(57)【要約】【課題】反応副生成物である４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの生成を抑制し、純度の高いボセンタン及びその水和物を製造する。【解決手段】４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドとエチレングリコールの反応を、塩基として水酸化ナトリウム、更に脱水剤を添加して行うことにより反応副生成物を抑制し、純度の高いボセンタン及びその水和物を製造する。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水酸化ナトリウムと脱水剤の存在下、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドとエチレングリコールを反応させてボセンタン又はその水和物を製造する方法。
【請求項２】
脱水剤がシリカゲル、モレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、塩化カルシウムから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
脱水剤が塩化カルシウムである、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度ボセンタン又はその水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式（Ｉ）で表されるボセンタンは、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（以下、化合物（Ｉ）という）の国際一般名である。
【化１】
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【０００３】
ボセンタンは通常、無水物では単離されず、反応の後処理等で使用される水により、下記の式（II）で表される一水和物（以下、化合物（II）という）を形成し単離される。
【化２】
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【０００４】
ボセンタン一水和物は、商品名トラクリア（登録商標）で市販されており、血管内皮細胞においてエンドセリン−１のエンドセリン受容体への結合を阻害して肺高血圧症の治療効果を示すことが知られている。
【０００５】
特許文献１では、ナトリウム、エチレングリコール、そして下記の式（III）で表される４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（以下、化合物（III）という）をともに１１０℃に加熱することでボセンタンを得ている。
【化３】
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【０００６】
また、特許文献２では、エチレングリコール、水酸化ナトリウム及び化合物（III）を９２〜９７℃で５時間加熱して反応させ、次いで酒石酸水溶液を用いて中和しボセンタン一水和物（II）を得ている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許第０５２６７０８号
【特許文献２】国際公開第２００９／０９３１２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
化合物（III）とエチレングリコールの反応は、塩基存在下、加温することで進行する。反応が終了に近づくと、すなわち反応基質である化合物（III）が少なくなっていくと、徐々に不純物が生成し、加熱を続けると経時的に増加してゆく。この不純物を単離し分析した結果、下記の式（IV）で表される４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（以下、化合物（IV）という）であることが判明した。
【化４】
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【０００９】
特許文献１では、ナトリウムによってエチレングリコールを脱プロトン化しナトリウムエチレングリコレートとしているが、これは金属ナトリウムとエチレングリコールにより用時調製しなければならない。金属ナトリウムは水と激しく反応し発火し易く、また表面が酸化され易いため、通常は灯油中に浸して保管されている。また、エチレングリコールを金属ナトリウムを使用して脱プロトン化すると反応副生成物として水素ガスが発生し爆発の危険もある。このように、金属ナトリウムは取扱い上において非常に危険性が高く、工業的な製造現場では使用を避けるべきものである。
【化５】
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【００１０】
一方、特許文献２に記載されているように、金属ナトリウムの代わりに水酸化ナトリウムを使用して反応を行うと、金属ナトリウムを使用しないため危険度が下がるものの、上に述べた化合物（IV）の副生が、金属ナトリウムを使用した場合と比べて多くなってしまう。
【００１１】
ここで、図１および図２を参照されたい。塩基として金属ナトリウムを使用した場合と水酸化ナトリウムを使用した場合で、反応速度および不純物（化合物（IV））の副生を比較した。簡潔に説明すると、エチレングリコールを金属ナトリウム又は水酸化ナトリウムにより脱プロトン化した後、化合物（III）を添加し加熱することで反応を行った。反応の進行及び化合物（IV）の含量はＨＰＬＣにて評価した。
