(57)【要約】【課題】カテキン又はカテキン誘導体を有効成分として含有する角結膜疾患又は老視の予防及び／又は治療のための医薬組成物を提供すること。【解決手段】カテキン若しくは式（I）で表される化合物、それらのいずれかの塩又はプロドラッグを有効成分として含有する角結膜疾患又は老視の予防及び／又は治療のための医薬組成物を提供する。【化１】2016050174.tif 000013（式中、ｍ及びｎはそれぞれ０から４までの整数であり、ｍ＋ｎ≧１であり、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なる、水素又は炭素数１〜１７の炭化水素基である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテキン若しくは式（I）で表される化合物、それらのいずれかの塩又はプロドラッグを有効成分として含有する角結膜疾患又は老視の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
【化１】
2016050174.tif 000010
（式中、ｍ及びｎはそれぞれ０から４までの整数であり、ｍ＋ｎ≧１であり、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なる、水素又は炭素数１〜１７の炭化水素基である。）
【請求項２】
ｍ及びｎがそれぞれ１から３までの整数である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｍ及びｎがそれぞれ２である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式（I）で表される化合物が式（III）で表される化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【化２】
2016050174.tif 000011
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なる炭素数１〜１７の炭化水素基である。）  
【請求項５】
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が炭素数１〜１７の炭化水素基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
カテキン若しくは式（I）で表される化合物、それらのいずれかの塩又はプロドラッグを有効成分として含有する角結膜疾患又は老視の予防及び／又は治療剤。
【化３】
2016050174.tif 000012
（式中、ｍ及びｎはそれぞれ０から４までの整数であり、ｍ＋ｎ≧１であり、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なる、水素又は炭素数１〜１７の炭化水素基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテキン又はカテキン誘導体を含有する角結膜疾患又は老視の予防及び／又は治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カテキン（(2R,3S)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-3,5,7-トリオール）は血圧上昇抑制作用、血中コレステロール調節作用、血糖値調節作用、 抗酸化作用、抗菌作用等の種々の生理活性を有するフラボノイドであり、カテキンを環化した平面型カテキンはラジカルの捕捉活性が高いことが知られている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5952-5953
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、カテキン又はその誘導体が、特定の眼疾患の予防及び／又は治療に有効であることは知られていなかった。
本発明の目的は、角結膜疾患又は老視の予防及び／又は治療に有効なカテキン又はその誘導体を含む医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく、カテキン又はカテキン誘導体が、ドライアイを始めとする角結膜疾患や老視（老眼）の予防及び／又は治療に有効であるという予想外の効果を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］カテキン若しくは式（I）で表される化合物、それらのいずれかの塩又はプロドラッグを有効成分として含有する角結膜疾患又は老視の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
【０００６】
【化１】
2016050174.tif 000002
【０００７】
（式中、ｍ及びｎはそれぞれ０から４までの整数であり、ｍ＋ｎ≧１であり、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なる、水素又は炭素数１〜１７の炭化水素基である。）
［２］ｍ及びｎがそれぞれ１から３までの整数である項［１］に記載の医薬組成物。
［３］ｍ及びｎがそれぞれ２である項［１］に記載の医薬組成物。
［４］前記式（I）で表される化合物が式（III）で表される化合物である項［１］に記載の医薬組成物。
【０００８】
【化２】
2016050174.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なる炭素数１〜１７の炭化水素基である。）  
［５］Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が炭素数１〜１７の炭化水素基である項［１］〜［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］カテキン若しくは式（I）で表される化合物、それらのいずれかの塩又はプロドラッグを有効成分として含有する角結膜疾患又は老視の予防及び／又は治療剤。
【００１０】
【化３】
2016050174.tif 000004
【００１１】
（式中、ｍ及びｎはそれぞれ０から４までの整数であり、ｍ＋ｎ≧１であり、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なる、水素又は炭素数１〜１７の炭化水素基である。）
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、本発明のカテキン若しくはカテキン誘導体、それらのいずれかの塩又はそれらのプロドラッグは、角結膜疾患又は老視の予防及び／又は治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】電子スピン共鳴(ＥＳＲ)測定の結果を示すグラフ。（Ａ），（Ｂ）チロシンラジカルの量。グラフの中の標準(Standard)はカテキン又はカテキン誘導体を含まないサンプルを示す。
