(57)【要約】【課題】愛玩動物などの小動物に対して、容易、確実、及び安全に投薬することが出来る適当な口腔内崩壊錠、及び、該口腔内崩壊錠における適切な有効成分量を容易に調整することができるその製造方法を提供すること。【解決手段】粉末状態の医薬組成物に予め調製した崩壊性添加剤配合物を加えて混合、打錠することを含む、小動物用の口腔内速崩壊錠の製造方法、及び、口腔内崩壊時間が２０秒以内であることを特徴とする小動物用の口腔内速崩壊錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内崩壊時間が２０秒以内であることを特徴とする小動物用の口腔内速崩壊錠。
【請求項２】
粉末状態の医薬組成物に予め調製した崩壊性添加剤配合物を加えて混合、打錠することを含む、小動物用の口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項３】
粉末状態の医薬組成物が固形状医薬組成物をすりつぶして粉末化することによって得られるものである、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
固形状の医薬組成物がヒト用の錠剤又はハードカプセル剤の固体内容物である、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
医薬組成物に含まれる有効成分を分離・抽出することなく、崩壊性添加剤配合物を加えて混合、打錠する、請求項２ないし４のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項６】
請求項２ないし５のいずれか一つに記載の製造方法によって得られる小動物用の口腔内速崩壊錠であって、口腔内崩壊時間が２０秒以内であることを特徴とする該口腔内速崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、愛玩動物などの小動物への薬剤投与に適した、口腔内速崩壊錠とその簡便な製法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
愛玩動物などの小動物への経口薬の投与は、投薬対象である動物が服薬を拒むために難しい。錠剤、散剤、液剤のいずれであっても、嚥下せずに吐き出される等によって、投薬に成功しないことが多い。このような場合に、服薬を強制することにより、投薬を行う飼い主等が怪我を負ったり、愛玩動物と飼い主との信頼関係を損なうこともある。
【０００３】
錠剤の場合には、比較的容易に投薬することが出来るが、錠剤における有効成分量を調整することが難しい。即ち、愛玩動物向けの薬剤は、入手容易なヒト用の製剤を流用・転用したものが多いが、一般的にヒト用の製剤は、愛玩動物などの小動物にとっては、有効成分量が過剰である。有効成分量を調整するために錠剤を分割したり、すりつぶして粉末化するようでは、もはや錠剤としての投薬の利便性が失われてしまう。また、都合よく有効成分量が適切な錠剤が入手できる場合であっても、服薬を拒む動物に対して、このような通常のヒト用の錠剤の服用を強いると誤嚥の危険性を高めることにもなる。
【０００４】
以上のように、愛玩動物などの小動物を対象とした経口薬に関しては、従来、容易、確実、及び安全に投薬することが出来る適当な剤形がなく、更に、適切な有効成分量を調整することが困難である、という課題を抱えている。
【０００５】
主にヒトを対象とした口腔内崩壊錠に関しては、従来、以下のような技術が知られている。
【０００６】
例えば、特許文献１には、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースを水の存在下で均質に分散させたのち乾燥してなる崩壊性粒子組成物が記載されている。かかる組成物の特徴はマンニトール粒子中にキシリトールが固体分散してなる複合粒子を形成し、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースがその複合粒子中に分散していることである。該崩壊性粒子組成物は、これらの各成分を水性媒体に分散させた分散液を噴霧造粒するか、又は、マンニトール等の担体に噴霧することによって製造される。
【０００７】
また、特許文献２には、有効成分および全体に対して１０％(w/w)以上のカルボキシメチルセルロースを含有する口腔内崩壊錠が記載されている。該口腔内崩壊錠は各成分を混合した後に、打錠機で調製されている。
【０００８】
更に、特許文献３には、薬効成分であるロラタジンを含有する口腔内崩壊錠の製造方法が記載されている。該製造方法は２段階の造粒工程を行うことであって、第１造粒工程ではロラタジンと結合剤、賦形剤、崩壊剤等の少なくとも１種の添加剤を造粒し、第２造粒工程では、第１造粒工程で得られた造粒物を、第１造粒工程と同様の結合剤、賦形剤、崩壊剤等の少なくとも１種の添加剤と共に更に造粒することを特徴とする。崩壊剤の一例としてカルメロースが挙げられている。
【０００９】
