(57)【要約】【課題】  ラロキシフェン塩酸塩を含有する医薬組成物において、ラロキシフェン塩酸塩の非晶質形態が長期間保持された医薬組成物を安定に製造する方法を開発することにある。【解決手段】  ラロキシフェン塩酸塩及び溶解補助剤を溶媒に溶解させる工程を介して製造される、ラロキシフェン塩酸塩対溶解補助剤の重量比が好ましくは１．０：０．５〜１．５である固体分散体を製造することで非晶質のラロキシフェンの安定な製造及び、長期間の保持を可能にした。溶解補助剤はポピドン、ヒプロメロース、プロピレングリコール等から選ばれることが好ましい。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラロキシフェン塩酸塩及び溶解補助剤を溶媒に溶解させる工程を介して製造される、ラロキシフェン塩酸塩対溶解補助剤の重量比が１．０：０．５〜１．５である固体分散体。
【請求項２】
溶解補助剤がポピドン、ヒプロメロース、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール４００から選ばれる、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
溶解補助剤がポピドン、ヒプロメロース、プロピレングリコールから選ばれる、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
溶解補助剤がポピドンである、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項５】
固体分散体全量に対して、溶解補助剤が２０質量％以上である、請求項１〜４のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項６】
ラロキシフェン塩酸塩と溶解補助剤をエタノールを含む溶媒又はメタノールで溶解させる工程を介する、請求項１〜５のいずれかに記載の固体分散体を製造する方法。
【請求項７】
エタノールを含む溶媒が含水エタノールである、請求項６に記載の固体分散体を製造する方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の固体分散体を含有する医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物の剤形が錠剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非晶質状態を保持したラロキシフェン塩酸塩（日本医薬品一般名称）を含有する固体分散体の創製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラロキシフェン塩酸塩は、化学名が[6-ヒドロキシ-2-（4-ヒドロキシフェニル）ベンゾ[ｂ]チエン-3-イル][4-（2-ピペリジン-1-イルエトキシ）フェニル]メタノン 一塩酸塩と記され、閉経後骨粗鬆症の治療剤に用いられている化合物である（非特許文献１）。ラロキシフェン塩酸塩を含む治療剤は、国内外の多数の国で販売され、骨粗鬆症の治療剤としての高い有用性が世界的にも広く認められている。
【０００３】
現在、ラロキシフェン塩酸塩を含む治療剤は錠剤の形態で医療現場に提供され、其の錠剤の処方例は先行技術文献で開示されている。例えば特許文献１では、ラロキシフェン塩酸塩と界面活性剤、ポピドン、水溶性希釈剤を含む錠剤処方の情報が開示されており、これに従うことでラロキシフェン塩酸塩の溶解性が改善された其の錠剤を製造することが可能であると思われる。また、特許文献２では溶媒和されていない結晶形態のラロキシフェン塩酸塩及び其の製造方法についての情報が開示されており、これに従うことで結晶形態のラロキシフェン塩酸塩を含む治療剤の製造が可能であると思われる。
【０００４】
一方で、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を含む治療剤の製造に関する情報については、先行技術文献中で十分に開示されていない。非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩は、結晶形態のラロキシフェン塩酸塩よりも溶解性が高いことが期待でき（特許文献３実施例１）、生物学的利用能が高い利点が期待される。
しかし、ラロキシフェン塩酸塩を長期間の保存条件下で非晶質形態に保つことは困難である。特許文献３では、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を含む混合物の或る製造方法が開示される。だが、その記載によると非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を含む複合体の製造は安定して行えず（同じ方法で製造された複合体でもロット間で、ラロキシフェン塩酸塩の非結晶状態と結晶形態が異なる）、保存条件下で非結晶状態から結晶状態に変化しやすいなどの問題が観察されている。
よって先行技術文献を基に、長期間の保存条件下で非晶質形態を保持するラロキシフェンを含む医薬組成物を安定に製造することは困難であると考えられる。本発明者らは上記の現状を鑑み、非晶質形態のラロキシフェンを安定に製造し、其の非晶質形態を長期間安定に保持する技術の開発を目指した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３５７４２１０号公報
