(57)【要約】【課題】皮膚に貼付した際に、十分な皮膚粘着性を有しながら皮膚刺激性が低く、かつロチゴチンの皮膚透過性が良好で、十分な経皮吸収性を示す貼付剤を提供すること。【解決手段】支持体上に薬物を保持する粘着剤層が形成された貼付剤において、前記粘着剤層を、熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して５０重量部を超え、８００重量部以下の不揮発性炭化水素油、およびロチゴチンまたはその塩を含み、かつ粘着付与剤を含んでいてもよく、その粘着剤層中における含有量が１０重量％以下であるものとする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体上に薬物を保持する粘着剤層が形成された貼付剤であって、前記粘着剤層は少なくとも熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して５０重量部を超え、８００重量部以下の不揮発性炭化水素油、およびロチゴチンまたはその塩を含み、かつ粘着付与剤を含んでいてもよく、その粘着剤層中における含有量が１０重量％以下である、貼付剤。
【請求項２】
粘着剤層中の不揮発性炭化水素油の含有量が２３．５重量％以上、８８重量％以下である、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
不揮発性炭化水素油が流動パラフィンである、請求項１または２に記載の貼付剤。
【請求項４】
熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の貼付剤。
【請求項５】
スチレン系ブロック共重合体がスチレン‐イソプレン‐スチレン共重合体である、請求項４に記載の貼付剤。
【請求項６】
粘着剤層中に粘着付与剤を含まない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明はロチゴチンを含有する貼付剤に関するものである。さらに詳しくは、ロチゴチンの皮膚透過性が高く、経皮吸収性が良好で、皮膚刺激性の低い貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  中脳黒質ドパミン神経細胞の変性により線条体の機能が異常をきたすことでドパミンの産生が低下し、無動、固縮、振戦、姿勢保持障害などが認められる進行性の神経変性疾患であるパーキンソン病や、足の裏やふくらはぎに痛みやかゆみ等の不快感が出現し、これを抑えるため脚を動かさなければならない状況に追い立てられるレストレスレッグス症候群が発症すると考えられている。【０００３】  ロチゴチン、すなわち（６Ｓ）−６−｛プロピル［２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレノールのパーキンソン病に対する治療効果は、主として黒質線条体ドパミン神経のシナプス後膜のＤ２様受容体を刺激することで、ドパミン神経系の伝達を活性化することによるものであり、レストレスレッグス症候群に対しても同様の機構で治療効果が得られると考えられている。【０００４】  ロチゴチンは非麦角系ドパミンアゴニストであるため、麦角系ドパミンアゴニストでよく見られる吐き気などの消化器系症状が少なく、また、パーキンソン病に対して安定した治療効果が得られ、運動合併症状が抑えられる特徴を有する。さらに、レストレスレッグス症候群に対する効能もあり、すでに欧米ではその第一選択薬として広く用いられている。【０００５】  しかしながらロチゴチンは、顕著な肝初回通過効果を受けるため経口投与によるバイオアベイラビリティが約０．５％と極めて低く、経口以外の投与経路で開発せざるを得ない背景があった。そこで、非経口の投与経路として、ロチゴチンを油性懸濁液にしたデポ製剤の開発が行われ、その技術が開示されているが、実用化にまでは至っていない（特許文献１）。【０００６】  一方で、最近、ロチゴチンの経皮投与製剤（貼付剤）である「ニュープロパッチ」が上市されている。該貼付剤はロチゴチンが皮膚からゆっくり吸収され長時間にわたり十分な血中濃度を維持できるため、１日１回の貼付で２４時間安定した効果が得られる。これにより、パーキンソン病においては早朝の薬効切れの心配がなくなり、またレストレスレッグス症候群では夜間に加えて昼間の症状もカバーできることになる。【０００７】  しかし、ニュープロパッチについては、国内の臨床試験において、安全性解析の対象となった１５４９例中、適用部位の皮膚刺激の有害事象が７６５例（４９．４％）に見られ、適用部位における皮膚刺激性が問題となっている（非特許文献１）。特に、パーキンソン病は５０〜６０代に発症することが多く、高齢になるほど発症率および有病率は増加する。高齢者の皮膚では、皮脂の生産量の減少により保湿機能が低下して乾燥し、皮膚のバリア機能も低下する傾向が高いため、より皮膚症状が出やすい。かかる高齢の患者に強い皮膚刺激を有する貼付剤を貼付すると、皮膚に何らかの有害現象が起こる可能性は非常に高い。ロチゴチンを含有する貼付剤としては、シリコーンポリマーからなるマトリックスにロチゴチンを含有させてなる経皮吸収型製剤（特許文献２）が開示されているが、ロチゴチンを含有する貼付剤についての上記した皮膚刺激性の問題は、十分に解決されているとは言い難い。【０００８】  一方、他の薬剤の経皮吸収型製剤においては、例えば抗ムスカリン薬であるト���テロジンの貼付剤について、ゴム系、アクリレート系またはシリコーン系接着層を用いた貼付剤が開示されている（特許文献３）。
