(57)【要約】      （修正有）【課題】抗体製剤の粘度の高さに起因する、製剤の製造から患者への送達にわたる問題点を解決した、抗ＩＬ−７Ｒ抗体の安定な、高い濃度の抗体製剤の提供。【解決手段】抗ＩＬ−７Ｒ抗体の濃度が約１００〜約３００ｍｇ／ｍｌであり、さらにアルギニンＨＣｌ又はＮａＣｌ、スクロース、緩衝液、キレート化剤、及びポリソルベートを含む組成物であって、ｐＨが、約６．５〜約７．５である組成物。好ましくは、スクロースの濃度が約１〜約１００ｍｇ／ｍｌであり、ポリソルベートがポリソルベート８０で、濃度が約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｍｌであり、緩衝液がヒスチジン緩衝液で、濃度が約１．０〜約３０ｍＭであり、キレート化剤がＥＤＴＡＮａ２で約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｍｌである、組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．抗体の濃度が約１００ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌである、抗ＩＬ−７Ｒ抗体、
ｂ．アルギニンＨＣｌまたはＮａＣｌ、
ｃ．スクロース、
ｄ．緩衝液、
ｅ．キレート化剤、および
ｆ．ポリソルベート
を含む組成物であって、
ｐＨが、約６．５〜約７．５である
組成物。
【請求項２】
スクロースの濃度が、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ポリソルベートが、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）であり、かつ／またはポリソルベートの濃度が、約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｍｌである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
緩衝液が、ヒスチジン緩衝液であり、かつ／または緩衝液の濃度が、約１．０〜約３０ｍＭである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
キレート化剤が、ＥＤＴＡ二ナトリウムであり、かつ／またはキレート化剤の濃度が、約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｍＬの範囲に及ぶ、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
抗体の濃度が、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌおよび約１４０ｍｇ／ｍｌからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ａ．約１０ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌまたは約１４０ｍｇ／ｍｌの抗体、
ｂ．約２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、
ｃ．約１００ｍＭのアルギニンＨＣｌ、
ｄ．約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース、
ｅ．約０．２ｍｇ／ｍｌのＰＳ８０、および
ｆ．約０．０５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム
を含むまたはそれらからなり、
ｐＨが、７．０±０．５である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
抗体が、ヒトまたはヒト化のモノクローナル抗体である、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ２抗体である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
抗体が、それぞれ配列番号４、５、６、７、８および９に示すアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
抗体が、配列番号１に示す重鎖可変領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を示すアミノ酸配列、および配列番号２に示す軽鎖可変領域のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を示すアミノ酸配列を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
抗体が、配列番号１０に示すアミノ酸配列を含む可変重鎖配列、および配列番号１１に示すアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
凍結乾燥された、または凍結乾燥されていない、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
２５℃で、約５〜約５０ｃＰの粘度を有する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
哺乳動物における自己免疫障害の治療のための医薬を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
医薬の投与パターンが、医薬の１用量の８週間に１回の投与を含む、哺乳動物における自己免疫障害の治療のための医薬を製造するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
用量の体積が、約２．５ｍｌ以下、２．０ｍｌ以下、１．５ｍｌ以下、または１．０ｍｌ以下である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
用量の投与が、静脈内投与または皮下投与のいずれかである、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
哺乳動物がヒトである、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年１０月１８出願の米国仮特許出願第６２／０６５，６１２号の利益を主張し、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、抗体の医薬製剤の分野に関する。具体的には、本発明は、抗ＩＬ７Ｒ抗体製剤ならびにその薬学的な調製および使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗体治療剤は典型的には、定期的に投与し、一般に数ｍｇ／ｋｇを注射により投与する。非経口送達は、治療用抗体のための一般的な投与経路である。非経口投与の場合、各用量の体積を最小限に留めるために、比較的高い濃度の抗体製剤が望ましい。
【０００４】
極めて濃度の高いタンパク質製剤の開発は、タンパク質の物理的および化学的な安定性、タンパク質製剤の製造、保存および送達に関する問題に起因して困難である場合がある。抗体製剤の粘度を増加させると、薬物の製造から薬物の患者への送達にわたり問題を引き起こす恐れがある。極めて濃度の高い水性のタンパク質含有製剤に対する粘度低下剤の効果を研究するために、種々の試みがなされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国仮特許出願第６２／０６５，６１２号
【特許文献２】ＷＯ２０１１／１０４６８７
【特許文献３】米国特許第４，８１６，５６７号
【特許文献４】米国特許第５，８０７，７１５号
【特許文献５】米国特許第５，８６６，６９２号
【特許文献６】米国特許第６，３３１，４１５号
【特許文献７】米国特許第５，５３０，１０１号
【特許文献８】米国特許第５，６９３，７６１号
【特許文献９】米国特許第５，６９３，７６２号
【特許文献１０】米国特許第５，５８５，０８９号
【特許文献１１】米国特許第６，１８０，３７０号
【特許文献１２】欧州特許公報第０５１９５９６号
【特許文献１３】ＰＣＴ公報第ＷＯ９９／５８５７２号
【特許文献１４】英国特許出願第９８０９９５１．８号
【特許文献１５】米国特許第６，１８０，３７７号
【特許文献１６】米国特許第６，０５４，２９７号
【特許文献１７】米国特許第５，９９７，８６７号
【特許文献１８】米国特許第６，２１０，６７１号
【特許文献１９】米国特許第６，３５０，８６１号
【特許文献２０】ＰＣＴ公報第ＷＯ０１／２７１６０号
【特許文献２１】ＰＣＴ公報第ＷＯ０９９／５８５７２号
【特許文献２２】ＷＯ／２０１１／０９４２５９
【特許文献２３】ＷＯ／２０１３／０５６９８４
【特許文献２４】ＷＯ２０１０／０１７４６８
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献２】Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）
【非特許文献３】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献５】Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）
【非特許文献６】Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献７】Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．ＧｒｉｆｆｉｔｈｓおよびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３〜１９９８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ
【非特許文献８】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）
【非特許文献９】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）
【非特許文献１０】Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）
【非特許文献１１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）
【非特許文献１２】ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４）
【非特許文献１３】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）
【非特許文献１４】Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）
【非特許文献１５】Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７）
【非特許文献１６】Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７）
【非特許文献１７】Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ編、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９８８〜１９８９）
【非特許文献１８】Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００）
【非特許文献１９】Ｕｓｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９９）
【非特許文献２０】Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）
【非特許文献２１】ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６（４）：９０１〜９１７、１９８７
【非特許文献２２】ＪｏｈｎｓｏｎおよびＷｕ、２０００、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２８：２１４〜８
【非特許文献２３】Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１〜１７
【非特許文献２４】Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８３
【非特許文献２５】Ｍａｒｔｉｎら、１９８９、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（ＵＳＡ）、８６：９２６８〜９２７２
【非特許文献２６】「ＡｂＭＴＭ，Ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｌｔｄ．
【非特許文献２７】Ｓａｍｕｄｒａｌａら、１９９９、「Ａｂ  Ｉｎｉｔｉｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、ＰＲＯＴＥＩＮＳ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｕｐｐｌ．、３：１９４〜１９８
【非特許文献２８】ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５：７３２〜４５
【非特許文献２９】Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６
【非特許文献３０】ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５
【非特許文献３１】ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２〜５５４
【非特許文献３２】Ｗｉｎｔｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４９：２９３〜２９９（１９９１）
【非特許文献３３】Ｌｏｂｕｇｌｉｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：４２２０〜４２２４（１９８９）
【非特許文献３４】Ｓｈａｗら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３８：４５３４〜４５３８（１９８７）
【非特許文献３５】Ｂｒｏｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：３５７７〜３５８３（１９８７）
【非特許文献３６】Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜３２７（１９８８）
【非特許文献３７】Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４〜１５３６（１９８８）
【非特許文献３８】Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５２５（１９８６）
【非特許文献３９】Ｄａｕｇｈｅｒｔｙら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１９：２４７１〜２４７６（１９９１）
【非特許文献４０】ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４〜２２６８
【非特許文献４１】ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３〜５８７７
【非特許文献４２】Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０
【非特許文献４３】Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７）Ｎｕｃｌｉｅｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９〜３４０２
【非特許文献４４】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ
【非特許文献４５】ＭｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒ、ＣＡＢＩＯＳ（１９８９）
【非特許文献４６】ＴｏｒｅｌｌｉｓおよびＲｏｂｏｔｔｉ（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．、１０：３〜５
【非特許文献４７】ＰｅａｒｓｏｎおよびＬｉｐｍａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：２４４４〜８
【非特許文献４８】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、１９９０
【非特許文献４９】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００
【非特許文献５０】Ｋａｒｌｓｓｏｎ，Ｒ．、Ｒｏｏｓ，Ｈ．、Ｆａｇｅｒｓｔａｍ，Ｌ．、Ｐｅｔｅｒｓｓｏｎ，Ｂ．（１９９４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ６．９９〜１１０
【非特許文献５１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）２９：２６１３〜２６２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
抗ＩＬ−７Ｒ抗体が２型糖尿病、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ならびに１型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチおよび狼瘡を含めた自己免疫障害の治療において有用であることが示されている（例えば、ＷＯ２０１１／１０４６８７を参照されたい）。ＩＬ−７Ｒが媒介する状態に罹患している患者の医学的必要性を満たすのに適切な粘度を有する、抗ＩＬ−７Ｒ抗体の安定な、高い濃度の抗体調製物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ＩＬ−７Ｒ抗体および抗体を含む製剤の粘度を低下させることが可能な賦形剤を含む組成物を提供する。特定の賦形剤が粘度を低下させるのに有効であることを実証する。好都合なことに、本明細書に提供する組成物は、治療処置に使用するための薬物製品について１００ｍｇ／ｍＬ超の濃度を達成するのに適切な粘性挙動を示す。
【０００９】
本明細書では、抗ＩＬ−７Ｒ抗体組成物を提供し、これらの組成物は、生理活性を示す抗体の溶液中での高い濃度を支援し、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内または皮下への注射を含めた非経口投与に適切である。いくつかの実施形態では、組成物は、抗ＩＬ−７Ｒ抗体、アルギニンＨＣｌまたはＮａＣｌ、等張化剤、緩衝液、キレート化剤、およびポリソルベートを含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物のｐＨは、約５．８〜７．５であり得る。
【００１０】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ−７Ｒ抗体、アルギニンＨＣｌまたはＮａＣｌ、等張化剤、緩衝液、キレート化剤、およびポリソルベートを含むまたはそれらから本質的になることができ、約６．５〜約７．５のｐＨを有する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、等張化剤は、スクロースであり得る。いくつかの実施形態では、スクロースの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、スクロースの濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ポリソルベートの濃度は、約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｍｌであり得る。いくつかの実施形態では、ポリソルベートの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、緩衝液は、ヒスチジン緩衝液であり得る。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液の濃度は、約１．０〜約３０ｍＭであり得る。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液の濃度は、約２０ｍＭのヒスチジンである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、キレート化剤は、ＥＤＴＡ二ナトリウムであり得る。いくつかの実施形態では、ＥＤＴＡ二ナトリウムの濃度は、約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、ＥＤＴＡ二ナトリウムの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．１５ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬまたは約０．３ｍｇ／ｍＬであり得る。いくつかの実施形態では、ＥＤＴＡの濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。いくつかの実施形態では、抗体の濃度は、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌおよび約１４０ｍｇ／ｍｌであり得る。いくつかの実施形態では、抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍｌである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、アルギニンＨＣｌの濃度は、約１００ｍＭである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの抗体、約５０〜約１５０ｍＭのアルギニンＨＣｌまたはＮａＣｌ、約１５ｍＭ〜約３０ｍＭのヒスチジン緩衝液、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌのスクロース、約０．０１〜約０．２５ｍｇ／ｍｌのＰＳ８０、および約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウムを含み、組成物のｐＨは、６．５〜７．５である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌまたは約１４０ｍｇ／ｍｌの抗体、約２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、約１００ｍＭのアルギニンＨＣｌまたはＮａＣｌ、約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース、約０．２ｍｇ／ｍｌのＰＳ８０、約０．０５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウムを含み、組成物のｐＨは、７．０±０．５である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌまたは約１４０ｍｇ／ｍｌの抗体、約２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、約１００ｍＭのアルギニンＨＣｌ、約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース、約０．２ｍｇ／ｍｌのＰＳ８０、約０．０５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウムを含むまたはそれらから本質的になり、組成物のｐＨは、７．０±０．５である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１２０ｍｇ／ｍｌの抗体、約２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、約１００ｍＭのアルギニンＨＣｌ、約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース、約０．２ｍｇ／ｍｌのＰＳ８０、約０．０５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウムを含むまたはそれらから本質的になり、組成物のｐＨは、７．０±０．５である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１３０ｍｇ／ｍｌの抗体、約２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、約１００ｍＭのアルギニンＨＣｌ、約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース、約０．２ｍｇ／ｍｌのＰＳ８０、約０．０５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウムを含むまたはそれらから本質的になり、組成物のｐＨは、７．０±０．５である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトまたはヒト化のモノクローナル抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ２抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩＬ−７Ｒαに約０．２ｎＭ〜約２ｎＭのＫｄで結合することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含むことができ、それらはそれぞれ、配列番号４、５、６、７、８および９に示すアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０に示すアミノ酸配列を含む可変重鎖配列、および配列番号１１に示すアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列を含むことができる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、組成物は凍結乾燥されていなくてもよい。その他の実施形態では、組成物は凍結乾燥されていてもよい。
