(57)【要約】      （修正有）【課題】亜硫酸塩抗酸化剤以外の、特定の抗酸化剤を含むノルエピネフリンの水溶液の安定な注射剤形の提供。【解決手段】ブチル化ヒドロキシルアニソール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、又はアルファ‐トコフェロールから選択される抗酸化剤を含む前記の水溶液注射剤形。ノルエピネフリンが約０．００１〜約０．２ｍｇ／ｍＬ又はその塩である下記式で表わされるノルエピネフリン酒石酸水素塩が０．００２〜約０．４ｍｇ／ｍＬでｐＨが約３．０〜約４．５である注射剤形。2016050205.tif 000007【効果】前記の注射剤は、長期間の保存に対しても安定であり、又必要時にすぐに投与することができる【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．以下を含有する、室温で安定である水溶液
Ｉ．治療有効量の、ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩、および
ＩＩ．亜硫酸塩抗酸化剤ではない抗酸化剤
を含んでなる、すぐに投与することのできる（ready-to-administer）注射剤形。
【請求項２】
前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、またはアルファ‐トコフェロールから選択される、請求項１に記載の注射剤形。
【請求項３】
前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシルアニソールである、請求項２に記載の注射剤形。
【請求項４】
ブチル化ヒドロキシルアニソールが、約０．００１ｍｇ／ｍＬから約０．０１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で前記水溶液中に存在する、請求項３に記載の注射剤形。
【請求項５】
ノルエピネフリンが、約０．００１ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項１に記載の注射剤形。
【請求項６】
ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩が、ノルエピネフリン酒石酸水素塩である、請求項１に記載の注射剤形。
【請求項７】
ノルエピネフリン酒石酸水素塩が、約０．００２ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する、請求項６に記載の注射剤形。
【請求項８】
前記水溶液のｐＨが、約３．０から約４．５の範囲である、請求項１に記載の注射剤形。
【請求項９】
前記水溶液が、所望に応じて二次パッケージ材でさらにパッケージされてよい容器中に充填され、前記容器または前記二次パッケージ材のいずれかは、前記溶液を光から保護するように設計される、請求項１に記載の注射剤形。
【請求項１０】
前記容器が、ポリオレフィンポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリプロピレン系ポリオレフィンポリマー、ポリカーボネート、修飾ポリオレフィン‐ポリエチレンポリマー、スチレン‐ポリオレフィン系ポリマー、およびそれらのブロックコポリマーを含む群より選択される材料から作られる、請求項９に記載の注射剤形。
【請求項１１】
前記二次パッケージ材が、アルミニウムパウチおよび酸素捕捉剤を含む、請求項９に記載の注射剤形。
【請求項１２】
前記容器が、プレフィルドシリンジであり、およびノルエピネフリンが、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で前記水溶液中に存在する、請求項９に記載の注射剤形。
【請求項１３】
前記容器が、注入バッグであり、およびノルエピネフリンが、約０．００４ｍｇ／ｍＬから約０．１５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で前記水溶液中に存在する、請求項９に記載の注射剤形。
【請求項１４】
前記注射剤形が、室温で安定であり、および室温またはそれより低い温度で少なくとも１２ヶ月間保存後の前記水溶液中の不純物の合計値が、２．０重量％以下である、請求項１に記載の注射剤形。
【請求項１５】
以下を含有する水溶液
ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩の治療有効量、
亜硫酸塩抗酸化剤ではない抗酸化剤
を含み、前記溶液は、室温で１２ヶ月間保存された場合に、４％未満のＳ異性体含有量を有するすぐに投与することのできる注射剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノルエピネフリンおよび亜硫酸塩抗酸化剤ではない抗酸化剤の水溶液を含むノルエピネフリンのすぐに投与することのできる注射剤形に関し、ここで、この剤形は、室温で安定である。
【背景技術】
【０００２】
ノルエピネフリンは、末梢血管収縮剤として（α‐アドレナリン性作用）、ならびに心臓の変力刺激剤（inotropic stimulator）および冠動脈の拡張剤として（β‐アドレナリン性作用）機能する交感神経刺激アミンである。それは、ｌ‐アルテレノール、レバルテレノール、またはｌ‐ノルエピネフリン、またはノルアドレナリンとしても知られる。
【０００３】
カテコールアミンであるノルエピネフリン酒石酸水素塩は、化学的には、（−）‐α‐（アミノメチル）‐３，４‐ジヒドロキシベンジルアルコール酒石酸塩（１：１）（塩）一水和物であり、以下の構造式を有する：
【０００４】
【化１】
2016050205.tif 000002
【０００５】
ノルエピネフリン（ＮＥ）は、特定の急性低血圧状態（例：褐色細胞腫切除（pheochromocytomectomy）、交感神経切除、灰白髄炎、脊髄麻酔、心筋梗塞、敗血症、輸血、および薬物反応）における血圧制御のために、ならびに心停止および重度低血圧の治療における補助として、静脈注入によって投与される。
【０００６】
ノルエピネフリン溶液の市販の注射用製品、例えば、米国内でＬＥＶＯＰＨＥＤ（登録商標）の商品名で市販されているノルエピネフリン濃縮溶液および英国のカージナルヘルス社（Cardinal Health Ltd.）から市販されているノルエピネフリンの溶液は、抗酸化剤として、亜硫酸水素ナトリウムまたはメタ亜硫酸水素ナトリウムを用いている。これらの製品のラベルには、アレルギー反応に関するはっきりとして警告が含まれており、患者はこれらの製品を注意して使用することが必要となっている。亜硫酸塩または硫黄の使用は、特定の感受性の高い患者において、アナフィラキシー性の症状、および命に関わる、またはそれほど重篤ではない喘息エピソードなどのアレルギー型の反応を引き起こすことが報告されている。実際、亜硫酸塩に対するアレルギー反応の症状は、治療中の病状を悪化させ得る。この悪化は、特に、ノルエピネフリンが使用される場合の多くが、アレルギー反応で患者をそれ以上危険にさらすことが不利益である救急の状況であることを考えると、重大である。
