(57)【要約】【課題】本発明は、優れたコラーゲン産生促進効果を有し、加齢に伴うシワ、タルミ等を抑制・予防・改善することができる新しい構成の外用組成物を提供することを目的とする。【解決手段】（Ａ）下記式（１）；2016027034.tif 000024（式中、Ｒ１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩を含む、抗老化用の外用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）下記式（１）
【化６】
2016027034.tif 000022
（式中、Ｒ１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩を含む、抗老化用の外用組成物。
【請求項２】
ビタミンＣ類をさらに含む、請求項１記載の外用組成物。
【請求項３】
皮膚のシワ若しくはタルミを抑制、改善又は予防するための、請求項１又は２記載の外用組成物。
【請求項４】
肌のハリ・弾力の低下を抑制、改善又は予防するための、請求項１又は２記載の外用組成物。
【請求項５】
コラーゲン産生促進のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の外用組成物。
【請求項６】
（Ａ）下記式（１）
【化７】
2016027034.tif 000023
（式中、Ｒ１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩を用いる、コラーゲン産生促進方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の老化は、シワ、タルミ、くすみ、しみ等の表面形態の変化として現れる。これらの変化は、加齢に伴う表皮細胞の増殖能の低下、表皮の薄化、角質層の肥厚化、真皮におけるコラーゲン繊維の減少等を原因として起こる。
【０００３】
コラーゲンは、動物の結合組織を構成する主要蛋白質であり、特にヒトの体の総蛋白質の３０％近くを占める。コラーゲンの主たる機能は、生体組織の骨格構造の形成にあるので、動物の組織形態の骨格構造を構成する主成分として皮膚、軟骨組織、角膜、心臓、肝臓等に広く分布する。コラーゲンは、各種細胞の接着、細胞の分化や増殖に対して特異的に作用し、細胞機能の調節因子としての役割も持っているため、コラーゲンの減少は、角膜潰瘍等の角膜障害、関節炎（変形性関節炎、骨関節炎等）、リューマチ等の関節障害、炎症性疾患等の様々な疾患を引き起こすことがある。
【０００４】
皮膚の真皮細胞外マトリックスでは、コラーゲン線維が網目状の束を形成することにより組織形態を維持している。コラーゲン線維は、成熟し増殖して架橋形成が進行すると太く直線的な線維束となり、若い皮膚での適度なハリを与えている。しかし老化した皮膚では、真皮細胞外マトリックスのコラーゲン線維が著しく減少し、本来の弾力性に富むハリが失われてしまう。その結果、皮膚にはシワやタルミが形成される。光老化によるヘアレスマウスのコラーゲン線維束構造の変化が詳細に検討され（非特許文献１参照）、ＵＶＢを照射したヘアレスマウスには、シワが形成され、シワの形成と一致するようにコラーゲン線維束構造が崩壊し皮膚弾力性が低下していくことが示されている。また、コラーゲンは水分保持機能に優れていることも知られている。
【０００５】
前記皮膚の老化は、化粧品、医薬品等によりある程度抑制、改善させることが可能であり（非特許文献２参照）、例えば、ヒアルロン酸や前記コラーゲンを配合した化粧料、保湿作用や皮膜形成作用を有する生薬抽出物、化学合成物質を配合した化粧料等が用いられている。また、皮膚自体の代謝を向上させてヒアルロン酸、コラーゲンの産生を促進しようとする試みもなされている。
【０００６】
このようなコラーゲン産生を促進する成分としては、例えば、レチノイン酸（非特許文献３参照）、グリシン、プロリン及びアラニンからなる３種アミノ酸（特許文献１参照）、カンゾウ、ソウハクヒ、アロエ、スギナ、キンギンカ、オウバク、ガイヨウ、ゲンチアナ等の植物抽出物（特許文献２参照）、ＴＧＦ−β、アスコルビン酸類、コラーゲン分解物（特許文献３参照）等が知られている。更にアスコルビン酸類に、低分子ベタインを併用することによって（特許文献４参照）、又はδ−トコフェリルレチノエートを併用することによって（特許文献５参照）、特定のアミノ酸配列を有する特定のペプチド類を併用することによって（特許文献６参照）、コラーゲン合成促進作用が増強されることも報告されている。
【０００７】
また、特許文献７には、特定の脂質ペプチドからなるゲル化剤について記載されているが、このゲル化剤を用いた外用組成物については具体的な記載はなく、さらには、この特定の脂質ペプチドが、コラーゲン産生促進効果を有することについては、何らの記載も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平７−１９４３７５号公報
【特許文献２】特開２００１−２０６８３５号公報
【特許文献３】特開２０００−３０９５２１号公報
【特許文献４】特開２００５−２３９６４５号公報
【特許文献５】特開２００５−２６３７９４号公報
【特許文献６】特開２００８−１６６１号公報
【特許文献７】国際公開第２０１０／０１３５５５号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ、４、ｐ３６−３７、１９９８
【非特許文献２】光井武夫編、新香粧品学、第２版、南山堂、２００１年、ｐ．４２−５０
【非特許文献３】Ｒ．  Ｍａｒｋｓら、  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１２２、９１−９８、１９９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このような情況の中、本発明は、優れたコラーゲン産生促進効果を有し、加齢に伴うシワ、タルミ等を抑制・予防・改善することができる新しい構成の抗老化用の外用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記課題を解決するための発明、すなわち本発明の要旨は、以下の通りである。
＜１＞（Ａ）下記式（１）
【００１２】
【化１】
2016027034.tif 000002
（式中、Ｒ１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩（以下、「（Ａ）成分」ともいう）を含む、抗老化用の外用組成物。
＜２＞ビタミンＣ類をさらに含む、＜１＞記載の外用組成物。
＜３＞皮膚のシワ若しくはタルミを抑制、改善又は予防するための、＜１＞又は＜２＞記載の外用組成物。
＜４＞肌のハリ・弾力の低下を抑制、改善又は予防するための、＜１＞又は＜２＞記載の外用組成物。
＜５＞コラーゲン産生促進のための、＜１＞〜＜４＞のいずれか記載の外用組成物。＜６＞（Ａ）下記式（１）
【化２】
2016027034.tif 000003
（式中、Ｒ１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩を用いる、コラーゲン産生促進方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の外用組成物は、優れたコラーゲン産生促進効果を有し、加齢に伴うシワ、タルミ等を抑制・予防・改善することができる。また、本発明の外用組成物は、細胞増殖促進能にも優れ、細胞を賦活化させることにより、肌の衰えによる老化を有効に抑えることができる。このように、本発明の外用組成物は、コラーゲン産生促成効果及び細胞賦活効果に優れる従来にない新しい構成の抗老化用の外用組成物である。また、（Ａ）成分はゲル化剤としての作用も有するため、本発明の外用組成物は、必要に応じて適切な形態とすることができる。このような特性を有するため、本発明の外用組成物は、コラーゲン産生促進効果、細胞賦活化効果を有する抗老化用の外用組成物として、化粧品、医薬部外品及び／又は医薬品に広く用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、本発明の実施形態の一つである外用組成物のコラーゲン産生促進効果を示す図である。
