(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、１‐アミノ‐３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を製造する方法において、特定の不純物（トリメチル体及びモノメチル体）の量が低減した、高純度の、そのまま医薬品用途として用いることができる１‐アミノ‐３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を、高収率で製造する方法を提供することにある。【解決手段】  １‐アミノ‐３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を、有機酸、アルコールなどのプロトン性溶媒、ケトン類、エステル類、ニトリル類などの非プロトン性溶媒及び水との混合溶液中から結晶化する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2016169166.tif 000008
で示される１‐アミノ‐３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩を、水、プロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒の混合溶媒から結晶化することを特徴とする１‐アミノ‐３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メマンチン塩酸塩（化学名称：１‐アミノ‐３、５‐ジメチルアダマンタン塩酸塩）の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）
【０００３】
【化１】
2016169166.tif 000002
【０００４】
で示される１‐アミノ-３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（以下、メマンチン塩酸塩ともいう。）は、中程度の親和性を有するNMDA-受容体アンタゴニストであり、様々な疾病、特に中程度から重度のアルツハイマー病及び緑内障を治療するための医薬品原薬として使用される。メマンチン塩酸塩はまた、AIDS認知症、神経障害性痛、てんかん、肝性脳症、多発性硬化症、脳卒中、遅発性ジスキネジア、自閉症、注意欠陥多動障害（ADHD）及び他の自閉症スペクトラム障害の処置に役立つことも示唆されている。本発明の方法に従って製造されるメマンチン塩酸塩はこれらのいずれに対しても、また全ての他の想定される適応症に対しても使用可能である。
【０００５】
このような治療薬として用いられるメマンチン塩酸塩は、非常に高純度であることが望まれることから、製造過程において不純物を効率的に除去することが極めて重要である。
【０００６】
メマンチン塩酸塩の製造方法としては多くの方法が知られており、下記式（２）
【０００７】
【化２】
2016169166.tif 000003
【０００８】
（式中Ｘはハロゲン元素）で示される１‐ハロ‐３，５‐ジメチルアダマンタンを尿素化合物と反応させた後、塩酸で処理することによってメマンチン塩酸塩を製造するという方法が特許文献１に記載されている。
【０００９】
また、特許文献２には下記式（３）
【００１０】
【化３】
2016169166.tif 000004
【００１１】
で示される１，３‐ジメチルアダマンタンを臭素化し、加水分解した後、それを酸（例えば硫酸）の存在下にアセトニトリルで処理することにより得られるアセトアミド中間体を経由し、酸又は塩基の存在下で加水分解してメマンチン塩酸塩を製造する方法が、特許文献３には１，３‐ジメチルアダマンタンをハロゲン化させ、次にそれをホルムアミドと反応させて、Ｎ‐ホルミル‐１‐アミノ‐３，５‐ジメチルアダマンタン中間体（以下、ホルミル中間体ともいう。）を取得し、ホルミル中間体を酸性条件下、脱ホルミル化することによりメマンチン塩酸塩を得る方法が記載されている。
【００１２】
このようにして得られたメマンチン塩酸塩の精製方法としては特許文献４に水酸化ナトリウムでフリー化した後に再塩酸塩化して精製する方法が、特許文献５にはイソプロピルアルコールに高温で溶解後、イソプロピルアルコールを濃縮し冷却する方法及びメタノール／酢酸エチル混合溶液に溶解し活性炭処理後、共沸によってメタノールを留去し、結晶化する方法が、特許文献６にはメタノールに溶解した後に酢酸エチルを添加、更に冷却することによって結晶化させ精製する方法が記載されている。
【００１３】
また、特許文献７には、不純物の少ない１，３‐ジメチルアダマンタンを用いて、不純分の少ないメマンチン塩酸塩を得る方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開昭４９−１８８６０号公報
