(57)【要約】      （修正有）【課題】代謝型グルタミン酸受容体のサブタイプ（ｍＧｌｕ）２及び３に関与する気分障害、不安障害、統合失調症、認知症、薬物依存症等の疾患の予防又は治療剤の提供。【解決手段】式（１）で表される縮合ピラゾール誘導体及び医薬的に許容できる塩。2016124810.tif 000103［Ｒ１及びＲ２はＨ、シアノ基等；ｍは０又は１、ｎは１又は２、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−等、Ｒ３はＨ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基等、環Ａはフェニル基又は５or６員環ヘテロアリール基、Ｒ４、Ｒ５はＨ、ハロゲン原子等、環Ｂはフェニル基又は５or６員環ヘテロアリール基、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＨ、ハロゲン原子等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2016124810.tif 000100
［式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基（ここで該Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）またはＣ１−４アルコキシ基を表し、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と一緒になってＣ３−４シクロアルキル基（ここで該Ｃ３−４シクロアルキル基は１から４個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）を形成してもよく、
ｍは、０または１を表し、
ｍが、０を示す場合、ｎは、１または２を表し、
ｍが、１を示す場合、ｎは、１を表し、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨＲＡ−を表し、
ＲＡは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基（ここで該Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）またはＣ１−４アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基（ここで該Ｃ１−４アルキル基は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）を表し、
環Ａは、フェニル基または５もしくは６員環ヘテロアリール基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基（ここで該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基およびＣ１−４アルコキシ基は１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル基または４、５もしくは６員環飽和ヘテロ環基を表し、
あるいは、Ｒ４およびＲ５はＡと一緒になって、Ｃ５−８シクロアルキル環（ここで該Ｃ５−８シクロアルキル環は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）または５もしくは６員環飽和ヘテロ環を形成してもよく、
環Ｂはフェニル基、５もしくは６員環ヘテロアリール基または４、５もしくは６員環飽和ヘテロ環基を表し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基（ここで該Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄまたは−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂを表し、
あるいは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち隣接する２つの基が、環Ｂと一緒になって５もしくは６員環飽和ヘテロ環（ここで該５員環飽和ヘテロ環および６員環飽和ヘテロ環はＣ１−４アルキル基、１または２個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）を形成してもよく、
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、４、５もしくは６員環飽和ヘテロ環基（ここで該Ｃ１−４アルキル基、４、５もしくは６員環飽和ヘテロ環基およびＣ３−６シクロアルキル基は１から５個のハロゲン原子、１個のヒドロキシ基、１個のＣ１−４アルコキシ基または１個の−ＮＲｃＲｄ基で置換されてもよい）を表し、
あるいは、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になってＣ２−５環状アミノ基（ここで該Ｃ２−５環状アミノ基は、１から５個のハロゲン原子、１個のヒドロキシ基または１個のＣ１−４アルコキシ基で置換されてもよい）を表し、
ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基（ここで該Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基は１から５個のハロゲン原子、１個のヒドロキシ基または１個のＣ１−４アルコキシ基で置換されてもよい）を表し、
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になってＣ２−５環状アミノ（ここで該環状アミノ基はＣ１−４アルキル基、１から５個のハロゲン原子、１個のヒドロキシ基または１個のＣ１−４アルコキシ基で置換されてもよい）を表す］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成してもよく、
ｍが、０であり、
ｎが、１であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であり、
環Ａがフェニル基またはピリジル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基（ここで該Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基は１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）表すか、Ｒ４およびＲ５はＡと一緒になって、オキセタン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、またはイソオキサゾリル基であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキル基、（ここで該Ｃ１−４アルキル基は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−Ｒａまたは−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂを表すか、
あるいは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち隣接する２つの基が、環Ｂと一緒になってピロリドン環（ここで該ピロリドン環はＣ１−４アルキル基で置換されてもよい）またはオキサゾリジノン環を形成してもよく、
ＲａおよびＲｂが、同一または異なって、水素原子またはＣ１-４アルキル基（ここで該Ｃ１−４アルキル基は１個のヒドロキシ基、１個のＣ１−４アルコキシ基または１個の−ＮＲｃＲｄ基で置換されてもよい）であり、
ＲｃおよびＲｄが、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基またはトリフルオロメチル基であり、
ｍが、０であり、
ｎが、１であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３が、水素原子であり、
環Ａが、フェニル基またはピリジル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、チエニル基またはチアゾリル基であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−ヒドロキシエチル基、−Ｃ（Ｏ）−メチル、−Ｃ（Ｏ）−トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−Ｒａまたは−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂを表すか、
あるいは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち隣接する２つの基が、環Ｂと一緒になってピロリドン環またはオキサゾリジノン環を形成してもよく、
ＲａおよびＲｂが、同一又は異なって、水素原子、メチル基またはエチル基である、請求項１または請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子またはメチル基であり、
ｍが、０であり、
ｎが、１であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３が、水素原子であり、
環Ａが、フェニル基またはピリジル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
環Ｂが、フェニル基、ピリジル基またはピリミジル基であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−ヒドロキシエチル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−Ｒａまたは−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂを表すか、
あるいは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち隣接する２つの基が、環Ｂと一緒になってピロリドン環を形成してもよく、
ＲａおよびＲｂが、同一又は異なって、水素原子またはメチル基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
式（１−ａ）：
【化２】
2016124810.tif 000101
［式（１−ａ）中、
Ｒ１がメチル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
Ａが、炭素原子または窒素原子であり、
Ａが、炭素原子であるとき、Ｒ６が、水素原子、フッ素原子またはトリフルオロメチル基である］で表される請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
式（１−ｂ）：
【化３】
2016124810.tif 000102
［式（１−ｂ）中、
Ｒ１がメチル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂを表すか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７の隣接する２つの基が、一緒になってピロリドン環を形成してもよく、
ＲａおよびＲｂが、同一又は異なって、水素原子またはメチル基である］で表される請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩：
（０１）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０２）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０３）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０４）（７Ｒ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０５）３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０６）Ｎ−［３−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）フェニル］メタンスルホンアミド
（０７）３−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
（０８）７−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０９）７−メチル−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１０）７−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１１）７−メチル−３−［（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１２）７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１３）３−［（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１４）３−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
（１５）３−［（５−アミノピラジン−２−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１６）３−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１７）５−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）チオフェン−２−スルホンアミド
（１８）５−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−３−カルボキシアミド
（１９）３−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
（２０）（７Ｓ）−７−メチル−３−｛［３−（１，１，１−トリフルオロー２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２１）（７Ｓ）−７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２２）（７Ｓ）−７−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２３）（７Ｓ）−７−メチル−３−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２４）（７Ｓ）−３−［（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２５）（７Ｓ）−３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２６）（７Ｓ）−７−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２７）（７Ｓ）−７−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２８）４−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
（２９）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３０）４−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
（３１）（７Ｓ）−３−［（５−アセチルピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３２）（７Ｓ）−３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３３）（７Ｓ）−３−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３４）２，４−ジフルオロ−５−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
（３５）（７Ｓ）−７−メチル−３−［（２−メチル−１，３−チアゾロ−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３６）（７Ｓ）−３−｛［６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３７）（７Ｓ）−７−メチル−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３８）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３９）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４０）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４１）５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４２）Ｎ−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝フェニル）メタンスルホンアミド
（４３）３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
（４４）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４５）４−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル
（４６）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４７）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４８）３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４９）３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
（５０）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５１）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５２）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５３）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５４）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５５）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５６）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５７）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５８）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５９）３−｛［（７Ｓ）−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝］ベンズアミド
（６０）（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６１）（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６２）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６３）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６４）３−｛［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
（６５）（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６６）（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６７）（７Ｓ）-３−［（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６８）（７Ｓ）-３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６９）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７０）（７Ｓ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−｛[３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７１）（７Ｓ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７２）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７３）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７４）（７Ｓ）−７−メチル−３−｛[３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７５）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７６）（７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−｛[３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７７）（７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７８）（７Ｒ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
（７９）５−[｛５−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−４，５，６，７，−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル]ピリジン−２−アミン。
【請求項８】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩：
（０１）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０３）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０４）（７Ｒ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０５）３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２４）（７Ｓ）−３−［（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３２）（７Ｓ）−３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３６）（７Ｓ）−３−｛［６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５８）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６２）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６３）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６７）（７Ｓ）-３−［（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６８）（７Ｓ）-３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６９）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７２）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７５）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７８）（７Ｒ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