【図２】図２は、本発明の実施形態の一つである外用組成物の細胞増殖促進効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１６】
＜外用組成物＞
本発明の外用組成物は、下記式（１）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩（（Ａ）成分）を含む。本発明の外用組成物は、（Ａ）成分を含むことで、コラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果を示すと共に、ゲル状の形態とすることができる。本発明の外用組成物によると、肌のハリ・弾力の低下を抑制、改善、予防することができ、シワ、タルミ、ほうれい線を抑制、予防、改善することができる。また、コラーゲン産生促進効果等により肌をなめらかに保つことができ、肌のキメ、ふっくら感を維持、改善することもできる。なお、本発明の外用組成物は、（Ａ）成分以外に、溶媒や、本発明の効果を向上させる目的で、各種任意成分を含んでいてもよい。以下、（Ａ）成分、溶媒及び任意成分について説明する。
【００１７】
ここで、「コラーゲン産生促進効果」とは、外用組成物を細胞や皮膚に作用させた場合に、当該外用組成物を作用させない場合と比較して、コラーゲンの産生量を増加させる効果のことを意味する。また、「細胞賦活効果」とは、外用組成物を細胞に作用させた場合に、当該外用組成物を作用させない場合と比較して、細胞増殖をより促進させる効果のことを意味する。なお、特定の態様では、前記細胞としては、線維芽細胞、特に皮膚線維芽細胞を用いる。
【００１８】
［（Ａ）成分］
（Ａ）成分は下記式（１）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩であり、脂溶性の高い長鎖を有する脂質からなる部分（アルキルカルボニル基）と、ペプチドからなる部分より構成される。さらにこのペプチドからなる部分はヒスチジン又はグリシン−ヒスチジンから構成される。
【００１９】
【化３】
2016027034.tif 000004
【００２０】
前記式中、Ｒ１は、炭素数９〜１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。
【００２１】
Ｒ１としては、本発明の外用組成物のコラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果の観点から、炭素数１１〜１７の飽和脂肪族基又は１個の不飽和結合をもつ脂肪族基であることが好ましく、炭素数１１〜１７の飽和脂肪族基であることがより好ましく、炭素数１１〜１７の直鎖状飽和脂肪族基であることがさらに好ましい。
【００２２】
Ｒ１としては、例えば、ノニル基、デカニル基（カプリル基）、ウンデカニル基、ドデカニル基（ラウリル基）、トリデカニル基、テトラデカニル基（ミスチル基）、ペンタデカニル基、ヘキサデカニル基（パルミチル基）、へプタデカニル基、オクタデカニル基（ステアリル基）、ノナデカニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ナノデセニル基等が挙げられる。これらのうち、本発明の外用組成物のコラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果の観点から、テトラデカニル基（ミリスチル基）、ヘキサデカニル基（パルミチル基）、オクタデカニル基（ステアリル基）が好ましい。
【００２３】
本発明の外用組成物における好ましい（Ａ）成分としては、ｍが０の場合として、Ｎ−ノニオイルヒスチジン、Ｎ−デカノイルヒスチジン、Ｎ−ウンデカノイルヒスチジン、Ｎ−ラウリロイルヒスチジン、Ｎ−トリデカノイルヒスチジン、Ｎ−ミストイルヒスチジン、Ｎ−ペンタデカノイルヒスチジン、Ｎ−パルミトイルヒスチジン、Ｎ−へプタデカノイルヒスチジン、Ｎ−ステアロイルヒスチジン、Ｎ−ノナデカノイルヒスチジン、Ｎ−イコサノイルヒスチジン等が挙げられる。
【００２４】
また、ｍが１の場合として、Ｎ−ノニオイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−デカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−ウンデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−ラウリロイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−トリデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−ミストイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−ペンタデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−パルミトイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−へプタデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−ステアロイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−ノナデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ−イコサノイルグリシニルヒスチジン等が挙げられる。
【００２５】
なお、（Ａ）成分におけるヒスチジン部分としては、Ｌ又はＲのいずれの光学活性ヒスチジンを用いることができる。本発明の外用組成物は、化粧品、医薬、医薬部外品等に好適に用いられるため、生体内に存在するＬ体のヒスチジンを有する脂質ペプチドを用いることが特に好ましい。
【００２６】
上記式（１）で表される脂質ペプチドの薬学的に許容される塩としては、例えば、ヒスチジンのカルボキシル基に対応する塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩が、ヒスチジンのイミダゾール基に対応する塩として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００２７】
以上説明した（Ａ）成分である脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩は、当業者に公知の方法により製造することができる。例えばペプチド固相合成法により、脂質ペプチドを構成するアミノ酸を連結し、そして固相からみて末端の位置にあるアミノ酸のＮ末端と、脂質部分となる脂肪酸とを反応させ、そして必要に応じて塩の形態とすることによって製造することができる。また、液相法により、脂肪酸からスタートして、これにアミノ酸を連結していき、必要に応じて塩の形態とすることで、（Ａ）成分を製造することができる。
【００２８】
