(57)【要約】【課題】ヘパリン類似物質の保湿効果を持続させ、皮膚表面の水分保持機能をより向上させると共に、塗布後の使用感を改善すること。【解決手段】ヘパリン類似物質、ヒアルロン酸またはその塩及びポリソルベートを含有することを特徴とする皮膚外用剤。好ましくは、ヒアルロン酸またはその塩の分子量が１８０万以上である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘパリン類似物質、ヒアルロン酸またはその塩及びポリソルベートを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
前記ヒアルロン酸またはその塩の分子量が１８０万以上であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記ヒアルロン酸またはその塩の濃度が０．００５〜０．０５質量％であることを特徴とする請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、詳しくは、ヘパリン類似物質及びヒアルロン酸又はその塩を含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、外界からの影響や老化現象によりバリア機能が低下することが知られている。このバリア機能とは、一般に、皮膚の表面にある数マイクロの角質層がうるおいを蓄え、乾燥と外部の刺激から皮膚（肌）を守る役割を言う。肌には、本来、保湿成分をつくり、角質層内に水分を蓄えておく機能（水分保持機能）が備わっている。しかし、バリア機能が低下すると水分保持機能にまで支障をきたし、乾燥、痒み、あせもといった様々な皮膚症状を発症する。この症状を改善し、正常な肌とするためには、皮膚を人為的に保湿して水分保持機能およびバリア機能を再生させることが極めて重要となる。
【０００３】
皮膚の角質中における水分保持を助ける作用を有する物質として、ヘパリン類似物質が知られている。ヘパリン類似物質は、抗炎症作用及び血行促進作用を有し、一般に、医療分野にいて皮脂欠乏性疾患や角皮症、血行障害に基づく皮膚炎症性疾患などの治療剤として用いられている。ヘパリン類似物質の保湿作用を増強するこれまでの試みとして、ヘパリン類似物質とセラミドを併用することにより皮膚の水分保持機能を向上させた皮膚用外用剤が知られている（特許文献１）。また、ビタミンＡ類とヘパリン類似物質とを共に配合して肌荒れを改善した外用組成物が知られている（特許文献２）。しかし、実際の医療現場においては、皮膚科領域のスキンケア等に用いる外用剤の特性に関し、ヘパリン類似物質の保湿効果の持続時間を更に延ばし、特に、皮膚表面の水分保持機能をより向上させる技術が望まれているところである。つまり、ヘパリン類似物質の生物学的利用能力の増強が望まれている。
【０００４】
一方、保湿作用を有する物質として、ヒアルロン酸が広く知られている。ヒアルロン酸は、おもにその塩をはじめそれらの修飾化合物が、化粧品分野で保湿剤として広く用いられている。また、医療分野でも角膜上皮障害治療用点眼剤や変形性膝関節症治療用注射剤あるいは医薬品添加物として用いられている。また、ヒアルロン酸の水酸基の一部及び全部にヒドロキシアルキル基を導入したヒドロキシアルキル化ヒアルロン酸（特許文献３）、水存在下でヒアルロン酸などのアニオン性素材とポリイオンコンプレックスを形成することができるカチオン化ヒアルロン酸（特許文献４）、ヒアルロン酸をリポソームに封入したリポソーム製剤（特許文献５）などといった修飾や誘導化の違いにより、それぞれ特徴的な作用を有していることも知られている。さらに、平均分子量が１０万以下の低分子ヒアルロン酸および／またはその塩とカチオン化ヒアルロン酸および／またはその塩の含有割合が質量比で５：９５〜８０：２０になるように含有するヒアルロン酸組成物とすることで保湿作用や皮膚浸透性の向上を図る技術も知られている（特許文献６）。
【０００５】
また、近年の化粧品分野におけるヒアルロン酸の研究からは、経皮吸収、浸透性を考えると低分子のものを使用することが望ましい、と言われている（特許文献７）。他方、皮膚のバリア機能、表面保湿という観点から考えた場合には、分子量がより高いいわゆる高分子ヒアルロン酸を用いたほうが、皮膚表面における滞留性に優れるといった点でのメリットが極めて大きいとの知見もある（特許文献８）。しかし、高分子ヒアルロン酸、とりわけ分子量が１８０万を超えるものを皮膚外用剤として用いた場合、分子量が１００万以下の低分子ヒアルロン酸を用いた場合に比べ、塗布後の使用感が損なわれる傾向にあるため、皮膚外用剤としては配合しにくいのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００９−２３４９５７号公報
【特許文献２】特開２０１２−３６１７６号公報
【特許文献３】特開２００６−３１２７２５号公報
