(57)【要約】【課題】本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を提供することを主な目的とする。さらに、本発明は、ヒドロキサム酸誘導体またはその塩を有効成分として含む医薬組成物、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、及び抗腫瘍剤を提供することも目的とする。【解決手段】下記一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩。【化１】2016147807.tif 000116【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩。
【化１】
2016147807.tif 000097
［一般式（Ａ）中、基Ａは、酸素原子、窒素原子、または−ＮＲ6−である。
基Ａが酸素原子または−ＮＲ6−であるときは、複素環の１位の基Ａと２位の炭素原子との結合は単結合であり、基Ａが窒素原子であるときは、前記複素環の１位の炭素原子と２位の炭素原子との結合は二重結合である。基Ｒ6は、置換基を有していてもよい低級アルキル基、または水素原子である。
基Ｂは、酸素原子または置換基を有していてもよい低級アルコキシ基であり、基Ｂが酸素原子であるときは、基Ｂと前記複素環の２位の炭素原子との結合は二重結合であり、基Ｂが置換基を有していてもよい低級アルコキシ基であるときは、基Ｂと前記複素環の２位の炭素原子との結合は単結合である。
基Ｒ1及び基Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、基Ｒ1及び基Ｒ3のいずれか一方は基Ｘと置換している。
基Ｒ2及び基Ｒ4は、それぞれ独立に、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成している。
基Ｒn5は、前記複素環が縮合しているベンゼン環上の水素原子と置換したｎ＝０〜３個の置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基である。
基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子、前記複素環上の水素原子、または基Ｒ1及び基Ｒ3のいずれか一方と置換しており、基Ｘは、単結合、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ2−である。
基Ｙは、単結合、飽和もしくは不飽和の炭素数１〜１０のアルキレン基、または基−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3−である。基Ｙ1は、飽和もしくは不飽和の炭素数１〜６のアルキレン基、または単結合である。基Ｙ2は、置換基を有していてもよいフェニレン基、置換基を有していてもよいシクロヘキシレン基である。基Ｙ3は、飽和もしくは不飽和の炭素数１〜６のアルキレン基である。］
【請求項２】
一般式（Ａ）において、基Ｒ1及び基Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子と置換しており、基Ｘは、単結合、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ2−である、請求項１に記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩。
【請求項３】
下記一般式（Ａ１）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩であって、
【化２】
2016147807.tif 000098
一般式（Ａ１）において、基Ｒ6は、メチル基または水素原子であり、
基Ｒ1は、水素原子またはメチル基であり、基Ｒ3は、水素原子であり、基Ｒ2は、水素原子またはメチル基であるか、基Ｒ4と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成しており、基Ｒ4は、水素原子であるか、基Ｒ2と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成しており、
基Ｒ5は、水素原子またはフッ素原子であり、
基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子と置換しており、基Ｘは、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ2−であり、
基Ｙは、飽和もしくは不飽和の炭素数３〜７のアルキレン基、または基−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3−であり、基Ｙ1は、飽和もしくは不飽和の炭素数２のアルキレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−であり、基Ｙ2は、フェニレン基またはシクロヘキシレン基であり、基Ｙ3は、メチレン基である、請求項２に記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩。
【請求項４】
下記一般式（Ａ２）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩であって、
【化３】
2016147807.tif 000099
一般式（Ａ２）において、基Ｒ1は、水素原子またはメチル基であり、基Ｒ3は、水素原子であり、基Ｒ2は、水素原子またはメチル基であるか、基Ｒ4と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成しており、基Ｒ4は、水素原子であるか、基Ｒ2と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成しており、
基Ｒ7は、メチル基またはエチル基であり、
基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子と置換しており、基Ｘは、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり、
基Ｙは、飽和もしくは不飽和の炭素数３〜７のアルキレン基である、請求項２に記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩。
【請求項５】
下記一般式（Ａ３）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩であって、
【化４】
2016147807.tif 000100
一般式（Ａ３）において、基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子と置換しており、基Ｘは、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり、
基Ｙは、飽和もしくは不飽和の炭素数３〜７のアルキレン基である、請求項２に記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項９】
下記一般式（Ａａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
【化５】
2016147807.tif 000101
［一般式（Ａａ）中、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム１で表される、下記化合物Ｄ１と下記化合物Ｄ２とのカップリング反応により、下記化合物Ｄ３を合成する工程１と、
【化６】
2016147807.tif 000102
［スキーム１中、Ｍは、アルキル基またはベンジル基であり、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム２で表される、化合物Ｄ３のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化７】
2016147807.tif 000103
［スキーム２中、基Ｍは、スキーム１と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む、一般式（Ａａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項１０】
下記一般式（Ａｂ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
【化８】
2016147807.tif 000104
［一般式（Ａｂ）中、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム３で表される、下記化合物Ｄ４と下記化合物Ｄ５とのカップリング反応により、化合物Ｄ６を合成する工程１と、
【化９】
2016147807.tif 000105
［スキーム３中、Ｍは、アルキル基またはベンジル基であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム４で表される、化合物Ｄ６のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化１０】
2016147807.tif 000106
［スキーム４中、基Ｍは、スキーム３と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む、一般式（Ａｂ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項１１】
下記一般式（Ａｃ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
【化１１】
2016147807.tif 000107
［一般式（Ａｃ）中、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム５で表される、下記化合物Ｄ７と下記化合物Ｄ８とのカップリング反応により、化合物Ｄ９を合成する工程１と、
【化１２】
2016147807.tif 000108
［スキーム５中、Ｍは、アルキル基またはベンジル基であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム６で表される、下記化合物Ｄ９のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化１３】
2016147807.tif 000109
［スキーム６中、基Ｍは、スキーム５と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む、一般式（Ａｃ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項１２】
下記一般式（Ａｄ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
【化１４】
2016147807.tif 000110
［一般式（Ａｄ）中、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム７で表される、下記化合物Ｄ１０と下記化合物Ｄ１１とのカップリング反応により、化合物Ｄ１２を合成する工程１と、
【化１５】
2016147807.tif 000111
［スキーム７中、基Ｍは、アルキル基またはベンジル基であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム８で表される、下記化合物Ｄ１２のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化１６】
2016147807.tif 000112
［スキーム８中、基Ｍは、スキーム７と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む、一般式（Ａｄ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項１３】
下記一般式（Ａｅ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
【化１７】
2016147807.tif 000113
［一般式（Ａｅ）中、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム９で表される、下記化合物Ｄ１３と下記化合物Ｄ１４とのカップリング反応により、化合物Ｄ１５を合成する工程１と、
【化１８】
2016147807.tif 000114
［スキーム９中、基Ｍは、アルキル基またはベンジル基であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム１０で表される、下記化合物Ｄ１５のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化１９】
2016147807.tif 000115
［スキーム１０中、基Ｍは、スキーム９と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む、一般式（Ａｅ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体またはその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、遺伝形質の発現は、ＤＮＡ複製、ＲＮＡ転写、タンパク質への翻訳、形質発現というセントラルドグマで提唱された経路により、ＤＮＡに記録されている遺伝情報が表現型として実現した結果とされてきた。セントラルドグマにおいて、遺伝子発現の変化とは、ＤＮＡの一次配列の変化であって、遺伝子発現の変化の大半はＤＮＡ配列の変化に起因することが実証されている。
【０００３】
これに対して、ＤＮＡ配列の変化を伴うことなく、ＤＮＡへの後天的な作用により遺伝子発現の変化が生じる機構も見出されている。例えば、ヒストンの化学修飾による遺伝子発現の変化（ヒストンのメチル化、アセチル化、リン酸化など）などの機序に基づく変化は、ＤＮＡ配列の変化とは独立している。
【０００４】
例えば、ヒストンのアセチル化は、ヒストンアセチル化酵素とヒストン脱アセチル化酵素とのバランスによって制御されていることが知られている。近年、ヒストンアセチル化酵素及びヒストン脱アセチル化酵素が同定され、転写調節におけるその重要性が明らかになってきている。ヒストン脱アセチル化酵素（以下、「ＨＤＡＣ」ということがある）としては、現在までにＨＤＡＣ１〜１１の１１種類が同定されており（例えば非特許文献１を参照）、これらのＨＤＡＣが遺伝子の発現を抑制していると考えられている。そこで、ＨＤＡＣを阻害することによって、特定の遺伝子の発現を活性化する試みがなされている。
【０００５】
ＨＤＡＣ阻害剤は、転写機構において機能するＨＤＡＣを阻害し、ヒストン過アセチル化を誘発することによって、細胞周期停止、形質転換細胞の形態正常化、分化誘導、アポトーシス誘導作用などを示すため、例えば、抗腫瘍剤などとしての利用が期待されている。例えば、特許文献１には、ＨＤＡＣ阻害剤としてスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む薬学的組成物の投与によって、最終分化、細胞増殖停止、新生物細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する方法が提案されている。
【０００６】
このような状況下、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として有用な化合物の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１０−１３０２号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２７７（２００９）８−２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を提供することを主な目的とする。さらに、本発明は、ヒドロキサム酸誘導体またはその塩を有効成分として含む医薬組成物、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、及び抗腫瘍剤を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、上記一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として有用であることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１１】
即ち、本発明は、下記態様の発明を提供する。
項１．  下記一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩。
【化１】
2016147807.tif 000002
［一般式（Ａ）中、基Ａは、酸素原子、窒素原子、または−ＮＲ6−である。
基Ａが酸素原子または−ＮＲ6−であるときは、複素環の１位の基Ａと２位の炭素原子との結合は単結合であり、基Ａが窒素原子であるときは、前記複素環の１位の炭素原子と２位の炭素原子との結合は二重結合である。基Ｒ6は、置換基を有していてもよい低級アルキル基、または水素原子である。
基Ｂは、酸素原子または置換基を有していてもよい低級アルコキシ基であり、基Ｂが酸素原子であるときは、基Ｂと前記複素環の２位の炭素原子との結合は二重結合であり、基Ｂが置換基を有していてもよい低級アルコキシ基であるときは、基Ｂと前記複素環の２位の炭素原子との結合は単結合である。
