(57)【要約】【課題】代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）ネガティブモジュレーターとしての作用を有すると共に、薬物動態的に優れた経口吸収性を有し生物学的利用率が高く、安全性に優れている、ｍＧｌｕＲ５が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は、ハロゲン、メチル又はシアノを表し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はシアノを表す］。2016011257.tif 000037【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016011257.tif 000036
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、またはシアノであり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はシアノである；
を有する化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フッ素又は塩素である請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フッ素である請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して水素原子、フッ素、塩素、メチル、メトキシ又はシアノである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して水素原子、フッ素、塩素又はメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン、
（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、
（２−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、
（３−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、
（４−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、及び
（３−クロロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン。
【請求項７】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン、
（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、
（２−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、
（３−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン、及び
（４−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び医薬品上許容される担体を含有する医薬品組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
【請求項１０】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病又はハンチントン病である、
請求項９に記載の治療剤。
【請求項１１】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する疾患の治療剤を製造するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病又はハンチントン病の治療剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する、不安症・強迫性障害等の不安障害；うつ病・双極性障害等の気分障害；アルツハイマー病等の認知障害；統合失調症等の精神病；パーキンソン病；レボドパ誘発性ジスキネジア；ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患；自閉症；脆弱Ｘ症候群又は注意欠陥多動障害の発達障害；ダウン症候群等の知的障害；炎症性疼痛；神経障害性疼痛；術後疼痛；急性熱痛覚過敏；機械的アロディニア；内臓痛・慢性疼痛等の疼痛；てんかん；てんかん発作；攻撃性；外傷後ストレス障害；触覚過敏；感覚性興奮性亢進；脳卒中・頭部外傷等の酸素欠乏障害；又は虚血障害の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）ネガティブモジュレーターとしての作用を有する医薬として有用な新規なテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体に関する。より詳しくは、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病、ハンチントン病等のｍＧｌｕＲ５受容体が関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤として有用な新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、神経細胞に結合し、細胞表面の受容体を活性化する。Ｌ−グルタミン酸は２つの異質性の受容体ファミリー（イオンチャネル型及び代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ））を通して作用する。ｍＧｌｕＲはＧ−タンパク共役型受容体であり、グルタミン酸と結合すると細胞内のセカンドメッセンジャーを活性化する。８個のｍＧｌｕＲのサブタイプがクローニングされており、配列の類似性及び薬理的性質に基づき、３個のグループに分類されている。ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、Ｇ−タンパク共役型のメカニズムにより細胞応答を開始し、ホスホリパーゼＣを活性化し、イノシトールリン脂質の加水分解及び細胞内のカルシウム動員を引き起こす（Schoepp, D.D., et al., Neuropharmacology 1999, 38, 1431）。
【０００３】
ｍＧｌｕＲ５は中枢神経系及び末梢の両方において発現している（Chizh, B.A., et al., Amino Acids 2002, 23, 169）。故に、ｍＧｌｕＲ５活性の調節は末梢及びＣＮＳの両方における障害の治療に有用である。末梢における障害に関して、ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターは、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）などの胃腸（ＧＩ）管障害の治療に有効であることが示されている。
【０００４】
ＣＮＳにおいて、ｍＧｌｕＲ５の過剰な活性化が多くの疾患（様々な痛みを伴う状態、不安症やうつ病などの精神障害、薬物依存及び薬物離脱症状などの別の神経学的障害）に関わることが示されている。例えば、ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターは、ストレス性高体温、恐怖増強驚愕などの不安症の様々な動物モデルにおいて有効である。
【０００５】
ｍＧｌｕＲ５の調節が関連する別の末梢及びＣＮＳ障害として、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病、ハンチントン病等が挙げられる。故に、神経障害などの様々な障害の治療方法として効果のあるｍＧｌｕＲ５モジュレーターの有用性は非常に高い。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有する化合物としては、これまでに下記で示される５員へテロ環と縮環した二環性骨格を有する化合物が報告されている（特許文献１）。具体的には、式（Ａ）：
【０００７】
【化１】
2016011257.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン、又は低級アルキルであるか；
Ｒ３及びＲ４が同一の炭素原子に結合するとき、ＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであるか、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員のスピロシクロアルキルを形成してもよいか；あるいは
Ｒ３及びＲ４が異なる炭素原子に結合するとき、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員の架橋または縮合シクロアルキルを形成してもよく；
Ｌ１は結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌ２は結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−又は−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−であり；
ＸはＣ又はＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、又はＣＲ１０であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、又はＣＲ１０であり；ここで、Ｙ及びＺの両方がＯ又は両方がＳということはなく；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、又は低級アルキルであるか、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ５及びＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、又は低級アルキルであるか、ＣＲ７Ｒ８はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ７及びＲ８はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキルであり；
ＧはＮ、ＣＨ、ＣＲ’、ＣＯＲ’、又はＣＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ’は低級アルキルであり；
Ｒ”は低級アルキルであり；
Ｌ２及びＲ’又はＬ２及びＲ”は一緒になって３から１０員の環を形成してもよく；
ｏは０、１、又は２であり；
ｐは１又は２である］
で表される化合物がｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有することを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第１０／１１４９７１号
【００１０】