【０００７】
ノルエピネフリンは、酸素の存在下、特に水溶液中に存在する場合、酸化および分解を受けやすいことが知られている。分解は、活性成分の力価の喪失、望ましくない生理学的効果を持つ化合物の形成、および溶液を不快として市場で売れないものとする暗色の出現がもたらされるために望ましくない。さらに、ノルエピネフリンは、２つの異なる立体異性体：Ｒ（−）異性体およびＳ（＋）異性体で存在することが知られており、Ｒ（−）異性体の方が、Ｓ（＋）異性体よりも種々の受容体に対する親和性が良好であり、従って、より強力であることが報告されている。Ｓ異性体は、非常に小さいかほとんど無視できる程度の活性しか持たない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、ノルエピネフリンの水溶液が、亜硫酸塩抗酸化剤を含まず、すぐに投与することのできる注射剤形を発見した。容器中における、このすぐに投与することのできる水溶液は、室温で長期間にわたって安定であるだけでなく、製品の有効期間における活性の低いＳ異性体への変換も最小限であることが示される。さらに、この注射剤形は、静脈注入前の再構成または希釈の工程が不要であり、従って、考え得るいかなる計算もしくは希釈の誤りのリスクも、さらには取扱い中における微生物汚染のリスクも取り除かれる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、
ａ．治療有効量の、ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩
ｂ．亜硫酸塩抗酸化剤ではない抗酸化剤
を含有する、室温で安定である水溶液を含んでなる、すぐに投与することのできる注射剤形を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ノルエピネフリンの用語は、本明細書で用いられる場合、ノルエピネフリン、および／またはノルエピネフリン酒石酸水素塩もしくはノルエピネフリン塩酸塩もしくはその他の塩などのその薬理学的に許容される塩を含む。それはまた、ｌ‐アルテレノール、レバルテレノール、ｌ‐ノルエピネフリン、またはノルアドレナリンなどの他の名称でも知られる。
【００１１】
「すぐに投与することのできる（ready-to-administer）」の用語は、本明細書で用いられる場合、その薬物溶液が、無菌状態であり、直接の静脈注入または注射に適しており、その薬物溶液を患者に注射投与する前に、希釈または再構成の中間工程を必要としないことを意味する。この薬物水溶液は、剤形の容器から直接注射投与することができる。「すぐに投与することのできる」の用語は、「すぐに注入することのできる」または「すぐに注射することのできる」と同義であり、「すぐに使用することのできる」水溶液の用語として読まれるべきではない。本技術分野における「すぐに使用することのできる」の用語は、注射用水または生理食塩水などの水性希釈液での希釈の単一工程を投与前に必要とする水性濃縮製剤を含む。「すぐに投与することのできる」の用語はまた、濃縮製剤を形成するための再構成の第一工程、および次にこの濃縮製剤に水性注入液での希釈を施す第二工程という２つの工程を必要とする凍結乾燥製剤とも区別される。本発明に係るすぐに投与することのできる注射剤形は、注入前に濃縮注射製剤を注入希釈剤に再構成または希釈するという不便を回避し、ならびに考え得るいかなる計算もしくは希釈の誤りのリスクも、さらには取扱い中における微生物汚染のリスクも取り除くものである。本発明に係る薬物水溶液の体積は大きく、すなわち、「すぐに投与することのできる」注射剤形に用いられるエンドユース容器がプレフィルドシリンジである場合、水溶液の体積は、約５０ｍＬから１００ｍＬであってよい。エンドユース容器が注入バッグである場合、水溶液の体積は、約１００ｍＬから５００ｍＬであってよい。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「亜硫酸塩抗酸化剤」の用語は、水中において亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、またはメタ亜硫酸水素塩アニオンを提供することができるいずれの抗酸化剤をも意味する。例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムなどである。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「室温で安定」の用語は、剤形が室温（約２５℃）で、１２ヶ月間、好ましくは１８ヶ月間、より好ましくは２４か月間以上保存された場合に、許容される仕様への適合によって示されるように、剤形が物理的にも化学的にも安定であることを意味する。適切には、ノルエピネフリンの溶液は、保存後に析出または結晶化または変色を起こすことなく物理的安定性を維持し、室温で保存された場合の１８〜２４ヶ月の保存期間の間、溶液の透過率のパーセント値は、９０％超、好ましくは９５％超に維持される。適切には、ノルエピネフリンの溶液は、室温で（約２５℃）および冷蔵条件で（２〜８℃）保存された場合に、化学的安定性を維持し、ここで、薬物含有量（ノルエピネフリンの含有量分析値（assay））ならびに関連物質、すなわち既知および未知の不純物の含有量などの種々のパラメーターが、少なくとも１２ヶ月、好ましくは１８ヶ月、より好ましくは２４ヶ月以上などの長期間にわたる保存後に、ＩＣＨガイドラインに従って指定される範囲などの指定の範囲内に維持される。適切には、ノルエピネフリンの含有量分析値は、ラベル表示値（label claim）の９０〜１１０重量％の指定範囲内に維持され；最も多い未知不純物は、０．２％以下の指定範囲内に維持され；既知不純物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、０．２９％以下の指定範囲内に維持され、ならびに不純物Ａは、１．０％以下の指定範囲内に維持される。不純物の合計は、２．０％未満、好ましくは１．０％未満に維持される。
【００１４】
