(57)【要約】      （修正有）【課題】コレステロール低下薬であるエゼチミブの製造方法。【解決手段】中間体（Ｍ１）を生成し保護基を脱離するエゼチミブ（Ｉ）の製造方法。2016147843.tif 000025［Ｒ１はベンジル基など、Ｒ２はシリルエーテル保護基などのエーテル保護基。］2016147843.tif 000026【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エゼチミブの製造方法であって、前記方法は以下の反応ステップを含む。
（１）化合物ＳＭ１と化合物ＳＭ２とを反応させ式ＩＩＩに示す化合物を得るステップ；
【化１７】
2016147843.tif 000018
（２）式ＩＩＩに示す化合物を環化して式Ｍ１に示す化合物を得て、、保護基Ｒ２を脱離してＭ２に示す化合物が得るステップ；
【化１８】
2016147843.tif 000019
（３）Ｍ２に示す化合物の保護基Ｒ１を脱離してエゼチミブを得るステップ；
【化１９】
2016147843.tif 000020
ここで、Ｒ１はベンジル基、置換ベンジル基、アリール基のうちの何れか一種が選ばれ；
Ｒ２はシリルエーテル保護基、又は、以下の式（ＩＶ）に示すエーテル保護基である。
【化２０】
2016147843.tif 000021
【請求項２】
Ｒ２はトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、２−メトキシプロペン基のうちの何れか一種が選ばれることを特徴とする請求項１に記載のエゼチミブの製造方法。
【請求項３】
Ｒ１はベンジル基、Ｒ２はトリメチルシリル基であることを特徴とする請求項２に記載のエゼチミブの製造方法。
【請求項４】
化合物ＳＭ２は以下の式（ＩＩ）に示す化合物とｐ−フルオロアニリンとを反応して得られることを特徴とする請求項１に記載のエゼチミブの製造方法。
【化２１】
2016147843.tif 000022
ここで、Ｒ１はベンジル基である。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）に示す化合物はヒドロキシベンズアルデヒドと塩化ベンジルとを反応して得られたことを特徴とする請求項４に記載のエゼチミブの製造方法。
【化２２】
2016147843.tif 000023
ここで、Ｒ１はベンジル基である。
【請求項６】
請求項１又は請求項２のエゼチミブの製造方法によって得られる化合物中間体であって、以下の式Ｍ３で示される化合物中間体。
【化２３】
2016147843.tif 000024
【請求項７】
エゼチミブの製造中に用いることを特徴とする、請求項６に記載の化合物中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物合成に関し、具体的にはコレステロール低下薬であるエゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エゼチミブの英語名は、Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅであり、又はエゼチミベと呼ばれ、シェリング・プラウ社とメルク社によって共同開発された初めてのコレステロール選択性の吸収阻害剤であり、且つ初めて米国ＦＤＡに許可されて流通したコレステロール選択性の吸収阻害剤類薬物である。エゼチミブの化学構成を式（Ｉ）に示す。
【化１】
2016147843.tif 000002
【０００３】
シェリング・プラウ社とメルク社の製造方法の特許ＵＳ  ６２０７８２２Ｂ１において、その合成経路は以下の通りである。即ち、
【化２】
2016147843.tif 000003
【０００４】
ここで、中間体は以下の二つがある。即ち、
【化３】
2016147843.tif 000004
【０００５】
プロセスの内容は００４と００１とを混合した後、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加え、中間体００６と００７を生成し、さらにＴｉＣｌ４を用いて低温下で反応させて００５オクタデシルトリメトキシシラン（ＯＴＭＳ）を生成したが、反応処理後、００５中の大量のトリメチルシリル（ＴＭＳ）は脱離してしまう。従って、過量のビストリメチルシリルアセトアミド（Ｂｉｓｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ、ＢＳＡ）をさらに加えて、脱離したトリメチルシリル（ＴＭＳ）を再び補充することで純粋な固体の００５が得られるが、００５は貯蔵し難く、空気下で、トリメチルシリル（ＴＭＳ）が徐々に脱離してしまうので、次のステップの環化の際、さらにビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を追加する必要がある。このような繰り返しの処理は製造工程が複雑となり、大規模な薬品製造に非常に不利であり、操作がより困難となり、製造コストが大幅に増加してしまう。従って、安定且つ脱離し易く、また安価な保護基を用いて中間体を保護する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】（特になし）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来技術に存在する問題を解決するため、本発明はエゼチミブの製造方法を提供するものであり、この製造方法は以下の反応ステップを含む。即ち、
