(57)【要約】      （修正有）【課題】生体内の活性酸素種（ＲＯＳ）の高い場所のみに高い抗酸化能を示すことができる抗酸化剤、及びドラッグデリバリー組成物として有用な、ポルフィリン化合物の提供。【解決手段】図１中の、本ポルフィリン化合物Ａは高い脂溶性をもつため、血液脳関門や、細胞膜を透過することができる。細胞内は活性酸素種が豊富なため、スルフィド基が酸化され、抗酸化力の高いスルホキシドＢとなる。スルホキシドＢは脂溶性が低下しているため、細胞内に留まるため、その結果、ＲＯＳが豊富で抗酸化力を必要とする場所に、抗酸化剤としての本ポルフィリン化合物が留まることになる。【選択図】図１
2016166160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩。
【化１】
2016166160.tif 000033
前記式（１）中、
Ｍは、錯体を形成するための金属若しくは金属ハロゲン化物を表すか、またはピロール環の窒素原子に結合した２個の水素原子であり、
Ｒ１は、置換基であり、１でも複数でも存在しなくてもよく、複数の場合は、各Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく、
Ｒ２は、下記式（２）で表される原子団、芳香族基、又は窒素含有複素環式芳香族基であり、各Ｒ２は、同一でも異なっていてもよいが、Ｒ２の少なくとも一つが下記式（２）で表される原子団であり、
【化２】
2016166160.tif 000034
前記式（２）中、
Ａｒは、置換若しくは無置換の芳香族基を表し、
Ｙは、水素又は置換基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ、酸素原子であるか、又は存在しない。
【請求項２】
前記式（１）中、
Ｒ２は、下記式（２ａ）〜下記式（２ｃ）で表される原子団である、請求項１記載のポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩。
【化３】
2016166160.tif 000035
前記式（２ａ）〜前記式（２ｃ）中、
Ｒ３は、置換基であり、１でも複数でも存在しなくてもよく、複数の場合は、各Ｒ３は、同一でも異なっていていもよく、
Ｙ、Ｚ１及びＺ２は、前記式（２）と同じである。
【請求項３】
前記式（１）中、Ｒ２の少なくとも一つが前記窒素含有複素環式芳香族基である、請求項１又は２記載のポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩。
【請求項４】
前記式（１）中、Ｍは、Ｍｎ又はＭｎＣｌ（ＩＩ）である、請求項１から３のいずれか一項に記載のポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩。
【請求項５】
前記式（２）中、
Ｙは、脂溶性基を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載のポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩。
【請求項６】
前記式（２）中、
Ｙは、直鎖若しくは分枝アルキル基、芳香族基、又はポリエーテル基であり、置換基を有してもよく有していなくてもよく、置換基を有する場合は、１でも複数でもよく、複数の場合は、各置換基は同一でも異なっていてもよい、請求項５記載のポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩。
【請求項７】
前記式（２）中、
Ｙは、下記式（２−１）、下記式（２−２）、又は下記式（２−３）で表される置換基である、請求項６記載のポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩。
【化４】
2016166160.tif 000036
前記式（２−１）中、
Ｒ２１は、水素、メチル基、又はエチル基であり、
ｍは、１〜２０であり、
【化５】
2016166160.tif 000037
前記式（２−２）中、
ｎは、１〜２０であり、
【化６】
2016166160.tif 000038
前記式（２−３）中、
Ｒは、置換基であり、１でも複数でも存在しなくてもよく、複数の場合は、各Ｒは、同一でも異なっていてもよい。
【請求項８】
前記式（２）中、
Ｙは、メチル基である、請求項７記載のポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩。
【請求項９】
前記式（１）中、Ｒ２の少なくとも一つが、前記窒素含有複素環式芳香族基であり、
前記窒素含有複素環式芳香族基は、それぞれ、下記式（３−１）〜下記式（３−８）のいずれかで表される原子団である、請求項１から８のいずれか一項に記載のポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩。
【化７】
2016166160.tif 000039
前記式（３−１）〜（３−８）中、
Ｒ４は、置換基であり、１でも複数でも存在しなくてもよく、複数の場合は、各Ｒ４は、同一でも異なっていてもよく、
前記式（３−４）及び前記式（３−８）中、Ｒ５は、水素又は置換基であり、
前記式（３−５）〜（３−８）中、Ｘは、水素又は置換基を示す。
【請求項１０】
前記式（３−５）〜前記式（３−８）中、
Ｘは、メチル基である、請求項９記載のポルフィリン化合物、その互変異性若しくは立体異性体又はそれらの塩。
【請求項１１】
前記式（１）で表されるポルフィリン化合物が、
下記式（１−１）、下記式（１−２）、下記式（１−５）、下記式（１−６）、下記式（１−９）、又は下記式（１−１０）で表される化合物である、請求項１記載のポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩。
【化８】
2016166160.tif 000040
【化９】
2016166160.tif 000041
【化１０】
2016166160.tif 000042
【請求項１２】
前記式（１）で表されるポルフィリン化合物が、
前記式（１−２）又は前記式（１−６）で表される化合物である、請求項１１記載のポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩。
【請求項１３】
活性酸素種を分解する抗酸化剤であって、
前記抗酸化剤が、請求項１から１２のいずれか一項に記載のポルフィリン化合物、その互変異生体若しくは立体異性体、又はそれらの塩を含むことを特徴とする抗酸化剤。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載のポルフィリン化合物又は請求項１３記載の抗酸化剤を含む、ドラッグデリバリー組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポルフィリン化合物及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化ストレスは、癌、心臓病、動脈硬化、神経変性疾患（アルツハイマー等）等の様々な疾病の原因となる。前記酸化ストレスは、活性酸素種（ＲＯＳ）が、タンパク質、ＤＮＡ、脂質等の生体分子を損傷することにより発生する。前記ＲＯＳとしては、例えば、スーパーオキシド（Ｏ２・−）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、ペルオキシ亜硝酸（ＯＮＯＯ−）、ヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）等が挙げられる。前記スーパーオキシドは、ミトコンドリア内膜上の電子伝達系から近傍の溶存酸素分子に不意に電子移動が起こることにより発生する。また、前記スーパーオキシドは、炎症部位等で、白血球のＮＡＤＰＨオキシダーゼが、病原菌等の有害な細菌を攻撃するために生産される。前記スーパーオキシドは、代謝分解、不意の反応により他のＲＯＳへと変化するため、他のＲＯＳの原料ともなる。
【０００３】
