(57)【要約】      （修正有）【課題】オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有し、鎮痛、抗不安、抗うつ薬として利用できるプロペラン誘導体の提供。【解決手段】下記式３[（６ａＲ，１１ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン−８−オール]に代表されるプロペラン誘導体、該誘導体の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、および該誘導体を含有する医薬。2016106072.tif 000032【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
2016106072.tif 000031
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分、並びにヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ6−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ１のＣ６−１０アリール、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、並びにヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ４Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ４及びＲ５は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ４とＲ５が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良く、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）を表し、
ＶはＣＨ又はＮを表し、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、ＣＲ３又はＮを表す。
但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同時にＮではなく、そしてＷ、Ｘ、Ｙ及びＺの２個以上がＣＲ３の場合、これらは同一又は異なっていても良い。
Ｒ３は水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシが置換したＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシが置換したＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシが置換したＣ１−６アルキル、フェニル、シアノ、イソチオシアナート、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｒＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８又は（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ７）ＣＯＲ８を表すか、或いは隣接する炭素に結合した２個のＲ３が一緒になってメチレンジオキシを表し、
ここで、Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はシクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
そしてｒは０〜５の整数を表す。）
で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である請求項１記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）であって、それらのアルキル部分がヒドロキシ、１〜６個のハロゲン、又はＣ１−６アルコキシのいずれかによって置換された請求項１記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、又はカルバモイルである請求項１〜３記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２がヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである請求項１〜３記載のプロペラン誘導体
、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
ＶがＣＨである請求項１〜５記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが同一又は異なりＣＲ３である請求項１〜６記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが同一又は異なり、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（ハロゲン）、Ｃ（ヒドロキシ）及びＣ（Ｃ１−６アルコキシ）から選択されたものである請求項１〜６記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺがＣＨである請求項１〜６記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛薬。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安薬。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するプロペラン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのタイプが知られており、μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは古くから鎮痛薬として使用されている。モルヒネの鎮痛作用は強力なものであるが、μ受容体を介して、依存形成、呼吸抑制、便秘等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。また、δ受容体アゴニストは抗不安薬や抗うつ薬になる可能性があることも報告されている（非特許文献１）。    
しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献１には、次式（Ａ）、
【０００３】
【化１】
2016106072.tif 000002
【０００４】
で表される化合物がオピオイドδ受容体アゴニスト作用を有する旨の記載がある。
また、非特許文献２には、本発明者らによって次式（Ｂ）、
【０００５】
【化２】
2016106072.tif 000003
【０００６】
で表わされる化合物に関する報告を行っているが、この化合物はδ受容体よりもμ受容体に対する親和性が高かった。
一方、プロペラン骨格を有するオピオイド受容体アゴニストとして、非特許文献３には、本発明者らにより、次の式（Ｃ）、
【０００７】
【化３】
2016106072.tif 000004
【０００８】
で表わされる化合物が報告されているが、上記構造式において、Ｒ３がフェネチルの場合はμ受容体、２−（フランー３−イル）エチルの場合はκ受容体にそれぞれ親和性が高かった。
また、特許文献２及び非特許文献４には、本発明者らにより、次の式（Ｄ）、
【０００９】
【化４】
2016106072.tif 000005
【００１０】
で表わされる化合物に関する報告がなされているが、この化合物はδ受容体に対する親和性は弱く、κ受容体に対する親和性が高い旨、報告されている。
なお、上記式（Ｃ）及び（Ｄ）で表わされる化合物は後記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン骨格にキノリン等の二環性の含窒素複素環が縮合した本発明化合物とは構造上の明確な相違がある。
一方、プロペラン骨格に二環性の含窒素複素環が縮合したオピオイド受容体作動薬／拮抗薬として、特許文献３の請求項１には、次の一般式（Ｅ）、
【００１１】
【化５】
2016106072.tif 000006
【００１２】
