(57)【要約】      （修正有）【課題】反応制御可能な均一系からなる反応で構成された簡便かつ高収率な、式（ＩＸ）で表される化合物の製造方法の提供。【解決手段】2016034900.tif 0000562016034900.tif 000057で表される化合物を塩基及び金属塩の存在下、ヒドロキシルアミン誘導体と縮合させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
2016034900.tif 000042
〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示し、該Ｃ１−６アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく；
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを示し、該Ｃ１−６アルキル、該Ｃ２−６アルケニル、該Ｃ２−６アルキニルは、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、３−８員ヘテロ環および５−１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該３−８員ヘテロ環、該５−１０員ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく；
Ｘは、下記式（i）で表される基；
2016034900.tif 000043
（式中、
Ｙ１またはＹ２は同一または異なって、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲａ−、または−ＳＯ２−を示し；
Ｚは、１〜３個のＷを置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレンを示し；
Ｗは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン原子、オキソ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＯＣＯＲａ、−ＣＯ-[ハロゲン原子]、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、３−８員ヘテロ環または５−１０員ヘテロアリールを示し、３−８員ヘテロ環、５−１０員ヘテロアリールはＣ１−６アルキル、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該Ｃ１−６アルキルは水酸基、Ｃ１−８アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基は、互いに結合してＣ３−１０シクロアルキル、または３−８員ヘテロ環を形成してもよく、該Ｃ３−１０シクロアルキルまたは該３−８員ヘテロ環は、−ＯＲａで修飾されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのＲａ、それぞれのＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキルを示し、該Ｃ１−６アルキルは水酸基、Ｃ１−８アルコキシおよびアミノから選ばれる基を１〜３個有していてもよい。）〕
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、下記工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃ、および工程Ｄを含む方法；
工程Ａは、下記式（II）
【化２】
2016034900.tif 000044
〔式中、Ｒ５はハロゲン原子またはＯ−ＬＧを表わし、ここでＬＧは、ＳＯ２ＲｃまたはＰ(＝Ｏ)(ＯＲｃ)であり、ＲｃはＣ１−６アルキル、またはＣ６−１０アリールであり、Ｒ３は前記に定義した通りである〕で表わされる化合物を、下記式（III）
【化３】
2016034900.tif 000045
〔式中、Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、またはＳｉ(Ｒｄ)３を表わし、Ｒｄは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキルおよびＣ６−１０アリールから選択され、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕である化合物と反応させ、Ｒ６が水素原子以外の置換基の場合はさらに得られた化合物の置換基−ＣＯ２Ｒ６をカルボキシル基へと変換して、下記式（IV）
【化４】
2016034900.tif 000046
〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり；
工程Ｂは、塩基および金属塩の存在下、工程Ａで得られた式（IV）で表わされる化合物を下記式（V）
【化５】
2016034900.tif 000047
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させ、下記式（VI）
【化６】
2016034900.tif 000048
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり；
工程Ｃは、工程Ｂで得られた式（VI）で表わされる化合物を還元条件に付し、下記式（VII）
【化７】
2016034900.tif 000049
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり；
工程Ｄは、前記工程Ｃで得られた式（VII）で表わされる化合物を下記式（VIII）
【化８】
2016034900.tif 000050
〔式中、Ｒ４は前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させて、前記式（I）で表わされる化合物またはその塩を得る工程である。
【請求項２】
工程Ｂにおいて、金属塩が、リチウム塩、マグネシウム塩、および／または亜鉛塩から選ばれる１種または２種以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程Ｂにおいて、塩基が、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ５がフッ素原子である、請求項１−３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程Ｂにおいて、反応が非プロトン性極性溶媒中で−７８℃〜２５℃で行われる、請求項１−４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれハロゲン原子であり、Ｒ４は水酸基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１−５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｙ１は単結合、Ｙ２は−Ｏ−、および、Ｚが炭素原子１〜５個のアルキレンである、請求項１−６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１がヨウ素原子であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれフッ素原子であり、Ｒ４がヒドロキシエチル（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であり、Ｙ１が単結合であり、Ｙ２が−Ｏ−であり、Ｚが炭素数３のアルキレンであり、式(I)で表される化合物が下記式（IX）
【化９】
2016034900.tif 000051
で表される化合物である、請求項１−７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
下記式（IV）
【化１０】
2016034900.tif 000052
〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＺは請求項１において定義した通りである〕で表わされる化合物を、塩基および金属塩の存在下、下記式（V）
【化１１】
2016034900.tif 000053
〔式中、Ｒ１、およびＲ２は請求項１において定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させる、下記式（VI）
【化１２】
2016034900.tif 000054
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＺは請求項１において定義した通りである〕で表わされる中間体化合物の製造方法。
【請求項１０】
下記式（X）
2016034900.tif 000055
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Y１、Ｙ２およびＺは請求項１において定義したＲ５、Ｒ６、Y１、Ｙ２およびＺとそれぞれ同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその薬学上許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−置換−２−フェニルアミノ−ベンズアミド類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（I）で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩（以下、「式（I）の２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸誘導体」ということがある。）は、癌、再発狭窄症、乾癬、及びアテローム性動脈硬化症を含む増殖性疾患の治療のための選択的ＭＥＫ−１阻害剤として有用であることが知られている（特許文献１）。：
