(57)【要約】【課題】  特定の不純物量が低減した、高純度の１‐（３‐ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩を効率的に製造する方法を提供する。【解決手段】  １‐（３‐ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩を炭素数２〜４のアルコールと水の混合溶媒から結晶化させる方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素数２〜４のアルコール及び水を含む混合溶媒中で、下記式（１）
【化１】
2016064988.tif 000015
で示される１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩を結晶化させることを特徴とする１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩の製造方法。
【請求項２】
前記混合溶媒が、炭素数２〜４のアルコール１００容量部に対して、水を５〜１００容量部含むことを特徴とする請求項１に記載の１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩の製造方法。
【請求項３】
下記式（２）
【化２】
2016064988.tif 000016
で示される１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリンと酒石酸と炭素数２〜４のアルコールとを混合して、１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩が炭素数２〜４のアルコールに溶解した一次溶液を得る反応工程、
前記一次溶液に、水を混合して二次溶液を得る溶液調製工程、及び
前記二次溶液から１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩の結晶を析出させる結晶化工程を含む１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩の製造方法。
【請求項４】
前記二次溶液が、炭素数２〜４のアルコール１００容量部に対して、水を５〜１００容量部含むことを特徴とする請求項３に記載の１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れかに記載の方法により１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩を製造した後、該１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩のフェニルエステルを加水分解し、下記式（３）
【化３】
2016064988.tif 000017
で示される化合物とし、当該化合物のシアノ基を加水分解してカルバモイル基に変換し、
下記式（４）
【化４】
2016064988.tif 000018
で示されるシロドシンを製造することを特徴とするシロドシンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シロドシン（化学名称：（‐）‐１‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐５‐［［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐７‐カルボキサミド］）の合成中間体である１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリンの酒石酸塩の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（４）
【０００３】
【化１】
2016064988.tif 000002
【０００４】
で示されるシロドシンは、選択的な尿路平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に大きく影響を与えることなく尿道内圧を低下させ、さらにα１Ａアドレナリン受容体サブタイプに選択的に作用して、前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する治療薬として知られている。このような治療薬として用いられるシロドシンは、非常に高純度であることが望まれることから、製造過程において不純物の生成を抑制することが極めて重要である。
【０００５】
シロドシンの製造方法としては、下記式（５）
【０００６】
【化２】
2016064988.tif 000003
【０００７】
で示される５‐（２‐アミノプロピル）‐１‐（３‐ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノインドリン（以下、インドリン誘導体とも言う。）と、下記式（６）
【０００８】
【化３】
2016064988.tif 000004
【０００９】
（式中のＸは、求核置換反応によって脱離する官能基を示す。）
で示される化合物とを塩基存在下、求核置換反応させて、下記式（２）
【００１０】
【化４】
2016064988.tif 000005
【００１１】
で示される１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン（以下、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体とも言う。）とし、得られたＮ‐アルキル化インドリン誘導体を種々の方法で精製した後、フェニルエステル基を加水分解して水酸基とし、次いで、シアノ基を加水分解してカルバモイル基とすることによって、シロドシンを製造するという方法が知られている。
【００１２】
