(57)【要約】【課題】短時間で製造可能であり、かつ吸湿によるブロッキングを抑制することが可能なテルミサルタン含有顆粒の製造方法、及び前記テルミサルタン含有顆粒を用いたテルミサルタン含有錠剤の製造方法を提供すること。【解決手段】テルミサルタンと、少なくとも１種の塩基性物質とを含有するテルミサルタン及び塩基性物質含有物を調製する工程と、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物をケイ酸カルシウムと接触させ、ケイ酸カルシウムにテルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させる吸着工程と、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを乾燥する乾燥工程と、を含むテルミサルタン含有顆粒の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルミサルタンと、少なくとも１種の塩基性物質とを含有するテルミサルタン及び塩基性物質含有物を調製する工程と、
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物をケイ酸カルシウムと接触させ、ケイ酸カルシウムにテルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させる吸着工程と、
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを乾燥する乾燥工程と、を含むことを特徴とするテルミサルタン含有顆粒の製造方法。
【請求項２】
塩基性物質が、メグルミンを含む請求項１に記載のテルミサルタン含有顆粒の製造方法。
【請求項３】
整粒工程を含む請求項１から２のいずれかに記載のテルミサルタン含有顆粒の製造方法。
【請求項４】
吸着工程が、ケイ酸カルシウム以外の賦形剤の非存在下で行われる請求項１から３のいずれかに記載のテルミサルタン含有顆粒の製造方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載のテルミサルタン含有顆粒の製造方法により製造されたテルミサルタン含有顆粒を打錠する工程を含むことを特徴とするテルミサルタン含有錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テルミサルタン含有顆粒の製造方法、及びテルミサルタン含有錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テルミサルタンは、高血圧症の治療に使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。テルミサルタンは、ｐＨ１〜７の胃腸管の生理的ｐＨ範囲の水性系において溶解性が非常に悪いことが知られている。
【０００３】
これまでに、テルミサルタンの溶解性を改善する方法として、流動層造粒装置を用い、Ｄ−マンニトールに、テルミサルタン、塩基性物質であるメグルミンなどを含有する水溶液を噴霧して、造粒する方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
しかしながら、前記提案では、噴霧する総液量が多いにも関わらず流動層造粒における噴霧速度が約３．３ｇ／分と非常に遅く、テルミサルタン含有顆粒を得るのに長時間を必要とするという問題がある。
【０００４】
また、一般に、顆粒、又は顆粒をもとに作られる錠剤は、主薬の溶出遅延や崩壊遅延を防ぐ観点、及び取り扱い性の観点から、吸湿によるブロッキングを抑制することが求められる。
【０００５】
したがって、短時間で製造可能であり、かつ吸湿によるブロッキングを抑制することが可能なテルミサルタン含有顆粒の製造方法の速やかな開発が強く求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１４−２１０７７２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、短時間で製造可能であり、かつ吸湿によるブロッキングを抑制することが可能なテルミサルタン含有顆粒の製造方法、及び前記テルミサルタン含有顆粒を用いたテルミサルタン含有錠剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  テルミサルタンと、少なくとも１種の塩基性物質とを含有するテルミサルタン及び塩基性物質含有物を調製する工程と、
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物をケイ酸カルシウムと接触させ、ケイ酸カルシウムにテルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させる吸着工程と、
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを乾燥する乾燥工程と、を含むことを特徴とするテルミサルタン含有顆粒の製造方法である。
＜２＞  塩基性物質が、メグルミンを含む前記＜１＞に記載のテルミサルタン含有顆粒の製造方法である。
＜３＞  整粒工程を含む前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のテルミサルタン含有顆粒の製造方法である。
＜４＞  吸着工程が、ケイ酸カルシウム以外の賦形剤の非存在下で行われる前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のテルミサルタン含有顆粒の製造方法である。
＜５＞  前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のテルミサルタン含有顆粒の製造方法により製造されたテルミサルタン含有顆粒を打錠する工程を含むことを特徴とするテルミサルタン含有錠剤の製造方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、短時間で製造可能であり、かつ吸湿によるブロッキングを抑制することが可能なテルミサルタン含有顆粒の製造方法、及び前記テルミサルタン含有顆粒を用いたテルミサルタン含有錠剤の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（テルミサルタン含有顆粒の製造方法）
本発明のテルミサルタン含有顆粒の製造方法は、テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程と、吸着工程と、乾燥工程と、を少なくとも含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
【００１１】
＜テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程＞
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程は、テルミサルタンと、少なくとも１種の塩基性物質とを含有するテルミサルタン及び塩基性物質含有物を調製する工程である。
【００１２】
＜＜テルミサルタン及び塩基性物質含有物＞＞