【化１】
2016034900.tif 000002
〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示し、該Ｃ１−６アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく；
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを示し、該Ｃ１−６アルキル、該Ｃ２−６アルケニル、該Ｃ２−６アルキニルは、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、３−８員ヘテロ環および５−１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該３−８員ヘテロ環、該５−１０員ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく；
Ｘは、下記式（i）で表される基；
2016034900.tif 000003
（式中、
Ｙ１またはＹ２は同一または異なって、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲａ−、または−ＳＯ２−を示し；
Ｚは、１〜３個のＷを置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレンを示し；
Ｗは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン原子、オキソ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＯＣＯＲａ、−ＣＯ-[ハロゲン原子]、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、３−８員ヘテロ環または５−１０員ヘテロアリールを示し、３−８員ヘテロ環、５−１０員ヘテロアリールはＣ１−６アルキル、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該Ｃ１−６アルキルは水酸基、Ｃ１−８アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してＣ３−１０シクロアルキル、または３−８員ヘテロ環を形成してもよく、該Ｃ３−１０シクロアルキルまたは該３−８員ヘテロ環は、−ＯＲａで修飾されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのＲａ、それぞれのＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキルを示し、該Ｃ１−６アルキルは水酸基、Ｃ１−８アルコキシおよびアミノから選ばれる基を１〜３個有していてもよい。）〕。
【０００３】
前記式（I）の２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸誘導体の製造方法としては、例えば、下記スキーム１に示されるような方法が知られている（特許文献１の第１０３〜１０４ページ（段落０１８８）の反応工程１）。〔下記式中、Ｌは脱離基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは前記式（Ｉ）において定義したものと同意義である。〕
スキーム１
2016034900.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０１１４６６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１では、前記スキーム１、さらに下記スキーム２に記載のように２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸を出発原料として、ビニル化、酸化開裂反応を経て、２，３，４−トリフルオロ−５−ホルミル安息香酸を合成し、それを中間体として式（I）の２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸誘導体を製造する方法が記載されている。
スキーム２
2016034900.tif 000005
【０００６】
しかしながら、ビニル化工程においては、有機遷移金属触媒を要し、反応後に有機遷移金属錯体および有機配位子を削除する工程が必要となり、操作が煩雑で効率的でない。また、酸化開裂反応によるホルミル基への変換工程は、酸化剤として四酸化オスミニウムなどの取り扱いが煩雑になる試薬を必要とし、工業的製造法として適していない。
【０００７】
また、下記（IV）の構造を有する安息香酸誘導体と、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドを用いたアニリン類とのカップリング反応では、反応系が不均一となり反応転化率が工業的には極めて好ましくない反応となることも本願発明の検討過程において見出された。
【化２】
2016034900.tif 000006
〔式中、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記式（Ｉ）にて定義した通りである。Ｒ５は、ハロゲン原子またはＯ−ＬＧを表わし、ここでＬＧは、ＳＯ２ＲｃまたはＰ(＝Ｏ)(ＯＲｃ)であり、ＲｃはＣ１−６アルキル、またはＣ６−１０アリールである。〕
本発明の目的は、２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸誘導体の工業的製法に適した簡便かつ効率的な製造方法、および有用な合成中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、下記の製造方法をとることにより、有機遷移金属触媒あるいはオスミウム試薬などを使用することなく、簡便かつ高収率で目的化合物の製造方法が可能となることを見出した。
さらに安息香酸誘導体(IV)とアニリン類とのカップリング反応においては、金属塩を添加することで反応系を均一とすることができ、反応転化率が向上することおよび反応制御が容易になることを見出して、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は次の通りである。
〔１〕
下記式I：
【化３】
2016034900.tif 000007
〔式中、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示し、該Ｃ１−６アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく；
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを示し、該Ｃ１−６アルキル、該Ｃ２−６アルケニル、該Ｃ２−６アルキニルは、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、３−８員ヘテロ環および５−１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該３−８員ヘテロ環、該５−１０員ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく；
Ｘは、下記式（i）で表される基；
2016034900.tif 000008
（式中、
Ｙ１またはＹ２は同一または異なって、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲａ−、または−ＳＯ２−を示し；
Ｚは、１〜３個のＷを置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレンを示し；
Ｗは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン原子、オキソ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＯＣＯＲａ、−ＣＯ-[ハロゲン原子]、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、３−８員ヘテロ環または５−１０員ヘテロアリールを示し、３−８員ヘテロ環、５−１０員ヘテロアリールはＣ１−６アルキル、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該Ｃ１−６アルキルは水酸基、Ｃ１−８アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基は、互いに結合してＣ３−１０シクロアルキル、または３−８員ヘテロ環を形成してもよく、該Ｃ３−１０シクロアルキルまたは該３−８員ヘテロ環は、−ＯＲａで修飾されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのＲａ、それぞれのＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキルを示し、該Ｃ１−６アルキルは水酸基、Ｃ１−８アルコキシおよびアミノから選ばれる基を１〜３個有していてもよい。）〕
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、下記工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃ、および工程Ｄを含む方法；
工程Ａは、下記式（II）
【化４】
