(57)【要約】【課題】オルメサルタンメドキソミルの類縁物質の生成を抑制するオルメサルタンメドキソミル含有錠剤を提供する。【解決手段】本発明に一実施形態によると、オルメサルタンメドキソミルと、ステアリン酸と、ステアリン酸カルシウムとを含有する医薬組成物からなることを特徴とする、オルメサルタンメドキソミル含有錠剤が提供される。本発明に係るオルメサルタンメドキソミル含有錠剤は、オルメサルタンメドキソミルの類縁物質の生成を抑制し、グアニジノ基を有する化合物を有効成分とする製剤と一包化した場合にその製剤の変色を抑制する。【選択図】図２
2016124872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルメサルタンメドキソミルと、ステアリン酸と、ステアリン酸カルシウムとを含有する医薬組成物からなることを特徴とする、オルメサルタンメドキソミル含有錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルメサルタンメドキソミル含有錠剤に関する。特に、オルメサルタンメドキソミルの類縁物質の生成を抑制し、一包化した場合にグアニジノ基を有する化合物を有効成分とする製剤の変色を抑制するオルメサルタンメドキソミル含有錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
オルメサルタンメドキソミル（(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{[2’-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1’-biphenyl-4-yl]methyl}-1H-imidazole-5-carboxylate）は、経口投与後に、活性代謝物であるオルメサルタンに変換される。オルメサルタンは血圧の上昇に関与するAT1（A IIタイプ１）受容体に選択的に作用してアンジオテンシンII（A II）の結合を競合的に阻害することから、オルメサルタンは、高血圧症の治療に有効な薬剤である。オルメサルタンメドキソミル含有錠剤であるオルメテック（登録商標）錠は、有効成分としてオルメサルタンメドキソミル５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有し、添加物として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウムを含有する（特許文献１）。
【０００３】
一方、オルメサルタンメドキソミルは、保管時、特に高温多湿の環境下でも、オルメサルタンメドキソミル含有錠剤中での含有量が低下したり、類縁物質が増加したりしない、安定な製剤であることが求められている。
【０００４】
また、オルメサルタンメドキソミルは、分子内にメドキソミル基を有する化合物であり、水によりメドキソミルエステルが徐々に切断され、特異な臭気を有する２，３−ブタンジオン（以下、「ジアセチル」という）を生じることが報告されている（特許文献２）。経口血糖降下剤として用いられるメトホルミン塩酸塩や、経口蛋白分解酵素阻害剤であるカモスタットメシル酸塩を有効成分とする製剤は、オルメサルタンメドキソミル含有製剤と一包化して高温高湿条件下に保存した場合、オルメサルタンメドキソミルに由来するジアセチルと、メトホルミンやカモスタットのグアニジノ基が縮合して紅色に着色することが知られている。
【０００５】
特許文献１には、アゼルニジピンを別の層に配合した多層錠とすることにより、アゼルニジピン層からの影響を抑制してオルメサルタンメドキソミル由来の類縁物質の生成を抑制することが記載されている。しかし、特許文献１には、アゼルニジピン層を有さない、オルメサルタンメドキソミル含有錠剤において、一包化におけるメトホルミン塩酸塩、カモスタットメシル酸塩等を有効成分とする製剤の変色を抑制することについては検討されていない。
【０００６】
特許文献２においては、オルメサルタンメドキソミルの分解物に由来する臭気を低減するため、臭い吸収剤を含む積層体を用いた包装材料によりオルメサルタンメドキソミル含有製剤を包装することが記載されているが、オルメサルタンメドキソミル製剤の安定性や一包化時の変色抑制については検討されていない。
【０００７】
特許文献３には、オルメサルタンメドキソミル含有錠剤の素錠全量当り、０．１〜１質量％、又は有効成分に対して１〜２０質量％のステアリン酸を添加することにより、オルメサルタンメドキソミル由来の類縁物質の増加を抑制することが記載されているが、その抑制効果は十分とは言えず、一包化におけるメトホルミン塩酸塩、カモスタットメシル酸塩等を有効成分とする製剤の変色を抑制することについても何ら検討されていない。
【０００８】
一方、特許文献４には、オルメサルタンメドキソミル含有錠剤にステアリン酸又はパルミチン酸を含有することで、オルメサルタンメドキソミル由来の類縁物質の増加を抑制することと、メトホルミンやメシル酸カモスタット等のグアニジノ基を有する薬剤とオルメサルタンメドキソミル含有製剤を一包化した場合に、グアニジノ基を有する化合物を有効成分とする製剤の変色を抑制することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００８／０７８７２６号
【特許文献２】特開２０１３−１９９２８３号公報
【特許文献３】国際公開第２００７／１２８４７８号