グルタチオン（ＧＳＨ）付加体の形成は、生体内すなわちヒト体内においてタンパク質との付加体の形成を引き起こす化学反応性の可能性を示唆する。タンパク質付加体は、重篤な特異的毒性の原因となる、あるいは、少なくとも関連していると考えられているため、そのような付加体を形成しやすい反応性代謝物を生成する化合物は安全性面において深刻な欠点となり得る（例えば、Uetrecht J．P., Chem Res Toxicol. 1999 12(5):387-395.  山田久陽, 山口順一, 飯田 泉, 奥山 茂．特異体質性薬物毒性．日本薬理学雑誌 2006 127(6): 473-480．等）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする課題は、ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有する新規化合物を提供することにある。このようなｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターは、ｍＧｌｕＲ５が関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤として有用であることが期待されることから、治療効果に優れ、さらに安全性の高い薬剤を提供することが本発明の課題である。具体的な課題としては、強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有すると共に、薬物動態的に優れた経口吸収性を有し生物学的利用率が高く、安全性に優れている、例えばＧＳＨ付加体の生成がない、又は生成が起こりにくい薬剤を提供することが挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化学構造上の特徴として、４，５，６，７‐テトラヒドロオキゾロ［４，５−ｃ］ピリジン骨格の２位に置換されている２−ピリジル基を有し、且つ５位窒素原子に置換されていてもよいベンゾイル基を有しているテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩が、強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有すると共に、ＧＳＨ付加体の生成がない又は生成が起こりにくく、薬物動態的に優れた経口吸収性を有していることを見出した。これらの知見を基に、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下の〔ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有する下記式（Ｉ）で表されるテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関するものである。
【００１３】
〔項１〕  式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2016011257.tif 000003
【００１５】
[式中、Ｒ１は、ハロゲン、メチル又はシアノを表し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はシアノを表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
〔項２〕  Ｒ１が、フッ素又は塩素である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
〔項３〕  Ｒ１が、フッ素である、
項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
〔項４〕  Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素、塩素、メチル、メトキシ又はシアノである、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
〔項５〕  Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素、塩素又はメチルである、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
〔項６〕  以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン（実施例１）、
（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例２）、
（２−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例７）、
（３−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例８）、
（４−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例９）、及び
（３−クロロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例１０）。
【００２１】
〔項７〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン（実施例１）、
（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例２）、
（２−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例７）、
（３−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例８）、及び
（４−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン（実施例９）。
【００２２】
〔項８〕項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び医薬品上許容される担体を含有する医薬品組成物。
【００２３】
〔項９〕項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
【００２４】
〔項１０〕代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病又はハンチントン病である、
項９に記載の治療剤。
【００２５】
〔項１１〕代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する疾患の治療剤を製造するための項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００２６】
〔項１２〕項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病又はハンチントン病の治療剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【００２７】
〔項１３〕項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する、不安症・強迫性障害等の不安障害；うつ病・双極性障害等の気分障害；アルツハイマー病等の認知障害；統合失調症等の精神病；パーキンソン病；レボドパ誘発性ジスキネジア；ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患；自閉症；脆弱Ｘ症候群又は注意欠陥多動障害の発達障害；ダウン症候群等の知的障害；炎症性疼痛；神経障害性疼痛；術後疼痛；急性熱痛覚過敏；機械的アロディニア；内臓痛・慢性疼痛等の疼痛；てんかん；てんかん発作；攻撃性；外傷後ストレス障害；触覚過敏；感覚性興奮性亢進；脳卒中・頭部外傷等の酸素欠乏障害；又は虚血障害の治療剤。
【発明の効果】
【００２８】
本発明により、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病、ハンチントン病等のｍＧｌｕＲ５受容体が関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤として有用なテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提供することが可能であり、上記疾患に対する予防剤としても有用であり得る。詳しくは、本発明により、強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有すると共に、ＧＳＨ付加体の生成がない、又は生成が起こりにくく、薬物動態的に優れた経口吸収性を有するテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提供することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明で提供される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体が存在し得る場合には、個々の単一化合物及びそれらの混合物のいずれも本発明の範囲に包含される。例えば、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。結晶として得られる一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
【００３１】
特に断らない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語及び科学用語は当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書中で引用される全ての刊行物及び特許は、引用によりその全体を取り込む。
【００３２】
本明細書において、例えば、Ｃ１−３とは炭素数が１〜３であり、Ｃ３とは炭素数が３であることを表す。他の数字の場合も同様である。
【００３３】
「Ｃ１−３アルキル」とは炭素原子数が１〜３の直鎖または分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素を意味し、その具体例として、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル等が挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。
【００３４】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
【００３５】
「Ｃ１−３アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−３アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、その具体例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシが挙げられる。
【００３６】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、好適な置換基は以下のとおりである。
【００３７】
Ｒ１は、ハロゲン、メチル又はシアノであり、好ましくはフッ素又は塩素が挙げられ、より好ましくはフッ素が挙げられる。
【００３８】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はシアノであり、好ましくは水素原子、フッ素、塩素、メチル、メトキシ又はシアノが挙げられ、より好ましくは水素原子、フッ素、及び塩素が挙げられる
【００３９】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「製薬学的に許容される塩」は、製薬学的に許容される無毒な酸（無機酸及び有機酸を含む）から調製される塩を意味する。例えば、限定されないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン（glucorenic）酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などである。
