(57)【要約】【課題】  本発明は、式  Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中ｘは８〜９）で表される炭酸ランタン水和物の水和レベルが維持された医薬製剤を提供することを課題とする。  【解決手段】  式  Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中ｘは８〜９）で表される炭酸ランタン水和物及び薬学的に許容される添加剤を含み、製剤化後の製剤の水分量が９質量％以上２０質量％以下である、医薬製剤。前記式の炭酸ランタン水和物に薬学的に許容される添加剤を添加し、製剤の水分量を９質量％以上２０質量％以下とすることにより、当該製剤中の炭酸ランタン水和物の水和レベルを安定化させる方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される炭酸ランタン水和物及び薬学的に許容される添加剤を含み、製剤化後の製剤の水分量が９質量％以上２０質量％以下である、医薬製剤。
Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中ｘは８〜９）
【請求項２】
前記添加剤が糖類を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記糖類が、ラクトース、グルコース、フルクトース、イソマルト、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、デキストレート、デキストロース、結晶セルロース、及びデキストリンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記添加剤が更に水溶性高分子を含む、請求項２又は３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、及びポビドンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
少なくとも前記炭酸ランタン水和物が湿式造粒されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記炭酸ランタン水和物が前記添加剤の一部又は全部とともに湿式造粒されている、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
下記式で表される炭酸ランタン水和物に薬学的に許容される添加剤を添加し、製剤の水分量を９質量％以上２０質量％以下とすることにより、当該製剤中の炭酸ランタン水和物の水和レベルを安定化させる方法。
Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中ｘは８〜９）
【請求項９】
前記添加剤として糖類を使用する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記糖類が、ラクトース、グルコース、フルクトース、イソマルト、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、デキストレート、デキストロース、結晶セルロース、及びデキストリンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記添加剤として更に水溶性高分子を使用する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、及びポビドンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも前記炭酸ランタン水和物を湿式造粒する工程を含む、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記炭酸ランタン水和物を前記添加剤の一部又は全部とともに湿式造粒する、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭酸ランタン水和物を含有する医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
炭酸ランタン水和物製剤は、高リン血症治療剤として用いられている。経口投与された炭酸ランタンは腸管内において、食事によって摂取されたリン酸と強固に結合して極めて難溶性のリン酸ランタンを形成し、乖離することなく糞便中へ排泄されるため、腸管からのリン吸収は抑制されて、血清リン濃度は低下すると考えられている。
【０００３】
高リン血症は、透析中並びに保存期慢性腎臓病（ＣＫＤ）の多くの患者で、腎臓からのリン排泄が低下することで生じる疾患であり、高リン血症状態が持続すると臓器や関節周囲に石灰沈着を生じやすくなる。特に血管壁での石灰沈着は動脈硬化の原因となり、心筋梗塞や狭心症を発症するリスクが高まることが指摘されており、ＣＫＤ患者では血清リン濃度を適切にコントロールすることが重要とされる。そのため、高リン血症治療剤の用量は、血清リン濃度に基づき、適宜適切に増減される。このことから、所望の有効成分量を安定的に含む医薬製剤が望まれる。
