(57)【要約】      （修正有）【課題】抗ＲＳウイルス剤として利用することができる化合物を提供する。【解決手段】式（１）で表される化合物、その異性体及び製薬上許容される塩等。2016124791.tif 000014［Ｒ１は水素、アルキル基等；Ｒ２はアルキル基等]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化５】
2016124791.tif 000012
［式（１）中、Ｒ１は互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｒ２は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は複素環式基を表し、Ｒ１はそれぞれ同一環状に１又は複数存在していてもよい］の化合物、その異性体、製薬上許容しうるそれらの塩又はこれらの混合物。
【請求項２】
下記式（２）
【化６】
2016124791.tif 000013
［式（２）中、Ｒ３は互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｒ４は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｒ３は同一環状に１又は複数存在していてもよい］の化合物、その異性体、製薬上許容しうるそれらの塩又はこれらの混合物。
【請求項３】
下記化合物：
請求項１に記載の式（１）に示される化合物、
請求項２に記載の式（２）に示される化合物、
化合物３
２−（５−（５−（５−フェロセニルチオフェン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロル−２−イル）チオフェン−２−イル）エテン−１，１，２−トリカルボニトリル、
化合物４
（Ｒ）−２−アミノ−２−（ナフタレン−１−イル）酢酸、
化合物５
Ｎ１，Ｎ２−ジフェニルエタン−１，２−ジアミン、
化合物６
Ｎ１，Ｎ２−ビス（４−メトキシフェニル）エタン−１，２−ジアミン、
化合物７
Ｎ１，Ｎ２−ビス（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジアミン、
化合物８
（４Ｓ，１１Ｒ）−１−フェニル−４−（（フェニルアミノ）メチル）−１，２，３，４，６−ペンタヒドロベンゾ［３，４］［１，２］アザホスホロ［１，２−ａ］［１，３，２］ジアザホスフィニン  １１−オキシド、
化合物９
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−３−（ニトロメチル）インドリン−２−オン、
化合物１０
（Ｓ）−１，５−ジメチル−３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ニトロメチル）インドリン−２−オン、
化合物１１
２，６−ビス（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−４，５−ジフェニルイミダゾリジン−２−イル）ピリジン、
化合物１２
ｔｅｒｔ−ブチル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−４’−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキシレート、
化合物１３
ｔｅｒｔ−ブチル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−２−オキソ−２’−フェニル−４’−（ｐ−トリル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキシレート、
化合物１４
（Ｅ）−１−アリル−３−（ニトロメチレン）インドリン−２−オン、
化合物１５
２，４−ジブロモ−６−（（Ｅ）−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イル）−１，２−ジフェニルエチル）イミノ）メチル）フェノール
化合物１６
２−（フェニル（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）シクロヘプタン−１−オン
化合物１７
エチル（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボキシレート、
化合物１８
エチル（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボキシレート、
化合物１９
エチル（Ｒ）−１−シクロヘキシル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボキシレート、
化合物２０
メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ニトロ−３，５−ジフェニルピロリジン−２−カルボキシレート、
化合物２１
２，５−ジフェニル−１，３，４−オキサジアゾール、及び
化合物２２
エチル７，７−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボキシレート
よりなる群から選択される化合物、その異性体、製薬上許容しうるそれらの塩又はこれらの混合物を有効成分とする医薬。
【請求項４】
抗ＲＮＡウイルス剤である、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
抗ＲＳウイルス剤である、請求項４に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性、とりわけ抗ＲＳウイルス活性を有する化合物及び当該化合物を有効成分とする抗ウイルス剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビリオンがマイナス一本鎖のＲＮＡをゲノムに持つＲＮＡウイルスには、インフルエンザウイルス（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ）を含むオルソミクスウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスと、いわゆるおたふく風邪を引き起こす流行性耳下腺炎ウイルス（ｍｕｍｐｓ  ｖｉｒｕｓ）を含むパラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスとがあることが知られている。これらのウイルスはＲＮＡゲノムがエンベロープに包まれた構造を有している。
