(57)【要約】【課題】カルボン酸アミドの製法において、従来に比べて簡素な化学構造のアリールボロン酸を用いる。【解決手段】本発明は、カルボン酸とアミンとの脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを得るカルボン酸アミドの製法に関する。カルボン酸として、α位に２つ以上の水素原子を有するカルボン酸、α位に水素原子とメチル基を有するカルボン酸、α位に水素原子を有しβ位に置換基を有するα，β−不飽和カルボン酸、芳香族カルボン酸を用いる。また、触媒として、Ｂ（ＯＨ）3やＰｈＢ（ＯＨ）2などを用い、添加剤として、４−ジメチルアミノピリジンやそのＮ−オキシドなどを用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボン酸とアミンとの脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを得るカルボン酸アミドの製法であって、
前記カルボン酸として、α位に２つ以上の水素原子を有するカルボン酸、α位に水素原子とメチル基を有するカルボン酸又はα位に水素原子を有しβ位に置換基を有するα，β−不飽和カルボン酸を用い、
触媒として、Ｂ（ＯＨ）3又は式（１）で表されるアリールボロン酸（式（１）中、Ｒa及びＲbは、両方とも水素原子か、両方ともハロゲン原子か、一方が水素原子で他方がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基若しくはシアノ基）を用い、
添加剤として、４位に−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は、互いに同じであっても異なっていてもよいアルキル基であるか、互いに繋がって炭化水素鎖をなす）を有するピリジン又はそのＮ−オキシドを用いる、
カルボン酸アミドの製法。
【化１】
2016160212.tif 000011
【請求項２】
前記触媒は、Ｂ（ＯＨ）3又はＰｈＢ（ＯＨ）2である、請求項１に記載のカルボン酸アミドの製法。
【請求項３】
カルボン酸とアミンとの脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを得るカルボン酸アミドの製法であって、
前記カルボン酸として、芳香族カルボン酸を用い、
触媒として、アリールボロン酸（式（１）中、Ｒa及びＲbは、両方ともハロゲン原子か、一方が水素原子で他方がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基若しくはシアノ基）を用い、
添加剤として、４位に−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は、互いに同じであっても異なっていてもよいアルキル基であるか、互いに繋がって炭化水素鎖をなす）を有するピリジン又はそのＮ−オキシドを用いる、
カルボン酸アミドの製法。
【化２】
2016160212.tif 000012
【請求項４】
前記触媒は、カルボン酸又はアミンに対して１〜２０ｍｏｌ％使用し、前記添加剤は、前記触媒に対してモル比で０．５〜２倍使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のカルボン酸アミドの製法。
【請求項５】
前記添加剤は、前記ピリジンのＮ−オキシドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のカルボン酸アミドの製法。
【請求項６】
前記添加剤は、４−ジアルキルアミノピリジン又はそのＮ−オキシドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のカルボン酸アミドの製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボン酸アミドの製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルボン酸アミドの製法としては、カルボン酸とアミンとを脱水縮合させる方法が知られている。最近、本発明者は、この種のカルボン酸アミドの製法において、アリールボロン酸として、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸又は３，５−ジニトロ−ｐ−トリルボロン酸を用い、添加剤として、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）又はそのＮ−オキシド（ＤＭＡＰＯ）を用いると、アミド化が促進されることを報告した（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】日本化学会春季年会第９４春季年会予稿集１ＰＣ−２３９（２０１４年３月２７−３０日開催）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、非特許文献１で用いたアリールボロン酸は、２つ以上の置換基を有するため分子量が大きく、その結果使用する重量が大きくなる傾向があった。また、これらのアリールボロン酸は、比較的高価なことから、より安価な触媒の開発が望まれていた。  
【０００５】
