(57)【要約】      （修正有）【課題】従来の抗菌剤に比べて改善された特性を有する新規化合物、それを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2016027001.tif 000083[式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルなどであり、Ｒ2は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニルなどであり、Ｒ3は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32であり、Ｒ31は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニルまたはアルキニルオキシカルボニルであり、Ｒ32は、水素原子、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。］で示される化合物またはその製薬上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016027001.tif 000078
[式中、
Ｒ1は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、
Ｒ2は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、
Ｒ3は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは−Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32であり、
ここで、Ｒ31は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、
Ｒ32は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである。］
で示される化合物（但し、スタロバシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩを除く。）またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2が水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルである、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり、Ｒ2が、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ3が−Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1が以下に示される基
【化２】
2016027001.tif 000079
（ここで、
Ｒ11は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり、
Ｒ12は、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである）である、請求項１〜５のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ11が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルであり、Ｒ12が水素原子またはヒドロキシであり、Ｒ13が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ14が水素原子であり、Ｒ15がカルボキシメチルである、請求項６記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ2が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項６または７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ2が以下に示される基
【化３】
2016027001.tif 000080
（ここで、
Ｒ2Aは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、
Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2IおよびＲ2Jは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ2Fは、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは−ＮＲ2KＲ2L（Ｒ2KおよびＲ2Lは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル）であり、
Ｒ2G、Ｒ2H、Ｒ2IおよびＲ2Jは、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシである）である、請求項６または７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ2Aが水素原子またはヘテロ原子基が介在してもよい置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり、Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2IおよびＲ2Jがいずれも水素原子であり、Ｒ2F、Ｒ2GおよびＲ2Hがいずれもヒドロキシである、請求項９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ1が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり、Ｒ2が以下に示される基
【化４】
2016027001.tif 000081
（ここで、  Ｙは、単結合またはオキソで置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、若しくはアルキニレンであり、
Ｒ2Iは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、
およびＲ22は、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは−ＮＲ23Ｒ24（Ｒ23、Ｒ24は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよい）
である、請求項１〜５のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ2が以下に示されるいずれかの基
【化５】
2016027001.tif 000082
である、請求項１１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有する新規化合物、さらに詳しくは、グラム陽性菌に対し抗菌活性を有するカルノサジンラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌薬を用いた感染症の治療において、しばしば耐性菌が出現して効果が低下することが知られている。例えば、医療現場においてペニシリン、セファロスポリンなどに耐性の細菌が現れ、多剤耐性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染が重要な問題を招いている。耐性菌に対し抗菌活性を有する物質として、バンコマイシンに代表されるグリコペプチド抗生物質（特許文献１〜３）や、特許文献４および５において報告されている抗生物質（スタロバシンＡ〜Ｇ、スタロバシンＨおよびＩ）などが知られている。特に、バンコマイシンはＭＲＳＡおよび他の耐性菌感染のツール薬物となっている。しかし、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）など、特定の微生物はバンコマイシンに対する耐性を現し始めている。ＶＲＥは保有する遺伝子のタイプによって耐性の機構や程度が異なり、それはＶａｎＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ等の耐性に関与する遺伝子に依存する。また最近では、ＶＲＥの耐性を獲得した黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）も発見されている。とりわけ、ブドウ球菌や溶血性連鎖球菌などのグラム陽性菌には耐性菌が多く、これらグラム陽性菌に対して改善された活性や選択性を有する新規な抗菌剤を開発する必要がある。
【０００３】
また、本発明と構造が比較的類似した化合物が記載されている文献として非特許文献１が挙げられるが、化学合成技術に関する文献であり、薬理活性については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第３０６７０９９号明細書
【特許文献２】特開昭６１−２５１６９９号公報
【特許文献３】特開平７−２５８２８９号公報
【特許文献４】特許第３５４２１５０号公報
【特許文献５】特許第３５６８９７８号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Tetrahedron: Asymmetry、７巻、１２号、３５７３頁〜３５８４頁（１９９６年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従来の抗菌剤に比べて改善された特性を有する新規な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下に記載する新規なカルノサジンラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物を提供する。
［１］式（Ｉ）：
【化１】
2016027001.tif 000002
[式中、
Ｒ1は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、
Ｒ2は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、
Ｒ3は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは−Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32であり、
ここで、Ｒ31は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、
Ｒ32は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである。］
で示される化合物（但し、スタロバシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩを除く。）またはその製薬上許容される塩。
［２］Ｒ1が水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルである、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［３］Ｒ2が水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルである、［１］または［２］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［４］Ｒ1が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり、Ｒ2が、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、［１］〜［３］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［５］Ｒ3が−Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32である、［１］〜［４］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［６］Ｒ1が以下に示される基
【化２】
2016027001.tif 000003
（ここで、
Ｒ11は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり、
Ｒ12は、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである）である、［１］〜［５］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［７］Ｒ11が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルであり、Ｒ12が水素原子またはヒドロキシであり、Ｒ13が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ14が水素原子であり、Ｒ15がカルボキシメチルである、［６］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［８］Ｒ2が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、［６］または［７］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［９］Ｒ2が以下に示される基
【化３】
2016027001.tif 000004
（ここで、
Ｒ2Aは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、
Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2IおよびＲ2Jは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ2Fは、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは−ＮＲ2KＲ2L（Ｒ2KおよびＲ2Lは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル）であり、
Ｒ2G、Ｒ2H、Ｒ2IおよびＲ2Jは、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシである）である、［６］または［７］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１０］Ｒ2Aが水素原子またはヘテロ原子基が介在してもよい置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり、Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2IおよびＲ2Jがいずれも水素原子であり、Ｒ2F、Ｒ2GおよびＲ2Hがいずれもヒドロキシである、［９］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１１］Ｒ1が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり、Ｒ2が以下に示される基
【化４】
2016027001.tif 000005
（ここで、
Ｙは、単結合またはオキソで置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、若しくはアルキニレンであり、
Ｒ2Iは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、
およびＲ22は、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは−ＮＲ23Ｒ24（Ｒ23、Ｒ24は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよい）
である、［１］〜［５］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１２］Ｒ2が以下に示されるいずれかの基
【化５】
2016027001.tif 000006
である、［１１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１３］［１］〜［１２］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１４］［１］〜［１２］に記載に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する抗菌剤。
【０００８】
「カルノサジンラクタム」とは、、次式
【化６】
2016027001.tif 000007
で示されるラクタムを意味する。
【０００９】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの炭素数１〜８のアルキル等が挙げられる。
【００１０】
「アルケニル」とは、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味し、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニルなどの炭素数２〜８のアルケニル等が挙げられる。
【００１１】
「アルキニル」とは、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−オクチニルなどの炭素数２〜８のアルキニル等が挙げられる。
