(57)【要約】      （修正有）【課題】神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等のＮａｖ１．７またはＮａｖ１．８が関与する病態全般に対する治療薬の提供。【解決手段】下記式（１）2016169161.tif 000100［式中、Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル等であり、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル等であり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ等であり、Ｌは、ＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル等であり、ｍは、１、２または３である］で表される化合物またはその薬学上許容される塩【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）； 
【化１】
2016169161.tif 000098
［式（１）中、Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６−１０アリールおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜７員の複素環（該シクロアルキルおよび該複素環は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール（該アリールおよび該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって隣接する窒素原子と共に下記式（２）； 
【化２】
2016169161.tif 000099
［式（２）中、Ｚは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯＲ６）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）−であり、
ｄおよびｅは、Ｚが単結合であるとき、各々独立して、１、２または３であり、Ｚが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯＲ６）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）−であるとき、各々独立して、２または３であり、
ｆは、１、２または３であり、ｆが２または３であるとき、Ｒ５は、各々独立であり、
Ｒ５は、上記式（２）で表される環状基上の炭素原子に結合し、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ５が２個以上存在するときに、２または３個のＲ５は、それらが結合する１個または複数の炭素原子と共に一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である］で表される環を形成してもよく、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員のヘテロアリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールアミノ、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルキル、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルコキシ（該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリール、該ヘテロアリールオキシおよび該ヘテロアリールアミノにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（該アルケニルおよび該アルキニルは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、但し、Ｒ４ａがＣ１−４アルコキシ基である場合、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、少なくとも1つが水素ではなく、
Ｌは、ＣＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍは、１、２または３であり、ｍが２または３であるとき、Ｌは互いに独立である。］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが水素ではなく、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員のヘテロアリールオキシ、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルキル、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルコキシ（該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキル、該アリールアルコキシおよび該アリールアミノにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（該アルケニルおよびアルキニルは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、但し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、少なくとも１つがＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員のヘテロアリールオキシまたは（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルコキシ（該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）のいずれかである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオにおける置換基が、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルコキシであり、
置換されていてもよいＣ６−１０アリールおよび置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールにおける置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、３〜７員の複素環、Ｃ１−４アルキルチオまたはＣ１−４アルキルスルホニルである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオにおける置換基が、フッ素、水酸基またはＣ１−２アルコキシであり、
置換されていてもよいＣ６−１０アリールおよび置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールにおける置換基が、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、シアノまたはＣ１−４アルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび１〜３個のフッ素によって置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルまたは３〜７員の複素環（該シクロアルキルおよび該複素環は、それぞれハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって隣接する窒素原子と共に請求項１に記載の式（２）で表される環を形成してもよく、
Ｚが、単結合、−Ｏ−、または−ＳＯ２−であり、
ｆが、１または２であり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、水酸基またはＣ１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシおよび３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシおよび１〜３個のフッ素によって置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって隣接する窒素原子と共に請求項１に記載の式（２）で表される環を形成してもよく、
Ｚが、単結合であり、
ｆが、１であり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、水酸基またはＣ１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲンおよび水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび１〜３個のフッ素によって置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員のヘテロアリールオキシ、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルキルまたは（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルコキシ（該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、フッ素およびＣ１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）および１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシおよび３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、フッ素およびＣ１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）および１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４ｃが、水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、水酸基またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、水酸基および１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ７およびＲ８が、水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｍが、１である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド、
２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−｛６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−エチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド、
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛６−［２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛６−［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、
１−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−［５−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド、
１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
１−（ピロリジン−１−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
（２Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパンアミド、および
（２Ｓ）−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン。
【請求項１６】
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド、
２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−｛６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−エチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、
１−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−［５−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド、
１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
１−（ピロリジン−１−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
（２Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパンアミド、および
（２Ｓ）−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）またはＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８の両方が関与する疾病の治療薬。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾病の治療薬。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）が関与する疾病の治療薬。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）またはＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８の両方が関与する疾病の治療薬と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤、プロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２３】
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリジン骨格を有する新規な化合物またはそれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａチャネル、特にＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）ならびにＳＣＮ１０Ａ（Ｎａｖ１．８）が関与する病態全般に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性Ｎａチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在９種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にＳＣＮ９ＡおよびＳＣＮ１０Ａが急性ならびに慢性疼痛の情報伝達に幅広く関与するエビデンスが得られてきた。
ＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）は、末梢の感覚神経ないしは交感神経に局在するテトロドトキシン（ＴＴＸ）感受性Ｎａチャネルで、ＮＥＮＡまたはＰＮ１とも呼ばれる。生理的にはＮａｖ１．７チャネルは感覚神経終末で疼痛シグナルを増幅する（起動電位を発生する）機能を果たしており、遺伝学的研究から、ＳＣＮ９Ａ遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなった。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤な希少疾患患者には、ＳＣＮ９Ａの機能獲得変異が認められてきた。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に３割にＮａｖ１．７機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている（非特許文献１）。また、慢性疼痛モデル動物のＤＲＧニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Ｎａｖ１．７チャネル機能が疼痛病態におけるＤＲＧニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている（非特許文献２）。
ＳＣＮ１０Ａ（Ｎａｖ１．８）は、後根神経節の小径ニューロン（Ｃ繊維）にドミナントに発現するテトロドトキシン（ＴＴＸ）抵抗性Ｎａチャネルであり、ＳＮＳまたはＰＮ３とも呼ばれる。生理的には、Ｃ繊維において活動電位を発生させることで侵害受容情報を伝達し、中でも冷痛覚に対しては重要な役割を果たすことがノックアウトマウスの表現型解析等から示唆されている。慢性疼痛病態ではＮａｖ１．７と同様、Ｎａｖ１．８に関しても発現レベルと活性の両方が上昇し、アンチセンス核酸やｓｉＲＮＡ投与により神経障害性疼痛あるいは炎症性疼痛モデル動物が示す痛覚過敏およびアロディニアが減弱することが報告されている（非特許文献３、４）。更に、臨床においても、小径繊維ニューロパチー患者の一部にＮａｖ１．８の機能獲得変異が発見されており、これらの変異がＤＲＧニューロンの興奮性を高めることが確かめられている（非特許文献５）。
従って、Ｎａｖ１．７あるいはＮａｖ１．８の阻害剤、好ましくは両サブタイプを阻害する化合物は、Ｃ繊維やＡδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛、刺痛、電撃痛等の自発痛、機械刺激や冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症および発作性激痛症などの疾患に対して鎮痛効果を示す薬剤になり得ると考えられた。さらにＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８が非神経組織や中枢神経系にはほとんど発現しないことから、Ｎａｖ１．７あるいはＮａｖ１．８、好ましくは両サブタイプを選択的に阻害する薬剤は、既存薬で問題となっている心臓や中枢神経由来の副作用を示さない薬剤になり得ると考えられた。
【０００３】
また、排尿障害においては、その主症状である頻尿はＮａｖ１．８の感作を介したＣ繊維の過活動に起因すること、すなわち、過活動膀胱や膀胱痛には下部尿路からの求心性知覚神経路の機能異常が関与しており、Ｎａチャネル阻害による膀胱からのＣ線維知覚神経の抑制が奏効することが示唆されている（非特許文献６）。従って、Ｎａｖ１．８を阻害する薬剤は、新規な作用点を有する排尿障害の治療薬または予防薬となることが期待される。
一方、通常ではＣ繊維にしか認められないＮａｖ１．８が、多発性硬化症患者の小脳プルキンエ細胞において異所的に発現し、小脳の異常発火パターンの発生に関与することが報告されている（非特許文献７）。従って、Ｎａｖ１．８阻害薬は、多発性硬化症において、Ｎａｖ１．８発現に伴う小脳神経の異常発火によって誘発される運動失調などの症状に対する、初めての治療薬または予防薬となることが期待される。
【０００４】
特許文献１には、カリウムチャネル拮抗薬に関する化合物が具体的に開示されている。該特許文献に記載の化合物は、具体的には下記式（Ａ）で表されるように、６員環上の置換基として窒素原子のα位にメトキシのみを有するのが構造的特徴である。一方、本発明化合物は６員環上の窒素原子のα位にメトキシのみを有する化合物を含まない点において相違する。また、該特許文献１には本発明を示唆する記載は一切なされていない。
【０００５】
【化１】
2016169161.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／００２５２０号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １４：  ４９，  ２０１３
【非特許文献２】Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ３：  ７９１，  ２０１２
【非特許文献３】Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．  ６０：  ６５，  ２００９
【非特許文献４】Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．  １２：  Ｓ９３，  ２０１１
【非特許文献５】Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  １０９：  １９４４４，  ２０１２
【非特許文献６】Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ  Ｕｒｏｄｙｎ．  ２９：  １２８，  ２０１０
【非特許文献７】Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ７１：  １８６，  ２０１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、Ｎａｖ１．７またはＮａｖ１．８が関与する病態全般、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述するイミダゾピリジン環を有する２環性化合物またはその医薬として許容される塩が、Ｎａｖ１．７遺伝子発現細胞およびＮａｖ１．８遺伝子発現細胞において、Ｎａチャネルを介した膜電位変化ないしはＮａイオン電流そのものを阻害すること、すなわちＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８の両方に対して阻害活性を持つデュアルブロッカーであることを見出した。更に、該誘導体はまた、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、下記式（１）で表されるイミダゾピリジン化合物又はその薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」、「式（１）で表される化合物」または「式（１）の化合物」と称することもある）が提供される。
【００１０】
［項１］下記式（１）； 
【００１１】
【化２】
2016169161.tif 000003
［式（１）中、Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６−１０アリールおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜７員の複素環（該シクロアルキルおよび該複素環は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール（該アリールおよび該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって隣接する窒素原子と共に下記式（２）； 
【００１２】
【化３】
2016169161.tif 000004
［式（２）中、Ｚは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯＲ６）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）−であり、
ｄおよびｅは、Ｚが単結合であるとき、各々独立して、１、２または３であり、Ｚが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯＲ６）−または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ６）−であるとき、各々独立して、２または３であり、
ｆは、１、２または３であり、ｆが２または３であるとき、Ｒ５は、各々独立であり、