そして、上記Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体の精製方法について、例えば、特許文献１には、カラムクロマトグラフィーによってＮ‐アルキル化インドリン誘導体を生成する方法が記載されている。また、特許文献２には、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体を低級アルコール中でシュウ酸と反応させることによって得られる下記式（７）
【００１３】
【化５】
2016064988.tif 000006
【００１４】
で示される１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリンシュウ酸塩（以下、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体シュウ酸塩とも言う。）の結晶とすることで精製する方法が記載されている。さらに、特許文献３には、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体を酢酸エチルやイソプロピルアルコール中で酒石酸と反応させることによって得られる下記式（１）
【００１５】
【化６】
2016064988.tif 000007
【００１６】
で示される１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩（以下、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩とも言う。）の結晶とすることで精製する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１２４７０４号パンフレット
【特許文献２】特許第５０４９０１３号
【特許文献３】国際公開第２０１２／１４７０１９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
前記求核置換反応では、反応が進行するにつれ、インドリン誘導体よりも、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体の反応性が高まり、下記式（８）
【００１９】
【化７】
2016064988.tif 000008
【００２０】
で示される１−（ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ‐ビス｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン（以下、ジアルキル体とも言う。）が副生する反応が優先するため、インドリン誘導体を全て消費することは非常に困難である。そのため、Ｎ‐アルキル  化インドリン誘導体の精製操作において、インドリン誘導体を除去することが重要である。
【００２１】
しかしながら、本発明者が、前記特許文献の条件に基づいてＮ‐アルキル化インドリン誘導体の精製を行ったところ、特許文献１に記載の方法では、操作が煩雑であり工業的手法には適しておらず、特許文献２に記載の方法では、膨潤した結晶が得られ、精製効果が低かった。特許文献３に記載の方法では、溶媒として酢酸エチルを用いた場合はジアルキル体を除去することはできたが、未反応のインドリン誘導体を除去することができなかった。また、溶媒としてイソプロピルアルコールを用いた場合は、一般的な再結晶の条件では、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩が結晶化せず、高純度のＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩を取得することはできなかった。
【００２２】
したがって、本発明の目的は、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体を酒石酸塩化して精製する方法において、インドリン誘導体の含有量が低減された、高純度のＮ‐アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩を製造する方法を提供することにある。            
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者は、上記課題を解決するために、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩の精製方法について鋭意検討を行った。その結果、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩を炭素数２〜４のアルコール（以下、低級アルコールとも言う。）と水との混合溶媒中で結晶化させることによって、驚くべきことに、インドリン誘導体が効果的に除去され、高純度のＮ‐アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩の結晶が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２４】
すなわち、本発明は、
炭素数２〜４のアルコール及び水を含む混合溶媒中で、下記式（１）
【００２５】
【化８】
2016064988.tif 000009
【００２６】
で示される１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩を結晶化させることを特徴とする１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩の製造方法である。
【００２７】
本発明においては、生産性を向上し、純度の高いＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩を得るためには、前記混合溶媒が、炭素数２〜４のアルコール１００容量部に対して、水を５〜１００容量部含むことが好ましい。
【００２８】
本発明の方法は、不純物としてインドリン誘導体を含むＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩を対象とすることが好ましい。そのため、本発明は、インドリン誘導体から得られるＮ‐アルキル化インドリン誘導体を原料とするＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩を精製する場合に好適に適用できる。
