(57)【要約】      （修正有）【課題】静脈内メルファラン（２−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）フェニル］−プロピオン酸）の毒物学及び副作用プロフィールを最小限にすることができるメルファラン製剤の提供。【解決手段】メルファラン及びシクロデキストリン誘導体を含んでなる薬学的組成物であって、塩酸塩としてのメルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、任意の緩衝剤、及び式Ｉで表されるシクロデキストリン誘導体を含む希釈薬学的組成物。希釈薬学的組成物はｐＨ４〜６を有し、シクロデキストリ誘導体がメルファランに対して少なくとも５０：１（ｗ／ｗ）の濃度で存在し、希釈後５時間以内に２５℃で２％以下分解し、必要対象に対して注射により希釈薬学的組成物を投与する方法。2016117748.tif 000045【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
新生物疾患に罹患する対象を治療する方法であって、
組成物を水性希釈剤で希釈し、メルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇと式Ｉ
【化１】
2016117748.tif 000034
［式中、ｎは４、５又は６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝
鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1
−Ｃ6基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖
又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基である］
のシクロデキストリン誘導体とを含む希釈薬学的組成物を備える工程であって、
ここで、希釈薬学的組成物は、約４〜約６のｐＨを有し；
シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して少なくとも５０：１（ｗ／ｗ）の濃度で存在し；
希釈薬学的組成物中のメルファランは、希釈後５時間以内で約２５℃で２％又はそれ未満分解する、該工程；及び
必要がある対象に注射によって希釈薬学的組成物を投与する工程；
を含む、上記方法。
【請求項２】
新生物疾患が、骨髄腫、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、悪性黒色腫、乳がん、卵巣がん、精巣がん、進行性前立腺がん、神経内分泌がん、転移性黒色腫、転移性神経内分泌腫瘍、転移性腺がん、肝細胞がん、骨原性肉腫、真性多血症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａｐｌａｓｍａ）、形質細胞新生物、アミロイドーシス、硬化性粘液水腫、及びそれらの併発より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
新生物疾患が多発性骨髄腫であり、投与が全身性であり、多発性骨髄腫の緩和療法を提供する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つが、ヒドロキシ置
換Ｃ3基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、独立して、シクロデキストリン
誘導体１個当たり４〜８の置換度を有する直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり、残りの置換基が−Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つが、直鎖Ｃ4−（アルキレン）−ＳＯ3-基で置換されている、請求項１〜３又は５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
シクロデキストリン誘導体が、式ＩＩ
【化２】
2016117748.tif 000035
［式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１
である］
の化合物であり；
薬学的組成物が、塩酸塩としてのメルファラン約５０ｍｇを含み；
シクロデキストリン誘導体が、メルファランに対して５０：１〜１００：１（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、
請求項１〜３、５又は６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
希釈薬学的組成物がアルコールを実質的に含まない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
水性希釈剤が生理食塩液である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
新生物疾患に罹患する対象が小児の対象である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
希釈薬学的組成物中のメルファランが、希釈後１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
希釈薬学的組成物を投与前に約０．５時間〜約１８時間保存する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
投与が、等価用量のメルファランを含有しかつシクロデキストリン誘導体を欠くメルファラン製剤によって提供されるメルファランＣmaxよりも少なくとも２０％又はそれ以上
大きいメルファランＣmaxを新生物疾患に罹患する対象に提供する、請求項１〜１２のい
ずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
投与が、等価用量のメルファランを含有しかつシクロデキストリン誘導体を欠くメルファラン製剤によって提供されるメルファランＡＵＣ0-tよりも少なくとも２０％又はそれ
以上大きいメルファランＡＵＣ0-tを新生物疾患に罹患する対象に提供する、請求項１〜
１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
幹細胞移植が適応とされている対象を前処置するための方法であって、
幹細胞移植が適応とされている対象に１日当たり５０ｍｇ／ｍ2〜３００ｍｇ／ｍ2のメルファラン用量を投与する工程であって、メルファラン用量は、メルファランと式Ｉ
【化３】
2016117748.tif 000036
［式中、ｎは４、５又は６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝
鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1
−Ｃ6基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖
又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基である］
のシクロデキストリン誘導体とを含む薬学的組成物で投与され、
ここで、薬学的組成物は、約４〜約６のｐＨを有し；
ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して少なくとも２５：１（ｗ／ｗ）の比で存在する、該工程；
を含む、上記方法。
【請求項１６】
投与が２日又はそれより多い期間に及ぶ、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
幹細胞移植の必要がある対象が小児の対象である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
投与を静脈内で行う、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
投与を四肢灌流を介して行う、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つがヒドロキシ置換
Ｃ3基である、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
シクロデキストリン誘導体が、式ＩＩ
【化４】
2016117748.tif 000037
［式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１
である］
の化合物であり；
薬学的組成物が、塩酸塩としてのメルファラン約２００ｍｇを含み；
シクロデキストリン誘導体が、メルファランに対して２５：１〜３５：１（ｗ／ｗ）の比で存在する、
請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
幹細胞移植が適応とされている対象が、骨髄腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病、ホジキン病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、神経芽腫、再生不良性貧血、慢性顆粒球性白血病、神経芽腫、鎌状赤血球症、骨原性肉腫、ユーイング肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、形質細胞新生物、アミロイドーシス、硬化性粘液水腫、及びそれらの併発より選択される疾患又は障害に罹患している、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
濃縮メルファラン組成物を水性希釈剤で希釈して、薬学的組成物を備える工程を含む、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
濃縮メルファラン組成物がメルファラン５０ｍｇ〜５００ｍｇを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
濃縮メルファラン組成物が約２００ｍｇを含む、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
薬学的組成物がアルコールを実質的に含まない、請求項１５〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
水性希釈剤が生理食塩液である、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
薬学的組成物中のメルファランが、希釈後１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解する、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
薬学的組成物を投与前に約０．５時間〜約１２時間保存する、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
投与が、等価用量のメルファランを含有しかつシクロデキストリン誘導体を欠くメルファラン製剤によって提供されるメルファランＣmaxよりも少なくとも２０％又はそれ以上
大きいメルファランＣmaxを、幹細胞移植が適応とされている対象に提供する、請求項１
５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
投与が、等価用量のメルファランを含有しかつシクロデキストリン誘導体を欠くメルファラン製剤によって提供されるメルファランＡＵＣ0-tよりも少なくとも２０％又はそれ
以上大きいメルファランＡＵＣ0-tを、幹細胞移植が適応とされている対象に提供する、
請求項１５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
塩酸塩としてのメルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇ；
任意の緩衝剤；及び
式Ｉ
【化５】
2016117748.tif 000038
［式中、ｎは４、５又は６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝
鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖Ｃ1
−Ｃ6基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖
又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基である］
のシクロデキストリン誘導体；
を含んでなる薬学的組成物であって、
ここで、薬学的組成物は約４〜約６のｐＨを有し；
水溶液での薬学的組成物の希釈は、メルファランが希釈後５時間以内で約２５℃で２％又はそれ未満分解する希釈薬学的組成物を提供し；
シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して５０：１〜１００：１（ｗ／ｗ）の比で存在する；
上記薬学的組成物。
【請求項３３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つがヒドロキシ置換
Ｃ3基である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
シクロデキストリン誘導体が、式ＩＩ
【化６】
2016117748.tif 000039
［式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１
である］
の化合物であり；
薬学的組成物が、塩酸塩としてのメルファラン約５０ｍｇを含んでなり；
シクロデキストリン誘導体が、メルファランに対して約５５：１（ｗ／ｗ）の比で存在する；
請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
塩酸塩としてのメルファラン１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ；
任意の緩衝剤；及び
式Ｉ
【化７】
2016117748.tif 000040
［式中、ｎは４、５又は６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝
鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖Ｃ1
−Ｃ6基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖
又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基である］
のシクロデキストリン誘導体；
を含む薬学的組成物であって、
ここで、薬学的組成物は約４〜約６のｐＨを有し；
水溶液での薬学的組成物の希釈は、メルファランが希釈後５時間以内で約２５℃で２％又はそれ未満分解するメルファラン溶液を提供し；
ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して２５：１〜３５：１（ｗ／ｗ）の比で存在する；
上記薬学的組成物。
【請求項３６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9少なくとも１つがヒドロキシ置換Ｃ3基である、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
シクロデキストリン誘導体が、式ＩＩ
【化８】
2016117748.tif 000041
［式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１
である］
の化合物であり；
薬学的組成物が、塩酸塩としてのメルファラン約２００ｍｇを含んでなり；
シクロデキストリン誘導体が、メルファランに対して約３０：１（ｗ／ｗ）の比で存在する；
請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
塩酸塩としてのメルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇ及び任意の水溶性ポリマーを含む第
１の容器；及び
水性希釈剤、任意の緩衝剤、及び式Ｉ
【化９】
2016117748.tif 000042
［式中、ｎは４、５又は６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝
鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖Ｃ1
−Ｃ6基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖
又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基である］
のシクロデキストリン誘導体を含んでなる第２の容器；
を含んでなる薬学的キットであって：
ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して少なくとも５０：１（ｗ／ｗ）の濃度で第２の容器中に存在し；
第１の容器及び第２の容器を合わせることが、希釈後５時間以内で約２５℃で２％又はそれ未満分解する約４〜約６のｐＨを有する希釈薬学的組成物を提供する；
上記薬学的キット。
【請求項３９】
塩酸塩としてのメルファラン１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ及び任意の水溶性ポリマーを含む第１の容器；及び
水性希釈剤、任意の緩衝剤、及び式Ｉ
【化１０】
2016117748.tif 000043
［式中、ｎは４、５又は６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝
鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖Ｃ1
−Ｃ6基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖
又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基である］
のシクロデキストリン誘導体を含んでなる第２の容器を含んでなる薬学的キットであって：
ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して２５：１〜３５：１（ｗ／ｗ）の濃度で第２の容器中に存在し；
第１の容器及び第２の容器を合わせることが、希釈後５時間以内で約２５℃で２％又はそれ未満分解する約４〜約６のｐＨを有する希釈薬学的組成物を提供する；
上記薬学的キット
【請求項４０】
第１の容器が、ポビドンを１０ｍｇ〜３０ｍｇの量で含んでなり、第２の容器が、第１
の容器及び第２の容器を合わせると約４〜約６のｐＨを与えるに十分な濃度でｐＨ調整剤を含んでなる、請求項３８または３９に記載の薬学的キット。
【請求項４１】
シクロデキストリン誘導体が、式ＩＩ
【化１１】
2016117748.tif 000044
［式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１
である］
の化合物であり；
第１の容器が、塩酸塩としてのメルファラン約２００ｍｇを含み；
シクロデキストリン誘導体が、メルファランに対して約３０：１（ｗ／ｗ）の量で第２の容器中に存在する；
請求項３９に記載の薬学的キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メルファラン及びシクロデキストリン誘導体を含む薬学的組成物、並びに例えばメルファランに治療応答性である障害及び疾患を治療するための、その製造及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メルファランは、ビスクロロエチルアミンタイプのアルキル化剤であり、休止腫瘍細胞及び急速に分裂する腫瘍細胞の両方に対して有効である。例えば、特許文献１〜３を参照のこと。注射用メルファラン組成物（注射用アルケラン（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、経口療法が適切でない多発性骨髄腫を有する患者の緩和療法について米国食品医薬品局によって認可され、経口用メルファラン組成物（アルケラン（登録商標）錠剤、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、多発性骨髄腫の緩和療法について、及び切除不可能な上皮性卵巣がんの緩和について、認可された。
【０００３】
注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、メルファラン塩酸塩（メルファラン５０ｍｇと等価）及びポビドン２０ｍｇを含有する無菌非発熱性凍結ドライパウダーを、クエン酸ナトリウム（０．２ｇ）、プロピレングリコール（６ｍＬ）、エタノール（９６％、０．５２ｍＬ）及び、１０ｍＬの総体積のための水を含有する無菌希釈剤で先ず希釈した後に、静脈内投与される。通常の静脈内用量は１６ｍｇ／ｍ2
であり、１５〜２０分にわたって単回注入として投与される。メルファランは、２週間隔で、次いで、毒性からの十分な回復後、４週間隔で、４用量で静脈内投与される。
【０００４】
注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）ラベルによれば、注射用アルケラン（登録商標）の投与後、メルファランの薬物血漿中濃度は、双指数関数的に急速に減少し、分布相及び最終消失相半減期は、それぞれ、およそ１０分及び７５分である。平均全身クリアランスは、７〜９ｍＬ／分／ｋｇ（２５０〜３２５ｍＬ／分／ｍ2）である。研究は、６週毎の０．５ｍｇ／ｋｇの反復投薬で、メルファランのクリアラ
ンスは、第１コース後の８．１ｍＬ／分／ｋｇから、第３コース後の５．５ｍＬ／分／ｋｇへ減少したが、第３コース後はあまり減少しなかったことを報告した。１０又は２０ｍｇ／ｍ2用量のメルファランの投与後の骨髄腫患者における平均（±ＳＤ）ピークメルフ
ァラン血漿中濃度は、それぞれ、１．２±０．４及び２．８±１．９μｇ／ｍＬであった。メルファラン５０ｍｇの静脈内投与後、メルファランの定常状態の分布容積は、０．５Ｌ／ｋｇである。血漿タンパク質へのメルファラン結合の程度は、６０％〜９０％の範囲に及ぶ。血清アルブミンは主要な結合性タンパク質であり、一方、α1−酸性糖タンパク
