(57)【要約】      （修正有）【課題】急性骨髄性白血病の治療方法の提供。【解決手段】下記式で表される、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、アラビノシチジン（４−アミノー１−βーＤ−アラビノフラノシルー２（１Ｈ）−ピリミジノン)を組み合わせて、静脈内投与することを含む、急性骨髄性白血病の治療方法。2016053070.tif 000018【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を哺乳動物に投与するために、10mg/m2〜120mg/m2の用量の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を含む、哺乳動物の急性骨髄性白血病を治療するための医薬組成物であって、5mg/m2〜1500mg/m2の用量のAra-Cと組合せて共投与され、かつAra-Cの該用量が1日あたり少なくとも1日間投与され、
前記急性骨髄性白血病は再発性又は不応性である、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記急性骨髄性白血病が、骨髄芽球性白血病又は前骨髄性白血病である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記再発性又は不応性の白血病が、新生急性骨髄球性白血病又は二次急性骨髄球性白血病である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記二次急性骨髄球性白血病が、療法関連急性骨髄球性白血病である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、週2回投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、週2回で2週間投与される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、IV注射として投与される
、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を週2回静脈注射し、かつAra-Cを5日の治療サイクルにわたって継続的に静脈内投与する、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、前記5日の治療サイクルの1日目及び4日目に投与される、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記治療サイクルが、少なくとも1回繰り返される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記治療サイクルが、少なくとも2回繰り返される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記治療サイクルが、少なくとも3回繰り返される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が、少なくとも1回のAra-C投与開始後8〜16時間、又はAra-C投与開始前若しくは後24時間以内に投与される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ara-Cが、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の投与の直後に投与される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ara-Cが、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の投与の開始と同日にはじまり、10日間投与される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の前記用量が、80mg/m2であり、かつAra-Cの前記用量が400mg/m2であり、Ara-Cの該用量が1日あたり少なくとも1日間投与される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ara-Cの前記用量が、1日あたり少なくとも1日間、25〜1000mg/m2である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ara-Cの前記用量が、1日あたり少なくとも1日間、5〜50mg/m2である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の前記用量が、1日あたり少なくとも1日間、70〜80mg/m2である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の前記用量が、1日あたり少なくとも1日間、75〜85mg/m2である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（1.  関連出願への相互参照）
本出願は、2006年8月2日に出願された米国仮出願第60/835,239号、及び2006年12月8日に出願された米国仮出願第60/873,760号に対する優先権を主張する。これら両方の出願は、引用によりその全てが本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（2.  発明の分野）
本件出願において提供するのは、SNS-595又はAG-7352としても知られる、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を用いる血液学的障害の治療方法、予防方法又は管理方法である。ある実施態様において、本方法は、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を単独で、又は特に他の治療薬との組合せで使用する、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を含むがこれらに限定されない白血病の治療、予防又は管理を包含する。
【０００３】
さらに、血液学的障害の治療方法、予防方法又は管理方法における使用のための、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、他の療法、例えば放射線療法、又は抗癌剤、免疫抑制剤、及びステロイドなどの抗炎症剤を含むがこれらに限定されない他の化学療法との組合せ、すなわち「カクテル」を提供する。組合せ、すなわちカクテルが、同時投与並びに逐次投与を包含することに留意すべきである。
【０００４】
一実施態様において、組合せ療法は、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸とシタラビン（Ara-C）との組合せを投与することを含む。医薬組成物、及び特にその組合せについての投与計画も提供する。
【背景技術】
【０００５】
（3.  発明の背景）
血液学的障害は、身体の血液形成系及び免疫系、すなわち骨髄並びにリンパ組織を冒す。該障害は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫ともよばれる）及び骨髄腫などの血液学的悪性腫瘍を含む。白血病、リンパ腫及び骨髄腫の新患は、米国で診断された癌症例の9パーセントを占め、毎年約59,200人が該疾患で死亡する。
【０００６】
白血病は、進行速度により分類される。急性白血病は急速に成長し、数週間又は数ヶ月以内に身体を侵し得る。対照的に、慢性白血病はゆっくりと成長し、数年にわたって進行的に悪化する。
【０００７】
（急性白血病対慢性白血病）
急性白血病の血液形成（造血）細胞は未成熟状態のままであり、それゆえ該細胞は非常に急速に複製し、蓄積する。それゆえ、急性白血病には迅速に治療される必要があり、さもなければ該疾患は数ヶ月以内に致死的となり得る。幸い、急性白血病のいくつかの亜型は、利用可能な療法に非常によく応答し、治癒可能である。小児はしばしば急性形態の白血病を発症し、これは成人における白血病とは異なる管理をされる。
【０００８】
慢性白血病において、血液形成細胞は最終的に成熟し、又は分化するが、「正常」ではない。該細胞は、正常白血球よりもかなり長く血流にとどまり、ほとんど感染に対抗することができない。
【０００９】
（骨髄性白血病対リンパ球性白血病）
白血病は、増殖する白血球の型、例えばリンパ球（免疫系細胞）、顆粒球（細菌破壊細胞）又は単球（マクロファージ形成細胞）にしたがって分類することもできる。異常白血球が主に顆粒球又は単球である場合、該白血病は、骨髄性又は骨髄球性の白血病としてカテゴリー化される。異常な血液細胞が骨髄リンパ球である場合、該癌はリンパ球性白血病とよばれる。
【００１０】
リンパ腫としても知られる他の癌は、リンパ節、脾臓、及び他の器官内でリンパ球から発症する。そのような癌は骨髄に由来せず、リンパ球性白血病とは異なる生物学的挙動を有する。
【００１１】
4つの型の白血病が最も頻繁に見出される。それらは、
急性骨髄性（顆粒球性）白血病（AML）
慢性骨髄性（顆粒球性）白血病（CML）
急性リンパ球性（リンパ芽球性）白血病（ALL）
慢性リンパ球性白血病（CLL）
である。
【００１２】
急性骨髄性白血病（AML）は、急性非リンパ球性白血病（ANLL）としても知られ、成人白血病の最も一般的な形態である。AMLは、成長して顆粒球を形成し、該白血球が小粒子又は顆粒を含む、骨髄芽細胞における異常にはじまる。AML芽細胞は成熟せず、血中及び骨髄中に急速に蓄積する。細胞が集結するにつれて、該細胞は感染と戦い、出血を防ぐ身体の能力を妨害する。AML、特に単球性M5形態のAMLは歯茎へと拡がり、膨潤、出血及び痛みをもたらし得る。また、AMLは皮膚へと転移（拡散）し、発疹に似た症状を呈する小さな有色斑をもたらし得る。
【００１３】
AMLなどの急性白血病は、フレンチ-アメリカン-ブリティッシュ（FAB）分類として知られる系に従い、8つの亜型にカテゴリー化することができる：
1. 未分化AML（M0）。白血病のこの形態において、骨髄細胞は、分化の有意な徴候（細胞特性の識別を得るための成熟化）を示さない。
【００１４】
2. 骨髄芽球性白血病（M1；最低限の細胞成熟化を伴う／伴わない）。骨髄細胞は、顆粒球性分化のいくつかの徴候を示す。
【００１５】
3. 骨髄芽球性白血病（M2；細胞成熟化を伴う）。骨髄細胞の成熟化は、前骨髄球（初期顆粒球）段階、又はそれを越える；成熟している顆粒球の量の変化がみられ得る。この
亜型はしばしば、染色体8及び21の転座を含む、特定の遺伝的変化に関連する。
【００１６】
4. 前骨髄球白血病（M3又はM3異型[M3V]）。ほとんどの細胞は、その発生段階で骨髄芽球と骨髄球との間であり、多くの小粒子を含む、異常な初期顆粒球である。細胞核は、サイズ及び形状において変化し得る。播種性血管内凝固症候群（DIC）などの出血及び血液凝固の問題は、この形態の白血病に一般的にみられる。ビタミンAに化学的に関連する薬剤であるレチノイドでの処理後に良好な応答が観察される。
【００１７】
5. 骨髄単球性白血病（M4又は好酸球増加を伴うM4異型[M4E]）
骨髄及び循環血は、可変量の分化した顆粒球及び単球を有する。骨髄における単球と前単球（初期単球形態）の割合は、全ての有核（核含有）細胞の20％を上回る。M4E異型も、骨髄に若干の異常好酸球（二葉核（two-lobed nucleu）を有する顆粒白血球）を含む。
【００１８】
6. 単球性白血病（M5）。この亜型には2つの形態がある。第1の形態は、レースのようにみえる（lacy-appearing）遺伝物質を伴う低分化単芽球（未成熟な単球）により特徴づけられる。第2は、分化形態が、単芽球、前単球、及び単球の大集団により特徴づけられる。血流中の単球の割合は、骨髄での割合より高くてもよい。M5白血病は、皮膚及び歯茎に浸潤することがあり、他の亜型よりも予後が悪い。
【００１９】
7. 赤白血病（M6）。この形態の白血病は、骨髄中の有核細胞の半分を超えて占める、異常な赤血球形成細胞により特徴づけられる。
【００２０】
8. 巨核芽球性白血病（M7）。この形態の白血病における芽細胞は、未成熟な巨核球（骨髄の巨細胞）又はリンパ芽球（リンパ球形成細胞）のようにみえる。M7白血病は、骨髄における広範な線維組織堆積（線維症）により識別され得る。
【００２１】
さらに、患者は、骨髄芽球（初期顆粒球）の単離腫瘍を発生する可能性がある。この例は、単離された顆粒球性肉腫又は緑色腫、すなわち結合組織の悪性腫瘍である。緑色腫を有する個人はしばしばAMLを発症し、それゆえ積極的なAML特異的化学療法プログラムで治療される。
【００２２】
慢性骨髄性白血病（CML）は、骨髄増殖性障害、すなわち骨髄細胞が骨髄組織の外側で増殖する疾患として知られる。顕微鏡下で容易に識別可能な遺伝的マーカーを有するので、CMLは診断が容易である。CML患者の約95％は、その白血病細胞の染色体9と22との間に遺伝的転座を有する。この異常性はフィラデルフィア染色体（Ph1）として知られ、全ての型の白血球及び血小板（血液凝固因子）の非制御的複製並びに増殖をもたらす。
【００２３】
CMLは、中年及び退職年齢の人々（年齢中央値は61歳）で起こる傾向がある。CMLはたまに20代の人々を冒すが、幼年では稀であり；小児白血病の2％〜3％のみがCMLである。初期の疾患はしばしば症候性であり、偶然発見される。CMLのより進行した症例を有する個人は病的に見え、発熱、あざのできやすさ及び骨の痛みを経験するであろう。研究室的及び物理的知見は、肥大した脾臓（脾腫）、白血球数の増加、及び白血球酵素アルカリホスファターゼの不在又はその数の低下を含む。
【００２４】
CMLは、その進行の3段階に従ってカテゴリー化される：
慢性段階−この初期段階の患者は、その血液及び骨髄に、5％未満の芽細胞及び前骨髄球（未成熟な顆粒球）を有する。この段階は、顆粒球の過産生の増加により特徴づけられる。
【００２５】
加速段階−この進行性段階の患者は、5％を上回るが30％未満の芽細胞を有する。その白血病細胞は、フィラデルフィア染色体のそばでさらなる染色体異常を示し、それゆえより異常な細胞が産生される。
【００２６】
急性転化期（急性期、急性転化）−この最終段階の患者は、その血液及び骨髄サンプルに30％を上回る芽細胞を有する。該芽細胞はしばしば、骨髄外の他の組織及び器官に侵入する。この段階の間、該疾患は、高悪性度の急性白血病（70% 急性骨髄性白血病、30% 急性リンパ球性白血病）へと転換する。治療しない場合、CMLは、毎年、全患者のおよそ20％において致死的である。
【００２７】
急性リンパ球性白血病（ALL）、これは急性リンパ芽球性白血病としても知られるが、初期の非顆粒白血球又はリンパ球の異常な成長及び発達に起因する悪性疾患である。白血病は、骨髄（B細胞）、胸腺（T細胞）、及びリンパ節の芽細胞にはじまる。ALLは、主に小児に起こり、4歳にピークを有する。ALLは、先進工業国でより頻繁にみられ、白人小児においてわずかにより一般的であり、及び女性よりも男性においてより一般的である。
【００２８】
ALLがT細胞の型である場合、胸腺が関与する。胸腺の白血病関連性肥大は、咳、息切れ、又は頭及び腕から心臓へと血液を運ぶ上大静脈（SVC）、大静脈の圧迫をもたらす可能性がある。そのような静脈封鎖は、頭及び腕の膨潤を導く可能性があり、SVC症候群として知られる生命に関わる状態をもたらし得る。
【００２９】
ALLは、フレンチ-アメリカン-ブリティッシュ（FAB）形態学的分類スキームとして知られる系に従ってカテゴリー化することができる：
L1−成熟しているようにみえるリンパ芽球（T細胞又はプレB細胞）。細胞は小さく、均一な遺伝物質、標準的な核形、不可視的な核小体（核内の球状体、RNA合成部位）、及び少ない細胞質（核を除いた細胞の物質）を有する。
【００３０】
L2−未成熟かつ多形性（様々な形状の）リンパ芽球（T細胞又はプレB細胞）。細胞は大きく、サイズが様々であり、可変的遺伝物質、不規則な核形、1以上の大きな核小体、及び可変的細胞質を有する。
【００３１】
L3−リンパ芽球（B細胞；バーキット細胞）は大きくかつ均一であり；遺伝物質は細かい点状かつ均一であり；核形は規則的であり（楕円形から円形）；1以上の顕著な核小体があり；及び、細胞質が豊富である。
【００３２】
慢性リンパ球性白血病は、北米及びヨーロッパにおいて最も一般的な白血病である。該疾病は高齢者の疾患であり、50歳より若い人々ではきわめて稀である。CLLを有する男性は、女性に対し、平均2対1の数で上回る。
【００３３】
CLLは、成熟した長寿命リンパ球の漸進的蓄積から生じると考えられている。それゆえ、この癌は、きわめて長寿命かつ悪性細胞の集積によるので、異常増殖によってはそれほど引き起こされない。蓄積の速さは個人間で異なるが、広範囲の腫瘍負荷は最終的に、全てのCLL患者において合併症を引き起こす。
【００３４】
白血病を含む血液学的障害の発生頻度は、母集団の加齢、新たな癌の発症、及び感受性集団（例えば、AIDS感染者、又は日光に過剰曝露された人々）の成長に伴って上昇し続ける。特に、慢性リンパ球性白血病は、再発又は不応性疾患を有する患者について限定的な治療オプションを有する、不治の白血病である。それゆえ、特定の白血病を含む血液学的障害を有する患者を治療するために使用できる新たな方法、治療計画及び医薬組成物について、非常に夥しい需要が存在する。
【発明の概要】
【００３５】
（4.  発明の要旨）
本件出願において提供するのは、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫ともよばれる）及び骨髄腫を含むがこれらに限定されない血液学的障害の治療方法、予防方法又は管理方法である。いくつかの実施態様において、本件出願において提供する方法は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病など、様々な形態の白血病の治療方法、予防方法又は管理方法を包含する。本件出願において提供する方法は、再発性、不応性若しくは耐性である白血病の治療、予防又は管理を含む。特定の実施態様において、本件出願において提供する方法は、前骨髄性白血病の治療方法、予防方法又は管理方法を包含する。
【００３６】
本方法は、そのような治療、予防又は管理が必要な対象に、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S, 4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の治療的有効量又は予防的有効量を投与することを含む。いくつかの実施態様において、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)- 1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を単独で、例えば他の化学療法なしで使用する。
【００３７】
別の実施態様において、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)- 1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を、療法、例えば癌又はその症状に対して活性を有する別の医薬品との組合せで投与する。本方法の範囲内の療法の例は、これらに限定されないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、免疫療法、及びこれらの組合せを含む。
【００３８】
具体的実施態様において、組合せ療法は、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及びシタラビン（Ara-C）の投与を含む。また、投与計画、用量スケジュール、及びAra-Cと組合せてのSNS-595の使用方法も提供する。
【００３９】
提供する方法は、5〜1500mg/m2のAra-Cと組合せてのSNS-595の投与を含む。例えば、ある実施態様は、200〜400mg/m2の用量でのAra-Cの継続的な連日投与を含む。Ara-Cの投与は、静脈内注入、静脈内押入、ボーラス注入又は皮下注射によりなされ得る。具体的には、Ara-Cの投与は毎日例えば5日間であり、SNS-595の投与は1週あたり1又は2回行われる。本件出願で考察するように、1週間での上記SNS-595及びAra-Cの投与は、週サイクルとみなされる。本方法は、1つの週サイクルを実施すること、Ara-CもSNS-595も投与しないで1週〜数週間待機した後、週サイクルを繰り返すことを意図する。本方法は、週サイクルを継続的に、例えば4週間又は28日間繰り返すことも意図する。さらに、本方法は、いくつかのサイクルについてサイクルを繰り返すこと、Ara-CもSNS-595も投与しないで1週〜数週間待機した後、1つ以上のサイクルを繰り返すことを意図する。最後に、本方法は、SNS-595/Ara-Cの週サイクルとそれに続くAra-C又はSNS-595のみのサイクルの投与を提供する。
【００４０】
また、毎日Ara-Cを5〜50mg/m2の用量で投与し、かつSNS-595を週1回又は週2回投与する方法も提供する。例えば、Ara-Cを10日間毎日投与してよく、かつSNS-595を3週間週1回、又は2週間週2回のスケジュールで投与してよい。
【００４１】
また、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]- 4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、第2の又は追加の活性剤とを含む医薬組成物、単回単位剤形、及び投与計画も提供する。第2の活性剤は、特定の薬剤若しくは療法、又はこれらの組合せ、すなわち「カクテル」を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
（5.  図面の簡単な説明）
【図１】ヒトT-リンパ芽球様白血病細胞株（CCRF-CEM）異種移植モデルにおける、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）、エトポシド、ドキソルビシン及びイリノテカンの抗腫瘍活性の比較を提供する。
