(57)【要約】【課題】オランザピンと水とが共存する状態であってもオランザピンの安定性・品質を長期間確保できる水性医薬製剤の提供。【解決手段】  オランザピンと水を含み、調製時のｐＨが７〜１０の範囲内であることを特徴とする水性医薬製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オランザピンと水を含み、調製時のｐＨが７〜１０の範囲内であることを特徴とする水性医薬製剤。
【請求項２】
保存容器中の空隙に存在する酸素濃度が２％以下及び／または、前記水の溶存酸素濃度が３ｍｇ／Ｌ以下であることを特徴とする請求項１に記載の水性医薬製剤。
【請求項３】
抗酸化剤を配合することを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項４】
前記抗酸化剤がメチオニン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールの少なくとも一種以上を配合してなるものであることを特徴とする請求項１〜３に記載の水性医薬製剤。
【請求項５】
酸素遮断容器に保存することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の水性医薬製剤がゲル状であることを特徴とするゼリー状医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品分野での発明であり、オランザピン（２−Ｍｅｔｈｙｌ−４−（４−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−１０Ｈ  −ｔｈｉｅｎｏ［２，３−ｂ］［１，５］  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）を含んでなる水性医薬製剤に関するものである。より詳しくは、水との共存下でもオランザピンの安定性・品質を長期間確保できる水性医薬製剤を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
オランザピン（米国のイーライリリー  アンド  カンパニーで開発されたチエノベンゾジアゼピン系の非定型抗精神病薬、ＩＵＰＡＣ名：２−Ｍｅｔｈｙｌ−４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−１０Ｈ  −ｔｈｉｅｎｏ［２，３−ｂ］［１，５］  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）は統合失調症ならびに双極性障害の躁症状及びうつ症状の治療薬として既に製品化されている（製品名：ジプレキサ）。
【０００３】
近年、急性期の統合失調症等患者に対する治療においては、即効性が期待できる注射剤や経口液剤が汎用され主流となりつつあるが、オランザピンは溶液中あるいは高湿度下において、たとえ冷凍下であっても加水分解を受ける（特許文献１）、あるいは医薬品として許容できない変色が生じる（特許文献２）など、オランザピンの特性に起因する問題点があった。そのため、これまで水性医薬製剤の開発・製品化は非常に困難であるとされていた（ここで言う水性医薬製剤とは、経口、非経口に係らず、注射剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、ゼリー剤等、オランザピンと水を含む製剤を意味する）。
【０００４】
オランザピンは結晶多形を有しており、無水物のうち、特許文献３記載の方法により得ることができるI型と、特許文献４記載の方法により得られるII型があり、II型は最も安
定な結晶形であると言われている。また、無晶形を調製し、非経口の凍結乾燥製剤として製剤化する技術も既に示されている（特許文献１）。
【０００５】
しかしながら、これら公知技術のオランザピンいずれを用いた場合でも、水性医薬製剤そのものとして製剤化し、医薬品としての安定性・品質が担保できるという技術はこれまでに示されておらず、一時的に水に溶解あるいは懸濁化し、その後に凍結乾燥するなどの工程を経る、または、製剤の表面をコーティングして水への影響を最小限とするなど、保存中はあくまで乾燥状態として安定性・品質を維持するというものでしかなかった。
【０００６】
