(57)【要約】      （修正有）【課題】改善された経口バイオアベイラビリティと薬物動態とを有するプロドラッグであるＣ−１７−複素環式ステロイド性薬物の提供。【解決手段】式Ｉで表されるプロドラッグ化合物。該化合物は、ヒトＣＹＰ１７酵素の有用な阻害剤である。2016034946.tif 000037（Ｘはベンゾイミダゾール；Ｙはスルホニル又はリン酸を有するアルキルカルボキシル）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2016034946.tif 000030
ここで、ＡＢＣの環状構造は、各位置において、独立的に随意に置換され、ＡＢＣの環状構造の隣接する炭素原子上の水素置換基が、随意に除去され、および、隣接する炭素原子間のπ結合と置き換えられ、
ＹはＺ−Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｘは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリミジノイミダゾール、または、ピリミジノトリアゾール基である、随意に置換された複素環であり、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリミジノイミダゾール、または、ピリミジノトリアゾール基は、複素環の５員環上の窒素原子を介してＣ１７位置に結合され、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、または、ピリダジン基は、複素環の炭素原子を介してC１７位置に結合され、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、フルオロ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、または、ヘテロアリールであり、そのいずれかは、随意に環式であるか、または、Ｚとともに環を形成し、Ｌは、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、および、メルカプタンの１つ以上によって随意に置換され、
Ｚは、正常な生理学的条件下で荷電される荷電基であり、荷電基はスルホン酸、ホスホン酸、フルオロアルカノール、または、酸性のヒドロキシル基であるか、
または、
Ｘは随意に置換されたピリジン基であり、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、フルオロ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、または、ヘテロアリールであり、そのいずれかは、随意に環式であるか、または、Ｚとともに環を形成し、Ｌは、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、および、メルカプタンの１つ以上によって随意に置換され、および、
Ｚは正常な生理学的条件下で荷電される荷電基であり、荷電基は、式（Ｒ３Ｎ＋）の第四級アンモニウム基であり、ここで、各々のＲ基は、独立してＣ１−Ｃ７−分枝アルキル、Ｃ１−Ｃ７直鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロアリールであり、あるいは、２つ以上のＲ基がともに、環、スルホン酸、ホスホン酸、フルオロアルカノール、または、酸性のヒドロキシル基、または、その薬学的に許容可能な塩を形成するか、
のいずれかであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｘが、ハロゲン、アミノ、アミノアルキレン、ヒドロキシ、−ＳＨおよび−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、ハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルキルの１つ以上により随意に置換されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリミジノイミダゾール、および、ピリミジノトリアゾール基は、それぞれ以下の通りであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【化２】
2016034946.tif 000031
【請求項４】
ＡＢＣの環状構造は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルケニル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキレン、ヒドロキシイミノ、および、ヒドロキシルの１以上によって随意に置換されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚは第四級アンモニウム基であり、ここで、第四級アンモニウム基は、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリフェニルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、ベンジルジエチルアンモニウム、Ｎ−メチルピペリジニウム、Ｎ−エチルピペリジニウム、または、トリベンジルアンモニウムであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚはスルホン酸であり、ＬはＣ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚはホスホン酸であり、ＬはＣ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が以下の通りであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【化３】
2016034946.tif 000032
【請求項９】
前記化合物が以下のとおりであり、
【化４】
2016034946.tif 000033
ここで、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または、アルキルアリールであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、または、アルキルヘテロアリールであり、ｎが１から４９であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１の治療上有効な量の１以上の化合物と、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤、充填剤、結合剤、フロー剤、離型剤、担体、または、希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物は経口剤形であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記経口剤形は、タブレット、カプレット、または、カプセルであることを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物の量が、約２０００ｍｇ未満であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物の量が、約５００ｍｇ乃至約１５００ｍｇであることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物は、以下のとおりであり、
【化５】
2016034946.tif 000034
ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または、アルキルアリールであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、または、アルキルヘテロアリールであり、ｎが１から４９であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
処置を必要としているまたは望んでいる被験体の癌または泌尿生殖器の疾患を処置する方法であって、
前記方法は、治療上有効な量の請求項１の化合物を、被験体に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記癌が泌尿生殖器のおよび／またはアンドロゲンに関係する癌であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌または泌尿生殖器の疾患が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、他の泌尿生殖器の癌、または、前立腺肥大であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
治療上有効な量の、抗アンドロゲン、ＣＹＰ１７阻害剤、黄体ホルモン放出ホルモンアゴニスト、アンドロゲン産生を防ぐ薬物、エストロゲン、および、化学療法剤の１以上を、被験体に投与する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記量が約２０００ｍｇ未満であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記量が約５００ｍｇ乃至約１５００ｍｇであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物は以下のとおりであり、
【化６】
2016034946.tif 000035
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または、アルキルアリールであり、および、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、または、アルキルヘテロアリールであり、ｎが１から４９であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
処置を必要としているまたは望んでいる被験体の癌または泌尿生殖器の疾患を処置する方法であって、
前記方法は、ホルモン療法、化学療法、放射線療法、免疫療法、または、手術と組み合わせて、治療上有効な量の請求項１の化合物を被験体に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
前記癌は、泌尿生殖器のおよび／またはアンドロゲンに関係する癌を含むことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌または泌尿生殖器の疾患は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、他の泌尿生殖器の癌、または、前立腺肥大であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記量が約２０００ｍｇ未満であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記量が約５００ｍｇ乃至約１５００ｍｇであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が以下のとおりであり、
【化７】
2016034946.tif 000036
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはアルキルアリールであり、および、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、ｎが１から４９であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本願は、２００９年２月５日に出願された米国仮出願第６１／１５０，０３１号の利益を主張する。該出願は、その全体を引用することによって本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、去勢耐性前立腺癌を含む、泌尿生殖器のおよび／またはアンドロゲンが関連する癌、疾患および／または疾病の処置のためのステロイドＣＹＰ１７阻害剤の新規プロドラッグと、これら新規化学成分の合成と、および、泌尿生殖器のおよび／またはアンドロゲンが関連する癌、疾患および／または疾病の処置において同じものを使用する方法とを提供する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺癌（ＰＣＡ）は、最も一般的な悪性腫瘍であり、世界中の癌による、死の年齢に関連した原因である。肺癌は別にして、ＰＣＡは、男性の癌の最も一般的な形態であり、アメリカの男性の第２の主要な死因である。２００８年、アメリカでは推定で１８６，３２０の前立腺癌の新しい症例が診断されると予測され、約２８８６０人の男性がこの疾患により死亡したと予測され、アフリカ系アメリカ人の男性とアフリカ系ジャマイカ人の男性が世界で最も前立腺癌の発病率が高い（非特許文献１）。
