(57)【要約】      （修正有）【課題】生分解性の金属材料のステントにおいて、ポリマーを全体的にあるいは部分的に被覆することで、長期に渡る耐久性（従来の金属製ステントと同等の性能）を有するステントを提供する。【解決手段】ポリマーもしくはポリマーと血管内膜肥厚抑制剤を全体的にあるいは部分的に生分解性の金属材料のステント１の母材であるコア構造体に塗布することによって、長期に渡る耐久性（従来の金属製ステントと同等の性能）を有するステントができる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
外表面と内表面とを有する円筒形状に形成された生分解性の金属材料のコア構造体が、ポリマーを一組成物とする層で被覆されたステント。
【請求項２】
請求項１において、前記コア構造体の５０％から１００％の領域に、ポリマーを一組成物とする被覆層を有しており、前記被覆層により前記生分解性の金属材料のコア構造体の分解速度が制御され、それに付随して、ラディアルフォースが一定レベルに維持されるステント。
【請求項３】
請求項１から請求項２において、前記被覆層の厚さが、１から２５μｍの範囲内にあるステント。
【請求項４】
請求項１から請求項３において、前記ポリマーは、生分解性ポリマーであって、ポリ乳酸、ポリ（乳酸―グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸―ε―カプロラクトン）、またはポリ（グリコール酸―ε―カプロラクトン）であるステント。
【請求項５】
請求項１から請求項４において、前記生分解性の金属材料が、マグネシウムまたはマグネシウム合金から形成されているステント。
【請求項６】
外表面と内表面とを有する円筒形状に形成された前記生分解性の金属材料のコア構造体が、ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤からなる層で被覆されたステント。
【請求項７】
請求項６において、前記血管内膜肥厚抑制剤の必須成分が、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、タクロリムス、パクリタキセルであるステント。
【請求項８】
請求項６から請求項７において、前記コア構造体の５０％から１００％の領域に、ポリマーと前記血管内膜肥厚抑制剤からなる被覆層を有しており、前記被覆層により前記生分解性の金属材料のコア構造体の分解速度が制御され、それに付随して、ラディアルフォースが一定レベルに維持されるステント。
【請求項９】
請求項６から請求項８において、前記血管内膜肥厚抑制剤は前記ポリマーに結晶状態でサブミクロンオーダの粒子状にミクロ分散したステント。
【請求項１０】
請求項６から請求項９において、前記血管内膜肥厚抑制剤が病変部に送達され、血管内膜肥厚を抑制する効果があるステント。
【請求項１１】
請求項１から請求項１０において、前記ステントが血管内に留置された後、前記被覆層が前記生分解性の金属材料の分解を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マグネシウムもしくはマグネシウム合金に基づく生分解性金属材料からなるステントの防食効果に関する発明である。被覆層が、金属母材に対して全体的にあるいは部分的に施されることにより、マグネシウムの分解速度が制御される。それに付随して、ラディアルフォースの経時的低下が抑制される。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の欧米化並びに高齢化に伴い、我が国においても心筋梗塞、狭心症、脳卒中、末梢血管疾患等の動脈硬化性疾患が益々増加している。このような動脈硬化性疾患に対する確実な治療法として、例えば心臓の冠状動脈における経皮的冠動脈形成術（以下、ＰＴＣＡという）に代表されるような、血管の狭窄部或いは閉塞部を外科的に開大させる経皮的インターベーションが普及している。
【０００３】
ＰＴＣＡとは、先端にバルーン（風船）が付いた細いチューブ（カテーテル）を、腕や大腿部の動脈から挿入して心臓冠動脈の狭窄部に通した後、先端のバルーンを膨らませ、狭窄した血管を押し拡げることで、血流を回復させる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。
【０００４】
しかし、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり、ＰＴＣＡにより冠狭窄病変部の開大に成功したうちの約３０〜４０％に再狭窄が生じる。再狭窄が生じた場合は再びＰＴＣＡを行う必要があるため、その予防法、治療法の確立が急務となっている。
【０００５】