基Ｒ1及び基Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、基Ｒ1及び基Ｒ3のいずれか一方は基Ｘと置換している。
基Ｒ2及び基Ｒ4は、それぞれ独立に、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成している。
基Ｒn5は、前記複素環が縮合しているベンゼン環上の水素原子と置換したｎ＝０〜３個の置換基であり、それぞれ独立に、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基である。
基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子、前記複素環上の水素原子、または基Ｒ1及び基Ｒ3のいずれか一方と置換しており、基Ｘは、単結合、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ2−である。
基Ｙは、単結合、飽和もしくは不飽和の炭素数１〜１０のアルキレン基、または基−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3−である。基Ｙ1は、飽和もしくは不飽和の炭素数１〜６のアルキレン基、または単結合である。基Ｙ2は、置換基を有していてもよいフェニレン基、置換基を有していてもよいシクロヘキシレン基である。基Ｙ3は、飽和もしくは不飽和の炭素数１〜６のアルキレン基である。］
項２．  一般式（Ａ）において、基Ｒ1及び基Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子と置換しており、基Ｘは、単結合、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ2−である、項１に記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩。
項３．  下記一般式（Ａ１）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩であって、
【化２】
2016147807.tif 000003
一般式（Ａ１）において、基Ｒ6は、メチル基または水素原子であり、
基Ｒ1は、水素原子またはメチル基であり、基Ｒ3は、水素原子であり、基Ｒ2は、水素原子またはメチル基であるか、基Ｒ4と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成しており、基Ｒ4は、水素原子であるか、基Ｒ2と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成しており、
基Ｒ5は、水素原子またはフッ素原子であり、
基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子と置換しており、基Ｘは、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ2−であり、
基Ｙは、飽和もしくは不飽和の炭素数３〜７のアルキレン基、または基−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3−であり、基Ｙ1は、飽和もしくは不飽和の炭素数２のアルキレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−であり、基Ｙ2は、フェニレン基またはシクロヘキシレン基であり、基Ｙ3は、メチレン基である、項２に記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩。
項４．  下記一般式（Ａ２）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩であって、
【化３】
2016147807.tif 000004
一般式（Ａ２）において、基Ｒ1は、水素原子またはメチル基であり、基Ｒ3は、水素原子であり、基Ｒ2は、水素原子またはメチル基であるか、基Ｒ4と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成しており、基Ｒ4は、水素原子であるか、基Ｒ2と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成しており、
基Ｒ7は、メチル基またはエチル基であり、
基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子と置換しており、基Ｘは、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり、
基Ｙは、飽和もしくは不飽和の炭素数３〜７のアルキレン基である、項２に記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩。
項５．  下記一般式（Ａ３）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩であって、
【化４】
2016147807.tif 000005
一般式（Ａ３）において、基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子と置換しており、基Ｘは、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり、
基Ｙは、飽和もしくは不飽和の炭素数３〜７のアルキレン基である、項２に記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩。
項６．  項１〜５のいずれかに記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩を有効成分とする医薬組成物。
項７．  項１〜５のいずれかに記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
項８．項１〜５のいずれかに記載のヒドロキサム酸誘導体またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
項９．  下記一般式（Ａａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
【化５】
2016147807.tif 000006
［一般式（Ａａ）中、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム１で表される、下記化合物Ｄ１と下記化合物Ｄ２とのカップリング反応により、下記化合物Ｄ３を合成する工程１と、
【化６】
2016147807.tif 000007
［スキーム１中、Ｍは、アルキル基またはベンジル基であり、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム２で表される、化合物Ｄ３のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化７】
2016147807.tif 000008
［スキーム２中、基Ｍは、スキーム１と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む、一般式（Ａａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法。
項１０．  下記一般式（Ａｂ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
【化８】
2016147807.tif 000009
［一般式（Ａｂ）中、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム３で表される、下記化合物Ｄ４と下記化合物Ｄ５とのカップリング反応により、化合物Ｄ６を合成する工程１と、
【化９】
2016147807.tif 000010
［スキーム３中、Ｍは、アルキル基またはベンジル基であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム４で表される、化合物Ｄ６のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化１０】
2016147807.tif 000011
［スキーム４中、基Ｍは、スキーム３と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む、一般式（Ａｂ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法。
項１１．  下記一般式（Ａｃ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
【化１１】
2016147807.tif 000012
［一般式（Ａｃ）中、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム５で表される、下記化合物Ｄ７と下記化合物Ｄ８とのカップリング反応により、化合物Ｄ９を合成する工程１と、
【化１２】
2016147807.tif 000013
［スキーム５中、Ｍは、アルキル基またはベンジル基であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム６で表される、下記化合物Ｄ９のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化１３】
2016147807.tif 000014
［スキーム６中、基Ｍは、スキーム５と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む、一般式（Ａｃ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法。
項１２．  下記一般式（Ａｄ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
【化１４】
2016147807.tif 000015
［一般式（Ａｄ）中、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム７で表される、下記化合物Ｄ１０と下記化合物Ｄ１１とのカップリング反応により、化合物Ｄ１２を合成する工程１と、
【化１５】
2016147807.tif 000016
［スキーム７中、基Ｍは、アルキル基またはベンジル基であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム８で表される、下記化合物Ｄ１２のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化１６】
2016147807.tif 000017
［スキーム８中、基Ｍは、スキーム７と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む、一般式（Ａｄ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法。
項１３．  下記一般式（Ａｅ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法であって、
【化１７】
2016147807.tif 000018
［一般式（Ａｅ）中、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム９で表される、下記化合物Ｄ１３と下記化合物Ｄ１４とのカップリング反応により、化合物Ｄ１５を合成する工程１と、
【化１８】
2016147807.tif 000019
［スキーム９中、基Ｍは、アルキル基またはベンジル基であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム１０で表される、下記化合物Ｄ１５のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化１９】
2016147807.tif 000020
［スキーム１０中、基Ｍは、スキーム９と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む、一般式（Ａｅ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体またはその塩を提供することができる。また、本発明によれば、当該ヒドロキサム酸誘導体またはその塩を有効成分とする医薬組成物、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、及び抗腫瘍剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
１．一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩
本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩は、下記一般式（Ａ）で表される。
【化２０】
2016147807.tif 000021
【００１４】
一般式（Ａ）において、基Ａは、酸素原子、窒素原子、または−ＮＲ6−である。基Ａが酸素原子または−ＮＲ6−であるときは、複素環の１位の基Ａと２位の炭素原子との結合は単結合である。このとき、基Ｒ6は、置換基を有していてもよい低級アルキル基、または水素原子である。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基などの炭素数１〜３のアルキル基が挙げられる。また、低級アルキル基が有し得る置換基としては、例えばハロゲン原子、好ましくはフッ素原子が挙げられる。基Ｒ6としては、好ましくはメチル基または水素原子が挙げられる。基Ａが窒素原子であるときは、前記複素環の１位の炭素原子と２位の炭素原子との結合は二重結合である。
【００１５】
一般式（Ａ）において、基Ｂは、酸素原子または置換基を有していてもよい低級アルコキシ基である。低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などの炭素数１〜３のアルコキシ基が挙げられる。低級アルコキシ基が有し得る置換基としては、例えば、例えばハロゲン原子、好ましくはフッ素原子が挙げられる。基Ｂとしては、好ましくは酸素原子またはメトキシ基が挙げられる。また、基Ｂが酸素原子であるときは、基Ｂと前記複素環の２位の炭素原子との結合は二重結合である。基Ｂが置換基を有していてもよい低級アルコキシ基であるときは、基Ｂと前記複素環の２位の炭素原子との結合は単結合である。
【００１６】
一般式（Ａ）において、基Ｒ1及び基Ｒ3は、それぞれ独立に、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、基Ｒ1及び基Ｒ3のいずれか一方は基Ｘと置換している。基Ｒ1及び基Ｒ3は、好ましくは、それぞれ独立に、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基である。基Ｒ1及び基Ｒ3において、低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基などの炭素数１〜３のアルキル基が挙げられる。低級アルキル基が有し得る置換基としては、例えばハロゲン原子、好ましくはフッ素原子が挙げられる。基Ｒ1としては、好ましくは水素原子またはメチル基が挙げられる。また、基Ｒ3としては、好ましくは水素原子が挙げられる。基Ｒ2及び基Ｒ4は、それぞれ独立に、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基であるか、互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成している。基Ｒ2及び基Ｒ4において、低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基などの炭素数１〜３のアルキル基が挙げられる。低級アルキル基が有し得る置換基としては、例えばハロゲン原子、好ましくはフッ素原子が挙げられる。基Ｒ2は、好ましくは、水素原子またはメチル基であるか、基Ｒ4と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成している。また、基Ｒ4は、好ましくは、水素原子であるか、基Ｒ2と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成している。
【００１７】
一般式（Ａ）において、基Ｒn5は、前記複素環が縮合しているベンゼン環上の水素原子と置換したｎ＝０〜３個の置換基である。ｎ個の基Ｒn5は、それぞれ独立に、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基である。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基などの炭素数１〜３のアルキル基が挙げられる。低級アルキル基が有し得る置換基としては、例えばハロゲン原子、好ましくはフッ素原子が挙げられる。基Ｒn5の数（ｎ）は、好ましくは０または１である。また、基Ｒn5のハロゲン原子としては、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【００１８】
一般式（Ａ）において、基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子、前記複素環上の水素原子、または基Ｒ1及び基Ｒ3のいずれか一方と置換しており、好ましくは前記ベンゼン環上の水素原子、前記複素環上の水素原子と置換している。また、基Ｘは、単結合、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ2−であり、好ましくは酸素原子、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ2−であり、特に高いヒストン脱アセチル化酵素阻害活性をを有する観点からは、より好ましくは−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−である。
