(57)【要約】【課題】オルメサルタンメドキソミルに由来する臭い及び苦味を低減することが可能な口腔内崩壊錠の提供。【解決手段】オルメサルタンメドキソミルを含む原薬含有核を中心に有し、原薬含有核側から順に、ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種を含むバリア層、並びにアミノ基を有しない水不溶性のポリマーを含む水不溶性ポリマー層を有する細粒と、細粒に対して外側の賦形成分と、を含む口腔内崩壊錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルメサルタンメドキソミルを含む原薬含有核を中心に有し、原薬含有核側から順に、ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種を含むバリア層、並びにアミノ基を有しない水不溶性のポリマーを含む水不溶性ポリマー層を有する細粒と、
細粒に対して外側の賦形成分と、
を含む、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
細粒に対して外側に含まれる賦形成分が、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及びクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される少なくとも１種を含む、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種を含む、請求項１又は請求項２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
細粒に対して外側に含まれる賦形成分が、マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種を含む、請求項３に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
細粒が、バリア層と水不溶性ポリマー層との間に、界面活性剤及び塩基性物質から選択される少なくとも１種を含む溶出促進層を有する、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種がポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
アミノ基を有しない水不溶性のポリマーがエチルセルロースである、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、及び水酸化アルミニウムから選択される少なくとも１種である、請求項３又は請求項４に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
界面活性剤がショ糖脂肪酸エステルである、請求項５に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
塩基性物質が合成ヒドロタルサイト及びメグルミンから選択される少なくとも１種である、請求項５又は請求項９に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１１】
バリア層がヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
原薬含有核は、核粒子を中心に有し、核粒子の外側に、オルメサルタンメドキソミルを含む原薬層を有する、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品に用いる薬物には不快な臭い又は苦味を呈するものがある。例えば、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基（以下、「メドキソミル基」という。）を有するオルメサルタンメドキソミルは、不快な臭い及び苦味を呈する薬物として知られている。
【０００３】
一方、高齢の患者、嚥下困難な患者、水分の摂取を制限されている患者等の服薬コンプライアンス向上のため、より服用しやすい製剤として、水なしでも服用できる口腔内崩壊錠の開発が進められている。口腔内崩壊錠は、服用後速やかに口腔内で崩壊する経口製剤であるため、不快な臭い又は苦味を呈する薬物を口腔内崩壊錠の剤形とする場合には、薬物に由来する臭い又は苦味を低減する技術が重要になる。
【０００４】
従来、薬物に由来する臭いを低減する技術として、糖衣又はフィルムコーティングを利用する技術、臭いの原因物質を吸着する成分を利用する技術等の種々の技術が提案されている。
【０００５】
例えば、特許文献１には、処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される化合物の１種又は２種以上を含有するフィルムコーティング製剤が開示されている。
特許文献２には、処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、コーティング中にポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される化合物の１種又は２種以上を含有する医薬組成物が開示されている。
特許文献３には、処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にデキストロースを含有するフィルムコーティング製剤が開示されている。
特許文献４には、処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するフィルムコーティング製剤が開示されている。
特許文献５には、メドキソミル基を有する薬物を有効成分として含有し、シクロデキストリンを添加剤として含有する医薬組成物が開示されている。
特許文献６には、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤を包装するための包装材に臭い吸着剤を配合することで、包装体から製剤を取り出すときの臭いを低減できることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００９／０５７５６９号
【特許文献２】特許第５２４１５１１号公報
【特許文献３】特許第４９７９５７７号公報
【特許文献４】特許第５０００４９１号公報
【特許文献５】国際公開第２０１０／０１８７７７号
【特許文献６】特許第５２４１５０３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
糖衣、又は特許文献１〜４に開示されるようなフィルムコーティングの技術により、薬物に由来する臭いを低減することは可能である。しかし、特に口腔内崩壊錠のような剤形では、口腔内での崩壊性が著しく遅延することがある。
特許文献５に開示される技術では、臭いを十分に低減するには、薬物と同量以上のシクロデキストリンを配合する必要がある。しかし、口腔内崩壊錠等の固形製剤では、製剤が大きくなることにより服用性が悪化することがある。また、特許文献５に開示される技術は、薬物に由来する苦味を低減するものではない。
特許文献６に開示される技術では特殊な包装材を使用するが、口腔内崩壊錠等の経口製剤では包装体を使用せずに保管又は処方されることがあり、このような場合には臭いを抑えることができない。また、特許文献６に開示される技術は、薬物に由来する苦味を低減するものではない。
【０００８】
本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭い及び苦味を低減することが可能な口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。また、本発明は、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭い及び苦味を低減し、かつ、崩壊遅延を抑制することが可能な口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。
＜１＞  オルメサルタンメドキソミルを含む原薬含有核を中心に有し、原薬含有核側から順に、ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種を含むバリア層、並びにアミノ基を有しない水不溶性のポリマーを含む水不溶性ポリマー層を有する細粒と、細粒に対して外側の賦形成分と、を含む口腔内崩壊錠。
＜２＞  細粒に対して外側に含まれる賦形成分が、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及びクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される少なくとも１種を含む、＜１＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜３＞  マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種を含む、＜１＞又は＜２＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜４＞  細粒に対して外側に含まれる賦形成分が、マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種を含む、＜３＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜５＞  細粒が、バリア層と水不溶性ポリマー層との間に、界面活性剤及び塩基性物質から選択される少なくとも１種を含む溶出促進層を有する、＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜６＞  ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種がポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体である、＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜７＞  アミノ基を有しない水不溶性のポリマーがエチルセルロースである、＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜８＞  マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、及び水酸化アルミニウムから選択される少なくとも１種である、＜３＞又は＜４＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜９＞  界面活性剤がショ糖脂肪酸エステルである、＜５＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜１０＞  塩基性物質が合成ヒドロタルサイト及びメグルミンから選択される少なくとも１種である、＜５＞又は＜９＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜１１＞  バリア層がヒドロキシプロピルメチルセルロースを更に含む、＜１＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜１２＞  原薬含有核は、核粒子を中心に有し、核粒子の外側に、オルメサルタンメドキソミルを含む原薬層を有する、＜１＞〜＜１１＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
【００１０】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径（Ｍｖ）をいい、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ  １３  ３２０、ベックマンコールター社）を用いて測定される値であるが、平均粒子径の測定方法は特に限定されない。
本明細書において「層」との語は、被覆対象物の全体を被覆している構成に加え、被覆対象物の一部を被覆している構成も、本用語に含まれる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭い及び苦味を低減することが可能な口腔内崩壊錠を提供することができる。また、本発明の別の態様によれば、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭い及び苦味を低減し、かつ、崩壊遅延を抑制することが可能な口腔内崩壊錠を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
［口腔内崩壊錠］
本発明の口腔内崩壊錠は、オルメサルタンメドキソミルを含む原薬含有核を中心に有し、原薬含有核側から順に、ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種を含むバリア層、並びにアミノ基を有しない水不溶性のポリマーを含む水不溶性ポリマー層を有する細粒と、細粒に対して外側の賦形成分と、を含む口腔内崩壊錠である。本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、上記の細粒及び賦形成分以外の他の成分を含有していてもよい。
【００１３】
オルメサルタンメドキソミルは、不快な臭い及び苦味を呈する薬物として知られている。オルメサルタンメドキソミルが不快な臭いを呈することの原因は、オルメサルタンメドキソミルが加水分解等により分解されて、不快な臭いを呈する２，３−ブタンジオン（以下、「ジアセチル」という。）が発生するためと考えられる。
したがって、オルメサルタンメドキソミルを口腔内崩壊錠の剤形とする場合には、薬物に由来する臭い又は苦味を低減することが求められている。
【００１４】
