(57)【要約】      （修正有）【課題】モンテルカスト遊離酸を生成させず、効率的に高純度のモンテルカストナトリウムを製造する方法の提る。【解決手段】下記式Ｉで表されるモンテルカストアミン塩に、ナトリウムの強塩基水溶液を作用させることを特徴とする、高純度モンテルカストナトリウムの製造方法。2016020320.tif 000007（式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｒ３は、アルキル基又はシクロアルキル基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非水溶性溶媒中、式Ｉ：
【化１】
2016020320.tif 000006
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、アルキル基またはシクロアルキル基であり、Ｒ3がアルキル基またはシクロアルキル基である。）
で表されるモンテルカストアミン塩に、ナトリウムの強塩基水溶液を作用させることを特徴とする、高純度モンテルカストナトリウムの製造方法。
【請求項２】
ナトリウムの強塩基水溶液が、ＮａＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｎａ3ＰＯ4の水溶液である、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モンテルカストナトリウムの改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
モンテルカストナトリウムとは、下記式：
【化１】
2016020320.tif 000002
で表される化学名：（１−｛１−（Ｒ）−（Ｅ）−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロピルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）−酢酸ナトリウム（以下、「モンテルカストナトリウム」という。）であり、気管支喘息治療薬およびアレルギー性鼻炎治療薬の有効成分として有用である。
【０００３】
モンテルカストナトリウムの製造方法として、モンテルカストアミン塩に水溶性の有機酸、例えば酢酸を作用させ、モンテルカスト遊離酸を生成させた後、ナトリウムイオン源、例えば水酸化ナトリウムで処理してモンテルカストナトリウムを得る方法が知られている（特許文献１）。この方法の場合、溶解性の低い遊離酸が生成するため、使用する溶媒量が多くなることから、環境面、コスト面に課題がある。
【０００４】
これに対して、モンテルカストアミン塩にナトリウムイオン源である固体のナトリウムtert−ブトキシド（特許文献２）または固体のナトリウムメトキシド（非特許文献１）を直接作用させ、遊離酸を生成させないでモンテルカストナトリウムを製造する方法も知られている。しかしこの場合、モンテルカストナトリウムの類縁物質であるスルホキシド体やメトキシ基が付加した副生成物が生成してしまい、高純度のモンテルカストナトリウムを得るには十分な方法とは言えない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３６４０９６２号公報
【特許文献２】特開２００８−５１０８４０号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Organic Process Research & Development Vol. 14, No. 2, 2010
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、モンテルカスト遊離酸を生成させず、効率的に高純度のモンテルカストナトリウムを製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、モンテルカストナトリウムのナトリウムイオン源としてナトリウムの強塩基水溶液を用いることにより本発明の目的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の構成からなる。
１．非水溶性溶媒中、式Ｉ：
【化２】
2016020320.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、アルキル基またはシクロアルキル基であり、Ｒ3がアルキル基またはシクロアルキル基である。）
で表されるモンテルカストアミン塩に、ナトリウムの強塩基水溶液を作用させることを特徴とする、高純度モンテルカストナトリウムの製造方法。
２．ナトリウムの強塩基水溶液が、ＮａＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｎａ3ＰＯ4の水溶液である、１．に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法によれば、モンテルカスト遊離酸を生成させず、効率的に、不純物を含まない高純度のモンテルカストナトリウムを製造することができる。また、本発明の方法によれば、未反応で残留する原料のモンテルカストアミン塩の混入を抑制できる点でも有利である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明を以下に具体的に説明する。
本発明において、原料となるモンテルカストアミン塩は、下記式Ｉ：
【化３】
2016020320.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、アルキル基またはシクロアルキル基であり、Ｒ3がアルキル基またはシクロアルキル基である。）