【０００３】
インフルエンザウイルスがいわゆる「インフルエンザ風邪」を引き起こす病原体であることは周知である。またパラミクソウイルス科に含まれるウイルスの例としては、前記の流行性耳下腺炎ウイルスの他に、犬ジステンパーウイルス（ｃａｎｉｎｅ  ｄｉｓｔｅｍｐｅｒ  ｖｉｒｕｓ）、牛疫ウイルス（ｒｉｎｄｅｒｐｅｓｔ  ｖｉｒｕｓ）、麻疹ウイルス（ｍｅａｓｌｅｓ  ｖｉｒｕｓ）、ニューカッスル病ウイルス（ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｖｉｒｕｓ）、ＲＳウイルス（ｈｕｍａｎ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ）などが挙げられるが、これらはいずれもヒト又は哺乳類動物に対する病原体である。
【０００４】
上で例示されるウイルスのうち、ＲＳウイルス（呼吸器合胞体ウイルス）は、鼻炎や咳を伴う呼吸器感染症を引き起こし、乳児期及び幼児期の初期において最も重要な呼吸器病原体と位置付けられている。特に、先天性心臓欠陥、気管支肺形成不全、免疫不全疾患等を患う乳幼児にとって、ＲＳウイルスは重篤で死に至る可能性が高い感染症を引き起こす。また、骨髄移植処置後又は臓器移植処置後の免疫抑制状態にある成人においても、ＲＳウイルスは危険な病原体となり得る。
【０００５】
従来のＲＳウイルス感染症の治療は、水分補給、酸素補充、及び補助呼吸などの対症療法に事実上限られている。核酸誘導体であるリバンビリン（Ｒｉｂａｎｖｉｒｉｎ）がＲＳウイルス感染症治療薬として使用されることもあるが、より有効で安全性の高いウイルス感染症治療薬が望まれている。
【０００６】
ＲＳウイルス感染症治療薬としては、低分子有機化合物（例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３など）、植物由来抽出物（例えば特許文献４、特許文献５など）、ワクチン（例えば特許文献６など）、モノクローナル抗体（例えば特許文献７など）などの様々な物質が提唱されている。しかし、抗ＲＳウイルス剤として有効な医薬に対するニーズは依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００３−５１２３８４号公報
【特許文献２】再表０１／０６０８３４号公報
【特許文献３】特開２００５−０８９４５０号公報
【特許文献４】再表２０１０／００５０１０号公報
【特許文献５】特開２００４−０８３４８７号公報
【特許文献６】特表２００１−５１７４４８号公報
【特許文献７】特表２００２−５４３８２２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、抗ウイルス剤、特に抗ＲＮＡウイルス剤とりわけ抗ＲＳウイルス剤として利用することができる化合物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、新規化合物及び既知化合物を含む化合物ライブラリーの中から、抗ウイルス剤、特に抗ＲＮＡウイルス剤とりわけ抗ＲＳウイルス剤として利用することができる幾つかの化合物を見いだし、下記の各発明を完成させた。
【００１０】
（１）下記式（１）
【化１】
2016124791.tif 000002
［式（１）中、Ｒ１は互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｒ２は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は複素環式基を表し、Ｒ１はそれぞれ同一環状に１又は複数存在していてもよい］の化合物、その異性体、製薬上許容しうるそれらの塩又はこれらの混合物。
（２）下記式（２）
【化２】
2016124791.tif 000003
［式（２）中、Ｒ３は互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｒ４は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｒ３は同一環状に１又は複数存在していてもよい］の化合物、その異性体、製薬上許容しうるそれらの塩又はこれらの混合物。
（３）下記化合物：
前記式（１）に示される化合物、
前記式（２）に示される化合物、
化合物３（No.1）
２−（５−（５−（５−フェロセニルチオフェン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロル−２−イル）チオフェン−２−イル）エテン−１，１，２−トリカルボニトリル、
化合物４（No.2）
（Ｒ）−２−アミノ−２−（ナフタレン−１−イル）酢酸、
化合物５（No.6）
Ｎ１，Ｎ２−ジフェニルエタン−１，２−ジアミン、
化合物６（No.7）
Ｎ１，Ｎ２−ビス（４−メトキシフェニル）エタン−１，２−ジアミン、
化合物７(No.8）
Ｎ１，Ｎ２−ビス（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジアミン、
化合物８（No.9）
（４Ｓ，１１Ｒ）−１−フェニル−４−（（フェニルアミノ）メチル）−１，２，３，４，６−ペンタヒドロベンゾ［３，４］［１，２］アザホスホロ［１，２−ａ］［１，３，２］ジアザホスフィニン  １１−オキシド、
化合物９（No.62）
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−３−（ニトロメチル）インドリン−２−オン、
化合物１０（No.70）
（Ｓ）−１，５−ジメチル−３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ニトロメチル）インドリン−２−オン、
化合物１１（No.80）
２，６−ビス（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−４，５−ジフェニルイミダゾリジン−２−イル）ピリジン、
化合物１２（No.124）
ｔｅｒｔ−ブチル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−４’−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−２’−フェニルスピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキシレート、
