(57)【要約】【課題】２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸化合物の新規な製造方法を提供する。【解決手段】式（４）2016169165.tif 000015〔式中、Ｒ1はハロゲン原子を表し、ｎは０〜３の整数を表す。〕で表される化合物を、〜２０％の硝酸水溶液中で酸化させることにより、式（１）2016169165.tif 000016〔式中、Ｒ1及びｎは前記と同じ意味を表す〕で表される２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸化合物を製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（４）
2016169165.tif 000009
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子を表し、ｎは０〜３の整数を表す。〕
で表される化合物を、０．０１％〜２０％の硝酸水溶液中で酸化させる工程を含む、式（１）
2016169165.tif 000010
〔式中、Ｒ1及びｎは前記と同じ意味を表す〕
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（４）で表される化合物を、３％〜１８％の硝酸水溶液中で酸化させる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（２）
2016169165.tif 000011
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子表し、ｎは０〜３の整数を表す。〕
で表される化合物と、式（３）
2016169165.tif 000012
〔式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。〕
で表される化合物とを反応させて、式（４）
2016169165.tif 000013
〔式中、Ｒ1及びｎは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を製造する工程；及び
式（４）で表される化合物を、０．０１％〜２０％の硝酸水溶液中で酸化させる工程を含む、式（１）
2016169165.tif 000014
〔式中、Ｒ1及びｎは前記と同じ意味を表す〕
で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸化合物は、ヒドロキシフラノンの製造中間体となりうることが知られており、例えば非特許文献１には、１−ブロモ−２，４，６−トリフルオロベンゼンとイソプロピルマグネシウムクロリドとシュウ酸ジエチルとを反応させることにより、２，４，６−トリフルオロベンゾイル蟻酸合成できることが記載されている。
一方、アセトフェノンを硝酸水溶液、亜硝酸ナトリウム及び硫酸の存在下で酸化させることによりベンゾイル蟻酸化合物を製造できることが知られている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５３（２０１２）４１１７−４１２０．
【非特許文献２】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，  １６４３  （１９８５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
式（１）
2016169165.tif 000002
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子表し、ｎは０〜３の整数を表す。〕
で示される２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸化合物の新規な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は以下のとおりである。
［１］  式（４）
2016169165.tif 000003
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子を表し、ｎは０〜３の整数を表す。〕
で表される化合物を、０．０１％〜２０％の硝酸水溶液中で酸化させる工程を含む、式（１）
2016169165.tif 000004
〔式中、Ｒ1及びｎは前記と同じ意味を表す〕
で表される化合物の製造方法。
［２］  式（４）で表される化合物を、３％〜１８％の硝酸水溶液中で酸化させる、［１］に記載の製造方法。
［３］  式（２）
2016169165.tif 000005
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子表し、ｎは０〜３の整数を表す。〕
で表される化合物と、式（３）
2016169165.tif 000006
〔式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。〕
で表される化合物とを反応させて、式（４）
2016169165.tif 000007
〔式中、Ｒ1及びｎは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を製造する工程；及び
式（４）で表される化合物を、０．０１％〜２０％の硝酸水溶液中で酸化させる工程を含む、式（１）
2016169165.tif 000008
〔式中、Ｒ1及びｎは前記と同じ意味を表す〕
で表される化合物の製造方法。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
以下、本発明について説明する。
【０００７】
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を表す。
【０００８】
まず、化合物（４）を硝酸水溶液中で酸化させる工程について説明する。
該反応に用いられる硝酸水溶液は、０．０１％〜２０％（重量パーセント濃度）であり、副生成物の生成量を抑制できる点で、３％〜１８％が好ましい。該反応に用いられる硝酸の量は、化合物（４）１モルに対して、通常１〜５モルの割合である。好ましくは、１〜４モルである。
反応時間は通常０．１〜１００時間であり、好ましくは１〜１００時間であり、さらに好ましくは１〜２４時間の範囲である。
反応温度は、通常８０℃〜１２０℃である。
該反応は、化合物（４）に硝酸水溶液を加えてもよいが、副生成物の生成を抑制できる点で、化合物（４）を硝酸水溶液に滴下するか、または化合物（４）及び硝酸水溶液を水に滴下するのが好ましい。
反応は、窒素雰囲気下で行われてもよい。
反応終了後は、例えば、室温や０℃まで冷した後、生じた固体を濾過により集めたり、抽出等の操作を行うことにより、化合物（１）を単離することができる。単離された化合物（１）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【０００９】
