(57)【要約】      （修正有）【課題】ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）活性を調整する、下記式で表される化合物を合成する方法。【解決手段】下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、プリン核の９Ｈの位置についている保護基を酸の存在下、好ましくは酸がＨＣｌの存在下で脱保護して前記化合物を製造する方法。（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン酸を出発原料に途中、２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミドを反応させ、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを合成し、プリン誘導体を反応させ、脱保護して、前記化合物を合成する方法。2016210781.tif 000170【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式V-Aの化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2016210781.tif 000157
（式中、
Bは、式IIの部分：
【化２】
2016210781.tif 000158
（式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル
であり；
qは、0又は1の整数であり；
R1は、水素、アルキル、又はハロであり；
R2は、アルキル又はハロである。）であり；
R3は、ハロであり；
R9は、水素、アルキル、又はヘテロシクロアルキルである。）。
【請求項２】
式V-A2の、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化３】
2016210781.tif 000159
。
【請求項３】
R3が-Fである、請求項1〜2のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
R3が-Clである、請求項1〜2のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R9が、-CH3又は-CH2CH3である、請求項1〜4のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Wcが、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-Cl、又は-Fの少なくとも1つで任意に置換されている、
フェニル又はシクロプロピルである、請求項1〜5のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
下記式の、請求項1〜6のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化４】
2016210781.tif 000160
。
【請求項８】
下記式の、請求項1〜6のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化５】
2016210781.tif 000161
。
【請求項９】
下記式の、請求項1〜6のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化６】
2016210781.tif 000162
。
【請求項１０】
下記式の、請求項1〜6のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化７】
2016210781.tif 000163
。
【請求項１１】
下記式の、請求項1〜6のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化８】
2016210781.tif 000164
。
【請求項１２】
前記化合物が、以下の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請
求項1記載の化合物：
【化９】
2016210781.tif 000165
2016210781.tif 000166
。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化１０】
2016210781.tif 000167
又は、その薬学的に許容される塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化１１】
2016210781.tif 000168
又は、その薬学的に許容される塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、55%より大きいエナンチオマー純度を有するS-エナンチオマーである、
請求項1又は13記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、80%より大きいエナンチオマー純度を有するS-エナンチオマーである、
請求項1又は13記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、90%より大きいエナンチオマー純度を有するS-エナンチオマーである、
請求項1又は13記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、95%より大きいエナンチオマー純度を有するS-エナンチオマーである、
請求項1又は13記載の化合物。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医
薬組成物。
【請求項２０】
請求項14記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
対象の癌を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか１項記載の化
合物、又はその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物の使用。
【請求項２２】
前記癌が、白血病又はリンパ腫である、請求項21記載の使用。
【請求項２３】
前記癌が、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼球内
黒色腫、口腔癌及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃 (stomach)癌、膵臓癌、膀
胱癌、乳癌、子宮頚癌、頭部癌、頸部癌、腎臓 (renal)癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵
巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科の癌、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、
AIDS-関連癌、カポジ肉腫、肥満細胞症、及びウイルス誘発性癌から選択される、請求項2
1記載の使用。
【請求項２４】
前記癌が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、T-系統急性リンパ性白血病
、慢性リンパ性白血病(CLL)、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、慢
性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、ヒトリンパ球向性ウ
イルス1型(HTLV-1)白血病、B-系統急性リンパ性白血病、及び肥満細胞癌から選択される
、請求項21記載の使用。
【請求項２５】
前記癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B-細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ
込み核細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)白血病/リンパ腫、成人T-
細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、AIDS-関
連リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、及び濾胞性リンパ
腫から選択される、請求項21記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬が、1以上の第2の治療薬又は放射線療法と組み合わせて使用される、請求項21
〜25のいずれか1項記載の使用。
【請求項２７】
前記第2の治療薬が化学療法剤である、請求項26記載の使用。
【請求項２８】
前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖
因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答修飾物質、抗ホ
ルモン剤、血管形成阻害薬、抗アンドロゲン薬、スルホン酸アルキル、アジリジン、エチ
レンイミン、メチルアメラミン(methylamelamine)、ナイトロジェンマスタード、ニトロ
ソ尿素(nitrosurea)、葉酸類似体、プリン類似体、葉酸補充物質、タキサン、抗エストロ
ゲン薬、LHRHアゴニスト、トリアゼン、白金含有化合物、ビンカアルカロイド、タキソイ
ド、エピポドフィリン、DHFR阻害薬、IMPデヒドロゲナーゼ阻害薬、リボヌクレオチドレ
ダクターゼ阻害薬、ウラシル類似体、シトシン類似体、ビタミンD3類似体、イソプレニル
化阻害薬、ドーパミン作用性神経毒、MDR阻害薬、Ca2+ATPアーゼ阻害薬、チロシンキナー
ゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、及びmTOR阻害薬から選択される、請求項27記載の使用
。
【請求項２９】
前記化学療法剤が、イマチニブ、ボルテゾミブ、ビカルタミド、アドリアマイシン、チ
オテパ、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコ
ン、メツレドーパ、ウレドーパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレン
ホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド  トリメチロロメラミン、クロランブ
シル、クロルナファジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロ
レタミンオキシド塩酸塩、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホス
ファミド、ウラシルマスタード、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニム
スチン；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレ
オマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カ
ルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、
６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビ
シン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマ
イシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ク
エラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、
ウベニメクス、ジノスタチンなどの抗生物質、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、デノ
プテリン、プテロプテリン、プテロプテリン、トリメトレキセート、アンシタビン、アザ
シチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシ
フルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、ドロモスタノロンプロピ
オネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド
、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド
、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキセート
、デホファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルホミチン、酢酸エリプチニウム、エ
トグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、
モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメト；ピラルビシン、ポドフィリ
ン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫＴＭ、ラゾキサン、シゾフィラン
、スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２’’−トリクロロト
リエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニト
ール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド(Ara-C)、パクリタキ
セル、ドセタキセル、レチノイン酸、エスペラマイシン、カペシタビン、４−ヒドロキシ
タモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリスト
ン、トレミフェン、フルタミド、ニルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、ゲムシタビン
、６−チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチ
ン、白金、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベ
ルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバ
ンドロネート、カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）、トポイソメラーゼ阻害薬RFS200
0、ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲスト
ロール、ロイプロリド  フルタミド、ベルトポルフィン(BPD-MA)、フタロシアニン、光増
感剤Pc4、デメトキシ-ヒポクレリンA(2BA-2-DMHA)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CC
NU)、トレオスルファン、テモゾロミド、オキサリプラチン、DHA-パクリタキセル、Taxop
rexin、PG-パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクス、CT-2103、XYOTAX、ANG1005
、パクリタキセル-EC-1、グルコース結合パクリタキセル、エトポシド、エトポシドホス
フェート、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン
、クリスナトール、マイトマイシンC、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、
エダトレキセート、チアゾフリン、リバビリン、EICAR、デフェロキサミン、5-フルオロ
ウラシル(5-FU)、ラチトレキセド、テガフール・ウラシル、シトシンアラビノシド、フル
ダラビン、メルカプトプリン  チオグアニン、EB1089、CB1093、KH1060、ロバスタチン、
1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン、スタウロスポリン、アクチノマイシンD、ブレ
オマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、
ピラルビシン、ゾルビシン、ベラパミル、タプシガルジン、サリドマイド、レナリドマイ
ド、アキシチニブ(AG013736)、ボスチニブ(SKI-606)、セジラニブ(RECENTINTM、AZD2171)
、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BMS-354825)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲ
フィチニブ(IRESSA(登録商標))、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、TYVERB(登録商標))、レ
スタウルチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、セ
マキサニブ(セマキシニブ、SU5416)、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、SU11248)、トセラ
ニブ(PALLADIA(登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、バタラニブ(PT
K787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商
標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、パニツム
マブ(VECTIBIX(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR
(登録商標))、エベロリムス(AFINITOR(登録商標))、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標))
、ゲムツズマブ、オゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標))、テムシロリムス(TORISEL(登録
商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブラクテート(TKI258、CHIR-258)、BIB
W2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869
、MP470、BIBF1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036
、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、及
び/又はXL228)、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、リダフォロリムス、AP23573(
Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(SanofiA
ventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)及びOSI-027(OSI)
、オブリメルセン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、プレドニゾロ
ン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、メトプテリン
、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、トラベクテジン、デ
ィスコデルモリド、及びヘキサメチルメラミン、又はそれらの薬学的に許容される塩から
なる群から選択される、請求項27記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬が、1以上の第2の治療薬又は放射線療法と組み合わせて使用され、該第2の治
療薬が、以下から選択される、請求項26記載の使用：
(i) IgE産生又は活性を阻害する薬剤
(ii) 抗炎症薬
(iii) 抗凝固剤
(iv) 生物学的療法剤
(v) 抗血管形成剤
(vi) 利尿薬、及び
(vii) ホルモン又は治療用ペプチド若しくはタンパク質。
【請求項３１】
(i) 前記IgE産生又は活性を阻害する薬剤が、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-
2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体
、TORC1阻害薬、TORC2阻害薬、抗-IgE抗体、オマリズマブ、及びTNX-901から選択される
か；
(ii) 前記抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメ
タシン、ナブメトン、トルメチン、コルチコステロイド、プレドニゾン、クロロキン、及
びヒドロキシクロロキンから選択されるか；
(iii) 前記抗凝固剤が、アスピリン、ヘパリン、及びクマディンから選択されるか；
(iv) 前記生物学的療法剤が、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ
、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、GM-CSF、Herceptin(トラスツズマブ)、T-DM1、ベバ
シズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、及びトシツモマブから選択され
るか；
(v) 前記抗血管形成剤が、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノール
アミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロ
ール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、又は(-)-4-ア
ミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベン
ゼンメタノールから選択されるか；
(vi) 前記利尿薬が、アミロリド、抗コリン作用薬、イプラトロピウム、アトロピン及び
オキシトロピウムから選択されるか；
(vii)前記ホルモン又は治療用ペプチド若しくはタンパク質が、コルチゾン、ヒドロコル
チゾン、プレドニゾロン、キサンチン、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシ
ンテオフィリネート、テオフィリン、インスリン及びグルカゴンから選択されるか；又は
(viii) 前記放射線療法が、体外照射療法、体内照射療法、内部照射療法、定位放射線照
射、全身性放射線療法、放射線治療及び恒久的又は一時的組織内近接照射療法から選択さ
れる；
請求項30記載の使用。
【請求項３２】
前記第2の治療薬が、治療用抗体である、請求項26記載の使用。
【請求項３３】
前記治療用抗体が、抗CD20抗体である、請求項32記載の使用。
【請求項３４】
前記治療用抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、ト
シツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブから選択される、請求項
32記載の使用。
【請求項３５】
癌の治療において使用するための医薬の製造のための、請求項13記載の化合物若しくは
その薬学的に許容される塩、又は請求項13記載の化合物若しくはその薬学的に許容される
塩を含む組成物の使用。
【請求項３６】
癌の治療において使用するための医薬の製造のための、請求項14記載の化合物若しくは
その薬学的に許容される塩、又は請求項14記載の化合物若しくはその薬学的に許容される
塩を含む組成物の使用。
【請求項３７】
前記癌が、白血病又はリンパ腫である、請求項35又は36記載の使用。
【請求項３８】
前記癌が、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼球内
黒色腫、口腔癌及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃 (stomach)癌、膵臓癌、膀
胱癌、乳癌、子宮頚癌、頭部癌、頸部癌、腎臓 (renal)癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵
巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科の癌、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、
AIDS-関連癌、カポジ肉腫、肥満細胞症、及びウイルス誘発性癌から選択される、請求項3
5又は36記載の使用。
【請求項３９】
前記癌が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、T-系統急性リンパ性白血病
、慢性リンパ性白血病(CLL)、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、慢
性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、ヒトリンパ球向性ウ
イルス1型(HTLV-1)白血病、B-系統急性リンパ性白血病、及び肥満細胞癌から選択される
、請求項35又は36記載の使用。
【請求項４０】
前記癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B-細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ
込み核細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)白血病/リンパ腫、成人T-
細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、AIDS-関
連リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、及び濾胞性リンパ
腫から選択される、請求項35又は36記載の使用。
【請求項４１】
前記白血病が、慢性リンパ性白血病である、請求項37記載の使用。
【請求項４２】
前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項37記載の使用。
【請求項４３】
前記リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項37記載の使用。
【請求項４４】
前記リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫である、請求項37記載の使用。
【請求項４５】
前記リンパ腫が、成人T細胞リンパ腫である、請求項37記載の使用。
【請求項４６】
前記医薬が、1以上の第2の治療薬又は放射線療法と組み合わせて使用される、請求項35
〜45のいずれか1項記載の使用。
【請求項４７】
前記第2の治療薬が化学療法剤である、請求項46記載の使用。
【請求項４８】
前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖
因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答修飾物質、抗ホ
ルモン剤、血管形成阻害薬、抗アンドロゲン薬、スルホン酸アルキル、アジリジン、エチ
レンイミン、メチルアメラミン(methylamelamine)、ナイトロジェンマスタード、ニトロ
ソ尿素(nitrosurea)、葉酸類似体、プリン類似体、葉酸補充物質、タキサン、抗エストロ
ゲン薬、LHRHアゴニスト、トリアゼン、白金含有化合物、ビンカアルカロイド、タキソイ
ド、エピポドフィリン、DHFR阻害薬、IMPデヒドロゲナーゼ阻害薬、リボヌクレオチドレ
ダクターゼ阻害薬、ウラシル類似体、シトシン類似体、ビタミンD3類似体、イソプレニル
化阻害薬、ドーパミン作用性神経毒、MDR阻害薬、Ca2+ATPアーゼ阻害薬、チロシンキナー
ゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、及びmTOR阻害薬から選択される、請求項47記載の使用
。
【請求項４９】
前記化学療法剤が、イマチニブ、ボルテゾミブ、ビカルタミド、アドリアマイシン、チ
オテパ、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコ
ン、メツレドーパ、ウレドーパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレン
ホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド  トリメチロロメラミン、クロランブ
シル、クロルナファジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロ
レタミンオキシド塩酸塩、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホス
ファミド、ウラシルマスタード、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニム
スチン；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレ
オマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カ
ルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、
６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビ
シン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマ
イシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ク
エラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、
ウベニメクス、ジノスタチンなどの抗生物質、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、デノ
プテリン、プテロプテリン、プテロプテリン、トリメトレキセート、アンシタビン、アザ
シチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシ
フルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、ドロモスタノロンプロピ
オネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド
、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド
、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキセート
、デホファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルホミチン、酢酸エリプチニウム、エ
トグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、
モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメト；ピラルビシン、ポドフィリ
ン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫＴＭ、ラゾキサン、シゾフィラン
、スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２’’−トリクロロト
リエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニト
ール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド(Ara-C)、パクリタキ
セル、ドセタキセル、レチノイン酸、エスペラマイシン、カペシタビン、４−ヒドロキシ
タモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリスト
ン、トレミフェン、フルタミド、ニルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、ゲムシタビン
、６−チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチ
ン、白金、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベ
ルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバ
ンドロネート、カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）、トポイソメラーゼ阻害薬RFS200
0、ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲスト
ロール、ロイプロリド  フルタミド、ベルトポルフィン(BPD-MA)、フタロシアニン、光増
感剤Pc4、デメトキシ-ヒポクレリンA(2BA-2-DMHA)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CC
NU)、トレオスルファン、テモゾロミド、オキサリプラチン、DHA-パクリタキセル、Taxop
rexin、PG-パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクス、CT-2103、XYOTAX、ANG1005
、パクリタキセル-EC-1、グルコース結合パクリタキセル、エトポシド、エトポシドホス
フェート、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン
、クリスナトール、マイトマイシンC、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、
エダトレキセート、チアゾフリン、リバビリン、EICAR、デフェロキサミン、5-フルオロ
ウラシル(5-FU)、ラチトレキセド、テガフール・ウラシル、シトシンアラビノシド、フル
ダラビン、メルカプトプリン  チオグアニン、EB1089、CB1093、KH1060、ロバスタチン、
1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン、スタウロスポリン、アクチノマイシンD、ブレ
オマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、
ピラルビシン、ゾルビシン、ベラパミル、タプシガルジン、サリドマイド、レナリドマイ
ド、アキシチニブ(AG013736)、ボスチニブ(SKI-606)、セジラニブ(RECENTINTM、AZD2171)
、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BMS-354825)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲ
フィチニブ(IRESSA(登録商標))、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、TYVERB(登録商標))、レ
スタウルチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、セ
マキサニブ(セマキシニブ、SU5416)、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、SU11248)、トセラ
ニブ(PALLADIA(登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、バタラニブ(PT
K787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商
標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、パニツム
マブ(VECTIBIX(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR
(登録商標))、エベロリムス(AFINITOR(登録商標))、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標))
、ゲムツズマブ、オゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標))、テムシロリムス(TORISEL(登録
商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブラクテート(TKI258、CHIR-258)、BIB
W2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869
、MP470、BIBF1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036
、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、及
び/又はXL228)、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、リダフォロリムス、AP23573(
Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(SanofiA
ventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)及びOSI-027(OSI)
、オブリメルセン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、プレドニゾロ
ン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、メトプテリン
、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、トラベクテジン、デ
ィスコデルモリド、及びヘキサメチルメラミン、又はそれらの薬学的に許容される塩から
なる群から選択される、請求項47記載の使用。
【請求項５０】
前記医薬が、1以上の第2の治療薬又は放射線療法と組み合わせて使用され、前記第2の
治療薬が、以下から選択される、請求項46記載の使用：
(i) IgE産生又は活性を阻害する薬剤
(ii) 抗炎症薬
(iii) 抗凝固剤
(iv) 生物学的療法剤
(v) 抗血管形成剤
(vi) 利尿薬、及び
(vii) ホルモン又は治療用ペプチド若しくはタンパク質。
【請求項５１】
(i) 前記IgE産生又は活性を阻害する薬剤が、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-
2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体
、TORC1阻害薬、TORC2阻害薬、抗-IgE抗体、オマリズマブ、及びTNX-901から選択される
か；
(ii) 前記抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメ
タシン、ナブメトン、トルメチン、コルチコステロイド、プレドニゾン、クロロキン、及
びヒドロキシクロロキンから選択されるか；
(iii) 前記抗凝固剤が、アスピリン、ヘパリン、及びクマディンから選択されるか；
(iv) 前記生物学的療法剤が、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ
、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、GM-CSF、Herceptin(トラスツズマブ)、T-DM1、ベバ
シズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、及びトシツモマブから選択され
るか；
(v) 前記抗血管形成剤が、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノール
アミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロ
ール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、又は(-)-4-ア
ミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベン
ゼンメタノールから選択されるか；
(vi) 前記利尿薬が、アミロリド、抗コリン作用薬、イプラトロピウム、アトロピン及び
オキシトロピウムから選択されるか；
(vii)前記ホルモン又は治療用ペプチド若しくはタンパク質が、コルチゾン、ヒドロコル
チゾン、プレドニゾロン、キサンチン、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシ
ンテオフィリネート、テオフィリン、インスリン及びグルカゴンから選択されるか；又は
(viii) 前記放射線療法が、体外照射療法、体内照射療法、内部照射療法、定位放射線照
射、全身性放射線療法、放射線治療及び恒久的又は一時的組織内近接照射療法から選択さ
れる；
請求項50記載の使用。
【請求項５２】
前記第2の治療薬が、治療用抗体である、請求項46記載の使用。
【請求項５３】
前記治療用抗体が、抗CD20抗体である、請求項52記載の使用。
【請求項５４】
前記治療用抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、ト
シツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブから選択される、請求項
52記載の使用。
【請求項５５】
前記治療用抗体が、リツキシマブである、請求項54記載の使用。
【請求項５６】
前記化学療法剤が、ナイトロジェンマスタードである、請求項47記載の使用。
【請求項５７】
前記化学療法剤が、クロラムブシルである、請求項47記載の使用。
【請求項５８】
細胞におけるホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3キナーゼ)の阻害において使
用するための医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物、その薬学的
に許容される塩、又は請求項19及び20のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
【請求項５９】
下記式の化合物：
【化１２】
2016210781.tif 000169
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、それぞれが２００８年１月４日に出願された米国特許仮出願第６１／００９
，９７１号、２００８年９月２６日に出願された米国特許仮出願第６１／１９４，２９４
号および２００８年１２月５日に出願された米国特許仮出願第６１／２０１，１４６号の
利益を主張する、２００９年１月５日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／０００３
８および２００９年１月５日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／０００４２と部分
的に継続する、２００９年７月１５日に出願された米国特許出願公開第１２／５０３，７
７６号の利益を主張する。上記に参照された特許出願はすべて、参照によりあらゆる目的
のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
細胞の活性は、細胞内事象を刺激または阻害する外部シグナルによって調節することが
できる。刺激性または阻害性シグナルが、細胞内におよび細胞内で伝達されて細胞内反応
を誘発する過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年にわたり、シグナル伝達事象の
カスケードが解明され、様々な生物学的反応において中心的な役割を担うことが見出され
ている。シグナル伝達経路の様々な成分の欠陥は、多くの形態の癌、炎症性障害、代謝性
障害、血管および神経疾患を含む膨大な数の疾患の原因であることが見出されている。（
非特許文献１）。
【０００３】
キナーゼは重要なシグナル伝達分子の一種である。キナーゼは、一般に、プロテインキ
ナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、数種のキナーゼは二重の特異性を示す
。プロテインキナーゼは、他のタンパク質および／またはそれら自体をリン酸化する（す
なわち、自己リン酸化）酵素である。プロテインキナーゼは、一般に、それらの基質利用
に基づいて主な３つの群、すなわち主にチロシン残基で基質をリン酸化するチロシンキナ
ーゼ（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａ
ｂｌ）、主にセリンおよび／またはトレオニン残基で基質をリン酸化するセリン／トレオ
ニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、
Ａｋｔ）、ならびにチロシン、セリンおよび／またはトレオニン残基で基質をリン酸化す
る二重特異性キナーゼに分類することができる。
【０００４】
脂質キナーゼは脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素ならびに結果とし
て得られたリン酸化脂質および脂質由来の生物活性有機分子は、細胞の増殖、遊走、接着
および分化を含む多くの異なる生理学的過程において役割を担っている。数種の脂質キナ
ーゼは膜結合性であり、細胞膜に含まれている、または、それに結合している脂質のリン
酸化を触媒する。そのような酵素の例には、ホスホイノシチド（複数可）キナーゼ（ＰＩ
３−キナーゼ、ＰＩ４−キナーゼなどの）、ジアシルグリセロールキナーゼおよびスフィ
ンゴシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒトの癌において最
も高度に変異した系の１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ヒトの他の多くの疾患にお
ける非常に重要な要素でもある。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、関
節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘
息、糖尿病性合併症に関連する障害、および急性冠不全症候群などの心臓血管系の炎症性
合併症を含む多くの病状に関与している。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチドの３’−ＯＨ基をリ
ン酸化する細胞内脂質キナーゼの、独特かつ保存されたファミリーの成員である。ＰＩ３
Ｋファミリーは、基質特異性、発現パターンおよび調節様式が明白に異なる１５種のキナ
ーゼを含む（Ｋａｔｓｏら、２００１年）。クラスＩのＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０
β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γ）は、一般に、チロシンキナーゼまたはＧタンパク質結
合受容体によって活性化されてＰＩＰ３を産生するが、これはＡｋｔ／ＰＤＫ１経路、ｍ
ＴＯＲ、ＴｅｃファミリーキナーゼおよびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅにおけるエフェ
クターなどの下流エフェクターに関与する。クラスＩＩおよびＩＩＩのＰＩ３−Ｋは、Ｐ
Ｉ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を介する細胞内輸送において非常に重要な役
割を担っている。ＰＩＫＫは、細胞増殖を制御する（ｍＴＯＲＣ１）、またはゲノムの完
全性をモニターする（ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫおよびｈＳｍｇ−１）プロテインキ
ナーゼである。
【０００７】
クラスＩのＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォームは、特に、幾つかの疾患および生物
学的過程に関与するとされている。ＰＩ３Ｋδは、主に、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、肥
満細胞、Ｂ細胞およびマクロファージなどの白血球を含む造血細胞内に発現する。ＰＩ３
Ｋδは、Ｔ細胞機能、Ｂ細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能および好中球活性な
どの哺乳動物の免疫系機能に一体的に関与している。免疫系機能におけるその一体的役割
により、ＰＩ３Ｋδは、アレルギー反応などの望ましくない免疫反応、炎症性疾患、炎症
媒介性血管形成、関節リウマチ、狼瘡などの自己免疫疾患、喘息、肺気腫および他の呼吸
器疾患に関連する幾つかの疾患にも関与している。免疫系機能に関与する他のクラスＩの
ＰＩ３ＫにはＰＩ３Ｋγが含まれるが、これは、白血球のシグナル伝達においてある役割
を担っており、炎症、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫疾患に関与するとされてい
る。
【０００８】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエーターには、Ａｋｔおよびラパマイシンの哺
乳動物標的（ｍＴＯＲ）が含まれる。Ａｋｔは、ＰＩＰ３と結合してＡｋｔキナーゼの活
性化をもたらすｐｌｃｋｓｔｒｉｎ相同（ＰＨ）ドメインを有する。Ａｋｔは多くの基質
をリン酸化し、多様な細胞反応のＰＩ３Ｋの中心的下流エファクターである。Ａｋｔの重
要な１つの機能は、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機構を介してｍＴＯＲの活性を増大さ
せることである。ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−ト
レオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動および生存を含む
多種多様な生物学的過程に関与するとされいる。ｍＴＯＲ経路の調節異常は、様々な種類
の癌において報告されている。ｍＴＯＲは、増殖因子および栄養シグナルを統合して、タ
ンパク質翻訳、栄養摂取、自食作用およびミトコンドリア機能を調節する多機能キナーゼ
である。
【０００９】
したがって、キナーゼ、特にＰＩ３Ｋは、薬物開発の主要な標的となる。薬物開発に適
したＰＩ３Ｋ阻害薬が、依然必要とされている。本発明はこの要求に対処し、新しいクラ
スのキナーゼ阻害薬を提供することによって関連する利点も提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｇａｅｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様において、本発明は、以下式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供
し、
【００１２】
【化１】
2016210781.tif 000002
式中、
Ｗｄは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、アルキルまたは、部分、式ＩＩ；
【００１３】
【化２】
2016210781.tif 000003
式中、Ｗｃはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルで
あり、また、ｑは、整数０、１、２、３、または４であるであり；
Ｘは、存在しない、または−（ＣＨ（Ｒ９））Ｚ−であり、また、ｚは整数１であり；
Ｙは、存在しない、または−Ｎ（Ｒ９）−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカ
ルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシまたはニトロであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、アルコキ
シ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シまたはニトロであり；また、
Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキ
ルである。
【００１４】
幾つかの実施形態において、Ｘは存在しない、または−（ＣＨ（Ｒ９））Ｚ−であり、
またｚは整数１である。幾つかの実施形態において、Ｘは存在しない。幾つかの実施形態
において、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ９））Ｚ−であり、また、ｚは整数１である。幾つかの実施
形態において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、または−ＣＨ（ＣＨ３）−で
ある。
【００１５】
幾つかの実施形態において、Ｙは存在しない、または−Ｎ（Ｒ９）−である。幾つかの
実施形態において、Ｙは存在しない。幾つかの実施形態において、Ｙは−Ｎ（Ｒ９）−で
ある。幾つかの実施形態において、Ｙは−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２
ＣＨ３）−である。
【００１６】
幾つかの実施形態において、Ｘは、存在しない、または−（ＣＨ（Ｒ９））２−であり
、ｚは整数１である。また、Ｙは存在しない、または、−Ｎ（Ｒ９）−である。特定の実
施形態において、Ｘは存在せず、かつＹはＮ−（Ｒ９）である。特定の実施形態において
、Ｙは存在せず、かつＸは−（ＣＨ（Ｒ９））Ｚ−である。ここで、ｚは整数１である。
特定の実施形態においては、ＸもＹも存在する。
【００１７】
例えば、ＸおよびＹの両方が存在する場合の式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において
、その場合、Ｙは−ＮＨ−である。（例えば、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ９））Ｚ−であり、かつ
、Ｙは−ＮＨ−である。）特定の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、かつ、Ｙは−ＮＨ−である。
【００１８】
ＸおよびＹの両方が存在する場合の式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｙは−Ｎ（
ＣＨ３）−である。（例えば、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ９））Ｚ−であり、かつ、Ｙは−Ｎ（Ｃ
Ｈ３）−である。）特定の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）
または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、かつ、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００１９】
ＸおよびＹの両方が存在する場合の式Ｉの化合物のさらに他の実施形態において、Ｙは
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。（例えば、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ９））Ｚ−であり、かつ、
Ｙは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。）特定の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、かつ、Ｙは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）
−である。
【００２０】
幾つかの実施形態において、基Ｘ−Ｙは、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ
Ｈ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＮＨ−または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−である。
【００２１】
幾つかの実施形態において、Ｗｄは、下記の、式ＩＩＩ （ａ）のピラゾロピリミジン
、または式ＩＩＩ （ｂ）、式ＩＩＩ（ｃ）または式ＩＩＩ（ｄ）のプリンである。
【００２２】
【化３】
2016210781.tif 000004
ここで、式ＩＩＩ （ｄ）のＲａ‘は、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カーボネート
、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、また
はヘテロシクロアルキルであり；式ＩＩＩ（ａ）のＲ１１はＨ、アルキル、ハロ、アミノ
、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、また式ＩＩＩ（ａ）、式ＩＩＩ（ｃ）
または式ＩＩＩ （ｄ）のＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つか
の実施形態において、Ｗｄは式ＩＩＩ（ａ）のピラゾロピリミジンであり、式中、Ｒ１１
は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、また
、Ｒ１２は、シアノ、アミノ、カルボン酸、またはアミドである。
【００２３】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＶの構造を有し：
【００２４】
【化４】
2016210781.tif 000005
式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシ
であり、また、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。］の構造を有する
。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＶ［式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、
ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、また、Ｒ１２は、シアノ
、アミノ、カルボン酸、またはアミドである。
【００２５】
式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１１はアミノである。式ＩＶの化合物
の幾つかの実施形態において、Ｒ１２はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリ
ール、アリール、またはヘテロシクロアルキルである。式ＩＶの化合物の幾つかの実施形
態において、Ｒ１２はシアノ、アミノ、カルボン酸、アミド、単環式ヘテロアリール、ま
たは二環式ヘテロアリールである。
【００２６】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、本化合物は式Ｖ：
【００２７】
【化５】
2016210781.tif 000006
の構造を有する。
【００２８】
式Ｖの実施形態の幾つかにおいて、ＮＲ９は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−またはＮ
（ＣＨ３）ＣＨ２−である。
【００２９】
式Ｉの実施形態の幾つかにおいて、本化合物は式ＶＩ：
【００３０】
【化６】
2016210781.tif 000007
の構造を有する。
【００３１】
式ＶＩの化合物の実施形態の幾つかにおいて、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃｌまたは−
Ｆであり、またＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素である。
【００３２】
式ＶＩの実施形態の幾つかにおいて、Ｂは、部分、式ＩＩ；
【００３３】
【化７】
2016210781.tif 000008
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキ
ルであり、またｑは、整数０、１、２、３、または４である。
【００３４】
本発明の別の態様において、式Ｉ−１の構造を有する化合物およびその薬学的に許容さ
れる塩が提供され：
【００３５】
【化８】
2016210781.tif 000009
式中、Ｂは、部分、式ＩＩであり、式中、Ｂ中のＷｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、また、ｑは、整数０、１、２、３、ま
たは４であり；
Ｘは、存在しない、または−（ＣＨ（Ｒ９））２−であり、また、ｚは整数１であり；
Ｙは、存在しない、または−Ｎ（Ｒ９）−であり；
Ｙが存在しない場合、Ｗｄは、
【００３６】
【化９】
2016210781.tif 000010
であり、
または、Ｙが存在する場合、Ｗｄは
【００３７】
【化１０】
2016210781.tif 000011
であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカ
ルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシまたはニトロであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り；
Ｒ９は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、シクロアルキルまたはヘテ
ロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏｏａｌｋｙｌ）であり；また、Ｒ１２は、Ｈ、
アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロア
ルキルまたはシクロアルキルである。
【００３８】
幾つかの実施形態において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物は式ＩＶ−Ａ：
【００３９】
【化１１】
2016210781.tif 000012
の構造を有する。式ＩＶ−Ａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１２は置換ベンゾ
キサゾールである。
【００４０】
幾つかの実施形態において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物は式Ｖ−Ａ：
【００４１】
【化１２】
2016210781.tif 000013
の構造を有する。
【００４２】
幾つかの実施形態において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物は、式ＩＶ−Ａまたは式Ｖ−
Ａの構造を有する。
【００４３】
幾つかの実施形態において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物は、式Ｖ−Ｂ：
【００４４】
【化１３】
2016210781.tif 000014
の構造を有する。
【００４５】
幾つかの実施形態において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物は式ＶＩ−Ａ：
【００４６】
【化１４】
2016210781.tif 000015
の構造を有する。
【００４７】
幾つかの実施形態において、式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物は、Ｂが、部分、式ＩＩの化
合物であり；
【００４８】
【化１５】
2016210781.tif 000016
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり；ｑは、整数０または１であり；Ｒ１は、水素、アルキルまたはハロであり；Ｒ２
は、アルキルまたはハロであり；また、Ｒ３が、水素、アルキルまたはハロである。幾つ
かの実施形態において、ＸおよびＹの両方が存在する場合、Ｙは−ＮＨ−である。他の実
施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌまたは−
Ｆである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、メチルまたはクロロである。他の実施形
態において、Ｒ３はハロアルキルである。例えば、Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは
−ＣＨＦ２である。
【００４９】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物の幾つかの実施形態において、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ９））Ｚ
−であって、式中、Ｒ９はメチルであり、またｚ＝１であり；また、Ｗｄは
【００５０】
【化１６】
2016210781.tif 000017
である。
【００５１】
式Ｉまたは式Ｉ−１の化合物の他の実施形態において、本化合物は主に（Ｓ）立体配置
である。
【００５２】
本発明の化合物のさらなる実施形態において、本化合物は、式Ｖ−Ａ２またはその薬学
的に許容される塩の構造を有し：
【００５３】
【化１７】
2016210781.tif 000018
式中、Ｂは、部分、式ＩＩであり：
【００５４】
【化１８】
2016210781.tif 000019
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり；
ｑは、整数０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカ
ルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシまたはニトロであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り；また、
Ｒ９は、それぞれ各独立して、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００５５】
式Ｖ−Ａ２の化合物の幾つかの実施形態において、Ｂは、部分、式ＩＩであり：
【００５６】
【化１９】
2016210781.tif 000020
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり；
ｑは、整数０または１であり；
Ｒ１は、水素、アルキルまたはハロであり；
Ｒ２は、アルキルまたはハロであり；また、
Ｒ３は、水素、アルキルまたはハロである。
【００５７】
例えば、Ｗｃは、フェニルなどのアリールである。代替として、Ｗｃはシクロプロピル
である。場合によって、Ｗｃは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌまたは−
Ｆの少なくとも１個で置換されている。
【００５８】
式Ｖ−Ａ２の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ
、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである
。例えば、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌまたは−Ｆである
。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３または−Ｃｌである。他の実施形態にお
いて、Ｒ３はハロアルキルである。例えば、Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ
Ｆ２である。
【００５９】
式Ｖ−Ａ２の化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ９は−ＣＨ３である。他の実施形
態において、Ｒ９は−ＣＨ２−ＣＨ３である。
【００６０】
式Ｖ−Ａ２の化合物の幾つかの実施形態において、本化合物は式：
【００６１】
【化２０】
2016210781.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００６２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は−Ｈである。
【００６３】
式Ｖ−Ａ２の化合物の幾つかの実施形態において、本化合物は式：
【００６４】
【化２１】
2016210781.tif 000022
およびその立体異性体および薬学的に許容される塩を有する。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素およびハロの群から選択
される。
【００６６】
特定の実施形態において、本化合物は式：
【００６７】
【化２２】
2016210781.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６８】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は−Ｈ、例えば、式：
【００６９】
【化２３】
2016210781.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩である。
【００７０】
特定の実施形態において、ｑは１であり、また、Ｒ２はメタ位に与えられ、例えば、式
：
【００７１】
【化２４】
2016210781.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩である。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｒ１はＨであり、かつ、Ｒ２はＨ、例えば、式：
【００７３】
【化２５】
2016210781.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩である。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ１はＨであり、ｑは１であり、かつ、Ｒ２はハロ（例えば
、フルオロ）である式：
【００７５】
【化２６】
2016210781.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩である。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ１はＨであり、ｑは１であり、かつ、Ｒ２はメタ位のハロ
（例えば、フルオロ）である、例えば、式：
【００７７】
【化２７】
2016210781.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩である。
【００７８】
他の実施形態において、式Ｖ−Ａ２の化合物は式：
【００７９】
【化２８】
2016210781.tif 000029
を有する。
【００８０】
他の態様において、本化合物は式：
【００８１】
【化２９】
2016210781.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００８２】
本発明の別の態様において、薬学的に許容される賦形剤、および、式Ｉ、Ｉ−１、ＩＶ
、ＩＶ−Ａ、Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ａ２、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩ−Ａを含むがこれらに限定
されない、本明細書において提供されるいずれかの式の１種または複数の化合物を含む医
薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、組成物は液体、固体、半固体、ゲル
、またはエアゾールの形態である。
【００８３】
本発明の別の態様において、ＰＩ３キナーゼを、有効量の本明細書に開示の１種または
複数の化合物と接触させるステップを含む、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（
ＰＩ３キナーゼ）を阻害する方法が提供される。例えば、接触ステップは、式Ｉ、Ｉ−１
、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ａ２、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩ−Ａを含むがこれら
に限定されない、本明細書に提供されるいずれかの式の１種または複数の化合物の使用を
含む。幾つかの実施形態において、接触ステップは、前記ＰＩ３キナーゼを含有する細胞
と接触させるステップを含む。本方法の幾つかの実施形態において、阻害は、１種または
複数のＰＩ３キナーゼの異常機能を伴う障害に罹患している対象において行われる。１種
または複数のＰＩ３キナーゼの異常機能を伴う幾つかの例示的疾患は、自己免疫疾患、関
節リウマチ、呼吸器疾患および様々な種類の癌からなる群から選択される。望ましい場合
、本方法で使用される化合物は、式ＩＶの構造を有し、式中、Ｒ１１はアミノであり、Ｒ
１２は置換フェニルである。
【００８４】
本方法の幾つかの実施形態において、阻害は、関節リウマチまたは呼吸器疾患に罹患し
ている対象において行われ、化合物は式ＩＶの構造を有し、式中、Ｒ１１はアミノであり
、Ｒ１２は二環式ヘテロアリールである。
【００８５】
幾つかの実施形態において、本方法は、第２の治療剤を対象に投与することを含む。
【００８６】
さらに別の態様において、本発明は、望ましくない免疫反応を示す疾患の治療方法を提
供する。本方法は、前記望ましくない免疫反応を緩和するのに有効な量の式Ｉ、Ｉ−１、
ＩＶ、、ＩＶ−Ａ、Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ａ２、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよび／またはＶＩ−Ａの化合
物を含む、本明細書に開示の１種または複数の化合物を、それを必要とする対象に投与す
るステップを含む。幾つかの実施形態において、１種または複数の本化合物は、試験動物
に約３０ｍｇ／ｋｇＢＩＤ未満の量で投与される場合に抗ＴＮＰＩｇＧ３の産生を少なく
とも約５分の１に低減することで証明されるように、Ｔ細胞独立性Ｂ細胞活性化を阻害す
る。
【００８７】
幾つかの実施形態において、治療される疾患は、対象の関節の腫れまたは疼痛に関連す
る。本方法は、１７日後に関節の平均直径を少なくとも約１０％低減すること、および／
または例えば７日間の治療後に足首の直径を少なくとも５％低減することを含み、数日か
ら数週間の治療後に足首の直径を少なくとも５〜１０％以上低減することで証明されるよ
うに、１つまたは複数の関節リウマチの症候を緩和するのに有効となり得る。別の実施形
態において、望ましくない免疫反応は、抗タイプＩＩコラーゲン抗体の産生の強化により
明らかとなり、１種または複数の主題化合物の使用は、血清抗タイプＩＩコラーゲンレベ
ルを約１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０に低減する。
参照としての援用
本明細書に述べられるすべて刊行物、特許文書および特許出願文書は、あたかもそれぞ
れ個々の刊行物、特許文書および特許出願文書が、参照によって具体的に個々に組み込ま
れることを示すのと同程度に、参照として本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｖ−Ａ２の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
【化１０６】
2016210781.tif 000031
式中、Ｂは、部分、式ＩＩ：
【化１０７】
2016210781.tif 000032
（式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキ
ルであり；
ｑは、整数０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカ
ルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシまたはニトロである）であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り；また、
Ｒ９は、それぞれ各独立して、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｂが、部分、式ＩＩであり：
【化１０８】
2016210781.tif 000033
式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり；
ｑは、整数０または１であり；
Ｒ１は、水素、アルキルまたはハロであり；
Ｒ２は、アルキルまたはハロであって；また、
Ｒ３が、水素、アルキルまたはハロである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｗｃがアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｗｃがフェニルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｗｃがシクロプロピルである、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｗｃが、-ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌまたは−Ｆの少なくとも１つで
置換されている、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシまたはニトロである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３が−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃｌまたは−Ｆである、項目１
に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が−ＣＨ３または−Ｃｌである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ９が−ＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ９が−ＣＨ２−ＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
式：
【化１０９】
2016210781.tif 000034
を有する、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２が−Ｈである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
式：
【化１１０】
2016210781.tif 000035
を有する、項目１０に記載の化合物。
（項目１５）
式：
【化１１１】
2016210781.tif 000036
を有する、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１がＨである、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２がハロである、項目１４に記載の化合物。
