(57)【要約】      （修正有）【課題】N-ヘテロ環状カルベンを反応促進剤として活用することで、水をプロトン源とした水素化反応を実現する方法の提供。【解決手段】下記式の上段で示される反応基質と、下段で示されるトリアゾール系のN−ヘテロ環状カルベン（ＮＨＣ）の前駆体と、水と、溶媒である1,2-ジメトキシエタンと、を混合した溶液を、マイクロウェーブ反応装置を介し、１００℃以上で２時間以上反応させた後、減圧蒸留することにより、水素化された生成物を得る方法。2016160221.tif 0000072016160221.tif 000008（EWG1〜EWG4はエステル基、シアノ基、ケトン基、アミド基又はイミド基；R1〜R5はＣ１〜２０の脂肪族基、Ｃ３〜１２の脂環式基又はＣ６〜３０の芳香族基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で示される反応基質と、一般式（２）で示されるN−ヘテロ環状カルベン（ＮＨＣ）と、水と、溶媒である1,2-ジメトキシエタンと、を混合した溶液を、マイクロウェーブ反応装置を介し、１００℃以上で２時間以上反応させた後、減圧蒸留することにより、水素化された生成物を得ることを特徴とするN−ヘテロ環状カルベンによる水をプロトン源とした還元方法。
【化１】
2016160221.tif 000005
【化２】
2016160221.tif 000006
（式中のEWG1、EWG2、EWG3、EWG4はエステル基、シアノ基、ケトン基、アミド基、イミド基を示している。式中のR1、R2、R3、R4、R5は炭素数１〜２０の脂肪族基または炭素数３〜１２の脂環式基または炭素数６〜３０の芳香族基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ヘテロ環状カルベンによる水をプロトン源とした還元反応の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
水素化反応は各種不飽和化合物を還元させる最も重要な有機反応の一つである。その代表的手法は水素分子(H2)を用いるものがある。
【０００３】
しかし、水素は爆発性があるため、その利用には最大限注意を払わなくてはならない。
【０００４】
また、水素を用いない試薬として、LiAlH4やNaHなどの金属ヒドリドを用いることもできるが、この種の試薬は、反応系に存在する少量の水と爆発的に反応するため、この場合においても、注意が必要である。
すなわち、水素化反応において、より安全な反応試薬を用いることは、工業合成化学的に非常に重要である。
【０００５】
そこで、本発明者は最も安全な反応試薬である水をプロトン源として水素化反応を行うことを着想した。
【０００６】
実際これまでに、水をプロトン源とした水素化反応については、フォスフィンを反応促進剤として用いた電子受容性の非常に高い化合物であるTCNQ（非特許文献１）、ジケトン化合物の水素化反応（非特許文献２）、ロジウム触媒を用いたオレフィン類やa,b-不飽和ケトンの水素化反応（非特許文献３）、サマリウム促進剤によるジケトン化合物の水素化反応（非特許文献４）、遷移金属触媒によるオレフィン類の水素化反応（非特許文献５）がある。
【０００７】
以上のように、複数の反応系が報告されているが、反応基質の適用範囲は狭く、合成化学の方法論として全く普及していない。特に、電子不足な不飽和化合物であるマイケル受容体、イミン、アゾなどに対しての有効な方法論が確立していないのが現状である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】R. L. Powell, C. D. Hall J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5403
【非特許文献２】W. Zhang, M. Shi Chem Commun. 2006, 1218
【非特許文献３】T. Sato, S. Watanabe, H. Kiuchi, S. Oi, Y. Inoue Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7703
【非特許文献４】S. Fukuzawa, M. Miura, H. Matsuzawa Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4167
【非特許文献５】A. G. Campana, R. E. Estevez, N. Fuentes, R. Robles, J. M. Cuerva, E. Bunuel, D. Cardenas, J. E. Oltra Org. Lett. 2007, 9, 2195
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、以上の水素化反応の欠点を解決するため、反応促進剤として新たにＮ−ヘテロ環状カルベンを活用することで、非常に多種類の反応基質に対して、水をプロトン源とした水素化反応を進行させる方法を提供する事を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的を達成するため、本発明者はN−ヘテロ環状カルベン（ＮＨＣ）に着目した。
【００１１】
即ち、本発明は以下の通りである。
一般式（１）で示される反応基質と、一般式（２）で示されるN−ヘテロ環状カルベン（ＮＨＣ）の前駆体と、水と、溶媒である1,2-ジメトキシエタンと、を混合した溶液を、マイクロウェーブ反応装置を介し、１００℃以上で約２時間反応させた後、減圧蒸留することにより、水素化された生成物を得ることを特徴とする。
【化１】
2016160221.tif 000002
【化２】
2016160221.tif 000003
ただし、式中のEWG1、EWG2、EWG3、EWG4はエステル基、シアノ基、ケトン基、アミド基、イミド基を示している。式中のR1、R2、R3、R4、R5は炭素数１〜２０の脂肪族基または炭素数３〜１２の脂環式基または炭素数６〜３０の芳香族基を示す。
【発明の効果】
【００１２】
本発明に係る水をプロトン源とした還元方法によれば、高反応性試薬であるN−ヘテロ環状カルベンを反応促進剤として活用することにより、水をプロトン源とした水素化反応を実現し、非常に多種類の基質へと適用させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明に係る方法に使用するN−ヘテロ環状カルベン（ＮＨＣ）の前駆体の化学構造を示す図である。
