(57)【要約】      （修正有）【課題】医療用具眼用レンズ、眼用レンズケア溶液、液体絆創膏、創傷ドレッシング並びに潤滑性及び抗血栓性コーティングの有効機能成分として、局所用途と内部用途の両方に使用される両親媒性バイオミメティックホスホリルコリン含有シリコーン化合物の提供。【解決手段】重量平均分子量１０００〜１５０００００ダルトンのシリコーン部分を含み、式（Ｉ）で表される化合物等の、双性イオン性ホスホリルコリン基を含む、重合性又は非重合性シリコーン化合物、前記化合物を由来のポリマー、前記ポリマーを使用した医療用具。2016053165.tif 000041【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量平均分子量５００〜５０，０００ダルトンのシリコーン部分を含む重合性シリコーン化合物であって、
式（Ｉ）を有する化合物
【化１】
2016053165.tif 000026
｛式中：
Ｒ１は、炭素数２０以下の、直鎖状、分枝状もしくは環状構造のアルキル基もしくはアルコキシ基、または芳香族基であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じ基または異なる基であり；
ｎは、１〜７００単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；
Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、過フッ素化ポリエーテル結合、カルバメート結合、エステル結合、アミド結合、または尿素結合であり；
Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環であり；
Ｒ７は、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルである｝、
式（ＩＩ）を有する化合物
【化２】
2016053165.tif 000027
｛式中、
Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じまたは異なる基であり；
ｎは、１〜７００単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；
Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、過フッ素化ポリエーテル結合、カルバメート結合、エステル結合、アミド結合、または尿素結合あり；
Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環であり；
Ｒ７は、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルである｝、
式（ＩＩＩ）を有する化合物
【化３】
2016053165.tif 000028
｛式中：
Ｒ１は、炭素数１０以下の直鎖状または分枝状低分子量またはオリゴマー構造のアルキレン結合基またはポリエーテル結合基であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じ基または異なる基であり；
ｎは、１〜７００単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；
Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、過フッ素化ポリエーテル結合、カルバメート結合、エステル結合、アミド結合、または尿素結合であり；
Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環であり；
Ｒ７は、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ８は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルである｝、および
式（ＩＶ）を有する化合物
【化４】
2016053165.tif 000029
｛式中：
Ｒ１は、炭素数１０以下の直鎖状または分枝状低分子量またはオリゴマー構造のアルキレン結合基またはポリエーテル結合基であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じ基または異なる基であり；
ｎは、１〜７００単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；
Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、過フッ素化ポリエーテル結合、カルバメート結合、エステル結合、アミド結合、または尿素結合であり；
Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環であり；
Ｒ７は、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキル基であり；
Ｒ８は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルである｝
からなる群より選択される、重合性シリコーン化合物。
【請求項２】
構造１、
【化５】
2016053165.tif 000030
構造２、
【化６】
2016053165.tif 000031
構造４、
【化７】
2016053165.tif 000032
構造３、または
【化８】
2016053165.tif 000033
構造５
【化９】
2016053165.tif 000034
を有する、請求項１に記載の重合性シリコーン化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の重合性シリコーン化合物、または請求項１に記載の重合性シリコーン化合物を含有する配合物を重合することによって生成するポリマーであって、
前記重合が、熱、紫外線、可視光線、または別の放射線源の存在下でフリーラジカル重合開始剤によって開始される、ポリマー。
【請求項４】
請求項３に記載のポリマー、または
重量平均分子量１０００〜１，５００，０００ダルトンのシリコーン部分を含むシリコーン化合物
を含む、耐汚染性表面を有する眼用レンズであって、
前記シリコーン化合物が、
式（Ｖ）を有する化合物
【化１０】
2016053165.tif 000035
｛式中：
Ｒ１は、炭素数２０以下の、直鎖状、分枝状もしくは環状構造のアルキル基もしくはアルコキシ基、または芳香族基であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じ基または異なる基であり；
ｎは、１〜２０，０００単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；
Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合またはポリエーテル結合または過フッ素化ポリエーテル結合であり；
Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環であり；
Ｒ７は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基である｝、
式（ＶＩ）を有する化合物
【化１１】
2016053165.tif 000036
｛式中：
Ｒ１は、炭素数２０以下の、直鎖状、分枝状もしくは環状構造のアルキル基もしくはアルコキシ基、または芳香族基であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じ基または異なる基であり；
ｎは、１〜２０，０００単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；
Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合またはポリエーテル結合または過フッ素化ポリエーテル結合であり；
Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環であり；
Ｒ７は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基である｝、および
式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）を有する化合物
【化１２】
2016053165.tif 000037
｛式中、
Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じ基または異なる基であり；
ｎは、１〜２０，０００単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；
Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合またはポリエーテル結合または過フッ素化ポリエーテル結合であり；
Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環であり；
Ｒ７は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基である｝
からなる群より選択される、眼用レンズ。
