(57)【要約】【課題】本発明は、シクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤である（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸（化合物A）の塩および結晶形態に関する。本発明は、化合物Aの塩、その結晶形態、前記塩およびその医薬組成物の製造方法およびその使用を提供する。【解決手段】本発明の化合物Aの塩および／または共結晶は、高い水溶性、良好な固有溶解性、良好な結晶性、良好な熱安定性、または低い吸湿性などの優れた製剤特性を示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩が、カリウム塩およびメグルミン塩からなる群より選ばれる（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸の塩。
【請求項２】
カリウム塩が水和物である請求項１に記載の塩。
【請求項３】
カリウム塩が一水和物である請求項１に記載の塩。
【請求項４】
2-θにおける主要ピークが4.6、8.9、10.1、13.8、16.0、16.7、17.3、18.0、19.5、22.4 および23.2（°）（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される、請求項１に記載のメグルミン塩の結晶形態。
【請求項５】
2-θにおける主要ピークが3.8、11.4、12.7、14.7、15.8、16.5、17.4、18.9、19.5および21.8（°）（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される、請求項１〜請求項３に記載のカリウム塩の結晶形態。
【請求項６】
薬学的に許容可能な担体と請求項１〜請求項５のいずれか１つに記載された塩の量とを含む医薬組成物。
【請求項７】
注射用製剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
方法が、請求項１〜請求項５のいずれか１つに記載された塩と薬学的に許容される担体とを合わせる工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
方法が、請求項１〜請求項５のいずれか１つに記載された塩と少なくとも１つの担体を合わせ、次いでその合わせたものに破砕または粉砕、ふるい分け、調合、乾燥、または造粒を施すことを含む、請求項８に記載された医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
方法が医薬組成物を固形剤に圧縮することをさらに含む、請求項８または請求項９に記載された方法。
【請求項１１】
遊離の（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸に対する結晶化の溶媒混合物において、1.5モル当量より低い水分含有量を含む、請求項１、請求項３、および請求項５のいずれか１つに記載のカリウム塩の製造方法。
【請求項１２】
遊離の（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸に対する結晶化の溶媒混合物において、水分含有量が、1〜1.5モル当量である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
シクロオキシゲナーゼ‐２が媒介する疾患の患者を治療および／または予防するための薬剤の製造における、請求項６又は７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
疾患が、炎症、疼痛、癌、発熱、骨関節症、リウマチ性関節炎、偏頭痛、神経変性疾患、心臓血管疾患、骨粗鬆症、喘息、狼瘡および乾癬、月経困難症、早産、緑内障、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、熱傷、捻挫および挫傷からなる群から選ばれる１つ以上の疾患である、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤である（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸の塩およびその結晶形態に関するものであり、この化合物は本明細書全体を通じて化合物Ａとも称する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン類は炎症過程において重要な役割を担い、プロスタグランジン、具体的にはＰＧＧ２、ＰＧＨ２およびＰＧＥ２の生産の阻害は、抗炎症薬発見の共通のターゲットとなっている。しかしながら、プロスタグランジンが誘導する痛みや炎症過程と関連する腫れを軽減する一般の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、炎症過程と関連しない他のプロスタグランジン調節過程にも影響を与えるものである。したがって、多くの一般ＮＳＡＩＤは、高投与量の使用により、生命を脅かす潰瘍を含む、治療の可能性を制限する重篤な副作用が生じる。ＮＳＡＩＤの代替えとしては、長期間の治療が行われる際に特に悪影響も及ぼすコルチコステロイドの使用がある。
【０００３】
ＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を含み、ヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路での酵素を阻害することによって、プロスタグランジンの生産を妨げている。この中で、シクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）は、特に炎症、疼痛、癌等の病態時に特異的に発現が誘導され、これらの病態の発生・維持に関与する。この線に沿って、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブなどのコキシブ系と呼ばれる一連の薬剤が開発されている。
【０００４】
化合物Aは、特許文献１に開示され、シクロオキシゲナーゼ‐１に対して、より選択的にシクロオキシゲナーゼ‐２を阻害する。化合物Aは、既存の第一選択薬であるイブプロフェンより強い鎮痛作用を示す。さらに、化合物Aは、前臨床試験において既存のＣＯＸ‐２阻害薬およびNSAIDsで懸念とされる腎障害性がより低いことが確認されている。
【０００５】
コキシブ系薬剤は、シクロオキシゲナーゼ‐２が媒介する疾患、たとえば炎症、疼痛、癌、発熱、骨関節症、リウマチ性関節炎、偏頭痛、神経変性疾患、心臓血管疾患、骨粗鬆症、喘息、狼瘡および乾癬、月経困難症、早産、緑内障、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、熱傷、捻挫および挫傷の治療においても有用である。
【０００６】
コキシブ系薬剤に含まれる活性医薬成分は一般に、その化学構造内にスルホンアミド基を有するのに対し、化合物Aは、スルホンアミド基やアルキルスルホニル基を含まず、カルボン酸基を有するユニークな化学構造を持つ。以下、本明細書では、スルホンアミド基やアルキルスルホニル基を含まず、カルボン酸基を有するコキシブ系薬剤または化合物を第３世代のコキシブ系薬剤または化合物という。化合物Aは、その化学構造内にカルボン酸基を有するため、中性から塩基性での溶解性に比べ、低いｐＨでは溶解性が劣る。したがって、薬物の胃内滞留時間によっては、溶解性の問題で、化合物の析出などが起こり、十分な吸収が起こらず、血中濃度の低下や、生物学的利用率の低下を招く可能性がある。この不利益な事象は、本明細書で定義した第３世代のコキシブ系薬剤または第３世代のコキシブ系化合物に共通である。
【０００７】
事実、本願明細書の化合物Ａを基準処方錠剤で投与すると溶液（OPC（Oral Powder Constitution：活性成分を単純に溶かしたもの））で投与した場合に比べ、投与直後の血中濃度が低いという臨床結果が得られている。
【０００８】
この背景から、これまでにシクロオキシゲナーゼ‐２阻害薬の安定性および／または溶解性を改善する医薬組成物を提供する方法が検討されてきた。すなわち、特許文献２では、「少なくとも１つのＣＯＸ−２阻害薬またはＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬またはその互変異性体、またはそのアナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、または、それらの塩を活性医薬成分として製剤全体に対して0.1w/v％〜80w/v％の分量で、および、グリコール類の混合物を含む溶媒系を1v/v％〜80v/v％の分量で含み、さらに所望により他の薬学的に許容できる医薬品添加剤をともに含むことができる、新規の注射可能な医薬品組成物」を開示し、また「前記組成物が少なくとも１つのアルカリ化剤を0.2v/v％〜60v/v％の分量でさらに含む、請求項１に記載の組成物」を開示している。しかし、これは、注射剤としての製剤処方であり、経口製剤で本課題を解決する有効な処方が望まれていた。また、このような課題を解決するための他の技術も望まれていた。
