(57)【要約】      （修正有）【課題】短時間で１１Ｃを標識化し、がん細胞におけるフマル酸呼吸を画像化するものであり、これまでのどのイメージング剤とも違った全く新しい集積機序のイメージングを実現するものである。【解決手段】３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル)アクリル酸エチルと、サイクロトロンにより製造した１１Ｃ−二酸化炭素を、銅触媒下に反応させる工程を含む１−１１Ｃ−フマル酸の製造方法。2016050176.tif 000004【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）アクリル酸エステルと、サイクロトロンにより製造した１１Ｃ−二酸化炭素を銅触媒下に反応させることを特徴とする１−１１Ｃ−フマル酸の製造方法。
【請求項２】
前記銅触媒下の反応が、触媒量のヨウ化銅とクリプトフィックスＫ−２２２およびフッ化カリウムのジメチルホルムアミド溶液に前記３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）アクリル酸エステルとＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＡＤ）を加え混合し、サイクロトロンにより製造した１１Ｃ−二酸化炭素を反応させることを特徴とする請求項１記載の１−１１Ｃ−フマル酸の製造方法。
【請求項３】
自動合成装置を用いることを特徴とする請求項１から請求項２記載の１−１１Ｃ−フマル酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核医学における陽電子放出断層撮影法（以下ＰＥＴ法という）に用いる新規放射性薬剤の合成法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＰＥＴ法とは、ポジトロンを放出する、放射性核種で標識された標識化合物（以下トレーサーという）を生体内に投与し、このトレーサーから発生するγ線をＰＥＴカメラ（ガンマ線シンチレーターと光電子増倍管からなる検出器）によって計測して、その体内分布をコンピューターにより画像化する方法である。このＰＥＴ法は、核医学検査法としてがん細胞などの腫瘍部位の特定等に用いられている。
【０００３】
現在広く行われているＦＤＧ（フルオロデオキシグルコース）を使ったＰＥＴ検査はがんのグルコース代謝を指標としたものであるが、ＦＤＧは炎症性集積や生理的集積も多く、必ずしもがんに特異的なイメージング法ではない。
【０００４】
ＰＥＴ法で使用される放射性核種としては、１１Ｃや１８Ｆがよく用いられている。１１Ｃで標識されたトレーサーは、全ての有機化合物中に存在している炭素原子を利用しているため適用範囲が極めて広く、理想的な放射性核種であり、１１Ｃで標識されたトレーサーは、ＰＥＴ法における優れたトレーサーであるということができる。
【０００５】
しかし、１１Ｃの半減期は、わずか２０分程度であるため、１１Ｃによる標識化の反応は、合成、精製、そして生体に投与するまで４０分以内（半減期の２倍以内）に行わなければならないといわれている。このため、１１Ｃを用いて、短時間でＰＥＴトレーサーを合成する方法が種々検討されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００９−０７７５７５
【特許文献２】ＷＯ２００３−０５３９１０
【特許文献３】特許第４３４０５３８号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】E.C.Jorgensen et al., J. Am. Chem. Soc., 74, 2418-2419, 1952
【非特許文献２】R.F.Nystrom et al., J. Am. Chem. Soc., 74, 3434-3435, 1952
【非特許文献３】Jun Takaya et al.,  Organic Letters, Vol. 10, No. 13  2697-2700, 2008
【非特許文献４】Ho-Young  et al.,  Tetrahedron, 68, 3444-3449, 2012
【非特許文献５】Patrick J. Riss et al., Angew. Chem. Int. Ed., 51, 2698-2702, 2012
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前述のとおり、１１Ｃは半減期が２０分と短いため被験者の放射被曝が少なく環境に対する放射能汚染も少ないが、合成からＰＥＴ法での測定までを極めて短時間で行なわなければならないため、合成に与えられる時間はごくわずかとなってしまう。
【０００９】
これまでに報告されているフマル酸の標識合成は、安定同位体である１３Ｃならびに長半減期(５７３０年)の１４Ｃのものであり、これらの方法は、迅速な反応時間、少ない工程数が要求される１１Ｃの標識には利用し難い。（特許文献１、特許文献２、特許文献３、非特許文献１、非特許文献２）
【００１０】
また、カルボン酸の合成方法として広く利用されているグリニャール反応は、原料となる臭化マグネシウム化合物が不安定（大気中では水、酸素で分解する）であり、反応後の固形物の生成も自動合成装置の利用に障害となる。
【００１１】