【００１２】
「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜８のアルキレンを包含する。例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレン、１，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、テトラメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等が挙げられる。
【００１３】
「アルケニレン」とは、１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含する。例えば、ビニレン、１−プロペニレン、アリレン、イソプロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニルレン、３−ブテニルレン、２−ペンテニレン、１，３−ブタジエニレン、３−メチル−２−ブテニレン等が挙げられる。
【００１４】
「アルキニレン」とは、１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含する。例えば、エチニレン、１−プロピニレン等が挙げられる。
【００１５】
「アルキルカルボニル」、「アルキルオキシカルボニル」および「アルキルオキシ」における「アルキル」は、上記「アルキル」と同意義である。
【００１６】
「アルケニルカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」および「アルケニルオキシ」における「アルケニル」は、上記「アルケニル」と同意義である。
【００１７】
「アルキニルカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」および「アルキニルオキシ」における「アルキニル」は、上記「アルキニル」と同意義である。
【００１８】
「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
【００１９】
「シクロアルケニル」とは、炭素数が３〜８個であるシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、例えばＣ３−Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルケニル」を意味する。
【００２０】
「芳香族炭素環式基」とは、環内に炭素原子のみを含む芳香族の５〜８員環（好ましくは６員環）またはそれらが２個以上縮合した環から導かれる１価の基を包含する。単環式芳香族炭素環は、５〜８員（好ましくは６員）の芳香族炭素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。縮合芳香族炭素環は、５〜８員（好ましくは６員）の単環式芳香族炭素環が、１〜４個の５〜８員（好ましくは６員）の単環式芳香族炭素環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。例えば、６員芳香族炭素環が挙げられる。芳香族炭素環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環などが挙げられる。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
【００２１】
「非芳香族炭素環式基」とは、環内に炭素原子のみを含む非芳香族の３〜８員環またはそれらが２個以上縮合した、および／または架橋した環から導かれる１価の基を包含する。単環式非芳香族炭素環は、３〜８員の非芳香族炭素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。縮合非芳香族炭素環は、５〜８員の単環式非芳香族炭素環が、１〜４個の５〜８員の単環式非芳香族炭素環および／または上記「芳香族炭素環」と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば、５〜６員非芳香族炭素環が挙げられる。非芳香族炭素環としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクオクタン環、シクロプロペン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、アダマンチル環が挙げられる。例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、テトラヒドロナフタレン環が挙げられる。
【００２２】
「芳香族複素環式基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む芳香族の５〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環から導かれる１価の基を包含する。単環式芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族複素環から誘導される環を包含する。該単環式芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。縮合芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の単環式芳香族複素環が、１〜４個の５〜８員の単環式芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の単環式芳香族複素環と縮合している環を包含する。該縮合芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。例えば、５〜６員芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環としては、例えば、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドリジン環、イソインド−ル環、インド−ル環、インダゾール環、アザインドール環、プリン環、キノリジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、カルバゾール環、フェナントリジン環、アクリジン環、ジベンゾフラン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジベンゾチオフェン環などが挙げられる。例えば、チオフェン環、ピリジン環、フラン環、チアゾール環、オキサゾール環、ピリミジン環が挙げられる。
【００２３】
「非芳香族複素環式基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の３〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環から導かれる１価の基を包含する。また、そのような非芳香族複素環は、炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよい。さらに、そのような非芳香族複素環は、上記「芳香族炭素環」（例えば、６員環が挙げられる）、上記「非芳香族炭素環」（例えば、３〜６員環）、上記「芳香族複素環」、および／または他の「非芳香族複素環」と縮合していてもよい。縮合環は、環として非芳香族環であれば、いずれかの環内に不飽和を有していてもよい。例えば、ピロリン環、ピロリジン環、ピロリジノン環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピペリジノン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ジアゼパン環、モルホリン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環、ジヒドロピラン環、ジヒドロフラン環、ベンゾジオキソール環、オクタヒドロシクロペンタピロール環、オクタヒドロピロロピラジン環、アザビシクロオクタン環、ジアザビシクロオクタン環、アザビシクロヘキサン環などが挙げられる。例えば、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環が挙げられる。
【００２４】
「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシ」および「芳香族炭素環スルホニル」における「芳香族炭素環」は、上記「芳香族炭素環」と同意義である。
【００２５】
「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシ」および「非芳香族炭素環スルホニル」における「非芳香族炭素環」は、上記「非芳香族炭素環」と同意義である。
【００２６】
「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシ」および「芳香族複素環スルホニル」における「芳香族複素環」は、上記「芳香族複素環」と同意義である。
【００２７】
「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシ」および「非芳香族複素環スルホニル」における「非芳香族複素環」は、上記「非芳香族複素環」と同意義である。
【００２８】
「置換若しくは非置換の」において、「置換」とは、置換可能な任意の位置がそれぞれ同一または異なる１個又はそれ以上可能な個数の置換基で置換されていることを意味する。置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ハロアルコキシ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、ホルミル、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アルキニル（例えば、エチニル）、アルキレン（例えば、トリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等）、アルケニレン（例えば、２−プロペン−１，３−ジイル、３−ペンテン−１，５−ジイル、３−ヘキセン−１，６−ジイル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、オキソ、置換されていてもよいアミノ、アジド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、メルカプト、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ホルミルオキシ、チオキソ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ等が挙げられる。
【００２９】
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロアルキル（例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等）、ハロアルコキシ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、ホルミル、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アルキニル（例えば、エチニル）、アルキレン（例えば、トリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等）、アルケニレン（例えば、２−プロペン−１，３−ジイル、３−ペンテン−１，５−ジイル、３−ヘキセン−１，６−ジイル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アミノ、アジド、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、カルバモイル、スルファモイル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、メルカプト、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ホルミルオキシ、チオキソ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、カルボキシ（アミノ）アルキルカルボニル等が挙げられる。より好ましくは、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アシル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アルコキシアルキルまたはカルボキシ（アミノ）アルキルカルボニルであり、さらに好ましくは、アルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシ（アミノ）アルキルカルボニルである。
【００３０】
置換基の個数又は置換基の種類を指定している場合は、その指定の範囲内で置換されていてもよいことを意味する。
【００３１】
「スタロバシンＡ」、「スタロバシンＢ」、「スタロバシンＣ」、「スタロバシンＤ」、「スタロバシンＥ」、「スタロバシンＦ」および「スタロバシンＧ」とは、上記特許文献４（特許第３５４２１５０号）において、それぞれ、「スタロバシンＡ」、「スタロバシンＢ」、「スタロバシンＣ」、「スタロバシンＤ」、「スタロバシンＥ」、「スタロバシンＦ」および「スタロバシンＧ」として記載された物理化学的特性により特徴付けられる抗生物質を意味する。
【００３２】
「スタロバシンＨ」および「スタロバシンＩ」とは、上記特許文献５（特許第３５６８９７８号）において、それぞれ、「スタロバシンＨ」および「スタロバシンＩ」として記載された物理化学的特性により特徴付けられる抗生物質を意味する。
【００３３】
本明細書中、必要に応じて以下の略語を用いる。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
tＢｕ：tert-ブチル
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＴＢＳ：tert-ブチルジメチルシリル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＢＤＰＳ：tert-ブチルジフェニルシリル
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の一態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、より好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、さらに好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、特に好ましくは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである。
【００３５】
本発明のさらなる態様では、Ｒ1は、次式
【化７】
2016027001.tif 000008
（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15は前記と同意義）
で示されるような、置換アルキルカルボニルであってよい。
【００３６】
ここで、Ｒ11は、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルであり、より好ましくは、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルであり、さらに好ましくは、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルであり、特に好ましくは、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルである。
Ｒ11の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基または置換されていてもよいアミノが好ましく、ヒドロキシまたは置換されていてもよいアミノがより好ましく、ヒドロキシ、アルキルアミノまたはアルコキシアルキルアミノがさらに好ましい。
【００３７】
Ｒ12は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシであり、最も好ましくは、水素原子またはヒドロキシである。
【００３８】
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立して、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、特に好ましくは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである。Ｒ13は、最も好ましくは、水素原子またはメチルである。Ｒ14は、最も好ましくは、水素原子である。Ｒ15は、最も好ましくは、水素またはカルボキシメチルである。
【００３９】
Ｒ１１が、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」等の鎖状置換基である場合、炭素数１〜２５、好ましくは５〜２３、より好ましくは１０〜１９であり、例えば次式：
【化８】
2016027001.tif 000009
のように、環（例：シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）を含んだ構造を有していてもよい。
【００４０】
