(57)【要約】【課題】優れたα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供する。【解決手段】本発明は、下記一般式（I）で示されるスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグに関する。2016037468.tif 000082（式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、Ｚ、Ｄ、Ｅ、Ｂ、Ｗ及びＲ１１は、明細書中で定義される通りである）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で示されるスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
2016037468.tif 000074
（式中、Ｒ11は、水素原子、低級アルキル基を表し、
ａ、ｂ、ｃ、または、ｄは、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ21、Ｃ−Ｒ22、Ｃ−Ｒ23、または、Ｃ−Ｒ24を表すが、ａ、ｂ、ｃ、または、ｄのうち１または２つは窒素原子を表してもよく、
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、または、Ｒ24は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、または、ニトロ基のいずれかを表すが、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、または、Ｒ24のいずれかひとつはハロゲン原子、または、低級アルキル基であり、
Ｄは、Eとは別に置換基を有してもよいフェニル基、または、Eとは別に置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｅは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、ジヒドロキシボリル基、低級アルキルアミノアルキレン基、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｅが低級アルカノイル基又は低級アルキルオキシカルボニル基である場合、Ｅは、Ｄのフェニル基と結合して縮合環を形成してもよく、
e、ｆ、ｇ、または、ｈは、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ31、Ｃ−Ｒ32、Ｃ−Ｒ33、または、Ｃ−Ｒ34を表すが、e、ｆ、ｇ、ｈのうち１または２つは窒素原子を表してもよく、
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、または、Ｒ34は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基のいずれかを表し、
Ｂは、水酸基又は低級アルコキシ基を表し、
Zは、−C(O)NR41(CH2)n−、−(CH2)nNR42C(O)−、−O(CH2)n−、−(CH2)nO−、−(CH2)nNR43−、−NR44(CH2)n−、−NR45C(O)O-(CH2)n−、−OC(O)−、−C(O)S-または、−C(O)O−を表し、
ｎは、０、１又は２を表し、
Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基のいずれかを表す
Ｗは、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基、又は、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、を表し、
または、Ｗは、下記式（II）で表され、
2016037468.tif 000075
Ｒ51は、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｒ52は、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、または、置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｒ53は、低級アルキル基、または、低級アルカノイル基を表し、
または、Ｒ52とＲ53は、結合してテトラメチレン鎖を表す。）
【請求項２】
Ｄが、フェニル基、ピリジル基、フリル基又はチエニル基を表す、請求項１に記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｅが水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、及び低級アルキルアミノアルキレン基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表す、請求項１又は２に記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｅが、水素原子、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、低級アルキルアミノアルキレン基、又は、２又は３個の窒素原子を含有する５又は６員のヘテロ環基（ヘテロ環基、又は低級アルキル基を置換基として有していてもよい）を表す、請求項１〜３のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項５】
Zが、−OC(O)−、−O(CH2)n−、−NR42C(O)−、−NR43−、又は−NR45C(O)O-(CH2)n−を表し、
R42、R43、及びR45は、水素原子、低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル基を表す、請求項１〜４のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項６】
Zが、−OC(O)−、−NR42C(O)−、又は−NR45C(O)O−を表し、
R42及びR45は、水素原子又は低級アルキル基を表す、請求項１〜５のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｗが、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、フェニル基、又はヘテロ環基を表し、
Ｗがアミノ基である場合、Ｗは、低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１個以上の置換基を有していてもよく、
Ｗがフェニル基又はヘテロ環基である場合、Ｗは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、及びピリジル基から選ばれる少なくとも１個の置換基を有していてもよい、
請求項１〜６のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項８】
Ｗが、置換基を有してもよいフェニル基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、から選ばれる、請求項１〜７のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
【請求項９】
Ｗが、式（II）で表される請求項１〜６のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
2016037468.tif 000076
【請求項１０】
下記式で表される化合物、その医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグ。
2016037468.tif 000077
2016037468.tif 000078
2016037468.tif 000079
2016037468.tif 000080
2016037468.tif 000081
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容し得る塩又はそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容し得る塩又はそのプロドラッグを含有するα４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容し得る塩又はそのプロドラッグを含有するα４β７インテグリン阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩並びにこれらの化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。特に、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用なα４インテグリン阻害作用を有する、経口投与可能な化合物は既に知られている。例えば、特許文献１には、下記式で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が開示されており、その代表的な化合物は以下の化学構造を有するものである。
2016037468.tif 000002
【０００３】
そして、特許文献１には、ＶＣＡＭ阻害活性（ＶＣＡＭ−１／α４β１結合アッセイ）及び（ＶＣＡＭ−１／α４β７結合アッセイ）の結果が示されている。
さらに、特許文献２にも、Ｒ１２（Ｒ１３）Ｎ−Ｘ１−基を末端に有する下記式で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が開示されている。
2016037468.tif 000003
この化合物は、特許文献１の実施例１の化合物に比べて、血清存在下でのＶＣＡＭ−１／α４β１インテグリン阻害活性が高いことが示されている。又、特許文献３にも、α４インテグリン阻害作用を有する化合物が開示されている。
【０００４】
特許文献４（ＷＯ２００５／０９７１６２）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのN末端にはチオプロリンなどのアミノ酸残基が結合している。
2016037468.tif 000004
【０００５】
特許文献５（ＷＯ０１／２１５８４）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのN末端にはベンゾイル基が結合している。
2016037468.tif 000005
【０００６】
特許文献６（ＷＯ９９／１０３１２）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのN末端にはベンゾイル基が結合している。
2016037468.tif 000006
【０００７】
特許文献７（ＷＯ２００６／１１５９１８）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのN末端にはプロリン様構造が結合している。
2016037468.tif 000007
【０００８】
特許文献８（ＷＯ２００４／００７４９４）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのN末端にはスピロ環が結合している。
2016037468.tif 000008
【０００９】
特許文献９（ＷＯ０１／４７８６８）には、下記式で表されるようなα４インテグリン阻害作用を有するフェニルアラニン誘導体が記載されているが、フェニルアラニンのN末端にはシクロヘキサン環が結合している。
2016037468.tif 000009
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ０２／１６３２９Ａ１号公報
【特許文献２】ＷＯ０５／０６１４６６Ａ１号公報
【特許文献３】ＷＯ０３／０７０７０９Ａ１号公報
【特許文献４】ＷＯ２００５／０９７１６２号公報
【特許文献５】ＷＯ０１／２１５８４号公報
【特許文献６】ＷＯ９９／１０３１２号公報
【特許文献７】ＷＯ２００６／１１５９１８号公報
【特許文献８】ＷＯ２００４／００７４９４号公報
【特許文献９】ＷＯ０１／４７８６８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、これまでに知れていない化学構造式を有し、優れたα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
特に、本発明は、α４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性が高いα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、経口投与可能な優れたα４インテグリン阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、安全性に優れたα４インテグリン阻害活性を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、持続性が長いα４インテグリン阻害活性を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物と医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ヘテロ原子を構成元素とするヘテロ環基又はフェニル基を置換基として有するスルホンアミド基を端部に有する特定の化学構造のスルホンアミド誘導体又はその医薬的に許容しうる塩が優れたα４インテグリン阻害活性を有し、これらの化合物を用いると上記課題を解決できるとの知見に基づいてなされたものである。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１４］の態様を含む。
【００１３】
［１］下記一般式（I）で示されるスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
2016037468.tif 000010
式中、Ｒ11は、水素原子、低級アルキル基を表し、
