(57)【要約】【課題】解決しようとする課題は、従来技術では、光学活性なα，β−ジアミノニトリル類の簡便かつ高ジアステレオ、エナンチオ選択的合成法がない点である。【解決手段】適切な不斉触媒を用いて下式により光学活性なα，β−ジアミノニトリル類の不斉触媒的製造方法を提供する。【化１】2016160213.tif 000025
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（化1）で示される反応により種々のイミン類に対し光学活性パラジウム錯体とアルコール存在下でα−アミノアセトニトリルを反応させることにより光学活性な四置換不斉炭素を有するα，β−ジアミノニトリル類を製造する方法。
【化１】
2016160213.tif 000023
前記イミン類は、次式（化２）で示される。
【化２】
2016160213.tif 000024
R1は、アルキル基、アリール基を示す。R2はジアリールホスフィノイル基、ジアルキルホスフィノイル基、アレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、アレーンカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基を示す。
（化１）において、R3は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはアリール基を示す。R4は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、アリール基を示す。
用いる銀塩は、酢酸塩、安息香酸塩、アセチルアセトナート塩で 、
用いるパラジウム錯体はピンサー型ビスイミダゾリン−パラジウム錯体である。
またアルコールは、アルキルアルコール、フェノール、シリルアルコールである。。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なα，β−ジアミノニトリル類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なα，β−ジアミノニトリル化合物誘導体は、様々な生理活性物質や医農薬品合成の中間体として広く用いており、その合成手法は広く研究されている（非特許文献１―２）。特に、光学活性なα，β−ジアミノニトリル類を合成する有力な手法としては、イミン類に対するα−アミノアセトニトリルの不斉求核付加反応が挙げられる。しかしながら、その検討は行われているものの、十分な立体選択性を得ることのできる合成法はない（非特許文献３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】D. Enders, J. P. Shilvock, Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 359-373.
【非特許文献２】J. D. Scott, R. M. Williams, Chem. Rev. 2002, 102, 1669-1730.
【非特許文献３】Y. Yamashita, M. Matsumoto, Y.-J. Chen, S. Kobayashi, Tetrahedron 2012, 68, 7558-7563
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
この出願の発明が解決しようとする課題は、現状の技術では、光学活性なα，β−ジアミノニトリル類の簡便かつ高ジアステレオ、エナンチオ選択的合成法がない点である。
本発明の目的は、上記点に鑑みて、適切な不斉触媒を用いて光学活性なα，β−ジアミノニトリル類の不斉触媒的製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
下記化学式（化1）で示される反応により種々のイミン類に対し光学活性パラジウム錯体とアルコール存在下でα−アミノアセトニトリルを反応させることにより光学活性な四置換不斉炭素を有するα，β−ジアミノニトリル類を製造する方法を提供することにある（請求項１）。
【０００６】
【化１】
2016160213.tif 000002
【０００７】
前記イミン類は、次式（化２）で示される。
【０００８】
【化２】
2016160213.tif 000003
【０００９】
R1は、アルキル基、アリール基を示す。R2はジアリールホスフィノイル基、ジアルキルホスフィノイル基、アレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、アレーンカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基を示す。
（化１）において、R3は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはアリール基を示す。R4は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、アリール基を示す。
用いる銀塩は、酢酸塩、安息香酸塩、アセチルアセトナート塩などでもよい。
用いるパラジウム錯体はピンサー型ビスイミダゾリン−パラジウム錯体である。
またアルコールは、アルキルアルコール、フェノール、シリルアルコールなどでもよい。
以下、種々の実施例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明者らは、イミンの窒素上に２−ピリジンスルホニル基を導入し、α−アミノアセトニトリルの不斉求核付加反応を求核剤として用いる触媒的不斉求核付加反応を実施検討した。
（第１実施形態）
次式（３）
【００１１】
【化３】
2016160213.tif 000004
【００１２】
（実施例１）
次式（４）の化学式で与えられる(2R,3S)-2-amino-3-phenyl-3-(2-pyridinesulfonyl) aminopropionitrileの合成について記述する。
【００１３】
【化４】
2016160213.tif 000005
【００１４】
乾燥させた試験管にピンサー型ビスイミダゾリン−パラジウム錯体（4.3 mg, 0.00394 mmol）、アセチルアセトナート銀（I）（0.8mg, 0.00394 mmol）とベンズアルデヒド由来のN-(2-Pyridinesulfonyl)imine（19.4 mg, 0.0788 mmol）をテトラヒドロフラン0.5 mLに溶解させ、-60 ℃に冷却した。続いてN−ジベンジリデンアミノアセトニトリル（34.7 mg, 0.158 mmol）とトリメチルシラノール(1.8 mL, 0.0158mmol)を加え、-60 ℃で24時間攪拌した。反応はTLC（薄層クロマトグラフィー）にて確認後、塩酸水溶液(1 mol/L)を加え、ジエチルエーテルにて洗浄を行った。炭酸水素ナトリウムにて中和を行い、クロロホルム/メタノール(９/１)にて抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（Hexane: AcOEt = 30:70）にて精製し、目的生成物を30.5 mg(95%, 91:9 Dr, 99/89% ee)で得た。
【００１５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.54 (s, 1H), 7.77 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.57-7.23 (m, 6H), 6.30 (s, 1H), 4.88-4.64 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 1H), 1.73 (s, 2H) 
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AY-3, Hexane:iPrOH = 70:30, 0.5mL/min, 210nm) t = 102.8 min (major), 151.2 min (minor).
