(57)【要約】      （修正有）【課題】血小板減少症及び/又は好中球減少症を治療するための方法、血小板生産を増加させるための方法及び/又はドナーから得られる末梢血幹細胞の数を増加させるための方法の提供。【解決手段】被検者に高用量または負荷用量のトロンボポエチン調節因子である、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、又はその許容されれる塩を５０〜１５０ｍｇの負荷用量で１日２〜４回、１〜１４日間投与され、２００〜６００ｍｇで１日１回、１〜１４日間を投与する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血小板減少症の治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療する方法であって、
負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジ
ヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２
’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容
される塩を投与することを含み、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の負荷用量は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ
であって、１日２〜４回、１〜１４日間投与されるか、または約２００ｍｇ〜約６００ｍ
ｇであって、１日１回、１〜１４日間投与され、
続いて前記化合物またはその医薬的に許容される塩の維持用量が投与され、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記維持用量は、１日約２５ｍｇ〜約１
５０ｍｇであって、少なくともさらに２日間投与される、方法。
【請求項２】
化合物は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒド
ロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−
ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン
）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物の負荷用量は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇであって、１日１回、１〜７日間投与
される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物の維持用量は約５０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
化合物の維持用量は約７５ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
化合物の維持用量は約１５０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
好中球減少症の治療を必要とするヒトにおいて好中球減少症を治療する方法であって、
負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジ
ヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２
’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容
される塩を投与することを含み、
化合物またはその医薬的に許容される塩の負荷用量は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇであ
って、１日２〜４回、１〜１４日間投与されるか、または約２００ｍｇ〜約６００ｍｇで
あって、１日１回、１〜１４日間投与され、
続いて前記化合物またはその医薬的に許容される塩の維持用量が投与され、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記維持用量は、１日約２５ｍｇ〜約１
５０ｍｇであって、少なくともさらに２日間投与される、方法。
【請求項８】
化合物は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒド
ロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−
ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン
）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
化合物の負荷用量は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇであって、１日１回、１〜７日間投与
される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物の維持用量は約５０ｍｇである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物の維持用量は約７５ｍｇである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
化合物の維持用量は約１５０ｍｇである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
血小板生産の増加を必要とするヒトにおいて血小板生産を増加させる方法であって、負
荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒ
ドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’
−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容さ
れる塩を投与することを含み、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記負荷用量は、約５０ｍｇ〜約１５０
ｍｇであって、１日２〜４回、１〜１４日間投与されるか、または約２００ｍｇ〜約６０
０ｍｇであって、１日１回、１〜１４日間投与され、
続いて前記化合物またはその医薬的に許容される塩の維持用量が投与され、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記維持用量は、１日約２５ｍｇ〜約１
５０ｍｇであって、少なくともさらに２日間投与される、方法。
【請求項１４】
化合物は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒド
ロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−
ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン
）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物の負荷用量は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇであって、１日１回、１〜７日間投与
される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物の維持用量は約５０ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物の維持用量は約７５ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
化合物の維持用量は約１５０ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
血小板生産は、血小板フェレーシス、献血、または血小板提供の前に増加される、請求
項１４に記載の方法。
【請求項２０】
ドナーから得られる末梢血幹細胞の数を増加させる方法であって、負荷用量の化合物３
’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル
−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［
１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容される塩を投与する
ことを含み、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の負荷用量は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ
であって、１日２〜４回、１〜１４日間投与されるか、または約２００ｍｇ〜約６００ｍ
ｇであって、１日１回、１〜１４日間投与され、
続いて化合物またはその医薬的に許容される塩の維持用量が投与され、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記維持用量は、１日約２５ｍｇ〜約１
５０ｍｇであって、少なくともさらに２日間投与される、方法。
【請求項２１】
コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン受容体アゴニストま
たはサイトカイン受容体アゴニスト、接着分子アンタゴニストまたは接着分子抗体から成
る群から選択される、造血性細胞の動員物質を同時投与することをさらに含む、請求項２
０に記載の方法。
【請求項２２】
動員物質は、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−ｂｅｔａ、ＩＬ−
８、シトキサン、ＶＬＡ−４阻害剤、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、または、Ｇ−ＣＳＦ、
ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−ｂｅｔａ、およびＩＬ−８の生物学的に活性な
誘導体から成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
血小板減少症の治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療する方法であって、
負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジ
ヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２
’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容
される塩を投与することを含み、
続いて前記化合物またはその医薬的に許容される塩の維持用量が投与され、
前記化合物またはその医薬的に許容され得る塩の前記維持用量は、前記負荷用量よりも
低く、少なくとも２日間投与される、方法。
【請求項２４】
前記化合物は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジ
ヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２
’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールア
ミン）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
化合物の負荷用量は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇであって、１日１回、１〜７日間投与
される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
化合物の維持用量は約７５ｍｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
化合物の維持用量は約１００ｍｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
化合物の維持用量は約１５０ｍｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
好中球減少症の治療を必要とするヒトにおいて、好中球減少症を治療する方法であって
、負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−
ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−
２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許
容される塩を投与することを含み、
続いて前記化合物またはその医薬的に許容される塩の維持用量が投与され、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記維持用量は前記負荷用量よりも低く
、少なくとも２日間投与される、方法。
【請求項３０】
血小板減少症の治療を必要とするヒトにおいて、血小板減少症を治療する方法であって
、高用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジ
ヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２
’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容
される塩を投与することを含み、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記高用量は、1日約１２５ｍｇ〜約４
００ｍｇであって、少なくとも２１日間投与される、方法。
【請求項３１】
化合物は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒド
ロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−
ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン
）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
化合物の高用量は約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇであって、１日１回、１〜２１日間投与
される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
化合物の高用量は約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇであって、１日１回、少なくとも５日間
投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
化合物の高用量は約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇであって、１日１回、少なくとも１０日
間投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
化合物の高用量は約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇであって、１日１回、少なくとも１４日
間投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
化合物の高用量は約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇであって、１日１回、少なくとも２１日
間投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフ
ェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデ
ン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス
−（モノエタノールアミン）および医薬担体を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
約１２５ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフ
ェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデ
ン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス
−（モノエタノールアミン）および医薬担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト・トロンボポエチン受容体を調節する／活性化する化合物に関連する。
適切には、方法は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−
ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−
２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許
容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノールアミン）塩、（以下では、ビス−（モノ