更に、特許文献４には、口腔内崩壊錠剤の製造方法が記載されている。該製造方法は、賦形剤と薬物との混合物に、水溶性であるが親水性の崩壊成分の水懸濁液を噴霧し薬物を含む造粒物Ａを得るステップと、賦形剤に同様な崩壊成分の水懸濁液を噴霧し薬物を含まない造粒物Ｂを得るステップ、及び、こうして得られた造粒物Ａ及び造粒物Ｂを圧縮成形するステップを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開パンフレットＷＯ２０１１／０１９０４５
【特許文献２】特開２００８−２８５４３４号公報
【特許文献３】特開２０１２−３１１３８号公報
【特許文献４】特許第４５５１６２７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする課題は、愛玩動物などの小動物に対して、容易、確実、及び安全に投薬することが出来る適当な口腔内崩壊錠、及び、該口腔内崩壊錠における適切な有効成分量を容易に調整することができるその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、より具体的には以下の態様を提供するものである。
［態様１］口腔内崩壊時間が２０秒以内であることを特徴とする小動物用の口腔内速崩壊錠。
［態様２］粉末状態の医薬組成物に予め調製した崩壊性添加剤配合物を加えて混合、打錠することを含む、小動物用の口腔内速崩壊錠の製造方法。
［態様３］粉末状態の医薬組成物が固形状医薬組成物をすりつぶして粉末化することによって得られるものである、態様２記載の製造方法。
［態様４］固形状の医薬組成物がヒト用の錠剤又はハードカプセル剤の固体内容物である、態様３記載の製造方法。
［態様５］医薬組成物に含まれる有効成分を分離・抽出することなく、崩壊性添加剤配合物を加えて混合、打錠する、態様２ないし４のいずれか一つに記載の製造方法。
［態様６］態様２ないし５のいずれか一つに記載の製造方法によって得られる小動物用の口腔内速崩壊錠であって、口腔内崩壊時間が２０秒以内であることを特徴とする該口腔内速崩壊錠。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の口腔内速崩壊錠は口腔内に投与すると極めて短時間内に崩壊が始まるために、誤嚥の危険性も低下し、吐き出されることがなくなる。その結果、投薬対象となる小動物が服薬に対して拒絶しなくなり、愛玩動物等の小動物と飼い主との信頼関係の維持に大きく寄与する。
更に、本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、従来のヒト用錠剤を用いて投与対象となる小動物に適切な投薬用量となるように、該口腔内崩壊錠に含まれる有効成分量を容易に調整することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に係る小動物用の口腔内速崩壊錠は、口腔内崩壊時間が２０秒、好ましくは１５秒以内であることを特徴とする。その結果、本発明の口腔内速崩壊錠は投与された小動物の口腔内で直ちに湿潤して崩壊を開始し、かつ、味覚や舌触りに優れたものとなる。又、口腔内速崩壊錠の硬度は、通常、１５Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ以上である。
【００１５】
ここで、「小動物」とは、特定の種類に限定されるものではないが、例えば、犬、猫、及びウサギ等のような愛玩動物（ペット）として一般家庭で飼育されているような動物を含む。
【００１６】
また、「口腔内崩壊時間」は本明細書において以下に記載する方法で測定されるものである。
【００１７】
本発明の口腔内速崩壊錠は、治療対象となる疾患及び症状等に応じて、有効成分として、当業者に公知の任意の薬効成分（化合物）が適当量含まれており、様々な用途を有する。この薬効成分としては、ヒト用にも共通して用いられるものに加えて小動物に対してのみ用いられるものも含まれる。
【００１８】
例えば、口腔内速崩壊錠を小動物に対する消化管運動改善剤として調製する場合には、有効成分として、例えば、胃酸分泌抑制作用の他に穏やかなコリンエステラーゼ阻害作用による唾液等分泌促進作用を併せ持つ当業者に公知のヒト用のＨ２受容体拮抗剤を使用することが出来る。又、口腔内速崩壊錠を嘔吐抑制剤として調製する場合には、有効成分として、例えば、当業者に公知のヒト用のＨ１受容体拮抗剤を用いることが出来る。
【００１９】
更に、本発明の口腔内速崩壊錠には、かかる有効成分及び崩壊剤（崩壊性添加剤）成分に加えて、必要に応じて、賦形剤、流動化剤、界面活性剤、滑沢剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、安定化剤など医薬上許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る。これら任意成分として、例えば、医薬品添加物辞典（薬事日報社）、日本薬局方に記載の該当成分を用いることができる。尚、これら各種の任意成分の種類に特に制限はない。又、本発明の所望の効果が奏される限り、崩壊剤成分、有効成分、及び、任意成分の配合割合に特に制限はなく、当業者が適宜決めることが出来る。このような口腔内崩壊錠剤は、打錠等の当業者に公知の任意の方法によって製剤化することが出来る。