Ｒ５は、上記式（２）で表される環状基上の炭素原子に結合し、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ５が２個以上存在するときに、２または３個のＲ５は、それらが結合する１個または複数の炭素原子と共に一緒になって環を形成してもよく、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である］で表される環を形成してもよく、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員のヘテロアリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールアミノ、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルキル、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルコキシ（該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリール、該ヘテロアリールオキシおよび該ヘテロアリールアミノにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（該アルケニルおよび該アルキニルは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、但し、Ｒ４ａがＣ１−４アルコキシ基である場合、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、少なくとも1つが水素ではなく、
Ｌは、ＣＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍは、１、２または３であり、ｍが２または３であるとき、Ｌは互いに独立である。］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００１３】
［項２］Ｒ１が、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、ハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが水素ではなく、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルアミノにおけるアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシおよび該シクロアルキルアミノにおけるシクロアルキル部分は、それぞれハロゲン、水酸基、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員のヘテロアリールオキシ、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルキル、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルコキシ（該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキル、該アリールアルコキシおよび該アリールアミノにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（該アルケニルおよびアルキニルは、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、但し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、少なくとも１つがＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員のヘテロアリールオキシまたは（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルコキシ（該アリール、該アリールオキシ、該アリールアミノおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）のいずれかである、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項３］置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオにおける置換基が、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルコキシであり、
置換されていてもよいＣ６−１０アリールおよび置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールにおける置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、３〜７員の複素環、Ｃ１−４アルキルチオまたはＣ１−４アルキルスルホニルである、
項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項４］置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜７員の複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオにおける置換基が、フッ素、水酸基またはＣ１−２アルコキシであり、
置換されていてもよいＣ６−１０アリールおよび置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールにおける置換基が、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシである、
項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項５］Ｒ１が、水素、シアノまたはＣ１−４アルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）である、項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項６］Ｒ１が、水素である、項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項７］Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび１〜３個のフッ素によって置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルまたは３〜７員の複素環（該シクロアルキルおよび該複素環は、それぞれハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式（２）で表される環を形成してもよく、
Ｚが、単結合、−Ｏ−、または−ＳＯ２−であり、
ｆが、１または２であり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、水酸基またはＣ１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシおよび３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項８］Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシおよび１〜３個のフッ素によって置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式（２）で表される環を形成してもよく、
Ｚが、単結合であり、
ｆが、１であり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、水酸基またはＣ１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲンおよび水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項９］Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび１〜３個のフッ素によって置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員のヘテロアリールオキシ、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルキルまたは（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルコキシ（該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、フッ素およびＣ１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）および１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項１０］Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシおよび３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、フッ素およびＣ１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）および１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項１１］Ｒ４ｃが、水素である、項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項１２］Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、水酸基またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、水酸基および１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項１３］Ｒ７およびＲ８が、水素である、項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２５】
［項１４］ｍが、１である、項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００２６】
［項１５］以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド、
２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−｛６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−エチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド、
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛６−［２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛６−［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、
１−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−［５−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド、
１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
１−（ピロリジン−１−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
（２Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパンアミド、および
（２Ｓ）−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン。
【００２７】
［項１６］以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド、
２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−｛６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−エチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛６−［２−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、
１−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミド、
２−［５−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド、
１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
１−（ピロリジン−１−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノン、
（２Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパンアミド、および
（２Ｓ）−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン。
【００２８】
［項１７］項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２９】
［項１８］項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）またはＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８の両方が関与する疾病の治療薬。
【００３０】
［項１９］項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾病の治療薬。
【００３１】
［項２０］項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）が関与する疾病の治療薬。
【００３２】
［項２１］項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
【００３３】
［項２２］項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＮａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）、またはＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８の両方が関与する疾病の治療薬と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤、プロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【００３４】
［項２３］神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療のための、項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００３５】
［項２４］項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
【発明の効果】
【００３６】
本発明により、新規イミダゾピリジンまたはそれらの医薬として許容される塩を含むＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８のデュアルブロッカーが提供される。本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）あるいはＮａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ）、またはその両方が関与する病態全般に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の患者に適用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、「非置換Ｃ１−６アルキル」であることを意味する。
【００３８】
また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、又は炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００３９】
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。
【００４０】
「Ｃ１−２アルキル」とは、炭素数が１〜２個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１−４アルキル」および「Ｃ１−６アルキル」とは、それぞれ炭素数が１〜４個および炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−２アルキル」としては、メチル、エチル、が挙げられ、「Ｃ１−４アルキル」としては、上記に加え、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、「Ｃ１−６アルキル」としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。また、「Ｃ１−８アルキル」とは、炭素数が１〜８個の直鎖上または分岐状の飽和炭化水素基を意味し、Ｃ１−６アルキルに加え、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルキル」または「Ｃ１−４アルキル」としては、Ｃ１−３アルキルが好ましく、メチルおよびエチルがより好ましい。「置換されていてもよいＣ１−４アルキル」における置換基は、下記置換基群［Ａ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。
【００４１】
「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、炭素数３〜７個を有する、環状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０個を有する、環状の飽和炭化水素基を意味し、一部不飽和であるものも含まれる。好ましくは、炭素数３〜６個の「Ｃ３−６シクロアルキル」である。「Ｃ３−７シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられ、「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例としては、上記に加えてシクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル」および「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル」における置換基は、下記置換基群［Ａ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。
【００４２】
前記「Ｃ３−７シクロアルキル」および「Ｃ３−１０シクロアルキル」には、「Ｃ３−７シクロアルキル」と、フェニルまたは５員もしくは６員の窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する環とが縮環した２環式の基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【００４３】
【化４】
2016169161.tif 000005
（式中、結合位置は、シクロアルキル環の炭素原子上であり、化学的に可能な任意の位置である。）
【００４４】
「Ｃ６−１０アリール」とは、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはフェニルである。「Ｃ６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。置換されていてもよいＣ６−１０アリール」における置換基は、下記置換基群［Ｂ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。
【００４５】
前記「Ｃ６−１０アリール」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する５もしくは６員の環、または５〜７員のシクロアルキル環（例えばシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン）とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【００４６】
【化５】
2016169161.tif 000006
【００４７】
（式中、結合位置は、芳香環の炭素原子上であり、化学的に可能な任意の位置である。）
【００４８】
「（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルキル」とは、前記「Ｃ６−１０アリール」で置換されたＣ１−４アルキルを意味し、具体的には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルが挙げられる。（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルキルとしては、通常、フェニルで置換されたＣ１−４アルキルが挙げられ、好ましくはフェニルで置換されたＣ１−２アルキルが挙げられる。
【００４９】
「（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルコキシ」とは、前記「Ｃ６−１０アリール」で置換されたＣ１−４アルコキシを意味し、具体的には、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、フェニルプロピルオキシが挙げられる。（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルコキシとしては、通常、フェニルで置換されたＣ１−４アルコキシが挙げられ、好ましくはフェニルで置換されたＣ１−２アルコキシが挙げられる。
【００５０】
「５〜１２員のヘテロアリール」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する単環式もしくは多環式の芳香族基を意味する。好ましくは５または６員の単環式ヘテロアリールである。「置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール」における置換基は、下記置換基群［Ｂ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。
【００５１】
前記５〜１２員のヘテロアリールのうち、多環式ヘテロアリールには、単環式へテロアリールと芳香環（例えばベンゼン、ピリジンなど）または非芳香族環（例えばシクロヘキシルなど）とが縮環したものも包含される。「５〜１２員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。中でも好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。
【００５２】
【化６】
2016169161.tif 000007
【００５３】
（式中、単環式へテロアリールにおける結合位置は、化学的に可能な任意の位置である。また、多環式へテロアリールにおける結合位置は、ヘテロアリール環上であり、化学的に可能な任意の位置である。）
【００５４】
「３〜７員の複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１個または同一または異なって２〜３個有する、３〜７員の環状の基を意味する。該複素環は、非芳香族性であり、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。「３〜７員の複素環」の具体例としては、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。中でも好ましくは、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニルである。「置換されていてもよい３〜７員の複素環」における置換基は、下記置換基群［Ａ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。