【００１９】
一般式（Ａ）において、基Ｙは、単結合、飽和もしくは不飽和の炭素数１〜１０のアルキレン基、または基−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3−であり、好ましくは飽和もしくは不飽和の炭素数３〜７のアルキレン基または基−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3−であり、より好ましくは飽和の炭素数３〜７のアルキレン基または基−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3−である。基Ｙ1は、ヒドロキサム酸基のカルボニル炭素と結合している。基Ｙ1は、飽和もしくは不飽和の炭素数１〜６のアルキレン基、または単結合であり、好ましくは飽和もしくは不飽和の炭素数２〜４のアルキレン基であり、より好ましくは不飽和の炭素数２のアルキレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である。また、基Ｙ2は、置換基を有していてもよいフェニレン基または置換基を有していてもよいシクロヘキシレン基である。フェニレン基またはシクロへキシレン基が有し得る置換基としては、例えばハロゲン原子、好ましくはフッ素原子が挙げられる。基Ｙ2は、好ましくはフェニレン基またはシクロヘキシレン基である。基Ｙ3は、基Ｘと結合しており、飽和もしくは不飽和の炭素数１〜６のアルキレン基であり、好ましくは飽和もしくは不飽和の炭素数１〜３のアルキレン基であり、より好ましくはメチレン基である。基Ｙ2がフェニレン基である場合、基Ｙ1と基Ｙ3は、ベンゼン環上において、オルト、メタ、パラのいずれの位置関係で基Ｙ2と結合していてもよい。また、基Ｙ2がシクロヘキシレン基である場合、基Ｙ1と基Ｙ3は、シクロヘキサン環の１位と１位、１位と２位、１位と３位、１位と４位のいずれの位置関係で基Ｙ2と結合していてもよく、また、シス及びトランスのいずれの立体構造で基Ｙ2と結合していてもよい。
【００２０】
本発明において、一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の中でも、下記一般式（Ａ１）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩が好ましい例として挙げられる。
【化２１】
2016147807.tif 000022
【００２１】
一般式（Ａ１）において、基Ｒ6は、メチル基または水素原子である。また、基Ｒ1は、水素原子またはメチル基である。基Ｒ3は、水素原子である。基Ｒ2は、水素原子またはメチル基であるか、基Ｒ4と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成している。基Ｒ4は、水素原子であるか、基Ｒ2と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成している。基Ｒ5は、水素原子またはフッ素原子である。
【００２２】
また、一般式（Ａ１）において、基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子と置換しており、基Ｘは、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ2−である。基Ｙは、飽和もしくは不飽和の炭素数３〜７のアルキレン基、または基−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3−であり、好ましくは飽和の炭素数３〜７のアルキレン基、または基−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ3−である。基Ｙ1は、飽和もしくは不飽和の炭素数２のアルキレン基である。基Ｙ2は、フェニレン基またはシクロヘキシレン基である。基Ｙ3は、メチレン基である。基Ｙ2がフェニレン基である場合、基Ｙ1と基Ｙ3は、ベンゼン環上において、オルト、メタ、パラのいずれの位置関係で基Ｙ2と結合していてもよい。また、基Ｙ2がシクロヘキシレン基である場合、基Ｙ1と基Ｙ3は、シクロヘキサン環の１位と１位、１位と２位、１位と３位、１位と４位のいずれの位置関係で基Ｙ2と結合していてもよく、また、シス及びトランスのいずれの立体構造で基Ｙ2と結合していてもよい。
【００２３】
一般式（Ａ１）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の中でも、より好ましくは、下記一般式（Ａ１１）〜（Ａ１３）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩が挙げられる。
【化２２】
2016147807.tif 000023
【化２３】
2016147807.tif 000024
【化２４】
2016147807.tif 000025
【００２４】
一般式（Ａ１１）〜（Ａ１３）において、基Ｒ5、基Ｒ6、基Ｘ、及び基Ｙは、一般式（Ａ１）と同じである。
【００２５】
また、本発明において、一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の中でも、下記一般式（Ａ２）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩も、上記一般式（Ａ１）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩と共に、好ましい例として挙げられる。
【化２５】
2016147807.tif 000026
【００２６】
一般式（Ａ２）において、基Ｒ1は、水素原子またはメチル基である。基Ｒ3は、水素原子である。基Ｒ2は、水素原子またはメチル基であるか、基Ｒ4と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成している。また、基Ｒ4は、水素原子であるか、基Ｒ2と互いに結合して前記複素環の３位の炭素原子と４位の炭素原子との二重結合を形成している。基Ｒ7は、メチル基またはエチル基である。
【００２７】
また、一般式（Ａ２）において、基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子と置換している。基Ｘは、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−である。基Ｙは、飽和もしくは不飽和の炭素数３〜７のアルキレン基であり、好ましくは飽和の炭素数３〜７のアルキレン基である。
【００２８】
一般式（Ａ２）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の中でも、より好ましくは、下記一般式（Ａ２１）及び（Ａ２２）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩が挙げられる。
【化２６】
2016147807.tif 000027
【化２７】
2016147807.tif 000028
【００２９】
一般式（Ａ２１）及び（Ａ２２）において、基Ｒ7、基Ｘ、及び基Ｙは、一般式（Ａ２）と同じである。
【００３０】
さらに、本発明において、一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の中でも、下記一般式（Ａ３）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩も、上記一般式（Ａ１）及び（Ａ２）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩と共に、好ましい例として挙げられる。
【化２８】
2016147807.tif 000029
【００３１】
一般式（Ａ３）において、基Ｘは、前記ベンゼン環上の水素原子と置換している。基Ｘは、酸素原子、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−である。また、基Ｙは、飽和もしくは不飽和の炭素数３〜７のアルキレン基であり、好ましくは飽和の炭素数３〜７のアルキレン基である。
【００３２】
本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩としては、薬理学的に許容し得る塩であれば特に制限されず、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムなどの無機塩基との塩；トリエチルアミンなどの第三級アミンやテトラメチルアンモニウムなどの第四級アミンなどの有機アミン塩などが挙げられる。
【００３３】
本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩は、ヒストン脱アセチル化酵素に対する阻害活性を備えており、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として使用することができる。また、ヒストン脱アセチル化酵素は、腫瘍（Ｔ細胞性リンパ腫などのがんなど）、記憶障害（アルツハイマーなど）、炎症、ＨＩＶ潜伏感染、神経変性疾患、うつ、自己免疫疾患、ハンチントン病等の発症や症状の悪化に関与していることが知られており、本発明の化合物は、これらの疾患の予防又は治療剤として使用することができる。ヒストン脱アセチル化酵素の中でも、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ８は、がんの発症などに関与していることが知られている。特に、本発明の一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩において、基Ｘが−ＣＯＮＨ−及び−ＮＨＣＯ−で表される構造を有する場合、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ８に高い活性を有するため、がんの治療剤として有用である。本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩を前記用途に使用する場合、医薬組成物として提供すればよい。
【００３４】
本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩は、生体内において代謝されることにより、本発明における一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩に変換される化合物（すなわち、いわゆるプロドラッグ）として提供してもよい。
【００３５】
また、本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩（プロドラッグを含む）は、大気中に放置しておいたり、再結晶することにより、水分や他の溶媒を吸収し、吸着水や溶媒が付いたり、水和物や溶媒和物となることがあり得る。そのような水和物または溶媒和物を形成する場合、本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩の水和物または溶媒和物も本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩に含まれる。
【００３６】
本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩を前記用途に使用する場合、一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。また、本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩を含む医薬組成物は、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤等の薬学的に許容される添加剤と共に製剤化して、粉剤、顆粒剤、錠剤、カブレット剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤等の剤型に調製される。当該医薬組成物の投与形態については、特に制限されず、経口投与であっても、また全身投与、局所投与等の非経口投与であってもよい。医薬組成物の中の本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩の含量は、剤型等により種々異なるが、例えば０．１〜１００質量％程度が挙げられる。当該医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の年齢、予防・治療すべき実際の症状、剤型等により異なるが、例えば成人に経口投与する場合、本発明のヒドロキサム酸誘導体またはその塩の量に換算して１日０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇ程度、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度とすることができ、１日１〜数回に分けて投与できる。
【００３７】
２．一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩の製造方法
本発明の一般式（Ａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩は、公知の方法により製造することができ、例えば、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，５３，２９５２−２９６３、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，４８０９−４８１２、実験化学講座第５版、１４、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，１９３７−１９５０、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，３０３８−３０４７、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，２７７６−２７８５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，３５４０−３５４３、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，４４０５−４４１８などの文献や、実施例に例示した方法により製造することができる。
【００３８】
（１）一般式（Ａ）において、基Ｘが酸素原子である場合
例えば、本発明の一般式（Ａ）で表される化合物は、基Ｘが酸素原子である場合には、例えば、下記スキーム１のように、化合物Ｄ１と化合物Ｄ２とのカップリング反応により、化合物Ｄ３を合成する工程１と、
【化２９】
2016147807.tif 000030
［スキーム１中、Ｍは、メチル基、エチル基、プロピル基などのアルキル基またはベンジル基であり、Ｘ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン原子であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒn5、基Ｒ1〜Ｒ4、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム２のように、化合物Ｄ３のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化３０】
2016147807.tif 000031
［スキーム２中、基Ｍは、スキーム１と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む方法により製造することができる。
【００３９】
スキーム１において、化合物Ｄ１と化合物Ｄ２とのカップリング反応は、化合物Ｄ１のハロゲンＸ1と化合物Ｄ２の水酸基とを反応させることができれば、特に制限されず、例えば、ＮａＨなどの塩基を用いることによって行うことができる。また、カップリング反応には、溶媒を使用してもよく、溶媒としては、特に制限されず、例えばＤＭＦなどを用いることができる。反応時間、反応温度などは、適宜設定すればよく、例えば、−７８℃〜１５０℃程度の温度で、０．５〜２４時間程度反応させることができる。
【００４０】
スキーム２において、化合物Ｄ３のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換し、一般式（Ａａ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩を得る方法は、特に制限されず、例えばＮａＯＣＨ3などの塩基の存在下に行うことができる。反応時間、反応温度などは、適宜設定すればよく、例えば、−１０〜１００℃程度の温度で、０．５〜２４時間程度反応させることができる。
【００４１】
（２）一般式（Ａ）において、基Ｘが−ＮＨＣＯ−である場合
例えば、本発明の一般式（Ａ）で表される化合物は、基Ｘが−ＮＨＣＯ−である場合には、例えば、下記スキーム３のように、化合物Ｄ４と化合物Ｄ５とのカップリング反応により、化合物Ｄ６を合成する工程１と、
【化３１】
2016147807.tif 000032