【００２９】
つまり、本発明は、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体と酒石酸と炭素数２〜４のアルコールとを混合して、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩が炭素数２〜４のアルコールに溶解した一次溶液を得る反応工程、
前記一次溶液に、水を混合して二次溶液を得る溶液調製工程、及び
前記二次溶液からＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶を析出させる結晶化工程を含むＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の製造方法である。この方法においても、前記二次溶液は、炭素数２〜４のアルコール１００容量部に対して、水を５〜１００容量部含むことが好ましい。
【００３０】
さらに、他の本発明は、上記方法で得られたＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩のフェニルエステルを加水分解し、続いてシアノ基を加水分解してカルバモイル基に変換して、シロドシンを製造する方法である。
【００３１】
本発明において、炭素数２〜４のアルコールと水との混合溶媒中でＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩を結晶化させて効果が発揮される理由としては、酢酸エチルよりも極性の高い低級アルコールと水との混合溶媒を晶析溶媒として使用することで、高極性不純物であるインドリン誘導体を高度に低減できるものと考えられる。
【発明の効果】
【００３２】
本発明によれば、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩を結晶化させる際の溶媒として、炭素数２〜４のアルコールと水の混合溶媒を使用することによって、不純物、特にインドリン誘導体の含有量が低減されたＮ‐アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩を効率的に製造することができる。その結果、高純度のシロドシンを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、
炭素数２〜４のアルコール及び水を含む混合溶媒中で、下記式（１）
【００３４】
【化９】
2016064988.tif 000010
【００３５】
で示される１‐（ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２Ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン酒石酸塩を結晶化させることを特徴とするＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の製造方法である。
【００３６】
まず、結晶化の対象物であるＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩（単に、対象物とする場合もある）について説明する。
【００３７】
（対象物：Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩）
本発明で使用されるＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩（対象物）は、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。具体的には、特許文献３に記載された方法、すなわち、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体に酒石酸を作用させる方法によって製造することができる。
【００３８】
対象物の純度は、特に制限されるものではない。すなわち、上記方法で得られたＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩を公知の方法で高度に精製したものであってもよいし、精製していない粗体（粗Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩）であってもよい。粗体を対象物とする場合には、下記の実施例で詳述する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定された純度（ピーク面積比により求めた純度）が、７０％以上の純度となる粗体（Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩を７０％以上含むもの）であることが好ましい。最終的に得られるＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶の純度や収率を考慮すると、該純度が８０％以上である粗体より好ましく、８５％以上である粗体がさらに好ましく、９０％以上である粗体が特に好ましい。粗体の純度の上限値は、特に制限されるものではないが、本発明の方法が特に効果を発揮するのは９９％である。
【００３９】
Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩（対象物）の結晶形態は、特に制限されず、前記低級アルコール／水の混合物に溶解すればよく、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよい。また、対象物の形態も、特に制限されるものではなく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよい。その他、対象物は、無水物、水和物、溶媒和物、またはこれらが混合した形態であってもよい。
