(57)【要約】      （修正有）【課題】従来法と比較してより簡便かつ安価なプロセスによるエルロチニブの製造方法の提供。【解決手段】（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる工程；及び（ｂ）好適な溶媒中において塩酸の源物質によって処理して、エルロチニブ塩酸塩を与える工程；を含むエルロチニブの製造方法。2016104717.tif 0000122016104717.tif 000013【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１】
2016104717.tif 000010
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2016104717.tif 000011
の化合物と反応させ；
（ｂ）次に、好適な溶媒中において塩酸の源物質によって処理して、エルロチニブ塩酸塩を与える；
ことを含む、エルロチニブの合成方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の間の反応を、トリフルオロ酢酸及びホルムアミジンアセテートの存在下、非プロトン性極性溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
非プロトン性極性溶媒が、アセトニトリル、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びテトラヒドロフランの中から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒がアセトニトリルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
塩酸の源物質が塩酸又はアミン塩酸塩の溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アミン塩酸塩が、ベンジルアミン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、及びトリエチルアミン塩酸塩の中から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩酸の源物質が濃塩酸の水溶液である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
塩酸の源物質による処理を、イソプロパノール、メタノール、ブタノール、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランの中から選択される溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
溶媒がイソプロパノール及び酢酸エチルの間で選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の間の反応を、ホルムアミジンアセテート及びトリフルオロ酢酸の存在下、アセトニトリル中において温和条件で行い、次に濃塩酸による処理を、溶媒として酢酸エチル中において、室温又は僅かに低い温度で行う、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エルロチニブ、及びそれを製造するために有用な中間体を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エルロチニブは、癌疾患の治療、特に肺癌及び膵臓癌の治療において用いられる医薬である。エルロチニブはチロシンキナーゼ受容体の阻害物質であり、特にＥＧＦ受容体（上皮成長因子受容体）（癌においては、成長因子受容体及び関係するリガンドの過剰発現が起こる）を阻害することによって作用する。実際、癌の発生機序のプロセスに幾つかの因子が関与する。成長因子の刺激によって細胞の増殖が増加して、その結果、疾病が始まる。受容体は、リガンドと結合すると自己リン酸化して細胞内反応のカスケードを生起させ、これによって細胞増殖に関与する転写因子が活性化する。エルロチニブは、それ自体が、ＡＴＰ構造に疑似するが、それよりも安定な受容体の細胞内触媒部分に結合し、受容体に結合してそれを阻害する。したがって、細胞反応の活性化が起こらないので、細胞の増殖が阻害される。
【０００３】
エルロチニブは式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2016104717.tif 000002
【０００５】
の化合物であり、化学的にＮ−３−（エチニル−フェニル）−６，７−ビス−（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンとして知られており、ＷＯ−９６／３０３４７に記載されており、Tarceva（登録商標）の商標で販売されている。ＷＯ−９６／３０３４７においては、次の反応式１：
【０００６】
【化２】
2016104717.tif 000003
【０００７】
で報告されているエルロチニブの合成方法が記載されている。
ＥＰ−１０４４９６９においては、次の反応式２：
【０００８】
【化３】
2016104717.tif 000004
【０００９】
で報告されているエルロチニブの合成方法が記載されている。
ＵＳ−７，９６０，５４５においては、次の反応式３：
【００１０】
【化４】
2016104717.tif 000005
【００１１】
で報告されているエルロチニブの合成方法が開示されている。
ＥＰ−２４３３９３４においては、次の反応式４：
【００１２】
【化５】
2016104717.tif 000006
【００１３】
で報告されているエルロチニブの合成方法が記載されている。
全てのこれらの方法においては、重要な中間体の４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリンを製造し、次にこれを３−エチニルアニリン又はその誘導体と反応させるための多数の工程が予測される。
【００１４】
ＷＯ−２００７／１３８６１２及びＷＯ−２００７／１３８６１３においては、次の反応式５：
【００１５】
【化６】
2016104717.tif 000007
【００１６】
で報告されているエルロチニブの合成方法が記載されている。
ＷＯ−０７／１３８６１２及びＷＯ−０７／１３８６１３において記載されている方法は、中間体の４−クロロ−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリンの形成及び単離を回避して数多くの工程を減少させるという有利性を有するが、これらはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応によって得られる中間体の形成及び単離が必ず必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＷＯ−９６／３０３４７
【特許文献２】ＥＰ−１０４４９６９
【特許文献３】ＵＳ−７，９６０，５４５
【特許文献４】ＥＰ−２４３３９３４
【特許文献５】ＷＯ−２００７／１３８６１２
【特許文献６】ＷＯ−２００７／１３８６１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
ここで本発明者らは、合成工程の数、高価な試薬の使用、及び中間体の単離を更に減少させて、より簡単でより安価なプロセスによってエルロチニブを得ることができることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、本発明の対象は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【００２０】
