(57)【要約】【課題】  インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を含む液状組成物の製造方法、当該製造方法によって得られる液状又は粉末組成物並びにそれらの用途を提供する。【解決手段】  インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物とプルランを混合する工程；混合物に塩基性の溶液を添加し、ｐＨ７以上に調整する工程；及び得られた溶液に酸又は酸性の溶液を添加し、ｐＨ３乃至６に調整する工程を含むインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を含む液状組成物の製造方法、及びその製造方法によって得られる液状及び粉末組成物、並びにそれらの用途を提供することによって上記課題を解決する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物、プルラン及び塩を含み、前記インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物が、その水への溶解度を超える濃度で分散、溶解している液状組成物の製造方法であって、下記（１）乃至（３）の工程を含む製造方法:
（１）インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物とプルランを混合する工程；
（２）得られた混合物に塩基性の溶液を添加し、ｐＨ７以上に調整することにより、前記インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を溶解させる工程；及び
（３）得られた溶液に酸又は酸性の溶液を添加し、ｐＨ３乃至６に調整する工程。
【請求項２】
前記工程（１）において、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物に対してプルランを質量比で等量以上混合することを特徴とする請求項１記載の液状組成物の製造方法。
【請求項３】
前記液状組成物における、前記インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物と前記塩との存在比が、モル比で１：０．０５乃至１：２であることを特徴とする請求項１又は２記載の液状組成物の製造方法。
【請求項４】
前記塩が、アンモニウム塩であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の液状組成物の製造方法。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれかに記載の液状組成物の製造方法により得られる液状組成物であって、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物、プルラン及び塩を含み、前記インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物が、その水への溶解度を超える濃度で分散、溶解している液状組成物。
【請求項６】
インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物が、インドメタシン又はその塩又はそれらの誘導体であり、当該難水溶性化合物を３ｍｇ/ｍＬ以上溶解していることを特徴とする請求項５記載の液状組成物。
【請求項７】
請求項５又は６記載の液状組成物を乾燥して得られる粉末組成物。
【請求項８】
請求項５又は６記載の液状組成物又は請求項７記載の粉末組成物を用いて製造された医薬品、医薬部外品、化粧品、または農薬。
【請求項９】
インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を、プルラン共存下で塩基性溶液中で溶解した後、当該溶液を酸又は酸性溶液で中和することを特徴とするインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物の溶解性改善方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液状組成物及びその製造方法並びに用途に関し、より詳細には、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を、その水への溶解度を超える濃度で分散、溶解している液状組成物及びその製造方法並びにその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、医薬部外品、化粧品及び農薬等の有効成分として難水溶性化合物を利用する場合、効率的に効果を発揮させるためには、その水溶性を向上させることが重要になる。特に、難水溶性化合物を医薬品、医薬部外品、化粧品の有効成分及び配合成分として経口又は経皮で使用する場合、そのままでは、腸管吸収性、経皮吸収性が悪くなり、生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）が著しく低下するという難点がある。また、水に難溶性の農薬においては、溶出が遅く十分な薬物の効果が達成されない場合がある。このような難水溶性化合物は、数多く存在し、その難水溶性の要因は、しばしば化合物特有の構造に由来していることが多い。
【０００３】
インドメタシン（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１−Ｈ−インドール−３−酢酸）は、下記化学式１に示すとおり、インドール−３−酢酸を主骨格とし、インドール環上の窒素（１位）に４−クロロベンゾイル基、２位炭素にメチル基、５位炭素にメトキシ基が結合した構造の化合物であり、消炎、鎮痛、解熱などの効果を発揮する非ステロイド性の抗炎症薬として、貼付剤、軟膏、座剤、クリーム、外用液剤、カプセル剤、点眼剤、注射剤などの各種製剤において汎用されているものの、水への溶解度（２５℃）が０．１ｍｇ／ｍＬ以下と低いため、インドメタシンを結晶させることなく比較的高濃度に溶解した液状組成物を調製することが難しいという問題点があった。
【０００４】
化学式１：
【化１】
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【０００５】
一般に、結晶形態にある難水溶性化合物の水溶性を改善する手段として、結晶を一旦溶解した後乾燥させ、非晶質粉末とする方法が知られている。しかしながら、非晶質状態は結晶よりも自由エネルギーが高く不安定な状態にあるため、そのままの状態では結晶の形態に戻り易く、また、一旦高濃度に溶解出来たとしても時間の経過とともに水溶液から結晶が析出し水溶性が低下する懸念がある。
【０００６】
インドメタシンの水溶液中における結晶の析出（再結晶化）を防ぎ、上記問題点を解決する方法として、溶液中にインドメタシンとともに水溶性高分子を均一に分散させる方法が知られている。例えば、非特許文献１及び２には、インドメタシンを分散させる水溶性高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が開示されている。しかしながら、これらの水溶性高分子は、いずれも水溶液中で粘度が高く、水溶性高分子の溶解濃度が上昇するにつれ溶液全体の粘度上昇が生じ、そのためにインドメタシンの溶解速度および溶解度が低下するという問題点があった。
【０００７】
