(57)【要約】【課題】ステロイドにより誘発される掻痒が抑制または阻害された外用剤を提供する。【解決手段】ＤＰ１アゴニストとステロイドとを含有する、外用剤によって、上記課題が解決される。【選択図】図４
2016065006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＰ１アゴニストとステロイドとを含有する、外用剤。
【請求項２】
前記ＤＰ１アゴニストがＢＷ２４５Ｃ、ＳＱ２７９８６、ＲＳ９３５２０、ＺＫ１１０８４１、ＺＫ１１８１８２、ＡＳ７０２２２４、およびＡＬ６５９８からなる群から選択される、請求項１に記載の外用剤。
【請求項３】
前記ＤＰ１アゴニストがＢＷ２４５Ｃである、請求項２に記載の外用剤。
【請求項４】
前記ステロイドがプロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フランカルボン酸モメタゾン、酢酸プロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、フルオシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ハルシノニド、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸デプロドン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項５】
前記ＤＰ１アゴニストと前記ステロイドとを、モル比１：５００〜６：１の割合で含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項６】
ＢＷ２４５Ｃと吉草酸ベタメタゾンとを含有し、前記吉草酸ベタメタゾンにより誘発される掻痒が抑制される、外用剤。
【請求項７】
ＤＰ１アゴニストを用いることを特徴とする、ステロイド外用剤により誘発される掻痒の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＰ１アゴニストとステロイドとを含有する、外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性皮膚炎、乾癬および慢性アレルギー性接触皮膚炎をはじめとする慢性掻痒性皮膚疾患の治療において、ステロイド外用剤は第一選択薬として世界中で使用されている。我が国においては、ステロイドの相対効力により５段階にクラス分類されており、皮膚症状の強度に応じて選択される。
【０００３】
ステロイド外用剤の強力な抗炎症作用は早くから証明されており、皮膚疾患における炎症抑制のために広く用いられている。しかしながら、ステロイドには抗炎症作用は認められるものの、掻痒抑制作用に関する明確なエビデンスはない。非特許文献１には、慢性皮膚炎モデルマウスに対してステロイド外用剤を長期間使用することにより、慢性皮膚炎に伴う痒み症状が却って増悪する事が記載されている。
【０００４】
非特許文献２には、ステロイドの一種であるデキサメタゾンにより、肥満細胞（ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ）におけるプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）の産生が低下することが記載されている。プロスタノイドの一種であるＰＧＤ２は、主として肥満細胞およびマクロファージによって産生される内因性の掻痒抑制因子である。ＰＧＤ２は、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）によって膜リン脂質から放出されたアラキドン酸の代謝産物であり、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）およびプロスタグランジンＤ合成酵素（ＰＧＤＳ）等の働きによって合成される。ＰＧＤ２による掻痒抑制は、肥満細胞からのヒスタミン放出の抑制によるものと考えられている。
【０００５】
ＰＧＤ２の受容体としては、Ｄプロスタノイド受容体１（ＤＰ１）およびｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｎ  Ｔｈ２  ｃｅｌｌｓ（ＣＲＴＨ２）の、２種類のＧタンパク質共役受容体が知られており、これらの受容体を介するＰＧＤ２シグナルは、局面によって炎症を促進的にも抑制的にも働き得ることが知られている（非特許文献３）。
【０００６】
掻痒に関わるメディエーターは上記以外にも数多く知られてはいるものの、掻痒増悪や抑制に関わる詳細な機構は依然として不明な点も多く、メディエーターの分泌量と表現型（掻痒増悪／抑制）とに相関性が認められない場合が多い。従って、掻痒抑制のための有効な創薬ターゲット、特にステロイドにより誘発される掻痒を抑制するために有効な創薬ターゲットは従来知られていなかった。
【０００７】