（式中、ＲはＨ又はＣ１−１０アルキル他、ＸはＨ、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシ他、Ｙ部分は５―６員の芳香族複素環が縮環したベンゼン他）
で表される化合物が記載されている。
しかしながら、この特許で具体的に記載されている化合物は、上記一般式（Ｅ）でＹ部分がインドール又はＮ―メチルインドールのみであり、後記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン骨格にキノリン環、ナフチリジン環、又はキノキサリン環等の二環性の含窒素複素環が縮合した本発明化合物の記載はなく、またこれらの化合物はμ受容体に対する親和性が高い旨の記載がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ  ２００８／００１８５９
【特許文献２】特開２００８−１７９５５６
【特許文献３】中国特許公開１０１４０２６３６
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１１，３３８，１９５．
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．．２０１２，２２，２７７５．
【非特許文献４】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，８０９３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は下記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、並びにこれらを有効成分として含有する鎮痛薬、抗不安薬、抗うつ薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【００１７】
【化６】
2016106072.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
ここで、Ｒ１のＣ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分、並びにヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ6−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ１のＣ６−１０アリール、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、並びにヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ４Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ４及びＲ５は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ４とＲ５が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良く、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）を表し、
ＶはＣＨ又はＮを表し、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、ＣＲ３又はＮを表す。
但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同時にＮではなく、そしてＷ、Ｘ、Ｙ及びＺの２個以上がＣＲ３の場合、これらは同一又は異なっていても良い。
Ｒ３は水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシが置換したＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシが置換したＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシが置換したＣ１−６アルキル、フェニル、シアノ、イソチオシアナート、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｒＣＯＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ８又は（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ７）ＣＯＲ８を表すか、或いは隣接する炭素に結合した２個のＲ３が一緒になってメチレンジオキシを表し、
ここで、Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はシクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
そしてｒは０〜５の整数を表す。）
で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
【００１９】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安薬に関する。
更にまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ薬に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
Ｒ１がＣ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）であって、それらのアルキル部分がヒドロキシ、１〜６個のハロゲン、又はＣ１−６アルコキシのいずれかによって置換された上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、又はカルバモイルである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）若しくは（２）記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ２がヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）若しくは（２）記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
ＶがＣＨである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）〜（４）記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが同一又は異なりＣＲ３である上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）〜（５）記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが同一又は異なり、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（ハロゲン）、Ｃ（ヒドロキシ）及びＣ（Ｃ１−６アルコキシ）から選択されたものである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）〜（５）記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺがＣＨである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）〜（５）記載のプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００２１】
本件特許において、