【図２】（Ａ）各種薬剤を投与した場合の蛍光染色スコアを示すグラフ。（Ｂ）各処理における傷がついている角膜の数を示す表。
【図３】各種薬剤を投与した場合の水晶体の弾性率を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において、「治療」とは、疾患若しくは症状の治癒又は改善、或いは症状の抑制を意味し、「予防」を含む。「予防」とは、疾患又は症状の発現を未然に防ぐことを意味する。
本発明の化合物はカテキン若しくは以下の式（I）で表される化合物、それらのいずれかの塩又はプロドラッグを含む。
【００１５】
【化４】
2016050174.tif 000005
【００１６】
式中、ｍ及びｎはそれぞれ０から４までの整数であり、ｍ＋ｎ≧１であり、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なる、水素又は炭素数１〜１７の炭化水素基である。「炭化水素基」には直鎖及び分岐鎖の飽和及び不飽和の炭化水素基が含まれる。
【００１７】
式（I）で表される化合物の各芳香環は炭素数１〜６の低級アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ − プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ ｅ ｃ − ブチル、ｔ ｅ ｒ ｔ − ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等）、炭素数１〜６の低級アルコキシ基（ 例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）等で置換されていてもよい。
【００１８】
式（I）で表される化合物の特定の化合物は、立体異性の形態で存在する場合が在るが、本明細書では、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物及びその他の混合物をはじめとするこうした全ての化合物が考慮される。この他に不斉な炭素原子も、アルキル基等の置換基に存在する場合がある。こうした異性体及びその混合物は全て本明細書に包含される。
【００１９】
芳香環上の水酸基の位置は、オルト位、メタ位、パラ位のいずれの位置であってもよく、これらの位置にかかわらず角結膜疾患又は老視に関連する活性を有することが本願発明者らのこれまでの研究により判明している。芳香環上の水酸基の数が多くなればなるほど角結膜疾患又は老視に関連する活性は増大するが、反面、化合物の安定性は損なわれる。
【００２０】
一つの実施形態では、ｍ及びｎがそれぞれ１から３までの整数である。別の実施形態では、ｍ及びｎがそれぞれ２である。
【００２１】
一つの実施形態では、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なる水素又は炭素数１〜１７の炭化水素基であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子になることはない。一つの実施形態では、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なる炭素数１〜１７の炭化水素基である。別の実施形態では、Ｒ1及びＲ2の一方がメチルであり、Ｒ1及びＲ2の他方が炭素数１〜１７の炭化水素基である。
【００２２】
炭素数１〜１７の炭化水素基Ｒ1及びＲ2としては、例えば、メチル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエニル基、４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデカ−３，７，１１，１５−テトラエニル基等を挙げることができる。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素原子又は一般式（II）（式中、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり、波線を伴う実線で表された結合（ａ）〜（c）は、いずれか１つが二重結合で残りが単結合であり、ｎは１〜３の整数である）で示されるアルケニル基であり、かつＲ1とＲ2が同時に水素原子になることはない。
【００２４】
【化５】
2016050174.tif 000006
【００２５】
一つの実施形態において、式（I）で表される化合物の特定の化合物は下記の式（III）で表される化合物である。
【００２６】
【化６】
2016050174.tif 000007
【００２７】
式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なる炭素数１〜１７の炭化水素基である。式（III）の化合物は、カテキンのベンゾピラノ環の５位に直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基（通常Ｃ１〜Ｃ１７）を導入したカテキン誘導体であり、平面型カテキンとも称される。平面型カテキンについては日本電子ニュース  Ｖｏｌ．４１，３４−４１（２００９）を参照のこと。
【００２８】
一つの実施形態では、上記の本発明の化合物は、カテキンである。
【００２９】
一つの実施形態では、上記の本発明の化合物は、一例の平面型カテキンである以下の式（IV）で表される化合物である。
【００３０】
【化７】
2016050174.tif 000008
【００３１】
一つの実施形態では、上記の本発明の化合物は、別の平面型カテキンである以下の式（V）で表される化合物である。
【００３２】
【化８】
2016050174.tif 000009
【００３３】
本発明の式（I） で表される化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（ 例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等） 、有機酸塩（ 例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ − トルエンスルホン酸塩等） 等が挙げられる。
【００３４】
さらに本発明は、式（I） で表される化合物又はその塩の各種水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００３５】
本発明は、式（I）で表される化合物のプロドラッグであってもよい。式（I）で表される化合物のプロドラッグとは、生体内での反応により式（I）で表される化合物に変換される化合物をいう。
【００３６】
式（I）で表される化合物のプロドラッグとしては、式（I）で表される化合物の水酸基がアセチル化、アシル化、アルキル化、リン酸化、硫酸化、ホウ酸化された化合物等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
