(57)【要約】【課題】反応副生成物である４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの生成を抑制し、純度の高いボセンタン又はその水和物を製造する。【解決手段】４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドとエチレングリコールの反応を、塩基としてジシラザンのアルカリ金属塩を使用して行うことにより反応副生成物を抑制し、純度の高いボセンタン又はその水和物を製造する。【選択図】図４
2016030745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジシラザンのアルカリ金属塩の存在下、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドとエチレングリコールを反応させ、ボセンタン又はその水和物を製造する方法。
【請求項２】
ジシラザンのアルカリ金属塩が、アルキルジシラザンのアルカリ金属塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルキルジシラザンのアルカリ金属塩がヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩がリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩がリチウム塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ジシラザンのアルカリ金属塩が有機溶媒の溶液である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、工業的に実施可能な高純度ボセンタン又はその水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式（Ｉ）で表されるボセンタンは、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（以下、化合物（Ｉ）という）の国際一般名である。
【化１】
2016030745.tif 000003
【０００３】
ボセンタンは通常、無水物では単離されず、反応の後処理等で使用される水により、下記の式（II）で表される一水和物（以下、化合物（II）という）を形成し単離される。
【化２】
2016030745.tif 000004
【０００４】
ボセンタン一水和物は、商品名トラクリア（登録商標）で市販されており、血管内皮細胞においてエンドセリン−１のエンドセリン受容体への結合を阻害して肺高血圧症の治療効果を示すことが知られている。
【０００５】
特許文献１では、ナトリウムのエチレングリコール溶液と、下記の式（III）で表される４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（以下、化合物（III）という）をともに１１０℃に加熱することでボセンタンを得ている。
【化３】
2016030745.tif 000005
【０００６】
また、特許文献２では、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のカリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム等のカリウム塩基の存在下、化合物（III）とエチレングリコールを反応させ、得られたボセンタンカリウム塩を塩酸で処理して一水和物に変換している。
【０００７】
また、特許文献３では、エチレングリコール、水酸化ナトリウム及び化合物（III）を９２〜９７℃で５時間加熱して反応させ、次いで酒石酸水溶液を用いて中和しボセンタン一水和物（II）を得ている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第０５２６７０８号
【特許文献２】国際公開第２０１０／１０３３６２号
【特許文献３】国際公開第２００９／０９３１２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
化合物（III）とエチレングリコールの反応は、塩基存在下、加温することで進行する。反応が終了に近づくと、すなわち反応基質である化合物（III）が少なくなっていくと、徐々に不純物が生成し、加熱を続けると経時的に増加しゆく。この不純物を単離し分析した結果、下記の式（IV）で表される４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（以下、化合物（IV）という）であることが判明した。
【化４】
2016030745.tif 000006
【００１０】
特許文献１ではナトリウムのエチレングリコール溶液を用いているが、これは金属ナトリウムをエチレングリコールに溶解させ、用時調製しなければならない。金属ナトリウムは水と激しく反応し発火し易く、また表面が酸化され易いため、通常は灯油中に浸して保管されている。また、エチレングリコールを金属ナトリウムを使用して脱プロトン化すると反応副生成物として水素ガスが発生し爆発の危険もある。このように、金属ナトリウムは取扱い上において非常に危険性が高く、工業的な製造現場では使用を避けるべきもので