本発明の具体的な態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ1が、次式
【化９】
2016027001.tif 000010
（式中、各置換基は前記と同意義）
で示される置換アルキルカルボニルであって、さらに側鎖の末端部分（Ｒ11）が、飽和または不飽和脂肪酸などの脂溶性側鎖で修飾されており、該脂溶性側鎖は上記に示したような環を含んだ構造を有していてもよい。
【００４１】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）において、Ｒ2は、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、より好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、特に好ましくは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである。
【００４２】
本発明のさらなる態様では、Ｒ2は、次式
【化１０】
2016027001.tif 000011
（式中、Ｙ、Ｒ21、Ｒ22は前記と同意義）
で示されるような、置換アルキルであってよい。この場合、Ｒ2は、次式
【化１１】
2016027001.tif 000012
（式中、Ｙ、Ｒ21、Ｒ22は前記と同意義）
で示されるような、置換アルキルであるのがさらに望ましい。
【００４３】
ここで、Ｙは、好ましくは、単結合またはオキソで置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、若しくはアルキニレンであり、特に好ましくは、オキソで置換されていてもよいアルキレンであり、最も好ましくは、オキソで置換されていてもよいプロピレンである。
【００４４】
Ｒ2Iは、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、より好ましくは、水素原子あるいはヘテロ原子基（例えば、酸素原子、窒素原子等）が介在してもよい置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、特に好ましくは、水素原子またはヘテロ原子基が介在してもよい置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである。
Ｒ2Iの置換基としては、ヒドロキシ、置換していてもよいアミノまたはグアニジノが好ましく、アミノまたはヒドロキシ（アミノ）アルキルカルボニルアミノがより好ましい。
【００４５】
Ｒ22は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは−ＮＲ23Ｒ24であり、より好ましくは、ヒドロキシまたは−ＮＲ23Ｒ24であり、ここで、Ｒ23、Ｒ24は、それぞれ独立して、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、より好ましくは、水素原子またはヘテロ原子基が介在してもよい置換若しくは非置換のアルキルである。
Ｒ23およびＲ24の置換基としては、オキソ、ヒドロキシまたはカルボキシが好ましい。
【００４６】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）において、Ｒ３は、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは−Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32であり、より好ましくは、−Ｃ（ＮＨＲ31）＝ＮＲ32であり、最も好ましくは、−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨである。
【００４７】
ここで、Ｒ31は、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、より好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニルであり、さらに好ましくは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、最も好ましくは、水素原子である。
【００４８】
Ｒ32は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、最も好ましくは、水素原子である。
【００４９】
本発明の具体的な態様では、Ｒ2の置換アルキルは、次式
【化１２】
2016027001.tif 000013
（式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2F、Ｒ2G、Ｒ2H、Ｒ2I、Ｒ2Jは前記と同意義）
で示されるような、アルキルアミド構造を有する側鎖で修飾された置換アルキルであってよい。
【００５０】
ここで、Ｒ2Aは、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルはヘテロ原子基が介在してもよく、より好ましくは、水素原子あるいはヘテロ原子基が介在してもよい置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルであり、特に好ましくは、水素原子または酸素原子が介在してもよいアルキルカルボニルである。
【００５１】
Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2IおよびＲ2Jは、それぞれ独立して、好ましくは、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり、最も好ましくは、水素原子である。
【００５２】
Ｒ2Fは、好ましくは、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは−ＮＲ2KＲ2L（Ｒ2KおよびＲ2Lは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル）であり、より好ましくは、ヒドロキシまたは−ＮＲ2KＲ2L（Ｒ2Kは置換若しくは非置換のアルキル；Ｒ2Lは水素原子）であり、最も好ましくは、ヒドロキシである。
【００５３】
Ｒ2G、Ｒ2H、Ｒ2IおよびＲ2Jは、それぞれ独立して、好ましくは、水素またはヒドロキシである。Ｒ2GおよびＲ2Hは、最も好ましくは、ヒドロキシである。Ｒ2IおよびＲ2Jは、最も好ましくは、水素原子である。
【００５４】
本発明のさらに別の具体的な態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ1が、次式
【化１３】
2016027001.tif 000014
（式中、各置換基は前記と同意義）
で示される置換アルキルカルボニルであって、側鎖の末端（Ｒ11）が、環を含んでいてもよい脂溶性側鎖で修飾されており、
Ｒ2の置換アルキルが、次式
【化１４】
2016027001.tif 000015
（式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ2C、Ｒ2D、Ｒ2E、Ｒ2F、Ｒ2G、Ｒ2H、Ｒ2I、Ｒ2Jは前記と同意義）
で示される、アルキルアミド構造を有する側鎖で修飾された置換アルキルであってよい。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉおよび36Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６（１９８７年）を参照にできる。14Ｃ−標識化合物は、14Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。また分子内塩も包含する。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００６０】
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、以下に示す一般的合成法によって製造することができるが、本発明化合物の合成はそれら合成法に限定されない。
【００６１】
カルノサジンラクタムの合成
本発明化合物のカルノサジンラクタム骨格は、以下の方法によって形成することができる。
【化１５】
2016027001.tif 000016
【００６２】
第１工程  化合物（３）の合成
ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（１）に化合物（２）、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を窒素雰囲気下で添加し、０〜７０℃、好ましくは２５℃〜７０℃で、数分〜数十時間、好ましくは３０分〜２時間反応させることにより、化合物（３）を合成することができる。
【００６３】
第２工程  化合物（４）の合成
メタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（３）に水酸化パラジウムおよび酢酸を添加し、水素雰囲気下、０〜５０℃、好ましくは２５℃〜５０℃で、数分〜数十時間、好ましくは３０分〜５時間反応させることにより、化合物（３）の脱保護体を合成することができる。
さらに、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒中、化合物（３）の脱保護体にｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを氷冷下で添加し攪拌後、塩化ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚＣｌ）およびジイソプロピルエチルアミンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分〜十数時間、好ましくは３０分〜２時間反応させることにより、化合物（４）を合成することができる。
【００６４】
カルノサジンラクタム誘導体の合成
例えば、置換基Ｒ2を有するカルノサジンラクタム誘導体（９）は以下の方法により合成することができる。
【化１６】
2016027001.tif 000017
（式中、Ｒ2は前記と同意義である。）
【００６５】
第１工程  化合物（５）の合成
ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエンなどの溶媒中、化合物（１）にＴＢＳＣｌおよびイミダゾールを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分〜数十時間、好ましくは５〜１０時間反応させることにより、化合物（５）を合成することができる。
【００６６】
第２工程  化合物（６）の合成
ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの溶媒中、化合物（５）に水素化ナトリウムを氷冷下で添加し攪拌後、Ｒ2−Ｉを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から数十時間、好ましくは、４〜１２時間反応させることにより、化合物（６）を合成することができる。
【００６７】
第３工程  化合物（７）の合成
ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒中、化合物（６）にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ溶液を添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から数十時間、好ましくは、１〜５時間反応させることにより、化合物（７）を合成することができる。
【００６８】
第４工程  化合物（８）および（９）の合成
化合物（７）より、前述の「化合物（４）の合成」と同様の方法で、化合物（８）および（９）を得ることができる。
【００６９】
（Ａ）式（Ｉ）において、例えば、Ｒ1が置換アルキルカルボニルである場合、本発明化合物は、以下の方法により合成することができる。
（Ａ１）化合物（１７）の合成
【化１７】
2016027001.tif 000018
（式中、Ｒ13、Ｒ2は前記と同意義であり、ＲAは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。）
【００７０】
第１工程  化合物（１２）の合成
ピリジンなどの溶媒中、化合物（１０）に化合物（１１）を添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、１〜数十時間、好ましくは５〜１２時間反応させることにより、化合物（１２）を合成することができる。
【００７１】
第２工程  化合物（１４）の合成
ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒中、化合物（１２）に化合物（１３）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、させることにより、化合物（１４）を合成することができる。
【００７２】
第３工程  化合物（１５）の合成
酢酸エチル、ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（１４）にパラジウム炭素を添加し、水素雰囲気下、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは１〜６時間反応させることにより、化合物（１５）を合成することができる。
【００７３】
第４工程  化合物（１６）の合成
ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの溶媒中、化合物（４）または化合物（９）にトリフルオロ酢酸を添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは３０分〜２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧等の方法により除去してＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、化合物（１５）、ＨＢＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物（１６）を合成することができる。
【００７４】
第５工程  化合物（１７）の合成
メタノール、酢酸エチル、ＴＨＦなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは３０分〜５時間反応することにより、化合物（１６）の脱保護体を合成することができる。
さらに、ジクロロメタン、ＴＨＦなどの溶媒中、化合物（１６）の脱保護体にトリフルオロ酢酸を添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から数十時間、好ましくは、１〜１２時間反応させることにより、化合物（１７）を合成することができる。
【００７５】
（Ａ２）化合物（２４）の合成
【化１８】
2016027001.tif 000019
（式中、Ｒ13、Ｒ2は前記と同意義であり、ＲBは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである。）
【００７６】
第１工程  化合物（２０）の合成
ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒中、化合物（１９）に２−トリメチルシリルエタノール、Ｏ−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）およびＮ−メチルモルホリンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは１〜５時間反応させることにより、化合物（１９）のトリメチルシリルエチルエステル体を合成することができる。
さらに、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中、化合物（１９）のトリメチルシリルエチルエステル体にジエチルアミンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは２〜１２時間攪拌する。その後、溶媒を減圧等の方法により除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、化合物（１８）、ＨＡＴＵおよびＮ−メチルモルホリンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは２〜１２時間反応させることにより、化合物（２０）を合成することができる。
【００７７】
第２工程  化合物（２２）の合成
ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒中、化合物（２１）に２−トリメチルシリルエタノール、ＨＡＴＵおよびＮ−メチルモルホリンを添加し、０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは１〜５時間反応させることにより、化合物（２１）のトリメチルシリルエチルエステル体を合成することができる。さらに、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中、化合物（２１）のトリメチルシリルエチルエステル体にジエチルアミンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは２〜１２時間反応することにより、化合物（２１）のトリメチルシリルエチルエステル体の脱Ｆｍｏｃ体を合成することができる。