一方、本出願人は共同出願人の一人として、特許文献１において、インドメタシンと水溶性高分子であるプルランを質量比１：１で混合し、アルカリ性のｐＨで溶解して得られたインドメタシン含有液状組成物を凍結乾燥することにより、インドメタシンの水溶性を改善する方法を開示している。しかしながら、特許文献１の方法では、その第３図に示されているとおり、プルランとともに溶解させたインドメタシンの水への溶解量は、溶解３０分後に最大値１．５ｍｇ/ｍＬに達するものの、時間の経過とともに低下する傾向を示し、溶解性の改善および維持の点で依然として不十分であった。
【０００８】
また、インドメタシンと同様に、インドール−３−酢酸構造（以下、本明細書では「インドール−３−酢酸骨格」という。）を有する化合物であって、医薬品、医薬部外品、化粧品及び農薬の分野で用いられている化合物としては、例えば、インドール酢酸、ヒドロキシインドール酢酸、メトキシインドール酢酸、クロリザゲンなど数多く挙げられるが、いずれも難水溶性であるという問題点があった。
【０００９】
これらインドメタシンを始めとするインドール−３−酢酸骨格を有する化合物の水溶性を顕著に改善する方法は、出願人が知る限り未だ提案されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開昭５３−１２４１７号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】アーミス（Ｄ.  Ｅｒｍｉｓ）ら、ジャーナル・オブ・ミクロエンキャプスレーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）、第１６巻、３１５−３２４（１９９９年）
【非特許文献２】レザエイ（Ａ  Ｒｅｚａｅｉ  Ｍｏｋａｒｒａｍ）ら、ダル・ジャーナル・オブ・ファマセティカル・サイエンス（ＤＡＲＵ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１８巻、１８５−１９２（２０１０年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、インドメタシンをはじめとするインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を医薬品、医薬部外品、化粧品及び農薬の素材として用いる際の上記問題点を解決し、それぞれの素材としての用途を広げるために為されたもので、改善した溶解性が維持されたインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を含む液状組成物の製造方法、当該製造方法により得られる難水溶性化合物を含む液状組成物、及び当該液状組成物から得られる粉末組成物、これら液状及び粉末組成物の用途、並びにインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物の水溶性を改善する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物に低粘度水溶性多糖であるプルランを混合し、得られた混合物を塩基性水溶液中で溶解させた後、酸又は酸性溶液を添加することにより中和する方法によれば、インドール−３−酢酸骨格を有する難溶性化合物をその水への溶解度を超える濃度で分散、溶解でき、高濃度の溶液状態を安定して維持できる液状組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物、プルラン及び塩を含み、前記インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物が、その水への溶解度を超える濃度で分散、溶解している液状組成物の製造方法であって、下記（１）乃至（３）の工程を含む製造方法を提供することにより、上記課題を解決するものである。
（１）前記インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物とプルランを混合する工程；
（２）得られた混合物に塩基性の溶液を添加し、ｐＨ７以上に調整することにより、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を溶解させる工程；及び
（３）得られた溶液に酸又は酸性の溶液を添加し、ｐＨ３乃至６に調整する工程。
【００１５】
加えて、本発明は、上記方法により得られる液状組成物であって、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物、プルラン及び塩を含み、前記インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物が、その水への溶解度を超える濃度で分散、溶解している液状組成物を提供することにより、上記課題を解決するものである。
【００１６】
また、本発明は、上記液状組成物を乾燥して得られる粉末組成物を提供することにより、上記課題を解決するものである。
【００１７】
さらに、本発明は、上記液状組成物又は粉末組成物を用いて製造される医薬品、医薬部外品、化粧品及び農薬を提供することにより、上記課題を解決するものである。
【００１８】
また、本発明は、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を、プルラン共存下で塩基性溶液中で溶解した後、当該溶液を酸又は酸性溶液で中和することを特徴とするインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物の溶解性改善方法を提供することにより、上記課題を解決するものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を簡便にかつ比較的大量に水溶液へ分散、溶解させることができるので、バイオアベイラビリティが極めて高いインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を含む組成物を提供することができる。本発明によれば、インドメタシン等のインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を有効成分乃至は必要成分として比較的大量に安定して含む各種の医薬品、医薬部外品、化粧品、又は農薬を従来よりも容易に製造することができ、例えば注射剤の場合には製剤化がしやすく、また、固形製剤に配合した場合には、インドメタシン等のインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物が固形製剤から溶出しやすく、非常に優れた経口及び経皮吸収性を示す各種組成物が容易に得られる。加えて、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を有効成分とする農薬の場合、有効成分の溶出が促進され、十分な薬物の効果が発揮される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】インドメタシン含有粉末組成物を調製直後に測定した粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】インドメタシン含有粉末組成物を２５℃で５日間保存した後に測定した粉末Ｘ線回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物、プルラン及び塩を含み、前記インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物が、その水への溶解度を超える濃度で分散、溶解している液状組成物の製造方法であって、下記（１）乃至（３）の工程を含む製造方法に係るものである。