2016034900.tif 000009
〔式中、Ｒ５はハロゲン原子またはＯ−ＬＧを表わし、ここでＬＧは、ＳＯ２ＲｃまたはＰ(＝Ｏ)(ＯＲｃ)であり、ＲｃはＣ１−６アルキル、またはＣ６−１０アリールであり、Ｒ３は前記に定義した通りである〕で表わされる化合物を、下記式（III）
【化５】
2016034900.tif 000010
〔式中、Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、またはＳｉ(Ｒｄ)３を表わし、Ｒｄは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキルおよびＣ６−１０アリールから選択され、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕である化合物と反応させ、Ｒ６が水素原子以外の置換基の場合はさらに得られた化合物の置換基−ＣＯ２Ｒ６をカルボキシル基へと変換して、下記式（IV）
【化６】
2016034900.tif 000011
〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり；
工程Ｂは、塩基および金属塩の存在下、工程Ａで得られた式（IV）で表わされる化合物を下記式（V）
【化７】
2016034900.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させ、下記式（VI）
【化８】
2016034900.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり；
工程Ｃは、工程Ｂで得られた式（VI）で表わされる化合物を還元条件に付し、下記式（VII）
【化９】
2016034900.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物を得る工程であり；
工程Ｄは、前記工程Ｃで得られた式（VII）で表わされる化合物を下記式（VIII）
【化１０】
2016034900.tif 000015
〔式中、Ｒ４は前記にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させて、前記式（I）で表わされる化合物またはその塩を得る工程である。
〔２〕
工程Ｂにおいて、金属塩が、リチウム塩、マグネシウム塩、および／または亜鉛塩から選ばれる１種または２種以上である、〔１〕に記載の方法。
〔３〕
工程Ｂにおいて、塩基が、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドである、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕
Ｒ５がフッ素原子である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５〕
工程Ｂにおいて、反応が非プロトン性極性溶媒中で−７８℃〜２５℃で行われる、〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の方法。
〔６〕
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれハロゲン原子であり、Ｒ４は水酸基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７〕
Ｙ１は単結合、Ｙ２は−Ｏ−、および、Ｚが炭素原子１〜５個のアルキレンである、〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔８〕
Ｒ１がヨウ素原子であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれフッ素原子であり、Ｒ４がヒドロキシエチル（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であり、Ｙ１が単結合であり、Ｙ２が−Ｏ−であり、Ｚが炭素数３のアルキレンであり、式(I)で表される化合物が下記式（IX）
【化１１】
2016034900.tif 000016
で表される化合物である、〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔９〕
下記式（IV）
【化１２】
2016034900.tif 000017
〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記〔１〕にて定義した通りである〕で表わされる化合物を、塩基および金属塩の存在下、下記式（V）
【化１３】
2016034900.tif 000018
〔式中、Ｒ１、およびＲ２は前記〔１〕にて定義した通りである〕で表わされる化合物と反応させる、下記式（VI）
【化１４】
2016034900.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記〔１〕にて定義した通りである〕で表わされる中間体化合物の製造方法である。
〔１０〕
下記式（X）
【化１５】
2016034900.tif 000020
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Y１、Ｙ２およびＺは〔１〕にて定義したＲ５、Ｒ６、Y１、Ｙ２およびＺとそれぞれ同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその薬学上許容しうる塩。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、有機遷移金属触媒あるいはオスミウム試薬等を使用することなく、簡便かつ高収率な式（I）の２−（Ｎ−フェニルアミノ）安息香酸誘導体の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施形態について説明する。
【００１２】
本発明の方法は、下記式（I）で表わされる化合物（以下、「化合物Ｉ」ということがある。）、またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、下記工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃ、および工程Ｄを含む方法を提供するものである。
【化１６】
2016034900.tif 000021
式中、Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示し、該Ｃ１−６アルキルは水酸基を置換基に有していてもよく；
Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルを示し、該Ｃ１−６アルキル、該Ｃ２−６アルケニル、該Ｃ２−６アルキニルは、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、３−８員ヘテロ環および５−１０員ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、該３−８員ヘテロ環、該５−１０員ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく；
Ｘは、下記式（i）で表される基である。
2016034900.tif 000022
（式中、
Ｙ１またはＹ２は同一または異なって、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲａ−、または−ＳＯ２−を示し；
Ｚは、１〜３個のＷを置換基として有していてもよい炭素原子１〜５個のアルキレンを示し；
Ｗは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン原子、オキソ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＯＣＯＲａ、−ＣＯ-[ハロゲン原子]、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、３−８員ヘテロ環または５−１０員ヘテロアリールを示し、３−８員ヘテロ環、５−１０員ヘテロアリールはＣ１−６アルキル、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく、該Ｃ１−６アルキルは水酸基、Ｃ１−８アルコキシまたはアミノを置換基に有していてもよく、
オキソおよびハロゲンを除く前記置換基はお互いに結合してＣ３−１０シクロアルキル、または３−８員ヘテロ環を形成してもよく、該Ｃ３−１０シクロアルキルまたは該３−８員ヘテロ環は、−ＯＲａで修飾されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＯＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基を有していてもよく；
それぞれのＲａ、それぞれのＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキルを示し、該Ｃ１−６アルキルは水酸基、Ｃ１−８アルコキシおよびアミノから選ばれる基を１〜３個有していてもよい。）
【００１３】
本明細書における「アルキル」は、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合を含有しない。水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキルは直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アルキルとしては、好ましくは炭素原子数１〜６のアルキル（「Ｃ１−６アルキル」という。以下「Ｃｐ−ｑ」とは炭素原子数がｐ〜ｑ個であることを意味する。）、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルなどが挙げられる。
