(57)【要約】      （修正有）【課題】真性糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、及び関連疾病の処置に使用され得る、ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）の阻害剤を含有する、経口投与可能な医薬錠剤の提供。【解決手段】（ａ）約４０重量％〜約６０重量％の範囲内の量で存在する１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩、（ｂ）約３０重量％〜約５０重量％の範囲内の量で存在する、微結晶セルロースとラクトースとの組み合わせを含む希釈剤又は充填剤、（ｃ）約３重量％〜約１０重量％の範囲内の量のクロスカルメロースナトリウム、（ｄ）約０．５重量％〜約５重量％の範囲内の量のヒドロキシプロピルセルロース、（ｅ）約０．５重量％〜約２重量％の範囲内の量のステアリン酸マグネシウム、を含有する医薬錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）
【化１】
2016147866.tif 000013
（式中、
Ｒ1は、ハロ、シアノ、場合により置換された低級アルキル、又は場合により置換され
た低級アルコキシルであり、
Ｒ2は、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルで
ある）の化合物、
又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）少なくとも１種の希釈剤又は充填剤と、
（ｃ）場合により少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｄ）場合により少なくとも１種の結合剤と、
（ｅ）場合により少なくとも１種の滑沢剤と、を含有する経口投与可能な医薬製剤であ
って、
前記式（Ｉ）の化合物が、約１重量％〜約８０重量％の範囲内の量で存在し、
前記希釈剤又は充填剤が、約１０重量％〜約９５重量％の範囲内の量で存在し、
前記崩壊剤が、存在する場合、約０．１重量％〜約２０重量％の範囲内の量で存在し、
前記結合剤が、存在する場合、約０．１重量％〜約２０重量％の範囲内の量で存在し、
前記滑沢剤が、存在する場合、約０．１重量％〜約５重量％の範囲内の量で存在し、上
記の全ての重量％が、前記製剤の重量に基づく、医薬製剤。
【請求項２】
Ｒ1が、ハロゲン原子、又は低級アルキル基であり、
Ｒ2が、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−又
はジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモノ−又はジ−低級アルキルカルバ
モイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニルで
ある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−Ｓ）：
【化２】
2016147866.tif 000014
の化合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に
記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が、約２５ｍｇ〜約６００ｍｇの量で存在する、請求項３に記載の医薬組成
物。
【請求項５】
前記化合物が、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在する、請求項３に記載の医薬組成
物。
【請求項６】
前記化合物が、約１００ｍｇの量で存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、約３００ｍｇの量で存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フル
オロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）半水和物である、請求項１に記載の医
薬組成物。
【請求項９】
前記製剤が錠剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ナトリウム依存性グルコース輸送体仲介疾患の処置方法であって、前記処置を必要とす
る患者に、請求項３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
前記化合物が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１０に記
載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が約１００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が約３００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）約４０重量％〜約６０重量％の範囲内の量で存在する、式（Ｉ−Ｓ）
【化３】
2016147866.tif 000015
の化合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）約３０重量％〜約５０重量％の範囲内の量で存在する少なくとも１種の希釈剤又
は充填剤と、
（ｃ）約３重量％〜約１０重量％の範囲内の量で存在する少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｄ）約０．５重量％〜約５重量％の範囲内の量で存在する少なくとも１種の結合剤と
、
（ｅ）約０．５重量％〜約２重量％の範囲内の量で存在する少なくとも１種の滑沢剤と
、を含有する経口投与可能な医薬製剤であって、
前記重量％が前記製剤の重量に基づく、医薬製剤。
【請求項１５】
前記化合物が１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フル
オロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）半水和物である、請求項１４に記載の
医薬組成物。
【請求項１６】
前記製剤が錠剤である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記製剤が錠剤である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６１／３３３，４９５号（２０１０年５月１１日出願）の
利益を主張するものであり、該出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（連邦政府支援の研究又は開発に関する供述）
下に記述される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、真性糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、及び関連疾病の処置に使用され得る、
本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容
し得る塩を含有する新規な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００５／０１２３２６
号は、ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）の阻害剤である化合物のクラス、
及びそのような化合物の糖尿病、肥満、糖尿病合併症等の処置等の治療的使用を開示して
いる。国際公開第２００５／０１２３２６号は、化合物１−（β−Ｄ−グルコピラノシル
）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン
）を開示している。１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−
フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）半水和物、及びその所定の結晶形
は、同様にその開示全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００８／０６
９３２７号に開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、その多数の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグ、
又はその薬学的に許容し得る塩の新規な医薬組成物と、そのような医薬組成物を使用した
、ナトリウム依存性グルコース輸送体関連の１つ以上の疾病の処置、予防、阻害又は回復
の方法と、を提供する。
【０００６】
本発明の一態様は、
（ａ）式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2016147866.tif 000002
（式中、
Ｒ1は、ハロ、シアノ、場合により置換された低級アルキル、又は場合により置換され
た低級アルコキシルであり、
Ｒ2は、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルで
ある）の化合物、
又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）少なくとも１種の希釈剤又は充填剤と、
（ｃ）場合により少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｄ）場合により少なくとも１種の結合剤と、
（ｅ）場合により少なくとも１種の滑沢剤と、を含有する経口投与可能な医薬製剤であ
って、
式（Ｉ）の化合物が、約１重量％〜約８０重量％の範囲内の量で存在し、
希釈剤又は充填剤が、約１０重量％〜約９５重量％の範囲内の量で存在し、
崩壊剤が、存在する場合、約０．１重量％〜約２０重量％の範囲内の量で存在し、
結合剤が、存在する場合、約０．１重量％〜約２０重量％の範囲内の量で存在し、
滑沢剤が、存在する場合、約０．１重量％〜約５重量％の範囲内の量で存在し、上記の
全ての重量％が、製剤の重量に基づく、医薬製剤を特徴とする。
【０００８】
所定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載する式（Ｉ−Ｓ）の化合物
である。
【０００９】
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物をバイオアベイ
ラビリティ促進剤と組み合わせて含有する、経口投与可能な医薬製剤に関する。
【００１０】
所定の実施形態では、バイオアベイラビリティ促進剤は、化合物のバイオアベイラビリ
ティを増大させ、また製薬処方にて既知の賦形剤を含む。式（Ｉ）の化合物をバイオアベ
イラビリティ促進剤と共に処方することにより、製剤の投与の際、化合物の測定可能なバ
イオアベイラビリティの向上がもたらされることが好ましい。
【００１１】
好ましくは、本発明は更に、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、又はこれらの組み合わ
せ等の賦形剤の組成物を含むバイオアベイラビリティ促進剤に関する。
【００１２】
所定の実施形態では、本発明の製剤は固体経口剤形であり、該固体経口製剤は、該剤形
と同一の量で化合物を含有する経口懸濁剤と比較して増大された、該製剤中に含まれる化
合物のバイオアベイラビリティを提供する。
【００１３】
本発明の追加の実施形態及び利点は、下記の議論、スキーム、実施例及び請求項から明
らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】犬における式（Ｉ−Ｓ）の化合物の様々な製剤の経口投与後の、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の線形及び対数血漿濃度プロファイル。
【図１Ｂ】犬における式（Ｉ−Ｓ）の化合物の様々な製剤の経口投与後の、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の線形及び対数血漿濃度プロファイル。
【図２】ヒト対象における式（Ｉ−Ｓ）の化合物の様々な製剤の経口投与後の、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の血漿濃度プロファイル。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、部分的に、
（ａ）式（Ｉ−Ｓ）：
【００１６】
【化２】
2016147866.tif 000003
の化合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）少なくとも１種の希釈剤又は充填剤と、
（ｃ）場合により少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｄ）場合により少なくとも１種の結合剤と、
（ｅ）場合により少なくとも１種の滑沢剤と、を含有する経口投与可能な医薬製剤であ
って、
式（Ｉ−Ｓ）の化合物が、約１重量％〜約８０重量％の範囲内の量で存在し、
希釈剤又は充填剤が、約１０重量％〜約９５重量％の範囲内の量で存在し、
崩壊剤が、存在する場合、約０．１重量％〜約２０重量％の範囲内の量で存在し、
結合剤が、存在する場合、約０．１重量％〜約２０重量％の範囲内の量で存在し、
滑沢剤が、存在する場合、約０．１重量％〜約５重量％の範囲内の量で存在し、上記の
全ての重量％が、製剤の重量に基づく、医薬製剤に関する。
【００１７】
所定の実施形態では、本発明は、
（ａ）約４０重量％〜約６０重量％の範囲内の量で存在する式（Ｉ−Ｓ）の化合物、又
はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）約３０重量％〜約５０重量％の範囲内の量で存在する少なくとも１種の希釈剤又
は充填剤と、
（ｃ）約３重量％〜約１０重量％の範囲内の量で存在する少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｄ）約０．５重量％〜約５重量％の範囲内の量で存在する少なくとも１種の結合剤と
、
（ｅ）約０．５重量％〜約２重量％の範囲内の量で存在する少なくとも１種の滑沢剤と
、を含有する経口投与可能な医薬製剤であって、
重量％が製剤の重量に基づく、医薬製剤に関する。
