(57)【要約】【課題】優れたα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供する。【解決手段】下記一般式（I）で示されるスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。2016037467.tif 000109（式中、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，Ｄ，Ｅ，Ｒ１１，Ｂ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ及びＷは、明細書中で定義されるとおりである。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で示されるスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
2016037467.tif 000094
（式中、Ｒ11は、水素原子、低級アルキル基を表し、
ａ、ｂ、ｃ、または、ｄは、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ21、Ｃ−Ｒ22、Ｃ−Ｒ23、または、Ｃ−Ｒ24を表すが、ａ、ｂ、ｃ、または、ｄのうち１または２つは窒素原子を表してもよく、
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、または、Ｒ24は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、または、ニトロ基のいずれかを表すが、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、または、Ｒ24のいずれかひとつはハロゲン原子、または、低級アルキル基であり、
Ｄは、Eとは別に置換基を有してもよいフェニル基、または、Eとは別に置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｅは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、ジヒドロキシボリル基、低級アルキルアミノアルキレン基、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｅが低級アルカノイル基又は低級アルキルオキシカルボニル基である場合、Ｅは、Ｄのフェニル基と結合して縮合環を形成してもよく、
e、ｆ、ｇ、または、ｈは、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ31、Ｃ−Ｒ32、Ｃ−Ｒ33、または、Ｃ−Ｒ34を表すが、e、ｆ、ｇ、ｈのうち１または２つは窒素原子を表してもよく、
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、または、Ｒ34は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基のいずれかを表し、
Ｂは、水酸基又は低級アルコキシ基を表し、
Ｗは、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
または、Ｗは、下記式（II）でも表され、
2016037467.tif 000095
式中、Ｒ41は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、または−ＮＲ44Ｒ45（ここで、Ｒ44とＲ45は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アリール基、または、アリール低級アルキル基、を表す、）を表し、
Ｒ42は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アミノ基、または低級アルキルアミノ基を表し、
又は、Ｒ41とＲ42は、結合して、５〜７員の炭素環、または、ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ43は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
また、Ｗは、下記式（III）でも表されてもよく、
2016037467.tif 000096
式中、Gは、置換基を有してもよいアリール基、または、置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、R51は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、該置換基としては、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、または、置換基を有してもよいアリール基から選ばれる。）
【請求項２】
Ｗが、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表す請求項１に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｗが、前記式（II）で表される、請求項１に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｗが、式（III）で表される請求項１に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項５】
Wが置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いピリジニル基、置換基を有しても良いピリミジニル基、又は２，７−ナフチリジニル基で表され、ここで、該置換基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、及び低級アルキルオキシカルボニル基から選ばれる請求項２に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項６】
Wが式（II）で表され、式中、Ｒ41は低級アルコキシ基又は低級アルキルアミノ基を表し、Ｒ42は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ43は水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基を表し、ここで、該置換基は水酸基、低級アルキルアミノ基、及びモルホルニル基から選ばれる請求項３に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｗが式（III）で表され、式中、Ｇは置換基を有しても良いフェニル基、又は置換基を有してもよいピリジル基を表し、ここで、該置換基は低級アルキル基を表し、Ｒ51は水素原子、又は低級アルキル基を表す請求項４に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項８】
Ｄが、フェニル基、ピリジル基、フリル基、又はチエニル基、を表す請求項１〜７のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項９】
Ｅが、水素原子、低級アルキルアミノカルボニル基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表す請求項１〜７のいずれかに記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｄが、フェニル基、ピリジル基、フリル基、又はチエニル基、を表し、Ｅが、水素原子、低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいヘテロ環基を表す請求項１〜７に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項１１】
下記式で表される化合物、その医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグ。
2016037467.tif 000097
2016037467.tif 000098
2016037467.tif 000099
2016037467.tif 000100
2016037467.tif 000101
2016037467.tif 000102
2016037467.tif 000103
2016037467.tif 000104
2016037467.tif 000105
2016037467.tif 000106
2016037467.tif 000107
2016037467.tif 000108
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容し得る塩又はそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容し得る塩又はそのプロドラッグを含有するα４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容し得る塩又はそのプロドラッグを含有するα４β７インテグリン阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩並びにこれらの化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。特に、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用なα４インテグリン阻害作用を有する、経口投与可能な化合物は既に知られている。例えば、特許文献１には、下記式で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が開示されており、その代表的な化合物は以下の化学構造を有するものである。
2016037467.tif 000002
【０００３】
そして、特許文献１には、ＶＣＡＭ阻害活性（ＶＣＡＭ−１／α４β１結合アッセイ）及び（ＶＣＡＭ−１／α４β７結合アッセイ）の結果が示されている。
さらに、特許文献２にも、Ｒ１２（Ｒ１３）Ｎ−Ｘ１−基を末端に有する下記式で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が開示されている。
2016037467.tif 000003
この化合物は、特許文献１の実施例１の化合物に比べて、血清存在下でのＶＣＡＭ−１／α４β１インテグリン阻害活性が高いことが示されている。又、特許文献３にも、α４インテグリン阻害作用を有する化合物が開示されている。
【０００４】
特許文献４（ＷＯ２００５／０７７９１５）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのN末端には２，６−ジクロロベンゾイル基やアミノ酸残基などが結合している。
2016037467.tif 000004
【０００５】
特許文献５（特開２００３−３２１３５８）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのN末端には２，６−ジクロロベンゾイル基などが結合している。
2016037467.tif 000005
【０００６】
特許文献６（ＷＯ０１／５６９９４）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのN末端にはプロリンなどが結合している。
2016037467.tif 000006
【０００７】
特許文献７（ＷＯ２００６／１２７５８４）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのN末端にはピリミジン環などが直接結合している。
2016037467.tif 000007
【０００８】
特許文献８（ＷＯ０１／４２２１５）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのN末端には２−クロロ−６−メチルベンゾイル基などが結合している。
2016037467.tif 000008
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ０２／１６３２９号公報
【特許文献２】ＷＯ０５／０６１４６６号公報
【特許文献３】ＷＯ０３／０７０７０９号公報
【特許文献４】ＷＯ２００５／０７７９１５号公報
【特許文献５】特開２００３−３２１３５８号公報
【特許文献６】ＷＯ０１／５６９９４号公報
【特許文献７】ＷＯ２００６／１２７５８４号公報
【特許文献８】ＷＯ０１／４２２１５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、これまでに知れていない化学構造式を有し、優れたα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
特に、本発明は、α４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性が高いα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、経口投与可能な優れたα４インテグリン阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、安全性に優れたα４インテグリン阻害活性を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、持続性が長いα４インテグリン阻害活性を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物と医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ヘテロ原子を構成元素とするヘテロ環基又はフェニル基を置換基として有するスルホンアミド基を端部に有する特定の化学構造のスルホンアミド誘導体又はその医薬的に許容しうる塩が優れたα４インテグリン阻害活性を有し、これらの化合物を用いると上記課題を解決できるとの知見に基づいてなされたものである。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１４］の態様を含む。
【００１２】
［１］下記一般式（I）で示されるスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
2016037467.tif 000009
（式中、Ｒ11は、水素原子、低級アルキル基を表し、
ａ、ｂ、ｃ、及び、ｄは、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ21、Ｃ−Ｒ22、Ｃ−Ｒ23、または、Ｃ−Ｒ24を表すが、ａ、ｂ、ｃ、及び、ｄのうち１または２つは窒素原子を表してもよく、
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、及び、Ｒ24は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、または、ニトロ基のいずれかを表すが、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、及び、Ｒ24のいずれかひとつはハロゲン原子、または、低級アルキル基であり、
Ｄは、Eとは別に置換基を有してもよいフェニル基、または、Eとは別に置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｅは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、ジヒドロキシボリル基、低級アルキルアミノアルキレン基、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｅが低級アルカノイル基又は低級アルキルオキシカルボニル基である場合、Ｅは、Ｄのフェニル基と結合して縮合環を形成してもよく、
e、ｆ、ｇ、及び、ｈは、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ31、Ｃ−Ｒ32、Ｃ−Ｒ33、または、Ｃ−Ｒ34を表すが、e、ｆ、ｇ、ｈのうち１または２つは窒素原子を表してもよく、
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、及び、Ｒ34は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基のいずれかを表し、
Ｂは、水酸基又は低級アルコキシ基を表し、
Ｗは、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
または、Ｗは、下記式（II）でも表され、
2016037467.tif 000010
式中、Ｒ41は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、または−ＮＲ44Ｒ45（ここで、Ｒ44とＲ45は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アリール基、または、アリール低級アルキル基、を表す、）を表し、
Ｒ42は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アミノ基、または低級アルキルアミノ基を表し、
又は、Ｒ41とＲ42は、結合して、５〜７員の炭素環、または、ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ43は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
また、Ｗは、下記式（III）でも表されてもよく、
2016037467.tif 000011
式中、Gは、置換基を有してもよいアリール基、または、置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、R51は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、該置換基としては、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、及び、置換基を有してもよいアリール基から選ばれる。）