（項目１８）
項目１〜１７の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目１９）
有効量の項目１〜１７の化合物とＰＩ３キナーゼを接触させるステップを含む、ホスフ
ァチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害する方法。
（項目２０）
有効量の項目１〜１７の化合物と細胞を接触させるステップを含む、前記細胞中に存在
するホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害する方法
（項目２１）
阻害が、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、
血栓症および心疾患からなる群から選択される障害に罹患している対象において起こる、
項目１９に記載の方法。
（項目２２）
第２の治療剤が対象に投与される、項目２０に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲において特定的にに述べられる。本発明
の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示
す、以下の詳細な説明および以下の添付の図を参照することによって得られよう。
【図１】インビボでのＴ細胞に依存しないＴＮＰ特異的抗体の産生の測定のための例示的プロトコルの図である。
【図２】経口投与した場合に、ビヒクル対照と比較した、式ＩＶの化合物７および５３によって提供された抗原に対するＴＮＰ特異的ＩｇＧ３反応の減少倍数を示す図である。
【図３】ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルにおける経時的な足首直径の増大を減少する、式ＩＶの化合物５３の１日２回の経口投与の用量依存効果を示す図である。非関節炎対照ラット、陰性対照ビヒクルを投与した関節炎対照ラット、およびメトトレキセートで１日２回処置した関節炎対照ラットの結果も示す。
【図４】ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルに投与した場合に、足首の組織病理を改善する、式ＩＶの化合物７および５３の用量依存効果を示す図である。陰性対照ビヒクルまたはメトトレキセートを投与した関節炎対照ラットの結果も示す。
【図５】ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルに投与した場合に、膝の組織病理を改善する、式ＩＶの化合物７および５３の用量依存効果を示す図である。陰性対照ビヒクルまたは陽性対照メトトレキセートを投与した関節炎対照ラットの結果も示す。
【図６】コラーゲン誘発型の関節炎進展ラットモデルに投与した場合に、インビボでの抗タイプＩＩコラーゲン抗体のレベルを低減する、式ＩＶの化合物７および５３の用量依存効果を示す図である。陰性対照ビヒクルまたはメトトレキセートを投与した関節炎のラットの結果も示す。
【図７】ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルに投与した場合に、足首の組織病理の改善に対する、式ＩＶの化合物７の用量依存効果を示す図である。関節炎のビヒクル対照ラットおよびメトトレキセート処理した関節炎ラットの結果も示す。
【図８】ラットのコラーゲン誘発型の関節炎確立モデルにおける足首の組織病理に対する、毎日投与した式ＩＶの化合物５３の用量依存効果を示す図である。関節炎のビヒクル対照ラットおよびエンブレルで処置した関節炎ラットの結果も示す。
【図９】ラットのコラーゲン誘発型の関節炎確立モデルにおける足首の組織病理に対する、毎日２回投与した式ＩＶの化合物５３の用量依存効果を示す図である。関節炎のビヒクル対照ラットおよびエンブレルで処理した関節炎ラットの結果も示す。
【図１０】アジュバント誘発型の関節炎モデルにおける足の平均体積の増大に対する、式ＩＶの化合物５３の用量依存効果を示す図である。
【図１１】ラットのアジュバント誘発型の関節炎モデルにおけるラットの経時の平均体重に対する、式ＩＶの化合物５３の効果を示す図である。
【図１２】ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルにおける経時的な足首直径の増大を減少する、式Ｖ−Ａ２の化合物２９２（「Ｃｐｄ−Ａ」）の効果を示す図である。
【図１３】ラットのコラーゲン誘発型の関節炎確立モデルにおける足首の組織病理に対する、式Ｖ−Ａ２の化合物２９２（「Ｃｐｄ−Ａ」）の効果を示す図である。
【図１４】ラットのアジュバント誘発型の関節炎モデルにおける経時的な足首直径の増大を減少する、式Ｖ−Ａ２の化合物２９２（「Ｃｐｄ−Ａ」）の効果を示す図である。
【図１５】ラットのＬＰＳ誘発型の肺炎症モデルにおけるＬＰＳ誘発の総白血球好中球流入を阻害する式Ｖ−Ａ２の化合物２９２（「Ｃｐｄ−Ａ」）の効果を示す図である。
【図１６】ラットのＯＶＡ誘発型のアレルギー性肺炎症モデルにおける好酸球流入を阻害する式Ｖ−Ａ２の化合物２９２（「Ｃｐｄ−Ａ」）の効果を示す図である。
【図１７】ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルにおける経時的な足首直径の増大を減少する、式Ｖ−Ａ２の化合物２００（「Ｃｐｄ−Ｂ」」）の効果を示す図である。
【図１８】ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルにおける経時的な足首直径の増大を減少する、式Ｖ−Ａ２の化合物２７０（「Ｃｐｄ−Ｃ」」）の効果を示す図である。
【図１９】ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルにおける経時的な足首直径の増大を減少する、式Ｖ−Ａ２の化合物１９６（「Ｃｐｄ−Ｄ」）の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し記載しているが、そのような実施形態は、
ただ例として提供されていることが、当業者には明白であろう。ここで、多数の変形、変
更および置換が、本発明から逸脱せずに当業者に想起されよう。本明細書に記載される本
発明の実施形態の様々な代替が、本発明の実施において使用できることを理解されたい。
添付の特許請求の範囲が、本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲
およびそれらの等価物の範囲に含まれる方法および構造は、それによって包含されること
を意図する。
【００９０】
別段定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発
明が属する技術分野の業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で
言及するすべての特許文書および刊行物は、参照によって組み込まれる。
【００９１】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔ
ｈｅ」は、文脈によって別段示されない限り、複数への言及を含む。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、
薬学的または化学的化合物または他の部分を指す。非限定的な例には、単純なまたは複雑
な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体
、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素または化学療法化合物が含まれる
。様々な化合物を合成することができ、例えば、核となる構造に基づいて、小分子および
オリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに様々な合成
有機化合物を合成することができる。さらに、植物または動物抽出物などの様々な天然供
給源が、選別のための化合物を提供することができる。当業者には、本発明の薬剤の構造
的性質に関して制限がないことが容易に理解され得る。
【００９３】
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、標的タンパク質の活性の阻
害または発現の阻害のいずれによるにせよ、標的タンパク質の生物学的機能を惹起または
増強する能力を有する化合物をいう。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポ
リペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書の好ましいアゴニストは
標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的ポリペプチドが成員であるシ
グナル伝達経路の他の成員との相互作用によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を惹
起または増強する化合物もまた、この定義内に特に含まれる。
【００９４】
「アンタゴニスト」および「阻害薬」という用語は交換可能に使用され、これらは、標
的タンパク質の活性の阻害または発現の阻害のいずれによるにせよ、その標的タンパク質
の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」
および「阻害薬」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義され
る。本明細書の好ましいアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば結合する
）が、標的タンパク質が成員であるシグナル伝達経路の他の成員との相互作用によって、
標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も、この定義内に特に含まれる。アンタ
ゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発症、増殖もしくは拡大、
または自己免疫疾患に現れるような望ましくない免疫反応に関連する。
【００９５】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、新生物の疾患の治療に有用な任意
の薬剤を指す。あるクラスの抗癌剤は化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口
、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔内もしくは吸入、または坐剤の形態を含む
様々な方法によって、１種もしくは複数の化学療法薬物および／または他の薬剤を、癌患
者に投与することを意味する。
【００９６】
「細胞増殖」という用語は、細胞数が分裂の結果として変化する現象を指す。この用語
は、増殖シグナルと一致して細胞の形態が変化した（例えば寸法が増大した）細胞成長も
包含する。
【００９７】
本明細書で使用される、「共投与」、「組み合わせて投与する」という用語およびそれ
らの文法的に同等の形態は、２種以上の薬剤を動物に投与して、その結果、両方の薬剤お
よび／またはそれらの代謝物が同時に動物内に存在することを包含する。共投与は、別個
の組成物としての同時投与、別個の組成物としての異なる時間での投与、または両方の薬
剤が存在する組成物としての投与を含む。
【００９８】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、以下に定義する疾患の治療を含むが、
これらに限定されない、意図した適用を行うのに十分な、本明細書に記載の化合物の量を
指す。治療有効量は、意図した適用（インビトロまたはインビボ）、または治療を受ける
対象および病状、例えば対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方式などに応じて変
わり得るが、これは当業者によって容易に決定することができる。この用語は、標的細胞
において特定の反応を誘発する、例えば血小板粘着および／または細胞遊走を低減する用
量にも適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与レジメン、
他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、化合物が投与される
組織および化合物が運搬される物理的な送達系に応じて変わる。
【００９９】
本明細書において使用される場合、「治療」、「治療する」、「寛解」、または「改善
」という用語を本明細書中で交換可能に使用する。これらの用語は、有利な結果または所
望の結果（治療的利点および／または予防的利点を含むが、これらに限定されない）を得
るための手法を指す。治療的利益は、処置を受ける基礎障害の根絶または改善を意味する
。また、治療的利益は、患者が依然として基礎障害に罹患し得るにもかかわらず、患者に
改善が認められるような基礎疾患に関連する１つまたは複数の生理学的症候の根絶または
改善をもって達成される。予防的利益のために、この疾患が診断されていない可能性があ
る場合でさえ、特定の疾患の発症の危険がある患者または１つまたは複数の疾患の生理学
的症候が報告された患者に組成物を投与することができる。
【０１００】
本明細書中で使用する場合、「治療効果」は、上記の治療的利益および／または予防的
利益を含む。予防効果には、疾患または症状の出現の遅延または排除、疾患または症状の
症候の発生の遅延または排除、疾患または症状の進行の遅延、停止、または逆転、または
これらの任意の組み合わせが含まれる。
【０１０１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当業界で周知の様々な有機および無機対イオ
ンにする塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成す
ることができる。塩が由来し得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などが含まれる。塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸
、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、
無機および有機塩基を用いて形成することができる。塩が由来し得る無機塩基には、例え
ば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、
亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれる。塩が由来し得る有機塩基には、例え
ば、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの、第１級、第２級および第３級アミン
、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など
が含まれる。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウ
ム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩から選択される。
【０１０２】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、任意のあらゆ
る溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれ
る。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当業界で周知であ
る。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、本発明の治療組
成物においてその使用が企図される。補助的な活性成分を組成物に組み込むこともできる
。
【０１０３】
「シグナル伝達」は、刺激または阻害シグナルが、細胞におよび細胞内で伝達されて、
細胞内反応を誘発する過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターとは、同じ特異的
シグナル伝達経路にマップされた１つまたは複数の細胞タンパク質の活性を調節する化合
物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大（アゴニスト）または抑制
（アンタゴニスト）することができる。
【０１０４】
「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、生物活性のある薬剤に適用
される場合、標的との直接的または間接的相互作用を介して、標的外のシグナル伝達活性
と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬物の能力を指す。
【０１０５】
「Ｂ−ＡＬＬ」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｂ細胞急性リンパ性白血病
を指す。
【０１０６】
「対象」とは、哺乳動物、例えばヒトなどの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒ
ト治療および獣医学分野の両方に有用となり得る。幾つかの実施形態において、患者は哺
乳動物であり、幾つかの実施形態においては、患者はヒトである。
「放射線療法」は、当業者に公知の常法および組成物を使用して、アルファ粒子放出核種
（例えばアクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射
体（すなわちベータ放射体）、変換電子放射体（例えば、ストロンチウム−８９およびサ
マリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）、または限定されないがＸ線、ガンマ線および中性子を
含む高エネルギー放射などの放射体に、患者を曝露することを意味する。
【０１０７】
「プロドラッグ」とは、生理条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載の
生物活性のある化合物に変換できる化合物を指すことを意味する。したがって、「プロド
ラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物活性のある化合物の前駆体を指す。プロ
ドラッグは、対象に投与したときには不活性であり得るが、インビボで、例えば加水分解
によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の生命体での可溶性
、組織適合性または遅延放出の利点をもたらすことが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，
Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７−９，  
２１−２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）．  参照）。  プロドラッグ
の議論は  Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  
Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  
Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒ
ｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ
ｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に提示されており、この両方は
、参照によって本明細書に完全に組み込まれる。「プロドラッグ」という用語は、そのよ
うなプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に活性化合物をインビボで放出する
、任意の共有結合した担体を含むことも意味する。活性化合物のプロドラッグは、本明細
書で記載の通り、修飾が通例の操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に開裂する
ように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。
プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が何らかの基に結合しており、
活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、開裂して、それぞれ遊離
ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する化合物を含む。プロドラッグ
の例には、限定されないが、アルコールのアセテート、フォーメートおよびベンゾエート
誘導体、または活性化合物のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズア
ミド誘導体などが含まれる。
【０１０８】
「インビボ」という用語は、対象の体内で生じる事象を指す。
【０１０９】
「インビトロ」という用語は、対象の体外で生じる事象を指す。例えばインビトロアッ
セイは、対象のアッセイの外側で実施される何らかのアッセイを包含する。インビトロア
ッセイは、生存または死亡細胞を使用する細胞系アッセイを包含する。インビトロアッセ
イは、無傷細胞を使用しない細胞なしのアッセイも包含する。
【０１１０】
別段の指定がない限り、本明細書に示した構造は、１種または複数の同位体に富む原子
の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素または三重水素によっ
て水素が置き換えられ、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−に富む炭素によって炭素原子が
置き換えられた、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１１１】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１個または複数の原子において、非天
然の割合の原子の同位体を含有することもできる。例えば化合物は、例えば三重水素（３
Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標
識することができる。本発明の化合物のあらゆる同位体の変形は、それが放射性であろう
となかろうと、本発明の範囲に包含される。
【０１１２】
分子量などの物理的性質または化学式などの化学的性質に関して本明細書で範囲が使用
される場合、本明細書の範囲および特定の実施形態のあらゆる組み合わせおよび下位の組
み合わせが含まれることを意図している。「約」という用語は、数値または数値範囲に言
及している場合、言及されている数値または数値範囲が、実験的なばらつき内の（または
統計的実験誤差内の）近似であり、したがってその数値または数値範囲が、例えば記載の
数値または数値範囲の１％から１５％の間で変わり得ることを意味する。「含む」という
用語（および「含む」または「有する」または「含有する」などの関連用語）は、記載の
特徴「からなる」または「から実質的になる」ような実施形態、例えば物質の任意の組成
、組成物、方法または過程などの実施形態を含む。
【０１１３】
以下の略語および用語は、全体を通して、示した意味を有する。ＰＩ３−Ｋ＝ホスホイ
ノシチド３−キナーゼ、ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール、ＰＤＫ＝ホスホノイノシチ
ド依存性キナーゼ、ＤＮＡ−ＰＫ＝デオキシリボース核酸依存性タンパク質キナーゼ、Ｐ
ＴＥＮ＝第１０染色体で欠失があるホスファターゼおよびテンシン相同体、ＰＩＫＫ＝ホ
スホイノシチドキナーゼ様キナーゼ、ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群、ＨＩＶ＝ヒト免
疫不全ウイルス；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン；ＫＣＮＳ＝イソ
チオシアン酸カリウム；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ＝メタノール；およ
びＣＨＣｌ３＝クロロホルム。
【０１１４】
本明細書において使用した略語は、化学および生物学技術分野のそれらの従来の意味を
有する。
【０１１５】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１０の炭素
原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）。本
明細書で出現する場合は常に、「１〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指
し、例えば「１〜１０の炭素原子」は、そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素
原子、３個の炭素原子等、１０を含む最大１０個の炭素原子からなり得ることを意味する
が、本発明の定義は、数値範囲が示されていない「アルキル」という用語の出現も包含す
る。幾つかの実施形態において、それはＣ１−Ｃ４アルキル基である。一般的なアルキル
基には、全く限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ターシャリブチル、ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれる。アル
キル、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ
プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−
メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどは、単結合によって分子の残りに結合している
。本明細書において別段の指定がない限り、アルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ
ａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲ
ａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ
）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２
である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２であって式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、
フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールアルキルである、１個または複数の置換基によって、場合によって置換されている
。
【０１１６】
「アルキルアリール」は、アリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、ア
リールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個または複数の置換基によ
って場合によって置換されている−（アルキル）アリール基を指す。
【０１１７】
「アルキルヘタリール」は、ヘタリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり
、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個または複数の置換基
によって場合によって置換されている−（アルキル）ヘタリール基を指す。
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書
に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルにそれぞれ適した置換基とし
て記載の１個または複数の置換基によって場合によって置換されている−（アルキル）ヘ
テロシクリル基を指す。
【０１１８】
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素および少なくとも１個の炭素炭素二重結合
からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素および少なくとも１個の
炭素炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと
、分岐、直鎖または環式であってよい。
【０１１９】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含
有し、２〜１０の炭素原子を有する（すなわちＣ２−Ｃ１０アルケニル）、直鎖または分
岐炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は
、所与の範囲の各整数を指し、例えば「２〜１０個の炭素原子」は、そのアルケニル基が
、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０を含む最大１０個の炭素原子からなり得るこ
とを意味する。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他
の実施形態において、アルケニルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ２−Ｃ５アル
ケニル）。アルケニル、例えばエテニル（すなわちビニル）、プロパ−１−エニル（すな
わちアリル）、ブタ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等は
、単結合によって分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない限り、
アルケニル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ
）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）
ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、
−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）またはＰＯ３（Ｒａ）２であり、
式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボ
シクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、１個または複数の置
換基によって、場合によって置換されている。
【０１２０】
「アルケニル−シクロアルキル」は、アルケニルおよびシクロアルキルが本明細書に開
示の通りであり、アルケニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の
置換基の１個または複数によって場合によって置換されている−（アルケニル）シクロア
ルキル基を指す。
【０１２１】
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１個の三重結合を含
有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわちＣ２−Ｃ１０アルキニル）、直鎖または
分岐炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲
は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「２〜１０の炭素原子」は、そのアルキニル基が
、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０を含む最大１０個の炭素原子からなり得るこ
とを意味する。特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の
実施形態においては、アルキニルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ２−Ｃ５アル
キニル）。アルキニル、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニ
ル等は、単結合によって分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない
限り、アルキニル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ
、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ
（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ
（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２であ
る）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２
であって、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリ
ル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、１個また
は複数の置換基によって、場合によって置換されている。
「アルキニル−シクロアルキル」は、アルキニルおよびシクロアルキルが本明細書に開示
の通りであり、アルキニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１
個または複数の置換基によって場合によって置換されている−（アルキニル）シクロアル
キル基を指す。
【０１２２】
「カルボキシアルデヒド」は−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ基を指す。
【０１２３】
「カルボキシル」は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
【０１２４】
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
【０１２５】
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含有し、飽和または部分的に不飽和であ
ってよい単環式または多環式基を指す。シクロアルキル基は３から１０の環原子（すなわ
ちシクロアルキル）から有する基を含む。シクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有す
る基を含む（すなわちＣ２−Ｃ１０シクロアルキル）。本明細書で出現する場合は常に、
「３〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「３〜１０の炭素原
子」は、そのシクロアルキル基が、３個の炭素原子等、１０を含む最大１０個の炭素原子
からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態において、それはＣ３−Ｃ８シクロアル
キル基である。幾つかの実施形態において、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基である。シクロ
アルキル基の例には、限定されないが、以下の部分、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル
、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等が含まれる。本明細書
において別段指定されない限り、シクロアルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、
−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−
Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）
Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔ
ＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２であ
る）、またはＰＯ３（Ｒａ）２であって、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フ
ルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリ
ールアルキルである、１個または複数の置換基によって、場合によって置換されている。
「シクロアルキル−アルケニル」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明
細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した
置換基として記載の１個または複数の置換基によって場合によって置換されている−（シ
クロアルキル）アルケニル基を指す。
「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアル
キルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれ
ぞれ適した置換基として記載の１個または複数の置換基によって場合によって置換されて
いる−（シクロアルキル）ヘテロシクリル基を指す。
「シクロアルキル−ヘテロアリール」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが
本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適
した置換基として記載の１個または複数の置換基によって場合によって置換されている−
（シクロアルキル）ヘテロアリール基を指す。
【０１２６】
「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親構造に結合している直鎖、分岐、環式構
造およびそれらの組み合わせの、１〜８の炭素原子を含む基−Ｏ−アルキルを指す。それ
らの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ
、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を含
有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４
の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルキルを包含するアルキル基である。
【０１２７】
「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシを指
す（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））。本明細書において別段の指定がない限り、ア
ルコキシ基のアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）
−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ
、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒ
ａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または
２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒ
ａ）２であって、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボ
シクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、１
個または複数の置換基によって、場合によって置換されている。
【０１２８】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基が、示した数の炭素原子を有す
るカルボニル炭素を介して結合している式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を指す。した
がって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニル結合基に結
合している、１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニ
ル」は、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を指す。幾つか
の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４の炭素原子の直鎖および分岐鎖両
方のアルコキシ基を包含するアルコキシ基である。
【０１２９】
「置換アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル官能基を介して親部分に結合
している基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。本明細書において別段の指定がな
い限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−
ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ
（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯ
Ｒａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である
）、またはＰＯ３（Ｒａ）２であって、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フル
オロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリー
ルアルキルである、１個または複数の置換基によって、場合によって置換されている。
【０１３０】
「アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合している基（アルキル）−Ｃ（
Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキ
ル）−Ｃ（Ｏ）−および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指す。幾つかの実施形
態において、アシルはＣ１−Ｃ１０アシル基であり、これは、アシルオキシ基のアルキル
、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子と、アシ
ルのカルボニル炭素、すなわち３個の他の環または鎖原子とカルボニルの総数を指す。Ｒ
基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、
鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り、アシルオキ
シ基の「Ｒ」は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ
）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）
ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、
−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２であっ
て、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カ
ルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、１個または複数
の置換基によって、場合によって置換されている。
【０１３１】
「アシルオキシ」は、「Ｒ」が、本明細書に記載のアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−基を指す。アシ
ルオキシはＣ１−Ｃ４アシルオキシ基であり、これは、アシルオキシ基のアルキル、アリ
ール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子と、アシルのカ
ルボニル炭素、すなわち３個の他の環または鎖原子とカルボニルの総数を指す。Ｒ基がヘ
テロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖また
は環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り、アシルオキシ基の
「Ｒ」は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ
）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ
（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（
Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２であって、式
中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシ
クリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、１個または複数の置換
基によって、場合によって置換されている。
【０１３２】
「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒa）２基を指し、本明細書において別段の指
定がない限り、各Ｒaは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル
、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ
）２基が、水素以外の２個のＲａを有する場合、それらは窒素原子と組み合わせて、四、
五、六または七員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、限定されない
が、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。本明細書において
別段の指定がない限り、アミノ基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ
（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−
Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１
または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、またはＰＯ
３（Ｒａ）２であって、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、
カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
る、１個または複数の置換基によって場合によって置換されており、これらの各部分は、
本明細書に定義の通り、場合によって置換されていてもよい。
【０１３３】
「置換アミノ」という用語は、それぞれ前述の基−ＮＨＲｄおよびＮＲｄＲｄのＮ−オ
キシドを指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはｍ−クロ
ロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製できる。当業者はＮ−酸化を行うため
の反応条件に精通している。
【０１３４】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を指し、Ｒは、その部分のそれぞれが、それ
自体場合によって置換されていてもよい水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合
している）からなる基から選択される。幾つかの実施形態において、アミドはＣ１−Ｃ４
アミドまたはアミド基であり、これは、基の炭素の総数にアミドカルボニルを含む。アミ
ドの−Ｎ（Ｒ）２のＲ２は、場合によって、これが結合する窒素と一緒になって、四、五
、六または七員環を形成することができる。本明細書において別段の指定がない限り、ア
ミド基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロア
ルキルについて前述の１個または複数の置換基によって、場合によって独立に置換されて
いる。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合し、それによってプロドラッグを形成するアミ
ノ酸またはペプチド分子であってよい。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒド
ロキシまたはカルボキシル側鎖は、アミド化することができる。そのようなアミドを製造
するための手順および特定の基は、当業者にとって公知であり、その全体が本明細書に参
照によって組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇ
ｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．ｓｕｐ．ｒｄ  Ｅｄ．，
Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの参
考文献において容易に見ることができる。
【０１３５】
「芳香族」または「アリール」は、６〜１０の環原子を有し（例えば、Ｃ６−Ｃ１０芳
香族またはＣ６−Ｃ１０アリール）、炭素環式である共役したπ電子系を有する少なくと
も１個の環を有する芳香族基を指す（例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル）
。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価の基は、置
換フェニレン基と命名される。自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去す
ることによってその名称が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素基由来の二価の基は
、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば２個
の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと命名される。本明細書で出現する場合は
常に、「６〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「６〜１０の
環原子」は、そのアリール基が、６個の環原子、７個の環原子など、１０を含む最大１０
個の環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すな
わち環原子の隣接対を共有する環）基を含む。本明細書において別段の指定がない限り、
アリール部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ
（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ
）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）
ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、
−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２であっ
て、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カ
ルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、１個または複数
の置換基によって、場合によって置換されている。
【０１３６】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが本明細書に
開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の１個ま
たは複数の置換基によって場合によって置換されている（アリール）アルキル基を指す。
【０１３７】
「エステル」は、式−ＣＯＯＲの化学基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を
介して結合している）からなる群から選択される。本明細書に記載の化合物上の任意のア
ミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化することができる。そのような
エステルを製造するための手順および具体的な基は、当業者に公知であり、その全体が本
明細書に参照によって組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．ｓｕｐ．ｒｄ  
Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９
などの参考文献において容易に見ることができる。本明細書において別段の指定がない限
り、エステル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−
Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒ
ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ
）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）
、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２であ
って、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、
カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、１個または複
数の置換基によって、場合によって置換されている。
【０１３８】
「フルオロアルキル」は、先に定義の１個または複数のフルオロ基によって置換されて
いる、先に定義のアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル等を指す。フルオロ
アルキル基のアルキル部分は、アルキル基について先に定義の通り、場合によって置換さ
れていてもよい。
【０１３９】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または、代替として、「ハロゲン」は、フルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロア
ルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、１個もしくは複数のハロ基またはこ
れらの組み合わせで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ
構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は
、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。
【０１４０】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、場合によ
って置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含み、炭素以外の原子、
例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組み合わせから選択される１個または複数
の骨格鎖原子を有する。数値範囲、例えば合計の鎖長を指すＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキル（
この例では、４個の原子の長さである）を与えることができる。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ
２ＣＨ３基は「Ｃ４」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、原子鎖長の記載にヘテロ原子の
中心を含む。分子の残りとの結合は、ヘテロアルキル鎖のヘテロ原子または炭素のいずれ
かを介することができる。ヘテロアルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ
、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、
−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（
Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（
Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である
）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２で
あって、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル
、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、１個または
複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４１】
「ヘテロアルキルアリール」は、ヘテロアルキルおよびアリールが本明細書に開示の通
りであり、ヘテロアルキルおよびアリールにそれぞれ適した置換基として記載の１個また
は複数の置換基によって場合によって置換されている−（ヘテロアルキル）アリール基を
指す。
「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書
に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールにそれぞれ適した置換基とし
て記載の１個または複数の置換基によって場合によって置換されている−（ヘテロアルキ
ル）ヘテロアリール基を指す。
【０１４２】
「ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが
本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルにそれぞれ適
した置換基として記載の１個または複数の置換基によって場合によって置換されている−
（ヘテロアルキル）ヘテロシクロアルキル基を指す。
【０１４３】
「ヘテロアルキルシクロアルキル」は、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルが本明細
書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基と
して記載の１個または複数の置換基によって場合によって置換されている−（ヘテロアル
キル）シクロアルキル基を指す。
【０１４４】
「ヘテロアリール」、代替として「複素環式芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選
択される１個または複数の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式または四環式環
系であってよい五〜十八員の芳香族基（例えばＣ５−Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。本
明細書で出現する場合は常に、「５〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指
し、例えば「５〜１８個の環原子」は、そのヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の
環原子等、１８を含み最大１８個の環原子からなり得ることを意味する。自由原子価を有
する原子から１個の水素原子を除去することによってその名称が「−イル」で終わる一価
のヘテロアリール基由来の二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加す
ることによって命名され、例えば２個の結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンであ
る。Ｎ含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なく
とも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮
合であってよい。ヘテロアリール基のヘテロ原子（複数可）は、場合によって酸化されて
いる。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、場合によって、四級化されている。
ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りに結合している。ヘテ
ロアリールの例には、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル
、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセ
ピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナ
フトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル
、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベン
ゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シン
ノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリ
ダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニ
ル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオ
クタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］
ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル
、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソイン
ドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサ
ゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル
、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル
、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］
キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェ
ノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリ
ル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジ
ニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ
キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒド
ロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−
テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピ
ラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニ
ル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、およびチオ
フェニル（すなわちチエニル）が含まれる。本明細書において別段の指定がない限り、ヘ
テロアリール部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリ
メチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ
）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ
（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）
２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは、１また
は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ
）２（ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２であって、式中、各Ｒａは、
独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテ
ロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、１個または複数の置換基によって、場
合によって置換されている。
【０１４５】
置換ヘテロアリールは、ピリジニルＮ−オキシドなどの、１個または複数のオキシド（
−Ｏ−）置換基で置換されている環系も含む。
【０１４６】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に記載のアリール部分を有し、本明細書に記
載のアルキレン部分に結合しており、分子の残りとの結合がアルキレン基を介する部分を
指す。
【０１４７】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から
選択される１〜６のヘテロ原子を含む安定な三〜十八員の非芳香族環基を指す。本明細書
で出現する場合は常に、「３〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例
えば「３〜１８の環原子」は、そのヘテロシクロアルキル基が、３個の環原子、４個の環
原子等、１８を含む最大１８個の環原子からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態
において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つか
の実施形態において、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである
。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアル
キルである。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環
式、二環式、三環式または四環式環系であり、縮合または架橋環系を含み得る。ヘテロシ
クロアルキル基のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。１個または複数の
窒素原子は、存在する場合、場合によって四級化されている。ヘテロシクロアルキル基は
、部分的にまたは完全に飽和している。ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の
原子を介して分子の残りに結合することができる。そのようなヘテロシクロアルキル基の
例には、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロ
イソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリ
ジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オ
キソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、
キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピ
ラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１
，１−ジオキソ−チオモルホルニルが含まれる。本明細書において別段の指定がない限り
、ヘテロシクロアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオ
キソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ
）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔ
は、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）
ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２であって、式中、
各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリ
ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテ
ロアリールアルキルである、１個または複数の置換基によっ、場合によって置換されてい
る。
【０１４８】
「ヘテロシクロアルキル」は、通常３〜７個の環原子を有する１個の非芳香族環が、酸
素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて、少なくとも２
個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも１個を含む組み合わせおよび通常
３〜７個の環原子を有する他の環を含有し、場合によって、酸素、硫黄および窒素から独
立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、芳香族でない二環式環系も含む。
【０１４９】
「異性体」は、同じ分子式を有する相異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が
空間内に配列する方式のみにおいて異なる、すなわち相異なる立体配置を有する異性体で
ある。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体
の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（．±
．）」という用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレ
オマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体であ
る。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系に従って特定さ
れる。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、Ｒ
またはＳのいずれかによって特定することができる。絶対配置が知られていない分割され
た化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または
左旋性）に応じて、（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載の化合物の
いくつかは、１個または複数の不斉中心を含有し、それによって、絶対立体化学に関して
（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマーおよ
び他の立体異性体の形態を生じることができる。本発明の化学物質、医薬組成物および方
法は、ラセミ混合物を含むそのようなすべての可能な異性体、光学的に純粋形態および中
間体混合物を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラル
シントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用し
て分割することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何学
的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、その化合物は、ＥおよびＺ
幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【０１５０】
「エナンチオマー純度」という用語は、本明細書で使用される場合、他のエナンチオマ
ーに比べて特定のエナンチオマーの存在の、百分率として表わされる、相対量を指す。例
えば、（Ｒ）−または（Ｓ）−異性体の立体配置を有し得る可能性がある化合物がラセミ
混合物として存在する場合、（Ｒ）−または（Ｓ）−異性体のどちらに関してもエナンチ
オマー純度は約５０％である。その化合物が一方の異性体形が他方より優勢に、例えば、
８０％（Ｓ）−と２０％（Ｒ）−、有する場合、化合物のエナンチオマー純度は、（Ｓ）
−異性体形に関して８０％である。キラル担体を使用するクロマトグラフィー、偏光回転
の偏光測定、キラル錯体を含有するランタニドまたはＰｉｒｋｌｅアルコールを含むがこ
れらに限定されないキラルシフト試薬を使用する核磁気共鳴法、またはＭｏｓｈｅｒ酸な
どのキラル化合物を使用して化合物を誘導体化し、それに続いてクロマトグラフィーまた
は核磁気共鳴法、を含むがこれらに限定されない、当業界で公知のいくつか方法で化合物
のエナンチオマー純度を求めることができる。
【０１５１】
「部分」は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分はしばしば、分子に含ま
れるまたはそれに付加される化学的実体と認識される。
【０１５２】
「ニトロ」は−ＮＯ２基を指す。
【０１５３】
「オキサ」は−Ｏ−基を指す。
【０１５４】
「Ｏｘｏ」は＝Ｏ基を指す。
【０１５５】
「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換する構造的に異なる異性体である。「
互変異性化」は、異性化の一形態であり、酸塩基化学の部分集合とみなされているプロト
トロピー異性化、すなわちプロトン移動互変異性化を含む。「プロトトロピー互変異性化
」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化、しばしば単結合と隣接二重結
合の交換を伴うプロトンの移動を含む。互変異性化が可能な場合（例えば溶液中で）、互
変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化の例はケト−エノール互変異性化
である。ケト−エノール互変異性の特定の実施例はペンタン−２，４−ジオンおよび４−
ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互転換である。ケト−エノール互
変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２
−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例はフェノール−ケト互変異性化
である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン
−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。
【０１５６】
「エナンチオマーに富み」、「エナンチオマーが高純度で」、および、「非ラセミ化合
物であるという」用語が交換可能に本明細書において使用される場合、一方のエナンチオ
マーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその一方のエナンチオマーの量
より大きい（例えば、重量で１：１より大きい）組成物を指す。例えば、（Ｓ）−エナン
チオマーのエナンチオマーに富む調製物とは、（Ｒ）−エナンチオマーに対して（Ｓ）−
エナンチオマーが５０重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、さらに好ましくは
少なくとも８０重量％を超える化合物の調製物を意味する。幾つかの実施形態において、
濃縮は８０重量％をはるかに超えることがあり、「実質的にエナンチオマーに富む」、「
実質的にエナンチオマーが高純度の」または「実質的に非ラセミ」調製物を提供し、一方
のエナンチオマーに対して他方のエナンチオマーが８５重量％、より好ましくは少なくと
も９０重量％、さらに好ましくは少なくとも９５重量％の組成の調製物を指す。
【０１５７】
好ましい実施形態において、エナンチオマーに富む組成物は、その組成物のラセミ混合
物より単位質量当たり治療有用性に関してより高い効力を有する。エナンチオマーは、キ
ラルの高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含
む当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、または好ましいエナンチ
オマーは、不斉合成によって調製することができる。例えば、以下を参照：Ｊａｃｑｕｅ
ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌ
ｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）
；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３：２７２５（１９
７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ
，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉ
ｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ
．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）
。
【０１５８】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１個または複数の原子において、非天
然の割合の原子の同位体を含有することもできる。例えば、化合物は、例えば三重水素（
３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標
識することができる。本発明の化合物のあらゆる同位体の変形は、それが放射性であろう
となかろうと、本発明の範囲に包含される。
【０１５９】
「脱離基または原子」は、反応条件下で出発物質から開裂し、それにより、特定部位に
おける反応を促進する任意の基または原子である。別段の指定がない限り、そのような基
の適切な例は、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよ
びトシルオキシ基である。
【０１６０】
「保護基」は、有機合成においてそれに関連する従来の意味を有し、すなわちこの基は
、多官能化合物における１個または複数の反応部位を選択的に遮断し、その結果、化学反
応を別の非保護反応部位上で選択的に行うことができ、選択的反応が完了した後にその基
を容易に除去することができる。様々な保護基が、例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎ
ｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉ
ｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓ
ｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態
は、化合物に存在するヒドロキシ基の少なくとも１個がヒドロキシ保護基で保護されてい
るものである。同様に、アミンおよび他の反応基を保護することもできる。
【０１６１】
「溶媒和物」は、薬学的に許容される溶媒の１個または複数の分子と物理的に結合した
化合物（例えば、式Ｉから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩）を指す。
「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物およびその化合物の溶媒和物、ならびにこれらの混合
物を包含することが理解されよう。
【０１６２】
「置換されている」とは、言及した基が、アシル、アルキル、アルキルアリール、シク
ロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カーボネート、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ
、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナー
ト、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフ
ルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル
、スルホキシル、スルホネート、尿素ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ
、ならびにこれらの保護誘導体から個々に独立に選択される１個または複数の追加の基（
複数可）で置換されていてもよいことを意味する。二置換アミノ基は、例えばモルホリノ
などのアミノ基の窒素と一緒になって環を形成するものを包含する。置換基それら自体が
置換されていてもよく、例えばシクロアルキル置換基は、１個または複数の環炭素等にお
いて置換されたハロゲン化物を有することができる。先の置換基の保護誘導体を形成する
ことができる保護基は、当業者に公知であり、先述のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓなどの
参考文献に見ることができる。
【０１６３】
「スルファニル」は、以下の基、−Ｓ−（場合によって置換されているアルキル）、−
Ｓ−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ−（場合によって置換されているヘ
テロアリール）および−Ｓ−（場合によって置換されているヘテロシクロアルキル）を指
す。
【０１６４】
「スルフィニル」は、以下の基、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換さ
れているアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ）
−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されてい
るヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているヘテロシクロアル
キル）を指す。
【０１６５】
「スルホニル」は、以下の基、−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換
されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているアミノ）、−Ｓ（
Ｏ２）−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換
されているヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ２）−（場合によって置換されているヘテロ
シクロアルキル）を指す。
【０１６６】
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ基を指し
、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介し
て結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合している）からなる群から独
立に選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ基の−ＮＲＲのＲ基は、それが結合する窒素と
一緒になって、四、五、六または七員環を形成することができる。幾つかの実施形態にお
いて、スルホンアミドは、Ｃ１〜Ｃ１０スルホンアミドであり、スルホンアミドの各Ｒは
、合計１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素または４個の炭素を含有する。スルホンアミ
ド基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載し
た１個または複数の置換基によって、場合によって置換されている。
【０１６７】
「スルホキシル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ基を指す。
【０１６８】
「スルホネート」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ基を指し、各Ｒは、アルキル、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（
環炭素を介して結合している）からなる群から選択される。スルホネート基は、それぞれ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載した１個または複数
の置換基によって、Ｒ上で場合によって置換されている。
【０１６９】
置換基が、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定されている場合、そ
れらは、右から左の構造を書いたものから得られる化学的に同一の置換基を同様に包含し
、例えば−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−に等しい。
【０１７０】
本発明の化合物は、例えば、化合物の多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒
和多形体（無水物を含む）、配座多形および非晶形、ならびにこれらの混合物を含む、こ
れらの化合物の結晶形および非晶形も含む。「結晶形」、「多形体」および「新規形態」
は、本明細書において交換可能に使用することができ、特定の結晶形または非晶形に言及
しない限り、例えば、多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物
を含む）、配座多形および非晶形、ならびにそれらの混合物を含む、化合物のすべての結
晶形および非晶形を含むことが意図される。
【０１７１】
化学物質には、限定されないが、式Ｉ、Ｉ−１、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ａ
２、Ｖ−Ｂ、ＶＩまたはＶＩ−Ａの化合物ならびにこれらのすべての薬学的に許容される
形態が含まれる。本明細書に列挙する化合物の薬学的に許容される形態には、薬学的に許
容される塩、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびこれらの混合物が含まれる
。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で
ある。したがって、「化学物質」という用語は、薬学的に許容される塩、キレート、非共
有結合錯体、プロドラッグおよび混合物も包含する。
【０１７２】
さらに、式Ｉの化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基を、酸塩の溶液を塩基
性化することによって得ることができる。その反対に、生成物が遊離塩基である場合、付
加塩、特に薬学的に許容される付加塩を、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従
来の手順に従って、適切な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、酸でその溶液を処理することに
よって生成することができる。当業者には、無毒性の薬学的に許容される付加塩の調製に
使用できる様々な合成方法が認識されよう。
【０１７３】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許
容される塩を提供し：
【０１７４】
【化３０】
2016210781.tif 000037
式中、Ｗｄはヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または、部分、式ＩＩ；
【０１７５】
【化３１】
2016210781.tif 000038
であり；
Ｗｃはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
また、
ｑは、整数０、１、２、３、または４であり；
Ｘは、存在しない、または、−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、また、ｚは整数１、２、３
、または４であり；
Ｙは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）
−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、
または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−、または−Ｃ（＝
Ｏ）−（ＣＨＲ９）Ｚ−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、またはカ
ーボネートであり；
Ｒ２はアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホ
ンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、またはカーボネー
トであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、またはヘテロアリールで
あり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ５アル
ケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル
、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミド、アミノ、アシル、Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ
、Ｃ１−Ｃ４スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはニトロであり；
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルである。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、Ｂは、限定されないが、−（ＣＨ２）２−ＮＲａＲａを含
む非置換または置換アルキルでありであり、式中、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、
フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールアルキルである、またはＮＲａＲａは一緒に組み合わせて環状部分を形成し、それ
には、限定されないがピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが含まれる。幾つ
かの実施形態において、Ｂは非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態において
、Ｂは非置換または置換ヘテロアルキルである。
【０１７７】
【化３２】
2016210781.tif 000039
幾つかの実施形態において、Ｂは、部分、式ＩＩであり、Ｗｃは、非置換または置換ア
リール、置換フェニル、限定されないがピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリ
ジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル
またはピラジン−２−イルを含む非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換単
環式ヘテロアリール、非置換または置換二環式ヘテロアリール、環原子として２個のヘテ
ロ原子を含むヘテロアリール、窒素環原子を含む非置換または置換ヘテロアリール、２個
の窒素環原子を含むヘテロアリール、環原子として窒素および硫黄を含むヘテロアリール
、限定されないがモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルおよびピペリジニ
ルを含む非置換または置換ヘテロシクロアルキル、限定されないがシクロペンチルおよび
シクロヘキシルを含む非置換または置換シクロアルキルからなる群から選択される成員で
ある。
【０１７８】
幾つかの実施形態において、Ｂは以下の部分の１つである：
−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１７９】
【化３３−１】
2016210781.tif 000040
【０１８０】
【化３３−２】
2016210781.tif 000041
幾つかの実施形態において、Ｂは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールアルコキシ、ア
ミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、
シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１個または複数によって置換されており、アルキル、
ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシまたはス
ルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もし
くは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニ
ル、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキ
ルからなる群から選択される成員である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、非置換も
しくは置換アリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロ
アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態
において、Ｒ１は、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アミド、非置換また
は置換アミノである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、非置換もしくは置換アシル、
非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、または非
置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃｌ、
−Ｆ、−Ｉおよび−Ｂｒを含むハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、シアノ
、ヒドロキシ、ニトロ、非置換または置換ホスフェート、非置換または置換尿素およびカ
ーボネートからなる群から選択される。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１がアルキルである場合、Ｒ１は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルまたはヘプチルである。
【０１８３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１がアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、
アルコキシカルボニル、スルホンアミドまたはヒドロキシである場合、Ｒ１は、ホスフェ
ート、または非置換尿素もしくは置換尿素、または炭酸もしくはカーボネートによって置
換されている。
【０１８４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ１は、アルキル、ヘテロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、ア
ミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、
ヒドロキシまたはニトロの１個または複数によって置換されており、アルキル、ヘテロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、ア
ミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは
、それ自体置換されていてもよい。
【０１８５】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換ヘ
テロアルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換また
は置換シクロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選
択される成員である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、非置換もしくは置換アリール
、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリール、または非
置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、
非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アミド、非置換または置換アミノである
。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換
アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、または非置換もしくは置換ス
ルホンアミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−
Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシ、ニト
ロ、炭酸およびカーボネートからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ
２は、非置換または置換ホスフェートである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、非置
換または置換尿素である。幾つかの実施形態において、Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ２
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。
【０１８６】
幾つかの実施形態において、Ｒ２が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニル、スルホンアミドまたはヒドロキシである場合、Ｒ２は、ホスフ
ェートによって置換され、尿素によって置換され、またはカーボネートによって置換され
ている。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、Ｒ２が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ２は、アルキル、ヘテロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１個または複数によ
って置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ
、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、そ
れ自体置換されていてもよい。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、ｑは整数０である。幾つかの実施形態において、ｑは整数
１である。幾つかの実施形態において、ｑは整数２である。幾つかの実施形態において、
ｑは整数３である。幾つかの実施形態において、ｑは整数４である。
【０１８９】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、非置換または置換アルキル
、非置換または置換アルケニルおよび非置換または置換アルキニルからなる群から選択さ
れる成員である。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換アリール、非
置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換も
しくは置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、非置換ま
たは置換アルコキシ、非置換または置換アミド、非置換または置換アミノである。幾つか
の実施形態において、Ｒ３は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオ
キシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、または非置換もしくは置換スルホンア
ミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであ
るハロである。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から
選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ３がアルキルである場合、Ｒ３は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＦ３、
−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２である。
【０１９１】
幾つかの実施形態において、Ｒ３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ
、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ３
は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニト
ロの１個または複数で置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミド
のそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
【０１９２】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ５は、水素、非置換または置換アルキル
（非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アルキルを含むが、これらに限定されない）である。幾つ
かの実施形態において、Ｒ５は、限定されないが、非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニ
ルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、限定
されないが、非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含む非置換または置換アルキニル
である。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、限定されないが、非置換または置換Ｃ３−
Ｃ５シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態に
おいて、Ｒ５は非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態におい
て、Ｒ５は、限定されないが、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルを含む非置換
または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、限定されないが
、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシを含む非置換または置換アルコキシである。幾
つかの実施形態において、Ｒ５は、限定されないが、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アミド
を含む非置換または置換アミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ５は非置換または
置換アミノである。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、非置換もしくは置換アシル、非
置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換も
しくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換スルホンアミド、または非置換も
しくは置換Ｃ１−Ｃ４スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ５は−Ｉ、
−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はシアノ
、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される。他の幾つかの実施形態において、
Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣ
Ｈ２ＣＨ３、または−ＣＦ３である。
【０１９３】
幾つかの実施形態において、Ｒ５が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキ
シカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１個または複数で場合によって
置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、ア
シル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自
体置換されていてもよい。
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ６は、水素、非置換または置換アルキル（
限定されないが非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アルキルを含む）である。幾つかの実施形態
において、Ｒ６は、限定されないが、非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含む非置
換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、限定されないが、
非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含む非置換または置換アルキニルである。幾つ
かの実施形態において、Ｒ６は、限定されないが、非置換または置換Ｃ３−Ｃ５シクロア
ルキルを含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６
は非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、
限定されないが、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘ
テロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、限定されないが、非置換また
は置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形
態において、Ｒ６は、限定されないが、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アミドを含む非置換
または置換アミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は非置換または置換アミノで
ある。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは
置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換または置換アル
コキシカルボニル、非置換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換Ｃ１−４
スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは
−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、シアノ、ヒドロキシおよ
びニトロからなる群から選択される。他の幾つかの実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または
−ＣＦ３である。
【０１９４】
幾つかの実施形態において、Ｒ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキ
シカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ６は、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１個または複数で場合によって
置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、ア
シル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自
体置換されていてもよい。
【０１９５】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ７は、水素、非置換または置換アルキル
（限定されないが、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アルキルを含む）である。幾つかの実施
形態において、Ｒ７は、限定されないが、非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含む
非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、限定されない
が、非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含む非置換または置換アルキニルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ７は、限定されないが、非置換または置換Ｃ３−Ｃ５シク
ロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、
Ｒ７は非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７
は、限定されないが、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルを含む非置換または置
換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、限定されないが、非置換
または置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実
施形態において、Ｒ７は、限定されないが、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アミドを含む非
置換または置換アミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は非置換または置換アミ
ノである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、非置換または置換アシル、非置換または
置換アシルオキシ、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換または置換アルコ
キシカルボニル、非置換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換Ｃ１−Ｃ４
スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは
−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、シアノ、ヒドロキシおよ
びニトロからなる群から選択される。他の幾つかの実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または
−ＣＦ３である。
【０１９６】
幾つかの実施形態において、Ｒ７が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキ
シカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ７は、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１個または複数で場合によって
置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、ア
シル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自
体置換されていてもよい。
【０１９７】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ８は、水素、非置換または置換アルキル
（これらに限定されないが、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アルキルを含む）である。Ｒ８
は、限定されないが、非置換または置換Ｃ２−Ｃ５アルケニルを含む非置換または置換ア
ルケニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は、限定されないが、非置換または置
換Ｃ２−Ｃ５アルキニルを含む非置換または置換アルキニルである。幾つかの実施形態に
おいて、Ｒ８は、限定されないが、非置換または置換Ｃ２−Ｃ５シクロアルキルを含む非
置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は非置換または
置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は、限定されないが
、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルで
ある。幾つかの実施形態において、Ｒ８は、限定されないが、非置換または置換Ｃ１−Ｃ
４アルコキシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ
８は、限定されないが、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アミドを含む非置換または置換アミ
ドである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は非置換または置換アミノである。幾つかの
実施形態において、Ｒ８は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、
非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非
置換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換Ｃ１−Ｃ４スルホンアミドであ
る。幾つかの実施形態において、Ｒ８は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロで
ある。幾つかの実施形態において、Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群
から選択される。他の幾つかの実施形態において、Ｒ８は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ
−プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３である。
【０１９８】
幾つかの実施形態において、Ｒ８がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシ
カルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ８は、アルキル、ヘテロアルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１個または複数で場合によって置
換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシ
ル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体
置換されていてもよい。
【０１９９】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨであり、
また、化合物は式Ｉ−１：
【０２００】
【化３４】
2016210781.tif 000042
の構造を有する。
【０２０１】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｘは存在しない。幾つかの実施形態におい
て、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは整数１、２、３または４である。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、Ｒ９は、限定されないが、非置換または置換Ｃ１−Ｃ１０
アルキルを含む非置換または置換アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ９は、
限定されないが、非置換または置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを含む非置換または置換シ
クロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ９はエチル、メチルまたは水素であ
る。幾つかの実施形態において、Ｒ９は、限定されないが、非置換または置換Ｃ２−Ｃ１
０ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形
態において、Ｒ９、限定されないが、非置換または置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキルを含
む非置換または置換ヘテロアルキルである。
【０２０３】
本発明はまた、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ９は水素であり、また、Ｘは−ＣＨ２
−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（
ＣＨ２ＣＨ３）−である。他の実施形態において、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ９））ｚであり、Ｒ
９は水素ではなく、かつ、ｚは整数１である。Ｘが−ＣＨ（Ｒ９）−であり、かつＲ９が
水素でない場合、化合物は炭素Ｘに関して（Ｓ）−または（Ｒ）−立体配置のどちらかを
取ることができる。幾つかの実施形態において、化合物は炭素Ｘに関して（Ｓ）異性体と
（Ｒ）異性体のラセミ混合物である。他の実施形態において、本発明は、混合物の個々の
化合物が主に（Ｓ）または（Ｒ）立体異性配置として存在する式Ｉの化合物の混合物を提
供する。例えば、化合物混合物は、炭素Ｘで約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、
約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、
約９９％、約９９．５％又は約９９．５％超より大きい（Ｓ）エナンチオマー純度を有す
る。他の実施形態において、化合物混合物は、約５５％から約９９．５％より大きい、約
６０％から約９９．５％より大きい、約６５％から約９９．５％より大きい、約７０％か
ら約９９．５％より大きい、約７５％から約９９．５％より大きい、約８０％から約９９
．５％より大きい、約８５％から約９９．５％より大きい、約９０％から約９９．５％よ
り大きい、約９５％から約９９．５％より大きい、約９６％から約９９．５％より、大き
い約９７％から約９９．５％より大きい、約９８％から約９９．５％より大きい、約９９
％から約９９．５％より大きい、またはそれを超える（Ｓ）エナンチオマー純度を有する
。
【０２０４】
他の実施形態において、例えば、化合物混合物は、炭素Ｘで約５５％、約６０％、約６
５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９
７％、約９８％、約９９％、約９９．５％又は約９９．５％超より大きい（Ｒ）エナンチ
オマー純度を有する。他の幾つかの実施形態において、化合物混合物は、約５５％から約
９９．５％より大きい、約６０％から約９９．５％より大きい、約６５％から約９９．５
％より大きい、約７０％から約９９．５％より大きい、約７５％から約９９．５％より大
きい、約８０％から約９９．５％より大きい約８５％から約９９．５％より大きい、約９
０％から約９９．５％より大きい、約９５％から約９９．５％より大きい、約９６％から
約９９．５％より大きい、約９７％から約９９．５％より大きい、約９８％から約９９．
５％より大きい、約９９％から約９９．５％より大きい、またはそれを超える（Ｒ）エナ
ンチオマー純度を有する。
【０２０５】
他の実施形態において、化合物混合物は、それらの立体化学的配向を除いて同一の化学
物質を、すなわち（Ｓ）または（Ｒ）異性体を含んでいる。例えば、式Ｉの化合物におい
て、Ｘが−ＣＨ（Ｒ９）−であり、かつＲ９が水素でない場合、−ＣＨ（Ｒ９）−は同一
の化学物質それぞれの（Ｓ）または（Ｒ）立体化学的配向をとる。幾つかの実施形態にお
いて、式Ｉの同一の化学物質の混合物は、Ｘによって表される炭素が（Ｓ）異性体と（Ｒ
）異性体のラセミ混合物である。別の実施形態において、同一の化学物質（それらの立体
化学的配向を除いて）の混合物は、主に（Ｓ）−異性体または主に（Ｒ）−異性体を含ん
でいる。例えば、同一の化学物質の混合物中の（Ｓ）異性体は、（Ｒ）異性体に対して、
約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、
約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％以上、存在する。幾
つかの実施形態において、同一の化学物質の混合物中の（Ｓ）異性体は、約５５％から約
９９．５％より大きい、約６０％から約９９．５％より大きい、約６５％から約９９．５
％より大きい、約７０％から約９９．５％より大きい、約７５％から約９９．５％より大
きい、約８０％から約９９．５％より大きい、約８５％から約９９．５％より大きい、約
９０％から約９９．５％より大きい、約９５％から約９９．５％より大きい、約９６％か
ら約９９．５％より大きい、約９７％から約９９．５％より大きい、約９８％から約９９
．５％より大きい、約９９％から約９９．５％より大きい、またはそれを超える（Ｓ）エ
ナンチオマー純度で存在する。
【０２０６】
別の実施形態において、同一の化学物質（それらの立体化学的配向を除いて）の混合物
中の（Ｒ）異性体は、（Ｓ）異性体に対して、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％
、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％
、約９９％、約９９．５％以上、存在する。幾つかの実施形態において、同一の化学物質
（それらの立体化学的配向を除いて）の混合物中の（Ｒ）異性体は、約５５％から約９９
．５％より大きい、約６０％から約９９．５％より大きい、約６５％から約９９．５％よ
り大きい、約７０％から約９９．５％より大きい、約７５％から約９９．５％より大きい
、約８０％から約９９．５％より大きい、約８５％から約９９．５％より大きい、約９０
％から約９９．５％より大きい、約９５％から約９９．５％より大きい、約９６％から約
９９．５％より大きい、約９７％から約９９．５％より大きい、約９８％から約９９．５
％より大きい、約９９％から約９９．５％より大きい、またはそれを超える（Ｒ）エナン
チオマー純度で存在する。
【０２０７】
幾つかの実施形態において、Ｘが−ＣＨ（Ｒ９）−であり、Ｒ９がメチルまたはエチル
である式Ｉの化合物は、（Ｓ）異性体である。
【０２０８】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｙは存在しない。幾つかの実施形態におい
て、Ｙは、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒ９ＸＣ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９ＸＣ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−（例え
ば−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２−、具体的には−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）
ＣＨ２−、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−）、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、
−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−である。幾つかの実施形態
において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ９）Ｚ−であり、また、ｚは整数１、２、３、
または４である。
【０２０９】
幾つかの実施形態において、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つが存在する。式Ｉの化
合物の幾つかの実施形態において、−ＸＹ−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）、
−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）−
ＮＨ−、または（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−である。他の実施形態において、Ｘ−Ｙ
は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ
２、または−ＮＨＣＨ２−である。Ｘ−Ｙが−（ＣＨ（Ｒ９））ＺＮ（Ｒ９）−であり、
ｚが整数１、２、３または４であり、かつ、−Ｎ（Ｒ９）−が−ＮＨ−ではない場合、−
ＸＹ−はプリニルに結合されていない、式Ｉの他の化合物を、本発明は提供する。
【０２１０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された式（Ｉ、Ｉ−１、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、
Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ａ２、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩ−Ａを含むが、これらに限定されない）
中のＷｄは、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリールおよび
非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される成員である。
【０２１１】
様々な実施形態において、Ｗｄは、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（ピリミ
ジニル、ピロリル、ピラジニル、トリアジニルまたはピリダジニルを含むが、これらに限
定されない）、または非置換もしくは置換二環式ヘテロアリールである。
【０２１２】
幾つかの実施形態において、Ｗｄは下記式：
【０２１３】
【化３５】
2016210781.tif 000043
の単環式ヘテロアリールであり、
式中、Ｒａ’は水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、非置換もしくは置換ア
ミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置
換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル
、または非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；また、
Ｒ１２は、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シアノ、非置換もしく
は置換アルキニル、非置換もしくは置換アルケニル、ハロ、非置換もしくは置換アリール
、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置
換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アミノ、カルボン酸、非置換もしく
は置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アシル、
または非置換もしくは置換スルホンアミドである。
本発明は、以下の式：
【０２１４】
【化３６】
2016210781.tif 000044
の１つを含むがこれらに限定されない、単環式ヘテロアリールＷｄを提供する。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された式（Ｉ、Ｉ−１、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ
、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ａ２、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩ−Ａを含むが、これらに限定されない）中
のＷｄは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば、少なく
とも１個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において
、Ｗｄは、少なくとも２個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば、少なく
とも２個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において
、Ｗｄは、ＸＹに結合する環中に２個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールである
。幾つかの実施形態において、Ｗｄは、ＸＹに結合する環中に２個の窒素環原子を有する
二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｗｄは、４個のヘテロ原子を
有する二環式ヘテロアリール、例えば、４個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリール
である。幾つかの実施形態において、Ｗｄは非置換もしくは置換４−アミノ−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、非置換もしくは置換７−アミノ−２−メチル
−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル、非置換もしくは置換６−メチレ
ニル−９Ｈ−プリン−６−イル、または非置換もしくは置換６−アミノ９Ｈプリン−９−
イルである。
幾つかの実施形態において、Ｗｄは下記の１つであり：
【０２１５】
【化３７】
2016210781.tif 000045
式中、Ｒａ’は、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、または非置換もしく
は置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換も
しくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロ
アルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１は、水素、非置換もしくは置換アルキル、ハロ（−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ
を含む）、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミド、ヒドロキシ、または
非置換もしくは置換アルコキシ、ホスフェート、非置換もしくは置換尿素、またはカーボ
ネートであり；また、
Ｒ１２は、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シアノ、非置換もしく
は置換アルキニル、非置換もしくは置換アルケニル、ハロ、非置換もしくは置換アリール
、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置
換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アミノ、カルボン酸、非置換もしく
は置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アシル、
または非置換もしくは置換スルホンアミドである。
式Ｉの化合物のＷｄの幾つかの実施形態において、Ｒａ’がアルキル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒａ’はホスフ
ェート、尿素またはカーボネートで置換されている。
式Ｉの化合物のＷｄの幾つかの実施形態において、Ｒ１１がアルキル、アミノ、アミド、
ヒドロキシ、またはアルコキシである場合、Ｒ１１はホスフェート、尿素またはカーボネ
ートで置換されている。
【０２１６】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、−Ｘ−Ｙ−Ｗｄは以下の部分の１つである
：
【０２１７】
【化３８−１】
2016210781.tif 000046
【０２１８】
【化３８−２】
2016210781.tif 000047
【０２１９】
【化３８−３】
2016210781.tif 000048
【０２２０】
【化３８−４】
2016210781.tif 000049
【０２２１】
【化３８−５】
2016210781.tif 000050
【０２２２】
【化３８−６】
2016210781.tif 000051
【０２２３】
【化３８−７】
2016210781.tif 000052
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、シアノ、ハロ、非置換ま
たは置換アルキル、非置換または置換アルキニル、および非置換または置換アルケニルか
らなる群の成員である。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は非置換または置換アリール
である。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は非置換または置換ヘテロアリールであり、
五員環を有するヘテロアリール、六員環を有するヘテロアリール、少なくとも１個の窒素
環原子を有するヘテロアリール、２個の窒素環原子を含むヘテロアリール、単環式ヘテロ
アリールおよび二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形
態において、Ｒ１２は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルであり、１個の窒素環原
子を含むヘテロシクロアルキル、１個の酸素環原子を含むヘテロシクロアルキルを含むが
、これらに限定されない。Ｒ１２は、１個の硫黄環原子を含むヘテロシクロアルキル、五
員ヘテロシクロアルキル、六員ヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、不飽
和ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環に結合した不飽和部分を有するヘテロ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキソで置換されているヘテロシクロアルキル
、および２個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態
において、Ｒ１２は、非置換または置換シクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１個のオキソで置換されたシクロアルキル、
シクロアルキル環に結合された不飽和部分を有するシクロアルキルを含むがこれらに限定
されない。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、非置換もしくは置換アミド、カルボン
酸、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置
換もしくは置換アシル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｒ１２はホス
フェートで置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ１２がアルキル、アルキニル
、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
である場合、Ｒ１２は尿素で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ１２がアル
キル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまた
はシクロアルキルである場合、Ｒ１２はカーボネートで置換されている。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミ
ド、アシルオキシまたはスルホンアミドである場合、Ｒ１２は、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１個または複数で場合に
よって置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、
それ自体置換されていてもよい。
【０２２６】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、ＷｄのＲ１２は以下の部分の１つである：
【０２２７】
【化３９−１】
2016210781.tif 000053
【０２２８】
【化３９−２】
2016210781.tif 000054
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態において、Ｗｄは式ＩＩＩのピラゾロピリミジンであ
り：
【０２２９】
【化４０】
2016210781.tif 000055
式中、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシ
であり、また、Ｒ１２はＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つかの実施形態に
おいて、Ｒ１１はアミノであり、また、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニ
ル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルで
ある。幾つかの実施形態において、Ｒ１１はアミノであり、また、Ｒ１２は、アルキル、
ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである
。幾つかの実施形態において、Ｒ１１はアミノであり、また、Ｒ１２は単環式ヘテロアリ
ールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１はアミノであり、また、Ｒ１２は二環式
ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１はアミノであり、また、Ｒ１
２は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミド
である。
【０２３０】
本発明の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＶの構造：
【０２３１】
【化４１】
2016210781.tif 000056
を有する化合物である。式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｈ、ア
ルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、また、Ｒ１２は
、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロアルキル、またはシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１１はアミノで
あり、また、Ｒ１２は、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテ
ロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１はアミノであり、また、Ｒ
１２は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。幾つ
かの実施形態において、式ＩＶの化合物は式ＩＶ−Ａの化合物である：
【０２３２】
【化４２】
2016210781.tif 000057
本発明はまた、式Ｖ、Ｖ−Ａ１、Ｖ−Ａ２、Ｖ−Ｂ、ＶＩ、ＶＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ａ１、
ＶＩＩ−Ａ２、ＶＩＩＩ−Ａ１、ＶＩＩＩ−Ａ２、ＩＸ−Ａ１、ＩＸ−Ａ２、Ｘ−Ａ１、
Ｘ−Ａ２、ＸＩ−Ａ１、ＸＩ−Ａ２、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ａ１、ＸＩＩ−Ａ２、ＸＩＩ
Ｉ−Ａ、ＸＩＩＩ−Ａ１、ＸＩＩＩ−Ａ２、ＸＩＶ−Ａ、ＸＩＶ−Ａ１、ＸＩＶ−Ａ２、
ＸＶ−Ａ、ＸＶ−Ａ１、ＸＶ−Ａ２、ＸＶＩ−Ａ、ＸＶＩ−Ａ１、ＸＶＩ−Ａ２、ＸＶＩ
Ｉ−Ａ、ＸＶＩＩ−Ａ１、ＸＶＩＩ−Ａ２、ＸＶＩＩＩ−Ａ、ＸＶＩＩＩ−Ａ１、または
ＸＶＩＩＩ−Ａ２のいずれかの構造を有する式Ｉの化合物を提供する：
【０２３３】
【化４３−１】
2016210781.tif 000058
【０２３４】
【化４３−２】
2016210781.tif 000059
【０２３５】
【化４３−３】
2016210781.tif 000060
【０２３６】
【化４３−４】
2016210781.tif 000061
式Ｉの化合物の開示された要素およびそれらの置換基のいずれも、任意に組み合わせて
使用することができる。
【０２３７】
一態様において、式Ｉの化合物に対して、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、または
Ｆであり；また、Ｂは、部分、式ＩＩであり：
【０２３８】
【化４４】
2016210781.tif 000062
式中、Ｗｃはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルで
あり；Ｒ１はＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ
３、ニトロ、またはホスフェートであり；Ｒ２はハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロ
であり；ｑは整数０、１、２、３、または４であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨで
あり；
Ｘは、存在しない、または（ＣＨ２）Ｚであり；ｚは１であり；Ｙは、存在しない、また
は−Ｎ（Ｒ９）−であり；Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアル
キルまたはＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルであり；ＸおよびＹの少なくとも１つは存在し；
また、Ｗｄはピラゾロピリミジンまたはプリンである。幾つかの実施形態において、Ｘお
よびＹが存在し、かつ、Ｗｄはプリンである場合、−Ｎ（Ｒ９）−は−ＮＨ−である。
【０２３９】
別の態様において、式Ｉの化合物に対して、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、また
はＦであり；Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアル
キルである式ＩＩの部分であり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプ
ロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロ、またはホスフェートであり；Ｒ２は、ハロ、ヒ
ドロキシ、シアノまたはニトロであり；ｑは０、１または２であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７お
よびＲ８はＨであり；Ｘは、存在しない、または（ＣＨ２）Ｚであり；ｚは１であり；Ｙ
は、存在しない、または−Ｎ（Ｒ９）−であり；Ｒ９は、水素、メチルまたはエチルであ
り；ＸおよびＹの少なくとも１つは存在し；Ｗｄは：
【０２４０】
【化４５】
2016210781.tif 000063
または
【０２４１】
【化４６】
2016210781.tif 000064
であり；Ｒ１１はアミノであり；また、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニ
ル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであ
る。幾つかの実施形態において、ＸおよびＹが存在しＷｄがプリンである場合、−Ｎ（Ｒ
９）−は−ＮＨ−である。
【０２４２】
別の態様において、式Ｉの化合物に対して、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、また
はＦであり；Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアル
キルである式ＩＩの部分であり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプ
ロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロ、またはホスフェートであり；Ｒ２はハロ、ヒド
ロキシ、シアノまたはニトロであり；ｑは０、１または２であり；Ｘは（ＣＨ２）Ｚであ
り；ｚは１であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨであり；Ｙは存在せず、また、Ｗｄ
は：
【０２４３】
【化４７】
2016210781.tif 000065
であり；Ｒ１１はアミノであり；また、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニ
ル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであ
る。
【０２４４】
別の態様において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり；Ｂはアリール
、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ１はＨ、−Ｆ
、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロ、またはホ
スフェートであり；Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり；ｑは０、１
または２であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨであり；Ｘは（ＣＨ２）Ｚであり；ｚ
は１であり；Ｘは（ＣＨ２）Ｚであり；ｚは１であり；Ｙは−Ｎ（Ｒ９）−であり；Ｒ９
は水素、メチルまたはエチルであり；また、Ｗｄは
【０２４５】
【化４８】
2016210781.tif 000066
である。幾つかの実施形態において、Ｙは−ＮＨ−である。
【０２４６】
別の態様において、式Ｉの化合物に対して、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、
ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦであり；Ｂはアルキル、または式ＩＩの部分であり、式
中、Ｗｃはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであ
り、また、ｑは、整数０、１、２、３、または４であり；Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−
ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロ、またはホスフェートで
あり；Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり；ｑは０、
１または２であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨであり；Ｘは、存在しない、または
（ＣＨ（Ｒ９））Ｚ；ｚは整数１、２、３、または４であり；Ｙは存在しない、−Ｎ（Ｒ
９）−または−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ（Ｒ９）−であり；Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアル
キルまたはヘテロアルキルであり；ＸおよびＹの少なくとも１つは存在し；また、Ｗｄは
ピラゾロピリミジンまたはプリンである。幾つかの実施形態において、Ｘが存在し、Ｙが
−Ｎ（Ｒ９）−であり、かつ、Ｗｄがプリンである場合、Ｙは−ＮＨ−である。
【０２４７】
別の態様において、式Ｉの化合物に対して、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、
ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦであり；Ｂはアルキルまたはアリール、ヘテロアリール
、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである式ＩＩの部分であり、Ｒ１はＨ、
−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロ、また
はホスフェートであり；Ｒ２はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートで
あり；ｑは０、１または２であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨであり；Ｘは、存在
しないまたは（ＣＨ（Ｒ９））Ｚであり；ｚは整数１、２、３、または４であり；Ｙは、
存在しない、−Ｎ（Ｒ９）−、または−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ（Ｒ９）−であり；Ｒ９は水素、
メチルまたはエチルであり；ＸおよびＹの少なくとも１つは存在し；Ｗｄは、
【０２４８】
【化４９】
2016210781.tif 000067
であり；Ｒ１１はアミノであり；また、Ｒ１２はＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル
、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、
アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。幾つかの実施形態にお
いて、Ｘが存在し、Ｙが−Ｎ（Ｒ９）−であり、かつ、Ｗｄがプリンである場合、Ｙは−
ＮＨ−である。
【０２４９】
別の態様において、式Ｉの化合物に対して、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、また
はＦであり；Ｂは、アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル
またはシクロアルキルである式ＩＩの部分であり；Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、
−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロ、またはホスフェートであり；
Ｒ２はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり；ｑは０、１または
２であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨであり；Ｘは（ＣＨ（Ｒ９））Ｚであり；ｚ
は整数１であり；Ｙは存在せず；Ｒ９は水素、メチルまたはエチルであり；Ｗｄは、
【０２５０】
【化５０】
2016210781.tif 000068
であり；Ｒ１１はアミノであり；また、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニ
ル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ
、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
【０２５１】
別の態様において、式Ｉの化合物に対して、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、
ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦであり；Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
ロアルキルまたはシクロアルキルである部分、式ＩＩであり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ
、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロ、またはホスフェー
トであり；Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり；ｑは
０、１または２であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨであり；Ｘは、存在しない、ま
たは（ＣＨ（Ｒ９））２であり；ｚは整数１であり；Ｙは存在しない、−Ｎ（Ｒ９）−ま
たは−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ（Ｒ９）−であり；Ｒ９は水素、メチルまたはエチルであり；Ｘお
よびＹの少なくとも１つは存在し、また、Ｗｄは：
【０２５２】
【化５１】
2016210781.tif 000069
である。幾つかの実施形態において、Ｘが存在し、Ｙが−Ｎ（Ｒ９）−であり、また、Ｗ
ｄがプリンである場合、Ｙは−ＮＨ−である。
【０２５３】
別の態様において、式Ｉの化合物に対して、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、
ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦであり；Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
ロアルキルまたはシクロアルキルである部分、式ＩＩであり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ
、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロ、またはホスフェー
トであり；Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり；ｑは
０、１または２であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨであり；Ｘは存在せず；Ｙは−
Ｎ（Ｒ９）ＣＨ（Ｒ９）−であり；Ｒ９は水素、メチルまたはエチルであり；また、Ｗｄ
は：
【０２５４】
【化５２】
2016210781.tif 000070
である。
【０２５５】
別の態様において、式Ｉの化合物に対して、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、
ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦであり；Ｂは、アルキル、またはアリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである部分、式ＩＩであり、Ｒ１は
、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、ニトロ
、またはホスフェートであり；Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフ
ェートであり；ｑは０、１または２であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨであり；Ｘ
は、存在しないまたは（ＣＨＣＲ９）ｚであり；ｚは整数１、２、３、または４であり；
Ｙは、存在しない、−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ（Ｒ９）−であり；Ｒ９は水
素、メチルまたはエチルであり；ＸおよびＹの少なくとも１つは存在し；Ｗｄは
【０２５６】
【化５３】
2016210781.tif 000071
であり；Ｒａ‘は、水素、ハロまたはアミノであり；また、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ア
ルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シク
ロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
幾つかの実施形態において、Ｘが存在し、Ｙが−Ｎ（Ｒ９）−であり、また、Ｗｄがプリ
ンである場合、Ｙは−ＮＨ−である。
【０２５７】
式ＩＶ−Ａの下位構造
【０２５８】
【化５４】
2016210781.tif 000072
を有する本発明のさらなる例示の化合物が開示される。
【０２５９】
式ＩＶ−Ａの構造を有する本発明の幾つかの例示の化合物は、Ｒ３が、−Ｈ、−Ｃｌ、
−Ｆ、または−ＣＨ３であり、表１に記載した任意のＢ部分および表２に記載した任意の
Ｒ１２と組み合わせた化合物を含む。式ＩＶ−Ａの化合物は、Ｒ３、ＢおよびＲ１２の任
意の組み合わせを含む。式ＩＶ−Ａのさらなる例示の化合物を表４に示す。
【０２６０】
【表１−１】
2016210781.tif 000073
【０２６１】
【表１−２】
2016210781.tif 000074
【０２６２】
【表１−３】
2016210781.tif 000075
【０２６３】
【表１−４】
2016210781.tif 000076
【０２６４】
【表２−１】
2016210781.tif 000077
【０２６５】
【表２−２】
2016210781.tif 000078
【０２６６】
【表２−３】
2016210781.tif 000079
【０２６７】
【表２−４】
2016210781.tif 000080
本発明の他の例示の化合物は式Ｖ−Ａ、Ｖ−Ａ１またはＶ−Ａ２の構造を有し、式中、
Ｂは表１に記載した部分であり、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＦまたはＣＨ３であるＲ３、および−
Ｈ、ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であるＲ９と組み合わせられる。式Ｖ−Ａ、Ｖ−Ａｌ、
またはＶ−Ａ２の化合物は、Ｒ３、ＢおよびＲ９の任意の組み合わせを含む。
【０２６８】
【化５５】
2016210781.tif 000081
特定の実施形態において、式Ｖ−Ａ２の化合物は：
【０２６９】
【化５６】
2016210781.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７０】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、例えば、式：
【０２７１】
【化５７】
2016210781.tif 000083
の、−Ｈ、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７２】
特定の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ２は式：
【０２７３】
【化５８】
2016210781.tif 000084
のように、またはその薬学的に許容される塩が与えられる。
【０２７４】
特定の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、例えば、式：
【０２７５】
【化５９】
2016210781.tif 000085
の、−Ｈ、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７６】
特定の実施形態において、Ｒ１はＨであり、ｑは１であり、また、Ｒ２は、例えば、式
：
【０２７７】
【化６０】
2016210781.tif 000086
の、ハロ（例えば、フルオロ）、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７８】
特定の実施形態において、Ｒ１はＨであり、ｑは１であり、また、Ｒ２は、例えば、式
：
【０２７９】
【化６１】
2016210781.tif 000087
の、メタ位ハロ（例えば、フルオロ）、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２８０】
式ＶＡ−２の幾つかの実施形態において、Ｒ３はハロアルキルである。例えば、Ｒ３は
、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２である。
【０２８１】
本発明のさらに他の例示の化合物は、式Ｖ−Ｂの構造を有すし、式中、Ｂは表１に記載
した部分であり、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＦまたはＣＨ３であるＲ３、および−Ｈ、−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ２ＣＨ３であるＲ９と組み合わせられる。式Ｖ−Ｂの化合物は、Ｒ３、Ｂおよ
びＲ９の任意の組み合わせを含む。
【０２８２】
【化６２】
2016210781.tif 000088
本発明の幾つかの他の例示の化合物は、式ＶＩ−Ａの構造を有し、式中、Ｂは表１に記
載した部分であり、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、またはＣＨ３であるＲ３、および、−Ｈ、−Ｃ
Ｈ３または−ＣＨ２ＣＨ３であるＲ９と組み合わせられる。式ＶＩ−Ａの化合物は、Ｒ３
、ＢおよびＲ９の任意の組み合わせを含む。
【０２８３】
【化６３】
2016210781.tif 000089
本発明のさらなる例示の化合物は、式ＶＩＩ−Ａ１、ＶＩＩ−Ａ２、ＶＩＩＩ−Ａ１、
ＶＩＩＩ−Ａ２、ＩＸ−Ａ１、ＩＸ−Ａ２、Ｘ−Ａ１、Ｘ−Ａ２、ＸＩ−Ａ１、ＸＩ−Ａ
２、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ａ１、ＸＩＩ−Ａ２、ＸＩＩＩ−Ａ、ＸＩＩＩ−Ａ１、ＸＩＩ
Ｉ−Ａ２、ＸＩＶ−Ａ、ＸＩＶ−Ａ１、またはＸＩＶ−Ａ２の１つの構造を有し、式中、
Ｂは表１に記載した部分であり、任意のＲ１２は表２に記載した通りであり、−Ｈ、−Ｃ
ｌ、−ＦまたはＣＨ３であるＲ３、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であるＲ９、お
よび、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＮＨ２であるＲａ’と組み合わせられる。式ＶＩＩ−
Ａ１、ＶＩＩ−Ａ２、ＶＩＩＩ−Ａ１、ＶＩＩＩ−Ａ２、ＩＸ−Ａ１、ＩＸ−Ａ２、Ｘ−
Ａ１、Ｘ−Ａ２、ＸＩ−Ａ１、ＸＩ−Ａ２、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ａ１、ＸＩＩ−Ａ２、
ＸＩＩＩ−Ａ、ＸＩＩＩ−Ａ１、ＸＩＩＩ−Ａ２、ＸＩＶ−Ａ、ＸＩＶ−Ａ１、またはＸ
ＩＶ−Ａ２の化合物は、Ｒａ、Ｒ３、Ｂ、Ｒ９およびＲ１２の任意の組み合わせを含む。
０２７７］本発明のさらなる例示の化合物は、下記またはその立体異性体および薬学的に
許容される塩を含むが、これらに限定されない。
【０２８４】
【化６４−１】
2016210781.tif 000090
【０２８５】
【化６４−２】
2016210781.tif 000091
【０２８６】
【化６４−３】
2016210781.tif 000092
【０２８７】
【化６４−４】
2016210781.tif 000093
本明細書において記載された化学物質は、本明細書に１つもしくは複数の例示のスキー
ムおよび／または当業界で周知の技法に従って合成することができる。
【０２８８】
他に相反する記載がない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、一般に−１０℃〜
２００℃の温度範囲内で実施される。さらに、特に指定される場合を除き、反応時間およ
び条件はおおよそであることを意図し、例えばおよそ大気圧において、約−１０℃〜約１
１０℃の温度範囲内で約１〜約２４時間にわたって実施され、反応は、終夜平均約１６時
間実施される。
【０２８９】
それぞれ「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性溶媒」という用語は、例えばベンゼン
、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミ
ド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（すなわちジクロロメタン）、ジエチル
エーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジンなどを含む、そ
れに関して記載の反応条件下で不活性な溶媒を意味する。他に相反する記載がない限り、
本明細書に記載の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。他に相反する記載
がない限り、限定試薬の各グラムについて、溶媒１ｃｃ（またはｍＬ）は、体積等価量を
構成する。
【０２９０】
本明細書に記載の化学物質および中間体の単離および精製は、所望により、例えばろ過
、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロ
マトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせなどの任意の適切な分離または精製手
順によって行うことができる。適切な分離および単離手順の具体例は、以下の実施例を参
照することによって得られる。しかし、他の同等の分離または単離手順を使用することも
できる。
【０２９１】
所望に応じて、本発明の化合物の（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、存在する場合には当業
者に公知の方法によって、例えば分離できるジアステレオマー塩または錯体を形成するこ
とによって、例えば結晶化によって、分離できるジアステレオマー誘導体の形成を介して
、例えば結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィー、あるエナンチオマーとエナン
チオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化または還元、それに続いて修飾お
よび非修飾エナンチオマーの分離、またはキラル環境、例えば結合キラルリガンドを用い
るもしくはキラル溶媒存在下でのシリカなどのキラル担体下でのガス液体または液体クロ
マトグラフィーによって分割することができる。代替として、特異的エナンチオマーは、
光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換に
よって、あるエナンチオマーから別のエナンチオマーに変換することによって合成するこ
とができる。
【０２９２】
本明細書に記載の化合物は、場合によって、薬学的に許容される酸と接触させて、対応
する酸付加塩を形成することができる。
【０２９３】
場合によって置換されている出発化合物および他の反応物の多くは、例えばＡｌｄｒｉ
ｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）から市販され
ており、または一般に使用されている合成方法を使用して、当業者によって容易に調製す
ることができる。
【０２９４】
本発明の化合物は、一般に周知の合成方法の適切な組み合わせによって、一般に合成す
ることができる。これらの化学物質の合成に有用な技法は、本開示に基づいて、関連技術
の業者には容易に明らかとなり、利用できるものである。
【０２９５】
本発明の化合物は、当技術分野の公知の合成方法の適切な組み合わせによって合成する
ことができる。以下の考察は、本発明の化合物の製造における使用に利用できる様々な方
法のいくつかを例示するために提供され、本発明の化合物の調製に使用できる反応の範囲
または反応順序を限定するものではない。
反応スキーム１
【０２９６】
【化６５】
2016210781.tif 000094
スキーム１、ステップ１を参照して、ＸがＮまたはＣＲ７である式１０１の化合物を、
例えば、式１０２の化合物とのＨｅｃｋカップリング、それに続いてメタノール中での酸
触媒環化の２ステップ工程を介して、式１０３の化合物に変換する。生成物である式１０
３の化合物を単離する。スキーム１、ステップ２を参照して、式１０３の化合物を、例え
ば適切に置換されたアニリンを用いる反応を介して、式４０４の化合物に変換する。生成
物である式１０４の化合物を単離する。スキーム４、ステップ３を参照して、式１０４の
化合物を、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いる還元を介して、式１０５の化合物
に変換する。生成物である式１０５の化合物を単離する。スキーム１、ステップ４を参照
して、式１０５の化合物を、例えば塩化チオニルとの反応を介して、式１０６の化合物に
変換する。生成物である式１０６の化合物を単離する。スキーム１、ステップ５を参照し
て、式１０６の化合物を、例えばピラゾロピリミジンを用いるアルキル化を介して、炭酸
カリウムなどの塩基を使用して、式１０７の化合物に変換する。生成物である式１０７の
化合物を単離する。スキーム１、ステップ６を参照して、式１０７の化合物を、例えばＳ
ｕｚｕｋｉ反応を介して、式１０８の化合物に変換する。生成物である式１０８の化合物
を単離し、場合によって、精製する。
反応スキーム２：
【０２９７】
【化６６】
2016210781.tif 000095
スキーム２、ステップ１を参照して、ＸがＮまたはＣＲ７である式２０１の化合物を、
例えば酸塩化物、例えばオキサリルクロリドの導入に適した試薬を用いて、式２０２の化
合物に変換する。生成物である式２０２の化合物を、場合によって単離する。スキーム２
、ステップ２を参照して、式２０２の化合物を、例えばアリールアミンとの例えば反応を
介して、式５０３の化合物に変換する。生成物である式２０３の化合物を単離する。スキ
ーム２、ステップ３を参照して、式２０３の化合物を、例えば適切なビニルスタンナンを
使用するＳｔｉｌｌｅカップリングを介して、式２０４の化合物に変換する。生成物であ
る式２０４の化合物を単離する。スキーム２、ステップ４を参照して、式２０４の化合物
を、酢酸クロロエチルおよび水酸化ナトリウム塩基との反応を介して、第３級アミドであ
る式２０５の化合物に変換する。式２０５の化合物を単離する。スキーム２、ステップ５
を参照して、式２０５の化合物を、例えば四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム
を使用して、アルデヒドに酸化する。生成物である式２０６の化合物を単離する。スキー
ム２、ステップ６を参照して、式２０６の化合物を、例えば炭酸セシウムなどの塩基との
エタノール中アルドール反応を介して、式１０４の化合物に変換する。生成物である式１
０４の化合物を単離する。スキーム２、ステップ７を参照して、式１０４の化合物を、例
えば水素化アルミニウムリチウムを用いる還元によって、第１級アルコールに還元して式
１０５の化合物を得、それを単離する。スキーム２、ステップ８を参照して、式１０５の
化合物を、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応を介して、式２０７の化合
物に変換する。式２０７の化合物を、場合によって単離する。この化合物は、本発明の化
合物の合成における中心的中間体になり得る。
反応スキーム３：
【０２９８】
【化６７】
2016210781.tif 000096
スキーム３、ステップ１を参照して、ＸがＮまたはＣＲ７である式２０７の化合物を、
反応スキーム２に記載の通り合成し、塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下で、
式２０８の化合物とのカップリングを介して、式１０７の化合物に変換する。式１０７の
化合物を単離する。スキーム３、ステップ１０を参照して、式１０７の化合物を、例えば
、カップリング触媒および塩基、例えば酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィンおよび
炭酸ナトリウムの存在下で、例えばアリールボロン酸とのカップリングを介して、式１０
８の化合物に変換する。式１０８の化合物を単離する。
反応スキーム４Ａ：
【０２９９】
【化６８】
2016210781.tif 000097
反応スキーム４Ｂ：
【０３００】
【化６９】
2016210781.tif 000098
一般的種類のプリニル置換イソキノロンの合成を示す反応スキーム４Ａ、ステップ１を
参照して、ヨードエステル４０１を、パラジウム触媒、ヨウ化銅およびトリエチルアミン
（ＴＥＡ）の存在下でアルキン４００−Ａと反応させ、そのアルキンを化合物４０１のア
リール核とカップリングして、式４０２の化合物を得る。式４０２の化合物を場合によっ
て単離する。反応スキーム４、ステップ２を参照して、式４０２の化合物を水酸化カリウ
ム塩基で処理して、反応生成物を酸性化する場合にはカルボン酸である式４０３の化合物
を、そうでなければその塩を得る。式４０３の化合物を場合によって単離する。反応スキ
ーム４、ステップ３を参照して、式４０３の化合物をビス（アセトニトリル）ジクロロパ
ラジウム（ＩＩ）およびＴＥＡで処理して、分子内閉環を行って、式４０４の化合物を得
る。式４０４の化合物を単離する。反応スキーム４、ステップ４を参照して、式４０４の
化合物を第１級アミンと反応させて、式４０５の化合物を得る。式４０５の化合物を場合
によって単離する。反応スキーム４、ステップ５を参照して、式４０５の化合物を塩酸で
処理し、窒素上の保護基を除去して、式４０６の化合物を得る。式４０６の化合物を場合
によって単離する。反応スキーム４、ステップ６を参照して、式４０６の化合物を式４０
７の化合物と反応させて、式４０８の化合物を得る。式４０８の化合物を単離する。
【０３０１】
反応スキーム４Ｂにおいて、反応スキーム４Ａに記載の合成転換を使用する、プリニル
置換イソキノロン（ここで、Ｒ９はメチルであり、また、Ｒａは水素である）の一部分集
合の合成を示す。
反応スキーム５：
【０３０２】
【化７０】
2016210781.tif 000099
反応スキーム５、ステップ１を参照して、ヨードエステル４０１を、パラジウムカップ
リング触媒、ヨウ化銅およびＴＥＡの存在下、アルキン５０１と反応させて、式５０２の
化合物を得る。式５０２の化合物を場合によって単離する。反応スキーム５、ステップ２
を参照して、式５０２の化合物を水酸化カリウム塩基で処理して、カルボン酸塩または式
５０３の化合物の遊離酸を得る。反応スキーム５、ステップ３を参照して、式５０３の化
合物をビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびＴＥＡで処理して、分
子内閉環を行って、式５０４の化合物を得る。式５０４の化合物を場合によって単離する
。反応スキーム５、ステップ４を参照して、式５０４の化合物を第１級アミンで処理して
、式５０５の化合物を得る。式５０５の化合物を単離する。
反応スキーム６Ａ：
【０３０３】
【化７１】
2016210781.tif 000100
反応スキーム６Ｂ：
【０３０４】
【化７２】
2016210781.tif 000101
一般的種類のプリニル置換イソキノロンの合成を示す反応スキーム６Ａ、ステップ１を
参照して、ヨードエステル４０１を、パラジウム触媒、ヨウ化銅およびＴＥＡの存在下で
アルキン６０１と反応させて、式６０２の化合物を得る。式６０２の化合物を場合によっ
て単離する。反応スキーム６、ステップ２を参照して、式６０２の化合物を水酸化カリウ
ム塩基で処理して、カルボン酸塩または式６０３の化合物の遊離酸を得る。反応スキーム
６、ステップ３を参照して、式６０３の化合物をビス（アセトニトリル）ジクロパラジウ
ム（ＩＩ）およびＴＥＡで処理して、分子内閉環を行って、式６０４の化合物を得る。式
６０４の化合物を場合によって単離する。反応スキーム６、ステップ４を参照して、式６
０４の化合物を第１級アミンで処理して、式６０５の化合物を得る。式６０５の化合物を
単離する。反応スキーム６、ステップ５を参照して、式６０５の化合物を酸で処理して、
ＴＨＰ保護基を除去して、式６０６の化合物を得る。式６０６の化合物を単離する。
【０３０５】
反応スキーム６Ｂにおいて、反応スキーム６Ａに記載の合成転換を使用する、プリニル
置換イソキノロン（ここで、Ｒ９はメチルであり、また、Ｒａは水素である）の合成を示
す。
反応スキーム７Ａ：
【０３０６】
【化７３−１】
2016210781.tif 000102
【０３０７】
【化７３−２】
2016210781.tif 000103
反応スキーム７Ｂ：
【０３０８】
【化７４】
2016210781.tif 000104
式Ｉ中のＢによって表される位置にアルキルアミン置換基を含む、プリニルまたはピラ
ゾロピリミジニル置換イソキノリンの合成を示す。反応スキーム７Ａ、ステップ１を参照
して、式７０１の化合物を、スキーム１または２の変形（例えば、式１０３の化合物を式
１０４の化合物に変換するステップでベンジルアミンを使用する）を含む様々な合成経路
によって合成する。アミンのベンジル保護基を、標準の脱保護化学によって除去して、７
０１の化合物を得ることができる。式１０３の化合物から式７０１の化合物への変換の別
の例としては、式１０３の化合物をアンモニアで処理すると、式７０１の化合物が得られ
る。７０１の化合物を、脱保護し、酸化し、それぞれケタール（式７０２の化合物）とし
て再保護することができる幾つかの二炭素含有シントンを用いてアミド窒素をアルキル化
することによって式７０２の化合物に変換する。反応スキーム７、ステップ２−１を参照
して、式７０２の化合物を、例えばエステル部分を還元的にアミノ化して、式７０３の化
合物のプリニル部分を導入することによって転換し、代替としてアルキル化してプリニル
部分をそのようにして導入し、式７０３の化合物を得る。反応スキーム７、ステップ３−
１を参照して、式７０３の化合物を酸で処理して、ケタール保護基を除去して、式７０４
の化合物を得る。式７０４の化合物を単離する。反応スキーム７、ステップ４−１を参照
して、式７０４の化合物をアミンで還元的にアミノ化して、式７０５の化合物を得る。式
７０５の化合物を単離する。反応スキーム７、ステップ２−２を参照して、式７０２の化
合物を、スキーム２のステップ７および８ならびにスキーム３のステップ９によって、式
７０６の化合物のピラゾロピリミジン部分を導入することによって転換する。式７０６の
化合物を単離する。反応スキーム７、ステップ３−２を参照して、式７０６の化合物を酸
で処理して、ケタール保護基を除去して、式７０７の化合物を得る。式７０７の化合物を
単離する。
【０３０９】
反応スキーム７、ステップ４−２を参照して、式７０７の化合物をアミンで還元的にア
ミノ化して、式７０８の化合物を得る。式７０８の化合物を単離する。
【０３１０】
反応スキーム７Ｂにおいて、Ｒ９がメチルであり、Ｒａが水素である化合物の合成を、
スキーム７Ａに記載のステップを使用して示す。
反応スキーム８：
【０３１１】
【化７５】
2016210781.tif 000105
反応スキーム８、ステップ１を参照して、式７０１の化合物を、スキーム７または任意
の他の一般に公知の化学に記載の通り合成する。式７０１の化合物を、脱保護できる幾つ
かの二炭素含有シントンを用いてアミド窒素をアルキル化することによって転換し、式８
０１の化合物で示した通りアルコキシ保護種に変換し、それを単離することができる。反
応スキーム８、ステップ２を参照して、式８０１の化合物を、スキーム７のステップ２−
１に記載の化学によりプリニル部分を導入することによって変換し、得られた化合物を、
脱保護、活性化およびアミンでのアミノ化によって転換して、式８０２の化合物を得、そ
れを単離する。
【０３１２】
反応スキーム８、ステップ３を参照して、式８０１の化合物を、スキーム７のステップ
２−２に記載の化学反応によりピラゾロピリミジン部分を導入することによって変換し、
得られた化合物を、脱保護、活性化およびアミンでのアミノ化によって転換して、式８０
３の化合物を得、それを単離する。
反応スキーム９：
【０３１３】
【化７６】
2016210781.tif 000106
反応スキーム９、ステップ１を参照して、式９０１の化合物をアミンで処理して、式９
０２の化合物を得る。式９０２の化合物を単離する。反応スキーム９、ステップ２を参照
して、式９０２の化合物をオキシ塩化リンで処理して、式９０３の化合物を得る。式９０
３の化合物を単離する。反応スキーム９、ステップ３を参照して、式９０３の化合物を式
９０４のアミノプリンと反応させて、式９０５の化合物を得る。式９０５の化合物を単離
する。反応スキーム９、ステップ４を参照して、式９０５の化合物を塩酸で処理して、プ
リン部分上の窒素における保護基を除去して、式９０６の化合物を得る。式９０６の化合
物を単離する。
反応スキーム１０：
【０３１４】
【化７７】
2016210781.tif 000107
反応スキーム１０、ステップ１を参照して、式１００１の化合物を、例えばＨｅｃｋ反
応とその後の環化を使用して、ビニル性エステル１００２で処理して、式１００３の化合
物を得る。式１００３の化合物を単離する。反応スキーム１０、ステップ２を参照して、
式１００３の化合物を４−アミノＮ−Ｂｏｃピペリジンと反応させて、式１００４の化合
物を得る。式１００４の化合物を単離する。式１００４の化合物を、本発明の化合物の合
成における中間体として使用することができる。
反応スキーム１１：
【０３１５】
【化７８】
2016210781.tif 000108
反応スキーム１１、ステップ１を参照して、式１１０１の化合物を、ヨウ化銅およびパ
ラジウム炭素触媒の存在下、例えば式１１０２のアルキニルアルコールで処理して、式１
１０３の化合物を得る。式１１０３の化合物を単離する。反応スキーム１１、ステップ１
を参照して、式１１０２の化合物を４−アミノＮ−Ｂｏｃピペリジンと反応させて、式１
１０３の化合物を得る。式１１０３の化合物を単離する。式１１０３の化合物を、本発明
の化合物の合成における中間体として使用することができる。
反応スキーム１２：
【０３１６】
【化７９】
2016210781.tif 000109
式Ｉの化合物の合成の別の手法をスキーム１２に示す。ステップ１を参照して、式１２
０１の化合物をオキサリルクロリドなどの塩素化剤で処理して、式１２０２の酸塩化物を
得る。ステップ２において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式１２０２の化合
物を式Ｒ１ＮＨ２の化合物と反応させ、式１２０３の化合物を得る。幾つかの実施形態に
おいて、化合物１２０１の変換に使用する塩素化剤は塩化チオニル（例えばトルエン中の
塩化チオニル）である。塩化チオニルを使用する場合、ステップ１および２を合わせてワ
ンポット反応を形成することができる。ステップ３において、式１２０３の化合物をｎ−
ブチルリチウムで処理し、次いで、シュウ酸ジエチルなどのシュウ酸ジアルキルと反応さ
せ、式１２０４の化合物を得る。ステップ４において、式１２０４の化合物を酸性溶液（
例えばメタノール中の塩酸）中で還流し、式１２０５の化合物を得る。ステップ５におい
て、式１２０５の化合物を水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で処理し、式１２０
６の化合物を得る。ステップ６において、アセトニトリル中のジメチルホルムアミドの存
在下で、式１２０６の化合物を三臭化リンなどの臭素化剤と反応させ、式１２０７のブロ
モ化合物を得る。ステップ７において、ジメチルホルムアミド中のカリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシドなどの塩基の存在下で、式１２０７の化合物をヘテロアリール化合物（例えば３
−ヨード１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）と反応させ、式１２０
８の化合物を得る。
反応スキーム１３：
【０３１７】
【化８０】
2016210781.tif 000110
スキーム１３において、式中、Ｘが主にまたは全てが（Ｓ）−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−であり
、かつ、Ｙは−ＮＨ−であるＸＹ結合基を有する式Ｉの化合物の合成の手法を記載する。
Ｗｄは、プリニル、ピリミジニル、ピロロピリミジニルまたはピラゾロピリミジニルを含
むが、これらに限定されない単環式または二環式ヘテロアリールである。スキーム１３の
ステップ１を参照して、トリエチルアミンの存在下でヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢｔ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを使
用して式１３０１の化合物（Ｓ−異性体）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカッ
プリングし、式１３０２の化合物を得る。ステップ２において、式１２０３の化合物（ス
キーム１２に記載されている通りに合成することができる）は、アルゴン雰囲気下で−７
８℃で、ＴＨＦおよびヘキサメチルフォスフォルアミド中ｎ−ブチルリチウムでプロトン
脱離する。式１３０２の化合物を添加し、反応混合物を−５０℃に暖め、水の添加でクエ
ンチして、式１３０３の化合物を単離する。幾つかの実施形態において、ｉＰｒＭｇＣｌ
などの弱い求核性有機マグネシウム種を、ジアニオンに添加する前に化合物１３０２のマ
グネシウムアニオンを発生させるために使用することができる。ステップ３において、式
１３０３の化合物をメタノール中の塩酸で還流して処理し、次いで、反応混合物を炭酸ナ
トリウム溶液の添加で約７〜約８のｐＨに塩基性化し、式１３０４の化合物を得る。式１
３０４の化合物は、先の反応ステップの結果として部分的にエピマー化してもよい。高度
に純粋なエナンチオマーのな１３０４は、メタノール中に式１３０４の化合物を溶解しＤ
−酒石酸を添加し、酒石酸塩を調製することにより単離することができる。結果として得
られた反応混合物を１時間還流し、次いで、１６時間室温で撹拌すると、（Ｓ）−異性体
のエナンチオマー純度が９０％より大きい式１３０４の化合物の塩を単離することができ
る。式１３０４の化合物の遊離アミンは、次の合成ステップでの使用の前に再生する。実
質的に（Ｓ）−エナンチオマーである式１３０４の化合物を、ジイソプロピルエチルアミ
ンまたはアンモニアなどの塩基の存在下で、６−クロロ−９（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）−９Ｈ−プリン、２，４，５，−トリクロロピリミジン、４−クロロ−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］リミジンおよび４−クロロ−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジンを含むがこれらに限定されない式１３０５の化合物であるクロロ置換ヘテロアリ
ールＷｄとカップリングさせ、（Ｓ）−異性体である式１３０６の化合物を得る。
【０３１８】
Ｒ３−ハロ類似体、例えば、クロロ置換イソキノロン類似体の合成
同一の反応スキーム１３を、Ｒ３がクロロである式：
【０３１９】
【化８１】
2016210781.tif 000111
を有する化合物の生成に適用する。
【０３２０】
本明細書において開示される化合物は、本明細書において開示される反応スキーム、そ
の変形または当業界で公知の他の合成法を使用して、合成することができる。
【０３２１】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に開示の１つまたは複数の機
能的特徴を示す。例えば、１種または複数の主題化合物は、ＰＩ３キナーゼに特異的に結
合する。幾つかの実施形態において、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γまたはｐ１１
０δに対する主題化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未
満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約１００ｐＭ未満または約５０
ｐＭ未満である。
【０３２２】
幾つかの実施形態において、１種または複数の主題化合物は、タイプＩまたはクラスＩ
のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）の１つまたは複数の成
員を、インビトロキナーゼアッセイで測定して約１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎ
Ｍ、１００ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭ以下のＩＣ５０で選択的に阻害することができる
。
【０３２３】
さらに、炭素Ｘに関して（Ｓ）−のエナンチオマー立体配置を有する式の化合物は、１
種または複数の標的ＰＩ３キナーゼに対して炭素Ｘに関しての（Ｒ）−エナンチオマー立
体配置を有する対応する化合物より大きい効力を示し得る。例えば、炭素Ｘに関して（Ｓ
）−エナンチオマー立体配置を有する本発明の化合物は、（Ｒ）−立体配置を有する対応
化合物のＰＩ３キナーゼＩＣ５０値より１、２、３、または４桁低いＰＩ３キナーゼＩＣ
５０値を有し得る。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、炭素Ｘに関して（Ｓ
）−立体配置の式Ｖ−Ａ２の化合物であり、（Ｒ）−立体配置を有する対応する化合物の
ＰＩ３キナーゼＩＣ５０値より１、２、３、または４桁低いＰＩ３キナーゼＩＣ５０値を
有する。例えば、本発明の化合物は、炭素Ｘに関して（Ｓ）−立体配置の式Ｖ−Ａ２の化
合物であり、（Ｒ）−立体配置を有する対応化合物のＰＩ３キナーゼＩＣ５０値より４桁
低いＰＩ３キナーゼＩＣ５００値を有する。幾つかの実施形態において、本発明の化合物
は、炭素Ｘに関して（Ｓ）−立体配置であり、（Ｒ）−立体配置を有する対応化合物のＰ
Ｉ３キナーゼＩＣ５０値より少なくとも３桁低いＰＩ３キナーゼＩＣ５０値を有する、Ｒ
３がＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｂがフェニルである式Ｖ−Ａ２の化合物である。他の実
施形態において、本発明の化合物は、炭素Ｘに関して（Ｓ）−立体配置であり、（Ｒ）−
立体配置を有する対応化合物のＰＩ３キナーゼＩＣ５０値より少なくとも３桁低いＰＩ３
キナーゼＩＣ５０値を有する、Ｒ３がハロであり、Ｂがフェニルである式Ｖ−Ａ２の化合
物である。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、炭素Ｘに関して（Ｓ）−立
体配置であり、（Ｒ）−立体配置を有する対応化合物のＰＩ３キナーゼＩＣ５０値より３
桁低いＰＩ３キナーゼＩＣ５０値を有する、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｂがシク
ロアルキルである式Ｖ−Ａ２の化合物である。
【０３２４】
幾つかの実施形態において、１つまたは複数の主題化合物は、ＰＩ３−キナーゼα、Ｐ
Ｉ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼδからなるタイプＩまた
はクラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）の１つまたは
２つの成員を選択的に阻害することができる。幾つかの態様において、幾つかの主題化合
物は、すべての他のタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδを選択
的に阻害する。他の態様において、幾つかの主題化合物は、残りのタイプＩのＰＩ３−キ
ナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼγを選択的に阻害する。
さらに他の態様において、幾つかの主題化合物は、残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと
比較して、ＰＩ３−キナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害する。さらにな
お他の幾つかの態様において、幾つかの主題化合物は、残りのタイプＩのＰＩ３−キナー
ゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼαを選択的に阻害する。さら
になお他の幾つかの態様において、幾つかの主題化合物は、残りのタイプＩのＰＩ３−キ
ナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害し、ま
たは、残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３
−キナーゼαを選択的に阻害し、または、残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して
、ＰＩ３−キナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼγを選択的に阻害し、または、残りのタイ
プＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼβを選
択的に阻害する。
【０３２５】
幾つかの実施形態において、１つまたは複数の主題化合物は、残りのタイプＩのＰＩ３
−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼγを選択的に阻害す
る。幾つかの態様において、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼγに対するＩＣ５０の、
１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０または５分の１未満の
ＰＩ３キナーゼδに対するＩＣ５０を示す。他の態様において、本発明の化合物は、ＰＩ
３キナーゼγに対するＩＣ５０より、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３
０、２０、１０または５倍未満のＰＩ３キナーゼδに対するＩＣ５０を示す。幾つかの実
施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼγに対するＩＣ５０より、１０分の
１未満のＰＩ３キナーゼδに対するＩＣ５０を示す。他の実施形態において、本発明の化
合物は、ＰＩ３キナーゼγに対するＩＣ５０より、１０倍未満のＰＩ３キナーゼδに対す
るＩＣ５０を示す。例えば、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼγに対するＩＣ５０より
、５分の１または５倍倍未満のＰＩ３キナーゼδに対するＩＣ５０を示す。幾つかの態様
において、主題化合物は２０、１０、５または２倍未満、ＰＩ３キナーゼγに対するＩＣ
５０より低い、ＰＩ３キナーゼδに対するＩＣ５０を有する。例えば、主題化合物は５倍
未満、ＰＩ３キナーゼγに対するＩＣ５０より低い、ＰＩ３キナーゼδに対するＩＣ５０
を有する。
【０３２６】
さらに別の態様において、タイプＩのＰＩ３−キナーゼの１つもしくは複数の成員を選
択的に阻害する阻害薬、または、代替として、１つもしくは複数のタイプＩのＰＩ３−キ
ナーゼ媒介性シグナル伝達経路を選択的に阻害する阻害薬は、残りの他のタイプＩのＰＩ
３−キナーゼに関する阻害薬のＩＣ５０よりも、少なくとも少なくとも１０分の１、少な
くとも２０分の１、少なくとも５０分の１、少なくとも１００分の１、少なくとも１００
０分の１、少なくとも１０，１００分の１以下の、所与のタイプＩのＰＩ３−キナーゼに
関する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指すと理解することができる。
【０３２７】
幾つかの実施形態において、１つまたは複数の主題化合物は、３０ｎＭを超えるＩＣ５
０値でｐ１１０α、ｐ１１０βＤＮＡＰＫまたはｍＴｏｒを阻害し、また１μＭ未満のＩ
Ｃ５０値でｐ１１０δおよび／またはｐ１１０γを阻害する。幾つかの実施形態において
、この化合物は、さらに、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ＤＮＡＰＫまたはｍＴｏｒに比べて
少なくとも３、１０、１００または１０００倍以上のｐ１１０δおよび／またはｐ１１０
γの選択的阻害を示す。例えば、主題化合物は、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ＤＮＡＰＫお
よび／またはｍＴｏｒに比べて少なくとも３倍のｐ１１０δまたはｐ１１０γの選択的阻
害を示す。ｐ１１０α、ｐ１１０β、ＤＮＡＰＫおよび／またはｍＴｏｒに比べて少なく
とも３倍のｐ１１０δまたはｐ１１０γの選択的阻害を示す例示の化合物は、表４の化合
物３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３５、３３６、３３７、３３８
、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８
、３４９、３５０、３５２、３５４、３５７および３６１を含むが、これらに限定されな
い。
医薬組成物
本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０３２８】
幾つかの実施形態において、本発明は、哺乳動物における望ましくない、過活動の有害
なまたは危険な免疫反応に関連する疾患または症状を治療するための医薬組成物を提供す
る。そのような望ましくない免疫反応は、例えば喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレル
ギー、アナフィラキシー、自己免疫疾患、関節リュウマチ、移植片対宿主病および紅斑性
狼瘡にを伴うまたはそれらをもたらすおそれがある。本発明の医薬組成物は、限定されな
いが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を
及ぼす疾患を含む他の呼吸器疾患を治療するために使用することができる。
【０３２９】
幾つかの実施形態において、本発明は、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病、
胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔および口腔
咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳房、頸部、
頭部、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸
、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連ＡＩＤＳ関連（例えば、
リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発性癌などの癌を含む、過剰増殖性障害な
どの障害の治療のための医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、前記医薬組
成物は、皮膚（例えば乾癬）、再狭窄または前立腺の良性過形成（例えば前立腺肥大症（
ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療のためのものである。
【０３３０】
本発明はまた、哺乳動物の肝臓疾患（糖尿病を含む）、膵炎または腎臓疾患（増殖性糸
球体腎炎および糖尿病誘発性腎臓疾患を含む）または疼痛の治療のための組成物を提供す
る。
【０３３１】
本発明はさらに、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床予防のための組成物を提供する
。
【０３３２】
本発明はまた、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、ア
テローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜
症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵
巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌として現れ得る哺乳動物の脈管形成ま
たは血管形成に関連する疾患の治療のための組成物に関する。
【０３３３】
主題医薬組成物は、一般に、活性成分としての治療有効量の本発明の化合物またはその
薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を提
供するために製剤化される。所望の場合には、医薬組成物は、薬学的に許容される塩およ
び／またはその配位錯体、ならびに１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性
な固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、
浸透促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する。
【０３３４】
主題医薬組成物は、単独で、または、一般にやはり医薬組成物の形態で投与される１種
もしくは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。所望の場合には、主題化
合物および他の薬剤（複数）は、調製物に混合することができ、または両方の成分を別個
の調製物に製剤化して、それらを組み合わせて別々に、もしくは同時に使用することがで
きる。
【０３３５】
幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物において提供される１種または複数の
化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％
、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％
、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４
％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％
、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．
００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、
０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．
０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または
０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
【０３３６】
幾つかの実施形態において、本発明の１種または複数の化合物の濃度は、９０％、８０
％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、
１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７
５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５
％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４
．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％
、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、
１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５
％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．
７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、
５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４
％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％
、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０
．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０
．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．０
０７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０
．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．
０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ
／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖを超える。
【０３３７】
幾つかの実施形態において、本発明の１種または複数の化合物の濃度は、約０．０００
１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜
約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％
、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．
０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９
％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％
〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、
ｗ／ｖまたはｖ／ｖ、ｖ／ｖの範囲である。
００３２５］幾つかの実施形態において、本発明の１種または複数の化合物の濃度は、約
０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０
３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２
．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約
０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０３３８】
幾つかの実施形態において、本発明の１種または複数の化合物の量は、１０ｇ、９．５
ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５
ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５
ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、
０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０
．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．
０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、
０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４
ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０
．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０
．０００２ｇまたは０．０００１ｇ以下である。
【０３３９】
幾つかの実施形態において、本発明の１種または複数の化合物の量は、０．０００１ｇ
、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ
、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、
０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．０
０４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７
ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、
０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０
．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．
０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１
ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ
、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０
．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ
、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ
、９．５ｇまたは１０ｇを超える。
【０３４０】
幾つかの実施形態において、本発明の１種または複数の化合物の量は、０．０００１〜
１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、
０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇまたは１〜３ｇの範囲である。
【０３４１】
本発明の化合物は、広範な用量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの治療に
おいて、１日当たりの用量０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ
および１日当たり５〜４０ｍｇが、使用できる用量の例である。例示の用量は、１日当た
り１０〜３０ｍｇである。正確な用量は、投与経路、化合物の投与形態、治療を受ける対
象、治療を受ける対象の体重、ならびに担当医の選好および経験に応じて変わる。
【０３４２】
非限定的な例示的医薬組成物およびその調製方法を、以下に記載する。
経口投与用の医薬組成物
幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および経口投与に適した医薬賦
形剤を含有する、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０３４３】
幾つかの実施形態において、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物、場合によって
（ｉｉ）有効量の第２の薬剤、および（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤を含有する
、経口投与のための固体医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物はさ
らに、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤を含有する。
【０３４４】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、経口消費に適した液体医薬組成物であって
よい。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、散剤として、または顆粒剤、水性もしく
は非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤、水中油乳剤、または油中水液体乳剤中に、所定
量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤、または液剤もしく
はエアロゾルスプレー剤などの別個の剤形として提供することができる。そのような剤形
は、何らかの調剤法によって調製することができるが、すべての方法は、活性成分を、１
つまたは複数の必須成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に組成物は
、活性成分を、液体担体または微粉砕した固体担体と、またはその両方と均質に、密接に
混合し、次いで必要に応じてその生成物を所望の提示物に成形することによって調製され
る。例えば、錠剤は、場合によって１種または複数の必須の成分と共に圧縮または成型す
ることによって調製できる。圧縮錠剤は、適切な機械で、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤
および／もしくは界面活性剤または分散剤などのこれらに限定されない賦形剤と場合によ
って混合して、粉剤または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって
調製することができる。成型錠剤は、適切な機械で、不活性希釈液で湿潤させた粉末化化
合物の混合物を成型することによって製造することができる。
【０３４５】
水は一部の化合物の分解を容易にし得るので、本発明はさらに、活性成分を含む無水医
薬組成物および剤形を包含する。例えば、有効期限または経時的な製剤の安定性などの特
性を求めるために長期保存をシミュレートする手段として、薬剤技術では水（例えば５％
）を添加することができる。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低含水成
分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有す
る本発明の医薬組成物および剤形は、製造、包装および／または保存中に、水分および／
または湿度との実質的な接触が予想される場合、無水で製造することができる。無水医薬
組成物は、その無水性が維持されるように調製し、保存することができる。したがって、
水への曝露を防止すると知られている材料を使用して、それらが適切な製剤キットに含ま
れ得るように、無水組成物を包装することができる。適切な包装の例には、これらに限定
されないが、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパックおよびスト
リップパックが含まれる。
【０３４６】
活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、密接な混合物として薬学的担体と組み合わ
せることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態をとること
ができる。経口剤形のための組成物の調製において、例えば経口液体調製物（懸濁剤、溶
液剤およびエリキシル剤）もしくはエアロゾルの場合、水、グリコール、油、アルコール
、香味剤、保存剤、着色剤などの任意の通常の薬学的媒体を担体として使用することがで
き、または経口固体調製物の場合には、幾つかの実施形態ではラクトースを使用せずに、
デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤な
どの担体を使用することができる。例えば、適切な担体には、固体経口調製物の場合、散
剤、カプセル剤および錠剤が含まれる。所望の場合、錠剤は、標準の水性または非水性技
法によって被覆することができる。
【０３４７】
医薬組成物および剤形における使用に適した結合剤には、限定されないが、トウモロコ
シデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アル
ギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セ
ルロースおよびその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）などの天然および合
成ガム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、事前に糊化したデンプン、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースならびにこれらの混合物が含まれる。
【０３４８】
本明細書に開示の医薬組成物および剤形における使用に適した充填剤の例には、限定さ
れないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤または散剤）、微結晶性セルロース
、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケ
イ酸、ソルビトール、デンプン、事前に糊化したデンプンおよびこれらの混合物が含まれ
る。
【０３４９】
水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、崩壊剤を本発明の組成物
において使用することができる。過多の崩壊剤は、瓶内で崩壊し得る錠剤を生成するおそ
れがある。過少であると、崩壊を起こすのに不十分であり、このようにして剤形からの活
性成分（複数可）の放出速度および程度を変えることができる。したがって、活性成分（
複数可）の放出を改悪しないように過多でも過少でもない十分な量の崩壊剤を使用して、
本明細書に開示の化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤
の種類および投与方法に応じて変わり得、これは当業者に容易に認識され得る。崩壊剤約
０．５〜約１５重量パーセントまたは崩壊剤約１〜約５重量パーセントを、医薬組成物に
使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用できる崩壊
剤には、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、ク
ロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコ
ール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、事前に糊化し
たデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはこれらの
混合物が含まれる。
【０３５０】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するための使用できる滑沢剤には、限定されない
が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソ
ルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、
ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマ
ワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレ
イン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天またはこれらの混
合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル、合成シリカの
凝固エアロゾルまたはこれらの混合物が含まれる。場合によって、医薬組成物の約１重量
パーセント未満の量の滑沢剤を添加することができる。
【０３５１】
水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、その中の必
須の活性成分を、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料と混合することができ
、また望ましい場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこ
れらの様々な組み合わせなどの希釈剤と一緒に、乳化剤および／または懸濁化剤と混合す
ることができる。
【０３５２】
錠剤は被覆されていなくてもよく、または消化管における崩壊および吸収を遅延するた
めに公知の技法によって被覆することができ、それによってより長期にわたって持続作用
をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グ
リセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用の製剤は、硬質ゼラチン
カプセル剤として提供することもでき、この場合、活性成分は不活性な固体希釈剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または軟質ゼラチンカ
プセル剤として、活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン
もしくはオリーブ油と混合される。
【０３５３】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用できる界面活性剤には、限定され
ないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびこれらの混合物が含まれる。すなわ
ち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができ、親油性界面活性剤の混合物を使用
することができ、または少なくとも１種の親水性界面活性剤および少なくとも１種の親油
性界面活性剤の混合物を使用することができる。
【０３５４】
適切な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０以下のＨＬＢ値を有し得、適切な
親油性界面活性剤は、一般に約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合
物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメーターは、親
水−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。低ＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親
油性または疎水性であり、油への可溶性がより高く、高ＨＬＢ値を有する界面活性剤は、
より親水性であり、水溶液への可溶性がより高い。親水性界面活性剤は一般に、約１０を
超えるＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が一般に適用できないアニオン性、
カチオン性または双性イオン性化合物であるとみなされる。同様に、親油性（すなわち、
疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし界面活性剤
のＨＬＢ値は、工業的、薬学的および化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用
される大まかな指針であるにすぎない。
【０３５５】
親水性界面活性剤は、イオン性また非イオン性のいずれかであってよい。適切なイオン
性界面活性剤には、限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸
、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよび
ポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび
水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カル
ニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；ａｃ
ｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エス
テル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステ
ル；ならびにこれらの混合物が含まれる。
【０３５６】
前述の群の中で、イオン性界面活性剤には、例えばレシチン、リゾレシチン、リン脂質
、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂
肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチレート；モノおよびジグリセリドのモノ
およびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよび
ジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにこれらの混合物が含まれる。
【０３５７】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチ
ジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジ
ルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホス
ファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−
ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の
乳酸（ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラ
クチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒
石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエー
ト、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート
、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、硫酸ラウリル、硫酸テ
ラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイル
カルニチン、ミリストイルカルニチンならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態で
あってよい。
【０３５８】
親水性非イオン性界面活性剤には、限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマ
ルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレング
リコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレン
グリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエ
チレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルな
どのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール
グリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコー
ルソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポ
リオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の
少なくとも１つの成員の親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、そ
の誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチ
レン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびそれらの混合物；ポリエチレン
グリコールソルビタン脂肪酸エステルならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油お
よび水素化植物油からなる群の少なくとも１つの成員の親水性エステル交換生成物が含ま
れ得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、
ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールまたはサッカライドであっ
てもよい。
【０３５９】
他の親水性非イオン性界面活性剤には、限定されないが、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラ
ウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン
酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ
−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２０
０、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３
２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２
０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸Ｐ
ＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０
グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、
ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０
パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ
油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油
、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリ
ン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウリン酸、ＰＥＧ−３
０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、トリオ
レイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリル酸ＰＥＧ−８０ソ
ルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、Ｐ
ＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエ
ーテル、ＰＯＥ−２０ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、Ｐ
ＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅ
ｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸
スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールの一連、ＰＥＧ１５−１００オクチル
フェノールの一連およびポロキサマーが含まれる。
【０３６０】
適切な親油性界面活性剤には、単なる例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸
エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プ
ロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコー
ルソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化
ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エス
テル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、
植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つの成員の疎
水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにこれらの混合物が
含まれる。この群の中でも、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびこれらの混合物が含まれ、またはこれら
は、ポリオールと、植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも
１つの成員の疎水性エステル交換生成物である。
【０３６１】
一実施形態において、本組成物は、本発明の化合物の良好な可溶性および／または溶解
性を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含むことができ
る。これは特に、非経口使用のための組成物、例えば注射用組成物にとって重要となり得
る。可溶化剤はまた、親水性薬物および／または界面活性剤などの他の成分の可溶性を増
大させ、または組成物を安定なまたは均質な溶液剤または分散剤として維持するために添
加することができる。
【０３６２】
適切な可溶化剤の例には、限定されないが、以下を含む：エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブ
タンジオールおよびこれらの異性体などのアルコールおよびポリオール、グリセリン、ペ
ンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソ
ルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリン
およびシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（
グリコフロール）またはメトキシＰＥＧなどの約２００〜約６０００の平均分子量を有す
るポリエチレングリコールのエーテル；アミドならびに２−ピロリドン、２−ピペリドン
、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、
Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポ
リビニルピロリドンなどの他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチ
ル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、
オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレング
リコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バ
レロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体などのエステル；
ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオ
クタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水などの当技術分野で公知
の他の可溶化剤。
【０３６３】
可溶化剤の混合物を使用することもできる。例としては、限定されないが、トリアセチ
ン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド
、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノー
ル、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロ
ピレングリコールおよびジメチルイソソルビドが含まれる。特に好ましい可溶化剤には、
ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリ
