(57)【要約】【課題】  モンテルカスト、その塩およびその合成中間体のシス体およびスルホキシド体の生成を防ぎ、不純物の極めて少ない高品質のモンテルカスト、その塩、またはそれらを含む製剤を安定的に製造する。【解決手段】  照度が３００ルクス以上の、かつ少なくとも波長３９０〜４３０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて、式Ｉ：【化１】2016020321.tif 000014で表わされるモンテルカストまたはその塩を製造することを特徴とするモンテルカスト、またはその塩の製造方法。【選択図】  図１
2016020321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
照度が３００ルクス以上の、かつ少なくとも波長３９０〜４３０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて、式Ｉ：
【化１】
2016020321.tif 000012
で表わされるモンテルカストまたはその塩を製造することを特徴とする、モンテルカストまたはその塩の製造方法。
【請求項２】
少なくとも波長３８０〜４５０ｎｍの光を遮光した、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
少なくとも波長２８０〜４５０ｎｍの光を遮光した、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
分光分布において遮光される波長の光の比エネルギーが０％付近となるような光源を用いる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
照度が３００ルクス以上の、かつ少なくとも波長３９０〜４３０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて、式Ｉ：
【化２】
2016020321.tif 000013
で表わされるモンテルカストまたはその塩を用いてそれらを含む製剤を製造することを特徴とする、モンテルカストまたはその塩を含む製剤の製造方法。
【請求項６】
少なくとも波長３８０〜４５０ｎｍの光を遮光した、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
少なくとも波長２８０〜４５０ｎｍの光を遮光した、請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
分光分布において遮光される波長の光の比エネルギーが０％付近となるような光源を用いる、請求項５〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不純物の極めて少ない高品質のモンテルカスト、その塩、またはそれらを含む製剤を安定的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
モンテルカストとは、下式：
【化１】
2016020321.tif 000003
で表される化学名：２−［１−［（１Ｒ）−１−［３−［（Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリル）ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピルチオメチル］シクロプロピル］酢酸の化合物であり、そのナトリウム塩は、気管支喘息治療薬およびアレルギー性鼻炎治療薬の有効成分として有用である。
【０００３】
ところが、モンテルカスト、その塩およびその合成中間体に光を照射すると、異性化反応によって下記式：
【化２】
2016020321.tif 000004
で示されるシス体、および分解反応によって下記式：
【化３】
2016020321.tif 000005
で示されるスルホキシド体が生成することが知られている。
【０００４】
合成過程において、このような副生成物を防ぐため、特許文献１および特許文献２には、光から保護してモンテルカストナトリウムを製造することが記載されている。しかし、光からの保護について具体的な方法は示されておらず、光照射による副生成物の増加に対する決定的な対策は未だ提案されていないのが実情である。
【０００５】
また、光からの保護に際しては、労働環境条件として必要な照度も確保されるべきであり、労働安全衛生規則によれば、精密な作業の場合、照度を３００ルクス以上とすることが定められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３６４０９６２号
【特許文献２】特表２００９−５１５９２２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、モンテルカスト、その塩およびその合成中間体のシス体およびスルホキシド体の生成を防ぎ、不純物の極めて少ない高品質のモンテルカスト、その塩、またはそれらを含む製剤を安定的に製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、安全に作業できる照度を確保しつつ、特定の波長の光を遮光することによりモンテルカスト、その塩およびその合成中間体のシス体およびスルホキシド体の生成を効果的に防ぐことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の構成からなる。