【０００９】
第３世代のコキシブ系薬剤の製剤が塩基性を保つ方法として、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、またはアルミン酸マグネシウムなどの塩基を添加剤として加える方法も試されたが、化合物Ａに、そのようなアルカリ土類金属塩（塩基性）を加えても良好な結果は得られなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許４５７７５３４号公報（日本）
【特許文献２】特表２００８−５４２２６０号公報（日本）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、前述の欠点を回避しながら、良好な製剤特性を発揮する、化合物Aの塩、その結晶形態、およびその塩を含む医薬組成物を提供することを目的とする。また、前記塩およびその医薬組成物を製造する方法、およびその使用を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記事情を考慮し、高い水溶性、良好な結晶性、良好な熱安定性または低吸湿性などの良好な製剤特性を有する化合物Aの塩および／または化合物Aの共結晶を発見することを目指して徹底的かつ注意深く検討した結果、驚くべきことに、本発明の発明者は、メグルミン塩、カリウム塩を見出すに至った。本発明はまた、前記塩の結晶形態、その塩およびその医薬組成物の製造方法およびその使用を提供する。
【００１３】
賦形剤として、化合物Aに対して様々な対塩基（counter base）が試されたが、好ましい結果は得られなかった。背景技術で述べたように、対塩基の例としては、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。また、アンモニア、L-アルギニン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、水酸化コリン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、L-酒石酸などは、塩形成にも、製剤にもいずれにも適さなかった。
本発明では、二つの化合物Aの塩、すなはち、メグルミン塩、およびカリウム塩が、選択した塩の結晶化、製造容易性に関連する試験（種々の温度および湿度下での安定性、およびスラリー実験）または、生物学的利用率に関連する研究（溶解度と溶解速度）の点で、他の塩よりもはるかに製剤に適している。
【００１４】
メグルミン塩
メグルミン塩は、エタノールおよびイソプロパノール中における結晶化実験から容易に得られた。溶媒の添加直後に固体が沈殿した。行った安定性試験はすべて、種々の温度と種々の湿度におけるXRPD実験の下、スラリー実験と同様にそのキラル純度が実質的に変わらないまま、メグルミン塩は物理的および化学的に両方で安定であることを示した。したがって、製造の観点から、メグルミン塩は非常に適した候補塩であり、試験した塩の中で最高であった。
【００１５】
溶解度／溶解速度の観点から、化合物Aのメグルミン塩は、化合物Aの遊離酸に比べて、より高い溶解性、およびより速い溶解速度を有する。したがって、溶解度／溶解速度の観点から、メグルミン塩は、化合物Aの医薬組成物の活性医薬成分のために適切である。メグルミン塩を使用することにより、化合物Aの生物学的利用率が改善される。本発明は、上記の予想外の驚くべき知見に基づくものである。また、図10に示すように、化合物Aの遊離カルボン酸を投与した場合に比べて、メグルミン塩を投与した場合には、効果のより迅速な発現、および作用の長い持続時間が、イヌの薬物動態試験で観察されている。
【００１６】
カリウム塩
化合物Aのカリウム塩は、水性溶媒混合物から得られる。化合物Aのカリウム塩を得ることは困難ではないが、結晶化工程において、溶媒混合物中の水分量が敏感に結晶の形成に影響を与えるため、カリウム塩の安定した単一結晶形態を得ることは困難である。したがって、水分含有量の制御は、安定した単一結晶形態を得るために不可欠であり、そして過剰の水は、トルエン、酢酸エチル、およびエタノールのような適切な溶媒を用いて共沸条件下で除去されなければならない。水分含有量は、遊離酸に対して1〜1.5モル当量であり、好ましくは水分含有量が1〜1.2モル当量であり、より好ましくは水分含有量が1〜1.1モル当量であり、最も好ましくは水分含有量が1〜1.05モル当量である。水分含有量が、遊離酸に対して1.5モル等量以上である場合には、目的の単一結晶形が得られることはない。カリウム塩は、固体状態安定性試験後、化学的におよび鏡像異性的に両方で良好な安定性を示した。
【００１７】
カリウム塩の溶解性は、中性から塩基性の環境で120 mg/mL以上である。溶解速度は、カリウム塩が中性溶媒中で15分以内に完全に溶解し、特に水には5分以内に溶解するのに対し、化合物Aの遊離酸は非常に限られた溶解性しか示さなかった。本発明は、上記の予想外の驚くべき知見に基づくものである。また、図10に示すように、化合物Aの遊離カルボン酸を投与した場合に比べてカリウム塩を投与した場合、および遊離カルボン酸に比べてメグルミン塩は、イヌの薬物動態試験において効果のより迅速な発現と長い作用持続時間、および生物学的利用率の改善が観察された。
【００１８】
より具体的には、本発明は以下を開示する：
［１］塩が、カリウム塩およびメグルミン塩からなる群より選ばれる、（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸の塩；
【００１９】
［２］カリウム塩が水和物である、［１］に記載の塩；
【００２０】
［３］カリウム塩が一水和物である、［１］に記載の塩；
【００２１】
［４］2-θにおける主要ピークが4.6、8.9、10.1、13.8、16.0、16.7、17.3、18.0、19.5、22.4 および23.2（°）（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される、［１］に記載のメグルミン塩の結晶形態；
【００２２】
［５］2-θにおける主要ピークが3.8、11.4、12.7、14.7、15.8、16.5、17.4、18.9、19.5および21.8（°）（ここで各ピークは+/- 0.2°の誤差範囲を有する）を含むＣｕＫα放射線を用いた照射により得られる粉末Ｘ線回析パターン（ＰＸＲＤ）により特性化される、［１］〜［３］のいずれか１つに記載のカリウム塩の結晶形態；
【００２３】
［６］薬学的に許容可能な担体と［１］〜［５］のいずれか１つに記載された塩の量とを含む、医薬組成物；
【００２４】
［７］方法が、［１］〜［５］のいずれか１つに記載された塩と薬学的に許容される担体とを合わせる工程を含む、医薬組成物の製造方法；
【００２５】
［８］方法が、［１］〜［５］のいずれか１つに記載された塩と少なくとも１つの担体を合わせ、次いでその合わせたものに破砕または粉砕、ふるい分け、調合、乾燥、または造粒を施すことを含む、［７］に記載された医薬組成物の製造方法；
【００２６】
［９］方法が医薬組成物を固形剤に圧縮することをさらに含む、［７］または［８］に記載された方法；
【００２７】
［１０］遊離の（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸に対する結晶化の溶媒混合物において、1.5モル当量より低い水分含有量を含む、［１］、［３］、［４］および［５］のいずれか１つに記載のカリウム塩の製造方法；
【００２８】
［１１］水分含有量が、以下からなる群から選択される、［１０］に記載の方法
a）1〜1.5、
b）1〜1.2、
c）1〜1.1および
d）1〜1.05；
【００２９】
［１２］シクロオキシゲナーゼ‐２が媒介する疾患の患者を治療および／または予防するための薬剤の製造における、［６］に記載の医薬組成物の使用；および
【００３０】
［１３］疾患が、炎症、疼痛、癌、発熱、骨関節症、リウマチ性関節炎、偏頭痛、神経変性疾患、心臓血管疾患、骨粗鬆症、喘息、狼瘡および乾癬、月経困難症、早産、緑内障、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、熱傷、捻挫および挫傷からなる群から選ばれる１つ以上の疾患である、［１２］に記載の使用。
【発明の効果】
【００３１】
本発明は、化合物Aの塩、その多形形態、前記塩およびその医薬組成物の製造方法およびその使用を提供する。本発明の化合物Aの塩および／または共結晶は、高い水溶性、良好な結晶性、良好な熱安定性、または低い吸湿性などの優れた製剤特性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸・メグルミン塩のNMRスペクトルを示す。