また、薬物の安定性の観点から、薬物との相互作用の少ないゴム系粘着剤を用いた貼付剤が提案されている（特許文献４〜６）
【先行技術文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第４４９１１９３号
【特許文献２】特許第４８３７９１５号
【特許文献３】国際公開第２０００／１２０７０号パンフレット
【特許文献４】特開２００１−３０２５０２号公報
【特許文献５】特開平９−２９１０２８号公報
【特許文献６】特開平１０−３１６５５９号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム「ニュープロパッチ」（ロチゴチン経皮吸収型製剤）；２０１２年１２月版
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】  本発明者らは、例えば特許文献３〜６に記載の粘着剤層成分を用いて、薬剤としてロチゴチンを含有する貼付剤の開発を試みた。ところが、ゴム系の粘着剤等を含む従来の粘着剤層を有する貼付剤において、ロチゴチンの十分な放出性が確保できないことが判明した。また、前記貼付剤においては、十分な皮膚粘着性を付与するために通常粘着付与剤を添加する必要があるが、かかる粘着付与剤に起因して皮膚刺激が生じることも判明した。【００１２】  上記の問題等を鑑みて、本発明の目的は、十分な皮膚粘着性を有しながら皮膚刺激性が低く、かつロチゴチンの皮膚透過性が良好で、十分な経皮吸収性を示す貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】  本発明者らは、前記課題の解決のため鋭意検討を重ねた結果、粘着剤層を形成する成分として、熱可塑性エラストマーと、該エラストマーに対して特定重量比の不揮発性炭化水素油を用い、かつ粘着付与剤の含有量を減らすことにより、十分な皮膚粘着性を確保しつつ皮膚刺激性を提言することができた。さらには、ロチゴチンの皮膚透過性が良好であり、十分な経皮吸収性を示したことから、本発明を完成するに至った。【００１４】  すなわち、本発明は、以下の［１］〜［６］に関する。
［１］支持体上に薬物を保持する粘着剤層が形成された貼付剤であって、前記粘着剤層は少なくとも熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して５０重量部を超え、８００重量部以下の不揮発性炭化水素油、およびロチゴチンまたはその塩を含み、かつ粘着付与剤を含んでいてもよく、その粘着剤層中における含有量が１０重量％以下である、貼付剤。
［２］粘着剤層中の不揮発性炭化水素油の含有量が２３．５重量％以上、７０．５重量％以下である、上記［１］に記載の貼付剤。
［３］不揮発性炭化水素油が流動パラフィンである、上記［１］または［２］に記載の貼付剤。
［４］熱可塑性エラストマーがスチレン系ブロック共重合体である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の貼付剤。
［５］スチレン系ブロック共重合体がスチレン‐イソプレン‐スチレン共重合体である、上記［４］に記載の貼付剤。
［６］粘着剤層中に粘着付与剤を含まない、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の貼付剤。
【発明の効果】
【００１５】  本発明の貼付剤は、ロチゴチンの皮膚透過性が良好で優れた経皮吸収性を示す。また、皮膚に貼付した際に十分な皮膚粘着性を有し、かつ皮膚刺激性が低い。
【発明を実施するための形態】
【００１６】  本発明の貼付剤は、支持体上に薬物を保持する粘着剤層が形成されてなり、前記粘着剤層は熱可塑性エラストマー、該エラストマー１００重量部に対して５０重量部を超え、８００重量部以下の不揮発性炭化水素油、およびロチゴチンまたはその塩を含み、かつ粘着付与剤を含んでいてもよく、その粘着剤層中における含有量は１０重量％以下である。
【００１７】  本発明の貼付剤は、経皮吸収させる有効成分として、ロチゴチンまたはその塩を粘着剤層中に含む。
【００１８】  ロチゴチンの塩としては、具体的には、ロチゴチンと酢酸、プロピオン酸、酪酸等のモノカルボン酸；シュウ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸等のジカルボン酸；ヒドロキシ酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸等のヒドロキシカルボン酸；炭酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸；グルタミン酸等のアミノ酸などの有機酸との酸付加塩、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩を挙げることができる。その中でも、入手のしやすさおよび粘着剤層における分散性等の観点から、塩酸ロチゴチンが好ましい。
【００１９】  本発明においては、上記したロチゴチンおよびその塩からなる群より１種または２種以上を選択して用いることができる。なお、粘着剤層中での分散性および経皮吸収性の観点からは、遊離（塩基）型のロチゴチンを用いることが好ましい。
【００２０】  貼付剤におけるロチゴチンの含有量は、特に限定されないが、粘着剤層における分散性や経皮吸収性を考慮すると、粘着剤層中において好ましくは１重量％〜３０重量％、さらに好ましくは２重量％〜２５重量％、最も好ましくは３重量％〜２０重量％である。