【００４０】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「溶媒和物」は、非共有分子間力により結合した定比又は不定比の量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。溶媒が水の場合、該溶媒和物は水和物である。
【００４１】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「製薬学的に許容される担体」は、製薬学的に許容される材料、組成物又は媒体、例えば液体もしくは固形の増量剤、希釈剤、溶媒又は封入材料を意味する。実施態様の１つにおいて、各成分は医薬製剤の他の成分と適合するという意味で「製薬学的に許容される」であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、抗原性、又は他の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒト若しくは動物の組織又は臓器と接触しての使用に適切である。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005；及びHandbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC：Boca Raton, FL, 2009を参照。
【００４２】
本発明における化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
【００４３】
本発明のテトラヒドロオキサゾロピリジン化合物は、公知化合物から、下記製造方法又は下記製造方法に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することができる。原料化合物は公知のものを使用するか、後記実施例に記載の方法、又は後記実施例に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することもできる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において塩を形成してもよい。また、製造する物質の量に応じて、反応をスケールアップ又はスケールダウンしてもよい。
【００４４】
下記の各製造法において、アミド化反応、カップリング化反応、酸化反応、還元反応、環化反応、加水分解反応などを行う場合、これらの反応は当業者に公知である種々の方法に準じて行うことができる。このような方法としては、コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）１９９９年刊、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＩＮＣ．）に記載の方法などが挙げられる。
【００４５】
下記の各製造法において、保護基の導入方法及び保護基の除去方法は当業者に公知である方法［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＮＣ．）等参照］に準じて行うことができる。また、その際に用いる保護基に関しても、プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＮＣ．）に記載のものなどを用いることができる。
【００４６】
本反応は、反応に不活性な溶媒（不活性溶媒）を用いて行うのが有利である。「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒などである。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００４７】
以下に詳述する製造法において、「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性へテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００４８】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００４９】
［製造方法１］
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば下記の方法によって製造できる。
【００５０】
【化３】
2016011257.tif 000004
【００５１】
［式中Ｈａｌはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
【００５２】
工程１：化合物（Ｉ）は、化合物（Ａ−１）又はその塩とカルボン酸（Ａ−２）を当業者に公知である種々のアミド化反応によってアミド結合を形成させることにより得ることができる。あるいは、化合物（Ａ−１）とカルボン酸ハロゲン化物（Ａ−３）を、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、アミド化反応させることにより得ることができる。
ここで化合物（Ａ−１）又はその塩とカルボン酸（Ａ−２）を用いたアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又は１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加物を使用することができる。
【００５３】
［製造方法２］
化合物（Ａ−１）で表される化合物又はその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
【００５４】
【化４】
2016011257.tif 000005
【００５５】
［式中ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなどのアミノ基の保護基を表し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
【００５６】
工程２：化合物（Ａ−７）は、ＷＯ２０１１０２９０４６に記載の方法などにより製造できる化合物（Ａ−４）又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、種々の置換ピコリン酸（Ａ−５）あるいは種々の置換ピコリン酸ハライド（Ａ−６）とのアミド化反応に供することより得ることができる。ここで化合物（Ａ−４）とカルボン酸（Ａ−５）を用いたアミド化反応には、工程１に記載した縮合剤や添加物を使用することができる。
【００５７】
工程３：化合物（Ａ−８）は、化合物（Ａ−７）を不活性溶媒中、適当な酸化反応に供することにより得ることができる。ここで適当な酸化反応としては、アルコールを酸化してケトンへと変換できる酸化反応であり、例えばスワン酸化や三酸化硫黄・ピリジン錯体などを用いるＤＭＳＯ酸化、デス−マーチン試薬などの超原子価ヨウ素試薬やＰＣＣおよびＰＤＣなどのクロム（ＶＩ）試薬を用いる酸化反応が挙げられる。
【００５８】
工程４：化合物（Ａ−９）は、化合物（Ａ−８）を不活性溶媒中、適当な脱水還化剤を用いて反応させることで得ることができる。ここで適当な脱水環化剤としては、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五酸化二リン、バージェス試薬などが挙げられる。
【００５９】
工程５：化合物（Ａ−１）は、化合物（Ａ−９）を上記に示す保護基に関する文献既知の方法で脱保護反応に供することで得ることができる。
【００６０】
［製造方法３］
化合物（Ａ−８）で表される化合物は、例えば下記の製造方法によっても製造することができる。
【００６１】
【化５】
2016011257.tif 000006
【００６２】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
【００６３】
工程６：化合物（Ａ−８）は、市販又はＣＮ１０１８５７５６５に記載に準じた方法などにより製造できる化合物（Ａ−１０）又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、種々の置換ピコリン酸ハライド（Ａ−６）とのアミド化反応に供することにより得ることができる。
【００６４】
［製造方法４］
化合物（Ａ−８）で表される化合物は、市販又はＣＮ１０１８５７５６５に記載に準じた方法などにより製造できる化合物（Ａ−１１）から、下記の工程７−１、７−２及び７−３の一連の変換によっても製造することができる。
【００６５】
【化６】
2016011257.tif 000007
【００６６】
［式中ＬＧはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基あるいはｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｒａはメチル基、エチル基などの低級アルキル基を表し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
【００６７】
工程７−１及び７−２：化合物（Ａ−１２）で表される反応中間体は、市販又はＣＮ１０１８５７５６５に記載に準じた方法により製造できる化合物（Ａ−１１）を、不活性溶媒中、適当な塩基を作用させて転位反応（工程７−１）を行った後、塩基存在下又は非存在下、種々の置換ピコリン酸ハライド（Ａ−６）とのアミド化反応（工程７−２）に供することにより得ることができる。ここで工程７−１において使用される適当な塩基としては、ナトリウムメトキシドやナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属の低級アルコキシドが挙げられる。
【００６８】
工程７−３：化合物（Ａ−８）は、化合物（Ａ−１２）で表される反応中間体を、不活性溶媒中、酸性水溶液による開環反応に供することで得ることができる。
【００６９】
［製造方法５］
化合物（Ａ−９）で表される化合物のうち、Ｒ１がシアノである化合物（Ａ−９−ｂ）は、例えば下記の方法によっても製造することができる。
【００７０】
【化７】
2016011257.tif 000008
【００７１】
工程８：化合物（Ａ−９）で表される化合物のうち、Ｒ１がシアノである化合物（Ａ−９−ｂ）は、不活性溶媒中、パラジウム触媒、配位子、及び塩基の存在下又は非存在下、化合物（Ａ−９）で表される化合物のうち、製造方法２に記載された方法によって製造されるＲ１がブロモ基である化合物（Ａ−９−ａ）と金属シアン化物とのシアノ化反応によっても得ることができる。ここでパラジウム触媒とは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウムなどのパラジウム化合物である。配位子とは、ジメチルフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン（ＤＰＰＦ）、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリメトキシホスフィン、トリエトキシホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブトキシホスフィン、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、トリフェノキシホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィンなどである。金属シアン化物とはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化亜鉛、ヘキサシアニド鉄（ＩＩ）酸カリウム、ヘキサシアニド鉄（ＩＩＩ）酸カリウムなどである。
【００７２】