痒みは「掻破したいという欲望を起こさせる不快な感覚」として定義され、様々な皮膚疾患における共通の症状として現れる。痒みに伴う掻破行動は、「ｉｔｃｈ（痒み）−ｓｃｒａｔｃｈ（掻破）サイクル」として知られる痒みと掻破の悪循環を引き起こし、掻破行動に伴う表皮バリア機構の破壊とそれに続く皮膚炎症状の悪化が更なる痒みを引き起こす。本現象はアトピー性皮膚炎をはじめとする多くの慢性掻痒性皮膚疾患の遷延化の原因として知られる。従って、痒みを抑制することが多くの皮膚疾患の治療上極めて重要であると考えられているものの、掻痒を有効に抑制することは従来困難であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｙａｍａｕｒａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｓｃｉ．  ３６：３９５−４０１，  ２０１１．
【非特許文献２】Ｙａｍａｕｒａ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｓｃｉ．  ３７：１１２７−１１３４，  ２０１２．
【非特許文献３】薬学雑誌  １３１（１）  ７３−８４（２０１１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、ステロイドにより誘発される掻痒が抑制または阻害された外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、ＤＰ１アゴニストを用いることにより、ステロイド誘発性の掻痒が抑制されうることを見出し、本発明の完成に至った。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の一側面によれば、ステロイドにより誘発される掻痒が抑制または阻害された外用剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】２，４，６−トリニトロ−１−クロロベンゼン（ＴＮＣＢ）により慢性アレルギー性接触皮膚炎を誘発したマウスにおける、ステロイド（デキサメタゾン）による抗炎症効果（図１（Ａ））および掻痒増悪（図１（Ｂ））を示す。図１中、「Ｎｉｌ」はＴＮＣＢ無処理群を、「溶媒対照」はＴＮＣＢおよびアセトン（溶媒）で処理した群を、また「ＤＥＸ」はＴＮＣＢおよびデキサメタゾンで処理した群をそれぞれ示す。
【図２】ＴＮＣＢにより慢性アレルギー性接触皮膚炎を誘発したマウスにおける、ステロイド（吉草酸ベタメタゾン（ＢＭＶ））による抗炎症効果（図２（Ａ））および掻痒増悪（図２（Ｂ））を示す。
【図３】実施例における、ステロイド（吉草酸ベタメタゾン（ＢＭＶ））による抗炎症効果、およびＤＰ１アゴニストであるＢＷ２４５Ｃ（ＢＷ）がＢＭＶの抗炎症作用に影響しない事を示す。
【図４】ＤＰ１アゴニストであるＢＷ２４５Ｃ（ＢＷ）が、ステロイド誘発性の掻痒を抑制することを示す、実施例における動物実験の結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の一側面は、ＤＰ１アゴニストとステロイドとを含有する、外用剤に関する。本発明の別の側面は、ＤＰ１アゴニストを用いることを特徴とする、ステロイド外用剤により誘発される掻痒の抑制方法に関する。本発明によれば、ステロイドにより誘発される掻痒を抑制することができる。
【００１４】
ＰＧＤ２の受容体としては、Ｄプロスタノイド受容体１（ＤＰ１）およびｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｎ  Ｔｈ２  ｃｅｌｌｓ（ＣＲＴＨ２）の、２種類のＧタンパク質共役受容体が知られている。ＤＰ１は肥満細胞に多く、ＣＲＴＨ２はＴｈ２細胞や好塩基球等の細胞で発現している。ＤＰ１およびＣＲＴＨ２を介するＰＧＤ２シグナルは、局面によって炎症を促進的にも抑制的にも働き得ることが知られている。本発明者は、驚くべきことに、ＤＰ１アゴニストを用いることにより、ステロイドにより誘発される掻痒が抑制されることを見出した。これは、ＣＯＸ−２阻害作用およびＨＰＧＤＳ阻害作用のあるステロイドを長期間使用することによりＰＧＤ２の合成が阻害され、肥満細胞によるＰＧＤ２の産生が慢性的に低下することが、ステロイド誘発性の掻痒増悪に関係しているためではないかと推測される。なお、上記メカニズムは仮説であり、本発明の技術的範囲を制限するものではない。
【００１５】
以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
【００１６】
また、本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０〜２５℃）／相対湿度４０〜５０％の条件で測定する。
【００１７】
＜外用剤＞
本発明の第一の側面は、ＤＰ１アゴニストとステロイドとを含有する、外用剤に関する。本発明の第一の側面によれば、ステロイドにより誘発される掻痒が抑制または阻害された低起痒性外用剤を提供することができる。また、本発明の第一の側面の好ましい実施形態は、ＤＰ１アゴニストとステロイドとを含有する、皮膚疾患治療用外用剤である。本発明の第一の側面によれば、ステロイドによって炎症を抑制しつつ、ステロイドによって増悪する掻痒をＤＰ１アゴニストによって抑制または阻害することができる。
【００１８】