【００１８】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５
−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）とも称され得る。
【００１９】
所定の好ましい実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、１−（β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベン
ゼン）半水和物とも称される、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の半水和物である。
【００２０】
所定の実施形態では、本発明は、処置を必要としている哺乳動物に経口投与するための
、医薬剤形の製造における使用のための本明細書に記載する医薬組成物に関し、その剤形
が、その哺乳動物による食物摂取とは独立して、１日のうちいつでも投与できることを特
徴とする。
【００２１】
所定の実施形態では、本発明は、ヒト又はヒト以外の動物体の治療方法に関し、前記方
法は、その動物体に、治療的有効量の本明細書に記載する医薬組成物を投与することを含
む。
【００２２】
所定の実施形態では、本発明は、容器、本明細書に記載する経口剤形を含む、商業的販
売に好適な医薬品パッケージに関し、そのパッケージに、その剤形が食事と共に又は食事
なしで投与できるかどうかについて非限定的である書面を伴う。
【００２３】
Ａ）用語
いくつかの用語は、下記に、及び本開示を通じてそれらの慣用法により定義される。
【００２４】
「投与」又は「投与する」は、薬理学的に有用な方法で患者に薬剤を提供することを意
味する。
【００２５】
「患者」又は「対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトで、治療的
介入を必要としている者を意味する。
【００２６】
「剤形」は、患者への投与に好適な媒体、担体、ビヒクル、又は装置内にある１種以上
の化合物を意味する。「経口剤形」は、経口投与に好適な剤形を意味する。
【００２７】
「用量」は、薬物の単位を意味する。通常、一用量は一剤形として供給される。用量は
、様々な用量レジメンに従って患者に投与され得る。一般的な用量レジメンには、１日１
回経口（ｑｄ）、１日２回経口（ｂｉｄ）、及び１日３回経口（ｔｉｄ）が挙げられる。
【００２８】
「終末半減期」（ｔ1/2）は、０．６９３／ｋとして計算され、「ｋ」は、最終対数−
線形消失相中の対数−変換血漿濃度の線形回帰により概算される、見かけの消失速度定数
を意味する。薬物の血漿半減期（ｔ1/2）は、血漿濃度を半減する、例えば１００ｍｇ／
Ｌから５０ｍｇ／Ｌに減少させるのに必要な時間である。半減期の情報は、所望の血漿濃
度を得るための薬物の投与頻度（１日当たりの摂取数）を決定するのに有用である。一般
に、特定の薬物の半減期は、投与される用量に依存しない。所定の例外的なケースでは、
半減期は用量と共に変化する。半減期は、機構（消失、異化反応、血漿タンパク質への結
合等）の飽和に従って増大又は減少し得る。
【００２９】
「曲線下面積」又は「ＡＵＣ」は、血漿濃度プロファイルとも称される、血漿薬物濃度
曲線下で測定される面積である。多くの場合、ＡＵＣは、血漿薬物濃度曲線がその間に統
合される時間間隔（例えば、ＡＵＣ開始〜終了）によって特定される。よって、ＡＵＣ0
〜48hは、血漿濃度曲線を０〜４８時間にわたって統合することによって得たＡＵＣを指
し、その場合、０は通常、患者に対する薬物の、又は薬物を含む剤形の、投与時刻である
。ＡＵＣtは、台形公式によって計算される、時間０から、時間ｔの最後に検出可能な濃
度までの血漿濃度曲線の下の面積を指す。ＡＵＣinfは、無限時間まで外挿したＡＵＣ値
を指し、ＡＵＣtと、無限時間まで外挿した面積の合計として計算され、時間ｔの濃度（
Ｃt）をｋで割って計算される。（対象に関してｔ1/2値が概算されなかった場合、処置の
平均ｔ1/2値を使用してＡＵＣinf.を計算した）。
【００３０】
「平均血漿濃度プロファイル下の平均面積」は、各患者に対する剤形の１回の投与後、
数人にわたる患者にて得られた平均ＡＵＣinf、又は投与間に十分なウォッシュアウトを
有して薬物レベルを投与前レベルまで低下させて、異なるときにおいて同一の患者に多数
回投与されて得られた平均ＡＵＣinf等を意味する。
【００３１】
「Ｃ」は、対象の血漿又は血清中の薬剤の濃度を意味し、一般に、単位容積当たりの質
量、典型的にはミリリットル当たりのナノグラムとして表わされる。便宜上、この濃度は
、本明細書において「薬物血漿濃度」、「血漿薬物濃度」、又は「血漿濃度」と称される
場合がある。薬物投与後の任意の時間における血漿薬物濃度は、例えばＣ9h又はＣ24h等
におけるように、Ｃ時間として参照される。外挿なしで実験データから直接得られる、剤
形の投与後に得られる最大血漿濃度は、Ｃmaxと称される。対象期間の間に得られる平均
血漿濃度は、Ｃavg又はＣmeanと称される。「平均、単回投与、最大血漿濃度Ｃmax」は、
各患者に対する剤形の１回の投与後、数人にわたる患者にて得られた平均Ｃmax、又は投
与間に十分なウォッシュアウトを有して薬物レベルを投与前レベルまで低下させて、同一
の患者に多数回投与されて得られた平均Ｃmax等、などを意味する。
【００３２】
「血漿濃度プロファイル」は、薬物化合物の血漿濃度対時間をプロットすることにより
得られる曲線を指す。通常、時間スケール上のゼロ点（通常はｘ軸上にある）は、患者に
対する薬剤化合物又は薬剤化合物を含有する剤形の投与時刻であるのが一般的なことであ
る。
【００３３】
「最大血漿濃度までの平均時間」は、薬物を含有する剤形を患者に投与してから、その
薬物に関するＣmaxが、各患者に対する剤形の１回の投与後、数人にわたる患者にて得ら
れた時間までに経過した平均時間、又は投与間に十分なウォッシュアウトを有して薬物レ
ベルを投与前レベルまで低下させて、同一の患者に多数回投与されて得られた時間までに
経過した平均時間等であり、また外挿なしで実験データから直接得られた平均時間である
。
【００３４】
バイオアベイラビリティは、中心コンパートメント内に到達する、投与された薬物の百
分率を示す。バイオアベイラビリティは、一般に、例えば静脈内投与後、及び経口投与後
に得られるＡＵＣを比較することにより測定される。静脈内投与後、得られるＡＵＣは、
１００％と定義されるバイオアベイラビリティに対応し、経口投与後、ＡＵＣは、よくて
も同一のバイオアベイラビリティに対応する。これは一般により低く、時にはゼロである
。対照的に、本出願では、バイオアベイラビリティは、薬物の投与後に到達した最大血漿
濃度Ｃmaxにより示される。薬物剤形のより高いＣmaxは、この剤形の投与による、より良
好な薬物バイオアベイラビリティを示す。
【００３５】
コンパートメントは、薬物が分配されるであろう仮想容積を示す。コンパートメントは
、実際の容積に対応し又は対応せず、例えば第１の若しくは中心コンパートメントと呼ば
れる血液の容積、又は第２のコンパートメントと呼ばれる、血液以外の全身であってもよ
い。中心コンパートメントは、一般的には血漿を含み、加えて、薬物濃度が急速に血漿と
平衡になる組織又は組織の一部を含む。薬物が異なる濃度で分配される実際の解剖学的部
門は、薬物の濃度が均質と見なされる１つ、２つ、希に３つの事実上のコンパートメント
により表される。よって、コンパートメントの概念は、薬物の運命をモデリングすること
を可能にする。
【００３６】
用語「ハロ」は、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素を意味し、塩素及びフッ素が好ましい
。
【００３７】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖飽和一価炭化水素鎖を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル
基が好ましく、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基がより好ましい。
その例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基
、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、４，４−ジメ
チルペンチル基、オクチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基
、及びその様々な分枝鎖異性体である。更に、アルキル基は場合によりかつ独立して、必
要に応じて、以下に列挙するような１〜５個の置換基で置換されてもよい。
【００３８】
「アルコキシ」ラジカルは、前述の直鎖又は分枝鎖のアルキル基から形成される、酸素
エーテルである。いくつかの実施形態では、アルコキシは場合によりかつ独立して、以下
に定義する１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００３９】
用語「アルキレン基」又は「アルキレン基」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又
は分枝鎖二価飽和炭化水素鎖を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖ア
ルキレン基が好ましく、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルレンル基がより
好ましい。その例は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基等である
。必要に応じて、アルキレン基は場合により上述の「アルキル基」と同じ様式で置換され
てもよい。上記定義のアルキレン基がベンゼン環の２つの異なる炭素原子に結合する場合
、それらは結合する炭素原子と共に、環付加された５、６又は７員炭素環を形成し、場合
により１つ以上の以下に定義する置換基で置換されてもよい。
【００４０】
用語「アルケニル基」は、２〜１２個の炭素原子、及び少なくとも１つの二重結合を有
する直鎖又は分枝鎖一価炭化水素鎖を意味する。好ましいアルケニル基は、２〜６個の炭
素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又
は分枝鎖アルケニル基がより好ましい。その例は、ビニル基、２−プロペニル基、３−ブ
テニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、３−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、
３−ヘキセニル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、３−オク
テニル基、３−ノネニル基、４−デセニル基、３−ウンデセニル基、４−ドデセニル基、
４，８，１２−テトラデカトリエニル基等である。アルケニル基は場合によりかつ独立し
て、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００４１】
用語「アルケニレン基」は、２〜１２個の炭素原子、及び少なくとも１つの二重結合を
有する直鎖又は分枝鎖二価炭化水素鎖を意味する。２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は
分枝鎖アルケニレン基が好ましく、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニ
レン基がより好ましい。その例は、ビニレン基、プロペニレン基、フタシエニレン基等で
ある。必要に応じて、アルキレン基は場合により、必要に応じて、以下に言及するような
１〜４個の置換基で置換されてもよい。上記定義のアルケニレン基がベンゼン環の２つの
異なる炭素原子に結合する場合、それらは結合する炭素原子と共に、環付加された５、６
又は７員炭素環（例えば、縮合ベンゼン環）を形成し、場合により１つ以上の以下に定義
する置換基で置換されてもよい。
【００４２】
用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖一価炭化
水素鎖を意味する。好ましいアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖アルキニル基であり、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基がより
好ましい。その例は、２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、４−ペンチ
ニル基、３−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、２−ヘプチニル基、
３−ヘプチニル基、４−ヘプチニル基、３−オクチニル基、３−ノニニル基、４−デシニ
ル基、３−ウンデシニル基、４−ドデシニル基等である。アルキニル基は場合によりかつ
独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００４３】
用語「シクロアルキル基」は、３〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式一価飽
和炭化水素環を意味し、３〜７個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環がより好まし
い。その例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基等の単環式アルキル基及び二
環式アルキル基である。これらの基は、場合によりかつ独立して、必要に応じて、以下に
言及するような１〜４個の置換基で置換されてよい。シクロアルキル基は場合により飽和
炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化
水素環は、場合により必要に応じて環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ
2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環及び縮環した不飽和炭化水素環は、場合
によりかつ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
【００４４】
