(57)【要約】【課題】悪性腫瘍治療剤として有用な併用療法を提供する。【解決手段】本発明者らは、ベンダムスチンと、臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含む医薬組成物を併用することによって、増強された悪性腫瘍治療効果が得られることを確認し、本発明を完成した。本発明のYM155とベンダムスチンとの併用療法は、各種悪性腫瘍、殊に非ホジキンリンパ腫の治療に使用しうる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンダムスチンとの併用療法に用いられることを特徴とする、臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する悪性腫瘍治療用組成物。
【請求項２】
悪性腫瘍がリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫及び固形癌である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌及び肺癌である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫である、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
非ホジキンリンパ腫がＢ細胞性非ホジキンリンパ腫である、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小細胞性リンパ腫又はマントル細胞リンパ腫である、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
ベンダムスチンとの併用療法が更にリツキシマブを含むものである、請求項５記載の組成物。
【請求項８】
臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを、１〜１０mg/m2/dayの投与量で静脈内に４日〜１４日間持続的に点滴投与するための製剤である請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
ベンダムスチンとの併用療法に用いる悪性腫瘍治療用医薬を製造するための、臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムの使用。
【請求項１０】
ベンダムスチンとの併用による悪性腫瘍治療への使用のための、臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１１】
ベンダムスチン及びリツキシマブとの併用によるＢ細胞性非ホジキンリンパ腫治療への使用のための、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
ベンダムスチンとの併用により、有効量の臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを患者に投与することからなる、悪性腫瘍患者の治療方法。
【請求項１３】
ベンダムスチン及びリツキシマブとの併用により、有効量の臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを患者に投与することからなる、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫患者の治療方法である、請求項１２記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に、臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム（一般名：セパントロニウム臭化物）と、ベンダムスチンとの併用療法、並びにこれに用いるための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪性リンパ腫（Malignant Lymphoma）は、血液のがんでリンパ系組織から発生する悪性腫瘍である。ホジキンリンパ腫（Hodgkin's lymphoma、HL又はHodgkin's disease、HD）と非ホジキンリンパ腫 (non Hodgkin's lymphoma、NHL) に大別され、更に、非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞ががん化したリンパ腫（Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫）とＴ細胞若しくはＮＫ細胞ががん化したリンパ腫（Ｔ／ＮＫ細胞性非ホジキンリンパ腫）に分類される。Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫としては、例えばびまん性大細胞型リンパ腫（diffuse large B cell lymphoma、DLBCL）、マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma、MCL）、バーキットリンパ腫（Burkitt's lymphoma）、濾胞性リンパ腫（Follicular center lymphoma、FCL）、MALTリンパ腫（MALT lymphoma、HL）、慢性リンパ性白血病/小細胞性リンパ腫（Chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma CLL/SLL)などが、Ｔ／ＮＫ細胞性非ホジキンリンパ腫としては、例えば、成人Ｔ細胞リンパ腫（Adult T-Cell Lymphoma、ATL)、末梢性Ｔ細胞リンパ腫やリンパ芽球性リンパ腫などがあることが知られている。また、非ホジキンリンパ腫は、その進行の速さから、低悪性度群（１年単位でゆっくり進行する、濾胞性リンパ腫などに多い）、中悪性度群（１ヶ月単位で進行する、びまん性大細胞型などに多い）、及び高悪性度群（１週間単位で急激に進行する、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫などに多い）に分類されている。
リンパ系組織は全身を巡っているため、他の癌とは異なり、外科手術による切除ではなく、主に放射線療法および化学療法が適用される。治療により腫瘍を検出できなくなった時点で「完全寛解」したと判断されるが、再発するケースも多く、リンパ腫の臨床においては、完全寛解率の向上と無増悪生存期間の延長が課題となっている。