１．照度が３００ルクス以上の、かつ少なくとも波長３９０〜４３０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて、式Ｉ：
【化４】
2016020321.tif 000006
で表わされるモンテルカストまたはその塩を製造することを特徴とする、モンテルカストまたはその塩の製造方法。
２．少なくとも波長３８０〜４５０ｎｍの光を遮光した、１．に記載の製造方法。
３．少なくとも波長２８０〜４５０ｎｍの光を遮光した、１．または２．に記載の製造方法。
４．分光分布において遮光される波長の光の比エネルギーが０％付近となるような光源を用いる、１．〜３．のいずれかに記載の製造方法。
５．照度が３００ルクス以上の、かつ少なくとも波長３９０〜４３０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて、式Ｉ：
【化５】
2016020321.tif 000007
で表わされるモンテルカストまたはその塩を用いてそれらを含む製剤を製造することを特徴とする、モンテルカストまたはその塩を含む製剤の製造方法。
６．少なくとも波長３８０〜４５０ｎｍの光を遮光した、５．に記載の製造方法。
７．少なくとも波長２８０〜４５０ｎｍの光を遮光した、５．または６．に記載の製造方法。
８．分光分布において遮光される波長の光の比エネルギーが０％付近となるような光源を用いる、５．〜７．のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法によれば、安全に作業できる照度を確保した環境下で、モンテルカスト、その塩およびその合成中間体のシス体およびスルホキシド体の生成を防ぎ、不純物の極めて少ない高品質のモンテルカスト、その塩、またはそれらを含む製剤を工業的に優位に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】シス体の生成に関するモンテルカストナトリウムの分光照射試験の結果を示すグラフである。
【図２】スルホキシド体の生成に関するモンテルカストナトリウムの分光照射試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明を以下に具体的に説明する。
本発明の方法は、照度が３００ルクス以上の、かつ少なくとも波長３９０〜４３０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて、式Ｉ：
【化６】
2016020321.tif 000008
で表わされるモンテルカストまたはその塩を製造することを特徴とする。
【００１３】
また、本発明の方法は、照度が３００ルクス以上の、かつ少なくとも波長３９０〜４３０ｎｍの光を遮光した雰囲気にて、式Ｉ：
【化７】
2016020321.tif 000009
で表わされるモンテルカストまたはその塩を用いてそれらを含む製剤を製造することを特徴とする。
【００１４】
本発明によれば、少なくとも波長３９０〜４３０ｎｍ、好ましくは少なくとも波長３８０〜４５０ｎｍの光の遮光により、モンテルカスト、その塩およびその合成中間体のシス体の生成を効果的に防ぐことができる。
また、本発明によれば、少なくとも波長２８０〜４５０ｎｍの光の遮光により、シス体だけでなく、モンテルカスト、その塩およびその合成中間体のスルホキシド体の生成も効果的に防ぐことができる。
【００１５】
本発明において、光の遮光の手段は、３００ルクス以上の照度が確保されるものではあれば特に限定されず、好ましくは、分光分布において遮光される波長の光の比エネルギーが０％付近となるような光源を用いることができる。ここで、遮光される波長の光の比エネルギーが０％付近とは、比エネルギーが１％以下、好ましくは０.５％以下のことである。本発明において好適に使用される具体的な遮光の手段としては、特定の波長を遮光する機能を備えた照明器具、例えば、東芝ライテック株式会社製の蛍光ランプ（形名：FHF32YPNU）、または通常の照明器具と組み合わせた遮光フィルタが挙げられる。
【００１６】
本発明において、モンテルカストの塩とは、薬理学的に許容される塩であり、例えば、モンテルカストナトリウムである。
本発明において、モンテルカストまたはその塩を含む製剤とは、有効成分としてモンテルカストまたはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤であって、例えば、錠剤（チュアブル錠を含む）、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤等が挙げられる。
【００１７】
本発明において、モンテルカスト、その塩、またはそれらを含む製剤の製造（生成物の単離および／または精製工程を含む）は、当業者に公知の方法により行うことができる。
例えば、特表平９−５０７２３５号公報に記載の方法によると、式
【化８】
2016020321.tif 000010
で表される１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジリチウムジアニオンを、式
【化９】
2016020321.tif 000011
で表される２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールと反応させることにより、モンテルカストを製造することができ、これをジシクロヘキシルアミン塩に変換し、さらにこれを対応する塩、例えばナトリウム塩に変換することができる。こうして得られたモンテルカストおよびその塩は、薬理学的に許容される添加剤と共に、従来公知の方法により上記種々の製剤に製造することができる。