【請求項５】
請求項３に記載のポリマー、または
重量平均分子量１０００〜１，５００，０００ダルトンのシリコーン部分を含むシリコーン化合物
を含む、通気性創傷ドレッシングであって、
前記シリコーン化合物が、
式（Ｖ）を有する化合物
【化１３】
2016053165.tif 000038
｛式中：
Ｒ１は、炭素数２０以下の、直鎖状、分枝状もしくは環状構造のアルキル基もしくはアルコキシ基、または芳香族基であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じ基または異なる基であり；
ｎは、１〜２０，０００単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；
Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合またはポリエーテル結合または過フッ素化ポリエーテル結合であり；
Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環であり；
Ｒ７は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基である｝、
式（ＶＩ）を有する化合物
【化１４】
2016053165.tif 000039
｛式中：
Ｒ１は、炭素数２０以下の、直鎖状、分枝状もしくは環状構造のアルキル基もしくはアルコキシ基、または芳香族基であり；
Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じ基または異なる基であり；
ｎは、１〜２０，０００単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；
Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合またはポリエーテル結合または過フッ素化ポリエーテル結合であり；
Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環であり；
Ｒ７は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基である｝、および
式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）を有する化合物
【化１５】
2016053165.tif 000040
｛式中、
Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じ基または異なる基であり；
ｎは、１〜２０，０００単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；
Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合またはポリエーテル結合または過フッ素化ポリエーテル結合であり；
Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環であり；
Ｒ７は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基である｝
からなる群より選択される、通気性創傷ドレッシング。
【請求項６】
非血栓性表面を有する医療用具であって、前記表面が請求項１に記載の重合性シリコーン化合物から製造されるポリマーを含む、冠動脈ステントまたは血管ステントとして構成される医療用具。
【請求項７】
請求項３に記載のポリマーを含む眼用レンズ。
【請求項８】
請求項１に記載の重合性シリコーン化合物、着色剤、反応性希釈剤、強化剤、紫外線吸収剤、フリーラジカル重合開始剤、および相溶化溶媒を含有する配合物をフリーラジカル重合により鋳型形状に硬化することによって得られる、請求項７に記載の眼用レンズ。
【請求項９】
請求項１に記載の重合性シリコーン化合物、着色剤、強化剤、紫外線吸収剤、フリーラジカル重合開始剤、および反応性希釈剤を含有する配合物をフリーラジカル重合により鋳型形状に硬化することによって得られる、請求項７に記載の眼用レンズ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
[0001]本発明は、双性イオン性成分を有する物質の両親媒性組成物およびその製造に関する。より詳細には、本発明は、医療用具の成分として局所用途と内部用途の両方に使用される、バイオミメティックホスホリルコリン含有シリコーンを提供する。双性イオン性ホスホリルコリン基を含む本発明のシリコーン化合物は、重合性であっても、または非重合性であってもよい。具体的な応用例としては、眼用レンズ、眼用レンズケア溶液、液体絆創膏、創傷ドレッシング、ならびに潤滑性および抗血栓性コーティングの有効機能成分としての使用が挙げられる。
【０００２】
［背景技術］
[0002]シリコーンハイドロゲルは、眼用レンズに現在広く使用されている材料である。幾つかのブランドで市販されている。これらのレンズは患者に快適であるため、市販され使用されてきたが、これらのレンズの使用様式は、物理的特性（レンズの酸素透過および潤滑性を含む）、ならびに装用中のレンズへの望ましくないタンパク質および脂質の付着量の両方に依存する。シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズでは、レンズの快適さと相関した酸素透過性は、設計されたシリコーンおよび／または過フッ素化化合物を使用することによりうまく達成することができ、一方、濡れ性および／または潤滑性は、様々な表面改質法によりまたはハイドロゲル組成物に親水性成分を組み込むことにより達成することができる。現在、光学的透明性と所望の潤滑性を有し、弾性率が調整可能で酸素透過性が高い最終シリコーンハイドロゲルレンズを提供する様々な方法が存在する。
【０００３】
[0003]装用中の眼の涙液からレンズ材料への望ましくない成分の吸着は、患者の感じる快適さが低減する一因となる。さらに、レンズを使用するためのレンズケア法に従わないと、細菌感染が起こる可能性がある。望ましくない吸着の程度によって、特定のレンズに対するレンズケアの必要性が決まり、眼用レンズがかすみまたは不快感を生じさせることなく眼内に存在し得る持続時間に影響が及ぶことになる。
【０００４】
[0004]重合性抗微生物シリコーンハイドロゲル化合物は、レンズに関連する感染が低減し、長時間の装用に適している新世代の市販の眼用レンズを支持するコンタクトレンズ配合物に非常に有用である。これらの化合物が眼用レンズに付与する固有の抗微生物活性は、レンズケアに関連する患者の眼感染の発生を低下させることになる。重合性クオタニウムシリコーン有効成分からレンズ配合物における金属塩の使用にわたる例が、例えば、米国特許出願公開第２００７／０１４２５８３Ａ１号明細書（Ｓｃｈｏｒｚｍａｎら）、米国特許出願公開第２００８／０１８２９５６Ａ１号明細書（Ｓｔａｎｂｒｏら）、米国特許出願公開第２００８／０１０２１２２Ａ１号明細書（Ｍａｈａｄｅｖａｎら）などの文献に報告されている。
【０００５】
[0005]長時間の装用を支持することになる別の重要な特徴は、レンズへの望ましくないタンパク質や脂質の付着に対する耐性を示す化合物の組み込みである。超低汚染性の表面を有し、タンパク質が吸着しにくいコーティングを得るために、スルホベタイン誘導体やカルボキシベタイン誘導体などの双性イオン性成分がポリマー骨格に組み込まれてきた。米国特許出願公開第２００８／０１１８６１Ａ１号明細書（Ｓｈａｏｉｙｉら）参照。
【０００６】
[0006]バイオミメティックホスホリルコリン（ＰＣ）をベースにするポリマーは、非常に優れた耐汚染性を示すことが知られている。ホスホリルコリンをベースにする非シリコーンハイドロゲルレンズは市販されており、装用後のタンパク質や脂質による汚染が極めて少ない。国際公開第９２／０７８８５Ａ１号パンフレット（Ｂｏｗｅｒｓら）およびＹｏｕｎｇら、“Ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｌｅｎｓ，”Ｔｈｅ  ＣＬＡＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２３（４）：２２６−３６（１９９７）を参照されたい。また、２−メタクリロキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）を結合するためにエアプラズマで表面改質されたシリコーン眼内レンズ（ＩＯＬ）は、細菌付着およびコロニー形成の抑制の他に、ＩＯＬの親水性が向上していることも報告された。Ｈｕａｎｇら、“Ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｌｅｎｓ  ｂｙ  ２−ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ａｄｈｅｒｅｎｃｅ，”Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，３５：４６２−４６７（２００７）。別の研究では、医療用具関連感染に伴って単離されることが多い４種類のヒト病原性微生物、即ち、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）は全部、非コーティング面よりＭＰＣコーティング面に結合する傾向が低いことが分かった。これは、ＭＰＣコーティング面の「超親水性」の効果によるものであった。Ｈｉｒｏｔａら、“Ｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  ａ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｗｉｔｈ  ２−ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ（ＭＰＣ）ｃｏ−ｐｏｌｙｍｅｒ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ，”ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２４８：３７−４５（２００５）。