（実施例２−１０）
下記反応式（５）で示すベンズアルデヒド由来のN-ピリジンスルホニルイミンの代わりに窒素上の置換基及びＮ−ジベンジリデンアミノアセトニトリルのアリール上の置換基を種々変更したイミン類へ種々の不斉触媒を用いた実施例の結果を表１に示す
【００１６】
【化５】
2016160213.tif 000006
【００１７】
【表１】
2016160213.tif 000007
【００１８】
表１から、Rとしては、ピリジンスルホニル基が最も良く、触媒はベンゾイル基及びメシチル基を導入したピンサー型ビスイミダゾリン−パラジウム触媒が最も良い。さらに、アセチルアセトナート銀の添加により反応性が向上し、また、反応温度を下げることにより、立体選択性が向上する。また、トリメチルシラノールを添加することにより、立体選択性が向上する。
【００１９】
（実施例１１−２０）
上記のベンズアルデヒド由来のイミンの代わりに、様々なアルデヒドから誘導したイミンを用いた実施例の結果を表２に示す。
【００２０】
【化６】
2016160213.tif 000008
【００２１】
【表２】
2016160213.tif 000009
【００２２】
以下、上記式で生成した化合物3a〜3c,3e,3g〜3nについて説明する。
【００２３】
【化７】
2016160213.tif 000010
(実施例３)
【００２４】
収率72％、Syn：Anti＝78：22、94％ ee (syn) 
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28-7.15 (m, 7H), 5.69 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 5.1 Hz, 1H), 4.69-4.37 (m, 1H), 4.13-3.97 (m, 1H), 2.35 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.60 (s, 2H) 
HPLC (DAICEL CHIRALPAK AY-3, Hexane:iPrOH = 70:30, 0.5mL/min, 225 nm) t = 64.6min (major), 124.2min (minor).
【００２５】
【化８】
2016160213.tif 000011
(実施例６)
【００２６】
収率68％、major：minor＝78：22、77％ ee (major) 
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.63-7.32 (m, 15H), 6.19 (s, 1H), 5.27 (br, 1H), 4.51 (d, J = 34.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 14.4 Hz, 9H) 
HPLC (DAICEL CHIRALPAK IA-IA-3, Hexane:iPrOH = 98:2, 1.0 mL/min, 254nm) t = 66.3 min (major), 53.7 min (minor).
【００２７】
【化９】
2016160213.tif 000012
(実施例１１)
【００２８】
収率36％、Syn：Anti＝97：3、98％ ee (Syn) 
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.83-4.58 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.64 (s, 2H) 
HPLC (DAICEL CHIRALPAK ID-3, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 210nm) t = 79.5 min (major), 104.0 min (minor).
【００２９】
【化１０】
2016160213.tif 000013
(実施例１３)
【００３０】
収率83％、Syn：Anti＝77：23、99％ ee (Syn) 
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.57 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81-7.46 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.27-7.08 (m, 4H), 6.62 (br, 1H), 4.89-4.65 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 1.82 (s, 2H) 
HPLC (DAICEL CHIRALPAK IE-3, Hexane:iPrOH = 65:35, 0.5 mL/min, 210nm) t = 72.6 min (major), 63.3 min (minor).