［スキーム３中、Ｍは、メチル基、エチル基、プロピル基などのアルキル基またはベンジル基であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム４のように、化合物Ｄ６のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化３２】
2016147807.tif 000033
［スキーム４中、基Ｍは、スキーム３と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む方法により製造することができる。
【００４２】
スキーム３において、化合物Ｄ４と化合物Ｄ５とのカップリング反応は、化合物Ｄ４の基ＮＨ2と化合物Ｄ５の基ＣＯＯＨとを反応させることができれば、特に制限されず、例えば、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）などの縮合剤や、トリエチルアミンなどのアミンを用いて行うことができる。また、カップリング反応には、溶媒を使用してもよく、溶媒としては、特に制限されず、例えばＤＭＦなどを用いることができる。反応時間、反応温度などは、適宜設定すればよく、例えば、−７８℃〜１５０℃程度の温度で、０．５〜２４時間程度反応させることができる。
【００４３】
スキーム４において、化合物Ｄ６のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換し、一般式（Ａｂ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩を得る方法は、特に制限されず、例えばＮａＯＣＨ3などの塩基の存在下に行うことができる。反応時間、反応温度などは、適宜設定すればよく、例えば、−１０〜１００℃程度の温度で、０．５〜２４時間程度反応させることができる。
【００４４】
（３）一般式（Ａ）において、基Ｘが−ＣＯＮＨ−である場合
例えば、本発明の一般式（Ａ）で表される化合物は、基Ｘが−ＣＯＮＨ−である場合には、例えば、下記スキーム５のように、化合物Ｄ７と化合物Ｄ８とのカップリング反応により、化合物Ｄ９を合成する工程１と、
【化３３】
2016147807.tif 000034
［スキーム５中、基Ｍは、メチル基、エチル基、プロピル基などのアルキル基またはベンジル基であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム６のように、化合物Ｄ９のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化３４】
2016147807.tif 000035
［スキーム６中、基Ｍは、スキーム５と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む方法により製造することができる。
【００４５】
スキーム５において、化合物Ｄ７と化合物Ｄ８とのカップリング反応は、化合物Ｄ７の基ＣＯＯＨと化合物Ｄ８の基ＮＨ2とを反応させることができれば、特に制限されず、例えば、トリエチルアミンなどのアミンの存在下に行うことができる。また、カップリング反応には、溶媒を使用してもよく、溶媒としては、特に制限されず、例えばＤＭＦなどを用いることができる。反応時間、反応温度などは、適宜設定すればよく、例えば、−７８℃〜１５０℃程度の温度で、０．５〜２４時間程度反応させることができる。
【００４６】
スキーム６において、化合物Ｄ９のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換し、一般式（Ａｃ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩を得る方法は、特に制限されず、例えばＮａＯＣＨ3などの塩基の存在下に行うことができる。反応時間、反応温度などは、適宜設定すればよく、例えば、−１０〜１００℃程度の温度で、０．５〜２４時間程度反応させることができる。
【００４７】
（４）一般式（Ａ）において、基Ｘが−ＮＨＳＯ2−である場合
例えば、本発明の一般式（Ａ）で表される化合物は、基Ｘが−ＮＨＳＯ2−である場合には、例えば、下記スキーム７のように、化合物Ｄ１０と化合物Ｄ１１とのカップリング反応により、化合物１２を合成する工程１と、
【化３５】
2016147807.tif 000036
［スキーム７中、基Ｍは、メチル基、エチル基、プロピル基などのアルキル基またはベンジル基であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム８のように、化合物Ｄ１２のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化３６】
2016147807.tif 000037
［スキーム８中、基Ｍは、スキーム７と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む方法により製造することができる。
【００４８】
スキーム７において、化合物Ｄ１０と化合物Ｄ１１とのカップリング反応は、化合物Ｄ１０の基ＮＨ2と化合物Ｄ１１の基ＳＯ2Ｃｌとを反応させることができれば、特に制限されず、例えば、トリエチルアミンなどのアミンの存在下に行うことができる。また、カップリング反応には、溶媒を使用してもよく、溶媒としては、特に制限されず、例えばジクロロメタンなどを用いることができる。反応時間、反応温度などは、適宜設定すればよく、例えば、−７８℃〜８０℃程度の温度で、０．５〜２４時間程度反応させることができる。
【００４９】
スキーム８において、化合物Ｄ１２のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換し、一般式（Ａｄ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩を得る方法は、特に制限されず、例えばＮａＯＣＨ3などの塩基の存在下に行うことができる。反応時間、反応温度などは、適宜設定すればよく、例えば、−１０℃〜１００℃程度の温度で、０．５〜２４時間程度反応させることができる。
【００５０】
（５）一般式（Ａ）において、基Ｘが−ＳＯ2ＮＨ−である場合
例えば、本発明の一般式（Ａ）で表される化合物は、基Ｘが−ＳＯ2ＮＨ−である場合には、例えば、下記スキーム９のように、化合物Ｄ１３と化合物Ｄ１４とのカップリング反応により、化合物１５を合成する工程１と、
【化３７】
2016147807.tif 000038
［スキーム９中、基Ｍは、メチル基、エチル基、プロピル基などのアルキル基またはベンジル基であり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
下記スキーム１０のように、化合物Ｄ１５のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換する工程２と、
【化３８】
2016147807.tif 000039
［スキーム１０中、基Ｍは、スキーム９と同じであり、基Ａ、基Ｂ、基Ｒ1〜Ｒ4、基Ｒn5、及び基Ｙは、一般式（Ａ）と同じである。］
を含む方法により製造することができる。
【００５１】
スキーム９において、化合物Ｄ１３と化合物Ｄ１４とのカップリング反応は、化合物Ｄ１３の基ＳＯ3Ｈと化合物Ｄ１４の基ＮＨ2とを反応させることができれば、特に制限されず、例えば、トリエチルアミンなどのアミンとトリクロロトリアジンなどの縮合剤を用いて行うことができる。また、カップリング反応には、溶媒を使用してもよく、溶媒としては、特に制限されず、例えばアセトンなどを用いることができる。反応時間、反応温度などは、適宜設定すればよく、例えば、−０℃〜１００℃程度の温度で、０．２５〜２４時間程度反応させることができる。
【００５２】
スキーム１０において、化合物Ｄ１５のエステル基をＮＨ2ＯＨと反応させて、ヒドロキサム酸基に変換し、一般式（Ａｅ）で表されるヒドロキサム酸誘導体またはその塩を得る方法は、特に制限されず、例えばＮａＯＣＨ3などの塩基の存在下に行うことができる。反応時間、反応温度などは、適宜設定すればよく、例えば、−１０℃〜１００℃程度の温度で、０．５〜２４時間程度反応させることができる。
【実施例】
【００５３】
以下に実施例を示して本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は、実施例に限定されるものではない。
【００５４】
１．各種ヒドロキサム酸誘導体の製造
実施例１（6-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yloxy)hexanoic acid hydroxyamideの合成）
まず、下記のスキームに従い、6-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yloxy)hexanoic acid ethyl esterを合成した。
【化３９】
2016147807.tif 000040
100 mlナスフラスコに、NaH (60% in mineral oil) 0.59 g (14.709 mmol, 1.2 eq.)を取り、DMF 5 mlを加えて白色懸濁液とした。塩化カルシウム管と滴下漏斗を付け、氷浴上、攪拌下、6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril 2.00 g (12.257 mmol)をDMF 9 mlに溶かしたものと洗い込みのDMF 1 mlを14分間かけて滴下した。そのまま、氷浴上にて20分間攪拌して、6-bromohexanoic acid ethyl ester 3.06 g (13.483 mmol, 1.1 eq.)をDMF 6 mlと洗い込みのDMF 1 mlを7分間かけて滴下した。氷が融けるにまかせて一晩攪拌した。オイルバス110℃上にて3時間攪拌して放冷した。水100 mlを加えてAcOEt 100 ml×3で抽出し、水100 ml×1、brine 100 ml×1で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、淡橙色粗結晶4.13 gを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 1 : 2）にて精製し、白色粗結晶2.56 g (8.376 mmol, y.68%)を得た。
【００５５】
次に、下記のスキームに従い、表１に記載の6-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yloxy) hexanoic acid hydroxyamide（化合物１）を合成した。
【化４０】
2016147807.tif 000041
20 mlナスフラスコに、6-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yloxy)hexanoic acid ethyl ester 200 mg (0.655 mmol)を取り、MeOH 1.2 ml (6.549 mmol, 10 eq.)を加えて溶かした。氷浴上、攪拌下、析出してきたが、NH2OH in water 50% 0.40 mlをシリンジで滴下し、活栓をした。そのまま、氷浴上にて4分間攪拌してNaOMe in MeOH 25% 0.75 ml (3.275 mmol, 5 eq.)をシリンジで滴下した。白色懸濁液が徐々に溶けていった。そのまま、氷浴上にて1時間15分攪拌し、sat.NH4Cl 10 mlを加えた。析出物を桐山漏斗で濾取し、水、n-hexaneで順次洗浄して風乾した。ナスフラスコに移して真空ポンプで乾燥し、白色粗結晶173 mg (0.591 mmol, y,90%)を得た。colorless powder (AcOEt). mp.178-179℃. 1H-NMR (300 MHz / DMSO / TMS) δ1.31-1.41 (2H, m, CH2), 1.49-1.59 (2H, m, CH2), 1.62-1.71 (2H, m, CH2), 1.96 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 2.39 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 2.82 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH2), 3.87 (2H, t, J = 6.5 Hz, CH2), 6.69 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz, ArH), 6.75 (1H,d, J = 8.1 Hz, ArH), 6.76 (1H, s, ArH), 8.66 (1H, s, NH), 9.88 (1H, bs, NOH). LRMS (EI) m/z 292 (M+). LRMS (ESI+) m/z 293 ([M+H]+). LRMS (ESI-) m/z 291 ([M-H]-).
【００５６】
実施例２〜１１
原料を変更したこと以外は、実施例１と同様にして、表１に記載のヒドロキサム酸誘導体（化合物２〜１１）を合成した。
【表１】
2016147807.tif 000042
【００５７】
実施例１２（7-[(3,4-dihydrocarbostyril-6-carbony)amino]heptanoic acid hydroxyamideの合成）
まず、下記のスキームに従い、7-aminoheptanoic acid benzyl esterを合成した。
【化４１】
2016147807.tif 000043
50 mlナスフラスコに、DPPA 1.25 g (4.540 mmol, 1.2 eq.)、suberic acid monobenzyl ester 1.00 g (3.793 mmol)、Et3N 0.77 g (7.567 mmol, 2.0 eq.)、t-BuOH 10 mlを加えてオイルバス100℃上にて2時間反応を止めて放冷した。エバポレートし、淡黄色オイルを残渣として得た。AcOEt 8.3 ml、conc.HCl 0.5 mlを加えてオイルバス100℃上にて1時間30分攪拌して放冷した。sat.NaHCO3 30 mlを加えて、更に、NaHCO3を加えてpH 8とした。水20 mlを加えてAcOEt 30 ml×3で抽出し、水30 ml×1、brine 30 ml×1で順次洗浄して無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、黄色オイル1.01 gを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 2 : 1）にて精製し、透明オイル0.47 g (1.979 mmol, y.52%)を得た。
【００５８】
次に、下記のスキームに従い、7-[(3,4-dihydrocarbostyril-6-carbony)amino]heptanoic acid benzyl esterを合成した。
【化４２】
2016147807.tif 000044
20 mlナスフラスコに、7-aminoheptanoic acid benzyl ester 304 mg (1.291 mmol, 1.0 eq.)、3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylic acid 247 mg (1.291 mmol)、HOBt 175 mg (1.291 mmol, 1.0 eq.)、Et3N 131 mg (1.291 mmol, 1.0 eq.)を取り、DMF 6 mlを加え、EDCI・HCl 248 mg (1.291 mmol, 1.0 eq.)を加えて活栓をし、室温にて一晩攪拌した。sat.NaHCO3 50 mlを加えてAcOEt 50 ml×3で抽出し、水50 ml×1、1NHCl 50 ml×1、brine 50 ml×1で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、ベージュ色オイル586 mgを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 1 : 4）にて精製し、白色粗結晶95 mg (0.232 mmol, y.18%)を得た。
【００５９】
次に、実施例１と同様にして、下記のスキームに従い、表２に記載の7-[(3,4-dihydrocarbostyril-6-carbony)amino]heptanoic acid hydroxyamide（化合物１２）を合成した。
【化４３】
2016147807.tif 000045
colorless powder (AcOEt).  mp.189-190℃. 1H-NMR (300 MHz / DMSO / TMS) δ1.27-1.28 (4H, m, CH2×2), 1.46-1.51 (4H, m, CH2×2), 1.94 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 2.47 (2H, m, CH2), 2.91 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 3.18-3.24 (2H, m, CH2), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz, ArH), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.67 (1H, s, ArH), 8.25 (1H, t, J = 5.4 Hz, NH), 8.64 (1H, s, NH), 10.26 (1H, s, NH), 10.32 (1H, s, NOH). LRMS (ESI+) m/z 334 ([M+H]+). LRMS (ESI-) m/z 332 [M-H]-).