一方ベンダムスチンは、ＤＮＡアルキル化が主な作用機序と考えられているが、その多彩な作用から他の作用機序も有すると報告される抗腫瘍剤であり（非特許文献１）、低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（濾胞性リンパ腫、小細胞性リンパ腫）、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病に対する有効性は確立し、更に中悪性度非ホジキンリンパ腫（びまん性大細胞性リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫）への適応拡大のための臨床試験も開始されていることが報告されている（非特許文献２）。一方で、旧東ドイツでは1971年に商品化され、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、乳癌や肺癌等の治療に使用されていたことが知られている（非特許文献２）。ベンダムスチンは、単剤でも腫瘍を縮小する効果が強く、非ホジキンリンパ腫に対する臨床試験では良好な完全寛解率と無増悪生存期間の延長が確認されている（非特許文献３）。また、低悪性度非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を対象とした、リツキシマブとの併用療法の臨床試験が実施され、既存のR-CHOP療法に比して無増悪生存期間の延長が認められたことが報告されている（非特許文献４）。
また、リツキシマブは抗CD20キメラ抗体であり、ヒトB細胞表面抗原の１つであるCD20抗原に結合することで、抗体依存性細胞介在性細胞障害作用及び補体依存性細胞障害作用によりＢ細胞を特異的に障害し、抗腫瘍効果を呈する事が知られている。CD20抗原はＢ細胞性非ホジキンリンパ腫の大多数に存在しており、リツキシマブ或いはリツキシマブを含む各種併用療法（R-ICE、R-DHAP及びR-CHOP）はＢ細胞性非ホジキンリンパ腫に対する標準的な治療法の１つとなっている。
【０００３】
下式で示される、臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム（一般名：セパントロニウム臭化物、以下、YM155と略記する）は、良好なin vivoにおける癌増殖阻害活性を有し、しかも低毒性であることから抗癌剤として期待されることが開示されている（特許文献１及び２）。
【０００４】
【化１】
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【０００５】
YM155はサバイビンを選択的に抑制することが見出された最初の化合物である。YM155は時間依存性の抗癌作用を示し、YM155の７日間連続点滴投与によりヒトホルモン抵抗性前立腺癌(HRPC)移植モデル（非特許文献５）、ヒト非ホジキンリンパ腫モデル（非特許文献６）及びヒトNSCLC移植モデル他様々な癌腫において癌退縮が誘導された（非特許文献７）。更に、進行性固形癌や非ホジキンリンパ腫（NHL）の患者において、良好な抗癌作用を示した（非特許文献８及び９）。また、YM155は、パクリタキセル、シスプラチンやドキソルビシンの治療で頻繁に観察される体重減少や血液毒性のような副作用は少ない（非特許文献８及び９）。
【０００６】
YM155は、いくつかの既存抗癌剤、具体的にはカルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダカルバジン、リツキシマブ、或いは、R-ICE（リツキシマブ、イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシドからなる）やR-DHAP（抗癌剤としてリツキシマブ、シタラビン及びシスプラチンからなる）などのリツキシマブ含有併用療法との併用により、抗腫瘍作用の増強作用があることが報告されている。殊にYM155とリツキシマブあるいはリツキシマブを含む併用療法との併用において、リンパ腫細胞を移植した動物モデルにおいて腫瘍消失例を含む良好な併用効果が確認されている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開01/60803号パンフレット
【特許文献２】国際公開2004/092160号パンフレット
【特許文献３】国際公開2008/081927号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Leoni LM et al, Clin Cancer Res 2008; 14:309-17
【非特許文献２】日薬理誌  138, 26-32 (2011)
【非特許文献３】Trevor W et al, Clinical Therapeutics 2009; 31: 2290-2310
【非特許文献４】Rummel MJ et al, Lancet. 2013 Feb 19. pii: S0140-6736(12)61763-2）。
【非特許文献５】Nakahara et al, Cancer Res. 67: 8014-8021, 2007
【非特許文献６】Kita et al, Leuk Res. 2011 Jun;35(6):787-92
【非特許文献７】Nakahara et al, Cancer Sci. 2011 Mar;102(3):614-21
【非特許文献８】Annals of Oncology, 2006; 17(Suppl. 3):23, Abstract #O.403.
【非特許文献９】Journal of Clinical Pncoclogy, 2006:ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 24, No. 18S (June 20 Supplement), Abstract #3014.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
非ホジキンリンパ腫の治療において、今なお、完全寛解率の向上と無増悪生存期間の延長が課題となっている。殊に、再発性や難治性のリンパ腫に対して有効な薬剤は限られており、これらに対して奏効率及び完全寛解率が高く、無増悪生存期間を有意に延長できる化学療法の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、意外にも、YM155をベンダムスチンと併用することにより、非ホジキンリンパ腫に対して、より強く持続的ながん増殖抑制作用を達し得ることを見出し、YM155とベンダムスチンとの併用が、高い完全寛解率と無増悪生存期間延長を可能とする、非ホジキンリンパ腫の新たな併用療法となり得る事を知見した。また、ベンダムスチンが抗腫瘍効果を呈する他の悪性腫瘍に対しても、YM155とベンダムスチンとの併用が、増強された抗腫瘍活性を有する新たな併用療法となり得ることを知見した。更にYM155とベンダムスチンに加えてリツキシマブも併用した場合に、更に抗腫瘍作用が増強されることを確認し、これらの３剤を併用する療法が、優れたB細胞性非ホジキンリンパ腫治療法となることをも知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、ベンダムスチンとの併用療法に用いられることを特徴とする、臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する悪性腫瘍治療用組成物に関する。