これに対し、生体内のスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）は、前記スーパーオキシドに対し、抗酸化（消去）活性を示す。しかしながら、老化に伴い、抗酸化活性が衰えるため、前記酸化ストレスが体内で蓄積されることになり、様々な疫病が発生する。一方、老化を伴わなくとも、前記酸化ストレスは、体内で徐々に蓄積されうる。このため、前記ＲＯＳを消去することができる抗酸化剤は、様々な酸化ストレス関連疾患の治療又は予防薬として期待できる。
【０００４】
前記抗酸化剤として、例えば、マンガンポルフィリンが、前記スーパーオキシドを触媒的に分解することができ、ＳＯＤ類似活性があることが知られている（非特許文献１等）。また、前記マンガンポルフィリンは、前記ＲＯＳの一つである過酸化水素の分解活性や前記ＲＯＳの一つであるペルオキシ亜硝酸の分解活性があることも知られている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂａｔｉｎｉｃ−Ｈａｂｅｒｌｅ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｏｘｉｄ．  Ｒｅｄｏｘ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  １３  （２０１０）  ８７７−９１８．
【非特許文献２】Ｉ．Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６９，  ２３４７１  （１９９６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一方、前記ＲＯＳが細胞の抗酸化機構を活性化することも知られている。そして、前記抗酸化剤がむやみに前記ＲＯＳを除去すると本来の抗酸化力を損ねる結果となる。そのため、例えば、生体内の前記ＲＯＳの濃度が高い場所のみに、高い抗酸化能を示すことにより、細胞本来の抗酸化力を損ねない機能性抗酸化剤が要求される。前記機能性抗酸化剤としては、例えば、生体内の環境に応答して、抗酸化活性が変化する抗酸化剤等が考えられる。
【０００７】
しかしながら、生体内の環境に応答して、抗酸化活性がさらに向上する抗酸化剤はこれまでにない。
【０００８】
そこで、本発明は、前記ＲＯＳと反応することにより、生体内の環境に応答して、抗酸化活性がさらに向上可能なポルフィリン化合物、抗酸化剤、及びドラッグデリバリー組成物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記目的を達成するために、本発明のポルフィリン化合物は、
下記式（１）で表されるポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩である。
【化１】
2016166160.tif 000003
前記式（１）中、
Ｍは、錯体を形成するための金属若しくは金属ハロゲン化物を表すか、またはピロール環の窒素原子に結合した２個の水素原子であり、
Ｒ１は、置換基であり、１でも複数でも存在しなくてもよく、複数の場合は、各Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく、
Ｒ２は、下記式（２）で表される原子団、芳香族基、又は窒素含有複素環式芳香族基であり、各Ｒ２は、同一でも異なっていてもよいが、Ｒ２の少なくとも一つが下記式（２）で表される原子団であり、
【化２】
2016166160.tif 000004
前記式（２）中、
Ａｒは、置換若しくは無置換の芳香族基を表し、
Ｙは、水素又は置換基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ、酸素原子であるか、又は存在しない。
【００１０】
本発明の抗酸化剤は、活性酸素種（ＲＯＳ）を分解する抗酸化剤であって、前記抗酸化剤が、本発明の前記ポルフィリン化合物、その互変異生体若しくは立体異性体、又はそれらの塩を含むことを特徴とする。
【００１１】
本発明のドラッグデリバリー組成物は、本発明の前記ポルフィリン化合物又は本発明の前記抗酸化剤を含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、前記ＲＯＳと反応することにより、生体内の環境に応答して、抗酸化活性がさらに向上可能なポルフィリン化合物、抗酸化剤、及びドラッグデリバリー組成物を提供可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明のポルフィリン化合物のＲ−スルファニル基、Ｒ−スルホキシド基、及びＲ−スルホン基のＨａｍｍｅｔｔ則における置換定数σｐを示す説明図である。
【図２】図２は、スーパーオキシドの不均化分解反応の説明図である。
【図３】図３は、酸化還元電位とＳＯＤ活性の関係を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例のポルフィリン化合物１ａの１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を示す。
【図５】図５は、実施例のポルフィリン化合物２ａの１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を示す。
【図６】図６は、実施例のポルフィリン化合物２ｂの１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を示す。
【図７】図７は、実施例のポルフィリン化合物２ａ´の１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を示す。
【図８】図８は、実施例のポルフィリン化合物２ｂ´の１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を示す。
【図９】図９は、実施例のポルフィリン化合物１のＵＶ−ｖｉｓスペクトルによる測定結果を示す。
【図１０】図１０は、実施例のポルフィリン化合物２のＵＶ−ｖｉｓスペクトルによる測定結果を示す。
【図１１】図１１は、実施例のポルフィリン化合物２´のＵＶ−ｖｉｓスペクトルによる測定結果を示す。
【図１２】図１２は、実施例のポルフィリン化合物３ａ´及び３´のＵＶ−ｖｉｓスペクトルによる測定結果を示す。
【図１３】図１３（ａ）は、実施例のポルフィリン化合物２のＭｎ（ＩＩ／ＩＩＩ）酸化還元電位の測定図を示し、図１３（ｂ）は、実施例のポルフィリン化合物２´のＭｎ（ＩＩ／ＩＩＩ）酸化還元電位の測定図を示し、図１３（ｃ）は、図１３（ａ）及び（ｂ）を重ね合せた図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明について、例を挙げて説明する。但し、本発明は以下の説明により限定されない。
【００１５】
本発明のポルフィリン化合物は、前記式（１）中、Ｒ２の少なくとも一つが、前記式（２）中のＳ（Ｚ１Ｚ２）Ｙで表される置換基を前記ＲＯＳとの反応部位として含む。本発明者は、前記反応部位中の硫黄（Ｓ）原子が前記ＲＯＳにより酸化されることにより、スーパーオキシドの不均化分解活性が向上することを見出した。
【００１６】
従来、ＲＯＳ検出技術として、ＲＯＳの反応により含硫黄化合物が切断されることを利用した遺伝子デリバリーの研究例が知られている（例えば、Ｗｉｌｓｏｎ，  Ｄ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍａｔｅｒ．  ９  （２０１０）  ９２３−９２８．）。また、ＲＯＳの反応により炭素−ホウ素結合やカルボニル−カルボニル結合（-ＣＯ-ＣＯ-）やアミド結合（-ＮＨ-ＣＯ-）が切断されることを利用した蛍光プローブの研究例が知られている。（例えば、Ｃｈａｎｇ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２７  （２００５）  １６６５２-１６６５９.））しかしながら、これまで、酸化された含硫黄化合物の性質を抗酸化活性変化に結びつけた例はない。
【００１７】