［２］Ｗが、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表す［１］に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［３］Ｗが、前記式（II）で表される、［１］に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［４］Ｗが、式（III）で表される［１］に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［５］Wが置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いピリジニル基、置換基を有しても良いピリミジニル基、又は２，７−ナフチリジニル基で表され、ここで、該置換基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、及び低級アルキルオキシカルボニル基から選ばれる［２］に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［６］Wが式（II）で表され、式中、Ｒ41は低級アルコキシ基又は低級アルキルアミノ基を表し、Ｒ42は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ43は水素原子、置換基を有しても良い低級アルキル基を表し、ここで、該置換基は水酸基、低級アルキルアミノ基、及びモルホルニル基から選ばれる［３］に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［７］Ｗが式（III）で表され、式中、Ｇは置換基を有しても良いフェニル基、又は置換基を有してもよいピリジル基を表し、ここで、該置換基は低級アルキル基を表し、Ｒ51は水素原子、又は低級アルキル基を表す［４］に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［８］Ｄが、フェニル基、ピリジル基、フリル基、又はチエニル基、を表す［１］〜［７］に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［９］Ｅが、水素原子、低級アルキルアミノカルボニル基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表す［１］〜［７］に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［１０］Ｄが、フェニル基、ピリジル基、フリル基、又はチエニル基、を表し、Ｅが、水素原子、低級アルキルアミノカルボニル基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表す［１］〜［７］に記載されたスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［１１］下記式で表される化合物、その医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグ。
2016037467.tif 000012
2016037467.tif 000013
2016037467.tif 000014
2016037467.tif 000015
2016037467.tif 000016
2016037467.tif 000017
2016037467.tif 000018
2016037467.tif 000019
2016037467.tif 000020
2016037467.tif 000021
2016037467.tif 000022
2016037467.tif 000023
［１２］［１］〜［１１］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容し得る塩又はそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
［１３］［１］〜［１１］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容し得る塩又はそのプロドラッグを含有するα４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
［１４］［１］〜［１１］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容し得る塩又はそのプロドラッグを含有するα４β７インテグリン阻害剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、これまでに知れていない化学構造式を有し、優れたα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物が提供される。
特に、本発明によれば、α４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性が高いα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物が提供される。
本発明によれば、又、経口投与可能な優れたα４インテグリン阻害作用を有する化合物が提供される。
本発明によれば、又、安全性に優れたα４インテグリン阻害活性を有する化合物が提供される。
本発明によれば、又、持続性が長いα４インテグリン阻害活性を有する化合物が提供される。
本発明によれば、又、上記新規化合物と医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物が提供される。
本発明によれば、又、上記新規化合物を含有する医薬が提供される。
本発明によれば、又、α４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤が提供される。
本発明によれば、又、α４インテグリン阻害剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において、「置換基を有しても良い」とは、「置換または無置換である」ことを意味する。特に断りのない限り置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。２個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていても良い。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、アリール基、ヘテロ環基、アリール低級アルキル基、ヘテロ環低級アルキル基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アリールスルホニル基、ヘテロ環スルホニル基、ジヒドロキシボリル基、低級アルキルアミノアルキレン基、アリール低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アシルオキシ基、及び低級アシルアミノ基等が挙げられる。
【００１５】
本明細書において「低級」という語は、炭素数が１〜６の基を意味し、「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基である。
「低級アルケニル基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す。例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基等が挙げられ、好ましくは、ビニル基、アリル基、プロペニル基である。
「低級アルキニル基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、２−プロピニル基、３−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基及びペンチニル基等が挙げられ、好ましくは、エチニル基、２−プロピニル基である。
【００１６】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。
「ヘテロ原子」としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられ、好ましくは、窒素原子、酸素原子である。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖、または、環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、及び、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基である。
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６の直鎖、または、分岐鎖状、または、環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示す。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、及び、シクロブチルチオ基等が挙げられ、好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基である。
【００１７】
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を示し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチル基である。
「ヒドロキシ低級アルケニル基」とは、水酸基で置換された低級アルケニル基を示し、例えば、ヒドロキシビニル基、ヒドロキシアリル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシビニル基である。
「ヒドロキシ低級アルコキシ基」とは、水酸基で置換された低級アルコキシ基を示し、例えば、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキエトキシ基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメトキシ基である。
「低級アルコキシアルキル基」とは、前述の「低級アルコキシ基」で一置換、もしくは、それ以上置換された低級アルキル基を示す。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、イソプロポキシメチル基、イソプロポキシエチル基、tert-ブトキシメチル基、tert-ブトキシエチル基等が挙げられ、好ましくは、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基である。
【００１８】
「ハロゲノ低級アルキル基」とは、前述の「ハロゲン原子」で一置換、もしくは、それ以上置換された低級アルキル基を示し、例えば、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオルエチル基、ペンタフルオロメチル基等が挙げられ、好ましくは、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基である。
「ハロゲノ低級アルケニル基」とは、前述の「ハロゲン原子」で一置換、もしくは、それ以上置換された低級アルケニル基を示し、例えば、クロロビニル、ブロモビニル、クロロプロペニル、フルオロプロペニル基等が挙げられ、好ましくは、クロロビニル、ブロモビニルである。
「ハロゲノ低級アルコキシ基」とは、前述の「ハロゲン原子」で一置換、もしくは、それ以上置換された低級アルコキシ基を示し、例えば、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメトキシ基である。
【００１９】
「低級アルケニルオキシ基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を有するアルコキシ基を示す。例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基及びヘキセニルオキシ基等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキルチオ基」とは、前述の「ハロゲン原子」で一置換、もしくは、それ以上置換された低級アルキルチオ基を示し、例えば、クロロメチルチオ基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、前述の「低級アルキル基」で一置換、もしくは、それ以上されたアミノ基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、及び、メチルエチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基である。
【００２０】
「アルキルアミノカルボニル基」とは、前述の「低級アルキルアミノ基」または「環状アミノ基」の窒素原子とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−ピロリジニルカルボニル基、Ｎ−ピペリジニルカルボニル基及びＮ−モルホリニルカルボニル基等が挙げられ、好ましくは、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基である。
「アルキルオキシカルボニル基」とは、前述の「低級アルコキシ基」を有するカルボニル基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、及び、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
【００２１】
「アルカノイル基」とは、炭素数１〜６の直鎖、もしくは、分岐鎖、または、環状のアルキル基を有するアシル基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、シクロプロパノイル基、シクロブタノイル基、シクロペンタノイル基、及び、シクロヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくは、アセチル基、プロピオニル基である。
「アロイル基」とは、前述の「アリール基」または、芳香化したヘテロ環基を有するカルボニル基を示す。例えば、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００２２】
「低級アルキルスルホニル基」とは、前述の「低級アルキル基」を有するスルホニル基を示す。例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、n-ペンチルスルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、tert-ペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、２−ペンチルスルホニル基、３−ペンチルスルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基、２−ヘキシルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロプロピルメチルスルホニル基、シクロプロピルエチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくは、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基である。
「アリール基」とは、置換、または、無置換のアリール基を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
【００２３】
「ヘテロ環基」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜１０員の単環〜３環式へテロ環基を示す。なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子または窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。また、ベンゼン環と縮環していてもよい。例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基（＝ベンゾオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基（＝ベンゾイミダゾリル基）、インダゾリル基、ベンズイソキザゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、イミダゾオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾイミダゾリル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピリミジル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソラニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、アザインドリル基、ピペリジノニル基、ピペラジノニル基、ピロリニル基、オキセタニル基、２，７−ナフチリジニル基等が挙げられ、好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピロリニル基、２，７−ナフチリジニル基である。
【００２４】
「環状アミノ基」とは、炭素数２〜７の飽和、及び、不飽和の環状アミノ基を示し、当該環内にさらに１つ、または、それ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含んでいても良い。例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル、ピペリジノニル基、及び、ピペラジノニル基等が挙げられ、好ましくは、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基である。
「アリール低級アルキル基」とは、前述の「アリール基」を有する低級アルキル基を示す。例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチリジニルメチル基等が挙げられ、好ましくは、ベンジル基、フェネチル基である。
「ヘテロ環低級アルキル基」とは、前述の「ヘテロ環基」を有する低級アルキル基を示す。例えば、ピリジルメチル基、ピリジニルエチル基、ピリミジニルメチル基等が挙げられ、好ましくは、ピリジニルメチル基、ピリミジニルメチル基である。
【００２５】
「アリールオキシ基」とは、前述の「アリール基」を有するオキシ基を示す。例えば、フェノキシ基等が挙げられ、好ましくは、フェノキシ基である。
「ヘテロ環オキシ基」とは、前述の「ヘテロ環基」を有するオキシ基を示す。例えば、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基である。
「アリールスルホニル基」とは、前述の「アリール基」を有するスルホニル基を示す。例えば、フェニルスルホニル基、1-ナフチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくは、フェニルスルホニル基である。
「ヘテロ環スルホニル基」とは、前述の「ヘテロ環基」を有するスルホニル基を示す。例えば、ピリジルスルホニル基、フラニルスルホニル基等が挙げられ、好ましくは、ピリジルスルホニル基である。
【００２６】
「アリール低級アルコキシカルボニル基」とは、前述の「アルキルオキシカルボニル基」のアルキル基部分に、前述の「アリール基」が結合した基を示す。例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基が挙げられる
「低級アシルオキシ基」とは、前述の「アルカノイル基」のカルボニル部分の炭素に酸素原子が結合した基を示す。例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、イソプロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基及びイソクロトノイルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、イソプロピオニルオキシ基である。