【００２４】
いくつかの実施形態では、組成物は、２５℃において約５０ｃＰ未満、約４０ｃＰ未満、約３０ｃＰ未満または約２０ｃＰ未満の粘度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、２５℃において約５〜約５０ｃＰの粘度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、２５℃において約５〜約４０ｃＰの粘度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、２５℃において約５〜約３０ｃＰの粘度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、２５℃において約５〜約２０ｃＰの粘度を有し得る。
【００２５】
また、本明細書では、哺乳動物における自己免疫障害の治療のための医薬の製造についても述べる。
【００２６】
また、本明細書では、哺乳動物における自己免疫障害の治療のための医薬を製造するための組成物の使用も提供する。いくつかの実施形態では、医薬の投与パターンが、医薬の１用量の８週間に１回の投与を含む。いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、１型糖尿病、多発性硬化症、移植片対宿主病または狼瘡であり得る。
【００２７】
また、本明細書では、哺乳動物における自己免疫障害の治療のための医薬を調製するための組成物の使用も提供する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、１型糖尿病、多発性硬化症、移植片対宿主病または狼瘡であり得る。
【００２８】
また、本明細書では、哺乳動物における自己免疫障害の治療のための組成物の使用も提供する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、１型糖尿病、多発性硬化症、移植片対宿主病または狼瘡であり得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、用量の体積は、約２．５ｍｌ以下、約２．０ｍｌ以下、約１．５ｍｌ以下、または約１．０ｍｌ以下であり得る。いくつかの実施形態では、用量を静脈内に投与することができる。いくつかの実施形態では、用量を皮下に投与することができる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１Ａ】抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤１の粘度を異なるｐＨの値において比較するグラフである。
【図１Ｂ】抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度を異なるｐＨの値において比較するグラフである。
【図２】抗ＩＬ７Ｒ抗体製剤の粘度を、アルギニンＨＣｌを有する場合と有さない場合とで比較するグラフである。
【図３】抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度を異なるｐＨの値において比較するグラフである。
【図４】１５０ｍＭの賦形剤を添加した抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度を異なるｐＨの値において比較するグラフである。
【図５】１５０ｍＭのＮａＣｌまたは１５０ｍＭのアルギニンＨＣｌを添加した抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度を、ｐＨ５．９とｐＨ７とにおいて比較するグラフである。
【図６】２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ７．０中の、異なる濃度のＮａＣｌを有する抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度を比較するグラフである。
【図７】２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ７．０中の、異なる濃度のアルギニンＨＣｌを有する抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度を比較するグラフである。
【図８】抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度を比較するグラフである。
【図９Ａ】抗ＩＬ−７Ｒ抗体の４０℃における凝集を比較するグラフである。
【図９Ｂ】抗ＩＬ−７Ｒ抗体の２〜８℃における凝集を比較するグラフである。
【図１０Ａ】抗ＩＬ−７Ｒ抗体の４０℃における電荷アイソフォームを比較するグラフである。
【図１０Ｂ】抗ＩＬ−７Ｒ抗体の２〜８℃における電荷アイソフォームを比較するグラフである。
【図１１Ａ】抗ＩＬ−７Ｒ抗体の４０℃における断片化を比較するグラフである。
【図１１Ｂ】抗ＩＬ−７Ｒ抗体の２〜８℃における断片化を比較するグラフである。
【図１２】抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の濁度（清澄性）を比較するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書では、粘度を低下させた組成物を開示する。好都合なことに、組成物は、生理活性を示す抗体の溶液中の高い濃度を安定に支援し、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内または皮下への注射を含めた非経口投与に適切である。
【００３３】
一般的な技法
本発明の実行には、別段の記載がない限り、分子生物学（組換えの技法を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技法を利用し、これらは当技術の技能に属する。そのような技法は、文献、例として、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．ＧｒｉｆｆｉｔｈｓおよびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３〜１９９８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）；Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ編、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９８８〜１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００）；Ｕｓｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９９）；Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）に十分な説明がある。
【００３４】
定義
以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有すると理解するものとする：用語「単離分子」（分子が、例えば、ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは抗体である場合）は、その起源または由来源に関して、（１）その自然のままの状態において当該分子に伴う天然では付随する成分が付随しない分子、（２）同じ種に由来するその他の分子を実質的に含有しない分子、（３）異なる種に由来する細胞により発現させた分子、または（４）自然界において存在しない分子である。したがって、化学的に合成した分子または当該分子の天然の起源である細胞とは異なる細胞系中で発現させた分子は、当該分子に天然では付随する成分から「単離されている」ことになる。また、当技術分野で周知である精製の技法を使用して単離することによって、分子を、天然では付随する成分を実質的に含有しない状態になすこともできる。分子の純度または均一性を、当技術分野で周知であるいくつかの手段によりアッセイすることができる。例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、および当技術分野で周知の技法を使用する、ポリペプチドを可視化するためのゲル染色を使用して、ポリペプチド試料の純度をアッセイすることができる。特定の目的では、より高い分解能を、ＨＰＬＣまたは精製のための当技術分野で周知であるその他の手段を使用することによって得ることができる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「製剤」または「組成物」により、抗体に関する場合には、少なくとも１つの等張化剤、少なくとも１つの緩衝液、少なくとも１つのキレート化剤、少なくとも１つの界面活性剤を含む薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた抗体であって、定義に従うｐＨを有する抗体を記載することを意味する。
【００３６】
用語「医薬組成物」または「医薬製剤」は、活性成分の生物学的活性が効果を示すのを可能にするような形態をとる調製物を指す。
【００３７】
「薬学的に許容できる賦形剤」（ビヒクル、添加剤）は、対象に安全に投与して、利用する活性成分の効果を示す用量をもたらすことができる賦形剤である。用語「賦形剤」または「担体」は、本明細書で使用する場合、薬物のための希釈剤、ビヒクル、保存剤、結合剤または安定化剤として通常使用される不活性な材料を指す。本明細書で使用する場合、用語「希釈剤」は、薬学的に許容できる（ヒトに投与するのに安全かつ無毒性である）溶媒を指し、本明細書の液体の製剤を調製するのに有用である。例示的な希釈剤として、これらに限定されないが、滅菌水および注射用静菌水（ＢＷＦＩ）が挙げられる。
【００３８】
「抗体」は、標的、例として、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等に、免疫グロブリン分子の可変領域中に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を通して特異的に結合することが可能な免疫グロブリン分子である。本明細書で使用する場合、この用語は、未変化のポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体のみならずまた、別段の特定がない限り、未変化の抗体と特異的な結合について競合するそれらの任意の抗原結合部分、抗原結合部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意のその他の改変された立体配置も包含する。抗原結合部分として、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ、例えば、サメおよびラクダ科の抗体）、相補性決定領域（ＣＤＲ）、単鎖可変部断片型抗体（ｓｃＦｖ）、マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｙ）、ミニボディ（ｍｉｎｏｂｏｄｙ）、イントラボディ（ｉｎｔｒａｂｏｄｙ）、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｙ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｙ）、ｖ−ＮＡＲおよびビス−ｓｃＦｖを含めた断片、ならびにポリペプチドであって、特異的な抗原結合を当該ポリペプチドに付与するのに十分である免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドが挙げられる。抗体には、いずれかのクラス、例として、ＩｇＧ、ＩｇＡもしくはＩｇＭ（またはそれらのサブクラス）の抗体が含まれ、抗体は、いずれかの特定のクラスである必要はない。抗体の重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに帰属させることができる。免疫グロブリンの５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかを、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖の定常領域はそれぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元立体配置が周知である。
【００３９】
抗体の「可変領域」は、単独のまたは組み合わせた、抗体の軽鎖の可変領域または抗体の重鎖の可変領域を指す。当技術分野では公知であるが、重鎖および軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としてもまた公知である、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）により接続される４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなり、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。対象とする可変領域のバリアント、特に、ＣＤＲの外部（すなわち、フレームワーク領域中）のアミノ酸残基における置換を有するバリアントを所望する場合、適切なアミノ酸の置換、好ましくは、保存的アミノ酸の置換を、対象とする可変領域をその他の抗体の可変領域と比較することによって同定することができ、この場合のその他の抗体の可変領域は、対象とする可変領域と同じ定められたクラスに属するＣＤＲ１配列およびＣＤＲ２配列を含有する（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６（４）：９０１〜９１７、１９８７）。
【００４０】
特定の実施形態では、ＣＤＲの最終的な描写および抗体の結合部位を含む残基の同定を、抗体の構造を解くことおよび／または抗体−リガンドの複合体の構造を解くことによって達成する。特定の実施形態では、それは、当業者に公知である多様な技法のいずれか、例として、Ｘ線結晶構造解析により達成することができる。特定の実施形態では、種々の解析方法を利用して、ＣＤＲ領域を同定し、または見積もることができる。特定の実施形態では、種々の解析方法を利用して、ＣＤＲ領域を同定し、または見積もることができる。そのような方法の例として、これらに限定されないが、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、ＡｂＭの定義、接触の定義、および立体構造による定義が挙げられる。
【００４１】
Ｋａｂａｔの定義は、抗体中の残基の番号付けを行うための標準であり、典型的には、ＣＤＲ領域を同定するために使用する。例えば、ＪｏｈｎｓｏｎおよびＷｕ、２０００、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２８：２１４〜８を参照されたい。Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、Ｋａｂａｔの定義に類似するが、これは、特定の構造のループの領域の位置を考慮に入れる。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１〜１７；Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８３を参照されたい。ＡｂＭの定義は、抗体の構造をモデル化する、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒｏｕｐにより作られたコンピュータプログラムの統合パッケージソフトを使用する。例えば、Ｍａｒｔｉｎら、１９８９、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（ＵＳＡ）、８６：９２６８〜９２７２；「ＡｂＭＴＭ，Ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｌｔｄ．を参照されたい。ＡｂＭの定義は、知識データベースとａｂ  ｉｎｉｔｉｏ法との組合せ、例として、Ｓａｍｕｄｒａｌａら、１９９９、「Ａｂ  Ｉｎｉｔｉｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、ＰＲＯＴＥＩＮＳ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｕｐｐｌ．、３：１９４〜１９８により記載されているものを使用して、一次配列から抗体の三次構造をモデル化する。接触の定義は、入手可能な複合体の結晶構造の解析に基づく。例えば、ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５：７３２〜４５を参照されたい。別のアプローチでは、本明細書ではＣＤＲの「立体構造による定義」と呼ぶが、ＣＤＲの位置を、抗原結合にエンタルピーの点で寄与する残基として同定することができる。例えば、  Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６を参照されたい。さらなるその他のＣＤＲ境界の定義は、上記のアプローチのいずれにも厳格には従わなくてよいが、にもかかわらず、ＫａｂａｔのＣＤＲの少なくとも一部と重複するが、特定の残基または一連の残基が抗原結合に顕著には影響しないという予測的または実験的知見に照らして、ＣＤＲを短縮させ、または伸ばすことができる。本明細書で使用する場合、ＣＤＲは、アプローチの組合せを含めた、当技術分野で公知の任意のアプローチにより定義されるＣＤＲを指すことができる。本明細書で使用する方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用することができる。２つ以上のＣＤＲを含有する所与の実施形態の場合はいずれも、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、拡張された定義、ＡｂＭの定義、接触の定義、および／または立体構造による定義のいずれかに従って定義することができる。
【００４２】
当技術分野では公知であるが、抗体の「定常領域」は、単独のまたは組み合わせた、抗体の軽鎖の定常領域または抗体の重鎖の定常領域を指す。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、微量で存在する場合がある天然に存在する可能性がある突然変異を除き同一である。モノクローナル抗体は、極めて特異的であり、単一の抗原部位に対して作られている。さらに、ポリクローナル抗体の調製物は典型的には、異なる決定基（エピトープ）に対して作られた異なる抗体を含むが、それらとは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して作られる。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるという抗体の特徴を意味し、いずれかの特定の方法により抗体を生成する必要があると解釈してはならない。例えば、本発明に従って使用しようとするモノクローナル抗体は、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することができ、または組換えＤＮＡ法、例として、米国特許第４，８１６，５６７号に記載の方法によって作製することができる。モノクローナル抗体はまた、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２〜５５４に記載の技法を使用して生成するファージライブラリーから単離することもできる。本明細書で使用する場合、「ヒト化」抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有する、キメラの免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそれらの断片（例として、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体のその他の抗原結合サブ配列）である非ヒト（例えば、マウスの）抗体の形態を指す。好ましくは、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、その中で、レシピエントのＣＤＲに由来する残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒトの種（ドナー抗体）、例として、マウス、ラットまたはウサギのＣＤＲに由来する残基により置き換えられている。ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にも移入したＣＤＲまたはフレームワーク配列中にも存在しないが、抗体の性能をさらに精緻化および最適化するために含める残基を含むことができる。