本発明において（Ａ）成分は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。そして本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）における（Ａ）成分の含有量は、コラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果等の観点から、通常０．０００１〜５重量％であり、０．０００５〜３重量％であることが好ましく、０．００１〜１．５重量％であることがより好ましい。
【００２９】
[溶媒]
本発明の外用組成物は、水、アルコール、親水性有機溶媒、脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、グリセライド又は疎水性有機溶媒、或いは、これらの混和し得る混合溶媒を含む。これらの溶媒に（Ａ）成分が特定の割合で投入されると、ゲル化を起こし、適度な粘度を有する肌馴染みの良い外用組成物とすることができる。
【００３０】
溶媒は、外用組成物において基剤又は担体としての機能するものが好ましく、水等の水系溶媒、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；ポリメチルシルセスキオキサン等のメチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ラウリルジメチコンポリグリセリン-３クロスポリマー等のポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールのような高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸オクチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、ホホバ油のようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのようなアルコール等が挙げられる。これらのうち、水系溶媒が好ましく、水が特に好ましい。本発明の外用組成物が水を含有する場合、その配合量は、皮膚への使用感や本発明の効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００１〜９９．５重量％、好ましくは０．０１〜９０重量％、より好ましくは０．１〜６０重量％であり、最も好ましくは１〜２０重量％である。
【００３１】
［任意成分］
本発明の外用組成物は、本発明の効果を向上させる目的で（Ａ）成分に加えて、ビタミン類をさらに含むことが好ましい。なお、ビタミン類は、それぞれ１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。また、これら以外にも、本発明の効果を損なわない範囲で任意成分として、殺菌剤、多価アルコール、グリコールエーテル、増粘剤等を使用してもよい。なお、各成分として具体的に例示されている化合物が重複している場合には、いずれかの成分として含まれていればよい。
【００３２】
（ビタミン類）
前記ビタミン類としては、例えば、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ｄ−δ−トコフェリルレチノエート、α−トコフェリルレチノエート、β−トコフェリルレチノエート等のビタミンＡ類；β−カロチン、α−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン等のプロビタミンＡ類；δ−トコフェロール、α−トコフェロール、β−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、δ−トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸メチル、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等のニコチン酸類；ステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸等のビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテテイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；そのほか、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、γ−オリザノール等のビタミン様作用因子等が挙げられる。これらのうち、本発明の外用組成物のコラーゲン産生促進効果を増強する効果が高いという観点から、ステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸グルコシド等のビタミンＣ類が好ましく、Ｌ−アスコルビン酸がより好ましい。なお、ビタミンＣ類において、ビタミンＣ誘導体の一部は、生体内で酵素によりビタミンＣに変換されて作用する。例えば、アスコルビン酸グルコシドは、生体内でアスコルビン酸とグルコースに分解され、アスコルビン酸がコラーゲン産生促進効果を増強するように作用すると考えられる。
【００３３】
ビタミン類を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感やコラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して、例えば０．０００１〜３０重量％、好ましくは０．０００５〜２５重量％、より好ましくは０．００１〜２０重量％である。
【００３４】
（殺菌剤）
本発明の外用組成物は殺菌剤として１，２−アルカンジオールを含むことができる。本発明に用いられる１，２−アルカンジオールとしては、下記式（２）；
Ｒ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ       （２）
で表される１，２−アルカンジオールが挙げられる。
【００３５】
前記式中、Ｒ２は、炭素数２〜８のアルキル基である。このアルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖を有していてもよい。
【００３６】
本発明の外用組成物に含まれる１，２−アルカンジオールとしては、例えば、１，２−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ヘプタンジオール、１，２−オクタンジオール、１，２−デカンジオール等が挙げられる。これらのうち、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールが好ましく、１，２−オクタンジオールがより好ましい。
【００３７】
本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）における１，２−アルカンジオールの含有量は、抗菌性の観点から、０．０１〜１５重量％であることが好ましく、０．１〜１０重量％であることがより好ましい。
【００３８】
本発明の外用組成物は殺菌剤として第４級アンモニウム塩型殺菌剤を含むことができる。本発明に用いられる第４級アンモニウム塩型殺菌剤としては、下記式（３）；
【００３９】
【化４】
2016027034.tif 000005
で表される第４級アンモニウム塩が挙げられる。
【００４０】
前記式（３）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、炭素数１〜３のアルキル基である。Ｒ５は下記式（４）に示す基である。Ｒ６は、炭素数１〜４のアルキル基又はアルケニル基である。Ｘ−は塩化物イオン又は臭化物イオンである。
【００４１】
【化５】
2016027034.tif 000006
【００４２】
前記式（４）中、Ｒ７は、炭素数１〜４のアルキル基である。ｎは、３〜６０の整数である。
【００４３】