本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、カルボン酸アミドの製法において、従来に比べて簡素な化学構造のアリールボロン酸を用いることを主目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上述した目的を達成するために、本発明者は、カルボン酸とアミンとの脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを製造するにあたり、カルボン酸の種類によっては簡素な化学構造のアリールボロン酸であっても添加剤としてＤＭＡＰＯなどのピリジン誘導体を用いると脱水縮合反応が促進されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明の第１のカルボン酸アミドの製法は、カルボン酸とアミンとの脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを得るカルボン酸アミドの製法であって、前記カルボン酸として、α位に２つ以上の水素原子を有するカルボン酸、α位に水素原子とメチル基を有するカルボン酸又はα位に水素原子を有しβ位に置換基を有するα，β−不飽和カルボン酸を用い、触媒として、Ｂ（ＯＨ）3又は式（１）で表されるアリールボロン酸（式（１）中、Ｒa及びＲbは、両方とも水素原子か、両方ともハロゲン原子か、一方が水素原子で他方がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基若しくはシアノ基）を用い、添加剤として、４位に−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は、互いに同じであっても異なっていてもよいアルキル基であるか、互いに繋がって炭化水素鎖をなす）を有するピリジン又はそのＮ−オキシドを用いるものである。
【０００８】
【化１】
2016160212.tif 000002
【０００９】
本発明の第２のカルボン酸アミドの製法は、カルボン酸とアミンとの脱水縮合反応によりカルボン酸アミドを得るカルボン酸アミドの製法であって、前記カルボン酸として、芳香族カルボン酸を用い、触媒として、アリールボロン酸（式（１）中、Ｒa及びＲbは、両方ともハロゲン原子か、一方が水素原子で他方がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基若しくはシアノ基）を用い、添加剤として、４位に−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は、互いに同じであっても異なっていてもよいアルキル基であるか、互いに繋がって炭化水素鎖をなす）を有するピリジン又はそのＮ−オキシドを用いるものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の第１及び第２のカルボン酸アミドの製法によれば、従来に比べて簡素な化学構造のアリールボロン酸を触媒として用いることができるため、触媒にかかるコストが低減される。また、従来に比べて触媒の分子量が小さくなるため、従来と同じモル数の触媒を使用する場合でも重量が小さくなり、その点でもコストが低減される。
【００１１】
また、本発明の第１のカルボン酸アミドの製法において、カルボン酸としてα位に水素原子を有しβ位に置換基を有するα，β−不飽和カルボン酸を用いた場合、α，β−不飽和カルボン酸アミドのほかに、そのカルボン酸アミドのβ位にアミンが１，４−付加した副生成物が副生する。しかし、添加剤として４位に−ＮＲ1Ｒ2を有するピリジン又はそのＮ−オキシドを添加しているため、添加剤を添加しない場合に比べてα，β−不飽和カルボン酸アミドの収率や生成比率が向上する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の第１のカルボン酸アミドの製法で使用するカルボン酸は、α位に２つ以上の水素原子を有するカルボン酸、α位に水素原子とメチル基を有するカルボン酸又はα位に水素原子を有しβ位に置換基を有するα，β−不飽和カルボン酸である。α位に２つ以上の水素原子を有するカルボン酸とは、α位に側鎖を有さないカルボン酸である。α位に水素原子とメチル基を有するカルボン酸とは、α位に側鎖としてメチル基を１つだけ有するカルボン酸である。これらのカルボン酸は、α位以外の位置（例えばβ位など）に側鎖を有していてもよい。その場合、側鎖としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基のほか、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基のような保護アミノ基などが挙げられる。こうした保護アミノ基を有するカルボン酸からアミドを合成することは、ペプチド合成に繋がることから有用である。保護アミノ基を有するカルボン酸としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又はベンゾイル（Ｂｚ）で保護されたアミノ基をβ位に有するβ−アミノ酸などが挙げられる。α位に水素原子を有し（つまりα位に側鎖を有さず）β位に置換基を有するα，β−不飽和カルボン酸とは、例えば、α位に水素原子を有しβ位にシクロアルキル基、アルキル基、アルケニル基又はアリール基を有するアクリル酸などが挙げられる。アルケニル基の二重結合はアクリル酸の二重結合と共役していてもよい。β位の置換基は１つであってもよいし２つであってもよい。
【００１３】