【図２】図２は、（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸・メグルミン塩のXRPDパターンを示す。
【図３】図３は、（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸・メグルミン塩のFTIRスペクトルを示す。
【図４】図４は、（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸・カリウム塩のNMRスペクトルを示す。
【図５】図５は、（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸・カリウム塩のXRPDパターンを示す。
【図６】図６は、（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸・カリウム塩のFTIRスペクトルを示す。
【図７】図７は、塩の溶解度を示す。
【図８】図８は、pH6.8緩衝液中で測定した全ての固体の時間に対する濃度を示す。
【図９】図９は、水中で測定した全ての固体の時間に対する濃度を示す。
【図１０】図１０は、API（遊離酸）、カリウム塩、およびメグルミン塩のカプセル製剤を雄のビーグル犬に経口投与した後の平均血漿中濃度の時間経過を示す。
【００３３】
［発明の詳細な説明］
（化合物A）
化合物Aは、公知の方法自体により調製することができる。
【００３４】
例えば、化合物Aは、特許文献1である特許第4577534（日本）等に記載されている。
【００３５】
本発明に係る循環器系疾患を治療するための医薬組成物に含まれる本発明の量は特に限定されないが、循環器系疾患に関連した症状を治療、改善、または軽減させるのに十分な用量とするのが好ましい。本発明の循環器系疾患を治療するための医薬組成物の投与量は、使用方法や患者の年齢、性別、状態等に応じて異なる。通常は、たとえば、一投与形態中に約1 mgから1000 mgの本発明の塩が含まれるようにする。好ましくは、約5 mgから500 mgの本発明の塩が含まれるようにする。
【００３６】
（医薬組成物を調製するための方法）
本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、湿式または乾式造粒、および直接圧縮等の任意の従来手段によって調製され得る。
【００３７】
本発明の医薬組成物を調製するための方法は、メグルミンまたは水酸化カリウムを活性医薬成分である化合物Aに配合する工程を含むことを特徴とする。
【００３８】
直接圧縮法では、医薬組成物を調製するための方法は、本発明の塩および少なくとも１つの担体を混合することを含んでなり、当該担体は本発明の塩と十分混合される。任意に１以上の他の活性医薬成分を医薬組成物に添加してもよい。得られた混合物は、錠剤、丸薬、顆粒等の固体医薬組成物に圧縮される。好適には固体医薬組成物は、錠剤に圧縮される。
【００３９】
湿式造粒法では、直接圧縮法と同様に処方される医薬組成物に適量の水分を添加して練合し、適当な工程を経て造粒する。造粒した医薬組成物を適当な条件で乾燥し、さらに整粒操作を加えた後に錠剤等に圧縮成形する方法である。
【００４０】
また、乾式造粒法は直接圧縮法と同様に処方される医薬組成物を適当な圧縮機で板状に圧縮し、これを適当な粉砕機で粉砕後、整粒操作を行い、錠剤等に圧縮成形する方法である。
【００４１】
本発明に用いられる試薬、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、アンモニア、L-アルギニン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、水酸化コリン、ジエチルアミン、水酸化カリウム、メグルミン、ニコチンアミド、およびL-酒石酸は、市販のものが利用できる。
【００４２】
本発明の塩は、単独でまたは化合物Aの塩の1種または2種以上を組み合わせて用いることができる。メグルミンまたは水酸化カリウムの剤は、液体、固体、または懸濁液の形態で添加される。
【００４３】
本発明の経口用医薬組成物において、本発明の塩は、該組成物中、通例約1〜60重量％である。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、任意の形態を採り得るが、好適には固体組成物である。より好適には本発明の医薬組成物は、成型（造粒、加圧成型など）により固体組成物に圧縮される。適切な固体投与形態としては、限定されるものではないが、錠剤、丸薬、顆粒剤、カプセル、粉末、および小袋等が挙げられる。特に錠剤が好ましい。
【００４５】
本発明の医薬組成物が固体組成物である場合、その製造にあたっては、本発明の塩を配合した後、成型することにより行なわれる。これらの配合方法としては一般に製剤において用いられる配合方法、たとえば混合、練合、捏和、篩過、撹拌などにより行なわれる。たとえば薬学的に許容される担体を直接本発明の塩に添加して混合（粉末添加）してもよく、また溶媒を加えて混和し、常法により練合、造粒、乾燥することもできる。また担体を適当な溶媒に溶解した後、活性医薬成分と均一に混和して常法により練合、造粒、乾燥する（液添加）などにより配合することもできる。液添加の場合の適当な溶媒としては、たとえば水、ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチレンクロライド、トリクロルエタンなどの活性医薬成分に悪影響を及ぼさない溶媒が用いられる。配合終了後、公知の加圧成型手段を用いることにより活性医薬成分を含有する錠剤を製造することができる。但し、加圧成型とは、加圧下に圧縮して所望する形態となすことであり、最も一般的には、たとえば打錠などをいう。
【００４６】
本願組成物の製造法においては、固体医薬組成物（たとえば固形剤）に用いられる種々の担体を適当な工程で添加することもできる。例としては、限定されるものではないが、充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、賦形剤、結合剤、潤滑剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、湿潤剤等が挙げられる。
【００４７】
適切な充填剤および希釈剤としては、限定されるものではないが、粉末セルロース、微結晶性セルロース（たとえばアビセル（登録商標））、マイクロファインセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロシキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩および他の置換および非置換セルロース等のセルロース由来物質；デンプン；プレゼラチン化デンプン；ラクトース；タルク；ワックス；糖；マンニトールおよびソルビトール等の糖アルコール；アクリレートポリマーおよびコポリマー；デキストレート；デキストリン；デキストロース；マルトデキストリン；ペクチン；ゼラチン；炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化ナトリウム、および医薬産業において公知の他の希釈剤等の無機希釈剤が挙げられる。
【００４８】
適切な崩壊剤としては、限定されるものではないが、クロスカルメロースナトリウム（たとえばAc Di Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、クロスポピドン（たとえばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、プレゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（たとえばExplotab（登録商標）、Primoljel（登録商標））およびデンプン等が挙げられる。
【００４９】
圧縮前の固体組成物の流動能を改善し、特に圧縮およびカプセル充填時の薬品注入精度を改善するために、流動促進剤を添加してもよい。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、およびタルク等が挙げられる。
【００５０】
適切な賦形剤としては、限定されるものではないが、たとえば、微結晶セルロース（たとえば、アビセルPH101、PH102（旭化成製））、カルボキシメチルセルロースカルシウム、コーンスターチ、小麦でんぷん、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。また防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤、または他の医薬産業で一般に使用される任意の賦形剤が挙げられる。
【００５１】