本発明の口腔内崩壊錠は、オルメサルタンメドキソミルを含む原薬含有核を中心に有し、原薬含有核側から順に、ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種を含むバリア層、並びにアミノ基を有しない水不溶性のポリマーを含む水不溶性ポリマー層を有する細粒と、細粒に対して外側の賦形成分と、を含むことにより、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭い及び苦味を低減し、かつ、崩壊遅延を抑制することができる。
【００１５】
本発明の口腔内崩壊錠により、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭い及び苦味を低減し、かつ、崩壊遅延を抑制することができる理由は、以下のように推測される。すなわち、本発明における細粒は、原薬含有核よりも外側にバリア層を有するため、このバリア層により、オルメサルタンメドキソミルの分解により生じたジアセチルの透過を抑制することができる。また、本発明における細粒は、バリア層よりも外側に水不溶性ポリマー層を有するため、この水不溶性ポリマー層により、ポリビニルアルコール又はビニルアルコール系共重合体の溶解に伴う口腔内崩壊錠の崩壊遅延を抑制することができる。また、この水不溶性ポリマー層により、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味を低減することができる。
【００１６】
なお、本発明における細粒では、オルメサルタンメドキソミルを含む原薬含有核と水不溶性ポリマー層との間にバリア層が介在している。しかし、本発明者らは、原薬含有核と水不溶性ポリマー層との間にバリア層が介在する場合であっても、水不溶性ポリマー層に含まれる水不溶性のポリマーがアミノ基を有する場合には、このポリマーによってオルメサルタンメドキソミルが分解され、不快な臭いを呈することを意外にも発見した。本発明における細粒は、水不溶性ポリマー層に含まれる水不溶性のポリマーがアミノ基を有しないため、水不溶性のポリマーによってオルメサルタンメドキソミルが分解されることを防止することができる。
【００１７】
以下、本発明の口腔内崩壊錠の各成分について、詳細に説明する。
【００１８】
≪細粒≫
本発明における細粒は、オルメサルタンメドキソミルを含む原薬含有核を中心に有し、原薬含有核側から順に、ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種を含むバリア層、並びにアミノ基を有しない水不溶性のポリマーを含む水不溶性ポリマー層を有する。本発明における細粒は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、上記のバリア層及び水不溶性ポリマー層以外の他の層を有していてもよい。例えば、本発明における細粒は、後述する溶出促進層、オーバーコート層等の他の層を有していてもよい。また、本発明における細粒は、口腔内崩壊錠の服用後における、オルメサルタンメドキソミルの細粒からの溶出を制御する溶出制御層を更に有することが好ましい。
なお、原薬含有核を中心に有するとは、原薬含有核とバリア層等の他の層との位置関係を示す趣旨であり、原薬含有核が厳密な意味で細粒の中心に位置することを示すものではない。
【００１９】
バリア層、水不溶性ポリマー層等の各層は、被覆対象物の表面の少なくとも一部を被覆している状態であればよい。例えば、バリア層が原薬含有核を被覆している場合、原薬含有核の表面の少なくとも一部がバリア層によって被覆されていればよい。バリア層、水不溶性ポリマー層等の各層は、被覆対象物の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、被覆対象物の表面の１／２以上を被覆していることがより好ましく、被覆対象物の表面の全体を被覆していることが更に好ましい。
【００２０】
＜原薬含有核＞
本発明における原薬含有核は、オルメサルタンメドキソミルを含む。
オルメサルタンメドキソミルは、合成品であってもよく、市販品であってもよい。例えば、オルメサルタンメドキソミルは、特許第２０８２５１９号公報に記載される方法に従って製造することができる。
【００２１】
オルメサルタンメドキソミルは、通常、粒状物の形態を有する。オルメサルタンメドキソミルの平均粒子径は、例えば、２０μｍ以下であることが好ましい。オルメサルタンメドキソミルの平均粒子径を２０μｍ以下とすることにより、原薬含有核の表面が平滑化され、バリア層等の他の層を形成しやすくなる。オルメサルタンメドキソミルの平均粒子径は、１０μｍ以下であることがより好ましい。また、オルメサルタンメドキソミルの平均粒子径は、１μｍ以上であることが好ましい。
【００２２】
オルメサルタンメドキソミルの含有量は、例えば、原薬含有核１００質量部に対して、１０質量部以上であることが好ましく、１５質量部以上であることがより好ましい。また、オルメサルタンメドキソミルの含有量は、原薬含有核１００質量部に対して、７５質量部以下であることが好ましく、５０質量部以下であることがより好ましい。
【００２３】
本発明における原薬含有核は、オルメサルタンメドキソミル以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含んでいてもよい。
【００２４】
例えば、本発明における原薬含有核は、結合剤、滑沢剤、及び賦形剤から選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。結合剤、滑沢剤、及び賦形剤から選ばれる成分は、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。
【００２５】
結合剤は、原薬含有核の成形性の向上に寄与し得る成分である。
結合剤としては、結合剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の結合剤を用いることができる。例えば、結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、ゼラチン、アルファー化デンプン、プルラン等が挙げられる。結合剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
原薬含有核が結合剤を含む場合、結合剤の含有量は、原薬含有核１００質量部に対して、１質量部以上であることが好ましく、２質量部以上であることがより好ましい。また、結合剤の含有量は、原薬含有核１００質量部に対して、４０質量部以下であることが好ましく、３０質量部以下であることがより好ましい。
【００２６】
滑沢剤は、原薬含有核の製造性の向上に寄与し得る成分である。
滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の滑沢剤を用いることができる。例えば、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
原薬含有核が滑沢剤を含む場合、滑沢剤の含有量は、原薬含有核１００質量部に対して、１質量部以上であることが好ましく、２質量部以上であることがより好ましい。また、滑沢剤の含有量は、原薬含有核１００質量部に対して、２０質量部以下であることが好ましく、１０質量部以下であることがより好ましく、８質量部以下であることが更に好ましい。
【００２７】
賦形剤は、原薬含有核の成形性の向上に寄与し得る成分である。
賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の賦形剤を用いることができる。賦形剤は、有機賦形剤であってもよく、無機賦形剤であってもよい。賦形剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
有機賦形剤としては、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、乳糖、精製白糖、結晶セルロース、エチルセルロース等が挙げられる。これらの有機賦形剤の中でも、水溶性である、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、乳糖、及び精製白糖が好ましく、マンニトールがより好ましい。
無機賦形剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、無水リン酸カルシウム等が挙げられる。
原薬含有核が賦形剤を含む場合、賦形剤の含有量は、原薬含有核１００質量部に対して、１０質量部以上であることが好ましく、１５質量部以上であることがより好ましい。また、賦形剤の含有量は、原薬含有核１００質量部に対して、７０質量部以下であることが好ましく、５０質量部以下であることがより好ましい。
【００２８】
また、本発明における原薬含有核は、崩壊剤を含んでいてもよい。崩壊剤は、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。
【００２９】
崩壊剤は、原薬含有核の崩壊性の促進に寄与し得る成分である。
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の崩壊剤を用いることができる。例えば、崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。崩壊剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３０】
さらに、本発明における原薬含有核は、乳化剤、界面活性剤、他の有効成分等を含んでいてもよい。他の有効成分としては、高血圧治療薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高尿酸血症治療薬等が挙げられる。高血圧治療薬としては、カルシウム拮抗薬、利尿薬等が挙げられる。カルシウム拮抗薬としては、アムロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ベニジピン、バルニジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、アゼルニジピン、マニジピン、エフォニジピン、シルニジピン、アラニジピン、フェロジピン、ニモジピン、クレビジピン、ラシジピン、レルカニジピン等が挙げられる。利尿薬としては、フロセミド、トラセミド、アゾセミド、ピレタニド、ヒドロクロロサイアザイド、トリクロルメチアジド、インダパミド、クロルタリドン、トリアムテレン、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノン、 アセタゾラミド、カルペリチド、トルバプタン等が挙げられる。乳化剤、界面活性剤等の成分の種類及び含有量は、目的に応じて、適宜設定することができる。乳化剤、界面活性剤等の成分は、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。
【００３１】
本発明における原薬含有核の平均粒子径は、例えば、５００μｍ以下であることが好ましい。原薬含有核の平均粒子径を５００μｍ以下とすることにより、口腔内で口腔内崩壊錠が崩壊した際、口腔内でのざらつきをより低減することができる。原薬含有核の平均粒子径は、３５０μｍ以下であることがより好ましい。また、原薬含有核の平均粒子径は、１００μｍ以上であることが好ましく、１５０μｍ以上であることがより好ましい。
【００３２】
また、本発明における原薬含有核は、球形度が高いことが好ましい。球形度が高い原薬含有核を用いることにより、バリア層、非水溶性ポリマー層等の層で被覆する際の均一性を高めることができる。原薬含有核の球形度は、例えば、０．７以上であることが好ましい。
なお、本明細書における球形度は、１０個の粒子を顕微鏡観察し、ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ  Ｊ、アメリカ国立衛生研究所）を用いて、各粒子の２次元画像について、｛４π×（粒子の輪郭形状で囲まれる面積）／（粒子の輪郭形状の周長の２乗）｝を計算し、１０個の平均値で示したものであるが、球形度の算出方法は特に限定されない。真球の場合、球形度は１．０となる。
【００３３】
本発明における原薬含有核は、オルメサルタンメドキソミルを含む造粒物であれば、特に制限されない。例えば、オルメサルタンメドキソミルと、必要に応じて、結合剤、滑沢剤、賦形剤等の他の成分と、が混合された造粒物であってもよい。また、原薬含有核は、核粒子を中心に有し、核粒子の外側に、オルメサルタンメドキソミルを含む原薬層を有する多層構造の造粒物であってもよい。原薬含有核が多層構造の造粒物である場合、原薬含有核は、核粒子と原薬層との間にアンダーコート層を有していてもよい。
なお、核粒子を中心に有するとは、核粒子と原薬層等の他の層との位置関係を示す趣旨であり、核粒子が厳密な意味で原薬含有核の中心に位置することを示すものではない。
【００３４】
以下、原薬含有核が多層構造の造粒物である場合について、更に説明する。
【００３５】
（核粒子）
本発明における核粒子は、原薬含有核の核となる粒子である。核粒子を構成する成分は、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されない。例えば、核粒子としては、賦形剤として説明した成分を用いることができる。
【００３６】
核粒子としては、賦形剤として説明した成分の原末そのものを用いてもよく、原末の造粒物を用いてもよく、市販品を用いてもよい。
市販の核粒子としては、例えば、フローライト（商品名、ケイ酸カルシウム、エーザイフード・ケミカル（株））、ノンパレル（登録商標）−１０５（商品名、乳糖・結晶セルロース、フロイント産業（株））、ノンパレル（登録商標）−１０８（商品名、Ｄ−マンニトール、フロイント産業（株））、セルフィア（登録商標、結晶セルロース、旭化成ケミカルズ（株））等が挙げられる。これらの中でも、市販の核粒子としては、ノンパレル（登録商標）−１０８（商品名、Ｄ−マンニトール、フロイント産業（株））及びセルフィア（登録商標、結晶セルロース、旭化成ケミカルズ（株））から選ばれる少なくとも１種が好ましく、ノンパレル（登録商標）−１０８（商品名、Ｄ−マンニトール、フロイント産業（株））がより好ましい。
【００３７】