【００１４】
アルキルとしては、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書における「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の炭化水素基である。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、あるいはシス配置またはトランス配置をとることができる。アルケニルとしては、直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、好ましくはＣ２−６アルケニル、さらに好ましくはＣ２−５アルケニルが挙げられる。
【００１６】
アルケニルとして、具体的には、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル（シス、トランスを含む）、３−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書における「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の炭化水素基である。直鎖状または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、好ましくはＣ２−６アルキニル、更に好ましくはＣ２−５アルキニルが挙げられる。
【００１８】
アルキニルとしては具体的には、たとえば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられ、好ましくはエチニルが挙げられる。
【００１９】
アルケニルまたはアルキニルには、それぞれ１個または２個以上の二重結合または三重結合を有することができる。二重結合と三重結合とを同時に有することもできる。
【００２０】
本明細書における「シクロアルキル」は、環状の脂肪族炭化水素を意味し、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキルなどが挙げられる。シクロアルキルとしては具体的には、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
【００２１】
本明細書における「アルキレン」は、−（ＣＨ２）ｎ−で表わされる、２価の基を意味し、アルキレンとしては好ましくはＣ１−５アルキレン（ｎ＝１〜５）、特に好ましくはＣ１−３アルキレン（ｎ＝１〜３）が挙げられる。
【００２２】
本明細書における「アリール」は、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６−１０アリール基が挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
【００２３】
本明細書における「ヘテロ原子」は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）または硫黄原子（Ｓ）を意味する。
【００２４】
本明細書における「ヘテロアリール」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の複素環基を意味する。単環でも縮合環（たとえば、ベンゼン環または単環へテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール）でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５〜１０である（５〜１０員ヘテロアリール）。
【００２５】
ヘテロアリールとしては具体的には、たとえば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾジオキソリル基、インドリジニル基、イミダゾピリジル基などが挙げられる。
【００２６】
本明細書における「ヘテロ環」は、環を構成する原子数が好ましくは３〜８（３〜８員ヘテロ環）であり、環を構成する原子中に１〜３個のヘテロ原子を含み、環中に二重結合を有していてもよく、非芳香族性の１価の環を意味する。
【００２７】
ヘテロ環としては具体的には、たとえば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジン−１−イル基、４−置換ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、４−置換ピペラジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、［１，３］ジオキソラン−２−イル基、［１，３］ジオキサン−２−イル基などが挙げられる。これらのうちでは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジン−１−イル基、４−置換ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、４−置換ピペラジン−１−イル基、［１，３］ジオキソラン−２−イル基、［１，３］ジオキサン−２−イル基を好ましく用いることができる。
【００２８】
本明細書における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００２９】
本明細書における「アルコキシ」は、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ１−８アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１−５アルコキシ基である。具体的には、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、１−メチル−シクロプロピルメトキシ基などがあげられる。
【００３０】
本明細書における「アリールアルキル」は、前記定義の「アルキル」のいずれかの水素原子が、前記定義の「アリール」で置換された基を意味し、たとえば、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルが挙げられる。Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルとしては、具体的には、たとえば、フェニルメチル、フェニルエチル、ファニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシルなどが挙げられる。
【００３１】
本明細書における「アミノ」とは、窒素原子上に２つの水素原子を有する一価の基（−ＮＨ２であらわされる基）を示す。
【００３２】
本発明に係る化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」とは、本発明に係る式（１）で表される化合物（目的化合物ということがある。）と塩を形成し、かつ医薬的に許容されるものであれば特に限定されず、たとえば、目的化合物と、酸とが反応した酸塩、塩基とが反応した塩基塩などが挙げられる。
【００３３】
目的化合物の薬剤学的に許容できる酸塩を調製するために用いる酸は、目的化合物と反応し、無毒の酸塩を形成するものが好ましい。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩などが挙げられる。
【００３４】
目的化合物の薬剤学的に許容できる塩基塩を調製するために用いる塩基は、目的化合物と反応し、無毒の塩基塩を形成するものが好ましい。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、薬学的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。
【００３５】
また、目的化合物は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような塩も、化合物Ｉの塩として本発明に包含される。
【００３６】
さらに、目的化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も、化合物Ｉの塩として本発明に包含される。
【００３７】
以下、本発明の方法に含まれる、工程Ａ〜工程Ｄについて説明する。
工程Ａ；
工程Ａは、下記式（II）
【化１７】
2016034900.tif 000023
〔式中、Ｒ５はハロゲン原子またはＯ−ＬＧを表わし、ここでＬＧは、ＳＯ２ＲｃまたはＰ(＝Ｏ)(ＯＲｃ)であり、ＲｃはＣ１−６アルキル、またはＣ６−１０アリールであり、Ｒ３は前記に定義した通りである〕で表わされる化合物を、下記式（III）
【化１８】
2016034900.tif 000024
〔式中、Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｓｉ(Ｒｄ)３を表わし、Ｒｄは、同一または異なって、Ｃ１−６アルキルおよびＣ６−１０アリールから選択され、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕で表される化合物と反応させ、Ｒ６が水素原子以外の置換基の場合はさらに得られた化合物の置換基−ＣＯ２Ｒ６をカルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）へと変換して、下記式（IV）で表わされる化合物を得る工程である。
【化１９】
2016034900.tif 000025
〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕
【００３８】
Ｒ３は好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
【００３９】
Ｒ５は好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
【００４０】
Ｙ１は好ましくは単結合である。
【００４１】
Ｙ２は好ましくは−Ｏ−である。
【００４２】
Ｚは好ましくは炭素数が３のアルキレンである。
【００４３】
Ｒ６は好ましくはＣ１−６アルキルであり、更に好ましくはＣ２アルキルである
【００４４】
式（II）の化合物としては、例えば、２，３，４−トリフルオロ−５−ホルミル安息香酸が挙げられる。
【００４５】
式（II）の化合物は、公知文献に記載の方法に基づいて合成することができる。例えば、２，３，４−トリフルオロ−５−ホルミル安息香酸は、（国際公開第２００７／０２１００１号）に記載の方法により合成することができる。また、本実施例記載の方法によっても合成することができる。
【００４６】
工程Ａにおける、前記式(II)で表される化合物と前記式(III)で表される化合物との反応は、たとえば、溶媒中で、これらの化合物を加えて溶解させるだけで、容易に行うことができる。
【００４７】
工程Ａにおける溶媒の例としては、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒などが挙げられる。また、水を使用してもよく、水と上記有機溶媒（少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。）の混合溶媒を使用してもよい。反応促進のために酸を用いてもよい。使用される酸は、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
【００４８】
工程Ａにおける反応時間、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、当該反応は、例えば−５０〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃、より好ましくは０〜５０℃の範囲で選択できる。
【００４９】
工程Ａにおける反応温度は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特に限定されないが、例えば０．１〜４８時間、好ましくは０．２〜２４時間、より好ましくは０．３〜５時間の範囲で選択できる。
【００５０】
式（III）で表わされる化合物のＲ６が水素以外の置換基である場合には、さらに、得られた化合物の置換基−ＣＯ２Ｒ６をカルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）へと変換することにより下記式（IV）で表わされる化合物を得ることができる。
【化２０】
2016034900.tif 000026
〔式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕
【００５１】
式（II）で表わされる化合物と式（III）で表わされる化合物を反応させた後に得られた化合物は通常、そのままカルボキシル基へと変換するのが好ましいが、洗浄抽出、単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってからカルボキシル基へと変換させてもよい。
【００５２】
前記の置換基−ＣＯ２Ｒ６をカルボキシル基へと変換する反応は、たとえば、溶媒中、得られた化合物を、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）の水酸化物、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど）の炭酸塩、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭素酸、ルイス酸（三塩化ホウ素、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化ナトリウム−トリメチルクロロシラン、ヨウ化ナトリウム−塩化アルミニウム、ヨウ化アルミニウム、トリメチルシリルトリフラート）、水素−パラジウム、または蟻酸―パラジウムなどの存在下で、これらと反応させることにより容易に実施できる。
【００５３】
これらの使用量は特に限定されず、通常加水分解などに用いられる適量を用いればよく、たとえば、加水分解される化合物に対して、好ましくは１０００〜０．００１当量、さらに好ましくは１００〜０．０１当量の範囲で適宜調整できる。
【００５４】
カルボキシル基へと変換する際の溶媒の例としては、上記の前記式(II)で表される化合物と前記式(III)で表される化合物との反応で用いた溶媒と同様の溶媒が挙げられ、たとえば、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒などが挙げられる。また、水を使用してもよく、水と上記有機溶媒（少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。）の混合溶媒を使用してもよい。水を使用の場合は反応促進のために、相関移動触媒を用いてもよい。使用される相関移動触媒は、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎートリメチルアンモニウムブロミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎートリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、１５−クラウンー５などが挙げられる。
【００５５】
カルボン酸へと変換する際の反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば０．１〜４８時間、好ましくは０．３〜２４時間、より好ましくは０．５〜１０時間の範囲で選択できる。
【００５６】
カルボン酸へと変換する際の反応温度は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特に限定されないが、例えば−４０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃、より好ましくは０〜５０℃の範囲で選択できる。
【００５７】
工程Ａの反応終了後の混合物は通常、そのまま工程Ｂに供するのが好ましいが、洗浄抽出、単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってから工程Ｂに、供してもよい。
【００５８】
工程Ｂ；
工程Ｂは、塩基および金属塩の存在下、式（IV）で表わされる化合物と式（V）で表わされる化合物とを反応させ、式（VI）で表わされる化合物を得る工程である。
【化２１】
2016034900.tif 000027
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は前記にて定義した通りである〕
【化２２】
2016034900.tif 000028
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＺは前記にて定義した通りである〕
【００５９】
Ｒ１は好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはヨウ素原子である。
【００６０】
Ｒ２は好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
【００６１】
塩基としては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドを包含するI族金属カチオンヘキサメチルジシラジド又はII族金属カチオンヘキサメチルジシラジド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムを包含するI族金属カチオン水素化物又はII族金属カチオン水素化物、リチウムジイソプロピルアミドを包含するI族金属カチオンジアルキルアミド又はII族金属カチオンジアルキルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを包含するI族金属カチオンアミド又はII族金属カチオンアミド、並びにナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシドを包含するI族金属カチオンアルコキシド又はII族金属カチオンアルコキシドなどが挙げられる。
【００６２】
塩基としては、好ましくは金属カチオンヘキサメチルジシラジドが挙げられ、さらに好ましくはアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドが挙げられ、特に好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。
【００６３】
塩基は、式（V）の化合物に対して好ましくは２当量〜１０当量、さらに好ましくは４当量〜８当量用いることが望ましい。
【００６４】
金属塩としては、例えば、リチウム塩、マグネシウム塩、または亜鉛塩が挙げられる。
金属塩は、好ましくは上記リチウム、マグネシウムまたは亜鉛のハライドであり、より好ましくはリチウムハライドであり、さらに好ましくはリチウムブロミドである。
【００６５】
金属塩は式（IV）の化合物に対して好ましくは２当量〜１０当量、さらに好ましくは４当量〜８当量用いることが望ましい。
【００６６】