【０００７】
[0007]重合性シリコーン化合物にホスホリルコリン部分を組み込むことにより、シリコーンの高い酸素透過性と、生体安定性ホスホリルコリン（ＰＣ）成分によって付与される比較的低いタンパク質接着性、親水性および抗菌性といった有益な特性が兼ね備えられる。ポリマー系にＰＣを組み込むと、タンパク質吸着の低減の他に、医療用具に使用するのに適した、血小板の粘着および活性化が低減する抗血栓性表面が形成されることも報告された。Ｉｓｈｉｈａｒａら、“Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ａｌｌｏｙ  ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ  ２−ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ａｎｄ  ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１１（１１）：１１８３−１１９５（２０００）。Ｙｏｎｅｙａｍａら、“Ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｐｓｅｕｄｏｉｎｔｉｍａ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｂｙ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ，”Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２３：１４５５−１４５９（２００２）。
【０００８】
[0008]２−メタクリロイルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とｎ−ブチルメタクリレートとの共重合体は、コンタクトレンズ本体と包装溶液の両方に使用されることが報告された。そのレンズは、長時間にわたりコンタクトレンズから親水性ポリマーを放出することができ、表面摩擦を低減することが分かった。米国特許出願公開第２００９／０１８２０６７Ａｌ（Ｌｉｕ）を参照されたい。ホスホリルコリンでコーティングされたシリコーンハイドロゲルレンズは、前進接触角と後退接触角との差であるヒステリシスが極めて小さいことによって示される濡れ性の非常に高い界面を形成することが報告された。コーティングされていないシリコーンハイドロゲルは比較的低いタンパク質吸着を示すが、ＰＣコーティングされたレンズではその効果が向上し、タンパク質汚染の非常に少ない表面が得られる。Ｗｉｌｌｉｓら、“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−ｃｏａｔｅｄ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｌｅｎｓ  ｆｏｒ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｗｅａｒ  ｕｓｅ，”Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２２：３２６１−３２７２（２００１）。
【０００９】
[0009]２−メタクリロイルホスホリルコリン（ＭＰＣ）とビス（トリメチルシロキシ）メチルシリルプロピルグリセロールメタクリレートとのランダム共重合によって製造されたシリコーンハイドロゲルと、相互侵入網目構造（ＩＰＮ）のように製造されたシリコーンハイドロゲルは両方とも親水性であり、耐タンパク質吸着性（これは、他にシリコーンハイドロゲルで一般に見られる）を有することが分かった。超親水性表面は、とりわけＩＰＮをベースにするシリコーンハイドロゲルで達成された。Ｓｈｉｍｉｚｕら、“Ｓｕｐｅｒ−ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  ｐｏｌｙ（２−ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）  ｎｅｔｗｏｒｋｓ，”Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，３１：３２７４−３２８０（２０１０）。
【００１０】
[0010]眼科用途でのホスホリルコリンの使用に関して報告された化学はほとんど全て、ＭＰＣの使用、またはこのモノマーと他の成分との共重合に中心を置いている。所望の機能性を有する光学的に透明な眼用レンズを支持するには、シリコーンハイドロゲル骨格におけるＭＰＣ関連ポリマーの相分離を克服する必要がある。従って、ホスホリルコリン部分を導入したシリコーンモノマーおよびオリゴマーを設計することが重要である。これらの化合物の両親媒性により、それらは典型的なレンズ配合物中でシリコーンおよび／またはフッ素化疎水性物質と親水性成分との有効な相溶化剤となる。このようなハイブリッド化合物をシリコーンハイドロゲル配合物に使用することにより、従来のシリコーンハイドロゲルレンズと比較して高い酸素透過性と優れた濡れ性を合わせ持ち、レンズ付着物が低減するコンタクトレンズを形成することが可能になる。
【００１１】
［発明の概要］
[0011]本発明は、高い酸素透過性および耐バイオフィルム形成性の表面を必要とする医療用具用途に使用されるバイオミメティックホスホリルコリン（ＰＣ）基を含有する新規な重合性および非重合性シリコーン化合物を提供する。本発明で開示されるホスホリルコリンを有する重合性化合物は、コンタクトレンズ配合物中のモノマーまたは架橋剤として有用である。ＰＣ含有化合物が徐放されタンパク質および脂質付着物を低減できるように、またレンズの濡れ性および／または潤滑性が向上するように、ＰＣ基を有する非重合性化合物をコンタクトレンズの処理に使用してもよい。さらに、非重合性ＰＣ含有シリコーン化合物は、レンズ包装溶液およびレンズケア溶液中の配合成分として使用することができる。
【００１２】
[0012]一態様では、本発明は、１つ以上のペンダントのリン酸基が同数の第四級アミン基に共有結合している、ホスホリルコリンをベースにする両親媒性シリコーンに関する。これらのシリコーンは、同じペンダント基に正電荷と負電荷の両方を有する両性であり、その中に親水基と親油基を有するため両親媒性である。
【００１３】
[0013]本発明は、双性イオン性ホスホリルコリン基と１つ以上のビニル基を有する重合性シリコーン化合物を提供する。この実施形態では、シリコーン化合物は、重量平均分子量５００〜５０，０００ダルトンのシリコーン部分を含んでもよい。双性イオン性ホスホリルコリン部分は、リン酸アニオンとアンモニウムカチオンを含んでもよい。ビニル末端基はカルボニル基に隣接していてもよい。
【００１４】
[0014]本発明は、また、双性イオン性ホスホリルコリン基を含む非重合性シリコーン化合物も提供する。この実施形態では、シリコーン化合物は、重量平均分子量１０００〜１，５００，０００ダルトンのシリコーン部分を含んでもよく、双性イオン性ホスホリルコリン末端基はリン酸アニオンとアンモニウムカチオンを含む。
【００１５】
[0015]本発明は、本発明の化合物から製造されるハイドロゲル組成物に、高い酸素透過性、タンパク質吸着の低減、および潤滑性表面特性を含む多数の利点を提供する。さらに、本発明によるホスホリルコリン基を有する非重合性の変種は、コンタクトレンズ包装溶液およびレンズケア溶液に有用であり、タンパク質や脂質の吸着を低減し、レンズの濡れ性および／または潤滑性を向上させることができる。
【００１６】
［発明の詳細な説明］
[0016]本発明は、双性イオン性ホスホリルコリン末端基を含む非重合性シリコーン化合物を提供する。本発明の非重合性シリコーン化合物は、重量平均分子量１０００〜１，５００，０００ダルトンのシリコーン部分を含む。本発明は、また、分子内に双性イオン性ホスホリルコリン末端基と少なくとも１つのビニル末端基を含む重合性シリコーン化合物も提供する。ビニル末端基および双性イオン性末端基はシリコーンの別々の末端基に存在してもよく、またはそれらは両方とも同じ末端基部分に存在してもよい。本発明の重合性シリコーン化合物は、重量平均分子量５００〜５０，０００ダルトンのシリコーン部分を含む。本発明の重合性シリコーン化合物のビニル基は、カルボニル基に隣接している。本発明の重合性シリコーン化合物と非重合性シリコーン化合物の両方において、双性イオン性ホスホリルコリン末端基はリン酸アニオンとアンモニウムカチオンを含む。本発明によって提供されるシリコーン分子の末端基には双性イオン性ホスホリルコリン部分（およびビニル部分）が存在するため、後述の使用に供される。これに関して「末端基」という用語は、当該分子から製造される物品の表面に官能基を配置することが容易になるように、分子の末端、または分子の末端の十分近くにあることを意味する。双性イオン性ホスホリルコリン部分の場合、使用は生体に影響を及ぼす用途を含むことになり、一方、ビニル基の場合、使用は重合を必要とすることになる。