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（１）化合物ＳＭ１と化合物ＳＭ２とを反応させ式ＩＩＩに示す化合物を得る；
【化４】
2016147843.tif 000005
（２）式ＩＩＩに示す化合物が環化することによって式Ｍ１に示す化合物が得られ、そして、保護基Ｒ２が脱離してＭ２に示す化合物が得られる；
【化５】
2016147843.tif 000006
（３）Ｍ２に示す化合物の保護基Ｒ１が脱離してエゼチミブが得られる。
【化６】
2016147843.tif 000007
ここで、Ｒ１はベンジル基、置換ベンジル基、アリール基のうち何れか一種が選ばれる；Ｒ２は、シリルエーテル保護基、又は、式ＩＶに示すエーテル保護基である。
【化７】
2016147843.tif 000008
【０００９】
さらに、Ｒ２はトリメチルシリル（ＴＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、２−メトキシプロペン基のうちの何れか一種が選ばれる。
【００１０】
さらに、Ｒ１はベンジル基、Ｒ２はトリメチルシリル（ＴＭＳ）基である。
【００１１】
またさらに、化合物ＳＭ２は式ＩＩに示す化合物とｐ−フルオロアニリンとを反応して得られる。
【化８】
2016147843.tif 000009
ここで、Ｒ１はベンジル基である。
【００１２】
さらに、式ＩＩに示す化合物はヒドロキシベンズアルデヒドと塩化ベンジルとを反応して得られる。
【化９】
2016147843.tif 000010
ここで、Ｒ１はベンジル基である。
【発明の効果】
【００１３】
特許ＵＳ７２０７８２２では、化合物００１と化合物００４とを反応することによって化合物００５を生成するステップの収率は６５％であり、化合物００５から化合物００３を生成するステップ（即ち、環化反応ステップ）の収率は９０％である。この二つのステップに使用された反応物ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）とビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）は価格が高く、且つトリメチルシリル（ＴＭＳ）の不安定さによって製造過程においてビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を繰り返し追加する必要がある。しかし、本発明に記載されたエゼチミブの製造方法の利点は以下の通りである。即ち、エゼチミブの製造過程において、中間体のフェノール性水酸基が常にベンジル基に保護され、中間体の安定性を向上させる。また、製造過程において、ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を追加して水酸基を保護する必要がなく、プロセス操作を大幅に簡略化した。シリル保護基について、ベンジル基の導入によって、プロセスをさらに制御することができる。また、ベンジル保護基は安価な保護基であり、本発明の製造方法は、著しく製造コストを低減することができ、大量に薬品を製造するにあたって非常に重要である。製造において、著しくプロセス操作を簡略化にすることができ、非常に高い経済的価値を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１ａ】（ａ）は４−ベンジルオキシベンズアルデヒドの液体クロマトグラム。
【図１ｂ】（ｂ）は４−ベンジルオキシベンズアルデヒドの１ＨＮＭＲスペクトル。
【図２ａ】（ａ）は化合物ＳＭ２の液体クロマトグラム。
【図２ｂ】（ｂ）は化合物ＳＭ２の１ＨＮＭＲスペクトル。
【図３ａ】（ａ）は式（ＩＩＩ）に示す化合物の液体クロマトグラム。
【図３ｂ】（ｂ）は式（ＩＩＩ）に示す化合物の１ＨＮＭＲスペクトル。
【図４ａ】（ａ）は化合物Ｍ２の液体クロマトグラム。
【図４ｂ】（ｂ）は化合物Ｍ２の１ＨＮＭＲスペクトル。
【図５ａ】（ａ）は本発明の製造方法によって得られたエゼチミブの化学純度の液体クロマトグラム。
【図５ｂ】（ｂ）は本発明の製造方法によって得られたエゼチミブのキラル純度の液体クロマトグラム。
