(57)【要約】【課題】光学活性な光学活性なβ−ヒドロキシケトン化合物を製造できる新規な方法を提供する。【解決手段】光学活性な式（１）で示される化合物の存在下、式（２）で示される化合物と、式（３）で示される化合物とを反応させることを特徴とする、光学活性な式（４）で示される化合物の製造方法2016011275.tif 000028（式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいフェニル基等を表し、Ａｒ1は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭化水素基等を表し、Ｙは、硫黄原子等を表し、Ｒ３は、群Ａより選ばれるいずれか１つの基を表し、＊は、不斉炭素原子を表す）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性な式（１）で示される化合物の存在下、式（２）で示される化合物と、式（３）で示される化合物とを反応させることを特徴とする、光学活性な式（４）で示される化合物の製造方法
2016011275.tif 000023
[式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいインダニル基または置換基を有していてもよいインドリジニル基を表し、
Ａｒ1は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、
Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を表し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を表すか、
Ｒ１が結合する窒素原子、Ｒ２が結合する窒素原子、ＮＲ２が結合している炭素原子、Ｒ１、およびＲ２が一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、
Ｒ３は、群Ａより選ばれるいずれか１つの基を表し、
＊は、不斉炭素原子を表す。
群A：置換基を有していてもよいキヌクリジニル基および下式（５）〜（８）で示される基からなる群
2016011275.tif 000024
（式中、Ｒ４及びＲ５は同一または相異なり、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を表すか、
Ｒ４とＲ５とが一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を表し、ｐは３または４を表し、
Ｒ６及びＲ７は同一または相異なり、置換基を有していてもよい炭化水素基を表すか、
Ｒ６とＲ７とが一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−を表し、ｑは２〜５のいずれか１つの整数を表し、
Ｒ８及びＲ９は同一または相異なり、置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、
Ｒ１０は、置換基を有していてもよいキヌクリジニル基を表し、
ｍは３または４を表す）]。
【請求項２】
光学活性な式（１）で示される化合物がグループ1中に記載された化合物より選ばれるいずれか1つであることを特徴とする、請求項１記載の製造方法
グループ1
2016011275.tif 000025
（式中、Ａｒ２は１個以上のトリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基を表し、Ａｒ３はＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有していてもよいキノリル基を表し、Ｒ１1及びＲ１２はフェニル基を表すか、Ｒ１１とＲ１２とが一緒になって−（ＣＨ２）４−を表し、Ｒ１３及びＲ１４は同一または相異なり、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表すか、Ｒ１３とＲ１４とが一緒になって、−（ＣＨ２）４−を表し、Ｒ１５は、Ｃ２炭化水素基を表す）。
【請求項３】
光学活性な式（１）で示される化合物がグループ2中に記載された化合物より選ばれるいずれか１つであることを特徴とする、請求項１記載の製造方法
グループ2
2016011275.tif 000026
（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す）。
【請求項４】
光学活性な式（１）で示される化合物がグループ３中に記載された化合物より選ばれるいずれか１つであることを特徴とする、請求項１記載の製造方法
グループ３
2016011275.tif 000027
（式中、Ｍｅはメチル基を表す）。
【請求項５】
Ａｒが、群Ａより選ばれる１個以上の基を有していてもよいフェニル基または群Ａより選ばれる１個以上の基を有していてもよいナフチル基である、請求項１〜４いずれか一項記載の製造方法（群Ａ：１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基）。
【請求項６】
Ａｒ１が、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基である、請求項１〜５いずれか一項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なβ−ヒドロキシケトン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（４）で示される化合物（式中の各記号は後述の通りである。）は、
2016011275.tif 000002
例えば、特許文献１に示されるように、医薬、農薬、動物薬等の製造中間体として有用であることが知られている。  
特許文献１には、ラセミ体の式（４）で示される化合物の製造方法として、アルドール反応による製造方法が記載されている。
一方、非特許文献１には、化合物（Ａ）を触媒とする不斉アルドール反応が記載されている。
2016011275.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１３−１０７３９号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ, Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０１０）, ４９(４９), ９４６０‐９４６４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、光学活性なβ−ヒドロキシケトン化合物を製造できる新規な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、光学活性な式（１）で示される化合物の存在下、式（２）で示される化合物と、式（３）で示される化合物とを反応させることにより、光学活性な式（４）で示される化合物を製造することができることを見出した。