【０００４】
アンドロゲンは、ＰＣＡの発症、成長、および、進行において重要な役割を果たし（非特許文献２）、これに関し、２つのもっとも重要なアンドロゲンは、テストステロン（９０％が精巣で合成され、残り（１０％）が副腎で合成される）と、より強力なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）（主として前立腺内にある酵素ステロイド、５α−還元酵素によってテストステロンが変換されるもの）である（非特許文献３）。
【０００５】
Ｈｕｇｇｉｎｓらは、１９４１年に進行型で転移性のＰＣＡのための治療として、アンドロゲン誘導体を導入した （非特許文献４）。それ以来、アンドロゲンの切除治療は、ＰＣＡ患者における多くの設定で最も有益な反応を起こすことが示されている（非特許文献５）。（外科的な、または、ＧｎＲＨアゴニストを用いた内科的な、のいずれかによる）睾丸摘出は、ほとんどの前立腺癌患者に対する標準的な処置の選択肢であり、精巣によるアンドロゲンの生成を減少させるかまたは除外するが、副腎中のアンドロゲンの合成には影響を与えない。いくつかの研究は、副腎性アンドロゲンの作用を阻害する抗アンドロゲンと睾丸摘出との組み合わせ療法が、ＰＣＡ患者の生存期間を著しく延長すると報告している（非特許文献６）。
【０００６】
Ｍｏｈｌｅｒとその同僚によって取り上げられた最近の記事において（非特許文献７）、テストステロンとジヒドロテストステロンがアンドロゲン受容体を活性化するのに十分なレベルで、再発性のＰＣＡ組織で生じるということが明らかに実証された。加えて、同質遺伝子のＰＣＡ異種移植モデルのマイクロアレイベースのプロファイリングを使用して、Ｓａｗｙｅｒとその同僚らは、アンドロゲン受容体ｍＲＮＡの適度な増加が抗アンドロゲン療法に対する耐性の発現に一貫して関連した唯一の変化であることを明らかにした。したがって、精巣、副腎、および、他の組織中のアンドロゲンの合成を阻害する、強力で特異的な化合物は、ＰＣＡの処置にさらに有効であり得る（非特許文献８）。
【０００７】
精巣と副腎では、テストステロンの生合成における最後の工程が、連続して生じる２つの重要な反応を含み、両方の反応とも単一の酵素、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ１７α−ヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）によって触媒される（非特許文献９）。Ｐ４５０酵素を同様に阻害する抗真菌剤であるケトコナゾールは、適度なＣＹＰ１７阻害剤であり、ＰＣＡの処置に臨床的に使用されている（非特許文献１０）。処置の慎重なスケジューリングは、さもなければ去勢耐性前立腺癌の患者において延長された反応を引き起こすことができるということが報告されている（非特許文献１１）。さらに、ケトコナゾールは、フルタミドの退薬にもかかわらず、進行するにつれて、進行性のＰＣＡ患者内で活性を維持することが分かっており（非特許文献１２）、および、この薬は、肝臓毒性および他の副作用のために、現在では使用が控えられているが、ケトコナゾールの結果は、さらに強力でかつ選択的なＣＹＰ１７の阻害剤が、進行期にさえあるような、および、ホルモン耐性であると思われる患者の、この疾患を処置するための有用な薬剤を提供することができるということを示している。
【０００８】
ＣＹＰ１７の様々な強力なステロイド性の、および、非ステロイド性の阻害剤については、そのうちのいくつかが、げっ歯類モデルにおけるテストステロン産生の強力な阻害剤であると示されている（非特許文献１３）。近年では、Ｊａｒｍａｎとその同僚らが、前立腺癌の患者における、その最も強力なＣＹＰ１７阻害剤、アビラテロンのホルモンの影響について記載している（非特許文献１４）。いくつかの強力なＣＹＰ１７阻害剤は、同様に５α−還元酵素を阻害すること、および／または、動物モデルにおいて、強力な抗腫瘍活性を備えた強力な抗アンドロゲンであることが示されている（非特許文献１５）。
【０００９】
アビラテロンと、Ｂａｒｒｉｅ ａｎｄ Ｊａｒｍａｎの関連出版物に加えて、Ｎｊａｒらは、特許文献１（メリーランド大学）で、一連の強力なＣＹＰ１７阻害剤／抗アンドロゲン、１７−ベンゾアゾール（ｂｅｎｚｏａｚｏｌｅｓ）、１７−ピリミジノアゾール（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏａｚｏｌｅｓ）、および、１７−ジアジンを開示した。これらの化合物は、野生型および変異アンドロゲン受容体（ＡＲ）の両方の強力なアンタゴニストと同様に、ヒトＣＹＰ１７酵素の強力な阻害剤である。特に強力なＣＹＰ１７阻害剤は、それぞれ、３００ｎＭ、９１５ｎＭ、および、５００ｎＭのＩＣ５０値を有する、３−β−ヒドロキシ−１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ（ａｎｄｒｏｓｔａ）−５，１６−ジエン（化合物５）、１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アンドロスタ−４，１６−ジエン−３−オン（化合物６）、および、３−β−ヒドロキシ−１７−（５’−ピリミジニル）アンドロスタ−５，１６−ジエン（化合物１５）を含んでいた。
【００１０】
【化１】
2016034946.tif 000002
【００１１】
化合物５、６、および、１５は、３Ｈ−Ｒ１８８１（メチルトリエノロン、安定した合成アンドロゲン）の、変異ＬＮＣａＰ ＡＲと野生型のＡＲへの結合に競合するのに有効であった（後者に対して２．２−５倍の高結合効率を有する）。化合物５および６も、同様に強力な純粋なＡＲアンタゴニストであることが示されており、細胞増殖研究は、化合物５と６が、低マイクロモル濃度領域（すなわち、＜１０μＭ）でＩＣ５０値を有する、ＤＨＴに刺激されたＬＮＣａＰおよびＬＡＰＣ４前立腺癌細胞の成長を阻害するということを示している。それらの阻害能力は、カソデックスのそれに匹敵したが、フルタミドのそれよりは著しく優れていた。
【００１２】
マウスにおける化合物５および６の薬物動態は、５０ｍｇ／ｋｇの化合物５および６の皮下注射投与後に、それぞれ１６．８２および５．１５ｎｇ／ｍＬのピーク血漿レベルが３０〜６０分後に生じ、両方の化合物とも血漿から急速に取り除かれ（それぞれ、４４．１７および３９．９３分の終末相半減期）、８時間後では検知できなかった。化合物５は、１７−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−1−イル）アンドロスタ−３−オンであると一時的に同定される代謝物質に急速に変換された。
【００１３】
インビボで試験すると、化合物５は、アンドロゲン依存性のＬＡＰＣ４ヒト前立腺異種移植片の増加の阻害に非常に有効であることが判明し、その一方で、化合物６は有効ではないことが判明した。化合物５投与（５０ｍｇ／ｋｇ、一日２度）は、対照と比較して、平均的な最終の腫瘍容積の９３．８％の減少（Ｐ＝０．０００６５）をもたらし、それは同様に去勢よりも著しく有効であった。これは、アンドロゲン依存性の前立腺腫瘍成長の抑制において、去勢よりも著しく有効な、抗ホルモン剤（アンドロゲン合成の阻害剤（ＣＹＰ１７阻害剤）／抗アンドロゲン）の第１の実施例であった。これらの素晴らしい抗癌特性を考慮すると、化合物５および類似物は、乳癌、卵巣癌および他の泌尿生殖器癌、または、他のアンドロゲン関連の疾病または疾患と同様に、ヒト前立腺癌の処置に使用されてもよい。
【００１４】
化合物の有効性に加えて、経口バイオアベイラビリティは、往々にして、治療薬としての分子の開発に関して考慮すべき重要なことでもある。化合物５の計算された物理的性質は、表１で化合物５について提示されたように、新しい薬物候補に関して、高い経口バイオアベイラビリティ、または、薬のような経口バイオアベイラビリティの可能性の改善を予測するために、例えば、リピンスキーの「ルールオブファイブ（ｒｕｌｅ  ｏｆ  ｆｉｖｅ」（非特許文献１６）と、Ｖｅｂｅｒらによって最近提唱された法則（非特許文献１７）の両方を満たす。これらのデータは、化合物が経口で生物が利用可能なものでなければならず、そのようなものとして、強固な薬物候補でなければならないということを示す。
【００１５】
【表１】
2016034946.tif 000003
【００１６】
しかしながら、いくつかの初期の研究は、化合物５がラットにおいて低経口アベイラビリティ（〜１０％）を有していることを示している。リピンスキーの法則に基づいて、化合物５は、より高いｃＬｏｇＰ値（すなわち、＞５）を有しており、このことが、多くのステロイドで典型的なように、経口バイオアベイラビリティに乏しい研究結果の主な理由とされる。薬物の経口投与は一般に好ましいので、ＷＯ２００６／０９３９９３で示された他の化合物と同様に、化合物５によって例証されたステロイドの経口バイオアベイラビリティを改善する方法を見つけることが重要である。
【００１７】
さらに、優れた投与計画と、単回投与での標的への薬物の一貫した送達とによって、血清の半減期を延長してＣｍａｘを遅れさせるような化合物の構造の修飾が望ましい。
【００１８】
本発明のさらなる背景は、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および、特許文献５に含まれる。
【００１９】
本明細書で引用される全ての参考文献は、全体として参照することによって組み入れられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】公開国際特許出願ＷＯ２００６／０９３９９３号
【特許文献２】米国特許第５，６０４，２１３号（Ｂａｒｒｉｅ ｅｔ ａｌ）
【特許文献３】米国特許第５，９９４，３３５号（Ｂｒｏｄｉｅ  ｅｔ  ａｌ）
【特許文献４】米国特許第６，２００，９６５号（Ｂｒｏｄｉｅ ｅｔ ａｌ）
【特許文献５】米国特許第６，４４４，６８３号（Ｂｒｏｄｉｅ ｅｔ ａｌ）
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ − Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２００８）
【非特許文献２】ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ，Ｊ．Ｄ．，Ｕｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．，１９９１，１８： １−１３
【非特許文献３】Ｂｒｕｃｈｏｖｓｋｙ， Ｎ. ｅｔ  ａｌ．，Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９６８， ２４３，２０１２−２０２１
【非特許文献４】Ｈｕｇｇｉｎｓ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｓｕｒｇ．， １９４１， ４３， ２０９−２１２
【非特許文献５】Ｄｅｎｍｅａｄｅ， Ｓ． Ｒ． ｅｔ  ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ， ２００２， ２：３８９−３９６
【非特許文献６】Ｃｒａｗｆｏｒｄ， Ｅ. Ｄ. ｅｔ ａｌ.， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ. Ｊ. Ｍｅｄ.， １９８９， ３２１， ４１９−４２４； Ｃｒａｗｆｏｒｄ， Ｅ. Ｄ. ｅｔ ａｌ.， Ｊ. Ｕｒｏｌ.， １９９２， １４７： ４１７ａ； ａｎｄ Ｄｅｎｉｓ， Ｌ.， Ｐｒｏｓｔａｔｅ， １９９４， ５ （Ｓｕｐｐｌ．）， １７ｓ−２２ｓ
【非特許文献７】Ｍｏｈｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２００４， １０， ４４０−４４８
【非特許文献８】Ｎｊａｒ， Ｖ．Ｃ．Ｏ．ａｎｄ Ｂｒｏｄｉｅ，Ａ．Ｍ．Ｈ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，１９９９，５：１６３−１８０
【非特許文献９】Ｈａｌｌ，Ｐ．Ｆ．，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ．，１９９１，４０， ５２７−５３２
【非特許文献１０】Ｔｒａｃｈｔｅｎｂｅｒｇ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｕｒｏｌ． １９８３， １３０， １５２−１５３