本明細書において「ＤＰ１アゴニスト」とは、Ｄプロスタノイド受容体１（ＤＰ１）と相互作用し、これによってＤＰ１を介したシグナル伝達を活性化する物質であり、完全アゴニストであると部分アゴニストであるとは問わない。
【００１９】
ＤＰ１アゴニストはＤＰ１に対する特異性が高いものが好ましく、例えば、低分子化合物やタンパク質（例えば、アゴニスティック抗体）等を用いることができる。ＤＰ１とＤＰ１アゴニストとの相互作用や、ＤＰ１を介したシグナル伝達の活性化は、当業者にとって従来公知の方法、例えばバインディングアッセイ、ＥＬＩＳＡ法、表面プラズモン共鳴現象を利用した相互作用解析システム、細胞ベースアッセイ（Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ）等により確認することができる。細胞ベースアッセイを例にとると、例えば、ＤＰ１を一過的または恒常的に発現させた哺乳類細胞（例えば、ＨＥＫ２９３細胞等）を用い、候補となる分子で処理したことによるｃＡＭＰ量の変動をＥＬＩＳＡ法により定量する等の手段により確認することができる。
【００２０】
ＤＰ１アゴニストは従来公知のものであっても上記の細胞ベースアッセイ等を用いたスクリーニングによって得られたものであっても良いが、好ましくはＢＷ２４５Ｃ（（４Ｓ）−（３−［（３Ｒ，Ｓ）−３−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ］−２，５−ｄｉｏｘｏ）−４−ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅｈｅｐｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ＳＱ２７９８６（（５Ｚ）−７−［（１α，２Ｓ，３Ｓ，４α）−３α−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｂｕｔｅｎｙｌ］−７−ｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎ−２β−ｙｌ］−５−ｈｅｐｔｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ＲＳ９３５２０（４−［（１Ｒ，１α，６α，７Ｚ）−２α−［（Ｓ）−３−Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｒｏｐｙｎｙｌ］−３β−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｃｙｃｌｏ［４．２．０］ｏｃｔａｎ−７−ｙｌｉｄｅｎｅ］ｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ＺＫ１１０８４１（（５Ｚ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９β−Ｃｈｌｏｒｏ−１１α，１５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１５−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−１６，１７，１８，１９，２０−ｐｅｎｔａｎｏｒｐｒｏｓｔａ−５，１３−ｄｉｅｎ−１−ｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ＺＫ１１８１８２（［［４−［５Ｒ−ｃｈｌｏｒｏ−２Ｚ−［３Ｒ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−３Ｓ−ｈｙｄｒｏｘｙ−１Ｒ−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−３Ｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ］−２Ｒ−ｂｕｔｅｎｙｌ］ｏｘｙ］−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｅｓｔｅｒ）、ＡＳ７０２２２４（Ｂｒｕｇｇｅｒ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ５（２），  ３４４−３５６，  ２００８）、およびＡＬ６５９８（２−［［（２Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−［（３Ｒ）−３−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ］−３−ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ］−２−ｂｕｔｅｎ−１−ｙｌ］ｏｘｙ］−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ，  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）からなる群から選択され、掻痒抑制活性または掻痒阻害活性の観点から、より好ましくはＢＷ２４５Ｃである。これらのＤＰ１アゴニストを１種単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２１】