【００３７】
式（I）で表される化合物のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、式（I）で表される化合物のプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基や有機塩基等との塩が挙げられ、式（I）で表される化合物 のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸との塩が挙げられる。また、式（I）で表される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
【００３８】
式（I）で表される化合物は、oxa-Pictet-Spengler反応によるフラボノイド構造の環化によって製造される。oxa-Pictet-Spengler反応についてはLarghi, E. L.et al., Synthesis (2): 187-210を参照されたい。
【００３９】
本発明のカテキン又はカテキン誘導体（以下、単に「本発明の化合物」と称する）は、角結膜疾患の予防及び／又は治療効果に優れているため、角結膜疾患の予防及び／又は治療剤として有用であり、本発明の化合物を有効成分として含有する角結膜疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。角結膜疾患には、ドライアイ、乾性角結膜炎、点状表層角膜症、角膜びらん、又は角膜潰瘍等が含まれる。
【００４０】
本明細書における「角結膜」とは、角膜及び／又は結膜の意味であり、「角結膜疾患」とは角膜及び／又は結膜における疾患である。本発明におけるドライアイ、乾性角結膜炎、点状表層角膜症、角膜びらん、又は角膜潰瘍等の疾患は、一般的には角結膜疾患に包含される疾患であるが、必ずしも角結膜疾患に起因するものである必要はない。従って、本発明におけるドライアイ、乾性角結膜炎、点状表層角膜症、角膜びらん、又は角膜潰瘍等は、角結膜疾患によらないものをも包含するものである。
【００４１】
また、本発明の化合物は、老視の予防及び／又は治療効果に優れているため、老視の予防及び／又は治療剤として有用であり、本発明の化合物を有効成分として含有する老視を予防及び／又は治療するための医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
さらに、本発明の化合物は、抗酸化作用に優れているため、抗酸化剤としても有用である。
【００４３】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物（例えばヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ等）に用いることが可能であり、好ましくはヒトに用いられる。
【００４４】
本発明の化合物を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的に許容される担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態は特に限定されず、例えば、点眼剤、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられ、点眼剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。点眼剤は、水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏等のいずれでもよい。このような製剤は、投与形態に適した組成物として、必要に応じて薬学的に許容される担体、例えば等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤等を配合し、当業者に公知の製剤方法により製造できる。
【００４５】
等張化剤としては、グルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の無機塩類等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜５重量％が好ましい。
【００４６】
キレート剤としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム等のエデト酸塩類、エチレンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜０.２重量％が好ましい。
【００４７】
安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜１重量％が好ましい。
【００４８】
ｐＨ調節剤としては、塩酸、炭酸、酢酸、クエン酸等の酸が挙げられ、さらに水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、クエン酸ナトリウムなどのアルカリ金属クエン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜２０重量％が好ましい。
【００４９】
防腐剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜０.２重量％が好ましい。
【００５０】
抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜０.４重量％が好ましい。
【００５１】
溶解補助剤としては、安息香酸ナトリウム、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、Ｄ−マンニトール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜３重量％が好ましい。
【００５２】
粘稠化剤としては、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜７０重量％が望ましい。
【００５３】
点眼剤を調製する場合、例えば、所望の上記成分を滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤、又は綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤に溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すことにより行うことができる。
【００５４】
尚、眼軟膏剤を調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン等の油性基剤；油相と水相とを界面活性剤等により乳化させた乳剤性基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等からなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。
