(57)【要約】【課題】本発明は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患または炎症性疾患（特に、炎症性皮膚疾患）（例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等）等の予防または治療剤を提供する。【解決手段】本発明は3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン等に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群より選択される化合物またはその塩：
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-N-メチルイソニコチンアミド；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-2-フリル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)-2-フリル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-5-((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((8-syn)-8-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
(8-syn)-3-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル アセタート；
3-アミノ-7-(4-クロロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；および
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン。
【請求項２】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項３】
チロシンキナーゼ２阻害剤である、請求項２記載の医薬。
【請求項４】
自己免疫疾患または炎症性疾患の予防または治療剤である、請求項２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ２（本明細書中「Ｔｙｋ２」と略記する場合がある）阻害作用を有し、自己免疫疾患または炎症性疾患（特に、炎症性皮膚疾患）（例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等）等の治療に有用な複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。
【０００２】
（発明の背景）
サイトカインとは免疫システムの細胞から分泌されるタンパク質で、特定の細胞に情報伝達を行う。サイトカインは、多くの種類があるが特に免疫、炎症に関係したものが多く、細胞の増殖、分化、細胞死、あるいは創傷治癒などにも関係する（Curr Opin Cell Biol. 1991 Apr;3(2):171-5）。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは増殖および免疫応答に関与する細胞の機能のサイトカイン−依存的制御において役割を果たしている。Ｔｙｋ２は４種類（ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ１）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ２）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ３）およびＴｙｋ２（チロシンキナーゼ２））あるヤヌスキナーゼのうちの１つであり、ＩＦＮ（インターフェロン）−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ（インターロイキン）−６、ＩＬ−１０ファミリー（ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９）、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３などのサイトカインのシグナル伝達に関与することが知られている（Nature Immunology 10, 356 - 360 (2009)、New York Academy of Science 1246, 34-40 (2011)）。これらのサイトカイン類は、適量存在するときには免疫反応において重要な役割を担っているものの、過剰な産生は乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の多くの自己免疫疾患に関わっている(Journal of Allergy and Clinical Immunology 127, 3, 701-721.e70 (2011)、Cytokine & Growth Factor Reviews 19, 41-52 (2008)、Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jul; 49(7):3058-3064、Ann Rheum Dis. 2010 Jul;69(7):1325-1328)。例えば抗ＩＬ−１２/２３モノクローナル抗体であるＵｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ（ウステキヌマブ）は中等症から重等症の乾癬患者への治療薬として欧州で承認され、さらにＩＬ−１２/２３シグナル経路の関与が示唆される様々な疾患において臨床試験が行われている。以上のことからＴｙｋ２阻害剤は、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の様々な自己免疫疾患の治療薬となる（Front Biosci. 2011 Jun 1;17:3214-32）。
【０００３】
本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。
【０００４】
（１）特許文献１には、Ｔｙｋ２阻害剤であり、自己免疫疾患(例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）等の治療に有用である、下記式：
【０００５】
【化１】
2016065023.tif 000002
【０００６】
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
【０００７】
（２）特許文献２には、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害作用を有し、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）、癌（例えば、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪液質、骨髄線維症等）等の予防または治療剤として有用である、下記式：
【０００８】
【化２】
2016065023.tif 000003
【０００９】
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／１２５５４３
【特許文献２】ＷＯ２０１３／１８０２６５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患または炎症性疾患（特に、炎症性皮膚疾患）（例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等）等の予防または治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記化合物が、優れたＴｙｋ２阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
【００１３】
［１］  以下の群より選択される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）：
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-N-メチルイソニコチンアミド；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-2-フリル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)-2-フリル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-5-((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((8-syn)-8-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；
(8-syn)-3-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル アセタート；
3-アミノ-7-(4-クロロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン；および
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン。
［２］  上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［３］  チロシンキナーゼ２阻害剤である、上記［２］記載の医薬。
［４］  自己免疫疾患または炎症性疾患の予防または治療剤である、上記［２］記載の医薬。
【発明の効果】
【００１４】
化合物（Ｉ）は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患または炎症性疾患（特に、炎症性皮膚疾患）（例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等）等の予防または治療剤として有用である。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、以下の群より選択される化合物（Ｉ）である：
（１）3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（実施例１の化合物）；
（２）3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル（実施例２の化合物）；
（３）3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（実施例３の化合物）；
（４）2-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-N-メチルイソニコチンアミド（実施例４の化合物）；
（５）3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-2-フリル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（実施例５の化合物）；
（６）3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)-2-フリル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（実施例６の化合物）；
（７）3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-5-((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（実施例７の化合物）；
（８）3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（実施例８の化合物）；
（９）3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（実施例９の化合物）；
（１０）3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（実施例１０の化合物）；
（１１）3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（実施例１１の化合物）；
（１２）3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((8-syn)-8-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（実施例１２の化合物）；
（１３）(8-syn)-3-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル アセタート（実施例１３の化合物）；
（１４）3-アミノ-7-(4-クロロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（実施例１４の化合物）；および
（１５）3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン（実施例１５の化合物）；並びにこれらの塩。
【００１６】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００１７】
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