本発明の第２のカルボン酸アミドの製法で使用するカルボン酸は、芳香族カルボン酸である。芳香族カルボン酸は、Ｒ3ＣＯ2Ｈ（Ｒ3は芳香環基）で示される化合物であり、芳香環は、炭化水素系芳香環でもよいし複素環でもよい。炭化水素系芳香環としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ナフタレン、アントラセン、テトラセン、ピレンなどが挙げられる。また、複素環としては、フラン、チオフェンなどが挙げられる。また、芳香環は、置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アリール基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基などが挙げられる。
【００１４】
本発明の第１及び第２のカルボン酸アミドの製法で使用するアミンとしては、第１級アミンでもよいし第２級アミンでもよい。
【００１５】
第１級アミンとしては、例えば、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、アラルキルアミン、アリールアミンなどが挙げられる。アルキルアミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミンなどが挙げられる。シクロアルキルアミンとしては、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミンなどが挙げられる。アラルキルアミンとしては、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、α−エチルベンジルアミン、フェネチルアミン、α−メチルフェネチルアミン、β−メチルフェネチルアミン、α−エチルフェネチルアミン、β−エチルフェネチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミンなどが挙げられる。アリールアミンとしては、アニリン、１−ナフチルアミン、２−ナフチルアミンなどが挙げられる。
【００１６】
第２級アミンとしては、ジアルキルアミン、アルキルアラルキルアミン、アルキルアリールアミン、環式アミンなどが挙げられる。ジアルキルアミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどが挙げられる。アルキルアラルキルアミンとしては、Ｎ−メチルベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−メチルフェネチルアミン、Ｎ−エチルフェネチルアミンなどが挙げられる。アルキルアリールアミンとしては、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン、Ｎ−メチル−２−ナフチルアミンなどが挙げられる。環式アミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、モノホリン、ピペラジンなどのほか、これらを含む縮合環などが挙げられる。
【００１７】
こうした第１級アミンや第２級アミンは、適宜置換基を有していてもよい。例えば、アルキル基が有する置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、第３級アミノ基、アルコキシ基などが挙げられ、アラルキル基やアリール基、環式アミンが有する置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。
【００１８】
本発明の第１及び第２のカルボン酸アミドの製法において、カルボン酸とアミンとのモル比は、通常１：１とすればよいが、一方を過剰に用いても構わない。
【００１９】
本発明の第１のカルボン酸アミドの製法で使用する触媒は、Ｂ（ＯＨ）3又は式（１）で表されるアリールボロン酸（式（１）中、Ｒa及びＲbは、両方とも水素原子か、両方ともハロゲン原子か、一方が水素原子で他方がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基若しくはシアノ基）である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。このうち、フッ素原子が好ましい。アリールボロン酸は、通常、単量体で単離することは難しく、環状三量体であったり、二量体であったり、オリゴマーであったりしており、それらの混合物として存在することが多い。そのため、本発明で使用するアリールボロン酸は、単量体、二量体、環状三量体及びオリゴマーのうちの１種であってもよいし２種以上の混合物であってもよい。こうしたアリールボロン酸の具体例としては、フェニルボロン酸、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸、２，６−ジクロロフェニルボロン酸、２，６−ジブロモフェニルボロン酸、２，６−ジヨードフェニルボロン酸、２−クロロ−６−フルオロフェニルボロン酸、２−ブロモ−６−フルオロフェニルボロン酸、２−フルオロ−６−ヨードフェニルボロン酸、２−フルオロフェニルボロン酸、２−クロロフェニルボロン酸、２−ブロモフェニルボロン酸、２−ヨードフェニルボロン酸、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、２−ニトロフェニルボロン酸、２−シアノフェニルボロン酸などが挙げられる。このうち、フェニルボロン酸、２−フルオロフェニルボロン酸、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸が好ましく、フェニルボロン酸が特に好ましい。フェニルボロン酸は、これらの中で化学構造が比較的単純で安価なうえ、分子量が比較的小さく、しかも基質適用範囲が比較的広いからである。Ｂ（ＯＨ）3も、化学構造が単純で安価なうえ、分子量が小さいため好ましい。