本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、治療有効量、および亜硫酸塩抗酸化剤ではない抗酸化剤を含有する水溶液を含む。適切には、１つの好ましい実施形態では、ノルエピネフリンの薬理学的に許容される塩は、ノルエピネフリン酒石酸水素塩である。適切には、ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩は、約０．００１ｍｇ／ｍＬから０．４ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．００２ｍｇ／ｍＬから０．２ｍｇ／ｍＬの範囲の量ですぐに投与することのできる注射剤形中に存在してよい。１つの実施形態では、ノルエピネフリンは、約０．００１ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で水溶液中に存在する。１つの実施形態では、ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩は、ノルエピネフリン酒石酸水素塩であり、それは、約０．００２ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の量で水溶液中に存在する。
【００１５】
適切には、本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、亜硫酸塩抗酸化剤ではない抗酸化剤を含む。そのような抗酸化剤は、これらに限定されないが、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、アルファ‐トコフェロール、ブチル化ヒドロキシルトルエンなどから選択されてよい。本発明の注射剤形は、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、またはこれらの混合物などの硫黄含有および／または亜硫酸塩抗酸化剤を含まない。好ましい実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソールである。適切には、ブチル化ヒドロキシアニソールは、約０．００１ｍｇ／ｍＬから約０．０１ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｍＬから約０．００５ｍｇ／ｍＬの範囲の量で存在する。
【００１６】
適切には、本発明の水溶液は、さらに、浸透圧／張性調節剤、キレート化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤が挙げられるがこれらに限定されないその他の注射的に許容される賦形剤も含んでよい。
【００１７】
適切には、本発明に係る水溶液は、約３．０から約４．５、好ましくは約３．５から約４．２の範囲のｐＨを有する。注射剤形は、このｐＨ範囲において最良の安定性を示す。溶液のｐＨは、製薬技術分野で公知のｐＨ調節剤および  もしくは緩衝剤を用いることで所望される範囲に調節されてよく、または本発明の溶液中に存在する成分によって、所望される範囲に自動調節されてよい。用いられてよいｐＨ調節剤および／または緩衝剤としては、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、塩酸、硫酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、トロメタミン、水酸化カリウムなど、およびこれらの混合物が挙げられる。本発明の注射剤形中の水溶液は、約２５０〜３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２７０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量モル浸透圧濃度を有する。本発明の剤形中の水溶液の重量モル浸透圧濃度は、浸透圧剤または張性調節剤の添加によって調節される。本発明に従って用いられてよい張性調節剤は、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、デキストロース、スクロースなど、およびこれらの混合物から選択されてよい。１つの好ましい実施形態によると、浸透圧剤は、塩化ナトリウムであり、それは、約０．３重量／体積％から約１．０重量／体積％の範囲の量で用いられてよい。ノルエピネフリンの水溶液は、さらに、キレート化剤を含んでよい。用いられてよいキレート化剤は、これらに限定されないが、エデト酸二ナトリウム二水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸、エチレンジアミン四酢酸（ethylenediamine tertaacetic acid）、ジエチレントリアミン五酢酸から選択される。好ましいキレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸またはエデト酸二ナトリウム二水和物（disodium edetate dehydrate）である。
【００１８】
好ましい実施形態では、本発明に係るノルエピネフリンの水溶液は、４ｐｐｍ未満、好ましくは２ｐｐｍ未満、より好ましくは１ｐｐｍ未満の溶存酸素レベルを有する。これは、窒素またはアルゴンまたはヘリウムなどの不活性ガスを用いて水溶液をパージすることによって達成される。
【００１９】
本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、ノルエピネフリンの水溶液を含有する適切な容器を含む。容器は、所望に応じて、二次パッケージ材中にさらにパッケージされていてよい。１つの実施形態では、容器または二次パッケージ材のいずれかが、ノルエピネフリンの溶液を光から保護するように設計される。二次パッケージ材は、アルミニウムパウチなどの適切なパウチ、および／またはカートンパッケージ材を含んでよく、それはさらに、酸素捕捉剤を含有していてよい。好ましくは、容器は、患者に対してノルエピネフリンの水溶液を、すぐに注入またはすぐに注射できるように設計される。容器は、プラスチックまたはその他の何らかのポリマー材料など、適切な材料から作られる。容器は、そのような材料の１つ以上の層を含んでよい。適切には、そのような材料としては、これらに限定されないが、ポリオレフィンポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリプロピレン系ポリオレフィンポリマー、ポリカーボネート、修飾ポリオレフィン‐ポリエチレンポリマーまたはスチレン‐ポリオレフィン系ポリマー、およびそれらのブロックコポリマーが挙げられ得る。適切には、容器は、ホウ酸塩またはホウ素を含有する材料を持たない。好ましくは、１つの実施形態によると、容器は、非ガラス成分を有する。適切には、構築材料は、このような容器が、薬物溶液の投与前および投与中に薬物溶液の目視での検査を行うことを可能とする透明であるようなものである。何らかの色の変化または何らかの粒子状物質は、目視検査によって容易に検出することができ、それによって安全性が確保される。
【００２０】