コフロールおよびプロピレングリコールが含まれる。
【０３６４】
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許
容される量に限定され得、これは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの状況にお
いて、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を入れて、例えば薬物濃度を最
大限にし、患者に組成物を提供する前に、蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して過
剰の可溶化剤を除去することが有利になり得る。したがって存在する場合には、可溶化剤
は、薬物および他の賦形剤を合わせた重量に対して、１０重量％、２５重量％、５０重量
％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比であってよい。所望に応じて、５
％、２％、１％またはさらに少量などの非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。
一般に、可溶化剤は、約１％〜約１００％の量で、より一般的には約５重量％〜約２５重
量％で存在することができる。
【０３６５】
組成物は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤および賦形剤をさらに含むこと
ができる。そのような添加剤および賦形剤には、限定されないが、脱粘着剤、消泡剤、緩
衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤、香味剤、着色
剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤およびこれらの混合物
が含まれる。
【０３６６】
さらに、治療を容易にするため、安定性を増大させるため、または他の目的のために、
酸または塩基を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミ
ノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸
マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒ
ｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、
エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリ
イソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
（ＴＲＩＳ）などが含まれる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アル
カンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸
、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、
乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグ
リコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である塩基が適
している。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムな
どの多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニ
ウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の好都合な薬学的に許容されるカチオ
ンであってよい。その例には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグ
ネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが含まれ得る。
【０３６７】
適切な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。適切な無機酸の例には、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが含まれる。適切な有
機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミ
ノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマ
ル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリ
コール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが含まれる。
【０３６８】
注射用の医薬組成物
幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および注射に適した医薬賦形剤を
含有する、注射用の医薬組成物を提供する。組成物中の成分および薬剤の量は、本明細書
に記載の通りである。
【０３６９】
本発明の新規の組成物が、注射による投与に組み込まれ得る形態は、水性またはゴマ油
、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油を含む油性懸濁剤または乳剤、ならびに
エリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液および類似の医薬ビヒ
クルを含む。
【０３７０】
食塩水中水溶液も、従来注射に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレ
ングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（および適切なそれらの混合物）、シク
ロデキストリン誘導体および植物油を使用することもできる。適切な流動性は、例えば、
分散剤の場合には必要な粒径を維持するために、レシチンなどの被覆を使用することによ
って、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の予防
は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソ
ルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。
【０３７１】
滅菌注射溶液は、必要な量の本発明の化合物を、先に列挙した様々な他の成分と共に適
切な溶媒に組み込み、必要に応じてその後滅菌濾過することによって調製される。一般に
、分散剤は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒および先に列挙したものから必要な他
の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液
剤の調製のための滅菌散剤の場合、特定の望ましい調製方法は、活性成分、および予め滅
菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末を得る真空乾燥および冷凍乾燥
技法である。
【０３７２】
局所（例えば経皮）送達用の医薬組成物
幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および経皮送達に適した医薬賦形
剤を含有する、経皮送達のための医薬組成物を提供する。
【０３７３】
本発明の組成物は、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、発
泡剤、散剤、スラリー剤、軟膏、溶液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、
生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液剤などの、局所（ｌｏｃａｌ）ま
たは局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に適した固体、半固体または液体形態としての調製物に
製剤化することができる。一般に、高密度の担体によって、領域に活性成分を長期曝露す
ることができる。対照的に、溶液製剤は、選択領域に対して活性成分をより即時的に曝露
することができる。
【０３７４】
医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の浸透を増大させ、または
その送達の一助となる化合物であり、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むこ
とができる。局所製剤分野に公知のこれらの浸透促進分子の多くが存在する。そのような
担体および賦形剤の例には、限定されないが、湿潤剤（例えば尿素）、グリコール（例え
ばプロピレングリコール）、アルコール（例えばエタノール）、脂肪酸（例えばオレイン
酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）
、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えばメンソー
ル）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコール
などのポリマーが含まれる。
【０３７５】
本発明の方法において使用するための別の例示的製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ
」）を使用する。そのような経皮パッチは、制御量の本発明の化合物を、別の薬剤を伴っ
て、または伴わずに連続的または非連続的に注入するために使用することができる。
【０３７６】
医薬品の送達のための経皮パッチの構造および使用は、当技術分野で周知である。例え
ば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１
３９号参照。そのようなパッチは、医薬品の連続的、拍動的送達または要求に応じた送達
に合わせて構成することができる。
【０３７７】
吸入用の医薬組成物
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそ
れらの混合物中の溶液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物
は、前述の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。好ましくは、組成
物は、局所性または全身性作用のために、経口または鼻による呼吸経路によって投与され
る。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによっ
て霧状することができる。霧状にされた溶液剤は、ネブライザデバイスまたはフェイスマ
スクテントに取り付けることができるネブライザデバイス、または間欠的陽圧呼吸機から
直接吸入することができる。溶液剤、懸濁剤または散剤組成物は、適切な方式で製剤を送
達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与することができる。
【０３７８】
他の医薬組成物
医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物および舌下、経頬、直腸、骨内、眼内、鼻
腔内、硬膜外または髄腔内投与に適した１種または複数の薬学的に許容される賦形剤から
調製することができる。そのような医薬組成物の調製は、当技術分野で周知である。例え
ば、それらの全体が参照によってすべて本明細書に組み込まれる、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ
ｈｉｌｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，ＪａｍｅｓＥ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ
Ｇ，ｅｄｓ．，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＤｒｕｇＤａｔａ，ＴｅｎｔｈＥ
ｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；ＰｒａｔｔａｎｄＴａｙｌｏｒ，ｅ
ｄｓ．，ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＤｒｕｇＡｃｔｉｏｎ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，
ＣｈｕｒｃｈｉｌｌＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ
，ｅｄ．，ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＮｉｎｔｈＥ
ｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ；ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌ
ｍａｎ，ｅｄｓ．，ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ，ＴｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈＥｄ．，Ｌｉｐ
ｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ
，ＴｈｅＥｘｔｒａＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔ
ｉｏｎ（ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）；
参照。
【０３７９】
本発明の化合物または医薬組成物の投与は、化合物を作用部位に送達できる任意の方法
によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射
（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む）、局所（例えば経
皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による、または吸入に
よるものが含まれる。化合物は、脂肪内または髄腔内投与することもできる。
【０３８０】
投与される化合物の量は、治療を受ける哺乳動物、障害または疾患の重症度、投与率、
化合物の性質および処方医師の裁量に依存して決まる。しかし有効量は、単回用量または
分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１
〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は約０．０５
〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量になろう。幾つかの事例におい
て、前述の範囲の下限未満の投与レベルで十分なことがあり、他の場合には、例えば１日
を通して投与するために多用量を幾つかの少用量に分割することによって、任意の有害な
副作用を生じることなく、そのようなさらなる多用量を使用することもできる。
【０３８１】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、単回用量で投与される。一般に、かか
る投与は、薬剤を急速に導入するために注射によって、例えば静脈内注射によって行われ
ることになる。しかし、必要に応じて他の経路を使用することができる。本発明の化合物
の単回用量は、急性症状の治療のために使用することもできる。
【０３８２】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１
日当たりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回以上行うことができる。
投薬は、およそ１カ月１回、隔週に１回、週１回、または１日おきに１回行うことができ
る。別の実施形態において、本発明の化合物および他の薬剤は、１日当たりおよそ１回〜
１日当たりおよそ６回、一緒に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物およ
び薬剤の投与は、約７日未満継続する。さらに別の実施形態において、投与は、およそ６
日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続する。幾つかの
場合には、必要な限り、連続的な投薬は実現し維持される。
【０３８３】
必要な限り、本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。幾つかの実施
形態において、本発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日を超え
て投与される。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、
４、３、２または１日未満投与される。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤は、例
えば慢性作用の治療のために、継続的に慢性的に投与される。
有効量の本発明の化合物は、単回または複数回用量で、直腸、経頬、鼻腔内および経皮経
路を含む、類似の利用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって、動脈内
注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、または吸入剤
として投与することができる。
【０３８４】
本発明の組成物はまた、例えばステントなどの含浸または被覆済みデバイス、または動
脈挿入型円筒ポリマーによって送達することができる。そのような投与方法は、例えばバ
ルーン血管形成術などの術後の再狭窄の予防または緩和の一助になり得る。理論に拘泥す
るものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走お
よび増殖を遅延または阻害することができる。本発明の化合物は、例えばステントの支柱
から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは外筒から
の局所送達によって投与することができる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物
は、マトリックスと混合される。そのようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであ
ってよく、これは化合物をステントに結合するのに役立つことができる。そのような使用
に適したポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコ
リド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリホスファゼン、ポリ
（エーテル−エステル）コポリマー（例えばＰＥＯ−ＰＬＬＡ）などのラクトン系ポリエ
ステルまたはコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）
、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー（例えばポリヒドロキシエチルメチルメタク
リレート、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリマ
ーおよびセルロースエステルが含まれる。適切なマトリックスは、非分解性であってよく
、または経時的に分解して、化合物（複数可）を放出してもよい。本発明の化合物は、浸
漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および／またはは
け塗りなどの様々な方法によって、ステントの表面に塗布することができる。化合物を溶
媒に加えることができ、その溶媒を蒸発させることによって、化合物の層をステント上に
形成することができる。代替として、ステントまたはグラフト本体内に、例えばマイクロ
チャネルまたは細孔内に化合物を置くこともできる。埋め込まれる場合、化合物は、ステ
ント本体から拡散して動脈壁に接触する。そのような細孔またはマイクロチャネルを含有
するように製造されたステントを、本発明の化合物の適切な溶媒中の溶液に浸漬し、その
後溶媒を蒸発することによって、そのようなステントを調製できる。ステント表面上の過
剰薬物は、追加の短時間の溶媒洗浄によって除去することができる。さらに他の実施形態
において、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合することができる。イ
ンビボで分解し、本発明の化合物を放出する共有結合性結合基を使用することができる。
そのような目的のために、エステル、アミドまたは無水結合などの生体内で不安定な任意
の結合を使用することができる。本発明の化合物はさらに、血管形成術中に使用するバル
ーンから経脈管的に投与することができる。本発明の製剤の心膜または外膜適用を介する
化合物の血管外投与も、再狭窄を低減するために実施することができる。
【０３８５】
記載の通りに使用できる様々なステントデバイスは、例えば、そのすべてが参照によっ
て本明細書に組み込まれる以下の参考文献、米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５
０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許
第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国
特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、
米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３
号に開示されている。
【０３８６】
本発明の化合物は、複数投与量で投与することができる。化合物の薬物動態における対
象間のばらつきにより、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが
、当技術分野では公知である。本発明の化合物の投与は、本開示に照らして通例の実験に
よって見ることができる。
【０３８７】
本発明の化合物が、１つまたは複数の薬剤を含む組成物として投与され、その薬剤が、
本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、その薬剤および本発明の化合物の単位剤
形は、それに応じて調節することができる。
【０３８８】
主題医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液剤、懸濁
剤として経口投与に適した、滅菌溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に適した
、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に適した、または坐剤として直腸投与に適し
た形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を単回投与するのに適した単位剤形であ
ってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤および活性成分としての本発明の
化合物を含む。さらに医薬組成物は、他の医薬または医薬品、担体、アジュバントなどを
含むことができる。
【０３８９】
例示的非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデ
キストロース溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁剤が含まれる。所望の場合、そのよ
うな剤形は適切に緩衝剤を用いることができる。
【０３９０】
本発明の化合物の活性は、以下の手順ならびに以下の実施例に記載の手順によって決定
することができる。キナーゼの活性は、γ−３３Ｐ−ＡＴＰからのγ−３３Ｐ−リン酸を
、Ｎ−末端Ｈｉｓ標識化基質上に組み込み、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現させ、定法によっ
てキナーゼの存在下で精製し、それを測定することによって評価する。アッセイは、９６
ウェルのポリプロピレンプレート内で実施する。インキュベーション混合物（１００μＬ
）は、２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇＣｌ２、５ｍＭβ−グリセロールリン
酸、１００μＭオルトバナジン酸Ｎａ、５ｍＭＤＴＴ、５ｎＭキナーゼおよび１μＭ基質
から構成される。阻害薬をＤＭＳＯに懸濁し、対照を含むすべての反応を、１％ＤＭＳＯ
の最終濃度で実施する。１０μＭＡＴＰ（０．５μＣｉ  γ−３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルと
共に）を添加することによって反応を開始し、周囲温度で４５分間インキュベートする。
等体積の２５％ＴＣＡを添加して反応を停止し、タンパク質を沈殿させる。沈殿したタン
パク質を、ガラス繊維Ｂフィルタープレート上に捕捉し、Ｔｏｍｔｅｃ  ＭＡＣＨＩＩＩ
ｈａｒｖｅｓｔｏｒを使用して、過剰の標識化ＡＴＰを洗い流す。プレートを空気乾燥さ
せた後、３０μＬ／ウェルのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を添加し、Ｐ
ａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してプレートを計数する。
【０３９１】
本発明はまた、キットを提供する。キットは、適切な包装に入れた本明細書に記載の本
発明の１種または複数の化合物、および使用のための指示、臨床研究の詳解、副作用の一
覧などを含み得る資料を含む。そのようなキットは、組成物の活性および／もしくは利点
を示し、または定め、ならびに／または用量、投与、副作用、薬物相互作用もしくは医療
専門家にとって有用な他の情報を記載した、科学的参考文献、パッケージ装入物、臨床試
験の結果および／もしくはこれらの概要などの情報を含むこともできる。そのような情報
は、様々な研究、例えばインビボモデルを含む実験動物を使用する研究およびヒト臨床試
験に基づく研究の結果に基づくことができる。キットは、別の薬剤をさらに含有すること
ができる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物および薬剤は、キット内の別個の
容器に入れた別個の組成物として提供される。幾つかの実施形態において、本発明の化合
物および薬剤は、キット内の１つの容器に入れた単一組成物として提供される。適切な包
装および使用のための追加品（例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を
最小限に抑えるためのホイルラッピングなど）は、当技術分野で公知であり、キットに含
めることができる。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局などを含む
医療専門家に提供、市販および／または販促することができる。キットは、幾つかの実施
形態において消費者に直接販売することもできる。
方法
本発明はまた、限定されないが、１種または複数種のＰＩ３キナーゼの機能低下に関連
する疾患を含む病状を治療するために、本発明の化合物または医薬組成物を使用する方法
を提供する。ｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される症状および障害の詳説は、その
全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれるＳａｄｕら、国際公開第０１
／８１３４６号に述べられている。
【０３９２】
本明細書で提供される治療方法は、対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与するこ
とを含む。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症性
障害の治療方法を提供する。本方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘
導体を投与するステップを含む。自己免疫疾患の例には、これらに限定されないが、急性
散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良
性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャ
ー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、紅斑性狼瘡、多発
性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎
、Ｏｒｄ甲状腺炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、
ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られる）、
温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲
労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サル
コイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑および外陰部痛が含まれる。他の障害には、
骨吸収障害および血栓症が含まれる。
【０３９３】
幾つかの実施形態において、炎症性または自己免疫疾患の治療方法は、対象（例えば哺
乳動物）に、すべての他のタイプＩのＰＩ３キナーゼと比較してＰＩ３Ｋ−δおよび／ま
たはＰＩ３Ｋ−γを選択的に阻害する、治療有効量の本発明の１種または複数の化合物を
投与するステップを含む。ＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γのそのような選択的
阻害は、本明細書に記載の疾患または症状のいずれの治療にも有利になり得る。例えば、
ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、またはこれらに限定されない
が、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡または移植片
対宿主病を含む望ましくない免疫反応に関係する疾患に関連する炎症性反応を阻害するこ
とができる。ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、さらに、細菌、ウイルスおよび／または真菌
感染を低減する能力を同時に低減することなく、炎症性または望ましくない免疫反応の低
減をもたらすことができる。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γ両方の選択的阻害は、ＰＩ
３Ｋ−δまたはＰＩ３Ｋ−γのみを選択的に阻害する阻害薬によってもたらされるよりも
高い度合いで対象の炎症性反応を阻害するのに有利となり得る。一態様において、主題方
法の１つまたは複数は、インビボでの抗原特異的な抗体産生を、約２倍、３倍、４倍、５
倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍また
は約１０００倍以上低減するのに有効である。一態様において、主題方法の１つまたは複
数は、インビボでの抗原特異的なＩｇＧ３および／またはＩｇＧＭ産生を、約２倍、３倍
、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７
５０倍または約１０００倍以上低減するのに有効である。
【０３９４】
一態様において、主題方法の１つまたは複数は、限定されないが、関節の腫脹の低減、
血清抗コラーゲンレベルの低減ならびに／または骨吸収、軟骨損傷、パンヌスおよび／も
しくは炎症などの関節の病態の低減を含む関節リューマチに伴う症候を緩和するのに有効
である。別の態様において、主題方法は、足首の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％
、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または約７５％〜９０％低減するの
に有効である。別の態様において、主題方法は、別の態様では、主題方法は、膝の炎症を
少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％ま
たは約７５％〜９０％以上低減するのに有効である。さらに別の態様において、主題方法
は、血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルを少なくとも約１０％、１２％、１５％、２０％
、２４％、２５％、３０％、３５％、５０％、６０％、約７５％、８０％、８６％、８７
％または約９０％以上低減するのに有効である。別の態様において、主題方法は、足首の
組織病理スコアを約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、
６０％、７５％、８０％、９０％以上低減するのに有効である。さらに別の態様において
、主題方法は、膝の組織病理スコアを約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％
、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％以上低減するのに有効である。
【０３９５】
他の実施形態において、本発明は、限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上
気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含む呼吸器疾患を治療する
ために、化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。例えば、これらの方法は、
閉塞性肺疾患を治療するために提供される。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道閉塞
または気流制限を特徴とする気道疾患の群の包括的用語である。この包括的用語に含まれ
る症状は、慢性気管支炎、肺気腫および気管支拡張症である。
【０３９６】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、喘息の治療に使用される。また、
本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、内毒血症および敗血症の治療に使用するこ
とができる。一実施形態において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、関節リ
ウマチ（ＲＡ）の治療に使用される。さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化
合物または医薬組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮
膚炎には、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、
接触じん麻疹、全身性接触性皮膚炎などが含まれる。刺激性皮膚炎は、特定物質に敏感に
なっている皮膚の上に、過多の物質が使用される場合に生じ得る。時に湿疹と呼ばれるア
トピー性皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。
【０３９７】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステ
ル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与するステップを含
む、前記哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法に関する。幾つかの実施形態において
、前記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞
腫、眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃、胃、膵臓、膀胱、乳房、頸部、頭部
、首、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮ
Ｓ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発性
癌などの癌の治療に関する。幾つかの実施形態において、前記方法は、皮膚（例えば乾癬
）、再狭窄または前立腺の良性過形成（例えば前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過
剰増殖性障害の治療に関する。
【０３９８】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステ
ル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与するステップを含
む、前記哺乳動物の脈管形成または血管形成に関する疾患を治療する方法に関する。幾つ
かの実施形態において、前記方法は、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患
、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖
尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カ
ポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌からなる群から選
択される疾患の治療のための方法である。
【０３９９】
本発明の方法に従って、本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、エ
ステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を用いて治療できる患者には、
例えば、以下を有すると診断された患者が含まれる。乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬
化症；ＢＰＨ；乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌および炎症性乳房癌など
の乳房癌；卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に転位した腺癌などの上皮卵巣腫瘍を含む卵巣
癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌および腺癌を含む頸部上皮における線癌などの頸部癌；腺癌
または骨に転移した腺癌から選択される前立腺癌などの前立腺癌；膵臓管組織の類上皮癌
および膵臓管の腺癌などの膵臓癌；膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱
の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌および小細胞癌などの膀胱癌；
急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病
、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、骨髄増
殖性疾患、急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄
腫（ＭＭ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）などの白血病；骨癌；扁平上皮細胞癌、腺
癌および未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ならびに小細胞肺癌な
どの肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌および時に扁平上皮細胞癌に進展する皮
膚状態である日光角化症などの皮膚癌；目網膜芽細胞腫；皮膚または眼内（目）黒色腫；
原発性肝癌癌（肝臓から始まる癌）；腎臓癌；乳頭、濾胞、髄質および未分化などの甲状
腺癌；びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫および小型非切れ込み核
細胞性リンパ腫などのＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；肝炎Ｂウイルス（ＨＢＶ）、
肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）および幹細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒト白血球ウイルス
−タイプ１（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ならびにヒトパピロー
マウイルス（ＨＰＶ）および頸部癌；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫または多
形神経膠芽腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫および髄芽腫
を含む、原発性脳腫瘍などの中枢神経系癌（ＣＮＳ）；聴神経腫ならびに神経線維腫およ
びシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏ
ｕｓｃｙｔｏｍａ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）
、悪性髄膜腫、悪性中皮腫ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍などの末梢神経系（ＰＮＳ
）癌；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および口腔咽頭癌などの口腔および口腔咽頭癌；リン
パ腫、胃の間質腫瘍およびカルチノイド腫瘍などの胃癌；精上皮腫および非セミノーマを
含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）ならびにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性
腺間質腫瘍などの精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイ
ドまたはカルチノイド腫瘍などの胸腺癌；直腸癌；ならびに結腸癌。
【０４００】
本発明の方法に従って、本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、エ
ステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を用いて治療できる患者には、
例えば、以下を含むが、これらに限定されない症状を有すると診断された患者が含まれる
。聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、脂肪肉腫、血管
内皮腫）、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、
乳房癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば
、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫；髄芽細胞腫）、気管支癌、
子宮頚癌（例えば、子宮頚部腺癌）、絨毛膜癌腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例
えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉
腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌、食道癌（例えば、食道の腺癌、Ｂａｒｒｅ
ｔｔのａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａ）、ユーイング肉腫、よく知られている過好酸球増加
症、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部
扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ））、Ｈ鎖病（例えば、アルフ
ァ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細
胞アミロイドーシスおよび腎癌（例えば、および腎芽細胞腫（別名、Ｗｉｌｍｓ腫瘍）、
腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌）、肺癌（例えば、気管支
原生癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、白血病（
例えば、Ｂ−系統ＡＬＬおよびＴ−系統ＡＬＬを含む急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢
性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（ＰＬＬ）、毛様細胞性白血病（ＨＬＬ
））およびワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）；末梢Ｔ細胞リンパ腫（Ｐ
ＴＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、
大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病およびリード−Ｓｔｅｍｂｅｒｇ病；急
性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ
）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、濾
胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ
腫（ＭＣＬ））、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、組織肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）
、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰ
Ｄ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原因不明骨髄様
化生（ＡＭＭ）（別名、骨髄繊維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血
病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、神経芽細
胞腫および神経線維腫（例えば神経線維腫症（ＮＦ）タイプ１またはタイプ２およびシュ
ワン細胞腫）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、
カルチノイド腫瘍、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎芽性癌、卵巣腺癌）、外
陰部ページェット病、陰茎パジェット病、乳頭腺癌、膵癌（例えば、膵臓ａｎｄｅｎｏｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ））、松果体腫、未分化神経外胚薬
腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅａｄｅｎｏｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ））、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（Ｓ
ＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫
垂癌）、軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓ
ａｒｃｏｍａ）、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、
脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎芽性癌）、甲状腺癌（例え
ば、甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌）およびワルデンストレ
ームマクログロブリン血症（ＷＭ）。
【０４０１】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステ
ル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与するステップを含
む、前記哺乳動物の糖尿病を治療する方法に関する。
【０４０２】
さらに、本明細書に記載の化合物は、座瘡を治療するために使用することができる。
【０４０３】
さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療
に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の何らかの硬化を説明する
一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、具体的にはじゅく状斑による動脈の硬化で
ある。
【０４０４】
さらに、本明細書に記載の化合物は、糸球体腎炎の治療に使用することができる。糸球
体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎臓疾患である。こ
れは無症候性のことがあり、または血尿および／またはタンパク尿を発症することがある
。多くの認識されている種類があり、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に類別される。
その原因は、感染性（細菌、ウイルスまたは寄生性病原体）、自己免疫性または腫瘍随伴
性である。
【０４０５】
さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ
）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、
セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、
ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、
オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、ｏｒｄ甲状腺炎、骨関節
症、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高
安動脈炎、一時的動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛
症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱
炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂
炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨
毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、
全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎
、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣
炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、
間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、
腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎または外陰炎の治療に使用することができる。
【０４０６】
さらに、本発明の化合物は、通年性アレルギー性鼻炎、腸間膜炎、腹膜炎、肢端皮膚炎
、皮膚脈管炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、多形性紅斑、間擦疹、スティーブ
ンズ−ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、皮膚アレルギー、重症アレルギー反応／ア
ナフィラキシー、アレルギー性肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性結膜炎、脈
絡網膜炎、結膜炎、伝染性角結膜炎、角結膜炎、新生児眼炎、トラホーム、ブドウ膜炎、
眼炎症、眼瞼結膜炎、乳腺炎、歯肉炎、歯冠周囲炎、咽頭炎、鼻咽頭炎、唾液腺炎、筋骨
格系炎症、成人発症スティルス病、ベーチェット病、滑液嚢炎、軟骨石灰化、指炎、フェ
ルティ症候群、痛風、感染性関節炎、ライム病、炎症性骨関節炎、関節周囲炎、ライター
症候群、ロスリバーウイルス感染、急性呼吸窮迫症候群、急性気管支炎、急性副鼻腔炎、
アレルギー性鼻炎、喘息、重症の不応性喘息、咽頭炎、肋膜炎、鼻咽頭炎、季節性アレル
ギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息発作重積状態、気管気管支炎、鼻炎、漿膜炎、脳膜炎、視神
経脊髄炎、ポリオウイルス感染、アルポート症候群、亀頭炎、副睾丸淡、睾丸副睾丸炎、
巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症（ベルガー病）、精巣炎、子宮傍結合
組織炎、骨盤内炎症疾患、前立腺炎、腎盂炎、腎盂膀胱炎、腎盂腎炎、ウェゲナー肉芽腫
症、高尿酸血症、大動脈炎、動脈炎、乳び心膜炎、ドレスラー症候群、動脈内膜炎、心内
膜炎、頭蓋外側頭動脈炎、ＨＩＶ関連動脈炎、頭蓋内側頭動脈炎、川崎病、リンパ管静脈
炎、モンドル病、動脈周囲炎または心膜炎の治療に使用することができる。
【０４０７】
他の態様において、本発明の化合物は、自己免疫性肝炎、空腸炎、腸間膜炎、粘膜炎、
非アルコール性の脂肪性肝炎、非ウイルス性肝炎、自己免疫性膵炎、肝周囲炎、腹膜炎、
嚢炎、直腸炎、偽膜性大腸炎、Ｓ字結腸炎、卵管腹膜炎、Ｓ状結腸炎、脂肪性肝炎、潰瘍
性大腸炎、チャーグストラウス症候群、潰瘍性直腸炎、過敏性腸症候群、胃腸炎、急性腸
炎、肛門炎、膵臓性壊死、胆嚢炎、大腸炎、クローン病、憩室炎、腸炎、全腸炎、腸肝炎
、好酸球性食道炎、食道炎、胃炎、出血性腸炎、肝炎、肝炎ウイルス感染、肝胆管炎、肥
厚性胃炎、回腸炎、回盲部炎、サーコイドーシス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、関節リ
ウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、狼座（皮膚／全身系／腎炎）、エイ
ズ、無ガンマグロブリン血症、エイズ関連症候群、ブルトン病、チェディアック・東症候
群、分類不能型免疫不全症、ディジョージ症候群、異常ガンマグロブリン血症、免疫グロ
ブリン欠損症、ヨブ症候群、ネゼロフ症候群、貪食殺菌機能障害、ウィスコットオールド
リッチ症候群、無脾症、象皮病、脾機能亢進症、川崎病、リンパ節腫脹、リンパ浮腫、リ
ンパ嚢腫、ノンネ・ミルロイ・メージュ症候群、脾臓疾患、脾腫、胸腺腫、胸腺疾患、血
管周囲炎、静脈炎、胸膜心膜炎、結節性多発性動脈炎、脈管炎、高安動脈炎、側頭動脈炎
、血栓性脈管炎、閉寒性血栓性脈管炎、血栓心内膜炎、血栓静脈炎またはＣＯＰＤの治療
に使用することができる。
【０４０８】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステ
ル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与することを含む、
前記哺乳動物の心臓血管疾患を治療する方法に関する。心血管状態の例には、これらに限
定されないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞および頸動脈閉塞性疾患が含
まれる。
【０４０９】
別の態様において、白血球の機能を破壊するまたは破骨細胞の機能を破壊する方法を提
供する。本方法は、白血球または破骨細胞を、機能破壊量の本発明の化合物と接触させる
ステップを含む。
【０４１０】
本発明の別の態様において、１種または複数の主題化合物または医薬組成物を対象の目
に投与することによって、眼疾患を治療する方法が提供される。
【０４１１】
点眼剤、眼内注射、硝子体内注射により、局所に、または薬物溶出デバイス、マイクロ
カプセル、埋込体もしくはマイクロ流体デバイスの使用によって、本発明の化合物を投与
する方法をさらに提供する。
幾つかの場合、本発明の化合物は、界面膜で囲まれた油性核を有するコロイド粒子を含む
油と水の乳剤などの、化合物の眼球内浸透度を増大させる担体または賦形剤と共に投与さ
れる。
【０４１２】
幾つかの場合、コロイド粒子は、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポ
リオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステルまたはステアリン酸ポリオキシル
などの少なくとも１種のカチオン性薬剤および少なくとも１種の非イオン性界面活性剤を
含む。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、アルキルアミン、第３級アルキルアミン、第４
級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン
性化合物またはこれらの混合物である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、クロルヘキシ
ジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジンまたは
それらの混合物などのビグアニジン塩である。幾つかの場合、第４級アンモニウム化合物
は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサ
デシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロ
ゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物
、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウムハロゲン化物、セタルコニウムハロ
ゲン化物、セテチルジモニウム（ｃｅｔｅｔｈｙｌｄｉｍｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セ
チルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハロゲン化物、クロラリルメテンア
ミン（ｃｈｌｏｒａｌｌｙｌｍｅｔｈｅｎａｍｉｎｅ）ハロゲン化物、ミリスチルアルコ
ニウムハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物またはこれらの２種以上の混合物
である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、ベンザルコニウムクロリド、ラウラコニウム
クロリド、ベンゾドデシニウムブロミド、塩化ベンゼトニウム、ヘキサデシルトリメチル
アンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメ
チルアンモニウムブロミドまたはこれらの２種以上の混合物である。幾つかの場合、油相
は、鉱油および軽油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油；水素化綿実油、水素化パ
ーム油、水素化ヒマシ油または水素化大豆油を含む水素化油；ｐｏｌｕｏｘｙｌ−４０水
素化ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素化ヒマシ油またはポリオキシル−１００水素化ヒ
マシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
【０４１３】
本発明は、キナーゼの活性を調節するのに十分な量の本発明の化合物とキナーゼを接触
させることによってキナーゼ活性を調節する方法をさらに提供する。調節は、キナーゼ活
性を阻害または活性化することであり得る。幾つかの実施形態において、本発明は、キナ
ーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物とキナーゼを接触させることによっ
てキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、溶液
中のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と前記溶液を接触させるこ
とによって、前記溶液中のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態に
おいて、本発明は、細胞内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と
前記細胞を接触させることによって、前記細胞内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供す
る。幾つかの実施形態において、本発明は、組織内のキナーゼの活性を阻害するのに十分
な量の本発明の化合物と前記組織を接触させることによって、前記組織内のキナーゼ活性
を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、有機体内のキナーゼ
の活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と前記有機体を接触させることによって
、前記有機体内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、
本発明は、動物のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と前記動物を
接触させることによって、前記動物のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの
実施形態において、本発明は、哺乳動物のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発
明の化合物と前記哺乳動物を接触させることによって、前記哺乳動物のキナーゼ活性を阻
害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ヒトのキナーゼの活性を
阻害するのに十分な量の本発明の化合物と前記ヒトを接触させることによって、前記ヒト
のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、キナーゼを本発
明の化合物と接触させた後のキナーゼ活性％は、前記接触ステップがない場合のキナーゼ
活性の１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５または９
９％未満である。
【０４１４】
幾つかの実施形態において、キナーゼは脂質キナーゼまたはプロテインキナーゼである
。幾つかの実施形態において、キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ
３キナーゼγ、ＰＩ３キナーゼδなどの様々なアイソフォームを含むＰＩ３キナーゼ；Ｄ
ＮＡ−ＰＫ；ｍＴｏｒ；Ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）；ＴＥ
Ｋ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）；ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）
；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；ＡＴＭ；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；
Ｈｃｋ；Ｓｒｃ；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；インスリン（Ｉｎｕｌｓｉ
ｎ）受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲからなる群から選択される。
【０４１５】
本発明は、ＰＩ３キナーゼの活性を調節するのに十分な量の本発明の化合物とＰＩ３キ
ナーゼを接触させることによってＰＩ３キナーゼ活性を調節する方法をさらに提供する。
調節は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害または活性化することであり得る。幾つかの実施形態
において、本発明は、ＰＩ３キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と
ＰＩ３キナーゼを接触させることによってＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する
。幾つかの実施形態において、本発明は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する
。そのような阻害は、溶液中で、１種もしくは複数のＰＩ３キナーゼを発現する細胞内で
、１種もしくは複数のＰＩ３キナーゼを発現する細胞を包む組織内で、または１種もしく
は複数のＰＩ３キナーゼを発現する有機体内で行うことができる。幾つかの実施形態にお
いて、本発明は、動物（ヒトなどの哺乳動物を含む）のＰＩ３キナーゼの活性を阻害する
のに十分な量の本発明の化合物と前記動物を接触させることによって、前記動物のＰＩ３
キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
併用治療
本発明はまた、他の経路、または同じ経路の他の成分を、または重複している標的酵素
の組をも、調節すると知られている薬剤を、本発明の化合物またはその薬学的に許容され
る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体と組み合わせて使用す
る併用療法のための方法を提供する。一態様において、そのような療法は、相乗的または
相加的治療効果を得るために、主題化合物と化学療法剤、治療抗体および放射線治療との
組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０４１６】
一態様において、本発明の化合物または医薬組成物は、ＩｇＥの産生または活性を阻害
する薬剤と組み合わせて投与される場合、相乗的または相加的効果をもたらすことができ
る。そのような組み合わせは、１種または複数のＰＩ３Ｋδ阻害薬の使用に関連する高レ
ベルのＩｇＥの望ましくない作用を、その種の作用が生じる場合には低減することができ
る。このことは特に、関節リウマチなどの自己免疫および炎症性障害（ＡＩＩＤ）の治療
に有用となり得る。さらに、ｍＴＯＲの阻害薬と組み合わせた本発明のＰＩ３Ｋδまたは
ＰＩ３Ｋδ／γ阻害薬の投与は、ＰＩ３Ｋ経路の阻害強化によって相乗効果を示すことも
できる。
【０４１７】
別個であるが関連の態様においては、本発明は、ＰＩ３Ｋδ阻害薬およびＩｇＥの産生
または活性を阻害する薬剤を投与することを含む、ＰＩ３Ｋδに関連する疾患の併用治療
を提供する。他の例示的ＰＩ３Ｋδ阻害薬も、この組み合わせに適用することができ、例
えば米国特許第６，８００，６２０号に記載されている。そのような併用治療は、関節リ
ウマチを含むが、これに限定されない自己免疫および炎症性疾患（ＡＩＩＤ）の治療に特
に有用である。
【０４１８】
ＩｇＥの産生を阻害する薬剤は、当業界で公知であり、限定されないが、ＴＥＩ−９８
７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセトア
ミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（すなわちラパログ（ｒａｐａｌｏ
ｇ））、ＴＯＲＣ１阻害薬、ＴＯＲＣ２阻害薬、ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ
２を阻害する任意の他の１種または複数の化合物が含まれる。ＩｇＥの活性を阻害する薬
剤には、例えばオマリズマブおよびＴＮＸ−９０１などの、例えば抗ＩｇＥ抗体が含まれ
る。
【０４１９】
自己免疫疾患の治療では、主題化合物または医薬組成物を、限定されないが、Ｅｎｂｒ
ｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏ
ｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標）を含む一般に処方されている薬物と組
み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療では、主題化合物または医薬組成物
を、これらに限定されないがＸｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓ
ｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）を含む一般に処方され
ている薬物と組み合わせて使用することができる。
【０４２０】
本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息および本明細書に記載の他の疾患などの炎症症状の
症候を軽減する作用をする他の薬剤と組み合わせて製剤化または投与することができる。
これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアセチルサリチル酸
、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチンなどが含ま
れる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用される
。この種類の最も一般的な処方薬は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）
またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）も、狼瘡を有する幾つかの個体に非
常に有用となり得る。これらは、狼瘡の皮膚および関節症候に対して処方されることが最
も多い。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）
は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキセートお
よびシクロスポリンは、狼瘡の症候を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急
速に凝固するのを防止するために使用される。これらは、血小板が粘着するのを防止する
非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマディンにわたる。自己免疫疾患の治療に
おいて使用される他の化合物はベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（
登録商標））を含む。
【０４２１】
別の一態様において、本発明はまた、ある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容
される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、ある量の抗癌
剤（例えば生物学的化学療法剤）と組み合わせて含む、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害す
るための医薬組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当業界で公知であり、本発明の
化合物と組み合わせて使用することができる。他の癌治療も、本発明の化合物と組み合わ
せて使用し、手術および外科治療および放射線療法を含むことができるが、これらに限定
されない。
【０４２２】
幾つかの実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗
薬、挿入抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、
生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管形成阻害薬および抗アンドロゲン薬からなる群か
ら選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害性薬物ならびにＧｌｅｅｖｅｃ（
メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミ
ド）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）およびアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子、
ならびに多数の化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパおよびシク
ロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、イム
プロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボ
クオン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパなどのアジリジン；ア
ルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオ
ホスホルアミドおよびｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅを含むエチレンイミン
およびｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホ
スファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスアミン、メクロレスアミン
オキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、ト
ロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、
クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのｎｉｔ
ｒｏｓｕｒｅａ；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリ
ン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉ
ｎ）、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、ク
ロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オ
キソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン
、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイ
シン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロド
ルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノ
スタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（
５−ＦＵ）などの抗代謝物質；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリ
メトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン
、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、
カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フ
ロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネー
ト、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノ
グルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎物質；フロリン酸などの葉酸補充物
質；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；
ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジア
ジクオン；エルホミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキ
シ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニ
トラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチル
ヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロ
ゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチ
ルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；
ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロ
ホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒ
ｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．
Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃＲ
ｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタ
ビン；ならびに上記の任意の薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。適切な
化学療法細胞調整剤として、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロ
キシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェ
ン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレ
ミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミ
ド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；クロランブ
シル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプ
ラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（Ｖ