【００１７】
[0017]本発明の重合性シリコーン化合物と非重合性シリコーン化合物のシリコーン部分は、平均組成式Ｒ２ａＲ３ｂＳｉＯ（４−ａ−ｂ）／２（式中、Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、置換シリコーン基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じ基または異なる基であり、添え字ａおよびｂは、条件０＜ａ＜３、０＜ｂ＜３、およびｌ＜ａ＋ｂ＜３を満たす正の数である）を有するシリコーン部分であり得る。
【００１８】
[0018]適したシリコーン部分を、次式
Ｒ１３ＹＲ１１Ｓｉ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｏ［Ｓｉ（Ｒ１６Ｒ１７）Ｏ］ｒ［Ｓｉ（Ｒ２７Ｒ２８）Ｏ］ｔＳｉ（Ｒ２９Ｒ３０）Ｒ１２
｛式中：
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、互いに独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル置換フェニル、Ｃ１−４アルコキシ置換フェニル、フルオロ（Ｃ１−１８アルキル）、シアノ（Ｃ１−１２アルキル）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ１８−、−ＯＣＯＯ−、または−ＯＣＯＮＲ１８−（各Ｒ１８は、独立してＨまたはＣ１−７アルキルである）を表し；
Ｒ１１は、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ１８−、−ＯＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＲ１８−で中断されていてもよく、ヒドロキシ基、第１級、第２級もしくは第３級アミン基、カルボキシ基、またはカルボン酸を含んでもよい２価のＣ１−２５アルキレン基またはＣ６−３０アリールアルキレン基を表し；
Ｒ１２は、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ１４−、−ＯＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＲ１４−で中断されていてもよく、ヒドロキシ基、第１級、第２級もしくは第３級アミン基、またはカルボキシ基を含んでもよい１価のＣ１−２５アルキルまたはＣ６−３０アリール基であり；
Ｒ１３は、少なくとも１つのヒドロキシ基、第１級もしくは第２級アミン基、カルボキシ基、またはオレフィン性不飽和部位を含む１価のＣ１−２５アルキルまたはＣ６−３０アリール基であり；
ｒおよびｔは、互いに独立して７００以下の整数であり、（ｒ＋ｔ）は５〜７００である｝
のものを含むシリコーンから本発明の重合性化合物および非重合性化合物に導入してもよい。このようなモノマーまたはマクロマーとしては、例えば、３−メタクリロキシプロピル末端−ブチル末端−ポリジメチルシロキサンおよび（３−メタクリロキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）プロピル末端−ブチル末端−ポリジメチルシロキサンを挙げてもよい。適した一官能化ポリシロキサンは、例えば、アルドリッチケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）およびゲレスト（ＧＥＬＥＳＴ）（Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）から市販されている。
【００１９】
[0019]本発明の化合物のシリコーン部分を提供するのに使用され得るシロキサン含有モノマーの具体例としては、ヒドロキシル末端ポリジメチルシロキサン、カルボキシプロピル末端ポリジメチルシロキサン、カルボキシデシル末端ポリジメチルシロキサン、アミノプロピル末端ポリジメチルシロキサン、ヒドロキシアルキル末端ポリ（プロピレンオキシ）ポリジメチルシロキサン、３−メタクリロキシプロピルペンタメチルジシロキサン、ビス（メタクリロキシプロピル）テトラメチル−ジシロキサン、Ｎ−［トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル］アクリルアミド、Ｎ−［トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル］メタクリルアミド、トリストリメチルシリルオキシシリルプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチレンオキシプロピルメチルシロキサン−（３，４−ジメトキシフェニルプロピル）−メチルシロキサン、Ｎ−［トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルイル］メタクリルアミド、Ｎ−［トリス（トリメチルシロキシ）−シリルプロピル］アクリルアミド、（３−メタクリロキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）プロピルビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン−）、（３−メタクリロキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）プロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、３−メタクリロキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピルオキシ）プロピルビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン、Ｎ−２−メタクリロキシエチル−Ｏ−（メチル−ビス−トリメチルシロキシ−３−プロピル）シリルカルバメート、１，３−ビス［４−ビニルオキシカルボニルオキシ）ブト−１−イル］テトラメチル−ジシロキサン、３−（トリメチルシリル）、プロピルビニルカーボネート、３−（ビニルオキシカルボニルチオ）プロピル−［トリス（トリメチルシロキシ）シラン］，３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカルバメート、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルアリルカルバメート、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカーボネート、ｔ−ブチルジメチルシロキシエチルビニルカーボネート、トリメチルシリルエチルビニルカーボネート、トリメチルシリルメチルビニルカーボネート、ハイドライド末端ポリジメチルシロキサン、およびシラノール末端ポリジメチルシロキサンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
[0020]本発明の重合性化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2016053165.tif 000002
｛式中：Ｒ１は、炭素数２０以下の、直鎖状、分枝状もしくは環状構造のアルキル基もしくはアルコキシ基、または芳香族基、好ましくはメチル、ｎ−ブチル、メトキシまたはフェニルであり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、置換シリコーン基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基、好ましくはメチル基、ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはフェニル基から選択される同じ基または異なる基であり；ｎは、１〜７００単位、好ましくは１〜１５単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、過フッ素化ポリエーテル結合、カルバメート結合、エステル結合、アミド結合、または尿素結合、好ましくは３０個以下の炭素および／または酸素結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、または過フッ素化ポリエーテル結合であり；Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環、好ましくはメチル基、ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはフェニル基であり；Ｒ７は、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルである｝
を有してもよい。
【００２１】
[0021]その具体例としては、化合物１：
【化２】