【０００４】
特許文献１には、造粒および乾燥は薬物の水和レベルに影響を及ぼし得るので、湿式造粒又は乾燥を伴わずに製造される炭酸ランタン含有医薬製剤が開示されている。
【０００５】
特許文献２では、炭酸ランタンは湿度及び熱により水酸化炭酸ランタンへの脱炭酸化が促進されること、単糖類又は二糖類が炭酸ランタンの脱炭酸化を抑制することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４８９６７１９号明細書
【特許文献２】特表第２００９−５１４９４０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
式  Ｌａ２（ＣＯ３）３・ｘＨ２Ｏ（式中ｘは８〜９）で表される炭酸ランタン水和物（以下、前記式の炭酸ランタン水和物という。）は不安定な薬物であるため、加熱等の要因により結晶水数が減少するという問題があった。結晶水数が減少し水和レベルが維持されなくなると、医薬製剤の質量に影響を与える。そこで、本発明は、前記式の炭酸ランタン水和物の水和レベルが維持された医薬製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題に鑑み、本発明者らが鋭意検討したところ、前記式の炭酸ランタン水和物及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬製剤の水分量を一定値以上とすることにより、前記式の炭酸ランタン水和物の水和レベルを維持できることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明の主な構成は以下の通りである。
【０００９】
（１）前記式の炭酸ランタン水和物及び薬学的に許容される添加剤を含み、製剤化後の製剤の水分量が９質量％以上２０質量％以下である、医薬製剤。
（２）前記添加剤が糖類を含む、（１）に記載の医薬製剤。
（３）前記糖類が、ラクトース、グルコース、フルクトース、イソマルト、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、デキストレート、デキストロース、結晶セルロース、及びデキストリンからなる群から選択される少なくとも１種である、（２）に記載の医薬製剤。
（４）前記添加剤が更に水溶性高分子を含む、（２）又は（３）に記載の医薬製剤。
（５）前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、及びポビドンからなる群から選択される少なくとも１種である、（４）に記載の医薬製剤。
（６）少なくとも前記炭酸ランタン水和物が湿式造粒されている、（１）〜（５）のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（７）前記炭酸ランタン水和物が前記添加剤の一部又は全部とともに湿式造粒されている、（６）に記載の医薬製剤。
（８）前記式の炭酸ランタン水和物に薬学的に許容される添加剤を添加し、製剤の水分量を９質量％以上２０質量％以下とすることにより、当該製剤中の炭酸ランタン水和物の水和レベルを安定化させる方法。
（９）前記添加剤として糖類を使用する、（８）に記載の方法。
（１０）前記糖類が、ラクトース、グルコース、フルクトース、イソマルト、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、デキストレート、デキストロース、結晶セルロース、及びデキストリンからなる群から選択される少なくとも１種である、（９）に記載の方法。
（１１）前記添加剤として更に水溶性高分子を使用する、（９）又は（１０）に記載の方法。
（１２）前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、及びポビドンからなる群から選択される少なくとも１種である、（１１）に記載の方法。
（１３）少なくとも前記炭酸ランタン水和物を湿式造粒する工程を含む、（８）〜（１２）のいずれか一項に記載の方法。
（１４）前記炭酸ランタン水和物を前記添加剤の一部又は全部とともに湿式造粒する、（１３）に記載の方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、前記式の炭酸ランタン水和物の水和レベルが維持、安定化された医薬製剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に、本発明の実施形態を更に詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００１２】
本発明の医薬製剤は、前記式の炭酸ランタン水和物及び薬学的に許容される添加剤を含み、製剤の水分量が９質量％以上２０質量％以下である医薬製剤である。また、本発明は、前記式の炭酸ランタン水和物に薬学的に許容される添加剤を添加し、製剤の水分量を９質量％以上２０質量％以下とすることにより、当該製剤中の炭酸ランタン水和物の水和レベルを安定化させる方法でもある。