【特許文献４】国際公開第２０１４／１８８７２９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、特許文献４に記載されたステアリン酸又はパルミチン酸を含有させたオルメサルタンメドキソミル含有錠剤では、一包化におけるメトホルミン塩酸塩、カモスタットメシル酸塩等を有効成分とする製剤の十分な変色抑制効果が得られない。本発明は、オルメサルタンメドキソミルの類縁物質の生成を抑制し、一包化した場合にグアニジノ基を有する化合物を有効成分とする製剤の変色を抑制するオルメサルタンメドキソミル含有錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一実施形態によると、オルメサルタンメドキソミルと、ステアリン酸と、ステアリン酸カルシウムとを含有する医薬組成物からなることを特徴とする、オルメサルタンメドキソミル含有錠剤が提供される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によると、オルメサルタンメドキソミルの類縁物質の生成を抑制し、グアニジノ基を有する化合物を有効成分とする製剤と一包化した場合にその製剤の変色を抑制するオルメサルタンメドキソミル含有錠剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の実施例に係るオルメサルタンメドキソミル含有錠剤のオルメサルタンメドキソミル由来の個々最大不純物量を示す図である。
【図２】発明の実施例に係るオルメサルタンメドキソミル含有錠剤のメトホルミン塩酸塩含有錠剤に対する着色抑制効果を示す図である。
【図３】本発明の実施例に係るオルメサルタンメドキソミル含有錠剤のオルメサルタンメドキソミル由来の個々最大不純物量を示す図である。
【図４】発明の実施例に係るオルメサルタンメドキソミル含有錠剤のメトホルミン塩酸塩含有錠剤に対する着色抑制効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明に係るオルメサルタンメドキソミル含有錠剤について説明する。但し、本発明のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【００１５】
本発明者らは、オルメサルタンメドキソミルの類縁物質の生成を効果的に抑制可能なオルメサルタンメドキソミル含有錠剤について検討を行ったところ、滑沢剤として従来報告されているステアリン酸の他に、ステアリン酸カルシウムをさらに添加することにより、オルメサルタンメドキソミルの類縁物質の生成を抑制するとともに、グアニジノ基を有する化合物を有効成分とする製剤と一包化した場合に、その製剤の変色を抑制可能であるとことを新たに見出した。
【００１６】
本発明に係るオルメサルタンメドキソミル含有錠剤は、オルメサルタンメドキソミルとステアリン酸及びステアリン酸カルシウムを含有する医薬組成物を含む。本実施形態において、オルメサルタンメドキソミル含有錠剤は、所定量のオルメサルタンメドキソミルを含み、オルメサルタンメドキソミルの含有量は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇ／錠である。
【００１７】
本発明に係るオルメサルタンメドキソミル含有錠剤において、ステアリン酸の添加量については特に限定はないが、特表２０１２−５１３９７８号公報に記載されているように、工業的な製造においては流動性に問題があるため、多量に添加するのは好ましくなく、錠剤化が可能な範囲内で適宜調整すればよい。また、ステアリン酸カルシウムの添加量についても特に限定はなく、錠剤化が可能な範囲内で適宜調整すればよい。
【００１８】
本実施形態において、滑沢剤として添加するステアリン酸及びステアリン酸カルシウムがもたらすオルメサルタンメドキソミルの類縁物質の生成抑制の作用機序は明らかではないが、後述する実施例に示すように、他の滑沢剤を添加した場合に比して有意な抑制効果をもたらす。
【００１９】
滑沢剤としてステアリン酸カルシウムを含むステアリン酸の塩のみを添加した場合は、オルメサルタンメドキソミルの類縁物質が顕著に増加する。しかし、ステアリン酸とステアリン酸カルシウムを併用した場合には、ステアリン酸のみを添加する場合とほぼ同程度にオルメサルタンメドキソミルの類縁物質の生成を抑制することができる。
【００２０】
一方、ステアリン酸とステアリン酸カルシウムを併用した場合には、ステアリン酸のみを添加した場合に比して、メトホルミン塩酸塩製剤又はカモスタットメシル酸塩製剤の変色抑制効果が高い。後述する実施例にも示すように、ステアリン酸カルシウムのみをオルメサルタンメドキソミル含有錠剤に添加しただけでは、メトホルミン塩酸塩製剤又はカモスタットメシル酸塩製剤の変色抑制効果が十分には得られないことから、ステアリン酸とステアリン酸カルシウムを併用することによるメトホルミン塩酸塩製剤又はカモスタットメシル酸塩製剤の変色抑制効果は予想外の効果である。
【００２１】
このようなオルメサルタンメドキソミル含有錠剤にステアリン酸とステアリン酸カルシウムを併用したことにより、オルメサルタンメドキソミルの類縁物質の生成抑制効果と、グアニジノ基を有する化合物を有効成分とする製剤の変色の抑制効果を同時に満たすことは、これまで報告されていない格別な効果である。
【００２２】
本実施形態のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤をさらに添加することができる。