で表される。ここで、式中のアルキル基またはシクロアルキル基は、特に限定されるものではないが、好ましくは、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基等、または炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等である。
本発明で使用される式Ｉで表されるモンテルカストアミン塩は、モンテルカストジプロピルアミン塩、モンテルカストジシクロヘキシルアミン塩、モンテルカストイソプロピルアミン塩等が好ましく、モンテルカストジプロピルアミン塩が特に好ましい。
【００１２】
本発明で使用される式Ｉで表されるモンテルカストアミン塩は、市販の物を入手するか、または当業者に周知の方法で製造することができる。例えば、トルエン中のモンテルカストにジプロピルアミンを添加し、結晶化させることにより、モンテルカストジプロピルアミン塩を得ることができる。
【００１３】
本発明は、非水溶性溶媒中の式Ｉで表されるモンテルカストアミン塩に、ナトリウムの強塩基水溶液を作用させることを特徴とする。
【００１４】
本発明で使用される非水溶性溶媒は、モンテルカストアミン塩を溶解するものであれば特に限定されるものではないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族化合物、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル化合物、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素等が挙げられる。これら非水溶性有機溶媒は単独で使用してもよいし、二種類以上を混合して使用しても良い。これらの中でも、トルエン、キシレン等の芳香族化合物が好ましく、トルエンが特に好ましい。
本発明で使用される非水溶性溶媒中のモンテルカストアミン塩の濃度は、通常０.０１〜５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、好ましくは０.１〜５ｍｍｏｌ／ｍＬである。
【００１５】
本発明で使用されるナトリウムの強塩基水溶液は、モンテルカストナトリウムのナトリウムイオン源になる強塩基水溶液であれば特に限定されるものではないが、例えば、ＮａＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｎａ3ＰＯ4の水溶液を挙げることができ、好ましくはＮａＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3の水溶液であり、特に好ましくはＮａＯＨの水溶液である。
本発明で使用されるナトリウムの強塩基の使用量は、モンテルカストアミン塩に対して通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量であり、ナトリウムの強塩基水溶液の濃度は、通常１０〜５０％であり、好ましくは１０〜２５％である。
【００１６】
反応温度は、通常２０〜１００℃であり、好ましくは２０℃〜８０℃、特に好ましくは３０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度や使用する化合物の種類や量によって異なるが、通常１〜１２時間である。
【００１７】
塩析により有機層の脱水を促すべく、反応後に塩化ナトリウムを添加しても良い。塩化ナトリウムを固体の状態で添加しても良いし、水溶液の状態で添加しても良く、好ましくは固体の状態で添加する。塩化ナトリウムの使用量は、モンテルカストアミン塩に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
塩化ナトリウム添加後の温度は、通常２０〜１００℃であり、好ましくは２０℃〜８０℃、特に好ましくは２０℃〜４０℃である。
【００１８】
さらに、有機層の脱水を促すべく、無機塩の飽和水溶液を添加しても良い。無機塩は、その飽和水溶液によって有機層に含まれる水分を取り除くことができれば特に限定されるものではないが、例えば、ＮａＯＨ、ＮａＣｌ、ＫＯＨ、ＫＣｌを挙げることができ、好ましくはＮａＯＨである。
無機塩の飽和水溶液を添加した後の温度は、通常２０〜１００℃であり、好ましくは２０℃〜８０℃、特に好ましくは２０℃〜４０℃である。
【００１９】
濃縮は、減圧濃縮または常圧濃縮であり、好ましくは減圧濃縮である。濃縮時の温度は、通常４０〜１１０℃であり、好ましくは４０℃〜６０℃である。共沸により濃縮液の脱水を促すべく、反応時に使用した非水溶性溶媒を任意の量追加し、濃縮を任意の回数繰り返しても良い。
濃縮後の非水溶性溶媒中のモンテルカストナトリウムの濃度は、通常０.０１〜５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、好ましくは０.１〜５ｍｍｏｌ／ｍＬである。
【００２０】
固体のモンテルカストナトリウムを得る方法は、当業者に周知の方法で行うことができる。例えば、非水溶性溶媒中のモンテルカストナトリウムを、不溶物をろ過した後に非極性溶媒へ滴下して析出させることで、固体のモンテルカストナトリウムを得ることができる。
【００２１】
非極性溶媒は、モンテルカストナトリウムの溶解性が低いものであれば特に限定されるものではないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素化合物が挙げられ、ヘプタンが特に好ましい。非極性溶媒の使用量は、反応時に使用した非水溶性溶媒の２〜１０倍量、好ましくは２〜４倍量である。滴下中、および滴下後の温度は、通常２０〜８０℃であり、好ましくは２０℃〜４０℃である。