2016053165.tif 000003
が挙げられる。
【００２２】
[0022]本発明の重合性化合物は、式（ＩＩ）
【化３】
2016053165.tif 000004
｛式中：Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、置換シリコーン基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基、好ましくはメチル基、ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはフェニル基から選択される同じまたは異なる基であり；ｎは、１〜７００単位、好ましくは１〜１５単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、過フッ素化ポリエーテル結合、カルバメート結合、エステル結合、アミド結合、または尿素結合、好ましくは３０個以下の炭素および／または酸素結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、または過フッ素化ポリエーテル結合であり；Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環、好ましくはメチル基、ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはフェニル基であり；Ｒ７は、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルである｝
を有してもよい。
【００２３】
[0023]その具体例としては、化合物２および４：
【化４】
2016053165.tif 000005
および
【化５】
2016053165.tif 000006
が挙げられる。
【００２４】
[0024]本発明の重合性化合物は、式（ＩＩＩ）
【化６】
2016053165.tif 000007
｛式中：Ｒ１は、炭素数１０以下の直鎖状または分枝状低分子量またはオリゴマー構造のアルキレン結合基またはポリエーテル結合基であり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、置換シリコーン基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じ基または異なる基であり；ｎは、１〜７００単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、過フッ素化ポリエーテル結合、カルバメート結合、エステル結合、アミド結合、または尿素結合であり；Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環であり；Ｒ７は、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ８は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基であり；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルである｝
を有してもよい。
【００２５】
[0025]その具体例としては、化合物３：
【化７】
2016053165.tif 000008
が挙げられる。
【００２６】
[0026]本発明の重合性化合物は、式（ＩＶ）
【化８】
2016053165.tif 000009
｛式中：Ｒ１は、炭素数１０以下の直鎖状または分枝状低分子量またはオリゴマー構造のアルキレン結合基またはポリエーテル結合基であり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、置換シリコーン基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基から選択される同じ基または異なる基であり；ｎは、１〜７００単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、過フッ素化ポリエーテル結合、カルバメート結合、エステル結合、アミド結合、または尿素結合であり；Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環であり；Ｒ７は、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ８は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基であり；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルである｝
を有してもよい。
【００２７】
[0027]その具体例としては、化合物５：
【化９】
2016053165.tif 000010
が挙げられる。
【００２８】
[0028]本発明は、また、前述のモノマーのいずれか１つを重合することにより、または前述のモノマーのいずれか１つを含有する配合物を重合することにより生成するポリマーも想到する。このような重合は、熱、紫外線、可視光線または別の放射線源の存在下でフリーラジカル重合開始剤により開始されてもよい。重合開始剤は、過酸化アセタール、過酸化ラウロイル、過酸化デカノイル、過酸化ステアロイル、過酸化ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシピバレート、およびパーオキシジカーボネートからなる群から選択されてもよい。
【００２９】
[0029]本発明の非重合性化合物は、式（Ｖ）
【化１０】
2016053165.tif 000011
｛式中：Ｒ１は、炭素数２０以下の、直鎖状、分枝状もしくは環状構造のアルキル基もしくはアルコキシ基、または芳香族基、好ましくはアルキル基または単環式芳香族炭化水素基、より好ましくはメチル、ｎ−ブチル、メトキシまたはフェニルであり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、置換シリコーン基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基、好ましくはアルキル基、アルコキシ基および芳香族基、より好ましくはメチル基、ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはフェニル基から選択される同じ基または異なる基であり；ｎは、１〜２０，０００単位、好ましくは１〜７００単位、より好ましくは１〜１５単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合またはポリエーテル結合または過フッ素化ポリエーテル結合、好ましくは３０個以下の炭素および／または酸素結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、または過フッ素化ポリエーテル結合であり；Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環、好ましくはアルキル基、アルコキシ基、または芳香族基、より好ましくはメチル基、ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはフェニル基であり；Ｒ７は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１−６アルキルである｝
を有してもよい。
【００３０】
[0030]このような化合物の具体例には、
【化１１】
2016053165.tif 000012
および
【化１２】
2016053165.tif 000013
がある。
【００３１】
[0031]本発明の非重合性化合物は、式（ＶＩ）
【化１３】
2016053165.tif 000014
｛式中：Ｒ１は、炭素数２０以下の、直鎖状、分枝状もしくは環状構造のアルキル基もしくはアルコキシ基、または芳香族基、好ましくはアルキル基または単環式芳香族炭化水素基、より好ましくはメチル、ｎ−ブチル、メトキシまたはフェニルであり；Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、置換シリコーン基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基、好ましくはアルキル基、アルコキシ基、および芳香族基、より好ましくはメチル基、ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはフェニル基から選択される同じ基または異なる基であり；ｎは、１〜２０，０００単位、好ましくは１〜７００単位、より好ましくは１〜１５単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合またはポリエーテル結合または過フッ素化ポリエーテル結合、好ましくは３０個以下の炭素および／または酸素結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、または過フッ素化ポリエーテル結合であり；Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環、好ましくはアルキル基、アルコキシ基、または芳香族基、より好ましくはメチル基、ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはフェニル基であり；Ｒ７は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１−６アルキルである｝