【００４０】
また、下記に詳細に説明するが、下記溶液調製工程において、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩が低級アルコールと水の混合溶媒に溶解した溶液とすることから、炭素数２〜４のアルコールまたは／および水を含む湿体であってもよい。さらには炭素数２〜４のアルコールまたは／および水の溶液であってもよい。なお、炭素数２〜４のアルコールまたは／および水を含む湿体、溶液である場合には、その容積比率に応じて、下記溶液調製工程において使用する低級アルコール／水の混合溶媒の混合比率を調整すればよい。また、結晶化に影響を及ぼさない範囲でその他の溶媒を含んでいてもよいが、収率よく高純度のＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩を得るためには、他の溶媒量は、混合溶媒１００容量部に対して５容量部以下であることが好ましく、３容量部以下であることがより好ましく、０容量部であることが特に好ましい。
【００４１】
本発明の方法は、対象物として、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体を製造する際に消費されなかった前記インドリン誘導体（不純物）を含むものであることが好ましい。すなわち、本発明によれば、粗体に含まれる複数種の不純物量を低減させることができるが、本発明は、特に前記インドリン誘導体の量の低減に効果を発揮するものであり、より高純度のＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶を得ることができる。そのため、下記の反応工程、溶液調整工程を実施する方法に特に好適に採用できる。詳細は後述する。
【００４２】
次に、対象物を溶解させ、その混合溶媒中でＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩を結晶化させる溶媒について説明する。この混合溶媒は、炭素数２〜４のアルコールと水とを含むものである。
【００４３】
（炭素数２〜４のアルコール）
本発明で使用する炭素数２〜４のアルコールは、特に制限されず、市販の試薬や工業品を使用することができる。具体的には、エタノール、１‐プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔ‐ブチルアルコールが挙げられ、特に、イソプロピルアルコールを用いることが好ましい。これらの低級アルコールは一種類だけを用いてもよく、複数種類混合したものでもよい。
【００４４】
（水）
本発明で使用する水は、特に制限されず、水道水、イオン交換水、純水、超純水等を使用することができる。
【００４５】
（混合溶媒、結晶化方法）
本発明において、前記対象物を溶解させる溶媒は、前記炭素数２〜４のアルコールと水との混合溶媒である。この混合溶媒は、低級アルコールと水とを混合したものであれば、特にその混合順序は制限されるものではない。例えば、予め低級アルコール中に対象物を溶解させ、次いで水を混合することにより、混合溶媒中に対象物を溶解させることもできる。また、予め低級アルコールと水との混合溶媒を準備し、その混合溶媒に対象物を溶解させることもできる。その他、対象物を水に分散させ、次いで低級アルコールを混合し、混合溶媒中に対象物を溶解させることもできる。さらには、一方の溶媒（水、又は低級アルコール）を逐次、混合することもできる。中でも、効率よく、かつ純度の高いＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩（以下、精製物とする場合もある）を得るためには、低級アルコール中に対象物を溶解し、水を加えて混合溶媒とすることが好ましい。
【００４６】
混合溶媒における低級アルコールと水との容積比は、特に制限されるものではない。ただし、精製物の純度をより高くし、より取扱い易く生産性を高めるためには、低級アルコール１００容量部に対して、水を５〜１００容量部含む混合溶媒を使用することが好ましい（低級アルコール１００ｍＬに対して、水を５〜１００ｍＬ含む混合溶媒を使用することが好ましい。なお、この容積は２３℃における容積である。）。
【００４７】
水の量が多過ぎると純度の高い精製物が得られ難くなる傾向にある。一方、低級アルコールの量が多くなり過ぎると精製物がオイル状になり易く、取扱いが困難になり、生産性が低下する傾向にある。そのため、高純度で収率よく、しかも取扱い易く生産効率を高めるためには、混合溶媒は、炭素数２〜４のアルコール１００容量部に対して、水を１０〜９０容量部含むことがより好ましく、水を１５〜８０容量部含むことがさらに好ましい。
【００４８】
混合溶媒の使用量は、混合溶媒の容積比、対象物に含まれる不純物、結晶化させる際の温度等によって最適値が異なるため、一概に限定することはできない。ただし、前記対象物であって、高純度の精製物を得るためには、対物の固形分（対象物が溶媒を含まない固体の場合は対象物）１ｇ当たり、混合溶媒を２〜１００ｍＬとすることが好ましく、５〜５０ｍＬとすることがより好ましい。
【００４９】
（混合溶媒に溶解、混合溶媒中に結晶化させる方法）
対象物を混合溶媒に溶解させる際の温度（溶解温度）は、特に制限されるものではないが、収率よく純度の高い精製物を得るためには、４５℃以上低級アルコールの沸点以下であることが好ましく、５０℃以上７５℃以下であることがより好ましく、５５℃以上７５℃以下であることが特に好ましい。溶解する際の時間は、特に制限されるものではなく、目視にて対象物が溶解するのを確認すればよい。ただし、溶解時に明らかに不溶物が存在する場合には、ろ過等により取り除くこともできる。
【００５０】
次いで、混合溶媒に対象物が溶解した溶液から精製物を結晶化させる際の温度（保持温度）は、特に制限されるものではないが、収率よく純度の高い精製物を得るためには、−２０℃以上４５℃以下とすることが好ましく、−１５℃以上３０℃以下とすることがより好ましく、−１０℃以上１５℃以下とすることがさらに好ましく、−１０℃以上１０℃以下とすることが特に好ましい。保持温度で保持する時間は、特に制限されるものではないが、１時間以上２４時間以下保持することが好ましい。