化合物１３（No.125）
ｔｅｒｔ−ブチル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−２−オキソ−２’−フェニル−４’−（ｐ−トリル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキシレート、
化合物１４（No.199）
（Ｅ）−１−アリル−３−（ニトロメチレン）インドリン−２−オン、
化合物１５（No.221）
２，４−ジブロモ−６−（（Ｅ）−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イル）−１，２−ジフェニルエチル）イミノ）メチル）フェノール
化合物１６（No.225）
２−（フェニル（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）シクロヘプタン−１−オン
化合物１７（No.239）
エチル（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボキシレート、
化合物１８（No.240）
エチル（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボキシレート、
化合物１９（No.242）
エチル（Ｒ）−１−シクロヘキシル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボキシレート、
化合物２０（No.279）
メチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ニトロ−３，５−ジフェニルピロリジン−２−カルボキシレート、
化合物２１（No.302）
２，５−ジフェニル−１，３，４−オキサジアゾール、及び
化合物２２（No.306）
エチル７，７−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−カルボキシレート
よりなる群から選択される化合物、その異性体、製薬上許容しうるそれらの塩又はこれらの混合物を有効成分とする医薬。
（４）抗ＲＮＡウイルス剤である、（３）に記載の医薬。
（５）抗ＲＳウイルス剤である、（４）に記載の医薬。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、ウイルス特にＲＳウイルスによる感染症、特に下気道における感染症（例えば、細気管支炎、肺炎など）の予防若しくは治療剤、又はこれらをヒト又は動物に投与することからなるＲＳウイルスによる感染症、特に下気道における感染症（例えば、細気管支炎、肺炎など）の予防若しくは治療方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
＜定義＞
本明細書において、「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素よりなる群から選択される任意の原子を意味する。
【００１３】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−イソヘキシルなどが挙げられる。
【００１４】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシル」は、酸素原子を介して分子に結合される１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｓｅｃ−ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ｓｅｃ−ヘキシルオキシ、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００１５】
「Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル」は、ハロゲンによって置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味し、限定するものではないが、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル及びトリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル及びクロロプロピルなどのモノ、ジ又はトリ置換ハロゲン化メチルなどが挙げられる。
【００１６】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル」は、構造：−ＣＯＯＲ（ＲはＣ１〜Ｃ６のアルキル）を有する基を表し、限定するものではないがメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ヘキシルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００１７】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ」は、構造：−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２を有する基を意味し、限定するものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノなどが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル」は、２〜５個の炭素原子及び１つの不飽和二重結合を有する炭化水素基を意味し、限定するものではないが、ビニル、アリルなどが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルよりなる群から選択される基を意味する。
【００２０】
「アリール」は炭素環式芳香族基及び複素環式芳香族基を意味し、限定するものではないが、フェニル、１又は２−ナフチル、フルオレニル、（１，２）−ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノピリジルなどが挙げられる。また「置換されていてもよいアリール」は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ及び／又はＣ２〜Ｃ５のアルケニルにより置換されていてもよい炭素環式芳香族基及び複素環式芳香族基を意味する。