一方、ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒中、化合物（２０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびモルホリンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは３０分〜２時間反応させることにより、化合物（２０）のカルボン酸体を合成することができる。
最後に、化合物（２１）のトリメチルシリルエチルエステル体の脱ＦＭｏｃ体および化合物（２０）のカルボン酸体をＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、ＨＡＴＵおよびＮ−メチルモルホリンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは２〜１２時間反応させることにより、化合物（２２）を合成することができる。
【００７８】
第３工程  化合物（２３）の合成
ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒中、化合物（２２）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびモルホリンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは３０分〜２時間反応させることにより、化合物（２２）のカルボン酸体を合成することができる。
ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエンなどの溶媒中、化合物（９）にトリフルオロ酢酸を添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは２〜１２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧等の方法により除去してＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、化合物（２２）のカルボン酸体、ＨＡＴＵおよびＮ−メチルモルホリンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは２〜１２時間反応させることにより、化合物（２３）を合成することができる。
【００７９】
第４工程  化合物（２４）の合成
ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒中、化合物（２３）にジエチルアミンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは２〜１２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧等の方法により除去してＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒に溶解し、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液を添加し、０〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で、数分から〜数十時間、好ましくは２〜１２時間反応させることにより、化合物（２４）を合成することができる。
【００８０】
（Ａ３）化合物（３２）の合成
【化１９】
2016027001.tif 000020
（式中、各定義は前記と同意義。）
【００８１】
第１工程  化合物（２５）の合成
ジクロロメタン、ＴＨＦなどの溶媒中、化合物（１）にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）およびイミダゾールを添加し、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２〜１２時間反応させることにより、化合物（２５）を合成することができる。
【００８２】
第２工程  化合物（２７）の合成
ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエンなどの溶媒中、化合物（２５）にトリフルオロ酢酸を添加し、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは３０分〜２時間反応させることにより、化合物（２５）の脱保護体を合成することができる。
さらに、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解中、化合物（２５）の脱保護体に化合物（２６）、ＨＡＴＵおよびＮ−メチルモルホリンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２〜１２時間反応させることにより、化合物（２７）を合成することができる。
【００８３】
第３工程  化合物（２８）の合成
ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦなどの溶媒中、化合物（２７）にカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）のＴＨＦ溶液を−５０〜０℃で添加し攪拌後、Ｒ2−Ｃｌを添加し、−５０℃〜２５℃、好ましくは−５０〜０℃で、数分から十数時間、好ましくは１〜４時間反応させることにより、化合物（２８）を合成することができる。
【００８４】
第４工程  化合物（２９）の合成
メタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（２８）に水酸化パラジウムおよび酢酸を添加し、水素雰囲気下、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２〜１２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧等の方法により除去してＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、化合物（１２）、ＨＡＴＵおよびＮ−メチルモルホリンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２〜１２時間反応させることにより、化合物（２９）を合成することができる。
【００８５】
第５工程  化合物（３０）の合成
ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒中、化合物（２９）にＴＢＡＦのＴＨＦ溶液および酢酸を添加し、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２〜１２時間反応させることにより、化合物（３０）を合成することができる。
【００８６】
第６工程  化合物（３１）の合成
ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（３０）に化合物（２）、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤを窒素雰囲気下で添加し、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは３０分〜２時間反応させることにより、化合物（３１）を合成することができる。
【００８７】
第７工程  化合物（３２）の合成
メタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（３１）に水酸化パラジウムおよび酢酸を添加し、水素雰囲気下、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは３０分〜４時間反応させる。
次に、反応液より溶媒を減圧等の方法により除去して、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを氷冷下で添加し攪拌後、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２〜５時間反応させる。
最後に、反応液より抽出操作を行い、溶媒を減圧等の方法により除去して、ジクロロメタン、ＴＨＦなどの溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸を氷冷下で添加し攪拌後、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは３０分〜２時間反応させる。
【００８８】
（Ｂ）式（Ｉ）において、例えば、Ｒ2が以下に示される基
【化２０】
2016027001.tif 000021
等である本発明化合物は、以下の方法によって合成することができる。
（Ｂ１）化合物（３６）の合成
【化２１】
2016027001.tif 000022
（式中、Ｙは前記と同意義であり、ＲAは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである。）
【００８９】
第１工程  化合物（３４）の合成
ジクロロメタン、ＴＨＦなどの溶媒中、化合物（４）にトリフルオロ酢酸を添加し、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは３０分〜２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧等の方法により除去してＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒に溶解し、化合物（３３）および炭酸カリウムを添加し、２５℃〜１００℃、好ましくは２５℃〜６０℃で、数分から十数時間、好ましくは２〜１２時間反応ことにより、化合物（３４）を合成することができる。
【００９０】
第２工程  化合物（３５）の合成
ジクロロメタン、ＤＭＦなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（３４）に化合物（１０）およびジイソプロピルエチルアミンを添加し、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２〜１２時間反応させることにより、化合物（３５）を合成することができる。
【００９１】
第３工程  化合物（３６）の合成
メタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどの溶媒、またはそれらの混合溶媒中、化合物（３５）に水酸化パラジウムおよび酢酸を添加し、水素雰囲気下、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは２〜１２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧等の方法により除去してジクロロメタン、ＴＨＦなどの溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸を添加し、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、数分から十数時間、好ましくは３０分〜４時間反応させることにより、化合物（３６）を合成することができる。
【００９２】
また、以下に示す式ａで示される化合物（以下「化合物ａ」という）を出発物質として用いることによっても、本発明化合物を得ることができる。化合物ａは下記製造例２に記載する発酵生産により入手することができる。
（Ｃ）化合物ｄの合成
【化２２】
2016027001.tif 000023
（式中、ＲCは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である）
【００９３】
（第１工程）
本工程は化合物ａのアシル基を切断し、化合物ｂを得る工程である。反応は過酸化水素存在下、リパーゼ（例：リパーゼＢ）で処理することで合成できる。反応温度は３０から４０℃が好ましく、反応溶媒としては水と酢酸エチルの２層溶媒系が例示される。反応時間は、数分から数十時間、好ましくは２から２４時間である。
【００９４】
（第２工程）
本工程は化合物ｂを化合物ｃと反応させて化合物ｄを得る工程である。化合物ｃは、その他の活性エステルや酸クロリド等でもよい。好ましくはトリエチルアミンやＮ,Ｎ―ジイソブロピルエチルアミン等塩基の存在下、適当な溶媒中で行う。反応温度は０から８０℃、好ましくは２０から４０℃である。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が例示される。反応時間は、数分から数十時間、好ましくは１８から７２時間である。
【００９５】
（Ｅ）化合物ｇおよび化合物ｈの合成
【化２３】
2016027001.tif 000024
（式中、ＲDは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である）
【００９６】
（第３工程）
本工程は化合物ａのオレフィンを酸化的に開裂させ化合物ｅを得る工程である。好ましくは、ピリジンなどの配位性アミン存在下、四酸化オスミウムで処理し、さらに過ヨウ素酸ナトリウムで処理すればよい。反応温度は０から８０℃、好ましくは２０から４０℃である。反応溶媒としては、アセトニトリルと水等の混合溶媒が例示される。反応時間は、数分から数十時間、好ましくは１から１８時間である。
【００９７】
（第４工程）
本工程は化合物ｅと化合物ｆを反応させることで、化合物ｇを得る工程である。反応は一般的に行われる還元的アミノ化反応の条件に準じて行えばよい。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を使用することができる。反応温度は０から８０℃、好ましくは２０から４０℃である。反応溶媒としては、アセトニトリルと水等の混合溶媒が例示される。反応時間は、数分から数十時間、好ましくは１から３時間である。
【００９８】
（第５工程）
本工程は化合物ｅを還元することで化合物ｈを得る工程である。反応は一般的に行われるアルデヒドをアルコールに還元する反応条件に準じて行えばよい。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を使用することができる。反応温度は０から８０℃、好ましくは２０から４０℃である。反応溶媒としては、アセトニトリルと水等の混合溶媒が例示される。反応時間は、数分から数十時間、好ましくは１から３時間である。
【００９９】
（Ｆ）化合物ｉの合成
【化２４】
2016027001.tif 000025
【０１００】
（第６工程）
本工程は化合物ａのオレフィンを還元することで化合物ｉを得る工程である。反応は一般的に行われる接触還元反応の条件に準じて行えばよい。好ましくは水素雰囲気下、触媒としてはパラジウムカーボン等を用いればよい。反応温度は０から８０℃、好ましくは２０から４０℃である。反応溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水等が例示される。反応時間は、数分から数十時間、好ましくは１から３０時間である。
【０１０１】
（Ｇ）化合物ｋの合成
【化２５】
2016027001.tif 000026
（式中、ＲEは、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである）
）
（第７工程）
本工程は化合物ａを化合物ｊと反応させて化合物ｋを得る工程である。化合物ｊは、その他の活性エステルでもよい。好ましくはリン酸緩衝液とアセトニトリルの混合溶媒等、適当な溶媒中で行う。反応温度は０から８０℃、好ましくは２０から４０℃である。反応時間は、数分から数十時間、好ましくは１から４時間である。
【０１０２】
本発明化合物は、抗菌活性を有するため、細菌感染症の治療剤および／または予防剤として有用であり、好ましくは、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）耐性菌に対しても強い薬効を示す。
ｉ）蛋白質結合率が低い。
【０１０３】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【０１０４】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【実施例】
【０１０６】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【０１０７】
製造例１：カルノサジンラクタム４の合成
【化２６】
2016027001.tif 000027
（第１工程）
化合物１（３１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶かし、化合物２（５８７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（４６９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．３５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で３０分撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３（６６３ｍｇ、９８％）を無色粘張性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.20(3H, m), 1.25(9H, s), 1.59-1.85(3H, m), 4.05(1H, br), 4.09-4.22(2H, m), 4.30(1H, br),5.15(2H, s),  5.26(2H, dd, J = 12.4 Hz, 42.0 Hz), 7.26-7.43(10H, m).