「低級アシルアミノ基」とは、前述の「アルカノイル基」のカルボニル部分の炭素に窒素原子が結合した基を示す。例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、アクリロイルアミノ基、メタクリロイルアミノ基、クロトノイルアミノ基及びイソクロトノイルアミノ基等が挙げられ、好ましくは、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基である。
【００２７】
本発明において、一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次のものが好ましい。
一般式（I）において、Ｒ１１は、水素原子、または低級アルキル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
一般式（I）において、a，b，c、及びdがＣ−Ｒ21、Ｃ−Ｒ22、Ｃ−Ｒ23、または、Ｃ−Ｒ24である場合、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、及びＲ24は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、及び低級アルキル基が好ましく、特に水素原子及びフッ素原子、塩素原子が好ましく、１乃至２個がフッ素原子を示す場合がより好ましい。
【００２８】
一般式（I）において、Ｄは、フェニル基およびヘテロ環が好ましく、フェニル基、ピリジニル基、およびフリル基がより好ましく、フェニル基、及びピリジニル基が特に好ましい。
一般式（I）において、ＤがＥとは別に置換基を有する場合、その置換基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、及びアンモニウム基が好ましく、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルスルホニル基、及びスルファモイル基がより好ましく、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、及び低級アルコキシアルキル基が特に好ましい。
【００２９】
一般式（I）において、Ｅは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、置換基を有してもよいヘテロ環基、ジヒドロキシボリル基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、及び置換基を有してもよいアミノカルボニル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアミノアルキル基、及び置換基を有してもよいアミノカルボニル基がより好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、それぞれ置換基を有してもよいピリジニル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、テトラヒドロピリミジニル基、及びアミノカルボニル基が特に好ましい。
【００３０】
Ｅが置換基を有するアミノカルボニル基である場合、その置換基は、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アリール基、ヘテロ環基、及びヘテロ環低級アルキル基から選ばれることが好ましく、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、アリール基、及びヘテロ環基から選ばれることがより好ましく、低級アルキル基、から選ばれることがより特に好ましい。
【００３１】
Ｅが置換基を有するヘテロ環基である場合、その置換基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ヘテロ環基、及びアンモニウム基から選ばれることが好ましく、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、及びヘテロ環基から選ばれることがより好ましく、低級アルキル基、アゼチジニル基が特に好ましい。
【００３２】
一般式（I）において、ｅ，ｆ，ｇ、及びｈがＣ−Ｒ31、Ｃ−Ｒ32、Ｃ−Ｒ33、または、Ｃ−Ｒ34である場合、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、及びＲ34は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、及び低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
【００３３】
一般式（I）において、Ｂは、水酸基、低級アルコキシ基が好ましく、水酸基がより好ましい。
【００３４】
一般式（I）において、Ｗは、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基、一般式（II）、及び一般式（III）で表されることが好ましく、それぞれ置換基を有してもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基若しくは２，７−ナフチリジニル基、又は一般式（II）、及び一般式（III）で表されることがより好ましい。
また、Ｗが置換基を有するアリール基又はヘテロ環基である場合、その置換基は、低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルコキシ基及び低級アルコキシアルキル基からなる群から選ばれることが好ましい。
【００３５】
Ｗが式（II）で表される場合、Ｒ41は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロ環オキシ基、及び−ＮＲ44Ｒ45が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよいアリール基、及び置換基を有してもよいヘテロ環基がより好ましく、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、フェニル基、ピリジニル基、モルホリニル基、及びピロリジニル基が特に好ましい。
また、Ｒ41が置換基を有してもよいヘテロ環基である場合、このヘテロ環基としては、窒素原子を含有する５〜７員環の基であることが好ましい。
また、Ｒ41が置換基を有するヘテロ環基又はヘテロ環オキシ基である場合、その置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、及びヘテロ環基が好ましく、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、及びヘテロ環基がより好ましく、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、及びピリジニル基がより好ましい。
【００３６】
Ｗが式（II）で表され、Ｒ41が置換基を有する低級アルコキシ基の場合、その置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、アリール基、及びヘテロ環基が好ましく、ハロゲン原子、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルオキシカルボニル基、フェニル基、及びピリジニル基がより好ましい。またこの場合、ヘテロ環基は更に置換基を有していてもよく、その更なる置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、及びヘテロ環基が好ましく、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、及びヘテロ環基がより好ましく、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、及びピリジニル基がより好ましい。
【００３７】
Ｗが式（II）で表され、Ｒ41が置換基を有するアリール基及び置換基を有するアリールオキシ基の場合、それらの置換基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、アリール基、ヘテロ環基、アリール低級アルキル基、アリールスルホニル基、ヘテロ環スルホニル基、及びアリール低級アルコキシカルボニル基が好ましく、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリール基、及びヘテロ環基がより好ましく、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基及びピリジニル基が特に好ましい。またこの場合、ヘテロ環基及びヘテロ環スルホニル基は更に置換基を有していてもよく、その更なる置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、及びヘテロ環基が好ましく、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、及びヘテロ環基がより好ましく、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、及びピリジニル基がより好ましい。
【００３８】
Ｗが式（II）で表される場合、Ｒ44及びＲ45は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、及びＲ44とＲ45が結合した４〜７員環が好ましく、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アリール基、及びＲ44とＲ45が結合した４〜７員環がより好ましく、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アジリジニル基、ピロリジニル基が特に好ましい。Ｒ44とＲ45が結合して形成する３〜７員環としては、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン等が好ましい。
Ｗが式（II）で表される場合、Ｒ42は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アミノ基、及び低級アルキルアミノ基が好ましく、低級アルコキシ基、及び低級アルキルアミノ基がより好ましい。
Ｗが式（II）で表され、Ｒ41とＲ42が結合して、５〜７員の炭素環、または、ヘテロ環を形成する場合、モルホリン、及びジオキサン等が好ましい。
Ｗが式（II）で表される場合、Ｒ43は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、及び置換基を有してもよいヘテロ環基が好ましく、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基がより好ましい。該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルバモイル基、アルカノイル基、アリール基、及びヘテロ環基が好ましく、水酸基、モルホリニル基、及び低級アルキルアミノ基がより好ましい。
【００３９】
Ｗが式（III）で表される場合、Ｇはフェニル基、及びピリジル基が好ましく、Gが置換基を有する場合、その置換基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基およびアンモニウム基が好ましく、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及び低級アルキルスルホニル基がより好ましい。
Ｗが式（III）で表され、R51が置換基を有する低級アルキル基であり、該置換基が更なる置換基を有するアルキル基、または、更なる置換基を有するアリール基である場合、その更なる置換基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基およびアンモニウム基が好ましく、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及び低級アルキルスルホニル基がより好ましい。
【００４０】
本発明の一般式（I）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（I）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
【００４１】
本発明化合物は一般式（I）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいてもよい。
本発明化合物は、一般式（I）で示される化合物のプロドラッグの形態を包含する。本発明化合物のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により一般式（I）で示される化合物に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして一般式（I）で示される化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして一般式（I）で示される化合物に変化する化合物をいう。一般式（I）で示される化合物のプロドラッグとしては、実施例の化合物に例示されるがこれらに限られない。例えば一般式（I）で示される化合物がアミノ基を有する場合、そのプロドラッグとしては、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、一般式（I）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5−メチル−2一オキソ−1，3−ジオキソレン−4−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等が挙げられる。一般式（I）で示される化合物がヒドロキシを有する場合、そのプロドラッグとしては、該ヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、一般式（I）で示される化合物のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等が挙げられる。一般式（I）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのプロドラッグとしては、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（I）で示される化合物のカルボキシルが、メチルエステル化、エチルエステル化、ノルマルプロピルエステル化、フェニルエステル化、イソプルピルエステル化、イソブチルエステル化、シクロブチルエステル化、シクロペンチルエステル化、シクロヘキシルエステル化、シクロヘプチルエステル化、シクロブチルメチルエステル化、シクロヘキシルメチルエステル化、ノルマルヘキシルエステル化、sec−ブチルエステル化、ｔｅｒｔ−ブチルエステル化、（４−テトラヒドロピラニル）メチルエステル化、（４−テトラヒドロピラニル）エステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（5−メチル−2一オキソ−1，3−ジオキソレン−4一イル）メチルエステル化、シクロへキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって一般式（I）で示される化合物から製造することができる。
また、化合物（I）のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物（I）に変化するものであってもよい。
【００４２】
本発明は式（I）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、2Ｈ，3Ｈ，13Ｃ，14Ｃ，15Ｎ，17Ｏ，18Ｏ，31Ｐ，32Ｐ，35Ｓ，18Ｆ，36Ｃｌ等が含まれる。特に、3Ｈや14Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
【００４３】
一般式（I）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
例えば錠剤は、本発明の有効成分であるフェニルアラニン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、脂肪、ワックス、半固形及び液体のポリオール、天然油または硬化油等のソフトゼラチンカプセル及び坐薬用の賦形剤、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等の溶液用賦形剤と混合することによって得られる。
【００４４】
一般式（I）で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤に利用できる。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いるのがよい。
【００４５】
本発明の一般式（I）で示される化合物は、例えば、一般式（M-I）で示される末端にカルボキシル基を有する中間体と、一般式（M-II）で示される末端にアミノ基を有する中間体とをアミド化反応に付して製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば（1）縮合剤を用いる方法、（2）酸ハロゲン化物を用いる方法等が挙げられる。
【００４６】
（1）縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアミン又はその塩とを例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1、4−ジオキサン、N、N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミン又はN−エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、又は、非存在下で、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（HOAt）又はN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）等の縮合補助剤の存在下、又は、非存在下で、例えば1−エチル−3−（3’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WSC）、1、3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）又はO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（HATU）等の縮合剤を用いて反応させることにより行われる。
【００４７】