【特許文献２】国際公開第２００６／０６２７２４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／１２２２３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１３２４７６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１０／０６７２５２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１１／１２５０６２号パンフレット
【特許文献７】特表２０１２−５１３４５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
前述のように医薬品原薬は非常に高純度なものが求められており、例えば９９．９％以上且つ個別不純物量が０．０１％以下となることが求められることもある。メマンチン塩酸塩の不純物としては、
【００１６】
【化４】
2016169166.tif 000005
【００１７】
で示される１‐アミノ‐３，５，７‐トリメチルアダマンタン塩酸塩（以下、トリメチル体とも言う。）及び
【００１８】
【化５】
2016169166.tif 000006
【００１９】
で示される１‐アミノ‐３‐メチルアダマンタン塩酸塩（以下、モノメチル体ともいう。）が存在する。これらの不純物はメマンチン塩酸塩の原料となる１，３‐ジメチルアダマンタン中に含まれる不純物に由来しており、構造もメマンチン塩酸塩に類似していることから精製操作によって除去することが難しい。この低減法としては特許文献７に記載しているように不純物含量の少ない原料を用いる方法や、特許文献６に記載しているように再結晶操作で除去する方法が既知である。一方、メマンチン塩酸塩はほとんどの溶媒において高温領域と低温領域における溶解度差が少なく温度管理により結晶化を行う再結晶操作では十分な収率が得られない。そこで特許文献５に記載しているように高温状態で溶媒に溶解させた後、濃縮して溶媒量を減少させ回収率を向上させる方法や、特許文献６に記載しているように良溶媒に溶解させた後に貧溶媒を添加して結晶化させる方法が用いられている。また他の精製法、例えば、特許文献４に記載しているようにフリー化後に再度塩酸塩化を行う方法では収率が８０％程度と十分な収率が得られない。これらいずれの操作においても精製工程の収率９０％以上を達成しつつ微量のトリメチル体、モノメチル体を除去することは困難であり、収率、精製効果のいずれかが低下する。
【００２０】
したがって、本発明の目的はメマンチン塩酸塩を製造する方法において、トリメチル体及びモノメチル体の含量が低減された高純度のメマンチン塩酸塩を、高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者は、上記課題を解決するために、メマンチン塩酸塩の精製方法について鋭意検討を行った。その結果、驚くべきことに、メマンチン塩酸塩をプロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒の混合溶液から結晶化する際に水を用いることによって、トリメチル体及びモノメチル体を除去しつつ高収率でメマンチン塩酸塩を取得できることが分かった。このような効果が得られる理由としては少量の水を添加することにより、良溶媒の容量を抑えつつ、極性を効果的に向上できたためと考えられる。
【００２２】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【００２３】
【化６】
2016169166.tif 000007
【００２４】
で示される１‐アミノ‐３，５‐ジメチルアダマンタン塩酸塩を水、プロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒との混合溶媒から結晶化することを特徴とする高純度の１‐アミノ‐３，５‐ジメチルアダマンタン塩酸塩の製造方法である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、水、プロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒の混合溶媒から結晶化することによって、不純物、特にトリメチル体及びモノメチル体の含有量が低減されたメマンチン塩酸塩を、収率良く製造するこができる。得られるメマンチン塩酸塩は非常に高純度であるので、そのまま医薬品原薬として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、メマンチン塩酸塩を水、プロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒との混合溶媒から結晶化することを特徴とするメマンチン塩酸塩の製造法である。