発明者は鋭意研究を進めた結果、投薬の前に乾燥状態の製剤に対し、水を添加するといった事前の操作を行う必要がなく、また、一般的な固形製剤のように服用に際し飲水が不要である、患者等の利便性をより高めた長期間安定な水性医薬製剤を得る技術を新たに発明するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００４−５３７５４６号公報
【特許文献２】米国特許５９１９４８５号
【特許文献３】米国特許５２２９３８２号
【特許文献４】特開２００９−２４２４０７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、オランザピンと水とが共存する状態であってもオランザピンの安定性・品質を長期間確保できる水性医薬製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決するため、鋭意研究を重ねた。その結果、水を含むオランザピンに対し、製剤を特定のｐＨ範囲に設定すること、また、保存容器中の空隙に存在する酸素濃度が２％以下及び／または、水の溶存酸素濃度が３ｍｇ／Ｌ以下であること、さらには抗酸化剤を添加することなどにより得た水性医薬製剤において、先に示した課題を克服できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明の実施形態は次のとおりである。
（１）オランザピンと水を含み、調製時のｐＨが７〜１０の範囲内であることを特徴とする水性医薬製剤。
（２）保存容器中の空隙に存在する酸素濃度が２％以下及び／または、前記水の溶存酸素濃度が３ｍｇ／Ｌ以下であることを特徴とする（１）に記載の水性医薬製剤。
（３）抗酸化剤を配合することを特徴とする（１）または（２）のいずれかに記載の水性医薬製剤。
（４）前記抗酸化剤がメチオニン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールの少なくとも一種以上を配合してなるものであることを特徴とする（１）〜（３）に記載の水性医薬製剤。
（５）酸素遮断容器に保存することを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の水性医薬製剤。
（６）（１）〜（５）のいずれかに記載の水性医薬製剤がゲル状であることを特徴とするゼリー状医薬製剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、用時に加水し調製する必要がない製剤を提供できるため、統合失調症等の精神疾患症状を呈している急性期の患者に対し、速やかに水性医薬製剤を服用させる、あるいは注射等の施術により投薬を施すことが可能となる。
【００１２】
また、水性医薬製剤であるため、通常の固形製剤と比べ、薬物の吸収が速やかであり、患者の症状を迅速に軽減させることにもつながる。さらには、服薬時に飲水を必要としない、用時調製する手間が不要であるなど、患者のみならず、投薬・施術を行う介護者、医師の作業性をも軽減することができる。
【００１３】
さらに、本発明において水性医薬製剤をゼリー状の医薬製剤とすれば、オランザピンが水に対する溶解度が著しく低いという問題に対し、懸濁・分散状態を維持して製剤化することも可能となる。通常、懸濁状態の液剤の場合、分散性の向上、あるいは、沈殿物の凝集塊形成を抑制するために、調製液に対し、容易に服用できる範囲で粘度をつけることがあるが、その場合であっても時間とともに難溶性のオランザピンが沈降するに至り、完全に沈降を抑制することは非常に困難である。そのため、服用時に患者あるいは介護者等が沈降状態を解消するために事前に懸濁化する作業が必須となる。一方、ゼリー状の医薬製剤では、懸濁分散した状態で固化させた後は、均質な状態が恒久的に維持することが可能であることから、患者あるいは介護者等の服用・投薬時の煩雑さを解消することができるのである。
【００１４】
以上のように、本発明はオランザピンの水共存下での安定性・品質を長期間確保できる水性医薬製剤を提供するという著効を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明に係る水性医薬製剤に使用できる主薬成分は、オランザピンであればいずれの場合も使用可能であるが、長期間の安定性・品質を維持するという目的を勘案すると、無晶形でないことが好ましい。
【００１６】