本発明者は、この知見に基づき、抗酸化作用を示すマンガンポルフィリンの分子設計コンセプトとして、酸化されやすい硫黄原子をもつＲ−スルファニル基（−ＳＲ）を組み合わせることを試みた。そして、本発明者は、Ｒ−スルファニル基が、前記ＲＯＳと反応することにより、Ｒ−スルファニル基が酸化され、Ｒ−スルホキシド基（−Ｓ（Ｏ）Ｒ）へと変換し、さらに、Ｒ−スルホン基（−Ｓ（Ｏ）２Ｒ）へと変換されることにより、ポルフィリン環に対する電子吸引性が高まることを見出した。すなわち、まず、本発明者は、図１に示す本発明のポルフィリン化合物Ａを合成し、ポルフィリン化合物Ａ、ポルフィリン化合物Ａが硫黄酸化されスルホキシド基へ変換した状態の化合物Ｂ、及び化合物Ｂがスルホン基へ変換した状態の化合物Ｃについて、Ｈａｍｍｅｔｔ則における置換定数σｐを調査した。そして、その結果、ポルフィリン化合物Ａのスルファニル基（−ＳＣＨ３）では、σｐ＝＋０．１０であり、ポルフィリン化合物Ｂのスルホキシド基（−ＳＯＣＨ３）では、σｐ＝＋０．５２であり、ポルフィリン化合物Ｃのスルホン基（−Ｓ（Ｏ）２Ｒ）では、σｐ＝＋０．６０であり、前記Ｒ−スルファニル基が段階的に酸化されることにより、電子吸引性が高まることを確認した。
【００１８】
本発明者は、さらに、前記電子吸引性が高まることにより、ポルフィリン化合物ＡのＭｎの酸化還元電位が正側にシフトすることを見出した。すなわち、本発明者は、ポルフィリン化合物Ｂを合成し、ポルフィリン化合物ＢのＭｎの酸化還元電位を測定したところ、正側にシフトすることを確認した。本発明者は、Ｍｎの酸化還元電位が正である方が、高い抗酸化活性を示すことを見出している。
【００１９】
すなわち、まず、前記スーパーオキシドの不均化分解反応では、マンガンポルフィリン抗酸化剤は、スーパーオキシドから電子を受け取る反応（図２に示す反応式（１））及びスーパーオキシドに電子を与える反応（図２に示す反応式（２））を行うことにより、スーパーオキシド分子間の電子授受を仲介する。例えば、図２に示すように、マンガンポルフィリン抗酸化剤と同じ原理でスーパーオキシドを触媒的に分解することが知られていて、マンガンを含有する代表的な抗酸化酵素であるスーパーオキシドディスムターゼ存在下のスーパーオキシドの不均化分解反応は、抗酸化酵素が非存在下である場合と比較して、反応速度が、約２０００倍に加速する。
【００２０】
マンガンポルフィリン抗酸化剤は、反応式（１）及び反応式（２）を交互に繰り返すため、全体の反応（図２に示す反応式（３））の速度は、反応式（１）及び反応式（２）の遅い方に制限される。本発明者は、図３に示すマンガンポルフィリン抗酸化剤の酸化還元電位と抗酸化活性の関係を示すグラフ（Ｂａｔｉｎｉｃ−Ｈａｂｅｒｌｅ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｏｘｉｄ．Ｒｅｄ．Ｓｉｇｎａｌ．１３（２０１０）８７７−９１８より引用）に基づき、前記酸化還元電位は、図２に示すグラフの左半分の右上がりの領域に収まることに着目した。そして、本発明者は、酸化還元電位が正にシフトするほど（右にシフトするほど）、スーパーオキシドの不均化分解活性が向上することを見出した。
【００２１】
以上より、本発明者は、ＲＯＳ存在下において、本発明のポルフィリン化合物は、硫黄酸化されることにより、抗酸化活性がさらに向上可能であることを見出した。本発明のポルフィリン化合物は、例えば、生体の前記ＲＯＳの濃度が高い場所で、高い抗酸化活性を示すため、前記抗酸化剤がむやみに前記ＲＯＳを除去することがないため、前記ＲＯＳによる本来の抗酸化力を損ねることもない。
【００２２】
本発明のポルフィリン化合物は、前述の通り、前記反応部位中の硫黄（Ｓ）原子が前記ＲＯＳにより酸化される。これにより、前記反応部位の極性が変化するため、例えば、溶解度が脂溶性から水溶性へと変化する。すなわち、本発明のポルフィリン化合物は、前記ＲＯＳと応答することによって、水への溶解性が変化する。本発明のポルフィリン化合物は、例えば、ＲＯＳとの反応前は、脂溶性を高くすることにより、血液脳関門（ＢＢＢ）透過又は細胞膜透過等に有利に作用する。その後、前記ポルフィリン化合物は、炎症部位に到達した際に、前記炎症部位に存在するＲＯＳと反応することにより水溶性を高めることができる。このため、前記ポルフィリン化合物は、抗酸化剤として機能するとともに、細胞内に蓄積されることがない。
【００２３】
抗酸化作用を示すマンガンポルフィリンを用いたドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の研究では、前記ＢＢＢ透過又は細胞膜の透過性の向上の観点から脂溶性制御するために、前記マンガンポルフィリンの分子設計が試みられている。しかしながら、脂溶性の高い置換基を前記マンガンポルフィリンに組み合わせることにより、代謝されにくく、細胞内に蓄積するため、副作用が発生するという問題がある。これに対し、本発明のポルフィリン化合物は、脂溶性を有する置換基を有していても、前記ＲＯＳと応答することにより、脂溶性から水溶性へと変化するため、代謝されやすくなり、細胞内に蓄積されにくいため、副作用が発生するという問題がない。このため、本発明のポルフィリン化合物は、例えば、脂溶性及び非蓄積性を両立可能であるため、ドラッグデリバリー組成物として有用である。
【００２４】
［ポルフィリン化合物］
以下、本発明のポルフィリン化合物について説明する。
【００２５】
本発明のポルフィリン化合物は、前述の通り、下記式（１）で表されることを特徴とするポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩である。
【化３】
2016166160.tif 000005
【００２６】
本発明において、前記式（１）中のＭは、錯体を形成するための金属若しくは金属ハロゲン化物を表すか、またはピロール環の窒素原子に結合した２個の水素原子であり、前記Ｍが、ピロール環の窒素原子に結合した２個の水素原子である場合は、前記式（１）は、下記式（１ａ）で表される。
【００２７】
【化４】
2016166160.tif 000006
【００２８】
前記金属としては、例えば、鉄（Ｆｅ）、銅（Ｃｕ）、マンガン（Ｍｎ）等が挙げられ、前記金属ハロゲン化物としては、例えば、ＦｅＣｌ（ＩＩ）等の鉄ハロゲン化物、ＣｕＣｌ（ＩＩ）等の銅ハロゲン化物、ＭｎＣｌ（ＩＩ）等のマンガンハロゲン化物が挙げられる。これらの中でも、前記金属として、マンガン（Ｍｎ）であり、前記金属ハロゲン化物として、ＭｎＣｌ（ＩＩ）であることが好ましい。
【００２９】
本発明において、前記式（１）中、Ｒ１は、置換基であり、１でも複数でも存在しなくてもよく、複数の場合は、各Ｒ１は、同一でも異なっていてもよい。前記置換基としては、例えば、置換若しくは無置換のアルキル基等が挙げられ、前記置換若しくは無置換のアルキル基は、直鎖状でも分枝状でも環状でもよく、前記置換アルキル基において、置換基は１でも複数でもよく、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。
【００３０】
本発明において、前記式（１）中、Ｒ２は、下記式（２）で表される原子団、芳香族基、又は窒素含有複素環式芳香族基であり、各Ｒ２は、同一でも異なっていてもよいが、Ｒ２の少なくとも一つが下記式（２）で表される原子団である。
【００３１】
【化５】
2016166160.tif 000007
【００３２】
前記式（２）中、Ａｒは、置換若しくは無置換の芳香族基を表す。前記置換若しくは無置換の芳香族基としては、特に制限されず、置換若しくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のナフチル基、又は置換若しくは無置換のピレニル基等が挙げられ、置換若しくは無置換のフェニル基であることが好ましい。置換基を有する場合、１でも複数でも存在しなくてもよく、複数の場合は、同一でも異なっていてもよい。前記置換基としてはＲ１で例示した置換基が挙げられる。Ａｒが、置換若しくは無置換基のフェニル基である場合、Ｒ２は、下記式（２ａ）〜下記式（２ｃ）で表される原子団である。
【００３３】
【化６】
2016166160.tif 000008
【００３４】
前記式（２ａ）〜前記式（２ｃ）中、
Ｒ３は、置換基であり、１でも複数でも存在しなくてもよく、複数の場合は、各Ｒ３は、同一でも異なっていていもよく、Ｙ、Ｚ１及びＺ２は、前記式（２）と同一である。
【００３５】