ａ、ｂ、ｃ、及び、ｄは、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ21、Ｃ−Ｒ22、Ｃ−Ｒ23、または、Ｃ−Ｒ24を表すが、ａ、ｂ、ｃ、及び、ｄのうち１または２つは窒素原子を表してもよく、
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、及び、Ｒ24は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、または、ニトロ基のいずれかを表すが、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、及び、Ｒ24のいずれかひとつはハロゲン原子、または、低級アルキル基であり、
Ｄは、Eとは別に置換基を有してもよいフェニル基、または、Eとは別に置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｅは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、ジヒドロキシボリル基、低級アルキルアミノアルキレン基、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｅが低級アルカノイル基又は低級アルキルオキシカルボニル基である場合、Ｅは、Ｄのフェニル基と結合して縮合環を形成してもよく、
e、ｆ、ｇ、及び、ｈは、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ31、Ｃ−Ｒ32、Ｃ−Ｒ33、または、Ｃ−Ｒ34を表すが、e、ｆ、ｇ、ｈのうち１または２つは窒素原子を表してもよく、
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、及び、Ｒ34は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は、ニトロ基のいずれかを表し、
Ｂは、水酸基又は低級アルコキシ基を表し、
Zは、−C(O)NR41(CH2)n−、−(CH2)nNR42C(O)−、−O(CH2)n−、−(CH2)nO−、−(CH2)nNR43−、−NR44(CH2)n−、−NR45C(O)O-(CH2)n−、−OC(O)−、−C(O)S-または、−C(O)O−を表し、
ｎは、０、１又は２を表し、
Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、及び、Ｒ45は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は、低級アルキルスルホニル基のいずれかを表す
Ｗは、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基、又は、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、を表し、
または、Ｗは、下記式（II）で表され、
2016037468.tif 000011
Ｒ51は、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル基、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｒ52は、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、または、置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｒ53は、低級アルキル基、または、低級アルカノイル基を表し、
または、Ｒ52とＲ53は、結合してテトラメチレン鎖を表す。）
［２］Ｄが、フェニル基、ピリジル基、フリル基又はチエニル基を表す、［１］に記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［３］Ｅが水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、及び低級アルキルアミノアルキレン基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表す、［１］〜［３］のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［４］Ｅが、水素原子、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、低級アルキルアミノアルキレン基、又は、２又は３個の窒素原子を含有する５又は６員のヘテロ環基（ヘテロ環基、又は低級アルキル基を置換基として有していてもよい）を表す、［１］〜［３］に記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［５］Zが、−OC(O)−、−O(CH2)n−、−NR42C(O)−、−NR43−、又は−NR45C(O)O-(CH2)n−を表し、
R42、R43、及びR45は、水素原子、低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル基を表す、［１］〜［４］に記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［６］Zが、−OC(O)−、−NR42C(O)−、又は−NR45C(O)O−を表し、
R42、及びR45は、水素原子又は低級アルキル基を表す、［１］〜［５］に記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［７］Ｗが、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、フェニル基、又はヘテロ環基を表し、
Ｗがアミノ基である場合、Ｗは、低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１個以上の置換基を有していてもよく、
Ｗがフェニル基又はヘテロ環基である場合、Ｗは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、及びピリジル基から選ばれる少なくとも１個の置換基を有していてもよい、
［１］〜［６］に記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［８］Ｗが、置換基を有してもよいフェニル基、又は置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、から選ばれる、
［１］〜［７］に記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
［９］Ｗが、式（II）で表される［１］〜［６］に記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩又はそのプロドラッグ。
2016037468.tif 000012
［１０］下記式で表される化合物、その医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグ。
2016037468.tif 000013
2016037468.tif 000014
2016037468.tif 000015
2016037468.tif 000016
2016037468.tif 000017
［１１］[１]〜[１０]のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容し得る塩又はそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
［１２］[１]〜[１０]のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容し得る塩又はそのプロドラッグを含有するα４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
［１３］[１]〜[１０]のいずれかに記載のスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容し得る塩又はそのプロドラッグを含有するα４β７インテグリン阻害剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、これまでに知れていない化学構造式を有し、優れたα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物が提供される。
特に、本発明によれば、α４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性が高いα４インテグリン阻害作用を有する新規化合物が提供される。
本発明によれば、又、経口投与可能な優れたα４インテグリン阻害作用を有する化合物が提供される。
本発明によれば、又、安全性に優れたα４インテグリン阻害活性を有する化合物が提供される。
本発明によれば、又、持続性が長いα４インテグリン阻害活性を有する化合物が提供される。
本発明によれば、又、上記新規化合物と医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物が提供される。
本発明によれば、又、上記新規化合物を含有する医薬が提供される。
本発明によれば、又、α４β７インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤が提供される。
本発明によれば、又、α４インテグリン阻害剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書において、「置換基を有しても良い」とは、「置換または無置換である」ことを意味する。特に断りのない限り置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。２個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていても良い。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、アリール基、ヘテロ環基、アリール低級アルキル基、ヘテロ環低級アルキル基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アリールスルホニル基、ヘテロ環スルホニル基、ジヒドロキシボリル基、低級アルキルアミノアルキレン基、アリール低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アシルオキシ基、及び低級アシルアミノ基等が挙げられる。
【００１６】
本明細書において「低級」という語は、炭素数が１〜６の基を意味し、「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基である。
「低級アルケニル基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す。例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基等が挙げられ、好ましくは、ビニル基、アリル基、プロペニル基である。
「低級アルキニル基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、２−プロピニル基、３−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基及びペンチニル基等が挙げられ、好ましくは、エチニル基、２−プロピニル基である。
【００１７】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。
「ヘテロ原子」としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられ、好ましくは、窒素原子、酸素原子である。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖、または、環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、及び、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基である。
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６の直鎖、または、分岐鎖状、または、環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示す。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、及び、シクロブチルチオ基等が挙げられ、好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基である。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を示し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチル基である。
「ヒドロキシ低級アルケニル基」とは、水酸基で置換された低級アルケニル基を示し、例えば、ヒドロキシビニル基、ヒドロキシアリル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシビニル基である。
「ヒドロキシ低級アルコキシ基」とは、水酸基で置換された低級アルコキシ基を示し、例えば、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキエトキシ基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメトキシ基である。
「低級アルコキシアルキル基」とは、前述の「低級アルコキシ基」で一置換、もしくは、それ以上置換された低級アルキル基を示す。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、イソプロポキシメチル基、イソプロポキシエチル基、tert-ブトキシメチル基、tert-ブトキシエチル基等が挙げられ、好ましくは、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基である。