【０１０８】
（第２工程）
化合物３（２．６６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）2（０．２７ｇ）、酢酸（０．３２ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、得られた母液を減圧下溶媒留去し、脱保護体１．９ｇを得た。続いて、脱保護体（０．８５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした後、氷冷下ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５６２ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。溶液を氷冷下２時間撹拌した後に、ＣｂｚＣｌ（０．６７ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷冷下１時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４（４３５ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
NMR(CDCl3) δ: 1.06(1H, m), 1.44(10H, s), 2.20(1H, br), 3.92-4.00(2H, m), 5.13(2H, d, J = 6 Hz), 5.28(1H, br), 7.25-7.40(5H, m), 9.05(1H, s).
【０１０９】
【化２７】
2016027001.tif 000028
化合物４の光学活性体については、光学活性な化合物１(99%ee)を用い、同様の手法で合成した。
【０１１０】
製造例２：カルノサジンラクタム８および９の合成
【化２８】
2016027001.tif 000029
上記化合物１（１．３３ｇ．５．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）（０．８２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．６３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５（１．７１ｇ、１００％）を白色固体として得た。
NMR(CDCl3) δ:0.20(9H, s), 0.87(6H, s), 1,30(3H, m), 1.36(1H, br), 1.45(9H, s), 1.60(1H, br), 1.70(1H, m), 3.62(1H, t, J = 7.6 Hz),3.87(1H, m), 4.11-4.25(2H, m), 5.20(1H, br). 
【０１１１】
化合物５（１．７０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（０．２０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷冷下３０分撹拌した後、ヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物６（１．４９ｇ、８４％）を黄色油状物質として得た。
NMR(CDCl3) δ:0.20(9H, s), 0.90(6H, s), 1,27(3H, m), 1.32(1H, m), 1.45(9H, s), 1.68-1.79(2H,m), 2.91(3H, s), 3.55(1H,br),3.91(1H, br), 4.07-4.21(2H, m).
【０１１２】
化合物６（１．４９ｇ、３．８４、ｍｏｌ）をＴＨＦ（１３、Ｌ）に溶かし、１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（５．８、Ｌ、５．８、ｍｏｌ）を加えた。溶液を氷冷下３時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物７（２６３、ｇ、２５％）を無色粘張性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ:1,26(3H, m), 1.38(1H, m), 1.44(9H, s), 1.62(1H, m), 1.92(1H, br), 2.87(3H, s), 3.73(1H, t, J = 10.4 Hz),3.94-4.04(1H, m), 4.20(2H, m). 
【０１１３】
化合物７から、上記化合物４の合成と同様の手法により、化合物８および化合物９を合成した。
化合物８
NMR(CDCl3) δ: 1.06(1H,s), 1.46(9H, s), 1.56(1H, m), 2.20(1H, br), 3.01(3H, s) 3.85-3.95(2H, m), 5.12(2H, m), 7.26-7.41(5H, m), 9.07(1H, s).
化合物９
NMR(CDCl3) δ: 1.14(1H,s), 1.46(9H, s), 1.54(1H, m), 2.17(1H, br), 3.01(3H, s) 3.90-4.12(2H, m), 4.35(3H, m), 7.30(2H, m), 7.40(2H, m), 7.61(2H, m ), 7.72(2H, m).
【０１１４】
実施例１：化合物（Ａ−３）の合成
【化２９】
2016027001.tif 000030
上記化合物１０（３２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶かし、化合物１１（１９１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することで、化合物１２（４３１ｍｇ、０．９１％）を白色固体として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H,m), 1.29(39H, s), 1.63(2H, m), 2.24(1H, t, J = 8 Hz), 2.35(1H, t, J = 8 Hz), 2.73(1H, dd, J = 5.2 Hz, 17.2 Hz), 2.96(1H, dd, J = 5.2 Hz, 17.2 Hz), 4.81(1H, m), 6.62(1H, d, J = 1.4 Hz).
【０１１５】
化合物１２（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、化合物１３（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１４（８８ｍｇ、７０％）を無色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+): 767.5(M+Na).
【０１１６】
化合物１４（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ）を加えた。溶液を水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した後、溶液をセライトろ過した。母液を減圧下、溶媒留去することで、化合物１５（１４０ｍｇ、９１％）を得た。
【０１１７】
続いて、上記化合物４（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、化合物１５（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１６（１１４ｍｇ、５７％）を無色アモルファスとして得た。
Mass (ESI+): 947.6(M+Na).
【０１１８】
化合物１６（１１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）2（１１ｍｇ）および酢酸（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した後、セライトろ過をした。母液を減圧下溶媒留去した後、得られた残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、ＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ａ−３）（６０ｍｇ、６７％ｍｍｏｌ）を得た。
元素分析：C34H57N6O8(HCl)1.0(H2O)3.0として
計算値(%)：C, 53.15; H, 8.40; N, 10.94; Cl, 4.61.
実測値(%)：C, 52.80; H, 8.30; N, 10.83; Cl, 5.26.
【０１１９】
同様の手法により、以下の化合物を合成した。
実施例２：化合物（Ａ−１）
【化３０】
2016027001.tif 000031
Mass (FAB+): 665.0(M+1) 
【０１２０】
実施例３：化合物（Ａ−２）
【化３１】
2016027001.tif 000032
Mass (ESI+):679.4(M+H).
【０１２１】
実施例４：化合物（Ａ−４）
【化３２】
2016027001.tif 000033
Mass (ESI+):693.7(M+H).
【０１２２】
実施例５：化合物（Ａ−５）
【化３３】
2016027001.tif 000034
Mass (ESI+):693.7(M+H).
【０１２３】
実施例６：化合物（Ａ−８）
【化３４】
2016027001.tif 000035
Mass (ESI+):710.5(M+H)
【０１２４】
実施例７：化合物（Ａ−１０）
【化３５】
2016027001.tif 000036
Mass (ESI+):691.3(M+H)
【０１２５】
実施例８：化合物（Ａ−１４）
【化３６】
2016027001.tif 000037
Mass (ESI+):607.4(M+H)
【０１２６】
実施例９：化合物（Ａ−１７）
【化３７】
2016027001.tif 000038
Mass (ESI+):679.5(M+H)
【０１２７】
実施例１０：化合物（Ａ−１８）
【化３８】
2016027001.tif 000039
Mass (ESI+):813.5(M+H)
【０１２８】
実施例１１：化合物（Ａ−１１）の合成
【化３９】
2016027001.tif 000040
化合物１８（８．２３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、ＺｎＩ2（９８６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（３．８７ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）加えた。溶液を室温で４時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および２規定塩酸（５０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１９（７．４１ｇ、８２％）を白色固体として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H,m), 1.28(24H, s), 1.41(2H, m), 2.12(2H,m), 4.93(1H, br), 5.59-5.64(1H, m), 6.60-6.09(1H, m). 
【０１２９】
化合物１９（７．４１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶かし、ＴＭＳＣｌ（４．４３ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２．５時間撹拌した後、４０℃で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２０（４．６２ｇ、５６％）を白色固体として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.88(3H,m), 1.26(24H, s), 1.40(2H, m), 2.05(2H,m), 3.80(3H, s), 4.60(1H, d, J = 6 Hz)), 5.547-5.53(1H, m), 5.85-5.92(1H, m).
【０１３０】
化合物２０（４．６２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８５ｍＬ）に溶かし、４規定水酸化リチウム溶液（５．２９ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１０％クエン酸溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、化合物２１（３．５５ｇ、８１％）を黄色固体として得た。
Mass (ESI-):311.3(M-1)
以下、化合物（Ａ−３）と同様の手法により、化合物（Ａ−１１）を合成した。
Mass (ESI+):709.4(M+H)
【０１３１】
同様の手法により、以下の化合物を合成した。
実施例１２：化合物（Ａ−１９）
【化４０】
2016027001.tif 000041
Mass (ESI+):695.3(M+H)
【０１３２】
実施例１３：（Ａ−２２）
【化４１】
2016027001.tif 000042
Mass (ESI+):665.4(M+H)
【０１３３】
実施例１４：化合物（Ａ−１５）の合成
【化４２】
2016027001.tif 000043
化合物２３を出発原料とし、化合物２１と同様の手法により化合物２４を合成した。
NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H,m), 1.26-1.38(8H, m), 2.10(2H, m),4.82(1H, m), 5.61-5.66(1H, m), 5.76-5.81(1, m), 6.00-6.04(1H, m), 6.42-6.46(1H, m). 
【０１３４】
化合物２５（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、２−トリメチルシリルエタノール（０．４３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２７（２９４ｍｇ、２５％）を無色粘張性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.01(6H,m), 0.98-1.01(2H, m), 2.84(1H, d, J = 12Hz), 3.01(1H, d, J = 12Hz ), 4.17-4.25(3H, m), 4.34-4.42(2H, m), 4.67(3H, s), 5.25(1H, d, J = 8 Hz), 5.33(1H, d, J = 17.2 Hz), 7.30(2H, m), 7.40(2H, m), 7.61(2H, m ), 7.77(2H, m).
