(57)【要約】【課題】歯磨きの磨き残しや除去できなかった歯垢に接着して、長時間にわたり薬物が歯垢に作用することにより、歯垢を分解・除去する口腔用組成物を見いだすこと。【解決手段】細孔に薬物が含浸された多孔質粒子を含有する口腔用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
細孔に薬物が含浸された多孔質粒子を含有する口腔用組成物。
【請求項２】
薬物が、歯垢溶解酵素、殺菌剤、抗炎症剤、プロテアーゼ阻害剤およびコラゲナーゼ阻害剤からなる群より選ばれる１種以上である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項３】
薬物が、塩化セチルピリジニウム（CPC）である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項４】
多孔質粒子が、多孔質シリカ粒子である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の口腔用組成物。
【請求項５】
多孔質粒子の平均粒径が1〜100μmである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の口腔用組成物。
【請求項６】
剤形が、練歯磨き、液状歯磨き、洗口液、または、含漱剤である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細孔に薬物が含浸された多孔質粒子を含有する口腔用組成物に関する。より詳しくは、該粒子が、歯磨き等の口腔清掃時において磨き残した歯垢に付着することにより、口腔清掃後も薬効を持続させる口腔用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔の二大疾患であるう蝕（虫歯）や歯周病（歯槽膿漏）は、歯垢中に存在する細菌に起因する感染症として考えられており、細菌のすみかである歯垢を除去することが口腔の健康のためには何よりも重要であることが、現在、広く認識されている。その一方で、特別な状況におかれた場合を除き、歯を磨かない人は皆無であるにもかかわらず、多くの人がう蝕や歯周病に罹患しているのも現実である。
【０００３】
文献によってまちまちではあるが、歯垢中には300種、400種あるいは900種類以上の細菌が生息しているものと言われている。う蝕の原因菌（主として、Streptococcus mutans）が歯面に付着し、グルカンという粘着性多糖類を産生しながら歯垢を形成し定着する。う蝕は、当該菌が食事に含まれる糖質を分解する中で乳酸などの有機酸を産生し、歯面でのpHが低下して歯の溶出（脱灰）が起こることで生じるとされている。
【０００４】
一方、歯周病は歯垢中の歯周病原因菌（主として、Porphyromonas gingivalis）とその代謝物（蛋白分解酵素、コラーゲン組織破壊酵素、細胞外マトリックス分解酵素や、菌外膜成分のLPS等）が原因で炎症を生じる歯肉の疾患である。歯周病は、進行すると結合組織の破壊や歯槽骨の吸収が起こり、最終的には歯が支えられなくなって抜け落ちてしまうため、極めて深刻な病気である。
【０００５】
オーラルケアでは歯垢除去が基本であり、そのための技術は以前から数多く開示され、中には実用に供されてきたものも数多くある。しかし、歯周疾患においては罹患状況の改善といった目に見える成果はほとんど表れておらず、現在においても画期的に有効な技術は見出されていないのが実情である。かかる理由としては、歯垢が、粘着性多糖（グルカン）から成り、菌塊を取り巻くように覆って存在して歯面や辺縁部に付着することで、菌が生体の感染防御機構や薬物にさらされた場合でも、粘液層が接着力を増し、菌体を頑強に覆うことによって攻撃を防いでいることによる。
【０００６】
そのため、これまでの口腔用組成物では、歯垢の内部には薬物が浸透しにくく、通常、2〜5分と言われる歯磨き時間に、歯垢形成抑制剤、歯垢分解剤、殺菌剤等を作用させても、それらの効果は限られていた。
【０００７】
そこで、歯垢の内部に薬物を浸透させる方法として、薬物を粒子表面に吸着、または粒子にて被覆させた薬物を口腔内に滞留させることにより、薬物を口腔内で持続的に作用させる試みがなされてきており、以下のものが開示されている
シソ抽出液、プロポリス抽出液、またはアロエ抽出液等をハイドロキシアパタイト粒子の表面に吸着させた粒子を含有する歯磨組成物が開示されている（特許文献1）。
【０００８】
炭酸カルシウム粒子の表面に、アニオン性官能基を有する水溶性薬物がアニオン性官能基を介して吸着されている複合粒子を水に分散させた溶液が開示されている（特許文献2）。
【０００９】
水難溶性薬物を炭酸カルシウム粒子で被覆した粒子と糖アルコール水溶液を含んだ口腔用組成物が開示されている（特許文献3）。
【００１０】
しかしながら、従来知られている技術は、担体となる粒子の表面に薬物を吸着させるか、薬物を粒子にて被覆するものが主であり、粒子への薬物の保持能力、粒子の歯垢への付着性・滞留性、被覆できる薬物がその性質で制限されてしまうといった問題があった。