【００１８】
「ハロゲノ低級アルキル基」とは、前述の「ハロゲン原子」で一置換、もしくは、それ以上置換された低級アルキル基を示し、例えば、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオルエチル基、ペンタフルオロメチル基等が挙げられ、好ましくは、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基である。
「ハロゲノ低級アルケニル基」とは、前述の「ハロゲン原子」で一置換、もしくは、それ以上置換された低級アルケニル基を示し、例えば、クロロビニル、ブロモビニル、クロロプロペニル、フルオロプロペニル基等が挙げられ、好ましくは、クロロビニル、ブロモビニルである。
「ハロゲノ低級アルコキシ基」とは、前述の「ハロゲン原子」で一置換、もしくは、それ以上置換された低級アルコキシ基を示し、例えば、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメトキシ基である。
「低級アルケニルオキシ基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を有するアルコキシ基を示す。例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基及びヘキセニルオキシ基等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキルチオ基」とは、前述の「ハロゲン原子」で一置換、もしくは、それ以上置換された低級アルキルチオ基を示し、例えば、クロロメチルチオ基等が挙げられる。
【００１９】
「低級アルキルアミノ基」とは、前述の「低級アルキル基」で一置換、もしくは、それ以上されたアミノ基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、及び、メチルエチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基である。
「アルキルアミノカルボニル基」とは、前述の「低級アルキルアミノ基」または「環状アミノ基」の窒素原子とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−ピロリジニルカルボニル基、Ｎ−ピペリジニルカルボニル基及びＮ−モルホリニルカルボニル基等が挙げられ、好ましくは、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基である。
「アルキルオキシカルボニル基」とは、前述の「低級アルコキシ基」を有するカルボニル基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、及び、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
【００２０】
「アルカノイル基」とは、炭素数１〜６の直鎖、もしくは、分岐鎖、または、環状のアルキル基を有するアシル基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、シクロプロパノイル基、シクロブタノイル基、シクロペンタノイル基、及び、シクロヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくは、アセチル基、プロピオニル基である。
「アロイル基」とは、前述の「アリール基」または、芳香化したヘテロ環基を有するカルボニル基を示す。例えば、ベンゾイル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、前述の「低級アルキル基」を有するスルホニル基を示す。例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、n-ペンチルスルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、tert-ペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、２−ペンチルスルホニル基、３−ペンチルスルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基、２−ヘキシルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロプロピルメチルスルホニル基、シクロプロピルエチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくは、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基である。
【００２１】
「アリール基」とは、置換、または、無置換のアリール基を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
「ヘテロ環基」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜１０員の単環〜３環式へテロ環基を示す。なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子または窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。また、ベンゼン環と縮環していてもよい。例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基（＝ベンゾオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基（＝ベンゾイミダゾリル基）、インダゾリル基、ベンズイソキザゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、イミダゾオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾイミダゾリル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピリミジル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソラニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、アザインドリル基、ピペリジノニル基、ピペラジノニル基、ピロリニル基、オキセタニル基、２−オキソピリミジニル基、アゼチジニル基、２，７−ナフチリジニル基等が挙げられ、好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、ピロリニル基、２−オキソピリミジニル基、アゼチジニル基、２，７−ナフチリジニル基である。
【００２２】
「環状アミノ基」とは、炭素数２〜７の飽和、及び、不飽和の環状アミノ基を示し、当該環内にさらに１つ、または、それ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含んでいても良い。例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル、ピペリジノニル基、及び、ピペラジノニル基等が挙げられ、好ましくは、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基である。
「アリール低級アルキル基」とは、前述の「アリール基」を有する低級アルキル基を示す。例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチリジニルメチル基等が挙げられ、好ましくは、ベンジル基、フェネチル基である。
「ヘテロ環低級アルキル基」とは、前述の「ヘテロ環基」を有する低級アルキル基を示す。例えば、ピリジルメチル基、ピリジニルエチル基、ピリミジニルメチル基等が挙げられ、好ましくは、ピリジニルメチル基、ピリミジニルメチル基である。
【００２３】
「アリールオキシ基」とは、前述の「アリール基」を有するオキシ基を示す。例えば、フェノキシ基等が挙げられ、好ましくは、フェノキシ基である。
「ヘテロ環オキシ基」とは、前述の「ヘテロ環基」を有するオキシ基を示す。例えば、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基である。
「アリールスルホニル基」とは、前述の「アリール基」を有するスルホニル基を示す。例えば、フェニルスルホニル基、1-ナフチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくは、フェニルスルホニル基である。
「ヘテロ環スルホニル基」とは、前述の「ヘテロ環基」を有するスルホニル基を示す。例えば、ピリジルスルホニル基、フラニルスルホニル基等が挙げられ、好ましくは、ピリジルスルホニル基である。
「アリール低級アルコキシカルボニル基」とは、前述の「アルキルオキシカルボニル基」のアルキル基部分に、前述の「アリール基」が結合した基を示す。例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基が挙げられる
【００２４】
「低級アシルオキシ基」とは、前述の「アルカノイル基」のカルボニル部分の炭素に酸素原子が結合した基を示す。例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、イソプロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基及びイソクロトノイルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、イソプロピオニルオキシ基である。
「低級アシルアミノ基」とは、前述の「アルカノイル基」のカルボニル部分の炭素に窒素原子が結合した基を示す。例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、アクリロイルアミノ基、メタクリロイルアミノ基、クロトノイルアミノ基及びイソクロトノイルアミノ基等が挙げられ、好ましくは、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基である。
【００２５】
本発明において、一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次のものが好ましい。
一般式（I）において、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
一般式（I）において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、及び低級アルキル基が好ましく、特に水素原子及びフッ素原子、塩素原子が好ましく、１乃至２個がフッ素原子を示す場合がより好ましい。
【００２６】
一般式（I）において、Ｄは、フェニル基およびヘテロ環が好ましく、フェニル基、ピリジニル基、およびフリル基がより好ましく、フェニル基、及びピリジニル基が特に好ましい。
また、ＤがＥとは別に置換基を有する場合、その置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、及びアンモニウム基が好ましく、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルスルホニル基、及びスルファモイル基がより好ましく、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、及び低級アルコキシアルキル基が特に好ましい。
【００２７】
一般式（I）において、Ｅは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アンモニウム基、置換基を有してもよいヘテロ環基、ジヒドロキシボリル基、低級アルキルアミノアルキレン基、アミノアルキル基、及び置換基を有してもよいアミノカルボニル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、アミノアルキル基、及び置換基を有してもよいアミノカルボニル基がより好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、テトラヒドロピリミジニル基、及びアミノカルボニル基が特に好ましい。
【００２８】
Ｅが置換基を有するアミノカルボニル基である場合、その置換基としては、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アリール基、ヘテロ環基、及びヘテロ環低級アルキル基から選ばれることが好ましく、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、アリール基、及びヘテロ環基から選ばれることがより好ましく、低級アルキル基、から選ばれることがより特に好ましい。
【００２９】
Ｅが置換基を有するヘテロ環基である場合、その置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、及びアンモニウム基から選ばれることが好ましく、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、及び低級アルキルスルホニル基から選ばれることがより好ましく、低級アルキル基、及びアゼチジニル基が特に好ましい。
【００３０】
一般式（I）において、ｅ，ｆ，ｇ、及びｈがＣ−Ｒ31、Ｃ−Ｒ32、Ｃ−Ｒ33、また及び、Ｃ−Ｒ34である場合、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、及びＲ34は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、及び低級アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
一般式（I）において、Ｂは、水酸基、低級アルコキシ基が好ましく、水酸基がより好ましい。