核粒子の平均粒子径は、例えば、５０μｍ〜３５０μｍであることが好ましく、１００μｍ〜３００μｍであることがより好ましい。核粒子の平均粒子径を上記の範囲内とすることにより、口腔内崩壊錠の口触りが良くなり、また、球形度の高い原薬含有核を得やすくなる。
【００３８】
また、本発明における核粒子は、球形度が高いことが好ましい。球形度が高い核粒子を用いることにより、原薬層等の層で被覆する際の均一性を高めることができる。核粒子の球形度は、例えば、０．８以上であることが好ましい。
【００３９】
（原薬層）
本発明における原薬層は、オルメサルタンメドキソミルを含む。
本発明における原薬層は、上記の結合剤、滑沢剤、賦形剤、崩壊剤、乳化剤、界面活性剤、他の有効成分等を更に含んでいてもよい。これらの成分の種類及び含有量は、目的に応じて、適宜設定することができる。
【００４０】
（アンダーコート層）
本発明における原薬含有核は、核粒子と原薬層との間にアンダーコート層を有していてもよい。原薬含有核がアンダーコート層を有することにより、核粒子の破損をより抑制することができる。アンダーコート層を構成する成分としては、例えば、上記の結合剤及び滑沢剤を用いることができる。
【００４１】
本発明における細粒に占める原薬含有核の割合は、例えば、細粒の質量に対して、４０質量％〜９５質量％であることが好ましく、４５質量％〜９０質量％であることがより好ましい。
【００４２】
＜バリア層＞
本発明におけるバリア層は、ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種を含む。
ビニルアルコール系共重合体としては、共重合成分としてポリビニルアルコールを含み、薬理学的に許容し得る共重合体であれば、特に制限されない。ビニルアルコール系共重合体は、ランダム共重合体であってもよく、ブロック共重合体であってもよく、グラフト共重合体であってもよい。オルメサルタンメドキソミルに由来する臭いをより低減する観点から、ビニルアルコール系共重合体におけるポリビニルアルコールの含有率は、６０質量％〜９０質量％であることが好ましい。
【００４３】
ビニルアルコール系共重合体としては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールグラフト共重合体等が挙げられる。
ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体の共重合比率は、例えば、ポリビニルアルコールの含有率が６０質量％〜９０質量％、アクリル酸の含有率が０．５質量％〜１２質量％、メタクリル酸メチルの含有率が７質量％〜３８質量％であることが好ましい。
また、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールグラフト共重合体の共重合比率は、例えば、ポリビニルアルコールの含有率が６０質量％〜９０質量％、ポリエチレングリコールの含有率が１０質量％〜４０質量％であることが好ましい。
【００４４】
ポリビニルアルコール又はビニルアルコール系共重合体としては、市販品を用いることもできる。
ポリビニルアルコールの市販品としては、例えば、ゴーセノール（登録商標、日本合成化学（株））、Ｊ−ポバール（商品名、日本酢ビ・ポバール（株））、デンカポバール（登録商標、電気化学工業（株））、クラレポバール（商品名、（株）クラレ）等が挙げられる。
ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体の市販品としては、例えば、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、大同化成工業（株））が挙げられる。ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）におけるポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体の共重合比率は、ポリビニルアルコールの含有率が８０．０質量％、アクリル酸の含有率が２．５質量％、メタクリル酸メチルの含有率が１７．５質量％である。
ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールグラフト共重合体の市販品としては、例えば、コリコート（登録商標）ＩＲ（商品名、ＢＡＳＦ社）が挙げられる。コリコート（登録商標）ＩＲにおけるポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールグラフト共重合体の共重合比率は、ポリビニルアルコールの含有率が７５質量％、ポリエチレングリコールの含有率が２５質量％である。
【００４５】
ポリビニルアルコール又はビニルアルコール系共重合体の中でも、バリア層の形成の容易性の観点から、ビニルアルコール系共重合体が好ましく、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体がより好ましい。
【００４６】
ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種の含有量は、例えば、バリア層１００質量部に対して、１０質量部以上であることが好ましい。ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種の含有量をバリア層１００質量部に対して１０質量部以上とすることにより、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭いをより低減することができる。ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種の含有量は、バリア層１００質量部に対して、１５質量部以上であることがより好ましい。また、ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種の含有量は、バリア層１００質量部に対して、７０質量部以下であることが好ましく、５０質量部以下であることがより好ましい。
【００４７】
本発明におけるバリア層は、ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含んでいてもよい。
【００４８】
例えば、本発明におけるバリア層は、滑沢剤、可塑剤、及び結合剤から選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
【００４９】
滑沢剤としては、原薬含有核の項において説明した成分を用いることができる。滑沢剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
バリア層が滑沢剤を含む場合、滑沢剤の含有量は、バリア層１００質量部に対して、１０質量部以上であることが好ましく、１５質量部以上であることがより好ましい。また、滑沢剤の含有量は、バリア層１００質量部に対して、７０質量部以下であることが好ましく、５０質量部以下であることがより好ましい。
【００５０】
可塑剤としては、可塑剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の可塑剤を用いることができる。例えば、可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等が挙げられる。可塑剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
バリア層が可塑剤を含む場合、可塑剤の含有量は、バリア層１００質量部に対して、５質量部以上であることが好ましく、１０質量部以上であることがより好ましい。また、可塑剤の含有量は、バリア層１００質量部に対して、３０質量部以下であることが好ましく、２０質量部以下であることがより好ましい。
【００５１】
結合剤としては、原薬含有核の項において説明した成分を用いることができる。結合剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
本発明におけるバリア層は、結合剤の中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことが好ましい。バリア層がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことにより、口腔内崩壊錠の服用後における、オルメサルタンメドキソミルの細粒からの溶出を促進することができる。
バリア層が結合剤を含む場合、結合剤の含有量は、バリア層１００質量部に対して、５質量部以上であることが好ましく、１０質量部以上であることがより好ましい。また、結合剤の含有量は、バリア層１００質量部に対して、２０質量部以下であることが好ましく、１５質量部以下であることがより好ましい。
【００５２】
また、本発明におけるバリア層は、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、乳化剤、界面活性剤等を含んでいてもよい。賦形剤、崩壊剤等の成分の種類及び含有量は、目的に応じて、適宜設定することができる。
【００５３】
本発明における細粒に占めるバリア層の割合は、例えば、細粒の質量に対して、２質量％〜３０質量％であることが好ましく、４質量％〜２５質量％であることがより好ましい。
【００５４】
＜水不溶性ポリマー層＞
本発明における水不溶性ポリマー層は、アミノ基を有しない水不溶性のポリマーを含む。本明細書において「水不溶性のポリマー」とは、２０℃の水への溶解度が１０ｇ／Ｌ未満であるポリマーを意味する。
アミノ基を有しない水不溶性のポリマーとしては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。アミノ基を有しない水不溶性のポリマーとしては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５５】
アミノ基を有しない水不溶性のポリマーとしては、市販品を用いることもできる。
水不溶性セルロースエーテルの市販品としては、エチルセルロース水分散液（商品名：アクアコート（登録商標）ＥＣＤ、ＦＭＣ社）等が挙げられる。
水不溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（商品名：オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、エボニック社）等が挙げられる。
【００５６】
アミノ基を有しない水不溶性のポリマーの中でも、ガラス転移点が高く、付着性の低いエチルセルロースが好ましい。
【００５７】
アミノ基を有しない水不溶性のポリマーの含有量は、例えば、水不溶性ポリマー層１００質量部に対して、２０質量部以上であることが好ましい。アミノ基を有しない水不溶性のポリマーの含有量を水不溶性ポリマー層１００質量部に対して２０質量部以上とすることにより、ポリビニルアルコール又はビニルアルコール系共重合体の溶解に伴う口腔内崩壊錠の崩壊遅延をより抑制し、また、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味をより低減することができる。アミノ基を有しない水不溶性のポリマーの含有量は、水不溶性ポリマー層１００質量部に対して、３０質量部以上であることがより好ましい。また、アミノ基を有しない水不溶性のポリマーの含有量は、水不溶性ポリマー層１００質量部に対して、９０質量部以下であることが好ましく、８５質量部以下であることがより好ましい。
【００５８】
本発明における水不溶性ポリマー層は、アミノ基を有しない水不溶性のポリマー以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含んでいてもよい。
【００５９】
例えば、本発明における水不溶性ポリマー層は、可塑剤及び滑沢剤から選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
【００６０】
可塑剤としては、バリア層の項において説明した成分を用いることができる。可塑剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
水不溶性ポリマー層が可塑剤を含む場合、可塑剤の含有量は、水不溶性ポリマー層１００質量部に対して、１０質量部以上であることが好ましく、１５質量部以上であることがより好ましい。また、可塑剤の含有量は、水不溶性ポリマー層１００質量部に対して、３５質量部以下であることが好ましく、３０質量部以下であることがより好ましい。
【００６１】
滑沢剤としては、原薬含有核の項において説明した成分を用いることができる。滑沢剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
水不溶性ポリマー層が滑沢剤を含む場合、滑沢剤の含有量は、水不溶性ポリマー層１００質量部に対して、２０質量部以上であることが好ましく、２５質量部以上であることがより好ましい。また、滑沢剤の含有量は、水不溶性ポリマー層１００質量部に対して、４０質量部以下であることが好ましく、３５質量部以下であることがより好ましい。
【００６２】
また、本発明における水不溶性ポリマー層は、結合剤、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、乳化剤、界面活性剤等を含んでいてもよい。結合剤、賦形剤等の成分の種類及び含有量は、目的に応じて、適宜設定することができる。
【００６３】
本発明における細粒に占める水不溶性ポリマー層の割合は、例えば、細粒の質量に対して、０．５質量％〜２０質量％であることが好ましく、１質量％〜１５質量％であることがより好ましい。
【００６４】
＜溶出促進層＞
本発明における細粒は、バリア層と水不溶性ポリマー層との間に、界面活性剤及び塩基性物質から選択される少なくとも１種を含む溶出促進層を有していてもよい。細粒が溶出促進層を有することにより、口腔内崩壊錠の服用後における、オルメサルタンメドキソミルの細粒からの溶出を促進することができる。
【００６５】