【００１１】
塩化セチルピリジニウム（CPC）は、歯磨き等に使用される抗菌剤である。CPCは正に帯電した化合物であるため、負に帯電したタンパク質等に結合しやすく、タンパク質等に結合したCPCは有意義な抗菌活性を示さなくなる。同様に、負に帯電したシリカもCPCを吸着し、上記理由からシリカにCPCが吸着することは望ましくないことが開示されている（特許文献4）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開2000-053550号公報
【特許文献２】特開2008-063291号公報
【特許文献３】特開2008-007479号公報
【特許文献４】特表2010-514660号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の課題は、歯磨きの磨き残しや除去できなかった歯垢に接着して、長時間にわたり薬物が歯垢に作用することにより、歯垢を分解・除去する口腔用組成物を見いだすことである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
研究の結果、細孔に薬物が含浸された多孔質粒子を歯垢に付着させることで、薬物の効果が持続し、歯垢が付着しにくくなるという事実を見出した。さらに、従来シリカにCPCが吸着することでその抗菌活性が損なわれると考えられていたところ、多孔質シリカにCPCを含浸させることでその抗菌作用を長時間にわたって持続できるという驚くべき事実も見出し、本発明を完成するにいたった。
【００１５】
すなわち、本発明は、
（１）細孔に薬物が含浸された多孔質粒子を含有する口腔用組成物。
（２）薬物が、歯垢溶解酵素、殺菌剤、抗炎症剤、プロテアーゼ阻害剤およびコラゲナーゼ阻害剤からなる群より選ばれる１種以上である、（１）に記載の口腔用組成物。
（３）薬物が、塩化セチルピリジニウム（CPC）である、（１）に記載の口腔用組成物。
（４）多孔質粒子が、多孔質シリカ粒子である、（１）乃至（３）のいずれか１に記載の口腔用組成物。
（５）多孔質粒子の平均粒径が1〜100μmである、（１）乃至（４）のいずれか1に記載の口腔用組成物。
（６）剤形が、練歯磨き、液状歯磨き、洗口液、または、含漱剤である、（１）乃至（５）のいずれか1に記載の口腔用組成物。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の、細孔に薬物が含浸された多孔質粒子を含有する口腔用組成物は、歯垢への付着性・滞留性が優れていることから、歯磨き後に口をゆすいだ後でも、磨き残した歯垢に多孔質粒子が付着・滞留し、含浸された薬物の作用により歯垢を分解・除去するため有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】プラーク重量（n=4）
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明において、「多孔質粒子」とは、表面に細孔が多数存在する物質を意味する。細孔の大きさは、例えば、ガス吸着法により分析することができる。
【００１９】
本発明において、「含浸」とは、多孔質粒子表面の細孔内部に薬物が取り込まれた状態を意味する。
【００２０】
本発明に用いることができる多孔質粒子は、平均粒径が、1〜100μmであればよく、例えば、多孔質シリカ粒子、ハイドロキシアパタイト粒子、または炭酸カルシウム粒子等が挙げられる。好ましくは、多孔質シリカ粒子である。
【００２１】
本発明は、1種以上の多孔質粒子を含んでもよい。
【００２２】
多孔質粒子に含浸される薬物は、含浸されたまま効果を発揮することが好ましく、例えば、製剤中では多孔質粒子からの薬物放出は無いか非常に少ないことが好ましい。
【００２３】
本発明に用いることができる薬物は、特に制限されないが、例えば、塩化セチルピリジニウム（CPC）やイソプロピルメチルフェノール等の殺菌剤、グリチルリチン酸等の抗炎症剤、プロテアーゼ阻害作用および／またはコラゲナーゼ阻害作用を有する公知の薬物、及び生薬エキス等が挙げられ、好ましくは、CPCやイソプロピルメチルフェノール等の殺菌剤、及びグリチルリチン酸等の抗炎症剤であり、より好ましくは、CPCである。
【００２４】
本発明に用いることができる薬物の含有量は、含浸時の薬物の濃度によって調節でき、好ましくは、多孔質粒子に含浸できる最大量である。
【００２５】
本発明の組成物は、複数の多孔質粒子に複数の薬物を含浸させたものを含有してもよい。この場合、当該分野で公知の方法に従って、多孔質粒子に薬物を含浸させればよい。
【００２６】
本発明の口腔用組成物の具体的な剤形としては、例えば、練歯磨き、水歯磨き、洗口液、含漱剤等をあげることができ、常法に従って製造された各製剤ベースに、上述の特定の平均粒径を有する多孔質粒子を添加して均一に分散させることで製造することができる。