【特許文献２】特許第２８６００７１号公報
【特許文献３】特表２００２−５１４１７４号公報
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム  エビスタ（登録商標）錠６０ｍｇ  ２０１３年４月（改訂７版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ラロキシフェン塩酸塩を含有する医薬組成物において、ラロキシフェン塩酸塩の非晶質形態が長期間保持された医薬組成物を安定に製造する方法を開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討する過程において、特定の種類の医薬添加物を適量用いた固体分散体を製造することで、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を安定に製造し、其の非晶質形態を安定に保持できることを発見した。また、其の固体分散体の製造の際は、特定の溶媒にラロキシフェン塩酸塩を溶解させることが好ましいことも発見した。それらの発見に基づいて更なる詳細な検討を加えて、下記に記載される本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記（１）〜（８）の記述によって特定される発明に関するものである。
（１）ラロキシフェン塩酸塩及び溶解補助剤を溶媒に溶解させる工程を介して製造される、ラロキシフェン塩酸塩対溶解補助剤の重量比が１．０：０．５〜１．５である固体分散体。
（２）溶解補助剤がポピドン、ヒプロメロース、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール４００から選ばれる、前期（１）に記載の固体分散体。
（３）溶解補助剤がポピドン、ヒプロメロース、プロピレングリコールから選ばれる、前期（１）に記載の固体分散体。
（４）溶解補助剤がポピドンである、前期（１）に記載の固体分散体。
（５）固体分散体全量に対して、溶解補助剤が２０質量％以上である、前期（１）〜（４）のいずれかに記載の固体分散体。
（６）ラロキシフェン塩酸塩と溶解補助剤をエタノールを含む溶媒又はメタノールで溶解させる工程を介する、前記（１）〜（５）の何れかに記載の固体分散体を製造する方法。
（７）前期（１）〜（５）のいずれかに記載の固体分散体を含有する医薬組成物。
（８）医薬組成物の剤形が錠剤である、前期（７）に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の固体分散体は、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を安定に製造し、さらに其の非晶質形態を長期間保持することを可能としている。よって本発明によれば、ラロキシフェン塩酸塩の非晶質形態が長期間保持された医薬組成物を安定に製造し、医療現場に届けることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例１及び比較例１〜４において製造した、製造直後の固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩の形態（結晶形態又は非結晶形態）を粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【図２】図２は、実施例１、２及び比較例５〜８において製造した、製造直後及び高湿条件で数週間保存後の固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩の形態を粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【図３】図２は、実施例３〜５及び比較例９において製造した、製造直後及び高湿条件で数週間保存後の固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩の形態を粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【図４】図４は、実施例６〜８及び比較例１０において製造した、製造直後及び高湿条件で数週間保存後の固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩の形態を粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【図５】図５は、実施例１、９及び比較例１１において製造した、製造直後及び高湿条件で数週間保存後の固体分散体に含有されるラロキシフェン塩酸塩の形態を粉末Ｘ線回折測定によって解析した結果を表したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下で本発明の非晶質ラロキシフェン塩酸塩を含有する固体分散体及び其の固体分散体を含有する医薬組成物の製造方法を実施する形態を詳細に説明する。但し以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。
【００１２】
＜非晶質ラロキシフェン塩酸塩の製造方法＞