を有してもよい。
【００３２】
[0032]本発明の非重合性化合物は、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2016053165.tif 000015
｛式中、Ｒ２およびＲ３は、アルキル基、トリアルキルシロキシ基、置換シリコーン基、アルコキシ基、脂環式基、および芳香族基、好ましくはアルキル基、アルコキシ基、および芳香族基、より好ましくはメチル基、ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはフェニル基から選択される同じ基または異なる基であり；ｎは、１〜２０，０００単位、好ましくは１〜７００単位、より好ましくは１〜１５単位の繰り返しシリコーン単位の数であり；Ｒ４は、３０個以下の結合原子を有するアルキレン結合またはポリエーテル結合または過フッ素化ポリエーテル結合、好ましくは３０個以下の炭素および／または酸素結合原子を有するアルキレン結合、ポリエーテル結合、または過フッ素化ポリエーテル結合であり；Ｒ５およびＲ６は、同じまたは異なるアルキル基、アルコキシ基もしくは芳香族基または炭素数３〜６の脂環式環、好ましくはアルキル基、アルコキシ基、または芳香族基、より好ましくはメチル基、ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはフェニル基であり；Ｒ７は、炭素数１〜２２のアルキル基またはアルコキシ基、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１−６アルキルである｝
を有してもよい。
【００３３】
[0033]本発明は、本明細書に記載の本発明のモノマー化合物を含有する配合物から製造されるポリマー、またはこのようなモノマーから製造されるポリマー、および／または本明細書に記載の本発明の非重合性化合物を含む、耐汚染性の表面を有する眼用レンズを含む。このような眼用レンズを製造するために、本発明の重合性シリコーン化合物、着色剤、反応性希釈剤、強化剤、紫外線吸収剤、フリーラジカル重合開始剤、および相溶化溶媒を含むモノマー混合物をフリーラジカル重合により鋳型形状に硬化してもよい。あるいは、本明細書に記載のもの以外の重合性シリコーン化合物、本発明の非重合性双性イオン性シリコーン化合物、着色剤、強化剤、紫外線吸収剤、フリーラジカル重合開始剤、および反応性希釈剤を含むモノマー混合物をフリーラジカル重合により鋳型形状に硬化してもよい。
【００３４】
[0034]また、本発明は眼用レンズケア溶液および眼用レンズ包装溶液も想到し、これらは共に本発明の非重合性双性イオン性ホスホリルコリン基含有シリコーン化合物を含む。
【００３５】
[0035]本発明はさらに、本明細書に記載のモノマー化合物から製造されるポリマー、このようなモノマーから製造される本明細書に記載のポリマー、および／または本明細書に記載の非重合性双性イオン性シリコーン化合物を含む通気性創傷ドレッシングも想到する。
【００３６】
[0036]本発明のさらに別の実施形態は、医療用具、例えば、抗血栓性表面を有する冠動脈ステントまたは血管ステントであり、この抗血栓性表面は、本明細書に開示される双性イオン性ホスホリルコリン基および少なくとも１つのビニル末端基を含む重合性シリコーン化合物から製造されるポリマーを含む。
【００３７】
［発明の実施例］
[0037]本発明による１つ以上の双性イオン性ホスホリルコリン部分を有する重合性化合物の例示的な具体例としては、以下のものが挙げられる。
【化１５】
2016053165.tif 000016
【００３８】
[0038]上記化合物４はフッ素化ポリエチレンオキサイドブロックを示すが、フッ素含有材料への酸素の溶解性は非常に高いため、フッ素原子を組み込むと酸素透過性（Ｄｋ）を劇的に増大することができるので、フッ素化ポリエーテルブロックはフッ素化ポリエチレンオキサイドのみに限定される必要はなく、他のフッ素化ポリエーテルを包含することもできる。
【００３９】
[0039]本発明による双性イオン性ホスホリルコリン部分を有する非重合性化合物の例示的な具体例としては、以下のものが挙げられる。
【化１６】
2016053165.tif 000017
【００４０】
[0040]本発明のこれらの化合物および他の化合物は、市販のシリコーンおよび他の成分から、当業者に周知の方法を使用して合成することができる。例えば、脂肪族ヒドロキシル基末端シリコーンを２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランとアルカリ性物質の存在下で反応させ、ヒドロキシル基から水素原子を脱離し、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン基から塩素原子を脱離して、２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン部分が脂肪族結合によりシリコーン部分に結合している中間体を生成することができる。次いで、中間体を脂肪族アミンと反応させる。式１および２の化合物を製造するために、例えば、脂肪族アミンはジメチルアミノエチルメタクリレートであってもよく、得られた反応生成物は、双性イオン性化合物の生成したアンモニウム部分に結合したビニル基（メタクリレートからの）を含有してもよい。下記の合成例１を参照されたい。式３の化合物を製造するために、ｎ−ブチルジメチルアミンを使用してもよく、ビニル基が別の工程で、双性イオン性部分から離れた分子部分に結合してもよい。合成例２および３に記載のように、本発明による双性イオン性ホスホリルコリン基を含む非重合性シリコーン化合物を製造するためには、ビニル基を分子に導入しない。前述の方法により、ホスホリルコリンアニオンの方がアンモニウムカチオンよりもシリコーン部分に近い、双性イオン性ホスホリルコリン基を含むシリコーン化合物が得られる。式５の化合物に示すように、本発明はまた、アンモニウムカチオンの方がホスホリルコリンアニオンよりもシリコーン部分に近い、双性イオン性ホスホリルコリン基を含むシリコーン化合物も提供する。本発明の化合物のこれらの変種は、適した反応物および反応工程の順番を適切に選択することによって製造することができる。即ち、まずアミンをシリコーン部分に導入した後、得られた中間体をアルキル置換２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン化合物と反応させてもよい。
【００４１】
[0041]一官能性および二官能性の反応性モノマーおよびマクロマーをフリーラジカル、イオン、有機金属またはグループトランスファー機構により、当業者に既知の適した触媒または開始剤（熱または放射線源の存在下または非存在下で誘導され得る）を用いて重合させることができる。
例示的な合成例は以下の通りである。
【００４２】
［合成例］
[0042]合成例１．２つの重合性ホスホリルコリン部分を含有する重合性シリコーン化合物の合成。この化合物は、上記化合物２で示した種類のものである。
工程１：
２５０ｍＬの四口丸底フラスコに、カルビノール末端ＰＤＭＳ（ゲレストから入手したＤＭＳ−Ｃ１６）３８．１５ｇ、トリエチルアミン７．９２ｇおよび無水ＴＨＦ１００ｍＬを加えた。混合物を−２０℃未満に冷却した。次いで、混合物の温度を−２０℃未満に維持しながら、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（ＣＯＰ）（１０．９６ｇ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をフラスコに滴下した。反応を−２０℃未満で３時間継続した後、室温にゆっくり加温した。塩副生成物を濾去し、溶媒を減圧除去してビス−オキソ−ジオキサホスホランシリコーン中間体を得た。
【化１７】
2016053165.tif 000018
工程２：
工程１で得られたビス−オキソ−ジオキサホスホランシリコーン中間体２０ｇの混合物を、冷却器およびＮ２スパージを備えた二口ＲＢＦ内で無水ジメチルアミノエチルメタクリレート２．６０ｇおよび無水アセトニトリル４０ｍｌと混合した。反応混合物を密閉容器内で２４時間加熱した。反応後、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで留去し、粗生成物をシクロヘキサンで繰り返し洗浄した。シクロヘキサンを除去し、重合性二官能化ＰＣ含有シリコーンを得た。化合物の構造的純度を分光学的方法で確認した。
【化１８】
2016053165.tif 000019
【００４３】
[0043]合成例２：ホスホリルコリン部分を含有する非重合性シリコーン組成物の合成。
工程１：ヒドロキシプロピル−ｎＢｕＰＤＭＳ（ＨＰｎＢｕＰＤＭＳ）の合成
【化１９】
2016053165.tif 000020