【００４４】
「ヒト抗体」は、ヒトが生成する抗体および／または本明細書の開示に従うヒト抗体を作製するための技法のいずれかを使用して作製するに至った抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「ヒト抗体」には、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含めることを意図する。ヒト抗体のこの定義は、少なくとも１つのヒト重鎖ポリペプチドまたは少なくとも１つのヒト軽鎖ポリペプチドを含む抗体を含む。本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特に、ＣＤＲ３中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発またはｉｎ  ｖｉｖｏでの体細胞突然変異により導入される突然変異）を含むことができる。しかし、用語「ヒト抗体」に、本明細書で使用する場合、別の哺乳動物種、例として、マウスの生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトのフレームワーク配列上にグラフトされている抗体を含める意図はない。
【００４６】
用語「キメラ抗体」により、可変領域配列が１つの種に由来し、定常領域配列が別の種に由来する抗体、例として、可変領域配列がマウス抗体に由来し、定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体を指すことを意図する。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「ヒト化」抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有する、キメラの免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそれらの断片（例として、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体のその他の抗原結合サブ配列）である非ヒト（例えば、マウスの）抗体の形態を指す。好ましくは、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、その中で、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する非ヒトの種（ドナー抗体）、例として、マウス、ラットまたはウサギのＣＤＲに由来する残基により置き換えられている。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）の残基が、対応する非ヒト残基により置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にも移入したＣＤＲまたはフレームワーク配列中にも存在しないが、抗体の性能をさらに精緻化および最適化するために含める残基を含むことができる。一般に、ヒト化抗体は、実質的に全て、または少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインを含み、その中で、全てまたは実質的に全てのＣＤＲ領域が、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に対応し、全てまたは実質的に全てのＦＲ領域が、ヒト免疫グロブリンのコンセンサス配列のＦＲ領域である。また最適には、ヒト化抗体は、免疫グロブリンの定常領域またはドメイン（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンの定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部も含む。ＷＯ９９／５８５７２の記載に従って改変されたＦｃ領域を有する抗体が好ましい。ヒト化抗体のその他の形態は、元々の抗体に比して変化させた１つまたは複数のＣＤＲ（ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、ＣＤＲ  Ｌ３、ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２、またはＣＤＲ  Ｈ３）を有し、またこれらは、元々の抗体に生じる１つまたは複数のＣＤＲ「に由来する」１つまたは複数のＣＤＲとも呼ばれる。
【００４８】
モノクローナル抗体をヒト化するための４つの一般なステップがある。これらは、（１）抗体の軽鎖および重鎖の可変ドメインの開始配列について、ヌクレオチドを決定し、アミノ酸配列を予測するステップ、（２）ヒト化抗体を設計する、すなわち、ヒト化処理に際して使用するための抗体のフレームワーク領域を決定するステップ、（３）ヒト化の方法／技法を実際に行うステップ、ならびに（４）トランスフェクションおよびヒト化抗体の発現を行うステップである。例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；第５，８０７，７１５号；第５，８６６，６９２号；第６，３３１，４１５号；第５，５３０，１０１号；第５，６９３，７６１号；第５，６９３，７６２号；第５，５８５，０８９号；および第６，１８０，３７０号を参照されたい。
【００４９】
ヒトの定常ドメインに融合させた、げっ歯類または改変されたげっ歯類のＶ領域およびそれらに関連する相補性決定領域（ＣＤＲ）を有するキメラ抗体を含めて、非ヒト免疫グロブリンに由来する抗原結合部位を含むいくつかの「ヒト化」抗体分子が記載されている。例えば、Ｗｉｎｔｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４９：２９３〜２９９（１９９１）、Ｌｏｂｕｇｌｉｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：４２２０〜４２２４（１９８９）、Ｓｈａｗら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３８：４５３４〜４５３８（１９８７）、およびＢｒｏｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：３５７７〜３５８３（１９８７）を参照されたい。その他の参考文献は、適切なヒトの抗体定常ドメインと融合させる前に、ヒトの支持的なフレームワーク領域（ＦＲ）中にグラフトさせたげっ歯類のＣＤＲ記載している。例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜３２７（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４〜１５３６（１９８８）、およびＪｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５２５（１９８６）を参照されたい。別の参考文献は、組換えにより重ねたげっ歯類のフレームワーク領域によって支持されるげっ歯類のＣＤＲを記載している。例えば、欧州特許公報第０５１９５９６号を参照されたい。これらの「ヒト化」分子は、げっ歯類の抗ヒト抗体分子に対する望まれない免疫学的応答を最小限に留めるように設計し、ヒトのレシピエント中にげっ歯類の部分があると、こうした応答により、治療的適用の持続期間および有効性が制限される。例えば、抗体の定常領域を免疫学的に不活性となる（例えば、補体の溶解を引き起こさない）ように工学的に作製することができる。例えば、ＰＣＴ公報第ＷＯ９９／５８５７２号；英国特許出願第９８０９９５１．８号を参照されたい。また、利用することができる抗体をヒト化するその他の方法が、Ｄａｕｇｈｅｒｔｙら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１９：２４７１〜２４７６（１９９１）、ならびに米国特許第６，１８０，３７７号；第６，０５４，２９７号；第５，９９７，８６７号；第５，８６６，６９２号；第６，２１０，６７１号；および第６，３５０，８６１号；ならびにＰＣＴ公報第ＷＯ０１／２７１６０号によっても開示されている。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「組換え抗体」には、組換えの手段により調製し、発現させ、作り出し、または単離する全ての抗体、例えば、宿主細胞中にトランスフェクトした組換え発現ベクターを使用して発現させた抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離した抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離または調製した抗体を含めることを意図し、そのような組換えヒト抗体は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの突然変異誘発に付すことができる。
【００５１】
用語「エピトープ」は、抗体が認識し、抗体の抗原結合領域の１つまたは複数において抗体が結合することが可能な分子の部分を指す。エピトープはしばしば、アミノ酸または糖側鎖等の表面の一連の分子からなり、特異的な三次元構造の特徴および特異的な電荷の特徴を有する。いくつかの実施形態では、エピトープは、タンパク質エピトープであり得る。タンパク質エピトープは、直線である場合または立体構造をとる場合がある。直線的なエピトープの場合、タンパク質と相互作用する分子（抗体等）との間の相互作用の点の全てが、タンパク質の一次のアミノ酸配列に沿って直線的に存在する。「非直線的なエピトープ」または「立体構造的なエピトープ」は、エピトープに特異的な抗体が結合する抗原性タンパク質内に、近接しないポリペプチド（またはアミノ酸）を含む。用語「抗原性エピトープ」を、本明細書で使用する場合、当技術分野で周知である任意の方法、例えば、従来のイムノアッセイにより決定する場合に、抗体が特異的に結合することができる抗原の一部と定義する。抗原上の所望のエピトープを決定したら、そのエピトープに対する抗体を、例えば、本明細書に記載の技法を使用して生成することが可能になる。あるいは、発見プロセスの間に、抗体の生成および特徴付けにより、望ましいエピトープについての情報も解明され得る。次いで、この情報から、抗体を同じエピトープに対する結合について競合的にスクリーニングすることが可能になる。これを達成するためのアプローチでは、競合および交差競合研究を実施して、ＩＬ−７Ｒに対する結合について相互に競合または交差競合する抗体、例えば、抗原に対する結合について競合する抗体を見出す。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「単離抗体」または「精製抗体」は、その起源または由来源に関して、以下：（１）その自然のままの状態において当該抗体に伴う天然では付随する成分が付随しないこと、（２）同じ種に由来するその他のタンパク質を含有しないこと、（３）異なる種に由来する細胞により発現させたこと、または（４）自然界において存在しないことのうちの１〜４つを有する抗体を指す。
【００５３】
試料の少なくとも約６０〜７５％が単一の種の抗体を示す場合、抗体は、「実質的に純粋である」、「実質的に均一である」または「実質的に精製されている」。実質的に純粋な抗体は、典型的には約５０％、６０％、７０％、８０％または９０％ｗ／ｗの抗体試料を含むことができ、より一般的には約９５％、好ましくは９９％超純粋である。抗体の純度または均一性を、当技術分野で周知であるいくつかの手段、例として、ポリアクリルアミドゲル電気泳動またはＨＰＬＣにより試験することができる。
【００５４】
用語「アンタゴニスト抗体」は、標的に結合し、その標的の生物学的作用を阻止し、または低下させる抗体を指す。いくつかの実施形態では、この用語は、標的、例えば、ＩＬ−７Ｒに結合すると、標的が生物学的に機能するのを阻止する抗体を意味することができる。
【００５５】
エピトープに「選択的に結合する」または「特異的に結合する」（これらの用語は、本明細書では交換可能に使用する）抗体は、当技術分野で十分に理解されている用語であり、そのような特異的または選択的な結合を決定するための方法もまた、当技術分野で周知である。分子が、特定の細胞または物質と、それに代わる細胞または物質と比して、より頻繁に、より迅速に、より長い持続期間で、および／またはより高い親和性で反応または結合する場合、この分子は「特異的な結合」または「選択的な結合」を示すといわれる。抗体が標的に、その他の物質に結合するのに比して、より高い親和性、アビディティーで、より容易に、および／またはより長い持続期間で結合する場合、抗体は標的に「特異的に結合する」または「選択的に結合する」。例えば、ＩＬ−７Ｒのエピトープに特異的または選択的に結合する抗体は、このエピトープ配列に、その他の配列に結合するのに比して、より高い親和性、アビディティーで、より容易に、および／またはより長い持続期間で結合する抗体である。また、この定義を読み取ることによって、例えば、第１の標的に特異的または選択的に結合する抗体（または部分もしくはエピトープ）は、第２の標的に特異的または選択的に結合する場合または結合しない場合があることも理解される。したがって、「特異的な結合」または「選択的な結合」は必ずしも排他的な結合である必要はない（しかし、それを含んでもよい）。必ずではないが、一般に、結合について言及する場合には、選択的な結合を意味する。
【００５６】
本明細書で使用する場合、抗体の「免疫特異的」結合は、抗体の抗原につながる部位とその抗体が認識する特異的な抗原との間で生じる、抗原に特異的な結合の相互作用を指す（すなわち、抗体は、ＥＬＩＳＡまたはその他のイムノアッセイ中でタンパク質と反応し、関連のないタンパク質とは検出可能に反応しない）。
【００５７】
用語「競合」は、抗体に関して本明細書で使用する場合、第１の抗体またはその抗原結合部分が、エピトープに、第２の抗体またはその抗原結合部分が結合するのと十分に類似する様式で結合し、したがって、第１の抗体のそのコグネイトのエピトープとの結合の結果が、第２の抗体の存在下では、第２の抗体の不在下での第１の抗体の結合と比較して検出可能に減少することを意味する。代わって、第２の抗体のそのエピトープに対する結合もまた、第１の抗体の存在下で検出可能に減少する場合もあるが、必ずしもそうである必要はない。すなわち、第１の抗体が、第２の抗体のそのエピトープに対する結合を阻害することができ、第２の抗体は、第１の抗体のその個別のエピトープに対する結合を阻害しない。しかし、各抗体が、その他の抗体のそのコグネイトのエピトープまたはリガンドとの結合を検出可能に阻害する場合、阻害の程度が、同じ、より高いまたはより低いのいずれであっても、抗体はそれらの個別のエピトープ（複数可）の結合について相互に「交差競合する」といわれる。本発明は、抗体が競合する場合および交差競合する場合の両方を包含する。そのような競合または交差競合が生じる機構（例えば、立体障害、立体構造変化、または共通のエピトープもしくはその一部に対する結合）にかかわらず、当業者であれば、本明細書に提供する教示に基づいて、そのような抗体の競合および／または交差競合は、包含され、本明細書に開示する方法にとって有用であり得ることを理解するであろう。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「ＩＬ−７Ｒ」は、ＩＬ−７ＲおよびＩＬ−７Ｒの活性の少なくとも一部を保持するそのバリアントの任意の形態を指す。ヒトＩＬ−７Ｒであることが具体的に言及される等の別段の記載がない限り、ＩＬ−７Ｒは、全ての哺乳動物種、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシの未変性の配列のＩＬ−７Ｒを含む。１つの例示的なヒトＩＬ−７Ｒが、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｐ１６８７１（配列番号１）に見出される。
ＭＴＩＬＧＴＴＦＧＭ  ＶＦＳＬＬＱＶＶＳＧ  ＥＳＧＹＡＱＮＧＤＬ  ＥＤＡＥＬＤＤＹＳＦ  ＳＣＹＳＱＬＥＶＮＧ
ＳＱＨＳＬＴＣＡＦＥ  ＤＰＤＶＮＴＴＮＬＥ  ＦＥＩＣＧＡＬＶＥＶ  ＫＣＬＮＦＲＫＬＱＥ  ＩＹＦＩＥＴＫＫＦＬ
ＬＩＧＫＳＮＩＣＶＫ  ＶＧＥＫＳＬＴＣＫＫ  ＩＤＬＴＴＩＶＫＰＥ  ＡＰＦＤＬＳＶＩＹＲ  ＥＧＡＮＤＦＶＶＴＦ
ＮＴＳＨＬＱＫＫＹＶ  ＫＶＬＭＨＤＶＡＹＲ  ＱＥＫＤＥＮＫＷＴＨ  ＶＮＬＳＳＴＫＬＴＬ  ＬＱＲＫＬＱＰＡＡＭ
ＹＥＩＫＶＲＳＩＰＤ  ＨＹＦＫＧＦＷＳＥＷ  ＳＰＳＹＹＦＲＴＰＥ  ＩＮＮＳＳＧＥＭＤＰ  ＩＬＬＴＩＳＩＬＳＦ
ＦＳＶＡＬＬＶＩＬＡ  ＣＶＬＷＫＫＲＩＫＰ  ＩＶＷＰＳＬＰＤＨＫ  ＫＴＬＥＨＬＣＫＫＰ  ＲＫＮＬＮＶＳＦＮＰ
ＥＳＦＬＤＣＱＩＨＲ  ＶＤＤＩＱＡＲＤＥＶ  ＥＧＦＬＱＤＴＦＰＱ  ＱＬＥＥＳＥＫＱＲＬ  ＧＧＤＶＱＳＰＮＣＰ
ＳＥＤＶＶＩＴＰＥＳ  ＦＧＲＤＳＳＬＴＣＬ  ＡＧＮＶＳＡＣＤＡＰ  ＩＬＳＳＳＲＳＬＤＣ  ＲＥＳＧＫＮＧＰＨＶ
ＹＱＤＬＬＬＳＬＧＴ  ＴＮＳＴＬＰＰＰＦＳ  ＬＱＳＧＩＬＴＬＮＰ  ＶＡＱＧＱＰＩＬＴＳ  ＬＧＳＮＱＥＥＡＹＶ
ＴＭＳＳＦＹＱＮＱ（配列番号１）
【００５９】
アンタゴニストＩＬ−７Ｒ抗体は、ＩＬ−７Ｒの生物学的活性を（顕著を含めた、任意の程度で）遮断し、拮抗し、抑制し、または低下させる抗体を包含し、ＩＬ−７Ｒの生物学的活性には、ＩＬ−７Ｒシグナル伝達が媒介する下流の経路、ＩＬ−７とのそのような相互作用、および／またはＩＬ−７に対する細胞応答の惹起が含まれる。本発明の目的では、用語「アンタゴニストＩＬ−７Ｒ抗体」（「ＩＬ−７Ｒアンタゴニスト抗体」、「アンタゴニスト抗ＩＬ−７Ｒ抗体」または「抗ＩＬ−７Ｒアンタゴニスト抗体」と交換可能な用語である）は、全てのすでに同定されている用語、称号、ならびにＩＬ−７Ｒ自体、ＩＬ−７Ｒの生物学的活性（これらに限定されないが、ＩＬ−７との相互作用、ＳＴＡＴ５のリン酸化の任意の態様を媒介するその能力、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）−Ａｋｔ経路の活性化、ｐ２７Ｋｉｐ１の下方制御、Ｂｃｌ−２の上方制御、Ｒｂの過剰リン酸化、およびＣＸＣＲ４の上方制御を含む）、または生物学的活性の結果を、任意の意味のある程度に実質的に、欠損させ、減少させ、または中和する、機能的状態および特徴を包含することを明確に理解されたい。いくつかの実施形態では、アンタゴニストＩＬ−７Ｒ抗体は、ＩＬ−７Ｒに結合し、ＩＬ−７との相互作用を阻止する。アンタゴニストＩＬ−７Ｒ抗体の例を、本明細書に提供する。ＩＬ−７Ｒの生物学的活性の低下、向上または中和を検出および／または測定する当技術分野で公知の方法を使用して、本発明で使用するための抗ＩＬ−７Ｒアンタゴニスト抗体を同定し、または特徴付けることができる。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１ＧＭ」を使用して、それぞれ配列番号２および配列番号３に示す重鎖および軽鎖の可変領域のアミノ酸配列を含む抗体を指す。
Ｃ１ＧＭ重鎖可変領域：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＳＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＬＶＧＷＤＧＦＦＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＧＤＹＭＧＮＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２）
Ｃ１ＧＭ軽鎖可変領域：
ＮＦＭＬＴＱＰＨＳＶＳＥＳＰＧＫＴＶＴＩＳＣＴＲＳＳＧＳＩＤＳＳＹＶＱＷＹＱＱＲＰＧＳＳＰＴＴＶＩＹＥＤＤＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＤＳＳＳＮＳＡＳＬＴＩＳＧＬＫＴＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＦＨＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号３）
【００６１】
Ｃ１ＧＭの生成および特徴付けが、内容全体が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２０１１／１０４６８７の実施例に記載されている。いくつかの実施形態では、用語「Ｃ１ＧＭ」は、（ａ）寄託番号：ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−１１６７８を有する、Ｃ１ＧＭ軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、および（ｂ）寄託番号：ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−１１６７９を有する、Ｃ１ＧＭ重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドがコードする免疫グロブリンを指す。
【００６２】
用語「同一性」は、２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列のパーセント「同一性」を指す。パーセント同一性は一般に、配列を最適に比較する目的で整列させ（例えば、ギャップを第１の配列中に導入して、第２の配列との最良のアラインメントを得ることができる）、対応する位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較することによって決定される。「最良のアラインメント」は、最も高いパーセント同一性をもたらす２つの配列のアラインメントである。パーセント同一性は、配列内の同一のアミノ酸残基またはヌクレオチドの数を比較することによって決定される（すなわち、％同一性＝同一の位置の数／位置の総数×１００）。
【００６３】