本発明において、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩は固体分散体に含有された形態で製造される。本発明の固体分散体の製造に使用されるラロキシフェン塩酸塩は、溶媒に溶解して使用されるため、溶解前が結晶形態であるか、非晶質形態であるか、あるいは水和物であるかは問わない。ラロキシフェン塩酸塩は、溶解補助剤を含む医薬添加物と共に適当な溶媒に溶解させ、次いで適当な手法により非結晶状態のラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体が回収される。非結晶形態のラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体の溶媒からの適当な回収方法には、減圧濃縮・乾固、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、溶解後高分子担体に薬品を分散させる方法などの周知の方法があるが、好ましくは減圧濃縮・乾固又は噴霧乾燥法である。また、本発明においてラロキシフェン塩酸塩を溶解させる溶媒として水、メタノール、エタノール等が挙げられるが、好ましくはエタノールを含む溶媒又はメタノール溶媒であり、最も好ましくは含水エタノール溶媒である。
【００１３】
＜医薬添加物＞
本発明の非晶質ラロキシフェン塩酸塩を含有する固体分散体は、非晶質ラロキシフェン塩酸塩以外に、医薬組成物の製造に使用される医薬添加物を含む。医薬添加物としては、通常使用される賦形剤、溶解補助剤等が使用可能であるが、溶解補助剤を使用することが好ましい。
使用可能な賦形剤としては、乳糖、乳糖水和物、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられるが、より好ましくは乳糖水和物である。
使用可能な溶解補助剤（“医薬品添加物辞典２００７，薬事日報日報社，２００７年７月２５日発行”を参考）として具体的には、ポピドン（ポリビニルピロリドン）、マクロゴール（マクロゴール３００、４００、６００、１５００、４０００の何れか）、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）等の高分子ポリマー、ポリソルベート（ポリソルベート２０、６０、８０）、ポリオキシエチレンヒマシ油等の界面活性剤、プロピレングリコール等の多価アルコール、アルギニン、グリシン等のアミノ酸等が挙げられるが、より好ましくはポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール４００から選ばれ、さらに好ましくはポピドン、ヒプロメロース、プロピレングリコールから選ばれ、さらにより好ましくはポピドン、プロピレングリコールから選ばれ、最も好ましくはポピドンである。これらの溶解補助剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本発明の固体分散体全重量に対して、溶解補助剤は２０質量％以上含まれることが好ましく、より好ましくは３０質量％以上であり、さらに好ましくは４０質量％以上であり、最も好ましくは５０質量％以上である。
また、ラロキシフェン塩酸塩対溶解補助剤の重量比率は、１．０：０．３〜２．０の範囲であることが好ましく、より好ましくは１．０：０．５〜１．５であり、さらに好ましくは１．０：０．５〜１．０であり、さらにより好ましくは１．０：０．６〜１．０であり、最も好ましくは１．０：０．７〜１．０である。
【００１４】
＜医薬組成物の形態＞
本発明の非晶質ラロキシフェン塩酸塩を含有する固体分散体は、錠剤やカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤などの各種の剤形の医薬組成物の製造に用いることが可能であるが、好ましい剤形は錠剤である。
【００１５】
＜錠剤の処方＞
本発明の非晶質ラロキシフェン塩酸塩を含有する固体分散体は、医薬添加物を使用して、錠剤の形態にすることが可能である。其の医薬添加物としては、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が使用できる。
例えば、賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、乳糖水和物等を挙げることができる。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができる。
【００１６】
＜錠剤の製造方法＞
本発明の固体分散体を含む錠剤は、直打法、湿式造粒法、湿製法などの一般的に行われる製造方法にて適宜条件検討を行うことで製造される。また、必要に応じて錠剤にフィルムコーティング層を施すことは可能である。
【００１７】
以下、本発明について実施例を挙げて説明するが、本発明はその記載に限定されるものではない。
【実施例１】
【００１８】
ラロキシフェン塩酸塩０．２５ｇを添加剤であるポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）０．２５ｇと共にエタノール２．５ｍＬ及び水２．５ｍＬの混合液に完全に溶解した。その後、溶解物を４８〜５３℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例２】
【００１９】