適切な結合剤としては、限定されるものではないが、たとえば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シェラック、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、HPCと略称することがある。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。また、湿式もしくは乾式造粒において、または直接圧縮錠剤化方法において使用される他の結合剤が挙げられる。
【００５２】
適切な滑沢剤としては、限定されるものではないが、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ホウ酸、酸化マグネシウム、パラフィン等が挙げられる。また、着色剤、矯味剤、矯臭剤、湿潤剤等を添加してもよい。
【００５３】
なお、比重が比較的軽い結晶性物質を活性医薬成分として用いる場合には、ＨＰＣなどの結合剤と水とを含有する濃厚な液に、あらかじめ該物質を分散させておくのが望ましい。さらに、本発明の固形医薬組成物はコーティング錠とすることもできる。
【００５４】
コーティングは公知の方法で行うことができ、コーティング剤としては通常用いられるコーティング剤（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）が用いられ、コーティング補助剤としては、ポリエチレングリコール6000、ポリソルベート（たとえば、ツィーン80など）、酸化チタン、ベンガラ等の色素などが用いられる。
【００５５】
本発明の医薬組成物を動物（たとえば、ヒト、イヌ、ウサギ、ラットなど）のシクロオキシゲナーゼ‐２が媒介する疾患の治療に用いる場合は、錠剤等にして経口的に投与することができる。それらの投与量は、活性医薬成分として１日投与量0.0075〜15 mgA/kg、好ましくは0.07〜7.2 mgA/kgの範囲（ここでmgAは、遊離酸を基準とした活性医薬成分のミリグラムを示す）である。病状や状態に依存して増減することができる。
【００５６】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物が有用性を有する可能性がある疾患または病状の治療、予防、制御、改善または危険性の減少において１種以上の他の薬物と併用してもよく、ここで、薬物を一緒に組み合わせることは、いずれかの薬物単独よりも更に安全であり、または更に効果的である。このような１種以上の他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続して、そのために通常用いられる経路及び量で投与してもよい。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に用いられる場合、このような他の薬物及び本発明の化合物を含む単位投薬形態での医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、本発明の化合物及び１種以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する治療も含んでよい。１種以上の他の活性成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分はそれぞれを単独で使用する場合よりも少ない用量で使用してもよい。
【００５７】
したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組み合わせは、１種の他の活性化合物との組合せのみではなく、２種以上の他の活性化合物と本発明の化合物との組み合わせをも含む。
【００５８】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の予防、治療、抑制、緩和またはリスクの低減に使用される他の薬剤と組み合わせて使用することができる。このような他の薬剤は、慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の組成物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の組成物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が想定される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含有するものも含まれる。
【００５９】
本発明の化合物と第２の有効成分の重量比は変えることができるが、それぞれの成分の有効投与量に応じて決定される。一般に、それぞれの成分は有効投与量で使用される。したがって、例えば、本発明の化合物をまた別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物とまた別の薬剤の重量比は、一般に、約1000：1〜約1：1000の範囲であり、約200：1〜約1：200を含む。また、本発明の化合物と複数の他の有効成分を組み合わせる際の重量比は、一般に上記の範囲内であろうが、いずれの組み合わせにおいても、それぞれの有効成分は有効投与量で使用されるべきである。このような組み合わせにおいて、本発明の化合物と複数の他の有効成分とは、別々または一緒に投与することができる。加えて、１種の成分の投与を、他種の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後に行うことができる。
【００６０】
上で定義した塩またはその結晶形態は、以下から選ばれる１種以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい。
【００６１】
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
【００６２】
・非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
【００６３】
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
【００６４】
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
【００６５】
・鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、たとえば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
【００６６】
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
【００６７】
・NMDA受容体アンタゴニスト、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、またはその代謝物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（MorphiDex（登録商標）：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはＮＲ２Ｂアンタゴニストを含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
【００６８】
・α‐アドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
【００６９】
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
【００７０】
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩；
【００７１】
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、具体的には、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１アンタゴニスト、たとえば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６，１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
【００７２】
・ムスカリンアンタゴニスト、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
【００７３】
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
【００７４】
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；
【００７５】
・神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion（登録商標）、またはサリゾタン；
【００７６】
・バニロイド受容体アゴニスト（たとえば、レシニフェラトキシン）またはアンタゴニスト（たとえば、カプサゼピン）；
【００７７】
・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ（V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1）アゴニストまたはアンタゴニスト；