前記Ｒ７としては、メチル基が好ましく、ｎとしては、９〜４１の整数が好ましい。本発明の外用組成物が含む第４級アンモニウム塩型殺菌剤としては、前記式（３）におけるＲ５が、オキシプロピレンの９単位〜４１単位の重合体であるポリオキシプロピレン基であるもの、例えば、塩化ポリオキシプロピレン（９）メチルジエチルアンモニウム、塩化ポリオキシプロピレン（２５）メチルジエチルアンモニウム、塩化ポリオキシプロピレン（４０）メチルジエチルアンモニウム等が好ましい。これらの市販品としては、ＷｉｔｃｏＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社製のＥｍｃｏｌ  ＣＣ−９，３６，４２及び旭電化工業（株）製のアデカコールＥＣ−ＣＣ−９，３６，４２等が挙げられる。さらに、これら以外に、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等も好ましいものとして挙げることができる。
【００４４】
これらのうち、抗菌性と安全性の観点から、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムが好ましい。
【００４５】
本発明の外用組成物は殺菌剤として難水溶性活性殺菌剤を用いることができる。ここで、難水溶性活性殺菌剤とは、２５℃の水への溶解度が１重量％（ｗ／ｖ）未満である、殺菌・制菌能を有する物質のことをいう。この難水溶性活性殺菌剤は、フェノール系物質とアルコール系物質とに大別される。
【００４６】
フェノール系物質としては、例えば、トリクロサン、トリクロカルバニリド、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。アルコール系物質としては、例えば、ドデシルアルコール、デシルアルコール等が挙げられる。
【００４７】
難水溶性活性殺菌剤は、単一物質で構成されていてもよく、また、複数のフェノール系物質が混合されて構成されていてもよく、或いは、複数のアルコール系物質が混合されて構成されていてもよく、さらに、フェノール系物質とアルコール系物質とが混合されて構成されていてもよい。
【００４８】
本発明の外用組成物は、その他の殺菌剤として、化粧品、医薬部外品又は医薬品の殺菌剤として使用されるものを制限なく使用できる。例えば、塩化デカリニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、チモール、ヘキサクロロフェン、ベルベリン、テルビナフィン塩酸塩、塩化リゾチーム、サリチル酸、サリチル酸塩、イオウまたはイオウ化合物、ヒノキチオール、トリクロサン、トリクロロカルバニリド、ハロカルバン、クロロフェネシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、およびビグアニド化合物等のうち少なくとも一つであることが挙げられる。
【００４９】
これらその他の殺菌剤のうち、抗菌性と安全性の観点から、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化デカリニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、チモールが好ましい。なお、本発明の外用組成物におけるその他の殺菌剤の含有量は、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０００１〜１重量％の濃度である。
【００５０】
（多価アルコール）
本発明の外用組成物は、多価アルコールを含むことができる。本発明の外用組成物が含むことができる多価アルコールとしては、化粧品、医薬部外品又は医薬品に使用されるものを制限なく使用できる。例えば、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ペンチレングリコール等）、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール、アルカンジオール（プロパンジオール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、ペンタンジオール等）等が挙げられる。これらのうち、使用感等も考慮した製剤化の観点から、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ペンチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、アルカンジオール（プロパンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール）等が好ましく、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ペンチレングリコールがより好ましい。これらの多価アルコールは１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５１】
本発明の外用組成物における多価アルコールの含有量は、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらにより好ましい。また、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、９７重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましく、３０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、本発明の効果に加え、外用組成物に保湿力と良好な使用感を付与できる。
【００５２】
（グリコールエーテル）
本発明の外用組成物は、グリコールエーテルを含むことができる。本発明の外用組成物に用いるグリコールエーテルとしては、化粧品、医薬部外品又は医薬品に使用されるものを制限なく使用できる。例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、及びエチレングリコールモノプロピルエーテルのようなエチレングリコール系のグリコールエーテル；ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びジエチレングリコールモノプロピルエーテルのようなジエチレングリコール系のグリコールエーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテル、及びプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなプロピレングリコール系のグリコールエーテル；並びにジプロピレングリコールモノエチルエーテル、及びジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなジプロピレングリコール系のグリコールエーテルなどが挙げられる。中でも、エチレングリコール系、及びジエチレングリコール系のグリコールエーテルが好ましく、エチレングリコールモノメチルエーテル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルがより好ましく、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが特に好ましい。これらの多価アルコールは１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５３】