工程Ｂにおける溶媒の例としては、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒などが挙げられる。これらのうちでは、非プロトン性極性溶媒が好ましく、たとえば、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒が好ましい。
【００６７】
工程Ｂにおける反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば０．１〜４８時間、好ましくは０．３〜２４時間、より好ましくは０．５〜１０時間の範囲で行われる。
【００６８】
工程Ｂにおける反応温度は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜５０℃、より好ましくは−７８〜２５℃、特に好ましくは−７０〜２０℃の範囲で選択できる。
【００６９】
工程Ｂの反応終了後の混合物は通常、そのまま工程Ｃに供するのが好ましいが、洗浄抽出、単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってから工程Ｃに、供してもよい。
【００７０】
このような工程では、安息香酸誘導体(IV)とアニリン類(V)とのカップリング反応においては、金属塩を添加することにより反応系を均一とすることができ、反応転化率を飛躍的に向上させることができるとともに反応制御を容易に行うことができる。
【００７１】
工程Ｃ；
工程Ｃは、式（VI）で表わされる化合物を還元条件に付し、式(VII)で表される化合物を得る工程であり、より具体的には、たとえば、溶媒中、式（VI）で表わされる化合物を還元剤と反応させた後、前記式（ｉ）で表される基Ｘへ環化し、式（VII）で表わされる化合物を得る工程である。
【化２３】
2016034900.tif 000029
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記にて定義した通りである〕
【００７２】
Ｘは好ましくは、３−オキソ［１，２］オキサジナニルである。
【００７３】
工程Ｃにおける還元剤として、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、トリメチルシラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ボラン−ピリジンコンプレックス、デカボラン、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィドコンプレックス、ボラン−ＴＨＦコンプレックス、水素、水素化ホウ素亜鉛などを用いることができる。また、水素雰囲気下での金属触媒（例えば、炭素担持パラジウム、白金、均一系パラジウム錯体、均一系ルテニウム錯体、均一系口ジウム錯体）を使用することができる。反応促進のために酸などを用いてもよい。使用される酸としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロボロン−ジエチルエーテルコンプレックス、トリメチルシリルトリフラート、塩化アルミニウム、トリメチルシリルクロリドなどを挙げることができる。
【００７４】
工程Ｃにおける溶媒としては、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒などが挙げられる。また、水を使用してもよく、水と上記有機溶媒（少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。）の混合溶媒を使用してもよい。
【００７５】
工程Ｃにおける反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば０．１〜４８時間、好ましくは０．３〜２４時間、より好ましくは０．５〜１０時間の範囲で行われる。
【００７６】
工程Ｃにおける反応温度は、例えば−８０〜２００℃、好ましくは−５０〜１００℃、より好ましくは−３０〜４０℃の範囲で選択できる。
【００７７】
還元剤は、式（VI）の化合物に対して好ましくは０．２当量〜２５０当量、さらに好ましくは０．５当量〜１２０当量用いることが望ましい。
【００７８】
工程Ｃで還元剤で処理することにより、式（VII）で表される化合物に加え、下記化合物が得られる。
【化２４】
2016034900.tif 000030
このようにして得られた化合物は通常、反応系中でそのまま前記式（ｉ）で表される基Ｘへと環化することが好ましいが、洗浄抽出、単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってから環化させてもよい。
【００７９】
このような環化反応は、たとえば、溶媒中、工程Ｃで還元剤で処理した後、得られた化合物を含む反応溶液を、必要に応じ昇温して攪拌等をすることにより、容易に実施できる。
【００８０】
工程Ｃにおける環化反応における溶媒としては、前記還元反応と同様のものを用いることができ、たとえば、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒などが挙げられる。
【００８１】
工程Ｃにおける環化の反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば０．１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは３〜１０時間の範囲で行われる。
【００８２】
工程Ｃにおける環化の反応温度は、例えば０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃、より好ましくは３０〜１００℃の範囲で選択できる。
【００８３】
工程Ｃの反応終了後の混合物は通常、そのまま工程Ｄに供するのが好ましいが、洗浄抽出、単離（濃縮、晶析等）、精製（再結晶、カラムクロマトグラフィー等）を行ってから工程Ｄに、供してもよい。
【００８４】
工程Ｄ；
工程Ｄは、式（VII）で表わされる化合物を式（VIII）で表わされる化合物と縮合反応させることにより、式（I）で表わされる化合物またはその塩を得る工程である。工程Ｄは、たとえば、溶媒中、縮合剤の存在下、必要に応じ添加剤を添加して、実施することができる。
【化２５】
2016034900.tif 000031
〔式中、Ｒ４は前記にて定義した通りである〕
【００８５】
Ｒ４は好ましくはＯＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり、さらに好ましくはヒドロキシエチル（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）である。
【００８６】
工程Ｄにおける縮合剤の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾールイルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリ
アゾール−1−イル) −Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）などを挙げることができる。
【００８７】
工程Ｄにおける添加剤の例としては、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ)などを挙げることができる。
【００８８】
工程Ｄにおける溶媒の例としては、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、アセトニトリル、及びこれらの有機溶媒（少なくとも２種）の混合溶媒などが挙げられる。また、水を使用してもよく、水と上記有機溶媒（少なくとも２種の有機溶媒の混合溶媒であってもよい。）の混合溶媒を使用してもよい。
【００８９】
工程Ｄにおける反応時間は、反応の進行状況などに基づき適宜設定可能であり、特には限定されないが、例えば０．１〜４８時間、好ましくは０．３〜２４時間、より好ましくは０．５〜１０時間の範囲で行われる。
【００９０】
工程Ｄにおける反応温度は、例えば−４０〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃、より好ましくは０〜５０℃の範囲で選択できる。
【００９１】
縮合剤の使用量は、式（VII）の化合物に対して好ましくは１当量〜２０当量、さらに好ましくは１当量〜１０当量用いることが望ましい。
【００９２】
添加剤の使用量は、式（VII）の化合物に対して好ましくは１当量〜２０当量、さらに好ましくは１当量〜１０当量用いることが望ましい。
【００９３】
式（I）の化合物の薬学上許容し得る塩は、該化合物と、医薬品の製造に使用可能な塩基とを、反応させることにより製造することができる。そのような塩としては、例えば、アルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）、アンモニウム塩（アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩等）が挙げられる。中でも、アルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩が更に好ましい。
【実施例】
【００９４】
以下、本発明の好適な実施例について詳細に説明する。
ＮＭＲは、核磁気共鳴装置  ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（ＪＥＯＬ製）、またはＪＮＭ−ＥＣＰ−４００（ＪＥＯＬ製）を用いて測定した。質量分析は、質量分析装置ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ（Ｗａｔｅｒｓ製）あるいはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＨＰ６８９０を用いて測定した。ある工程の生成物を精製なしで次の工程に供する場合であっても、ＮＭＲ分析には精製したものを使用した。