水性医薬製剤は水を含むことを特徴としている。オランザピンは水にほとんど溶けないという特性を有していることから、オランザピンを完全に溶解させて製剤化するためには、可溶化溶媒として多くの水や溶剤を必要とするが、懸濁状態であれば少量の水で製剤化を実現することが可能である。本発明は溶解型、懸濁型のいずれの場合にも適用可能であるが、製剤を患者が服用するに際して、殊に、患者が急性期症状を呈している場合にはなおのこと、服薬・投薬のしやすさの点でコンパクトな設計とすべきである。そのような状況を鑑み、本発明では懸濁型で製剤化することがより好ましい。
【００１７】
水性医薬製剤を懸濁型とする場合、前述のとおりコンパクトさを重視し、オランザピンとして１０ｍｇあたりに水を添加する量としては、好ましくは１〜２０ｇ、より好ましくは１．５〜１０ｇ、更に好ましくは２〜５ｇとするのが良い。
【００１８】
水性医薬製剤を懸濁型とする場合、オランザピンが不溶性の状態であることから、服用に際して口中にオランザピンのざらつきを感じることがある。そのため、製剤設計を行うに当たっては、オランザピンの粒子径をコントロールすることは重要である。口中のざらつきを感じにくくし、かつ、調製時のオランザピンの沈降（不均一）を防止するという観点から、オランザピンの粒子径は、平均粒子径（ｄ５０）として、１〜２００μｍが好ましく、３〜１００μｍがより好ましく、５〜５０μｍが更に好ましい。
【００１９】
本発明の製剤ｐＨは、オランザピンと水を共存させる場合の安定性・品質を向上させるという目的、すなわち、オランザピンの含量を維持し、かつ、水懸濁液の変色を抑制することに対し、非常に重要な要素となっている。そのため、製剤を調製する際のｐＨとしては、好ましくはｐＨ７〜１０、より好ましくはｐＨ８〜９の範囲に設定するのが良い。また、ここで、「製剤を調製する際のｐＨ」として示しているのは、製剤ｐＨが７以上の場合にｐＨが経時的に低下する傾向が顕著であったからである。したがって、本発明を成し遂げるためには、あくまで調製時のｐＨが７〜１０の範囲内であることが必要である。
【００２０】
ｐＨ調整剤としては、所望のｐＨに合わせることが可能であれば特に限定されないが、リン酸またはその塩、クエン酸またはその塩、マレイン酸、グリシン、塩酸及び水酸化ナトリウム、などを適宜組み合わせて使用することができる。
【００２１】
本発明の製剤を入れる保存容器については特に限定されないが、アンプル状、バイアル状、カップ状、封筒状あるいはスティック状の容器を利用することができ、酸素が遮断できる気密あるいは密封状態で製品化することが可能なものを用いることが好ましい。特に、携帯性や服用あるいは投薬時の利便性を考慮した場合、製剤の最終形態にもよるが、通常、スティック状であることがより好ましい。また、その材質は、オランザピンの安定性を確保するためにガラス、アルミあるいは、アルミラミネート、酸素遮断能のあるプラスチック（例えば、株式会社クラレ製  エバール）など、酸素を透過しない材質であることが好ましく、さらに、場合によっては、脱酸素剤（例えば、三菱ガス化学株式会社製  エージレス）を容器内部に貼付あるいは脱酸素剤を容器材質中に練り込み（例えば、東洋製罐株式会社製  オキシガード）、酸素を強制的に除去することで容器内の空隙あるいは製剤中の酸素を積極的に低下させるようなものであっても良い。
【００２２】
製剤の保存容器内には、空隙部分に存在する酸素（一般的に大気圧下、酸素濃度約２１％）と製剤化する際に添加する水そのものに溶け込んでいる溶存酸素（蒸留水、１気圧、２０℃の条件で飽和状態であれば約８．８ｍｇ／Ｌ）とがあり、これらの存在がオランザピンの酸化分解を生じさせる要因となる。そのため、酸素濃度（溶存酸素を含む）を低下させることにより、本製剤の安定性・品質を向上させることが可能となる。
本発明の製剤を保存する容器形態は種々利用可能であるが、それにより、空隙量も異なってくる。しかしながら、空隙内の酸素濃度を２％以下、好ましくは１％以下とする、また、製剤中の溶存酸素濃度を３ｍｇ／Ｌ以下、好ましくは２ｍｇ／Ｌ以下とし、可能な限り酸素の影響を排除することで、本発明の目的を達成することができる。
【００２３】