【００７８】
・ベータアドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール；
【００７９】
・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン；
【００８０】
・コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン；
【００８１】
・５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、具体的には、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
【００８２】
・５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、たとえば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
【００８３】
・コリン作動薬（ニコチン）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチン；
【００８４】
・トラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ、登録商標）；
【００８５】
・ＰＤＥＶ阻害薬、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
【００８６】
・α−２−デルタリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（３−（アミノメチル）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、
３−（（１−（アミノメチル）シクロヘキシル）メチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
Ｃ−［１−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）シクロヘプチル］メチルアミン、
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−（アミノメチル）−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸；
【００８７】
・カンナビノイド；
【００８８】
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
【００８９】
・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；
【００９０】
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオンの代謝物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
【００９１】
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；
【００９２】
・誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害薬、たとえば、
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
【００９３】
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル；
【００９４】
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、たとえば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
【００９５】
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、たとえば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、またはＤＰＣ−１１８７０；
【００９６】
・５−リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえば、ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
【００９７】
・ナトリウムチャネル遮断薬、たとえば、リドカイン；
【００９８】
・カルシウムチャネル遮断薬、たとえば、ジコノチド、ゾニサミド、ミベフラジル；
【００９９】
・５−ＨＴ３アンタゴニスト、たとえば、オンダンセトロン；
・化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル；
・カルシトシン遺伝子関連タンパク（CGRP）拮抗薬；
・ブラジキニン（BK1およびBK2）拮抗薬；
・電圧依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬（NaV1.3, NaV1.7, NaV1.8）；
・電圧依存性カルシウムチャネル遮断薬（N−型, T−型）；
・P2X（イオンチャネル型ATP受容体）拮抗薬；
・酸感受性イオンチャネル（ASIC1a、ASIC3）拮抗薬；
・アンジオテンシンAT2拮抗薬；
・ケモカインCCR2B受容体拮抗薬；
・カテプシン（B、S、K）阻害剤；
・シグマ1受容体作動薬または拮抗薬；
【０１００】
ならびに薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。
【０１０１】
このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。
【０１０２】
好適には周囲温度および大気圧において、混合により調製してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射可能もしくは点滴可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤（たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠用滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；許容される湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製剤実務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【０１０３】
経口液体製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形でもよく、使用前に水または他の適当なベヒクルにより復元される乾燥製剤の剤形でもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、たとえば、懸濁化剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（たとえば、レシチンまたはアカシア）、非水性ベヒクル（たとえば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、または精製植物油などの食用油を包含してもよい）、保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、ならびに必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物または薬学的に許容されるその塩を制御放出するように製剤化してもよい。
【０１０４】
非経口投与のための流体単位用量形態は、化合物Aの本発明の塩またはその結晶形態と、滅菌ベヒクルとを使用して調製される。注射用製剤は、化合物Aの本発明の塩またはその結晶形態と、滅菌ベヒクルとを使用して、必要に応じて保存剤を添加して、アンプル剤のような単位用量形態または複数用量形態で提供されてもよい。当該組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、乳化液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。別法として、本発明の有効成分は、使用前に好適なベヒクル（たとえば、パイロジェンを含まない滅菌水）で復元される粉末形態であってよい。当該化合物は、ベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、ろ過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤などの補助剤をベヒクルに溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を減圧留去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をベヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、およびろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に上記と同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませると、当該化合物を均一に分布させることが容易となる。