用語「シクロアルキリデン基」は、３〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式二
価飽和炭化水素環を意味し、３〜６個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環が好まし
い。その例は、シクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリデン基、シ
クロヘキシリデン基等の単環式アルキリデン基及び二環式アルキリデン基である。これら
の基は、場合によりかつ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換
基で置換されてよい。それに加えて、シクロアルキリデン基は場合により飽和炭化水素環
又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、
場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含
有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合によりかつ独立
して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
【００４５】
用語「シクロアルケニル基」は、４〜１２個の炭素原子、及び少なくとも１つの二重結
合を有する単環式又は二環式一価不飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルケニ
ル基は、４〜７個の炭素原子を有する単環式不飽和炭化水素基である。その例は、シクロ
ペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基等の単環式アルケニル基で
ある。これらの基は、場合によりかつ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１
〜４個の置換基で置換されてよい。それに加えて、シクロアルケニル基は場合により飽和
炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化
水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又は
ＳＯ2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合によ
りかつ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
【００４６】
用語「シクロアルキニル基」は、６〜１２個の炭素原子、及び少なくとも１つの三重結
合を有する単環式又は二環式不飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルキニル基
は、６〜８個の炭素原子を有する単環式不飽和炭化水素基である。その例は、シクロオク
チニル基、シクロデシニル基のような単環式アルキニル基である。これらの基は、場合に
より、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されてもよい。それ
に加えて、シクロアルキニル基は、場合によりかつ独立して、飽和炭化水素環又は不飽和
炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により
、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよ
い）、縮環した飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環は、場合によりかつ独立して、以下
に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
【００４７】
用語「アリール基」は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式一価芳香族炭
化水素基を意味する。その例は、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基及び２−ナフ
チル基を含む）である。これらの基は、場合によりかつ独立して、必要に応じて、以下に
言及するような１〜４個の置換基で置換されてもよい。それに加えて、アリール基は場合
により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び
不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子
、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環は
、場合によりかつ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていても
よい。
【００４８】
用語「不飽和の単環式複素環」は、独立して窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選
択される１〜４個のヘテロ原子を含有する不飽和炭化水素環を意味し、好ましいものは、
独立して窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有
する４〜７員飽和又は不飽和炭化水素環である。その例は、ピリジン、ピリミジン、ピラ
ジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジア
ゾール、トリアゾール、テトラゾール等である。その中でも、好ましくはピリジン、ピリ
ミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール及びチ
アゾールが使用され得る。「不飽和の単環式複素環」は、場合によりかつ独立して、必要
に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されてもよい。
【００４９】
用語「不飽和の縮合二環式複素環」は、上述の不飽和の単環式複素環と縮環した飽和又
は不飽和炭化水素環を含む炭化水素環を意味し、上記の飽和炭化水素環及び上記の不飽和
炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ
又はＳＯ2を含有してもよい。「不飽和の縮合二環式複素環」には、例えば、ベンゾチオ
フェン、インドール、テトラヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソキノリン、チ
エノチオフェン、チエノピリジン、キノリン、インドリン、イソインドリン、ベンゾチア
ゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、ジヒドロイソキノリン等が挙げられる。更
に、「複素環」には、その可能なＮ−又はＳ−酸化物も挙げられる。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」は、上述の不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素
環の一価基、及び上述の不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環の飽和バー
ジョンの一価基を意味する。必要に応じて、ヘテロシクリルは、場合によりかつ独立して
、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されてもよい。
【００５１】
用語「アルカノイル基」は、ホルミル基を意味し、「アルキル基」をカルボニル基に結
合させることにより形成されるものである。
【００５２】
用語「置換された」は、１つ以上の水素原子が、同一又は異なる置換基（１つ又は複数
）でそれぞれ独立して置き換えられた、ラジカルを指す。
【００５３】
置換基に関して、用語「独立して」は、１つを超えるこのような置換基が可能であると
き、このような置換基は、互いに同じであってもよく、異なってもよいことを意味する。
【００５４】
分子内のある位置における任意の置換基又は可変要素の定義は、その分子内の他の場所
の定義とは無関係であることを意図する。当業者であれば、本発明の化合物上の置換基及
び置換パターンを選択して、化学的に安定であり、かつ当該技術分野で知られている技術
並びに本明細書に記載する方法により容易に合成できる化合物を提供することができるで
あろう、と理解される。
【００５５】
上記各基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）、ニトロ基
、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基
、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキ
シ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアル
ケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ
基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキ
ルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリ
ールカルボニル基、ヘテロ−シクリルカルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、アルケ
ニルオキシ−カルボニル基、アルキニルオキシ−カルボニル基、シクロアルキルオキシ−
カルボニル基、シクロアルケニル−オキシ−カルボニル基、シクロ−アルキニル−オキシ
カルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロ−シクリルオキシカルボニル基、ア
ルカノイルオキシ基、アルケニル−カルボニルオキシ基、アルキニル−カルボニルオキシ
基、シクロアルキル−カルボニルオキシ基、シクロアルケニル−カルボニルオキシ基、シ
クロアルキニル−カルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロ−シクリル
カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニル−チオ基、アルキニルチオ基、シクロ
アルキルチオ基、シクロアルケニル−チオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基
、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキル−アミノ基、モノ−又はジ
−アルカノイルアミノ基、モノ−又はジ−アルコキシ−カルボニル−アミノ基、モノ−又
はジ−アリールカルボニル−アミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキル−スル
ホニル−アミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カル
バモイル基、モノ−又はジ−アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバ
モイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニル−スルフィニル基、アルキニルスルフィ
ニル基、シクロアルキル−スルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロア
ルキニル−スルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリル−スルフィニル基
、アルキル−スルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロ
アルキルスルホニル基、シクロアルケニル−スルホニル基、シクロアルキニルスルホニル
基、アリール−スルホニル基、及びヘテロシクリルスルホニル基が挙げられる。上述の各
基は、場合によりこれらの置換基で置換されてもよい。
【００５６】
更に、ハロアルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロアルコキシ基、ハロ−低級アルコ
キシ基、ハロフェニル基又はハロヘテロシクリル基のような用語は、アルキル基、低級ア
ルキル基、アルコキシ基、低級アルコキシ基、フェニル基又はヘテロシクリル基（以後、
アルキル基等、と称する）がそれぞれ１つ以上のハロゲン原子に置換されていることを意
味する。好ましいものは、１〜７個のハロゲン原子に置換されているアルキル基等であり
、より好ましいものは、１〜５個のハロゲン原子に置換されているアルキル基等である。
同様に、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、ヒドロキシアルコキシ基
、ヒドロキシ−低級アルコキシ基、及びヒドロキシフェニル基のような用語は、１つ以上
のヒドロキシ基に置換されているアルキル基等を意味する。好ましいものは、１〜４個の
ヒドロキシ基に置換されているアルキル基等であり、より好ましいものは、１〜２個のヒ
ドロキシ基に置換されているアルキル基等である。更に、アルコキシアルキル基、低級ア
ルコキシアルキル基、アルコキシ−低級アルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基、
アルコキシアルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、アルコキシ−低級アルコキシ基
、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、アルコキシフェニル基、及び低級アルコキシフェ
ニル基のような用語は、１つ以上のアルコキシ基に置換されているアルキル基等を意味す
る。好ましいものは、１〜４個のアルコキシ基に置換されているアルキル基等であり、よ
り好ましいものは、１〜２個のアルコキシ基に置換されているアルキル基等である。
【００５７】
単独で、又は他の基の一部として使用される用語「アリールアルキル」及び「アリール
アルコキシ」は、アリール置換基を有する、上述したアルキル及びアルコキシ基を指す。
【００５８】