【００２０】
本発明の口腔内速崩壊錠の製造方法に特に制限はないが、特に以下の方法で製造することが好ましい。
【００２１】
即ち、本発明の口腔内速崩壊錠は、粉末状態の医薬組成物に予め調製した崩壊性添加剤配合物を加えて混合、打錠することを含む方法で製造することが出来る。ここで、粉末状態の医薬組成物の由来及び調製方法に特に制約はないが、例えば、固形状医薬組成物をすりつぶして粉末化することによって得られ、該医薬組成物は、ヒト用の錠剤又はハードカプセル剤の固体内容物であることが好ましい。
【００２２】
粉末状態の医薬組成物と崩壊性添加剤配合物との混合（固体倍散）及び打錠は当業者に公知の任意の手段・方法で実施することが出来る。この際に、投与対象及び投与目的等に応じて、適切な投薬用量となるように、該口腔内崩壊錠に含まれる有効成分量を容易に調整することができる。又、医薬組成物に含まれる有効成分を分離・抽出する必要はない。
【００２３】
殆どの場合に、小動物用の投薬量はヒトに比べて少ないので、このような粉末状態の医薬組成物と崩壊性添加剤配合物との混合（固体倍散）操作によって本発明の口腔内速崩壊錠を簡便且つ実用的に製造できる。
【００２４】
該粉末状態の医薬組成物は速崩壊性を有するものではなく、崩壊性添加剤配合物と共に製剤化することによって、本発明の口腔内速崩壊錠に優れた成型性と崩壊性を付与される。
【００２５】
錠剤等の崩壊機構としては、「Wicking」、「Swelling」、「Deformation」及び「Repulsion」の４つが提唱されている。この中で、Wickingとは錠剤中に含まれる崩壊剤などの成分を介して水分が浸透する結果、錠剤に含まれる各粒子間の結合力が弱まって進行する崩壊機構である。このようなWickingを促進する効果が高い崩壊剤の代表例として酸型カルボキシメチルセルロースが知られている。又、Swellingとは、崩壊剤に水が浸透する結果、崩壊剤自体が膨潤して進行する崩壊機構である。
【００２６】
従って、該崩壊性添加剤配合物には以下の物質が含まれていることが好ましい。
【００２７】
まず、崩壊剤成分としてカルメロースと称される物質であり、医薬品添加剤として使用されている酸型カルボキシメチルセルロースを挙げることが出来る。酸型カルボキシメチルセルロースと同様に、例えばカルボキシメチルセルロースのカルシウム塩及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物はいずれも水に不溶性であり錠剤等に崩壊剤として用いられる。一方、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩は水溶性であり結合剤等の目的で用いられる。尚、カルボキシメチルセルロースの塩がカルメロースと記載される場合もある。
【００２８】
更に、第二の崩壊剤成分として、酸型カルボキシメチルセルロース以外の当業者に公知の任意の崩壊剤を挙げることができる。しかしながら、上記に示したような異なる崩壊機構の複合的効果を得るために、Wicking以外の機構、例えば、Swellingを促進する効果に優れた崩壊剤を第二の崩壊剤成分として使用することが好ましい。このような崩壊剤の好適例としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、及び、スターチ等を挙げることが出来る。尚、クロスポビドンは１−ビニルー２−ピロリドンの架橋重合物の通称であり、クロスカルメロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物の通称である
【００２９】
この中でも、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースカルシウムから選択される一つ又は２つ以上の任意の組合わせが好ましい。      
【００３０】
更に、第三の成分として、当業者に賦形剤として公知の任意の化合物が含まれる。その代表例として、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、Ｄ−グルチトール（マルチトール）、キシリトール、トレハロース、ラクトース及びマルトース等の糖又は糖アルコールを挙げることが出来る。更に、好適例として、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ソルビトール、及びＤ−グルチトール（マルチトール）を挙げることが出来る。賦形剤としてはこれらの中から適当に選択された２種類以上の化合物を用いることも出来る。
【００３１】
更に、上記の崩壊性添加剤配合物には、例えば、崩壊力、結合力及び錠剤の服用感等の諸特性を調整する目的で、当業者に公知の各種の任意成分を、上記の三つの成分による本発明の効果を損なわない範囲で、適宜、添加混合しても良い。このような成分の例として、流動化剤、無機賦形剤、甘味剤、香料及び、着色料等を挙げることが出来る。