本発明の外用組成物におけるグリコールエーテルの含有量は、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらに好ましい。また、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、９７重量％以下が好ましく、７５重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらに好ましい。上記範囲であれば、本発明の効果に加え、外用組成物に保湿力と良好な使用感を付与できる。
【００５４】
（増粘剤）
本発明の外用組成物は、増粘剤を含むことができる。これにより、肌なじみがよく、使用感に優れる外用組成物とすることができる。
【００５５】
このような増粘剤として、化粧品、医薬部外品又は医薬品の増粘剤として使用されるものを制限なく使用できる。例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、デキストラン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチン、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウムメタクリル酸ベヘネス−25）クロスコポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／メタクリル酸ステアレス−25）クロスポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド等が挙げられる。これらのうち、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、キサンタンガム、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、及び（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーがより好ましい。これらの増粘剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００５６】
本発明の外用組成物における増粘剤の含有量は、本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０００１〜２０重量％が好ましく、０．００１〜１０重量％がより好ましく、０．０５〜５重量％がさらに好ましい。増粘剤の含有量が上記範囲であれば、肌なじみがよく、使用感に優れる外用組成物とすることができる。
【００５７】
（その他の成分）
本発明の外用組成物には、任意成分として、上述の成分以外にも、他の有用な作用を付加するため、紫外線散乱成分、紫外線吸収成分、ＤＮＡ損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分、美白成分、抗炎症成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、老化防止成分、保湿成分、角質柔軟成分、血行促進成分、皮脂吸着成分、育毛成分の各種成分を、１種又は２種以上組み合わせて配合してもよい。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品分野等において使用され得るものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。また、以下の複数の成分に該当するものは、それらのうちの任意の効能の成分として添加できるものとする。
【００５８】
前記紫外線散乱成分としては、例えば、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸チタン、ケイ酸亜鉛、無水ケイ酸、ケイ酸セリウム、含水ケイ酸等の無機化合物や、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したもの等が挙げられる。中でも、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄等の無機化合物や、これらの無機化合物を水酸化アルミニウム、含水ケイ酸、マイカやタルク等の無機粉体やシリコン油で被覆したものが好ましい。紫外線散乱成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００１〜３５重量％、好ましくは０．１〜２５重量％である。
【００５９】
前記紫外線吸収成分としては、例えば、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、２−[４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、２，４，６−トリス[４−（２-エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ]−１，３，５−トリアジン、ジメトキシベンジリデンオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル、２，４−ビス−[{４−(２−エチルヘキシルオキシ)−２−ヒドロキシ}−フェニル]−６−(４−メトキシフェニル)−１，３，５−トリアジン等が挙げられる。紫外線吸収成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１５重量％である。
【００６０】
前記美白成分としては、例えば、ハイドロキノン；プラセンタ；アルブチン；コウジ酸；エラグ酸；フィチン酸；トラネキサム酸；４−ｎ−ブチルレゾルシノール；カミツレエキス；ビタミンＡ又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体等のビタミン類等が挙げられる。更に、美白作用を有する植物成分を美白成分として用いてもよく、かかる植物成分としては、イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、クロレラ、ゴバイシコムギ、コメ、コメハイガ、オリザノール、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、納豆、茶、トウキ、トウキンセンカ、ニンニク、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、トウキ、アメジスト、アセンヤク、アセビワラビ、イヌマキ、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、ゲンジン、サルサ、サヤインゲンショクマ、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、マルバハギ、チョウジ、カンゾウ、グレープフルーツ等に由来する成分が挙げられる。好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、ゴバイシ、コムギ、コメ、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、サルサ、サヤインゲン、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、チョウジ、カンゾウ、グレープフルーツ及びトウキ由来成分であり、より好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、エイジツ、オゴン、オウレン、オトギリソウ、クチナシ、クジン、コメ、コメヌカ、サイシン、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、セージ、ダイコン、ツツジ、パセリ、ホップ、カンゾウ、グレープフルーツ及びヨクイニン由来成分が挙げられる。これらのうち、イリス（アイリス）由来成分であるイリス根エキス、海藻由来成分である、褐藻エキス、カラフトコンブエキス、及びアロエエキスがさらに好ましい。これらの植物成分を本発明の外用組成物に用いる場合、植物成分の形態は特に制限されないが、通常は植物エキス（植物抽出物）や精油等の態様で使用することができる。なお、前記植物成分中に記載の（  ）内は、その植物の学名、別名または生薬名である。本発明の外用組成物に以上説明した美白成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、外用組成物の全体に対して例えば０．０００３〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％である。植物エキスを用いる場合の使用量は、エキス等の抽出物換算で、外用組成物の全体に対して、０．００００１〜２０重量％、好ま���くは０．０００１〜１５重量％、より好ましくは０．００１〜１０重量％である。