【００５５】
前記「３〜７員の複素環」は、３〜７員の複素環と６員の芳香族炭化水素（例えばベンゼンなど）または６員のヘテロアリール（例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジンなど）との縮合環を包含する。具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。「複素環」としては、飽和複素環が好ましく、中でも５員もしくは６員の飽和複素環が好ましい。「置換されていてもよい複素環」における置換基は、下記置換基群［Ａ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。
【００５６】
「Ｃ１−２アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−２アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１−２アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシが挙げられ、「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例としては、上記に加え、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。「置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ」における置換基は、下記置換基群［Ａ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。
【００５７】
「Ｃ３−７シクロアルコキシ」とは、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ３−７シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、シクロヘキシルオキシである。「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ」における置換基は、下記置換基群［Ａ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。
【００５８】
「Ｃ６−１０アリールオキシ」とは、前記「Ｃ６−１０アリール」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ６−１０アリールオキシ」の具体例としては、例えばフェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシである。
【００５９】
「５〜１２員のヘテロアリールオキシ」とは、前記「５〜１２員のヘテロアリール」で置換されたオキシ基を意味する。「５〜１２員のヘテロアリールオキシ」の具体例としては、例えばピリジルオキシ、イミダゾリルオキシまたはフリルオキシ等が挙げられ、好ましくはピリジルオキシである。
【００６０】
「Ｃ１−４アルキルアミノ」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「Ｃ１−４アルキルアミノ」の具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。中でも好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノである。
【００６１】
「Ｃ３−７シクロアルキルアミノ」とは、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」で置換されたアミノ基を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキルアミノ」の具体例としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジシクロプロピルアミノ等が挙げられる。中でも好ましくは、シクロヘキシルアミノである。
【００６２】
「Ｃ６−１０アリールアミノ」とは、前記「Ｃ６−１０アリール」で置換されたアミノ基を意味する。「Ｃ６−１０アリールアミノ」の具体例としては、例えばフェニルアミノである。
【００６３】
「５〜１２員のヘテロアリールアミノ」とは、前記「５〜１２員のヘテロアリール」で置換されたアミノ基を意味する。「５員〜１２員のヘテロアリールアミノ」の具体例としては、例えばピリジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピラゾリルアミノ等が挙げられ、中でも好ましくはピリジルアミノである。
【００６４】
「Ｃ２−６アルケニル」とは、１個以上の二重結合を有する炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ２−３アルケニル」である。「Ｃ２−６アルケニル」の具体例としては、例えば、エテニル、プロペニル、クロチル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル等、ならびにそれらの構造異性体や幾何異性体が挙げられる。なお、当該「Ｃ２−６アルケニル」における結合手は不飽和炭素原子上にあることが好ましく、例えば、１−エテニルまたは１−プロペニルが挙げられる。
【００６５】
「Ｃ２−６アルキニル」とは、１個以上の三重結合を有する炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ２−３アルキニル」である。「Ｃ２−６アルキニル」の具体例としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル等、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。なお、当該「Ｃ２−６アルキニル」における結合手は不飽和炭素原子上にあることが好ましく、例えば、１−エチニルまたは１−プロピニルが挙げられる。
【００６６】
「Ｃ１−４アルキルスルホニル」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ１−４アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられ、好ましくはメタンスルホニルである。「置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル」における置換基は、下記置換基群［Ａ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。
【００６７】
「Ｃ１−４アルキルチオ」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」で置換されたチオ基を意味する。「Ｃ１−４アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオである。「置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ」における置換基は、下記置換基群［Ａ］から選択され、置換可能な位置にそれぞれ独立して１〜３個置換されていてもよい。
【００６８】
上記の置換基群［Ａ］および［Ｂ］を以下に示す。
［Ａ］：ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ
［Ｂ］：ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、３〜７員の複素環、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル
【００６９】
上記の置換基群［Ａ］として好ましくは、フッ素、水酸基またはＣ１−２アルコキシであり、［Ｂ］として好ましくは、フッ素、シアノ、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２アルコキシである。
【００７０】
前記式（１）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（１）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【００７１】
Ｒ１として好ましくは、水素、シアノまたはＣ１−４アルキル（該アルキルは、同一または異なる１〜３個のハロゲンによって置換されていてもよい）であり、より好ましくは水素である。
Ｒ１の好ましい具体例としては、水素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルが挙げられる。
【００７２】
Ｒ２およびＲ３として好ましくは、水素、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、シアノ、ハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび１〜３個のフッ素によって置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルまたは３〜７員の複素環（該シクロアルキルおよび該複素環は、それぞれハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、より好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシおよび１〜３個のフッ素によって置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル（該シクロアルキルは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である。
Ｒ２およびＲ３の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、３−フルオロシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、３−メトキシシクロペンチル、シクロヘキシル、３−フルオロシクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロヘキシル、３−メトキシシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシルが挙げられ、中でも好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシルである。
また、Ｒ２およびＲ３は一緒になって隣接する窒素原子と共に下記式（２）； 
【００７３】
【化７】
2016169161.tif 000008
（式中、ｄ、ｅ、f、ＺおよびＲ５は前記〔１〕に記載の定義と同義である。）で表される環状基を形成してもよい。
【００７４】
上記式（２）中、ｄとして、好ましくは１（Ｚが単結合であるときのみ１を含む）、２または３であり、より好ましくは２または３である。
【００７５】
ｅとして、好ましくは１（Ｚが単結合であるときのみ１を含む）、２または３であり、より好ましくは１（Ｚが単結合であるときのみ１を含む）または２である。
【００７６】
ｆとして、好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。
【００７７】
Ｚとして、好ましくは単結合、−Ｏ−または−ＳＯ２−が挙げられ、より好ましくは単結合が挙げられる。
【００７８】
Ｒ５として、好ましくは水素、ハロゲン、水酸基またはＣ１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシおよび３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、より好ましくは水素、ハロゲン、水酸基またはＣ１−４アルコキシ基（該アルコキシは、ハロゲンおよび水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
Ｒ５の好ましい具体例としては、水素、フッ素、水酸基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシが挙げられ、中でも好ましくは水素、フッ素、メトキシである。
Ｒ５が２個以上存在し、２個または３個のＲ５が、それらが結合する１個または複数の炭素原子と共に一緒になって環を形成する場合、好ましい具体例としては、以下の環が挙げられる。
2016169161.tif 000009
【００７９】
上記式（２）で表される環状基の好ましい具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジフルオロアゼチジニル、２−または３−メチルピロリジニル、２−または３−メトキシピロリジニルが挙げられる。
【００８０】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃとして好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび１〜３個のフッ素によって置換されていてもよい３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員のヘテロアリールオキシ、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルキルまたは（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルコキシ（該アリール、該アリールオキシ、該アリールアルキルおよび該アリールアルコキシにおけるアリール部分、該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、フッ素およびＣ１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）および１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、より好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシおよび３〜７員の複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシは、それぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、フッ素およびＣ１−２アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）および１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である。
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃの好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−エトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメトキシフェノキシ、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−メチル−４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ、２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェノキシ、２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシが挙げられ、中でも好ましくは水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−エトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニルである。
【００８１】
Ｒ７およびＲ８として好ましくは、水素、水酸基またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、水酸基および１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、より好ましくは水素である。
Ｒ７およびＲ８の好ましい具体例としては、水素、水酸基、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチルが挙げられ、好ましくは水素、メチル、メトキシメチルである。
ｍとして、好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。
【００８２】
本発明化合物において、好ましい化合物としては、例えば、以下の化合物Ａが挙げられ、さらに好ましい化合物としては、例えば、化合物Ｂが挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、水素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルであり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、３−フルオロシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、３−メトキシシクロペンチル、シクロヘキシル、３−フルオロシクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロヘキシル、３−メトキシシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは４−メトキシシクロヘキシルであるか、Ｒ２およびＲ３が一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式（２）で表される環状基を形成し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、各々独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−エトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、フェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメトキシフェノキシ、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−メチル−４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェノキシ、２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェノキシまたは２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェノキシであり、
Ｒ５が、水素、フッ素、水酸基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはトリフルオロメトキシであり、
ｄおよびｅが、各々独立して、１（Ｚが単結合であるときのみ１を含む）、２または３であり、
ｆが、１または２であり、
ｚが、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−であり、
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、水酸基、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはメトキシメチルであり、
ｍが１または２である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８３】
［化合物Ｂ］
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは４−メトキシシクロヘキシルであるか、Ｒ２およびＲ３が一緒になって隣接する窒素原子と共に上記式（２）で表される環状基を形成し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが、各々独立して、水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−エトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニルまたは２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニルであり、
Ｒ５が、水素、フッ素またはメトキシであり、
ｄが、２または３であり、
ｅが、１または２であり、
ｆが、１であり、
ｚが、単結合であり、
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素原子、メチル基またはメトキシメチル基であり、
ｍが１である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８４】
化合物（１）の製造方法：
次に本発明の化合物の製造方法について以下に説明する。
【００８５】
式（１）で表される化合物は、公知化合物から、例えば以下に示す製造法１〜１１に示す方法、下記の製造法に類似の方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
【００８６】
製造法１：
式（１）で表される化合物のうち、化合物（Ｓ−７）またはその薬学的に許容される塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。また、式（１）の化合物において、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂまたはＲ４ｃのいずれかがハロゲンであり、置換基の変換が不要な場合は、下記（１−４）の工程を経ないことにより製造される。さらに、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂまたはＲ４ｃのいずれかが水素であり、置換基の変換が不要な場合は、原料化合物においてＸ２が水素の化合物を用いて、下記（１−４）の工程を経ないことにより製造される。製造法２〜９においても同様である。
【００８７】
【化８】
2016169161.tif 000010
【００８８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびｍは、前記項１に定義されるとおりである。Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それぞれ前記項１におけるＲ４ａ、Ｒ４ｂまたはＲ４ｃと同義であり、ＲａおよびＲｃは、水素、Ｃ１−８アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル等）またはベンジルを表し、Ｘ１およびＸ２は、各々独立し、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはメタンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、Ｒ４Ｄは、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員のヘテロアリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールアミノ、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルキル、（Ｃ６−１０アリール）Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを表す。Ｒ４Ｄ−Ｙ１は、下記工程（１−４）に示す有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、アルケニル化合物、アルキニル化合物、ヒドロキシ化合物、アミン化合物、金属シアン化物等を表す。］
【００８９】
工程（１−１）：