前記式（２）中、Ｙは、脂溶性基を表す。前記脂溶性基としては、例えば、水素よりも脂溶性を高めることができる置換基が挙げられ、例えば、疎水基等が挙げられ、直鎖若しくは分枝アルキル基、芳香族基、ポリエーテル基等が挙げられる。これらは、置換基を有してもよく有していなくてもよく、置換基を有する場合は、１でも複数でもよく、複数の場合は、各置換基は同一でも異なっていてもよい。これにより、本発明のポルフィリン化合物をドラッグデリバリー組成物として使用した場合に、前記ＢＢＢ透過又は細胞膜の透過性が向上可能である。
【００３６】
前記Ｙとしては、例えば、下記式（２−１）、下記式（２−２）、又は下記式（２−３）で表される置換基が挙げられ、例えば、メチル基である。
【００３７】
【化７】
2016166160.tif 000009
【００３８】
前記式（２−１）中、
Ｒ２１は、水素、メチル基、又はエチル基であり、
ｍは、１〜２０である。
【００３９】
【化８】
2016166160.tif 000010
前記式（２−２）中、ｎは、１〜２０である。
【００４０】
【化９】
2016166160.tif 000011
【００４１】
前記式（２−３）中、Ｒは、置換基であり、１でも複数でも存在しなくてもよく、複数の場合は、各Ｒは、同一でも異なっていてもよい。Ｒとしては、例えば、前記Ｒ１で例示した置換基等が挙げられる。
【００４２】
前記式（２）中、Ｚ１及びＺ２は、例えば、硫黄原子に配位されることを示す。Ｚ１及びＺ２は、それぞれ、酸素原子であるか、又は存在しない。
【００４３】
前記式（２）で表される原子団は、下記式（２１）〜下記式（２３）で表される原子団であることが好ましい。
【００４４】
【化１０】
2016166160.tif 000012
【００４５】
尚、本発明のポルフィリン化合物は、前述の通り、各Ｒ２は、同一でも異なっていていもよい。例えば、前記式（１）中、Ｒ２の２つ以上が、前記式（２）で表される原子団である場合、前記式（２１）〜前記式（２３）で表される原子団を１種類のみ含んでいてもよいし、２種類以上を任意の数ずつ含んでもよい。より具体的には、前記式（１）中、一つのＲ２が、前記式（２１）で表される原子団であり、他方の１以上のＲ２が、前記式（２２）又は前記式（２３）で表される原子団であってもよい。尚、後述の化学式（１−１ａ）〜（１−３ａ）及び（１−１ｂ）〜（１−３ｂ）で表される化合物についても同様に、１以上のメチルスルフィド基（−ＳＣＨ３）が、メチルスルホキシド基（−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）又はメチルスルホン基（−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３）に変換されていてもよい。
【００４６】
前述の通り、前記式（１）中、Ｒ２は、芳香族基であってもよい。前記芳香族基としては、特に制限されず、例えば、置換若しくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のナフチル基、又は置換若しくは無置換のピレニル基等が挙げられる。
【００４７】
前記窒素含有複素環式芳香族基は、置換基を有していても有していなくてもよく、単環であっても縮合環であってもよい。前記窒素含有複素環式芳香族基としては、カチオン性を有してもよく、有していなくてもよいが、水溶性を向上する観点からカチオン性を有することが好ましい。
【００４８】
前記カチオン性を有さない窒素含有複素環式芳香族基としては、例えば、下記式（３−１）〜下記式（３−４）で表される原子団が挙げられる。
【００４９】
【化１１】
2016166160.tif 000013
【００５０】
前記式（３−１）〜（３−４）中、Ｒ４は、置換基であり、１でも複数でも存在しなくてもよく、複数の場合は、各Ｒ４は、同一でも異なってもよい。Ｒ４としては、例えば、前記Ｒ１で例示した置換基等が挙げられる。前記式（３−４）中、Ｒ５は、置換基又は水素であり、前記置換基としては、例えば、前記Ｒ１で例示した置換基等が挙げられる。
【００５１】
前記カチオン性を有する窒素含有複素環式芳香族基としては、例えば、下記式（３−５）〜下記式（３−８）で表される原子団が挙げられる。
【００５２】
【化１２】
2016166160.tif 000014
【００５３】
前記式（３−５）〜前記式（３−８）中、Ｒ４は、置換基であり、１でも複数でも存在しなくてもよく、複数の場合は、各Ｒ４は、同一でも異なってもよい。Ｒ４としては、例えば、前記Ｒ１で例示した置換基等が挙げられる。前記式（３−８）中、Ｒ５は、置換基又は水素であり、前記置換基としては、例えば、前記Ｒ１で例示した置換基等が挙げられる。前記式（３−５）〜前記式（３−８）中、Ｘは、水素又は置換基を示す。前記置換基としては、例えば、メチル基等が挙げられる。
【００５４】
前記窒素含有複素環式芳香族基としては、例えば、下記式（３１）〜（３８）で表される原子団が挙げられる。
【００５５】
【化１３】
2016166160.tif 000015
【００５６】
本発明において、前記式（１）で表されるポルフィリン化合物は、例えば、下記式（１−１ａ）〜下記式（１−１５ａ）及び下記式（１−１ｂ）〜下記式（１〜１５ｂ）で表される化合物が挙げられ、好ましくは、下記式（１−１ａ）、下記式（１−２ａ）、下記式（１−５ａ）、下記式（１−６ａ）、下記式（１−９ａ）、又は下記式（１−１０ａ）で表される化合物であり、より好ましくは、下記式（１−２ａ）又は下記式（１−６ａ）で表される化合物である。
【００５７】
尚、下記化学式（１−１ａ）〜（１−３ａ）及び（１−１ｂ）〜（１−３ｂ）で表される化合物は、例えば、複数あるメチルスルフィド基の内、１以上のメチルスルフィド基（−ＳＣＨ３）が、それぞれ、メチルスルホキシド基（−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）又はメチルスルホン基（−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３）に変換されていてもよい。尚、複数あるメチルスルフィド基の全てが、メチルスルホキシド基に変換された化合物が、下記式（１−５ａ）〜下記式（１−７ａ）及び下記式（１−５ｂ）〜下記式（１−７ｂ）で表される化合物であり、複数あるメチルスルフィド基の全てが、メチルスルホン基に変換された化合物が、下記式（１−９ａ）〜（１−１１ａ）及び下記式（１−９ｂ）〜（１−１１ｂ）で表される化合物である。
【００５８】
【化１４】
2016166160.tif 000016
【００５９】
【化１５】
2016166160.tif 000017
【００６０】
【化１６】
2016166160.tif 000018
【００６１】
【化１７】
2016166160.tif 000019
【００６２】
【化１８】
2016166160.tif 000020
【００６３】
【化１９】
2016166160.tif 000021
【００６４】
【化２０】
2016166160.tif 000022
【００６５】
尚、本発明のポルフィリン化合物に、互変異性体若しくは立体異性体（例：ｃｉｓ／ｔｒａｎｓの幾何異性体）が存在する場合は、いずれの異性体も本発明の化合物に含まれる。例えば、前記式（１−３ａ）、（１−７ａ）、（１−１１ａ）、（１−３ｂ）、（１−７ｂ）、及び（１−１１ｂ）で表される化合物について、各ｔｒａｎｓ体、すなわち（１−３ａ´）、（１−７ａ´）、（１−１１ａ´）、（１−３ｂ´）、（１−７ｂ´）、及び（１−１１ｂ´）で表される化合物も本発明に含まれる。
【００６６】
【化２１】
2016166160.tif 000023
【００６７】
［本発明のポルフィリン化合物の製造方法］
本発明のポルフィリン化合物の製造方法は、特に限定されず、どのような製造方法でもよいが、例えば、以下のとおりである。
【００６８】
以下では、前記式（１）中、Ｒ２の３つが、前記式（２ａ）で表される原子団であり、Ｒ２の１つが、前記式（３−５）で表される原子団である本発明のポリフィリン化合物の製造方法の一例について説明する。但し、本発明のポルフィリン化合物の製造方法は、これに限定されない。
【００６９】
下記スキーム１（ｓ１）は、化合物［１］、化合物［２］、及び化合物［３］を原料とするポルフィリン化合物［４］の合成スキームを示す。下記ｓ１により、ポルフィリン化合物［４］を合成する。
【００７０】
【化２２】
2016166160.tif 000024
【００７１】
