(57)【要約】      （修正有）【課題】レトロウイルス疾患及びマイコバクテリア感染症の治療及び予防に用いる、カラノライドを含む経口又は非経口投与用の高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物及びその調整方法。【解決手段】ａ）カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物、ｂ）１つ又は複数の溶解度向上剤、及びｃ）１つ又は複数の界面活性剤を含み、前記溶解度向上剤が、油であり、前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、高い溶解度及び生物学的利用能を有する経口又は非経口投与用のカラノライドの医薬組成物及びその調整方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物、  ｂ）１つ又は複数の溶解度向上剤、及び  ｃ）１つ又は複数の界面活性剤  を含み、  前記溶解度向上剤が、油であり、  前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤であり、  その非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチル化植物油、ポリオキシエチル化水素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、スクロース脂肪酸エステル、天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物並びにその混合物からなる群から選択され、  高い溶解度及び生物学的利用能を有する  ことを特徴とする経口又は非経口投与用のカラノライドの医薬組成物。    
【請求項２】
前記組成物が、ＡＵＣ（０〜２４）で測定して少なくとも２０％のカラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能の増大を提供する、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項３】
前記組成物が、Ｃｍａｘで測定して少なくとも３０％のカラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能の増大を提供する、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項４】
前記組成物が、少なくとも２０％のカラノライドの溶解度の増大を提供する、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項５】
前記組成物が液体、半固体又は固体の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項６】
ａ）前記カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物が重量で全組成物の約０．５％〜約８０％の量で存在し、ｂ）前記溶解度向上剤が重量で全組成物の約０．５％〜約９０％の量で存在し、ｃ）前記界面活性剤が重量で最終組成物の約０．１％〜約８０％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項７】
ａ）前記カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物が重量で全組成物の約５％〜約５０％の量で存在し、ｂ）前記溶解度向上剤が重量で全組成物の約１０％〜約６０％の量で存在し、ｃ）前記界面活性剤が重量で最終組成物の約５％〜約５０％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項８】
ａ）前記カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物が重量で全組成物の約１０％〜約３５％の量で存在し、ｂ）前記溶解度向上剤が重量で全組成物の約２５％〜約５０％の量で存在し、ｃ）前記界面活性剤が重量で最終組成物の約２０％〜約４０％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項９】
前記カラノライドが、カラノライド、その誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、異性体、類似体及びその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項１０】
前記カラノライドが（＋）カラノライドＡである、請求項９に記載の医薬組成物。    
【請求項１１】
組成物中に存在するカラノライド粒子が、結晶、半結晶、無定形、半無定形、液体、分散した固体の形態又はその形態の組合せ（単数又は複数）である、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項１２】
分散した固体の形態で存在するカラノライドの粒径が、１０００ミクロン未満、５０ミクロン未満又は０．１ミクロン未満の粒径からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。    
【請求項１３】
前記油が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、植物油、動物油、脂肪酸及びその組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項１４】
前記油が、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート；グリセリルジカプリレート、グリセリルジラウレート；グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリステアレート；アーモンドオイル、杏仁油、ババス油、ボリジオイル、ブラックカラント種子油、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナツオイル、コーンオイル、綿実油、月見草油、グレープシードオイル、ラッカセイ油、からし油、オリーブ油、ヤシ油、パーム核油、ピーナッツ油、グレープシードオイル、菜種油、サフラワー種子油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ種子油；魚油、うなぎ油、魚肝油、サメ肝油、ミンクオイル；ミリスチン酸、パルミチン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸及びその混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。    
【請求項１５】
前記非イオン性界面活性剤が、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−６コーンオイル、ソルビタンオレエート、ソルビタントリステアレート、ポロキサマー１８８、スクロースジステアレート及びその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項１６】
少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項１７】
前記組成物が経口又は非経口投与のための単位剤形で存在する、請求項１又は１６に記載の医薬組成物。    
【請求項１８】
経口投与のための単位剤形が、軟質ゼラチンカプセル剤、軟質カラギーナンカプセル剤、軟質デンプンカプセル剤、軟質セルロースカプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、硬質カラギーナンカプセル剤、硬質デンプンカプセル剤、硬質セルロースカプセル剤、錠剤、コーティング錠剤、即時放出錠剤、持続放出錠剤、持続放出の１つの層と即時放出の１つの層を備えた二重層錠剤、経口液体製剤、顆粒剤及びペレット剤からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。    
【請求項１９】
非経口投与のための単位剤形が、筋肉内注射剤、髄腔内注射剤、皮内注射剤、腹腔内注射剤及び皮下注射剤からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。    
【請求項２０】
抗ＨＩＶ剤、抗マイコバクテリア剤又はその組合せである少なくとも１つの追加の薬剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。    
【請求項２１】
前記少なくとも１つの追加の抗ＨＩＶ剤が、プロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入及び融合阻害剤、成熟阻害剤並びにその組合せから選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。    
【請求項２２】
前記抗マイコバクテリア剤が抗ＴＢ剤である、請求項２０に記載の医薬組成物。    
【請求項２３】
前記抗ＴＢ剤が、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、エタンブトール、環状ペプチド、エチオナミド、フルオロキノロン、ピラジンアミド、ＰＡＳ（ｐ−アミノサリチル酸）、アミノグリコシド、サイクロセリン、チオアミド、リネゾリド、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシ又はガチフロキサシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、クラリスロマイシン、チオアセタゾン、チオリダジン、アルギニン、ビタミンＤ及びその組合せを含む、請求項２２に記載の医薬組成物。    
【請求項２４】
レトロウイルス疾患又はマイコバクテリア疾患を治療するための医薬組成物の調製方法であって、  ｉ）カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を２０℃〜６５℃の温度で１つ又は複数の溶解度向上剤と混合するステップと  ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと  を含み、  ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる  ことを特徴とする方法。    
【請求項２５】
レトロウイルス疾患又はマイコバクテリア疾患を治療するための医薬組成物の調製方法であって、  ｉ）重量で全組成物の約０．５％〜約８０％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を２０℃〜６５℃の温度で、重量で全組成物の約０．５％〜約９０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤と混合するステップと  ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を約０．１％〜約８０％の量の１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと  を含み、  ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる  ことを特徴とする方法。    
【請求項２６】
レトロウイルス疾患又はマイコバクテリア疾患を治療するための医薬組成物の調製方法であって、  ｉ）重量で全組成物の約５％〜約５０％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を２０℃〜６５℃の温度で、重量で全組成物の約１０％〜約６０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤と混合するステップと  ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を約５％〜約５０％の量の１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと  を含み、  ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる  ことを特徴とする方法。    
【請求項２７】
レトロウイルス疾患又はマイコバクテリア疾患を治療するための医薬組成物の調製方法であって、  ｉ）重量で全組成物の約１０％〜約３５％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を２０℃〜６５℃の温度で、重量で全組成物の約２５％〜約５０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤と混合するステップと  ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を約２０％〜約４０％の量の１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと  を含み、  ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる  ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カラノライド、その誘導体及び類似体の医薬組成物並びに高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物を製造するための方法に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、経口又は非経口投与のためのカラノライド、その誘導体及び類似体の医薬組成物に関する。
【０００３】
本発明はさらに、哺乳動物、特にヒトにおけるレトロウイルス疾患及びマイコバクテリア感染症の治療及び予防のための開示組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
感染症の発生率がますます増加していることは、これらの疾患に対処し、それと戦う新規な薬物を開発する努力が引き続き必要である。これらの感染症の中で、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及び結核（ＴＢ）は死亡の主な原因である。
【０００５】
カラノライド、その誘導体及び類似体は、米国特許第５，５９１，７７０号、同第５，８５９，０４９号及び同第６，２６８，３９３号（これらの全体を参照により本明細書に組み込む）に記載されている一群の抗ウイルス性化合物である。カラノライドのうち、カラノライドＡがレトロウイルス、特にこれに限定されないがＨＩＶタイプ１（ＨＩＶ−１）の増殖及び複製を阻害することは公知である。カラノライド及びその類似体は、特に結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して有意な抗マイコバクテリア活性を示すことも実証されている。
【０００６】
カラノライドＡは、油をベースとしたビヒクルで処方した１００ｍｇの（＋）カラノライドＡを含む軟質ゼラチンカプセルの形態［Ｔｅｒｒｉ  Ｃｒｅａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｍａｙ  ２００１，ｐ．１３７９  −１３８６］で、又はゴマ油をベースとしたビヒクル中に１００ｍｇの（＋）カラノライドＡを含む半透明軟質ゼラチンカプセル［Ｅｉｚｎｈａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．［ＨＩＶ  Ｃｌｉｎ  Ｔｒｉａｌｓ  ２００２；３（６）：４３５−４５０］として投与した場合、どちらの製剤も低い生物学的利用能しか示さない。これらに加えて、前記研究は、試験した薬物動態パラメーターにおける被験者間の幅広い変動性も報告している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
驚くべきことに、本発明者らは、カラノライドの水への溶解度を増大させることによって、カラノライドの生物学的利用能を大幅に改善することができ、これは、カラノライドを少なくとも１つの溶解度向上剤と少なくとも１つの界面活性剤の組合せで処方することによって達成することができることを見出した。
【０００８】
本発明の組成物は、いろいろな意味でＣｒｅａｇｈ  ＆  Ｅｉｚｎｈａｍｅｒの教示とは明らかに異なっている。第一に、本発明は、前記研究の開示において対処されていない向上した水への溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物を提供する。したがって、前記研究のいずれもカラノライドの低い生物学的利用能の課題に対処しておらず、且つそれを克服していないため、本発明は、前記研究において用いられている製剤と区別できるものである。
【０００９】
第二に、開示されている前記研究の製剤のいずれも、カラノライドについて向上した水への溶解度及び生物学的利用能を有するカラノライド、溶解度向上剤及び界面活性剤を含む医薬組成物を何ら明らかにしていない、又は特定していない。
【００１０】
したがって、カラノライドの経口及び非経口生物学的利用能における患者間及び患者内での変動を小さくするために、向上した生物学的利用能を備えたカラノライドの新規な製剤をもつことは有利である。
【００１１】
さらに、医薬品としてのカラノライドの使用に伴う頭痛、悪心、おくび、浮動性めまい及び肝臓毒性などの副作用を低減し、カラノライド組成物の治療効能をさらに増大させるような向上した生物学的利用能を有するカラノライドの投与、特に経口又は非経口投与のための医薬組成物の必要性があり、それをもつことは有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第１の目的は、その最も広い態様において
ａ．カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物
ｂ．１つ又は複数の溶解度向上剤、及び
ｃ．１つ又は複数の界面活性剤
を含む医薬組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の他の目的は、経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物であって、Ｃｍａｘで測定して少なくとも３０パーセントのカラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能の増大及びＡＵＣ（０〜２４）で測定して少なくとも２０パーセントのカラノライドの増大をもたらす医薬組成物を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、液体、半固体又は固体の形態の医薬組成物を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに他の目的は、軟質カプセル剤、硬質カプセル剤、錠剤、注射剤、経口液体製剤、顆粒剤又はペレット剤の単位剤形でカラノライドを含む医薬組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、本発明の第１の目的による医薬組成物を調製するための方法を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、経口経路又は非経口経路で医薬組成物を投与することによって、前記組成物を送達する方法を提供することである。
【００１８】
本発明のさらに他の目的は、哺乳動物、特にヒトのレトロウイルス疾患、特にＨＩＶ−１及びマイコバクテリア疾患、特に結核の治療及び予防のための医薬品の調製における医薬組成物の使用を提供することである。
【００１９】
上記概要は例示的で説明のためのものであり、特許請求される本発明の説明を行おうとするものであることも理解すべきである。本発明の利点、新規な特徴及び好ましい実施形態を含む本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例からより明らかになるであろう。
【００２０】
表１は、カラノライドＡについての溶解度値を示す。
【００２１】
表２は、ラットにおけるカラノライドＡの経口投与後のカラノライドＡのＡＵＣ０〜２４値を示す。
【００２２】
表３は、ラットにおけるカラノライドＡの筋肉内投与後のカラノライドＡのＡＵＣ０〜２４値を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】対照組成物（比較例Ａ）と比較して、ラットにおける本発明による医薬組成物（例１及び２）の経口投与後のカラノライドＡについての血漿／血清濃度時間曲線を示す図である。
【図２】対照組成物（比較例Ａ）と比較して、ラットにおける本発明による医薬組成物（例３）の筋肉内投与後のカラノライドＡについての血漿／血清濃度時間曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、カラノライド、その誘導体及び類似体についての医薬組成物及びそれを製造するための方法に関する。
【００２５】
本明細書で用いる以下の用語は、以下のそれぞれの意味を有する
「医薬組成物」は、個々の成分又は構成要素がそれら自体薬学的に許容されるものであり、処方された投薬量のカラノライドが哺乳動物、特にヒトへ送達されるように適合されている組成物を規定するものと理解すべきである。
【００２６】
「薬学的に許容される」は、必要とされる量で組成物中で使用するのに十分低い毒性を有することを意味する。
【００２７】
「水への溶解度」又は「溶解度」は、別段の指定のない限り、精製水中、約３７℃で測定したカラノライドの溶解度を意味する。
【００２８】
「非経口投与」は、腸内、局所及び静脈内投与以外の一般に注射による投与方式を意味し、それにはこれらに限定されないが、筋肉内、髄腔内、皮内、腹腔内及び皮下投与が含まれる。
【００２９】
「生物学的利用能」は、その経口又は非経口投与後に血液循環まで達する生物活性化合物の量を意味する。
【００３０】
「経口生物学的利用能」は、単回経口投与後に血漿中に吸収されたカラノライドの総量を意味する。
【００３１】
「非経口での生物学的利用能」は、単回の非経口投与、例えば筋肉内投与後に血漿中に吸収されたカラノライドの総量を意味する。
【００３２】
本発明は、カラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能を増大させる新規な方法を開示する。より具体的には、本発明は、カラノライドの経口又は非経口投与に有用な高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬製剤に関する。
【００３３】
本発明者らは、カラノライドを１つ又は複数の溶解度向上剤及び１つ又は複数の界面活性剤と組み合わせると、高い溶解度を有する組成物が得られることを見出した。本発明は、カラノライドを１つ又は複数の溶解度向上剤及び１つ又は複数の界面活性剤と組み合わせることによってカラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能を向上させることができるという本発明者らの発見をもとにしている。
【００３４】
本発明で開示する医薬組成物は単なる混合物ではなく、その構成要素の特性の合計とは異なる特性を有することを理解すべきである。これ又は他の任意の理論に拘泥するわけではないが、本発明の溶解度向上剤はカラノライドの溶解性を向上させるのに役立ち、他方、その界面活性剤は組成物の湿潤性又は分散性を改善するのに役立つ。カラノライドの高い溶解度及び生物学的利用能を有するこの新規な組成物は、胃腸液と接触した際により高い薬物の吸収をもたらす。
【００３５】
カラノライドの生物学的利用能は、本発明の医薬組成物中の前記カラノライドの経口又は非経口投与（例えば、筋肉内又は皮下）後、経時的に対象での全身の総カラノライド濃度を測定することによって決定することができる。生物学的利用能は、以下のパラメーター、すなわち、どちらも当業界で周知である血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）及び／又は最大血中濃度（Ｃｍａｘ）のピーク値を用いることによって特徴づけられる。