【００２３】
賦形剤は、例えば、糖誘導体、澱粉誘導体、セルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、珪酸塩誘導体、燐酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖誘導体としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール及びソルビトール等を例示することができる。また、澱粉誘導体としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉、デキストリン等を例示することができる。セルロース誘導体としては、結晶セルロース等を例示することができる。また、珪酸塩誘導体としては、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等を例示することができる。燐酸塩としては、燐酸水素カルシウム等を例示することができる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム等を例示することができる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等を例示することができる。
【００２４】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。
【００２５】
崩壊剤は、例えば、セルロース誘導体、架橋ポリビニルピロリドン及び化学修飾されたデンプン・セルロース類から選択することができる。セルロース誘導体としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等を例示することができる。また、化学修飾されたデンプン・セルロース類としては、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を例示することができる。
【００２６】
乳化剤は、例えば、コロイド性粘土、金属水酸化物、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤及び非イオン界面活性剤等から選択することができる。コロイド性粘土としては、ベントナイト、ビーガム等を例示することができる。金属水酸化物としては、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等を例示することができる。陰イオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム等を例示することができる。陽イオン界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示することができる。また、非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等を例示することができる。
【００２７】
安定剤は、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、アルコール類、フェノール類、チメロサール、デヒドロ酢酸及びソルビン酸等から選択することができる。パラヒドロキシ安息香酸エステル類としては、メチルパラベン、プロピルパラベン等を例示することができる。アルコール類としては、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等を例示することができる。
【００２８】
矯味矯臭剤は、例えば、甘味料、酸味料及び香料等から選択することができる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム等を例示することができる。酸味料としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等を例示することができる。また、香料としては、メントール、レモンエキス、オレンジエキス等を例示することができる。
【００２９】
希釈剤は、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びこれらの混合物から選択することができる。
【００３０】
（製造方法）
本発明に係るオルメサルタンメドキソミル含有錠剤は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。例えば、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を混合し、この混合物を湿式造粒し、整粒して整粒物を得る。得られた整粒物に滑沢剤としてステアリン酸を混合して、オルメサルタンメドキソミルを含む打錠前粉末を得ることができる。このオルメサルタンメドキソミルを含む打錠前粉末を打錠することにより、本発明に係るオルメサルタンメドキソミル含有錠剤を製造することができる。なお、打錠は、市販の打錠機を使用して、常法により行うことができる。また、本発明の製造方法において、撹拌造粒としては「LFS-GS-2J」（深江工業）等の市販機を用いることができる。流動層造粒装置としては、「ＭＰ−１」（パウレック社製）、「ＦＬＯ−５」（フロイント社製）等の市販機を用いることができる。
【実施例】
【００３１】