【００１１】
本発明の好ましい態様としては、以下の通りである。
（１）悪性腫瘍がリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫及び固形癌である、前記組成物、
（２）悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌及び肺癌である、前記組成物、
（３）悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫である、前記組成物、
（４）非ホジキンリンパ腫がＢ細胞性非ホジキンリンパ腫である、前記組成物、
（５）Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫,
慢性リンパ性白血病／小細胞性リンパ腫又はマントル細胞リンパ腫である、前記組成物、
（６）ベンダムスチンとの併用療法が更にリツキシマブを含むものである、前記組成物、及び
（７）臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを、１〜１０mg/m2/dayの投与量で静脈内に４日〜１４日間持続的に点滴投与するための製剤である、前記組成物。
【００１２】
また、本願発明は以下の発明にも関する。
（８）ベンダムスチンとの併用療法に用いる悪性腫瘍治療用医薬を製造するための、臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムの使用、
（９）ベンダムスチンとの併用による悪性腫瘍治療への使用のための、臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含む医薬組成物、
（１０）ベンダムスチン及びリツキシマブとの併用によるＢ細胞性非ホジキンリンパ腫治療への使用のための、前記組成物、
（１１）ベンダムスチンとの併用により、有効量の臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを患者に投与することからなる、悪性腫瘍患者の治療方法、及び、
（１２）ベンダムスチン及びリツキシマブとの併用により、有効量の臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを患者に投与することからなる、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫患者の治療方法である、前記治療方法。
なお、慢性リンパ性白血病と小細胞性リンパ腫は、単一の疾患と分類されることから、本明細書においては、両者を合わせて「慢性リンパ性白血病／小細胞性リンパ腫」と表記することがある。
【発明の効果】
【００１３】
本願明細書に記載される、ベンダムスチンとの併用療法に用いられることを特徴とする、臭化  1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウムを有効成分として含有する悪性腫瘍治療用組成物は、各種悪性腫瘍の治療に使用できる。例えば、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、及び、乳がんや肺がん等の固形癌の治療に使用できる。殊に、非ホジキンリンパ腫、例えば、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、MALTリンパ腫、慢性リンパ性白血病/小細胞性リンパ腫等の治療に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例１の結果を示すグラフである。(a)は、YM155投与群（YM155）、ベンダムスチン投与群(BEM)及びYM155とベンダムスチンの併用群(YM155+BEM)における平均腫瘍容量(mm3)の変化を、そして(b)は平均体重(g)の変化を、それぞれ対照群（CON）と比較して示した。グラフ中、＃ 及び *** は、＃: P<0.05 及び ***: P<0.001であり、併用群をYM155群及びベンダムスチン群と比較した時の有意差をそれぞれ示す。また、N.S.は、併用群をベンダムスチンまたはYM155投与群と比較した時にいずれに対しても有意差がないことを示す(Student's t-test)。
【図２】図２は、実施例２の結果を示すグラフである。(a)、(b)及び(c)は、それぞれDB細胞、SU-DHL-8細胞及びWSU-DLCL-2細胞におけるYM155とベンダムスチンの併用処理(YM155+BEM)による48時間後のアポトーシス細胞の割合(％)を、比較例（対照、YM155及びBEM）の結果と共に示す。
【図３】図３は、実施例３の結果を示すグラフである。 (a)、(b)及び(c)は、それぞれDB細胞、SU-DHL-8細胞及びWSU-DLCL-2細胞における、YM155とベンダムスチン併用処理(YM155+BEM)及びYM155、ベンダムスチン及びリツキシマブの3剤併用処理（YM155+BEM+RTX）による48時間後のアポトーシス細胞の割合(％)を、比較例（対照、YM155、BEM、RTX、YM155+RTX及びBEM+RTX）の結果とともに示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のYM155は、国際公開01/60803号ならびに国際公開2004/092160号パンフレットに開示される製造方法により容易に入手できる。
YM155は、経口もしくは非経口的に投与されるが、静脈内投与が好ましい。ここに、静脈内投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の液剤，懸濁剤，乳剤を含有するものが挙げられる。水性の溶剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は，さらに等張化剤、防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤，溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