【非特許文献１１】Ｍｕｓｃａｔｏ， Ｊ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ。 Ａｍ． Ａｓｓｏｃ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９９４， １３：２２ （Ａｂｓｔｒａｃｔ）
【非特許文献１２】Ｓｍａｌｌ， Ｅ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｕｒｏｌ．， １９９７， １５７， １２０４−１２０７
【非特許文献１３】Ｎｊａｒ ａｎｄ Ｂｒｏｄｉｅ， ｏｐ． ｃｉｔ．
【非特許文献１４】Ｏ‘Ｄｏｎｎｅｌｌ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， ２００４， ９０：２３１７−２３２５
【非特許文献１５】Ｎｊａｒ ａｎｄ Ｂｒｏｄｉｅ， ｏｐ． ｃｉｔ．， ａｎｄ Ｌｏｎｇ， Ｂ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０００， ６０， ６６３０−６６４０
【非特許文献１６】Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．ａ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０００，４４，（１），２３５−４９
【非特許文献１７】Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，４５，（１２），２６１５−２３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
幾つかの実施形態では、本発明は、以下の式Ｉの化合物を考慮し、
【００２３】
【化２】
2016034946.tif 000004
ここで、ＡＢＣの環状構造は、各位置において、独立的に随意に置換され、ＡＢＣの環状構造の隣接する炭素原子上の水素置換基が、随意に除去されるか、および、隣接する炭素原子間のπ結合と置き換えられ、
ＹはＺ−Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｘは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリミジノイミダゾール、または、ピリミジノトリアゾール基である、随意に置換された複素環であり、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリミジノイミダゾール、または、ピリミジノトリアゾール基は、複素環の５員環上の窒素原子を介してC１７位置に結合され、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、または、ピリダジン基は、複素環の炭素原子を介してC１７位置に結合され、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、フルオロ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、または、ヘテロアリールであり、そのいずれかは、随意に環式であるか、または、Ｚとともに環を形成し、Ｌは、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、および、メルカプタンの１つ以上によって随意に置換され、および、
Ｚは、正常な生理学的条件下で荷電される荷電基であり、荷電基はスルホン酸、ホスホン酸、フルオロアルカノール、または、酸性のヒドロキシル基であるか、
または、
Ｘは随意に置換されたピリジン基であり、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、フルオロ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、または、ヘテロアリールであり、そのいずれかは、随意に環式であるか、または、Ｚとともに環を形成し、Ｌは、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、および、メルカプタンの１つ以上によって随意に置換され、および
Ｚは正常な生理学的条件下で荷電される荷電基であり、荷電基は、式（Ｒ３Ｎ＋）−の第四級アンモニウム基であり、ここで、各々のＲ基は、独立してＣ１−Ｃ７−分枝アルキル、Ｃ１−Ｃ７直鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロアリールであり、あるいは、２つ以上のＲ基がともに、環、スルホン酸、ホスホン酸、フルオロアルカノール、または、酸性のヒドロキシル基、または、薬学的に許容可能なそれらの塩を形成するか、
のいずれかである。
【００２４】
幾つかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本発明の１つ以上の化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、充填剤、結合剤、フロー剤、離型剤、担体、または、希釈剤とを含む医薬組成物について考慮している。
【００２５】
幾つかの実施形態では、本発明は、処置方法を必要としているか、または、それを欠いている被験体の癌または泌尿生殖器の疾患を処置する方法について考慮しており、該方法は、本発明の治療上有効な量の化合物を被験体に投与する工程を含む。
【００２６】
幾つかの実施形態では、本発明は、処置方法を必要としているか、または、それを欠いている被験体の癌または泌尿生殖器の疾患を処置する方法について考慮しており、該方法は、ホルモン療法、化学療法、放射線療法、免疫療法、または、手術と組み合わせて、本発明の治療上有効な量の化合物を被験体に投与する工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書で用いられるように、以下の用語は、別段の定めがない限り、以下の定義を有する。
【００２８】
アルキルは、Ｃ１−Ｃ１２−直鎖状の、Ｃ１−Ｃ１２−分枝状の、または、Ｃ３−Ｃ１２−環状の基であり、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、スルフヒドリル、メチルメルカプト、エチルメルカプト、フッ素、塩素、臭素、ヨード、アリール、および、ヘテロアリールの１つ以上によって各位置で独立的に随意に置換される。
【００２９】
アリールは、単環式または多環式の芳香族系である。アリールの非限定的な例は、フェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニル、フェナトレニル、および、アズレニルを含む。アリールは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、スルフヒドリル、メチルメルカプト、エチルメルカプト、フッ素、塩素、臭素、ヨード、オキソ、および、ヘテロアリールの１つ以上によって、各位置で独立的に随意に置換される。幾つかの実施形態では、アリール基は５から１０の環原子を含む。
【００３０】
ヘテロアリールは、少なくとも１つの環状のヘテロ原子を有する少なくとも１つの芳香環を含む単環式または多環式の芳香族系であり、ヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。ヘテロアリールは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、スルフヒドリル、メチルメルカプト、エチルメルカプト、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、および、アリールによって、各位置で独立的に随意に置換される。ヘテロアリール基の非限定的な例は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール（ｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、カルバゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｐｈｅｎｅ）、ベンズチアゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、および、フタラジンを含む。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５から１２の環原子を含む。
【００３１】
アルキルアリールは、アリール基（例えば、トリル）を介して遠位で付着するアルキル基である。
【００３２】
アラルキルは、アルキル基（例えば、ベンジル）を介して遠位で付着するアリール基である。
【００３３】
ポリアルコキシルは、ポリ（プロピレングリコール）またはポリ（エチレングリコール）であり、ここで、モノマーは２−１００回繰り返され、ここで、そのようなポリアルコキシは、繰り返し単位の正確な範囲によって（例えば、３５−４０）、繰り返し単位の封筒型分布の標的ピークによって（例えば、ＰＥＧ５０００から１１４）、または、溶解度あるいは物理的性質のための選択によって、定義されてもよく、ここで、そのような基は、アルキル基（メトキシ−ＰＥＧ５０００に関してＭＰＥＧ５０００）またはフェニル（ポリアルコキシルアリールなどの）のアリール基によって随意に「キャッピングされる（ｃａｐｐｅｄ）」。
【００３４】
本明細書で使用されるようにステロイドコア（ｓｔｅｒｏｉｄ  ｃｏｒｅ）のナンバリングは以下のようにする。
【００３５】
【化３】
2016034946.tif 000005
【００３６】
本発明は、有効な治療薬の経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態を改善するために、プロドラッグ（送達特性を強化するため、および、身体中の親化合物に予測可能で一貫したやり方で変換するために設計された親化合物の修正版または前駆物質）の使用について考慮している。本発明は、ステロイド性のＣ−１７複素環のプロドラッグと、泌尿生殖器のおよび／またはアンドロゲンに関係する癌、疾患、および、疾病を処置するために、同プロドラッグを合成および使用する方法とを提供する。
【００３７】
幾つかの実施形態では、本発明のプロドラッグは、化合物の「Ａ」環上の３−炭素にプロドラッグ基を含む。幾つかの実施形態では、プロドラッグ基はエステル結合を含む。幾つかの実施形態では、プロドラッグ基はエステル結合によってＡ環に付着させられる。幾つかの実施形態において、プロドラッグ基は、荷電基を備える。荷電基は正常な生理学的条件下で荷電される基である。荷電基の非限定的な例は、トリアルキルアンモニウム基、第四級アンモニウム基、スルホン酸、ホスホン酸、フルオロアルカノール、または、酸性のヒドロキシル基を含む。幾つかの実施形態では、酸性のヒドロキシル基は、近くの電子求引性基の反響および／または誘起効果によって酸性になる。幾つかの実施形態では、酸性のヒドロキシル基は、近くの電子求引性基の共鳴および／または誘起効果によって酸性にされ、酸性のヒドロキシル基は、近くの電子求引性基を欠く類似するヒドロキシル基よりも酸性である。幾つかの実施形態では、酸性のヒドロキシル基は水よりも酸性である。幾つかの実施形態では、酸性のヒドロキシル基はフェノールである。幾つかの実施形態では、酸性のヒドロキシル基は水中で実質的な負電荷を有する。幾つかの実施形態では、酸性のヒドロキシル基は水中でアルコキシドとして実質的に存在する。幾つかの実施形態では、酸性のヒドロキシル基は生理液中で実質的な負電荷を有する。幾つかの実施形態では、酸性のヒドロキシル基は、正常な生理学的条件下で実質的な負電荷を有する。幾つかの実施形態では、酸性のヒドロキシル基は、正常な生理学的条件下でアルコキシドとして実質的に存在する。いくつかの実施形態では、正常な生理学的条件は、生物に固有の条件である。
【００３８】
幾つかの実施形態では、荷電基は、連結基によってエステル結合に結合される。幾つかの実施形態では、連結基は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、フルオロ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、または、ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、連結基は環状である。幾つかの実施形態では、連結基は、荷電基とともに環を形成する。幾つかの実施形態では、連結基は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、および、メルカプタンの１つ以上によって随意に置換される。
【００３９】