【００５１】
また、結晶化させる際、種結晶を加えることもできる。当該種結晶を使用する場合は、対象物が溶解した混合溶媒の温度が４５℃以下となった時点で種結晶を添加することが好ましい。当該種結晶は特に制限されるものではなく、公知の方法によって得られたものを使用することができる。また、当該種結晶の使用量は特に制限されるものではないが、対象物１ｇに対して、０．０００１ｇ以上０．１ｇ以下であることが好ましく、０．００１ｇ以上０．０５ｇ以下であることがより好ましい。
【００５２】
なお、溶解温度から保持温度まで冷却する際の冷却速度は、特に制限されるものではないが、５〜５０℃／時間とすることが好ましく、１０〜３０℃／時間とすることがより好ましい。また、溶解温度と保持温度との差は３０〜８０℃とすることが好ましい。
【００５３】
また、対象物を溶解させ、混合溶媒中に精製物を析出させるまでは、混合溶媒（溶液）を攪拌しておくことが好ましい。
【００５４】
（精製物の分別方法）
このようにして混合溶媒中で結晶化した精製物は、公知の方法で混合溶媒と分別して回収すればよい。本発明の方法で得られた精製物は、濾過性のよい結晶であり、濾過や遠心分離などによって容易に固液分離できる。得られた固体を自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥させることによって、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶を得ることができる。また、より高純度の精製物とするためには、得られた精製物を複数回、前記混合溶媒中で結晶化させることもできる。
【００５５】
（精製物の使用方法）
このようにして精製されたＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶は、公知の方法、例えばフェニルエステル基を加水分解して水酸基とし、次いで、シアノ基を加水分解してカルバモイル基とすることによって、シロドシンとすることができる。この際、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶は必ずしも乾燥体である必要はなく、本発明で使用した溶媒を含む湿体であってもよい。本発明によって得られるＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶は非常に高純度であるため、当該結晶を用いることによって、非常に高純度のシロドシンを得ることができる。そのため、過度の精製操作を行うことなく、効率的に医薬品用途とし得る高純度のシロドシンを製造することができる。
【００５６】
（本発明の方法が好適に適用できる方法）
本発明の方法は、対象物として、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体を製造する際に消費されなかった前記インドリン誘導体（不純物）を含むものであることが好ましい。そのため、下記の反応工程、溶液調整工程、及び結晶化工程を実施する方法に特に好適に採用できる。具体的には、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体と酒石酸と炭素数２〜４のアルコールとを混合して、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩が炭素数２〜４のアルコールに溶解した一次溶液を得る反応工程、
前記一次溶液に、水を混合して二次溶液を得る溶液調製工程、及び
前記二次溶液からＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶を析出させる結晶化工程を含むＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の製造方法とすることが好ましい。
【００５７】
（反応工程）
当該反応工程は、特に制限されるものではなく、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体と酒石酸とを炭素数２〜４のアルコール中で反応させてＮ‐アルキル化インドリン酒石酸塩の溶液（一次溶液）が得られればよい。なお、ここで使用する炭素数２〜４のアルコールは、前記（炭素数２〜４のアルコール）の欄で説明したアルコールと同じものであり、好ましいアルコールも同じである。
【００５８】
当該Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体は、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造することができる。具体的には、特許文献２に記載の方法、すなわち、インドリン誘導体と下記式（９）
【００５９】
【化１０】
2016064988.tif 000011
【００６０】
で示される２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホネートとをｔ‐ブチルアルコール中で混合し、炭酸ナトリウムを添加して加熱還流することによってＮ‐アルキル化インドリン誘導体を得る方法や、特許文献３に記載の方法、すなわち、インドリン誘導体と２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホネートとをアセトニトリル中混合し、炭酸ナトリウムを添加して加熱還流することによってＮ‐アルキル化インドリン誘導体を得る方法が挙げられる。
【００６１】
上記の方法によって得られたＮ‐アルキル化インドリン誘導体は不純物としてインドリン誘導体を含むものであり、そのまま本発明に使用することができる。
【００６２】
