(57)【要約】【課題】  塩酸カリプラジンを安定に保存できる粒状造粒製剤の提供。【解決手段】  主賦形剤として乳糖を含有することを特徴とする、塩酸カリプラジンを含有する粒状造粒製剤を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
賦形剤として乳糖、結晶セルロースまたはデンプンを含有し、賦形剤全量中、７０〜１００重量％が乳糖であり、０〜２５重量％が結晶セルロースであり、０〜５重量％がデンプンである、塩酸カリプラジンを含有する経口投与用粒状造粒製剤。
【請求項２】
顆粒剤、細粒剤又は散剤である請求項１記載の経口投与用粒状造粒製剤。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン及びポリビニルアルコールから少なくとも1種類選ばれる結合剤を含有する請求項１又は２記載の経口投与用粒状造粒製剤。
【請求項４】
軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、酸化チタン、タルク、リン酸水素カルシウムまたはその水和物、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウムから少なくとも１種類選ばれる流動化剤を０〜５重量％含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の経口投与用粒状造粒製剤。
【請求項５】
塩酸カリプラジン、賦形剤及び結合剤を混合及び造粒して、これに流動化剤を混合して得られる請求項４記載の経口投与用粒状造粒製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は統合失調症等の治療薬として有用な塩酸カリプラジンの経口投与用粒状造粒製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記特許文献１には、塩酸カリプラジンが統合失調症等の治療剤として有用であることが記載されている。
【０００３】
また、下記特許文献２には、塩酸カリプラジンを含有する経口投与用固形製剤が開示されている。しかしながら、先行技術においては、塩酸カリプラジンを含有する経口投与用固形製剤として、主として錠剤についての知見は得られていたが、優れた製剤特性を有する他の剤形、特に顆粒剤、細粒剤又は散剤についての知見は十分に得られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１２２６６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／１０４７３９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は塩酸カリプラジンを含有する粒状造粒製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは塩酸カリプラジンを含有する粒状造粒製剤、特に顆粒剤、細粒剤又は散剤について鋭意検討した結果、賦形剤として結晶セルロースを多量に使用した場合は、特に温度が高い条件で類縁物が多量に生成したが、主賦形剤として乳糖を用いれば、塩酸カリプラジンを安定に保存できることを見出した。また、塩酸カリプラジンを含有する顆粒剤、細粒剤又は散剤は、湿度の上昇により凝集が発生しやすくなるが、流動化剤を添加することにより凝集を抑制できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は以下の通りである。
１）賦形剤として乳糖、結晶セルロースまたはデンプンを含有し、賦形剤全量中、７０〜１００重量％が乳糖であり、０〜２５重量％が結晶セルロースであり、０〜５重量％がデンプンである、塩酸カリプラジンを含有する経口投与用粒状造粒製剤。
２）顆粒剤、細粒剤又は散剤である１）記載の経口投与用粒状造粒製剤。
３）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン及びポリビニルアルコールから少なくとも１種類選ばれる結合剤を含有する１）又は２）記載の経口投与用粒状造粒製剤。
４）軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、酸化チタン、タルク、リン酸水素カルシウムまたはその水和物、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウムから少なくとも１種類選ばれる流動化剤を０〜５重量％含有する１）〜３）のいずれか１つ記載の経口投与用粒状造粒製剤。