Ｃ１−６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルとしては、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３−トリフルオロプロピル等が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニルとしては、２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（フラン−２−イル）メチル、（フラン−３−イル）メチル、（イミダゾール−２−イル）メチル、（イミダゾール−４−イル）メチル、（イミダゾール−５−イル）メチル、（チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（チアゾール−５−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピラゾール−１−イル）エチル、２−（チオフェン−２−イル）エチル、又は２−（チオフェン−３−イル）エチル、等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６）としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）としては、ベンジル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
Ｃ１−８アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、ベンジルアミノ等が挙げられる。
アシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）としては、アセチルアミノ等が挙げられる。
アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
ヒドロキシが置換したＣ１−６アルキルとしては、２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
ヒドロキシが置換したＣ１−６アルコキシとしては、２−ヒドロキシエトキシ等が挙げられる。
そして、Ｒ４とＲ５とＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員環としては、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物で、水和物も含む。
【００２２】
次に、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を次に示す
（製造法１）
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、Ｒ１がシクロプロピルメチル、Ｒ２がＣ１−６アルコキシ又はヒドロキシ、ＶがＣＨの場合：
【００２３】
【化７】
2016106072.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒ２０はＣ１−６アルコキシを表し、そしてＷ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ。）
第一工程
本発明化合物（ｃ）は、下記のいずれかの方法によって化合物（ａ）から合成される。出発原料である化合物（ａ）は公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００８，７３，８０９３及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，２１，４１０４）及びそれに準じる方法により合成される。
方法ａ：
エタノール等の溶媒中、メタンスルホン酸等の酸の存在下に化合物（ａ）を化合物（ｂ）と反応させる方法。
方法ｂ：
エタノール−水等の溶媒中、水酸化カリウム等の塩基の存在下に化合物（ａ）に化合物（ｂ）を反応させる方法。
第二工程
一般式（Ｉ）のＲ２がヒドロキシである本発明化合物（ｄ）は、化合物（ｃ）から以下の方法又はそれらに準じる方法のいずれかによって合成される。
ジクロロメタン等の溶媒中で三臭化ホウ素等を作用させる方法、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中でカリウムｔ−ブトキシド等の塩基存在下に１−ドデカンチオール等のアルカンチオールを作用させる方法
塩酸ピリジニウム存在下加熱する方法
（製造法２）
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、Ｒ１がシクロプロピルメチルを除く前記Ｒ１、Ｒ２がＣ１−６アルコキシ又はヒドロキシ、ＶがＣＨの場合：
方法Ａ：
【００２５】
【化８】
2016106072.tif 000009
【００２６】
（式中、Ｒ１０はシクロプロピルメチル以外の前記Ｒ１、Ｒ２０はＣ１−６アルコキシを表しそしてＷ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｅ）は、化合物（ａ）とクロロギ酸エステル類との反応及び続く脱カルバメート化反応からなる公知の脱Ｎ−アルキル化法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，６３０２など）又はそれに準じる方法により合成される。
第二工程
本発明化合物（ｆ）は、製造法１の第一工程に記載した方法に従って化合物（ｅ）から合成される。
第三工程
本発明化合物（ｃ−１）は、通常のＮ−アルキル化反応、還元的アミノ化反応、又はアミド化に続く水素化リチウムアルミニウム等による還元反応により、化合物（ｆ）から合成される。
第四工程
本発明化合物（ｄ−１）は、製造法１の第二工程に記載した方法に従って、化合物（ｃ−１）から合成される。
方法Ｂ：
【００２７】
【化９】
2016106072.tif 000010
【００２８】
（式中、Ｒ１０はシクロプロピルメチル以外の前記Ｒ１、Ｒ２０はＣ１−６アルコキシを表しそしてＷ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｈ）は、製造法２の方法Ａにおける第一工程に記載した方法、又はアゾジカルボン酸ジエチルを用いる方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９５，２５，８２９など）により、化合物（ｇ）から合成される。出発原料である化合物（ｇ）は公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００８，７３，８０９３及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，２１，４１０４）及びそれに準じる方法により合成される。
第二工程
化合物（ｉ）は、製造法２の方法Ａにおける第三工程に記載した方法に従い、化合物（ｈ）から合成される。
第三工程
化合物（ａ−１）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やメタノール等の溶媒中、化合物（ｉ）に塩酸等の鉱酸を反応させることにより合成される。酸として、鉱酸の代わりにルイス酸を用いても良い。
第四及び第五工程
製造法１の第一及び第二工程に記載された方法を用いて、本発明化合物（ｃ−１）及び（ｄ−１）がそれぞれ合成される。
（製造法３）
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、Ｒ２が水素、シアノ又はＣＯＮＨ２、ＶがＣＨの場合：
【００２９】
【化１０】
2016106072.tif 000011
【００３０】
（式中、Ｒ２１は水素、シアノ又はＣＯＮＨ２を表し、そしてＲ１、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ。）
一般式（Ｉ）のＲ２が水素、シアノ又はＣＯＮＨ２である本発明化合物（ｋ）は、製造法１の第一工程に記載した方法及びそれらに準ずる方法を用いて、化合物（ｊ）から合成することができる。尚、出発原料（ｊ）は、以下のいずれかの方法により化合物（ｌ）から合成される。
Ｒ２１が水素の場合：
【００３１】
【化１１】
2016106072.tif 000012
【００３２】
（式中、Ｒ２０はＣ１−６アルコキシを表し、そしてＲ１は前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００８，７３，８０９３及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，２１，４１０４に記載の方法等により合成される］から化合物（ｍ）への変換は、ＤＭＦ等の溶媒中でカリウムｔ−ブトキシド等の塩基存在下に、１−ドデカンチオール等のアルカンチオールを作用させる方法及びそれに準じる方法によって行われる。
第二工程
化合物（ｍ）から化合物（ｎ）への変換は、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）又は無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いたトリフルオロメタンスルホニル化反応によって行われる。