この問題を解決するため、近年、血管、気管、食道、尿道等の管腔に生じた狭窄部に留置して開放状態を維持するステントと呼ばれる医療器具が使用されている。このステントには、小さく折り畳んだ収縮状態のステントを目的部位に挿入した後、収縮を維持する応力を除去し、ステント自体の復元力により半径方向に拡張して生体器官の内面に密着固定される自己拡張タイプと、ステント内に配置されたバルーンの拡張力によりステントを拡張させるバルーン拡張タイプとがある。しかし、狭窄部にステントを留置するのみでは再狭窄を十分に抑制できていないのが現状である。
【０００６】
一般に、ＰＴＣＡあるいはステント留置を行った血管部位は、内皮細胞の剥離あるいは弾性板損傷等の傷害を受けており、これらに対する生体治癒反応は比較的長期（ステント留置後、約２ヶ月間）に亘ると考えられている。より詳細には、ヒトにおける再狭窄の成因は、主としてＰＴＣＡあるいはステント留置後１〜３日間に生じる単球の接着・浸潤に見られる炎症過程と、約４５日後に最も増殖性がピークとなる平滑筋細胞による内膜肥厚形成過程が考えられている。
【０００７】
そこで、金属や高分子材料で形成されたステントの表面に、抗炎症剤や平滑筋細胞の増殖抑制剤を担持させた薬剤溶出性ステント（ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ ｓｔｅｎｔ）を用いることにより、管腔内の留置部位で長期にわたって局所的に薬剤を放出させ、再狭窄率の低減化を図るため、金属製ステント本体の表面に薬剤層を設けたステントが多数提案されている。
【０００８】
しかしながら、これら金属材料で形成されたステント本体は半永久的に生体内に留置されることになる。そのため、薬剤が放出された後、ステント本体の血管壁に対するメカニカルストレスに起因した慢性的な炎症が起こる恐れがあり、最近、金属製ステントの上記問題を解決するステントとして、ステント本体を生体吸収性金属（生分解性金属）や生体吸収性ポリマーで構成したステントが提案されている。
【０００９】
例えば、生体吸収性のポリマーからなるステント本体の表面に、治療のための物質とポリマーとの混合物をコーティングしたステントが記載されている（特許文献１）。しかし、生分解性のポリマーからなるステントは、金属製のステントと比較して強度が低く、必要なラディアルフォースを確保しながら体内に一定期間留置すること等を考慮すると問題がある。
【００１０】
また、生体吸収性ポリマー（ポリ乳酸）製の繊維を筒状、または管状に編んだ編物からなる脈管ステントが提案されている（特許文献２）。しかし、該編物からなる脈管ステントは、金属ステントと同等のラディアルフォースを得るために金属ステントよりも編物を厚くする必要があるが、厚みに限界があり実用的でない。
また、生分解性材料として、比較的強度が高いマグネシウム合金製のステントが提案されている（特許文献３）。マグネシウム合金は、生分解性ポリマーよりも高い強度を有するため線材の厚さを薄くすることができる。
【００１１】
しかしながら、そのような分解性の金属ステントは、機械的特性、および、従来の金属ステントに見られるその他望ましい性質を損なっている場合が多く、改良したステントの開発が必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【特許文献３】特許２８４２９４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らは金属製のステントについて徹底的に検討したところ、マグネシウムを代表とする金属製ステントは強度を有するが、ステントから溶出する金属による慢性炎症を回避できない。そこで、ステントのコーティング材料、方法に着目することで、従来の金属製ステントと同等の性能（機械的特性）を有し、慢性炎症を起こさないステントを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、被覆層の構成に着目し、さらに検討した結果、本発明に到達したものである。すなわち、本発明の第１の構成は、外表面と内表面とを有する円筒形状に形成された生分解性の金属材料のコア構造体に、前記コア構造体の外表面と内表面を長軸方向に対して任意の被覆率で形成されたポリマーからなるステントである。前記ポリマーは生分解性ポリマーであって、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−ε―カプロラクトン）、またはポリ（グリコール酸−ε−カプロラクトン）であることが好ましい。また、前記コア構造体であるステント本体は、生分解性の金属材料であるマグネシウムまたはマグネシウム合金から形成されていることが好ましい。前記コア構造体とは、金属製またはポリマー薄肉チューブに対してレーザ加工を行い、ステントとして形成し製造したものである。前記被覆率とは、前記コア構造体の右端あるいは左端から長軸方向に形成されたポリマー被覆層の割合を指す（図１参照）。
【００１５】
本発明の第１の構成において、前記被覆層の被覆率が、５０〜１００％の範囲内にあることが好ましい。
【００１６】