【０００７】
即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］  光学活性な式（１）で示される化合物の存在下、式（２）で示される化合物と、式（３）で示される化合物とを反応させることを特徴とする、光学活性な式（４）で示される化合物の製造方法
2016011275.tif 000004
[式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいインダニル基または置換基を有していてもよいインドリジニル基を表し、
Ａｒ1は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、
Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を表し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を表すか、
Ｒ１が結合する窒素原子、Ｒ２が結合する窒素原子、ＮＲ２が結合している炭素原子、Ｒ１、およびＲ２が一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、
Ｒ３は、群Ａより選ばれるいずれか１つの基を表し、
＊は、不斉炭素原子を表す。
群A：置換基を有していてもよいキヌクリジニル基および下式（５）〜（８）で示される基からなる群
2016011275.tif 000005
（式中、Ｒ４及びＲ５は同一または相異なり、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を表すか、
Ｒ４とＲ５とが一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−を表し、ｐは３または４を表し、
Ｒ６及びＲ７は同一または相異なり、置換基を有していてもよい炭化水素基を表すか、
Ｒ６とＲ７とが一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−を表し、ｑは２〜５のいずれか１つの整数を表し、
Ｒ８及びＲ９は同一または相異なり、置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、
Ｒ１０は、置換基を有していてもよいキヌクリジニル基を表し、
ｍは３または４を表す）]。
［２］光学活性な式（１）で示される化合物がグループ1中に記載された化合物より選ばれるいずれか1つであることを特徴とする、［１］記載の製造方法
グループ1
2016011275.tif 000006
（式中、Ａｒ２は１個以上のトリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基を表し、Ａｒ３はＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有していてもよいキノリル基を表し、Ｒ１1及びＲ１２はフェニル基を表すか、Ｒ１１とＲ１２とが一緒になって−（ＣＨ２）４−を表し、Ｒ１３及びＲ１４は同一または相異なり、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表すか、Ｒ１３とＲ１４とが一緒になって、−（ＣＨ２）４−を表し、Ｒ１５は、Ｃ２炭化水素基を表す）。
［３］光学活性な式（１）で示される化合物がグループ２中に記載された化合物より選ばれるいずれか１つであることを特徴とする、［１］記載の製造方法
グループ２
2016011275.tif 000007
（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す）。
［４］光学活性な式（１）で示される化合物がグループ３中に記載された化合物より選ばれるいずれか１つであることを特徴とする、［１］記載の製造方法
グループ３
2016011275.tif 000008
（式中、Ｍｅはメチル基を表す）。
［５］Ａｒが、群Ａより選ばれる１個以上基を有していてもよいフェニル基または群Ａより選ばれる１個以上の基を有していてもよいナフチル基である、［１］〜［４］いずれか一項記載の製造方法（群Ａ：１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基）。
［６］Ａｒ１が、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基である、［１］〜［５］いずれか一項記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法によれば、光学活性な式（４）で示される化合物を製造できる新たな方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１０】
本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フェニル基、ベンジル基、４−フルオロフェニル基、３，５−（ビストリフルオロメチル）フェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−ニトロフェニル基、が挙げられる。
【００１１】
本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環基としては、例えば、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フラニル基、チエニル基が挙げられる。
【００１２】
本明細書中、「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における含窒素複素環としては、例えば、ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシド、キナゾリノン、ベンゾイミダゾールが挙げられる。
【００１３】
本明細書中、「置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、インダニル基またはインドリジニル基」、「置換基を有していてもよいフェニル基」、「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」、「置換基を有していてもよい含窒素複素環」、「置換基を有していてもよいキヌクリジニル基」の「置換基」としては、以下の置換基Ａが挙げられる。
［置換基Ａ］
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基、複素環基；
ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルオキシ基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルオキシ基、複素環オキシ基；
ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルカルボニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルカルボニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルカルボニル基、複素環カルボニル基；
カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルオキシカルボニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルオキシカルボニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基；
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルカルボニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシ基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルカルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基；
スルファニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルファニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルファニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルスルファニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルスルファニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルファニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルスルファニル基、複素環スルファニル基；
スルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルフィニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルフィニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルスルフィニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルスルフィニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルフィニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルスルフィニル基、複素環スルフィニル基；
スルホニル基（スルホ基）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルスルホニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルスルホニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルスルホニル基、複素環スルホニル基；
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルホニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルスルホニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニルオキシ基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルスルホニルオキシ基、複素環スルホニルオキシ基；
アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ６−Ｃ１４アリールアミノ基、モノまたはジ−Ｃ７−Ｃ１６アラルキルアミノ基、モノまたはジ−複素環アミノ基；
カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ６−Ｃ１４アリールカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ７−Ｃ１６アラルキルカルバモイル基、モノまたはジ−複素環カルバモイル基；
チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ６−Ｃ１４アリールチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ７−Ｃ１６アラルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−複素環チオカルバモイル基；
ハロゲン原子；
シアノ基；
ニトロ基；
オキソ基；
チオキソ基；
等が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。上記の置換基は、置換基Ａをさらに有していてもよい。
【００１４】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。なかでも、メチル基が好ましい。
【００１５】
本明細書中、「Ｃ２炭化水素基」としては、エチル基、ビニル基、エチニル基が挙げられる。なかでも、ビニル基が好ましい。
【００１６】
本明細書中、「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、t-ブトキシ基、１−クロロブトキシ基、ペンチルオキシ基、オクチルオキシ基、パーフルオロオクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基等が挙げられる。なかでも、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
【００１７】
本明細書中、「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００１８】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基を有していてもよいキノリル基」としては、例えば、４−キノリル基、６−メトキシ−４−キノリル基等が挙げられる。
【００１９】
本明細書中、「１個以上のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基」としては、例えば、フェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル基等が挙げられる。
【００２０】
本明細書中、Ａｒとしては、群Ａより選ばれる１個以上の原子または基を有していてもよいフェニル基または群Ａより選ばれる１個以上の原子または基を有していてもよいナフチル基が好ましい。
【００２１】