前記の製造方法において使用する原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。また、前記式（Ｉ）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（Ｉ）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、アール．シー．ラロック（Ｒ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
【００７３】
前記製造方法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するか又は説明した方法を実施するのに不適切な場合は、当該官能基を予め上記文献等に記載の適当な保護基で保護した上で、反応を実施し、その後、脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル等を挙げることができる。ケトンの保護基としてはジメチルアセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、Ｓ，Ｓ’−ジメチルジチオアセタール、１，３−ジチアン、オキシム等を挙げることができる。
【００７４】
前記製造方法において、本発明化合物（Ｉ）及び中間体は公知の手段（例えば、溶媒抽出、中和、ろ過、洗浄、乾燥、濃縮、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等）により単離精製することができる。また、各製造法において用いられる化合物は、上記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。単離精製は各反応後に行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
【００７５】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩を取得するには、化合物（Ｉ）が製薬学的に許容される塩の形で得られる場合そのまま精製すればよく、一方、遊離の形で得られる場合、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、上記で挙げられる酸を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、製薬学的に許容される酸と混合することで、塩にすることができる。
【実施例】
【００７６】
次に本発明を、製造法、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の実施例において示された化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １０．０１、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名しており、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
実施例において以下の略号を使用することがある。
【００７７】
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｎ−：ノルマル
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：デス・マーチン・ペルヨージナン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：観測されたプロトン化分子Ｒｔ：保持時間
【００７８】
化合物の同定にはプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）やマススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）を用いた。ＬＣ−ＭＳ分析においては、エレクトロスプレーイオン法（ＥＳＩ）によってプロトン化された分子のマススペクトルを観測した。  
【００７９】
以下の製造例及び実施例中、「室温」とは、０〜３０℃の温度を示し、「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲル」及び「ＮＨシリカゲル」は、山善株式会社にて市販されているシリカゲル及びＮＨシリカゲルを使用した。製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器にて測定した。
【００８０】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。
ＭＳスペクトル：
ＬＣＭＳ：島津ＬＣＭＳ−２０２０
ＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  1.7 μｍ Ｃ１８（５０ ｍｍ × ２．１０ ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＭｅＯＨ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０ ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝７０：３０
０．０−１．９０ ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝１：９９
１．９１−３．００ ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝７０：３０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：
０．５ ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：
４０℃
【００８１】
ＮＭＲ：ＮＭＲの測定条件は、以下の通りであり、明細書の記載を簡略化するために実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線及びｂｒｔは幅広い三重線を意味する。
ＮＭＲスペクトル：４００  ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＡＬ４００、日本電子）又は３００  ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＬＡ３００、日本電子）
【００８２】
実施例１：
［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン
【００８３】
【化８】
2016011257.tif 000009
【００８４】
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（製造実施例１−３、１０．０ｇ）及びトリエチルアミン（６．７３ｇ）のジクロロメタン（２３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ベンゾイルクロリド（６．９４ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をエタノール（４２０ｍＬ）から再結晶し、表題化合物（１４．２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｍ，１Ｈ），８．２０−７．９５（ｂｒｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｂｒｍ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，５Ｈ），４．９０−４．４８（ｂｒｍ，２Ｈ），４．２５−３．６７（ｂｒｍ，２Ｈ），３．１０−２．８３（ｂｒｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３２４
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．５４
【００８５】
実施例１の製造に用いた２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（製造実施例１−３）は、ベンジル  ３−アミノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩及び５−フルオロピコリン酸を用いて下記の方法によって製造した。
【００８６】
【化９】
2016011257.tif 000010
【００８７】
製造実施例１−１：
ベンジル  ３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【００８８】
５−フルオロピコリン酸（３４．９ｇ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（４４．１ｇ）を加えて２時間加熱還流した。溶媒を留去した後、得られた残渣をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解して、ベンジル  ３−アミノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（５７．６ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）懸濁液に加えた。氷冷下、トリエチルアミン（７１．６ｇ）を滴下して加え、１８時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール／ヘキサンから再結晶し、表題化合物（６０．４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．３０−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．００（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５７（ｍ，１Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３７２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．７２
【００８９】
製造実施例１−２：
ベンジル  ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【００９０】
製造実施例１−１（１００ｇ）のＴＨＦ（１．１Ｌ）溶液にバージェス試薬（１０４．５ｇ）を加え、４０℃で３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールから再結晶し、表題化合物（７４．３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３５４
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．８６
【００９１】
製造実施例１−３：
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【００９２】
製造実施例１−２（１０．０ｇ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）溶液を室温で３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２８ｍＬ）に滴下した。室温にて２時間攪拌した後、氷冷下で反応混合物を１ｍｏｌ／ＬＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチル／ヘキサン（１／４）で２回洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを９〜１０に調整し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリルから再結晶し、表題化合物（５．３４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２２０