Ｐ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；
ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリ
ン；キセロダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメ
ラーゼ阻害薬ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）などの、腫瘍へ
のホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。所望の場
合には、本発明の化合物または医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａ
ｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔ
ａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）
およびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）などの一般に処方されている抗癌薬と組み合わせて使
用することができる。
【０４２３】
他の化学療法剤は、これらに限定されないが、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフ
ェン、ラロキシフェンおよびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリ
ンおよびロイプロリド）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミドおよびビカルタミド）
、光線力学療法（例えば、ベルトポルフィン（ｖｅｒｔｏｐｏｒｆｉｎ）（ＢＰＤ−ＭＡ
）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４およびデメトキシヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−Ｄ
ＭＨＡ）、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、
トロホスファミド、クロラムブチル、エストラムスチンおよびメルファラン）、ニトロソ
尿素（例えば、カルマスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））、スルホン酸
アルキル（例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカ
ルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、
オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、
ビンデシンおよびビノレルビン）、タキサノド（例えば、パクリタキセル、アルブミンに
結合したナノ粒子のパクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）などの等価なパクリタキセル）
、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡパクリタキセル、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉ
ｎ）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧパクリタキセル、パクリタキセルポリ
グルメクス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ＡＮ
Ｇ１００５（パクリタキセル３分子に結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ−２）、パクリタキセル
−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−Ｉに結合したパクリタキセル）、および、グ
ルコース結合したパクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラ
ノシルスクシネート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えば、エトポ
シド、エトポシドホスフェート、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、
カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、抗代謝物
質、ＤＨＦＲ阻害薬（例えば、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、トリメト
レキセート、エダトレキセート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ミコフェノ
ール酸、チアゾフリン、リバビリンおよびＥＩＣＡＲ）、ｒｉｂｏｎｕｃｌｏｔｉｄｅリ
ダクターゼ阻害薬（例えば、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン）、ウラシル類似体
（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））、フロクスウリジン、ドキシフルリジン
、ラチトレキセド、テガフール・ウラシル、カペシタビン、シトシン類似体（例えば、シ
タラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシドおよびフルダラビン）、プリン類似体（例
えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えば、ＥＢ１０
８９、ＣＢ１０９３およびＫＨ１０６０）、イソプレニル化阻害薬（例えば、ロバスタチ
ン）、ドーパミン作用性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン
）、細胞循環阻害薬（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチ
ノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブ
レオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、
ドキソルビシン、ペグリポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラル
ビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害薬（例えば、ベラパミル）、Ｃａ
２＋ＡＴＰアーゼ阻害薬（例えば、タプシガルジン）、
イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、アクシ
チニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（スキー−６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮ
ＴＩＮＴＭ、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭ−３５
４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳ
Ａ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、Ｓ
ＴＩ−５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））
、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（
ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチ
ニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵｌ１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（
登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニ
ブ（ＰＴＫ７８７（ＰＴＫ／ＺＫ））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標
））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（
登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴ
ＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ
（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エベ
ロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商
標））、ジェムツツマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、テムシロリム
ス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２
２０、ドビチニブラクテート（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ２９９２（
ＴＯＶＯＫＴＭ）、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、
ＰＦ−２９９８０４、ＢＭ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ１１
２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、
ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザ
ニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７、
および／またはＸＬ２２８、プロテアソーム阻害薬（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａ
ｄｅ））、ｍＴＯＲ阻害薬（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）
、エベロリムス（（ＲＡＤ−００１）、リダホロリムス、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）
、ＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｂ
ＧＴ２２６（Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ））、ＸＬ７６５（ＳａｎｏｆｉＡｖｅｎｔｉｓ）、Ｐ
Ｆ−４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、ＳＦ１１
２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）およびＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ）、オブリメルセン、ゲムシタビ
ン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバ
ジン、プロカルビジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシ
ン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファ
ラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブチル、トラベクテジン、プロカルバジン、
ジスコディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチル
メラミンを含む。
【０４２４】
例示的生物学的療法剤には、これらに限定されないが、インターフェロン、サイトカイ
ン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン剤、
造血成長因子、単クローン血清療法、免疫賦活剤および／またはｉｍｍｕｎｏｄｕｌａｔ
ｏｒｙ剤（例えば、ＩＬ−１、２、４、６または１２）、免疫細胞成長因子（例えば、Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ）および抗体（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｔ−ＤＭｌ
、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＥＲＪＢＩＴＵＸ（セツキシマブ）、Ｖｅｃｔｉｂ
ｉｘ（パニツムマブ）、リツキサン（リツキシマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ））
を含む。
【０４２５】
本発明は、化合物または医薬組成物を、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻害する、
あるいは過剰増殖性障害を治療することにおいて、放射線療法と組み合わせて使用する方
法に関する。放射線療法を投与する技法は本技術分野で知られており、それらの技法を本
明細書に記載する併用療法において用いることができる。この併用療法における本発明の
化合物の投与は、本明細書で述べられているとおりに決定することができる。
【０４２６】
放射線療法は、限定されないが、体外照射療法、体内照射療法、内部照射療法、定位放
射線照射、全身性放射線療法、放射線治療および恒久的または一時的組織内近接照射療法
（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ）を含む幾つかの方法の１つ
またはそれらの方法の組み合わせによって施用することができる。「近接照射療法」とい
う用語は、本明細書で使用される場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織疾患部位または
その周りに挿入された、空間的に密閉された放射性物質によって送達される放射線療法を
指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１
、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、
Ｐ−３２およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むものである。本発明の細胞調整剤と
して使用するのに適した放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。限定されない
例として、放射線源は、固体供給源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉ
ｒ−１９２、固体供給源としてのＩ−１２５などの放射性核種、または光子、β粒子、γ
放射線もしくは他の放射線を放出する他の放射性核種であってよい。放射性物質はまた、
放射性核種（複数可）の何らかの溶液から製造した流体、例えばＩ−１２５もしくはＩ−
１３１の溶液であってよく、または放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放
射性核種の小粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して製造することができる。さ
らに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性微粒子に埋め込むことができる。
【０４２７】
いかなる理論にも制約されないが、本発明の化合物は、異常細胞を死滅させ、および／
またはその増殖を阻害するために、放射線を用いる治療に対するそのような細胞の感受性
を高めることができる。したがって、本発明は、放射線を用いる治療に対して異常細胞を
感作するのに有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プ
ロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与することを含む、放射線
を用いる治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作する方法にさらに関する。この方法にお
ける化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認す
る手段に従って求めることができる。
【０４２８】
本発明の化合物または医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害薬および抗増殖
剤から選択される、ある量の１種または複数の物質と組み合わせて使用することができる
。
【０４２９】
ＭＭＰ−２（マトリックス−ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ２）阻害薬、ＭＭＰ
−９（マトリックス−ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ９）阻害薬およびＣＯＸ−１
１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害薬などの抗血管形成剤を、本発明の化合物および本
明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻
害薬の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフ
ェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、国際公
開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３
号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７
月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）
、国際公開第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３
５１６号（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８
月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、国際公
開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号（
１９９８年７月１６日公開）、欧州特許第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開
）、欧州特許第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、国際公開第９０／０５
７１９号（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１
０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、国
際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／Ｉ
Ｂ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．
１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年
６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願
）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８
６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許第７８０，３８６号（１９
９７年６月２５日公開）に記載されており、これらのすべてが、参照によってその全体が
本明細書に取り込まれる。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害薬は、ＭＭＰ−１を
阻害する活性を殆どまたは全く持たない阻害薬である。より好ましいのは、他のマトリッ
クス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ
−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１
２およびＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻
害するものである。本発明において有用なＭＭＰ阻害薬の幾つかの特定の例は、ＡＧ−３
３４０、ＲＯ３２−３５５５およびＲＳ１３−０８３０である。
【０４３０】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、
プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体、もしくはそれらの同位体標識化誘導体
、および心血管疾患の治療のためのある量の１つまたは複数の治療剤の使用を含む、哺乳
動物の心血管疾患を治療する方法および医薬組成物に関する。
【０４３１】
心臓血管疾患出願で使用される実施例は、抗血栓症の剤、例えば、プロスタシクリンお
よびサリチレート、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラ
スミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）およびａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄされたプラスミノゲン
ストレプトキナーゼ活性剤錯体（ＡＰＳＡＣ）であり、抗血小板剤、例えば、アセチルサ
リチル酸（ＡＳＡ）、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖
の剤、例えば、コルヒチンおよびアルキル化薬およびｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ、心血管疾
患適用における使用の例は、抗血栓剤、例えばプロスタサイクリンおよびサリチル酸塩、
血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベ
ータ（ＴＰＡ）およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベータ
複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板薬、例えばアセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロ
ピドロゲル、血管拡張剤、例えば硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬、抗増殖剤、例え
ばコルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、インターロイキン、形質転換増殖因子−ベー
タおよび血小板由来増殖因子の同属種などの増殖調節因子、増殖因子を対象にしたモノク
ローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド剤および非ステロイド剤の両方、ならびに血管緊張
、機能、動脈硬化および介入後の血管または器官損傷に対する治癒反応を調節することが
できる他の薬剤である。抗生物質を組み合わせて含むこともでき、または本発明に含まれ
る被覆に含むことができる。さらに、被覆は、血管壁内で局所的に治療送達するために使
用することができる。活性成分を膨潤性ポリマーに組み込むことによって、活性剤は、ポ
リマーの膨張時に放出される。
【０４３２】
本明細書に記載の化合物は、滑沢剤としても公知の液体または固体組織障壁と組み合わ
せて製剤化または投与することができる。組織障壁の例には、これらに限定されないが、
多糖、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が含まれる。
【０４３３】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与できる医薬品には、吸入によって有効に送
達される任意の適切な薬物、例えば鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴ
タミン、フェンタニルまたはモルヒネ；狭心症用調合薬、例えばジルチアゼム；抗アレル
ギー薬、例えばクロモグリケイト、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染薬、例えば
セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリ
ンまたはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン；抗炎症剤、例えばベクロ
メタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドまたは
フルチカゾン；鎮咳薬、例えばノスカピン；気管支拡張薬、例えばエフェドリン、アドレ
ナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フ
ェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテ
ロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロー
ル、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［
２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；
利尿薬、例えばアミロリド；抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、アトロピンまた
はオキシトロピウム；ホルモン剤、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニ
ゾロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィ
リネートまたはテオフィリン；ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えばインス
リンまたはグルカゴンが含まれる。
適切な場合、医薬品は、医薬品の活性および／または安定性を最適化するために、塩の形
態で（例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）またはエス
テルとして（例えば、低級アルキルエステル）または溶媒和物として（例えば水和物）使
用できることが、当業者には明らかであろう。
【０４３４】
併用療法に有用な他の例示的治療剤には、限定されないが、前述の薬剤、放射線療法、
ホルモン拮抗薬、ホルモン剤およびこれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エスト
ロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイド
およびこれらの合成類似体；副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖降下薬および膵島
の薬理の合成および作用の阻害薬、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす薬剤；カルシウム
、ホスフェート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタ
ミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、ＫおよびＥなどのビタミ
ン、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴ
ニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神経節において作用
する薬剤；カテコラミン、交感神経刺激薬およびアドレナリン受容体アゴニストまたはア
ンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体ア
ゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。
【０４３５】
治療剤には、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジ
キニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択
的加水分解の生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロス
タグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤
、鎮痛解熱薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘発性
シクロオキシゲナーゼの選択的阻害薬、誘発性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害薬
、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞
免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサ
ノイド、β−アドレナリン作動薬、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサ
ンチン、ナトリウムチャンネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャン
ネル遮断薬、膜安定化薬およびロイコトリエン阻害薬などの疼痛および炎症のための薬剤
も含まれ得る。
【０４３６】
本明細書で企図されるさらなる治療剤には、利尿薬、バソプレシン、腎臓の水保持に影
響を及ぼす薬剤、レニン、アンギオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、降圧薬、ア
ンギオテンシン変換酵素阻害薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロ
ール血症の治療剤および脂質異常症の治療剤が含まれる。
【０４３７】
企図される他の治療剤には、胃酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のた
めの薬剤、胃食道逆流性疾患の治療のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸
症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患
に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。
原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ランブル鞭毛虫
症、トリコモナス症、トリパノソーマ症および／もしくはリーシュマニア症を治療するた
めに使用される薬物、ならびに／または蠕虫病の化学療法に使用される薬物。他の治療剤
には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、な
らびに尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリンおよび他のもの、β−ラ
クタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害薬、結核、マイコバ
クテリウムアビウムコンプレックス病およびライ病の化学療法に使用される薬物、抗真菌
剤、非レトロウイルス性剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が含まれる。
【０４３８】
主題化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例には、これらに限定されないが
、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗
ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブお
よびゲムツズマブなどの他の抗体が含まれる。
【０４３９】
さらに、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原および免疫賦活薬などの免疫調節に使用さ
れる治療剤が、本明細書の方法によって企図される。さらに、血液および造血器官に作用
する治療剤、造血剤、増殖因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤ならび
に抗血小板薬。
【０４４０】
主題化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  
Ｇｉｌｍａｎ’ｓ”Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈａｒｄｍ
ａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎまたはｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  
Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見ることができ、その全体は参照として共に本明細書に
組み込まれる。
【０４４１】
本明細書に記載の化合物は、治療を受ける症状に応じて、本明細書に開示の薬剤または
他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、幾つかの実施形態に
おいて、本発明の化合物は、前述の他の薬剤と共投与される。併用療法において使用され
る場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与することがで
きる。この併用投与には、同じ剤形としての２種類の薬剤の同時投与、別個の剤形として
の同時投与および個別投与が含まれ得る。すなわち、本明細書に記載の化合物および前述
の薬剤のいずれかは、同じ剤形として一緒に製剤化することができ、同時に投与すること
ができる。代替として、本発明の化合物および前述の薬剤のいずれかは、両方の薬剤が別
個の製剤として存在する場合に同時に投与することができる。別の代替法において、本発
明の化合物は、前述の薬剤のいずれかの直後に投与することができ、またはその逆も同様
である。別個の投与プロトコルでは、本発明の化合物および前述の薬剤のいずれかは、数
分間隔で、または数時間間隔で、または数日間隔で投与することができる。
【０４４２】
以下に提供する実施例および調製例は、本発明の化合物およびそのような化合物の調製
方法をさらに示し、例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の
範囲によって全く限定されないことを理解されたい。以下の実施例では、単一のキラル中
心を有する分子は、別段示されない限りラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル
中心を有する分子は、別段示されない限りジアステレオマーのラセミ混合物として存在す
る。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ること
ができる。
実施例
実施例１：３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−
１（２Ｈ）−オン（化合物１６１３）の合成（方法Ａ）
スキーム１４：３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリ
ン−１（２Ｈ）−オン（化合物１６１３）の合成
【０４４３】
【化８２】
2016210781.tif 000112
２−アミノ−６−メチル安息香酸（１６０１）（１０６．５ｇ、７０５ｍｍｏｌ）のＨ
２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液を、０〜５℃に冷却し、濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を徐々に加え
、溶液を０〜５℃で１５分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（５８．４ｇ、６．８５ｍｏｌ
）のＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中溶液を、０〜５℃で滴下して加え、結果として得られた混合
物を３０分間撹拌した。次いで、上記溶液をＫＩ（３５１ｇ、２．１１ｍｏｌ）のＨ２Ｏ
（２００ｍＬ）中溶液に加え、結果として得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶
液を氷水（２０００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層をＮａＯＨ水溶液（１５％、３×２００ｍＬ）で洗浄した。水層をｐＨ＝１に
酸性化し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物２−ヨード−６−メチル安
息香酸（１６０２）（１４５ｇ、７９％収率）を黄色固体として得た。
【０４４４】
２−ヨード−６−メチル安息香酸（１６０２）（１０５ｇ、４００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（
ＯＡｃ）２（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（６３ｇ、２４０ｍｏｌ）の撹
拌した室温のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中混合物に、トリブチル（ビニル）スズ（１５２ｇ
、４８０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を、終夜加熱して還流した。そ
の混合物を室温に冷まし、シリカゲル（１０ｇ）に通してろ過し、次いで、真空中で濃縮
した。残渣を氷水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（１５％、５＊２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた
水層を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、ｐＨ＝１に酸性化した。合わせた有機
層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物２−メチ
ル−６−ビニル安息香酸（１６０３）（６１ｇ、９５％収率）を黄色固体として得た。
【０４４５】
２−メチル−６−ビニル安息香酸（１６０３）（５６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）および塩化
チオニル（２０８ｇ、１７５０ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中混合物を、２時間
撹拌しながら還流した。混合物を真空中で濃縮し、所望の生成物２−メチル−６−ビニル
ベンゾイルクロリド（１６０４）（６３ｇ、９５％収率）を黄色油状物として得た。得ら
れた生成物を精製せずに直接次のステップで用いた。
【０４４６】
ｏ−トルイジン（４５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１ｇ、７０ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。この混合
物に、２−メチル−６−ビニルベンゾイルクロリド（１６０４）（６３ｇ、３５ｍｍｏｌ
）を加え、結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を水（３００ｍＬ
）中に注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出
した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＩＰＥ（イソプロピルエーテ
ル）（３００ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間還流で撹拌し、次いで、０〜５℃に冷却した
。沈殿物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物２−メチル−Ｎ−ｏ
−トリル−６−ビニルベンズアミド（１６０５）（８１ｇ、８０％収率）を黄色固体とし
て得た。
【０４４７】
室温の２−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−６−ビニルベンズアミド（１６０５）（８０ｇ、
３２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２５．６ｇ
、６４０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した
。この混合物にクロロ酢酸エチル（７８ｇ、６４０ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られ
た混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。
粗生成物をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中で懸濁させ、１０分間撹拌しながら還流し、次いで
、０〜５℃に冷却した。沈殿物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成
物２−（２−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−６−ビニルベンズアミド）酢酸エチル（１６０６
）（６７ｇ、６２％収率）を白色固体として得た。
【０４４８】
２−（２−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−６−ビニルベンズアミド）酢酸エチル（１６０６
）（６７ｇ、２００ｍｍｏｌ）の室温の撹拌した１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）およ
びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中混合物に、四酸化オスミウム（２０ｍｇ）を加え、室温で３０
分間撹拌した。この混合物に過ヨウ素酸ソーダ（８６ｇ、４００ｍｍｏｌ）を加え、結果
として得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（１０ｇ）に
通してろ過し、ろ液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮
し、残渣を真空中でさらに乾燥し、所望の生成物２−（２−ホルミル−６−メチル−Ｎ−
ｏ−トリルベンズアミド）酢酸エチル（１６０７）（３８ｇ、５７％収率）を黄色固体と
して得た。
【０４４９】
２−（２−ホルミル−６−メチル−Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド酢酸エチル（１６０７
）（３８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の室温の撹拌したＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および酢酸エチ
ル（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。結果と
して得られた混合物にアルゴンでの脱気と再充填を３回行い、次いで、５０℃で５時間撹
拌した。混合物を室温に冷まし、シリカゲル（１０ｇ）に通してろ過し、ろ液を真空中で
濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過
した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をＩＰＥ（１２０ｍＬ）中で懸濁させ、１０分
間加熱して還流し、次いで、０〜５℃に冷却した。沈殿物をろ過によって集め、さらに真
空中で乾燥し、所望の生成物８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（１６０８）（２８ｇ、７７％収率）を白色固体
として得た。
【０４５０】
−７８℃の水素化アルミニウムリチウム（８．２８ｇ、２１８ｍｏｌ）の窒素雰囲気下
の撹拌した無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリ
ル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（１６０８）（２８ｇ、８７
ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって徐々に加えた。結果として得られた混合物を−３０℃
に温め、３０分間撹拌し、ＴＬＣによると反応が完了した。次いで、混合物を−７８℃に
冷却し、水（５０ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を室温に温め、シリカゲル（１０ｇ）に
通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢
酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチ
ル（３０ｍＬ）中に懸濁させ、１０分間撹拌した。固形物をろ過によって集め、さらに真
空中で乾燥し、所望の生成物３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソ
キノリン−１（２Ｈ）−オン（１６０９）（２２ｇ、９２％収率）を白色固体として得た
。
【０４５１】
ＰＢｒ３（２５．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１．５ｇ、１５８ｍｏｌ）の撹
拌したアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に０℃で徐々に加え、結果として得られた混
合物を０℃で３０分間撹拌した。３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリ
イソキノリン−１−（２Ｈ）−オン（１６０９）（２２ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を徐々に
加えた。次いで、反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
（５０ｍＬ）を徐々に加え、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗
生成物をＩＰＥ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで、１０分間撹拌した。沈殿物をろ過に
よって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物３−（ブロモメチル）−８−メチル−
２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１０）（２１ｇ、８０％収率）を白
色固体として得た。
【０４５２】
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０８）（１０
．８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４ｇ、４０ｍｍ
ｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。３−（ブロ
モメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１０）（
１３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌
し、氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。
ろ液を真空中で約１００ｍｌまで濃縮し、沈殿をろ過によって集め、所望の生成物３−（
（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチ
ル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１１）（１２ｇ
、６０％収率）の第１バッチを白色固体として得た。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（２−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で
精製し、所望の生成物３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）
−オン（１６１１）（６ｇ、３０％収率）の第２バッチを白色固形物として得た。
【０４５３】
３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１１）
（１３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１６１２）（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を
、ＤＭＦ−ＥｔＯＨＨ２Ｏ（１２０ｍＬ、４０ｍＬ、４０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）２（１．６８４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．９３５ｇ１５ｍｍｏｌ）お
よびＮａ２ＣＯ３（１３．２５ｇ１２５ｍｍｏｌ）を順次加えた。結果として得られた混
合物に、アルゴンでの脱気と再充填を３回行い、次いで、１００℃で１時間撹拌した。混
合物を室温に冷まし、シリカゲル（１０ｇ）に通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（２−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
）で精製し、生成物（１６１３、表４の化合物１３）（９ｇ、７６％収率）を微黄色固体
として得た。次いで上記生成物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、還流で３０分間
加熱した。混合物を室温に冷まし、固形物をろ過によって集めた。次いで、固形物をＥＡ
（１００ｍＬ）中に懸濁させ、終夜撹拌した。沈殿物をろ過によって集め、さらに真空中
で乾燥し、所望の生成物３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイ
ソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１３）（８．４ｇ、６９％収率）を白色固体として
得た。
実施例２：３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−
１（２Ｈ）−オンの合成
スキーム１５：３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリ
ン−１（２Ｈ）−オン（化合物１６１３）の方法Ｂ経由の合成を説明する。
【０４５４】
【化８３】
2016210781.tif 000113
３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ンおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４４ｇ、４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５
０ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。３−（ブロモメチル）−８−メチル−２
−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１０）（１．３７ｇ、４．０ｍｍｏｌ
）を加えた。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水（３０ｍＬ）中に
注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２
５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（２−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
）で精製し、所望の生成物３−（（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイ
ソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１７０２）（１．４ｇ，７０％収率）を白色固体として
得た。
【０４５５】
３−（（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）
−オンの窒素雰囲気下の−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１ｍ
Ｌ）を加え、結果として得られた混合物を、−７８℃で３時間撹拌した。この混合物を室
温に温め、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液
を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（１
０−５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、所望の生成物３−（（４−アミノ−３−
（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メ
チル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１３）（８７
ｍｇ、９１％収率）を白色固体として得た。
実施例３：（Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−ト
リイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１８０２）の合成
スキーム１６：（Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ
−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１８０２）の合成を説明する。
【０４５６】
【化８４】
2016210781.tif 000114
３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１１）
（５２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ブト−３−イン−２−オール（８４ｍｇ、１
．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した。混合物に窒素で脱気と再充填
を３回行った。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７
ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＮＨ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、順
次加えた。結果として得られた混合物に、アルゴンで脱気と再充填を３回行い、次いで、
４時間撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷まし、シリカゲル（１０ｇ）に通してろ
過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲ
ル（２−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、生成物３（Ｒ）−３−（（４−アミノ−３
−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１
−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１８０
２、表４の化合物３７）（３２４ｍｇ、７０％収率）を微黄色固体として得た。
実施例４：３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−８−メチル−２−
ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１９０２）の合成
スキーム１７：３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−８−メチル−
２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１９０２）の合成を説明する。
【０４５７】
【化８５】
2016210781.tif 000115
９Ｈプリン−６−アミノ（１９０１）（５４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（
２０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＨ（鉱油中６０％、１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え
、結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。３−（ブロモメチル）−８−メ
チル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１０）（１．３７ｇ、４．０
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、
次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（２−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精
製し、所望の生成物３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−８−メチ
ル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１９０２、表４の化合物５）（１．
１ｇ、７０％収率）を白色固体として得た。
実施例５：３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリ
ン−１（２Ｈ）−オン（生成物２００９）の合成
スキーム１８：３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキ
ノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物２００９）の合成を説明する。
【０４５８】
【化８６】
2016210781.tif 000116
２−ヨード−６−メチル安息香酸（１６０２）（１０５ｇ、４００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（
ＯＡｃ）２（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６３ｇ２４０ｍｏｌ）の室温で
撹拌したＴＨＦ（１０００ｍＬ）中混合物に、トリブチル（ビニル）スズ（１５２ｇ、４
８０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を終夜加熱し還流した。混合物を室
温に冷まし、シリカゲル（１０ｇ）に通してろ過し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を
氷水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層をＮａＯＨ水溶液（１５％、５×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エ
チル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、ｐＨ＝１に酸性化した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物２−メチル−６−ビニ
ル安息香酸（１６０３）（６１ｇ、９５％収率）を黄色固体として得た。
【０４５９】
２−メチル−６−ビニル安息香酸（１６０３）（５６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）および塩化
チオニル（２０８ｇ、１７５０ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中混合物を、２時間
撹拌しながら還流した。混合物を真空中で濃縮し、所望の生成物２−メチル−６−ビニル
ベンゾイルクロリド（１６０４）（６３ｇ、９５％収率）を黄色油状物として得た。得ら
れた生成物を精製せずに直接次のステップで用いた。
【０４６０】
プロパノ−２−アミン（２００１）（５９ｇ、１．０ｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチル
（１２２ｇ、１．０ｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）中に溶解し、混合物を２時間撹
拌しながら還流した。反応混合物を室温に冷まし、氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エ
チル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによってシリカゲル（１０−５０％ＥＡ／ＰＥ）で精製し、生成物２−
（イソプロピルアミノ）酢酸エチル（２００２）（７Ｏｇ、５１％収率）を油状物として
得た。
【０４６１】
２−（イソプロピルアミノ）酢酸エチル（２００２）（１４．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（２００ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）
中に溶解し、混合物を室温で１０分間撹拌した。２−メチル−６−ビニルベンゾイルクロ
リド（１６０４）（１８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温
で３０分間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＩＰＥ（イソ
プロピルエーテル）（３００ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間撹拌しながら還流し、次いで
、０〜５℃に冷却した。沈澱物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成
物エチル２−（Ｎ−イソプロピル−２−メチル−６−ビニルベンズアミド）アセタート（
２００３）（１４．５ｇ、５０％収率）を黄色の固体として得た。
【０４６２】
２−（Ｎ−イソプロピル−２−メチル−６−ビニルベンズアミド）酢酸エチル（２００
３）（１４．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の撹拌した１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）お
よびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウム（２０ｍｇ）を加え、結果として得
られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に過ヨウ素酸ソーダ（２２ｇ、１０
０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（１０
ｇ）に通してろ過し、ろ液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で
濃縮し、残渣をさらに真空中で乾燥し、所望の生成物２−（２−ホルミル−Ｎ−イソプロ
ピル−６−メチルベンズアミド）酢酸エチル（２００４）（８．３３ｇ、５７％収率）を
黄色固体として得た。
【０４６３】
２−（２−ホルミル−Ｎ−イソプロピル−６−メチルベンズアミド）酢酸エチル（２０
０４）（８．３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の室温で撹拌したＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および
酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（５．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。
結果として得られた混合物にアルゴンで脱気と再充填を３回行い、次いで、５０℃で５時
間撹拌した。混合物を室温に冷まし、シリカゲル（１０ｇ）に通してろ過し、ろ液を真空
中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ
過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をＩＰＥ（１２０ｍＬ）中に懸濁させ、１０
分間撹拌しながら還流し、次いで、０〜５℃に冷却した。沈澱物をろ過によって集め、さ
らに真空中で乾燥し、所望の生成物２−イソプロピル−８−メチル−１−オキソ−１，２
−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（２００５）（５．３５ｇ、７０％収率
）を白色固体として得た。
【０４６４】
水素化アルミニウムリチウム（２．８８ｇ、７６ｍｏｌ）の窒素雰囲気下の−７８℃で
撹拌した無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、２−イソプロピル−８−メチル−ｌ−オキ
ソ−ｌ，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（２００５）（５．２ｇ、１
９ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって徐々に加えた。結果として得られた混合物を−３０
℃に温め、３０分間撹拌し、ＴＬＣによると反応が完了した。次いで、混合物を−７８℃
に冷却し、水（５０ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を室温に温め、シリカゲル（１０ｇ）
に通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、
酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エ
チル（３０ｍＬ）中で懸濁させ、１０分間撹拌した。固形物をろ過によって集め、さらに
真空中で乾燥し、所望の生成物３−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−８−メチ
ルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００６）（３．５１ｇ、８０％収率）を白色固体
として得た。
【０４６５】
３−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）
−オン（２００６）（１．６１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ＰＰｈ３
（３．６７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を
０℃に冷却し、ＣＢｒ４（４．６４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。結果とし
て得られた混合物を、０℃から室温まで３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（３０−５０％ＥＡ／
ＰＥ）で精製し、所望の生成物３−（ブロモメチル）−２−イソプロピル−８−メチルイ
ソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００７）（１．６５ｇ、８０％収率）を白色固体とし
て得た。
【０４６６】
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０８）（１．
３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）の
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで、３−（ブロモメチ
ル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００７）（１
．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、
氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真
空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（２−２
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、所望の生成物３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メ
チルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００８）（１．６６ｇ、７０％収率）を白色固
体として得た。
【０４６７】
３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００
８）（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌し
たＤＭＦ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：１：１、２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（
１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３９．３ｍｇ０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ
ａ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を順次加えた。結果として得られた混合物
に、アルゴンでの脱気と再充填を３回行い、次いで、１００℃で１時間撹拌した。混合物
を室温に冷まし、シリカゲル（１０ｇ）を通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（２−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で
精製し、生成物３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキ
ノリン−１（２Ｈ）−オン（２００９、表４中の化合物６２）（５３ｍｇ、６１％収率）
を微黄色固体として得た。
実施例６：８−メチル−３−（（メチル（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−
２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成
スキーム１９：８−メチル−３−（（メチル（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル
）−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４００４）の合成を説明する
。
【０４６８】
【化８７】
2016210781.tif 000117
３−（ブロモメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（
３４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）１６１０を、メチルアミン溶液（１００ｍＬ）中に溶解し
、２時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物８−メチル−３−（（メチルアミノ）
メチル）−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４００１）（２５０ｍｇ、８
６％収率）を黄色固体として得た。得られた生成物を精製せずに直接次のステップで用い
た。
【０４６９】
８−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ
）−オン（２３３ｍｇ、０．８ｍｏｌ）（４００１）および６−クロロ−９−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４００２）（２３８ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、結果として得られた混合物を２時間撹拌し
ながら還流した。混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによってシリカゲル（２−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、生成物
８−メチル−３−（（メチル（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−
プリン−６−イル）アミノ）メチル）−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（
４００３）（２００ｍｇ，５１％収率）を微黄色固体として得た。
【０４７０】
８−メチル−３−（（メチル（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ
−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（４００３）（１８０ｍｇ０．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）中に溶
解し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、ｐＨ値
を９に調節した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物８−メチル−３
−（（メチル（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−２−ｏ−トリイソキノリン
−１（２Ｈ）−オン（４００４、表４中の化合物１８４）（８０ｍｇ、５４％収率）を黄
色固体として得た。
実施例７：３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−ｏ
−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成
スキーム２０：３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２
−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４１０６）の合成を説明する。
【０４７１】
【化８８】
2016210781.tif 000118
３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オ
ン１６０９（２．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌したＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液
に、ＭｎＯ２（５ｇ）を加え、結果として得られた混合物を３時間撹拌しながら還流した
。混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによってシリカゲル（１０−５０％ＥＡ／ＰＥ）で精製し、生成物８−メチル−１−オ
キソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド４１０１（
２．５ｇ、９０％収率）を白色固体として得た。
【０４７２】
８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カル
バルデヒド（４１０１（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２８０ｍＬ）中に
溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。メチルＭｇＢｒ（２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍ
ｏｌ）を徐々に加え、結果として得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（
５ｍＬ）を加え、次いで、溶液を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し
た。ろ液を真空中で濃縮し、残留生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
シリカゲル（１０−５０％ＥＡ／ＰＥ）で精製し、生成物３−（１−ヒドロキシエチル）
−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１０２（１．８ｇ、７１
％収率）を白色固体として得た。
【０４７３】
３−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）
−オン４１０２（１．６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ＰＰｈ３（２．
８８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌し
た。次いで、混合物にＣＢｒ４（３．６４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え
た。結果として得られた混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生
成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（３０−５０％ＥＡ／Ｐ
Ｅ）で精製し、所望の生成物３−（１−ブロモエチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソ
キノリン−１（２Ｈ）−オン４１０３（１．８ｇ、９１％収率）を白色固体として得た。
【０４７４】
９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン４１０３
（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油