本発明に係る外用剤に用いられるステロイドは、皮膚疾患の治療に一般的に用いられるグルココルチコイドであり、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フランカルボン酸モメタゾン、酢酸プロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、フルオシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸ベタメタゾン（ＢＭＶ）、プロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ハルシノニド、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸デプロドン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン（ＤＥＸ）、プレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンからなる群から選択される。好ましくは、ステロイドは、吉草酸ベタメタゾン、およびデキサメタゾンからなる群から選択される。これらのステロイドを１種単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２２】
外用剤は上記のＤＰ１アゴニストとステロイドとが任意に組み合わされて調製されるが、好ましくは、ＢＷ２４５Ｃと吉草酸ベタメタゾンとを含有する。ＢＷ２４５Ｃを用いることによって、ステロイド（吉草酸ベタメタゾン）の副作用として誘発される掻痒が、効果的に抑制される。すなわち、本発明の一実施形態においては、ＢＷ２４５Ｃと吉草酸ベタメタゾンとを含有し、吉草酸ベタメタゾンにより誘発される掻痒が抑制（軽減）される、外用剤が提供される。
【００２３】
本発明の第一の側面に係る剤は、例えば、皮膚疾患の治療のために用いられる。本発明の第一の側面に係る剤が用いられる皮膚疾患は、皮膚炎、湿疹、痒疹または虫刺され等であり、具体的には、アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性アレルギー性接触皮膚炎等の接触性皮膚炎、急性湿疹、慢性湿疹、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、自家感作性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、進行性指掌角皮症、放射線皮膚炎、日光皮膚炎、痒疹、ストロフルス、固定蕁麻疹、および慢性痒疹等が例示できる。本発明に係る剤が特に好適に用いられる皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎、乾癬、および慢性アレルギー性接触皮膚炎である。なお、掻痒の抑制（軽減）は、例えば、時間当たりの掻破回数が低下したことなどにより確認することができる。
【００２４】
本明細書において「治療」とは、疾患、疾患に続発する病状、または疾患にかかりやすい素因を治癒し、緩和し、軽減し、取り除き、その発症を遅延させ、予防し、または改善する目的での、疾患を有する対象への化合物の投与を意味する。
【００２５】
本発明に係る外用剤は、上記ＤＰ１アゴニストとステロイドとを組み合わせたものであれば特に限定はなく、本発明の効果を損なわない範囲で、皮膚疾患の治療に用いられるその他の有効成分を含んでもよい。本発明に係る剤はＤＰ１アゴニストを含むため、ＣＯＸ−２阻害活性および／またはＨＰＧＤＳ阻害活性のある成分であっても、その他の有効成分として用いることができる。皮膚疾患の治療に用いられるその他の有効成分としては、例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メピラミン、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、エメダスチン、エピナスチン、エバスチン、メキタジン、セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、オロパタジン、ロタラジン、レボセチリジンおよびルパタジンのような抗ヒスタミン薬；クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、およびアンレキサノクスのような化学伝達物質遊離抑制薬；スプラタストのようなＴｈ２サイトカイン阻害薬；シロミラスト、およびロフルミラストのようなホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤；タクロムリス、およびシクロスポリンのような免疫抑制薬；抗ＶＣＡＭ−１抗体、および抗ＩＣＡＭ−１抗体等の細胞間接着因子阻害剤；アスピリン、エテンザミド、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナク、アンフェナク、エトドラク、ロキソニン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、およびセレコキシブのような非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が例示できる。これらの他の有効成分を１種単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２６】