【００３１】
一般式（I）において、Ｚは、−C(O)NR41−、−NR42C(O)−、−OCH2−、−NR44−、−NR45C(O)O-(CH2)2−、または−OC(O)−が好ましく、−C(O)NR41−、−NR42C(O)−、−NR44−、−NR45C(O)O-(CH2)2−、または−OC(O)−がより好ましい。
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ４４は、水素原子、低級アルキル基、及び低級アルキルスルホニル基が好ましく、水素原子、及びメチル基がより好ましい。
【００３２】
一般式（I）において、Ｗは、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基、及び、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基が好ましく、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、及び、置換基を有してもよいメチルスルホニル基がより好ましい。
Ｗが置換基を有しても良いフェニル基の場合、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基が好ましく、ハロゲン原子、アルコキシ基がより好ましい。
Ｗが置換基を有しても良いヘテロ環基の場合、該置換基はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヘテロ環基、カルボキシ基が好ましく、ハロゲン原子、アルコキシ基がより好ましい。
【００３３】
本発明の一般式（I）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（I）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明化合物は一般式（I）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいてもよい。
【００３４】
本発明化合物は、一般式（I）で示される化合物のプロドラッグの形態を包含する。本発明化合物のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により一般式（I）で示される化合物に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして一般式（I）で示される化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして一般式（I）で示される化合物に変化する化合物をいう。一般式（I）で示される化合物のプロドラッグとしては、実施例の化合物に例示されるがこれらに限られない。例えば一般式（I）で示される化合物がアミノ基を有する場合、そのプロドラッグとしては、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、一般式（I）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5−メチル−2一オキソ−1，3−ジオキソレン−4−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）が挙げられる。一般式（I）で示される化合物がヒドロキシを有する場合、そのプロドラッグとしては、該ヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、一般式（I）で示される化合物のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）が挙げられる。一般式（I）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのプロドラッグとしては、該カルボキシルがエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（I）で示される化合物のカルボキシ基が、メチルエステル化、エチルエステル化、ノルマルプロピルエステル化、フェニルエステル化、イソプルピルエステル化、イソブチルエステル化、シクロブチルエステル化、シクロペンチルエステル化、シクロヘキシルエステル化、シクロヘプチルエステル化、シクロブチルメチルエステル化、シクロヘキシルメチルエステル化、ノルマルヘキシルエステル化、sec−ブチルエステル化、ｔｅｒｔ−ブチルエステル化、（４−テトラヒドロピラニル）メチルエステル化、（４−テトラヒドロピラニル）エステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（5−メチル−2一オキソ−1，3−ジオキソレン−4一イル）メチルエステル化、シクロへキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって一般式（I）で示される化合物から製造することができる。
また、化合物（I）のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物（I）に変化するものであってもよい。
【００３５】
本発明は式（I）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、2Ｈ，3Ｈ，13Ｃ，14Ｃ，15Ｎ，17Ｏ，18Ｏ，31Ｐ，32Ｐ，35Ｓ，18Ｆ，36Ｃｌ等が含まれる。特に、3Ｈや14Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
【００３６】
一般式（I）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
例えば錠剤は、本発明の有効成分であるフェニルアラニン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、脂肪、ワックス、半固形及び液体のポリオール、天然油または硬化油等のソフトゼラチンカプセル及び坐薬用の賦形剤、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等の溶液用賦形剤と混合することによって得られる。
【００３７】
一般式（I）で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤に利用できる。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いるのがよい。
【００３８】
本発明の一般式（I）で示される化合物は、例えば、一般式（M-I）で示される末端にカルボキシル基を有する中間体と、一般式（M-II）で示される末端にアミノ基を有する中間体とをアミド化反応に付して製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば（1）縮合剤を用いる方法、（2）酸ハロゲン化物を用いる方法等が挙げられる。
【００３９】
（1）縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアミン又はその塩とを例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1、4−ジオキサン、N、N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミン又はN−エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、又は、非存在下で、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（HOAt）又はN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）等の縮合補助剤の存在下、又は、非存在下で、例えば1−エチル−3−（3’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WSC）、1、3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）又はO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（HATU）等の縮合剤を用いて反応させることにより行われる。
【００４０】
（2）酸ハロゲン化物を用いる方法は、カルボン酸を例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、又は、無溶媒で例えばN、N−ジメチルホルムアミド等の触媒の存在下、又は、非存在下で、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル又は臭化チオニル等と反応させて得られる酸ハロゲン化物を例えば塩化メチレン、又は、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミン、又は、N−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下でアミン、又は、その塩と反応させることにより行われる。
2016037468.tif 000018
このうち、一般式（M-I）で示される末端にカルボキシル基を有する中間体は、例えば、下記の方法により製造することができる。
【００４１】
本発明の化合物である一般式（M-I）で表される末端にカルボキシル基を有する中間体のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示す。なお、以下の説明において、特に記載のない場合は、式中の記号は、前記式（I）における定義と同様である。
（１）一般式（M-I）において、Dが、低級アルキル基、及び、ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基、又は、ピリジル基であり、Eが、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ヘテロ環基、及び、ハロゲン原子からなる置換基を有してもよい5員、又は、6員の酸素原子、硫黄原子、または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を1、2、3、または、4個含んだ芳香族ヘテロ環基である末端にカルボキシル基を有する中間体（S6）は、例えば、以下に記載する方法（製造方法A、B、C、及び、Ｄ）を用いることで合成することができる。
＜製造方法A＞
2016037468.tif 000019
式中D1は、上述のDで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表し、式中E1は、上述のEで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりEに容易に誘導できる置換基を表す。また、R61は、例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
スルホニルクロリド誘導体（S1）（式中のXは、例えば塩素、臭素、またはヨウ素等のハロゲン原子や例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す）とアミン誘導体（S2）とを、例えば塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン、またはトリエチルアミン等の塩基存在下で反応させることでスルホンアミド誘導体（S3）を合成できる。得られたスルホンアミド誘導体（S3）は、ボロン酸誘導体（S4）と鈴木カップリング反応することにより対応するスルホンアミド誘導体（S5）へと誘導することができる。続いて、得られたスルホンアミド誘導体（S5）を、例えばテトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、または水酸化リチウム等の塩基を用いたアルカリ加水分解や、例えば塩酸やトリフルオロ酢酸を用いた酸加水分解等の脱保護を行うことで、目的とするカルボン酸誘導体（S6）を製造することができる。
鈴木カップリング反応は公知であり、ボロン酸誘導体、又は、ボロン酸エステル誘導体とハロゲン誘導体、トリフルオロメタンスルホナート又はメタンスルホナートを、例えば、1、4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、または1、2−ジメトキシエタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水などの共溶媒の存在下又は非存在下で、例えばテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)等の遷移金属触媒、又は、例えば酢酸パラジウム(II)等の遷移金属触媒と例えばトリフェニルフォスフィン等の配位子を用いて、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウムメトキシド、または水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で反応させることにより行われる。
【００４２】
＜製造方法B＞
2016037468.tif 000020
式中D1は、上述のDで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表し、式中E1は、上述のEで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりEに容易に誘導できる置換基を表す。また、R61は、例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