３−ニトロピリジン化合物（ｓ−１）に対して、塩基存在下、アミノ酸エステル化合物を作用させることにより、２−アミノ−３−ニトロピリジン化合物（ｓ−２）を製造することができる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの無機塩基、または、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはＮＭＭ等の有機塩基を用いることができ、好ましくは炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常室温から加熱還流下で行われ、好ましくは５０℃から２００℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
【００９０】
工程（１−２）： 
化合物（ｓ−２）のニトロ基をアミノ基に還元することにより２，３−ジアミノピリジン化合物（ｓ−３）を製造することができる。ニトロ基の還元方法としては通常の還元条件が用いられ、例えば接触還元または金属還元等が挙げられる。
【００９１】
接触還元を用いる場合、例えばパラジウム炭素、ラネーニッケル、または、酸化白金等の触媒の存在下、ニトロ化合物（ｓ−２）と水素を反応させることによりアミノ化合物（ｓ−３）が得られる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、エタノール、メタノールのようなアルコール系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約８０℃で行われ、好ましくは２０℃から５０℃であり、常圧または加圧下に行われる。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
【００９２】
金属還元を用いる場合、ニトロ化合物（ｓ−２）を、（１）鉄、亜鉛またはスズ等の金属、または塩化第一スズ等の金属塩と塩酸、酢酸等の酸との組み合わせ、または（２）鉄または塩化第一スズ単独で反応させることにより、アミノ化合物（ｓ−３）が得られる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、エタノール、メタノールのようなアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは２０℃から８０℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
【００９３】
工程（１−３）： 
２，３−ジアミノピリジン化合物（ｓ−３）に対して、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルやオルト酢酸メチル等のオルトエステル、またはギ酸、酢酸等のカルボン酸を作用させることによりイミダゾピリジン化合物（ｓ−４）を製造することができる。本反応は無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われ、溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジン−２−オン等が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約８０℃で行われ、好ましくは２０℃から８０℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。また、添加剤にｐ−トルエンスルホン酸や塩酸等の酸を加えてもよく、好ましくは触媒量の添加で反応が行なわれる。
【００９４】
工程（１−４）： 
イミダゾピリジン化合物（ｓ−４）に対して、塩基および金属触媒存在下に有機ホウ素化合物（例えばＲ４Ｄ−Ｂ（ＯＨ）２等）、有機亜鉛化合物（例えばＲ４Ｄ−ＺｎＣｌ等）、アルケニル化合物、アルキニル化合物、ヒドロキシ化合物（例えばＲ４Ｄ−ＯＨ等）、アミン化合物（例えばＲ４Ｄ−ＮＨ２等）、金属シアン化物（例えばＣｕＣＮ等）等を作用させることにより種々のカップリング反応を行い、（ｓ−５）の化合物を製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはＮＭＭ等の有機塩基が用いられる。カップリングの種類により、塩基を用いない場合もある。金属触媒としては例えば、ビス（トリス  ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリス  ｏ−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリス  ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム（アセトニトリル）、ビス（トリス  ｏ−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム、ＰＥＰＰＳＩＴＭ・ＩＰｒ（（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）  （３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド）などの触媒が使用できる。酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（２００４年）に記載されている配位子またはその類縁配位子から適切なものを選択して使用することもできる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２５０℃であり、好ましくは約２０℃〜約２００℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
【００９５】
工程（１−５）：
化合物（ｓ−５）のエステル基の脱保護により、カルボン酸化合物（ｓ−６）を製造することができる。
本工程を実施するには、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９８１年）に記載されている方法等が挙げられる。
【００９６】
例えば、アルカリ加水分解または酸加水分解によって、カルボン酸化合物（ｓ−６）へと導くことができる。すなわち、アルカリ加水分解の場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、水とともに、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒の共存または非共存下において、通常、０℃から加熱還流の温度範囲で、３０分間から４８時間反応させることにより、式（ｓ−６）の化合物を得ることができる。反応温度として好ましくは２０℃〜６０℃であり、反応時間として好ましくは１時間から２４時間である。
【００９７】
酸加水分解の場合、塩酸、硫酸等の鉱酸、臭化水素酸−酢酸といった混合物、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、３フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛や塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素等のハロゲン溶媒、または水、またはこれらの混合溶媒中、通常、−２０℃から加熱還流の温度範囲で、３０分間から４８時間反応させることにより、式（ｓ−６）の化合物を得ることができる。反応温度として好ましくは０℃〜６０℃であり、反応時間として好ましくは１時間から２４時間である。
【００９８】
工程（１−６）：
カルボン酸化合物（ｓ−６）とアミン化合物を縮合することにより、アミド化合物（Ｓ−７）またはその薬学的に許容される塩を製造することができる。カルボキシル基の活性化方法としては、例えばカルボキシル基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステルまたは酸アジドに変換する方法または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【００９９】
例えば酸ハロゲン化物法を用いる場合、カルボン酸化合物（ｓ−６）と、例えばオキサリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、塩基の存在下でアミン化合物またはその塩と反応させることで、アミド化合物（Ｓ−７）を得ることができる。ここで、塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはＮＭＭ等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は、−８０℃から加熱還流下で行われ、好ましくは−２０℃から１０℃である。反応時間は、通常１０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
【０１００】
例えば混合酸無水物法を用いる場合、カルボン酸化合物（ｓ−６）を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物へと変換した後、アミン化合物またはその塩と反応させることにより、アミド化合物（Ｓ−７）またはその薬学的に許容される塩を得ることができる。酸ハロゲン化物としては、例えばメトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、ｔ−ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはＮＭＭ等の有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、−８０℃から加熱還流下で行われ、好ましくは−２０℃から１０℃である。反応時間は、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
【０１０１】
例えば縮合剤を用いる場合は、カルボン酸化合物（ｓ−６）とアミン化合物またはその塩を、塩基存在下または非存在下に、縮合剤を用いて反応させ、アミド化合物（Ｓ−７）またはその薬学的に許容される塩を製造することもできる。ここで縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、２，２’−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの組合せ、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド等の２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウム  テトラヒドロボレイト（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）等が挙げられる。溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には酸ハロゲン化物法を用いる場合と同じ溶媒か、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ＮＭＭ等の有機塩基類が挙げられる。反応は、通常−１０℃から加熱還流下で行われ、好ましくは０℃から６０℃である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常３０分間から９６時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
【０１０２】
製造法２：
製造法１に記載の化合物（Ｓ−７）またはその薬学的に許容される塩は、製造法１に記載の化合物（ｓ−４）を用いて、以下の工程（２−１）から（２−３）に従って製造することもできる。
【０１０３】
【化９】
2016169161.tif 000011
【０１０４】
（式中の記号は、製造法１と同義である。）
【０１０５】
工程（２−１）：
本工程は、化合物（ｓ−４）を用いて、製造法１に記載の工程（１−５）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−８）を得る工程である。
【０１０６】
工程（２−２）： 
本工程は、化合物（ｓ−８）を用いて、製造法１に記載の工程（１−６）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−９）を得る工程である。
【０１０７】
工程（２−３）： 
本工程は、化合物（ｓ−９）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（Ｓ−７）またはその薬学的に許容される塩を得る工程である。
【０１０８】
製造法３：
製造法２に記載の化合物（ｓ−９）は、製造法１に記載の化合物（ｓ−２）を用いて、以下の工程（３−１）から（３−４）に従って製造することもできる。
【０１０９】
【化１０】
2016169161.tif 000012
【０１１０】
（式中の記号は、製造法１と同義である。）
【０１１１】
工程（３−１）：
本工程は、化合物（ｓ−２）を用いて、製造法１に記載の工程（１−５）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１０）を得る工程である。
【０１１２】
工程（３−２）： 
本工程は、化合物（ｓ−１０）を用いて、製造法１に記載の工程（１−６）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１１）を得る工程である。
【０１１３】
工程（３−３）： 
本工程は、化合物（ｓ−１１）を用いて、製造法１に記載の工程（１−２）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１２）を得る工程である。
【０１１４】
工程（３−４）： 
本工程は、化合物（ｓ−１２）を用いて、製造法１に記載の工程（１−３）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−９）を得る工程である。
【０１１５】
製造法４：
製造法１に記載の化合物（ｓ−５）は、製造法１に記載の化合物（ｓ−２）を用いて、以下の工程（４−１）から（４−３）に従って製造することもできる。
【０１１６】
【化１１】
2016169161.tif 000013
【０１１７】
（式中の記号は、製造法１と同義である。）
【０１１８】
工程（４−１）：
本工程は、化合物（ｓ−２）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１３）を得る工程である。
【０１１９】
工程（４−２）： 
本工程は、化合物（ｓ−１３）を用いて、製造法１に記載の工程（１−２）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１４）を得る工程である。
【０１２０】
工程（４−３）： 
本工程は、化合物（ｓ−１４）を用いて、製造法１に記載の工程（１−３）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−５）を得る工程である。
【０１２１】
製造法５：
製造法１に記載の化合物（ｓ−６）は、製造法１に記載の化合物（ｓ−１）を用いて、以下の工程（５−１）から（５−６）に従って製造することもできる。
【０１２２】
【化１２】
2016169161.tif 000014
【０１２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｄ、Ｒ４Ｄ−Ｙ１、Ｒｃ、Ｌ、ｍ、Ｘ１およびＸ２は、製造法１と同義である。ＲｂはＣ１−４アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソブチル等）であり、２個のＲｂが、一緒になって環を形成してもよい。］
【０１２４】
工程（５−１）：
本工程は、化合物（ｓ−１）を用いて、製造法１に記載の工程（１−１）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１５）を得る工程である。
【０１２５】
工程（５−２）：
本工程は、化合物（ｓ−１５）を用いて、製造法１に記載の工程（１−２）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１６）を得る工程である。
【０１２６】
工程（５−３）： 
本工程は、化合物（ｓ−１６）を用いて、製造法１に記載の工程（１−３）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１７）を得る工程である。
【０１２７】
工程（５−４）： 
本工程は、化合物（ｓ−１７）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１８）を得る工程である。
【０１２８】
工程（５−５）：
アセタール化合物（ｓ−１８）の脱保護反応をおこなうことにより、アルデヒド化合物（ｓ−１９）を製造することができる。
本工程を実施するには、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９８１年）に記載されている方法等が挙げられる。
例えば、以下のような酸加水分解によってアルデヒド化合物（ｓ−１９）へと導くことができる。酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸などが用いられ、好ましくはトリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸または塩酸が挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常、−２０℃から加熱還流の温度範囲で、反応時間は３０分間から４８時間反応させることにより、式（ｓ−１９）の化合物を得ることができる。反応温度として好ましくは０℃〜６０℃であり、反応時間として好ましくは１時間から２４時間である。
【０１２９】
工程（５−６）： 
アルデヒド化合物（ｓ−１９）を酸化することにより、カルボン酸化合物（ｓ−６）を製造することができる。本酸化反応には、通常の酸化条件が用いられ、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウムまたは過マンガン酸カリウムによる酸化反応が挙げられる。中でも次亜塩素酸ナトリウムまたは過マンガン酸カリウムによる酸化が好ましく、特に次亜塩素酸による酸化が好ましい。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常、−２０℃から５０℃の温度範囲で、室温が好ましい。反応時間は通常３０分間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
【０１３０】
製造法６：
製造法５に記載の化合物（ｓ−１８）は、製造法５に記載の化合物（ｓ−１５）を用いて、以下の工程（６−１）から（６−３）に従って製造することもできる。
【０１３１】
【化１３】
2016169161.tif 000015
【０１３２】
（式中の記号は、製造法５と同義である。）
【０１３３】
工程（６−１）：
本工程は、化合物（ｓ−１５）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２０）を得る工程である。
【０１３４】
工程（６−２）： 
本工程は、化合物（ｓ−２０）を用いて、製造法１に記載の工程（１−２）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２１）を得る工程である。
【０１３５】
工程（６−３）： 
本工程は、化合物（ｓ−２１）を用いて、製造法１に記載の工程（１−３）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−１８）を得る工程である。
【０１３６】
製造法７：
製造法１に記載の化合物（ｓ−６）は、製造法１に記載の化合物（ｓ−１）を用いて、以下の工程（７−１）から（７−５）に従って製造することもできる。
【０１３７】
【化１４】
2016169161.tif 000016
【０１３８】
（式中の記号は、製造法１と同義である。）
【０１３９】
工程（７−１）：
本工程は、化合物（ｓ−１）を用いて、製造法１に記載の工程（１−１）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２２）を得る工程である。
【０１４０】
工程（７−２）：
本工程は、化合物（ｓ−２２）を用いて、製造法１に記載の工程（１−２）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２３）を得る工程である。
【０１４１】
工程（７−３）： 
本工程は、化合物（ｓ−２３）を用いて、製造法１に記載の工程（１−３）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２４）を得る工程である。
【０１４２】
工程（７−４）： 
本工程は、化合物（ｓ−２４）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２５）を得る工程である。
【０１４３】
工程（７−５）：
本工程は、化合物（ｓ−２５）を用いて、製造法５に記載の工程（５−６）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−６）を得る工程である。
【０１４４】
製造法８：
製造法７に記載の化合物（ｓ−２５）は、製造法７に記載の化合物（ｓ−２２）を用いて、以下の工程（８−１）から（８−３）に従って製造することもできる。
【０１４５】
【化１５】
2016169161.tif 000017
【０１４６】
（式中の記号は、製造法１と同義である。）
【０１４７】
工程（８−１）：
本工程は、化合物（ｓ−２２）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２６）を得る工程である。
【０１４８】
工程（８−２）： 
本工程は、化合物（ｓ−２６）を用いて、製造法１に記載の工程（１−２）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２７）を得る工程である。
【０１４９】
工程（８−３）： 
本工程は、化合物（ｓ−２７）を用いて、製造法１に記載の工程（１−３）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２５）を得る工程である。
【０１５０】
製造法９：
製造法１に記載の化合物（Ｓ−７）またはその薬学的に許容される塩は、製造法３に記載の化合物（ｓ−１１）を用いて、以下の工程（９−１）から（９−３）に従って製造することもできる。
【０１５１】
【化１６】
2016169161.tif 000018
【０１５２】
（式中の記号は、製造法１と同義である。）
【０１５３】
工程（９−１）：
本工程は、化合物（ｓ−１１）を用いて、製造法１に記載の工程（１−４）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２８）を得る工程である。
【０１５４】
工程（９−２）： 
本工程は、化合物（ｓ−２８）を用いて、製造法１に記載の工程（１−２）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２９）を得る工程である。
【０１５５】
工程（９−３）： 
本工程は、化合物（ｓ−２９）を用いて、製造法１に記載の工程（１−３）に準じた条件に従い、化合物（Ｓ−７）またはその薬学的に許容される塩を得る工程である。
【０１５６】
製造法１０：
製造法９に記載の化合物（ｓ−２８）は、製造法４に記載の化合物（ｓ−１３）を用いて、以下の工程（１０−１）から（１０−２）に従って製造することもできる。
【０１５７】
【化１７】
2016169161.tif 000019
【０１５８】
（式中の記号は、製造法１と同義である。）
【０１５９】
工程（１０−１）：
本工程は、化合物（ｓ−１３）を用いて、製造法１に記載の工程（１−５）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−３０）を得る工程である。
【０１６０】
工程（１０−２）： 
本工程は、化合物（ｓ−３０）を用いて、製造法１に記載の工程（１−６）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２８）を得る工程である。
【０１６１】
製造法１１：
製造法１に記載の化合物（ｓ−２）は、化合物（ｓ−３１）を用いて、以下の工程（１１−１）に従って製造することもできる。
【０１６２】