【０１０５】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化してもよい。これらのローション剤および滴剤はまた、保存剤を含有していてもよい。
【０１０６】
化合物Aの本発明の塩またはその結晶形態はまた、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化されてもよい。
【０１０７】
化合物Aの本発明の塩またはその結晶形態はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。このような長期作用性製剤は、埋め込み（たとえば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与してもよい。したがって、たとえば、化合物Aの本発明の塩またはその結晶形態は、好適な高分子材料または疎水性材料（たとえば、許容される油中の乳化液として製剤化されてもよい）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、たとえば難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化されてもよい。
【０１０８】
鼻腔内投与のための、化合物Aの本発明の塩またはその結晶形態は、好適な定量型または単位用量型装置を介して投与される液剤として、あるいは、別法として、好適な送達装置を用いて投与される好適な担体との混合粉末として製剤化されてもよい。したがって、化合物Aの本発明の塩またはその結晶形態は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与、もしくは直腸投与に適するように、または、（口または鼻を介した）吸入もしくは吹送による投与に適当な剤形に製剤化してもよい。化合物Aの本発明の塩またはその結晶形態は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（たとえば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与に適するように製剤化されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して滅菌状態で製造してもよい。
【０１０９】
医薬組成物がカプセルの投与形態にある場合は、カプセルは、本発明の医薬組成物を圧縮されない形態、または圧縮された顆粒または粉末の混合等の形態で含み得る。カプセルの被覆は、ハードシェルでもソフトシェルでもよい。シェルは、限定されるものではないが、ゼラチン製でもよく、グリセリンおよびソルビトール等の可塑剤、並びに乳白剤または着色剤を含んでいてもよい。
【０１１０】
本発明のシクロオキシゲナーゼ‐２が媒介する疾病を治療するための医薬組成物の投与方法は、特に限定されず、また年齢、性別、および患者の状態に応じて多様な調合において投与され得る。適切な医薬組成物の投与経路としては、限定されるものではないが、経口、口腔、および直腸投与を含み得る。本発明の最適な投与経路は、治療される状態の性質および重篤性に応じて異なるが、経口である。投与量は単位投与形態とすることが便宜上好ましく、また、医薬業界で一般に公知の任意の方法で調合することができる。
【０１１１】
特定の好適な態様に関連して本発明を説明したが、他の態様は、本明細書の記載から当業者には明白である。以下に実施例をあげて本発明を説明するが、これらは単なる例示であるから本発明を限定するものではない。当業者には明白なように、本発明の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両面で多々の改変が可能である。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
以下に、比較例、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、代表例である。
【０１１３】
化合物Ａは、本技術分野で公知の方法（たとえば、特許文献1、特許4577534号公報(日本)）を用いて調製することができる。
定義および略語
【０１１４】
溶媒および対イオンの略語：
AcN：アセトニトリル
EtOH：エタノール
EtOAc：酢酸エチル
IPA：イソプロパノール
MeOH：メタノール
2-MeTHF：2-メチルテトラヒドロフラン
MTBE：メチルtert-ブチルエーテル
TFA：トリフルオロ酢酸
【０１１５】
他の略語（アルファベット順）：
API：活性医薬成分、すなはち（S）-6-クロロ-7-（1,1-ジメチルエチル）-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸
DSC：示差走査熱量測定
FTIR：フーリエ変換赤外分光法
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
LCMS：質量分析計を装備した液体クロマトグラフィー
MS：質量分析
RH：相対湿度
XRD：X線粉末回折
分析
【０１１６】
１．X線粉末回折
XRPDパターンは、クリスタリクス（Crystallics）T2高スループットXRPD設定を用いて得た。プレートは、Hi-Starエリア検出器を備えたブルーカー（Bruker）GADDS回折計に取り付けた。XRPDプラットホームは、長いd-間隔（long d-spacings）はベヘン酸銀を用いて、短いd-間隔（short d-spacings）はコランダムを用いて校正した。
【０１１７】
データ収集は、XRPDパターンの最も特徴的な部分である、1.5°と41.5°の間で2θ領域における単色のCu-Kα（アルファ）放射線を用いて室温で行った。各ウェルの回折パターンは、フレーム毎に90秒の露光時間で2つの2θの範囲
2016188243.tif 000002
で収集された。バックグラウンドと差をとること、または曲線を滑らかにすることは、XRPDパターンには適用されなかった。XRPD分析の間に使用した担体材料は、X線に対して透過性がよく、わずかにバックグラウンドに寄与しただけであった。
【０１１８】
２．高解像度のX線粉末回折：
高分解能X線粉末回折パターンは、LynxEye固体検出器を備えたブラッグ‐ブレンターノ型のD8アドバンスシステムで収集した。データを収集するために使用される放射線は、ゲルマニウム結晶による単色化されたCu-Kα1（λ=1.54056A）であった。それらのパターンは、さらなる処理なしで、0.016°2θの範囲のステップで、4〜41.5°2θの範囲で収集した。すべてのパターンは約295K、室温で取られた。試料物質は、直径0.3mmのホウ素ガラスキャピラリーに入れた。
湿度および温度を変化させる実験用にANSYCO HTチャンバーを使用した。試料は、チャンバーの内部に取り付けられた固定の試料ホルダー上に置いた。湿度は、測定部位におけるものとし、10〜80％（露点）で変化させた。温度変化速度は、10℃／分とした。
【０１１９】
３．熱分析
融解特性は、熱流束DSC822e装置（メトラー‐トレド社、スイス）で記録するDSCサーモグラムから得た。DSC822eは、温度およびエンタルピー用にインジウム（融点=156.6℃；ΔHf=28.45 J.g-1）の小片で校正した。試料は、標準的な40μlのアルミニウムパンに入れて蓋をし、微小な穴を開け、25℃〜300℃、加熱速度10℃／分でDSCで加熱した。測定中DSC装置内をパージする（空気を追い出す）ために、乾燥窒素ガスを50 ml／分の流速で使用した。
【０１２０】
４．DVS分析
少量のサンプルの一定温度における水分保持曲線を0.1μgの精度で表面測定システム（Surface Measurement Systems、ロンドン、UK）からDVS-1システムを用いて得た。相対湿度は、ステップ（10％相対湿度ステップ）あたり、25℃の一定温度、60分の保持時間で、45および95％RHの間（吸着）、95％〜0％RH（脱離）、および0〜45％（吸着）の間で循環した。DVS実験の終わりに、試料をXRPDによって測定した。
【０１２１】
５．FTIR
FTIRスペクトルは、サーモフィッシャーサイエンティフィック（ThermoFischer Scientific）FTIRで記録した：ニコレット（Nicolet）6700。報告された値はまるめられており、したがって、おおよその値と考えるべきである。