【図２】LM3-Jck異種移植モデルにおける、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（20mg/kg及び25mg/kgにて）、エトポシド、ドキソルビシン及びイリノテカンの抗腫瘍活性の比較を提供する。
【図３】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の注射後6日目の骨髄における細胞性を示す。(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を0日目及び4日目に投与した。全ての画像は、倍率10×で示した。
【図４】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の用量増加に対する好中球の応答を提供する。
【図５】8日目における(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ) -1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の様々な用量での好中球数を提供する。
【図６】8日目における(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ) -1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の様々な用量に応答してのWBCの数を提供する。
【図７】8日目までの(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の様々な用量でのマイナー血小板数を提供する。
【図８】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を投与した後の様々な時間間隔での体重百分率変化を提供する。
【図９】20mg/kgの(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を投与した後、12日目での骨髄リバウンド（rebound）を示す。
【図１０】(+)-1.4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のq4d x2での静脈内(IV)投与後のnu/nuマウスにおける体重変化を図示する（「q4d x2 IV」は、4日ごとに1回の静脈内用量の投与サイクルであって、1回繰り返すことを意味する）。
【図１１】Ara-Cのtid q4d x2皮下(SC)投与後のnu/nuマウスにおける体重変化を図示する。
【図１２】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸(q4d x2 IV)及びAra-C（tid q4d x2 IP、すなわち、4日ごとに1日3回投与される皮下用量のAra-Cの投与サイクルであって、2回繰り返す）の組合せ投与後のnu/nuマウスにおける体重変化を図示する。
【図１３】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のq4d x2 IV投与後のnu/nuマウスにおける末梢好中球レベルを示す。
【図１４】Ara-Cのq4d x2 IP投与後のnu/nuマウスにおける末梢好中球レベルを示す。
【図１５】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のq4d x2 IVと、Ara-Cのtid q4d x2 IPとの組合せ投与後のnu/nuマウスにおける末梢好中球レベルを示す。
【図１６】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のq4d x2 IVと、Ara-Cのtid q4d x2 IPとの組合せ投与後のnu/nuマウスにおける末梢好中球レベルを示す。
【図１７】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のq4d x2 IV投与後のnu/nuマウスにおける末梢白血球レベルを示す。
【図１８】Ara-Cのtid q4d x2 IP投与後のnu/nuマウスにおける末梢白血球レベルを示す。
【図１９】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のq4d x2 IVと、Ara-Cのtid q4d x2 IPとの組合せ投与後のnu/nuマウスにおける末梢白血球レベルを示す。
【図２０】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、Ara-Cのtid q4d x2 IPとの組合せ投与後のnu/nuマウスにおける末梢白血球レベルを示す。
【図２１】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のq4d x2 IV投与後のnu/nuマウスにおける末梢血小板レベルを示す。
【図２２】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のq4d x2 IV投与後のnu/nuマウスにおける末梢血小板レベルを示す。
【図２３】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のq4d x2 IVと、Ara-Cのtid q4d x2 IPとの組合せ投与後のnu/nuマウスにおける末梢血小板レベルを示す。
【図２４】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸のq4d x2 IVと、Ara-Cのtid q4d x2 IPとの組合せ投与後のnu/nuマウスにおける末梢血小板レベルを示す。
【図２５】様々な投与計画を受けてのマウス大腿の断面を示す。大腿を6日目、最終用量後2日目に摘出した；H&E、倍率10×。
【００４３】
a）100％の総細胞性を実証する、q4d x 2 IVの(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸ビヒクルと、tid q4d x 2のAra-Cビヒクルとの共投与後の動物#2。
【００４４】
b）60％の総細胞性を実証する、5mg/kg でq4d x 2 IVの(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)- 3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の投与後の動物#23。
【００４５】
c）50％の総細胞性を実証する、10mg/kg でq4d x 2 IVの(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S) -3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の投与後の動物#44。
【００４６】
d）20％の総細胞性を実証する、15mg/kgでq4d x 2 IVの(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)- 3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の投与後の動物#63。
【００４７】
e）90％の総細胞性を実証する、20mg/kgでtid q4d x 2 SCのAra-Cの投与後の動物#83。
【００４８】
f）90％の総細胞性を実証する、40mg/kgでtid q4d x 2 SCのAra-Cの投与後の動物#103）50％の総細胞性を実証する、60mg/kgでtid q4d x 2 SCのAra-Cの投与後の動物#122。
【００４９】
h）30％の総細胞性を実証する、5mg/kgでのq4d x2 IVの(+)-1,4-ジヒドロ- 7-[(3S,4S) -3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、40mg/kgでのtid q4d x 2 SCのAra-Cとの共投与後の動物#142、及び
i）5％の総細胞性を実証する、10mg/kgでのq4d x2 IVの(+)-1,4-ジヒドロ- 7-[(3S,4S) -3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、20mg/kgでのtid q4d x 2 SCのAra-Cとの共投与後の動物#163。
【図２６】様々な投与計画でのマウス大腿の断面を提供する。大腿を12日目、最終用量後8日目に摘出した。H&E、倍率10×。
【００５０】
a）100％の総細胞性を実証する、15mg/kgでのq4d x2 IVの(+)-1,4-ジヒドロ- 7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の投与後の動物#73。
【００５１】
b）50％の総細胞性を実証する、60mg/kgでのtid q4d x 2 SCのAra-Cの投与後の動物#134。
【００５２】
c）100％の総細胞性を実証する、5mg/kgでのq4d x2 IVの(+)-1,4-ジヒドロ- 7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、40mg/kgでのtid q4d x2 SCのAra-Cとの共投与後の動物#154、及び
d）100％の総細胞性を実証する、10mg/kgでのq4d x2 IVの(+)-1,4-ジヒドロ- 7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と、20mg/kgでのtid q4d x2 SCのAra-Cとの共投与後の動物#174。並びに、
【図２７】組合せ治療及び単剤治療後における、白血球（パネルA）、好中球（パネルB）及び血小板（パネルC）の減少を実証する。
【図２８】SNS-595、Ara-C、又はAra-Cと組合せてのSNS-595を用いての治療後の骨髄塗抹標本における変化を図示する。パネルAは、6日後に回復が起こることを伴う、SNS-595/Ara-C組合せ療法の完了2日後の成熟好中球における数の減少を実証する。パネルBは、12日目までにコントロールレベルに戻るSNS-595治療動物における、6日目での未成熟好中球における増加を実証する。パネルCは、治療2日後における、SNS-595/Ara-C治療動物における芽細胞数が、ビヒクルコントロールに比較してわずかに上昇したことを実証する。
【図２９】SNS-595及びAra-Cでの治療2週後の好中球における増加を実証する。
【図３０】(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）単独のq4d x2 静脈内 (IV) 投与後（グループ1）；Ara-C単独の皮下投与後（グループ2）；又は、Ara-Cの連日皮下投与の第1、第2又は第3においてAra-Cと組合せてのSNS-595後（それぞれ、グループ3、グループ5及びグループ4）；のnu/nuマウスにおける体重変化を図示する。
【図３１】0日目又は4日目における、単独若しくはAra-C（シタラビン）との組合せで投与されるSNS-595について体重変化（％）として表現される耐性データを提供する。Ara-C単独及びビヒクル治療動物の耐性も提示する。Ara-C用量の投与を灰色の矢印で示し、SNS-595用量の投与を黒色の矢印で示した。
【図３２】Ara-C（シタラビン、20mg/kg）と組合せてのSNS-595（10、15又は20mg/kg）の投与後0日目の大腿における骨髄のパーセント細胞性を示す。Ara-C単独及びビヒクル治療動物の細胞性も示す。Ara-C用量の投与を灰色の矢印で示し、SNS-595用量の投与を黒色の矢印で示した。
【図３３】Ara-C（シタラビン、20mg/kg）と組合せてのSNS-595（10、15又は20mg/kg）の投与後0日目における末梢好中球数を示す。Ara-C単独及びビヒクル治療動物の末梢好中球数も示す。Ara-C用量の投与を灰色の矢印で示し、SNS-595用量の投与を黒色の矢印で示した。
【図３４】Ara-C（シタラビン、20mg/kg）と組合せてのSNS-595（10、15又は20mg/kg）の投与後4日目（第1の注射後およそ96時間）の大腿における骨髄のパーセント細胞性を示す。Ara-C単独及びビヒクル治療動物の細胞性も示す。Ara-C用量の投与を灰色の矢印で示し、SNS-595用量の投与を黒色の矢印で示した。
【図３５】Ara-C（シタラビン、20mg/kg）と組合せてのSNS-595（10、15又は20mg/kg）の投与後4日目（第1の注射後およそ96時間）における末梢好中球数を示す。Ara-C単独及びビヒクル治療動物の末梢好中球数も示す。Ara-C用量の投与を灰色の矢印で示し、SNS-595用量の投与を黒色の矢印で示した。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
（6.  発明の詳細な説明）
本件出願において提供するのは、血液学的障害の治療方法、管理方法又は予防方法であって、そのような治療、管理若しくは予防の必要な哺乳動物に、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の治療的有効量又は予防的有効量を単独で、又は特にAra-Cなどの別の化学療法剤と組合せて投与することを含む、前記方法である。一実施態様において、本方法は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を含むがこれらに限定されない白血病の様々な形態の治療、予防又は管理を包含する。一実施態様において、白血病は、急性リンパ球性白血病（ALL）である。一実施態様において、白血病は、急性骨髄性白血病（AML）である。一実施態様において、白血病は、慢性リンパ球性白血病（CLL）である。一実施態様において、白血病は、慢性骨髄性白血病（CML）である。一実施態様において、白血病は、不応性白血病、再発性白血病、又は他の化学療法剤に耐性である白血病である。
【００５４】
他の実施態様において、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)- 1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸は、癌を治療、管理若しくは予防するために、別の薬剤（すなわち「第2の活性剤」）又は別の療法と組合せて投与される。第2の活性剤は、小分子及び大分子（例えば、タンパク質及び抗体）を含み、その例は本明細書に提供されているもの、並びに幹細胞又は臍帯血を含む。(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の投与と組合せて使用され得る方法又は療法は、これらに限定されないが、手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、及び癌を治療、予防若しくは管理するために現在使用される他の薬剤に基づかない療法を含む。
【００５５】
一実施態様において、組合せ療法は、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及びAra-Cを投与することを含む。この、及び他の組合せについての具体的用量並びに投与計画を以下に提供する。
【００５６】
本明細書で開示する方法に使用できる医薬組成物（例えば、単回単位剤形）も提供する。一実施態様において、医薬組成物は、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1- ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び第2の活性剤を含む。
【００５７】
（6.1  定義）
他に定義しない限り、本件出願に使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願書類、公開された出願書類、及び他の刊行物は、それらの全体が引用により本明細書に組み込まれる。本明細書においてある用語について複数の定義が存在する場合、他に記載がない限り、本節の定義が優先する。
【００５８】
本明細書で使用する鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸は、(-)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性的に過剰である）。換言すると、1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の「(+)」形態は、該化合物の「(-)」形態を実質的に含まず、それゆえ該「(-)」形態の鏡像異性的過剰である。用語「鏡像異性的に純粋な」又は「純粋な鏡像異性体」は、該化合物が、75重量％を上回る、80重量％を上回る、85重量％を上回る、90重量％を上回る、91重量％を上回る、92重量％を上回る、93重量％を上回る、94重量％を上回る、95重量％を上回る、96重量％を上回る、又は97重量％を上回る該鏡像異性体を含むことを意味する。
【００５９】
本明細書において使用されるように、かつ他に示さない限り、用語「鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸」とは、少なくとも約80重量％の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び多くて約20重量％の(-)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、少なくとも約90重量％の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び多くて約10重量％の該(-)-鏡像異性体、少なくとも約95重量％の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]- 4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び多くて約5重量％の該(-)-鏡像異性体、少なくとも約97重量％の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び多くて約3重量％の該(-)-鏡像異性体をいう。
【００６０】
本明細書において使用されるように、かつ他に示さない限り、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」とは、治療される疾患若しくは状態に伴う症状の重篤性を緩和又は減少させることをいう。
【００６１】
用語「予防」は、特定の疾患又は障害の症状の阻害を含む。いくつかの実施態様において、癌又は白血病の家族性病歴を有する患者は、予防的投与計画の候補である。一般的に、用語「予防すること」とは、症状の発症前、具体的には癌、特に白血病のリスクのある患者に対する本薬剤の投与をいう。
【００６２】
本明細書において使用されるように、かつ他に示さない限り、用語「管理すること」は、特定の疾患又は障害の再発をそれに苦しむ患者において予防すること、該疾患又は障害に苦しむ患者が寛解のままでいる時間を延ばすこと、及び／又は、管理される疾患若しくは状態に伴う症状の重篤性の減少又は回避を維持することを包含する。
【００６３】
本明細書で使用する「対象」は、動物、典型的には哺乳動物であり、ヒト患者などのヒトを含む。
【００６４】
本明細書で使用する「血液学的に悪性」とは、身体の血液形成系及び免疫系、すなわち骨髄及びリンパ組織の癌をいう。そのような癌には、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫ともよばれる）及び骨髄腫が含まれる。
【００６５】
用語「白血病」とは、血液形成組織の悪性腫瘍をいう。白血病は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を含むがこれらに限定されない。白血病は、再発性、不応性、又は従来の療法に耐性であり得る。
【００６６】
用語「再発性」とは、療法後に白血病の寛解を有する患者が、骨髄において白血病細胞の回復、及び正常血液細胞の減少を有する状況をいう。
【００６７】
用語「不応性又は耐性」とは、患者が、集中治療後でさえも、その骨髄に残留する白血病細胞を有する状況をいう。
【００６８】
本明細書で使用する「前骨髄性白血病」又は「急性前骨髄性白血病」とは、骨髄球性細胞系列に成熟血液細胞の欠乏があり、かつ、前骨髄球とよばれる未成熟細胞が過剰にある、骨髄の悪性腫瘍をいう。該白血病は通常、染色体15及び17の領域の交換により特徴づけられる。
【００６９】
本明細書で使用する「急性リンパ球性白血病（ALL）」は「急性リンパ芽球性白血病」としても知られ、初期非顆粒白血球、又はリンパ球の異常な成長及び発達によりもたらされる悪性疾患をいう。
【００７０】
本明細書で使用する「T細胞白血病」とは、Tリンパ球又はT細胞とよばれるリンパ系の特定の細胞が悪性である疾患をいう。T細胞は通常、ウイルス感染細胞、外来細胞及び癌細胞を攻撃し、免疫応答を制御する物質を産生することができる。
【００７１】
本明細書で使用するIC50とは、当該応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の50％阻害を達成する、特定のテスト化合物の量、濃度又は投与量をいう。
【００７２】