ある。
【００１１】
一方、特許文献２、３に記載されているように、金属ナトリウムの代わりにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドや水酸化ナトリウム等の塩基を使用して反応を行うと、金属ナトリウムを使用しないため危険度が下がるものの、上に述べた化合物（IV）の副生が、金属ナトリウムを使用した場合と比べて多くなってしまう。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドや水酸化ナトリウムだけでなく、多くの塩基でも金属ナトリウムと同等以上の純度のボセンタン一水和物を得ることはできない。
【００１２】
ここで、図１および図２を参照されたい。塩基として金属ナトリウムを使用した場合とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用した場合で、反応速度および不純物（化合物（IV））の副生を比較した。簡潔に説明すると、エチレングリコールを金属ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドにより脱プロトン化した後、化合物（III）を添加し加熱することで反応を行った。反応の進行及び化合物（IV)の含量はＨＰＬＣにて評価した。
【００１３】
図１に示すように、塩基として金属ナトリウムを使用した場合とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用した場合とでは、反応速度は大きく異なりカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用した場合は反応が遅くなる。金属ナトリウムを使用した場合は２時間で反応が終了するが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用した場合は８時間反応を行っても反応率８０％弱である。
【００１４】
また、図２に示すように、化合物（IV）の副生はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用した場合の方が明らかに多い。金属ナトリウムを使用した場合は反応がほとんど終了している２時間の時点で化合物（IV）の含量が約２.７％であるのに対し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用した場合は、反応８時間の時点でまだ反応率が７７％程度であるにもかかわらず、化合物（IV）の含量は３％以上となっている。
【００１５】
一方、塩基として水酸化ナトリウムを使用した場合も同様に、反応速度は金属ナトリウムを使用した場合とほとんど同程度であるものの、化合物（IV）の副生は水酸化ナトリウムを使用した場合の方が明らかに多く、反応がほとんど終了している２時間の時点で水酸化ナトリウムを使用した場合の化合物（IV）の含量は約３.７％であり、金属ナトリウムを使用した場合よりも１％程度多かった。
【００１６】
医薬品として使用するうえで、生理活性物質であるボセンタン又はその水和物（化合物（Ｉ）又は（II））の純度を高めることは重要である。化合物（IV）の副生は極力抑制することが望まれる。特に化合物（IV）は、ひとたび副生されると目的物である化合物（Ｉ）又は（II）から分離することが困難であるため、その発生を極力抑制することが望まれる。したがって、取り扱い困難で危険な金属ナトリウムの使用を避けつつ、不純物である化合物（IV）の副生を抑制する新しいボセンタン又はその水和物の製造法が求められている。
加えて、上記反応においては、エチレングリコールは反応基質としてだけでなく、溶媒としての役割も果たしている。エチレングリコールは粘性がある液体であり、溶媒としては流動性が悪い。実製造においては、この流動性の悪さも改善されることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は塩基の存在下、化合物（III）とエチレングリコールを加温して反応させ、高純度のボセンタン及びその水和物を製造する方法を提供する。
発明者らは、危険性が高い金属ナトリウムの使用を避け、かつ金属ナトリウムと同等以上の純度のボセンタン又はその水和物を得ることを目的とし、種々の塩基について検討を行った。その結果、ジシラザンのアルカリ金属塩を塩基として使用すると、金属ナトリウ
ムを使用した場合と同等の純度を有するボセンタン又はその水和物が得られることを見出した。またその際、ジシラザンのアルカリ金属塩をテトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶解して用いることでさらに高純度の目的化合物を得ることができることを見出した。
【００１８】
したがって本発明は、ジシラザンのアルカリ金属塩の存在下、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドとエチレングリコールを反応させ、ボセンタン又はその水和物を製造する方法を提供する。