さらに、オランザピンの酸化分解を抑制するための方法として抗酸化剤を添加することができる。抗酸化剤としては、例えば、亜硝酸塩、亜硫酸塩、アスコルビン酸またはその塩、エリソルビン酸またはその塩、システインまたはその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、チオグリコール酸またはその塩、ヒドロキノン、エデト酸またはその塩、メチオニン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールなどがあげられ、これらの抗酸化剤の効果を高めるために適宜組み合わせて使用することができる。中でも、メチオニン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールが好ましく、特に、ブチルヒドロキシアニソールを添加することがより好ましい。
【００２４】
本発明の水性医薬製剤の形体としては、ゼリー状の医薬製剤とすることが好ましい。この形態とするためには、ゲル化剤を添加することとなるが、例えば、ペクチン、カンテン、カラギーナン、ジェランガム、ゼラチン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアガム、タラガム、アルギン酸またはその塩、マンナン類のうちから、少なくとも一種以上を配合することで良く、場合により併用して使用することができる。併用する場合は、例えば、カッパカラギーナンとイオタカラギーナン、これらのカラギーナンとローカストビーンガム、更にキサンタンガムの併用などが例示される。
【００２５】
本発明の製剤はｐＨ７〜１０が好ましいことは先に示した通りであるが、この条件で安定してゲル状態を維持させるためには、ローカストビーンガムとキサンタンガムの併用、あるいは、カラギーナン類、カンテンを使用することが好ましく、特に、ゲル化温度が低いカンテンを用いて製剤化することがより好ましい。
【００２６】
ゼリー状医薬製剤を製造するに当たっては、ゼリー製剤を製造する常法に従って製造することができる。しかしながら、本品の酸素に対する感受性を鑑み、製造工程中ではできる限り脱酸素状態化（例えば、減圧下、窒素置換など）にて製造することが好ましい。また、製造工程中での加熱工程によってオランザピンが分解するのを抑制するために、殺菌工程（一般的には８５℃３０分間程度）を行う直前にオランザピンを調製液中に添加する、また、殺菌工程終了後の充填工程時には、ゲル化温度に近い温度まで調製液の温度を下げて保温（例えば、カンテンのゲル化温度は４０℃付近であるため、４５℃程度で保温）するなど、熱負荷によるオランザピンの分解を極力防ぐための措置を講じた製造工程とすることがより好ましい。
【実施例】
【００２７】
以下に、調製例、実施例および試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２８】
実施例として示す成分を用いて水性懸濁液あるいはゼリー状医薬製剤を調製し、これをガラスバイアルもしくはカップ容器に充填後、包装した（１ｇ中にオランザピンとして２．５ｍｇ含有）。なお、調製後のサンプルは安定性を評価するため、アルミパウチに入れて、恒温・恒湿器（６０℃、７５％ＲＨ）で保存した。その後、１週間を経過するごとに取り出し、目視にて色の変化を、また、オランザピン含量は液体クロマトグラフィーにて測定した。
【００２９】
（試験条件１）
液体クロマトグラフィー
オランザピン含量は以下条件にて、測定を行った。
移動相：１．２％ＳＤＳを含む４４ｍＭリン酸二水素ナトリウム（ｐＨ２．５）：アセ          トニトリル（１：１）
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
測定波長：２６０ｎｍ
カラム：ＧＬサイエンス製ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）
【００３０】
（実施例１）
下記の成分を用いて懸濁液を調製（ｐＨ３）し、１０ｍＬ容量のガラスバイアルに８ｇずつ充填した（懸濁液１ｇあたりオランザピンとして２．５ｍｇ含む）。その後、アルミパウチに入れて恒温・恒湿器に保存し、１週間経過するごとに取り出して外観を目視で、また、オランザピン含量は試験条件１に従い液体クロマトグラフィーにて測定した。
【００３１】
【数１】
2016027003.tif 000002
※ｐＨ３となるよう０．１Ｍクエン酸溶液と０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム溶液    で調整した。
【００３２】
（実施例２）
実施例１と同様の配合比で懸濁液を調製し、ｐＨ４となるように０．１Ｍクエン酸溶液と０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム溶液で調整した。