【００３１】
【化１１】
2016160213.tif 000014
(実施例１４)
【００３２】
収率86％、Syn：Anti＝72：28、99％ ee (Syn) 
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.58 (s, 1H), 7.76 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 7.44-7.17 (m, 5H), 4.89-4.65 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 1.88 (s, 2H) 
HPLC (DAICEL CHIRALPAK ID-3, Hexane:iPrOH = 85:15, 0.5 mL/min, 210nm) t = 163.3 min (major), 94.2 min (minor).
【００３３】
【化１２】
2016160213.tif 000015
(実施例１５)
【００３４】
収率83％、Syn：Anti＝92：8、94％ ee (Syn) 
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.32 (s, 1H), 8.04-7.17 (m, 10H), 6.59 (br, 1H), 6.59-5.64 (m, 1H), 4.47-4.20 (m, 1H), 1.79 (s, 2H) 
HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min, 210nm) t = 298.3 min (major), 141.8 min (minor).
【００３５】
【化１３】
2016160213.tif 000016
(実施例１６)
【００３６】
収率82％、Syn : Anti=64 : 36、 99% ee（Syn）
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.49 (s, 1H), 7.76-7.21 (m, 10H), 6.38-6.14 (m, 1H), 5.06-4.84 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 1.60 (s, 2H)
HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC-3, Hexane:iPrOH = 70:30, 0.5 mL/min, 210nm) t = 239.5 min (major), 130.5 min (minor).
【００３７】
【化１４】
2016160213.tif 000017
(実施例１７)
【００３８】
収率69％、Syn：Anti＝79：21、98％ ee (Syn) 
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.61 (s, 1H), 7.91 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 51.0 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.96-4.85 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 1.80 (s, 2H) 
HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 225 nm) t = 91.1 min (major), 78.6 min (minor).
【００３９】
【化１５】
2016160213.tif 000018
(実施例１８)
【００４０】
収率71％、Syn：Anti＝82：18、93％ ee (Syn) 
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.01-7.86 (m, 2H), 7.55-7.27 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.22-6.01 (m, 1H), 4.89-4.71 (m, 1H), 4.27-4.08 (m, 1H), 1.77 (s, 2H) 
HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 75:25, 1.0 mL/min, 210nm) t = 93.5min (major), 65.7min (minor).
【００４１】
【化１６】
2016160213.tif 000019
(実施例１９)
【００４２】
収率86％、Syn：Anti＝92：8、99％ ee (Syn) 
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.59 (s, 1H), 7.85 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-6.88 (m, 4H), 6.24 (br, 1H), 5.19-5.01 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 1.82 (s, 2H) 
HPLC (DAICEL CHIRALPAK ID, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 210nm) t = 77.8 min (major), 115.7 min (minor).
【００４３】
【化１７】
2016160213.tif 000020
(実施例２０)
【００４４】
収率95％、Syn：Anti＝97：3、99％ ee (Syn) 
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.83 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 7.44-6.99 (m, 4H), 6.38 (br, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4,29-4.08 (m, 1H), 1.76 (s, 2H) 
HPLC (DAICEL CHIRALPAK ID-3, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min, 210nm) t = 158.1 min (major), 173.8 min (minor).
（実施例２１）
実施例１で得られた生成物を出発物質として下式により光学活性なα，β−ジアミノニトリルが合成できる。
【００４５】
【化１８】
2016160213.tif 000021
【００４６】
乾燥させた試験管にα，β−ジアミノニトリル（12.1 mg, 0.04 mmol）を、0 ℃に冷却したMg(9.7 mg, 0.4 mmol)−メタノール(0.6 mL)に加え、室温にて６時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、塩酸(1 mol/L)を加え、ジエチルエーテルにて洗浄を行い、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和を行った。酢酸エチルにて抽出を行い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下、留去することで目的生成物を8.5 mg(44%)で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.42-7.26 (m, 5H), 4.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H)
（実施例２２）
実施例１で得られた生成物を出発物質として下式により光学活性なヒダントインが合成できる。
【００４７】
【化１９】
2016160213.tif 000022
【００４８】
乾燥させた試験管にα，β−ジアミノニトリル（17.5 mg, 0.0555 mmol）、炭酸アンモニウム（74.7 mg, 0.777 mmol）に蒸留水（0.25 mL）、メタノール（0.25mL）を加え５０℃、にて一晩撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2: MeOH = 90:10）にて精製し、目的生成物を11 mg(55%)で得た。