本明細書中の式の定義で用いられる用語「低級」は、特に規定しない限り、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭素鎖を意味する。より好ましくは、１〜４個の炭素原
子を有する直鎖又は分枝鎖炭素鎖を意味する。
【００５９】
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組
み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【００６０】
用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物の１つ以上のヒドロキシ基を、アルキル、
アルコキシ又はアリールで置換されたアシル化剤と従来の方法により反応させて、アセテ
ート、ピバレート、カルボン酸メチル、ベンゾエート等を生成することによって形成され
たエステル又はカーボネートを意味する。更に、プロドラッグには、同様に従来の方法に
より、縮合剤を使用して式（Ｉ）の化合物の１つ以上のヒドロキシ基をα−アミノ酸又は
β−アミノ酸等と反応させることにより形成されたエステル又はアミドも含まれる。加え
て、プロドラッグには、同様に従来の方法を介して式（Ｉ）の化合物の１つ以上のヒドロ
キシ基を縮合剤と反応させることにより形成されたエーテルも含まれる。
【００６１】
「薬学的に許容し得る」は、本発明の組成物又は薬剤の製剤中で使用するための十分な
純度と品質を有する、分子実体及び組成物を意味する。ヒトでの使用（臨床及び市販）及
び獣医学的使用の両方が本発明の範囲内に等しく含まれることから、製剤には、ヒトでの
又は獣医学的用途でのいずれの組成物又は薬剤も含まれるであろう。
【００６２】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のような
アルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリ土類金属との塩；亜
鉛又はアルミニウムとの塩、アンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチ
レンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミン、及びデヒドロアビエチル
アミンのような有機塩基との塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
等のような無機酸との塩；又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク
酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のような有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グ
ルタミン酸等のような酸性アミノ酸との塩を指す。
【００６３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物、又は純粋な若しくは実質的に純粋
な各異性体も含む。例えば、本化合物は場合により、いずれか１つの置換基を含有する炭
素原子に、１つ以上の不斉中心を有してもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物は、エナ
ンチオマー、又はジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態で存在し得る。式（Ｉ）
の本化合物が二重結合を含む場合、本化合物は、幾何異性形態（シス−化合物、トランス
−化合物）で存在してもよく、式（Ｉ）の本化合物がカルボニル等の不飽和結合を含む場
合、本化合物は互変異性体の形態で存在してもよく、本化合物は、これらの異性体、又は
それらの混合物も含む。ラセミ混合物、エナンチオマー又はジアステレオマー形態の出発
化合物を、本化合物を製造する方法で用いてもよい。本化合物がジアステレオマー又はエ
ナンチオマー形態で得られるとき、それらはクロマトグラフィー又は分別晶出のような従
来の方法により分離できる。
【００６４】
加えて、式（Ｉ）の本化合物は、その分子内塩、水和物、溶媒和物、又は多型を含む。
【００６５】
より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「
約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなく
とも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、ま
た、そのような所定の値に関する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含む、当業
者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが
理解される。
【００６６】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書でいくつかの量的表現は、約Ｘの量〜約Ｙ
の量の範囲として列挙される。範囲が列挙される場合、その範囲は、列挙された上限及び
下限に限定されず、約Ｘの量〜約Ｙの量の完全範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲
を含むことが理解される。
【００６７】
Ｂ）化合物
式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送体に対する卓越した阻害活性と
、卓越したグルコース低下効果とを有する。したがって、本発明の製剤は、ナトリウム依
存性グルコース輸送体仲介疾患の進行又は発症を処置する又は遅延させるのに有用である
。特に、本発明の製剤は、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎
症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃
度の上昇、グリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シン
ドロームＸ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症又は高血圧症の、進行若しくは発
症を処置する又は遅延させるのに有用である。特に、本発明の製剤は、真性糖尿病（１型
及び２型真性糖尿病等）、糖尿病性合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病
性腎症のような）又は肥満の処置若しくは予防に有用であり、又は食後の高血糖症の処置
に有用である。
【００６８】
所定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）に示すＲ1は、ハロゲン原子又は低級アルキル
基であり；式（Ｉ）に示すＲ2フェニルは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、
ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ
基、エチレンオキシ基、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモ
ノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で
場合により置換されている。
【００６９】
好ましくは、開示した製剤中に使用される式（Ｉ）の薬物化合物は、一般に、それらの
結晶形又は非晶質形で僅かな〜乏しい水溶性を所有し、したがって乏しいバイオアベイラ
ビリティを所有するが、本発明は必ずしも殆ど〜全く水溶性を有さない化合物に限定され
ない。
【００７０】
本発明の製剤中に使用される代表的な好ましい化合物には、１−（β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベ
ンゼン）、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩が挙げられる。更なる
所定の好ましい実施形態では、本発明の製剤中に使用される化合物は、１−（β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメ
チル］ベンゼン）半水和物である。
【００７１】
好ましくは、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フル
オロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）、又はそのプロドラッグ、又はその薬
学的に許容し得る塩は、約２５ｍｇ〜約６００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約４００ｍ
ｇの量で、本発明の製剤中に含まれる。
【００７２】
更なる所定の好ましい実施形態では、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル
−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）、又はそのプ
ロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、
約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍ
ｇ、又は約４００ｍｇの量で、本発明の製剤中に含まれる。更なる所定の好ましい実施形
態では、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフ
ェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に
許容し得る塩は、約１００ｍｇ又は約３００ｍｇの量で、本発明の製剤中に含まれる。１
−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−
２−チエニルメチル］ベンゼン）が半水和物形態にある所定の実施形態では、１−（β−
Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエ
ニルメチル］ベンゼン）半水和物は、好ましくは約２５．５ｍｇ、約５１ｍｇ、約１０２
ｍｇ、約２０４ｍｇ、又は約３０６ｍｇの量で、好ましくは約１０２ｍｇ又は約３０６ｍ
ｇの量で、本発明の製剤中に含まれる。
【００７３】
Ｃ）製剤
本発明の実施形態において、化合物は、それを必要とする患者に投与するのに好適な経
口剤形に処方される。
【００７４】
経口剤形は、薬学的に許容し得る任意の固体剤形にて提供され得る。好ましくは、固体
剤形は、例えば錠剤、丸剤、顆粒、カプセル剤、散剤、又はその他等の固体調合物を含む
。より好ましくは、固体剤形は、経口錠剤又はカプセル製剤である。最も好ましくは、固
体剤形は、経口錠剤である。
【００７５】
本発明の所定の実施形態では、製剤は、充填剤又は希釈剤を、製剤の約１０重量％〜約
９５重量％、好ましくは製剤の約２５重量％〜約９０重量％、より好ましくは製剤の約３
０重量％〜約５０重量％、又は製剤の約３５重量％〜約４５重量％の量で含有する。
【００７６】
本発明の所定の実施形態では、製剤は、崩壊剤を、製剤の約０．１重量％〜約２０重量
％、好ましくは製剤の約０．２５重量％〜約１０重量％、より好ましくは製剤の約３重量
％〜約１０重量％、又は製剤の約５重量％〜約７重量％の量で含有する。
【００７７】
本発明の所定の実施形態では、製剤は、結合剤を、製剤の約０．１重量％〜約２０重量
％、好ましくは製剤の約０．１重量％〜約１０重量％、より好ましくは製剤の約０．５重
量％〜約５重量％、又は製剤の約１重量％〜約４重量％の量で含有する。
【００７８】
本発明の所定の実施形態では、製剤は、滑沢剤を、製剤の約０．１重量％〜約５重量％
、好ましくは製剤の約０．１重量％〜約２重量％、より好ましくは製剤の約０．５重量％
〜２重量％、又は製剤の０．５重量％〜１．５重量％の量で含有する。
【００７９】
本発明の所定の実施形態では、製剤は、場合により界面活性剤を、製剤の約０重量％〜
約１０重量％、好ましくは製剤の約０重量％〜約５重量％の量で含有する。
【００８０】
固体剤形は、化合物を薬学的に許容し得る様々な賦形剤との組み合わせで含有してもよ
く、好ましくは、剤形は、患者への経口投与を介して所望の臨床効果が得られる方法で、
化合物のバイオアベイラビリティの増大を提供するように適合される。
【００８１】
本発明のバイオアベイラビリティ促進剤は、製剤が該製剤中に含まれる化合物のバイオ
アベイラビリティの増大を提供するように、本明細書に記載される賦形剤の任意の組み合
わせを含む。所定の好ましい実施形態では、バイオアベイラビリティ促進剤は、本明細書
に記載される２種以上の賦形剤を含む。
【００８２】
薬学的に許容し得る賦形剤は、当技術分野にて既知であり、所望の機能性とプロセス能
力との考慮に従って提供され得る。経口剤形中での賦形剤の役割としては、充填剤、結合
剤、崩壊剤、放出制御剤、流動促進剤（glidant）、滑沢剤、コーティング等が挙げられ
るが、これらに限定されない。
【００８３】
例えば、本発明の一実施形態では、剤形に関する即時放出プロファイルを有することが
望ましい。固体剤形でこのプロファイルの達成を助けるために、剤形は、本明細書に記し
た量の崩壊剤を含有することが好ましい。本発明の別の実施形態では、化合物の制御又は
持続放出製剤が望ましい。そのような製剤は、所定の放出制御ポリマーの量、濃度及び比
を変更することにより達成され得る。
【００８４】
一実施形態では、本発明の製剤は、化合物を、約１％〜約８０％、好ましくは製剤の約
５重量％〜約６０重量％、より好ましくは製剤の約４０重量％〜約６０重量％、又は製剤
の約４５重量％〜約５５重量％の量で含有する。化合物の所望の用量に応じて、１つ又は
それ以上の剤形が投与され得る。
【００８５】
例えば、本発明の好ましい一実施形態において、経口放出製剤は、約１００ｍｇの１−
（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２
−チエニルメチル］ベンゼン）、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ク
ロスカルメロースナトリウム、無水ラクトース、及びステアリン酸マグネシウムを含有す
る錠剤形態で提供される。
【００８６】
本発明の好ましい別の実施形態では、経口放出製剤は、約３００ｍｇの１−（β−Ｄ−
グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル
メチル］ベンゼン）、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメ
ロースナトリウム、無水ラクトース、及びステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤形態
で提供される。
【００８７】
本発明の好ましい別の実施形態では、経口放出製剤は、約１０２ｍｇの１−（β−Ｄ−
グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル
メチル］ベンゼン）半水和物、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロ
スカルメロースナトリウム、無水ラクトース、及びステアリン酸マグネシウムを含有する
錠剤形態で提供される。
【００８８】
本発明の好ましい別の実施形態では、経口放出製剤は、約３０６ｍｇの１−（β−Ｄ−
グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニル
メチル］ベンゼン）半水和物、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロ
スカルメロースナトリウム、無水ラクトース、及びステアリン酸マグネシウムを含有する
錠剤形態で提供される。
【００８９】
本発明の製剤中に使用される充填剤又は希釈剤としては、製剤処方に一般的に使用され
る充填剤又は希釈剤が挙げられる。本発明に従って使用される充填剤又は希釈剤の例とし
ては、ラクトース、デキストロース、ブドウ糖、スクロース、セルロース、澱粉及び炭水
化物誘導体、多糖（デキストレート（dextrates）及びマルトデキストリン）等の糖、ポ
リオール（マニトール、キシリトール及びソルビトールを含む）、シクロデキストリン（
cycludextrin）、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、これらの組み
合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。所定の好ましい実施形態では、充填剤
又は希釈剤は、ラクトース、微結晶セルロース、又はこれらの組み合わせである。数個の
タイプの微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）タイプ：ＰＨ１０１、Ｐ
Ｈ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１０５、ＰＨ１１２、ＰＨ１１３、ＰＨ２００、ＰＨ３０１
、及びケイ化微結晶セルロース等の他のタイプの微結晶セルロースからなる群から選択さ
れる微結晶セルロースが、本明細書に記載した製剤中に使用されるのに好適である。数個
のタイプのラクトース、例えば、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ラクトースファ
ストフロー（lactose fast flo）、直接圧縮性無水ラクトース及び修飾ラクトース一水和
物からなる群から選択されるラクトースが、本明細書に記載した製剤中に使用されるのに
好適である。本発明の一実施形態において、充填剤又は希釈剤は、微結晶セルロースとラ
クトースとの組み合わせである。
【００９０】
本発明の製剤中に使用される結合剤としては、製薬処方に一般的に使用される結合剤が
挙げられる。本発明に従って使用される結合剤の例としては、セルロース誘導体（ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及び
カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、グリコール、スクロース、デキストロ
ース、コーンシロップ、多糖（アカシア、トラガカント（targacanth）、グアー、アルギ
ン酸塩及び澱粉を含む）、トウモロコシ澱粉、α化澱粉、修飾トウモロコシ澱粉、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、これらの組み合わ
せ等が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤は、存在する場合、ヒドロキシプロ
ピルセルロースが好ましい。
【００９１】
本発明の製剤中に使用される崩壊剤としては、製薬処方に一般的に使用される崩壊剤が
挙げられる。本発明に従って使用される崩壊剤の例としては、粘土、セルロース、アルギ
ネート（alginates）及びゴム（gums）、及び架橋澱粉、セルロース及びポリマー、これ
らの組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な崩壊剤としては、微
結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、
クロスポビドン、セルロース、アガー及び関連するガム、澱粉グリコール酸ナトリウム、
トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、ビーガムＨＶ、メチ
ルセルロース、アガー、ベントナイト、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸、グアーガム、これらの組み合わせ等が挙げられる。崩壊剤は、存在する場合、架橋
セルロース、より好ましくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はクロスカ
ルメロースナトリウムが好ましい。
【００９２】
本発明の製剤中に使用される滑沢剤としては、製薬処方に一般的に使用される滑沢剤が
挙げられる。本発明に従って使用される崩壊剤の例としては、炭酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、フュームド二酸化ケイ素、これらの組
み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。他の有用な潤滑剤としては、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナト
リウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム
、安息香酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、微結晶セルロース
、澱粉、鉱油、ワックス、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、酢酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウム、及びこれらの組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない
。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸が好ましく、ス
テアリン酸マグネシウムがより好ましい。
【００９３】
本発明の製剤中に使用される界面活性剤としては、製薬処方に一般的に使用される界面
活性剤が挙げられる。本発明に従って使用される界面活性剤の例としては、製薬処方に一
般的に使用されるイオン性及び非イオン性界面活性剤又は湿潤剤、例えばエトキシ化ヒマ
シ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エス
テル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン誘導体、モノグリセリド又はそのエトキシ化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシ
エチレン誘導体、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コール酸又はその誘
導体、レシチン、リン脂質、これらの組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されな
い。
【００９４】
賦形剤として一般的に使用される他のポリマーとしては、メチルセルロース（ＭＣ）、
エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルヒドロキシ
エチルセルロース（ＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ
ＣＭＣ）等が挙げられるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、単独で又は様
々な組み合わせで、本発明の製剤の化合物の制御放出を含むがこれに限定されない多数の
目的に役立ち得る。
【００９５】
いずれの場合でも、他の賦形剤と適合可能であり、かつ薬物化合物と結合せず又は薬物
を分解しないような適切な賦形剤を選択する必要がある。
【００９６】
本明細書に開示した医薬製剤は、更に抗酸化剤及びキレート化剤を含有し得る。例えば
、医薬製剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン
（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコ
ルビル、ピロ亜硫酸カリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸；エデト
酸２ナトリウムとしても既知）、ＥＤＴＡ、酒石酸、クエン酸、クエン酸一水和物及び亜
硫酸ナトリウムを含有し得る。
【００９７】
別の実施形態では、本発明の錠剤又はカプセル剤は、保護外側層を有する。錠剤又はカ
プセル剤の保護外側層は、存在する場合、コーティング層の重量に基づいて、約１０％〜
約９５％のポリマーを含んでもよく、従来の手順を用いて調製されてもよい。一実施形態
において、錠剤又はカプセル剤の外側層は、コーティング層の重量に基づいて約２０％〜
約９０％のポリマーを含む。製剤は、少なくとも１種のコーティング層ポリマーと、加工
に使用され、乾燥により除去されるコーティング溶媒、例えば水とを含んでもよい。コー
ティング層用のポリマーの好適な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチルセルロース、メタクリル系ポリマー、ヒドロキシ
プロピルセルロース、及び澱粉が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態にお
いて、コーティング層ポリマーはＰＶＡである。別の実施形態では、コーティング層ポリ
マーはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００９８】
コーティングは、場合により、コーティング層の重量に基づいて約０重量％〜約３０重
量％の可塑剤も含み得る。一実施形態において、可塑剤は、コーティング層の約１５重量
％〜約２５重量％である。好適な可塑剤としては、例えばトリアセチン、ジエチルフタレ
ート、セバシン酸トリブチル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、トリア
セチン、及びクエン酸トリアエチル（triaethyl citrate）が挙げられるが、これらに限
定されない。
【００９９】
別の実施形態では、コーティングは、場合により、例えばタルク、ヒュームドシリカ、
又はステアリン酸マグネシウム等の抗粘着剤（anti-adherent）又は流動促進剤も含み得
る。
【０１００】
別の実施形態では、コーティングは、場合により、例えば二酸化チタン等の乳白剤も含
み得る。
【０１０１】
製剤が錠剤である更なる別の実施形態では、錠剤は、剤形に美的利益を提供するコーテ
ィング層で更にコーティングされてもよい。所定の実施形態では、そのようなコーティン
グは錠剤の保護を助ける。所定の実施形態では、そのようなコーティングは、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、二酸化チタ
ン及びトリアセチンを含む。所定の別の実施形態では、そのようなコーティングは、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ポリエチレングリコール４００、ポリデキス
トロース、二酸化チタン、カルナバ蝋、及び鉄黄を含む。少なくとも１つの実施形態では
、そのようなコーティング層は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（ｗｈｉｔｅ）を、錠剤
の約０重量％〜約１０重量％の量；所定の別の実施形態では、錠剤の約０重量％〜約６重
量％の量；尚別の実施形態では、錠剤の約０重量％〜約３重量％の量；別の実施形態では
、錠剤の約２〜約４重量％で含む。
【０１０２】
Ｄ）追加の治療薬
別の実施形態では、本発明の製剤は、更に１種以上の追加の治療薬を含有して所望の治
療効果を提供する。
【０１０３】
本発明の製剤との組み合わせに好適な他の治療薬（１種又は複数）としては、抗糖尿病
薬、高血糖治療薬、抗高脂血症薬又は高脂血症治療薬、抗肥満薬、抗高血圧薬及び食欲抑
制薬を含む、ＳＧＬＴ２活性に関連した前述した疾患の処置に有用な既知の治療薬が挙げ
られるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明は更に、ＳＧＬＴ２活性に関連した疾病又は疾患の進行又は発症を処置する又は
遅延させるための方法を提供し、前記方法は、治療的有効量の本発明の医薬製剤と、以下
の１つ以上：抗糖尿病薬（１種又は複数）、高血糖治療薬（１種又は複数）、抗高脂血症
薬又は高脂血症治療薬（１種又は複数）、抗肥満薬（１種又は複数）、抗高血圧薬（１種
又は複数）及び食欲抑制薬（１種又は複数）とを、そのような処置を必要とする哺乳動物
種に投与することを含む。
【０１０５】
一実施形態では、本発明は、ＩＩ型糖尿病を処置するための方法を提供し、該方法は、
治療的有効量の本発明の医薬製剤と、１種以上の抗糖尿病薬とを、そのような処置を必要
とする哺乳動物種に投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、ＩＩ型糖尿病の
進行又は発症を遅延させるための方法を提供し、該方法は、治療的有効量の本発明の医薬
製剤と、１種以上の抗糖尿病薬とを、そのような処置を必要とする哺乳動物種に投与する