【００１２】
図１に示すように、塩基として金属ナトリウムを使用した場合と水酸化ナトリウムを使用した場合とでは、反応速度はほとんど同じである。
これに対し、図２に示すように、化合物（IV）の副生は水酸化ナトリウムを使用した場合の方が明らかに多い。反応がほとんど終了している２時間の時点で、金属ナトリウムを使用した場合の化合物（IV）の含量が約２.７％であるのに対し、水酸化ナトリウムを使用した場合の化合物（IV）の含量は約３.７％と１％程度多い。
【００１３】
医薬品として使用するうえで、不純物の含量を抑制しボセンタン又はボセンタン水和物（化合物（Ｉ）又は（II））の純度を高めることは重要である。特に化合物（IV）は、ひとたび副生されると目的物である化合物（Ｉ）又は（II）から分離することが困難であるため、その発生を極力抑制することが望まれる。したがって、取り扱い困難で危険な金属ナトリウムの使用を避けつつ、不純物である化合物（IV）の副生を抑制する新しいボセンタン又はその水和物の製造法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は水酸化ナトリウムの存在下、化合物（III）とエチレングリコールを加温して反応させ、高純度のボセンタン又はその水和物を製造する方法を提供する。
発明者らは、危険性が高い金属ナトリウムの使用を避け、かつ金属ナトリウムを使用したときと同等以上の純度のボセンタン又はその水和物を得ることを目的とし、種々の塩基について検討を行った。その結果、塩基として水酸化ナトリウムを使用する反応系中に脱水剤を添加することで、金属ナトリウムを使用した場合と同等以上の純度を有するボセンタン又はその水和物が得られることを見出した。
【００１５】
したがって本発明は、水酸化ナトリウムと脱水剤の存在下、化合物（III）（すなわち、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド）とエチレングリコールを加温して反応させ、高純度のボセンタン（すなわち、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド）又はその水和物（例えば、一水和物）を製造する方法を提供する。
脱水剤は、例えば、シリカゲル、モレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム、無水硫酸
ナトリウム、塩化カルシウムから選択され、好ましくは、塩化カルシウムである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】金属ナトリウムを使用した場合と水酸化ナトリウムを使用した場合の反応速度比較結果。
【図２】金属ナトリウムを使用した場合と水酸化ナトリウムを使用した場合の化合物（IV）含量比較結果。
【図３】塩化カルシウムの添加量を変動させた場合の反応速度比較結果。
【図４】塩化カルシウムの添加量を変動させた場合の化合物（IV）含量比較結果。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、脱水剤の存在下、エチレングリコール、水酸化ナトリウム及び化合物（III）を加熱して反応させ、ボセンタン又はその水和物を製造する方法を提供する。
反応の第一段階は、水酸化ナトリウムによるエチレングリコールの脱プロトン化である。この脱プロトン化反応によって、ナトリウムエチレングリコレートが生成される。
【化６】
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【００１８】
この反応は、エチレングリコールに水酸化ナトリウムを添加し、そして概ね４０〜７０℃の温度、例えば６０℃程度に加温することで進行する。この脱プロトン化反応が進行すると、例えば、水酸化ナトリウム溶液が溶解して澄明の溶液となる。通常、反応は０.５〜３時間で完了する。同反応はエチレングリコール自体を反応溶媒として利用することができるが、状況に応じて周知の溶媒を使用してもよい。有機溶媒は、エチレングリコールと混和するものであれば良く、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル等である。水酸化ナトリウムは、例えば和光純薬から販売されている。エチレングリコールは、例えば和光純薬から販売されている。水酸化ナトリウムは、概ね、エチレングリコール１０ｍｌに対して０.１〜０.３ｇ、好ましくは０.２ｇ添加される。
【００１９】
次に、好ましくはこの溶液を室温程度まで放冷後、化合物（III）と脱水剤を添加する。したがって反応の第二段階は、脱水剤の存在下でのナトリウムエチレングリコレートと化合物（III）の反応である。
【化７】
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【００２０】
通常、反応は６０〜１１０℃、好ましくは１００℃で行い、通常２〜２０時間で完了する。
化合物（III）、すなわち４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドは、公知の方法にしたがい製造することができる。例えば、特許文献１を参照
のこと。簡潔に説明すると、化合物（III）は、塩基存在下、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２，２'−ビピリミジンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを縮合させることによって得られる。