また、本発明の第１の構成において、前記被覆層の厚さが、１〜２５μｍの範囲内にあることが好ましい。
【００１７】
本発明の第２の構成は、前記ステントの被覆部分がコア構造体の右端もしくは左端の一方を被覆しており、該被覆により生分解性の金属材料のコア構造体の分解速度が制御できるステントである。前記ステントの被覆部分はコア構造体の右端、もしくは、左端の一方から被覆することが好ましい。中央部を被覆することもできるが、前記ステントの作製の手間を考慮すると、上記の記載のように、右端もしくは左端から長軸方向に被覆するのがよい。
【００１８】
本発明の第３の構成は、前記被覆層を、低級アルキルケトン溶剤、低級アルキルエステル溶剤に溶解した溶液を用いて、ステント本体の少なくとも外表面を被覆し、被覆後、前記溶剤を除去して前記被覆層を形成する、ステントの製造方法である。
【００１９】
本発明の第４の構成は、上記の本発明の第１の構成のステントにおいて、前記被覆層の厚さを、１から２５μｍの範囲内で所定の厚さを選択することにより、３７℃のウシ胎児血清（ＦＢＳ）中で、生分解性の金属材料の急激な分解を抑制することを特徴とするステントである。
【００２０】
本発明の第５の構成は、上記の本発明の第１の構成のステントにおいて、前記被覆層が、ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤からなるステントである。前記血管内膜肥厚抑制剤は、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、タクロリムス、パクリタキセルなどがあげられるが、なかでも、シロリムスが好ましい。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の第１の構成によれば、外表面と内表面とを有する円筒形状に形成された生分解性の金属材料のコア構造体に、前記コア構造体の外表面と内表面を長軸方向に対して全体的にあるいは部分的に被覆しているポリマーからなるステントとすることにより、生分解性の金属材料の分解速度を制御することができる。
【００２２】
上記本発明の第１の構成のステントによれば、生分解性の金属材料の分解を所望の速度に制御することができるため、ラディアルフォースを一定レベルに維持することができる。
【００２３】
さらに、上記本発明の第１の構成のステントによれば、前記被覆層が１から２５μｍの範囲の厚みであることが、とくに防食効果を発揮するのに望ましい。
【００２４】
本発明の第２の構成によれば、前記ステントの被覆部分がコア構造体の右端もしくは左端の一方を被覆しており、該被覆により生分解性の金属材料のコア構造体の分解速度が制御できるステントとすることにより、急激な炎症を引き起こすことなく分解することができるステントを得ることができる。
【００２５】
本発明の第３の構成によれば、前記被覆層を溶解する溶剤として用いられる低級アルキルケトン、低級アルキルエステルはポリマーを溶解した溶剤である。この溶剤を用いて所望の厚み等にポリマー被覆層を形成することにより、生分解性の金属材料に対して防食能を有するステントを得ることができる。
【００２６】
本発明の第４の構成によれば、本発明の第１の構成のステントにおいて、ステントを血管内、特に動脈内留置後、生分解性の金属材料であるコア構造体の急激な分解が抑制され、ラディアルフォースが一定レベルに維持される。
【００２７】
本発明の第５の構成によれば、本発明の第１の構成のステントにおいて、とくに、高濃度のシロリムスを含有した（好ましくは、シロリムスが被覆層のポリマーにミクロ分散した）前記被覆層の厚みを１〜２５μｍの範囲内で適当な厚みに制御することにより、所望の期間にシロリムスを放出することができる。
【００２８】
また、本発明の第５の構成によれば、前記被覆層中のシロリムスが、ステントを血管内、特に動脈内留置後、血管内膜肥厚抑制剤（シロリムス）が放出される。このことにより、放出されたシロリムスの薬理効果（血管内膜肥厚の抑制）が発現し、ステント内狭窄を有効に抑止する。
【００２９】
本発明の薬剤徐放性ステントは、冠動脈のステント治療に有効に用いられるが、脳動脈、腎動脈、末梢動脈のステント治療においても有効である。
【００３０】
本発明の薬剤徐放性ステントは図２のようなクローズドセルステントでもよいし、オープンセルステントでもよく、すべてのステントにおいて有効である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】被覆層を有するコア構造体の一例
【図２】本発明に基づく生分解性の金属材料で形成された例示的クローズドリンク型ステントの一部分の平面図。
【図３】コア構造体被覆率（ＰＬＧＡ）とＦＢＳ浸漬１０日後のコア構造体の重量残存率との関係
【図４】コア構造体被覆率（ＰＬＬＡ）とＦＢＳ浸漬１０日後のコア構造体の重量残存率との関係
【図５】コア構造体被覆率とＦＢＳ浸漬１０日後のコア構造体のラディアルフォースとの関係