幾つかの実施形態では、プロドラッグ基は、第四級アンモニウム種、例えば、ベタイン、カルニチン、および、コカミドプロピルベタイン（ＣＡＰＢ）である。いくつかの実施形態では、プロドラッグ基は、オキシカルボニルアルキルホスホネート（ｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、オキシカルボニルアルキルスルフォナート、または、シリンガ酸、あるいは没食子酸などのフェノールカルボキシレート（ｐｈｅｎｏｌｉｃ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）、または、任意のそのような化合物の薬学的に許容可能な塩である。本発明は、同様に、これらの化合物の合成アナログについて熟考している。幾つかの実施形態では、合成アナログはバイオアベイラビリティを改善した。幾つかの実施形態では、合成アナログは薬物動態を改善した。幾つかの実施形態では、プロドラッグ基は、薬物を提供するためにインビボで細分化する。
【００４０】
幾つかの実施形態では、プロドラッグは一連の生理学的条件下で細分化する。幾つかの実施形態では、プロドラッグを細分化する一連の生理学的条件は一般的なものである。幾つかの実施形態では、プロドラッグを細分化する一連の生理学的条件は、プロドラッグを同定するために特異的である。幾つかの実施形態では、一連の生理学的条件はpHを含む。
幾つかの実施形態では、一連の生理学的条件は温度を含む。幾つかの実施形態では、一連の生理学的条件は代謝を含む。幾つかの実施形態では、一連の生理学的条件は加水分解を含む。幾つかの実施形態では、一連の生理学的条件は触媒作用を含む。幾つかの実施形態では、一連の生理学的条件は酵素活性を含む。幾つかの実施形態では、一連の生理学的条件は酸化または還元を含む。
【００４１】
幾つかの実施形態では、ＡＢＣの環状構造のための随意の置換は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルケニル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキレン、ヒドロキシイミノ、または、ヒドロキシの１つ以上を含む。幾つかの実施形態では、アルケニル基はアルケニル基のｓｐ３炭素によってＡＢＣの環状構造に結合される。幾つかの実施形態では、アルケニル基はアルケニル基のｓｐ２炭素によってＡＢＣの環状構造に結合される。幾つかの実施形態では、ＡＢＣの環状構造の隣接する炭素原子上の水素置換基は、除去され、および、隣接する炭素原子間のπ結合によって置換される。
【００４２】
幾つかの実施形態では、Ｄ環に付着した、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリミジノイミダゾール、または、ピリミジノトリアゾールの官能基は、ハロゲン、アミノ、アミノアルキレン、ヒドロキシ、−SHおよび−SＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルキルの１つ以上により随意に置換される。
【００４３】
幾つかの実施形態では、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリミジノイミダゾール、および、ピリミジノトリアゾール基は、それぞれ以下の通りである。
【００４４】
【化４】
2016034946.tif 000006
【００４５】
１つの実施形態では、Ｃ環置換はＣ１３メチル基からなる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の１つである。
【００４７】
【化５】
2016034946.tif 000007
【００４８】
ＣＹＰ１７およびステロイド５α−還元酵素を阻害する化合物５とアビラテロンの能力、アンドロゲン受容体との結合とアンドロゲン受容体のトランス活性化、および、２つのヒト前立腺癌株化細胞（ＬＮＣａＰおよびＬＡＰＣ−４）に対する抗増殖性効果について、研究され、国際公開公報ＷＯ２００６／０９３９９３号、および、Ｐｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｏｔｔｅｒ，Ｇ．ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２４６３−２４７１）で報告された。国際公開公報ＷＯ２００６／０９３９９３号は、マウスにおける模式図１の化合物５および６の薬物動態と、マウスにおけるヒトＬＡＰＣ−４前立腺癌に対するインビボの抗腫瘍活性の評価についても報告した。これらの参考文献は、全体として参照することによって組み入れられる。
【００４９】
１つの実施形態では、この本発明のプロドラッグは、薬学的に許容可能なプロドラッグ基を含む。幾つかの実施形態では、プロドラッグ基は、正常な生理学的条件下では不安定な１つ以上の結合によって薬物に付着する。幾つかの実施形態では、プロドラッグ基は、薬物に対する改善された経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態を与える。幾つかの実施形態では、プロドラッグ基は式Ｉの化合物のＹ位置に組み込まれる。
【００５０】
幾つかの実施形態では、 式Ｉの化合物は、以下のものである。即ち、
【００５１】
【化６】
2016034946.tif 000008
ここで、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、カルボキシアルキル、アルキルアミド、アミドアルキル、または、天然あるいは非天然のアミノ酸に由来する他の基であり；Ｒは、各々の発生時、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルまたはアルコキシアルキルであり、ここで、各々のＲ基は環を形成するために別のＲ基とつながっていてもいなくてもよく、ｎは１から５０であるか、または、その立体異性体、あるいは、薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態では、ｎに対する値は、改善された薬物動態の特性のために選択される。
【００５２】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の通りである：
【００５３】
【化７】
2016034946.tif 000009
【００５４】
幾つかの実施形態では、プロドラッグ基の置換はプロドラッグのｐＫａを調節するために修正される。幾つかの実施形態では、プロドラッグ基の置換はプロドラッグが吸着、分布、代謝および／または排泄の所望の点で荷電状態で存在するように、プロドラッグのｐＫａを調節するために修正される。
【００５５】
１つの実施形態では、 式Ｉの化合物は、以下のものである：
【００５６】
【化８】
2016034946.tif 000010
【００５７】
幾つかの実施形態では、プロドラッグ基の置換は、プロドラッグのｐＫａを調節するために修正される。幾つかの実施形態では、プロドラッグ基の置換は、吸着、分布、代謝および／または排泄の所望の点にプロドラッグが荷電状態で存在するように、プロドラッグのｐＫａを調節するために修正される。
【００５８】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の通りである。
【００５９】
【化９】
2016034946.tif 000011
ここで、ｎは０から５０である。幾つかの実施形態では、フルオロアルカノールのｐＫａが生理学的な範囲内であるように、ｎの値が選ばれる。
【００６０】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の通りである。
【００６１】
【化１０】
2016034946.tif 000012
ここで、ｎは０から５０である。幾つかの実施形態では、フルオロアルカノールのpKaが生理学的な範囲内であるように、ｎの値が選ばれる。
【００６２】
いくつかの実施形態は、本発明の薬学的に許容可能な塩について熟考する。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、例えば、対応する塩形態を提供するために、酸、ヘミ酸（ａ  ｈｅｍｉ−ａｃｉｄ）、または、塩で本発明の化合物を処理することによって、生成される。薬学的に許容可能な塩の非限定的な例は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、ピコリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メチレンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、テトラフルオロ硼酸塩、テトラフェニルホウ酸塩、および、ヘキサフルオロリン酸塩を含む。
【００６３】
＜典型的な化合物の調製＞
１７−ベンゾアゾール（ｂｅｎｚａｚｏｌｅ）および１７−ジアジンの調製は、本明細書に記載されている他のアナログに類似して適用可能なこれらの方法で、本明細書で概説される。
【００６４】
１７−ベンザゾール（ｂｅｎｚａｚｏｌｅ），３β−アセトキシ−１７−クロロ−１６−ホルミルアンドロスタ（ｆｏｒｍｙｌａｎｄｔｒｏｓｔａ）−５，１６−ジエン（２）合成における鍵となる中間体は、事前に記載されたような通常の手順によって得られた（Ｎｊａｒ，  Ｖ．  Ｃ．  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，１９９６，６，２７７７−２７８２，ａｎｄ  Ｎｊａｒ，  Ｖ．  Ｃ．  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，９０２−９１２）。約８０℃のＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３の存在下におけるベンズイミダゾールによる化合物２の処置は、定量的収率に近い、所望の３β−アセトキシ−１７−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３）を与えた。化合物３は、Ｎ−メチルピロリジノン内の活性炭上の１０％パラジウムで穏やかに脱ホルミル化（ｄｅｆｏｒｍｙｌａｔｅｄ）することによって、９３％収率で化合物４を得て、該加工物から加水分解によって、必要とされる３β−ヒドロキシ−１７−ベンズイミダゾール（５）を得る。
【００６５】
【化１１】
2016034946.tif 000013
【００６６】
化合物５の修正済のオッペナウアー酸化（Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）は、対応するΔ４−３−オキソのアナログ（６）を与えた。
【００６７】
約８０℃のＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３の存在下におけるベンゾトリアゾールによる化合物２の反応は、優れた収率で所望の３β−アセトキシ−１７−ベンゾ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７ｂ）を、約５％の収率で２Ｈ−１，２，３−トリアゾール位置異性体（７ａ）とともにもたらす。これらの2つの位置異性体は、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）によって容易に分離され、それぞれの陽子ＮＭＲスペクトルによって容易に確認された。したがって、対称の２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７ａ）の4つの芳香族陽子は、δ７．４３、７．４５、７．８８、および、７．９０で二組の二重線として現われた。その一方で、非対称の１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７Ｂ）の４つの芳香族陽子は、δ７．４６（２Ｈ）で多重線として、および、δ７．５７（１Ｈ）と８．１５（１Ｈ）でそれぞれ二重線として現われた。加えて、化合物７ａ中の１６のＣＨＯ陽子は、δ９．５９での化合物７ｂ中のそれと比較して、δ１０．６６へと著しく低磁場に移動した。キシレンを還流させる際のＲｈ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）２＋Ｃｌ−触媒［Ｒｈ（ｄｐｐｐ）２＋Ｃｌ−］のインサイツでの生成による化合物７ｂの脱ホルミル化は、化合物８をもたらし、３β−アセトキシ基の加水分解は、９０％の収率で標的の３β−ヒドロキシ−１７−（ベンゾ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン（９）を提供した。
【００６８】
【化１２】
2016034946.tif 000014
【００６９】