【００３６】
本明細書で用いる「対象」という用語は、動物、好ましくは、治療、観察又は実験の対象であるラット又はヒトを含む哺乳動物を指す。
【００３７】
ＡＵＣは、本発明の医薬組成物を対象に経口又は非経口投与した後、所与の時間にわたってカラノライドの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）をたどった曲線下の面積を指す。
【００３８】
「ＡＵＣ０〜２４」は、時間０から２４時間までの濃度時間曲線下面積を指す。
【００３９】
Ｃｍａｘは、本発明の医薬組成物を対象に経口又は非経口（例えば、筋肉内又は皮下）投与し後のカラノライドの最大血漿濃度を指す。
【００４０】
カラノライドの溶解性の関連で用いられた場合、本明細書で用いる「向上する（ｅｎｈａｎｃｅ）」又は「向上した（ｅｎｈａｎｃｅｄ）」という用語は、別段の指定のない限り、対照組成物（比較例Ａ）によって作製した組成物中の同じカラノライドの溶解度と比較して本発明の組成物のカラノライドの溶解度が増大していることを意味する。具体的には、「向上する」又は「向上した」という用語は、本発明の医薬組成物を用いた場合、同じカラノライドの対照組成物（比較例Ａ）中の溶解度と比較して、カラノライドの溶解度が少なくとも２０パーセント超増大することを意味する。
【００４１】
本明細書で用いる「対照組成物」という用語は、比較例Ａに示すように、界面活性剤を含まず、カラノライドＡとゴマ油だけを含む組成物を指す。
【００４２】
カラノライドの向上した生物学的利用能は、カラノライドについてのＡＵＣ０〜２４及び／又はＣｍａｘの増大によって証明することができる。
【００４３】
本発明の一実施形態では、カラノライドを含む医薬組成物の「向上した生物学的利用能」という用語は、同じカラノライドの対照組成物（比較例Ａ）中のそれより少なくとも２０パーセント高いカラノライドのＡＵＣ０〜２４の増大によって特徴づけられる。
【００４４】
本発明の他の実施形態では、カラノライドを含む医薬組成物の「向上した生物学的利用能」という用語は、さらに、対照組成物（比較例Ａ）中の同じカラノライドのそれより少なくとも３０パーセント高いカラノライドのＣｍａｘの増大によって特徴づけられる。
【００４５】
本発明の医薬組成物、例えば以下の例１〜５の医薬組成物などは、比較溶解性試験（以下の例９で説明される）で示されるように高い溶解度を示す。溶解性試験は、米国薬局方ＸＸＩＩに記載されている精製水中、３７℃、５０ｒｐｍでの溶解方法で、ＵＳＰパドル装置２を用いて実施した。溶解したカラノライドの量を、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で分析した。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、以下の例１０及び１１に示す生物学的利用能試験で実証されるような向上した経口又は非経口での生物学的利用能を示す。この試験は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて、ラットにおいて、血液中に吸収された活性構成要素のレベルを測定した。例えば、驚くべきことに、経口又は非経口でラットに投与した例１、２及び３の医薬組成物はＨＰＬＣで測定して高いＡＵＣ０〜２４及びＣｍａｘをもたらした。
【００４７】
本発明の一態様によれば、カラノライドの向上した水への溶解度を特徴とするカラノライドを含む医薬組成物が提供される。
【００４８】
本発明の他の態様では、カラノライドの向上した経口又は非経口での生物学的利用能を特徴とするカラノライドを含む医薬組成物が提供される。
【００４９】
さらに他の態様では、本発明は、対象（例えば、哺乳動物、特にヒト）におけるカラノライドの生物学的利用能を改善する方法であって、そうした治療を必要とする対象に、経口又は非経口経路でカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物；１つ又は複数の溶解度向上剤；及び１つ又は複数の界面活性剤を含む治療有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。前記方法は、カラノライドの溶解性を改善することによって、投与されたカラノライドの生物学的利用能を向上させる。
【００５０】
この方法は、これらに限定されないが、記載されている剤形のいずれか、特に本明細書で示す単位剤形を用いることを含む、示されている技術のいずれかに従って実施することができる。
【００５１】
組成物
第１の態様では、本発明はその最も広い態様において
ａ．カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物
ｂ．１つ又は複数の溶解度向上剤、及び
ｃ．１つ又は複数の界面活性剤
を含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
本発明の一実施形態によれば、経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物を提供する。
【００５３】
本発明の他の実施形態によれば、医薬組成物の好ましい実施形態は
ａ．重量で全組成物の約０．５％〜約８０％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物
ｂ．重量で全組成物の約０．５％〜約９０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤、及び
ｃ．重量で全組成物の約０．１％〜約８０％の量の１つ又は複数の界面活性剤
を含み、この医薬組成物は経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する。
【００５４】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明のより好ましい医薬組成物は
ａ．重量で全組成物の約５％〜約５０％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物
ｂ．重量で全組成物の約１０％〜約６０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤、及び
ｃ．重量で全組成物の約５％〜約５０％の量の１つ又は複数の界面活性剤
を含み、この医薬組成物は経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する。
【００５５】
本発明のさらに他の実施形態によれば、本発明の最も好ましい医薬組成物は
ａ．重量で全組成物の約１０％〜約３５％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物
ｂ．重量で全組成物の約２５％〜約５０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤、及び
ｃ．重量で全組成物の約２０％〜約４０％の量の１つ又は複数の界面活性剤
を含み、この医薬組成物は経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する。
【００５６】
本発明のさらに他の実施形態では、この医薬組成物は液体、半固体又は固体の形態をとることができる。
【００５７】
固体の形態の医薬組成物が望ましい場合、室温で固体の形態の溶解度向上剤及び界面活性剤を使用することができる。固体の形態の溶解度向上剤の例は、βシクロデキストリン、ポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）及びポリビニルピロリドンＫ−３０である。固体界面活性剤の例は、ポロキサマー３３８、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム及び大豆レシチンである。同様に、液体又は半固体医薬組成物が望ましい場合、室温で液体又は半固体の形態の溶解度向上剤及び界面活性剤を使用することができる。液体又は半固体溶解度向上剤の例は、ポリエチレングリコール２００、Ｎ−メチルピロリドン及びゴマ油である。液体又は半固体界面活性剤の例は、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油及びポリソルベート８０である。
【００５８】
カラノライド
本発明の医薬組成物の第１の必須成分は、活性構成要素としてカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を含む。
【００５９】
本明細書では「カラノライド」又は「カラノライド（複数）」という用語は、式Ｉ又はＩＩのいくつかのカラノライド（Ｂｏｙｄらの米国特許第５，５９１，７７０号及び同第５，８５９，０４９号に記載されている。これらのその全体を参照により本明細書に組み込む）のいずれかを指すことを理解すべきである。
【化１】
2016053059.tif 000003
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールであり；Ｒ２は
【化２】
2016053059.tif 000004
であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールであり；Ｒ４とＲ５は同じであるか又は異なっており、それぞれ
【化３】
2016053059.tif 000005
である。アリール基は適切な任意のアリール置換基であってよいが、アリールは、好ましくはＣ６〜Ｃ１４環構造、最も好ましくはフェニルである。
【００６０】
さらに、本明細書で記載する「カラノライド」又は「カラノライド（複数）」は、実質的に１つの光学的に純粋な鏡像異性体の形態か、又は鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物若しくはそれ以外で存在することができる。
【００６１】
本明細書で記載する「カラノライド」又は「カラノライド（複数）」は、その誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、異性体又は類似体としても存在することもできる。但し、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、異性体又は類似体は薬理学的に活性であり、薬学的に許容されるものとする。
【００６２】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、その酸又は塩基の塩を作製することによって改変されているカラノライドの誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、有機又は無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、リシンなどの塩、及び有機又は無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩などが含まれる。
【００６３】
カラノライドの薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的手法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、水若しくは有機溶媒又はその２つの混合物中で、遊離酸又は塩基形態のカラノライドを化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エタノール、イソプロピルアルコール又は酢酸エチルのような非水性媒体が好ましい。薬学的に許容される塩の追加の例及びその調製及び使用方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  −  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００２）に示されている。これを参照により本明細書に組み込む。
【００６４】
エステルの調製は、カルボニル炭素でのＲＯ−部分の求核攻撃を含む慣用的なエステル化反応によるカルボン酸基の転換を含む。エステル化は、ヒドロキシル基の酸塩化物などのエステル化試薬との反応によって実施することもできる。アミドは、適切なアミン反応物を用いてエステルから調製するか、又はこれらを、無水物又は酸塩化物からアンモニア又は低級アルキルアミンと反応させることによって調製することができる。プロドラッグ及び活性代謝産物は、当業者に公知であるか、又は関連文献に記載されている技術を用いて調製することもできる。プロドラッグは一般に、個々の代謝系により改変されるまで治療的に不活性である化合物をもたらす部分（ｍｏｉｅｔｙ）の共有結合によって調製される。
【００６５】
カラノライドの他の誘導体及び類似体は、有機合成化学分野の技術者に公知の標準的な技術を用いて調製するか、又は関連文献を参照して推定することができる。
【００６６】
式ＩＩＩ及びＩＶでそれぞれ示されるようなカラノライドＡ及びカラノライドＢ並びにカラノライドのその類似体及び誘導体を本発明のカラノライド成分として使用することができるが、その有効性及び薬理学的特性が当技術分野において最も確立されているので、カラノライドＡが最も好ましい。
【００６７】
カラノライドの粒径
本発明の一実施形態では、カラノライド粒子は、適切な任意の形態、例えば結晶形態、半結晶形態、無定形、半無定形又はその組合せで存在していてよい。
【００６８】
本発明の他の実施形態では、カラノライドは、溶解した液体、分散した固体又はその混合物の形態で医薬組成物中に存在する。
【００６９】
実施形態の一態様では、カラノライドは医薬組成物に完全に溶解しており、液体の形態をとる。
【００７０】
他の態様では、カラノライドは、１０００ミクロン未満の粒径を有する分散固体として、より好ましくは５０ミクロン未満、最も好ましくは０．１ミクロン未満の粒径を有する固体の形態で存在する。
【００７１】
さらに他の態様では、カラノライドは液体と分散した固体の混合物として存在し、前記分散固体は１０００ミクロン未満の粒径を有し、より好ましくは、５０ミクロン未満、最も好ましくは０．１ミクロン未満の粒径を有する固体の形態である。
【００７２】
本明細書で用いる粒径は、沈降フィールドフロー分別法、光子相関分光法又はディスク遠心法などの当業界で周知の慣用的な粒径測定技術によって測定される平均粒径を指す。
【００７３】
本発明の医薬組成物中に存在するカラノライドの粒径は、粒径を所要の範囲に小さくするための粉砕メディアの存在下で機械的手段を施すことによって、前記カラノライドを前記組成物に加える前に小さくすることができる。カラノライドの粒径を小さくするために施される機械的手段は、分散ミル、例えばボールミル又は振動ミルの形態をとることが好都合である。次いで小さくなった粒径のカラノライドを、本発明の医薬組成物のための出発原料として使用することができる。
【００７４】
任意選択で、カラノライドの粒径を、まずカラノライドを液状の溶解度向上剤に分散させ、続いて粉砕メディアの存在下で機械的手段を施して粒径を所要の範囲に小さくすることによって微細化することができる。
【００７５】
溶解度向上剤
本発明の医薬組成物の第２の成分は、油、ピロリドン誘導体、ポリグリコール、脂肪族アミド、ポリエーテル、アルコール、アルコールのエステル、ジメチルスルホキシド、シクロデキストリン及びその組合せからなる群から選択される１つ又は複数の溶解度向上剤を含む。
【００７６】
本発明の医薬組成物に使用される溶解度向上剤は、受け入れられているステータス、例えばＧＲＡＳ物質（一般に安全な食品添加物とし見なされる−ＧＲＡＳ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，  Ｆｏｏｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｌａｗ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  Ｃｈｉｃａｇｏ（１９９４）、Ｆｏｏｄ  Ａｄｄｉｔｉｖｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｕｎｄｅｒ  ＦＤＡ）を有することが好ましい。
【００７７】
本発明の他の実施形態では、本発明の組成物のために、薬学的に許容される溶解度向上剤が選択されることが好ましい。本明細書で用いる「薬学的に許容される溶解度向上剤」は一般に、医薬組成物の他の構成要素と適合しており、過度の毒性、炎症、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な便益／リスク比に相応している溶解度向上剤を指す。
【００７８】
本発明の一実施形態では、本発明の医薬組成物における溶解度向上剤成分として使用するのに適した油は、植物油、動物油、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂肪酸及びその混合物から選択することができる。
【００７９】
本発明での使用に適した植物油の例には、これらに限定されないが、アーモンドオイル、杏仁油、ババス油、ボリジオイル、ブラックカラント種子油、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナツオイル、コーンオイル、綿実油、月見草油、グレープシードオイル、ラッカセイ油、からし油、オリーブ油、ヤシ油、パーム核油、ピーナッツ油、グレープシードオイル、菜種油、サフラワー種子油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ種子油及びその混合物が含まれる。
【００８０】
動物油の例には、これらに限定されないが、魚油、うなぎ油、魚肝油、サメ肝油、ミンクオイル及びその混合物が含まれる。
【００８１】
トリグリセリドは、３つの脂肪酸でエステル化したグリセロールの単一の分子から生成されるグリセリドである。本発明で使用するのに適したトリグリセリドの例には：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０、Ｓａｓｏｌ）；カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ８１８、Ｓａｓｏｌ）、グリセリルトリカプレート（Ｃａｐｔｅｘ１０００、Ａｂｉｔｅｃ）、グリセリルトリミリステート（Ｄｙｎａｓａｎ１１４、Ｈｕｌｓ）、グリセリルトリパルミテート（Ｄｙｎａｓａｎ１１６、Ｈｕｌｓ）、グリセリルトリステアレート（Ｄｙｎａｓａｎ１１８、Ｈｕｌｓ）、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート（Ｃａｐｔｅｘ３５０、Ａｂｉｔｅｃ）、超精製（Ｓｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ）コーンオイル（ＣＲＯＤＡ）、綿実油、超精製綿実油（ＣＲＯＤＡ）、超精製サフラワー油（ＣＲＯＤＡ）及び超精製ゴマ油（ＣＲＯＤＡ）が含まれる。
【００８２】
モノグリセリドは、１つの脂肪酸でエステル化したグリセロールの単一の分子から生成されるグリセリドである。ジグリセリドは、２つの脂肪酸でエステル化したグリセロールの単一の分子から生成されるグリセリドである。本発明の医薬組成物で使用するのに適したモノグリセリド及びジグリセリドの例には、これらに限定されないが、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジカプリレート、グリセリルジラウレート及びその混合物が含まれる。
【００８３】
脂肪酸は、動物性若しくは植物性脂肪、油又はワックスから誘導される、或いはエステル化した形態でそれに含まれる脂肪族モノカルボン酸である。脂肪酸は飽和していても飽和していなくてもよい。本発明の医薬組成物で使用するのに適した脂肪酸の例には、これらに限定されないが、酪酸（Ｃ４）、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、ステアリン酸（Ｃ１８）、アラキジン酸（Ｃ２０）、ベヘン酸（Ｃ２２）、α−リノレン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、アラキドン酸及びその混合物が含まれる。
【００８４】
当業者は、本発明の医薬組成物において他の油を溶解度向上剤として使用することができ、それらには、これらに限定されないが合成及び半合成のモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド並びにその混合物が含まれることも理解されよう。
【００８５】
本発明の他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はピロリドン誘導体を含む。適切なピロリドン誘導体の例には、これらに限定されないが、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−イソプロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン及びポリビニルピロリドンＫ−３０、ポリビニルピロリドンＫ−９０を含む２０００〜１２０００００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）並びにその混合物が含まれる。
【００８６】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はポリグリコールを含む。適切なポリグリコールの例には、これらに限定されないが、異なる分子量、特に２００〜２００００の分子量のポリエチレングリコール及びその混合物が含まれる。
【００８７】
最終組成物のために液体が望ましいか、又は、軟質カプセル、好ましくは軟質ゼラチンカプセルに充填するために液体を使用することになる場合、ポリエチレングリコールの好ましい分子量範囲は約２００〜約６００であり、ポリエチレングリコール４００が特に好ましい。特に硬質カプセル、好ましくは硬質ゼラチンカプセルに充填するために半固体又は固体が好ましい場合、好ましいポリエチレングリコール分子量は約３３５０である。
【００８８】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤は脂肪族アミドを含む。適切な脂肪族アミドの例には、これらに限定されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びその混合物が含まれる。
【００８９】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はポリエーテルを含む。適切なポリエーテルの例には、これらに限定されないが、イソソルビドジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌという商標名でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手できる）、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール、Ｔｅｔｒａｇｌｙｃｏｌという商標名でＢＡＳＦから入手できる）、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及びその混合物が含まれる。
【００９０】
本発明の他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はアルコールを含む。アルコールの例には、これらに限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール及びその混合物が含まれる。
【００９１】
本発明の他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はアルコールのエステルを含む。アルコールの適切なエステルの例には、これらに限定されないが、イソプロピルミリステート、イソプロピルオレエート、オクチルパルミテート、グリセロールモノステアレート、ペンタエリスリトールジステアレート、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールリシノレート（ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、トリアセチン（グリセリントリアセテート）、ジアセチン（グリセリンジアセテート）、Ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート及びその混合物が含まれる。