【図６】コア構造体にポリマーを含む溶液を噴霧している様子
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下、本発明の実施形態について図面にて説明する。図１は防食効果を利用したステントの概念図である。図２は円筒形状に形成された生分解性の金属材料のコア構造体からなるステント本体の平面図であり、隣接するすべてのセルとリンクが連結されたクローズドセルステント１の一部分である。図３はＰＬＧＡによるコア構造体被覆率とＦＢＳに浸漬して１０日後のコア構造体（マグネシウム合金）の重量残存率との関係を示した。図４はＰＬＬＡによるコア構造体被覆率とＦＢＳに浸漬して１０日後のコア構造体（マグネシウム合金）の重量残存率との関係を示した。図５はＰＬＧＡならびにＰＬＬＡによるコア構造体（マグネシウム合金）被覆率とＦＢＳに浸漬して１０日後のコア構造体のラディアルフォースとの関係を示した。
【００３３】
（コア構造体の素材）
コア構造体の素材は生分解性の金属材料であることが好ましい。具体例としてマグネシウムまたはマグネシウム合金などが挙げられる。マグネシウム合金としては、マグネシウムを主成分とし、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｄ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、およびＭｎからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有するのが好ましく、その一例としてマグネシウムが５０〜９８％、リチウム（Ｌｉ）が０〜４０％、鉄が０〜５％、その他の金属または希土類元素（セリウム、ランタン、ネオジム、プラセオジムなど）が０〜５％があげられる。また、コア構造体を生分解性ポリマーで構成するのも良い。コア構造体としては、外表面と内表面とを有する円筒形状を有しており、バルーン拡張型、自己拡張型、およびそれらの組合せであってよい。
【００３４】
（コア構造体への被覆）
本発明においては、コア構造体への被覆はポリマー単独かポリマーと血管内膜肥厚抑制剤を被覆することが好ましい。コア構造体の表面にポリマーもしくはポリマーと血管内膜肥厚抑制剤を担持させる方法としては、ポリマーもしくは血管内膜肥厚抑制剤とポリマーとを適当な溶剤に溶かして調製したコーティング液中にステントを浸漬し、引き上げて溶剤を乾燥させるディッピング法、ポリマーもしくは血管内膜肥厚抑制剤とポリマーとを溶解した溶液を霧状化してステントに吹き付けるスプレイ法、ポリマーもしくは血管内膜肥厚抑制剤とポリマーを別々な溶剤に溶解し２本のノズルから同時にステントに吹き付ける２重同時スプレイ法などが挙げられ、本発明においては上記のいずれの方法も適用可能であるが、ポリマーもしくは血管内膜肥厚抑制剤を分散させたポリマーのコート層をステント表面に形成する方法が、マグネシウムの分解や血管内膜肥厚抑制剤の放出速度の制御がしやすいので好ましい。
【００３５】
（コア構造体の被覆層）
本発明のステントの基本構造は、（ａ）コア構造体、（ｂ）コア構造体の外表面および内表面に形成された、ポリマー単独から形成される被覆層から構成されている。前記被覆層が任意の被覆率で形成されることで、コア構造体からなるマグネシウムの分解速度を制御することができる。また、本発明のステントの基本構造に、（ａ）コア構造体、（ｂ）コア構造体の外表面および内表面に形成された、ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤から構成される被覆もよい。これらの基本構造を形成すると、コア構造体からなるマグネシウムの分解速度を制御するだけでなく、血管内膜肥厚抑制にも効果を発揮することができる。
【００３６】
（コア構造体の被覆層を形成する組成物）
本発明における被覆層は、上記のようにポリマーから形成されている。前記ポリマーがコア構造体を被覆することにより、コア構造体からなるマグネシウムの分解速度を制御することができる。また、ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤（シロリムス）を含む組成物もコア構造体を被覆することができる。前記ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤（シロリムス）の組成物において、コア構造体からなるマグネシウムの分解速度を制御するだけでなく、ポリマーが血管内膜肥厚抑制剤（シロリムス）を強く担持することにより、血管内膜肥厚抑制剤（シロリムス）を長期にわたって放出することができる。したがって、前記組成物のポリマーの血管内膜肥厚抑制剤（シロリムス）の担持を阻害しないように、前記組成物は、血管内膜肥厚抑制剤（シロリムス）以外の薬剤を含まないのが好ましい。
【００３７】
（コア構造体の被覆層を構成するポリマー）