【００２１】  本発明において用いる「熱可塑性エラストマー」とは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すエラストマーであり、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系など、各種の熱可塑性エラストマーが挙げられる。特に、本発明の目的である十分な皮膚粘着性と低皮膚刺激性を両立させる観点から、スチレン系熱可塑性エラストマー、特に、スチレン系ブロック共重合体が好ましく用いられる。
【００２２】  熱可塑性エラストマーとしてのスチレン系ブロック共重合体として、具体的には、スチレン‐ブタジエンブロック共重合体、スチレン‐ブタジエン‐スチレンブロック共重合体、スチレン‐イソプレンブロック共重合体、スチレン‐イソプレン‐スチレンブロック共重合体、スチレン‐エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン‐エチレン／ブチレン‐スチレンブロック共重合体、スチレン‐エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン‐エチレン／プロピレン‐スチレンブロック共重合体、スチレン‐イソブチレンブロック共重合体、スチレン‐イソブチレン‐スチレンブロック共重合体などが挙げられる。なお、前記において、「エチレン／ブチレン」はエチレンおよびブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレンおよびプロピレンの共重合体ブロックを示す。これらスチレン系ブロック共重合体は、１種のみを用いても、２種以上を組合せて用いてもよい。
【００２３】  上記スチレン系ブロック共重合体のうち、十分な皮膚粘着性および低皮膚刺激性の両立のほか、貼付剤用製品の入手性や取り扱い性の観点から、スチレン‐イソプレン‐スチレンブロック共重合体、およびスチレン‐イソプレンブロック共重合体からなる群より選択される１種または２種以上が特に好ましく用いられる。
【００２４】  本発明の目的には、スチレン‐イソプレン‐スチレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％〜６０重量％であるものが好ましく、１０重量％〜５０重量％であるものがより好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が２０，０００〜５００，０００であるものが好ましく、３０，０００〜３００，０００であるものがより好ましい。また、スチレン‐イソプレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％〜５０重量％であるものが好ましく、１０重量％〜４０重量％であるものがより好ましい。また、ゲルろ過クロマトグラフィーにより測定した重量平均分子量が１０，０００〜５００，０００であるものが好ましく、２０，０００〜３００，０００であるものがより好ましい。
【００２５】  かかるスチレン‐イソプレン‐スチレンブロック共重合体またはスチレン‐イソプレンブロック共重合体としては、自体公知の方法により製造した共重合体を用いることもできるが、上記の特性を満たす市販の製品、たとえば「ＫＲＡＴＯＮ  Ｄ」（ＫＲＡＴＯＮ  ＰＯＬＹＭＥＲＳ社製）、「ＪＳＲ  ＳＩＳ」（ＪＳＲ社製）等を用いることもできる。
【００２６】  粘着剤層における熱可塑性エラストマーの含有量が少な過ぎると、粘着剤層の形状の維持が困難となり、多過ぎると皮膚粘着性が不十分となる。従って、本発明の貼付剤の粘着剤層中における熱可塑性エラストマー含有量は、好ましくは８重量％〜６６重量％であり、より好ましくは１０重量％〜６５重量％、特に好ましくは１２重量％〜６４重量％である。
【００２７】  本発明の貼付剤において、粘着剤層は不揮発性炭化水素油を含有する。
【００２８】  不揮発性炭化水素油としては、炭素数２０〜４０程度の鎖式飽和炭化水素または炭素数２０〜４０程度の鎖式不飽和炭化水素が好ましく、たとえば流動パラフィン、スクアレン、スクアラン、プリスタン等が挙げられる。なかでも入手のしやすさの観点において、流動パラフィンがより好ましい。流動パラフィンは、無色無臭の液状の炭素数２０以上のアルカンの混合物であるが、本発明においては、日本薬局方、米国薬局方等に規定する規格に適合するもの等を好ましく用いることができる。特に、粘度の高い流動パラフィンを用いることが、粘着性の観点から好ましく、４０℃において、好ましくは６０ｍｍ２／ｓ以上、さらに好ましくは７０ｍｍ２／ｓ以上、特に好ましくは８０ｍｍ２／ｓ以上である。
【００２９】  本発明の貼付剤は、上記した不揮発性炭化水素油を、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、５０重量部を超えて８００重量部以下の重量比で含有する。熱可塑性エラストマー１００重量部に対する不揮発性炭化水素油の含有量が８００重量部より多くなると、粘着剤層の形状の維持が困難となる。一方、不揮発性炭化水素油の含有量が５０重量部以下であると、粘着剤が硬くなりすぎることにより十分な皮膚粘着性が得られない傾向があり、特に、貼付時の皮膚の動きに対する追随性が悪くなり、貼付中に脱落する場合がある。このような観点から、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、好ましくは熱可塑性エラストマー１００重量部に対し、５１重量部〜８００重量部、さらに好ましくは６０重量部〜６００重量部、最も好ましくは７０重量部〜５００重量部である。