中６０％、７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。３−（１−ブロ
モエチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１０４（７０
０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、
酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによってシリカゲル（１０−５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、
生成物８−メチル−３−（１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ
−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４
１０５（５００ｍｇ、５１％収率）を白色固体として得た。
【０４７５】
８−メチル−３−（１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−イルアミノ）エチル）−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１０
５（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）中に溶解し、
２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、ｐＨ値を９に調節した。次い
で、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物３−（１−（９Ｈ−プリン−
６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（４１０６、表４中の化合物１９１）（８０ｍｇ、５４％収率）を黄色固体として得た。
実施例８：３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，
２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル）−５−フルオロフェニル二水素ホスフェートの合成
スキーム２１：３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−
１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−３−イル）−５−フルオロフェニル二水素ホスフェート（化合物４３０３）の
合成を説明する。
【０４７６】
【化８９】
2016210781.tif 000119
３−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノ
リン−１（２Ｈ）−オン４３０１（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、暗所内（アルミ箔
で覆った）の丸底フラスコ中で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で
０℃に冷却した。ＣＢｒ４（４９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、亜リン酸ジ
エチル（１２９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１７μＬ、１．５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を暗所内で０℃から室温まで１６時間撹拌
した。次いで、混合物を酢酸エチルとブラインに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾
燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル
でメタノールおよびジクロロメタンで溶出して精製し、所望の生成物３−（４−アミノ−
１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３
−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオ
ロフェニルジエチルホスフェート４３０２（２００ｍｇ、６２％収率）をオフホワイト色
の固体として得た。
【０４７７】
３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３
−イル）−５−フルオロフェニルジエチルホスフェート４３０２（１７０ｍｇ、０．２６
ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却し
た。ＴＭＳＢｒ（０．３４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を、注射器経由で徐々に加え、結果
として得られた混合物を０℃から室温まで１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによると少量の
出発物質の残留を示したので、追加量のＴＭＳＢｒ（０．１ｍＬ）を加え、室温で５時間
撹拌した。ＬＣ−ＭＳは完全変換を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（
１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中で溶解し、３０分間撹拌した。混合物を真空中
で濃縮し、所望の生成物３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−
トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェニル二水素ホスフェート４３０３（１
４０ｍｇ、９１％収率）を得た。
実施例９：３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化
合物１６１１）の合成
スキーム２２：３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（化合物１６１１）の合成を説明する。
【０４７８】
【化９０】
2016210781.tif 000120
２，６−ジメチル安息香酸（化合物４４０１）（６０ｇ、４００ｍｍｏｌ）およびオキ
サリルクロリド（１０１ｇ、８００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中混合物を
、室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、所望の生成物２，６−ジメチルベン
ゾイルクロリド（化合物４４０２）（６４ｇ、９５％収率）を黄色油状物として得た。得
られた物質を精製せずに直接次のステップで用いた。
【０４７９】
ｏ−トルイジン（４５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１ｇ、７００
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。この混
合物に２，６−ジメチルベンゾイルクロリド（化合物４４０２）（６４ｇ、４００ｍｍｏ
ｌ）を滴下して加え、結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物
を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をイソプ
ロピルエーテル（３００ｍＬ）中で懸濁させ、還流で３０分間撹拌し、次いで、０〜５℃
に冷却した。固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物２，６−
ジメチル−Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド（化合物４４０３）（８１ｇ、８０％収率）を黄
色固体として得た。
【０４８０】
２，６−ジメチル−Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド（化合物４４０３）（２３．９ｇ、０
．１ｍｏｌ、ｌ当量）およびＨＭＰＡ（１７．９ｇ、０．１ｍｏｌ、ｌ当量）のアルゴン
雰囲気下で−７８℃で撹拌した無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム
（１００ｍＬ、２．５Ｍ、０．２５ｍｏｌ、２．５当量）を、１時間にわたって慎重に加
え、添加中反応温度を−６０℃未満に保った。結果として得られた混合物を−７８℃で１
時間撹拌し、次いで、シュウ酸ジエチル（１７．６ｇ、０．１２ｍｏｌ、１．２当量）を
速やかに加えた（添加に際して反応温度が−２０℃に上昇した）。混合物を−５０℃で１
０分間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチした。無機塩をろ過によって除去し
、ろ液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００
ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物を
半固体油状物として得た。粗生成物をイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）中で室温で１
０分間スラリー化した。固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成
物３−（３−メチル−２−（ｏ−トリルカルバモイル）フェニル）−２−オキソプロパン
酸エチル（化合物４４０４）（１６．１ｇ、４７．４％収率）を白色固体として得た。
【０４８１】
３−（３−メチル−２−（ｏ−トリルカルバモイル）フェニル−２−オキソプロパノエ
ート（化合物４４０４）（１１．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ
（１０Ｍ、１００ｍＬ、１０ｍＬ／４４０４の１ｇ）中で溶解し、１時間撹拌しながら還
流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中で室温で３０分
間スラリー化した。固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物８
−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸エチル（化合物４４０５）（７．５２ｇ、７２．５％収率）を白色固体として得た。
【０４８２】
水素化アルミニウムリチウム（８．２８ｇ、２１８ｍｏｌ）の窒素雰囲気下で−７８℃
で撹拌した無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリ
ル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（化合物４４０５）（２８ｇ
、８７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたりゆっくり加えた。結果として得られた混合物を−３
０℃に暖め、３０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによる分析では、反応の完了を
示した。次いで、その混合物を−７８℃に冷却し、水（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。そ
の混合物を室温に暖め、シリカゲル（１０ｇ）に通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した
。粗生成物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。
ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中で懸濁させ、１０分間撹
拌した。固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物３−（ヒドロ
キシメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４
４０６）（２２ｇ、９２％収率）を白色固体として得た。
【０４８３】
三臭化リン（２５．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（１１．５ｇ、１５８ｍｏ
ｌ）の撹拌したアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液にゆっくり加え、結果として得られ
た混合物を０℃で３０分間撹拌した。３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−ｏ−
トリルイソキノリン−１−（２Ｈ）−オン（化合物４４０６）（２２ｇ、７８．８ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり加えた。次いで、反応混合物を室温に暖め、３０分間撹拌した。ＮａＨＣ
Ｏ３飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり加え、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空
中で濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）中で懸濁し、次いで１０分
間撹拌した。沈殿物はろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物３−（ブ
ロモメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４
４０７）（２１ｇ、８０％収率）を白色固体として得た。
【０４８４】
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．８ｇ、４
１．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を無
水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で溶解し、室温で３０分間撹拌した。３−（ブロモメチル）−
８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４４０７）（１３
．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、
氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を
真空中で約１００ｍｌに濃縮し、沈殿物をろ過によって集め、所望の生成物の第１バッチ
、３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１
６１１）（１２ｇ、６０％収率）を白色固形物として得た。ろ液を真空中で濃縮し、残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（２−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ）で精製し、所望の生成物の第２のバッチ、３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリル
イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１１、表４中化合物６）（６ｇ、３０％収率）を
白色固体として得た。
実施例１０：３−（（４−アミノ−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（
２Ｈ）−オン（化合物４５０４）の合成
スキーム２３：３−（（４−アミノ−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１
（２Ｈ）−オン（化合物４５０４）の合成を説明する。
【０４８５】
【化９１】
2016210781.tif 000121
３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１
６１１）（１．５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（１６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下の撹拌した無水ＤＭ
Ｆ（１５ｍＬ）中混合物に、トリブチルビニルスズ（１．２６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）
を加え、結果として得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却
し、次いで、水および酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を最小量の無水エチルエーテル
で摩砕しろ過し、所望の生成物、３−（（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン
−１（２Ｈ）−オン（化合物４５０１）（８５３ｍｇ、７０％収率）をオフホワイト色の
固体として得た。
【０４８６】
３−（（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イ
ル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４
５０１）（８５３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下で撹拌した１，４−ジオキ
サン−Ｈ２Ｏ（３：１，３０ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５
重量％、２５２μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で
３０分間撹拌した。この混合物に過ヨウ素酸ソーダ（８６３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加
え、結果として得られた混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルの間
で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真
空中で濃縮し、所望の生成物４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−ト
リル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（化合物４５０２）（７１６ｍｇ、８４％収率）を
黄褐色／褐色の固体として得た。
【０４８７】
黄褐色／褐色の固体としての４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−
トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（化合物４５０２）（８４１ｍｇ、１．９８ｍｍ
ｏｌ）のアルゴン雰囲気下で０℃で撹拌した無水ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中混合物に、Ｎａ
ＢＨ４（８９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合物を２時間０℃から
室温に撹拌し、次いで、水および酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物、３−（（
４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１
−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合
物４５０３）（６２６ｍｇ、７４％収率）を濃褐色固体として得た。
【０４８８】
３−（（４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−
オン（化合物４５０３）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下で０℃で撹
拌した無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中懸濁液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ
、７７μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、結果として得られた混合物を０℃から
室温に５時間撹拌した。その反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、
残渣を分取ＴＬＣプレート（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、所望の生成物、３
−（（４−アミノ−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（
４５０４、表４中化合物３１０）（１０．３ｍｇ、２０％収率）を白色固体として得た。
実施例１１：４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−
ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−３−カルボキサミド（化合物４６０２）の合成
スキーム２４：４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２
−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉ
ｍｉｄｉｎｅ−３−カルボキサミド（化合物４６０２）の合成を説明する。
【０４８９】
【化９２】
2016210781.tif 000122
４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイ
ソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カル
バルデヒド（化合物４５０２）（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌したｔ−ＢｕＯ
Ｈ（１．８ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（３．９０ｇ、２８．２７ｍｍｏｌ）の水（
４．８ｍＬ）中溶液、メチル−２−ブテン（１．０ｍＬ）およびＮａＣｌＯ２（７６７ｍ
ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の水（４．８ｍＬ）中溶液（滴下）を順次添加した。この混合物
をアルゴン雰囲気下に室温で３時間撹拌した。薄黄色の溶液をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、４ｍ
Ｌ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を無水エチルエ
ーテルおよび酢酸エチルで摩砕した。固形物をろ過によって集め、所望の生成物、４−ア
ミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリ
ン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（
化合物４６０１）（２００ｍｇ、４７％収率）を黄色固体として得た。
【０４９０】
４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイ
ソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カル
ボン酸（化合物４６０１）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＤＣＭ（１
０ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロリド（ＤＣＭ中２．０Ｍ、０．２２ｍＬ）をゆっくり
加え、続いて、触媒量の無水ＤＭＦ（１滴）を加えた。結果として得られた混合物を室温
で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）中に再度溶解し
、過剰の水酸化アンモニウム（０．３５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹
拌し、次いで、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによってシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して）で精製し、所望
の生成物、４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジ
ヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
３−カルボキサミド（４６０２、表４中化合物２９８）（２２ｍｇ、１５％収率）を白色
固形物として得た。
実施例１２：（Ｓ）−３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチ
ル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４７０４）の合成（方法Ａ）
スキーム２５：方法Ａを経由する（Ｓ）−３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）
エチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４７０４
）の合成を説明する。
【０４９１】
【化９３】
2016210781.tif 000123
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（化合物４７０１）
、（１８９．１ｇ、１ｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（４０４．８ｇ、４ｍｏｌ、
４当量）およびＨＯＢｔ（１３５ｇ、１．０ｍｏｌ、１当量）の０℃で撹拌した無水ジク
ロロメタン（１．８Ｌ）中混合物に、ＥＤＣＩ（３８４．３ｇ、２ｍｏｌ、２当量）を３
０分にわたり少しずつ加えた。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次い
で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０７．３ｇ、１．１ｍｏｌ、１．１
当量）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、水（１Ｌ）でクエンチし
た。有機層を水（２×１Ｌ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上
で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル（１Ｌ）中でス
ラリー化し、室温で１０分間撹拌した。固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥
し、所望の生成物、１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル
カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４７０２）（２１８ｇ、９３．９％収率
）を白色固体として得た。
【０４９２】
２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物４４０３、これは実施例９に記
載したように合成することができる）（３０ｇ、０．１３ｍｏｌ、１当量）およびＨＭＰ
Ａ（２６ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．２当量）のアルゴン雰囲気下で−７８℃で撹拌した無
水ＴＨＦ（３０ＯｍＬ）中混合物に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１００ｍＬ、０．
２５ｍｏｌ、２．５当量）（滴下）を注意深く１時間にわたり加え、反応温度を添加の間
−６０℃未満に保った。結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混
合物に、１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４７０２）（４０ｇ、０．１７３ｍｏｌ、１．３当量）を迅
速に加えた（反応温度は添加すると−５０℃に上昇した）。この混合物を−５０℃で１０
分間撹拌し、水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層を水（５００ｍＬｘ２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、半固体油状物として粗生成物を
得た。粗生成物をＥＡ中でスラリー化し、１０分間撹拌した。白色固形物をろ過によって
取り除いた。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）およびイソプロピル
アルコール（２００ｍＬ）の混合物中で室温で１０分間撹拌した。固形物をろ過によって
集めて、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物、４−（３−メチル−２−（フェニルカル
バモイル）ｐｈｅｎｙ）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
化合物４７０３）（９．２３ｇ、１７．５％収率）を白色固体として得た。
【０４９３】
４−（３−メチル−２−（フェニルカルバモイル）ｐｈｅｎｙ）−３−オキソブタン−
２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４７０３）（９．２３ｇ、２３ｍｍｏｌ
）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で溶解し、３０分間撹拌しながら還流した。その
混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えてｐＨを
７〜８に調節した。固形物をろ過によって集めて、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物
、３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オ
ン（化合物４７０４）（５．８ｇ、９０％収率、Ｓ：Ｒ異性体＝７：１）を白色固形物と
して得た。
【０４９４】
【化９４】
2016210781.tif 000124
エナンチオマー純度を上げるための異性体の分割：
３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（化合物４７０４）（ここで異性体の比率はＳ：Ｒ＝７：１である）（５ｇ、１８ｍｍｏ
ｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で溶解し、（Ｄ）−酒石酸（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）
を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、固形物を沈澱させた。結果として得られ
た混合物を撹拌しながら１時間還流し、次いで、室温で１６時間撹拌した。固形物をろ過
によって集めて、メタノール（１０ｍＬ）ですすいだ。次いで、固形物をＨ２Ｏ（１５ｍ
Ｌ）中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加えｐＨを８に調節した。固形物をろ過
によって集め水（５ｍＬ）ですすぎ、次いで、真空中で乾燥した。Ｓ：Ｒ＞４１：１の異
性体比率である、エナンチオマーに富む生成物（化合物４７０４）（２．７ｇおよび５８
％収率）を得た。この（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー純度は約９７．６％より
大きい。２種のエナンチオマーの比率は、（Ｒ）−（−）−アルファ−メトキシフェニル
酢酸とのカップリングおよび核磁気共鳴法による結果として生じたジアステレオマーを検
出することにより確認した。
実施例１３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリ
ン−１（２Ｈ）−オン（化合物４７０４）の合成（方法Ｂ）
スキーム２６：方法Ｂを経由する（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−
フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４７０４）の合成を説明する。
【０４９５】
【化９５】
2016210781.tif 000125
塩化チオニル（３２０．８ｇ、２．７ｍｏｌ、１．２当量）を０℃で撹拌した無水Ｍｅ
ＯＨ（２Ｌ）に５０分にわたり滴下して加え、反応温度は添加の間、２５℃未満に保った
。混合物を室温に暖め、次いで（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（化合物４８０１）（２０
０ｇ、２．２４ｍｏｌ、１当量）を加えた。結果として得られた混合物を室温で２０時間
撹拌し、真空中で濃縮し、所望の生成物、２−アミノプロパン酸（Ｓ）−メチル塩酸塩（
化合物４８０２）を白色固体として得た。
【０４９６】
上で得られた２−アミノプロパン酸（Ｓ）−メチル塩酸塩（化合物４８０２）の室温で
撹拌した水（１．６Ｌ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（５６６．２ｇ、６．７４１ｍｏｌ、３
当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４９０．４ｇ、２．２４７ｇ、１当量）のＴ
ＨＦ（１．６Ｌ）中溶液を順次加えた。結果として得られた混合物を室温で２０時間撹拌
した。無機塩類をろ過によって取り除き、ろ液を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ
過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロパン酸（Ｓ）−メチル（化合物４８０３）（４４８ｇ、９８．２％収率）を無色
の結晶として得た。
【０４９７】
２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（化合物４４０３）、（実施例９に記載
したように合成することができる）（３０ｇ、０．１３ｍｏｌ、１当量）およびＨＭＰＡ
（２６ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．２当量）のアルゴン雰囲気下で−７８℃で撹拌した無水
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１００ｍＬ、２．５Ｍ、０．２５
ｍｏｌ、２．５当量）を１時間にわたり注意深く加え、反応温度は添加の間−６０℃未満
に保った。結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、２−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロパン酸（Ｓ）−メチル（化合物４８０３）（３５
ｇ、０．１７３ｍｏｌ、１．３当量）を迅速に加えた（反応温度は添加の間−５０℃に上
昇した。）。その混合物を５０℃で１０分間撹拌し、水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢
酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、半固体油状物として粗生成物
を得た。粗生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中でスラリー化し、１０分間撹拌した。固
形物をろ過によって取り除き、ろ液を真空中で濃縮した。油状残渣を酢酸エチル（３０ｍ
Ｌ）およびイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）の混合物中で室温で１０分間撹拌した
。固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物、４−（３−メチル
−２−（フェニルカルバモイル）フェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４７０３）（４．６１ｇ、９％収率）を白色固体として得た。
【０４９８】
４−（３−メチル−２−（フェニルカルバモイル）フェニル）−３−オキソブタン−２
−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４７０３）（４．６１ｇ、０．０１２ｍｏ
ｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で溶解し、撹拌しながら３０分間還流した。混合
物を真空中で濃縮し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えｐＨを約７〜８に調節した。
結果として得られた固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物、
３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（化合物４７０４）（２．９ｇ、９０％収率、異性体の比率はＳ：Ｒ＝５：１である）を
白色固体として得た。
実施例１４ａ：（Ｓ）−３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−メ
チル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９）（化合物４９０２）の合成
スキーム２７ａ：（Ｓ）−３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−
メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９）（化合物４９０２）の合成
を説明する。
【０４９９】
【化９６】
2016210781.tif 000126
３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オ
ン（化合物４７０４）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３４４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およ
びＤＩＰＥＡ（２７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）中で溶解し
、結果として得られた混合物を撹拌しながら１６時間還流した。反応混合物を真空中で濃
縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（３０％から５０％のＨ
ｅｘ／ＥＡで溶出して）で精製し、所望の生成物、８−メチル−２−フェニル−３−（（
１Ｓ）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イ
ルアミノ）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４９０１）（２０７ｍｇ、
６０％収率）を白色固体として得た。
【０５００】
８−メチル−２−フェニル−３−（（１Ｓ）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−イソキノリン−１（２Ｈ）
−オン（化合物４９０１）（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３Ｍ
、５ｍＬ）中で溶解し、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物
を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ｐＨを約７〜８に調節した。この混合物をＣＨ
２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真
空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）から再結晶した。固形物をろ
過によって集め、真空中で乾燥し、所望の生成物、（Ｓ）−３−（１−（９Ｈ−プリン−
６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（化合物４９０２）（１５０ｍｇ、９０％収率）を白色固体として得た。
実施例１４ｂ：（Ｓ）−３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−ク
ロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９）（化合物４９０４）の合成
スキーム２７ｂ：（Ｓ）−３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−
クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９）（化合物４９０４）の合成
を説明する。
【０５０１】
【化９７】
2016210781.tif 000127
式４９０４の化合物（表４中化合物２９２）を実施例１２および１４ａに記載した合成
転換を使用して合成した。ただし、２−クロロ−６−メチル安息香酸（化合物４９０３）
を２，６，ジメチル安息香酸（化合物４４０３）の代わりに使用した。類似した方法によ
って、表４中化合物３２８を、記載したような合成転換を使用して２−クロロ−６−メチ
ルｍ−フルオロ安息香酸から出発して合成した。
実施例１５ａ：（Ｓ）−３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−シ
クロプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５００５）の合成
スキーム２８ａ：（Ｓ）−３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−
シクロプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成を説明する。
【０５０２】
【化９８】
2016210781.tif 000128
シクロプロパンアミン（２４ｇ、４２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１ｇ、
７００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。
この混合物に、２，６−ジメチルベンゾイルクロリド（化合物４４０２）（６４ｇ、４０
０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反
応混合物を水（３００ｍＬ）へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物
を得た。粗生成物をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）（３００ｍＬ）中で懸濁し、撹拌し
ながら３０分間還流し、次いで、０〜５℃に冷却した。沈殿物をろ過によって集め、さら
に真空中で乾燥し、所望の生成物、Ｎ−シクロプロピル−２，６−ジメチルベンズアミド
（化合物５００１）（６１ｇ、８０％収率）を黄色固体として得た。
【０５０３】
Ｎ−シクロプロピル−２，６−ジメチルベンズアミド（化合物５００１）（２５ｇ、０
．１３ｍｏｌ、１当量）およびＨＭＰＡ（２６ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．２当量）のアル
ゴン雰囲気下で−７８℃で撹拌した無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチ
ウム（２．５Ｍ、１００ｍＬ、０．２５ｍｏｌ、２．５当量）を１時間にわたり注意深く
加え、温度は添加の間−６０℃未満に保った。結果として得られた混合物を−７８℃で１
時間撹拌し、次いで、１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イ
ルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを迅速に加えた（反応温度は添加中に−５０℃に上昇し
た。）。この混合物を−５０℃で１０分間撹拌し、水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸
エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬｘ２）およびブ
ライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で
濃縮し、所望の生成物４−（２−（シクロプロピルカルバモイル）−３−メチルフェニル
）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５００２）（３
２ｇ、７０％収率）を黄色の油状物として得た。
【０５０４】
４−（２−（シクロプロピルカルバモイル）−３−メチルフェニル）−３−オキソブタ
ン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５００２）（３２ｇ、８８ｍｍｏｌ
）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中で溶解し、室温で１６時間撹拌した。混合物を真
空中で濃縮し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えｐＨを約７〜８に調節した。結果
として得られた固形物をろ過によって集めさらに真空中で乾燥し、所望の生成物、３−（
１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合
物５００３）（１７ｇ、８０％収率、Ｓ：Ｒ＝７：１）を白色固体として得た。
【０５０５】
【化９９】
2016210781.tif 000129
３−（１−アミノエチル）−２−シクロプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ
）−オン（Ｓ：Ｒ＝７：１）（４．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）（化合物５００３）の撹拌し
たＭｅＯＨ（９６．８ｍＬ）中溶液に、（Ｌ）酒石酸（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え
、結果として得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物をろ過によって集め、Ｍ
ｅＯＨ（１０ｍＬ）ですすいだ。固形物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中で溶解し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（５ｍＬ）を加えてｐＨを約８に調節した。結果として得られた固形物をろ過によっ
て集めて、水（５ｍＬ）ですすぎ、真空中で乾燥し、所望の生成物（化合物５００３）（
１．９４ｇ。４０％収率）を単一のエナンチオマー（Ｓ立体配置）として得た。エナンチ
オマー純度は、（Ｒ）−（−）−アルファ−メトキシフェニル酢酸とのカップリングおよ
び結果として得られたジアステレオマー混合物の核磁気共鳴法を実施することにより確認
した。
【０５０６】
（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−２−シクロプロピル−８−メチルイソキノリン−
１（２Ｈ）−オン（化合物５００３）、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル）−９Ｈ−プリン（３４４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７
９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中で溶解し、結果として得られ
た混合物を撹拌しながら１６時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル（３０％から５０％Ｈｅｘ／ＥＡで
溶出して）で精製し、所望の生成物、２−シクロプロピル基−８−メチル−３−（（ｌＳ
）−ｌ−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルア
ミノ）エチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５００４）（２８８ｍｇ、６５
％収率）を白色固体として得た。
【０５０７】
２−シクロプロピル−８−メチル−３−（（１Ｓ）−１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）イソキノリン−１（２
Ｈ）−オン（化合物５００４）（２２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３
Ｍ、５ｍＬ）中で溶解し、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合
物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７〜８に中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ
３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ
過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）から再結晶
した。固形物をろ過によって集め、真空中で乾燥し、所望の生成物、（Ｓ）−３−（１−
（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−シクロプロピル基−８−メチルイソキ
ノリン−１（２Ｈ）−オン（５００５、表４中化合物２００）（１５０ｍｇ、８３％収率
）を白色固体として得た。
実施例１５ｂ：（Ｓ）−３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−シ
クロプロピル−８−クロロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５０１１）の合成
スキーム２８ｂ：（Ｓ）−３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−
シクロプロピル基−８−クロロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成を説明する。
【０５０８】
【化１００】
2016210781.tif 000130
式５０１１（表４中化合物２７０）の化合物を、実施例１５ａで記載したような合成転
換を使用して合成した。ただし、２−クロロ−６−メチルベンゾイルクロリド（化合物５
００６）を２，６，ジメチルベンゾイルクロリド（化合物４４０２）の代わりに使用した
。
実施例１６：（Ｓ）−３−（１−（２−アミノ−５−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−
４−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（化合物５１０２）の合成
スキーム２９：（Ｓ）−３−（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミ
ノ）エチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５１
０２）の合成を説明する。
【０５０９】
【化１０１】
2016210781.tif 000131
３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オ
ン（化合物４７０４）（１５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリ
ミジン（１１９ｍｇ、０．６５、ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．
３５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら２時間還流した。こ
の混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマト
グラフィーによってシリカゲル（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１００）で精製し、所望
の生成物、（Ｓ）−３−（１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）エチル
）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２Ｈ）−オン（化合物
５１０１）（１７０ｍｇ、７４％収率）を白色固体として得た。
【０５１０】
（Ｓ）−３−（１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−
メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５１０１）（８５ｍｇ、
０．２０ｍｍｏｌ）の封管中のアンモニア水（１５ｍＬ）中混合物を１５０℃で１６時間
撹拌した。この溶液を室温に冷却し、次いで、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３＊３
０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物、（Ｓ）−３−
（１−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−メチル−
２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５１０２、表４中化合物２４９）（４０
ｍｇ、４９．６％収率）を白色固形物として得た。
実施例１７：（Ｓ）−３−（１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチ
ル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５２０４）の
合成
スキーム３０：（Ｓ）−３−（１−（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エ
チル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５２０４）
の合成を説明する。
【０５１１】
【化１０２】
2016210781.tif 000132
６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン（化合物５２０１）（２．０７ｇ、１２．０
ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のア
ルゴン雰囲気下で撹拌した酢酸エチル（５０ｍＬ）中混合物に、３，４−ジヒドロピラン
（３．０３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を撹拌しながら１
６時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによってシリカゲル（１０％Ｈｅｘ／ＥＡで溶出して）で精製し、所望の生成物、６
−クロロ−２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリ
ン（化合物５２０２）（１．８２ｇ、５９％収率）を白色固体として得た。
【０５１２】
３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オ
ン（２００ｍｇ、０．７２ｍｏｌ）、６−クロロ−２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（化合物５２０２）（３６９ｍｇ、１．４４ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を封管中のｎ−ＢｕＯＨ（
２０ｍＬ）中で溶解し、結果として得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応
混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲ
ル（３０％から５０％Ｈｅｘ／ＥＡで溶出して）で精製し、所望の生成物、３−（１−（
２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−イルア
ミノ）エチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５
２０３）（１６７ｍｇ、４７％収率）を白色固体として得た。
【０５１３】
３−（１−（２−フルオロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−
プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ
）−オン（化合物５２０３）（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３
Ｍ、５ｍＬ）中で溶解し、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合
物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７〜８に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した
。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した。固形物をろ
過によって集め、真空中で乾燥し、所望の生成物、３−（１−（２−フルオロ−９Ｈ−プ
リン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）
−オン（５２０４、表４中化合物２４５）（１２５ｍｇ、９４％収率）を白色固体として
得た。
実施例１８：（Ｓ）−３−（１−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル
）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５３０４）の合
成
スキーム３１：（Ｓ）−３−（１−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチ
ル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５３０４）の
合成を説明する。
【０５１４】
【化１０３】
2016210781.tif 000133
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（化合物５３０１）（２．２７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ
）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアルゴン雰
囲気下で撹拌した酢酸エチル（５０ｍＬ）中混合物に、３，４−ジヒドロピラン（３．０
３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を還流で１６時間撹拌した
。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシ
リカゲル（１０％Ｈｅｘ／ＥＡで溶出して）で精製し、所望の生成物、２，６−ジクロロ
−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（化合物５３０２）（
２．０４ｇ、６２％収率）を白色固体として得た。
【０５１５】
３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オ
ン（化合物４７０４）、（２００ｍｇ、０．７２ｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−９−（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（化合物５３０２）（３９３ｍｇ
、１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を封管中でｎ
−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、結果として得られた混合物を１２０℃で１６時間撹
拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってシリカゲル（３０％から５０％Ｈｅｘ／ＥＡで溶出して）で精製し、所望の生成物、
３−（１−（２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリ
ン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−
オン（化合物５３０３）（１７２ｍｇ、４６％収率）を白色固体として得た。
【０５１６】
３−（１−（２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）
−オン（化合物５３０３）（１７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３Ｍ
、５ｍＬ）中に溶解し、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物
をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝７〜８に中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ＊
３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し
た。ろ液を真空中で濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した。固形物をろ過に
よって集め、真空中で乾燥し、所望の生成物、３−（１−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−
６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（５３０４、表４中化合物２４４）（１２８ｍｇ、９０％収率）を白色固体として得た。
実施例１９：（Ｓ）−３−（１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル
）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５４０２）の合
成
スキーム３２：（Ｓ）−３−（１−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチ
ル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５４０２）の
合成を説明する。
【０５１７】
【化１０４】
2016210781.tif 000134
（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２
Ｈ）−オン（化合物４７０４）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−ク
ロロプリン（化合物５４０１）（６０．９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（６９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を封管中のｎ−ＢｕＯＨ（４ｍ
Ｌ）中で懸濁させ、結果として得られた混合物を１００℃で４８時間、次いで１２０℃で
２４時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮してｎ−ＢｕＯＨを除去し
た。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を無水エチルエーテルで摩砕し
、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（０−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
で溶出して）でさらに精製し、所望の生成物、（Ｓ）−３−（１−（２−アミノ−９Ｈ−
プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ
）−オン（５４０２、表４中化合物３２３）、（２８ｍｇ、２０％）をオフホワイト／黄
色の固形物として得た。
実施例２０：（Ｓ）−４−（１−（８−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−ジ
ヒドロイソキノリン−３−イル）エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（化合物５５０６）の合成
スキーム３３：（Ｓ）−４−（１−（８−メチル−１−オキソ−２−フェニル−１，２−
ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチルアミノ基）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−カルボニトリル（化合物５５０６）の合成を説明する。
【０５１８】
【化１０５】
2016210781.tif 000135
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物５５０１）（３．９９ｇ
、２６．０ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下で撹拌した無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中
混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．０２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を室温で３時間撹拌し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、真空中で濃縮し
て少し褐色の固形物を得た。残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で摩砕し、次いで、ＭｅＯＨ（
１２０ｍＬ）から再結晶した。固形物をろ過によって集め、真空中で乾燥し、所望の生成
物、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物５５０２
）（４．０ｇ、６６％収率）を白色固体として得た。
（００５１１］５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合
物５５０２）（２．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下で−７８℃で撹拌し
た無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を１０分にわたり滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で
１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１０分にわたり、滴
下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温にゆっくり暖め、
室温で１６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、真空中で
濃縮してＴＨＦを除去した。結果として得られたスラリーをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０
ｍＬ）で処理し、ろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、所望
の生成物、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（
化合物５５０３）（１．１７ｇ、６５％収率）を白色固体として得た。
【０５１９】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（化合物５
５０３）（１．１７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中混合物に
、ヒドロキシルアミン塩酸塩固形物（０．５４ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（
０．３１１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を順次加えた。反応混合物
を室温で３０分間撹拌し、十分な量のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、撹拌は３０分間継
続した。固形物をろ過によって集め、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）ですすぎ、真空中で乾燥して
、所望の生成物４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒ
ドオキシム（化合物５５０４）（０．８９ｇ、７０％収率）を異性体の混合物として得た
。
００５１３］４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド
オキシム（化合物５５０４）（８６５ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の撹拌したＣＨ２Ｃｌ２
（２０ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（３．１ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）を加え、結果と
して得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を
酢酸エチル（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍ
Ｌ）で処理し、ｐＨを約３〜４に調節した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、固形物
をろ過によって集めた。ろ液を酢酸エチル（８０ｍＬｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、生成物の第２のバッチを得た。合わせた固形
物を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１、２０ｍＬ）から再結晶した。固形物をろ過によ
って集め、真空中で乾燥し、所望の生成物、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−カルボニトリル（化合物５５０５）（７６３ｍｇ、９７％収率）を得た。
【０５２０】
（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−８−メチル−２−フェニルイソキノリン−１（２
Ｈ）−オン（化合物４７０４）、（２０８ｍｇ、０．７５ｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５５０５）（１６０ｍｇ
、０．９０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を封管中のｎ−
ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中で溶解し、結果として得られた混合物を１５０℃で１６時間撹拌
した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
てシリカゲル（５０％Ｈｅｘ／ＥＡで溶出して）で精製し、所望の生成物、（Ｓ）−４−
（１−（８−メチル−ｌ−オキソ−２−フェニル−ｌ，２−ジヒドロイソキノリン−３−
イル）エチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（
５５０６、表４中化合物２６４）（９０ｍｇ、２８％収率）を白色固体として得た。
実施例２１：選択した化合物のＩＣ５０値
表３
選択した化合物のインビトロＩＣ５０データ
【０５２１】
【表３−１】
2016210781.tif 000136
【０５２２】
【表３−２】
2016210781.tif 000137
【０５２３】
【表３−３】
2016210781.tif 000138
【０５２４】
【表３−４】
2016210781.tif 000139
【０５２５】
【表３−５】
2016210781.tif 000140
【０５２６】
【表３−６】
2016210781.tif 000141
【０５２７】
【表４−１】
2016210781.tif 000142
【０５２８】
【表４−２】
2016210781.tif 000143
【０５２９】
【表４−３】
2016210781.tif 000144
【０５３０】
【表４−４】
2016210781.tif 000145
【０５３１】
【表４−５】
2016210781.tif 000146
【０５３２】
【表４−６】
2016210781.tif 000147
【０５３３】
【表４−７】
2016210781.tif 000148
【０５３４】
【表４−８】
2016210781.tif 000149
【０５３５】
【表４−９】
2016210781.tif 000150
【０５３６】
【表４−１０】
2016210781.tif 000151
【０５３７】
【表４−１１】
2016210781.tif 000152
【０５３８】
【表４−１２】
2016210781.tif 000153
【０５３９】
【表４−１３】
2016210781.tif 000154
実施例２２：ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αおよ
びｐ１１０γの発現および阻害アッセイ
クラスＩのＰＩ３−Ｋは、購入することができ（ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／
ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αはＵｐｓｔａｔｅから、ｐ１１０γはＳｉｇｍａから）
、または過去に記載の通り発現させることができる（Ｋｎｉｇｈｔら、２００４年）。Ｉ
Ｃ５０値は、脂質キナーゼ活性用の標準ＴＬＣアッセイ（以下に記載）またはハイスルー
プット膜捕捉アッセイのいずれかを使用して測定する。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害
薬（２％ＤＭＳＯ最終濃度）、緩衝剤（２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇ
Ｃｌ２）および新しく超音波処理したホスファチジルイノシトール（１００μｇ／ｍｌ）
を含有する反応混合物を調製することによって実施する。１０μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴ
Ｐを含有するＡＴＰを添加して、最終濃度１０または１００μＭにすることによって反応
を開始し、室温で５分間進行させる。次いでＴＬＣ分析のために、１ＮＨＣｌの１０５μ
ｌ、次いでＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１：１）１６０μｌを添加することによって、反応を
完了させる。二相混合物をボルテックスし、手短に遠心分離にかけ、ＣＨＣｌ３で事前に
被覆したゲル装填ピペットチップを使用して、有機相を新しい管に移す。この抽出物をＴ
ＬＣプレート上に点付けし、ｎ−プロパノール：１Ｍ酢酸の６５：３５溶液で３〜４時間
展開する。次いでＴＬＣプレートを乾燥し、リン光画面（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ
ｓｃｒｅｅｎ）（Ｓｔｏｒｍ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）に曝露し定量化する。各化合物につ
いて、試験した最高濃度（通常２００μＭ）からの２倍希釈である１０〜１２の阻害薬濃
度でキナーゼ活性を測定する。著しい活性を示す化合物について、ＩＣ５０の決定を２〜
４回反復し、報告値はこれらの独立した測定の平均とする。
【０５４０】
ＰＩ３−Ｋ活性をアッセイするための他の市販のキットまたは系を利用することができ
る。市販のキットまたは系を使用して、限定されないが、ＰＩ３−キナーゼα、β、δお
よびγを含むＰＩ３−Ｋの阻害薬および／またはアゴニストを選別することができる。例
示的な系は、Ｕｐｓｔａｔｅ製のＰＩ３−キナーゼ（ヒト）ＨＴＲＦ（商標）アッセイで
ある。このアッセイは、製造者によって示唆されている手順に従って実施することができ
る。手短かに言えば、このアッセイは時間分解ＦＲＥＴアッセイであり、これはＰＩ３−
Ｋの活性によって形成されたＰＩＰ３産物を間接的に測定するものである。キナーゼ反応
は、マイクロタイタープレート（例えば、３８４ウェルマイクロタイタープレート）内で
実施される。総反応体積は１ウェル当たり約２０μｌである。第１ステップでは、２０％
ジメチルスルホキシド中試験化合物２μｌを各ウェルに入れ、最終濃度を２％ＤＭＳＯに
する。次に、キナーゼ／ＰＩＰ２混合物約１４．５μｌ（１ｘ反応緩衝剤で希釈）を１ウ
ェル当たりに添加して、最終濃度をキナーゼ０．２５〜０．３μｇ／ｍｌおよび１０μＭ
ＰＩＰ２にする。プレートを封止し、室温で１５分間インキュベートする。反応を開始す
るために、ＡＴＰ３．５μｌ（１ｘ反応緩衝剤で希釈）を１ウェル当たりに添加して、最
終濃度を１０ｕＭＡＴＰにする。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートする。
１ウェル当たり停止溶液５μｌを添加することによって反応を停止し、次いで１ウェル当
たり検出ミックス５μｌを添加する。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートし
、次いで適切なプレートリーダーで読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒ
ｉｓｍ５を使用してＩＣ５０を得る。
実施例２３：Ａｂｌの発現および阻害アッセイ
Ａｂｌキナーゼに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。例
えば、本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇ
Ｃｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５
ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（
Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３重にアッセイすることができる。最適化Ａｂｌペプチド基質
ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、リン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セル
ロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄
する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能を、リン光画像に
よって定量する。
実施例２４：Ｈｃｋの発現および阻害アッセイ
Ｈｃｋキナーゼに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本
明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、
２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍ
Ｌを含むアッセイにおいて、組換え完全長Ｈｃｋに対して３重にアッセイすることができ
る。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫを、リン酸受容体
（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反
応を完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。
シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例２５：Ｉｎｕｌｓｉｎ受容体（ＩＲ）の発現および阻害アッセイ
ＩＲ受容体キナーゼに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその欠
如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ
２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）
およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナー
ゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３重にアッセイすることができる。ポリＥ−Ｙ（
Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすること
によって反応を完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それ
ぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量化する。
実施例２６：Ｓｒｃの発現および阻害アッセイ
Ｓｒｃキナーゼに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本
明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、
２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍ
Ｌを含むアッセイにおいて、組換え完全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）に対して３
重にアッセイすることができる。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧ
ＥＦＫＫＫを、リン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上
に点付けすることによって反応を完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、
それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例２７：ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）の発現および阻害アッセイ
ＤＮＡＫキナーゼに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその欠如
は、当業界で公知の任意の手順に従って測定することができる。ＤＮＡ−ＰＫは、Ｐｒｏ
ｍｅｇａから購入することができ、ＤＮＡ−ＰＫアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用し
て、製造者の指示に従ってアッセイすることができる。
実施例２８：ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
ｍＴｏｒに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当業
界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書
に記載の化合物を、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭ
ｇＣｌ２、２．５ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−
３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えｍＴＯＲ（
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ラット組換えＰＨＡＳ−１／４
ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロー
ス上に点付けすることによって反応を完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗
浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像に
よって定量する。
【０５４１】
ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたは系が市販されている。例えば、本
明細書に開示のｍＴＯＲの阻害薬を試験するために、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ’ｓ  Ｌａｎ
ｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼアッセイを使用することができる。このアッセイは
時間分解ＦＲＥＴプラットフォームであり、これはｍＴＯＲキナーゼによって、ＧＦＰ標
識化４ＥＢＰ１のリン酸化を測定するものである。キナーゼ反応は白色３８４ウェルマイ
クロタイタープレートで実施する。総反応体積は、１ウェル当たり２０ｕｌであり、反応
緩衝剤の組成は、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ポリソルベート２０、１
ｍＭＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２および２ｍＭのＤＴＴである。第１ステップでは、
２０％ジメチルスルホキシド中試験化合物２μｌを各ウェルに入れ、最終濃度を２％ＤＭ
ＳＯにする。次に、１ウェル当たり、反応緩衝剤で希釈したｍＴＯＲ８ｕｌを添加して、
最終濃度を６０ｎｇ／ｍｌにする。反応を開始するために、ＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１
混合物（反応緩衝剤で希釈）１０μｌを１ウェル当たりに添加して、最終濃度を１０μＭ
のＡＴＰおよび０．５μＭＧＦＰ−４ＥＢＰ１にする。プレートを封止し、室温で１時間
インキュベートする。Ｔｂ−抗ｐＴ４６４ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥ
Ｔ緩衝剤で希釈）１０μｌを１ウェル当たりに添加して、最終濃度を１．３ｎＭ抗体およ
び６．７ｍＭＥＤＴＡにすることによって、反応を停止する。プレートを封止し、室温で
１時間インキュベートし、次いでＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴに合
わせて設定したプレートリーダーで読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒ
ｉｓｍ５を使用してＩＣ５０を得る。
実施例２９：血管内皮増殖受容体の発現および阻害アッセイ
ＶＥＧＦ受容体に対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本
明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、
０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳ
Ａ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＫＤＲ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖ
ｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍ
Ｌ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ
、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シー
トを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例３０：エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）の発現および阻害アッセイ
ＥｐｈＢ４にに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は、
当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明
細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０
．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ
３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えエフリン受容体Ｂ４キナーゼドメイン（Ｉ
ｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ
／ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了
させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。
シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例３１：上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
ＥＧＦＲキナーゼに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその欠如
は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２
、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢ
ＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＥＧＦ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎ
ｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／
ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了さ
せ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シ
ートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例３２：ＫＩＴアッセイの発現および阻害アッセイ
ＫＩＴキナーゼに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本
明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、
１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ
−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＫＩＴキナーゼド
メイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍ
ａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって
反応を完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜
１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例３３：ＲＥＴの発現および阻害アッセイ
ＲＥＴキナーゼに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本
明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、
２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢ
ＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＲＥＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔ
ｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰ
ＦＡＫＫＫを、リン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロースシート上
に点付けすることによって反応を完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、
それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例３４：血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
ＰＤＧＦＲキナーゼにに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその
欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができ
る。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣ
ｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およ
びＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＰＤＧ受容体キナーゼドメイン（
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡ
ＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、リン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロー
スシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する
（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって
定量する。
実施例３５：ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）の発現および阻害アッセイ
ＦＬＴ−３キナーゼにに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその
欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができ
る。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣ
ｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）お
よびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＦＬＴ−３キナーゼドメイン（
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡ
ＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、リン酸受容体（２００μＭ）として使用する。リン酸セルロー
スシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する
（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって
定量する。
実施例３６：ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）の発現および阻害アッセイ
ＴＩＥ２キナーゼに対する本発明の１種または複数の化合物の交差活性またはその欠如
は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。
本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２
、２ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２
Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＴＩＥ２キナー
ゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉ
ｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによ
って反応を完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ
５〜１０分）。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例３７：Ｂ細胞活性化および増殖アッセイ
Ｂ細胞の活性化および増殖を阻害する１種または複数の主題化合物の能力を、当技術分
野で公知の標準の手順に従って求める。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するインビト
ロ細胞増殖アッセイを確立する。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ還元を使用して、９６ウェルマ
イクロタイタープレートでアッセイを実施する。Ｂａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞を、Ｆｉｃｏｌ
ｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ勾配で精製し、その後ＭＡＣＳＢ細胞単離キット（Ｍｉ
ｌｅｔｅｎｙｉ）を使用して磁性細胞を分離する。Ｂ細胞培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ
＋Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０ｕＭｂＭＥ＋５ｍＭＨＥＰＥＳ）中、９０μｌとして細胞
５０，０００個／ウェルで細胞を平板培養する。本明細書に開示の化合物を、Ｂ細胞培地
で希釈し、体積１０μｌに添加する。３７℃および５％ＣＯ２（最終濃度０．２％ＤＭＳ
Ｏ）でプレートを３０分間インキュベートする。次いで、ＬＰＳ１０ｕｇ／ｍｌまたはＦ
（ａｂ’）２Ｄｏｎｋｅｙ抗マウスＩｇＭ５ｕｇ／ｍｌのいずれかと、２ｎｇ／ｍｌの組
換えマウスＩＬ４を含有するＢ細胞刺激カクテル５０ｕｌを、Ｂ細胞培地に添加する。
プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。体積１５ｕＬのＡ
ｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で５
時間インキュベートする。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ蛍光物質を、５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで
読み取り、ＩＣ５０またはＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用して算
出する。
実施例３８：腫瘍細胞系増殖アッセイ
腫瘍細胞系の増殖を阻害する１種または複数の主題化合物の能力を、当技術分野で公知
の標準の手順に従って求める。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するために、インビト
ロ細胞増殖アッセイを実施することができる。アッセイは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ還元
を使用して、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施する。ヒト腫瘍細胞系を、ＡＴ
ＣＣ（例えば、ＭＣＦ７、Ｕ−８７ＭＧ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）から得、Ｔ
７５フラスコ中で増殖集密させ、０．２５％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培
地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で１回洗浄し、腫瘍細胞培地中、９０μｌとして細胞５，
０００個／ウェルで平板培養する。本明細書に開示の化合物を、腫瘍細胞培地で希釈し、
体積１０μｌに添加する。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベー
トする。体積１０μＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３
７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ蛍光物質を
、５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を使用してＩＣ
５０値を算出する。
実施例３９：インビボ抗腫瘍活性
本明細書に記載の化合物を、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルで評価することがで
きる。
パクリタキセル不応性腫瘍モデル
１．臨床から得る卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を患者から取り出す
。
【０５４２】
本明細書に記載の化合物を、２日毎ｘ５回のスケジュールを使用して、段階的腫瘍を担
持するヌードマウスに投与する。
【０５４３】
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植（突然変異チューブリン）
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセルに耐性のあるヒト卵巣癌モデルである。これは、
細胞をパクリタキセルおよびＭＤＲ拮抗薬であるベラパミルと共にインキュベートするこ
とによって、感受性親Ａ２７８０系統から得る。その耐性機構は、非ＭＤＲ関連であるこ
とが示されており、βチューブリンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起
因する。
【０５４４】
本明細書に記載の化合物を、２日毎ｘ５回のスケジュールで、段階的腫瘍を保持するマ
ウスに投与することができる。
【０５４５】
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌異種移植（多剤耐性）
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親系統から発症したＭＤＲ耐性結腸癌
である。ヌードマウスでインビボ増殖したＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、パクリタキセルに
対して一貫して高い耐性を示している。
【０５４６】
本明細書に記載の化合物を、２日毎ｘ５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマ
ウスに投与することができる。
【０５４７】
５．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
Ｍ５０７６は、本質的にインビボでパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫であ
る。
本明細書に記載の化合物を、２日毎ｘ５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマウ
スに投与することができる。
【０５４８】
本発明の１種または複数の化合物は、多剤耐性のヒト結腸癌異種移植ＨＣＴ／ＶＭ４６
または本明細書に記載のモデルを含む当技術分野で公知の任意の他のモデルにおいて、他
の治療剤と組み合わせてインビボで使用することができる。
実施例４０：ミクロソーム安定性アッセイ
１種または複数の主題化合物の安定性を、当業界で公知の標準手順に従って決定する。
例えば、１種または複数の主題化合物の安定性は、インビトロアッセイによって確立する
。特に、肝臓からのマウス、ラットまたはヒトミクロソームと反応する場合の、１種また
は複数の主題化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイを確立す
る。ミクロソームの化合物との反応は、１．５ｍＬのエッペンドルフ管中で実施する。管
は各、１０．０ｍｇ／ｍｌのＮＡＤＰＨの０．１μＬを含んでおり、各管に、１０．０ｍ
ｇ／ｍｌのＮＡＤＰＨ０．１μＬ；２０．０ｍｇ／ｍｌのマウス、ラットまたはヒト肝臓
ミクロソーム７５μＬ；０．２Ｍリン酸緩衝液０．４μＬおよびｄｄＨ２Ｏ４２５μＬを
入れる。陰性対照（ＮＡＤＰＨなし）の管に、２０．０ｍｇ／ｍｌのマウス、ラットまた
はヒト肝臓ミクロソーム７５μＬ；０．２Ｍリン酸緩衝液０．４μＬおよびｄｄＨ２Ｏ５
２５μＬを入れる。１０．０ｍＭの試験化合物１．０μＬを添加することによって反応を
開始する。反応管を３７℃でインキュベートする。反応０、５、１０、１５、３０および
６０分で、冷メタノール３００μＬを入れた新しいエッペンドルフ管に、サンプル１００
μＬを収集する。サンプルを１５，０００ｒｐｍで遠心分離にかけて、タンパク質を除去
する。遠心分離にかけたサンプルの上清を、新しい管に移す。ミクロソームと反応した後
の安定な化合物の上清中濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によ
って測定する。
実施例４１：血漿安定性アッセイ
血漿中の１種または複数の主題化合物の安定性を、当技術分野で公知の標準手順に従っ
て決定する。例えば、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１０
：１０１９−１０２６参照。以下の手順は、ヒトの血漿を使用するＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ
アッセイであり、サル、イヌ、ラットおよびマウスを含む他の種も利用可能である。冷凍
したヘパリン化ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に１０分間、４℃において２０００
ｒｐｍで回転する。ストック溶液４００μＭからの主題化合物を、事前に温めたアリコー
トの血漿に添加して、試験化合物５μＭおよび０．５％ＤＭＳＯを含有する最終アッセイ
体積４００μＬ（または半減期の決定のために８００μＬ）を得る。３７℃で０分および
６０分間、または半減期の決定のために３７Ｃで０、１５、３０、４５および６０分間、
反応物を振とうしながらインキュベートする。インキュベーション混合物５０μＬを氷冷
アセトニトリル２００μＬに移すことによって反応を停止し、５分間振とうすることによ
って混合する。サンプルを６０００ｘｇで１５分間、４℃で遠心分離にかけ、上清１２０
μＬを取り出して清浄な管に入れる。次いでサンプルを蒸発乾固させ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／
ＭＳによる分析にかける。
所望の場合、１種または複数の対照または参照化合物（５μＭ）、一方の化合物、低血漿
安定性のプロポキシカインおよびもう一方の化合物、中程度の血漿安定性のプロパンテリ
ンを、これらの試験化合物と同時に試験する。
【０５４９】
試料をアセトニトリル／メタノール／水（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ）で再構成し、（Ｒ
Ｐ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、選択した反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して分
析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、Ｃ１２、２×
２０ｍｍのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピー
ク領域を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。６０分後に残っている親化合物対時
間０における残量の比をパーセントで表し、血漿安定性として報告する。半減期を求める
場合、一次反応速度を仮定して、残っている化合物（％）対時間の対数曲線の初期の線形
範囲の傾斜から半減期を見積もる。
実施例４２：
化学安定性
１種または複数の主題化合物の化学安定性は、当業界で公知の標準手順に従って求めら
れる。以下に、主題化合物の化学安定性を確定するための例示的手順を詳説する。化学安
定性のアッセイに使用される既定の緩衝剤は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）
であるが、他の適切な緩衝剤を使用することができる。ストック溶液１００μＭからの主
題化合物を、アリコートのＰＢＳに添加して（二重に）、試験化合物５μＭおよび１％Ｄ
ＭＳＯを含有する最終アッセイ体積４００μＬを得る（半減期の決定のためには、サンプ
ル総体積７００μＬを調製する）。３７℃で０分および２４時間、振とうしながら反応物
をインキュベートし、半減期の決定のために、サンプルを０、２、４、６および２４時間
インキュベートする。インキュベーション混合物１００μＬを氷冷アセトニトリル１００
μＬにすぐに添加することによって反応を停止し、５分間ボルテックスする。次いでサン
プルを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−２０℃で保存する。所望の場合、問題と
する主題化合物は２４時間にわたってかなり加水分解されるので、対照化合物またはクロ
ラムブシルなどの参照化合物（５μＭ）を、この化合物と同時に試験する。試料を、（Ｒ
Ｐ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、選択した反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して分
析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、Ｃ１２、２×
２０ｍｍのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピー
ク領域を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。２４時間後に残っている親化合物対
時間０における残量の比をパーセントで表し、化学安定性として報告する。半減期の決定
の場合、半減期は、残っている化合物（％）対時間の対数曲線の最初の線形範囲の傾斜か
ら推定し、一次速度則を推測する。半減期を求める場合、一次反応速度を仮定して、残っ
ている化合物（％）対時間の対数曲線の初期の線形範囲の傾斜から半減期を見積もる。
実施例４３：Ａｋｔキナーゼアッセイ
限定されないが、Ｌ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、白血病細胞、骨髄
細胞、ｐ１９０形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞（Ｐｈ＋）およびマウス
胎児線維芽細胞を含むＡｋｔ／ｍＴＯＲ経路の成分を含む細胞を、通常、ウシ胎児血清お
よび／または抗生物質を補充したＤＭＥＭなどの細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度ま
で増殖させる。
【０５５０】
Ａｋｔ活性化に対する本明細書に開示の１種または複数の化合物の効果を比較するため
に、前記細胞を終夜血清不足にし、本明細書に開示の１種または複数の化合物または約０
．１％ＤＭＳＯで約１分間〜約１時間インキュベートした後、インスリン（例えば１００
ｎＭ）で約１分間〜約１時間刺激を与える。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウムなどの洗浄
剤およびプロテアーゼ阻害薬（例えばＰＭＳＦ）を含有する氷冷溶解緩衝剤に入れること
によって溶解する。細胞を溶解緩衝剤と接触させた後、溶液を手短に超音波処理し、遠心
分離によって清浄にし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、硝酸セルロースまたはＰＶＤ
Ｆに移し、ホスホ−ＡｋｔＳ４７３、ホスホ−ＡｋｔＴ３０８、Ａｋｔおよびβ−アクチ
ンに対する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用し
て、免疫ブロッティングする。
【０５５１】
結果は、本開示の１種または複数の化合物が、Ｓ４７３においてＡｋｔのインスリン刺
激性リン酸化を阻害することを示す。代替として、本明細書に開示の幾つかの化合物は、
Ｔ３０８においてＡｋｔのインスリン刺激性リン酸化をさらに阻害する。そのようなクラ
スの化合物は、ラパマイシンよりも効果的にＡｋｔを阻害することができ、ｍＴＯＲＣ２
阻害薬またはＰＩ３ＫもしくはＡｋｔなどの上流キナーゼの阻害薬であることを示すこと
ができる。
実施例４４：血中のキナーゼシグナル伝達
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達は、ｐｈｏｓｆｌｏｗ法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  
Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７；４３４：１３１−５４）を使用して血球中で測定する。この
方法の利点は、それが生来単一細胞アッセイであり、したがって集団平均ではなく細胞の
異種性を検出し得ることである。これによって、他のマーカーによって定義される様々な
集団におけるシグナル伝達状態を同時に区別することができる。Ｐｈｏｓｆｌｏｗはまた
、非常に定量的である。本明細書に開示の１種または複数の化合物の効果を試験するため
に、未分化脾細胞または末梢血単核細胞を抗ＣＤ３で刺激して、Ｔ細胞受容体シグナル伝
達を開始する。次いで細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質のために
染色する。本明細書に開示の阻害薬は、Ａｋｔ−Ｓ４７３およびＳ６の抗ＣＤ３媒介性リ
ン酸化を阻害する一方、ラパマイシンはＳ６リン酸化を阻害し、試験条件下でＡｋｔリン
酸化を強化すると期待される。
【０５５２】
同様に、全血のアリコートの、様々な濃度のビヒクル（例えば０．１％ＤＭＳＯ）また
はキナーゼ阻害薬で１５分間インキュベートした後、抗カッパ軽鎖抗体（Ｆａｂ’２フラ
グメント）を使用して刺激を与えて、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）（抗ＣＤ３と２次抗体）ま
たはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を架橋する。約５分および１５分後、試料を固定し（例えば
、冷却した４％パラホルムアルデヒド）、ｐｈｏｓｆｌｏｗのために使用する。表面染色
を用いて、当業界で公知の細胞表面マーカーを対象とした抗体を使用して、ＴおよびＢ細
胞を区別する。次いで、ＡｋｔおよびＳ６などのキナーゼ基質のリン酸化レベルを、固定
細胞をこれらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識化抗体でインキュベ
ートすることによって測定する。次いで、細胞集団を流動細胞光度測定法によって分析す
る。
実施例４５：コロニー形成アッセイ
ｐ１９０ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルスで新しく形質転換したマウスの骨髄細胞（本明
細書では、ｐ１９０形質導入細胞と呼ぶ）を、約７日間、約３０％血清中組換えヒトＩＬ
−７を含むＭ３６３０メチルセルロース培地中、様々な薬物の組み合わせの存在下で平板
培養し、形成したコロニーの数を、顕微鏡下で目視検査によって計数する。
【０５５３】
代替として、ヒト末梢血単核細胞を、初期診断または再発時のフィラデルフィア染色体
陽性（Ｐｈ＋）および陰性（Ｐｈ−）の患者から得る。生存細胞を単離し、ＣＤ１９＋Ｃ
Ｄ３４＋Ｂ細胞前駆体のために濃縮する。終夜液体培養した後、サイトカイン（ＩＬ−３
、ＩＬ−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３リガンドおよびエリ
スロポエチン）および本開示のいずれかの化合物と組み合わせた様々な濃度の公知の化学
療法剤を補充したｍｅｔｈｏｃｕｌｔＧＦ＋Ｈ４４３５、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｈｃ
ｎｏｌｏｇｉｅｓ）に、細胞を平板培養する。コロニーを顕微鏡検査によって１２〜１４
日後に計数する。この方法は、相加的または相乗的活性の証拠について試験するために使
用することができる。
実施例４６：白血病細胞に対するキナーゼ阻害薬のインビボ効果
レシピエントである雌マウスに、γ源からそれぞれ約５Ｇｙで、約４時間離して２回の
投与で致死的放射線を照射する。２回目の放射線投与の約１時間後、マウスに約１ｘ１０
６個の白血病細胞（例えば、Ｐｈ＋ヒトもしくはマウス細胞、またはｐ１９０形質導入骨
髄細胞）を静脈注射する。これらの細胞を、３〜５週齢のドナーマウスからの放射線防護
線量の約５ｘ１０６個の正常な骨髄細胞と一緒に投与する。レシピエントに水に入れた抗
生物質を与え、毎日モニターする。約１４日後に罹患したマウスを安楽死させ、リンパ器
官を分析のために回収する。キナーゼ阻害薬の処理は、白血病細胞注射の約１０日後に開
始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最大約３５日まで、毎日継続する。阻害薬は経
口洗浄によって与える。
【０５５４】
末梢血液細胞を、約１０日目（処理前）および安楽死時（処理後）に収集し、標識化抗
ｈＣＤ４抗体と接触させ、フロー流動細胞光度測定法によって計数する。この方法を使用
して、試験条件下で、公知の化学療法剤（例えばＧｌｅｅｖｅｃ）のみを用いた処理と比
較して、公知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示の１種または複数の化合物の相
乗効果によって、白血病血球計数が著しく低減することを示すことができる。
実施例４７：狼瘡疾患のモデルマウスの処置
Ｂ細胞におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達に対抗する阻害性受容体ＦｃγＲＩＩｂをもたな
いマウスは、浸透度の高い狼瘡を発症する。ＦｃγＲＩＩｂノックアウトマウス（Ｒ２Ｋ
Ｏ、ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ）は、ある狼瘡の患者がＦｃγＲＩＩｂの発現または機能の
低下を示すので、ヒト疾患の有効なモデルとみなされている（Ｓ．Ｂｏｌｌａｎｄａｎｄ
Ｊ．Ｖ．Ｒａｖｔｅｃｈ２０００．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１２：２７７−２８５）。
【０５５５】
Ｒ２ＫＯマウスは、月齢約４〜６カ月以内に、抗核抗体、糸球体腎炎およびタンパク尿
を伴って狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体ＲＡＤ００
１（ＬＣＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから利用可能）をベンチマーク化合物として使用し、
経口投与する。この化合物は、Ｂ６．Ｓｌｅ１ｚ．Ｓｌｅ３ｚモデルにおける狼瘡症候を
緩和することが示されている（Ｔ．Ｗｕｅｔａｌ．Ｊ．ＣＨｎＩｎｖｅｓｔ．１１７：２
１８６−２１９６）。
【０５５６】
Ｒ２ＫＯ、ＢＸＳＢまたはＭＬＲ／ｌｐｒなどの狼瘡疾患モデルマウスを、月齢約２カ
月において約２カ月処置する。マウスに、ビヒクル、ＲＡＤ００１を約１０ｍｇ／ｋｇま
たは本明細書に開示の化合物を約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
ほぼ試験期間の間中、血液および尿サンプルを得、抗核抗体（血清の希釈物中）またはタ
ンパク質濃度（尿中）について試験する。血清もＥＬＩＳＡによって、抗ｓｓＤＮＡおよ
び抗ｄｓＤＮＡ抗体について試験する。動物を６０日目に安楽死させ、脾臓重量および腎
臓疾患を測定するために、組織を回収する。糸球体腎炎を、Ｈ＆Ｅで染色した腎臓切片で
評価する。処置停止後約２カ月間、同じエンドポイントを使用して他の動物を試験する。
【０５５７】
当業界で確立されているこのモデルを使用して、本明細書に開示のキナーゼ阻害薬が、
狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症候の発症を抑制または遅延し得ることを示すことが
できる。
実施例４８：マウス骨髄移植アッセイ
雌のレシピエントマウスに、γ線源から致死的放射線を照射する。放射線投与の約１時
間後、初期継代のｐ１９０形質導入培養物から約１ｘ１０６個の白血病細胞をマウスに注
射する（例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５Ａｕｇ；１
６１（ｌ）：５１−６）に記載の通り）。これらの細胞は、３〜５週齢のドナーマウスか
らの、放射線防護線量の約５ｘ１０６個の正常な骨髄細胞と一緒に投与される。レシピエ
ントに、抗体を水に入れて与え、毎日モニターする。約１４日後に罹患したマウスを安楽
死させ、流動細胞光度測定法および／または磁気濃縮のために、リンパ器官を回収する。
処置はおよそ１０日目に開始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最長約３５日後まで
、毎日継続する。薬物を強制経口（ｐ．ｏ．）によって与える。パイロット実験では、治
癒性はないが、白血病の発症を約１週間以下遅延する化学治療剤の用量を特定し、対照を
ビヒクル処理し、またはこのモデルにおける白血病誘発を遅延するが治癒しないことが既
に示されている化学療法剤（例えば、イマチニブ約７０ｍｇ／ｋｇ毎日２回）で処置する
。第１相では、ｅＧＦＰを発現するｐ１９０細胞を使用し、死後分析は、骨髄、脾臓およ
びリンパ節（ＬＮ）における白血病細胞のパーセンテージの流動細胞光度測定法による計
数に限定される。第２相では、ヒトＣＤ４の無尾形態を発現するｐ１９０細胞を使用し、
死後分析は、ｈＣＤ４＋脾臓からの細胞を磁気分類し、その後非常に重要なシグナル伝達
終点であるｐＡｋｔ−Ｔ３０８およびＳ４７３；ｐＳ６およびｐ４ＥＢＰ−１の免疫ブロ
ット分析を行うことを含む。免疫ブロット検出のための対照として、分類した細胞を、溶
解前の本開示の阻害薬のキナーゼ阻害薬の存在下、またはそれなしにインキュベートする
。場合によって、「ｐｈｏｓｆｌｏｗ」を使用して、事前の分類なしに、ｈＣＤ４依存性
細胞におけるｐＡｋｔ−Ｓ４７３およびｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出する。これらの
シグナル伝達試験は、例えば薬物処理したマウスが３５日目の時点で臨床的白血病を発症
していなかった場合に特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを作
成し、当業界で公知の方法に従って統計的分析を実施する。ｐ１９０細胞からの結果を、
別個に累積的に分析する。
【０５５８】
末梢血の試料（１００〜２００μｌ）を、処理開始の直前の１０日目に開始して毎週す
べてのマウスから得る。薬物濃度測定のために血漿を使用し、細胞を白血病マーカー（ｅ
ＧＦＰまたはｈＣＤ４）および本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて分
析する。
【０５５９】
当業界で公知のこの一般的アッセイを使用して、有効治療量の本明細書に開示の化合物
が、白血病細胞の増殖を阻害するために使用し得ることを示すことができる。実施例４９
：ＴＮＰ−ＦｉｃｏｌｌＴ細胞独立性Ｂ細胞活性化アッセイ
Ｔ細胞独立性抗体産生を抑制する本発明の化合物の作用を試験するために、ＴＮＰ−Ｆ
ｉｃｏｌｌＢ細胞活性化アッセイを本明細書に記載の通り使用した。本発明の化合物を、
適切なビヒクル（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８５％ポリエチレングリ
コール４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｒ）に溶解した。４〜１０週齢のマウスにＴＮＰ−Ｆ
ｉｃｏｌｌ処置する約１時間前に化合物を経口投与した。Ｂ細胞活性化に対する化合物の
作用を研究するために、マウスの組を以下の表に従って群に分けた。
【０５６０】
【表５】
2016210781.tif 000155
群１の４匹の動物および群２〜７の８匹の動物を、７日目の最終化合物投与後に、ＣＯ
２中に２時間置いて安楽死させた。心穿刺によってすぐに血液を収集し、３７℃で１時間
保持して凝固させ、その後４℃で終夜インキュベートして、凝固を縮小させた。翌日傾瀉
し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけることによって血清を収集した。次いで、
収集した血清を、その後の分析のために−８０℃で冷凍した。
【０５６１】
血清サンプルを、本明細書に記載の通り、ＥＬＩＳＡによって抗ＴＮＰ抗体価について
分析した。ＴＮＰ−ＢＳＡを、Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｂマイクロタイタープレート上
に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中１０μｇ／ｍｌの濃度において１００μｌ／ウェ
ルで被覆した。Ｍａｘｉｓｏｒｂプレートを室温で１．５時間インキュベートし、溶液を
除去した。ブロッキング緩衝剤（例えば、ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）２００μｌ／ウェルを各
ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートを、２００μｌ／ウェルの
ＰＢＳ０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝剤）で１回洗浄した。各マウスからの血清
のブロッキング緩衝剤中１：２希釈物を、マイクロタイタープレートの第１カラム（１）
の各ウェルに添加した。次いで、カラム１の各ウェルの血清を、ブロッキング緩衝剤で３
倍希釈し、カラム２に添加した。カラム２の各ウェル中の血清を、ブロッキング緩衝剤で
３倍希釈し、カラム３に添加した。この手順を、マイクロタイタープレートの１２のカラ
ムで反復した。マイクロタイタープレートを室温で１時間インキュベートした。プレート
から血清を除去し、プレートを洗浄緩衝剤で３回洗浄した。ブロッキング緩衝剤で１：２
５０希釈したヤギ抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰ１００μｌ／ウェルを各ウェルに添加し、室
温で１時間インキュベートした。抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰをマイクロタイタープレート
から除去し、プレートを洗浄緩衝剤で６回洗浄した。ＨＲＰ基質（ＡＢＴＳ溶液２００μ
ｌ＋３０％Ｈ２Ｏ２＋クエン酸緩衝剤１０ｍｌ）を、１００μｌ／ウェルで各ウェルに添
加し、暗室で２〜２０分インキュベートし、抗ＴＮＰＩｇＧ３の量を、分光光度法によっ
て４０５ｎｍで求めた。同様に、抗ＴＮＰＩｇＧおよびすべての抗ＴＮＰＡｂを、それぞ
れ抗マウスＩｇＭ−ＨＲＰおよび抗マウスＩｇ−ＨＲＰを使用して求めた。
【０５６２】
図２に示した結果はさらに、試験化合物＃７および＃５３が、各条件下でビヒクル対照
マウスと比較して、３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでＩｇＧ３レベルをそれぞれ３．４およ
び６．５倍低減したことを示す。図２はさらに、化合物＃５３が、試験条件下でビヒクル
対照マウスと比較して、６０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでＩｇＧ３レベルを２９．９倍低減
したことを示す。
実施例５０：ラット発症型タイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎アッセイ
自己免疫疾患である関節炎に対する本発明の化合物の作用を研究するために、コラーゲ
ン誘発性発症型関節炎モデルを使用した。雌のＬｅｗｉｓラットに、０日目にコラーゲン
を注射した。ウシタイプＩＩコラーゲンを、０．０１Ｎ酢酸中４ｍｇ／ｍｌ溶液として調
製した。等体積のコラーゲンおよびフロイント不完全アジュバントを、乳化材料のビーズ
が水中でその形態を保持するまで手で混合することによって、乳化した。各げっ歯類にそ
れぞれの注射時間において混合物３００μｌを注射し、背部の３つの皮下部位にわたって
展開した。
【０５６３】
経口化合物投与を０日目に開始し、ビヒクル（５％ＮＭＰ、８５％ＰＥＧ４００、１０
％Ｓｏｌｕｔｏｌ）またはビヒクル中の本発明の化合物または対照（例えばメトトレキセ
ート）を、毎日１２時間間隔で１６日目まで継続した。ラットを、０、３、６、９〜１７
日目に秤量し、足首のノギス測定を９〜１７日目に行った。最終体重を量り、次いで動物
を１７日目に安楽死させた。安楽死させた後、血液を抜き、後脚および膝を取り出した。
薬物動態実験ならびに抗タイプＩＩコラーゲン抗体ＥＬＩＳＡアッセイのために、血液を
さらに処理した。後足を秤量し、次いで膝を１０％ホルマリン中で保存した。続いて、足
および膝をｍｉｃｒｏｃｏｐｙのために処理した。肝臓、脾臓および胸腺も秤量した。坐
骨神経を組織病理のために準備した。
【０５６４】
膝および足首関節を１〜２日間固定し、４〜５日間脱灰した。足首関節を縦半分に切断
し、膝を前頭面に沿って半分に切断した。次いで関節を処理し、包埋し、切片化し、トル
イジンブルーで染色した。関節のスコアを、以下の基準に従って付けた。
膝および足首の炎症
０＝正常
１＝滑膜／関節周囲組織における炎症細胞の最小限の浸潤
２＝軽度の浸潤
３＝中等度の浮腫を伴う中等度の浸潤
４＝顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
５＝重症の浮腫を伴う重症の浸潤
足首パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
２＝軽度の浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の＜１／４）
３＝中等度の浸潤（辺縁帯において脛骨または小足根骨の１／４〜１／３が罹患）
４＝顕著な浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の１／２〜３／４が罹患）
５＝重症の浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の＞３／４が罹患、全体構造の重症の
捻挫）
膝パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
２＝軽度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨領域の最大１／４にわたって拡大）
３＝中等度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨領域の＞１／４かつ＜１／２にわ
たって拡大）
４＝顕著な浸潤（脛骨または大腿骨表面の１／２〜３／４にわたって拡大）
５＝重症の浸潤（表面の＞３／４に拡大）
軟骨損傷（足首、小足根骨重視）
０＝正常
１＝最小限＝明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色
の最小限から軽度の喪失
２＝軽度＝限局性の軽度（表在性）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊があり、
トルイジンブルー染色の軽度喪失
３＝中等度＝多源性であり中等度の（中間帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／または
コラーゲン破壊があり、小足根骨が１／２〜３／４の深度まで罹患した、トルイジンブル
ー染色の中等度の喪失
４＝顕著＝多源性であり顕著な（深部帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラ
ーゲン破壊があり、１つまたは複数の小足根骨が軟骨の全層喪失を有する、トルイジンブ
ルー染色の顕著な喪失
５＝重症＝多源性であり重症の（タイドマークまでの深度）軟骨細胞喪失および／または
コラーゲン破壊があり、トルイジンブルー染色の重症のびまん性喪失
軟骨損傷（膝、大腿骨顆重視）
０＝正常
１＝最小限＝明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色
の最小限から軽度の喪失
２＝軽度＝限局性の軽度（表在性）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊があり、
トルイジンブルー染色の軽度喪失
３＝中等度＝多源性からびまん性の中等度の（中間帯域までの深度）軟骨細胞喪失および
／またはコラーゲン破壊があり、トルイジンブルー染色の中等度の喪失
４＝顕著＝多源性からびまん性の顕著な（深部帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／ま
たはコラーゲン破壊があり、あるいは一方の大腿骨表面が完全にまたはほぼ完全に喪失し
ている、トルイジンブルー染色の顕著な喪失
５＝重症＝両方の大腿骨および／または脛骨に多源性であり重症の（タイドマークまでの
深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊があり、トルイジンブルー染色の重症
のびまん性喪失
骨吸収（足首）
０＝正常
１＝最小限＝低倍率では容易に明らかにならない小領域の再吸収、まれに破骨細胞
２＝軽度＝低倍率では容易に明らかにならないより多数の領域の再吸収、より多数の破骨
細胞、辺縁帯において再吸収された脛骨または足根骨＜１／４
３＝中等度＝皮質の全層欠陥のない髄質骨梁および皮質骨の明らかな再吸収、幾らかの髄
質骨梁の喪失、低倍率で明らかな病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または
足根骨の１／４〜１／３が罹患
４＝顕著＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残りの皮質表面のプロファイルの捻挫を伴う、髄
様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の１／２〜３／４
が罹患
５＝重症＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残りの皮質表面のプロファイルの捻挫を伴う、髄
様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の＞３／４が罹患
、全体構造の重症の捻挫
骨吸収（膝）
０＝正常
１＝最小限＝低倍率では容易に明らかにならない小領域の再吸収、まれに破骨細胞
２＝軽度＝より多数の領域の再吸収、脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／４
に及ぶ軟骨下骨の明らかな喪失
３＝中等度＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の＞１／４かつ＜１／２に及ぶ軟
骨下骨の明らかな再吸収
４＝顕著＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の≧１／２かつ＜３／４に及ぶ軟骨
下骨の明らかな再吸収
５＝重症＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の＞３／４に及ぶ破壊による全体の
身体／足の重量の統計的分析、足のＡＵＣパラメーターおよび病理組織学的パラメータ
ーを、スチューデントｔ検定または他の適切な検定（ＡＮＯＶＡと事後試験）を使用して
、有意水準５％の有意性の組を用いて評価した。足の重量およびＡＵＣの阻害パーセント
を、以下の式を使用して算出した。
％阻害＝Ａ−Ｂ／Ａｘ１００
Ａ＝平均疾患対照−平均正常
Ｂ＝平均処置−平均正常
図３に示した結果は、試験条件下での、ラット発症型タイプＩＩコラーゲン誘発性関節
炎モデルにおける平均足首直径に対する、１２時間間隔での１０、３０および６０ｍｇ／
ｋｇの用量の化合物＃５３の経時的作用を示す。ビヒクルのみの対照またはメトトレキセ
ート対照に対して、本発明の化合物は、関節炎誘発性の足首直径増大の有意な経時的低減
を示した。
【０５６５】
図４に示した結果は、試験条件下での、前述の炎症、パンヌス、軟骨損傷および骨再吸
収のカテゴリーにおける足首の組織病理に対する化合物＃７および＃５３の作用を示す。
結果は、試験条件下での本発明の化合物（すなわち化合物＃５３）の１つによる、１つま
たは複数のカテゴリーにおける有意な低減を示している。図４はさらに、試験条件下での
６０ｍｇ／ｋｇにおける本発明の化合物（すなわち化合物＃５３）の１つについて、足首
の組織病理のあらゆるカテゴリーにおける統計的に有意な低減が見られることを示してい
る。これによって、本発明の１種または複数の化合物が、関節炎病徴の治療および低減に
有用となり得ることが示唆される。
【０５６６】
図５に示した結果は、試験条件下での膝の組織病理に対する化合物＃７および＃５３の
作用を示す。結果は、膝の組織病理における用量依存性低減を示している。これによって
、本発明の１種または複数の化合物が、関節炎病徴の治療および低減に有用となり得るこ
とが示唆される。
【０５６７】
図６に示した結果は、試験条件下での血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルに対する化合
物＃７および＃５３の作用を示す。結果はさらに、化合物＃５３について、１０、２０お
よび６０ｍｇ／ｋｇの用量の血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルで有意な低減を示してお
り、これは、本発明の１種または複数の化合物が関節炎病徴の治療および低減に有用とな
り得るだけでなく、その自己免疫反応の阻害に有用となり得ることを示している。
【０５６８】
図７に示した結果は、試験条件下での平均足首直径に対する、１２時間間隔での１０、
３０および６０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物＃７の経時的作用を示す。ビヒクルのみの対照
またはメトトレキセート対照に対して、化合物は、試験条件下で関節炎誘発性の足首直径
増大の経時的な低減を示した。同一のモデルで試験した場合、本発明の少なくとも５種の
他の化合物が、同等、またははるかに高い有効性を示す。
実施例５１：ラットで確立されたタイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎アッセイ
ラットにおいて10日で確立されたタイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎の炎症、軟骨破壊
および骨再吸収を阻害する、本発明の化合物の用量反応性の有効性を調べるために、化合
物を６日間毎日または毎日２回、経口投与した。
【０５６９】
雌のＬｅｗｉｓラットを麻酔し、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り０日目に
投与した。６日目に動物を麻酔し、第２のコラーゲン注射を与えた。正常な（疾患前）右
および左足首関節のノギス測定を、９日目に実施した。１０〜１１日目に関節炎が一般に
生じ、ラットを処置群に無作為化した。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両
側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施した。
【０５７０】
動物を研究登録に選択した後、経口経路によって処置を開始した。毎日２回または毎日
１回（それぞれＢＩＤまたはＱＤ）、ビヒクル、対照（Ｅｎｂｒｅｌ）または化合物を動
物に与えた。投与は、経口溶剤に合わせて２．５ｍｌ／ｋｇ（ＢＩＤ）または５ｍｌ／ｋ
ｇ（ＱＤ）の体積を使用して１〜６日目に施用した。関節炎の確立後１〜７日目にラット
を秤量し、足首のノギス測定を毎日行った。最終体重を７日目に量り、動物を安楽死させ
た。
【０５７１】
図８に示した結果は、試験条件下で毎日１回投与した化合物＃５３の、平均足首直径増
大の有意な経時的低減を示す。図９の結果はさらに、試験条件下で毎日２回投与した化合
物＃５３の、平均足首直径増大の有意な経時的低減を示す。これによって、本発明の化合
物が、関節炎などの自己免疫疾患の治療に有用となり得ることが示唆される。同一モデル
で試験した場合、本発明の少なくとも他の５種の化合物が、化合物＃５３と比較して、同
等またははるかに高い有効性を示す。
実施例５２：アジュバント誘発性関節炎アッセイ
ラットの髄腔内カテーテル法
イソフルランで麻酔したＬｅｗｉｓラット（２００〜２５０ｇ）に、髄腔内（ＩＴ）カ
テーテルを移植した。６日の回復期間後、感覚障害または運動障害を有すると思われた動
物（総数の５％未満）を除くすべての動物を実験に使用した。ＩＴ投与について、薬物ま
たは食塩水１０μｌに次いで等張食塩水１０μｌを、カテーテルを介して注射した。
アジュバントによる関節炎および薬物処置
Ｌｅｗｉｓラットを、カテーテル移植の数日後０日目に、尾の付け根に完全フロイントア
ジュバント（ＣＦＡ）０．１ｍｌで免疫を付与した（ｎ＝６／群）。薬物（例えば、本発
明の１種もしくは複数の化合物またはビヒクル）処置を、一般に８日目に開始し、２０日
目まで毎日継続した。関節炎の臨床症状は、一般に１０日目に始まり、足の膨張を水置換
性体積変動測定法によって１日おきに求めた。
【０５７２】
指示された投与レジメンの下での足体積の平均変化によって図１０に示した結果は、化
合物＃５３を、このアジュバント誘発性関節炎モデル系で測定して、試験条件下で、平均
足体積増大において用量依存性の低減を示すことを示している。これらの結果は、本発明
の化合物の１種または複数が、本明細書に記載の疾患または症状の１つまたは複数の治療
に有用となり得ることを示唆している。
【０５７３】
図１１に示した結果は、減量がないことによって測定されたように、化合物＃５３が試
験条件下で毒性または他の副作用を示さないことを示している。
実施例５３：
げっ歯類薬物動態アッセイ
本発明の化合物の薬物動態を研究するために、４〜１０週齢のマウスの組を以下の表に
従って群に分ける。
【０５７４】
【表６】
2016210781.tif 000156
本発明の化合物を、適切なビヒクル（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８
５％ポリエチレングリコール４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｒ）に溶解し、毎日１２時間間
隔で経口投与する。最終化合物の投与後に、ＣＯ２中に２時間置いてすべての動物を安楽
死させる。血液をすぐに収集し、血漿単離のために氷上で維持する。１０分間５０００ｒ
ｐｍで遠心分離にかけることによって血漿を単離する。回収した血漿を薬物動態検出のた
めに冷凍する。
【０５７５】
結果は、本発明の化合物の吸収、分布、代謝、排出および毒性などの薬物動態パラメー
ターを示すと予想される。
【０５７６】
実施例５４：Ｂａｓｏｔｅｓｔアッセイ
ｂａｓｅｏｔｅｓｔアッセイは、Ｏｒｐｅｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｂａｓｏｔｅｓｔ試
薬キットを使用して実施する。ヘパリン化全血を、試験化合物または溶媒で、３７℃にお
いて２０分間事前インキュベートする。次いで血液を、アッセイキット刺激緩衝剤（反応
のための一次細胞に対する）に次いでアレルゲン（イエダニ抽出物または草抽出物）とと
もに、２０分間インキュベートする。脱顆粒過程を、血液サンプルを氷上でインキュベー
トすることによって停止する。次いで、細胞を抗ＩｇＥ−ＰＥで標識して、好塩基性顆粒
球を検出し、抗ｇｐ５３−ＦＩＴＣで標識して、ｇｐ５３（活性化した好塩基球上で発現
する糖タンパク質）を検出する。染色後、溶解溶液を添加することによって赤血球を溶解
する。細胞を洗浄し、流動細胞計測法によって分析する。化合物７および５３は、このア
ッセイで試験した場合、マイクロモル濃度以下の範囲の好塩基性顆粒球のアレルゲン誘発
性活性化を阻害する。
【０５７７】
実施例５５：ＰＩ３Ｋδ阻害薬およびＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤の併用
本発明の化合物は、ＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤と併用投与される場合、相乗
的または相加的有効性を示し得る。ＩｇＥ産生を阻害する薬剤には、例えば、ＴＥＩ−９
８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセト
アミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（すなわちラパログ）、ＴＯＲＣ
１阻害薬、ＴＯＲＣ２阻害薬ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を阻害する任意の
他の１種または複数の化合物が含まれる。ＩｇＥ産生を阻害する薬剤には、例えば、オマ
リズマブおよびＴＮＸ−９０１などの抗ＩｇＥ抗体が含まれる。
【０５７８】
ＰＩ３Ｋδを阻害することのできる１つ以上の主題化合物は、例えばリューマチ関節炎
等の自己免疫および炎症性障害（ＡＩＩＤ）の治療において効果がある。これらの化合物
のいずれかが望まれないＩｇＥ産生レベルを引き起こす場合、その化合物をＩｇＥ産生あ
るいはＩｇＥ活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与することができる。さらに、本発明
のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋδ／α阻害剤をｍＴＯＲの阻害剤と組み合わせて投与するこ
とにより、向上したＰＩ３Ｋ経路の阻害を通して相乗作用を示し得る。限定されないが、
インビトロ（ａ）Ｂ細胞抗体産生アッセイ、インビボ（ｂ）ＴＮＰアッセイ、および（ｃ
）齧歯類コラーゲン誘発性関節炎モデルを含む種々のインビボおよびインビトロモデルを
、ＡＩＩＤの併用療法の効果を確立するために用いることができる。
（ａ）Ｂ細胞アッセイ  
マウスを安楽死させ、脾臓を取り出し、ナイロンメッシュを介して分散させて、単一細
胞懸濁液を生成する。脾細胞を洗浄し（浸透圧ショックによって赤血球を除去した後）、
抗ＣＤ４３および抗Ｍａｃ−１抗体結合マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅ
ｃ）でインキュベートする。ビーズに結合した細胞を、磁気細胞分類デバイスを使用して
、未結合細胞から分離する。磁化カラムによって望ましくない細胞を保持し、静止Ｂ細胞
を流水式で収集する。精製したＢ細胞に、リポ多糖または抗ＣＤ４０抗体およびインター
ロイキン４で刺激を与える。刺激を受けたＢ細胞を、ビヒクルのみで、または化合物５３
などの本発明のＰＩ３Ｋδ阻害薬で、ラパマイシン、ラパログまたはｍＴＯＲＣ１／Ｃ２
阻害薬などのｍＴＯＲ阻害薬を伴って、またはそれなしに処理する。結果は、ｍＴＯＲ阻
害薬（例えばラパマイシン）のみの存在下で、ＩｇＧおよびＩｇＥ反応に対する実質的効
果が殆どないか全くないことを示すと予想される。しかし、ＰＩ３ＫδおよびｍＴＯＲ阻
害薬の存在下では、Ｂ細胞は、ビヒクルのみで処置したＢ細胞と比較してＩｇＧ反応の低
減を示し、Ｂ細胞は、ＰＩ３Ｋδ阻害薬のみで処置したＢ細胞と比較してＩｇＥ反応の低
減を示すことが予想される。
（ｂ）ＴＮＰアッセイ
ＴＮＰ−ＦｉｃｏｌｌまたはＴＮＰ−ＫＨＬでマウスを免疫付与し、ビヒクル、ＰＩ３
Ｋδ阻害薬、例えば本発明の化合物５３、ｍＴＯＲ阻害薬、例えばラパマイシン、または
ラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害薬と組み合わせたＰＩ３Ｋδ阻害薬で処置する。抗原特
異的血清ＩｇＥを、ＥＬＩＳＡによって、ＴＮＰ−ＢＳＡで被覆したプレートおよびアイ
ソタイプの特異的標識化抗体を使用して測定する。ｍＴＯＲ阻害薬のみで処置したマウス
は、抗原特異的ＩｇＧ３反応に対して殆どまたは全く実質的効果を示さず、ビヒクル対照
と比較して、ＩｇＥ反応の統計的に有意な増大を全く示さないと予想される。また、ＰＩ
３Ｋδ阻害薬およびｍＴＯＲ阻害薬の両方で処置したマウスは、ビヒクルのみで処置した
マウスと比較して、抗原特異的ＩｇＧ３反応の低減を示すと予想される。さらに、ＰＩ３
Ｋδ阻害薬およびｍＴＯＲ阻害薬の両方で処置したマウスは、ＰＩ３Ｋδ阻害薬のみで処
置したマウスと比較して、ＩｇＥ反応の低減を示す。
（ｃ）ラットのコラーゲン誘発性関節炎モデル
雌のＬｅｗｉｓラットを麻酔し、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り０日目に
投与する。６日目に動物を麻酔し、第２のコラーゲン注射を与える。正常な（疾患前）右
および左足首関節のノギス測定を、９日目に実施する。１０〜１１日目に関節炎が一般に
生じ、ラットを処置群に無作為化する。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両
側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施する。
【０５７９】
動物を研究登録に選択した後、処置を開始する。動物に、ビヒクル、ＰＩ３Ｋδ阻害薬
またはラパマイシンと組み合わせたＰＩ３Ｋδ阻害薬を投与する。投与は、１〜６日目に
施用する。ラットを、関節炎の確立後１〜７日目に秤量し、足首のノギス測定を毎日行う
。最終体重を７日目に量り、動物を安楽死させる。
【０５８０】
ＰＩ３Ｋδ阻害薬およびラパマイシンを使用する併用処置は、ＰＩ３Ｋδ阻害薬のみを
用いた治療よりもかなり有効であると予想される。
実施例５４：肺炎症アッセイ
ＬＰＳ誘発型肺炎症アッセイおよびオバルブミン誘発型肺炎症アッセイの一方または両
方を使用して、本発明の化合物を試験した。
【０５８１】
ＬＰＳ誘発型肺炎症アッセイを行うために、化合物を経口的に投薬した。一方の群にビ
ヒクルのみを投与し、他方の群にはデキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）を陽性対照として使
用した。ＬＰＳ（１０μｇ）の鼻腔内滴下の６時間後に肺炎症を求めた。パラメーター、
気管支肺胞洗浄法（ＢＡＬ）における白血球の合計数および好中球の数を評価した。
【０５８２】
オバルブミン誘発型肺炎症アッセイにおいて、化合物を経口的に投薬した。一方の群に
ビヒクルのみを投与し、他方の群にはデキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）を陽性対照として
使用した。オバルブミンを４連続の毎日鼻腔内滴下した４日後に肺炎症を求めた。示した
用量での各負荷（４回の負荷）の３０分前に、化合物を強制経口によって与えた。パラメ
ーター、気管支肺胞洗浄法（ＢＡＬ）における白血球の合計数および好中球の数を評価し
た。
【０５８３】
例示の結果を、図１５（ＬＰＳ誘発型アッセイ）および図１６（ＯＶＡ誘発型アッセイ
）で示す。
【０５８４】
本発明の好ましい実施形態を示し、本明細書に記載してきたが、そのような実施形態は
例を示すためのみに提供されていることが、当業者には明らかであろう。ここで、当業者
は、多数の変形、変更および代替を、本発明から逸脱せずに想起するであろう。本発明の
実施において、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替形態が使用できる
ことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請
求の範囲内にある方法および構造ならびにそれらの等価物は、それによって包含される。
【図１】
2016210781.tif 000171
【図２】
2016210781.tif 000172
【図３】
2016210781.tif 000173
【図４】
2016210781.tif 000174
【図５】
2016210781.tif 000175
【図６】
2016210781.tif 000176
【図７】
2016210781.tif 000177
【図８】
2016210781.tif 000178
【図９】
2016210781.tif 000179
【図１０】
2016210781.tif 000180
【図１１】
2016210781.tif 000181
【図１２】
2016210781.tif 000182
【図１３】
2016210781.tif 000183
【図１４】
2016210781.tif 000184
【図１５】
2016210781.tif 000185
【図１６】
2016210781.tif 000186
【図１７】
2016210781.tif 000187
【図１８】
2016210781.tif 000188
【図１９】
2016210781.tif 000189
【配列表】
2016210781000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成28年6月23日(2016.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ−Ａ２の化合物またはその薬学的に許容される塩であって：
【化１０６】
2016210781.tif 000190
式中、Ｂは、部分、式ＩＩ：
【化１０７】
2016210781.tif 000191
（式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり；
ｑは、整数０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである）であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであり；また、
Ｒ９は、それぞれ各独立して、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月15日(2016.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2016210781.tif 000192
（式中、R3はハロである）
を製造するための方法であって、
下記式の化合物を脱保護することを含み：
【化２】
2016210781.tif 000193
該脱保護が、酸の存在下で行われる、前記方法。
【請求項２】
前記酸がHClである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
下記式の化合物：
【化３】
2016210781.tif 000194
が、下記式の化合物：
【化４】
2016210781.tif 000195
を、下記式の化合物：
【化５】
2016210781.tif 000196
と反応させることを含む方法によって調製される、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記反応が、N,N-ジイソプロピルエチルアミン及びn-ブタノールの存在下で行われる、請求項3記載の方法。
【請求項５】
下記式の化合物：
【化６】
2016210781.tif 000197
が、下記式の化合物：
【化７】
2016210781.tif 000198
の分子内閉環を含む方法によって調製される、請求項3又は4記載の方法。
【請求項６】
前記分子内閉環が、塩酸及びメタノールの存在下で行われる、請求項5記載の方法。
【請求項７】
下記式の化合物：
【化８】
2016210781.tif 000199
が、下記式の化合物：
【化９】
2016210781.tif 000200
を、下記式の化合物：
【化１０】
2016210781.tif 000201
と反応させることを含む方法によって調製される、請求項5又は6記載の方法。
【請求項８】
前記反応が、ヘキサメチルホスホルアミド及びn-ブチルリチウムの存在下で行われる、請求項7記載の方法。
【請求項９】
下記式の化合物：
【化１１】
2016210781.tif 000202
が、下記式の化合物：
【化１２】
2016210781.tif 000203
を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることを含む方法によって調製される、請求項7又は8記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が、トリエチルアミン、ヒドロキシベンゾトリアゾール及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの存在下で行われる、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
下記式の化合物：
【化１３】
2016210781.tif 000204
が、下記式の化合物：
【化１４】
2016210781.tif 000205
を、下記式の化合物：
【化１５】
2016210781.tif 000206
と反応させることを含む方法によって調製される、請求項5又は6記載の方法。
【請求項１２】
前記反応が、ヘキサメチルホスホルアミド及びn-ブチルリチウムの存在下で行われる、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
下記式の化合物：
【化１６】
2016210781.tif 000207
が、下記式の化合物：
【化１７】
2016210781.tif 000208
を、二炭酸ジ-tert-ブチルと反応させることを含む方法によって調製される、請求項11又は12記載の方法。
【請求項１４】
前記反応が、NaHCO3の存在下で行われる、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
下記式の化合物：
【化１８】
2016210781.tif 000209
が、下記式の化合物：
【化１９】
2016210781.tif 000210
を、メタノールと反応させることを含む方法によって調製される、請求項13又は14記載の方法。
【請求項１６】
前記反応が、塩化チオニルの存在下で行われる、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
R3がClである、請求項1〜16のいずれか1項記載の方法。