【００３３】
（実施例３）
実施例１と同様の配合比で懸濁液を調製し、ｐＨ５となるように０．１Ｍクエン酸溶液と０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム溶液で調整した。
【００３４】
（実施例４）
実施例１と同様の配合比で懸濁液を調製し、ｐＨ６となるように０．１Ｍクエン酸溶液と０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム溶液で調整した。
【００３５】
（実施例５）
実施例１と同様の配合比で懸濁液を調製し、ｐＨ７となるように０．１Ｍクエン酸溶液と０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム溶液で調整した。
【００３６】
（実施例６）
【数２】
2016027003.tif 000003
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナト    リウム溶液で調整した。
【００３７】
（実施例７）
【数３】
2016027003.tif 000004
※ｐＨ９となるよう０．２Ｍグリシン溶液と０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で調整した    。
【００３８】
（実施例８）
実施例７と同様の配合比で懸濁液を調製し、ｐＨ１０となるように０．２Ｍグリシン溶液と０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で調整した。
【００３９】
（結果１）
実施例１〜８における６０℃７５％ＲＨ保存下での外観ならびにオランザピン含量について評価した結果を表１及び表２に示した。
【００４０】
各種懸濁液の目視評価結果（６０℃７５％ＲＨ保存）
【表１】
2016027003.tif 000005
【００４１】
ｐＨ３〜６の懸濁液では、６０℃１週間保存した場合で、既に明らかな色調の変化を認めており、医薬品としての品質は担保していないことが分かった。一方、ｐＨ７〜１０においては、調製直後と比べると１週間後でやや色調が変化していたが、その後、３週間後まであまり変化することなく、維持していた。この色調変化は軽微であったため、医薬品として許容できるレベルであると判断し、安定であると評価した。
【００４２】
各種懸濁液中のオランザピン含量の測定結果（相対値）（６０℃７５％ＲＨ保存）
【表２】
2016027003.tif 000006
【００４３】
医薬品の安定性を評価する場合、室温３年間の長期安定性試験を行うが、評価に時間がかかるため、外挿する目的で加速試験条件（４０℃７５％ＲＨで６箇月間）を使用することがある。これは、医薬品の分解等に要する活性化エネルギーが２２．１ｋｃａｌ／ｍｏｌ相当である場合に適用されるものである。本品の評価では、さらに短期での評価をめざし、活性化エネルギーが同様であると仮定して、６０℃７５％ＲＨでの評価とした。この場合、室温３年間に相当する熱負荷は３週間に該当する。すなわち、６０℃での保存１週間が室温１年間に相当することになる。
【００４４】
この評価系を用い、試験条件１に従い懸濁液の含量を測定したところ、ｐＨ３〜６の懸濁液では、１週間後の時点で著しい含量低下を示しており、安定性が担保できないことが分かった。一方、ｐＨ７においては１週間後で７０％まで含量の低下を認めたがｐＨ３〜６と比べると明らかな含量維持が認められた。本試験系では、含量の低下レベルが有効成分量の観点から７０％までを安定であると考え、ｐＨ７は１週間までは安定性が保たれているものと判断した。以降、同様に評価すると、ｐＨ８〜１０では、２週間後まで安定性が保たれていることが確認できた。
【００４５】
（実施例９）
オランザピンの分解に酸素が寄与している可能性を考え、各種抗酸化剤を添加することにより安定性が向上するかを確認した。実施例１〜８と同様に試験条件１による液体クロマトグラフィーにおいて含量測定を行った。なお、実施例１〜８において、結果が良好であったｐＨ８（実施例６）の処方をベースとし、下記のように配合した。
【００４６】
【数４】
2016027003.tif 000007
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナト    リウム溶液で調整した。
