(57)【要約】      （修正有）【課題】ＰＩ３キナーゼ活性を調節する化合物の提供。【解決手段】式ＩＶで表される化合物、およびそれを含有する医薬組成物。2016135768.tif 000210（Ｗａ２は、ＣＲ５又はＮ；Ｗａ３はＣＲ６又はＮ；Ｗａ４は、ＣＲ７又はＮ；Ｗａ２〜Ｗａ４から選択される２個以下の隣接する環原子はヘテロ原子；Ｗｄはプリン又はピラゾロピリミジン骨格を有する複素縮合環）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶの化合物、
【化１】
2016135768.tif 000155
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｗａ２は、ＣＲ５またはＮであり、
Ｗａ３は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｗａ４は、ＣＲ７またはＮであり、
Ｗａ２、Ｗａ３およびＷａ４から選択される２個以下の隣接する環原子は、ヘテロ原子で
あり、
Ｗｄは、
【化２】
2016135768.tif 000156
であり、
Ｒaは、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、アルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり
、
Ｒ１２は、水素、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロ
アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカ
ルボニルまたはアミドであり、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまた
は式ＩＩの部分であり、
【化３】
2016135768.tif 000157
Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり
、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、
Ｙは、存在せず、
ｚは、１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカー
ボネートであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケ
ニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミド、アミノ、アシル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、
Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、かつ
Ｒ９の各々は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは
Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルであり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基のアルキル部分、アリール
、及びシクロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ
）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ
）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２（
式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボ
シクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつｔは、１または
２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されてお
り；
該ヘテロアリール及びヘテロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオ
キソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）
ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ
、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキ
ル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテ
ロアリールアルキルであり、ｔは、１または２である）から選択される１つまたは複数の
置換基によって、場合によって置換されており；
該ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメ
チルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ
（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）
ｔＮ（Ｒａ）２またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロ
アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシ
クロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ｔは、１または２
である）から選択される１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されていて
もよい］。
【請求項２】
式２−Ａまたは式２−Ｂの、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化４】
2016135768.tif 000158
。
【請求項３】
式ＶまたはＶＩの、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化５】
2016135768.tif 000159
。
【請求項４】
式ＶＩＩの、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化６】
2016135768.tif 000160
［式中、Ｗａ４は、Ｎである］。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、アルキルまたはハロである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物
。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、メチル、イソプロピルまたはフルオロである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルである、請求項１〜
４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、−ＣＦ３、クロロまたはフルオロである、請求項７記
載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチルまたはクロロである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、水素、シアノ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ
Ｆ３、−ＮＯ２またはハロである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、水素、シアノ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ
Ｆ３、−ＮＯ２またはハロである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、水素、シアノ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ
Ｆ３、−ＮＯ２またはハロである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、水素、シアノ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ
Ｆ３、−ＮＯ２またはハロである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項１〜３のいずれか一項記載
の化合物。
【請求項１５】
−ＣＨ（ＣＨ３）−が、（Ｓ）立体化学的配置である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが−ＣＨ２−であり、かつＹが存在しない、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合
物。
【請求項１７】
Ｗｃが、アリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記
載の化合物。
【請求項１８】
Ｗｄが、
【化７】
2016135768.tif 000161
である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗｄが、
【化８】
2016135768.tif 000162
であり、
式中、Ｒ１２が、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
式６−Ａの、請求項１９記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化９】
2016135768.tif 000163
。
【請求項２１】
Ｂが、アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ
アルキルまたはシクロアルキルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂが、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアル
キルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂが、任意に置換されたフェニル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、
シクロペンチル、任意に置換されたピリジニル、またはテトラヒドロピラニルである、請
求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂが、式ＩＩの部分である、請求項２０記載の化合物
【化１０】
2016135768.tif 000164
［式中、Ｗｃは、フェニルであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、イソプロピル、−ＣＦ３、メトキシ
、ニトロまたはホスフェートであり、
Ｒ２は、ヒドロキシまたはシアノであり、かつ
ｑは、０または１の整数である］。
【請求項２５】
Ｒ１２が、ヨード、ブロモ、
【化１１】
2016135768.tif 000165
である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１２が、
【化１２】
2016135768.tif 000166
である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
下記化合物である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１３】
2016135768.tif 000167
2016135768.tif 000168
2016135768.tif 000169
2016135768.tif 000170
2016135768.tif 000171
2016135768.tif 000172
2016135768.tif 000173
2016135768.tif 000174
2016135768.tif 000175
2016135768.tif 000176
2016135768.tif 000177
2016135768.tif 000178
2016135768.tif 000179
。
【請求項２８】
下記化合物である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１４】
2016135768.tif 000180
。
【請求項２９】
下記化合物である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１５】
2016135768.tif 000181
2016135768.tif 000182
。
【請求項３０】
下記化合物である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１６】
2016135768.tif 000183
。
【請求項３１】
下記化合物である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１７】
2016135768.tif 000184
。
【請求項３２】
下記化合物である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１８】
2016135768.tif 000185
2016135768.tif 000186
2016135768.tif 000187
。
【請求項３３】
式ＶＩＩＩ−Ａの化合物、
【化１９】
2016135768.tif 000188
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｗｄは、
【化２０】
2016135768.tif 000189
であり、
Ｒaは、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、アルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり
、
Ｒ１２は、水素、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロ
アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカ
ルボニルまたはアミドであり、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまた
は式ＩＩの部分であり、
【化２１】
2016135768.tif 000190
Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり
、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、
Ｙは、存在せず、
ｚは、１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカー
ボネートであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜
Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミド、アミノ、アシル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、かつ
Ｒ９の各々は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは
Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルであり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基のアルキル部分、アリール
、及びシクロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ
）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ
）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２（
式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボ
シクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつｔは、１または
２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されてお
り；
該ヘテロアリール及びヘテロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオ
キソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）
ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ
、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキ
ル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテ
ロアリールアルキルであり、ｔは、１または２である）から選択される１つまたは複数の
置換基によって、場合によって置換されており；
該ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメ
チルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ
（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）
ｔＮ（Ｒａ）２またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロ
アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシ
クロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ｔは、１または２
である）から選択される１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されていて
もよい］。
【請求項３４】
下記化合物である、請求項３３記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化２２】
2016135768.tif 000191
2016135768.tif 000192
。
【請求項３５】
下記化合物である、請求項３３記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化２３】
2016135768.tif 000193
。
【請求項３６】
式ＩＸの化合物、
【化２４】
2016135768.tif 000194
または薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｗａ１及びＷａ２は、独立に、ＣＲ５、Ｓ、ＮまたはＮＲ４であり、かつ
Ｗａ４は、独立に、ＣＲ７、Ｓ、ＮまたはＮＲ４であり、
式中、２個以下の隣接する環原子は、窒素または硫黄であり、かつＷａ１がＳである場合
、Ｗａ２およびＷａ４の一方は、ＮまたはＮＲ４であり、
Ｗｂ５は、ＣＲ８、ＮまたはＮＲ８であり、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまた
は式ＩＩの部分であり、
【化２５】
2016135768.tif 000195
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり、かつ
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｗｄは、
【化２６】
2016135768.tif 000196
であり、
Ｒaは、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、アルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり
、
Ｒ１２は、水素、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロ
アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカ
ルボニルまたはアミドであり、
Ｘは、−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、
Ｙは、存在せず、
ｚは、１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネー
トであり、
Ｒ４は、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキ
ニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、アシル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１〜
Ｃ４スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、かつ
Ｒ９の各々は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは
Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルであり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基のアルキル部分、アリール
、及びシクロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ
）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ
）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２（
式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボ
シクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつｔは、１または
２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されてお
り；
該ヘテロアリール及びヘテロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオ
キソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）
ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ
、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキ
ル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテ
ロアリールアルキルであり、ｔは、１または２である）から選択される１つまたは複数の
置換基によって、場合によって置換されており；
該ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメ
チルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ
（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）
ｔＮ（Ｒａ）２またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロ
アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシ
クロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ｔは、１または２
である）から選択される１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されていて
もよい］。
【請求項３７】
Ｗａ１がＮＲ４であり、Ｗａ２がＮであり、Ｗａ４がＣＲ７であり、かつＷｂ５がＮで
ある、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４およびＲ７が、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３７記載の化合
物。
【請求項３９】
Ｗａ１がＣＲ５であり、Ｗａ２がＮであり、Ｗａ４がＳであり、Ｗｂ５がＮであり、か
つＲ５がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗａ１がＣＲ５であり、Ｗａ２がＣＲ５であり、Ｗａ４がＳであり、かつＷｂ５がＮで
ある、請求項３６記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗａ１がＣ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、かつＷａ２がＣＨである、請求項３６記載
の化合物。
【請求項４２】
下記式ＸＩＩＩである、請求項３６記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化２７】
2016135768.tif 000197
［式中、Ｂは、式ＩＩの部分であり、
【化２８】
2016135768.tif 000198
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり、かつ
ｑは、０、１または２の整数であり、
Ｗｄは、
【化２９】
2016135768.tif 000199
であり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｚ−であり、
Ｙは、存在せず、
ｚは、１であり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、イソプロピル、−ＣＦ３、メトキシ
またはニトロであり、
Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ１１は、アミノであり、かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール
、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである］。
【請求項４３】
Ｒ１２が、ヨード、ブロモ、
【化３０】
2016135768.tif 000200
である、請求項３６記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１２が、
【化３１】
2016135768.tif 000201
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
下記化合物である、請求項３６記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化３２】
2016135768.tif 000202
2016135768.tif 000203
2016135768.tif 000204
2016135768.tif 000205
2016135768.tif 000206
2016135768.tif 000207
。
【請求項４６】
下記化合物である、請求項３６記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化３３】
2016135768.tif 000208
。
【請求項４７】
下記化合物または薬学的に許容されるその塩
【化３４】
2016135768.tif 000209
。
【請求項４８】
薬学的に許容される賦形剤および請求項１〜４７のいずれか一項記載の化合物または薬
学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項４９】
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアロゾル形態である、請求項４８記載の組成物。
【請求項５０】
細胞内に存在するＰＩ３キナーゼの触媒活性を阻害するための組成物であって、有効量
の請求項１〜４７のいずれか一項記載の化合物または請求項４８〜４９のいずれか一項記
載の組成物を含む、前記組成物。
【請求項５１】
前記細胞が、Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、樹状細胞および好中球から選択される、請求
項５０記載の組成物。
【請求項５２】
前記阻害が、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾
患、血栓症または心疾患である障害に罹患している対象において行われる、請求項５０記
載の組成物。
【請求項５３】
前記障害が、癌である、請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
前記癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症
候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患、肥満細胞症、肥満細胞障害、ホジキン疾患、非ホジキ
ンリンパ腫、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病（
ＡＬＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病および多発性骨髄腫（ＭＭ
）から選択される、請求項５３記載の組成物。
【請求項５５】
前記癌が、白血病またはリンパ腫である、請求項５３記載の組成物。
【請求項５６】
前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血
病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、
多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および肥満細胞症から選択される、
請求項５５記載の組成物。
【請求項５７】
前記リンパ腫が、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫、小型非切
れ込み核細胞性リンパ腫、ヒト白血球ウイルス−タイプ１（ＨＴＬＶ−１）白血病／リン
パ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン疾患および非ホジキンリンパ腫から選択される、請
求項５５記載の組成物。
【請求項５８】
第２の治療剤と組み合わせて対象に投与されることを特徴とする、請求項５０記載の組
成物。
【請求項５９】
前記第２の治療剤が、ＩｇＥの産生を阻害する薬剤、化学療法薬、細胞傷害性薬物、放
射線および非ペプチド小分子から選択される、請求項５８記載の組成物。
【請求項６０】
前記障害が、炎症性疾患および免疫疾患から選択され、該炎症性疾患および免疫疾患が
、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、移植片対宿主
病、炎症性腸疾患、湿疹、強皮症、クローン病および多発性硬化症から選択される、請求
項５２記載の組成物。
【請求項６１】
対象における障害を治療するための組成物であって、該対象に有効量の請求項１〜４７
のいずれか一項記載の化合物または請求項４８〜４９のいずれか一項記載の組成物を投与
することを含み、該障害が、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾
患、呼吸器疾患、血栓症および心疾患から選択される、前記組成物。
【請求項６２】
前記障害が癌である、請求項６１記載の組成物。
【請求項６３】
前記障害が炎症性疾患である、請求項６１記載の組成物。
【請求項６４】
障害を治療するための薬剤の製造における請求項１〜４７のいずれか一項記載の化合物
または請求項４８〜４９のいずれか一項記載の組成物の使用であって、該障害が、癌、骨
障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、血栓症および心疾
患から選択される、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年１月４日に出願された米国仮特許出願第６１／００９，９７１号、
２００８年９月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／１９４，２９４号、２００８
年１２月５日に出願された米国仮特許出願第６１／２０１，１４６号、および本明細書と
ともに出願された代理人整理番号３５２８０−７１４．６０２の下の同時係属中の件の利
益を主張し、これらはその全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
細胞の活性は、細胞内事象を刺激または阻害する外部シグナルによって制御され得る。
細胞内反応を誘発するための刺激性または阻害性シグナルが細胞内におよび細胞内で伝達
される過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年にわたり、シグナル伝達事象のカス
ケードが解明され、様々な生物学的反応において中心的な役割を担うことが見出されてき
た。シグナル伝達経路の様々な成分の欠陥は、数々の形態の癌、炎症性障害、代謝性障害
、血管および神経疾患を含む膨大な数の疾患の原因であることが見出されている（非特許
文献１）。
【０００３】
キナーゼは、ある種の重要なシグナル伝達分子である。キナーゼは、一般に、タンパク
質キナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、幾つかのキナーゼは二重の特異性
を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質および／またはそれら自体をリン酸化す
る（即ち自己リン酸化）酵素である。タンパク質キナーゼは、一般に、それらの基質利用
に基づいて以下の主な３つの群：主にチロシン残基上の基質をリン酸化するチロシンキナ
ーゼ（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａ
ｂｌ）、主にセリンおよび／またはトレオニン残基上の基質をリン酸化するセリン／トレ
オニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ
、Ａｋｔ）、ならびにチロシン、セリンおよび／またはトレオニン残基上の基質をリン酸
化する二重特異性キナーゼに分類することができる。
【０００４】
脂質キナーゼは、脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素ならびに得られ
たリン酸化脂質および脂質由来の生物活性のある有機分子は、細胞の増殖、遊走、接着お
よび分化を含む多くの異なる生理学的過程において役割を担っている。幾つかの脂質キナ
ーゼは、膜結合性であり、細胞膜に含有されているまたはそれに結合している脂質のリン
酸化を触媒する。かかる酵素の例には、ホスホイノシチド（複数）キナーゼ（ＰＩ３−キ
ナーゼ、ＰＩ４−キナーゼなど）、ジアシルグリセロールキナーゼおよびスフィンゴシン
キナーゼが含まれる。
【０００５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒトの癌において最
も高度に突然変異した系の１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ヒトの他の多くの疾患
における非常に重要な要素でもある。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎
、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症
、喘息、糖尿病性合併症に関連する障害および急性冠不全症候群などの心臓血管系の炎症
性合併症を含む多くの病状に関与している。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチド上の３’−ＯＨ基を
リン酸化する細胞内脂質キナーゼの、独特かつ保存されたファミリーのメンバーである。
ＰＩ３Ｋファミリーは、明確な基質特異性、発現パターンおよび制御方法（Ｋａｔｓｏら
、２００１年）を伴う１５のキナーゼを含む。クラスＩのＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１
０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γ）は、一般に、チロシンキナーゼまたはＧタンパク質
結合受容体によって活性化されてＰＩＰ３を産生するが、これはＡｋｔ／ＰＤＫ１経路、
ｍＴＯＲ、ＴｅｃファミリーキナーゼおよびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅにおけるエフ
ェクターなどの下流エフェクターに関与する。クラスＩＩおよびＩＩＩ  ＰＩ３−Ｋは、
ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を介する細胞内輸送において非常に重要な
役割を担っている。ＰＩＫＫは、細胞増殖を制御し（ｍＴＯＲＣ１）、またはゲノムの完
全性をモニターする（ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫおよびｈＳｍｇ−１）タンパク質キ
ナーゼである。
【０００７】
クラスＩのＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォームは、特に、幾つかの疾患および生物
学的過程に関与するとされてきた。ＰＩ３Ｋδは、主に、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、肥
満細胞、Ｂ細胞およびマクロファージなどの白血球を含む造血細胞内に発現する。ＰＩ３
Ｋδは、Ｔ細胞機能、Ｂ細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能および好中球活性な
どの哺乳動物の免疫系機能に一体的に関与している。免疫系機能におけるその一体的役割
により、ＰＩ３Ｋδは、アレルギー反応などの望ましくない免疫反応、炎症性疾患、炎症
媒介性血管形成、関節リウマチ、狼瘡などの自己免疫疾患、喘息、肺気腫および他の呼吸
器疾患に関連する幾つかの疾患にも関与している。免疫系機能に関与している他のクラス
ＩのＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋγが含まれるが、これは、白血球のシグナル伝達においてあ
る役割を担っており、炎症、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫疾患に関与するとさ
れている。
【０００８】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエーターには、Ａｋｔおよびラパマイシンの哺
乳動物標的（ｍＴＯＲ）が含まれる。Ａｋｔは、ＰＩＰ３と結合してＡｋｔキナーゼの活
性化をもたらすプレクストリン（ｐｌｃｋｓｔｒｉｎ）相同（ＰＨ）ドメインを有する。
Ａｋｔは、多くの基質をリン酸化し、多様な細胞反応のＰＩ３Ｋの中心的下流エファクタ
ーである。Ａｋｔの重要な一機能は、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機構を介してｍＴＯ
Ｒの活性を増大させることである。ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関
連するセリン−トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動
性および生存を含む多種多様な生理学的過程に関与するとされてきた。ｍＴＯＲ経路の調
節異常は、様々な種類の癌において報告されている。ｍＴＯＲは、増殖因子および栄養シ
グナルを統合して、タンパク質翻訳、栄養摂取、自食作用およびミトコンドリア機能を制
御する多機能キナーゼである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｇａｅｓｔｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７年）１４巻：２２１４〜２２３４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、キナーゼ、特にＰＩ３Ｋは、薬物開発の主要な標的となっている。薬物開
発に適したＰＩ３Ｋ阻害剤が、依然必要とされている。本発明はこの要求に取り組み、新
しいクラスのキナーゼ阻害剤を提供することによって関連する利点も得られる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明の最初の態様では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、
式中、
【００１２】
【化１】
2016135768.tif 000002
Ｗａ１は、ＣＲ３またはＮであり、Ｗａ２はＣＲ５またはＮであり、Ｗａ３はＣＲ６また
はＮであり、Ｗａ４はＮまたはＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＲ８、ＣＨＲ８またはＮであり
、Ｗａ１、Ｗａ２、Ｗａ３、Ｗａ４およびＷｂ５から選択される２個以下の隣接する環原
子は、ヘテロ原子である。Ｗｄは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルである。Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキルまたは式ＩＩの部分である。
【００１３】
【化２】
2016135768.tif 000003
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり、ｑは、０、１、２、３または４の整数である。Ｘは、存在しないか、または−（
ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚの各存在は、独立に、１、２、３または４の整数である。
Ｙは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９
）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−
または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−または−Ｃ（＝Ｏ
）−（ＣＨＲ９）ｚ−であり、Ｗｂ５がＮである場合、ＸまたはＹのうち存在しないのは
一方までである。Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アル
コキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート
、尿素またはカーボネートである。Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオ
キシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホ
スフェート、尿素またはカーボネートである。Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシ
ル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである。Ｒ
５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニ
ル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜
Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミド、アミノ、アシル、Ｃ１
〜Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニト
ロである。Ｒ９の各存在は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキルまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルである。
【００１４】
本発明の別の態様では、式ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供され、
式中、
【００１５】
【化３】
2016135768.tif 000004
Ｗａ１およびＷａ２は、独立に、ＣＲ５、Ｓ、ＮまたはＮＲ４であり、Ｗａ４は、独立に
、ＣＲ７、Ｓ、ＮまたはＮＲ４であり、２個以下の隣接する環原子は、窒素または硫黄で
あり、Ｗａ１がＳである場合、Ｗａ２およびＷａ４の一方は、ＮまたはＮＲ４である。Ｗ
ｂ５は、ＣＲ８、ＮまたはＮＲ８である。Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは式ＩＩの部分であり、
【００１６】
【化４】
2016135768.tif 000005
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり、ｑは、０、１、２、３または４の整数である。Ｗｄは、存在しないか、またはヘ
テロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール部分である。Ｘは、存在しないか
、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚの各存在は、独立に、１、２、３または４の
整数である。Ｙは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−
、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−
Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−また
は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−である。Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、ア
シル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートである。Ｒ２は、アルキル、ヘテロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、
アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ
、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートである。Ｒ３は、水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキ
シ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シまたはニトロである。Ｒ４は、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケ
ニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキ
ルであり、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５ア
ルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキ
ル、アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキ
シ、Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである。Ｒ９の
各存在は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ２
〜Ｃ１０ヘテロアルキルである。
【００１７】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶの構造を有する。
【００１８】
【化５】
2016135768.tif 000006
幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＶまたはＶＩの化合物である。
【００１９】
【化６】
2016135768.tif 000007
幾つかの実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩ−Ａの構造を有する。
【００２０】
【化７】
2016135768.tif 000008
式ＶＩ−Ａの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１１はアミノである。式ＶＩ−Ａの化
合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロア
リール、アリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸またはアミドで
ある。式ＶＩ−Ａの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１２は、単環式ヘテロアリールま
たは二環式ヘテロアリールである。
【００２１】
式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、化合物は、式ＶＩ−Ｃの構造を有する。
【００２２】
【化８】
2016135768.tif 000009
式ＶＩの化合物の幾つかの実施形態では、化合物は、式ＶＩ−Ｄの構造を有する。
【００２３】
【化９】
2016135768.tif 000010
本発明の別の態様では、式ＶＩの構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩
が提供され、式中、Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキルまたは式ＩＩの部分であり
、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであ
り、ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ
（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、１、２、３または４の整数であり、Ｙは、存在しないか、
−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ（Ｒ９）−であり、Ｗｄは、
【００２４】
【化１０】
2016135768.tif 000011
である。
【００２５】
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカ
ーボネートであり、Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキ
シカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはホスフェート
であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り、Ｒ９の各存在は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルであり、Ｒ１２は、Ｈ、アル
キル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
ル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミド
である。
【００２６】
幾つかの実施形態では、式ＶＩの化合物は、式６−Ａの構造を有する。
【００２７】
【化１１】
2016135768.tif 000012
幾つかの実施形態では、式ＶＩの化合物は、式６−Ｃ１の構造を有する。
【００２８】
【化１２】
2016135768.tif 000013
幾つかの実施形態では、式ＶＩの化合物は、式６−Ｃ２の構造を有する。
【００２９】
【化１３】
2016135768.tif 000014
幾つかの実施形態では、式ＶＩの化合物は、式６−Ｄの構造を有する。
【００３０】
【化１４】
2016135768.tif 000015
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物である。
【００３１】
【化１５】
2016135768.tif 000016
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩの構造を有する。
【００３２】
【化１６】
2016135768.tif 000017
式中、Ｘは存在せず、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ
（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ＝Ｏ
）−または−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、あるいはＸは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−
であり、Ｙは存在せず、あるいはＸは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ＹはＯ−、−Ｓ−
、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ
−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚである。ｚの各存
在は、独立に、１、２、３または４の整数である。Ｗｄは、二環式アリールまたは二環式
ヘテロアリールである。
【００３３】
式ＩＸの化合物の幾つかの実施形態では、化合物は、以下からなる群のメンバーである
構造を有する。（ｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＣＲ７で
あり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、
Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｉｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗ
ａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮである、（ｉｖ）Ｗａ１はＮＲ
４であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｖ
）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＲ８で
ある、（ｖｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ
５はＣＨＲ８である、（ｖｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣ
Ｒ７であり、Ｗｂ５はＮである、（ｖｉｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＮであり
、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｉｘ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ
２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘ）Ｗａ１はＮＲ４で
あり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｉ）Ｗ
ａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＮである、（
ｘｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＮ
Ｒ８である、（ｘｉｉｉ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり
、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｉｖ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４
はＮであり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｖ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＣＲ５であ
り、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｖｉ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＣＲ
５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｘｖｉｉ）Ｗａ１はＮであり、
Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｖｉｉｉ）Ｗａ
１はＮであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（
ｘｉｘ）Ｗａ１はＮであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮであ
る、（ｘｘ）Ｗａ１はＮであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮ
Ｒ８である、（ｘｘｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＳであり、
Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｘｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４は
Ｓであり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｘｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮで
あり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｘｉｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗ
ａ２はＮであり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｘｘｉｖ）Ｗａ１はＳで
あり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｘｖ）Ｗ
ａ１はＳであり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、
（ｘｘｖｉ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮ
である、（ｘｘｖｉｉ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、
Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗ
ａ４はＮＲ４であり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｘｉｘ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ
２はＮであり、Ｗａ４はＮＲ４であり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｘｘ）Ｗａ１はＣ
Ｒ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＮＲ４であり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｘｘｉ
）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＮＲ４であり、Ｗｂ５はＮＲ８で
ある、（ｘｘｘｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり
、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｘｘｉｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＣＲ５で
あり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｘｘｉｖ）Ｗａ１はＣＲ５であり
、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｘｘｖ）Ｗａ１は
ＣＲ５であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮＲ８である。
【００３４】
本発明の幾つかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物である。
【００３５】
【化１７】
2016135768.tif 000018
本発明の幾つかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルまたは
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルである化合物である。本発明の幾つかの実施形態では、式ＩＸ
の化合物は、Ｒ４がメチルまたはエチルである化合物である。
【００３６】
本発明の幾つかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、式ＸＩの化合物である。
【００３７】
【化１８】
2016135768.tif 000019
本発明の幾つかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、式ＸＩＩの化合物である。
【００３８】
【化１９】
2016135768.tif 000020
本発明の幾つかの実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化
合物である。
【００３９】
【化２０】
2016135768.tif 000021
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−
Ｄ、６−Ａ、６−Ｃ１、６−Ｃ２、６−Ｄ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ
、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物は、Ｂが、式ＩＩの部分からなる群のメンバーである化
合物であり、式中、Ｗｃは、それに限定されるものではないが置換フェニルを含むアリー
ル、それに限定されるものではないが単環式ヘテロアリールを含むヘテロアリール、ヘテ
ロシクロアルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、それに限定されるも
のではないが式−（ＣＨ２）２−ＮＲａＲａを有する部分を含むアルキルであり、各Ｒａ
は、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、
ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、あるいは−ＮＲａＲａは、一緒に
組み合わさって、環状部分を形成する。
【００４０】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−
Ｄ、６−Ａ、６−Ｃ１、６−Ｃ２、６−Ｄ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ
、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物は、Ｒ１が、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イ
ソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロまたはホスフェートである化合物である。
【００４１】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−
Ｄ、６−Ａ、６−Ｃ１、６−Ｃ２、６−Ｄ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ
、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物は、Ｒ２が、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロまたはホスフェートであり、ｑが１または２である化合物である。
【００４２】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−
Ｄ、６−Ａ、６−Ｃ１、６−Ｃ２、６−Ｄ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物は、Ｒ３が、
−Ｈ、それに限定されるものではないが−Ｃｌもしくは−Ｆを含むハロ、それに限定され
るものではないが、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３を含むアルキル、アルコキシ、シク
ロアルキルまたは−ＣＦ３である化合物である。
【００４３】
本発明の幾つかの実施形態、式ＩＸまたはＸの化合物では、Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチ
ルから選択される。
【００４４】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−
Ｄ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物は、Ｒ５が
、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ３、ＮＯ
２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３またはそれに限定される
ものではないが−Ｃｌもしくは−Ｆを含むハロである化合物である。
【００４５】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−
Ｄ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物は、Ｒ６が、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ３、ＮＯ２、−ＣＨ３またはハロである化合物であ
る。
【００４６】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−
Ｄ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物は、Ｒ７が、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１
〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ３、ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３
、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３またはハロである化合物である。
【００４７】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−
Ｄ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸＩＩの化合物は、Ｒ８が、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ３、ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ
ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３またはハロである化合物である。
【００４８】
式Ｉ、ＩＶ、ＶＩまたはＶＩＩの実施形態の幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８
は、水素である。
【００４９】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−
Ｄ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物は、Ｘ
が、それに限定されるものではないが、（Ｓ）または（Ｒ）立体化学的配置である−ＣＨ
（ＣＨ２ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−を含む、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ
３）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である化合物である。本発明の幾つかの実施形態では、
式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸ
ＩＶの化合物は、Ｙが存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ（Ｒ９）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−
である化合物である。本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、
ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物は、Ｒ９がメチルま
たは水素である化合物である。本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、
ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物は、Ｘ−Ｙ
が、それに限定されるものではないが、（Ｓ）または（Ｒ）立体化学的配置を有する−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＮＨ−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＮＨを含む、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−
ＮＨ−、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ
２−である化合物である。
【００５０】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ
、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物は、Ｗｄが、それに限定されるものでは
ないが、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルまたは７−ア
ミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イルを含むピラゾロ
ピリミジン、それに限定されるものではないが、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イルま
たは６−メチルエニル−９Ｈ−プリン−６−イルを含むプリンである化合物である。本発
明の幾つかの実施形態では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ
、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物は、ピラゾロピリミジンが、式ＩＩＩを有する
化合物である。
【００５１】
【化２１】
2016135768.tif 000022
式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシで
あり、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、それに限定
されるものではないが、単環式または二環式ヘテロアリールを含むヘテロアリール、ヘテ
ロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニ
ルまたはアミドである。
【００５２】
本発明の別の態様では、ＰＩ３キナーゼを、有効量の本明細書に開示の１つまたは複数
の化合物と接触させるステップを含む、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ
３キナーゼ）を阻害する方法が提供される。例えば、接触ステップは、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、
ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよび／またはＸＩＶの１
つまたは複数の化合物の使用を含む。幾つかの実施形態では、接触ステップは、前記ＰＩ
３キナーゼを含有する細胞を接触させるステップを含む。該方法の幾つかの実施形態では
、阻害は、１種または複数種のＰＩ３キナーゼの異常機能を伴う障害に罹患している対象
において行われる。ＰＩ３キナーゼの異常機能を伴う幾つかの例示的疾患は、自己免疫疾
患、関節リウマチ、呼吸器疾患および様々な種類の癌からなる群から選択される。望まし
い場合、該方法で使用される化合物は、式６−Ａの構造を有し、Ｒ１１はアミノであり、
Ｒ１２は置換フェニルである。
【００５３】
該方法の幾つかの実施形態では、阻害は、関節リウマチまたは呼吸器疾患に罹患してい
る対象において行われ、該化合物は式６−Ａの構造を有し、Ｒ１１はアミノであり、Ｒ１
２は二環式ヘテロアリールである。
【００５４】
幾つかの実施形態では、該方法は、第２の治療剤を対象に投与するステップを含む。
【００５５】
さらに別の態様では、本発明は、望ましくない免疫反応を示す疾患の治療方法を提供す
る。該方法は、前記望ましくない免疫反応を緩和するのに有効な量の式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、Ｖ
Ｉ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよび／またはＸＩＶの化合
物を含む、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物を、それを必要としている対象に投
与するステップを含む。幾つかの実施形態では、１つまたは複数の化合物は、試験動物に
約３０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ未満の用量で投与される場合に抗ＴＮＰ  ＩｇＧ３の産生を少
なくとも約５分の１に低減することでも明らかなように、Ｔ細胞独立性Ｂ細胞活性化を阻
害する。
【００５６】
幾つかの実施形態では、治療される疾患は、対象の関節の腫れまたは疼痛に関連する。
該方法は、１７日後に関節の平均直径を少なくとも約１０％低減すること、および／また
は例えば７日間の治療後に足首の直径を少なくとも５％低減することを含み、数日から数
週間の治療後に足首の直径を少なくとも５〜１０％以上低減することでも明らかなように
、１つまたは複数の関節リウマチの症候を緩和するのに有効となり得る。別の実施形態で
は、望ましくない免疫反応は、抗タイプＩＩコラーゲン抗体の産生の強化によることが明
らかであり、１つまたは複数の対象化合物の使用は、血清抗タイプＩＩコラーゲンレベル
を約１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０に低減する。
【００５７】
本発明の別の態様では、薬学的に許容される賦形剤ならびに式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ
ＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよび／またはＸＩＶの１つまたは
複数の化合物を含む組成物が提供される。本発明の実施形態の幾つかでは、組成物は、液
体、固体、半固体、ゲルまたはエアロゾル形態である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物、
【化１０９】
2016135768.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｗａ１は、ＣＲ３またはＮであり、
Ｗａ２は、ＣＲ５またはＮであり、
Ｗａ３は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｗａ４は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｗｂ５は、ＣＲ８、ＣＨＲ８またはＮであり、
Ｗａ１、Ｗａ２、Ｗａ３、Ｗａ４およびＷｂ５から選択される２個以下の隣接する環原子
は、ヘテロ原子であり、
Ｗｄは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまた
は式ＩＩの部分であり、
【化１１０】
2016135768.tif 000024
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚの各存在は、独立に、１
、２、３または４の整数であり、
Ｙは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９
）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−
または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−または−Ｃ（＝Ｏ
）−（ＣＨＲ９）ｚであり、Ｗｂ５がＮである場合、ＸまたはＹのうち存在しないのは一
方までであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカー
ボネートであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケ
ニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミド、アミノ、アシル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、
Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ９の各存在は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまた
はＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルである］。
（項目２）
式ＩＶの構造を有する式Ｉの化合物。
【化１１１】
2016135768.tif 000025
（項目３）
式ＶまたはＶＩの項目１に記載の化合物。
【化１１２】
2016135768.tif 000026
（項目４）
式ＶＩＩの項目１に記載の化合物。
【化１１３】
2016135768.tif 000027
（項目５）
Ｗａ４がＮである、項目５に記載の化合物。
（項目６）
式ＶＩＩＩ−Ａの構造を有する、項目１に記載の化合物
【化１１４】
2016135768.tif 000028
［式中、Ｘは存在せず、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−
ＮＨ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ
＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、
あるいはＸは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、Ｙは存在せず、
あるいはＸは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、
−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）
−、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ｚの各存在は、独立に、１、２、３または４の整数であり、
Ｗｄは、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールである］。
（項目７）
式ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１１５】
2016135768.tif 000029
［式中、Ｗａ１およびＷａ２は、独立に、ＣＲ５、Ｓ、ＮまたはＮＲ４であり、Ｗａ４は
、独立に、ＣＲ７、Ｓ、ＮまたはＮＲ４であり、２個以下の隣接する環原子は、窒素また
は硫黄であり、Ｗａ１がＳである場合、Ｗａ２およびＷａ４の一方はＮまたはＮＲ４であ
り、
Ｗｂ５は、ＣＲ８、ＮまたはＮＲ８であり、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまた
は式ＩＩの部分であり、
【化１１６】
2016135768.tif 000030
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｗｄは、存在しないか、またはヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール
部分であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚの各存在は、独立に、１
、２、３または４の整数であり、
Ｙは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９
）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−
または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−または−Ｃ（＝Ｏ
）−（ＣＨＲ９）ｚ−であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネー
トであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ４は、水素、アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキ
ニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、アシル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミド、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１〜
Ｃ４スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ９の各存在は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまた
はＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルである］。
（項目８）
（ｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５
はＣＲ８である、（ｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＣＲ
７であり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｉｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ５
であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮである、（ｉｖ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗ
ａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｖ）Ｗａ１はＮ
Ｒ４であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｖｉ
）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＨＲ８
である、（ｖｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、
Ｗｂ５はＮである、（ｖｉｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣ
Ｒ７であり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｉｘ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ５で
あり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２
はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｉ）Ｗａ１はＮＲ４
であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｉｉ）Ｗａ
１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＮＲ８である、
（ｘｉｉｉ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＣ
Ｒ８である、（ｘｉｖ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、
Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｖ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４は
Ｎであり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｖｉ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗ
ａ４はＮであり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｘｖｉｉ）Ｗａ１はＮであり、Ｗａ２はＣＲ
５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｖｉｉｉ）Ｗａ１はＮであり
、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｉｘ）Ｗａ
１はＮであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｘ）
Ｗａ１はＮであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮＲ８である、
（ｘｘｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＣＲ
８である、（ｘｘｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＳであり、Ｗ
ｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｘｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４
はＳであり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｘｉｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであ
り、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｘｘｉｖ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２
はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｘｖ）Ｗａ１はＳであ
り、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｘｖｉ）
Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮである、（ｘ
ｘｖｉｉ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮＲ
８である、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＮＲ４
であり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｘｉｘ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり
、Ｗａ４はＮＲ４であり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｘｘ）Ｗａ１はＣＲ５であり、
Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＮＲ４であり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｘｘｉ）Ｗａ１はＣ
Ｒ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＮＲ
４であり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｘｘｘｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＣＲ
５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｘｘｉｉｉ）Ｗａ１はＣＲ
５であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｘｘ
ｉｖ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮで
ある、（ｘｘｘｖ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、
Ｗｂ５はＮＲ８である
からなる群から選択される構造を有する、項目７に記載の化合物。
（項目９）
式Ｘの、項目７に記載の化合物。
【化１１７】
2016135768.tif 000031
（項目１０）
Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、項目９に記載の化
合物。
（項目１１）
Ｒ４がメチルまたはエチルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
式ＸＩの、項目７に記載の化合物。
【化１１８】
2016135768.tif 000032
（項目１３）
式ＸＩＩの、項目７に記載の化合物。
【化１１９】
2016135768.tif 000033
（項目１４）
式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶの、項目７に記載の化合物。
【化１２０】
2016135768.tif 000034
（項目１５）
Ｒ３が、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルである、項目１ま
たは２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌまたは−Ｆである、項目
１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ
３、ＮＯ２またはハロである、項目１、２または７に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３ま
たはハロである、項目１、２または７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌまたは−Ｆである、項目１８に
記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ６が、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ
３、ＮＯ２またはハロである、項目１または２に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ６が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３ま
たはハロである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ６が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３またはハロである、項目２０に記載の化
合物。
（項目２３）
Ｒ７が、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ
３、ＮＯ２またはハロである、項目１、２または７に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３ま
たはハロである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ７が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３またはハロである、項目２３に記載の化
合物。
（項目２６）
Ｒ８が、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ
３、ＮＯ２またはハロである、項目１、２または７に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ８が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３ま
たはハロである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｘが、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、項目１、２または７に記載の化合
物。
（項目２９）
−ＣＨ（ＣＨ３）−が、（Ｓ）立体化学的配置である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
−ＣＨ（ＣＨ３）−が、（Ｒ）立体化学的配置である、項目２８に記載の化合物。
（項目３１）
Ｙが、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ（Ｒ９）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目
１、２または７に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ９が、メチルまたは水素である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｘ−Ｙが、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）である、項目１、２または７に記載の化合物。
（項目３４）
Ｘ−Ｙが、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−である、項目１、２または７に記載の化合
物。
（項目３５）
Ｘ−Ｙが、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−である、項目１、２または７に記載の化合
物。
（項目３６）
Ｗｄが、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、６−アミ
ノ−９Ｈ−プリン−９−イル、７−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−３−イルまたは６−メチレニル−９Ｈ−プリン−６−イルである、項目１、
２または７に記載の化合物。
（項目３７）
Ｗｄが、ピラゾロピリミジンである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
前記ピラゾロピリミジンが、式ＩＩＩを有する、項目３７に記載の化合物
【化１２１】
2016135768.tif 000035
［式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシ
であり、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである］。
（項目３９）
式ＶＩ−Ａの、項目３８に記載の化合物。
【化１２２】
2016135768.tif 000036
（項目４０）
Ｒ１１が、アミノである、項目３８または３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｂが、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキ
ルである、項目１、２、７または３９に記載の化合物。
（項目４２）
Ｂが、式ＩＩの部分である、項目１、２、７または３９に記載の化合物
【化１２３】
2016135768.tif 000037
［式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキ
ルであり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数である］。
（項目４３）
Ｗｃが、アリールまたはヘテロアリールである、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｗｃが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、
ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イルまたはピラジン−
２−イルである、項目４２に記載の化合物。
（項目４５）
Ｗｃが、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである、項目４２に記載の化合物
。
（項目４６）
Ｗｃが、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルまたはピペラジニルである、
項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ１が、水素である、項目４２に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ１が、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、スルホンアミド、
アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル
である、項目４２に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ１が、ホスフェートで置換されている、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ１が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニ
トロまたはホスフェートである、項目４２に記載の化合物。
（項目５１）
ｑが、０または１である、項目４２に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートである、項目４２に記
載の化合物。
（項目５３）
Ｒ２が、ヒドロキシまたはシアノである、項目４２に記載の化合物。
（項目５４）
薬学的に許容される賦形剤および項目１から５３のいずれか一項に記載の化合物を含む
組成物。
（項目５５）
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアロゾル形態である、項目５４に記載の組成物。
（項目５６）
細胞内に存在するＰＩ３キナーゼの触媒活性を阻害する方法であって、該細胞を、有効
量の項目１から５５のいずれかの化合物と接触させるステップを含む、方法。
（項目５７）
前記阻害が、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾
患、血栓症または心疾患である障害に罹患している対象において行われる、項目５６に記
載の方法。
（項目５８）
第２の治療剤を前記対象に投与する、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
前記第２の治療剤が、ＩｇＥの産生を阻害する薬剤である、項目５８に記載の方法。  
【００５８】
参考としての援用
本明細書に列挙されているあらゆる刊行物、特許文書および特許出願文書は、あたかも
それぞれ個々の刊行物、特許文書および特許出願文書が、参考として具体的に個々に援用
されることを示すのと同程度に、参考として本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
本発明の新規な特徴を、添付の特許請求の範囲に詳細に示す。本発明の特徴および利点
のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説
明および以下の添付の図を参照することによって得られよう。
【図１】図１は、インビボでのＴＮＰ特異的抗体のＴ細胞独立性産生の測定のための例示的プロトコルの図である。
【図２】図２は、経口投与した場合に、ビヒクル対照と比較した、式ＩＶの化合物７および５３によって提供された抗原に対するＴＮＰ特異的ＩｇＧ３反応の倍数的減少を示す図である。
【図３】図３は、ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルにおける経時的な足首直径の増大を減少する、式ＩＶの化合物５３の１日２回の経口投与の用量依存効果を示す図である。非関節炎対照ラット、陰性対照ビヒクルを投与した関節炎対照ラット、およびメトトレキサートで１日２回処理した関節炎対照ラットの結果も示す。
【図４】図４は、ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルに投与した場合に、足首の組織病理を改善する、式ＩＶの化合物７および５３の用量依存効果を示す図である。陰性対照ビヒクルまたはメトトレキサートを投与した関節炎対照ラットの結果も示す。
【図５】図５は、ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルに投与した場合に、膝の組織病理を改善する、式ＩＶの化合物７および５３の用量依存効果を示す図である。陰性対照ビヒクルまたは陽性対照メトトレキサートを投与した関節炎対照ラットの結果も示す。
【図６】図６は、コラーゲン誘発型の関節炎進展ラットモデルに投与した場合に、インビボでの抗タイプＩＩコラーゲン抗体のレベルを低減する、式ＩＶの化合物７および５３の用量依存効果を示す図である。陰性対照ビヒクルまたはメトトレキサートを投与した関節炎のラットの結果も示す。
【図７】図７は、ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルに投与した場合に、足首の組織病理の改善に対する、式ＩＶの化合物７の用量依存効果を示す図である。関節炎のビヒクル対照ラットおよびメトトレキサート処理した関節炎ラットの結果も示す。
【図８】図８は、ラットのコラーゲン誘発型の関節炎確立モデルにおける足首の組織病理に対する、毎日投与した式ＩＶの化合物５３の用量依存効果を示す図である。関節炎のビヒクル対照ラットおよびＥｎｂｒｅｌ処理した関節炎ラットの結果も示す。
【図９】図９は、ラットのコラーゲン誘発型の関節炎確立モデルにおける足首の組織病理に対する、毎日２回投与した式ＩＶの化合物５３の用量依存効果を示す図である。関節炎のビヒクル対照ラットおよびＥｎｂｒｅｌ処理した関節炎ラットの結果も示す。
【図１０】図１０は、アジュバント誘発性関節炎モデルにおける足の平均体積の増大に対する、式ＩＶの化合物５３の用量依存効果を示す図である。
【図１１】図１１は、ラットのアジュバント誘発性関節炎モデルにおけるラットの経時的平均体重に対する、式ＩＶの化合物５３の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
（発明の詳細な説明）
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載しているが、かかる実施形態は例示
のみによって提供されることが、当業者には明らかとなろう。今回、数々の変動、変化お
よび置換は、本発明から逸脱せずに当業者に明らかとなろう。本明細書に記載の本発明の
実施形態の様々な代替が、本発明の実施において使用できることを理解されたい。添付の
特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲および
それらの等価物の範囲に含まれる方法および構造は、それによって包含されることを企図
する。
【００６１】
別段定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明
が属する技術分野の業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言
及した全ての特許文書および刊行物は、参照によって組み込まれる。
【００６２】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔ
ｈｅ」は、文脈によって別段示されない限り、複数への言及を含む。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、
薬学的または化学的化合物または他の部分を指す。非限定的な例には、簡単なまたは複雑
な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体
、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素または化学療法化合物が含まれる
。様々な化合物、例えば小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴ
ヌクレオチド）、ならびに様々な核となる構造に基づく合成有機化合物を合成することが
できる。さらに、植物または動物抽出物などの様々な天然供給源は、スクリーニングのた
めの化合物を提供することができる。当業者には、本発明の薬剤の構造的性質に関して制
限がないことが容易に理解され得る。
【００６４】
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、標的タンパク質の活性であ
ろうが発現であろうがそれを阻害することによって、その標的タンパク質の生物学的機能
を引き起こすまたは増強する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」と
いう用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書の好
ましいアゴニストは、標的と特異的に相互反応（例えば結合）するが、標的ポリペプチド
が一メンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互反応によって、標的ポリペ
プチドの生物学的活性を引き起こすかまたは増強する化合物も、特にこの定義に含まれる
。
【００６５】
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、交換可能に使用され、これらは、
標的タンパク質の活性であろうが発現であろうがそれを阻害することによって、その標的
タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタ
ゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈におい
て定義される。本明細書の好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互反応（例えば
結合）するが、標的タンパク質が一メンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの
相互反応によって、標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も、特にこの定義に
含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発症、増
殖または拡大、あるいは自己免疫疾患に現れるような望ましくない免疫反応に関連してい
る。
【００６６】
「抗癌剤」「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、腫瘍性状態の治療に有用な任意の薬
剤を指す。あるクラスの抗癌剤は、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、
筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、経頬もしくは吸入、または坐剤の形態を含む様々
な方法によって、１つまたは複数の化学療法薬物および／または他の薬剤を、癌患者に投
与することを意味する。
【００６７】
「細胞増殖」という用語は、細胞数が、分化の結果として変化している現象を指す。こ
の用語は、増殖シグナルと一致して細胞の形態が変化している（例えば大きさが増大させ
ている）細胞増殖も包含する。
【００６８】
本明細書で使用される、「併用投与」、「組み合わせて投与する」という用語およびそ
れらの文法的等価物は、２つ以上の薬剤を動物に投与して、その結果両方の薬剤および／
またはそれらの代謝産物が同時に動物内に存在することを包含する。併用投与は、別個の
組成物としての同時投与、別個の組成物としての異なる時間における投与、または両方の
薬剤が存在する組成物としての投与を含む。
【００６９】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、それに限定されるものではないが、以
下に定義の疾患の治療を含む企図した適用を行うのに十分な、本明細書に記載の化合物の
量を指す。治療有効量は、企図した適用（インビトロまたはインビボ）、または治療を受
ける対象および病状、例えば対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方式等に応じて
変わり得るが、これは当業者によって容易に決定され得る。この用語は、標的細胞におい
て特定の反応を誘発する、例えば血小板粘着および／または細胞遊走を低減する用量にも
適用する。具体的な用量は、選択される特定の化合物、それが他の化合物と組み合わせて
投与されようとされまいと従うべき投与レジメン、投与のタイミング、化合物が投与され
る組織および化合物が運搬される身体送達系に応じて変わることになる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療している」または「軽減している」
または「緩和している」は、本明細書では交換可能に使用される。これらの用語は、それ
に限定されるものではないが、治療効果および／または予防効果を含む有益なまたは所望
の結果を得るための手法を指す。治療効果とは、治療を受ける基礎疾患の根絶または緩和
を意味する。また治療効果は、患者が依然として基礎障害に罹患しているにもかかわらず
該患者において改善が観測されるように、基礎障害に関連する生理学的症候の１つまたは
複数を根絶または緩和することによって達成される。予防効果のために、組成物を、特定
の疾患を発症する危険性のある患者に、または疾患の生理学的症候の１つもしくは複数が
あると訴えている患者に、この疾患の診断が行われていない場合であっても投与すること
ができる。
【００７１】
「治療効果」は、この用語が本明細書で使用される場合、前述の治療効果および／また
は予防効果を包含する。予防効果には、疾患または状態の発現の遅延または除去、疾患ま
たは状態の症候の発症の遅延または除去、疾患または状態の進行の減速、停止または逆行
、あるいはそれらの任意の組合せが含まれる。
【００７２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当技術分野で周知の様々な有機および無機対
イオンから得られる塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用
いて形成することができる。塩を得ることができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩を得ることができる有機酸には、例えば、酢酸
、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容さ
れる塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。塩を得ることが
できる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシ
ウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれる。塩を得るこ
とができる有機塩基には、例えば、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの、第１
級、第２級および第３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン
、塩基性イオン交換樹脂等が含まれる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される塩基
付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩から
選択される。
【００７３】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、任意のあらゆ
る溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含
まれる。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知
である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、本発明の治
療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分を、組成物に組み込むことも
できる。
【００７４】
「シグナル伝達」は、刺激または阻害シグナルが、細胞内におよび細胞内で伝達されて
、細胞内反応を誘発する過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターとは、同じ特異
的シグナル伝達経路にマップされた１つまたは複数の細胞タンパク質の活性を調節する化
合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大（アゴニスト）または抑
制（アンタゴニスト）することができる。
【００７５】
「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、生物活性のある薬剤に適用
される場合、標的との直接的または間接的相互反応を介して、オフターゲットのシグナル
伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬物の能力を指す。
【００７６】
「Ｂ−ＡＬＬ」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｂ細胞急性リンパ性白血病
を指す。
【００７７】
「対象」とは、哺乳動物、例えばヒトなどの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒ
トの治療および獣医適用の両方に有用となり得る。幾つかの実施形態では、患者は哺乳動
物であり、幾つかの実施形態では、患者はヒトである。
【００７８】
「放射線療法」は、当業者に公知の常法および組成物を使用して、患者に、α粒子放出
核種（例えばアクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）
放射体（即ちβ放射体）、転換電子放射体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリ
ウム−１５３−ＥＤＴＭＰ、またはそれに限定されるものではないが、Ｘ線、γ線および
中性子を含む高エネルギー放射などの放射体を曝露することを意味する。
【００７９】
「プロドラッグ」とは、生理条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載の
生物活性のある化合物に変換できる化合物を指すことを意味する。したがって、「プロド
ラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物活性のある化合物の前駆体を指す。プロ
ドラッグは、対象に投与したときには不活性であり得るが、インビボで、例えば加水分解
によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の生物内での可溶性
、組織相溶性または遅延放出の利点をもたらすことが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、
Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）、７〜９頁、２１〜２４頁
（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈ
ｉ、Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、第１４巻およびＢｉｏｒｅ
ｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、編集、Ｅｄｗａ
ｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏ
ｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提示されており
、この両方を、参照によって本明細書に完全に組み込む。「プロドラッグ」という用語は
、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に活性化合物をインビボで放出
する、任意の共有結合した担体を含むことも意味する。活性化合物のプロドラッグは、本
明細書で記載の通り、修飾が通例の操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に開裂
するように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって、調製することができ
る。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、開
裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の
基に、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が結合している化合物を含む。プロドラッ
グの例には、それに限定されるものではないが、アルコールの酢酸塩、ギ酸塩および安息
香酸塩誘導体、または活性化合物のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベ
ンズアミド誘導体等が含まれる。
【００８０】
「インビボ」という用語は、対象の体内で生じる事象を指す。
【００８１】
「インビトロ」という用語は、対象の体外で生じる事象を指す。例えばインビトロアッ
セイは、対象のアッセイの外側で実施される任意のアッセイを包含する。インビトロアッ
セイは、生存または死滅細胞を使用する細胞系アッセイを包含する。インビトロアッセイ
は、無傷細胞を使用しない細胞なしのアッセイも包含する。
【００８２】
別段の指定がない限り、本明細書に示した構造は、１つまたは複数の同位体に富んだ原
子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、ジュウテリウムまたはト
リチウムによる水素の置換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−に富んだ炭素による炭素
の置換えを除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００８３】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１つまたは複数の原子において、非天然の
割合の原子の同位体を含有することもできる。例えば化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ
）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標識
化することができる。本発明の化合物のあらゆる同位体変化は、それが放射性であろうと
なかろうと、本発明の範囲に包含される。
【００８４】
分子量などの物理的性質または化学式などの化学的性質に関して本明細書で範囲が使用
される場合、本明細書の範囲および特定の実施形態のあらゆる組合せおよび下位の組合せ
が含まれることを企図する。「約」という用語は、数値または数値範囲に言及している場
合、言及されている数値または数値範囲が、実験的な変動内の（または統計的実験的誤差
内の）近似であり、したがってその数値または数値範囲が、例えば記載の数値または数値
範囲の１％および１５％の間で変わり得ることを意味する。「含む」という用語（および
「（複数が）含む」または「（単数が）含む」または「有している」または「含んでいる
」などの関連用語）は、記載の特徴「からなる」または「から実質的になる」ような実施
形態、例えば物質の任意の組成、組成物、方法または過程等の実施形態を含む。
【００８５】
以下の略語および用語は、全体を通して示した意味を有する。ＰＩ３−Ｋ＝ホスホイノ
シチド３−キナーゼ、ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール、ＰＤＫ＝ホスホノイノシチド
依存性キナーゼ、ＤＮＡ−ＰＫ＝デオキシリボース核酸依存性タンパク質キナーゼ、ＰＴ
ＥＮ＝第１０染色体で欠失しているホスファターゼおよびテンシンホモログ、ＰＩＫＫ＝
ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ、ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群、ＨＩＶ＝ヒト
免疫不全ウイルス、ＭｅＩ＝ヨウ化メチル、ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、ＫＣＮＳ＝イ
ソチオシアン酸カリウム、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＭｅＯＨ＝メタノール、お
よびＣＨＣｌ３＝クロロホルム。
【００８６】
本明細書で使用した略語は、化学および生物分野のそれらの従来の意味を有する。
【００８７】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１０個の炭
素原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す（例えばＣ１〜Ｃ１０アルキル）。本
明細書で出現する場合は常に、「１〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指
し、例えば「１〜１０個の炭素原子」は、そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭
素原子、３個の炭素原子等、１０を含み最大１０個の炭素原子からなり得ることを意味す
るが、本発明の定義は、数値範囲が示されていない「アルキル」という用語の発生も包含
する。幾つかの実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。一般的なアルキ
ル基には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。
アルキル、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（
イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、
３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等は、単結合によって分子の残りに結合してい
る。本明細書において別段の指定がない限り、アルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シ
アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−Ｏ
Ｒａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｎ
Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（
Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または
２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロア
ルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアル
キルである）である１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。
【００８８】
「アルキルアリール」は、アリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、ア
リールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によ
って場合によって置換されている−（アルキル）アリール基を指す。
【００８９】
「アルキルヘタリール」は、ヘタリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり
、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数
によって場合によって置換されている−（アルキル）ヘタリール基を指す。
【００９０】
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細
書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルにそれぞれ適した置換基と
して記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（アルキル）
ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基を指す。
【００９１】
「アルケン」部分は、少なくとも２つの炭素および少なくとも１つの炭素−炭素二重結
合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２つの炭素および少なくとも１つ
の炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろ
うと、分岐、直鎖または環式であってよい。
【００９２】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含
有し、２〜１０個の炭素原子を有する（即ちＣ２〜Ｃ１０アルケニル）、直鎖または分岐
炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、
所与の範囲の各整数を指し、例えば「２〜１０個の炭素原子」は、そのアルケニル基が、
２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０を含み最大１０個の炭素原子からなり得ること
を意味する。幾つかの実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実
施形態では、アルケニルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ２〜Ｃ５アルケニル）
。アルケニル、例えばエテニル（即ちビニル）、プロパ−１−エニル（即ちアリル）、ブ
タ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等は、単結合によって
分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない限り、アルケニル基は、
独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、
トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ
（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
ａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１
または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（
Ｒａ）２（ｔは、１または２である）またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素
、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールま
たはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場合によ
って置換されている。
【００９３】
「アルケニル−シクロアルキル」は、アルケニルおよびシクロアルキルが本明細書に開
示の通りであり、アルケニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の
置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（アルケニル）シクロア
ルキル基を指す。
【００９４】
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含
有し、２〜１０個の炭素原子を有する（即ちＣ２〜Ｃ１０アルキニル）、直鎖または分岐
炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、
所与の範囲の各整数を指し、例えば「２〜１０個の炭素原子」は、そのアルキニル基が、
２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０を含み最大１０個の炭素原子からなり得ること
を意味する。幾つかの実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実
施形態では、アルキニルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ２〜Ｃ５アルキニル）
。アルキニル、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等は、
単結合によって分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない限り、ア
ルキニル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（
Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔ
Ｒａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−
Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは
、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘ
テロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によ
って、場合によって置換されている。
【００９５】
「アルキニル−シクロアルキル」は、アルキニルおよびシクロアルキルが本明細書に開
示の通りであり、アルキニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の
置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（アルキニル）シクロア
ルキル基を指す。
【００９６】
「カルボキシアルデヒド」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ基を指す。
【００９７】
「カルボキシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００９８】
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００９９】
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含有し、飽和または部分的に不飽和であ
ってよい単環式または多環式基を指す。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有す
る基を含む（即ちＣ２〜Ｃ１０シクロアルキル）。本明細書で出現する場合は常に、「３
〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「３〜１０個の炭素原子
」は、そのシクロアルキル基が、３個の炭素原子等、１０を含み最大１０個の炭素原子か
らなり得ることを意味する。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル基である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ５シクロアル
キル基である。シクロアルキル基の例には、それに限定されるものではないが、以下の部
分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル
、ノルボルニル等が含まれる。本明細書において別段指定されない限り、シクロアルキル
基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニ
トロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ
）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔ
は、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）
ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に
、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリ
ール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場
合によって置換されている。
【０１００】
「シクロアルキル−アルケニル」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本
明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適し
た置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（
シクロアルキル）アルケニル基を指す。
【０１０１】
「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロア
ルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそ
れぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換され
ている−（シクロアルキル）ヘテロシクリル基を指す。
【０１０２】
「シクロアルキル−ヘテロアリール」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル
が本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ
適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている
−（シクロアルキル）ヘテロアリール基を指す。
【０１０３】
「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親構造に結合している直鎖、分岐、環式構
造およびそれらの組合せの、１〜８個の炭素原子を含む基−Ｏ−アルキルを指す。それら
の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、
シクロヘキシルオキシ等が含まれる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含有
するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭
素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルキルを包含するアルキル基である。
【０１０４】
「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシを指
す（即ち、−Ｏ−（置換アルキル））。本明細書において別段の指定がない限り、アルコ
キシ基のアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ
、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ
（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ
（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２であ
る）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）またはＰＯ３（Ｒａ）２（
各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリ
ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置
換基によって、場合によって置換されている。
【０１０５】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基が示した数の炭素原子を有する
、カルボニル炭素を介して結合している式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を指す。した
がって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに
結合している、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカル
ボニル」は、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を指す。幾
つかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖
両方のアルコキシ基を包含するアルコキシ基である。
【０１０６】
「置換アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル官能基を介して親部分に結合
している基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。本明細書において別段の指定がな
い限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、Ｓ
Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（
Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（
Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ
ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）
またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カル
ボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）
である１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。
【０１０７】
「アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合している基（アルキル）−Ｃ（
Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキ
ル）−Ｃ（Ｏ）−および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指す。幾つかの実施形
態では、アシルはＣ１〜Ｃ１０アシル基であり、これは、アシルオキシ基のアルキル、ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子と、アシルの
カルボニル炭素、即ち３つの他の環または鎖原子とカルボニルの総数を指す。Ｒ基がヘテ
ロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または
環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り、アシルオキシ基の「
Ｒ」は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ
）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔ
は、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）
ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に
、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリ
ール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場
合によって置換されている。
【０１０８】
「アシルオキシ」は、「Ｒ」が、本明細書に記載のアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−基を指す。幾つ
かの実施形態では、アシルオキシはＣ１〜Ｃ４アシルオキシ基であり、これは、アシルオ
キシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖また
は環原子と、アシルのカルボニル炭素、即ち３つの他の環または鎖原子とカルボニルの総
数を指す。Ｒ基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環また
は鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り
、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）
−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒ
ａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２
である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）またはＰＯ３（Ｒａ）
２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシ
クリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数
の置換基によって、場合によって置換されている。
【０１０９】
「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２基を指し、本明細書において別段の指
定がない限り、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル
、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ
）２基が、水素以外の２つのＲａを有する場合、それらは窒素原子と組み合わさって、４
、５、６または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、それに限定
されるものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する
。本明細書において別段の指定がない限り、アミノ基は、独立に、アルキル、ヘテロアル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ
、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ
、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ
）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）
ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２で
ある）またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル
、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアル
キル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルで
ある）である１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、これらの部
分のそれぞれは、本明細書に定義の通り、場合によって置換されていてもよい。
【０１１０】
「置換アミノ」という用語は、それぞれ前述の基−ＮＨＲｄおよびＮＲｄＲｄのＮ−オ
キシドを指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはｍ−クロ
ロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製できる。当業者には、Ｎ−酸化の実施
のための反応条件が周知である。
【０１１１】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を指し、Ｒは、その部分のそれぞれが、それ
自体場合によって置換されていてもよい水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合
している）からなる基から選択される。幾つかの実施形態では、アミドはＣ１〜Ｃ４アミ
ドまたはアミド基であり、これは、基の炭素の総数にアミドカルボニルを含む。アミドの
−Ｎ（Ｒ）２のＲ２は、場合によって、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６
または７員環を形成することができる。本明細書において別段の指定がない限り、アミド
基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキ
ルについて前述の置換基の１つまたは複数によって、場合によって独立に置換されている
。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合し、それによってプロドラッグを形成するアミノ酸
またはペプチド分子であってよい。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキ
シまたはカルボキシル側鎖は、アミド化することができる。かかるアミドを製造するため
の手順および特定の基は、当業者に公知であり、その全体が本明細書に参照によって組み
込まれるＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏ
ｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３．ｓｕｐ．ｒｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９９年などの参考文献において容易
に見ることができる。
【０１１２】
「芳香族」または「アリール」は、６〜１０個の環原子を有し（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０
芳香族またはＣ６〜Ｃ１０アリール）、炭素環式である共役したπ電子系を有する少なく
とも１つの環を有する芳香族基を指す（例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル
）。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価の基は、
置換フェニレン基と命名される。自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去
することによってその名称が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素基由来の二価の基
は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば２
つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと命名される。本明細書で出現する場合
は常に、「６〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「６〜１０
個の環原子」は、そのアリール基が、６個の環原子、７個の環原子等、１０を含み最大１
０個の環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（即
ち環原子の隣接対を共有する環）基を含む。本明細書において別段の指定がない限り、ア
リール部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（
Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔ
Ｒａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−
Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは
、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘ
テロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によ
って、場合によって置換されている。
【０１１３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが本明細書に
開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基
の１つまたは複数によって場合によって置換されている（アリール）アルキル基を指す。
【０１１４】
「エステル」は、式−ＣＯＯＲの化学基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を
介して結合している）からなる群から選択される。本明細書に記載の化合物上の任意のア
ミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化することができる。かかるエス
テルを製造するための手順および特定の基は、当業者に公知であり、その全体が本明細書
に参照によって組み込まれるＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒ
ｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３．ｓｕｐ．ｒｄ  Ｅｄ．、Ｊ
ｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９９年などの参
考文献において容易に見ることができる。本明細書において別段の指定がない限り、エス
テル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ
）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ
（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（
Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独
立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、
アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって
、場合によって置換されている。
【０１１５】
「フルオロアルキル」は、先に定義の１つまたは複数のフルオロ基によって置換されて
いる、先に定義のアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル等を指す。フルオロ
アルキル基のアルキル部分は、アルキル基について先に定義の通り、場合によって置換さ
れていてもよい。
【０１１６】
「ハロ」、「ハロゲン化物」あるいは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまた
はヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」「ハロアルキニル」および
「ハロアルコキシ」という用語は、１つもしくは複数のハロ基またはそれらの組合せで置
換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。例えば、
「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素である
ハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。
【０１１７】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、場合によ
って置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニルを含み、炭素以外の原子、例
えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組合せから選択される１つまたは複数の骨格
鎖原子を有する。数値範囲、例えば合計の鎖長を指すＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキル（この例
では、４つの原子の長さである）を与えることができる。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ
３基は「Ｃ４」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、原子鎖長の記載にヘテロ原子の中心を
含む。分子の残りとの結合は、ヘテロアルキル鎖のヘテロ原子または炭素のいずれかを介
することができる。ヘテロアルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキ
ソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（
Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１ま
たは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ
ａ）２（ｔは、１または２である）またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、
アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、ア
ラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基で置換されていてもよ
い。
【０１１８】
「ヘテロアルキルアリール」は、ヘテロアルキルおよびアリールが本明細書に開示の通
りであり、ヘテロアルキルおよびアリールにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の
１つまたは複数によって場合によって置換されている−（ヘテロアルキル）アリール基を
指す。
【０１１９】
「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細
書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールにそれぞれ適した置換基と
して記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（ヘテロアル
キル）ヘテロアリール基を指す。
【０１２０】
「ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが
本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルにそれぞれ適
した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−
（ヘテロアルキル）ヘテロシクロアルキル基を指す。
【０１２１】
「ヘテロアルキルシクロアルキル」は、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルが本明細
書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基と
して記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（ヘテロアル
キル）シクロアルキル基を指す。
【０１２２】
「ヘテロアリール」あるいは「複素環式芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる１つまたは複数の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式または四環式環系で
あってよい５〜１８員の芳香族基（例えばＣ５〜Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。本明細
書で出現する場合は常に、「５〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、
例えば「５〜１８個の環原子」は、そのヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の環原
子等、１８を含み最大１８個の環原子からなり得ることを意味する。自由原子価を有する
原子から１つの水素原子を除去することによってその名称が「−イル」で終わる一価のヘ
テロアリール基由来の二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加するこ
とによって命名され、例えば２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。
Ｎ含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも
１つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合で
あってよい。ヘテロアリール基のヘテロ原子（複数可）は、場合によって酸化されている
。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、場合によって四級化されている。ヘテロ
アリールは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りに結合している。ヘテロアリ
ールの例には、それに限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイ
ミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４
］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル
、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾ
フラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニ
ル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６
］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ
］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ
］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ
［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２
−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル
、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒド
ロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオ
クタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］
ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル
、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、
イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフ
チリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オ
キサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベ
ンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジ
ニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル
、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ
］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テ
トラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−
テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６
，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］
ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、
およびチオフェニル（例えばチエニル）が含まれる。本明細書において別段の指定がない
限り、ヘテロアリール部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキ
ソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、
−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２であ
る）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔ
は、１または２である）またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、
フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールアルキルである）である１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１２３】
ピリジニルＮ−オキシドなどの置換ヘテロアリールは、１つまたは複数のオキシド（−
Ｏ−）置換基で置換されている環系も含む。
【０１２４】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に記載のアリール部分を有し、本明細書に記
載のアルキレン部分に結合しており、分子の残りとの結合がアルキレン基を介する部分を
指す。
【０１２５】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄か
ら選択される１〜６個のヘテロ原子を含む安定な３〜１８員の非芳香族環基を指す。本明
細書で出現する場合は常に、「３〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し
、例えば「３〜１８個の環原子」は、そのヘテロシクロアルキル基が、３個の環原子、４
個の環原子等、１８を含み最大１８個の環原子からなり得ることを意味する。幾つかの実
施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つ
かの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである
。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル
である。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、
二環式、三環式または四環式環系であり、縮合または架橋環系を含み得る。ヘテロシクロ
アルキル基のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。１つまたは複数の窒素
原子は、存在する場合、場合によって四級化されている。ヘテロシクロアルキル基は、部
分的または完全に飽和である。ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の原子を介
して分子の残りに結合することができる。かかるヘテロシクロアルキル基の例には、それ
に限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒ
ドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサ
ゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２