エタノールアミン）塩は化合物Ａであり；
それは、構造（Ｉ）によって表される化合物である：
【化１】
2016020360.tif 000002
そして化合物Ｂは、対応する塩を含まない化合物またはその医薬的に許容され得る塩を
意味する）。
【背景技術】
【０００２】
トロンボポエチン（ＴＰＯ）は、ｃ−Ｍｐｌリガンド、ｍｐｌリガンド、メガポエチン
（ｍｅｇａｐｏｉｅｔｉｎ）、ならびに、巨核球の増殖および発達因子とも呼ばれ、血小
板の生産に関与することが知られている糖タンパク質である。参照として、例えば、Wend
ling, F., et. al., Biotherapy 10(4):269-77 (1998); Kuter D.J. et al., The Oncolo
gist, 1:98-106(1996); Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994)。ＴＰＯは、クローニン
グされ、そしてそのアミノ酸配列と、それをコードするｃＤＮＡ配列とは記述された。参
照として、例えば、米国５，７６６，５８１；Kuter, D.J. et al., Proc. Natl. Acad. 
Sci., 91:11104-11108 (1994); de Sauvage F.V., et al., Nature, 369: 533-538 (1994
); Lok, S. et al., Nature 369:565-568 (1994); Wending, F. et al., Nature, 369: 5
71-574 (1994)。
【０００３】
特定の場合では、ＴＰＯ活性は、ＴＰＯ受容体（ＭＰＬとも呼ばれる）へのＴＰＯの結
合の結果として生じる。ＴＰＯ受容体はクローニングされ、そしてそのアミノ酸配列は記
述された。参照として、例えば、Vigon et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 89:5640-5644
(1992)。
【０００４】
特定の場合では、ＴＰＯ調節因子は、血小板減少症を含むがこれに限定されない様々な
造血に関する状態、を治療するのに有用であり得る。参照として、例えば、Baser et al.
Blood 89:3118-3128 (1997); Fanucchi et al. New Engl. J. Med. 336:404-409 (1997)
。例えば、癌治療のために化学療法および／もしくは放射線療法を含むがこれらに限定さ
れない特定の化学療法を受ける患者は、または高レベルの放射線への曝露を受ける患者は
、血小板レベルの減少を有し得る。そのような患者を、ＴＰＯアゴニスト化合物を使用し
て治療することは、血小板レベルを増加させる。特定の場合では、選択されたＴＰＯ調節
因子は、グリア細胞の生産を促進し、このことによって、損傷した神経細胞の修復が生じ
得る。
【０００５】
一般に、被検者における、治療的に有益なレベルへの血小板数の増加は、治療計画中で
の長期間の後に生じる。例えば、ＴＰＯ調節因子の維持用量を使用する被検者における、
治療的に有益なレベルへの血小板数の増加は、１週間の治療の後に生じ得る。
【０００６】
本発明の化合物のための標準的な投薬量は、２００７年８月１日の国際出願日を有する
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０７／０７４９１８号；国際公開第ＷＯ  ２００８／１３６８４
３号そして国際公開日は２００８年１１月１３日である、に開示される量に一致すると一
般に考えられ、そこで調製される最も高い用量は、１００ｍｇ錠剤である。しかし、ＰＣ
Ｔ／ＵＳ０７／０７４９１８で述べられる量、特に５０ｍｇ用量、７５ｍｇ用量、および
１００ｍｇ用量は、２００７年のthe Multinational Association of Supportive Cancer
Care - Annual Meetingでの、Baranwalらによる、Efficacy and safety of eltrombopag
, a novel, oral platelet growth factor on platelet counts in patients with cance
r receiving carboplatin/paclitaxel chemotherapy（カルボプラチン／パクリタキセル
化学療法を受ける癌を有する患者における、新規の経口の血小板増殖因子であるエルトロ
ンボパグの有効性と安全性）と題するポスターで示されるように、カルボプラチン／パク
リタキセルを受ける患者において標的の血小板数改善は達せられないことが見られた。
【０００７】
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メ
チル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ
−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容され得る塩を使
用したより効果的なおよび／またはより強化された治療を提供する新規の療法を提供する
ことは有用であるだろう。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一実施形態は、血小板減少症を治療することを必要とするヒトにおいて、血小
板減少症を治療する方法を提供し、方法は、負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−
（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピ
ラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］
−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノー
ルアミン）塩を投与し、
続いて化合物またはその医薬的に許容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノールアミ
ン）塩の維持用量を投与すること、を含む。
【０００９】
本発明の一実施形態は、好中球減少症を治療することを必要とするヒトにおいて、好中
球減少症を治療する方法を提供し、方法は、負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−
（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピ
ラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］
−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノー
ルアミン）塩を投与し、
続いて化合物またはその医薬的に許容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノールアミ
ン）塩の維持用量を投与すること、を含む。
【００１０】
本発明の一実施形態は、血小板生産を増加させることを必要とするヒトにおいて、血小
板生産を増加させる方法を提供し、方法は、負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−
（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピ
ラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］
−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノー
ルアミン）塩を投与し、
続いて化合物またはその医薬的に許容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノールアミ
ン）塩の維持用量を投与すること、を含む。
【００１１】
本発明の一実施形態は、ドナーから得られる末梢血幹細胞の数を増加させる方法を提供
し、方法は、該ドナーに、負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチ
ルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イ
リデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
、またはその医薬的に許容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノールアミン）塩を投
与し、
続いて化合物またはその医薬的に許容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノールアミ
ン）塩の維持用量を投与すること、を含み、