Ｐｏｔｔｅｒらによって記載されたように（Ｐｏｔｔｅｒ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，１９９７，２９，１２３−１２８０）、１７−ジアジン、１７−ジアジン（１４）、および、１７−ピリミジン（１５）の合成は、容易に利用可能なデヒドロエピアンドロステロン（化合物１１）から始まり、これはヒドラジン水和物と硫酸ヒドラジンの処理によって対応する１７−ヒドラゾン（１２）に変換された。１，１，３，３−テトラメチルグアニジンの存在下でのヨウ素による化合物１２の処理は、優れた収率でビニル１７−ヨウ化物（１３）を与えた。（２−トリブチルスタンニル）ピラジンまたは（５−トリブチルスタンニル）ピリミジンによる、化合物１３のパラジウム触媒クロスカップリング反応（Ｃｈｏｓｈｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５８９９−５９０４）が進むことによって、３β−ヒドロキシ−１７−（２−ピラジル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（１４）（１５％）と３β−ヒドロキシ−１７−（５−ピリミジニル）−アンドロスタ−５，１６−ジエン（１５）（１０％）をそれぞれ得た。
【００７０】
【化１３】
2016034946.tif 000015
【００７１】
標的化合物１４および１５の同一性は、それらの陽子ＮＭＲスペクトルによって容易に同定された：化合物１４中の１７−ピラジン部分の３つの非等価な陽子は、δ８．３５、８．４８および８．７０で３つの一重線として現われ、一方で、化合物１５中の１７−ピリミジン部分の３つの陽子は、δ８．７３（２Ｈ）およびδ９．０７（１Ｈ）で２つの一重線として現われる。さらに、化合物１４と１５の１７−ジアジン基は、前駆物質Δ１６−１７−ヨウ化物１３の化学シフトに対して、対応する１６−オレフィン陽子の化学シフトへの異なる影響を示す：化合物１４中の１６−Ｈは、δ６．７７で一重線として現われ、化合物１３中の１６−Ｈと比較して著しく反遮蔽であり（ｄｅｓｈｉｅｌｄｅｄ）（δ６．１４）、化合物１５中の１６−Ｈは、δ６．１１で現れ、化合物１３に類似している。化合物１５は、Ｈａｉｄａｒら（Ｈａｉｄａｒ，  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，３３４，３７３−３７４）によって以前に報告されており、その生物活性と薬理活性についても記載されている（Ｈａｉｄａｒ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，２００３，８４，５５５−５６２）。
【００７２】
アビラテロンは文献（Ｐｏｔｔｅｒ，  Ｇ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）に記載のように準備されてもよい。
【００７３】
開示されたプロドラッグの合成は、提供された実施例が本開示によって熟慮される全ての化合物に適用可能であるという了解のもとで本明細書に示されている。
【００７４】
本発明は、同様に、薬学的に許容可能な担体と本明細書に開示された化合物の１以上とを含む医薬組成物を提供する。適切な薬学的に許容可能な担体は、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、および、希釈剤を含む。
【００７５】
本発明は、同様に、本発明の治療上有効な量の化合物を、それを必要としているまたは望んでいる被験体に投与することによって、泌尿生殖器のおよび／またはアンドロゲンに関連する癌、疾患、および／または、疾病（乳癌、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、他の泌尿生殖器癌、前立腺肥大（ＢＰＨ）、および／または、他のアンドロゲン関連の疾患および／または疾病を制限なく含む）を処置する方法も提供する。その処置は予防的（細胞障害を間もなく示すと予測される被験体でのような、完全な抑制を含む、細胞障害の発症の抑制の任意の程度を指す）なものであってもよく、または、治療的（被験体（例えば、ヒト）の障害または疾病に対する抑制の任意の程度または有意な効果の任意の程度を指す（例えば、腫瘍または循環腫瘍細胞の成長または転移の抑制））なものであってもよい。疾患の症状または進行の継続的な抑制が化合物の継続投与によって達成される維持療法についても、この発明によって熟慮される。処置可能な前立腺疾患の実施例は、例えば、前立腺肥大（ＢＰＨ）、または、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）を含む。
【００７６】
癌の症状の非限定的な例は、以下のものを含む：腫瘍、持続性の咳、血の唾液、排便習慣の変化、血便、貧血、胸または睾丸のしこりを含むしこり、体の排泄物、排尿習慣の変化、放尿時の疼痛あるいはヒリヒリとした痛み（ｂｕｒｎｉｎｇ）、前立腺拡大、血尿、肥大した腺、疣贅、奇胎、性器出血、意図的でない体重増加または減少、持続性のかゆみ、持続的な皮膚の変色、治癒できない痛み、頭痛、背中または骨盤などの疼痛または不快感、腹部仙痛などの痙攣、脱力感、および、食欲不振である。
【００７７】
被験体（例えば、ラット、ウサギ、イヌ、または、ヒトなどの哺乳動物）に、本発明の化合物を投与する方法は、当該技術分野で知られている。１以上の経路が特定の組成物を投与するために使用されてもよいが、特定の経路は別の経路よりも、即効性の有効な結果を与えることができる。
【００７８】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は経口投与のために処方される。幾つかの実施形態では、組成物は、適切なビヒクル中の化合物の懸濁剤を含む。経口投与のための非限定的なビヒクルの実施例は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、水中の５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）、１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、および、シロップを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、貯蔵と投与の期間にわたって投与量の一貫性を安定させるために処方される。幾つかの実施形態において、組成物は溶液を含む。幾つかの実施形態では、溶液は、希釈剤に溶解した有効な量の１以上の化合物を含む。希釈剤の非限定的な例は、水、生理食塩水、および、緩衝液を含む。幾つかの実施形態では、組成物は固形の剤形を含む。幾つかの実施形態では、固形の剤形は、カプセル、カプレット、トローチ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、匂い袋（ａ  ｓａｃｈｅｔ）、または、タブレットを含む。幾つかの実施形態では、固形の剤形は液体を充填した剤形である。幾つかの実施形態では、固形の剤形は固体を充填した剤形である。幾つかの実施形態では、固形の剤形は固体を充填したタブレット、カプセルまたはカプレットである。幾つかの実施形態では、固体を充填した剤形は粉末を充填した剤形である。幾つかの実施形態では、固形の剤形は、微粒子化した粒子状物質、固体または果粒剤の形状をしている化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物はエマルションである。幾つかの実施形態では、エマルションは、界面活性剤の特性によって特徴付けられる本発明の化合物を含む。
【００７９】
幾つかの実施形態では、固形の剤形は、ラクトース、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、コーンスターチ、じゃが芋澱粉、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、薬学的に許容可能な賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、担体、および、結合剤の１以上を含む。幾つかの実施形態では、固形の剤形は、固形の剤形の製造、処理、または、安定性を手助けする１以上の材料を含む。幾つかの実施形態では、トローチは香味剤を含む。本発明に役立つ賦形剤の非限定的な例は、スクロース、アカシアゴム、トラガカントゴム、菱型の錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、不活性基剤、ゼラチン、グリセリン、スクロースエマルション、アカシアエマルション、および、ゲルを含む。幾つかの実施形態では、固形の剤形はコーティングされる。幾つかの実施形態では、コーティング剤は、消化管中の化合物の吸収を改善する。コーティングの非限定的な実施例は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＣＶＡＰ）、および、修正されたそのコーティング剤を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、組成物はエアロゾルである。幾つかの実施形態では、エアロゾルは、吸入を介して投与される。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、１以上の噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔｓ）を含む。噴霧剤の非限定的な実施例は、ジクロロジフルオロメタン、ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ  １３４ａおよび／または２２７など）、および、窒素を含む。
【００８１】
幾つかの実施形態では、化合物は、経口、非経口、経腸、腹腔内、局所用、経皮的、眼用、鼻用、局在性、非経口、エアロゾル、噴霧、吸入、皮下、静脈内、筋肉内、頬側、舌下腺、直腸的、膣内、動脈内、または、鞘内の、経路によって投与される。幾つかの実施形態では、投与量は、経口、非経口、経腸、腹腔内、局所用、経皮的、眼用、鼻用、局在性、非経口、エアロゾル、噴霧、吸入、皮下、静脈内、筋肉内、頬側、舌下腺、直腸的、膣内、動脈内、または、鞘内の、経路によって投与される。幾つかの実施形態では、化合物は、ＰＢＳ、Ｄ５Ｗ、または、炭水化物ベースのシロップ中の懸濁剤として投与される。
【００８２】
幾つかの実施形態では、投与量は、ＰＢＳ、Ｄ５Ｗ、または、炭水化物ベースのシロップ中の懸濁剤として投与される。
【００８３】
幾つかの実施形態では、被験体に投与される投与量が有効量である。幾つかの実施形態では、有効量とは、治療上有用な時間枠内で被験体において治療効果を与えるものである。幾つかの実施形態では、有効量は、治療上有効な量の化合物を含む。幾つかの実施形態では、治療上有効な量とは、治療上有用な時間枠内で被験体の治療効果を与えるものである。特定の投与量レベルおよび投与頻度は、活性、代謝安定性、バイオアベイラビリティ、排泄速度、生物学的半減期、および、化合物の投与のモードと時間；被験体の年齢、体重、健康状態、性、食事、および、身体的な特性と健康的な特性；および、癌または他の疾患あるいは疾病の重症度、を含む様々な因子の影響を受ける。
【００８４】
任意の有効な量の化合物が投与されてもよい。幾つかの実施形態では、投与量は有効な量の化合物を含む。幾つかの実施形態では、投与量は一日に一度投与される。幾つかの実施形態では、投与量は二度以上投与される。幾つかの実施形態では、投与量は約１ｍｇ／日より大きい。幾つかの実施形態では、投与量は約５ｍｇ／日より大きい。幾つかの実施形態では、投与量は約１０ｍｇ／日より大きい。幾つかの実施形態では、投与量は約２５ｍｇ／日より大きい。幾つかの実施形態では、投与量は約５０ｍｇ／日より大きい。幾つかの実施形態では、投与量は約１００ｍｇ／日より大きい。幾つかの実施形態では、投与量は約５０００ｍｇ／日未満である。幾つかの実施形態では、投与量は約４０００ｍｇ／日未満である。幾つかの実施形態では、投与量は約３０００ｍｇ／日未満である。幾つかの実施形態では、投与量は約２５００ｍｇ／日未満である。幾つかの実施形態では、投与量は約２０００年ｍｇ／日未満である。幾つかの実施形態では、投与量は約１５００ｍｇ／日未満である。幾つかの実施形態では、投与量は約１０００ｍｇ／日未満である。幾つかの実施形態では、投与量は約５００ｍｇ／日未満である。幾つかの実施形態では、投与量は１日当たり約５００ｍｇから約１２００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、投与量は１日当たり約５００ｍｇから約１５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、投与量は１日当たり約１ｍｇから約５０００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、投与量は１日当たり約５ｍｇから約４０００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、投与量は１日当たり約１０ｍｇから約３０００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、投与量は１日当たり約２５ｍｇから約２０００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、投与量は１日当たり約５０ｍｇから約２５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、投与量は１日当たり約１００ｍｇから約２０００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、投与量は１日当たり約１００ｍｇから約１０００ｍｇまでである。幾つかの実施形態では、投与量は１日当たり約１００ｍｇから約５００ｍｇまでである。