また、粘着剤層中における不揮発性炭化水素油の含有量は、好ましくは２３．５重量％〜８８重量％、さらに好ましくは２５重量％〜８５重量％、最も好ましくは２６．５重量％〜８３重量％である。
【００３０】  本発明の貼付剤は、ロチゴチンや熱可塑性エラストマーの酸化劣化を防止する観点から、抗酸化剤を含んでいてもよい。たとえば、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、トコフェロール、酢酸トコフェロール等のトコフェロールエステル誘導体、ブチルヒドロキシアニソール、２−メルカプトベンズイミダゾール、アントシアニン、カテキンなどが挙げられる。これら抗酸化剤の含有量としては、粘着剤層全量に対し好ましくは０．０１重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．０５重量％〜１重量％である。しかしながら、貼付剤中のロチゴチンや熱可塑性エラストマーが酸化劣化に対して十分安定であれば、皮膚刺激性低減という観点からは、抗酸化剤は含まないことがさらに好ましい。
【００３１】  本発明の貼付剤において、粘着剤層中におけるロチゴチンの分散性や経皮吸収性を高める観点から、粘着剤層はさらにアルコール系溶媒、アミド系溶媒、エステル系溶媒、液状の有機酸、カルボン酸塩、ラクトン、界面活性剤を含んでいてもよい。
【００３２】  アルコール系溶媒としては、たとえば、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール等の炭素数１２〜２０程度の常温で液状の高級飽和脂肪族アルコール；オレイルアルコール等の炭素数１２〜２０程度の常温で液状の高級不飽和脂肪族アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、分子量１００〜６００程度のポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコールなどが挙げられる。
【００３３】  なかでも、ロチゴチンの溶解性を向上させる観点から、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコールが好ましく、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、分子量１００〜６００程度のポリエチレングリコール等の常温で液状のジオールがより好ましい。
【００３４】  アミド系溶媒としては、たとえばＮ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン等のピロリドン；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のイミダゾリジノン；クロタミトン等のＮ−置換トルイジン；ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロパンアミド等のアルカンアミドなどが挙げられる。
【００３５】  上記アミド系溶媒のうち、ロチゴチンの溶解性、分散性および経皮吸収性を向上させる観点から、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、クロタミトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましく、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、クロタミトンがより好ましい。
【００３６】  エステル系溶媒としては、たとえば長鎖脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、炭酸エステル等が挙げられる。
【００３７】  長鎖脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、炭素数１２〜２０の長鎖飽和脂肪酸と炭素数１〜２０の一価の脂肪族アルコールとの常温で液状のエステルが好ましく、たとえばミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等の常温で液状のミリスチン酸エステル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル等の常温で液状のパルミチン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル等の常温で液状のステアリン酸エステルなどが挙げられる。また、炭素数１２〜２０の長鎖不飽和脂肪酸と炭素数１〜２０の一価の脂肪族アルコールとのエステルも好ましく用いることができ、たとえばオレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル等の常温で液状のオレイン酸エステル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル等の常温で液状のリノール酸エステルなどを挙げることができる。
【００３８】  中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等の炭素数６〜１２程度の脂肪酸と、グリセリンよりなるトリグリセリドであり、本発明においては、常温で液状のカプリル酸トリグリセリド、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド混合物、カプリル酸、カプリン酸およびラウリン酸のトリグリセリド混合物等を用いることができる。また、これらを多く含む常温で液状の油脂を用いることもできる。かかる油脂としては、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油等を挙げることができる。