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物は、テルミサルタンと、少なくとも１種の塩基性物質とを少なくとも含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
【００１３】
−テルミサルタン−
前記テルミサルタンは、化学名が４’−〔〔２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル〕−メチル〕−ビフェニル−２−カルボン酸である。
前記テルミサルタンの平均粒子径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記テルミサルタンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１４】
前記テルミサルタンの前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５ｇ／１００ｇ以上が好ましい。
【００１５】
−少なくとも１種の塩基性物質−
前記少なくとも１種の塩基性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、無機塩基、塩基性アミノ酸、アミノ糖などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記無機塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記塩基性アミノ酸の具体例としては、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記アミノ糖の具体例としては、メグルミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、メグルミンを含むことが、テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液を調製する際の溶解時間が短い点、及び得られるテルミサルタン顆粒の吸湿性が低い点で、好ましい。
前記少なくとも１種の塩基性物質は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１６】
前記少なくとも１種の塩基性物質の前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５ｇ／１００ｇ以上が好ましい。
【００１７】
前記テルミサルタンと、前記少なくとも１種の塩基性物質との質量比（テルミサルタン／少なくとも１種の塩基性物質）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、テルミサルタンを溶解させるのに必要な塩基性物質量の点で、０．５〜２が好ましい。
【００１８】
−態様−
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液、テルミサルタン及び塩基性物質含有顆粒などが挙げられる。
【００１９】
−−テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液−−
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液の溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、安全性及び溶解性に優れる点で、水とエタノールの混合液が好ましい。
前記水とエタノールの混合液における両者の質量比（水／エタノール）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、テルミサルタンの溶解速度、及び噴霧する際の流速が優れる点で、０．５〜１０が好ましい。
【００２０】
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液を調製する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、前記溶媒に、前記テルミサルタン及び前記少なくとも１種の塩基性物質を溶解させる方法などが挙げられる。
【００２１】
−−テルミサルタン及び塩基性物質含有顆粒−−
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有顆粒の調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ケイ酸カルシウム以外の賦形剤（以下、「その他の賦形剤」と称することがある）に、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液を噴霧し、顆粒とする方法などが挙げられる。
【００２２】
前記その他の賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、乳糖、無水乳糖、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記その他の賦形剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００２３】
前記噴霧の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を適宜選択することができる。
【００２４】
＜吸着工程＞
前記吸着工程は、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物をケイ酸カルシウムと接触させ、ケイ酸カルシウムにテルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させる工程である。
【００２５】
−ケイ酸カルシウム−
前記ケイ酸カルシウムとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ケイ酸カルシウムは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００２６】
−ケイ酸カルシウム以外の賦形剤−
前記吸着工程は、ケイ酸カルシウム以外の賦形剤の存在下で行ってもよいが、ケイ酸カルシウム以外の賦形剤の非存在下で行うことが好ましい。
前記その他の賦形剤は、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程の項目に記載したケイ酸カルシウム以外の賦形剤と同様である。前記その他の賦形剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２７】
−接触−
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物をケイ酸カルシウムと接触させる方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、撹拌造粒により接触させる方法、流動層造粒により接触させる方法などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの中でも、撹拌造粒により接触させる方法が、より短時間でテルミサルタン含有顆粒を製造することができる点で、好ましい。