【００８５】
１つの実施形態では、投与量は、１日当たり被験体の体重の約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、投与量は、１日当たり被験体の体重の約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、投与量は、１日当たり被験体の体重の約０．１から約４０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、投与量は、１日当たり被験体の体重の約０．２５から約３０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、投与量は、１日当たり被験体の体重の約０．５から約２０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、投与量は、１日当たり被験体の体重の約０．７５から約１５ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、投与量は、１日当たり被験体の体重の約１から約１０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、投与量は、１日当たり被験体の体重の約２から約５ｍｇ／ｋｇである。
【００８６】
幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約０．０１％より大きな濃度である。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約０．０２５％より大きな濃度である。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約０．０５％より大きな濃度である。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約０．０７５％より大きな濃度である。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約０．１％より大きな濃度である。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約２５％未満の濃度をしている。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約２０％未満の濃度をしている。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約１５％未満の濃度をしている。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約１０％未満の濃度をしている。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約７．５％未満の濃度をしている。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約５％未満の濃度をしている。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約３％未満の濃度をしている。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約０．０１％から約２５％の濃度である。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約０．０２５％から約２０％の濃度である。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約０．０５％から約１５％の濃度である。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約０．０２％から約５％の濃度である。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約０．１％から約３％の濃度である。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物の質量の約１０％から約８０％の濃度である。
【００８７】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は単独で投与される。幾つかの実施形態では、化合物は、１つ以上の他の成分、例えば、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、希釈剤とともに投与される。幾つかの実施形態では、化合物は他の癌の処置と組み合わせて用いられる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、ホルモン療法、化学療法、放射  線療法、免疫療法、および／または、手術などの既知の癌の処置の一部として、または、これらの癌の処置と組み合わせて使用される。１つの実施形態では、１以上の化合物が１以上の追加薬剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、追加薬剤は薬物である。いくつかの実施形態では、追加薬剤はホルモンである。本発明のプロドラッグと組み合わせて使用するための薬物および／またはホルモンの非限定的な実施例は、フルタミドとニルタミドなどの抗アンドロゲン；アビラテロンなどの別のＣＹＰ１７阻害剤；ロイプロリド、ゴセレリン、および、ブセレリンなどの黄体ホルモン放出ホルモンアゴニスト；および、副腎がケトコナゾールやアミノグルテチミドなどのアンドロゲンを作るのを防ぐ薬物；および、エストロゲンを含む。抗癌剤の非限定的な実施例は、シクロホスファミド、メトトレキサート、5−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキソルビシン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン・ミトキサントロン、クロロデオキシアデノシン、シタラビン、フルダラビン、6−メルカプトプリン、メトトレキサート、6−チオグアニン、ペントスタチン、エトポシド、ゲムシタビン、ステロイドクリーム剤、コルチコステロイド、プレドニゾン、および、デキサメタゾンを含む。
【００８８】
この発明の化合物は、処置を担当する医師によって決定されるように、いつでも被験体に投与されてもよい。幾つかの実施形態では、化合物は、癌のステージＩＩ、ステージＩＩＩ、および、ステージＩＶの１以上の間に投与される。幾つかの実施形態では、化合物は、泌尿生殖器および／またはアンドロゲンに関連する疾患または疾病の進行期に投与される。
【００８９】
本開示の実施形態は、制限なく説明のために与えられる。
【００９０】
幾つかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を与える。
【００９１】
【化１４】
2016034946.tif 000016
ここで、ＡＢＣの環状構造は、各位置で独立して随意に置換され、ＡＢＣの環状構造の隣接した炭素原子上の水素置換基は、随意に除去され、隣接する炭素原子間のπ結合によって置き換えられ；
ＹはＺ−Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、および、
Ｘは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリミジノイミダゾール、または、ピリミジノトリアゾール基である、随意に置換された複素環であり、ここで、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリミジノイミダゾール、または、ピリミジノトリアゾール基は、複素環の５員環上の窒素原子を介してＣ１７位置へ結合され、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン基は、複素環の炭素原子を介してＣ１７位置へ結合され、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、フルオロ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、または、ヘテロアリールであり、そのいずれかは、随意に環式であるか、または、Ｚとともに環を形成し、ここで、Ｌは、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、および、メルカプタンの１以上によって随意に置換され；および、
Ｚは正常な生理学的条件下で荷電される荷電基であり、ここで、荷電基は式（Ｒ３Ｎ＋）−の第四級アンモニウム基であり、ここで、各々のＲ基は、独立してＣ１−Ｃ７−分枝アルキル、Ｃ１−Ｃ７直鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロアリールであり、または、２以上のＲ基はともに、環、スルホン酸、ホスホン酸、フルオロアルカノール、または、酸性のヒドロキシル基あるいはその薬学的に許容可能な塩を形成するか、
または、
Ｘは随意に置換されたピリジン基であり、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、フルオロ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、または、ヘテロアリールであり、そのいずれかは随意に環式であるか、または、Ｚとともに環を形成し、ここで、Ｌは、アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、および、メルカプタンの１以上により随意に置換され、および、
Ｚは、正常な生理学的条件下で荷電される荷電基であり、ここで、荷電基は式（Ｒ３Ｎ＋）−の第四級アンモニウム基であり、ここで、各々のＲ基は、独立してＣ１−Ｃ７−分枝アルキル、Ｃ１−Ｃ７直鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロアリールであり、２つ以上のＲ基は、ともに、環、スルホン酸、ホスホン酸、フルオロアルカノール、または、酸性のヒドロキシルあるいはその薬学的に許容可能な塩を形成するか、のいずれかである。
【００９２】
幾つかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン、アミノ、アミノアルキレン、ヒドロキシ、−ＳＨ、および、−ＳＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、および、ハロゲン化されたＣ１−Ｃ６−アルキルの１以上によって随意に置換される。
【００９３】
幾つかの実施形態では、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピリミジノイミダゾール、および、ピリミジノトリアゾール基は、それぞれ以下の通りである。
【００９４】
【化１５】
2016034946.tif 000017
【００９５】
幾つかの実施形態では、ＡＢＣの環状構造は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルケニル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキレン、ヒドロキシイミノ、および、ヒドロキシルの１以上によって随意に置換される。
【００９６】
幾つかの実施形態では、Ｚは第四級アンモニウム基であり、ここで、第四級アンモニウム基は、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリフェニルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、ベンジルジエチルアンモニウム、Ｎ−メチルピペリジニウム、Ｎ−エチルピペリジニウム、または、トリベンジルアンモニウムである。