本明細書中、「群Ａより選ばれる１個以上の基を有していてもよいフェニル基」としては、例えば、フェニル基、２−メトキシ基、３−メトキシ基、４−メトキシ基、３，４，５−トリメトキシフェニル基等が挙げられる。
【００２２】
本明細書中、「群Ａより選ばれる１個以上の基を有していてもよいナフチル基」としては、例えば、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−メトキシ−１−ナフチル基、３−メトキシ−２−ナフチル基、６−メトキシ−１−ナフチル基、８−メトキシ−２−ナフチル基、２，４−ジメトキシ−１−ナフチル基、６，８−ジメトキシ−２−ナフチル基、２，５−ジメトキシ−１−ナフチル基等が挙げられる。
【００２３】
本明細書中、Ａｒ１としては、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基が好ましい。
【００２４】
本明細書中、「１個以上のトリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基」としては、例えば、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基等が挙げられる。
【００２５】
本発明の製造方法では、光学活性な式（１）で示される化合物の存在下、式（２）で示される化合物と、式（３）で示される化合物とを反応させることにより、光学活性な式（４）で示される化合物を製造することができる。（不斉アルドール反応）。
【００２６】
本明細書中、「光学活性」とは、不斉炭素を有する化合物において一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体に対して過剰に含まれている状態、または一方の鏡像異性体のみが含まれている状態を表す。
【００２７】
光学活性な式（１）で示される化合物としては、
2016011275.tif 000009
2016011275.tif 000010
等が挙げられる。
【００２８】
光学活性な式（１）で示される化合物としては、光学純度の点から、グループ２中に記載された化合物が好ましく
グループ1
2016011275.tif 000011
（式中、Ａｒ２は１個以上のトリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基を表し、Ａｒ３はＣ１−Ｃ４アルコキシ基を有していてもよいキノリル基を表し、Ｒ１1及びＲ１２はフェニル基を表すか、Ｒ１１とＲ１２とが一緒になって−（ＣＨ２）４−を表し、Ｒ１３及びＲ１４は同一または相異なり、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表すか、Ｒ１３とＲ１４とが一緒になって、−（ＣＨ２）４−を表し、Ｒ１５は、Ｃ２炭化水素基を表す）、
グループ２中に記載された化合物がより好ましく、
グループ２
2016011275.tif 000012
グループ３中に記載された化合物がさらに好ましい。
グループ３
2016011275.tif 000013
【００２９】
光学活性な式（１）で示される化合物は、市販品を使用してもよく、あるいは公知の方法に準じて製造してもよい。例えば、特許第４３８４６３５号公報およびＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ １４（２０１２）３２９６−３２９９に記載の方法に準じて製造できる。
【００３０】
不斉アルドール反応において、光学活性な式（１）で示される化合物の使用量は、収率及び経済性の点から、式（２）で示される化合物に対して、通常１〜５０モル％であり３〜２５モル％が好ましい。
【００３１】
原料として使用される式（２）で示される化合物は、市販品を使用してもよく、あるいは公知の化合物から公知の方法に準じて製造してもよい。
【００３２】
式（３）で示される化合物は、市販品を使用してもよく、あるいは公知の化合物から公知の方法に準じて製造してもよい。
式（３）で示される化合物の使用量は、収率及び経済性の点から、式（２）で示される化合物に対して、通常０．５〜２モル倍、好ましくは０．８〜１．２モル倍である。
【００３３】
不斉アルドール反応は、通常は溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、キシレン、メシチレン）、脂肪族炭化水素溶媒(例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン)、脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、塩化ブタン）；芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン）；エーテル溶媒（例、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル）；、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、反応性・選択性の点から、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエン、ジブチルエーテルがより好ましい。
溶媒の使用量は、式（２）で示される化合物に対して、通常１〜５０重量倍であり、５〜２０重量倍が好ましい。
【００３４】
不斉アルドール反応は、０〜６０℃の範囲内が好ましく、１０〜４０℃の範囲内がより好ましい。
また、不斉アルドール反応の反応時間は、１〜７２時間が好ましく、１２〜５０時間がより好ましい。
【００３５】
不斉アルドール反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００３６】
不斉アルドール反応の後処理は、反応混合物を常法（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性な式（４）で示される化合物を、活性炭、シリカゲル、アルミナ等を用いる吸着処理、再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００３８】
実施例１〜５
化合物４ａａ   3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-1-オンの合成
2016011275.tif 000014
化合物２ａ（アセトフェノン）（116.9μL, 1.0mmol）、化合物３ａ（3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン）(164μL, 1.0mmol)、表２に記載の触媒（0.2mmol）およびトルエン（1mL）を混合した。25℃で48時間撹拌後、HPLC内部標準分析により化合物４ａａの収率と光学純度を分析した。結果を表１に示す。
＜HPLC分析条件＞
収率分析条件
カラム：CAPCELLPAK C8 DD (150mm x 4.6mm, 5μL)