【化１８】
2016169161.tif 000020
【０１６３】
（式中、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｘ２、Ｒａ、Ｌ、およびｍは、製造法１と同義であり、Ｘ３は、製造法１におけるＸ１と同義である。）
【０１６４】
工程（１１−１）：
本工程は、化合物（ｓ−３１）および化合物（ｓ−３２）を用いて、製造法１に記載の工程（１−１）に準じた条件に従い、化合物（ｓ−２）を得る工程である。
【０１６５】
上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。また、上記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。
【０１６６】
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
【０１６７】
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）等参照）により行うことができる。
【０１６８】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【０１６９】
本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を包含する。また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も包含する。さらに、本発明の化合物は、あらゆる態様の結晶形のものおよび化合物を構成する原子を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や、１２Ｃを１４Ｃに変換した化合物）も包含する。
【０１７０】
本明細書における「式（１）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（１）の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（１）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物（１）の化合物に変化する化合物を意味する。
【０１７１】
「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩または酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等との塩が挙げられる。
【０１７２】
本発明の化合物の塩は以下の方法などにより取得することができる。例えば、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、本発明の化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、上記の塩を形成しうる酸または塩基を加えて、通常の方法により塩を形成させればよい。
【０１７３】
上記で示す製造方法で得られた式（１）の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて行われる。溶出溶媒としては、例えば、ヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等が用いられる。
【０１７４】
本発明のイミダゾピリジン環を有する新規化合物またはその医薬として許容される塩は、Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．８の両方を阻害するデュアルブロッカーの特性を有し、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、化学療法による神経障害、癌性疼痛、ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、腰部術後神経痛、幻肢痛、脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛、炎症性の脱髄性多発神経根障害、アルコール性神経障害、絞扼性末梢神経障害、医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害、腕神経叢引き抜き損傷、舌因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害などが挙げられる。侵害受容性疼痛ないしは炎症性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛、骨折痛、熱傷性疼痛などが挙げられる。また、本発明の化合物またはその医薬として許容される塩は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛などが挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える運動失調に対する治療剤または予防剤としても使用できる。非神経組織や中枢神経系由来の副作用がない薬剤としては、Ｎａｖ１．７またはＮａｖ１．８の選択的阻害活性を有する化合物がより好ましい。
【０１７５】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、例えば、経口投与の場合は、成人患者一人一回当たり有効成分の量として１０μｇ〜２ｇ、好ましくは１００μｇ〜１ｇ、更に好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを用いることができ、一日一回または数回に分けて投与することができる。非経口投与では、成人患者一人あたり０．１〜１００ｍｇ／日、さらに好ましくは０．３〜５０ｍｇ／日の投与量が挙げられ、一日一回または数回に分けて投与することができる。投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることもできる。またここでいう非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。
また、本発明化合物は、動物薬としての利用も可能である。
【０１７６】
本発明の化合物の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、一日一回または数回（特に一日二ないし三回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。
【０１７７】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、薬学的に許容される担体、すなわち医薬製剤用担体と混合して調製された医薬組成物（医薬製剤）の形で投与される。薬学的に許容される担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。
【０１７８】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また、錠剤および顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。
【０１７９】
本発明の医薬組成物は常法に従って製造することができ、製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常０.０１〜５０％（w／w）である。本発明の医薬組成物における剤型の具体例を以下に示す。
【０１８０】
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の例：本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
例えば錠剤の場合、実施例１の化合物２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロース２５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。
【０１８１】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、セレコキシブ、ボルタレン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾンなどの非ステロイド系抗炎症薬や、トラマドール、モルヒネ、オキシコドンなどのオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリン、カルバマゼピンなどの抗てんかん薬、エパルレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクスなどのプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリン、デュロキセチンなどの抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピンなどの抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチンなどの抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドールなどの麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾンなどの抗炎症薬、エパルレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクスなどのプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤などの薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００重量部用いればよい。
【実施例】
【０１８２】
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。参考例および実施例におけるアミノシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のアミノシリカゲルカラムを用いた。逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｇｉｌｓｏｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍを用いた。ＨＰＬＣの移動相は０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液および０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）等を用いて行った。１Ｈ−ＮＭＲは、ＪＮＭ−ＬＡ３００（日本電子）またはＪＮＭ−ＡＬ４００（日本電子）を用いて測定した。
【０１８３】
原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。
【０１８４】
製造法、参考例および実施例において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：ブチル、Ｍｓ：メタンスルホニル、ｎ−：ノルマル、ｉ−：イソ、ｓｅｃ−：セカンダリー、ｔ−またはｔｅｒｔ−：ターシャリー、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート、ＴＥＭＰＯ:２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル、ＴＢＤＭＳ：ターシャリーブチルジメチルシリル、ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物、Ｊ：結合定数、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｄｄ：二重の二重線、ｔｄ：三重の二重線、ｔｔ：三重の三重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い。
【０１８５】
参考例１：
２−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの製造
【０１８６】
【化１９】
2016169161.tif 000021
【０１８７】
工程（ｉ）：
化合物Ｉ（１０．０ｇ）、水素化ナトリウム（５．６５ｇ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を０℃で３０分攪拌した。ヨウ化メチル（４．８８ｍＬ）を反応混合物に滴下した後、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２）で精製し、化合物ＩＩ（６．５７ｇ）を得た。
【０１８８】
工程（ｉｉ）：
化合物ＩＩ（３．０ｇ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（０．８２ｇ）、酢酸カリウム（２．７ｇ）ビス（ピナコラート）ジボロン（５．７ｇ）および１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）の混合物を８０℃で３．５時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２）で精製し、表題化合物ＩＩＩ（２．６６ｇ）を得た。
【０１８９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (12H, s), 3.44 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz).
【０１９０】
実施例１：
２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−シクロペンチルアセトアミドの製造
【０１９１】
【化２０】
2016169161.tif 000022
【０１９２】
工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ａ（１２．５ｇ）、グリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１０．２ｇ）およびＤＭＦ（６３ｍＬ）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（２７．５ｍＬ）を室温で滴下した。滴下終了後、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水（３００ｍＬ）を加え、０℃で３０分攪拌した。析出物をろ取した後、６０℃で減圧乾燥させ、化合物ＩＩ−ａ（１７．３ｇ）を得た。
【０１９３】
工程（ｉｉ）：
化合物ＩＩ−ａ（１７．３ｇ）、還元鉄（１４．５ｇ）、塩化アンモニウム（１３．９ｇ）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、メタノール（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物を７０℃で６時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を水で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し化合物ＩＩＩ−ａ（１５．０ｇ）を得た。
【０１９４】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩＩ−ａ（１５．０ｇ）、オルトギ酸トリメチル（８０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（４９４ｍｇ）の混合物を室温で１５時間攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２０／８０）で精製し、化合物ＩＶ−ａ（１３．０ｇ）を得た。
【０１９５】
工程（ｉｖ）
化合物ＩＶ−ａ（２．００ｇ）、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２．９５ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３７０ｍｇ）、１，４−ジオキサン（３３．０ｍＬ）および１０％フッ化カリウム水溶液（１０．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で６．５時間攪拌した後に反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２０／８０）で精製し、化合物Ｖ−ａ（２．６１ｇ）を得た。
【０１９６】
工程（ｖ）
化合物Ｖ−ａ（２．６１ｇ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１５．０ｍＬ）を８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を加えた後、０℃で３０分間攪拌した。析出物をろ取した後、６０℃で減圧乾燥させ、化合物ＶＩ−ａ（２．０４ｇ、）を得た。
【０１９７】
工程（ｖｉ）
化合物ＶＩ−ａ（５００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（８００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ）、シクロペンチルアミン（２０９μＬ）およびジクロロメタン（１５．０ｍＬ）の混合物を室温で１５時間攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／クロロホルム＝８０／２０〜０：１００）で精製し、表題化合物ＶＩＩ−ａ（４７４ｍｇ）を得た。
【０１９８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.43 (2H, m), 1.54-1.66 (4H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 4.21 (1H, td, J = 13.4, 7.2 Hz), 4.94 (2H, s), 6.41 (1H, br s), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-7.67 (1H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１９９】
実施例２：
Ｎ−シクロペンチル−２−｛６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミドの製造
【０２００】
【化２１】
2016169161.tif 000023
【０２０１】
工程（ｉ）：
実施例１の化合物ＩＶ−ａ（１．６０ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｂ（１．６０ｇ）を得た。
【０２０２】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｂ（１．６０ｇ）およびシクロペンチルアミン（９３０μＬ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｂ（１．４０ｇ）を得た。
【０２０３】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｂ（５０ｍｇ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４４ｍｇ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１１ｍｇ）、炭酸セシウム（０．１３ｇ）、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）の混合物を１００℃で３．５時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／クロロホルム＝８０／２０〜０：１００）で精製し、表題化合物ＩＩＩ−ｂ（４１ｍｇ）を得た。
【０２０４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.40 (2H, m), 1.55-1.63 (4H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 4.15-4.24 (1H, m), 4.93 (2H, s), 6.50-6.59 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52-7.66 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23 (1H, s), 8.35-8.38 (1H, m).
【０２０５】
実施例３：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛６−［２−（プロパン−２−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミドの製造
【０２０６】
【化２２】
2016169161.tif 000024
【０２０７】
工程（ｉ）：
実施例１の化合物ＩＶ−ａ（０．４１ｇ）および２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．３０ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｃ（０．４１ｇ）を得た。
【０２０８】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｃ（０．２６ｇ）、ヨウ化イソプロピル（０．３０ｇ）、炭酸カリウム（０．２４ｇ）およびアセトン（６．０ｍＬ）の混合物を５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２０／８０）で精製し、化合物ＩＩ−ｃ（０．１９ｇ）を得た。
【０２０９】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｃ（０．１９ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｃ（０．１６ｇ）を得た。  
【０２１０】
工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｃ（３０ｍｇ）およびジメチルアミン塩酸塩（１３ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＩＶ−ｃ（２６ｍｇ）を得た。
【０２１１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.04 (3H, s), 3.22 (3H, s), 4.59-4.65 (1H, m), 5.18 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０２１２】
実施例４：
２−（６−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロペンチルアセトアミドの製造
【０２１３】
【化２３】
2016169161.tif 000025
【０２１４】
工程（ｉ）：
実施例２の化合物ＩＩ−ｂ（８０ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（６．３ｍｇ）および臭化（シクロヘキシル）亜鉛（０．５ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液  ２．５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、室温にて１５時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／クロロホルム＝８０／２０〜０：１００）で精製し、表題化合物Ｉ−ｄ（１３ｍｇ）を得た。
【０２１５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.54 (10H, m), 1.84-1.97 (8H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 4.86 (2H, s), 6.61 (1H, br s), 7.95 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.26 (1H, s).