【図２】図２は、同、反応基質であるフマル酸ブチルの化学構造を示す図。
【図３】図３は、同、方法により生成された水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図４】図４は、実施例8の反応基質の化学構造を示す図。
【図５】図５は、実施例8の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図６】図６は、実施例9の反応基質の化学構造を示す図。
【図７】図７は、実施例9の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図８】図８は、実施例10の反応基質の化学構造を示す図。
【図９】図９は、実施例10の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図１０】図１０は、実施例11の反応基質の化学構造を示す図。
【図１１】図１１は、実施例11の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図１２】図１２は、実施例12の反応基質の化学構造を示す図。
【図１３】図１３は、実施例12の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図１４】図１４は、実施例13の反応基質の化学構造を示す図。
【図１５】図１５は、実施例13の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図１６】図１６は、実施例14の反応基質の化学構造を示す図。
【図１７】図１７は、実施例14の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図１８】図１８は、実施例15の反応基質の化学構造を示す図。
【図１９】図１９は、実施例15の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図２０】図２０は、実施例16の反応基質の化学構造を示す図。
【図２１】図２１は、実施例16の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図２２】図２２は、実施例17の反応基質の化学構造を示す図。
【図２３】図２３は、実施例17の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図２４】図２４は、実施例18の反応基質の化学構造を示す図。
【図２５】図２５は、実施例18の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図２６】図２６は、実施例19の反応基質の化学構造を示す図。
【図２７】図２７は、実施例19の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【図２８】図２８は、実施例20の反応基質の化学構造を示す図。
【図２９】図２９は、実施例20の水素化された生成物の化学構造を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（実施例１）
十分に乾燥させたガラス製反応容器に、１気圧の窒素雰囲気下、スターラーバー、N-ヘテロ環状カルベンの前駆体1（図１参照）(100 mg, 0.30 mmol)、水(14 mg, 0.78 mmol)、1,2-ジメトキシエタン(0.80 mL)、および反応基質であるフマル酸ジブチル（図２参照）(57 mg, 0.25 mmol)を加え、ガラス容器を密閉した。
【００１５】
この溶液を、マイクロウェーブ反応装置を介し、100℃以上、好ましくは約150℃で2時間以上反応させた。
反応混合物から5.0 mmHg以上の減圧下で蒸留することにより、水素化された生成物（図３参照）を54 mg, 94 %収率で得た。
生成物の構造解析は、1H, 13C NMR, IR, ESI-MSにより行った。反応条件の検討については（表１参照）にまとめた。溶媒または／および反応温度を変えた実施例２−７と比較した。
【００１６】
【表１】
2016160221.tif 000004
【００１７】
（実施例８）
本例は実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質4（図４参照）を用いて反応を行った。
反応混合物から5.0 mmHg以上の減圧下で蒸留することにより、水素化された生成物5（図５参照）を28 mg, 65%収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００１８】
（実施例９）
本例も、実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質6（図６参照）を用いて反応を行った。
反応混合物から5.0 mmHg以上の減圧下で蒸留することにより、水素化された生成物7（図７参照）を40 mg, 79%収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００１９】
（実施例１０）
本例も、実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質8（図８参照）を用いて反応を行った。
反応混合物から5.0 mmHg以上の減圧下で蒸留することにより、水素化された生成物9（図９参照）を17 mg, 36%収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００２０】
（実施例１１）
本例も、実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質10（図１０参照）を用いて反応を行った。
反応混合物から5.0 mmHg以上の減圧下で蒸留することにより、水素化された生成物11（図１１参照）を40 mg, 85 %収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００２１】
（実施例１２）
本例も、実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質12（図１２参照）を用いて反応を行った。
反応混合物から5.0 mmHg以上の減圧下で蒸留することにより、水素化された生成物13（図１３参照）を33 mg, 68%収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００２２】