【００９２】
本発明の他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はジメチルスルホキシドを含む。
【００９３】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はシクロデキストリンを含む。適切なシクロデキストリンの例には、これらに限定されないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルα−シクロデキストリン、メチル化α−シクロデキストリン、メチル化β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン及びメチル化γ−シクロデキストリン並びにその混合物が含まれる。特に好ましいシクロデキストリンはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
【００９４】
本発明の好ましい実施形態では、溶解度向上剤は、ゴマ油、オリーブ油、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレート、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジカプリレート、グリセリルジラウレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルオレエート、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びその混合物からなる群から選択される。
【００９５】
本発明の最も好ましい実施形態では、溶解度向上剤は、ゴマ油、グリセリルトリカプリレート／カプレート、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びその混合物からなる群から選択される。
【００９６】
界面活性剤
本発明による医薬組成物の第３の成分は１つ又は複数の界面活性剤を含む。
【００９７】
本発明の界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性及び双性イオン性の界面活性剤並びにその組合せからなる群から選択することができる。
【００９８】
ここでも、一般に、本発明の医薬組成物のために使用される界面活性剤は、受け入れられているステータス、例えばＧＲＡＳ物質（一般に安全な食品添加物とし見なされる−ＧＲＡＳ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，  Ｆｏｏｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｌａｗ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  Ｃｈｉｃａｇｏ（１９９４）、Ｆｏｏｄ  Ａｄｄｉｔｉｖｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｕｎｄｅｒ  ＦＤＡ）を有することが好ましい。
【００９９】
或いは、本発明の組成物のためには、薬学的に許容される界面活性剤が選択されることが好ましい。本明細書で用いる「薬学的に許容される界面活性剤」は一般に、医薬組成物の他の構成要素と適合しており、過度の毒性、炎症、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な便益／リスク比に相応している界面活性剤を指す。本発明は、代表的ではあるが排他的ではない、入手可能な界面活性剤のリストを示す以下で説明する界面活性剤に限定されないことを強調しておかなければならない。さらに、以下に具体的には挙げられていないが、精製、蒸留又は分別された界面活性剤、その精製画分又は再エステル化された画分も本発明の範囲内にある。
【０１００】
本発明の医薬組成物において、上記定義の界面活性剤のいずれか１つだけか、又は２つ以上の界面活性剤の混合物を界面活性剤成分として使用することができる。
【０１０１】
本発明の一実施形態では、界面活性剤成分として使用するのに好ましい界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。適切な非イオン性界面活性剤の例は以下の通りである。
【０１０２】
（ｉ）天然又は水素化植物油とエチレングリコールの反応生成物。
【表１】
2016053059.tif 000006
【０１０３】
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、ＰＥＧ−３５ヒマシ油及びＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油である。
【０１０４】
（ｉｉ）ＴＷＥＥＮという商標名で市販されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。
【表２】
2016053059.tif 000007
【０１０５】
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート及びＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエートである。
【０１０６】
（ｉｉｉ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば公知でありＭＹＲＪ（ＣＲＯＤＡ）という商標名で市販されているタイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステル、並びに公知でありＣｉｔｈｒｏｌ（ＣＲＯＤＡ）という商標名で市販されているポリオキシエチレン脂肪酸エステル。
【表３】
2016053059.tif 000008
【０１０７】
本発明の医薬組成物で使用するのに好ましいこの部類の生成物は、ポリオキシエチレン（４０）ステアレートである。
【０１０８】
（ｉｖ）天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物。これらには、種々の天然（例えば、非水素化）植物油、例えばトウモロコシ油、核油、アーモンドオイル、ラッカセイ油、オリーブ油、ヤシ油及びその混合物とポリエチレングリコール、特に２００〜８００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとのエステル交換生成物が含まれる。定義された部類の種々の形態のエステル交換生成物は公知であり、ＬＡＢＲＡＦＩＬという商標名で市販されており、これらは、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ  Ｃｅｄｅｘ、Ｆｒａｎｃｅから入手することができる。
【表４】
2016053059.tif 000009
【０１０９】
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、ＰＥＧ−６杏仁油及びＰＥＧ−６コーンオイルである。
【０１１０】
（ｖ）ソルビタン脂肪酸エステル、例えば公知であり、ＳＰＡＮという商標名で市販されているタイプのもの。
【表５】
2016053059.tif 000010
【０１１１】
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、ソルビタンオレエート及びソルビタントリステアレートである。
【０１１２】
（ｖｉ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えば公知であり、ポロキサマーという商標名で市販されているタイプのもの。
【表６】
2016053059.tif 000011
【０１１３】
本発明の医薬組成物で使用するためのこの部類の好ましい生成物は、生成物ポロキサマー１８８である。
【０１１４】
（ｖｉｉ）スクロース脂肪酸エステル、例えば公知であり、Ｃｒｏｄｅｓｔａ及びＩｓｏｌａｎという商標名で市販されているタイプ。
【表７】
2016053059.tif 000012
【０１１５】
本発明の医薬組成物で使用するためのこの部類の好ましい生成物は、スクロースジステアレートである。
【０１１６】
本発明の他の実施形態では、界面活性剤成分として使用するための界面活性剤はイオン性界面活性剤である。薬学的に許容されるイオン性界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤及びその組合せからなる群から選択することができる。その群から選択されるイオン性界面活性剤の例は以下の通りである。
【０１１７】
ｉ）適切なアニオン性界面活性剤を以下に挙げる。
【表８】
2016053059.tif 000013
【０１１８】
本発明の医薬組成物で使用するためのこの部類の好ましい生成物は、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム及びその混合物である。
【０１１９】
ｉｉ）適切なカチオン性界面活性剤を以下に挙げる。
【表９】
2016053059.tif 000014
【０１２０】
本発明の医薬組成物で使用するためのこの部類の好ましい生成物は、ラウロイルカルニチン、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルアンモニウムクロリド、ベタイン、塩化ベンザルコニウム及びその混合物である。
【０１２１】
ｉｉｉ）適切な双性イオン性界面活性剤を以下に挙げる。
【表１０】
2016053059.tif 000015
【０１２２】
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、大豆レシチン、水酸化レシチン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、水素化レシチン及びその混合物である。
【０１２３】
薬学的に許容される任意の界面活性剤を本発明における界面活性剤成分として使用することができるが、特定の界面活性剤が好ましい。具体的な好ましい界面活性剤を以下に示す。これらの界面活性剤の混合物も使用することができる。
【表１１】
2016053059.tif 000016
【０１２４】
医薬組成物を製造するための方法
本発明は、
ｉ．カラノライドを１つ又は複数の溶解度向上剤と２０℃〜６５℃の温度で混合するステップと
ｉｉ．１つ又は複数の界面活性剤を、ステップ（ｉ）で得られた生成混合物と混合して均一混合物を形成させるステップと
を含む医薬組成物を製造するための方法であって、上記ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる方法も提供する。
【０１２５】
他の実施形態では、本発明は、
ｉ）重量で全組成物の約０．５％〜約８０％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を、重量で全組成物の約０．５％〜約９０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤と２０℃〜６５℃の温度で混合するステップと
ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を、約０．１％〜約８０％の量の１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
を含む本発明の医薬組成物を製造するための方法であって、上記ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる方法を提供する。
【０１２６】
さらに他の実施形態では、本発明は、
ｉ）重量で全組成物の約５％〜約５０％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を、重量で全組成物の約１０％〜約６０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤と２０℃〜６５℃の温度で混合するステップと
ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を約５％〜約５０％の量の１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
を含む医薬組成物を調製するための方法であって、上記ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる方法を提供する。
【０１２７】
さらに他の実施形態では、本発明は、
ｉ）重量で全組成物の約１０％〜約３５％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を、重量で全組成物の約２５％〜約５０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤と２０℃〜６５℃の温度で混合するステップと
ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を約２０％〜約４０％の量の１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
を含む医薬組成物を調製するための方法であって、上記ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる方法を提供する。
【０１２８】
実施形態の一変更形態では、医薬組成物は、固体の形態で存在する少なくとも１つの溶解度向上剤、例えばシクロデキストリン又はポリビニルピロリドンを含み、ステップ（ｉ）での前記混合プロセスは、分散ミル、例えばボールミル又はエアージェットミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる。
【０１２９】
単位剤形
本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は単位剤形で存在することが好都合であり、当業界で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１３０】
医薬組成物を、望むなら、他の薬学的に許容される添加剤を用いて、慣用的な方法で処方して経口又は非経口投与に適した形態にすることができる。適切な処方物は、選択される投与の経路に依存する。
【０１３１】
本発明の関連では、「薬学的に許容される添加剤」という用語は、それ自体治療及び／又は予防効果を実質的にもたないという意味で、不活性で非毒性である任意の材料を意味するものとする。そうした添加剤（単数又は複数）を、許容される技術的特性を有する医薬組成物が得られるようにする目的で添加することができる。
【０１３２】
本発明による剤形で使用するのに適した薬学的に許容される添加剤の例には、フィラー、賦形剤、流動促進剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等又はその混合物が含まれる。適切な使用のための他の薬学的に許容される添加剤は、例えば酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、キレート剤、着色剤、錯化剤、香味剤及び芳香剤、保湿剤並びに甘味剤である。
【０１３３】
適切なフィラー、賦形剤及び／又は結合剤の具体例には、ラクトース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン又は加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及び米デンプンを含む）、ポビドン、グアーガム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム等が含まれる。
【０１３４】
崩壊剤の具体例は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン及びアルファ化デンプンである。
【０１３５】
流動促進剤及び滑沢剤も組成物中に含むことができる。その例には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びコロイド状シリカが含まれる。
【０１３６】
これらの添加剤の大部分は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（６，ｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎとｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎにより共同出版、ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００９）に詳細に記載されている。この開示を全体として参照により本明細書に組み込む。
【０１３７】
一実施形態では、医薬組成物を、慣用的な方法で経口投与用の固体剤形に処方することができる。好ましい固体剤形の例は、顆粒剤、ペレット剤、散剤、錠剤及び硬質カプセル剤である。
【０１３８】
他の実施形態では、医薬組成物を、慣用的な方法で経口投与用の液体又は半固体に処方することができる。好ましい液体又は半固体剤形の例は、経口飲用液体、軟質ゼラチンカプセル剤、非ゼラチンシェル型軟質カプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤及び非ゼラチンシェル型硬質カプセル剤である。
【０１３９】
さらに他の実施形態では、医薬組成物を、慣用的な方法で非経口投与用の液剤又は懸濁剤に処方することができる。液剤又は懸濁剤での好ましい剤形の例は、筋肉内、皮下、腹腔内及び／又は皮内投与用の液剤又は懸濁剤である。
【０１４０】
経口又は非経口剤形を作製するための方法は当業界で公知であり、そうした方法を本発明で用いることができる。
【０１４１】
ソフトゲル
本発明の医薬組成物を軟質カプセル剤の形態で調製する場合、その組成物を、慣用的な任意の可塑剤を含むゼラチン、デンプン、カラギーナン又はセルロースソフトシェル中にカプセル化することができる。適切な可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びこれらの可塑剤の混合物である。さらに、カプセル材料は、保存剤、乳白剤、着色剤及び香味剤などの添加物を含むことができる。
【０１４２】
組成物は、「製薬の理論と実際（Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」（Ｌｅｏｎ  Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．による、Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７６）（その開示を全体として参照により本明細書に組み込む）に詳細に記載されているような慣用的な手順により、軟質カプセルシェル中に詰め込まれる。
【０１４３】
硬質シェルカプセル
液体又は半固体での本発明の医薬組成物は、硬質シェルカプセル剤の形態で調製することができる。組成物を、慣用的な任意の可塑剤を含むゼラチン、デンプン、カラギーナン又はセルロース硬質シェル中にカプセル化することができる。適切な可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びこれらの可塑剤の混合物である。さらに、カプセル材料は、保存剤、乳白剤、着色剤及び香味剤などの添加物を含むことができる。シェルは通常、連結された２つの部分中に供給される。その一方は本発明の組成物で充填され、他方は、充填シェル部分を覆って配置されてキャップとしての役目を果たす。次いで２つの部分を、ゼラチンバンディング又はＣａｐｓｕｌｇｅｌ（ＬＩＣＡＰＳという用語はＣａｐｓｕｌｇｅｌの商標名である）から販売されているＬＩＣＡＰＳシステムによるなどの好都合な任意の手段で密封することができる。
【０１４４】
固体形態の本発明の医薬組成物は、硬質シェルカプセル剤の形態で調製することもできる。硬質カプセル剤は、活性構成要素を、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混合して含むことができる。
【０１４５】
錠剤
固体形態の本発明の医薬組成物は、錠剤、例えば非コーティング錠剤、コーティング錠剤又は即時放出錠剤の形態で調製することができる。一般に、医薬組成物は、本発明の医薬組成物を均一且つ密に１つ又は複数の固体薬学的に許容される添加剤と一緒にし、次いで必要なら、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
【０１４６】
例えば、錠剤を調製するための慣用的方法は公知である。そうした方法には、直接圧縮及びコンパクションにより作製した顆粒の圧縮などの乾式法又は湿式法或いは他の特別な手順が含まれる。
【０１４７】
非経口製剤
本発明の医薬組成物は、筋肉内注射剤、髄腔内注射剤、皮内注射剤、腹腔内注射剤及び皮下注射剤を含む非経口投与用の単位剤形で調製することができる。
【０１４８】
本発明の一実施形態では、非経口製剤を、当業界で周知の慣用的な手順を用いて、滅菌した液剤又は懸濁剤の形態で調製することができる。例えば、組成物を、任意選択で薬学的に許容される添加剤を添加してアンプル又はガラスバイアル中に充填し、通常用いられる技術で滅菌することができる。組成物は、懸濁液、溶液又は乳液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤を含むことができる。
【０１４９】
さらに、本発明の医薬組成物は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成させるための粉末形態であってよい。
【０１５０】
持続放出製剤
或いは、本発明の医薬組成物を、持続放出系を用いて送達し、カラノライドの制御放出をもたらして、より頻度の低い投与を可能にするか、又は活性構成要素の薬物動態又は毒性プロファイルを改善することができる。様々な種類の持続放出材料が確立されており、これらは当業者に周知である。例えば、本発明の組成物を、持続放出錠剤、又は前記組成物の即時放出の１つの層と持続放出の１つの層を備えた二重層錠剤として処方することができる。
【０１５１】
或いは、本発明の医薬組成物を、持続放出系を用いて送達し、カラノライドの制御放出をもたらして、より頻度の低い投与を可能にするか、又は活性構成要素の薬物動態又は毒性プロファイルを改善することができる。様々な種類の持続放出材料が確立されており、これらは当業者に周知である。例えば、本発明の医薬組成物を、持続放出錠剤、又は前記組成物の即時放出の１つの層と持続放出の１つの層を備えた二重層錠剤として処方することができる。
【０１５２】
組成物の使用
他の実施形態では、本発明は、カラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能を増大させる方法であって、そうした組成物を必要とする哺乳動物、特にヒトに、カラノライド、１つ又は複数の溶解性向上及び１つ又は複数の界面活性剤を含む治療有効量の医薬組成物を経口又は非経口で投与することを含む方法を提供する。前記方法は、カラノライドの溶解性を改善することによって、投与されたカラノライドの生物学的利用能を向上させる。
【０１５３】
好ましい実施形態では、本発明は、カラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能を増大させる方法であって、そうした組成物を必要とする対象に、重量で全組成物の０．５％〜約８０％の量のカラノライド、約０．５％〜約９０％の量の溶解度向上剤及び約０．１％〜約８０％の量の界面活性剤を含む治療有効量の前記組成物を経口又は非経口で投与することを含む方法を提供する。
【０１５４】