２つの配列間のパーセント同一性は、当業者に公知である数学的アルゴリズムを使用して決定することができる。２つの配列を比較するための数学的アルゴリズムの例が、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４〜２２６８のアルゴリズムであり、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３〜５８７７に示すように改変されている。Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラムは、そのようなアルゴリズムを組み込んでいる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施して、本発明の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施して、本発明のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較する目的でギャップを有するアラインメントを得るためには、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７）Ｎｕｃｌｉｅｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９〜３４０２の記載に従って、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用することができる。あるいは、ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴを使用して、分子間の遠い関係を検出する反復検索を実施することもできる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴ、およびＰＳＩ−ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムのデフォルトパラメータ（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）を使用することができる。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。配列を比較ために利用する数学的アルゴリズムの別の例が、ＭｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒ、ＣＡＢＩＯＳ（１９８９）のアルゴリズムである。ＧＣＧ配列アライメントソフトウエアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（２．０版）には、そのようなアルゴリズムが組み込まれている。当技術分野で公知である、配列解析のためのその他のアルゴリズムには、ＴｏｒｅｌｌｉｓおよびＲｏｂｏｔｔｉ（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．、１０：３〜５の記載に従うＡＤＶＡＮＣＥおよびＡＤＡＭ；ならびにＰｅａｒｓｏｎおよびＬｉｐｍａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：２４４４〜８に記載されているＦＡＳＴＡが含まれる。ＦＡＳＴＡ内では、ｋｔｕｐが、検索の感度およびスピードを設定する制御オプションである。
【００６４】
「治療有効量」は、必要とする投与量で、必要とする期間にわたり効果を示して、所望の治療結果を達成する量を指し、所望の治療結果は、抗ＩＬ−７Ｒ抗体の文脈では、標的とする病的状態、例えば、高い血中グルコースの治療または予防的回避を含む。投与量の値は、軽減させようとする状態の重症度により変化させ得ることに注目されたい。いずれの特定の対象についても、特定の投与レジメンを、個々の必要性および組成物を投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に加減すべきであること、ならびに本明細書に記載する投与量の範囲は、例示でしかなく、請求項に記載する組成物の範囲および実行を制限するものではないことをさら理解されたい。同様に、抗体または抗体の一部の治療有効量も、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、抗体または抗体の一部の、個体において所望の応答を惹起する能力、ならびに抗体製剤の所望の投与経路等の要因に従って変化させ得る。また、治療有効量は、治療に有益な作用が、抗体または抗体の一部のいずれの毒性のまたは有害な作用にも勝る量である。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「治療」は、治療処置および予防または回避の方策の両方を指し、目的は、標的とする病的状態、例えば、高い血中グルコースを予防し、または緩慢にする（低減させる）ことである。治療を必要とするものには、状態をすでに有しているもの、および状態を有しやすいものまたは状態を予防しようとするものが含まれる。本明細書で使用する場合、「治療」は、これらに限定されないが、以下のうちの１つまたは複数を含めた、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである：自己免疫疾患の任意の態様（例えば、非限定的に、高い血中グルコース、発熱、発疹、筋肉の衰弱等）を含めた、自己免疫疾患に関連する１つまたは複数の症状の重症度の低減、そうした症状の軽減。
【００６６】
薬物、化合物または医薬組成物の「有効量」は、標的とする病的状態の軽減または低下等の臨床結果を含めた、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回でまたは複数回にわたって投与することができる。本発明の目的では、薬物、化合物または医薬組成物の有効量は、標的とする病的状態を治療し、回復させ、その強度を低下させるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、「有効量」は、血中グルコースレベルを低下させることができる。臨床状況で理解されているように、薬物、化合物または医薬組成物の有効量をもたらすのに、別の薬物、化合物または医薬組成物を併用する場合または併用しない場合がある。したがって、「有効量」は、１つまたは複数の治療剤を投与する状況で検討することができ、１つまたは複数のその他の薬剤と併用して、望ましい結果が達成され得るまたは達成されるならば、単一の薬剤が有効量で投与されるとみなすことができる。
【００６７】
本明細書で使用する場合、治療の目的では、用語「対象」は、任意の対象を含み、好ましくは、標的とする病的状態、例えば、自己免疫疾患の治療を必要とする対象である。予防の目的では、対象は、任意の対象であり、好ましくは、標的とする病的状態、例えば、自己免疫疾患を発症するリスクがあるまたは素因がある対象である。用語「対象」には、生きている生物、例えば、原核生物および真核生物を含めることを意図する。対象の例として、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。本発明の特定の実施形態では、対象はヒトである。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、本明細書では交換可能に使用し、リボヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチドのいずれかのヌクレオチドの高分子の形態、またはいずれかのタイプのヌクレオチドの改変形態を意味し、一本鎖および二本鎖の形態であり得る。「ポリヌクレオチド」または「核酸」の配列は、別段の特定がない限り、その相補体を包含する。本明細書で使用する場合、用語「単離ポリヌクレオチド」または「単離核酸」は、ゲノム、ｃＤＮＡもしくは合成起源またはそれらの何らかの組合せのポリヌクレオチドを意味し、その起源または由来源に関して、単離ポリヌクレオチドは、以下：（１）自然界においては「単離ポリヌクレオチド」と共に見出されるポリヌクレオチドの全てもしくは一部が付随しないこと、（２）「単離ポリヌクレオチド」が自然界においては連結していないポリヌクレオチドに作動可能に連結していること、または（３）自然界においてより大きな配列の一部としては存在しないことのうちの１〜３つを示す。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「キレート化剤」は、金属イオンに対して少なくとも１つの（例えば、共有結合性、イオン性またはその他の）結合を形成することができる賦形剤である。キレート化剤は典型的には、組成物中で安定化剤として使用して、錯体非形成時には不安定性を促す恐れがあろう種と錯体を形成させることができる多座配位性の配位子である。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「緩衝液」は、典型的にはその酸−塩基共役成分の作用により、液体の抗体製剤がｐＨの変化に抵抗するのを可能にする添加組成を指す。緩衝液の濃度を指す場合、言及する濃度は緩衝液の遊離酸または遊離塩基の形態のモル濃度を示すことを意図する。
【００７１】
「粘度」は、本明細書で使用する場合、「絶対粘度」であっても、または「動粘度」であってもよい。「絶対粘度」は、時には動的な粘度ともまたは単に粘度とも呼ばれ、流体の流動に対する抵抗性を記載する分量である。「動粘度」は、絶対粘度と流体の密度との指数である。動粘度は、流体の抵抗性の流動を、毛細管粘度計を使用して特徴付ける場合に報告されることが多い。等しい体積の２つの流体を、同一の毛細管粘度計中に入れ、重力により流動させる場合、粘性の流体は、粘性が低い流体よりも、毛細血管を通って流動するのに長い時間がかかる。流動を完了するのに、１つの流体では２００秒かかり、別の流体では４００秒かかる場合、動粘度スケール上では、第２流体の粘度は、第１の流体の２倍である。両方の流体が等しい密度を有する場合、絶対粘度スケール上では、第２流体の粘度は、第１の流体の２倍である。動粘度のディメンションはＬ２／Ｔであり、Ｌは長さを示し、Ｔは時間を示す。動粘度のＳＩ単位はｍ２／秒である。一般に、動粘度はセンチストーク、ｃＳｔで表し、これはｍｍ２／秒に相当する。絶対粘度のディメンションはＭ／Ｌ／Ｔであり、Ｍは質量を示し、ＬおよびＴはそれぞれ長さおよび時間を示す。絶対粘度のＳＩ単位はＰａ・秒であり、これはｋｇ／ｍ／秒に相当する。一般に、絶対粘度はセンチポアズ、ｃＰの単位で表し、これはミリパスカル−秒、ｍＰａ・秒に相当する。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「等張化剤」または「浸透圧調節剤」は、液体の抗体製剤の浸透圧を加減することができる賦形剤を指す。特定の実施形態では、等張化剤は、液体の抗体製剤の浸透圧を加減して、等張になすことができ、したがって、抗体製剤は、対象の身体組織の細胞に生理学的に適合する。さらなるその他の実施形態では、「等張化剤」は、本明細書に記載する抗体の安定性の改善に寄与することができる。「等張」な製剤は、ヒト血液と本質的に同じ浸透圧を有する製剤である。等張な製剤は一般に、約２５０〜３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。用語「低張」により、製剤がヒト血液の浸透圧を下回る浸透圧を有することを記載する。それに対応して、用語「高張」を使用して、製剤がヒト血液の浸透圧を上回る浸透圧を有することを記載する。等張性は、例えば、蒸気圧型または氷点降下型の浸透圧計を使用して測定することができる。等張化剤は、鏡像異性体（例えば、Ｌ−もしくはＤ−鏡像異性体）またはラセミ体の形態；アルファ、アルファ；またはベータ、ベータ；またはアルファ、ベータ；またはベータ、アルファを含めた、アルファまたはベータ等の異性体；遊離酸または遊離塩基の形態；水和形態（例えば、一水和物）または無水形態であり得る。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「ポリオール」は、複数のヒドロキシル基を有する賦形剤を指し、糖（還元糖および非還元糖）、糖アルコール、ならびに糖酸を含む。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「界面活性剤」は、液体の抗体製剤の表面張力を変化させることができる賦形剤を指す。特定の実施形態では、界面活性剤は、液体の抗体製剤の表面張力を低下させる。さらなるその他の実施形態では、「界面活性剤」は、製剤中のいかなる抗体の安定性の改善にも寄与することができる。界面活性剤は、製剤化した抗体の凝集を低下させることおよび／もしくは製剤中の粒子の形成を最小限に留めることができ、ならびに／または吸着を低下させる。界面活性剤はまた、凍結／解凍のサイクルの間および後の抗体の安定性を改善させることもできる。
【００７５】
本明細書で使用する場合、用語「サッカライド」は、多価アルコールの誘導体である分子のクラスを指す。サッカライドは、一般に炭水化物と呼ばれ、異なる量の糖（サッカライド）単位、例えば、単糖、二糖および多糖を含有することができる。
【００７６】
本明細書で使用する場合、用語「還元糖」は、金属イオンを還元することまたはタンパク質中のリジンおよびその他のアミノ基と共有結合性に反応することができるヘミアセタール基を含有する糖であり、「非還元糖」は、還元糖のこれらの性質を有しない糖である。
【００７７】
「リオプロテクタント」は、目的のタンパク質と組み合わせた場合、凍結乾燥および続く保存の際に、タンパク質が物理化学的に不安定になるのを顕著に阻止し、または低下させる分子である。例示的なリオプロテクタントとして、糖およびそれらに対応する糖アルコール；アミノ酸、例として、グルタミン酸一ナトリウムまたはヒスチジン；メチルアミン、例として、ベタイン；リオトロピックな塩、例として、硫酸マグネシウム；ポリオール、例として、三価のアルコールまたはより高い分子量の糖アルコール、例えば、グリセリン、デキストラン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトール；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール；プルロニック（登録商標）；ならびにそれらの組合せが挙げられる。追加の例示的なリオプロテクタントとして、グリセリンおよびゼラチン、ならびに糖であるメリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオースおよびスタキオースが挙げられる。還元糖の例として、グルコース、マルトース、ラクトース、マルツロース、イソ−マルツロースおよびラクツロースが挙げられる。非還元糖の例として、糖アルコールおよびその他の直鎖ポリアルコールから選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元性のグリコシドが挙げられる。好ましい糖アルコールは、モノグリコシド、とりわけ、二糖、例として、ラクトース、マルトース、ラクツロースおよびマルツロースを還元することによって得られる化合物である。グリコシド側基は、グルコシド性またはガラクトシド性のいずれであってもよい。糖アルコールの追加の例が、グルシトール、マルチトール、ラクチトールおよびイソ−マルツロースである。好ましいリオプロテクタントは、非還元糖のトレハロースまたはスクロースである。
【００７８】
リオプロテクタントは、あらかじめ凍結乾燥した製剤中に「リオプロテクタントとして機能する量」で添加されており、このことは、タンパク質をリオプロテクタントのリオプロテクタントとして機能する量の存在下で凍結乾燥すると、凍結乾燥および保存に際して、タンパク質がその物理化学的安定性を本質的に保持することを意味する。
【００７９】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容できる担体」は、活性成分と組み合わせた場合、その成分が生物学的活性を保持するのを可能にし、対象の免疫系とは反応しない任意の物質を含む。例として、これらに限定されないが、標準的な薬学的担体のいずれか、具体的には、リン酸緩衝溶液、水、油／水のエマルジョン等のエマルジョン、および種々のタイプの湿潤剤が挙げられる。エアロゾルまたは非経口投与に好ましい希釈剤は、リン酸緩衝溶液、通常（０．９％）生理食塩水、または５％デキストロースである。そのような担体を含む組成物は、周知の従来法により製剤化される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、１９９０；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００を参照されたい）。
【００８０】
用語「Ｋｏｆｆ」は、本明細書で使用する場合、抗体／抗原の複合体からの抗体の解離についてのｏｆｆ速度定数を指すことを意図する。
【００８１】
用語「Ｋｄ」は、本明細書で使用する場合、抗体−抗原の相互作用の解離定数を指すことを意図する。抗体のＩＬ−７Ｒに対するＫｄまたは結合親和性を決定する１つの方法は、抗体の単官能性のＦａｂ断片の結合親和性の測定による方法である。単官能性のＦａｂ断片を得るために、抗体（例えば、ＩｇＧ）を、パパインを用いて切断することまたは組換えにより発現させることができる。抗体の抗ＩＬ−７Ｒ  Ｆａｂ断片の親和性を、表面プラズモン共鳴（ＢｌＡｃｏｒＣ１ＧＭ０００（商標）表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）システム、ＢＩＡｃｏｒｅ，ＩＮＣ、Ｐｉｓｃａｗａｙ  ＮＪ）により決定することができる。ＣＭ５チップを、供給元の使用説明に従って、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびＮ−ヒドロキシサクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化することができる。ヒトＩＬ−７Ｒ（または任意のその他のＩＬ−７Ｒ）を、１０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．０中に希釈し、活性化したチップ上に０．００５ｍｇ／ｍＬの濃度で注入することができる。個々のチップの経路を横切る流動時間を変動させて使用すると、２つの範囲の抗原密度、すなわち、詳細な動態研究のための１００〜２００応答単位（ＲＵ）およびスクリーニングアッセイのための５００〜６００ＲＵを得ることができる。精製Ｆａｂ試料の段階希釈物（０．１〜１０×推定ＫＤ）を、１００マイクロリットル／分で１分間注入し、最長２時間にわたり解離させる。Ｆａｂタンパク質の濃度を、ＥＬＩＳＡおよび／またはＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動により、（アミノ酸分析により決定した場合の）既知の濃度のＦａｂを標準として使用して決定する。動態学的会合速度（ｋｏｎ）および解離速度（ｋｏｆｆ）を、ＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎプログラムを使用して、データを１：１ラングミュア結合モデル（Ｋａｒｌｓｓｏｎ，Ｒ．、Ｒｏｏｓ，Ｈ．、Ｆａｇｅｒｓｔａｍ，Ｌ．、Ｐｅｔｅｒｓｓｏｎ，Ｂ．（１９９４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ６．９９〜１１０）に適合させることによって同時に求める。平衡解離定数（ＫＤ）の値を、ｋｏｆｆ／ｋｏｎとして計算する。このプロトコールは、ヒトＩＬ−７Ｒ、別の脊椎動物のＩＬ−７Ｒ（いくつかの実施形態では、哺乳動物）（例として、マウスＩＬ−７Ｒ、ラットＩＬ−７Ｒ、霊長類ＩＬ−７Ｒ）を含めた、任意のＩＬ−７Ｒに対する抗体の結合親和性を決定する場合に使用するのに適切である。
【００８２】
「罹患状態の抑制」は、重症度を低下させる何らかの行為を意味する（これには、こうした状態のために一般に使用されるその他の薬物および／または療法に対する（例えば、それらへの暴露の）必要性、および／またはそれらの量を低下させることを含めることができる）。当業者が理解しているように、個体により、治療に対する応答は変化する場合があり、したがって、例えば、「罹患状態の抑制の方法」は、そのような投与がその特定の個体において罹患状態のそのような抑制をもたらす可能性が高いと合理的に予想することに基づいて、ＩＬ−７Ｒアンタゴニスト抗体を投与することを示す。
【００８３】
「回復」は、ＩＬ−７Ｒアンタゴニスト抗体を投与しない場合と比較して、１つまたは複数の症状が低減または改善することを意味する。「回復」はまた、症状の持続期間の短縮または低下も含む。
【００８４】
本明細書において「約」ある値またはパラメータという場合、その値またはパラメータ自体を示す実施形態を含む（かつそれを記載する）。例えば、「約Ｘ」という記載は、「Ｘ」の記載を含む。数値の範囲は、その範囲を定義する数を含む。
【００８５】
本発明の態様または実施形態を、マーカッシュ群またはその他の代替の群により記載する場合、本発明は、列挙する群全体をまとめて包含するのみならず、群の各メンバーも個別に含み、主要な群の全ての可能な亜群も含み、また、群のメンバーうちの１つまたは複数を欠く主要な群も包含する。本発明はまた、請求項に記載する発明中の群のメンバーのいずれかの１つまたは複数の明確な排除も想定する。
【００８６】
本発明またはその好ましい実施形態の要素を紹介する場合、冠詞「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、その要素の１つまたは複数があることを意味するものとする。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であり、列挙した要素以外の追加の要素があり得ることを意味するものとする。本明細書で実施形態を、言葉遣い「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を用いて記載する場合は必ず、これら以外の、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および／または「から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」により記載される類似の実施形態もまた提供していることを理解されたい。
【００８７】
別段の定義がない限り、本明細書で使用する科学技術用語は全て、本発明が属する当技術分野の通常の技能を有する者により通常理解される意味と同じ意味を有する。矛盾が生じる場合には、定義を含めた、本明細書に従うものとする。本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または変化形、例として、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、記述する整数または一連の整数が含まれることを示唆しているのであって、その他の整数および一連の整数が排除されることを示唆しているのではないことを理解されたい。そうでないことが文脈により必要にならない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。
【００８８】
例示的な方法および物質を本明細書に記載するが、本明細書に記載するものに類似のまたは均等な方法および物質もまた、本発明の実行または試験に際して使用することができる。物質、方法および例は例示に過ぎず、それらに制限する意図はない。
【００８９】
抗ＩＬ−７Ｒ抗体組成物
一態様では、本発明は、抗ＩＬ−７Ｒ抗体を含む製剤を提供し、この製剤は、約１ｃＰ〜約２０ｃＰの粘度を有する。別の態様では、抗ＩＬ−７Ｒ抗体含有製剤の粘度を低下させるための方法を提供し、この方法は、前記抗ＩＬ−７Ｒ抗体を含む水性製剤の粘度を低下させることが可能である化合物の、粘度を低下させる量を製剤に添加するステップを含む。製剤は、水性形態または凍結乾燥形態のいずれかであり得る。水性形態では、製剤は、約１５０ｃＰ以下、好ましくは約１２０ｃＰ以下、好ましくは約１００ｃＰ以下、好ましくは約９０ｃＰ以下、好ましくは約８０ｃＰ以下、好ましくは約７０ｃＰ以下、好ましくは約６０ｃＰ以下、好ましくは約５０ｃＰ以下、好ましくは約４０ｃＰ以下、好ましくは約３０ｃＰ以下、好ましくは約２０ｃＰ以下、好ましくは約１０ｃＰ以下、好ましくは約５ｃＰ以下の粘度を有し得る。いくつかの実施形態では、抗体を含む組成物は、２５℃で、約１ｃＰ〜約５００ｃＰ、約１ｃＰ〜２００ｃＰ、約１ｃＰ〜約１５０ｃＰ、約１ｃＰ〜約１００ｃＰ、約１ｃＰ〜約９０ｃＰ、約１ｃＰ〜約８０ｃＰ、約１ｃＰ〜約７０ｃＰ、約１ｃＰ〜約６０ｃＰ、約１ｃＰ〜約５０ｃＰ、約１ｃＰ〜約４０ｃＰ、約１ｃＰ〜約３０ｃＰ、約１ｃＰ〜約２０ｃＰ、または約１ｃＰ〜約１０ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１２０ｃＰ、約１１５ｃＰ、約１１０ｃＰ、約１０５ｃＰ、約１００ｃＰ、約９５ｃＰ、約９０ｃＰ、約８５ｃＰ、約８０ｃＰ、約７５ｃＰ、約７０ｃＰ、約６５ｃＰ、約６０ｃＰ、約５５ｃＰ、約５０ｃＰ、約４５ｃＰ、約４０ｃＰ、約３５ｃＰ、約３０ｃＰ、約２５ｃＰ、約２０ｃＰ、約１５ｃＰ、または約１０ｃＰ、または約５ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約１０ｃＰ〜５０ｃＰ、約１０ｃＰ〜１００ｃＰ、約２０ｃＰ〜６０ｃＰ、約３０ｃＰ〜６０ｃＰ、約４０ｃＰ〜６０ｃＰ、または約５０ｃＰ〜６０ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、水性形態では、製剤は、約１ｃＰ〜１０ｃＰの粘度を有し得る。いくつかの実施形態では、水性形態では、製剤は、約１ｃＰ〜１５ｃＰの粘度を有し得る。いくつかの実施形態では、水性形態では、製剤は、約１ｃＰ〜２０ｃＰの粘度を有し得る。