化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、白血球除去輸血の前に末梢血幹細胞の数を
増加させるのに十分な量である。
【００１２】
本発明の一実施形態は、血小板減少症を治療することを必要とするヒトにおいて、血小
板減少症を治療する方法を提供し、方法は、高用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（
３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラ
ゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−
３−カルボン酸、またはその医薬的に許容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノール
アミン）塩を投与することを含む。
【００１３】
本発明の一実施形態は、好中球減少症を治療することを必要とするヒトにおいて、好中
球減少症を治療する方法を提供し、方法は、高用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（
３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラ
ゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−
３−カルボン酸、またはその医薬的に許容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノール
アミン）塩を投与することを含む。
【００１４】
本発明の一実施形態は、血小板生産を増加させることを必要とするヒトにおいて、血小
板生産を増加させる方法を提供し、方法は、高用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（
３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラ
ゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−
３−カルボン酸、またはその医薬的に許容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノール
アミン）塩を投与することを含む。
【００１５】
本発明の一実施形態は、ドナーから得られる末梢血幹細胞の数を増加させる方法を提供
し、方法は、該ドナーに、高用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチル
フェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリ
デン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
またはその医薬的に許容され得る塩、適切にはビス−（モノエタノールアミン）塩を投与
することを含み、
化合物またはその医薬的に許容され得る塩は、白血球除去輸血の前に末梢血幹細胞の数を
増加させるのに十分な量である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
前述の一般的な記述と次の詳細な記述の両方は、例示的なものであり、そして例示的な
ものでしかなく、そして本請求の発明を限定するものではないことが理解されるはずであ
る。
【００１７】
定義
特定の定義が提供される場合を除いて、本明細書で述べられる分析化学、有機合成化学
、ならびに薬剤および医薬品化学、に関連して使用される用語、およびそれらの実験手順
や実験技術は、当該技術分野で知られているものである。標準的な化学記号は、そのよう
な記号によって表される正式名称と同じ意味で使用される。したがって、例えば、「水素
」と「Ｈ」という用語は、同一の意味を有することが理解される。標準的な技術は、化学
合成、化学分析、製剤、剤形、および送達、ならびに患者の治療のために使用され得る。
【００１８】
「ＴＰＯ活性」という用語は、ＴＰＯの存在によって、直接的あるいは間接的に生じる
ことが知られている生物活性を意味する。例示的なＴＰＯ活性は、血小板を生産する前駆
細胞の増殖および分化；造血；グリア細胞の成長および／または発達；神経細胞の修復；
ならびに血小板減少症の軽減を含むが、これらに限定されない。
【００１９】
「血小板減少症」という用語は、ある状態を意味し、そこで、患者の血液中の血小板の
濃度は、健康な患者にとって正常と考えられる濃度を下回る。特定の実施形態では、血小
板減少症は、血小板数が血液マイクロリットル当たりで４５０，０００、４００，０００
、３５０，０００、３００，０００、２５０，０００、２００，０００、１５０，０００
、１４０，０００、１３０，０００、１２０，０００、１１０，０００、１００，０００
、７５，０００、または５０，０００血小板を下回る。
【００２０】
本明細書で使用されるように、「負荷用量」という用語は、薬剤の血中濃度レベルを急
速に増加させるための、被検者に投与する維持用量よりも高い用量を有する、化合物Ａま
たは化合物Ｂの単一用量または短期間のレジメンを意味することが理解されるであろう。
適切には、本明細書で使用する短期間のレジメンは以下の通りであろう：１〜１４日；適
切には１〜７日；適切には１〜３日；適切には３日間；適切には２日間；適切には１日。
いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬剤の血中濃度を、治療的有効レベルに増加
させ得る。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬剤の維持用量とともに、薬剤の
血中濃度を、治療的有効レベルに増加させ得る。「負荷用量」は、１日に１回、または１
日に１回を超える回数（例えば、１日に最高４回）で、投与され得る。
【００２１】
本明細書で使用されるように、「高用量」という用語は、被検者が極度の血小板減少性
の状態を経験する場合に、薬剤の血中濃度レベルを急速に増加させるための、被検者に投
与する維持用量よりも高い用量を有する、化合物Ａまたは化合物Ｂの１日の投与レジメン
を意味することが理解されるであろう。そのような極度の血小板減少性の状態は以下のこ
とに起因し得る：例えば化学療法剤といった治療薬による治療；例えば癌および前癌症状
といった疾患；例えば肝不全といった臓器不全；ならびに、例えば、主治医が被検者が壊
滅的な出血の危機にあると考える場合。いくつかの実施形態では、「高用量」は、薬剤の
血中濃度を、治療的有効レベルに増加させ得る。「高用量」は、１用量剤形を１日１回で
、または複数の用量剤形を１日１回を超える回数（例えば、１日最高４回）で、投与され
得る。適切には、本明細書で使用されるように、本明細書で使用される「高用量」は、２
００７年８月１日の国際出願日を有する国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０７／０７４９１８号；
国際公開第ＷＯ  ２００８／１３６８４３号そして国際公開日は２００８年１１月１３日
である、に開示される量よりも高い量であり、その開示では、調製される最も高い用量は
１００ｍｇ錠剤であり、約４００ｍｇを超えない。
【００２２】
本明細書で使用されるように、「維持用量」という用語は、連続的に投与される（例え
ば、少なくとも２回）用量を意味することが理解されるであろう、その用量は、化合物の
血中濃度レベルを治療的有効レベルにゆっくりと上昇させること、またはそのような治療
的有効レベルを維持すること、を意図する。維持用量は一般に、１日に１回投与され、ま
た維持用量の１日用量は、負荷用量の合計１日用量よりも少ない。
【００２３】
他で定義される場合を除いて、本明細書で述べられるすべての投薬プロトコルでは、投
与される化合物の投与計画‐負荷用量、高用量、または維持用量の投与計画に関わらず‐
は、治療開始とともに開始し、治療終了とともに終了しなくてもよく、要求される唯一の
ことは、化合物が投与される連続した日の日数が、または記述された投薬プロトコルが、
治療コース中のある時点で生じることである。
【００２４】
本明細書で使用されるように、「治療すること」という用語およびその派生語は、治療
的な療法を意味する。特定の状態に関連して、治療することは以下のことを意味する：（
１）状態の生物学的症状の１つまたはそれ以上の状態を改善するまたは予防すること、（
２）（ａ）状態を引き起こすまたは状態に関与する生物学的カスケードの１つまたはそれ
以上の地点を妨害すること、または（ｂ）状態の生物学的症状の１つまたはそれ以上を妨
害すること、（３）状態または状態の治療と関連した症状、効果、または副作用の１つま
たはそれ以上を軽減すること、あるいは（４）状態の進行を遅らせること、または状態の