上述した本発明に係るオルメサルタンメドキソミル含有錠剤の具体的な実施例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。
【００３２】
（比較例１）
比較例１として、ステアリン酸をオルメサルタンメドキソミルと混合して混合物とした。乳鉢にて、オルメサルタンメドキソミル５．０ｇ、乳糖  ２００ｍｅｓｈ（DMV）８１．５ｇ、結晶セルロース  ph101（旭化成ケミカル）１０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  LH21（信越化学工業）２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースHPC-L（日本曹達）２．５ｇを乳鉢に加え乳棒にて混合した。この混合物を練合し、練合物を８号篩にて解砕した後、小型熱風循環式恒温器（ミニジェットオーブン／富山産業MO-921）にて乾燥し、篩２２号で整粒して整粒物を得た。得られた整粒物にステアリン酸（日本油脂）１．０ｇを加えビニール袋で混合して、オルメサルタンメドキソミルを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所）を用い、重量１２０ｍｇとなるよう打錠前粉
末を打錠し、素錠を得た。
【００３３】
（実施例１）
実施例１においては、ステアリン酸の他にステアリン酸カルシウム  植物性を添加した。具体的には、オルメサルタンメドキソミル  ５．０ｇ、乳糖  ２００ｍｅｓｈ  ８０．５ｇ、結晶セルロース  ph101  １０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH21  ２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  HPC-L  ２．５ｇを乳鉢に加え乳棒にて混合した。この混合物を練合し、練合物を８号篩にて解砕した後、小型熱風循環式恒温器（ミニジェットオーブン／富山産業MO-921）にて乾燥し、篩２２号で整粒して整粒物を得た。得られた整粒物にステアリン酸（日本油脂）１．０ｇ及びステアリン酸カルシウム  植物性（日本油脂）１．０ｇを加えビニール袋で混合して、オルメサルタンメドキソミルを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所）を用い、重量１２０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、素錠を得た。
【００３４】
（比較例２）
比較例２においては、オルメサルタンメドキソミル  ５．０ｇ、乳糖  ２００ｍｅｓｈ  ８１．５ｇ、結晶セルロース  ph101  １０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  LH21  ２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  HPC-L  ２．５ｇを乳鉢に加え乳棒にて混合した。この混合物を練合し、練合物を８号篩にて解砕した後、小型熱風循環式恒温器（ミニジェットオーブン／富山産業MO-921）にて乾燥し、篩２２号で整粒して整粒物を得た。得られた整粒物にステアリン酸マグネシウム植物性  １．０ｇを加えビニール袋で混合して、オルメサルタンメドキソミルを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所）を用い、重量１２０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、素錠を得た。
【００３５】
（比較例３）
比較例３においては、ステアリン酸に替えてステアリン酸カルシウム（日本油脂）１．０ｇを添加したこと以外は、比較例１と同様の処方で素錠を得た。
【００３６】
（比較例４）
比較例４においては、ステアリン酸に替えてフマル酸ステアリルナトリウム（JRS Pharma GMBH & Co. KG）１．０ｇを添加したこと以外は、比較例１と同様の処方で素錠を得た。
【００３７】
（比較例５）
滑沢剤としてステアリン酸塩以外についてもさらに検討した。比較例５においては、ステアリン酸に替えてタルク（富士タルク工業）１．０ｇを添加したこと以外は、比較例１と同様の処方で素錠を得た。
【００３８】
（比較例６）
比較例６においては、ステアリン酸に替えてロイシン（大和薬品工業）１．０ｇを添加したこと以外は、比較例１と同様の処方で素錠を得た。
【００３９】
（比較例７）
比較例７においては、ステアリン酸に替えて硬化油（フロイント産業）１．０ｇを添加したこと以外は、比較例１と同様の処方で素錠を得た。
【００４０】
（比較例８）
比較例８においては、ステアリン酸に替えてショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ）１．０ｇを添加したこと以外は、比較例１と同様の処方で素錠を得た。
【００４１】
（安定性試験）
上述した実施例１及び比較例１〜８について安定性を評価した。安定性の評価は、６０℃、６０％ＲＨで４週間保存後について、液体クロマトグラフィーを用いて純度試験を実施した。得られたオルメサルタンメドキソミル由来の類縁物質のピーク面積からオルメサルタンメドキソミルのピーク面積に対する比率を算出した。実施例１及び比較例１〜８の個々の最大不純物量を表１及び図１に示す。
【００４２】
（メトホルミン塩酸塩含有錠剤の着色評価）