（１）前記インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物とプルランを混合する工程；
（２）得られた混合物に塩基性の溶液を添加し、ｐＨ７以上に調整することにより、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を溶解させる工程；及び
（３）得られた溶液に酸又は酸性の溶液を添加し、ｐＨ３乃至６に調整する工程。
【００２２】
本発明でいうインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物とは、文字通り、インドール−３−酢酸構造を有する難水溶性化合物を意味する。具体的には、インドメタシン、アセメタシン、インドール酢酸、インドメタシンファルネシル、オキサメタシン、クロリザゲン、ジクロリザゲン、ジドメタシン、シンメタシン、タルメタシン、デスプログルミドプログルメタシン、デスメチルインドメタシン、デルメタシン、ニオメタシン、ヒドロキシインドール酢酸、プログルメタシン、ペルソニン、メトキシインドール酢酸、ヨードインドメタシン及びこれらの生理学的に許容される塩又は誘導体が挙げられる。なお、これらはインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物の例示であり、本発明はこれらに限定される訳ではなく、インドール−３−酢酸骨格を有し、難水溶性を示す化合物であれば特に制限されない。また、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。組み合わせて用いる場合の比率も特に制限されず、適宜設定できる。
【００２３】
本発明でいう「難水溶性化合物」とは、水に対する溶解度が非常に低い化合物を意味し、具体的には、第十六改正日本薬局方の通則にて定められている「溶解性」において「ほとんど溶けない」もしくは「極めて溶けにくい」に当てはまる化合物を示す。具体的には、通常、２５℃の水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以下であるものを意味する。
【００２４】
本発明でいうプルランとは、グルコースがα−１,４結合で３分子連なったマルトトリオースを構成単位とし、マルトトリオースがα−１，６結合を介して連結した構造を有する水溶性高分子多糖であり、極めて水に溶けやすく、人体に対して無毒、無刺激、無味、無臭の化合物である。プルランの由来や製造方法に制限はない。通常、プルラン産生能を有する微生物を培養し、培養物からプルラン含有を採取する方法が好適に用いられる。かかる微生物としては、オーレオバシディウム・プルランスが挙げられる。通常、入手し易さ及び品質の点で、市販のプルランが有利に用いられ、例えば、株式会社林原販売の医薬品級プルラン（商品名『日本薬局方プルラン』）、化粧品級プルラン（商品名『化粧品用プルラン』）及び食品添加物級プルラン（商品名『食品添加物プルラン』）などが好適に使用できる。
【００２５】
本発明に用いられるプルランとしては、平均分子量や分子量分布に特に制限はなく、通常、平均分子量５，０００〜５０万ダルトンのものが好ましく、より望ましくは、平均分子量５万〜４０万ダルトンのものが好ましい。上述した医薬品級、化粧品級及び食品添加物級のプルランは、平均分子量が約２０万ダルトンであり、当該プルランを低濃度で溶解したプルラン水溶液（具体的には、固形分濃度が１０質量％以下のプルラン水溶液）は粘度が低いという特徴があるので、水性媒体を用いる溶液状の医薬品製品、医薬部外品製品、化粧品製品及び農薬製品において、広く利用できる。なお、平均分子量が５，０００ダルトンより小さいプルランは、難水溶性化合物の分散、溶解性を向上させる作用効果が低下する場合があるので、難水溶性化合物の溶解性を高度に高めることが要求されない溶液状の製品において利用できる。また、平均分子量が５０万ダルトンを超えるプルランは、粘度が高くなるという特徴があるので、粘度が必要とされる溶液状の製品において利用できる。
【００２６】
本発明でいう塩とは、酸又は酸性溶液の中和により必然的に生成するものを意味し、用いる塩基性溶液及び酸又は酸性溶液の種類にもよるものの、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸カルシウム、硝酸アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸アルミニウム、硫酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸アンモニウムなどの無機塩、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸アンモニウム、酒石酸ナトリウム、炭酸トリエタノールアミン、メタンスルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸カリウムなどの有機塩が挙げられ、中でも無機塩が好ましく、さらに好ましくは、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム等のアンモニウム塩が挙げられ、より好ましくは、塩化アンモニウムが挙げられる。
【００２７】
本発明の製造方法で使用される塩基としては、たとえば、アンモニア；水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物；ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンおよびトロメタモールなどのヒドロキシアルキルアミン類；リン酸三ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアなどの無機塩基が挙げられ、より好ましくは、アンモニアが挙げられる。
【００２８】
本発明の製造方法で使用される酸としては、たとえば、塩酸、硝酸、リン酸、ホウ酸および硫酸などの無機酸；クエン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、乳酸および酢酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられ、好ましくは、塩酸、硝酸、リン酸、ホウ酸および硫酸などの無機酸が挙げられ、より好ましくは、塩酸が挙げられる。
【００２９】
本発明の製造方法において、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を溶解させるために塩基性の溶液を添加する場合のｐＨは、通常、弱塩基性が望ましく、より望ましくはｐＨ７〜８の範囲にあることが望ましい。溶液全体のｐＨが８を超える場合には、難水溶性化合物が塩基により加水分解される恐れがある。また、塩基性の溶液を添加し、溶解させた後に酸を加えて調整する場合のｐＨは、通常、弱酸性が望ましく、ｐＨ２〜６の範囲にあることがより望ましく、ｐＨ３〜６の範囲にあることがさらに望ましい。溶液全体のｐＨが２未満（強酸）の場合には、難水溶性化合物が酸により加水分解される恐れがある。