質は血漿タンパク質結合の約２０％を占めるようである。薬物のおよそ３０％は血漿タンパク質へ（共有結合的に）不可逆的に結合される。免疫グロブリンとの相互作用は無視できることが分った。
【０００５】
メルファランは、主としてモノヒドロキシメルファラン及びジヒドロキシメルファランへの化学的加水分解によって血漿から排出される。これらの加水分解産物を除いては、他のメルファラン代謝産物はヒトにおいて観察されていない。
【０００６】
静脈内メルファランと経口メルファランとを比較する対照試験は、静脈内投与されたメルファランで、より大きな骨髄抑制を示した。さらに、アナフィラキシーを含む過敏性反応が、静脈内メルファランを受容した患者のおよそ２％において生じた。メルファランはまた、水溶液中において急速な加水分解を受ける。非特許文献１を参照のこと。注射用ア
ルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）製品中のメルファランもまた、再構成時にクエン酸塩誘導体を急速に形成し、溶液からのメルファランの沈澱に起因して冷蔵することができない。
【０００７】
担体及び／又は希釈剤としてシクロデキストリン誘導体を含むメルファラン組成物が公知である。例えば、非特許文献２〜４、及び特許文献４〜６を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第３，０３２，５８４号
【特許文献２】米国特許第３，０３２，５８５号
【特許文献３】米国特許第４，９９７，６５１号
【特許文献４】米国特許第４，９８３，５８６号
【特許文献５】米国特許第５，０２４，９９８号
【特許文献６】米国特許第６，５８３，１２５号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓ．Ａ．Ｓｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２４：１９３（１９８５）
【非特許文献２】Ｎ．Ｊ．Ｍｅｄｌｉｃｏｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８７：１１３８  （１９９８）
【非特許文献３】Ｄ．Ｑ．Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１８９：２２７（１９９９）
【非特許文献４】Ｄ．Ｑ．Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８９：２７５（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
必要とされるものは、静脈内メルファランの毒物学及び副作用プロフィールを最小限にすることができるメルファラン製剤である。さらに必要とされるものは、増加したバイオアベイラビリティー及び／又は改善した治療開始速度を有する静脈内メルファラン製剤である。周囲及び／又は冷蔵条件下で安定であり、かつ、有機可溶化剤（例えば、エタノール及び／又はプロピレングリコールなど）の必要性なしに完全に溶解されたメルファランを提供することができる、静脈内投与に適したメルファラン組成物もまた必要とされる。さらに必要とされるものは、メルファランと共に誘導体を急速に形成する成分を含まない組成物である。さらに必要とされるものは、改善された安定性を有し、それによって、より長い持続注入を可能にし、単回の好都合な投与から患者が受けるメルファラン曝露時間を延長する、静脈内投与に適したメルファラン組成物である。本明細書に記載するように、メルファラン及びシクロデキストリン誘導体を含む経口又は非経口投与に適した組成物を開発した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、塩酸塩としてのメルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、任意の緩衝剤、及び式Ｉのシクロデキストリン誘導体を含む薬学的組成物に関する：
【化１】
2016117748.tif 000002
式中、ｎは４、５又は６であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場
合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり；ここで、薬学的組成物は約４〜約６のｐＨを有し；ここで、水溶液での薬学的組成物の希釈は、メルファランが、希釈後、５時間以内で約２５℃で２％以下、又は１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解する、注入の準備ができているメルファラン溶液を提供し；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して５０：１〜１００：１（ｗ／ｗ）の比で存在する。
【００１２】
本発明はまた、塩酸塩としてのメルファラン１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、任意の緩衝剤、及び式Ｉのシクロデキストリン誘導体を含む薬学的組成物に関する：
【化２】
2016117748.tif 000003
式中、ｎは４、５又は６であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場
合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり；ここで、薬学的組成物は約４〜約６のｐＨを有し；ここで、水溶液での薬学的組成物の希釈は、メルファランが、希釈後、５時間以内で約２５℃で２％以下、又は１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解する、注入の準備ができているメルファラン溶液を提供し；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して２５：１〜３５：１（ｗ／ｗ）の比で存在する。
【００１３】
ある実施態様において、シクロデキストリン誘導体は、式ＩＩの化合物である：
【化３】
2016117748.tif 000004
式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１。
【００１４】
ある実施態様において、シクロデキストリン誘導体は、式ＩＩの化合物：
【化４】
2016117748.tif 000005
式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１
であり；かつ
薬学的組成物は塩酸塩としてのメルファラン約５０ｍｇを含み、シクロデキストリン誘導体はメルファランに対して５０：１〜１００：１（ｗ／ｗ）の濃度で存在し；又は
薬学的組成物は塩酸塩としてのメルファラン約５０ｍｇを含み、シクロデキストリン誘導体はメルファランに対して約５５：１（ｗ／ｗ）の比で存在し；又は
薬学的組成物は塩酸塩としてのメルファラン約２００ｍｇを含み、シクロデキストリン誘導体はメルファランに対して２５：１〜３５：１（ｗ／ｗ）の比で存在し；又は
薬学的組成物は塩酸塩としてのメルファラン約２００ｍｇを含み、シクロデキストリン誘導体はメルファランに対して約２７：１、約３０：１、又は約３２：１（ｗ／ｗ）の比で存在する。
【００１５】
本発明は、新生物疾患に罹患する対象を治療する方法に関し、該方法は、組成物を水性希釈剤で希釈し、メルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇと式Ｉのシクロデキストリン誘導体とを含む希釈薬学的組成物を提供する工程：
【化５】
2016117748.tif 000006
式中、ｎは４、５又は６であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場
合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり；ここで、希釈薬学的組成物は、約４〜約６のｐＨを有し；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して少なくとも５０：１（ｗ／ｗ）の濃度で存在し；ここで、希釈薬学的組成物中のメルファランは、希釈後、５時間以内で約２５℃で２％以下、又は１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解する；並びに、その必要がある対象へ注射によって希釈薬学的組成物を投与する工程を含む。
【００１６】
ある実施態様において、新生物疾患は、骨髄腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、黒色腫、悪性黒色腫、乳がん、卵巣がん、精巣がん、進行性前立腺がん、神経内分泌がん、転移性黒色腫（例えば、転移性眼内黒色腫、転移性皮膚黒色腫など）、転移性神経内分泌腫瘍、転移性腺がん、肝細胞がん、骨原性肉腫、真性多血症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ
ｖｅｒａｐｌａｓｍａ）、形質細胞新生物、アミロイドーシス、硬化性粘液水腫、及びそれらの併発より選択される。ある実施態様において、新生物疾患は多発性骨髄腫であり、投与は全身性であり、多発性骨髄腫の緩和療法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、幹細胞移植の必要がある対象を前処置するための方法に関し、該方法は、幹細胞移植の必要がある対象へ１日当たり５０ｍｇ／ｍ2〜３００ｍｇ／ｍ2のメルファラン用量を投与する工程を含み、ここで、メルファラン用量を、メルファランと式Ｉのシクロデキストリン誘導体とを含む薬学的組成物で投与し：
【化６】
2016117748.tif 000007
式中、ｎは４、５又は６であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場
合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり；ここで、薬学的組成物は、約４〜約６のｐＨを有し；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して少なくとも２５：１（ｗ／ｗ）の比で存在する。
【００１８】
ある実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくと
も１つは、ヒドロキシ置換Ｃ3基である。
【００１９】
ある実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立し
て、シクロデキストリン誘導体１個当たり４〜８の置換度を有する直鎖又は分枝鎖Ｃ1−
Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり、残りの置換基は−Ｈである。
【００２０】
ある実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくと
も１つは、直鎖Ｃ4−（アルキレン）−ＳＯ3-基で置換されている。
【００２１】
ある実施態様において、薬学的組成物又は希釈薬学的組成物は、アルコールを実質的に含まない。
【００２２】
ある実施態様において、水性希釈剤は生理食塩液である。
【００２３】
ある実施態様において、希釈薬学的組成物を投与前に約０．５時間〜約４８時間保存する。ある実施態様において、本発明の薬学的組成物中のメルファランは、希釈後、５時間以内で約２５℃で２％以下、又は１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解する。
【００２４】
ある実施態様において、新生物疾患に罹患するか又は幹細胞移植の必要がある対象は、小児の対象である。
【００２５】
ある実施態様において、投与を静脈内で行う。ある実施態様において、投与を四肢灌流を介して行う。
【００２６】
ある実施態様において、投与は２日又はそれより多い期間に及ぶ。
【００２７】
ある実施態様において、投与は、等価用量のメルファランを含有しかつシクロデキストリン誘導体を欠くメルファラン製剤によって提供されるメルファランＣmaxよりも少なく
とも２０％又はそれ以上大きいメルファランＣmaxを対象に提供する。ある実施態様にお
いて、投与は、等価用量のメルファランを含有しかつシクロデキストリン誘導体を欠くメルファラン製剤によって提供されるメルファランＡＵＣ0-tよりも少なくとも２０％又は
それ以上大きいメルファランＡＵＣ0-tを対象に提供する。
【００２８】
ある実施態様において、本発明の方法は、濃縮メルファラン組成物を水性希釈剤で希釈し、薬学的組成物を提供する工程を含む。ある実施態様において、濃縮メルファラン組成物は、メルファラン５０ｍｇ〜５００ｍｇを含む。ある実施態様において、濃縮メルファラン組成物は、メルファラン約２００ｍｇを含む。
【００２９】
本発明はまた、塩酸塩としてのメルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇ及び任意の水溶性ポリマーを含む第１の容器と、水性希釈剤、任意の緩衝剤、及び式Ｉのシクロデキストリン誘導体を含む第２の容器とを含む薬学的キットに関し：
【化７】
2016117748.tif 000008
式中、ｎは４、５又は６であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場
合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）
−ＳＯ3-基であり；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して少なくとも５０：１（ｗ／ｗ）の濃度で第２の容器中に存在し；ここで、第１の容器及び第２の容器を合わせることが、希釈後、５時間以内で約２５℃で２％以下、又は１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解する約４〜約６のｐＨを有する希釈薬学的組成物を提供する。
【００３０】
本発明はまた、塩酸塩としてのメルファラン１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ及び任意の水溶性ポリマーを含む第１の容器と、水性希釈剤、任意の緩衝剤、及び式Ｉのシクロデキストリン誘導体を含む第２の容器とを含む薬学的キットに関し：
【化８】
2016117748.tif 000009
式中、ｎは４、５又は６であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場
合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して２５：１〜３５：１（ｗ／ｗ）の濃度で第２の容器中に存在し；ここで、第１の容器及び第２の容器を合わせることが、希釈後、５時間以内で約２５℃で２％以下、又は１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解する約４〜約６のｐＨを有する希釈薬学的組成物を提供する。
【００３１】
ある実施態様において、第１の容器は、ポビドンを１０ｍｇ〜３０ｍｇの量で含み、第２の容器は、第１の容器及び第２の容器が合わされると約４〜約６のｐＨを提供するために十分な濃度でｐＨ調整剤を含む。
【００３２】
ある実施態様において、第２の容器中に存在するシクロデキストリン誘導体は、式ＩＩの化合物であり：
【化９】
2016117748.tif 000010
式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１；ここで、第１の容器は、塩酸塩としてのメルファラン約２００ｍｇを含み；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して約２７：１、約３０：１、又は約３２：１（ｗ／ｗ）の量で第２の容器中に存在する。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様、特徴及び利点、並びに本発明の種々の実施態様の構成、構造及び実施を、添付の図面を参照して、下記において詳細に説明する。
【００３４】
本明細書に組み入れられ本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明の１つ又はそれ以上の実施態様を示し、説明と一緒に、本発明の原理を説明すること、並びに当業者が本発明を製造及び使用することを可能にすることにさらに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】ｐＨ及びシクロデキストリン誘導体濃度の関数としての遊離塩基メルファランの溶解度の図示を提供する。
【図２】シクロデキストリン誘導体濃度の関数としてのｐＨ７．５での遊離塩基メルファラン及びメルファラン塩酸塩の溶解度の図示を提供する。
【図３】本発明の単位投薬形態を作製するためのプロセスを説明するフローチャートを提供する。
【図４】本発明の単位投薬形態を作製するためのプロセスを説明するフローチャートを提供する。
【図５】シクロデキストリン誘導体（ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ）を含有するメルファラン製剤とシクロデキストリンフリーのメルファラン製剤（注射用アルケラン（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）とを使用しての雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットへの静脈内投与後のメルファランの用量標準化全血（図５Ａ）及び血漿（図５Ｂ）中濃度の図示を提供する。
【図６】シクロデキストリン誘導体（ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ）を含有するメルファラン製剤の静脈内投与後及びシクロデキストリンフリーのメルファラン製剤（注射用メルファランＨＣｌ、Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ）の静脈内投与後のヒト患者における平均血漿中メルファラン濃度の図示を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
ここで、本発明の１つ又はそれ以上の実施態様を、添付の図面を参照して説明する。図面において、同様の参照番号は、同一の又は機能的に類似した要素を示し得る。さらに、参照番号の左端の数字は、参照番号が最初に現れる図面を示し得る。
【００３７】
発明の詳細な説明
本明細書は、本発明の特徴を組み入れる１つ又はそれ以上の実施態様を開示する。開示される実施態様は、本発明を例示するに過ぎない。本発明の範囲は、開示される実施態様に限定されない。本発明は、本明細書に添付される特許請求の範囲によって定義される。
【００３８】
本明細書の全体にわたって、量に関しての用語「約」の使用は、その量を含むように意図される。例えば、「約１０ｍＬ」は、「１０ｍＬ」、並びに記載のエンティティーに関しておよそ１０ｍＬであると当技術分野において理解される値を含むように本明細書において意図される。
【００３９】
本発明は、本明細書に開示される様々な局面及び実施態様のコンビネーション及びサブコンビネーションを含む。さらに、特定の特徴、構造、又は特性がある実施態様に関連して記載される場合、明示的に記載されるか否かにかかわらず、他の実施態様に関連してこのような特徴、構造、又は特性を実施することは、当業者の知識内にあることが理解される。本発明のこれらの及び他の局面は、下記の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲、及び添付の図を参照すると明らかとなる。
【００４０】
メルファラン
本発明の組成物、製剤及び単位投薬形態は、下記の化学構造を有するメルファランを含む：
【化１０】
2016117748.tif 000011
【００４１】
本明細書において使用される場合、用語「メルファラン」は、上記化合物、４−［ビス（クロロエチル）アミノ］フェニルアラニンのＬ−異性体、並びにその付加塩、多形、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、及びアモルファス形態を指す。メルファランはキラル原子を含有し、従って、本明細書において使用される場合、「メルファラン」は、Ｌ−異性体の実質的に純粋な形態を指し得る。本明細書において使用される場合、「実質的に純粋な」は、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上、又は９９．９％以上の純度を有するメルファランを指す。
【００４２】
メドファランとして公知の、上記化合物のＤ−異性体は、ある特定の動物腫瘍に対して活性がより低く、染色体に対して効果をもたらすために必要とされる用量は、メルファランで必要とされるものよりも多い。ラセミ（ＤＬ−）形態は、メルファラン（ｍｅｒｐｈａｌａｎ）又はサルコリシンとして公知である。ある実施態様において、本発明の組成物は、メドファランを実質的に含まない。ある実施態様において、本発明の組成物は、９５％以上、９８％以上、９９％以上、９９．９％以上、又は９９．９９％以上の純度を有する塩酸塩としてのメルファランを含む。
【００４３】
メルファランは、選択されたヒト新生物疾患に対して活性である二官能性アルキル化剤である。メルファランについての分子式はＣ13Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2であり、遊離塩基形態の
分子量は３０５．２０ｇ／ｍｏｌである。メルファランは、水（ｐＨ７）中において事実上不溶性であり、約２．５のｐＫaを有する。
【００４４】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物及び投薬形態は、塩酸塩としてのメルファランを含む。本明細書において使用される場合、「塩酸塩としてのメルファラン」は、上記化合物の塩酸付加塩を指す。しかし、メルファランの量及び濃度は、遊離塩基メルファランの等価質量に関して提供される。従って、「塩酸塩としてのメルファラン」５ｍｇは、考慮した場合は約５．６ｍｇの総質量を提供する塩酸付加塩を除いて、活性薬剤メルファラン５ｍｇを指す。
【００４５】
シクロデキストリン誘導体
本発明の組成物、製剤及び／又は単位投薬形態は、シクロデキストリン誘導体を含む。本明細書において使用される場合、「シクロデキストリン誘導体」は、環状１→４立体配置で連結された５個以上のα−Ｄ−グルコピラノシド単位を含み、かつ、エーテル結合を介して２、３及び／又は６位で１つ又はそれ以上のグルコピラノシド単位へ結合された置換基（−Ｏ−Ｒ−、式中、Ｒは置換基を指す）を含む、環状オリゴ糖を指す。
