(57)【要約】【課題】安全かつ安価に、アミド及びエステルを高収率で迅速に合成する方法を提供すること。【解決手段】  スルホン酸ハロゲン化物を用いてアミンまたはその誘導体をアミド化する方法であって、カルボン酸またはその誘導体に、活性化剤としてスルホン酸ハロゲン化物を作用させて、活性エステルを合成し、その活性エステルに、求核剤としてアミンまたはその誘導体を反応させることで、アミンまたはその誘導体をアミド化して、アミンまたはその誘導体に対応するアミドまたはその誘導体を得る。同様に、カルボン酸またはその誘導体に、活性化剤としてスルホン酸ハロゲン化物を作用させて、活性エステルを合成し、その活性エステルに、求核剤としてアルコールまたはその誘導体を反応させることで、アルコールまたはその誘導体をエステル化して、アルコールまたはその誘導体に対応するエステルまたはその誘導体を得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホン酸ハロゲン化物を用いてアミンまたはその誘導体をアミド化する方法であって、
カルボン酸またはその誘導体に、活性化剤としてスルホン酸ハロゲン化物を作用させて、活性エステルを合成し、
その活性エステルに、求核剤としてアミンまたはその誘導体を反応させることで、アミンまたはその誘導体をアミド化して、アミンまたはその誘導体に対応するアミドまたはその誘導体を得る
ことを特徴とするスルホン酸ハロゲン化物を用いたアミド化方法。
【請求項２】
スルホン酸ハロゲン化物を用いてアルコールまたはその誘導体をエステル化する方法であって、
カルボン酸またはその誘導体に、活性化剤としてスルホン酸ハロゲン化物を作用させて、活性エステルを合成し、
その活性エステルに、求核剤としてアルコールまたはその誘導体を反応させることで、アルコールまたはその誘導体をエステル化して、アルコールまたはその誘導体に対応するエステルまたはその誘導体を得る
ことを特徴とするスルホン酸ハロゲン化物を用いたエステル化方法。
【請求項３】
スルホン酸ハロゲン化物が塩化物である
請求項１または２に記載のスルホン酸ハロゲン化物を用いたアミド化方法またはエステル化方法。
【請求項４】
アミンまたはその誘導体が、芳香族アミン、アルキルアミン、１級アミン、２級アミンのいずれか、またはその誘導体である
請求項１に記載のスルホン酸ハロゲン化物を用いたアミド化方法。
【請求項５】
アルコールまたはその誘導体が、１級アルコール、２級アルコール、芳香族アルコールのいずれか、またはその誘導体である
請求項２に記載のスルホン酸ハロゲン化物を用いたエステル化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホン酸ハロゲン化物を用いてアミンまたはその誘導体をアミド化する方法、及び同様に、スルホン酸ハロゲン化物を用いてアルコールまたはその誘導体をエステル化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミド化合物及びエステル化合物は、天然物質や生理活性物質や工業用化学物質など様々な物質に見られ、各種医薬品をはじめ生理活性物質の合成において、アミド化やエステル化は最も基本となる反応である。
これらの反応について、古くはフィッシャー法やショッテンバウマン法が知られているが、酸性条件下での反応であったり、不安定で取扱が難しい酸ハライド誘導体を用いなければならないなどの問題があった。
【０００３】
このような問題を解決するために、様々な活性化法が開発されてきてきた。
縮合剤DCC、WSC、HATU、HBTU、PyBOP、BOPなどを使用する従来技術として、活性エステルを合成した後、アミンまたはアルコールと反応させ、対応するアミドまたはエステルを合成する方法がある。しかし、DCCは、副生成物の除去が難しく煩雑であることや、強いアレルゲン物質であるため皮膚への刺激があり取扱難く、BOPは、高価であり副生成物(HMPA誘導体)が発癌性であったり、WSC、HATU、HBTU、PyBOPなどは反応性も高く、基質に対する一般性が高いが非常に高価であり、コスト面で不利となるなどの問題があった。
【０００４】
また、安価な合成方法として塩素化剤 (SOCl2、PCl3、POCl2、PCl5等)でカルボン酸を活性中間体として酸クロリドとし、アミンまたはアルコールを反応させ、対応するアミドまたはエステルを合成する方法がある。しかし、酸性ガスが多量に発生し作業環境の悪化や危険性が高まることや、水分等での経時変化を受けやすく品質が変化しやすいことや、副反応物が多く生成するなど、取扱いや、環境及び後処理の面で不利となるなどの問題があった。