（2）酸ハロゲン化物を用いる方法は、カルボン酸を例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、又は、無溶媒で例えばN、N−ジメチルホルムアミド等の触媒の存在下、又は、非存在下で、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル又は臭化チオニル等と反応させて得られる酸ハロゲン化物を例えば塩化メチレン、又は、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミン、又は、N−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下でアミン、又は、その塩と反応させることにより行われる。
2016037467.tif 000024
【００４８】
このうち、一般式（M-I）で示される末端にカルボキシル基を有する中間体は、例えば、下記の方法により製造することができる。
本発明の化合物である一般式（M-I）で表される末端にカルボキシル基を有する中間体のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示す。なお、以下の説明において、特に記載のない場合は、式中の記号は、前記式（I）における定義と同様である。
【００４９】
（１）一般式（M-I）において、Dが、低級アルキル基、及び、ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基、又は、ピリジル基であり、Eが、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ヘテロ環基、及び、ハロゲン原子からなる置換基を有してもよい5員、又は、6員の酸素原子、硫黄原子、または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を1、2、3、または、4個含んだ芳香族ヘテロ環基である末端にカルボキシル基を有する中間体（S6）は、例えば、以下に記載する方法（製造方法A、B、C、及び、Ｄ）を用いることで合成することができる。
＜製造方法A＞
2016037467.tif 000025
式中D1は、上述のDで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表し、式中E1は、上述のEで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりEに容易に誘導できる置換基を表す。また、R61は、例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
【００５０】
スルホニルクロリド誘導体（S1）（式中のXは、例えば塩素、臭素、またはヨウ素等のハロゲン原子や例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す）とアミン誘導体（S2）とを、例えば塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン、またはトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることでスルホンアミド誘導体（S3）を合成できる。得られたスルホンアミド誘導体（S3）は、ボロン酸誘導体（S4）と鈴木カップリング反応することにより対応するスルホンアミド誘導体（S5）へと誘導することができる。続いて、得られたスルホンアミド誘導体（S5）を、例えばテトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、または水酸化リチウム等の塩基を用いたアルカリ加水分解や、例えば塩酸やトリフルオロ酢酸を用いた酸加水分解等の脱保護を行うことで、目的とするカルボン酸誘導体（S6）を製造することができる。
鈴木カップリング反応は公知であり、ボロン酸誘導体、又は、ボロン酸エステル誘導体とハロゲン誘導体、トリフルオロメタンスルホナート又はメタンスルホナートを、例えば、1、4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、または1、2−ジメトキシエタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水などの共溶媒の存在下又は非存在下で、例えばテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)等の遷移金属触媒、又は、例えば酢酸パラジウム(II)等の遷移金属触媒と例えばトリフェニルフォスフィン等の配位子を用いて、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウムメトキシド、または水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で反応させることにより行われる。
【００５１】
＜製造方法B＞
2016037467.tif 000026
式中D1は、上述のDで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表し、式中E1は、上述のEで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりEに容易に誘導できる置換基を表す。また、R61は、例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
＜製造方法A＞記載の中間体であるスルホンアミド誘導体（S3）と例えばビス(ピナコラート)ジボラン等のボラン誘導体を、例えばN、N−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば酢酸カリウム等の塩基の存在下、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等の金属触媒を用いてカップリング反応することで、対応するボロン酸エステル誘導体へと誘導し、続いて得られたボロン酸エステル誘導体に対して、例えばアセトン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、または酢酸アンモニウム、及び、水を加えて処理をすることでボロン酸エステルを脱保護し、対応するボロン酸誘導体（S7）を合成することができる。得られたボロン酸誘導体（S7）は、ハロゲン誘導体（S8）（式中のXは、例えば塩素、臭素、またはヨウ素等のハロゲン原子や例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す）との鈴木カップリング反応（上述）により対応するスルホンアミド誘導体（S5）へと誘導することができる。スルホンアミド誘導体（S5）を、＜製造方法A＞記載の方法を用いた加水分解等によって脱保護することで、目的とするカルボン酸誘導体（S6）を製造することができる。
【００５２】
＜製造方法C＞
2016037467.tif 000027
式中D1は、上述のDで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表し、式中E1は、上述のEで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりEに容易に誘導できる置換基を表す。また、R61は、例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
＜製造方法A＞記載の中間体であるスルホンアミド誘導体（S3）（式中のXは、例えば塩素、臭素、またはヨウ素等のハロゲン原子や、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す）とヘテロ環（S9）を、例えばN-メチルピロリドン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばtrans−N、N’−ジメチルシクロヘキサン−1、2−ジアミン等の有機合成で一般的に用いられる配位子、及び、例えばリン酸カリウム等の塩基の存在下で、例えばヨウ化銅(I)等の金属触媒を用いてカップリング反応することで対応するスルホンアミド誘導体（S5）へと誘導することができる。続いて、得られたスルホンアミド誘導体（S5）に対して＜製造方法A＞記載の方法を用た加水分解等によって脱保護することで、目的とするカルボン酸誘導体（S6）を製造することができる。
【００５３】
＜製造方法D＞
2016037467.tif 000028
式中D1は、上述のDで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表し、式中E1は、上述のEで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりEに容易に誘導できる置換基を表す。また、R61は、例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
スルホンアミド誘導体（S10）（式中のXは、例えば塩素、臭素、またはヨウ素等のハロゲン原子や例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す）とハロゲン誘導体（S11）を、例えば1、4-ジオキサン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)等の金属触媒、例えばXantPHOS等の有機合成で一般的に用いられる配位子、および、例えば炭酸セシウム等の塩基の存在下でカップリング反応を行うことで対応するスルホンアミド誘導体（S5）へと誘導することができる。続いて、得られたスルホンアミド誘導体（S5）を、例えば＜製造方法A＞記載の方法を用いた加水分解等によって脱保護することで、目的とするカルボン酸誘導体（S6）を製造することができる。
【００５４】
（２）一般式（M-I）において、Dが低級アルキル基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基、又は、ピリジル基であり、Eが低級アルキル、又は、ヘテロ環、又は、ヘテロ環で置換された低級アルキルで置換されてもよいアミノカルボニル基であるカルボン酸誘導体は、以下に記載する方法（製造方法E）を用いることで合成することができる。
＜製造方法E＞
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式中D1は、上述のDで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表す。また、R61は、例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。また、R71、R81は、例えば低級アルキル基、ヘテロ環基、又は、ヘテロ環で置換された低級アルキル基等の一般的なアミン上の置換基を表す。
カルボン酸、又は、カルボン酸に容易に変換し得る置換基を有するスルホニルクロリド誘導体（S12）とアミン誘導体（S2）とを、例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン、またはトリエチルアミン等の塩基の存在下で反応させることで、対応するスルホンアミド誘導体（S13）を合成することができる。得られたスルホンアミド誘導体（S13）とアミン誘導体（S14）をアミド化することで対応するアミド誘導体（S15）を合成することができる。続いて、得られたアミド誘導体（S15）に対して＜製造方法A＞記載の方法を用いた加水分解等によって脱保護することで、カルボン酸誘導体（S16）を製造することができる。
【００５５】
それぞれの工程においては、一般的に置き換えることのできる反応条件を使用することで合成でき、原料化合物の種類等に従い適時選択されるべきである。なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は通常有機合成で用いられる抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
【００５６】
本発明の化合物である一般式（M-II）で表される末端にアミノ基を有する中間体は、例えば特許文献１に記載の方法、又は以下に示した製造方法（製造方法Ｆ、及び、Ｇ）などを用いることで合成することができる。なお、以下の説明において、特に記載のない場合は、式中の記号は、前記式（I）における定義と同様である。
＜製造方法F＞
2016037467.tif 000030
式中、Ｒ91は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の、例えば脱保護等の操作により除去ができる一般的なアミンの置換基を表し、式中のＹは、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子や、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。式中Ｙ1は、例えばトルフルオロメタンスルホニル化等の操作によりＹに容易に誘導できる置換基を表す。
アミノ酸誘導体（S17）を、例えばテトラヒドロフラン、または塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、例えばＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させることで、対応するアミノ酸誘導体（S18）を合成することができる。得られたアミノ酸誘導体（S18）に対して、例えば１，４−ジオキサン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば酢酸カリウム等の塩基の存在下、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等の金属触媒を用いて、例えばビス(ピナコラト)ジボロン等のボロン酸誘導体とカップリング反応を行うことで、対応するボロン酸エステル誘導体へと誘導できる。続いて得られたボロン酸エステル誘導体に対して、例えばアセトン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、または酢酸アンモニウム、および、水を加えて処理をすることでボロン酸エステルを加水分解し、対応するボロン酸誘導体（S19）を合成することができる。得られたボロン酸誘導体（S19）は、化合物（S20）と、例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、酢酸銅（II）などの金属触媒を用いたカップリング反応によりアミノ酸誘導体（S21）を製造することができる。またアミノ酸誘導体（S22）は、ボロン酸誘導体（S19）またはその前駆体であるボロン酸エステル誘導体と脱離基を有する化合物（S21）を用いて、例えば1,4-ジオキサン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等の金属触媒を用いたカップリング反応によりを製造することもできる。得られたアミノ酸誘導体（S22）を、例えば塩酸、またはトリフルオロ酢酸を用いる酸加水分解、又は、水素存在下でパラジウムカーボン等の触媒を用いた水素添加反応等による脱保護をすることで、アミン誘導体（S23）を製造することができる。
【００５７】
＜製造方法Ｇ＞
2016037467.tif 000031
式中Ｒ91は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の、例えば脱保護等の操作により除去ができる一般的なアミンの置換基を表し、式中のＸ1、Ｘ2、X3は、それぞれ独立して、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子や、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような脱離基を表す。
化合物（S24）に対して、例えば1,4-ジオキサン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等の金属触媒を用いた、例えばボロン酸またはボロン酸エステル誘導体（S25）を用いたクロスカップリング反応により、対応するハロゲン誘導体（S26）を合成することができる。アミノ酸誘導体（S27）とハロゲン誘導体（S26）とを、例えばN、N−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば亜鉛等の金属の存在下、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド等の金属触媒を用いてカップリング反応することで、対応するアミノ酸誘導体（S22）へと誘導することができる。得られたアミノ酸誘導体（S22）を、例えば塩酸やトリフルオロ酢酸を用いる酸加水分解、又は、水素存在下でパラジウムカーボン等の触媒を用いた水素添加反応等による脱保護をすることで、アミン誘導体（S23）を製造することができる。
【実施例】
【００５８】
以下の合成例、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であり、本発明は合成例、実施例、試験例により限定されるものではなく本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、本発明において使用する試薬や装置、材料は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。本実施例で使用した中間体を表1および表2に示し、それらを用いて得られたスルホンアミド誘導体を表3にまとめて示す。
【００５９】
［合成例1］
(工程1)
methyl (2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]propanoateの合成
2016037467.tif 000032
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-チロシンメチル(800 mg, 2.71 mmol)をジクロロメタン(10m L)に溶解し、-18℃にてN-メチルモルホリン(447 μL, 4.07 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(468 μL, 2.85 mmol)を加え、2時間撹拌した。この反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をジオキサン(10 mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.77 g, 5.42 mmol)、2,6-ジメトキシフェニルボロン酸(740 mg, 4.07 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(304 mg, 1.08 mmol)、ビス（1,5−シクロオクタジエン）ニッケル（0）(74.5 mg, 0.271 mmol)を加え、50℃にて3時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(1.03 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.64 (d, J = 1.8 Hz, 9H), 3.01 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z 316 (M+H-Boc)+.