【００１３】
本発明の医薬製剤に含まれる前記式の炭酸ランタン水和物は、特許第３２２４５４４号公報等に記載の製造方法に準じて、当業者に既知の方法で製造することができる。
【００１４】
前記式の炭酸ランタン水和物の水和レベルは、特許第３２２４５４４号公報又は特表２００９−５３６３５６号公報に記載の方法に準じて、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）等の当業者に既知の方法で測定することができる。具体的には、炭酸ランタン８水和物は、１０．４°付近の回折角（２θ）に特徴的なピークを有し、１３．５°付近の回折角（２θ）には特徴的なピークを有さない（特表２００９−５３６３５６号公報の図２）。炭酸ランタン８．８水和物も１０．４°付近の回折角（２θ）に特徴的なピークを有する（特許第３２２４５４４号の図４）。炭酸ランタン４水和物は１３．５°付近の回折角（２θ）に特徴的なピークを有し、１０．４°付近の回折角（２θ）に特徴的なピークを有さない（特表２００９−５３６３５６号公報の図１）。回折角（２θ）の値は、好ましくは±０．３°以内、より好ましくは±０．２°以内、更に好ましくは±０．１°以内である。
【００１５】
炭酸ランタン水和物は、高温や高湿（加水）、乾燥のような特定条件下で、水和転移（結晶水数が転移）し水和レベルが変動しやすい化合物である。具体的に例示すると、炭酸ランタン８水和物を所定の温度で乾燥させると、炭酸ランタン８水和物に特徴的なピーク（１０．４°付近の２θ）が次第に減少し、炭酸ランタン４水和物に特徴的なピーク（１３．５°付近の２θ）が徐々に増加する。これら特徴的なピークの有無から、炭酸ランタン８水和物の炭酸ランタン４水和物への水和転移を確認できる。水和レベルの維持又は安定化とは、結晶水の減少を抑制すること、具体的には前記式の炭酸ランタン水和物が炭酸ランタン４水和物へ水和転移することを抑制することと言い換えることもできる。水和レベルは、医薬製剤中に含まれる前記式の炭酸ランタン水和物のうち９５％、好ましくは９７％、より好ましくは９９％、更に好ましくは９９．５％が維持されていれば良い。
【００１６】
本発明において、医薬製剤の水分量とは、結晶水及び付着水等の医薬製剤に含まれる水分量をいう。炭酸ランタン水和物の結晶水及び付着水、並びに薬学的に許容される添加剤の結晶水及び付着水が含まれる。水分量は、熱重量測定法（ハロゲン水分計）を用いて測定した値をいう。本発明の医薬製剤の水分量は、９質量％以上２０質量％以下、好ましくは９．５質量％以上１９質量％以下、更に好ましくは１０質量％以上１８質量％以下である。医薬製剤の水分量が前記範囲内であれば、前記式の炭酸ランタン水和物の水和レベルを維持又は安定化し、炭酸ランタン４水和物への水和転移を抑制することができる。
【００１７】
本発明において、医薬製剤の水分量は、加水（加湿）、乾燥、又は添加剤の組み合わせ等により、当業者であれば適宜調整することができる。加水（加湿）の調整としては、例えば、含水溶媒を用いて造粒すること、造粒時間を増減すること等が挙げられる。乾燥の調整としては、例えば、乾燥装置を用いて乾燥時間を増減すること、乾燥温度を調整すること等が挙げられる。添加剤の組み合わせの調整としては、例えば、吸水（吸湿）性添加剤の配合量を増減すること等が挙げられる。後述する糖類及び水溶性高分子を添加すると、水分調整を容易にすることができる。他に、製剤保存時に使用する乾燥剤の使用量を増減することでも、調整することができる。
【００１８】
医薬製剤当たりの前記式の炭酸ランタン水和物の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて決定することができるが、医薬製剤全体の６５質量％以上、好ましくは７０質量％以上、より好ましくは７５質量％以上である。上限は、医薬製剤全体の９８．５質量％以下、好ましくは９５質量％以下、より好ましくは９０質量％以下である。
【００１９】
薬学的に許容される添加剤とは、医薬製剤で通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤等の添加剤をいう。賦形剤は、糖類を含むことが好ましく、糖類及び水溶性高分子を含むことが更に好ましい。
【００２０】
糖類とは、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、及び糖アルコール類を含み、医薬製剤として通常使用されるものを用いることができる。例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、イソマルト、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、デキストレート、デキストロース、結晶セルロース、及びデキストリン等が挙げられるが、これらに限定されない。中でも、好ましくはラクトース、イソマルト、エリスリトール、マルチトール、マンニトール、デキストレートであり、さらに好ましくはラクトース、マンニトール、デキストレートである。