【００１６】
YM155が静脈内投与される場合、通常、０．１〜２０mg/m2/day、好ましくは、１〜１０mg/m2/dayが適当であり，これを１日１回乃至複数回に分けて投与するか、持続的に点滴投与する。好ましくは、３〜１０mg/m2/dayを４日〜２０日間、より好ましくは、４日〜１４日間、又は、５日、７日、１０日、若しくは１４日間、更に好ましくは7日間持続的に点滴投与する。更に、継続して投与を行う場合は、先の投与期間終了後、１日〜２ヶ月間、好ましくは７日〜２１日、更に好ましくは7日、１４日又は２１日間休薬する投与サイクルが採用される。特に好ましい態様としては、３〜８mg/m2/dayを７日間持続的に点滴投与し、その後７日、１４日又は２１日間休薬する投与サイクルを１サイクルとして、症状に応じてこれを繰り返す投与方法が採用される。併用する抗癌剤に特定の投与サイクルがある場合は、増強作用が得られるようにYM155と当該抗癌剤の投与サイクルを設定することが好ましい。具体的な、投与頻度、投与量、点滴投与時間、投与サイクル等は、併用する抗癌剤、患者の症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００１７】
本願明細書に記載されるYM155とベンダムスチンの併用療法においては、更に他の抗癌剤を併用していてもよく、例えば、非ホジキンリンパ腫治療に用いられる他の抗腫瘍剤が挙げられる。具体的には、リツキシマブ（RXT）や、リツキシマブを含む併用療法、例えば、R-ICE（リツキシマブ、イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシド）、R-DHAP（リツキシマブ、デキサメタゾン、アラ-C(シタラビン)及びシスプラチン）及びR-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン及びプレドニゾロン）が挙げられる。また、リツキシマブを含まない併用療法であってもよく、例えば、ICE（イフォスファミド、カルボプラチン及びエトポシド）、DHAP（デキサメタゾン、アラ-C(シタラビン)及びシスプラチン）及びCHOP（シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン及びプレドニゾロン）などの併用療法が挙げられるが、これに限定されるものではない。ある態様としてはリツキシマブを更に併用する。
【００１８】
YM155と併用されるベンダムスチン及びリツキシマブや、他の併用療法に用いられる抗腫瘍剤は既に臨床的に使用されており、その投与経路、投与サイクル、投与量は当業者に明らかである。癌種や症状、併用する薬剤によって好適な用法・用量(Dosage and Administration)は異なり、これらの詳細な情報はFDAが提供する各種データベース、例えば、" Drugs @ FDA" (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm)や、日本の医薬品医薬機器情報提供ホームページ（http://www.info.pmda.go.jp/）により容易に入手可能である。
例えば、日本の医薬品医薬機器情報提供ホームページによれば、トレアキシン点滴静注用100mg（登録商標：ベンダムスチンの商品名）については、「効能又は効果  再発又は難治性の下記疾患  低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫；  用法及び用量  通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として120mg/m2（体表面積）を1日1回1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、19日間休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。」と記載される。
また、リツキサン注（登録商標：リツキシマブの商品名）については、「効能又は効果  CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫；  用法又は用量  １．通常成人には、リツキシマブ(遺伝子組換え)として1回量375mg／m2を1週間間隔で点滴静注する。最大投与回数は8回とする」と記載される。
【００１９】
以下に、"Drugs @ FDA"に開示される各抗がん剤に関する用法・用量（Dosage and Administration）の一部分を抜粋して記載する。実際の投与に当たっては、これらの完全な情報を参照する必要があることは当然理解されよう。
ベンダムスチン：  慢性リンパ性白血病に対しては、28日サイクルの1日目及び2日目に、100 mg/m2を30分以上かけて点滴静注し、最高６サイクルまで投与する。(中略)非ホジキンリンパ腫（NHL）に対しては、21日サイクルの1日目及び2日目に、120 mg/m2
を60分かけて点滴静注し、最高８サイクルまで投与する(以下省略)。
リツキシマブ：  非ホジキンリンパ腫（NHL）に対する推奨投与量は、375 mg/m2を週１回点滴静注である。なお、投与回数はリンパ腫の種類に応じて４回〜１６回の間で指示される。
【００２０】
本発明における併用治療に用いる場合は、通常投与される投与経路により、通常単独で投与される場合と同じ投与量及び投与頻度、若しくはそれより低用量或いは低頻度（例えば、単独で投与した場合の最高投与量の０．１０〜０．９９倍、或いは、単独で投与した場合の頻度の０．１０〜０．９９倍）に設定することができる。一定の投与サイクルで投与される抗癌剤の場合は、YM155との併用に適するように投与時期を組み合わせる事ができる。必要に応じて投与サイクルを適宜調整してもよい。具体的な、投与頻度、投与量、点滴投与時間、投与サイクル等は、患者の症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００２１】