【００１８】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
【００１９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物[例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等]；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等]等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００２０】
本明細書中、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）のプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。
【００２１】
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
【００２２】
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
【００２３】
互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
【００２４】
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【００２５】
化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いてもよい。
【００２６】
本発明化合物は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
本発明化合物はまた、ＩＦＮ−α阻害作用、ＩＦＮ−β阻害作用、ＩＬ−６阻害作用、ＩＬ−１０阻害作用、ＩＬ−１９阻害作用、ＩＬ−２０阻害作用、ＩＬ−２２阻害作用、ＩＬ−２８阻害作用、ＩＬ−２９阻害作用、ＩＬ−１２阻害作用、および／またはＩＬ−２３阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
【００２７】
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｔｙｋ２関連疾患、より具体的には、以下（１）〜（４）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（好ましくは、炎症性皮膚疾患）（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、炎症性皮膚疾患（例、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じん麻疹、皮膚筋炎、放射線皮膚炎、炎症性角化症（例、乾癬、類乾癬、苔癬）、Ｔ細胞仲介乾癬、接触過敏症、ざ瘡、血管炎、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、強皮症、皮膚エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、円形脱毛症）等）、
（２）自己免疫疾患（例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌等）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌等）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌）〕。
【００２８】
本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患または炎症性疾患（特に、炎症性皮膚疾患）（例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等）等の予防または治療剤として用いることができる。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。
【００２９】
本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％〜約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００３０】
また、本化合物を軟膏剤として用いる場合、本化合物を通常の軟膏基剤と濃度約０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは約０.０１〜１％（Ｗ／Ｗ）になるように混合して製造する。軟膏の製造においては、本化合物の粉末化工程や製剤の滅菌工程を含むことが好ましい。軟膏は、患者の状態に応じて１日１〜４回投与する。
【００３１】
軟膏基剤としては、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィンなどが適宜に用いられる。
【００３２】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
【００３３】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）等が挙げられる。
湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等が挙げられる。
【００３４】
各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
例えば、本発明化合物がＴｙｋ２阻害剤、ＩＦＮ−α阻害剤、ＩＦＮ−β阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１０阻害剤、ＩＬ−１９阻害剤、ＩＬ−２０阻害剤、ＩＬ−２２阻害剤、ＩＬ−２８阻害剤、ＩＬ−２９阻害剤、ＩＬ−１２阻害剤、および／又はＩＬ−２３阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ遊離型  ＮＳＡＩＤｓ
（iv）ＪＡＫ阻害薬
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）等。
【００３５】
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ii）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン等。
（iii）アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド等。
（iv）抗マラリア薬
クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
（vi）プログラフ
【００３６】
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン−１阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン−６阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン−１０薬
インターロイキン-１０等。
（v）インターロイキン−１２/２３阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
（vi）インターロイキン−６拮抗薬
HMPL-004等。
（vii）インターロイキン−８阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン−２受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖａｃｃｉｎｅｓ
TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS-104838等。
【００３７】
（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。
【００３８】
（８）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
カンデサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（９）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１０）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１１）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１２）Ｃａ感受性増強薬
ＭＣＣ−１３５等。
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。
【００３９】
（１６）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
ウシェルセル等。
【００４０】
（１７）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
V-85546等。
（vii）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
VAS-203等。
（xii）Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
（xiii）Microtuble阻害薬
リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
DW-1305等。
（xix）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（xx）コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬（WO2010142752）等。
（xxii）カテプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
（xxxiii）CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
（xxxiv） ＩＬ−１７阻害薬
セクキヌマブ（ＡＩＮ−４５７）、ＬＹ−２４３９８２１、ＡＭＧ８２７等。
（xxxv）インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害薬
（xxxvi）Bromodomain and extra terminal domain（ＢＥＴ）阻害薬
（xxxvii）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬
（xxxviii）トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）阻害薬
（xxxix）Ｒｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）γｔ逆作動薬
【００４１】
上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
【００４２】
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。
【００４３】
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。
【００４４】
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
【００４５】
（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
【００４６】
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。
【００４７】
（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。
【００４８】
（１３）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔Chem. Pharm. Bull，３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
【００４９】
（１７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。
【００５０】
（２４）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール、
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５、
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール、
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４、
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２７）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
【００５１】
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３１）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３２）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。