【００４６】
ある実施態様において、シクロデキストリン誘導体は、式Ｉの化合物である：
【化１１】
2016117748.tif 000012
式中、ｎは４、５又は６であり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、及び場
合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基より選択される。
【００４７】
ある実施態様において、本発明での使用のためのシクロデキストリンは、平均置換度（「ＡＤＳ」）に基づいて選択され、これは、本明細書において使用される場合、シクロデキストリン１分子当たりの平均の置換基数を指す。シクロデキストリン誘導体についての平均置換度は、ＷＯ２００９／０１８０６９において詳細に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。本明細書において使用される場合、本発明での使用のためのシクロデキストリン誘導体組成物は、以下の表記法によって参照される：置換基のＡＤＳを示す下付き文字を伴って、置換基は略記され（例えば、スルホブチルエーテル基は「ＳＢＥ」と略記される）、シクロデキストリン構造が定義されされる。例えば、６．５のＡＤＳを有するスルホブチルエーテル誘導体化β−シクロデキストリン組成物は、「ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ」と呼ばれる。第２の例として、スルホブチルエーテ
ル基及びヒドロキシプロピル基の両方で誘導体化されたシクロデキストリン分子を含むβ−シクロデキストリン組成物は、「ＳＢＥ4.2−ＨＰ2.5−β−ＣＤ」と呼ばれ、ここで、スルホブチルエーテル基のＡＤＳは４．２であり、ヒドロキシプロピル基のＡＤＳは２．５である。
【００４８】
本発明での使用に適したシクロデキストリン誘導体は、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、及び場合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基より独立して選択される置換基（式Ｉ及びＩＩにおいて、それぞれ、Ｒ1〜Ｒ9及びＲ）を有するシクロデキストリン組成物を含む。
【００４９】
ある実施態様において、式ＩのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少
なくとも１つは、直鎖Ｃ4−（アルキレン）−ＳＯ3-基で置換されている。本発明での使
用に適した例示的なＣ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基としては、スルホエチル、スルホプロピル、１−メチル−スルホプロピル、スルホブチル、１−メチル−スルホブチル、２−メチル−スルホブチル、１−メチル−スルホブタ−３−イル、２−エチル−スルホブチル、３−エチル−スルホブチル、スルホペンチル、１−スルホペンタ−３−イル、スルホヘキシル、スルホヘプチル、スルホオクチルなど、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
ある実施態様において、式ＩのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、
独立して、シクロデキストリン誘導体１個当たり４〜８、４〜７．５、４〜７、４〜６．５、４．５〜８、４．５〜７．５、４．５〜７、５〜８、５〜７．５、５〜７、５．５〜８、５．５〜７．５、５．５〜７、５．５〜６．５、６〜８、６  ７．５、６〜７．１、６．５〜７、約６．５、又は約７のＡＤＳを有する直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり、残りの置換基は−Ｈである。
【００５１】
ある実施態様において、置換基は、場合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基で
ある。本明細書において使用される場合、「置換される」は、以下より選択される１つ又はそれ以上の任意の置換基を指す：ハロゲン（即ち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ22、−ＳＲ22、−ＳＯ2Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ22）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、−ＳＯ2Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22（式中、Ｒ22はＨではない）、−Ｎ（Ｒ22）2、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ22、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）mＲ22（式中、ｍ＝１又は２）、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）2、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）2、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ22、−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ22、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ22）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ22、オキソ（又はケト、即ち、＝Ｏ）、チオキソ（即ち、＝Ｓ）、イミノ（即ち、＝ＮＲ22）、−ＮＲ22−Ｃ（＝ＮＲ22）Ｒ22、−ＮＲ22−Ｃ（＝ＮＲ22）Ｎ（Ｒ22）2、−Ｃ（＝ＮＲ22）Ｎ（Ｒ22）2、−Ｏ−Ｃ（＝ＮＲ22）Ｎ（Ｒ22）2、−Ｏ−Ｃ（＝ＮＲ22）Ｒ22、−Ｃ（＝ＮＲ22）Ｒ22、−Ｃ（＝ＮＲ22）ＯＲ22
、及びそれらのイオン形態（例えば、−Ｎ+（Ｒ22）2Ｘ-など、式中、Ｘ−は薬学的に許
容されるアニオンである）、式中、Ｒ22は、独立して、各出現で、Ｈ及びＣ1−Ｃ4アルキルより選択される。
【００５２】
例示的な置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基としては、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−オキソブチル、及び２−エトキシ−エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
ある実施態様において、式ＩのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少
なくとも１つは、ヒドロキシ置換Ｃ3基である。ある実施態様において、シクロデキスト
リン誘導体は、１〜８、２〜８、３〜７、４〜７．５、４．３〜７．５、約１、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．３、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、又は約７．５のＡＤＳを有するヒドロキシ置換Ｃ3基を含むβ−シクロデキストリンを含む
。
【００５４】
本発明での使用に適している、例示的なシクロデキストリン組成物、及びその製造方法としてはまた、米国特許第５，１３４，１２７号、第５，２４１，０５９号、第５，３７６，６４５号、第５，８７４，４１８号、第６，０４６，１７７号、第６，１３３，２４８号、第６，１５３，７４６号、第６，２０４，２５６号、第７，０３４，０１３号、第７，６２９，３３１号、及び第７，６３５，７７３号、米国公開第２００９／００１２０４２号、及びＰＣＴ公開第ＷＯ  ２００５／１１７９１１号に記載されるものが挙げられ、これらの各々の内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００５５】
ある実施態様において、シクロデキストリン誘導体は、式ＩＩの化合物である：
【化１２】
2016117748.tif 000013
式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x。ある実施態様において、
ｘ＝６．０〜７．１。ある実施態様において、式ＩＩのシクロデキストリン誘導体は、約２１６３ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。
【００５６】
ある実施態様において、シクロデキストリン誘導体は、約７のＡＤＳを有するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである（例えば、カプチゾル（ＣＡＰＴＩＳＯＬ）（登録商標）、ＣｙＤｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）。カプチゾル（登録商標）シクロデキストリンは、ブチルエーテルスペーサー基又はスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）によって親油性シクロデキストリン空洞から分離されたスルホン酸ナトリウム塩を有するポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体である。カプチゾル（登録商標）シクロデキストリンは、非経口的に、経口的に、又は吸入を介して投与される場合、安全であることが示され、β−シクロデキストリンに関連する腎毒性を示さない。β−シクロデキストリンと比べて、カプチゾル（登録商標）スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、同等の又はより高い錯体形成特性と、５０倍の改善である、１００ｍＬ当たり９０ｇを超える優れた水溶性とを提供する。メルファランは、カプチゾル（登録商標）と低結合親和性を有する（Ｋa＝３×１０2  Ｍ-1）。
【００５７】
ある実施態様において、シクロデキストリン誘導体は、薬学的に許容されるアニオン又はカチオンと共に場合により塩を形成し得るイオン性基を有する置換基を含む。本発明の負に帯電したシクロデキストリン誘導体と共に塩を形成するために好適な薬学的に許容されるカチオンとしては、Ｈ+、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+、Ｃａ2+、アンモニウム及びアミンカチオン、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミン、（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルキルアミン（例えば、ピペリジン、ピラジンなど）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノールアミン、及び（Ｃ4−Ｃ8）−シクロアルカノールアミンなどのカチオン、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、薬学的に許容されるカチオンはＮａ+である。本発明の正に帯電したシクロデキストリン誘導体と共に塩を形成
するために好適な薬学的に許容されるアニオンとしては、ハロゲン化物（例えば、Ｃｌ-
など）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル酸（例えば、酢酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸など）のアニオン、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
薬学的組成物及び単位投薬形態
本発明は、メルファラン及びシクロデキストリン誘導体を含む薬学的組成物及び単位投薬形態に関する。本発明の薬学的組成物は、対象への非経口投与に適している。薬学的組成物の非経口投与としては、注射が挙げられ得るが、これに限定されない。非経口投与は、汚染物質に対する対象の自然防御を回避するので、薬学的組成物は、無菌であるか、又は投与前に滅菌することができる。
【００５９】
例示的な薬学的組成物としては、投与の準備ができている液剤、懸濁剤又は乳剤、薬学的に許容されるビヒクルに溶解される及び／又はこれで希釈される準備ができている液剤、懸濁剤又は乳剤、並びに薬学的に許容されるビヒクルに溶解される及び／又はこれで希釈される準備ができている乾燥プロダクトが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
一般的に、本発明の薬学的組成物は、メルファランでの治療を受け入れる状態を治療するために適した濃度でメルファランを含む。従って、本発明の薬学的組成物は、その必要がある対象への投与のための治療有効量のメルファランを含む単位投薬形態を作製するために使用され得る。ある実施態様において、本発明は、希釈無しでの投与に適している濃度でメルファランを含む単位投薬形態に関する。あるいは、本発明の単位投薬形態は、その必要がある対象への投与前に希釈され得る。
【００６１】
本発明はまた、塩酸塩としてのメルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、２５ｍｇ〜１００ｍｇ、２５ｍｇ〜７５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１２５ｍｇ、５０ｍｇ〜１
００ｍｇ、７５〜１２５ｍｇ、１００〜１２５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１２５ｍｇ、任意の緩衝剤、及び式Ｉのシクロデキストリン誘導体を含む薬学的組成物に関し：
【化１３】
2016117748.tif 000014
式中、ｎは４、５又は６であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場
合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり；ここで、薬学的組成物は、約４〜約６、約４〜約５、約４．５〜約６、約５〜約６、約５．５〜約６、約４、約４．５、約５、約５．５、又は約６のｐＨを有し；ここで、水溶液での薬学的組成物の希釈は、メルファランが、希釈後、５時間以内で約２５℃で２％以下、又は１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解する溶液を提供し；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して５０：１〜１００：１、５５：１〜６０：１、約５０：１、約５５：１、又は約６０：１（ｗ／ｗ）の比で存在する。
【００６２】
本発明はまた、塩酸塩としてのメルファラン１５０ｍｇ〜３００ｍｇ、１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜２２５ｍｇ、１７５ｍｇ〜２５０ｍｇ、２００ｍｇ〜２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、又は約２５０ｍｇ、任意の緩衝剤、及び式Ｉのシクロデキストリン誘導体を含む薬学的組成物に関し：
【化１４】
2016117748.tif 000015
式中、ｎは４、５又は６であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場
合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり；ここで、薬学的組成物は約４〜約６のｐＨを有し；ここで、水溶液での薬学的組成物の希釈は、メルファランが、希釈後、５時間以内で約２５℃で２％以下、又は１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解するメルファラン溶液を提供し；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して２５：１〜３５：１、又は約２７：１、約３０：１、若しくは約３２：１（ｗ／ｗ）の比で存在する。
【００６３】
ある実施態様において、シクロデキストリン誘導体は、式ＩＩの化合物：
【化１５】
2016117748.tif 000016
式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１
である。
【００６４】
ある実施態様において、シクロデキストリン誘導体は、式ＩＩの化合物：
【化１６】
2016117748.tif 000017
式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１
であり；かつ
薬学的組成物は、塩酸塩としてのメルファラン約５０ｍｇを含み、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して５０：１〜１００：１、５５：１〜６０：１、約５０：１、約５５：１、又は約６０：１（ｗ／ｗ）の濃度で存在し；又は
薬学的組成物は、塩酸塩としてのメルファラン約２００ｍｇを含み、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して２５：１〜３５：１、又は約２７：１、約３０：１、若しくは約３２：１（ｗ／ｗ）の比で存在する。
【００６５】
無菌の液剤、懸濁剤、乳剤などは、本明細書に列挙される他の任意の成分と共に好適な溶媒又は担体中へメルファランを混合し、続いて滅菌することによって、作製され得る。無菌散剤は、任意の追加の賦形剤と共にメルファランを含む乾燥固体（例えば、散剤）を提供するために、無菌の液剤、懸濁剤、又は乳剤を噴霧乾燥、無菌噴霧乾燥、真空乾燥、又は凍結乾燥することによって、作製され得る。
【００６６】
ある実施態様において、本発明は、塩酸塩としてのメルファラン約５０ｍｇと、約１０ｍＬの体積への生理食塩液での希釈で約４〜約６のｐＨを提供するための十分な量の酸、塩基、又はその組み合わせと、式ＩＩのシクロデキストリン誘導体とからなる固体薬学的組成物に関し：
【化１７】
2016117748.tif 000018
式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１；ここで、水溶液での固体薬学的組成物の希釈は、メルファランが、希釈後、５時間以内で約２５℃で２％以下、又は１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解するメルファラン溶液を提供し；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して約５５：１（ｗ／ｗ）の比で存在する。
【００６７】
ある実施態様において、本発明は、塩酸塩としてのメルファラン約２００ｍｇと、約２０ｍＬの体積への生理食塩液での希釈で約４〜約６のｐＨを提供するための十分な量の酸、塩基、又はその組み合わせと、式ＩＩのシクロデキストリン誘導体とからなる固体薬学的組成物に関し：
【化１８】
2016117748.tif 000019
式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１；ここで、水溶液での固体薬学的組成物の希釈は、メルファランが、希釈後、５時間以内で約２５℃で２％以下、又は１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解するメルファラン溶液を提供し；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して約２７：１、約３０：１、又は約３２：１（ｗ／ｗ）の比で存在する。
【００６８】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態は、対象への投与前に液体担体又は希釈剤で希釈される固体（例えば、散剤）又は溶液を含む。従って、本発明の薬学的組成物及び単位投薬形態としては、無菌の液剤、懸濁剤又はディスパージョンを提供するために即席で希釈又は可溶化され得る、メルファランを含む無菌の水性液剤、懸濁剤及びディスパージョン、並びに無菌固体（例えば、散剤）が挙げられる。
【００６９】
ある実施態様において、本発明の組成物、製剤及び／又は単位投薬形態は、薬学的に許容される賦形剤を含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」は、
正しい医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の可能性のある合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織との接触に適している、賦形剤、化合物、材料、及び／又は組成物を指す。
【００７０】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物及び単位投薬形態は、実質的に均質である。本明細書において使用される場合、「均質な」は、全体にわたって成分の均一分布を有する、本発明の混合物、溶液、懸濁液、組成物、投薬形態、及び／又は製剤に言及する。均質性は、一様性と同義であり、サンプル内一様性、バッチ間一様性、実行間一様性、及び／又は投薬形態間一様性を指し得る。例えば、サンプル、混合物、又は組成物の第１部分を分析し、これを同一のサンプル、混合物、又は組成物の第２部分と比較することによって、サンプル内一様性は測定され得る。実質的に均質な組成物の組成の典型的な偏差（例えば、賦形剤の質量パーセンテージの変動など）は、約５％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は実験誤差内である。
【００７１】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態は、薬学的に許容される賦形剤を含む。本明細書において使用される場合、用語「賦形剤」は、薬学的組成物を作製するためにメルファラン及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと混合され得る不活性物質を指す。
【００７２】