【００２０】
本発明の第２のカルボン酸アミドの製法で使用するボロン酸は、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、２−ニトロフェニルボロン酸又は２−シアノフェニルボロン酸である。このうち、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸が好ましい。
【００２１】
本発明の第１及び第２のカルボン酸アミドの製法で使用する添加剤は、４位に−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は、互いに同じであっても異なっていてもよいアルキル基であるか、互いに繋がって炭化水素鎖をなす）を有するピリジン又はそのＮ−オキシドである。アルキル基としては、直鎖であっても分岐していてもよい。こうしたアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。Ｒ1及びＲ2が互いに繋がって炭化水素鎖をなす場合、−ＮＲ1Ｒ2はアジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環などになるが、これらの環上の水素原子がアルキル基で置換されていてもよい。
【００２２】
こうした添加剤としては、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピリジン、４−（１−ピロリジニル）−ピリジン（ＰＰＹ）、４−（１−ピペリジニル）−ピリジン、４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−ピリジン及びそれらのＮ−オキシドなどが挙げられる。このうち、ＤＭＡＰ、そのＮ−オキシド（ＤＭＡＰＯ）、ＰＰＹ及びそのＮ−オキシド（ＰＰＹＯ）が好ましく、特にＮ−オキシド（ＤＭＡＰＯやＰＰＹＯ）がより好ましい。Ｎ−オキシドの方が反応をより活性化しやすいからである。
【００２３】
本発明の第１及び第２のカルボン酸アミドの製法において、触媒の使用量は、反応基質に対して１〜２０ｍｏｌ％が好ましく、１〜１０ｍｏｌ％がより好ましい。また、触媒と添加剤とのモル比は、通常１：１であればよいが、必要に応じて１：０．５〜１：２の範囲に設定すればよい。
【００２４】
本発明の第１及び第２のカルボン酸アミドの製法において、反応溶媒は、アミド縮合に影響しない溶媒であれば特に限定されないが、例えば炭化水素系溶媒やニトリル系溶媒、ニトロ系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン溶媒が好ましい。炭化水素系溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。ニトリル系溶媒としては、ブチロニトリル、プロピオニトリルなどが挙げられる。ニトロ系溶媒としては、ニトロメタン、ニトロエタンなどが挙げられる。エーテル系溶媒としては、フェニルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ブチルピロリドンなどが挙げられる。ハロゲン溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、フルオロベンゼンなどが挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００２５】
本発明の第１及び第２のカルボン酸アミドの製法において、反応温度は反応速度などを考慮して適宜設定すればよいが、例えば、２０〜２００℃の範囲で設定するのが好ましく、４０〜１６０℃の範囲で設定するのがより好ましい。また、アミド縮合では、カルボン酸アミド化合物と共に水が生成するが、カルボン酸アミド化合物の収率を向上させるには脱水を効率よく行うことが好ましい。例えば、反応温度を溶媒の還流温度とし、共沸脱水しながら還流してもよい。あるいは、反応溶液中に乾燥剤（例えばモレキュラーシーブスなど）を投入し、溶媒の還流温度未満で反応してもよい。
【００２６】
本発明の第１及び第２のカルボン酸アミドの製法において、反応時間は、反応基質、反応温度などに応じて適宜設定すればよいが、通常は数時間〜数１０時間である。なお、アミド縮合は反応基質が完全に消費されるまで行ってもよいが、反応が進むにつれて反応基質の消失速度が極端に遅くなる場合には反応基質が完全に消費されなくても反応を終了してカルボン酸アミド化合物を取り出した方が好ましい場合もある。
【００２７】
本発明の第１及び第２のカルボン酸アミドの製法において、目的とするカルボン酸アミドを単離するには、通常知られている単離手法を適用すればよい。例えば、反応混合物中の反応溶媒を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーや再結晶などで精製することにより、目的とするカルボン酸アミド化合物を単離することができる。
【００２８】
本発明の第１及び第２のカルボン酸アミドの製法において、反応終了後、アリールボロン酸と添加剤との塩（ボロン酸塩）が反応溶液中で沈澱する場合には、沈殿したボロン酸塩を回収し、再利用してもよい。
【００２９】