【００６１】
前記抗炎症成分としては、例えば、アラントイン、カラミン、トラネキサム酸、グリチルリチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、グリチルレチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、酸化亜鉛、グアイアズレン、酢酸トコフェロール、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸又はその誘導体等が挙げられる。好ましくはグリチルリチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム等）、グリチルレチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、または酸化亜鉛である。抗炎症成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％である。
【００６２】
前記細胞賦活化成分としては、例えば、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸等のアミノ酸類：グリコール酸、乳酸等のα-ヒドロキシ酸類：タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号等が挙げられる。細胞賦活化成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％である。
【００６３】
前記収斂成分としては、例えば、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸等の有機酸を挙げることができる。収斂成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％である。
【００６４】
前記抗酸化成分としては、例えば、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン-Ｓ-トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリン、Ｌ−システイン塩酸塩、アスタキサンチン等が挙げられる。抗酸化成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％、より好ましくは０．００１〜５重量％である。
【００６５】
前記老化防止成分としては、例えば、パンガミン酸、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。老化防止成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％である。
【００６６】
前記保湿成分としては、例えば、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、トリメチルグリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニン等のアミノ酸及びその誘導体；グリセリン等の多価アルコール；ソルビトール等の糖アルコール；レシチン、水素添加レシチン等のリン脂質；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素等のＮＭＦ由来成分、ラベンダー油、アッケシソウエキス等の植物由来成分等が挙げられる。保湿成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％である。
【００６７】
前記角質柔軟成分としては、例えば、ラノリン、尿素、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、グリコール酸、サリチル酸、リンゴ酸、クエン酸等が挙げられる。角質柔軟成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して、例えば０．０００１〜５０重量％、好ましくは０．００１〜５０重量％、より好ましくは０．０５〜２５重量％である。
【００６８】
前記血行促進成分としては、例えば、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、ヘスペリジンが挙げられる。血行促進成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％、より好ましくは０．００１〜５重量％である。植物由来成分を用いる場合の使用量は、エキス等の抽出物換算で、外用組成物の全体に対して、０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜１５重量％、より好ましくは０．００１〜１０重量％である。
【００６９】
前記皮脂吸着成分としては、例えば、タルク、マイカ、ヒドロキシアパタイト、酸化亜鉛、ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。なかでも、好ましくは、マイカ、ヒドロキシアパタイト、及び酸化亜鉛であり、特に好ましくはマイカである。皮脂吸着成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００１〜３５重量％、好ましくは０．１〜２５重量％である。
【００７０】
前記育毛成分としては、プロシアニジン、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化カプロニウム、セファランチン、メントール、ヒノキチオール、Ｌ−ヒドロキシプロリン、アセチルヒドロキシプロリン、フコイダン、トウガラシチンキ、セファランチン、スエルチアニン、シンホングギニシン、フラボノステロイド、ミノキシジル、ＦＧＦ−１０、エンメイソウ抽出物（エキス）、センブリ抽出物（エキス）、ミツイシコンブ抽出物（エキス）、アマチャズル抽出物（エキス）、オトギリソウ抽出物（エキス）、ゲンチアナ抽出物（エキス）、セージ抽出物（エキス）、ペパーミント抽出物（エキス）、ホップ抽出物（エキス）、ヨクイニン抽出物（エキス）、柿葉抽出物（エキス）、ジオウ抽出物（エキス）、ニンジン抽出物（エキス）、ボダイジュ抽出物（エキス）、ボタンピ抽出物（エキス）、ジユ抽出物（エキス）などが挙げられる。
【００７１】
また本発明の外用組成物には、前記各成分に加えてその用途あるいは剤形に応じて、医薬品、医薬部外品、又は化粧品等の分野に通常使用される成分を適宜配合してもよい。配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、界面活性剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、刺激軽減剤、着色剤、分散剤、香料等の添加剤を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、または２種以上を任意に組み合わせて配合することができる。またこれらの使用量は、従来公知の範囲から本発明の効果を損なわない範囲で、適宜決定することができる。