【００３９】  なお、本発明においては、常温で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド、または常温で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド含有油脂として、医薬品用として市販されている製品を用いることもできる。
【００４０】  多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、たとえば、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等の常温で液状のアジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチルドデシル等の常温で液状のセバシン酸ジエステルなど、炭素数２〜１２のジカルボン酸と、炭素数１〜２０の一価の脂肪族アルコールとの常温で液状のジエステルを挙げることができる。
【００４１】  炭酸エステルとしては、炭酸と炭素数２〜１０のジオールとの環状炭酸エステル、たとえば炭酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸ビニレン等が挙げられ、炭酸プロピレンが好ましい。
【００４２】  上記のエステル系溶媒のなかでも、ミリスチン酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド混合物、セバシン酸ジエステル、炭酸エステルが好ましく、ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸およびカプリン酸のトリグリセリド混合物、セバシン酸ジエチル、炭酸プロピレンがより好ましい。
【００４３】  本発明においては、上記アルコール系溶媒、アミド系溶媒およびエステル系溶媒は、必要に応じてこれらより１種または２種以上を選択して用いることができる。これら溶媒の含有量としては、粘着剤層全量に対し好ましくは０．１重量％〜２０重量％であり、より好ましくは０．５重量％〜１５重量％である。
【００４４】  液状の有機酸としては、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸（ヘプタン酸）、カプリル酸、ペラルゴン酸（ノナン酸）等の脂肪族モノカルボン酸；オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸等の脂肪族不飽和モノカルボン酸；乳酸（ＤＬ−乳酸、もしくは、Ｌ−乳酸および／またはＤ−乳酸と無水乳酸の混合物）等のヒドロキシカルボン酸；メトキシ酢酸等のアルコキシ基で置換された液状のカルボン酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸などが挙げられる。
【００４５】  これらの液状の有機酸は、ロチゴチンの溶解を補助する機能を有し、その結果、低溶解性であるロチゴチンを粘着剤層中において高濃度に含有させることができるとともに、分散性も向上させることができ、さらに経皮吸収性を向上させる効果を有する。このような観点から、これら液状の有機酸のうち、日本薬局方乳酸、オレイン酸が好ましく用いられ、日本薬局方乳酸が特に好ましく用いられる。
【００４６】  本発明においては、必要に応じて上記液状の有機酸から１種または２種以上を選択して含有させることができる。液状の有機酸の含有量としては、粘着剤層全量に対し好ましくは０．１重量％〜２０重量％であり、より好ましくは０．５重量％〜１５重量％である。
【００４７】  カルボン酸塩としては、脂肪族モノカルボン酸、脂環式モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸等の塩が挙げられる。
【００４８】  脂肪族モノカルボン酸としては、たとえば酢酸、酪酸、ヘキサン酸等の炭素数が２〜７の短鎖脂肪酸、たとえばオクタン酸、デカン酸等の炭素数８〜１１の中鎖脂肪酸、たとえばミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の炭素数１２以上の長鎖脂肪酸、たとえばグリコール酸、乳酸、３−ヒドロキシ酪酸、マンデル酸等のヒドロキシモノカルボン酸、たとえばメトキシ酢酸等のアルコキシ基で置換されたモノカルボン酸、たとえばレブリン酸等のケトモノカルボン酸などを挙げることができる。
【００４９】  脂環式モノカルボン酸としては、たとえばシクロヘキサンカルボン酸等の炭素数が６〜８の脂環式モノカルボン酸を挙げることができる。
【００５０】  脂肪族ジカルボン酸としては、たとえばセバシン酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸等を挙げることができる。
【００５１】  好ましいカルボン酸としては、炭素数１２以上の長鎖脂肪酸、ヒドロキシモノカルボン酸を挙げることができ、たとえば、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、乳酸を挙げることができる。より好ましくはオレイン酸、乳酸である。
【００５２】  上記カルボン酸の塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩や、アミン塩が挙げられるが、入手のしやすさ、安定性および経皮吸収性の向上効果の観点から、ナトリウム塩が好ましく用いられる。