ｓ１は、例えば、Ａ．Ｄ．Ａｄｌｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．，  ３２  （１９６７）  ４７６−４７６等に記載のＲｏｔｈｅｍｕｎｄ合成に準じて行うことができる。本発明の製造方法において、ｓ１の後、さらにカラムクロマトグラフィ等の分離手段により、分離することによりポルフィリン化合物［４］を得ることができる。
【００７２】
下記スキーム２（ｓ２）は、ｓ１により合成されたポルフィリン化合物［４］のピリジル−Ｐｙ基をＰｙ−Ｘ基へ四級化することにより、ポルフィリン化合物［５］を合成する反応を示す。下記ｓ２によりポルフィリン化合物［５］を合成する。
【００７３】
【化２３】
2016166160.tif 000025
【００７４】
ｓ２は、第三級アミンを四級化する公知の合成方法により行うことができる。具体的には、例えば、１，２−ジクロロエタン等の極性溶媒下において、ポルフィリン化合物［４］とヨウ化メチル等のハロゲン化アルキル等のアルキル化剤でカチオン化することにより、ポルフィリン化合物［５］を得ることできる。
【００７５】
下記スキーム３（ｓ３）は、ｓ２により合成されたポルフィリン化合物［５］からポルフィリン化合物［６］を合成する反応を示す。
【００７６】
【化２４】
2016166160.tif 000026
【００７７】
ｓ３は、例えば、Ｉ．  Ｂａｔｉｎｉｃ−Ｈａｂｅｒｌｅ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７３（１９９８）２４５２３−２４５２８等に記載の方法に準じて、例えば、金属ハロゲン化物、金属酢酸塩等の金属化合物を用いて金属錯体とすることで、ポルフィリン化合物［６］を得ることができる。さらに、前記スキーム３により合成されたポルフィリン化合物［６］に公知の方法でカウンターアニオン交換を行ってもよい。
【００７８】
以下では、ポルフィリン化合物［６］のＲ−スルファニル（−ＳＲ）基が、Ｒ−スルホキシド基（−Ｓ（Ｏ）Ｒ）へ変換した本発明のポルフィリン化合物の製造方法の一例について説明する。但し、本発明のポルフィリン化合物の製造方法は、これに限定されない。
【００７９】
まず、ｓ１と同様にしてポルフィリン化合物４を合成する。
【００８０】
下記スキーム４（ｓ４）は、前記スキーム１により合成されたポルフィリン化合物［４］からＲ−スルホキシド基を有するポルフィリン化合物［７］を合成する反応を示す。下記ｓ４によりポルフィリン化合物［７］を合成する。
【００８１】
【化２５】
2016166160.tif 000027
【００８２】
ｓ４は、Ｒ−スルファニル（−ＳＲ）基を酸化させて、Ｒ−スルホキシド基（−Ｓ（Ｏ）Ｒ）へと変換する方法の一例としては、例えば、Ｋ．Ｓ．Ｒａｖｉｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．，  Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．１１（２００９）１３５−１３８．等で開示された文献を改変してトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）−クロロホルム混合溶媒下にて、過酸化水素で酸化する方法等が挙げられる。さらに、Ｒ−スルホキシシド基（−Ｓ（Ｏ）Ｒ）からＲ−スルホン基（−Ｓ（Ｏ２）Ｒ）へと変換する方法についても、同様の方法により行うことができる。
【００８３】
下記スキーム５（ｓ５）は、ｓ４により合成されたポルフィリン化合物［７］のピリジル−Ｐｙ基をＰｙ−Ｘ基へ四級化することにより、ポルフィリン化合物［８］を合成する反応を示す。下記ｓ５によりポルフィリン化合物［８］を合成する。下記ｓ５は、ｓ２と同様の方法で行うことができる。
【００８４】
【化２６】
2016166160.tif 000028
【００８５】
下記スキーム６（ｓ６）は、ｓ５により合成されたポルフィリン化合物［８］からポルフィリン化合物［９］を合成する反応を示す。下記ｓ６は、ｓ３と同様にして行うことができる。さらに、下記スキーム６により合成されたポルフィリン化合物［９］に公知の方法でカウンターアニオン交換を行ってもよい。
【００８６】
【化２７】
2016166160.tif 000029
【００８７】
以上、本発明のポルフィリン化合物の製造方法について具体例を用いて説明したが、本発明のポルフィリン化合物の製造法は、前述した具体例に限定されない。
【００８８】
［抗酸化剤］
以下、本発明の抗酸化剤について説明する。本発明の抗酸化剤は、ＲＯＳを分解する抗酸化剤であって、前記抗酸化剤が、本発明の前記ポルフィリン化合物、その互変異性体若しくは立体異性体、又はそれらの塩を含むことを特徴とする。
【００８９】
前記ＲＯＳとしては、特に制限されず、例えば、スーパーオキシド（Ｏ２・−）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、ペルオキシ亜硝酸（ＯＮＯＯ−）、ヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）等が挙げられる。
【００９０】
本発明の抗酸化剤は、例えば、前述の通り、ドラッグデリバリーシステム用抗酸化剤として適用できる。前記ドラッグデリバリーシステムとしては、例えば、副作用が現れる薬物をプロドラッグ化することにより使用の改善を図るシステム等が挙げられる。
【００９１】
［ドラッグデリバリー組成物］
本発明のドラッグデリバリー組成物は、本発明の前記ポルフィリン化合物又は本発明の前記抗酸化剤を含む。
【００９２】
前記ドラッグデリバリーシステムとしては、例えば、副作用が現れる薬物をプロドラッグ化することにより使用の改善を図るシステム等が挙げられる。前述の通り、本発明のポルフィリン化合物は、スルフィド基が酸化されることにより、脂溶性が大きく低下し、水溶性に変化する。このため、高い脂溶性をもつ本発明のポルフィリン化合物を、血液脳関門、細胞膜透過において有利なプロドラッグとして利用可能である。その後、ＲＯＳが豊富な細胞内にてスルフィド基が酸化されると脂溶性が低下する。その結果、前記ＲＯＳが豊富で抗酸化力を必要とする細胞内では、抗酸化活性が向上した状態のスルホキシド基に変換された本化合物が留まってプロドラッグとしての効果を発揮する。
【００９３】
本発明のドラッグデリバリー組成物は、例えば、生体内の内、前記ＲＯＳ濃度が高い場所でのみ、抗酸化活性を向上させるドラッグデリバリーシステムに適用できる。前述の通り、前記ＲＯＳが細胞の抗酸化機構を活性化することも知られており、抗酸化剤が必要以上に前記ＲＯＳを分解消去すると本来の抗酸化力を損ねる問題がある。これに対し、本発明の前記抗酸化剤を前記ＲＯＳ濃度が高い場所でのみ活性化させることができれば、必要以上に前記ＲＯＳを分解消去することがないので前記問題を生じることがない。
【実施例】
【００９４】
以下、実施例により、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９５】
［実施例１］
（１．ポルフィリン化合物１ａ及び１の製造）
下記スキームに従い、ポルフィリン化合物１ａ及び１を製造した。以下、詳細に説明する。
【００９６】
【化２８】
2016166160.tif 000030
【００９７】
（１−１．ポルフィリン化合物１ａの製造）
ナス形フラスコに、溶媒のプロピオン酸７５０ｍＬと原料の４-メチルチオベンズアルデヒド２５．９ｇ及びピロール１４．０ｇを入れ、油浴１７０℃で３０分間加熱還流させた。反応液は一晩かけて室温まで放冷した。ろ別した固体をメタノールでよく洗浄し、真空乾燥して粗生成物８．４２ｇを得た。前記粗生成物０．７０２ｇをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン）によって精製した。得られた固体をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、ヘキサン３００ｍＬに加えて再沈殿させた。その後、固体を真空乾燥した。前記真空乾燥した固体の量は、０．１８２ｇであった。前記固体のうち０．１ｇをジクロロメタン１５ｍＬで抽出し、酢酸エチル１５０ｍＬに滴下して再沈殿させた。その後、前記再沈殿させた固体を真空乾燥した。これにより、ポルフィリン化合物１ａを製造した。収量は、０．００４ｇであった。