第三工程
化合物（ｎ）から化合物（ｏ）への変換は、パラジウム触媒下での還元反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，２３５９に記載された方法等）によって行われる。
第四工程
化合物（ｏ）から化合物（ｊ−１）への変換は、製造法２の方法Ｂにおける第三工程に記載した方法、及びそれに準じる方法に従って行われる。
（２）Ｒ２＝シアノ、ＣＯＮＨ２の場合
【００３３】
【化１２】
2016106072.tif 000013
【００３４】
（式中、Ｒ１は前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｐ）は、パラジウム触媒下でのシアノ化反応によって化合物（ｎ）から合成される。
第二工程
化合物（ｐ）から化合物（ｊ−２）への変換は、製造法２の方法Ｂにおける第三工程に記載した方法及びそれに準じる方法に従って行われる。
第三工程
化合物（ｊ−３）は、上記反応式に示した方法のほか、通常の加水分解反応を用いて化合物（ｊ−２）から合成される。
（製造法４）
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、Ｒ２がアミノ、ＶがＣＨの場合：
【００３５】
【化１３】
2016106072.tif 000014
【００３６】
（式中、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、そしてＲ１、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｑ）は、化合物（ｎ）とベンゾフェノンイミンとのパラジウム触媒存在下でのクロスカップリング反応、及び続く酸加水分解反応によって行われる。
第二工程
化合物（ｒ）は、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下に化合物（ｑ）にクロロギ酸ベンジルを反応させることによって合成される。
第三工程
化合物（ｓ）は、製造法１の第一工程に記載した方法のいずれか、又はそれに準じる方法によって合成される。
第四工程
本発明化合物（ｓ）から化合物（ｔ）への変換は、パラジウム−炭素等を用いた接触水素化反応、又は臭化水素／酢酸等を用いた酸処理によって行われる。
（製造法５）
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、Ｒ２がＣ１−６アルコキシ又はヒドロキシ、ＶがＮの場合：
【００３７】
【化１４】
2016106072.tif 000015
【００３８】
（式中、Ｒ２0はＣ１−６アルコキシを表し、そしてＲ１、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ。）
本発明化合物（ｘ）は、上記の反応経路に示した方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１７１５に記載された反応経路に準じた方法）により、化合物（ａ−２）から化合物（ｕ）及び発明化合物（ｗ）を経て合成される。
一般式（Ｉ）に含まれるその他の化合物についても、上記合成方法並びに後記実施例に記載の方法の組み合わせ等により製造することができる。
【００３９】
次に薬理実験結果について述べる。
後記実施例１２の表１に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、μ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性に関する試験において、オピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を示した。
後記実施例１３の表２に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、オピオイド受容体機能試験において、δ受容体に対して優れた作動活性を有することが明らかになった。
従って、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療薬として用いることができる。
また、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害（ＰＴＳＤ、急性ストレス障害）等の不安を伴う精神疾患の治療薬（抗うつ薬、抗不安薬等）として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療薬として用いることができる。
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛薬と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、注射剤においては、０．１μｇ〜１ｇ／日、好ましくは０．００１〜２００ｍｇ／日、経口投与においては、１μｇ〜１０ｇ／日、好ましくは０．０１〜２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。  
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００４０】
（６ａＲ，１１ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン（２）
【００４１】
【化１５】
2016106072.tif 000016
【００４２】
アルゴン雰囲気下、化合物１（６１．１ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，８０９３．及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，２１，４１０４．に記載の化合物］をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２−アミノベンズアルデヒド（９１．０ｍｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（４８．７μＬ，０．７５１ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、黄色油状物質として表題化合物２（２７．０ｍｇ，３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０１−０．０９（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２】
【００４３】
（６ａＲ，１１ａＳ）−１５−（シクロプロピルメチル）−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン−８−オール（３）
【００４４】
【化１６】
2016106072.tif 000017
【００４５】
化合物２（２７．０ｍｇ，０．０６５８ｍｍｏｌ）に塩酸ピリジニウム（６２４ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を加えて、１８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物質として表題化合物３（２０．７ｍｇ，７９％）を得た。さらに、この化合物を１５％塩化水素／メタノール溶液で処理し、塩酸塩を得た。
（フリー塩基）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０１−０．０９（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例３】
【００４６】
（６ａＲ，１１ａＳ）−８−メトキシ−１５−メチル−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン（５）
【００４７】
【化１７】
2016106072.tif 000018
【００４８】
実施例１に記載の方法に従い、化合物４（８３．５ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，８０９３．及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１１，２１，４１０４．に記載の化合物］を用い、白色アモルファスとして表題化合物５（３７．９ｍｇ，３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６９−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例４】