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．２７
実施例２：
（３−クロロ−５−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン
【００９３】
【化１０】
2016011257.tif 000011
【００９４】
製造実施例１−３（０．８８ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、３−クロロ−５−フルオロ安息香酸（０．７２ｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（１．１５ｇ）及びＨＯＢｔ一水和物（０．８１ｇ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−１／２）により精製し、表題化合物（１．２０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．３６（ｂｒｍ，２Ｈ），４．２２−３．９７（ｂｒｍ，１Ｈ），３．８８−３．６３（ｂｒｍ，１Ｈ），３．０８−２．８５（ｂｒｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３７６，３７８
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．７６
【００９５】
実施例３：
［２−（５−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン
【００９６】
【化１１】
2016011257.tif 000012
【００９７】
実施例１に記載の方法と同様の方法により、製造実施例１−３の替わりに２−（５−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（製造実施例３−４）を用いて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．８２（ｂｒｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，５Ｈ），４．８９−４．４３（ｂｒｍ，２Ｈ），４．２４−３．６３（ｂｒｍ，２Ｈ），３．０８−２．８１（ｂｒｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３２０
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．５４
【００９８】
実施例３の製造に用いた２−（５−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（製造実施例３−４）は、ベンジル  トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩及び５−メチルピコリン酸を用いて下記の方法によって製造した。
【００９９】
【化１２】
2016011257.tif 000013
【０１００】
製造実施例３−１：
ベンジル  トランス−４−ヒドロキシ−３−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１０１】
ベンジル  トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（２．８７ｇ）及び５−メチルピコリン酸（１．３７ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ塩酸塩（２．８７ｇ）、ＨＯＢｔ一水和物（２．３０ｇ）及びトリエチルアミン（２．０９ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９９／１−９５／５）により精製し、表題化合物（１２．３５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．２１−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ、３Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３７０
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．６３
【０１０２】
製造実施例３−２：
ベンジル  ３−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【０１０３】
オキザリルクロリド（１．０９ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（１．３６ｍＬ）を滴下して加え、１０分攪拌した。温度を−７８℃に保ったまま、製造実施例３−１（２．３５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を滴下して加え、１時間攪拌した。トリエチルアミン（４．４３ｍＬ）を滴下して加え、室温に昇温しながらさらに１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／２）により精製し、表題化合物（２．２３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３２−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３６８
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．７７
【０１０４】
製造実施例３−３：
ベンジル  ２−（５−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【０１０５】
製造実施例１−２に記載の方法と同様の方法により、製造実施例１−１の替わりに製造実施例３−２を用いて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ、２Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３５０
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．９１
【０１０６】
製造実施例３−４：
２−（５−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０１０７】
製造実施例３−３（１．５５ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（５５％ｗｅｔ，１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。不溶物をセライトろ過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９９／１）により精製し、表題化合物（０．９５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２１６
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．２７
【０１０８】
実施例４：
［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン
【０１０９】
【化１３】
2016011257.tif 000014
【０１１０】
実施例１に記載の方法と同様の方法により、製造実施例１−３の替わりに２−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（製造実施例４−４）を用いて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ，J＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−７．９１（ｂｒｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，５Ｈ），４．８９−４．４３（ｂｒｍ，２Ｈ），４．２４−３．６８（ｂｒｍ，２Ｈ），３．０８−２．８４（ｂｒｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３４０，３４２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．６８
【０１１１】
実施例４の製造に用いた２−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（製造実施例４−４）は、トランス−ベンジル  ４−ヒドロキシ−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩及び５−クロロピコリン酸を用いて下記の方法によって製造した。
【０１１２】
【化１４】
2016011257.tif 000015
【０１１３】
製造実施例４−１：
ベンジル  トランス−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１１４】
製造実施例３−１に記載の方法と同様の方法により、５−メチルピコリン酸の替わりに５−クロロピコリン酸を用いて表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２０−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３９０，３９２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．７５
【０１１５】
製造実施例４−２：
ベンジル  ３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【０１１６】
製造実施例４−１（３．２４ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＰ（４．５７ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて３０分攪拌した後、セライトろ過により不溶物をろ去した。クロロホルムと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／１）により精製し、表題化合物（２．４４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３１−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３８８，３９０
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．８４
【０１１７】
製造実施例４−３：
ベンジル  ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【０１１８】
製造実施例１−２に記載の方法と同様の方法により、製造実施例１−１の替わりに製造実施例４−２を用いて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ、２Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３７０，３７２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．０１