【請求項９】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩：
（１４）３−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
（１９）３−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
（２８）４−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
（３７）（７Ｓ）−７−メチル−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５９）３−｛［（７Ｓ）−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝］ベンズアミド
（６４）３−｛［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患治療剤。
【請求項１２】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である請求項１１に記載の治療剤。
【請求項１３】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕ３）が関与する疾患の治療剤を製造するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有する新規縮合ピラゾール誘導体とその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−イソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）およびＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ7回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１〜３）。
ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１〜８（ｍＧｌｕ１〜８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系および薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕ２、ｍＧｌｕ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）に分類される。グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が示唆されている。
最近、ｍＧｌｕ ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が特許文献１〜３等において報告されている。
【０００３】
しかしながら、これらの特許文献には本願の新規縮合ピラゾール骨格を有する化合物に関してはなんら開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０６６７３６
【特許文献２】ＷＯ２０１３／１７４８２２
【特許文献３】ＷＯ２０１４／０６４０２８
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈｅｍｓｔａｐａｔ ｅｔ ａｌ, Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ, ２００７, ３２２, ２５４−２６４
【非特許文献２】Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２０１１, １６４, ５２１−５３７
【非特許文献３】Ｄｏｒｅ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ， ２０１４， ５１１， ５５７−５６２
【非特許文献４】Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ, Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ, ２０１３, ６６, ４０−５２
【非特許文献５】Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ, Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ, ２００４, ４６, ９０７−９１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（特にｍＧｌｕ２受容体）に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患のための有用な予防または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、下記式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
【０００８】
[項１]  式（１）：
【０００９】
【化１】
2016124810.tif 000002
【００１０】
［式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基（ここで該Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）またはＣ１−４アルコキシ基を表し、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と一緒になってＣ３−４シクロアルキル基（ここで該Ｃ３−４シクロアルキル基は１から４個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）を形成してもよく、
ｍは、０または１を表し、
ｍが、０を示す場合、ｎは、１または２を表し、
ｍが、１を示す場合、ｎは、１を表し、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨＲＡ−を表し、
ＲＡは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基（ここで該Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）またはＣ１−４アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基（ここで該Ｃ１−４アルキル基は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）を表し、
環Ａは、フェニル基または５もしくは６員環ヘテロアリール基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基（ここで該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基およびＣ１−４アルコキシ基は１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル基または４、５もしくは６員環飽和ヘテロ環基を表し、
あるいは、Ｒ４およびＲ５はＡと一緒になって、Ｃ５−８シクロアルキル環（ここで該Ｃ５−８シクロアルキル環は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）または５もしくは６員環飽和ヘテロ環を形成してもよく、
環Ｂはフェニル基、５もしくは６員環ヘテロアリール基または４、５もしくは６員環飽和ヘテロ環基を表し、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−４シクロアルキル基（ここで該Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−４シクロアルキル基は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−Ｒａ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄまたは−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂを表し、
あるいは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち隣接する２つの基が、環Ｂと一緒になって５もしくは６員環飽和ヘテロ環（ここで該５員環飽和ヘテロ環および６員環飽和ヘテロ環はＣ１−４アルキル基、１または２個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）を形成してもよく、
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、４、５もしくは６員環飽和ヘテロ環基（ここで該Ｃ１−４アルキル基、４、５もしくは６員環飽和ヘテロ環基およびＣ３−６シクロアルキル基は１から５個のハロゲン原子、１個のヒドロキシ基、１個のＣ１−４アルコキシ基または１個の−ＮＲｃＲｄ基で置換されてもよい）を表し、
あるいは、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子と一緒になってＣ２−５環状アミノ基（ここで該Ｃ２−５環状アミノ基は、１から５個のハロゲン原子、１個のヒドロキシ基または１個のＣ１−４アルコキシ基で置換されてもよい）を表し、
ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基（ここで該Ｃ１−４アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基は１から５個のハロゲン原子、１個のヒドロキシ基または１個のＣ１−４アルコキシ基で置換されてもよい）を表し、
あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になってＣ２−５環状アミノ（ここで該環状アミノ基はＣ１−４アルキル基、１から５個のハロゲン原子、１個のヒドロキシ基または１個のＣ１−４アルコキシ基で置換されてもよい）を表す］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００１１】
[項２]
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基またはトリフルオロメチル基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成してもよく、
ｍが、０であり、
ｎが、１であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基であり、
環Ａがフェニル基またはピリジル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基（ここで該Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基は１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）表すか、Ｒ４およびＲ５はＡと一緒になって、オキセタン環またはテトラヒドロピラン環を表し、
環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、またはイソオキサゾリル基であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキル基、（ここで該Ｃ１−４アルキル基は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基で置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−Ｒａまたは−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂを表すか、
あるいは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち隣接する２つの基が、環Ｂと一緒になってピロリドン環（ここで該ピロリドン環はＣ１−４アルキル基で置換されてもよい）またはオキサゾリジノン環を形成してもよく、
ＲａおよびＲｂが、同一または異なって、水素原子またはＣ１-４アルキル基（ここで該Ｃ１−４アルキル基は１個のヒドロキシ基、１個のＣ１−４アルコキシ基または１個の−ＮＲｃＲｄ基で置換されてもよい）であり、
ＲｃおよびＲｄが、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキル基である、項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１２】
[項３]
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基またはトリフルオロメチル基であり、
ｍが、０であり、
ｎが、１であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３が、水素原子であり、
環Ａが、フェニル基またはピリジル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
環Ｂが、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、チエニル基またはチアゾリル基であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−ヒドロキシエチル基、−Ｃ（Ｏ）−メチル、−Ｃ（Ｏ）−トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−Ｒａまたは−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂを表すか、
あるいは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち隣接する２つの基が、環Ｂと一緒になってピロリドン環またはオキサゾリジノン環を形成してもよく、
ＲａおよびＲｂが、同一又は異なって、水素原子、メチル基またはエチル基である、項１または項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１３】
[項４]
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子またはメチル基であり、
ｍが、０であり、
ｎが、１であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ３が、水素原子であり、
環Ａが、フェニル基またはピリジル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
環Ｂが、フェニル基、ピリジル基またはピリミジル基であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−ヒドロキシエチル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−Ｒａまたは−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂを表すか、
あるいは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち隣接する２つの基が、環Ｂと一緒になってピロリドン環を形成してもよく、
ＲａおよびＲｂが、同一又は異なって、水素原子またはメチル基である、項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１４】
[項５]
式（１−ａ）：
【００１５】
【化２】
2016124810.tif 000003
【００１６】
［式（１−ａ）中、
Ｒ１がメチル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
Ａが、炭素原子または窒素原子であり、
Ａが、炭素原子であるとき、Ｒ６が、水素原子、フッ素原子またはトリフルオロメチル基である］で表される項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００１７】
[項６]
式（１−ｂ）：
【００１８】
【化３】
2016124810.tif 000004
【００１９】
［式（１−ｂ）中、
Ｒ１がメチル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、
Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂを表すか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７の隣接する２つの基が、一緒になってピロリドン環を形成してもよく、
ＲａおよびＲｂが、同一又は異なって、水素原子またはメチル基である］で表される項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００２０】
[項７]
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩：
（０１）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０２）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０３）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０４）（７Ｒ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０５）３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０６）Ｎ−［３−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）フェニル］メタンスルホンアミド
（０７）３−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
（０８）７−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０９）７−メチル−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１０）７−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１１）７−メチル−３−［（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１２）７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１３）３−［（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１４）３−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
（１５）３−［（５−アミノピラジン−２−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１６）３−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（１７）５−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）チオフェン−２−スルホンアミド
（１８）５−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−３−カルボキシアミド
（１９）３−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
（２０）（７Ｓ）−７−メチル−３−｛［３−（１，１，１−トリフルオロー２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２１）（７Ｓ）−７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２２）（７Ｓ）−７−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２３）（７Ｓ）−７−メチル−３−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２４）（７Ｓ）−３−［（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２５）（７Ｓ）−３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２６）（７Ｓ）−７−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２７）（７Ｓ）−７−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２８）４−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
（２９）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３０）４−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
（３１）（７Ｓ）−３−［（５−アセチルピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３２）（７Ｓ）−３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３３）（７Ｓ）−３−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３４）２，４−ジフルオロ−５−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
（３５）（７Ｓ）−７−メチル−３−［（２−メチル−１，３−チアゾロ−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３６）（７Ｓ）−３−｛［６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３７）（７Ｓ）−７−メチル−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３８）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３９）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４０）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４１）５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４２）Ｎ−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝フェニル）メタンスルホンアミド
（４３）３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
（４４）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４５）４−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル
（４６）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４７）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４８）３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（４９）３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