(工程2)
methyl (2S)-2-amino-3-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]propanoate hydrochloride (H1)の合成
2016037467.tif 000033
合成例1の工程1で得た(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニル]プロピオン酸メチル(1.03 g, 2.48 mmol)をジオキサン(2 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(2 mL)を加え室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、ろ過することで表題化合物(831 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 3H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 3.18 (dd, J = 14.2, 6.2 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
【００６０】
［合成例2］
(工程1)
[4-[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methoxy-3-oxo-propyl]phenyl]boronic acidの合成
2016037467.tif 000034
(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロピオン酸メチル(67.0 g, 165 mmol)をアセトン(700 mL)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(71.0 g, 330 mmol)、酢酸アンモニウム(25.0 g, 330 mmol)、水(300 mL)を加え、室温にて55時間撹拌した。この反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝1:10で洗浄後、ろ過し乾燥することで表題化合物(29.0 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ: 7.71-7.56 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI + APCI)m/z 224 (M+1-boc)+.
(工程2)
(4-bromo-3,5-dimethoxy-phenyl)methanolの合成
2016037467.tif 000035
4-ブロモ-3,5-ジメトキシ-安息香酸(4.0 g, 15 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、０℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体1 Mテトラヒドロフラン溶液(23 mL, 23 mmol)を加え、加熱還流下１時間撹拌した。この反応液を0℃にて水にてクエンチし、減圧濃縮した。得られた残渣を水、酢酸エチルを加え分相し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することで表題化合物(3.0 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.59 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H).
(工程3)
2-bromo-5-(ethoxymethyl)-1,3-dimethoxy-benzeneの合成
2016037467.tif 000036
合成例2の工程2で得た(4-ブロモ-3,5-ジメトキシ-フェニル)メタノール(1.0 g, 4.0 mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(131 mg, 0.4 mmol)の水酸化ナトリウム/水=1:1(20 mL)溶液に、ヨードエタン(760 mg, 4.8 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液をジクロロメタンにて抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(0.95 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.59 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.62-3.53 (m, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
(工程4)
methyl (2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxy-phenyl]phenyl]propanoateの合成
2016037467.tif 000037
合成例2の工程1で得た[4-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-3-オキソ-プロピル]フェニル]ボロン酸(1.0 g, 3.1 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)に溶解し、合成例2の工程3で得た2-ブロモ-5-(エトキシメチル)-1,3-ジメトキシ-ベンゼン(0.93 g, 3.4 mmol)、炭酸カリウム(0.85 g, 6.2 mmol)、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.40 g, 0.62 mmol)を加え、110℃にて90分間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(1.0 g)を得た。
MS (ESI + APCI) m/z 374 (M+1-Boc)+.
(工程5)
methyl (2S)-2-amino-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxy-phenyl]phenyl]propanoate hydrochloride(H2)の合成
2016037467.tif 000038
合成例2の工程4で得た(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-[4-(エトキシメチル)-2,6-ジメトキシ-フェニル]フェニル]プロピオン酸メチル(0.45 g, 0.95 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0℃にて3 M塩酸／ジクロロメタン(10 mL, 30 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン(10 mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、固体を乾燥することで表題化合物(0.34 g)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.24-7.30 (m, 4H), 6.74 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI + APCI) m/z 374 (M+1)+.
【００６１】
［合成例3］
(工程1)
methyl (2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-yl)phenyl]propanoateの合成
2016037467.tif 000039
合成例2の工程1で得た[4-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-3-オキソ-プロピル]フェニル]ボロン酸(1.50 g, 4.64 mmol)、1-クロロ−2,7−ナフチリジン(850 mg, 5.15 mmol)、炭酸ナトリウム(1.64 g, 15.5 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(185 mg, 0.25 mmol)をジオキサン(80 mL)、水(7 mL)に懸濁し、100℃にて4時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(570 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.53 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI + APCI) m/z 408 (M+1)+.
(工程2)
methyl (2S)-2-amino-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-yl)phenyl]propanoate hydrochloride (H3) の合成
2016037467.tif 000040
合成例3の工程1で得た(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(2,7-ナフチリジン-1-イル)フェニル]プロピオン酸メチル(530 mg, 1.30 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0℃にて3 M塩酸／ジクロロメタン(10 mL, 30 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン(10 mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、固体を乾燥することで表題化合物(537 mg)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.77 (s, 1H), 9.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.51-3.33 (m, 2H); MS (ESI + APCI) m/z 308 (M+1)+.
【００６２】
［合成例4］
methyl (2S)-2-amino-3-(4-pyrimidin-2-ylphenyl)propanoate (H4)
2016037467.tif 000041
ピリミジン-2-イルボロン酸を用いて［合成例3］と同様に合成した。
【００６３】
［合成例5］
（工程1）
(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propanoic acidの合成
2016037467.tif 000042
(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロピオン酸メチル(5.21 g, 12.9 mmol)をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、4N水酸化リチウム水溶液(6.45 mL, 25.8 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物(4.91 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.28 (s, 12H); MS (ESI) m/z 392 (M+H)+.
(工程2)
(2S)-2-amino-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propanoic acid hydrochlorideの合成
2016037467.tif 000043
合成例5の工程1で得た(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロピオン酸(1.15 g, 2.93 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(10 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサン／酢酸エチル=1:3を加え、析出した固体をろ過し減圧乾燥することで表題化合物(868 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 3H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 1.29 (s, 12H); MS (ESI) m/z 292 (M+H)+.
(工程3)
4-chloro-5-methoxy-2-methyl-pyridazin-3-oneの合成
2016037467.tif 000044
4,5-ジクロロ-2-メチル-3(2H)-ピリダジノン（500 mg, 2.70 mmol）をメタノールに溶解し、0℃にて28％ナトリウムメトキシド-メタノール溶液（587 μL, 3.35 mmol）を加え室温にて3時間撹拌した。この懸濁液を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物（432 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.68 (s, 3H); MS (ESI) m/z 175 (M+H)+.
(工程4)
methyl (2S)-2-amino-3-[4-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-pyridazin-4-yl)phenyl]propanoate hydrochloride(H5)の合成
2016037467.tif 000045
合成例5の工程2で得た(2S)-2-アミノ-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロピオン酸・塩酸塩(500 mg, 1.53 mmol)をアセトニトリル／1M 炭酸ナトリウム水溶液＝1:1に溶解し、合成例5の工程3で得た4-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-ピリダジン-3-オン(267 mg, 1.53 mmol)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(53.7 mg, 0.0765 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃にて10分撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、2N塩酸で中和し、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後、凍結乾燥した。得られた化合物をメタノールに溶解し、塩化チオニル（344 μL, 6.12 mmol）を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)アセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後、凍結乾燥した。得られた化合物を0.1N塩酸／アセトニトリルに溶解し、再度凍結乾燥することで表題化合物(204 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.64 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 318 (M+H)+.
【００６４】
［合成例6］
(工程1)
4,5-dibromo-2-(2-hydroxyethyl)pyridazin-3-oneの合成
2016037467.tif 000046
3,4-ジブロモ-5-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロフラン-2-オン(1.00 g, 3.88 mmol)をエタノール(8 mL)に溶解し、0℃にて2-ヒドラジンエタノール(343 μL, 5.04 mmol)を加え1時間撹拌後、室温にて更に3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 299 (M+H)+.