【００２１】
糖類の含有量は、医薬製剤全体の１質量％以上３５質量％以下が好ましく、さらに好ましくは５質量％以上３０質量％以下である。糖類の含有量が１質量％以上あると、前記式の炭酸ランタン水和物の水和状態を維持する傾向にある。糖類の含有量の上限は、有効成分及び他の添加剤の含有量に応じて適宜設定することができる。
【００２２】
水溶性の糖類は、水に接触すると溶解し、医薬製剤に含まれる自由水を保持することにより、水分の蒸散を抑制する傾向にある。水不溶性の糖類は、後述の水溶性高分子と組み合わせて用いることにより、前記式の炭酸ランタン水和物の水和状態を維持する傾向にある。
【００２３】
水溶性高分子は、水中で溶解する高分子を指す。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及びメチルセルロース等の水溶性セルロース系高分子、並びにポビドン等が挙げられるが、これらに限定されない。中でも、好ましくはメチルセルロースである。
【００２４】
水溶性高分子の含有量は、医薬製剤全体の０．５質量％以上６質量％以下が好ましく、さらに好ましくは０．８質量％３．５質量％である。全体の０．５質量％以上の水溶性高分子を含む医薬製剤は、前記式の炭酸ランタン水和物の水和状態を維持する傾向にある。水溶性高分子の含有量の上限は、有効成分及び他の添加剤の含有量に応じて適宜設定することができる。
【００２５】
水溶性高分子は、ある程度の自由水を有し、また水に接触すると溶解し粘性の高いゲル状となる。この性質により、医薬製剤に含まれる自由水を保持し、また、微視的なゲルを形成することにより、水分の蒸散を抑制する傾向にある。これは、医薬製剤に負荷される熱ストレスの多くが医薬製剤中の水溶性高分子が保持する水分の蒸散に消費されることにより、前記式の炭酸ランタン水和物に含まれる結晶水への熱ストレス負荷を軽減することに貢献していると考えられる。
【００２６】
本発明の医薬製剤において、更に含んでも良い添加剤としては、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤等が挙げられる。
【００２７】
結合剤としては、例えば、アルファー化デンプン、デンプン糊、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、プルラン等が挙げられる。
【００２８】
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
【００２９】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ヒマシ油、カルナウバロウ、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００３０】
流動化剤としては、例えば、シリカ、コロイド状無水シリカ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００３１】
甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、トレハロース、アセスルファムカリウム等が挙げられる。
【００３２】
本発明の医薬製剤は、例えば、錠剤、チュアブル剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、及びドライシロップ剤等の剤形としても良い。
【００３３】
本発明の医薬製剤は、例えば乾式造粒法等により製造することができる。乾式造粒法としては、混合粉末をスラッグ材料に圧縮するか、又は混合粉末をストランド材料にローラー圧縮し、解砕することにより得る方法が挙げられる。また、本発明の医薬製剤は、例えば湿式造粒法等により製造することもできる。湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、及び押出造粒法等が挙げられる。さらに、乾式造粒法又は湿式造粒法等により得た顆粒を圧縮成型することもできる。このような製造方法に依らず、安定な本発明の医薬製剤は、医薬製剤の水分量を所定範囲内にコントロールし、必要に応じて糖類及び／又は水溶性高分子を組み合わせて用いることにより為し得ることができる。
【００３４】
本発明の一実施形態に係る医薬製剤は、前記式の炭酸ランタン水和物、糖類、及び水溶性高分子に、必要に応じて更に添加剤を加えて混合した後、必要に応じて乾燥等して、製剤の水分量を所望の範囲に調整することにより、得ることができる。前記混合する工程において、前記式の炭酸ランタン水和物は、必要に応じて、前記糖類及び水溶性高分子とともに、湿式造粒等しても良い。ここで、乾式造粒等して製造された医薬製剤は口腔内でのざらつきや口残りがある傾向にあるが、湿式造粒等して製造された医薬製剤は服用性が良好な医薬製剤となる傾向があり、水分摂取制限がある透析患者に対しては、特に好ましいものである。
【実施例】
【００３５】
以下に実施例等を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら限