【００５２】
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％程度である。
【００５３】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜約９９．９９重量％、好ましくは約１０〜約９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
【００５４】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜約１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【００５５】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、DIOLと記載した場合は、3-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp : 融点
MS :マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-：分子イオンピーク
M ：モル濃度
N :規定
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H NMR ：プロトン核磁気共鳴  
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析計  
ESI : ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI : Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF ：テトラヒドロフラン
DME ：1,2-ジメトキシエタン
DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA ：N,N-ジメチルアセトアミド
HATU ：2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００５６】
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基  を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
【００５７】
参考例1
4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン
【００５８】
【化３】
2016065023.tif 000004
【００５９】
A)エチル 3,5-ジブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
エチル 1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(31.0 g)、酢酸ナトリウム(118 g)、エタノール(200 mL)および水(300 mL)の混合溶液に、臭素(141 g)を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム(175 g)を加え、溶媒を減圧下留去した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(65.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 296.7.
【００６０】
B)エチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例１の工程Aで得られたエチル 3,5-ジブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(30.0 g)のテトラヒドロフラン(400 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 4.23 g)を0℃にて加えた。窒素雰囲気下0℃にて1時間撹拌後、反応混合物にヨードメタン(41.4 g)を0℃にて加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、溶媒を減圧下留去した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(31.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.7.
【００６１】
C) エチル 3-ブロモ-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例１の工程Bで得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(10.0 g)およびモルホリン(11.17 g)の混合物を150℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温で水に撹拌しながら加え、得られた結晶を水およびヘキサンで順次洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物(7.80 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 319.8.
【００６２】
D) 4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン
参考例１の工程Cで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(7.70 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(48.4 mL)およびエタノール(80 mL)の混合物を60℃で2時間30分間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(12.9 mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(5.87 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.7.
【００６３】
実施例1
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
【００６４】
【化４】
2016065023.tif 000005
【００６５】
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(5.0 g)、トリフェニルホスフィン(13.1 g)、ジシクロプロピルメタノール(7.47 g)およびテトラヒドロフラン(100 mL)の混合物に、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(11.7 g)を0℃で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水ついで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、トリフェニルホスフィンオキシド(5 mg)を加えた。不溶物をろ取した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗精製物を得た後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗の標題化合物(8.80 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 245.3.
【００６６】
B) 5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例１の工程Aで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.88 g)、N-ブロモスクシンイミド(1.78 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物にN-ブロモスクシンイミド(1.78 g)をさらに加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(2.27 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ0.33-0.61 (6H, m), 0.68-0.79 (2H, m), 0.96-1.17 (2H, m), 3.81 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.44 (3H, s), 7.82 (1H, s).
【００６７】
C) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例１の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(2.27 g)、ヒドラジン一水和物(1.06 g)およびエタノール(30 mL)の混合物を、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水に溶解させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(1.99 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 323.3.
【００６８】
D) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例１の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(107 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、参考例1で得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン（183 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し黄色固体を得た。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した。得られた画分に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから固体化させ標題化合物(97 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 410.5.
【００６９】
E) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
氷浴下、実施例１の工程Dで得られた3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)のアセトニトリル(3 mL)-酢酸(0.5 mL)混合物へ1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイウム テトラフルオロボレート(519 mg)を加え、同温にて30分撹拌した。氷浴下、反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、粗の標題化合物(50 mg)を得た。
氷浴下、実施例１の工程Dで得られた3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)のアセトニトリル(4 mL)-酢酸(1 mL)混合物へ1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイウム テトラフルオロボレート(346 mg)を加え、同温にて30分撹拌した。氷浴下、反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した後、カラムクロマトグラフィー(DIOL、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、粗の標題化合物(28 mg)を得た。
粗の標題化合物を合わせ、その内58 mgをカラムクロマトグラフィー(DIOL、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% ＴＦＡ含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物(35 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.32-0.50 (4H, m), 0.56 (2H, dq, J = 9.8, 4.9 Hz), 0.66-0.81 (2H, m), 1.18 (2H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 3.05-3.23 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.81-3.89 (4H, m), 3.98 (1H, brs), 4.74 (2H, brs), 7.84 (1H, s), 10.34 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 428.1.