本発明に係る剤は、所望の製品形態に応じた製薬上許容されうる担体とともに組成物を構成してもよい。「製薬上許容されうる」とは、正しい医学的判断の範囲内で、妥当な便益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応等の問題や合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触しての使用に好適な、化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を指すために使用される。
【００２７】
「製薬上許容されうる担体」とは、体の一器官または一部から体の別の器官または一部へ本発明に係る抗がん剤を運搬または輸送することに関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、補形薬、または溶剤のような、製薬上許容されうる材料、組成物または賦形剤を意味する。製薬上許容されうる担体として機能しうる材料のいくつかを以下に例示すると、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬ワックスのような補形薬；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油脂；プロピレングリコールのようなグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；ならびにリン酸緩衝溶液等である。
【００２８】
本発明に係る剤の剤形は、特に限定されず、投与経路に応じて適宜選択され得る。例えば、貼付剤、軟膏、クリーム、ゲル、パッチ、ローション、舌下剤、口腔貼付剤、エアゾール剤、または坐剤とすることができるが、好ましくは貼付剤、軟膏、クリーム、ゲル、パッチ、およびローション等の経皮的に投与される形態として製剤化される。これらの製剤は、製剤化工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。また本発明に係る薬剤は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
【００２９】
軟膏剤を調製する場合は、本技術分野において通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、および保存剤などが必要に応じて配合され、常法により混合などにより、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、およびパラフィンなどが挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、およびパラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【００３０】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、およびペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、レーヨン、および化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、およびポリウレタンなどのフィルムまたは発泡体シートが適当である。
【００３１】
本発明に係る外用剤の用量範囲は特に限定されず、含有される成分の有効性、投与形態、投与経路、疾患の種類、対象の性質（体重、年齢、病状および他の医薬の使用の有無など）、および担当医師の判断などに応じて適宜設定されうる。一般的に適当な用量は、例えば対象の体重１ｋｇあたりＤＰ１アゴニストおよびステロイドがそれぞれ約０．０１μｇ〜１００ｍｇ程度、好ましくは約０．１μｇ〜１ｍｇ程度の範囲であることが好ましい。上記投与量は１日１回〜数回に分けて投与することができる。
【００３２】
本発明に係る外用剤に含有されるＤＰ１アゴニストおよびステロイドの量は、当該有効成分の用量範囲や投薬の回数などにより適宜決定されうるが、たとえば、０．０００２〜０．２重量％のＤＰ１アゴニストおよび０．００１〜０．５重量％のステロイドを含む。好ましくは、０．０００５〜０．０５重量％のＤＰ１アゴニストおよび０．０１〜０．３重量％のステロイドを含む。本発明に係る外用剤は、残部として賦形剤や上述の他の有効成分等を含み得る。
【００３３】