【００４９】
（６ａＲ，１１ａＳ）−１５−メチル−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン−８−オール（６）
【００５０】
【化１８】
2016106072.tif 000019
【００５１】
実施例２に記載の方法に従い、化合物５（３７．９ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を用い、白色アモルファスとして表題化合物６（２４．３ｍｇ，６７％）及びその塩酸塩を得た。
（フリー塩基）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例１）
【００５２】
（４ａＲ，９ａＲ）−６−メトキシ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−４ａ，９ａ−（エタノイミノメタノ）フルオレン−３（２Ｈ）−オン（７）
【００５３】
【化１９】
2016106072.tif 000020
【００５４】
アルゴン雰囲気下、化合物１（１．８９ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．６ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を精製することなく酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（１．９２ｇ，２９．３２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３０分間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２５％アンモニア水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物７（１．２６ｇ，７９％）を得た。
【実施例５】
【００５５】
（６ａＲ，１１ａＳ）−８−メトキシ−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン（８）
【００５６】
【化２０】
2016106072.tif 000021
【００５７】
アルゴン雰囲気下、化合物７（３２９ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２−アミノベンズアルデヒド（５８８ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（３１５μＬ，４．８５ｍｍｏｌ）を加え、６．５時間還流した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物８とその位置異性体の混合物（３７９ｍｇ，８８％）を得た。
【実施例６】
【００５８】
１−（（（６ａＲ，１１ａＳ）−８−メトキシ−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン−１５−イル）メチル）シクロプロパノール（９）
【００５９】
【化２１】
2016106072.tif 000022
【００６０】
アルゴン雰囲気下、化合物８とその位置異性体の混合物（１１３ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、１−アセトキシシクロプロパンカルボン酸（２２８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（１９３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物質（１８０ｍｇ）を得た。
水素化アルミニウムリチウム（１２０ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．２ｍＬ）に懸濁し、０℃にて濃硫酸（８４．２μｌ，１．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１５分撹拌した。ここに、上記で得られた無色油状物質（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃で滴下し３０分撹拌した後、室温に昇温し、１時間撹拌した。２５％アンモニア水溶液（１０ｍＬ）を加え、反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。水を加えた後クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物９（２９．１ｍｇ，２２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．２９−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例７】
【００６１】
（６ａＲ，１１ａＳ）−１５−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン−８−オール（１０）
【００６２】
【化２２】
2016106072.tif 000023
【００６３】
実施例２に記載の方法に従い、化合物９（２９．１ｍｇ，０．０６８２ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物１０（２２ｍｇ，７８％）及びその塩酸塩を得た。
（フリー塩基）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．２６−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例８】
【００６４】
（６ａＲ，１１ａＳ）−１５−ベンジル−８−メトキシ−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン（１１）
【００６５】
【化２３】
2016106072.tif 000024
【００６６】
アルゴン雰囲気下、化合物８とその位置異性体の混合物（９８．７ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ベンジルブロミド（９８．７μＬ，０．８３１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合１１（２１．８ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６９−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例９】
【００６７】
（６ａＲ，１１ａＳ）−１５−ベンジル−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン−８−オール（１２）
【００６８】
【化２４】
2016106072.tif 000025
【００６９】
実施例２に記載の方法に従い、化合物１１（２１．８ｍｇ，０．０４８８ｍｍｏｌ）を用い、白色アモルファスとして表題化合物１２（７．６ｍｇ，３６％）及びその塩酸塩を得た。
（フリー塩基）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４７（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例２）
【００７０】
１−（（６ａＲ，１１ａＳ）−８−メトキシ−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン−１５−イル）−２−フェニルエタノン（１３）
【００７１】
【化２５】
2016106072.tif 000026
【００７２】