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２２】
（実施例１）
窒素ガス雰囲気下、トルエン（２５.０ｍＬ）にモンテルカストジプロピルアミン塩（５.０ｇ）を室温で加え攪拌した。そこへ、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３.０６ｇ、１.０５ｅｑ）を添加し、４０℃へ加熱し、２時間撹拌した。
反応後の溶液に塩化ナトリウム（０.６９ｇ）を添加し撹拌した後、２５℃へと冷却し、２５℃にて撹拌を停止した。２つの層ができ、水層を抜き去って、得られた有機層に対して、４８％水酸化ナトリウム水溶液（５.０ｇ）を添加し、２５℃で撹拌した。２５℃にて撹拌を停止した後、２つの層ができ、水層を抜き去った。
得られた有機層について、濃縮液の量が約２０ｍＬになるまで５０℃で減圧濃縮を行った。得られた濃縮液へトルエン（１０ｍＬ）を添加し、濃縮液の量が約２０ｍＬになるまで５０℃で再度減圧濃縮を行った。得られた濃縮液を濾過する一方、トルエン（２.５ｍＬ）で容器を洗浄し、洗浄液も濾過し、モンテルカストナトリウムのトルエン溶液を得た。窒素ガス雰囲気下、ヘプタン（７５ｍＬ）に対して、上記のモンテルカストナトリウムのトルエン溶液を滴下した。トルエン（２.５ｍＬ）で容器を洗浄し、洗浄液も滴下した。滴下後、室温で５時間攪拌した後、濾過し、ヘプタン（１５ｍＬ）でケーキ洗浄を行い、湿分を含んだ固体のモンテルカストナトリウム（６.０５ｇ）を得た。
【００２３】
（実施例２）
窒素ガス雰囲気下、トルエン（２５.０ｍＬ）にモンテルカストジプロピルアミン塩（５.０ｇ）を室温で加え攪拌した。そこへ、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１.１６ｇ、１.０ｅｑ）を添加し、４０℃へ加熱し、２時間撹拌した。
続いて、濃縮液の量が約２０ｍＬになるまで５０℃で減圧濃縮を行った。得られた濃縮液へトルエン（１０ｍＬ）を添加し、濃縮液の量が約２０ｍＬになるまで５０℃で再度減圧濃縮を行った。得られた濃縮液を濾過し、モンテルカストナトリウムのトルエン溶液を得た。窒素ガス雰囲気下、ヘプタン（７５ｍＬ）に対して、上記のモンテルカストナトリウムトルエン溶液を滴下した。トルエン（５ｍＬ）で容器を洗浄し、洗浄液をろ過し、洗浄液も滴下した。滴下後、室温で１１時間攪拌した後、濾過し、ヘプタン（１５ｍＬ）でケーキ洗浄を行い、湿分を含んだ固体のモンテルカストナトリウム（３.２３ｇ）を得た。
【００２４】
（実施例３）
窒素ガス雰囲気下、トルエン（２５.０ｍＬ）にモンテルカストジプロピルアミン塩（５.０ｇ）を室温で加え攪拌した。そこへ、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１.１６ｇ、１.０ｅｑ）を添加し、７０℃へ加熱し、２時間撹拌した。
その後、実施例２と同様の方法により、湿分を含んだ固体のモンテルカストナトリウム（４.０９ｇ）を得た。
【００２５】
（実施例４）
窒素ガス雰囲気下、トルエン（２５.０ｍＬ）にモンテルカストジプロピルアミン塩（５.０ｇ）を室温で加え攪拌した。そこへ、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５.８２ｇ、２.０ｅｑ）を添加し、４０℃へ加熱し、２時間撹拌した。
その後、実施例２と同様の方法により、湿分を含んだ固体のモンテルカストナトリウム（４.６１ｇ）を得た。
【００２６】
（比較例１）
窒素ガス雰囲気下、トルエン（６９.１ｋｇ）に固体（ペレット）の水酸化ナトリウム（１.７２ｋｇ、１.１ｅｑ）およびモンテルカストジプロピルアミン塩（２６.５５ｋｇ）を室温で加え、７０℃へ加熱し、６.５時間撹拌した。白い固体の堆積が確認され、反応液を一部サンプリングして分析したところ、約３０ｍｏｌ％のモンテルカストジプロピルアミン塩が残存していた。
水酸化ナトリウム（１.３２ｋｇ、０.８ｅｑ）を追加し、７０℃で３時間撹拌した。２５℃にて硫酸ナトリウム（１.６４ｋｇ、０.０６２％ｗ／ｗ）を加え、１時間撹拌した。別の反応器に、窒素ガス雰囲気下、ヘプタン（２７１.７ｋｇ）を加えて２５℃にて撹拌した。上記のモンテルカストナトリウムのトルエン溶液を濾過機を通して滴下した。トルエン（２２.８ｋｇ）でラインを洗浄し、洗浄液も滴下した。２５℃にて１時間撹拌後、濾過し、ヘプタン（５４.６ｋｇ）でケーキ洗浄し、６０℃にて９時間乾燥し、固体のモンテルカストナトリウム（１９.９２ｋｇ）を得た。
ＮＭＲ分析の結果、得られたモンテルカストナトリウムは１２.３ｍｏｌ％のモンテルカストジプロピルアミン塩を含んでいた。
【００２７】
ナトリウムイオン源として水酸化ナトリウム水溶液（実施例１〜４）または固体の水酸化ナトリウム（比較例１）を使用した場合の、得られたモンテルカストナトリウム中のモンテルカストジプロピルアミン塩（ＭＴＫ−Ｄ）の残留量を下表に示す。
【００２８】
【表１】
2016020320.tif 000005
【００２９】
（比較例２）
窒素ガス雰囲気下、トルエン（５.０ｍＬ）に固体（粉末）のナトリウムメトキシド（０.１２ｇ、１.５ｅｑ）およびモンテルカストジプロピルアミン塩（１.０ｇ）を室温で加え、７０℃へ加熱し、１時間撹拌した。
反応液を一部サンプリングして分析したところ、メトキシ基が付加した不純物が増加していた。（ナトリウムメトキシド添加前０.００７％→反応１時間後０.１２８％）