ことを含む。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行又は発症を処置する又は遅延させる
ための方法を提供し、前記方法は、治療的有効量の本発明の医薬製剤と、以下の１つ以上
：高血糖治療薬（１種又は複数）、抗高脂血症薬又は高脂血症治療薬（１種又は複数）、
抗肥満薬（１種又は複数）、抗高血圧薬（１種又は複数）及び食欲抑制薬（１種又は複数
）とを、そのような処置を必要とする哺乳動物種に投与することを含む。例えば、本発明
は、ＩＩ型糖尿病の進行又は発症を処置する又は遅延させるための方法を提供し、前記方
法は、治療的有効量の本発明の医薬製剤と、高血糖治療薬（１種又は複数）とを、そのよ
うな処置を必要とする哺乳動物種に投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、
ＩＩ型糖尿病の進行又は発症を処置する又は遅延させるための方法を提供し、前記方法は
、治療的有効量の本発明の医薬製剤と、抗高脂血症薬（１種又は複数）とを、そのような
処置を必要とする哺乳動物種に投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、ＩＩ
型糖尿病の進行又は発症を処置する又は遅延させるための方法を提供し、前記方法は、治
療的有効量の本発明の医薬製剤と、抗肥満薬（１種又は複数）とを、そのような処置を必
要とする哺乳動物種に投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、ＩＩ型糖尿病
の進行又は発症を処置する又は遅延させるための方法を提供し、前記方法は、治療的有効
量の本発明の医薬製剤と、抗高血圧薬（１種又は複数）とを、そのような処置を必要とす
る哺乳動物種に投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行
又は発症を処置する又は遅延させるための方法を提供し、前記方法は、治療的有効量の本
発明の医薬製剤と、食欲抑制薬（１種又は複数）とを、そのような処置を必要とする哺乳
動物種に投与することを含む。
【０１０７】
本発明の製剤と組み合わせて使用するのに好適な抗糖尿病薬の例としては、ビグアナイ
ド（例えば、メトホルミン又はフェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカ
ルボース又はミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進物質又はインスリン感作
物質を含む）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニルウレア（例えば、グ
リメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド及びグリピジド）、ビグアナ
イド／グリブリド組み合わせ（例えば、Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標））、チアゾリ
ジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ
−α作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、グリコーゲンホスホリラ
ーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質の阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（Ｇ
ＬＰ−１）及びＧＬＰ−１受容体の他の作動薬、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ（
ＤＰＰ４）阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
他の好適なチアゾリジンジオンとしては、ＭＣＣ−５５５、ファルグリタザル（faragl
itazar）、エングリタゾン又はダルグリタゾン；イサグリタゾン、レグリタザル、リボグ
リタゾン、リラグルチド、及び（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，
２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］フェノキシブタ−２−エンが挙げら
れるが、これらに限定されない。
【０１０９】
ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬及びＰＰＡＲα／γ二重作動薬の例としては
、ムラグリタザル、ペリグリタザル、テサグリタザルＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−５０
１５１６、及びＩＲＰ２９７が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
好適なＤＰＰ４阻害剤としては、シタグリプチン（sitigliptin）及びサクサグリプチ
ンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
本発明の製剤と組み合わせて使用するのに好適な高血糖治療薬の例としては、ＧＬＰ−
１（１〜３６）アミド、ＧＬＰ−１（７〜３６）アミド、ＧＬＰ−１（７〜３７）等のグ
ルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、エクセナチド、ＬＹ−３１５９０２、ＭＫ−０
４３１、リラグルチド、ＺＰ−１０、及びＣＪＣ−１１３１が挙げられるが、これらに限
定されない。
【０１１２】
本発明の製剤と組み合わせて使用するのに好適な抗高脂血症薬／高脂血症治療薬の例と
しては、１種以上のＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、メバス
タチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、セリバスタ
チン、アトルバスタチン、アタバスタチン、ロスバスタチン等）、スクアレンシンセター
ゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロ
フィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート等、プロブ
コール、コレスチラミン、コレスチポール及びＤＥＡＥ−セファデックス等の胆汁酸捕捉
剤、並びにリポスタビル）、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール
吸収阻害剤、回腸Ｎａ+／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤（up-re
gulator）、胆汁酸捕捉剤、コレステロールエステル転送タンパク質（例えば、トルセト
ラピブ及びＪＴＴ−７０５等のＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬（上述したような）、並
びに／又はニコチン酸及びその誘導体が挙げられる。好ましい抗高脂血症薬としては、例
えばプラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチ
ン、セリバスタチン、アタバスタチン及びロスバスタチンが挙げられる。
【０１１３】
本発明の製剤と組み合わせて使用するのに好適な抗高血圧薬の例としては、βアドレナ
リン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ−型及びＴ−型；例えばジルチアゼム、ベラ
パミル、ニフェジピン、アムロジピン及びミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチア
ジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメ
チアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジ
ド、エタクリン酸トリクリナフェン（tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ム
ソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロライ
ド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェ
ノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（
cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、
ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、及びＥ
Ｔ受容体拮抗薬（例えば、シタクスセンタン及びアトラセンタン）が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【０１１４】
本発明の製剤と組み合わせて使用するのに好適な抗肥満薬の例としては、β  ３アドレ
ナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（及びドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状
腺受容体β薬、５ＨＴ２Ｃ作動薬；シナプス性ＳＮＡＰ−７９４１及びＴａｋｅｄａ  Ｔ
−２２６９２６等のＭＣＨＲ１拮抗薬、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）作動薬、メラ
ニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）拮抗薬、ガラニン受容体修飾因子、オレキシン拮抗
薬、ＣＣＫ作動薬、ＮＰＹ１又はＮＰＹ５拮抗薬、ＮＰＹ２及びＮＰＹ４修飾因子、副腎
皮質刺激ホルモン放出因子作動薬、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾因子、１１−β−
ＨＳＤ−１阻害剤、アディノペクチン（adinopectin）受容体修飾因子、モノアミン再取
り込み阻害剤又は放出剤、毛様体神経栄養因子、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプ
チン及びレプチン受容体修飾因子、カンナビノイド−１受容体拮抗薬、並びに食欲抑制剤
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明の製剤との組み合わせで使用され得るリバーゼ阻害剤の例としては、オルリスタ
ット及びＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本発明の製剤との組み合わせで使用され得るセロトニン（及びドーパミン）再取り込み
阻害剤（又はセロトニン受容体作動薬）としては、ＢＶＴ−９３３、シブトラミン、トピ
ラマート及びアクソカイン（axokine）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本発明の製剤との組み合わせで使用され得るモノアミン再取り込み阻害剤の例としては
、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロ
キセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、ピ
シロレックス、シブトラミン、デキサムフェタミン（dexamphetamine）、フェンテルミン
、フェニルプロパノールアミン及びマジンドールが挙げられるが、これらに限定されない
。
【０１１８】
本発明の製剤との組み合わせで使用され得る食欲抑制剤としては、トピラマート、デキ
サムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン及びマジンドールが挙げ
られるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本発明の任意の製剤が他の治療薬（１種又は複数）との組み合わせで使用される場合、
他の治療薬（１種又は複数）は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅ
ｒｅｎｃｅに示される量、又は別様に当業者に既知であり、かつ使用される量で使用され
てもよい。
【０１２０】
本発明の任意の製剤が他の治療薬（１種又は複数）との組み合わせで使用される場合、
組み合わせ化合物のそれぞれは、同時に又は連続的に投与され、また任意の順序で投与さ
れてもよく、構成成分は、例えば本明細書に記載する一日投与量にて、連帯的な治療的有
効量で別々に又は固定的な組み合わせとして投与されてもよい。本発明の一実施形態にお
いて、本発明の固定的な組み合わせは、本発明の式（Ｉ）若しくは（Ｉ−Ｓ）の化合物又
は製剤の乾燥造粒物と、他の治療薬（１種又は複数）の乾燥造粒物とを混合し、該混合物
を、所望のサイズ、形状、色、若しくは他の特徴を有するカプセル中に満たし、又は圧縮
して錠剤を形成することにより調製され得る。
【０１２１】
Ｅ）製剤の製造
所定の実施形態において、本発明の製剤は、薬物化合物とバイオアベイラビリティ−促
進剤との混合物を作製することにより調製される。したがって、これらの構成成分を液体
溶媒に溶解した後、溶媒を除去することは、該調製を最も直接に達成し得る。よって、更
なる態様から見れば、本発明は医薬組成物の調製方法を提供し、前記方法は、薬物化合物
と薬学的に許容し得る賦形剤とを溶媒に溶解する工程と、得られた溶液から溶媒を除去す
る工程と、場合により、得られた生成物を所望の形状に形成する工程と、場合により、得
られた生成物を生理学的に耐容性のあるコーティング材料でコーティングする工程と、を
含む。
【０１２２】
本明細書に示した実施形態による剤形は、標準的な技術により製造されることが好まし
い。例えば、剤形は、湿式造粒法により製造されてもよい。湿式造粒法では、薬物及び担
体は、造粒流体としての水性溶媒又は変性無水エタノール等の有機溶媒を使用してブレン
ドされる。残りの成分は、上述した溶媒等の造粒流体の一部に溶解されてもよく、後に調
製されたこの湿潤ブレンドを、ブレンダ内での連続混合を用いて薬物ブレンドにゆっくり
と添加する。湿潤ブレンドが製造されるまで造粒流体を添加し、次いで予め設定したスク