＜製造方法A＞記載の中間体であるスルホンアミド誘導体（S3）と例えばビス(ピナコラート)ジボラン等のボラン誘導体を、例えばN、N−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば酢酸カリウム等の塩基の存在下、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等の金属触媒を用いてカップリング反応することで、対応するボロン酸エステル誘導体へと誘導し、続いて得られたボロン酸エステル誘導体に対して、例えばアセトン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、または酢酸アンモニウム、及び、水を加えて処理をすることでボロン酸エステルを脱保護し、対応するボロン酸誘導体（S7）を合成することができる。得られたボロン酸誘導体（S7）は、ハロゲン誘導体（S8）（式中のXは、例えば塩素、臭素、またはヨウ素等のハロゲン原子や例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す）との鈴木カップリング反応（上述）により対応するスルホンアミド誘導体（S5）へと誘導することができる。スルホンアミド誘導体（S5）を、＜製造方法A＞記載の方法を用いた加水分解等によって脱保護することで、目的とするカルボン酸誘導体（S6）を製造することができる。
【００４３】
＜製造方法C＞
2016037468.tif 000021
式中D1は、上述のDで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表し、式中E1は、上述のEで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりEに容易に誘導できる置換基を表す。また、R61は、例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
＜製造方法A＞記載の中間体であるスルホンアミド誘導体（S3）（式中のXは、例えば塩素、臭素、またはヨウ素等のハロゲン原子や、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す）とヘテロ環（S9）を、例えばN-メチルピロリドン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばtrans−N、N’−ジメチルシクロヘキサン−1、2−ジアミン等の有機合成で一般的に用いられる配位子、及び、例えばリン酸カリウム等の塩基の存在下で、例えばヨウ化銅(I)等の金属触媒を用いてカップリング反応することで対応するスルホンアミド誘導体（S5）へと誘導することができる。続いて、得られたスルホンアミド誘導体（S5）に対して＜製造方法A＞記載の方法を用た加水分解等によって脱保護することで、目的とするカルボン酸誘導体（S6）を製造することができる。
【００４４】
＜製造方法D＞
2016037468.tif 000022
式中D1は、上述のDで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表し、式中E1は、上述のEで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりEに容易に誘導できる置換基を表す。また、R61は、例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。
スルホンアミド誘導体（S10）（式中のXは、例えば塩素、臭素、またはヨウ素等のハロゲン原子や例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す）とハロゲン誘導体（S11）を、例えば1、4-ジオキサン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)等の金属触媒、例えばXantPHOS等の有機合成で一般的に用いられる配位子、および、例えば炭酸セシウム等の塩基の存在下でカップリング反応を行うことで対応するスルホンアミド誘導体（S5）へと誘導することができる。続いて、得られたスルホンアミド誘導体（S5）を、例えば＜製造方法A＞記載の方法を用いた加水分解等によって脱保護することで、目的とするカルボン酸誘導体（S6）を製造することができる。
【００４５】
（２）一般式（M-I）において、Dが低級アルキル基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基、又は、ピリジル基であり、Eが低級アルキル、又は、ヘテロ環、又は、ヘテロ環で置換された低級アルキルで置換されてもよいアミノカルボニル基であるカルボン酸誘導体は、以下に記載する方法（製造方法E）を用いることで合成することができる。
＜製造方法E＞
2016037468.tif 000023
式中D1は、上述のDで表される置換基、又は、例えば脱保護等の操作によりDに容易に変換できる置換基を表す。また、R61は、例えば低級アルキル基等の一般的なエステルの置換基を表す。また、R71、R81は、例えば低級アルキル基、ヘテロ環基、又は、ヘテロ環で置換された低級アルキル基等の一般的なアミン上の置換基を表す。
カルボン酸、又は、カルボン酸に容易に変換し得る置換基を有するスルホニルクロリド誘導体（S12）とアミン誘導体（S2）とを、例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジン、またはトリエチルアミン等の塩基の存在下で反応させることで、対応するスルホンアミド誘導体（S13）を合成することができる。得られたスルホンアミド誘導体（S13）とアミン誘導体（S14）をアミド化することで対応するアミド誘導体（S15）を合成することができる。続いて、得られたアミド誘導体（S15）に対して＜製造方法A＞記載の方法を用いた加水分解等によって脱保護することで、カルボン酸誘導体（S16）を製造することができる。
【００４６】
それぞれの工程においては、一般的に置き換えることのできる反応条件を使用することで合成でき、原料化合物の種類等に従い適時選択されるべきである。なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は通常有機合成で用いられる抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
【００４７】
本発明の化合物である一般式（M-II）で表される末端にアミノ基を有する中間体は、例えば特許文献１に記載の方法、又は、以下に示した製造方法（製造方法F）などを用いることで合成することができる。なお、以下の説明において、特に記載のない場合は、式中の記号は、前記式（I）における定義と同様である。
＜製造方法F＞
2016037468.tif 000024
式中、Ｒ91は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の、例えば脱保護等の操作により除去ができる一般的なアミンの置換基を表し、式中のＸ１およびＸ２は、それぞれ独立して例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子や例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、式中Ｂ1は、脱保護等の操作により、Ｂに容易に変換できる置換基を表し、式中Ｙは、カルボキシ基、水酸基、アミノ基、またはアミノメチル基を表し、Ｙ1は、それら置換基がメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基等で保護された基またはニトロ基等を表す。
アミノ酸誘導体（S17）とハロゲン誘導体（S18）とを、例えばN、N−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば亜鉛等の金属の存在下、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の金属触媒を用いてカップリング反応することで、対応するアミノ酸誘導体（S19）へと誘導できる。(S-19)のＹ1は、加水分解または加水素分解等により脱保護して、(S20)へと変換できる。
2016037468.tif 000025
【００４８】
Ｙがカルボキシ基の時（S20-1）、水酸基、チオール基、またはアミノ基を有するＷと脱水反応することで、エステル誘導体（S21）、チオエステル誘導体（S22）およびアミド誘導体（S23）を製造することができる。脱水反応は公知であり、前述のアミド化反応と同様の操作で行われる。
2016037468.tif 000026
また、S20-1のカルボキシ基を還元後、脱離基に変換して（S24）に誘導した後、水酸基を有するＷを塩基存在下、作用させることでエーテル（S25）を製造できる。
2016037468.tif 000027
【００４９】
Ｙが水酸基の時（S20-2）、カルボキシ基を有するＷと脱水反応させることでエステル（S26）を製造することができる。
2016037468.tif 000028
【００５０】
また、(S20-2)は、アミノ基を有するＷを例えばカルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル等で修飾した反応中間体（S27）、またはハロゲノメチル基等を有するＷ（S29）と、例えばN、N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、または塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウムまたは、トリエチルアミン等の塩基存在下で作用させることでカーバメート誘導体（S28）およびエーテル誘導体（S30）を製造できる。
2016037468.tif 000029
Ｙが、アミノ基、またはアミノメチル基の時（S20-3）、カルボキシ基を有するＷと脱水反応させることでアミド誘導体（S31）を製造することができる。
2016037468.tif 000030
【００５１】
また、（S20-3）は、（S27）と例えばN、N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、または塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウム、またはトリエチルアミン等の塩基存在下で作用させることでウレア誘導体（S32）を製造できる。
2016037468.tif 000031
また、（S20-3）とＷ−Ｘ6（S33）を例えばエトキシエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、カップリング反応を行うことで（S34）を製造することができる。
以下の合成例、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であり、本発明は合成例、実施例、試験例により限定されるものではなく本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、本発明において使用する試薬や装置、材料は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。本実施例で使用した中間体を表1および表2に示し、それらを用いて得られたスルホンアミド誘導体を表３にまとめて示す。
【００５２】
［合成例１］
methyl (2S)-2-amino-3-[4-[(3-fluoropyridine-4-carbonyl)amino]phenyl]propanoate hydrochloride(H1)
2016037468.tif 000032
(2S)-3-(4-アミノフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチル(100 mg, 0.340 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、3-フルオロピリジン-4-カルボン酸(57.6 mg, 0.408 mmol)、O -（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N ',
-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(155 mg, 0.408 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(69.4 μL, 0.408 mol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製後凍結乾燥した。得られた化合物をジオキサン(2 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(2 mL)を加え室温にて3時間撹拌後、減圧濃縮することで表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 354 (M+H)+
【００５３】
［合成例２］
methyl (2S)-2-amino-3-[4-[(1-methyl-2-oxo-pyridine-3-carbonyl)amino]phenyl]propanoate hydrochloride(H2)
2016037468.tif 000033
3-フルオロピリジン-4-カルボン酸に代えて、1-メチル-2-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸を用いて合成例１と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 366 (M+H)+
【００５４】
［合成例３］
methyl (2S)-2-amino-3-[4-[[(1S)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]phenyl]propanoate hydrochloride(H3)
2016037468.tif 000034
3-フルオロピリジン-4-カルボン酸に代えて(1S)-2,2-ジメイチルシクロプロパンカルボン酸を用いて合成例１と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 291 (M+H)+
【００５５】
［合成例４］