【００５３】  また、ラクトンとしては、たとえばアスコルビン酸、イソアスコルビン酸等の５員環ラクトン等を挙げることができる。
【００５４】  本発明の貼付剤においては、薬剤の安定性向上効果、または経皮吸収性向上効果を考慮すると、カルボン酸塩またはラクトンとしては、オレイン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、アスコルビン酸またはイソアスコルビン酸が好ましく用いられる。
【００５５】  本発明の貼付剤にカルボン酸塩またはラクトンを含有させる場合の粘着剤層における含有量としては、特に限定されないが、ロチゴチン１モルに対し、好ましくは０．１モル以上５モル以下、さらに好ましくは０．２モル以上３モル以下である。ロチゴチン１モルに対する添加量が０．１モルより少ない場合には、十分な経皮吸収性向上効果が得られないことがあり、ロチゴチン１モルに対する添加量が５モルより多い場合には、粘着特性等の製剤物性が悪化することがある。
【００５６】  界面活性剤としては、ポリオキシエチレンモノラウレート等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビットテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル、グリセリンモノオレエート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレン高級脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、プルロニックＬ−３１、プルロニックＬ−４４等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体などの非イオン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム類などの陰イオン性界面活性剤、アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルアンモニウム塩等の陽イオン性界面活性剤、アルキルジメチルアミンオキシド、アルキルカルボキシベタイン等の両性界面活性剤が挙げられ、これらより１種または２種以上を選択して用いることができる。
【００５７】  上記界面活性剤のうち、経皮吸収性を高める上で、常温で液状の非イオン性界面活性剤が好ましく、常温で液状のソルビタン脂肪酸エステルがより好ましく、ソルビタンモノラウレートが特に好ましい。
【００５８】  本発明の貼付剤において、界面活性剤を含有させる場合の粘着剤層中における含有量としては、好ましくは０．０１重量％〜１０重量％、より好ましくは０．１重量％〜５重量％である。
【００５９】  本発明の貼付剤においては、上記のような含有量および含有量比にて熱可塑性エラストマーと不揮発性炭化水素油を含有させて粘着剤層とすることにより、良好な皮膚粘着性を発揮させることができるが、粘着剤層には、必要に応じて粘着付与剤を含有させてもよい。
【００６０】  ここで粘着付与剤とは、通常貼付剤の分野で皮膚粘着性を付与するために汎用される樹脂であって、たとえばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン‐インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン‐フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられ、これらより１種または２種以上を選択して用いることができる。
【００６１】  しかし、皮膚刺激性の低減等の観点から、本発明では、粘着剤層中における粘着付与剤の含有量は、１０重量％以下とする。該含有量は、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下であり、粘着付与剤を含まないことが最も好ましい。なお、貼付剤の皮膚粘着性との関連から、粘着付与剤の含有量は、熱可塑性エラストマーおよび不揮発性炭化水素油の種類、含有量、およびその含有量比に応じて調製される。
【００６２】  本発明の貼付剤を形成する粘着剤層においては、本発明の特徴を損なわない範囲で、任意成分として、賦形剤、分散剤、安定化剤、粘稠剤、軟化剤、着香剤、着色剤等、製剤学上一般的な添加剤を含有させてもよい。
【００６３】  本発明において用いられる賦形剤としては、たとえば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸等のケイ素化合物；エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等の合成水溶性高分子；乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物；カオリン、酸化チタン等の顔料などが挙げられる。
本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
【００６４】  本発明において用いられる分散剤としては、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン等が挙げられる。
本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