【００４７】
（実施例１０）
【数５】
2016027003.tif 000008
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナト    リウム溶液で調整した。
【００４８】
（実施例１１）
【数６】
2016027003.tif 000009
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナト    リウム溶液で調整した。
【００４９】
（実施例１２）
【数７】
2016027003.tif 000010
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナト    リウム溶液で調整した。
【００５０】
（結果２）
実施例６を基準とした配合に各種抗酸化剤を添加し（実施例９〜１２）、６０℃７５％ＲＨ保存下でのオランザピン含量について評価した結果を表３に示した。
【００５１】
抗酸化剤を配合した各種懸濁液中のオランザピンの測定結果（相対値）（６０℃７５％ＲＨ）
【表３】
2016027003.tif 000011
【００５２】
実施例６と比較し、実施例１０のヒドロキノンを添加した場合については明確な効果は認められなかったものの、その他の抗酸化剤を添加した実施例については、明らかに安定性が向上している結果を得ることができた。特に、保存期間が２週間後までは含量が９０％以上を維持しており、非常に良好であった。
【００５３】
オランザピンの分解に酸化反応が関与していることが抗酸化剤の実験により明らかとなったため、市販の脱酸素剤（三菱ガス化学製  エージレス）を使用し、保存容器中の空隙の酸素、あるいは懸濁液中に存在する溶存酸素を除去することで、安定性がさらに向上するかを確認した。
【００５４】
（実施例１３）
以下の配合に従い懸濁液を調製し、容量約２８ｍＬのプラスチックカップ（ポリプロピレンとエバールのラミネート素材）に１０ｇ充填後、蓋材となるアルミラミネートフィルムの内側にエージレスを貼付し、ヒートシール後、さらにアルミパウチに入れた。その後、保存容器空隙の酸素ならびに製剤中の溶存酸素を除去するための時間を考慮し、６日間４℃で保存した後、６０℃７５％ＲＨ条件下で保存して１週間ごとに取り出し、安定性を評価した。
【００５５】
【数８】
2016027003.tif 000012
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリ  ウム溶液で調整した。
【００５６】
（実施例１４）
実施例１３の配合に先の検討で高い効果が認められた抗酸化剤であるブチルヒドロキシアニソールを添加し、以下の配合より懸濁液を得た。その後、実施例１３と同様に脱酸素処理を行った。
【００５７】
【数９】
2016027003.tif 000013
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリ  ウム溶液で調整した。
【００５８】
（比較例）
実施例１３と同様の配合でエージレスによる脱酸素ならびに抗酸化剤の添加を行っていないものを比較例とした。
【００５９】
【数１０】
2016027003.tif 000014
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリ  ウム溶液で調整した。
【００６０】
（結果３）
比較例に対し、実施例１３でエージレスによる脱酸素剤の効果を、また、実施例１４では、実施例１３の処方に先の抗酸化剤添加検討により、良好な結果が得られたブチルヒドロキシアニソールを添加し、エージレスによる脱酸素剤との併用による効果を確認し、その結果を表４に示した。
【００６１】
脱酸素した場合の懸濁液中のオランザピンの測定結果（相対値）（６０℃７５％ＲＨ）
【表４】
2016027003.tif 000015
【００６２】
比較例を基準とすると、実施例１３によるエージレスの効果は、６０℃３週間後までのいずれの時点でも顕著に認められていた。さらに、ブチルヒドロキシアニソールを添加し、かつ、エージレスによる脱酸素を行った実施例１４の系においては、２週間後までほとんど含量が低下しておらず、また、３週間後においても併用の効果が確認できた。この結果から、実施例１４においては、少なくとも室温２年間相当の安定性・品質を十分に担保できる可能性が非常に高いことが示唆された。