YM155と抗癌剤を併用投与する場合の投与形態としては、それぞれに適した投与経路、投与頻度及び投与量を採用する限りは特に限定されず、例えば、（１）YM155とベンダムスチンとを含有する組成物、即ち、単一の製剤としての投与、（２）YM155とベンダムスチンとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）YM155とベンダムスチンとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与（例えばYM155、ベンダムスチンの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）、（４）YM155とベンダムスチンとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）YM155とベンダムスチンとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えばYM155、ベンダムスチンの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
【００２２】
本発明の併用投与における好ましい投与形態としては、YM155とベンダムスチンとを別々に製剤化して得られる２種の製剤をそれぞれに適する投与経路並びに投与頻度で、同時（一部同時を含む）に、もしくは時間差をおいての投与する方法である。なお、時間差をおいての投与の場合、抗腫瘍効果を増強するに足る間隔で投与することが必要である。好ましくは、先の薬剤の投与終了から、２週間以内、より好ましくは７日間以内、更に好ましくは3日間以内である。YM155とベンダムスチンの薬物相互作用が懸念される場合は、相互作用を回避するために必要な間隔を空けて投与することが好ましい。ある態様としては、ベンダムスチン（及びリツキシマブ）とYM155を、21日または28日単位の投与サイクルで併用投与する。別の態様としては、ベンダムスチン（及びリツキシマブ）を21日または28日単位の投与サイクルで投与し、同時にYM155を14日単位の投与サイクルで投与する。
【００２３】
ある態様としては、以下の様な投与方法が挙げられる。なお、YM155の投与量は前記の通りである。
１．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの1日目及び2日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、YM155を同サイクルの1日目から7日間持続的に点滴静注する。このサイクルを繰り返す。
２．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの1日目及び2日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、YM155を同サイクルの2日目から7日間持続的に点滴静注する。このサイクルを繰り返す。
３．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの1日目及び2日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、YM155を同サイクルの3日目から7日間持続的に点滴静注する。このサイクルを繰り返す。
４．YM155を21日サイクルの1日目から7日間持続的に点滴静注し、ベンダムスチンを8日目及び9日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注する。このサイクルを繰り返す。
５．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの1日目及び2日目に、80〜120 mg/m2を60分かけて点滴静注し、このサイクルを繰り返す。同時に、YM155を14日サイクルの１日目から７日間持続的に点滴静注し、このサイクルを繰り返す。
６．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの1日目及び2日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、このサイクルを繰り返す。同時に、YM155を14日サイクルの2日目から７日間持続的に点滴静注し、このサイクルを繰り返す。
７．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの1日目及び2日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、このサイクルを繰り返す。同時に、YM155を14日サイクルの3日目から７日間持続的に点滴静注し、このサイクルを繰り返す。
【００２４】
更に、リツキシマブをも併用した3剤併用の場合のある態様としては、以下の様な投与方法が挙げられる。
１．ベンダムスチンを21日又は28日サイクルの1日目及び2日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、リツキシマブを同サイクルの1、8及び15日目（21日サイクル）又は1、8、15及び22日目（28日サイクル）に、各200〜375 mg/m2を点滴静注し、YM155を同サイクルの1日目から7日間持続的に点滴静注する。このサイクルを繰り返す。
２．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの1日目及び2日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、リツキシマブを同サイクルの1、8及び15日目（21日サイクル）又は1、8、15及び22日目（28日サイクル）に、各200〜375 mg/m2を点滴静注し、YM155を同サイクルの2日目から７日間持続的に点滴静注する。このサイクルを繰り返す。
３．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの1日目及び2日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、リツキシマブを同サイクルの1、8及び15日目（21日サイクル）又は1、8、15及び22日目（28日サイクル）に各200〜375 mg/m2を点滴静注し、YM155を同サイクルの3日目から7日間持続的に点滴静注する。このサイクルを繰り返す。
４．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの2日目及び3日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、リツキシマブを同サイクルの1、8及び15日目（21日サイクル）又は1、8、15及び22日目（28日サイクル）に各200〜375 mg/m2を点滴静注し、YM155を同サイクルの１日目から7日間持続的に点滴静注する。このサイクルを繰り返す。