界面活性剤としては、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の界面活性剤を用いることができる。例えば、界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム等の陰イオン界面活性剤、塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤などが挙げられる。界面活性剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００６６】
界面活性剤の中でも、ショ糖脂肪酸エステルが好ましい。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖モノ脂肪酸エステル、ショ糖ジ脂肪酸エステル、ショ糖トリ脂肪酸エステル等が挙げられ、ショ糖モノ脂肪酸エステル、ショ糖ジ脂肪酸エステル、ショ糖トリ脂肪酸エステル等から選択される少なくとも１種であってもよく、２種以上の混合物であってもよい。
ショ糖脂肪酸エステルが、ショ糖モノ脂肪酸エステル、ショ糖ジ脂肪酸エステル、ショ糖トリ脂肪酸エステル等から選択される２種以上の混合物である場合、ショ糖モノ脂肪酸エステルの含有量は、混合物全量に対して２０質量％以上が好ましく、４０質量％以上がより好ましく、５０質量％以上が更に好ましい。
ショ糖脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数は１２以上であることが好ましく、１２〜２０であることがより好ましい。ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ジオレイン酸エステル、ショ糖ジステアリン酸エステル、ショ糖ジパルミチン酸エステル、ショ糖ジミリスチン酸エステル、ショ糖ジラウリン酸エステル、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステル等が挙げられる。
【００６７】
塩基性物質としては、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の塩基性物質を用いることができる。塩基性物質は、無機の塩基性物質でもよく、有機の塩基性物質でもよい。塩基性物質としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００６８】
無機の塩基性物質としては、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム等の金属酸化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三カルシウム、リン酸三マグネシウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム等の金属リン酸塩、リン酸一水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム等の金属リン酸水素塩、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、タルク等の金属ケイ酸塩、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の複合ケイ酸−アルミニウム化合物、合成ヒドロタルサイト等の複合アルミニウム−マグネシウム化合物、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸一水素アンモニウム等の無機アンモニウム塩などが挙げられる。
【００６９】
有機の塩基性物質としては、有機酸の金属塩、有機アミン、塩基性アミノ酸等が挙げられる。
有機酸の金属塩としては、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸等の有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。
有機アミンとしては、メグルミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、ポリオキシエチレンアルキルアミン等が挙げられる。
塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、プロリン、オキシプロリン、オルニチン、ヒドロキシリジン、これらの誘導体等が挙げられる。
【００７０】
塩基性物質の中でも、合成ヒドロタルサイト及びメグルミンから選択される少なくとも１種が好ましい。
【００７１】
界面活性剤及び塩基性物質から選択される少なくとも１種の含有量は、例えば、溶出促進層１００質量部に対して、２質量部以上であることが好ましい。界面活性剤及び塩基性物質から選択される少なくとも１種の含有量を溶出促進層１００質量部に対して２質量部以上とすることにより、口腔内崩壊錠の服用後における、オルメサルタンメドキソミルの細粒からの溶出をより促進することができる。界面活性剤及び塩基性物質から選択される少なくとも１種の含有量は、溶出促進層１００質量部に対して、４質量部以上であることがより好ましい。また、界面活性剤及び塩基性物質から選択される少なくとも１種の含有量は、溶出促進層１００質量部に対して、６０質量部以下であることが好ましく、５０質量部以下であることがより好ましい。
また、界面活性剤及び塩基性物質から選択される少なくとも１種の含有量は、オルメサルタンメドキソミルに対して、１質量％〜５０質量％であることが好ましく、２質量％〜３０質量％であることがより好ましい。
【００７２】
本発明における細粒が溶出促進層を有する場合、細粒に占める溶出促進層の割合は、特に制限されない。
【００７３】
＜オーバーコート層＞
本発明における細粒は、水不溶性ポリマー層よりも外側の層（例えば、最外層）として、オーバーコート層を有していてもよい。細粒がオーバーコート層を有することにより、細粒同士の付着又は凝集をより抑制することができる。オーバーコート層を構成する成分としては、例えば、マンニトールを用いることができる。
【００７４】
＜細粒の平均粒子径＞
本発明における細粒の平均粒子径は、例えば、１００μｍ〜１０００μｍであることが好ましく、１００μｍ〜７５０μｍであることがより好ましく、１５０μｍ〜５００μｍであることが更に好ましい。細粒の平均粒子径を上記の範囲内とすることにより、口腔内で口腔内崩壊錠が崩壊した際、口腔内でのざらつきをより低減することができるため、服用感の低下を避けることができる。
【００７５】
＜細粒の含有比率＞
本発明の口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率は、例えば、口腔内崩壊錠の全質量に対して１０質量％〜５０質量％であることが好ましく、２０質量％〜４０質量％であることがより好ましい。
【００７６】
＜細粒の製造方法＞
本発明における細粒は、原薬含有核にバリア層、水不溶性ポリマー層等を順次被覆することで得ることができる。
【００７７】
原薬含有核は、一般的な造粒方法によって得ることができる。造粒方法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、スプレードライ等の方法が挙げられる。
【００７８】
原薬含有核が、核粒子を中心に有し、核粒子の外側に、オルメサルタンメドキソミルを含む原薬層を有する多層構造の造粒物である場合、例えば、原薬層を構成する成分を水等の溶媒に溶解した原薬層用スプレー液を調製し、このスプレー液を核粒子に噴霧した後、噴霧されたスプレー液に含まれる溶媒を蒸発させることで、原薬含有核を得ることができる。
【００７９】
原薬含有核が、核粒子と原薬層との間にアンダーコート層を有する場合には、原薬層用スプレー液を噴霧する前に、アンダーコート用スプレー液を噴霧すればよい。
【００８０】
ここで、オルメサルタンメドキソミルの分解をより抑制する観点からは、原薬層用スプレー液は、オルメサルタンメドキソミルを含有しないことが好ましい。例えば、核粒子とオルメサルタンメドキソミルとを流動させた状態で、結合剤、滑沢剤等の成分を水等の溶媒に溶解した原薬層用スプレー液を噴霧し、噴霧されたスプレー液に含まれる溶媒を蒸発させることで、原薬含有核を得ることができる。
また、原薬含有核の製造時及び製造後におけるオルメサルタンメドキソミルの保存安定性を高める観点からは、核粒子へのオルメサルタンメドキソミルの添加と、原薬層用スプレー液の噴霧とを数段階に分けて行うことが好ましい。
【００８１】
原薬含有核の製造に用いられる造粒機としては、例えば、転動流動層造粒機、噴流流動層造粒機、機械撹拌複合型流動層造粒機等の流動層造粒機が挙げられる。流動層造粒機としては、転動流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））、フローコーター（製品名：ＦＬ−１、フロイント産業（株））等が挙げられる。
【００８２】
核粒子上に噴霧した原薬層用スプレー液に含まれる溶媒を除去する方法としては、上記の流動層造粒機を用いる方法以外に、乾燥のみを独立に行う方法が挙げられる。乾燥のみを独立に行う方法としては、真空乾燥機を用いる方法、熱風乾燥機を用いる方法等が挙げられる。
【００８３】
原薬含有粒子を製造する際の、原薬層用スプレー液の噴霧速度、噴霧時間、液温度、乾燥条件等は、特に制限されるものではなく、原薬層用スプレー液の組成、粘度等に応じて、適宜設定することができる。
【００８４】
原薬含有核にバリア層、水不溶性ポリマー層等を被覆する方法としては、一般的な造粒方法を採用することができる。例えば、バリア層を構成する成分を溶媒に溶解したバリア層用スプレー液、水不溶性ポリマー層を構成する成分を溶媒に溶解した水不溶性ポリマー層用スプレー液をそれぞれ調製し、被覆対象となる粒子に順次噴霧すればよい。バリア層用スプレー液等の噴霧速度、噴霧時間、液温度、乾燥条件等は、特に制限されるものではなく、それぞれのスプレー液の組成、粘度等に応じて、適宜設定することができる。
【００８５】
≪賦形成分≫
本発明の口腔内崩壊錠は、細粒に対して外側に賦形成分を含む。ここでいう「賦形成分」は、細粒を含む錠剤の成形性及び服用性の向上に寄与し得る成分である。賦形成分は、薬理学的に許容し得る製剤用添加物として、苦味抑制剤、臭い吸着剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、甘味料、香料、着色料等を、本発明の効果を阻害しない範囲において、含んでもよい。製剤用添加物は、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。
【００８６】
本発明の口腔内崩壊錠は、細粒に対して外側に、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及びクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される少なくとも１種を含むことが好ましい。ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及びクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される少なくとも１種を含むことにより、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味を低減することができる。
なお、特許第５５５４６９９号公報には、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のカルシウム含有添加剤により、医薬組成物からのオルメサルタンメドキソミルの溶出性が向上する旨が記載されている。オルメサルタンメドキソミルの溶出性が向上するとされていた成分によって、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味を低減できることは、驚くべきことである。
【００８７】
細粒に対して外側に含まれる賦形成分が、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及びクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される少なくとも１種を含む場合、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及びクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される少なくとも１種の含有量は、賦形成分１００質量部に対して、１質量部〜８質量部とすることができる。
【００８８】
本発明の口腔内崩壊錠は、細粒に対して外側に、マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種を含むことが好ましい。マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種を含むことにより、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭いを低減することができる。
マグネシウム塩及びアルミニウム塩の中でも、臭い吸着性の観点から、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、及び水酸化アルミニウムから選択される少なくとも１種が好ましい。水酸化アルミニウムとしては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲルが挙げられる。
なお、特許第５１４８２９６号公報には、オルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤において合成ヒドロタルサイトを流動化剤として使用することが記載されている。合成ヒドロタルサイト等を含むマグネシウム塩及びアルミニウム塩によって、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭いを低減できることは、驚くべきことである。
【００８９】
細粒に対して外側に含まれる賦形成分がマグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種を含む場合、マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種の含有量は、賦形成分１００質量部に対して、１質量部〜５質量部とすることができる。