本発明の一態様によれば、哺乳動物、特にヒトにおけるヒト免疫不全、具体的にはＨＩＶ−１及びマイコバクテリア疾患、特に結核感染症などのレトロウイルス疾患の治療及び予防において使用するための医薬組成物であって、高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物が提供される。
【０１５５】
当業者は理解されているように、医薬組成物は、他のレトロウイルスを阻害するためにも使用することができ、レトロウイルス以外のウイルスを阻害することができる。本発明に従って治療することができるウイルスの例には、これらに限定されないが、Ｃ型及びＤ型レトロウイルス、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２、ＨＩＶ、ＦＬＶ、ＳＩＶ、ＭＬＶ、ＢＬＶ、ＢＩＶ、ウマ伝染性貧血ウイルス、トリ肉腫ウイルス、例えばラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）、Ａ型、Ｂ型、非Ａ型及び非Ｂ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、アルボウイルス、水痘ウイルス、麻疹、流行性耳下腺炎及び風疹ウイルスが含まれる。
【０１５６】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるレトロウイルス疾患、例えばヒト免疫不全、具体的にはＨＩＶ−１及びマイコバクテリア疾患、特に結核感染症の治療及び予防のための医薬品の製造のための本発明による組成物であって、高い溶解度及び生物学的利用能を有する組成物の使用を提供する。
【０１５７】
さらに他の態様では、本発明は、対象（例えば、哺乳動物、特にヒト）におけるカラノライドの生物学的利用能を向上させる方法であって、経口又は非経口経路でそうした治療を必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５８】
投薬量
本発明の他の実施形態では、患者への医薬組成物の投与の投薬量及び回数は様々であり、患者の年齢及び体重、性別、患者の状態、投与方式などのいくつかの要素に依存し、それは担当医が判断すべきことである。
【０１５９】
ヒトにおいて、日用量は、ｋｇ体重当たり約３ｍｇ〜約５０ｍｇのカラノライドが想定され、例えば最大で１日４回又は１日１回の分割用量で好都合に投与される。
【０１６０】
より好ましい日用量は、ｋｇ体重当たり約１０ｍｇ〜約３０ｍｇのカラノライドであり、最も好ましい日用量はｋｇ体重当たり約１５ｍｇ〜約２５ｍｇのカラノライドである。
【０１６１】
担当医の判断によって、上記したもの以外の日用量を、対象に投与できることを理解すべきである。
【０１６２】
単位形態当たりの投薬量
本発明の一実施形態では、経口単位剤形中に含まれるカラノライドの量は一般に、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのカラノライド、より好ましくは２０〜２００ｍｇで変動してよく、例えば、２５、５０、１００、１２５、１５０又は２００ｍｇのカラノライドである。最も好ましくは、経口単位剤形は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇのカラノライドを含む。
【０１６３】
本発明の他の実施形態では、非経口単位剤形中に含まれるカラノライドの量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇのカラノライド、より好ましくは２０〜２００ｍｇで変動してよく、例えば、２５、５０、１００、１２５、１５０又は２００ｍｇのカラノライドである。最も好ましくは、経口単位剤形は約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのカラノライドを含む。
【０１６４】
投与方法
本発明のさらに他の実施形態によれば、それを必要とする対象への本発明の医薬組成物の投与方法であって、前記方法が経口又は非経口経路で治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含み、前記組成物が高い溶解度及び生物学的利用能を有する方法が提供される。
【０１６５】
本発明の医薬組成物は、ソフトゲルカプセル剤、カプセル剤、錠剤、経口液剤、注射剤又は同様の形態のもので投与することが好ましい。より好ましい実施形態では、組成物は、経口単位剤形で経口投与に採用される形態のものである。好ましい経口剤形を代表するカプセル剤、例えば軟質ゼラチン又は硬質ゼラチンカプセル剤は経口投与用に特に適した単位剤形である。
【０１６６】
併用療法
一実施形態では、本発明の医薬組成物は少なくとも１つの追加の抗ＨＩＶ剤をさらに含む。好ましい実施形態では、抗ＨＩＶ剤は、プロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入及び融合阻害剤、成熟阻害剤並びにその組合せから選択することができる。
【０１６７】
好ましい組合せは、本発明の医薬組成物と、エトラビリン、エファビレンツ、メシル酸デラビルジン、ネビラピン、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ディダノシン、硫酸アバカビル、スタブジン、チプラナビル、リトナビル、硫酸インジナビル、ダルナビル、メシル酸サキナビル、硫酸アタザナビル、ロピナビル、メシル酸ネルフィナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、マラビロク、エンフビルチド、ラルテグラビル及びその組合せから選択される１つ又は複数の他の化合物とが含まれる。
【０１６８】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの追加の抗マイコバクテリア剤をさらに含む。抗マイコバクテリア剤は、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、エタンブトール、環状ペプチド、エチオナミド、フルオロキノロン、ピラジンアミド、ＰＡＳ（ｐ−アミノサリチル酸）、アミノグリコシド、サイクロセリン、チオアミド、リネゾリド、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシ又はガチフロキサシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、クラリスロマイシン、チオアセタゾン、チオリダジン、アルギニン、ビタミンＤ及びその組合から選択される抗ＴＢ剤である。
【０１６９】
さらに他の態様では、本発明は、哺乳動物のレトロウイルス疾患、特にＨＩＶ感染症を治療及び予防するための本発明の医薬組成物の使用方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を、プロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入及び融合阻害剤、成熟阻害剤並びにその組合せから選択される少なくとも１つの追加の抗ＨＩＶ剤と併用して投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７０】
さらに、他の態様では、本発明は、哺乳動物のマイコバクテリア疾患、特に結核感染症を治療及び予防するための本発明の医薬組成物の使用方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、エタンブトール、環状ペプチド、エチオナミド、フルオロキノロン、ピラジンアミド、ＰＡＳ（ｐ−アミノサリチル酸）、アミノグリコシド、サイクロセリン、チオアミド、リネゾリド、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシ又はガチフロキサシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、クラリスロマイシン、チオアセタゾン、チオリダジン、アルギニン、ビタミンＤ及びその組合せから選択される少なくとも１つの追加の抗ＴＢ剤と併用して投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７１】
そうした組合せは、治療される状態、構成要素の相互反応性及びその組合せの薬物特性をもとにして選択される。他のそうした薬物は、通常用いられる経路及び量で、本発明の組成物と同時に又はそれに続いて投与することができる。
【０１７２】
併用療法は、「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｙ）」及び「相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）」、すなわち、活性構成要素を一緒に使用した場合に達成される効果が、それらの化合物を個別に使用して得られる効果の合計より大きい効果を提供することができる。相乗効果は、活性構成要素が（１）複合製剤で同時に共処方、投与又は送達される、（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達される、或いは（３）他の何らかのレジメンによる場合に得られる。交互治療（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）で送達する場合、化合物を、例えば別個の錠剤、丸剤若しくはカプセル剤でか、又は別個の注射器での異なる注射剤によって逐次的に投与若しくは送達したときに相乗効果が得られる。一般に、交互治療の際には、有効投薬量の各活性構成要素を逐次的、すなわち連続的に投与し、他方、併用療法では有効投薬量の２つ以上の活性構成要素を一緒に投与する。
【０１７３】
患者への同時又は逐次投与のために、本発明の任意の医薬組成物と１つ又は複数の他の活性構成要素を単位剤形で一緒にすることも可能である。併用療法を、同時又は逐次レジメンとして施すことができる。逐次的に投与する場合、併用薬剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を１日当たり２回以上の投与回数で投与することができる。
【０１７４】
これらの併用療法は、哺乳動物、特にヒトにおけるＨＩＶ感染症及びマイコバクテリア疾患を治療又は制御するのに特に効果的であると期待される。併用療法は、より少ない量の１つ又は両方の活性構成要素を用いた治療制御の達成を可能にする、且つ／又は、その組成物のいずれかを単独で使用した場合に達成される制御をもとにして予測されるのより良好な制御の達成を可能にする。
【実施例】
【０１７５】
本発明の医薬組成物は以下の実施例に関連してより良く理解されよう。これらは、本発明の例示を目的としたものであり、その範囲を限定しようとするものではない。
【０１７６】
当業者は本発明に様々な改変及び変更を加えることができ、これらの改変及び変更形態も添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に包含されることを理解すべきである。
【０１７７】
これらの実施例を、特定のカラノライドＡを参照して説明する。しかし、同等の組成物を、他の適切な任意のカラノライドを用いることによって得ることができる。
【０１７８】
本発明の医薬組成物の代表的製剤を例１〜８に例示する。溶解性試験の結果を例９に示す。ラットにおける経口生物学的利用能試験の結果を例１０に示し、ラットにおける非経口生物学的利用能試験の結果を例１１に示す。
【０１７９】
対照組成物（比較例Ａ）
比較のために、以下の処方（ｆｏｒｍｕｌａ）による対照組成物を調製した。
【表１２】
2016053059.tif 000017
【０１８０】
７．２５ｋｇのゴマ油を約５０℃〜６０℃に加熱し、１．０ｋｇのカラノライドＡを加え、ゴマ油に溶解した。次いでこの液を室温に冷却した。８２５ｍｇの液はそれぞれ１００ｍｇのカラノライドＡを含んだ。次いで８２５ｍｇの混合物を、経口投与に適した１００ｍｇのカラノライドＡを含む各軟質ゼラチンカプセル中に充填した。
【０１８１】
本発明により作製した医薬組成物の代表的製剤を以下に示す。
【０１８２】
（例１）
カラノライドＡの液剤のための処方物
以下の処方物は、ソフトゲル充填に適したカラノライドＡの溶液を提供し、以下の例９及び１０に示すような向上した水への溶解度及び生物学的利用能を有する。
【表１３】
2016053059.tif 000018
【０１８３】
５．６ｋｇの中鎖トリグリセリド油を約５０℃〜６０℃に加熱し、１．０ｋｇのカラノライドＡを加え、その油に溶解した。１．６５ｋｇのＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０）を混合物に加え、これを室温に冷却した。次いで８２５ｍｇの混合物を、経口投与に適した１００ｍｇのカラノライドＡを含む各軟質ゼラチンカプセル中に充填した。
【０１８４】
（例２）
カラノライドＡの液剤のための処方物
以下の処方物は、ソフトゲル充填に適したカラノライドＡの溶液を提供し、以下の例９及び１０に示すような向上しれた水への溶解度及び生物学的利用能を有する。
【表１４】
2016053059.tif 000019
【０１８５】
１．０ｋｇの中鎖トリグリセリド油及び２．０ｋｇのポリエチレングリコール２００を約５０℃〜６０℃に加熱し、１．０ｋｇのカラノライドＡを加え、その混合物に溶解した。次いで３．８ｋｇのポリソルベート８０及び０．２ｋｇのソルビタンモノラウレートを混合物に加え、これを室温に冷却した。次いで８００ｍｇの混合物を、経口投与に適した１００ｍｇのカラノライドＡを含む各軟質ゼラチンカプセル中に充填した。
【０１８６】
（例３）
カラノライドＡの液剤のための処方物
以下の処方物は、非経口（筋肉内又は皮下）投与用に無菌的に充填するのに適したカラノライドＡの溶液を提供し、以下の例９及び１１に示すような向上した水への溶解度及び生物学的利用能を有する。
【表１５】
2016053059.tif 000020
【０１８７】
１．０ｋｇのカラノライドＡを２０℃〜３０℃で６．３２ｋｇのＮ−メチルピロリドンに溶解した。０．４ｋｇのポリソルベート２０及び０．２８ｋｇのＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を混合物に加え、均一溶液が形成されるまで撹拌した。８００ｍｇの混合物を注射用の各ガラスバイアル中に無菌的に充填した。各バイアルは、筋肉内又は皮下投与に適した１００ｍｇのカラノライドＡを含んだ。
【０１８８】
（例４）
カラノライドＡの液剤のための処方物
以下の処方物は、硬質カプセル中への液体充填に適したカラノライドＡの溶液を提供し、以下の例９に示すような向上した水への溶解度を有する。
【表１６】
2016053059.tif 000021
【０１８９】
２．２６８ｋｇのポリエチレングリコール２００を約５０℃〜６０℃に加熱し、０．５ｋｇのカラノライドＡを加え、その液に溶解した。１．７３２ｋｇのポリソルベート８０を混合物に加え、混合物を室温に冷却した。次いで４５０ｍｇの混合物を、経口投与に適した５０ｍｇのカラノライドＡを含む各硬質シェルカプセル中に充填した。
【０１９０】
（例５）
カラノライドＡの液剤のための処方物
以下の処方物は、非経口（筋肉内又は皮下）投与用に無菌的に充填するのに適したカラノライドＡの溶液を提供し、以下の例９に示すような向上した水への溶解度を有する。
【表１７】
2016053059.tif 000022
【０１９１】
１０．０ｋｇのカラノライドＡを２０℃〜３０℃で５０．０ｋｇの２−ピロリドンに溶解した。４０．０ｋｇのＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を混合物に加え、均一溶液が形成されるまで撹拌した。１０００ｍｇの混合物を、注射用の各ガラスバイアル中に無菌的に充填した。各バイアルは、筋肉内又は皮下投与に適した１００ｍｇのカラノライドＡを含んだ。
【０１９２】
（例６）
カラノライドＡの液剤のための処方物
以下の処方物は、ソフトゲル充填に適したカラノライドＡの溶液を提供する。
【表１８】
2016053059.tif 000023
【０１９３】
０．３５ｋｇのゴマ油を約５０℃〜６０℃に加熱し、０．０２５ｋｇのカラノライドＡを加え、ゴマ油に溶解した。０．１２５ｋｇの杏仁油ＰＥＧ−６−エステルを混合物に加え、これを室温に冷却した。次いで混合物を軟質ゼラチンカプセル中に充填した。各軟質ゼラチンカプセルは、経口投与に適した２５ｍｇのカラノライドＡを含んだ。
【０１９４】
（例７）
カラノライドＡ錠剤のための処方物
以下の処方物は、錠剤中に圧入するのに適したカラノライドＡの粉末混合物を提供する。
【表１９】
2016053059.tif 000024
【０１９５】
２．０ｋｇのカラノライドＡを４．１２５ｋｇのβ−シクロデキストリンと混合し、この粉末をボールミルで２０時間粉砕した。０．１５ｋｇのポリソルベート８０を混合物に加え、均一な粉末が形成されるまで混合した。１．２ｋｇの微結晶性セルロース、０．１５ｋｇのデンプングリコール酸ナトリウム、０．２２５ｋｇのポリビニルピロリドンＫ−３０及び０．０７５ｋｇの二酸化ケイ素をこの粉末に加え、１５分間混合した。次いで０．０７５ｋｇのステアリン酸マグネシウムを加え５分間混合した。この粉末を、１９ｍｍパンチを用いてタブレット成形機で圧縮して錠剤にした。各８００ｍｇの錠剤は、経口投与に適した２００ｍｇのカラノライドＡを含んだ。
【０１９６】
（例８）
カラノライドＡ硬質カプセル剤のための処方物
以下の処方物は、硬質カプセル中に充填するのに適したカラノライドＡの粉末を提供する。
【表２０】
2016053059.tif 000025
【０１９７】
１．５５ｋｇのポリエチレングリコール４，０００及び０．５ｋｇのコーンオイルを約５０℃〜６０℃に加熱し、２．７５ｋｇのカラノライドＡを加え、その加熱液に溶解した。０．２ｋｇのＰＥＧ−３５ヒマシ油を混合物に加え、混合物を室温に冷却した。次いで５００ｍｇの生成粉末混合物を、経口投与に適した２７５ｍｇのカラノライドＡを含む各硬質カプセル中に充填した。
【０１９８】
（例９）
溶解性試験
試験方法
これらの試験は、本発明の医薬組成物の代表的製剤のカラノライドＡの溶解度と、比較例Ａに示した対照組成物と比較するために実施した。
【０１９９】
溶解性試験は米国薬局方ＸＸＩＩ、溶出試験方法ＩＩ（パドル式）に従って実施した。
【０２００】
それぞれ１００ｍｇのカラノライドＡを含む試験サンプルを９００ｍｌの精製水に加えた。混合物を５０ｒｐｍで３０分間撹拌し、３７℃で保持した。次いで一定分量を採取し、０．４５μｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターでろ過した。溶出したカラノライドの量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、カラノライドについて以下の通り分析した。
【表２１】
2016053059.tif 000026
【０２０１】
例１〜６の処方物及び対照組成物（比較例Ａ）の処方物の溶解度の値を表１に示す（溶出したカラノライドＡをｍｇ／ｍｌで表す）。
【表２２】
2016053059.tif 000027
【０２０２】
表１に示すように、本発明に従って調製した医薬組成物の代表的製剤が著しく高い溶解度を有することは明らかである。
【０２０３】
本発明の医薬組成物の代表的製剤、例えば例１〜５の溶解度は、比較例Ａで示される対照組成物のそれより少なくとも６０倍以上である。
【０２０４】
（例１０）
ラットにおける経口生物学的利用能試験
例１及び例２で調製した本発明による医薬組成物の代表的製剤についての経口生物学的利用能試験を、比較例Ａで示した対照組成物と比較した。
【０２０５】
この実験では、例１及び例２の本発明の医薬組成物並びに比較例Ａの対照組成物の代表的製剤を、一群の雄のスプラーグドーリーラット（ｎ＝３）にｋｇ体重当たり１００ｍｇのカラノライドＡの用量で強制経口投与により経口投与した。水は自由に摂取できるようにした。３００〜４００ｇの範囲の重量の各ラットを投与前に終夜絶食させた。
【０２０６】
投与後０．５、１、２、５、６及び２４時間で、尾静脈から０．２５ｍｌの連続血液サンプルを取り、次いで遠心分離にかけて血漿サンプルを得た。カラノライドＡの血漿中濃度を、例９に記載したＨＰＬＣ法で測定した。
【０２０７】
試験ラットの血液中のカラノライドＡの濃度を時間の関数としてプロットした。図１は、本発明による医薬組成物（例１及び２）の経口投与後の、ラットにおけるカラノライドＡについての血漿／血清濃度時間曲線を、対照組成物（比較例Ａ）と比較して示す。
【０２０８】
ＡＵＣ０〜２４（血漿濃度時間曲線下面積）値を、台形公式を用いてこの曲線から計算し、表２に示した。
【表２３】
2016053059.tif 000028
【０２０９】
本発明による例１及び例２で調製した医薬組成物の代表的製剤の平均ＡＵＣ０〜２４値は、比較例Ａで調製した対照組成物のそれより大幅に高い。
【０２１０】
表２から、本発明による医薬組成物の代表的製剤は、対照組成物のそれよりカラノライドＡについての、より高度な経口生物学的利用能（これは、同じ仕方、投薬量で測定したものである）をもたらすことは明らかである。
【０２１１】
驚くべきことに、本発明による医薬組成物の代表的製剤のＡＵＣ０〜２４値で表した経口生物学的利用能は、対照組成物のそれより２００％超高いものである。
【０２１２】
（例１１）
ラットにおける非経口生物学的利用能試験
例３で調製した本発明による医薬組成物の代表的製剤についての非経口生物学的利用能試験を、比較例Ａで調製した対照組成物と比較した。
【０２１３】
この実験では、例３の本発明の医薬組成物の代表的製剤及び比較例Ａの対照組成物を、一群の雄のスプラーグドーリーラット（ｎ＝３）にｋｇ体重当たり１５ｍｇのカラノライドＡの用量で筋肉内注射により投与した。水は自由に摂取できるようにした。３００〜４００ｇの範囲の重量の各ラットを投与前に終夜絶食させた。
【０２１４】
投与後０．５、１．５、２、５、７及び２４時間で、尾静脈から０．２５ｍｌの連続血液サンプルを取り、次いで遠心分離にかけて血漿サンプルを得た。カラノライドＡの血漿中濃度を、例９に記載したＨＰＬＣ法で測定した。
【０２１５】
試験ラットの血液中のカラノライドＡの濃度を時間の関数としてプロットした。図２は、本発明による医薬組成物（例３）の筋肉内投与後の、ラットにおけるカラノライドＡについての血漿／血清濃度時間曲線を、対照組成物（比較例Ａ）と比較して示す。
【０２１６】
ＡＵＣ０〜２４（血漿濃度時間曲線下面積）値を、台形公式を用いてこの曲線から計算し、表３に示した。
【表２４】
2016053059.tif 000029
【０２１７】
本発明による例３で調製した医薬組成物の代表的製剤の平均ＡＵＣ０〜２４値は、比較例Ａで調製した対照組成物より大幅に高い。
【０２１８】
表３から、本発明による医薬組成物の代表的製剤は、対照組成物（これは、同じ仕方、投薬量で測定したものである）より、カラノライドＡについてより高度な非経口（筋肉内）生物学的利用能をもたらすことは明らかである。
【０２１９】
驚くべきことに、本発明による医薬組成物の代表的製剤のＡＵＣ０〜２４値で表した非経口（筋肉内）生物学的利用能は、対照組成物より４００％超高いものである。
【０２２０】
したがって、カラノライドを含む本発明の医薬組成物は、対照組成物（比較例Ａ）における同じカラノライドのそれより、少なくとも２０パーセント高いカラノライドのＡＵＣ０〜２４での経口又は非経口生物学的利用能の増大を提供する。
【０２２１】
カラノライドを含む本発明の医薬組成物はまた、対照組成物（比較例Ａ）における同じカラノライドのそれより、少なくとも３０パーセント高いカラノライドの
Ｃｍａｘでの経口又は非経口生物学的利用能の増大も提供する。
【０２２２】
本発明の上記説明は、例示のためであり、上記説明で示した特定の詳細に限定されるものではない。当業者は、上述した実施形態における様々な変更形態及び改変形態に気づくはずであることを理解すべきである。これらは、添付の特許請求の範囲に定義され、本明細書で説明される本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく行うことができる。
（参考文献）
2016053059.tif 000030
【図１】
2016053059.tif 000031
【図２】
