(57)【要約】【課題】  敗血症性脳症に対する医薬を提供する。【解決手段】  本発明の敗血症性脳症用医薬は、ミトコンドリア機能不全抑制剤を含むことを特徴とする。前記ミトコンドリア機能不全抑制剤としては、例えば、ミトコンドリア内膜透過性亢進の阻害剤が使用でき、具体例としては、シクロフィリンＤ阻害剤、ＡＮＴ阻害剤、ＶＤＡＣ阻害剤、Ｂａｘ抑制剤があげられる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミトコンドリア機能不全抑制剤を含むことを特徴とする敗血症性脳症用医薬。
【請求項２】
前記ミトコンドリア機能不全抑制剤が、ミトコンドリア内膜透過性亢進の阻害剤である、請求項１記載の敗血症性脳症用医薬。
【請求項３】
前記阻害剤が、シクロフィリンＤ阻害剤、ＡＮＴ阻害剤、ＶＤＡＣ阻害剤、Ｂａｘ抑制剤、カスパーゼ抑制剤、Ｂａｄ抑制剤およびＭＰＴ抑制剤からなる群から選択された少なくとも一つである、請求項２記載の敗血症性脳症用医薬。
【請求項４】
前記シクロフィリンＤ阻害剤が、シクロスポリンＡ、カスパーゼ抑制剤、Ｂａｄ抑制剤およびＭＰＴ抑制剤である、請求項３記載の敗血症性脳症用医薬。
【請求項５】
前記ミトコンドリア機能不全抑制剤が、フリーラジカル消去剤である、請求項１記載の敗血症性脳症用医薬。
【請求項６】
前記フリーラジカル消去剤が、エダラボン、カスパーゼ抑制剤、Ｂａｄ抑制剤、ＭＰＴ抑制，スーパーオキシドディスムターゼ、ビタミンＡ、ビタミンＣ，ビタミンＥ，グルタチオン、ポリフェノール、白金ナノコロイド、システイン、タウリンおよび水素水からなる群から選択された少なくとも一つの敗血症性脳症用医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、敗血症性脳症の予防、改善または治療に使用する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
敗血症（Sepsis）は、生体における感染症を引き起こしている部位から、血液中に病原体が入り込み、極めて重篤な全身症状を引き起こす症候群であり、これに伴う中枢神経障害は、敗血症性脳症（Septic  Encephalopathy：SE）と呼ばれている。敗血症性脳症の発症機序については、未だ明らかとなっていない（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Septic  Encephalopathy,Marek  Ziaja,  Curr  Neurol  Neurosci  Rep  (2013)  13:383
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで、本発明は、敗血症性脳症に対する医薬の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記目的を達成するために、本発明の敗血症性脳症用医薬は、ミトコンドリア機能不全抑制剤を含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【０００６】
本発明者らは、これまでに発症機序が不明であった敗血症性脳症が、ミトコンドリア機能不全が原因であることを突き止めた。このため、本発明によれば、前記ミトコンドリア機能不全抑制剤によるミトコンドリア機能不全の抑制によって、敗血症性脳症の予防または治療が可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、本発明の実施例１における電子顕微鏡解析の写真である。
【図２】図２は、本発明の実施例１におけるＢａｘおよびＢｃｌ−２の発現量を示すグラフである。
【図３】図３は、本発明の実施例１におけるｓｈａｍ群の組織学的解析の結果である。
【図４】図４は、本発明の実施例１におけるＣＬＰＶ群の組織学的解析の結果である。
【図５】図５は、本発明の実施例１におけるＣＬＰＥ群の組織学的解析の結果である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の敗血症性脳症用医薬は、前述のように、前記ミトコンドリア機能不全抑制剤を含むことを特徴とする。本発明は、前記ミトコンドリア機能不全抑制剤を含むことが特徴であって、その他の条件は、特に制限されない。
【０００９】
本発明の敗血症性脳症用医薬は、敗血症性脳症の予防または治療用の医薬である。なお、本発明の敗血症性脳症用医薬は、敗血症性脳症の他に、例えば、敗血症に伴う臓器不全用の医薬としても使用できる。
【００１０】