本明細書において使用されるように、かつ他に示さない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、これらに限定されないが、本件出願に提供される化合物に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を含む。特定の酸性条件下で、本化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成できる。そのような塩基性化合物の医薬として許容し得る塩を製造するために使用できる酸は、アセテート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物イオン、エデト酸カルシウム、カムシラート（camsylate）、カルボナート、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、シトラート、ジヒドロクロライド、エデタート、エジシラート、エストラート、エシラート、フマラート、グルセプテート、グルコナート、グルタメート、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトアート、イセチオナート、ラクタート、ラクトビオナート、マレート、マレアート、マンデラート、メシラート、メチルサルフェート、マスケート、ナプシラート、硝酸塩、パントテナート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロナート、サリチラート、ステアラート、スクシナート、サルフェート、タンナート、タルトラート、テオクラート、トリエチオダイド、及びパモエートを含むがこれらに限定されない薬理学的に許容し得る陰イオンを含む塩を形成する酸である。特定の塩基性条件下で、化合物は、様々な薬理学的に許容し得る陽イオンと塩基性塩を形成し得る。そのような塩の非限定的例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩を含む。
【００７３】
本明細書において使用されるように、かつ他に示さない限り、用語「水和物」は、本明細書で提供される化合物又はその塩を意味し、非共有結合的分子間力で結合した化学量論的又は非化学量論的量の水をさらに含む。
【００７４】
本明細書において使用されるように、かつ他に示さない限り、用語「溶媒和物」は、本明細書で提供する化合物に対する1以上の溶媒分子の会合から形成される溶媒和物を意味する。用語「溶媒和物」は、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、その他）を含む。
【００７５】
本明細書において使用されるように、かつ他に特定しない限り、用語「治療的有効量」及び化合物の「有効量」とは、疾患の治療、予防及び／又は管理における治療的利益を提供し、治療すべき疾患若しくは障害に関連する1以上の症状を遅延又は最小化させるのに十分な量をいう。用語「治療的有効量」及び「有効量」は、全体的に治療を向上させ、症状、又は疾患若しくは障害の原因を低減あるいは回避し、又は別の治療薬の治療効果を強化する量を包含し得る。
【００７６】
用語「共投与」及び「との組合せで」は、2つの治療薬（例えば、SNS-595及び別の抗癌剤）をいずれも同時に（simultaneously）、同時に（concurrently）、又は具体的な時間制限なく逐次的に投与することを含む。一実施態様において、両方の剤は、同時に細胞若しくは患者の体内に存在するか、又は同時にその生物学的若しくは治療的効果を発揮する。一実施態様において、2つの薬剤は、同じ組成物又は単位剤形である。別の実施態様において、2つの薬剤は、別の組成物又は単位剤形である。
【００７７】
用語「支持的ケア剤（supportive care agent）」とは、SNS-595治療由来の有害作用を治療、予防又は管理する全ての物質をいう。
【００７８】
用語「生物学的療法」とは、臍帯血、幹細胞、成長因子及びその他などの生物学的治療剤の投与をいう。
【００７９】
本明細書で使用する用語「約」は、他に示さない限り、該用語に修飾される値の上又は下に10％以内である値をいう。例えば用語「約10mg/m2」は、9mg/m2〜11mg/m2の範囲を意味する。
【００８０】
（6.2  SNS-595）
本明細書で提供する組合せ療法を含む方法、及び組成物における使用のための化合物は、鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸であり、これはSNS-595又はAG-7352としても知られる。SNS-595は以下の化学構造を有する。
【００８１】
【化１】
2016053070.tif 000002
【００８２】
特定の実施態様において、SNS-595の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグは、本明細書で提供される方法及び組成物に使用される。
【００８３】
SNS-595は、当業者に既知に既知の方法、例えば引用によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる1998年10月6日に発行された「化合物、その製造方法及び抗腫瘍剤」という表題の米国特許第5,817,669号の実施例C-1の製造手順、及びChikugiらの日本国特許出願平10-173986に従って製造できる。SNS-595を含む特定の典型的医薬組成物、及びその使用方法は、それらの全体が引用により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2005/0203120号；第2005/0215583号；第2006/0025437号；第2006/0063795号；及び第2006/0247267号；に記載されている。
【００８４】
（6.3  第2の活性剤）
本明細書で提供する方法及び組成物において、SNS-595は、他の薬理学的活性化合物（「第2の活性剤」）と共に又は組合せて使用できる。いずれの理論にも制限されずに、特定の組合せが、特定の型の白血病の治療において相乗的に働くことが考えられる。本方法は、特定の第2の活性剤に関連する有害作用を緩和し、低減し、又は回避するための様式において、SNS-595の使用も包含する。また、第2の活性剤が、用量制限毒性を含む、SNS-595に関連する有害な又は不要な効果を緩和し、低減し、又は回避するための様式で使用される方法も提供する。
【００８５】
1種以上の第2活性成分又は第2の活性剤を、本件出願で提供する方法及び組成物において、SNS-595と共に使用することができる。第2の活性剤は、大分子（例えば、タンパク質）又は小分子（例えば、合成無機分子、有機金属分子、又は有機分子）であり得る。
【００８６】
大分子活性剤の例には、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体、具体的には癌抗原に対する治療抗体を含むがこれらに限定されない。典型的な大分子活性剤は、天然存在型又は合成若しくは組換えタンパク質などの生物学的分子である。本明細書で提供する方法及び組成物において特に有用なタンパク質には、インビトロ若しくはインビボで造血前駆細胞及び免疫学的に活性なポイエティック細胞（poietic cell）の生存並びに／又は増殖を刺激するタンパク質を含む。他の有用なタンパク質は、インビトロ又はインビボでの細胞において、方向付けられた（committed）赤血球前駆体の分裂及び分化を刺激する。具体的なタンパク質には、これらに限定されないが：IL-2 (組換えIL-II (「rIL2」) 及びカナリアポックスIL-2を含む)、IL-10、IL-12、及び IL-18などのインターロイキン；インターフェロンα-2a,インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-Ia、及びインターフェロンγ-Ibなどのインターフェロン；GM-CF及びGM-CSF；並びに、EPO；を含む。
【００８７】
本方法及び組成物に使用できる具体的なタンパク質にはこれらに限定されないが：商品名Neupogen（登録商標）（Amgen, Thousand Oaks, CA）にて米国で販売されているフィルグラスチム；商品名Leukine（登録商標）（Immunex, Seattle, WA）にて米国で販売されているサルグラモスチム；及び、商品名Epogen（登録商標）（Amgen, Thousand Oaks, CA）にて米国で販売されている組換えEPO；を含む。
【００８８】
GM-CSFの組換え及び変異形態は、その全てが引用により本明細書に組み込まれる米国特許第5,391,485号；第5,393,870号；及び第5,229,496号；に記載されているように製造することができる。G-CSFの組換え及び変異形態は、その全てが引用により本明細書に組み込まれる米国特許第4,810,643号；第4,999,291号；第5,528,823号；及び第5,580,755号；に記載されているように製造することができる。
【００８９】
また、SNS-595との組合せでの使用のために本明細書で提供するのは、天然型、天然存在型及び組換えタンパク質である。さらに、インビボにおいて、それらが基づくタンパク質の薬理活性の少なくともいくつかを示す天然存在型タンパク質の変異体及び誘導体（例えば、修飾形態）を包含する。変異体の例には、これらに限定されないが、該タンパク質の天然存在型形態において対応する残基とは異なる1以上のアミノ酸残基を有するタンパク質を含む。また、用語「変異体」に包含されるのは、それらの天然存在型形態に通常存在する炭水化物部分を欠失したタンパク質（例えば、非グリコシル化形態）である。誘導体の例には、これらに限定されないが、ペグ化誘導体及び融合タンパク質、例えば、IgG1若しくはIgG3を、該タンパク質又は関心対象タンパク質の活性部位に融合することにより形成されたタンパク質を含む。例えば、Penichet, M.L.及びMorrison, S.L.の文献, J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)を参照されたい。
【００９０】
SNS-595との組合せに使用できる抗体には、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含む。抗体の例には、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、ベバシズマブ（Avastin（商標））、ペルツズマブ（Omnitarg（商標））、トシツモマブ（Bexxar（登録商標））、エドレコロマブ（Panorex（登録商標））、及びG250を含む。SNS-595を、例えばErbitux（登録商標）若しくはパニツムマブなどの抗TNF-α抗体及び／又は抗EGFR抗体と組合せること、あるいは組合せに使用することができる。
【００９１】
大分子活性剤を、抗癌ワクチンの形態で投与することができる。例えば、IL-2、G-CSF、及びGM-CSFなどのサイトカインを分泌する、又はその分泌を引き起こすワクチンを、提供する本方法及び医薬組成物で使用できる。例えば、Emens, L.A.,らの文献., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)を参照されたい。
【００９２】
小分子である第2の活性剤を使用して、SNS-595の投与に関連する有害作用を緩和することもできる。しかしながら、いくつかの大分子のように、多くは、SNS-595と共に（例えば、前に、後に又は同時に）投与した場合、相乗効果を提供することができると考えられる。小分子第2の活性剤の例には、これらに限定されないが、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドを含む。
【００９３】
本明細書に記載する方法又は組成物に使用される抗癌剤の例には、これらに限定されないが：アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；アメタントロン・アセテート；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（COX-2阻害剤）；クロランブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；Ara-C；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン （mitocromin）；マイトジリン；ミトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスパー（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロム���チン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン（thiamiprine）；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシン；を含む。
【００９４】
本方法内又は本方法に含まれる他の抗癌薬には、これらに限定されないが：20-エピ-1, 25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリンス（benzochlorins）；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレチン(alethine)；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン（bisaziridinylspermine）；ビスナフィド；ビストラテンA；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトセシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリン・スルホンアミド;シカプロスト；シス-ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシン B；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン(crambescidin)816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA；シクロペンタンセラキノン (cyclopentanthraquinone)；シクロプラタム；シペマイシン（cypemycin）；Ara-Cオクホスフェート（ocfosfate）；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロダイデムニン(dehydrodidemnin)B；デスロレリン；デキサメサゾン；デキシホスファミド(dexifosfamide)；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ダイデムニンB；ダイドックス(didox)；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール、9-；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム;フィナステリ���；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス（forfenimex）；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン（fotemustine）；テキサフィリンガドリニウム；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ(例えば、グリベック(登録商標))；イミキモド;免疫賦活ペプチド；インシュリン様成長因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、4-；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；ラメラリン-Nトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン（leinamycin）；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリン＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド（lissoclinamide）7；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール（lometrexol）；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルトテカン(lurtotecan)；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン(lysofylline)；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン(merbarone)；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストーン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体;メトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム（molgramostim）；アービタックス（Erbitux）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；マスタード抗癌薬；マイカペルオキシド(mycaperoxide)B；放線菌細胞壁抽出物；ミリアポロン(myriaporone)；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ(nagrestip)；ナロキソン+ペンタゾシン；ナパビン(napavin)；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン(nitrullyn)；オブリメルセン(ジェナセンス(Genasense)(登録商標))；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン(okicenone)；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン(oracin)；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン(oxaunomycin)；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン（perflubron）；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンA；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス-アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインAに基づいた免疫変調成分；タンパク質キナーゼC阻害剤；タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムRe 186；リゾキシン；リボザイム；RIIレチン・アミド;ロヒツキン(rohitukine)；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノン（rubiginone）B1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン(saintopin)；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム（sargramostim）；Sdi1擬態；セムスチン；老化由来阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート(sodium borocaptate)；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン(sulfinosine)；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム (tellurapyrylium)；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン；タリブラスチン(thaliblastine)；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン擬態；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；UBC阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖阻害性因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベラレソール；ベラミン；ベルディンス(verdins)；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー；を含む。
【００９５】
本方法及び組成物に特に有用な具体的第2の活性剤には、これらに限定されないが、リツキシマブ、オブリメルセン（oblimersen）（Genasense（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Decadron（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロマイド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Arisa（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、CPT-11、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（例えば、PEG INTRON-A）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム型ダウノルビシン、Ara-C、ドキセタキソール（doxetaxol）、パシリタキセル（pacilitaxel）、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート（palmitronate）、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチン・リン酸ナトリウム（Emcyt（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドを含む。