【００６３】
（試験条件２）
１．保存容器空隙中の酸素濃度の測定法
酸素濃度測定装置（型式：パックマスターＲＯ−１０３、飯島電子工業製）を使用し、操作手順書に従って操作した。保存容器空隙中の気体は、精製水を入れたバケツ中にガス採集ガラス管を沈め、中の気体を除去しておき、その中に捕集した。その後、加・減圧サンプラー付属の注射器で気体１．５ｍＬを吸引・排出する操作を６回繰り返し、測定値が安定したところを測定結果として記録した。
２．製剤中の溶存酸素濃度の測定法
酸素濃度測定装置（型式：パックマスターＲＯ−１０３、飯島電子工業製）を使用し、操作手順書に従って操作した。測定は、予めワグニットならびに溶存酸素測定装置内部を測定サンプルで共洗いしておき、さらに測定装置内部にサンプルを注入した。その後、測定装置に撹拌子をセットし、気泡を取り除いた後、ワグニットを測定装置内部に取り付けた。さらに、ワグニット周辺部の気泡を攪拌子の回転により取り除き、気泡が完全になくなった時点で測定を開始し、結果を記録した。
【００６４】
実施例１３ならびに実施例１４において、保存容器空隙の酸素及び製剤中の溶存酸素の測定を試験条件２に従って行った結果、実施例１３は、保存容器空隙の酸素濃度０．５１％、製剤中の溶存酸素は２．０７ｍｇ／Ｌ、また、実施例１４は、保存容器空隙の酸素濃度０．４１％、製剤中の溶存酸素は０．８１ｍｇ／Ｌであった。なお、本実験では脱酸素条件として４℃、６日間の保存を行ったが、実施例１３の配合で、４℃、１２時間程度の脱酸素処理を行った場合でも同様の効果（６０℃１週間後の相対含量９３％）が認められており、その際の保存容器空隙の酸素濃度は１．５２％、溶存酸素濃度２．７４ｍｇ／Ｌであったことを別途確認済みである。
【００６５】
（実施例１５）
下記の配合により、ゼリー状医薬製剤（ｐＨ８）を調製した。調製方法はゼリー製剤の常法に従った。すなわち、あらかじめ容器に精製水を投入し、その中にカンテンを分散させた後、液温が９７℃に達するまで加熱した。その後、２０分間維持してカンテンを完全に溶解させた後、キサンタンガム、パラオキシ安息香酸エチル及びプロピレングリコールにあらかじめ溶かしておいたブチルヒドロキシアニソールをそれぞれ添加して、均一になるまで撹拌した。さらに、ｐＨ調整剤である０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液とをｐＨ８になるように適量添加して、最後にジプレキサ錠５ｍｇの粉砕物を添加した。１０分間撹拌したのち、加熱によって液温が８５℃以上となった時点から３０分間の殺菌を行った。殺菌終了後は速やかに調製液を冷却し、液温が４５℃程度となったところで、容量約２８ｍＬのプラスチックカップ（ポリプロピレンとエバールのラミネート素材）に１０ｇ充填後、蓋材となるアルミラミネートフィルムの内側にエージレスを貼付し、ヒートシールした。その後、室温で冷却し、ゼリーを固化させた。
【００６６】
【数１１】
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※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリ  ウム溶液で調整した。
【００６７】
（結果４）
ゼリー状医薬製剤を調製するためには高温度、かつ、長時間の熱負荷がかかることになる。そのため、製剤の調製段階でオランザピンが分解する可能性が懸念されたため、実施例１５の配合によりゼリー製剤を調製し、その評価結果を表５に示した。オランザピン含量の測定は試験条件１に従った。
【００６８】
ゼリー製剤化に係る熱負荷がオランザピン含量に与える影響（相対値）
【表５】
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【００６９】
製剤化に使用したジプレキサ錠５ｍｇの粉砕物含量を１００％とした場合、先に示した常法で調製したゼリー状医薬製剤の含量は９８％であった。調製工程中では減圧や窒素置換などの酸素の影響に配慮した措置は取らなかったことに加え、水を含み８５℃以上で３０分間加熱するという苛酷な熱負荷がかかっていたにも関わらず、得られたゼリー状医薬製剤ではほとんど含量が低下していないことが確認された。
【００７０】
以上の結果から、本発明により、患者のみならず、介護者等にも非常に利便性が高いゼリー状医薬製剤を工業的にも作ることができる可能が示唆された。