本発明の敗血症性脳症用医薬において、前記ミトコンドリア機能不全抑制剤の種類は、特に制限されず、前記ミトコンドリア機能不全を抑制できる抑制剤であればよい。
【００１１】
前記ミトコンドリア機能不全は、以下のような経路で生じる。すなわち、シクロフィリンＤ（ＣｙｐＤ）を介してＶＤＡＣ（Voltage  Dependent  Anion  Channel）とＡＮＴ（Adenine  Nucleotide  Translocase）とが複合体を形成すると、ミトコンドリアにＭＰＴ  ｐｏｒｅと呼ばれる孔が開孔し、ＭＰＴ（Mitochondrial  Permeability  Transition：ミトコンドリア内膜透過性）が誘発されて、膜電位の低下と活性酸素種の産生が起こり、ミトコンドリア機能不全となる。また、ＭＰＴ  ｐｏｒｅ開孔において、ミトコンドリア外壁に存在するＢａｘは、ミトコンドリアからのチトクロムｃの放出を促進し、ミトコンドリア外壁に存在するＢｃｌ−２は、ミトコンドリアからのチトクロムｃの放出を抑制する。このため、本発明における前記ミトコンドリア機能不全抑制剤は、例えば、ミトコンドリア内膜透過性（ＭＰＴ）亢進の阻害剤を使用できる。
【００１２】
前記ＭＰＴ亢進阻害剤としては、例えば、ＣｙｐＤ阻害剤、ＡＮＴ阻害剤、ＶＤＡＣ阻害剤、Ｂａｘ抑制剤、カスパーゼ抑制剤、Ｂａｄ抑制剤およびＭＰＴ抑制剤等があげられる。ＣｙｐＤ阻害剤は、例えば、ＭＰＴに伴うミトコンドリア機能不全を阻害する機能を奏し、具体例としては、シクロスポリンＡ、ＮＩＭ８１１、カスパーゼ抑制剤、Ｂａｄ抑制剤およびＭＰＴ抑制剤等があげられる。ＡＮＴ阻害剤は、例えば、ＡＴＰ産生を阻害する機能を奏し、具体例としては、ボンクレキン酸等があげられる。ＶＤＡＣ阻害剤は、例えば、電位依存性陰イオンチャネルを阻害する機能を奏し、具体例としては、ポリアニオン等があげられる。Ｂａｘ阻害剤は、例えば、アポトーシスを阻害する機能を奏し、具体例としては、Ｂａｘ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ−ｐｅｐｔｉｄｅｓ（例えば、マウスＫｕ７０由来ＶＰＴＬＫ、Ｚ−ＶＰＴＬＫ、Ｚ−ＶＡＤ−ＶＰＴＬＫ）等があげられる。カスパーゼ抑制剤は、例えば、カスパーゼの触媒部位に不可逆的に結合し、アポトーシスの誘導を阻害する機能を奏し、具体例としては、Ｚ−ＶＡＤ−ＦＭＫ等があげられる。Ｂａｄ抑制剤は、例えば、立体配置の変換を抑制する機能を奏し、具体例としては、ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖ５等があげられる。ＭＰＴ抑制剤は、例えば、ＭＰＴ  ｐｏｒｅの開孔抑制する機能を奏し、具体例としては、シクロスポリンＡ、ＮＩＭ８１１等があげられる。
【００１３】
また、前記ミトコンドリア機能不全抑制剤は、例えば、フリーラジカル消去剤でもよい。前記フリーラジカル消去剤は、例えば、エダラボン、カスパーゼ抑制剤、Ｂａｄ抑制剤、ＭＰＴ抑制、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）、ビタミンＡ、ビタミンＣ，ビタミンＥ，グルタチオン、ポリフェノール、白金ナノコロイド、システイン、タウリンおよび水素水等があげられる。
【００１４】
本発明において、前記ミトコンドリア機能不全抑制剤は、例えば、１種類を使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。
【００１５】
本発明の敗血症性脳症用医薬は、例えば、前記ミトコンドリア機能不全抑制剤のみを含んでもよいし、さらにその他の成分を含んでもよい。前記その他の成分は、特に制限されず、薬学上許容されている成分があげられる。
【００１６】
本発明の敗血症性脳症用医薬の投与形態は、特に制限されず、例えば、経口投与でもよいし、非経口投与でもよい。前記非経口投与は、例えば、注射による経静脈的投与、腹腔内投与があげられる。前記非経口投与の場合、投与部位は、例えば、脳である。
【００１７】
本発明の敗血症性脳症用医薬の投与対象は、特に制限されず、ヒトおよび非ヒト動物があげられる。前記非ヒト動物は、例えば、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ウマ、ロバ等の非ヒト哺乳類等があげられる。
【００１８】
本発明の敗血症性脳症用医薬の投与条件は、特に制限されない。本発明の敗血症性脳症用医薬において、例えば、前記ミトコンドリア機能不全抑制剤がエダラボンであり、成人男子に対する一回あたりのエダラボン投与量が３０ｍｇである場合、１日あたりの投与回数が１〜２回数、投与期間が７〜１０日である。