実施例１及び比較例１〜８のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤をそれぞれメトホルミン塩酸塩含有錠剤（グリコラン錠  ２５０  ｍｇ、日本新薬）とガラス瓶に密封し、６０℃で３日間保存した。保存後のメトホルミン塩酸塩含有錠剤について、その着色を分光色彩計及び目視により評価した。評価結果を表１及び図２に示す。なお、分光色彩計による評価は、分光色彩計（ＪＰ７１００Ｆ／Ｃ；ＪＵＫＩ社）を用いてＬ＊、ａ＊、ｂ＊を測定し、保存前のメトホルミン塩酸塩含有錠剤との色差（ΔＥ）を下記式（１）から算出した。
ΔＥ＝｛（ΔＬ）２＋（Δａ）２＋（Δｂ）２｝０．５          （１）
ここで、ΔＬは保存前後の錠剤の明るさ（Ｌ＊軸）の値の差を示し、Δａは保存前後の錠剤の赤〜緑（ａ＊軸）の値の差を示し、Δｂ：保存前後の錠剤の黄〜青（ｂ＊軸）の値の差を示す。
【００４３】
【表１】
2016124872.tif 000003
【００４４】
表１、図１及び図２の結果から、ステアリン酸とステアリン酸カルシウムを添加した実施例１のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤では、ステアリン酸を単独で用いた比較例１と同程度まで類縁物質の生成が抑制された。一方、ステアリン酸とステアリン酸カルシウムを添加した実施例１のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤では、ステアリン酸を単独で用いた比較例１に比して、メトホルミン塩酸塩含有錠剤の優れた着色抑制効果を示した。ステアリン酸の塩であるステアリン酸マグネシウムのみを添加した比較例２及びステアリン酸カルシウムのみを添加した比較例３では、類縁物質の生成が抑制されず、メトホルミン塩酸塩含有錠剤の着色抑制効果も得られなかった。
【００４５】
ステアリン酸又はその塩以外の滑沢剤を添加した比較例４〜８のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤においても、類縁物質の生成を十分に抑制することはできず、メトホルミン塩酸塩含有錠剤の顕著な着色が認められた。
【００４６】
（実施例２）
先の実施例においてはオルメサルタンメドキソミルの含有量を５ｍｇとしたが、本実施例においては、４０ｍｇに増量してステアリン酸の添加効果を評価した。なお、実施例１及び比較例１〜８のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤と、以下に示す実施例２及び比較例９〜１２のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤とでは、用いたオルメサルタンメドキソミルのバッチが異なるため、製剤化する前の原薬中のオルメサルタンメドキソミル由来の類縁物質の含有量が異なる。乳鉢乳棒にて、オルメサルタンメドキソミル  ４０．０ｇ、乳糖  ２００ｍｅｓｈ  １１２．０ｇ、結晶セルロース  ph101  １１２．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  LH21  ４０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  HPC-L  ６．０ｇを混合した。この混合物を練合し、練合物を８号篩にて解砕した後、小型熱風循環式恒温器（ミニジェットオーブン／富山産業MO-921）にて乾燥し、２２号篩で整粒して整粒物を得た。得られた整粒物に滑沢剤としてステアリン酸  ５．０ｇ及びステアリン酸カルシウム  植物性  ５．０ｇを加えビニール袋で混合して、オルメサルタンメドキソミルを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所）を用い、重量３２０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、素錠を得た。
【００４７】
（比較例９）
比較例９においては、滑沢剤としてステアリン酸のみを添加した。具体的には、乳鉢乳棒にて、オルメサルタンメドキソミル  ４０．０ｇ、乳糖  １１４．５ｇ、結晶セルロース  １１４．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  LH21  ４０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  HPC-L  ６．０ｇを混合した。この混合物を練合し、練合物を８号篩にて解砕した後、小型熱風循環式恒温器（ミニジェットオーブン／富山産業MO-921）にて乾燥し、２２号篩で整粒して整粒物を得た。得られた整粒物に滑沢剤としてステアリン酸  ５．０ｇを加えビニール袋で混合して、オルメサルタンメドキソミルを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所）を用い、重量３２０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、素錠を得た。
【００４８】
（比較例１０）