ジシラザンのアルカリ金属塩は、アルキルジシラザンのアルカリ金属塩、好ましくはヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩である。ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩は、好ましくは、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩から選択され、特に好ましくはリチウム塩である。
ジシラザンのアルカリ金属塩は、有機溶媒の溶液であってよい。例えば、本発明の方法において使用されるジシラザンのアルカリ金属塩は、ジシラザンのアルカリ金属塩のテトラヒドロフラン溶液である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】金属ナトリウムを使用した場合とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用した場合の反応速度比較結果
【図２】金属ナトリウムを使用した場合とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用した場合の化合物（IV）含量比較結果
【図３】金属ナトリウムを使用した場合、リチウムヘキサメチルジシラザンを使用した場合、及びナトリウムヘキサメチルジシラザンを使用した場合の反応速度比較結果
【図４】金属ナトリウムを使用した場合、リチウムヘキサメチルジシラザンを使用した場合、及びナトリウムヘキサメチルジシラザンを使用した場合の化合物（IV）含量比較結果
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、ジシラザンのアルカリ金属塩の存在下、化合物（III）とエチレングリコールを加温して反応させ、ボセンタン又はその水和物を製造する方法を提供する。
ジシラザンのアルカリ金属塩は、以下のような構造を有する。
【００２１】
【化５】
2016030745.tif 000007
【００２２】
式中、Ｍはアルカリ金属であり、R1〜R6は、独立して、水素又は炭化水素基である。アルカリ金属は、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウムであり、特に好ましくはリチウムである。炭化水素基は、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数４〜８のアリール、例えばメチル、エチル等、好ましくはメチルである。
【００２３】
ジシラザンは、例えばヘキサアルキルジシラザンである。ヘキサアルキルジシラザンは、例えばヘキサメチル又はヘキサエチルジシラザン、好ましくはヘキサメチルジシラザンである。ジシラザン化合物は、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，６６，１７０７，（１９４４）に記載される方法により製造することができる。
ジシラザンのアルカリ金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のいずれであっても良く、好ましくはリチウム塩である。
【００２４】
したがって好ましくは、ジシラザンのアルカリ金属塩は、ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩であり、より好ましくはヘキサメチルジシラザンのリチウム塩又はナトリウム塩である。ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩やナトリウム塩等は、例えば東京化成工業株式会社等から販売されている。
【００２５】
ジシラザンのアルカリ金属塩の存在下で、エチレングリコール（ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）は、アルカリ金属エチレングリコレート（ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＭ、Ｍはアルカリ金属である）に変換され、このアルカリ金属エチレングリコレートが化合物（III)と反応することで、ボセンタン（化合物（Ｉ)）又はその水和物（化合物（II)）が生成される。
塩基としてリチウムヘキサメチルジシラザンおよびナトリウムヘキサメチルジシラザンを用いた場合の反応速度および不純物（化合物（IV））の副生を、金属ナトリウムを用いた場合と比較した。これらの試験は、図１および図２の場合と同じように行った。
【００２６】
図３に示すように、リチウムヘキサメチルジシラザンを使用した場合は反応は２時間で終了し、金属ナトリウムを使用した場合とほとんど同じである。ナトリウムヘキサメチルジシラザンを使用した場合は、若干反応が遅くなる。
【００２７】
不純物である化合物（IV）の生成率に関しては、図４に示すようにヘキサメチルジシラザンを使用した場合は金属ナトリウムを使用した場合より良好な結果を示した。リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザンともに反応終了時点での化合物（IV）の含量が２％前後であり、金属ナトリウム使用時の２.７％より望ましい結果であった。