なお、マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種は、細粒内に含まれていてもよい。
【００９０】
賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されず、公知の賦形剤を用いることができる。賦形剤は、有機賦形剤であってもよく、無機賦形剤であってもよい。有機賦形剤としては、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、乳糖、精製白糖、結晶セルロース、エチルセルロース等が挙げられる。無機賦形剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、無水リン酸カルシウム等が挙げられる。賦形剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００９１】
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の崩壊剤を用いることができる。例えば、崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。崩壊剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００９２】
滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の滑沢剤を用いることができる。例えば、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００９３】
結合剤としては、結合剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の結合剤を用いることができる。例えば、結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、ゼラチン、アルファー化デンプン、プルラン等が挙げられる。結合剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００９４】
流動化剤としては、流動化剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の流動化剤を用いることができる。例えば、流動化剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。流動化剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００９５】
甘味料としては、アスパルテーム、タウマチン、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア等が挙げられる。
【００９６】
製剤用添加物としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
細粒に対して外側に含まれる賦形成分中における製剤用添加物の含有量は、口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。
【００９７】
また、細粒に対して外側には、オルメサルタンメドキソミル以外の他の有効成分が含まれていてもよい。他の有効成分としては、原薬含有核の項において説明した高血圧治療薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高尿酸血症治療薬等が挙げられる。
【００９８】
［口腔内崩壊錠の性状］
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠１錠あたり、５ｍｇ〜８０ｍｇのオルメサルタンメドキソミルが含まれていることが好ましい。
【００９９】
本発明の口腔内崩壊錠の形状は、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。本発明の口腔内崩壊錠の形状は、例えば、円形錠であってもよく、変形錠であってもよく、服薬コンプライアンスを考慮して、適宜設定するとよい。
本発明の口腔内崩壊錠の大きさは、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。一般に、口腔内崩壊錠が嚥下困難な患者に用いられることが多いことに鑑みると、本発明の口腔内崩壊錠の大きさは、薬効を考慮した上で、極力小さいことが好ましい。
【０１００】
本発明の口腔内崩壊錠は、服薬コンプライアンスの観点から、口腔内崩壊時間が４０秒未満であることが好ましく、３０秒未満であることがより好ましい。
本明細書における「口腔内崩壊時間」とは、口腔内崩壊錠測定装置（製品名：トリコープテスタ、岡田精工（株））を用い、口腔内崩壊錠に対して、３７℃の精製水を６ｍＬ／分にて滴下したときに測定される錠剤の崩壊時間をいうが、これに限定されない。
【０１０１】
本発明の口腔内崩壊錠は、薬物の有効性の観点から、薬物の吸収部位である小腸での薬物の溶出を想定した日本薬局方溶出試験（パドル法：パドル回転数５０ｒｐｍ、溶出試験液：日本薬局方溶出試験第２液）での３０分後の溶出率が５５％以上であることが好ましく、８０％以上であることがより好ましい。
【０１０２】
［口腔内崩壊錠の製造方法］
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。本発明の口腔内崩壊錠は、例えば、細粒と賦形成分とを混合し、得られた混合末を打錠し、乾燥することで得ることができる。
細粒と賦形成分とを混合する方法は、特に制限されない。細粒と賦形成分とを混合する方法としては、例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株））、流動層造粒機（パウレック（株））等の公知の混合器を用いて混合する方法が挙げられる。
混合に要する時間等の条件は、細粒及び賦形成分の種類により、適宜調整することができる。
細粒と賦形成分との混合末を打錠する方法は、特に制限されない。打錠する際の温度は、特に制限されるものではなく、適宜設定することができる。
細粒と賦形成分との混合末を打錠する方法としては、例えば、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））、高速回転式打錠剤機（製品名：ＡＱＵＡＲＩＵＳ  Ｇ、菊水製作所（株））等の打錠機を用いて打錠する方法が挙げられる。
混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法は、特に制限されない。混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法としては、真空乾燥、流動層乾燥等により乾燥する方法が挙げられる。
【実施例】
【０１０３】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【０１０４】
［実施例１〜１２］
核粒子として、ノンパレル（登録商標）−１０８（商品名、Ｄ−マンニトール、粒子径１５０μｍ〜２５０μｍの球状粒子、フロイント産業（株））７００ｇを転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。そして、ローター回転数を４００ｒｐｍ、給気温度を７０℃〜８０℃にそれぞれ調整し、予め調製した下記組成のアンダーコート層用スプレー液３９５．４ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、１０分間乾燥を行った。得られた造粒物を５０号の丸篩（３００μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面がアンダーコート層で被覆された細粒（以下、「アンダーコート層被覆細粒（１）」という。）を得た。
【０１０５】
〔アンダーコート層用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量％水溶液
５０質量部
・タルク                                              １質量部
・精製水                                            ４９質量部
【０１０６】
得られたアンダーコート層被覆細粒（１）３５０ｇとオルメサルタンメドキソミル８０．０１ｇとを転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。そして、ローター回転数を５００ｒｐｍ、給気温度を６０℃〜７０℃にそれぞれ調整し、予め調製した下記組成の原薬層（１）用スプレー液３５０ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。次に、噴霧を中断し、オルメサルタンメドキソミル８０．０１ｇを転動流動層造粒機内に添加した後、原薬層（１）用スプレー液３５０ｇを転動流動層造粒機内に噴霧することを２回繰り返した。次に、噴霧を中断し、オルメサルタンメドキソミル８０．０１ｇを転動流動層造粒機内に添加した後、原薬層（１）用スプレー液３２１．５ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した（原薬層（１）用スプレー液を合計１３７１．５ｇ噴霧）。その後、給気温度を８０℃に調整し、１５分間乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、アンダーコート層被覆細粒（１）の表面が原薬層（１）で被覆された原薬含有核（１）を得た。
【０１０７】
〔原薬層（１）用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース１０質量％水溶液
４５．０質量部
・タルク                                          １．５質量部
・精製水                                        ５３．５質量部
【０１０８】
得られた原薬含有核（１）７００ｇを転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。そして、ローター回転数を５００ｒｐｍ、給気温度を４０℃〜６０℃にそれぞれ調整し、予め調製した下記組成のバリア層（１）用スプレー液９５０．６ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、原薬含有核（１）の表面がバリア層（１）で被覆された細粒（以下、「バリア層被覆細粒（１）」という。）を得た。
【０１０９】
〔バリア層（１）用スプレー液〕
・ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体１０質量％水溶液
（ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、大同化成工業（株）））
３０質量部
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量％水溶液
１０質量部
・タルク                                              ４質量部
・トリアセチン                                    １．６質量部
・精製水                                        ５４．４質量部
【０１１０】
得られたバリア層被覆細粒（１）７００ｇを転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。そして、ローター回転数を５００ｒｐｍ、給気温度を６０℃〜８０℃にそれぞれ調整し、予め調製した下記組成の溶出促進層（１）用スプレー液４８２．５ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、バリア層被覆細粒（１）の表面が溶出促進層（１）で被覆された細粒（以下、「溶出促進層被覆細粒（１）」という。）を得た。
【０１１１】
〔溶出促進層（１）用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量％水溶液
４０．０質量部
・ショ糖脂肪酸エステル                            ４．０質量部
（サーフホープ（登録商標）ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８０１（商品名、三菱化学フーズ（株）））
・タルク                                          １．６質量部
・精製水                                        ５４．４質量部
【０１１２】
得られた溶出促進層被覆細粒（１）７００ｇを転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。そして、ローター回転数を５００ｒｐｍ、給気温度を３５℃〜５５℃にそれぞれ調整し、予め調製した下記組成の水不溶性ポリマー層（１）用スプレー液６０４．９ｇを転動流動層造粒機内に噴霧することで、溶出促進層被覆細粒（１）の表面を水不溶性ポリマー層（１）で被覆した。
【０１１３】
〔水不溶性ポリマー層（１）用スプレー液〕
・エチルセルロース３０質量％水分散液            ９０．７質量部
（商品名：アクアコート（登録商標）ＥＣＤ、ＦＭＣ社）
・トリアセチン                                    ６．８質量部
・精製水                                      ５０７．４質量部
【０１１４】
引き続き、ローター回転数を５００ｒｐｍ、給気温度を３５℃〜５０℃にそれぞれ調整し、予め調製した下記組成のオーバーコート層用スプレー液２３６．９ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。