外用剤におけるＤＰ１アゴニストとステロイドとの割合は、用いる薬剤や疾患の種類、重症度、掻痒の程度、投与形態、投与経路、疾患の種類、対象の性質（体重、年齢、病状および他の医薬の使用の有無など）、および担当医師の判断などに応じて適宜設定されうる。外用剤は、好ましくは、ＤＰ１アゴニストとステロイドとを、モル比１：２０００〜１２５：１の割合で含み、より好ましくはモル比１：５００〜６：１の割合で含む。ＤＰ１アゴニストと前記ステロイドとの割合をモル比１：５００〜６：１とすることで、ステロイドの抗炎症作用を維持しつつ、ステロイドによって誘発される掻痒を有効に抑制または阻害し得る。例えば、本発明の一実施形態は、ＢＷ２４５Ｃと吉草酸ベタメタゾンとをモル比１：５００〜６：１の割合で含有し、吉草酸ベタメタゾンにより誘発される掻痒が抑制（軽減）される、外用剤である。
【００３４】
本発明に係る剤が投与される対象は、例えばヒト、サル、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、モルモット、ウシ、ブタ、イヌ、ウマ、ネコ、ヤギ、ヒツジを含む哺乳動物、鳥類であるが、好ましくはヒトである。
【００３５】
＜治療方法等＞
本発明の第二の側面は、上記ＤＰ１アゴニストを用いることを特徴とする、ステロイド外用剤により誘発される掻痒の抑制方法に関する。また、本発明の第二の側面は、ステロイド外用剤により誘発される掻痒を抑制するための、ＤＰ１アゴニストの使用でもある。本発明の第二の側面に係る方法において、ＤＰ１アゴニストはステロイド外用剤による治療期間の前に予防的に投与されても良い。または、ステロイド外用剤による治療期間において当該ステロイド外用剤と同時に、もしくはステロイド外用剤とは別途に順次投与されても良い。
【００３６】
本発明の第三の側面は、上記ＤＰ１アゴニストを有効成分とする、ステロイド外用剤により誘発される掻痒抑制剤に関する。本明細書において「有効成分として含む」とは、所望の活性（ステロイド外用剤により誘発される掻痒抑制）を発揮するのに充分な量（すなわち、有効量）で含むことを意味する。従って、本発明の第三の側面に係る掻痒抑制剤は、ＤＰ１アゴニストのみを含有しても良いが、所望の活性を損なわない限りにおいて、製薬上許容されうる担体などとともに組成物を構成してもよい。
【００３７】
本発明の第二の側面に係る方法および第三の側面に係る掻痒抑制剤に用いられるステロイド外用剤は、本発明の第一の側面において記載のステロイドを、当業者にとって公知の手段により外用剤に製剤化したものである。例えば、当該ステロイド外用剤は、本発明の第一の側面にかかる外用剤において説明された方法により、必要に応じて製薬上許容されうる担体とともに、貼付剤、軟膏、クリーム、ゲル、パッチ、およびローション等の経皮的に投与される形態として製剤化されたものであり得る。
【００３８】
本発明の第四の側面は、上記ＤＰ１アゴニストと上記ステロイドとを用いた、皮膚疾患の治療方法に関する。
【００３９】
本発明に係る方法は、インビボにおいて、単独でまたは他の薬剤もしくは治療法と組み合わせて行われ得る。治療上の有効量は、１回以上の投与、塗布または投薬で投与することができる。
【００４０】
本発明の第五の側面は、皮膚疾患の治療のための薬剤の製造における、上記ＤＰ１アゴニスト、または上記ＤＰ１アゴニストおよび上記ステロイドの使用に関する。
【００４１】
本発明の第二〜第五の側面においては、上述の本発明に係る剤についての記載が適宜変更・修正されて適用され得る。治療されるべき対象は、疾患を診断するための標準的な技術によって同定され得る。
【実施例】
【００４２】
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下に制限されるわけではない。
【００４３】
＜参考例１＞
２，４，６−トリニトロ−１−クロロベンゼン（ＴＮＣＢ）により慢性アレルギー性接触皮膚炎を誘発したマウスにおける、ステロイド（デキサメタゾン）による抗炎症効果と掻痒増悪を検討した。
【００４４】
（動物実験）
全ての動物試験は、国立大学法人千葉大学動物実験実施規程に従って行われた。ＢＡＬＢ／ｃマウス（６週令、メス）は日本ＳＬＣ株式会社（静岡、日本）より購入し、照明（明期０７：００〜１９：００）、温度（２４℃）が管理された環境下にて、水および飼料を自由摂取させて飼育した。感作前日に腹部の体毛を刈り取った。なお、各群あたり７匹のマウスを用いた。
【００４５】
ＴＮＣＢの繰り返し塗布開始日を０日目（感作から７日後）とし、−７日目に、毛刈りを行ったマウスの腹部に対して１００μｌのＴＮＣＢ溶液（１．０％（ｗ／ｖ）アセトン溶液）を単回経皮暴露し、マウスを感作した。なお、ＴＮＣＢは東京化成工業株式会社より購入した。その後、第０日目から第４６日目まで、中１〜２日のペース（週３回）で、１．０％（ｗ／ｖ）ＴＮＣＢ溶液を１０μｌ／耳介となるようにマウスの両耳に塗布した。
【００４６】
第１４日目から４６日目にかけて、デキサメタゾン溶液（０．０３％（ｗ／ｖ）アセトン溶液）（図１中、「ＤＥＸ」群）またはアセトン（図１中、「溶媒対照」群）を、ＴＮＣＢを塗布する日はその３０分前に、１０μｌ／耳介となるようにマウスの両耳に連日塗布した。なお、デキサメタゾンはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（セントルイス、米国）より購入した。
【００４７】
比較のため、第０日目から第４６日目までＴＮＣＢ塗布を行わず、第１４日目から４６日目にかけて１０μｌ／耳介となるようにマウスの両耳にアセトンを連日塗布した群（図１中、「Ｎｉｌ」群）を設定した。