該反応は、シリカゲル、セライト等のケイ素からなる無機物を該反応に添加してもよい。添加する量は、反応溶液１重量部に対して、０．０００１〜１重量部である。
【００１０】
化合物（４）としては、例えば２，６−ジフルオロアセトフェノン、２，４，６−トリフルオロアセトフェノン、２，３，６−トリフルオロアセトフェノン、２，３，４，６−テトラフルオロアセトフェノン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロアセトフェノン、２，３，５，６−テトラフルオロアセトフェノン、３−クロロ−２，６−ジフルオロアセトフェノン、３−ブロモ−２，６−ジフルオロアセトフェノン、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアセトフェノン、２，６−ジフルオロ−３−ヨードアセトフェノン、２，６−ジフルオロ−４−ヨードアセトフェノンが挙げられる。
【００１１】
化合物（１）としては、例えば２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸、２，４，６−トリフルオロベンゾイル蟻酸、２，３，６−トリフルオロベンゾイル蟻酸、２，３，４，６−テトラフルオロベンゾイル蟻酸、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾイル蟻酸、２，３，５，６−テトラフルオロベンゾイル蟻酸、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸、３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸、２，６−ジフルオロ−３−ヨードベンゾイル蟻酸、２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンゾイル蟻酸が挙げられる。
【００１２】
次に、化合物（２）と化合物（３）とを反応させて化合物（４）を製造する工程について説明する。
該反応は、溶媒の存在下で行われる。該反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦとも記す。）等のエーテル溶媒、及びこれらの混合物があげられ、溶媒量は化合物（２）１重量部に対して通常１〜２０重量部であり、好ましくは１〜１５重量部である。
該反応は化合物（２）に化合物（３）を滴下してもよいし、化合物（３）に化合物（２）を滴下してもよい。
該反応には触媒を使用してもよく、触媒としては、塩化銅（Ｉ）、塩化亜鉛（ＩＩ）等の金属塩などがあげられる。
該反応の反応温度は通常０〜１００℃の範囲であり、反応時間は反応温度によっても異なるが、通常１〜２００時間の範囲である。
反応終了後は、例えば反応混合物と水と塩酸または硫酸とを混合してから有機溶媒で抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、化合物（４）を単離することができる。化合物（４）はクロマトグラフィー、蒸留によりさらに精製することもできる。
【００１３】
化合物（２）は、市販のものを用いてもよく、例えば２，６−ジフルオロベンゾニトリル、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル、２，３，６−トリフルオロベンゾニトリル、２，３，４，６−テトラフルオロベンゾニトリル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾニトリル、２，３，５，６−テトラフルオロベンゾニトリル、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル、３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル、２，６−ジフルオロ−３−ヨードベンゾニトリル、２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンゾニトリルが挙げられる。
【００１４】
化合物（３）は、市販のものを用いてもよい。
化合物（３）は、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、またはメチルマグネシウムヨージドを表す。
【実施例】
【００１５】
以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。
【００１６】
実施例１
窒素雰囲気下、水７０．０ｇを１００℃に昇温した後、そこに、２，６−ジフルオロアセトフェノン７．０ｇ及び６８％硝酸水溶液１２．２ｇを、１８時間かけて各々同時に滴下し、１時間撹拌した（収率５６％）。得られた混合物を１０℃に冷却した後、４８%水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温でトルエンを加えて分液し、得られた有機層を高速液体クロマトグラフ内部標準法により分析し、２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸を４．１ｇ含有することを確認した（収率４９％）。
【００１７】
実施例２
窒素雰囲気下、５００ｍＬ５つ口フラスコに室温で２０％硝酸水溶液２４１．１８ｇを加え、１００℃に昇温した。そこに、２，６−ジフルオロアセトフェノン４０．０ｇを８時間かけて滴下し、さらに２時間撹拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフ内部標準法により分析し、２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸を２１．９ｇ含有することを確認した（収率４６％）。
【００１８】
実施例３
窒素雰囲気下、１０００ｍＬ５つ口フラスコに室温で３％硝酸水溶液８０３．９９ｇを加え、１００℃に昇温した。そこに、２，６−ジフルオロアセトフェノン２０．０ｇを８時間かけて滴下し、さらに２時間撹拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフ内部標準法により分析し、２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸を１２．９ｇ含有することを確認した（収率５４％）。
【００１９】
実施例４
窒素雰囲気下、１０００ｍＬ５つ口フラスコに室温で１０％硝酸水溶液４６９．７ｇを加え、シリカゲル４．０ｇを加えて１００℃に昇温した。そこに、２，６−ジフルオロアセトフェノン４０．０ｇを１０時間かけて滴下し、さらに２時間撹拌した（収率５９％）。得られた混合物を濾過し、ろ液を４０℃に冷却した後に、食塩１０８．５０ｇ、Ｎ−メチルピロリドン  ４３．１８ｇ及びトルエン８５．３３ｇを加えて分液した。水層を、トルエンを使用して３回抽出した。抽出により得られた有機層を高速液体クロマトグラフ内部標準法により分析し、２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸を２８．１５ｇ含有することを確認した（収率５９％）。