【００６０】
実施例１３〜２２
原料を変更したこと以外は、実施例１２と同様にして、表２に記載のヒドロキサム酸誘導体（化合物１３〜２２）を合成した。
【表２】
2016147807.tif 000046
【００６１】
実施例２３（7-(3,4-dihydrocarbostyril-6-ylcarbamoyl)heptanoic acid hydroxyamideの合成）
まず、下記のスキームに従い、suberic acid monobenzyl esterを合成した。
【化４４】
2016147807.tif 000047
20 mlナスフラスコに、BnOH 62 mg (0.574 mmol, 1.0 eq.)を取り、CH2Cl2 2 mlを加えて溶かし、suberic acid 100 mg (0.574 mmol)、DMAP 130 mg (1.148 mmol, 2.0 eq.)、DCC 130 mg (0.631 mmol, 1.1 eq.)を加えて白色懸濁液とし、活栓をして室温にて一晩攪拌した。エバポレートし、2NHCl 20 mlを加えた。AcOEt 30 ml×3で抽出し、水30 ml×1、brine 30 ml×1で順次洗浄して無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、白色粗結晶220 mgを得た。n-hexane : AcOEt = 4 : 1の混合液5 mlを加えて固液抽出し、不溶物を桐山漏斗で濾過し、n-hexaneで洗い込んだ。エバポレートして透明オイル128 mg (0.484 mmol, y.84%)を得た。
【００６２】
次に、下記のスキームに従い、7-(3,4-dihydrocarbostyril-6-ylcarbamoyl)heptanoic acid benzyl esterを合成した。
【化４５】
2016147807.tif 000048
20 mlナスフラスコに、suberic acid monobenzyl ester 128 mg (0.484 mmol, 1.0 eq.)、6-amino-3,4-dihydrocarbostyril 78 mg (0.484 mmol)、HOBt 65 mg (0.484 mmol, 1.0 eq.)、Et3N 49 mg (0.484 mmol, 1.0 eq.)、DMF 2 ml、EDCI・HCl 93 mg (0.484 mmol, 1.0 eq.)を取り、活栓をして室温にて一晩攪拌した。sat.NaHCO3 30 mlを加えてAcOEt 30 ml×3で抽出し、2NHCl 30 ml×1、brine 30 ml×1で順次洗浄して無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、橙色粗結晶209 mgを得た。オープンシリカゲルカラム（AcOEt only）にて精製し、淡橙色粗結晶101 mg (0.247 mmol, y.51%)を得た。
【００６３】
次に、実施例１と同様にして、下記のスキームに従い、表３に記載の7-(3,4-dihydrocarbostyril-6-ylcarbamoyl)heptanoic acid hydroxyamide（化合物２３）を合成した。
【化４６】
2016147807.tif 000049
colorless powder (AcOEt). mp.196-197℃ .1H-NMR (300 MHz / DMSO / TMS) でδ1.26-1.28 (4H, m, CH2×2), 1.46-1.56 (4H, m, CH2×2), 1.94 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 2.25 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 2.41 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 2.82 (2H, t, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, ArH), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.29 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, ArH), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz, ArH), 8.65 (1H, s, ArH), 9.73 (1H, s, NH), 9.98 (1H, s, NH), 10.33 (1H, s, NOH). LRMS (ESI+) m/z 334([M+H]+). LRMS (ESI-) m/z 332 ([M-H]-).
【００６４】
実施例２４〜３２
原料を変更したこと以外は、実施例２３と同様にして、表３に記載のヒドロキサム酸誘導体（化合物２４〜３２）を合成した。
【表３】
2016147807.tif 000050
【００６５】
実施例３３（4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylic acid 3-(2-hydroxycarbamoylvinyl) benzylamideの合成）
まず、下記のスキームに従い、2-(3-bromobenzyl)isoindole-1,3-dioneを合成した。
【化４７】
2016147807.tif 000051
50 mlナスフラスコに、m-bromobenzyl bromide 1.00 g (4.001 mmol)、phthalimide potassium salt 0.82 g (4.401 mmol, 1.1 eq.)を取り、DMF 10 mlを加えた。塩化カルシウム管を付け、オイルバス100℃上にて8時間30分攪拌して放冷した。水50 mlを加えてAcOEt 50 ml×3で抽出し、水50 ml×1、brine 50 ml×1で洗浄して無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、白色粗結晶1.27 g (4.018 mmol, y.100%)を得た。
【００６６】
次に、下記のスキームに従い、3-bromobenzylamineを合成した。
【化４８】
2016147807.tif 000052
50 mlナスフラスコに、H2NNH2・H2O (100%) 317 mg (6.326 mmol, 2.0 eq.)を取り、MeOH 10ml、2-(3-bromobenzyl)isoindole-1,3-dione 1.00 g (3.163 mmol)を加えてオイルバス90℃上にて1時間30分攪拌して放冷した。エバポレートしてMeOHを留去し、conc.HCl 4 mlを加えた。オイルバス120℃上にて1時間30分攪拌して放冷した。桐山漏斗で不溶物を濾過して2NHCl、水で順次洗浄した。濾液に2NNaOH 40 mlを加えてpH 11とした。AcOEt 30 ml×3で抽出し、水30 ml×1、brine 30 ml×1で洗浄して無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、淡黄色液体557 mg (2.996 mmol, y.95%)を得た。
【００６７】
次に、下記のスキームに従い、(3-bromobenzyl)carbamic acid t-butyl esterを合成した。
【化４９】
2016147807.tif 000053
20 mlナスフラスコに、3-bromobenzylamine 500 mg (2.687 mmol)を取り、CH2Cl2 5 ml、Et3N 299 mg (2.956 mmol, 1.1 eq.)を加えて溶かした。氷浴上、攪拌下、Boc2O 645 mg (2.656 mmol, 1.1 eq.)をCH2Cl2 4 mlに溶かしたものと洗い込みのCH2Cl2 2 mlを3分間かけて滴下した。氷浴を外して室温にて一晩攪拌した。水30 mlを加えて有機層を分取し、水層をCHCl3 30 ml×3で抽出して有機層を合わせた。有機層を水30 ml×1、brine 30 ml×1で順次洗浄して無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、淡黄色オイル862 mgを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 4 : 1）にて精製し、白色粗結晶734 mg (2.566 mmol, y.95%)を得た。
【００６８】
次に、下記のスキームに従い、3-[3-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)phenyl]acrylic acid ethyl esterを合成した。
【化５０】
2016147807.tif 000054
20 mlナスフラスコに、(3-bromobenzyl)carbamic acid t-butyl ester 100 mg (0.349 mmol)、ethyl acrylate 38 mg (0.384 mmol, 1.1 eq.)、P(o-tolyl)3 21 mg (0.070 mmol, 0.2 eq.)、EtCN 1.5 ml、DMF 0.4 ml、DIEA 0.13 ml (0.748 mmol, 2.1 eq.)を取り、室温にて攪拌下、Pd(OAc)2 8 mg (0.035 mmol, 0.1 eq.)を加えた。窒素風船と三方コックとジムロートを付け、簡易的に窒素置換した。そのまま、室温にて10分間攪拌し、オイルバス90℃上にて7時間30分攪拌して放冷した。水30 mlを加えてAcOEt 30 ml×3で抽出し、水30 ml×1、brine 30 ml×1で順次洗浄して無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、褐色オイル152 mgを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 2 : 1）にて精製し、黄色オイル103 mg (0.337 mmol, y.96%)を得た。
【００６９】
次に、下記のスキームに従い、3-(3-aminomethylphenyl)acrylic acid ethyl esterを合成した。
【化５１】
2016147807.tif 000055
20 mlナスフラスコに、3-[3-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)phenyl]acrylic acid ethyl ester 61 mg (0.200 mmol)を取り、CH2Cl2 1 ml、TFA 1 mlを加えて室温にて1時間攪拌した。エバポレートしてCH2Cl2とTFAを留去し、sat.NaHCO3 30 mlを加えた。AcOEt 30 ml×3で抽出し、水30 ml×1、brine 30 ml×1で洗浄して無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして黄色オイル44 mg (quant. y.)を得た。
【００７０】
次に、下記のスキームに従い、3-[3-[[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline -6-carbonyl)amino]methyl]phenyl]acrylic acid ethyl esterを合成した。
【化５２】
2016147807.tif 000056
20 mlナスフラスコに、3-(3-aminomethylphenyl)acrylic acid ethyl ester 100 mg (0.487 mmol)、4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril 107 mg (0.487 mmol, 1.0 eq.)、HOBt 66 mg (0.4870mmol, 1.0 eq.)、DMF 2 ml、Et3N 5 mg (0.487 mmol, 1.0 eq.)を取り、EDCI・HCl 93 mg (0.487 mmol, 1.0 eq.)を加えて活栓をし、室温にて一晩攪拌した。水30 mlを加えてAcOEt 30 ml×3で抽出し、水30 ml×1、brine 30 ml×1で洗浄して無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして淡黄色粗結晶296 mgを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 1 : 4、続いてAcOEt only、続いてAcOEt : MeOH = 10 : 1）にて精製し、白色粗結晶139 mg (0.342 mmol, y.70%)を得た。
【００７１】
次に、下記のスキームに従い、表４に記載の4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylic acid 3-(2-hydroxycarbamoylvinyl) benzylamide（化合物３３）を合成した。
【化５３】
2016147807.tif 000057
3-[3-[[(4,4-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6-carbonyl)amino]methyl]phenyl]acrylic acid ethyl ester 123 mg (0.304 mmol)を20 mlナスフラスコに取り、MeOH 3 mlを加えて白色懸濁液とし、氷浴上にて攪拌下、NH2OH in water 50% 0.19 ml (3.036 mmol, 10 eq.)をシリンジで1分間かけて滴下した。活栓をして氷浴上にて10分間攪拌し、活栓を外してNaOMe in MeOH 25% 0.35 ml (1.518 mmol, 5 eq.) をシリンジで4分間かけて滴下した。活栓をして氷浴上にて1時間30分攪拌し、MeOH 2 mlを加えた。更に、氷浴上にて1時間30分攪拌し、氷浴を外し、MeOH 4 mlを加えて、室温にて一晩攪拌した。エバポレートしてMeOHを留去し、sat.NH4Cl 20 mlを加えた。不溶物を桐山漏斗で濾取し、sat.NH4Cl、水、n-hexane : AcOEt = 1 : 1の混合液、n-hexaneで順次洗浄し、風乾した。ナスフラスコに移して真空ポンプで乾燥し、ベージュ色粗結晶89 mg (0.227 mmol, y.75%)を得た。colorless powder (AcOEt / MeOH). mp.159-163℃. 1H-NMR (300 MHz / DMSO / TMS) δ1.26 (6H, s, CH3×2), 2.39 (2H, s, CH2), 4.49 (2H, d, J = 5.1 Hz, CH2), 6.46 (1H, d, J = 15.9 Hz, CH=), 6.92 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 7.33-7.60 (5H, m, ArH and CH=), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 7.86 (1H, s, ArH), 9.01 (1H, s, NH), 10.39 (1H, s, NH). LRMS (ESI+) m/z 394 ([M+H]+). LRMS (ESI-) m/z 392 ([M-H]-).