【００９６】
特定の実施態様において、第1の活性剤はSNS-595であり、かつ第2の活性剤は、エトポシド、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、プレメトレキセド（premetrexed）、メトトレキサート、Ara-C(Ara-C)、5-Fu、ワートマニン、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、又はこれらの組合せである。
【００９７】
特定の実施態様において、第2の活性剤は、Ara-C及び／又はデシタビン及び／又はトロキサシタビン（troxacytabine）などの抗白血病性ヌクレオシドである。一実施態様において、ヌクレオシドは、Ara-Cである。Ara-Cは、SNS-595と同時に又は逐次的に投与できる。特定の実施態様において、SNS-595及びAra-Cは、他の抗癌剤、抗催吐剤、その他を含むがこれらに限定されない1以上の他の療法の使用も含み得る方法と組合せて使用される。
【００９８】
本明細書で提供する方法の特定の実施態様において、SNS-595と組合せての第2の活性剤の使用は、当業界の実務者に適切であるとみなされるSNS-595の投与の間又はその直後に変更又は遅延してよい。特定の実施態様において、SNS-595を単独で又は他の療法との組合せで投与される対象は、適切である場合、抗催吐剤、骨髄球性成長因子、及び血小板の注入を含む支持的ケアを受けてよい。いくつかの実施態様において、SNS-595を投与される対象は、当業界の実務者の判断に従い、第2の活性剤として成長因子を投与され得る。いくつかの実施態様において、エリスロポエチン又はダルベポエチン（アラネスプ（Aranesp））と組合せてのSNS-595の投与を提供する。さらに、本方法は、Ara-Cなどの他の添加を伴うこれら2つの剤の使用を含む。特定の実施態様において、エリスロポエチン又はダルベポエチンの投与は、SNS-595、Ara-C又は両方の投与の間遅延される。特定の実施態様において、エリスロポエチン又はダルベポエチンは、例えば該対象に貧血又は重篤な貧血がある場合、SNS-595の投与の間投与される。いくつかの実施態様において、顆粒球-マクロファージ-コロニー刺激因子（GM-CSF）；サルグラモスチム（Leukine（登録商標））、モルグラモスチム、（ロイコマックス（Leukomax））又は顆粒球-コロニー刺激因子（G-CSF）；フィルグラスチム（Neupogen（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Neulasta（登録商標））の予防的投与は、SNS-595の1以上の投与の間遅延される。特定の実施態様において、例えば好中球減少症又は再発性好中球減少症を経験している患者において、SNS-595の投与後に許容される顆粒球-マクロファージ-コロニー刺激因子（GM-CSF）；サルグラモスチム（Leukine（登録商標））、モルグラモスチム、（ロイコマックス（Leukomax））又は顆粒球-コロニー刺激因子（G-CSF）；フィルグラスチム（Neupogen（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Neulasta（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Neulasta（登録商標））の予防的投与が提供される。特定の実施態様において、例えば、組織感染、敗血症症候群、若しくは真菌感染症などの深刻な好中球減少性合併症を有する対象において、又は実務者の裁量で、SNS-595と組合せての骨髄球性成長因子の投与が提供される。
【００９９】
特定の実施態様において、以下の1つ以上との組合せでのSNS-595の投与が提供される：経口のアロプリノール、ラスブリカーゼ、白血球アフェレーシス（例えば、第1のSNS-595注射処理後72時間までに投与される）、及び当業界の実務者によって適切と考えられる任意の他の薬剤。
【０１００】
（6.4  治療方法及び予防方法）
本明細書で提供する方法は、対象において、慢性リンパ球性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、及び急性骨髄芽球性白血病（AML）などの様々な型の白血病を治療、予防又は管理することを包含する。特定の実施態様において、本方法は、対象に、治療的有効量の鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸 (SNS-595)を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、本方法は、対象に、治療的有効量の第2の活性剤と組合せて治療的有効量のSNS-595を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、第2の活性剤は、癌抗原に対する治療抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、cox-2阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、又は薬理学的に活性なその変異体若しくは誘導体である。他の実施態様において、第2の活性剤は、アルキル化剤、抗腫瘍性抗生物質、抗代謝剤、プラチナ配位錯体、トポイソメラーゼII阻害剤又は放射
線である。他の実施態様において、第2の活性剤は、エトポシド、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、プレメトレキセド、メトトレキサート、Ara-C、5-Fu、ワートマニン、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン又はこれらの組合せである。具体的実施態様において、第2の活性剤はAra-Cである。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供する方法は、対象において、急性白血病を治療、予防又は管理することを包含する。いくつかの実施態様において、急性白血病は急性骨髄性白血病（AML）であり、これは未分化AML（M0）、骨髄芽球性白血病（M1）、骨髄芽球性白血病（M2）、前骨髄性白血病（M3又はM3異型 [M3V]）、骨髄単球性白血病（M4又は好酸球増加を伴うM4異型[M4E]）、単球性白血病（M5）、赤白血病（M6）、及び巨核芽球性白血病（M7）を含むがこれらに限定されない。一実施態様において、急性骨髄性白血病は未分化AML (M0)である。一実施態様において、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病(M1)である。一実施態様において、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病(M2)である。一実施態様において、急性骨髄性白血病は、前骨髄性白血病(M3又はM3異型[M3V])である。一実施態様において、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病(M4又は好酸球増加を伴うM4異型[M4E])である。一実施態様において、急性骨髄性白血病は、単球性白血病(M5)である。一実施態様において、急性骨髄性白血病は、赤白血病(M6)である。一実施態様において、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病(M7)である。それゆえ、対象において急性骨髄性白血病を治療、予防又は管理する方法は、該対象に、急性骨髄性白血病を治療、予防又は管理するのに有効な量のSNS-595を単独で若しくは組合せで投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、本方法は、対象に、急性骨髄性白血病を治療、予防又は管理するのに有効な量の第2の活性剤と組合せてSNS-595を投与する工程を含む。具体的実施態様において、第2の活性剤はシタラビン（Ara-C）である。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供する方法は、対象において、急性リンパ球性白血病（ALL）を治療、予防又は管理することを包含する。いくつかの実施態様において、急性リンパ球性白血病は、骨髄（B細胞）、胸腺（T細胞）、及びリンパ節の芽細胞において生じる白血病を含む。急性リンパ球性白血病は、フレンチ-アメリカン-ブリティッシュ(FAB) 形態学的分類スキームに従い、L1−成熟しているように見えるリンパ芽球(T細胞又はプレB細胞)、L2−未成熟かつ多形性(様々な形状)のリンパ芽球(T細胞又はプレB細胞)、及びL3−リンパ芽球(B細胞；バーキット細胞）としてカテゴリー化できる。一実施態様において、急性リンパ球性白血病は、骨髄（B細胞）の芽細胞から生じる。一実施態様において、急性リンパ球性白血病は、胸腺（T細胞）から生じる。一実施態様において、急性リンパ球性白血病は、リンパ節から生じる。一実施態様において、急性リンパ球性白血病は、成熟しているように見えるリンパ芽球（T細胞又はプレB細胞）によって特徴づけられるL1型である。一実施態様において、急性リンパ球性白血病は、未成熟及び多形性（様々な形状）のリンパ芽球（T細胞又はプレB細胞）によって特徴づけられるL2型である。一実施態様において、急性リンパ球性白血病は、リンパ芽球（B細胞；バーキット細胞）によって特徴づけられるL3型である。特定の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、T細胞白血病である。一実施態様において、T細胞白血病は、末梢T細胞白血病である。別の実施態様において、T細胞白血病は、T細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施態様において、T細胞白血病は、皮膚性T細胞白血病である。別の実施態様において、T細胞白血病は、成人T細胞白血病である。それゆえ、対象において急性リンパ球性白血病を治療、予防又は管理する方法は、該対象に、急性リンパ球性白血病を治療、予防又は管理するのに有効な量のSNS-595を単独で又は第2の活性剤と組合せて投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、本方法は、対象に、急性リンパ球性白血病を治療、予防又は管理するのに有効な量でSNS-595を第2の活性剤と組合せて投与する工程を含む。具体的実施態様において、第2の活性剤はシタラビン（Ara-C）である。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供する方法は、対象において、慢性骨髄性白血病（CML）を治療、予防又は管理することを包含する。本方法は、対象に、慢性骨髄性白血病を治療、予防又は管理するのに有効な量のSNS-595を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、本方法は、対象に、慢性骨髄性白血病を治療、予防又は管理する量でSNS-595を第2の活性剤との組合せで投与する工程を含む。具体的実施態様において、第2の活性剤はシタラビン（Ara-C）である。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供する方法は、対象において、慢性リンパ球性白血病（CLL）を治療、予防又は管理することを包含する。本方法は、対象に、慢性リンパ球性白血病を治療、予防又は管理するのに有効な量のSNS-595を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、本方法は、対象に、慢性リンパ球性白血病を治療、予防又は管理する量でSNS-595を第2の活性剤との組合せで投与する工程を含む。具体的実施態様において、第2の活性剤はシタラビン（Ara-C）である。
【０１０５】
（6.4.1  対象）
本明細書で提供する方法の特定の実施態様において、対象は動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは非ヒト霊長類である。特定の実施態様において、対象はヒトである。対象は、オス又はメスの対象であり得る。
【０１０６】
本明細書で提供する方法に特に有用な対象は、ヒトの癌患者；例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病を含む白血病と診断された患者；を含む。特定の実施態様において、対象は、急性前骨髄性白血病とは診断されていない。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、正常より多い芽細胞集団を有する。いくつかの実施態様において、対象は、少なくとも10％の芽細胞集団を有する。いくつかの実施態様において、対象は、10〜15％の芽細胞集団を有する。いくつかの実施態様において、対象は、少なくとも15％の芽細胞集団を有する。いくつかの実施態様において、対象は、15〜20％の芽細胞集団を有する。いくつかの実施態様において、対象は、少なくとも20％の芽細胞集団を有する。いくつかの実施態様において、対象は、約10〜15％、約15〜20％、又は約20〜25％の芽細胞集団を有する。他の実施態様において、対象は、10％未満の芽細胞集団を有する。本明細書に記載する方法の文脈において、10％未満の芽細胞集団を有する有用対象には、当業者の判断に従う全ての原因について、SNS-595を単独で又は第2の活性剤との組合せで治療する必要のある対象を含む。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、対象は、白血病について該対象の東部共同的腫瘍学グループ（Eastern Cooperative oncology Group）（ECOG）パフォーマンスステータススコア（performance status score）に基づき治療された。ECOGパフォーマンスステータスは、0〜5のスケールでスコア化することができる：0、症候性を示す；1、症候性を示すが、完全に行動性である；2、症候性を示し、かつ日中の50％未満ベッドにいる；3、症候性を示し、かつ50％より上回ってベッドにいるが、寝たきりではない；4、寝たきりを示す；及び、5、死亡を示す。いくつかの実施態様において、対象は、0又は1のECOGパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施態様において、対象は、0のECOGパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施態様において、対象は、1のECOGパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施態様において、対象は、2のECOGパフォーマンスステータススコアを有する。
【０１０９】
特定の実施態様において、本明細書で提供する方法は、以前に白血病について治療されていない対象の治療を包含する。いくつかの実施態様において、対象は、同種異系（allogeneic）骨髄移植を受けていない。いくつかの実施態様において、対象は、幹細胞移植を受けていない。いくつかの実施態様において、対象は、ヒドロキシ尿素治療を受けていない。いくつかの実施態様において、対象は、白血病についての全ての治験的製品で治療されていない。いくつかの実施態様において、対象は、全身的グルココルチコイドで治療されていない。
【０１１０】
他の実施態様において、本方法は、白血病について以前に治療された対象、又は現在治療されている対象を治療することを包含する。例えば、対象は、白血病についての標準的な治療計画で以前に治療されていてよく、又は現在治療されている対象である。対象は、当業界の実務者に既知の任意の標準的な白血病の治療計画で治療されていてよい。特定の実施態様において、対象は、少なくとも1の導入／再導入又は強化AML投与計画で以前に治療された。いくつかの実施態様において、対象は、強化治療計画の一部として、自己骨髄移植又は幹細胞移植を受けている。いくつかの実施態様において、骨髄又は幹細胞移植は、本明細書で提供する方法による治療の少なくとも3ヶ月前に行われた。いくつかの実施態様において、対象は、ヒドロキシ尿素治療を受けている。いくつかの実施態様において、ヒドロキシ尿素治療は、本明細書で提供する方法による治療前の24時間以内に行われた。いくつかの実施態様において、対象は、事前にシタラビン（Ara-C）を用いる誘導又は強化療法を受けている。いくつかの実施態様において、対象は、全身的グルココルチコステロイドでの治療を受けている。いくつかの実施態様において、グルココルチコステロイド治療は、本明細書で提供する方法による治療前24時間以内に行われた。他の実施態様において、本方法は、癌について以前に治療されたが、標準的な療法に非応答性である対象を治療することを包含する。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、対象は、SNS-595を用いる治療を以前に受けていない。いくつかの実施態様において、対象は、Ara-Cを用いる治療を以前に受けていない。いくつかの実施態様において、対象は、SNS-595を第2の活性剤と組合せて用いる治療を以前に受けていない。いくつかの実施態様において、対象は、SNS-595をAra-Cと組合せて用いる治療を以前に受けていない。他の実施態様において、対象は、SNS-595を用いる治療を以前に受けている。いくつかの実施態様において、対象は、Ara-Cを用いる治療を以前に受けている。いくつかの実施態様において、対象は、SNS-595を第2の活性剤と組合せて用いる治療を以前に受けている。いくつかの実施態様において、対象は、SNS-595をAra-Cと組合せて用いる治療を以前に受けている。
【０１１２】
また、再発性又は不応性の白血病を有する対象の治療方法も包含する。いくつかの実施態様において、対象は、世界保健機関（WHO）により定義されている再発性又は不応性AML亜型と診断されている。再発性又は不応性疾患は、新生（de novo）AML又は二次AML、例えば療法関連AML（t-AML）であってよい。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供する方法は、慢性骨髄性白血病（CML）などの薬剤耐性白血病を治療するために使用される。それゆえ、SNS-595を用いる治療は、他の治療方法に応答しない患者に代替的治療を提供し得る。いくつかの実施態様において、そのような他の治療方法は、Gleevec（登録商標）(イマチニブメシラート)での治療を包含する。いくつかの実施態様において、本明細書で提供するのは、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ph+CML）の治療方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供するのは、Gleevec（登録商標）(イマチニブメシラート)耐性フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ph+CML）の治療方法である。
【０１１４】
また、いくつかの疾患又は障害は特定の年齢群においてより一般的であるが、対象の年齢にかかわらない対象の治療方法も包含する。いくつかの実施態様において、対象は、少なくとも18歳である。いくつかの実施態様において、対象は、18、25、35、40、45、50、55、60、65、又は70歳を超えている。他の実施態様において、対象は、65歳未満である。いくつかの実施態様において、対象は、18歳未満である。いくつかの実施態様において、対象は、18、15、12、10、9、8又は7歳未満である。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、本方法は、より若い対象が同様に本方法から利益を得るが、少なくとも50歳の対象での使用を見出すことができる。他の実施態様において、対象は、少なくとも55歳、少なくとも60歳、少なくとも65歳及び少なくとも70歳である。別の実施態様において、対象は、有害な細胞遺伝学（adverse cytogenetics）を有する。「有害な細胞遺伝学」は、任意の非二倍体核型、又は3つ以上の染色体異常として定義される。別の実施態様において、対象は、少なくとも60歳であり、かつ有害な細胞遺伝学を有する。別の実施態様において、対象は、60〜65歳であり、かつ有害な細胞遺伝学を有する。別の実施態様において、対象は、65〜70歳であり、かつ有害な細胞遺伝学を有する。いくつかの実施態様において、この段落における対象は、本明細書に記載されているような低用量のara-Cを投与される。
【０１１６】
特定の実施態様において、治療される対象は、3ヵ月以内に、本明細書で提供する方法に従う心筋梗塞の治療の病歴を有しない。いくつかの実施態様において、対象は、3ヵ月以内に、本明細書で提供する方法に従う脳血管発作又は一過性脳虚血発作の治療の病歴を有しない。いくつかの実施態様において、対象は、本明細書で提供する方法に従う治療の28日以内に、深部静脈血栓又は肺塞栓を含む血栓塞栓性事象を被っていないわけではない。他の実施態様において、対象は、非制御的な播種性血管内血液凝固を経験しなかったか又は経験していない。
【０１１７】
癌を有する対象は、異種性の臨床的顕在化及び様々な臨床成績を有するので、患者に与えられる治療は変更することができ、これは彼／彼女の予後による。臨床医は、過度の実験特異的第2薬剤なしに、手術の型、及び癌を有する個々の対象を治療するのに効果的であり得る標準的療法に基づく非薬剤の型を容易に決定することができるであろう。
【０１１８】
（6.4.2  第2の活性剤を用いる組合せ療法）