【００２８】
前記撹拌造粒を行う手段としては、特に制限はなく、公知の撹拌混合機を適宜選択することができ、例えば、撹拌混合機（メカノミル１Ｌ、メカノミル３Ｌ、いずれも岡田精工株式会社製）などが挙げられる。
前記撹拌混合の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２００ｒｐｍ〜６００ｒｐｍなどが挙げられる。
【００２９】
前記流動層造粒を行う手段としては、特に制限はなく、公知の流動層造粒装置を適宜選択することができ、例えば、流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）などが挙げられる。
前記流動層造粒の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、給気温度は、７０℃〜７５℃、送液速度は、４ｇ／分〜８ｇ／分、風量は、０．８ｍ３／時間〜１．０ｍ３／時間などが挙げられる。
【００３０】
−吸着−
前記ケイ酸カルシウムに前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させる程度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ケイ酸カルシウムと、テルミサルタンとの質量比（テルミサルタン／ケイ酸カルシウム）が、０．５〜１０となるように吸着させるなどが挙げられる。
【００３１】
＜乾燥工程＞
前記乾燥工程は、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液を吸着させたケイ酸カルシウムを乾燥する工程である。
前記乾燥を行う手段としては、特に制限はなく、公知の乾燥装置を適宜選択することができ、例えば、棚式乾燥機（熱風乾燥機、三和化機工業社製）などが挙げられる。
前記乾燥の温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、８０℃などが挙げられる。
前記乾燥の時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、３時間などが挙げられる。
【００３２】
前記吸着工程と、前記乾燥工程は、複数回行ってもよい。複数回行うことにより、錠剤としたときに、１錠あたりの重量を大きくしなくても他の機能性添加剤を追加することができる。
前記吸着工程と、前記乾燥工程を複数回行う場合の回数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２回〜５回などが挙げられる。
前記吸着工程と、前記乾燥工程を複数回行う場合における、テルミサルタン及び塩基性物質含有物、接触方法及びその条件、乾燥方法及びその条件は、各回同一としてもよいし、それぞれ異なるものとしてもよい。
【００３３】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、整粒工程、混合工程などが挙げられる。
【００３４】
＜＜整粒工程＞＞
前記整粒工程は、前記乾燥工程後のテルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを整粒する工程である。
前記整粒の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、目開き５００μｍの篩で整粒する方法などが挙げられる。
【００３５】
＜＜混合工程＞＞
前記混合工程は、前記乾燥工程、又は前記整粒工程後のテルミサルタン含有顆粒と、その他の賦形剤と、更に必要に応じて後述するその他の成分とを混合する工程である。
前記その他の賦形剤は、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程の項目に記載したケイ酸カルシウム以外の賦形剤と同様である。前記その他の賦形剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記その他の賦形剤の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３６】
＜テルミサルタン含有顆粒＞
前記テルミサルタン含有顆粒におけるテルミサルタンの含有量としては、特に制限はなく、目的とするテルミサルタン含有錠剤におけるテルミサルタンの含有量に応じて適宜選択することができる。
【００３７】
−その他の成分−
前記テルミサルタン含有顆粒は、本発明の効果を損なわない限り、その他の成分を含んでいてもよい。
前記テルミサルタン含有顆粒におけるその他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、界面活性剤、矯味剤、香料などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記その他の成分の前記テルミサルタン含有顆粒における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３８】
−−結合剤−−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、部分アルファー化デンプン、酸化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ミツロウ、結晶セルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記結合剤の前記テルミサルタン含有顆粒における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記結合剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００３９】
−−崩壊剤−−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記崩壊剤の前記テルミサルタン含有顆粒における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記崩壊剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００４０】
−−滑沢剤−−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール６０００、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤の前記テルミサルタン含有顆粒における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記滑沢剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００４１】
−−流動化剤−−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記流動化剤の前記テルミサルタン含有顆粒における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記流動化剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００４２】