【００３０】
本発明の製造方法において、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物と混合するプルランの量は、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物に対して、質量比で等量以上、望ましくは１：１乃至１：５が好適であり、より望ましくは１：１乃至１：３が好適である。なお、難水溶性化合物に対するプルランの質量比が、等量未満、特に０．５未満になると溶解性を向上させる作用効果が低下する場合があるけれども、前記難水溶性化合物の溶解性を高度に高めることが要求されない場合には、斯かる質量比を採用することも随意である。また、プルランの含量が５倍量を超えると、組成物全体に占めるプルランの含量が多量となるので、通常、プルランを多く含有することが望ましいとされるパック用化粧料、化粧水、乳液、クリーム、カプセルなどの製造に用いる場合には、斯かる質量比を採用して本発明の液状又は粉末組成物を製造することができる。
【００３１】
さらに、本発明の製造方法によって製造される液状組成物におけるインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物と塩の存在比は、モル比で１：０．０５乃至１：２の範囲にあるのが好適であり、より望ましくは１：０．１乃至１：１の範囲にあるのが好適である。なお、難水溶性化合物に対する塩の存在比が、モル比で、０．０５未満になると溶解性を向上させる作用が低下する場合があるけれども、難溶性化合物の溶解性を高度に高めることが要求されない場合には、斯かる質量比を採用することも随意である。また、難水溶性化合物に対する塩の存在比がモル比で、２倍量を超えると組成物全体に占める塩の含量が多量となるので、通常、塩を多く含有することが望ましいとされる入浴剤、塩製剤、農薬などの製造に用いる場合には、斯かる質量比を採用して本発明の液状又は粉末組成物を製造することができる。
【００３２】
また、本発明の製造方法におけるインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物とプルランを合わせた固形分濃度は、通常、０．０１〜１０質量％、望ましくは、０．０５〜５質量％、より望ましくは０．１〜２質量％に調整するのが好適である。
【００３３】
本発明の製造方法により得られる液状組成物は、溶解させるインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物の種類にもよるが、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を水に溶解させた場合に比べ、質量比で、２倍〜１００倍量のインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を、分散、溶解した状態を保つことが出来る。なお、本発明の液状組成物においては、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物が、いずれの温度においても、その水への溶解度を超える濃度で分散、溶解しておれば良く、液状組成物中に、一部、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物の結晶が存在していてもよい。
【００３４】
インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物は、上述のとおり、水に対する溶解度が極めて低いのに対し、本発明の液状組成物は、いずれの温度においても、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物が有する本来の溶解度を超える高濃度、通常、２倍以上の高濃度で溶解した状態を維持することが可能である。例えば、インドメタシンの場合、２５℃においては、溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ以下であるところ、インドメタシンを含有する本発明の液状組成物では、同温度においてインドメタシンが３．０ｍｇ／ｍＬ以上の高濃度で溶解した状態を安定して維持することが可能である。
【００３５】
本発明における液状組成物は、乾燥させ溶媒である水を除去し、粉末組成物として用いることもできる。粉末組成物にすることで液状組成物の場合より取り扱いが容易となり、保管、流通において有利である。また、斯かる粉末組成物は、本発明の製造方法によらずに調製された非晶質のインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を含む粉末と比較して、保存中に結晶し難く、したがって、長期間の保存後にも、水に溶かすだけで、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を安定して高濃度に含む水溶液を調製できるという利点がある。なお、粉末化の方法は特に限定されず、噴霧乾燥法、ドラム乾燥法、凍結乾燥法、押出造粒法、流動造粒法などの公知の方法が挙げられる。インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物やそれを含む液状組成物の性質にもよるが、凍結乾燥法がより好ましい。粉末組成物は、液状組成物単体を乾燥しても良いし、さらに粉末化基剤、賦形剤を加えて、乾燥することも随意である。粉末化基剤、賦形剤としては糖アルコール、デキストリンなどが好ましいが、一般的に粉末化基剤、賦形剤として使用される糖質や蛋白質であれば特に制限はない。
【００３６】
本発明における粉末組成物は、そのまま散剤、細粒剤、顆粒剤として使用することができるが、常法に従って、さらに製剤に加工する工程（例えば、混合工程、造粒工程、練合工程、打錠工程、カプセル充填工程、コーティング工程）を経て、錠剤やカプセル剤等にすることができる。ここで、混合工程とは、例えば、本発明の組成物を他の化合物と混合装置等によって混合する工程をいい、造粒工程とは、例えば、本発明の組成物を造粒混合装置等によって造粒する工程をいい、練合工程とは、例えば本発明の組成物を練合装置等によって練合する工程をいい、打錠工程とは、例えば、本発明の組成物を打錠装置等によって打錠する工程をいい、カプセル充填工程と、例えば、本発明の組成物をカプセル充填装置等によってカプセル充填する工程をいい、コーティング工程とは、例えば、本発明の組成物を各種コーティング剤を用いて処理する工程をいう。
【００３７】
本発明により得られるインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を含む液状又は粉末組成物は、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を高濃度で安定な状態で含有しているので、従来は、その難水溶性のために利用が制限されていた水を溶媒とする溶液状又はペースト状の医薬品、医薬部外品、化粧品又は農薬への有効成分又は配合成分源として用いることができるほか、水に溶解若しくは分散して所期の機能を発揮する固体状、半固体状の医薬品、医薬部外品、化粧品、農薬の素材としても有利に利用できる。
【００３８】