【図５ｃ】（ｃ）は本発明の製造方法によって得られたエゼチミブの１ＨＮＭＲスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
実施例１  ４−ベンジルオキシベンズアルデヒドの製造
【化１０】
2016147843.tif 000011
５Ｌの四口フラスコを用意し、撹拌装置を取り付け、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｇ，１ｅｑ）、塩化ベンジル（１２４．４ｇ，１．２ｅｑ）、炭酸カリウム（１３５．８１ｇ，１．２ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍｌ，１０Ｖ）を加え、室温で一晩撹拌し、反応完了まで監視する。濾過、濃縮を行って、酢酸エチル（１０００ｍｌ）、水（４００ｍｌ）を加え、抽出、分液を行い、濾過、濃縮、乾燥して白い固体が得られ、収率が約９７％であり、純度＞９９％である。
【００１６】
実施例２  化合物ＳＭ２の製造
【化１１】
2016147843.tif 000012
２Ｌの三口フラスコを用意し、原料（１７３．７ｇ，１ｅｑ）、ｐ−フルオロアニリン（１００ｇ，１．１ｅｑ）、イソプロパノール（１７３０ｍｌ，１０Ｖ）を加え、機械撹拌しながら４０℃に加熱し、大量の浅黄色の結晶状の固体が徐々に析出し、４０℃で２時間撹拌し、反応完了まで監視する。加熱を停止し、撹拌しながら自然に室温まで降温し、抽出、濾過を行って、冷たいイソプロパノールを用いて濾過ケークを洗い落とし、乾燥した後、浅黄色結晶体ＳＭ２が得られ、質量が２３８ｇであり、収率が９５％であり、純度が９９％である。
【００１７】
実施例３  式（ＩＩＩ）に示す化合物（トリメチルシリル保護基とベンジル保護基）の製造
【化１２】
2016147843.tif 000013
２Ｌの三口フラスコを用意し、機械撹拌し、窒素ガスの保護の下で、ＳＭ２（６４．１ｇ，１．５ｅｑ）、ＳＭ１（５０ｇ，１．０ｅｑ）、ジクロロメタン（５００ｍｌ，１０Ｖ）を加え、低温槽に放置し、撹拌しながら−５℃に降温させ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４５．３ｇ，２．５ｅｑ）の滴下を開始し、溶液を徐々に澄清にする。クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）（２２．８ｇ，１．５ｅｑ）をゆっくり滴下し、内部温度を−５℃から５℃までの間を保持し、撹拌しながら２−３時間反応させ、反応完了まで監視する。−３０℃から−４０℃まで降温し続け、ＴｉＣｌ４（２９．２ｇ，１．１ｅｑ）を滴下し、滴下を完了した後、そのままの温度を保持しながら１時間反応させ、反応完了まで液体クロマトグラフィーで監視する。そのままの温度の下で、ジクロロメタン（３５０ｍｌ/３５０ｍｌ）を滴下し、放熱して温度を−３０℃以下に制御し、２時間撹拌して、さらにＮａＨＳＯ３（２５０ｍｌ）溶液を加え、撹拌しながら２時間反応させ、分液を行い、水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で一回抽出し、有機相を合わせて，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行う。
前記濃縮物にジクロロメタン（１５０ｍｌ）を加え、ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）（３６．９４ｇ，１．３ｅｑ）を加え、５０℃に加熱し１時間回流させ、反応完了まで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視する。反応液を濃縮、乾燥して、無水エタノール（３００ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌、洗浄して、抽出、濾過を行い、乾燥して式（ＩＩＩ）のオフホワイトの固体（９３ｇ）が得られ、収率は９３％であり、純度は９９％である。
【００１８】
実施例４  化合物Ｍ２の製造
【化１３】
2016147843.tif 000014
５００ｍｌの三口フラスコを用意し、ＳＭ（２０．０ｇ，１ｅｑ）、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ）（０．１ｇ，１％）、ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）（６．８ｇ，１．２ｅｑ）及びメチル・ターシャリー・ブチル・エーテル（ＭＴＢＥ）（２００ｍｌ，１０Ｖ）を加え、２５℃まで加熱し、原料の反応完了まで監視する。