本発明においては、生分解性金属材料からなるコア構造体の分解を制御することを主眼としているが、そのために、柔軟性ポリマーを使用することが好ましい。このような柔軟性ポリマーとして、シリコーンゴム、ウレタンゴム、フッ素樹脂、ポリブチルアクリレート（−５４℃）、ポリブチルメタクリレート（２０℃）、アクリルゴム、天然ゴム、エチレン−酢酸ビニル共重合体、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体などが例示される。上記の柔軟性ポリマーは、血管内に導入されたとき非分解性であるが、本発明においては、ポリマーに起因する慢性炎症から血管組織を早期に回復させることが要求される場合には、生分解性ポリマー、なかでも１年以内に生体内で分解・消失するものを用いて被覆するのが好ましい。生分解性ポリマーの具体例としては、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ(乳酸−ε−カプロラクトン)、ポリ(グリコール酸−ε−カプロラクトン)、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリ（グリコール酸−トリメチレンカーボネート）、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などが挙げられる。なかでもポリ(乳酸−ε−カプロラクトン)は、ガラス転移温度が５０〜６０℃の範囲にあり、かつ、１年以内に生体内で分解消失する速度であるので、本発明において好ましく用いられる。これらのポリマーの分子量は、コーティング層の強度確保、コーティング作業効率の観点から、３０，０００〜５００，０００が適当である。
【００３８】
（ポリマーの選択とマグネシウム分解速度）
本発明のステントのコア構造体の分解速度は生分解性ポリマーで形成された被覆層によって制御することができる。一方、非分解性ポリマーでは、コア構造体の分解を抑制することができたとしても、非分解性ポリマー自体が長期に渡って生体内に留まってしまうリスクが伴うため好ましくない。
【００３９】
（コア構造体被覆率とマグネシウム分解速度）
本発明のステントのコア構造体の分解速度は被覆率の調節によって制御することができる。所望の防食能を得るために、５０〜１００％の範囲内の被覆率であるのが好ましい。被覆率が５０％未満であると、非被覆領域が広くなり、十分な防食効果が発揮されない懸念がある。したがって、これらの被覆条件が満たせるように、コーティング条件が選択される。
【００４０】
（被覆層の厚み）
本発明のステントの単位表面積（１ｃｍ２）あたりのコート層の厚さはマグネシウムの分解を制御、薬剤（シロリムス）を適当量放出させる観点から、１〜２５μｍの範囲内の厚みが必要である。通常１〜２０μｍの範囲内にあるのが好ましい。被覆層が２０μｍを超えると、ステント内狭窄が大きくなる懸念がある。したがって、これらの被覆条件が満たせるように、コーティング液組成およびコーティング条件が選択される。
【００４１】
（被覆層の構成）
前記被覆層は、血管内膜肥厚抑制剤以外の成分として、抗トロンビン薬、免疫抑制剤、抗がん剤、コレステロール低下剤などの薬剤を含む組成物であってもよい。これにより、コア構造体である生分解性の金属材料が分解することで引き起こされる血栓形成や血管内膜肥厚に対して抑制効果を発揮できるステントを得ることが出来る。
【００４２】
（被覆層の形成方法）
本発明の被覆層は、ポリマーを易揮発性溶剤（例えばフッ素系アルコール）に溶解した溶液をコア構造体の表面に噴霧するか、コア構造体を該溶液に浸漬することにより、コア構造体に塗布し、乾燥することにより形成される。本発明において、ポリマーから形成される被覆層は、円筒状のステント本体の少なくとも外表面（血管壁と接触する面）にコーティングされる。この場合には、塗布はポリマーと血管内膜肥厚抑制剤を溶剤に溶解した溶液をコア構造体の外表面に噴霧することにより行うのが好ましい。また、外表面だけでなく内表面にも行う場合には、内外両表面に噴霧を行うか、溶液中にコア構造体を含浸することにより行うのが好ましい。塗布後の溶剤除去は、減圧、送風、加熱などの方法に適宜行われる。また、上記の記載はポリマーをコア構造体に被覆したものであるが、コア構造体にポリマーと血管内膜肥厚抑制剤（シロリムス）をコーティングしてもよい。その場合は、その血管内膜肥厚抑制剤（シロリムス）とポリマーである組成物とを易揮発性溶剤（例えばフッ素系アルコール）に溶解した溶液をステント表面に噴霧するか、前記被覆層がコーティングされたコア構造体を該溶液に浸漬することにより、前記被覆層がコーティングされたコア構造体に塗布し、乾燥することにより形成される。この場合には、塗布は前記組成物を溶剤に溶解した溶液をコーティングされたステント本体の外表面に噴霧することにより行うのが好ましい。また、外表面だけでなく内表面にも行う場合には、内外両表面に噴霧を行うか、溶液中に前記被覆層がコーティングされたステント本体を含浸することにより行うのが好ましい。塗布後の溶剤除去は、減圧、送風、加熱などの方法に適宜行われる。