５）塩酸カリプラジン、賦形剤及び結合剤を混合及び造粒して、これに流動化剤を混合して得られる４）記載の経口投与用粒状造粒製剤。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書において、塩酸カリプラジンの配合量は、通常、製剤全体中０．０１〜７０重量％であるが、０．１〜５０重量％が好ましく、さらに好ましくは０．４〜１０重量％である。
【０００９】
主賦形剤とは、賦形剤全量中５０重量％以上含まれる賦形剤を言い、本発明の粒状造粒製剤において乳糖が主賦形剤として使用される。乳糖はその水和物の形態であってもよい。その他に使用される賦形剤としては、結晶セルロース及びデンプン（トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、有孔デンプン等）等が挙げられる。好ましい賦形剤としては、（ａ）賦形剤全量中、５０〜１００重量％が乳糖であり、０〜５０重量％が結晶セルロースであり、０〜３５重量％がデンプンである賦形剤、（ｂ）賦形剤全量中、６０〜１００重量％が乳糖であり、０〜２９重量％が結晶セルロースであり、０〜１１重量％がデンプンである賦形剤、（ｃ）賦形剤全量中、７０〜１００重量％が乳糖であり、０〜２５重量％が結晶セルロースであり、０〜５重量％がデンプンである賦形剤、（ｄ）賦形剤全量中、８０〜９５重量％が乳糖であり、５〜２０重量％が結晶セルロースであり、デンプンを含まない賦形剤、（ｅ）賦形剤全量中、９５〜９９重量％が乳糖であり、１〜５重量％がデンプンであり、結晶セルロースを含まない賦形剤、及び（ｆ）賦形剤として乳糖のみを含む（賦形剤全量中、１００重量％が乳糖である）賦形剤が挙げられる。賦形剤は製剤全体中５〜９９．９重量％、好ましくは８０〜９９重量％を用いることができる。
【００１０】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、エチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン等が挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これらは製剤全体中０．５〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％を用いることができる。
【００１１】
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、酸化チタン、タルク、リン酸水素カルシウムまたはその水和物、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、結晶セルロース、硬化油等が挙げられ、好ましくは、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン等、より好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。これらは、製剤全体中０〜５重量％、好ましくは１〜３重量％を用いることができる。
本発明の製剤としては、患者の服用感の観点から、５００μｍ以下の粒子径が９０％以上をしめるものが望ましく、患者の服用感並びに取扱い易さの観点から、７５μｍ〜５００μｍの粒子径が８５％以上をしめるものが望ましく、一般的に細粒剤が好ましい。
【００１２】
本発明の製剤は、例えば、塩酸カリプラジン及び賦形剤を、場合によっては結合剤とともに高速撹拌造粒機、流動層造粒乾燥機、遠心転動流動層造粒コーティング機又は混練機等の機器を用いて水又は結合剤液（上記結合剤を水又はエタノール等の溶媒に溶解又は分散させたもの）を用いて混合及び造粒して製造することができ、さらにこれに流動化剤を混合することによって製造することもできる。
【実施例】
【００１３】
以下に実施例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００１４】
高速撹拌造粒機は、深江パウテック社製ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊを使用した。流動層造粒乾燥機はパウレック社製ＭＰ−０１／０３又はフロイント産業社製ＦＬＯ−５又はＦＬＯ−１５を使用した。整粒機はダルトン社製のＰ−０２Ｓ又はパウレック社製のＱＣ−１９７Ｓを使用した。混合機は徳寿工作所のＴＣＷ−３０を使用した。
【００１５】
実施例１