【００９８】
（１−２．ポルフィリン化合物１の製造）
二つ口フラスコにポルフィリン化合物１ａ０．５０ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）と酢酸マンガン４水和物３．０８ｇ（１２．５ｍｍｏｌ；ポルフィリン：マンガン＝１：５０）と溶媒の脱水ＤＭＦ１３ｍＬを入れて空気下、９０℃の油浴温で、反応液をサンプリングしてＵＶ-ｖｉｓスペクトルが変化しなくなるまで、１．７時間反応させた。溶媒留去後、前記反応により生成した生成物をクロロホルムで抽出してエバポレーターで濃縮し、メタノール１Ｌに加えてから濾液をエバポレーターで濃縮した。これをジエチルエーテル５００ｍＬとヘキサン５００ｍＬの混合溶液に加えて再沈殿させ、固体をろ別し、真空乾燥した。これにより、ポルフィリン化合物１を製造した。収量は、０．１５２ｇであり、収率は、２６．５％であった。
【００９９】
（２．ポルフィリン化合物２ａ、２ｂ、２、２ａ´、２ｂ´、及び２´の製造）
下記スキームに従い、ポルフィリン化合物２ａ、２ｂ、２、２ａ´、２ｂ´、及び２´を製造した。以下、詳細に説明する。
【０１００】
【化２９】
2016166160.tif 000031
【０１０１】
（２−１．ポルフィリン化合物２ａの製造）
１Ｌ二口ナス型フラスコにプロピオン酸７５０ｍＬと４-ピリジンカルバルデヒド５．３６ｇ、４-メチルチオベンズアルデヒド２２．８ｇ及びピロール１３．４ｇをいれ、油浴温度１７０℃で３０分間加熱還流して反応させ、室温まで放冷した。前記放冷により析出した固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥した。また、濾液は冷凍庫で冷却し、固体を析出させ、析出した固体を濾過・洗浄し、真空乾燥した。前記真空乾燥した固体を合わせてクロロホルムに溶解し、分液ロート中で水酸化ナトリウム２／３Ｍ水溶液（１５０ｍＬ）により洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムで乾燥したのち、ロータリーエバポレーターでクロロホルムを留去し、真空乾燥した（粗収量８．４ｇ）。得られた固体のうち５１ｍｇをとって１０ｍＬのクロロホルムに溶解し、分取液体クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社製、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ）を用いて精製した。担体はシリカゲル、溶出溶媒はクロロホルム：メタノールを用い、混合比を１００：０から８０：２０の範囲で変化させた。これにより、ポルフィリン化合物２ａを製造した。収量は、０．０１３ｇであり、収率は、２５％であった。
【０１０２】
（２−２．ポルフィリン化合物２ｂの製造）
ポルフィリン化合物２ａ  ６２ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン１５ｍＬ、ヨウ化メチル０．４５ｍＬ（７．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬナスフラスコに加え、油浴９４℃で１００分加熱還流させた。前記加熱還流した反応液を室温まで放冷し、エバポレーターで揮発分を留去した。得られた固体を少量のクロロホルムに溶解し、３００ｍＬのペンタンに加えて再沈殿し、溶液を濾過し、固体を真空乾燥させた。これにより、ポルフィリン化合物２ｂを製造した。収量は、６１ｍｇであり、収率は、８３％であった。
【０１０３】
（２−３．ポルフィリン化合物２の製造）
化合物２ｂ  ５１ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）と酢酸マンガン４水和物２７５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ；ポルフィリン：マンガン比１：２０）と溶媒の脱水ＤＭＦ５ｍＬを入れて空気下、９０℃の油浴温で加熱した。反応液をサンプリングしてＵＶ-ｖｉｓスペクトルが変化しなくなるまで、１．５時間反応させた。得られた生成物をクロロホルムに溶解し、抽出した。溶媒をエバポレーターで留去し、真空乾燥した。少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル３００ｍＬに加えて再沈殿させ、得られた固体をろ別し、真空乾燥して粗生成物４８７ｍｇを得た。次に、イオン交換樹脂（ＤＥＡＥ樹脂；弱塩基性）を充填したガラスカラムに、ＮａＣｌ水溶液を流し、純水で洗浄した。その後、純水２０ｍＬに溶解した前記粗生成物４７．６ｍｇを展着し、純水で溶離した。溶出液はエバポレーターで溶媒除去後、真空乾燥した。固体を少量のクロロホルムに溶解し、ペンタンに注いで再沈殿し、得られた固体を真空乾燥した。これにより、ポルフィリン化合物２を製造した。収量は、３．９ｍｇであった。
【０１０４】
（２−４．ポルフィリン化合物２ａ´の製造）
ポルフィリン化合物２ｂ  ２０４ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）、クロロホルム４ｍＬ、２，２，２-トリフルオロエタノール１０ｍＬを５０ｍＬナスフラスコに加え、その混合物を撹拌して氷浴で冷やした。６４０ｍＬの過酸化水素水を３０分かけて滴下した。滴下後、室温で４２時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム０．１６１ｇを過剰な過酸化水素水を分解するために加え、５０℃の水浴で１０分加熱した。エバポレーターで溶媒を除去した。固体を少量のアセトンに溶解し、分取液体クロマトグラフィー（シリカゲル，アセトン：メタノール＝７：３）で分取し、溶出液をエバポレーターで留去し、固体を真空乾燥した。これにより、ポルフィリン化合物２ａ´を製造した。収量は、０．１１５ｇであり、収率は５３．１％であった。
【０１０５】
（２−５．ポルフィリン化合物２ｂ´の製造）
ポルフィリン化合物２ａ’  １１５ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン２９ｍＬ、ヨウ化メチル０．８６ｍＬ（１３．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬナスフラスコに加え、油浴９５℃で反応液をＴＬＣ（アルミナ、クロロホルム：メタノール＝９：１）で追跡しながら２００分加熱還流させた。反応液は室温まで放冷し、エバポレーターで留去した。得られた固体を少量のクロロホルム（約１０ｍＬ）に溶解し、分取液体クロマトグラフィー（アルミナ、クロロホルム：メタノール＝９５：５〜５０：５０）で分取した。得られた溶出液をエバポレーターで留去し、固体を真空乾燥した。これにより、ポルフィリン化合物２ｂ´を製造した。収量は、０．１１７ｇであり、収率は、８６．２％であった。
【０１０６】
（２−６．ポルフィリン化合物２´の製造）
１００ｍｌナスフラスコにポルフィリン化合物２ｂ´  １１６．４ｍｇ(０．１２３ｍｍｏｌ)と酢酸マンガン４水和物６０４．５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）と溶媒の脱水ＤＭＦ  ７ｍＬを入れて空気下、９４℃の油浴で、１．５時間加熱した(ポルフィリン：マンガン比１：２０)。反応液をサンプリングしてＵＶ-ｖｉｓスペクトルが変化しなくなるまで、１．５時間反応させた。得られた生成物をクロロホルムに溶解し、抽出した。溶媒をエバポレーターで留去し、真空乾燥した。少量のクロロホルムに溶解し、ジエチルエーテル５００ｍＬに加えて再沈殿させ、得られた固体をろ別し、真空乾燥して粗生成物１０３ｍｇを得た。次に、イオン交換樹脂（ＤＥＡＥ樹脂；弱塩基性）を充填したガラスカラムに、ＮａＣｌ水溶液を流し、純水で洗浄した。その後、純水に溶解した粗生成物を展着し、純水で溶離した。溶出液はエバポレーターで溶媒除去後、真空乾燥した。固体を少量のクロロホルムに溶解し、ペンタンに注いで再沈殿し、得られた固体を真空乾燥した。これにより、ポルフィリン化合物２´を製造した。収量は、６．３ｍｇであった。
【０１０７】
（３．ポルフィリン化合物３ａ、３ａ´、及び３´の製造）