当該反応工程で使用される酒石酸は、試薬や工業用等のグレードの市販品や公知の方法で製造されたものを特に制限なく使用することができる。また、当該酒石酸として、Ｌ−（＋）−酒石酸を使用することにより、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体のＲ体が選択的に結晶化されることから、光学純度の高いＮ−アルキル化インドリン誘導体を得ることができる。当該酒石酸の使用量は、前記Ｎ−アルキル化インドリン誘導体１モルに対して１．０モル以上であれば良く、溶解性や操作性を考慮すると１．０モル以上２．０モル以下であることが好ましく、１．０モル以上１．５モル以下であることがより好ましい。
【００６３】
当該反応工程において、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体と酒石酸とを前記炭素数２〜４のアルコール中で反応させてＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の溶液（一次溶液）を得る場合においても、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体、酒石酸、及び炭素数２〜４のアルコールを混合する順序は特に制限されるものではなく、具体的には、例えば、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体と前記炭素数２〜４のアルコールとを混合した後で、酒石酸を加えてもよいし、酒石酸と炭素数２〜４のアルコールとを混合した後でＮ‐アルキル化インドリン誘導体を加えてもよい。Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体及びＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の溶解度を考慮すると、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体と炭素数２〜４のアルコールを予め混合し、得られた混合液に酒石酸を加えて溶解させることが好ましい。
【００６４】
一次溶液において、炭素数２〜４のアルコールの使用量は、特に制限されるものではないが、操作性及び回収率を考慮すると、一次溶液中に含まれる固形分１ｇに対して、溶媒を１．０ｍＬ以上９５ｍＬ以下にすることが好ましく、さらには２．０ｍＬ以上７０ｍＬ以下にすることが好ましく、特に３．０ｍＬ以上４５ｍＬ以下にすることが好ましい。なお、該固形分と前記対象物の固形分は同じものと考えることができる。
【００６５】
（溶液調製工程）
当該溶液調製工程は前記反応工程で得た一次溶液と水とを混合してやればよい（二次溶液の製造）。
【００６６】
当該溶液調製工程における温度は、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩が溶解すればよく、特に制限されないが、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の溶解性及び操作性を考慮すると、一次溶液に水を加えた二次溶液の（溶解温度）が４５℃以上低級アルコールの沸点以下であることが好ましく、５０℃以上７５℃以下であることがより好ましく、５５℃以上７５℃以下であることが特に好ましい。溶解させる温度が４０℃より低くなると、溶解に要する溶媒量が増えて、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の回収率が下がる傾向にある。
【００６７】
二次溶液において、一次溶液と混合する水の量は、特に制限されるものではない。ただし、精製物の純度をより高くし、より取扱い易く生産性を高めるためには、一次溶液と混合する水の量は、低級アルコール１００容量部に対して、水を５〜１００容量部含む量とすることが好ましい（低級アルコール１００ｍＬに対して、水を５〜１００ｍＬ含む量とすることが好ましい。なお、この容積は２３℃における容積である。）。
【００６８】
水の量が多過ぎると純度の高い精製物が得られ難くなる傾向にある。一方、低級アルコールの量が多くなり過ぎると精製物がオイル状になり易く、取扱いが困難になり、生産性が低下する傾向にある。そのため、高純度で収率よく、しかも取扱い易く生産効率を高めるためには、一次溶液と混合する水の量は、炭素数２〜４のアルコール１００容量部に対して、水を１０〜９０容量部含む量であることがより好ましく、水を１５〜８０容量部含む量であることがさらに好ましい。その結果、二次溶液に含まれる固形分（対象物の固形分）１ｇ当たり、炭素数２〜４のアルコールと水との混合溶媒量が２〜１００ｍＬとすることが好ましく、５〜５０ｍＬとすることがより好ましい。
【００６９】
（結晶化工程）
本発明の結晶化工程は、前記溶液調製工程で得られた二次溶液から、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶（精製物）を析出させる工程である。
【００７０】
当該結晶化工程では、操作性、回収率、得られる結晶の物性を考慮すると、前記溶液調製工程で得られた二次溶液の温度（保持温度）を−２０℃以上４５℃以下とすることが好ましく、−１５℃以上３０℃以下とすることがより好ましく、−１０℃以上１５℃以下とすることが特に好ましい。二次溶液の温度が４５℃を超えると、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶が析出し難い傾向にある。一方、−２０℃より低くしても、それ以上回収率が高くならない傾向にある。さらに、回収率や操作性を考慮すると、当該温度にて、１時間以上２４時間以下保持することが好ましい。特に好ましいのは、−１０℃以上１０℃以下で１時間以上保持する態様であり、収率良く、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶を得ることができる。
【００７１】