ラロキシフェン塩酸塩０．２５ｇを添加剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース  ［ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）］０．２５ｇと共にエタノール２．５ｍＬ及び水２．５ｍＬの混合液に完全に溶解した。その後、溶解物を４８〜５３℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例３】
【００２０】
ラロキシフェン塩酸塩０．１８ｇを添加剤である乳糖水和物０．１８ｇ及びポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）０．１８ｇと共にエタノール２．５ｍＬ及び水２．５ｍＬの混合液に完全に溶解した。その後、溶解物を４８〜５３℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例４】
【００２１】
ラロキシフェン塩酸塩０．１８ｇを添加剤である乳糖水和物０．２７ｇ、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）０．０９ｇ及びプロピレングリコール０．０６ｇと共にエタノール２．５ｍＬ及び水２．５ｍＬの混合液に完全に溶解した。その後、溶解物を４８〜５３℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例５】
【００２２】
ラロキシフェン塩酸塩０．１８ｇを添加剤である乳糖水和物０．３０ｇ、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）０．０６ｇ及びプロピレングリコール０．０６ｇと共にエタノール２．５ｍＬ及び水２．５ｍＬの混合液に完全に溶解した。その後、溶解物を４８〜５３℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例６】
【００２３】
ラロキシフェン塩酸塩０．１８ｇを添加剤である乳糖水和物０．２４ｇ、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）０．０６ｇ及びヒプロメロース０．１２ｇと共にエタノール２．５ｍＬ及び水２．５ｍＬの混合液に完全に溶解した。その後、溶解物を４８〜５３℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例７】
【００２４】
ラロキシフェン塩酸塩０．１８ｇを添加剤である乳糖水和物０．２４ｇ、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）０．０９ｇ及びヒプロメロース０．０９ｇと共にエタノール２．５ｍＬ及び水２．５ｍＬの混合液に完全に溶解した。その後、溶解物を４８〜５３℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例８】
【００２５】
ラロキシフェン塩酸塩０．１８ｇを添加剤である乳糖水和物０．２７ｇ、ポリビニルピロリドン（ポビドン  Ｋ−３０）０．０９ｇ及びヒプロメロース０．０６ｇと共にエタノール２．５ｍＬ及び水２．５ｍＬの混合液に完全に溶解した。その後、溶解物を４８〜５３℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【実施例９】
【００２６】
ラロキシフェン塩酸塩０．２ｇを添加剤であるポリビニルピロリドン  （ポビドン  Ｋ−３０）０．２ｇと共にメタノール２０ｍＬに完全に溶解した。その後、溶解物を４８〜５３℃で減圧濃縮し、残留物を減圧乾固した。更に、得られた固形物を２４時間７０〜８０℃で減圧乾燥することにより、非晶質体ラロキシフェン塩酸塩を含む固体分散体を製造した。
【００２７】
以下で比較例の説明をする。元の実施例の記載の条件を一部変更した比較例については、その変更箇所以外は元の条件と同条件で行っている。
【００２８】
［比較例１］
実施例１の製造条件を一部変更して、固体分散体を製造した。其の一部変更した箇所は、ラロキシフェン塩酸塩の使用量を０．２５ｇから０．４０ｇに変更した点及びポリビニルピロリドンの使用量を０．２５ｇから０．２０ｇに変更した点である。
【００２９】
［比較例２］
実施例１の製造条件を一部変更して、固体分散体を製造した。其の一部変更した箇所は、ラロキシフェン塩酸塩の使用量を０．２５ｇから０．４５ｇに変更した点及びポリビニルピロリドンの使用量を０．２５ｇから０．１５ｇに変更した点である。
【００３０】
［比較例３］
実施例１の製造条件を一部変更して、固体分散体を製造した。其の一部変更した箇所は、ラロキシフェン塩酸塩の使用量を０．２５ｇから０．４０ｇに変更した点及びポリビニルピロリドンの使用量を０．２５ｇから０．１０ｇに変更した点である。
【００３１】
［比較例４］
実施例１の製造条件を一部変更して、固体分散体を製造した。其の一部変更した箇所は、ラロキシフェン塩酸塩の使用量を０．２５ｇから０．５０ｇに変更した点及びポリビニルピロリドンの使用量を０．２５ｇから０．００ｇ（無使用）に変更した点である。
【００３２】
［比較例５］
実施例１の製造条件を一部変更して、固体分散体を製造した。其の一部変更した箇所は、ラロキシフェン塩酸塩の使用量を０．２５ｇから０．２０ｇに変更した点及び、ポリビニルピロリドンを０．２５ｇ使用することから二酸化ケイ素を０．２０ｇ使用することに変更した点である。
【００３３】
［比較例６］