塩酸カリプラジン４．３６ｇと乳糖水和物３８３．６４ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１２ｇを高速撹拌造粒機に仕込み、水を添加して造粒した。これを流動層造粒乾燥機で乾燥し、カリプラジンを１重量％含む乾燥末を得た。得られた乾燥末は０．５ｍｍの孔径のスクリーンを用いて整粒機で整粒し、整粒末を得た。
【００１６】
実施例２
塩酸カリプラジン４．３６ｇと乳糖水和物３８３．６４ｇ及びヒプロメロース１２ｇを高速撹拌造粒機に仕込み、水を添加して造粒した。これを流動層造粒乾燥機で乾燥し、カリプラジンを１重量％含む乾燥末を得た。得られた乾燥末は０．５ｍｍの孔径のスクリーンを用いて整粒機で整粒し、整粒末を得た。
【００１７】
実施例３
実施例１の整粒末５０ｇに対し、ステアリン酸マグネシウム１ｇを加え、ポリ袋で１００回混合し、混合末を得た。
【００１８】
実施例４
塩酸カリプラジン１６３．５ｇと乳糖水和物１４０８６．５ｇを流動層造粒乾燥機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース６％水溶液を噴霧して造粒した。これを０．６ｍｍの孔径のスクリーンを用いて整粒機で整粒し、整粒末を得た。
【００１９】
実施例５
実施例４の整粒末６８．６ｇに対し、ステアリン酸マグネシウム０．３５ｇを加え、ガラス瓶内で２００回振とうし、混合末を得た。
【００２０】
実施例６
実施例４の整粒末６８．６ｇに対し、ステアリン酸マグネシウム０．７０ｇを加え、ガラス瓶内で２００回振とうし、混合末を得た。
【００２１】
実施例７
実施例４の整粒末６８．６ｇに対し、ステアリン酸マグネシウム１．４０ｇを加え、ガラス瓶内で２００回振とうし、混合末を得た。
【００２２】
実施例８
実施例４の整粒末６８．６ｇに対し、ステアリン酸マグネシウム２．１０ｇを加え、ガラス瓶内で２００回振とうし、混合末を得た。
【００２３】
実施例９
塩酸カリプラジン１６３．５ｇと乳糖水和物１４０８６．５ｇを流動層造粒乾燥機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース６％水溶液を噴霧して造粒した。これを０．６ｍｍの孔径のスクリーンを用いて整粒機で整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末１２４６０ｇに対し、ステアリン酸マグネシウム２５４．３ｇを加え、混合機で１０分間混合し、カリプラジンを１重量％含有する混合末を得た。
【００２４】
比較例１
塩酸カリプラジン４．３６ｇと乳糖水和物３４３．６４ｇ、結晶セルロース４０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１２ｇを高速撹拌造粒機に仕込み、水を添加して造粒した。これを流動層造粒乾燥機で乾燥し、カリプラジンを１重量％含む乾燥末を得た。得られた乾燥末は０．５ｍｍの孔径のスクリーンを用いて整粒機で整粒し、整粒末を得た。
【００２５】
比較例２
比較例１の整粒末１００ｇに対し、軽質無水ケイ酸１ｇを加え、ポリ袋で１００回混合し、混合末を得た。
【００２６】
比較例３
比較例１の整粒末１００ｇに対し、ステアリン酸マグネシウム２ｇを加え、ポリ袋で１００回混合し、混合末を得た。
【００２７】
比較例４
塩酸カリプラジン４．３６ｇと乳糖水和物３４３．６４ｇ、結晶セルロース４０ｇ及びヒプロメロース１２ｇを高速撹拌造粒機に仕込み、水を添加して造粒した。これを流動層造粒乾燥機で乾燥し、カリプラジンを１重量％含む乾燥末を得た。得られた乾燥末は０．５ｍｍの孔径のスクリーンを用いて整粒機で整粒し、整粒末を得た。
【００２８】
上記実施例および比較例で得られた細粒剤について、種々の安定性を評価した。
【００２９】
なお、上記実施例および比較例において、乾燥末を整粒機で整粒する際のスクリーンの孔径を適宜調整することによって、顆粒剤、細粒剤又は散剤を適宜製造することができる。
【００３０】
実験例１  安定性試験
実施例１、実施例２、実施例３、比較例１、比較例２、比較例３、及び比較例４で得た細粒剤について、小瓶に小分けし、密栓状態にて温度６０℃の恒温槽で２週間及び４週間保存し安定性試験を実施した。それぞれ取り出してその純度を高速液体クロマトグラフィーによって確認し、各時点での類縁物質について観察した（表１）。実施例１、実施例２、及び実施例３は保存による類縁物質の著しい増加は認められなかったが、比較例１、比較例２、比較例３、及び比較例４は個別最大類縁物質及び類縁物質総量が顕著に増加した。なお、本明細書における用語「個別最大類縁物質」とは、各時点で生成した各類縁物質の内、最も多く生成した類縁物質を指す。
【表１】
2016147817.tif 000002
【００３１】
実験例２  安定性試験