2016053059.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成27年12月1日(2015.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カラノライド、その誘導体及び類似体の医薬組成物並びに高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物を製造するための方法に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、経口又は非経口投与のためのカラノライド、その誘導体及び類似体の医薬組成物に関する。
【０００３】
本発明はさらに、哺乳動物、特にヒトにおけるレトロウイルス疾患及びマイコバクテリア感染症の治療及び予防のための開示組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
感染症の発生率がますます増加していることは、これらの疾患に対処し、それと戦う新規な薬物を開発する努力が引き続き必要である。これらの感染症の中で、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及び結核（ＴＢ）は死亡の主な原因である。
【０００５】
カラノライド、その誘導体及び類似体は、特許文献１〜３（これらの全体を参照により本明細書に組み込む）に記載されている一群の抗ウイルス性化合物である。カラノライドのうち、カラノライドＡがレトロウイルス、特にこれに限定されないがＨＩＶタイプ１（ＨＩＶ−１）の増殖及び複製を阻害することは公知である。カラノライド及びその類似体は、特に結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して有意な抗マイコバクテリア活性を示すことも実証されている。
【０００６】
カラノライドＡは、油をベースとしたビヒクルで処方した１００ｍｇの（＋）カラノライドＡを含む軟質ゼラチンカプセルの形態［非特許文献１］で、又はゴマ油をベースとしたビヒクル中に１００ｍｇの（＋）カラノライドＡを含む半透明軟質ゼラチンカプセル［非特許文献２］として投与した場合、どちらの製剤も低い生物学的利用能しか示さない。これらに加えて、前記研究は、試験した薬物動態パラメーターにおける被験者間の幅広い変動性も報告している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，５９１，７７０号
【特許文献２】米国特許第５，８５９，０４９号
【特許文献３】米国特許第６，２６８，３９３号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／００３８３３５号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００２／００１２６８０号
【特許文献６】特開２００９−１３２７１２号
【特許文献７】特表平１０−５０３７５０号
【０００８】
【非特許文献１】Ｔｅｒｒｉ  Ｃｒｅａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  Ｍａｙ  ２００１，  ｐ．１３７９  −１３８６
【非特許文献２】Ｅｉｚｎｈａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ． ＨＩＶ  Ｃｌｉｎ  Ｔｒｉａｌｓ  ２００２；３（６）：４３５−４５０
【非特許文献３】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  −  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００２）
【非特許文献４】ＧＲＡＳ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，  Ｆｏｏｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｌａｗ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  Ｃｈｉｃａｇｏ（１９９４）、Ｆｏｏｄ  Ａｄｄｉｔｉｖｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｕｎｄｅｒ  ＦＤＡ
【非特許文献５】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（６，ｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎとｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎにより共同出版、ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００９）
【非特許文献６】製薬の理論と実際（Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」（Ｌｅｏｎ  Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．による、Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＵＳＡ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９７６）
【非特許文献７】Terri Creagh et al., "Safety and Pharmacokinetics of Single Doses of (+)-Calanolide A, a Novel, Naturally Occurring Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, in Healthy, Human Immunodeficiency Virus-Negative Human Subjects", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 45, No. 5, pp. 1379-1386 (May 2001)
【非特許文献８】David A. Eiznhamer et al., "Safety and Pharmacokinetic Profile of Multiple Escalating Doses of (+)-Calanolide A, a Naturally Occurring Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, in Healthy HIV-Negative Volunteers", HIV Clin Trials, vol. 3, No. 6, pp. 435-450 (2002)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
驚くべきことに、本発明者らは、カラノライドの水への溶解度を増大させることによって、カラノライドの生物学的利用能を大幅に改善することができ、これは、カラノライドを少なくとも１つの溶解度向上剤と少なくとも１つの界面活性剤の組合せで処方することによって達成することができることを見出した。
【００１０】
本発明の組成物は、いろいろな意味でＣｒｅａｇｈ  ＆  Ｅｉｚｎｈａｍｅｒ（非特許文献１及び２）の教示とは明らかに異なっている。第一に、本発明は、前記研究の開示において対処されていない向上した水への溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物を提供する。したがって、前記研究のいずれもカラノライドの低い生物学的利用能の課題に対処しておらず、且つそれを克服していないため、本発明は、前記研究において用いられている製剤と区別できるものである。
【００１１】
第二に、開示されている前記研究の製剤のいずれも、カラノライドについて向上した水への溶解度及び生物学的利用能を有するカラノライド、溶解度向上剤及び界面活性剤を含む医薬組成物を何ら明らかにしていない、又は特定していない。
【００１２】
特許文献３は、クロメン４およびクロマノン７を主要中間体として使用するカラノライドの合成方法を開示している（要約参照）。特許文献３の例３７および３８は、（＋）−カラノライドＡおよびカラノライド類似体のインビトロでの結核菌に対する阻害活性を実証している。しかし、カラノライドおよびカラノライド類似体を用いた哺乳動物でのインビボ処置の例を含んでいない。しかも、カラノライドの溶解度および生物学的利用能に関する問題を取り上げていない。また、カラノライドの溶解度を向上させるための溶解度向上剤および界面活性剤両方の使用についても開示はない。
【００１３】
特許文献４は、経口薬物および栄養物の吸収部位を変えて、生物利用度全体を向上するための方法および調剤を開示している。この開示は、薬物の有効成分の吸収部位を変えて、その薬物有効成分の胃での吸収を増加する調剤を教示している。この薬物有効成分は、胃酸または腸液で水分解も代謝作用もされず、析出もされない。また、カラノライドの吸収部位を変える方法については、何の教示もない。また、カラノライドの吸収が、ある方法（耐酸保護剤の使用）によって変更または増加可能であるという証拠も示唆も提示されていない。
【００１４】
特許文献５は、疎水性治療剤と、少なくとも１つの親水性界面活性剤、および少なくとも１つの疎水性界面活性剤を備えたキャリアと、を含んでいるため、水性非脂質分散液が生成される薬学的組成物を開示している。しかし、この溶液は、高い疎水性を付与するカラノライドには適用できず、また適用された場合、生物学的利用能値は奨励するレベルではない。
脂質相のカラノライド組成物が、脂質相溶解度向上剤を適切な界面活性剤と併用することによって、水溶性のみならず高い生物学的利用能を呈することは、本出願発明によって証明されている。
【００１５】
特許文献６は、薬物の生物学的利用能を向上する経口投与用の医薬組成物であって、治療上有効量の親油性薬物、１つ以上の親水性担体、および１つ以上の界面活性剤を含み、前記組成物のＨＬＢ値は約８〜１５の範囲にあり、前記組成物は油相を含有しない経口投与用の医薬組成物を開示している。しかし、カラノライドを有する組成物の取得に関しては、記載も教示もしていない。
本出願発明は、薬物有効成分としてのカラノライドおよび／またはその誘導体との油相を有する組成物を提供している。
【００１６】
特許文献７は、消化性油と、親水性かつ親油性の界面活性剤と、を有する疎水性薬剤のためのキャリヤーシステムを開示している。しかし、カラノライドおよび／またはその誘導体用の組成物の取得に関しては教示していない。
【００１７】
このように、いずれの従来技術でも、高い生物学的利用能と溶解度とを備えたカラノライドを有する組成物が専門技術および過度な実験なく取得できることを当業者に十分に開示していない。カラノライドには抗菌かつ抗ウイルス作用があることが示されてきたが、カラノライドの高い疎水性がその利用を妨げており、立証済みの高い生物学的利用能を備えたカラノライド組成物は、現在の技術水準では未だに捉えにくい。
それに対し、本出願発明は、この長きにわたる問題を、上記に開示された一般的な組成物のいずれよりも高い生物学的利用能を備えたカラノライドおよび／またはその誘導体、塩等の新規な医薬組成物を提供することによって克服するものである。
【００１８】
したがって、カラノライドの経口及び非経口生物学的利用能における患者間及び患者内での変動を小さくするために、向上した生物学的利用能を備えたカラノライドの新規な製剤をもつことは有利である。
【００１９】
さらに、医薬品としてのカラノライドの使用に伴う頭痛、悪心、おくび、浮動性めまい及び肝臓毒性などの副作用を低減し、カラノライド組成物の治療効能をさらに増大させるような向上した生物学的利用能を有するカラノライドの投与、特に経口又は非経口投与のための医薬組成物の必要性があり、それをもつことは有用である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明による医薬組成物は、ａ）カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物、ｂ）１つ又は複数の溶解度向上剤、及び、ｃ）１つ又は複数の界面活性剤を含み、前記溶解度向上剤が、油であり、前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤であり、その非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチル化植物油、ポリオキシエチル化水素化植物油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、スクロース脂肪酸エステル、天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物並びにその混合物からなる群から選択され、高い溶解度及び生物学的利用能を有することを特徴とする経口又は非経口投与用のカラノライドの医薬組成物である。。
【００２１】
前記組成物が、ＡＵＣ（０〜２４）で測定して少なくとも２０％のカラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能の増大を提供してもよい。
【００２２】
前記組成物が、Ｃｍａｘで測定して少なくとも３０％のカラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能の増大を提供してもよい。
【００２３】
前記組成物が、少なくとも２０％のカラノライドの溶解度の増大を提供してもよい。
【００２４】
前記組成物が液体、半固体又は固体の形態であってもよい。
【００２５】
ａ）前記カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物が重量で全組成物の約０．５％〜約８０％の量で存在し、ｂ）前記溶解度向上剤が重量で全組成物の約０．５％〜約９０％の量で存在し、ｃ）前記界面活性剤が重量で最終組成物の約０．１％〜約８０％の量で存在してもよい。
【００２６】
ａ）前記カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物が重量で全組成物の約５％〜約５０％の量で存在し、ｂ）前記溶解度向上剤が重量で全組成物の約１０％〜約６０％の量で存在し、ｃ）前記界面活性剤が重量で最終組成物の約５％〜約５０％の量で存在してもよい。
【００２７】
ａ）前記カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物が重量で全組成物の約１０％〜約３５％の量で存在し、ｂ）前記溶解度向上剤が重量で全組成物の約２５％〜約５０％の量で存在し、ｃ）前記界面活性剤が重量で最終組成物の約２０％〜約４０％の量で存在してもよい。
【００２８】
前記カラノライドが、カラノライド、その誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、異性体、類似体及びその混合物からなる群から選択されてもよい。
【００２９】
前記カラノライドが（＋）カラノライドＡであってもよい。
【００３０】
組成物中に存在するカラノライド粒子が、結晶、半結晶、無定形、半無定形、液体、分散した固体の形態又はその形態の組合せ（単数又は複数）であってもよい。
【００３１】
分散した固体の形態で存在するカラノライドの粒径が、１０００ミクロン未満、５０ミクロン未満又は０．１ミクロン未満の粒径からなる群から選択されてもよい。
【００３２】
前記油が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、植物油、動物油、脂肪酸及びその組合せからなる群から選択されてもよい。
【００３３】
前記油が、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート；グリセリルジカプリレート、グリセリルジラウレート；グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリステアレート；アーモンドオイル、杏仁油、ババス油、ボリジオイル、ブラックカラント種子油、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナツオイル、コーンオイル、綿実油、月見草油、グレープシードオイル、ラッカセイ油、からし油、オリーブ油、ヤシ油、パーム核油、ピーナッツ油、グレープシードオイル、菜種油、サフラワー種子油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ種子油；魚油、うなぎ油、魚肝油、サメ肝油、ミンクオイル；ミリスチン酸、パルミチン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸及びその混合物からなる群から選択されてもよい。
【００３４】
前記非イオン性界面活性剤が、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン４０ステアレート、ＰＥＧ−６杏仁油、ＰＥＧ−６コーンオイル、ソルビタンオレエート、ソルビタントリステアレート、ポロキサマー１８８、スクロースジステアレート及びその混合物からなる群から選択されてもよい。
【００３５】
少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤をさらに含んでもよい。
【００３６】
前記組成物が経口又は非経口投与のための単位剤形で存在してもよい。
【００３７】
経口投与のための単位剤形が、軟質ゼラチンカプセル剤、軟質カラギーナンカプセル剤、軟質デンプンカプセル剤、軟質セルロースカプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、硬質カラギーナンカプセル剤、硬質デンプンカプセル剤、硬質セルロースカプセル剤、錠剤、コーティング錠剤、即時放出錠剤、持続放出錠剤、持続放出の１つの層と即時放出の１つの層を備えた二重層錠剤、経口液体製剤、顆粒剤及びペレット剤からなる群から選択されてもよい。
【００３８】
非経口投与のための単位剤形が、筋肉内注射剤、髄腔内注射剤、皮内注射剤、腹腔内注射剤及び皮下注射剤からなる群から選択されてもよい。
【００３９】
抗ＨＩＶ剤、抗マイコバクテリア剤又はその組合せである少なくとも１つの追加の薬剤をさらに含んでもよい。
【００４０】
前記少なくとも１つの追加の抗ＨＩＶ剤が、プロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入及び融合阻害剤、成熟阻害剤並びにその組合せから選択されてもよい。
【００４１】
前記抗マイコバクテリア剤が抗ＴＢ剤であってもよい。
【００４２】
前記抗ＴＢ剤が、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、エタンブトール、環状ペプチド、エチオナミド、フルオロキノロン、ピラジンアミド、ＰＡＳ（ｐ−アミノサリチル酸）、アミノグリコシド、サイクロセリン、チオアミド、リネゾリド、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシ又はガチフロキサシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、クラリスロマイシン、チオアセタゾン、チオリダジン、アルギニン、ビタミンＤ及びその組合せを含んでもよい。
【００４３】
本発明による医薬組成物の調製方法は、レトロウイルス疾患又はマイコバクテリア疾患を治療するための医薬組成物の調製方法であって、ｉ）カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を２０℃〜６５℃の温度で１つ又は複数の溶解度向上剤と混合するステップと、ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップとを含み、ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができることを特徴とする。
【００４４】
同様に、レトロウイルス疾患又はマイコバクテリア疾患を治療するための医薬組成物の調製方法であって、ｉ）重量で全組成物の約０．５％〜約８０％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を２０℃〜６５℃の温度で、重量で全組成物の約０．５％〜約９０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤と混合するステップと、ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を約０．１％〜約８０％の量の１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップとを含み、ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができることを特徴とする。
【００４５】
同様に、レトロウイルス疾患又はマイコバクテリア疾患を治療するための医薬組成物の調製方法であって、ｉ）重量で全組成物の約５％〜約５０％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を２０℃〜６５℃の温度で、重量で全組成物の約１０％〜約６０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤と混合するステップと、ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を約５％〜約５０％の量の１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップとを含み、ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができることを特徴とする。
【００４６】
同様に、レトロウイルス疾患又はマイコバクテリア疾患を治療するための医薬組成物の調製方法であって、ｉ）重量で全組成物の約１０％〜約３５％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を２０℃〜６５℃の温度で、重量で全組成物の約２５％〜約５０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤と混合するステップと、ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を約２０％〜約４０％の量の１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップとを含み、ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができることを特徴とする。
【００４７】
上記概要は例示的で説明のためのものであり、特許請求される本発明の説明を行おうとするものであることも理解すべきである。本発明の利点、新規な特徴及び好ましい実施形態を含む本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例からより明らかになるであろう。
【００４８】
表１は、カラノライドＡについての溶解度値を示す。
【００４９】
表２は、ラットにおけるカラノライドＡの経口投与後のカラノライドＡのＡＵＣ０〜２４値を示す。
【００５０】
表３は、ラットにおけるカラノライドＡの筋肉内投与後のカラノライドＡのＡＵＣ０〜２４値を示す。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】対照組成物（比較例Ａ）と比較して、ラットにおける本発明による医薬組成物（例１及び２）の経口投与後のカラノライドＡについての血漿／血清濃度時間曲線を示す図である。
【図２】対照組成物（比較例Ａ）と比較して、ラットにおける本発明による医薬組成物（例３）の筋肉内投与後のカラノライドＡについての血漿／血清濃度時間曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明は、カラノライド、その誘導体及び類似体についての医薬組成物及びそれを製造するための方法に関する。
【００５３】