後処理は以下の通りである。即ち、酢酸（０．６５ｅｑ）を加えて撹拌し、減圧下で乾燥まで脱溶媒を行って、Ｍ１が得られ、Ｍ１の残留物にイソプロパノール（５Ｖ）を加え、２Ｎの硫酸（０．５Ｖ）と室温で酸化を行い、原料の反応完了まで監視する。水洗、乾燥、脱溶媒を行って油状物が得られ、油状物をｎ−ヘキサン（３６０ｍｌ，１８Ｖ）で一晩撹拌して固液分離され、抽出、濾過してＭ２の固体（１６ｇ）が得られ、収率は９６％である。
【００１９】
実施例５  エゼチミブの製造
【化１４】
2016147843.tif 000015
２５０ｍｌの三口フラスコに、Ｍ２（１２．９ｇ）、メタノール（１２９ｍｌ，１０Ｖ）、Ｐｄ/Ｃ（０．０６ｇ，５％）を加え、室温の下で、気球を用いて水素を入れて原料がなくなるまで水素化を行い、減圧下で脱溶媒を行い、イソプロパノールを加え、結晶析出して、固体Ｐ（エゼチミブ）が７．７ｇ得られる。収率は９０％であり、化学純度は９９％であり、キラル純度は９９％である。
【００２０】
実施例６  式（ＩＩＩ’）に示す化合物（２−メトキシプロペン保護基とベンジル保護基）の製造
第一ステップ：カップリング反応
【化１５】
2016147843.tif 000016
１Ｌの三口フラスコを用意し、機械撹拌し、窒素ガスの保護の下で、ＳＭ２（４５．８ｇ，１．５ｅｑ）、ＳＭ１（３５．７ｇ，１．０ｅｑ）、ジクロロメタン（３５７ｍｌ，１０Ｖ）を加え、低温槽に放置し、撹拌しながら−５℃まで降温させ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３２．５ｇ，２．５ｅｑ）の滴下を開始し、溶液を徐々に澄清にする。撹拌しながら２時間反応させ、反応完了まで監視し、−３０℃まで続けて降温し、ＴｉＣｌ４（２０．９ｇ，１．１ｅｑ）を滴下し、滴下を完了した後、そのままの温度を保持して２時間反応させ、反応完了まで液体クロマトグラフィーで監視する。そのままの温度でジクロロメタン（２００ｍｌ）を滴下し、放熱して温度を−３０℃以下に制御し、２時間撹拌して、さらにＮａＨＳＯ３（１５０ｍｌ）溶液を加え、撹拌しながら２時間反応させ、分液を行い、水相をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で一回抽出させ、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行う。
上記濃縮物にジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）（２６．４ｇ，１．３ｅｑ）を加え、５０℃に加熱し１時間回流させ、反応完了まで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視する。反応液を濃縮、乾燥して、無水エタノール（２００ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、抽出、濾過し、乾燥して式（ＩＩＩ’）のオフホワイトの固体（６２．３ｇ）が得られ、収率は９４％であり、純度は９９％である。
第二ステップ：水酸基の保護
【化１６】
2016147843.tif 000017
三口フラスコに、化合物（ＩＩＩ’）（２．０ｇ，１ｅｑ）、２−メトキシプロペン（０．８ｇ，３．５ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１ｇ，５％）、及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍｌ，１０Ｖ）を加え、窒素ガスの保護の下で、内部温度２０〜２５℃の下で反応させ、反応液が澄清になり、原料の反応完了まで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視する。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、洗浄し、有機層を炭酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで脱溶媒を行って、油状物（２．０ｇ）が得られ，収率は９０％である。後続のエゼチミブの製造のステップは実施例４と実施例５と同じである。
【図１ａ】
2016147843.tif 000027
【図１ｂ】
2016147843.tif 000028
【図２ａ】
2016147843.tif 000029
【図２ｂ】
2016147843.tif 000030
【図３ａ】
2016147843.tif 000031
【図３ｂ】
2016147843.tif 000032
【図４ａ】
2016147843.tif 000033
【図４ｂ】
2016147843.tif 000034
【図５ａ】
2016147843.tif 000035
【図５ｂ】
2016147843.tif 000036
【図５ｃ】
2016147843.tif 000037