本発明での使用に適した薬学的に許容される賦形剤としては、担体、水溶性ポリマー、保存剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤（例えば、酸性化剤、アルカリ化剤、及び／又は緩衝剤）、充填剤、錯体形成促進剤、凍結防止剤、密度調整剤、電解質、矯味矯臭剤、フラグランス、凍結乾燥助剤（例えば、充填剤及び／又は安定化剤）、可塑剤、溶解促進剤、安定化剤、甘味剤、表面張力調整剤、揮発性調節剤、粘度調整剤、及びそれらの併発が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当業者は、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ  ａｎｄ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ（２００６）に列挙されるものを含む薬学的に許容される賦形剤が、本発明において使用され得ることを認識し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００７３】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態は、薬学的に許容される担体を含む。本明細書において使用される場合、「担体」は、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態を運ぶ及び／又は希釈するために適したビヒクルを指す。本発明での使用に適した薬学的に許容される担体としては、液体、固体、コロイド、ゲル、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明での使用に適した液体担体としては、溶媒、液体分散媒など、例えば、しかしこれらに限定されないが、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの組み合わせが挙げられる。ある実施態様において、液体担体は、デキストロース溶液、生理食塩液、血漿、及び乳酸リンゲル液より選択される。
【００７４】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態は、水溶性ポリマー、例えば、しかしこれらに限定されないが、Ｎ−ポリビニルピロリドンのホモポリマー（例えば、「ポビドン」）、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量メチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、及びそれらの組み合わせを含む。
【００７５】
ある実施態様において、希釈後、シクロデキストリン誘導体は、約７５ｍＭ、約１００ｍＭ、又は約１２５ｍＭの濃度で、希釈された薬学的組成物中に存在する。
【００７６】
ある実施態様において、希釈後、メルファランは、０．１ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、０．１５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．４５ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、約０．４５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、又は約５ｍｇ／ｍＬの濃度で、希釈された薬学的組成物中に存在する。
【００７７】
ある実施態様において、本発明の組成物での使用のための希釈剤及び／又は薬学的組成物は、可溶化剤、例えば、しかしこれらに限定されないが、水、アルコール（例えば、エタノールなど）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの組み合わせを含まない。従って、ある実施態様において、希釈剤は、水及び任意の張度調節剤から本質的になる（例えば、注射用の０．９％生理食塩液など）。
【００７８】
ある実施態様において、薬学的組成物又は単位投薬形態のｐＨは制御される。ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態は、薬学的に許容される緩衝剤及び／又はｐＨ調整剤（例えば、酸性化剤及び／又はアルカリ化剤）を含む。ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態は、水性希釈剤での希釈後、約４〜約６、約４〜約５、約５〜約６、約４、約５、約５．５、又は約６のｐＨを有する。
【００７９】
ある実施態様において、対象への投与前に希釈される薬学的組成物又は単位投薬形態は、約２〜約６、約３〜約６、約４〜約６、又は約５〜約６のｐＨを有する。ある実施態様において、（例えば、液体担体での）希釈後、本発明の単位投薬形態は、その必要がある対象への投与時に、約４〜約６、約４〜約５、約５〜約６、約４、約４．５、約５、約５．５、又は約６のｐＨを有する。
【００８０】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態は、緩衝剤を含む。ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態は、約４〜約６、約４〜約５、約５〜約６、約４、約４．５、約５、約５．５、又は約６のｐＨを有する希釈組成物を提供するために適した緩衝剤を含む。ある実施態様において、緩衝剤は、約０．０１Ｍ〜約１０Ｍ、約０．０１Ｍ〜約５Ｍ、又は約０．０１Ｍ〜約１Ｍの濃度で存在する。
【００８１】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態は、ｐＨ調整剤、例えば、これらに限定されないが、酸性化剤（例えば、クエン酸、ＨＣｌなど）、アルカリ化剤（例えば、ＮａＯＨなど）、酸の塩形態（例えば、クエン酸ナトリウムなど）、及びそれらの組み合わせを含む。ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態は、約４〜約６、約４〜約５、約５〜約６、約４、約４．５、約５、約５．５、又は約６のｐＨを有する希釈組成物を提供するために十分な量でｐＨ調整剤を含む。ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態は、クエン酸ナトリウムを５０ｍｇ〜５００ｍｇ、７５ｍｇ〜４００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、又は約２００ｍｇの量で含む。
【００８２】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態は、第２治療剤を含む。好適な第２治療剤としては、白金化合物、代謝拮抗物質、ニトロソ尿素、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、細胞傷害性抗生物質、インターフェロン、オピオイド、抗ヒスタミン薬、増量剤（ｖｏｌｕｍｅ  ｅｘｐａｎｄｅｒ）、昇圧薬、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる第２治療剤としては、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、リツキシマブ、サリドマイド、レナリドマイド、ゲムシタビン、チオテパ、フルダラビン、カルムスチン
、エトポシド、シタラビン、顆粒球コロニー刺激因子、ＡＤＨ−１、トポテカン、パリフェルミン、プレドニゾン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
本明細書において使用される場合、「単位投薬形態」は、その全部が単回投与で対象へ投与されるように意図される、特定量のメルファランを含有する組成物を指す。単位投薬形態は、そこから単位用量が量り分けられる、薬学的組成物の反復投与量の供給源、例えば、薬瓶とは区別され得る。
【００８４】
ある実施態様において、本発明の単位投薬形態は、治療有効量のメルファランを含む。本明細書において使用される場合、「治療有効量」は、治療される疾患又は障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって求められる組織、系、動物又はヒトにおける生物学的反応又は薬効反応を誘発するメルファランの量を指す。
【００８５】
単位投薬形態は、本発明の薬学的組成物、及び場合により、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を典型的に含み、ここで、単位投薬形態中に存在するメルファランの量は、その必要がある対象への単回投与に十分である。本発明の単位投薬形態としては、液体の液剤、液体の懸濁剤、液体のディスパージョン、乳剤、ゲル剤、散剤、錠剤、カプセル剤、カプレット剤などが挙げられるが、これらに限定されない。メルファランでの治療に従順である疾患又は状態の治療は、本発明の単位投薬形態の周期的な投与、例えば、２週毎に１回、４週毎に１回、又はある他の間隔を含み得る。
【００８６】
ある実施態様において、本発明の単位投薬形態は、塩酸塩としてのメルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇ又は１５０ｍｇ〜２５０ｍｇを含む。ある実施態様において、本発明の単位投薬形態は、塩酸塩としてのメルファラン５０ｍｇ又は２００ｍｇを含む。
【００８７】
ある実施態様において、本発明の単位投薬形態は固体である。ある実施態様において、本発明の固体単位投薬形態は、凍結乾燥固体又は無菌噴霧乾燥固体である。ある実施態様において、本発明の投薬形態は、所定量の液体担体での希釈及び／又は再構成に適している。例えば、本発明の単位投薬形態（例えば、液体又は固体）は、液体担体５ｍＬ〜５００ｍＬ、１０ｍＬ〜１００ｍＬ、又は１０ｍＬ〜５０ｍＬで希釈され得る。
【００８８】
本発明の薬学的組成物及び単位投薬形態は、安定している。本明細書において使用される場合、安定性は、希釈されていない固体又は液体投薬形態の貯蔵寿命、又は希釈された液体投薬形態の分解に対する耐性のいずれかを指し得る。特に、静脈内投与に適した現在入手可能なメルファラン組成物は、水溶液中でのメルファランの急速な分解に起因して、希釈後、可能な限り早く使用されなければならない。しかし、本発明の投薬形態は、希釈後かなりの時間の間、例えば、少なくとも９０分から少なくとも４８時間まで又はそれ以上、安定している。従って、固体又は液体単位投薬形態が希釈される実施態様において、希釈は、投与直前に、又は治療効力の著しい低下を伴わない投与前のいつかに、行われ得る。これは、本発明の液体薬学的組成物又は液体単位投薬形態が、使用より９０分〜４８時間前に（即ち、その必要がある対象への非経口投与より前に）希釈されることを可能にする。
【００８９】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物中のメルファランは、約７５ｍＭ又は約１２５ｍＭの濃度でシクロデキストリン誘導体を含む希釈組成物を提供するための水性希釈剤での希釈後、５時間以内で約２５℃で２％以下、又は１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解する。
【００９０】
水溶液中のメルファランの一次分解産物は、メルファランモノヒドロキシド（モノヒド
ロキシメルファランとしても公知）であり、これは、加水分解反応によって進行する。例えば、Ｓ．Ａ．Ｓｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２４：１９３（１９８５）を参照のこと。ある実施態様において、本発明の薬学的組成物の希釈は、希釈組成物が室温（約２５℃）で維持される場合、希釈の５時間以内で２％以下のメルファランモノヒドロキシド濃度（メルファランの１００％初期濃度に基づく）を提供する。ある実施態様において、本発明の薬学的組成物の希釈は、希釈組成物が室温（約２５℃）で維持される場合、希釈の１０時間以内で４％以下のメルファランモノヒドロキシド濃度（メルファランの１００％初期濃度に基づく）を提供する。ある実施態様において、本発明の薬学的組成物の希釈は、希釈組成物が約１０℃以下の温度で維持される場合、希釈の２４時間以内で２％以下、又は希釈の４８時間以内で４％以下のメルファランモノヒドロキシド濃度（メルファランの１００％初期濃度に基づく）を提供する。
【００９１】
さらに、本発明の薬学的組成物は、メルファランが著しく低下することなく、希釈前に長期間保存することができる。例えば、メルファラン及びシクロデキストリン誘導体を含む固体薬学的組成物は、２５℃で少なくとも２年間の保存後メルファラン分解物（ｄｅｇｒａｄａｎｔ）を２質量％以下、２５℃で少なくとも３年間の保存後メルファラン分解物を５質量％以下含有する。
【００９２】
ある実施態様において、本発明のドライパウダー薬学的組成物は、室温で２年間の保存後、２％以下のメルファランモノヒドロキシド（メルファランの１００％初期濃度に基づく）を形成する。
【００９３】
薬学的キット
本発明はまた、塩酸塩としてのメルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇ及び任意の水溶性ポリマーを含む第１の容器と、水性希釈剤、任意の緩衝剤、及び式Ｉのシクロデキストリン誘導体を含む第２の容器とを含む薬学的キットに関し：
【化１９】
2016117748.tif 000020
式中、ｎは４、５又は６であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場
合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して少なくとも５０：１（ｗ／ｗ）の濃度で第２の容器中に存在し；ここで、第１の容器及び第２の容器を合わせることが、希釈後５時間以内で約２５℃で２％又はそれ未満分解する約４〜約６のｐＨを有する希釈薬学的組成物を提供する。
【００９４】
本発明はまた、塩酸塩としてのメルファラン１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ及び任意の水溶性ポリマーを含む第１の容器と、水性希釈剤、任意の緩衝剤、及び式Ｉのシクロデキストリン誘導体を含む第２の容器とを含む薬学的キットに関し：
【化２０】
2016117748.tif 000021
式中、ｎは４、５又は６であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場
合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5
、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して２５：１〜３５：１（ｗ／ｗ）の濃度で第２の容器中に存在し；ここで、第１の容器及び第２の容器を合わせることが、希釈後５時間以内で約２５℃で２％又はそれ未満分解する約４〜約６のｐＨを有する希釈薬学的組成物を提供する。
【００９５】
あるいは、第１の容器は、メルファラン（上述の量）及びシクロデキストリン誘導体（上述の通り）、任意の水溶性ポリマー（例えば、ポビドンなど）、及び任意のｐＨ調整剤を含み；第２の容器は、希釈剤（例えば、水、生理食塩液など）、任意の張度調節剤、及び任意のｐＨ調整剤を含む。
【００９６】
本発明のキットでの容器としての使用に適した材料としては、ガラス（例えば、ホウケイ酸ガラス、アンバーガラスなど）、プラスチック（例えば、ポリプロピレン、高密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタラート、ポリスチレン、ポリカーボネートなど、及びそれらの組み合わせ）、金属（例えば、ホイル）など、及びそれらの組み合わせ（例えば、プラスチックコーティングされたガラス及び／又は金属）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明の薬学的キットでの使用に適した容器としては、バイアル、ボトル、サシェなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、裂く、切断する、ねじ蓋を取り除く、栓を取り除く、突き刺す、搾るなど、及びそれらの組み合わせによって、容器が開かれ得る及び／又は内容物がそこから取り出され得る。
【００９８】
ある実施態様において、第１の容器は、ポビドンを１０ｍｇ〜３０ｍｇ、１５ｍｇ〜２５ｍｇ、又は約２０ｍｇの量で含む。ある実施態様において、第２の容器は、第１の容器及び第２の容器を合わせると約４〜約６のｐＨを提供するために十分な濃度でｐＨ調整剤（例えば、酸性化剤、アルカリ化剤、及び／又は緩衝剤）を含む。ある実施態様において、第２の容器は、クエン酸ナトリウムを５０ｍｇ〜５００ｍｇ、７５ｍｇ〜４００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、又は約２００ｍｇの量で含む。
【００９９】
ある実施態様において、第２の容器中に存在するシクロデキストリン誘導体は、式ＩＩの化合物であり：
【化２１】
2016117748.tif 000022
式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６．０〜７．１；ここで、第１の容器は、塩酸塩としてのメルファラン約２００ｍｇを含み；ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して約２７：１、約３０：１、又は約３２：１（ｗ／ｗ）の量で第２の容器中に存在する。
【０１００】
投与及び治療の方法
ある実施態様において、本発明は、その必要がある対象へ本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態を投与する工程を含む、その必要がある対象へメルファランを送達する方法に関する。本発明の方法は、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態の非経口投与を含む。
【０１０１】
ある実施態様において、薬学的組成物又は単位投薬形態（又はその希釈形態）は、静脈内投与される。静脈内投与としては、ボーラス注射、静脈内注入、四肢灌流、正常体温四肢分離注入、経皮的肝灌流など、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物の投与はまた、カニューレ、中心静脈ライン（ｃｅｎｔｒａｌ
ｌｉｎｅ）、末梢穿刺中心静脈カテーテルラインなどを使用する点滴ライン及び／又は注射によって行われ得る。
【０１０２】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物は、１５分〜６時間、３０分〜４時間、４５分〜３時間、１時間〜２時間、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約４時間、約５時間、又は約６時間の継続時間の間、注入物として投与される。
【０１０３】
ある実施態様において、本発明は、１つ又はそれ以上の理由のためにメルファランの経口組成物が適していない対象へ本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態を非経口投与することに関する。例えば、対象が、若すぎる、嚥下することができない、手術を受けている、無能力である、又は経口経路によって投与されたメルファランの吸収を遮断する疾患を有する場合があるために、メルファランの経口組成物が適切でない場合がある。さらに、本発明の薬学的組成物の非経口投与は、メルファランのインビボ濃度の急速な増加が必要とされる、対象における状態を治療するために有用である。
【０１０４】
ある実施態様において、本発明は、ヒト対象へ本発明の薬学的組成物及び又は単位投薬形態を投与することによって、ヒト対象における疾患を治療及び又は予防する方法に関する。ある実施態様において、本発明は、対象へ薬学的組成物又は単位投薬形態を投与する工程を含む、メルファランでの治療に従順である疾患又は障害に罹患している対象を治療する方法に関する。本明細書において使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、症状の発生を予防するために疾患状態／病態の臨床症状の発症前に本発明の組成物を投与すること、並びに疾患状態／病態のこのような症状、局面又は特性
を減少させる又は除去するために疾患状態／病態の１つ又はそれ以上の臨床症状の発症後に組成物を投与することを指す。このような治療は、有用であるために絶対的である必要はない。さらに、用語「治療する」及び「治療」は、治療的処置及び予防的な、維持又は予防的手段の両方を指し、ここで、目的は、望ましくない生理学的状態、障害又は疾患を予防する又は減速させる（減らす）ことか、又は有利な又は望ましい臨床結果を得ることである。本発明の目的のために、有利な又は望ましい臨床結果としては、症状又は徴候の軽減；病態、障害又は疾患の程度の減少；病態、障害又は疾患の状態の安定化（即ち、悪化しないこと）；病態、障害又は疾患進行の遅延又は発症の延期；検出可能又は検出不可能に関わらず、病態、障害又は疾患状態の改善、寛解（部分的又は全体的にかかわらない）；又は、病態、障害又は疾患の改善又は向上が挙げられるが、これらに限定されない。治療は、過度のレベルの副作用を伴わずに、臨床的に顕著な反応を誘発することを含む。治療はまた、治療を受けない場合に予想される生存と比較して生存を延長することを含む。
【０１０５】
本明細書において使用される場合、用語「対象」は、ヒト及び非ヒト、例えば、これらに限定されないが、家畜、動物園の動物、競技用の動物、及びペット（例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、及びヒツジ）を含む、哺乳動物などの温血動物を指す。ある実施態様において、対象はヒト対象である。本発明の薬学的組成物及び単位投薬形態の投与に適したヒト対象としては、小児、成人、及び老年対象が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある実施態様において、対象は小児の対象である。例えば、米国食品医薬品局によれば、「小児」対象は、２１歳までであり、新生児（出生〜約１ヶ月）、幼児（約１ヶ月〜約２歳）、児童（約２〜約１２歳）及び青年（約１２〜約２１歳）を含む。Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ａｎｄ  ＦＤＡ  Ｓｔａｆｆ，  Ｐｒｅｍａｒｋｅｔ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐｔ．  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｈｅａｌｔｈ，  ａｎｄ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｍａｙ  １４，２００４）を参照のこと。本発明のある実施態様において、対象は成人である。本明細書において使用される場合、「成人」対象は１８歳以上である。ある実施態様において、対象は、約５０歳以上の成人である。本発明のある実施態様において、対象は老年である。老年対象は、少なくとも約６５歳である。ある実施態様において、対象は約７０歳以上である。