−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニ
ル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒド
ロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよ
び１，１−ジオキソ−チオモルホルニルが含まれる。本明細書において別段の指定がない
限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ
）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（
Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または
２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）
２（ｔは、１または２である）またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アル
キル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）で
ある１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
【０１２６】
「ヘテロシクロアルキル」は、通常３〜７個の環原子を有する１つの非芳香族環が、少
なくとも２個の炭素原子に加えて、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個
のヘテロ原子、ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも１個を含む組合せおよび通常３〜
７個の環原子を有する他の環を含有し、場合によって、酸素、硫黄および窒素から独立に
選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、芳香族でない二環式環系も含む。
【０１２７】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空
間内に配列する方式のみにおいて異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重
ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：
１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（．±．）」という用語は、適切な場合、ラセ
ミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子
を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇ
ｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーで
ある場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定するこ
とができる。絶対配置が公知でない分解された化合物は、それらがナトリウムＤラインの
波長において平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または
（−）と示すことができる。本明細書に記載の化合物の幾つかは、１つまたは複数の不斉
中心を含有し、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義付ける
ことができるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態を生じるこ
とができる。本発明の化学的実体、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物を含むかかる
全ての可能な異性体、光学的に純粋形態および中間体混合物を含むことを意味する。光学
活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して
調製することができ、または従来の技術を使用して分解することができる。本明細書に記
載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別
段の指定がない限り、その化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが企図され
る。
【０１２８】
「部分」は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分は、分子に含まれるまた
はそれに付加される化学的実体と認識されることが多い。
【０１２９】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【０１３０】
「オキサ」は、−Ｏ−基を指す。
【０１３１】
「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
【０１３２】
「互変異性体」は、互変異性化によって相互転換する構造的に異なる異性体である。「
互変異性化」は、異性化の形態であり、酸−塩基科学のサブセットとみなされているプロ
トン回帰性（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）またはプロトン移動互変異性化を含む。「プロト
ン回帰性互変異性化」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化、しばしば
単結合と隣接二重結合の変換が伴うプロトンの遊走を含む。互変異性化が可能な場合（例
えば溶液中で）、互変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化の例は、ケト
−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４
−ジオンおよび４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である
。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異
性化の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の
相互変換である。
【０１３３】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１つまたは複数の原子において、非天然の
割合の原子の同位体を含有することもできる。例えば化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ
）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標識
化することができる。本発明の化合物のあらゆる同位体変化は、それが放射性であろうと
なかろうと、本発明の範囲に包含される。
【０１３４】
「脱離基または原子」は、反応条件下で出発材料から開裂し、したがって特定部位にお
ける反応を促進する任意の基または原子である。別段の指定がない限り、かかる基の適切
な例は、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシ
ルオキシ基である。
【０１３５】
「保護基」は、有機合成においてそれに関連する従来の意味を有し、即ちこの基は、多
官能性化合物における１つまたは複数の反応性部位を選択的に遮断し、その結果、化学反
応を別の非保護反応性部位上で選択的に行うことができ、選択的反応が完了した後に該基
を容易に除去することができる。様々な保護基が、例えばＴ．Ｈ．  Ｇｒｅｅｎｅおよび
Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎ
ｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  
Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護
形態は、化合物に存在するヒドロキシ基の少なくとも１つがヒドロキシ保護基で保護され
ているものである。同様に、アミンおよび他の反応基を保護することもできる。
【０１３６】
「溶媒和物」は、薬学的に許容される溶媒の１つまたは複数の分子と物理的に結合した
化合物（例えば、式Ｉから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩）を指す。
「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物および該化合物の溶媒和物、ならびにそれらの混合物
を包含することを理解されよう。
【０１３７】
「置換されている」は、参照した基が、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロ
アルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カーボネート、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、
アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナート
、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフル
オロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、
スルホキシル、スルホネート、尿素ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、
ならびにそれらの被保護誘導体から個々に独立に選択される１つまたは複数の追加の基（
複数可）で置換されていてもよいことを意味する。二置換アミノ基は、例えばモルホリノ
などのアミノ基の窒素と一緒になって環を形成するものを包含する。置換基それら自体が
置換されていてもよく、例えばシクロアルキル置換基は、１つまたは複数の環炭素等にお
いて置換されたハロゲン化物を有することができる。先の置換基の保護誘導体を形成する
ことができる保護基は、当業者に公知であり、先のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓなどの参
考文献に見ることができる。
【０１３８】
「スルファニル」は、以下の基、−Ｓ−（場合によって置換されているアルキル）、−
Ｓ−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ−（場合によって置換されているヘ
テロアリール）および−Ｓ−（場合によって置換されているヘテロシクロアルキル）を指
す。
【０１３９】
「スルフィニル」は、以下の基、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換さ
れているアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ）
−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されてい
るヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているヘテロシクロアル
キル）を指す。
【０１４０】
「スルホニル」は、以下の基、−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換
されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているアミノ）、−Ｓ（
Ｏ２）−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換
されているヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているヘテロ
シクロアルキル）を指す。
【０１４１】
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ基を指し
、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介し
て結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合している）からなる群から独
立に選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ基の−ＮＲＲのＲ基は、それが結合する窒素と
一緒になって、４、５、６または７員環を形成することができる。幾つかの実施形態では
、スルホンアミドは、Ｃ１〜Ｃ１０スルホンアミドであり、スルホンアミドの各Ｒは、合
計１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素または４個の炭素を含有する。スルホンアミド基
は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載した置
換基の１つまたは複数によって、場合によって置換されている。
【０１４２】
「スルホキシル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ基を指す。
【０１４３】
「スルホネート」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ基を指し、各Ｒは、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（
環炭素を介して結合している）からなる群から選択される。スルホネート基は、それぞれ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載した置換基の１つま
たは複数によって、Ｒ上で場合によって置換されている。
【０１４４】
置換基が、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定されている場合、そ
れらは、右から左の構造を書いたものから得られる化学的に同一の置換基を同様に包含し
、例えば−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−に等しい。
【０１４５】
本発明の化合物は、例えば多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（
無水物を含む）、配座多形および化合物の非晶形、ならびにそれらの混合物を含む、それ
らの化合物の結晶形および非晶形も含む。「結晶形」、「多形体」および「新規形態」は
、本明細書では変換可能に使用することができ、特定の結晶形または非晶形に言及しない
限り、例えば、多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む
）、配座多形および非晶形、ならびにそれらの混合物を含む、化合物の全ての結晶形およ
び非晶形を含むことを意味する。
【０１４６】
化学的実体には、それに限定されるものではないが、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、
ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物ならびにそれらの全
ての薬学的に許容される形態が含まれる。本明細書に引用した、化合物の薬学的に許容さ
れる形態には、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグおよ
びそれらの混合物が含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学
的に許容される塩の形態である。したがって、「化学的実体（単数）」および「化学的実
体（複数）」という用語は、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロ
ドラッグおよび混合物も包含する。
【０１４７】
さらに、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩ
ＩまたはＸＩＶの化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基
性化することによって得ることができる。その逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加
塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来
の手順に従って、適切な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、酸でその溶液を処理することによ
って生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩の調製に使用
できる様々な合成方法を認識されよう。
【０１４８】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１４９】
【化２２】
2016135768.tif 000038
式中、Ｗａ１はＣＲ３またはＮであり、Ｗａ２はＣＲ５またはＮであり、Ｗａ３はＣＲ６
またはＮであり、Ｗａ４はＮまたはＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＲ８、ＣＨＲ８またはＮで
あり、
Ｗａ１、Ｗａ２、Ｗａ３、Ｗａ４およびＷｂ５から選択される２個以下の隣接する環原子
は、ヘテロ原子であり、
Ｗｄは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまた
は式ＩＩの部分であり、
【０１５０】
【化２３】
2016135768.tif 000039
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり、ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚであり、ｚの各存在は、独立に、１、
２、３または４の整数であり、
Ｙは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９
）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−
または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−または−Ｃ（＝Ｏ
）−（ＣＨＲ９）ｚ−であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカー
ボネートであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネー
トであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、
スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ９の各存在は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルである。
【０１５１】
幾つかの実施形態では、Ｗａ１はＣＲ３である。幾つかの実施形態では、Ｗａ１はＮで
ある。幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５である。幾つかの実施形態では、Ｗａ２は
Ｎである。幾つかの実施形態では、Ｗａ３はＣＲ６である。幾つかの実施形態では、Ｗａ
３はＮである。幾つかの実施形態では、Ｗａ４はＣＲ７である。幾つかの実施形態では、
Ｗａ４はＮである。幾つかの実施形態では、Ｗｂ５はＣＲ８である。幾つかの実施形態で
は、Ｗｂ５はＣＨＲ８である。幾つかの実施形態では、Ｗｂ５はＮである。幾つかの実施
形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３はＣＲ６であり、Ｗａ４はＣＲ７である。幾つ
かの実施形態では、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ３はＣＲ６であり、Ｗａ４はＣＲ７である。
幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であ
る。幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３はＣＲ６であり、Ｗａ４はＮ
である。幾つかの実施形態では、Ｗａ２、Ｗａ３は、Ｎであり、Ｗａ４はＣＲ７である。
幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３、Ｗａ４は、Ｎである。幾つかの
実施形態では、Ｗｂ５はＣＲ８である。幾つかの実施形態では、Ｗｂ５はＣＨＲ８である
。幾つかの実施形態では、Ｗｂ５はＮである。幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５で
あり、Ｗａ３はＣＲ６であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＲ８である。幾つかの
実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３はＣＲ６であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、
Ｗｂ５はＣＨＲ８である。幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３はＣＲ
６であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮである。幾つかの実施形態では、Ｗａ２は
Ｎであり、Ｗａ３はＣＲ６であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＲ８である。幾つ
かの実施形態では、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ３はＣＲ６であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、
Ｗｂ５はＣＨＲ８である。幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ３はＣＲ６で
あり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮである。幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＣＲ
５であり、Ｗａ３はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＲ８である。幾つかの
実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ
５はＣＨＲ８である。幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３はＮであり
、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮである。幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５で
あり、Ｗａ３はＣＲ６であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＣＲ８である。幾つかの実施
形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３はＣＲ６であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５は
ＣＨＲ８である。幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３はＣＲ６であり
、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＮである。幾つかの実施形態では、Ｗａ２、Ｗａ３はＮで
あり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＲ８である。幾つかの実施形態では、Ｗａ２、
Ｗａ３はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である。幾つかの実施形態
では、Ｗａ２、Ｗａ３はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮである。幾つかの
実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＣＲ８であ
る。幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５
はＣＨＲ８である。幾つかの実施形態では、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ３、Ｗａ４はＮ
であり、Ｗｂ５はＮである。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、Ｂは、それに限定されるものではないが、−（ＣＨ２）２−Ｎ
ＲａＲａ（各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カ
ルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）を含む非置換ま
たは置換アルキルであり、あるいはＮＲａＲａは一緒に組み合わさって環状部分を形成し
、それには、限定されるものではないがピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル
が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｂは、非置換または置換アミノである。幾つかの実
施形態では、Ｂは、非置換または置換ヘテロアルキルである。
【０１５３】
【化２４】
2016135768.tif 000040
幾つかの実施形態では、Ｂは、式ＩＩの部分であり、Ｗｃは、非置換または置換アリー
ル、置換フェニル、それに限定されるものではないが、ピリジン−２−イル、ピリジン−
３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミ
ジン−５−イルまたはピラジン−２−イルを含む非置換または置換ヘテロアリール、非置
換または置換単環式ヘテロアリール、非置換または置換二環式ヘテロアリール、環原子と
して２つのヘテロ原子を含むヘテロアリール、窒素環原子を含む非置換または置換ヘテロ
アリール、２つの窒素環原子を含むヘテロアリール、環原子として窒素および硫黄を含む
ヘテロアリール、それに限定されるものではないが、モルホリニル、テトラヒドロピラニ
ル、ピペラジニルおよびピペリジニルを含む非置換または置換ヘテロシクロアルキル、そ
れに限定されるものではないが、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む非置換また
は置換シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
【０１５４】
幾つかの実施形態では、Ｂは、以下の部分の１つである。
【０１５５】
【化２５】
2016135768.tif 000041
【０１５６】
【化２６】
2016135768.tif 000042
幾つかの実施形態では、Ｂは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールアルコキシ、アミド
、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数によって置換されており、アルキル、ヘテ
ロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシまたはスルホ
ンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
【０１５７】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換
ヘテロアルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換ま
たは置換シクロアルキルあるいは非置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から
選択されるメンバーである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、非置換または置換アリール
、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールあるいは非置換
または置換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、非置換また
は置換アルコキシ、非置換または置換アミド、非置換または置換アミノである。幾つかの
実施形態では、Ｒ１は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置
換または置換アルコキシカルボニルあるいは非置換または置換スルホンアミドである。幾
つかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉおよび−Ｂｒを含むハロである。幾つ
かの実施形態では、Ｒ１は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、非置換または置換ホスフェー
ト、非置換または置換尿素およびカーボネートからなる群から選択される。
【０１５８】
幾つかの実施形態では、Ｒ１がアルキルである場合、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルまたはヘプチルである。
【０１５９】
幾つかの実施形態では、Ｒ１がアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アル
コキシカルボニル、スルホンアミドまたはヒドロキシである場合、Ｒ１は、ホスフェート
または非置換尿素または置換尿素または炭酸またはカーボネートによって置換されている
。
【０１６０】
幾つかの実施形態では、Ｒ１がアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アル
コキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ１は、アルキル、ヘテロアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、
アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシまたはニトロの１つまたは複数によって置換されており、アルキル、ヘテロアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、
アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ
自体置換されていてもよい。
【０１６１】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換ヘテロ
アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置
換シクロアルキルおよび非置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され
るメンバーである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、非置換または置換アリール、非置換
または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールあるいは非置換または置
換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、非置換または置換ア
ルコキシ、非置換または置換アミド、非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態
では、Ｒ２は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置換または
置換アルコキシカルボニルあるいは非置換または置換スルホンアミドである。幾つかの実
施形態では、Ｒ２は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施
形態では、Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭酸およびカーボネートからなる群か
ら選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、非置換または置換ホスフェートである。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、非置換または置換尿素である。幾つかの実施形態では、
Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。
【０１６２】
幾つかの実施形態では、Ｒ２がアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アル
コキシカルボニル、スルホンアミドまたはヒドロキシである場合、Ｒ２は、ホスフェート
によって置換され、尿素によって置換され、またはカーボネートによって置換されている
。
【０１６３】
幾つかの実施形態では、Ｒ２がアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アル
コキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数によって置
換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシ
ル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体
置換されていてもよい。
【０１６４】
幾つかの実施形態では、ｑは整数０である。幾つかの実施形態では、ｑは整数１である
。幾つかの実施形態では、ｑは整数２である。幾つかの実施形態では、ｑは整数３である
。幾つかの実施形態では、ｑは整数４である。
【０１６５】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換
アルケニルおよび非置換または置換アルキニルからなる群から選択されるメンバーである
。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロ
アリール、非置換または置換シクロアルキルあるいは非置換または置換ヘテロシクロアル
キルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、非置換または置換アルコキシ、非置換また
は置換アミド、非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、非置換
または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボ
ニルあるいは非置換または置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、
−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。
【０１６６】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択
される。幾つかの実施形態では、Ｒ３がアルキルである場合、Ｒ３は、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、
ヘキシルまたはヘプチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【０１６７】
幾つかの実施形態では、Ｒ３がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ
アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシ
ル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ３は、ア
ルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１
つまたは複数で置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミ
ド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれ
ぞれは、それ自体置換されていてもよい。
【０１６８】
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、水素、非置換または置換アルキル（それに限定される
ものではないが非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルを含む）である。幾つかの実施形態
では、Ｒ５は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニ
ルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、それに限
定されるものではないが、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含む非置換または置
換アルキニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、それに限定されるものではないが
、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルで
ある。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ
１〜Ｃ４ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形
態では、Ｒ５は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、それに
限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アミドを含む非置換または置換
アミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、非置換または置換アミノである。幾つか
の実施形態では、Ｒ５は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非
置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非置
換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミドである
。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択さ
れる。幾つかの他の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、
イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１６９】
幾つかの実施形態では、Ｒ５がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホン
アミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数で場合によって置換さ
れており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換
されていてもよい。
【０１７０】
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、水素、非置換または置換アルキル（それに限定される
ものではないが非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルを含む）である。幾つかの実施形態
では、Ｒ６は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニ
ルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、それに限
定されるものではないが、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含む非置換または置
換アルキニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、それに限定されるものではないが
、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルで
ある。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ
１〜Ｃ４ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形
態では、Ｒ６は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、それに
限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アミドを含む非置換または置換
アミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、非置換または置換アミノである。幾つか
の実施形態では、Ｒ６は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非
置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非置
換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミドである
。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択さ
れる。幾つかの他の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、
イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１７１】
幾つかの実施形態では、Ｒ６がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ６は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホン
アミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数で場合によって置換さ
れており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換
されていてもよい。
【０１７２】
幾つかの実施形態では、Ｒ７は、水素、非置換または置換アルキル（それに限定される
ものではないが非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルを含む）である。幾つかの実施形態
では、Ｒ７は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニ
ルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、それに限
定されるものではないが、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含む非置換または置
換アルキニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、それに限定されるものではないが
、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルで
ある。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ７は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ
１〜Ｃ４ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形
態では、Ｒ７は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、それに
限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アミドを含む非置換または置換
アミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、非置換または置換アミノである。幾つか
の実施形態では、Ｒ７は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非
置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非置
換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミドである
。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。
幾つかの実施形態では、Ｒ７は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択さ
れる。幾つかの他の実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、
イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１７３】
幾つかの実施形態では、Ｒ７がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ７は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホン
アミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数で場合によって置換さ
れており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換
されていてもよい。
【０１７４】
幾つかの実施形態では、Ｒ８は、水素、非置換または置換アルキル（それに限定される
ものではないが非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルを含む）である。幾つかの実施形態
では、Ｒ８は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニ
ルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ８は、それに限
定されるものではないが、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含む非置換または置
換アルキニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ８は、それに限定されるものではないが
、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルで
ある。幾つかの実施形態では、Ｒ８は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ８は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ
１〜Ｃ４ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形
態では、Ｒ８は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ８は、それに
限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アミドを含む非置換または置換
アミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ８は、非置換または置換アミノである。幾つか
の実施形態では、Ｒ８は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非
置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非置
換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミドである
。幾つかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。
幾つかの実施形態では、Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択さ
れる。幾つかの他の実施形態では、Ｒ８は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、
イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１７５】
幾つかの実施形態では、Ｒ８がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ８は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホン
アミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数で場合によって置換さ
れており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、
アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換
されていてもよい。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨである。
【０１７７】
幾つかの実施形態では、Ｘは存在しない。幾つかの実施形態では、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ９
））ｚであり、ｚは、１、２、３または４の整数である。
【０１７８】
幾つかの実施形態では、Ｒ９は、それに限定されるものではないが、非置換または置換
Ｃ１〜Ｃ１０アルキルを含む非置換または置換アルキルである。幾つかの実施形態では、
Ｒ９は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
を含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ９は、メチル
または水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ９は、それに限定されるものではないが、
非置換または置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロシクロアル
キルである。幾つかの実施形態では、Ｒ９は、それに限定されるものではないが、非置換
または置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。
【０１７９】
Ｒ９が先のいずれかである場合、幾つかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−
である。幾つかの実施形態では、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−である場合、−ＣＨ（ＣＨ３）
−は、（Ｓ）−または（Ｒ）−立体化学的配置である。
【０１８０】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｙは存在しない。幾つかの実施形態では、Ｙは
、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）
（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−（−Ｎ（Ｒ
９）ＣＨ２−、特に−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２−またはＮ
（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−など）、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）−または−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−である。幾つかの実施形態では、Ｙは、−Ｃ
（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−であり、ｚは、１、２、３または４の整数である。
【０１８１】
幾つかの実施形態では、Ｘ−Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−ＮＨ−、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−または（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ
−である。幾つかの実施形態では、Ｘ−Ｙは、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｎ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２−または−ＮＨＣＨ２−である。
【０１８２】
幾つかの実施形態では、Ｗｄは、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換また
は置換アリールおよび非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバ
ーである。幾つかの実施形態では、Ｗｄは、非置換または置換単環式ヘテロアリールある
いは非置換または置換二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｗｄは、少
なくとも１つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば少なくとも１つの窒素
環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｗｄは、少なくと
も２つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば少なくとも２つの窒素環原子
を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｗｄは、ＸＹに結合して
いる環中に２つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態で
は、Ｗｄは、ＸＹが結合している環中に２つの窒素環原子を有する二環式ヘテロアリール
である。幾つかの実施形態では、Ｗｄは、４つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリー
ル、例えば４つの窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態で
は、Ｗｄは、非置換または置換４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
１−イル、非置換または置換７−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−３−イル、非置換または置換６−メチレニル−９Ｈ−プリン−６−イルあるい
は非置換または置換６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イルである。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、Ｗｄは以下の１つである。
【０１８４】
【化２７】
2016135768.tif 000043
式中、Ｒａは、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、アルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカル
ボニルまたはアミドである。
【０１８５】
幾つかの実施形態では、Ｗｄは、
【０１８６】
【化２８】
2016135768.tif 000044
である。
【０１８７】
幾つかの実施形態では、Ｗｄは、
【０１８８】
【化２９】
2016135768.tif 000045
である。
【０１８９】
幾つかの実施形態では、Ｗｄは、
【０１９０】
【化３０】
2016135768.tif 000046
である。
【０１９１】
幾つかの実施形態では、Ｗｄは、
【０１９２】
【化３１】
2016135768.tif 000047
である。
【０１９３】
Ｗｄの幾つかの実施形態では、Ｒａは、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カーボネー
ト、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキ
ニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロアルキルおよび非置換
または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
【０１９４】
Ｗｄの幾つかの実施形態では、Ｒａがアルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
アルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒａは、ホスフェート、尿素またはカ
ーボネートによって置換されている。
【０１９５】
幾つかの実施形態では、Ｒ１１は、水素、非置換または置換アルキル、および−Ｉ、−
Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒを含むハロからなる群のメンバーである。幾つかの実施形態では
、Ｒ１１は、非置換または置換アミノ、非置換または置換アミド、ヒドロキシあるいは非
置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ１１は、ホスフェート、非
置換または置換尿素またはカーボネートである。
【０１９６】
幾つかの実施形態では、Ｒ１１がアルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコ
キシである場合、Ｒ１１は、ホスフェート、尿素またはカーボネートによって置換されて
いる。
【０１９７】
幾つかの実施形態では、−Ｘ−Ｙ−Ｗｄは、以下の部分の１つである。
【０１９８】
【化３２】
2016135768.tif 000048
【０１９９】
【化３３】
2016135768.tif 000049
幾つかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、シアノ、ハロ、非置換または置換アルキル、
および非置換または置換アルキニル、非置換または置換アルケニルからなる群のメンバー
である。幾つかの実施形態では、Ｒ１２は、非置換または置換アリールである。幾つかの
実施形態では、Ｒ１２は、非置換または置換ヘテロアリールであり、それには、限定され
るものではないが、５員環を有するヘテロアリール、６員環を有するヘテロアリール、少
なくとも１つの窒素環原子を有するヘテロアリール、２つの窒素環原子を有するヘテロア
リール、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールが含まれる。幾つかの実施形
態では、Ｒ１２は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルであり、それには、限定され
るものではないが、１つの窒素環原子を有するヘテロシクロアルキル、１つの酸素環原子
を有するヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｒ１２は、１つの硫黄環原子を有するヘテロシ
クロアルキル、５員のヘテロシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロ
シクロアルキル、不飽和ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環に結合した不飽
和部分を有するヘテロシクロアルキル、オキソによって置換されているヘテロシクロアル
キルおよび２つのオキソによって置換されているヘテロシクロアルキルである。幾つかの
実施形態では、Ｒ１２は、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１つのオキソによって置換されているシクロア
ルキル、シクロアルキル環に結合している不飽和部分を有するシクロアルキルを含む非置
換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１２は、非置換または置
換アミド、カルボン酸、非置換または置換アシルオキシあるいは非置換または置換アルコ
キシカルボニルである。
【０２００】
幾つかの実施形態では、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｒ１２は、ホスフ
ェートで置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アル
ケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである
場合、Ｒ１２は、尿素で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ１２がアルキル、ア
ルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロ
アルキルである場合、Ｒ１２は、カーボネートで置換されている。
【０２０１】
幾つかの実施形態では、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミドま
たはアシルオキシである場合、Ｒ１２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキ
シ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、
ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数で置換されており、アルキル、
ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコ
キシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
【０２０２】
幾つかの実施形態では、ＷｄのＲ１２は、以下の部分の１つである。
【０２０３】
【化３４】
2016135768.tif 000050
【０２０４】
【化３５】
2016135768.tif 000051
幾つかの実施形態では、Ｗｄは、式ＩＩＩのピラゾロピリミジンである。
【０２０５】
【化３６】
2016135768.tif 000052
式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシで
あり、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１
１は、アミノであり、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。幾つかの実施
形態では、Ｒ１１は、アミノであり、Ｒ１２は、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１
１は、アミノであり、Ｒ１２は、単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、
Ｒ１１は、アミノであり、Ｒ１２は、二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態で
は、Ｒ１１は、アミノであり、Ｒ１２は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、
アルコキシカルボニルまたはアミドである。
【０２０６】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式１−Ａ、１−Ｂ、２−Ａ、２−Ｂ、ＩＶ、
Ｖ、Ｖ−Ａ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、ＶＩ−Ｃ、６−Ｃ１、６−Ｃ２、Ｖ−Ｉ−Ｄお
よび６−Ｄからなる群から選択される構造を有する化合物である。
【０２０７】
【化３７】
2016135768.tif 000053
【０２０８】
【化３８】
2016135768.tif 000054
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ、７−Ａ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−Ａおよ
び８−Ａからなる群から選択される構造を有する化合物である。
【０２０９】
【化３９】
2016135768.tif 000055
式Ｉの化合物について開示の要素およびそれらの置換基のいずれも、任意の組合せで使
用することができる。
【０２１０】
一態様では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物について、Ｒ３は
、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｂは、アルキ
ルまたは式ＩＩの部分である。
【０２１１】
【化４０】
2016135768.tif 000056
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−Ｏ
ＣＨ３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ
またはホスフェートであり、ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、Ｒ５、Ｒ６、
Ｒ７およびＲ８はＨであり、Ｘは存在しないか、または（ＣＨ２）ｚであり、ｚは１であ
り、Ｙは存在しないか、−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ（Ｒ９）−であり、Ｒ９
は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロ
アルキルであり、Ｗｄは、ピラゾロピリミジンまたはプリンである。
【０２１２】
別の態様では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物について、Ｒ３
は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、Ｂはアルキルであり、またはアリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルである式ＩＩの部分であ
り、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ
３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまた
はホスフェートであり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ
であり、Ｘは存在しないか、または（ＣＨ２）ｚであり、ｚは１であり、Ｙは存在しない
か、−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ（Ｒ９）−であり、Ｒ９は、水素、メチルま
たはエチルであり、
Ｗｄは、
【０２１３】
【化４１】
2016135768.tif 000057
であり、Ｒ１１はアミノであり、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハ
ロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミ
ノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
【０２１４】
別の態様では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物について、Ｒ３
は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、Ｂはアルキルであり、またはアリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルである式ＩＩの部分であ
り、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ
３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまた
はホスフェートであり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ
であり、Ｘは（ＣＨ２）ｚであり、ｚは１であり、Ｙは存在せず、Ｗｄは、
【０２１５】
【化４２】
2016135768.tif 000058
であり、Ｒ１１はアミノであり、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハ
ロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミ
ノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
【０２１６】
別の態様では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物について、Ｒ３
は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、Ｂはアルキルであり、またはアリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルである式ＩＩの部分であ
り、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ
３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまた
はホスフェートであり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ
であり、Ｘは（ＣＨ２）ｚであり、ｚは１であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｒ９は、
水素、メチルまたはエチルであり、Ｗｄは、
【０２１７】
【化４３】
2016135768.tif 000059
である。
【０２１８】
別の態様では、式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物について、Ｒ３
は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、Ｂはアルキルであり、またはアリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルである式ＩＩの部分であ
り、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ
３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまた
はホスフェートであり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ
であり、Ｘは存在せず、Ｙは−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ（Ｒ９）−であり、Ｒ９は、水素、メチル
またはエチルであり、Ｗｄは、
【０２１９】
【化４４】
2016135768.tif 000060
である。
【０２２０】
本発明はまた、式ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２２１】
【化４５】
2016135768.tif 000061
式中、Ｗａ１およびＷａ２は、独立に、ＣＲ５、Ｓ、ＮまたはＮＲ４であり、Ｗａ４は、
独立に、ＣＲ７、Ｓ、ＮまたはＮＲ４であり、２個以下の隣接する環原子は、窒素または
硫黄であり、Ｗａ１がＳである場合、Ｗａ２およびＷａ４の一方はＮまたはＮＲ４であり
、
Ｗｂ５は、ＣＲ８、ＮまたはＮＲ８であり、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまた
は式ＩＩの部分であり、
【０２２２】
【化４６】
2016135768.tif 000062
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｗｄは、存在しないか、またはヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール
部分であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚの各存在は、独立に、１
、２、３または４の整数であり、
Ｙは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９
）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−
または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−または−Ｃ（＝Ｏ
）−（ＣＨＲ９）ｚ−であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカー
ボネートであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネー
トであり、
Ｒ４は、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコ
キシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ９の各存在は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルである。
【０２２３】
式Ｉについて記載の置換基は、以下に定義するＷａ１、Ｗａ２、Ｗａ４およびＷｂ５を
除き、式ＩＸの化合物に同様に適用することができる。
【０２２４】
幾つかの実施形態では、Ｗａ１は、ＣＲ５、Ｓ、ＮまたはＮＲ４である。
【０２２５】
幾つかの実施形態では、Ｗａ２は、ＣＲ５、Ｓ、ＮまたはＮＲ４である。
【０２２６】
幾つかの実施形態では、Ｗａ４は、ＣＲ７、Ｓ、ＮまたはＮＲ４である。
【０２２７】
幾つかの実施形態では、Ｗｂ５は、ＣＲ８、ＮまたはＮＲ８である。
【０２２８】
幾つかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、以下からなる群のメンバーである構造を有
する。（ｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗ
ｂ５はＣＲ８である、（ｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４は
ＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｉｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣ
Ｒ５であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮである、（ｉｖ）Ｗａ１はＮＲ４であり
、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｖ）Ｗａ１
はＮＲ４であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（
ｖｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＨ
Ｒ８である、（ｖｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であ
り、Ｗｂ５はＮである、（ｖｉｉｉ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４
はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｉｘ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ
５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘ）Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗ
ａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｉ）Ｗａ１はＮ
Ｒ４であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｉｉ）
Ｗａ１はＮＲ４であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＮＲ８であ
る、（ｘｉｉｉ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５
はＣＲ８である、（ｘｉｖ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＮであ
り、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｖ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ
４はＮであり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｖｉ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＣＲ５であり
、Ｗａ４はＮであり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｘｖｉｉ）Ｗａ１はＮであり、Ｗａ２は
ＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｖｉｉｉ）Ｗａ１はＮで
あり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｉｘ）
Ｗａ１はＮであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮである、（ｘ
ｘ）Ｗａ１はＮであり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮＲ８であ
る、（ｘｘｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５は
ＣＲ８である、（ｘｘｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＳであり
、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｘｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗ
ａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｘｉｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮ
であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（ｘｘｉｖ）Ｗａ１はＳであり、Ｗ
ａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｘｖ）Ｗａ１はＳ
であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｘｖ
ｉ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５はＮである、
（ｘｘｖｉｉ）Ｗａ１はＳであり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＣＲ７であり、Ｗｂ５は
ＮＲ８である、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＮ
Ｒ４であり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｘｉｘ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮで
あり、Ｗａ４はＮＲ４であり、Ｗｂ５はＣＨＲ８である、（ｘｘｘ）Ｗａ１はＣＲ５であ
り、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＮＲ４であり、Ｗｂ５はＮである、（ｘｘｘｉ）Ｗａ１
はＣＲ５であり、Ｗａ２はＮであり、Ｗａ４はＮＲ４であり、Ｗｂ５はＮＲ８である、（
ｘｘｘｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５
はＣＨＲ８である、（ｘｘｘｉｉｉ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗ
ａ４はＳであり、Ｗｂ５はＣＲ８である、（ｘｘｘｉｖ）Ｗａ１はＣＲ５であり、Ｗａ２
はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮである、ならびに（ｘｘｘｖ）Ｗａ１は
ＣＲ５であり、Ｗａ２はＣＲ５であり、Ｗａ４はＳであり、Ｗｂ５はＮＲ８である。
【０２２９】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素、非置換または置換アシル、それに限定されるも
のではないが、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルを含む非置換または置換アルキル、
それに限定されるものではないが、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルを含む非置換または置換アルケ
ニル、それに限定されるものではないが、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルを含む非置換または置換
アルキニル、それに限定されるものではないが、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを含む非置換
または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、およびそれに限定
されるものではないが、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルを含む非置換または
置換ヘテロアルキルからなる群のメンバーである。
【０２３０】
幾つかの実施形態では、Ｒ４がアシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアルキルである場合、Ｒ４は、アルキル、ヘ
テロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホン
アミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数で置換されており、ア
ルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ
またはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
【０２３１】