【００９０】
本発明の別の態様では、本明細書に記載する製剤のうちのいずれかを保持する容器を含む製造についての論述を対象とする。
【００９１】
いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ−７Ｒ抗体を含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗体が存在し得る。少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または６つ以上の異なる抗体が存在し得る。一般に、それらの２つ以上の異なる抗体が補完的な活性を有し、それらの活性は相互に有害な影響を及ぼさない。また、１つまたは複数の抗体は、抗体の有効性を増強するおよび／または補足するように働くその他の薬剤と併用して使用することもできる。抗体は、製剤中に約０．１〜約３００ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で存在し得る。いくつかの実施形態では抗体の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約３．５ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約５．５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約９．５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２１ｍｇ／ｍｌ、約２２ｍｇ／ｍｌ、約２３ｍｇ／ｍｌ、約２４ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約２６ｍｇ／ｍｌ、約２７ｍｇ／ｍｌ、約２８ｍｇ／ｍｌ、約２９ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３１ｍｇ／ｍｌ、約３２ｍｇ／ｍｌ、約３３ｍｇ／ｍｌ、約３４ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約３６ｍｇ／ｍｌ、約３７ｍｇ／ｍｌ、約３８ｍｇ／ｍｌ、約３９ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４１ｍｇ／ｍｌ、約４２ｍｇ／ｍｌ、約４３ｍｇ／ｍｌ、約４４ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約４６ｍｇ／ｍｌ、約４７ｍｇ／ｍｌ、約４８ｍｇ／ｍｌ、約４９ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５１ｍｇ／ｍｌ、約５２ｍｇ／ｍｌ、約５３ｍｇ／ｍｌ、約５４ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約５６ｍｇ／ｍｌ、約５７ｍｇ／ｍｌ、約５８ｍｇ／ｍｌ、約５９ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０１ｍｇ／ｍｌ、約１０２ｍｇ／ｍｌ、約１０２．５ｍｇ／ｍｌ、約１０３ｍｇ／ｍｌ、約１０３．５ｍｇ／ｍｌ、約１０４ｍｇ／ｍｌ、約１０４．５ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１０５．５ｍｇ／ｍｌ、約１０６ｍｇ／ｍｌ、約１０６．５ｍｇ／ｍｌ、約１０７ｍｇ／ｍｌ、約１０７．５ｍｇ／ｍｌ、約１０８ｍｇ／ｍｌ、約１０８．５ｍｇ／ｍｌ、約１０９ｍｇ／ｍｌ、約１０９．５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１１ｍｇ／ｍｌ、約１１２ｍｇ／ｍｌ、約１１３ｍｇ／ｍｌ、約１１４ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１１６ｍｇ／ｍｌ、約１１７ｍｇ／ｍｌ、約１１８ｍｇ／ｍｌ、約１１９ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２１ｍｇ／ｍｌ、約１２２ｍｇ／ｍｌ、約１２３ｍｇ／ｍｌ、約１２４ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１２６ｍｇ／ｍｌ、約１２７ｍｇ／ｍｌ、約１２８ｍｇ／ｍｌ、約１２９ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３１ｍｇ／ｍｌ、約１３２ｍｇ／ｍｌ、約１３３ｍｇ／ｍｌ、約１３４ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１３６ｍｇ／ｍｌ、約１３７ｍｇ／ｍｌ、約１３８ｍｇ／ｍｌ、約１３９ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４１ｍｇ／ｍｌ、約１４２ｍｇ／ｍｌ、約１４３ｍｇ／ｍｌ、約１４４ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１４６ｍｇ／ｍｌ、約１４７ｍｇ／ｍｌ、約１４８ｍｇ／ｍｌ、約１４９ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５１ｍｇ／ｍｌ、約１５２ｍｇ／ｍｌ、約１５３ｍｇ／ｍｌ、約１５４ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１５６ｍｇ／ｍｌ、約１５７ｍｇ／ｍｌ、約１５８ｍｇ／ｍｌ、約１５９ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２０１ｍｇ／ｍｌ、約２０２ｍｇ／ｍｌ、約２０２．５ｍｇ／ｍｌ、約２０３ｍｇ／ｍｌ、約２０３．５ｍｇ／ｍｌ、約２０４ｍｇ／ｍｌ、約２０４．５ｍｇ／ｍｌ、約２０５ｍｇ／ｍｌ、約２０５．５ｍｇ／ｍｌ、約２０６ｍｇ／ｍｌ、約２０６．５ｍｇ／ｍｌ、約２０７ｍｇ／ｍｌ、約２０７．５ｍｇ／ｍｌ、約２０８ｍｇ／ｍｌ、約２０８．５ｍｇ／ｍｌ、約２０９ｍｇ／ｍｌ、約２０９．５ｍｇ／ｍｌ、約２１０ｍｇ／ｍｌ、約２１１ｍｇ／ｍｌ、約２１２ｍｇ／ｍｌ、約２１３ｍｇ／ｍｌ、約２１４ｍｇ／ｍｌ、約２１５ｍｇ／ｍｌ、約２１６ｍｇ／ｍｌ、約２１７ｍｇ／ｍｌ、約２１８ｍｇ／ｍｌ、約２１９ｍｇ／ｍｌ、約２２０ｍｇ／ｍｌ、約２２１ｍｇ／ｍｌ、約２２２ｍｇ／ｍｌ、約２２３ｍｇ／ｍｌ、約２２４ｍｇ／ｍｌ、約２２５ｍｇ／ｍｌ、約２２６ｍｇ／ｍｌ、約２２７ｍｇ／ｍｌ、約２２８ｍｇ／ｍｌ、約２２９ｍｇ／ｍｌ、約２３０ｍｇ／ｍｌ、約２３１ｍｇ／ｍｌ、約２３２ｍｇ／ｍｌ、約２３３ｍｇ／ｍｌ、約２３４ｍｇ／ｍｌ、約２３５ｍｇ／ｍｌ、約２３６ｍｇ／ｍｌ、約２３７ｍｇ／ｍｌ、約２３８ｍｇ／ｍｌ、約２３９ｍｇ／ｍｌ、約２４０ｍｇ／ｍｌ、約２４１ｍｇ／ｍｌ、約２４２ｍｇ／ｍｌ、約２４３ｍｇ／ｍｌ、約２４４ｍｇ／ｍｌ、約２４５ｍｇ／ｍｌ、約２４６ｍｇ／ｍｌ、約２４７ｍｇ／ｍｌ、約２４８ｍｇ／ｍｌ、約２４９ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約２５１ｍｇ／ｍｌ、約２５２ｍｇ／ｍｌ、約２５３ｍｇ／ｍｌ、約２５４ｍｇ／ｍｌ、約２５５ｍｇ／ｍｌ、約２５６ｍｇ／ｍｌ、約２５７ｍｇ／ｍｌ、約２５８ｍｇ／ｍｌ、約２５９ｍｇ／ｍｌ、約２６０ｍｇ／ｍｌ、約２７０ｍｇ／ｍｌ、約２８０ｍｇ／ｍｌ、約２９０ｍｇ／ｍｌ、または約３００ｍｇ／ｍｌである。
【００９２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ｐＨは、約ｐＨ５．０〜８．０、好ましくは、約ｐＨ６．５から、約ｐＨ７．０、約ｐＨ７．１、約ｐＨ７．２、約ｐＨ７．３、約ｐＨ７．４、約ｐＨ７．５、約ｐＨ７．６、約ｐＨ７．７、約ｐＨ７．８、約ｐＨ７．９または約ｐＨ８．０のいずれかまでの範囲に及ぶことができる。さらに好ましくは、ｐＨは、約ｐＨ５．６、５．７または５．８のいずれか１つと、約ｐＨ７．５、７．４、７．３、７．２、７．１、７．０、６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、６．１、６．０、５．９、５．８または５．７のいずれか１つとの間の範囲からから選択される範囲に及ぶ。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ５．５と、約ｐＨ６．０、６．２、６．５または６．８のいずれかとの間の範囲に及ぶことができ、代わって、ｐＨは、約ｐＨ５．８と、約ｐＨ６．０、６．２、６．５または６．８のいずれかとの間の範囲に及ぶことができる。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４または７．５のいずれかのｐＨの値から選択することができ、最も好ましくは、ｐＨは、ｐＨ７．０±０．５である。これらの範囲のｐＨの値は、組成物により低い粘度をもたらす。
【００９３】
製剤はアルギニンを含む。いくつかの実施形態では、アルギニンは、アルギニン塩酸塩またはアルギニンＨＣｌである。アルギニンの濃度は、約０．１ミリモル（ｍＭ）〜約２００ｍＭの範囲に及ぶことができる。いくつかの実施形態では、アルギニンの濃度は、約１０ｍＭ〜約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ〜約１３０ｍＭ、約８０ｍＭ〜約１２０ｍＭ、または約９０ｍＭ〜約１１０ｍＭである。いくつかの実施形態では、アルギニンの濃度は、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１０５ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１１５ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１３５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１４５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１５５ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１６５ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１７５ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１８５ｍＭ、約１９０ｍＭ、約１９５ｍＭ、または約２００ｍＭである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、等張化剤は、ポリオール、サッカライド、炭水化物、塩、例として、塩化ナトリウム、またはそれらの混合物を含むことができる。ポリオールは、例えば、非限定的に、約６００ｋＤ未満（例えば、約１２０〜約４００ｋＤの範囲）の分子量を有し得、例えば、非限定的に、マンニトール、トレハロース、ソルビトール、エリスリトール、イソマルトース、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、グリセロール、ラクチトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イノシトール、またはそれらの混合物であり得る。サッカライドまたは炭水化物は、例えば、非限定的に、単糖、二糖もしくは多糖、または上記のうちのいずれかの混合物であり得る。サッカライドまたは炭水化物は、例えば、非限定的に、フルクトース、グルコース、マンノース、スクロース、ソルボース、キシロース、ラクトース、マルトース、スクロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、水溶性グルカン、またはそれらの混合物であり得る。等張化剤は、例えば、非限定的に、還元糖もしくは非還元糖、またはそれらの混合物等のサッカライドを含むことができる。等張化剤は、例えば、非限定的に、スクロース、トレハロース、およびそれらの混合物等の非還元糖であるサッカライドを含むことができる。
【００９５】
組成物中の等張化剤の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲に及ぶ。好ましくは、組成物中の等張化剤の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約３．５ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約５．５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約９．５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２１ｍｇ／ｍｌ、約２２ｍｇ／ｍｌ、約２３ｍｇ／ｍｌ、約２４ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約２６ｍｇ／ｍｌ、約２７ｍｇ／ｍｌ、約２８ｍｇ／ｍｌ、約２９ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３１ｍｇ／ｍｌ、約３２ｍｇ／ｍｌ、約３３ｍｇ／ｍｌ、約３４ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約３６ｍｇ／ｍｌ、約３７ｍｇ／ｍｌ、約３８ｍｇ／ｍｌ、約３９ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４１ｍｇ／ｍｌ、約４２ｍｇ／ｍｌ、約４３ｍｇ／ｍｌ、約４４ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約４６ｍｇ／ｍｌ、約４７ｍｇ／ｍｌ、約４８ｍｇ／ｍｌ、約４９ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５１ｍｇ／ｍｌ、約５２ｍｇ／ｍｌ、約５３ｍｇ／ｍｌ、約５４ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約５６ｍｇ／ｍｌ、約５７ｍｇ／ｍｌ、約５８ｍｇ／ｍｌ、約５９ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８１ｍｇ／ｍｌ、約８２ｍｇ／ｍｌ、約８３ｍｇ／ｍｌ、約８４ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約８６ｍｇ／ｍｌ、約８７ｍｇ／ｍｌ、約８８ｍｇ／ｍｌ、約８９ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９１ｍｇ／ｍｌ、約９２ｍｇ／ｍｌ、約９３ｍｇ／ｍｌ、約９４ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約９６ｍｇ／ｍｌ、約９７ｍｇ／ｍｌ、約９８ｍｇ／ｍｌ、約９９ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０１ｍｇ／ｍｌ、約１０２ｍｇ／ｍｌ、約１０３ｍｇ／ｍｌ、約１０４ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１０６ｍｇ／ｍｌ、約１０７ｍｇ／ｍｌ、約１０８ｍｇ／ｍｌ、約１０９ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１１ｍｇ／ｍｌ、約１１２ｍｇ／ｍｌ、約１１３ｍｇ／ｍｌ、約１１４ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１１６ｍｇ／ｍｌ、約１１７ｍｇ／ｍｌ、約１１８ｍｇ／ｍｌ、約１１９ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２１ｍｇ／ｍｌ、約１２２ｍｇ／ｍｌ、約１２３ｍｇ／ｍｌ、約１２４ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１２６ｍｇ／ｍｌ、約１２７ｍｇ／ｍｌ、約１２８ｍｇ／ｍｌ、約１２９ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３１ｍｇ／ｍｌ、約１３２ｍｇ／ｍｌ、約１３３ｍｇ／ｍｌ、約１３４ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１３６ｍｇ／ｍｌ、約１３７ｍｇ／ｍｌ、約１３８ｍｇ／ｍｌ、約１３９ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４１ｍｇ／ｍｌ、約１４２ｍｇ／ｍｌ、約１４３ｍｇ／ｍｌ、約１４４ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１４６ｍｇ／ｍｌ、約１４７ｍｇ／ｍｌ、約１４８ｍｇ／ｍｌ、約１４９ｍｇ／ｍｌ、または約１５０ｍｇ／ｍｌである。
【００９６】
等張化剤が塩を含む場合、組成物中の塩の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの範囲に及ぶ。薬学的に許容でき、本発明に適切である塩には、塩化ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、および塩化カルシウムが含まれる。いくつかの実施形態では、組成物中の塩は、約１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８、ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌおよび２０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかからなる濃度の範囲から選択される。
【００９７】
界面活性剤は、例えば、非限定的に、ポリソルベート、ポロキサマー、トリトン、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オクチルグリコシドナトリウム、ラウリル−スルホベタイン、ミリスチル−スルホベタイン、リノレイル−スルホベタイン、ステアリル−スルホベタイン、ラウリル−サルコシン、ミリスチル−サルコシン、リノレイル−サルコシン、ステアリル−サルコシン、リノレイル−ベタイン、ミリスチル−ベタイン、セチル−ベタイン、ラウロアミドプロピル−ベタイン、コカミドプロピル−ベタイン、リノレアミドプロピル−ベタイン、ミリストアミドプロピル−ベタイン、パームアミドプロピル−ベタイン、イソステアラミドプロピル−ベタイン、ミリストアミドプロピル−ジメチルアミン、パームアミドプロピル−ジメチルアミン、イソステアラミドプロピル−ジメチルアミン、メチルココイルタウリン酸ナトリウム、メチルオレイルタウリン酸二ナトリウム、ジヒドロキシプロピルＰＥＧ５リノレアンモニウムクロリド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらの混合物であり得る。界面活性剤は、例えば、非限定的に、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ＰＥＧ３３５０、およびそれらの混合物であり得る。
【００９８】
界面活性剤の濃度は一般に、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約５．０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約２．０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．５ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．１ｍｇ／ｍｌ、または約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．０５ｍｇ／ｍｌの範囲に及ぶ。さらに好ましくは、界面活性剤の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．０６ｍｇ／ｍｌ、約０．０７ｍｇ／ｍｌ、約０．０８ｍｇ／ｍｌ、約０．０９ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．１１ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．１３ｍｇ／ｍｌ、約０．１４ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．１６ｍｇ／ｍｌ、約０．１７ｍｇ／ｍｌ、約０．１８ｍｇ／ｍｌ、約０．１９ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌである。
【００９９】
緩衝液は、例えば、非限定的に、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、酢酸、リン酸塩、リン酸、アスコルビン酸塩、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸塩、乳酸、アスコルビン酸、イミダゾール、炭酸水素塩および炭酸、コハク酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸、グルコン酸塩、エデト酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、イミダゾール、トリス、リン酸塩、ならびにそれらの混合物であり得る。好ましくは、緩衝液はヒスチジンであり、ヒスチジンは、Ｌ−ヒスチジンもしくはＤ−ヒスチジンのいずれか、ヒスチジンの溶媒和の形態、ヒスチジンの水和の形態（例えば、一水和物）、ヒスチジンの塩（例えば、ヒスチジン塩酸塩）もしくはヒスチジンの無水の形態、またはそれらの混合物を含むことができる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、緩衝液、例えば、ヒスチジン緩衝液等は、組成物に、生理的なｐＨに近いｐＨをもたらして、注射時の疼痛またはアナフィラキシー様の副作用のリスクを低下させ、また、増強された抗体の安定性ならびに凝集、酸化および断片化に対する抵抗性ももたらす。
【０１０１】