(工程2)
4-bromo-2-(2-hydroxyethyl)-5-methoxy-pyridazin-3-oneの合成
2016037467.tif 000047
合成例6の工程1で得た4,5-ジブロモ-2-(2-ヒドロキシエチル)ピリダジン-3-オン(1.88 g, 6.31 mmol)をメタノールに溶解し、0℃にて28％ナトリウムメトキシド-メタノール溶液（1.33 mL, 7.57 mmol）を加え室温にて3時間撹拌した。この懸濁液を減圧濃縮し得られた残渣にジクロロメタン、水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え撹拌し析出した固体をろ過し乾燥することで表題化合物(921 mg)を得た。また、ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。この残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ過し減圧乾燥することで表題化合物(518 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 4.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.69 (q, J = 5.9 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 251 (M+H)+.
(工程3)
methyl (2S)-2-amino-3-[4-[2-(2-hydroxyethyl)-5-methoxy-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoate hydrochloride(H6)の合成
2016037467.tif 000048
以下の反応はアルゴン雰囲気下で行った。合成例5の工程1で得た(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロピオン酸(600 mg, 1.53 mmol)をアセトニトリル／1M 炭酸ナトリウム水溶液＝1:1に溶解し、合成例6の工程2で得た4-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエチル)-5-メトキシ-ピリダジン-3-オン(419 mg, 1.53 mmol)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(53.7 mg, 0.0765 mmol)を加え、90℃にて1時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を2N塩酸で中和後、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、0℃にて塩化チオニル(330 μL, 4.59 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後、塩酸を加え凍結乾燥することで表題化合物(263 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.35 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 5H), 3.21 - 3.07 (m, 2H); MS (ESI) m/z 348 (M+H)+.
【００６５】
［合成例7］
(工程1)
4,5-dibromo-2-methyl-pyridazin-3-oneの合成
2016037467.tif 000049
4,5-ジブロモピリダジン-3-オン(2.00 g, 7.88 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.31 g, 9.46 mmol)、ヨードメタン(736 μL, 11.8 mmol)を加え50℃にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル／メタノールを加え、析出した固体をろ過し乾燥することで表題化合物(755 mg)を得た。また、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(1.20 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 3.68 (s, 3H); MS (ESI) m/z 269 (M+H)+.
(工程2)
4-bromo-2-methyl-5-(methylamino)pyridazin-3-oneの合成
2016037467.tif 000050
合成例7の工程1で得た4,5-ジブロモ-2-メチル-ピリダジン-3-オン(740 mg, 2.76 mmol)をメタノール(8 mL)に溶解し、メチルアミン-40％メタノール溶液(1 mL)を加え室温にて1時間撹拌した後、45℃にて4時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和塩化ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸トリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); MS (ESI) m/z 221 (M+H)+.
(工程3)
methyl (2S)-2-amino-3-[4-[2-methyl-5-(methylamino)-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoate hydrochloride(H7)の合成
2016037467.tif 000051
合成例5の工程1で得た(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロピオン酸(100 mg, 0.256 mmol)をアセトニトリル／1M 炭酸ナトリウム水溶液＝1:1に溶解し、合成例7の工程2で得た4-ブロモ-2-メチル-5-(メチルアミノ)ピリダジン-3-オン(55.8 mg, 0.256 mmol)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(9.0 mg, 0.013 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて10分間撹拌した。この反応液を2N塩酸で中和し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、塩化チオニル（55.3 μL, 0.768 mmol）を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後、塩酸を加え凍結乾燥することで表題化合物(76.8 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (s, 3H); MS (ESI) m/z 317 (M+H)+.
【００６６】
［合成例8］
(工程1)
4-bromo-5-methoxy-2-(2-morpholinoethyl)pyridazin-3-one trifluoroaceticacidの合成
2016037467.tif 000052
4,5-ブロモ-ピリダジ-3-オン(1.00 g, 3.94 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、4-(2-クロロエチル)モルホリン・塩酸塩(806 mg, 4.33 mmol)、炭酸カリウム(653 mg, 4.73 mmol)を加え、70℃にて3時間撹拌した後、室温にて28％ナトリウムメトキシド-メタノール溶液（900 μL, 5.13 mmol）を加え1時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで、表題化合物(926 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.97 (br, 4H), 3.64 (br, 4H), 3.30 - 3.03 (br, 2H); MS (ESI) m/z 320 (M+H)+.
(工程2)
methyl (2S)-2-amino-3-[4-[5-methoxy-2-(2-morpholinoethyl)-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoate hydrochloride (H8)の合成
2016037467.tif 000053
合成例5の工程1で得た(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロピオン酸(100 mg, 0.256 mmol)をアセトニトリル／1M 炭酸ナトリウム水溶液＝1:1に溶解し、合成例8の工程1で得た4-ブロモ-5-メトキシ-2-(2-モルホリノエチル)ピリダジン-3-オン・トリフルオロ酢酸塩(111 mg, 0.256 mmol)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(9.0 mg, 0.013 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて10分間撹拌した。この反応液を2N塩酸で中和し、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後、凍結乾燥した。得られた化合物をメタノールに溶解し、塩化チオニル（55.3 μL, 0.768 mmol）を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後、塩酸を加え凍結乾燥することで表題化合物(80.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 8.34 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 3.24 - 3.09 (m, 4H); MS (ESI) m/z 417 (M+H)+.
【００６７】
［合成例9］
(工程1)
benzyl N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-carbamateの合成
2016037467.tif 000054
N-メチルエタノールアミン(2.00 g, 26.6 mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、炭酸ナトリウム(3.38 g, 31.9 mmol)、水(20 mL)を加え、0℃にてクロロギ酸ベンジル(3.38 mL, 23.9 mmol)を加え室温にて一晩撹拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機相を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することで表題化合物(4.65 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.00 (s, 3H); MS (ESI) m/z 210 (M+H)+.
(工程2)
benzyl N-[2-(5-bromo-4-methoxy-6-oxo-pyridazin-1-yl)ethyl]-N-methyl-carbamateの合成
2016037467.tif 000055
4,5-ジブロモピリダジン-3-オン(1.10 g, 4.33 mmol)をテトラヒドロフラン(22 mL)に溶解し、合成例9の工程１で得たN-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-カルバミン酸ベンジル(997 mg, 4.77 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.25 g, 4.77 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(938 μL, 4.77 mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物をメタノール／テトラヒドロフラン=1:1(20 mL)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液(912 μL, 5.20 mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(1.57 g)を得た。
MS (ESE) m/z 398 (M+H)+.
(工程3)
methyl (2S)-2-amino-3-[4-[2-[2-[benzyloxycarbonyl(methyl)amino]ethyl]-5-methoxy-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoate hydrochloride (H9)の合成
2016037467.tif 000056
合成例5の工程1で得た(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロピオン酸(200 mg, 0.511 mmol)をアセトニトリル／1M 炭酸ナトリウム水溶液＝1:1に溶解し、合成例9の工程2で得たN-[2-(5-ブロモ-4-メトキシ-6-オキソ-ピリダジン-1-イル)エチル]-N-メチル-カルバミン酸ベンジル(202 mg, 0.511 mmol)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(17.9 mg, 0.0256 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて10分間撹拌した。この反応液を2N塩酸で中和し、逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後、凍結乾燥した。得られた化合物をメタノールに溶解し、塩化チオニル（55.3 μL, 0.768 mmol）を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後、塩酸を加え凍結乾燥することで表題化合物(193 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 495 (M+H)+.
【００６８】
［合成例10］
methyl (2S)-2-amino-3-[4-(2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]propanoate hydrochloride (H10)の合成
2016037467.tif 000057
(2S)-3-(4-アミノフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチル(250 mg, 0.849 mmol)をエタノールに溶解し、2-クロロ-3-ニトロ-ピリジン(175 mg, 1.27 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(433 μL, 2.53 mmol)を加え、加熱還流下一晩撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(3 mL)に溶解し、10％パラジウム炭素(50%含水)(25 mg)加え、水素雰囲気下、室温にて2時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(4 mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(206 mg, 1.27 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した後、65℃にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥した。得られた化合物をジオキサン(2 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(2 mL)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後、塩酸を加え凍結乾燥することで表題化合物(76.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 7.94 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 2H); MS (ESI) m/z 313 (M+H)+.
【表１】
2016037467.tif 000058
【００６９】
［合成例11］
以下の化合物(表2)のうちT2、T3、T5、T6、T7、T8は特許文献WO2013/161904に記載の方法で合成した。また、T1、T4、T9、T10、T11は特許文献WO2013/161904記載の方法に準じて合成した。
【表２】
2016037467.tif 000059
【実施例１】
【００７０】
(工程1)
(2S)-2-[[4-(benzenesulfonamido)-2-fluoro-benzoyl]amino]-3-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]propanoic acid(P1)の合成
2016037467.tif 000060
合成例1で得たH1(50 mg, 0.16 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、合成例11で得たT1(57 mg, 0.19 mmol)、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(91 mg, 0.24 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(111 μL, 0.64 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥することで、表題化合物(15mg)を得た。
MS (ESI) m/z 593 (M+H)+.