この他にも様々な合成方法があり、多様なアミド及びエステルの構築法が確立されているが、効率良く安全かつ安価にアミド及びエステルを製造する方法の開発が望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明は、安全かつ安価に、アミド及びエステルを高収率で迅速に合成する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するために、本発明のスルホン酸ハロゲン化物を用いたアミド化方法は、次の構成を備える。すなわち、スルホン酸ハロゲン化物を用いてアミンまたはその誘導体をアミド化する方法であって、カルボン酸またはその誘導体に、活性化剤としてスルホン酸ハロゲン化物を作用させて、活性エステルを合成し、その活性エステルに、求核剤としてアミンまたはその誘導体を反応させることで、アミンまたはその誘導体をアミド化して、アミンまたはその誘導体に対応するアミドまたはその誘導体を得ることを特徴とする。
【０００７】
アミンまたはその誘導体としては、芳香族アミン、アルキルアミン、１級アミン、２級アミンのいずれか、またはその誘導体が使用できる。
【０００８】
本発明のスルホン酸ハロゲン化物を用いたエステル化方法は、次の構成を備える。すなわち、スルホン酸ハロゲン化物を用いてアルコールまたはその誘導体をエステル化する方法であって、カルボン酸またはその誘導体に、活性化剤としてスルホン酸ハロゲン化物を作用させて、活性エステルを合成し、その活性エステルに、求核剤としてアルコールまたはその誘導体を反応させることで、アルコールまたはその誘導体をエステル化して、アルコールまたはその誘導体に対応するエステルまたはその誘導体を得ることを特徴とする。
【０００９】
アルコールまたはその誘導体としては、１級アルコール、２級アルコール、芳香族アルコールのいずれか、またはその誘導体が使用できる。
【００１０】
スルホン酸ハロゲン化物としては、塩化物が好適であり、臭化物、ヨウ化物も可能である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によると、非常に活性の高いスルホン酸との混合酸無水物を用いることにより、簡便で迅速かつ高収率でアミドまたはエステルを合成でき、副生成物は水溶性が高く高極性であるため容易に除去が可能であるので、安全かつ安価に高純度のアミドまたはエステルを得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の実施例のアミド化及びエステル化方法の要部を示す説明図
【図２】図１において、カルボン酸またはその誘導体と、アミンまたはその誘導体との組み合わせを変えた実施例を示す表
【図３】図１において、カルボン酸またはその誘導体と、アルコールまたはその誘導体との組み合わせを変えた実施例を示す表
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本発明の実施形態を、図面に示す実施例を基に説明する。なお、実施形態は下記の例示に限らず、本発明の趣旨から逸脱しない範囲で、従来公知の技術を用いて適宜設計変更可能である。
【００１４】
本発明者は、抗生物質ワタセマイシンの合成において、最初の工程がサリチル酸誘導体とアミノ酸(システイン)の縮合で、BOP、DCCなど様々な活性化剤を用いた効率的なアミド化反応を検討する過程で、スルホニル誘導体（R’SO2X）を用いた新規なアミド化及びエステル化反応を見出した。
【００１５】
図１は、本発明の実施例のアミド化及びエステル化方法の要部を示す説明図である。
アミド化の場合は、カルボン酸またはその誘導体（１）に、活性化剤としてスルホン酸ハロゲン化物（２）を作用させて、活性エステル（３）を合成し、その活性エステルに、求核剤としてアミンまたはその誘導体（４）を反応させることで、アミンまたはその誘導体をアミド化して、アミンまたはその誘導体に対応するアミドまたはその誘導体（６）を合成する。
同様に、エステル化の場合は、カルボン酸またはその誘導体（１）に、活性化剤としてスルホン酸ハロゲン化物（２）を作用させて、活性エステル（３）を合成し、その活性エステルに、求核剤としてアルコールまたはその誘導体（５）を反応させることで、アルコールまたはその誘導体をエステル化して、アルコールまたはその誘導体に対応するエステルまたはその誘導体（７）を合成する。
【００１６】
カルボン酸またはその誘導体（１）としては、脂肪族及び芳香族の様々なカルボン酸が使用可能であり、例えば、下記が挙げられる。
脂肪族カルボン酸としては、置換基を有していてもよい炭素数２〜３０のモノまたはポリカルボン酸が挙げられ、脂肪族カルボン酸における脂肪族基としては鎖状のものでも環状のものであってもよいし、飽和または不飽和のいずれであってもよい。具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、シュウ酸、プロパンジカルボン酸、ブタンジカルボン酸、ヘキサンジカルボン酸、セバシン酸、アクリル酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、シクロペンテンカルボン酸、シクロヘキセンカルボン酸等が挙げられる。
【００１７】
脂肪族カルボン酸は置換基で置換されていてもよく、置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、水酸基等が挙げられる。
【００１８】
脂肪族カルボン酸の置換基としてのアルキル基は、直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００１９】