本発明の第１及び２のカルボン酸アミドの製法によれば、種々のカルボン酸アミドを製造することができる。この製法は、特に、アミド結合を有する医薬品又はその中間体の合成に用いることができる。例えば、バルサルタンのような高血圧治療薬、アトルバスタチンのような高脂血症治療薬、エドキサバントシル酸塩水和物、リバロキサバン、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩のような抗凝血薬、ミラベグロン、ビベグロンのような過活動膀胱治療薬、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチンのようなＤＰＰ−４阻害剤、アタナザビル、ダルナビル、ラルテグラビル、バニプレビル、ダクラタスビル、アスナプレビル、レジパスビル、パリタプレビル、オムビタスビルのような抗ウイルス薬、スニチニブ、ダサチニブのような分子標的薬、スボレキサントのようなオレキシン受容体拮抗薬などの医薬品又はこれらの中間体を挙げることができる。
【実施例】
【００３０】
以下、実験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実験例に限定されるものではない。
【００３１】
［実験例１−１〜１−８］
表１の上段に記載した式に示すように、Ｎ−Ｂｏｃ−シタグリプチンの合成を行った。これらは、カルボン酸として、β位に保護アミノ基を有しα位に２つの水素原子を有するアミノ酸を用いた例である。代表的な実験例として、実験例１−４の手順を以下に示す。５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩１１４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）に４Ｍ苛性ソーダ水溶液０．１２５ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えたのち水を蒸発乾固した。これにフルオロベンゼン２．５ｍＬ、（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（１，３，４−トリフルオロフェニル）−３−アミノ−ブタン酸１８３ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、更に触媒としてフェニルボロン酸（６．１ｍｇ, ０．０５ｍｍｏｌ）、添加剤としてＤＭＡＰＯ（６．９ｍｇ, ０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃（オイルバス温度）で２３時間、共沸脱水を行いながら反応した。反応混合物を濃縮後、２ｍＬの酢酸エチルに溶かし、４０ｍＬのヘキサンをゆっくり滴下することによって、目的とするＮ−Ｂｏｃ−シタグリプチンを２３３ｍｇ（収率９２％）の白色固体として得た。表１の他の実験例も、この手順に準じて行った。
【００３２】
実験例１−１〜１−８の結果を表１に示す。実験例１−１，１−２では、触媒としてホウ酸（Ｂ（ＯＨ）3）を用い、実験例１−１ではＤＭＡＰＯを添加せず、実施例１−２ではＤＭＡＰＯを添加した。実験例１−３，１−４では、触媒としてフェニルボロン酸（ＰｈＢ（ＯＨ）2）を用い、実験例１−３ではＤＭＡＰＯを添加せず、実施例１−４ではＤＭＡＰＯを添加した。実験例１−５，１−６では、触媒として２，６−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、実験例１−５ではＤＭＡＰＯを添加せず、実施例１−６ではＤＭＡＰＯを添加した。実験例１−７，１−８では、触媒として２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用い、実験例１−７ではＤＭＡＰＯを添加せず、実施例１−８ではＤＭＡＰＯを添加した。実験例１−１〜１−８から明らかなように、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてＮ−Ｂｏｃ−シタグリプチンの収率が向上した。すなわち、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。
【００３３】
【表１】
2016160212.tif 000003
【００３４】
［一般的実験手順］
ここでは、脱水共沸還流でアミドを合成する一般的合成手順を説明する。まず、丸底フラスコに、カルボン酸と触媒と溶媒を入れる。場合によって、添加剤も入れる。そのフラスコに、テフロン（登録商標）で被覆されたマグネティックスターラーバーを入れ、綿栓とモレキュラーシーブス４Å（ペレット）を入れた側管付き滴下ロートを取り付ける。滴下ロートの上には、還流冷却器を取り付ける。混合液を５分間室温で撹拌し、その後、アミンを滴下する。その混合液を脱水共沸還流条件下で水を除去しながら所定時間加熱する。反応混合液を室温に冷却し、その後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的とするアミドを得る。なお、モレキュラーシーブス４Åは予めよく乾燥したものを用いる。
【００３５】
［実験例２−１〜２−４］