【００２７】
まず、本発明で使用するメマンチン塩酸塩について説明する。
【００２８】
（メマンチン塩酸塩）
本発明で使用されるメマンチン塩酸塩は、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。具体的には前記特許文献１に記載された方法、すなわち１‐ハロ‐３，５‐ジメチルアダマンタンを尿素化合物と反応させた後、塩酸で処理することによってメマンチン塩酸塩を製造するという方法や、特許文献２に記載されたように１，３‐ジメチルアダマンタンを原料としてアセトアミド中間体を経由する製造方法、特許文献３に記載されたようにホルミル中間体を経由する方法で製造されたメマンチン塩酸塩を使用することができる。
【００２９】
当該メマンチン塩酸塩は、メマンチン塩酸塩を９０％以上含むものであれば良く、最終的に得られるメマンチン塩酸塩の純度や収率を考慮するとメマンチン塩酸塩を９５％以上含むものであることが好ましい。また、当該メマンチン塩酸塩は結晶で得られることがほとんどであるが、形態は特に制限されず、アモルファス状であっても良く、オイル状であっても良く、結晶化に影響を及ぼさない範囲で他の溶媒の溶液状態であっても良い。また塩形成を行っていないフリー体のものを溶液に溶解させ、溶液中で塩化水素と塩形成させることによってメマンチン塩酸塩の結晶を得ても良い。
【００３０】
（プロトン性溶媒）
本発明で使用されるプロトン性溶媒には水は含まれず、有機酸、アルコールなどの水以外の公知のものが特に制限なく用いることができる。例えば、有機酸としては酢酸、ギ酸などを、アルコールとしてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコールを用いることができるが、後に乾燥を容易に行うことができる低沸点のものが好ましく、更にメマンチン塩酸塩の溶解性も高いメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコールが好ましい。
【００３１】
（非プロトン性溶媒）
本発明で使用される非プロトン性溶媒は前記プロトン性溶媒と混和する溶媒であれば、公知のものを特に制限なく用いることができる。例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル溶媒を用いることができる。メマンチン塩酸塩は医薬品原薬であり、経口投与されることから、乾燥が容易でかつ毒性の低い、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルが特に好ましい。
【００３２】
（結晶化工程）
当該結晶化工程は水、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒との混合溶媒から結晶化すること以外、特に制限されるものではなく、一旦メマンチン塩酸塩を溶媒に溶解させた後、冷却、濃縮、貧溶媒の添加等の種々の操作によって結晶化させることによりメマンチン塩酸塩が得られれば良い。
【００３３】
精製工程という意義を考慮すれば完全に溶解させてから結晶化させることが好ましいが、完全に溶解させずにスラリー状態から結晶化を行っても良い。また、例えばフリー体を混合溶媒に溶解させ、塩化水素溶液を加え塩酸塩化することにより結晶化を行っても良い。
【００３４】
結晶化に用いる水は多量に添加すると溶液の極性が上がり、収率が低下するため、メマンチン塩酸塩に対して質量比として０．０１から０．５倍量であることが好ましく、０．０５から０．２５倍量であることが特に好ましい。
【００３５】
結晶化で用いられるプロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒の量は各々の組み合わせによっても最適量が変化するため、特に制限されないが、加熱溶解時はメマンチン塩酸塩に対して質量比としてプロトン性溶媒が１から１０倍量かつ非プロトン性溶媒量が０から５倍量であることが好ましく、結晶化工程で濃縮または溶媒添加操作を行うことによって最終的にプロトン性溶媒量を１から５倍量、非プロトン性溶媒量を５から２５倍量とすることが好ましい。また、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒量との比率は特に制限されないが、加熱溶解時には（プロトン性溶媒：非プロトン性溶媒）＝（１：０から１：１）であることが、濃縮及び溶媒添加操作による結晶化を行った後では（プロトン性溶媒：非プロトン性溶媒）＝（１：３から１：２０）であることが好ましい。