緩衝液の濃度は、約０．１ミリモル（ｍＭ）〜約１００ｍＭの範囲に及ぶことができる。好ましくは、緩衝液の濃度は、約０．５ｍＭ〜約５０ｍＭ、さらに好ましくは約１ｍＭ〜約３０ｍＭ、より好ましくは約１ｍＭ〜約１８ｍＭ、なお好ましくは約１ｍＭ〜約１５ｍＭである。好ましくは、緩衝液の濃度は、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、または約５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、緩衝液の濃度は、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０、約３００ｍＭ、約３１０ｍＭまたは約３２０ｍＭである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、キレート化剤は、アミノポリカルボン酸、ヒドロキシアミノカルボン酸、Ｎ−置換グリシン、２−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、デフェロキサミン（ＤＥＦ）、クエン酸、ナイアシンアミドおよびデスオキシコール酸塩、ならびにそれらの混合物からなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸５（ＤＴＰＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、Ｎ−２−アセトアミド−２−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、ビス（アミノエチル）グリコールエーテル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、トランス−ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）、グルタミン酸およびアスパラギン酸、Ｎ−ヒドロキシエチルイミノ二酢酸（ＨＩＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルグリシン（ビシン）およびＮ−（トリスヒドロキシメチルメチル）１０グリシン（トリシン）、グルシルグリシン、デスオキシコール酸ナトリウム、エチレンジアミン；プロピレンジアミン；ジエチレントリアミン；トリエチレンテトラアミン（トリエン）、エチレンジアミンテトラアセトＥＤＴＡ；ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウム、シュウ酸、リンゴ酸塩、クエン酸、クエン酸一水和物およびクエン酸三ナトリウム−二水和物、８−ヒドロキシキノレート、アミノ酸、ヒスチジン、システイン、メチオニン、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、キレート化剤は、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸三ナトリウムおよびエデト酸カリウムを含めた、ＥＤＴＡの塩からなる群から選択され；デフェロキサミン（ＤＥＦ）の適切な塩は、メシル酸デフェロキサミン（ＤＦＭ）またはそれらの混合物である。本発明で使用するキレート化剤は可能であれば、化合物の遊離酸もしくは遊離塩基の形態または塩の形態として存在し得、また、化合物または対応する塩の無水、溶媒和または水和の形態としても存在し得る。
【０１０３】
最も好ましくは、キレート化剤は、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムのいずれかであり、最も好ましくはＥＤＴＡ二ナトリウムである。
【０１０４】
ＥＤＴＡ二ナトリウムが、増強された抗体の安定性および／または凝集に対する抵抗性を組成物にもたらすので、特に好ましい。
【０１０５】
キレート化剤の濃度は一般に、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０．０ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約１５．０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ、または約０．０３ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌの範囲に及ぶ。さらに好ましくは、キレート化剤の濃度は一般に、約０．０１ｍＭ〜約２．０ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約１．５ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．５ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．４ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．３ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．２ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．１５ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．１ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０９ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０８ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０７ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０６ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０５ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０４ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０３ｍＭ、約０．０１ｍＭ〜約０．０２ｍＭ、または約０．０５ｍＭ〜約０．０１ｍＭの範囲に及ぶ。好ましくは、キレート化剤の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．０２ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．０６ｍｇ／ｍｌ、約０．０７ｍｇ／ｍｌ、約０．１０ｍｇ／ｍｌ、約０．２０ｍｇ／ｍｌであり得る。さらに好ましくは、キレート化剤の濃度は、約０．０４５ｍｇ／ｍｌ、約０．０４６ｍｇ／ｍｌ、約０．０４７ｍｇ／ｍｌ、約０．０４８ｍｇ／ｍｌ、約０．０４９ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．０５１ｍｇ／ｍｌ、約０．０５２ｍｇ／ｍｌ、約０．０５３ｍｇ／ｍｌ、約０．０５４ｍｇ／ｍｌ、約０．０５５ｍｇ／ｍｌまたは約０．０５６ｍｇ／ｍｌである。最も好ましくは、キレート化剤の濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍｌである。
【０１０６】
キレート化剤は、本発明の組成物中で、還元型酸素種の形成を減らすこと、酸性種（例えば、脱アミド）の形成を低下させること、抗体の凝集を低下させること、および／または抗体の断片化を低下させること、および／または抗体の酸化を低下させることができる。そのようなキレート化剤は、キレート化剤の保護を欠く抗体と比較して、製剤化する抗体の分解を低下させ、または阻止することができる。
【０１０７】
別段の記載がない限り、本明細書に列挙する濃度は、周囲条件、すなわち、２５℃および大気圧における濃度である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、製剤は、抗酸化剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、メチオニン、チオ硫酸ナトリウム、カタラーゼおよび白金を含む群から選択される。
【０１０９】
抗酸化剤の濃度は一般に、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１０．０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約５．０ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ、または約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．０２ｍｇ／ｍｌの範囲に及ぶ。好ましくは、抗酸化剤の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．０２ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．０６ｍｇ／ｍｌ、約０．０７ｍｇ／ｍｌ、０．０８ｍｇ／ｍｌ、０．０９ｍｇ／ｍｌ、約０．１０ｍｇ／ｍｌ、０．１１ｍｇ／ｍｌ、０．１２ｍｇ／ｍｌ、０．１３ｍｇ／ｍｌ、約０．１４ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．１６ｍｇ／ｍｌ、約０．１７ｍｇ／ｍｌ、０．１８ｍｇ／ｍｌ、０．１９ｍｇ／ｍｌ、約０．２０ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌであり得る。最も好ましくは、抗酸化剤の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、製剤は、保存剤を含むことができる。好ましくは、保存のための薬剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾトニウム、フェノキシエタノールおよびメチルパラベンから選択される。
【０１１１】
保存剤の濃度は一般に、約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．００５ｍｇ／ｍｌ〜約１５．０ｍｇ／ｍｌ、約０．００８ｍｇ／ｍｌ〜約１２．０ｍｇ／ｍｌ、または約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１０．０ｍｇ／ｍｌの範囲に及ぶ。好ましくは、保存剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、２．０ｍｇ／ｍｌ、３．０ｍｇ／ｍｌ、約４．０ｍｇ／ｍｌ、約５．０ｍｇ／ｍｌ、約６．０ｍｇ／ｍｌ、約７．０ｍｇ／ｍｌ、８．０ｍｇ／ｍｌ、９．０ｍｇ／ｍｌ、約９．１ｍｇ／ｍｌ、約９．２ｍｇ／ｍｌ、９．３ｍｇ／ｍｌ、９．４ｍｇ／ｍｌ、９．５ｍｇ／ｍｌ、９．６ｍｇ／ｍｌ、９．７ｍｇ／ｍｌ、９．８ｍｇ／ｍｌ、９．９ｍｇ／ｍｌ、１０．０ｍｇ／ｍｌであり得る。最も好ましくは、保存剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌまたは９．０ｍｇ／ｍＬである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、組成物は、抗酸化剤を含有しない。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、組成物は、保存剤を含有しない。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体の断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｃ、ＳｃＦｖ等）、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、単鎖（ＳｃＦｖ）、それらの突然変異体、抗体の一部（例えば、ドメイン抗体）を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、ヒト抗体、および必要な特異性の抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意のその他の改変された立体配置からなる群を含む群から選択することができ、これらの抗体には、抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、および共有結合性に改変された抗体が含まれる。抗体は、マウス、ラット、ヒトの抗体または任意のその他の起源（キメラ抗体またはヒト化抗体を含む）であり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体であり得るが、より好ましくは、ヒト化抗体である。抗体は、好ましくは単離抗体であり、さらに好ましくは実質的に純粋である。抗体が抗体の断片である場合、これは好ましくは、元々の抗体の機能的特徴、すなわち、リガンド結合性および／またはアンタゴニストもしくはアゴニストの活性を保持する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、抗体の重鎖の定常領域は、任意のタイプの定常領域、例として、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥ；ならびに任意のアイソタイプ、例として、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４に由来し得る。好ましくは、抗体は、ＩｇＧ１抗体またはＩｇＧ２抗体である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト重鎖ＩｇＧ２ａ定常領域を含むことができる。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト軽鎖カッパ定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、改変された定常領域、例として、免疫学的に不活性であり、例えば、補体媒介性溶解を引き起こさない、または抗体依存性細胞媒介型細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を刺激しない定常領域を含む。その他の実施形態では、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）２９：２６１３〜２６２４；ＰＣＴ公報第ＷＯ０９９／５８５７２号；および／または英国特許出願第９８０９９５１．８号の記載に従って、定常領域を改変する。さらなるその他の実施形態では、抗体は、以下の突然変異を含むヒト重鎖ＩｇＧ２ａ定常領域を含む：Ａ３３０Ｐ３３１からＳ３３０Ｓ３３１への変異（野生型ＩｇＧ２ａ配列を参照するアミノ酸の番号付け）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）２９：２６１３〜２６２４。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、抗体は、ＩＬ−７Ｒα（例として、ヒトＩＬ−７Ｒα）に高い親和性で結合する抗ＩＬ−７Ｒ抗体である。いくつかの実施形態では、高い親和性は、（ａ）ＩＬ−７Ｒに、約２ｎＭ未満（例として、約１ｎＭ、８００ｐＭ、６００ｐＭ、４００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、５ｐＭまたは５ｐＭ未満のいずれか）のＫＤで結合することである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、抗体は、（ａ）ＩＬ−７Ｒ（例として、ヒトＩＬ−７Ｒ）に、約２ｎＭ未満（例として、約１ｎＭ、８００ｐＭ、６００ｐＭ、４００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、５ｐＭまたは５ｐＭ未満のいずれか）のＫＤ、および／または約４×１０−４秒−１のｋｏｆｆで結合する。
【０１１９】
抗体が結合することができるエピトープ（複数可）は、連続的であってもまたは不連続的であってもよい。一実施形態では、抗体は、抗体Ｃ１ＧＭと本質的に同じＩＬ−７Ｒのエピトープに結合する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号４に示すアミノ酸配列（ＧＦＴＦＤＤＳＶＭＨ）を含むＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号５に示すアミノ酸配列（ＬＶＧＷＤＧＦＦＴＹＹＡＤＳＶＫＧ）を含むＣＤＲ２；および
（ｃ）配列番号６に示すアミノ酸配列（ＱＧＤＹＭＧＮＮ）を含むＣＤＲ３
を含む重鎖可変領域を含む抗ＩＬ−７Ｒ抗体であり得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号７に示すアミノ酸配列（ＴＲＳＳＧＳＩＤＳＳＹＶＱ）を含むＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号８に示すアミノ酸配列（ＥＤＤＱＲＰＳ）を含むＣＤＲ２；および
（ｃ）配列番号９に示すアミノ酸配列（ＱＳＹＤＦＨＨＬＶ）を含むＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域を含む抗ＩＬ−７Ｒ抗体であり得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する３つのＣＤＲを含む抗ＩＬ−７Ｒ抗体であり得る。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＳＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＬＶＧＷＤＧＦＦＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＧＤＹＭＧＮＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２）
【０１２３】
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する３つのＣＤＲを含む抗ＩＬ−７Ｒ抗体であり得る。
ＮＦＭＬＴＱＰＨＳＶＳＥＳＰＧＫＴＶＴＩＳＣＴＲＳＳＧＳＩＤＳＳＹＶＱＷＹＱＱＲＰＧＳＳＰＴＴＶＩＹＥＤＤＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＤＳＳＳＮＳＡＳＬＴＩＳＧＬＫＴＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＦＨＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号３）
【０１２４】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、配列番号２に示すアミノ酸配列を含むアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のうちのいずれかの％の同一性を示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号３に示すアミノ酸配列を含むアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のうちのいずれかの％の同一性を示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことができ、この抗体は、ヒトＩＬ−７Ｒαに特異的に結合する。
【０１２５】
抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、配列番号２に示すアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができ、かつ／または配列番号３に示すアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことができる。
【０１２６】
抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、配列番号２および３に示すアミノ酸配列を含む抗体であり得る。
【０１２７】
抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、配列番号１０に示すアミノ酸配列を含むアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のうちのいずれかの％の同一性を示すアミノ酸配列を含む重鎖領域、および／または配列番号１１に示すアミノ酸配列を含むアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のうちのいずれかの％の同一性を示すアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含むことができ、この抗体は、ヒトＩＬ−７Ｒαに特異的に結合する。
重鎖領域配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＳＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＬＶＧＷＤＧＦＦＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＧＤＹＭＧＮＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１０）
軽鎖領域配列
ＮＦＭＬＴＱＰＨＳＶＳＥＳＰＧＫＴＶＴＩＳＣＴＲＳＳＧＳＩＤＳＳＹＶＱＷＹＱＱＲＰＧＳＳＰＴＴＶＩＹＥＤＤＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＤＳＳＳＮＳＡＳＬＴＩＳＧＬＫＴＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＹＤＦＨＨＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１１）
【０１２８】
抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、配列番号１０に示すアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖領域を含むことができ、かつ／または配列番号１１に示すアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖領域を含むことができる。
【０１２９】
抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、配列番号１０および１１に示すアミノ酸配列を含む抗体であり得る。
【０１３０】
抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、本明細書の定義に従って、ＩＬ−７Ｒへの結合について抗ＩＬ−７Ｒ抗体と競合することができる。抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、ＩＬ−７Ｒへの結合について、配列番号２に示すアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号３に示すアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合することができる。
【０１３１】
抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、ヒト抗体かつ親和性成熟抗体であるＣ１ＧＭであり得、Ｃ１ＧＭは、ヒトＩＬ−７Ｒαに特異的に結合する。抗体Ｃ１ＧＭは、ＷＯ２０１１／１０４６８７に記載されており、その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれている。Ｃ１ＧＭの重鎖および軽鎖の可変領域のアミノ酸配列をそれぞれ、配列番号２および３に示す。（ＣｈｏｔｈｉａおよびＫａｂａｔのＣＤＲを含む）抗体Ｃ１ＧＭのＣＤＲの部分が、ＷＯ２０１１／１０４６８７の表１に図式的に示されている。抗体Ｃ１ＧＭは、ＩＬ−７Ｒの生物学的活性を遮断するのに極めて強力である。
【０１３２】