生物学的症状の１つまたはそれ以上の進行を遅らせること。予防的療法も、したがって、
考慮される。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを理解するであろう。医学
では、「予防」は、状態もしくはその生物学的症状の可能性もしくは重症度を顕著に減少
させるための、またはそのような状態もしくはその生物学的症状の発症を遅らせるための
、予防的投与を意味すると理解される。予防的療法は、例えば、被検者が例えば原発事故
のために高レベルの放射線に曝露するといった、高レベルの放射線に曝露するといった理
由で、被検者が血小板減少症を発現する高リスクが考えられる場合に、適当である。
【００２５】
本明細書で使用されるように、「有効量」という用語およびその派生語は、例えば研究
者または臨床医によって、探索される組織、器官系、またはヒトでの生物学的応答または
医学的応答、を引き出すであろう薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、「治療的有
効量」という用語およびその派生語は、そのような量を受け取らない対応する被検者と比
較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療改善、治癒、予防、もしくは寛解を生じさせ
る、または疾患もしくは障害の進行速度の低下を生じさせる、あらゆる量を意味する。用
語は、その範囲内に、正常な生理機能を高めるのに有効な量も含む。
【００２６】
本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、当業者によって容易に調製される。
【００２７】
２００１年５月２４日の国際出願日を有する国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３
号；国際公開第ＷＯ  ０１／８９４５７号そして国際公開日は２００１年１１月２９日で
ある、その全体の開示を参照として本明細書に組み込む、において、特に血小板生産を高
めることにおいておよび特に血小板減少症の治療において、ＴＰＯ受容体のアゴニストと
して有用であるように、化合物Ａおよび化合物Ｂは、医薬的に許容され得るそれらの塩、
水和物、溶媒和物、およびエステルとともに、開示され請求される。国際出願第ＰＣＴ／
ＵＳ０１／１６８６３号において記述されるように、化合物Ａおよび化合物Ｂは調製され
得る。化合物Ｂのビス−（モノエタノールアミン）塩（それは化合物Ａである）は、国際
出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３号で記述され、２００３年５月２１日の国際出願日
を有する国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／１６２５５号；国際公開第ＷＯ  ０３／０９８９
９２号そして国際公開日は２００３年１２月４日である、に記述される。
【００２８】
投与のための方法に関する場合には、本明細書で使用されるように、「同時投与」とい
う用語およびその派生語は、本明細書で述べられるように化合物Ａまたは化合物Ｂと、本
明細書で述べられるようにさらなる活性物質とを、同時に投与することまたは個別に連続
して投与するあらゆる様式のこと、を意味する。好ましくは、もし投与が同時でないなら
ば、化合物は、お互いが近く近接した時間内で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で
投与されるかどうかは重要ではなく、例えば、１つの化合物は局所的に投与され得るそし
てもう１つの化合物は経口で投与され得る。
【００２９】
ＴＰＯは、巨核球、血小板、およびと幹細胞に対する抗アポトーシス／生存効果、なら
びに幹細胞および巨核球細胞に対する増殖性効果（Kuter D. J. Seminars in Hematology
, 2000, 37, 41-9）を含む、様々な効果を有することが知られている。これらのＴＰＯ活
性は、効果的に幹細胞および前駆細胞の数を増加させ、したがって、ＴＰＯが、分化を誘
発する他のサイトカインとともに使用される場合には、相乗効果が見られる。
【００３０】
本発明の化合物Ａおよび化合物Ｂは、生存および／または増殖のために細胞に作用する
ことが知られている他の物質とともに、生存および／または増殖のために細胞に作用する
のにも有用である。本明細書で使用されるように、そのような他の物質、または「さらな
る活性成分」は、化合物Ａまたは化合物Ｂとの投与に関する場合には、以下を含むが、こ
れらに限定されない：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、Ｍ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ
−ｂｅｔａ、ＩＬ−１１、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＬＩＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−１、プロジェニポエチン（Ｐｒｏｇｅｎｉｐｏｉｅｔｉｎ）、ＮＥＳＰ、ＳＤ−０１
、もしくはＩＬ−５、またはあらゆる前述の物質の生物学的に活性な誘導体、ＫＴ６３５
２（Shiotsu Y. et al., Exp. Hemat. 1998, 26, 1195-1201）、ウテロフェリン（Lauren
z JC., et al. Comp. Biochem. & Phys., Part A. Physiology., 1997, 116, 369-77）、
ＦＫ２３（Hasegawa T., et al. Int. J. Immunopharm., 1996, 18 103-112）、および、
幹細胞、前駆細胞、またはＴＰＯ受容体を発現する他の細胞のための抗アポトーシス特性
、生存特性、または増殖特性を有することが示された他の分子。
【００３１】
本明細書で使用されるように、化合物Ａおよび化合物Ｂは、「ＴＰＯ調節因子」と集合
的に呼ばれ得る。
【００３２】
本明細書および本請求項を通して使用されるように、化合物Ａおよび化合物Ｂの、すべ
ての重量、量、記述示された用量数などは、塩を含まないものとして、あるいは遊離酸量
として記述される。さらに、本発明の化合物は、一般に、医薬組成物の形で投与されるこ
とは理解される。本発明の方法は、本明細書および本請求項において、医薬組成物の形で
化合物Ａおよび化合物Ｂを投与することを含む。
【００３３】
治療計画
いくつかの実施形態では、ＴＰＯ調節因子の負荷用量は、血小板減少症または好中球減
少症の治療のために、化合物Ａまたは化合物Ｂの治療量を、該化合物の繰り返しの低用量
によって生じるであろうものよりも急速に、被験者に提供するために、被検者に投与され
得る。
【００３４】
ＴＰＯ活性を調節する特定の化合物は、治療効果を達成するためにかなりの期間を必要
とする。したがって、ＴＰＯ調節因子の負荷用量は、選択された化合物の維持用量として
１日当たりに投与される該化合物の量の倍数であり得る。さらに、負荷用量は、１日当た
り１〜４倍の増加の形で投与され得る。例えば、負荷用量の合計は、選択された化合物の
維持用量として１日当たりに投与される該化合物の量の約２倍〜約８倍であり得る。化合
物Ａまたは化合物Ｂの負荷用量は、１日１回投与され得る、またはそれよりも低用量に分
割されそして１日２〜約４回で投与され得る。適切には、負荷用量は、約５０ｍｇ〜約１
５０ｍｇの範囲の量で、１日２〜４回の投与で約１〜７日間、または約２００ｍｇ〜約６
００ｍｇの範囲の量で、１日１回の投与で約１〜７日間、投与され得る。
【００３５】
個々の負荷用量で投与される化合物Ａまたは化合物Ｂの量は、約５０ｍｇ〜約６００ｍ
ｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであり得る、いくつ
かの実施形態では、負荷用量は、１日１回よりも多くの回数で投与され得る。適切には、
個々の負荷用量で投与される化合物Ａまたは化合物Ｂの量は、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇ
であり得る。例えば、個々の負荷用量は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ
、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇのＴＰＯ調節因
子であり得る。
【００３６】
投与される化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ｂの医薬的に許容され得る塩の維持用量
は、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量を１日１回で少なくとも２日間、適切には少なくとも
５日間、適切には少なくとも７日間、適切には少なくとも１４日間である。