【０１２２】
６．NMR
DMSO-d6中での1H NMR分光法は、化合物の特性を正しく得るために使用した。スペクトルは、他に示さない限り、百万分率（ppm）で、内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を基準に、標準的なパルスシーケンスを使用して500 MHz装置を用い室温で記録した。使用される従来の略語は、次のとおりである。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝多重、ｂｒ＝ブロードなど
【０１２３】
７．HPLC分析法
化学的純度は、以下の条件を用いて、Agilent 1100 API-ES MSD VL型を備えたAgilent 1200システムによって得る。
カラム：ウォーターズSunfire C18（100×4.6 mm；3.5μm）、
溶離液：0.1％TFA/AcN＝35/65〜5/95
UV検出：235 nm、
MS検出：ポジティブ
流速：1mL/分、および
カラム温度：40℃。
【０１２４】
キラル純度は、以下の条件でAgilent 1200システムを用いて得られる。
カラム：キラルパックAD-RH（4.6 mm x 150 mm 5μm）、
溶離剤：エタノール/H2O/エタンスルホン酸= 80/20/0.1
検出：235 nm、
流速：0.5 mL/分、および
カラム温度：40℃。
【実施例１】
【０１２５】
医薬品有効成分（API、253 mg）およびメグルミン（166 mg）を8 ml用バイアルに秤量した。次いでイソプロパノール（5 ml）を添加した。混合物が濁り、沈殿が数分以内に起った。スラリーを17時間攪拌した。その後、固形分を遠心分離により液体から分離した。液体をピペットで除去し、固体を24時間真空乾燥した。水500μlをその固体に加えた。混合物を5分間振とうした。遠心分離し、ピペットで水を除去した後、固体を溶媒から分離し、24時間真空下で乾燥し、メグルミン塩（404 mg、収率96％）を得た。
NMR (図1): 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.64 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.27-2.90 (m, 6H), 2.77-2.62 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
XRPD (図2): 2-θにおける主要なピーク4.6, 8.9, 10.1, 13.8, 16.0, 16.7, 17.3, 18.0, 19.5, 22.4 および23.2 (o )。各ピークは+/- 0.2 (o )の誤差がある。
FTIR (図3): 534, 549, 638, 647, 678, 765, 782, 852, 881, 929, 1033, 1053, 1089, 1115, 1139, 1174, 1338, 1356, 1377, 1477, 1560, 1649, および2362 cm-1。各ピークは+/- 2 cm-1の誤差がある。
融点 (DSCピーク): 186℃
【０１２６】
HPLC分析は、化学的純度およびキラル純度の両方が99.9％以上であることを示した。
【０１２７】
DVS分析では、水の最大取り込みが95％RHで2.0％であることを示した。DVS測定後の試料のXRPDパターンは変化しなかった。
【０１２８】
メグルミン塩はまた、イソプロパノールの代わりにエタノールを用いても得られた。
【実施例２】
【０１２９】
メグルミン塩の種々の温度でのXRPD（VT-XRPD）の測定は、25℃〜160℃（加熱）の温度、およびその後25℃（冷却）に温度を低下させて行った。メグルミン塩は、加熱‐冷却サイクルを通じて変化しなかった。
【実施例３】
【０１３０】
メグルミン塩の種々の湿度でのXRPD（VT-XRPD）の測定は、60〜80％RH（第一吸着）、80〜10％RH（脱離）および10〜50％RH（第二吸着）の湿度下で行った。メグルミン塩は、吸着‐脱離‐吸着サイクルを通して変化しなかった。
【実施例４】
【０１３１】
メグルミン塩のスラリー実験を行った。試料（15〜30 mg）を攪拌子および溶媒（エタノール、酢酸エチルおよびn-ヘプタン）を充填し、1.8ml用バイアル中に秤量し、スラリーを攪拌しながら25℃で放置した。２週間後、スラリーを遠心分離に供し、液体をピペットで除去した。固体をXRPD用に「吸湿状態（wet）」で採取した。続いて残りの固体を5日間室温で200ミリバール下で乾燥させ、全ての固体をXRPDにより「乾燥状態（dry）」として分析した。
メグルミン塩のすべての「吸湿状態」および「乾燥状態」の固体は、２週間後、３つすべての溶媒中で物理的に安定であった。
【実施例５】
【０１３２】
API（753 mg）および水酸化カリウム（161 mg）を40 ml用バイアルに秤量した。試料物質を水／イソプロパノール50/50（V/V）の混合物（5 ml）を添加した後に溶解した。溶液を真空下に置く前に、1時間周囲温度で撹拌しておいた。溶媒をゆっくり蒸発させた。得られた固体をXRPDによって分析した。次いで、得られた固体を水200μlで湿らせ、15分間撹拌し、周囲条件下で完全真空下に置いてカリウム塩（822 mg、92％収率）を得た。
【０１３３】
NMR (図4): 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.89 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
XRPD (図5). 2-θにおける主要なピーク3.8, 11.4, 12.7, 14.7, 15.8, 16.5, 17.4, 18.9, 19.5 および21.8 (o ) 。各ピークは+/- 0.2 (o )の誤差がある。
FTIR (図6): 480, 548, 581, 648, 669, 679, 708, 772, 848, 861, 882, 960, 1095, 1116, 1130, 1164, 1225, 1275, 1373, 1483, 1559, 1647, 2342, および2361 cm-1。各ピークは+/- 2 cm-1の誤差がある。
DSCピーク: 117℃
HPLC分析は、化学的純度およびキラル純度は両方とも非常に高い（99.9％以上）ことを示した。
得られた塩は、カールフィッシャー法により一水和物であることを確認した。
【実施例６】
【０１３４】
固体安定性は、次のように評価した：試料物質の約5 mgを含有するHPLCバイアルを、40℃および75％相対湿度で人工気候室に入れた。試料は、1、2、3および4週間の時点でXRPDおよびHPLC（純度およびキラルの両方）により分析した。週ごとに別のバイアルを調製した。
メグルミン塩は、この期間内に物理的および化学的に安定に存在した。その鏡像異性体純度は99.9％以上のままであった。
【０１３５】
カリウム塩の化学的純度および鏡像異性体純度は両方とも非常に高かった（99.9％以上）。
【実施例７】
【０１３６】
定量的な溶解度の評価を遊離酸、メグルミン塩、およびカリウム塩で行った。測定は、pH 6.8のリン酸緩衝液（0.05 M）および水で行った。
【０１３７】
標準的な1.8 ml用のネジ蓋バイアルに、試料物質、各溶媒（媒体）および磁気攪拌子を入れた。その後バイアルを閉じ、撹拌しながら24時間周囲温度で平衡化した。
【０１３８】
液体部分は、注射器とフィルター（0.5ミクロンフィルター）で回収した。単離された母液は、検量線に従って選択された二つの希釈液に希釈した。希釈された溶液中のAPIの量は、HPLC分析（DAD）によって決定した。検量線は、50％水／50％アセトニトリル中のAPIの独立して調製した2つの保存溶液から得た。
【０１３９】
次の図７は、溶解度の値を示す。本発明の塩の溶解度は、遊離酸のそれよりもはるかに高い。
【実施例８】
【０１４０】
固有の溶解性試験は、遊離酸、メグルミン塩、およびカリウム塩で行った。測定は、pH 6.8（0.05 M）リン酸緩衝液中および水中で行った。
【０１４１】
固有の溶解速度を測定する錠剤の調製のために使用される圧縮機は、ミニIDR圧縮システム（pION/Heath Scientific社）であった。露出面積を0.072 cm2の平面に統一するために、試料物質約11 mgを皮膜ステンレス鋼型の円筒形の穴内に入れて圧縮した。適用される圧力は3〜5分間、約50バールであった。成型した試料を、その下部に磁気撹拌子を組み込んだ円筒状のテフロン（登録商標）回転ディスク容器に挿入した。溶出試験のために平底ガラスバイアル内に上記の成型した試料の入った攪拌容器を置いた。
【０１４２】
溶解速度は20 mlの溶媒（媒体）中、UV計の経路長2 mmで測定した。測定中の撹拌速度は100 rpmを適用した。測定は、20℃で行った。
【０１４３】