比較例１０においてはステアリン酸のみを添加した。乳鉢乳棒にて、オルメサルタンメドキソミル  ４０．０ｇ、乳糖  ２００ｍｅｓｈ  ２１２．０ｇ、結晶セルロース  ph101  ２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  LH21  ４０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  HPC-L  ６．０ｇを混合した。この混合物を練合し、練合物を８号篩にて解砕した後、小型熱風循環式恒温器（ミニジェットオーブン／富山産業MO-921）にて乾燥し、２２号篩で整粒して整粒物を得た。得られた整粒物にステアリン酸マグネシウム植物性  ２．０ｇを加えビニール袋で混合して、オルメサルタンメドキソミルを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所）を用い、重量３２０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、素錠を得た。
【００４９】
（比較例１１）
比較例１１においては、ステアリン酸カルシウム  ５．０ｇのみを添加した。具体的には、オルメサルタンメドキソミル  ４０．０ｇ、乳糖  ２００ｍｅｓｈ  １１５．０ｇ、結晶セルロース  ph101  １１４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  LH21  ４０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  HPC-L  ６．０ｇを撹拌造粒機（深江工業製、機種：ハイスピードミキサー）にて、混合した。この混合物を練合し、練合物を解砕機（パワーミル）にて解砕した後、流動層乾燥機（MP01）にて乾燥し、整粒して整粒物を得た。得られた整粒物にステアリン酸カルシウム５．０ｇを加えビニール袋で混合して、オルメサルタンメドキソミルを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所）を用い、重量３２０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、素錠を得た。
【００５０】
（比較例１２）
比較例１２においては、ステアリン酸の添加量を１０．０ｇに増量した。具体的には、乳鉢乳棒にて、オルメサルタンメドキソミル  ４０．０ｇ、乳糖  ２０６．５ｇ、結晶セルロース  ２０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  LH21  ４０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  HPC-L  ６．０ｇを混合した。この混合物を練合し、練合物を８号篩にて解砕した後、小型熱風循環式恒温器（ミニジェットオーブン／富山産業MO-921）にて乾燥し、２２号篩で整粒して整粒物を得た。得られた整粒物に滑沢剤としてステアリン酸  １０．０ｇを加えビニール袋で混合して、オルメサルタンメドキソミルを含む打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所）を用い、重量３２２．５ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、素錠を得た。
【００５１】
先の実施例と同様に、実施例２及び比較例９〜１２のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤について、安定性試験及びメトホルミン塩酸塩含有錠剤の着色評価を行った。安定性試験の結果を表２及び図３に示し、メトホルミン塩酸塩含有錠剤の着色評価の結果を表２及び図４に示す。
【００５２】
【表２】
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【００５３】
表２、図３及び図４の結果から、オルメサルタンメドキソミルの含有量を４０ｍｇに増量した場合にも、ステアリン酸とステアリン酸カルシウムを添加した実施例２のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤では、ステアリン酸を単独で用いた比較例９と同程度まで類縁物質の生成が抑制された。一方、ステアリン酸とステアリン酸カルシウムを添加した実施例２のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤では、ステアリン酸を単独で用いた比較例９に比して、メトホルミン塩酸塩含有錠剤の優れた着色抑制効果を示した。ステアリン酸の塩であるステアリン酸マグネシウムのみを添加した比較例１０及びステアリン酸カルシウムのみを添加した比較例１１では、類縁物質の生成が十分には抑制されず、メトホルミン塩酸塩含有錠剤の着色抑制効果も得られなかった。
【００５４】
また、ステアリン酸の添加量を多くした比較例１２のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤においても、メトホルミン塩酸塩含有錠剤の顕著な着色抑制効果は認められなかった。
【００５５】
以上説明したように、本発明に係るオルメサルタンメドキソミル含有錠剤は、ステアリン酸とステアリン酸カルシウムを併用することにより、オルメサルタンメドキソミル由来の類縁物質の生成を有意に抑制するとともに、メトホルミン塩酸塩含有錠剤の優れた着色抑制効果を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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