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００１８】
（実施例１）
照度が４００ルクス、窒素雰囲気のグローブボックス中で、モンテルカストナトリウムの粉末約２０ｍｇを、光路長１ｍｍ×幅１０ｍｍの石英セルに高さ１０ｍｍに詰め、そこへ分光照射装置（ＳＭ−２５型ハイパーモノライト、分光計器株式会社製）を用いて種々の波長（３２０ｎｍ、３５０ｎｍ、３９０ｎｍ、４２０ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ）の光を所定時間照射した。照射後、石英セル中のモンテルカストナトリウムの粉末を取り出し、液体クロマトグラフ測定を行い、劣化の状況を観察した。液体クロマトグラフ測定は、ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ（日本ウォーターズ株式会社製）を用いて、以下の条件［温度：３０℃付近の一定温度、流速：毎分１.２ｍＬ、カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ６００ｂａｒ（１.８μｍ、４.６×５０ｍｍ)、検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３８ｎｍ）、移動相：水／トリフルオロ酢酸混液（１０００：１.５）とアセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（１０００：１.５）のグラジェント法］により行った。
【００１９】
結果を図１、図２に示す。
その結果、図１に示すとおり、３２０ｎｍから波長が長くなるにつれてシス体の生成量が増加し、４２０ｎｍで最大となり、５００ｎｍ以上の波長でシス体の生成量は極めて少ないことを見出した。また、図２に示すとおり、４５０ｎｍから波長が短くなるにつれてスルホキシド体の生成量が増加していき、５００ｎｍ以上の波長でシス体の生成量は極めて少ないことを見出した。
【００２０】
（実施例２）
モンテルカストナトリウムの粉末１ｇを開栓したガラス容器に入れ、少なくとも波長２８０〜４５０ｎｍの光が遮光される東芝製の蛍光ランプ（形名：ＦＨＦ３２ＹＰＮＵ）のイエローランプの黄色光、照度が６００ルクス、空気の雰囲気下で６時間放置した後、ガラス容器中のモンテルカストナトリウムの粉末を取り出し、液体クロマトグラフ測定を行い、劣化の状況を観察した。液体クロマトグラフ測定は、ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ（日本ウォーターズ株式会社製）を用いて、以下の条件［温度：３０℃付近の一定温度、流速：毎分１.２ｍＬ、カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ６００ｂａｒ（１.８μｍ、４.６×５０ｍｍ)、検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３８ｎｍ）、移動相：水／トリフルオロ酢酸混液（１０００：１.５）とアセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（１０００：１.５）のグラジェント法］により行った。
【００２１】
液体クロマトグラフ測定の結果、放置前において、シス体が０.０１１３％、スルホキシド体が０.０３６１％であったのに対して、放置後において、シス体が０.０１２４％、スルホキシド体が０.０４２０％となり、不純物の生成を極めて低く抑えることができた。
【００２２】
（比較例１）
モンテルカストナトリウムの粉末１ｇを窒素を封入し、密栓したガラス容器に入れ、パナソニック製の蛍光ランプ（形名：ＦＨＬ６ＥＸ−Ｎ）の白色光、照度が９０００ルクスの雰囲気下で１時間および６時間放置した後、ガラス容器中のモンテルカストナトリウムの粉末を取り出し、液体クロマトグラフ測定を行い、劣化の状況を観察した。液体クロマトグラフ測定は、ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ（日本ウォーターズ株式会社製）を用いて、以下の条件［温度：３０℃付近の一定温度、流速：毎分１.２ｍＬ、カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ６００ｂａｒ（１.８μｍ、４.６×５０ｍｍ)、検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３８ｎｍ）、移動相：水／トリフルオロ酢酸混液（１０００：１.５）とアセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（１０００：１.５）のグラジェント法］により行った。
【００２３】
液体クロマトグラフ測定の結果、放置前において、シス体が０.０１１３％、スルホキシド体が０.０３６１％であったのに対して、１時間放置後において、シス体が０.１４５１％、スルホキシド体が０.０４３５％となり、６時間放置後において、シス体が０.４７２２％、スルホキシド体が０.０６５５％となり、不純物の顕著な生成を確認した。
【図１】
2016020321.tif 000015
【図２】
2016020321.tif 000016