(57)【要約】      （修正有）【課題】α−チオアセトニトリルを用いる光学活性なα−チオアセトニトリル類の簡便かつ高エナンチオ選択的合成法の提供。【解決手段】光学活性パラジウム触媒を用いて下式により光学活性なα−チオ−β−アミノニトリル類の不斉触媒的製造方法。2016160215.tif 000025（R1はアルキル基、アリール基；R2はジアリールホスフィノイル基、アレーンスルホニル基、アルキルカルボニル基等；R3は環状アルキル基等；R4は環状アルキル基等；用いる銀塩は、酢酸塩等；用いるパラジウム錯体はピンサー型ビスイミダゾリン−パラジウム錯体）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（化1）で示される種々のイミン類に対し光学活性パラジウム錯体存在下でα−チオアセトニトリルを反応させることによりα−チオ−β−アミノニトリル類を製造する方法。
【化１】
2016160215.tif 000023
前記イミン類は、次式（化２）で示される。
【化２】
2016160215.tif 000024
（R1は、アルキル基、アリール基を示す。R2はジアリールホスフィノイル基、ジアルキルホスフィノイル基、アレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、アレーンカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基を示す。）
化学式（化１）において、R3は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはアリール基を示す。R4は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、アリール基を示す。用いる銀塩は、酢酸塩、安息香酸塩、アセチルアセトナート塩 で、
用いるパラジウム錯体はピンサー型ビスイミダゾリン−パラジウム錯体である。
また、アルキルアルコール、フェノール、シリルアルコールの添加を行ってもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なα−チオ−β−アミノニトリル類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なα−チオアセトニトリル化合物誘導体は、様々な生理活性物質や医農薬品合成の中間体として広く用いており、ホルミル及びアシルアニオン等価体、アルキルニトリル等価体として機能し得る（非特許文献１―２）。特に、光学活性なα−チオ−β−アミノニトリル類を合成する有力な手法としては、イミン類に対するα−チオアセトニトリルの不斉求核付加反応が挙げられる。しかしながら、α−チオアセトニトリルを求核剤として用いる反応は、用いることのできる求電子剤はカルボニル化合物に限定され、非不斉反応に限定されていた（非特許文献３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】B. M. Trost, J. R. Granja, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1044-1046.
【非特許文献２】D. Nath, M. C. Skilbeck, I. Coldham, F. F. Fleming, Org. Lett. 2014, 16, 62-65.
【非特許文献３】D. Morgans, Jr. G. B. Feigelson, J. Org. Chem. 1982, 47, 1131-1133
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
この出願の発明が解決しようとする課題は、現状の技術では、α−チオアセトニトリルを用いる光学活性なα−チオアセトニトリル類の簡便かつ高エナンチオ選択的合成法がない点である。
【０００５】
本発明の目的は、上記点に鑑みて、適切な不斉触媒を用いて光学活性なα−チオ−β−アミノニトリル類の不斉触媒的製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記化学式（化1）で示される反応により種々のイミン類に対し光学活性パラジウム錯体存在下でα−チオアセトニトリルを反応させることにより光学活性な四置換不斉炭素を有するα−チオ−β−アミノニトリル類を製造する方法を提供することにある（請求項１）。
【０００７】
【化１】
2016160215.tif 000002
【０００８】
前記イミン類は、次式（化２）で示される。
【０００９】
【化２】
2016160215.tif 000003
【００１０】
R1は、アルキル基、アリール基を示す。R2はジアリールホスフィノイル基、ジアルキルホスフィノイル基、アレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、アレーンカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基を示す。
（化１）において、R3は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはアリール基を示す。R4は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、アリール基を示す。
【００１１】
また、用いる銀塩は、酢酸塩、安息香酸塩、アセチルアセトナート塩などでもよい。
用いるパラジウム錯体はピンサー型ビスイミダゾリン−パラジウム錯体である。
また、アルキルアルコール、フェノール、シリルアルコールなどの添加を行ってもよい。
以下、種々の実施例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明者らは、イミンの窒素上にトルエンスルホニル基を導入し、α−チオアセトニトリルの不斉求核付加反応を求核剤として用いる触媒的不斉求核付加反応を実施検討した。
（第１実施形態）
次式（３）
【００１３】
【化３】
2016160215.tif 000004
【００１４】
（実施例１）
次式（４）の化学式で与えられる(2S,3S)-3-(toluenesulfonyl)amino-3-phenyl-2- phenylthiopropionitrileの合成について記述する。
【００１５】
【化４】
2016160215.tif 000005
【００１６】
乾燥させた試験管にピンサー型ビスイミダゾリン−パラジウム錯体（4.3 mg, 0.00394 mmol）、アセチルアセトナート銀（Ｉ）（0.8 mg, 0.00394 mmol）をテトラヒドロフラン0.5 mLに溶解させ、-30 ℃に冷却した。続いてフェニルチオアセトニトリル（15 mL, 0.116 mmol）とヘキサフルオロイソプロパノール(10 mL, 0.095 mmol)、(N-Toluenesulfonyl)imine（20.4 mg, 0.0788 mmol）を加え-30 ℃で48時間攪拌した。反応はTLC（薄層クロマトグラフィー）にて確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（Benzene:CH3CN = 98:2）で精製し、目的生成物を30.5 mg(95%, 91:9 Dr, 99/89% ee)で得た。
【００１７】
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.59-7.50 (m, 4H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.26-7.11 (m, 7H), 
, 5.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H);
HPLC (DAICEL CHIRALPAKID-3O, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min , 225 nm ) tR = 45.1 min (minor syn-isomer), 95.5 min (major syn-isomer), 105.2 min (minor anti-isomer), 182.1 min (major anti-isomer).