リーンにより湿潤ブレンド塊に力を加え造粒し、流動床乾燥機で乾燥させる。次いで、乾
燥させた顆粒の大きさを整える。次に、ステアリン酸マグネシウム又は他の好適な潤滑剤
及び他の賦形剤材料を薬物造粒物に添加し、この造粒物を、ジャーミルで混合したミリン
グジャーサンドに１０分にわたって注入する。組成物は、例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ（登録
商標）プレス機又はＫｏｒｓｃｈ  ＬＣＴプレス機で一層へとプレスされる。三層コアの
場合、薬物層組成物の顆粒又は粉末、及び圧力（push）層組成物を、適切な大きさのダイ
内に連続して配置し、最初の二層のそれぞれに中間圧縮工程が適用され、次いで最後の層
がダイに加えられた後、最後の圧縮工程が適用されて三層コアを形成する。中間圧縮は、
典型的には、約５０〜１００ニュートンの力の下で行われる。最終段階の圧縮は、典型的
には、３５００ニュートン以上、多くの場合、３５００〜５０００ニュートンの力で行わ
れる。圧縮されたコアは乾燥コータープレス、例えばＫｉｌｉａｎ（登録商標）Ｄｒｙ  
Ｃｏａｔｅｒｐｒｅｓｓに供給され、続いて、本明細書に記載した壁材料でコーティング
される。
【０１２３】
パンコーティングが都合よく使用されて、完全な剤形を提供し得る。パンコーティング
システムでは、内部壁又は外部壁用の壁形成組成物を、場合によって、回転パン内での混
転を伴って、適切な壁組成物を連続的に圧縮コア上に噴霧することにより堆積され得る。
工業規模で利用可能なことから、パンコーターが使用される。圧縮コアのコーティングに
は他の技術を使用してもよい。コーティング後、強制対流式オーブン又は温度及び湿度制
御オーブン内で壁を乾燥して、製造時に使用された溶媒を剤形から解放する。乾燥条件は
、利用可能な装置、周囲条件、溶媒、コーティング、コーティング厚等に基づいて従来通
り選択されるであろう。
【０１２４】
他のコーティング法を用いることもできる。例えば、１つの代替的な方法はエアサスペ
ンジョン法（air-suspension procedure）を使用する。この方法は、コーティングがコア
に適用されるまで、圧縮コアを気流中にて浮遊及び混転させることからなる。エアサスペ
ンジョン法は、米国特許第２，７９９，２４１号；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．
，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．４５１〜４５９（１９５９）；及び同書、Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．
８２〜８４（１９６０）に記載されている。剤形はまた、例えば壁形成材料用の共溶媒と
しての二塩化メチレンメタノールを使用して、Ｗｕｒｓｔｅｒ（登録商標）エアサスペン
ジョンコーターによりコーティングされてもよい。Ａｅｒｏｍａｔｉｃ（登録商標）エア
サスペンジョンコーターは、共溶媒を用いて使用することができる。
【０１２５】
別の実施形態では、薬物層に含まれる薬物及び他の成分は、ブレンドされ、固体層にプ
レスされる。この層は、該層が剤形中に占める領域の内部寸法に対応する寸法を所有し、
圧力層が含まれる場合、圧力層に対応する寸法も所有して、圧力層に接触配置を形成する
。薬物及び他の成分はまた、溶媒と共にブレンドされ、ボールミリング、圧延、撹拌又は
ロールミリング等の従来の方法により固体又は半固体形態に混合された後、予め選択され
た形状にプレスされてもよい。次いで、本明細書に記載した内部壁材料及び半透性壁材料
を、圧縮コアにコーティングしてもよい。
【０１２６】
使用し得る他の製造方法は、粉末化成分を流動床造粒機内でブレンドする工程を含む。
粉末化成分を造粒機内で乾燥ブレンドした後、例えば、ポリビニルピロリドン水溶液とい
った造粒流体を粉末に噴霧する。次いで、コーティングされた粉末を造粒機内で乾燥する
。このプロセスは、造粒流体を添加しつつ、造粒機中に存在する全ての材料から造粒する
。顆粒を乾燥させた後、潤滑剤（ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム等）を、ブ
レンダ（例えば、Ｖブレンダ又はトートブレンダ）を用いて混合して造粒物とする。次い
で顆粒をプレスし、上記の方法でコーティングする。
【０１２７】
剤形構成成分の製造に好適な代表的な溶媒は、系で使用する材料に悪影響を与えること
のない水性溶媒又は不活性な有機溶媒を含む。溶媒には、水溶媒、アルコール、ケトン、
エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶剤、脂環式化合物、芳香族、複素環
溶媒及びこれらの混合物からなる群から選択される部類が広範に含まれる。典型的な溶媒
としては、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブ
チル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎヘキサン、ｎ−ヘプタン、エ
チレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩
化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、テトラクロリデンニトロエタンカーボ
ン（carbon tetrachloridenitroethane）、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチル
エーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエ
ン、ナフタ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウム
、塩化カルシウム等の無機塩を含有している水溶媒、並びにアセトン及び水、アセトン及
びメタノール、アセトン及びエチルアルコール、二塩化メチレン及びメタノール、並びに
二塩化エチレン及びメタノール等のこれらの混合物が挙げられる。
【０１２８】
本発明のための例示的な液体担体としては、親油性溶媒（例えば、油及び脂質）、界面
活性剤、及び親水性溶媒が挙げられる。例示的な親油性溶媒としては、例えば、Ｃａｐｍ
ｕｌ  ＰＧ−８、Ｃａｐｒｏｌ  ＭＰＧＯ、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０、Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌ
ｅｉｑｕｅ  ＣＣ４９７、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｌａｂｒａｆａｃ  ＰＧ、Ｎ−デシル
アルコール、Ｃａｐｒｏｌ  １０Ｇ１０Ｏ、オレイン酸、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ  
３５−１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、ラウリルア
ルコール、Ｃａｐｔｅｘ  ３５５ＥＰ、Ｃａｐｔｅｘ  ５００、カプリル酸（Capylic）
／カプリン酸（Caplic）トリグリセリド、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｃａｐｒｏｌ  ＥＴ、Ｌａｂｒ
ａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ、Ｌａｂｒａｆａｃ  ＣＣ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２０  １
９４４  ＣＳ、Ｃａｐｔｅｘ  ８２７７、Ｍｙｖａｃｅｔ  ９−４５、ミリスチン酸イソ
プロピル（Isopropyl Nyristate）、Ｃａｐｒｏｌ  ＰＧＥ  ８６０、オリーブ油、Ｐｌ
ｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ、ピーナツ油、Ｃａｐｔｅｘ  ３００  Ｌｏｗ  Ｃ６、及びカ
プリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
例示的な界面活性剤としては、例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、クレモフォア（等級Ｅ
Ｌ、ＥＬ−Ｐ、及びＲＨ４０）、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ツイーン（等級２０、６０、８０）
、プルロニック（等級Ｌ−３１、Ｌ−３５、Ｌ−４２、Ｌ−６４、及びＬ−１２１）、Ａ
ｃｃｏｎｏｎ  Ｓ−３５、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５、及びスパン（等級２０、及び８
０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
例示的な親水性溶媒としては、例えば、イソソルビドジメチルエーテル、ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ等級３００、４００、６００、３０００、４０００、６０００及び８
０００）及びプロピレングリコール（ＰＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
一般に、得られた生成物が次いで容易に成形できることから、本質的に完全な溶媒除去
が好ましいであろう。成形は、溶液の噴霧乾燥（による微粒子形態の生成物の提供）、鋳
型内に配置された溶液からの溶媒の蒸発、成型（例えば射出成型）、押出等により達成す
ることができる。一般に、生成物は熱い時に形成され、冷却により固化され得る。成形生
成物は同様に、蒸発によって、又は加熱された塊をプレート上に注ぎ、溶媒を蒸発除去す
ることによって、フィルム又はシート形態で生成されてもよい。
【０１３２】
Ｆ）製剤実施例
下記の製剤実施例は説明目的に限定され、本発明の範囲をいかなる意味でも制限するも
のではない。表１．１〜１．６に列挙した成分と、以下の手順とを用いて錠剤を調製した
。
【０１３３】
以下の表１．１〜１．６の実施例において、例示的な化合物、無水ラクトース、微結晶
セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを篩にかけ、流動床内に配置した。
【０１３４】
ヒドロキシプロピルセルロースと精製水を混合して、造粒溶液を調製した。
【０１３５】
造粒溶液を流動床内に噴霧して、乾燥成分を造粒した。
【０１３６】
造粒溶液が枯渇した際、造粒物を流動床内で乾燥させた。
【０１３７】
適切な篩が装着された好適なミルに、乾燥顆粒を通過させた。
【０１３８】
粉砕された造粒物を適切なブレンダ内に配置し、篩にかけたステアリン酸マグネシウム
と一緒にした。
【０１３９】
混合物を適切な時間中、ブレンドした。
【０１４０】
好適なロータリー打錠機を使用して、最終的なブレンドを錠剤に圧縮した。
【０１４１】
フィルムコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ）を使用した場合、フィルムコー
ティング粉末を精製水と混合して、フィルム−コーティング懸濁液を得た。
【０１４２】
錠剤を好適なコーティングパン内でフィルムコートし、乾燥した。
【０１４３】
【表１】
2016147866.tif 000004
1  １００ｍｇの１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−
フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）と等価な半水和物の量
【０１４４】
【表２】
2016147866.tif 000005
1  ２５ｍｇの１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）と等価な半水和物の量
【０１４５】
【表３】
2016147866.tif 000006
1  ２００ｍｇの１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−
フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）と等価な半水和物の量
【０１４６】
【表４】
2016147866.tif 000007
1  ５０ｍｇの１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フ
ルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）と等価な半水和物の量
【０１４７】
【表５】
2016147866.tif 000008
1  ３００ｍｇの１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−
フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）と等価な半水和物の量
2  錠剤をＯｐａｄｒｙ  ＩＩで３重量％増量までコーティングする
【０１４８】
【表６】
2016147866.tif 000009
1  １００ｍｇの１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−
フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）と等価な半水和物の量
2  錠剤をＯｐａｄｒｙ  ＩＩで４重量％増量までコーティングする
【０１４９】
Ｇ）生物学的実施例
犬の試験からのインビボでの薬物動態学データ
犬における１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオ
ロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）の暴露を、様々な経口投与可能な製剤を
使用して比較した。用量投与時の体重８．０〜１０．０ｋｇの、良好な全身の健康を有し
た１１匹の雄のビーグル犬を、この試験用に選択した。犬をそれらの重量に従って３つの
グループに配置した。一晩の絶食後、各犬は、単一の経口懸濁液剤形又は錠剤剤形のいず
れかを受容した。全体で薬物化合物１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３