【特許文献４】特開２００７−１５３９４４号公報
【特許文献５】特開２００７−１１９３８１号公報
【特許文献６】特開２０１３−１８１００１号公報
【特許文献７】特開２０１１−５７６０７号公報
【特許文献８】特開２００３−２３８３８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記のような問題に鑑みてなされたものであり、本発明が解決しようとする課題は、ヘパリン類似物質の保湿効果を持続させ、皮膚表面の水分保持機能をより向上させると共に、塗布後の使用感を改善することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討した結果、この課題を解決できることを見出した。その具体的手段は以下の通りである。まず、第１の発明は、ヘパリン類似物質、ヒアルロン酸またはその塩及びポリソルベートを含有することを特徴とする皮膚外用剤である。
【０００９】
次に、第２の発明は、上記した第１の発明に係る皮膚外用剤であって、ヒアルロン酸またはその塩の分子量が１８０万以上であることを特徴とする。
【００１０】
次に、第３の発明は、上記した第１の発明又は第２の発明に係る皮膚外用剤であって、ヒアルロン酸またはその塩の濃度が０．００５〜０．０５質量％であることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１１】
ヘパリン類似物質およびヒアルロン酸の両者を共存させ、これにポリソルベートを添加することにより、保湿作用が相乗的に増強され得る。すなわち、ヘパリン類似物質の保湿効果が持続し、皮膚表面の水分保持機能をより向上させることができる。また、ポリソルベートのようなミセル形成能をもつ非イオン性界面活性剤の添加により、皮膚外用剤の使用感を向上させることができる。つまり、従来の皮膚外用剤に比べ、保湿作用の持続時間が延長し、かつ皮膚に対する使用感が格段に向上され得る。さらに、ヒアルロン酸またはその塩の分子量が１８０万以上であるとさらに保湿作用の持続時間が延長する。そして、ヒアルロン酸またはその塩の濃度が０．００５〜０．０５質量％であると使用感がさらに向上する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の一実施形態に係る皮膚外用剤について詳細に説明する。本発明に係る皮膚外用剤は、製剤化の常法に従い、通常の皮膚外用剤として知られる種々の形態の基剤に配合して
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することができる。皮膚外用剤の形態の例としては、特に限定されず、例えば、水性ローション剤、懸濁性ローション剤、Ｏ／Ｗ型乳化製剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤など任意の剤形を選択することができる。特に、本発明の皮膚外用剤は、保湿感の持続性に優れることから、洗い流さず、皮膚に保持する用途での皮膚外用剤として用いることが好ましい。また、本発明の皮膚外用剤は、そのまま保湿作用を有するスキンケア組成物として利用できる。さらには、前述の特性を活かし、有効成分であるヘパリン類似物質の効果をいっそう高めた皮膚科治療用医薬組成物としても利用することもできる。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤には、必要に応じて、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において一般的に用いられている成分であれば特に限定されず、本発明の効果を損なわない範囲で１種または２種以上を組み合わせて配合することができる。例えば、水、油性基剤、界面活性剤、ゲル化剤、アルコール類、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、包接化合物、塩類、ｐＨ調整剤、キレート剤、清涼剤、抗菌剤、保湿剤、血行促進剤、酵素、収斂剤、抗脂漏剤、角質軟化剤、動物由来の抽出物、微生物由来の抽出物、植物由来の抽出物、ホルモン類、ビタミン類、防腐剤、着色料、香料などを用いることができる。
【００１４】
本発明に係るヘパリン類似物質は、主として、牛の気管軟骨を含む肺臓から抽出したムコ多糖の多硫酸エステルであり、日本薬局方外医薬品成分規格（規格番号：１０８５４８）に定義されているものを好適に用いることができる。
【００１５】
本発明に係る皮膚外用剤において、ヘパリン類似物質の配合割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、通常０．０１〜３質量％、より好ましくは０．０５〜１質量％、さらに好ましくは０．１〜０．３質量％である。０．０１質量％未満では十分な保湿効果が出にくくなり、３質量％を超えると接触性皮膚炎などの発現が懸念される傾向にある。