【００３６】
結晶化温度は特に制限されるものではなく、メマンチン塩酸塩を溶解させた後、冷却や非プロトン性溶媒の添加といった操作で結晶化させることができれば良い。例えば昇温させた後に冷却を行う場合は一般的に実施される温度変化で良く、４０℃から還流温度で溶解させた後、−１０℃から２５℃まで冷却することによって結晶化させることが好ましい。
【００３７】
結晶化工程としては、水、プロトン性溶媒の混合溶媒または水、プロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒の混合溶媒にメマンチン塩酸塩を加熱溶解し、更に非プロトン性溶媒を添加した後、冷却し結晶を得る方法や、水、プロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒の混合溶媒にメマンチン塩酸塩を加熱溶解し、更に非プロトン性溶媒の添加及びプロトン性溶媒を含む溶媒の留去を行い、冷却することによって結晶を得る方法を採用することが好ましい。
【００３８】
本発明の製造方法によって得られるメマンチン塩酸塩はトリメチル体及びモノメチル体の含有量が低減されているので、非常に高純度となり、そのまま医薬品用途として用いることができる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００４０】
本実施例において、メマンチン塩酸塩、並びに、メマンチン塩酸塩の不純物量の測定は、以下のようにガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により行なった。なお、本発明において、溶液の体積は２５℃におけるものとする。
【００４１】
＜純度及び不純物量測定方法＞
装置：ガスクロマトグラフ装置（アジレント社製）
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：ＤＢ−５、５０ｍ×０．３２ｍｍ×０．５２μｍ（アジレント社製）
注入口温度：２２０℃
検出器温度：３００℃
オーブン温度：５０℃で測定を開始し、５℃／分で１４５℃まで昇温した後、１０℃／分で２５０℃まで昇温し、２５０℃で２０分間保持する。
スプリット比：１／５０
注入量：１μＬ
線速度：４７ｃｍ／秒
キャリアガス：ヘリウム
測定時間：６０分
【００４２】
上記条件において、メマンチン塩酸塩は約１９．９分、トリメチル体は約１９．５分、モノメチル体は約２０．２分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、上記化合物の純度または含有量は、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。
【００４３】
製造例
（１‐アセトアミド‐３，５‐ジメチルアダマンタンの製造）
１Ｌの三口フラスコに１，３‐ジメチルアダマンタン５０ｇ、アセトニトリル２５４ｍＬ、ｔ−ブタノール２８．２ｇを投入し、６０℃に加熱下、硫酸８９５ｇを２時間かけゆっくり滴下した。滴下後６０℃で１８時間加熱した。反応液を氷冷した水に注ぎ入れ、ジクロロメタン７００ｍＬで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧濃縮した後にヘキサン３００ｍＬから再結晶を行い、１‐アセトアミド‐３，５‐ジメチルアダマンタン５９．９ｇを得た。
【００４４】
（メマンチン塩酸塩の製造）
５００ｍＬの三口フラスコに１‐アセトアミド‐３，５‐ジメチルアダマンタン５０ｇ、ポリエチレングリコール２５０ｍＬ及び水酸化ナトリウム７２．５ｇを加え１３０℃で７時間加熱した。室温まで冷却後、氷冷しながら水を加え反応を終了させ、トルエン５００ｍＬを加え抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧濃縮しオイル状のメマンチンフリー体を得た。これを１２５ｍＬのアセトンに溶解し、塩化水素のイソプロピルアルコール溶液３２．５ｍＬを加えた。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、アセトン５０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、メマンチン塩酸塩の結晶４１ｇを得た。
【００４５】
（メマンチン塩酸塩の一次精製）