（５０）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５１）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５２）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５３）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５４）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５５）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５６）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５７）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５８）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５９）３−｛［（７Ｓ）−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝］ベンズアミド
（６０）（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６１）（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６２）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６３）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６４）３−｛［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
（６５）（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６６）（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６７）（７Ｓ）-３−［（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６８）（７Ｓ）-３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６９）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７０）（７Ｓ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−｛[３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７１）（７Ｓ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７２）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７３）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７４）（７Ｓ）−７−メチル−３−｛[３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７５）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７６）（７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−｛[３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７７）（７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７８）（７Ｒ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
（７９）５−[｛５−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−４，５，６，７，−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル]ピリジン−２−アミン。
【００２１】
[項８]
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩：
（０１）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０３）３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０４）（７Ｒ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（０５）３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（２４）（７Ｓ）−３−［（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３２）（７Ｓ）−３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（３６）（７Ｓ）−３−｛［６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５８）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６２）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６３）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６７）（７Ｓ）-３−［（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６８）（７Ｓ）-３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（６９）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７２）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７５）（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（７８）（７Ｒ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
【００２２】
[項９]
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩：
（１４）３−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
（１９）３−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
（２８）４−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
（３７）（７Ｓ）−７−メチル−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
（５９）３−｛［（７Ｓ）−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝］ベンズアミド
（６４）３−｛［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンズアミド。
【００２３】
[項１０]
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２４】
[項１１]
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
【００２５】
[項１２]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項１１に記載の治療剤。
【００２６】
[項１３]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕ３）が関与する疾患の治療剤を製造するための項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【００２７】
[項１４]
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【００２８】
[項１５]
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患治療剤。
【００２９】
[項１６]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項１５に記載の治療剤。
【００３０】
[項１７]
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２）が関与する疾患の治療剤を製造するための項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の化合物は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対する強い負の調節作用すなわちネガティブアロステリックモジュレーター活性を有することを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、特に限定がない場合であっても、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００３３】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００３４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
【００３５】
「Ｃ１−４アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から４のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００３６】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から６のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００３７】
「Ｃ３−４シクロアルキル基」とは、炭素原子数３から４の単環飽和シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基等が挙げられる。
【００３８】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素原子数３から６の単環飽和シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００３９】
「Ｃ５−８シクロアルキル環」とは、炭素原子数５から８の単環飽和シクロアルキル環であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から４のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から６のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ２−４アルケニル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数２から４のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、１−プロピレニル基、２−プロピレニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロピレニル基、２−メチル−２−プロピレニル基等が挙げられる。
【００４３】
「４員環飽和ヘテロ環基」とは、ヘテロ原子を含み飽和結合のみからなる４員の単環基を意味し、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基等が挙げられる。
【００４４】
「５員環飽和ヘテロ環基」とは、ヘテロ原子を含み飽和結合のみからなる５員の単環基を意味し、ピロリジニル基、ピロリドニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基等が挙げられる。
【００４５】
「６員環飽和ヘテロ環基」とは、ヘテロ原子を含み飽和結合のみからなる６員の単環基を意味し、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基等が挙げられる。
【００４６】
「５員環飽和ヘテロ環」とは、ヘテロ原子を含み飽和結合のみからなる５員の単環を意味し、ピロリジン、ピロリドン、オキサゾリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
【００４７】
「６員環飽和ヘテロ環」とは、ヘテロ原子を含み飽和結合のみからなる６員の単環を意味し、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン等が挙げられる。
【００４８】
「ヘテロアリール基」とは、単環式または縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、２Ｈ−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリミジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピラジニル基、ピラゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、チエノチエニル基、イミダゾチアゾリル基等が挙げられる。
【００４９】
「５員環ヘテロアリール基」とは、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。
【００５０】
「６員環ヘテロアリール基」とは、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ２−５環状アミノ基」とは、炭素原子を２〜５個に加えヘテロ原子を含んでもよい飽和結合のみからなる単環の環状アミノ基を意味し、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基等が挙げられる。
【００５２】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物の好ましい形態は以下の通りである。
【００５４】
式（１）において
【００５５】
Ｒ１およびＲ２として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基またはトリフルオロメチル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル基が挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ１がメチル基で、Ｒ２が水素原子である場合が挙げられる。
【００５６】
Ｒ３として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはトリフルオロメチル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００５７】
Ｒ４およびＲ５として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基が挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００５８】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−ヒドロキシエチル基、−Ｃ（Ｏ）−メチル基、−Ｃ（Ｏ）−トリフルオロメチル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−Ｒａまたは−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、アミノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２−Ｒａまたは−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂまたは−ＳＯ２−Ｒａが挙げられる。特に好ましくは、水素原子、アミノ基または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂが挙げられる。
【００５９】
ＲＡとして好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基が挙げられる。より好ましくは水素原子が挙げられる。
【００６０】
ＲａおよびＲｂとして好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基が挙げられる。より好ましくは水素原子またはメチル基が挙げられる。
【００６１】
ＲｃおよびＲｄとして好ましくは、メチル基が挙げられる。
【００６２】
環Ａとして好ましくは、フェニル基またはピリジル基が挙げられる。より好ましくは、フェニル基が挙げられる。
【００６３】
環Ｂとして好ましくは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、チエニル基またはチアゾリル基が挙げられる。より好ましくは、フェニル基またはピリジル基が挙げられる。
【００６４】
ｍとして好ましくは、０が挙げられる。
【００６５】
ｎとして好ましくは、１が挙げられる。
【００６６】
Ｘとして好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。
【００６７】
以下、本発明の化合物について、さらに説明する。
【００６８】
本発明の化合物には、置換基の種類によっては、互変異生体、幾何異性体等の立体異性体および光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも含む。すなわち、本発明の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらのジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明の化合物に含まれる。
また、本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形の物質も含まれる。
【００６９】
さらに、本発明の化合物は、同位体元素（例えば、Ｄ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２５Ｉ等）で標識されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。
【００７０】
本発明において、医学上許容される塩とは、医学的に使用することが許容されている酸付加塩および塩基付加塩を意味する。それらは例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、Ｎ−アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩およびカルボキシビニルポリマー等の酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩等の無機塩基付加塩、モルホリンおよびピペリジン等の有機塩基付加塩、また、アミノ酸との付加塩を挙げることができる。
【００７１】
本発明の化合物は、そのままあるいは医薬上許容される担体とともに、自体公知の手段に従って製剤化することができる。医薬上許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等）、結合剤（例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、または液状製剤における溶剤（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、もしくは、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）等が挙げられる。また、製剤化の際、必要に応じて、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等）、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等を用いることもできる。
【００７２】
本発明の化合物は、経口または非経口（例えば、静脈、局所、経鼻、経肺、直腸等）投与することができる。その投与型は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、吸入剤、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経費投与製剤、軟膏剤、クリーム剤等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）、徐放剤（例えば、徐放性マイクロカプセル等）、ペレット、点滴剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に記載する方法等）によって製造することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．５ｍｇ）、上限として１０００ｍｇ（好ましくは１００ ｍｇ）であり、この量を１日１回または数回に分けて投与することが望ましい。
【００７４】
グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体ＮＡＭを医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。
【００７５】
本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【００７６】
製造法
本発明の化合物は、例えば、下記製造法１〜９に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩を用いてもよい。
【００７７】
下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入および脱離は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれあげることができる。
【００７８】
下記各製造法における出発原料および中間体は、市販品を購入、公知文献より合成、あるいは公知化合物から公知の方法により合成することにより入手できる。
【００７９】
下記製造法における中間体および目的化合物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
【００８０】
製造法１
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【００８１】
【化４】
2016124810.tif 000005
（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前掲と同じものを意味し、Ｘ１およびＸ２は同一または異なってヨウ素原子、臭素原子、塩素原子または置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を表す）
【００８２】
化合物（１）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（２）と化合物（３）とをパラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下、薗頭反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じ添加されるホスフィン配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（３）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００８３】
また、化合物（１）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（４）と化合物（５）とをパラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下、薗頭反応させることによっても製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（５）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００８４】
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
銅触媒の具体例としては、例えば、銅粉、ハロゲン化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）等が挙げられ、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００８５】