−−懸濁化剤−−
前記懸濁化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、メチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記懸濁化剤の前記テルミサルタン含有顆粒における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記懸濁化剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００４３】
−−乳化剤−−
前記乳化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記乳化剤の前記テルミサルタン含有顆粒における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記乳化剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００４４】
−−安定化剤−−
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、亜硫酸塩、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記安定化剤の前記テルミサルタン含有顆粒における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記安定化剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００４５】
−−界面活性剤−−
前記界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール、ラウロマクロゴール、ポリソルベート、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記界面活性剤の前記テルミサルタン含有顆粒における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記界面活性剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００４６】
−−矯味剤−−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、白糖、ソルビトール、キシリトール、果糖ブドウ糖液糖、グリチルリチン酸二カリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記矯味剤の前記テルミサルタン含有顆粒における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記矯味剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００４７】
−−香料−−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記香料の前記テルミサルタン含有顆粒における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記香料は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００４８】
前記その他の成分は、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物に含有させてもよいし、前記混合工程で混合してもよい。
【００４９】
本発明の製造方法によれば、短時間でテルミサルタン含有顆粒を製造することができる。また、前記テルミサルタン含有顆粒は、後述する実施例の項目にも記載したように、吸湿によるブロッキングを抑制することができる。
また、前記テルミサルタン含有顆粒は、後述する実施例の項目で示したように、様々なｐＨの試験液において、優れた溶出率を示す。
【００５０】
（テルミサルタン含有錠剤の製造方法）
本発明のテルミサルタン含有錠剤の製造方法は、打錠工程を少なくとも含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
【００５１】
＜打錠工程＞
前記打錠工程は、本発明のテルミサルタン含有顆粒の製造方法により製造されたテルミサルタン含有顆粒を打錠する工程である。
【００５２】
前記打錠の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、前記テルミサルタン含有顆粒と、必要に応じてその他の成分とを混合した後、打錠機により打錠する方法などが挙げられる。
【００５３】
−テルミサルタン含有顆粒−
前記テルミサルタン含有顆粒は、上記テルミサルタン含有顆粒の製造方法の項目に記載の製造方法で製造されたものである。
【００５４】
−その他の成分−
前記テルミサルタン含有錠剤におけるその他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、界面活性剤、矯味剤、香料などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記その他の成分の前記テルミサルタン含有錠剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５５】
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ケイ酸カルシウム、前記テルミサルタン含有顆粒の製造方法のテルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程の項目に記載したケイ酸カルシウム以外の賦形剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記賦形剤の前記テルミサルタン含有錠剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５６】
前記結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、界面活性剤、矯味剤、香料は、前記テルミサルタン含有顆粒の製造方法のテルミサルタン含有顆粒のその他の成分の項目に記載したものと同様である。
前記結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、界面活性剤、矯味剤、香料の前記テルミサルタン含有錠剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５７】
前記打錠を行う手段としては、特に制限はなく、公知の打錠機を適宜選択することができ、例えば、打錠機（株式会社菊水製作所製）、オートグラフ（株式会社島津製作所製）などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、公知の条件を適宜選択することができる。
【００５８】