本明細書で用いる以下の用語は、以下のそれぞれの意味を有する
「医薬組成物」は、個々の成分又は構成要素がそれら自体薬学的に許容されるものであり、処方された投薬量のカラノライドが哺乳動物、特にヒトへ送達されるように適合されている組成物を規定するものと理解すべきである。
【００５４】
「薬学的に許容される」は、必要とされる量で組成物中で使用するのに十分低い毒性を有することを意味する。
【００５５】
「水への溶解度」又は「溶解度」は、別段の指定のない限り、精製水中、約３７℃で測定したカラノライドの溶解度を意味する。
【００５６】
「非経口投与」は、腸内、局所及び静脈内投与以外の一般に注射による投与方式を意味し、それにはこれらに限定されないが、筋肉内、髄腔内、皮内、腹腔内及び皮下投与が含まれる。
【００５７】
「生物学的利用能」は、その経口又は非経口投与後に血液循環まで達する生物活性化合物の量を意味する。
【００５８】
「経口生物学的利用能」は、単回経口投与後に血漿中に吸収されたカラノライドの総量を意味する。
【００５９】
「非経口での生物学的利用能」は、単回の非経口投与、例えば筋肉内投与後に血漿中に吸収されたカラノライドの総量を意味する。
【００６０】
本発明は、カラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能を増大させる新規な方法を開示する。より具体的には、本発明は、カラノライドの経口又は非経口投与に有用な高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬製剤に関する。
【００６１】
本発明者らは、カラノライドを１つ又は複数の溶解度向上剤及び１つ又は複数の界面活性剤と組み合わせると、高い溶解度を有する組成物が得られることを見出した。本発明は、カラノライドを１つ又は複数の溶解度向上剤及び１つ又は複数の界面活性剤と組み合わせることによってカラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能を向上させることができるという本発明者らの発見をもとにしている。
【００６２】
本発明で開示する医薬組成物は単なる混合物ではなく、その構成要素の特性の合計とは異なる特性を有することを理解すべきである。これ又は他の任意の理論に拘泥するわけではないが、本発明の溶解度向上剤はカラノライドの溶解性を向上させるのに役立ち、他方、その界面活性剤は組成物の湿潤性又は分散性を改善するのに役立つ。カラノライドの高い溶解度及び生物学的利用能を有するこの新規な組成物は、胃腸液と接触した際により高い薬物の吸収をもたらす。
【００６３】
カラノライドの生物学的利用能は、本発明の医薬組成物中の前記カラノライドの経口又は非経口投与（例えば、筋肉内又は皮下）後、経時的に対象での全身の総カラノライド濃度を測定することによって決定することができる。生物学的利用能は、以下のパラメーター、すなわち、どちらも当業界で周知である血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）及び／又は最大血中濃度（Ｃｍａｘ）のピーク値を用いることによって特徴づけられる。
【００６４】
本明細書で用いる「対象」という用語は、動物、好ましくは、治療、観察又は実験の対象であるラット又はヒトを含む哺乳動物を指す。
【００６５】
ＡＵＣは、本発明の医薬組成物を対象に経口又は非経口投与した後、所与の時間にわたってカラノライドの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）をたどった曲線下の面積を指す。
【００６６】
「ＡＵＣ０〜２４」は、時間０から２４時間までの濃度時間曲線下面積を指す。
【００６７】
Ｃｍａｘは、本発明の医薬組成物を対象に経口又は非経口（例えば、筋肉内又は皮下）投与し後のカラノライドの最大血漿濃度を指す。
【００６８】
カラノライドの溶解性の関連で用いられた場合、本明細書で用いる「向上する（ｅｎｈａｎｃｅ）」又は「向上した（ｅｎｈａｎｃｅｄ）」という用語は、別段の指定のない限り、対照組成物（比較例Ａ）によって作製した組成物中の同じカラノライドの溶解度と比較して本発明の組成物のカラノライドの溶解度が増大していることを意味する。具体的には、「向上する」又は「向上した」という用語は、本発明の医薬組成物を用いた場合、同じカラノライドの対照組成物（比較例Ａ）中の溶解度と比較して、カラノライドの溶解度が少なくとも２０パーセント超増大することを意味する。
【００６９】
本明細書で用いる「対照組成物」という用語は、比較例Ａに示すように、界面活性剤を含まず、カラノライドＡとゴマ油だけを含む組成物を指す。
【００７０】
カラノライドの向上した生物学的利用能は、カラノライドについてのＡＵＣ０〜２４及び／又はＣｍａｘの増大によって証明することができる。
【００７１】
本発明の一実施形態では、カラノライドを含む医薬組成物の「向上した生物学的利用能」という用語は、同じカラノライドの対照組成物（比較例Ａ）中のそれより少なくとも２０パーセント高いカラノライドのＡＵＣ０〜２４の増大によって特徴づけられる。
【００７２】
本発明の他の実施形態では、カラノライドを含む医薬組成物の「向上した生物学的利用能」という用語は、さらに、対照組成物（比較例Ａ）中の同じカラノライドのそれより少なくとも３０パーセント高いカラノライドのＣｍａｘの増大によって特徴づけられる。
【００７３】
本発明の医薬組成物、例えば以下の例１〜５の医薬組成物などは、比較溶解性試験（以下の例９で説明される）で示されるように高い溶解度を示す。溶解性試験は、米国薬局方ＸＸＩＩに記載されている精製水中、３７℃、５０ｒｐｍでの溶解方法で、ＵＳＰパドル装置２を用いて実施した。溶解したカラノライドの量を、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で分析した。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、以下の例１０及び１１に示す生物学的利用能試験で実証されるような向上した経口又は非経口での生物学的利用能を示す。この試験は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて、ラットにおいて、血液中に吸収された活性構成要素のレベルを測定した。例えば、驚くべきことに、経口又は非経口でラットに投与した例１、２及び３の医薬組成物はＨＰＬＣで測定して高いＡＵＣ０〜２４及びＣｍａｘをもたらした。
【００７５】
本発明の一態様によれば、カラノライドの向上した水への溶解度を特徴とするカラノライドを含む医薬組成物が提供される。
【００７６】
本発明の他の態様では、カラノライドの向上した経口又は非経口での生物学的利用能を特徴とするカラノライドを含む医薬組成物が提供される。
【００７７】
さらに他の態様では、本発明は、対象（例えば、哺乳動物、特にヒト）におけるカラノライドの生物学的利用能を改善する方法であって、そうした治療を必要とする対象に、経口又は非経口経路でカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物；１つ又は複数の溶解度向上剤；及び１つ又は複数の界面活性剤を含む治療有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。前記方法は、カラノライドの溶解性を改善することによって、投与されたカラノライドの生物学的利用能を向上させる。
【００７８】
この方法は、これらに限定されないが、記載されている剤形のいずれか、特に本明細書で示す単位剤形を用いることを含む、示されている技術のいずれかに従って実施することができる。
【００７９】
組成物
第１の態様では、本発明はその最も広い態様において
ａ．カラノライド又はカラノライド（複数）の混合物
ｂ．１つ又は複数の溶解度向上剤、及び
ｃ．１つ又は複数の界面活性剤
を含む医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明の一実施形態によれば、経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物を提供する。
【００８１】
本発明の他の実施形態によれば、医薬組成物の好ましい実施形態は
ａ．重量で全組成物の約０．５％〜約８０％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物
ｂ．重量で全組成物の約０．５％〜約９０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤、及び
ｃ．重量で全組成物の約０．１％〜約８０％の量の１つ又は複数の界面活性剤
を含み、この医薬組成物は経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する。
【００８２】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明のより好ましい医薬組成物は
ａ．重量で全組成物の約５％〜約５０％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物
ｂ．重量で全組成物の約１０％〜約６０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤、及び
ｃ．重量で全組成物の約５％〜約５０％の量の１つ又は複数の界面活性剤
を含み、この医薬組成物は経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する。
【００８３】
本発明のさらに他の実施形態によれば、本発明の最も好ましい医薬組成物は
ａ．重量で全組成物の約１０％〜約３５％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物
ｂ．重量で全組成物の約２５％〜約５０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤、及び
ｃ．重量で全組成物の約２０％〜約４０％の量の１つ又は複数の界面活性剤
を含み、この医薬組成物は経口又は非経口投与のための高い溶解度及び生物学的利用能を有する。
【００８４】
本発明のさらに他の実施形態では、この医薬組成物は液体、半固体又は固体の形態をとることができる。
【００８５】
固体の形態の医薬組成物が望ましい場合、室温で固体の形態の溶解度向上剤及び界面活性剤を使用することができる。固体の形態の溶解度向上剤の例は、βシクロデキストリン、ポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００）及びポリビニルピロリドンＫ−３０である。固体界面活性剤の例は、ポロキサマー３３８、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム及び大豆レシチンである。同様に、液体又は半固体医薬組成物が望ましい場合、室温で液体又は半固体の形態の溶解度向上剤及び界面活性剤を使用することができる。液体又は半固体溶解度向上剤の例は、ポリエチレングリコール２００、Ｎ−メチルピロリドン及びゴマ油である。液体又は半固体界面活性剤の例は、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油及びポリソルベート８０である。
【００８６】
カラノライド
本発明の医薬組成物の第１の必須成分は、活性構成要素としてカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を含む。
【００８７】
本明細書では「カラノライド」又は「カラノライド（複数）」という用語は、式Ｉ又はＩＩのいくつかのカラノライド（Ｂｏｙｄらの引用文献１及び２に記載されている。これらのその全体を参照により本明細書に組み込む）のいずれかを指すことを理解すべきである。
【化１】
2016053059.tif 000033
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールであり；Ｒ２は
【化２】
2016053059.tif 000034
【００８８】
であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールであり；Ｒ４とＲ５は同じであるか又は異なっており、それぞれ
【化３】
2016053059.tif 000035
【００８９】
である。アリール基は適切な任意のアリール置換基であってよいが、アリールは、好ましくはＣ６〜Ｃ１４環構造、最も好ましくはフェニルである。
【００９０】
さらに、本明細書で記載する「カラノライド」又は「カラノライド（複数）」は、実質的に１つの光学的に純粋な鏡像異性体の形態か、又は鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物若しくはそれ以外で存在することができる。
【００９１】
本明細書で記載する「カラノライド」又は「カラノライド（複数）」は、その誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、異性体又は類似体としても存在することもできる。但し、誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、異性体又は類似体は薬理学的に活性であり、薬学的に許容されるものとする。
【００９２】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、その酸又は塩基の塩を作製することによって改変されているカラノライドの誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、有機又は無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、リシンなどの塩、及び有機又は無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩などが含まれる。
【００９３】
カラノライドの薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的手法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、水若しくは有機溶媒又はその２つの混合物中で、遊離酸又は塩基形態のカラノライドを化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エタノール、イソプロピルアルコール又は酢酸エチルのような非水性媒体が好ましい。薬学的に許容される塩の追加の例及びその調製及び使用方法は、非特許文献３に示されている。これを参照により本明細書に組み込む。
【００９４】
エステルの調製は、カルボニル炭素でのＲＯ−部分の求核攻撃を含む慣用的なエステル化反応によるカルボン酸基の転換を含む。エステル化は、ヒドロキシル基の酸塩化物などのエステル化試薬との反応によって実施することもできる。アミドは、適切なアミン反応物を用いてエステルから調製するか、又はこれらを、無水物又は酸塩化物からアンモニア又は低級アルキルアミンと反応させることによって調製することができる。プロドラッグ及び活性代謝産物は、当業者に公知であるか、又は関連文献に記載されている技術を用いて調製することもできる。プロドラッグは一般に、個々の代謝系により改変されるまで治療的に不活性である化合物をもたらす部分（ｍｏｉｅｔｙ）の共有結合によって調製される。
【００９５】
カラノライドの他の誘導体及び類似体は、有機合成化学分野の技術者に公知の標準的な技術を用いて調製するか、又は関連文献を参照して推定することができる。
【００９６】
式ＩＩＩ及びＩＶでそれぞれ示されるようなカラノライドＡ及びカラノライドＢ並びにカラノライドのその類似体及び誘導体を本発明のカラノライド成分として使用することができるが、その有効性及び薬理学的特性が当技術分野において最も確立されているので、カラノライドＡが最も好ましい。
【００９７】
カラノライドの粒径
本発明の一実施形態では、カラノライド粒子は、適切な任意の形態、例えば結晶形態、半結晶形態、無定形、半無定形又はその組合せで存在していてよい。
【００９８】
本発明の他の実施形態では、カラノライドは、溶解した液体、分散した固体又はその混合物の形態で医薬組成物中に存在する。
【００９９】
実施形態の一態様では、カラノライドは医薬組成物に完全に溶解しており、液体の形態をとる。
【０１００】
他の態様では、カラノライドは、１０００ミクロン未満の粒径を有する分散固体として、より好ましくは５０ミクロン未満、最も好ましくは０．１ミクロン未満の粒径を有する固体の形態で存在する。
【０１０１】
さらに他の態様では、カラノライドは液体と分散した固体の混合物として存在し、前記分散固体は１０００ミクロン未満の粒径を有し、より好ましくは、５０ミクロン未満、最も好ましくは０．１ミクロン未満の粒径を有する固体の形態である。
【０１０２】
本明細書で用いる粒径は、沈降フィールドフロー分別法、光子相関分光法又はディスク遠心法などの当業界で周知の慣用的な粒径測定技術によって測定される平均粒径を指す。
【０１０３】
本発明の医薬組成物中に存在するカラノライドの粒径は、粒径を所要の範囲に小さくするための粉砕メディアの存在下で機械的手段を施すことによって、前記カラノライドを前記組成物に加える前に小さくすることができる。カラノライドの粒径を小さくするために施される機械的手段は、分散ミル、例えばボールミル又は振動ミルの形態をとることが好都合である。次いで小さくなった粒径のカラノライドを、本発明の医薬組成物のための出発原料として使用することができる。
【０１０４】
任意選択で、カラノライドの粒径を、まずカラノライドを液状の溶解度向上剤に分散させ、続いて粉砕メディアの存在下で機械的手段を施して粒径を所要の範囲に小さくすることによって微細化することができる。
【０１０５】
溶解度向上剤
本発明の医薬組成物の第２の成分は、油、ピロリドン誘導体、ポリグリコール、脂肪族アミド、ポリエーテル、アルコール、アルコールのエステル、ジメチルスルホキシド、シクロデキストリン及びその組合せからなる群から選択される１つ又は複数の溶解度向上剤を含む。
【０１０６】
本発明の医薬組成物に使用される溶解度向上剤は、受け入れられているステータス、例えばＧＲＡＳ物質（一般に安全な食品添加物とし見なされる−非特許文献４）を有することが好ましい。
【０１０７】
本発明の他の実施形態では、本発明の組成物のために、薬学的に許容される溶解度向上剤が選択されることが好ましい。本明細書で用いる「薬学的に許容される溶解度向上剤」は一般に、医薬組成物の他の構成要素と適合しており、過度の毒性、炎症、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な便益／リスク比に相応している溶解度向上剤を指す。
【０１０８】
本発明の一実施形態では、本発明の医薬組成物における溶解度向上剤成分として使用するのに適した油は、植物油、動物油、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂肪酸及びその混合物から選択することができる。
【０１０９】
本発明での使用に適した植物油の例には、これらに限定されないが、アーモンドオイル、杏仁油、ババス油、ボリジオイル、ブラックカラント種子油、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナツオイル、コーンオイル、綿実油、月見草油、グレープシードオイル、ラッカセイ油、からし油、オリーブ油、ヤシ油、パーム核油、ピーナッツ油、グレープシードオイル、菜種油、サフラワー種子油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ種子油及びその混合物が含まれる。
【０１１０】
動物油の例には、これらに限定されないが、魚油、うなぎ油、魚肝油、サメ肝油、ミンクオイル及びその混合物が含まれる。
【０１１１】
トリグリセリドは、３つの脂肪酸でエステル化したグリセロールの単一の分子から生成されるグリセリドである。本発明で使用するのに適したトリグリセリドの例には：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ８１０、Ｓａｓｏｌ）；カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ８１８、Ｓａｓｏｌ）、グリセリルトリカプレート（Ｃａｐｔｅｘ１０００、Ａｂｉｔｅｃ）、グリセリルトリミリステート（Ｄｙｎａｓａｎ１１４、Ｈｕｌｓ）、グリセリルトリパルミテート（Ｄｙｎａｓａｎ１１６、Ｈｕｌｓ）、グリセリルトリステアレート（Ｄｙｎａｓａｎ１１８、Ｈｕｌｓ）、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート（Ｃａｐｔｅｘ３５０、Ａｂｉｔｅｃ）、超精製（Ｓｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ）コーンオイル（ＣＲＯＤＡ）、綿実油、超精製綿実油（ＣＲＯＤＡ）、超精製サフラワー油（ＣＲＯＤＡ）及び超精製ゴマ油（ＣＲＯＤＡ）が含まれる。
【０１１２】
モノグリセリドは、１つの脂肪酸でエステル化したグリセロールの単一の分子から生成されるグリセリドである。ジグリセリドは、２つの脂肪酸でエステル化したグリセロールの単一の分子から生成されるグリセリドである。本発明の医薬組成物で使用するのに適したモノグリセリド及びジグリセリドの例には、これらに限定されないが、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジカプリレート、グリセリルジラウレート及びその混合物が含まれる。
【０１１３】
脂肪酸は、動物性若しくは植物性脂肪、油又はワックスから誘導される、或いはエステル化した形態でそれに含まれる脂肪族モノカルボン酸である。脂肪酸は飽和していても飽和していなくてもよい。本発明の医薬組成物で使用するのに適した脂肪酸の例には、これらに限定されないが、酪酸（Ｃ４）、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、ステアリン酸（Ｃ１８）、アラキジン酸（Ｃ２０）、ベヘン酸（Ｃ２２）、α−リノレン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、アラキドン酸及びその混合物が含まれる。
【０１１４】
当業者は、本発明の医薬組成物において他の油を溶解度向上剤として使用することができ、それらには、これらに限定されないが合成及び半合成のモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド並びにその混合物が含まれることも理解されよう。
【０１１５】
本発明の他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はピロリドン誘導体を含む。適切なピロリドン誘導体の例には、これらに限定されないが、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−イソプロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン及びポリビニルピロリドンＫ−３０、ポリビニルピロリドンＫ−９０を含む２０００〜１２０００００の平均分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）並びにその混合物が含まれる。
【０１１６】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はポリグリコールを含む。適切なポリグリコールの例には、これらに限定されないが、異なる分子量、特に２００〜２００００の分子量のポリエチレングリコール及びその混合物が含まれる。
【０１１７】
最終組成物のために液体が望ましいか、又は、軟質カプセル、好ましくは軟質ゼラチンカプセルに充填するために液体を使用することになる場合、ポリエチレングリコールの好ましい分子量範囲は約２００〜約６００であり、ポリエチレングリコール４００が特に好ましい。特に硬質カプセル、好ましくは硬質ゼラチンカプセルに充填するために半固体又は固体が好ましい場合、好ましいポリエチレングリコール分子量は約３３５０である。