本発明の好ましい特定の実施形態では、容器は、プレフィルドシリンジである。プレフィルドシリンジは、少なくとも１つの非ガラス成分を有する材料から作られる。プレフィルドシリンジのバレル部は、好ましくは、適切なプラスチックまたはポリマー材料から作られる。好ましい態様では、シリンジは、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリプロピレン、ポリカーボネートなどから作られるバレル部を含む。シリンジはさらに、クロロ‐ブチル配合物などの材料から作られる弾性の先端キャップを含んでよい。シリンジは、ブロモ‐ブチルゴムなどのゴム材料から作られるプランジャーストッパーを含んでよい。シリンジは、光からの保護のために、二次パッケージ材中にさらにパッケージされてよい。二次パッケージ材は、アルミニウムパウチなどの適切なパウチ、およびカートンパッケージ材を含む。パウチはさらに、酸素捕捉剤を含有してよい。本実施形態では、ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩は、約０．０２５ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬの範囲の量で水溶液中に存在してよい。１つの特に好ましい実施形態では、ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩は、ノルエピネフリン酒石酸水素塩であり、それは、ノルエピネフリン塩基の０．１ｍｇ／ｍＬにおおよそ相当する０．２ｍｇ／ｍＬの量で水溶液中に存在する。本実施形態では、プレフィルドシリンジ中の水溶液の体積は、約５０ｍＬから約１００ｍＬまで様々であってよい。好ましい実施形態によると、すぐに投与することのできる注射剤形は、大容量プレフィルドシリンジを提供し、それは、少なくとも５０ｍＬ、好ましくは約５０ｍＬから１００ｍＬの体積を収容することができる。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施形態では、容器は、注入バッグである。本実施形態では、ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩は、約０．００１ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．００４ｍｇ／ｍＬから約０．１５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．１ｍｇ／ｍＬの範囲の量で水溶液中に存在する。１つの好ましい実施形態では、ノルエピネフリンは、０．０１６ｍｇ／ｍＬの量で水溶液中に存在する。１つの好ましい実施形態では、ノルエピネフリンは、０．０３２ｍｇ／ｍＬの量で水溶液中に存在する。各バッグ中の水溶液の体積は、約１００ｍＬから約５００ｍＬまで様々であってよい。本発明の好ましい実施形態によると、すぐに投与することのできる注射剤形は、大容量注入バッグを提供し、それは、少なくとも１００ｍＬ、好ましくは約１００ｍＬから５００ｍＬの体積を収容することができる。水溶液は、さらなる希釈を必要とすることなく、患者に所望される用量での水溶液の直接注入を可能とする濃度でノルエピネフリンを含む。容器は、再構成または希釈のいかなる工程も行うことなく、患者に直接注入することができる薬物溶液の使用を可能とするような容量および寸法を有する。好ましくは、濃度および体積は、平均的な身体表面積の患者の場合、１ユニットの剤形のみで、薬物の処方された用量を送達するのに充分であるような濃度および体積である。容器はまた、取扱いおよび輸送が容易でもある。
【００２２】
本発明の別の好ましい特定の実施形態によると、ノルエピネフリンの水溶液は、すぐに注入することができ、容器は、すぐに注入することができる投与用に設計される。１つの好ましい実施形態では、容器は、注入バッグまたはフレキシブルパウチまたはソフトバッグなどのフレキシブル注入容器である。特に、フレキシブル注入容器は、不透過性の性質のものではなく、ある程度の透過性を持ち、ノルエピネフリンの水溶液は、剤形の保存期間全体にわたって、容器のこのような材料と接触し続けている。容器は、単層または多層構造であってよく、プラスチックまたはその他の何らかのポリマー材料などの適切な材料から作られてよい。そのような材料は、これらに限定されないが、ポリオレフィンポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリプロピレン系ポリオレフィンポリマー、修飾ポリオレフィン‐ポリエチレンポリマーまたはスチレン‐ポリオレフィン系ポリマー、およびそれらのブロックコポリマーから選択されてよい。容器のこのようなプラスチック材料は、さらに、ポリアミド、修飾ポリオレフィン、ポリプロピレン、スチレン‐ポリオレフィン系ポリマー、およびこれらのブロックコポリマーなどから作られてよい１つ以上の外側層を有してよい。１つの具体的な実施形態では、フレキシブル注入容器は、ポリアミド１１の外側層、修飾ポリオレフィンの中間結合層（middle tie）、および直鎖状低密度ポリエチレンの内側層から作られる。このタイプの容器では、（４０℃／相対湿度９０％）で測定した場合の水蒸気透過率が２ｇ（ｍ２・日）、（２３℃／相対湿度０％）で測定した場合の酸素透過率が９００ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）、および２３℃／相対湿度０％で測定した場合の二酸化炭素透過率が６００ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）である。そのような容器は、市販されており、Ｐｏｌｙｅｌｉｔｅ  ＡＥ‐１として細川洋行が製造している。
【００２３】
１つの好ましい実施形態では、フレキシブル注入容器は、シクロオレフィンホモポリマー、もしくはシクロオレフィンコポリマー、またはこれらの混合物などの環状オレフィンのポリマーを含む材料から作られてよい。具体的には、特定の実施形態では、容器は、シクロオレフィンポリマーから作られる内側層、直鎖状低密度ポリエチレンポリマーから作られる中間層、および低密度ポリエチレンポリマーから作られる外側層を含む。そのような容器は、市販されており、Ｐｏｌｙｅｌｉｔｅ  ＥＨＣフィルムバッグとして細川洋行が製造している。別の実施形態では、フレキシブル注入容器は、スチレン‐エチレン‐ブチレン（ＳＥＢ）ブロックコポリマーを有するポリプロピレンポリマーの外側層、ならびにスチレン‐エチレン‐ブチレンブロックコポリマーを有するポリプロピレン系ポリオレフィンポリマーから作られる中間および内側層から作られてよい。そのような容器は、市販されており、テクノフレックス（Technoflex）が製造している。このようなタイプの容器では、２３℃／相対湿度６０％で測定した場合の水蒸気透過率が０．６２ｇ（ｍ２・日）、２３℃／相対湿度４０％で測定した場合の酸素透過率が１１１０ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）、および二酸化炭素透過率が５１４９ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）である。別の選択肢として、用いられるフレキシブル容器は、多層ポリオレフィンチューブ（Ｍ９１６およびＭ９１６Ａ）を有する多層ポリオレフィンフィルム（Ｍ３１２およびＭ３１２Ａ）から作られる。そのような容器は、Ｓｉｐｐｅｘの商品名で市販されている。