本発明により得られるインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を含む液状又は粉末組成物を配合する医薬品又は医薬部外品の形態としては、例えば、ドリンク剤、エキス剤、エリキシル剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、眼軟膏剤、口腔粘膜貼付剤、懸濁剤、乳剤、硬膏剤、座剤、散剤、酒精剤、錠剤、シロップ剤、注射剤、チンキ剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、トローチ剤、軟膏剤、芳香水剤、鼻用噴霧剤、リモナーデ剤、リニメント剤、流エキス剤、ローション剤、湿布剤、噴霧剤、塗布剤、浴剤、貼付剤、パスタ剤、パップ剤などが挙げられる。また、必要に応じて、医薬品又は医薬部外品の形態を直腸内投与、注射などの投与方法に適した剤形とすることもできる。
【００３９】
本発明により得られるインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を含む液状又は粉末組成物を配合する医薬品又は医薬部外品には、必要に応じて、賦形剤（糖類（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、還元麦芽糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース）、デンプン類およびその誘導体（例えば、部分α化デンプン、デキストリン、プルラン、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン）、セルロース類（例えば、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、アミノ酸等）、着色剤、矯味剤（例えば、ショ糖、アスパルテーム、マンニトール、デキストラン、サッカリン、メントール、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アマチャ、ウイキョウ、エタノール、果糖、キシリトール、グリチルリチン酸、精製白糖、Ｌ-グルタミン酸、シクロデキストリン）、崩壊剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシルメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸カルシウム、酸化マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン）等の添加剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
【００４０】
加えて、本発明により得られるインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を含む液状又は粉末組成物を配合する医薬品又は医薬部外品には、併用することにより、本来の薬効に悪影響を及ぼしたり、副作用を惹起しない限り、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物以外の有効成分を含有させてもよい。かかる有効成分としては、たとえば、ｌ−メントール、アクタリット、アルニカチンキ、アンチピリン、アンピロキシカム、イブプロフェン、エトドラク、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、ケトプロフェン、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、デキサメタゾン、テノキシカム、トリアムシノロン、ナプロキセン、ヒドロコルチゾン、ピロキシカム、フェルビナク、ブフェキサマク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、メディコキシブ、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、レフェコキシブ、ロキソプロフェン、ロベンザリット、ロルノキシカム、セイヨウトチノキ種子エキス、サンシシ乾燥エキスなどの抗炎症剤；エペリゾン、トルペリゾン、チザニジン、プリジノール等の骨格筋弛緩剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、カルプロニウム、ミノキシジル等の血管拡張剤；ナファゾリン、フェニレフリン、ニコチン酸ベンジルなどの血管収縮剤；クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、クロコナゾール、イソコナゾール、ピロールニトリン、ブテナフィン、テルビナフィン、オモコナゾール、ラノコナゾール、リラナフテート、イトラコナゾール、フルコナゾール、トルナフテート、スルコナゾール、ビフォナゾールなどの抗真菌剤；リドカイン、ジブカイン、オキシプロカインなどの局所麻酔剤；クロタミトン、イクタモールなどの鎮痒剤；ジフェンヒドラミン、クレマスチン、イソチペンジルなどの抗ヒスタミン剤；ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ウイキョウ油、ケイヒ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ハッカ水、ゲラニオール、リュウノウなどの清涼化剤；アシクロビルなどの抗ヘルペス剤、及びこれらの塩（ナトリウム塩、カリウム塩等の金属塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩；クエン酸塩、フマル酸塩、タンニン酸塩、サリチル酸塩等の有機酸塩など）などが挙げられ、適応症、用法、用量などに応じ、これらから選ばれる１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００４１】
また、本発明により得られるインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を含む液状又は粉末組成物を配合する化粧品の形態としては、例えば、ローション、クリーム、乳液、ゲル、粉末、ペースト、ブロックなどの形態で、石けん、化粧石けん、肌洗い粉、洗顔クリーム、洗顔フォーム、フェイシャルリンス、ボディーシャンプー、ボディーリンス、シャンプー、リンス、髪洗い粉などの清浄用化粧品、セットローション、ヘアブロー、チック、ヘアクリーム、ポマード、ヘアスプレー、ヘアリキッド、ヘアトニック、ヘアローション、養毛料、染毛料、頭皮用トリートメント、びん付油、つや出し油、髪油、スキ油などの頭髪化粧品、化粧水、バニシングクリーム、エモリエントクリーム、エモリエントローション、パック用化粧料（ゼリー状ピールオフタイプ、ゼリー状ふきとり型、ペースト状洗い流し型、粉末状など）、クレンジングクリーム、コールドクリーム、ハンドクリーム、ハンドローション、乳液、保湿液、アフターシェービングローション、シェービングローション、プレシェーブローション、アフターシェービングクリーム、アフターシェービングフォーム、プレシェーブクリーム、化粧用油、ベビーオイルなどの基礎化粧品、ファンデーション（液状、クリーム状、固型など）、タルカムパウダー、ベビーパウダー、ボディパウダー、パヒュームパウダー、メークアップベース、おしろい（クリーム状、ペースト状、液状、固型、粉末など）、アイシャドウ、アイクリーム、マスカラ、眉墨、まつげ化粧料、頬紅、頬化粧水などのメークアップ化粧品、香水、練香水、粉末香水、オーデコロン、パフュームコロン、オードトワレなどの芳香化粧品、日焼けクリーム、日焼けローション、日焼けオイル、日焼け止めクリーム、日焼け止めローション、日焼け止めオイルなどの日焼け・日焼け止め化粧品、マニキュア、ペディキュア、ネイルカラー、ネイルラッカー、エナメルリムーバー、ネイルクリーム、爪化粧料などの爪化粧品、アイライナー化粧品、口紅、リップクリーム、練紅、リップグロスなどの口唇化粧品、練歯磨、マウスウォッシュなどの口腔化粧品、バスソルト、バスオイル、浴用化粧料などの入浴用化粧品などが挙げられる。