製造法２
化合物（２）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【００８６】
【化５】
2016124810.tif 000006
（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前掲と同じものを意味し、Ｘ１’はヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す）
【００８７】
化合物（２）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（６）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて添加剤あるいは酸存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃からから用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【００８８】
ハロゲン化剤の具体例としては、例えば、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素等が挙げられる。
添加剤の具体例として、例えば、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００８９】
製造法３
化合物（３）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【００９０】
【化６】
2016124810.tif 000007
（式中、環Ｂ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前掲と同じものを意味し、Ｘ２はヨウ素原子、臭素原子、塩素原子または置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を表し、ＰＧ１は保護基であり、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基など）を表す）
【００９１】
化合物（３）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（８）の末端アルキンの保護基ＰＧ１を当業者に公知である種々の有機合成手法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）参照）を用いて除去することにより製造することができる。
【００９２】
化合物（８）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（５）と化合物（７）とをパラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下、薗頭反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（５）および（７）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００９３】
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
銅触媒の具体例としては、例えば、銅粉、ハロゲン化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）等が挙げられ、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００９４】
製造法４
化合物（４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【００９５】
【化７】
2016124810.tif 000008
（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｘ１’、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前掲と同じものを意味し、Ｘ１はヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表し、ＰＧ１は保護基であり、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基など）を表す）
【００９６】
化合物（４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（８）の末端アルキンの保護基ＰＧ１を当業者に公知である種々の有機合成手法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）参照）を用いて除去することにより製造することができる。
【００９７】
化合物（９）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（２）と化合物（７）とをパラジウム触媒、銅触および塩基の存在下、薗頭反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（７）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００９８】
上記薗頭反応におけるパラジウム触媒、銅触媒、配位子、塩基および不活性溶媒の具体例としては、製造法３と同様のものが挙げられる。
【００９９】
製造法５
化合物（６）において、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である化合物、すなわち、化合物（６ａ）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１００】
【化８】
2016124810.tif 000009
（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前掲と同じものを意味し、Ｒ９はメチル基またはエチル基を表し、ＰＧ２は保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、Ｘ３は、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す）
【０１０１】
化合物（６ａ）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１１）と化合物（１２）とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１２）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１０２】
遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルブフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１０３】
化合物（１１）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１０）のアミンの保護基ＰＧ２を当業者に公知である種々の有機合成手法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）参照）を用いて除去した後、塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【０１０４】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１０５】
製造法６
化合物（１０）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１０６】
【化９】
2016124810.tif 000010
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前掲と同じものを意味し、Ｒ９はメチル基またはエチル基を表し、ＰＧ２は保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、ＬＧ１は脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等））を表す）
【０１０７】
化合物（１０）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１３）と化合物（１４）とを光延反応させることにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１３）および（１４）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１０８】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１０９】
また、化合物（１０）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１５）と化合物（１４）とを反応させることによっても製造することができる。当該反応は、必要に応じ塩基の存在下、さらには相間移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１４）および（１５）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１１０】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１１】
製造法７
化合物（６ａ）において、ｍが０であり、ｎが１である化合物、すなわち、化合物（６ｂ）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１１２】
【化１０】
2016124810.tif 000011
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前掲と同じものを意味し、Ｒ９はメチル基またはエチル基を表す）
【０１１３】
化合物（６ｂ）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１９）を塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【０１１４】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１５】
化合物（１９）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１８）と化合物（１４）とを光延反応させることにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１４）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１１６】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１７】
化合物（１８）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１６）と化合物（１７）とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ添加剤、塩基あるいは酸の存在下、さらには相間移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１６）および（１７）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１１８】
添加剤の具体例としては、例えば、臭化リチウム等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１９】
製造法８
化合物（１４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１２０】
【化１１】
2016124810.tif 000012
（式中、Ｒ３は前掲と同じものを意味し、Ｒ９はメチル基またはエチル基を表す）
【０１２１】
化合物（１４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（２０）とジアゾ酢酸エステル（２１）とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じｎ−ブチルリチウム等の塩基の存在下、あるいはトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛等の添加剤とトリエチルアミン等の塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２０）および（２１）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１２２】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１２３】
また、化合物（１４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（２３）とヒドラジンとを反応させることによっても製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【０１２４】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１２５】
化合物（２３）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（２２）とシュウ酸エステルとを塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２２）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１２６】
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウム等のアルカリ金属、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、水素化ナトリウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属化合物等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１２７】
製造法９
化合物（６）において、Ｘが−ＣＨＲＡ−である化合物、すなわち、化合物（６ｃ）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１２８】
【化１２】
2016124810.tif 000013
（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲＡは前掲と同じものを意味する）
【０１２９】
化合物（６ｃ）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（２５）の水酸基を脱離基（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはメタンスルホニル基など）に変換した後、塩基存在下でアルキル化させることにより製造することができる。水酸基を脱離基に変換する具体例としては、トリフェニルホスフィン、イミダゾールとヨウ素等のハロゲン化剤存在下反応させるか、あるいは、塩基存在下、メタンスルホニルクロライド等を用いることにより変換することができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【０１３０】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
【０１３１】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３２】
化合物（２５）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１８）と化合物（２４）を還元的アミノ化反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じて酸の共存下で行っても良い。反応温度は、通常−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【０１３３】
還元剤の具体例としては、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
【０１３４】
酸の具体例としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
【０１３５】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３６】
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付すること等により単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１３７】
光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは、中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法、分別結晶化法などの化学的な分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えばカラムクロマトグラフィーや分別結晶化法などの分離方法によって製造される。
【０１３８】
式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、医学上許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。
【実施例】
【０１３９】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変更してもよい。なお、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
【０１４０】
参考例および実施例におけるカラムクロマトグラフィーおよびアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムおよびアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。
【０１４１】
参考例および実施例では以下の反応装置を用いた。参考例および実施例記載の各種データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ−ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
光学純度測定：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＴ  ＨＰＬＣシステム
参考例および実施例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【０１４２】
参考例および実施例中のＬＣ−ＭＳのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で示す。
測定条件Ａ 
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜５：９５（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
流速：０．８０ ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ ｎｍ, ２５４ ｎｍ
カラム温度：４０℃
以下、ＬＣ−ＭＳデータは、特に断りがなければ測定条件Ａで測定したものを示す。
測定条件Ｂ 
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９８：２〜４：９６
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝４：９６〜９８：２
流速：０．８０ ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ ｎｍ, ２５４ ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１４３】
参考例および実施例中の光学純度は、以下に示す何れかの条件で測定した値を用いた。
測定条件Ｃ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：２−プロパノール
移動相条件：Ａ／Ｂ＝７０：３０
流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ ｎｍ
カラム温度：２５℃
測定条件Ｄ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：２−プロパノール
移動相条件：Ａ／Ｂ＝６０：４０
流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ ｎｍ
カラム温度：２５℃
測定条件Ｅ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：エタノール（９９．９％）＋ジエチルアミン（０．１％）
移動相条件：Ａ／Ｂ＝５０：５０
流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ ｎｍ
カラム温度：２５℃
【０１４４】
参考例および実施例において以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重線の二重線
Ｊ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｎ：規定（例えば、２Ｎ−ＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例えば、２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン溶液を示す。）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
【０１４５】
実施例１：  （７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１４６】
【化１３】
2016124810.tif 000014
参考例４の化合物（２．０  ｇ）、５−エチニルピリジン−２−アミン（１．１２  ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１００  ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７  ｍｇ）のトリエチルアミン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶液（１：１，２０  ｍＬ）を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．５４  ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.03-7.99 (1H, m), 7.86-7.83 (1H, m), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.37 (1H, m), 6.45-6.35 (3H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.38-4.27 (1H, m), 4.12-4.01 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
実施例２：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１４８】
【化１４】
2016124810.tif 000015
参考例９の化合物（１２０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（９１  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.16-8.12 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60-7.56 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.55-6.49 (1H, m), 4.58-4.53 (2H, m), 4.26-4.20 (2H, m).