本発明の口腔用組成物が練歯磨きの場合は、通常の練歯磨きベース中に当該薬物含浸多孔質粒子が均一に分散した形態であることが好ましい。また、本発明の口腔用組成物が水歯磨き、洗口液および含漱剤のような液剤の場合は、通常の水歯磨き、洗口液および含漱剤ベース中に当該薬物含浸多孔質粒子が分散されている形態が好ましく、薬物含浸多孔質粒子が均一に分散するために、液の適度な粘度付加乃至粒子の比重を当該ベースに近づけた製剤が好ましい。
【実施例】
【００２７】
以下に、実施例、試験例および製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
（実施例）多孔質シリカへのCPCの含浸
溶液に溶かしたCPCと多孔質シリカ（三好化成株式会社製  SB-300)をスパチラを用いて手で撹拌しながら混合、乾燥、塊砕を行なってCPC含浸多孔質シリカを得た。
（試験例1）CPC含浸シリカの溶出試験
CPC含浸多孔質シリカ1250mg（CPC 1w/w%）を37℃の蒸留水50mLに分散させ、5分後に水溶液中のCPC濃度をHPLCにて測定した。結果、CPCの水溶液中への溶出率は17.3%であったため、水溶液中でも大部分のCPCは多孔質シリカに保持されていることを確認した。
（試験例2）歯垢の付着抑制試験
（1）使用菌株
使用する菌株として、American Type Culture Collection（ATCC）から購入したStreptococcus mutans Clarke（ATCC25175）を用いた。
(2)凍結菌液の作成
粉末培地であるトリプティックソイブロス（日本ベクトン・ディッキンソン社製）30gに、超純水1000mLを加えて溶解して調製された溶液（以下、TSB溶液という）に菌株を接種する。37℃一晩、嫌気的に静置培養後、菌懸濁液0.75 mLに対して20 %に調製したグリセリンを0.25 mLの割合で加え、この菌液を1 mLずつ分注して-80°C設定の超低温フリーザー内に凍結保管した（以下、凍結菌液という）。
（3）前培養菌液の作成
TSB溶液に蔗糖5％、酵母エキスが0.5％となるように添加したものを10mL試験管に入れ、凍結菌液を融解して0.1mLを接種した後、37℃、24時間嫌気的に静置培養した。培養後の菌液を試験管に0.1mLとってTSB溶液を10mL加えて37℃、12時間嫌気的に静置培養した（以下、前培養菌液という）。
（4）添加TSB試験管の作製
TSB溶液に、蔗糖（和光純薬工業株式会社製）を5％濃度、および、酵母エキス（日本ベクトン・ディッキンソン社製）を0.5％濃度となるように加えた後、高圧蒸気滅菌した。その後、試験管に10mLずつ分注した（以下、添加TSB試験管という）。
（5）菌懸濁液の調製
添加TSB試験管に、前培養菌液0.15mLを接種した後、37℃で8時間、嫌気培養した。これを菌懸濁液とした。
（6）粒子への浸漬およびプラーク形成
CPC含浸多孔質シリカ、またはCPCを溶液中のCPC濃度が0.25％となるよう注射用水に懸濁した（図１には「薬剤含浸シリカ」または「CPC」と表記）。また、CPC非含浸多孔質シリカをCPC含浸多孔質シリカと同じ重量計測し、注射用水に懸濁した（図１には「シリカ」と表記）。これらの懸濁液に5分間アパタイトペレットを浸漬させた。浸漬後、1分間注射用水に浸漬し、洗浄した。
洗浄後、アパタイトペレットを菌懸濁液に浸漬し、37℃、24時間嫌気条件で培養した。
以降、96時間までCPC含浸多孔質シリカ、CPC非含浸多孔質シリカ、またはCPC含有注射用水への浸漬、及びそれぞれについてプラーク形成を同様の操作で4回繰り返した。また、CPC含浸多孔質シリカ、CPC非含浸多孔質シリカ、またはCPC含有注射用水の代わりに、CPC及び多孔質シリカを含まない注射用水を用いた群を設定した（図１には「水」として表記した）。
（7）乾燥重量測定
アパタイトペレットを注射用水で洗浄したあと、0.5N NaOH溶液に浸漬し、人工プラークを分散懸濁させた。人工プラークを回収後、乾燥させ重量を測定した。
（8）試験結果
本試験によって得られた、アパタイトペレットに付着した人工プラークの平均重量を図１に示す（n=4）。図１より、CPC含浸多孔質シリカで処理したアパタイトペレットにはプラーク形成が認められなかった。本結果は、本発明のCPC含浸多孔質シリカが歯垢に付着して残留することで、歯垢部分にCPCが作用し、結果として歯垢を分解・除去したものであると考えられる。
（製剤例Ａ）練歯磨き
本発明の口腔用組成物として、表1に記載の製剤を当該分野で公知の方法により調製する。
【００２８】
【表１】
2016169214.tif 000002
【００２９】
（製剤例Ｂ）洗口液
本発明の口腔用組成物として、表2に記載の製剤を当該分野で公知の方法により調製する。
【００３０】
【表２】
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【図１】
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