特定の実施態様において、本明細書で提供する方法は、1種以上の第2の活性剤と組合せて、及び／又は放射線療法、輸血又は手術と組合せてSNS-595を投与することを含む。患者へのSNS-595及び第2の活性剤の投与は、同一の若しくは異なる投与経路により同時に又は逐次的に起こり得る。具体的な活性剤に利用される具体的な投与経路の適合性は、活性剤それ自体（例えば、血流に入る前に分解せずに経口的に投与できるかどうか）及び治療される疾患による。第2の活性剤に推奨される投与経路は、一般当業者に既知である。例えば、「医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference）」,1755-1760 (第56版, 2002)を参照されたい。
【０１１９】
一実施態様において、第2の活性剤は、約1〜約1,500mg/m2、約5〜約1,500mg/m2、約1〜約1,000mg、約5〜約500mg、約10〜約375mg、又は約50〜約200mgの量で1日1回若しくは2回、静脈内投与又は皮下投与される。一実施態様において、第2の活性剤は、リツキシマブ、オブリメルセン(Genasense（登録商標）)、GM-CSF、G-CSF、EPO、タキソテール、イリノテカン、ダカルバジン、トランス・レチノイン酸、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、COX-2阻害剤、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、ビノレルビン、又はこれらの組合せである。特定の実施態様において、第2の活性剤は、エトポシド、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、プレメトレキセド、メトトレキサート、Ara-C、5-Fu、ワートマニン、ゲルダナマイシン、ダウノルビシン、又はこれらの組合せである。具体的実施態様において、第2の活性剤は、Ara-Cである。
【０１２０】
第2の活性剤は、SNS-595と同時に、原則的に同時に、又は逐次的に投与できる。投与が逐次的に起こる場合、第2の活性剤は、SNS-595の投与前又は後に投与することができる。いくつかの実施態様において、第2の活性剤は、SNS-595の投与前に投与される。いくつかの実施態様において、第2の活性剤は、SNS-595の投与と同時に投与される。いくつかの実施態様において、第2の活性剤は、SNS-595の投与後に投与される。SNS-595及び第2の活性剤は、同じビヒクルによって投与される必要はない。いくつかの実施態様において、第2の活性剤及びSNS-595は、異なるビヒクルで投与される。SNS-595及び第2の活性剤の送達が両方とも静脈内投与経路による本明細書に記載されている方法の実施態様において、組合せの各成分の投与は、同じIV線で投与される必要はない。いくつかの実施態様において、SNS-595は、第2の活性剤とは異なるIV線において投与される。第2の活性剤は1回以上投与することができ、かつ、組合せの各成分の投与数は同じか又は異なってもよい。さらに、SNS-595及び第2の活性剤は、同じ部位で投与される必要はない。
【０１２１】
他の実施態様において、本明細書で提供するのは、血液学的障害の治療方法、予防方法及び／又は管理方法であって、癌を治療、予防若しくは管理するために現在使用されている手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、又は他の薬剤に基づかない療法を含むがこれらに限定されない従来の療法と併せて（例えば、前に、間に、又は後に）SNS-595を投与することを含む、前記方法である。理論に制限されることなしに、同時に他の抗癌療法が与えられる場合、SNS-595は添加剤効果又は相乗効果を提供し得ると考えられている。
【０１２２】
一実施態様において、SNS-595は、約1〜約150mg/m2、約1〜約120mg/m2、約1〜約100mg/m2、約1〜約75mg/m2、約1〜約60mg/m2、約1〜約50mg/m2、約3〜約30mg/m2、約3〜約24mg/m2の量で単独で、又は本明細書で開示する第2の活性剤（例えば第5.3節を参照されたい）との組合せで、従来の療法の使用の前、間、若しくはその後に投与できる。別の具体的実施態様において、SNS-595は、約5〜約50mg/m2、又は約10〜約40mg/m2、若しくは約10〜約90mg/m2の用量で投与される。
【０１２３】
別の実施態様において、本明細書で提供する方法は：a）その必要のある患者に、約1〜約150mg/m2の用量のSNS-595を投与すること、及びb）治療的有効量の支持的ケア剤を投与すること；を含む。そのような支持的ケア剤は当業者に既知であり、例えば引用によりその全体が本明細書に組み込まれる 米国出願公開番号第2006/0025437号を参照されたい。
【０１２４】
特定の実施態様において、SNS-595及びAra-Cの組合せ投与は、さらに支持的ケア剤又は他の補助療法と共に使用される。作用の任意の特定の理論に縛られることを意図せずに、SNS-595及びAra-Cは、本明細書で提供する方法において相乗的に作用し得ると考えられる。SNS-595及びAra-Cの組合せ投与についての投与スケジュールを以下に提供する。
【０１２５】
（6.5  医薬組成物及び剤形）
本明細書で提供する方法は、SNS-595、及び希釈剤若しくはアジュバントなどの医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を使用し、又は別の抗癌剤などの他の活性成分との組合せで使用する。臨床業務において、SNS-595を、経口、非経口、直腸、又は吸入（例えば、エアロゾルの形態）を含むがこれらに限定されない任意の従来の経路で投与してよい。一実施態様において、SNS-595をIV注射で投与する。
【０１２６】
非経口投与用組成物は、エマルジョン又は滅菌溶液であり得る。溶媒又はビヒクルとしては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブオイル、又は注射可能な有機エステル、例えばエチルオレアートからなるものを使用できる。これらの組成物はまた、アジュバント、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤及び安定剤を含み得る。滅菌は、いくつかの方法、例えば細菌学的フィルターを使用して、放射線によって、又は加熱によって実行できる。また、滅菌水又は任意の他の注射可能溶媒における使用時に溶解できる、滅菌固形組成物の形態で製造できる。
【０１２７】
組成物はエアロゾルであり得る。液体エアロゾルの形態での使用について、組成物は、安定な滅菌溶液、又は非発熱性滅菌水、生理食塩水、若しくは任意の医薬として許容し得るビヒクルの使用時に溶解される固形組成物であり得る。直接吸入されることが意図される乾燥エアロゾルの形態での使用について、有効成分は、微粉化され、水溶性固形希釈剤又はビヒクル、例えばデキストラン、マンニトール若しくはラクトースと配合される。
【０１２８】
医薬組成物を、個々の単回単位剤形の製造に使用できる。医薬組成物及び剤形は、SNS-595及び1以上の賦形剤を含む。
【０１２９】
医薬組成物及び剤形はまた、1以上のさらなる活性成分を含み得る。任意選択的な第2の、又は追加の活性成分の例は本明細書に開示されている。
【０１３０】
特定の実施態様において、本明細書で提供する組成物は、医薬組成物又は単回単位剤形である。本明細書で提供する医薬組成物及び単回単位剤形は、予防的有効量又は治療的有効量のSNS-595、及び典型的には1以上の医薬として許容し得る担体若しくは賦形剤を含む。用語「担体」とは、該治療剤と共に投与される希釈剤、アジュバント（例えばフロイントアジュバント（完全及び不完全））、賦形剤又はビヒクルをいう。そのような医薬担体は、水並びに油などの滅菌液であり得、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油及びその他などの石油、動物、植物又は合成起源のものを含む。特定の実施態様において、医薬組成物を静脈注射する場合、水が担体である。生理食塩水溶液及びブドウ糖水溶液及びグリセロール溶液も、特に注射液用の液体担体として利用できる。適切な医薬担体の例は、「レミントン：薬学の科学及び実践（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）」, 第21版, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005)に記載されており、その内容は、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。
【０１３１】
典型的な医薬組成物及び剤形は、1以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール及びその他を含む。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への組み込みに適切であるか否かは、当業者に周知の様々な因子によって決まり、該因子は、剤形が対象に投与される方法、及び剤形中の具体的活性成分を含むがこれらに限定されない。組成物又は単回単位剤形は、所望であれば、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤も含むことができる。
【０１３２】
さらに本明細書で提供するのは、活性成分が分解する速度を減少させる1以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形である。そのような化合物は、本明細書において「安定剤」ともいい、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝液、又は塩緩衝液を含むがこれらに限定されない。
【０１３３】
医薬組成物及び単回単位剤形は、溶液、懸濁液、エマルジョン、粉末剤及びその他の形態をとり得る。そのような組成物及び剤形は、対象への適切な投与のための形態を提供するために、特定の実施態様において、精製された形態で、適切な量の担体と共に、予防的有効量若しくは治療的有効量の予防薬又は治療薬を含む。製剤は、投与の様式に適切であるべきである。一実施態様において、医薬組成物又は単回単位剤形は滅菌され、対象、例えば哺乳動物対象、例えば動物対象、又は特にヒト対象への投与に適切な形態である。
【０１３４】
本明細書で提供する医薬組成物は、その意図される投与経路に適合性であるように製剤される。投与経路の例には、非経口投与、例えば静脈内投与、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、皮下投与、吸入投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、経粘膜投与、腫瘍内投与、滑膜内投与及び直腸投与を含むがこれらに限定されない。具体的実施態様において、組成物を、ヒトへの静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与又は局所投与に適した医薬組成物についての常法に従って製剤する。一実施態様において、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与についての常法に従って製剤される。典型的には、静脈内投与用組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要であれば、組成物は、可溶化剤、及び注入部位での痛みを和らげるリグノカインなどの局所麻酔剤も含んでよい。
【０１３５】
剤形の例には、これらに限定されないが：対象への非経口投与に適切な液体剤形；及び、再構築して対象への非経口投与に適切な液体剤形を提供し得る滅菌固体（例えば、結晶性固体又は非晶質固体）；を含む。
【０１３６】
本明細書で提供する剤形の組成物、形状及び型は、典型的には、その使用次第で様々である。例えば、疾患の初期治療に使用される剤形は、同じ感染の維持治療で使用される剤形よりも、それが含む1以上の活性成分の量をより多く含み得る。同様に、非経口剤形は、同一の疾患又は障害を治療するのに使用される経口剤形よりも、それが含む1以上の活性成分の量をより少なく含み得る。本明細書に包含される具体的剤形が互いに変化するこれらの及び他の方法は、当業者に容易に明らかであろう。例えば、「レミントン：薬学の科学及び実践（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）」, 第21版, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005)を参照されたく、その内容は、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。
【０１３７】
一般的には、本明細書で提供する組成物の成分は、個別に、又は、例えば活性剤の含量を表示するアンプル又はサシェット（sachette）などの密封封鎖容器中に乾燥凍結乾燥粉末若しくは水不含濃縮物のような単位剤形と共に混合して供給される。組成物が注入で投与される場合、滅菌医薬品グレードの水又は生理食塩水を含む注入ボトルで調剤することができる。組成物が注射で投与される場合、滅菌注射用蒸留水又は生理食塩水のアンプルを提供することができ、該成分を投与前に混合することができる。
【０１３８】
本明細書で提供する典型的剤形は、バイアルあたり約1mg〜約150mgの範囲内のSNS-595を含む。本明細書で提供する特定の剤形は、バイアルあたり約1、3、6、9、10、12、13.5、15、18、19、21、24、25、27、30、38、45、50、60、63、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145又は150mgのSNS-595を有する。
【０１３９】
（6.5.1  非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むがこれらに限定されない様々な経路で患者に投与できる。それらの投与は典型的には、混入物に対する患者の自然防御をバイパスするので、非経口剤形は好ましくは滅菌されているか、又は患者への投与に先立って滅菌することができる。非経口剤形の例には、注射用に準備された溶液、注射用に医薬として許容し得るビヒクルに溶解又は懸濁されるべく準備された乾燥製品、注射用に準備された懸濁液、及びエマルジョンを含むがこれらに限定されない。
【０１４０】
非経口剤形を提供するために使用できる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例としてはこれらに限定されないが：注射用蒸留水USP；塩化ナトリウム注射剤、リンガー注射剤、ブドウ糖注射剤、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射剤、並びに乳酸加リンガー注射剤などを含むがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどを含むがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；及び、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどを含むがこれらに限定されない非水性ビヒクル；を含む。
【０１４１】
本明細書で開示する1以上の活性成分の溶解度を増加させる化合物も、非経口剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、活性成分の溶解度を増加させることができる。例えば、引用により本明細書に組み込まれる米国特許第5,134,127号を参照されたい。
【０１４２】
（6.6  典型的投与量）
一実施態様において、本明細書で提供する癌の治療方法、予防方法又は管理方法は、患者にSNS-595を体表面積に基づいて単独で、又は第2の活性剤との組合せで投与することを含む。体表面積の算定は、例えばモステラーの式：
BSA(m2)＝[高さ(cm)×体重(kg)／3600]の平方根
で計算できる。
【０１４３】
一実施態様において、SNS-595を経口的に又は静脈的に、かつ約1〜約150mg/m2の量の1回の日用量で又は分割の日用量で投与することができる。具体的な典型的日用量には、約1、3、6、9、10、12、13.5、15、18、19、21、24、25、27、30、38、45、50、60、63、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145又は150mg/m2を含む。
【０１４４】
別の実施態様において、本方法は、約3mg/m2〜120mg/m2の用量のSNS-595を投与することを含む。別の実施態様において、用量は、約10mg/m2〜100mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約30mg/m2〜75mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約40mg/m2〜80mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約50mg/m2〜90mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約15mg/m2〜80mg/m2である。
【０１４５】
別の実施態様において、SNS-595の用量は、約20mg/m2〜約30mg/m2である。別の実施態様において、SNS-595の用量は、約25mg/m2〜約35mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約40mg/m2〜50mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約45mg/m2〜55mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約50mg/m2〜60mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約55mg/m2〜65mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約60mg/m2〜70mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約65mg/m2〜75mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約70mg/m2〜80mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約75mg/m2〜85mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約80mg/m2〜90mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約85mg/m2〜95mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約90mg/m2〜100mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約100mg/m2〜110mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約110mg/m2〜120mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約120mg/m2〜130mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約130mg/m2〜140mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約140mg/m2〜150mg/m2である。
【０１４６】
別の実施態様において、SNS〜595の用量は、約1mg/m2〜75mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約1mg/m2〜60mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約1mg/m2〜48mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約3mg/m2〜24mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約3mg/m2〜18mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約3mg/m2〜15mg/m2である。
【０１４７】
別の実施態様において、用量は、1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2、36mg/m2、37mg/m2、38mg/m2、39mg/m2、40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2である。
【０１４８】
SNS-595の投与用量は、1回投与として（例えば、1回のボーラスIV注射）又は24時間にわたって送達することができ（例えば、時間にわたっての持続注入、又は時間にわたっての分割ボーラス投与）、患者が安定疾患若しくは復帰を経験するまで、又は患者が疾患の進行若しくは許容できない毒性を経験するまで繰り返す。安定疾患又はその欠如は、患者の症状の評価、物理的試験、及び他の一般的に許容されている評価手順などの当業者に既知の方法で測定する。
【０１４９】
SNS-595の投与用量は、mg/m2以外の単位で表現することができる。例えば用量をmg/kgとして表現することができる。一般当業者は、対象の身長若しくは体重のいずれか又はその両方が与えられるとmg/m2からmg/kgへの用量の変換方法を容易に知っているであろう（例えば、www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htmを参照されたい）。例えば、65kgのヒトに対する10mg/m2〜150mg/m2の用量は、0.26mg/kg〜3.95mg/kgにほぼ等しい。別の例において、65kgのヒトに対する15mg/m2〜80mg/m2の用量は、0.39mg/kg〜2.11mg/kgにほぼ等しい。