(工程2)
(2S)-2-[[4-(benzenesulfonamido)-2-fluoro-benzoyl]amino]-3-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]propanoate(A1)の合成
2016037467.tif 000061
実施例1の工程1で得られたP1(15 mg)をテトラヒドロフラン(1 mL)、メタノール(1 mL)に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液(25 μL)を加え室温にて撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製することで表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 579 (M+H)+.
【実施例２】
【００７１】
(工程1)
(2S)-2-[[4-[[4-(ethylcarbamoyl)phenyl]sulfonylamino]-2,6-difluoro-benzoyl]amino]-3-(4-pyrimidin-2-ylphenyl)propanoic acid(A2)の合成
2016037467.tif 000062
H4(100mg, 0.34 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、T2(131 mg, 0.341 mmol)、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(194 mg, 0.510 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(237 μL, 1.36 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を4N塩酸／ジオキサン(3 mL)、水(2 mL)に溶解し、80℃にて3時間撹拌後、減圧濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物(80mg)を得た。
MS (ESI) m/z 610 (M+H)+.
(工程2)
isopropyl (2S)-2-[[4-[[4-(ethylcarbamoyl)phenyl]sulfonylamino]-2,6-difluoro-benzoyl]amino]-3-(4-pyrimidin-2-ylphenyl)propanoate(P2)の合成
2016037467.tif 000063
実施例2の工程1で得たA2(60 mg, 0.083 mmol)を4N塩酸／ジオキサン(2 mL)、イソプロパノール(1 mL)に溶解し、60℃にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥することで表題化合物(35 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 652 (M+H)+.
【実施例３】
【００７２】
(工程1)
methyl (2S)-2-[[4-[[4-[2-(azetidin-1-yl)pyrimidin-5-yl]phenyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxy-phenyl]phenyl]propanoate(P3)の合成
2016037467.tif 000064
H2、T3を用いて、実施例1の工程1と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 802 (M+H)+.
(工程2)
(2S)-2-[[4-[[4-[2-(azetidin-1-yl)pyrimidin-5-yl]phenyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxy-phenyl]phenyl]propanoic acid(A3)の合成
2016037467.tif 000065
実施例3の工程1で得たP3を4N塩酸／ジオキサン、水に溶解し室温にて撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 4H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 788 (M+H)+.
【実施例４】
【００７３】
(工程1)
methyl (2S)-2-[[2,5-difluoro-4-[[5-(4-methyltriazol-1-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]benzoyl]amino]-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxy-phenyl]phenyl]propanoate(P4)の合成
2016037467.tif 000066
H2、T4を用いて、実施例1の工程1と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 751 (M+H)+.
(工程2)
(2S)-2-[[2,5-difluoro-4-[[5-(4-methyltriazol-1-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]benzoyl]amino]-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxy-phenyl]phenyl]propanoic acid(A4)の合成
2016037467.tif 000067
実施例4の工程1で得たP4を用いて、実施例3の工程2と同様にして合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.53 (dt, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 4.54 (ddd, J = 9.9, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.54 (s, 6H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 737 (M+H)+.
【実施例５】
【００７４】
methyl (2S)-2-[[2,5-difluoro-4-(2-furylsulfonylamino)benzoyl]amino]-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxy-phenyl]phenyl]propanoate(P5)の合成
2016037467.tif 000068
H2、T5を用いて、実施例1の工程1と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 659 (M+H)+.
【実施例６】
【００７５】
(2S)-2-[[2,5-difluoro-4-[[5-(4-methyltriazol-1-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]benzoyl]amino]-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-yl)phenyl]propanoic acid(A5)の合成
2016037467.tif 000069
H3(58.8 mg 0.141 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、T4(131 mg, 0.341 mmol)、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(61.4 mg, 0.161 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(124 μL, 0.729 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥した。得られた化合物を4N塩酸／ジオキサン(3 mL)、水(2 mL)に溶解し、室温にて一晩撹拌後、減圧濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物(34.9mg)を得た。
MS (ESI) m/z 671 (M+H)+.
【実施例７】
【００７６】
(2S)-2-[[2,5-difluoro-4-(2-furylsulfonylamino)benzoyl]amino]-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-yl)phenyl]propanoic acid(A6)の合成
2016037467.tif 000070
H3,T5を用いて実施例6と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 579 (M+H)+.
【実施例８】
【００７７】
(2S)-2-[[4-[[4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]sulfonylamino]-2,6-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-yl)phenyl]propanoic acid(A7)の合成
2016037467.tif 000071
H3、T6を用いて実施例6と同様にして合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.9, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.8, 0.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 4H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.9, 10.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.57 - 0.51 (m, 2H); MS (ESI) m/z 672 (M+H)+.
【実施例９】
【００７８】
(2S)-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-pyridazin-4-yl)phenyl]propanoic acid(A8)の合成
2016037467.tif 000072
H5、T7を用いて実施例6と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 706 (M+H)+.
【実施例１０】
【００７９】
(2S)-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[2-(2-hydroxyethyl)-5-methoxy-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoic acid(A9)の合成
2016037467.tif 000073
H6、T7を用いて実施例6と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 736 (M+H)+.
【実施例１１】
【００８０】
(2S)-3-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]propanoic acid(A10)の合成
2016037467.tif 000074
H1、T7を用いて実施例6と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 704 (M+H)+.
【実施例１２】
【００８１】
(2S)-2-[[2,5-difluoro-4-(2-furylsulfonylamino)benzoyl]amino]-3-[4-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-pyridazin-4-yl)phenyl]propanoic acid(A11)の合成
2016037467.tif 000075
H5、T5を用いて実施例6と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 589 (M+H)+.
【実施例１３】
【００８２】
(2S)-2-[[2,5-difluoro-4-(2-furylsulfonylamino)benzoyl]amino]-3-[4-[2-(2-hydroxyethyl)-5-methoxy-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoic acid(A12)の合成
2016037467.tif 000076
H6、T5を用いて実施例6と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 619 (M+H)+.
【実施例１４】
【００８３】
(2S)-2-[[2,5-difluoro-4-(2-furylsulfonylamino)benzoyl]amino]-3-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]propanoic acid(A13)の合成
2016037467.tif 000077
H1、T5を用いて実施例6と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 587 (M+H)+.
【実施例１５】
【００８４】
(2S)-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[2-methyl-5-(methylamino)-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoic acid(A14)の合成
2016037467.tif 000078
H7(76.8 mg, 0.218 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、T7(101 mg, 0.240 mmol)、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(99.5 mg, 0.262 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(111 μL, 0.654 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノール(2 mL)、水(1 mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え室温にて30分撹拌後、減圧濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物(29.5mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.23 - 9.10 (m, 3H), 8.60 - 8.46 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (t, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 705 (M+H)+.
【実施例１６】
【００８５】
(2S)-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[5-methoxy-2-(2-morpholinoethyl)-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoic acid(A15)の合成
2016037467.tif 000079
H8(80.1 mg, 0.164 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、T7(68.9 mg, 0.164 mmol)、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(68.6 mg, 0.182 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(97.6 μL, 0.574 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥した。得られた化合物をメタノール(2 mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え室温にて1時間撹拌後、減圧濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製し凍結乾燥することで表題化合物のTFA塩(42.3mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 6H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.72 - 3.50 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 13.9, 4.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 805 (M+H)+.
【実施例１７】
【００８６】
(2S)-2-[[4-[[4-(4-ethyltriazol-1-yl)phenyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-pyridazin-4-yl)phenyl]propanoic acid(A16)の合成
2016037467.tif 000080
H5、T8を用いて実施例15と同様にして合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 6H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 694 (M+H)+.
【実施例１８】
【００８７】
(2S)-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[5-methoxy-2-[2-(methylamino)ethyl]-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoic acid(A17)、および
2016037467.tif 000081
(2S)-2-[[4-[[5-[2-ethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl]-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[5-methoxy-2-[2-(methylamino)ethyl]-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoic acid(A18)の合成
2016037467.tif 000082
H9(100 mg, 0.188 mmol)をテトラヒドロフラン(1m L)、ジクロロメタン(1 mL)に溶解し、T7(79.0 mg, 0.188 mmol)、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(85.8 mg, 0.226 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(95.9 μL, 0.564 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／メタノールに溶解し、5%パラジウム炭素(50％含水)(25mg)を加え水素雰囲気下、一晩撹拌した。この反応液に20%水酸化パラジウム炭素(50％含水) (10mg)を加え水素雰囲気下一晩撹拌した。この反応液に更に20%水酸化パラジウム炭素(50％含水)(20mg)を加え水素雰囲気下、一晩撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥した。得られた化合物をメタノール(2 mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、室温にて30分撹拌した。この反応液を減圧濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥することでA17のTFA塩(8.3mg)、A18のTFA塩(7.3 mg)を得た。
A17
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.16 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.36 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 3H), 2.59 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 749 (M+H)+.
A18
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.87 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 4.60 (td, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.26 (m, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.9, 9.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.44 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).; MS (ESI) m/z 753 (M+H)+.
【実施例１９】
【００８８】
(2S)-2-[[4-[[4-(4-ethyltriazol-1-yl)phenyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[5-methoxy-2-[2-(methylamino)ethyl]-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoic acid(A19)の合成
2016037467.tif 000083
H9とT8を用いて実施例18と同様にして合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 4H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 4.36 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.30 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.9, 9.8 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 737 (M+H)+.
【実施例２０】
【００８９】
(2S)-2-[[2,5-difluoro-4-[[4-(methylcarbamoyl)phenyl]sulfonylamino]benzoyl]amino]-3-[4-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-pyridazin-4-yl)phenyl]propanoic acid(A20)の合成
2016037467.tif 000084
H5とT9を用いて実施例15と同様にして合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 4.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 656 (M+H)+.