【００５５】
一実施形態において、本発明の角結膜疾患及び／又は老視の予防又は治療剤若しくは医薬組成物は、深層水を含有しない。
【００５６】
本発明の角結膜疾患及び／又は老視の予防又は治療剤を投与する場合、その用量は、患者の体重、年齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して、本発明の化合物を１日０．１〜１０００μｇ、好ましくは１〜２００μｇを１回、又は、数回に分けて投与すればよく、また、液体点眼剤の場合は、０.０１〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｍＬのものを１日数回、１回に１〜数滴点眼すればよい。
本明細書中に引用されているすべての特許出願および文献の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００５７】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【００５８】
実施例１  本発明の化合物の製造
天然型カテキンはSigma-Aldrich社より入手した。平面型カテキンＰＣ１（式（IV）で表される化合物）はLarghi, E. L.et al., Synthesis (2): 187-210及びJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124-5952-5932に従って天然型カテキンをアセトン中、BF3/Et2Oを添加、攪拌して合成した。平面型カテキンＰＣ２（式（V）で表される化合物）は特開2013-043863の実施例１に従って合成した。
【００５９】
実施例２  電子スピン共鳴（ＥＳＲ）測定試験
標準物質であるチロシンラジカルに対する、本発明の化合物であるカテキン、ＰＣ１及びＰＣ２を加えたときのチロシンラジカルの残存量を調べた。チロシンラジカルとしてミオグロビンを使用し、50mM NaPi緩衝液（pH7.4)、10mM DMPO、1.6mM ミオグロビン、及び1mM H2O2からなる標準溶液を調製した。標準溶液に対し、0.02質量％、0.002質量％、0.0002質量％のＣ１及び0.02質量％のＰＣ２を加え、ＥＳＲ測定装置RX-1（日本電子株式会社製）を用いて電子スピン共鳴(ＥＳＲ)にてチロシンラジカルの量を吸収スペクトルの変化に対し測定した。ESRの設定はマイクロ波出力 10 mW、 調整周波数100 KHz、調整磁場 0.1 G、受信器利得1000、及び時定数0.3 sとした。結果を図１（Ａ）〜（Ｂ）に示す。
その結果、カテキン、ＰＣ１は濃度依存的にチロシンラジカルの生成を抑制し、カテキン、ＰＣ１及びＰＣ２はいずれもラジカル生成抑制活性が強いことが分かった。
【００６０】
実施例３  喫煙ラットを用いた治癒効力試験
WO2012/161112に記載された通り、以下に示す方法でドライアイによる角結膜上皮障害モデルを作製し、カテキン及び平面型カテキン（ＰＣ１）の角結膜上皮障害に対する治癒効果を評価した。
この実験は、各個体の両眼を用い、両眼に同じ薬液を投与し、群間で比較を行った。
（実験方法）
雄性ＳＤラット（６週齢）に喫煙処理を施し、ドライアイ及び老視モデルを作製した。
【００６１】
即ち、ラットを入れたチャンバー中に主流煙（３００ｍＬ）を３０分毎に６回添加し、１２日間処理することにより角結膜上皮障害を惹起した。点眼条件として、０．１質量％のカテキン又は平面型カテキン（ＰＣ１）のＰＢＳ溶液を、それぞれ１回５μＬで喫煙処理前に１回、処理後に３回の都合１日４回、１１日間連日点眼した。なお、動物は各群４匹（８眼）とした。１１日後の喫煙処理後に、体重、蛍光染色スコア及び水晶体硬度を測定した。
【００６２】
点眼終了後、角膜上皮の障害部を蛍光色素フルオレセインにて染色した。角膜上皮の障害の程度は、角膜全体を上中下及び左中右の合わせて９つの部分に分割して、各部分ごとに下記の基準で障害をスコア化し、その合計値を求めた。その後、群間においてスコア値を比較検討した。統計解析は、喫煙処理群に対する各群の有意差をDunnett法を用いて検定した。なお、公平な評価を行うため、点眼開始から角膜上皮障害のスコア化まで、各群に投与した薬液の内容にブラインドをかけ、スコア化後に照合した。
（角膜上皮のフルオレセイン染色スコア判断基準）
０：染色されない（点状蛍光なし）
１：わずかに点状蛍光がみられる
２：比較的多く点状蛍光がみられる
３：密に点状蛍光がみられる
水晶体硬度は電子天秤とハイトゲージを組み合わせて測定した。あらかじめ短軸長を測定した水晶体を電子天秤の上に置き、重さを0に合わせる。水晶体の上からハイトゲージのハンドルを操作して、先端部分が水晶体に接するようにする。さらにハンドルを操作して短軸長の5-10％程度先端を下げ、水晶体に圧力をかける。この時の重さの変化を電子天秤で測定し、重さをハイトゲージに示された移動距離で割り硬度とした。値が大きいほど硬いことを示す。
【００６３】
水晶体硬度の統計解析は、喫煙処理群に対する各群の有意差検定をDunnett法を用いて行った。
（結果）
体重は、喫煙非処理群（Non smoking）と喫煙処理群(Smoking)では有意差がなかった（データ非図示）。
【００６４】
蛍光染色スコアは、喫煙処理群（蛍光スコア平均値：5.1±1.1）では、喫煙非処理群（蛍光スコア平均値：1.1±1.0）に比べて増大したが、薬物の投与により低下するため（カテキン群（蛍光スコア平均値：2.0±1.8）、喫煙処理群に対しｐ＜0.005；ＰＣ１群（蛍光スコア平均値：2.3±1.7）、喫煙処理群に対しｐ＜0.005）、本発明の薬剤の点眼による角膜状態の改善が認められた（図２（Ａ），（Ｂ））。
【００６５】
蛍光染色スコアの結果から明らかなように、又は蛍光染色スコアの結果から、本発明の薬剤はドライアイ、乾性角結膜炎、点状表層角膜症、角膜びらん、又は角膜潰瘍等の角結膜疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【００６６】
水晶体弾性は、老化により水晶体が硬化するため老視の指標となるが、喫煙処理群（弾性率：1.24±0.11）では、喫煙非処理群（弾性率：0.84±0.07）に比べて増大したが、薬物の投与により低下するため（カテキン群（弾性率：1.11±0.10）、喫煙処理群に対しｐ＜0.05；ＰＣ１群（弾性率：0.84±0.05）、喫煙処理群に対しｐ＜0.05）有意な水晶体硬化が認められ、本発明の薬剤の点眼により水晶体硬化が抑制できた（図３）。
【００６７】
水晶体弾性の試験結果から明らかなように、本発明の薬剤は老視の予防及び／又は治療剤としても有用である。
【図１】
2016050174.tif 000014
【図２】
2016050174.tif 000015
【図３】
2016050174.tif 000016