【００２１】
本発明との関係で、「脱水剤」という用語は、その反応条件下で、吸着や水和等のメカニズムにより反応系に存在する又は反応の進行に伴い発生する水分子を捕捉することができる任意の物質を表す。使用できる脱水剤は、特に限定されないが、シリカゲル、モレキュラーシーブス（例えば、モレキュラーシーブス４Ａ）、硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、塩化カルシウムであり、望ましくは塩化カルシウムである。これらはいずれも市販されている（例えば、和光純薬、東京化成等）。脱水剤の使用量は、反応基質である化合物（III）に対し０.０５〜１倍重量であり、使用量が多い方が不純物である化合物（IV）の副生を抑制する効果が高い。
【００２２】
上記の例では、理解を容易にするために、本発明の製造法を第一段階および第二段階に分けて説明しているが、本発明を実施する際、これらの第一および第二段階は、上記のように順に行われることもあるし、また同時に行われることもある。
【００２３】
脱水剤として塩化カルシウムを使用し、その使用量によって反応速度及び不純物である化合物（IV）の生成率がどのように変化するか検証した結果を図３及び図４に示す。塩化カルシウムの使用量は、使用なし、反応基質である化合物（III）に対し０.０５倍重量、０.１倍重量、０.２５倍重量、０.５倍重量の５つで比較した。これらの試験は、図１および図２の場合と同じように行った。
【００２４】
図３に示すように、反応速度に関しては塩化カルシウムを添加しても、添加しない場合と比べ大きな違いは認められなかった。
一方、図４に示すように、塩化カルシウムの添加量が多くなるに従い、不純物である化合物（IV）の含量は少なくなる傾向が認められた。
塩化カルシウムを反応基質である化合物（III）に対して０.５倍重量添加した場合、化合物（IV）の含量は約２.１％程度に抑制される。これは、塩基として金属ナトリウムを使用した場合より良好な結果である。
【００２５】
以上のように、水酸化ナトリウムを使用してエチレングリコールの脱プロトン化を行い生じたナトリウムエチレングリコレートと化合物（III）を反応させてボセンタン又はその水和物を得る反応を脱水剤の存在下で進行させることで、化合物（IV）の副生を減少させることができる。
【００２６】
本発明の方法によって得られたボセンタン又はその水和物は、その後、公知の方法によって処理される。例えば、反応終了後、脱水剤を公知の方法によって除去する。例えば、脱水剤は濾過で除去し、濾液はゆっくりと酸性水に滴下してゆく。反応生成物を適当な有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出、次いで減圧濃縮することによってボセンタン一水和物（II）が得られる。好ましくは、このボセンタン一水和物（II）は再結晶等の操作によってさらに精製する。
これによって、従来よりも簡単かつ安全に、高純度のボセンタン又はその水和物を得ることができる。
以下の実施例で本発明を説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって定義される。
【実施例】
【００２７】
反応及び純度の評価はＨＰＬＣにて行った。
ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣ：島津ＬＣ−２０１０ＨＴ
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  粒径５μｍ  ４.６×２５０ｍｍ
オーブン：３５℃
検出波長：２２０ｎｍ
流速：１ｍｌ／分
移動相：メタノール−０.０３ｍｏｌ／ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７.５）＝６０〜４０
検体溶解液：移動相
【００２８】
反応率の評価は以下のように計算して行った。
反応率（％）＝ボセンタンピーク面積／（化合物（III）ピーク面積＋ボセンタンピーク面積）×１００
化合物（IV）含量の評価は以下のように計算して行った。
化合物（IV）含量（％）＝化合物（IV）ピーク面積／（ボセンタンピーク面積＋化合物（IV）ピーク面積）×１００
【００２９】
（実施例１）
反応容器にエチレングリコール３０ｍｌを加え、次いで水酸化ナトリウム０.６１ｇを添加した。６０℃に加温して溶解を確認後、室温まで放冷し４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド２.０ｇ及び塩化カルシウム１.０ｇを添加し加温した。１００℃で６時間反応後、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加え希釈、更に放冷した。その後、塩化カルシウムは濾過して除去した。
反応率：９８.４％
化合物IV含量：１.７３％
【００３０】
（実施例２）
反応容器にエチレングリコール１５ｍｌを加え、次いで水酸化ナトリウム０.３５ｇを添加した。６０℃に加温して溶解を確認後、室温まで放冷し４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド１.０ｇ及び塩化カルシウム０.５ｇを添加した。その後加温し、１００℃で５時間反応を行った。
反応率：９９.３％