メマンチン塩酸塩２５ｇをエタノール１００ｍＬに溶解させ３０分間加熱還流した。次に溶液を５０℃で保ちながら徐々に１８０ｍＬのアセトンを加え５０℃で１時間撹拌した。２時間かけて室温まで冷却した後、４℃まで冷却し２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、アセトン２５ｍＬで洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を再度同様の精製操作を行うことによってメマンチン塩酸塩の粗体１７．５ｇを得た（ＧＣ純度９９．９５６％、トリメチル体０．０２０％、モノメチル体０．０１６％）。
【００４６】
実施例１
５０ｍＬのナスフラスコに、製造例で得たメマンチン塩酸塩の粗体１．０００ｇ（ＧＣ純度９９．９５６％、トリメチル体０．０２０％、モノメチル体０．０１６％）を投入し、メタノール２．７５ｍＬ、酢酸エチル１ｍＬ及び水０．１ｍＬを加え５０℃まで加熱した。固体が全て溶解した後に酢酸エチルを徐々に計１６．２５ｍＬ加え結晶化を確認し５０℃を保ち３０分撹拌した。２時間かけて室温まで冷却した後、４℃まで冷却し、２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、メマンチン塩酸塩の結晶０．９１５ｇ（純度９９．９８２％、トリメチル体含有量０．００８％、モノメチル体０．００７％）を得た。収率９１．５％。
【００４７】
実施例２
５０ｍＬのナスフラスコに、製造例で得たメマンチン塩酸塩の粗体１．０００ｇ（ＧＣ純度９９．９５６％、トリメチル体０．０２０％、モノメチル体０．０１６％）を投入し、メタノール２．５ｍＬ、アセトン１．５ｍＬ及び水０．１ｍＬを加え５０℃まで加熱した。固体が全て溶解した後にアセトンを徐々に計１６ｍＬ加え結晶化を確認した。２時間かけて室温まで冷却した後、４℃まで冷却し、２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、メマンチン塩酸塩の結晶０．９０８ｇ（純度９９．９８５％、トリメチル体含有量０．００７％、モノメチル体０．００６％）を得た。収率９０．８％。
【００４８】
実施例３
５０ｍＬのナスフラスコに、製造例で得たメマンチン塩酸塩の粗体１．０００ｇ（ＧＣ純度９９．９５６％、トリメチル体０．０２０％、モノメチル体０．０１６％）を投入し、エタノール５ｍＬ、アセトン３ｍＬ及び水０．１ｍＬを加え５０℃まで加熱した。固体が全て溶解した後にアセトンを徐々に計１２ｍＬ加え結晶化を確認した。２時間かけて室温まで冷却した後、４℃まで冷却し、２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、アセトン１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、メマンチン塩酸塩の結晶０．９１１ｇ（純度９９．９８０％、トリメチル体含有量０．００９％、モノメチル体０．００７％）を得た。収率９０．８％。
【００４９】
比較例１
５０ｍＬのナスフラスコに、製造例で得たメマンチン塩酸塩の粗体１．０００ｇ（ＧＣ純度９９．９５６％、トリメチル体０．０２０％、モノメチル体０．０１６％）を投入し、メタノール５ｍＬを加え５０℃まで加熱した。固体が全て溶解した後に酢酸エチルを徐々に計４５ｍＬ加え結晶化を確認した。２時間かけて室温まで冷却した後、４℃まで冷却し、２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、メマンチン塩酸塩の結晶０．８４６ｇ（純度９９．９８５％、トリメチル体含有量０．０１０％、モノメチル体０．００５％）を得た。収率８４．６％。
【００５０】
比較例２
５０ｍＬのナスフラスコに、製造例で得たメマンチン塩酸塩の粗体１．０００ｇ（ＧＣ純度９９．９５６％、トリメチル体０．０２０％、モノメチル体０．０１６％）を投入し、メタノール５ｍＬを加え５０℃まで加熱した。固体が全て溶解した後に酢酸エチルを徐々に計２５ｍＬ加え結晶化を確認した。加熱留去により溶媒を１０ｍＬ留去し、２時間かけて室温まで冷却した後、４℃まで冷却し、２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、メマンチン塩酸塩の結晶０．９３１ｇ（純度９９．９７２％、トリメチル体含有量０．０１６％、モノメチル体０．０１０％）を得た。収率９３．１％。
【００５１】
比較例３
５０ｍＬのナスフラスコに、製造例で得たメマンチン塩酸塩の粗体１．０００ｇ（ＧＣ純度９９．９５６％、トリメチル体０．０２０％、モノメチル体０．０１６％）を投入し、メタノール２．７５ｍＬ及び酢酸エチル１ｍＬを加え還流させた。固体が全て溶解した後に酢酸エチルを徐々に計１６．２５ｍＬ加え結晶化を確認し５０℃を保ち３０分撹拌した。２時間かけて室温まで冷却した後、４℃まで冷却し、２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、酢酸エチル１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、メマンチン塩酸塩の結晶０．９２３ｇ（純度９９．９７２％、トリメチル体含有量０．０１４％、モノメチル体０．０１２％）を得た。収率９２．３％。