実施例１、実施例２、比較例１、及び比較例３で得た細粒剤について、小瓶に小分けし、開放状態にて温度４０℃／相対湿度７５％の恒温恒湿槽で４週間、３箇月及び６箇月保存することで安定性試験を実施した。それぞれ取り出してその純度を高速液体クロマトグラフィーによって確認し、各時点での類縁物質について観察した（表２）。実施例１、実施例２、比較例１、及び比較例３のいずれも、経時的な類縁物質の著しい増加は認められなかった。
【表２】
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【００３２】
実験例３  安定性試験
実施例１、実施例２、実施例３、比較例１、比較例２、比較例３、及び比較例４で得た細粒剤について、小瓶に小分けし、開放状態にて温度４０℃／相対湿度７５％の恒温恒湿槽で４週間保存することで安定性試験を実施した。それぞれ取り出してその純度を高速液体クロマトグラフィーによって確認し、各時点での類縁物質について観察した（表３）。
実施例１、実施例２、実施例３、比較例１、比較例２、比較例３、及び比較例４のいずれも試験開始時と４週間保存時の類縁物質量に大きな差は認められなかった。
【表３】
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【００３３】
実験例１、２、及び３で得られた表１、表２、及び表３の結果の通り、実施例１、実施例２、及び実施例３は温度４０℃／相対湿度７５％保存及び温度６０℃保存のいずれも経時的な類縁物質の増加はほとんどないか軽微であるのに対し、比較例１、比較例２、比較例３、及び比較例４は温度４０℃／相対湿度７５％保存では類縁物質の増加はほとんどないか軽微であるものの温度６０℃保存では類縁物質の著しい増加が認められた。
以上より、添加剤に結晶セルロース、及び軽質無水ケイ酸を用いないことによっても、種々の保存条件に対しても塩酸カリプラジンが化学的に安定に保存できる細粒剤が得られることがわかった。
【００３４】
実験例４  安定性試験
実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、及び実施例８で得た細粒剤について、小瓶に小分けし、開放状態にて温度２５℃／相対湿度７５％、温度３０℃／相対湿度７５％、及び温度４０℃／相対湿度７５％、並びに密栓状態にて温度４０℃／相対湿度７５％条件のもと、それぞれ恒温恒湿槽で２週間、及び４週間保存することで安定性試験を実施した。それぞれ取り出して小瓶から製剤を流出させ、外観を目視確認した。各製剤につき、固着、又は凝集状態を表４に示す評価基準によって１点、２点、３点、４点、又は５点で評価した（表５）。
相対湿度７５％の条件下で、温度が２５℃、３０℃、及び４０℃と高くなるにつれて凝集が発生しやすくなるが、ステアリン酸マグネシウムを少量添加しておくことによって、凝集状態の抑制が優れていることがわかった。
【表４】
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【表５】
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【００３５】
実験例５  安定性試験
実施例９で得た細粒剤について、樹脂製のボトルに包装し、開放及び密栓状態にて温度４０℃／相対湿度７５％の恒温恒湿槽で４週間、３箇月及び６箇月、並びに開放状態にて温度６０℃の恒温槽で２週間及び４週間それぞれ保存することで安定性試験を実施した。それぞれ取り出してその純度を高速液体クロマトグラフィーによって確認し、各時点での類縁物質について観察した（表６）。また、それぞれ取り出して小瓶から細粒剤を流出させ、外観を目視確認した。各製剤につき、固着、又は凝集状態を表４に示す評価基準によって１点、２点、３点、４点、又は５点で評価した（表７）。
表６に示されるように、実施例９は各種保存条件で保存しても類縁物質の著しい増加は認められず、優れた化学的安定性を有することがわかった。
また、表７に示されるように温度４０℃／相対湿度７５％で保存しても、密栓状態では外観の変化は認められず、開放状態でも凝集は軽微であり、優れた細粒剤が得られていることを確認した。
【表６】
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【表７】
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【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明によって、塩酸カリプラジンを安定に保存できる粒状造粒製剤、特に顆粒剤、細粒剤又は散剤が提供される。