脂肪族カルボン酸の置換基としてのアルコキシ基としては、炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基からなるアルコキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２０】
脂肪族カルボン酸の置換基としてのアミノ基としては、アミノ基；Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノ基等のモノまたはジアルキルアミノ基；Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、Ｎ−ナフチルアミノ基、Ｎ−ナフチル−Ｎ−フェニルアミノ基等のモノまたはジアリールアミノ基；Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基等のモノまたはジアラルキルアミノ基等が挙げられる。
【００２１】
脂肪族カルボン酸の置換基としてのアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられ、これらアリール基は、前記したようなアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基等で置換されていてもよい。
【００２２】
脂肪族カルボン酸の置換基としてのヘテロアリール基としては、例えば炭素数２〜１５で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等の異種原子を含んでいる、５〜８員、好ましくは５または６員の単環式ヘテロアリール基、多環式または縮合環式のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、例えば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、シンノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。
【００２３】
脂肪族カルボン酸の置換基としてのアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェネチル基等が挙げられる。
【００２４】
芳香族カルボン酸としては、炭素数６〜３６の単環式、多環式もしくは縮合環式のアリール基、または、１個〜４個の窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子からなる異種原子を含有する３〜８員の環を有する単環式、多環式、もしくは縮合環式のヘテロアリール基を有する芳香族カルボン酸が挙げられる。具体的には、安息香酸、ナフタレンカルボン酸、ピリジンカルボン酸、キノリンカルボン酸、フランカルボン酸、チオフェンカルボン酸等が挙げられる。
【００２５】
芳香族カルボン酸も、前記のようなアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、水酸基等で置換されていてもよい。
【００２６】
活性エステル（３）には、脱離能の高さによりスルホン酸との混合酸無水物が好ましい。更に、反応性の高さと、工業レベルで供給されていることと、比較的安価であることとによると、スルホン酸ハロゲン化物が好ましい。
【００２７】
スルホン酸ハロゲン化物のハロゲンとしては、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉが挙げられるが、塩化物が好適である。
【００２８】
スルホン酸ハロゲン化物のスルホン酸としては、脂肪族及び芳香族の様々なスルホン酸が使用可能であり、例えば、下記が挙げられる。
脂肪族スルホン酸としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ビニルスルホン酸、ブタンスルホン酸、オクタンスルホン酸、ドデカンスルホン酸などの脂肪族モノスルホン酸、ブタンジスルホン酸、オクタンジスルホン酸、デカンジスルホン酸などの脂肪族ジスルホン酸が挙げられる。
芳香族スルホン酸としては、ベンゼンスルホン酸、メチルベンゼンスルホン酸、オクチルベンゼンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸などのアルキルベンゼンスルホン酸、並びに、オクチルナフタレンスルホン酸、ドデシルナフタレンスルホン酸などのアルキルナフタレンスルホン酸などが挙げられる。
なお、スルホン酸も前記のようなアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、水酸基等で置換されていてもよい。
【００２９】
反応において共存させる塩基としては無機塩基、有機塩基を使用でき、特にはトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジンが好ましい。