【０１１８】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤は脂肪族アミドを含む。適切な脂肪族アミドの例には、これらに限定されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びその混合物が含まれる。
【０１１９】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はポリエーテルを含む。適切なポリエーテルの例には、これらに限定されないが、イソソルビドジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌという商標名でＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手できる）、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール、Ｔｅｔｒａｇｌｙｃｏｌという商標名でＢＡＳＦから入手できる）、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及びその混合物が含まれる。
【０１２０】
本発明の他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はアルコールを含む。アルコールの例には、これらに限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール及びその混合物が含まれる。
【０１２１】
本発明の他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はアルコールのエステルを含む。アルコールの適切なエステルの例には、これらに限定されないが、イソプロピルミリステート、イソプロピルオレエート、オクチルパルミテート、グリセロールモノステアレート、ペンタエリスリトールジステアレート、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールリシノレート（ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、トリアセチン（グリセリントリアセテート）、ジアセチン（グリセリンジアセテート）、Ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート及びその混合物が含まれる。
【０１２２】
本発明の他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はジメチルスルホキシドを含む。
【０１２３】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物で使用するのに適した溶解度向上剤はシクロデキストリンを含む。適切なシクロデキストリンの例には、これらに限定されないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルα−シクロデキストリン、メチル化α−シクロデキストリン、メチル化β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン及びメチル化γ−シクロデキストリン並びにその混合物が含まれる。特に好ましいシクロデキストリンはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態では、溶解度向上剤は、ゴマ油、オリーブ油、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレート、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジカプリレート、グリセリルジラウレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルオレエート、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びその混合物からなる群から選択される。
【０１２５】
本発明の最も好ましい実施形態では、溶解度向上剤は、ゴマ油、グリセリルトリカプリレート／カプレート、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びその混合物からなる群から選択される。
【０１２６】
界面活性剤
本発明による医薬組成物の第３の成分は１つ又は複数の界面活性剤を含む。
【０１２７】
本発明の界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性及び双性イオン性の界面活性剤並びにその組合せからなる群から選択することができる。
【０１２８】
ここでも、一般に、本発明の医薬組成物のために使用される界面活性剤は、受け入れられているステータス、例えばＧＲＡＳ物質（一般に安全な食品添加物とし見なされる−非特許文献４）を有することが好ましい。
【０１２９】
或いは、本発明の組成物のためには、薬学的に許容される界面活性剤が選択されることが好ましい。本明細書で用いる「薬学的に許容される界面活性剤」は一般に、医薬組成物の他の構成要素と適合しており、過度の毒性、炎症、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な便益／リスク比に相応している界面活性剤を指す。本発明は、代表的ではあるが排他的ではない、入手可能な界面活性剤のリストを示す以下で説明する界面活性剤に限定されないことを強調しておかなければならない。さらに、以下に具体的には挙げられていないが、精製、蒸留又は分別された界面活性剤、その精製画分又は再エステル化された画分も本発明の範囲内にある。
【０１３０】
本発明の医薬組成物において、上記定義の界面活性剤のいずれか１つだけか、又は２つ以上の界面活性剤の混合物を界面活性剤成分として使用することができる。
【０１３１】
本発明の一実施形態では、界面活性剤成分として使用するのに好ましい界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。適切な非イオン性界面活性剤の例は以下の通りである。
【０１３２】
（ｉ）天然又は水素化植物油とエチレングリコールの反応生成物。
【表１】
2016053059.tif 000036
【０１３３】
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、ＰＥＧ−３５ヒマシ油及びＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油である。
【０１３４】
（ｉｉ）ＴＷＥＥＮという商標名で市販されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。
【表２】
2016053059.tif 000037
【０１３５】
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート及びＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエートである。
【０１３６】
（ｉｉｉ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば公知でありＭＹＲＪ（ＣＲＯＤＡ）という商標名で市販されているタイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステル、並びに公知でありＣｉｔｈｒｏｌ（ＣＲＯＤＡ）という商標名で市販されているポリオキシエチレン脂肪酸エステル。
【表３】
2016053059.tif 000038
【０１３７】
本発明の医薬組成物で使用するのに好ましいこの部類の生成物は、ポリオキシエチレン（４０）ステアレートである。
【０１３８】
（ｉｖ）天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物。これらには、種々の天然（例えば、非水素化）植物油、例えばトウモロコシ油、核油、アーモンドオイル、ラッカセイ油、オリーブ油、ヤシ油及びその混合物とポリエチレングリコール、特に２００〜８００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとのエステル交換生成物が含まれる。定義された部類の種々の形態のエステル交換生成物は公知であり、ＬＡＢＲＡＦＩＬという商標名で市販されており、これらは、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ  Ｃｅｄｅｘ、Ｆｒａｎｃｅから入手することができる。
【表４】
2016053059.tif 000039
【０１３９】
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、ＰＥＧ−６杏仁油及びＰＥＧ−６コーンオイルである。
【０１４０】
（ｖ）ソルビタン脂肪酸エステル、例えば公知であり、ＳＰＡＮという商標名で市販されているタイプのもの。
【表５】
2016053059.tif 000040
【０１４１】
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、ソルビタンオレエート及びソルビタントリステアレートである。
【０１４２】
（ｖｉ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えば公知であり、ポロキサマーという商標名で市販されているタイプのもの。
【表６】
2016053059.tif 000041
【０１４３】
本発明の医薬組成物で使用するためのこの部類の好ましい生成物は、生成物ポロキサマー１８８である。
【０１４４】
（ｖｉｉ）スクロース脂肪酸エステル、例えば公知であり、Ｃｒｏｄｅｓｔａ及びＩｓｏｌａｎという商標名で市販されているタイプ。
【表７】
2016053059.tif 000042
【０１４５】
本発明の医薬組成物で使用するためのこの部類の好ましい生成物は、スクロースジステアレートである。
【０１４６】
本発明の他の実施形態では、界面活性剤成分として使用するための界面活性剤はイオン性界面活性剤である。薬学的に許容されるイオン性界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤及びその組合せからなる群から選択することができる。その群から選択されるイオン性界面活性剤の例は以下の通りである。
【０１４７】
ｉ）適切なアニオン性界面活性剤を以下に挙げる。
【表８】
2016053059.tif 000043
【０１４８】
本発明の医薬組成物で使用するためのこの部類の好ましい生成物は、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム及びその混合物である。
【０１４９】
ｉｉ）適切なカチオン性界面活性剤を以下に挙げる。
【表９】
2016053059.tif 000044
【０１５０】
本発明の医薬組成物で使用するためのこの部類の好ましい生成物は、ラウロイルカルニチン、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルアンモニウムクロリド、ベタイン、塩化ベンザルコニウム及びその混合物である。
【０１５１】
ｉｉｉ）適切な双性イオン性界面活性剤を以下に挙げる。
【表１０】
2016053059.tif 000045
【０１５２】
本発明の医薬組成物で使用するのに特に好ましいこの部類の生成物は、大豆レシチン、水酸化レシチン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、水素化レシチン及びその混合物である。
【０１５３】
薬学的に許容される任意の界面活性剤を本発明における界面活性剤成分として使用することができるが、特定の界面活性剤が好ましい。具体的な好ましい界面活性剤を以下に示す。これらの界面活性剤の混合物も使用することができる。
【表１１】
2016053059.tif 000046
【０１５４】
医薬組成物を製造するための方法
本発明は、
ｉ．カラノライドを１つ又は複数の溶解度向上剤と２０℃〜６５℃の温度で混合するステップと
ｉｉ．１つ又は複数の界面活性剤を、ステップ（ｉ）で得られた生成混合物と混合して均一混合物を形成させるステップと
を含む医薬組成物を製造するための方法であって、上記ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる方法も提供する。
【０１５５】
他の実施形態では、本発明は、
ｉ）重量で全組成物の約０．５％〜約８０％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を、重量で全組成物の約０．５％〜約９０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤と２０℃〜６５℃の温度で混合するステップと
ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を、約０．１％〜約８０％の量の１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
を含む本発明の医薬組成物を製造するための方法であって、上記ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる方法を提供する。
【０１５６】
さらに他の実施形態では、本発明は、
ｉ）重量で全組成物の約５％〜約５０％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を、重量で全組成物の約１０％〜約６０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤と２０℃〜６５℃の温度で混合するステップと
ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を約５％〜約５０％の量の１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
を含む医薬組成物を調製するための方法であって、上記ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる方法を提供する。
【０１５７】
さらに他の実施形態では、本発明は、
ｉ）重量で全組成物の約１０％〜約３５％の量のカラノライド又はカラノライド（複数）の混合物を、重量で全組成物の約２５％〜約５０％の量の１つ又は複数の溶解度向上剤と２０℃〜６５℃の温度で混合するステップと
ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた生成混合物を約２０％〜約４０％の量の１つ又は複数の界面活性剤と混合して均一混合物を形成させるステップと
を含む医薬組成物を調製するための方法であって、上記ステップ（ｉ）の混合プロセスが分散ミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる方法を提供する。
【０１５８】
実施形態の一変更形態では、医薬組成物は、固体の形態で存在する少なくとも１つの溶解度向上剤、例えばシクロデキストリン又はポリビニルピロリドンを含み、ステップ（ｉ）での前記混合プロセスは、分散ミル、例えばボールミル又はエアージェットミルで粉末混合物を１〜４０時間粉砕する追加のステップをさらに含むことができる。
【０１５９】
単位剤形
本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は単位剤形で存在することが好都合であり、当業界で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１６０】
医薬組成物を、望むなら、他の薬学的に許容される添加剤を用いて、慣用的な方法で処方して経口又は非経口投与に適した形態にすることができる。適切な処方物は、選択される投与の経路に依存する。
【０１６１】
本発明の関連では、「薬学的に許容される添加剤」という用語は、それ自体治療及び／又は予防効果を実質的にもたないという意味で、不活性で非毒性である任意の材料を意味するものとする。そうした添加剤（単数又は複数）を、許容される技術的特性を有する医薬組成物が得られるようにする目的で添加することができる。
【０１６２】
本発明による剤形で使用するのに適した薬学的に許容される添加剤の例には、フィラー、賦形剤、流動促進剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等又はその混合物が含まれる。適切な使用のための他の薬学的に許容される添加剤は、例えば酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、キレート剤、着色剤、錯化剤、香味剤及び芳香剤、保湿剤並びに甘味剤である。
【０１６３】
適切なフィラー、賦形剤及び／又は結合剤の具体例には、ラクトース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン又は加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及び米デンプンを含む）、ポビドン、グアーガム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム等が含まれる。
【０１６４】
崩壊剤の具体例は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン及びアルファ化デンプンである。
【０１６５】
流動促進剤及び滑沢剤も組成物中に含むことができる。その例には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びコロイド状シリカが含まれる。
【０１６６】
これらの添加剤の大部分は、非特許文献５に詳細に記載されている。この開示を全体として参照により本明細書に組み込む。
【０１６７】
一実施形態では、医薬組成物を、慣用的な方法で経口投与用の固体剤形に処方することができる。好ましい固体剤形の例は、顆粒剤、ペレット剤、散剤、錠剤及び硬質カプセル剤である。
【０１６８】
他の実施形態では、医薬組成物を、慣用的な方法で経口投与用の液体又は半固体に処方することができる。好ましい液体又は半固体剤形の例は、経口飲用液体、軟質ゼラチンカプセル剤、非ゼラチンシェル型軟質カプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤及び非ゼラチンシェル型硬質カプセル剤である。
【０１６９】
さらに他の実施形態では、医薬組成物を、慣用的な方法で非経口投与用の液剤又は懸濁剤に処方することができる。液剤又は懸濁剤での好ましい剤形の例は、筋肉内、皮下、腹腔内及び／又は皮内投与用の液剤又は懸濁剤である。
【０１７０】
経口又は非経口剤形を作製するための方法は当業界で公知であり、そうした方法を本発明で用いることができる。
【０１７１】
ソフトゲル
本発明の医薬組成物を軟質カプセル剤の形態で調製する場合、その組成物を、慣用的な任意の可塑剤を含むゼラチン、デンプン、カラギーナン又はセルロースソフトシェル中にカプセル化することができる。適切な可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びこれらの可塑剤の混合物である。さらに、カプセル材料は、保存剤、乳白剤、着色剤及び香味剤などの添加物を含むことができる。
【０１７２】
組成物は、非特許文献６（その開示を全体として参照により本明細書に組み込む）に詳細に記載されているような慣用的な手順により、軟質カプセルシェル中に詰め込まれる。
【０１７３】
硬質シェルカプセル
液体又は半固体での本発明の医薬組成物は、硬質シェルカプセル剤の形態で調製することができる。組成物を、慣用的な任意の可塑剤を含むゼラチン、デンプン、カラギーナン又はセルロース硬質シェル中にカプセル化することができる。適切な可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びこれらの可塑剤の混合物である。さらに、カプセル材料は、保存剤、乳白剤、着色剤及び香味剤などの添加物を含むことができる。シェルは通常、連結された２つの部分中に供給される。その一方は本発明の組成物で充填され、他方は、充填シェル部分を覆って配置されてキャップとしての役目を果たす。次いで２つの部分を、ゼラチンバンディング又はＣａｐｓｕｌｇｅｌ（ＬＩＣＡＰＳという用語はＣａｐｓｕｌｇｅｌの商標名である）から販売されているＬＩＣＡＰＳシステムによるなどの好都合な任意の手段で密封することができる。
【０１７４】
固体形態の本発明の医薬組成物は、硬質シェルカプセル剤の形態で調製することもできる。硬質カプセル剤は、活性構成要素を、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混合して含むことができる。
【０１７５】
錠剤
固体形態の本発明の医薬組成物は、錠剤、例えば非コーティング錠剤、コーティング錠剤又は即時放出錠剤の形態で調製することができる。一般に、医薬組成物は、本発明の医薬組成物を均一且つ密に１つ又は複数の固体薬学的に許容される添加剤と一緒にし、次いで必要なら、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
【０１７６】
例えば、錠剤を調製するための慣用的方法は公知である。そうした方法には、直接圧縮及びコンパクションにより作製した顆粒の圧縮などの乾式法又は湿式法或いは他の特別な手順が含まれる。
【０１７７】
非経口製剤
本発明の医薬組成物は、筋肉内注射剤、髄腔内注射剤、皮内注射剤、腹腔内注射剤及び皮下注射剤を含む非経口投与用の単位剤形で調製することができる。
【０１７８】
本発明の一実施形態では、非経口製剤を、当業界で周知の慣用的な手順を用いて、滅菌した液剤又は懸濁剤の形態で調製することができる。例えば、組成物を、任意選択で薬学的に許容される添加剤を添加してアンプル又はガラスバイアル中に充填し、通常用いられる技術で滅菌することができる。組成物は、懸濁液、溶液又は乳液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤を含むことができる。
【０１７９】
さらに、本発明の医薬組成物は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成させるための粉末形態であってよい。
【０１８０】
持続放出製剤
或いは、本発明の医薬組成物を、持続放出系を用いて送達し、カラノライドの制御放出をもたらして、より頻度の低い投与を可能にするか、又は活性構成要素の薬物動態又は毒性プロファイルを改善することができる。様々な種類の持続放出材料が確立されており、これらは当業者に周知である。例えば、本発明の組成物を、持続放出錠剤、又は前記組成物の即時放出の１つの層と持続放出の１つの層を備えた二重層錠剤として処方することができる。
【０１８１】
或いは、本発明の医薬組成物を、持続放出系を用いて送達し、カラノライドの制御放出をもたらして、より頻度の低い投与を可能にするか、又は活性構成要素の薬物動態又は毒性プロファイルを改善することができる。様々な種類の持続放出材料が確立されており、これらは当業者に周知である。例えば、本発明の医薬組成物を、持続放出錠剤、又は前記組成物の即時放出の１つの層と持続放出の１つの層を備えた二重層錠剤として処方することができる。
【０１８２】
組成物の使用
他の実施形態では、本発明は、カラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能を増大させる方法であって、そうした組成物を必要とする哺乳動物、特にヒトに、カラノライド、１つ又は複数の溶解性向上及び１つ又は複数の界面活性剤を含む治療有効量の医薬組成物を経口又は非経口で投与することを含む方法を提供する。前記方法は、カラノライドの溶解性を改善することによって、投与されたカラノライドの生物学的利用能を向上させる。
【０１８３】
好ましい実施形態では、本発明は、カラノライドの経口又は非経口での生物学的利用能を増大させる方法であって、そうした組成物を必要とする対象に、重量で全組成物の０．５％〜約８０％の量のカラノライド、約０．５％〜約９０％の量の溶解度向上剤及び約０．１％〜約８０％の量の界面活性剤を含む治療有効量の前記組成物を経口又は非経口で投与することを含む方法を提供する。