【０１０６】
ある実施態様において、対象は、これらに限定されないが、先天性欠損症、免疫不全症、複合免疫不全症、重症複合免疫不全症、不完全な幹細胞を伴う先天性好中球減少症、再生不良性貧血、及びそれらの併発などの障害に罹患する小児の対象である。
【０１０７】
ある実施態様において、対象は、骨髄非破壊的処置を受ける予定である老年対象である。
【０１０８】
ある実施態様において、本発明は、対象へ有効量（即ち、治療有効量）の本発明の組成物を投与する工程を含む、メルファランでの治療に従順である状態を有するか又はこれを発症する危険性がある対象を治療するためのを含む。メルファランでの治療に従順である状態としては、新生物疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
ある実施態様において、メルファランでの治療に従順である状態を有するか又はこれを発症する危険性がある対象への投与のための治療有効量は、塩酸塩としてのメルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、４０ｍｇ〜１１０ｍｇ、４０ｍｇ〜７５ｍｇ、４０ｍｇ〜６０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、又は約１００ｍｇである。本発
明の方法はまた、治療的に有効なメルファラン投薬量を提供するために最初のメルファラン用量から上方へ又は下方へ用量設定する工程を含む。治療有効用量は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、１０回、１２回、又は必要に応じてそれ以上投与され得る。
【０１１０】
ある実施態様において、本発明は、幹細胞移植に治療応答性である疾患、障害又は状態を治療する方法に関し、該方法は、その必要がある対象へ本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態を投与する工程、続いて対象が幹細胞移植を受ける工程を含む。
【０１１１】
ある実施態様において、本発明の方法は、以下より選択される障害に罹患する対象へ薬学的組成物又は単位投薬形態（又はその希釈形態）を投与する工程を含む：骨髄腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、悪性黒色腫、転移性黒色腫（例えば、転移性眼内黒色腫、転移性皮膚黒色腫など）、乳がん、卵巣がん、精巣がん、進行性前立腺がん、骨髄異形成症候群、神経内分泌がん（例えば、転移性神経内分泌腫瘍など）、転移性腺がん、肝細胞がん、骨原性肉腫、真性多血症、形質細胞新生物、アミロイドーシス、硬化性粘液水腫、及びそれらの併発。
【０１１２】
ある実施態様において、本発明の方法は、幹細胞移植（例えば、造血幹細胞移植）が適応とされている対象に薬学的組成物又は単位投薬形態（又はその希釈形態）を投与する工程を含む。ある実施態様において、幹細胞移植が適応とされている対象は、白血病、がん、非悪性疾患、及びそれらの併発より選択される疾患又は障害に罹患している。ある実施態様において、幹細胞移植が適応とされている対象は、骨髄腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）、白血病、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、ホジキン病、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、骨髄異形成症候群（「ＭＤＳ」）、骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、神経芽腫、再生不良性貧血、慢性顆粒球性白血病、神経芽腫、鎌状赤血球症、骨原性肉腫、ユーイング肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、形質細胞新生物、アミロイドーシス、硬化性粘液水腫、及びそれらの併発より選択される疾患又は障害に罹患している。ある実施態様において、幹細胞移植が適応とされている対象は、化学療法での長期間の治療から利益を得ないと考えられるか、又は化学療法に対して既に抵抗性である対象である。
【０１１３】
従って、本発明の薬学的組成物及び単位投薬形態は、メルファランでの治療に従順である状態の治療、並びに、幹細胞移植を受けるためにその必要がある対象を前処置するための使用に有用である。
【０１１４】
投与される薬学的組成物の量は、望まれる治療について治療的に有効である。例えば、多発性骨髄腫の治療についての治療有効量は、投与されると、この障害に関連する１つ又はそれ以上の症状を減らす量を指す。
【０１１５】
ある実施態様において、本発明は、幹細胞移植を行うために対象を前処置する方法に関し、該方法は、対象へ有効量の本発明の薬学的組成物又は単位投薬を（例えば、静脈内に）投与する工程を含む。従って、本発明の薬学的組成物及び単位投薬形態は、幹細胞移植による治療に従順である状態に罹患する対象を治療するために有用である。本明細書において使用される場合、「幹細胞移植」は、自家及び／又は同種移植処置を含む。
【０１１６】
本発明の薬学的組成物は、幹細胞移植についての準備における「高強度」又は骨髄破壊的（ｍｙｅｌｏｂｌａｔｉｖｅ）前処置レジメンでの、又は幹細胞移植についての準備における「減量強度」前処置レジメンでの、メルファランの投与に適している。本明細書において使用される場合、「減量強度」前処置は、１５０ｍｇ／ｍ2未満のメルファラン用
量がいずれかの用量で対象へ投与される投薬を指す。ある実施態様において、本発明の薬
学的組成物は、幹細胞移植による治療に従順である状態に罹患する５０歳以上である対象へ投与される。
【０１１７】
ある実施態様において、メルファランは、幹細胞移植の必要がある対象へ、５０ｍｇ／ｍ2〜３００ｍｇ／ｍ2、５０ｍｇ／ｍ2〜２５０ｍｇ／ｍ2、５０ｍｇ／ｍ2〜２２５ｍｇ
／ｍ2、５０ｍｇ／ｍ2〜２００ｍｇ／ｍ2、５０ｍｇ／ｍ2〜１７５ｍｇ／ｍ2、５０ｍｇ
／ｍ2〜１５０ｍｇ／ｍ2、１００ｍｇ／ｍ2〜３００ｍｇ／ｍ2、１００ｍｇ／ｍ2〜２５
０ｍｇ／ｍ2、１００ｍｇ／ｍ2〜２２５ｍｇ／ｍ2、１００ｍｇ／ｍ2〜２００ｍｇ／ｍ2
、１００ｍｇ／ｍ2〜１７５ｍｇ／ｍ2、１００ｍｇ／ｍ2〜１５０ｍｇ／ｍ2、１２５ｍｇ／ｍ2〜３００ｍｇ／ｍ2、１２５ｍｇ／ｍ2〜２５０ｍｇ／ｍ2、１２５ｍｇ／ｍ2〜２２
５ｍｇ／ｍ2、１２５ｍｇ／ｍ2〜２００ｍｇ／ｍ2、１５０ｍｇ／ｍ2〜３００ｍｇ／ｍ2
、１５０ｍｇ／ｍ2〜２５０ｍｇ／ｍ2、２００ｍｇ／ｍ2〜３００ｍｇ／ｍ2、２００ｍｇ／ｍ2〜２５０ｍｇ／ｍ2、約５０ｍｇ／ｍ2、約１００ｍｇ／ｍ2、約１２５ｍｇ／ｍ2、
約１５０ｍｇ／ｍ2、約１７５ｍｇ／ｍ2、約２００ｍｇ／ｍ2、約２５０ｍｇ／ｍ2、又は約３００ｍｇ／ｍ2の用量で投与される。
【０１１８】
ある実施態様において、投与は、４週間隔で投与される投薬量を含む。ある実施態様において、投薬量は、２回、３回、４回、５回、６回、８回、又は１０回投与される。例えば、ある実施態様において、約１００ｍｇ／ｍ2の用量が、投与間が４週間隔で３回投与
される。ある実施態様において、約２００ｍｇ／ｍ2の用量が、投与間が４週間隔で２回
投与される。最終投与に続いて、幹細胞移植が行われ得る。
【０１１９】
本発明の薬学的組成物及び単位投薬形態は、単独で、又は他の薬剤又は薬学的組成物と共に、投与され得る。ある実施態様において、本発明の方法は、メルファラン以外のアルキル化剤、白金化合物、代謝拮抗物質、ニトロソ尿素、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、細胞傷害性抗生物質、インターフェロン、オピオイド、抗ヒスタミン薬、増量剤（ｖｏｌｕｍｅ  ｅｘｐａｎｄｅｒ）、昇圧薬、及びそれらの組み合わせより選択される第２治療剤を対象へ投与する工程を含む。さらなる第２治療剤としては、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、リツキシマブ、サリドマイド、レナリドマイド、ゲムシタビン、チオテパ、フルダラビン、カルムスチン、エトポシド、シタラビン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ＡＤＨ−１、トポテカン、パリフェルミン、プレドニゾン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ブスルファン、シクロホスファミド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリエチレンチオホスホルアミド、ブチオニンスルホキシミン、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。第２治療剤は、（メルファランに加えて）少なくとも１つのさらなる治療薬剤を含む本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態で、又は別個の薬学的組成物又は単位投薬として、対象へ投与され得る。
【０１２０】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物及び／又は単位投薬形態は、他の治療活性薬剤の組み合わせ、例えば、これらに限定されないが、カルムスチン、エトポシド及びシタラビン；ブスルファン及びチオテパ；ドキソルビシン及びボルテゾミブ；三酸化ヒ素及びクエン酸；サリドマイド及びリツキシマブ；サリドマイド及びプレドニゾン；並びにブスルファン、フルダラビン及びＧ−ＣＳＦと共に投与される。
【０１２１】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物及び単位投薬形態は、メルファランのバイオアベイラビリティー、治療開始速度、及び／又は治療効力を増強し得る。従って、本発明はまた、その必要がある対象へ本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態を経口又は非経口投与する工程を含む、その投与に続いてのメルファランの治療開始までの時間を短縮する方法に関し、ここで、経口又は非経口投与される組成物又は単位投薬によって提供されるメルファランの治療開始までの時間は、シクロデキストリン誘導体を除外しかつ等価
用量のメルファランを含有する経口投与される参照組成物によって提供されるメルファランの治療開始までの時間よりも短い。ある実施態様において、本発明の薬学的組成物又は単位投薬形態の投与に続いてのメルファランの治療開始までの時間は、シクロデキストリン誘導体を除外しかつ等価用量のメルファランを含有する静脈内投与される参照組成物によって提供されるメルファランの治療開始までの時間と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％短縮される。
【０１２２】
ある実施態様において、本発明の投薬形態からのメルファランの溶解は、メルファラン及び／又はその代謝産物の、薬物動態パラメータ及び／又はインビボ濃度に関連し得る。メルファラン及びその代謝産物のインビボ濃度、並びにメルファランの活性形態に関連する薬物動態パラメータは、例えば、本発明の組成物を投与した後に対象の血漿をサンプリングすることによって測定され得る。測定され得る薬物動態パラメータとしては、ＡＵＣ0-t、ＡＵＣt-∞、ＡＵＣ0-∞、及びｌｎ（ＡＵＣLAST）が挙げられるが、これらに限定
されない。
【０１２３】
本明細書において使用される場合、「ＡＵＣ0-t」は、メルファラン投与後の濃度時間
曲線下面積（即ち、時間に対する血漿中濃度のプロット）を指す。面積は、好都合なことに「台形公式」によって決定される：データポイントを直線セグメントによって連結し、垂線を横座標から各データポイントまで描き、このように構築された三角形及び台形の面積の合計を計算する。
【０１２４】
本明細書において使用される場合、「ＡＵＣt-∞」は、濃度時間曲線下面積を指し、ここで、最終濃度は、排出速度定数に基づいてベースラインへ外挿される。
【０１２５】
本明細書において使用される場合、「ＡＵＣ0-∞」は、ＡＵＣ0-t及びＡＵＣt-∞につ
いての濃度時間曲線下面積の合計を指す。
【０１２６】
本明細書において使用される場合、「ｌｎ（ＡＵＣLAST）」は、最後に測定された血漿中濃度をエンドポイントとして使用して、自然対数スケールに対して血漿中濃度をプロットすることによって決定される濃度時間曲線下面積を指す。
【０１２７】
本明細書において使用される場合、「ＩｎｔｒａＣＶ」は、サンプルセットの平均値によって割られたサンプルセット内の標準偏差である、イントラアッセイ変動係数を指し、結果はパーセンテージで報告される。
【０１２８】
ある実施態様において、本発明の組成物からのヒト対象におけるメルファランのバイオアベイラビリティーは、シクロデキストリン誘導体を欠く製剤（例えば、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）又は注射用メルファランＨＣｌ（Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ））からの等価用量のメルファランの投与で観察されるものよりも実質的に大きい。例えば、本発明の投薬形態は、同量のメルファランを含有しかつシクロデキストリン誘導体を欠くメルファラン製剤（例えば、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）又は注射用メルファランＨＣｌ（Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ））の対象への投与後に観察されるＡＵＣ0-t又
はＡＵＣ0-∞よりも少なくとも２０％又はそれ以上、少なくとも２５％又はそれ以上、少なくとも３０％又はそれ以上、少なくとも４０％又はそれ以上、少なくとも５０％又はそれ以上、少なくとも６０％又はそれ以上、又は少なくとも７０％又はそれ以上大きいＡＵＣ0-t又はＡＵＣ0-∞を有し得る。
【０１２９】
ある実施態様において、本発明の組成物からのメルファランのバイオアベイラビリティ
ーは、シクロデキストリン誘導体を欠く製剤（例えば、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）又は注射用メルファランＨＣｌ（Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ））からの等価用量のメルファランの投与で観察されるものよりも大きい。例えば、本発明の投薬形態は、同量のメルファランを含有しかつシクロデキストリン誘導体を欠くメルファラン製剤（例えば、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）又は注射用メルファランＨＣｌ（Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ））の対象への投与後に観察されるＡＵＣ0-t又はＡＵＣ0-∞よりも少なく
とも２０％又はそれ以上、少なくとも２５％又はそれ以上、少なくとも３０％又はそれ以上、少なくとも４０％又はそれ以上、少なくとも５０％又はそれ以上、少なくとも６０％又はそれ以上、又は少なくとも７０％又はそれ以上大きいＡＵＣ0-t又はＡＵＣ0-∞を有
し得る。ある実施態様において、本発明の組成物からのメルファランのＡＵＣ0-t又はＡ
ＵＣ0-∞は、シクロデキストリン誘導体を欠く製剤（例えば、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）又は注射用メルファランＨＣｌ（Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ））からの等価用量のメルファランの投与で観察されるＡＵＣ0-t又はＡＵＣ0-∞よりも２０％〜７０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％、３０％
〜７０％、３０％〜６０％、３０％〜５０％、４０％〜７０％、４０％〜６０％、又は５０％〜７０％大きい。
【０１３０】
ある実施態様において、本発明の組成物からのメルファランの最大血漿中濃度（Ｃmax
）は、シクロデキストリン誘導体を欠く製剤（例えば、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）又は注射用メルファランＨＣｌ（Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ））からの等価用量のメルファランの投与で観察されるＣmaxより
も少なくとも２０％又はそれ以上、少なくとも２５％又はそれ以上、少なくとも３０％又はそれ以上、少なくとも４０％又はそれ以上、少なくとも５０％又はそれ以上、少なくとも６０％又はそれ以上、又は少なくとも７０％又はそれ以上大きい。ある実施態様において、本発明の組成物からのメルファランの最大血漿中濃度（Ｃmax）は、シクロデキスト
リン誘導体を欠く製剤（例えば、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）又は注射用メルファランＨＣｌ（Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ））からの等価用量のメルファランの投与で観察されるＣmaxよりも２０％〜７０％、２
０％〜６０％、２０％〜５０％、３０％〜７０％、３０％〜６０％、３０％〜５０％、４０％〜７０％、４０％〜６０％、又は５０％〜７０％大きい。
【０１３１】
ある実施態様において、本発明の組成物からのメルファランの治療開始速度は、シクロデキストリン誘導体を欠く製剤（例えば、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）又は注射用メルファランＨＣｌ（Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ
ＵＳＡ））からの等価用量のメルファランの投与で観察されるものよりも速い。例えば、本発明の投薬形態は、シクロデキストリン誘導体を欠く製剤（例えば、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）又は注射用メルファランＨＣｌ（Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ））からの等価用量のメルファランの投与で観察されるｔmaxよりも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、又は約３０％速
い、又は約３５％速い、Ｃmaxまでの時間（即ち、ｔmax）を有する。ある実施態様において、本発明の投薬形態は、シクロデキストリン誘導体を欠く製剤（例えば、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）又は注射用メルファランＨＣｌ（Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ））からの等価用量のメルファランの投与で観察されるｔmaxよりも５％〜３５％、５％〜３０％、５％〜２５％、５％〜２０％、１０
％〜３５％、１５％〜３５％、２０％〜３５％、又は２５％〜３０％速い、Ｃmaxまでの
時間（即ち、ｔmax）を有する。
【０１３２】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体無しで同様の用量のメルファランを非経口投与された患者と比較して、非経口投与後の患者におい
て低下した割合の過敏症を提供する。
【０１３３】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体無しで同様の用量のメルファランを非経口投与された患者と比較して、非経口投与後の患者（例えば、白血球カウント＜１，０００／ｍＬ及び／又は血小板カウント＜２５，０００を経験する患者）において低下した割合の重篤な骨髄毒性を提供する。
【０１３４】
ある実施態様において、本発明の薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体無しで同様の用量のメルファランを非経口投与された患者と比較して、非経口投与後の患者において低下した死亡率を提供する。
【０１３５】
本発明を一般的に説明したが、本明細書に提供される実施例を参照することによって、さらなる理解を得ることができる。これらの実施例は、例示目的のためにのみ提供され、限定的であるようには意図されない。
【実施例】
【０１３６】
実施例
実施例１
種々のｐＨでの及び種々のシクロデキストリン誘導体濃度での溶液中における遊離塩基メルファラン（Ｃｈｅｍｗｅｒｔｈ，Ｗｏｏｄｂｒｉｄｇｅ，ＣＴ）の溶解速度を調べた。手順は以下の通りであった：遊離塩基メルファランを、シクロデキストリン誘導体（ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ、カプチゾル（登録商標））を含有する溶液へ添加し、次いで、１〜
５分間ボルテックス混合し、必要ならば、透明溶液が達成されるまで、氷水中において超音波処理した。
【０１３７】
【表１】
2016117748.tif 000023
【０１３８】
上記の表中のデータを参照して、遊離塩基メルファランの溶解は、シクロデキストリン誘導体の濃度にかかわらず、ｐＨ１．１で非常に迅速であった。溶解後、次いで、溶液を水酸化ナトリウムで中和した。
【０１３９】
この実施例における遊離塩基メルファランの溶液は、シクロデキストリン誘導体を含有する溶液への遊離塩基メルファランの添加によって、又はメルファランへ０．１Ｍ  ＨＣ
ｌ溶液を添加し次いでシクロデキストリン誘導体を添加することによって、又は遊離塩基メルファラン及びシクロデキストリン誘導体を同時に溶解することによって、調製することができた。しかし、超音波処理が、溶解増大及び溶液中での乾燥物質の脱凝集のためには、混合及び／又は振盪よりも優れていた。
【０１４０】
実施例２
遊離塩基メルファラン（Ｃｈｅｍｗｅｒｔｈ，Ｗｏｏｄｂｒｉｄｇｅ，ＣＴ）の結合を、ｐＨ５及びｐＨ７でのシクロデキストリン誘導体濃度の関数として研究し、データを遊離塩基メルファラン結合の文献報告と比較した。ｐＨ５溶液は、１００ｍＭ酒石酸水素ナトリウム緩衝剤を含有し、０．９％塩化ナトリウム溶液中の水酸化ナトリウムを使用してｐＨ５へ調節した。ｐＨ７溶液は、各々５０ｍＭの一塩基性及び二塩基性リン酸塩並びに０．９％塩化ナトリウムを含有した。０、５０、７５及び１００ｍＭ  ＳＢＥ6.5−β−