アルゴン雰囲気下、化合物８とその位置異性体の混合物（９９．０ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、塩化フェニルアセチル（７３．５μｌ，０．５５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物質として表題化合物１３（４４．６ｍｇ，３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８０−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，０．５Ｈ），２．７５（ｓ，０．５Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，０．５Ｈ），３．７７（ｓ，１．５Ｈ），３．７９（ｓ，１．５Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６２−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１．５Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，１．５Ｈ）（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．９６−８．０４（ｍ，１Ｈ）．
【実施例１０】
【００７３】
（６ａＲ，１１ａＳ）−８−メトキシ−１５−フェネチル−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン（１４）
【００７４】
【化２６】
2016106072.tif 000027
【００７５】
水素化アルミニウムリチウム（２１．４ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、０℃にて化合物１３（４４．６ｍｇ，０．０９４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。０℃にて酢酸エチル（５ｍＬ）及び飽和硫酸ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）加え、反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、黄色油状物質として表題化合物１４（３４．５ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１１】
【００７６】
（６ａＲ，１１ａＳ）−１５−フェネチル−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−６ａ，１１ａ−（エタノイミノメタノ）インデノ［２，１−ｂ］アクリジン−８−オール（１５）
【００７７】
【化２７】
2016106072.tif 000028
【００７８】
実施例２に記載の方法に従い、化合物１４（３４．５ｍｇ，０．０７４９ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物１５（２６．８ｍｇ，８０％）及びその塩酸塩を得た。
（フリー塩基）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１２】
【００７９】
オピオイド受容体結合試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。
方法：既報（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１  ２７６：１５４０９―１５４１４．）に準じてマウス大脳およびモルモット小脳膜画分を調製した。各オピオイド受容体に対する放射性リガンドとして［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μオピオイド受容体）、［３Ｈ］ＤＰＤＰＥ（δオピオイド受容体）、［３Ｈ］Ｕ６９，５９３（κオピオイド受容体）を用いた。μおよびδ受容体のアッセイはマウス大脳膜画分、κ受容体のアッセイはモルモット小脳膜画分を用いた。非特異的結合は、μ：ＤＡＭＧＯ、δ：ＤＰＤＰＥ、κ：Ｕ６９，５９３をそれぞれ１μＭで用いた。各受容体膜画分と放射性リガンド及び各種濃度の検体を所定の時間反応させ、Ｂ／Ｆ分離後、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の結合阻害率（ＩＣ５０値）を算出した。Ｋｉ値は、得られたＩＣ５０値から下式を用いて算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
Ｌ：用いた放射性リガンドの濃度
Ｋｄ：放射性リガンドのＫｄ値
また、オピオイド受容体におけるδ−受容体選択性は、μまたはκに対するＫｉ値とδに対するＫｉ値との比（μ／δまたはκ／δ）を算出して求めた。
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−Ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
ＤＰＤＰＥ：
［Ｄ−Ｐｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
Ｕ６９，５９３：
（＋）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４．５］デシ−８−イル］ベンゼンアセトアミド
【００８０】
【表１】
2016106072.tif 000029
【００８１】
表１に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を示した。
【実施例１３】
【００８２】
オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：安定にヒトオピオイドμ、δ、κ受容体の各々を発現させたＣＨＯ細胞（カタログ番号およびアクセッション番号は下記）を用いて細胞膜分画を調製した。細胞膜分画、各被験化合物、３０μＭ  ＧＤＰおよび１００ｐＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを含む反応液（５０ｍＭ  ［Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ］−ＨＣｌ  ｐＨ７．４，  ５ｍＭ  ＭｇＣｌ２， １ｍＭ  ＥＧＴＡ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ）を作製し、２時間反応させた。Ｂ／Ｆ分離後、マイクロプレートシンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、１０−１１〜１０−６Ｍの濃度範囲で被験化合物の用量反応曲線を求め、作動活性（ＥＣ５０値）および最大反応（Ｅｍａｘ値）を算出した。非特異的結合は非放射性の１０μＭ  ＧＴＰγＳを共存させることにより測定した。各オピオイド受容体標準薬としてＤＡＭＧＯ（μ）、ＤＰＤＰＥ（δ）、Ｕ−６９，５９３（κ）を用いた。
ＣＨＯ：Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｏｖａｒｙ
ＧＤＰ：ｇｕａｎｏｓｉｎｅ−５’−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ
ＧＴＰ：ｇｕａｎｏｓｉｎｅ−５’−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ
カタログ番号およびアクセッション番号
μ：Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ６６０５，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１４
δ：Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ６６０７，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１１．２
κ：Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ６６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２
（ＣｈａｎＴｅｓｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
【００８３】
【表２】
2016106072.tif 000030
【００８４】
表２に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力な作動活性を有することが確認された。