【０１８４】
本発明の一態様によれば、哺乳動物、特にヒトにおけるヒト免疫不全、具体的にはＨＩＶ−１及びマイコバクテリア疾患、特に結核感染症などのレトロウイルス疾患の治療及び予防において使用するための医薬組成物であって、高い溶解度及び生物学的利用能を有する医薬組成物が提供される。
【０１８５】
当業者は理解されているように、医薬組成物は、他のレトロウイルスを阻害するためにも使用することができ、レトロウイルス以外のウイルスを阻害することができる。本発明に従って治療することができるウイルスの例には、これらに限定されないが、Ｃ型及びＤ型レトロウイルス、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２、ＨＩＶ、ＦＬＶ、ＳＩＶ、ＭＬＶ、ＢＬＶ、ＢＩＶ、ウマ伝染性貧血ウイルス、トリ肉腫ウイルス、例えばラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）、Ａ型、Ｂ型、非Ａ型及び非Ｂ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、アルボウイルス、水痘ウイルス、麻疹、流行性耳下腺炎及び風疹ウイルスが含まれる。
【０１８６】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるレトロウイルス疾患、例えばヒト免疫不全、具体的にはＨＩＶ−１及びマイコバクテリア疾患、特に結核感染症の治療及び予防のための医薬品の製造のための本発明による組成物であって、高い溶解度及び生物学的利用能を有する組成物の使用を提供する。
【０１８７】
さらに他の態様では、本発明は、対象（例えば、哺乳動物、特にヒト）におけるカラノライドの生物学的利用能を向上させる方法であって、経口又は非経口経路でそうした治療を必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１８８】
投薬量
本発明の他の実施形態では、患者への医薬組成物の投与の投薬量及び回数は様々であり、患者の年齢及び体重、性別、患者の状態、投与方式などのいくつかの要素に依存し、それは担当医が判断すべきことである。
【０１８９】
ヒトにおいて、日用量は、ｋｇ体重当たり約３ｍｇ〜約５０ｍｇのカラノライドが想定され、例えば最大で１日４回又は１日１回の分割用量で好都合に投与される。
【０１９０】
より好ましい日用量は、ｋｇ体重当たり約１０ｍｇ〜約３０ｍｇのカラノライドであり、最も好ましい日用量はｋｇ体重当たり約１５ｍｇ〜約２５ｍｇのカラノライドである。
【０１９１】
担当医の判断によって、上記したもの以外の日用量を、対象に投与できることを理解すべきである。
【０１９２】
単位形態当たりの投薬量
本発明の一実施形態では、経口単位剤形中に含まれるカラノライドの量は一般に、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのカラノライド、より好ましくは２０〜２００ｍｇで変動してよく、例えば、２５、５０、１００、１２５、１５０又は２００ｍｇのカラノライドである。最も好ましくは、経口単位剤形は約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇのカラノライドを含む。
【０１９３】
本発明の他の実施形態では、非経口単位剤形中に含まれるカラノライドの量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇのカラノライド、より好ましくは２０〜２００ｍｇで変動してよく、例えば、２５、５０、１００、１２５、１５０又は２００ｍｇのカラノライドである。最も好ましくは、経口単位剤形は約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのカラノライドを含む。
【０１９４】
投与方法
本発明のさらに他の実施形態によれば、それを必要とする対象への本発明の医薬組成物の投与方法であって、前記方法が経口又は非経口経路で治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含み、前記組成物が高い溶解度及び生物学的利用能を有する方法が提供される。
【０１９５】
本発明の医薬組成物は、ソフトゲルカプセル剤、カプセル剤、錠剤、経口液剤、注射剤又は同様の形態のもので投与することが好ましい。より好ましい実施形態では、組成物は、経口単位剤形で経口投与に採用される形態のものである。好ましい経口剤形を代表するカプセル剤、例えば軟質ゼラチン又は硬質ゼラチンカプセル剤は経口投与用に特に適した単位剤形である。
【０１９６】
併用療法
一実施形態では、本発明の医薬組成物は少なくとも１つの追加の抗ＨＩＶ剤をさらに含む。好ましい実施形態では、抗ＨＩＶ剤は、プロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入及び融合阻害剤、成熟阻害剤並びにその組合せから選択することができる。
【０１９７】
好ましい組合せは、本発明の医薬組成物と、エトラビリン、エファビレンツ、メシル酸デラビルジン、ネビラピン、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ディダノシン、硫酸アバカビル、スタブジン、チプラナビル、リトナビル、硫酸インジナビル、ダルナビル、メシル酸サキナビル、硫酸アタザナビル、ロピナビル、メシル酸ネルフィナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、マラビロク、エンフビルチド、ラルテグラビル及びその組合せから選択される１つ又は複数の他の化合物とが含まれる。
【０１９８】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの追加の抗マイコバクテリア剤をさらに含む。抗マイコバクテリア剤は、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、エタンブトール、環状ペプチド、エチオナミド、フルオロキノロン、ピラジンアミド、ＰＡＳ（ｐ−アミノサリチル酸）、アミノグリコシド、サイクロセリン、チオアミド、リネゾリド、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシ又はガチフロキサシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、クラリスロマイシン、チオアセタゾン、チオリダジン、アルギニン、ビタミンＤ及びその組合から選択される抗ＴＢ剤である。
【０１９９】
さらに他の態様では、本発明は、哺乳動物のレトロウイルス疾患、特にＨＩＶ感染症を治療及び予防するための本発明の医薬組成物の使用方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を、プロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入及び融合阻害剤、成熟阻害剤並びにその組合せから選択される少なくとも１つの追加の抗ＨＩＶ剤と併用して投与するステップを含む方法を提供する。
【０２００】
さらに、他の態様では、本発明は、哺乳動物のマイコバクテリア疾患、特に結核感染症を治療及び予防するための本発明の医薬組成物の使用方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、エタンブトール、環状ペプチド、エチオナミド、フルオロキノロン、ピラジンアミド、ＰＡＳ（ｐ−アミノサリチル酸）、アミノグリコシド、サイクロセリン、チオアミド、リネゾリド、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシ又はガチフロキサシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、クラリスロマイシン、チオアセタゾン、チオリダジン、アルギニン、ビタミンＤ及びその組合せから選択される少なくとも１つの追加の抗ＴＢ剤と併用して投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０１】
そうした組合せは、治療される状態、構成要素の相互反応性及びその組合せの薬物特性をもとにして選択される。他のそうした薬物は、通常用いられる経路及び量で、本発明の組成物と同時に又はそれに続いて投与することができる。
【０２０２】
併用療法は、「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｙ）」及び「相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）」、すなわち、活性構成要素を一緒に使用した場合に達成される効果が、それらの化合物を個別に使用して得られる効果の合計より大きい効果を提供することができる。相乗効果は、活性構成要素が（１）複合製剤で同時に共処方、投与又は送達される、（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達される、或いは（３）他の何らかのレジメンによる場合に得られる。交互治療（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）で送達する場合、化合物を、例えば別個の錠剤、丸剤若しくはカプセル剤でか、又は別個の注射器での異なる注射剤によって逐次的に投与若しくは送達したときに相乗効果が得られる。一般に、交互治療の際には、有効投薬量の各活性構成要素を逐次的、すなわち連続的に投与し、他方、併用療法では有効投薬量の２つ以上の活性構成要素を一緒に投与する。
【０２０３】
患者への同時又は逐次投与のために、本発明の任意の医薬組成物と１つ又は複数の他の活性構成要素を単位剤形で一緒にすることも可能である。併用療法を、同時又は逐次レジメンとして施すことができる。逐次的に投与する場合、併用薬剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を１日当たり２回以上の投与回数で投与することができる。
【０２０４】
これらの併用療法は、哺乳動物、特にヒトにおけるＨＩＶ感染症及びマイコバクテリア疾患を治療又は制御するのに特に効果的であると期待される。併用療法は、より少ない量の１つ又は両方の活性構成要素を用いた治療制御の達成を可能にする、且つ／又は、その組成物のいずれかを単独で使用した場合に達成される制御をもとにして予測されるのより良好な制御の達成を可能にする。
【実施例】
【０２０５】
本発明の医薬組成物は以下の実施例に関連してより良く理解されよう。これらは、本発明の例示を目的としたものであり、その範囲を限定しようとするものではない。
【０２０６】
当業者は本発明に様々な改変及び変更を加えることができ、これらの改変及び変更形態も添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に包含されることを理解すべきである。
【０２０７】
これらの実施例を、特定のカラノライドＡを参照して説明する。しかし、同等の組成物を、他の適切な任意のカラノライドを用いることによって得ることができる。
【０２０８】
本発明の医薬組成物の代表的製剤を例１〜８に例示する。溶解性試験の結果を例９に示す。ラットにおける経口生物学的利用能試験の結果を例１０に示し、ラットにおける非経口生物学的利用能試験の結果を例１１に示す。
【０２０９】
対照組成物（比較例Ａ）
比較のために、以下の処方（ｆｏｒｍｕｌａ）による対照組成物を調製した。
【表１２】
2016053059.tif 000047
【０２１０】
７．２５ｋｇのゴマ油を約５０℃〜６０℃に加熱し、１．０ｋｇのカラノライドＡを加え、ゴマ油に溶解した。次いでこの液を室温に冷却した。８２５ｍｇの液はそれぞれ１００ｍｇのカラノライドＡを含んだ。次いで８２５ｍｇの混合物を、経口投与に適した１００ｍｇのカラノライドＡを含む各軟質ゼラチンカプセル中に充填した。
【０２１１】
本発明により作製した医薬組成物の代表的製剤を以下に示す。
【０２１２】
（例１）
カラノライドＡの液剤のための処方物
以下の処方物は、ソフトゲル充填に適したカラノライドＡの溶液を提供し、以下の例９及び１０に示すような向上した水への溶解度及び生物学的利用能を有する。
【表１３】
2016053059.tif 000048
【０２１３】
５．６ｋｇの中鎖トリグリセリド油を約５０℃〜６０℃に加熱し、１．０ｋｇのカラノライドＡを加え、その油に溶解した。１．６５ｋｇのＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０）を混合物に加え、これを室温に冷却した。次いで８２５ｍｇの混合物を、経口投与に適した１００ｍｇのカラノライドＡを含む各軟質ゼラチンカプセル中に充填した。
【０２１４】
（例２）
カラノライドＡの液剤のための処方物
以下の処方物は、ソフトゲル充填に適したカラノライドＡの溶液を提供し、以下の例９及び１０に示すような向上しれた水への溶解度及び生物学的利用能を有する。
【表１４】
2016053059.tif 000049
【０２１５】
１．０ｋｇの中鎖トリグリセリド油及び２．０ｋｇのポリエチレングリコール２００を約５０℃〜６０℃に加熱し、１．０ｋｇのカラノライドＡを加え、その混合物に溶解した。次いで３．８ｋｇのポリソルベート８０及び０．２ｋｇのソルビタンモノラウレートを混合物に加え、これを室温に冷却した。次いで８００ｍｇの混合物を、経口投与に適した１００ｍｇのカラノライドＡを含む各軟質ゼラチンカプセル中に充填した。
【０２１６】
（例３）
カラノライドＡの液剤のための処方物
以下の処方物は、非経口（筋肉内又は皮下）投与用に無菌的に充填するのに適したカラノライドＡの溶液を提供し、以下の例９及び１１に示すような向上した水への溶解度及び生物学的利用能を有する。
【表１５】
2016053059.tif 000050
【０２１７】
１．０ｋｇのカラノライドＡを２０℃〜３０℃で６．３２ｋｇのＮ−メチルピロリドンに溶解した。０．４ｋｇのポリソルベート２０及び０．２８ｋｇのＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を混合物に加え、均一溶液が形成されるまで撹拌した。８００ｍｇの混合物を注射用の各ガラスバイアル中に無菌的に充填した。各バイアルは、筋肉内又は皮下投与に適した１００ｍｇのカラノライドＡを含んだ。
【０２１８】
（例４）
カラノライドＡの液剤のための処方物
以下の処方物は、硬質カプセル中への液体充填に適したカラノライドＡの溶液を提供し、以下の例９に示すような向上した水への溶解度を有する。
【表１６】
2016053059.tif 000051
【０２１９】
２．２６８ｋｇのポリエチレングリコール２００を約５０℃〜６０℃に加熱し、０．５ｋｇのカラノライドＡを加え、その液に溶解した。１．７３２ｋｇのポリソルベート８０を混合物に加え、混合物を室温に冷却した。次いで４５０ｍｇの混合物を、経口投与に適した５０ｍｇのカラノライドＡを含む各硬質シェルカプセル中に充填した。
【０２２０】
（例５）
カラノライドＡの液剤のための処方物
以下の処方物は、非経口（筋肉内又は皮下）投与用に無菌的に充填するのに適したカラノライドＡの溶液を提供し、以下の例９に示すような向上した水への溶解度を有する。
【表１７】
2016053059.tif 000052
【０２２１】
１０．０ｋｇのカラノライドＡを２０℃〜３０℃で５０．０ｋｇの２−ピロリドンに溶解した。４０．０ｋｇのＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油を混合物に加え、均一溶液が形成されるまで撹拌した。１０００ｍｇの混合物を、注射用の各ガラスバイアル中に無菌的に充填した。各バイアルは、筋肉内又は皮下投与に適した１００ｍｇのカラノライドＡを含んだ。
【０２２２】
（例６）
カラノライドＡの液剤のための処方物
以下の処方物は、ソフトゲル充填に適したカラノライドＡの溶液を提供する。
【表１８】
2016053059.tif 000053
【０２２３】
０．３５ｋｇのゴマ油を約５０℃〜６０℃に加熱し、０．０２５ｋｇのカラノライドＡを加え、ゴマ油に溶解した。０．１２５ｋｇの杏仁油ＰＥＧ−６−エステルを混合物に加え、これを室温に冷却した。次いで混合物を軟質ゼラチンカプセル中に充填した。各軟質ゼラチンカプセルは、経口投与に適した２５ｍｇのカラノライドＡを含んだ。
【０２２４】
（例７）
カラノライドＡ錠剤のための処方物
以下の処方物は、錠剤中に圧入するのに適したカラノライドＡの粉末混合物を提供する。
【表１９】
2016053059.tif 000054
【０２２５】
２．０ｋｇのカラノライドＡを４．１２５ｋｇのβ−シクロデキストリンと混合し、この粉末をボールミルで２０時間粉砕した。０．１５ｋｇのポリソルベート８０を混合物に加え、均一な粉末が形成されるまで混合した。１．２ｋｇの微結晶性セルロース、０．１５ｋｇのデンプングリコール酸ナトリウム、０．２２５ｋｇのポリビニルピロリドンＫ−３０及び０．０７５ｋｇの二酸化ケイ素をこの粉末に加え、１５分間混合した。次いで０．０７５ｋｇのステアリン酸マグネシウムを加え５分間混合した。この粉末を、１９ｍｍパンチを用いてタブレット成形機で圧縮して錠剤にした。各８００ｍｇの錠剤は、経口投与に適した２００ｍｇのカラノライドＡを含んだ。
【０２２６】
（例８）
カラノライドＡ硬質カプセル剤のための処方物
以下の処方物は、硬質カプセル中に充填するのに適したカラノライドＡの粉末を提供する。
【表２０】
2016053059.tif 000055
【０２２７】
１．５５ｋｇのポリエチレングリコール４，０００及び０．５ｋｇのコーンオイルを約５０℃〜６０℃に加熱し、２．７５ｋｇのカラノライドＡを加え、その加熱液に溶解した。０．２ｋｇのＰＥＧ−３５ヒマシ油を混合物に加え、混合物を室温に冷却した。次いで５００ｍｇの生成粉末混合物を、経口投与に適した２７５ｍｇのカラノライドＡを含む各硬質カプセル中に充填した。
【０２２８】
（例９）
溶解性試験
試験方法
これらの試験は、本発明の医薬組成物の代表的製剤のカラノライドＡの溶解度と、比較例Ａに示した対照組成物と比較するために実施した。
【０２２９】
溶解性試験は米国薬局方ＸＸＩＩ、溶出試験方法ＩＩ（パドル式）に従って実施した。
【０２３０】
それぞれ１００ｍｇのカラノライドＡを含む試験サンプルを９００ｍｌの精製水に加えた。混合物を５０ｒｐｍで３０分間撹拌し、３７℃で保持した。次いで一定分量を採取し、０．４５μｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターでろ過した。溶出したカラノライドの量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、カラノライドについて以下の通り分析した。
【表２１】
2016053059.tif 000056
【０２３１】
例１〜６の処方物及び対照組成物（比較例Ａ）の処方物の溶解度の値を表１に示す（溶出したカラノライドＡをｍｇ／ｍｌで表す）。
【表２２】
2016053059.tif 000057
【０２３２】
表１に示すように、本発明に従って調製した医薬組成物の代表的製剤が著しく高い溶解度を有することは明らかである。
【０２３３】
本発明の医薬組成物の代表的製剤、例えば例１〜５の溶解度は、比較例Ａで示される対照組成物のそれより少なくとも６０倍以上である。
【０２３４】
（例１０）
ラットにおける経口生物学的利用能試験
例１及び例２で調製した本発明による医薬組成物の代表的製剤についての経口生物学的利用能試験を、比較例Ａで示した対照組成物と比較した。
【０２３５】
この実験では、例１及び例２の本発明の医薬組成物並びに比較例Ａの対照組成物の代表的製剤を、一群の雄のスプラーグドーリーラット（ｎ＝３）にｋｇ体重当たり１００ｍｇのカラノライドＡの用量で強制経口投与により経口投与した。水は自由に摂取できるようにした。３００〜４００ｇの範囲の重量の各ラットを投与前に終夜絶食させた。
【０２３６】
投与後０．５、１、２、５、６及び２４時間で、尾静脈から０．２５ｍｌの連続血液サンプルを取り、次いで遠心分離にかけて血漿サンプルを得た。カラノライドＡの血漿中濃度を、例９に記載したＨＰＬＣ法で測定した。
【０２３７】
試験ラットの血液中のカラノライドＡの濃度を時間の関数としてプロットした。図１は、本発明による医薬組成物（例１及び２）の経口投与後の、ラットにおけるカラノライドＡについての血漿／血清濃度時間曲線を、対照組成物（比較例Ａ）と比較して示す。
【０２３８】
ＡＵＣ０〜２４（血漿濃度時間曲線下面積）値を、台形公式を用いてこの曲線から計算し、表２に示した。
【表２３】
2016053059.tif 000058
【０２３９】
本発明による例１及び例２で調製した医薬組成物の代表的製剤の平均ＡＵＣ０〜２４値は、比較例Ａで調製した対照組成物のそれより大幅に高い。
【０２４０】
表２から、本発明による医薬組成物の代表的製剤は、対照組成物のそれよりカラノライドＡについての、より高度な経口生物学的利用能（これは、同じ仕方、投薬量で測定したものである）をもたらすことは明らかである。
【０２４１】
驚くべきことに、本発明による医薬組成物の代表的製剤のＡＵＣ０〜２４値で表した経口生物学的利用能は、対照組成物のそれより２００％超高いものである。
【０２４２】
（例１１）
ラットにおける非経口生物学的利用能試験
例３で調製した本発明による医薬組成物の代表的製剤についての非経口生物学的利用能試験を、比較例Ａで調製した対照組成物と比較した。
【０２４３】
この実験では、例３の本発明の医薬組成物の代表的製剤及び比較例Ａの対照組成物を、一群の雄のスプラーグドーリーラット（ｎ＝３）にｋｇ体重当たり１５ｍｇのカラノライドＡの用量で筋肉内注射により投与した。水は自由に摂取できるようにした。３００〜４００ｇの範囲の重量の各ラットを投与前に終夜絶食させた。
【０２４４】
投与後０．５、１．５、２、５、７及び２４時間で、尾静脈から０．２５ｍｌの連続血液サンプルを取り、次いで遠心分離にかけて血漿サンプルを得た。カラノライドＡの血漿中濃度を、例９に記載したＨＰＬＣ法で測定した。
【０２４５】
試験ラットの血液中のカラノライドＡの濃度を時間の関数としてプロットした。図２は、本発明による医薬組成物（例３）の筋肉内投与後の、ラットにおけるカラノライドＡについての血漿／血清濃度時間曲線を、対照組成物（比較例Ａ）と比較して示す。
【０２４６】
ＡＵＣ０〜２４（血漿濃度時間曲線下面積）値を、台形公式を用いてこの曲線から計算し、表３に示した。
【表２４】
2016053059.tif 000059
【０２４７】
本発明による例３で調製した医薬組成物の代表的製剤の平均ＡＵＣ０〜２４値は、比較例Ａで調製した対照組成物より大幅に高い。
【０２４８】
表３から、本発明による医薬組成物の代表的製剤は、対照組成物（これは、同じ仕方、投薬量で測定したものである）より、カラノライドＡについてより高度な非経口（筋肉内）生物学的利用能をもたらすことは明らかである。
【０２４９】
驚くべきことに、本発明による医薬組成物の代表的製剤のＡＵＣ０〜２４値で表した非経口（筋肉内）生物学的利用能は、対照組成物より４００％超高いものである。
【０２５０】
したがって、カラノライドを含む本発明の医薬組成物は、対照組成物（比較例Ａ）における同じカラノライドのそれより、少なくとも２０パーセント高いカラノライドのＡＵＣ０〜２４での経口又は非経口生物学的利用能の増大を提供する。
【０２５１】
カラノライドを含む本発明の医薬組成物はまた、対照組成物（比較例Ａ）における同じカラノライドのそれより、少なくとも３０パーセント高いカラノライドの
Ｃｍａｘでの経口又は非経口生物学的利用能の増大も提供する。
【０２５２】
本発明の上記説明は、例示のためであり、上記説明で示した特定の詳細に限定されるものではない。当業者は、上述した実施形態における様々な変更形態及び改変形態に気づくはずであることを理解すべきである。これらは、添付の特許請求の範囲に定義され、本明細書で説明される本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく行うことができる。
【０２５３】
（参考文献）
非特許文献７及び非特許文献８
2016053059.tif 000060