（実施例２−１０）
下記反応式（化５）で示すベンズアルデヒド由来のN-トルエンスルホニルイミンの代わりに窒素上の置換基を種々変更したイミン類へ種々の不斉触媒を用いた実施例の結果を表１に示す
【００１８】
【化５】
2016160215.tif 000006
【００１９】
【表１】
2016160215.tif 000007
【００２０】
表１から、Rとしては、トルエンスルホニル基が最も良く、触媒はベンゾイル基及びメシチル基を導入したピンサー型ビスイミダゾリン−パラジウム触媒が最も良い。さらに、アセチルアセトナート銀の添加により反応性が向上し、また、反応温度を下げることにより、立体選択性が向上する。また、ヘキサフルオロイソプロパノールを添加することにより、立体選択性が向上する・
（実施例１1−２０）
上記のベンズアルデヒド由来のイミンの代わりに、様々なアルデヒドから誘導したイミンを用いた実施例の結果を表２に示す。
【００２１】
【化６】
2016160215.tif 000008
【００２２】
【表２】
2016160215.tif 000009
【００２３】
以下、上記式で生成した化合物2ｂ、2c〜2mについて説明する。
【００２４】
【化７】
2016160215.tif 000010
（実施例３）      
【００２５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.65-7.53 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 8H), 5.40-5.27 (m, 1H), 5.27-5.13 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); 
HPLC (DAICEL CHIRALPAKIDO, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min , 225 nm ) tR = 10.1 min (minor major-diastereomer), 15.4 min (minor minor-diastereomer), 20.7 min (major major-diastereomer), 25.2 min (major minor-diastereomer).
【００２６】
【化８】
2016160215.tif 000011
（実施例１０）
【００２７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.26 (m, 7H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.74 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);
HPLC (DAICEL CHIRALPAK ID-3O, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min , 225 nm) tR = 79.6 min (minor syn-isomer), 152.9 min (major syn-isomer), 171.3 min (minor anti-isomer), 229.5 min (major anti-isomer). 
【００２８】
【化９】
2016160215.tif 000012
（実施例１１）
【００２９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.26 (m, 7H), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.79-6.64 (m, 3H), 5.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);
HPLC (DAICEL CHIRALPAK IF-3O, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min , 225 nm) tR = 30.3 min (minor syn-isomer), 34.9 min (minor anti-isomer), 36.8 min (major anti-isomer), 64.0 min (major syn-isomer).
【００３０】
【化１０】
2016160215.tif 000013
（実施例１２）
【００３１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 6.6 Hz,2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 7H), 7.15-7.14 (m, 4H), 6.94-6.89(m, 2H), 5.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90-4.76 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 2.36 (s, 3H);HPLC (DAICEL CHIRALPAKID-3O, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min , 225 nm) tR = 33.0 min (minor syn-isomer), 62.1 min (major syn-isomer), 76.2 min (minor anti-isomer), 96.0 min (major anti-isomer).
【００３２】
【化１１】
2016160215.tif 000014
（実施例１３）
【００３３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.38 (m, 7H), 7.26-7.08 (m, 6H), 5.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.86-4.73 (m, 1H), 4.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H);
HPLC (DAICEL CHIRALPAK ID-3O, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min , 225 nm) tR = 30.0 min (minor syn-isomer), 54.5 min (major syn-isomer), 72.5 min (minor anti-isomer), 88.9 min (major anti-isomer).