【００９７】
幾つかの実施形態では、Ｚはスルホン酸であり、ＬはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９８】
幾つかの実施形態では、Ｚはホスホン酸であり、ＬはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９９】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の通りである。
【０１００】
【化１６】
2016034946.tif 000018
【０１０１】
幾つかの実施形態では、化合物は以下の通りである。
【０１０２】
【化１７】
2016034946.tif 000019
ここで、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または、アルキルアリールであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、または、アルキルヘテロアリールであり、ｎは１から４９である。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の治療上有効な量の１以上の化合物と、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤、充填剤、結合剤、フロー剤、離型剤、担体、または、希釈剤とを含む医薬組成物を与える。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、組成物は経口剤形を含む。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、経口剤形は、タブレット、カプレット、カプセル、または、液体懸濁液である。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、化合物の量は、約１０００ｍｇ未満である。幾つかの実施形態では、化合物の量は、約２０００ｍｇ未満である。
【０１０７】
幾つかの実施形態では、化合物の量は、約１００ｍｇ乃至約５００ｍｇである。幾つかの実施形態では、化合物の量は、約５００ｍｇ乃至約１５００ｍｇである。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、化合物は以下の通りである。
【０１０９】
【化１８】
2016034946.tif 000020
ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または、アルキルアリールであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、または、アルキルヘテロアリールであり、ｎは１から４９である。
【０１１０】
幾つかの実施形態では、本発明は、処置を必要としているまたは望んでいる被験体の癌または泌尿生殖器の疾患を処置する方法を提供し、該方法は、本発明の治療上有効な量の化合物を、被験体に投与する工程を含む。
【０１１１】
幾つかの実施形態では、癌は泌尿生殖器のおよび／またはアンドロゲンに関係する癌である。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、癌または泌尿生殖器の疾患は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、他の泌尿生殖器の癌、または、前立腺肥大である。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、該方法は、治療上有効な量の、抗アンドロゲン、ＣＹＰ１７阻害剤、黄体ホルモン放出ホルモンアゴニスト、アンドロゲン産生を防ぐ薬物、エストロゲン、および、化学療法剤の１以上を、被験体に投与する工程を含む。
【０１１４】
幾つかの実施形態では、その量は約１０００ｍｇ未満である。幾つかの実施形態では、その量は約２０００ｍｇ未満である。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、その量は約１００ｍｇから約５００ｍｇである。幾つかの実施形態では、その量は約５００ｍｇから約１５００ｍｇである。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、化合物は以下の通りである。
【０１１７】
【化１９】
2016034946.tif 000021
ここで、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または、アルキルアリールであり、および、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、または、アルキルヘテロアリールであり、ｎは、１から４９である。
【０１１８】
幾つかの実施形態では、本発明は、処置を必要としているまたは望んでいる被験体の癌または泌尿生殖器の疾患を処置する方法を提供し、該方法は、ホルモン療法、化学療法、放射線療法、免疫療法、または、手術と組み合わせて、本発明の治療上有効な量の化合物を被験体に投与する工程を含む。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、癌は泌尿生殖器のおよび／またはアンドロゲンに関係する癌を含む。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、癌または泌尿生殖器の疾患は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、他の泌尿生殖器の癌、または、前立腺肥大である。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、その量は約１０００ｍｇ未満である。幾つかの実施形態では、その量は約２０００ｍｇ未満である。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、その量は約１００ｍｇから約５００ｍｇである。幾つかの実施形態では、その量は約５００ｍｇから約１５００ｍｇである。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の通りである。
【０１２４】
【化２０】
2016034946.tif 000022
ここで、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはアルキルアリールであり、および、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、ｎは１から４９である。
【０１２５】
（実施例）
実施例１  アビラテロンのベタインエステル
【０１２６】
【化２１】
2016034946.tif 000023
【０１２７】
ジクロルメタン（１０ｍＬ）中のブロモ酢酸（３．０ｍｍｏｌ、４１７ｍｇ）の溶液を攪拌し、その間に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．０ｍｍｏｌ、６１９ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｍｏｌ、６１ｍｇ）を、その後にジクロルメタン（３ｍＬ）中のアビラテロン溶液（２．９ｍｍｏｌ、１．０８ｇ）を加える。その結果得られる混合物を、４時間室温で撹拌する。その混合物をろ過することで、沈殿したジシクロヘキシル尿素を取り除き、酢酸エチルに注ぎ込む。有機層を洗浄し（１Ｎ ＨＣＬ、５％ｓａｔ‘ｄ  ＮａＨＣＯ３）、乾燥させ（ブライン、ＭｇＳＯ４）、純粋なα−ハロエステルを提供するカラムクロマトグラフイーによる精製を用いて濃縮する。
【０１２８】
上記のように調製したブロモエステル（１．５ｍｍｏｌ、７４３ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．５ｍｍｏｌ、２５３ｍｇ、３５０μＬ）を加える。ＴＬＣによってステロイド出発物質が使い尽くされたと示されるまで、その混合物を撹拌する。その反応混合物を真空内で濃縮し、その残滓を逆相ＨＰＬＣによって精製することで、アビラテロンの純粋なトリエチルアンモニウム酢酸を得る。
【０１２９】
代替的に、上記のように調製したブロモエステル（１．５ｍｍｏｌ、７４３ｍｇ）を、アセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルアミン（２．５ｍｍｏｌ、１４８ｍｇ、２３２μＬ）を加える。ＴＬＣによってステロイド出発物質が使い尽くされたと示されるまで、その混合物を撹拌し、その後、真空内で濃縮し、その残滓を逆相ＨＰＬＣによって精製することで、アビラテロンの純粋なトリエチルアンモニウム酢酸を得る。
【０１３０】
実施例２  アビラテロンのカルニチンエステル
【０１３１】
【化２２】
2016034946.tif 000024
【０１３２】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＲ−ジメチルリンゴ酸溶液（１０ｍｍｏｌ、１．６２ｇ）を−７８℃で冷却して攪拌し、その間に、ＴＨＦ中のボランジメチルスルフィド錯体（９．５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液の４．７５ｍＬ）を加える。その混合物を室温まで温め、攪拌し、その間に、開始ジエステルが出ないことがＴＬＣによって示されるまで、還流で加熱する。ＴＨＦ水（１：１、１０ｍＬ）をゆっくりと加えることでその反応混合物をクエンチし、結果として生じる混合物を、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ、１０ｍＬ）に慎重に注ぎ入れ、一晩撹拌する。反応混合物を真空内で濃縮し、その残滓を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り込ませる。有機層を洗浄し（１Ｎ、ＨＣｌ、５％ｓａｔ‘ｄ  ａｑＮａＨＣＯ３）、乾燥させ（ブライン、ＭｇＳＯ４）、および、真空内で濃縮して、残滓を真空内で蒸留させることで精製されたメチルＲ−３，４−ジヒドロキシブチレートを得るか、または、残滓は以下の工程で直接使用されてもよい。
【０１３３】
乾燥したＤＭＦ（１２ｍＬ）中のメチルＲ−３，４−ジヒドロキシブチレートの溶液（６ｍｍｏｌ、８０４ｍｇ）を室温で攪拌し、その間に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１３．２ｍｍｏｌ、９９６ｍｇ）とイミダゾール（１６ｍｍｏｌ、５４５ｍｇ）を部分的に交互に加えていく。その結果生じる混合物を３時間室温で撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水の混合物に注ぎ入れる。水相を分離させて酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を乾燥させ（ブライン、ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空内で濃縮させることで、未精製のビス−シリルオキシエステルを得る。クーゲルロールオーブン（ａ  ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ  ｏｖｅｎ）を使用する真空内での蒸留によって、純粋なメチルＲ−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシルオキシ）ブチレートを得る。
【０１３４】
上記のように調製した保護エステル（５ｍｍｏｌ、１．８１ｇ）を、ＴＨＦ：水（４：１、２０ｍＬ）に溶解させ、水（４ｍＬ）中の水酸化リチウムの溶液（１０ｍｍｏｌ、２３９ｍｇ）を加える。ＴＬＣによって示されるようにエステルが使い尽くされるまで反応混合物を攪拌し、ｐＨをＨＣｌで＜５に調節する前に、水に注ぎ込む。その混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、組み合わせた有機物を乾燥させ（ブライン、ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮することで、未精製の酸を得て、それを逆相ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフイーで精製することによって、所望のＲ−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸を得る。
【０１３５】
保護酸を、アビラテロンプロドラッグの調製で使用する。
【０１３６】
【化２３】
2016034946.tif 000025
【０１３７】