同様の手法で、化合物２６から化合物２８を合成した。
NMR(CDCl3) δ: 0.01(6H,m), 0.94-1.00(2H, m), 2.84-2.86(1H, m), 2.92-3.02(3H,), 3.01(1H, d, J = 12Hz ), 3.73(1H, dd, J = 6.8 Hz, 8.4 Hz), 4.09-4.27(4H, m), 4.37-4.40(2H, m), 4.65(1H, m), 4.86(1H, m), 5.21-5.31(2H, m), 5.85(1H, m), 7.30(2H, m), 7.40(2H, m), 7.61(2H, m ), 7.77(2H, m).
【０１３５】
化合物２７（２６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ジエチルアミン（０．５５ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、化合物２４（１３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２９（１５８ｍｇ、６４％）を褐色粘張性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.01(6H,m), 0.87(3H, m), 0.94(2H, m), 1.23-1.49(8H, m), 2.06(2H, m), 2.80-2.84(1H, m), 3.01-3.02(3H,), 4.10-4.19(3H, m), 4.59-4.66(3H, m), 4.85(1H, m), 4.86(1H, m)5.23-5.33(2H, m), 5.65(1H, m), 5.74(1H, m), 6.35(1H, m), 7.20(1H, m).
【０１３６】
化合物２８（２２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、ジエチルアミン（０．４６ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、脱Ｆｍｏｃ体を得た。
一方、化合物２９（１５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＰＰ3）４（２０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した後、１０％クエン酸溶液を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、カルボン酸体を得た。
得られた脱Ｆｍｏｃ体およびカルボン酸体をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３０（１１８ｍｇ、５０％）を褐色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):717.9(M+H)
【０１３７】
化合物３０（７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、１０％クエン酸溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、カルボン酸体を得た。
一方、化合物９（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、カルボン酸体、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３１（５３ｍｇ、４５％）を黄色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):1029.3(M+)
【０１３８】
化合物３１（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ジエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、ＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ａ−１５）（５ｍｇ、１６％）を得た。
Mass (ESI+):607.3(M+H)
【０１３９】
同様の手法により、以下の化合物を合成した
実施例１５：化合物（Ａ−２１）
【化４３】
2016027001.tif 000044
Mass (ESI+):706.4(M+H)
【０１４０】
実施例１６：化合物（Ａ−１２）
【化４４】
2016027001.tif 000045
Mass (ESI+):704.2(M+H)
【０１４１】
実施例１７：化合物（Ａ−１３）
化合物２４を用い、化合物（Ａ−３）と同様な手法により、以下の化合物を合成した。
【化４５】
2016027001.tif 000046
Mass (ESI+):607.2(M+H)
【０１４２】
実施例１８および１９：化合物（Ａ−１６）および化合物（Ａ−２０）の合成
【化４６】
2016027001.tif 000047
上記化合物３３（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶かし、−４０℃でジヨードメタン（０．１２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）および１Ｍ Ｅｔ2Ｚｎ（０．７３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−４０℃で１時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３４（８７ｍｇ、８１％）を黄色粘張性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ:0.08(6H, s), 0.30-0.37(2H, m), 0.58(1H, m), 0.82-0.90(10H, m), 1.20-1.26(10H, m), 3.43(2H, s), 3.59(2H, t, J = 6.8 Hz).
【０１４３】
化合物３４（３．５５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶かし、デスーマーチン試薬（６．３１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３．５時間撹拌した後、ｓａｔ．Ｎａ2Ｓ2Ｏ3を加え室温で３０分撹拌した。溶液をクロロホルムで抽出した後、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、アルデヒド体（２．８６ｇ、８７％）を無色粘張性物質として得た。続いて、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジエチルホスホノ酢酸エチル（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、アルデヒド体（８６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液を、氷冷下加えた。溶液を氷冷下１時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３５（９２ｍｇ、９０％）を無色油状性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ:0.08(6H, s), 0.74-0.83 (2H, m), 0.90(9H, m), 1.00(1H, br), 1.24-1.57(23H, m), 3.59(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.70(3H, s), 5.83(1H, d, J = 15.2 Hz), 6.46(1H, dd, J = 10.4 Hz, 15.2 Hz).
【０１４４】
化合物３５（９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＴＢＡＦ（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３６（６３ｍｇ、１００％）を無色油状物質として得た。
Mass (ESI+):226.6(M+H)
【０１４５】
ＤＭＳＯ（１．９８ｍｍｏｌ、２７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、−７８℃で（ＣＯＣｌ）2（１．４１ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、上記化合物３６（２．５２ｇ、１１．１ｍｍｏｌのジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（７．７４ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で３０分で撹拌した後、室温で２時間撹拌した。溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、アルデヒド体を得た。
続いて、ヘプチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．１７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、１．０７Ｍナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＮａＨＭＤＳ）（１３．１ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。溶液を氷冷下１時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。アルデヒド体のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を、−７８℃で反応液に加えた。溶液を−４０℃で２時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３７（１．８９ｇ、６６％）を無色油状物質として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.74-1.00 (7H, m), 1.27-1.56((16H, m), 2.00(4H, m), 3.70(3H, s), 5.36(2H, m), 5.83(1H, d, J = 15.2 Hz), 6.46(1H, dd, J = 10.4 Hz, 15.2 Hz).
【０１４６】
化合物３７（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、−７８℃で１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）（１．９８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、アセトンおよび水を加え室温で３０分撹拌した。溶液をクロロホルムで抽出した後、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、アルコール体（９２ｍｇ、５５％）を得た。
続いて得られた化合物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、二酸化マンガン（７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、二酸化マンガン（７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を追加した。溶液を一晩撹拌した後、セライトろ過をし、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３８（３５ｍｇ、３９％）を無色油状物質として得た。
NMR(CDCl3) δ: 0.84-0.96 (6H, m), 1.10(1H, m), 1.20-1.40((16H, m), 2.00(4H, m), 5.36(2H, m), 6.15(1H, m), 6.36(1H, m), 9.40(1H, s)..
以下、化合物２１と同様の手法により、化合物３９を得た。
Mass (ESI-):321.6(M-)
【０１４７】
化合物３９を用い、化合物（Ａ−１５）と同様の手法により、化合物（Ａ−１６）および化合物（Ａ−２０）を合成した。
化合物（Ａ−１６）
Mass (ES+):1139.6(M+)
化合物（Ａ−２０）
Mass (ES+):718.5(M+H)
【０１４８】
実施例２０および２１：化合物（Ａ−７）および化合物（Ａ−９）の合成
【化４７】
2016027001.tif 000048
化合物４（７９０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．８７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４１５ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４１（１．１８ｇ、０７７％）を無色粘張性物質として得た。
NMR(CDCl3) δ:1.20(9H, s), 1.26(1H, m), 1.45(9H, s), 1.58-1.65(2H, m), 3.73(1H,m),3.95(1H, m), 4.11-4.21(4H, m), 5.10(1H, br). 7.43(3H, m), 7.65(2H, m).