【０１１５】
〔オーバーコート層用スプレー液〕
・Ｄ−マンニトール                                  １４質量部
・精製水                                            ８６質量部
【０１１６】
その後、ローターの回転を停止し、品温を６０℃付近に調整して２時間流動を続けることで、粒子に含まれるポリマーのキュアリング及び乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、溶出促進層被覆細粒（１）の表面が水不溶性ポリマー層（１）及びオーバーコート層で被覆された細粒を得た。
【０１１７】
得られた細粒と賦形成分とを、表１及び表２に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
なお、表１及び表２における各成分の数値は、口腔内崩壊錠１錠中の含有量（ｍｇ）を示す。
【０１１８】
［比較例１］
実施例１と同様の作製方法によりバリア層被覆細粒（１）を得た。
得られたバリア層被覆細粒（１）と、賦形成分とを表２に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１１９】
［比較例２］
実施例１と同様の作製方法により原薬含有核（１）を得た。
得られた原薬含有核（１）７００ｇを転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。そして、ローター回転数を５００ｒｐｍ、給気温度を４０℃〜６０℃にそれぞれ調整し、予め調製した下記組成のバリア層（２）用スプレー液９５０．６ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、原薬含有核（１）の表面がバリア層（２）で被覆された細粒（以下、「バリア層被覆細粒（２）」という。）を得た。
【０１２０】
〔バリア層（２）用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量％水溶液
４０．０質量部
・タルク                                          ４．０質量部
・トリアセチン                                    １．６質量部
・精製水                                        ５４．４質量部
【０１２１】
得られたバリア層被覆細粒（２）と、賦形成分とを表２に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１２２】
［評価］
（評価１：溶出試験）
実施例１〜１２及び比較例１〜２の口腔内崩壊錠について、第１６改正日本薬局方第二追補「オルメサルタンメドキソミル錠」に記載の溶出試験に準じて、溶出試験を行った。溶出試験は、日本分光（株）の溶出試験機ＤＴ−８１０を用い、パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）で実施した。溶出試験液としては日本薬局方溶出試験第２液（容積：９００ｍＬ）を使用し、５０℃で２時間以上の加温脱気後、温度を３７±０．５℃に維持した。
試験時間３０分における錠剤から放出されるオルメサルタンメドキソミルの量を、紫外線分光光度計を用いて２５７ｎｍの波長で測定し、溶出率（％）を算出した。
【０１２３】
（評価２：ガスクロマトグラフィを用いたジアセチル面積の測定）
実施例１〜１２及び比較例１〜２の口腔内崩壊錠を、１４個のガラス瓶にそれぞれ入れて密栓した。各ガラス瓶を４０℃の条件下で１週間保管した。保管後のガラス瓶のヘッドスペースの気体を抜き取り、ガスクロマトグラフィを用いて、ジアセチルに帰属されるピークの面積（ジアセチル面積）を測定した。
測定機器及び測定条件は以下の通りである。
【０１２４】
＜測定機器及び測定条件＞
ガスクロマトグラフィシステム：７８９０Ａ（アジレントテクノロジー（株））
ヘッドスペースサンプラ：７６９７Ａ（アジレントテクノロジー（株））
検出器：水素炎イオン化検出器
分析カラム：ＤＢ−ＷＡＸ（アジレントテクノロジー（株））
インジェクション量：１．０ｍＬ
流速：５．０ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
【０１２５】
（評価３：臭いについての官能評価）
ジアセチル面積の測定に用いた保管後のガラス瓶を開栓し、瓶内の臭いを０〜４の５段階のレベルで評価した。評価は５名のパネラーにより行い、評価結果を平均し、小数点第１位を四捨五入した値を臭いスコアとした。
評価基準は以下の通りである。レベル０、１、及び２が、実用上許容できるレベルである。
なお、評価基準に併記した括弧内の数値は、官能評価の評価基準との相関関係が確認された、ガスクロマトグラフィにおけるジアセチル面積の範囲である。
【０１２６】
＜評価基準＞
０  無臭（２未満）
１  やっと感知できる程度の臭い（２以上５未満）
２  何の臭いかがわかる程度の弱い臭い（５以上１０未満）
３  容易に感知できる程度の臭い（１０以上１５未満）
４  強い不快臭（１５以上）
【０１２７】
（評価４：崩壊試験）
口腔内崩壊錠測定装置（製品名：トリコープテスタ、岡田精工（株））を用い、実施例１〜１２及び比較例１〜２の口腔内崩壊錠に対して３７℃の精製水を６ｍＬ／分にて滴下したときの、錠剤が崩壊するまでの時間（崩壊時間）を測定した。
【０１２８】
（評価５：苦味についての官能評価）
実施例１〜１２及び比較例１〜２の口腔内崩壊錠を３０秒間口に含み、錠剤の崩壊後に口から吐き出し、味を０〜５の６段階のレベルで評価した。評価は５名のパネラーにより行い、評価結果を平均し、小数点第１位を四捨五入した値を苦味スコアとした。
評価基準は以下の通りである。
【０１２９】
＜評価基準＞
０  無味
１  やっと感知できる程度の味
２  かすかな苦味
３  容易に感知できる程度の苦味
４  強い苦味
５  強烈な苦味
【０１３０】
評価１〜５の結果を表１及び表２に示す。なお、表１及び表２中、各成分の含有量における左向きの矢印は、左隣と数値が同じであることを意味する。また、各成分の含有量における空欄は、その成分が含まれていないことを意味する。また、ジアセチル面積の評価における「Ｎ．Ｄ．」は、ジアセチルに帰属されるピークが検出できなかったことを意味する。
【０１３１】
【表１】
2016141630.tif 000002
【０１３２】
【表２】
2016141630.tif 000003
【０１３３】
表１及び表２に示すように、実施例１〜１２の口腔内崩壊錠は、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭い及び苦味を低減することができた。また、実施例１〜１２の口腔内崩壊錠は崩壊時間が３０秒未満であり、崩壊性も良好であった。
特に、細粒に対して外側に含まれる賦形成分中に、マグネシウム塩及びアルミニウム塩から選択される少なくとも１種を含む実施例２〜６及び１２の口腔内崩壊錠は、実施例１の口腔内崩壊錠よりも、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭いが低減されていた。
また、細粒に対して外側に含まれる賦形成分中に、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及びクロスカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される少なくとも１種を含む実施例７〜１２の口腔内崩壊錠は、実施例１の口腔内崩壊錠よりも、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味が低減されていた。
【０１３４】
一方、表２に示すように、ポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種を含むバリア層を有し、かつ、水不溶性ポリマー層を有しない細粒を含む比較例１の口腔内崩壊錠は、実施例１〜１２の口腔内崩壊錠と比較して崩壊時間が顕著に遅延しており、崩壊性に劣っていた。また、比較例１の口腔内崩壊錠は、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味を低減することができなかった。
また、バリア層がポリビニルアルコール及びビニルアルコール系共重合体から選択される少なくとも１種を含むバリア層を有さず、かつ、水不溶性ポリマー層を有しない細粒を含む比較例２の口腔内崩壊錠は、崩壊性は良好であったものの、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭い及び苦味を低減することができなかった。
【０１３５】
［実施例１３］
核粒子として、ノンパレル（登録商標）−１０８（商品名、Ｄ−マンニトール、粒子径１５０μｍ〜２５０μｍの球状粒子、フロイント産業（株））１１００ｇを転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。そして、ローター回転数を４００ｒｐｍ、給気温度を７０℃〜８０℃にそれぞれ調整し、予め調製した上述のアンダーコート層用スプレー液１６９９．９ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、１０分間乾燥を行った。得られた造粒物を５０号の丸篩（３００μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面がアンダーコート層で被覆された細粒（以下、「アンダーコート層被覆細粒（２）」という。）を得た。
【０１３６】
得られたアンダーコート層被覆細粒（２）３５０ｇとオルメサルタンメドキソミル８０．１ｇとを転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。そして、ローター回転数を５００ｒｐｍ、給気温度を６０℃〜７０℃にそれぞれ調整し、予め調製した下記組成の原薬層（２）用スプレー液５００ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。次に、噴霧を中断し、オルメサルタンメドキソミル８０．１ｇを転動流動層造粒機内に添加した後、原薬層（２）用スプレー液５００ｇを転動流動層造粒機内に噴霧することを２回繰り返した。次に、噴霧を中断し、オルメサルタンメドキソミル８０．１ｇを転動流動層造粒機内に添加した後、原薬層（２）用スプレー液５６１．２ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した（原薬層（２）用スプレー液を合計２０６１．２ｇ噴霧）。その後、給気温度を８０℃に調整し、１５分間乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、アンダーコート層被覆細粒（２）の表面が原薬層（２）で被覆された原薬含有核（２）を得た。
【０１３７】
〔原薬層（２）用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース１０質量％水溶液
３０質量部
・タルク                                              １質量部
・精製水                                            ６９質量部
【０１３８】
得られた原薬含有核（２）５００ｇを転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。そして、ローター回転数を５００ｒｐｍ、給気温度を４０℃〜６０℃にそれぞれ調整し、予め調製した下記組成のバリア層（３）用スプレー液１４４１ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、原薬含有核（２）の表面がバリア層（３）で被覆された細粒（以下、「バリア層被覆細粒（３）」という。）を得た。
【０１３９】
〔バリア層（３）用スプレー液〕
・ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体１０質量％水溶液
（ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、大同化成工業（株）））
４０．０質量部
・タルク                                          ４．０質量部
・クエン酸トリエチル                              １．６質量部
・精製水                                        ５４．４質量部
【０１４０】
得られたバリア層被覆細粒（３）１０ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した上述の溶出促進層（１）用スプレー液１７．５７ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、バリア層被覆細粒（３）の表面が溶出促進層（１）で被覆された細粒（以下、「溶出促進層被覆細粒（２）」という。）を得た。
【０１４１】
得られた溶出促進層被覆細粒（２）１０ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した下記組成の水不溶性ポリマー層（２）用スプレー液７ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧することで、溶出促進層被覆細粒（２）の表面を水不溶性ポリマー層（２）で被覆した。
【０１４２】
〔水不溶性ポリマー層（２）用スプレー液〕
・エチルセルロース３０質量％水分散液            ０．２５質量部
（商品名：アクアコート（登録商標）ＥＣＤ、ＦＭＣ社）
・マクロゴール６０００                          ０．０３質量部
・タルク                                        ０．０６質量部