【０１４９】
実施例３：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１５０】
【化１５】
2016124810.tif 000016
参考例１３の化合物（９２６  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（６８８  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ: 8.05-7.99 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.38 (2H, s), 4.83-4.72 (1H, m), 4.37-4.29 (1H, m), 4.11-4.02 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０１５１】
実施例４：  （７Ｒ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１５２】
【化１６】
2016124810.tif 000017
参考例１７の化合物（４５  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（２５  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；412［M+H］+
【０１５３】
実施例５：  ３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１５４】
【化１７】
2016124810.tif 000018
参考例１３の化合物（１４９  ｍｇ）と参考例４９の化合物（１２７  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（１１５  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.45 (2H, s), 7.74-7.64 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.19 (2H, s), 4.78-4.69 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.8, 4.4 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.8, 7.2 Hz), 1.71 (3H, d, J = 5.6 Hz).
【０１５５】
実施例６〜１８，
対応する参考例の化合物を用いて、実施例５に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例６〜１８の化合物を合成した。
【０１５６】
【表１−１】
2016124810.tif 000019
【０１５７】
【表１−２】
2016124810.tif 000020
【０１５８】
【表１−３】
2016124810.tif 000021
【０１５９】
【表１−４】
2016124810.tif 000022
【０１６０】
以下に実施例６〜１８の化合物名を記載する。
実施例６：  Ｎ−［３−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例７：  ３−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例８：  ７−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９：  ７−メチル−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１０：  ７−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１：  ７−メチル−３−［（２−メチルピリミジン−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１２：  ７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１３：  ３−［（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１４：  ３−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
実施例１５：  ３−［（５−アミノピラジン−２−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６：  ３−［（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１７：  ５−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例１８：  ５−（｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ピリジン−３−カルボキシアミド
【０１６１】
実施例１９〜３７，
対応する参考例の化合物を用いて、実施例１に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例１９〜３７の化合物を合成した。
【０１６２】
【表２−１】
2016124810.tif 000023
【０１６３】
【表２−２】
2016124810.tif 000024
【０１６４】
【表２−３】
2016124810.tif 000025
【０１６５】
【表２−４】
2016124810.tif 000026
【０１６６】
【表２−５】
2016124810.tif 000027
【０１６７】
以下に実施例１９〜３７の化合物名を記載する。
実施例１９：  ３−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
実施例２０：  （７Ｓ）−７−メチル−３−｛［３−（１，１，１−トリフルオロー２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２１：  （７Ｓ）−７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２２：  （７Ｓ）−７−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２３：  （７Ｓ）−７−メチル−３−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２４：  （７Ｓ）−３−［（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２５：  （７Ｓ）−３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２６：  （７Ｓ）−７−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２７：  （７Ｓ）−７−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２８：  ４−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
実施例２９：  （７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−２−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３０：  ４−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３１：  （７Ｓ）−３−［（５−アセチルピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３２：  （７Ｓ）−３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３３：  （７Ｓ）−３−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３４：  ２，４−ジフルオロ−５−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３５：  （７Ｓ）−７−メチル−３−［（２−メチル−１，３−チアゾロ−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３６：  （７Ｓ）−３−｛［６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチニル｝−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３７：  （７Ｓ）−７−メチル−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１６８】
実施例３８：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１６９】
【化１８】
2016124810.tif 000028
参考例２２の化合物（１１１  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（６３．７  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.69-7.65 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.36-7.27 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.75-4.71 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.4 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 12.8, 7.2 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.0 Hz).
【０１７０】
実施例３９：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１７１】
【化１９】
2016124810.tif 000029
参考例２３の化合物（１７０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（１２９  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.68 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.31 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.75-4.64 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.36-4.30 (1H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.0 Hz).
【０１７２】
実施例４０：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１７３】
【化２０】
2016124810.tif 000030
参考例２４の化合物（１２０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（９９  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；362［M+H］+
【０１７４】
実施例４１〜４３，
対応する参考例の化合物を用いて、実施例４０に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例４１〜４３の化合物を合成した。
【０１７５】
【表３】
2016124810.tif 000031
【０１７６】
以下に実施例４１〜４３の化合物名を記載する。
実施例４１：  ５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４２：  Ｎ−（３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝フェニル）メタンスルホンアミド
実施例４３：  ３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
【０１７７】
実施例４４：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１７８】
【化２１】
2016124810.tif 000032
参考例２５の化合物（１３０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（５０．２  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.25-7.21 (4H, m), 6.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.10 (2H, br s), 4.71-4.63 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.37 (3H, s), 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１７９】
実施例４５：  ４−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル
【０１８０】
【化２２】
2016124810.tif 000033
参考例２６の化合物（１３０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（１１０  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, s), 7.70-7.60 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.77-4.69 (1H, m), 4.59 (2H, s), 4.22 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.2 Hz), 1.70 (3H, d, J = 6.0 Hz).
【０１８１】
実施例４６：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１８２】
【化２３】
2016124810.tif 000034
参考例２７の化合物（１３０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（８０．５  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.4), 7.73 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.29-7.19 (2H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.75-4.65 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.17 (1H, dd, J = 12.4, 4.0 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 12.4, 7.2 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.0 Hz).