【００３７】
いくつかの実施形態は、被検者での血小板数を増加させる方法を提供し、方法は、化合
物Ａまたは化合物Ｂの負荷用量を投与することに続いて維持用量レジメンを行うことを含
む。いくつかの実施形態では、負荷用量レジメンの投与に基づき、血小板数は、ベースラ
インから約３０％〜約４０％、ベースラインから約４０％〜約５０％、ベースラインから
約５０％〜約６０％、ベースラインから約６０％〜約８０％、ベースラインから約５０％
〜約６０％、ベースラインから約６０％から約８０％、ベースラインから約８０％〜約１
００％、またはベースラインから約１００％〜約１５０％増加し得る。例えば、血小板数
は、化合物Ａまたは化合物Ｂによる負荷用量レジメンの治療以前での被検者の血小板数の
測定値から約３０％〜約１５０％増加し得る。
【００３８】
いくつかの実施形態は、被検者での血小板数を増加させる方法を提供し、方法は、化合
物Ａまたは化合物Ｂの負荷用量に続いて化合物Ａまたは化合物Ｂの維持用量を、それぞれ
投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂの維持用量の量
は、１日当たりの投与で、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または
約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇであり得る。
【００３９】
いくつかの実施形態では、維持用量の量は、１日当たり約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇであ
り得、負荷用量の量は、１日当たり約２００ｍｇ〜約６００ｍｇであり得る。例えば、維
持用量の量は、１日当たり約２５ｍｇ〜約１００ｍｇであり得、負荷用量の量は、１日当
たり約２００ｍｇ〜約５００ｍｇであり得る。適切には、維持用量の量は、１日当たり約
２５ｍｇ〜約７５ｍｇであり得、負荷用量の量は、１日当たり約２００ｍｇ〜約４００ｍ
ｇであり得る。
【００４０】
いくつかの実施形態は、被検者での好中球減少症を治療する方法を提供し、方法は、化
合物Ａまたは化合物Ｂの負荷用量に続いて化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ｂの医薬的
に許容され得る塩の維持用量を、それぞれ投与することを含む。いくつかの実施形態では
、化合物Ａまたは化合物Ｂの維持用量の量は、１日当たりの投与で、約２５ｍｇ〜約１５
０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約７５ｍｇであり得る。
【００４１】
いくつかの実施形態では、定常状態の血漿濃度は、ＴＰＯ調節因子の単一用量の投与の
２４時間以内に達せられ得る。例えば、定常状態の血漿濃度は、約１５０ｍｇ〜約６００
ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４５０のｍｇ、および約３００ｍ
ｇ〜約６００ｍｇの範囲の量でＴＰＯ調節因子を投与することによって達せられ得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ＴＰＯ調節因子の定常状態の血漿濃度は、ＴＰＯ調節因子の
負荷用量に続いてＴＰＯ調節因子の維持用量を使用することによって、被検者において達
成され得る。いくつかの実施形態では、被検者に投与される１日当たりの維持用量の量は
、負荷用量の約１０％〜約５０％であり得る。適切には、被検者に投与される１日当たり
の維持用量の量は、負荷用量の約２０％〜約５０％であり得る。適切には、被検者に投与
される１日当たりの維持用量の量は、負荷用量の約２５％〜約５０％であり得る。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ＴＰＯ調節因子の負荷用量を含む治療計画は、負荷用量を含
まない治療計画よりも、被検者において血小板数を急速に増加させ得る。例えば、ＴＰＯ
調節因子の負荷用量は、治療計画の１日目に被験者に投与され得る、続いて治療計画の残
りの期間では維持用量が投与される。対照的に、治療計画では、ＴＰＯ調節因子の維持用
量は、１日目に被検者に投与され得る、治療計画の残りの期間でも維持用量が継続される
。ＴＰＯ調節因子の負荷用量を有する治療計画は、負荷用量を有さない治療計画よりも、
血小板数を急速に増加させ得る。典型的な実施形態では、ＴＰＯ調節因子の負荷用量は、
維持用量で投与されるＴＰＯ調節因子の量の約２倍〜約６倍であり得る。例えば、負荷用
量が２００ｍｇのＴＰＯ調節因子である場合には維持用量は約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの
ＴＰＯ調節因子の範囲であり得、負荷用量が３００ｍｇのＴＰＯ調節因子である場合には
維持用量は約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇのＴＰＯ調節因子の範囲であり得、負荷用量が６０
０ｍｇのＴＰＯ調節因子である場合には維持用量は約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのＴＰＯ調
節因子の範囲であり得る。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ＴＰＯ調節因子の負荷用量は、２４時間の期間内に１〜４回
、２４時間毎に１回、２４時間の期間内に１〜４回を１〜１４日間、適切には１〜７日間
、続いて１日１回の維持用量が治療コースにわたり、被験者に投与され得る。適切には、
ＴＰＯ調節因子は、約２５ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲で変化する量で、２４時間毎に１回
投与される。
【００４５】
ＴＰＯ調節因子は、選択された化合物の維持用量として１日当たりに投与される該化合
物の量の倍数であり得る。
【００４６】
極度の血小板減少性の状態を経験する被検者では、化合物Ａまたは化合物Ｂの高用量は
、薬剤の血中濃度を、治療的有効レベルに急速に増加させるために、投与され得る。した
がって化合物Ａまたは化合物Ｂの高用量は、少なくとも３５日間、適切には少なくとも２
１日間、適切には少なくとも１４日間、適切には少なくとも１０日間、適切には少なくと
も５日間、適切には少なくとも２日間、適切には少なくとも１日間；適切には１〜２１日
間、投与され得る。
【００４７】
適切には、本発明に従う高用量として投与される化合物Ａおよび化合物Ｂの量は、約１
２５ｍｇ〜約４００ｍｇから選択される量であろう；適切には、量は約１５０ｍｇ〜約３
７５ｍｇから選択されるであろう；適切には、量は約１７５ｍｇ〜約３５０ｍｇから選択
されるであろう；適切には、量は約２００ｍｇ〜約３００ｍｇから選択されるであろう；
適切には、量は１２５ｍｇであろう；適切には、量は１５０ｍｇであろう；適切には、量
は１７５ｍｇであろう；適切には、量は２００ｍｇであろう；適切には、量は２２５ｍｇ
であろう；適切には、量は２５０ｍｇであろう；適切には、量は２７５ｍｇであろう；適
切には、量は３００ｍｇであろう；適切には、量は３２５ｍｇであろう；適切には、量は
３５０ｍｇであろう；適切には、量は３７５ｍｇであろう；適切には、量は４００ｍｇで
あろう。したがって、本発明の高用量の一部として投与される化合物Ａまたは化合物Ｂの
量は、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇから選択される量であろう。例えば、本発明に従う高
用量の一部として投与される化合物Ａまたは化合物Ｂの量は、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、
１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍ
ｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４００ｍｇから適切に選択される。適切には、化合
物Ａまたは化合物Ｂの選択される量は、１つまたはそれ以上の錠剤で、１日１回投与され
る。
【００４８】
当業者は、例えば臨床試験において、維持プロトコル、標準的な投薬量、またはプラセ
ボ・プロトコルと、本請求の投与プロトコルとを比較することによって、容易に本発明の
有効性を決定し得る。そのような試験の例は、２０１０年６月に開催されたthe American
Society of Clinical Oncology(ASCO)のミーティングで発表された要約に記述されてい
る（そのような要約は、少なくとも２０１０年５月２６日時点で公的に入手可能であった
）。要約は題目は以下の通りである：Chawlaらによる「An open-label, dose-ranging st