【０２１６】
実施例５：
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミドの製造
【０２１７】
【化２４】
2016169161.tif 000026
【０２１８】
工程（ｉ）：
実施例２の化合物Ｉ−ｂ（１．００ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（５３９μＬ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｅ（６６８ｍｇ）を得た。
【０２１９】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｅ（３５ｍｇ）、４−トリフルオロメトキシアニリン（４４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（２ｍｇ）、ナトリウムブトキシド（３５ｍｇ）および１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下１２０℃で４０分攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、表題化合物ＩＩ−ｅ（３５ｍｇ）を得た。
【０２２０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 4.81 (2H, s), 5.85 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.93-6.95 (2H, m), 7.09-7.11 (2H, m), 7.89-7.90 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.22-8.23 (1H, m)
【０２２１】
実施例６〜１２４：
実施例１〜５の方法と同様にして表１〜１４に示す実施例６〜１２４の化合物を製造した。
【０２２２】
【表１】
2016169161.tif 000027
【０２２３】
【表２】
2016169161.tif 000028
【０２２４】
【表３】
2016169161.tif 000029
【０２２５】
【表４】
2016169161.tif 000030
【０２２６】
【表５】
2016169161.tif 000031
【０２２７】
【表６】
2016169161.tif 000032
【０２２８】
【表７】
2016169161.tif 000033
【０２２９】
【表８】
2016169161.tif 000034
【０２３０】
【表９】
2016169161.tif 000035
【０２３１】
【表１０】
2016169161.tif 000036
【０２３２】
【表１１】
2016169161.tif 000037
【０２３３】
【表１２】
2016169161.tif 000038
【０２３４】
【表１３】
2016169161.tif 000039
【０２３５】
【表１４】
2016169161.tif 000040
【０２３６】
実施例１２５：
Ｎ−シクロペンチル−２−｛５−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝アセトアミドの製造
【０２３７】
【化２５】
2016169161.tif 000041
【０２３８】
工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ｇ（２ｇ）、グリシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ）のＮ−メチルピロリジン−２−オン（１０ｍＬ）溶液をマイクロウェーブ照射下１００℃で３０分間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒より再結晶して、化合物ＩＩ−ｇ（２．２ｇ）を得た。
【０２３９】
工程（ｉｉ）  ：
化合物ＩＩ−ｇ（２．２ｇ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に臭素（０．３３ｍＬ）を滴下し１．５時間攪拌した。反応混合液にトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、さらに臭素（０．５ｍＬ）を滴下し１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して溶液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、化合物ＩＩＩ−ｇ（１．９ｇ）を得た。
【０２４０】
工程（ｉｉｉ）  ：
化合物ＩＩＩ−ｇ（１．９ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｇ（２．０ｇ）を得た。
【０２４１】
工程（ｉｖ）：
化合物ＩＶ−ｇ（２．０ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｖ−ｇ（１．３ｇ）を得た。
【０２４２】
工程（ｖ）：
化合物Ｖ−ｇ（２００ｍｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１３０ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、化合物ＶＩ−ｇ（１９０ｍｇ）を得た。
【０２４３】
工程（ｖｉ）：
化合物ＶＩ−ｇ（１９０ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物ＶＩＩ−ｇ（１７５ｍｇ）を得た。
【０２４４】
工程（ｖｉｉ）：
化合物ＶＩＩ−ｇ（５０ｍｇ）およびシクロペンチルアミン（０．０１７ｍＬ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＶＩＩＩ−ｇ（４０ｍｇ）を得た。
【０２４５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33-1.57 (4H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.96-4.09 (1H, m), 4.88 (2H, s), 7.78 (4H, s), 8.09 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 7.2 Hz).
【０２４６】
実施例１２６〜１２７：
実施例１２５と同様にして、表１５に示す実施例１２６〜１２７の化合物を製造した。
【０２４７】
【表１５】
2016169161.tif 000042
【０２４８】
実施例１２８：
１−（ピロリジン−１−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノンの製造
【０２４９】
【化２６】
2016169161.tif 000043
【０２５０】
工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ｈ（１０．０ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｈ（１０．７ｇ、収率７２％）を得た。
【０２５１】
工程（ｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｈ（１０．７ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｈ（９．０ｇ、収率９４％）を得た。
【０２５２】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩＩ−ｈ（３．５ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｈ（４．１ｇ、ｑｕａｎｔ）を得た。
【０２５３】
工程（ｉｖ）
化合物ＩＶ−ｈ（４．０ｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５．６ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、化合物Ｖ−ｈ（４．６ｇ、収率９４％）を得た。
【０２５４】
工程（ｖ）
化合物Ｖ−ｈ（４．６ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物ＶＩ−ｈ（３．０ｇ、収率７８％）を得た。
【０２５５】
工程（ｖｉ）
化合物Ｉ−ｈ（３．０ｇ）およびピロリジン（１．５ｍＬ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＶＩＩ−ｈ（１．７５ｇ、収率５０％）を得た。
【０２５６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.95 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.72 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.73 (3H, m), 8.16 (3H, m), 8.30 (1H, s).
【０２５７】
実施例１２９〜２３５：
実施例１２８と同様にして、表１６〜２５に示す実施例１２９〜２３５の化合物を製造した。
【０２５８】
【表１６】
2016169161.tif 000044
【０２５９】
【表１７】
2016169161.tif 000045
【０２６０】
【表１８】
2016169161.tif 000046
【０２６１】
【表１９】
2016169161.tif 000047
【０２６２】
【表２０】
2016169161.tif 000048
【０２６３】
【表２１】
2016169161.tif 000049
【０２６４】
【表２２】
2016169161.tif 000050
【０２６５】
【表２３】
2016169161.tif 000051
【０２６６】
【表２４】
2016169161.tif 000052
【０２６７】
【表２５】
2016169161.tif 000053
【０２６８】
実施例２３７：
１−（ピロリジン−１−イル）−２−｛５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝エタノンの製造
【０２６９】
【化２７】
2016169161.tif 000054
【０２７０】
工程（ｉ）：
実施例１２８の化合物ＩＶ−ｈ（５３４ｍｇ）、酢酸パラジウム（２４ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６２ｍｇ）、リン酸カリウム（８５０ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物Ｉ−ｉ（１．１ｇ）を得た。
【０２７１】
工程（ｉｉ）
化合物Ｉ−ｉ（１．１ｇ）、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（９０４ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３４７ｍｇ）、１０％フッ化カリウム水溶液（２．４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６．４ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物ＩＩ−ｉ（６５６ｍｇ）を得た。
【０２７２】
工程（ｉｉｉ）
化合物ＩＩ−ｉ（６５６ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｉ（３９４ｍｇ）を得た。
【０２７３】
工程（ｉｖ）
化合物ＩＩＩ−ｉ（４８ｍｇ）およびピロリジン（２０μＬ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＩＶ−ｉ（２３．７ｍｇ）を得た。
【０２７４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90-1.97 (2H, m), 2.07-2.13 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.83 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.83 Hz), 5.13 (2H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.33 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.93 (1H, s).
【０２７５】
実施例２３８：
２−［５−（４−フルオロフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンの製造
【０２７６】
【化２８】
2016169161.tif 000055
【０２７７】
工程（ｉ）：
４−フルオロフェノール（２．０ｇ）、炭酸セシウム（９．８ｇ）およびＮ−メチルピロリジン−２−オン（４５ｍＬ）の混合物に、実施例１２８の化合物ＩＩ−ｈ（４．３ｇ）のＮ−メチルピロリジン−２−オン（３０ｍＬ）溶液を室温にて滴下し１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、化合物Ｉ−ｊ（４．７ｇ）を得た。
【０２７８】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｊ（１０．７ｇ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物ＩＩ−ｊ（３．１ｇ）を得た。
【０２７９】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｊ（３．１ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｊ（４．１ｇ）を得た。
【０２８０】
工程(iv)
化合物ＩＩＩ−ｊ（４．１ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｊ（１．３ｇ）を得た。
【０２８１】
工程（v）
化合物ＩＶ−ｊ（７２ｍｇ）およびピロリジン（４１μＬ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、表題化合物Ｖ−ｊ（７６ｍｇ）を得た。
【０２８２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.84 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 3.37-3.42 (4H, m), 4.80 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.99-7.10 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.78 Hz), 8.05 (1H, s).
【０２８３】
実施例２３９〜２５０：
実施例２３８と同様にして、表２６に示す実施例２３９〜２５０の化合物を製造した。
【０２８４】
【表２６】
2016169161.tif 000056
【０２８５】
実施例２５１：
２−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンの製造
【０２８６】
【化２９】
2016169161.tif 000057
【０２８７】
工程（ｉ）：
化合物Ｉ-ｈ（１０．０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６．０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（６．７ｍＬ）を０℃にて滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、化合物Ｉ−ｋ（１１．９ｇ）を得た。
【０２８８】
工程（ｉｉ）：
４−フルオロベンジルアルコール（９７０μＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却後、水素化ナトリウム（６００ｍｇ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応液に化合物Ｉ−ｋ（１．３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温にて滴下し、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、化合物ＩＩ−ｋ（１．２ｇ）を得た。
【０２８９】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｋ（３．６ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｋ（３．０ｇ）を得た。
【０２９０】
工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｋ（３．０ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｋ（３．３ｇ）を得た。
【０２９１】
工程（ｖ）
化合物ＩＶ−ｋ（３．３ｇ）および５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２５ｍＬ）の混合物を６０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、析出物をろ取し、化合物Ｖ−ｋ（１．９ｇ）を得た。
【０２９２】
工程（ｖｉ）
化合物Ｖ−ｋ（７１３ｍｇ）、亜塩素酸ナトリウム（９０４ｍｇ）、リン酸ニ水素ナトリウム・一水和物（８８８ｍｇ）、２−メチル−２−ブテン（１．３ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１８ｍＬ）、アセトニトリル（３ｍＬ）および水(６ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝６とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮し、化合物ＶＩ−ｋ（４９０ｍｇ）を得た。
【０２９３】
工程（ｖｉｉ）
化合物ＶＩ−ｋ（４５ｍｇ）およびピロリジン（２５μＬ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＶＩＩ−ｋ（４３．２ｍｇ）を得た。
【０２９４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.86-1.93 (2H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.83 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.83 Hz), 4.93 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.03 (1H, s).
【０２９５】
実施例２５２〜２６６：
実施例２５１と同様にして、表２７〜２８に示す実施例２５２〜２６６の化合物を製造した。
【０２９６】
【表２７】
2016169161.tif 000058
【０２９７】
【表２８】
2016169161.tif 000059
【０２９８】
実施例２６７：
２−［５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンの製造
【０２９９】
【化３０】
2016169161.tif 000060
【０３００】
工程（ｉ）：
実施例１２８の化合物ＩＶ−ｈ（１．０ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｍ（７２２ｍｇ）を得た。+
【０３０１】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｍ（７００ｍｇ）およびピロリジン（０．４ｍｌ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｍ（３４０ｍｇ）を得た。
【０３０２】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｍ（３０ｍｇ）および４−フルオロフェニルボロン酸（２８ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、表題化合物ＩＩＩ−ｍ（１６ｍｇ）を得た。
【０３０３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93 (2H, tt, J = 6.9, 6.9 Hz), 2.09 (2H, tt, J = 6.9, 6.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.11 (2H, s), 7.11-7.20 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, s).
【０３０４】
実施例２６８〜２７３：
実施例２６７と同様にして、表２９に示す実施例２６８〜２７３の化合物を製造した。
【０３０５】
【表２９】
2016169161.tif 000061
【０３０６】
実施例２７４：
２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エチニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンの製造
【０３０７】
【化３１】
2016169161.tif 000062
【０３０８】
工程（ｉ）：
実施例２６７の化合物ＩＩ−ｍ（５０ｍｇ）、４−フルオロエチニルベンゼン（１４５ｍｇ）、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（９ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（３０ｍｇ）、トリエチルアミン(０．５ｍｌ)およびアセトニトリル（０．５ｍｌ）を混合し、８０℃にて９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜８０：２０）により精製して表題化合物Ｉ−ｎ（３０ｍｇ）を得た。
【０３０９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.08 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.09 (2H, s), 7.02-7.11 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56-7.64 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (1H, s).