実施例１の製造条件を一部変更して、固体分散体を製造した。其の一部変更した箇所は、ラロキシフェン塩酸塩の使用量を０．２５ｇから０．１８ｇに変更した点及び、ポリビニルピロリドンを０．２５ｇ使用することからクロスポピドンを０．１８ｇ使用することに変更した点である。
【００３４】
［比較例７］
実施例１の製造条件を一部変更して、固体分散体を製造した。其の一部変更した箇所は、ポリビニルピロリドンを０．２５ｇ使用することからマクロゴール６０００を０．２５ｇ使用することに変更した点である。
【００３５】
［比較例８］
実施例１の製造条件を一部変更して、固体分散体を製造した。其の一部変更した箇所は、ラロキシフェン塩酸塩の使用量を０．２５ｇから０．１８ｇに変更した点及び、ポリビニルピロリドンを０．２５ｇ使用することから乳糖水和物を０．３６ｇ使用することに変更した点である。
【００３６】
［比較例９］
実施例５の製造条件を一部変更して、固体分散体を製造した。其の一部変更した箇所は、添加剤である乳糖水和物の使用量を０．３０ｇから０．３３ｇ、ポリビニルピロリドンの使用量を０．０６ｇから０．０３ｇに変更した点である。
【００３７】
［比較例１０］
実施例８の製造条件を一部変更して、固体分散体を製造した。其の一部変更した箇所は、添加剤である乳糖水和物の使用量を０．２７ｇから０．３０ｇ、ポリビニルピロリドンの使用量を０．０９ｇから０．０６ｇに変更した点である。
【００３８】
［比較例１１］
実施例１の製造条件を一部変更して、固体分散体を製造した。其の一部変更した箇所は、エタノール２．５ｍＬ及び水２．５ｍＬの混合液を使用することからメタノール５ｍＬ及び水５ｍＬの混合液を使用することに変更した点である。
【００３９】
［試験例１］
実施例１〜９及び比較例１〜１１で製造した固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩の結晶状態又は非結晶状態の変化を調べるための方法を以下で説明する。
試験検体（上記実施例１〜９及び比較例１〜１１で製造した固体分散体）を採取してガラス瓶に収容し、恒温恒湿槽に入れ、温度３０℃、４０℃及び６０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始前（製造直後）、ならびに保存開始から１〜８週間経過後の各試験検体を粉末Ｘ線回折測定し、試験検体中のラロキシフェン塩酸塩の結晶形変化を観察した。粉末Ｘ線回折測定には、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ社製Ｘ線回折装置  Ｄ８  ＤＩＳＣＯＶＥＲ  ｗｉｔｈ  ＧＡＤＤＳ  を用いて以下の条件下で測定した。
Ｒａｄｉａｔｉｏｎ：Ｃｕ  Ｋα；
Ｐｏｗｅｒ：４５ｋＶ  ４０ｍＡ；
Ｃｏｌｌｉｍａｔｏｒ：０．３ｍｍφ  ｄｏｕｂｌｅ  （２θ）
Ｄｅｔｅｃｔｅｒ  ｄｉｓｔａｎｃｅ：２５ｃｍ
ラロキシフェン塩酸塩の結晶形の状態（結晶形態と非晶質形態のどちらであるか）は、以下のようにして判断した。結晶形態のラロキシフェン塩酸塩を示すＸ線回折パターンが観察されなかった固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩は非晶質体であると判断した。一方、結晶形ラロキシフェン塩酸塩を示すＸ線回折パターンが観察された固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩は結晶体であると判断した。
【００４０】
上記試験例１に記載の試験結果は図１〜５に示されている。図１は実施例１及び比較例１〜４の試験結果を、図２は実施例１、２及び比較例５〜８の試験結果を、図３は実施例３〜５及び比較例９の試験結果を、図４は実施例６〜８及び比較例１０の試験結果を、図５は実施例１，９及び比較例１１の試験結果を示している。図１〜５に記載の結果より、固体分散体中でラロキシフェン塩酸塩の非晶質状態に保つ好ましい製造条件を推定した。
【００４１】
＜好ましいポピドン量の推定＞
図１では、ラロキシフェン塩酸塩とポピドンの重量比を変えた実施例１及び比較例１〜４の固体分散体の試験結果が示される。ラロキシフェン塩酸塩対ポピドンの重量比が１：１である実施例１では製造直後でラロキシフェン塩酸塩が非晶質形態であり、ラロキシフェン塩酸塩１に対するポピドンの重量比が０．３〜０．５の範囲である比較例１、２では製造直後で非晶質形態と結晶形態のラロキシフェン塩酸塩が混在している。しかし、ラロキシフェン塩酸塩１に対するポピドンの重量比が０．２５以下である比較例３、４では非晶質形態がみられない。
よって、固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩を非晶質形態に保つためには、ラロキシフェン塩酸塩１に対するポピドンの重量比は０．３以上の範囲に保つことが好ましく、より好ましくは０．５以上の範囲であることが考えられる。
【００４２】
＜好ましい添加物の種類の推定＞
図２では、ラロキシフェン塩酸塩と共に含有される添加剤の種類を変えた実施例１、２及び比較例５〜８の固体分散体の試験結果が示される。添加剤がポピドン（実施例１）やヒプロメロース（実施例２）などの溶解補助剤（“医薬品添加物辞典２００７，薬事日報日報社，２００７年７月２５日発行”を参考）である場合は、ラロキシフェン塩酸塩は製造直後に非晶質形態であった。さらに、実施例１、２は室温高湿保存条件下（３０℃７５％相対湿度）で長期間（６週間）、実施例１は高温高湿保存条件下（６０℃７５％相対湿度）で中期間（１週間）、固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩の非晶質形態が保たれていた（但し、実施例２は高温高湿保存条件下では２週間後に結晶形態に転移していたことが観察された）。