また、抗ＩＬ−７Ｒ抗体は、抗体Ｃ１ＧＭの断片または領域を含むこともできる。一実施形態では、断片は、本明細書では配列番号１１に示すアミノ酸配列を含む抗体Ｃ１ＧＭの軽鎖である。別の実施形態では、断片は、本明細書では配列番号１０に示すアミノ酸配列を含む抗体Ｃ１ＧＭの重鎖である。さらに別の実施形態では、断片は、抗体Ｃ１ＧＭの軽鎖および／または重鎖に由来する１つまたは複数の可変領域を含有する。さらに別の実施形態では、断片は、本明細書ではそれぞれ配列番号１１および１０に示すアミノ酸配列を含む抗体Ｃ１ＧＭの軽鎖および／または重鎖に由来する１つまたは複数のＣＤＲを含有する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、抗体は、以下のうちのいずれかの１つまたは複数を含むことができる：ａ）配列番号１〜６に示す抗体Ｃ１ＧＭに由来する１つまたは複数（１、２、３、４、５または６つ）のＣＤＲ。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、ＫａｂａｔのＣＤＲ、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ、またはＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲとの組合せ（本明細書では、「拡張された」または「組み合わせた」ＣＤＲと呼ぶ）であり得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、本明細書に記載する（組合せ、バリアント等を含めた）ＣＤＲの立体配置のうちのいずれかを含む。
【０１３４】
本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記載する抗ＩＬ−７Ｒ抗体はいずれも、その重鎖のＣ−末端のリジンは欠失している。種々の場合において、本明細書に記載する抗ＩＬ−７Ｒ抗体の重鎖および／または軽鎖は、シグナル配列を任意選択により含むことができる。
【０１３５】
別の実施形態では、抗体は、当技術分野で公知の抗ＩＬ−７Ｒ抗体、例えば、非限定的に、以下の公開ＰＣＴ出願のうちのいずれかに記載されている抗体等から選択することができる：ＷＯ２０１１／１０４６８７（例えば、非限定的に、表１に列挙されている抗体のいずれかが含まれる）、ＷＯ／２０１１／０９４２５９（例えば、非限定的に、抗体Ｈ３Ｌ４、ＢＰＣ４４０１、ＢＰＣ４３９８、ＢＰＣ１１４２、ＢＰＣ４３９９、ＢＰＣ４４０２、ＢＰＣ４４０３、およびＢＰＣ１１４２が含まれる）、ＷＯ／２０１３／０５６９８４（例えば、非限定的に、抗体ＭＤ７０７−１、ＭＤ７０７−２、ＭＤ７０７−３、ＭＤ７０７−４、ＭＤ７０７−５、ＭＤ７０７−６、ＭＤ７０７−９、ＭＤ７０７−１２、およびＭＤ７０７−１３が含まれる）、ならびにＷＯ２０１０／０１７４６８（例えば、非限定的に、抗体９Ｂ７、Ｒ３４．３４、６Ａ３、および１Ａ１１が含まれる）。抗体は、当技術分野で公知の抗ＩＬ−７Ｒ抗体と同じエピトープに結合することができ、かつ／またはＩＬ−７Ｒに対する結合についてそのような抗体と競合することができる。
【０１３６】
本発明のさらなる態様によれば、
約１００ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの抗体、
約１０．０ｍＭ〜約３０．０ｍＭのヒスチジン緩衝液、
約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌのスクロース、
約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０（ＰＳ８０）、
約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム、
約５０ｍＭ〜約１５０ｍＭのアルギニンＨＣｌ
を含むまたはそれらからなる組成物であって、
前記組成物のｐＨが、約ｐＨ６．０から、約ｐＨ７．０、７．５もしくは８．０のいずれかまでの範囲に及ぶｐＨから選択され、または代わって、約ｐＨ６．０から、約ｐＨ６．５、６．６、６．７、６．８、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９もしくは８．０のいずれかまでの範囲に及ぶｐＨから選択される組成物
を提供する。
【０１３７】
本発明のさらなる態様によれば、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、または約１５０ｍｇ／ｍｌのいずれかの抗体、
約１０．０ｍＭ〜約３０．０ｍＭのヒスチジン緩衝液、
約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌのスクロース、
約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｍｌのＰＳ８０、
約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム、
約５０ｍＭ〜約１５０ｍＭのアルギニンＨＣｌまたはＮａＣｌ
を含むまたはそれらからなる組成物であって、
前記組成物のｐＨが、約ｐＨ５．８から、約ｐＨ５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４もしくは７．５のいずれかまでの範囲に及ぶｐＨから選択され、または代わって、約ｐＨ６．５から、約ｐＨ６．５、６．８、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４もしくは７．５のいずれかまでの範囲に及ぶｐＨから選択される組成物
を提供する。
【０１３８】
好ましい実施形態によれば、組成物は、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌのいずれかの抗体、
約２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、
約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース、
約０．２ｍｇ／ｍｌのＰＳ８０、
約０．０５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム、
約１００ｍＭのアルギニンＨＣｌまたはＮａＣｌ
を含むまたはそれらからなり、
前記組成物のｐＨが、約ｐＨ６．０から、約ｐＨ６．０、６．２、６．５もしくは６．８のいずれかまでの範囲に及ぶｐＨから選択され、または代わって、約ｐＨ６．５から、約ｐＨ６．５、６．８、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４もしくは７．５のいずれかまでの範囲に及ぶｐＨから選択され、前記抗体が、配列番号１に示すアミノ酸配列を含む可変重鎖配列、および配列番号２に示すアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列を含む。
【０１３９】
好ましい実施形態によれば、組成物は、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、または約１５０ｍｇ／ｍｌのいずれかの抗体、
約２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、
約５０ｍｇ／ｍｌのスクロース、
約０．２ｍｇ／ｍｌのＰＳ８０、
約０．０５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウム、
約１００ｍＭのアルギニンＨＣｌまたはＮａＣｌ
を含むまたはそれらからなり、
前記組成物のｐＨが、約ｐＨ７．０±０．５であり、前記抗体が、配列番号１に示すアミノ酸配列を含む可変重鎖配列、および配列番号２に示すアミノ酸配列を含む可変軽鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、使用する用量の体積が、約０．５ｍｌ、約１ｍｌ、約２ｍｌ、約３ｍｌ、約４ｍｌ、約５ｍｌ、約６ｍｌ、約７ｍｌ、約８ｍｌ、約９ｍｌ、約１０ｍｌ、約１１ｍｌ、約１２ｍｌ、約１３ｍｌ、約１４ｍｌ、約１５ｍｌ、約１６ｍｌ、約１７ｍｌ、約１８ｍｌ、約１９ｍｌ、約２０ｍｌ、約２１ｍｌ、約２２ｍｌ、約２３ｍｌ、約２４ｍｌ、約２５ｍｌ、約２６ｍｌ、約２７ｍｌ、約２８ｍｌ、約２９ｍｌ、約３０ｍｌ、約３１ｍｌ、約３２ｍｌ、約３３ｍｌ、約３４ｍｌ、約３５ｍｌ、約３６ｍｌ、約３７ｍｌ、約３８ｍｌ、約３９ｍｌ、約４０ｍｌ、約４１ｍｌ、約４２ｍｌ、約４３ｍｌ、約４４ｍｌ、約４５ｍｌ、約４６ｍｌ、約４７ｍｌ、約４８ｍｌ、約４９ｍｌまたは約５０ｍｌである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥される、および／または凍結乾燥に付されている組成物を提供する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥されず、凍結乾燥に付されていない組成物を提供する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、または約１６０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０１４２】
本発明のさらに好ましい態様によれば、上記の態様または実施形態のいずれかに従って、哺乳動物における自己免疫疾患または２型糖尿病の治療のための医薬を製造するための組成物を提供する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、自己免疫障害は、１型糖尿病、関節リウマチ、狼瘡、多発性硬化症、およびＧＶＨＤのうちの１つまたは複数から選択される。
【０１４４】
本発明のなおさらなる実施形態によれば、上記の態様または実施形態のいずれかに従って、自己免疫疾患または２型糖尿病の治療のための医薬を製造するための組成物を提供する。
【０１４５】
本発明のなおさらなる実施形態によれば、上記の態様または実施形態のいずれかに従って、自己免疫疾患または２型糖尿病の治療のための医薬を製造するための組成物を提供する。別の態様によれば、上記の態様または実施形態のいずれかに従って、自己免疫疾患または２型糖尿病の治療のための医薬を製造するための組成物を提供する。
【０１４６】
好ましくは、哺乳動物は、げっ歯類（例として、マウス、ラットおよびウサギ）、ペット（例として、ネコ、イヌおよびウマ）、家畜（例として、ウシ、ヒツジ、ブタおよびヤギ）、競技用動物、ならびに／またはペット（例として、ネコ、イヌおよびウマ）、霊長類、より好ましくはヒトから選択される
【０１４７】
好ましい実施形態によれば、組成物は、血流中、筋肉内、組織内、脂肪内または内臓内に直接投与することができる。非経口投与に適切な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、小孔内、皮内および皮下を含む。非経口投与に適切なデバイスは、（マイクロニードル、マイクロプロジェクション、可溶性針およびその他の微細孔形成技法を含めた）針を利用する注射器、無針注射器、および注入技法を含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、医薬の投与パターンは、医薬の１用量の、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１５週間に１回、２０週間に１回、２５週間に１回、または２６週間に１回の投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−７Ｒアンタゴニスト抗体を、１ヵ月に１回、２ヵ月に１回、３ヵ月に１回、４ヵ月に１回、５ヵ月に１回、または６ヵ月に１回投与する。いくつかの実施形態では、医薬の投与パターンは、医薬の１用量の、４または８週間に１回の投与を含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、１用量の体積は、約２０ｍｌ以下、約１５ｍｌ以下、約１０ｍｌ以下、約５ｍｌ以下、約２．５ｍｌ以下、約１．５ｍｌ以下、約１．０ｍｌ以下、約０．７５ｍｌ以下、約０．５ｍｌ以下、約０．２５ｍｌ以下、または約０．０１ｍｌ以下である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、１用量の体積は、約２０ｍｌ、約１９ｍｌ、約１８ｍｌ、約１７ｍｌ、約１６ｍｌ、約１５ｍｌ、約１４ｍｌ、約１３ｍｌ、約１２ｍｌ、約１１ｍｌ、約１０ｍｌ、約９ｍｌ、約８ｍｌ、約７ｍｌ、約６ｍｌ、約５ｍｌ、約４ｍｌ、約３ｍｌ、約２ｍｌまたは約１ｍｌである。代わって、約２０．５ｍｌ、約１９．５ｍｌ、約１８．５ｍｌ、約１７．５ｍｌ、約１６．５ｍｌ、約１５．５ｍｌ、約１４．５ｍｌ、約１３．５ｍｌ、約１２．５ｍｌ、約１１．５ｍｌ、約１０．５ｍｌ、約９．５ｍｌ、約８．５ｍｌ、約７．５ｍｌ、約６．５ｍｌ、約５．５ｍｌ、約４．５ｍｌ、約３．５ｍｌ、約２．５ｍｌ、約１．５ｍｌまたは約０．５ｍｌである。代わって、約９００マイクロリットル、約８００マイクロリットル、約７００マイクロリットル、約６００マイクロリットル、約５００マイクロリットル、約４００マイクロリットル、約３００マイクロリットル、約２００マイクロリットルまたは約１００マイクロリットル、代わって、約９５０マイクロリットル、約８５０マイクロリットル、約７５０マイクロリットル、約６５０マイクロリットル、約５５０マイクロリットル、約４５０マイクロリットル、約３５０マイクロリットル、約２５０マイクロリットル、約１５０マイクロリットルまたは約５０マイクロリットルである。いくつかの実施形態では、用量の体積は、約１．０ｍｌ以下である。
【０１５１】
好ましい実施形態によれば、抗体の濃度は、約０．１〜約２００ｍｇ／ｍｌの範囲に及ぶことができる。好ましくは、抗体の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約２．５ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約３．５ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約４．５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約５．５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約９．５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１１ｍｇ／ｍｌ、約１２ｍｇ／ｍｌ、約１３ｍｇ／ｍｌ、約１４ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１６ｍｇ／ｍｌ、約１７ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約１９ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２１ｍｇ／ｍｌ、約２２ｍｇ／ｍｌ、約２３ｍｇ／ｍｌ、約２４ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約２６ｍｇ／ｍｌ、約２７ｍｇ／ｍｌ、約２８ｍｇ／ｍｌ、約２９ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３１ｍｇ／ｍｌ、約３２ｍｇ／ｍｌ、約３３ｍｇ／ｍｌ、約３４ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約３６ｍｇ／ｍｌ、約３７ｍｇ／ｍｌ、約３８ｍｇ／ｍｌ、約３９ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４１ｍｇ／ｍｌ、約４２ｍｇ／ｍｌ、約４３ｍｇ／ｍｌ、約４４ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約４６ｍｇ／ｍｌ、約４７ｍｇ／ｍｌ、約４８ｍｇ／ｍｌ、約４９ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５１ｍｇ／ｍｌ、約５２ｍｇ／ｍｌ、約５３ｍｇ／ｍｌ、約５４ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約５６ｍｇ／ｍｌ、約５７ｍｇ／ｍｌ、約５８ｍｇ／ｍｌ、約５９ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６１ｍｇ／ｍｌ、約６２ｍｇ／ｍｌ、約６３ｍｇ／ｍｌ、約６４ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約６６ｍｇ／ｍｌ、約６７ｍｇ／ｍｌ、約６８ｍｇ／ｍｌ、約６９ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７１ｍｇ／ｍｌ、約７２ｍｇ／ｍｌ、約７３ｍｇ／ｍｌ、約７４ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約７６ｍｇ／ｍｌ、約７７ｍｇ／ｍｌ、約７８ｍｇ／ｍｌ、約７９ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８１ｍｇ／ｍｌ、約８２ｍｇ／ｍｌ、約８３ｍｇ／ｍｌ、約８４ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約８６ｍｇ／ｍｌ、約８７ｍｇ／ｍｌ、約８８ｍｇ／ｍｌ、約８９ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９１ｍｇ／ｍｌ、約９２ｍｇ／ｍｌ、約９３ｍｇ／ｍｌ、約９４ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約９６ｍｇ／ｍｌ、約９７ｍｇ／ｍｌ、約９８ｍｇ／ｍｌ、約９９ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０１ｍｇ／ｍｌ、約１０２ｍｇ／ｍｌ、約１０３ｍｇ／ｍｌ、約１０４ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１０６ｍｇ／ｍｌ、約１０７ｍｇ／ｍｌ、約１０８ｍｇ／ｍｌ、約１０９ｍｇ／ｍｌまたは約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１１ｍｇ／ｍｌ、約１１２ｍｇ／ｍｌ、約１１３ｍｇ／ｍｌ、約１１４ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１１６ｍｇ／ｍｌ、約１１７ｍｇ／ｍｌ、約１１８ｍｇ／ｍｌ、約１１９ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２１ｍｇ／ｍｌ、約１２２ｍｇ／ｍｌ、約１２３ｍｇ／ｍｌ、約１２４ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１２６ｍｇ／ｍｌ、約１２７ｍｇ／ｍｌ、約１２８ｍｇ／ｍｌ、約１２９ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３１ｍｇ／ｍｌ、約１３２ｍｇ／ｍｌ、約１３３ｍｇ／ｍｌ、約１３４ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１３６ｍｇ／ｍｌ、約１３７ｍｇ／ｍｌ、約１３８ｍｇ／ｍｌ、約１３９ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４１ｍｇ／ｍｌ、約１４２ｍｇ／ｍｌ、約１４３ｍｇ／ｍｌ、約１４４ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１４６ｍｇ／ｍｌ、約１４７ｍｇ／ｍｌ、約１４８ｍｇ／ｍｌ、約１４９ｍｇ／ｍｌまたは約１５０ｍｇ／ｍｌである。最も好ましくは、抗体の濃度は、１２０ｍｇ／ｍｌ以下であり、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌまたは約１５０ｍｇ／ｍｌを含む群から選択することができる。
【０１５２】
好ましい実施形態によれば、用量は、約０．５ｍｇ以下、約１ｍｇ以下、約２ｍｇ以下、約３ｍｇ以下、約４ｍｇ以下、約５ｍｇ以下、約６ｍｇ以下、約７ｍｇ以下、約８ｍｇ以下、約９ｍｇ以下、約１０ｍｇ以下、約１１ｍｇ以下、約１２ｍｇ以下、約１３ｍｇ以下、約１４ｍｇ以下、約１５ｍｇ以下、約１６ｍｇ以下、約１７ｍｇ以下、約１８ｍｇ以下、約１９ｍｇ以下、約２０ｍｇ以下、約２１ｍｇ以下、約２２ｍｇ以下、約２３ｍｇ以下、約２４ｍｇ以下、約２５ｍｇ以下、約２６ｍｇ以下、約２７ｍｇ以下、約２８ｍｇ以下、約２９ｍｇ以下、約３０ｍｇ以下、約３１ｍｇ以下、約３２ｍｇ以下、約３３ｍｇ以下、約３４ｍｇ以下、約３５ｍｇ以下、約３６ｍｇ以下、約３７ｍｇ以下、約３８ｍｇ以下、約３９ｍｇ以下、約４０ｍｇ以下、約４１ｍｇ以下、約４２ｍｇ以下、約４３ｍｇ以下、約４４ｍｇ以下、約４５ｍｇ以下、約４６ｍｇ以下、約４７ｍｇ以下、約４８ｍｇ以下、約４９ｍｇ以下、約５０ｍｇ以下、約５１ｍｇ以下、約５２ｍｇ以下、約５３ｍｇ以下、約５４ｍｇ以下、約５５ｍｇ以下、約５６ｍｇ以下、約５７ｍｇ以下、約５８ｍｇ以下、約５９ｍｇ以下、約６０ｍｇ以下、約７０ｍｇ以下、約８０ｍｇ以下、約９０ｍｇ以下、約１００ｍｇ以下、約１１０ｍｇ以下、約１２０ｍｇ以下、約１３０ｍｇ以下、約１４０ｍｇ以下、約１５０ｍｇ以下、約１６０ｍｇ以下、約１７０ｍｇ以下、約１８０ｍｇ以下、約１９０ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下、約２１０ｍｇ以下、約２２０ｍｇ以下、約２３０ｍｇ以下、約２４０ｍｇ以下、約２５０ｍｇ以下、約２６０ｍｇ以下、約２７０ｍｇ以下、約２８０ｍｇ以下、約２９０ｍｇ以下、約３００ｍｇ以下、約３１０ｍｇ以下、約３２０ｍｇ以下、約３３０ｍｇ以下、約３４０ｍｇ以下、約３５０ｍｇ以下、約３６０ｍｇ以下、約３７０ｍｇ以下、約３８０ｍｇ以下、約３９０ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、約４１０ｍｇ以下、約４２０ｍｇ以下、約４３０ｍｇ以下、約４４０ｍｇ以下、約４５０ｍｇ以下、約４６０ｍｇ以下、約４７０ｍｇ以下、約４８０ｍｇ以下、約４９０ｍｇ以下、約５００ｍｇ以下、約５１０ｍｇ以下、約５２０ｍｇ以下、約５３０ｍｇ以下、約５４０ｍｇ以下、約５５０ｍｇ以下、約５６０ｍｇ以下、約５７０ｍｇ以下、約５８０ｍｇ以下、約５９０ｍｇ以下、約６００ｍｇ以下、約６１０ｍｇ以下、約６２０ｍｇ以下、約６３０ｍｇ以下、約６４０ｍｇ以下、約６５０ｍｇ以下、約６６０ｍｇ以下、約６７０ｍｇ以下、約６８０ｍｇ以下、約６９０ｍｇ以下、約７００ｍｇ以下、約７１０ｍｇ以下、約７２０ｍｇ以下、約７３０ｍｇ以下、約７４０ｍｇ以下、約７５０ｍｇ以下、約７６０ｍｇ以下、約７７０ｍｇ以下、約７８０ｍｇ以下、約７９０ｍｇ以下、約８００ｍｇ以下、約８１０ｍｇ以下、約８２０ｍｇ以下、約８３０ｍｇ以下、約８５０ｍｇ以下、約８５０ｍｇ以下、約８６０ｍｇ以下、約８７０ｍｇ以下、約８８０ｍｇ以下、約８９０ｍｇ以下、約９００ｍｇ以下、約９１０ｍｇ以下、約９２０ｍｇ以下、約９３０ｍｇ以下、約９４０ｍｇ以下、約９５０ｍｇ以下、約９６０ｍｇ以下、約９７０ｍｇ以下、約９８０ｍｇ以下、約９９０ｍｇ以下、または約１０００ｍｇ以下の抗体を含有する。
【０１５３】
好ましい実施形態によれば、用量は、約１μｇ／ｋｇ体重、約１０μｇ／ｋｇ体重、約２０μｇ／ｋｇ体重、約２５μｇ／ｋｇ体重、約５０μｇ／ｋｇ体重、約１００μｇ／ｋｇ体重、約２００μｇ／ｋｇ体重、約２５０μｇ／ｋｇ体重、約５００μｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約２ｍｇ／ｋｇ体重、約３ｍｇ／ｋｇ体重、約４ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重、約６ｍｇ／ｋｇ体重、約７ｍｇ／ｋｇ体重、約８ｍｇ／ｋｇ体重、約９ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重または約１１ｍｇ／ｋｇ体重（ここでは、体重は、用量を投与しようとする哺乳動物の質量を指す）で投与する抗体の量を含有する。いくつかの実施形態では、用量は、約２０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇで投与する量を含有する。