【００１６】
本発明に係るヒアルロン酸は、鶏冠由来、微生物由来などの由来が特に限定されず、原料として通常市販されているヒアルロン酸またはその塩を用いることができる。また、本発明に係るヒアルロン酸の平均分子量は、特に制限されず、通常１０万〜５００万であればよいが、本発明の効果をより顕著にしようとする場合、皮膚表面における滞留性および使用感を考慮し、好ましくは１８０万以上である。製剤化の状況に応じて、１８０万〜２２０万とすることもできる。
【００１７】
本発明に係る皮膚外用剤において、ヒアルロン酸の配合割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、皮膚表面における滞留性および使用感を考慮し、通常０．０００１〜１質量％ 、より好ましくは０．００１〜０．５質量％ 、さらに好ましくは０．００５〜０．０５質量％である。０．００１質量％未満では十分な保湿の相乗効果が出にくくなり、１質量％を超えると皮膚への使用感が損なわれる可能性がある。
【００１８】
本発明に係るポリソルベートとは、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートのことであり、付加されるエチレンオキサイドの重合度によって、例えば、ポリソルベート−２０、ポリソルベート−４０、ポリソルベート−６０、及びポリソルベート−８０などが挙げられる。ポリソルベートとしては、エチレンオキサイドの重合度によって特に限定されるものではないが、本発明の効果をより顕著に示そうとする場合、特に好ましくは、６０モルまたは８０モルのエチレンオキサイドが付加されたものであり、これは、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０などの商品名として市販されている。
【００１９】
本発明に係る皮膚外用剤において、ポリソルベートの配合割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、通常０．００１〜０．１質量％、より好ましくは０．００５〜０．０５質量％、さらに好ましくは０．０１〜０．０３質量％である。０ ．００１質量％未満では十分なミセル形成能が得られにくく発明の効果が十分に示されない傾向にあり、また、０．１質量％を超えたポリソルベートを配合したとしても、更なる保湿作用あるいは使用感の向上に関して、いずれも認められない傾向にある。
【００２０】
本発明に係る皮膚外用剤において使用するヘパリン類似物質、ヒアルロン酸またはその塩、ポリソルベートは、いずれも医薬品、医薬部外品、化粧品に用いることのできる原料であり、市販品として広く入手することができる。
【実施例】
【００２１】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例及び比較例の処方を表１に示す。実施例及び比較例の調製は製剤化の常法により行った。より詳細には、まず、ヘパリン類似物質を適量の精製水に溶解させた。次に、この溶液にヒアルロン酸を加えて撹拌した。続けて、撹拌しながらポリソルベートを添加し、精製水を加え合計１００ｍｌの評価試料とした。
実施例及び比較例は、水性ローション剤の配合例であり、配合量は特に単位の記載がないものについては、すべて質量％を表示する。
【００２２】
【表１】
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@0001
【００２３】
実施例及び比較例において、ヘパリン類似物質は、ＹａｎｔａｉＤｏｎｇｃｈｅｎｇＰａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．Ｌｔｄ製のものを、ヒアルロン酸またはその塩は、キッコーマンバイオケミファ社製のヒアルロン酸ナトリウムを、ポリソルベートは、東京化成工業社製のＴｗｅｅｎ６０を使用した。
【００２４】
＜実験例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ保湿性試験（ｎ＝１０）＞
実施例及び比較例の１ｇの評価試料を５ｇ用プラスチック製軟膏容器に入れ、温度２０℃ 、湿度３０％ の条件で３日間放置した時の試料重量を測定した。各試料については、１０検体の測定を行い、平均値を求めた。試料１ｇ中に含有する水分量（試料重量１ｇから配合物質の重量 を差し引いた値）に対する、３日目に残存している水分量（３日目に残存している試料重量から配合物質の重量を差し引いた値）の百分率を下記式１により求め、水分の残存率とした。
式１：水分の残存率（％）
＝３日目の水分量／試験開始前の試料１ｇ中の水分量 × １００（％）
結果を表２に示す。
【００２５】
【表２】
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@0002