【００４８】
耳介厚さは、ＴＮＣＢ塗布から２４時間後、ミクロメーター（株式会社ミツトヨ製）を用いて行った。耳介厚さは両耳の平均値として算出した。
【００４９】
第１１日目、３２日目、３７日目および４６日目において、ＴＮＣＢ塗布直後から２時間、掻破回数を測定した。ＭｉｃｒｏＡｃｔ（株式会社ニューロサイエンス製）を用いて掻破回数を自動測定し、掻痒を評価した。
【００５０】
（結果）
図１に示すように、ＴＮＣＢの塗布によって炎症が惹起され、デキサメタゾンの連日投与によって炎症が抑制された（図１（Ａ））。一方、デキサメタゾンの長期投与によって掻破回数が上昇したことから（図１（Ｂ））、デキサメタゾンによって掻痒が誘発されたものと判断された。統計解析は、ＳｔａｔＬｉｇｈｔ（Ｙｕｋｍｓ株式会社製）を用いて行った。ｐ＜０．０５の場合、統計上有意であるとみなした。図１中、値は平均±ＳＥＭを表す（＊ｐ＜０．０５（対溶媒対照）  ：Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ多重比較）。
【００５１】
＜参考例２＞
ＴＮＣＢにより慢性アレルギー性接触皮膚炎を誘発したマウスにおける、ステロイド（吉草酸ベタメタゾン（ＢＭＶ））による掻痒増悪を検討した。
【００５２】
（動物実験）
参考例１と同様に感作したマウスを、第０日目から第５１日目まで、中１〜２日のペース（週３回）で、１．０％（ｗ／ｖ）ＴＮＣＢ溶液を１０μｌ／耳介となるようにマウスの両耳に塗布した（図２中、ＴＮＣＢ＋）。なお、各群あたり４〜６匹のマウスを用いた。
【００５３】
第１４日目から５１日目にかけて、吉草酸ベタメタゾン（ＢＭＶ）（０．０１％（ｗ／ｖ）アセトン溶液）（図２中、ＢＭＶ＋）またはアセトン（図２中、ＢＭＶ−）を、ＴＮＣＢを塗布する日はその３０分前に、１０μｌ／耳介となるようにマウスの両耳に連日塗布した。なお、吉草酸ベタメタゾンは和光純薬工業株式会社より購入した。また、比較のため、上記飼育期間中、ＴＮＣＢ塗布を行わない正常マウス（図２中、ＴＮＣＢ−）でも同様に、ＢＭＶ連日塗布群およびアセトン連日塗布群を設定した。
【００５４】
第９日目、１６日目、２３日目、３７日目、４４日目および５１日目において、ＴＮＣＢ塗布後２時間、掻破回数を測定した。
【００５５】
上記以外は参考例１と同様に、試験を行った。
【００５６】
（結果）
図２に示すように、ＴＮＣＢの塗布によって炎症が惹起され、吉草酸ベタメタゾンの連日投与によって炎症が抑制された（図２（Ａ））。ＴＮＣＢ塗布を行った試験区においては、吉草酸ベタメタゾンの長期投与によって掻破回数が上昇したことから（図２（Ｂ））、吉草酸ベタメタゾンによって掻痒が誘発されたものと判断された。図２中、値は平均±ＳＥＭを表す（＊ｐ＜０．０５（対ＴＮＣＢ）  ：Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ多重比較）。
【００５７】
一方、正常マウス（ＴＮＣＢ塗布を行っていないマウス）においては、吉草酸ベタメタゾン投与群においても掻破回数は上昇しなかった。従って、ステロイドが掻痒を増悪するメカニズムは、内因性の掻痒抑制因子の産生抑制に起因するものと推測された。
【００５８】
＜実施例＞
ＴＮＣＢにより慢性アレルギー性接触皮膚炎を誘発したマウスにおける、ステロイド（吉草酸ベタメタゾン（ＢＭＶ））誘発性の掻痒増悪に対する、ＤＰ１アゴニスト（ＢＷ２４５Ｃ）の掻痒抑制効果を検討した。
【００５９】
（動物実験）
第１６日目から５１日目にかけて、吉草酸ベタメタゾン（ＢＭＶ）（０．０１％（ｗ／ｖ）アセトン溶液）（図３、４中、ＢＭＶ＋）またはアセトン（図３、４中、ＢＭＶ−）を、ＴＮＣＢを塗布する日はその３０分前に、１０μｌ／耳介となるようにマウスの両耳に連日塗布した。ＤＰ１アゴニスト（ＢＷ２４５Ｃ、ＢＷ）は、０．０１％（ｗ／ｖ）吉草酸ベタメタゾン溶液に、終濃度５０μＭとなるように添加して調製し、第４１日目から５１日目にかけて１０μｌ／耳介となるように、ＢＭＶと共にマウスの両耳に連日塗布した（図３、４中、ＢＷ＋）。なお、ＢＷ２４５Ｃはサンタクルス社（テキサス州、米国）より購入し、各群あたり６匹のマウスを用いた。
【００６０】
第４９日目において、ＴＮＣＢ塗布後２時間、ＳＣＬＡＢＡ（登録商標）−Ｒｅａｌ（株式会社ノベルテック製、兵庫県、日本）を用いて掻破回数を測定した。
【００６１】
上記以外は参考例２と同様に、試験を行った。
【００６２】
（結果）
図３に示す通り、ＴＮＣＢの塗布によって炎症が惹起され、吉草酸ベタメタゾンの連日投与によって炎症が抑制された。
【００６３】
図４に示す通り、デキサメタゾンの長期投与によって掻破回数が上昇した。また、ＢＷ２４５Ｃを投与した群は、掻破回数が極めて少なかった。
【００６４】
図３、４中、値は平均±ＳＥＭを表す（＊ｐ＜０．０５（対ＴＮＣＢ）；＊＊ｐ＜０．０１（対ＴＮＣＢ＋ＢＭＶ）  ：Ｔｕｋｅｙ−ｋｒａｍｅｒ検定）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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