化合物IV含量：２.１３％
【００３１】
（実施例３）
反応容器にエチレングリコール１５ｍｌを加え、次いで水酸化ナトリウム０.３５ｇを添加した。６０℃に加温して溶解を確認後、室温まで放冷し４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド１.０ｇ及び塩化カルシウム０.２５ｇを添加し加温した。１００℃で５時間反応後、放冷した。
反応率：９９.９％
化合物IV含量：２.９６％
【００３２】
別の容器に水１０ｍｌ、次いでＤＬ−酒石酸０.４３ｇを加え溶解させ、氷冷した。この溶液に反応液を少しずつ滴下し、反応液をクエンチした。この混合液にテトラヒドロフラン５ｍｌ、酢酸エチル１０ｍｌを加え不溶物を濾過で除去し、抽出し、食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残留物にメタノール５ｍｌを加え３０分間煮沸懸濁し、その後冷却し、結晶を濾取、乾燥してボセンタン一水和物５.４ｇを得た。
収率：４９.９％
ＨＰＬＣ純度：９７.８％
化合物IV含量：１.９１％
【００３３】
（実施例４）
反応容器にエチレングリコール１５ｍｌを加え、次いで水酸化ナトリウム０.３５ｇを添加した。６０℃に加温して溶解を確認後、室温まで放冷し４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド１.０ｇ及び塩化カルシウム０.１ｇを添加した。その後加温し、１００℃で５時間反応を行った。
反応率：９９.９％
化合物IV含量：３.３２％
【００３４】
（実施例５）
反応容器にエチレングリコール１５ｍｌを加え、次いで水酸化ナトリウム０.３５ｇを添加した。６０℃に加温して溶解を確認後、室温まで放冷し４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド１.０ｇ及び塩化カルシウム０.０５ｇを添加した。その後加温し、１００℃で５時間反応を行った。
反応率：９９.９％
化合物IV含量：３.４０％
【００３５】
（実施例６）
反応容器にエチレングリコール１５ｍｌを加え、次いで水酸化ナトリウム０.３５ｇを添加した。６０℃に加温して溶解を確認後、室温まで放冷し４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド１.０ｇ、シリカゲル６０を０.５ｇ添加した。その後加温し、１００℃で１９時間反応を行った。
反応率：９９.３％
化合物IV含量：２.８０％
【００３６】
（実施例７）
反応容器にエチレングリコール１５ｍｌを加え、次いで水酸化ナトリウム０.３５ｇを添加した。６０℃に加温して溶解を確認後、室温まで放冷し４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド１.０ｇ及び硫酸マグネシウム０.５ｇを添加した。その後加温し、１００℃で９時間反応を行った。
反応率：２３.２％
化合物IV含量：０.２４％
【００３７】
（比較例）
以下の比較例では、脱水剤を使用せずにボセンタン一水和物を調製した。
（比較例１）
窒素気流下、反応容器にエチレングリコール３２ｍｌを加え、次いで細かく切った金属ナトリウムをゆっくり添加した。ナトリウムの溶解を確認後、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド５.０ｇを添加し加温した。１００℃で２時間反応後、エチレングリコール２０ｍｌを加え希釈、更に放冷した。
反応率：９９.９％
化合物IV含量：２.７３％
【００３８】
別の容器に水５０ｍｌ、次いでＤＬ−酒石酸２.１４ｇを加え溶解させ、更にテトラヒ
ドロフラン２５ｍｌを加え氷冷した。この溶液に反応液を少しずつ滴下し、反応液をクエンチした。この混合液に酢酸エチル５０ｍｌを加え抽出し、食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残留物にメタノール２５ｍｌを加え３０分間煮沸懸濁し、その後冷却し、結晶を濾取、乾燥してボセンタン一水和物５.９８ｇを得た。
収率：７３.３％
ＨＰＬＣ純度：９８.０％
化合物IV含量：１.７９％
【００３９】
（比較例２）
反応容器にエチレングリコール１６ｍｌを加え、次いで水酸化ナトリウム０.７６ｇを添加した。６０℃に加温して溶解を確認後、室温まで放冷し４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド２.５ｇを添加し加温した。１００℃で２時間反応後、エチレングリコール１０ｍｌを加え希釈、更に放冷した。
反応率：９９.９％
化合物IV含量：３.７１％
【００４０】
別の容器に水２５ｍｌ、次いでＤＬ−酒石酸１.０７ｇを加え溶解させ、更にテトラヒドロフラン１２.５ｍｌを加え氷冷した。この溶液に反応液を少しずつ滴下し、反応液をクエンチした。この混合液に酢酸エチル２５ｍｌを加え抽出し、食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残留物にメタノール１２.５ｍｌを加え３０分間煮沸懸濁し、その後冷却し、結晶を濾取、乾燥してボセンタン一水和物２.３ｇを得た。
収率：８８.３％
ＨＰＬＣ純度：９６.３％
化合物IV含量：３.４５％
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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