【００９５】
［実施例１］
工程１：２，３，４−トリフルオロ−５−ホルミル−安息香酸の合成
【化２６】
2016034900.tif 000032
【００９６】
窒素雰囲気下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２１．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶解した。−７８℃に冷却し、この溶液にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．６７Ｍ、４７ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下後、同温にて３５分間攪拌した。−７８℃で２，３，４−トリフルオロ−安息香酸（１０．６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を滴下し、同温にて５０分間攪拌した。ＤＭＦ（９．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに１時間攪拌した。
【００９７】
反応液を氷冷の３Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に加え、室温に昇温後、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）およびｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）の混合溶媒を加え、６０℃に加熱し懸濁した後、さらにｎ−ヘプタン（６０ｍｌ）を同温にて加え、１０分間攪拌した。０℃まで冷却し、同温にて３０分間攪拌した。
【００９８】
析出した結晶をろ過し、酢酸エチルおよびｎ−ヘプタン（１：１０）の混合溶媒で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（９．０ｇ、７３％）を得た。母液を減圧下で溶媒留去し、得られた残渣に酢酸エチル（３．０ｍｌ）を加え、５０℃に加熱して溶解した後、ｎ−ヘプタン（１５ｍｌ）を加えた。固体析出を確認後、０℃に冷却し、同温にて１時間１５分間攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチルおよびｎ−ヘプタン（１：１０）の混合溶媒で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（１．６ｇ、１３％）を得た。これら標題化合物を合わせて使用した（合計収率：８６％）。
【００９９】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ８．４２ (１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ)，１０．２９(１Ｈ，ｓ)
ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）：２０３（Ｍ−Ｈ）−
【０１００】
工程２：（Ｅ）−２，３，４−トリフルオロ−５−［（４−エトキシ−４−オキソブトキシイミノ）メチル］安息香酸の合成
【化２７】
2016034900.tif 000033
【０１０１】
公知文献（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０，１３，６０、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，４０５８）に記載の方法に基づいて合成することができる４−（アミノオキシ）−ブタン酸エチルを含むｔ−ブチルメチルエーテル溶液に工程１で得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ホルミル−安息香酸（９．１ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃にて１時間攪拌した。この溶液に２Ｍ  ＨＣｌ（９０ｍｌ）を加え、有機層を抽出した。有機層を再度、２Ｍ  ＨＣｌ（９０ｍｌ）で洗浄し、有機層を抽出した。有機層に飽和重曹水（７０ｍｌ）を加えて、水層を抽出した。有機層に再度、飽和重曹水（２０ｍｌ）を加え、水層を抽出した。水層を合わせた後、ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、標題化合物を含む溶液を得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１０２】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（３Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ），２．０４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，７．５Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：３５６［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１０３】
工程３：２，３，４−トリフルオロ−５−［（３−カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸の合成
【化２８】
2016034900.tif 000034
【０１０４】
前工程にて得られた（Ｅ）−２，３，４−トリフルオロ−５−［（４−エトキシ−４−オキソブトキシイミノ）メチル］安息香酸を含む溶液に２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５４ｍｌ）を加えて溶解した。この溶液を２５℃で１時間攪拌した。反応液に２Ｎ  ＨＣｌ（１３０ｍｌ）を加えた後、３５℃に昇温し、攪拌した。固体析出を確認後、析出した固体をろ過し、水で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（１２．７ｇ、２，３，４−トリフルオロ−５−ホルミル−安息香酸からの通算収率９３％）を得た。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ１．８５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ/ＭＳ(ＥＳ＋)：３２８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１０６】
工程４：（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（３−カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸の合成
【化２９】
2016034900.tif 000035
【０１０７】
窒素雰囲気下、前工程にて得られた２，３，４−トリフルオロ−５−［（３−カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、リチウムブロミド（１．９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（８．０ｍｌ）を加えて溶解した。−２０℃に冷却し、１．０Ｍ  リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１４．５ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３時間攪拌した。この溶液に２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、室温に昇温後、２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）にて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、５０℃に加熱した。０℃に冷却後、析出した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（１．３ｇ、７８％）を得た。
【０１０８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ１．８５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ(ＥＳ−)：５２１［Ｍ−Ｈ］−
【０１０９】
工程５：５−［（３−カルボキシプロポキシアミノ）メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）安息香酸の合成
【化３０】
2016034900.tif 000036
【０１１０】
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（３−カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸（１５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却し、ボラン−ピリジン（８．７ｍｌ、８６．１ｍｍｏｌ）および４Ｍ塩酸  酢酸エチル溶液（７２ｍｌ、２８７ｍｍｏｌ）を順次加え、同温にて１時間攪拌した。
【０１１１】