【０１１９】
製造実施例４−４：
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０１２０】
製造実施例４−３（０．９４ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、窒素雰囲気下でヨードトリメチルシラン（１．２７ｇ）を滴下して加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８〜９に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９９／１−９９／５）により精製し、表題化合物（０．５４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２３６，２３８
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．４８
【０１２１】
実施例５：
［２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン
【０１２２】
【化１５】
2016011257.tif 000016
【０１２３】
実施例１に記載の方法と同様の方法により、製造実施例１−３の替わりに２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（製造実施例５−３）を用いて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７６−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ、５Ｈ）、４．８７−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．８５（ｍ、２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３８４，３８６
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．７３
【０１２４】
実施例５の製造に用いた２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（製造実施例５−３）は、ベンジル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］イミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート及び５−ブロモピコリン酸を用いて下記の方法により製造した。
【０１２５】
【化１６】
2016011257.tif 000017
【０１２６】
製造実施例５−１：
ベンジル  ３−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【０１２７】
５−ブロモピコリン酸  （２．３２ｇ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）懸濁液へ塩化チオニル（１．２５ｍＬ）を加え１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去することで５−ブロモピコリノイルクロリド塩酸塩（２．４６ｇ）を固体として得た。精製せずに次の反応に用いた。
ベンジル４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］イミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２６ｇ）のジクロロメタン−メタノール溶液（１／１，２０ｍＬ）に硫酸マグネシウム（２．４１ｇ）を加え、氷冷下でナトリウムメトキシド／メタノール溶液（５ｍｏｌ／Ｌ，３．４ｍＬ）を５分かけて滴加した。室温で１時間攪拌した後、セライトろ過により不溶物をろ去し、溶媒を総重量が１０ｇになるまで減圧留去した。残渣にクロロホルムを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルムを加え、溶媒を減圧留去した。
残渣にクロロホルム（２５ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．０４ｇ）を加えた後、氷冷下にて５−ブロモピコリノイルクロリド塩酸塩（２．４６ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を５分かけて滴加した。室温にて３時間攪拌した後、反応液へクロロホルムを加え、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、６０℃にて２時間攪拌後、室温まで冷却した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分液した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール／ヘキサン（６／１，１００ｍＬ）から再結晶し、表題化合物（２．４５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．２５−５．１９（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄｄｄ，１２．９，６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．５６（ｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：４３２，４３４
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．９０
【０１２８】
製造実施例５−２：
ベンジル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【０１２９】
製造実施例１−２に記載の方法と同様の方法により、製造実施例１−１の替わりに製造実施例５−１を用いて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：４１４，４１６
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．０５
【０１３０】
製造実施例５−３：
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０１３１】
製造実施例４−４に記載の方法と同様の方法により、製造実施例４−３の替わりに製造実施例５−２を用いて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７６−８．７５（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２８０，２８２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．４３
【０１３２】
実施例６：
６−［５−（フェニルカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【０１３３】
【化１７】
2016011257.tif 000018
【０１３４】
実施例１に記載の方法と同様の方法により、製造実施例１−３の代わりに２−（５−シアノピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（製造実施例６−２）を用いて表題化合物（４２ｍｇ）を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，５Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０９−２．９２（ｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３３１
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．４０
【０１３５】
実施例６の製造に用いた２−（５−シアノピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（製造実施例６−２）は、製造実施例５−２を用いて下記の方法によって製造した。
【０１３６】
【化１８】
2016011257.tif 000019
【０１３７】
製造実施例６−１：
ベンジル  ２−（５−シアノピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【０１３８】
製造実施例５−２（１．２４ｇ）、シアン化亜鉛（６０％，３５２ｍｇ）、亜鉛（４７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１０ｍｇ）及び１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１３３ｍｇ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）溶液を１２０℃で１０時間攪拌した。反応液を室温に戻し、セライト濾過した。残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−１／１）により精製し、表題化合物（１．０３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３６１
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．５４
【０１３９】
製造実施例６−２：
２−（５−シアノピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【０１４０】
製造実施例４−４に記載の方法と同様の方法により、製造実施例４−３の替わりに製造実施例６−１を用いて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２２７
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．２６
【０１４１】
実施例７〜１９：
実施例１〜６に記載の方法と同様の方法により、対応する原料化合物及び試薬を用いて実施例７〜１９の化合物を製造した。
【０１４２】
実施例７：
（２−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン
【０１４３】
【化１９】
2016011257.tif 000020
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，２／３Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１／３Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，４／３Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２／３Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，２／３Ｈ），３．６２（ｂｒｍ，４／３Ｈ），２．９５（ｂｒｓ，２／３Ｈ），２．８４（ｂｒｓ，４／３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３４２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．５０