ＣＤ（カプチゾル（登録商標））を含有する溶液を調製し、過剰の遊離塩基メルファランを各溶液の２ｍＬサンプルへ添加した。遊離塩基メルファランの添加後、サンプルを３０秒間ボルテックス混合し、氷水浴中において２０分間超音波処理し、次いで、室温で３０分間エンドオーバーエンド回転によって混合した。次いで、サンプルを遠心分離し、透明な上澄みを水で希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。
【０１４１】
ＨＰＬＣによって行った全てのメルファランアッセイは、下記のプロトコルを利用した。ＳＣＬ−１０Ａシステムコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートインジェクター、ＬＣ−１０ＡＴ液体クロマトグラフ、ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ分光光度計検出器、ＣＴＯ−１０Ａカラムオーブン、及びＣｌａｓｓ−ＶＰクロマトグラフィー実験用自動化ソフトウェアを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣを利用した。カラムは、５μｍ粒度を有するＺｏｒｂａｘ（登録商標）ＲＸ−Ｃ１８  ４．６ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）であった。５００：２５０：１０（ｖ／ｖ）の比率のリン酸緩衝生理食塩液（ｐＨ７．４）：メタノール：氷酢酸の移動相を使用する定組成溶離のために、サンプルをカラム上へ注入した（２０μＬ）。高塩化物濃度を有することによってメルファラン変換を減少させるか又は名目上抑えるために、移動相を選択した。サンプルを注入直前に調製した。検出は２６０  ｎｍにおいてであった。
【０１４２】
文献手順は、ｐＨ７．５の２５ｍＭリン酸緩衝溶液中のＳＢＥ7−β−ＣＤ（平均Ｍ．
Ｗ．＝２２４８ｇ／ｍｏｌ）の０、１０、２０、３０、４０、５０、７５及び１００ｍＭ溶液へ過剰量のメルファランを添加することを含んだ。懸濁液は、堅くキャップされたバイアル中に置かれ、１時間超音波処理され、２５℃で２３時間撹拌された。次いで、サンプルは遠心分離され、透明な上澄みが二重蒸留水で希釈され、ＨＰＬＣによって分析された。Ｄ．Ｑ．Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８９：２７５（１９９９）を参照のこと。
【０１４３】
遊離塩基メルファラン可溶化研究からのデータを図１に提供する。図１を参照して、遊離塩基メルファランは、以前の文献報告において提供されたものよりも顕著に低い溶解性促進を示した。同文献を参照のこと。ＳＢＥ6.5−β−ＣＤによって提供された遊離塩基
メルファランの溶解性促進は予想よりも低かったので、さらなる相溶解度試験を、メルファラン塩酸塩を使用して行った。
【０１４４】
実施例３
メルファラン塩酸塩（ＵＳＰ参照標準）及び遊離塩基メルファラン（Ｃｈｅｍｗｅｒｔｈ）とシクロデキストリン誘導体（ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ、カプチゾル（登録商標）、平
均Ｍ．Ｗ．＝２１６３ｇ／ｍｏｌ）との結合を、ｐＨ７．５でのシクロデキストリン誘導体濃度の関数として測定した。温度を２２℃に維持し、２５ｍＭリン酸緩衝液を各溶液へ
添加した。データを、ｐＨ７．５の２５ｍＭリン酸緩衝液中のＳＢＥ7−β−ＣＤ（平均
Ｍ．Ｗ．＝２２４８ｇ／ｍｏｌ）との遊離塩基メルファラン結合の文献報告と比較した（実施例２を参照のこと）。
【０１４５】
種々のＳＢＥ6.5−β−ＣＤ溶液の１ｍＬサンプルへ過剰のメルファラン塩酸塩又は遊
離塩基メルファランを添加することによって、サンプルを調製した。サンプルを３０秒間ボルテックス混合し、２０〜２４℃で６０分間超音波処理し、次いで、２２℃で６０分間エンドオーバーエンド回転によって混合した。次いで、サンプルを遠心分離し、透明な上澄みを水で希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。データを図２に提供する。図２を参照して、メルファラン塩酸塩は、２５ｍＭを超える全てのシクロデキストリン誘導体濃度について、遊離塩基メルファランと比較して、顕著な溶解性促進を示した。
【０１４６】
実施例４
塩酸塩としてのメルファランを含む薬学的組成物を、図３において図で概説されるプロセスによって作製した。図３を参照して、注射用水、ＵＳＰを、１５〜２０℃の温度でステンレススチールミキサー中に入れ、約４．６のｐＨが達成されるまで塩酸を添加した。得られた溶液を、ボルテックス（但し発泡又は泡立ち無し）を生じさせるために十分な速度で約１５分間撹拌し、ボルテックス撹拌しながらシクロデキストリン誘導体（２７．２ｇ  ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ、カプチゾル（登録商標））を徐々に添加し、得られた溶液を
約１５分間撹拌し、完全な溶解を確実にした。得られた溶液は約２．５のｐＨを有した。ボルテックス撹拌しながら塩酸塩としてのメルファラン（５１６ｍｇ）を徐々に添加し、得られた溶液を約１５分間撹拌し、完全な溶解を確実にした。次いで、溶液が約５．６のｐＨを有するまで、ボルテックス撹拌しながら、塩基（２Ｎ  ＮａＯＨ）を徐々に添加した。次いで、ＵＶ／ｖｉｓ分光光度計（２６０ｎｍの検出波長）を使用して、溶液をアッセイした。溶液は、５．１６ｍｇ／ｍＬの濃度でメルファランを含み、メルファランは、シクロデキストリン誘導体に対して約１：５５ｗ／ｗの比で存在した。次いで、溶液を滅菌フィルター（０．２２μｍ  ＰＶＤＦ）に通し、１０〜１５℃へ冷却した。
【０１４７】
実施例５
実施例４において得られた液体薬学的組成物を凍結乾燥し、塩酸塩としてのメルファラン５０ｍｇを含む再構成可能な及び／又は希釈可能なドライパウダーを得た。ガラスバイアルに溶液（１０ｍＬ）を満たし、５℃の予め冷却された棚の上のトレー中に置いた。バイアルを約３０分間熱平衡化させ、次いで凍結乾燥し、各バイアル中においてドライパウダーを得た。バイアルを約４００ｍＴｏｒｒの圧力の窒素で充填し、次いで密封した。
【０１４８】
実施例６
最終溶液が１０ｍｇ／ｍＬの濃度でメルファランを含有し、メルファランがシクロデキストリン誘導体に対して約１：２７ｗ／ｗの比で存在したことを除いて、実施例４において説明されかつ図３において図で概説されるプロセスによって、塩酸塩としてのメルファランを含む薬学的組成物を作製した。
【０１４９】
実施例７
実施例６において得られた液体薬学的組成物を凍結乾燥し、塩酸塩としてのメルファラン２００ｍｇを含む再構成可能な及び／又は希釈可能なドライパウダーを得た。ガラスバイアルを溶液（２０ｍＬ）で満たし、５℃の予め冷却された棚の上のトレー中に置いた。バイアルを約３０分間熱平衡化させ、次いで凍結乾燥し、各バイアル中においてドライパウダーを得た。バイアルを約４００ｍＴｏｒｒの圧力の窒素で充填し、次いで密封し、包装し、ラベルを貼った。バイアルを、凍結乾燥、充填、密封、包装、及びラベリング手順の全ての局面の間、光への曝露から保護した。
【０１５０】
予言実施例Ａ
実施例４及び６において得られた液体薬学的組成物を無菌噴霧乾燥し、無菌的に充填される自由流動性粉末を得る。自由流動性粉末は、実施例４又は６において作製された凍結ドライパウダーの溶解特性に対応するか又はこれを超える。
【０１５１】
実施例８
塩酸塩としてのメルファランを含む薬学的組成物を、図４において図で概説されるプロセスによって作製した。図４を参照して、注射用水、ＵＳＰを、１８〜２５℃の温度でステンレススチールミキサー中に入れ、得られた溶液を、ボルテックス（但し発泡又は泡立ち無し）を生じさせるために十分な速度で撹拌した。ボルテックス撹拌しながらシクロデキストリン誘導体（ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ、カプチゾル（登録商標））を徐々に添加し、
得られた溶液を約１５分間撹拌し、完全な溶解を確実にした。次いで、得られた溶液を約２〜８℃へ冷却した。ボルテックス撹拌しながら塩酸塩としてのメルファランを徐々に添加し、得られた溶液を約１５分間撹拌し、完全な溶解を確実にした。溶液が約５〜６（標的ｐＨ５．５）のｐＨを有するまで、ボルテックス撹拌しながら、塩基（２Ｎ  ＮａＯＨ）を徐々に添加した。次いで、インプロセスコントロール（「ＩＰＣ」）アッセイを行い、ｐＨをモニタリングし、注射用水、ＵＳＰを使用して、溶液を最終標的体積へ希釈した。次いで、ＵＶ／ｖｉｓ分光光度計（２６０ｎｍの検出波長）を使用して溶液をアッセイし、バイオバーデンアッセイを行った。次いで、溶液を滅菌フィルター（０．２２μｍ  ＰＶＤＦ）に通し、１５〜２５℃へ冷却した。最後に、ＩＰＣアッセイを行った。
【０１５２】
実施例９
実施例８において調製した溶液を凍結乾燥し、塩酸塩としてのメルファランを含む再構成可能な及び／又は希釈可能なドライパウダーを得た。凍結乾燥のために、ガラスバイアルに溶液（１０ｍＬ）を満たし、５℃の予め冷却された棚の上のトレー中に置いた。バイアルを約１時間熱平衡化させ、次いで凍結乾燥し、各バイアル中においてドライパウダーを得た。バイアルを窒素で充填し、密封し、包装し、ラベルを貼った。バイアルを、凍結乾燥、充填、密封、包装、及びラベリング手順の全ての局面の間、光への曝露から保護した。
【０１５３】
予言実施例Ｂ
実施例８において得られた液体薬学的組成物を無菌噴霧乾燥し、無菌的に充填される自由流動性粉末を得る。自由流動性粉末は、実施例９において作製された凍結ドライパウダーの溶解特性に対応するか又はこれを超える。
【０１５４】
実施例１０
注射用水、ＵＳＰでの希釈後の本発明の薬学的組成物の特性を、様々な分析法によって分析した。結果を下記の表に列挙する。組成物Ａ〜Ｄを実施例８〜９に記載の方法によって作製した。希釈組成物は、それぞれ、７５ｍＭ、１００ｍＭ、１２５ｍＭ、及び１２５ｍＭの濃度でＳＢＥ6.5−β−ＣＤ（カプチゾル（登録商標））を含有した。組成物の各
々は、希釈前に約１．３％〜約２．５％の含水率を有した。
【０１５５】
【表２】
2016117748.tif 000024
【０１５６】
実施例１１
本発明の薬学的組成物の希釈でのメルファラン塩酸塩の安定性を測定した。シクロデキストリン誘導体（ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ、カプチゾル（登録商標）、平均Ｍ．Ｗ．＝２１
６３ｇ／ｍｏｌ）を含有する薬学的組成物を等張生理食塩液で希釈し、それぞれ、７５ｍＭ及び１２５ｍＭの濃度でシクロデキストリン誘導体を含有する０．４５ｍｇ／ｍＬメルファラン溶液を得た。メルファランを時間の関数としてアッセイし、メルファランの５％又は１０％減少（１００％の初期メルファラン濃度に基づく）に必要な時間を測定した。データを下記の表に提供する。シクロデキストリン誘導体を含有する溶液中のその初期濃度の９０％又は９５％へメルファランが低下するために必要とされた時間を、参照製品（注射用アルケラン（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）中のメルファランの安定性と比較した。
【０１５７】
【表３】
2016117748.tif 000025
【０１５８】
上記の表中のデータを参照して、本発明の薬学的組成物からの希釈後のメルファラン安定性は、シクロデキストリン誘導体を含有しない参照メルファラン製剤と比較して、７５ｍＭ及び１２５ｍＭのシクロデキストリン誘導体濃度で、それぞれ、およそ４．２倍及び６．８倍の改善を示した。
【０１５９】
実施例１２
本発明の薬学的組成物の希釈でのメルファラン塩酸塩の安定性を、温度及び保存条件の関数として測定した。メルファラン（５０ｍｇ）及びシクロデキストリン誘導体（ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ、カプチゾル（登録商標）、平均Ｍ．Ｗ．＝２１６３ｇ／ｍｏｌ、２７０
ｍｇ）を含有する薬学的組成物を、等張生理食塩液（８．５ｍＬ）で希釈し、濃縮溶液を得た。濃縮溶液を１０倍さらに希釈し、希釈溶液を得た。濃縮及び希釈メルファラン溶液の各々を、２５℃／６０％相対湿度で、又は冷蔵庫（約１０℃）中において保存し、メルファラン含有量を時間の関数としてモニタリングした。データを下記の表に提供する。
【０１６０】
【表４】
2016117748.tif 000026
【０１６１】
上記の表中のデータを参照して、本発明の薬学的組成物からの希釈後のメルファランの安定性は、シクロデキストリン誘導体を含有しない現在入手可能なメルファラン薬学的組成物と比較して顕著な改善を提供した。
【０１６２】
実施例１３
凍結乾燥メルファラン塩酸塩組成物の安定性を、温度及び保存条件の関数として、希釈前及び後に測定した。ＣｙＤｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の指導の下でＢｉｏＣｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ  ＬＬＣ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，ＩＮによって研究は行われた。
【０１６３】
メルファラン（５０ｍｇ）及びポビドン（２０ｍｇ）を含む組成物を、シクロデキストリン誘導体（ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ、カプチゾル（登録商標）、平均Ｍ．Ｗ．＝２１６３
ｇ／ｍｏｌ、２７０ｍｇ）、クエン酸ナトリウム（２００ｍｇ）、及び蒸留水（１０ｍＬ）を含む組成物で希釈し、濃縮メルファラン溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を得た。濃縮溶液の安定性の試験に加えて、さらに１１倍希釈し、メルファラン（０．４５ｍｇ／ｍＬ）を含有する希釈溶液を得た。
【０１６４】
再構成された濃縮溶液（５ｍｇ／ｍＬメルファラン）の動力学的安定性を、ガラスバイアル中での保存で測定し、再構成された希釈溶液（０．４５ｍｇ／ｍＬメルファラン）の動力学的安定性を、冷蔵温度（約２〜８℃）及び室温（約２５℃、蛍光灯下でモニタリング）での、５０ｍＬ  Ｂａｘｔｅｒ  ＩＮＴＲＡＶＩＡ（登録商標）バッグ中での保存で測定した。
【０１６５】
希釈（０．４５ｍｇ／ｍｌメルファラン）組成物の動力学的安定性の評価を、５０ｍＬ
Ｉ型ガラス容器中において測定した：生理食塩液（８．５ｍＬ）を使用して再構成を行い、アリコート（４．５ｍＬ）を各バイアルから取り出し、生理食塩液４５．５ｍＬを有する４個のガラス容器へ注入した。ある量をｔ＝０分析のために各容器から取り出した後、容器を室温で（「ＲＴ」、約２５℃、蛍光灯下）又は冷蔵庫中において（約２〜８℃）保存し、メルファラン含有量を時間の関数としてモニタリングした。データを下記の表に提供する。
【０１６６】
【表５】
2016117748.tif 000027
【０１６７】
上記の表中のデータを参照して、本発明の薬学的組成物からの希釈後のメルファラン安定性は、５時間まで室温で維持することができ、２％未満のメルファラン分解を示すか、又は１０時間まで室温で維持することができ、４％未満のメルファラン分解を示す、安定した組成物を提供した。冷蔵した場合、希釈メルファラン組成物は、２４時間まで保存することができ、２％未満のメルファラン分解を示した。さらに、凍結乾燥された薬学的組成物は、室温で２年間まで保存することができ、２％未満のメルファラン分解を示した。
【０１６８】
さらに、実施例１２及び１３を参照して、本発明の薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体の使用が提案された他の製剤と比較して、メルファラン安定性の顕著な改善を提供した。例えば、Ｄ．Ｑ．Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１８９：２２７（１９９９）は、シクロデキストリン誘導体を含有する溶液での希釈で、室温で４８時間後、６０％を超えるメルファラン減少を示す、メルファラン組成物を提供した。顕著なことに、上記の表中のデータは、本発明の薬学的組成物の希釈で、多くとも３０％のメルファラン減少が、室温で４８時間以内で観察されたことを示している。メルファラン減少は、溶液が低温（例えば、冷蔵庫中）で保存される場合、２％又は３％ほどの低くへ低下し得た。
【０１６９】
実施例１４
本発明の薬学的組成物での使用に適したシクロデキストリン誘導体の溶血可能性を、メルファランについて以前に市販された希釈用ビヒクル（注射用アルケラン（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）と比較して分析した。絶食させた対象から得られた齧歯動物（ＳＰＲＡＧＵＥ  ＤＡＷＬＥＹ（登録商標）又はＷｉｓｔａｒ  Ｈａｎ  ＩＧＳ
ラット）及びヒト赤血球において、分光測光技術を使用して、溶血可能性を評価した。正常生理食塩液（０．９％塩化ナトリウム）を、様々な濃度のシクロデキストリン誘導体含有希釈用ビヒクル及びシクロデキストリンフリー希釈用ビヒクルに対しての比較のために、ブランク（又はバックグラウンド）として及びネガティブコントロールとして使用した。リン酸緩衝生理食塩液中のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（１％）を含有するポジティブコントロールも利用した。絶食させた（≧８時間）成人対象からヒト赤血球を採取した。様々なサンプルの成分を下記の表に列挙する。
【０１７０】
【表６】
2016117748.tif 000028
【０１７１】
ラット及びヒトヒト赤血球を様々な濃度の希釈用ビヒクルへ曝し、等式（１）を使用して溶血可能性を評価した：
Ａ540（テスト物品）−Ａ540（ネガティブコントロール）×１００＝％溶血    （１）
【０１７２】
溶血結果を下記の表に提供し、ここで、グループＡは、シクロデキストリン誘導体ビヒクルへ曝されたラット赤血球を指し；グループＢは、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）希釈用ビヒクルへ曝されたラット赤血球を指し；グループＣは、シクロデキストリン誘導体ビヒクルへ曝されたヒト赤血球を指し；グループＤは、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）希釈用ビヒクルへ曝されたヒト赤血球を指す。各実験についてのネガティブコントロールは、０．１３未満の吸光度を提供し、各実験についてのポジティブコントロールは、約２．８〜３の吸光度を提供した。
【０１７３】
【表７】
2016117748.tif 000029
【０１７４】
上記の表中の溶血データを参照して、高濃度で（例えば、希釈無し、生理食塩液での１：２希釈、及び生理食塩液での１：４希釈）シクロデキストリン誘導体を含有した溶液は、ラット赤血球中において減少した溶血を提供し、これはまた、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）希釈剤と比較して約３０％の分光測光吸収の減少として示された。ヒト血球中における溶血テストは高濃度で分光測光吸光度の同様の減少を示した一方、シクロデキストリン誘導体溶液も注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）希釈用ビヒクルも、ヒト赤血球中において溶血を誘発しなかった。
【０１７５】
実施例１５
研究を行い、これによって、ＳＡＥ6.5−β−ＣＤ（カプチゾル（登録商標）、ＣｙＤ
ｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）と会合されたメルファランは、未会合メルファランと同一のタンパク質結合を示すことが測定された。ＣｙＤｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の指導の下でＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＯによって研究は行われた。
【０１７６】
予備研究
予備研究を行い、これによって、放射標識メルファラン、［14Ｃ］−メルファラン（Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｒｅａ，ＣＡ）は、限外濾過装置へ非特異的に結合しないことが測定された。下記の化合物の混合物をヒト血漿限外濾過液（Ｂｉｏｃｈｅｍｅｄ，Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＶＡ）へ添加し、単独での又はＳＡＥ6.5−β−ＣＤと組み合わせての［14Ｃ］−メルファランのタンパク質結合を測定した：
１．［14Ｃ］−メルファラン及びメルファラン；並びに
２．［14Ｃ］−メルファラン及びメルファラン及びＳＡＥ6.5−β−ＣＤ。
【０１７７】
十分に立証されたタンパク質結特性を有する化合物である、放射標識ワルファリン、［3Ｈ］−ワルファリン（Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｒｅ
ａ，ＣＡ）を、全ての実験においてポジティブコントロールとして使用した。
【０１７８】
粉末状物質（適用可能な場合）をシンチレーションバイアル（２０ｍＬ）中へ量り分け、ポジティブディスプレイスメントピペットを使用して、放射標識化合物をバイアルへ添加した。次いで、ガラス血清ピペットを使用して、ブランクヒト血漿限外濾過液（５ｍＬ
）をバイアルへ添加した。次いで、混合物を短時間ブレンドした。ヒト血漿限外濾過液へのテスト化合物の添加の０．５、１、及び５分後に混合物をサンプリングすることによって、血漿タンパク質結合の時間依存性を測定した。サンプルアリコート（３ｘ１ｍＬ）を、限外濾過装置中へ入れ、サンプルを直ちに遠心分離した（２５℃で５分間１６００ｇ）。次いで、バイアル中に残っていた溶液を液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）分析のために小分けした（２×０．１ｍＬ）。
【０１７９】
９５％を超える回収が、全ての実験において［3Ｈ］−ワルファリンについて観察され
た。タンパク質結合実験において、［3Ｈ］−ワルファリンは、９９％超がタンパク質結
合された。３０ｋＤの分子量カットオフを有する限外濾過装置へ適用した放射標識メルファラン（単独で又はＳＡＥ6.5−β−ＣＤと組み合わせて）は、平均で９７％を超える放