【０１５０】
特定の実施態様において、SNS-595は、患者に周期的に投与される。周期療法は、ある時間の活性剤の投与とそれに続いてのある時間の休息、及びこの逐次投与を繰り返すことを含む。周期療法は、1以上の療法に対する耐性の進行を低減させ、該療法の1つの副作用を回避若しくは低減させ、及び／又は治療効率を向上させることができる。
【０１５１】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は：i）約10mg/m2〜120mg/m2の用量のSNS-595を哺乳動物に投与すること；ii）該哺乳動物がSNS-595を全く投与されない少なくとも1日の期間待機すること；iii）さらなる約10mg/m2〜120mg/m2の用量のSNS-595を哺乳動物に投与すること；及び、ステップii）〜iii）を複数回繰り返すこと；を含む。
【０１５２】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は：i）約10mg/m2〜90mg/m2の用量のSNS-595を哺乳動物に投与すること；ii）該哺乳動物がSNS-595を全く投与されない少なくとも1日の期間待機すること；iii）さらなる約10mg/m2〜90mg/m2の用量のSNS-595を哺乳動物に投与すること；及び、ステップii）〜iii）を複数回繰り返すこと；を含む。
【０１５３】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は：i）約10mg/m2〜40mg/m2の用量のSNS-595を哺乳動物に投与すること；ii）該哺乳動物がSNS-595を全く投与されない少なくとも1日の期間待機すること；iii）さらなる約10mg/m2〜40mg/m2の用量のSNS-595を哺乳動物に投与すること；及び、ステップii）〜iii）を複数回繰り返すこと；を含む。
（6.6.1  典型的投与量：SNS-595及びAra-Cの組合せ投与）
特定の実施態様において、本明細書で提供する方法は、SNS-595を1種以上の第2の活性剤と組合せて投与することを含み、該第2の活性剤はAra-Cである。Ara-Cは、SNS-595の投与前、同時に、又はその後のいずれかで投与できる。いくつかの実施態様において、Ara-Cは、皮下投与又は静脈内投与できる。特定の実施態様において、Ara-Cは皮下投与できる。特定の実施態様において、Ara-Cは静脈内投与できる。一実施態様において、Ara-Cの用量は、約5mg/m2〜約1500mg/m2、約5mg/m2〜約50mg/m2、約25mg/m2〜1000mg/m2、50mg/m2〜600mg/m2及び200〜400mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約100mg/m2〜500mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約200mg/m2 300mg/m2又は400mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約400mg/m2である。Ara-Cを継続的に、ボーラス注入によって、又は分割ボーラス注入によって、例えば1日などの特定の期間にわたって投与できる。
【０１５４】
別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約50mg/m2〜100mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約100mg/m2〜150mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約150mg/m2〜200mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約200mg/m2〜250mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約250mg/m2〜300mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約350mg/m2〜400mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約400mg/m2〜450mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約450mg/m2〜500mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約500mg/m2〜550mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、約550mg/m2〜600mg/m2である。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、その必要のある患者における、SNS-595とAra-Cとの組合せを用いる白血病の治療は、約1mg/m2〜150mg/m2のSNS-595及び約100mg/m2〜500mg/m2 のAra-Cを対象に投与することを含む。特定の実施態様において、対象は、10mg/m2のSNS-595及び400mg/m2のAra-C；18mg/m2のSNS-595及び400mg/m2のAra-C；30mg/m2のSNS-595及び400mg/m2のAra-C；45mg/m2のSNS-595及び400mg/m2 のAra-C；63mg/m2のSNS-595及び400mg/m2のAra-C；70mg/m2のSNS-595及び400mg/m2 のAra-C；80mg/m2のSNS-595及び400mg/m2のAra-C；90mg/m2のSNS-595及び400mg/m2のAra-C；100mg/m2のSNS-595及び400mg/m2のAra-C；110mg/m2のSNS-595及び400mg/m2のAra-C；120mg/m2のSNS-595及び400mg/m2のAra-C；130mg/m2のSNS-595及び400mg/m2のAra-C；140mg/m2のSNS-595及び400mg/m2のAra-C；又は150mg/m2のSNS-595及び400mg/m2のAra-C。いくつかの実施態様において、対象は、約10mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約20mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約30mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約45mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約60mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約70mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約80mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約90mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約100mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約110mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約120mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約130mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約140mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約150mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cを投与される。
【０１５６】
特定の実施態様において、対象は、10mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；18mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；30mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；45mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；63mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；70mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；80mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；90mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；100mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；100mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；110mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；120mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；130mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；140mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；又は150mg/m2のSNS-595及び200mg/m2のAra-C；を投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約10mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約20mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約30mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約45mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約60mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約70mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約80mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約90mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約100mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約110mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約120mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約130mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約140mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。いくつかの実施態様において、対象は、約150mg/m2のSNS-595及び約200mg/m2のAra-Cを投与される。
【０１５７】
他の実施態様において、本明細書で提供するSNS-595及びAra-Cの典型的な組合せ投与量は、それぞれ、SNS-595の毎週投与量の合計、及びAra-Cの毎日投与量の合計を含む。例えば、対象を、本明細書で提供する方法により、約70mg/m2のSNS-595及び約400mg/m2のAra-Cの組合せ投与を用いて治療する場合、該対象は、約70mg/m2のSNS-595の合計毎週用量、及び7日の課程にわたって400mg/m2のAra-Cの日用量で治療される。
【０１５８】
特定の実施態様において、その必要のある対象における血液学的障害を治療、予防又は管理する方法は、10mg/m2〜120mg/m2、好ましくは10〜40mg/m2のSNS-595の合計投与量を、5日間にわたって約50mg/m2/日〜600mg/m2/日、好ましくは約200〜400のAra-Cの継続的静脈内投与と組合せて投与することを含み、該5日間は治療サイクルを含む。いくつかの実施態様において、本方法は、10mg/m2〜40mg/m2のSNS-595の合計投与量を、5日間にわたって約200〜400mg/m2/日のAra-Cの継続的静脈内投与と組合せて投与することを含み、該5日間は治療サイクルを含む。いくつかの実施態様において、本方法は、20mg/m2〜40mg/m2のSNS-595の合計投与量を、5日間にわたって約200〜400mg/m2/日のAra-Cの継続的静脈内投与と組合せて投与することを含み、該5日間は治療サイクルを含む。いくつかの実施態様において、本方法は、10、20又は30若しくは40mg/m2のSNS-595の合計投与量を、5日間にわたって約200、300又は400mg/m2/日のAra-Cの継続的静脈内投与と組合せて投与することを含み、該5日間は治療サイクルを含む。いくつかの実施態様において、本方法は、40mg/m2〜80mg/m2のSNS-595の合計投与量を、5日間にわたって約400mg/m2/日のAra-Cの継続的静脈内投与と組合せて投与することを含み、該5日間は治療サイクルを含む。いくつかの実施態様において、本方法は、70mg/m2のSNS-595の合計投与量を、5日間にわたって約400mg/m2/日のAra-Cの継続的静脈内投与と組合せて投与することを含み、該5日間は治療サイクルを含む。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも1回繰り返される。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも2回繰り返される。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも3回繰り返される。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも4回繰り返される。
【０１５９】
特定の実施態様において、その必要のある対象において血液学的障害を治療、予防又は管理する方法は、10mg/m2〜120mg/m2のSNS-595の週合計量を、10〜50mg/m2のAra-Cの日合計量と組合せて投与することを含む。
【０１６０】
一実施態様において、使用するAra-Cの用量は、5〜25mg/m2である。そのような用量は、本明細書において、特定の白血病、及び特定の患者集団における使用のための低用量ara-Cという。別の実施態様において、使用するAra-Cの用量は、1日2回、5〜25mg/m2である。別の実施態様において、使用するAra-Cの用量は、1日2回10日間、5〜25mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cは、皮下投与される(SC)。別の実施態様において、用量は、1日2回、10mg/m2〜20mg/m2のAra-Cである。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、1日2回10日間、10mg/m2のSCである。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、1日2回10日間、15mg/m2のSCである。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、1日2回10日間、20mg/m2のSCである。
【０１６１】
別の実施態様において、Ara-Cの用量は、1日1回、10〜40mg/m2である。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、1日1回10日間の10〜40mg/m2である。別の実施態様において、用量は、皮下投与される。別の実施態様において、用量は、15〜30mg/m2のAra-Cである。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、1日1回20mg/m2のSCである。別の実施態様において、Ara-Cの用量は、1日1回10日間の20mg/m2のSCである。
【０１６２】
合計10〜50mg/m2の日用量のAra-C（持続注入、一回のボーラス又は分割したボーラスとして投与される）を組合せて使用できるSNS-595のスケジュールは、例えば、週1回3週間（1、8及び15日目）投与されるSNS-595、及び週2回2週間（1、4、8及び11日目）投与されるSNS-595を含む。特定の実施態様において、SNS-595の用量は、週1回3週間のスケジュールで約10〜90mg/m2、及び週2回2週間のスケジュールで約10〜50mg/m2である。一実施態様において、Ara-Cの日用量は10日間投与され、SNS-595投与の開始と同日（すなわち24時間以内）にはじまる。
【０１６３】
スケジュールの繰り返し投与の間の持続時間（間隔）は、該最後のスケジュールの後（例えば、それぞれ、15日目又は11日目の後）、約1週〜8週の範囲であり得る。別の実施態様において、間隔は、3週〜6週である。別の実施態様において、間隔は、4週〜6週である。別の実施態様において、間隔は、それぞれ、週1回3週間スケジュールについては21日、週2回2週間スケジュールでは14日から測定される。
【０１６４】
（6.6.2   SNS-595及びARA-Cの典型的な投与スケジュール）
本発明の実施態様において、SNS-595及びAra-Cを、当業界の実務者に適切と考えられる任意のスケジュールに従って投与できる。この節において提供するのは、本発明の範囲内で実践できる、Ara-Cと組合せてのSNS-595の典型的な投与スケジュールである。
【０１６５】
特定の実施態様において、SNS-595及びAra-Cを、サイクルで投与する。特定の実施態様において、SNS-595及びAra-Cを、少なくとも1サイクルで投与する。特定の実施態様において、SNS-595及びAra-Cを、少なくとも2サイクルで投与する。特定の実施態様において、SNS-595及びAra-Cを、少なくとも3サイクルで投与する。特定の実施態様において、SNS-595及びAra-Cを、少なくとも4サイクルで投与する。特定の実施態様において、各サイクルは、少なくとも28日である。
【０１６６】
サイクルにおいて、SNS-595及びAra-Cを組合せで投与する。特定の実施態様において、SNS-595を、3日離しての2投与、すなわちサイクルの1日目及び4日目に投与する。特定の実施態様において、Ara-Cを5日間、継続的静脈内注入で投与する。特定の実施態様において、Ara-Cを、サイクルの1から5日目に継続的IV 注入で投与する。特定の実施態様において、SNS-595を、3日離しての2投与、すなわちサイクルの1日目及び4日目に投与し、かつAra-Cを5日間継続的静脈内注入で投与する。
【０１６７】
特定の実施態様において、先に検討したように、SNS-595の初期用量を、Ara-Cの投与前に投与する。特定の実施態様において、SNS-595の初期用量を、Ara-Cの投与の直前に投与する。特定の実施態様において、Ara-Cの投与を、SNS-595の投与後1、2、3、4、8、12、16、24又は32時間、例えばSNS-595の投与の完了後1、2、3、4、8、12、16、24又は32時間に開始する。特定の実施態様において、Ara-Cの投与を、SNS-595の投与後約8時間、例えばSNS-595の投与後8時間に開始する。
【０１６８】
特定の実施態様において、提供するのは、サイクル内での対象の評価である。例えば、特定の実施態様において、対象は、先に記載した任意の技術による療法の安全性及び／又は有効性を評価する。特定の実施態様において、対象は、サイクルにおけるSNS-595の初回投与後12〜16日に評価される（すなわち、対象は、サイクルの13、14、15、16又は17日目に評価される。）。特定の実施態様において、対象は、サイクルにおけるSNS-595の初回投与後14日に評価される（すなわち、サイクルの15日目）。
【０１６９】
特定の実施態様において、対象は、当業界の実務者による評価の評価に基づく療法のサイクルの後に投与される。例えば、特定の実施態様において、療法の第1サイクル（サイクル1；以下の実施例における「導入」）の後、骨髄芽細胞が、骨髄において観察される芽細胞の5％を上回って減少する場合、対象に、療法の第2サイクル（サイクル2；以下の実施例における「再導入」）を投与できる。特定の実施態様において、対象が進行性疾患を示す場合、療法を、第1サイクル（サイクル1；導入）の後に中止することができる。
【０１７０】