【００３２】
上記の崩壊性添加剤配合物における各成分の配合量は各成分の種類、混合の対象となる医薬組成物中の有効成分の種類及び用途、最終製品である口腔内崩壊錠の用途等に応じて、当業者が適宜決めることが出来る。通常、崩壊性添加剤配合物全重量に対して、第一の崩壊剤成分は１０〜５０重量％、第二の崩壊剤成分は  １〜２０重量％、及び、賦形剤は３０〜８９重量％の範囲である。
【００３３】
尚、上記の崩壊性添加剤配合物は以下のような物性を有していることが好ましい。
（１）平均粒子径：５０〜２００ミクロン、（２）水分：０．５〜３重量％。
【００３４】
尚、これら物性値は以下の条件・方法で測定される。
平均粒子径：崩壊性添加剤配合物２ｇを、φ７５ｍｍ自動振とう篩器（M−２型、筒井理化学器械株式会社）を用いて測定する。
水分：崩壊性添加剤配合物５ｇをハロゲン水分測定器（ＨＢ４３型、メトラートレド株式会社）を用いて測定する。
【００３５】
従って、上記の崩壊性添加剤配合物の製造方法に特に制限はない。例えば、該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程と、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる（又は、残りの一成分のみを用いる）第二湿式造粒工程を含む、方法によって製造することが出来る。
【００３６】
上記の及び第二の造粒工程は水の存在下で各成分を分散させ乾燥することによって複合体を形成する方法、すなわち湿式造粒法で行われる。湿式造粒法の具体例としては、噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒、及び流動層造粒などの噴霧法、凍結乾燥法、並びに、混練造粒等を挙げることができ、これらの当業者に公知の任意の方法で製造することができる。
【００３７】
酸型カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤は親水性であるため、湿式造粒により、水の存在下にて撹拌などの物理的な力を加える操作を行うことによって、乾燥粉末時の凝集状態から、粒子がより分散した状態となる。水噴霧による分散化と乾燥を行う流動層造粒、噴霧乾燥、転動造粒、及び撹拌造粒などは、分散を最も容易に行うことができ、乾燥速度が速いので、これらの方法が好ましい。
【００３８】
この中で、流動層造粒法は粉体を温風で吹き上げながら、水又は結合剤を含む水溶液等を噴霧して行う造粒法であり、噴霧条件等の調節が容易であること等から、最も好ましい方法である。
【００３９】
なお、上記の崩壊性添加剤配合物に適宜含まれ得る、上記の三つの成分以外の当業者に公知の各種の任意成分は、第一及び／又は第二湿式造粒工程で適宜添加することが出来る。或いは、更に第三工程以降の湿式造粒工程を設けて、その段階で、これら任意成分を添加混合することも可能である。
【００４０】
更に、第一及び第二の各湿式造粒工程において、噴霧(スプレー)速度やエアー給気温度、排気温度、エアー給気量などの諸条件は、各成分の種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。
【００４１】
流動層造粒法による第一湿式造粒工程及び第二湿式造粒工程のいずれにおいても、溶解槽や攪拌装置の設置などの装置上の制約、及び溶媒に添加成分を溶解・懸濁した際の添加成分の安定性の問題、更には崩壊性成分の機能を損なわない造粒条件とする為などの理由から、噴霧液には各三成分のいずれも含まれないことが好ましい。噴霧液の媒体としては、崩壊性添加剤配合物の特性に影響を及ぼさず、医薬品や食品に許容される溶媒であればよく、例えば水、エタノール、メタノール、アセトンなどが挙げられるが、特に水が好ましい。
【００４２】
尚、本明細書において引用された全ての先行技術文献の記載内容は、参照として本明細書に組み入れられる。
【００４３】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【００４４】
尚、以下の実施例において、本発明の口腔内速崩壊錠の硬度（N）は、デジタル硬度計（KHT-40N、株式会社藤原製作所）を用いて、それぞれ３回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
また、口腔内崩壊時間については、錠剤１錠を口腔内に含み、力を加えないように舌と上顎で挟んだ状態を保って、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。成人男２名が２回ずつ実施し、それらの平均値を測定結果とした。
【実施例１】
【００４５】
（速崩壊性を有しない既存錠剤から口腔内速崩壊錠を製造するために用いられる添加剤配合物を製造する方法）
カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品株式会社）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰジャパン）２０ｇ、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３７５ｇを流動層造粒機（LAB−１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２４０ｇを噴霧することによって造粒し、平均粒子径約１００μｍ、水分約１％の造粒物（崩壊性添加剤配合物）を得た。
【実施例２】
【００４６】
（速崩壊性を有しないニザチジン含有錠剤から有効成分量を低減した口腔内速崩壊錠を製造する方法）
有効成分として１錠当たり７５ｍｇのニザチジン（Ｈ２受容体拮抗剤：胃酸分泌抑制作用）を含有する、ヒト用の既存錠剤（ゼリア新薬工業株式会社「アシノン錠７５ｍｇ」、錠剤重量１０８ｍｇ、添加物として部分アルファー化デンプン，結晶セルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，クロスポビドン，ステアリン酸マグネシウム，ヒプロメロース，酸化チタン，カルナウバロウを含む）２錠を、軽質無水ケイ酸（アドソリダー、フロイント産業株式会社）１０ｍｇを加えてから乳鉢ですりつぶし、ニザチジン１５０ｍｇを含有する粉末２２６ｍｇを得た。ここへ実施例１の方法で得た造粒物１７６４ｍｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）１０ｍｇを加え、ポリエチレン製の袋の中でよく混合した。この混合粉末を、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用いて、打錠圧縮力５ｋＮおよび３ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、平面隅角、重量２００ｍｇ、１錠当たりのニザチジン含有量１５ｍｇの口腔内速崩壊錠を得た。このニザチジン含有口腔内速崩壊錠（消化管運動改善剤）は、打錠圧縮力が５ｋＮおよび３ｋＮの場合、錠剤厚みがそれぞれ３.５６ｍｍおよび３.８５ｍｍ、錠剤硬度がそれぞれ３０Ｎおよび１６Ｎ、口腔内崩壊時間（ヒト）がそれぞれ１５秒および１３秒であった。尚、この有効成分の犬への用量は例えば５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ程度であるので、本実施例で得られた口腔内速崩壊錠は、体重３ｋｇの小型犬に対する１日投与量に相当する。
【実施例３】
【００４７】
（速崩壊性を有しないジフェンヒドラミン塩酸塩含有錠剤から有効成分量を低減した口腔内速崩壊錠を製造する方法）
有効成分として１錠当たり２５ｍｇのジフェンヒドラミン塩酸塩（Ｈ１受容体拮抗剤）を含有する、ヒト用の既存錠剤（エスエス製薬株式会社「ドリエル」、錠剤重量２６５ｍｇ、添加物としてクロスカルメロースナトリウム、無水ケイ酸、セルロース、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、酸化チタンを含む）３錠を乳鉢ですりつぶし、ジフェンヒドラミン塩酸塩７５ｍｇを含有する粉末７９５ｍｇを得た。ここへ実施例１の方法で得た造粒物２１９０ｍｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）１５ｍｇを加え、ポリエチレン製の袋の中でよく混合した。この混合粉末を、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用いて、打錠圧縮力５ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、平面隅角、重量２００ｍｇ、１錠当たりのジフェンヒドラミン塩酸塩含有量５ｍｇの口腔内速崩壊錠（嘔吐抑制剤）を得た。このジフェンヒドラミン塩酸塩含有口腔内速崩壊錠は、錠剤厚みが３.２７ｍｍ、錠剤硬度が２８Ｎ、口腔内崩壊時間（ヒト）が１７秒であった。尚、この有効成分の犬及び猫への用量は例えば２〜５ｍｇ／ｋｇ，ｑ６−８ｈ程度であるので、本実施例で得られた口腔内速崩壊錠は、体重１〜２.５ｋｇの小型犬や猫に対する１回投与量に相当する。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明によって、小動物への投与を容易、確実、かつ安全に行うことが出来、且つ、有効成分量が適切に調整された口腔内速崩壊錠、及び、入手容易で既存の速崩壊性を有しないヒト用錠剤から該口腔内崩壊錠を簡便に製造する実用的な製法が提供される。
【手続補正書】
【提出日】平成25年6月19日(2013.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
上記の第一及び第二の造粒工程は水の存在下で各成分を分散させ乾燥することによって複合体を形成する方法、すなわち湿式造粒法で行われる。湿式造粒法の具体例としては、噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒、及び流動層造粒などの噴霧法、凍結乾燥法、並びに、混練造粒等を挙げることができ、これらの当業者に公知の任意の方法で製造することができる。