【実施例２１】
【００９０】
(2S)-2-[[2,5-difluoro-4-[[3-(methylcarbamoyl)phenyl]sulfonylamino]benzoyl]amino]-3-[4-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-pyridazin-4-yl)phenyl]propanoic acid(A21)の合成
2016037467.tif 000085
H5とT10を用いて実施例15と同様にして合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 2H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.9, 9.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 4.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 656 (M+H)+.
【実施例２２】
【００９１】
(2S)-2-[[2,5-difluoro-4-[[4-(2-isopropylpyrimidin-5-yl)phenyl]sulfonylamino]benzoyl]amino]-3-[4-(5-methoxy-2-methyl-3-oxo-pyridazin-4-yl)phenyl]propanoic acid(A22)の合成
2016037467.tif 000086
H5(30.0 mg, 0.0848 mmol)をアセトニトリル(2 mL)に溶解し、T11(36.8 mg, 0.0848 mmol)、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(35.5 mg, 0.0933 mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(12.7 mg, 0.0933 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(30.3 μL, 0.176 mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノール(2 mL)に溶解し、4N水酸化リチウム水溶液(0.5 mL)を加え室温にて30分撹拌後、減圧濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥することで表題化合物(25.6mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.55 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 - 7.89 (m, 4H), 7.42 - 7.16 (m, 6H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 13.9, 9.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 719 (M+H)+.
【実施例２３】
【００９２】
(2S)-2-[[2,5-difluoro-4-[[4-(2-isopropylpyrimidin-5-yl)phenyl]sulfonylamino]benzoyl]amino]-3-[4-[5-methoxy-2-[2-(methylamino)ethyl]-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoic acid(A23)、および
2016037467.tif 000087
(2S)-2-[[2,5-difluoro-4-[[4-[2-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl]phenyl]sulfonylamino]benzoyl]amino]-3-[4-[5-methoxy-2-[2-(methylamino)ethyl]-3-oxo-pyridazin-4-yl]phenyl]propanoic acid(A24)の合成
2016037467.tif 000088
H9(80.0 mg, 0.151 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、T11(65.4 mg, 0.151 mmol)、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(63.2 mg, 0.166 mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(22.6 mg, 0.166 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(53.9 μL, 0.317 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥した。得られた化合物をメタノール(2 mL)に溶解し、20％水酸化パラジウム炭素(50％含水) (20 mg)を加え、水素雰囲気下室温にて3時間撹拌した。この反応液をセライトろ過し濾液に4N水酸化リチウム水溶液(0.5 mL)を加え室温にて30分撹拌後、減圧濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥することでA23のTFA塩(4.1mg)およびA24のTFA塩(30.2 mg)を得た。
A23
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.46 - 3.25 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 13.9, 9.7 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 762 (M+H)+.
A24
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.73 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 4H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 3H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.72 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 3H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 766 (M+H)+.
【実施例２４】
【００９３】
(2S)-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-(2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]propanoic acid(A25)の合成
2016037467.tif 000089
H10(50.0 mg, 0.143 mmol)をアセトニトリル(4 mL)に溶解し、T7(60.1 mg, 0.143 mmol)、O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(65.2 mg, 0.172 mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(23.4 mg, 0.172 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(53.5 μL, 0.315 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液に更にジイソプロピルエチルアミン(48.6 μL, 0.286 mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥した。得られた化合物をメタノール(2 mL)に溶解し、4N水酸化リチウム水溶液(0.5 mL)を加え室温にて30分撹拌後、減圧濃縮し残渣を逆相HPLC(0.1%TFAアセトニトリル-0.1%TFA水)にて精製後凍結乾燥することで表題化合物(20.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 9.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.31 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 13.8, 4.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.8, 9.7 Hz, 1H), 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 701 (M+H)+.
【表３−１】
2016037467.tif 000090
【表３−２】
2016037467.tif 000091
【表３−３】
2016037467.tif 000092
【００９４】
試験例１
(1)VCAM-1/α4β1インテグリン結合阻害活性評価試験
α4β1インテグリンを発現していることが知られているヒトT細胞系細胞株JurkatのVCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
96ウェルのマイクロタイタープレートに、緩衝液A（炭酸緩衝液、pH9.6）で希釈した組み換えヒトVCAM-1/Fc（R&D systems）溶液（1μg/mL）を50μL/ウェル加え、4℃で一晩インキュベートした。PBSで1回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）を150μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベートした。除去後に、PBSで1回洗浄を実施した。
結合緩衝液（40 mM HEPES、0.2% BSAおよび4 mM MnCl2を含むDMEM）で希釈した種々の濃度の試験物質及びJurkat細胞（2x106細胞/mL）を100 μLずつVCAM-1/Fcがコーティングされたプレートに添加し（5x105細胞/ウェル）、30℃で15分〜60分間インキュベートした。細胞をウェルに結合させた後、PBSで洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液C（1.5% Triton X-100を含むPBS）を50 μL/ウェルで加え、結合したJurkat細胞を溶解した。細胞溶解液30 μLに、30 μLのSubstrate Buffer（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、室温、暗所で30分反応させた。各々30 μLのStop Solution（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、プレートリーダーを用いて490 nmの吸光度を測定した。ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したlactate dehydrogenase（LDH）活性を検出しているものであり、すなわちVCAM-1に結合してプレート上に残ったJurkat細胞の数に比例する。試験はduplicateで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を100%とした時の種々の濃度における細胞の結合率を求め、50%結合阻害をもたらす濃度IC50を計算した。
【００９５】
試験例２
(2)MAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性評価試験
α4β7インテグリンを発現していることが知られているヒトB細胞系細胞株RPMI-8866のMAdCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
96ウェルのマイクロタイタープレートに、緩衝液A（炭酸緩衝液、pH9.6）で希釈した組み換えマウスMAdCAM-1/Fc（R&D systems）溶液（0.75 μg/mL）を50 μL/ウェル加え、4℃で一晩インキュベートした。PBSで1回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）を150 μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベートした。除去後に、PBSで1回洗浄を実施した。
結合緩衝液（40 mM HEPES、0.2% BSAおよび4 mM MnCl2を含むDMEM）で希釈した種々の濃度の試験物質及びRPMI-8866細胞（2x106細胞/mL）を100 μLずつMAdCAM-1/Fcがコーティングされたプレートに添加し（5x105細胞/ウェル）、30℃で15分〜60分間インキュベートした。細胞をウェルに結合させた後、PBSで洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液C（1.5% Triton X-100を含むPBS）を50 μL/ウェルで加え、結合したRPMI-8866細胞を溶解した。細胞溶解液30 μLに、30 μLのSubstrate Buffer（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、室温、暗所で30分反応させた。各々30 μLのStop Solution（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、プレートリーダーを用いて490 nmの吸光度を測定した。ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したlactate dehydrogenase（LDH）活性を検出しているものであり、すなわちMAdCAM-1に結合してプレート上に残ったRPMI-8866細胞の数に比例する。試験はduplicateで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を100%とした時の種々の濃度における細胞の結合率を求め、50%結合阻害をもたらす濃度IC50を計算した得られた結果を、表４にまとめて示す。
【表４】
2016037467.tif 000093
【００９６】
試験例３
(3)血清存在下におけるMAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性評価試験（１）
α4β7インテグリンを発現していることが知られているヒトB細胞系細胞株RPMI-8866のMAdCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
96ウェルのマイクロタイタープレートに、緩衝液A（炭酸緩衝液、pH9.6）で希釈した組み換えマウスMAdCAM-1/Fc（R&D systems）溶液（1 μg/mL）を50 μL/ウェル加え、4℃で一晩インキュベートした。PBSで1回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）を150 μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベートした。除去後に、PBSで1回洗浄を実施した。
結合緩衝液（40 mM HEPES、0.2% BSAおよび4 mM MnCl2を含むDMEM）で希釈した種々の濃度の試験物質及びRPMI-8866細胞（2x106細胞/mL）を、最終濃度で50%ヒト血清を含むように、100 μLずつMAdCAM-1/Fcがコーティングされたプレートに添加し（5x105細胞/ウェル）、30℃で15分〜60分間インキュベートした。細胞をウェルに結合させた後、PBSで洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液C（1.5% Triton X-100を含むPBS）を50 μL/ウェルで加え、結合したRPMI-8866細胞を溶解した。細胞溶解液30 μLに、30 μLのSubstrate Buffer（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、室温、暗所で30分反応させた。各々30 μLのStop Solution（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、プレートリーダーを用いて490 nmの吸光度を測定した。ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したlactate dehydrogenase（LDH）活性を検出しているものであり、すなわちMAdCAM-1に結合してプレート上に残ったRPMI-8866細胞の数に比例する。試験はduplicateで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を100%とした時の種々の濃度における細胞の結合率を求め、50%結合阻害をもたらす濃度IC50を計算した。
【００９７】
実施例３、８、１８、１９、２２、２３、２４の化合物について、試験例（１）と試験例（２）の結果と比較した結果、本発明の化合物は、α４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性が高いことが判った。このようにα４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性が高いと、全身を廻るリンパ球の浸潤を抑制するα４β１に対する作用を少なくし、腸管に特異的に発現するα４β７に対する作用を大きく抑制できるので、適応疾患をより効率的に治療できるという利点がある。