下記スキームに従い、ポルフィリン化合物３ａ、３ａ´、及び３´を製造した。以下、詳細に説明する。
【０１０８】
【化３０】
2016166160.tif 000032
【０１０９】
（３−１．ポルフィリン化合物３ａの製造）
１００  ｍＬナス形フラスコに、溶媒のプロピオン酸４０  ｍＬと原料のベンズアルデヒド０．７９５  ｇ、４-メチルチオベンズアルデヒド０．３３１  ｇ及びピロール０．６９  ｍＬをいれ、油浴１７０  ℃で加熱還流させた。反応は、ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン：ヘキサン＝１：１  ）で反応が終了するまで３０分間還流した。  反応液を室温まで冷却した後、氷浴につけ、析出した固体をメタノールで洗浄しながら濾過し、減圧乾燥した。濾液は冷蔵庫で２晩冷却し、濾過して減圧乾燥した。これにより、ポルフィリン化合物３ａを製造した。収量は、０．０８４ｇであり、収率は、６％であった。
【０１１０】
（３−２．ポルフィリン化合物３ａ´の製造）
１０  ｍＬのナス型フラスコに、ポルフィリン化合物３ａ  ０．０６０ｇとＣＨＣｌ３：ＴＦＥ＝２：５の混合溶媒を４．８ｍＬを入れて溶解させた。３％Ｈ２Ｏ２ａｑ．１．１２ｍＬを３０分かけて加えた後、室温で１２時間攪拌を続け、再び３％Ｈ２Ｏ２ａｑ．１．１２ｍＬを３０分かけて加えた後、室温で３９時間反応させた。亜硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ３  １．７３３ｇ（１３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間５０℃の温浴中で温め、過酸化物テスト（ヨウ化カリウムーデンプン試験紙）でＨ２Ｏ２の消失を確認した。硫酸マグネシウム乾燥後、エバポレーターで溶媒留去した。分取液体クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝１９：１〜５：１）で精製した。これにより、ポルフィリン化合物３ａ´を製造した。収量は、２６ｍｇであり、収率は、４２％であった。
【０１１１】
（３−３．ポルフィリン化合物３´の製造）
５  ｍＬのナスフラスコにポルフィリン化合物３ａ’  ０．０１８ｇと酢酸マンガン４水和物０．１４２ｇと溶媒の脱水ＤＭＦ１．５ｍＬを入れて空気下、９１℃の油浴で１６時間加熱した。（ポルフィリン：マンガン比１：２０）。反応容器に塩化リチウム０．０６２ｇ入れ、１０分攪拌後、室温に冷却した。生成物をクロロホルムに溶解し、抽出した後、エバポレーター、減圧乾燥を経て溶媒を留去した。これにより、ポルフィリン化合物３´を製造した。収量は、１４ｍｇであり、収率は、６９％であった。
【０１１２】
（ポルフィリン化合物１ａ、２ａ、２ｂ、２ａ´、及び２ｂ´の１Ｈ−ＮＭＲによる同定）
ポルフィリン化合物１ａ、２ａ、２ｂ、２ａ´、及び２ｂ´の構造を、１Ｈ−ＮＭＲにより同定した。１Ｈ−ＮＭＲの測定条件は、下記の通りである。
【０１１３】
＜測定条件＞
機器：製品名「日本電子製  ＪＭＮ-ＥＣＰ３００」
観測核：１Ｈ
観測周波数：３００．５２９６５５９２  Ｈｚ
観測範囲：６．０１３２２９１  Ｈｚ
データポイント数：１６３８４  
パルス幅：５．７  μｓｅｃ
待ち時間：４  ｓｅｃ
積算回数：２５６
測定温度：４０℃
測定溶媒：重水素化クロロホルム
試料濃度：約３  ｍｇ／ｍｌ  
【０１１４】
（ポルフィリン化合物１ａの同定）
ポルフィリン化合物１ａの１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を図４に示す。

１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  -２．８（ピロールＮＨ）、２．７５（ＳＣＨ３）、７．６０-７．６４（ＳＣＨ３の付いたベンゼン環）、８．１１−８．１４（ＳＣＨ３の付いたベンゼン環）、８．９（ピロールＣＨ）。
【０１１５】
（ポルフィリン化合物２ａの同定）
ポルフィリン化合物２ａの１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を図５に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  -２．８（ピロールＮＨ）、２．７５（ＳＣＨ３）、７．６（ＳＣＨ３の付いたベンゼン環）、８．１−８．２（ＳＣＨ３の付いたベンゼン環とピリジン環）、８．８−８．９（ピロールＣＨ）、９．０（ピリジン環）。
【０１１６】
（ポルフィリン化合物２ｂの同定）
ポルフィリン化合物２ｂの１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を図６に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  -２．８（ピロールＮＨ）、２．７（ＳＣＨ３）、５．０（ピリジン環上のＣＨ３）、７．６-８．１（ＳＣＨ３の付いたベンゼン環）、８．８-９．４（ピロールＣＨとピリジン環）。
【０１１７】
（ポルフィリン化合物２ａ´の同定）
ポルフィリン化合物２ａ´の１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を図７に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  -２．８（ピロールＮＨ）、３．０７（ＳＯＣＨ３）、８．０６-８．０９（ＳＯＣＨ３の付いたベンゼン環）、８．１５-８．１７（ピリジン環）、８．３７-８．４０（ＳＯＣＨ３の付いたベンゼン環）、８．８３-８．８５（ピロールＣＨ）、９．０４-９．０６（ＳＯＣＨ３の付いたベンゼン環）。
【０１１８】
（ポルフィリン化合物２ｂ´の同定）
ポルフィリン化合物２ｂ´の１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を図８に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  -２．９（ピロールＮＨ）、２．９（ＳＯＣＨ３）、３．１（ＳＯＣＨ３）、５．０（ピリジン環上のＣＨ３）、７．６-９．６（ベンゼン環、ピリジン環、ピロールＣＨ）。
【０１１９】
（ポルフィリン化合物３ａ、３ａ´、及び３´の１Ｈ−ＮＭＲによる同定）
ポルフィリン化合物３ａ、３ａ´、及び３´の構造を、１Ｈ−ＮＭＲにより同定した。１Ｈ−ＮＭＲの測定条件は、下記の通りである。
【０１２０】
＜測定条件＞
機器：製品名「日本電子製  ＪＭＮ-ＥＣＰ３００」
観測核：１Ｈ
観測周波数：３００．５２９６５５９２  Ｈｚ
観測範囲：６．０１３２２９１  Ｈｚ
データポイント数：１６３８４  
パルス幅：５．７  μｓｅｃ
待ち時間：４  ｓｅｃ
積算回数：２５６
測定温度：４０℃
測定溶媒：重水素化ジメチルスルホキシド
試料濃度：約３  ｍｇ／ｍｌ
【０１２１】
（ポルフィリン化合物３ａの同定）
ポルフィリン化合物３ａの１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ   -２．８（ピロールＮＨ）、２．７６（-ＳＣＨ３）、７．６３（-ＳＣＨ３を持つベンゼン環）、７．７１-７．７７（-ＳＣＨ３を持たないベンゼン環）、８．１３（-ＳＣＨ３を持つベンゼン環）、８．２１（-ＳＣＨ３を持たないベンゼン環）、８．８４-８．８８（ピロールＮＨ）。
【０１２２】
（ポルフィリン化合物３ａ´の同定）
ポルフィリン化合物３ａ´の１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ   -２．８（ピロールＮＨ）、３．０５（-ＳＯＣＨ３）、７．７-７．８（-ＳＣＨ３を持たないベンゼン環）、８．０（-ＳＣＨ３を持つベンゼン環）、８．２（-ＳＣＨ３を持つベンゼン環）、８．２（-ＳＣＨ３を持たないベンゼン環）、８．４（-ＳＣＨ３を持たないベンゼン環）、８．８-８．９（ピロールＮＨ）
【０１２３】
（ポルフィリン化合物３´の同定）
ポルフィリン化合物３´の１Ｈ  ＮＭＲの測定結果を下記に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ   -２．８（ピロールＮＨ）、２．７６（-ＳＣＨ３）、７．６３（-ＳＣＨ３を持つベンゼン環）、７．７１-７．７７（-ＳＣＨ３を持たないベンゼン環）、８．１３（-ＳＣＨ３を持つベンゼン環）、８．２１（-ＳＣＨ３を持たないベンゼン環）、８．８４-８．８８（ピロールＮＨ）。