−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）の３種の剤形：５
ｍｇ／ｍＬナノ懸濁液、１００ｍｇ錠剤製剤及び２５ｍｇ錠剤製剤が投与された。グルー
プ１の３匹の絶食犬は、２０ｍＬの５ｍｇ／ｍＬナノ懸濁液を受容し；グループ２に割り
当てられた４匹の絶食犬は、１００ｍｇ錠剤製剤（１錠剤／犬；成分は表１．１に列挙）
を受容し；グループ３に割り当てられた４匹の絶食犬は、２５ｍｇ錠剤製剤（４錠剤／犬
；成分は表１．２に列挙）を受容した。
【０１５０】
各投与後、犬は１０ｍＬの水道水を受容して、用量全部の送達を確実にした。最初の投
与から０、０．５、１、２、４、８、２４及び４８時間後、頸静脈穿刺又は他の好適な部
位を介して約３ｍＬの血液試料をＫ2  ＥＤＴＡ管内に収集し、湿潤氷上に配置した。遠
心分離により血漿を回収し、−２０℃で凍結した。白色光からの保護のために全試料をア
ンバーバイアル内に配置し、収集から２時間以内に処理した。
【０１５１】
血漿試料を、液体クロマトグラフィー−三連四重極質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッ
セイ手順を使用して、定量下限５０ｎｇ／ｍＬを用いて、薬物化合物１−（β−Ｄ−グル
コピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチ
ル］ベンゼン）の血漿濃度に関して分析した。血漿濃度データを、Ｗａｔｓｏｎ（商標）
ＬＩＭＳコンピュータシステムに電子的に転送した。Ｗａｔｓｏｎ（商標）システムは、
定量下限を下回る濃度に０．００値を割り当てる。
【０１５２】
【表７】
2016147866.tif 000010
【０１５３】
この試験で対照として使用したナノ懸濁液は、重量百分率で測定して０．５％のＭｅｔ
ｈｏｃｅｌ（登録商標）懸濁液を含んでいた。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）は、高い粘
度を有し、懸濁液用の増粘剤として使用されているヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＨＰＭＣ）ポリマーである。薬物濃度は、懸濁液の容積１ｍＬ当たり５ｍｇの薬物であ
った。全体で２０ｍＬの懸濁液が、ナノ懸濁液グループの各犬に投与された。
【０１５４】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を有効化し
たコンピュータプログラムを使用して、薬物化合物１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−
４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）の
血漿濃度の薬物動態解析を行って、最大血漿濃度（Ｃmax）、最大血漿濃度までの時間（
ｔmax）、無限時間に外挿した血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣinf及びＡＵＣ0〜48h）
、終末半減期（ｔ1/2）、及び血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）を決定した。
【０１５５】
【表８】
2016147866.tif 000011
【０１５６】
雄のビーグル犬に対する化合物の５ｍｇ／ｍＬナノ懸濁液の単一の２０ｍＬ経口用量の
後、化合物の吸収は１．１７時間の平均ｔmax値に基づき急速であり、その消失は９．２
３時間の平均ｔ1/2値に基づき緩徐であった。化合物の１００ｍｇ錠剤製剤の単一の経口
用量又は２５ｍｇ錠剤製剤の４用量の投与は、それぞれ２．２５時間及び３．５０時間の
平均ｔmax値で示されるように、化合物の遅延吸収を示した。
【０１５７】
それにも係わらず、両方の錠剤製剤の投与後の化合物の消失は、それぞれ９．１３時間
及び９．９７時間の平均ｔ1/2値により緩徐なままであった。１ｍｇ／ｋｇに正規化され
た平均血漿薬物動態パラメーターに基づいて、１００ｍｇ錠剤製剤の１用量と、２５ｍｇ
錠剤製剤の４用量との経口投与後の化合物の最大血漿濃度（Ｃmax）は、５ｍｇ／ｍＬナ
ノ懸濁液と比較して高かった（図１Ａ  ＆  Ｂ）。
【０１５８】
更に、１００ｍｇ錠剤製剤又は２５ｍｇ錠剤製剤の化合物の投与後の、ＡＵＣinfによ
り示されるバイオアベイラビリティは、５ｍｇ／ｍＬナノ懸濁液の投与後よりも高かった
。
【０１５９】
ヒト試験からのインビボでの薬物動態学データ
健康なヒト対象は、食後及び／又は絶食条件下で、薬物化合物１−（β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］
ベンゼン）の３つの異なる用量レベルで、液体ナノ懸濁液又は錠剤製剤の単一の経口用量
を受容した。３つの用量レベルは、２５ｍｇ（代表的な製剤は、表１．２に列挙）、２０
０ｍｇ（代表的な製剤は、表１．３に列挙）及び４００ｍｇの薬物化合物を含んでいた。
特に、４００ｍｇ錠剤用量は、２００ｍｇ錠剤製剤の２用量の投与により達成された。
【０１６０】
絶食及び食後条件下での２００ｍｇ錠剤製剤、及び４０ｍＬの５ｍｇ／ｍＬ液体ナノ懸
濁液（食後条件）の経口投与後の化合物の平均血漿濃度プロファイルを、図２に示す。錠
剤製剤に対するナノ懸濁液に関して同様のプロファイルを用量２５ｍｇ及び４００ｍｇで
得た。
【０１６１】
表４に示すように、食後条件下での２５及び２００ｍｇ用量の後、化合物の最大血漿濃
度（ｔmax）までの平均時間は、錠剤製剤のおよそ１〜１．５時間に対して、ナノ懸濁液
では４時間であった。４００ｍｇ用量レベルでは、平均ｔmaxは、２００ｍｇ錠剤製剤の
２用量のおよそ１．７５時間に対して、ナノ懸濁液の場合は２．２５時間であった。
【０１６２】
食後条件下での全用量（２５ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ）において、平均Ｃmaxは
、錠剤製剤と比較してナノ懸濁液製剤でより低かった。
【０１６３】
２５及び２００ｍｇ用量の錠剤製剤の投与後、平均Ｃmaxは、食後条件下と比較して絶
食条件下でより高かった。全用量（２５ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇ）において、食
後又は絶食中（２５ｍｇ及び２００ｍｇ錠剤製剤のみ）条件下で、化合物の平均ＡＵＣin
f値は同等であった。
【０１６４】
【表９】
2016147866.tif 000012
【０１６５】
これらのデータは、食物が、薬物化合物に対するバイオアベイラビリティの高さに有意
な効果を有さなかったが、Ｃmaxの低下とｔmaxにおける遅延とにより証明されるように、
吸収速度を低下させたことを示唆する。
【０１６６】
４００ｍｇ用量（２×２００ｍｇ錠剤）における錠剤投与後、食事時間の変更（朝食３
０分前の投与に対する朝食１０分前の投与）は、ｔmax、ｔ1/2、Ｃmax、又はＡＵＣ∞に
影響を与えるように思われなかった。
【０１６７】
製剤及び食物摂取に係わらず、全用量レジメンに関して、薬物化合物の平均ｔ1/2は、
約８〜約１２ｈの範囲であった。
【図１Ａ】
2016147866.tif 000016
【図１Ｂ】
2016147866.tif 000017
【図２】
2016147866.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成28年3月18日(2016.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）約４０重量％〜約６０重量％の範囲内の量で存在する１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）約３０重量％〜約５０重量％の範囲内の量で存在する、微結晶セルロースとラクトースとの組み合わせを含む希釈剤又は充填剤と、
（ｃ）約３重量％〜約１０重量％の範囲内の量のクロスカルメロースナトリウムと、
（ｄ）約０．５重量％〜約５重量％の範囲内の量のヒドロキシプロピルセルロースと、
（ｅ）約０．５重量％〜約２重量％の範囲内の量のステアリン酸マグネシウムと、を含有する経口投与可能な医薬錠剤であって、
上記重量％が、前記錠剤の重量に基づく、医薬錠剤。
【請求項２】
前記化合物が１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）半水和物である、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項３】
前記化合物が、約２５ｍｇ〜約６００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項４】
前記化合物が、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項５】
前記化合物が、約１００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項６】
前記化合物が、約３００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項７】
ナトリウム依存性グルコース輸送体仲介疾患を処置するのに使用するための請求項１に記載の医薬錠剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
製剤及び食物摂取に係わらず、全用量レジメンに関して、薬物化合物の平均ｔ1/2は、約８〜約１２ｈの範囲であった。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  （ａ）式（Ｉ）
【化３】
2016147866.tif 000019
（式中、
Ｒ1は、ハロ、シアノ、場合により置換された低級アルキル、又は場合により置換された低級アルコキシルであり、
Ｒ2は、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロシクリルである）の化合物、
又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）少なくとも１種の希釈剤又は充填剤と、
（ｃ）場合により少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｄ）場合により少なくとも１種の結合剤と、
（ｅ）場合により少なくとも１種の滑沢剤と、を含有する経口投与可能な医薬製剤であって、
前記式（Ｉ）の化合物が、約１重量％〜約８０重量％の範囲内の量で存在し、
前記希釈剤又は充填剤が、約１０重量％〜約９５重量％の範囲内の量で存在し、
前記崩壊剤が、存在する場合、約０．１重量％〜約２０重量％の範囲内の量で存在し、
前記結合剤が、存在する場合、約０．１重量％〜約２０重量％の範囲内の量で存在し、
前記滑沢剤が、存在する場合、約０．１重量％〜約５重量％の範囲内の量で存在し、上記の全ての重量％が、前記製剤の重量に基づく、医薬製剤。
［２］  Ｒ1が、ハロゲン原子、又は低級アルキル基であり、
Ｒ2が、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニルである、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］  式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−Ｓ）：
【化４】
2016147866.tif 000020
の化合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩である、上記［１］に記載の医薬組成物。
［４］  前記化合物が、約２５ｍｇ〜約６００ｍｇの量で存在する、上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］  前記化合物が、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在する、上記［３］に記載の医薬組成物。
［６］  前記化合物が、約１００ｍｇの量で存在する、上記［３］に記載の医薬組成物。
［７］  前記化合物が、約３００ｍｇの量で存在する、上記［３］に記載の医薬組成物。
［８］  前記化合物が１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）半水和物である、上記［１］に記載の医薬組成物。
［９］  前記製剤が錠剤である、上記［１］に記載の医薬組成物。
［１０］  ナトリウム依存性グルコース輸送体仲介疾患の処置方法であって、前記処置を必要とする患者に、上記［３］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１１］  前記化合物が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの用量で１日１回投与される、上記［１０］に記載の方法。
［１２］  前記化合物が約１００ｍｇ／日の用量で投与される、上記［１０］に記載の方法。
［１３］  前記化合物が約３００ｍｇ／日の用量で投与される、上記［１０］に記載の方法。
［１４］  （ａ）約４０重量％〜約６０重量％の範囲内の量で存在する、式（Ｉ−Ｓ）
【化５】
2016147866.tif 000021
の化合物、又はそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩と、
（ｂ）約３０重量％〜約５０重量％の範囲内の量で存在する少なくとも１種の希釈剤又は充填剤と、
（ｃ）約３重量％〜約１０重量％の範囲内の量で存在する少なくとも１種の崩壊剤と、  （ｄ）約０．５重量％〜約５重量％の範囲内の量で存在する少なくとも１種の結合剤と、
（ｅ）約０．５重量％〜約２重量％の範囲内の量で存在する少なくとも１種の滑沢剤と、を含有する経口投与可能な医薬製剤であって、
前記重量％が前記製剤の重量に基づく、医薬製剤。
［１５］  前記化合物が１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）半水和物である、上記［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］  前記製剤が錠剤である、上記［１４］に記載の医薬組成物。
［１７］  前記製剤が錠剤である、上記［１５］に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2016147866000001.pdf