アリルアルコール３５．１０ｇおよび無水ヘキサン６５ｇを、マグネチックスターラー、熱電対温度計、冷却器、および滴下漏斗を備えた５００ｍｌの丸底フラスコに仕込んだ。１，３−ジビニル−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン白金（０）（カルステッド触媒）錯体（０．１６ｇ）のキシレン溶液（約２ｗｔ％Ｐｔ）を反応媒体に添加した。混合物を撹拌し、均質な溶液を得た。ゲレストから市販されているｎ−ブチルポリジメチルシロキサンハイドライド１２３．６０ｇを６０℃のアリルアルコール溶液に４５分間かけて滴下した。反応を終夜（約１８時間）放置し、ジエチレンエチレンジアミンでクエンチした。アリルアルコールが全て除去されるまでヘキサン中の粗反応混合物を２：１メタノール：水（ｖ／ｖ）混合物で抽出した。ラフィネートを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサンをロータリーエバポレーターで３５℃にて減圧留去し、生成物を無色の油状物として得た。生成物（ＨＰｎＢｕＰＤＭＳ）の構造的純度を１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
工程２：ｍＰＤＭＳＯＰの合成
【化２０】
2016053165.tif 000021
ＨＰｎＢｕＰＤＭＳ（工程１から）１１１．４４ｇ、トリエチルアミン１４．９１ｇおよび無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒５０ｍｌを、マグネチックスターラー、窒素入口および出口、ならびに滴下漏斗を備えた５００ｍｌの三口ＲＢＦに仕込んだ。反応混合物をＮ２ブランケット下で−２０℃に冷却し、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（ＣＯＰ）１５ｇを無水ＴＨＦ７５ｇに溶解したものを滴下漏斗から滴下した。ＣＯＰ溶液の滴下が完了した後、反応混合物を−１０℃で６時間撹拌した。混濁した反応混合物を濾過して、トリエチルアミン塩酸塩沈殿物を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、オキソ−ジオキサホスホランシリコーン中間体、ｍＰＤＭＳＯＰを得た。
工程３：ｍＰＤＭＳＰＣの合成
【化２１】
2016053165.tif 000022
ｍＰＤＭＳＯＰ（工程２から）２０ｇおよびｎ−ブチルジメチルアミン２．０５ｇを無水アセトニトリルに溶解させ、Ｎ２雰囲気下、６５℃で２４時間反応させた。反応後、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで留去し、粗生成物をシクロヘキサンで繰り返し洗浄した。得られた生成物を減圧乾燥し、ＰＣ置換シリコーン（ｍＰＤＭＳＰＣ）を得た。生成物の構造的純度を分光学的方法で確認した。
【００４４】
[0044]合成例３．ホスホリルコリン部分とエーテル基を含有する非重合性シリコーン組成物の合成。
工程１：ヒドロキシエチルオキシプロピル−ｎＢｕＰＤＭＳ（ＨＥＰｎＢｕＰＤＭＳ）の合成
【化２２】
2016053165.tif 000023
２−アリルオキシエタノール６１．２８ｇおよび無水ヘキサン６５ｇを、マグネチックスターラー、熱電対温度計、冷却器、および滴下漏斗を備えた５００ｍｌの丸底フラスコに仕込んだ。１，３−ジビニル−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン白金（０）（カルスデッド触媒）錯体（０．１６ｇ）のキシレン溶液（約２ｗｔ％Ｐｔ）を反応媒体に添加した。混合物を撹拌し、均質な溶液を得た。ゲレストから市販されているｎ−ブチルポリジメチルシロキサンハイドライド（ｎＢｕＰＤＭＳＨ）１２３．６０ｇを６０℃の２−アリルオキシエタノール溶液に４５分間かけて滴下した。反応を終夜（約１８時間）放置し、ジエチレンエチレンジアミンでクエンチした。アリルアルコールが全て除去されるまでヘキサン中の粗反応混合物を２：１メタノール：水（ｖ／ｖ）混合物で抽出した。ラフィネートを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサンをロータリーエバポレーターで３５℃にて減圧留去し、生成物（＞９０％）を無色の油状物として得た。生成物の構造的純度を１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
工程２：ｍＰＤＭＳＥＰＯＰの合成
【化２３】
2016053165.tif 000024
ＨＥＰｎＢｕＰＤＭＳ（工程１から）１１７ｇ、トリエチルアミン１４．９１ｇおよび無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒５０ｍｌを、マグネチックスターラー、窒素入口および出口、ならびに滴下漏斗を備えた５００ｍｌの三口ＲＢＦに仕込んだ。反応混合物をＮ２ブランケット下で−２０℃に冷却し、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（ＣＯＰ）１５ｇを無水ＴＨＦ７５ｇに溶解したものを滴下漏斗から滴下した。ＣＯＰ溶液の滴下が完了した後、反応混合物を−１０℃で６時間撹拌した。混濁した反応混合物を濾過して、トリエチルアミン塩酸塩沈殿物を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、オキソ−ジオキサホスホランシリコーン中間体、ｍＰＤＭＳＥＰＯＰを得た。
工程３：ｍＰＤＭＳＰＣの合成
【化２４】
2016053165.tif 000025
ｍＰＤＭＳＥＰＯＰ（工程２から）２０ｇおよびｎ−ブチルジメチルアミン１．９６ｇを無水アセトニトリルに溶解させ、Ｎ２雰囲気下、６５℃で反応させた。反応後、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで留去し、粗生成物をシクロヘキサンで繰り返し洗浄した。化合物（ｍＰＤＭＳＯＰ）の構造的純度を１Ｈ  ＮＭＲで確認した。得られた生成物を減圧乾燥し、ＰＣ置換シリコーン（ｍＰＤＭＳＰＣ）を得た。生成物の構造的純度を分光学的方法で確認した。
【００４５】
［化合物の使用］
[0045]本発明は、２種類の化合物、即ち、双性イオン性ホスホリルコリン基および少なくとも１つのビニル基を含む重合性シリコーン化合物と、双性イオン性ホスホリルコリン基を含む非重合性シリコーン化合物を提供する。双性イオン性ホスホリルコリン基および少なくとも１つのビニル基を含む重合性シリコーン化合物は、医療用具用の重合性成分として、眼用レンズ製造用配合物の重合性成分として使用することができる。本発明によって提供される双性イオン性ホスホリルコリン基を含むシリコーン化合物は２種類とも、抗血栓性および／または耐汚染性を付与するために、眼用レンズ配合物の成分として、眼用レンズの後処理用の成分として、眼用レンズ包装溶液の成分として、眼用レンズケア溶液の添加剤として、プラズマ放電またはグロー放電による医療用具の表面改質用のコーティング層として、組織接着バリアの有効成分として、液体接着剤配合物の有効成分として、カテーテルコーティング用配合物の有効成分として、通気性創傷ドレッシングおよび医療用具の有効成分として使用することができる。当業者には、本明細書で請求する新規な化合物をこのような用途に利用し得る方法が容易に分かるであろう。しかし、説明のため、これらの有用物の幾つかについて以下でさらに詳細に説明する。
【００４６】
[0046]眼用レンズ：本明細書に記載の重合性および非重合性双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーンをコンタクトレンズモノマー配合物の有効成分として使用し、タンパク質付着物が非常に少なく、脂質付着が低減するシリコーンハイドロゲルレンズを得ることができる。これらの利点は、本化合物を組み込んだ配合物から製造されるレンズの表面の親水性から生じるものと考えられる。本明細書に開示される重合性モノマーは、レンズ配合物に使用されると、湿潤環境では分子のイオン性双性イオン性ホスホリルコリン部分が分子の疎水性シリコーン部分に優先して表面に移動するため、共有結合耐汚染性表面を形成することになる。
【００４７】
[0047]本発明によるレンズ用途では、使用するモノマー混合物は、本発明の重合性材料を従来の様々なレンズ形成モノマーおよび化合物と混合して含むことになる。レンズ形成モノマーは全て、通常、フリーラジカル重合により重合可能なモノマー、通常、活性化不飽和基、最も好ましくはエチレン性不飽和（ビニル）基であろう。従来のレンズ形成モノマーは、フリーラジカル重合によって重合可能な低分子量化合物であってもよく、または、プレポリマーまたはマクロモノマーとも称される比較的高分子量の化合物であってもよい。任意選択により、初期モノマー混合物は、溶媒、着色剤、強化剤、紫外線吸収剤、およびコンタクトレンズの分野で既知の他の材料などの追加の材料を含んでもよい。代表的な溶媒は、米国特許第５，２６０，０００号明細書（Ｎａｎｄｕら）および米国特許第６，０２０，４４５号明細書（Ｖａｎｄｅｒｌａａｎら）に開示されている。
【００４８】
[0048]本共重合体は、重合を誘導するためにモノマー混合物を可視光線または紫外線などの光線、熱、またはこれらの両方に暴露する従来のフリーラジカル重合法で容易に鋳型形状に硬化することができる。代表的なフリーラジカル熱重合開始剤は、過酸化アセタール、過酸化ラウロイル、過酸化デカノイル、過酸化ステアロイル、過酸化ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシピバレート、およびパーオキシジカーボネートなどの有機化酸化物であり、これらは全モノマー混合物の約０．０１〜１重量パーセントの濃度で使用される。代表的な紫外線開始剤は、ベンゾインメチルエーテルおよびベンゾインエチルエーテルなどの当該技術分野で既知のものである。