【００７２】
実施例３４〜３５
原料を変更したこと以外は、実施例３３と同様にして、表４に記載のヒドロキサム酸誘導体（化合物３４〜３５）を合成した。
【表４】
2016147807.tif 000058
【００７３】
実施例３６（4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril -6-carboxylic acid [trans-4-(2-hydroxycarbamoylvinyl)-cyclohexyl -methyl]amideの合成）
まず、下記のスキームに従い、 (trans-4-benzyloxymethyloxycyclohexyl)methanolを合成した。
【化５４】
2016147807.tif 000059
20 mlナスフラスコに、NaH (60% in mineral oil) 42 mg (1.040 mmol, 0.5 eq.)を取り、DMF 1 mlを加えて白色懸濁液とし、塩化カルシウム管と滴下漏斗を付けた。氷浴上、攪拌下、trans-1,4-cyclohexanedimethanol 300 mg (2.080 mmol)をDMF 1.5 mlに溶かしたものと洗い込みのDMF 0.5 mlを3分間かけて滴下した。そのまま、氷浴上にて30分間攪拌した後、BnBr 178 mg (1.040 mmol, 1.5 eq.)をDMF 1.5 mlに溶かしたものと洗い込みのDMF 0.5 mlを1分間かけて滴下した。氷浴上にて1時間30分攪拌し、氷浴を外して室温にて一晩攪拌した。更に、オイルバス60℃上にて2時間攪拌して放冷した。水30 mlを加えてAcOEt 50 ml×3で抽出し、水30 ml×1、brine 30 ml×1で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、透明オイル340 mgを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 2 : 1）にて精製し、透明オイル177 mg (0.753 mmol, y.36%)を得た。
【００７４】
次に、下記のスキームに従い、trans-methanesulfonic acid trans-4-benzyloxymethyl cyclohexylmethyl esterを合成した。
【化５５】
2016147807.tif 000060
20 mlナスフラスコに、(trans-4-benzyloxymethyloxycyclohexyl)methanol 177 mg (0.753 mmol)を取り、CH2Cl2 1.8 ml、Et3N 229 mg (2.260 mmol, 3.0 eq.)を加えて溶かし、塩化カルシウム管と滴下漏斗を付けた。氷浴上、攪拌下、MsCl 104 mg (0.904 mmol, 1.2 eq.)をCH2Cl2 1 mlに溶かしたものと洗い込みのCH2Cl2 1 mlを1分間かけて滴下した。氷浴を外して室温にて一晩攪拌した。水30 mlを加えてCHCl3 30 ml×3で抽出し、水30 ml×1、brine 30 ml×1で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、黄色オイル250 mgを得た。オープンシリカゲルカラム（φ＝2 cm, SiO2 = 20 g, fr. = 10 ml, n-hexane : AcOEt = 4 : 1）にて精製し、透明オイル199 mg (0.637 mmol, y.85%)を得た。
【００７５】
次に、下記のスキームに従い、2-(trans-4-benzyloxymethylcyclohexylmethyl) isoindole-1,3-dioneを合成した。
【化５６】
2016147807.tif 000061
20 mlナスフラスコに、methanesulfonic acid trans-4-benzyloxymethyl cyclohexylmethyl ester 182 mg (0.582 mmol)、phthalimide potassium salt 108 mg (0.582 mmol, 1.0 eq.)を取り、DMF 4 mlを加えて塩化カルシウム管を付け、室温にて一晩攪拌した。更に、オイルバス80℃上にて1時間攪拌して放冷した。水30 mlを加えてAcOEt 50 ml×3で抽出し、水30 ml×1、brine 30 ml×1で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、白色粗結晶325 mgを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 4 : 1）にて精製し、白色粗結晶184 mg (0.507 mmol, y.87%)を得た。
【００７６】
次に、下記のスキームに従い、(trans-4-azidomethylcyclohexylmethyl)benzeneを合成した。
【化５７】
2016147807.tif 000062
20 mlナスフラスコに、methanesulfonic acid trans-4-benzyloxymethyl cyclohexylmethyl ester 200 mg (0.640 mmol)を取り、DMF 2 ml、NaN3 42 mg (0.640 mmol, 1.0 eq.)を加えて活栓をして室温にて一晩攪拌した。更に、オイルバス80℃上にて1時間30分攪拌して放冷した。水30 mlを加えてAcOEt 30 ml×3で抽出し、水30 ml×1、brine 30 ml×1で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、透明オイル231 mgを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 5 : 1）にて精製し、透明オイル184 mg (quant.y.)を得た。
【００７７】
次に、下記のスキームに従い、C-(trans-4-benzyloxymethylcyclohexyl)methylamineを合成した。
【化５８】
2016147807.tif 000063
100 mlガラスオートクレーブに、 (trans-4-azidomethylcyclohexylmethyl)benzene 1.57 g (6065 mmol)を取り、10%Pd-C 0.16 g、EtOH 15 mlを加えて黒色懸濁液とした。水素置換して室温にて0.18MPaで7時間接触水素還元をした。リークして桐山漏斗で濾過してMeOHで洗い込み、エバポレートして白色粗結晶1.36 g (5.807 mmol, y.96%)を得た。
【００７８】
次に、下記のスキームに従い、4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylic acid (trans-4-benzyloxymethylcyclohexyl-methyl)amideを合成した。
【化５９】
2016147807.tif 000064
20 mlナスフラスコに、 (trans-4-benzyloxymethylcyclohexyl)methylamine 106 mg (0.456 mmol)、4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylic acid 100 mg (0.456 mmol, 1.0 eq.)、HOBt 62 mg (0.456 mmol, 1.0 eq.)、DMF 2 ml、Et3N 46 mg (0.456 mmol, 1.0 eq.)、EDCI・HCl 87 mg (0.456 mmol, 1.0 eq.)を取り、活栓をして室温にて一晩攪拌した。sat.NaHCO3 30 mlを加えてAcOEt 30 ml×3で抽出し、1NHCl 30 ml×1、brine 30 ml×1で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、橙色オイル233 mgを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 1 : 4）にて精製し、白色粗結晶94 mg (0.215 mmol, y.47%)を得た。
【００７９】
次に、下記のスキームに従い、4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylic acid (trans-4-hydroxymethylcyclohexyl-methyl)amideを合成した。
【化６０】
2016147807.tif 000065
100 mlガラスオートクレーブに、4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylic acid (trans-4-benzyloxymethylcyclohexylmethyl)amide 81 mg (0.185 mmol)を取り、10%Pd-C 8 mg、EtOH 3 mlを加えて黒色懸濁液とした。水素置換して室温にて0.30MPaで7時間接触水素還元をした。リークして桐山漏斗で濾過してMeOHで洗い込み、エバポレートして透明オイル51 mg (0.149 mmol, y.80%)を得た。
【００８０】
次に、下記のスキームに従い、4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylic acid (trans-4-formylcyclohexylmethyl)amideを合成した。
【化６１】
2016147807.tif 000066
20 mlナスフラスコに、4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylic acid (trans-4-hydroxymethylcyclohexylmethyl)amide 50 mg (0.145 mmol)を取り、CH2Cl2 1 mlを加えて溶かし、塩化カルシウム管と滴下漏斗を付けた。室温にて攪拌下、Dess-Martin periodinane 68 mg (0.160 mmol, 1.1 eq.)をCH2Cl2 2 mlに懸濁させたものと洗い込みのCH2Cl2 1 mlを3分間かけて滴下した。室温にて一晩攪拌し、sat.NaHCO3 30 mlにNa2S2O3を少量加えたものを反応液に加えた。CHCl3 30 ml×3で抽出し、brine 30 ml×1で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、透明オイル41 mg (0.120 mmol, y.83%)を得た。
【００８１】
次に、下記のスキームに従い、3-[trans-4-[[(4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril -6-carbonyl) amino]methyl]cyclohexyl]acrylic acid ethyl esterを合成した。
【化６２】
2016147807.tif 000067
100 ml三頸に、NaH (60% ni mineral oil) 5 mg (0.132 mmol, 1.1 eq.)を取り、活栓とセプタムと三方コックとジムロートを付け、真空ポンプを使って窒素置換し、シリンジでTHF 5 mlを加えて白色懸濁液とした。氷浴上、攪拌下、triethyl phosphonoacetate 30 mg (0.132 mmol, 1.1 eq.)をTHF 1 mlに溶かしたものと洗い込みのTHF 1 mlを2分間かけて滴下した。そのまま、氷浴上にて15分間攪拌し、4,4-dimethyl- 3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylic acid (trans-4-formylcyclohexylmethyl)amide 41 mg (0.120 mmol) をTHF 1 mlに溶かしたものと洗い込みのTHF 1 mlを氷浴上、攪拌下、4分間かけて滴下した。そのまま、氷浴上にて6時間攪拌し、エバポレートしてTHFを留去した。水30 mlを加えてAcOEt 30 ml×3で抽出し、brine 30 ml×1で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、白色オイル49 mgを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 1 : 4）にて精製し、白色オイル33 mg (0.080 mmol, y.66%)を得た。
【００８２】
次に、実施例１と同様にして、下記のスキームに従い、表５に記載の4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylic acid [trans-4-(2-hydroxycarbamoylvinyl) -cyclohexyl-methyl]amide（化合物３６）を合成した。
【化６３】
2016147807.tif 000068
colorless cotton (n-hexane / AcOEt / MeOH). mp.184-187℃. 1H-NMR (300 MHz / DMSO / TMS) δ1.01-1.06 (4H, m, CH2×2), 1.26 (6H, s, CH3×2), 1.52 (2H, bs, CH×2), 1.73-1.80 (4H, m, CH2×2), 2.38 (2H, s, CH2), 3.11 (2H, t, J = 5.9 Hz, CH2), 5.70 (1H, d, J = 15.6 Hz, CH=), 6.59 (1H, dd, J = 15.5 Hz, 6.8 Hz, CH=), 6.89 (1H, d, J = 8.4 ArH), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz, ArH), 7.79 (1H, s, ArH), 8.35 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH), 10.34 (1H, s, OH). LRMS (ESI+) m/z 400 ([M+H]+). LRMS (ESI-) m/z 398 ([M-H]-).