定されるものではない。
【００３６】
水分量及びＸＲＰＤの測定は下記の方法で行った。
【００３７】
（１）水分量
ハロゲン水分計（ＨＧ６３、メトラートレド社製）を用いて、各医薬製剤の水分値を測定した。測定条件は、医薬製剤３ｇにつき１０５℃で１５分間とした。
【００３８】
（２）ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤは、Ｘ線粉末結晶回析装置（Ｍｉｎｉｆｌｅｘ、株式会社リガク製）を用いて、スキャンスピード２°／ｍｉｎ、サンプリング幅０．０１°、走査範囲５〜３５°の条件で、各医薬製剤を測定した。ＸＲＰＤの特徴的なピークで、炭酸ランタン８水和物の水和レベルの維持を評価した。具体的には、炭酸ランタン８水和物に特徴的なピーク（１０．４°付近の２θ）が認められ、且つ炭酸ランタン４水和物に特徴的なピーク（１３．５°付近の２θ）が認められないものは「○」、炭酸ランタン４水和物に特徴的なピーク（１３．５°付近の２θ）が認められるものは「×」とした。
【００３９】
＜試験１＞
以下の実施例１〜４及び比較例１〜３の医薬製剤について、製剤の水分量及びＸＲＰＤを測定した。
【００４０】
[実施例１]
炭酸ランタン８水和物及びソルビトール（ソルビトールＳＰ、物産フードサイエンス製）を表１の配合比率にて混合した。混合物に精製水を適量加え乳鉢で造粒した。造粒物を２４メッシュ篩にて湿式整粒し、３つに分けてそれぞれ、６０℃に設定した棚式乾燥機（ＤＯ−６００ＦＡ、ＡＳＯＮＥ製）にて３０分間、６０分間、及び１２０分間乾燥した。乾燥終了後、医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００４１】
[実施例２]
実施例１のソルビトールを無水乳糖（ＤｕｒａＬａｃＨ、ＭＥＧＧＬＥ社製）に置き換え、実施例１と同様にして、医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００４２】
[実施例３]
実施例１のソルビトールを結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）に置き換え、実施例１と同様にして、医薬製剤（造粒顆粒）を得た。尚、乾燥時間は、３０分間及び６０分間とした。
【００４３】
[実施例４]
実施例１ソルビトールをＤ−マンニトール（マンニット−Ｐ、三菱商事フードテック株式会社製）に置き換え、実施例１と同様にして、医薬製剤（造粒顆粒）を得た。尚、乾燥時間は、３０分間及び６０分間とした。
【００４４】
[比較例１]
乾燥時間を１２０分に変更し、実施例３と同様にして、医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００４５】
[比較例２]
乾燥時間を１２０分に変更し、実施例４と同様にして、医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００４６】
[比較例３]
炭酸ランタン８水和物のみを棚式乾燥機（ＤＯ−６００ＦＡ、ＡＳＯＮＥ製）にて１２０分間乾燥した。
【００４７】
【表１】
2016147827.tif 000002
【００４８】
【表２】
2016147827.tif 000003
【００４９】
結果
試験１の結果を表２に示す。実施例１〜４では、医薬製剤の水分量は９質量％以上であり、ＸＲＰＤに特徴付けられる炭酸ランタン４水和物への水和転移は認められなかった。比較例１〜３では、医薬製剤の水分量は９質量％未満であり、ＸＲＰＤで炭酸ランタン４水和物への水和転移を示すピークが認められた。尚、比較例３の炭酸ランタン８水和物のみで乾燥工程前に測定した水分量は１５．０％であった。
【００５０】
＜試験２＞
以下の実施例５〜９の医薬製剤について、製剤の水分量及びＸＲＰＤを測定した。
【００５１】
[実施例５]
炭酸ランタン８水和物、グルコース（日局ブドウ糖、日本食品化工株式会社製）、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社製）を、表３の配合比率にて混合した。本混合物に精製水を適量加え、乳鉢で造粒した。造粒物を２４メッシュ篩にて湿式整粒し、２つに分けてそれぞれ、６０℃に設定した棚式乾燥機（ＤＯ−６００ＦＡ、ＡＳＯＮＥ製）にて６０分間及び１２０分間乾燥した。乾燥終了後、２４メッシュ篩にて乾式整粒し医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００５２】
[実施例６]
実施例５の糖類を乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＭＶ社製）に置き換え、表３の配合比率に従い配合し、実施例５と同様の方法にて医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００５３】
[実施例７]
実施例５の糖類をＤ−マンニトール（マンニット−Ｐ、三菱商事フードテック株式会社製）に置き換え、表３の配合比率に従い配合し、実施例５と同様の方法にて医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００５４】