【００４９】
[0049]当業者には、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの一般的な製造方法は周知である。例えば、米国特許第４，６００，５７１号明細書（Ｌｅｅら）、米国特許第７，２６８，１９８号明細書（Ｋｕｎｚｌｅｒら）、および米国特許第７，５４０，６０９Ｂ２号明細書（Ｃｈｅｎら）を参照されたい。本開示に基づいて、当業者には、本明細書に開示される新規な双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーン化合物を組み込んだシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの製造方法が容易に分かるであろう。
【００５０】
[0050]本明細書に開示される非重合性双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーンモノマーは、製造プロセスの硬化工程の後で、他の重合性レンズ成分を有する相互侵入網目構造高分子（ＩＰＮ）を支持する媒体の役割を果たす。高分子量非重合性ＰＣ含有シリコーンを配合物に添加して、ＩＰＮ構造を支持してもよい。高分子量非重合性双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーンを使用して、コンタクトレンズの製造後および装用中の浸出物の存在を低減してもよい。別の実施形態では、重合性および非重合性双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーンを両方とも、コンタクトレンズ配合物に使用してもよい。
【００５１】
[0051]また、本明細書に開示される重合性シリコーンを後処理工程時に組み込み、コンタクトレンズ上に双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーン表面コーティングを形成することができる。このプロセスでは、コンタクトレンズを、双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーンモノマーを含有する溶液で処理した後、適したラジカル開始剤の存在下で重合して前記コーティングを得る。非重合性双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーンモノマーは、また、ホスホリルコリン結合シリコーンのコンタクトレンズマトリックスへの含有を支持するため、製造プロセス中、レンズ包装溶液にも有用となるであろう。これは、撹拌、超音波処理、または熱、蒸気、熱放射源、もしくは他の放射線源などのエネルギー源を使用することによって達成することができる。或いは、非重合性双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーンのコンタクトレンズへの組み込みは、製造プロセスの滅菌工程中に達成することができる。
【００５２】
[0052]眼用レンズケア溶液：非重合性双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーンは、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに表面濡れ性／潤滑性を付与するコンタクトレンズケア溶液の相溶化成分として使用することができる。非重合性双性イオン性ホスホリルコリン含有化合物は、レンズケア配合物中に存在する抗微生物成分および他の成分を補完するために使用することができる。本発明の化合物によって付与される生物汚染性および抗微生物性の両方を兼ね備えることにより、コンタクトレンズを清浄にし、消毒する非常に有効なレンズケア溶液が可能になる。
【００５３】
[0053]通気性創傷ドレッシング：双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーンを同様に配合物に組み込み、創傷部接触層としてまたは滲出性創傷用の吸収性ドレッシングとして使用される通気性フィルム構造体を製造することができる。他方、本明細書に開示される非重合性双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーンモノマーは、製造プロセスの硬化工程の後に、重合性創傷ドレッシング成分を有する相互侵入網目構造高分子（ＩＰＮ）を支持する媒体の役割を果たすことができる。高分子量（重量平均分子量５０，０００〜１，５００，０００ダルトン）の非重合性双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーンを使用して、コンタクトレンズの製造後および装用中の浸出物の存在を低減してもよい。さらに別の実施形態では、重合性および非重合性双性イオン性ホスホリルコリン含有シリコーンを両方とも、コンタクトレンズ配合物に添加してもよい。
【００５４】
[0054]流体を保持できる小さい連続気泡を有する、シート状または他の形状の発泡ポリマー構造体は、当業者に既知の方法で製造することができる。ポリマー構造体のホスホリルコリンを多く含む表面は細菌バリアの役割をすることになり、一方、シリコーン成分は、酸素の透過を可能にし、より迅速な創傷治癒を促進することになる。
【００５５】
[0055]抗血栓性用途：本発明の重合性シリコーン化合物から製造されるポリマーは、血小板の粘着および活性化が低減する抗血栓性表面を形成する。このようなものとして、それらは、冠動脈ステントおよび血管ステントなどの血液に接触する医療用具に使用するのに適している。当業者は、このような医療用具を製造またはコーティングするポリマー系の使用に精通している。例えば、米国特許第５，８３７，３１３号明細書（Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｓｓ）、米国特許第６，０９９，５６３号明細書（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ，Ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｐｒｏｖｉｄｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｂｉｏ−Ａｃｔｉｖｅ／Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ）、米国特許第６，２４８，１２７Ｂｌ号明細書（Ｔｈｒｏｍｂｏｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ）、および米国特許第６，５１７，８８９Ｂｌ号明細書（Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ａ  Ｓｕｒｆａｃｅ  ｏｆ  ａ  Ｓｔｅｎｔ）を参照されたい。次の出版物も、抗血栓性の付与におけるホスホリルコリン化合物の使用に関する一般的な指針を示している。Ｙｏｎｅｙａｍａら、“Ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｐｓｅｕｄｏｉｎｔｉｍａ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｂｙ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ，”Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２３：１４５５−１４５９（２００２）；Ｉｓｈｉｈａｒａら、“Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｐｏｌａｒ  ｇｒｏｕｐｓ，”Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２４：１０６９−１０７７（１９９０）；Ｘｕら、“Ｏｚｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇｒａｆｔｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｏｎｔｏｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｆｉｌｍ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ，”Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，３０：２１５−２２３（２００３）。本発明の新規な双性イオン性化合物を使用して、ホスホリルコリン化合物を含む既知の化合物について記載されているものと同様に医療用具を製造してもよい。
【００５６】
[0056]本発明の特定の例示的実施形態を前述の明細書中に示し、記載してきた。しかし、当業者には、本発明の原理および精神から逸脱することなく例示的実施形態に変更をなし得ることが分かるであろう。
【外国語明細書】
2016053165000001.pdf