また、当該結晶化工程において、前記溶液調製工程で得られた溶液に、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の種結晶を加えることもできる。当該種結晶を使用する場合は、前記溶液調製工程の後、得られた溶液に、４５℃以下にて種結晶を混合することが好ましい。当該種結晶は特に制限されるものではなく、公知の方法によって得られたものを使用することができる。また、当該種結晶の使用量は特に制限されるものではないが、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩１ｇに対して、０．０００１ｇ以上０．１ｇ以下であることが好ましく、０．００１ｇ以上０．０５ｇ以下であることがより好ましい。
【００７２】
なお、溶解温度から保持温度まで冷却する際の冷却速度は、特に制限されるものではないが、５〜５０℃／時間とすることが好ましく、１０〜３０℃／時間とすることがより好ましい。また、溶解温度と保持温度との差は３０〜８０℃とすることが好ましい。
【００７３】
また、一次溶液、二次溶液は、攪拌しておくことが好ましい。
【００７４】
以上のような方法を採用することにより、二次溶液中にＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶（精製物）を析出することができる。前記精製物の分別方法、前記精製物の使用方法で説明した通りの扱いとすればよい。さらには、得られた結晶はそれだけでも十分純度が高いが、さらに、前記混合溶媒中で結晶化させることにより、より一層、高純度のＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩とすることができる。
【実施例】
【００７５】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
本実施例において、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の純度、並びに、インドリン誘導体の不純物量の測定は、以下のように高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行なった。なお、本発明において、溶液の体積は２５℃におけるものとする。
【００７６】
＜純度及び不純物量測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフ装置（ウォーターズ社製）。
検出器：紫外吸光光度検出器（ウォーターズ社製）。
測定波長：２２５ｎｍ。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、内径４．６ｍｍ、長さ５０ｍｍ（ＧＬサイエンス社製）。
カラム温度：２５℃付近の一定温度。
移動相Ａ：リン酸２．８ｇを水１０００ｍＬに溶解させた水溶液にトリエチルアミンを加えて液性をｐＨ２．４に調整した緩衝液９００ｍＬとアセトニトリル１００ｍＬとを混合した溶液緩衝液／アセトニトリル＝９００／１００。
移動相Ｂ：アセトニトリル。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
流速：毎分１．０ｍＬ。
測定時間：６０分。
【００７７】
上記条件において、インドリン誘導体は約２７分、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体及びＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩は４０分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、上記化合物の純度または含有量は、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。
【００７８】
【表１】
2016064988.tif 000012
【００７９】
実施例１
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の粗体４．０ｇ（対象物：純度９６．１％、インドリン誘導体含有量２．８３％）を投入し、イソプロピルアルコール２８ｍＬを加え撹拌混合し、７０℃に加温した。固体が全て溶解したことを確認した後、水１２ｍＬを加え、４０℃に冷却し、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の種結晶１０ｍｇを加え、２時間撹拌し、４℃に冷却し、同温で１２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、イソプロピルアルコール２．８ｍＬと水１．２ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶３．４ｇ（精製物：純度９９．４％、インドリン誘導体含有量０．２７％）を得た（収率８４．８％）。条件を表２、結果を表３にまとめた。
【００８０】
実施例２
実施例１において、イソプロピルアルコールの使用量を２８ｍＬから３６ｍＬ、水の使用量を１２ｍＬから４ｍＬに変更した以外は同様の操作を行い、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶３．２ｇ（精製物：純度９９．４％、インドリン誘導体含有量０．２６％）を得た（収率７９．０％）。条件を表２、結果を表３にまとめた。
【００８１】
実施例３
実施例１において、イソプロピルアルコールの使用量を２８ｍＬから２０ｍＬ、水の使用量を１２ｍＬから２０ｍＬに変更した以外は同様の操作を行い、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶３．４ｇ（精製物：純度９９．０％、インドリン誘導体含有量０．４１％）を得た（収率８５．３％）。条件を表２、結果を表３にまとめた。
【００８２】
実施例４
実施例１において、イソプロピルアルコールの代わりにエタノールを用いた以外は同様の操作を行い、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶３．２ｇ（精製物：純度９９．１％、インドリン誘導体含有量０．３９％）を得た（収率７９．８％）。条件を表２、結果を表３にまとめた。