【００６５】  本発明において用いられる安定化剤としては、ステアリン酸亜鉛、ゼラチン、デキストラン、ポビドン等が挙げられる。
本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
【００６６】  本発明において用いられる粘稠剤としては、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、トラガント、ローカストビーンガム等が挙げられる。
本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
【００６７】  本発明においては、上述のように、抗酸化剤は使用しないことが好ましいが、皮膚刺激性に影響を及ぼさない範囲であれば、使用しても構わない。
【００６８】  本発明において用いられる軟化剤としては、たとえば、アルモンド油、ナタネ油、綿実油・大豆油混合物、プロセス油、牛脂等の油脂類；精製ラノリン等のロウ類；乳酸セチル等の常温で固形状のエステル類；ポリイソプレンゴム、ポリブテン、生ゴム等のゴム類；結晶セルロース等の高分子；アラントイン等が挙げられる。
本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
【００６９】  本発明において用いられる着香剤としては、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、シンナムアルデヒド、ハッカ油、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール等が挙げられる。
本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
【００７０】  本発明において用いられる着色剤としては、ベンガラ、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック等が挙げられる。
本発明においては、必要に応じて、上記したものから１種または２種以上を選択して用いることができる。
【００７１】  本発明の貼付剤は、上記の構成からなる粘着剤層を支持体上に展延して調製される。
【００７２】  本発明において「支持体」としては特に限定されず、貼付剤用として汎用されるものを使用することができる。たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン等の伸縮性または非伸縮性の織布、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等のフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等の発泡性支持体が挙げられる。これらは、単独で使用してもよく、複数種が積層されたものを使用してもよい。さらに、支持体に静電気が蓄積することを防止するため、支持体を構成する前記織布、不織布、フィルム等に帯電防止剤を含有させてもよい。また、粘着剤層との良好な投錨性を得るため、支持体として不織布もしくは織布、またはこれらとフィルムの積層体を用いることができる。支持体の厚さは、フィルムについては通常１０μｍ〜１００μｍ、好ましくは１５μｍ〜５０μｍであり、織布、不織布、発泡性支持体等の多孔性シートについては通常５０μｍ〜２，０００μｍ、好ましくは１００μｍ〜１，０００μｍである。
【００７３】  また、本発明の貼付剤は、貼付剤の分野において一般的な剥離ライナーを備えることもできる。剥離ライナーとしては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリスチレンなどの樹脂フィルム、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルムまたは発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくは前記のうち２種以上の積層物を用いることができ、さらにこれらにシリコーン加工したものやフッ素樹脂加工したもの、エンボス加工、親水性加工、疎水性加工等を施したものなどを用いることもできる。該剥離ライナーの厚さは、通常１０μｍ〜２００μｍ、好ましくは１５μｍ〜１５０μｍである。
【００７４】  本発明の貼付剤は、たとえば、熱可塑性エラストマーおよびロチゴチンまたはその塩をそれぞれ不揮発性炭化水素油に溶解して、トルエン等の溶媒に溶解または分散させて、粘着剤層形成用の塗液を調製し、得られた塗液を支持体に塗布し、次いで乾燥させることによって製造することができる。剥離ライナーを用いる場合には、粘着剤層に剥離ライナーを圧着して、積層することができる。あるいは、前記塗液を剥離ライナー上に塗布し、乾燥して剥離ライナーの表面に粘着剤層を形成させ、その後支持体を粘着剤層上に圧着して貼り合わせてもよい。粘着剤層形成用の塗液の塗布は、たとえば、ロールコーター、ダイコーター、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。また、前記塗液の乾燥は加熱下、たとえば４０℃〜１５０℃程度の温度で行うことが好ましい。乾燥後のロチゴチンを含有する粘着剤層は、好ましくは１０ｇ／ｍ２〜１，０００ｇ／ｍ２であり、より好ましくは２０ｇ／ｍ２〜８００ｇ／ｍ２である。
【産業上の利用可能性】
【００７５】  以上詳述したように、本発明により、十分な皮膚粘着性を有しながら皮膚刺激性が低く、かつロチゴチンの皮膚透過性が良好で、十分な経皮吸収性を示すロチゴチンの貼付剤を提供することができる。