【００２８】
ジシラザンのアルカリ金属塩は、固体のまま使用してもよく、有機溶媒の溶液として使用しても良いが、有機溶媒の溶液として使用すれば反応液の流動性が改善され、実製造への適用上望ましい。有機溶媒はヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩を失活させず、かつエチレングリコールと混和するものであれば良く、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル等であり、望ましくはテトラヒドロフランである。
ジシラザンのアルカリ金属塩は、通常、反応基質である化合物（III）に対して１〜８当量、好ましくは４当量添加される。エチレングリコールは、化合物（III）１ｇに対して５〜１２ｍｌ、好ましくは６.５ｍｌ添加される。
【００２９】
エチレングリコールは、例えば、和光純薬から販売されている。
化合物（III）、すなわち４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドは、公知の方法にしたがい製造することができる。例えば、特許文献１を参照のこと。簡潔に説明すると、化合物（III）は、塩基存在下、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２’−ビピリミジンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを縮合させることによって得られる。
【００３０】
通常、反応は６０〜１１０℃で行い、２〜１０時間で完了する。例えば、ジシラザンのアルカリ金属塩を固体で使用し、溶媒を使用しない場合は９０〜１１０℃で反応を行い、２〜５時間で反応は終了する。例えばジシラザンのアルカリ金属塩をテトラヒドロフラン等の有機溶媒溶液として使用する場合、溶媒の還流温度で反応を行うことになるので、反応温度は６５〜７０℃となり、温度が低い分、反応も遅くなり終了まで６〜１０時間かかる。しかし、反応が遅いことはデメリットばかりではない。既に述べたように、本反応は
反応終了後も加熱を続けると、経時的に不純物である化合物（IV）が増えてゆく。反応温度を低くして反応速度を落とすに伴い、この不純物の副生速度も遅くなるので品質をコントロールし易くなるというメリットもある。
例えば、リチウムヘキサメチルジシラザンのテトラヒドロフラン溶液を使用して加熱還流下で反応を行った場合、反応終了まで７〜９時間かかるが、反応終了時点での化合物（IV）の含量は約０.５％程度に抑制することができた（実施例３を参照のこと）。これはリチウムヘキサメチルジシラザンを固体のまま使用した場合の１／４程度であり、飛躍的にボセンタン一水和物（II）の純度を向上させたことになる。
【００３１】
本発明の方法によって得られたボセンタン又はその水和物は、その後、公知の方法によって処理される。例えば、反応終了後、反応液は冷却してからゆっくりと酸性水に滴下してゆく。この際、反応液の流動性が良い方が操作性が良いだけでなく、反応液のロスも少なく、反応容器中の危険な金属成分の残留も少ないというメリットがある。また、ジシラザンのアルカリ金属塩を有機溶媒溶液として使用すれば、エチレングリコールは溶媒としての役割がなくなるので使用量を必要最小限まで減らすことができ、抽出時の容積効率向上や製造コストの低減にもつながる。従って、反応はジシラザンのアルカリ金属塩をテトラヒドロフラン等の有機溶媒溶液として使用する方が好ましいといえる。
反応生成物を適当な有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出、次いで減圧濃縮することによってボセンタン一水和物（II）が得られる。好ましくは、このボセンタン一水和物（II）は再結晶等の操作によって精製する。
【００３２】
以下の実施例で本発明を説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって定義される。
【実施例】
【００３３】
反応及び純度の評価はＨＰＬＣにて行った。
ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣ：島津ＬＣ−２０１０ＨＴ
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  粒径５μｍ  ４.６×２５０ｍｍ
オーブン：３５℃
検出波長：２２０ｎｍ
流速：１ｍｌ／分
移動相：メタノール−０.０３ｍｏｌ／ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７.５）＝６０〜４０
検体溶解液：移動相
【００３４】
反応率の評価は以下のように計算して行った。
反応率（％）＝ボセンタンピーク面積／（化合物（III）ピーク面積＋ボセンタンピーク面積）×１００
化合物（IV）含量の評価は以下のように計算して行った。
化合物（IV）含量（％）＝化合物（IV）ピーク面積／（ボセンタンピーク面積＋化合物（IV）ピーク面積）×１００
【００３５】
（実施例１）