【００７２】
前記界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ＰＥＧソルビタン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート及びソルビタンモノラウレート等のソルビタンエステル；ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−１０）；グリセリンモノオレエート、グリセリンモノステアレート、及びグリセリンモノミリステート等のグリセリン脂肪酸エステル；モノイソステアリルグリセリルエーテルやモノミリスチルグリセリルエーテル等のグリセリンアルキルエーテル；ステアリン酸ポリグリセリド、イソステアリン酸ポリグリセリル-１０、ジグリセリルモノステアレート、デカグリセリルデカステアレート、デカグリセリルデカイソステアレート、及びジグリセリルジイソステアレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル等の各種非イオン界面活性剤：あるいはレシチン、水素添加レシチン、サポニン、サーファクチンナトリウム、コレステロール、胆汁酸等の天然由来の界面活性剤等を例示することができる。
【００７３】
前記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
【００７４】
前記ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸等）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム等）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）等が挙げられる。
【００７５】
前記キレート剤としては、例えば、エチレンジアミン４酢酸（エデト酸）、エチレンジアミン４酢酸塩（ナトリウム塩（エデト酸ナトリウム：日本薬局方、ＥＤＴＡ−２Ｎａ等）、カリウム塩等）、フィチン酸、グルコン酸、ポリリン酸、メタリン酸等が挙げられる。中でも、エデト酸ナトリウムが好ましい。
【００７６】
前記安定化剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
【００７７】
前記刺激低減剤としては、例えば、甘草エキス、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００７８】
前記着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。
【００７９】
前記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。
【００８０】
[ｐＨ]
本発明の外用組成物は、通常ｐＨ２．０〜９．０の液性を備えていればよいが、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３．０〜８．５、より好ましくはｐＨ３．５〜８．０である。
【００８１】
[性状・製剤]
本発明の外用組成物の性状は、特に限定されず、液体状、流動状、又は半固形状とすることができる。また製剤形態としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、乳液、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、不織布に薬液を含浸させたシート剤等の製剤とすることができる。中でも、乳剤、クリーム剤、乳液、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤が好適であり、クリーム剤、乳液、軟膏剤、ゲル剤が特に好適である。
【００８２】
なお、本発明の外用組成物を充填する容器としては、公知の形状の容器を制限なく使用できる。容器の素材も特に限定されず、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなプラスチック製やガラス製等の素材の容器に充填して提供されることもできる。容器としては、特にポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、又はポリアリレートを素材とする容器が好ましい。
【００８３】
＜外用組成物の製造方法＞
本発明の外用組成物の製造方法は特に制限されず、（Ａ）成分、上述した任意成分、その他の成分を適宜選択し、溶媒中で混合することにより製造することができる。例えば、ゲル状の組成物にするためには、前記混合の際に、一旦６０℃〜９５℃に加温し、その後室温等で放置する必要がある。
【００８４】
本発明の外用組成物は、優れたコラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果を有し、加齢に伴うシワ、タルミ等を抑制、改善、予防することができる、従来にない新しい構成の外用組成物である。また、本発明の外用組成物は、肌のハリ・弾力の低下を抑制、改善、予防することができる。さらに、（Ａ）成分はゲル化剤としての作用も有するため、本発明の外用組成物は、必要に応じて適切な形態とすることができる。このような特性を有するため、本発明の外用組成物は、抗老化用の外用組成物、コラーゲン産生促進用・細胞賦活用の外用組成物、抗シワ・タルミ用の外用組成物として化粧品、医薬部外品や医薬品分野において好適に用いることができる。
【００８５】
＜コラーゲン産生促進剤＞
本発明のコラーゲン産生促進剤は、前記式（１）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩（（Ａ）成分）を含む。本発明のコラーゲン産生促進剤は、コラーゲン産生促進効果を損なわない範囲で、化粧品、医薬部外品又は医薬品等に通常用いられる成分を適宜任意に配合し、コラーゲン産生用の外用組成物として使用することができる。また、本発明のコラーゲン産生促進剤は、関節障害の予防又は治療用組成物、炎症性疾患の予防又は治療用組成物などとしても有効に使用することができる。本発明のコラーゲン産生促進剤が含む（Ａ）成分についての説明は、本発明の外用組成物における（Ａ）成分の説明を適用できる。また、本発明のコラーゲン産生促進剤は、常法に従い、（Ａ）成分及びその他の成分を配合することにより製造することができる。本発明のコラーゲン産生促進剤は加齢に伴うシワ、タルミ等を抑制・予防・改善することができ、エージングケア用の化粧品、医薬部外品や医薬品に、また、関節障害、炎症性疾患等の予防又は治療のための医薬に、広く好適に用いることができる。
【００８６】
＜細胞賦活剤＞
本発明の細胞賦活剤は、前記式（１）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩（（Ａ）成分）を含む。本発明の細胞賦活剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品、医薬部外品又は医薬品等に通常用いられる成分を適宜任意に配合することができる。本発明の細胞賦活剤が含む（Ａ）成分についての説明は、本発明の外用組成物における（Ａ）成分の説明を適用できる。また、本発明の細胞賦活剤は、常法に従い、（Ａ）成分及びその他の成分を配合することにより製造することができる。本発明の細胞賦活剤は加齢に伴うシワ、タルミ等を抑制・予防・改善することができ、エージングケア用の化粧品、医薬部外品や医薬品に広く好適に用いることができる。