・クエン酸トリエチル                            ０．０４質量部
・精製水                                        ６．６２質量部
【０１４３】
引き続き、給気温度を５５℃〜６５℃付近に調整し、予め調製した上述のオーバーコート層用スプレー液３．９ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。
【０１４４】
その後、給気温度を６０℃付近に調整して３０分間流動を続けることで、粒子の乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、溶出促進層被覆細粒（２）の表面が水不溶性ポリマー層（２）及びオーバーコート層で被覆された細粒を得た。得られた細粒をシリカゲルを入れたガラス瓶に入れ、６０℃の恒温槽に２時間静置することで、粒子に含まれるポリマーのキュアリングを行った。
【０１４５】
得られた細粒と賦形成分とを、表３に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
なお、表３における各成分の数値は、口腔内崩壊錠１錠中の含有量（ｍｇ）を示す。
【０１４６】
［実施例１４］
実施例１３と同様の作製方法によりバリア層被覆細粒（３）を得た。
得られたバリア層被覆細粒（３）１０ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した下記組成の溶出促進層（３）用スプレー液１７．５７ｇを微少量造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。得られた造粒物を３０号の丸篩（６００μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、バリア層被覆細粒（３）の表面が溶出促進層（２）で被覆された細粒（以下、「溶出促進層被覆細粒（３）」という。）を得た。
【０１４７】
〔溶出促進層（２）用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量％水溶液
４０．０質量部
・ショ糖脂肪酸エステル                            ２．７質量部
（サーフホープ（登録商標）ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８０１（商品名、三菱化学フーズ（株）））
・Ｄ−マンニトール                                １．３質量部
・タルク                                          １．６質量部
・精製水                                        ５４．４質量部
【０１４８】
得られた溶出促進層被覆細粒（３）１０ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した上述の水不溶性ポリマー層（２）用スプレー液７ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧することで、溶出促進層被覆細粒（３）の表面を水不溶性ポリマー層（２）で被覆した。
【０１４９】
引き続き、給気温度を５５℃〜６５℃付近に調整し、予め調製した上述のオーバーコート層用スプレー液３．９ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。
【０１５０】
その後、給気温度を６０℃付近に調整して３０分間流動を続けることで、粒子の乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、溶出促進層被覆細粒（３）の表面が水不溶性ポリマー層（２）及びオーバーコート層で被覆された細粒を得た。得られた細粒をシリカゲルを入れたガラス瓶に入れ、６０℃の恒温槽に２時間静置することで、粒子に含まれるポリマーのキュアリングを行った。
【０１５１】
得られた細粒と賦形成分とを、表３に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１５２】
［実施例１５］
実施例１３と同様の作製方法によりバリア層被覆細粒（３）を得た。
得られたバリア層被覆細粒（３）１０ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した下記組成の溶出促進層（４）用スプレー液１７．５７ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。得られた造粒物を３０号の丸篩（６００μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、バリア層被覆細粒（３）の表面が溶出促進層（３）で被覆された細粒（以下、「溶出促進層被覆細粒（４）」という。）を得た。
【０１５３】
〔溶出促進層（３）用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量％水溶液
４０．０質量部
・ショ糖脂肪酸エステル                            １．３質量部
（サーフホープ（登録商標）ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１８０１（商品名、三菱化学フーズ（株）））
・Ｄ−マンニトール                                ２．７質量部
・タルク                                          １．６質量部
・精製水                                        ５４．４質量部
【０１５４】
得られた溶出促進層被覆細粒（４）１０ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した上述の水不溶性ポリマー層（２）用スプレー液７ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧することで、溶出促進層被覆細粒（４）の表面を水不溶性ポリマー層（２）で被覆した。
【０１５５】
引き続き、給気温度を５５℃〜６５℃付近に調整し、予め調製した上述のオーバーコート層用スプレー液３．９ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。
【０１５６】
その後、給気温度を６０℃付近に調整して３０分間流動を続けることで、粒子の乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、溶出促進層被覆細粒（４）の表面が水不溶性ポリマー層（２）及びオーバーコート層で被覆された細粒を得た。得られた細粒をシリカゲルを入れたガラス瓶に入れ、６０℃の恒温槽に２時間静置することで、粒子に含まれるポリマーのキュアリングを行った。
【０１５７】
得られた細粒と賦形成分とを、表３に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１５８】
［実施例１６］
実施例１３と同様の作製方法によりバリア層被覆細粒（３）を得た。
得られたバリア層被覆細粒（３）１０ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した下記組成の溶出促進層（４）用スプレー液１７．５７ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、バリア層被覆細粒（３）の表面が溶出促進層（４）で被覆された細粒（以下、「溶出促進層被覆細粒（５）」という。）を得た。
【０１５９】
〔溶出促進層（４）用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量％水溶液
４０．０質量部
・メグルミン                                      ４．０質量部
・タルク                                          １．６質量部
・精製水                                        ５４．４質量部
【０１６０】
得られた溶出促進層被覆細粒（５）１０ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した上述の水不溶性ポリマー層（２）用スプレー液７ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧することで、溶出促進層被覆細粒（５）の表面を水不溶性ポリマー層（２）で被覆した。
【０１６１】
引き続き、給気温度を５５℃〜６５℃付近に調整し、予め調製した上述のオーバーコート層用スプレー液３．９ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。
【０１６２】
その後、給気温度を６０℃付近に調整して３０分間流動を続けることで、粒子の乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、溶出促進層被覆細粒（５）の表面が水不溶性ポリマー層（２）及びオーバーコート層で被覆された細粒を得た。得られた細粒をシリカゲルを入れたガラス瓶に入れ、６０℃の恒温槽に２時間静置することで、粒子に含まれるポリマーのキュアリングを行った。
【０１６３】
得られた細粒と賦形成分とを、表３に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１６４】
［実施例１７］
実施例１３と同様の作製方法によりバリア層被覆細粒（３）を得た。
得られたバリア層被覆細粒（３）１０ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した下記組成の溶出促進層（５）用スプレー液１７．５７ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、バリア層被覆細粒（３）の表面が溶出促進層（５）で被覆された細粒（以下、「溶出促進層被覆細粒（６）」という。）を得た。
【０１６５】
〔溶出促進層（５）用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量％水溶液
４０．０質量部
・合成ヒドロタルサイト                            ４．０質量部
・タルク                                          １．６質量部
・精製水                                        ５４．４質量部
【０１６６】
得られた溶出促進層被覆細粒（６）１０ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した上述の水不溶性ポリマー層（２）用スプレー液７ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧することで、溶出促進層被覆細粒（６）の表面を水不溶性ポリマー層（２）で被覆した。
【０１６７】
引き続き、給気温度を５５℃〜６５℃付近に調整し、予め調製した上述のオーバーコート層用スプレー液３．９ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。
【０１６８】
その後、給気温度を６０℃付近に調整して３０分間流動を続けることで、粒子の乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、溶出促進層被覆細粒（６）の表面が水不溶性ポリマー層（２）及びオーバーコート層（２）で被覆された細粒を得た。得られた細粒をシリカゲルを入れたガラス瓶に入れ、６０℃の恒温槽に２時間静置することで、粒子に含まれるポリマーのキュアリングを行った。
【０１６９】
得られた細粒と賦形成分とを、表３に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１７０】
［実施例１８］
実施例１３と同様の作製方法によりバリア層被覆細粒（３）を得た。
得られたバリア層被覆細粒（３）１２ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した下記組成の水不溶性ポリマー層（３）用スプレー液１０ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧することで、バリア層被覆細粒（３）の表面を水不溶性ポリマー層（３）で被覆した。
【０１７１】
〔水不溶性ポリマー層（３）用スプレー液〕
・エチルセルロース３０質量％水分散液            ０．２２質量部
（商品名：アクアコート（登録商標）ＥＣＤ、ＦＭＣ社）
・マクロゴール６０００                          ０．０３質量部
・タルク                                        ０．０６質量部
・クエン酸トリエチル                            ０．０４質量部
・精製水                                        ９．６５質量部
【０１７２】
引き続き、給気温度を５５℃〜６５℃付近に調整し、予め調製した上述のオーバーコート層用スプレー液４．１ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。
【０１７３】
その後、給気温度を６０℃付近に調整して３０分間流動を続けることで、粒子の乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、バリア層被覆細粒（３）の表面が水不溶性ポリマー層（３）及びオーバーコート層で被覆された細粒を得た。得られた細粒をシリカゲルを入れたガラス瓶に入れ、６０℃の恒温槽に２時間静置することで、粒子に含まれるポリマーのキュアリングを行った。
【０１７４】
得られた細粒と賦形成分とを、表３に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１７５】