【００４３】
（被覆層の形成に用いられる溶剤の選択）
本発明に用いられる溶剤には、ポリマーを溶解可能で、コーティング後に容易に除去可能な、沸点１００℃未満の揮発性溶剤として、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノールのほか、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどの低級アルキルエステル（炭素数：６以下）溶剤、アセトン、メチルエチルケトンなどの低級アルキルケトン（炭素数：６以下）溶剤、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの低級ハロゲン化炭化水素（炭素数：４以下）、テトラヒドロフランなどが例示される。
【００４４】
本発明のステントのラディアルフォースは、ステントに搭載したポリマーを取り除いた後に測定する。ポリマーを取り除く溶剤はテトラヒドロフランが好ましい。ラディアルフォースはステント全表面積に圧力をかけ、戻る力で示される。ステントのある一部分のみに圧力をかけると、安定した数値がでないため、全表面に圧力をかけることが好ましい。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の限定を意図するものではない。実施例中で用いる材料、使用量、濃度、処理温度などの数値条件、処理法などは本発明の範囲内における好適例にすぎない。
【００４６】
図２に示すデザインを有する加工時の外径＝１．６ｍｍφ、拡張後内径＝３ｍｍφ、長さ１８ｍｍ、全表面積＝０．８０ｃｍ２のステントを本試験に使用する。また、コア構造体の材料としてマグネシウム合金を使用した。本試験での加工後のコア構造体の本体の厚みは、１０５±５μｍであった。実施例中に記載した「振盪」はヤマト科学株式会社製ＣＯ２インキュベーター  ＩＰ４００で行った。ポリマーは、ポリ（乳酸−グリコール酸）ＰＬＧＡ（分子量約４０，０００）、ポリ乳酸ＰＬＬＡ（分子量約１４０，０００）を用いた。
【００４７】
[ステント（被覆率１００％）コーティング（参考製造例１）]
ステント１本あたりにＰＬＧＡならびにＰＬＬＡ４２５μｇとなるように溶液（コーティング液）を調製した。図２に示すデザインを有するステント本体をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。コーティング液を０．０２ｍＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約３分間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングを行った。コーティング終了後３分間ステントを減圧乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。全面コーティングが終了したステントは減圧乾燥してから、６０℃で２４時間乾燥して溶剤を完全に除去した。この同一条件で１２本のステント本体にコーティングを行った。
【００４８】
[ステント（被覆率８０％）コーティング（参考製造例２）]
ステント１本あたりにＰＬＧＡならびにＰＬＬＡ３４０μｇとなるように溶液（コーティング液）を調製した。図２に示すデザインを有するステント本体をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。コーティング液を０．０２ｍＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約３分間にわたってステント本体の端から８０％の領域までの表面にコーティングを行った。コーティング終了後３分間ステントを減圧乾燥した。被覆率８０％のコーティングが終了したステントは減圧乾燥してから、６０℃で２４時間乾燥して溶剤を完全に除去した。この同一条件で１２本のステント本体にコーティングを行った。
【００４９】
[ステント（被覆率５０％）コーティング（参考製造例３）]
ステント１本あたりにＰＬＧＡならびにＰＬＬＡ２１０μｇとなるように溶液（コーティング液）を調製した。図２に示すデザインを有するステント本体をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。コーティング液を０．０２ｍＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約３分間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングを行った。コーティング終了後３分間ステントを減圧乾燥した。被覆率５０％のコーティングが終了したステントは減圧乾燥してから、６０℃で２４時間乾燥して溶剤を完全に除去した。この同一条件で１２本のステント本体にコーティングを行った。