【００８７】
＜化粧品＞
本発明の化粧品はコラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果を有する。そのため、加齢に伴うシワ、タルミ等の抑制・予防・改善用化粧品、エージングケア用の化粧品として広く好適に用いることができる。
【００８８】
＜医薬部外品・医薬品＞
本発明の医薬部外品・医薬品は、本発明のコラーゲン産生促進剤又は細胞賦活剤を含む。そのため本発明の医薬部外品・医薬品は、コラーゲン産生促進効果又は細胞賦活効果に優れ、外用製剤として、好適に用いることができる。また、関節障害の予防又は治療用の医薬、炎症性疾患の予防又は治療用の医薬などとしても有効に使用することができる。
【００８９】
＜コラーゲン産生促進方法＞
本発明には、コラーゲン産生促進効果に優れる（Ａ）成分を用いるコラーゲン産生促進方法も含まれる。例えば、（Ａ）成分配合した外用組成物、化粧品、医薬を用いることにより、皮膚を構成する細胞等におけるコラーゲン産生を促進することができる。それにより、加齢に伴うシワ、タルミ等の抑制・予防・改善を実現することができる。
【実施例】
【００９０】
以下に本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
［外用組成物の調製］
下記の表１及び２に記載の処方に従い、常法にて、実施例及び比較例の外用組成物（試験製剤）を調製した。各表中の数値の単位は、特に断りがない限り重量（％）である。各外用組成物について、下記の試験を行い、評価した。
【００９１】
［試験例］
＜コラーゲン産生試験＞
下記表１に記載の処方に従って調製した比較例及び実施例の各外用組成物を用い、下記の方法に従ってコラーゲン産生試験を行った。
各外用組成物について以下のようにコラーゲン産生試験を行った。ヒト正常皮膚由来線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を、４８ウェルカルチャープレート中で培養した。より詳細には、１．０×１０４細胞／ウェルの密度でプレートに播種し、３７℃で、５％炭酸ガスおよび９５％空気の環境下で２日間培養を行った。培養液としては、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）に牛胎仔血清（ＦＢＳ）を１０重量％の濃度で含有した培地を各ウェル４００μｌずつ使用した。次いで、少量のＦＢＳを添加した培養液すなわち０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地に交換し、さらに６時間培養した。その後、培養液を除去し、下記の表１に示す被験サンプルをそれぞれの濃度で溶解した４００μｌの０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地に交換して培養した。一方、被験サンプルを添加しない０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地を４００μｌ添加したものをコントロールとして用いた。３日間培養した後、培養液を採取し、培養液中に分泌されたタイプＩコラーゲン濃度を、酵素結合免疫測定法（Ａｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅＩ Ｃ−ｐｅｐｔｉｄｅ ＥＩＡ Ｋｉｔ；タカラバイオ株式会社製）で定量し、そして定量値を細胞１個当たりのコラーゲン量として計算した。この定量結果をもとに、コントロール培養液中のタイプＩコラーゲン量を100％として各被験培養液（外用組成物）中のコラーゲン量を算出した。結果を表１及び図１に示す。
【００９２】
【表１】
2016027034.tif 000007
Ｐａｌ−ＧＨ  ：  Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−１８（ＩＮＣＩ名）
【００９３】
表１及び図１に示す通り、実施例の外用組成物はコラーゲン産生促進効果を有していた。このことから、実施例の外用組成物は抗シワ効果があると考えられる。
【００９４】
＜皮膚線維芽細胞の増殖促進試験＞
下記表２に記載の処方に従って調製した比較例及び実施例の各外用組成物を用い、下記の方法に従って皮膚線維芽細胞の増殖促進試験を行った。
ヒト正常皮膚由来線維芽細胞（ＮＨＤＦ；ＣＲＬ−２０８９）を、９６ウェルカルチャープレート中で培養した。より詳細には、１．０×１０４細胞／ウェルの密度でプレートに播種し、３７℃で、５％炭酸ガスおよび９５％空気の環境下で２４時間培養を行った。培養液には、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）に牛胎仔血清（ＦＢＳ）を１０重量％の濃度で含有した培地を各ウェル１００μｌずつ使用した。その後、培養液を除去し、下記の表に示す被験サンプルをそれぞれの濃度で溶解した1００μｌの無血清培地に交換して培養した。また被験サンプルを添加しない無血清培地を１００μｌ添加したものをコントロールとして用いた。さらに２４時間培養した後、ＮＲ（Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｒｅｄ）法にて各ウェル中の生細胞数を計測した。測定結果をもとに、コントロールにおける生細胞数を１００％としたときの、各被験サンプル添加群の生細胞数の百分率を細胞増殖率（％）とした。結果を表２及び図２に示す。
【００９５】
【表２】
2016027034.tif 000008
Ｐａｌ−ＧＨ  ：  Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−１８（ＩＮＣＩ名）
【００９６】
表２及び図２に示す通り、実施例の外用組成物は皮膚線維芽細胞の増殖促進効果（細胞賦活効果）を有していた。
【００９７】
常法により、下記組成の皮膚外用剤（処方例１〜１３）を調製した。
【００９８】
処方例１：美白美容液
【００９９】
【表３】
2016027034.tif 000009
【０１００】
処方例２：美白乳液
【０１０１】
【表４】
2016027034.tif 000010
【０１０２】
処方例３：美白クリーム
【０１０３】
【表５】
2016027034.tif 000011
【０１０４】
処方例４：スプレー化粧料
【０１０５】
【表６】
2016027034.tif 000012
【０１０６】
処方例５：外皮用剤
【０１０７】
【表７】
2016027034.tif 000013
【０１０８】
処方例６：日焼け止め
【０１０９】
【表８】
2016027034.tif 000014
【０１１０】
処方例７：美白乳液
【０１１１】
【表９】
2016027034.tif 000015
【０１１２】
処方例８：美白クリーム
【０１１３】
【表１０】
2016027034.tif 000016
【０１１４】
処方例９：美白美容液
【０１１５】
【表１１】
2016027034.tif 000017
【０１１６】
処方例１０：エイジングケアクリーム
【０１１７】
【表１２】
2016027034.tif 000018
【０１１８】
処方例１１：エイジングケア美容液
【０１１９】
【表１３】
2016027034.tif 000019
【０１２０】
処方例１２：美白美容液
【０１２１】
【表１４】
2016027034.tif 000020
【０１２２】
処方例１３：外用育毛剤
【０１２３】
【表１５】
2016027034.tif 000021
【図１】
2016027034.tif 000025
【図２】
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