【０１４９】
化合物４１（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、脱保護体（９４ｍｇ、５８％）を無色粘張性物質として得た。続いて、脱保護体（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、化合物４２（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４３（１４９ｍｇ、９１％）を無色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):717.4(M+H)
【０１５０】
化合物４３（１１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、−５０℃で０．５Ｍ ＫＨＭＤＳ（０．４０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−５０℃で１時間撹拌した後、メトキシメチルクロリド（０．０４ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−５０℃から４時間かけて０℃まで昇温した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４４（７２ｍｇ、５３％）を無色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):783(M+Na)
【０１５１】
化合物４４（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）2（１８ｍｇ）および酢酸（０．０２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した後、セライトろ過をし、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、化合物１２（１４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４５（７２ｍｇ、２９％ｌ）を無色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):1100.7(M+Na)
【０１５２】
化合物４５（９４７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＴＢＡＦ（４．３９ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４６（６１５ｍｇ、８３％）を無色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):840.6(M+)
【０１５３】
化合物４６（６１５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶かし、化合物２（３５９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（２８９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．２１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４７（４９８ｍｇ、５９％）を無色粘張性物質として得た。
Mass (ESI+):1172.2(M+Na)
【０１５４】
化合物４７（４９８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム（５０ｍｇ）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を水素雰囲気下、室温で３０分撹拌し後、反応液をセライトろ過した。得られた母液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした後、氷冷下ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（８２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。溶液を氷冷下３時間撹拌した後に、水を加えクロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、氷冷下ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した後、水を加えクロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ａ−７）（９１ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
Mass (ESI+):723.0(M+H)
【０１５５】
化合物４８（２５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、氷冷下ＮａＩ（４９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０４ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷冷下２時間撹拌した後、水を加えクロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ａ−９）（１９ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
Mass (ESI+):709.3(M+H)
【０１５６】
同様の手法により、以下の化合物を合成した。
実施例２２：化合物（Ａ−６）
【化４８】
2016027001.tif 000049
Mass (ESI+):608.7(M+H)
【０１５７】
実施例２３：化合物（Ｂ−３）の合成
【化４９】
2016027001.tif 000050
化合物４＊（２１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、化合物５０（１．２２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５１（１３６ｍｇ、４１％）を無色油状物質として得た。
Mass (ESI+):594.37(M+H)
【０１５８】
化合物５１（１３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、化合物１０（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５２（１３０ｍｇ、６５％）を無色油状物質として得た。
Mass (ESI+):898.5(M+Na)
上記化合物５２（１１４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．０１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）2（１１ｍｇ）を加えた。溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、セライトろ過した。母液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２．５時間撹拌した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ｂ−３）（５０ｍｇ、６１％）を得た。
Mass (ESI+):550.4(M+H)
【０１５９】
同様の手法により、以下の化合物を合成した
実施例２４：化合物（Ｂ−７）
【化５０】
2016027001.tif 000051
Mass (ESI+):607.5(M+H)
【０１６０】
実施例２５：化合物（Ｂ−６）
【化５１】
2016027001.tif 000052
Mass (ESI+):696.4(M+H)
【０１６１】
実施例２６：化合物（Ｂ−１０）
【化５２】
2016027001.tif 000053
Mass (ESI+):621.4(M+H)
【０１６２】
実施例２７：化合物（Ｂ−１１）
【化５３】
2016027001.tif 000054
Mass (FAB+):850.0(M+H)
【０１６３】
実施例２８：化合物（Ｂ−９）
【化５４】
2016027001.tif 000055
Mass (ESI+):1137.7(M+H)
【０１６４】
実施例２９および３０：化合物（Ｂ−１）および（Ｂ−２）の合成
【化５５】
2016027001.tif 000056
化合物４（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、化合物５４（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５５（２０２ｍｇ）を得た。
続いて、上記化合物５５（１１９ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．０１６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）2（１２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジオキサン（１．２ｍＬ）に溶かし、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．１６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ｂ−１）（４１ｍｇ、５０％）を得た。
Mass (ESI+):284.1(M+H)
【０１６５】
化合物５５（２０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５７（１１５ｍｇ）を得た。
続いて、上記化合物５７（１１５ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．０２１ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）2（１２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジクロロメタン（０．８ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（５ｍＭ塩酸／メタノール）で精製し、化合物（Ｂ−２）（５４ｍｇ，１００％）を得た。
Mass (ESI+):340.3(M+H)
【０１６６】
同様の手法により、以下の化合物を合成した。
実施例３１：化合物（Ｂ−５）
【化５６】
2016027001.tif 000057
Mass (ESI+):621.2(M+H)
【０１６７】
実施例３２：化合物（Ｂ−４）
【化５７】
2016027001.tif 000058
Mass (ESI+):428.7(M+H)
【０１６８】
実施例３３：化合物（Ｂ−８）
【化５８】
2016027001.tif 000059
Mass (ESI+):585.3(M+H)
【０１６９】
製造例２：化合物ａの調製
【化５９】
2016027001.tif 000060
化合物ａの発酵生産
（発酵工程）
種母培養１段目として、グルコース１．０％、バクトペプトン（ディフコ社製）０．５％、バクト酵母エキス（ディフコ社製）０．３％、塩化マグネシウム６水和物０．３％、リン酸２水素カリウム０．１％、水道水からなる培地６０ｍｌ（ｐＨ７に調製）を含む５００ｍｌ容三角フラスコに、シュウドモナスＳＢ５０８０６株（ＳＡＰ３１１−８）の種菌（２ｍｌバイアル、５％ＤＭＳＯ＋５％トレハロース溶液、−８０℃保存）を接種し、振幅７０ｍｍ、毎分１８０回転で、２６℃、２４時間振盪培養を行った。種母培養２段目として、グルコース１．０％、バクトペプトン（ディフコ社製）０．５％、バクト酵母エキス（ディフコ社製）０．３％、塩化マグネシウム６水和物０．３％、リン酸２水素カリウム０．１％、水道水からなる培地５００ｍｌ（ｐＨ７に調製）を含む２Ｌ容枝付三角フラスコに１段目の培養液１０ｍｌを植菌し、振幅７０ｍｍ、毎分１８０回転で、２６℃、２４時間振盪培養を行う。スタロバシン発酵生産培養として、マルトース３．０％、エビオス（アサヒビール社製）１．０％、β―シクロデキストリン１．５％、オリーブ油０．５％、塩化マグネシウム６水和物０．３％、リン酸２水素カリウム０．１％、水道水からなる培地２５Ｌ（ｐＨ７に調製）を含む４０Ｌ容ジャーファメンターに、２段目の培養液１００ｍｌを植菌し、通気量５Ｌ／分、溶存酸素４０％、２６℃、撹拌回転数は溶存酸素からカスケード制御し（１６０〜２５０ｒｐｍ）、スクリュー羽根を用いて１週間培養した。
【０１７０】
（分離工程）
培養終了後、ジャーファメンター内で５０℃にて３０分加熱し殺菌した。殺菌後の培養液２５ＬにＨＰ−２０樹脂・再生品（三菱化学）１．７Ｌを添加し１時間撹拌混合することで化合物ａおよびその誘導体のバッチ吸着を行った。次にポリエチレンメッシュシートを用いて樹脂を回収し、水洗した後ブフナー漏斗に積層した。３０％メタノール５Ｌで洗浄した後、２０ｍＭのリン酸２水素カリウムを含む８０％メタノール８Ｌで溶出した。化合物ａを含む溶出画分（ＨＰＬＣ分析で確認）６Ｌについて減圧濃縮し、得られた水層２００ｍｌを塩酸でｐＨ４に調製することで等電点沈殿を行った。得られた沈殿を水洗後、５０ｍｌの水（ｐＨ６．５）で溶解し、凍結乾燥を行うことで１７７２ｍｇの粗粉末を得た。
【０１７１】
（精製工程）
上記工程で得られた粗粉末を１５ｍｌの水に溶解し、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＵＧカラム（１５／３０・５０ｘ５００ｍｍ、移動層：水・含２０ｍＭリン酸２水素カリウム＋５０ｍＭ硫酸ナトリウム・ｐＨ７／アセトニトリル、リニアグラジエント：アセトニトリル３８〜５５％・６０分、流速：５５ｍｌ／分、検出波長：２０８ｎｍ）を用いて分取高速液体クロマトグラフィーを行った。化合物ａを主成分とする分取画分を１００ｍｌまで減圧濃縮後、カルボキシペプチダーゼＹ（オリエンタル酵母社製）１ｍｇを添加し、ｐＨ５、３７℃、２４時間撹拌反応した。反応終了後、反応液を塩酸でｐＨ４に調製し等電点沈殿を行い、得られた沈殿を水洗後、１５ｍｌの水（ｐＨ６．５）で溶解し凍結乾燥を行うことで４４３ｍｇの粉末を得た。本粉末を１５ｍｌの水に溶解し、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＵＧカラム（１５／３０・５０ｘ５００ｍｍ、移動層：水・含２０ｍＭリン酸２水素カリウム＋５０ｍＭ硫酸ナトリウム・ｐＨ７／アセトニトリル、アイソクラティック：アセトニトリル４１％、流速：５５ｍｌ／分、検出波長：２０８ｎｍ）を用いて分取高速液体クロマトグラフィーを行った。得られた化合物ａの分取画分を減圧濃縮後、分子量３５００カットの透析膜で透析を行い、凍結乾燥することで純度８８．８％の化合物ａを１７８ｍｇ得た。
【０１７２】
実施例３３−２および３３−３：化合物（Ａ−２３）および（Ａ−２４）の合成
【化６０】
2016027001.tif 000061
化合物ａ（９０ｍｇ、６７μｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）に溶解し、６０℃で１０時間撹拌した。アセトニトリル（２ｍｌ）を加えた後、逆相カラムクロマトグラフィー （カラム：ＹＭＣ ＡＭ１２０ ＯＤＳ ２０ｘ５０ｍｍ、移動相Ａ：０．１％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 ５．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで、化合物（Ａ−２３）（１８ｍｇ）、化合物（Ａ−２４）（３．２ｍｇ）を得た。
化合物（Ａ−２３）  Mass（ESI+）：1022.5（M+H）+
化合物（Ａ−２４）  Mass（ESI+）：749.4（M+H）+
【０１７３】
実施例３４：化合物（Ｃ−５）
【化６１】
2016027001.tif 000062
【０１７４】
化合物ａ（５０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を水（１．５ｍｌ）に溶解し、リパーゼＢ Candida antarctica（１０U）、酢酸エチル（５ｍｌ）、３０％過酸化水素水（５０μｌ）を加え、３５℃で５時間攪拌した。水（１．５ｍｌ）を加えた後、水層を分離し、さらに有機層に水（３ｍｌ×２回）を加え目的物を抽出した。水層の不溶物をろ過により除去した後、逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：DEVELOSIL Combi-RP-5 ２５ｘ１５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １０．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで、化合物２（９．７mg、２５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：５．６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１０２１
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：２％−１０％（４ｍｉｎ）−９０％（１２ｍｉｎ））
【０１７５】