幾つかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩ
Ｖからなる群から選択される構造を有する化合物である。
【０２３２】
【化４７】
2016135768.tif 000063
式ＩＸの化合物について開示の要素およびそれらの置換基のいずれも、任意の組合せで
使用することができる。
【０２３３】
一態様では、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物について、Ｂ
は、アルキルまたは式ＩＩの部分である。
【０２３４】
【化４８】
2016135768.tif 000064
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−Ｏ
ＣＨ３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ
またはホスフェートであり、ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたはメチルであり、Ｘは存在しないか、または（ＣＨ２）ｚであ
り、ｚは１であり、Ｙは存在しないか、−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ（Ｒ９）
−であり、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ２
〜Ｃ１０ヘテロアルキルであり、Ｗｄは、ピラゾロピリミジンまたはプリンである。
【０２３５】
別の態様では、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物について、
Ｂは、アルキルまたは式ＩＩの部分であり、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ
Ｈ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ２は
、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、ｑは、０、１、２、３
または４の整数であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８はＨであ
り、Ｘは存在しないか、または（ＣＨ２）ｚであり、ｚは１であり、Ｙは存在しないか、
または−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｒ９は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｗｄは、
【０２３６】
【化４９】
2016135768.tif 000065
であり、Ｒ１１はアミノであり、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハ
ロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミ
ノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
【０２３７】
別の態様では、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物について、
Ｂは、式ＩＩの部分であり、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル
またはシクロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロ
ピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３またはニトロであり、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノま
たはニトロであり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈまたはメ
チルであり、Ｒ８はＨであり、Ｘは（ＣＨ２）ｚであり、ｚは１であり、Ｙは存在せず、
Ｗｄは、
【０２３８】
【化５０】
2016135768.tif 000066
であり、Ｒ１１はアミノであり、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハ
ロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。
【０２３９】
別の態様では、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物について、
Ｂは、アルキルまたは式ＩＩの部分であり、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ
Ｈ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ２は
、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、ｑは、０、１または２
であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８はＨであり、Ｘは（ＣＨ
２）ｚであり、ｚは１であり、Ｙは存在せず、Ｗｄは、
【０２４０】
【化５１】
2016135768.tif 000067
であり、Ｒ１１はアミノであり、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハ
ロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミ
ノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
【０２４１】
別の態様では、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物について、
Ｂは、アルキルまたは式ＩＩの部分であり、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ
Ｈ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ２は
、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、ｑは、０、１または２
であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８はＨであり、Ｘは（ＣＨ
２）ｚであり、ｚは１であり、Ｘは（ＣＨ２）ｚであり、ｚは１であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ９
）−であり、Ｒ９は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｗｄは、
【０２４２】
【化５２】
2016135768.tif 000068
である。
【０２４３】
別の態様では、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶの化合物について、
Ｂは、アルキルまたは式ＩＩの部分であり、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ
Ｈ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ２は
、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、ｑは、０、１または２
であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８はＨであり、Ｘは存在せ
ず、Ｙは−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ（Ｒ９）−であり、Ｒ９は、水素、メチルまたはエチルであり
、Ｗｄは、
【０２４４】
【化５３】
2016135768.tif 000069
である。
【０２４５】
【化５４】
2016135768.tif 000070
式１−Ａおよび式１−Ｂの例示的実施形態が提供され、式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆま
たはメチルのいずれかから選択され、Ｗａ２のいずれかは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−ＣＮまたはＣ
−ＯＣＨ３から選択され、Ｗａ３のいずれかは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−ＣＦ３またはＣ−ＣＨ３
から選択され、Ｗａ４のいずれかは、ＣＨ、ＮまたはＣ−ＣＦ３から選択され、Ｒ８のい
ずれかは、Ｈ、ＭｅまたはＣｌから選択され、Ｂのいずれかは表１に記載の通りであり、
Ｒ１２のいずれかは表２に記載の通りである。式１−Ａおよび式１−Ｂの化合物は、Ｒ３
、Ｗａ２、Ｗａ３、Ｗａ４、Ｒ８、ＢおよびＲ１２の下で特定した任意の置換基を含有す
ることができる。記載の特定の実施形態は、本発明を決して制限するものではなく、本発
明の化合物を説明するものである。式１−Ａおよび式１−Ｂの幾つかの追加の例示的化合
物を、表５に示す。
【０２４６】
【表１−１】
2016135768.tif 000071
【０２４７】
【表１−２】
2016135768.tif 000072
【０２４８】
【表１−３】
2016135768.tif 000073
【０２４９】
【表２−１】
2016135768.tif 000074
【０２５０】
【表２−２】
2016135768.tif 000075
【０２５１】
【表２−３】
2016135768.tif 000076
【０２５２】
【表２−４】
2016135768.tif 000077
式２−Ａおよび式２−Ｂの例示的実施形態が提供され、式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆま
たはメチルのいずれかから選択され、Ｗａ２のいずれかは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−ＣＮまたはＣ
−ＯＣＨ３から選択され、Ｗａ３のいずれかは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−ＣＦ３またはＣ−ＣＨ３
から選択され、Ｗａ４のいずれかは、ＣＨ、ＮまたはＣ−ＣＦ３から選択され、Ｒ８のい
ずれかは、Ｈ、ＭｅまたはＣｌから選択され、Ｂのいずれかは表１に記載の通りであり、
Ｒ１２のいずれかは表２に記載の通りであり、Ｘ−Ｙ−Ｗｄのいずれかは表３に記載の通
りである。式２−Ａおよび式２−Ｂの化合物は、Ｒ３、Ｗａ２、Ｗａ３、Ｗａ４、Ｒ８、
Ｂ、Ｒ１２およびＸ−Ｙ−Ｗｄの下で特定した任意の置換基を含有することができる。記
載の特定の実施形態は、本発明を決して制限するものではなく、本発明の化合物を説明す
るものである。式２−Ａおよび式２−Ｂの幾つかの追加の例示的化合物を、表５に示す。
【０２５３】
【化５５】
2016135768.tif 000078
【０２５４】
【表３−１】
2016135768.tif 000079
【０２５５】
【表３−２】
2016135768.tif 000080
【０２５６】
【表３−３】
2016135768.tif 000081
式６−Ａの例示的実施形態が提供され、式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはメチルのい
ずれかから選択され、Ｂのいずれかは表１に記載の通りであり、Ｒ１２のいずれかは表２
に記載の通りである。式６−Ａの化合物は、Ｒ３、ＢおよびＲ１２の下で特定した任意の
置換基を含有することができる。記載の特定の実施形態は、本発明を決して制限するもの
ではなく、本発明の化合物を説明するものである。式６−Ａの幾つかの追加の例示的化合
物を、表５に示す。
【０２５７】
【化５６】
2016135768.tif 000082
式６−Ｃ１の例示的実施形態が提供され、式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはメチルの
いずれかから選択され、Ｂのいずれかは表１に記載の通りであり、Ｒ９のいずれかは、−
Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、Ｒ１２のいずれかは表２に記載の通り
である。式６−Ｃ１の化合物は、Ｒ３、Ｂ、Ｒ９およびＲ１２の下で特定した任意の置換
基を含有することができる。記載の特定の実施形態は、本発明を決して制限するものでは
なく、本発明の化合物を説明するものである。式６−Ｃ１の幾つかの追加の例示的化合物
を、表５に示す。
【０２５８】
【化５７】
2016135768.tif 000083
式６−Ｃ２の例示的実施形態が提供され、式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはメチルの
いずれかから選択され、Ｂのいずれかは表１に記載の通りであり、Ｒ９のいずれかは、−
Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。式６−Ｃ２の化合物は、Ｒ３、Ｂお
よびＲ９の下で特定した任意の置換基を含有することができる。記載の特定の実施形態は
、本発明を決して制限するものではなく、本発明の化合物を説明するものである。式６−
Ｃ２の幾つかの追加の例示的化合物を、表５に示す。
【０２５９】
【化５８】
2016135768.tif 000084
式６−Ｄの例示的実施形態が提供され、式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはメチルのい
ずれかから選択され、Ｂのいずれかは表１に記載の通りであり、Ｒ９のいずれかは、−Ｈ
、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。式６−Ｄの化合物は、Ｒ３、Ｂおよび
Ｒ９の下で特定した任意の置換基を含有することができる。記載の特定の実施形態は、本
発明を決して制限するものではなく、本発明の化合物を説明するものである。式６−Ｄの
幾つかの追加の例示的化合物を、表５に示す。
【０２６０】
【化５９】
2016135768.tif 000085
式ＶＩＩＩの例示的実施形態が提供され、式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたはメチルの
いずれかから選択され、Ｗａ２のいずれかは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−ＣＮまたはＣ−ＯＣＨ３か
ら選択され、Ｗａ３のいずれかは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−ＣＦ３またはＣ−ＣＨ３から選択され
、Ｗａ４のいずれかは、ＣＨ、ＮまたはＣ−ＣＦ３から選択され、Ｂのいずれかは表１に
記載の通りであり、Ｒ１２のいずれかは表２に記載の通りであり、Ｘ−Ｙ−Ｗｄのいずれ
かは表３に記載の通りである。式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｗａ２、Ｗａ３、Ｗａ４、
Ｂ、Ｒ１２およびＸ−Ｙ−Ｗｄの下で特定した任意の置換基を含有することができる。記
載の特定の実施形態は、本発明を決して制限するものではなく、本発明の化合物を説明す
るものである。式ＶＩＩＩの幾つかの追加の例示的化合物を、表５に示す。
【０２６１】
【化６０】
2016135768.tif 000086
一般構造式ＩＸ式の下で、構造式９Ａ〜９ＢＤの化合物も提供され、式中、Ｒ４は、−
Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチルおよ
びシクロペンチルから選択され、Ｒ５のいずれかは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチルまたはトリフ
ルオロメチルから選択され、Ｒ７のいずれかは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、トリフルオロメ
チル、シアノ、ヒドロキシル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択され
、Ｒ８のいずれかは、Ｈ、メチルまたはイソプロピルから選択され、Ｂのいずれかは表１
に記載の通りであり、Ｘ−Ｙ−Ｗｄのいずれかは表３に記載の通りであり、Ｒ１２のいず
れかは表２に記載の通りである。式９Ａ〜９ＢＤの化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、
Ｂ、Ｘ−Ｙ−ＷｄおよびＲ１２の下で特定した任意の置換基を含有することができる。記
載の特定の実施形態は、本発明を決して制限するものではなく、本発明の化合物を説明す
るものである。式９Ａ〜９ＢＤの幾つかの追加の例示的化合物を、表５に示す。
【０２６２】
【化６１】
2016135768.tif 000087
【０２６３】
【化６２】
2016135768.tif 000088
【０２６４】
【化６３】
2016135768.tif 000089
【０２６５】
【化６４】
2016135768.tif 000090
他の例示的化合物には、それに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。
【０２６６】
【化６５】
2016135768.tif 000091
【０２６７】
【化６６】
2016135768.tif 000092
【０２６８】
【化６７】
2016135768.tif 000093
本明細書に記載の化学的実体は、本明細書の１つもしくは複数の例示的スキームおよび
／または当技術分野で周知の技術に従って合成することができる。
【０２６９】
他に相反する記載がなければ、本明細書に記載の反応は、大気圧で、一般に−１０℃〜
２００℃の温度範囲内で実施される。さらに、別段指定される場合を除き、反応時間およ
び条件は概算であることを企図し、例えばおよそ大気圧において、約−１０℃〜約１１０
℃の温度範囲内で約１〜約２４時間にわたって実施され、反応は、終夜平均約１６時間静
置される。
【０２７０】
それぞれ「溶媒」、「有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、例えばベンゼン
、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミ
ド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエ
ーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジン等を含む、それに
関して記載の反応条件下で不活性な溶媒を意味する。他に相反する記載がなければ、本明
細書に記載の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。他に相反する記載がな
ければ、限定試薬の各グラムについて、溶媒１ｃｃ（またはｍＬ）は、体積当量を構成す
る。
【０２７１】
本明細書に記載の化学的実体および中間体の単離および精製は、所望により、例えば濾
過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロ
マトグラフィー、あるいはこれらの手順の組合せなどの任意の適切な分離または精製手順
によって行うことができる。適切な分離および単離手順の具体例は、以下の実施例を参照
することによって得られる。しかし、他の同等の分離または単離手順を使用することもで
きる。
【０２７２】
所望に応じて、本発明の化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、存在する場合には
当業者に公知の方法によって、例えば分離できるジアステレオマー塩または錯体を形成す
ることによって、例えば結晶化によって、分離できるジアステレオマー誘導体の形成を介
して、例えば結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィー、あるエナンチオマーとエ
ナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化または還元、その後の修飾お
よび非修飾エナンチオマーの分離、あるいはキラル環境、例えば結合キラルリガンドを用
いるまたはキラル溶媒の存在下でのシリカなどのキラル支持体の下でのガス液体または液
体クロマトグラフィーによって分解することができる。あるいは、特異的エナンチオマー
は、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によって、あるいは不斉転
換によってあるエナンチオマーから他のエナンチオマーに変換することによって合成する
ことができる。
【０２７３】
本明細書に記載の化合物は、場合によって、薬学的に許容される酸と接触させて、対応
する酸付加塩を形成することができる。
【０２７４】
場合によって置換されている出発化合物および他の反応物の多くは、例えばＡｌｄｒｉ
ｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から市販
されており、または一般に使用されている合成方法を使用して、当業者によって容易に調
製され得る。
【０２７５】
本発明の化合物は、一般に周知の合成方法の適切な組合せによって、一般に合成するこ
とができる。これらの化学的実体の合成に有用な技術は、本開示に基付いて、関連技術の
業者には容易に明らかとなり、利用できるものである。
【０２７６】
本発明の化合物は、当技術分野の公知の合成方法の適切な組合せによって合成すること
ができる。以下の議論は、本発明の化合物の製造における使用に利用できる様々な方法の
幾つかを例示するために提供され、本発明の化合物の調製に使用できる反応の範囲または
反応のシーケンスを制限するものではない。
【０２７７】
反応スキーム１
【０２７８】
【化６８】
2016135768.tif 000094
スキーム１、ステップ１に関して、ケトン１０１を、例えば酢酸中マロノニトリルおよ
びピペリジンを使用して、対応するアルケンに変換する。生成物である式１０２の化合物
を単離する。スキーム１、ステップ２に関して、式１０２の化合物を、例えばメタノール
中アンモニアを使用して、ピリジンに環化する。生成物である式１０３の化合物を単離す
る。スキーム１、ステップ３に関して、式１０３の化合物を、対応するカルボン酸に加水
分解する。生成物である式１０４の化合物を単離する。スキーム１、ステップ４に関して
、式１０４の化合物を、例えばＥＤＣＩなどの標準のアミドカップリング試薬を使用して
、アミドに変換する。生成物である式１０５の化合物を単離する。スキーム１、ステップ
５に関して、式１０５の化合物を、例えば塩化クロロアセチルを使用して、対応するアミ
ドに変換する。生成物である式１０６の化合物を単離する。スキーム１、ステップ６に関
して、式１０６の化合物を、例えば酢酸を使用して、式１０７の化合物に変換する。生成
物である式１０７の化合物を単離する。スキーム１、ステップ７に関して、式１０７の化
合物は、ピラゾロピリミジン１０８および炭酸カリウムなどの求核試薬および塩基と反応
する場合、塩素において置き換えられる。生成物である式１０９の化合物を単離する。ス
キーム１、ステップ８に関して、式１０９の化合物を、例えばパラジウム触媒カップリン
グ条件を使用して、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロラン（ｂｏｒｏｌ
ａｎ）などのボロン酸誘導体とカップリングする。生成物である式１１０の化合物を単離
する。
【０２７９】
反応スキーム２
【０２８０】
【化６９】
2016135768.tif 000095
スキーム２、ステップ１に関して、式１０８の化合物を、例えば式２０１の化合物のア
ルキル化を介して、式２０２の化合物に変換する。生成物である式２０２の化合物を単離
する。スキーム２、ステップ２に関して、式２０２の化合物を、例えば鹸化を介して、式
２０３の化合物に変換する。生成物である式２０３の化合物を単離する。スキーム２、ス
テップ３に関して、式２０３の化合物を、例えば式２０４の化合物およびＰＣｌ５などの
脱水剤との封止管反応を介して、式２０５のキナゾリンに環化する。生成物である式２０
５の化合物を単離する。
【０２８１】
反応スキーム３
【０２８２】
【化７０】
2016135768.tif 000096
スキーム３に関して、式１０９の化合物を、例えば式３０１の化合物との薗頭カップリ
ングを介して、式３０２の化合物に変換する。生成物である式３０２の化合物を単離する
。
【０２８３】
反応スキーム４
【０２８４】
【化７１】
2016135768.tif 000097
スキーム４、ステップ１に関して、式４０１の化合物を、例えば、式４０２の化合物と
のＨｅｃｋカップリング、その後のメタノール中での酸触媒の環化の２ステップ過程を介
して、式４０３の化合物に変換する。生成物である式４０３の化合物を単離する。スキー
ム４、ステップ２に関して、式４０３の化合物を、例えば適切に置換されたアニリンを用
いる反応を介して、式４０４の化合物に変換する。生成物である式４０４の化合物を単離
する。スキーム４、ステップ３に関して、式４０４の化合物を、例えば水素化リチウムア
ルミニウムを用いる還元を介して、式４０５の化合物に変換する。生成物である式４０５
の化合物を単離する。スキーム４、ステップ４に関して、式４０５の化合物を、例えば塩
化チオニルとの反応を介して、式４０６の化合物に変換する。生成物である式４０６の化
合物を単離する。スキーム４、ステップ５に関して、式４０６の化合物を、例えばピラゾ
ロピリミジンを用いるアルキル化を介して、炭酸カリウムなどの塩基を使用して、式４０
７の化合物に変換する。生成物である式４０７の化合物を単離する。スキーム４、ステッ
プ６に関して、式４０７の化合物を、例えば鈴木反応を介して、式４０８の化合物に変換
する。生成物である式４０８の化合物を単離する。
【０２８５】
反応スキーム５
【０２８６】
【化７２】
2016135768.tif 000098
【０２８７】
【化７３】
2016135768.tif 000099
スキーム５、ステップ１に関して、式５０１の化合物を、例えば酸塩化物、例えば塩化
オキサリルの導入に適した試薬を用いて、式５０２の化合物に変換する。生成物である式
５０２の化合物を、場合によって単離する。スキーム５、ステップ２に関して、式５０２
の化合物を、例えばアリールアミンとの例えば反応を介して、式５０３の化合物に変換す
る。生成物である式５０３の化合物を単離する。スキーム５、ステップ３に関して、式５
０３の化合物を、例えば適切なビニルスタンナンを使用するスティルカップリングを介し
て、式５０４の化合物に変換する。生成物である式５０４の化合物を単離する。スキーム
５、ステップ４に関して、式５０４の化合物を、酢酸クロロエチルおよび水酸化ナトリウ
ム塩基との反応を介して、第３級アミドである式５０５の化合物に変換する。式５０５の
化合物を単離する。スキーム５、ステップ５に関して、式５０５の化合物を、例えば四酸
化オスミウムおよび過ヨウ素酸（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）ナトリウムを使用して、アル
デヒドに酸化する。生成物である式５０６の化合物を単離する。スキーム５、ステップ６
に関して、式５０６の化合物を、例えば炭酸セシウムなどの塩基とのエタノール中アルド
ール反応を介して、式４０４の化合物に変換する。生成物である式４０４の化合物を単離
する。スキーム５、ステップ７に関して、式４０４の化合物を、例えば水素化アルミニウ
ムリチウムを用いる還元によって、第１級アルコールに還元して式４０５の化合物を得、
それを単離する。スキーム５、ステップ８に関して、式４０５の化合物を、四臭化炭素お
よびトリフェニルホスフィンとの反応を介して、式５０７の化合物に変換する。式５０７
の化合物を、場合によって単離する。この化合物は、本発明の化合物の合成における中心
的中間体であり得る。
【０２８８】
反応スキーム６
【０２８９】
【化７４】
2016135768.tif 000100
スキーム６、ステップ１に関して、反応スキーム５に記載の通り合成した式５０７の化
合物を、塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下で、式１０８の化合物とのカップ
リングを介して、式４０７の化合物に変換する。式４０７の化合物を単離する。スキーム
６、ステップ２に関して、式４０７の化合物を、例えば、カップリング触媒および塩基、
例えば酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウムの存在下で、例え
ばアリールボロン酸とのカップリングを介して、式４０８の化合物に変換する。式４０８
の化合物を単離する。
【０２９０】
反応スキーム７
【０２９１】
【化７５】
2016135768.tif 000101
スキーム７、ステップ１に関して、式７０１の化合物は、式７０２の化合物と反応する
。生成物である式７０３の化合物を単離する。スキーム７、ステップ２に関して、式７０
３の化合物は、式７０４の化合物などの場合によって置換されているプリンと反応する。
生成物である式７０５の化合物を単離する。
【０２９２】
反応スキーム８
【０２９３】
【化７６】
2016135768.tif 000102
スキーム８、ステップ１に関して、式８０１の化合物を、塩化チオニルなどの試薬で処
理して式８０２の化合物を得、それを単離する。スキーム８、ステップ２に関して、式８
０２の化合物および式８０３の化合物を、塩基の存在下で組み合わせる。生成物である式
８０４の化合物を単離する。スキーム８、ステップ３に関して、式８０４の化合物を式８
０５の化合物に変換し、それを単離する。
【０２９４】
反応スキーム９
【０２９５】
【化７７】
2016135768.tif 000103
【０２９６】
【化７８】
2016135768.tif 000104
スキーム９、ステップ１に関して、式１０４の化合物を、例えば酸性条件下で、亜硝酸
ナトリウムおよびヨウ化カリウムと反応させて、式９０１の化合物を得、それを単離する
ことができる。スキーム９、ステップ２に関して、式９０１の化合物を、例えば塩化オキ
サリルとの反応によってその酸塩化物に変換して、式９０２の化合物を得、それを単離す
ることができる。スキーム９、ステップ３に関して、式９０２の酸塩化物を、場合によっ
て置換されているアミノ−アリールまたはアミノ−ヘタリールである化合物９０３と反応
させて、式９０４の化合物を得、それを単離する。スキーム９、ステップ４に関して、式
９０４の化合物を、例えばアリルスタンナンとカップリングさせて、式９０５の化合物を
得、それを単離する。スキーム９、ステップ５に関して、式９０５の化合物を、例えばメ
タクロロ過安息香酸での処理によってそのエポキシドに変換して、式９０６の化合物を得
、それを単離することができる。スキーム９、ステップ６に関して、式９０６の化合物を
、例えばジメチルホルムアミド中水酸化ナトリウムで処理することによって環化して、式
９０７の化合物を得、それを単離する。スキーム９、ステップ７に関して、式９０７の化
合物の１級ヒドロキシルを、例えば四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理する
ことによって臭化物に変換して、式９０８の化合物を得、それを単離する。スキーム９、
ステップ８に関して、式９０８の化合物を、例えばジメチルホルムアミド中炭酸カリウム
で処理することによって、式１０８Ａのピラゾロピリミジンとカップリングさせて式９０
９の化合物を得、それを単離する。スキーム９、ステップ９に関して、式９０９のジヒド
ロイソキノロンを、場合によって置換されているアリールまたは式９１０のヘタリールボ
ロン酸とカップリングさせて式９１１の化合物を得、それを単離する。
【０２９７】
反応スキーム１０
【０２９８】
【化７９】
2016135768.tif 000105
スキーム１０、ステップ１に関して、式１００１の化合物を、酢酸ナトリウムおよびア
セトンで処理する。生成物である式１００２の化合物を単離する。スキーム１０、ステッ
プ２に関して、式１００２の化合物を、例えば酢酸中ヒドラジンおよび水を用いて、対応
するピラゾールに環化する。生成物である式１００３の化合物を単離する。スキーム１０
、ステップ３に関して、式１００３の化合物を、例えば硫酸ジメチルを使用してアルキル
化する。生成物である式１００４の化合物を単離する。スキーム１０、ステップ４に関し
て、式１００４の化合物を、例えば硝酸および硫酸溶液を使用して、ニトロ化する。生成
物である式１００５の化合物を単離する。スキーム１０、ステップ５に関して、式１００
５の化合物を、水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して鹸化する。生成物である式１００
６の化合物を単離する。スキーム１０、ステップ６に関して、式１００６の化合物を、最
初に塩化チオニルを使用して酸塩化物に変換し、次いで適切に置換されたアニリンと反応
させて、対応するアミドを生成する。生成物である式１００７の化合物を単離する。スキ
ーム１０、ステップ７に関して、式１００７の化合物を、水素化条件を使用して、Ｐｄ／
Ｃを触媒として用いて、対応するアミノ−ピラゾールに還元する。生成物である式１００
８の化合物を単離する。スキーム１０、ステップ８に関して、式１００８の化合物を、塩
化クロロアセチルおよび酢酸などの条件を使用して、対応するキナゾリノンに環化する。
生成物である式１００９の化合物を単離する。スキーム１０、ステップ９に関して、式１
００９の化合物を、例えば室温におけるＤＭＦ中カリウムｔ−ブトキシドなどの条件を使
用して、式１０８のピラゾロピリミジン（ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｍｉｄｉｎｅ）とカッ
プリングする。生成物である式１０１０の化合物を単離する。スキーム１０、ステップ９
に関して、式１０１０の化合物を、例えば酢酸パラジウム触媒を使用して、ＤＭＦ中トリ
フェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウムの存在下で、式９１０のアリールボロン酸とカ
ップリングして、式１０１１の化合物を得る。生成物である式１０１１の化合物を単離す
る。
【０２９９】
反応スキーム１１
【０３００】
【化８０】
2016135768.tif 000106
スキーム１１、ステップ１に関して、式１１０１の化合物を、アセトニトリル中チオシ
アン酸カリウムと反応させて式１１０２の化合物を得、それを単離することができる。ス
キーム１１、ステップ２に関して、式１１０２の化合物を、式１１０３の共役エステルと
反応させて式１１０４の化合物を得、それを単離する。スキーム１１、ステップ３に関し
て、式１１０４の化合物を、例えばエタノール中臭素で処理することによって環化して式
１１０５のチアゾールを得、それを単離する。スキーム１１、ステップ４に関して、式１
１０５の化合物を、例えばジメチルホルムアミド水溶液中炭酸カリウムで脱保護して式１
１０６の化合物を得、それを単離する。スキーム１１、ステップ５に関して、式１１０６
のエステルを、例えば水中水酸化ナトリウムで鹸化して式１１０７の化合物を得、それを
単離する。スキーム１１、ステップ６に関して、式１１０７の化合物の遊離酸を、例えば
塩化チオニルで処理することによって酸塩化物に変換して、式１１０８の化合物を得、そ
れを単離することができる。スキーム１１、ステップ７に関して、式１１０８の化合物の
酸塩化物を、場合によって置換されているアミノ−アリールまたは式１１０９のアミノ−
ヘテロアリール化合物と反応させて式１１１０の化合物を得、それを単離する。スキーム
１１、ステップ８に関して、式１１１０の化合物の第１級アミンを、塩化ハロアシル、例
えばピリジン中塩化クロロアセチルおよび塩化メチレンと反応させて式１１１１の化合物
を得、それを単離する。スキーム１１、ステップ９に関して、式１１１１の化合物を、例
えば塩化ホスホリルの存在下、封止管中で加熱することによって環化して式１１１２の化
合物を得、それを単離する。スキーム１１、ステップ１０に関して、式１１１２のチアゾ
ロピリミドン（ｔｈｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｏｎｅ）化合物を、塩基、例えばジメチ
ルホルムアミド中カリウムｔ−ブトキシドの存在下、式１１１３のピラゾロピリミジンと
反応させて、式１１１４の化合物を得、それを単離する。
【０３０１】
反応スキーム１２
【０３０２】
【化８１】
2016135768.tif 000107
スキーム１２、ステップ１に関して、式７０９の化合物を、式１２１０の場合によって
置換されているプリンでアルキル化する。生成物である式１２１１の化合物を単離する。
【０３０３】
反応スキーム１３
【０３０４】
【化８２】
2016135768.tif 000108
スキーム１３、ステップ１に関して、式１３０１の化合物を、最初に塩化チオニルを使
用して酸塩化物に変換し、次いで適切に置換されたアニリンと反応させる。生成物である
式１３０２の化合物を単離する。スキーム１３、ステップ２に関して、式１３０２の化合
物を、例えば酢酸中塩化クロロアセチルを用いて、対応するチエノ−ピリミジノンに環化
する。生成物である式１３０３の化合物を単離する。スキーム１３、ステップ３に関して
、式１３０３の化合物を、例えば、適切に置換されたピラゾロ−ピリミジンを使用してア
ルキル化する。生成物である式１３０４の化合物を単離する。スキーム１３、ステップ４
に関して、式１３０４の化合物を、例えば適切に置換されたボロン酸を使用してアリール
化する。生成物である式１３０５の化合物を単離する。
【０３０５】
反応スキーム１４
【０３０６】
【化８３】
2016135768.tif 000109
反応スキーム１４、ステップ１に関して、ヨードエステル１４０１を、パラジウム触媒
、ヨウ化銅およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下でアルキン１４０２と反応させて
、そのアルキンを１４０１のアリールコアとカップリングして、式１４０３の化合物を得
る。式１４０３の化合物を単離する。反応スキーム１４、ステップ２に関して、式１４０
３を水酸化カリウム塩基で処理して、反応生成物が酸性化される場合にはカルボン酸であ
る式１４０４の化合物、またはその塩を得る。式１４０４の化合物を単離する。反応スキ
ーム１４、ステップ３に関して、式１４０４の化合物をビス（アセトニトリル）ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）およびＴＥＡで処理して、分子内閉環を行って、式１４０５の化合物
を得る。式１４０５の化合物を単離する。反応スキーム１４、ステップ４に関して、式１
４０５の化合物を第１級アミンと反応させて、式１４０６の化合物を得る。式１４０６の
化合物を単離する。反応スキーム１４、ステップ５に関して、式１４０６の化合物を塩酸
で処理し、窒素上の保護基を除去して、式１４０７の化合物を得る。式１４０７の化合物
を単離することができる。反応スキーム１４、ステップ６に関して、式１４０７の化合物
を式１４０８の化合物と反応させて、式１４０９の化合物を得る。式１４０９の化合物を
単離する。
【０３０７】
反応スキーム１５
【０３０８】
【化８４】
2016135768.tif 000110
【０３０９】
【化８５】
2016135768.tif 000111
反応スキーム１５、ステップ１に関して、ヨードエステル１４０１を、パラジウムカッ
プリング触媒、ヨウ化銅およびＴＥＡの存在下、アルキン１５０１と反応させて、式１５
０２の化合物を得る。式１５０２の化合物を単離する。反応スキーム１５、ステップ２に
関して、式１５０２の化合物を水酸化カリウム塩基で処理して、カルボン酸塩または式１
５０３の化合物の遊離酸を得る。反応スキーム１５、ステップ３に関して、式１５０３の
化合物をビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびＴＥＡで処理して、
分子内閉環を行って、式１５０４の化合物を得る。式１５０４の化合物を単離する。反応
スキーム１５、ステップ４に関して、式１５０４の化合物を第１級アミンで処理して、式
１５０５の化合物を得る。式１５０５の化合物を単離する。
【０３１０】
反応スキーム１６
【０３１１】
【化８６】
2016135768.tif 000112
反応スキーム１６、ステップ１に関して、ヨードエステル１４０１を、パラジウムカッ
プリング触媒、ヨウ化銅およびＴＥＡの存在下でアルキン１６０１と反応させて、式１６
０２の化合物を得る。式１６０２の化合物を単離する。反応スキーム１６、ステップ２に
関して、式１６０２の化合物を水酸化カリウム塩基で処理して、カルボン酸塩または式１
６０３の化合物の遊離酸を得る。反応スキーム１６、ステップ３に関して、式１６０３の
化合物をビス（アセトニトリル）ジクロパラジウム（ｄｉｃｈｏｒｏｐａｌｌａｄｉｕｍ
）（ＩＩ）およびＴＥＡで処理して、分子内閉環を行って、式１６０４の化合物を得る。
式１６０４の化合物を単離する。反応スキーム１６、ステップ４に関して、式１６０４の
化合物を第１級アミンで処理して、式１６０５の化合物を得る。式１６０５の化合物を単
離する。反応スキーム１６、ステップ５に関して、式１６０５の化合物を酸で処理して、
ＴＨＰ保護基を除去して、式１６０６の化合物を得る。式１６０６の化合物を単離する。
【０３１２】
反応スキーム１７
【０３１３】
【化８７】
2016135768.tif 000113
反応スキーム１７、ステップ１に関して、式１７０１の化合物を、スキーム１または２
の変形を含む様々な合成経路によって合成し、例えば式４０３の化合物を式４０４の化合
物に変換するステップでベンジルアミンを使用する。アミンのベンジル保護基を、標準の
脱保護化学によって除去して、１７０１の化合物を得ることができる。１７０１の化合物
を、脱保護できる幾つかの２−炭素含有シントンを用いてアミド窒素をアルキル化するこ
とによって式１７０２の化合物に変換し、酸化し、それぞれケタールとして再保護し、式
１７０２の化合物を単離することができる。反応スキーム１７、ステップ２−１に関して
、式１７０２の化合物を、例えばエステル部分を還元的にアミノ化して、式１７０３の化
合物のプリニル部分を導入することによって変形し、あるいはアルキル化してプリニル部
分をそのようにして導入し、式１７０３の化合物を得る。反応スキーム１７、ステップ３
−１に関して、式１７０３の化合物を酸で処理して、ケタール保護基を除去して、式１７
０４の化合物を得る。式１７０４の化合物を単離する。反応スキーム１７、ステップ４−
１に関して、式１７０４の化合物をアミンで還元的にアミノ化して、式１７０５の化合物
を得る。式１７０５の化合物を単離する。反応スキーム１７、ステップ２−２に関して、
式１７０２の化合物を、スキーム５のステップ７および８ならびにスキーム６のステップ
１によって、式１７０６の化合物のピラゾロピリミジン部分を導入することによって変形
する。式１７０６の化合物を単離する。反応スキーム１７、ステップ３−２に関して、式
１７０６の化合物を酸で処理して、ケタール保護基を除去して、式１７０７の化合物を得
る。式１７０７の化合物を単離することができる。反応スキーム１７、ステップ４−２に
関して、式１７０７の化合物をアミンで還元的にアミノ化して、式１７０８の化合物を得
る。式１７０８の化合物を単離する。
【０３１４】
反応スキーム１８
【０３１５】
【化８８】
2016135768.tif 000114
反応スキーム１８、ステップ１に関して、式１７０１の化合物を、スキーム１７または
任意の他の一般に公知の化学文献に記載の通り合成する。式１７０１の化合物を、脱保護
できる幾つかの２−炭素含有シントンを用いてアミド窒素をアルキル化することによって
変形し、式１８０１の化合物で示した通りアルコキシ保護種に変換し、それを単離するこ
とができる。反応スキーム１８、ステップ２に関して、式１８０１の化合物を、スキーム
１７のステップ２−１に記載の化学によりプリニル部分を導入することによって変換し、
得られた化合物を、脱保護、活性化およびアミンでのアミノ化によって変形して、式１８
０２の化合物を得、それを単離する。
【０３１６】
反応スキーム１８、ステップ３に関して、式１８０１の化合物を、スキーム１７のステ
ップ２−２に記載の化学によりピラゾロピリミジン部分を導入することによって変換し、
得られた化合物を、脱保護、活性化およびアミンでのアミノ化によって変形して、式１８
０３の化合物を得、それを単離する。
【０３１７】
反応スキーム１９
【０３１８】
【化８９】
2016135768.tif 000115
反応スキーム１９、ステップ１に関して、式１９０１の化合物をアミンで処理して、式
１９０２の化合物を得る。式１９０２の化合物を単離する。反応スキーム１９、ステップ
２に関して、式１９０２の化合物をオキシ塩化リンで処理して、式１９０３の化合物を得
る。式１９０３の化合物を単離する。反応スキーム１９、ステップ３に関して、式１９０
３の化合物を式１９０４のアミノプリンと反応させて、式１９０５の化合物を得る。式１
９０５の化合物を単離する。反応スキーム１９、ステップ４に関して、式１９０５の化合
物を塩酸で処理して、プリン部分上の窒素における保護基を除去して、式１９０６の化合
物を得る。式１９０６の化合物を単離する。
【０３１９】
反応スキーム２０
【０３２０】
【化９０】
2016135768.tif 000116
反応スキーム２０、ステップ１に関して、式１４０１の化合物を、例えばＨｅｃｋ反応
とその後の環化を使用して、ビニル性エステル２００１で処理して、式２００２の化合物
を得る。式２００２の化合物を単離する。反応スキーム２０、ステップ２に関して、式２
００２の化合物を４−アミノＮ−Ｂｏｃピペリジンと反応させて、式２００２の化合物を
得る。式２００３の化合物を単離する。式２００３の化合物を、本発明の化合物の合成に
おける中間体として使用することができる。
【０３２１】
反応スキーム２１
【０３２２】
【化９１】
2016135768.tif 000117
反応スキーム２１、ステップ１に関して、式１４０１の化合物を、ヨウ化銅および炭素
触媒上のパラジウムの存在下、例えば式２１０１のアルキニルアルコールで処理して、式
２１０２の化合物を得る。式２１０２の化合物を、場合によって単離し、場合によって精
製する。反応スキーム２１、ステップ１に関して、式２１０２の化合物を４−アミノＮ−
Ｂｏｃピペリジンと反応させて、式２１０３の化合物を得る。式２１０３の化合物を単離
する。式２１０３の化合物を、本発明の化合物の合成における中間体として使用すること
ができる。
【０３２３】
式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩまたは
ＸＩＶの化合物はいずれも、本明細書に開示の反応スキームまたは当技術分野で周知のこ
れらの過程の変形を使用して、合成することができる。
【０３２４】
化学的実体は、一般に周知の合成方法の適切な組合せによって合成することができる。
【０３２５】
幾つかの実施形態では、１つまたは複数の対象化合物は、ｍＴｏｒ、ＤＮＡ依存性タン
パク質キナーゼＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（Ｐｕｂｍｅｄタンパク質受入れ番号（
ＰＰＡＮ）ＡＡＡ７９１８４）、Ａｂｌチロシンキナーゼ（ＣＡＡ５２３８７）、Ｂｃｒ
−Ａｂｌ、造血細胞キナーゼ（ＰＰＡＮ  ＣＡＩ１９６９５）、Ｓｒｃ（ＰＰＡＮ  ＣＡ
Ａ２４４９５）、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＰＰＡＮ  ＡＢＢ８２６１９）、血管
内皮細胞増殖因子受容体−２（ＰＰＡＮ  ＡＢＢ８２６１９）、上皮増殖因子受容体（Ｐ
ＰＡＮ  ＡＧ４３２４１）、ＥＰＨ受容体Ｂ４（ＰＰＡＮ  ＥＡＬ２３８２０）、幹細胞
因子受容体（ＰＰＡＮ  ＡＡＦ２２１４１）、チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＴＩ
Ｅ−２（ＰＰＡＮ  Ｑ０２８５８）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＰＰＡＮ  ＮＰ＿
００４１１０）、血小板由来増殖因子受容体α（ＰＰＡＮ  ＮＰ＿９９００８０）、ＲＥ
Ｔ（ＰＰＡＮ  ＣＡＡ７３１３１）ならびに添付の表および図に列挙した任意の他のタン
パク質キナーゼ、ならびにそれらの任意の機能的突然変異からなる群から選択されるＰＩ
３キナーゼまたはタンパク質キナーゼに特異的に結合する。幾つかの実施形態では、ｐ１
１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γまたはｐ１１０δに対する対象化合物のＩＣ５０は、約
１ｕＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満またはさ
らに約０．５ｎＭ未満である。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒに対する対象化合物のＩ
Ｃ５０は、約１ｕＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭ
未満またはさらには約０．５ｎＭ未満である。幾つかの他の実施形態では、１つまたは複
数の対象化合物は、二重の結合特異性を示し、ＰＩ３キナーゼ（例えばクラスＩのＰＩ３
キナーゼ）ならびにタンパク質キナーゼ（例えばｍＴｏｒ）を、約１ｕＭ未満、約１００
ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、１ｎＭまたはさらには約０．５ｎＭ未満の
ＩＣ５０値で阻害することができる。１つまたは複数の対象化合物は、例えば、ＤＮＡ依
存性タンパク質キナーゼＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（Ｐｕｂｍｅｄタンパク質受入
れ番号（ＰＰＡＮ）ＡＡＡ７９１８４）、Ａｂｌチロシンキナーゼ（ＣＡＡ５２３８７）
、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、造血細胞キナーゼ（ＰＰＡＮ  ＣＡＩ１９６９５）、Ｓｒｃ（ＰＰＡ
Ｎ  ＣＡＡ２４４９５）、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＰＰＡＮ  ＡＢＢ８２６１９
）、血管内皮細胞増殖因子受容体−２（ＰＰＡＮ  ＡＢＢ８２６１９）、上皮増殖因子受
容体（ＰＰＡＮ  ＡＧ４３２４１）、ＥＰＨ受容体Ｂ４（ＰＰＡＮ  ＥＡＬ２３８２０）
、幹細胞因子受容体（ＰＰＡＮ  ＡＡＦ２２１４１）、チロシンタンパク質キナーゼ受容
体ＴＩＥ−２（ＰＰＡＮ  Ｑ０２８５８）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＰＰＡＮ  
ＮＰ＿００４１１０）、血小板由来増殖因子受容体α（ＰＰＡＮ  ＮＰ＿９９００８０）
、ＲＥＴ（ＰＰＡＮ  ＣＡＡ７３１３１）およびそれらの機能的突然変異を含むチロシン
キナーゼを阻害することができる。幾つかの実施形態では、チロシンキナーゼは、Ａｂｌ
、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＥＧＦＲまたはＦｌｔ−３、ならびに本明細書の表に列挙した任意の
他のキナーゼである。
【０３２６】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に開示の１つまたは複数の機能的
特徴を示す。例えば、１つまたは複数の対象化合物は、ＰＩ３キナーゼに特異的に結合す
る。幾つかの実施形態では、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γまたはｐ１１０δに対
する対象化合物のＩＣ５０は、約１ｕＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１
０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約１００ｐＭ未満または約５０ｐＭ未満
である。
【０３２７】
幾つかの実施形態では、対象化合物の１つまたは複数は、タイプＩまたはクラスＩのホ
スファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）の１つまたは複数のメンバ
ーを、インビトロキナーゼアッセイで測定して約１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎ
Ｍ、１００ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭ以下のＩＣ５０で選択的に阻害することができる
。
【０３２８】
幾つかの実施形態では、対象化合物の１つまたは複数は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３
−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼδからなるタイプＩまたはク
ラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）の１つまたは２つ
のメンバーを選択的に阻害することができる。幾つかの態様では、対象化合物の幾つかは
、全ての他のタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδを選択的に阻
害する。他の態様では、対象化合物の幾つかは、残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比
較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼγを選択的に阻害する。さらに他の
態様では、対象化合物の幾つかは、残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ
３−キナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害する。またさらに幾つかの他の
態様では、対象化合物の幾つかは、残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ
３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼαを選択的に阻害する。またさらに幾つかの他の
態様では、対象化合物の幾つかは、残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ
３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害し、または残りのタイプＩのＰ
Ｉ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼαを選択的に阻
害し、または残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼαおよび
ＰＩ３−キナーゼγを選択的に阻害し、または残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較
して、ＰＩ３−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害する。
【０３２９】
さらに別の態様では、タイプＩのＰＩ３−キナーゼの１つもしくは複数のメンバーを選
択的に阻害する阻害剤または１つもしくは複数のタイプＩのＰＩ３−キナーゼ媒介性シグ
ナル伝達経路を選択的に阻害する阻害剤は、あるいは所与のタイプＩのＰＩ３−キナーゼ
に関して、残りの他のタイプＩのＰＩ３−キナーゼに関する阻害剤のＩＣ５０よりも、少
なくとも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍
、少なくとも１０００倍、少なくとも１０，１００倍以下の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）
を示す化合物に言及していると理解することができる。
【０３３０】
医薬組成物
本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０３３１】
幾つかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における望ましくない、過活動の有害なま
たは危険な免疫反応に関連する疾患または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
かかる望ましくない免疫反応は、例えば喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、ア
ナフィキラシー（ａｎａｐｈｙｌａｘｓｉｓ）、自己免疫疾患、関節リウマチ（ｒｈｕｅ
ｍａｔｏｉｄ）、移植片対宿主病および紅斑性狼瘡に関連するまたはそれらをもたらすお
それがある。本発明の医薬組成物は、それに限定されるものではないが、肺葉、胸膜腔、
気管支、気管、上気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含む他の
呼吸器疾患を治療するために使用することができる。
【０３３２】
幾つかの実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、急性骨髄性白血
病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞、眼球内黒色腫、口腔および口
腔咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳房、頸部
、頭部、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直
腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連ＡＩＤＳ関連（例えば
、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発性癌などの癌を含む、過剰増殖性障害
などの障害の治療のための医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、前記医薬組成
物は、皮膚（例えば乾癬）、再狭窄または前立腺の良性過形成（例えば前立腺肥大症（Ｂ
ＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療のためのものである。
【０３３３】
本発明はまた、哺乳動物の肝臓疾患（糖尿病を含む）、膵炎または腎臓疾患（増殖性糸
球体腎炎および糖尿病誘発性腎臓疾患を含む）または疼痛の治療のための組成物を提供す
る。
【０３３４】
本発明はさらに、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床予防のための組成物を提供する
。
【０３３５】
本発明はまた、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、ア
テローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜
症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵
巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌として現れ得る哺乳動物の脈管形成ま
たは血管形成に関連する疾患の治療のための組成物に関する。
【０３３６】
対象医薬組成物は、一般に、活性成分としての治療有効量の本発明の化合物または薬学
的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を提
供するために製剤化される。望ましい場合、医薬組成物は、薬学的に許容される塩および
／またはその配位錯体、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性な
固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透
過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する。
【０３３７】
対象医薬組成物は、単独で、またはやはり一般に医薬組成物の形態で投与される１つも
しくは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。望ましい場合、対象化合物
および他の薬剤（複数）は、調製物に混合することができ、または両方の成分を別個の調
製物に製剤化して、それらを組み合わせて別々にもしくは同時に使用することができる。
【０３３８】
幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される化合物の１つまたは複
数の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２
０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１
０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、
０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０
．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００
８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．
００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．００
０６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．
０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
【０３３９】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の濃度は、９０％、８０％、
７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９
．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％
、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、
１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５
０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１
２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１
．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、
９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５
％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．
７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、
３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２
％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２
％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０
４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７
％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．０
０１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．００
０５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ
、ｗ／ｖまたはｖ／ｖを超える。
【０３４０】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の濃度は、約０．０００１％
〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２
９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約
０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９
％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、
約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約
１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／
ｖまたはｖ／ｖ、ｖ／ｖの範囲である。
【０３４１】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の濃度は、約０．００１％〜
約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、
約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．
０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０
．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０３４２】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の量は、１０ｇ、９．５ｇ、
９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、
５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、
１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．
６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３
ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７
ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．
００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、
０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０
００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０
００２ｇまたは０．０００１ｇ以下である。
【０３４３】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の量は、０．０００１ｇ、０
．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０
．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．
００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４
５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、
０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．
０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０
４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７
ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、
０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０
．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８
５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４
．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９
．５ｇまたは１０ｇを超える。
【０３４４】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の量は、０．０００１〜１０
ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．
０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇまたは１〜３ｇの範囲である。
【０３４５】
本発明の化合物は、広範な用量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの治療に
おいて、１日当たりの用量０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ
および１日当たり５〜４０ｍｇが、使用できる用量の例である。例示的用量は、１日当た
り１０〜３０ｍｇである。正確な用量は、投与経路、化合物の投与形態、治療を受ける対
象、治療を受ける対象の体重、ならびに担当医の選好および経験に応じて変わることにな
る。
【０３４６】
非限定的な例示的医薬組成物およびその調製方法を、以下に記載する。
【０３４７】
経口投与のための医薬組成物
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経口投与に適した医薬賦形剤
を含有する、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０３４８】
幾つかの実施形態では、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物、場合によって（ｉ
ｉ）有効量の第２の薬剤、および（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤を含有する、経
口投与のための固体医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物はさらに、（
ｉｖ）有効量の第３の薬剤を含有する。
【０３４９】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、経口消費に適した液体医薬組成物であってよい
。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分を、散剤として、または顆
粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤、水中油乳剤、または油中水液
体乳剤中にそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤、または液剤もしくはエ
アロゾルスプレー剤などの別個の剤形として提供することができる。かかる剤形は、調剤
法のいずれかによって調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つまたは
複数の必須成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に組成物は、活性成
分を、液体担体と、または微粉砕した固体担体と、またはその両方と均質に、密接に混合
し、次いで必要に応じてその生成物を所望の提示物に成形することによって調製される。
例えば、錠剤は、場合によって１つまたは複数の必須の成分と共に圧縮または成型するこ
とによって調製できる。圧縮錠剤は、適切な機械内で、場合によってそれに限定されるも
のではないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤もしくは分散化
剤などの賦形剤と混合した粉剤または顆粒剤などの自由に流れる形態の活性成分を圧縮す
ることによって調製できる。成型錠剤は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で湿潤させ
た粉末化化合物の混合物を成型することによって製造できる。
【０３５０】
本発明はさらに、水が幾つかの化合物の分解を容易にし得ることから、活性成分を含む
無水医薬組成物および剤形を包含する。例えば、有効期限または経時的な製剤の安定性な
どの特徴を決定するために長期保存をシミュレートする手段として、薬剤分野では水を添
加することができる（例えば５％）。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または
低含水成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトース
を含有する本発明の医薬組成物および剤形は、製造、パッケージングおよび／または保存
中に、水分および／または湿度との十分な接触が予想される場合に、無水で製造すること
ができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製し、保存することが
できる。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止することが知られている材料を使
用してパッケージして、それらが適切な製剤キットに含まれ得るようにすることができる
。適切なパッケージの例には、それに限定されるものではないが、密封ホイル、プラスチ
ック等、単位用量容器、ブリスターパックおよびストリップパックが含まれる。
【０３５１】
活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、密接な混合物として薬学的な担体と組み合
わせることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態をとるこ
とができる。経口剤形のための組成物の調製において、例えば経口液体調製物（懸濁剤、
溶液剤およびエリキシル剤）またはエアロゾルの場合、水、グリコール、油、アルコール
、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の薬学的媒体はいずれも担体として使用することが
でき、あるいは経口固体調製物の場合には、幾つかの実施形態ではラクトースを使用せず
に、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊
剤などの担体を使用することができる。例えば、適切な担体には、固体経口調製物の場合
、散剤、カプセル剤および錠剤が含まれる。所望に応じて、錠剤は、標準の水性または非
水性技術によってコーティングすることができる。
【０３５２】
医薬組成物および剤形における使用に適した結合剤には、それに限定されるものではな
いが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、ア
カシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、
グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）など
の天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、事前に糊化したデン
プン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースならびにそれらの混合
物が含まれる。
【０３５３】
本明細書に開示の医薬組成物および剤形における使用に適した充填剤の例には、それに
限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤または散剤）、微
結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン
、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、事前に糊化したデンプンおよびそれ
らの混合物が含まれる。
【０３５４】
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成
物において使用することができる。多過ぎる崩壊剤は、瓶内で崩壊し得る錠剤を生成する
おそれがある。少な過ぎると、崩壊が生じるのに不十分であり、こうして剤形からの活性
成分（複数可）の放出速度および度合いを変えることができる。したがって、活性成分（
複数可）の放出を有害に変える程には少な過ぎず多過ぎない十分な量の崩壊剤を使用して
、本明細書に開示の化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製
剤の種類および投与方法に応じて変わり得、これは当業者に容易に認識され得る。崩壊剤
約０．５〜約１５重量パーセントまたは崩壊剤約１〜約５重量パーセントを、医薬組成物
に使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用できる崩
壊剤には、それに限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結
晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウ
ム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデン
プン、事前に糊化したデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、
ガムまたはそれらの混合物が含まれる。
【０３５５】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するための使用できる滑沢剤には、それに限定さ
れるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油
、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール
、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ
油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステア
リン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天
またはそれらの混合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲ
ル、合成シリカの凝固エアロゾルまたはそれらの混合物が含まれる。場合によって、医薬
組成物の約１重量パーセント未満の量の滑沢剤を添加することができる。
【０３５６】
水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、本明細書の
必須の活性成分を、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料と混合することがで
き、また望ましい場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび
それらの様々な組合せなどの希釈剤と一緒に、乳化剤および／または懸濁化剤と混合する
ことができる。
【０３５７】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または消化管における崩壊および吸収を
遅延するための公知の技術によってコーティングすることができ、それによってより長期
にわたって持続作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまた
はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用の製
剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提供することもでき、この場合、活性成分は不活性
な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、あ
るいは軟質ゼラチンカプセル剤として、活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッ
ツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
【０３５８】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用できる界面活性剤には、それに限
定されるものではないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびそれらの混合物が
含まれる。即ち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができ、親油性界面活性剤の
混合物を使用することができ、または少なくとも１種の親水性界面活性剤および少なくと
も１種の親油性界面活性剤の混合物を使用することができる。
【０３５９】
適切な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０以下のＨＬＢ値を有することがで
き、適切な親油性界面活性剤は、一般に約１０以下のＨＬＢ値を有することができる。非
イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験
的パラメータは、親水性−親油性平衡（「ＨＬＢ」値）である。低ＨＬＢ値を有する界面
活性剤は、より親油性または疎水性であり、油への可溶性がより高く、高ＨＬＢ値を有す
る界面活性剤は、より親水性であり、水溶液への可溶性がより高い。親水性界面活性剤は
一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が一般に適用でき
ないアニオン性、カチオン性または双性化合物であるとみなされる。同様に、親油性（即
ち疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし界面活性
剤のＨＬＢ値は、工業的、薬学的および化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使
用される大まかな指針であるにすぎない。
【０３６０】
親水性界面活性剤は、イオン性また非イオン性のいずれかであってよい。適切なイオン
性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、アルキルアンモニウム塩；フシジ
ン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリ
ゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リ
ゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質および
その誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセート
ナトリウム；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノおよびジグリセリ
ドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モ
ノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０３６１】
前述の群の中で、イオン性界面活性剤には、例えばレシチン、リゾレシチン、リン脂質
、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂
肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノおよびジグリセリドのモノ
およびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよび
ジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０３６２】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチ
ジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジ
ルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホス
ファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−
ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の
ラクチル酸（ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロ
イルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチ
ル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈ
ｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン
酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩
、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）
硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイル
カルニチンならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。
【０３６３】
親水性非イオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、アルキルグルコ
シド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド
；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテ
ル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフ
ェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂
肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエ
チレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリ
エチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂
肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロ
ールからなる群の少なくとも１つのメンバーの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエ
チレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘
導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびそれらの
混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルならびにポリオールと、トリ
グリセリド、植物油および水素化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーの親水性
エステル交換生成物が含まれ得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、
ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール
またはサッカライドであってもよい。
【０３６４】
他の親水性非イオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、ラウリン酸
ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−
３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、
オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイ
ン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステア
リン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウ
リン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３
２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリ
ン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−
３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリ
ル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、Ｐ
ＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６
０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グ
リセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウリ
ン酸、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ス
テロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリル
酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウ
リルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ
−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルＰ
ＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅ
ｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロー
ス、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールの一連、ＰＥＧ
１５−１００オクチルフェノールの一連およびポロキサマーが含まれる。
【０３６５】
適切な親油性界面活性剤には、ほんの一例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪
酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；
プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコ
ールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル
化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エ
ステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド
、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバ
ーの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混
合物が含まれる。この群の中でも、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸
エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびそれらの混合物が含まれ、または
それらは、ポリオールと、植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少な
くとも１つのメンバーの疎水性エステル交換生成物である。
【０３６６】
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶性および／または溶解性を確
実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含むことができる。こ
れは特に、非経口使用のための組成物、例えば注射用組成物にとって重要となり得る。可
溶化剤はまた、親水性薬物および／または界面活性剤などの他の成分の可溶性を増大させ
、あるいは組成物を安定なまたは均質な溶液剤または分散剤として維持するために添加す
ることができる。
【０３６７】
適切な可溶化剤の例には、それに限定されるものではないが、以下の、エタノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレング
リコール、ブタンジオールおよびそれらの異性体などのアルコールおよびポリオール、グ
リセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（
ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他
のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；テトラヒド
ロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧなどの
約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；アミド
ならびに２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリド
ン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロ
ラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドンなどの他の窒素含有化合物
；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸ア
セチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エ
チル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−
カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラ
クトンおよびその異性体などのエステル；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソ
ソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチル
エーテルおよび水などの当技術分野で公知の他の可溶化剤が含まれる。
【０３６８】
可溶化剤の混合物を使用することもできる。それらの例には、それに限定されるもので
はないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデ
キストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、ト
ランスクトール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドが含まれる。特に好
ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、
ＰＥＧ−４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが含まれる。
【０３６９】
含まれ得る可溶化剤の量は、特に制限されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許
容される量に制限することができ、これは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの
場合、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を入れて、例えば薬物濃度を最
大限にし、患者に組成物を提供する前に、蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して過
剰の可溶化剤を除去することが有利になり得る。したがって存在する場合には、可溶化剤
は、薬物および他の賦形剤の組合せの重量に対して、１０重量％、２５重量％、５０重量
％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比であってよい。所望に応じて、５
％、２％、１％またはさらに少量などの非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。
一般に、可溶化剤は、約１％〜約１００％の量で、より一般的には約５重量％〜約２５重
量％で存在することができる。
【０３７０】
組成物はさらに、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤および賦形剤を含むこと
ができる。かかる添加剤および賦形剤には、それに限定されるものではないが、脱粘着剤
（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート
剤、粘度調節剤、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤
、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤およびそれらの混合物が含まれる。
【０３７１】
さらに、処理を容易にし、安定性を増大させ、または他の目的のために、酸または塩基
を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ
酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム
アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉ
ｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールア
ミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノ
ールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）
等が含まれる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸
、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸
、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ
）酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホ
ン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、
タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容
される酸の塩である塩基が適している。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよ
びリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である
場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の好都合
な薬学的に許容されるカチオンであってよい。その例には、それに限定されるものではな
いが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム
が含まれ得る。
【０３７２】
適切な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。適切な無機酸の例には、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が含まれる。適切な有機
酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ
酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル
酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコ
ール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が含まれる。
【０３７３】
注射のための医薬組成物
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および注射に適した医薬賦形剤を含
有する、注射のための医薬組成物を提供する。組成物中の成分および薬剤の量は、本明細
書に記載の通りである。
【０３７４】
本発明の新規な組成物が、注射による投与に組み込まれ得る形態は、水性またはゴマ油
、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油を伴う油性懸濁剤または乳剤、ならびに
エリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液および類似の医薬ビヒ
クルを含む。
【０３７５】
食塩水中水溶液も、従来注射に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレ
ングリコール、液体ポリエチレングリコール等（および適切なそれらの混合物）、シクロ
デキストリン誘導体および植物油を使用することもできる。適切な流動性は、例えば、分
散剤の場合には必要な粒径を維持するために、レシチンなどのコーティングを使用するこ
とによって、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用
の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノー
ル、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
【０３７６】
滅菌注射溶液は、必要な量の本発明の化合物を、先に列挙した様々な他の成分と共に適
切な溶媒に組み込み、必要に応じてその後滅菌濾過することによって調製される。一般に
、分散剤は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒および先に列挙したものから必要な他
の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液
剤の調製のための滅菌散剤の場合、幾つかの望ましい調製方法が真空乾燥および冷凍乾燥
技術であり、これは活性成分と、予め滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成
分の粉末を生成するものである。
【０３７７】
局所（例えば経皮）送達のための医薬組成物
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経皮送達に適した医薬賦形剤
を含有する、経皮送達のための医薬組成物を提供する。
【０３７８】
本発明の組成物は、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、発
泡剤、散剤、スラリー剤、軟膏、溶液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、
生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液剤などの、局所（ｌｏｃａｌ）ま
たは局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に適した固体、半固体または液体形態としての調製物に
製剤化することができる。一般に、高密度の担体によって、領域に活性成分を長期曝露す
ることができる。その一方、溶液製剤は、選択領域に対して活性成分をより即時的に曝露
することができる。
【０３７９】
医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の浸透を増大させ、または
その送達の一助となる化合物である、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むこ
とができる。局所製剤分野の業者に公知のこれらの浸透促進分子の多くが存在する。かか
る担体および賦形剤の例には、それに限定されるものではないが、湿潤剤（例えば尿素）
、グリコール（例えばプロピレングリコール）、アルコール（例えばエタノール）、脂肪
酸（例えばオレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリ
ル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペ
ン（例えばメンソール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリ
エチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０３８０】
本発明の方法において使用するための別の例示的製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ
」）を使用する。かかる経皮パッチは、制御量の本発明の化合物を、別の薬剤を伴って、
または伴わずに連続的または非連続的に注入するために使用することができる。
【０３８１】
医薬品の送達のための経皮パッチの構造および使用は、当技術分野で周知である。例え
ば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１
３９号参照。かかるパッチは、医薬品の連続的、拍動的送達または要求に応じた送達に合
わせて構成することができる。
【０３８２】
吸入のための医薬組成物
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒または
それらの混合物中の溶液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成
物は、前述の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。好ましくは、組
成物は、局所性または全身性作用のために、経口または鼻による呼吸経路によって投与さ
れる。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性なガスを使用することに
よってネブライザ投与することができる。ネブライザ投与される溶液剤は、ネブライザデ
バイスまたはフェイスマスクテントに取り付けることができるネブライザデバイス、また
は間欠的陽圧呼吸機から直接吸入することができる。溶液剤、懸濁剤または散剤組成物は
、適切なやり方で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与すること
ができる。
【０３８３】
他の医薬組成物
医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物および舌下、経頬、直腸、骨内、眼内、鼻
腔内、硬膜外または髄腔内投与に適した１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤から
調製することができる。かかる医薬組成物の調製は、当技術分野で周知である。例えば、
それらの全体が参照によって全て本明細書に組み込まれる、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｐｈｉｌ
ｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ、Ｊａｍｅｓ  Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ
、編集、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ、Ｔｅｎｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２年；ＰｒａｔｔおよびＴａｙｌｏ
ｒ、編集、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９０年
；Ｋａｔｚｕｎｇ、編集、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ、Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、２００３７ｙｂｇ；Ｇ
ｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、編集、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂ
ａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａ
ｗ  Ｈｉｌｌ、２００１年；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ  Ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗ
ｉｌｋｉｎｓ．、２０００年；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９９年）参照。
【０３８４】
本発明の化合物または医薬組成物の投与は、化合物を作用部位に送達できる任意の方法
によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射
（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む）、局所（例えば経
皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による、または吸入に
よるものが含まれる。化合物は、脂肪内または髄腔内投与することもできる。
【０３８５】
投与される化合物の量は、治療を受ける哺乳動物、障害または状態の重症度、投与率、
化合物の性質および処方医師の裁量に依存して決まることになる。しかし有効量は、単回
用量または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ま
しくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は
約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量になろう。幾つかの
場合、前述の範囲の下限未満の投与レベルで十分なことがあり、他の場合には、例えば１
日を通して投与するために多用量を幾つかの少用量に分割することによって、任意の有害
な副作用を生じることなく、かかるさらなる多用量を使用することもできる。
【０３８６】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、単回用量で投与される。一般に、かかる投
与は、薬剤を急速に導入するために注射によって、例えば静脈内注射によって行われるこ
とになる。しかし、必要に応じて他の経路を使用することができる。本発明の化合物の単
回用量は、急性状態の治療のために使用することもできる。
【０３８７】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投与は、１日当
たりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回以上行うことができる。投与
は、およそ１カ月１回、隔週に１回、週１回、または１日おきに１回行うことができる。
別の実施形態では、本発明の化合物および他の薬剤は、１日当たりおよそ１回〜１日当た
りおよそ６回、一緒に投与される。別の実施委形態では、本発明の化合物および薬剤の投
与は、約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与は、およそ６日、１０日、１
４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続する。幾つかの場合、連続投与
は、必要な限り実現し維持される。
【０３８８】
本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。幾つかの実施形態では、本
発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日を超えて投与される。幾
つかの実施形態では、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日
未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば慢性作用の治療のため
に、継続的に慢性的に投与される。
【０３８９】
有効量の本発明の化合物は、単回または複数回用量で、直腸、経頬、鼻腔内および経皮
経路を含む、類似の利用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって、動脈
内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、または吸入
剤として投与することができる。
【０３９０】
本発明の組成物はまた、例えばステントなどの含浸またはコーティング済みデバイス、
または動脈挿入型円筒ポリマーによって送達することができる。かかる投与方法は、例え
ばバルーン血管形成術などの術後の再狭窄の予防または緩和の一助になり得る。理論に拘
泥するものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊
走および増殖を遅延または阻害することができる。本発明の化合物は、例えばステントの
支柱（ｓｔｒｕｔ）から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバ
ーもしくは外筒からの局所送達によって投与することができる。幾つかの実施形態では、
本発明の化合物は、マトリックスと混合される。かかるマトリックスは、ポリマーマトリ
ックスであってよく、これは化合物をステントに結合する働きをし得る。かかる使用に適
したポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド
、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリホスファゼン、ポリ（エ
ーテル−エステル）コポリマー（例えばＰＥＯ−ＰＬＬＡ）などのラクトン系ポリエステ
ルまたはコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、ア
クリレート系ポリマーまたはコポリマー（例えばポリヒドロキシエチルメチルメタクリレ
ート、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリマーお
よびセルロースエステルが含まれる。適切なマトリックスは、非分解性であってよく、ま
たは経時的に分解して、１つまたは複数の化合物を放出することができる。本発明の化合
物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および／
またははけ塗りなどの様々な方法によって、ステントの表面に塗布することができる。化
合物を溶媒に加えることができ、その溶媒を蒸発させることによって、化合物の層をステ
ント上に形成することができる。あるいは、化合物を、ステントまたはグラフト本体内に
、例えばマイクロチャネルまたは細孔内に置くこともできる。埋め込まれる場合、化合物
は、ステント本体から拡散して動脈壁に接触する。かかるステントは、かかる細孔または
マイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、適切な溶媒中、本発明の化合
物の溶液に浸漬し、その後溶媒を蒸発することによって調製できる。ステント表面上の過
剰薬物は、追加の簡単な溶媒洗浄によって除去することができる。さらに他の実施形態で
は、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合することができる。インビボ
で分解し、本発明の化合物を放出する共有結合のリンカーを使用することができる。かか
る目的のために、エステル、アミドまたは無水結合などの生体内で不安定な任意の結合を
使用することができる。本発明の化合物はさらに、血管形成術中に使用するバルーンから
経脈管的に投与することができる。本発明の製剤の心膜または外膜（ａｄｖｅｎｔｉａｌ
）適用を介する化合物の血管外投与も、再狭窄を低減するために実施することができる。
【０３９１】
記載の通りに使用できる様々なステントデバイスは、例えば、その全てが参照によって
本明細書に組み込まれる以下の参考文献、米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０
４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第
５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特
許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米
国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号
に開示されている。
【０３９２】
本発明の化合物は、複数投与量で投与することができる。化合物の薬物動態の被験者間
変動により、最適治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが、当技術分野
では公知である。本発明の化合物の投与は、本開示に照らして通例の実験によって見るこ
とができる。
【０３９３】
本発明の化合物が、１つまたは複数の薬剤を含む組成物として投与され、その薬剤が、
本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、該薬物および本発明の化合物の単位剤形
は、それに応じて調節することができる。
【０３９４】
対象医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液剤、懸濁
剤として経口投与に適した、滅菌溶液剤、懸濁剤または乳剤として非経口注射に適した、
軟膏剤またはクリーム剤として局所投与に適した、あるいは坐剤として直腸投与に適した
形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を単回投与するのに適した単位剤形であっ
てよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤および活性成分としての本発明の化
合物を含むことになる。さらに医薬組成物は、他の医薬または医薬品、担体、アジュバン
ト等を含むことができる。
【０３９５】
例示的非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデ
キストロース溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁剤が含まれる。かかる剤形は、所望
に応じて、適切に緩衝することができる。
【０３９６】
本発明の化合物の活性は、以下の手順ならびに以下の実施例に記載の手順によって決定
することができる。キナーゼの活性は、γ−３３Ｐ−ＡＴＰからのγ−３３Ｐ−リン酸を
、Ｎ−末端Ｈｉｓ標識化基質上に組み込み、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現させ、定法によっ
てキナーゼの存在下で精製し、それを測定することによって評価する。アッセイは、９６
ウェルのポリプロピレンプレート内で実施する。インキュベーション混合物（１００μＬ
）は、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセ
ロールリン酸、１００μＭのＮａ−オルトバナジン酸塩、５ｍＭのＤＴＴ、５ｎＭキナー
ゼおよび１μＭの基質から構成される。阻害剤をＤＭＳＯに懸濁し、対照を含む全ての反
応を、１％ＤＭＳＯの最終濃度で実施する。１０μＭのＡＴＰ（０．５μＣｉγ−３３Ｐ
−ＡＴＰ／ウェルと共に）を添加することによって反応を開始し、周囲温度で４５分間イ
ンキュベートする。等体積の２５％ＴＣＡを添加して反応を停止させ、タンパク質を沈殿
させる。沈殿したタンパク質を、ガラス繊維Ｂフィルタープレート上に捕捉し、Ｔｏｍｔ
ｅｃ  ＭＡＣＨ  ＩＩＩ  ｈａｒｖｅｓｔｏｒを使用して、過剰の標識化ＡＴＰを洗い流
す。プレートを空気乾燥させた後、３０μＬ／ウェルのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃ
ｉｎｔ  ２０を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してプレートを計数す
る。
【０３９７】
本発明は、キットも提供する。キットは、適切なパッケージに入れた本明細書に記載の
本発明の１つまたは複数の化合物、および使用のための指示、臨床研究の詳解、副作用の
一覧等を含み得る資料を含む。かかるキットは、組成物の活性および／または利点を示し
、または定め、ならびに／あるいは用量、投与、副作用、薬物相互作用または医療専門家
にとって有用な他の情報を記載した、科学的参考文献、パッケージ装入物、臨床試験の結
果および／またはこれらの概要などの情報を含むこともできる。かかる情報は、様々な研
究、例えばインビボモデルを含む実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基付く研
究の結果に基付くことができる。キットはさらに、別の薬剤を含有することができる。幾
つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の別個の容器に入れた別個
の組成物として提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キッ
ト内の１つの容器に入れた単一組成物として提供される。適切なパッケージおよび使用の
ための追加品（例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を最小限に抑える
ためのホイルラッピング等）は、当技術分野で公知であり、キットに入れることができる
。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局等を含む医療専門家に提供、
市販および／または販促することができる。キットは、幾つかの実施形態では消費者に直
接販売することもできる。
【０３９８】
方法
本発明はまた、それに限定されるものではないが、１種または複数種のＰＩ３キナーゼ
の機能低下に関連する疾患を含む病状を治療するために、本発明の化合物または医薬組成
物を使用する方法を提供する。ｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される状態および障
害の詳説は、その全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれるＳａｄｕら
、ＷＯ０１／８１３４６に提示されている。
【０３９９】
本明細書で提供される治療方法は、対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与するス
テップを含む。一実施形態では、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症性
障害の治療方法を提供する。該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘
導体を投与するステップを含む。自己免疫疾患の例には、それに限定されるものではない
が、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、
再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッド
パスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、紅斑性狼
瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、
視神経炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、天疱瘡（ｏｅｍｐｈｉｇｕｓ）、多発性関節炎、原発性胆汁
性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎（「巨細胞
性動脈炎」としても公知）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱
毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀
胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑および外陰部痛
が含まれる。他の障害には、骨吸収障害および血栓症（ｔｈｒｏｍｏｂｓｉｓ）が含まれ
る。
【０４００】
幾つかの実施形態では、炎症性または自己免疫疾患の治療方法は、対象（例えば哺乳動
物）に、全ての他のタイプＩのＰＩ３キナーゼと比較してＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰ
Ｉ３Ｋ−γを選択的に阻害する、治療有効量の本発明の化合物の１つまたは複数を投与す
るステップを含む。ＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γのかかる選択的な阻害は、
本明細書に記載の疾患または状態のいずれかの治療に有利になり得る。例えば、ＰＩ３Ｋ
−δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、あるいはそれに限定されるものではな
いが、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡または移植
片対宿主病を含む望ましくない免疫反応に関係する疾患に関連する炎症性反応を阻害する
ことができる。ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、さらに、細菌、ウイルスおよび／または真
菌感染を低減する能力を同時に（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）低減することなく、炎症性
または望ましくない免疫反応の低減をもたらすことができる。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３
Ｋ−γ両方の選択的阻害は、ＰＩ３Ｋ−δまたはＰＩ３Ｋ−γのみを選択的に阻害する阻
害剤によってもたらされるよりも高い度合いで対象の炎症性反応を阻害するのに有利とな
り得る。一態様では、対象方法の１つまたは複数は、インビボでの抗原特異的な抗体産生
を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０
倍、５００倍、７５０倍または約１０００倍以上低減するのに有効である。一態様では、
対象方法の１つまたは複数は、インビボでの抗原特異的なＩｇＧ３および／またはＩｇＧ
Ｍ産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、
２５０倍、５００倍、７５０倍または約１０００倍以上低減するのに有効である。
【０４０１】
一態様では、対象方法の１つまたは複数は、それに限定されるものではないが、関節の
腫脹の低減、血清抗コラーゲンレベルの低減ならびに／あるいは骨吸収、軟骨損傷、パン
ヌスおよび／または炎症などの関節の病態の低減を含む関節リウマチに関連する症候を緩
和するのに有効である。別の態様では、対象方法は、足首の炎症を少なくとも約２％、５
％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または約７５％〜９０％
低減するのに有効である。別の態様では、対象方法は、膝の炎症を少なくとも約２％、５
％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または約７５％〜９０％
以上低減するのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、血清抗タイプＩＩコラ
ーゲンレベルを少なくとも約１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、３０％
、３５％、５０％、６０％、約７５％、８０％、８６％、８７％または約９０％以上低減
するのに有効である。別の態様では、対象方法は、足首の組織病理スコアを約５％、１０
％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０
％以上低減するのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、膝の組織病理スコア
を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％
、８０％、９０％以上低減するのに有効である。
【０４０２】
他の実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、肺葉、胸膜腔、気管
支、気管、上気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含む呼吸器疾
患を治療するために、化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。例えば、それ
らの方法は、閉塞性肺疾患を治療するために提供される。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
は、気道閉塞または気流制限を特徴とする気道疾患の群の包括的用語である。この包括的
用語に含まれる状態は、慢性気管支炎、肺気腫および気管支拡張症である。
【０４０３】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、喘息の治療に使用される。また、本明
細書に記載の化合物または医薬組成物は、内毒血症および敗血症の治療に使用することが
できる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、関節リウマチ（
ＲＡ）の治療に使用される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物または医
薬組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎には、刺
激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触じん麻疹
、全身性接触性皮膚炎等が含まれる。刺激性皮膚炎は、特定物質に敏感になっている皮膚
の上に、かなり多量の物質が使用される場合に生じ得る。時に湿疹と呼ばれるアトピー性
皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。
【０４０４】
本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを
含む、前記哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法に関する。幾つかの実施形態では、
前記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞、
眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃、胃、膵臓、膀胱、乳房、頸部、頭部、首
、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、
ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発性癌な
どの癌の治療に関する。幾つかの実施形態では、前記方法は、皮膚（例えば乾癬）、再狭
窄または前立腺の良性過形成（例えば前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性
障害の治療に関する。
【０４０５】
本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを
含む、前記哺乳動物の脈管形成または血管形成に関する疾患を治療する方法に関する。幾
つかの実施形態では、前記方法は、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、
アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿
病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポ
ジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌からなる群から選択
される疾患の治療のための方法である。
【０４０６】
本発明の方法に従って、本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、エ
ステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を用いて治療できる患者には、
例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳腺の管組織の腺管癌、髄様
癌、膠様癌、管状癌および炎症性乳房癌などの乳房癌；卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に
転位した腺癌などの上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌および腺癌を含
む頸部上皮における線癌などの頸部癌；以下の腺癌または骨に転移した腺癌（ａｄｅｎｏ
ｃａｒｉｎｏｍａ）から選択される前立腺癌などの前立腺癌；膵臓管組織の類上皮（ｅｐ
ｉｔｈｅｌｉｏｄ）癌および膵臓管の腺癌などの膵臓癌；膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌
（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌および小
細胞癌などの膀胱癌；急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ
）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、脊
髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋ
ｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病
（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）などの白血病；骨
癌；扁平上皮細胞癌、腺癌および未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ
）ならびに小細胞肺癌などの肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌および時に扁平
上皮細胞癌に進展する皮膚状態である日光角化症などの皮膚癌；目網膜芽細胞；皮膚また
は眼内（目）黒色腫；原発性肝癌癌（肝臓から始まる癌）；腎臓癌；乳頭、濾胞、髄質お
よび未分化などの甲状腺癌；びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫お
よび小切れ込み核細胞型リンパ腫などのＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；肝炎Ｂウイ
ルス（ＨＢＶ）、肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）および幹細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒ
ト白血球ウイルス−タイプ１（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；なら
びにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および頸部癌；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星
状細胞腫または多形神経膠芽腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワ
ン腫および髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍などの中枢神経系癌（ＣＮＳ）；聴神経腫瘍なら
びに神経線維腫およびシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維性組
織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｃｙｔｏｍａ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｈｉ
ｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、悪性髄膜腫、悪性中皮腫ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍な
どの末梢神経系（ＰＮＳ）癌；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および口腔咽頭癌などの口腔
および口腔咽頭癌；リンパ腫、胃の間質腫瘍およびカルチノイド腫瘍などの胃癌；精上皮
腫および非セミノーマを含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）ならびにライディッヒ細胞腫および
セルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍などの精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキン疾患、非ホ
ジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍などの胸腺癌；直腸癌；ならびに結
腸癌を有すると診断された患者が含まれる。
【０４０７】
本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを
含む、哺乳動物における糖尿病を治療する方法に関する。
【０４０８】
さらに、本明細書に記載の化合物は、座瘡を治療するために使用することができる。
【０４０９】
さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療
に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の任意の硬化を説明する一
般用語である。アテローム性動脈硬化症は、特に粥状斑による動脈の硬化である。
【０４１０】
さらに、本明細書に記載の化合物は、糸球体腎炎の治療に使用することができる。糸球
体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎臓疾患である。こ
れは無症候性のことがあり、あるいは血尿および／またはタンパク尿を発症することがあ
る。多くの認識されている種類があり、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に分割される
。その原因は、感染性（細菌、ウイルスまたは寄生性病原体）、自己免疫性または腫瘍随
伴性である。
【０４１１】
さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ
）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、
セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、
ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、
オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、ｏｒｄ甲状腺炎、変形性
関節症（ｏｓｔｈｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、
原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎、温式自己免疫性溶血
性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経
障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮
症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気
管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、
皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織
炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、
脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心
膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻
炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎また
は外陰炎の治療に使用することができる。
【０４１２】
本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを
含む、前記哺乳動物の心血管疾患を治療する方法に関する。心血管状態の例には、それに
限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞および頸動脈閉
塞性疾患が含まれる。
【０４１３】
別の態様では、本発明は、白血球の機能を破壊するまたは破骨細胞の機能を破壊する方
法を提供する。該方法は、白血球または破骨細胞を、機能破壊量の本発明の化合物と接触
させるステップを含む。
【０４１４】
本発明の別の態様では、方法は、対象の目に対象化合物または医薬組成物の１つまたは
複数を投与するステップを含む、眼疾患の治療を提供する。
【０４１５】
方法はさらに、点眼剤、眼内注射、硝子体内注射により局所的な、または薬物溶出デバ
イス、マイクロカプセル、埋込体もしくはマイクロ流体デバイスの使用による、本発明の
化合物の投与を提供する。幾つかの場合、本発明の化合物は、界面膜によって取り囲まれ
た油性コアを有するコロイド粒子を伴う油および水性乳剤などの、化合物の眼球内浸透度
を増大させる担体または賦形剤と共に投与される。
【０４１６】
幾つかの場合、コロイド粒子は、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポ
リオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステルまたはステアリン酸ポリオキシル
などの少なくとも１つのカチオン性薬剤および少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を
含む。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、アルキルアミン、第３級アルキルアミン、第４
級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン
性化合物またはそれらの混合物である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、クロルヘキシ
ジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジンまたは
それらの混合物などのビグアニジン塩である。幾つかの場合、第４級アンモニウム化合物
は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサ
デシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロ
ゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物
、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウム（ｂｅｈｅｎａｌｋｏｎｉｕｍ）ハ
ロゲン化物、セタルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウム（ｃｅｔｅｔｈｙｌｄｉ
ｍｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハ
ロゲン化物、クロラリルメテンアミン（ｃｈｌｏｒａｌｌｙｌ  ｍｅｔｈｅｎａｍｉｎｅ
）ハロゲン化物、ミリスチルアルコニウム（ｒｎｙｒｉｓｔｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）ハロ
ゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物またはそれらの２つ以上の混合物である。幾
つかの場合、カチオン性薬剤は、ベンザルコニウムクロリド、ラウラコニウムクロリド、
ベンゾドデシニウムブロミド、ベンゼテニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｅｎｉｕｍ）クロリド、
ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブ
ロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたはそれらの２つ以上の混合物であ
る。幾つかの場合、油相は、鉱油および軽油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油；
水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油または水素化大豆油を含む水素化油；ポ
ルオキシル（ｐｏｌｕｏｘｙｌ）−４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素化ヒマ
シ油またはポリオキシル−１００水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ
油誘導体である。
【０４１７】
本発明はさらに、キナーゼを、該キナーゼの活性を調節するのに十分な量の本発明の化
合物と接触させることによってキナーゼ活性を調節する方法を提供する。調節は、キナー
ゼ活性を阻害または活性化することであってよい。幾つかの実施形態では、本発明は、キ
ナーゼを、該キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させること
によってキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、溶
液を、前記溶液中のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させ
ることによって、溶液中のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態で
は、本発明は、細胞を、前記細胞内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の
化合物と接触させることによって、細胞内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾
つかの実施形態では、本発明は、組織を、前記組織内のキナーゼの活性を阻害するのに十
分な量の本発明の化合物と接触させることによって、組織内のキナーゼ活性を阻害する方
法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、有機体を、前記有機体内のキナーゼの
活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、有機体内のキ
ナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、動物を、前記
動物のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによっ
て、動物のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、
哺乳動物を、前記哺乳動物のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と
接触させることによって、哺乳動物のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの
実施形態では、本発明は、ヒトを、前記ヒトのキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の
本発明の化合物と接触させることによって、ヒトのキナーゼ活性を阻害する方法を提供す
る。幾つかの実施形態では、キナーゼを本発明の化合物と接触させた後のキナーゼ活性％
は、前記接触ステップがない場合のキナーゼ活性の１、５、１０、２０、３０、４０、５
０、６０、７０、８０、９０、９５または９９％未満である。
【０４１８】
幾つかの実施形態では、キナーゼは、脂質キナーゼまたはタンパク質キナーゼである。
幾つかの実施形態では、キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナ
ーゼγ、ＰＩ３キナーゼδなどの様々なアイソフォーム（ｉｓｏｒｆｏｒｍ）を含むＰＩ
３キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ；ｍＴｏｒ；Ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、Ｅｐｈｒｉｎ受容体Ｂ４（
ＥｐｈＢ４）；ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）；ＦＭＳ−ｒｅｌａｔｅｄ  
チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ
；ＡＴＭ；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ；Ｓｒｃ；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；
ＫＩＴ；インスリン（Ｉｎｕｌｓｉｎ）受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲからなる群から選
択される。
【０４１９】
本発明はさらに、ＰＩ３キナーゼを、該ＰＩ３キナーゼの活性を調節するのに十分な量
の本発明の化合物と接触させることによってＰＩ３キナーゼ活性を調節する方法を提供す
る。調節は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害または活性化することであってよい。幾つかの実
施形態では、本発明は、ＰＩ３キナーゼを、該ＰＩ３キナーゼの活性を阻害するのに十分
な量の本発明の化合物と接触させることによってＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提
供する。幾つかの実施形態では、本発明は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供す
る。かかる阻害は、溶液中で、１つもしくは複数のＰＩ３キナーゼを発現する細胞内で、
１つもしくは複数のＰＩ３キナーゼを発現する細胞を包む組織内で、または１つもしくは
複数のＰＩ３キナーゼを発現する有機体内で行うことができる。幾つかの実施形態では、
本発明は、動物（ヒトなどの哺乳動物を含む）を、前記動物のＰＩ３キナーゼの活性を阻
害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、動物のＰＩ３キナーゼ
活性を阻害する方法を提供する。
【０４２０】
併用治療
本発明はまた、他の経路、または同じ経路の他の成分、または重複している標的酵素の
組を調節することが知られている薬剤を、本発明の化合物または薬学的に許容される塩、
エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはその誘導体と組み合わせて使用する
併用療法のための方法を提供する。一態様では、かかる療法は、相乗的または付加的治療
効果を得るために、それに限定されるものではないが、対象化合物と化学療法剤、治療抗
体および放射線治療の組合せを含む。
【０４２１】
一態様では、本発明の化合物または医薬組成物は、ＩｇＥの産生または活性を阻害する
薬剤と組み合わせて投与される場合、相乗的または付加的効果をもたらすことができる。
かかる組合せは、１つまたは複数のＰＩ３Ｋδ阻害剤の使用に関連する高レベルのＩｇＥ
の望ましくない作用を、かかる作用が生じる場合には低減することができる。このことは
特に、関節リウマチなどの自己免疫および炎症性障害（ＡＩＩＤ）の治療に有用となり得
る。さらに、ｍＴＯＲの阻害剤と組み合わせた本発明のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋδ／γ
阻害剤の投与は、ＰＩ３Ｋ経路の阻害強化によって相乗効果を示すこともできる。
【０４２２】
別個の関連の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＩｇＥの産生または活性を
阻害する薬剤を投与するステップを含む、ＰＩ３Ｋδに関連する疾患の併用治療を提供す
る。他の例示的ＰＩ３Ｋδ阻害剤も、この組合せに適用することができ、それらは、例え
ば米国特許第６，８００，６２０号に記載されている。かかる併用治療は、特に、それに
限定されるものではないが関節リウマチを含む自己免疫および炎症性疾患（ＡＩＩＤ）の
治療に有用である。
【０４２３】
ＩｇＥの産生を阻害する薬剤は、当技術分野で公知であり、それには、限定されるもの
ではないがＴＥＩ−９８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオ
キシ）フェニルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（即ちラパ
ログ（ｒａｐａｌｏｇ））、ＴＯＲＣ１阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、ならびにｍＴＯＲＣ
１およびｍＴＯＲＣ２を阻害する任意の他の化合物の１つまたは複数が含まれる。ＩｇＥ
の活性を阻害する薬剤には、例えばオマリズマブおよびＴＮＸ−９０１などの、例えば抗
ＩｇＥ抗体が含まれる。
【０４２４】
自己免疫疾患の治療では、対象化合物または医薬組成物を、それに限定されるものでは
ないがＥｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録
商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標）を含む一般に処方され
ている薬物と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療では、対象化合物ま
たは医薬組成物を、それに限定されるものではないがＸｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖ
ａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標
）を含む一般に処方されている薬物と組み合わせて使用することができる。
【０４２５】
本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息および本明細書に記載の他の疾患などの炎症状態の
症候を軽減する作用をする他の薬剤と組み合わせて製剤化または投与することができる。
これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアセチルサリチル酸
、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチン等が含まれ
る。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用される。
この種類の最も一般的な処方薬は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）ま
たはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）も、狼瘡を有する幾つかの個体に非常
に有用となり得る。これらは、狼瘡の皮膚および関節症候に対して処方されることが最も
多い。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は
、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサートおよ
びシクロスポリンは、狼瘡の症候を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速
に凝固するのを防止するために使用される。これらは、血小板が粘着するのを防止する非
常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマディンにわたる。
【０４２６】
別の一態様では、本発明はまた、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、ある量の抗癌剤（
例えば化学療法剤）と組み合わせて含む、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害するための医薬
組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当技術分野で公知であり、本発明の化合物と
組み合わせて使用することができる。
【０４２７】
幾つかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、
挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体
応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤および抗アンドロゲン薬からなる群から選
択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害性薬物ならびにＧｌｅｅｖｅｃ（イマ
チニブメシル酸塩）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド
）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）およびアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子、な
らびに化学療法剤の宿主である。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパおよびシクロ
スホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、イムプ
ロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボク
オン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドー
パ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、
トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈ
ｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチローロメラミン（ｔｒ
ｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン
（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホス
ファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、
メクロレスアミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メクロレスアミンオキシド塩酸
塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅ
ｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉ
ｄｅ）、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾ
トシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア
（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン
（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケ
アマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノ
フィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシ
ン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピ
ルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェ
ノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピ
ューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシ
ン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレ
キサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メ
トトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン
、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビ
ン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン
、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルス
テロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テス
トラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗
副腎物質（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸などの葉酸補充物質；アセグラトン
；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；
ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシ
ン；ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）
；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロ
ニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；
ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポド
フィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン
；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジ
クオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカ
ルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシト
シン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例
えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴ
ＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃ
ｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記の任意の薬学的に
許容される塩、酸または誘導体が含まれる。適切な化学療法細胞調整剤として、例えばタ
モキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（
５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェ
ン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含
む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドお
よびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）
；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチ
ンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−
１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノ
レルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；
キセロダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラー
ゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）などの、腫瘍へのホ
ルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。望ましい場合
、本発明の化合物または医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉ
ｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏ
ｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）および
Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）などの一般に処方されている抗癌薬と組み合わせて使用する
ことができる。
【０４２８】
本発明はさらに、化合物または医薬組成物を、哺乳動物の異常細胞増殖の阻害または過