【００５２】
実施例４
５０ｍＬのナスフラスコに、製造例で得たメマンチン塩酸塩の粗体１．０００ｇ（ＧＣ純度９９．９５６％、トリメチル体０．０２０％、モノメチル体０．０１６％）を投入し、メタノール２．７５ｍＬ、メチルエチルケトン２．２５ｍＬ及び水０．１５ｍＬを加え６０℃まで加熱した。固体が全て溶解した後にメチルエチルケトンを徐々に計１５ｍＬ加え結晶化を確認し、加熱留去により溶媒を１０ｍＬ留去した。２時間かけて室温まで冷却した後、４℃まで冷却し、２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、メチルエチルケトン１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、メマンチン塩酸塩の結晶０．９０１ｇ（純度９９．９８０％、トリメチル体含有量０．００９％、モノメチル体０．００９％）を得た。収率９０．１％。
【００５３】
実施例５
５０ｍＬのナスフラスコに、製造例で得たメマンチン塩酸塩の粗体１．０００ｇ（ＧＣ純度９９．９５６％、トリメチル体０．０２０％、モノメチル体０．０１６％）を投入し、メタノール２．５０ｍＬ、メチルエチルケトン２．２５ｍＬ及び水０．２５ｍＬを加え８０℃まで加熱した。固体が全て溶解した後にメチルエチルケトンを徐々に計２５ｍＬ加え結晶化を確認し、加熱留去により溶媒を１０ｍＬ留去した。２時間かけて室温まで冷却した後、４℃まで冷却し、２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、メチルエチルケトン１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、メマンチン塩酸塩の結晶０．９０５ｇ（純度９９．９８２％、トリメチル体含有量０．００９％、モノメチル体０．００９％）を得た。収率９０．５％。
【００５４】
比較例４
５０ｍＬのナスフラスコに、製造例で得たメマンチン塩酸塩の粗体１．０００ｇ（ＧＣ純度９９．９５６％、トリメチル体０．０２０％、モノメチル体０．０１６％）を投入し、メチルエチルケトン５ｍＬ及び水１ｍＬを加え６０℃まで加熱した。固体が全て溶解した後にメチルエチルケトンを徐々に計１５ｍＬ加え結晶化を確認した。２時間かけて室温まで冷却した後、４℃まで冷却し、２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、メチルエチルケトン１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、メマンチン塩酸塩の結晶０．８９１ｇ（純度９９．９７４％、トリメチル体含有量０．０１３％、モノメチル体０．０１０％）を得た。収率８９．１％。
【００５５】
比較例５
５０ｍＬのナスフラスコに、製造例で得たメマンチン塩酸塩の粗体１．０００ｇ（ＧＣ純度９９．９５９％、トリメチル体０．０１９％、モノメチル体０．０１６％）を投入し、メチルエチルケトン３ｍＬ及び水３ｍＬを加え６０℃まで加熱した。固体が全て溶解した後にメチルエチルケトンを徐々に計１４ｍＬ加え結晶化を確認した。加熱留去により溶媒を１０ｍＬ留去した。２時間かけて室温まで冷却した後、４℃まで冷却し、２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、メチルエチルケトン１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、メマンチン塩酸塩の結晶０．９７３ｇ（純度９９．９６８％、トリメチル体含有量０．０１５％、モノメチル体０．０１２％）を得た。収率９７．３％。
比較例６
５０ｍＬのナスフラスコに、製造例で得たメマンチン塩酸塩の粗体１．０００ｇ（ＧＣ純度９９．９５９％、トリメチル体０．０１９％、モノメチル体０．０１６％）を投入し、イソプロピルアルコール１５ｍＬを加え６０℃まで加熱した。固体が全て溶解した後に加熱留去により溶媒を１０ｍＬ留去した。２時間かけて室温まで冷却した後、４℃まで冷却し、２時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過によって濾取し、冷イソプロピルアルコール１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、メマンチン塩酸塩の結晶０．８１１ｇ（純度９９．９８３％、トリメチル体含有量０．００８％、モノメチル体０．００９％）を得た。収率８１．１％。