【００７０】
実施例2
3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
【００７１】
【化５】
2016065023.tif 000006
【００７２】
A) 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
参考例１の工程Bで得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(20 g)とエタノール(200 mL)の混合物へ、2 M 水酸化ナトリウム水溶液(64.1 mL)を加え、60℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を2 M 塩酸にて中和し、生成した固体をろ取した後、得られた固体を水にて洗浄した。
氷浴下、得られた固体のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)混合物へ、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール アンモニア塩(14.63 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(14.75 g)、およびトリエチルアミン(26.8 mL)を順次加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加え、生成した固体をろ取した後、得られた固体を水で洗浄し、標題化合物(8.78 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 283.8.
【００７３】
B) 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
実施例2の工程Aで得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(8.78 g)とテトラヒドロフラン(90 mL)の混合物へ、ピリジン(10.02 mL)、およびトリフルオロ酢酸無水物(11.83 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。0℃にて反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン-酢酸エチル混合(v/v = 1/1)溶媒にて洗浄し、標題化合物(6.99 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s).
【００７４】
C) 3-ブロモ-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
実施例2の工程Bで得られた3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(315 mg)のN-メチルピロリドン(3 mL)混合物へ、モルホリン(0.12 mL)、炭酸カリウム(202 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い160℃にて4時間撹拌した。反応混合物を室温へ順次冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(228 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 270.9.
【００７５】
D) 3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
実施例１の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(283 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(107 mg)、酢酸カリウム(182 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(6 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、実施例2の工程Cで得られた3-ブロモ-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル（252 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.928 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (107 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、次いでカラムクロマトグラフィー（DIOL、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。残渣をヘキサン-酢酸エチルから固体化させ標題化合物(45 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.14-0.27 (2H, m), 0.33-0.44 (2H, m), 0.52-0.73 (4H, m), 1.15-1.33 (2H, m), 3.20-3.29 (4H, m), 3.72-3.83 (8H, m), 5.36 (2H, brs), 8.13 (1H, brs), 11.80 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 435.0.
【００７６】
実施例3
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
【００７７】
【化６】
2016065023.tif 000007
【００７８】
A) エチル 5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例1の工程Bで得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(2.00 g)、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(3.29 g)の混合物を160℃で4時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物(1.98 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 358.9.
【００７９】
B) 1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン
実施例3の工程Aで得られたエチル 5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.95 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(13.6 mL)およびエタノール(20 mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(3.47 mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.31 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 244.8.
【００８０】
C) 1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(エチルスルホニル)ピペラジン
氷浴下、実施例3の工程Bで得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン(500 mg)のテトラヒドロフラン(15 mL)混合物へ、トリエチルアミン(0.426 mL)、エタンスルホニルクロリド(315 mg)を順次加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(640 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 336.9.
【００８１】
D) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例１の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(314 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(107 mg)、酢酸カリウム(121 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、実施例3の工程Cで得られた1-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(エチルスルホニル)ピペラジン（313 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.619 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (72 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製した。残渣をヘキサン-酢酸エチルから固体化させ標題化合物(111 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.44 (4H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 0.65-0.78 (2H, m), 1.13-1.34 (2H, m), 1.43 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.97-3.12 (6H, m), 3.41-3.58 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.80-4.00 (1H, br), 4.73 (2H, s), 6.05 (1H, s), 7.58 (1H, s), 10.45 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 501.2.
【００８２】
実施例4
2-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-N-メチルイソニコチンアミド
【００８３】
【化７】
2016065023.tif 000008
【００８４】
実施例１の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(150 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(141 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)、酢酸カリウム(91 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、2-クロロ-N-メチルイソニコチンアミド(95 mg)、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.464 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製した。残渣をメタノールから固体化させ標題化合物(63 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.08-0.96 (8H, m), 1.61 (2H, brs), 2.84 (3H, d, J = 4.2 Hz), 3.58 (1H, brs), 5.37 (2H, brs), 7.55 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.27 (1H, brs), 8.40 (1H, brs), 8.72 (2H, d, J = 4.6 Hz), 12.15 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 379.2.