剰増殖性障害の治療において、放射線療法と組み合わせて使用する方法に関する。放射線
療法の施用技術は、当技術分野で公知であり、これらの技術は、本明細書に記載の併用療
法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明
細書に記載の通り決定することができる。
【０４２９】
放射線療法は、それに限定されるものではないが、体外照射療法、体内照射療法、内照
射療法（ｉｍｐｌａｎｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ）、定位放射線照射、全身性放射線療法、
放射線治療および恒久的または一時的組織内近接照射療法（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  
ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ）を含む幾つかの方法の１つまたはそれらの方法の組合せに
よって施用することができる。「近接照射療法」という用語は、本明細書で使用される場
合、体内の腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその周りに挿入された、空間的に密
閉された放射線材料によって送達される放射線療法を指す。この用語は、それに限定され
るものではないが、放射線同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ
−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２およびＬ
ｕの放射線同位体）への曝露を含むものである。本発明の細胞調整剤として使用するのに
適した放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例では、放射線源は
、固体供給源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体供給
源としてのＩ−１２５などの放射性核種、または光子、β粒子、γ放射線もしくは他の放
射線を放出する他の放射性核種であってよい。放射性材料はまた、放射性核種（複数可）
の任意の溶液から生成した流体、例えばＩ−１２５またはＩ−１３１の溶液であってよく
、あるいは放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の少粒子を含有
する適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種（複数
可）は、ゲルまたは放射性マイクロスフィアに埋め込むことができる。
【０４３０】
いかなる理論にも拘泥するものではないが、本発明の化合物は、異常細胞を死滅させ、
および／またはその増殖を阻害する目的で、かかる細胞を、放射線を用いる治療に対して
より敏感にすることができる。したがって、本発明はさらに、放射線を用いる治療に対し
て異常細胞を感作するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、
エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与するステッ
プを含む、放射線を用いる治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作する方法に関する。こ
の方法における化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効
量を確認する手段に従って決定することができる。
【０４３１】
本発明の化合物または医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖
剤から選択される、ある量の１つまたは複数の物質と組み合わせて使用することができる
。
【０４３２】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロチエナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａ
ｓｅ）２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロチエナーゼ９）阻害剤および
ＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管形成剤は、本発明の化合
物および本明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用することができる。有用なＣＯ
Ｘ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ
およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は
、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９
９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出
願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９
８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月
２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９
１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）
、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許第６０６，０４６号（
１９９４年７月１３日公開）、欧州特許第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開
）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９
９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、Ｗ
Ｏ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／
０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１
９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日
出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国
特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５
１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許第７８０，３８６号（１９９７年６
月２５日公開）に記載されており、これらの全体を、参考として全て本明細書に援用する
。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を殆どまた
は全く持たない阻害剤である。より好ましいのは、他のマトリックス−メタロプロテイナ
ーゼ（即ち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−
７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）と比
較して、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本発明に
おいて有用なＭＭＰ阻害剤の幾つかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５
およびＲＳ１３−０８３０である。
【０４３３】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、
プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体、もしくはそれらの同位体標識化誘導体
、および心血管疾患の治療のためのある量の１つまたは複数の治療剤の使用を含む、哺乳
動物の心血管疾患を治療する方法および医薬組成物に関する。
【０４３４】
心血管疾患適用における使用の例は、抗血栓剤、例えばプロスタサイクリンおよびサリ
チル酸塩、血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲ
ンアクチベータ（ＴＰＡ）およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼア
クチベータ複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板薬、例えばアセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）
およびクロピドロゲル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）、血管拡張剤、例えば硝酸塩、カルシ
ウムチャンネル遮断薬、抗増殖剤、例えばコルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、イン
ターロイキン、増殖形質転換因子−βおよび血小板由来増殖因子の同属種などの増殖調節
因子、増殖因子を対象にしたモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド剤および非ステ
ロイド剤の両方、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化および介入後の血管または器官損傷
に対する治癒反応を調節することができる他の薬剤である。抗生物質を組み合わせて含む
こともでき、または本発明に含まれるコーティングに含むことができる。さらにコーティ
ングは、血管壁内で局所的に治療送達するために使用することができる。活性成分を膨潤
性ポリマーに組み込むことによって、活性剤は、ポリマーの膨張時に放出されることにな
る。
【０４３５】
本明細書に記載の化合物は、潤滑剤としても公知の液体または固体組織障壁と組み合わ
せて製剤化または投与することができる。組織障壁の例には、それに限定されるものでは
ないが、多糖、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が含
まれる。
【０４３６】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与できる医薬品には、吸入によって有効に送
達される任意の適切な薬物、例えば鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴ
タミン、フェンタニルまたはモルヒネ；狭心症用製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギ
ー薬、例えばクロモグリケイト、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染薬、例えばセ
ファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン
またはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン；抗炎症剤、例えばベクロメ
タゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、トリアムシノ
ロンアセトニドまたはフルチカゾン；鎮咳薬、例えばノスカピン；気管支拡張剤、例えば
エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メ
タプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レ
プロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエ
タリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロ
ロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］
ベンゼンメタノール；利尿薬、例えばアミロリド；抗コリン作用薬、例えばイプラトロピ
ウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン剤、例えばコルチゾン、ヒドロコル
チゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネ
ート（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎａｔｅ）、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン；
ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンが含まれ
る。適切な場合、医薬品は、医薬品の活性および／または安定性を最適化するために、塩
の形態で（例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）または
エステルとして（例えば、低級アルキルエステル）または溶媒和物として（例えば水和物
）使用できることが、当業者には明らかとなろう。
【０４３７】
併用療法に有用な他の例示的治療剤には、それに限定されるものではないが、前述の薬
剤、放射線療法、ホルモン拮抗薬、ホルモン剤およびそれらの放出因子、甲状腺および抗
甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副
腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖
降下薬および膵島の薬理の合成および作用の阻害剤、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす
薬剤；カルシウム、ホスフェート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶
性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋおよ
びＥなどのビタミン、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニス
トおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神
経節において作用する薬剤；カテコラミン、交感神経刺激薬およびアドレナリン受容体ア
ゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロ
トニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。
【０４３８】
治療剤には、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジ
キニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択
的加水分解の生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロス
タグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤
、鎮痛解熱薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘発性
シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘発性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤
、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞
免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサ
ノイド、β−アドレナリン作動薬、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサ
ンチン、ナトリウムチャンネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャン
ネル遮断薬、膜安定化薬およびロイコトリエン阻害剤などの疼痛および炎症のための薬剤
も含まれ得る。
【０４３９】
本明細書で企図されるさらなる治療剤には、利尿薬、バソプレシン、腎臓の水保持に影
響を及ぼす薬剤、レニン、アンギオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、降圧薬、ア
ンギオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロ
ール血症の治療剤および脂質異常症の治療剤が含まれる。
【０４４０】
企図される他の治療剤には、胃酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のた
めの薬剤、胃食道逆流性疾患の治療のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸
症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患
に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。
原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ランブル鞭毛虫
症、トリコモナス症、トリパノソーマ症および／またはリーシュマニア症を治療するため
に使用される薬物、ならびに／あるいは蠕虫病の化学療法に使用される薬物。他の治療剤
には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、な
らびに尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリンおよび他のもの、β−ラ
クタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバ
クテリウムアビウムコンプレックス病およびライ病の化学療法に使用される薬物、抗真菌
剤、非レトロウイルス性剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が含まれる。
【０４４１】
対象化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例には、それに限定されるもので
はないが、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマ
ブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）ならびにアレムツズマブ、ベバシ
ズマブおよびゲムツズマブなどの他の抗体が含まれる。
【０４４２】
さらに、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原および免疫賦活薬などの免疫調節に使用さ
れる治療剤が、本明細書の方法によって企図される。さらに、血液および造血器官に作用
する治療剤、造血剤、増殖因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤ならび
に抗血小板薬。
【０４４３】
対象化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌｉｍｂ
ｉｒｄおよびＧｉｌｍａｎ編集のＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」Ｔｅｎｔｈ
ＥｄｉｔｉｏｎまたはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見る
ことができ、その全体は参考として共に本明細書に援用される。
【０４４４】
本明細書に記載の化合物は、治療を受ける状態に応じて、本明細書に開示の薬剤または
他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって幾つかの実施形態では
、本発明の化合物は、前述の他の薬剤と併用投与されることになる。併用療法において使
用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与するこ
とができる。この併用投与には、同じ剤形としての２種類の薬剤の同時投与、別個の剤形
としての同時投与および個別投与が含まれ得る。即ち、本明細書に記載の化合物および前
述の薬剤のいずれかは、同じ剤形として一緒に製剤化することができ、同時に投与するこ
とができる。あるいは、本発明の化合物および前述の薬剤のいずれかは、両方の薬剤が別
個の製剤として存在する場合に同時に投与することができる。別の代替では、本発明の化
合物は、前述の薬剤のいずれかの直後に投与することができ、またはその逆も同様である
。別個の投与プロトコルでは、本発明の化合物および前述の薬剤のいずれかは、数分間隔
で、または数時間間隔で、または数日間隔で投与することができる。
【０４４５】
以下に提供する実施例および調製例は、本発明の化合物およびかかる化合物の調製方法
をさらに示し、例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲
によって全く制限されないことを理解されたい。以下の実施例では、単一のキラル中心を
有する分子は、別段示されない限りラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心
を有する分子は、別段示されない限りジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。
単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ることがで
きる。
【実施例】
【０４４６】
（実施例１）２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルピリド［
２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１４０６）の合成
スキーム１４．２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１４０６）の合成を記載する。
【０４４７】
【化９２】
2016135768.tif 000118
４，４−ジメトキシ−２−ブタノン（１０１）（６１ｇ、８５％、０．３９３ｍｏｌ）
、酢酸（２．２ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３．８ｍＬ、０．０３８
ｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、マロノニトリル（２５ｇ、０．３９４
ｍｍｏｌ）を、２０分かけて数回に分けて添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した
。得られた暗赤色溶液を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内
で濃縮して、所望の生成物である２−（４，４−ジメトキシブタン−２−イリデン）マロ
ノニトリル（１０２）（７０ｇ、９９％）を得、それを次のステップで直接使用した。
【０４４８】
アンモニアガスを、１０２（３２ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）
中溶液内で３時間発泡させ、得られた深紅色の溶液を、終夜室温で撹拌した。混合物を濃
縮し、残渣を、ＨＣｌ溶液（２Ｎ、６００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に分けた。
水層を分離し、氷冷濃ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）溶液で塩基性化した。固体を溶液から
沈殿させ、濾過によって収集して、所望の生成物である２−アミノ−４−メチルニコチノ
ニトリル（１０３）（３．０ｇ、３３％）を得た。
【０４４９】
化合物１０３（５．３２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（２６．８８ｇ、４８
０ｍｍｏｌ）の水（２６．８５ｍＬ）およびイソプロパノール（９．６ｍＬ）中溶液に懸
濁した。反応混合物を、５０時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、氷水（１００ｍＬ）
で希釈し、ＰＨ＝６〜７になるまで濃ＨＣｌ溶液で中和した。混合物を真空内で濃縮し、
得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、エタノールで溶離して精製し
て、所望の生成物である２−アミノ−４−メチルニコチン酸（１０４）（３．２８４ｇ、
５４．７％）を得た。
【０４５０】
１０４（３．２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ
）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（８．１２ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８６ｇ、
２１．４ｍｍｏｌ）およびｏ−トルイジン（４．５３ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで水（１２０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（
６０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾
過し濃縮した。固体を溶液から沈殿させた。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、所
望の生成物である２−アミノ−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリルニコチンアミド（１４０１）
（３．６ｇ、７０．４％）を得た。
【０４５１】
１４０１（１．２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中懸濁液を、アル
ゴン下、−４０℃でブチルリチウム（２．５Ｍ、２．３８ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）に滴
下添加し、この温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化ク
ロロアセチル（０．４３２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌し
た後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。ＴＨＦの殆どを真空内で除去し、固体
を溶液から沈殿させた。固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して、所望の生成物
である２−（２−クロロアセトアミド）−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリルニコチンアミド（
１４０２）（８９０ｍｇ、５６．４％）を得た。
【０４５２】
１４０２（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２０ｍＬ、２１４ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、封止管中、１１５℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空
内で濃縮した。残渣を氷水に注ぎ、ＰＨ＝８〜９になるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和
し、得られた沈殿固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して、所望の生成物である
２−（クロロメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
４（３Ｈ）−オン（１４０３）（２００ｍｇ、６６．８％）を得た。
【０４５３】
３−ヨード−４−アミン−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０８Ａ）（２
６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に、窒素下でカリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド（１２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、
この温度で４５分間撹拌した。１４０３（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）中溶液を添加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いでさらに１時間、室温
で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、所望の生成物である２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルピリド［
２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１４０４）（４５０ｍｇ、８３．３％）を
得た。
【０４５４】
１４０４（３６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸（
１４０５）（１２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）
および水（１ｍＬ）中溶液に、アルゴン下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍ
ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで終夜８０℃で加熱した。反応
混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＰＨ＝６〜７になる
までＨＣｌ溶液（１Ｍ）で中和し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機層をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して、所望の生成物である２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチ
ル−３−ｏ−トリルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１４０６）（
８ｍｇ、２３．７％）を得た。
【０４５５】
（実施例２）５−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，３−ジメチル−６
−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（化合物１
５１１）の合成
スキーム１５．５−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−１，３−ジメチル−
６−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（化合物
１５１２）の合成を記載する。
【０４５６】
【化９３】
2016135768.tif 000119
ナトリウム（５．２ｇ、０．２２６ｍｏｌ）を、無水エタノール（１２０ｍＬ）に溶解
した。シュウ酸ジエチル（１５０１）（３１．８ｍＬ、０．２３５ｍｏｌ）およびアセト
ン（１６．０ｍＬ、０．２１８ｍｏｌ）の混合物を、１０℃未満の温度を維持しながら、
先の溶液に添加した。反応混合物を終夜ＲＴで撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって
収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物である１５０２を黄色固体と
して得た（３０．４ｇ、７７．５％）。
【０４５７】
ヒドラジン水和物（９．７ｍＬ、８５％、０．２００ｍｏｌ）を、酢酸（３４ｍＬ）に
滴下添加した。この溶液に、化合物１５０２（３０．４ｇ、０．１６９ｍｏｌ）を２５℃
で数回に分けて添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでｐＨ８になる
まで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。混合有
機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望の生成物である化合物１５０３を黄
色固体として得た（２２ｇ、８４．６％）。
【０４５８】
硫酸ジメチル（３．２ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を、化合物１５０３（４．２ｇ、２９
．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を８０℃で４
時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮した。４０％ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）を残渣に
添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０
ｍＬ）で希釈し、ＰＨ＝３〜４になるまで濃ＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾
過によって収集し、冷水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物である化合物１５０５をオ
フホワイト色の固体として得た（３．５４ｇ、８４．４％）。
【０４５９】
濃Ｈ２ＳＯ４（３．６ｍＬ）および発煙ＨＮＯ３（３．１ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）の
撹拌混合物に、酸１５０５（２．８１３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を７０〜８０℃で添加した。
反応混合物を７０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、次いで氷水に注いだ。沈殿した固体
を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物である化合物１５０６を
黄色固体として得た（０．７９５ｇ、２１．５％）。
【０４６０】
化合物１５０６（１．５０８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（６ｍＬ）の混
合物を３時間還流し、次いで濃縮してＳＯＣｌ２を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍ
Ｌ）に溶解した。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１３ｍＬ）およびｏ−トルイジン（１．１
２ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を１０℃で２時間撹拌し
、濃縮し、水で希釈した。固体を濾過によって収集し、水および石油エーテルで洗浄し、
乾燥させて、所望の生成物である化合物１５０７を黄色固体として得た（１．７４ｇ、７
７．６％）。
【０４６１】
化合物１５０７（１．７３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴ
ＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。混合物を脱気
し、水素で３回再び充填した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで濾過した。濾液を
真空内で濃縮した。固体を乾燥させて、所望の生成物である化合物１５０８を淡色固体と
して得た（１．４７ｇ、９５．４％）。
【０４６２】
塩化クロロアセチル（１．４４ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を、化合物１５０８（１．４
６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を４時間加熱
還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を
、フラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中石油エーテル（１／１０）で溶
離して精製して、所望の生成物である化合物１５０９をオフホワイト色の固体として得た
（０．４８ｇ、２６．７％）。
【０４６３】
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０８Ａ）（３
１１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１５分間撹拌し、化合物（１５０９）（１８０ｍｇ、
１．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で滴下添加した。得られ
た混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮して、有機溶媒を除去
した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の
生成物である化合物１５０９（１４２ｍｇ、収率４４．９％）を薄黄色固体として得た。
【０４６４】
化合物１５１０（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．３
８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１５．８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を、Ｄ
ＭＦ、エタノールおよび水（４ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）溶液に溶解した。得られた混合物
を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで撹拌しながら８０℃で４時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、ｐＨ７になるまで１ＮのＨＣｌ溶液で中和し、真空内で濃縮し
、酢酸エチルで抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残
渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶
離して、所望の生成物である１５１１（３２ｍｇ、８２％）を得た。
【０４６５】
（実施例３）３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノ
リン−１（２Ｈ）−オン（化合物１６１０）の合成（方法Ａ）
スキーム１６．方法Ａによる３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−
トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１６１０）の合成を記載する。
【０４６６】
【化９４】
2016135768.tif 000120
【０４６７】
【化９５】
2016135768.tif 000121
２−アミノ−６−メチル安息香酸（１０４）（１０６．５ｇ、７０５ｍｍｏｌ）のＨ２
Ｏ（２００ｍＬ）中溶液を、０〜５℃に冷却し、濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）をゆっくり添加
した。溶液を０〜５℃で１５分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（５８．４ｇ、６．８５ｍ
ｏｌ）のＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中溶液を、０〜５℃で滴下添加し、得られた混合物を３０
分間撹拌した。次いで先の溶液を、ＫＩ（３５１ｇ、２．１１ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００
ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶液を氷水（２００
０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａＯＨ水
溶液（１５％、３×２００ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＰＨ＝１になるまで酸性化し、酢
酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である２−ヨード−６−メチル安息香酸（
９０１）（１４５ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。
【０４６８】
２−ヨード−６−メチル安息香酸（９０１）（１０５ｇ、４００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）２（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６３ｇ、２４０ｍｏｌ）のＴＨＦ
（１０００ｍＬ）中撹拌混合物に、ＲＴでトリブチル（ビニル）スズ（１５２ｇ、４８０
ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、終夜加熱還流した。混合物をＲＴに冷却し、
シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、次いで真空内で濃縮した。残渣を氷水（１０００
ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ＮａＯＨ（
１５％、５×２００ｍＬ）水溶液で洗浄した。混合水層を、ＰＨ＝１になるまで酸性化し
、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である２−メチル−６−ビニル安息香
酸（９０２）（６１ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。
【０４６９】
２−メチル−６−ビニル安息香酸（９０２）（５６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）および塩化チ
オニル（２０８ｇ、１７５０ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中混合物を、還流温度
で２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、所望の生成物である２−メチル−６−ビ
ニルベンゾイルクロリド（１６０１）（６３ｇ、収率９５％）を黄色油として得た。得ら
れた生成物を、精製なしに次のステップで直接使用した。
【０４７０】
ｏ−トルイジン（４５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１ｇ、７０ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中混合物を、ＲＴで１０分間撹拌した。この混合
物に、２−メチル−６−ビニルベンゾイルクロリド（１６０１）（６３ｇ、３５ｍｍｏｌ
）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ
、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液
を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）（
３００ｍＬ）に懸濁し、還流温度で３０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。沈殿物
を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である２−メチル−Ｎ
−ｏ−トリル−６−ビニルベンズアミド（１６０２）（８１ｇ、収率８０％）を黄色固体
として得た。
【０４７１】
２−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−６−ビニルベンズアミド（１６０２）（８０ｇ、３２０
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＲＴでＮａＨ（鉱油中６０％、２５．６ｇ
、６４０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この
混合物に、クロロ酢酸エチル（７８ｇ、６４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲ
Ｔで２時間撹拌した。溶液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で
抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をＭｅ
ＯＨ（１６０ｍＬ）に懸濁し、還流温度で１０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。
沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である２−（２
−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−６−ビニルベンズアミド）酢酸エチル（１６０３）（６７ｇ
、収率６２％）を白色固体として得た。
【０４７２】
２−（２−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−６−ビニルベンズアミド）酢酸エチル（１６０３
）（６７ｇ、２００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０
０ｍＬ）中撹拌混合物に、ＲＴで四酸化オスミウム（２０ｍｇ）を添加し、ＲＴで３０分
間撹拌した。この混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（８６ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加し
、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル（１０ｇ）を介
して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（
１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残
渣をさらに真空内で乾燥させて、所望の生成物である２−（２−ホルミル−６−メチル−
Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド）酢酸エチル（１６０４）（３８ｇ、収率５７％）を黄色固
体として得た。
【０４７３】
２−（２−ホルミル−６−メチル−Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド）酢酸エチル（１６０
４）（３８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に、ＲＴで炭酸セシウム（２２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで５０℃で５時間撹拌した。混合物
をＲＴに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣
をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層
をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で
濃縮した。粗生成物をＩＰＥ（１２０ｍＬ）に懸濁し、１０分間加熱還流し、次いで０〜
５℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成
物である８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸エチル（１６０５）（２８ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。
【０４７４】
水素化リチウムアルミニウム（８．２８ｇ、２１８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ
）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−
１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（１６０５）（２８ｇ、８７ｍｍ
ｏｌ）を、１０分かけてゆっくり添加した。得られた混合物を−３０℃に温め、３０分間
撹拌すると、ＴＬＣは反応の完了を示した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、水（５
０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物をＲＴに温め、シリカゲルを介して濾過し（１０ｇ
）、濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３
×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に
懸濁し、１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所
望の生成物である３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン
−１（２Ｈ）−オン（１６０６）（２２ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
【０４７５】
ＰＢｒ３（２５．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、０℃においてＤＭＦ（１１．５ｇ、１５８
ｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくり添加し、得られた混合物
を、０Ｃで３０分間撹拌した。３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリル
イソキノリン−１−（２Ｈ）−オン（１６０６）（２２ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を、ゆっ
くり添加した。次いで、反応混合物をＲＴに温め、３０分間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ３溶液（５０ｍＬ）をゆっくり添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混
合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮
した。粗生成物をＩＰＥ（５０ｍＬ）に懸濁し、次いで１０分間撹拌した。沈殿物を濾過
によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である３−（ブロモメチル）
−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６０７）（２１ｇ、
収率８０％）を白色固体として得た。
【０４７６】
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０８Ａ）（１
０．８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４ｇ、４０ｍ
ｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで３０分間撹拌した。３−（ブロ
モメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６０７）
（１３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌し、水
（３００ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を、真空内で
約１００ｍｌに濃縮し、沈殿物を濾過によって収集して、所望の生成物である３−（（４
−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）
−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６０８）（１２ｇ、
収率６０％）の第１のバッチを白色固体として得た。濾液を真空内で濃縮し、残渣をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精
製して、所望の生成物である３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１
（２Ｈ）−オン（１６０８）（６ｇ、収率３０％）の第２のバッチを白色固体として得た
。
【０４７７】
３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６０８
）（１３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１６０９）（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）
を、ＤＭＦ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ、４０ｍＬ、４０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（
ＯＡｃ）２（１．６８４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．９３５ｇ、１５ｍｍｏｌ
）およびＮａ２ＣＯ３（１３．２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を、逐次的に添加した。得られ
た混合物を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで１００℃で１時間撹拌した。混合
物をＲＴに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によっ
て精製して、生成物（１６１０）（９ｇ、収率７６％）を、わずかに黄色の固体として得
た。次いで、先の生成物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流した。混
合物を、ＲＴに冷却し、固体を濾過によって収集した。次いで、固体をＥＡ（１００ｍＬ
）に懸濁し、終夜撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、
所望の生成物である３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソ
キノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１０）（８．４ｇ、収率６９％）を白色固体として得
た。
【０４７８】
（実施例４）３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノ
リン−１（２Ｈ）−オン（化合物１６１０）の合成（方法Ｂ）
スキーム１７．方法Ｂによる３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−
トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１６１０）の合成を記載する。
【０４７９】
【化９６】
2016135768.tif 000122
３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン（１７０１）（９６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．
４４ｇ、４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで３０分間撹拌した
。３−（ブロモメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（１６０７）（１．３７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで３０
分間撹拌し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。
混合有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液
を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物である３−（（４−アミノ−３−
（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチ
ル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１７０２）（１．
４ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
【０４８０】
３−（（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ
）−オン（１７０２）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶
液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＢＢｒ３（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、−７
８℃で３時間撹拌した。混合物をＲＴに温め、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（
３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（１０〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生
成物である３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン
−１（２Ｈ）−オン（１６１０）（８７ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
【０４８１】
（実施例５）（Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ
−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１８０２）の合成
スキーム１８．（Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシブト−１−イニル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−
ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１８０２）の合成を記載する。
【０４８２】
【化９７】
2016135768.tif 000123
３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６０８
）（５２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オール（８４ｍｇ、
１．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。混合物を脱気し、窒素で３回
再び充填した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７
ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＮＨ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、逐
次的に添加した。得られた混合物を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで還流温度
で４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、真空
内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物である３（Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−
（３−ヒドロキシブト−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−
イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１８０
２）（３２４ｍｇ、収率７０％）を、わずかに黄色の固体として得た。
【０４８３】
（実施例６）３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−８−メチル−
２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１９０２）の合成
スキーム１９．３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−８−メチル
−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１９０２）の合成を記載する
。
【０４８４】
【化９８】
2016135768.tif 000124
９Ｈ−プリン−６−アミン（１９０１）（５４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭ
Ｆ（２０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（鉱油中６０％、１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添
加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。３−（ブロモメチル）−８−メチル−
２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６０７）（１．３７ｇ、４．０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、次い
で酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所
望の生成物である３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−８−メチル
−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１９０２）（１．１ｇ、収率７０％
）を白色固体として得た。
【０４８５】
（実施例７）３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキ
ノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物２００９）の合成
スキーム２０．３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソ
キノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物２００９）の合成を記載する。
【０４８６】
【化９９】
2016135768.tif 000125
２−ヨード−６−メチル安息香酸（９０１）（１０５ｇ、４００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）２（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６３ｇ、２４０ｍｏｌ）のＴＨＦ
（１０００ｍＬ）中撹拌混合物に、ＲＴでトリブチル（ビニル）スズ（１５２ｇ、４８０
ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、終夜加熱還流した。混合物をＲＴに冷却し、
シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、次いで真空内で濃縮した。残渣を氷水（１０００
ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ＮａＯＨ水
溶液（１５％、５×２００ｍＬ）で洗浄した。混合水層を、ＰＨ＝１になるまで酸性化し
、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である２−メチル−６−ビニル安息香
酸（９０２）（６１ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。
【０４８７】
２−メチル−６−ビニル安息香酸（９０２）（５６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）および塩化チ
オニル（２０８ｇ、１７５０ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中混合物を、還流温度
で２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、所望の生成物である２−メチル−６−ビ
ニルベンゾイルクロリド（１６０１）（６３ｇ、収率９５％）を黄色油として得た。得ら
れた生成物を、精製なしに次のステップで直接使用した。
【０４８８】
プロパン−２−アミン（２００１）（５９ｇ、１．０ｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチル
（１２２ｇ、１．０ｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）に溶解し、混合物を還流温度で
２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（
３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（１０〜５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、生成物である２−（
イソプロピルアミノ）酢酸エチル（２００２）（７０ｇ、収率５１％）を油として得た。
【０４８９】
２−（イソプロピルアミノ）酢酸エチル（２００２）（１４．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（２００ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）
に溶解し、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。２−メチル−６−ビニルベンゾイルクロリ
ド（１６０１）（１８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間
撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽
出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
た。濾液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＩＰＥ（イソプロピルエー
テル）（３００ｍＬ）に懸濁し、還流温度で３０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した
。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である２−（
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−６−ビニルベンズアミド）酢酸エチル（２００３）（１
４．５ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。
【０４９０】
２−（Ｎ−イソプロピル−２−メチル−６−ビニルベンズアミド）酢酸エチル（２００
３）（１４．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２
Ｏ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、四酸化オスミウム（２０ｍｇ）を添加し、得られた混合物
をＲＴで３０分間撹拌した。この混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（２２ｇ、１００ｍｍ
ｏｌ）を添加し、次いでＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル（１０ｇ）
を介して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライ
ン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、
残渣を真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である２−（２−ホルミル−Ｎ−イソプ
ロピル−６−メチルベンズアミド）酢酸エチル（２００４）（８．３３ｇ、収率５７％）
を黄色固体として得た。
【０４９１】
２−（２−ホルミル−Ｎ−イソプロピル−６−メチルベンズアミド）酢酸エチル（２０
０４）（８．３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５
０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＲＴで炭酸セシウム（５．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで５０℃で５時間撹拌した。混
合物をＲＴに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。
残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有
機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空
内で濃縮した。粗生成物をＩＰＥ（１２０ｍＬ）に懸濁し、還流温度で１０分間撹拌し、
次いで０〜５℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、
所望の生成物である２−イソプロピル−８−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸エチル（２００５）（５．３５ｇ、収率７０％）を白色固体と
して得た。
【０４９２】
水素化リチウムアルミニウム（２．８８ｇ、７６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）
中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、２−イソプロピル−８−メチル−１−オキソ
−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（２００５）（５．２ｇ、１９
ｍｍｏｌ）を、１０分かけてゆっくり添加した。得られた混合物を−３０℃に温め、３０
分間撹拌すると、ＴＬＣは反応の完了を示した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、水
（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物をＲＴに温め、シリカゲル（１０ｇ）を介して
濾過し、濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル
（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ
）に懸濁し、１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて
、所望の生成物である３−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキ
ノリン−１（２Ｈ）−オン（２００６）（３．５１ｇ、収率８０％）を白色固体として得
た。
【０４９３】
３−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）
−オン（２００６）（１．６１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ＰＰｈ３
（３．６７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物
を０℃に冷却し、ＣＢｒ４（４．６４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。
得られた混合物を、０℃〜ＲＴで３０分間撹拌し、次いで真空内で濃縮した。粗生成物を
、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥＡ／ＰＥ）によって
精製して、所望の生成物である３−（ブロモメチル）−２−イソプロピル−８−メチルイ
ソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００７）（１．６５ｇ、収率８０％）を白色固体とし
て得た。
【０４９４】
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０８Ａ）（１
．３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）
の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで３−（ブロモメチ
ル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００７）（１
．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌し、氷水（３
０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン
（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残
渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）
によって精製して、所望の生成物である３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソ
キノリン−１（２Ｈ）−オン（２００８）（１．６６ｇ、収率７０％）を白色固体として
得た。
【０４９５】
３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００
８）（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：１：１、２０ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６
ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ
２ＣＯ３（１３２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、逐次的に添加した。得られた混合物を脱
気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで１００℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷
却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、
生成物である３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノ
リン−１（２Ｈ）−オン（２００９）（５３ｍｇ、収率６１％）を、わずかに黄色の固体
として得た。
【０４９６】
（実施例８）７−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−メチル−６−ｏ−トリル−１，６
−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２１１５）の合成
スキーム２１．７−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−メチル−６−ｏ−トリル−１，
６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物２１１５）の合成を記載する。
【０４９７】
【化１００】
2016135768.tif 000126
【０４９８】
【化１０１】
2016135768.tif 000127
２−シアノ酢酸エチル（２１０１）（４５．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）およびアセトン（
４６．４ｇ、８００ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５０ｍＬ）中混合物に、ピペリジン（２ｍＬ、
２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、還流温度で２４時間撹拌した。反応混合物
をＲＴに冷却し、次いで真空内で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチ
ル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（０〜２％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物である
エチル２−シアノ−３−メチルブタ−２−エノアート（２１０２）（４９．６ｇ、収率８
１％）を白色固体として得た。
【０４９９】
エチル２−シアノ−３−メチルブタ−２−エノアート（２１０２）（４３．６ｇ、２８
５ｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール（３７．３ｇ、３１３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を、還流
温度で６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空内で濃縮して、所望の粗生成物であ
るエチル２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノアー
ト（２１０３）（３９．８ｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。
【０５００】
エチル２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−メチルペンタ−２，４−ジエノアー
ト（２１０３）（３０．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、
混合物を４０℃で撹拌した。４５％ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）の溶液を滴下添加し
、次いで混合物を５５℃で２時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、氷上に注ぎ、固体Ｎ
ａ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン
（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残
渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２０％ＥＡ／ＰＥ）によっ
て精製して、所望の生成物である２−ブロモ−４−メチルニコチン酸エチル（２１０４）
（１７．６ｇ、収率４９％）を黄色油として得た。
【０５０１】
２−ブロモ−４−メチルニコチン酸エチル（２１０４）（１２．８ｇ、５２ｍｍｏｌ）
の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を、還流温度で１２時間撹拌した。
混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水層
を、ｐＨ＝１になるまで濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混
合有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を
真空内で濃縮して、所望の生成物である２−ブロモ−４−メチルニコチン酸（２１０５）
（９．７ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
【０５０２】
２−ブロモ−４−メチルニコチン酸（２１０５）（１３ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＤＭ
Ｆ（３滴）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（１１．４ｇ、９０
ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を真空内
で濃縮して、所望の生成物である２−ブロモ−４−メチルニコチノイルクロリド（２１０
６）（１３．４ｇ、収率９５％）を黄色油として得た。得られた生成物を、さらなる精製
なしに次のステップで直接使用した。
【０５０３】
ｏ−トルイジン（７．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．１ｇ、９０
ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１０分間撹拌した。２−ブ
ロモ−４−メチルニコチノイルクロリド（２１０６）（１３．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添
加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ
２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物
をＩＰＥ（イソプロピルエーテル）（５０ｍＬ）に懸濁した。混合物を還流温度で３０分
間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾
燥させて、所望の生成物である２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリルニコチンアミド
（２１０７）（１３ｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。
【０５０４】
２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリルニコチンアミド（２１０７）（１３ｇ、４３
ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（１６．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）およ