【００２４】
１つの実施形態では、フレキシブル注入容器は、Ｍｉｎｉｔｕｌｉｐｅ（登録商標）注入ポートを含んでよく、それは、クロロブチルゴム（ラテックスフリー）から作られるセントラルストッパー、いずれもポリカーボネートから作られるアッパーブレーカブルパーツおよびボトムパーツを含む組み立てられた３つのパーツを有する注入コネクターである。１つの実施形態では、フレキシブル注入容器は、注入セットのカニューレ／針を挿入するための導出ポート端部（delivery port end）を含む。１つの実施形態では、フレキシブル注入容器／バッグおよび注入針と接続された導出ポートが形成するシステムは、溶液を患者へ投与する過程での溶液の放出（outgress）によって作り出される減圧を、外部の非無菌空気の進入の代わりに注入バッグの弾性または可撓性によって吸収する。この剤形は、有利には、溶液の無菌状態を、それが患者に到達するまで維持することができる。
【００２５】
１つの実施形態では、フレキシブル注入容器は、熱エネルギーに反応して溶融する熱再シール性部分、および再シール性部分と流体連結された本発明の水溶液をその中に受けるためのシールされた空のチャンバーを有する容器本体を含む。容器を充填する方法は、注射部材を再シール性部分に貫通させて本発明の水溶液をチャンバー中へ導入すること、本体の軸線方向の動きを実質的に防止するために本体のベース部を固定した状態で注射部材を引き抜くこと、ならびに再シール性部分に熱エネルギーを印加してその貫通領域を熱溶融させることを含む。そのようなシステムは、参照により本明細書に援用される米国特許第７，９９２，５９７号に詳細に説明されている。
【００２６】
別の実施形態では、フレキシブル注入容器は、本発明の水溶液を受けるためのチャンバー、およびチャンバーと流体連結された熱可塑性部分を含んでよい。熱可塑性部分は、充填用部材で貫通可能であり、所定の波長およびパワーで所定の時間にわたってレーザー放射線を適用することによってその開口部を気密密封するために熱再シール可能である貫通可能領域を定める。そのようなシステムは、参照により本明細書に援用される米国特許第７，４９０，６３９号に詳細に説明されている。
【００２７】
なお別の実施形態では、フレキシブル注入容器は、シールされたチャンバー；チャンバーと流体連結されており、弾性材料から形成されて、本発明の水溶液が通って第一のチャンバーを充填するために第一の注射部材で貫通可能である第一の貫通可能隔壁；および第一および第二の位置の間を移動可能である第二の貫通可能隔壁を含む。第一の位置では、第二の隔壁の少なくとも一部分が、第一の隔壁から空間を隔てて離れており、注射部材を第一の隔壁に貫通させ、それを通って本発明の水溶液でチャンバーを無菌または滅菌状態で充填することが可能となる。第二の位置では、第二の隔壁のその一部分は、第一の隔壁に得られた注射用開口部の上に、そこから第一の注射部材が引き抜かれた後に重なってそれをシールし、および第一および第二の隔壁を貫通する第二の注射部材によって貫通可能であり、チャンバーから第二の注射部材を通って、充填された本発明の水溶液が引き抜かれる。そのようなシステムは、参照により本明細書に援用される米国特許出願第２０１３０３３３７９６号に詳細に説明されている。
【００２８】
１つの実施形態では、本発明のすぐに投与することのできる剤形は、さらに、フレキシブル注入容器を取り囲む二次パッケージ材を含む。１つの実施形態では、二次パッケージ材は、溶液を光から保護するように設計される。二次パッケージ材は、パウチまたは上包みまたはカートンなどの二次容器を含んでよい。好ましい実施形態では、二次パッケージ材のパウチまたは上包みまたはカートンは、アルミニウムなどの適切な遮光材料から作られる。それはさらに、酸素捕捉剤も含んでよい。１つの好ましい実施形態では、フレキシブル注入容器と二次パッケージ材との間の空間は、不活性ガスで満たされる。不活性ガスを用いて、フレキシブル注入容器と遮光性二次パッケージ材との間の空間から空気をフラッシングまたは置換してよい。用いられてよい不活性ガスとしては、これらに限定されないが、窒素、アルゴン、およびヘリウムが挙げられる。１つの具体的な実施形態では、二次パッケージ材は、酸素捕捉剤を含有するアルミニウムパウチを含む。別の実施形態では、フレキシブル注入容器と二次パッケージ材との間の空間は、窒素などの不活性ガスで満たされる。
【００２９】
１つの具体的な実施形態では、ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩の治療有効量、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、またはアルファ‐トコフェロールから選択される亜硫酸塩抗酸化剤ではない抗酸化剤、所望に応じて含有されてよいキレート化剤、張性調節剤、および溶液のｐＨを３．０から４．５の範囲に調節するためのｐＨ調節剤を含有する、室温で安定である水溶液を含んでなる、すぐに投与することのできる注射剤形が提供される。
【００３０】
別の具体的な実施形態では、ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩の治療有効量、抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシルアニソール、所望に応じて含有されてよいキレート化剤、張性調節剤、および溶液のｐＨを３．０から４．５の範囲に調節するためのｐＨ調節剤を含有する水溶液を含むすぐに投与することのできる注射剤形が提供され、ここで、この水溶液は、室温で安定である。
【００３１】
１つの具体的な実施形態では、約０．００１ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の量である、治療有効量のノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩、亜硫酸塩抗酸化剤ではない抗酸化剤、所望に応じて含有されてよいキレート化剤、張性調節剤、および溶液のｐＨを３．０から４．５の範囲に調節するためのｐＨ調節剤を含有する水溶液を含んでなる、すぐに投与することのできる注射剤形が提供され、ここで、この水溶液は、所望に応じてさらに二次パッケージ材でパッケージされてよい容器に充填され、ここで、容器または二次パッケージ材のいずれかは、溶液を光から保護するように設計され、ならびにここで、この水溶液は、室温で安定である。
【００３２】