【０１５４】
投与レジメンは、熟練家が達成するのを望む薬物動態学的崩壊のパターンによって異なり得る。例えば、いくつかの実施形態では、週１〜４回の投与を企図する。投与頻繁をさらに減らして、使用することもできる。いくつかの実施形態では、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１５週間に１回、２０週間に１回、２５週間に１回、またはより低頻度で、用量を投与する。いくつかの実施形態では、１ヵ月に１回、２ヵ月に１回、３ヵ月に１回、４ヵ月に１回、５ヵ月に１回、６ヵ月に１回、またはより低頻度で、用量を投与する。この療法の進行は、従来の技法およびアッセイにより容易にモニターされる。投与形態は、経時的に変化させることができる。
【０１５５】
本発明の目的では、医薬の適切な投与量は、利用する抗体、薬剤を投与する目的が予防または治療のいずれであっても、治療しようとする障害のタイプおよび重症度、以前の療法、患者の病歴および薬剤に対する応答、ならびに主治医の裁量によって異なる。典型的には臨床医は、この医薬を、投与量が所望の結果の達成をもたらすまで投与する。投与量は、実験的に決定することができる。例えば、個体に投与量を漸進的に投与して、医薬の効能を評価する。血中グルコースレベルを追跡することができる。
【０１５６】
用量および／頻度は、治療コースにわたり変化させることができる。抗体の半減期等の実験的考察は一般に、投与量の決定に寄与する。投与頻度を決定し、療法のコースにわたり加減することができ、投与頻度は一般に、自己免疫疾患の１つまたは複数の症状の治療および／または抑制および／または回復および／または遅延に基づくが、必ずしもそうであるとは限らない。個体によっては、２用量またはそれ以上が必要になる場合がある。投与頻度を決定し、療法のコースにわたり加減することができる。例えば、これに限定されないが、数日以上にわたり反復投与する場合、疾患およびその重症度に応じて、症状の所望の抑制が生じるまで、または十分な治療レベルが達成されて、血中グルコースレベルが低下するまで、治療を維持する。
【０１５７】
組成物を含む医薬の投与は、例えば、投与の目的が治療または予防のいずれであっても、レシピエントの生理的学的状態、および熟練家に既知のその他の要因に応じて、連続的または間欠的であり得る。組成物を含む医薬の投与は、あらかじめ選択された期間にわたり本質的に連続的であってもよく、または間隔を開けた一連の投与であってもよい。
【０１５８】
好ましくは、用量の投与は、非経口投与であり、好ましくは、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、小孔内、皮内および皮下から選択される。好ましくは、医薬は、非経口投与のための、無菌の単位投与量の形態をとる。
【０１５９】
以下の実施例は、例示のために限って提供し、いかなる場合であっても、実施例により本発明の範囲を制限する意図はない。実際に、本明細書に示し、記載するものに加えて、本発明の種々の改変形態が上記の記載から当業者に明らかになり、これらは添付の特許請求の範囲に属する。ＷＯ２０１１／１０４６８７中の実施例を参照して、本発明において使用するための抗体を示す。ＷＯ２０１１／１０４６８７の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
【実施例】
【０１６０】
（実施例１）
抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤１
本実施例は、高い濃度の抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度を示す。
【０１６１】
製剤１は、（２０ｍＭのヒスチジン、８５ｇ／Ｌのスクロース、０．０５ｇ／ＬのＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物、０．２ｇ／Ｌのポリソルベート−８０、ｐＨ５．８中で）およそ５０〜７０ｍｇ／ｍＬの濃度のＣ１ＧＭ抗体を得るのに適しており、適切な安定性の特徴を示した。また、抗体は、この製剤中でオパレセンスを示すに至り、これは、粒子の形成とは関連しない現象である。
【０１６２】
ｐＨ変化（等電点ｐＩ以下および以上のｐＨ）の影響を評価するための研究を実施した。薬物製品を、ｓＷＦＩを用いて再構成するための凍結乾燥散剤として製剤化した（表１）。粘度を、コーン−プレートの配置のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメーターを使用して、２５℃で評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を、一定のせん断速度（８９８／秒）で測定した。
【０１６３】
【表１】
2016104715.tif 000003
【０１６４】
薬物製品として、ｐＨを調節してｐＨ５．０とすると、許容できるオパレセンスの値を得た。高い粘度が、ｐＨ５．０およびｐＨ５．８の両方で観察された（図１Ａおよび１Ｂ：ｐＨ５．８およびｐＨ５．０における製剤の粘度：（Ａ）Ｃ１ＧＭをおよそ２００ｍｇ／ｍＬまでとした場合；（Ｂ）ｙ軸の目盛りを１００ｃＰまでに限定した場合）。
【０１６５】
これらの結果は、ｐＨを下げると、許容できるオパレセンスの値が得られたことを示している。
【０１６６】
（実施例２）
アルギニンＨＣｌを有する抗ＩＬ−７Ｒ抗体
本実施例は、新しい抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤である製剤２中のアルギニンＨＣｌの粘度に対する影響を示す。
【０１６７】
製剤２の粘度を評価するための研究を実施した。下記の表２の右手の列に示す製剤２は、１００ｍＭのアルギニンＨＣｌを含む。
【０１６８】
【表２】
2016104715.tif 000004
【０１６９】
粘度を、コーン−プレートの配置のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメーターを使用して、２５℃で評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を、一定のせん断速度（８９８／秒）で測定した。粘度データを、下記の表３、および図２に要約する。
【０１７０】
【表３】
2016104715.tif 000005
【０１７１】
１００ｍＭのアルギニンＨＣｌを含有する製剤２の粘度は、顕著な低下を示し、すなわち、試験した全ての抗体濃度において、製剤１と比較して、粘度がおよそ１／１０に低下した（表３および図２）。例えば、製剤２の粘度は、１１８．８ｍｇ／ｍｌの抗体で、９．７ｃＰであり、それに対して、製剤１の粘度は、１１６．１ｍｇ／ｍｌの抗体で、８９．５ｃＰであった。約１０１ｍｇ／ｍｌの抗体で、製剤２の粘度は、５．５ｃＰであり、それに対して、製剤１の粘度は、５５．１ｃＰであった。約１５０ｍｇ／ｍｌの抗体で、製剤２の粘度は、２５．７ｃＰであり、それに対して、製剤１の粘度は、２２１．８ｃＰであった。約１８０ｍｇ／ｍｌの抗体で、製剤２の粘度は、５５．１ｃＰであり、それに対して、製剤１の粘度は、５０６．３ｃＰであった。
【０１７２】
これらの結果は、アルギニンＨＣｌを含めると、抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度が顕著に低下することを示している。１００ｍＭのアルギニン塩酸塩を含有し、ｐＨ７を有する製剤２は、治療処置において使用するのに適切な粘性挙動を示す、１００ｍｇ／ｍＬ超のＣ１ＧＭタンパク質濃度を可能にする。このことは、製剤１中のＣ１ＧＭの場合には、高い粘度に起因して可能でなかった。製剤２は、製剤１と比較して、濃度の２．４×の増加となる１２０ｍｇ／ｍＬの目標濃度を有し、２０ｃＰを下回る粘度を示す。この製剤の凍結乾燥フォーマットが実現可能であることを示すに至った。この製剤中におよそ１３０ｍｇ／ｍＬがある場合の材料製造性を、５００Ｌのバイオリアクターを使用するパイロット規模のプロセスの運転において示すに至った。
【０１７３】
（実施例３）
ｐＨの粘度に対する影響
本実施例は、抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤中のｐＨの粘度に対する影響を示す。
【０１７４】
ｐＨの製剤１に対する影響を評価するための研究を実施した。Ｃ１ＧＭを製剤化した薬物を、（２０ｍＭの緩衝液濃度の）ｐＨ４．０のグルタミン酸塩、ｐＨ５．０のヒスチジン、ｐＨ５．８のヒスチジン中に、実験室規模のカセットを使用して透析した。（３０ｋＤａの分画分子量を有するｃｅｎｔｒｉｃｏｎ中での）濃縮後、実際のｐＨの値は、ｐＨ４．６、５．２、および５．８であった。ｐＨ４．６のグルタミン酸塩の試料は、０．１ＮのＨＣｌを用いてｐＨを漸減させて、ｐＨ４．０を得た。
【０１７５】
粘度を、コーン−プレートの配置のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメーターを使用して、２５℃で評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を、一定のせん断速度（８９８／秒）で測定した。結果を、図３に要約する。
【０１７６】
ｐＨ５．９、５．２、および４．６における抗ＩＬ−７Ｒ製剤の粘度は、顕著には異ならなかった（図３）。粘度は、ｐＨ４．０において、９０ｍｇ／ｍｌの抗体で増加を示した。
【０１７７】
これらの結果は、ｐＨをより低い値に調節しても、粘度に対して顕著な影響は示さなかったことを示しており、ｐＨ５．８の製剤と比較して、低いｐＨの調製物は、９０ｍｇ／ｍＬ超の濃度では、より高い粘度を示す傾向があることを示している。
【０１７８】
（実施例４）
賦形剤の添加の粘度に対する影響
本実施例は、抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤中の塩化ナトリウムおよびアルギニンＨＣｌの粘度に対する影響を示す。
【０１７９】
アルギニン塩酸塩および塩化ナトリウムの原液を調製し、それぞれの緩衝液中で、０．７５ＭのアルギニンＨＣｌまたは１ＭのＮａＣｌの濃度を得た。少ない体積を、緩衝タンパク質溶液に手早く添加して、１５０ｍＭの最終賦形剤濃度を得た。
【０１８０】
１５０ｍＭの賦形剤（ＮａＣｌまたはアルギニンＨＣｌ）が存在する場合のｐＨ４．６およびｐＨ５．９における粘度を、コーン−プレートの配置のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメーターを使用して、２５℃で評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を、一定のせん断速度（８９８／秒）で測定した。結果を、図４に要約する。
【０１８１】
ｐＨ５．９においては、ＮａＣｌまたはアルギニンＨＣｌを抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤１に添加する場合、粘度の顕著な減少を得た（図４）。例えば、ｐＨ５．９および７０ｍｇ／ｍｌの抗体では、賦形剤を添加しない場合の抗体製剤の粘度は約１２ｃＰであり、１５０ｍＭのＮａＣｌを有する抗体製剤の粘度は約４ｃＰであり、１５０ｍＭのアルギニンＨＣｌを有する抗体製剤の粘度は約３ｃＰであった。アルギニンＨＣｌの添加は、より低いｐＨにおいても効果をもたらすことが認められた。
【０１８２】
これらの結果は、アルギニンＨＣｌまたはＮａＣｌの添加が、抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の粘度を顕著に低下させることを示している。
【０１８３】
（実施例５）
ｐＨの粘度に対する影響
本実施例は、より高いｐＨで試料を調製する場合の、抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤中の粘度に対する影響を示す。
【０１８４】
抗体Ｃ１ＧＭは、ｐＩの計算値６．８を有する。以前の研究から、低いｐＨは、粘度に対してほとんど影響を及ぼさないかまたは望ましくない影響を及ぼすことが示されていることから、以下の緩衝液を使用して、試料をより高いｐＨで調製した：
ａ．２０ｍＭのヒスチジン、ｐＨ７．０
ｂ．２０ｍＭのヒスチジン、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．０
ｃ．２０ｍＭのヒスチジン、１５０ｍＭのアルギニンＨＣｌ、ｐＨ７．０
ｄ．２０ｍＭのトリス、ｐＨ８．０
ｅ．２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．０。
【０１８５】
０．５ｍＬの試料について、ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ中で緩衝液の交換を行った。
【０１８６】
１５０ｍＭの賦形剤（ＮａＣｌまたはアルギニンＨＣｌ）が存在する場合のｐＨ７における粘度を、コーン−プレートの配置のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメーターを使用して、２５℃で評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を、一定のせん断速度（８９８／秒）で測定した。結果を、図５に要約する。
【０１８７】
塩を有さない試料は、ｐＨ７およびｐＨ８において相分離を示した。しかし、塩化ナトリウムおよびアルギニンＨＣｌを１５０ｍＭで添加した試料では、ｐＨ７において、ｐＨ５．９と比較して、粘度のさらなる減少を観察することができた（図５）。ｐＨを８までさらに増加させても、緩衝液を変化させても、効果わずかであった（データ未公開）。ｐＨ７において、抗ＩＬ−７Ｒ抗体がおよそ８０ｍｇ／ｍＬを上回る濃度範囲では、アルギニンＨＣｌの添加は、塩化ナトリウムの添加よりも低い粘度を製剤にもたらした（図５、１５０ｍＭのアルギニンＨＣｌ（塗りつぶされた四角）対１５０ｍＭのＮａＣｌ（白丸））。
【０１８８】
これらの結果は、アルギニン含有抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤が、ｐＨ７において、塩化ナトリウム含有製剤よりも低い粘度を示すことを示している。
【０１８９】
（実施例６）
賦形剤の濃度の粘度に対する影響
本実施例は、抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤中の各種賦形剤の濃度の粘度に対する影響を示す。
【０１９０】
１５０ｍＭの塩化ナトリウムを含有するＣ１ＧＭ試料を、２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ７を用いて希釈することによって、賦形剤の濃度を低下させて、４５、５０、７５ｍＭの塩化ナトリウムを有する製剤の粘度を得た。４５、５０、７５、１５０ｍＭのＮａＣｌが存在する場合のｐＨ５．９またはｐＨ７における粘度を、コーン−プレートの配置のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメーターを使用して、２５℃で評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を、一定のせん断速度（８９８／秒）で測定した。結果を、図６に要約する。
【０１９１】
より低い量の塩化ナトリウムからは、より高い量、すなわち、１５０ｍＭの塩化ナトリウムについて観察された粘度よりも高い粘度が生じた（図６）。低いイオン強度を有する（すなわち、塩が添加されていない）溶液中では、ｐＨ７において相分離を観察した。
【０１９２】
１５０ｍＭのアルギニン塩酸塩を含有するＣ１ＧＭ試料を、２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、ｐＨ７を用いて希釈することによって賦形剤の濃度を低下させて、３８、５０、７５ｍＭのアルギニン塩酸塩を有する製剤の粘度を得た。３８、５０、７５、１５０ｍＭのアルギニンＨＣｌが存在する場合のｐＨ５．９またはｐＨ７における粘度を、コーン−プレートの配置のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメーターを使用して、２５℃で評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を、一定のせん断速度（８９８／秒）で測定した。結果を、図７に要約する。
【０１９３】
賦形剤のより低い量は、粘度に対してより低い効果を示した。低いイオン強度を有する（すなわち、塩が添加されていない）溶液中では、ｐＨ７において相分離を観察するに至った。アルギニンＨＣｌの濃度の作用は、塩化ナトリウムの場合よりも低いように思われた。
【０１９４】
これらの結果は、アルギニンＨＣｌの添加が製剤のイオン強度の広い範囲にわたり、粘度の増加に対して何らかのロバストな保護をもたらすことが明らかであることを示している。
【０１９５】
（実施例７）
抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の短期安定性の評価
本実施例は、抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の安定性の評価を示す。
【０１９６】
凍結、撹拌および高温等のストレス要因に対してロバストであるためには、タンパク質製剤は一般に、緩衝液に加えて、賦形剤を必要とする。スクロースを、製剤１および２を安定化させる二糖として選択した。ＥＤＴＡ二ナトリウム（キレート化剤）およびポリソルベート−８０（ＰＳ８０、界面活性剤）を、製剤１および２のための安定化剤として選択した。
【０１９７】
製剤の浸透圧は、治療に使用するのに適切な薬物製品にとって重要な検討事項である。スクロース等の、安定化のための賦形剤は、製剤の張度に寄与する。
【０１９８】
１５０ｍＭの賦形剤のみを有する、２０ｍＭのヒスチジンからなる製剤の浸透圧を計算すると、およそ４００ｍＯｓｍ／ｋｇ超であった。等張の範囲（およそ２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い状態を維持し、スクロースの必要量の添加を可能にするために、粘度を低下させる賦形剤（塩化ナトリウムまたはアルギニン塩酸塩）の濃度として、１００ｍＭを選択した。
【０１９９】
抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の短期安定性を評価するために、透析および濃縮器（３０ｋＤａの分画分子量を有するｃｅｎｔｒｉｃｏｎ中）を使用し、アルギニン塩酸塩または塩化ナトリウムの濃縮溶液をそれぞれ手早く添加することによって、製剤を１５０ｍｇ／ｍＬのＣ１ＧＭ抗体で調製した。続いて、試料の短期安定性を（４０℃および５℃で８週間）調べた。タンパク質の安定性を、凝集（ＳＥＣ−ＨＰＬＣにより）、断片化（キャピラリー電気泳動）、電荷アイソフォーム（ｉＣＥ）、濃度（Ａ２８０）、およびｐＨに関して評価した。対照の製剤は、１５０ｍｇ／ｍＬまで濃度を高めた、ｐＨ５の製剤１（上記の実施例１を参照されたい）であった。
【０２００】
抗ＩＬ−７Ｒ抗体Ｃ１ＧＭの製剤（２０ｍＭのヒスチジン、５０ｇ／Ｌのスクロース、０．０５ｇ／ＬのＥＤＴＡ、０．２ｇ／ＬのＰＳ８０、および１００ｍＭのアルギニンＨＣｌまたはＮａＣｌ）のｐＨ７または５．８における粘度を、製剤１（ｐＨ５．０）の粘度と比較した：
試料Ａ：１００ｍＭのアルギニンＨＣｌを有する製剤、ｐＨ５．８
試料Ｂ：１００ｍＭのＮａＣｌを有する製剤、ｐＨ５．８
試料Ｃ：１００ｍＭのアルギニンＨＣｌを有する製剤、ｐＨ７．０
試料Ｄ：１００ｍＭのＮａＣｌを有する製剤、ｐＨ７．０
試料Ｅ：対照の製剤１。
【０２０１】
粘度を、コーン−プレートの配置のＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒレオメーターを使用して、２５℃で評価した。試料サイズは、およそ８１μＬであった。試料を、一定のせん断速度（８９８／秒）で測定した。結果を、図８に要約する。
【０２０２】
１００ｍＭのアルギニンＨＣｌを有する製剤Ｃ、ｐＨ７．０が最も低い粘度を示し、１００ｍＭのアルギニンＨＣｌを有する製剤Ａ、ｐＨ５．８がそれに続く低い粘度を示した（図８）。１００ｍＭの賦形剤（アルギニンＨＣｌまたはＮａＣｌのいずれか）を含有する製剤は全て、製剤１よりもはるかに低い粘度を示した。
【０２０３】
表４に、種々の試料Ａ〜ＥのｐＨを要約する。
【０２０４】
【表４】
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【０２０５】
表５に、種々の製剤Ａ〜ＥのＴ＝０における平均タンパク質濃度を要約する。第８週における平均濃度は、全ての試料について１５２〜１５８ｍｇ／ｍＬであった。
【０２０６】
【表５】
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【０２０７】
安定性の研究から得られたデータを、図９ＡおよびＢ（凝集）、図１０ＡおよびＢ（電荷アイソフォーム：酸性種）、図１１ＡおよびＢ（断片化（ｒＣＧＥ））、ならびに図１２（濁度（清澄性））に要約する。
【０２０８】
浸透圧を、水を用いて１：１に希釈した試料を使用して、凝固点降下により測定した。無希釈試料の浸透圧は、およそ４００〜４３０ｍＯｓｍ／ｋｇであると推定される。データを、表６に要約する。
【０２０９】
【表６】
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【０２１０】
これらの結果は、製剤が８週間後に類似の安定性プロファイルを示したことを示している。アルギニン塩酸塩を有する製剤の清澄性が優れていた。１００ｍＭのアルギニン塩酸塩を有するｐＨ７の製剤が、全部で４つの製剤のうち、最も低い粘度プロファイルを示した。
【０２１１】
（実施例８）
抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の長期安定性の評価
本実施例は、抗ＩＬ−７Ｒ抗体製剤の安定性の評価を示す。
【０２１２】
製剤は、１２０ｍｇ／ｍＬのＣ１ＧＭ抗体、２０ｍＭのヒスチジン、１００ｍＭのアルギニンＨＣｌ、５０ｇ／Ｌのスクロース、０．０５ｇ／ＬのＥＤＴＡ二ナトリウム、０．２ｇ／ＬのＰＳ８０を含有し、ｐＨ７．０である。１２９ｍｇ／ｍＬの原薬を、適切な希釈剤を用いて希釈することによって、製剤を１２０ｍｇ／ｍＬのＣ１ＧＭ抗体で調製して、目標の製剤を得た。タンパク質の安定性を、凝集（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）、断片化（キャピラリー電気泳動の低下、ｒＣＧＥ）、電荷アイソフォーム（ｉＣＥ）、濃度（Ａ２８０）、およびｐＨに関して評価した。試料の５℃における長期安定性の最長３年間に及ぶ調査を開始した。現在、１年間の安定性データが利用可能である。
【０２１３】
安定性研究から得られたデータを、表７に要約する。
【０２１４】
【表７】
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【０２１５】
これらの結果は、この製剤（すなわち、１２０ｍｇ／ｍＬのＣ１ＧＭ抗体、２０ｍＭのヒスチジン、１００ｍＭのアルギニンＨＣｌ、５０ｇ／Ｌのスクロース、０．０５ｇ／ＬのＥＤＴＡ二ナトリウム、０．２ｇ／ＬのＰＳ８０、ｐＨ７．０）が１２ヵ月間の５℃にける保存の後に安定であることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【配列表】
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【外国語明細書】
2016104715000001.pdf