一般的実験手順にしたがって、表２の上段に記載した式に示すように、安息香酸（０．５ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（０．５ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、対応するアミドを合成した。これらは、カルボン酸として、芳香族カルボン酸を用いた例である。実験例２−１，２−２では、触媒としてフェニルボロン酸をカルボン酸に対して５ｍｏｌ％使用し、実験例２−１ではＤＭＡＰＯを添加せず、実験例２−２ではＤＭＡＰＯを添加した。実験例２−３，２−４では、触媒として２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸をカルボン酸に対して１０ｍｏｌ％使用し、実験例２−３ではＤＭＡＰＯを添加せず、実験例２−４ではＤＭＡＰＯを添加した。表２に示した収率から明らかなように、触媒がフェニルボロン酸の場合にはＤＭＡＰＯを添加した場合も添加しなかった場合もほとんど反応は進行しなかった（実験例２−１，２−２）。これに対して、触媒が２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の場合には反応が進行したが、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてアミドの収率が向上した（実験例２−３，２−４）。すなわち、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。
【００３６】
【表２】
2016160212.tif 000004
【００３７】
［実験例３−１，３−２］
一般的実験手順にしたがって、表３の上段に記載した式に示すように、２−メチル−３−フェニルプロピオン酸（０．５ｍｍｏｌ）とアニリン（０．５ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、対応するアミドを合成した。これらは、カルボン酸として、α位に水素原子とメチル基を有するカルボン酸を用いた例である。触媒としてフェニルボロン酸をカルボン酸に対して１０ｍｏｌ％使用した。実験例３−１ではＤＭＡＰＯを添加せず、実験例３−２ではＤＭＡＰＯを触媒と等モル添加した。表３に示した収率から明らかなように、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてアミドの収率が向上した。すなわち、カルボン酸としてα位に水素原子とメチル基を有するカルボン酸を用いた場合、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。
【００３８】
【表３】
2016160212.tif 000005
【００３９】
なお、触媒としてフェニルボロン酸（カルボン酸に対して５ｍｏｌ％）を用いて２−フェニルブタン酸（０．５ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（０．５ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、対応するアミドの合成を試みたところ、ＤＭＡＰＯ（触媒と等モル）を添加しても添加しなくても、アミドはほとんど生成しなかった。すなわち、カルボン酸としてα位に水素原子とメチル基よりも嵩高い基を有するカルボン酸を用いた場合、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果は認めらなかった。
【００４０】
［実験例４−１〜４−４］
一般的実験手順にしたがって、表４の上段に記載した式に示すように、３−フェニルプロピオン酸（０．５ｍｍｏｌ）とアニリン（０．５ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、対応するアミドを合成した。これらは、カルボン酸として、α位に２つの水素原子を有するカルボン酸を用いた例である。触媒としてフェニルボロン酸をカルボン酸に対して５ｍｏｌ％使用した。実験例４−１では添加剤を添加せず、実験例４−２〜４−４では添加剤としてそれぞれＤＭＡＰＯ、ＰＰＹＯ、ＤＭＡＰを触媒と等モル添加した。表４に示した収率から明らかなように、添加剤を添加した実験例４−２〜４−４では、添加剤を添加しなかった実験例４−１に比べてアミドの収率が向上した。すなわち、添加剤による反応促進効果が認められた。また、ＤＭＡＰＯやＰＰＹＯのようなＮ−オキシドの方が、ＤＭＡＰに比べて反応促進効果が顕著であった。
【００４１】
【表４】
2016160212.tif 000006
【００４２】
［実験例５−１，５−２］
一般的実験手順にしたがって、表５の上段に記載した式に示すように、３−フェニルプロピオン酸（０．５ｍｍｏｌ）と４−ブロモアニリン（０．５ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、対応するアミドを合成した。これらは、カルボン酸として、α位に２つの水素原子を有するカルボン酸を用いた例である。触媒としてフェニルボロン酸をカルボン酸に対して５ｍｏｌ％使用した。実験例５−１ではＤＭＡＰＯを添加せず、実験例５−２ではＤＭＡＰＯを触媒と等モル添加した。表５に示した収率から明らかなように、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてアミドの収率が顕著に向上した。すなわち、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。
【００４３】
【表５】
2016160212.tif 000007
【００４４】
［実験例６−１，６−２］