【化７】
2016104717.tif 000008
【００２１】
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化８】
2016104717.tif 000009
【００２３】
の化合物と反応させ；
（ｂ）次に、好適な溶媒中において塩酸の源物質によって処理して、エルロチニブ塩酸塩を与える；
ことを含む、エルロチニブの合成方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は両方とも公知であり、商業的に入手できるか、或いは文献（例えばＷＯ−２００７／１３８６１２）に記載されている方法にしたがって製造される。
【００２５】
本発明の方法の対象の式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、好ましくは、トリフルオロ酢酸及びホルムアミジンアセテートの存在下、アセトニトリル、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びテトラヒドロフランの中から選択される非プロトン性極性溶媒、好ましくはアセトニトリル中で行う。
【００２６】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の間の反応は、中間体の単離を必要としないでキナゾリン環のワンポット形成及び３−エチニルフェニルアミノ基によるその官能化を行って、エルロチニブを直接得ることが可能であるので、本発明の方法の対象の最も特有の特徴を表す。
【００２７】
特に、ホルムアミジンアセテートを用いることによって、本発明の方法は全ての公知の方法、特に異なる中間体及び作用機構が予測されるＷＯ−０７／１３８６１２及びＷＯ−０７／１３８６１３に記載の方法とも相違する。
【００２８】
本発明の方法の対象の次の工程においては、塩酸の源物質による処理を行ってエルロチニブ塩酸塩を得る。
好ましくは、塩酸の源物質は、塩酸、或いは好ましくはベンジルアミン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩の中から選択されるアミン塩酸塩の溶液であってよい。濃塩酸の水溶液がより好ましく用いられる。
【００２９】
塩酸の源物質による処理は、好ましくはイソプロパノール、メタノール、ブタノール、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランの中から選択される好適な溶媒中で行う。イソプロパノール及び酢酸エチルが最も好ましい溶媒である。
【００３０】
本発明の方法の対象の好ましい態様においては、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、ホルムアミジンアセテート及びトリフルオロ酢酸の存在下、アセトニトリル中において温和条件で行い、次に濃塩酸による処理を、溶媒として酢酸エチル中において、室温又は僅かに低い温度で行う。かくして、エルロチニブ塩酸塩が高い収率及び高い純度で得られる。
【００３１】
本発明をその特有の特徴において記載したが、当業者に明らかな均等物及び修正は本発明の範囲内に包含される。
【実施例】
【００３２】
ここで、発明の範囲を限定することなく、幾つかの実施例によって本発明を示す。
本発明において用いる全ての用語は、他に示されていない限りにおいて、当該技術において公知のそれらの通常の意味で理解すべきである。本明細書において用いる幾つかの用語に関する他のより具体的な定義は、異なる定義がより広い意味を具体的に与えない限りにおいて、以下において強調され、明細書全体及び特許請求の範囲において常に適用される。
【００３３】
実施例１：
反応フラスコ内に２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（３７．０１ｇ、０．１３９モル）及びアセトニトリル（１８５ｍＬ）を充填し；得られた混合物に、３−エチニルアニリン塩酸塩（３０．００ｇ、０．１９５モル）、トリフルオロ酢酸（１７．４３ｇ、０．１５２モル）、及びホルムアミジンアセテート（１５．１９ｇ、０．１４５モル）を加えた。反応混合物を溶媒の還流温度にし、かかる条件下に約１５時間保持した。反応の終了時において、温度を約２５℃にし、真空下での蒸留によって溶媒を除去し、メチルエチルケトン（４３０ｍＬ）を加えた。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×１００ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。回収された有機相を真空下での蒸留によって残渣になるまで濃縮した。
【００３４】
得られた原生成物を酢酸エチル（４５０ｍＬ）中に懸濁し、３７％の塩酸の溶液（１４．３８ｇ、０．１４５モル）を加え、温度を１５℃に約３０分間保持した。得られた固体を濾過し、洗浄し、オーブン内において真空下４５℃で乾燥して３６．０２ｇのエルロチニブＨＣｌを与えた。
【００３５】
実施例２：
反応フラスコ内に２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（３７．０１ｇ、０．１３９モル）及びアセトニトリル（１８５ｍＬ）を充填し；得られた混合物に、３−エチニルアニリン塩酸塩（３０．００ｇ、０．１９５モル）、トリフルオロ酢酸（１７．４３ｇ、０．１５２モル）、及びホルムアミジンアセテート（１５．１９ｇ、０．１４５モル）を加えた。反応混合物を溶媒の還流温度にし、かかる条件下に約１５時間保持した。反応の終了時において、温度を約２５℃にし、真空下での蒸留によって溶媒を除去し、メチルエチルケトン（４３０ｍＬ）を加えた。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×１００ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。回収された有機相を真空下での蒸留によって残渣になるまで濃縮した。
【００３６】
得られた原生成物を酢酸エチル（４５０ｍＬ）中に懸濁し、ベンジルアミン塩酸塩（２０．８２ｇ、０．１４５モル）を加え、温度を１５℃に約３０分間保持した。得られた固体を濾過し、洗浄し、オーブン内において真空下４５℃で乾燥して３４．３１ｇのエルロチニブＨＣｌを与えた。
【００３７】
実施例３：
反応フラスコ内に２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（３７．０１ｇ、０．１３９モル）及びアセトニトリル（１８５ｍＬ）を充填し；得られた混合物に、３−エチニルアニリン塩酸塩（３０．００ｇ、０．１９５モル）、トリフルオロ酢酸（１７．４３ｇ、０．１５２モル）、及びホルムアミジンアセテート（１５．１９ｇ、０．１４５モル）を加えた。反応混合物を溶媒の還流温度にし、かかる条件下に約１５時間保持した。反応の終了時において、温度を約２５℃にし、真空下での蒸留によって溶媒を除去し、メチルエチルケトン（４３０ｍＬ）を加えた。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２×１００ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。回収された有機相を真空下での蒸留によって残渣になるまで濃縮した。
【００３８】
得られた原生成物を酢酸エチル（４５０ｍＬ）中に懸濁し、トリメチルアミン塩酸塩を加え、温度を１５℃に約３０分間保持した。得られた固体を濾過し、洗浄し、オーブン内において真空下４５℃で乾燥して３５．０１ｇのエルロチニブＨＣｌを与えた。
【外国語明細書】
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