【００３４】
【化１２】
2016160215.tif 000015
（実施例１４）
【００３５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.26 (m, 9H), 7.15-7.01 (m, 4H), 5.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 3.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H);
HPLC (DAICEL CHIRALPAKID-3O, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min , 225 nm) tR = 31.1 min (minor syn-isomer), 55.4 min (major syn-isomer), 77.3 min (minor anti-isomer), 88.1 min (major anti-isomer).
【００３６】
【化１３】
2016160215.tif 000016
（実施例１５）
【００３７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.71 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.50-7.29 (m, 9H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.71-5.50 (m, 2H), 4.19 -4.03 (m, 1H), 2.27 (s, 3H);HPLC (DAICEL CHIRALPAK IE-3O, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min , 225 nm) tR = 39.1 min (minor syn-isomer), 53.1 min (major syn-isomer), 90.6 min (minor anti-isomer), 168.3 min (major anti-isomer).
【００３８】
【化１４】
2016160215.tif 000017
（実施例１６）
【００３９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.70 (m, 3H), 7.55-7.39 (m, 10H), 6.85(d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H) , 4.20-4.06 (m, 1H), 2.18 (s, 3H);HPLC (DAICEL CHIRALPAK IE-3O, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min , 225 nm) tR = 66.0 min (minor syn-isomer), 79.6 min (major syn-isomer), 99.3 min (minor anti-isomer), 115.3 min (major anti-isomer).
【００４０】
【化１５】
2016160215.tif 000018
（実施例１７）
【００４１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.42-7.21 (s, 2H), 6.22 (d, J = 10.5 Hz,2H), 5.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.00-4.88 (m, 1H), 4.12 (d, J = 3.0Hz , 1H), 2.40 (s, 3H);
HPLC (DAICEL CHIRALPAK IDO, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min , 225 nm ) tR = 70.2 min (minor syn-isomer), 113.2 min (major syn-isomer), 172.2 min (minor anti-isomer), 222.9 min (major anti-isomer).
【００４２】
【化１６】
2016160215.tif 000019
（実施例１８）
【００４３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 726-7.22 (m, 6H), 6.98-6.88 (m, 2H), 5.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H, major), 65.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H, minor), 5.24-4.88 (m, 1H, major), 5.07-4.77 (m, 1H, minor), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H, minor), 4.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H, major), 2.38 (s, 3H);HPLC (DAICEL CHIRALPAK ID-3O, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min , 225 nm ) tR = 29.7 min (minor syn-isomer), 46.9 min (major syn-isomer), 61.2 min (minor anti-isomer), 111.7 min (major anti-isomer).
【００４４】
【化１７】
2016160215.tif 000020
（実施例１９）
【００４５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.67 (m, 2H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 11H), 6.45-6.31 (m, 1H), 5.98-5.90 (m, 1H), 5.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H, minor),  5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H, major), 4.59-4.43 (m, 1H, minor), 4.26-4.03 (m, 2H, major), 4.00-3.87 (m, 1H, minor), 2.36 (s ,3H, major), 2.33 (s, 3H, minor);
HPLC (DAICEL CHIRALPAK IA-3O, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min, 225 nm) tR = 16.7 min (major syn-isomer), 18.5 min (minor syn-isomer), 21.0 min (minor anti-isomer), 33.6 min (major anti-isomer).
（実施例２０）
【００４６】
実施例１で得られた生成物を出発物質として下式により光学活性β−アミノニトリルが合成できる。
乾燥させた試験管に亜鉛（13.1 mg, 0.04 mmol）、硫酸銅（31.9 mg, 0.04 mmol）とα−チオ−β−アミノニトリル（16.3 mg, 0.02 mmol）、酢酸0.4 mLを加え、5時間加熱還流した。その後、ジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（Hexane: AcOEt = 70:30）で精製し、目的生成物を8.5 mg(71%)で得た。
【００４７】
【化１８】
2016160215.tif 000021
【００４８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30-7.14 (m, 7H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.4Hz, 1H), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.42 (s, 3H);
（実施例２１）
【００４９】
実施例１で得られた生成物を出発物質として下式により光学活性α−チオ−β−アミノアミドが合成できる。
【００５０】
【化１９】
2016160215.tif 000022
【００５１】
乾燥させた試験管にα−チオ−β−アミノニトリル（16.3 mg, 0.04 mmol）、アセトアルドキシム（7.2 ml, 0.12 mmol）と塩化インジウム4水和物（0.59 mg, 0.002 mmol）、トルエン0.2 mLを加え、１８時間４０℃にて加熱した。その後、溶媒を減圧下、留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（Hexane: AcOEt = 50:50）で精製し、目的生成物を17.0 mg(99%)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 6H), 7.13-7.03 (m, 7H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz,1H), 5.88 (br, 2H), 5.10-4.92 (m, 1H), 3.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H);