化合物２（５ｍｇ、４．９μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３μＬ、２４μｍｏｌ）を加えた。そして３００μＬのジメチルホルムアミドに溶解した化合物３（２．９ｍｇ、７．４μｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ １０ｘ２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 ６．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで化合物（Ｃ−５）（１．２mg、１８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：１８．５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３０１
（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：４０％−５０％（２０ｍｉｎ））
【０１７６】
実施例３５：化合物（Ｃ−１１）
【化６２】
2016027001.tif 000063
マイクロカプセル化四酸化オスミウム（１０％Ｗｔ）（７７ｍｇ、３０μｍｏｌ）にアセトニトリル（２．５ｍｌ）、水（３．５ｍｌ）を加え、さらにピリジン（６μｌ、７５μｍｏｌ）、水１ｍｌに溶解した化合物ａを加え、１時間室温で攪拌した。その後水０．５ｍｌに溶解した過ヨウ素酸ナトリウム（３２ｍｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で７時間攪拌した。マイクロカプセル化四酸化オスミウムをろ過により除去した。ろ液は濃縮、精製せずそのまま次反応に用いた。
アセトニトリルと水の混合溶液（４．５ｍｌ）に溶解した化合物５（１９μｍｏｌ）に化合物６（２５μＬ、１９０μｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。その後水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｍｇ、３８μｍｏｌ）を加え、更に４０分攪拌した。逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ １０ｘ２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 ６．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで化合物（Ｃ−１１）（１．１mg、４．５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：１０．２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３２９
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：１５％−３５％（１０ｍｉｎ））
【０１７７】
実施例３６：化合物（Ｃ−８）
【化６３】
2016027001.tif 000064
化合物ａ（１０ｍｇ、７．５μｍｏｌ）を水（２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）に溶解し、５％ パラジウムカーボン（２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２６時間攪拌した。ろ過により触媒を除去し、減圧濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：DEVELOSIL ODS ２０ｘ１５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １０．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで化合物（Ｃ−８）（３．６mg、３６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：７．２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３２８
（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ５μｍ ３．９×５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：３５％−５５％（１０ｍｉｎ））
【０１７８】
実施例３７：化合物（Ｃ−７）
【化６４】
2016027001.tif 000065
化合物ａ（１０ｍｇ、７．５μｍｏｌ）を１００ｍＭリン酸緩衝液 ｐＨ７．４（１ｍｌ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶解し、化合物９（５．７ｍｇ、１１μｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ １０ｘ２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 ６．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで化合物（Ｃ−７）（６．５mg、５０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：７．４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１７２０
（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ５μｍ ３．９×５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：３５％−５５％（１０ｍｉｎ））
【０１７９】
実施例３８：化合物（Ｃ−３）
【化６５】
2016027001.tif 000066
化合物ａ（３０ｍｇ、２３μｍｏｌ）に水１．１５ｍｌ、ＤＭＦ１．１５ｍｌに溶解させた第二世代グラブス触媒（１．９ｍｇ、２．３μｍｏｌ）、１−デセン（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間攪拌した．さらに第二世代グラブス触媒（１．９ｍｇ、２．３μｍｏｌ）、１−デセン（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を追加し室温で３．５時間攪拌した。逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ １０ｘ２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 ６．０ｍｌ/分）で精製し、凍結乾燥することで化合物（Ｃ−３）（９．３mg、３３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：９．５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１２４１
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：１５％−５０％（１０ｍｉｎ））
【０１８０】
実施例３９：化合物（Ｃ−２）
【化６６】
2016027001.tif 000067
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：５．３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１１７５
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．１％ ＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．１％ ＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：２０％−４５％（１０ｍｉｎ））
【０１８１】
実施例４０：化合物（Ｃ−１）
【化６７】
2016027001.tif 000068
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：１１．４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３２９
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．１％ ＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．１％ ＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：２０％−４５％（１０ｍｉｎ））
【０１８２】
実施例４１：化合物（Ｃ−４）
【化６８】
2016027001.tif 000069
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：６．１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１２４５
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：１５％−５０％（１０ｍｉｎ））
【０１８３】
実施例４２：化合物（Ｃ−９）
【化６９】
2016027001.tif 000070
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：７．３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３３０
（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ５μｍ ３．９×５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：３５％−５５％（１０ｍｉｎ））
【０１８４】
実施例４３：化合物（Ｃ−１０）
【化７０】
2016027001.tif 000071
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：１６．２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３１５
（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：４０％−５０％（２０ｍｉｎ））
【０１８５】
実施例４４：化合物（Ｃ−６）
【化７１】
2016027001.tif 000072
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：１７．８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３１５
（カラム：Inertsil ODS-3 ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：４０％−５０％（２０ｍｉｎ）
【０１８６】
実施例４５：化合物（Ｃ−１２）
【化７２】
2016027001.tif 000073
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：７．８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３３１
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：１５％−３５％（１０ｍｉｎ））
【０１８７】
実施例４６：化合物（Ｃ−１３）
【化７３】
2016027001.tif 000074
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：１１．１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３１６
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：３５％−５０％（１５ｍｉｎ））
【０１８８】
実施例４７：化合物（Ｃ−１４）
【化７４】
2016027001.tif 000075
ＬＣ−ＭＳ：
Ｒｔ：１４．５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋：１３１４
（カラム：DEVELOSIL C30-UG-5 ４．６×１５０ｍｍ、移動層Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、移動層Ｂ：０．０５％ＴＦＡ アセトニトリル溶液、流速 １．０ｍｌ/分、グラジエント：３５％−５０％（１５ｍｉｎ））
【０１８９】
実施例４８：化合物（Ａ−２３）
【化７５】
2016027001.tif 000076
化合物３（０．４８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した後に、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた粗反応物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および塩化パルミトイルを加えた。溶液を室温で３日間撹拌した後に、反応液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、化合物３ａ（０．２７ｍｇ、４６％）を無色粘稠性物質として得た。
【０１９０】
化合物３ａ（０．３８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（０．５８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で水素雰囲気下１６時間撹拌し反応させた後に、反応液をセライトろ過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下溶媒留去し、得られた粗反応物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３６時間攪拌した後に、反応液を濃縮して１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）（２１．２ｘ２５０ｍｍ））で精製した。精製物を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸に溶解して再結晶を行うことにより、化合物（Ａ−２３）（１７ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ3.92-3.87(m,1H), 3.74(d,J=10.0 Hz,1H), 2.18-2.08(m, 3H), 1.5-1.4(m, 4H), 1.25(m,24H), 0.85(t,J=12.0 Hz,3H); ESI MS m/z 393 [M+H]+
【０１９１】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
試験例１：抗菌活性のインビトロ測定
当業者に周知の陽イオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いた微量液体希釈法により、本発明化合物のいくつかについて最小発育阻止濃度を測定した。
【０１９２】
試験の結果、本発明の化合物はバンコマイシン耐性菌を含む種々の細菌に対して抗菌活性を示した。結果を以下に示す。
【表１】
2016027001.tif 000077
ここで、Staphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae、Klebsiella pneumoniae、Bacillus sp.、Corynebacterium gultamicumは、それぞれ、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、肺炎桿菌、バチルス属桿菌、グルタミン酸生産菌を意味する。また、MRSA、VRS、PRSPは、それぞれ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌を意味する。
【０１９３】
試験例２：形態変化の評価
被検菌をＣＧＰＹ培地（Chmaraら、Microbiology、１４４巻、１３４９〜１３５８頁、（１９９８年））表面の全面に行き渡るように植菌し、乾燥後に本発明化合物のＤＭＳＯ溶液をしみこませたペーパーディスクを置き、３７℃で培養を行った。２４時間後、形成したペーパーディスクおよび阻止円周辺、ならびに寒天培地のプレート辺縁の細菌形態を観察した。
【０１９４】
試験の結果、化合物Ａ−４、Ａ−７およびＡ−１１が、Bacillus sp. ATCC21206およびCorynebacterium gultamicum ATCC13058に対して形態変化を発現させた。
【０１９５】
試験例３：ヒトアルブミン添加による抗菌活性への影響
４．５％ヒトアルブミン存在下で試験例１記載の試験を行い、本発明化合物のいくつかについて最小発育阻止濃度を測定し、試験例１で得られた結果と比較した。
【０１９６】
試験の結果、化合物Ｃ−８のS. aureus RN4220に対する最小発育阻止濃度が、ヒトアルブミン存在下において非存在下と比較して８倍の数値を示した。一方、特許第３５６８９７８号に記載された抗菌活性を有する化合物であるスタロバシンＩは、同様の試験により６０倍の数値を示した。
【０１９７】
製剤例１
本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０１９８】
本発明に係る化合物は、バンコマイシン耐性菌を含む種々の細菌に対して抗菌活性を有するので抗菌薬として有用である。