【００８５】
実施例5
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-2-フリル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
【００８６】
【化８】
2016065023.tif 000009
【００８７】
A) (5-ブロモ-2-メチルフラン-3-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルボン酸(202 mg)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩(172 mg)、トリエチルアミン(0.41 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物へHATU(455 mg)を加え、室温にて60時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(229 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 261.9.
【００８８】
B) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル)-5-メチル-2-フリル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例１の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(203 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(236 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(124 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、実施例5の工程Aで得られた(5-ブロモ-2-メチルフラン-3-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン（229 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.62 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル、続いてメタノール/酢酸エチル)で精製した。残渣をエタノールから固体化させ標題化合物(88 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.08-0.18 (2H, m), 0.30-0.41 (2H, m), 0.48-0.59 (2H, m), 0.61-0.72 (2H, m), 1.32-1.61 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.37-3.71 (2H, m), 3.89-4.18 (1H, m), 4.22-4.44 (2H, m), 4.50-4.76 (1H, m), 5.32-5.59 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.56-8.09 (1H, m), 12.17 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 426.1.
【００８９】
実施例6
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)-2-フリル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
【００９０】
【化９】
2016065023.tif 000010
【００９１】
A) (5-ブロモフラン-3-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
5-ブロモフラン-3-カルボン酸(207 mg)、3-メトキシアゼチジン 塩酸塩(178 mg)、トリエチルアミン(0.45 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混合物へHATU(467 mg)を加え、室温にて20時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(188 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.9.
【００９２】
B) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)-2-フリル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例１の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(169 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(202 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60 mg)、酢酸カリウム(107 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、実施例6の工程Aで得られた(5-ブロモフラン-3-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン（184 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.62 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル、続いてメタノール/酢酸エチル)で精製した。残渣を酢酸エチルから固体化させ標題化合物(34 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.10-0.19 (2H, m), 0.31-0.41 (2H, m), 0.48-0.58 (2H, m), 0.61-0.71 (2H, m), 1.27-1.61 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.40-3.71 (1H, m), 3.73-3.90 (1H, m), 4.12-4.36 (3H, m), 4.46-4.64 (1H, m), 5.40 (1H, brs), 6.15 (1H, brs), 7.19 (1H, s), 7.64-8.05 (1H, m), 8.12 (1H, s), 12.23 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 424.1.
【００９３】
実施例7
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-5-((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
【００９４】
【化１０】
2016065023.tif 000011
【００９５】
A) (S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例１の工程Aで得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.0 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩(0.604 g)、および炭酸カリウム(1.329 g)の1-メチルピロリドン(3 mL)混合物をマイクロウェブ反応装置を用い160℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(874 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 319.9.
【００９６】
B) (S)-3-ブロモ-5-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例7の工程Aで得られた(S)-エチル 3-ブロモ-5-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(874 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(6.82 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(1.746 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(308 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 247.9.
【００９７】
C) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例１の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(283 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(107 mg)、酢酸カリウム(182 mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、実施例7の工程Bで得られた(S)-3-ブロモ-5-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール（299 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.928 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (107 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOL、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(224 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 412.1.
【００９８】
D) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-5-((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
氷浴下、実施例7の工程Cで得られた3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(224 mg)のアセトニトリル(3 mL)-酢酸(0.5 mL)混合物へ、1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイウム テトラフルオロボレート(289 mg)を加え、同温にて30分撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)にて精製後、次いでカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから固体化させ標題化合物(4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.32-0.48 (4H, m), 0.55 (2H, dq, J = 9.7, 4.9 Hz), 0.65-0.80 (2H, m), 1.05-1.21 (2H, m), 2.25-2.45 (1H, m), 3.34 (1H, td, J = 8.8, 3.7 Hz), 3.45-3.66 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.98 (1H, brs), 4.73 (2H, s), 5.16-5.62 (1H, m), 7.83 (1H, s), 10.35 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 430.0.
【００９９】
実施例8
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
【０１００】
【化１１】
2016065023.tif 000012
【０１０１】
A) エチル 5-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例１の工程Bで得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(410 mg)、8-オキソ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(205 mg)、および炭酸カリウム(369 mg)の1-メチルピロリドン(4 mL)混合物をマイクロウェブ反応装置を用い150℃で3時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(155 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 344.0.