udy to assess the safety, efficacy, and pharmacokinetics of eltrombopag in treat
ing thrombocytopenia in patients with advanced sarcomas receiving doxorubicin an
d ifosfamide（進行肉腫を有しドキソルビシンおよびイホスファミドの投与を受ける患者
での血小板減少症の治療におけるエルトロンボパグの安全性、有効性、および薬物動態を
評価するための非盲検、投与量決定試験）」、その開示を参照として本明細書に組み込む
。高用量プロトコル、または負荷用量プロトコルを、維持プロトコルの以前に含むことは
有用であり、例えば、被検者が高レベルの放射線に曝露したケースで、被検者が血小板レ
ベルまたは血小板数の顕著な減少を経験するまたは経験することが予測される場合におい
て有用である。
【００４９】
２００７年８月１日の国際出願日を有する国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０７／０７４９１８
号；国際公開第ＷＯ  ２００８／１３６８４３号そして国際公開日は２００８年１１月１
３日である、その全体の開示を参照として本明細書に組み込む、において記述されるよう
に、本発明の化合物または組合せは一般に、当業者に容易に知られる医薬組成物または医
薬製剤として投与される。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、化合物Ａまたは化合物Ｂと、医薬的に許容され得るキャリ
ヤとを含む医薬組成物に関連し、そこで、化合物の量は以下から選択される：約１２５ｍ
ｇ〜約４００ｍｇ；適切には、約１５０ｍｇ〜約３７５ｍｇ；適切には、約１７５ｍｇ〜
約３５０ｍｇ；適切には、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ；適切には、１２５ｍｇ；適切に
は、１５０ｍｇ；適切には、１７５ｍｇ；適切には、２００ｍｇ；適切には、２２５ｍｇ
；適切には、２５０ｍｇ；適切には、２７５ｍｇ；適切には、３００ｍｇ；適切には、３
２５ｍｇ；適切には、３５０ｍｇ；適切には、３７５ｍｇ；適切には、４００ｍｇ。
【００５１】
投与されるであろう本発明の化合物および組合せの最適用量は、当業者によって容易に
決定され得る、また使用される特定の化合物または組合せ、製剤の強さ、投与様式、およ
び病状の進行によって変化するであろう。治療を受ける特定の患者に依存するさらなる因
子は、用量を調整する必要性を生じさせ、因子は、患者の年齢、体重、食事、および投与
する時間を含む。
【００５２】
ヒトにおいて血小板減少症を治療することについての本発明の方法は、それを必要とす
る被検者に、本発明の投薬プロトコルに従ってＴＰＯ調節因子の治療的有効量をｉｎ ｖ
ｉｖｏ投与することを含む。
【００５３】
ヒトにおいて好中球減少症を治療することについての本発明の方法は、それを必要とす
る被検者に、本発明の投薬プロトコルに従ってＴＰＯ調節因子の治療的有効量をｉｎ ｖ
ｉｖｏ投与することを含む。
【００５４】
ドナーから得られる末梢血幹細胞の数を増加させることについての本発明の方法は、そ
れを必要とする被検者に、本発明の投薬プロトコルに従ってＴＰＯ調節因子の治療的有効
量をｉｎ ｖｉｖｏ投与することを含む。
【００５５】
ヒトにおいて血小板生産を増加させることについての本発明の方法は、それを必要とす
る被検者に、本発明の投薬プロトコルに従ってＴＰＯ調節因子の治療的有効量をｉｎ ｖ
ｉｖｏ投与することを含む。
【００５６】
本発明は、ヒトにおける血小板減少症の治療で使用するための薬剤の製造における、Ｔ
ＰＯ調節因子についての本発明の投薬プロトコルに従う使用、に関しても提供する。
【００５７】
本発明は、療法で使用するための薬剤の製造における、ＴＰＯ調節因子の使用、に関し
ても提供する。
【００５８】
本発明は、血小板減少症の治療における、本発明の投薬プロトコルに従う使用のための
医薬組成物、に関しても提供し、医薬組成物生物は、ＴＰＯ調節因子および医薬的に許容
され得るキャリヤを含む。
【００５９】
本発明は、血小板減少症の治療で使用するための薬剤の製造における、ＴＰＯ調節因子
についての本発明の投薬プロトコルに従う使用、に関しても提供する。
【００６０】
本発明は、療法で使用するための薬剤または組合せの製造における、ＴＰＯ調節因子に
ついての本発明の投薬プロトコルに従う使用、に関しても提供する。
【００６１】
本発明は、血小板減少症の治療における、本発明の投薬プロトコルに従う使用のための
医薬組成物、に関しても提供し、医薬組成物生物は、ＴＰＯ調節因子および医薬的に許容
され得るキャリヤを含む。
【００６２】
さらなる詳細なしで、当業者は、前記述を使用して、本発明をその全体の範囲にわたり
利用し得ることが考えられる。したがって、次の実施例は、ただの説明として解釈され、
本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００６３】
実施例１−カプセル組成物
本発明の化合物を投与するための、経口の剤形は、標準的なツーピース式ハードゼラチ
ンカプセルに、下記の表Ｉに示される割合で成分を充填することによって生産される。
【表１】
2016020360.tif 000003
【００６４】
実施例２−注射用の非経口組成物
本発明の化合物を投与するための、注射剤形は、水中に１０体積％のプロピレングリコ
ール中において、１．５重量％の３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−
３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−
２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）を撹拌す
ることによって生産される。
【００６５】
実施例３−錠剤組成物
下記の表IIに示すように、ショ糖、微結晶性セルロース、および非ペプチドＴＰＯアゴ
ニストは、混合され、そして記載される割合で１０％のゼラチン溶液とともに粒状にされ
た。湿った顆粒は、ふるいにかけられ、乾燥され、デンプン、タルク、およびステアリン
酸と混合され、次に、ふるいにかけられ、そして錠剤に圧縮される。
【表２】
2016020360.tif 000004
【００６６】
発明の好ましい実施形態が上記によって説明されるが、本発明は本明細書で開示される
詳細な説明に限定されないこと、また次の請求の範囲内に含まれるすべての変更について
の権利が留保されること、は理解されるはずである。
【手続補正書】
【提出日】平成27年9月8日(2015.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血小板減少症の治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療するための医薬組成物であって、負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容される塩を含み、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の負荷用量は、５０ｍｇ〜１５０ｍｇであって、１日２〜４回、１〜１４日間投与されるか、または２００ｍｇ〜６００ｍｇであって、１日１回、１〜１４日間投与され、
続いて前記化合物またはその医薬的に許容される塩の維持用量が投与され、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記維持用量は、１日２５ｍｇ〜１５０ｍｇであって、少なくともさらに２日間投与される、医薬組成物。
【請求項２】
化合物は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物の負荷用量は２００ｍｇ〜６００ｍｇであって、１日１回、１〜７日間投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
化合物の維持用量は５０ｍｇである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物の維持用量は７５ｍｇである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物の維持用量は１５０ｍｇである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
好中球減少症の治療を必要とするヒトにおいて好中球減少症を治療するための医薬組成物であって、負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容される塩を含み、
化合物またはその医薬的に許容される塩の負荷用量は、５０ｍｇ〜１５０ｍｇであって、１日２〜４回、１〜１４日間投与されるか、または２００ｍｇ〜６００ｍｇであって、１日１回、１〜１４日間投与され、