びＰＰｈ３（６．８ｇ、２６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、還流温度で１６時
間撹拌した。次いで、混合物をＲＴに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、真
空内で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し
た。混合有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。
濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０
〜５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物である４−メチル−Ｎ−ｏ−トリ
ル−２−ビニルニコチンアミド（２１０８）（８．７ｇ、収率８０％）を黄色固体として
得た。
【０５０５】
４−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−２−ビニルニコチンアミド（２１０８（８．１ｇ、３２
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＲＴでＮａＨ（鉱油中６０％、２．６ｇ
、６５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。クロロ
酢酸エチル（７８ｇ、６４０ｍｍｏｌ）を、この混合物にＲＴで滴下添加し、２時間撹拌
した。溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。混合有
機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空
内で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に懸濁し、還流温度で１０分間撹拌した
。次いで、混合物を０〜５℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに
乾燥させて、所望の生成物である２−（４−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−２−ビニルニコチ
ンアミド）酢酸エチル（２１０９）（６．３ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。
【０５０６】
エチル２−（４−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−２−ビニルニコチンアミド）酢酸塩（２１
０９）（６．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３
０ｍＬ）中溶液に、ＲＴで四酸化オスミウム（５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を３０
分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（７．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲ
Ｔで１６時間撹拌した。混合物を、シリカゲル（５ｇ）を介して濾過し、濾液を酢酸エチ
ル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を減圧下でさらに乾燥させて、
所望の生成物である２−（２−ホルミル−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリルニコチンアミド）
酢酸エチル（２１１０）（４．４ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。
【０５０７】
２−（２−ホルミル−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリルニコチンアミド）酢酸エチル（２１
１０）（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ
）中撹拌溶液に、ＲＴで炭酸セシウム（４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた
混合物を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで５０℃で５時間撹拌した。混合物を
ＲＴに冷却し、シリカゲル（５ｇ）を介して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をＨ
２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をＩＰＥ（３０ｍＬ
）に懸濁し、還流温度で１０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。沈殿物を濾過によ
って収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である４−メチル−５−オキソ−
６−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸エチル（２
１１１）（３．０ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。
【０５０８】
水素化リチウムアルミニウム（０．８６ｇ、２３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）
中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、４−メチル−５−オキソ−６−ｏ−トリル−
５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸エチル（２１１１）（２．９
ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた混合物
を−１０℃に温め、３０分間撹拌すると、ＴＬＣは反応の完了を示した。次いで、混合物
を−７８℃に冷却し、水（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物をＲＴに温め、シリカ
ゲル（５ｇ）を介して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ
）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２５ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物を酢
酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁し、１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、真空内
でさらに乾燥させて、所望の生成物である７−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−
ｏ−トリル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２１１２）（２．１ｇ、収率８
３％）を白色固体として得た。
【０５０９】
７−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−ｏ−トリル−１，６−ナフチリジン−５
（６Ｈ）−オン（２１１２）（１．９６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、
ＰＰｈ３（３．６７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３０分間撹拌した。ＣＢｒ
４（４．６４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、０℃で混合物に数回に分けて添加した。得られ
た混合物をＲＴに温め、３０分間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、所望の生
成物である７−（ブロモメチル）−４−メチル−６−ｏ−トリル−１，６−ナフチリジン
−５（６Ｈ）−オン（２１１３）（１．９２ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
【０５１０】
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０８Ａ）（１
．０８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４４ｇ、４．
０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで７−
（ブロモメチル）−４−メチル−６−ｏ−トリル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−
オン（２１１３）（１．３７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＲＴ
で３０分間撹拌し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽
出した。混合有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
た。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（
０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物である７−（（４−アミノ
−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−メ
チル−６−ｏ−トリル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２１１４）（１．０
７ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
【０５１１】
７−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−４−メチル−６−ｏ−トリル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
（２１１４）（１．０５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸（
０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：１：１、５０ｍＬ）中
撹拌混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．３
１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、逐次
的に添加した。得られた混合物を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで８０℃で１
時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、シリカゲル（５ｇ）を介して濾過し、真空内で濃
縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物である７−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロ
キシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−
メチル−６−ｏ−トリル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２１１５）（０．
６８ｇ、収率６９％）を、わずかに黄色の固体として得た。次いで、生成物をＥｔＯＨ（
５ｍＬ）に溶解し、還流温度で３０分間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、固体を濾過によ
って収集した。次いで、固体を酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁し、ＲＴで１６時間撹拌した
。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である７−（
（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−１−イル）メチル）−４−メチル−６−ｏ−トリル−１，６−ナフチリジン−５（
６Ｈ）−オン（２１１５）（０．５９ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
【０５１２】
（実施例９）３−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−
トリル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物２２０８）
スキーム２２．３−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ
−トリル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物２２０８）を記載
する。
【０５１３】
【化１０２】
2016135768.tif 000128
化合物９０２および２−メチルアニリンの反応から調製した２−ヨード−６−メチル−
Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド（２２０１）（１．５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）ならびにアリ
ルトリブチルスズ（２．１０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し
た。溶液を脱気し、アルゴンで再び充填した（３回）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４８ｍｇ
、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴンで再び充填し（３回）
、次いで９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルとＨ２Ｏに分離
した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で
濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃおよびヘキ
サンで溶離して精製して、所望の生成物である２−アリル−６−メチル−Ｎ−ｏ−トリル
ベンズアミド（２２０２）（１．１ｇ、収率９５％）を得た。
【０５１４】
２−アリル−６−メチル−Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド（２２０２）（８００ｍｇ、３
．０１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（７０％
、１．１１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２４時間撹拌した
。Ｎａ２ＳＯ３（１．０ｇ）を添加し、１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと水に分
離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内
で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃおよびヘ
キサンで溶離して精製して、所望の生成物である２−メチル−６−（オキシラン−２−イ
ルメチル）−Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド（２２０３）（６６０ｍｇ、収率８３％）を得
た。
【０５１５】
２−メチル−６−（オキシラン−２−イルメチル）−Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド（２
２０３）（８６０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、アル
ゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、２４５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ
）を数回に分けて添加し、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）
をゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離して精製
して、所望の生成物である３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリル−３
，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２２０４）（４３５ｍｇ、収率５１％
）を得た。
【０５１６】
３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロイソキノ
リン−１（２Ｈ）−オン（２２０４）（４３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、無水ジクロ
ロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ＰＰｈ３（６００
ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（７６１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を逐次的に
添加し、得られた混合物を、０℃〜ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ
と水に分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液
を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ
およびヘキサンで溶離して精製して、所望の生成物である３−（ブロモメチル）−８−メ
チル−２−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２２０５）
（４８０ｍｇ、収率９１％）を得た。
【０５１７】
３−（ブロモメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロイソキノリン
−１（２Ｈ）−オン（２２０５）（３８７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および３−ヨード−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０８Ａ）（４４０ｍｇ、１．
６９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、２．
２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、
ＥｔＯＡｃと水に分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、
メタノールおよびジクロロメタンで溶離して精製して、所望の生成物である３−（（４−
アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−
８−メチル−２−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２２
０６）（１００ｍｇ、収率１７％）を得た。
【０５１８】
３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ
）−オン（２２０６）（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヒド
ロキシフェニルボロン酸（２２０７）（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（４ｍ
Ｌ）に溶解した。溶液を脱気し、アルゴンで再び充填した（３回）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
（６．４ｍｇ、５．５μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１．０Ｍ、０．４４ｍＬ、
０．４４ｍｍｏｌ）を、逐次的に添加した。反応混合物を脱気し、アルゴンで再び充填し
（３回）、次いで８０℃で２４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルとブラ
インに分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、メタノールおよびジクロロメタンで溶
離して、所望の生成物である３−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチ
ル−２−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２２０８）（
１２ｍｇ、収率２２％）を得た。
【０５１９】
（実施例１０）６−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−メチル−５−ｏ
−トリルイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（化合物２３１３）
の合成
スキーム２３．６−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−メチル−５−ｏ
−トリルイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（化合物２３１３）
の合成を記載する。
【０５２０】
【化１０３】
2016135768.tif 000129
【０５２１】
【化１０４】
2016135768.tif 000130
化合物２３０２（２４．９ｇ、０．１９ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液を、
化合物２３０１（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で１
時間撹拌し、水５００ｍＬに注いだ。反応混合物を１時間静置した。固体を溶液から沈殿
させ、濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物である２３０３を赤
色−橙色の固体として得た（５０ｇ、８５．５％）。
【０５２２】
化合物２３０３（５４ｇ、０．１７５ｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）中溶液に、
Ｂｒ２（５６ｇ、０．３５ｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液を室温で滴下添加し
た。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチル
で洗浄して、所望の生成物である化合物２３０４（４０ｇ、７４．６％）を得た。
【０５２３】
化合物２３０４（４０ｇ、０．１３ｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）
のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却
し、水１Ｌを添加した。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、所望の生成物である化
合物２３０５（１６ｇ、６６％）を得た。
【０５２４】
化合物２３０５（１６ｇ、０．０８６ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６．８８ｇ、０．１７２ｍ
ｏｌ）の水（５０ｍＬ）中混合物を、還流温度で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷
却し、ＰＨ＝３〜４になるまで、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。固体を濾過によって収
集し、乾燥させて、所望の生成物である化合物２３０６（１２ｇ、８８％）を得た。
【０５２５】
化合物２３０６（１ｇ、０．００６３ｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中混合物を、
還流温度で５時間加熱し、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、過剰のＳＯＣｌ２を除
去した。無水トルエン（３０ｍＬ）を残渣に添加し、濃縮した。この過程を２回反復して
、ＳＯＣｌ２の残りを除去した
粗化合物２３０７を、乾燥トルエン（５ｍＬ）に溶解した。２−メチル−アニリン（２
ｇ、０．０１８７ｍｏｌ）を、先の溶液に添加した。得られた混合物を、還流温度で１時
間加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮乾固させ、酢酸エチルとブラインに分離
した。水相を、酢酸エチルで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、５０：１〜５：１
の石油エーテル酢酸エチルで溶離して精製して、所望の生成物である化合物２３０８（６
００ｍｇ、３８．５５％）を得た。
【０５２６】
化合物２３０８（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７８ｍＬ）の
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を、０℃で１０分間撹拌した。塩化クロロアセチル（４２３ｍ
ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、水でクエンチした。有
機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物であ
る化合物２３０９（７００ｍｇ、８９％）を得た。
【０５２７】
化合物２３０９（６００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混
合物を、封止管中、１２０〜１３０℃（油浴）で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却
し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルと水に分離し、次いでｐＨ７〜８になるまで、飽和Ｎ
ａ２ＣＯ３溶液で塩基性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中石油エ
ーテル（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０）で溶離して精製して、所望の生成物である化合物２３１
０を黄色粉末として得た（３００ｍｇ、５３．０％）。
【０５２８】
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（２８．７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を、ＲＴで化合物２３１１
（７６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合
物を３０分間撹拌し、化合物２３１０（６０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍ
Ｌ）中溶液を滴下添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、フラッ
シュクロマトグラフィーによって、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で溶離して精製して
、所望の生成物２３１２をオフホワイト色の固体として得た（６５ｍｇ、６２．７％）。
【０５２９】
化合物２３１２（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に
、ＢＢｒ３（１９０．４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、次いで反応
混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＰＨ８〜９になるまで飽
和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ＝３０／１で溶離して精製して、所望の生成物である化合物２３１３（１５ｍｇ、３
８．５％）を得た。
【０５３０】
（実施例１１）２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物２４０７）の合成
スキーム２４．２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物２４０７）の合成を記載する。
【０５３１】
【化１０５】
2016135768.tif 000131
２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（２４０１）（２．４ｇ、１５．
２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリホスゲン（９．０ｇ、３０ｍｍｏ
ｌ、２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で２０分かけてゆっくり滴下添加した
。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃において水（２０ｍＬ
）でクエンチし、次いで真空内で濃縮して、有機溶媒を除去した。褐色固体を、溶液から
沈殿させた。固体を濾過によって収集し、水（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空内で乾燥させ
て、所望の生成物である５−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン
−２，４−ジオン（２４０２）（２．５ｇ、収率８９．３％）を褐色固体として得た。
【０５３２】
ｏ−トルイジン（１．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ
）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ、７．７ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ、１．８当量
）を、アルゴン雰囲気下、−４０℃で３０分かけてゆっくり滴下添加した。得られた混合
物を、さらに３０分間、−４０℃で撹拌した。５−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］
［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２４０２）（１．９５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、
１当量）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、−４０℃で２０分かけてゆっくり滴下添加
した。反応混合物を、−４０℃で１時間撹拌し、次いで終夜室温に温めた。反応混合物を
、０℃において水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでｐＨ８〜９になるまで濃ＨＣｌ溶液
で中和した。混合物を真空内で濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（２
５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させ、真空内で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って、５％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチルを溶離液として使用して精製して、所望
の生成物である２−アミノ−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリルチオフェン−３−カルボキサミ
ド（２４０３）（０．７４ｇ、収率２８．１％）を黄色固体として得た。
【０５３３】
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリルチオフェン−３−カルボキサミド（２４０３
）（７４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびピリジン（４０６．８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．
２当量）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、２−塩化クロロアセチル（２８４．８
ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で３０分かけてゆっくり添加した。得られ
た混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃において水（２０ｍＬ）でクエ
ンチし、ＤＣＭで抽出した。混合有機相を、１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）、ブライン（
１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、所望の生成物である２
−（２−クロロアセトアミド）−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリルチオフェン−３−カルボキ
サミド（２４０４）（９５０ｍｇ、収率９８．１％）を黄色固体として得た。
【０５３４】
２−（２−クロロアセトアミド）−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリルチオフェン−３−カル
ボキサミド（２４０４）（１．０７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２５ｍＬ
）の混合物を、封止管中１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮して、過剰
のＰＯＣｌ３を除去した。残渣を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍ
Ｌ）に分離した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空内で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である２−（クロロメチル）
−５−メチル−３−ｏ−トリルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２
４０５）（７６０ｍｇ、収率７５．２％）を黄色固体として得た。
【０５３５】
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０８Ａ）（３
１４．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（１５５ｍｇ、１．３
８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１５分間撹拌し、２−
（クロロメチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（
３Ｈ）−オン（２４０５）（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ
）中溶液を、室温で滴下添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合
物を真空内で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、所望の生成物である２−（（４−アミノ−３−ヨード−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−
トリルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２４０６）（２５０ｍｇ、
収率４１．１％）を黄色固体として得た。
【０５３６】
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ
）−オン（２４０６）（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１４．５ｍｇ、０
．０５６ｍｍｏｌ、０．６当量）および３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸
（２２０７）（１７．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＤＭＦ、エタノール
および水（５ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）の溶液に溶解した。この混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）
２（４．１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸ナトリウム（４８．７
ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、５当量）を、逐次的に添加した。得られた混合物を脱気し、ア
ルゴンで３回再び充填し、次いで、撹拌しながら８０℃に０．５時間加熱した。反応混合
物を真空内で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、所望の生成物である２−（（４−アミノ−３−（３−フ
ルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ
）−オン（２４０７）（２２．８ｍｇ、収率４８．２％）を黄色固体として得た。
【０５３７】
（実施例１２）８−メチル−３−（（メチル（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチ
ル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成
スキーム２５：８−メチル−３−（（メチル（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチ
ル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４００４）の合成を記載
する。
【０５３８】
【化１０６】
2016135768.tif 000132
３−（ブロモメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（３４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（１６０７）を、メチルアミン溶液（１００ｍＬ）に溶
解し、２時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ
）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である８−メチル−３−（（メチルア
ミノ）メチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４００１）（２５０
ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。得られた生成物を、精製なしに次のステップ
で直接使用した。
【０５３９】
８−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２
Ｈ）−オン（２３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（４００１）および６−クロロ−９−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４００２）（２３８ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を還流温度で２時間撹拌
した。混合物をＲＴに冷却し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物である８
−メチル−３−（（メチル（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−イル）アミノ）メチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（
４００３）（２００ｍｇ、収率５１％）を、わずかに黄色の固体として得た。
【０５４０】
８−メチル−３−（（メチル（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ
−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オ
ン（４００３）（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）
に溶解し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に添加し、
ｐＨを９に調節した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である８
−メチル−３−（（メチル（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−２−ｏ−トリ
ルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４００４）（８０ｍｇ、収率５４％）を黄色固体と
して得た。
【０５４１】
（実施例１３）３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−
２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成
スキーム２６：３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−
２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４１０６）の合成を記載する。
【０５４２】
【化１０７】
2016135768.tif 000133
３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−
オン１６０６（２．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中撹拌溶液に
、ＭｎＯ２（５ｇ）を添加し、得られた混合物を、還流温度で３時間撹拌した。混合物を
ＲＴに冷却し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（１０〜５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、生成物である８−メチル−１−オキ
ソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド４１０１（２
．５ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
【０５４３】
８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カル
バルデヒド４１０１（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２８０ｍＬ）に溶解
し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。メチルＭｇＢｒ（２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ
）をゆっくり添加し、得られた混合物を、−７８℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）
を添加し、次いで溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出
した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空
内で濃縮し、残渣としての生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（
１０〜５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、生成物である３−（１−ヒドロキシエチル
）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１０２（１．８ｇ、
収率７１％）を白色固体として得た。
【０５４４】
３−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ
）−オン４１０２（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ＰＰｈ３（２
．８８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次
いでＣＢｒ４（３．６４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、０℃で混合物に数回に分けて添加し
た。得られた混合物をＲＴに温め、３０分撹拌し、真空内で濃縮した。粗生成物を、シリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製し
て、所望の生成物である３−（１−ブロモエチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキ
ノリン−１（２Ｈ）−オン４１０３（１．８ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
【０５４５】
９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン４１０３
（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６
０％、７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。３−（１−ブロモ
エチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１０４（７０
０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、
酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生
成物である８−メチル−３−（１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−
９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−
オン４１０５（５００ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。
【０５４６】
８−メチル−３−（１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−イルアミノ）エチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１
０５（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）に溶解し、
２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に添加し、ｐＨ値を９に調節した。次
いで混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である３−（１−（９Ｈ−
プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２
Ｈ）−オン４１０６（８０ｍｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。
【０５４７】
（実施例１４）３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル
−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェニルリン酸二水素の合成
スキーム２７．３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル
−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェニルリン酸二水素（化合物４９０３）の合成
を記載する。
【０５４８】
【化１０８】
2016135768.tif 000134
３−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキ
ノリン−１（２Ｈ）−オン４３０１（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、暗室で（アルミ
ニウムホイルでカバーした）丸底フラスコ中、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、アルゴ
ン雰囲気下で０℃に冷却した。ＣＢｒ４（４９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その
後亜リン酸ジエチル（１２９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１７μ
Ｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、暗室内で１６時間、０℃〜ＲＴで
撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルとブラインに分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって、メタノールおよびジクロロメタンで溶離して精製して、所望の生成物である３−
（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイ
ソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル
）−５−フルオロフェニルジエチルホスフェート４３０２（２００ｍｇ、収率６２％）を
オフホワイト色の固体として得た。
【０５４９】
３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル）−５−フルオロフェニルジエチルホスフェート４３０２（１７０ｍｇ、０．２６
ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した
。ＴＭＳＢｒ（０．３４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してゆっくり添加し
、得られた混合物を、０℃〜ＲＴで１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、少量の出発材料が
残っていることを示し、追加量のＴＭＳＢｒ（０．１ｍＬ）を添加し、ＲＴで５時間撹拌
した。ＬＣ−ＭＳは、完全な変換を示した。混合物を真空内で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（
１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌した。混合物を真空内で
濃縮して、所望の生成物である３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２
−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェニルリン酸二水素４９０３（１
４０ｍｇ、収率９１％）を得た。
【０５５０】
（実施例１５）選択化合物のＩＣ５０値
【０５５１】
【表４−１】
2016135768.tif 000135
【０５５２】
【表４−２】
2016135768.tif 000136
【０５５３】
【表４−３】
2016135768.tif 000137
【０５５４】
【表４−４】
2016135768.tif 000138
【０５５５】
【表４−５】
2016135768.tif 000139
【０５５６】
【表５−１】
2016135768.tif 000140
【０５５７】
【表５−２】
2016135768.tif 000141
【０５５８】
【表５−３】
2016135768.tif 000142
【０５５９】
【表５−４】
2016135768.tif 000143
【０５６０】
【表５−５】
2016135768.tif 000144
【０５６１】
【表５−６】
2016135768.tif 000145
【０５６２】
【表５−７】
2016135768.tif 000146
【０５６３】
【表５−８】
2016135768.tif 000147
【０５６４】
【表５−９】
2016135768.tif 000148
【０５６５】
【表５−１０】
2016135768.tif 000149
【０５６６】
【表５−１１】
2016135768.tif 000150
【０５６７】
【表５−１２】
2016135768.tif 000151
【０５６８】
【表５−１３】
2016135768.tif 000152
（実施例１６）ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５α
およびｐ１１０γの発現および阻害アッセイ
クラスＩのＰＩ３−Ｋは、購入することができ（ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／
ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αはＵｐｓｔａｔｅから、ｐ１１０γはＳｉｇｍａから）
、または過去に記載の通り発現させることができる（Ｋｎｉｇｈｔら、２００４年）。Ｉ
Ｃ５０値は、脂質キナーゼ活性のための標準のＴＬＣアッセイ（以下に記載）またはハイ
スループット膜捕捉アッセイのいずれかを使用して測定される。キナーゼの反応は、キナ
ーゼ、阻害剤（２％ＤＭＳＯ最終濃度）、バッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．
４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）および新しく超音波処理したホスファチジルイノシトール（
１００μｇ／ｍｌ）を含有する反応混合物を調製することによって実施される。反応は、
１０μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰを含有するＡＴＰを添加して、最終濃度１０〜１００μ
Ｍにすることによって開始し、室温に５分間静置して進行させる。次いでＴＬＣ分析のた
めに、１ＮのＨＣｌ１０５μｌに次いでＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１：１）１６０μｌを添
加することによって、反応を完了させる。二相混合物をボルテックスし、手短に遠心分離
にかけ、ＣＨＣｌ３で事前にコーティングしたゲル搭載ピペットチップを使用して、有機
相を新しい管に移す。この抽出物を、ＴＬＣプレート上にスポットし、ｎ−プロパノール
：１Ｍ酢酸の６５：３５溶液中で３〜４時間展開する。次いでＴＬＣプレートを乾燥させ
、リン酸イメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）スクリーン（Ｓｔｏｒｍ、Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ）に曝露させ、定量化する。各化合物について、キナーゼ活性を、試験した
最高濃度（一般に２００μＭ）からの２倍希釈である１０〜１２の阻害剤濃度で測定する
。著しい活性を示す化合物について、ＩＣ５０の決定を２〜４回反復し、報告値をこれら
の独立な測定の平均値とする。
【０５６９】
ＰＩ３−Ｋ活性をアッセイするための他の市販のキットまたは系を利用することができ
る。市販のキットまたは系を使用して、それに限定されるものではないが、ＰＩ３−キナ
ーゼα、β、δおよびγを含むＰＩ３−Ｋの阻害剤および／またはアゴニストをスクリー
ニングすることができる。例示的な系は、Ｕｐｓｔａｔｅ製のＰＩ３−キナーゼ（ヒト）
ＨＴＲＦ（商標）アッセイである。このアッセイは、製造者によって提案されている手順
に従って実施することができる。簡潔には、このアッセイは時間分解ＦＲＥＴアッセイで
あり、これはＰＩ３−Ｋの活性によって形成されたＰＩＰ３産物を間接的に測定するもの
である。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート（例えば、３８４ウェルマイクロタ
イタープレート）内で実施される。総反応体積は、１ウェル当たり約２０ｕｌである。第
１ステップでは、各ウェルに２０％ジメチルスルホキシド中試験化合物を２ｕｌ入れ、最
終濃度を２％ＤＭＳＯにする。次に、１ウェル当たりキナーゼ／ＰＩＰ２混合物約１４．
５ｕｌ（１×反応バッファーで希釈）を添加して、最終濃度をキナーゼ０．２５〜０．３
ｕｇ／ｍｌおよび１０ｕＭのＰＩＰ２にする。プレートを封止し、室温で１５分間インキ
ュベートする。反応を開始するために、１ウェル当たりＡＴＰ３．５ｕｌ（１×反応バッ
ファーで希釈）を添加して、最終濃度を１０ｕＭのＡＴＰにする。プレートを封止し、室
温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり停止溶液５ｕｌを添加することによって
反応を停止し、次いで１ウェル当たり検出ミックス５ｕｌを添加する。プレートを封止し
、室温で１時間インキュベートし、次いで適切なプレートリーダーで読み取る。データを
分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用してＩＣ５０を得る。
【０５７０】
（実施例１７）Ａｂｌの発現および阻害アッセイ
Ａｂｌキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ
２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ
／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（Ｕｐ
ｓｔａｔｅ）に対して３重にアッセイすることができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡ
ＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（ｐｈｏｓｐｈｏａｃｃｅｐｔｏｒ）（２
００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによ
って完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シー
トを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０５７１】
（実施例１８）Ｈｃｋの発現および阻害アッセイ
Ｈｃｋキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ
２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ
／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長Ｈｃｋに対して３重にアッセイすることが
できる。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫを、ホスホア
クセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポッ
トすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜
１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化す
る。
【０５７２】
（実施例１９）インスリン受容体（ＩＲ）の発現および阻害アッセイ
ＩＲ受容体キナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠
如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することがで
きる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇ
Ｃｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴ
Ｐ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キ
ナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３重にアッセイすることができる。ポリＥ−
Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上に
スポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約
６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージン
グによって定量化する。
【０５７３】
（実施例２０）Ｓｒｃの発現および阻害アッセイ
Ｓｒｃキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ
２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ
／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）に対し
て３重にアッセイすることができる。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩ
ＹＧＥＦＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸
セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄
する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イ
メージングによって定量化する。
【０５７４】
（実施例２１）ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）の発現および阻害アッセイ
ＤＮＡＫキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如
は、当技術分野で公知の任意の手順に従って測定することができる。ＤＮＡ−ＰＫは、Ｐ
ｒｏｍｅｇａから購入することができ、ＤＮＡ−ＰＫアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使
用して、製造者の指示に従ってアッセイすることができる。
【０５７５】
（実施例２２）ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
ｍＴｏｒに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技
術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明
細書に記載の化合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍ
ＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉ
のγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えｍＴ
ＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ラット組換えＰＨＡＳ−
１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を
、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１
％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射
能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０５７６】
ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたは系が市販されている。例えば、本
明細書に開示のｍＴＯＲの阻害剤を試験するために、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ’ｓ  Ｌａｎ
ｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼアッセイを使用することができる。このアッセイは
、時間分解ＦＲＥＴプラットフォームであり、これはｍＴＯＲキナーゼによって、ＧＦＰ
標識化４ＥＢＰ１のリン酸化を測定するものである。キナーゼ反応は、白色３８４ウェル
マイクロタイタープレートで実施する。総反応体積は、１ウェル当たり２０ｕｌであり、
反応バッファーの組成は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ポリソルベー
ト２０、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２および２ｍＭのＤＴＴである。第１ス
テップでは、２０％ジメチルスルホキシド中試験化合物２ｕｌを各ウェルに入れ、最終濃
度を２％ＤＭＳＯにする。次に、１ウェル当たり、反応バッファーで希釈したｍＴＯＲ８
ｕｌを添加して、最終濃度を６０ｎｇ／ｍｌにする。反応を開始するために、１ウェル当
たりＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応バッファーで希釈する）１０ｕｌを添加し
て、最終濃度を１０ｕＭのＡＴＰおよび０．５ｕＭのＧＦＰ−４ＥＢＰ１にする。プレー
トを封止し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり、Ｔｂ−抗ｐＴ４６  ４
ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴバッファーで希釈）１０ｕｌを添加して
、最終濃度を１．３ｎＭ抗体および６．７ｍＭのＥＤＴＡにすることによって、反応を停
止する。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートし、次いでＬａｎｔｈａＳｃｒ
ｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴに合わせて設定したプレートリーダーで読み取る。データ
を分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用してＩＣ５０を得る。
【０５７７】
（実施例２３）血管内皮増殖受容体の発現および阻害アッセイ
ＶＥＧＦ受容体に対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ
２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および
ＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＫＤＲ受容体キナーゼドメイン（Ｉ
ｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ
／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによっ
て完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０
分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。
【０５７８】
（実施例２４）Ｅｐｈｒｉｎ受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）の発現および阻害アッセイ
ＥｐｈＢ４に対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当
技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本
明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、
０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳ
Ａ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＥｐｈｒｉｎ受容体Ｂ４キナーゼドメイ
ン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、
２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすること
によって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５
〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化
する。
【０５７９】
（実施例２５）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
ＥＧＦＲキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如
は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができ
る。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣ
ｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およ
びＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＥＧＦ受容体キナーゼドメイン（
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍ
ｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによ
って完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１
０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する
。
【０５８０】
（実施例２６）ＫＩＴアッセイの発現および阻害アッセイ
ＫＩＴキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ
２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３
２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＫＩＴキナー
ゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉ
ｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポット
することによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、そ
れぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによっ
て定量化する。
【０５８１】
（実施例２７）ＲＥＴの発現および阻害アッセイ
ＲＥＴキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ
２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およ
びＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＲＥＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖ
ｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡ
ＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸
セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄
する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イ
メージングによって定量化する。
【０５８２】
（実施例２８）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
ＰＤＧＦＲキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠
如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することがで
きる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇ
Ｃｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）
およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＰＤＧ受容体キナーゼドメイ
ン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質
ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応
を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リ
ン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を
、リン酸イメージングによって定量化する。
【０５８３】
（実施例２９）ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）の発現および阻害アッセ
イ
ＦＬＴ−３キナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠
如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することがで
きる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇ
Ｃｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）
およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＦＬＴ−３キナーゼドメイン
（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質Ｅ
ＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を
、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン
酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、
リン酸イメージングによって定量化する。
【０５８４】
（実施例３０）ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）の発現および阻害アッセイ
ＴＩＥ２キナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如
は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができ
る。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣ
ｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−
３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＴＩＥ２キ
ナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（
Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポ
ットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回
、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングに
よって定量化する。
【０５８５】
（実施例３１）Ｂ細胞活性化および増殖アッセイ
Ｂ細胞の活性化および増殖を阻害する１つまたは複数の対象化合物の能力を、当技術分
野で公知の標準の手順に従って決定する。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するインビ
トロ細胞増殖アッセイを確立する。アッセイは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ還元を使用して
、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施する。Ｂａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞を、Ｆｉｃ
ｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ勾配で精製し、その後ＭＡＣＳ  Ｂ細胞単離キット
（Ｍｉｌｅｔｅｎｙｉ）を使用して磁気細胞を分離する。細胞を、Ｂ細胞培地（ＲＰＭＩ
＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０ｕＭのｂＭＥ＋５ｍＭのＨＥＰＥＳ）中、
９０ｕｌとして細胞５０，０００個／ウェルで蒔く。本明細書に開示の化合物を、Ｂ細胞
培地で希釈し、体積１０ｕｌで添加する。プレートを、３７Ｃおよび５％ＣＯ２（最終濃
度０．２％ＤＭＳＯ）で３０分間インキュベートする。次いで、ＬＰＳ１０ｕｇ／ｍｌま
たはＦ（ａｂ’）２Ｄｏｎｋｅｙ抗マウスＩｇＭ５ｕｇ／ｍｌのいずれかと、２ｎｇ／ｍ
ｌの組換えマウスＩＬ４を含有するＢ細胞刺激カクテル５０ｕｌを、Ｂ細胞培地に添加す
る。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。体積１５ｕＬ
のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７Ｃおよび５％ＣＯ２
で５時間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ蛍光物質（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅ）
を、５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＩＣ５０またはＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａ
ｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用して算出する。
【０５８６】
（実施例３２）腫瘍細胞系増殖アッセイ
腫瘍細胞系の増殖を阻害する１つまたは複数の対象化合物の能力を、当技術分野で公知
の標準の手順に従って決定する。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するために、インビ
トロ細胞増殖アッセイを実施することができる。アッセイは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ還
元を使用して、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施する。ヒト腫瘍細胞系を、Ａ
ＴＣＣ（例えば、ＭＣＦ７、Ｕ−８７ＭＧ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）から得、
Ｔ７５フラスコ中で増殖集密させ、０．２５％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞
培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で１回洗浄し、腫瘍細胞培地中、９０ｕｌとして細胞５
，０００個／ウェルで蒔く。本明細書に開示の化合物を、腫瘍細胞培地で希釈し、体積１
０ｕｌで添加する。プレートを、３７Ｃおよび５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする
。体積１０ｕＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７Ｃお
よび５％ＣＯ２で３時間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ蛍光物質を、５６
０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使
用して算出する。
【０５８７】
（実施例３３）インビトロ抗腫瘍活性
本明細書に記載の化合物を、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルで評価することがで
きる。
【０５８８】
パクリタキセル不応性腫瘍モデル
１．臨床から得る卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を、患者から取り出
す。
【０５８９】
本明細書に記載の化合物を、２日毎×５回のスケジュールを使用して、段階的腫瘍を担
持するヌードマウスに投与する。
【０５９０】
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植（突然変異チューブリン）
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセルに耐性のあるヒト卵巣癌モデルである。これは、
細胞をパクリタキセルおよびベラパミル、ＭＤＲ拮抗薬（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ａｇｅｎｔ
）と共にインキュベートすることによって、感受性患者Ａ２７８０系から得る。その耐性
機構は、非ＭＤＲ関連であることが示されており、βチューブリンタンパク質をコードす
る遺伝子における突然変異に起因するものである。
【０５９１】
本明細書に記載の化合物を、２日毎×５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマ
ウスに投与することができる。
【０５９２】
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌異種移植（多剤耐性）