特定の実施態様において、療法の第2サイクル（サイクル2；再導入）の後、対象が形態学的に完全な寛解を示す場合（「CR」；マイクロリットルあたり1000個を上回る好中球、かつ血清マイクロリットルあたり100,000個を上回る血小板、及び5％未満の骨髄芽細胞）、対象に、療法の第3サイクル（サイクル3；以下の実施例における「強化1」）を投与できる。特定の実施態様において、療法の第2サイクル（サイクル2；再導入）の後、対象が、血小板回復を伴わない形態学的に完全な寛解を示す場合（「CRp」；マイクロリットルあたり1000個を上回る好中球、かつ血清マイクロリットルあたり100,000個以下の血小板、及び5％未満の骨髄芽細胞）、対象に、療法の第3サイクル（サイクル3；強化1）を投与できる。特定の実施態様において、療法の第2サイクル（サイクル2；再導入）の後、対象が、不完全な血球数回復を伴わない形態学的に完全な寛解を示す場合（「CRi」；マイクロリットルあたり1000個以下の好中球、かつ血清マイクロリットルあたり100,000個以下の血小板、及び5％未満の骨髄芽細胞）、対象に、療法の第3サイクル（サイクル3；強化1）を投与できる。特定の実施態様において、対象が進行性疾患を示す場合、療法を、第1サイクル（サイクル1；導入）後に中止できる。特定の実施態様において、対象が5％を上回る骨髄芽細胞を示す場合、療法を、第2サイクル（サイクル2；再導入）後に中止できる。
【０１７１】
特定の実施態様において、療法の第3サイクル（サイクル3；強化1）の後、対象が末梢血CRを示す（すなわち、骨髄を評価する必要がない）場合、対象に、療法の第4サイクル（サイクル4；以下の実施例における「強化2」）を投与できる。特定の実施態様において、療法の第3サイクル（サイクル3；強化1）の後、対象が末梢血CRpを示す（すなわち、骨髄を評価する必要がない）場合、対象に、療法の第4サイクル（サイクル4；強化2）を投与できる。特定の実施態様において、療法の第3サイクル（サイクル3；強化1）の後、対象が末梢血Criを示す（すなわち、骨髄を評価する必要がない）場合、対象に、療法の第4サイクル（サイクル4；強化2）を投与できる。特定の実施態様において、対象が進行性疾患を示す場合、第3サイクル（サイクル3；強化1）の後に、療法を中止できる。
【０１７２】
特定の実施態様において、対象に、サイクル1（導入）後にサイクル3（強化1）を投与できる。例えば、対象が、サイクル1後にCR、CRp又はCriを示す場合、対象は、サイクル1からサイクル3に進むことができる。
【０１７３】
特定の実施態様において、サイクル2（再導入）を、サイクル1（導入）の評価後14日以内に開始する。
【０１７４】
特定の実施態様において、サイクル3（強化1）を、前のサイクルにおける治療開始後27〜83日（すなわち、前のサイクルの28日目〜84日目）に開始する。先に検討したように、特定の実施態様において、サイクル3（強化1）はサイクル1（導入）に続く。特定の実施態様において、サイクル3（強化1）はサイクル2（再導入）に続く。
【０１７５】
特定の実施態様において、サイクル4（強化2）を、治療サイクル3 (強化1)の開始後少なくとも27日に、すなわちサイクル3 (強化1)の28日目に開始する。
【０１７６】
特定の実施態様において、SNS-595の用量は、療法の各サイクル（導入、再導入、強化1、強化2）で一定である。特定の実施態様において、Ara-Cの用量は、療法の各サイクル（導入、再導入、強化1、強化2）で一定である。特定の実施態様において、Ara-Cの用量は、あるサイクルから第2のサイクルにかけて減少できる。例えば、特定の実施態様において、サイクル1 (導入)においてAra-Cを400mg/m2で投与することができる一方、サイクル2〜4 (再導入、強化1、強化2)においてAra-Cを200mg/m2で投与することができる。特定の実施態様において、サイクル1〜2 (導入、再導入)においてAra-Cを400mg/m2で投与することができる一方、サイクル2〜4 (強化1、強化2)においてAra-Cを200mg/m2で投与することができる。特定の実施態様において、サイクル1〜3 (導入、再導入、強化1)においてAra-Cを400mg/m2で投与することができる一方、サイクル4 (強化2)においてAra-Cを200mg/m2で投与することができる。特定の実施態様において、サイクル1〜4(導入、再導入、強化1、強化2)においてAra-Cを400mg/m2で投与することができる。そのような用量の減少は、例えば、対象が、本明細書に記載する1以上の用量限定毒性を示す場合、当業界の実務者の判断に従って投与される。
【０１７７】
特定の実施態様において、療法は、先に記載した評価に従い、サイクル4をこえて続けることができる。患者は、当業界の実務者の判断に従う療法後の評価に従って、寛解をモ
ニターし続けることができる。
【実施例】
【０１７８】
（7.  実施例）
本発明の特定の実施態様を、以下の非限定的な実施例により例証する。
【０１７９】
（7.1  実施例1：注射又は静脈内注入に適切な医薬組成物）
酸性組成物（pH4未満）は、SNS-595の溶解度の増加と、望ましい医薬特性との適切なバランスを提供した（例えば、送達部位においてより少ない刺激作用をもたらす患者の安心の増加）。適切な組成物の実例は：メタンスルホン酸でpH2.5に調整した4.5%ソルビトール溶液1mlあたり10mgのSNS-595；を含む。そのような溶液を製造する1つのプロトコルには、100mg/10mlプレゼンテーションを製造するための以下のものを含む：100mgのSNS-595及び450mgのD-ソルビトールを蒸留水に添加し；体積を10mlにし；及び、結果的に得られた溶液のpHをメタンスルホン酸で2.5に調整する。結果的に得られた組成物は凍結乾燥にも適している。凍結乾燥形態は、それから、使用前に滅菌水で適切な濃度に再構成される。
【０１８０】
（7.2  実施例2：MTT細胞生存率アッセイ）
以下の細胞株を本アッセイに使用した：HL-60 (前骨髄性白血病)；Jurkat (T細胞白血病)；CCRF-CEM (リンパ芽球性白血病)；CEM/C2 (CCRF-CEM のカンプトテカン（camptothecan）耐性誘導体)。
【０１８１】
細胞を96ウエルプレートに、ウエルあたり3000個の細胞でまき、16時間インキュベートした。化合物の希釈を、3倍希釈での10mMからのDMSOで実施した。滴定は培地中で1:100希釈され、最終化合物濃度を達成した。96ウエルプレートを吸引し、培地中の化合物希釈物を添加した（100ml/ウエル）。37℃で72時間のインキュベーション後、MTT分析を実行した。手短にいうと、20mlのMTT溶液を各ウエルに添加した。細胞を37℃で1〜2時間インキュベートした。細胞を100ml/ウエルの細胞溶解緩衝液の添加で溶解し、MTTを37℃で一晩可溶化した。プレートは、スペクトロマックス装置（spectromax machine）において、570nmの吸光度測定で読み取った。GraphPad Prism 内の回帰分析を使用してIC50を計算した（データを表1に提供する）。表1に提供するように、SNS-595は、試験した血液学的細胞株に対する潜在的な抗増殖活性を示す。
【０１８２】
【表１】
2016053070.tif 000003
【０１８３】
（7.3  実施例3：異種移植モデル）
LM3-Jckヒト悪性リンパ腫腫瘍葉（tumor lobes）（2〜3mm角）を、ヌードマウスに皮下移植した。腫瘍を、直径およそ7〜14mmに成長させた。マウスを、非処理、イリノテカン（100mg/kg, IV, q4d x 3）、ドキソルビシン（12mg/kg, IV, 1回注射）、エトポシド（12mg/kg, IV, q1d x5）、及びSNS-595（25及び20mg/kg, IV, q7d x 5）の治療群にペアマッチさせた。許容可能毒性を、平均群体重の30％以下の減少、及び6匹の治療動物における1匹以下の毒性死として定義した。薬剤の抗腫瘍活性は、投与開始後21日目に評価した。
【０１８４】
2〜3mm角のCCRF-CEM急性リンパ芽球性白血病腫瘍葉を、ヌードマウスに皮下移植した。腫瘍を直径およそ8〜20mmに成長させた。マウスを、非処理、イリノテカン（100mg/kg, IV, q4d x 3）、ドキソルビシン（12mg/kg, IV, q7d x 3）、エトポシド（12mg/kg, IV, q1d x5）、及びSNS-595（25及び20mg/kg, IV, q7d x 5）の治療群にペアマッチさせた。許容可能毒性を、平均群体重の30％以下の減少、及び6匹の治療動物における1匹以下の毒性死として定義した。薬剤の抗腫瘍活性は、投与開始後20又は21日目に評価した。図1〜2及び表2は、CCRF-CEM及びLM3-Jckの異種移植モデルにおける腫瘍阻害率（IR）並びに生存率のデータを提供する。
【０１８５】
【表２】
2016053070.tif 000004
【０１８６】
表2に要約し、かつ図2に実証するように、20及び25mg/kgで投与したSNS-595は、LM-3 Jck悪性リンパ腫に対して完全な腫瘍退縮（CR）を伴う強力な抗腫瘍活性を示す。SNS-595の腫瘍阻害率（IR）は、CCRF-CEM及びLM3-Jckの異種移植モデルの両方において、イリノテカンと同様であり、かつエトポシド及びドキソルビシンより優れていた。
【０１８７】
（7.4  実施例4：骨髄／細胞診アッセイ）
0日目及び4日目に、メスのCD-1マウスに、5、10、15又は20mg/kgのSNS-595を静脈投与した。血液学的解析用の初回注射後6、8及び12日に採血した。骨髄細胞性解析に先立ち、6日目に大腿を摘出してStreckで固定し、H&E染色した。SNS-595の第2の投与の2日後に、大腿から単離した骨髄は、細胞性において用量依存的減少を示した。20mg/kgで細胞性は7.5%に減少した一方で、循環好中球は、1244±55細胞/mLの投与前レベルから、8日目における血液の最下点51±24細胞/mLに減少した。完全好中球数はその後リバウンドし、すぐに正常レベルに戻った。総WBCも8日目に最下点に達し、正常レベルに戻った。造血骨髄細胞性における用量依存的減少を図3に示す。該図は、様々な用量でのSNS-595の初回注射後6日の骨髄における細胞性を示す。図9は、20mg/kgのSNS-595の初回注射後12日の骨髄リバウンドを示す。
【０１８８】
図4は、SNS-595の初回注射後0、6、8及び12日の血液サンプルからの好中球応答を示す。図5及び6は、初回注射後8日の血液サンプルからの好中球及び総白血球数を示す。全てのSNS-595用量群は、8日目までに末梢好中球数の顕著な減少を実証した。白血球数は、10、15及び20mg/kgの用量のSNS-595で顕著に減少した。20mg/kgのSNS-595の注射を受けた動物は、8日目に50細胞/ml未満であった。一方、微量血小板応答は、図7に示すように、様々な用量のSNS-595の初回注射後8日に観測された。図8は、0、5、10、15及び20mg/kgの用量でのSNS-595の初回注射後5、7、9、13及び16日での体重減少を示す。体重減少は、全ての用量群を通じて許容可能であった。
【０１８９】
（7.5  実施例5：骨髄の細胞診におけるSNS-595及びシタラビン（Ara-C）の組合せ投与の効果）
シタラビン（Ara-C）とSNS-595との組合せ投与の効果を、10群のnu/nuマウスで調査した。本調査は、SNS-595の4日ごとに1回で2回の静脈内（IV）投与（q4d x2）、及び4日ごとに3回で6回の皮下（SC）投与（tid q4d x2）のシタラビン（Ara-C）の投与を含んだ。投与の効果を、以下に記載の時間にわたる体重、末梢細胞診、及び大腿骨骨髄細胞性における変化で調査した。
【０１９０】
本調査に使用したAra-CはHenry Schein社から、D-ソルビトール及びメタンスルホン酸はSigma Aldrich社から、並びにCD-1雌マウスはCharles River Laboratories社から得た。
【０１９１】
SNS-595を5%ソルビトール中0.17%メタンスルホン酸に配合し、Ara-Cを滅菌水に配合した。表3は、用量製剤の用量濃度及び体積を要約する。
【０１９２】
【表３】
2016053070.tif 000005
【０１９３】
調査の開始前に、全ての動物を、配送関連ストレスから3日間順化させ、マウスの健康を観察により毎日評価した。精製水（逆浸透）及び放射線照射された食餌（PicoLab Rodent Diet 20, #5053；Dean's Animal Feeds, San Carlos, CA）を適宜与え、該動物を12時間の明暗サイクルで維持した。全ての動物を秤量し、体重で無作為化し、投与開始前に、図4に示す調査群に割り当てた。
【０１９４】
【表４】
2016053070.tif 000006
【０１９５】
投与及び組織回収のスケジュールを表5に要約する。
【０１９６】
【表５】
2016053070.tif 000007
【０１９７】
表5に記載した様々な時間点で、Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)ガイドラインに従って、マウスをCO2窒息により安楽死させた。心臓タップ（cardiac tap）を介して血液を回収し、EDTAチューブに移した。これらのチューブ内のサンプルについてのマウス血液CBC及び数差の分析を実施した（Quality Clinical Labs, Moutainviewにて）。
【０１９８】
組織学的評価用に大腿を採取した。大腿をストレック固定液内に置き、パラフィン包埋し、切片化し、スライドに移し、H&E染色した（BioPathology Scienceにて）。免疫組織化学的スライドを加工し、無傷骨髄の細胞性の百分率について解析した。
【０１９９】
統計的有意性を、不等分散に関するウエルチ補正を使用する片側スチューデントt-検定により決定した。
【０２００】
（結果）
本調査で観測された体重変化を表6に要約する。
【０２０１】
【表６】
2016053070.tif 000008
【０２０２】
図10は、5、10及び15mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与後の時間にわたってプロットした体重減少（％）を示す。最大の体重減少は7日目に観測された。観測された最大体重減少は3％を超えなかった。
【０２０３】
図11は、20、40及び60mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 IP投与後の時間にわたってプロットした体重減少（％）を示す。最大の体重減少は7日目に観測された。観測された最大体重減少は2％を超えなかった。
【０２０４】
図12は、5及び10mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV、並びに20及び40mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 IPの組合せ投与後の時間にわたってプロットした体重減少（％）を示す。最大の体重減少は9日目に観測された。10mg/kgのSNS-595及び40mg/kgのAra-Cにおいて、平均体重減少は20％を超え、該用量は毒性であるとみなされた。この群からの結果はさらに解析しなかった。他の2つの組合せ群は、その元の体重の20％を超えては減少せず、続行することを許容し、その結果を解析した。
【０２０５】
（7.5.1  好中球の細胞診）
図13は、5、10及び15mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与後の時間にわたってプロットした好中球/μlの数を示す。好中球数の最低点は8日目に観測された。全ての用量レベルで、好中球数は、8日目でのビヒクル群よりも顕著に低かった（p＜0.01）。全ての用量レベルに関して、好中球数は、12日目までに正常レベルに戻った。
【０２０６】
図14は、20、40及び60mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 IP投与後の時間にわたってプロットした好中球/μlの数を示す。2つの最も高い用量レベル（40及び60mg/kg）についての好中球数の最低点は8日目に観測され、最も低いレベル（20mg/kg）については6日目に観測された。全ての用量レベルで、好中球数は、8日目でのビヒクル群よりも顕著に低かった（p＜0.01）。全ての用量レベルについて、好中球数は、12日目までに正常レベルに戻った。
【０２０７】
図15は、5mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与、40mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 IP投与、及び該2用量の併用後の時間にわたってプロットした好中球/μlの数を示す。組合せ投与群について好中球数の最低点は8日目に観測された。全ての用量レベルで、好中球数は、8日目でのビヒクル群よりも顕著に低かった（p＜0.01）。さらに、組合せ用量は、8日目において、単剤のSNS-595群及び単剤のAra-Cよりも顕著に低かった（p＜0.05）。全ての用量レベルについて、好中球数は、12日目までに正常レベルに戻った。
【０２０８】
図16は、10mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与、20mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 IP投与、及び該2用量の併用後の時間にわたってプロットした好中球/μlの数を示す。組合せ投与群について好中球数の最低点は8日目に観測された。全ての用量レベルで、好中球数は、8日目でのビヒクル群よりも顕著に低かった（p＜0.01）。さらに、組合せ用量は、8日目において、単剤のSNS-595群及び単剤のAra-Cよりも顕著に低かった（p＜0.01）。全ての用量レベルについて、好中球数は、12日目までに正常レベルに戻り、組合せ群の好中球産生レベルは正常を超えて上昇した。
【０２０９】
（7.5.2  総白血球の細胞診）
図17は、5、10及び15mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与後の時間にわたってプロットした白血球数/μlを示す。循環白血球数の用量依存的減少が観測された。最も高い用量レベル（15mg/kg）において、白血球数は、8日目でのビヒクル群よりも顕著に低かった（p＜0.01）。全ての用量レベルについて、白血球数は、18日目までに正常レベルに戻れなかった。
【０２１０】
図18は、20、40及び60mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 IP投与後の時間にわたってプロットした白血球数/μlを示す。循環白血球数の用量依存的減少があった。最も高い用量レベル（60mg/kg）で、白血球数は、8日目でのビヒクル群よりも顕著に低かった（p＜0.01）。全ての用量レベルについて、白血球数は、18日目までに正常レベルに戻れなかった。
【０２１１】
図19は、5mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与、40mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 IP投与、及び該2用量の併用後の時間にわたってプロットした白血球数/μlを示す。組合せ投与群についての白血球数の最低点は、6日目に観測された。組合せ投与群について、白血球数は、8日目でのビヒクル群よりも顕著に低かった（p＜0.01）。組合せ投与群について、白血球数は、18日目までにビヒクル群により示されるレベルに戻った。
【０２１２】
図20は、10mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与、20mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 IP投与、及び該2用量の併用後の時間にわたってプロットした白血球数/μlを示す。組合せ投与群についての白血球数の最低点は、8日目に観測された。単剤SNS-595群及び組合せ投与群について、循環白血球数は、8日目でのビヒクル群よりも顕著に低かった（p＜0.01）。さらに、組合せ投与群は、8日目において、単剤SNS-595群（p＜0.05）及び単剤Ara-C（p＜0.01）よりも顕著に少ない白血球数を産生した。全ての投与群について、白血球数は、18日目までにビヒクル群により示されるレベルに戻った。
【０２１３】
（7.5.3  血小板の細胞診）
図21は、5、10及び15mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与後の時間にわたってプロットした血小板数/μlを示す。組合せ投与群についての血小板数の最小点は、6日目に観測された。2つの最も高い用量（10及び15mg/kg）で、血小板数は、6日目でのビヒクル群よりも顕著に減少した（p＜0.01）。最低用量レベル（5mg/kg）のみで、血小板数は、6日目でのビヒクル群よりも顕著に減少していなかった（p＞0.05）。全ての用量レベルについて、血小板数は、12日目までに正常レベルに戻り、最高用量のSNS-595はビヒクル群の上に少々の増加を示すことによりリバウンドした。
【０２１４】
図22は、20、40及び60mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 IP投与後の時間にわたってプロットした血小板数/μlを示す。20及び60mg/kgの用量レベルについての血小板の最小点は6日目に観測され、40mg/kgの用量レベルについては8日目に観測された。全ての用量で、血小板数は、6日目及び8日目でビヒクル群よりも顕著に低かった（p＜0.01）。全ての用量について、血小板数は、12日目までに正常レベルに戻り、最高用量のAra-Cはビヒクル群の上に増加を示すことによりリバウンドした。
【０２１５】
図23は、5mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与、40mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 IP投与、及び該2用量の併用後の時間にわたってプロットした血小板数/μlを示す。組合せ投与群についての血小板数の最低点は、8日目に観測された。組合せ投与群について、血小板数は、6及び8日目でのビヒクル群よりも顕著に低かった（p＜0.01）。組合せ投与群について、血小板数は、12日目までに正常レベルよりも上にリバウンドした。