５．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの2日目及び3日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、リツキシマブを同サイクルの1、8及び15日目（21日サイクル）又は1、8、15及び22日目（28日サイクル）に各200〜375 mg/m2を点滴静注し、YM155を同サイクルの2日目から7日間持続的に点滴静注する。このサイクルを繰り返す。
６．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの2日目及び3日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、リツキシマブを同サイクルの1、8及び15日目（21日サイクル）又は1、8、15及び22日目（28日サイクル）に各200〜375 mg/m2を点滴静注し、YM155を同サイクルの3日目から7日間持続的に点滴静注する。このサイクルを繰り返す。
７．YM155を21日サイクルの1日目から7日間持続的に点滴静注し、ベンダムスチンを8及び9日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、リツキシマブを同サイクルの8及び15日目に各200〜375 mg/m2を点滴静注する。このサイクルを繰り返す。 
８．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの1日目及び2日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、リツキシマブを同サイクルの1、8及び15日目（21日サイクル）又は1、8、15及び22日目（28日サイクル）に各200〜375 mg/m2を点滴静注し、このサイクルを繰り返す。同時に、YM155を14日サイクルの1日目から7日間持続的に点滴静注し、このサイクルを繰り返す。
９．ベンダムスチンを21日または28日サイクルの1日目及び2日目に、80〜120 mg/m2を40〜60分かけて点滴静注し、リツキシマブを同サイクルの1、8及び15日目（21日サイクル）又は1、8、15及び22日目（28日サイクル）に各200〜375 mg/m2を点滴静注し、このサイクルを繰り返す。同時に、YM155を14日サイクルの2日目から7日間持続的に点滴静注し、このサイクルを繰り返す。
【００２５】
本明細書に記載される、ベンダムスチンとの併用療法に用いられることを特徴とする、YM155を有効成分として含有する悪性腫瘍治療用組成物は、各種の悪性腫瘍、殊に、ベンダムスチンが抗腫瘍効果を示す悪性腫瘍の治療に有用である。この様な悪性腫瘍としては、例えば、リンパ腫；白血病；多発性骨髄腫；皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、膵癌、腎癌、胃癌などの固形癌が挙げられる。ある態様としては、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌及び肺癌である。
殊に、本明細書に記載の悪性腫瘍治療用組成物は、各種非ホジキンリンパ腫の治療に使用できる。この様な非ホジキンリンパ腫としては、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫及びＴ／ＮＫ細胞性非ホジキンリンパ腫であり、ここに、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫としては、具体的には、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、MALTリンパ腫、慢性リンパ性白血病/小細胞性リンパ腫などが、Ｔ／ＮＫ細胞性非ホジキンリンパ腫としては、成人Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫やリンパ芽球性リンパ腫などが挙げられる。
ある態様としては、本明細書に記載の組成物が使用できる非ホジキンリンパ腫としては、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫であり、別の態様としては、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、MALTリンパ腫及び慢性リンパ性白血病/小細胞性リンパ腫である。更に別の態様としては、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫である。更に別の態様としては、びまん性大細胞型リンパ腫である。また別の態様としては、上記の悪性腫瘍であって、既存の抗癌剤に耐性の悪性腫瘍、更に別の態様としては、再発性若しくは難治性の悪性腫瘍である。
【００２６】
また、非ホジキンリンパ腫は、その進行の速さから、低悪性度群、中悪性度群及び高悪性度群に分類されているが、本明細書に記載の組成物はいずれの非ホジキンリンパ腫の治療にも使用できる。ある態様としては、本明細書に記載の組成物が使用できる非ホジキンリンパ腫としては、低悪性度群又は中悪性度群のＢ細胞性非ホジキンリンパ腫であり、別の態様としては、低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫であり、更に別の態様としては、中悪性度群のＢ細胞性非ホジキンリンパ腫である。
【００２７】
本明細書に記載のYM155含有悪性腫瘍治療用組成物は、ベンダムスチンに加えてリツキシマブとも併用されてよく、リツキシマブと併用する場合は、CD20陽性の悪性腫瘍に用いる事が好ましい。B細胞性非ホジキンリンパ腫の大多数（95%以上）がCD20陽性であることが知られており、YM155、ベンダムスチン及びリツキシマブの３剤併用療法は、各種B細胞性の非ホジキンリンパ腫の治療に好適に使用できる。YM155、ベンダムスチン及びリツキシマブの３剤併用療法が使用できる非ホジキンリンパ腫としては、ある態様としては、B細胞性非ホジキンリンパ腫であり、別の態様としては、低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫、中悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及び高悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫であり、また別の態様としては、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、MALTリンパ腫、慢性リンパ性白血病/小細胞性リンパ腫である。別の態様としては、CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫であり、更に別の態様としては、前記各種リンパ腫の内CD20陽性のものである。また、別の態様としては、CD20陽性のびまん性大細胞型リンパ腫、CD20陽性のマントル細胞リンパ腫、CD20陽性の濾胞性リンパ腫及びCD20陽性の慢性リンパ性白血病/小細胞性リンパ腫である。更に別の態様としてはCD20陽性のびまん性大細胞型リンパ腫、また別の態様としては、CD20陽性の中悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫である。