【０１０２】
B) 3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
実施例8の工程Aで得られたエチル 5-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(333 mg)、4 M水酸化ナトリウム水溶液(0.96 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(0.52 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(231 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 272.0.
【０１０３】
C) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例１の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(205 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(241 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(69 mg)、酢酸カリウム(126 mg)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、実施例8の工程Bで得られた3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（221 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.62 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(71 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を110℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製後、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄し標題化合物(69 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.07-0.16 (2H, m), 0.29-0.39 (2H, m), 0.48-0.58 (2H, m), 0.61-0.71 (2H, m), 1.39-1.62 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.83-2.97 (5H, m), 3.45-3.69 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.32-4.43 (1H, m), 5.29 (2H, brs), 6.46 (1H, brs), 7.91 (1H, brs), 11.51 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 436.2.
【０１０４】
実施例9
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
【０１０５】
【化１２】
2016065023.tif 000013
【０１０６】
実施例8の工程Cで得られた3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(52 mg)とアセトニトリル(5 mL)の混合物へ、1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイウム テトラフルオロボレート(55 mg)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% ＴＦＡ含有系)) にて分取し、得られた画分に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物(7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.12-0.22 (2H, m), 0.31-0.41 (2H, m), 0.48-0.58 (2H, m), 0.60-0.70 (2H, m), 1.25-1.42 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.22 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.55-3.71 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.32-4.40 (2H, m), 5.33 (2H, s), 7.69 (1H, s), 11.65 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1.
【０１０７】
実施例10
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
【０１０８】
【化１３】
2016065023.tif 000014
【０１０９】
A) (S)-エチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(2-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例１の工程Bで得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.0 g)、(S)-2-メチルモルホリン(324 mg)、および炭酸カリウム(443 mg)の1-メチルピロリドン(3 mL)混合物を160℃で終夜撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(353 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 332.0.
【０１１０】
B) (S)-4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルモルホリン
実施例10の工程Aで得られた(S)-エチル 3-ブロモ-1-メチル-5-(2-メチルモルホリノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(353 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.125 mL)およびエタノール(4 mL)の混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(0.566 mL)を加え、70℃で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(241 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 260.0.
【０１１１】
C) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例１の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(283 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(107 mg)、酢酸カリウム(182 mg)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(7.5 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、実施例10の工程Bで得られた(S)-4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-メチルモルホリン（241 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.928 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (107 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を130℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、次いでカラムクロマトグラフィー(DIOL、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(60 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.17 (2H, m), 0.28-0.40 (2H, m), 0.46-0.57 (2H, m), 0.60-0.72 (2H, m), 1.08-1.16 (3H, m), 1.50 (2H, brs), 2.43 (1H, t, J = 10.8 Hz), 2.64-2.74 (1H, m), 3.09 (2H, dd, J = 18.3, 11.7 Hz), 3.46-3.79 (6H, m), 3.81-3.92 (1H, m), 5.30 (2H, brs), 6.49 (1H, brs), 7.93 (1H, brs), 11.52 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 424.1.
【０１１２】
実施例11
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
【０１１３】
【化１４】
2016065023.tif 000015
【０１１４】
実施例10の工程Cで得られた3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-5-((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(60 mg)のアセトニトリル(4 mL)-酢酸(0.40 mL)混合物へ、1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイウム テトラフルオロボレート(65 mg)を加え、室温にて20分撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DIOL、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% ＴＦＡ含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物(10 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.29-0.39 (2H, m), 0.42-0.52 (2H, m), 0.56-0.65 (2H, m), 0.72-0.83 (2H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.25-1.38 (2H, m), 2.85-2.94 (1H, m), 2.99-3.14 (2H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.75-3.90 (6H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 7.89 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 442.1.
【０１１５】
実施例12
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((8-syn)-8-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
【０１１６】
【化１５】
2016065023.tif 000016
【０１１７】
A)エチル 3-ブロモ-5-((1R,5S,8r)-8-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
参考例１の工程Bで得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(1.0 g)、(1R,5S,8r)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール(410 mg)、および炭酸カリウム(900 mg)の1-メチルピロリドン(15 mL)混合物をマイクロウェブ反応装置を用い150℃で3時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(495 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 358.0.