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親系から発症したＭＤＲ耐性結腸癌で
ある。ヌードマウスでインビボ増殖したＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、パクリタキセルに対
して一貫して高い耐性を示している。
【０５９３】
本明細書に記載の化合物を、２日毎×５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマ
ウスに投与することができる。
【０５９４】
５．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
Ｍ５０７６は、本質的にインビボでパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫であ
る。
【０５９５】
本明細書に記載の化合物を、２日毎×５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマ
ウスに投与することができる。
【０５９６】
本発明の１つまたは複数の化合物は、多剤耐性のヒト結腸癌異種移植ＨＣＴ／ＶＭ４６
または本明細書に記載のモデルを含む当技術分野で公知の任意の他のモデルにおいて、他
の治療剤と組み合わせてインビボで使用することができる。
【０５９７】
（実施例３４）ミクロソーム安定性アッセイ
１つまたは複数の対象化合物の安定性を、当技術分野で公知の標準手順に従って決定す
る。例えば、１つまたは複数の対象化合物の安定性は、インビトロアッセイによって確立
される。特に、肝臓からのマウス、ラットまたはヒトミクロソームと反応する場合の、１
つまたは複数の対象化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイが
確立される。ミクロソームと化合物の反応は、１．５ｍＬのエッペンドルフ管中で実施さ
れる。各管に、１０．０ｍｇ／ｍｌのＮＡＤＰＨ０．１μＬ；２０．０ｍｇ／ｍｌのマウ
ス、ラットまたはヒト肝臓ミクロソーム７５μＬ；０．２Ｍリン酸緩衝液０．４μＬおよ
びｄｄＨ２Ｏ４２５μＬを入れる。陰性対照（ＮＡＤＰＨなし）の管に、２０．０ｍｇ／
ｍｌのマウス、ラットまたはヒト肝臓ミクロソーム７５μＬ；０．２Ｍリン酸緩衝液０．
４μＬおよびｄｄＨ２Ｏ５２５μＬを入れる。反応は、１０．０ｍＭの試験化合物１．０
μＬを添加することによって開始する。反応管を、３７℃でインキュベートする。反応の
０、５、１０、１５、３０および６０分において、冷却メタノール３００μＬを入れた新
しいエッペンドルフ管に、サンプル１００μＬを収集する。サンプルを１５，０００ｒｐ
ｍで遠心分離にかけて、タンパク質を除去する。遠心分離にかけたサンプルの上清を、新
しい管に移す。ミクロソームと反応した後の安定な化合物の上清中濃度を、液体クロマト
グラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって測定する。
【０５９８】
（実施例３５）血漿安定性アッセイ
血漿中の１つまたは複数の対象化合物の安定性を、当技術分野で公知の標準手順に従っ
て決定する。例えば、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．、１
０巻：１０１９〜１０２６頁参照。以下の手順は、ヒトの血漿を使用するＨＰＬＣ−ＭＳ
／ＭＳアッセイであり、サル、イヌ、ラットおよびマウスを含む他の種も利用可能である
。冷凍したヘパリン化ヒト血漿を冷却水浴中で解凍し、使用前に１０分間、４℃において
２０００ｒｐｍでスピンする。原液４００μＭからの対象化合物を、事前に温めた一定分
量の血漿に添加して、試験化合物５μＭおよび０．５％ＤＭＳＯを含有する最終アッセイ
体積４００μＬ（または半減期の決定のために８００μＬ）を得る。反応物を、３７℃で
０分および６０分間、または半減期の決定のために３７Ｃで０、１５、３０、４５および
６０分間、振とうしながらインキュベートする。インキュベーション混合物５０μＬを氷
冷アセトニトリル２００μＬに移すことによって反応を停止し、５分間振とうすることに
よって混合する。サンプルを６０００×ｇで１５分間、４℃において遠心分離にかけ、上
清１２０μＬを取り出して清浄な管に入れる。次いでサンプルを蒸発乾固させ、ＨＰＬＣ
−ＭＳ／ＭＳによる分析のために提示する。
【０５９９】
所望の場合、１つまたは複数の対照または参照化合物（５μＭ）を、一方の化合物であ
る低血漿安定性のプロポキシカインおよびもう一方の化合物である中程度の血漿安定性の
プロパンテリン、これらの試験化合物と同時に試験する。
【０６００】
サンプルを、アセトニトリル／メタノール／水（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ）で再構成し
、（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、選択された反応モニタリング（ＳＲＭ）を使
用して分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、Ｃ１
２、２×２０ｍｍのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応
するピーク領域を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。６０分後に残っている親化
合物対時間０における残量の比をパーセントで表し、血漿安定性として報告する。半減期
の決定の場合、半減期は、残っている化合物（％）対時間の対数曲線の最初の線形範囲の
傾斜から推定し、一次速度則を推測する。
【０６０１】
（実施例３６）化学安定性
１つまたは複数の対象化合物の化学安定性は、当技術分野で公知の標準の手順に従って
決定する。以下に、対象化合物の化学安定性を確定するための例示的手順を詳説する。化
学安定性のアッセイに使用される初期（ｄｅｆａｕｌｔ）バッファーは、ｐＨ７．４のリ
ン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）であるが、他の適切なバッファーを使用することができる。原
液１００μＭからの対象化合物を、一定分量のＰＢＳに添加して（二重に）、試験化合物
５μＭおよび１％ＤＭＳＯを含有する最終アッセイ体積４００μＬを得る（半減期の決定
のためには、サンプル総体積７００μＬを調製する）。反応物を、３７℃で０分および２
４時間、振とうしながらインキュベートし、半減期の決定のために、サンプルを０、２、
４、６および２４時間インキュベートする。インキュベーション混合物１００μＬを氷冷
アセトニトリル１００μＬにすぐに添加することによって反応を停止し、５分間ボルテッ
クスする。次いでサンプルを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−２０℃で保存する
。所望の場合、問題とする対象化合物は２４時間にわたってかなり加水分解されるので、
対照化合物またはクロラムブシルなどの参照化合物（５μＭ）を、この化合物と同時に試
験する。サンプルを、（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、選択された反応モニタリ
ング（ＳＲＭ）を使用して分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナ
リＬＣポンプ、Ｃ１２、２×２０ｍｍのミックスモードカラムおよび勾配プログラムから
なる。分析物に対応するピーク領域を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。２４時
間後に残っている親化合物対時間０における残量の比をパーセントで表し、化学安定性と
して報告する。半減期の決定の場合、半減期は、残っている化合物（％）対時間の対数曲
線の最初の線形範囲の傾斜から推定し、一次速度則を推測する。
【０６０２】
（実施例３７）Ａｋｔキナーゼアッセイ
それに限定されるものではないが、Ｌ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、
白血病細胞、骨髄細胞、ｐ１９０形質導入細胞、ｐｈｉｌｌａｄｅｌｐｈｉａクロモソー
ム陽性細胞（Ｐｈ＋）およびマウス胎児線維芽細胞を含むＡｋｔ／ｍＴＯＲ経路の成分を
含む細胞を、一般に、ウシ胎児血清および／または抗生物質を補充したＤＭＥＭなどの細
胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。
【０６０３】
Ａｋｔ活性化に対する本明細書に開示の１つまたは複数の化合物の効果を比較するため
に、前記細胞を終夜血清不足にし、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物または約０
．１％のＤＭＳＯで約１分間〜約１時間インキュベートした後、インスリン（例えば１０
０ｎＭ）で約１分間〜約１時間刺激を与える。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウムなどの洗
浄剤およびプロテアーゼ阻害剤（例えばＰＭＳＦ）を含有する氷冷溶解バッファーに入れ
ることによって溶解する。細胞を溶解バッファーと接触させた後、溶液を手短に超音波分
解し、遠心分離によって清浄にし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロース
またはＰＶＤＦに移し、ホスホ−Ａｋｔ  Ｓ４７３、ホスホ−Ａｋｔ  Ｔ３０８、Ａｋｔ
およびβ−アクチンに対する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓ）を使用して、免疫ブロッティングする。
【０６０４】
結果は、本開示の１つまたは複数の化合物が、Ｓ４７３においてＡｋｔのインスリン刺
激性リン酸化を阻害することを示す。あるいは、本明細書に開示の幾つかの化合物はさら
に、Ｔ３０８においてＡｋｔのインスリン刺激性リン酸化を阻害する。かかるクラスの化
合物は、ラパマイシンよりも効果的にＡｋｔを阻害することができ、ｍＴＯＲＣ２阻害剤
またはＰＩ３ＫもしくはＡｋｔなどの上流キナーゼの阻害剤であることを示すことができ
る。
【０６０５】
（実施例３８）血中のキナーゼシグナル伝達
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達は、ｐｈｏｓｆｌｏｗ法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  
Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７年；４３４：１３１〜５４頁）を使用して血球中で測定する。
この方法の利点は、それが生来単一細胞アッセイであり、したがって集団平均ではなく細
胞の異種性を検出し得ることである。これによって、他のマーカーによって定義された様
々な集団におけるシグナル伝達状態を同時に区別（ｄｉｎｓｔｉｎｃｔｉｏｎ）すること
ができる。Ｐｈｏｓｆｌｏｗは、かなり定量的でもある。本明細書に開示の１つまたは複
数の化合物の効果を試験するために、未分化脾細胞または末梢血単核細胞を抗ＣＤ３で刺
激して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を開始する。次いで細胞を固定し、表面マーカーおよ
び細胞内リンタンパク質のために染色する。本明細書に開示の阻害剤は、Ａｋｔ−Ｓ４７
３およびＳ６の抗ＣＤ３媒介性リン酸化を阻害する一方、ラパマイシンはＳ６リン酸化を
阻害し、試験条件下でＡｋｔリン酸化を強化すると予期される。
【０６０６】
同様に、一定分量の全血を、様々な濃度のビヒクル（例えば０．１％ＤＭＳＯ）または
キナーゼ阻害剤で１５分間インキュベートした後、抗κ軽鎖抗体（Ｆａｂ’２フラグメン
ト）を使用して刺激を与えて、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）（抗ＣＤ３と２次抗体）またはＢ
細胞受容体（ＢＣＲ）を架橋する。約５分および１５分後、サンプルを固定し（例えば、
冷却した４％パラホルムアルデヒド）、ｐｈｏｓｆｌｏｗのために使用する。表面染色を
用いて、当技術分野で公知の細胞表面マーカーを対象とした抗体を使用して、ＴおよびＢ
細胞を区別する。次いで、ＡｋｔおよびＳ６などのキナーゼ基質のリン酸化レベルを、固
定細胞をこれらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識化抗体でインキュ
ベートすることによって測定する。次いで、細胞集団をフローサイトメトリーによって分
析する。
【０６０７】
（実施例３９）コロニー形成アッセイ
ｐ１９０ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルスで新しく形質転換したマウスの骨髄細胞（本明
細書では、ｐ１９０形質導入細胞と呼ぶ）を、約７日間、約３０％血清中組換えヒトＩＬ
−７を含むＭ３６３０メチルセルロース培地中、様々な薬物の組合せの存在下で蒔き、形
成したコロニーの数を、顕微鏡下で目視検査によって計数する。
【０６０８】
あるいは、ヒト末梢血単核細胞を、初期診断または初期再発時のＰｈｉｌａｄｅｌｐｈ
ｉａクロモソーム陽性（Ｐｈ＋）および陰性（Ｐｈ−）の患者から得る。生存細胞を単離
し、ＣＤ１９＋ＣＤ３４＋Ｂ細胞前駆体のために濃縮する。終夜液体培養した後、サイト
カイン（ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３リ
ガンドおよびエリスロポエチン）および本開示のいずれかの化合物と組み合わせた様々な
濃度の公知の化学療法剤を補充したｍｅｔｈｏｃｕｌｔ  ＧＦ＋Ｈ４４３５、Ｓｔｅｍ  
Ｃｅｌｌ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）に、細胞を蒔く。コロニーを、顕微鏡検査によっ
て１２〜１４日後に計数する。この方法は、付加的または相乗的活性の証拠について試験
するために使用することができる。
【０６０９】
（実施例４０）白血病細胞に対するキナーゼ阻害剤のインビボ効果
レシピエントである雌マウスに、γ源からそれぞれ約５Ｇｙで、約４時間離して２回の
投与で致死的放射線を照射する。２回目の放射線投与の約１時間後、マウスに約１×１０
６個の白血病細胞（例えば、Ｐｈ＋ヒトもしくはマウス細胞、またはｐ１９０形質導入骨
髄細胞）を静脈注射する。これらの細胞を、３〜５週齢のドナーマウスからの放射線防護
線量の約５×１０６個の正常な骨髄細胞と一緒に投与する。レシピエントに、水に入れた
抗生物質を与え、毎日モニターする。約１４日後に罹患したマウスを安楽死させ、リンパ
器官を分析のために回収する。キナーゼ阻害剤の処理は、白血病細胞注射の約１０日後に
開始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最大約３５日まで、毎日継続する。阻害剤は
、経口洗浄によって与える。
【０６１０】
末梢血液細胞を、約１０日目（処理前）および安楽死時（処理後）に収集し、標識化抗
ｈＣＤ４抗体と接触させ、フローサイトメトリーによって計数する。この方法を使用して
、試験条件下で、公知の化学療法剤（例えばＧｌｅｅｖｅｃ）のみを用いた処理と比較し
て、公知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示の１つまたは複数の化合物の相乗効
果によって、白血病血球計数が著しく低減することを示すことができる。
【０６１１】
（実施例４１）狼瘡疾患のモデルマウスの処理
Ｂ細胞におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達に対抗する阻害性受容体ＦｃγＲＩＩｂをもたな
いマウスは、高い浸透度の狼瘡を発症する。ＦｃγＲＩＩｂノックアウトマウス（Ｒ２Ｋ
Ｏ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）は、幾人かの狼瘡の患者がＦｃγＲＩＩｂの発現または
機能の低下を示す場合、ヒト疾患の有効なモデルとみなされる（Ｓ．  Ｂｏｌｌａｎｄお
よびＪ．Ｖ．  Ｒａｖｔｅｃｈ  ２０００年、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２巻：２７７〜２８
５頁）。
【０６１２】
Ｒ２ＫＯマウスは、月齢約４〜６カ月以内に、抗核抗体、糸球体腎炎およびタンパク尿
を伴って狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体ＲＡＤ００
１（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから利用可能）をベンチマーク化合物として使用し
、経口投与する。この化合物は、Ｂ６．Ｓｌｅ１ｚ．Ｓｌｅ３ｚモデルにおける狼瘡症候
を緩和することが示されている（Ｔ．  Ｗｕら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１７
巻：２１８６〜２１９６頁）。
【０６１３】
Ｒ２ＫＯ、ＢＸＳＢまたはＭＬＲ／ｌｐｒなどの狼瘡疾患モデルマウスを、月齢約２カ
月において約２カ月処理する。マウスに、ビヒクル、ＲＡＤ００１を約１０ｍｇ／ｋｇま
たは本明細書に開示の化合物を約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
およそ試験期間の間中、血液および尿サンプルを得、抗核抗体（血清の希釈物中）または
タンパク質濃度（尿中）について試験する。血清を、ＥＬＩＳＡによって、抗ｓｓＤＮＡ
および抗ｄｓＤＮＡ抗体についても試験する。動物を６０日目に安楽死させ、脾臓重量お
よび腎臓疾患を測定するために、組織を回収する。糸球体腎炎を、Ｈ＆Ｅで染色した腎臓
切片で評価する。処理停止後約２カ月間、同じエンドポイントを使用して他の動物を試験
する。
【０６１４】
当技術分野で確立されているこのモデルを使用して、本明細書に開示のキナーゼ阻害剤
が、狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症候の発症を抑制または遅延し得ることを示すこ
とができる。
【０６１５】
（実施例４２）マウス骨髄移植アッセイ
雌のレシピエントマウスに、γ線源から致死的放射線を照射する。放射線投与の約１時
間後、初期継代のｐ１９０形質導入培養物から約１×１０６個の白血病細胞をマウスに注
射する（例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５年８月、１
６１巻（１号）：５１〜６頁に記載の通り）。これらの細胞は、３〜５週齢のドナーマウ
スからの、放射線防護線量の約５×１０６個の正常な骨髄細胞と一緒に投与される。レシ
ピエントに、抗体を水に入れて与え、毎日モニターする。約１４日後に罹患したマウスを
安楽死させ、フローサイトメトリーおよび／または磁気濃縮（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｅｎｒ
ｉｃｈｍｅｎｔ）のために、リンパ器官を回収する。処理は、およそ１０日目に開始し、
マウスが罹患するまでまたは移植後最長約３５日後まで、毎日継続する。薬物を強制経口
（ｐ．ｏ．）によって与える。パイロット実験では、治癒性はないが、白血病の発症を約
１週間以下遅延する用量の化学治療剤を同定し、対照をビヒクル処理し、またはこのモデ
ルにおける白血病誘発を遅延するが治癒しないことが既に示されている化学療法剤（例え
ば、イマチニブ約７０ｍｇ／ｋｇ毎日２回）で処理する。第１相では、ｅＧＦＰを発現す
るｐ１９０細胞を使用し、死後分析は、骨髄、脾臓およびリンパ節（ＬＮ）における白血
病細胞のパーセンテージのフローサイトメトリーによる計数に限定される。第２相では、
ヒトＣＤ４の無尾形態を発現するｐ１９０細胞を使用し、死後分析は、ｈＣＤ４＋脾臓か
らの細胞を磁気分類し、その後非常に重要なシグナル伝達エンドポイントであるｐＡｋｔ
−Ｔ３０８およびＳ４７３；ｐＳ６およびｐ４ＥＢＰ−１の免疫ブロット分析を行うこと
を含む。免疫ブロット検出のための対照として、分類した細胞を、溶解前の本開示の阻害
剤のキナーゼ阻害剤の存在下、またはそれなしにインキュベートする。場合によって「ｐ
ｈｏｓｆｌｏｗ」を使用して、事前の分類なしに、ｈＣＤ４依存性細胞におけるｐＡｋｔ
−Ｓ４７３およびｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出する。これらのシグナル伝達試験は、
例えば薬物処理したマウスが３５日目の時点で臨床的白血病を発症していなかった場合に
特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを作成し、当技術分野で公
知の方法に従って統計的分析を実施する。ｐ１９０細胞からの結果を、別個に累積的に分
析する。
【０６１６】
末梢血のサンプル（１００〜２００μｌ）を、処理開始の直前の１０日目に開始して毎
週全てのマウスから得る。血漿を、薬物濃度測定のために使用し、細胞を白血病マーカー
（ｅＧＦＰまたはｈＣＤ４）および本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについ
て分析する。
【０６１７】
当技術分野で公知のこの一般的アッセイを使用して、有効治療量の本明細書に開示の化
合物が、白血病細胞の増殖を阻害するために使用し得ることを示すことができる。
【０６１８】
（実施例４３）目由来の上皮細胞の細胞培養
目の上皮細胞を、死後死後５日以内に、Ｏｐｔｉｓｏｌ（Ｂａｕｓｃｈ  ａｎｄ  Ｌｏ
ｍｂ、カリフォルニア州アーバイン）中、冷却保存条件下で保存していた角膜から、また
は生存ドナーからの角膜生検から得る。組織をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、３７℃で
３０分間、Ｄｉｓｐａｓｅ  ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｂａｓｅｌ、
スイス）でインキュベートし、上皮表面を穏やかにこすって、下にある角膜実質から上皮
を分離する。次いで、分離した上皮をインキュベートし、ピペットでトリプシン−エチレ
ンジアミンテトラ酢酸に入れて、単一細胞懸濁液を得る。次いで、トリプシンを角膜上皮
培地で中和する。角膜上皮培地は、１０％照射ウシ胎児血清、ヒドロコルチゾン０．４μ
ｇ／ｍＬ、コレラ毒素０．１ｎｍｏｌ、組換えヒトインスリン５μｇ／ｍＬおよび上皮増
殖因子１０ｎｇ／ｍＬを入れた、２：１の比のダルベッコ改変イーグル培地：Ｆ１２基本
培地、ならびに抗菌剤としてのペニシリン（１００ＩＵ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（
１００μｇ／ｍＬ）およびアムホテリシンＢ（０．２５μｇ／ｍＬ）から構成する。８０
％集密に達した後、細胞を、１：４の比で継代することによって維持する。目の上皮細胞
を、試験化合物を細胞に接触させ、市販のＭＴＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して
生存率についてアッセイすることによって、増殖または毒性の阻害についてスクリーニン
グする。
【０６１９】
（実施例４４）目由来の内皮細胞の細胞培養
全ての組織を、試験前１０日未満の間、保存培地（Ｏｐｔｉｓｏｌ；Ｃｈｉｒｏｎ  Ｖ
ｉｓｉｏｎ、カリフォルニア州アーバイン）中４℃で維持する。組織を、ゲンタマイシン
５０ｍｇ／ｍＬおよびアムホテリシンＢ１．２５ｍｇ／ｍＬを入れたＤＭＥＭで３回すす
ぐ。角膜中央を、８ｍｍ直径のトレフィンによって取り出す。その後、デスメ膜および角
膜内皮細胞を、解剖用顕微鏡下で末梢角強膜組織の後部表面から剥がし、補充ホルモン上
皮培地（ＳＨＥＭ）中コラゲナーゼＡ２ｍｇ／ｍＬ（５％ＦＢＳ、０．５％ジメチルスル
ホキシド、マウスＥＧＦ２ｎｇ／ｍＬ、インスリン５μｇ／ｍＬ、トランスフェリン５μ
ｇ／ｍＬ、セレニウム５ｎｇ／ｍＬ、ヒドロコルチゾン０．５μｇ／ｍＬ、１ｎＭコレラ
毒素、ゲンタマイシン５０μｇ／ｍＬおよびアムホテリシンＢ１．２５μｇ／ｍＬを補充
した等体積のＨＥＰＥＳ−緩衝ＤＭＥＭおよびＨａｍ’ｓ  Ｆ１２から構成されている）
で、３７℃において１．５〜１６時間消化する。消化後、形成したＨＣＥＣが凝集し、そ
れを２０００ｒｐｍにおいて３分間遠心分離にかけることによって収集して、消化液を除
去する。対照として、デスメ膜の一片も、１０ｍｇ／ｍＬのＳＨＥＭ中Ｄｉｓｐａｓｅ  
ＩＩおよびトリプシン／ＥＤＴＡ中で最大３時間消化する。
【０６２０】
単離したＨＣＥＣ凝集体の保存
得られたＨＣＥＣの凝集体を、完全補充したＫＳＦＭ（保存培地１）、ＫＳＦＭ補充し
たＤＭＥＭ／Ｆ１２（保存培地２）またはＦＢＳなしにＳＨＥＭ補充したＤＭＥＭ／Ｆ１
２（保存培地３）中で保存する。全てのこれらの培地は血清を含まず、中でも主な差異の
１つがカルシウム濃度であり、これは保存培地１で０．０９ｍＭであるが、保存培地２お
よび３では１．０５ｍＭである。ＨＣＥＣ凝集体を、組織培養インキュベーター中３７℃
で最大３週間保存する。細胞生存率を決定し（生存および死亡アッセイ；Ｉｎｖｉｔｒｏ
ｇｅｎ）、ＳＨＥＭ中でそれらを継代することによっても評価する。
【０６２１】
単離したＨＣＥＣ凝集体の増大
次いで、得られたＨＣＥＣ凝集体を、消化直後または保存培地での保存期間後のいずれ
かにおいて、プラスチック皿上でｂＦＧＦ４０ｎｇ／ｍＬ、ＢＰＥ０．１ｍｇ／ｍＬおよ
びＮＧＦ２０ｎｇ／ｍＬなどの追加の増殖因子を含む、またはそれらを含まないＳＨＥＭ
中、３７℃および５％ＣＯ２の下で培養する。培地は、２〜３日ごとに変える。幾つかの
ＨＣＥＣ凝集体を、３７℃において１０分間、トリプシン／ＥＤＴＡで前処理して、前述
の培養前に内皮細胞を解離する。
【０６２２】
免疫染色
ＨＣＥＣ凝集体をＯＣＴに包埋し、凍結切片法にかける。低温切片４μｍを室温（ＲＴ
）で３０分間空気乾燥させ、−２０℃において１０分間、冷却アセトンで固定する。免疫
染色に使用する切片を、ＰＢＳで再水和し、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中で１０
分間インキュベートする。ＰＢＳで３回、それぞれ５分間すすぎ、２％ＢＳＡで事前イン
キュベーションして非特異的染色を遮断した後、切片を、抗ラミニン５、タイプＩＶコラ
ーゲン、パールカン、ＺＯ−１およびコネキシン４３（全て１：１００）抗体で１時間イ
ンキュベートする。ＰＢＳで３回、１５分間洗浄した後、切片をＦＩＴＣ結合した第２抗
体（１：１００のヤギ抗ウサギまたは抗マウスＩｇＧ）で４５分間インキュベートする。
ＰＢＳでさらに３回、それぞれ１０分間洗浄した後、それらをヨウ化プロピジウム（１：
１０００）またはＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２（１０μｇ／ｍＬ）で対比染色し、次いでａ
ｎｔｉｆａｄｅ溶液を入れ、蛍光顕微鏡で分析する。２４ウェルプレートまたはチャンバ
ースライドで培養したＨＣＥＣを、ＲＴで１５分間、４％パラホルムアルデヒドで固定し
、抗ＺＯ−１およびコネキシン４３抗体で直前に記載のように染色する。Ｋｉ６７の免疫
組織化学的染色のために、内因性ペルオキシダーゼ活性を、０．６％過酸化水素によって
１０分間遮断する。非特異的染色を、１％正常ヤギ血清によって３０分間遮断する。次い
で、細胞を抗Ｋｉ６７抗体（１：１００）で１時間インキュベートする。ＰＢＳで３回、
１５分間洗浄した後、細胞をビオチン化ウサギ抗マウスＩｇＧ（１：１００）で３０分間
インキュベートし、その後ＡＢＣ試薬で３０分間インキュベートする。反応生成物を、Ｄ
ＡＢで５分間生じさせ、光学顕微鏡によって調べる。
【０６２３】
細胞生存率およびＴＵＮＥＬアッセイ
細胞生存率およびターミナルデオキシリボヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性Ｆ
ＩＴＣ結合ｄＵＴＰニック末端ＤＮＡ標識（ＴＵＮＥＬ）アッセイを使用して、それぞれ
生存細胞およびアポトーシス細胞を決定する。ＨＣＥＣ凝集体を、細胞生存率アッセイ試
薬で、ＲＴにおいて１５分間インキュベートする。生存細胞を、細胞質の緑色蛍光染色に
よって区別し、死滅細胞は、核を赤色蛍光で染色する。ＴＵＮＥＬアッセイは、製造者の
指示に従って実施する。簡潔には、ＨＣＥＣ凝集体の断面を、ＲＴにおいて２０分間、４
％パラホルムアルデヒドで固定し、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を透過する。次いでサ
ンプルを、切れ目を入れた３’−ヒドロキシルＤＮＡ末端を修復するために、外因性Ｔｄ
Ｔおよびフルオレセイン結合したｄＵＴＰで、３７℃において６０分間インキュベートす
る。細胞を、陽性対照としてＤＮａｓｅ  Ｉで処理し、陰性対照細胞を、ｒＴｄＴ酵素を
含まないバッファーでインキュベートする。アポトーシス核を、緑色蛍光で標識化する。
【０６２４】
（実施例４５）網膜細胞の細胞培養
目を、それらの赤道に沿って半分に切断し、当技術分野で公知の標準法に従って、神経
網膜を緩衝生理食塩水中で目の前部から切開する。簡潔には、網膜、毛様体および硝子体
を、目の前半分から無傷で切除し、網膜を、透明な硝子体から穏やかに分離する。それぞ
れの網膜をパパインで解離し（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニュージャージー州レイクウッド）、その後ウシ胎児血清（ＦＢＳ
）で不活化し、ＤＮａｓｅＩ１３４Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍｌを添加する。酵素的に解離し
た細胞を粉砕し、遠心分離によって収集し、インスリン２５μｇ／ｍｌ、トランスフェリ
ン１００μｇ／ｍｌ、６０μＭプトレッシン、３０ｎＭセレニウム、２０ｎＭプロゲステ
ロン、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、０．０５Ｍの
Ｈｅｐｅｓおよび１０％ＦＢＳを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ
１２培地（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓ、カリフォルニア州カールスバッド）に再懸濁する。解離した一次網膜（ｒｅｔｉ
ｎａ  ｌ）細胞を、ポリ−Ｄ−リシン−およびマトリゲル−（ＢＤ、ニュージャージー州
フランクリンレイクス）でコーティングしたガラスカバースリップ上に蒔き、それを２４
ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅｓ
、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ペンシルベニア州ピッツバーグ）に置く。細胞
を、培養下で３７℃および５％ＣＯ２において５日〜１カ月間、培地（わずか１％のＦＢ
Ｓを含むことを除き前述の通り）０．５ｍｌ中で維持する。
【０６２５】
免疫細胞化学分析
網膜神経細胞を、１、３、６および８週間、本発明の試験化合物の存在下およびそれな
しに培養し、細胞を各時点で免疫細胞化学によって分析する。免疫細胞化学分析は、当技
術分野で公知の標準技術に従って実施される。桿体光受容器を、ロドプシン特異的抗体（
マウスモノクローナル、１：５００希釈；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、カリフォルニア州テメキュ
ラ）で標識化することによって同定する。中重量の（ｍｉｄ−ｗｅｉｇｈｔ）神経フィラ
メントに対する抗体（ＮＦＭラビットポリクローナル、１：１０，０００希釈、Ｃｈｅｍ
ｉｃｏｎ）を使用して、神経節細胞を同定し、β３−チューブリンに対する抗体（Ｇ７１
２１マウスモノクローナル、１：１０００希釈、Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マジ
ソン）を使用して、介在ニューロンおよび神経節細胞を一般に同定し、カルビンジンに対
する抗体（ＡＢ１７７８ラビットポリクローナル、１：２５０希釈、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）
およびカルレチニンに対する抗体（ＡＢ５０５４ラビットポリクローナル、１：５０００
希釈、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）を使用して、内顆粒層のカルビンジンおよびカルレチニンを発
現する介在ニューロンの亜集団を同定する。簡潔には、網膜細胞培養物を、４％パラホル
ムアルデヒド（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ、Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ペンシルベ
ニア州）および／またはエタノールで固定し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢ
Ｓ）ですすぎ、３７℃において１時間、一次抗体でインキュベートする。次いで細胞をＤ
ＰＢＳですすぎ、二次抗体（Ａｌｅｘａ  ４８８−またはＡｌｅｘａ  ５６８結合した二
次抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、オレゴン州））でインキュ
ベートし、ＤＰＢＳですすぐ。核を４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（Ｄ
ＡＰＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で染色し、培養物をＤＰＢＳですすいだ後
、ガラスカバースリップを除去し、観察および分析のために、それらをＦｌｕｏｒｏｍｏ
ｕｎｔ−Ｇ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、アラバマ州）
と共にガラススライド上に置く。
【０６２６】
（実施例４６）マトリゲルプラグ血管形成アッセイ
試験化合物を含有するマトリゲルを、それが固化してプラグを形成する箇所に、皮下ま
たは眼内注射する。プラグを、動物において７〜２１日後に回収し、組織学的に調べて、
血管がそれに入り込んだ度合いを決定する。血管形成は、組織切片における血管を定量化
することによって測定される。あるいは、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ
）標識化デキストラン１５０を使用して、血漿量の蛍光測定を実施する。結果は、血管形
成を阻害し、したがって異常血管形成および／または血管浸透性に関係する目の障害の治
療に有用であると予期される本明細書に開示の１つまたは複数の化合物を示すことが予期
される。
【０６２７】
（実施例４７）角膜血管形成アッセイ
角膜にポケットを生成し、血管形成誘発性製剤を含有するプラグ（例えば、ＶＥＧＦ、
ＦＧＦまたは腫瘍細胞）がこのポケットに導入される場合に、末梢角膜縁脈管構造からの
新しい血管の内部増殖を誘発する。ＥＬＶＡＸ（エチレンビニルコポリマー）またはＨｙ
ｄｒｏｎなどの徐放材料を使用して、血管形成誘発性物質を角膜ポケットに導入する。あ
るいはスポンジ材料を使用する。
【０６２８】
推定阻害剤の、角膜内の局所誘発型（例えばスポンジ移植片）血管形成反応（例えば、
ＦＧＦ、ＶＥＧＦまたは腫瘍細胞による）に対する作用。試験化合物を、経口、全身投与
し、または目に直接投与する。全身投与は、ボーラス注射によって、またはより有効には
、試験阻害剤を搭載した浸透ポンプの移植などの徐放による方法を使用することによって
行われる。目への投与は、それに限定されるものではないが、点眼剤、クリーム、乳剤ま
たはゲル剤の局所投与、硝子体内注射を含む本明細書に記載の方法のいずれかによって行
われる。
【０６２９】
血管反応は、マウスにおいて立体顕微鏡を使用して、実験過程を通して直接観察するこ
とによってモニターする。角膜の脈管構造の最終的な可視化は、蛍光色素標識化高分子量
デキストランを投与することによって達成される。定量化は、血管浸透領域、血管形成刺
激に対する経時的な血管進行、または蛍光の場合には、ヒストグラム分析もしくは特異的
（バックグラウンド）閾値上の画素数を測定することによって実施される。
【０６３０】
結果は、血管形成を阻害し、したがって異常血管形成および／または血管浸透性に関係
する目の障害の治療に有用であると予期される本明細書に開示の１つまたは複数の化合物
を示すことが予期される。
【０６３１】
（実施例４８）マイクロタイタープレート血管形成アッセイ
アッセイプレートは、コラーゲンプラグを、コラーゲンプラグ１個当たりそれぞれ４０
０〜５００個の細胞を含有する５〜１０個の細胞球状体と共に各ウェルの底部に置くこと
によって調製する。それぞれのコラーゲンプラグを、１ウェル当たり保存培地１１００μ
ｌで覆い、後に使用するために保存する（１〜３日、３７℃、５％ＣＯ２）。プレートを
シーリングで封止する。試験化合物を、アッセイ培地２００μｌに溶解し、少なくとも１
個のウェルはＶＥＧＦ陽性対照を含み、少なくとも１個のウェルはＶＥＧＦまたは陰性対
照としての試験化合物を含まない。アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、
保存培地を注意深くピペットで取り出す。試験化合物を含有するアッセイ培地を、ピペッ
トで取ってコラーゲンプラグ上に置く。プラグを、加湿したインキュベーター（３７℃、
５％ＣＯ２）内に２４〜４８時間置く。発芽数を計数し、平均発芽長を測定し、または累
積発芽長を決定することによって、血管形成を定量化する。アッセイは、アッセイ培地を
除去し、１ウェル当たりＨａｎｋｓ  ＢＳＳ中１０％パラホルムアルデヒド１ｍｌを添加
し、４℃で保存することによって、後の分析のために保存することができる。結果は、目
由来の細胞を含む試験した様々な細胞種において血管形成を阻害する化合物を同定するこ
とが予期される。
【０６３２】
（実施例４９）ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ  Ｔ細胞独立性Ｂ細胞活性化アッセイ
Ｔ細胞独立性抗体産生を抑制する本発明の化合物の作用を試験するために、ＴＮＰ−Ｆ
ｉｃｏｌｌ  Ｂ細胞活性化アッセイを本明細書に記載の通り使用した。本発明の化合物を
、適切なビヒクル（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８５％ポリエチレング
リコール４００、１０％ｓｏｌｕｔｏｒ）に溶解した。化合物は、４〜１０週齢のマウス
にＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ処理する約１時間前に経口投与した。Ｂ細胞活性化に対する化合
物の作用を研究するために、マウスの組を以下の表に従って群に分けた。
【０６３３】
【表６】
2016135768.tif 000153
群１の４匹の動物および群２〜７の８匹の動物を、７日目の最終化合物投与後に、ＣＯ
２中に２時間置いて安楽死させた。血液を、心穿刺（ｃａｄｉｏ−ｐｕｎｃｔｕｒｅ）に
よってすぐに収集し、３７℃で１時間保持して凝固させ、その後４℃で終夜インキュベー
トして、凝固を縮小させた。翌日デカントし、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけ
ることによって血清を収集した。次いで、収集した血清を、その後の分析のために−８０
℃で冷凍した。
【０６３４】
血清サンプルを、本明細書に記載の通り、ＥＬＩＳＡによって抗ＴＮＰ抗体価について
分析した。ＴＮＰ−ＢＳＡを、Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｂマイクロタイタープレート上
に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中１０μｇ／ｍｌの濃度において１００μｌ／ウェ
ルでコーティングした。Ｍａｘｉｓｏｒｂプレートを室温で１．５時間インキュベートし
、溶液を除去した。ブロッキングバッファー（例えば、ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）２００μｌ
／ウェルを各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートを、２００μ
ｌ／ウェルのＰＢＳ０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄バッファー）で１回洗浄した。各
マウスからの血清のブロッキングバッファー中１：２希釈物を、マイクロタイタープレー
トの第１カラム（１）の各ウェルに添加した。次いで、カラム１の各ウェルの血清を、ブ
ロッキングバッファーで３倍希釈し、カラム２に添加した。カラム２の各ウェル中の血清
を、ブロッキングバッファーで３倍希釈し、カラム３に添加した。この手順を、マイクロ
タイタープレートの１２のカラムで反復した。マイクロタイタープレートを室温で１時間
インキュベートした。プレートから血清を除去し、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄
した。ブロッキングバッファーで１：２５０希釈したヤギ抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰ１０
０μｌ／ウェルを各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。抗マウスＩｇＧ
３−ＨＲＰをマイクロタイタープレートから除去し、プレートを洗浄バッファーで６回洗
浄した。ＨＲＰ基質（ＡＢＴＳ溶液２００μｌ＋３０％Ｈ２Ｏ２＋クエン酸バッファー１
０ｍｌ）を、１００μｌ／ウェルで各ウェルに添加し、暗室で２〜２０分インキュベート
し、抗ＴＮＰ  ＩｇＧ３の量を、分光光度法によって４０５ｎｍで決定した。同様に、抗
ＴＮＰ  ＩｇＧおよび全ての抗ＴＮＰ  Ａｂを、それぞれ抗マウスＩｇＭ−ＨＲＰおよび
抗マウスＩｇ−ＨＲＰを使用して決定した。
【０６３５】
図２に示した結果はさらに、試験化合物＃７および＃５３が、各条件下でビヒクル対照
マウスと比較して、３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでＩｇＧ３レベルをそれぞれ３．４およ
び６．５倍低減したことを示す。図２はさらに、化合物＃５３が、試験条件下でビヒクル
対照マウスと比較して、６０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでＩｇＧ３レベルを２９．９倍低減
したことを示す。
【０６３６】
（実施例５０）ラット発症型タイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎アッセイ
自己免疫疾患である関節炎に対する本発明の化合物の作用を研究するために、コラーゲ
ン誘発性発症型関節炎モデルを使用した。雌のＬｅｗｉｓラットに、０日目にコラーゲン
を注射した。ウシタイプＩＩコラーゲンを、０．０１Ｎ酢酸中４ｍｇ／ｍｌ溶液として調
製した。等体積のコラーゲンおよびフロイント不完全アジュバントを、乳化材料のビーズ
が水中でその形態を保持するまで手動で混合することによって、乳化させた。各げっ歯類
に、それぞれの注射時間において混合物３００μｌを注射し、背部の３つの皮下部位にわ
たって展開した。
【０６３７】
経口化合物投与を０日目に開始し、ビヒクル（５％ＮＭＰ、８５％ＰＥＧ４００、１０
％Ｓｏｌｕｔｏｌ）またはビヒクル中の本発明の化合物または対照（例えばメトトレキサ
ート）を、毎日１２時間間隔で１６日にわたって継続した。ラットを、０、３、６、９〜
１７日目に秤量し、足首のノギス測定を９〜１７日目に行った。最終体重を量り、次いで
動物を１７日目に安楽死させた。安楽死させた後、血液を抜き、後脚および膝を取り出し
た。血液を、薬物動態実験ならびに抗タイプＩＩコラーゲン抗体ＥＬＩＳＡアッセイのた
めにさらに処理した。後足を秤量し、次いで膝を１０％ホルマリン中で保存した。続いて
、足および膝を顕微鏡観察（ｍｉｃｒｏｃｏｐｙ）のために処理した。肝臓、脾臓および
胸腺も秤量した。坐骨神経を、組織病理のために準備した。
【０６３８】
膝および足首関節を１〜２日間固定し、４〜５日間脱灰した。足首関節を縦半分に切断
し、膝を前額面に沿って半分に切断した。次いで関節を処理し、包埋し、切片化し、トル
イジンブルーで染色した。関節のスコア化を、以下の基準に従って行った。
【０６３９】
膝および足首の炎症
０＝正常
１＝滑膜／関節周囲組織における炎症細胞の最小限の浸潤
２＝軽度の浸潤
３＝中等度の浮腫を伴う中等度の浸潤
４＝顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
５＝重症の浮腫を伴う重症の浸潤
足首パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
２＝軽度の浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の＜１／４）
３＝中等度の浸潤（辺縁帯において脛骨または小足根骨の１／４〜１／３が罹患）
４＝顕著な浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の１／２〜３／４が罹患）
５＝重症の浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の＞３／４が罹患、全体構造の重症の
捻挫）
膝パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
２＝軽度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨領域の最大１／４にわたって拡大）
３＝中等度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨領域の＞１／４かつ＜１／２にわ
たって拡大）
４＝顕著な浸潤（脛骨または大腿骨表面の１／２〜３／４にわたって拡大）
５＝重症の浸潤（表面の＞３／４に拡大）
軟骨損傷（足首、小足根骨重視）
０＝正常
１＝最小限＝明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色
の最小限から軽度の喪失
２＝軽度＝限局性の軽度（表在性）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、
トルイジンブルー染色の軽度喪失
３＝中等度＝多源性であり中等度の（中間帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／または
コラーゲン破壊があり、小足根骨が１／２〜３／４の深度まで罹患した、トルイジンブル
ー染色の中等度の喪失
４＝顕著＝多源性であり顕著な（深部帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラ
ーゲン破壊があり、１つまたは複数の小足根骨が軟骨の全層喪失を有する、トルイジンブ
ルー染色の顕著な喪失
５＝重症＝多源性であり重症の（タイドマークまでの深度）軟骨細胞喪失および／または
コラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の重症のびまん性喪失
軟骨損傷（膝、大腿骨顆重視）
０＝正常
１＝最小限＝明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色
の最小限から軽度の喪失
２＝軽度＝限局性の軽度（表在性）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、
トルイジンブルー染色の軽度喪失
３＝中等度＝多源性からびまん性の中等度の（中間帯域までの深度）軟骨細胞喪失および
／またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の中等度の喪失
４＝顕著＝多源性からびまん性の顕著な（深部帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／ま
たはコラーゲン破壊があり、あるいは一方の大腿骨表面が完全にまたはほぼ完全に喪失し
ている、トルイジンブルー染色の顕著な喪失
５＝重症＝両方の大腿骨および／または脛骨に多源性であり重症の（タイドマークまでの
深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の重症
のびまん性喪失
骨吸収（足首）
０＝正常
１＝最小限＝低倍率では容易に明らかにならない小領域の再吸収、まれに破骨細胞
２＝軽度＝低倍率では容易に明らかにならないより多数の領域の再吸収、より多数の破骨
細胞、辺縁帯において再吸収された脛骨または足根骨＜１／４
３＝中等度＝皮質の全層欠陥のない髄質骨梁および皮質骨の明らかな再吸収、幾らかの髄
質骨梁の喪失、低倍率で明らかな病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または
足根骨の１／４〜１／３が罹患
４＝顕著＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残りの皮質表面のプロファイルの捻挫を伴う、髄
様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の１／２〜３／４
が罹患
５＝重症＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残りの皮質表面のプロファイルの捻挫を伴う、髄
様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の＞３／４が罹患
、全体構造の重症の捻挫
骨吸収（膝）
０＝正常
１＝最小限＝低倍率では容易に明らかにならない小領域の再吸収、まれに破骨細胞
２＝軽度＝より多数の領域の再吸収、脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／４
に及ぶ軟骨下骨の明らかな喪失
３＝中等度＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の＞１／４かつ＜１／２に及ぶ軟
骨下骨の明らかな再吸収
４＝顕著＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の≧１／２かつ＜３／４に及ぶ軟骨
下骨の明らかな再吸収
５＝重症＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の＞３／４に及ぶ破壊による全体の
関節の捻挫
身体／足の重量の統計的分析、足のＡＵＣパラメータおよび病理組織学的パラメータを
、スチューデントのｔ試験または他の適切な試験（ＡＮＯＶＡと事後試験）を使用して、
有意水準５％の有意性の組を用いて評価した。足の重量およびＡＵＣの阻害パーセントを
、以下の式を使用して算出した。
％阻害＝Ａ−Ｂ／Ａ×１００
Ａ＝平均疾患対照−平均正常
Ｂ＝平均処理−平均正常
図３に示した結果は、試験条件下での、ラット発症型タイプＩＩコラーゲン誘発性関節
炎モデルにおける平均足首直径に対する、１２時間間隔での１０、３０および６０ｍｇ／
ｋｇの用量の化合物＃５３の経時的作用を示す。ビヒクルのみの対照またはメトトレキサ
ート対照に対して、本発明の化合物は、関節炎誘発性の足首直径増大の有意な経時的低減
を示した。
【０６４０】
図４に示した結果は、試験条件下での、前述の炎症、パンヌス、軟骨損傷および骨再吸
収のカテゴリーにおける足首の組織病理に対する化合物＃７および＃５３の作用を示す。
結果は、試験条件下での本発明の化合物（即ち化合物＃５３）の１つによる、１つまたは
複数のカテゴリーにおける有意な低減を示している。図４はさらに、試験条件下での６０
ｍｇ／ｋｇにおける本発明の化合物（即ち化合物＃５３）の１つについて、足首の組織病
理のあらゆるカテゴリーにおける統計的に有意な低減が見られることを示している。これ
によって、本発明の１つまたは複数の化合物が、関節炎病状の治療および低減に有用とな
り得ることが示される。
【０６４１】
図５に示した結果は、試験条件下での膝の組織病理に対する化合物＃７および＃５３の
作用を示す。結果は、膝の組織病理における用量依存性低減を示している。これによって
、本発明の１つまたは複数の化合物が、関節炎病状の治療および低減に有用となり得るこ
とが示される。
【０６４２】
図６に示した結果は、試験条件下での血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルに対する化合
物＃７および＃５３の作用を示す。結果はさらに、化合物＃５３について、１０、２０お
よび６０ｍｇ／ｋｇの用量の血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルで有意な低減を示してお
り、これは、本発明の１つまたは複数の化合物が関節炎病状の治療および低減に有用とな
り得るだけでなく、その自己免疫反応の阻害に有用となり得ることを示している。
【０６４３】
図７に示した結果は、試験条件下での平均足首直径に対する、１２時間間隔での１０、
３０および６０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物＃７の経時的作用を示す。ビヒクルのみの対照
またはメトトレキサート対照に対して、化合物は、試験条件下で関節炎誘発性の足首直径
増大の経時的な低減を示した。
【０６４４】
（実施例５１）ラットで確立されたタイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎アッセイ
ラットにおいて７日で確立されたタイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎の炎症、軟骨破壊
および骨再吸収を阻害する、本発明の化合物の用量反応性の有効性を調べるために、化合
物を６日間毎日または毎日２回、経口投与した。
【０６４５】
雌のＬｅｗｉｓラットを麻酔し、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り０日目に
投与した。６日目に動物を麻酔し、第２のコラーゲン注射を与えた。正常な（疾患前）右
および左足首関節のノギス測定を、９日目に実施した。１０〜１１日目に関節炎が一般に
生じ、ラットを処理群に無作為化した。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両
側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施した。
【０６４６】
動物を研究登録に選択した後、経口経路によって処理を開始した。動物に、毎日２回ま
たは毎日１回（それぞれＢＩＤまたはＱＤ）、ビヒクル、対照（Ｅｎｂｒｅｌ）または化
合物を与えた。投与は、経口溶剤に合わせて２．５ｍｌ／ｋｇ（ＢＩＤ）または５ｍｌ／
ｋｇ（ＱＤ）の体積を使用して１〜６日目に施用した。ラットを、関節炎の確立後１〜７
日目に秤量し、足首のノギス測定を毎日行った。最終体重を７日目に量り、動物を安楽死
させた。
【０６４７】
図８に示した結果は、試験条件下で毎日１回投与した化合物５３＃の、平均足首直径増
大の有意な経時的低減を示す。図９の結果はさらに、試験条件下で毎日２回投与した化合
物５３＃の、平均足首直径増大の有意な経時的低減を示す。これによって、本発明の化合
物が、関節炎などの自己免疫疾患の治療に有用となり得ることが示される。
【０６４８】
（実施例５２）アジュバント誘発性関節炎アッセイ
ラットの髄腔内カテーテル法
イソフルランで麻酔したＬｅｗｉｓラット（２００〜２５０ｇ）に、髄腔内（ＩＴ）カ
テーテルを移植した。６日の回復期間後、感覚障害または運動障害を有すると思われた動
物（総数の５％未満）を除く全ての動物を実験に使用した。ＩＴ投与について、薬物また
は食塩水１０μｌに次いで等張食塩水１０μｌを、カテーテルを介して注射した。
アジュバントによる関節炎および薬物処理
Ｌｅｗｉｓラットを、カテーテル移植の数日後０日目に、尾の付け根に完全フロイント
アジュバント（ＣＦＡ）０．１ｍｌで免疫を付与した（ｎ＝６／群）。薬物（例えば、本
発明の１つもしくは複数の化合物またはビヒクル）処理を、一般に８日目に開始し、２０
日目まで毎日継続した。関節炎の臨床徴候は、一般に１０日目に始まり、足の膨張を水置
換性プレチスモメトリー（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｒｙ）によって１日置きに決定した
。
【０６４９】
指示された投与レジメンの下での足体積の平均変化によって図１０に示した結果は、化
合物＃５３が、このアジュバント誘発性関節炎モデル系において測定されたように、試験
条件下で、平均足体積増大において用量依存性の低減を示すことを示している。これらの
結果は、本発明の化合物の１つまたは複数が、本明細書に記載の疾患または状態の１つま
たは複数の治療に有用となり得ることを示している。
【０６５０】
図１１に示した結果は、減量がないことによって測定されたように、化合物＃５３が試
験条件下で毒性または他の副作用を示さないことを示している。
【０６５１】
（実施例５３）げっ歯類薬物動態アッセイ
本発明の化合物の薬物動態を研究するために、４〜１０週齢のマウスの組を以下の表に
従って群に分ける。
【０６５２】
【表７】
2016135768.tif 000154
本発明の化合物を、適切なビヒクル（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８
５％ポリエチレングリコール４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｒ）に溶解し、毎日１２時間間
隔で経口投与する。全ての動物を、最終化合物の投与後に、ＣＯ２中に２時間置いて安楽
死させる。血液をすぐに収集し、血漿単離のために氷上で維持する。血漿を、１０分間５
０００ｒｐｍで遠心分離にかけることによって単離する。回収した血漿を、薬物動態検出
のために冷凍する。
【０６５３】
結果は、本発明の化合物の吸収、分布、代謝、排出および毒性などの薬物動態パラメー
タを示すと予期される。
【０６５４】
（実施例５４）Ｂａｓｏｔｅｓｔアッセイ
ｂａｓｅｏｔｅｓｔアッセイは、Ｏｒｐｅｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｂａｓｏｔｅｓｔ試
薬キットを使用して実施する。ヘパリン化全血を、試験化合物または溶媒で、３７Ｃにお
いて２０分間事前インキュベートする。次いで血液を、アッセイキット刺激バッファー（
反応のための一次細胞に対する）に次いでアレルゲン（イエダニ抽出物または草抽出物）
で、２０分間インキュベートする。脱顆粒過程は、血液サンプルを氷上でインキュベート
することによって停止する。次いで、細胞を抗ＩｇＥ−ＰＥで標識化して、好塩基性顆粒
球を検出し、抗ｇｐ５３−ＦＩＴＣで標識化して、ｇｐ５３（活性化した好塩基球上で発
現する糖タンパク質）を検出する。染色後、溶解溶液を添加することによって赤血球を溶
解する。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。化合物７および５３は
、このアッセイで試験した場合、マイクロモル以下の範囲の好塩基性顆粒球のアレルゲン
誘発性活性化を阻害する。
【０６５５】
（実施例５５）ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤の併用
本発明の化合物は、ＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤と併用投与される場合、相乗
的または付加的有効性を示すことができる。ＩｇＥ産生を阻害する薬剤には、例えば、Ｔ
ＥＩ−９８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニ
ルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（即ちラパログ）、ＴＯ
ＲＣ１阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を阻害する任
意の他の化合物の１つまたは複数が含まれる。ＩｇＥ産生を阻害する薬剤には、例えば、
オマリズマブおよびＴＮＸ−９０１などの抗ＩｇＥ抗体が含まれる。
【０６５６】
ＰＩ３Ｋδを阻害できる対象化合物の１つまたは複数は、自己免疫障害および炎症性障
害（ＡＩＩＤ）、例えば関節リウマチの治療に有効である。化合物のいずれかが望ましく
ないレベルのＩｇＥ産生を生じる場合、該化合物とＩｇＥ産生またはＩｇＥ活性を阻害す
る薬剤の併用投与を選択することができる。さらに、本発明のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋ
δ／γ阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の併用投与は、ＰＩ３Ｋ経路の阻害強化によって相乗効果
を示すこともできる。それに限定されるものではないが、（ａ）インビトロＢ細胞抗体産
生アッセイ、（ｂ）インビボＴＮＰアッセイおよび（ｃ）げっ歯類コラーゲン誘発性関節
炎モデルを含む、様々なインビボおよびインビトロモデルを使用して、ＡＩＩＤに対する
かかる併用治療の作用を確立することができる。
【０６５７】
（ａ）Ｂ細胞アッセイ
マウスを安楽死させ、脾臓を取り出し、ナイロンメッシュを介して分散させて、単一細
胞懸濁液を生成する。脾細胞を洗浄し（浸透圧ショックによって赤血球を除去した後）、
抗ＣＤ４３および抗Ｍａｃ−１抗体結合マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅ
ｃ）でインキュベートする。ビーズに結合した細胞を、磁気細胞分類デバイスを使用して
、未結合細胞から分離する。磁化カラムによって望ましくない細胞を保持し、静止Ｂ細胞
を流水式で収集する。精製したＢ細胞に、リポ多糖または抗ＣＤ４０抗体およびインター
ロイキン４で刺激を与える。刺激を受けたＢ細胞を、ビヒクルのみで、または化合物５３
などの本発明のＰＩ３Ｋδ阻害剤で、ラパマイシン、ラパログまたはｍＴＯＲＣ１／Ｃ２
阻害剤などのｍＴＯＲ阻害剤を伴って、またはそれなしに処理する。結果は、ｍＴＯＲ阻
害剤（例えばラパマイシン）のみの存在下で、ＩｇＧおよびＩｇＥ反応に対する実質的効
果が殆どないか全くないことを示すと予期される。しかし、ＰＩ３ＫδおよびｍＴＯＲ阻
害剤の存在下では、Ｂ細胞は、ビヒクルのみで処理したＢ細胞と比較してＩｇＧ反応の低
減を示し、Ｂ細胞は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤のみで処理したＢ細胞と比較してＩｇＥ反応の低
減を示すことが予期される。
【０６５８】
（ｂ）ＴＮＰアッセイ
マウスを、ＴＮＰ−ＦｉｃｏｌｌまたはＴＮＰ−ＫＨＬで免疫付与し、ビヒクル、ＰＩ
３Ｋδ阻害剤、例えば本発明の化合物５３、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、また
はラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせたＰＩ３Ｋδ阻害剤で処理する。抗原
特異的血清ＩｇＥを、ＥＬＩＳＡによって、ＴＮＰ−ＢＳＡでコーティングしたプレート
およびアイソタイプの特異的標識化抗体を使用して測定する。ｍＴＯＲ阻害剤のみで処理
したマウスは、ビヒクル対照と比較して、抗原特異的ＩｇＧ３反応に対して殆どまたは全
く実質的効果を示さず、ＩｇＥ反応の統計的に有意な増大を全く示さないと予期される。
また、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方で処理したマウスは、ビヒクルのみ
で処理したマウスと比較して、抗原特異的ＩｇＧ３反応の低減を示すと予期される。さら
に、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方で処理したマウスは、ＰＩ３Ｋδ阻害
剤のみで処理したマウスと比較して、ＩｇＥ反応の低減を示す。
【０６５９】
（ｃ）ラットのコラーゲン誘発性関節炎モデル
雌のＬｅｗｉｓラットを麻酔し、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り０日目に
投与する。６日目に動物を麻酔し、第２のコラーゲン注射を与える。正常な（疾患前）右
および左足首関節のノギス測定を、９日目に実施する。１０〜１１日目に関節炎が一般に
生じ、ラットを処理群に無作為化する。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両
側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施する。
【０６６０】
動物を研究登録に選択した後、処理を開始する。動物に、ビヒクル、ＰＩ３Ｋδ阻害剤
またはラパマイシンと組み合わせたＰＩ３Ｋδ阻害剤を投与する。投与は、１〜６日目に
施用する。ラットを、関節炎の確立後１〜７日目に秤量し、足首のノギス測定を毎日行う
。最終体重を７日目に量り、動物を安楽死させる。
【０６６１】
ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびラパマイシンを使用する併用治療は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤のみを
用いた治療よりもかなり有効であると予期される。
【０６６２】
本発明の好ましい実施形態を示し、本明細書に記載してきたが、かかる実施形態はほん
の一例を提供することが、当業者には明らかとなろう。今回当業者は、多数の変形、変更
および代替を、本発明から逸脱せずに思いつくはずである。本明細書に記載の本発明の実
施形態に対する様々な代替を、本発明の実施において使用できることを理解されたい。以
下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内にある方法お
よび構造ならびにそれらの等価物は、それによって包含されるものとする。
【図１】
2016135768.tif 000211
【図２】
2016135768.tif 000212
【図３】
2016135768.tif 000213
【図４】
2016135768.tif 000214
【図５】
2016135768.tif 000215
【図６】
2016135768.tif 000216
【図７】
2016135768.tif 000217
【図８】
2016135768.tif 000218
【図９】
2016135768.tif 000219
【図１０】
2016135768.tif 000220
【図１１】
2016135768.tif 000221
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月5日(2016.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶの化合物、
【化１】
2016135768.tif 000222
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｗａ２は、ＣＲ５またはＮであり、
Ｗａ３は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｗａ４は、ＣＲ７またはＮであり、
Ｗａ２、Ｗａ３およびＷａ４から選択される２個以下の隣接する環原子は、ヘテロ原子であり、
Ｗｄは、
【化２】
2016135768.tif 000223
であり、
Ｒaは、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
Ｒ１２は、水素、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドであり、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは式ＩＩの部分であり、
【化３】
2016135768.tif 000224
Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、
Ｙは、存在せず、
ｚは、１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートであり、
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミド、アミノ、アシル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、かつ
Ｒ９の各々は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルであり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基のアルキル部分、アリール、及びシクロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつｔは、１または２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されており；
該ヘテロアリール及びヘテロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ｔは、１または２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されており；
該ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２またはＰＯ３（Ｒａ）２（各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ｔは、１または２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されていてもよい］。
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月12日(2016.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1409の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
【化１】
2016135768.tif 000225
［式中、R'は、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または式IIの部分であり；
【化２】
2016135768.tif 000226
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3、または4の整数であり；
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、またはカーボネートであり；
R2の各存在は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；かつ
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、またはヘテロアリールである]；
式1407の化合物を
【化３】
2016135768.tif 000227
下記式の化合物と
【化４】
2016135768.tif 000228
（式中、Xはハロゲンである）反応させることを含む、前記方法。
【請求項２】
Xが、ブロモである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記式1407の化合物が、
式1405の化合物を
【化５】
2016135768.tif 000229
NH2R'と反応させて、式1406の化合物を得るステップと、
【化６】
2016135768.tif 000230
式1406の化合物を脱保護して、式1407の化合物を得るステップと、
を含む方法によって調製される、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
前記脱保護のステップが、HClの存在下で起こる、請求項3記載の方法。
【請求項５】
前記式1405の化合物が、式1404の化合物またはその塩の分子内閉環を含む方法によって調製される、請求項3または4記載の方法
【化７】
2016135768.tif 000231
。
【請求項６】
前記分子内閉環が、Pd(MeCN)2Cl2およびTEAの存在下で起こる、請求項5記載の方法。
【請求項７】
前記式1404の化合物またはその塩が、式1403の化合物をKOHと反応させることを含む方法によって調製される、請求項5または6記載の方法
【化８】
2016135768.tif 000232
。
【請求項８】
前記式1403の化合物が、
式1401の化合物を
【化９】
2016135768.tif 000233
式1402の化合物とカップリングすることを含む方法によって調製される、請求項7記載の方法
【化１０】
2016135768.tif 000234
。
【請求項９】
前記カップリングが、パラジウム触媒、ヨウ化銅、およびトリエチルアミンの存在下で起こる、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記パラジウム触媒が、Pd(PPh3)2Cl2である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
式1606の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
【化１１】
2016135768.tif 000235
［式中、R'は、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または式IIの部分であり；
【化１２】
2016135768.tif 000236
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3、または4の整数であり；
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、またはカーボネートであり；
R2の各存在は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；かつ
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、またはヘテロアリールである]；
式1605の化合物を
【化１３】
2016135768.tif 000237
脱保護すること（ここで、該脱保護が酸の存在下で起こる）を含む、前記方法。
【請求項１２】
前記式1605の化合物が、式1604の化合物をNH2R'と反応させることを含む方法によって調製される、請求項11記載の方法
【化１４】
2016135768.tif 000238
。
【請求項１３】
前記式1604の化合物が、式1603の化合物またはその塩の分子内閉環を含む方法によって調製される、請求項12記載の方法
【化１５】
2016135768.tif 000239
。
【請求項１４】
前記分子内閉環が、Pd(MeCN)2Cl2およびTEAの存在下で起こる、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
式1603の化合物またはその塩が、式1602の化合物をKOHと反応させることを含む方法によって調製される、請求項13または14記載の方法
【化１６】
2016135768.tif 000240
。
【請求項１６】
前記式1602の化合物が、
式1401の化合物を
【化１７】
2016135768.tif 000241
式1601の化合物と
【化１８】
2016135768.tif 000242
カップリングすることを含む方法によって調製される、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記カップリングが、パラジウム触媒、ヨウ化銅、およびトリエチルアミンの存在下で起こる、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
前記パラジウム触媒が、Pd(PPh3)2Cl2である、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記式1605の化合物が、
下記式の化合物を
【化１９】
2016135768.tif 000243
式4104の化合物と反応させることを含む方法によって調製される、請求項11記載の方法
【化２０】
2016135768.tif 000244
。
【請求項２０】
前記式1605の化合物の調製が、NaHの存在下で行われる、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
下記式の化合物が、
【化２１】
2016135768.tif 000245
下記式の化合物を
【化２２】
2016135768.tif 000246
PPh3およびCBr4と反応させることを含む方法によって調製される、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
前記下記式の化合物が、
【化２３】
2016135768.tif 000247
下記式の化合物を
【化２４】
2016135768.tif 000248
MeMgBrと反応させることを含む方法によって調製される、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記下記式の化合物が、
【化２５】
2016135768.tif 000249
下記式の化合物を
【化２６】
2016135768.tif 000250
MnO2と反応させることを含む方法によって調製される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記下記式の化合物が、
【化２７】
2016135768.tif 000251
下記式の化合物を
【化２８】
2016135768.tif 000252
LiAlH4と反応させることを含む方法によって調製される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記下記式の化合物が、
【化２９】
2016135768.tif 000253
下記式の化合物を
【化３０】
2016135768.tif 000254
Cs2CO3の存在下で反応させることを含む方法によって調製される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記下記式の化合物が、
【化３１】
2016135768.tif 000255
下記式の化合物を
【化３２】
2016135768.tif 000256
OsO4およびNaIO4と反応させることを含む方法によって調製される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
式1407の化合物を製造する方法であって、
【化３３】
2016135768.tif 000257
［式中、R'は、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または式IIの部分であり；
【化３４】
2016135768.tif 000258
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3、または4の整数であり；
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、またはカーボネートであり；
R2の各存在は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；かつ
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、またはヘテロアリールである]；
式1405の化合物を
【化３５】
2016135768.tif 000259
NH2R'と反応させて、式1406の化合物を得るステップと、
【化３６】
2016135768.tif 000260
式1406の化合物を脱保護して、式1407の化合物を得るステップと、
を含む、前記方法。
【請求項２８】
前記脱保護のステップが、HClの存在下で起こる、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記式1405の化合物が、式1404の化合物またはその塩の分子内閉環を含む方法によって調製される、請求項27または28記載の方法
【化３７】
2016135768.tif 000261
。
【請求項３０】
前記分子内閉環が、Pd(MeCN)2Cl2およびTEAの存在下で起こる、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
前記式1404の化合物またはその塩が、式1403の化合物をKOHと反応させることを含む方法によって調製される、請求項29または30記載の方法
【化３８】
2016135768.tif 000262
。
【請求項３２】
式1403の化合物が、
式1401の化合物を
【化３９】
2016135768.tif 000263
式1402の化合物と
【化４０】
2016135768.tif 000264
カップリングすることを含む方法によって調製される、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記カップリングが、パラジウム触媒、ヨウ化銅、およびトリエチルアミンの存在下で起こる、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記パラジウム触媒が、Pd(PPh3)2Cl2である、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
R1が、水素、アルキル、またはハロである、請求項1〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
R1が、水素、メチル、イソプロピル、またはフルオロである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
R3が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルである、請求項1〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
R3が、水素、メチル、エチル、-CF3、クロロ、またはフルオロである、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
R3が、メチル、またはクロロである、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
Wcが、アリール、またはヘテロシクロアルキルである、請求項1〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
R'が、非置換フェニルである、請求項1〜40のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４１】
2016135768.tif 000265
［式中、Wdは、
【化４２】
2016135768.tif 000266
であり；
R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドであり；
Bは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または式IIの部分であり；
【化４３】
2016135768.tif 000267
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3、または4の整数であり；
Xは、存在しないか、または-(CH(R9))z-であり、zの各存在は、独立に、1、2、3または4の整数であり；
Yは、存在しないか、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、または-N(R9)C(R9)2-であり；
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、またはカーボネートであり；
R2の各存在は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；
R5、R6、R7、およびR8は、独立に、水素、C1-C4アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、C3-C5シクロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アミド、アミノ、アシル、C1-C4アシルオキシ、C1-C4スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはニトロであり；かつ
R9の各存在は、独立に、水素、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、またはC2-C10ヘテロアルキルである]。