benzyl (2S,4R)-2-[[4-[(2S)-2-amino-3-methoxy-3-oxo-propyl]phenyl]carbamoyl]-4-hydroxy-pyrrolidine-1-carboxylate hydrochloride(H4)
2016037468.tif 000035
3-フルオロピリジン-4-カルボン酸に代えて(2S,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸を用いて合成例１と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 442 (M+H)+
【００５６】
［合成例５］
methyl (2S)-2-amino-3-[4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]phenyl]propanoate hydrochloride(H5)
2016037468.tif 000036
3-フルオロピリジン-4-カルボン酸に代えて２，６−ジクロロ安息香酸を用いて合成例１と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 367 (M+H)+
【００５７】
［合成例６］
methyl (2S)-2-amino-3-[4-[(3,5-dichloropyridine-4-carbonyl)amino]phenyl]propanoate hydrochloride(H6)
2016037468.tif 000037
3-フルオロピリジン-4-カルボン酸に代えて３，５−ジクロロイソニコチン酸を用いて合成例１と同様にして合成した。
MS (ESI) m/z 368 (M+H)+
【００５８】
［合成例７］
[4-[(2S)-2-amino-3-methoxy-3-oxo-propyl]phenyl] (2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate hydrochloride(H8)
（工程１）(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(4-ニトロフェノキシ)カルボニルオキシフェニル]プロピオン酸メチルの合成
2016037468.tif 000038
(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-（4-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル(4.0 g, 13.5 mmol)をテトラヒドロフラン(80 mL)に溶解し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（2.78 g, 13.8 mmol）とトリエチルアミン（4.0 mL, 28.9 mmol）を加えて撹拌した。常法に従い後処理を行い、表題化合物を合成した。
（工程２）[4-[(2S)-2-amino-3-methoxy-3-oxo-propyl]phenyl] (2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate hydrochloride(H8)の合成
2016037468.tif 000039
工程１で得られた(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(4-ニトロフェノキシ)カルボニルオキシフェニル]プロピオン酸メチル(150 mg, 0.338 mmol)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、D-プロリノール(65.7 μL, 0.676 mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をジオキサン(2 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(2 mL)を加え室温にて2時間撹拌し減圧濃縮することで表題化合物と4-ニトロフェノールの混合物を得た。本化合物は未精製のまま次の反応に用いた。
MS (ESI) m/z 323 (M+H)+
【００５９】
［合成例８］
D-プロリノールに代えて、N-メチル-エタノールアミン、１−ピペリジンエタノール、１−ピリジルピペラジン、(S)-3-ヒドロキシピロリジン、ピロリジン、モルホリン、または１−メチルピペラジンを用いて合成例７と同様にして、H9〜H15を合成した。
methyl (2S)-2-amino-3-[4-[2-hydroxyethyl(methyl)carbamoyl]oxyphenyl]propanoate hydrochloride(H9)
2016037468.tif 000040
[4-[(2S)-2-amino-3-methoxy-3-oxo-propyl]phenyl] 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate dihydrochloride (H10)
2016037468.tif 000041
[4-[(2S)-2-amino-3-methoxy-3-oxo-propyl]phenyl] 4-(4-pyridyl)piperazine-1-carboxylate dihydrochloride(H11)
2016037468.tif 000042
[4-[(2S)-2-amino-3-methoxy-3-oxo-propyl]phenyl] (3S)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate hydrochloride (H12)
2016037468.tif 000043
[4-[(2S)-2-amino-3-methoxy-3-oxo-propyl]phenyl] pyrrolidine-1-carboxylate hydrochloride(H13)
2016037468.tif 000044
[4-[(2S)-2-amino-3-methoxy-3-oxo-propyl]phenyl] morpholine-4-carboxylate hydrochloride(H14)
2016037468.tif 000045
[4-[(2S)-2-amino-3-methoxy-3-oxo-propyl]phenyl] 4-methylpiperazine-1-carboxylate dihydrochloride(H15)
2016037468.tif 000046
【００６０】
［合成例９］
methyl (2R)-1-[4-[(2S)-2-amino-3-methoxy-3-oxo-propyl]phenoxy]carbonylpyrrolidine-2- carboxylate hydrochloride (H16)
2016037468.tif 000047
合成例７の工程１で得られた(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(4-ニトロフェノキシ)カルボニルオキシフェニル]プロピオン酸メチル（150 mg, 0.33 mmol）をテトラフドロフランに溶解し、プロリンメチルエステル塩酸塩（82 mg, 0.50 mmol）とトリエチルアミン（0.092 mL, 0.66 mmol）を加えて室温で撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去したた。得られた残渣をジオキサン(6mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(2 mL)を加えて室温にて撹拌し減圧濃縮することで表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 351 (M+H)+
【００６１】
［合成例１０］
methyl (2S)-2-amino-3-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]propanoate(H17)
2016037468.tif 000048
(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]propanoic acid（0.4 g, 0.91 mmol）をメタノール（4 mL）に溶解し、０℃で塩化チオニル（0.013 ml, 1.82 mmol）を加えて撹拌した。溶媒を減圧留去して表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br, 3H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.09 (m, 2H).MS (ESI) m/z 354 (M+H)+
【００６２】
［合成例１１］
methyl (2S)-2-amino-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoate
(H18)
2016037468.tif 000049
(2S)-3-(4-メチルアミノフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸メチル（0.20 g, 0.68 mmol）と１−クロロ−２，７−ナフチリジン（102 mg, 0.62 mmol）をエトキシエタノール（20 mL）に溶解し、１２０℃で１５分間撹拌した後、１００℃で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、分液操作を行った。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ジオキサン(6 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(2 mL)を加えて室温にて撹拌し、減圧濃縮することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (br, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.72 - 8.62 (m, 3H), 8.28 (m, 1H), 8.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (m, 2H).MS (ESI) m/z 323 (M+H)+
【００６３】
［合成例１２］
isopropyl (2S)-2-amino-3-[4-(methanesulfonamido)phenyl]propanoate hydrochloride (H19)
（工程１）isopropyl (2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[4-(methanesulfonamido)phenyl]propanoate hydrochlorideの合成
2016037468.tif 000050
（工程１） (2S)-3-(4-メチルアミノフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸イソプロピル（322mg, 1.0mmol）をジクロロメタン（5mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.17mL, 1.2mmol）とメタンスルホニルクロリド（114mg, 1.0mmol）を加えて1時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液と２規定の水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLCにて精製し凍結乾燥して表題化合物を得た。
（工程２）isopropyl (2S)-2-amino-3-[4-(methanesulfonamido)phenyl]propanoate hydrochloride (H19)の合成
工程１で得られた化合物をジオキサン(6 mL)に溶解し、4N塩酸／ジオキサン(2 mL)を加えて室温にて撹拌し、減圧濃縮することで表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 301 (M+H)+
【００６４】
［合成例１３］
isopropyl (2S)-2-amino-3-[4-[methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl]propanoate hydrochloride (H20)
2016037468.tif 000051
合成例１２の工程１で得られた化合物をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムとヨウ化メチルを加えて撹拌し、常法に従って後処理を行った後、合成例１２の工程２と同様の方法で表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 315 (M+H)+
【００６５】
［合成例１４］
isopropyl (2S)-2-amino-3-[4-[bis(methylsulfonyl)amino]phenyl]propanoate hydrochloride (H21)
2016037468.tif 000052
合成例１２と同様の方法にて表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 379 (M+H)+
【００６６】
［合成例１５］
methyl (2S)-2-amino-3-[4-(dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propanoate hydrochloride (H22)
2016037468.tif 000053