【００４２】
また、本発明により得られるインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を含む液状又は粉末組成物を配合する農薬の形態としては、粉剤、粒剤、粉粒剤、粉末、水溶剤、ドライフロアブル、乳剤、液剤、油剤、エアゾル、マイクロカプセル剤、ペースト剤、くん煙剤、くん蒸剤、塗布剤などが挙げられる。これら形態の農薬には、必要に応じて、固体もしくは液体の農薬活性成分、界面活性剤、鉱物質微粉あるいは水溶性粉末または有機溶媒からなる混合物を水に溶解あるいは均一分散したものを添加することができる。さらに、水で希釈して使用する市販の水和剤、顆粒水和剤、乳剤、フロアブル剤、液剤等を適宜、添加しても良い。
【００４３】
本発明のインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物の溶解性改善方法は、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物にプルランを共存させ塩基性溶液中で溶解し、酸で中和することに特徴があり、当該方法を用いることにより、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物を質量比で、本来の溶解度の２倍以上水性媒体中に溶解させることができる。また、当該方法により得られた組成物は、長期間の保存においても、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物が再結晶化せず、高い溶解性を維持し続ける。
【００４４】
以下、本願発明についての詳細を実験により説明する。
【００４５】
＜実験１：インドメタシンを含む組成物の調製＞
インドメタシン（試薬特級、東京化成工業株式会社販売）０．５ｇにプルラン（商品名『日本薬局方プルラン』、株式会社林原販売、平均分子量２０万ダルトン）０．５ｇを加え、脱イオン水４００ｇを加えた後、撹拌しつつ２８質量％アンモニア水（試薬特級、和光純薬工業株式会社）を加えｐＨ７．４に調整して完全に溶解させた。その後、０．２Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ６．０に調整した。調製したインドメタシン液状組成物を、凍結乾燥装置『ＦＤＵ−２１００』(ＥＹＥＬＡ社製)を用いて、−８０℃、７Ｐａで１６時間凍結乾燥した。得られた凍結乾燥品を被験試料１とした。
【００４６】
プルランを添加しない以外は上記と同じ方法により、インドメタシン凍結乾燥品を調製した。得られた凍結乾燥品を被験試料２とした。これら被験試料１、２は、アンモニアと塩酸との反応により生じる塩である塩化アンモニウムを含む組成物である。
【００４７】
＜実験２：水への溶解性試験＞
実験１で得た被験試料１及び２に加え、被験試料３（インドメタシン粉末）及び被験試料４（インドメタシン粉末とプルランの等質量混合品）を対照として用い、それぞれの水への溶解性を調べた。
【００４８】
被験試料１乃至４を、温度２５℃に調整した脱イオン水５ｍＬにそれぞれ過剰量投入し、撹拌しつつ２５℃を維持した。試験開始後１、５、１５、３０分後及び１、１．５、２４時間後に、各試料より一部をサンプリングし、それぞれ０．２２μｍのフィルターで濾過した後、得られた濾液を脱イオン水で５００倍希釈し、２６６ｎｍの吸光度を測定した。吸光度の測定値とインドメタシンの吸光係数に基づき各試料溶液において溶解しているインドメタシン濃度を算出した。溶解性試験の結果を表1に示す。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
表1に見られるとおり、被験試料１（プルランを加えて調製されたインドメタシンを含む粉末組成物）の場合、溶解性試験開始１分後にインドメタシン濃度３.０２ｍｇ/ｍＬ、３０分後に５．９３ｍｇ/ｍＬを示し、溶解試験開始２４時間後では、５．６７ｍｇ/ｍＬを示した。一方、被験試料２（プルランを加えずに調製されたインドメタシンを含む粉末組成物）の場合、溶解性試験開始1分後にインドメタシン濃度２．２３ｍｇ/ｍＬを示し、２４時間後まで２．１８乃至２．６４ｍｇ/ｍＬを示したものの、２．６４ｍｇ／ｍＬが最大値であった。これらに対して、被験試料３（インドメタシン粉末）及び被験試料４（インドメタシン粉末とプルランの等量混合品）は、溶解性試験開始1分後から２４時間後までの間、インドメタシン濃度０．０６乃至０．１０ｍｇ/ｍＬと顕著に低い数値を示した。
【００５１】
上記の結果は、インドメタシンは、塩基性の溶液により弱塩基下で溶解し、酸又は酸性の水溶液を添加することによって生成する塩を含んで乾燥させ非晶質とすることにより、溶解性が向上するものの、さらに、プルランを共存させることにより溶解性がより顕著に向上することを物語っている。なお、上述した特許文献１には、塩を含まないプルランとインドメタシンとの共存による効果が示されているが、特許文献１の第３図に示されるとおり、インドメタシンの溶解度は、最大値１．５ｍｇ/ｍＬに達するものの、時間の経過とともに低下する傾向が示されている。つまり、３ｍｇ／ｍＬ以上という高濃度でインドメタシンが長時間安定して分散、溶解した液状組成物は、本発明により初めて得られたものである。
【００５２】
＜実験３：粉末組成物の安定性試験＞
実験１で得た被験試料１及び２について、その調製直後とシリカゲル入りのデシケーター内にて室温で５日間保存した後にそれぞれを粉末Ｘ線回折パターンの測定に供し、組成物の安定性を調べた。なお、対照として被験試料３（インドメタシン粉末）を用いた。
【００５３】
粉末Ｘ線回折装置『Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ』（スペクトリス株式会社製）を用い、被験試料１乃至３のそれぞれ約５０ｍｇをシリコン製無反射板に乗せ、回転させながらＣｕ対陰極から放射される特性Ｘ線であるＣｕＫα線（Ｘ線管電流  ４０ｍＡ、Ｘ線管電圧４５ｋｖ、波長１．５４０５Å）による反射法で粉末Ｘ線回折図を測定した。被験試料１乃至３の調製直後、及び、被験試料１及び２をシリカゲル入りのデシケーター中で５日間保存した時点の粉末Ｘ線回折図をそれぞれ図１及び図２に示す。
【００５４】
図１に見られるとおり、被験試料３（インドメタシン粉末、図１の符号ｃ）は、インドメタシン結晶固有の粉末Ｘ線回折ピークを示した。他方、被験試料１（プルランを加えて調製されたインドメタシンを含む粉末組成物、図１の符号ａ）及び被験試料２（プルランを加えずに調製されたインドメタシンを含む粉末組成物、図１の符号ｂ）は、インドメタシン結晶固有の回折ピークを示さなかったことから、調製直後の被験試料１及び被験試料２においてインドメタシンは結晶ではなく非晶質の形態にあることが分かった。
【００５５】