【０１８３】
実施例４７〜４９，
対応する参考例の化合物を用いて、実施例４６に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例４７〜４９の化合物を合成した。
【０１８４】
【表４】
2016124810.tif 000035
【０１８５】
以下に実施例４７〜４９の化合物名を記載する。
実施例４７：  ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４８：  ３−［（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４９：  ３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
【０１８６】
実施例５０：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１８７】
【化２４】
2016124810.tif 000036
参考例２８の化合物（１３０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（８９．５  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.53-7.48 (2H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.76-4.65 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.18 (1H, dd, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.2, 7.0 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０１８８】
実施例５１：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１８９】
【化２５】
2016124810.tif 000037
参考例２９の化合物（１３０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（９７．０  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.76-4.62 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.38 (3H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１９０】
実施例５２：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１９１】
【化２６】
2016124810.tif 000038
参考例３０の化合物（１５０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（７５  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ: 8.01 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.53-7.44 (4H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.37 (2H, s), 4.79-4.71 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１９２】
実施例５３：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１９３】
【化２７】
2016124810.tif 000039
参考例３１の化合物（１５０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（７６  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ: 8.02 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.52-7.26 (4H, m), 7.17-7.11 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.38 (2H, s), 4.80-4.71 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０１９４】
実施例５４：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１９５】
【化２８】
2016124810.tif 000040
参考例３２の化合物（１３０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（９２．２  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.28-8.25 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.76-4.67 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１９６】
実施例５５：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１９７】
【化２９】
2016124810.tif 000041
参考例３３の化合物（１３０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（１１６  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.26-7.18 (1H, m), 7.11-7.02 (2H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.73-4.64 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.18 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.28 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１９８】
実施例５６：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１９９】
【化３０】
2016124810.tif 000042
参考例３４の化合物（１３０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（８２．２  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.24-7.18 (1H, m), 7.15-7.09 (1H, m), 7.10-7.02 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.74-4.64 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.16 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.29 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２００】
実施例５７：  ３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２０１】
【化３１】
2016124810.tif 000043
参考例３５の化合物（１３０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（８０．２  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.77-4.66 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.20 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.70 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２０２】
実施例５８：  （７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２０３】
【化３２】
2016124810.tif 000044
参考例４０の化合物（１５０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（８８  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.01 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.84 (1H, s), 7.63-7.58 (1H, m), 7.56-7.49 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 6.42 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.38 (2H, br s), 4.77-4.71 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J= 12.8 Hz, 4.4 Hz), 3.97 (1H, dd, J= 12.8 Hz, 7.6 Hz), 1.53 (3H, d, J= 6.0 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；380［M+H］+
【０２０４】
実施例５９〜６１，
対応する参考例の化合物を用いて、実施例５８に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例５９〜６１の化合物を合成した。
【０２０５】
【表５】
2016124810.tif 000045
【０２０６】
以下に実施例５９〜６１の化合物名を記載する。
実施例５９：  ３−｛［（７Ｓ）−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝］ベンズアミド
実施例６０：  （７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６１：  （７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２０７】
実施例６２：  （７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２０８】
【化３３】
2016124810.tif 000046
参考例４１の化合物（１３０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（９４．０  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.76-4.62 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.38 (3H, s), 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２０９】
実施例６３：  （７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２１０】
【化３４】
2016124810.tif 000047
参考例４２の化合物（１３０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（６６．０  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.53-7.48 (2H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.76-4.65 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.18 (1H, dd, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.2, 7.0 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２１１】
実施例６４〜６７，
対応する参考例の化合物を用いて、実施例６３に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例６４〜６７の化合物を合成した。
【０２１２】
【表６】
2016124810.tif 000048
【０２１３】
以下に実施例６４〜６７の化合物名を記載する。
実施例６４：  ３−｛［（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］エチニル｝ベンズアミド
実施例６５：  （７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６６：  （７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例６７：  （７Ｓ）-３−［（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２１４】
実施例６８：  （７Ｓ）-３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン  
【０２１５】
【化３５】
2016124810.tif 000049
参考例４３の化合物（２００  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（１１５  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ: 8.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.40 (dd, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.37 (br s, 2H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.24 (dd, J= 12.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；378［M+H］+
【０２１６】
実施例６９：  （７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２１７】
【化３６】
2016124810.tif 000050
参考例４４の化合物（１５０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（９６．０  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.24-7.18 (1H, m), 7.15-7.09 (1H, m), 7.10-7.02 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.74-4.64 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.16 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.29 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２１８】
実施例７０〜７１，
対応する参考例の化合物を用いて、実施例６９に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例７０〜７１の化合物を合成した。
【０２１９】
【表７】
2016124810.tif 000051
【０２２０】
以下に実施例７０および７１の化合物名を記載する。
実施例７０：  （７Ｓ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−｛[３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例７１：  （７Ｓ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２２１】
実施例７２：  （７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２２２】
【化３７】
2016124810.tif 000052
参考例４５の化合物（２００  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（１１０  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.28-8.25 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.76-4.67 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２２３】
実施例７３：  （７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２２４】
【化３８】
2016124810.tif 000053
参考例４６の化合物（１５０  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（８８．９  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.68 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.31 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.75-4.64 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.36-4.30 (1H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.0 Hz).
【０２２５】
実施例７４：  （７Ｓ）−７−メチル−３−｛[３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２２６】
【化３９】
2016124810.tif 000054
参考例４６の化合物（２００  ｍｇ）と参考例５８の化合物（１２８  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（２１２  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO-D6) δ: 8.88 (1H, s), 8.29-8.25 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.00-7.97 (1H, m), 7.97-7.93 (1H, m), 7.86-7.81 (1H, m), 7.74-7.69 (1H, m), 4.85-4.75 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 3.28 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２２７】
実施例７５：  （７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２２８】
【化４０】
2016124810.tif 000055
参考例４７の化合物（２００ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.26 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48-7.41 (1H, m), 7.26-7.17 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.78-4.64 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.17 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 12.5, 7.3 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２２９】
実施例７６〜７７，
対応する参考例の化合物を用いて、実施例７５に記載の方法に準じ、下記表に示す実施例７６〜７７の化合物を合成した。
【０２３０】
【表８】
2016124810.tif 000056
【０２３１】
以下に実施例７６および７７の化合物名を記載する。
実施例７６：  （７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−｛[３−（メチルスルホニル）フェニル］エチニル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例７７：  （７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（ピリミジン−５−イルエチニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２３２】
実施例７８：  （７Ｒ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２３３】
【化４１】
2016124810.tif 000057
実施例化合物５０を用いて、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法（測定条件Ｅ）によって取得した。（実施例７８の化合物の保持時間：１３．４  ｍｉｎ、実施例６３の化合物の保持時間：２０．３  ｍｉｎ）
【０２３４】
実施例７９：  ５−[｛５−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−４，５，６，７，−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル]ピリジン−２−アミン
【０２３５】
【化４２】
2016124810.tif 000058
参考例７９の化合物（１８  ｍｇ）を用い、実施例１と同様の手法により、表題化合物（６．７  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.08-8.05 (1H, m), 7.63-7.37 (6H, m), 6.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.52 (2H, s), 4.26 (2H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 3.77 (2H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz).