続いて前記化合物またはその医薬的に許容される塩の維持用量が投与され、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記維持用量は、１日２５ｍｇ〜１５０ｍｇであって、少なくともさらに２日間投与される、医薬組成物。
【請求項８】
化合物は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物の負荷用量は２００ｍｇ〜６００ｍｇであって、１日１回、１〜７日間投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
化合物の維持用量は５０ｍｇである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物の維持用量は７５ｍｇである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物の維持用量は１５０ｍｇである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血小板生産の増加を必要とするヒトにおいて血小板生産を増加させるための医薬組成物であって、負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容される塩を含み、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記負荷用量は、５０ｍｇ〜１５０ｍｇであって、１日２〜４回、１〜１４日間投与されるか、または２００ｍｇ〜６００ｍｇであって、１日１回、１〜１４日間投与され、
続いて前記化合物またはその医薬的に許容される塩の維持用量が投与され、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記維持用量は、１日２５ｍｇ〜１５０ｍｇであって、少なくともさらに２日間投与される、医薬組成物。
【請求項１４】
化合物は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化合物の負荷用量は２００ｍｇ〜６００ｍｇであって、１日１回、１〜７日間投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
化合物の維持用量は５０ｍｇである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
化合物の維持用量は７５ｍｇである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
化合物の維持用量は１５０ｍｇである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
血小板生産は、血小板フェレーシス、献血、または血小板提供の前に増加される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ドナーから得られる末梢血幹細胞の数を増加させるための医薬組成物であって、負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容される塩を含み、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の負荷用量は、５０ｍｇ〜１５０ｍｇであって、１日２〜４回、１〜１４日間投与されるか、または２００ｍｇ〜６００ｍｇであって、１日１回、１〜１４日間投与され、
続いて化合物またはその医薬的に許容される塩の維持用量が投与され、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記維持用量は、１日２５ｍｇ〜１５０ｍｇであって、少なくともさらに２日間投与される、医薬組成物。
【請求項２１】
コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン受容体アゴニストまたはサイトカイン受容体アゴニスト、接着分子アンタゴニストまたは接着分子抗体から成る群から選択される、造血性細胞の動員物質を同時投与することをさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
動員物質は、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−ｂｅｔａ、ＩＬ−８、シトキサン、ＶＬＡ−４阻害剤、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、または、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−ｂｅｔａ、およびＩＬ−８の生物学的に活性な誘導体から成る群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
血小板減少症の治療を必要とするヒトにおいて血小板減少症を治療するための医薬組成物であって、負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容される塩を含み、
続いて前記化合物またはその医薬的に許容される塩の維持用量が投与され、
前記化合物またはその医薬的に許容され得る塩の前記維持用量は、前記負荷用量よりも低く、少なくとも２日間投与される、医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
化合物の負荷用量は２００ｍｇ〜６００ｍｇであって、１日１回、１〜７日間投与される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
化合物の維持用量は７５ｍｇである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
化合物の維持用量は１００ｍｇである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
化合物の維持用量は１５０ｍｇである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
好中球減少症の治療を必要とするヒトにおいて、好中球減少症を治療するための医薬組成物であって、負荷用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容される塩を含み、
続いて前記化合物またはその医薬的に許容される塩の維持用量が投与され、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記維持用量は前記負荷用量よりも低く、少なくとも２日間投与される、医薬組成物。
【請求項３０】
血小板減少症の治療を必要とするヒトにおいて、血小板減少症を治療するための医薬組成物であって、高用量の化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容される塩を含み、
前記化合物またはその医薬的に許容される塩の前記高用量は、1日１２５ｍｇ〜４００ｍｇであって、１〜２１日間投与される、医薬組成物。
【請求項３１】
化合物は、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
化合物の高用量は１５０ｍｇ〜３００ｍｇであって、１日１回、１〜２１日間投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
化合物の高用量は１５０ｍｇ〜３００ｍｇであって、１日１回、少なくとも５日間投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
化合物の高用量は１５０ｍｇ〜３００ｍｇであって、１日１回、少なくとも１０日間投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
化合物の高用量は１５０ｍｇ〜３００ｍｇであって、１日１回、少なくとも１４日間投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
化合物の高用量は１５０ｍｇ〜３００ｍｇであって、１日１回、少なくとも２１日間投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
１２５ｍｇ〜４００ｍｇの化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）および医薬担体を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
１２５ｍｇ〜３００ｍｇの化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）および医薬担体を含む、医薬組成物。
【外国語明細書】
2016020360000001.pdf