（実施例１３）
本例も、実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質14（図１４参照）を用いて反応を行った。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝3：2、Rf = 0.4）により精製することにより、水素化された生成物15（図１５参照）を24 mg, 55%収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００２３】
（実施例１４）
本例も、実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質16（図１６参照）を用いて反応を行った。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝3：2、Rf = 0.4）により精製することにより、水素化された生成物17（図１７参照）を34 mg, 72%収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００２４】
（実施例１５）
本例も、実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質18（図１８参照）を用いて反応を行った。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝10：1、Rf = 0.3）により精製することにより、水素化された生成物19（図１９参照）を46 mg, 80%収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００２５】
（実施例１６）
本例も、実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質20（図２０参照）を用いて反応を行った。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝10：1、Rf = 0.3）により精製することにより、水素化された生成物21（図２１参照）を17 mg, 24%収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００２６】
（実施例１７）
本例も、実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質22（図２２参照）を用いて反応を行った。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝3：1、Rf = 0.4）により精製することにより、水素化された生成物23（図２３参照）を42 mg, 80%収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００２７】
（実施例１８）
本例も、実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質24（図２４参照）を用いて反応を行った。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝3：1、Rf = 0.5）により精製することにより、水素化された生成物25（図２５参照）を41 mg, 68%収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００２８】
（実施例１９）
本例も、実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質26（図２６参照）を用いて反応を行った。
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝3：2、Rf = 0.6）により精製することにより、水素化された生成物27（図２７参照）を45 mg, 88%収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００２９】
（実施例２０）
本例も、実施例１と同じ方法で、フマル酸ジブチルの代わりに基質28（図２８参照）を用いて反応を行った。
反応混合物から5.0 mmHg以上の減圧下で蒸留することにより、水素化された生成物29（図２９参照）を39 mg, 75%収率で得た。
生成物の構造解析も実施例１と同様に行った。
【００３０】
以上本発明の実施例について説明したが、本発明は前記実施例に何等限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々なる態様で実施し得ることはもちろんである。
【図１】
2016160221.tif 000009
【図２】
2016160221.tif 000010
【図３】
2016160221.tif 000011
【図４】
2016160221.tif 000012
【図５】
2016160221.tif 000013
【図６】
2016160221.tif 000014
【図７】
2016160221.tif 000015
【図８】
2016160221.tif 000016
【図９】
2016160221.tif 000017
【図１０】
2016160221.tif 000018
【図１１】
2016160221.tif 000019
【図１２】
2016160221.tif 000020
【図１３】
2016160221.tif 000021
【図１４】
2016160221.tif 000022
【図１５】
2016160221.tif 000023
【図１６】
2016160221.tif 000024
【図１７】
2016160221.tif 000025
【図１８】
2016160221.tif 000026
【図１９】
2016160221.tif 000027
【図２０】
2016160221.tif 000028
【図２１】
2016160221.tif 000029
【図２２】
2016160221.tif 000030
【図２３】
2016160221.tif 000031
【図２４】
2016160221.tif 000032
【図２５】
2016160221.tif 000033
【図２６】
2016160221.tif 000034
【図２７】
2016160221.tif 000035
【図２８】
2016160221.tif 000036
【図２９】
2016160221.tif 000037