【０２３６】
参考例１：  （２Ｒ）−１−｛［４−（トリフルオエオメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−オール
【０２３７】
【化４３】
2016124810.tif 000059
Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（３．６５  ｇ）と４−アミノベンゾトリフルオリド（７．７８  ｍＬ）のエタノール溶液（１０  ｍＬ）を室温で４時間撹拌した後、臭素化リチウム（１．６４  ｇ）、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．６６  ｇ）を加えて室温で９日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０．５  ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；220［M+H］+
【０２３８】
参考例２：  １−［（２Ｓ）−１−｛［４−（トリフルオエオメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル
【０２３９】
【化４４】
2016124810.tif 000060
参考例１の化合物（１０．５  ｇ）、１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボン酸エチル（８．０４  ｇ）、トリフェニルホスフィン（１８．８  ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１６０  ｍＬ）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３７．７ｍＬ，１．９  ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮し、表題化合物（９．４７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；342［M+H］+
【０２４０】
参考例３：  （７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２４１】
【化４５】
2016124810.tif 000061
参考例２の化合物（９．４７  ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１４０  ｍＬ）に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（９３２  ｍｇ）を室温で加え、１５分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６．４３  ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；296［M+H］+
【０２４２】
参考例４：  （７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２４３】
【化４６】
2016124810.tif 000062
参考例３の化合物（６．４３  ｇ）の酢酸溶液（７３  ｍＬ）に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．３７  ｇ）を室温で加え、 １００℃で１時間撹拌した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．０  ｇ）を加えてさらに３０分間撹拌後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物（７．０５  ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；422［M+H］+
【０２４４】
参考例５：  ２｛［４−（トリフルオエオメチル）フェニル］アミノ｝エタン−１−オール
【０２４５】
【化４７】
2016124810.tif 000063
４−アミノベンゾトリフルオリド（１．００  ｍＬ）のジメトキシエタン−水混合溶液（３０  ｍＬ‐３  ｍＬ）に炭酸カリウム（１．６７  ｇ）とクロロギ酸２−クロロエチル（１．００  ｍｌ）を加え、７０℃で１時間半加熱撹拌した。水酸化カリウム（３  ｇ）を水（３  ｍｌ）に溶かした溶液を加え、７０℃で３時間加熱撹拌したのち、８０℃で４時間加熱撹拌した。さらに水酸化カリウム（４  ｇ）を水（３  ｍｌ）に溶かした溶液を加え、８０℃で３時間半加熱撹拌した。エタノール（１０  ｍｌ）を加え３０分撹拌したのち室温まで冷却し、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、ろ液を減圧濃縮することで表題化合物（１．８０ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；206［M+H］+（測定条件Ｂ）
【０２４６】
参考例６：  Ｎ−（２−ヨードエチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン
【０２４７】
【化４８】
2016124810.tif 000064
参考例５の化合物（８０９  ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２４  ｇ）、イミダゾール（３２２  ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０  ｍｌ）に溶かし、氷冷下でヨウ素（１．２０  ｇ）を加え、２時間半撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．０９  ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；316［M+H］+
【０２４８】
参考例７：  １−（２−｛［４−（トリフルオエオメチル）フェニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル
【０２４９】
【化４９】
2016124810.tif 000065
参考例６の化合物（１．００  ｇ）と１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボン酸エチル（４００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０  ｍｌ）に炭酸カリウム（７９０  ｍｇ）を加え、５０℃にて３時間半加熱撹拌した。反応液を室温に冷却したのちセライト濾過により不溶物を除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５７２  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；328［M+H］+（測定条件Ｂ）
【０２５０】
参考例８：  ５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２５１】
【化５０】
2016124810.tif 000066
参考例７の化合物（５７２  ｍｇ）を用い、参考例３と同様の手法により、表題化合物（２７４  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；282［M+H］+（測定条件Ｂ）
【０２５２】
参考例９：  ３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２５３】
【化５１】
2016124810.tif 000067
参考例８の化合物（２５９  ｍｇ）を用い、参考例４と同様の手法により、表題化合物（３２３  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；408［M+H］+（測定条件Ｂ）
【０２５４】
参考例１０：  １−｛［４−（トリフルオエオメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−オール
【０２５５】
【化５２】
2016124810.tif 000068
プロピレンオキシド（２．６０  ｇ）を用い、参考例１と同様の手法により、表題化合物（１．８２  ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；220［M+H］+
【０２５６】
参考例１１：  １−（１−｛［４−（トリフルオエオメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル
【０２５７】
【化５３】
2016124810.tif 000069
参考例１０の化合物（９６４  ｍｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（８９０  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；342［M+H］+
【０２５８】
参考例１２：  ７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２５９】
【化５４】
2016124810.tif 000070
参考例１１の化合物（８９０  ｍｇ）を用い、参考例３と同様の手法により、表題化合物（６４０  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；296［M+H］+
【０２６０】
参考例１３：  ３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２６１】
【化５５】
2016124810.tif 000071
参考例１２の化合物（２．８２  ｇ）を用い、参考例４と同様の手法により、表題化合物（３．５４  ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；422［M+H］+
【０２６２】
参考例１４：  （２Ｓ）−１−｛［４−（トリフルオエオメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−オール
【０２６３】
【化５６】
2016124810.tif 000072
Ｓ−（−）−プロピレンオキシド（１．３０  ｇ）を用い、参考例１と同様の手法により、表題化合物（１．４８  ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；220［M+H］+
【０２６４】
参考例１５：  １−［（２Ｒ）−１−｛［４−（トリフルオエオメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル
【０２６５】
【化５７】
2016124810.tif 000073
参考例１４の化合物（１．４８  ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（１．２１  ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；342［M+H］+
【０２６６】
参考例１６：  （７Ｒ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２６７】
【化５８】
2016124810.tif 000074
参考例１５の化合物（１．２１  ｇ）を用い、参考例３と同様の手法により、表題化合物（７７８  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；296［M+H］+
【０２６８】
参考例１７：  （７Ｒ）−３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２６９】
【化５９】
2016124810.tif 000075
参考例１６の化合物（７７８  ｍｇ）を用い、参考例４と同様の手法により、表題化合物（９５０  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；422［M+H］+
【０２７０】
参考例１８：  Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７１】
【化６０】
2016124810.tif 000076
１−アミノ−２−プロパノール（０．９７３  ｇ）のアセトニトリル溶液（５  ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０２  ｇ）のアセトニトリル溶液（６  ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．９  ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 4.90 (1H, s), 3.95-3.84 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；176［M+H］+
【０２７２】
参考例１９：  １−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル
【０２７３】
【化６１】
2016124810.tif 000077
参考例１８で得られた化合物（１８．３  ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（２６．５  ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；298［M+H］+
【０２７４】
参考例２０：  ７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２７５】
【化６２】
2016124810.tif 000078
参考例１９の化合物（２８．５  ｇ）のトルエン溶液（９０  ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２７．８  ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた後、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をジメチルホルムアミド（１５０  ｍＬ）に溶解させて、トリエチルアミン（３７．９  ｍＬ）を室温で滴下した後、加熱還流下７時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、クロロホルム／メタノール混合溶液（４：１）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過して得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物（６．５１  ｇ）を白色固体として得た。さらにろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過して得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物（２．１５  ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２７６】
参考例２１：  ５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２７７】
【化６３】
2016124810.tif 000079
参考例２０の化合物（５００  ｍｇ）のトルエン溶液（１５  ｍＬ）に、炭酸カリウム（９１４  ｍｇ）、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（９３５  μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２１４  μＬ）を加えて撹拌した。その後、ヨウ化銅（１２６  ｍｇ）を加えて、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１４０℃に加熱した。２時間後、反応溶液をろ過し、ろ液をアンモニア水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．０１  ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.35-7.26 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.77-4.68 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２７８】
参考例２２：  ５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２７９】
【化６４】
2016124810.tif 000080
参考例２１の化合物（１．０  ｇ）を用い、参考例４と同様の手法により、表題化合物（１．０１  ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.68 (1H, s), 7.67-7.62 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.30-7.26 (1H, m), 4.79-4.70 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２８０】
参考例２３〜３５，
参考例２１における４−ブロモ―２―フルオロ―ベンゾトリフルオリドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例１６〜１７に記載の方法に準じ、下記表に示す参考例２３〜３５の化合物を合成した。
【０２８１】
【表９−１】
2016124810.tif 000081
【０２８２】
【表９−２】
2016124810.tif 000082
【０２８３】
以下に参考例２３〜３５の化合物名を記載する。
参考例２３：  ３−ヨード−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例２４：  ５−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例２５：  ３−ヨード−７−メチル−５−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例２６：  ２−フルオロ−４−（３−ヨード−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
参考例２７：  ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例２８：  ５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例２９：  ５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例３０：  ５−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例３１：  ５−（３−フルオロフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例３２：  ３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例３３：  ５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例３４：  ５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例３５：  ５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２８４】
参考例３６：  Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８５】
【化６５】
2016124810.tif 000083
（Ｒ）−１―アミノ―２−プロパノール（２５  ｇ）を用い、参考例１８と同様の手法により、表題化合物（５４．４  ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 4.90 (1H, s), 3.95-3.84 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２８６】
参考例３７：  １−｛（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル
【０２８７】
【化６６】
2016124810.tif 000084
参考例３６で得られた化合物（５３．０  ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（７６．４  ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
【０２８８】
参考例３８：  （７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２８９】
【化６７】
2016124810.tif 000085
参考例３７で得られた化合物（７７．７  ｇ）を用い、参考例２０と同様の手法により、表題化合物（２０．３  ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２９０】
参考例３９：  （７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２９１】
【化６８】
2016124810.tif 000086
参考例３８で得られた化合物（５００  ｍｇ）と４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（７４９  μＬ）を用い、参考例２１と同様の手法により、表題化合物（９８８  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29-7.18 (2H, m), 7.13-7.03 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.77-4.63 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２９２】
参考例４０：  （７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２９３】
【化６９】
2016124810.tif 000087
参考例３９の化合物（９８０  ｍｇ）を用い、参考例４と同様の手法により、表題化合物（１．１４  ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.66 (1H, s), 7.31-7.15 (2H, m), 7.11-7.05 (1H, m), 4.77-4.67 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２９４】
参考例４１〜４７，
参考例３９における４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼンの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例３９〜４０に記載の方法に準じ、下記表に示す参考例４１〜４７の化合物を合成した。
【０２９５】
【表１０】
2016124810.tif 000088
【０２９６】
以下に参考例４１〜４７の化合物名を記載する。
参考例４１：  （７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例４２：  （７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例４３：  （７Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例４４：  （７Ｓ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例４５：  （７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例４６：  （７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
参考例４７：  （７Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２９７】
参考例４８：  ５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン−２−アミン
【化７０】
2016124810.tif 000089
５−ブロモピリミジン−２−アミン（８００  ｍｇ）、トリメチルシリルアセチレン（１．３６  ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２．０  ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７．５  ｍｇ）のトリエチルアミン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶液（１．２  ｍＬ／７．５  ｍＬ）を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５８４  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.38 (2H, s), 5.19 (2H, s), 0.24 (9H, s).