図８に、pH6.8の緩衝液中で測定された全固体の時間に対する濃度を示す。
【０１４４】
１時間後、遊離酸の濃度は27μg/mlに達した。濃度は、測定の時間間隔内で直線的に増加した。
【０１４５】
メグルミン塩の濃度は、最初の45分で直線的に増加し、約250μg/ mlでプラトーに達した。プラトー状態は、濃度が変化しないままとなる錠剤の完全な溶解に起因する。
【０１４６】
カリウム塩の濃度は、15分以内で、370μg/mlの値に達した（錠剤の完全な溶解）。
【０１４７】
図９に水中で測定した全ての固体の時間に対する濃度を示す。
【０１４８】
遊離酸の溶解は、約１時間後、約１μg/mlの濃度で非常に低い。
【０１４９】
メグルミン塩の濃度は、最初の9分で速く増加し、約210μg/mlの値に達し、その後溶解速度は減少した。濃度は、約1時間25分以内に、最終的に250μg/mlの値に達した。その後、濃度に変化は観察されなかった。プラトー状態は、濃度が変化しないままとなる錠剤の完全な溶解に起因する。
【０１５０】
カリウム塩の濃度が5分以内に、400μg/mlに達した（錠剤の完全な溶解）。
【０１５１】
メグルミン塩、およびカリウム塩は、それぞれ固有の溶解速度において遊離酸よりもはるかに優れている。特に、カリウム塩は、全ての場合で最も溶解した。
【実施例９】
【０１５２】
API（2.0 g）およびメグルミン（1.17 g、1.0当量）を、撹拌子を備えた丸底フラスコに入れた。メタノール（30 ml）を入れ、得られた混合物を混合物が透明な溶液になるまで、加熱マントルを用いて50℃に加熱した。MTBE（30 ml）をシリンジでこの溶液に添加し、濃厚なスラリーになった。スラリーを室温（約20℃）まで冷却し、室温で一晩撹拌した。スラリーを濾過し、最初にろ過した固体を室温、真空下で乾燥し、メグルミン塩（2.443 g、77％収率）を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ: 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.82 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 3H), 3.16-3.14 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
XRPD: X線粉末回折パターンは実施例1の生成物のものと同一であった。
融点(DSCピーク): 187.1℃
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【実施例１０】
【０１５３】
API（2.0 g）を攪拌子を備えた丸底フラスコに入れた。固体が溶解するように、2-MeTHF（20.0 ml）を添加した。MeOH（3.0 ml）中の2.0 M水酸化カリウム水溶液を2-MeTHF溶液に添加し、得られた混合物を約5分間撹拌した。この溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。その後、乾燥した物が溶解するように、MTBE（40 ml）を添加した。MTBEを添加することとロータリーエバポレーターで蒸発乾固することを３回繰り返し、MeOHの完全な除去を確実にした。泡状の残渣を丸底フラスコ内の2-MeTHF中（8 ml）に溶解し、溶液を加熱マントルを用いて50℃に加熱した。下記に記載するように、n-ヘプタン合計160 mlを5回に分けて添加した。
１．n-ヘプタン10 mlを最初の分として添加した。この時点で、カリウム塩の種結晶約5 mgを溶液に加えた。種結晶は未溶解のままだった。播種する前に沈殿が丸底フラスコの側面に生成し始めたことが観察された。
２．n-ヘプタン10 mlを追加して加えた。沈殿は急速に進行し、濃厚なスラリーとなった。
３．スラリーを撹拌することができるように、３回目のn-ヘプタン（20 ml）分を添加した。
４．４回目のn-ヘプタン（80 ml）分を添加し、20℃／時間の速度で室温まで冷却を開始した。
５．スラリーの温度が周囲温度に達したとき、５回目のn-ヘプタン（40 ml）分を添加し、室温で一晩撹拌した。
試料をスラリーから少量採取し、ろ過し、XRPDにより分析した。試料のXRPDは、結晶性が悪いことと、いくつかの無水物形態の存在の可能性を示した。カリウム塩の種結晶（100.7 mg、5重量％、実施例５と同一のXRPDパターン）を添加し、混合物を一晩撹拌した。試料は、次の日、少量分取し、XRPDにより分析した。XRPDは、結晶性の改善を示さなかった。それは、水和物の形成は水和物形成のための水分の欠如によって阻害されていると仮定された。したがって、80μLの水（4.0重量％）をスラリーに添加し、混合物を一晩撹拌した。次の日、一部採取したXRPDは、標準試料と一致していた。反応物をろ過し、真空下で乾燥して、白色の固体としてカリウム塩（2.322 g、98.7％）を得た。
NMR: 1H-NMRスペクトルは、実施例５の生成物のものと同一であった。
XRPD: X線粉末回折パターンは実施例５の生成物のものと同一であった。
融点(DSCピーク): 291.3℃
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【実施例１１】
【０１５４】
塩の形成は、実施例10について記載された手順に従って設定した。API（2.0 g）を攪拌子を備えた丸底フラスコに入れた。固体を溶解するために、2-MeTHF（20.0 mL）を添加した。MeOH（3.0 ml）中の2.0 M水酸化カリウム水溶液を添加し、得られた混合物を約5分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。MTBE（40 ml）を添加し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。MTBEを添加することとロータリーエバポレーターで蒸発乾固することを３回繰り返し、MeOHの完全な除去を確実にした。泡状の残渣を丸底フラスコ内の2-MeTHF中（8 ml）に溶解し、溶液を加熱マントルを用いて50℃に加熱した。下記に記載するように、n-ヘプタン合計160 mlを5回に分けて添加した。
１．n-ヘプタン5.0 mlを最初の分として添加した。この時点で、カリウム塩の結晶を播種した。種結晶は視覚的に溶解していた。沈殿は観察されなかった。
２．5分後、さらにn-ヘプタン5.0 mlを加えた。溶液は濁った。
３．沈殿が徐々に発生し始めた。合計40 mlが加えられるまで、n-ヘプタン5.0 mlずつを5分毎に添加した。
４．n-ヘプタン80 mlを20分かけて20 mlずつ添加した。スラリーを室温に冷却した。
５．スラリーを室温に冷却し、n-ヘプタン40 mlを添加した後、室温で一晩撹拌した。
試料を少量採取し、ろ過し、XRPDにより分析した。試料のXRPDは、標準試料と一致していた。反応物をろ過し、真空下で乾燥して、白色の固体としてカリウム塩（2.198 g、97.4％）を得た。
NMR: 1H-NMRスペクトルは、実施例５の生成物のものと同一であった。
XRPD: X線粉末回折パターンは実施例５の生成物のものと同一であった。
融点(DSCピーク): 291.4℃
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【実施例１２】
【０１５５】
インビボ薬物動態試験はビーグル犬で行った。
（方法）
雄のビーグル犬にゼラチンカプセル製剤によって試験物質を5 mg/kgの投与量で単回経口投与した。各動物に投与するゼラチンカプセル中の被験物質の実際の量は、投与直前に測定された体重に基づいて計算した。
投与に続いて、血液を投与後0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168、216、216、288、および360時間に動物の外頸静脈から採取した。約1 mLの血液をヘパリンナトリウムを含むチューブに採取する。
投与当日は、食餌は6時間の血液採取後に動物に与えた。
イヌの血漿中の薬物濃度は、検証された生物分析アッセイの手法を用いて測定した。PKパラメータは、非コンパートメント解析を用いて決定した。
（結果）
図１０は、API（遊離酸）、カリウム塩、およびメグルミン塩のカプセル製剤を雄のビーグル犬に経口投与した後の平均血漿中濃度の時間経過を示す。血漿中濃度は、カリウム塩およびメグルミン塩の経口投与後、APIと比較して、急速に増加した。
表１に示すように、カリウム塩およびメグルミン塩の投与後、CmaxおよびAUC0-24hの値はAPIと比較して増加していた。
カリウム塩およびメグルミン塩のユニークな特徴は、イヌの薬物動態試験で確認した。
【表１】
2016188243.tif 000009
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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