射能回収を示した：［14Ｃ］−メルファランは単独で、９７．７％の回収を示し（ｎ＝３）、ＳＡＥ6.5−β−ＣＤを伴う［14Ｃ］−メルファランは、９７．６％の回収を示した
（ｎ＝３）。結果は、限外濾過装置への放射標識メルファランの最小限（即ち、２．４％未満）の非特異的結合が存在したことを示した。
【０１８０】
タンパク質結合研究
タンパク質結合研究のために、放射標識メルファラン、非放射標識メルファラン、及びＳＡＥ6.5−β−ＣＤ（適用可能な場合）を、シンチレーションバイアルへ添加し（２０
ｍＬ）、窒素流下でブロー乾燥し、各実験において存在する溶媒の量を標準化した。メタノール（５０μＬ）をバイアルへ添加し、ガラス血清ピペットを使用して、ブランクヒト血漿（５ｍＬ）をバイアルへ添加した。次いで、混合物を短時間ブレンドした。次いで、アリコート（３ｘ１ｍＬ）をバイアルから限外濾過装置中へ入れ、続いて遠心分離した（２５℃で５分間２，０００ｇ）。バイアルへのヒト血漿の添加と遠心分離の開始との時間間隔は、０．５、１、５、１０、及び３０分であった。次いで、バイアル中に残っていた溶液をＬＳＣ分析のために二重で小分けした（０．１、０．０５、及び０．０２５ｍＬの体積で）。
【０１８１】
ｃｐｍからｄｐｍ変換のためのＨ数法（Ｈ−ｎｕｍｂｅｒ  ｍｅｔｈｏｄ）を備えたシンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，ＩＬ）を使用して、サンプル放射能を定量した。ガラスシンチレーションバイアル（７ｍＬ）中のサンプル（５ｍＬ）を用いてＬＳＣ分析を行い、ここから、バイアルへ添加した同量のシンチレーション流体を使用してバックグラウンド測定を行った。結果を下記の表に提供する：
【０１８２】
【表８】
2016117748.tif 000030
【０１８３】
結果は、ＳＡＥ6.5−β−ＣＤの非存在下で［14Ｃ］−メルファランは、ヒト血漿中で
１分後に６４．３％タンパク質結合されたことを示した。同程度のタンパク質結合が、ＳＡＥ6.5−β−ＣＤの存在下での［14Ｃ］−メルファランについて観察された：６４．３
％（０．５分、ｎ＝３）、６４．４％（１分、ｎ＝３）、及び６７．２％（５分、ｎ＝３）。研究によって、ＳＡＥ6.5−β−ＣＤは、放射標識［14Ｃ］−メルファランのタンパ
ク質結合に影響を与えないことが示された。
【０１８４】
実施例１６
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンがメルファランのインビボ薬物動態を混乱させる可能性を調べるために、研究を行った。送達ビヒクル中においてＳＢＥ6.5−β−
ＣＤの存在又は非存在下で雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットへ静脈内投与後、メルファランについて薬物動態パラメータを測定した。
【０１８５】
一晩絶食させた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、メルファランの薬物動態を研究した。全ての実験手順は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（Ｍｏｎａｓｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｅｔｈｉｃｓ承認番号ＶＣＰＡ／２００８／０２）のガイドラインに従って承認及び実行された。
【０１８６】
投薬の前日に、市販のＢＡＳｉ  ＣＵＬＥＸ（登録商標）カニューレ（ＣＵＬＥＸ（登録商標）自動血液サンプリング装置と共の使用のため）を、イソフルラン麻酔（２％）下で各ラットの左頸動脈中へ挿入した。ポリエチレンカニューレをまた右頸静脈中へ挿入した。肩甲骨上に出現するように皮下に通すことによって、カニューレを体外に出した。
【０１８７】
手術直後から実験終了まで、ラットをＣＵＬＥＸ（登録商標）自動血液サンプラー中のＲＡＴＵＲＮ（登録商標）代謝ケージ内に収容した。全てのラットが、手術の１時間以内
に、通常のグルーミング、飲水及び睡眠行動に戻った。麻酔から目覚めた直後に動物に少量の食物を提供したが、次いで、薬物投与前の１６〜１８時間絶食させた。動物は常に自由に水を飲んだ。薬物投与の４時間後に食物を元に戻した。各実験の終わりに、ラットをペントバルビトンの単回致死注射によって犠牲にした。
【０１８８】
シクロデキストリン誘導体フリーのメルファラン製剤を、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）についての製品挿入物通りに調製した。単回の注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）バイアルの内容物を、無菌希釈剤１０ｍＬ（アルケラン（登録商標）製品と共に提供され、クエン酸ナトリウム０．２ｇ、プロピレングリコール６ｍＬ、エタノール（９６％）０．５２ｍＬ及び水を含有する）で再構成した。次いで、溶液を０．９％正常生理食塩液でさらに希釈し（０．９％生理食塩液１０ｍＬ中の注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）２ｍＬ、即ち、総体積１２ｍＬ）、得られた製剤を、０．２２μｍ注射器フィルターで濾過することによって滅菌し、その後、ラットへ投与した。ＩＶ製剤中のメルファランの測定濃度は０．５４ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基として）であり、最終溶液のｐＨは５〜６（ｐＨ試験紙を使用して確認）であった。調製の３０分以内に、製剤を動物へ投与した。
【０１８９】
ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ（２７％  ｗ／ｖ）を含有する製剤を、ＳＢＥ6.5−β−ＣＤをＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解することによって調製した。次いで、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）バイアルの内容物を、ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ溶液
１０ｍＬで再構成した。次いで、この溶液を０．９％生理食塩液で希釈し（０．９％生理食塩液１０ｍＬ中に２ｍＬ）、得られた製剤を、０．２２μｍ注射器フィルターで濾過することによって滅菌し、その後、ラットへ投与した。従って、最終製剤は、４．５％（ｗ／ｖ）  ＳＢＥ6.5−β−ＣＤを含有した。メルファラン（遊離塩基として）の測定濃度
は０．５８ｍｇ／ｍＬであり、最終溶液のｐＨはｐＨは５〜６（ｐＨ試験紙を使用して確認）であった。調製の３０分以内に、製剤を動物へ投与した。
【０１９０】
総用量体積は１ｍＬであり、全ての用量を頸静脈カニューレを介して手動で注入した。完全な用量を１０分期間にわたって送達し、カニューレをヘパリン添加生理食塩液（１０Ｕ／ｍＬ）で洗い流し、用量の完全な投与を確実にした。
【０１９１】
動脈血及び尿のサンプルを、以下のスケジュールに従って集めた：血液／血漿サンプリング時間は、投薬前、並びに投薬後５、１０（注入の終了）、１５、２５、４０、５５、７０、１００、１３０、１９０、２５０、３７０、及び４９０分であり；尿サンプリング間隔は、０−７０分、７０−１３０分、１３０−１９０分、１９０−２５０分、２５０−３１０分、３１０−３７０分、３７０−４３０分、４３０−４９０分、及び４９０−１４５０分であった。
【０１９２】
動脈血を、ヘパリン、ＣＯＭＰＬＥＴＥ（登録商標）（プロテアーゼ阻害薬カクテル）、フッ化カリウム、及びＥＤＴＡを含有するホウケイ酸バイアル（４℃で）中へ直接集め、血液／血漿サンプルにおけるエクスビボ分解についての可能性を最小限にした。いったん集めると、全血のアリコート（５０μＬ）を新たな微小遠心管中へ移した。残りの血液を遠心分離し、上澄みの血漿を除去した。全ての血液、血漿及び尿サンプルをドライアイス上に直ちに（スナップ）凍結し、次いで、分析まで保存のために−２０℃フリーザーへ移した。
【０１９３】
全血、血漿、尿、及び投薬溶液のサンプル中のメルファラン濃度を、ＬＣ−ＭＳを使用して測定した。
【０１９４】
アセトニトリルでのタンパク質沈殿を使用して、サンプル調製を行った。血漿及び血液
のアリコート（５０μＬ）を、内部標準（１０μＬ）、アセトニトリル（１３０μＬ）で処理し、ボルテックスし、遠心分離した。上澄みを取り出し、ＬＣ／ＭＳによって分析した。標準サンプルを、それぞれのブランクマトリックス中に溶液標準をスパイクすることによって調製した。メルファラン遊離塩基のストック溶液を、ジメチルスルホキシド中において１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。このストック溶液をアセトニトリル水溶液（５０％  ｖ／ｖ）中においてさらに希釈し、較正標準の作製のためのスパイク溶液を得た。
【０１９５】
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）が連結されたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＰＲ三連四重極質量分析計上のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、全てのサンプルをアッセイした。分析的分離を、同一の材料のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌａｒ  Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  Ｇｕａｒｄカラムを備えたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌａｒ逆相カラム（５０ｍｍ×１．０ｍｍ内径、４μｍ粒度）上において行った（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）。サンプル（７．５μＬ）をカラム上へ注入し、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水中のメタノール（２％  ｖ／ｖ）及びギ酸（０．０５％  ｖ／ｖ）の水溶液（溶媒Ａ）と、ギ酸を含有するアセトニトリル（０．０５％  ｖ／ｖ）（溶媒Ｂ）とからなる三元勾配溶媒システムを使用して、化合物を溶出した（０．１５ｍＬ／分の流速で）。ＬＣ−ＭＳ分析について使用した勾配条件を下記の表に列挙する。
【０１９６】
【表９】
2016117748.tif 000031
【０１９７】
分析物の溶出を、内部標準（ジアゼパム）としてジアゼパム（０．２μｇ／ｍＬ）を使用する多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によって確認した。インレットコーン電圧は、メルファラン及び内部標準について、それぞれ、２０ｅＶ及び４０ｅＶであり、衝突エネルギーは、メルファラン及び内部標準について、それぞれ、１５ｅＶ及び２７ｅＶであった。メルファラン及び内部標準の溶出を、それぞれ、以下の遷移３０４．９４＞２６７．８８及び２８５．１７＞１５４．０２を使用して、モニタリングした。メルファランは２．０分の保持時間を示し、内部標準は２．８分の保持時間を示した。
【０１９８】
３．２ｋＶのキャピラリー電圧、６５０Ｖのディテクターマルチプラーゲイン、並びにそれぞれ９０℃及び３００℃のソースブロック温度及び脱溶媒和温度を用いての、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析を行った。それぞれ、５００  Ｌ／時間及び０．３８ｍＬ／分の脱溶媒和ガス（窒素）及び衝突ガス（アルゴン）フローを維持した。血液及び血漿標準についての定量下限値（ＬＬＱ）は、５．０ｎｇ／ｍＬであり、希釈尿サンプルについてのＬＬＱは０．５ｎｇ／ｍＬであった。
【０１９９】
血漿濃度データ及び血液濃度データの両方を分析し、ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ（登録商標）
ソフトウェア（ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ（登録商標）プロフェショナルバージョン５．２．１，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して、薬物動態パラメータを得た。静脈内投与後の総クリアランス（全血又は血漿についての、ＣＬtotal）を、ＣＬtotal＝用量／ＡＵＣのように計算し、式中、ＡＵＣは、線形台形法を使用して得られた全血又は血漿中濃度対時間曲線下面積である。分布容積（Ｖz）を、
Ｖz＝ＣＬtotal／λzのように計算し、式中、λzは、ｉ．ｖ．投与後の排出速度定数である。
【０２００】
ＳＢＥ6.5−β−ＣＤを含有する製剤（ｎ＝４）とシクロデキストリンフリーの製剤（
ｎ＝５）とを使用しての静脈内投与後の全血及び血漿中のメルファランの平均用量標準化濃度対時間プロフィールを、下記の表に示す。
【０２０１】
【表１０】
2016117748.tif 000032
【０２０２】
図５Ａ−５Ｂは、ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ含有メルファラン製剤（●）、ｎ＝４、と、シ
クロデキストリンフリーの（○）、ｎ＝５、メルファラン製剤（注射用アルケラン（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）とについての、静脈内投与後のメルファランの用量標準化全血（図５Ａ）及び血漿（図５Ｂ）中濃度の図示を提供する。図５Ａ−５Ｂを参照して、単一標準偏差を示すエラーバーを伴う平均値としてデータを示す。メルファランは、全血及び血漿の両方において双指数関数的薬物動態を示し、見かけの最終消失半減期と共に、見かけの最終消失相は、投与後８時間の血液サンプリング期間内に十分に規定された。ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ（２７％  ｗ／ｖ）を含有する製剤及びシクロデキスト
リンフリーの製剤についての平均全血及び血漿中濃度対時間プロフィールは、本質的に重ね合わせることが可能であり、２つの製剤間に薬物動態パラメータのいずれにおいても統計的有意差は存在しなかった（ｐ＞０．０５）。従って、上記の表に示されるように、ラットにおいて、ＳＢＥ6.5−β−ＣＤを含有するメルファラン製剤についてのインビボ薬
物動態パラメータは、シクロデキストリンフリーの製剤（即ち、注射用アルケラン（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）についての薬物動態パラメータと本質的に同一であった。
【０２０３】
さらに、両方の製剤において、投薬後２４時間までの未変化化合物として排出された尿中に排出されたメルファラン用量のパーセンテージは、低かった：シクロデキストリンフリーの製剤については、平均値は２．７±１．７％であり、ＳＢＥ6.5−β−ＣＤを含有
する製剤については、平均値は２．３±２％であった。
【０２０４】
データは、メルファランの半減期、ＡＵＣ、分布容積、クリアランス、及び腎排出度を含む、薬物動態パラメータは、注射用アルケラン（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）とＳＡＥ6.5−β−ＣＤを含有するメルファラン製剤とで本質的に不変であっ
たことを示している。具体的には、ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ有り及び無しでのメルファラン
の平均全血及び血漿中濃度対時間プロフィールは、本質的に重ね合わせることが可能であった。結果は、ＳＢＥ6.5−β−ＣＤは、ラットモデルにおけるメルファランについての
血液又は血漿対時間プロフィールにおいて観察可能な差異は有さないかったことを示している。さらに、ラットモデルにおいてメルファランの尿中排泄の見かけの差異はなかった。
【０２０５】
実施例１７
プロピレングリコールフリーの希釈用ビヒクルを使用して注射によって投与されたメルファラン塩酸塩の第ＩＩａ相・多施設・非盲検・無作為化効能及び安全性試験を、自家移植のための準備において骨髄破壊的前処置を受けた３人のヒト多発性骨髄腫患者において行った。試験は継続中である。
【０２０６】
研究の第一の目標は、注射によって高用量のメルファラン塩酸塩を受容する多発性骨髄腫患者における骨髄破壊及び好中球生着の割合を測定することであった／あり、ここで、ある用量は、プロピレングリコール希釈剤を使用して投与され、ある用量は、プロピレングリコールフリーの希釈剤を使用して投与された。投与は、自家幹細胞移植前に、骨髄破壊的療法として使用された。
【０２０７】
研究の第二の目標は、以下を測定することである：（ａ）自家幹細胞移植前にプロピレングリコール希釈剤及びプロピレングリコールフリーの希釈剤の両方を使用する注射によって高用量メルファラン塩酸塩を受容する多発性骨髄腫患者における血小板生着の割合；（ｂ）自家幹細胞移植の前にプロピレングリコール希釈剤及びプロピレングリコールフリーの希釈剤の両方を使用する注射によって高用量メルファラン塩酸塩を受容する多発性骨髄腫患者における好中球及び血小板の生着までの中位時間；（ｃ）自家幹細胞移植前にプロピレングリコール希釈剤及びプロピレングリコールフリーの希釈剤を使用する注射によって高用量メルファラン塩酸塩を受容する多発性骨髄腫患者における日＋１００での自家幹細胞移植での奏効率（厳密な完全奏効［ｓＣＲ］、完全奏効［ＣＲ］、非常に良い部分奏効［ＶＧＰＲ］、部分奏効［ＰＲ］、安定している疾患［ＳＤ］、又は進行性疾患［ＰＤ］）；（ｄ）自家幹細胞移植を受ける多発性骨髄腫患者におけるプロピレングリコール希釈剤及びプロピレングリコールフリーの希釈剤の両方を使用しての注射による高用量メルファラン塩酸塩の毒性プロフィール；（ｅ）プロピレングリコール希釈剤及びプロピレングリコールフリーの希釈剤を使用する注射によって高用量メルファラン塩酸塩を受容する多発性骨髄腫患者における自家幹細胞移植後の最初の１００日の間の治療関連死亡率；並びに（ｆ）自家幹細胞移植を受ける多発性骨髄腫患者におけるプロピレングリコールフリーの希釈剤（即ち、シクロデキストリン誘導体）を使用する注射によるメルファラン塩酸塩の薬物動態と比較してのプロピレングリコール希釈剤を使用する注射によるメルファラン塩酸塩の薬物動態。
【０２０８】
研究に登録する前に、患者を選別した。以下のクラスのいずれかからの患者を研究に含めるに適格であった：
診断時又はその後に治療を必要とする症候性多発性骨髄腫を有する患者；
移植のための適切な一次導入療法を受容した自家幹細胞移植療法に適格である多発性骨髄腫を有する患者；
移植時に７０歳以下である患者（７０歳を超える患者は、機関実施基準に基づく基準を患者が満たす場合、個々の場合に応じて適格であり得る）；
別のバッグ中に保存される２×１０6  ＣＤ３４＋細胞／ｋｇの予備品と共の、少なく
とも２×１０6  ＣＤ３４＋細胞／患者体重ｋｇを含有する操作されていない、凍結保存
された、末梢血幹細胞又は骨髄幹細胞移植片として定義される、適切な自己移植片を有する患者；
並びに
以下によって測定されるような適切な臓器機能を有する患者：
−  心臓：安静時の左室駆出分画＞４０％；
−  肝臓：ビリルビン＜２×正常上限値かつＡＬＴ／ＡＳＴ＜３×ＵＬＮ；
−  腎臓：クレアチニンクリアランス＞４０ｍＬ／分；及び
−  肺：ＤＬＣＯ、ＦＥＶ1、ＦＶＣ＞予測値の５０％（Ｈｇｂについて補正）又はＯ2飽和＞室内空気での９２％。
【０２０９】
全ての患者は、機関のガイドラインに従って、制吐薬、水分補給、及び感染予防を受けた。患者は、入院に関する機関のガイドラインに従った。好中球生着まで、患者は毎日の検査室検査（ディファレンシャル及び血小板を伴うＣＢＣ並びに基本化学パネル）のために戻り、次いで、自家幹細胞移植日＋３０まで毎週の安全性評価のために戻った。下記の安全性、効能、及び薬物動態評価を、メルファランの第１投薬前に、及び下記の投薬後の時点で行った：
−１２個の血液サンプルを薬物動態評価のために特定の時点で採取した。血液サンプルをメルファラン用量の受容の直前及び後に集めた；
−バイタルサインを、各用量のメルファランの受容後の最初の８時間の間、１時間ごとに記録し、次いで、退院まで１日１回、次いで日＋３０まで毎週、繰り返した。体重を退院時及び日＋３０に集めた；
−１０〜２０秒リズムストリップと共に、１２誘導心電計（ＥＣＧ）を、退院まで週２回集め、次いで、１２誘導ＥＣＧ（リズムストリップ無し）を日＋３０まで毎週集めた；
−集中身体検査を退院まで毎日行い、次いで、完全身体検査を日＋３０まで毎週行った；
−ＡＥ／ＳＡＥについての毒性類別及び評価は、全研究期間の間、ＮＣＩ−ＣＴＣ  ＡＥバージョン３．０に従った；
−ディファレンシャル及び血小板カウントを伴う完全血液カウントを、好中球及び血小板生着まで毎日、次いで日＋３０まで毎週、行った；
−Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐパフォーマンスステータスを、退院時に、次いで、日＋３０まで毎週、検査した；
−基本血清化学パネル（ナトリウム、カリウム、塩化物、グルコース、クレアチニン、炭酸水素塩、及びＢＵＮ）を、好中球生着まで毎日；
−完全血清化学パネル（ナトリウム、カリウム、塩化物、マグネシウム、炭酸水素塩、グルコース、総タンパク質、アルブミン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、ＢＵＮ、クレアチニン、ＣＰＫ、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ＬＤＨ、ＳＧＯＴ、及びＳＧＰＴ）を日＋３０まで毎週モニタリングした；
−尿検査（比重、ｐＨ、タンパク質、グルコース、ケトン、亜硝酸塩、ＲＢＣ、及びＷＢＣ）を、退院まで週２回、次いで日＋３０まで毎週、モニタリングした；並びに
−併用薬を、全研究期間の間、記録した。
【０２１０】
２００ｇ／ｍ2のメルファラン用量を２つの別個の連続用量の１００ｍｇ／ｍ2へ分割し、患者が自家幹細胞移植を受容する前の２つの別個の日（第−３日及び第−２日）に投与した。体表面積の計算のために、理想体重未満又は１００％〜１３０％の体重である患者については、実際の体重を使用した。理想体重の１３０％を超える体重である患者には、患者の調節体重を計算することによって得られた体表面積に基づいて投薬した。
【０２１１】