反応液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え、室温に昇温後、ｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）を加え、有機層を抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍｌ）および飽和食塩水（７５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し標題化合物を含む油状物を得た。さらに水層に飽和硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）にて有機層を抽出し、飽和食塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し標題化合物を含む油状物を得た。得られた標題化合物を含む油状物を合わせた（１７．４ｇ）。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１１２】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ１．６３−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ−）：５２３［Ｍ−Ｈ］−
【０１１３】
工程６：３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（３−オキソ−[１，２]オキサジナン−２−イル）メチル］安息香酸の合成
【化３１】
2016034900.tif 000037
【０１１４】
前工程にて得られた５−［（３−カルボキシプロポキシアミノ）メチル］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）安息香酸を含む油状物（１７．４ｇ）をシクロペンチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）に懸濁した。６０℃に昇温した後、同温で７時間攪拌した。２５℃に冷却後、減圧下で溶媒を留去した。再度、シクロペンチルメチルエーテル（７５ｍｌ）を加え、懸濁した。６０℃に昇温後、ジイソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。０℃に冷却後、２０分間攪拌した。析出した固体をろ過し、シクロペンチルメチルエーテルおよびジイソプロピルエーテル（１：５）の混合溶媒で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（１０．８ｇ、（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（３−カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸からの通算収率８０％）を得た。
【０１１５】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ−）：５０５［Ｍ−Ｈ］−
【０１１６】
工程７：ナトリウム（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（３−オキソ−[１，２]オキサジナン−２−イル）メチル］ベンゾイル）（２−ヒドロキシエトキシ）アミドの合成
【化３２】
2016034900.tif 000038
【０１１７】
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（３−オキソ−[１，２]オキサジナン−２−イル）メチル］安息香酸（９９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１０ｍｌ）とＴＨＦ（０．３９ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間３０分間攪拌した。
【０１１８】
反応液に公知文献（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９８７，２８２９）に記載の方法に基づいて合成することができる２−（アミノオキシ）エタノールのＴＨＦ溶液を加え、さらに１時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）にて有機層を抽出した。有機層を３ｗｔ％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、０．１Ｍ塩酸水溶液（５ｍｌ）および飽和食塩水（５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣に酢酸エチル（１．７ｍｌ）およびエタノール（０．３ｍｌ）を加えて溶解した。５℃に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３７μｌ）を加え、同温にて１時間１５分攪拌した。固体析出を確認後、析出した結晶をろ過し、酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（６１ｍｇ、５３％）を得た。
【０１１９】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ２．００（２Ｈ，，ｑｕｉｎｔｅｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．４９−６．５４（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
工程８：３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）５−［（３−オキソ−[１，２]オキサジナン−２−イル）メチル］ベンズアミドの合成
【化３３】
2016034900.tif 000039
【０１２１】
前工程にて得られたナトリウム（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（３−オキソ−[１，２]オキサジナン−２−イル）メチル］ベンゾイル）（２−ヒドロキシエトキシ）アミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．４ｍｌ）に溶解した。１Ｍ塩酸水溶液（０．２ｍｌ）および２０ｗｔ％食塩水（０．２ｍｌ）の混合溶媒を加え、室温にて８１分間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）にて有機層を抽出した。有機層を１０ｗｔ％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣にアセトニトリル（０．６ｍｌ）を加えた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にさらにアセトニトリル（０．６ｍｌ）を加え、６０℃に昇温し、溶解した。室温に冷却後、１時間攪拌し、固体析出を確認した。５℃に冷却し、さらに１時間攪拌した。析出した固体をろ過し、５℃に冷却したアセトニトリル（２ｍｌ）で洗浄後、減圧下にて乾燥し、標題化合物（２１ｍｇ、４４％）を得た。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，９．０Ｈｚ），７．３９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１１．９（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
［実施例２］
工程Ｂにおける金属塩の添加効果について、以下に比較を行った。
【化３４】
2016034900.tif 000040
【０１２４】
（Ｅ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−［（３−カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸合成における金属塩の添加効果の検討
アルゴン雰囲気下、２，３，４−トリフルオロ−５−［（３−カルボキシプロポキシイミノ）メチル］安息香酸（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム、ヨウ化リチウムのいずれかの金属塩（０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．１５ｍｌ）に溶解した。比較対象としての金属塩を添加しない場合については、金属塩を添加しない点を除き前記と同様の条件で、原料化合物をＴＨＦに溶解させた。
これら３種類の溶液をそれぞれ−２０℃に冷却し、１．０Ｍ  リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（２９０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３．５時間攪拌した。この溶液に２Ｎ  ＨＣｌを加え、室温に昇温後、２−メチルテトラヒドロフランにて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物を得た。収率は得られた残渣の１Ｈ−ＮＭＲ分析に基づいて算出した。（内部標準物質：１，３，５−トリメトキシベンゼン）
【０１２５】
金属塩の添加による収率の比較を表１に示す。
【０１２６】
【表１】
2016034900.tif 000041
＊１実施例１記載の単離収率
以上の結果から、添加物なしの場合と比べ金属塩（特にリチウムハライド）を添加した場合には反応効率が大きく向上することが分かった。
【産業上の利用可能性】
【０１２７】
本発明により、有機遷移金属触媒あるいはオスミウム試薬等を使用することなく、また反応制御可能な均一系からなる反応で構成された簡便かつ高収率な５−置換−２−フェニルアミノ−ベンズアミド類の製造方法が提供される。