窒素気流下、反応容器にエチレングリコール１５ｍｌを加え、リチウムヘキサメチルジシラザン１.４６ｇをゆっくり添加した。６０℃まで加温して溶解させた後、放冷し室温に戻した。４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド２５.０ｇを添加し、１００℃で２時間反応を行った。
反応率：９９.９％
化合物IV含量：１.８７％
【００３６】
（実施例２）
窒素気流下、反応容器にエチレングリコール１５ｍｌを加え、ナトリウムヘキサメチルジシラザン１.６０ｇをゆっくり添加した。６０℃まで加温して溶解させた後、放冷し室温に戻した。４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド２５.０ｇを添加し、１００℃で５時間反応を行った。
反応率：９９.９％
化合物IV含量：２.０３％
【００３７】
（実施例３）
窒素気流下、反応容器にエチレングリコール２５４ｍｌを加え氷冷し２８％リチウムヘキサメチルジシラザンテトラヒドロフラン溶液２２１ｍｌをゆっくり滴下した。室温で２０分間攪拌後、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド２５.０ｇを添加し、７時間加熱還流した。
反応率：９９.９％
化合物IV含量：０.４８％
【００３８】
別の容器に水４００ｍｌ、次いでＤＬ−酒石酸２２.８ｇを加え溶解させた後、氷冷した。この水溶液に反応液を少しずつ滴下し、反応液をクエンチした。反応容器をテトラヒドロフラン４０ｍｌで洗い込み、次いでトルエン４００ｍｌを加え抽出し、食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残留物にメタノール２００ｍｌとテトラヒドロフラン４０ｍｌを加え３０分間煮沸懸濁し、その後冷却し、結晶を濾取、乾燥してボセンタン一水和物３７.３ｇを得た。
収率：８６.０％
ＨＰＬＣ純度：９９.５％
化合物IV含量：０.２７％
【００３９】
（比較例）
以下の比較例では、塩基としてヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩以外のものを使用してボセンタン一水和物を調製した。
（比較例１）
窒素気流下、反応容器にエチレングリコール３２ｍｌを加え、次いで細かく切った金属ナトリウムをゆっくり添加した。ナトリウムの溶解を確認後、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド５．０ｇを添加し加温した。１００℃で２時間反応後、エチレングリコール２０ｍｌを加え希釈、更に放冷した。
反応率：９９.９％
化合物IV含量：２.７３％
【００４０】
別の容器に水５０ｍｌ、次いでＤＬ−酒石酸２.１４ｇを加え溶解させ、更にテトラヒドロフラン２５ｍｌを加え氷冷した。この溶液に反応液を少しずつ滴下し、反応液をクエンチした。この混合液に酢酸エチル５０ｍｌを加え抽出し、食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残留物にメタノール２５ｍｌを加え３０分間煮沸懸濁し、その後冷却し、結晶を濾取、乾燥してボセンタン一水和物５.９８ｇを得た。
収率：７３.３％
ＨＰＬＣ純度：９８.０％
化合物IV含量：１.７９％
【００４１】
（比較例２）
窒素気流下、反応容器にエチレングリコール１５ｍｌを加え、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．０ｇをゆっくり添加した。６０℃に加温して溶解を確認後、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド１.０ｇを添加し、１００℃で８時間反応を行った。
反応率：７６.７％
化合物IV含量：３.０６％
【００４２】
（比較例３）
反応容器にエチレングリコール１６ｍｌを加え、次いで水酸化ナトリウム０.７６ｇを添加した。６０℃に加温して溶解を確認後、室温まで放冷し４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド２.５ｇを添加し加温した。１００℃で２時間反応後、エチレングリコール１０ｍｌを加え希釈、更に放冷した。
反応率：９９.９％
化合物IV含量：３.７１％
【００４３】
別の容器に水２５ｍｌ、次いでＤＬ−酒石酸１.０７ｇを加え溶解させ、更にテトラヒドロフラン１２.５ｍｌを加え氷冷した。この溶液に反応液を少しずつ滴下し、反応液をクエンチした。この混合液に酢酸エチル２５ｍｌを加え抽出し、食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残留物にメタノール１２.５ｍｌを加え３０分間煮沸懸濁し、その後冷却し、結晶を濾取、乾燥してボセンタン一水和物２.３ｇを得た。
収率：８８.３％
ＨＰＬＣ純度：９６.３％
化合物IV含量：３.４５％
【図１】
2016030745.tif 000008
【図２】
2016030745.tif 000009
【図３】
2016030745.tif 000010
【図４】
2016030745.tif 000011