【００８３】
実施例３７
原料を変更したこと以外は、実施例３６と同様にして、表５に記載のヒドロキサム酸誘導体（化合物３７）を合成した。
【表５】
2016147807.tif 000069
【００８４】
実施例３８（4,4-Dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylic acid [trans-4- (2-hydroxycarbamoylethyl)-cyclohexylmethyl]amideの合成）
まず、下記のスキームに従い、3-[trans-4-[[(4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril -6-carbonyl)amino]methyl]cyclohexyl]propionic acid ethyl esterを合成した。
【化６４】
2016147807.tif 000070
3-[trans-4-[[(4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carbonyl)amino]methyl]cyclohexyl]acrylic acid ethyl ester 107 mg (0.260 mmol) 、10%Pd-C 11 mgを100 mlガラスオートクレーブに取り、MeOH 4 mgを加えて黒色懸濁液とし、水素置換して室温にて0.16 MPaで3日間攪拌した。桐山漏斗で濾過してMeOHで洗い込み、エバポレートして透明オイル100 mgを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 1 : 4）にて精製し、白色オイル78 mg (0.188 mmol, y.72%)を得た。
【００８５】
次に、下記のスキームに従い、表６に記載の4,4-Dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril -6-carboxylic acid [trans-4-(2-hydroxycarbamoylethyl) cyclohexylmethyl]amide（化合物３８）を合成した。
【化６５】
2016147807.tif 000071
3-[trans-4-[[(4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carbonyl)amino]methyl]cyclohexyl]propionic acid ethyl ester 105 mg (0.254 mmol)を20 mlナスフラスコに取り、MeOH 2 mlを加えて溶かした。氷浴上、攪拌下、NH2OH in water 50% 0.16 ml (2.538 mmol, 10 eq.) をシリンジで滴下して活栓をして氷浴上にて10分間攪拌した。NaOMe in MeOH 25% 0.29 ml (1.269 mmol, 5 eq.)をシリンジで滴下した。活栓をして氷浴上にて2時間攪拌し、sat.NH4Cl 30 mlを加えた。析出物を桐山漏斗で濾取し、水、n-hexaneで順次洗浄して風乾した。ナスフラスコに移して真空ポンプで乾燥し、白色粗結晶91 mgを得た。他方、濾液をAcOEt 30 ml×2で抽出し、brine 30 ml×1で洗浄して無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、白色粗結晶20 mgを得た。両者を合わせて、オープンシリカゲルカラム（AcOEt : MeOH = 5 : 1）にて精製し、白色粗結晶81 mg (0.202 mmol, y.80%)を得た。colorless powder (AcOEt / MeOH). mp.195-197℃. 1H-NMR (300 MHz / DMSO / TMS)δ0.81-0.88 (4H, m, CH2×2), 1.26 (6H, s, CH3×2), 1.37-1.42 (2H, m, CH2), 1.47 (2H, bs, CH×2), 1.71-1.73 (4H, m, CH2×2), 1.95 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH2), 2.38 (2H, s, CH2), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz, NCH2), 6.88 (1H, d, J = 5.7 Hz, ArH), 7.66 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, ArH), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz, ArH), 8.32 (1H, t, J = 5.7 Hz, ArH), 8.65 (1H, s, NH), 10.34 (2H, s, OH and NH). LRMS (ESI+) m/z 402 ([M+H]+). LRMS (ESI-) m/z 400 ([M-H]-).
【００８６】
実施例３９
原料を変更したこと以外は、実施例３８と同様にして、表６に記載のヒドロキサム酸誘導体（化合物３９）を合成した。
【表６】
2016147807.tif 000072
【００８７】
実施例４０（7-(6-aminosulfonylcarbostyril) heptanohydroxamicaciの合成）
まず、下記のスキームに従い、7-aminoheptanoic acid methyl ester hydrochlorideを合成した。
【化６６】
2016147807.tif 000073
50mlナスフラスコに、7-aminoheptanoic acid1.4g (9.4 mmol)を取り、窒素雰囲気下、MeOH 8.8ml加えて懸濁液とした。室温にて攪拌下、trimethylchlorosilane1.2ml (9.3 mmol, 1.0 eq.)を加え、そのまま、室温にて16時間撹拌した。反応液を減圧留去して白色粗結晶1.9 g（9.0 mmol, y. 96%）を得た。
【００８８】
次に、下記のスキームに従い、2-oxo-1,2-dihydroquinoline-6-sulfonyl chlorideを合成した。
【化６７】
2016147807.tif 000074
30mlナスフラスコに、2-quinolinol 1.0 g (6.8 mmol)、chlorosulfonic acid 3.0  ml (45 mmol, 6.6 eq.)を取り、窒素風船を備え付けた三方コックを付け、オイルバス65℃上にて3時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水にあけ、析出物を桐山漏斗で濾取して水で洗い込み、風乾した。ナスフラスコに移して真空ポンプで乾燥し、白色粗結晶1.1 g（4.6 mmol, y. 68%）を得た。
【００８９】
次に、下記のスキームに従い、7-(6-aminosulfonylcarbostyril) heptanoicacid methyl esterを合成した。
【化６８】
2016147807.tif 000075
30 mlナスフラスコに、7-aminoheptanoic acid methyl ester hydrochloride 142 mg (0.73 mmol, 1.3 eq.)を取り、CH2Cl2 2.0 mlを加えて溶かし、2-oxo-1,2-dihydroquinoline-6-sulfonyl chloride 138mg (0.57 mmol)を加えて懸濁液とし、次いでEt3N 114 mg (3.24 mmol, 5.7 eq.)をCH2Cl2 0.5 mlに溶かしたものと洗い込みのCH2Cl2 0.5 mlをシリンジで滴下した。滴下の過程で白煙が発生し、反応液は桃色懸濁液へと変化した。この懸濁液を室温にて16時間撹拌し、反応液に水10 ml、AcOEt 10ml、n-hexane 2mlを順次加え、析出物を桐山漏斗で濾取し、水で洗い込んで風乾した。ナスフラスコに移して真空ポンプで乾燥し、桃色粗結晶127 mg（0.35 mmol, y. 61%）を得た。
【００９０】
次に、下記のスキームに従い、表７に記載の7-(6-aminosulfonylcarbostyril) heptanohydroxamicacid（化合物４０）を合成した。
【化６９】
2016147807.tif 000076
50 mlナスフラスコに、7-(aminosulfonylcarbostyril) heptanoicacid methyl ester 44 mg (0.12 mmol)を取り、MeOH 1.5 mlを加えて溶かした。氷浴上、攪拌下、NH2OH（50% in water）0.10 mL (1.7 mmol, 14.2 eq.)をシリンジで滴下し、活栓をした。氷浴上にて5分間攪拌した後にNaOMe（25% in MeOH,）0.20 ml (0.82 mmol, 6.8 eq.)をシリンジで滴下し、引き続き氷浴上にて2時間攪拌した。sat.NH4Cl 15 mlを加え、氷冷下15分間撹拌した後に白色析出物を桐山漏斗で濾取し、sat.NH4Cl 10 ml、水10mlで順次洗浄し50℃にて減圧乾燥して白色粗結晶36 mgを得た。この粗結晶にMeOH 2.0mlを加えて懸濁液とし、室温にて1時間撹拌して桐山漏斗で濾取した。、MeOH、CHCl3で順次洗浄し、風乾した。ナスフラスコに移して真空ポンプで乾燥し、白色粗結晶9.3 mg (0.025 mmol, y. 21%)を得た。colorless powder (MeOH). mp. 不明（242℃で炭化）. 1H-NMR (300 MHz / DMSO / TMS) δ1.08-1.24 (4H, m, CH2CH2), 1.32-1.47 (4H, m, CH2CH2), 1.89 (2H, t, J = 7.4 Hz, C(O)CH2), 2.72-2.74 (2H, m, NCH2), 6.61 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH=CH), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz ArH), 7.52 (1H, br, NH), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz ArH), 8.07 (1H, d, J = 9.6 Hz, CH=CH), 8.62 (1H, d, J = 1.8 Hz, ArH), 8.96 (1H, br, OH), 10.31 (1H, br, NH).
【００９１】
実施例４１〜４２
原料を変更したこと以外は、実施例４０と同様にして、表７に記載のヒドロキサム酸誘導体（化合物４１〜４２）を合成した。
【表７】
2016147807.tif 000077
【００９２】
実施例４３（7-(6-sulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril) heptanohydroxamicacidの合成）
まず、下記のスキームに従い、7-(chlorosulfonyl)heptanoic acid methyl esterを合成した。
【化７０】
2016147807.tif 000078
20 mlナスフラスコに、7-bromoheptanoic acid methyl ester 800 mg (3.6 mmol)、Na2SO3 580 mg (4.6 mmol, 1.3 eq.)、水3.6 mlを取り、オイルバス上にて17時間加熱還流した。放冷して桐山漏斗で濾取し、Et2O 10 ml×3で洗浄して風乾した。ナスフラスコに移して真空ポンプで乾燥し、白色粗結晶1.4 gを得た。得られた粗結晶は1H-NMRにより基質転嫁率が>99%に達していることを確認した後に、精製せず次の反応へと用いた。
【００９３】
次に、下記のスキームに従い、7-(6-sulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril) heptanoicacid methyl esterを合成した。
【化７１】
2016147807.tif 000079
10-20mL MW反応用バイヤルに、7-(chlorosulfonyl)heptanoic acid methyl ester 1.0 g (4.6mmol)を取り、acetone 8.0 mlを加えて懸濁液とし、trichlorotriazine 926 mg (5.0 mmol, 1.1 eq.)を加えた。次いでEt3N 530 mg (5.2 mmol, 1.1 eq.)をacetone 1.0 mlに溶解させたものと洗い込みのacetone 1.0 mlをシリンジで5分間かけて滴下した。反応液は薄黄色懸濁液となった。この懸濁液をマイクロウェーブ合成装置（InitiatorTM Eight, Biotage）を用いて80℃にて20分間加熱した後に空冷し、内容物をセライト濾過し、濾液に2N NaOH 3.0 ml、THF 2.5 ml、6-amino-3,4-dihydrocarbostyril 800 mg (4.9 mmol, 1.1 eq.)を加え、マイクロウェーブ合成装置を用いて80℃にて20分間加熱した。空冷後内容物のセライト濾過を行い、濾液に水15 mlおよびAcOEt 15 mlを加え、有機層を分取した。水層をAcOEt 10 ml×3で抽出し、有機層を合わせた。有機層をbrine 15ml×2で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt : MeOH = 7 : 1）にて精製し、薄桃色粗結晶223 mg（0.62mmol, y. 13%）を得た。
【００９４】
次に、下記のスキームに従い、表８に記載の7-(6-sulfonylamino-3,4 -dihydrocarbostyril) heptanohydroxamicacid（化合物４３）を合成した。
【化７２】
2016147807.tif 000080
30 mlナスフラスコに、7-(6-sulfonylamino-3,4-dihydrocarbostyril) heptanoicacid methyl ester 136 mg (0.37 mmol)を取り、MeOH 3.3 mlを加えて溶かし、氷浴上、攪拌下、NH2OH（50% in water）0.23 ml (3.5 mmol, 9.5 eq.)をシリンジで滴下し、活栓をした。氷浴上で5分間攪拌した後にNaOMe（25% in MeOH）0.41 mL (1.8 mmol, 4.9 eq.)をシリンジで滴下し、引き続き氷浴上にて2時間攪拌し続けた。その後、sat.NH4Cl 20mLを加え氷冷下15分撹拌した後に反応液を桐山漏斗で濾過し、sat.NH4Cl 10ml、水10 ml、CHCl310 mlで順次洗い込み、濾液の水層を分取して、AcOEt 10mlで洗い、1N HCl 2.0mLを加えた。、白色析出物を桐山漏斗で濾取し、水10 ml、1N HCl 2.0 mlで順次洗浄し50℃に加熱しながら減圧乾燥して白色粗結晶60 mg (0.16 mmol, y. 44%)を得た。colorless powder (H2O).  mp. 133-135℃. 1H-NMR (300 MHz / DMSO / TMS) δ1.16-1.36 (4H, m, CH2CH2), 1.39-1.49 (2H, m, CH2), 1.58-1.68 (2H, m, CH2), 1.91 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 2.39-2.44 (2H, m, CH2), 2.83 (2H, t, J = 7.5 Hz, C(O)CH2), 2.95-3.00 (2H, m, NCH2), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 6.96-7.00 (2H, m, ArH), 7.24 (1H, br, NH), 8.67 (1H, br, NH), 10.04 (1H, br, OH), 10.35 (1H, br, NH).