前記テルミサルタン含有錠剤の１錠あたりの重量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１７０ｍｇ、３００ｍｇなどが挙げられる。
【００５９】
前記テルミサルタン含有錠剤１錠あたりのテルミサルタンの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、４０ｍｇなどが挙げられる。
【００６０】
本発明の製造方法により得られたテルミサルタン含有錠剤は、本発明の製造方法で得られたテルミサルタン含有顆粒を用いるので、優れた溶出率を示し、また、崩壊遅延が緩和されると考えられる。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に制限されるものではない。
【００６２】
（比較例１）
＜テルミサルタン含有錠剤の製造＞
下記表１−１に記載の処方に基づき、以下のようにして錠剤を製造した。
テルミサルタン（住友化学株式会社製）  ４．８０ｇと、メグルミン（メルク社製）  ４．８０ｇと、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社）  ８．４０ｇとを乳鉢で混合した。ビニール袋を用い、前記乳鉢で混合した混合物と、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）  ０．１８ｇとを混合し、オートグラフ（株式会社島津製作所製）により成型して錠剤を得た。
【００６３】
【表１−１】
2016124844.tif 000002
【００６４】
＜溶出試験＞
試験液として、日本薬局方試薬・試液の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）により、前記錠剤について溶出試験を行った。結果を表１−２に示す。
【００６５】
【表１−２】
2016124844.tif 000003
【００６６】
テルミサルタンは溶解度が非常に低く、製剤化においては溶解性の改善が最大の課題となる。テルミサルタンは酸性薬物であるため、塩基性物質を添加することで、溶解性が改善されると考えられた。しかしながら、表１−２の結果から明らかなように、テルミサルタンと、塩基性物質（メグルミン）とを単純に混合するのみでは、十分な溶解性が得られないことが明らかとなった。
【００６７】
（実施例１）
＜テルミサルタン含有顆粒の製造＞
−テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程−
水とエタノールとの混合液（水  ５０ｇ、エタノール  １０ｇ）に、テルミサルタン（住友化学株式会社製）  ２０ｇと、メグルミン（メルク社製）  ２０ｇとを溶解させ、テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液とした。
【００６８】
−吸着工程−
撹拌混合機（メカノミル１Ｌ、岡田精工株式会社製）を用いて、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ、エーザイフード・ケミカル株式会社製）  ３５ｇを３００ｒｐｍで混合しながら、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液を添加し、テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを得た。
【００６９】
−乾燥工程−
棚式乾燥機（熱風乾燥機、三和化機工業社製）を用い、８０℃で３時間、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを乾燥させた。
【００７０】
−整粒工程−
前記乾燥後、目開き５００μｍの篩で整粒し、テルミサルタン含有顆粒（１５０ｍｇ中に、テルミサルタンを４０ｍｇ含む）を得た。
【００７１】
＜溶出試験＞
試験液として、日本薬局方試薬・試液の溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、日本薬局方試薬・試液の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、又は水を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）により、前記テルミサルタン含有顆粒について溶出試験を行った。結果を表２に示す。
【００７２】
【表２】
2016124844.tif 000004
【００７３】
表２の結果から明らかなように、テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程と、吸着工程と、乾燥工程とを含む方法により製造されたテルミサルタン含有顆粒は、いずれの試験液においても速やかな溶出を示した。
また、前記吸着工程は、撹拌混合により行われており、短時間でテルミサルタン含有顆粒を製造することができる。
【００７４】
（実施例２〜６）
＜実施例２＞
＜＜テルミサルタン含有顆粒の製造＞＞
−テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程−１−
水とエタノールとの混合液（水  ２００ｇ、エタノール４０ｇ）に、テルミサルタン（住友化学株式会社製）  ８０ｇと、メグルミン（メルク社製）  ８０ｇとを溶解させ、テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液とした。
【００７５】
−吸着工程−１−
撹拌混合機（メカノミル３Ｌ、岡田精工株式会社製）を用いて、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ、エーザイフード・ケミカル株式会社製）  １４０ｇを３００ｒｐｍで混合しながら、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液を添加し、テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを得た。
【００７６】
−乾燥工程−１−
棚式乾燥機（熱風乾燥機、三和化機工業社製）を用い、８０℃で３時間、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを乾燥させた。
【００７７】
−テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程−２−
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程−１と同様にして、テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液を調製した。
【００７８】
−吸着工程−２−
前記吸着工程−１において、ケイ酸カルシウムを用いていた点を、前記乾燥工程−１で得られたテルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムに代えた以外は、前記吸着工程−１と同様にして、テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを得た。