【００１９】
以下、実施例等により、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２０】
（実施例１）
本実施例においては、回盲部結紮穿刺による敗血症モデルマウス（ＣＬＰマウス）を用いて、ミトコンドリアを介したＳＥ発症メカニズムを確認した。
【００２１】
８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス８６匹を、生理食塩水の投与群となるＣＬＰＶ（ｎ＝３４）、エダラボンの投与群となるＣＬＰＥ（ｎ＝２７）、ｓｈａｍ（ｎ＝２５）の３群に分けた。ＣＬＰＶ群およびＣＬＰＥ群に、４日前より、１日２回、それぞれ、生理食塩水またはエダラボン（１０ｍｇ／体重ｋｇ）を腹腔内に投与した後、開腹して回盲部結紮穿刺を行い、ＣＬＰマウスを作製した。ｓｈａｍ群は、生理食塩水およびエダラボンは投与せず、また、開腹のみの偽手術を行い、回盲部結紮穿刺は行わなかった。そして、術後１８時間における各群の生存率の確認を行った。また、術後１８時間における各群のマウスから大脳皮質と海馬を採取し、電子顕微鏡解析、組織学的解析を行った。また、術後の所定時間（６、１２、１８時間）に、各群のマウスから大脳皮質と海馬を採取し、ＢａｘおよびＢｃｌ−２について、ｍＲＮＡの発現解析を行った。統計解析は、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  ｅｘａｃｔおよびｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ  Ｔｕｋｅｙ’ｓ  ｔｅｓｔを用い、Ｐ＜０．０５を有意とした。
【００２２】
前記ＣＬＰＥ群の生存率は、８９％であり、前記ＣＬＰＶ群の生存率は、６５％であり、前記ｓｈａｍ群の生存率は、１００％であった。前記ＣＬＰＥ群は、前記ＣＬＰＶ群に比べて有意に生存率が改善した（Ｐ＝０．０３８１）。
【００２３】
図１に、電子顕微鏡解析の結果を示す。図１において、（Ａ）は、ＣＬＰＥ群、（Ｂ）は、ＣＬＰＶ群、（Ｃ）は、ｓｈａｍ群の結果である。図１（Ｂ）に示すように、生理食塩水を投与した前記ＣＬＰＶ群は、ミトコンドリアが膨化していたが（図において矢印）、図１（Ａ）に示すように、エダラボンを投与した前記ＣＬＰＥ群は、ほぼ正常なミトコンドリア構造が確認できた。
【００２４】
図２に、ＢａｘおよびＢｃｌ−２のｍＲＮＡ発現量のグラフを示す。図２において、（Ａ）は、Ｂｃｌ−２発現量の結果であり、（Ｂ）は、Ｂａｘ発現量の結果である。図２（Ａ）に示すように、チトクロムｃの放出を抑制するＢｃｌ−２発現量については、前記ＣＬＰＥ群と前記ＣＬＰＶ群との間で有意差がなかった。他方、図２（Ｂ）に示すように、チトクロムｃの放出を促進するＢａｘ発現量について、前記ＣＬＰＶ群は、前記ＣＬＰＥ群と比較して、６、１２時間後において有意に高く（Ｐ＜０．０５）、ＣＬＰＥ群において発現が抑制されていることがわかった。この結果から、エダラボンの投与により、チトクロムｃの放出に関して、促進に関与するＢａｘの発現のみを抑制し、抑制に関与するＢｃｌ−２の発現には影響がないことがわかった。つまり、エダラボンの投与により、チトクロムｃの放出を抑制できることがわかった。
【００２５】
また、組織学的解析の結果を、図３、図４、図５に示す。図３は、ｓｈａｍ群の結果、図４は、ＣＬＰＶ群の結果、図５は、ＣＬＰＥ群の結果である。図３に示すように、ｓｈａｍ群では、細胞死がみられなかった。そして、図４に示すように、前記ＣＬＰＶ群では、頭頂葉皮質（Ｃｏｒｔｅｘ）および海馬のＣＡ１、ＣＡ３、ＤＧ領域で、有意な細胞死が確認されたが、前記ＣＬＰＥ群では、細胞死が軽減された（Ｐ＜０．０５）。
【００２６】
以上、実施形態を参照して本願発明を説明したが、本願発明は、上記実施形態に限定されるものではない。本願発明の構成や詳細には、本願発明のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をすることができる。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明によれば、前記ミトコンドリア機能不全抑制剤によるミトコンドリア機能不全の抑制によって、敗血症性脳症の予防または治療が可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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