【表８】
2016147807.tif 000081
【００９５】
参考例１（7-(3,4-dihydrocarbostyril-6-ylcarbamoyl)heptanoic acid N-hydroxy-N-methylamideの合成）
下記のスキームに従い、表９に記載の7-(3,4-dihydrocarbostyril-6-ylcarbamoyl) heptanoic acid N-hydroxy-N-methylamide（化合物４４）を合成した。
【化７３】
2016147807.tif 000082
【表９】
2016147807.tif 000083
【００９６】
参考例２（7-(3,4-dihydrocarbostyril-6-ylcarbamoyl)heptanoic acid N-hydroxy-N-methylamideの合成）
下記のスキームに従い、表１０に記載の7-(3,4-dihydrocarbostyril-6-ylcarbamoyl) heptanoic acid N-hydroxy-N-methylamide（化合物４５）を合成した。
【化７４】
2016147807.tif 000084
【表１０】
2016147807.tif 000085
【００９７】
参考例３（7-(3,4-dihydrocarbostyril-6-ylcarbamoyl)heptanoic acid N-hydroxy-N-methylamideの合成）
下記のスキームに従い、表１１に記載の7-(3,4-dihydrocarbostyril-6-ylcarbamoyl) heptanoic acid N-hydroxy-N-methylamide（化合物４６）を合成した。
【化７５】
2016147807.tif 000086
【表１１】
2016147807.tif 000087
【００９８】
参考例４（7-[(4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carbonyl)amino]heptanoic acid N-hydroxyl-N-ethylamideの合成）
下記のスキームに従い、表１２に記載の7-[(4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril -6-carbonyl) amino]heptanoic acid N-hydroxyl-N-ethylamide（化合物４７）を合成した。
【化７６】
2016147807.tif 000088
【表１２】
2016147807.tif 000089
【００９９】
参考例５（7-[(4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril-6-carbonyl)amino]heptanoic acid N-hydroxyl-N-isopropylamideの合成）
下記のスキームに従い、表１３に記載の7-[(4,4-dimethyl-3,4-dihydrocarbostyril -6-carbonyl)amino]heptanoic acid N-hydroxyl-N-isopropylamide（化合物４８）を合成した。
【化７７】
2016147807.tif 000090
【表１３】
2016147807.tif 000091
【０１００】
参考例６（スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）の合成）
まず、下記のスキームに従い、7-phenylcarbamoylheptanoic acid benzyl esterを合成した。
【化７８】
2016147807.tif 000092
50 mlナスフラスコに、suberic acid monobenzyl ester 851 mg (3.221 mmol, 1.0 eq.)、aniline 300 mg (3.221 mmol)、EDCI・HCl 618 mg (3.221 mmol, 1.0 eq.)、HOBt 435 mg (3.221 mmol, 1.0 eq.)、Et3N 326 mg (3.221 mmol, 1.0 eq.)、DMF 13 mlを取り、活栓をして室温にて一晩攪拌した。sat.NaHCO3 30 mlを加えてAcOEt 30 ml×3で抽出し、水30 ml×1、2NHCl 30 ml×1、brine 30 ml×1で順次洗浄して無水Na2SO4で乾燥した。桐山漏斗で濾過しエバポレートして、白色粗結晶1.058 gを得た。オープンシリカゲルカラム（n-hexane : AcOEt = 2 : 1）にて精製し、白色粗結晶942 mg (2.775 mmol, y.86%)を得た。
【０１０１】
次に、下記のスキームに従い、表１４に記載のスベロイルアニリドヒドロキサム酸（化合物４９）を合成した。
【化７９】
2016147807.tif 000093
20 mlナスフラスコに、7-phenylcarbamoylheptanoic acid benzyl ester 300 mg (0.884 mmol)を取り、MeOH 2 mlを加えて溶かした。氷浴上にて攪拌下、NH2OH in water 50% 0.54 ml (8.838 mmol, 10 eq.)をシリンジで1分間かけて滴下した。途中析出したので、MeOH 1 mlを加えて活栓をし、氷浴上にて5分間攪拌してNaOMe in MeOH 25% 1.01 ml (4.419 mmol, 5 eq.)をシリンジで1分間かけて滴下した。溶液になっていった。活栓をして氷浴上にて2時間攪拌し、sat.NH4Cl 20 mlを加えた。白濁した。水10 mlを加えて希釈し、桐山漏斗で濾取して、水、n-hexaneで順次洗浄し、風乾した。ナスフラスコに移して真空ポンプで乾燥し、白色粗結晶179 mg (0.675 mmol, y.76%)を得た。colorless powder (n-hexane / AcOEt / MeOH). mp.158-159℃. 1H-NMR (300 MHz / DMSO / TMS) δ1.26-1.29 (4H, m, CH2×2), 1.44-1.51 (2H, m, CH2), 1.55-1.60 (2H, m, CH2), 1.94 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 2.29 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 7.01 (1H, t, J = 7.4 Hz, ArH), 7.27 (2H, t, J = 7.8 Hz, ArH), 7.59 (2H, d, J = 7.5 Hz, ArH), 8.66 (1H, s, NH), 9.88 (1H, s, NH), 10.35 (1H, s, NOH). LRMS (ESI+) m/z 265 ([M+H]+). LRMS (ESI-) m/z 263 ([M-H]-).
【表１４】
2016147807.tif 000094
【０１０２】
試験例１（ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性の測定）
実施例１〜４３及び参考例１〜６で得られた化合物１〜４９それぞれについて、Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ２０，２００１に記載の方法に従い、以下の条件において、化合物濃度がそれぞれ０．１μＭ及び１０μＭでのヒストン脱アセチル化酵素阻害活性（％）を測定した（ｎ＝２）。なお、本試験では、ヒストン脱アセチル化酵素として、ＨＤＡＣ１〜１１（ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ  ＨＤＡＣｓ  Ｍｅｒｃｋ社製）の混合物を使用しているため、ヒストン脱アセチル化酵素のサブタイプに非特異的に阻害する化合物はヒストン脱アセチル化酵素阻害活性（％）が高い値になり、またヒストン脱アセチル化酵素のサブタイプに特異的に阻害する化合物はヒストン脱アセチル化酵素阻害活性（％）が低い値になる。
【０１０３】
インキュベーションバッファー:25mM Tris-HCL, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 1mM MgCl2, pH8.0
アッセイ：
化合物（１％ＤＭＳＯ*）  １μｌ
ヒストン脱アセチル化酵素（３２μｇ／ｍｌ*）  ５０μｌ
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣ（２５０μＭ*）  ５０μｌ
＊最終濃度
手順：
１．化合物とヒストン脱アセチル化酵素とを混合する。
２．すぐに蛍光光度計の値をバックグランドとして読み取る。
３．３７℃で１５分間プレインキュベートする。
４．反応を開始するために、加温したＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣを加える。
５．シールし、３７℃で３０分間インキュベートする。
６．反応をクエンチするために、１０μｌのdiluted Developer Concentrateを加える。
７．３７℃で１時間置く。
８．蛍光光度計の値を読み取る（励起光：３６０ｎｍ、発光：４６５ｎｍ）。
【０１０４】
得られた結果を表１５に示す。試験例１の結果から、実施例の化合物は、全てヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を示し、とりわけ、基Ｘが−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−である実施例１２〜３９の化合物では、活性が極めて高く、公知のヒストン脱アセチル化酵素阻害である参考例６の化合物と同等以上の活性を有していた。
【表１５】
2016147807.tif 000095
【０１０５】
試験例２（ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性の評価）
現在までにヒストン脱アセチル化酵素として同定されているＨＤＡＣ１〜１１（Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２７７（２００９）８−２１を参照）をそれぞれ単独で用いて、実施例１２、１３、２３、２４、３６及び参考例６で得られた化合物１２、１３、２３、２４、３６及び４９について、それぞれのＨＤＡＣ１〜１１に対するこれらの化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を測定した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は、測定キットとしてＰｒｏｍｅｇａ社製のＨＤＡＣ−ＧｌｏTM  Ｉ／ＩＩ  Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｇ６４２０を用い、ヒトＨＤＡＣ１〜１１（Ｓｉｎｇａｌ  Ｃｈｅｍ社製）の最終濃度がそれぞれ２．０８３３ｎｇ／５０ｍｌμｌとなるようにして、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性に基づき算出した（ｎ＝３以上）。
【０１０６】
得られた結果を表１６に示す。試験例２の結果から、基Ｘが−ＣＯＮＨ−及び−ＮＨＣＯ−で表される構造を有する場合、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ８に高い活性を有することが分かる。
【表１６】
2016147807.tif 000096