[実施例８]
実施例５の糖類をエリスリトール（エリスリトール１００Ｍ、物産フードサイエンス株式会社製）に置き換え、表３の配合比率に従い配合し、実施例５と同様の方法にて医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００５５】
[実施例９]
実施例５の糖類をマルチトール（マビット１００Ｍ、株式会社林原製）に置き換え、表３の配合比率に従い配合し、実施例５と同様の方法にて医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００５６】
【表３】
2016147827.tif 000004
【００５７】
【表４】
2016147827.tif 000005
【００５８】
結果
試験２の結果を表４に示す。添加剤として糖類及び水溶性高分子を含有した実施例５〜９では、乾燥時間に関わらず、いずれも製剤の水分量は９質量％以上となり、ＸＲＰＤに特徴付けられる炭酸ランタン４水和物への水和転移は認められなかった。乾燥時間１２０分での実施例７と比較例２との比較から、水溶性高分子であるヒドロキシプロピルセルロースが、水分量保持に有効であることがわかる。
【００５９】
＜試験３＞
以下の実施例１０〜１２の医薬製剤について、製剤の水分量及びＸＲＰＤを測定した。
【００６０】
[実施例１０]
炭酸ランタン８水和物、Ｄ−マンニトール（マンニット−Ｐ、三菱商事フードテック株式会社製）及び水溶性高分子としてヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）を表５の配合比率に従い混合した。本混合物に精製水を適量加え、乳鉢で造粒した。造粒物を２４メッシュ篩にて湿式整粒し、２つに分けてそれぞれ、６０℃に設定した棚式乾燥機（ＤＯ−６００ＦＡ、ＡＳＯＮＥ製）にて６０分間及び１２０分間乾燥した。乾燥終了後、２４メッシュ篩にて乾式整粒し医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００６１】
[実施例１１]
実施例１０の水溶性高分子をメチルセルロース（メトローズＳＭ−１５、信越化学工業株式会社製）に置き換え、表５の配合比率に従い配合し、実施例１０と同様の方法にて医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００６２】
[実施例１２]
実施例１０の水溶性高分子をポビドン（コリドンＫ３０、ＢＡＳＦ社製）に置き換え、表５の配合比率に従い配合し、実施例１０と同様の方法にて医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００６３】
【表５】
2016147827.tif 000006
【００６４】
【表６】
2016147827.tif 000007
【００６５】
結果
試験３の結果を表６に示す。添加剤として糖類及び水溶性高分子を含有した実施例１０〜１２では、乾燥時間に関わらず、いずれも製剤の水分量は９質量％以上となり、ＸＲＰＤに特徴付けられる炭酸ランタン４水和物への水和転移は認められなかった。乾燥時間１２０分での比較例２との比較から、各種水溶性高分子が、水分量保持に有効であることがわかる。
【００６６】
＜試験４＞
以下の実施例１３〜１５の医薬製剤について、製剤の水分量及びＸＲＰＤを測定した。
【００６７】
[実施例１３]
炭酸ランタン８水和物、Ｄ−マンニトール（マンニット−Ｐ、三菱商事フードテック株式会社製）及びメチルセルロース（メトローズＳＭ−１５、信越化学工業株式会社製）を表７の配合比率に従い混合した。本混合物に精製水を適量加え、乳鉢で造粒した。造粒物を２４メッシュ篩にて湿式整粒し、６０℃に設定した棚式乾燥機（ＤＯ−６００ＦＡ、ＡＳＯＮＥ製）にて６０分間乾燥した。乾燥終了後、２４メッシュ篩にて乾式整粒し医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００６８】
[実施例１４]
実施例１３のメチルセルロース（メトローズＳＭ−１５、信越化学工業株式会社製）の配合比率を０．８質量％とし、表７の配合比率に従い配合し、実施例１３と同様の方法にて医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００６９】
[実施例１５]
実施例１３のメチルセルロース（メトローズＳＭ−１５、信越化学工業株式会社製）の配合比率を０．５質量％とし、表７の配合比率に従い配合し、実施例１３と同様の方法にて医薬製剤（造粒顆粒）を得た。
【００７０】
【表７】
2016147827.tif 000008
【００７１】
【表８】
2016147827.tif 000009
【００７２】
試験４の結果を表８に示す。水溶性高分子０．５質量％以上を糖類と共に含む実施例１３〜１５においては、製剤の水分量は９質量％以上であり、ＸＲＰＤに特徴付けられる炭酸ランタン４水和物への水和転移は認められなかった。