【００５０】
（耐食性試験）
参考製造例１から参考製造例３、非被覆ステントの４種類の耐食性試験を行った。各ステントは減圧乾燥後、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。各ステントを清浄な密閉ガラス容器に入れ、３０ｍＬのＦＢＳ溶液を加えた。ステント全体が液中で浸漬された状態で、１０日間、３７℃恒温器内で振盪をおこなった。ＦＢＳからステントを抽出し、ステントに搭載したポリマーおよび付着した腐食生成物を取り除いた後に重量を測定した。さらに、耐食性試験（ＦＢＳ浸漬）前のコア構造体の重量をもとに、重量残存率を算出した。尚、ポリマーを取り除く溶剤にはテトラヒドロフランを、腐食生成物を取り除く溶剤にはクロム酸溶液を用いた。表１にＰＬＧＡによるコア構造体被覆率とＦＢＳ浸漬後のコア構造体の重量残存率との関係、表２にＰＬＬＡによるコア構造体被覆率とＦＢＳ浸漬後のコア構造体の重量残存率との関係を示す。
【００５１】
【表１】
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【００５２】
【表２】
2016163619.tif 000004
【００５３】
表１より、非被覆ステントのマグネシウム合金重量残存率は、未拡張のもので８６．１±０．２％、拡張したもので８４．４±０．４％であった。このことから、未拡張ならびに拡張のいずれの場合においても、ＦＢＳ中でマグネシウム合金の腐食が進行したことが確認された。一方で、被覆率１００％のステントは、非被覆ステントに比べて、マグネシウム合金の腐食を有意に抑制することができた。また、未拡張ならびに拡張のいずれの場合においても、ＰＬＧＡによる被覆率とマグネシウム合金重量残存率との間に相関関係が存在することが明らかとなった。つまり、本発明のステントは、被覆率が小さい場合には、相対的にマグネシウム合金重量残存率が小さくなり、一方、被覆率が大きい場合には、相対的にマグネシウム合金重量残存率が大きくなるという特徴を有する。
【００５４】
表２より、ＰＬＬＡによる被覆率１００％のステントも、非被覆ステントに比べて、コア構造体の腐食を有意に抑制することが確認された。そして、ＰＬＧＡ同様、被覆率によって、マグネシウム合金の腐食速度が制御されることが立証された。
【００５５】
（ラディアルフォースの測定）
参考製造例１から参考製造例３、非被覆ステントの４種類のラディアルフォース測定を行った。各ステントは減圧乾燥後、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。各ステントを清浄な密閉ガラス容器に入れ、３０ｍＬのＦＢＳ溶液を加えた。ステント全体が液中で浸漬された状態で、１０日間、３７℃恒温器内で振盪をおこなった。ＦＢＳからステントを抽出し、ステントに搭載したポリマーを取り除いた後にラディアルフォースを測定した。ポリマーを取り除く溶剤にはテトラヒドロフランを用いた。尚、ＦＢＳ浸漬前のコア構造体（非被覆ステント）のラディアルフォース（初期値）は、約２００ｋＰａ／ｍｍであった。
【００５６】
【表３】
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【００５７】
表３より、非被覆ステントのラディアルフォースは、１７２．５±２．１ｋＰａ／ｍｍであり、初期値を約１４％下回った。これは、マグネシウム合金の腐食の進行に伴って生じた事象であるといえる。一方で、ＰＬＧＡならびにＰＬＬＡのいずれの場合においても、被覆率１００％のステントは、初期のラディアルフォースを維持していることが確認された。さらに、ＰＬＧＡならびにＰＬＬＡのいずれの場合においても、被覆率とラディアルフォースとの間に相関関係が存在することが明らかとなった。このことから、マグネシウム合金重量残存率とラディアルフォースとの相関性が示唆された。つまり、本発明のステントは、コア構造体の分解速度が制御され、それに付随して、ラディアルフォースが一定レベルに維持されるステントであるといえる。
【００５８】
本発明の特定の実施形態について説明を行ったが、この技術分野における当業者は本明細書において記述された上記の実施形態を容易に修正することができることは明らかである。従って、本発明は、この明細書で示された特定の実施形態に限定されることなく、他のいかなる修正、変更、実施の形態への利用に適用されるものであり、それゆえに、他のすべての修正、変更、実施形態は、本発明の精神および範囲内に入るものとみなされるべきである。
【符号の説明】
【００５９】
１  全リンク型ステント
２  コア構造体
３  ポリマーまたはポリマーと血管内膜肥厚抑制剤からなる溶液
【図６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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