【００７９】
−乾燥工程−２−
前記乾燥工程−１において、前記吸着工程−１で得られたテルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを用いていた点を、前記吸着工程−２で得られたテルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムに代えた以外は、前記乾燥工程−１と同様にして、テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを乾燥させた。
【００８０】
−テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程−３−
前記テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程−１と同様にして、テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液を調製した。
【００８１】
−吸着工程−３−
前記吸着工程−１において、ケイ酸カルシウムを用いていた点を、前記乾燥工程−２で得られたテルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムに代えた以外は、前記吸着工程−１と同様にして、テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを得た。
【００８２】
−乾燥工程−３−
前記乾燥工程−１において、前記吸着工程−１で得られたテルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを用いていた点を、前記吸着工程−３で得られたテルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムに代えた以外は、前記乾燥工程−１と同様にして、テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを乾燥させた。
【００８３】
−整粒工程−
前記乾燥工程−３の後、目開き５００μｍの篩で整粒し、テルミサルタン含有顆粒（１０３．４ｍｇ中に、テルミサルタンを４０ｍｇ含む）を得た。
【００８４】
実施例２の結果から、吸着工程と、乾燥工程とを繰り返すことにより、テルミサルタンの濃度がより高いテルミサルタン含有顆粒を得ることができることが示された。これにより、錠剤としたときに、１錠あたりの重量を大きくしなくても他の機能性添加剤を追加することができる。
【００８５】
＜実施例３〜６＞
下記表３−１に記載の処方に基づき、以下のようにして錠剤を製造した。
前記実施例２で得られたテルミサルタン含有顆粒と、Ｄ−マンニトール（ペアリトールフラッシュ、ロケットジャパン社製）と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−２２、信越化学工業株式会社製）と、カルメロース（ＮＳ−３００（登録商標）、五徳薬品株式会社製）とをビニール袋で混合した。前記混合した混合物と、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）とをビニール袋で混合し、オートグラフ（株式会社島津製作所製）により成型して錠剤を得た。なお、実施例３〜５では、１錠の重量を１７０ｍｇとして打錠し、実施例６では、１錠の重量を３００ｍｇとして打錠した。
【００８６】
【表３−１】
2016124844.tif 000005
【００８７】
＜溶出試験＞
試験液として、日本薬局方試薬・試液の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）により、前記実施例２のテルミサルタン含有顆粒、及び前記実施例３〜６の錠剤について、溶出試験を行った。結果を表３−２に示す。
【００８８】
【表３−２】
2016124844.tif 000006
【００８９】
表３−２の結果から明らかなように、実施例２で得られたテルミサルタン含有顆粒を用いた実施例３〜６の錠剤は、いずれも良好な溶出率を示した。
【００９０】
（実施例７〜８、比較例２）
＜実施例７＞
＜＜テルミサルタン含有顆粒の製造＞＞
実施例２において、吸着工程−３を以下のように変更した以外は、実施例２と同様にして、テルミサルタン含有顆粒（８３．３ｍｇ中に、テルミサルタンを４０ｍｇ含む）を得た。
−吸着工程−３−
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用いて、乾燥工程−２で得られたテルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムに、テルミサルタン及び塩基性物質含有物調製工程−３で調製したテルミサルタン及び塩基性物質含有溶液を噴霧し、テルミサルタン及び塩基性物質含有物を吸着させたケイ酸カルシウムを得た。なお、流動層造粒装置の条件は、以下の通りとした。
［流動層造粒装置の条件］
給気温度  ：  ７０℃〜７５℃
送液速度  ：  ４ｇ／分〜８ｇ／分
風量      ：  ０．８ｍ３／時間〜１．０ｍ３／時間
【００９１】
＜実施例８＞
＜＜テルミサルタン含有顆粒の製造＞＞
前記実施例７で得られたテルミサルタン含有顆粒  ８．３３ｇと、Ｄ−マンニトール（ペアリトール２００ＳＤ、ロケットジャパン社製）  １１．６７ｇとをビニール袋で混合し、２００ｍｇ中にテルミサルタンを４０ｍｇ含むテルミサルタン含有顆粒を得た。
【００９２】
＜比較例２＞
＜＜テルミサルタン含有顆粒の製造＞＞
水とエタノールとの混合液（水  ２００ｇ、エタノール４０ｇ）に、テルミサルタン（住友化学株式会社製）  ８０ｇと、メグルミン（メルク社製）  ４０ｇとを溶解させ、テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液とした。
流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用いて、Ｄ−マンニトール（ペアリトール２００ＳＤ、ロケットジャパン社製）  ２８０ｇに、前記テルミサルタン及び塩基性物質含有溶液を噴霧し、テルミサルタン含有顆粒を得た。なお、流動層造粒装置の条件は、以下の通りとした。
［流動層造粒装置の条件］
給気温度  ：  ９０℃
送液速度  ：  ３.０ｇ／分〜４.０ｇ／分
風量      ：  ０．８ｍ３／時間〜１．０ｍ３／時間
【００９３】
＜吸湿平衡試験＞
前記実施例７〜８、及び比較例２で得られたテルミサルタン含有顆粒を２５℃、加湿条件下で１週間保存した後のブロッキングの有無及び流動性を調べた。結果を表４に示す。
【表４】
2016124844.tif 000007
【００９４】
表４の結果から、本発明のテルミサルタン含有顆粒は、加湿条件下でもブロッキングを起こし難いことが示された。そのため、前記テルミサルタン含有顆粒を用いた錠剤とした場合に、溶出遅延や崩壊遅延が緩和されると考えられる。
一方、比較例２のテルミサルタン含有顆粒は、吸湿性が非常に高く、ブロッキングし易いものであった。また、比較例２では、流動層造粒中に流動不良を起こし易く、非常に低速で造粒をしなければならないことも明らかとなった。