１つの具体的な実施形態では、約０．００１ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の量である、治療有効量のノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩、亜硫酸塩抗酸化剤ではない抗酸化剤、所望に応じて含有されてよいキレート化剤、張性調節剤、および溶液のｐＨを３．０から４．５の範囲に調節するためのｐＨ調節剤を含有する水溶液を含んでなる、すぐに投与することのできる注射剤形が提供され、ここで、この水溶液は、所望に応じてさらに二次パッケージ材でパッケージされてよい容器に充填され、ここで、容器または二次パッケージ材のいずれかは、溶液を光から保護するように設計され、さらにここで、容器は、ポリオレフィンポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリプロピレン系ポリオレフィンポリマー、ポリカーボネート、修飾ポリオレフィン‐ポリエチレンポリマー、スチレン‐ポリオレフィン系ポリマー、およびそれらのブロックコポリマーを含む群より選択される材料から作られ、ならびにここで、この水溶液は、室温で安定である。
【００３３】
１つの好ましい実施形態では、約０．００２ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の量である、治療有効量のノルエピネフリン酒石酸水素塩、抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシアニソール、キレート化剤、張性調節剤、および溶液のｐＨを３．０から４．５の範囲に調節するためのｐＨ調節剤を含有する水溶液を含んでなる、すぐに投与することのできる注射剤形が提供され、ここで、この水溶液は、所望に応じてさらに二次パッケージ材でパッケージされてよい容器に充填され、ここで、容器または二次パッケージ材のいずれかは、溶液を光から保護するように設計され、ならびにここで、この水溶液は、室温で安定である。
【００３４】
別の好ましい実施形態では、約０．００２ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の量である、治療有効量のノルエピネフリン酒石酸水素塩、抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシアニソール、キレート化剤、張性調節剤、および溶液のｐＨを３．０から４．５の範囲に調節するためのｐＨ調節剤を含有する水溶液を含んでなる、すぐに投与することのできる注射剤形が提供され、ここで、この水溶液は、所望に応じてさらに二次パッケージ材でパッケージされてよい容器に充填され、ここで、容器または二次パッケージ材のいずれかは、溶液を光から保護するように設計され、さらにここで、容器は、ポリオレフィンポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリプロピレン系ポリオレフィンポリマー、ポリカーボネート、修飾ポリオレフィン‐ポリエチレンポリマー、スチレン‐ポリオレフィン系ポリマー、およびそれらのブロックコポリマーを含む群より選択される材料から作られ、ならびにここで、この水溶液は、室温で安定である。
【００３５】
１つの特に好ましい実施形態では、約０．００２ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の量である、治療有効量のノルエピネフリン酒石酸水素塩、抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム二水和物、エデト酸、エチレンジアミン四酢酸、またはジエチレントリアミン五酢酸から選択されるキレート化剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、デキストロース、スクロースから選択される張性調節剤、および溶液のｐＨを３．０から４．５の範囲に調節するためのｐＨ調節剤を含有する水溶液を含んでなる、すぐに投与することのできる注射剤形が提供され、ここで、この水溶液は、所望に応じてさらに二次パッケージ材でパッケージされてよい容器に充填され、ここで、容器または二次パッケージ材のいずれかは、溶液を光から保護するように設計され、ならびにここで、この水溶液は、室温で安定である。
【００３６】
１つの特に好ましい実施形態では、約０．００２ｍｇ／ｍＬから約０．４ｍｇ／ｍＬの範囲の量である、治療有効量のノルエピネフリン酒石酸水素塩、抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム二水和物、エデト酸、エチレンジアミン四酢酸、またはジエチレントリアミン五酢酸から選択されるキレート化剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、デキストロース、スクロースから選択される張性調節剤、および溶液のｐＨを３．０から４．５の範囲に調節するためのｐＨ調節剤を含有する水溶液を含んでなる、すぐに投与することのできる注射剤形が提供され、ここで、この水溶液は、所望に応じてさらに二次パッケージ材でパッケージされてよい容器に充填され、ここで、容器または二次パッケージ材のいずれかは、溶液を光から保護するように設計され、さらにここで、容器は、ポリオレフィンポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリプロピレン系ポリオレフィンポリマー、ポリカーボネート、修飾ポリオレフィン‐ポリエチレンポリマー、スチレン‐ポリオレフィン系ポリマー、およびそれらのブロックコポリマーを含む群より選択される材料から作られ、ならびにここで、この水溶液は、室温で安定である。
【００３７】
１つの特に好ましい実施形態では、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬの範囲の量である、治療有効量のノルエピネフリン酒石酸水素塩、抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸二ナトリウム二水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸、エチレンジアミン四酢酸、またはジエチレントリアミン五酢酸から選択されるキレート化剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、デキストロース、スクロースから選択される張性調節剤、および溶液のｐＨを３．０から４．５の範囲に調節するためのｐＨ調節剤を含有する水溶液を含んでなる、すぐに投与することのできる注射剤形が提供され、ここで、この水溶液は、所望に応じてさらに二次パッケージ材でパッケージされてよい容器に充填され、ここで、容器または二次パッケージ材のいずれかは、溶液を光から保護するように設計され、さらにここで、容器は、ポリオレフィンポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリプロピレン系ポリオレフィンポリマー、ポリカーボネート、修飾ポリオレフィン‐ポリエチレンポリマー、スチレン‐ポリオレフィン系ポリマー、およびそれらのブロックコポリマーを含む群より選択される材料から作られ、さらにここで、二次パッケージ材は、アルミニウムパウチなどの耐光性パウチおよび酸素捕捉剤を含み、ならびにここで、この水溶液は、室温で安定である。