【０３１０】
実施例２７５：
２−［５−（４−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンの製造
【０３１１】
【化３２】
2016169161.tif 000063
【０３１２】
工程（ｉ）：
実施例１２８の化合物ＩＶ−ｈ（２５０ｍｇ）を用いて、実施例４の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｐ（１２９ｍｇ）を得た。
【０３１３】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｐ（１２９ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｐ（３３ｍｇ）を得た。
【０３１４】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｐ（３０ｍｇ）およびピロリジン（１１ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＩＩＩ−ｐ（１８ｍｇ）を得た。
【０３１５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84-2.08 (4H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.19 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.92-7.01 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.20 (1H, s).
【０３１６】
実施例２７６：
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパンアミドの製造
【０３１７】
【化３３】
2016169161.tif 000064
【０３１８】
工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ａ（５．９ｇ）、Ｌ−アラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．０ｇ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍＬ）を０℃にて滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、化合物Ｉ−ｑ（８．７ｇ）を得た。
【０３１９】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｑ（８．７ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｑ（７．９ｇ）を得た。
【０３２０】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｑ（７．９ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｑ（４．３ｇ）を得た。
【０３２１】
工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｑ（１．０ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｑ（７５４ｍｇ）を得た。
【０３２２】
工程（ｖ）
化合物ＩＶ−ｑ（７５４ｍｇ）およびジメチルアミン塩酸塩（４７１ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｖ−ｑ（１．５ｇ）を得た。
【０３２３】
工程（ｖｉ）
化合物Ｖ−ｑ（２２３ｍｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３３７ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、表題化合物ＶＩ−ｑ（１１１ｍｇ）を得た。
【０３２４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78 (3H, d, J = 7.07 Hz), 2.99 (3H, s), 3.22 (3H, s), 6.01 (1H, q, J = 7.07 Hz), 7.68-7.74 (4H, m), 8.24 (1H, d, J = 1.95 Hz), 8.49 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 1.95 Hz).
【０３２５】
実施例２７７〜２８８：
実施例２７６と同様にして、表３０〜３２に示す実施例２７７〜２８８の化合物を製造した。
【０３２６】
【表３０】
2016169161.tif 000065
【０３２７】
【表３１】
2016169161.tif 000066
【０３２８】
【表３２】
2016169161.tif 000067
【０３２９】
実施例２８９：
（２Ｓ）−１−（アゼチジン−１−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−１−オンの製造
【０３３０】
【化３４】
2016169161.tif 000068
【０３３１】
工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ｈ（２０．０ｇ）、Ｌ−アラニノール（８．８ｍＬ）およびエタノール（１０４ｍＬ）の混合物を室温にて１時間攪拌した後、５０℃にて１時間攪拌し、さらに８０℃にて６．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物Ｉ−ｒ（１２．９ｇ）を得た。
【０３３２】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｒ（４．６ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｒ（４．０ｇ）を得た。
【０３３３】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｒ（４．０ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｒ（３．９ｇ）を得た。
【０３３４】
工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｒ（１．０ｇ）および４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２．４ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｒ（１．５ｇ）を得た。
【０３３５】
工程（ｖ）：
化合物ＩＶ−ｒ（１．５ｇ）、リン酸二水素ナトリウム・一水和物（１．８ｇ）、水（８ｍＬ）およびアセトニトリル（１８ｍＬ）の混合物に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（６８７ｍｇ）、次亜塩素酸ナトリウム（１．６ｇ）および亜塩素酸ナトリウム（５．２ｍＬ）を順に加え、４５℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した後、亜硫酸ナトリウムを加え、析出物をろ去した。ろ液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えてｐＨ＝２とし、析出物をろ取して、化合物Ｖ−ｒ（１．８ｇ）を得た。
【０３３６】
工程（ｖｉ）：
化合物Ｖ−ｒ（５３ｍｇ）およびアゼチジン（１３μＬ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＶＩ−ｒ（２３ｍｇ）を得た。
【０３３７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78 (3H, d, J = 7.07 Hz), 2.21-2.41 (2H, m), 4.00-4.14 (2H, m), 4.31-4.42 (2H, m), 5.63 (1H, q, J = 7.07 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.07-8.11 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.54 Hz), 8.43 (1H, s).
【０３３８】
実施例２９０〜２９３：
実施例２８９と同様にして、表３３に示す実施例２９０〜２９３の化合物を製造した。
【０３３９】
【表３３】
2016169161.tif 000069
【０３４０】
実施例２９４：
（２Ｓ）−１−（アゼチジン−１−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−１−オンの製造
2016169161.tif 000070
【０３４１】
工程（ｉ）：
実施例２８９の化合物Ｉ−ｒ（２．３ｇ）、４−トリフルオロメチルフェノール（１．９ｇ）、炭酸セシウム（６．５ｇ）およびＮＭＰ（５０ｍＬ）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮し、化合物Ｉ−ｓ（３．６ｇ）を得た。
【０３４２】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｓ（３．６ｇ）を用いて、実施例２３８の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｓ（３．３ｇ）を得た。
【０３４３】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｓ（３．３ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｓ（３．２ｇ）を得た。
【０３４４】
工程（ｉｖ）：  
化合物ＩＩＩ−ｓ（３．２ｇ）を用いて、実施例２８８の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｓ（３．５ｇ）を得た。
【０３４５】
工程（ｖ）
化合物ＩＶ−ｓ（５３ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、表題化合物Ｖ−ｓ（１９ｍｇ）を得た。
【０３４６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (3H, d, J = 7.24 Hz), 2.06-2.07 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 3.84-4.05 (4H, m), 5.12 (1H, q, J = 7.24 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.78 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.29 Hz), 8.27 (1H, s).
【０３４７】
実施例２９５〜２９６：
実施例２９４と同様にして、表３４に示す実施例２９５〜２９６の化合物を製造した。
【０３４８】
【表３４】
2016169161.tif 000071
【０３４９】
実施例２９７：
３−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの製造
【０３５０】
2016169161.tif 000072
【０３５１】
工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ａ（５．５ｇ）およびβ−アラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．０ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｔを得た。
【０３５２】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｔを用いて、実施例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｔ（４．７ｇ）を得た。
【０３５３】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｔ（３．７ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｔ（１．９ｇ）を得た。
【０３５４】
工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｔ（４３０ｍｇ）および４−トリフルオロメトキシ−２−メトキシフェニルボロン酸（４７０ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｔを得た。
【０３５５】
工程（ｖ）：
化合物ＩＶ−ｔを用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物Ｖ−ｔ（２６０ｍｇ）を得た。
【０３５６】
工程（ｖｉ）：
化合物Ｖ−ｔ（３８ｍｇ）およびピペリジンを用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＶＩ−ｔ（９ｍｇ）を得た。
【０３５７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.60 (6H, m), 2.95-2.98 (2H, m), 3.28-3.31 (2H, m), 3.52-3.54 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.70-4.73 (2H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.50-8.52 (1H, m).
【０３５８】
実施例２９８〜３０７：
実施例２９７と同様にして、表３５〜３６に示す実施例２９８〜３０７の化合物を製造した。
【０３５９】
【表３５】
2016169161.tif 000073
【０３６０】
【表３６】
2016169161.tif 000074
【０３６１】
実施例３０８：
１−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−１−オンの製造
【０３６２】
【化３５】
2016169161.tif 000075
【０３６３】
工程（ｉ）：
β−アラニン−tert−ブチルエステル塩酸塩を用い、実施例１２８の化合物ＩＩＩ−ｈの製造法に準じて得た化合物Ｉ−ｕ（２．２ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｕ（２．０ｇ）を得た。
【０３６４】
工程（ｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｕ（１．０ｇ）および４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１．５ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｕ（４８０ｍｇ）を得た。
【０３６５】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩＩ−ｕ（４８０ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｕ（３８０ｍｇ）を得た。
【０３６６】
工程（ｉｖ）
化合物ＩＶ−ｕ（３５ｍｇ）および（Ｒ）−３−メトキシピロリジン（２０ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い表題化合物Ｖ−ｕ（２６．５ｍｇ、収率６１％）を得た。
【０３６７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89-1.95 (2H, m), 2.89-2.92 (2H, m), 3.25-3.28 (3H, m), 3.35-3.70 (4H, m), 3.89-3.92 (1H, m), 4.70-4.72 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.67 (1H, m), 8.10 (3H, m), 8.27 (1H, s).
【０３６８】
実施例３０９〜３１１：
実施例３０８と同様にして、表３７に示す実施例３０９〜３１１の化合物を製造した。
【０３６９】
【表３７】
2016169161.tif 000076
【０３７０】
実施例３１２：
（２Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパンアミドの製造
【０３７１】
【化３６】
2016169161.tif 000077
【０３７２】
工程（ｉ）：
氷冷下、化合物Ｉ−ａ（６．７ｇ）、Ｌ-セリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．０ｇ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ）を滴下し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、化合物Ｉ−ｖ（９．３ｇ）を得た。
【０３７３】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｖ（９．３ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｖ（８．４ｇ）を得た。
【０３７４】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｖ（８．４ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｖ（５．７ｇ）を得た。
【０３７５】
工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｖ（１．６ｇ）および４−トリフルオロメトキシ−２−メトキシフェニルボロン酸（１．７ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｖ（２２０ｍｇ）を得た。
【０３７６】
工程（ｖ）：
化合物ＩＶ−ｖ（２２０ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物Ｖ−ｖ（２２０ｍｇ）を得た。
【０３７７】
工程（ｖｉ）：
化合物Ｖ−ｖ（１００ｍｇ）およびシクロペンチルアミン（３４μＬ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＶＩ−ｖ（２３ｍｇ）を得た。
【０３７８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.43 (2H, m), 1.54-1.65 (4H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.15-4.22 (1H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 4.45-4.51 (1H, m), 5.09-5.13 (2H, m), 6.88 (1H, s), 6.95-6.98 (1H, m), 7.10-7.12 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 8.27-8.27 (1H, m), 8.47-8.48 (2H, m).
【０３７９】
実施例３１３：
（２Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパンアミドの製造
【０３８０】
【化３７】
2016169161.tif 000078
【０３８１】
工程（ｉ）：
実施例３１２の化合物ＩＩＩ−ｖ（８００ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｗ（７５０ｍｇ）を得た。
【０３８２】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｗ（７５０ｍｇ）およびシクロペンチルアミン（３５０μL）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｗ（７３０ｍｇ）を得た。
【０３８３】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｗ（１００ｍｇ）および４−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニルボロン酸（１６０ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、表題化合物ＩＩＩ−ｗ（１１０ｍｇ）を得た。
【０３８４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.42 (2H, m), 1.56-1.60 (4H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.16-4.20 (1H, m), 4.27-4.30 (1H, m), 4.46-4.49 (1H, m), 5.07-5.15 (2H, m), 7.08-7.10 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 8.28-8.31 (1H, m), 8.49-8.51 (2H, m).