本発明は、上述した事情に鑑みなされたものであって、長年求められてきたＦＤＧ−ＰＥＴ検査に代わる腫瘍イメージング法を目指したもので，短時間で１１Ｃを標識し、がん細胞におけるフマル酸呼吸を画像化するものであり、これまでのどのイメージング剤とも違った、全く新しい集積機序のイメージングを実現するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記目的を達成するため、本発明は以下の製造方法を提供する。
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル)アクリル酸エチルと、サイクロトロンにより製造した１１Ｃ−二酸化炭素を、銅触媒下に反応させることを特徴とする１−１１Ｃ−フマル酸の製造方法を提供する。
【００１３】
また、本発明で用いた３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）アクリル酸エチルは市販のプロピオル酸エチルから合成され、大気中、室温で安定であり、取扱いが容易である。
【００１４】
また、１−１１Ｃを標識するカルボキシル化の後、固相抽出を行い、得られたエステルを加水分解し、有機溶媒を含まない溶離液を用いたＨＰＬＣにより精製することで目的とする１−１１Ｃ−フマル酸を生体に直接投与できる水溶液として得る事ができる。
【００１５】
さらに、本発明は自動合成装置を用いることにより、合成者が被曝することなく１−１１Ｃ−フマル酸を自動合成することができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により十分な放射能量の１−１１Ｃ−フマル酸を水溶液として生体内に投与することができる。これによって、生体内における１−１１Ｃ−フマル酸の画像化、分布の迅速測定が可能になった。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の実施例１の動物用ＰＥＴ装置による画像を示す図である。
【図２】本発明の実施例１の担がんマウスにおける体内分布を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
発明者らは、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）アクリル酸エチルと、サイクロトロンにより製造した１１Ｃ−二酸化炭素を、銅触媒下に反応させることにより１−１１Ｃ−フマル酸を製造できることを見出し、本発明に至った。
【００１９】
以下、実施例を示してこの出願の発明についてさらに詳細に説明する。もちろん、本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。
【００２０】
住友重機械工業製多目的自動合成装置CFN-MPS100を使用した自動合成の例
＜工程１＞
触媒量のヨウ化銅、クリプトフィックスＫ−２２２、フッ化カリウムのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液を作成し、この溶液に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）アクリル酸エチルとＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ-テトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＡＤ)を加え混合し、サイクロトロンにより製造した１１Ｃ−二酸化炭素を加え、密閉して100℃で2分間反応させる。
なお、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）アクリル酸エチルとしているが、エチルエステルに限らず、メチルエステル等その他のエステル類も実施可能である。
＜工程２＞
蟻酸を加え反応を停止させた後、水を加えて希釈しＳｅｐ−ＰａｋＰＳ−２による固相抽出を行う。アセトニトリルにより溶出して得られたエステルに水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で加水分解する。反応終了後、リン酸二水素カリウム緩衝液により中和し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製する。ＯＤＳカラムを用い、10mMリン酸二水素カリウムを溶離液として分取を行い、１−１１Ｃ−フマル酸水溶液を得る。
【化１】
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【００２１】
＜動物用ＰＥＴ装置による画像化＞
マウス乳がん細胞株MDA-MB-468を移植した担がんマウスを作製し、１−１１Ｃ−フマル酸投与後1時間におけるＰＥＴ画像を、住商ファーマインターナショナル社製のGENISYS4により撮像した。図１に示すように、右胸部の腫瘍への集積が認められた。
【００２２】
＜担がんマウスにおける体内分布＞
１−１１Ｃ−フマル酸を投与した担がんマウスを1時間後に解剖し、各臓器の放射能濃度を測定した。図２に示すように、画像と同様に腫瘍への高い集積が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明により製造された１−１１Ｃ−フマル酸は、担がんマウスを用いた実験で、動物用ＰＥＴ装置による画像化、ならびに解剖による体内分布の測定で、腫瘍への高い集積が認められた。今後ヒトでの有用性が認められれば、腫瘍ＰＥＴ検査のイメージング剤として広く利用される可能性がある。
【図１】
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【図２】
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