【００３８】
本発明者らは、驚くべきことに、本発明のすぐに投与することのできる注射剤形が、大容量注入容器中に大体積の水溶液を有しているにも関わらず、長期間にわたって室温で安定であることを見出した。このノルエピネフリン水溶液は、凍結乾燥または再構成または希釈の工程を経る必要がなく、液体状態で長期間にわたって室温で安定である。すなわち、そのことは、従来技術に対する実質的な進歩、および潜在的患者にとっての大きな利便性を表している。
【００３９】
本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、長期間にわたって、室温（約２０〜２５℃）、さらには２〜８℃などのより低い温度にて、物理的および化学的に安定であり、少なくとも１８ヶ月、好ましくは２年以上などの長期間にわたる保存の際のすべての許容される安定性基準を満たしている。溶液は、保存後に析出または結晶化または変色を起こすことなく物理的安定性を維持している。溶液の透明性および物理的安定性の指標である透過率のパーセント値は、驚くべきことに、１８〜２４ヶ月の保存期間の間、９０％超、好ましくは９５％超、より好ましくは９７％超に維持される。
【００４０】
ノルエピネフリンの水溶液を含む本発明のすぐに投与することのできる注射剤形はまた、室温で（２５℃／相対湿度６０％）および冷蔵条件で（２〜８℃）長期安定性試験が施された場合に、化学的安定性も維持する。薬物含有量（ノルエピネフリンの含有量分析値）ならびに関連物質、すなわち既知および未知の不純物の含有量などの種々のパラメーターが、少なくとも１２ヶ月、好ましくは１８ヶ月、より好ましくは２年以上などの長期間にわたる保存後に、ＩＣＨガイドラインに従って指定される範囲などの指定の範囲内に維持される。適切には、ノルエピネフリンの含有量分析値は、ラベル表示値の９０〜１１０重量％の指定範囲内に維持される。さらに、不純物の合計は、２．０重量％未満、好ましくは１．０重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満に維持され、最も多い未知不純物は、０．２％未満に維持される。さらに、既知の関連物質、すなわち不純物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、０．２９％以下の指定範囲内に維持され、ならびに不純物Ａは、１．０％以下の指定範囲内に維持される。
【００４１】
１つの好ましい実施形態では、本発明は、ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩の治療有効量、亜硫酸塩抗酸化剤ではない抗酸化剤を含有する水溶液を含むすぐに投与することのできる注射剤形を提供し、ここで、この注射剤形は、室温で安定であり、およびここで、少なくとも１２ヶ月間にわたる室温またはそれ以下の温度での保存後、水溶液中の不純物の合計値は、２．０重量％以下である。
【００４２】
驚くべきことに、本発明の発明者らは、本発明のすぐに投与することのできる注射剤形が、ノルエピネフリンの活性形態であるＲ異性体からＳ異性体への変換を非常に最小限に抑えることを見出した。これは、Ｓ異性体がほとんど無視できる程度の活性しか持たないことから、特に非常に重要である。室温またはそれ以下の温度での少なくとも１２ヶ月または１８ヶ月またはそれ以上にわたる保存後、Ｓ異性体のレベルは非常に低く維持され、好ましくは５％未満、より好ましくは４％未満である。Ｒ異性体のＳ異性体への変換は、類似の条件下での保存後、市販品Ｌｅｖｏｐｈｅｄ（登録商標）と比較して非常に低かった。発明者（Innovator）の米国市販品「Ｌｅｖｏｐｈｅｄ（登録商標）」を類似の条件下で保存し、保存期間（１８ヶ月）の終了後に分析したところ、Ｓ異性体のレベルは、約６．７％であった。発明者の欧州市販品「Ｌｅｖｏｐｈｅｄ（登録商標）」を類似の条件下で保存したところ、１８ヶ月の保存後、Ｓ異性体のレベルは、約１５．９％であった。対照的に、本発明は、ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩の治療有効量、および亜硫酸塩抗酸化剤ではない抗酸化剤を含有する水溶液を含むすぐに投与することのできる注射剤形を提供し、ここで、この溶液は、室温またはそれ以下の温度で１２ヶ月間保存された場合、４％未満のＳ異性体含有量、好ましくは４％未満のＳ異性体含有量を有する。剤形がプレフィルドシリンジであり、水溶液が約３．０から４．５の範囲のｐＨを有する本発明の１つの好ましい実施形態によると、室温またはそれ以下の温度で１２ヶ月間保存された後、Ｓ異性体含有量は、約１．７％であった。剤形がフレキシブル注入バッグである本発明の別の好ましい実施形態によると、室温またはそれ以下の温度で１８ヶ月間保存された後、Ｓ異性体のレベルは、約４．５％であった。１つの好ましい実施形態では、本発明は、従って、ノルエピネフリンまたはその薬理学的に許容される塩の治療有効量、亜硫酸塩抗酸化剤ではない抗酸化剤を含有する水溶液を含むすぐに投与することのできる注射剤形を提供し、ここで、この溶液は、室温で１２ヶ月間保存された場合、４％未満のＳ異性体含有量を有する。
【００４３】
本発明のノルエピネフリンのすぐに投与することのできる注射剤形は、安定性、特に自己酸化に対する安定性および熱安定性の改善を示し、その結果として、室温で保存される場合であっても、少なくとも１８ヶ月、好ましくは２年以上の保存期間を示す。英国のカージナルヘルス社から市販されているこれまでに知られているノルエピネフリンの溶液は、メタ亜硫酸水素ナトリウムによって安定化されており、２〜８℃で保存される場合、６か月間安定である。この製品の保存期間は、２〜８℃で保存される場合、僅かに６か月である。本発明者らは、類似の剤形を作製し、室温での安定性試験から、これまでに知られているメタ亜硫酸水素ナトリウム含有剤形では、室温で保存された場合にノルエピネフリンが不安定であることを確認した。カージナル社からの市販品の保存期間が、２〜８℃で保存された場合に６か月であるのに対し、本発明の１つの実施形態に係る注射剤形は、驚くべきことに、室温（２５℃／６０％ＲＨ）であっても（２〜８℃で安定であることに加えて）、少なくとも１２ヶ月、好ましくは１８ヶ月、より好ましくは２年以上の長期間にわたって安定であることが見出された。本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、カージナル社の市販品と比較した場合だけでなく、１ｍｇ／ｍＬのノルエピネフリンを有する濃縮品である市販品Ｌｅｖｏｐｈｅｄ（登録商標）と比較した場合でも、良好な安定性プロファイルを有する。Ｌｅｖｏｐｈｅｄ（登録商標）の製品ラベルによると、この製品は、希釈後、室温で２４時間までしか安定ではない。