［実施例１９］
実施例１３と同様の作製方法により原薬含有核（２）を得た。
得られた原薬含有核（２）１０ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を６０℃に調整し、予め調製した下記組成のバリア層（４）用スプレー液４６．１ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を６０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、原薬含有核（２）の表面がバリア層（４）で被覆された細粒（以下、「バリア層被覆細粒（４）」という。）を得た。
【０１７６】
〔バリア層（４）用スプレー液〕
・ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体１０質量％水溶液
（ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標、大同化成工業（株）））
１７．５質量部
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量％水溶液
７．６質量部
・タルク                                          ２．６質量部
・クエン酸トリエチル                              １．０質量部
・精製水                                        ７１．３質量部
【０１７７】
得られたバリア層被覆細粒（４）１０ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した下記組成の水不溶性ポリマー層（４）用スプレー液８．３ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧することで、バリア層被覆細粒（４）の表面を水不溶性ポリマー層（４）で被覆した。
【０１７８】
〔水不溶性ポリマー層（４）用スプレー液〕
・エチルセルロース３０質量％水分散液            ０．１９質量部
（商品名：アクアコート（登録商標）ＥＣＤ、ＦＭＣ社）
・マクロゴール６０００                          ０．０２質量部
・タルク                                        ０．０５質量部
・クエン酸トリエチル                            ０．０３質量部
・精製水                                        ８．０２質量部
【０１７９】
引き続き、給気温度を５５℃〜６５℃付近に調整し、予め調製した上述のオーバーコート層用スプレー液３．５ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。
【０１８０】
その後、給気温度を６０℃付近に調整して３０分間流動を続けることで、粒子の乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、バリア層被覆細粒（４）の表面が水不溶性ポリマー層（４）及びオーバーコート層で被覆された細粒を得た。得られた細粒をシリカゲルを入れたガラス瓶に入れ、６０℃の恒温槽に２時間静置することで、粒子に含まれるポリマーのキュアリングを行った。
【０１８１】
得られた細粒と賦形成分とを、表３に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１８２】
［評価］
実施例１３〜１９の口腔内崩壊錠について、上記の評価１と同じ方法で評価を行った。
結果を表３に示す。なお、表３中、各成分の含有量における左向きの矢印は、左隣と数値が同じであることを意味する。また、各成分の含有量における空欄は、その成分が含まれていないことを意味する。
【０１８３】
【表３】
2016141630.tif 000004
【０１８４】
表３に示すように、溶出促進層を有する細粒を含む実施例１３〜１７の口腔内崩壊錠は、細粒が溶出促進層を有しない実施例１８の口腔内崩壊錠よりも、細粒からのオルメサルタンメドキソミルの溶出性に優れていた。
バリア層中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む実施例１９の口腔内崩壊錠は、細粒が溶出促進層を有しないにも関わらず、細粒からのオルメサルタンメドキソミルの溶出性に優れていた。
【０１８５】
［実施例２０］
核粒子として、ノンパレル（登録商標）−１０８（商品名、Ｄ−マンニトール、粒子径７５μｍ〜１５０μｍの球状粒子、フロイント産業（株））５００ｇとオルメサルタンメドキソミル１７８．０５８ｇとを転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。そして、ローター回転数を５００ｒｐｍ、給気温度を６０〜７０℃にそれぞれ調整し、予め調製した上述の原薬層（２）用スプレー液２７８２．１ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。その後、給気温度を８０℃に調整し、１５分間乾燥を行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層（２）で被覆された原薬含有核（３）を得た。
【０１８６】
得られた原薬含有核（３）４６０ｇを転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株））に仕込んだ。そして、ローター回転数を５００ｒｐｍ、給気温度を４０℃〜６０℃にそれぞれ調整し、予め調製した上述のバリア層（３）用スプレー液１０９７．２ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、得られた造粒物４６０ｇを抜き取り、更にバリア層（３）用スプレー液１０５８．６ｇを転動流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。得られた造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、原薬含有核（３）の表面がバリア層（３）で被覆された細粒（以下、「バリア層被覆細粒（５）」という。）を得た。
【０１８７】
得られたバリア層被覆細粒（５）１２ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を３５℃〜５５℃付近に調整し、予め調製した下記組成の水不溶性ポリマー層（５）用スプレー液１０．５ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧することで、バリア層被覆細粒（５）の表面を水不溶性ポリマー層（５）で被覆した。
【０１８８】
〔水不溶性ポリマー層（５）用スプレー液〕
・エチルセルロース３０質量％水分散液            １８．５質量部
（商品名：アクアコート（登録商標）ＥＣＤ、ＦＭＣ社）
・クエン酸トリエチル                              ０．７質量部
・精製水                                        １２．１質量部
【０１８９】
引き続き、給気温度を８０℃付近に調整し、予め調製した上述のオーバーコート層用スプレー液９．９ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。
【０１９０】
その後、給気温度を８０℃付近に維持したまま３０分間流動を続けることで、粒子の乾燥を行った。得られた造粒物をシリカゲルを入れたガラス瓶に入れ、６０℃の恒温槽に２時間静置することで、粒子に含まれるポリマーのキュアリングを行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、バリア層被覆細粒（５）の表面が水不溶性ポリマー層（５）及びオーバーコート層で被覆された細粒を得た。
【０１９１】
得られた細粒と賦形成分とを、表４に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
なお、表４における各成分の数値は、口腔内崩壊錠１錠中の含有量（ｍｇ）を示す。
【０１９２】
［比較例３］
実施例２０と同様の作製方法によりバリア層被覆細粒（５）を得た。
得られたバリア層被覆細粒（５）１２ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を４０℃付近に調整し、予め調製した下記組成の水不溶性ポリマー層（６）用スプレー液２２．２ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧することで、バリア層被覆細粒（５）の表面を水不溶性ポリマー層（６）で被覆した。
【０１９３】
〔水不溶性ポリマー層（６）用スプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ    １２．５質量部
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
・カルボキシメチルセルロースナトリウム            ８．４質量部
・ポリソルベート８０                              ０．８質量部
・軽質無水ケイ酸                                  ０．８質量部
・精製水                                        ４４．２質量部
【０１９４】
引き続き、給気温度を８０℃付近に調整し、予め調製した上述のオーバーコート層用スプレー液９．９ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。
【０１９５】
その後、給気温度を８０℃付近に維持したまま３０分間流動を続けることで、粒子の乾燥を行った。得られた造粒物をシリカゲルを入れたガラス瓶に入れ、６０℃の恒温槽に２時間静置することで、粒子に含まれるポリマーのキュアリングを行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、バリア層被覆細粒（５）の表面が水不溶性ポリマー層（６）及びオーバーコート層で被覆された細粒を得た。
【０１９６】
得られた細粒と賦形成分とを、表４に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０１９７】
［比較例４］
実施例２０と同様の作製方法によりバリア層被覆細粒（５）を得た。
得られたバリア層被覆細粒（５）１２ｇを微少量流動層造粒機（（株）ダルトン）に仕込んだ。そして、給気温度を４０℃付近に調整し、予め調製した下記組成の水不溶性ポリマー層（７）用スプレー液１６．８ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧することで、バリア層被覆細粒（５）の表面を水不溶性ポリマー層（７）で被覆した。
【０１９８】
〔水不溶性ポリマー層（７）用スプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ        １００質量部
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、エボニック社）
・ラウリル硫酸ナトリウム                            １０質量部
・ステアリン酸                                      １５質量部
・モノステアリン酸グリセリン                          ５質量部
・ポリソルベート８０                                  ２質量部
・精製水                                          ８６８質量部
【０１９９】
引き続き、給気温度を８０℃付近に調整し、予め調製した上述のオーバーコート層用スプレー液９．９ｇを微少量流動層造粒機内に噴霧した。
【０２００】
その後、給気温度を８０℃付近に維持したまま３０分間流動を続けることで、粒子の乾燥を行った。得られた造粒物をシリカゲルを入れたガラス瓶に入れ、６０℃の恒温槽に２時間静置することで、粒子に含まれるポリマーのキュアリングを行った。得られた造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１５０号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、バリア層被覆細粒（５）の表面が水不溶性ポリマー層（７）及びオーバーコート層で被覆された細粒を得た。
【０２０１】
得られた細粒と賦形成分とを、表４に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１１ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約１０ｋＮで圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０２０２】
［評価］
実施例２０及び比較例３〜４の口腔内崩壊錠について、上記の評価２〜５と同じ方法で評価を行った。
結果を表４に示す。なお、表４中、各成分の含有量における左向きの矢印は、左隣と数値が同じであることを意味する。また、各成分の含有量における空欄は、その成分が含まれていないことを意味する。
【０２０３】
【表４】
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【０２０４】
表４に示すように、実施例２０の口腔内崩壊錠は、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭い及び苦味を低減することができた。
一方、水不溶性ポリマー層に含まれる水不溶性のポリマーがアミノ基を有する比較例３〜４の口腔内崩壊錠は、オルメサルタンメドキソミルに由来する臭いを低減することができなかった。