【０１１８】
B)(1R,5S,8r)-3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール
実施例12の工程Aで得られたエチル 3-ブロモ-5-((1R,5S,8r)-8-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(494 mg)、4 M水酸化ナトリウム水溶液(1.4 mL)およびエタノール(15 mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(0.74 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(377 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 286.0.
【０１１９】
C) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-((8-syn)-8-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例１の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(202 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(236 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72 mg)、酢酸カリウム(124 mg)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、実施例12の工程Bで得られた(1R,5S,8r)-3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール（151 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.62 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (70 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル、続いてメタノール/酢酸エチル)で精製した。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% ＴＦＡ含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物(36 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.07-0.17 (2H, m), 0.28-0.39 (2H, m), 0.47-0.58 (2H, m), 0.60-0.71 (2H, m), 1.38-1.62 (2H, m), 1.67-1.86 (4H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.64-2.73 (2H, m), 3.30 (2H, d, J = 10.0 Hz), 3.46-3.66 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.83-3.90 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.29 (2H, brs), 6.50 (1H, brs), 7.92 (1H, brs), 11.49 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 450.1.
【０１２０】
実施例13
(8-syn)-3-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル アセタート
【０１２１】
【化１６】
2016065023.tif 000017
【０１２２】
A) (1R,5S,8r)-3-(3-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール
実施例12の工程Bで得られた(1R,5S,8r)-3-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール(67 mg)のアセトニトリル(5 mL)混合物へ、N-ヨードスクシンイミド(69 mg)を加え、室温にて30分撹拌した。反応混合物へ亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて洗浄後、溶媒を減圧留去した。
残渣の1,2-ジメトキシエタン(3 mL)混合物へ、メチルボロン酸(42 mg)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(19 mg)、炭酸カリウム(102 mg)、ならびに酸化銀(I)(108 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて30分撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、不溶物をセライトを用い除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(48 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 300.0.
【０１２３】
B) (1R,5S,8r)-3-(3-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル アセタート
実施例13の工程Aで得られた(1R,5S,8r)-3-(3-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール(125 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)混合物へ、トリエチルアミン(0.18 mL)、および塩化アセチル(90 μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(110 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 342.0.
【０１２４】
C) (8-syn)-3-(3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-イル)-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル アセタート
実施例１の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(154 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(187 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58 mg)、酢酸カリウム(97 mg)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、実施例13の工程Bで得られた(1R,5S,8r)-3-(3-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル アセタート（109 mg）、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、0.48 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (55 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を110℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% ＴＦＡ含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物(5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.38-0.49 (4H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 0.66-0.76 (2H, m), 1.08-1.20 (2H, m), 1.83-1.98 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.33-2.39 (2H, m), 2.63 (2H, dd, J = 10.8, 3.2 Hz), 3.62 (2H, d, J = 10.3 Hz), 3.81 (3H, s), 4.03-4.15 (1H, m), 4.74 (2H, brs), 4.90 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, s), 10.52 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 506.1.
【０１２５】
実施例14
3-アミノ-7-(4-クロロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
【０１２６】
【化１７】
2016065023.tif 000018
【０１２７】
A) 1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(20.0 g)、トリフェニルホスフィン(52.4 g)、1-シクロプロピルエタノール(19.34 mL)およびテトラヒドロフラン(500 mL)の混合物に、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(46.8 g)を0℃で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水ついで飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル(300 mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィンオキシド(5 mg)を加えた。不溶物をろ取した。ろ液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(2.45 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+218.9.
【０１２８】
B) 5-ブロモ-1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
実施例14の工程Aで得られた1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(2.45 g)、N-ブロモスクシンイミド(3.00 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(2.73 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+296.8.
【０１２９】
C) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例14の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(1-シクロプロピルエチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.2 g)、ヒドラジン一水和物(1.01 g)およびエタノール(20 mL)の混合物を、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(1.20 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+296.8.
【０１３０】
D) 3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例14の工程Cで得られた3-アミノ-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(300 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(513 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) (111 mg)、酢酸カリウム(198 mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル トリフルオロメタンスルホナート(430 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液、炭酸ナトリウム水溶液(2 M、1.01 mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (117 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した後、得られた画分を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルから固体化させ、標題化合物(78 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.