一方、図２から明らかなように、５日間保存後の被験試料２（プルランを加えずに調製されたインドメタシンを含む粉末組成物、図２の符号Ｂ）では、インドメタシン結晶固有の粉末Ｘ線回折ピークが認められ、プルランを加えずに調製されたインドメタシンを含む粉末組成物は、デシケーター内での保存中に、非晶質から結晶へと形態が徐々に変化していることが分かった。これに対して、被験試料１（プルランを加えて調製されたインドメタシンを含む粉末組成物、図２の符号Ａ）では、５日間保存後も粉末Ｘ線回折図にほとんど変化がなく、非晶質の形態を維持していた。
【００５６】
この結果は、インドメタシン、プルラン及び塩を含む本発明の粉末組成物である被験試料１が、インドメタシンの再結晶化を招くことなく、インドメタシンが非晶質の形態で分散した状態を維持していることを示すものである。さらに、本発明の粉末組成物を長期間保存した場合でも、その非晶質の形態が安定しているため、当該粉末組成物を水溶液に溶解させた場合、高濃度のインドメタシン含有液状組成物が形成され、有利に利用できることを物語っている。
【００５７】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５８】
＜インドメタシンを含む液状組成物の製造＞
インドメタシン（試薬特級、東京化成工業株式会社販売）０．５ｇにプルラン（商品名『日本薬局方プルラン』、株式会社林原販売、平均分子量２０万ダルトン）１．０ｇを加え、脱イオン水４００ｇを加えた後、撹拌しつつ２８質量％アンモニア水（試薬特級、和光純薬工業株式会社）を加えｐＨ７．５に調整して完全に溶解させた。その後、０．２Ｍ塩酸水溶液を加えて中和し、ｐＨ５．８に調整し、インドメタシンを含む液状組成物を製造した。本品は、インドメタシンが比較的高濃度（４．９ｍｇ/ｍＬ）で均一に分散、溶解した液状組成物であり、インドメタシン製剤の調製に好適である。
【実施例２】
【００５９】
＜インドメタシンを含む粉末組成物＞
実施例１の方法で製造したインドメタシンを含む液状組成物を、凍結乾燥装置『ＦＤＵ−２１００』(ＥＹＥＬＡ社製)を用いて、−８０℃、７Ｐａで２４時間凍結乾燥し、インドメタシンを含む粉末組成物を製造した。本品は、インドメタシンが非晶質の形態で安定に維持された粉末組成物であり、インドメタシン製剤の調製に好適である。
【実施例３】
【００６０】
＜インドメタシンを含む粉末組成物＞
インドメタシン（試薬特級、東京化成工業株式会社販売）０．５ｇにプルラン（商品名『日本薬局方プルラン』、株式会社林原販売、平均分子量２０万ダルトン）２．５ｇを加え、脱イオン水４００ｇを加えた後、撹拌しつつ２８質量％アンモニア水（試薬特級、和光純薬工業株式会社）を加えｐＨ７．８に調整して完全に溶解させた。その後、０．２Ｍ塩酸水溶液を加えて中和し、ｐＨ５．６に調整した。調製したインドメタシンを含む液状組成物を、凍結乾燥装置『ＦＤＵ−２１００』(ＥＹＥＬＡ社製)を用いて、−８０℃、７Ｐａで２４時間凍結乾燥し、インドメタシンを含む粉末組成物を製造した。本品は、インドメタシンが非晶質の形態で安定に維持された粉末組成物であり、インドメタシン製剤の調製に好適である。
【実施例４】
【００６１】
＜インドメタシンを含む粉末組成物＞
インドメタシン（試薬特級、東京化成工業株式会社販売）０．５ｇにプルラン（商品名『Ｐ−４００』、昭和電工株式会社販売、平均分子量３８万ダルトン）０．５ｇを加え、脱イオン水４００ｇを加えた後、撹拌しつつ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７．３に調整して完全に溶解させた。その後、０．２Ｍ塩酸水溶液を加えて中和し、ｐＨ５．８に調整した。調製したインドメタシンを含む液状組成物を、凍結乾燥装置『ＦＤＵ−２１００』(ＥＹＥＬＡ社製)を用いて、−８０℃、７Ｐａで２４時間凍結乾燥し、インドメタシンを含む粉末組成物を製造した。本品は、インドメタシンが非晶質の形態で安定に維持された粉末組成物であり、インドメタシン製剤の調製に好適である。
【実施例５】
【００６２】
＜アセメタシンを含む粉末組成物＞
アセメタシン（試薬特級、和光純薬工業株式会社販売）０．５ｇにプルラン（商品名『日本薬局方プルラン』、株式会社林原販売、平均分子量２０万ダルトン）０．５ｇを加え、脱イオン水４００ｇを加えた後、撹拌しつつ２８質量％アンモニア水（試薬特級、和光純薬工業株式会社）を加えｐＨ７．５に調整して完全に溶解させた。その後、０．２Ｍ塩酸水溶液を加えて中和し、ｐＨ５．５に調整した。調製したアセメタシン液状組成物を、凍結乾燥装置『ＦＤＵ−２１００』(ＥＹＥＬＡ社製)を用いて、−８０℃、７Ｐａで２４時間凍結乾燥し、アセメタシンを含む粉末組成物を製造した。本品は、アセメタシンが非晶質の形態で安定に維持された粉末組成物であり、アセメタシン製剤の調製に好適である。
【実施例６】
【００６３】
＜ヒドロキシインドール酢酸を含む粉末組成物＞
５−ヒドロキシインドール−３−酢酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社販売）０．５ｇにプルラン（商品名『日本薬局方プルラン』、株式会社林原販売、平均分子量２０万ダルトン）０．５ｇを加え、脱イオン水４００ｇを加えた後、撹拌しつつ水酸化ナトリウム水溶液をを加えｐＨ８．０に調整して完全に溶解させた。その後、０．２Ｍ硝酸水溶液を加えて中和し、ｐＨ５．０に調整した。調製したヒドロキシインドール酢酸液状組成物を、凍結乾燥装置『ＦＤＵ−２１００』(ＥＹＥＬＡ社製)を用いて、−８０℃、７Ｐａで２４時間凍結乾燥し、ヒドロキシインドール酢酸を含む粉末組成物を製造した。本品は、ヒドロキシインドール酢酸が非晶質の形態で安定に維持された粉末組成物であり、ヒドロキシインドール酢酸製剤の調製に好適である。
【実施例７】
【００６４】
＜インドール酢酸を含む粉末組成物＞
３−インドール酢酸（試薬特級、和光純薬工業株式会社販売）０．５ｇにプルラン（商品名『日本薬局方プルラン』、株式会社林原販売、平均分子量２０万ダルトン）０．５ｇを加え、脱イオン水４００ｇを加えた後、撹拌しつつ２８質量％アンモニア水（試薬特級、和光純薬工業株式会社）を加えｐＨ７．８に調整して完全に溶解させた。その後、０．２Ｍ塩酸水溶液を加えて中和し、ｐＨ６．０に調整した。調製したインドール酢酸液状組成物を、凍結乾燥装置『ＦＤＵ−２１００』(ＥＹＥＬＡ社製)を用いて、−８０℃、７Ｐａで２４時間凍結乾燥し、インドール酢酸を含む粉末組成物を製造した。本粉末組成物は、インドール酢酸の溶解性が大幅に改善され、室温保存において安定性の優れた、インドール酢酸を含む化粧品、農薬の調製に好適である。
【実施例８】
【００６５】
＜錠剤＞
アスコルビン酸２−グルコシド（登録商標『ＡＡ２Ｇ』、株式会社林原販売）２０質量部に結晶性β−マルトース１３質量部、コーンスターチ４質量部および実施例２の方法で製造したインドメタシンを含む粉末組成物３質量部を均一に混合した後、常法により打錠して錠剤を得た。
【００６６】
本品は、インドメタシンとアスコルビン酸２−グルコシドとの複合剤で、アスコルビン酸の安定性もよく、消炎、鎮痛、解熱作用を有する飲み易い錠剤である。
【実施例９】
【００６７】
＜液剤＞
塩化ナトリウム６質量部、塩化カリウム０．３質量部、塩化カルシウム０．２質量部、乳酸ナトリウム３.１質量部、トレハロース（登録商標『トレハ』、株式会社林原販売）４４質量部、実施例２の方法で調製したインドメタシンを含む組成物２質量部及びアスコルビン酸２−グルコシド（登録商標『ＡＡ２Ｇ』、株式会社林原販売）０．５質量部を、精製水１，０００質量部に溶解し、常法にしたがって膜濾過した後、滅菌したプラスチック製容器に３０ｍＬずつ充填してインドメタシンを含有する液剤を得た。