【００２８】
本願明細書の実施例に示すように、YM155とベンダムスチンを併用することにより、良好な腫瘍治療作用が得られることが確認された。具体的には、腫瘍細胞のアポトーシス誘導能が相乗的に増強され、また、動物モデルにおいても、6例中5例における腫瘍消失を含む良好な腫瘍退縮作用が確認され、その効果は、YM155若しくはベンダムスチンの単剤投与に比べて顕著に優れ、また効果が持続的であることが確認された。一方で、体重（body weight）はベンダムスチン単剤投与時と同等であり、併用しても副作用に変化は無いことが推定された。よって、ベンダムスチンにYM155を併用することによって、抗腫瘍作用が増強されるが副作用の悪化が無く、良好な腫瘍治療効果が得られることが判明した。
また、驚くべきことに、YM155とベンダムスチンとの併用に加えて、リツキシマブを併用した場合、腫瘍細胞のアポトーシス誘導能が更に向上することが確認され、これらの３剤を併用することによって、格段に優れた抗腫瘍作用が得られることが示された。
【００２９】
以上の通り、本明細書に記載されるベンダムスチンとの併用療法に用いられることを特徴とする、YM155を有効成分として含有する悪性腫瘍治療用組成物は、既存の抗腫瘍剤や併用療法に比して、より強く持続的な抗腫瘍効果を有し、この良好な抗腫瘍効果に基づく、完全寛解率の向上と無増悪生存期間の延長が期待される。また、該良好な抗腫瘍効果とYM155のサバイビン発現抑制作用という新しい作用機序から、既存抗癌剤に耐性の腫瘍や難治性・再発性の腫瘍に対しても、良好な治療作用が期待される。
【実施例】
【００３０】
YM155とベンダムスチンの併用療法の有用性を示す薬理試験結果を以下に示す。
実施例１
1) 被験物質
YM155は、国際公開01/60803号ならびに国際公開2004/092160号パンフレットに開示される製造方法に準じた方法によって製造し、後記のYM155の用量は単体（陽イオン部分：1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム）重量に換算して表示した。また、ベンダムスチン  塩酸塩(Levact（商標）)はMundi Pharma株式会社（Cambridge, UK）から購入し、その用量は単体（フリー体：ベンダムスチン）重量に換算して表示した。
【００３１】
2) 被験物質の調製
YM155は生理食塩液に溶解し（濃度：投与量ｘ各群ごとの平均体重／１日あたりの放出量  より算出）、浸透圧ポンプ(Alzet(商標) model 1007D Micro-Osmotic Pump, DURECT社)に注入した。調整は浸透圧ポンプの試験動物への埋め込み直前に行った。ベンダムスチンは生理食塩液で3 mg/mLに用時調製した。
3) 細胞
ヒトびまん性大細胞リンパ腫由来DB細胞 (CRL-2289, Lot No 208280)はAmerican Type Culture Collection (VA, USA)より入手した。細胞は10%の加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS)を添加したRPMI1640培地を用いて、37℃、5% CO2の条件で培養した。回収した細胞をPBSで6ｘ107 cells/mLに懸濁し、等量のMatrigel(商標) Basement Membrane Matrix (Becton Dickinson Co.製, Bedford, MA, USA)と混合した。
【００３２】
4) 動物
5週齢の雄性ヌードマウス(CAnN Cg-Foxn1nu/CrlCrlj(nu/nu))は日本チャールスリバー社（神奈川、日本）より購入した。動物は試験期間を通じて特定病原体未感染(SPF)条件下で標準的な飼料と飲水を与えて飼育した。培養した細胞を3ｘ106 cells/0.1 mL/mouseでヌードマウスの背部皮下に移植した。腫瘍生着後、ヌードマウスを群間および群内の腫瘍容量（[短径]2 x長径/ 2）と体重のばらつきが小さくなるようにSASを用いて群分けした。
【００３３】
5) 投与および測定
投与初日をDay0として評価はDay21まで行った。それぞれの群 (n=6)を以下の様に処理した。
対照群（CON）：無処置
YM155 投与群（YM155）：YM155 1 mg/kg/day (day0から7日間 皮下持続投与)
ベンダムスチン投与群（BEM）：ベンダムスチン50 mg/kg/day (Day0に静脈内ボーラス投与)
併用群（YM155+BEM）：YM155 1 mg/kg/day (day0から7日間 皮下持続投与)+ ベンダムスチン50 mg/kg/day (Day0に静脈内ボーラス投与)
７日間皮下持続投与のために、YM155を含む浸透圧ポンプを麻酔下マウス背部皮下に移植した。YM155投与群にはYM155をday0から1 mg/kg/dayで７日間皮下持続投与した。ベンダムスチン投与群にはday0にベンダムスチンを50 mg/kgの用量で静脈内ボーラス投与した。併用群には前記YM155投与群及びベンダムスチン投与群と同様にして両方の薬剤を投与した。
3〜4日ごとに体重と腫瘍径を測定した。腫瘍容量は（[短径]2 x長径/ 2）の楕円体積の計算式より算出した。抗腫瘍活性は各群の腫瘍増殖抑制率（％阻害）と、腫瘍退縮率（％退縮）として表した。day21における腫瘍増殖抑制率は各群ごとに、100 ｘ [1-(各群のday 21における平均腫瘍容量−各群のday 0における平均腫瘍容量)／(対照群のday 21における平均腫瘍容量−対照群のday 0における平均腫瘍容量)]の式から算出した。腫瘍退縮作用が観察された群については腫瘍退縮率を、100 ｘ [1-(各群のday 21における平均腫瘍容量／各群のday 0における平均腫瘍容量) ]から算出した。試験期間中、腫瘍の完全消失例についても観察を行い、触診限界以下を完全消失(CR)として判定した。
【００３４】
6) 統計解析
結果は平均値（Mean）±標準誤差（SEM）で示した。Day 21における腫瘍容量および体重の実測値について、各単独投与群と併用群で対応のない2群間の差の検定（Student's t-test）を行い、有意水準5%未満を有意差ありと判定した。データ処理にはSASを用いた。