【００４４】
適切には、本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、無菌状態である。本発明の文脈で用いられる場合、「無菌」または「滅菌される」の用語は、溶液が無菌状態とされ、その後、微生物汚染に暴露されていないこと、すなわち、容器中に存在する溶液の無菌性が損なわれていないことを意味する。溶液は、米国薬局方（ＵＳＰ）などの標準薬局方の無菌性必要条件を満たしている。滅菌は、滅菌ろ過、放射線滅菌などの適切な技術によって達成されてよい。１つの好ましい実施形態では、本発明の注射剤形は、水溶液の膜ろ過による滅菌が施される。
【００４５】
本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、以下の代表的な工程を含むプロセスによって作製することができる。注射用水を窒素ガスでパージし、溶存酸素レベルを２ＰＰＭ未満、好ましくは１ＰＰＭ未満とすること。好ましくは、パージは、プロセス全体の過程で行われ、溶存酸素レベルが１ＰＰＭ未満に維持されるべきである。エデト酸二ナトリウム二水和物などのキレート化剤の注射用水への溶解、ならびにそれに続くブチル化ヒドロキシアニソールなどの抗酸化剤の添加および溶解。溶解は、溶液を高い温度まで加温することによって、必要に応じて撹拌しながら行われてよい。溶液の室温への冷却。例えば塩化ナトリウムなどの浸透圧剤の上記溶液への添加および溶解。薬物、ノルエピネフリン酒石酸水素塩を上記溶液へ添加し、注射用水を用いて体積を所望されるレベルとすることによって最終溶液を得ること。溶液のｐＨを検査し、必要に応じて、緩衝剤の使用または酸／塩基の使用によるなどｐＨ調節剤および／または緩衝剤を用いることによって、ｐＨ３．０から４．５の範囲に調節すること。膜フィルターを用いて溶液を滅菌ろ過し、続いてシリンジまたは注入バッグなどの容器に溶液を無菌充填し、続いて容器に栓をするかまたは容器をシールすること。所望に応じて行ってよい、この一次容器をさらに二次パッケージ材でパケージすること。これは、アルミニウムパウチなどの遮光性二次パッケージ材によって一次容器を上包みし、そのパウチをシールすることによって行われてよい。一次容器と遮光性二次パッケージ材との間の空間に酸素捕捉が配置されてよい。さらに、注入バッグとアルミニウムパウチとの間の空間が、窒素ガスなどの不活性ガスで置換されてもよい。
【００４６】
以降では、実施例によって本発明をより具体的に記述する。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、単なる説明として用いられる。
【実施例】
【００４７】
実施例１
【００４８】
【表１】
2016050205.tif 000003
【００４９】
注射用水は、１．０ｐｐｍ未満の溶存酸素レベルが得られるまで窒素でパージした。エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウムの水溶液は、別々に作製した。ブチル化ヒドロキシアニソールは、温水に溶解した。続いて、ノルエピネフリン酒石酸水素塩をここで添加し、酸／塩基を用いてｐＨを３．０から４．５の範囲に調節し、体積を合わせた。酸素レベルは、窒素パージによって１．０ｐｐｍ未満となるようにモニタリングした。こうして得られた溶液を、０．２ミクロン膜フィルターを通して滅菌ろ過し、充填容量５０ｍＬのシクロオレフィンコポリマーシリンジである非ガラス容器中に無菌充填した。充填済みシリンジに、ブロモ‐ブチルプランジャーを用いて無菌で栓をした。充填済みシリンジを、遮光のためにアルミニウムパウチで包んだ。充填済みシリンジとアルミニウムパウチとの間の空間を窒素ガスで置換した。シリンジとアルミニウムパウチとの間の空間に酸素捕捉剤を入れた。
【００５０】
２５±２℃および６０％±５％の制御された室温および相対湿度での１８ヶ月間の保存後における種々のパラメーターに対する観察値を以下の表２に示す。
【００５１】
【表２】
2016050205.tif 000004
【００５２】
室温での１８ヶ月間の保存後、溶液は、保存による析出または結晶化または変色のいかなる徴候もなく、無色透明が維持されることが見いだされた。これは、１８ヶ月までのすべての時間点において、透過率のパーセント値が９５％を超えていることによって明らかである。１８ヶ月間の保存後に観察された透過率のパーセント値は、９５％超であることが分かった。さらに、ノルエピネフリンの含有量分析値が、充分にラベル表示の９０〜１１０％の指定範囲内であることも観察された。さらに、溶液を１８ヶ月間室温で保存した後、合計不純物は０．５％未満であり、最も多い未知不純物は０．２％未満であった。Ｓ異性体含有量は、５％未満であった。不純物Ａ〜Ｅは、検出されなかったか、または存在していても、充分に指定範囲内である無視できる量であった。
【００５３】
実施例２
【００５４】
【表３】
2016050205.tif 000005
【００５５】
注射用水は、１．０ｐｐｍ未満の溶存酸素レベルが得られるまで窒素でパージした。エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウムの水溶液は、別々に作製した。ブチル化ヒドロキシアニソールは、温水に溶解した。続いて、ノルエピネフリン酒石酸水素塩をここで添加し、酸／塩基を用いてｐＨを３．０から４．５の範囲に調節し、体積を合わせた。酸素レベルは、窒素パージによって１．０ｐｐｍ未満となるようにモニタリングした。こうして得られた溶液を、０．２ミクロン膜フィルターを通して滅菌ろ過し、ポリエチレンポリマーから作られた適切な注入容器に、各々１００ｍＬの体積で無菌充填した。充填済み注入バッグを、遮光のためにアルミニウムパウチで包んだ。注入バッグとアルミニウムパウチとの間の空間を窒素ガスで置換した。注入バッグとアルミニウムパウチとの間の空間に酸素捕捉剤を入れた。
【００５６】
このノルエピネフリンのすぐに投与することのできる剤形を、制御された室温、すなわち２５℃／相対湿度４０％および２〜８℃などの促進安定性条件に掛けた。薬物含有量、および関連する物質、すなわち既知および未知不純物を分析した。詳細を以下の表４に示す。
【００５７】
【表４】
2016050205.tif 000006
【００５８】
ノルエピネフリンの含有量分析値は、充分にラベル表示の９０〜１１０％の指定範囲内であることが観察された。さらに、溶液が示した既知および未知などの不純物の増加は、非常に僅かであった。最も多い未知不純物は、非常に低く、すなわち０．２％であった。水溶液は、析出または結晶化または変色のいかなる徴候も示さなかった。不活性異性体であるＳ異性体の含有量は、予想外なことに非常に低く、２％よりも非常に低いことが見いだされた。
【外国語明細書】
2016050205000001.pdf