(57)【要約】      （修正有）【課題】カルボン酸を光学分割する方法を提供する。【解決手段】溶媒として含水アセトニトリル及び／又は含水２−プロパノールを用いて、光学分割剤として式（ＩＩ）の右側の化学構造で表される（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールを用いて、式（Ｉ）で表される３−シクロヘキセン−１−カルボン酸から、式（ＩＩ）の左側の化学構造で表される（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を製造する方法。2016065024.tif 0000092016065024.tif 000010【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒として含水アセトニトリルおよび／または含水２−プロパノールを用いて、
光学分割剤として（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールを用いて、
式（Ｉ）
【化１】
2016065024.tif 000007
で表される化合物から、
式（ＩＩ）
【化２】
2016065024.tif 000008
で表される化合物を製造する方法。
【請求項２】
（１）含水２−プロパノール、式（Ｉ）で表される化合物、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールの混合物を加熱溶解後、冷却して得られた固体を、
（２）含水アセトニトリルにけん濁させて、攪拌することによって式（ＩＩ）で表される化合物を製造する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用される含水アセトニトリル中の含水率が、１−５％である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
使用される含水２−プロパノール中の含水率が、５−１５％である請求項１−３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
請求項２の（１）における冷却が、一旦、反応液を５０℃程度まで冷却した後に、さらに、５℃／時間で徐々に室温まで冷却する方法である、請求項２−４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
請求項２の（２）におけるけん濁および攪拌が、６０℃程度で２時間程度攪拌した後に、５℃／時間で徐々に室温まで冷却する方法である、請求項２−５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物の中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａと称する場合がある。）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物として、例えば、下記の式（Ｙ）
【０００３】
【化１】
2016065024.tif 000002
【０００４】
で表される化合物（ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物）が知られている（特許文献１〜４）。
【０００５】
このＦＸａを阻害する化合物の中間体として、下記の一般式（Ａ）で表される（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸（以下、化合物Ａと称する場合がある。）が知られている（特許文献１〜４）。
【０００６】
【化２】
2016065024.tif 000003
【０００７】
化合物Ａは、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸（以下、化合物Ｉと称する場合がある。）を光学分割することによって得られることが知られている（非特許文献１−７）。しかしながら、効率良く光学分割を行う方法ではなかったことから、工業的製造を指向した安価で効率の良い光学分割の方法が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０３／０００６５７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０００６８０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０１６３０２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０５８７１５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１０／０６７８２４号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Harold M. Schwartz et al., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 5199-203.
【非特許文献２】Polish Journal of Chemistry1999, 73, 1687-1696.
【非特許文献３】S. I. Goidberg and F. Lam, J. Org. Chem. 1966, 31, 240.
【非特許文献４】Georgios Sarakinos et al., Org. lett. 1999, 1, 1741.
【非特許文献５】Catriona Thom et al., Synthesis 1993, 475-7.
【非特許文献６】Barry M. Trost et al., Tetrahedron lett. 1991, 32, 1613-6.
【非特許文献７】Cihangir Tanyeli et al., Tetrahedron:Asymmetry 2004, 15, 2057-2060.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸から（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール塩、さらに（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を安価で効率的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、驚くべきことに：３−シクロヘキセン−１−カルボン酸から（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール塩を得る工程の反応溶媒および再結晶溶媒として含水アセトニトリルまたは含水２−プロパノールを用いると、効率的に純度の高い（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール塩が得られることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、安価で効率的に（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール塩および／または（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を製造する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
すなわち、本発明は、
［１］
溶媒として含水アセトニトリルおよび／または含水２−プロパノールを用いて、
光学分割剤として（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールを用いて、
式（Ｉ）
【００１４】
【化３】
2016065024.tif 000004
【００１５】
で表される化合物から、
式（ＩＩ）
【００１６】
【化４】
2016065024.tif 000005
【００１７】
で表される化合物を製造する方法である。
【００１８】
本発明の好適な態様としては、以下の発明が挙げられる。
［２］
（１）含水２−プロパノール、式（Ｉ）で表される化合物、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールの混合物を加熱溶解後、冷却して得られた固体を、
（２）含水アセトニトリルにけん濁させて、攪拌することによって式（ＩＩ）で表される化合物を製造する［１］に記載の方法。
［３］
使用される含水アセトニトリル中の含水率が、１−５％である［１］または［２］に記載の方法。
［４］
使用される含水２−プロパノール中の含水率が、５−１５％である［１］−［３］のいずれか１項に記載の方法。
［５］
［２］の（１）における冷却が、一旦、反応液を５０℃程度まで冷却した後に、さらに、５℃／時間で徐々に室温まで冷却する方法である、［２］−［４］のいずれか１項に記載の方法。
［６］
［２］の（２）におけるけん濁および攪拌が、６０℃程度で２時間程度攪拌した後に、５℃／時間で徐々に室温まで冷却する方法である、［２］−［５］のいずれか１項に記載の方法。