7) 結果
結果を表１及び図１に示す。結果は平均値（Mean）で示した(n=6)。YM155投与群及びベンダムスチン投与群ではDay 21でそれぞれ96%及び84％の腫瘍増殖抑制作用を示した。一方YM155とベンダムスチン併用群は腫瘍退縮作用が観察され、Day 21で98％の腫瘍退縮作用を示し、6例中5例で完全消失を示した(表1及び図１（ａ）参照)。また併用群ではベンダムスチン投与群及びYM155投与群と比較して有意な体重減少は見られなかった(図１（ｂ）参照)。
【００３５】
【表１】
2016104703.tif 000004
8) 結論
ベンダムスチンに対するYM155の併用により、体重減少を指標とした全身毒性を増強させることなく、抗腫瘍効果が有意に且つ持続的に増強することが示された。この結果はマウスにおけるYM155とベンダムスチンの併用投与の忍容性を示し、悪性腫瘍治療に対して強い併用効果をもたらすことを示唆するものである。
【００３６】
実施例２
1) 被験物質
YM155は実施例１と同様に入手し、ベンダムスチン  塩酸塩はSigma-Aldrich (MO, USA)から購入した。
２) 被験物質の調製
YM155及びベンダムスチンは、それぞれDMSO（Dimethyl sulfoxide）及びPBS（Phosphate Buffered Saline）で10 mmol/Lになるように調製後、同溶媒で希釈した。
３) 細胞
ヒトびまん性大細胞リンパ腫由来DB細胞 (CRL-2289)及びSU-DHL-8細胞 (CRL-2961)はAmerican Type Culture Collection (VA, USA)より、WSU-DLCL-2細胞（ACC575）はDSMZ(Braunschweig, Germany)より入手した。細胞は10%の加熱不活性化したウシ胎仔血清(FBS)を添加したRPMI1640培地を用いて、37℃、5% CO2の条件で培養した。
【００３７】
３）試験方法
12穴プレートに細胞を約1x105 cells/mL の濃度で1 mL/wellで播種し、一晩培養した。翌日YM155及びベンダムスチン(BEM)を表２に示す薬剤濃度となるように、単独で或いはこれらを併用して加えて細胞を処理した。なお添加溶媒は全サンプルが同じになるよう調整し、当該溶媒のみで処理した細胞を対照とした。処理の48時間後に細胞を回収し、PBSで一回洗浄後ペレットを氷冷した70％エタノールで固定し、4℃で保存した。測定日にPBSで一回洗浄後、Guava Cell Cycle Reagent (メルク株式会社(東京、日本))を150 μL加え、縣濁後20分間室温で放置した。その後細胞周期をフローサイトメーターGuava EasyCyte Plus（メルク株式会社）にて測定した。G1期のDNA量よりも少ない分画(subG1)の割合をアポトーシスの指標とし、評価した。
【００３８】
【表２】
2016104703.tif 000005
【００３９】
４）結果
各細胞における、溶媒処理（対照）と、YM155、ベンダムスチン(BEM)及びYM155とベンダムスチンの併用(YM155+BEM)により処理した場合の48時間後のアポトーシス細胞の割合(％)を表３及び図２(a)〜(c)に示す。いずれのヒトびまん性大細胞リンパ腫由来細胞においても、比較例の単剤処理に比して、YM155とベンダムスチンの併用では顕著なアポトーシス細胞の増加が確認された。
【００４０】
【表３】
2016104703.tif 000006
【００４１】
実施例３
YM155とベンダムスチンの併用処理、及びYM155、ベンダムスチン及びリツキシマブの３剤併用処理による、ヒトびまん性大細胞リンパ腫由来細胞を用いたアポトーシス誘導試験を、後記比較例と併せて行った。リツキシマブはPBSで希釈し、YM155、ベンダムスチン(BEM)及びリツキシマブ（RTX）を表４に示す薬剤濃度となる様に単独若しくは併用して加えて処理する以外は、前記実施例２と同様の方法で試験を行った。
【００４２】
YM155+BEM：YM155とベンダムスチンの併用処理
YM155+BEM+RTX：YM155、ベンダムスチン及びリツキサンの３剤併用処理
（比較例）
対照：溶媒処理
YM155：YM155単独処理
BEM：ベンダムスチン単独処理
RTX:リツキサン単独処理
YM155+RTX：YM155とリツキサンの併用処理
BEM+RTX：ベンダムスチンとリツキサンの併用処理
【００４３】
【表４】
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【００４４】
1)結果
各細胞における各処理48時間後のアポトーシス細胞の割合(％)を表５並びに図３(a)〜(c)に示す。
【００４５】
【表５】
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【００４６】
実施例２と同様に、いずれのヒトびまん性大細胞リンパ腫由来細胞においても、YM155とベンダムスチンの併用処理をした場合に、各単剤処理よりも良好なアポトーシス誘導作用を示した。また、リツキサン単独処理ではアポトーシス誘導作用は軽微であったが、YM155とベンダムスチンに加えて更にリツキサンを併用処理した群では、格段に優れたアポトーシス誘導能が見られ、その程度は各単剤処理により誘導されるアポトーシス細胞の割合の和以上であった。
YM155とベンダムスチンの併用は、ベンダムスチンとリツキシマブの併用処理と比較して良好なアポトーシス誘導能を示し、また、YM155とリツキシマブとの併用と比較しても同等以上の良好な結果であった。更に、YM155とベンダムスチンに加えて更にリツキサンを併用処理した群においては、ベンダムスチンとリツキシマブ、若しくはYM155とリツキシマブの併用処理と比較して、優れたアポトーシス誘導能を示した。この結果は、YM155をベンダムスチン及びリツキシマブの両剤と併用した場合に、YM155はベンダムスチンとリツキシマブの両方の抗腫瘍作用を増強し、結果として優れたアポトーシス誘導作用が発揮されることを示唆する。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本願明細書に記載される、ベンダムスチンとの併用療法に用いられることを特徴とする、YM155を有効成分として含有する悪性腫瘍治療用組成物は、各種悪性腫瘍、殊に非ホジキンリンパ腫の治療に使用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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