また、活性化剤の使用量は、基質であるカルボン酸に対し1.0〜20倍mol、好ましくは1.0〜2.0倍mol、塩基の量は2.0〜40倍mol、好ましくは2.0〜4.0倍molである。
【００３０】
活性エステル（３）を作用させるアミンまたはその誘導体（４）としては、芳香族アミン、アルキルアミン、１級アミン、２級アミンが適用でき、それに応じたアミドまたはその誘導体（６）が得られる。
【００３１】
活性エステル（３）を作用させるアルコールまたはその誘導体（５）としては、１級アルコール、２級アルコール、芳香族アルコールが適用でき、それに応じたエステルまたはその誘導体（７）が得られる。
【実施例１】
【００３２】
下記のように、N-フェニルベンズアミドを合成した。
【００３３】
【化１】
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【００３４】
撹拌子を入れた100ｍLナスフラスコに、安息香酸5g、THF40ｍLを加え、5分間よく撹拌し完溶させた。氷冷下トリエチルアミン11.4mLを滴下し、5分間撹拌した。氷冷下メタンスルホニルクロリド4.1ｍLとTHF5mLを混合したメタンスルホニルクロリド/THF溶液を5分間かけて滴下し、TLC(展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)にて中間体の生成及び原料の消失が確認されるまで撹拌を行った。原料の消失を確認した後、アニリン4.4mLとTHF5mLを混合したアニリン/THF溶液を10分間かけて滴下し、TLC(展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)にて中間体の消失が確認されるまで撹拌を行った。
反応終了後、50ｍLの水を滴下し、析出した結晶を濾過し、100℃にて乾燥を行うことでアミド体を5.0g、収率61.9%で得た。さらに濾過液より抽出操作を行うことで定量的にアミド体が得られた。なお、生成物の確認はIR及びNMRにて行った。
【実施例２】
【００３５】
下記のように、安息香酸フェニルを合成した。
【００３６】
【化２】
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【００３７】
撹拌子を入れた50ｍLナスフラスコに、安息香酸1g、ジクロロメタン10ｍLを加え、5分間よく撹拌し完溶させた。氷冷下トリエチルアミン4.9mLを滴下し、5分間撹拌した。氷冷下メタンスルホニルクロリド0.9ｍLとジクロロメタン2mLを混合したメタンスルホニルクロリド/ジクロロメタン溶液を2分間かけて滴下し、TLC(展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて中間体の生成及び原料の消失が確認されるまで撹拌を行った。原料の消失を確認した後、フェノール2.2mLとジクロロメタン2mLを混合したフェノール/ジクロロメタン溶液を5分間かけて滴下し、TLC(展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて中間体の消失が確認されるまで撹拌を行った。
反応終了後、40ｍLの水を滴下し、分液を行い、水層を除去した。さらに飽和クエン酸水溶液40mLにて洗浄後、さらに飽和重曹水溶液40mL、飽和食塩水40mLにて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。得られた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(移動相ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製を行い、エステル体が定量的に得られた。
【実施例３】
【００３８】
図２は、図１において、カルボン酸またはその誘導体（１）と、アミンまたはその誘導体（４）との組み合わせを変えた実施例を示す表である。いずれの場合も、短時間かつ高収率でアミドまたはその誘導体（６）が得られた。
なお、スルホン酸ハロゲン化物（２）としては、CH3SO2Cl（２ａ）でもCH3C6H5SO2Cl（２ｂ）でも同様の結果であった。
【実施例４】
【００３９】
図３は、図１において、カルボン酸またはその誘導体（１）と、アルコールまたはその誘導体（５）との組み合わせを変えた実施例を示す表である。いずれの場合も、短時間かつ高収率でエステルまたはその誘導体（７）が得られた。
なお、スルホン酸ハロゲン化物（２）としては、CH3SO2Cl（２ａ）でもCH3C6H5SO2Cl（２ｂ）でも同様の結果であった。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明によると、簡便で迅速かつ高収率でアミドまたはエステルを合成でき、副生成物を容易に除去できるので、安全かつ安価に高純度のアミドまたはエステルを提供でき産業上利用価値が高い。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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