【００８３】
実施例５
実施例１において、イソプロピルアルコールの代わりにｔ‐ブチルアルコールを用いた以外は同様の操作を行い、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶３．３ｇ（精製物：純度９９．０％、インドリン誘導体含有量０．４９％）を得た（収率８２．０％）。条件を表２、結果を表３にまとめた。
【００８４】
実施例６
実施例１において、イソプロピルアルコールの使用量を２８ｍＬから１６ｍＬ、水の使用量を１２ｍＬから２４ｍＬに変更した以外は同様の操作を行い、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶３．４ｇ（純度９７．５％、インドリン誘導体含有量１．５６％）を得た（収率８５．５％）。条件を表２、結果を表３にまとめた。
【００８５】
実施例７
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体５．０ｇ（対象物：純度７３．１％、インドリン誘導体含有量５．２７％）を投入し、イソプロピルアルコール５０ｍＬ及び酒石酸１．２９ｇを加え撹拌混合し、７０℃に加温して一次溶液を取得した。固体が全て溶解したことを確認した後、水１０ｍＬを加え二次溶液を調製し、４０℃に冷却し、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の種結晶１０ｍｇを加え、２時間撹拌し、４℃に冷却し、同温で１２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、イソプロピルアルコール４．０ｍＬと水１．０ｍＬの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶５．３ｇ（精製物：純度９６．４％、インドリン誘導体含有量０．９５％）を得た（収率８３．５％）。
【００８６】
比較例１
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の粗体４．０ｇ（純度９６．１％、インドリン誘導体含有量２．８３％）を投入し、イソプロピルアルコール８０ｍＬを加え撹拌混合し、７０℃に加温した。固体が全て溶解したことを確認した後、４０℃まで冷却したところ、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩がフラスコ壁面や撹拌翼に付着し、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶が得られなかった。条件を表２、結果を表３にまとめた。
【００８７】
比較例２
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の粗体４．０ｇ（純度９６．１％、インドリン誘導体含有量２．８３％）を投入し、酢酸エチル４０ｍＬを加え撹拌混合し、７０℃に加温した。固体が全て溶解したことを確認した後、４℃に冷却し、同温で１２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル４ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶３．４ｇ（純度９６．７％、インドリン誘導体含有量２．９４％）を得た（収率８６．３％）。条件を表２、結果を表３にまとめた。
【００８８】
比較例３
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体の粗体５．０ｇ（純度７３．１％、インドリン誘導体含有量５．２７％）を投入し、酢酸エチル５０ｍＬ及び酒石酸１．２９ｇを加え撹拌混合し、７０℃に加温した。固体が全て溶解したことを確認した後、４０℃に冷却し、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の種結晶１０ｍｇを加え、２時間撹拌し、４℃に冷却し、同温で１２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル５．０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、Ｎ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の結晶５．１ｇ（純度９２．８％、インドリン誘導体含有量５．７９％）を得た（収率８１．６％）。条件を表２、結果を表３にまとめた。
【００８９】
【表２】
2016064988.tif 000013
【００９０】
【表３】
2016064988.tif 000014
【００９１】
実施例８
実施例１で得られたＮ‐アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩３．０ｇにメタノール２０ｍＬ及び２０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、２５℃で１２時間撹拌混合した。メタノールを減圧下留去し、酢酸エチル２０ｍＬを用いて抽出した。有機層を１０％食塩水５ｍＬで２回洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジメチルスルホキシド２０ｍＬを加えて溶解させ、反応液の温度を２５℃以下にして、２０％水酸化ナトリウム水溶液１．４０ｍＬ、及び３０％過酸化水素水０．８４ｍＬを加え、同温で１２時間撹拌混合した。反応液に水５ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬを用いて抽出した。有機層を１０％食塩水１０ｍＬで２回洗浄し、有機層を２０℃で１２時間撹拌混合した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル２ｍＬを用いて２回洗浄し、減圧乾燥してシロドシン１．３５ｇ（純度９９．５％、インドリン誘導体由来不純物未検出）を得た。（総収率４３．０％）。