【００１９】
以下に本発明の方法について詳述する。
【００２０】
【化５】
2016065024.tif 000006
【００２１】
（Ｓｔｅｐ  ａ）
式（ＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と称する場合がある。）は、溶媒中、化合物（Ｉ）に光学活性な塩基として（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールを作用させることで結晶性のジアステレオマー塩として得ることができる。この塩の再結晶をさらに繰り返すことでより純度の高い化合物（ＩＩ）を得ることができる（工程ａ）。
【００２２】
化合物（Ｉ）および（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールは、公知の方法で合成することができるし、市販先から購入することもできる。
【００２３】
塩分割における溶媒としては、通常、例えば、水；メタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；蟻酸メチル、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルもしくは酢酸フェニル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンもしくはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の含窒素溶媒が挙げられ、好ましくは、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、アセトン、トルエン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。本工程では、特に、アセトニトリル、２−プロパノールと水の混合溶媒（以下、含水アセトニトリル、２−プロパノールと称する場合がある。）が好ましい。
【００２４】
塩分割の溶媒として含水２−プロパノールを用いる場合の含水率は、１−１０％が好ましく、１−５％がより好ましく、特に３％が好ましい。
【００２５】
溶媒として含水アセトニトリルを用いる場合の含水率は、１−２０％が好ましく、５−１５％がより好ましく、特に１０％が好ましい。
【００２６】
塩分割の晶析の温度は、使用する溶媒により異なるが、−１０℃〜溶媒の沸点で、好ましくは０℃から６０℃である。温度は、一定に保っていてもよいし、結晶が析出する温度で数時間維持した後、段階的に冷却していってもよい。段階的に冷却する場合、例えば、４０℃〜６０℃で２〜６時間維持した後、徐冷（例えば、５〜１０℃／時間ずつ、好ましくは、２０〜４０℃までは５℃／時間ずつ、−１０℃〜２０℃までは１０℃／時間ずつ）冷却するのが光学純度の面で好ましい。
【００２７】
塩分割の晶析の時間は、１時間から４８時間の範囲でよく、好ましくは１６時間から３０時間の範囲である。
【００２８】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールの量は、特に限定されないが、例えば、化合物（Ｉ）に対して０．５当量〜２当量、好ましくは０．５当量〜１当量、特に０．８当量で反応させるのがよい。
【００２９】
晶析した化合物（ＩＩ）をろ過する温度は、特に限定されないが、−２０℃〜５０℃が好ましく、−１０℃〜３０℃がより好ましい。
【００３０】
析出した結晶は、例えば、ろ過、遠心分離または傾斜法によって単離することができる。単離した結晶は必要に応じて適当な溶媒で洗浄することができる。
【００３１】
化合物（Ｉ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノールを用いた光学分割により得られた化合物（ＩＩ）は、溶媒中で加熱して溶解した後、冷却し再結晶させることで光学純度をさらに上げることができる。
【００３２】
（Ｓｔｅｐ  ｂ）
化合物（ＩＩ）に塩酸または硫酸等の酸を作用させることにより、化合物Ａを得ることができる。
【００３３】
工程（ｂ）に用いられる酸としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸が挙げられ、好ましくは、塩酸または硫酸が挙げられる。
【００３４】
工程（ｂ）に用いられる溶媒としては、特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；蟻酸メチル、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルもしくは酢酸フェニル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンもしくはテトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；または、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の含窒素溶媒が挙げられ、好ましくは、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエンまたはこれらの混合溶媒が挙げられ、より好ましくは、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはトルエンが挙げられる。
【００３５】
工程（ｂ）に用いられる溶媒の量は、特に限定されないが、化合物ＩＩに対して５倍〜３０倍（ｖ／ｗ）が好ましく、５倍〜１０倍（ｖ／ｗ）がより好ましい。
【００３６】
工程（ｂ）に用いられる反応温度は、使用する溶媒により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点で、好ましくは０℃から３０℃である。
【００３７】
工程（ｂ）に用いられる反応時間は１０分から２４時間の範囲でよく、好ましくは１５分から８時間の範囲である。
【００３８】
このようにして合成された化合物Ａは、例えば、特許文献１〜４等に記載される活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤として有用な化合物の中間体として有用である。
【実施例】
【００３９】
以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
なお、得られた化合物の光学純度（％ｅｅ）は、次のようにして求めた。
【００４１】
ジアステレオマー塩中のカルボン酸の光学純度（％ｅｅ）は、対応するカルボン酸へ誘導後、求めた。
GC method
Column: Cyclodex-B (0.25 mm × 30 m, DF = 0.25 mm) 
Detector: FID
Frow rate: 1.5 mL / min (He)
Oven Temp.; 115°C
Injection Temp.: 250°C
Detector Temp: 300°C
Sprot rate; 1/15
Injection volume: 1 μL
Analysis time: 40 min
Retention time; 33.4 min (S), 34.1 min (R)
【００４２】
（実施例１）
粗（Ｓ）−３−シクロヘキサン−１−カルボン酸／（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール
３％含水２−プロパノール（４５ｍＬ）に３−シクロヘキサン−１−カルボン酸（４．５５ｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール（４．３０ｇ）を加え、６０℃に加熱して析出物を溶解させた。反応液を５０℃に冷却し、起晶後２時間攪拌した。室温まで５℃／ｈで徐冷し、１２時間攪拌した。析出物を濾取し、２−プロパノール（１０ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、標記化合物（５．０５ｇ、５０．９％、２６．５％ｅｅ）を白色固体として得た。
【００４３】
（実施例２）
精（Ｓ）−３−シクロヘキサン−１−カルボン酸／（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール
１０％含水アセトニトリル（１５ｍＬ）に粗（Ｓ）−３−シクロヘキサン−１−カルボン酸／（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール（３．０ｇ）を懸濁し、６０℃で２時間攪拌した。スラリー液を室温まで５℃／ｈで徐冷し、１時間攪拌した。析出物を濾取し、アセトニトリル（６ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、粗（Ｓ）−３−シクロヘキサン−１−カルボン酸／（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール（２．２９ｇ）を白色固体として得た。同様の操作をさらに２回繰り返し、標記化合物（１．４７ｇ，９３％ｅｅ）を白色固体として得た。