添加剤が二酸化ケイ素（比較例５）や、クロスポピドン（比較例６）、マクロゴール６０００（比較例７）、乳糖水和物（比較例８）などの溶解補助剤に該当しない添加剤である場合は、ラロキシフェン塩酸塩は製造直後であっても結晶形態であった。
よって、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を含有する固体分散体を製造し、さらに固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩を非晶質形態に保つためには、溶解補助剤をラロキシフェン塩酸塩と共に溶解させ、固体分散体中に保つことが好ましいことが考えられる。
【００４３】
＜好ましい溶解補助剤の種類及び量の推定＞
図３、４では、ラロキシフェン塩酸塩と各溶解補助剤の重量比を変えた実施例３〜５及び比較例９（図３）、又は実施例６〜８及び比較例１０（図４）の試験結果が示される。
図３に試験結果を記載した固体分散体では溶解補助剤としてポピドンとプロピレングリコールを使用しているが、この場合では、ラロキシフェン塩酸塩１に対して溶解補助剤の重量比が０．６〜１．０の範囲である実施例３〜５では製造直後にラロキシフェン塩酸塩が非晶質状態であったが、ラロキシフェン塩酸塩１に対して溶解補助剤の重量比が０．５の比較例９では製造直後にラロキシフェン塩酸塩が結晶状態であった。さらに実施例３、５は、室温高湿保存条件下で長期間（８週間）、実施例３〜５は高温高湿保存条件下で中期間（１週間）の間、ラロキシフェン塩酸塩が非晶質状態を保っていた。
よって、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を含有する固体分散体を製造し、さらに固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩を非晶質形態に保つためには、ラロキシフェン塩酸塩１に対して溶解補助剤の重量比が０．５以上となるように、溶解補助剤が固体分散体中に含まれることがより好ましいことが考えられる。
また、図４に試験結果を記載した固体分散体では、溶解補助剤としてポピドンとヒプロメロースを使用しているが、この場合では、ラロキシフェン塩酸塩１に対して溶解補助剤の重量比が０．８〜１．０の範囲である実施例６〜８では製造直後にラロキシフェン塩酸塩が非晶質状態であったが、ラロキシフェン塩酸塩１に対して溶解補助剤の重量比が０．６７の比較例１０では製造直後にラロキシフェン塩酸塩が結晶状態であった。さらに実施例６〜８は、中温高湿保存条件下（４０℃７５％相対湿度）で中期間（４週間）及び、高温高湿保存条件下で中期間（２週間）の間、ラロキシフェン塩酸塩が非晶質状態を保っていた。
よって、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を含有する固体分散体を製造し、さらに固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩を非晶質形態に保つためには、溶解補助剤がポピドン、ヒプロメロース及びプロピレングリコールが好ましいと考えられる。また、それらを単独または２種以上を任意に組み合わせて使用することがより好ましいことが考えられる。一方、溶解補助剤の使用量は、固体分散体全量に対して２０質量％以上であるあることが好ましいと考えられる。
【００４４】
＜好ましい溶媒の種類の推定＞
図５では、ラロキシフェン塩酸塩と溶解補助剤を溶解させる溶媒の種類を変えた実施例１、９及び比較例１１の試験結果が示される。
溶媒がエタノール（実施例１）、メタノール（実施例９）である場合は、製造直後にラロキシフェン塩酸塩が非晶質状態を保っていたが、メタノールと水の混合液（比較例１１）である場合は、製造直後にラロキシフェン塩酸塩が結晶状態であった。また、実施例１、９は、室温高湿保存条件下で長期間（８週間）及び、高温高湿保存条件下で中期間（１週間）の間にラロキシフェン塩酸塩が非晶質状態を保っていた。
よって、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を含有する固体分散体を製造し、さらに固体分散体中のラロキシフェン塩酸塩を非晶質形態に保つためには、ラロキシフェン塩酸塩と溶解補助剤を溶解させる溶媒がエタノールと水の混合液、又はメタノール単独であることは好ましいと考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明の固体分散体は、非晶質形態のラロキシフェン塩酸塩を安定に製造し、さらに其の非晶質形態を長期間保持することを可能としている。よって本発明によれば、ラロキシフェン塩酸塩の非晶質形態が長期間保持された医薬組成物を安定に製造し、医療現場に届けることが可能となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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