【０２９８】
参考例４９：  ５−エチニルピリミジン−２−アミン
【０２９９】
【化７１】
2016124810.tif 000090
参考例４８の化合物（５８４  ｍｇ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（１０  ｍＬ，１５．０  ｍＬ）に、炭酸カリウム（８４３  ｍｇ）を加え、  室温で２時間撹拌した。反応終結後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３２４  ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.40 (2H, s), 5.19 (2H, s), 3.19 (1H, s).
【０３００】
参考例５０〜７６，
参考例４８における５−ブロモピリミジン−２−アミンの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例４８〜４９に記載の方法に準じ、下記表に示す参考例５０〜７６の化合物を合成した。
【０３０１】
【表１１−１】
2016124810.tif 000091
【０３０２】
【表１１−２】
2016124810.tif 000092
【０３０３】
【表１１−３】
2016124810.tif 000093
【０３０４】
以下に参考例５０〜７６の化合物名を記載する。
参考例５０：  Ｎ−（３−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド
参考例５１：  ４−エチニルベンゼンスルホンアミド
参考例５２：  ５−エチニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
参考例５３：  １−エチニル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン
参考例５４：  ５−エチニル−２−メチルピリミジン
参考例５５：  ５−エチニルピリミジン
参考例５６：  ５−エチニルピリジン−３−オール
参考例５７：  ３−エチニルベンズアミド
参考例５８：  １−エチニル−３−（メチルスルホニル）ベンゼン
参考例５９：  ５−エチニルピラジン−２−アミン
参考例６０：  ４−エチニル−２，６−ジメチルピリジン
参考例６１：  ５−エチニルチオフェン−２−スルホンアミド
参考例６２：  ２−（３−エチニルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
参考例６３：  ５−エチニルピリジン−３−カルボキシアミド
参考例６４：  ３−エチニル−５−（メチルスルホニル）ピリジン
参考例６５：  ５−エチニル−３−フルオロピリジン−２−アミン
参考例６６：  ３−エチニル−５−フルオロピリジン
参考例６７：  ４−エチニルベンズアミド
参考例６８：  ６−エチニルピリジン−２−アミン
参考例６９：  ５−エチニル−２-メチルピリジン
参考例７０：  （５−エチニルピリジン−２−イル）メタノール
参考例７１：  ５−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
参考例７２：  ５−エチニル−２-メチル−１，３−チアゾール
参考例７３：  ５−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
参考例７４：  ５−エチニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
参考例７５：  １−（５−エチニルピリミジン−３−イル）エタノン
参考例７６：  ３−エチニルベンゼンスルホンアミド
【０３０５】
参考例７７：  ２−｛[（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル][４−  トリフルオロメチル）フェニル]アミノ｝エタン−１−オール
【化７２】
2016124810.tif 000094
参考例５の化合物（３００  ｍｇ）と１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（２１１ｍｇ）のテトラヒドロフラン−酢酸混合溶液（１０  ｍＬ−５  ｍＬ）に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６１９  ｍｇ）を加え、５０℃で５時間半加熱撹拌したのち、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３２０  ｍｇ）を追加して２時間加熱撹拌し、さらに１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（１００  ｍｇ）を追加し、２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２５２  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；286［M+H］+
【０３０６】
参考例７８：    ５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７３】
2016124810.tif 000095
参考例７７の化合物（２５２  ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３４９  ｍｇ）、イミダゾール（９１  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ヨウ素（３３８  ｍｇ）を加えた。室温で終夜撹拌したのち、トリエチルアミン（２  ｍｌ）を加え４０℃にて６時間加熱撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１９３  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；268［M+H］+
【０３０７】
参考例７９：    ３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
ラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化７４】
2016124810.tif 000096
参考例７８の化合物（１８７  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３  ｍｌ）にＮ−ヨードスクシンイミド（１８９  ｍｇ）を加え、４０℃で２時間半加熱撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１８  ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；394［M+H］+
【０３０８】
薬理試験
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０３０９】
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１，  Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２，  ＡＴＣＣ，  ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ  （ｃａｔ＃１０１３１−０２７，  Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
培地には１０  ％  Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４，  Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），  ５０  μｇ／ｍＬ  Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ  Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１，  Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）  、２  ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４，  ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，  Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ  −  ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５，  Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ  （ｃａｔ＃３１３３−１５０，  ＡＧＣ  Ｔｈｅｃｈｎｏ  Ｇｌａｓｓ，  Ｓｈｉｚｕｏｋａ，  Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  （ｃａｔ＃１２６０４−０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％  ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），  ０．１μｇ／ｍＬ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ  （ｃａｔ＃３３０３１−６４，  ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，  Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６，  Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）  ／  ２０ｍ ｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ  （ｃａｔ＃１５６３０−０８０，  Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）  培地下で、Ｇα１６，  ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０，  Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００  ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ  ｈ  （ｃａｔ＃Ｓ２０１１，  Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を終濃度１  μｍｏｌ/Ｌとなるように添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。
【０３１０】
（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍ ｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍ ｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ／０．１％  ＢＳＡ培地にてＥＣ８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。
【０３１１】
（３）ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μｌ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。化合物のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。
【０３１２】
本発明の代表化合物を上述の生物学試験で評価したところ、各濃度において濃度依存的に、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。以下に、各化合物のｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を表１２に示す。
【０３１３】
【表１２−１】
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【０３１４】
【表１２−２】
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【０３１５】
【表１２−３】
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【産業上の利用可能性】
【０３１６】
以上で説明したように、本発明化合物は強いｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す。したがって、本発明化合物は気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、認知機能障害、認知症、肥満等の治療剤および／または予防剤として有用である。