(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-（4-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル(0.5 g, 1.69 mmol)をテトラヒドロフラン(8 mL)とジメチルスルホキシド（1 mL）に溶解し、0℃で６０％水素化ナトリウム（74 mg, 1.85 mmol）を加えて撹拌した。反応液を−２０℃に冷却し、ジメチルカバモイルクロリド（0.171 mL, 1.69 mmol）を滴下して、−１５℃で３０分間撹拌した。さらに、０℃で３時間撹拌した後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を4N塩酸／ジオキサン(1.6 mL)と水（0.4mL）を加えて撹拌した。反応液中に生じた白色固体をろ取して表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 267 (M+H)+
【表１−１】
2016037468.tif 000054
【表１−２】
2016037468.tif 000055
【表１−３】
2016037468.tif 000056
【００６７】
［合成例１６］
T2、T3、T5〜T8は、特許WO2013/161904に記載されおり、T1、T4は特許WO2013/161904に記載の方法に準じて合成した。
【表２】
2016037468.tif 000057
【００６８】
実施例１
(2S)-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[(3-fluoropyridine-4-carbonyl)amino]phenyl]propanoic acid(A1)
2016037468.tif 000058
H1(51.1 mg, 0.144 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、T1 (60.5 mg, 0.144 mmol)、O -（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N ',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(65.7 mg, 0.173 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(53.9 μL, 0.317 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製後凍結乾燥した。得られた化合物をメタノール(2 mL)に溶解し4N水酸化リチウム水溶液(0.5 mL)を加え室温にて30分撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLCにて精製し凍結乾燥することで、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 0H), 11.11 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H).MS (ESI) m/z 706 (M+H)+
【００６９】
実施例２
(2S)-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[(1-methyl-2-oxo-pyridine-3-carbonyl)amino]phenyl]propanoic acid(A2)
2016037468.tif 000059
H1に代えてH2を用いて実施例１と同様にして合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 0H), 12.14 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.27 - 9.11 (m, 3H), 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.43 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 4.56 (td, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 13.7, 4.7 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 718 (M+H)+.
【００７０】
実施例３
(2S)-3-[4-[[(1S)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]phenyl]-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]propanoic acid(A3)
2016037468.tif 000060
H1に代えてH3を用いて実施例１と同様にして合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.17 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 1.62 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 5.4, 3.8 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 679 (M+H)+.
【００７１】
実施例４
(2S)-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[[(2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]phenyl]propanoic acid(A4)
2016037468.tif 000061
H4(159 mg, 0.293 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、T1 (148 mg, 0.352 mmol)、O -（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N ',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(134 mg, 0.352 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(120 μL, 0.703 mol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製後凍結乾燥した。得られた化合物をメタノール(3 mL)に溶解し、10%パラジウム／炭素(20 mg)を加え、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。この反応液をセライトろ過し、ろ液に4N水酸化リチウム水溶液(0.5 mL)を加え室温にて30分撹拌した。この反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相HPLCにて精製し凍結乾燥することで、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58 - 8.40 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 3.14 (dt, J = 13.9, 4.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 696 (M+H)+.
【００７２】
実施例５
(2S)-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]oxyphenyl]propanoic acid(A5)
2016037468.tif 000062
H5(0.338 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、T1 (142 mg, 0.338 mmol)、O -（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N ',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(141 mg, 0.372 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(121 μL, 0.710 mol)を加え、室温にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製後凍結乾燥した。得られた化合物を4N塩酸／ジオキサン(3 mL)、水(1 mL)を加え60℃にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLCにて精製後凍結乾燥することで表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 0H), 11.10 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.17 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 3.92 (s, 0H), 3.77 (s, 1H), 3.63 - 3.27 (m, 5H), 3.15 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 3H), 2.01 - 1.74 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 711 (M+H)+.
【００７３】
実施例６
(2S)-2-[[4-[[5-(2-ethylpyrimidin-5-yl)-2-pyridyl]sulfonylamino]-2,5-difluoro-benzoyl]amino]-3-[4-[2-hydroxyethyl(methyl)carbamoyl]oxyphenyl]propanoic acid(A6)
2016037468.tif 000063
H5に代えてH6を用いて上記実施例５と同様にして合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.17 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (ddd, J = 8.3, 6.3, 2.5 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 3.66 - 3.38 (m, 4H), 3.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 685 (M+H)+.
【００７４】
実施例７
H1〜H27とT1〜T8を用いて、上記実施例５と同様にしてA7〜A35、A37〜A40を合成した。
【００７５】
実施例８
isopropyl (2S)-3-[4-(dimethylcarbamoylamino)phenyl]-2-[[4-[[4-(ethylcarbamoyl)phenyl]sulfonylamino]-2,6-difluoro-benzoyl]amino]propanoate(P2)
2016037468.tif 000064
A35（85 mg, 0.14 mmol）を4N塩酸／ジオキサン(2 mL)とイソプロパノール（1 mL）に溶解し、６０℃で撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLCにて精製後凍結乾燥することで表題化合物(37mg)を得た。
【００７６】
実施例９
実施例８と同様にして、P3、P4を合成した。
【００７７】
実施例１０
methyl (2S)-2-[[4-(benzenesulfonamido)-2-fluoro-benzoyl]amino]-3-[4-(dimethylcarbamoyloxy)phenyl]propanoate(P1)
2016037468.tif 000065
H22(430 mg, 1.6 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、T1 (700 mg, 2.4 mmol)、O -（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N ',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(910 mg, 2.4 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.1 mL, 6.4 mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製後凍結乾燥して表題化合物を得た。
【００７８】
実施例１１
実施例１０と同様にして、P5、P6を合成した。
【００７９】
実施例１２
(2S)-2-[[2,6-difluoro-4-[[4-(methylaminomethyl)phenyl]sulfonylamino]benzoyl]amino]-3-[4-(dimethylcarbamoylamino)phenyl]propanoic acid（A36）
（工程１）2,6-difluoro-4-[(4-formylphenyl)sulfonylamino]benzoic acidの合成
2016037468.tif 000066
4-アミノ-2,6-ジフルオロ-安息香酸  tert-ブチル（229 mg, 1.0 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、４-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド（205 mg, 1.0 mmol）とピリジン（0.24 mL, 3.0 mmol）を加えて一晩撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLCにて精製後凍結乾燥した。得られた粉末にトリフルオロ酢酸（5 mL）を加えて撹拌した後、溶媒を減圧留去して表題化合物（90 mg）を得た。
MS (ESI) m/z 342 (M+H)+.