【０１４５】
実施例８：
（３−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン
【０１４６】
【化２０】
2016011257.tif 000021
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．９９−４．３４（ｂｒｍ，２Ｈ），４．３２−３．５１（ｂｒｍ，２Ｈ），３．１８−２．６７（ｂｒｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３４２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．５４
【０１４８】
実施例９：
（４−フルオロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン
【０１４９】
【化２１】
2016011257.tif 000022
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．４２（ｂｒｍ，２Ｈ），４．２０−３．６６（ｂｒｍ，２Ｈ），３．０８−２．８５（ｂｒｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３４２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．５４
【０１５１】
実施例１０：
（３−クロロフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン
【０１５２】
【化２２】
2016011257.tif 000023
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．９９−４．３４（ｂｒｍ，２Ｈ），４．３２−３．５１（ｂｒｍ，２Ｈ），３．１８−２．６７（ｂｒｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３５８，３６０
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．７１
【０１５４】
実施例１１：
（３−フルオロ−５−メチルフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン
【０１５５】
【化２３】
2016011257.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−７．９５（ｂｒｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，１／２Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１／２Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，１／２Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，１／２Ｈ），２．９８（ｂｒｓ，１／２Ｈ），２．８８（ｂｒｓ，１／２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３５６
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．７３
【０１５６】
実施例１２：
（２−フルオロ−３−メチルフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン
【０１５７】
【化２４】
2016011257.tif 000025
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１／２Ｈ），８．０２（ｍ，１／２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１／２Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，１／２Ｈ），３．００（ｂｒｓ，１／２Ｈ），２．８７（ｂｒｓ，１／２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３／２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３／２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３５６
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．６７
【０１５９】
実施例１３：
（３−クロロ−５−メチルフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン
【０１６０】
【化２５】
2016011257.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６−４．４１（ｂｒｍ，２Ｈ），４．２０−３．６６（ｂｒｍ，２Ｈ），３．０７−２．８３（ｂｒｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３７２，３７４
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．８６
【０１６１】
実施例１４：
（５−クロロ−２−メチルフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン
【０１６２】
【化２６】
2016011257.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１／２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１／２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｂｒｍ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｂｒｍ，２Ｈ），５．０７−４．９２（ｂｒｍ，１／２Ｈ），４．７９−４．６５（ｂｒｍ，１／２Ｈ），４．４８−４．２１（ｂｒｍ，３／２Ｈ），４．０６−３．８８（ｂｒｍ，１／２Ｈ），３．７１−３．５５（ｂｒｍ，１Ｈ），３．０９−２．９５（ｂｒｍ，１Ｈ），２．９１−２．７４（ｂｒｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３／２Ｈ），２．１９（ｓ，３／２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３７２，３７４
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．７７
【０１６３】
実施例１５：
［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（３−メトキシフェニル）メタノン
【０１６４】
【化２７】
2016011257.tif 000028
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−７．９８（ｂｒｍ，１Ｈ），７．６１−７．４５（ｂｒｍ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｂｒｍ，１Ｈ），７．０８−６．９１（ｂｒｍ，３Ｈ），４．８９−４．４０（ｂｒｍ，２Ｈ），４．２５−３．９８（ｂｒｍ，１Ｈ），３．９５−３．６７（ｂｒｍ，４Ｈ），３．０９−２．８１（ｂｒｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３５４
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．５７
【０１６６】
実施例１６：
（３−クロロ−５−メトキシフェニル）［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］メタノン
【０１６７】
【化２８】
2016011257.tif 000029
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−７．９２（ｂｒｍ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｂｒｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．３９（ｂｒｍ，２Ｈ），４．２１−４．００（ｂｒｍ，１Ｈ），３．８５−３．６８（ｂｒｍ，４Ｈ），３．０８−２．８５（ｂｒｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３８８，３９０
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．８２
【０１６９】
実施例１７：
３−フルオロ−５−｛［２−５−フルオロピリジン」−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル
【０１７０】
【化２９】
2016011257.tif 000030
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−７．９２（ｂｒｍ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｂｒｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．３９（ｂｒｍ，２Ｈ），４．２１−４．００（ｂｒｍ，１Ｈ），３．８５−３．６８（ｂｒｍ，４Ｈ），３．０８−２．８５（ｂｒｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３６７
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．４１
【０１７２】
実施例１８：
［２−（５−クロロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（２−フルオロフェニル）メタノン
【０１７３】
【化３０】
2016011257.tif 000031
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１／２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１／２Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３７（ｂｒｍ，２Ｈ），７．２６−７．０７（ｂｒｍ，２Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３−３．７４（ｂｒｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３５８，３６０
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．６９
【０１７５】
実施例１９：
［２−（５−クロロピリジン−２−イル）］−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
【０１７６】
【化３１】
2016011257.tif 000032