ジクロルメタン（１０ｍＬ）中のＲ−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸（１．０ｍｍｏｌ、３４９ｍｍｏｌ）とアビラテロン（１．０ｍｍｏｌ、３７４ｍｇ）の溶液を、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１．０ｍｍｏｌ、１９２ｍｇ）およびＤＭＡＰ（０．１ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）で処理する。結果として生じる混合物を３時間室温で撹拌し、その後１Ｎ ＨＣｌに注ぎ込む。水相を分離させ、ジクロルメタンで洗浄し（３×２０ｍＬ）、組み合わせた有機物を洗浄し （３×５０ｍＬ １Ｎ ＨＣｌ，１×５０ｍＬ ５％ ａｑ．ＮａＨＣＯ３)、乾燥させ（ブライン、ＭｇＳＯ４）、濃縮して、その残滓がフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離））によって精製されることで、所望のビス−保護エステルを得る。
【０１３８】
ビス−シリル保護エステル（０．５ｍｍｏｌ、３５８ｍｇ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ、１．１ｍＬ中１．０Ｍ）溶液を加える。その溶液を２．５時間攪拌して、水（１０ｍＬ）に注ぎ込む。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、組み合わせた有機物を乾燥させて（ブライン、ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮して、その残滓がフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離））によって精製されることで、所望のジヒドロキシエステルを得る。
【０１３９】
ピリジン中のアビラテロン（０．５ｍｍｏｌ、２３８ｍｇ）のＲ−３，４−ジヒドロキシブチルエステルの溶液を、トルエンスルホニルクロライド（０．５ｍｍｏｌ、９５ｍｇ）で処理し、４℃で２４時間攪拌する。その混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ジクロルメタンで抽出する（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機物を洗浄し（３×１Ｎ ＨＣｌ（１×５％ＮａＨＣＯ３））、乾燥させ（ブライン、ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮して（＜２０℃）、その残滓を以下の工程で直接使用する。
【０１４０】
先の工程からの未精製のトルエンスルフォナートエステルをトルエン（５０ ｍＬ）に溶解させて攪拌し、その間に、トリメチルアミン（０．８ｍｍｏｌ、４７ｍｇ、７４μＬ）を加える。その結果生じた混合物を３時間加熱するか、または、ＨＰＬＣまたはＴＬＣ分析によってトルエンスルフォナートエステルが出ないと示されるまで加熱する。その結果生じた混合物をろ過して、その固体をトルエンで洗浄する。アビラテロンのＲ−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアンモニウムブチレート（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｂｕｔｙｒａｔｅ）エステルを逆相ＨＰＬＣによって精製する。
【０１４１】
実施例３  アビラテロンの没食子酸エステル
【０１４２】
【化２４】
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【０１４３】
ジクロルメタン（１０ｍＬ）中の、アビラテロン（２ｍｍｏｌ、７４７ｍｇ）と、３、４、５−トリス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］安息香酸（２ｍｍｏｌ、１．０２６ｇ）と、４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｍｍｏｌ、１２２ｍｇ）の溶液を攪拌し、その間に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０ｍｍｏｌ、４１２ｍｇ）を加える。その結果生じた懸濁液を３時間攪拌し、その後、ろ過することで、沈殿したジシクロヘキシル尿素を取り除く。濾液を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し（２×５０ｍＬ）、酸性の層をジクロルメタンで抽出する（１×１００ｍＬ）。組み合わせた有機物を乾燥させ（ブライン、ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮することで固体を得た。その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）で精製することで、純粋なトリス−シリル保護エステルを得る。
【０１４４】
上記のように調製したエステルをＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦをＴＨＦ溶液（１Ｍ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）として加え、その結果生じた溶液を室温で２時間攪拌する。その混合物を半飽和の水性の塩化ナトリウムに注ぎ込み、ジクロルメタンで抽出する（２×１００ｍＬ）。組み合わせた有機物を洗浄し（１×１Ｎ ＨＣｌ（１×水））、乾燥させ（ブライン、ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮して、未精製の没食子酸エステルを得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）で精製することで純粋な所望の材料を得る。
【０１４５】
実施例４  アビラテロンのホスホノ酢酸エステル
【０１４６】
【化２５】
2016034946.tif 000027
【０１４７】
ジクロルメタン（１５ｍＬ）中のホスホノ酸（２ｍｍｏｌ、２８０ｍｇ）、アビラテロン（７４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｅｑ、３０５ｍｇ）の混合物を攪拌し、その間に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。その結果生じた反応混合物を８時間室温で攪拌する。その混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ジクロルメタンで抽出する（２×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ（ブライン、ＭｇＳＯ４）、濃縮する。その残滓を逆相ＨＰＬＣによって精製することで、アビラテロンの所望のホスホノ酢酸エステルを得る。
【０１４８】
実施例５  化合物５の没食子酸エステル
【０１４９】
【化２６】
2016034946.tif 000028
【０１５０】
ジクロルメタン（１０ｍＬ）中の化合物５（２ｍｍｏｌ、７７７ｍｇ）、３，４，５−トリス[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]安息香酸（２ｍｍｏｌ、１．０２６ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｍｍｏｌ、１２２ｍｇ）の溶液を攪拌し、その間に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０ｍｍｏｌ、４１２ｍｇ）を加える。その結果生じた懸濁液を３時間攪拌し、その後、ろ過することで、沈殿したジシクロヘキシル尿素を取り除く。濾液を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し（２×５０ｍＬ）、酸性の層をジクロルメタンで抽出する（１×１００ｍＬ）。組み合わせた有機物を乾燥させ（ブライン、ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮することで固体を得る。その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）で精製することで、純粋なトリス−シリル保護エステルを得る。
【０１５１】
上記のように調製したエステルをＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦをＴＨＦ溶液（１Ｍ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）として加え、および、その結果生じた溶液を室温で２時間攪拌する。その混合物を半飽和の水性の塩化ナトリウムに注ぎ込み、ジクロルメタンで抽出する（２×１００ｍＬ）。組み合わせた有機物を洗浄し（１×１Ｎ ＨＣｌ（１×水））、乾燥させ（ブライン、ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮することで、未精製の没食子酸エステルを得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）で精製することで純粋な所望の材料を得る。
【０１５２】
実施例６  化合物５のホスホノ酢酸エステル
【０１５３】
【化２７】
2016034946.tif 000029
【０１５４】
ジクロルメタン（１５ｍＬ）中のホスホノ酢酸（２ｍｍｏｌ、２８０ｍｇ）、化合物５（７７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｅｑ、３０５ｍｇ）の混合物を撹拌し、その間に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。その結果生じた反応混合物を８時間室温で攪拌する。その混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ジクロルメタンで抽出する（２×１００ｍＬ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ（ブライン、ＭｇＳＯ４）、濃縮する。その残滓を逆相ＨＰＬＣで精製することで、化合物５の所望のホスホノ酢酸エステルを得る。
【手続補正書】
【提出日】平成27年9月8日(2015.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式、
【化１】
2016034946.tif 000038
または
【化２】
2016034946.tif 000039
から成り、ＬがＣ１−Ｃ１２アルキルであることを特徴とする化合物、または、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１の化合物と、担体とを含む医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物は経口剤形であって、前記経口剤形は、任意的に、タブレット、カプレット、または、カプセルであることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
処置を必要としているまたは望んでいる被験体の癌または泌尿生殖器の疾患の処置に使用されることを特徴とする請求項１の化合物。
【請求項５】
泌尿生殖器および／またはアンドロゲンに関係する癌の処置に使用されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前立腺癌の処置に使用されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
乳癌の処置に使用されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
泌尿生殖器の癌の処置に使用されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前立腺肥大の処置に使用されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
抗アンドロゲン、ＣＹＰ１７阻害剤、黄体ホルモン放出ホルモンアゴニスト、副腎性アンドロゲン産生を防ぐ薬物、エストロゲン、および、化学療法剤のうちから選択される癌処置と組み合わせて使用されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＬがＣ１アルキルであることを特徴とする請求項１、４〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【外国語明細書】
2016034946000001.pdf
2016034946000002.pdf
2016034946000003.pdf