（工程２）methyl (2S)-2-[[2,6-difluoro-4-[(4-formylphenyl)sulfonylamino]benzoyl]amino]-3-[4-(dimethylcarbamoylamino)phenyl]propanoateの合成
2016037468.tif 000067
工程１で得られた化合物（59 mg, 0.2 mmol）とH23(60 mg, 0.2 mmol)を用いて、実施例９と同様の方法で表題化合物（59 mg）を得た。
MS (ESI) m/z 589 (M+H)+.
（工程３）(2S)-2-[[2,6-difluoro-4-[[4-(methylaminomethyl)phenyl]sulfonylamino]benzoyl]amino]-3-[4-(dimethylcarbamoylamino)phenyl]propanoic acid（A36）の合成
2016037468.tif 000068
工程２で得られた化合物（59mg, 0.1 mmol）、メチルアミン（8 mg, 0.2 mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（31 mg, 0.5mmol）、酢酸（12 mg, 0.2mmol）をエタノールに加えて、一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に4N塩酸／ジオキサン(3 mL)、水(1 mL)を加え60℃にて3時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLCにて精製後凍結乾燥することで表題化合物を得た。この反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLCにて精製後凍結乾燥した。
MS (ESI) m/z 590 (M+H)+.
【表３−１】
2016037468.tif 000069
【表３−２】
2016037468.tif 000070
【表３−３】
2016037468.tif 000071
【表３−４】
2016037468.tif 000072
【００８０】
試験例１
(1)VCAM-1/α4β1インテグリン結合阻害活性評価試験
α4β1インテグリンを発現していることが知られているヒトT細胞系細胞株JurkatのVCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
96ウェルのマイクロタイタープレートに、緩衝液A（炭酸緩衝液、pH9.6）で希釈した組み換えヒトVCAM-1/Fc（R&D systems）溶液（1μg/mL）を50μL/ウェル加え、4℃で一晩インキュベートした。PBSで1回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）を150μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベートした。除去後に、PBSで1回洗浄を実施した。
結合緩衝液（40 mM HEPES、0.2% BSAおよび4 mM MnCl2を含むDMEM）で希釈した種々の濃度の試験物質及びJurkat細胞（2x106細胞/mL）を100 μLずつVCAM-1/Fcがコーティングされたプレートに添加し（5x105細胞/ウェル）、30℃で15分〜60分間インキュベートした。細胞をウェルに結合させた後、PBSで洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液C（1.5% Triton X-100を含むPBS）を50 μL/ウェルで加え、結合したJurkat細胞を溶解した。細胞溶解液30 μLに、30 μLのSubstrate Buffer（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、室温、暗所で30分反応させた。各々30 μLのStop Solution（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、プレートリーダーを用いて490 nmの吸光度を測定した。ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したlactate dehydrogenase（LDH）活性を検出しているものであり、すなわちVCAM-1に結合してプレート上に残ったJurkat細胞の数に比例する。試験はduplicateで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を100%とした時の種々の濃度における細胞の結合率を求め、50%結合阻害をもたらす濃度IC50を計算した。
【００８１】
試験例２
(2)MAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性評価試験
α4β7インテグリンを発現していることが知られているヒトB細胞系細胞株RPMI-8866のMAdCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
96ウェルのマイクロタイタープレートに、緩衝液A（炭酸緩衝液、pH9.6）で希釈した組み換えマウスMAdCAM-1/Fc（R&D systems）溶液（0.75 μg/mL）を50 μL/ウェル加え、4℃で一晩インキュベートした。PBSで1回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）を150 μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベートした。除去後に、PBSで1回洗浄を実施した。
結合緩衝液（40 mM HEPES、0.2% BSAおよび4 mM MnCl2を含むDMEM）で希釈した種々の濃度の試験物質及びRPMI-8866細胞（2x106細胞/mL）を100 μLずつMAdCAM-1/Fcがコーティングされたプレートに添加し（5x105細胞/ウェル）、30℃で15分〜60分間インキュベートした。細胞をウェルに結合させた後、PBSで洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液C（1.5% Triton X-100を含むPBS）を50 μL/ウェルで加え、結合したRPMI-8866細胞を溶解した。細胞溶解液30 μLに、30 μLのSubstrate Buffer（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、室温、暗所で30分反応させた。各々30 μLのStop Solution（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、プレートリーダーを用いて490 nmの吸光度を測定した。ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したlactate dehydrogenase（LDH）活性を検出しているものであり、すなわちMAdCAM-1に結合してプレート上に残ったRPMI-8866細胞の数に比例する。試験はduplicateで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を100%とした時の種々の濃度における細胞の結合率を求め、50%結合阻害をもたらす濃度IC50を計算した得られた結果を、表４にまとめて示す。
【表４】
2016037468.tif 000073
【００８２】
試験例３
(3)血清存在下におけるMAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性評価試験（１）
α4β7インテグリンを発現していることが知られているヒトB細胞系細胞株RPMI-8866のMAdCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
96ウェルのマイクロタイタープレートに、緩衝液A（炭酸緩衝液、pH9.6）で希釈した組み換えマウスMAdCAM-1/Fc（R&D systems）溶液（1 μg/mL）を50 μL/ウェル加え、4℃で一晩インキュベートした。PBSで1回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）を150 μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベートした。除去後に、PBSで1回洗浄を実施した。
結合緩衝液（40 mM HEPES、0.2% BSAおよび4 mM MnCl2を含むDMEM）で希釈した種々の濃度の試験物質及びRPMI-8866細胞（2x106細胞/mL）を、最終濃度で50%ヒト血清を含むように、100 μLずつMAdCAM-1/Fcがコーティングされたプレートに添加し（5x105細胞/ウェル）、30℃で15分〜60分間インキュベートした。細胞をウェルに結合させた後、PBSで洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液C（1.5% Triton X-100を含むPBS）を50 μL/ウェルで加え、結合したRPMI-8866細胞を溶解した。細胞溶解液30 μLに、30 μLのSubstrate Buffer（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、室温、暗所で30分反応させた。各々30 μLのStop Solution（Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay）を加え、プレートリーダーを用いて490 nmの吸光度を測定した。ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したlactate dehydrogenase（LDH）活性を検出しているものであり、すなわちMAdCAM-1に結合してプレート上に残ったRPMI-8866細胞の数に比例する。試験はduplicateで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を100%とした時の種々の濃度における細胞の結合率を求め、50%結合阻害をもたらす濃度IC50を計算した。
【００８３】
化合物A1、A5、A15、A19、A21、A30について、試験例１と試験例２の結果と比較すると、本発明の化合物は、特許文献１の化合物に比べて、α４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性が高く、特に、血清存在下におけるMAdCAM-1/α4β7インテグリン結合阻害活性が極めて高いことが判った。このようにα４β１に対しては効果が低く、α４β７に対しては効果が高いという選択性が高いと、全身を廻るリンパ球の浸潤を抑制するα４β１に対する作用を少なくし、腸管に特異的に発現するα４β７に対する作用を大きく抑制できるので、適応疾患をより効率的に治療できるという利点がある。