【０１３１】
E) 3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例14の工程Dで得られた3-アミノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(193 mg)のラセミ体を、SFC (カラム：CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 860/140/3(v/v/v)) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(81 mg)を得た。得られた固体(81 mg)にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標題化合物(76 mg)を得た。
99%ee（SFC（カラム：CHIRALPAK AS-H、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン= 800/200/3(v/v/v)、流速：3 mL/min、保持時間：4.64分））
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.
【０１３２】
F) 3-アミノ-7-(4-クロロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
実施例14の工程Eで得られた3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(200 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)混合物へ、Ｎ-クロロスクシンイミド(70 mg)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成した固体をろ取後、水で洗浄し、標題化合物(185 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.15-0.26 (1H, m), 0.38-0.53 (2H, m), 0.60-0.73 (1H, m), 1.15-1.27 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.10-3.24 (4H, m), 3.67-3.84 (7H, m), 4.24-4.38 (1H, m), 5.33 (2H, brs), 7.98 (1H, brs), 11.67 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 418.0.
【０１３３】
実施例15
3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(4-フルオロ-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
【０１３４】
【化１８】
2016065023.tif 000019
【０１３５】
実施例14の工程Eで得られた3-アミノ-5-((1S)-1-シクロプロピルエチル)-7-(1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン(70 mg)のアセトニトリル(3 mL)/酢酸(0.5 mL)混合物へ、1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジイウム テトラフルオロボレート(84 mg)を加え、室温にて20分撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＤＩＯＬ、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% ＴＦＡ含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物(11 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.14-0.24 (1H, m), 0.38-0.51 (2H, m), 0.59-0.69 (1H, m), 1.18-1.29 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.05-3.14 (4H, m), 3.66-3.78 (7H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 5.34 (2H, brs), 7.64 (1H, brs), 11.64 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 402.0.
【０１３６】
試験例1  ＪＡＫ１酵素阻害試験
被検化合物のＪＡＫ１酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ７．５）、  １０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、  １ｍＭ  ＥＧＴＡ、  ２ｍＭ  ＤＴＴ、  ０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、  ０．０１％  ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、ＪＡＫ１（インビトロジェン）を１８７．５ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ−ＪＡＫ１、パーキンエルマー）を３００ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、１５０μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、  ４ｎＭ  ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、  蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ  ｔｉｍｅ  １００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を下記表１に示す。
【０１３７】
試験例2  ＪＡＫ２酵素阻害試験
被検化合物のＪＡＫ２酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ７．５）、  １０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、  １ｍＭ  ＥＧＴＡ、  ２ｍＭ  ＤＴＴ、  ０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、  ０．０１％  ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、ＪＡＫ２（インビトロジェン）を６ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ−ＪＡＫ１、パーキンエルマー）を３００ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、４５μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、  ４ｎＭ  ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、  蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ  ｔｉｍｅ  １００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を下記表１に示す。
【０１３８】
試験例3  ＪＡＫ３酵素阻害試験
被検化合物のＪＡＫ３酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ７．５）、  １０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、  １ｍＭ  ＥＧＴＡ、  ２ｍＭ  ＤＴＴ、  ０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、  ０．０１％  ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、ＪＡＫ３（インビトロジェン）を１２ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ−ＪＡＫ１、パーキンエルマー）を３００ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、１５μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、  ４ｎＭ  ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、  蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ  ｔｉｍｅ  １００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を下記表１に示す。
【０１３９】
試験例4  Ｔｙｋ２酵素阻害試験
被検化合物のＴｙｋ２酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ７．５）、  １０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、  １ｍＭ  ＥＧＴＡ、  ２ｍＭ  ＤＴＴ、  ０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０、  ０．０１％  ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、Ｔｙｋ２（インビトロジェン）を３７５ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ−ＪＡＫ１、パーキンエルマー）を３００ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、３０μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、  ４ｎＭ  ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、  蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ  ｔｉｍｅ  １００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を下記表１に示す。
【０１４０】
【表１】
2016065023.tif 000020
【０１４１】
製剤例１（カプセルの製造）                
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ
計            ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４２】
製剤例２（錠剤の製造）                              
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０１４３】
製剤例３（軟膏剤の製造）                              
１）実施例１の化合物                    ０．５  ｇ
２）流動パラフィン                          １  ｇ
３）白色ワセリン                      ９８．５  ｇ
計  １００  ｇ
１）、２）を乳鉢でよく混ぜ合わせ、３）を練合しながら徐々に加えて全量１００ｇとする。得られたものをチューブに分配充填し、軟膏剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１４４】
本発明化合物は優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患(乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）等の予防または治療剤として有用である。