【０１２４】
（ポルフィリン化合物１、２ａ、２、２ａ´、２ｂ´、２´、及び３´のＥＳＩ−ＭＳによる同定）
また、ポルフィリン化合物１ａ、２ａ、２、２ａ´、２ｂ´、２´、及び３´の構造は、ＥＳＩ−ＭＳによる測定結果からも確認した。ＥＳＩ−ＭＳの測定条件は、下記の通りである。
【０１２５】
＜測定条件＞
機器：製品名「日本電子製  ＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰ質量分析計」
イオン化モード：ポジティブ
収集範囲：５０−２０００ ｍ／ｚ
脱溶媒室温度：２５０ ℃
オリフィス１温度：８０ ℃
ニードル電圧：２０００ Ｖ
データ収集間隔：０．５ ｎＳ
試料量：１ ｍＬ
【０１２６】
ポルフィリン化合物１ａ、２ａ、２、２ａ´、２ｂ´、２´、及び３´のＥＳＩ−ＭＳによる測定結果をそれぞれ、下記に示す。
（ポルフィリン化合物１ａ）
ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９９（錯体イオンピーク、計算値［Ｍ＋］＝７９９）
（ポルフィリン化合物２ａ）
ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ  ７５４（錯体イオンピーク、計算値［Ｍ＋］＝７５４）
（ポルフィリン化合物２）
ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ  ８５６（錯体イオンピーク、計算値［Ｍ＋］＝８５６）
（ポルフィリン化合物２ａ´）
ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ  ８０３（錯体イオンピーク、計算値［Ｍ＋］＝８０３）
（ポルフィリン化合物２ｂ´）
ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ  ８１６（錯体イオンピーク、計算値［Ｍ＋］＝８１６）
（ポルフィリン化合物２´）
ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ  ９０４（錯体イオンピーク、計算値［Ｍ＋］＝９０４）
（ポルフィリン化合物３´）
ＥＳＩ-ＭＳ：ｍ／ｚ  ７２９（錯体カチオンピーク、計算値［Ｍ-Ｃｌ-］＋＝７２９）
【０１２７】
（３．ポルフィリン化合物１、２、２´、３ａ´、及び３´のＵＶ−ｖｉｓスペクトルによる同定）
ポルフィリン化合物１、２、２´、３ａ´、及び３´の同定は、ＵＶ−ｖｉｓスペクトルによる測定結果からも確認した。ＵＶ−ｖｉｓスペクトルの測定条件は下記の通りであり、測定結果をそれぞれ、図９〜１２に示す。各図に示すように、いずれにおいても、４４５ｎｍ付近にＳｏｒｅｔ帯、さらに５００〜７００ｎｍ付近にＱ帯の金属導入を示す吸収パターンが見られた。
【０１２８】
＜測定条件＞
機器：製品名「日立製作所製  Ｕ−３０１０形分光光度計」
測定モード：波長スキャン
測定波長域：３００−７００ ｎｍ
スキャンスピード：３００ ｎｍ／分
光源切替波長：３４０ ｎｍ
スリット：２ ｎｍ
測定溶媒：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
セル長：１０ ｍｍ
【０１２９】
（ポルフィリン化合物１）
λｍａｘ  ＝  ４４２ｎｍ（Ｓｏｒｅｔ帯）、５７５ｎｍ（Ｑ帯）、６１６ｎｍ（Ｑ帯）
（ポルフィリン化合物２）
λｍａｘ＝４４７ｎｍ（Ｓｏｒｅｔ帯）、４６７ｎｍ（ｓｈ、Ｓｏｒｅｔ帯）、５７８ｎｍ（Ｑ帯）、６２１ｎｍ（Ｑ帯）
（ポルフィリン化合物２´）
λｍａｘ＝４４６ｎｍ（ｓｈ、Ｓｏｒｅｔ帯）、４６５ｎｍ（Ｓｏｒｅｔ帯）、５７９ｎｍ（Ｑ帯）、６１９ｎｍ（Ｑ帯）
（ポルフィリン化合物３ａ´）
λｍａｘ  ＝  ４００ｎｍ（ｓｈ、Ｓｏｒｅｔ帯）、４１８ｎｍ（Ｓｏｒｅｔ帯）、５１７ｎｍ（Ｑ帯）、５５１ｎｍ（Ｑ帯）、５９３ｎｍ（Ｑ帯）、６４９ｎｍ（Ｑ帯）
（ポルフィリン化合物３´）
λｍａｘ＝４４２ｎｍ（Ｓｏｒｅｔ帯）、４６５ｎｍ（Ｓｏｒｅｔ帯）、５２９ｎｍ（Ｑ帯）、５７７ｎｍ（Ｑ帯）、６１７ｎｍ（Ｑ帯）
【０１３０】
［実施例２］
（４．ポルフィリン化合物２及びポルフィリン化合物２´のＳＯＤ活性評価）
実施例１で合成したポルフィリン化合物２及びポルフィリン化合物２´のＳＯＤ活性評価の指標として、サイクリックボルタンメトリー法によるＭｎ（ＩＩ／ＩＩＩ）酸化還元電位を測定した。体内の状態に近い条件での測定とするために、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を支持電解質として用い、ポルフィリン化合物２及びポルフィリン化合物２´のＭｎ（ＩＩ／ＩＩＩ）酸化還元電位を測定した。測定結果を図１３に示す。
【０１３１】
測定の結果、図１３（ａ）〜（ｃ）に示すように、ポルフィリン化合物（２）のＭｎ（ＩＩ／ＩＩＩ）酸化還元電位Ｅ１／２＝−０．１４ＶｖｓＮＨＥであり、ポルフィリン化合物（２´）のＭｎ（ＩＩ／ＩＩＩ）酸化還元電位Ｅ１／２＝０．０６ＶｖｓＮＨＥであった。すなわち、ポルフィリン化合物（１０）のＲ−スルファニル基（−ＳＲ）が酸化されてＲ−スルホキシド基（−Ｓ（Ｏ）Ｒ）へ変換することにより、Ｍｎ（ＩＩ／ＩＩＩ）の酸化還元電位が正側にシフトする結果が得られた。この測定結果の範囲において、Ｍｎ（ＩＩ／ＩＩＩ）酸化還元電位とスーパーオキシド分解活性が相関することは、前述の通り、非特許文献１で明らかにされており、前記Ｍｎ（ＩＩ／ＩＩＩ）の酸化還元電位が正側にシフトするほど、スーパーオキシド分解活性は向上する。このため、ポルフィリン化合物（２）が前記ＲＯＳと応答し、酸化されることによって、スーパーオキシド分解活性が向上する結果が得られた。
【０１３２】
［実施例３］
（５．ポルフィリン化合物２及び２´の脂溶性評価）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）測定（固定相：シリカゲル、移動相：アセトニトリル／飽和硝酸カリウム水溶液／水＝８／１／１）のＲｆ値（移動割合）が水ーオクタノール分配比ｌｏｇ（Ｐｏｗ）に比例することが一般的に知られている（Ｋｏｓ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ４７  （２００９）  ７２−７８．）。この知見に基づいて、ポルフィリン化合物２及び２´のＲｆ値を測定することにより、ポルフィリン化合物２及び２´の脂溶性評価を行った。その結果、ポルフィリン化合物２のＲｆ値は、０．７０であり、ポルフィリン化合物２´のＲｆ値は、０．３３であった。この結果から、ポルフィリン化合物２が、ポルフィリン化合物２´へ変換されるに従い、脂溶性が大きく低下する結果を得た。この結果によれば、本発明のポルフィリン化合物２は、ＲＯＳとの反応前は、脂溶性を高くすることにより、血液脳関門（ＢＢＢ）透過又は細胞膜透過等に有利に作用し、その後、前記ポルフィリン化合物は、例えば、前記ＲＯＳと反応することにより水溶性を高めることができるため、脂溶性及び非蓄積性を両立可能である。
【０１３３】
以上、実施形態を参照して本願発明を説明したが、本願発明は、上記実施形態に限定されるものではない。本願発明の構成や詳細には、本願発明のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をすることができる。
【産業上の利用可能性】
【０１３４】
以上、説明したとおり、本発明のポルフィリン化合物は、前記ＲＯＳと反応することにより、抗酸化活性がさらに向上可能であり、優れた抗酸化剤として使用する。さらに、本発明のポルフィリン化合物は、例えば、脂溶性及び非蓄積性を両立可能であるため、ドラッグデリバリーシステム組成物として使用可能である。
【図１２】
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【図１３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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