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１４−７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｂｒｍ，１Ｈ），７．５０−７．３６（ｂｒｍ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｂｒｍ，３Ｈ），４．８９−４．４１（ｂｒｍ，２Ｈ），４．２５−３．６４（ｂｒｍ，２Ｈ），３．１３−２．８３（ｂｒｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３５８，３６０
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．７２
【０１７８】
試験例
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験及び薬物動態試験の結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１７９】
ｍＧｌｕＲ５  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイ
機能アッセイは、テトラサイクリンで誘導されるプロモーターの制御下においてヒト組み換えｍＧｌｕＲ５受容体を発現する誘導型細胞株を用いて行われた。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にヒトｍＧｌｕＲ５遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ＡＴＣＣ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞を得た。
【０１８０】
抗生物質（ブラストシジン、Ｇ４１８）培地中で増殖させたｍＧｌｕＲ５細胞を１０倍希釈したＴＲＹＰＬＥ  ＥＸＰＲＥＳＳ（ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で軽く流すことにより剥離し、アッセイバッファー（ＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）に３ｘ１０４  ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなる様に懸濁した。テトラサイクリン（終濃度１００ｎｇ／ｍＬ）下でａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、３８４穴プレートに５０μＬずつ分注後、ＣＯ２インキュベーターで一中夜培養した。細胞を室温でセレンテラジンｈ（Ｐｒｏｍｅｇａ、終濃度５ｎＭ）と共に少なくとも４時間インキュベートした。アッセイバッファーで希釈した試験化合物を細胞に１０μＬ添加してインキュベーション後に、終濃度２μＭとなる様グルタミン酸溶液を１０μＬ添加し、得られた発光量をＨａｍａｍａｔｓｕ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ７０００（ＦＤＳＳ  ７０００）を用いて記録した。阻害パーセントはグルタミン酸（終濃度２μｍｏｌ／Ｌ）による活性化を基に算出した。Ｓｔａｔ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａ（株式会社タクミインフォメーションテクノロジー）ソフトウェアにより、シグモイド型用量反応モデルに適用した非線形回帰を用いて分析することによって、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）に対する阻害活性（ＩＣ５０）を算出した。
【０１８１】
実施例で得た本発明のテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体について、上記の試験を行い、結果を表１に示す。
【０１８２】
【表１】
2016011257.tif 000033
【０１８３】
以上の試験結果から、本発明のテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体又は医薬的に許容される塩はｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有することが明らかになった。特に実施例２、実施例４、実施例１０、及び実施例１３は、強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を示した。
【０１８４】
ダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）トラッピングアッセイ
反応性代謝物を検出する方法として、肝ミクロソームでの代謝により被験物質から生成する代謝物のうち、ダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）と反応するものを検出し定量した。代謝反応はスクリーニングロボット（Ｔｅｃａｎ社製）を用い、代謝物‐ｄＧＳＨ結合物濃度は蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。
【０１８５】
（溶液調製）
被験物質をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験物質溶液を調製した。リン酸カリウムバッファー（５００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４）７．６ｍＬ、ヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製、２０ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）１．９ｍＬ、純水１．２７ｍＬを加えて、ミクロソーム溶液を調製した。ミクロソーム溶液３．７８ｍＬに純水０．６７ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（−）)溶液を、ミクロソーム溶液６．４８ｍＬにｄＧＳＨ溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）１．１４ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を調製した。ＮＡＤＰＨ８０．９ｍｇを純水３０ｍＬに溶解してｃｏｆａｃｔｏｒ液を、Ｔｒｉｓ（２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎ（ＴＥＣＰ）３３ｍｇをメタノール１１５ｍＬに溶解して反応停止液を調製した。
【０１８６】
（反応）
被験物質溶液１２μＬを純水３８８μＬと混合し、９６ウェルプレートに５０μＬずつ６ウェルに分注した。上記６ウェルを２ウェルずつ３群に分け、それぞれ「反応群」、「未反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」とした。「反応群」及び「未反応群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を、「ｄＧＳＨ未添加群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（−））を５０μＬずつ添加した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を、「未反応群」に純水を５０μＬずつ添加した。３７℃で６０分間インキュベートした後、反応停止液を４５０μＬずつ添加して反応を停止した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」に純水を、「未反応群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を５０μＬずつ添加し、プレートを−２０℃で１時間冷却後、遠心分離（４０００ｒｐｍ、１０分間）を行った。上清を別プレートに回収し、分析に供した。
【０１８７】
（分析）
蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて、以下の条件で代謝物−ｄＧＳＨ結合物濃度を測定した。
カラム： Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨＣ１８  １．７μｍ ２．１  × １０ ｍｍ
溶出溶媒： Ａ, ０．２％ギ酸／４０％メタノール; Ｂ, ０．２％ギ酸／メタノール
グラジエント：Ｂ, ０％（０  ｍｉｎ）→８３．３％（９．３３  ｍｉｎ）→８３．３％（１０．６３  ｍｉｎ）→０％（１０．６４  ｍｉｎ）→０％（１３  ｍｉｎ）
蛍光強度は有機溶媒組成によって変化するため、溶出時の有機溶媒組成で補正を行った。
【０１８８】
実施例で得た本発明のテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体について、上記の試験を行い、結果を表２に示す。
【０１８９】
【表２】
2016011257.tif 000034
【０１９０】
実施例２のｄＧＳＨ付加体生成は安全性面においてリスクが非常に低いとされる検出濃度であり、その他の実施例については付加体の生成は見られていない。従って、以上の試験結果から本発明のテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体又は医薬的に許容される塩は、ｄＧＳＨ付加体の生成がない、または生成が起こりにくいことから、反応性代謝物が生成しない、又は生成しにくい安全性に優れた化合物であることが確認できた。
【０１９１】
ラットを用いた薬物動態試験
７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて静脈投与又はメチルセルロース水溶液にて経口投与し、それぞれ以下の時間で血液を採取した。
静脈投与：投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間
経口投与：投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間
採取した血液を４℃に設定した冷却遠心器を用いて３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離することで得た血漿をＨＰＬＣにて測定し、得られたタイムカーブを基に薬物動態パラメータを算出した。
【０１９２】
好ましい化合物である実施例１、実施例２、実施例７、実施例８、実施例９、実施例１０、実施例１１、実施例１２及び実施例１４について、上記の試験を行った結果を表３に示す。
【０１９３】
【表３】
2016011257.tif 000035
【０１９４】
上記の試験結果から、本発明化合物が薬物動態的に優れており、生体内においても有用であることが確認できた。特に実施例１、実施例２、実施例７、実施例８、及び実施例９は良好な経口吸収性を有し、ほぼ１００％に近い生物学的利用率を示した。（１００％を超える値は実験誤差によるものであり、ほぼ１００％と考えてよい。）
【産業上の利用可能性】
【０１９５】
以上で説明したように、本発明の化合物が強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を示し、安全性的にも、薬物動態的にも優れていることを見出した。したがって、本発明の化合物は、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病、ハンチントン病等のｍＧｌｕＲ５受容体が関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤として有用である。
【配列表】
2016011257000001.app