【０２１６】
図24は、10mg/kgのSNS-595のq4d x 2 IV投与、20mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 IP投与、及び該2用量の併用後の時間にわたってプロットした血小板数/μlを示す。組合せ投与群についての血小板数の最低点は、6日目に観測された。組合せ投与群について、血小板数は、6及び8日目でのビヒクル群よりも顕著に低かった（p＜0.01）。さらに、組合せ投与は、6日目において、単剤SNS-595群（p＜0.01）及び単剤Ara-C（p＜0.05）よりも顕著に低かった。組合せ投与群について、血小板数は、12日目までに正常レベルよりも上にリバウンドした。
【０２１７】
（7.5.4  大腿骨骨髄細胞性）
図25は、それぞれ、5、10及び15mg/kgのSNS-595のq4d x2 IV投与、若しくは20、40及び60mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 SC投与、又は5、10mg/kgのSNS-595のq4d x2 IVと40、20mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 SCとの共投与後の群からの大腿の代表的断面のパネルを示す。単剤としてSNS-595を投与した群は、骨髄細胞性に用量依存的減少を示した。Ara-Cの単剤投与については用量依存的減少が観測されなかった。10mg/kgのSNS-595及び20mg/kgのAra-Cの共投与は、最高用量の単剤SNS-595（15mg/kg）又はAra-C（60mg/kg）を含む全ての他の群に比較して、細胞性に最も顕著な減少をもたらした。単剤として1日1回10mg/kg IV で投与したSNS-595、及び単剤として1日3回20mg/kg SCで投与したAra-Cは、それぞれ、細胞性において44％及び12％の減少を生じた。対照的に、1日1回10mg/kg IV でのSNS-595と、1日3回20mg/kg SCで投与したAra-Cとの組合せ投与は、細胞性において93％の減少を生じた。正常な細胞性は、12日目に（最終投与後8日）に回復した。
【０２１８】
図26は、それぞれ、15mg/kgのSNS-595のq4d x2 IV投与、若しくは60mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 SC投与、又は5、10mg/kgのSNS-595のq4d x2 IVと40、20mg/kgのAra-Cのtid q4d x2 SCとの共投与後の群からの大腿の代表的断面のパネルを示す。該4つの群にわたって、正常な細胞性が12日目に（最終投与後8日）に回復した。
【０２１９】
本調査は、10mg/kgのSNS-595 IVと40mg/kgのAra-C SCとの組合せ投与が毒性であったことを示し、その結果は解析しなかった。その他の群は、本調査の経過の間、18％をを上回る体重の減少はなかった。それらの最も高い用量レベルにおいて、SNS-595及びAra-Cは、末梢好中球、総白血球、及び血小板を顕著に減少させた。骨髄細胞性における用量依存的減少はSNS-595の投与で観測されたが、これはAra-Cの投与では観測されなかった。5mg/kgのSNS-595 IVと40mg/kgのAra-C SCとの組合せ投与は、単剤投与よりも低いレベルに末梢好中球を顕著に減少させた。10mg/kgのSNS-595 IVと20mg/kgのAra-C SCとの組合せ投与は、単剤投与よりも低いレベルに末梢好中球、総白血球、及び血小板を顕著に減少させた。投与群にわたっての総骨髄細胞性の平均を表7に要約する。
【０２２０】
【表７】
2016053070.tif 000009
【０２２１】
10mg/kgのSNS-595 IVと20mg/kgのAra-C SCとの組合せ投与は、15mg/kgで投与されたSNS-595及び60mg/kgで投与されたAra-Cの最高用量レベルに比較して、6日目に最も低い総細胞性を生じた。
【０２２２】
（7.6  実施例6：SNS-595単体療法、及びシタラビン（Ara-C）を用いる組合せ療法の評価）
本調査は、メスCD-1マウス(7〜8週齢)への静脈内 (IV)用量及び皮下(SC)用量での単剤SNS-595、Ara-C、又はその2剤の組合せの投与を含み、以下の用量及びスケジュールに従った：
1．SNS-595：10及び20mg/kg IV q4d x 2 （薬剤投与合計＝20及び40mg/kg）
2．Ara-C：20及び60mg/kg SC tid q4d x 2 （薬剤投与合計＝120及び360mg/kg） 
3．組合せ：10mg/kg IV q4d x 2のSNS-595 （薬剤投与合計＝20mg/kg）及び、
4．20mg/kg SC tid q4d x 2のAra-C（薬剤投与合計＝120mg/kg）。
【０２２３】
投与の効果を、本明細書に記載した時間にわたっての体重、末梢細胞診、及び大腿骨骨髄細胞性における変化に関して調査した。
【０２２４】
本調査に使用したAra-CはHenry Schein社から、D-ソルビトール及びメタンスルホン酸はSigma Aldrich社から、並びにCD-1雌マウスはCharles River Laboratories社から得た。SNS-595を5%ソルビトール中0.17%メタンスルホン酸に配合し、Ara-Cを滅菌水に配合した。
【０２２５】
治療開始後6、8、12及び18日に、血液を血液学的解析用に採取した。血液を、Quality Control Labs (Mountain View, CA)にて、完全な血球数及び数差について解析した。6日目及び12日目における大腿からの骨髄塗抹標本を調製し、数差用にギムザ染色した。また、大腿をストレック固定液中に置き、加工し、切片化し、H&E染色した。大腿及び骨髄の塗抹標本を、BioPathology Sciences (South San Francisco, CA)にて、総細胞性及び数差について解析した。
【０２２６】
下記の表8には、用量製剤の投与濃度及びスケジュールを、骨髄体積における平均細胞性の治療効果と共に要約している。
【０２２７】
【表８】
2016053070.tif 000010
【０２２８】
骨髄における平均細胞性は、単剤SNS-595若しくはAra-Cのいずれか、又はSNS-595とAra-Cとの組合せでの治療の完了2日後に観測した。本化合物を0日目及び4日目に投与した。表8に記載したように、60mg/kgのAra-C（最大許容用量）で治療した動物において、骨髄細胞性は58％に減少した。10mg/kgのSNS-595（最大許容用量の50％）で治療した動物において、該細胞性は56％に減少した。10mg/kgのSNS-595（最大許容用量の50％）を20mg/kgのAra-C（最大許容用量の33％）と共投与した組合せは、骨髄細胞性を7％に減少させた。
【０２２９】
SNS-595、Ara-C、又はその組合せで治療した後の骨髄細胞性における変化は、末梢血中に反映された。図27は、組合せ及び単剤治療後の白血球(パネルA)、好中球(パネルB)及び血小板(パネルC)における減少を実証する。
【０２３０】
SNS-595、Ara-C、又はAra-Cと組合せてのSNS-595で治療した後の骨髄性細胞系統における変化は、骨髄塗抹標本で観測され、図28に示した。パネルAに見られるように、SNS-595/Ara-C組合せ療法の完了後2日に、6日後に起こる回復を伴って、成熟好中球の数的減少がみられた。パネルBは、未成熟好中球の顕著な増加が、SNS-595治療動物の6日目においてみられ、これが12日目までにコントロールレベルに戻っていたことを実証する。治療2日後に、SNS-595/Ara-Cで治療した動物における芽細胞数は、パネルCにみられるように、ビヒクルコントロールに比較してわずかに上昇した。好中球系統におけるこれらの変化は、化学療法治療後の骨髄回復の指標である。（細胞数は、3つの異なる分野の平均である。）
骨髄の細胞性は、SNS-595/Ara-C組合せでの治療後8日に正常レベルに戻った。骨髄の回復は、図29に実証されるように、1週後、すなわち治療後2週の末梢血に反映された。
【０２３１】
このデータは、骨髄細胞性の減少におけるSNS-595/Ara-C組合せと、それに続く単剤MTD未満の用量を使用する適時回復との相乗効果を実証する。
【０２３２】
（7.7  実施例7：許容性におけるSNS-595とAra-Cとの組合せ用量の投与の順番の効果）
シタラビン（Ara-C）の投与との組合せが許容性を有する場合におけるSNS-595投与のタイミングの効果を、5群のCD-1マウスで調査した。
【０２３３】
本調査は、4日ごと、すなわち約96時間離して与えた1回（q4d x2）の静脈内(IV)用量のSNS-595、及びシタラビン（Ara-C）の皮下 (SC)用量を4日ごとに3回（tid q4d x2）の投与を含んだ。第1、第2又は第3のいずれかの日用量のAra-Cと組合せてのSNS-595の投与の効果は、以下に記載する許容性に関して調査した。
【０２３４】
【表９】
2016053070.tif 000011
【０２３５】
図30は、SNS-595単独（グループ1）、Ara-C単独（グループ2）、並びに第1の日用量のAra-C（グループ3）、第2の日用量のAra-C（グループ5）、及び第3の日用量のAra-C（グループ4）と組合せてのSNS-595の投与について初回注射後0、3、7、9、11、15及び18日での体重変化（％）として示される許容性データを提供する。グループ3の組合せはよく許容され、10％未満の平均体重減少であった。この組合せについて、0日目及び4日目に、はじめにSNS-595及びAra-Cを共に投与した後に、さらなる2用量のAra-Cを単独で与えた。
（7.8  実施例8：SNS-595とシタラビンとの組合せ投与：骨髄細胞診におけるSNS-595の遅延投与の効果）
本実施例は、正常な骨髄細胞性及び末梢血数における、シタラビン（Ara-C）とSNS-595との組合せ投与の効果における典型的調査を提供し、該SNS-595は0日目又は4日目のいずれかにシタラビンと投与される。（注：4日目とは、シタラビンの第1の投与後およそ96時間である。）本調査は、0日目又は4日目における1回の静脈内用量でのSNS-595、並びに0日目及び4日目の両方に与えたシタラビンの3回(tid q4d x2)の皮下用量での投与を含む。典型的なグループ名、用量及びスケジュールを下記の表10に提供する。
【０２３６】
本調査は、4日ごと、すなわち約96時間離して与えた1回（q4d x2）の静脈内(IV)用量のSNS-595、及び4日ごとに与えた3回（tid q4d x2）のシタラビン（Ara-C）の皮下 (SC)用量の投与を含んだ。第1、第2又は第3のいずれかの日用量のAra-Cと組合せてのSNS-595の投与の効果は、以下に記載する許容性に関して調査した。
【０２３７】
【表１０】
2016053070.tif 000012
【０２３８】
グループ1のビヒクル処理動物は、サンプル単離のために2日目及び6日目に安楽死させる。グループ2〜8（SNS-595単独、シタラビン単独、シタラビン＋SNS-595、0日目）を安楽死させ、2、6、8及び12日目にサンプルを採取する。グループ9のビヒクル処理動物は、サンプル単離のために4日目及び6日目に安楽死させる。グループ10〜16（SNS-595単独、シタラビン単独、シタラビン＋SNS-595、4日目）を安楽死させ、4、6、8及び12日目にサンプルを採取する。正常な骨髄細胞性及び末梢好中球数を実施例5に記載するように測定する。併用は、SNS-595が0日目又はおよそ96時間後の4日目にシタラビンと組合せで投与された場合、よく許容される（図31を参照されたい）。該データは、単回用量のSNS-595をシタラビンとの組合せで0日目又は4日目のいずれかに投与できることを示す。
【０２３９】
SNS-595を0日目にシタラビンとの組合せで投与する場合、組合せ療法群における骨髄細胞性の用量依存的減少は2日目（注射後48時間）までに起こり、12日目までの骨髄細胞性の完全な回復を伴う（図32を参照されたい）。これらの組合せで治療した動物の末梢血好中球数は骨髄細胞性における変化を反映し、6日目（第2のシタラビン注射後2日）に生じる数の最低点、及び12日目までの回復を伴う（図33を参照されたい）。 
【０２４０】
SNS-595を4日目（第1のシタラビン注射後およそ96時間）にシタラビンとの組合せで投与する場合、平均骨髄細胞性は、SNS-595/シタラビン治療した動物において6日目までにおよそ33％であり、12日目までに完全な回復を伴う（図34を参照されたい）。これらの組合せで治療した動物の末梢血好中球数は骨髄細胞性における変化を反映し、8日目（組合せ療法後4日）に生じる数の最低点、及び12日目までの回復を伴う（図35を参照されたい）。
【０２４１】
（7.9  実施例9：SNS-595とシタラビンとの組合せ投与：骨髄細胞診におけるSNS-595の遅延投与の効果）
本実施例は、正常な骨髄細胞性及び末梢血数における、シタラビン（Ara-C）とSNS-595との組合せ投与の効果における典型的調査を提供し、該SNS-595は1日目又は4日目のいずれかのシタラビン投与で投与される。本調査は、1日目又は4日目における1回の静脈内用量でのSNS-595、及び4日ごとに3回でのシタラビンの6回の皮下用量の投与を含む。典型的なグループ名、用量及びスケジュールを下記の表11に提供する。
【０２４２】
【表１１】
2016053070.tif 000013
【０２４３】
グループ1のビヒクル処理動物は、サンプル単離のために2日目及び6日目に安楽死させる。グループ5〜8（シタラビン単独、シタラビン＋SNS-595、0日目）を安楽死させ、2、6、8及び12日目にサンプルを採取する。グループ9のビヒクル処理動物は、サンプル単離のために4日目及び6日目に安楽死させる。グループ13〜16（シタラビン単独、シタラビン＋SNS-595、4日目）を安楽死させ、4、6、8及び12日目にサンプルを採取する。正常な骨髄細胞性及び末梢好中球数を実施例5に記載するように測定する。
【０２４４】
（7.10  実施例10：シタラビン（ARA-C）と組合せてのSNS-595を用いる血液学的悪性腫瘍の治療）
先に記載したSNS-595とシタラビン（ARA-C）との組合せを含む医薬組成物を使用して、その必要のある対象において、急性骨髄球性白血病（AML）を治療する。不応性又は再発性のAMLを有する患者は、1又は2の導入-療法サイクル（導入、再導入）及び1又は2の強化-療法サイクル（強化1、強化2）からなる4までのサイクルを受けることができる（以下の治療の模式図を参照されたい）。完全な治療的投与計画を最短28日間（又は、患者が再導入療法を受ける場合には、導入の間、最短22日）として定義し、その間、患者は、SNS-595注射をシタラビンの5日の継続的IV注入と組合せて1日目及び4日目に受け、その後、血液学的回復まで毎週観測する。
【０２４５】
【表１２】
2016053070.tif 000014
【０２４６】
対象は、物理的試験、生命徴候、血液学、血清化学、尿検査、有害事象（AE）の評価、及び白血病関連症状（LAS）を含む安全性評価を受ける。疾患応答の評価は、国際ワーキンググループ（IWG）基準に従った（Chesonらの文献, J Clin Oncol. 21(24)；4642-49 (2003)；表11も参照されたい）。骨髄の生検/吸引物を、導入及び再導入の15日目（13日目〜17日目のウインドウ）スクリーニングで得て持続性白血病を査定し、導入及び再導入の間の血液学的回復時に臨床応答を記録する。骨髄吸引物及び血液サンプルを探索的バイオマーカー解析用に回収し、PK解析用には血液サンプルを回収する。治療の完了後、患者を毎月生存について追跡する。患者は、完全寛解（CR）、不完全な血小板回復を有するCR（CRp）、又は不完全な血液学的回復を有するCR（CRi；治療成績の定義については表12を参照されたい）を有するものとしてカテゴリー化できる。
【０２４７】
【表１３】
2016053070.tif 000015
【０２４８】
基準の骨髄(BM)生検/吸引物は、導入1日目の14日前に患者から回収し、患者の疾患を査定する。このBM生検/吸引物サンプルの一部は、バイオマーカー（薬力学的）解析に利用してもよい。このサンプルを利用しない場合、第2のBM生検又は吸引物サンプルを、バイオマーカー解析についての導入療法前に得る。潜在的薬力学的バイオマーカーには、ヒストンyH2AXなどのDNA修復に関与する、及びカスパーゼ3などのアポトーシスに関与するmRNA、タンパク質並びにリン酸化タンパク質を含む。これらのマーカーは、血液細胞におけるSNS-595注射＋シタラビンの効果を評価するために治療前及び後に測定され、臨床成績の潜在的予測的指標を提供する。
【０２４９】
（7.10.1  SNS-595及びAra-Cを含む医薬組成物）
SNS-595注射剤は、10mlのタイプ1ガラスバイアル中にIV投与用に製剤された、透明で薄黄色の液体である。各バイアルは、100mgのSNS-595を10mg/mLの濃度かつpH2.5で含む。各mlは、等張性を維持するためのD-ソルビトール45mg、及びpH調節用のメタンスルホン酸を含む。この滅菌非発熱物質的溶液は、適正製造基準(GMP)下で製造し、防腐剤なしで製剤した。
【０２５０】
シタラビンは市販されており、5％のブドウ糖及び水（D5W）で再構成すべきである。
【０２５１】
（7.10.2  SNS-595注射剤の投与）
非希釈のSNS-595注射剤を、ゆっくりとしたIV押し出しとして、又は注射器ポンプを介して、およそ10分間にわたり、計算された体積で投与して、処方用量を供給する。全ての治療について用量を計算するために、導入1日目に得た患者の体表面積（BSA）を使用する。体重が10％以上変化した場合（各サイクルの1日目に評価する）、その次の用量のためにBSAを再計算する。用量の計算例を以下に示す。モステラーの式が推奨されるが、要求されない：
【０２５２】
【数１】
2016053070.tif 000016
【０２５３】
以下は、183cmの身長と82kgの体重を有する患者に基づくモステラーの式の用量計算の例であり、患者に以下のBSAを与える：
【０２５４】
【数２】
2016053070.tif 000017
【０２５５】
Mosteller RDの文献、『単純化した体表面積の計算』 N Engl J Med. 317(17): 1098 (1987)を参照されたい。
【０２５６】
治療の日に、D5WのIV注入を開始し、静脈開口維持（keep vein open）（KVO）速度でIV押出の開始まで；このとき、D5W注入速度を100ml/時に増加する。無菌技術を使用して、SNS-595注射剤を注射器に吸い取り、カテーテルに最も近いIVポートにゆっくりと入れる。SNS-595注射剤が投与されている間、同じIVライン（ポート又はカテーテル）で他の薬物を投与しない。
【０２５７】
（7.10.3  シタラビン（ARA-C）の投与）
シタラビンをD5Wで再構成し、個装挿入物に従って投与する。SNS-595注射剤が投与されている間、シタラビンでの治療は、同じIVライン（ポート又はカテーテル）で投与されない。
【０２５８】
（7.10.4  治療スケジュール）
患者は、以下に概要を示す注入投与計画において、1日目及び4日目におけるSNS-595注射をシタラビンの5日の継続的なIV注入と組合せて受ける。
【０２５９】
（7.10.4.1  導入治療）
SNS-595注射物の当該用量を10分のIV押出として送達する。シタラビンを、1日目から5日目に400mg/m2/日で継続的IV注入として投与する。シタラビン投与を、1日目におけるSNS-595注射剤での治療直後に、SNS-595注射剤の投与に使用したものとは別のラインで開始する。
【０２６０】
（7.10.4.2  再導入治療）
患者は、15日目（13〜17日目のウインドウ）に実施される骨髄(BM)生検又は吸引物に基づく再導入治療に適格とみなされ得る。再導入は、15日目のBM生検又は吸引後2週以内に開始する。再導入治療について、SNS-595注射剤は、導入治療に使用したのと同じ投与量で投与する。同様に、シタラビンは、導入治療に使用したのと同じ投与量で投与する。
【０２６１】
（7.10.4.3  強化治療）
患者が導入又は再導入後にCR、CRp、又はCRiを有する場合、強化治療に適格とみなされ得る。強化治療について、SNS-595注射剤は、導入治療に使用したのと同じ投与量で投与する。同様に、シタラビンは、導入治療に使用したのと同じ投与量で投与する。強化1を、導入（又は再導入）の第1の治療後28日（調査28日目）を過ぎ、かつSNS-595及び／又はAra-Cの第1の投与後84日以内に開始する。患者は、強化1の後にCR、CRp、又は CRiの末梢血での証拠を維持する場合、強化2治療に適格であるとみなされ得る。骨髄回復の評価は、強化2治療に必須ではない。強化2は、強化1の第1の治療後28日を過ぎてから開始する。
【０２６２】
（7.10.5  抗白血病活性評価）
抗白血病活性評価は、IWG応答基準に基づく（表11を参照されたい）。BM生検又は吸引を、スクリーニングでの応答の測定について、導入及び再導入の15日目（13日目〜20日目のウインドウ）に、導入/再導入後の血液学的回復の時間に実施する。
【０２６３】
先に記載した実施態様は、単に典型であることを意図し、当業者は、所定の実験内のものを使用して、具体的な化合物、材料及び手順の多くの均等物を認識し、又は確かめることができるであろう。全てのそのような同等物は、本発明の範囲内であるとみなされ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【図１】
2016053070.tif 000019
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2016053070.tif 000029
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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