【００２６】
表２によれば、全ての実施例は、水分の残存率が５５％以上であった。この結果から、実施例は、ヘパリン類似物質およびヒアルロン酸の両者を共存させ、これにポリソルベートを添加することによる保湿作用が相乗的に現れたものだと思われる。
【００２７】
＜実験例２：ｉｎ ｖｉｖｏ保湿性試験（ｎ＝１０）＞
皮膚に異常のない健常な女性の試験パネラー１０名の前腕内側部を水道水で洗浄後、タオルで水分をよく拭き取り、３０分間静置した。次に、被験部位（２ｃｍ×２ｃｍ）に実施例又は比較例の評価試料１ｇを滴下し、均一に塗り広げてなじませた。塗布直後、塗布４時間後および８時間後の皮膚表面水分量をスカラ社製皮膚表面水分量測定器ＭＹ−８０８Ｓを用いて測定し、保湿作用の持続性を比較評価した。測定は、各被験部位について５回行い、最大値と最小値を除く３測定値を平均し皮膚表面水分量とした。実験条件は、温度が２０〜３０℃、湿度が４０〜５０％、皮膚表面水分量の変化率を下記式２により求めた。なお、本評価試験は盲検試験として、各評価試料を別々の日に行い、試験パネラーに試料の内容は知らせることなく実施した。
式２：皮膚表面水分量の残存率（％）
＝各時点での皮膚表面水分量／試料塗布直後の皮膚表面水分量×１００
結果を表３に示す。
【００２８】
【表３】
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@0003
【００２９】
表３によれば、全ての実施例は、４時間後の皮膚表面水分の残存率が８５％以上であり、８時間後の皮膚表面水分の残存率が８０％以上であった。この結果から、実施例は、ヘパリン類似物質およびヒアルロン酸の両者を共存させ、これにポリソルベートを添加することによる皮膚表面の水分保持機能の効果が現れたものだと思われる。
【００３０】
＜実験例３：官能性比較評価試験（ｎ＝１０）＞
皮膚に異常のない健常な女性の試験パネラー１０名が実施例又は比較例の評価試料を使用し、塗布時の「１）のびの良さ」、「２）不快感（塗布時のべたつき感またはきしみ感）の無さ」および塗布４時間後と８時間後の「３）保湿作用の持続感」、「４）不快感（塗布後の被膜感またはきしみ感）の無さ」の各評価項目に関して、下記評価基準に示すようなスコア１からスコア５の５段階評点法によるスコア化を行い、その平均値により官能性を比較評価した。なお、本評価試験は盲検試験として、各評価試料を別々の日に行い、試験パネラーに試料の内容は知らせることなく実施した。
【００３１】
実験例３の評価項目および評価基準は、下記の通りである。
１）のびの良さ
スコア５：のびが非常に良い 
スコア４：のびが良い 
スコア３：のびが良くも悪くもない   
スコア２：のびが悪い   
スコア１：のびが非常に悪い 
２）不快感（塗布時のべたつき感またはきしみ感）の無さ
スコア５：べたつき感またはきしみ感を全く感じない       
スコア４：べたつき感またはきしみ感をあまり感じない    
スコア３：べたつき感またはきしみ感をわずかに感じる         
スコア２：べたつき感またはきしみ感を感じる 
スコア１：べたつき感またはきしみ感を強く感じる   
３）保湿作用の持続感
スコア５：保湿作用の持続感を非常に強く感じる
スコア４：保湿作用の持続感を強く感じる
スコア３：保湿作用の持続感を感じる   
スコア２：保湿作用の持続感をあまり感じない   
スコア１：保湿作用の持続感を全く感じない 
４）不快感（塗布後の被膜感またはきしみ感）の無さ
スコア５：被膜感またはきしみ感を全く感じない       
スコア４：被膜感またはきしみ感をあまり感じない    
スコア３：被膜感またはきしみ感をわずかに感じる         
スコア２：被膜感またはきしみ感を感じる 
スコア１：被膜感またはきしみ感を強く感じる  
結果を表４に示す。
【００３２】
【表４】
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@0004
【００３３】
表４によれば、全ての実施例は、８時間後の保湿作用の持続感が３．５以上であり、８時間後の不快感の無さが３．０％以上であった。この結果から、実施例は、ポリソルベートのようなミセル形成能をもつ非イオン性界面活性剤の添加により、皮膚外用剤としての使用感を向上させ得ることが示唆された。言い換えれば、従来の皮膚外用剤に比べ、保湿作用の持続時間が延長し、かつ皮膚に対する使用感が格段に向上され得ることが示唆された。
【００３４】
上記実験例の結果から、本発明に係る皮膚外用剤によれば、ヘパリン類似物質の保湿効果を持続させ、皮膚表面の水分保持機能をより向上させると共に、塗布後の使用感を改善できる。
【００３５】
以上、本発明の実施形態、実施例について説明した。本発明は、これらの実施形態、実施例に特に限定されることなく、種々の改変を行うことが可能である。