一般的実験手順にしたがって、表６の上段に記載した式に示すように、β位に保護アミノ基を有しα位に２つの水素原子を有するアミノ酸（実施例１で用いたアミノ酸と同じ、０．５ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（０．５ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、対応するアミドを合成した。触媒としてフェニルボロン酸をカルボン酸に対して５ｍｏｌ％使用した。実験例６−１ではＤＭＡＰＯを添加せず、実験例６−２ではＤＭＡＰＯを触媒と等モル添加した。表６に示した収率から明らかなように、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてアミドの収率が顕著に向上した。すなわち、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。なお、反応時間を６時間に設定したが、より長く反応させれば収率は更に向上すると予測される。
【００４５】
【表６】
2016160212.tif 000008
【００４６】
［実験例７−１，７−２］
一般的実験手順にしたがって、表７の上段に記載した式に示すように、１−ナフタレン酢酸（１ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（１ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、対応するアミドを合成した。触媒としてフェニルボロン酸をカルボン酸に対して５ｍｏｌ％使用した。実験例７−１ではＤＭＡＰＯを添加せず、実験例７−２ではＤＭＡＰＯを触媒と等モル添加した。表７に示した収率から明らかなように、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてアミドの収率が顕著に向上した。すなわち、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。なお、反応時間を３時間に設定したが、より長く反応させれば収率は更に向上すると予測される。
【００４７】
【表７】
2016160212.tif 000009
【００４８】
［実験例８−１〜８−１６］
一般的実験手順にしたがって、表８の上段に記載した式に示すように、α位に水素原子を有するα，β−不飽和カルボン酸（０．５ｍｍｏｌ）と第１級アミン（０．５ｍｍｏｌ）との脱水縮合反応により、対応するα，β−不飽和カルボン酸アミド（目的物）を合成した。この場合、α，β−不飽和カルボン酸アミドに更にアミンが１，４付加したβ−アミノカルボン酸アミド（副生成物）が副生した。ここでは、α位に水素原子を有するα，β−不飽和カルボン酸として、β位にシクロアルキル基を有するもの（実験例８−１〜８−６）、アルキル基を有するもの（実験例８−７〜８−１０）、アルケニル基を有するもの（実験例８−１１〜８−１４）、アリール基を有するもの（実験例８−１５，８−１６）を使用した。
【００４９】
実験例８−１〜８−４では、３−シクロヘキシルアクリル酸とフェネチルアミンとの脱水縮合反応を、触媒としてフェニルボロン酸をカルボン酸に対して１０ｍｏｌ％使用して行った。実験例８−１では添加剤を添加しなかったが、実験例８−２〜８−４では添加剤としてそれぞれＤＭＡＰＯ、ＤＭＡＰ、ＰＰＹＯを触媒と等モル添加した。表８に示した収率から明らかなように、添加剤を添加した実験例８−２〜８−４の方が添加剤を添加しなかった実験例８−１に比べてアミドの収率が向上した。すなわち、添加剤による反応促進効果が認められた。また、表８に示したモル比から明らかなように、添加剤を添加した場合の方が添加しなかった場合に比べて目的物のモル数の割合が高くなった。
【００５０】
実験例８−５，８−６では、３−シクロヘキシルアクリル酸と４−メトキシアニリンとの脱水縮合反応を行った。実験例８−７，８−８では、３−ｎ−プロピルアクリル酸と４−メトキシアニリンとの脱水縮合反応を行った。実験例８−９，８−１０では、３−ｎ−ペンチルアクリル酸と４−メトキシアニリンとの脱水縮合反応を行った。実験例８−１１，８−１２では、ソルビン酸（２，４−ヘキサジエン酸）と４−メトキシアニリンとの脱水縮合反応を行った。実験例８−１３，８−１４では、ソルビン酸とフェネチルアミンとの脱水縮合反応を行った。実験例８−１５，８−１６では、３−フェニルアクリル酸とフェネチルアミンとの脱水縮合反応を行った。いずれの脱水縮合反応も、触媒としてフェニルボロン酸をカルボン酸に対して１０ｍｏｌ％使用して行った。また、実験例８−５，８−７，８−９，８−１１，８−１３，８−１５では添加剤を添加しなかったが、実験例８−６，８−８，８−１０，８−１２，８−１４，８−１６では添加剤としてＤＭＡＰＯをカルボン酸に対して１０ｍｏｌ％（触媒と等モル）添加した。表８に示した収率から明らかなように、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べてアミドの収率が向上した。すなわち、ＤＭＡＰＯによる反応促進効果が認められた。また、表８に示したモル比から明らかなように、ＤＭＡＰＯを添加した場合の方が添加しなかった場合に比べて目的物のモル数の割合が高くなった。なお実験例８−１１〜８−１４では、副生成物としてβ−アミノアミドのほかδ−アミノアミドも生成した。
【００５１】
【表８】
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【００５２】
なお、実験例１−２，１−４，１−６，１−８，３−２，４−２，４−３，４−４，５−２，６−２，７−２，８−２，８−３，８−４，８−６，８−８，８−１０，８−１２，８−１４，８−１６が本発明の第１のカルボン酸アミドの製法の実施例に相当する。実験例２−４が本発明の第２のカルボン酸アミドの製法の実施例に相当する。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬、化粧品の中間体などを製造する際に利用することができる。