【００６８】
本品は、ビタミン、カロリー及びミネラルの補給作用を兼備し、消炎、鎮痛、解熱剤としての点眼剤や注射剤として有用である。
【実施例１０】
【００６９】
＜カプセル剤＞
酢酸カルシウム・一水和物１０質量部、Ｌ−乳酸マグネシウム・三水和物５０質量部、マルトース５７質量部、実施例３の方法で調製したインドメタシンを含む組成物２０質量部及びエイコサペンタエン酸２０％含有γ−シクロデキストリン包接化合物１２質量部を均一に混合し、顆粒成形機にかけて顆粒とした後、常法に従って、ゼラチンカプセルに封入して、１カプセル当たり１５０ｍｇ入のカプセル剤を製造した。
【００７０】
本品は、プロスタグランジンの生合成の亢進を抑制することにより抗炎症作用を発揮しつつ、高品質の血中コレステロール低下剤、免疫賦活剤、美肌剤、感受性疾患の予防剤、治療剤、健康増進用食品などとして有利に利用できる。
【実施例１１】
【００７１】
＜貼付剤＞
精製水３０質量部に、ポリビニルアルコール０．８質量部を加え６０℃に加温して溶解後、室温まで冷却し、これに、酒石酸１．３質量部、エデト酸ナトリウム０．１質量部及びＬ−アルギニン０．１質量部を溶解後、７０質量％Ｄ−ソルビトール液２５質量部、カオリン３質量部を均一に懸濁して水相を調製した。別に、実施例２の方法で製造したインドメタシンを含む粉末組成物１．５質量部、Ｌ−メントール０．５質量部をマクロゴール４００  ２質量部に４０℃で加温溶解した後、室温まで冷却し、次いで、濃グリセリン２０質量部を溶解後、カルメロースナトリウム３．５質量部、ポリアクリル酸部分中和物６質量部及びジヒドロキシアルミニウムアセテート０．１質量部を均一に分散させて油相を調製した。調製した上記油相に上記水相を添加し、精製水で質量を全１００質量部とした後、練合機で１５分間練合しインドメタシン含有膏体とした後、定法にしたがって、ポリエステルフィルムに展延後、ポリエステル布で覆い、所望の大きさに切断し貼付剤を製造した。
【００７２】
本貼付剤は、経時的な皮膚への粘着性やインドメタシン含量の安定性、吸収性に優れ、プロスタグランジンの生合成の亢進を抑制することにより抗炎症作用を発揮し、消炎、鎮痛、解熱剤に有利に利用できる。
【実施例１２】
【００７３】
＜用時溶解型の注射剤＞
実施例２の方法で調製したインドメタシンを含む組成物１質量部と、増量剤としてのグルコース９９質量部を水に溶解し、常法に従って精製濾過してパイロジェンフリーとし、この溶液を２０ｍＬ容アンプルにインドメタシン１００ｍｇとなるように分注した後、凍結乾燥し、封入して注射剤を製造した。
【００７４】
本注射剤は、単体又は他のビタミン、ミネラルなどと混合した形態で、筋肉内又は静脈内に投与することができる。本品は、低温貯蔵の必要もなく、使用に際しての生理食塩水などへの溶解性は極めて良好である。本品は、プロスタグランジンの生合成の亢進を抑制することにより抗炎症作用を発揮し、消炎、鎮痛、解熱剤に有利に利用できる。
【実施例１３】
【００７５】
＜クリーム＞
以下の配合処方に基づき、常法により、クリームを調製した。
（処方）                                                      （質量％）
ミリスチン酸ポリグリセリル−１０                              ３
ラノリン                                                      ０．５
オクチルドデカノール                                          ２
オクタン酸セチル                                              ３
スクワラン                                                    ５
ジメチコン                                                    ０．３
ベヘニルアルコール                                            ３
セチルアルコール                                              ２
バチルアルコール                                              １
パルミチン酸セチル                                            １．５
ステアリン酸グリセリル                                        ２．３
ブチレングリコール                                            ５
ペンチレングリコール                                          ３．５
ステアリン酸                                                  ０．５
グリセリン                                                    ５
α，α−トレハロースの糖質誘導体含有糖質（株式会社林原販売、
商品名「トルナーレ」）                                        ２
実施例２の方法で調製したインドメタシンを含む粉末組成物        １
水                                                            ５９．４
【００７６】
本品は、筋肉や関節の痛みをとり、美白、美肌及び／又は老化防止効果を発揮しつつ、皮膚への浸透性と延展性に優れているため、塗布後の肌のすべりがよく、なめらかになるため皮膚外用剤として有用である。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明によれば、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物の水溶性を改善し、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物が水溶液中に高濃度で溶解した液状組成物を製造できるので、高いバイオアベイラビリティや薬物効果を有するインドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物の液状又は粉末組成物を提供することができる。加えて、当該組成物の用途を提供する本発明は、インドール−３−酢酸骨格を有する難水溶性化合物の医薬品、医薬部外品、化粧品、及び農薬の素材としての用途を大きく広げるものであり、その産業上の有用性は極めて大きい。
【符号の説明】
【００７８】
図１において、
ａ：被験試料１（プルランを加えて調製されたインドメタシンを含む粉末組成物）
ｂ：被験試料２（プルランを加えずに調製されたインドメタシンを含む粉末組成物）
ｃ：被験試料３（インドメタシン粉末）
図２において、
Ａ：被験試料１（プルランを加えて調製されたインドメタシンを含む粉末組成物）
Ｂ：被験試料２（プルランを加えずに調製されたインドメタシンを含む粉末組成物）
【図１】
2016147854.tif 000004
【図２】
2016147854.tif 000005