【０３８５】
実施例３１４〜３３３：
実施例３１２または３１３の方法と同様にして、表３８〜４０に示す実施例３１４〜３３３の化合物を製造した。
【０３８６】
【表３８】
2016169161.tif 000079
【０３８７】
【表３９】
2016169161.tif 000080
【０３８８】
【表４０】
2016169161.tif 000081
【０３８９】
実施例３３４：
（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−１−オンの製造
【０３９０】
【化３８】
2016169161.tif 000082
【０３９１】
工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ｈ（４．４ｇ）およびＬ−セリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．０ｇ）を用いて、実施例３１１の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ｘ（６．５ｇ）を得た。
【０３９２】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ｘ（６．５ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩ−ｘ（５．７ｇ）を得た。
【０３９３】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ｘ（５．７ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＩＩ−ｘ（４．５ｇ）を得た。
【０３９４】
工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ｘ（９８２ｍｇ）および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．６ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ｘ（１．４ｇ）を得た。
【０３９５】
工程（ｖ）：
化合物ＩＶ−ｘ（１．４ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｖ）と同様の方法に従い、化合物Ｖ−ｘ（４６４ｍｇ）を得た。
【０３９６】
工程（ｖｉ）：
化合物Ｖ−ｘ（３５ｍｇ）およびピロリジン（１３μＬ）を用いて、実施例１の工程（ｖｉ）と同様の方法に従い、表題化合物ＶＩ−ｘ（３３．７ｍｇ）を得た。
【０３９７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-2.01 (4H, m), 3.22-3.31 (1H, m), 3.44-3.69 (3H, m), 4.10-4.19 (1H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 5.80-5.85 (1H, m), 7.69-7.78 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.29 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.05 Hz), 8.42 (1H, s).
【０３９８】
実施例３３５〜３６４：
実施例３３４と同様にして、表４１〜４４に示す実施例３３５〜３６４の化合物を製造した。
【０３９９】
【表４１】
2016169161.tif 000083
【０４００】
【表４２】
2016169161.tif 000084
【０４０１】
【表４３】
2016169161.tif 000085
【０４０２】
【表４４】
2016169161.tif 000086
【０４０３】
実施例３６５：
（２Ｓ）−２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの製造
【０４０４】
【化３９】
2016169161.tif 000087
【０４０５】
工程（ｉ）：
実施例３１５の化合物(３０ｍｇ)、水素化ナトリウム（５ｍｇ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物にヨウ化メチル（７μＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、表題化合物Ｉ−ｙ（１０ｍｇ）を得た。
【０４０６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84-2.09 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.43-3.60 (2H, m), 3.70-3.79 (2H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 5.98 (1H, t, J = 6.71 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.05 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.05 Hz), 7.81 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 1.95 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.95 Hz), 8.62 (1H, s).
【０４０７】
実施例３６６：
（２Ｓ）−２−｛６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−３−メトキシプロパンアミドの製造
【０４０８】
【化４０】
2016169161.tif 000088
【０４０９】
工程（ｉ）：
実施例３１７の化合物(８６ｍｇ)、ヨウ化メチル（５４μＬ）およびＴＨＦ（１．９ｍＬ）の混合物に、酸化銀（４００ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した後、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、続いてアミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製したのち、逆相カラムクロマトグラフィー（０．００３５％ＴＦＡ/ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ＴＦＡ/Ｈ２Ｏ＝１：９９〜９５：５）で精製し、表題化合物Ｉ−ｚ（１２ｍｇ）を得た。
【０４１０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.41 (2H, m), 1.60-1.63 (4H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 3.43 (3H, s), 4.01-4.05 (1H, m), 4.25-4.26 (2H, m), 5.45-5.48 (1H, m), 6.55-6.57 (1H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.19-8.20 (1H, m), 8.41-8.45 (2H, m).
【０４１１】
実施例３６７〜３６８：
実施例３６５または実施例３６６の方法と同様にして、表４５に示す実施例３６７〜３６８の化合物を製造した。
【０４１２】
【表４５】
2016169161.tif 000089
【０４１３】
実施例３６９：
（２Ｓ）−２−｛５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの製造
【０４１４】
【化４１】
2016169161.tif 000090
【０４１５】
工程（ｉ）：
実施例３６０の化合物(６５ｍｇ) を用いて、実施例３６５の工程（ｉ）と同様の方法に従い、表題化合物Ｉ−ａａ（７．５ｍｇ）を得た。
【０４１６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75-2.00 (4H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.43-3.65 (3H, m), 3.73-3.87 (3H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 4.22-4.31 (1H, m), 5.69-5.77 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.53-7.64 (2H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.21-8.33 (1H, m), 8.46 (1H, s).
【０４１７】
実施例３７０：
Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝ブタンアミドの製造
【０４１８】
【化４２】
2016169161.tif 000091
【０４１９】
工程（ｉ）：
化合物Ｉ−ａ（１６．７ｇ）および２-アミノ-４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシロキシ)ブタン酸エチル（１６．８ｇ；市販の２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタン酸エチルからＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，４０４４．を参考に得た）を用いて、実施例１の工程（ｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｉ−ａｂ（３０．８ｇ）を得た。
【０４２０】
工程（ｉｉ）：
化合物Ｉ−ａｂ（１１．０ｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＩＩ−ａｂ（６．８０ｇ）を得た。
【０４２１】
工程（ｉｉｉ）：
化合物ＩＩ−ａｂ（３．４０ｇ）、シクロヘキシルアミン（１．２ｇ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（３．２ｇ）、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物を４０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、化合物ＩＩＩ−ａｂ（４５０ｍｇ）を得た。
【０４２２】
工程（ｉｖ）：
化合物ＩＩＩ−ａｂ（４５０ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉ）と同様の方法に従い、化合物ＩＶ−ａｂ（１９８ｍｇ）を得た
【０４２３】
工程（ｖ）
化合物ＩＶ−ａｂ（１９８ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｉｉ）と同様の方法に従い、化合物Ｖ−ａｂ（１１０ｍｇ）を得た。
【０４２４】
工程（ｖｉ）
化合物Ｖ−ａｂ（５５ｍｇ）および２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５０ｍｇ）を用いて、実施例１の工程（ｉｖ）と同様の方法に従い、表題化合物ＶＩ−ａｂ（３５．４ｍｇ）を得た。
【０４２５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.21 (4H, m), 1.22-1.40 (2H, m), 1.49-1.71 (3H, m), 1.73-1.92 (2H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.51-2.65 (1H, m), 3.52-3.64 (1H, m), 3.66-3.83 (2H, m), 3.84 (3H, s), 5.69 (1H, t, J = 7.61 Hz), 7.20 (1H, s), 7.28-7.35 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.89 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.83 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.65 Hz), 8.56 (1H, s).
【０４２６】
実施例３７１〜３７２：
実施例３７０と同様にして、表４６に示す実施例３７１〜３７２の化合物を製造した。
【０４２７】
【表４６】
2016169161.tif 000092
【０４２８】
試験例１
電位依存性Ｎａチャネル遺伝子発現細胞を用いたＮａイオン電流の測定
Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．８由来電流は、それぞれヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞およびラットＳＣＮ１０Ａ一過性発現細胞を用いて、マニュアルパッチクランプ法により測定した。
・ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞
テトラサイクリン誘導型ＳＣＮ９Ａ安定発現細胞はＣｈａｎＴｅｓｔ社より入手した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｅ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、０．０１ｍｇ／ｍＬ  Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ、０．４ｍｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地で継代維持した。スライドグラスに播種した細胞を１μｇ／ｍＬ  テトラサイクリン、１００μｍｏｌ／Ｌ  Ｓｏｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒａｔｅ、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｅ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地で培養し、翌日マニュアルパッチクランプ法にてＮａイオン電流を測定した。
・ラットＳＣＮ１０Ａ一過性発現細胞
宿主細胞であるＮＤ７／２３細胞は、ＥＣＡＣＣ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ社）より入手した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｅ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ）培地で継代維持した。スライドグラスに播種したＮＤ７／２３細胞に、ラットＳＣＮ１０Ａ遺伝子を組み込んだＮａｖ１．８発現プラスミドとＧＦＰ発現プラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ）をＰｌｕｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）とＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むＤＭＥＭ培地中で導入した。４時間後に継代用培地に交換し、翌日マニュアルパッチクランプ法にてＮａイオン電流を測定した。
・Ｎａイオン電流の電気生理学的測定
Ｎａイオン電流は、マニュアルパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。なお、Ｎａｖ１．８由来電流の測定には、０．５  μｍｏｌ／Ｌ  ＴＴＸを含む細胞外液を用いた。
・細胞外液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ  １３０、ＭｇＣｌ２  ２、ＣａＣｌ２  ２、ＣｄＣｌ２  ０．１、ＮｉＣｌ２  ０．１、Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ−Ｃｌ  １８、４−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  １、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）  １０、（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）
・細胞内液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＣｓＦ  １２０、ＥＧＴＡ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）  １０、ＮａＣｌ  １５、ＨＥＰＥＳ  １０、（ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整）刺激パルスの制御およびデータ取得は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００ＢおよびＣｌａｍｐｅｘソフトウエア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、または、ＥＰＣ１０およびＰａｔｃｈ  Ｍａｓｔｅｒソフトウエア（ＨＥＫＡ社製）を用いて実施した。データのサンプリングは２０ｋＨｚで実施し、２ｋＨｚのローパスフィルタでノイズ除去した。測定はすべて室温で行った。保持電位は−１００ｍＶとし、２０ミリ秒の脱分極パルス（Ｎａｖ１．７発現細胞に対しては０ｍＶ付近、Ｎａｖ１．８発現細胞に対しては２０ｍＶ付近）を１０Ｈｚの頻度で３０回与えた。被験化合物の阻害率は、上記刺激パルス１回目のピーク電流が５００ｐＡ以上の細胞で、かつ、データ取得の終了までホールセルパラメーターの大きな変化がなかった細胞の結果から算出した。被験化合物のＮａイオン電流に対する阻害率は、３０回目の脱分極パルスによって生じた電流ピーク値をもとに、以下の計算式によって求めた。
Ｎａイオン電流阻害率（％）＝１００×［（評価化合物非存在下での電流ピーク値）−（評価化合物存在下での電流ピーク値）］／（評価化合物非存在下での電流ピーク値）
【０４２９】
試験結果
実施例で得られた化合物について、Ｎａイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がＮａｖ１．７およびＮａｖ１．８の両方に対する阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が１５μｍｏｌ／Ｌのときの各アイソフォーム阻害率（％）を表４７〜５１に示す。
【０４３０】
Ｎａｖ１．７阻害
【０４３１】
【表４７】
2016169161.tif 000093
【０４３２】
【表４８】
2016169161.tif 000094
【０４３３】
【表４９】
2016169161.tif 000095
【０４３４】
Ｎａｖ１．８阻害
【０４３５】
【表５０】
2016169161.tif 000096
【０４３６】
【表５１】
2016169161.tif 000097
【産業上の利用可能性】
【０４３７】
本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７またはＮａｖ１．８の関与する病態、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害、多発性硬化症などの疾患に対して優れた治療剤として使用しうる。従って、本発明の化合物は、非常に有用な医薬となり得る。