カラム温度：30℃
移動相：A = イオン交換水、B = アセトニトリル
グラジエント条件：
【００３９】
【表１】
2016011275.tif 000015
流速：1.0mL/min
検出波長：210nm
保持時間(RT)：化合物3aa 25.7min
光学純度分析条件
カラム：CHIRALCEL AD-H (250mm x 4.6mm, 5μm)
カラム温度：30℃
移動相：A = ｎ−ヘキサン、B = イソプロパノール 
A/B = 99/1 (v/v)
流速：1.0mL/min
検出波長：254nm
保持時間(RT)：化合物４ａａ  鏡像体1  12.9min、鏡像体2  13.6min
【００４０】
【表２】
2016011275.tif 000016
【００４１】
実施例６〜１５
化合物４ａａ  3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-1-オンの合成
2016011275.tif 000017
化合物２ａ（アセトフェノン）（116.9μL, 1.0mmol）、化合物３ａ（3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン）(164μL, 1.0mmol)、触媒C-２（82.7mg, 0.2mmol）および表３に記載の溶媒（1mL）を混合した。25℃で48時間撹拌後、実施例１と同様のHPLC分析により化合物４aaの収率と光学純度を分析した。結果を表３に示す。
【００４２】
【表３】
2016011275.tif 000018
【００４３】
実施例１６
化合物４ａｂ  4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,3-ジフェニルブタン-1-オンの合成
2016011275.tif 000019
化合物２ａ（アセトフェノン）（234μL, 2.0mmol）、化合物３ｂ（2,2,2-トリフルオロアセトフェノン）(348mg, 2.0mmol)、触媒C-２（165mg, 0.4mmol）およびジブチルエーテル（2mL）を混合した。25℃で6日間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物４ａｂを得た。（341.3mg、単離収率58%）また、HPLC分析により化合物４ａｂの光学純度を分析した。光学純度75%ee。
＜HPLC分析条件＞
光学純度分析条件
カラム：CHIRALCEL AD-H (250mm x 4.6mm, 5μm)
カラム温度：30℃
移動相：A = ｎ−ヘキサン、B = イソプロパノール 
A/B = 99/1 (v/v)
流速：1.0mL/min
検出波長：254nm
保持時間(RT)：化合物４ａｂ  鏡像体1  19min、鏡像体2  22min
【００４４】
実施例１７
化合物3da 3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)ブタン-1-オンの合成
2016011275.tif 000020
化合物２ｄ（4’-メトキシアセトフェノン）（300.3mg, 2.0mmol）、化合物３ａ（3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン）(486.0mg, 2.0mmol)、触媒C-２（165mg, 0.4mmol）およびジブチルエーテル（2mL）を混合した。25℃で48時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物４ｄａを得た。（730mg、単離収率93%）。また、HPLC分析により化合物４ｄａの光学純度を分析した。光学純度79%ee。
＜HPLC分析条件＞
光学純度分析条件
カラム：CHIRALCEL AD-H (250mm x 4.6mm, 5μm)
カラム温度：30℃
移動相：A = ｎ−ヘキサン、B = イソプロパノール 
A/B = 99/1 (v/v)
流速：1.0mL/min
検出波長：254nm
保持時間(RT)：化合物４ｄａ  鏡像体1  21min、鏡像体2   27min
【００４５】
実施例１８
化合物４ｅａ 3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1-(ナフタレン2-イル)ブタン-1-オンの合成
2016011275.tif 000021
化合物２ｅ（2’-アセトナフトン）（340.4mg, 2.0mmol）、化合物３ａ（3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン）(486.0mg, 2.0mmol)、触媒C-２（165mg, 0.4mmol）およびジブチルエーテル（2mL）を混合した。25℃で48時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物４ｅａを得た。（815mg、単離収率99%）また、HPLC分析により化合物４ｅａの光学純度を分析した。光学純度75%ee。
＜HPLC分析条件＞
光学純度分析条件
カラム：CHIRALCEL AD-H (250mm x 4.6mm, 5μm)
カラム温度：30℃
移動相：A = ｎ−ヘキサン、B = イソプロパノール 
A/B = 97/3 (v/v)
流速：1.0mL/min
検出波長：254nm
保持時間(RT)：化合物４ｅａ  鏡像体1  10min、鏡像体2  13min
【００４６】
実施例１９
化合物４ｆａ 3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ブタン-1-オンの合成
2016011275.tif 000022
化合物２ｆ（3’,4’,5’-トリメトキシアセトフェノン）（420.5mg, 2.0mmol）、化合物３ａ（3’,5’-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン）(486.0mg, 2.0mmol)、触媒C-２（165mg, 0.4mmol）およびジブチルエーテル（2mL）を混合した。25℃で48時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物４ｆａを得た。（630mg、単離収率70%）また、HPLC分析により化合物４ｆａの光学純度を分析した。光学純度89%ee。
＜HPLC分析条件＞
光学純度分析条件
カラム：CHIRALCEL AD-H (250mm x 4.6mm, 5μm)
カラム温度：30℃
移動相：A = ｎ−ヘキサン、B = イソプロパノール 
A/B = 98/2 (v/v)
流速：1.0mL/min
検出波長：254nm
保持時間(RT)：化合物４ｆａ  鏡像体1  18min、鏡像体2  26min
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の製造方法によれば、光学活性なβ−ヒドロキシケトン化合物を製造することができる。