プロピレングリコール希釈剤を含む組成物（即ち、注射用メルファランＨＣｌ、Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ）又はシクロデキストリン誘導体を含む組成物（ＳＢ
Ｅ6.5−β−ＣＤ、カプチゾル（登録商標）、１２５ｍＭの濃度で）のいずれかによって
最初のメルファラン用量１００ｍｇ／ｍ2を受容する（第−３日に）ように、患者を無作
為に選択した。シクロデキストリン誘導体を含む組成物として１００ｍｇ／ｍ2の第１メ
ルファラン用量を無作為に受容した（第−３日に）患者は、次いで、プロピレングリコール希釈剤を含む組成物を使用して１００ｍｇ／ｍ2の第２メルファラン用量を受容した（
第−２日に）。逆に、プロピレングリコール希釈剤を含む組成物として１００ｍｇ／ｍ2
の第１メルファラン用量を無作為に受容した（第−３日に）患者は、次いで、シクロデキストリン誘導体を含む組成物を使用して１００ｍｇ／ｍ2の第２メルファラン用量を受容
した（第−２日に）。
【０２１２】
シクロデキストリン誘導体を含む組成物について、塩酸塩としてのメルファランを含有するドライパウダー組成物を、０．４５ｍｇ／ｍＬ以下のメルファラン濃度及び１２５ｍＭのシクロデキストリン濃度まで、正常生理食塩液で希釈した。希釈溶液を中心静脈カテーテルによって６０分にわたって注入した。
【０２１３】
本明細書上記に記載のプロトコルを使用して、シクロデキストリンフリーの組成物（注射用メルファランＨＣｌ、Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ）を使用して、プロピレングリコール希釈剤を含む組成物を投与した。
【０２１４】
骨髄破壊的前処置後の１日の休息に続いて（第−１日）、患者に、２×１０6  ＣＤ３
４＋細胞／患者体重ｋｇの最小細胞用量で自己移植片を受容させた（第０日）。プロダクトの凍結保存及び解凍は、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ基準及び地方機関のプラクティスと一致した。移植片を機関のプロトコルによって注入した。日＋５に開始して、絶対好中球数が５００／ｍｍ3よりも大きくなるまで、Ｇ−ＣＳＦを５μｇ／ｋｇ／日の用量で投与
した。
【０２１５】
メルファランの薬物動態評価のための血液サンプルをメルファランの各投薬後に集め、インビボメルファラン分布についての薬物動態パラメータを評価した。薬物動態パラメータの評価のためのサンプルを、メルファラン投与の直前、並びにメルファラン注入終了後の０、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、及び４８０分に、静脈血サンプル５ｍＬを採取することによて集めた。薬物動態パラメータをノンパラメトリック薬物動態データ分析技術によって測定した。血漿中薬物濃度−時間データから計算した薬物動態パラメータは、以下を含んだ：
−  個々の生データから誘導される、Ｃmax；
−  個々の生データから誘導される、Ｔmax；
−  見かけの最終一次排出速度定数（ｋel）；
−  見かけの排出ｔス；
−  台形公式によって計算される、最後の測定可能な時点までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-t）；及び
−ｋelで割った最後の測定可能な時点での濃度から決定される、最後の測定可能な時点から無限大へ外挿される血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣt-∞）。
【０２１６】
血漿中濃度及び薬物動態パラメータを、記述統計学を使用して要約した。患者１〜３からのデータを下記の表に示す。
【０２１７】
【表１１】
2016117748.tif 000033
【０２１８】
図６は、シクロデキストリン誘導体（ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ）を含有するメルファラン
製剤の静脈内投与後及びシクロデキストリンフリーのメルファラン製剤（注射用メルファランＨＣｌ、Ｂｉｏｎｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳＡ）の静脈内投与後のヒト患者における平均血漿中メルファラン濃度の図示を提供する。図６及び上記の表中のデータを参照して、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体と共に投与されたメルファランのインビボ分布は、メルファランの最大インビボ濃度のほぼ５０％増加、及び血漿中濃度曲線下面積（即ち、ＡＵＣ0-t及びＡＵＣ0-∞の両方について）のおよそ３０％増加を提
供した。上記の表に示されるように、患者２及び３についてのデータは、同様の薬物動態結果を示した。ラットモデルおいてこれらのメルファラン製剤について得られた薬物動態データを考慮して、ヒト患者におけるＳＢＥ6.5−β−ＣＤ含有メルファラン製剤につい
てのＣmax及びＡＵＣの増大は、完全に予想外であった。
【０２１９】
上述したように、試験は継続中である。全ての患者の治療企図解析（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づく、第一の効能エンドポイントは、骨髄破壊の割合及び好中球生着の割合である。下記の定義がこれらのエンドポイントについて使用される：
【０２２０】
骨髄破壊は、下記のいずれかとして定義される：
−  ０．５×１０9／Ｌ未満の絶対好中球数；
−  ０．１×１０9／Ｌ未満の絶対リンパ球数；又は
−  ２０，０００／ｍｍ3未満の血小板数若しくは輸血を必要とする出血。
【０２２１】
細胞カウントがこれらのカットオフレベル未満に低下する２連続日のうちの最初の日が、骨髄破壊日として記録される。
【０２２２】
好中球生着は、３つの連続する毎日の評価での０．５×１０9／Ｌを超える絶対好中球
数と定義される。
【０２２３】
第二の効能エンドポイントは、下記の基準に基づく：
−  ３つの連続する毎日の評価での＞２０，０００／ｍｍ3の非輸血血小板測定として
定義される、血小板生着の割合；
−  絶対好中球数が０．５×１０9／Ｌを超える３つの評価のうちの最初のものとして
定義される、好中球生着までの時間；
−  非輸血血小板測定が２０，０００／ｍｍ3を超える３つの連続する毎日の評価のう
ちの最初のものとして定義される、血小板生着までの時間；
−  自家幹細胞移植日＋１００までに３つの連続する毎日の評価での０．５×１０9／
Ｌを超える絶対好中球数へ到達しないこととして定義される、非生着の割合；
−  最初の１００日以内の生着した後の０．５×１０9／Ｌ未満の絶対好中球数の発生
として定義される、後期移植不全又は後期拒絶の割合；
−  日＋１００でのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ基準に従って定義される、多発性骨髄腫奏効率（ｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ、ＰＲ、ＳＤ、又はＰＤ）；並びに
−  日＋１００での再発又は進行を伴わない死亡として定義される、治療関連死亡率。
【０２２４】
臨床試験は、シクロデキストリン誘導体（ＳＢＥ6.5−β−ＣＤ）と共に投与されたメ
ルファランは、幹細胞移植前の前処置として、幹細胞移植が適応とされている対象における使用について、治療的に有効かつ安全であることを実証すると予想される。
【０２２５】
実施例１８
プロピレングリコールフリーのビヒクルを使用する注射によって投与されたメルファラン塩酸塩の第ＩＩｂ相・多施設・非盲検・無作為化効能及び安全性試験を、症候性多発性骨髄腫を有しかつＡＳＣＴに適格であるヒト多発性骨髄腫患者において行った。
【０２２６】
シクロデキストリン誘導体を含むメルファラン組成物を使用して第−３日及び第−２日にプロピレングリコールフリーのメルファラン組成物（１００ｍｇ／ｍ2）を全ての患者
に投与したことを除いて、研究のパラメータは実施例１７に記載のものと同様であった。他の点では、包含基準、排除基準、安全性基準、投薬、治療、及び効能エンドポイントは、実施例１７において上述したものと同様であった。
【０２２７】
結論
これらの実施例は、本発明の可能性のある実施態様を示す。本発明の種々の実施態様を上述したが、限定ではなく、例としてのみ示したことが理解されるべきである。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の種々の変更が行われ得ることが、当業者に明らかである。従って、本発明の外延及び範囲は、上述の例示的な実施態様のいずれによっても限定されないが、下記の特許請求の範囲及びそれらの均等物に従ってのみ定義される。
【０２２８】
雑誌論文又は要旨、公開された又は対応の米国又は外国の特許出願、発行された又は外国の特許、又は任意の他の文書を含む、本明細書において引用される全ての文書は、引用した文書に示される全てのデータ、表、図、及び本文を含めて、参照により本明細書に各
々全体が組み入れられる。
【図１】
2016117748.tif 000046
【図２】
2016117748.tif 000047
【図３】
2016117748.tif 000048
【図４】
2016117748.tif 000049
【図５】
2016117748.tif 000050
【図６】
2016117748.tif 000051
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月24日(2016.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
新生物疾患を治療する医薬の製造のための組成物の使用であって、
該組成物は水性希釈剤で希釈されて、メルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇと式Ｉ
【化１】
2016117748.tif 000052
［式中、ｎは４、５又は６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝
鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1
−Ｃ6基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基である］
のシクロデキストリン誘導体とを含む希釈薬学的組成物を、注射によって投与する医薬として提供するものであって、
ここで、希釈薬学的組成物は、４〜６のｐＨを有し；
シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して５０：１〜５５：１（ｗ／ｗ）の濃度で存在し；及び
希釈薬学的組成物中のメルファランは、希釈後５時間以内で２５℃で２％又はそれ未満分解するものであり；及び
前記医薬は新生物疾患に罹患する対象に注射によって投与されるものである；
上記使用。
【請求項２】
新生物疾患が、骨髄腫、多発性骨髄腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、悪性黒色腫、乳が
ん、卵巣がん、精巣がん、進行性前立腺がん、神経内分泌がん、転移性黒色腫、転移性神経内分泌腫瘍、転移性腺がん、肝細胞がん、骨原性肉腫、真性多血症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａｐｌａｓｍａ）、形質細胞新生物、アミロイドーシス、硬化性粘液水腫、及びそれらの併発より選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
新生物疾患が多発性骨髄腫であり、投与が全身性であり、多発性骨髄腫の緩和療法を提供する、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つが、ヒドロキシ置換Ｃ3基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、独立して、シクロデキストリン誘導体１個当たり４〜８の置換度を有する直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基であり、残りの置換基が−Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つが、直鎖Ｃ4−（アルキレン）−ＳＯ3-基で置換されている、請求項１〜３又は５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
シクロデキストリン誘導体が、式II
【化２】
2016117748.tif 000053
［式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６.０〜７.１である］
の化合物であり；
薬学的組成物が、塩酸塩としてのメルファラン５０ｍｇを含む；
請求項１〜３、５又は６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
希釈薬学的組成物がアルコールを実質的に含まない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
水性希釈剤が生理食塩液である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
新生物疾患に罹患する対象が小児の対象である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
希釈薬学的組成物中のメルファランが、希釈後１０時間以内で約２５℃で４％又はそれ未満分解する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
希釈薬学的組成物を投与前に０.５時間〜１８時間保存する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
投与が、等価用量のメルファランを含有しかつシクロデキストリン誘導体を欠くメルファラン製剤によって提供されるメルファランＣmaxよりも少なくとも２０％又はそれ以上大きいメルファランＣmaxを新生物疾患に罹患する対象に提供する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
投与が、等価用量のメルファランを含有しかつシクロデキストリン誘導体を欠くメルファラン製剤によって提供されるメルファランＡＵＣ0-tよりも少なくとも２０％又はそれ以上大きいメルファランＡＵＣ0-tを新生物疾患に罹患する対象に提供する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
幹細胞移植が適応とされている対象を前処置する医薬の製造のための薬学的組成物の使用であって、
該薬学的組成物は、メルファランと式Ｉ
【化３】
2016117748.tif 000054
［式中、ｎは４、５又は６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝
鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は場合により置換される直鎖又は分枝鎖Ｃ1
−Ｃ6基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基である］
のシクロデキストリン誘導体とを含み、
ここで、薬学的組成物は、４〜６のｐＨを有し；
ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して５０：１〜５５：１（ｗ／ｗ）の比で存在し；及び
医薬を投与することにより、幹細胞移植が適応とされている対象に１日当たり５０ｍｇ／ｍ2〜３００ｍｇ／ｍ2のメルファラン用量を提供する、上記使用。
【請求項１６】
投与が２日又はそれより多い期間に及ぶ、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
幹細胞移植の必要がある対象が小児の対象である、請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
投与を静脈内で行う、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
投与を四肢灌流を介して行う、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つがヒドロキシ置換Ｃ3基である、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
シクロデキストリン誘導体が、式II
【化４】
2016117748.tif 000055
［式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６.０〜７.１である］
の化合物である請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
幹細胞移植が適応とされている対象が、骨髄腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病、ホジキン病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、神経芽腫、再生不良性貧血、慢性顆粒球性白血病、神経芽腫、鎌状赤血球症、骨原性肉腫、ユーイング肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、形質細胞新生物、アミロイドーシス、硬化性粘液水腫、及びそれらの併発より選択される疾患又は障害に罹患している、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
濃縮メルファラン組成物を水性希釈剤で希釈して、薬学的組成物を提供することを含む、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
濃縮メルファラン組成物がメルファラン５０ｍｇ〜１２５ｍｇを含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
薬学的組成物がアルコールを実質的に含まない、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
水性希釈剤が生理食塩液である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
薬学的組成物中のメルファランが、希釈後１０時間以内で２５℃で４％又はそれ未満分解する、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
薬学的組成物を投与前に０.５時間〜１２時間保存する、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
投与が、等価用量のメルファランを含有しかつシクロデキストリン誘導体を欠くメルファラン製剤によって提供されるメルファランＣmaxよりも少なくとも２０％又はそれ以上大きいメルファランＣmaxを、幹細胞移植が適応とされている対象に提供する、請求項１５〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
投与が、等価用量のメルファランを含有しかつシクロデキストリン誘導体を欠くメルファラン製剤によって提供されるメルファランＡＵＣ0-tよりも少なくとも２０％又はそれ以上大きいメルファランＡＵＣ0-tを、幹細胞移植が適応とされている対象に提供する、請求項１５〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
塩酸塩としてのメルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇ；
緩衝剤；及び
式Ｉ
【化５】
2016117748.tif 000056
［式中、ｎは４、５又は６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基である］
のシクロデキストリン誘導体；
を含んでなる薬学的組成物であって、
ここで、薬学的組成物は４〜６のｐＨを有し；
水溶液での薬学的組成物の希釈は、メルファランが希釈後５時間以内で２５℃で２％又はそれ未満分解する希釈薬学的組成物を提供し；
シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して５０：１〜５５：１（ｗ／ｗ）の比で存在する；
上記薬学的組成物。
【請求項３２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つがヒドロキシ置換Ｃ3基である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
シクロデキストリン誘導体が、式II
【化６】
2016117748.tif 000057
［式中、Ｒ＝（Ｈ）21-x又は（−（ＣＨ2）4−ＳＯ3-Ｎａ+）x、ｘ＝６.０〜７.１である］
の化合物であり；
薬学的組成物が、塩酸塩としてのメルファラン５０ｍｇを含む；
請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
塩酸塩としてのメルファラン２５ｍｇ〜１２５ｍｇ及び水溶性ポリマーを含む第１の容
器；及び
水性希釈剤、緩衝剤、及び式Ｉ
【化７】
2016117748.tif 000058
［式中、ｎは４、５又は６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、−Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基、又は置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも１つは、直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ8−（アルキレン）−ＳＯ3-基である］
のシクロデキストリン誘導体を含んでなる第２の容器；
を含んでなる薬学的キットであって：
ここで、シクロデキストリン誘導体は、メルファランに対して５０：１〜５５：１（ｗ／ｗ）の濃度で第２の容器中に存在し；
第１の容器及び第２の容器を合わせることが、希釈後５時間以内で２５℃で２％又はそれ未満分解する４〜６のｐＨを有する希釈薬学的組成物を提供する；
上記薬学的キット。
【請求項３５】
第１の容器が、ポビドンを１０ｍｇ〜３０ｍｇの量で含んでなり、第２の容器が、第１の容器及び第２の容器を合わせると４〜６のｐＨを与えるに十分な濃度でｐＨ調整剤を含んでなる、請求項３４に記載の薬学的キット。
【外国語明細書】
2016117748000001.pdf