【００２０】
実施例５
窒素雰囲気下、５００ｍＬ５つ口フラスコに室温で１８％硝酸水溶液２６８．０８ｇを加え、１００℃に昇温した。そこに、２，６−ジフルオロアセトフェノン４０．０ｇを８時間かけて滴下し、さらに２時間撹拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフ内部標準法により分析し、２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸を２４．５１ｇ含有することを確認した（収率５１％）。
【００２１】
実施例６
窒素雰囲気下、室温で２００ｍＬ４口フラスコに２，６−ジフルオロベンゾニトリル４．５ｇ、及びキシレン４５．３ｇを加え撹拌し、その後、室温でメチルマグネシウムクロリド溶液（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）２１．７ｇを１時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で１９時間撹拌後、２０％硫酸水溶液３１．５ｇに滴下した。得られた混合物を５０℃に昇温して分液し、有機層に水９．１ｇを加えて５０℃で分液した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフ内部標準法により分析し、２，６−ジフルオロアセトフェノンを４．８ｇ含有することを確認した（収率９５％）。
【００２２】
実施例７
窒素雰囲気下、室温で５００ｍＬ４口フラスコに２，６−ジフルオロベンゾニトリル２６．７ｇ、及びトルエン１３２．１５ｇを加え撹拌し、その後、室温でメチルマグネシウムクロリド溶液（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）１４２．６９ｇを２時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌後、１３％硫酸水溶液３２１．０３ｇに滴下した。得られた混合物を５０℃に昇温して分液し、有機層に５％重曹水８０．０９ｇを加えて５０℃で分液した。さらに、有機層に水１０５．７２ｇを加えて５０℃で分液した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフ内部標準法により分析し、２，６−ジフルオロアセトフェノンを２７．６ｇ含有することを確認した（収率９２％）。
【００２３】
実施例８
窒素雰囲気下、室温で１００ｍＬ４口フラスコに２，６−ジフルオロベンゾニトリル４．９ｇ、トルエン２４．７ｇ、及び塩化銅（Ｉ）７０ｍｇを加え撹拌し、その後、室温でメチルマグネシウムクロリド溶液（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）１７．７ｇを２時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌後、１５％硫酸水溶液３３．５ｇに滴下した。得られた混合物を５０℃に昇温して分液し、有機層に水１９．２ｇを加えて５０℃で分液した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフ内部標準法により分析し、２，６−ジフルオロアセトフェノンを４．９ｇ含有することを確認した（収率８９％）。
【００２４】
実施例９
窒素雰囲気下、室温で５００ｍＬセパラブルフラスコにトルエン１０８．５４ｇ、及びメチルマグネシウムクロリド溶液（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）１０７．６７ｇを加えて５０℃で撹拌した。２，６−ジフルオロベンゾニトリル２７．４２ｇをトルエン２７．１６ｇに溶かした溶液を２時間かけて滴下し、５０℃で６時間撹拌した後に、２０％硫酸水溶液２８６．８８ｇに滴下した。得られた混合物を５０℃で分液し、有機層に５％重曹水８２．３４ｇを加えて５０℃で分液した。さらに、有機層に水８１．３９ｇを加えて５０℃で分液した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフ内部標準法により分析し、２，６−ジフルオロアセトフェノンを２７．３２ｇ含有することを確認した（収率９０％）。
【００２５】
実施例１０
窒素雰囲気下、室温で５００ｍＬセパラブルフラスコにトルエン１０８．５１ｇ、メチルマグネシウムクロリド溶液（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）１０８．５１ｇ、及び塩化亜鉛（ＩＩ）０．２８ｇを加えて５０℃で撹拌した。２，６−ジフルオロベンゾニトリル２７．４２ｇをトルエン２７．１９ｇに溶かした溶液を２時間かけて滴下し、５０℃で６時間撹拌した後に、２０％硫酸水溶液２８６．９３ｇに滴下した。得られた混合物を５０℃で分液し、有機層に５％重曹水８２．２２ｇを加えて５０℃で分液した。さらに、有機層に水８１．４０ｇを加えて５０℃で分液した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフ内部標準法により分析し、２，６−ジフルオロアセトフェノンを２８．０２ｇ含有することを確認した（収率９２％）。
【００２６】
実施例１１
窒素雰囲気下、室温で５００ｍＬセパラブルフラスコにトルエン１３５．６２ｇ、及び２，６−ジフルオロベンゾニトリル２７．４０ｇを加えて、５０℃に昇温した。メチルマグネシウムクロリド溶液（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）９８．７７ｇを２時間かけて滴下し、５０℃で６時間撹拌した後に、２０％硫酸水溶液１９１．４５ｇに滴下した。得られた混合物を５０℃で分液し、有機層に５％重曹水８２．１７ｇを加えて５０℃で分液した。さらに、有機層に水８１．３９ｇを加えて５０℃で分液した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフ内部標準法により分析し、２，６−ジフルオロアセトフェノンを２３．３７ｇ含有することを確認した（収率７７％）。
【００２７】
参考例
窒素雰囲気下、５００ｍＬ５つ口フラスコに室温で１２．７％硝酸水溶液２４４．９２ｇを加え、１００℃に昇温した。そこに、アセトフェノン２０．０ｇを８時間かけて滴下し、さらに２時間撹拌した。得られた混合物を高速液体クロマトグラフ内部標準法により分析し、ベンゾイル蟻酸を７．６６ｇ含有することを確認した（収率３１％）。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明により、式（１）で表される２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸化合物を新規な方法で製造することができる。