【００２１】
「異性体」は、本用語が用いられる化合物において存在し得るエナンチオマー、ジアステレオマー（シス−トランス異性体を含む）、配座異性体、二重結合におけるシス−トランス異性体などを意味する。
【００２２】
＜式（１）の化合物＞
本発明の第一の態様は、下記式（１）に示される化合物、その異性体、製薬上許容しうるそれらの塩又はこれらの混合物に関する。
【化３】
2016124791.tif 000004
【００２３】
式（１）中、Ｒ１は互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｒ２は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は複素環式基を表す。Ｒ１はそれぞれ同一環状に１又は複数存在していてもよい。
【００２４】
式（１）に示される化合物において好ましい置換基は、Ｒ１はいずれも水素であり、Ｒ２はいずれもメチルである。立体配座も含めた式（１）の好ましい化合物は、ジメチル５−（ジシアノメチル）−２−ヒドロキシ−４，５−ジフェニルシクロペンタ−１，３−ジエン−１，３−ジカルボキシレート(以下、化合物１（No.150）と表す)である。
【００２５】
式（１）に示される化合物は、化合物１（No.150）を例とすれば、ジメチル２−オキソ−４，５−ジフェニルシクロペンタ−３，５−ジエン−１，３−ジカルボキシレート、マロノニトリル及び酸化アルミニウムを適当な溶媒例えばクロロホルム中で反応させることで製造することができる。
【００２６】
上記製造法で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、クロロホルムの他に、たとえば塩化メチレン、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル及びジメチルセロソルブなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、メタノール、エタノール及びプロパノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びに水などを挙げることができる。これらの溶媒は、一種又は二種以上混合して使用することもできる。
【００２７】
上記式（１）に示される化合物の製造法において、各化合物は必要に応じて当業者に知られた適当な保護剤で保護されていてもよい。かかる保護剤及び脱保護反応は、保護される置換基に応じて当業者が適宜選択し、使用することができる。
【００２８】
＜式（２）の化合物＞
本発明の第二の態様は、下記式（２）に示される化合物、その異性体、製薬上許容しうるそれらの塩又はこれらの混合物に関する。
【化４】
2016124791.tif 000005
【００２９】
式（２）中、Ｒ３は互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールを表し、Ｒ４は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲノアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールを表す。Ｒ３は同一環状に１又は複数存在していてもよい。
【００３０】
式（２）に示される化合物において好ましい置換基は、Ｒ３はいずれも水素であり、Ｒ４はいずれもメチルである。立体配座も含めた式（２）の好ましい化合物は、ジメチル５，５’−（１，３−フェニレン）（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）−ビス（４−ニトロ−３−フェニルピロリジン−２−カルボキシレート）である（以下、化合物２（No.195）と表す）。
【００３１】
式（２）に示される化合物は、化合物２（No.195)を例とすれば、まず２，６−ビス（（２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）−１−ベンジル−４，５−ジフェニルイミダゾリジン−２−イル）ピリジン及びトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)を適当な溶媒例えば塩化メチレン中で反応させる工程と、この反応液に（Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼン、１，４−ジオキサン、トリエチルアミン及びジメチル２，２’−（（（１Ｅ，１’Ｅ）−１，３−フェニレンビス（メタニリリデン））ビス（アザニリリデン））ジアセテートを加えて反応させる工程により、製造することができる。
【００３２】
上記製造法で使用される溶媒としては、前記式（１）の化合物について説明したものと同様の溶媒を選択することができる。また、上記製造法において、各化合物は必要に応じて当業者に知られた適当な保護剤で保護されていてもよい。かかる保護剤及び脱保護反応は、保護される置換基に応じて当業者が適宜選択し、使用することができる。
【００３３】
＜抗ウイルス剤＞
本発明は、前記式（１）〜（２）に示される化合物、下記表１〜表５に列記される化合物３〜２２よりなる群から選択される化合物、その異性体、製薬上許容しうるそれらの塩又はこれらの混合物を有効成分とする医薬を提供する。
【００３４】
【表１】
2016124791.tif 000006
【００３５】
【表２】
2016124791.tif 000007
【００３６】
【表３】
2016124791.tif 000008
【００３７】
【表４】
2016124791.tif 000009
【００３８】
【表５】
2016124791.tif 000010
【００３９】
化合物３（No.1）は、日本化学会第８５春季年会の講演要旨集（２００５年３月１１日発行、第１３５５ページ、講演番号４Ｆ７−２７）及び講演にて公開された化合物３であり、１−アリール−２，５−ジ（２−チエニル）ピロール（ここでアリールはフェニルであり、一方のチエニルはトリシアノエテニルを有する）とフェロセニルボロン酸とのカップリングにより製造することができる。
【００４０】
化合物４（No.2）は、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ、１９９２年、第６５巻（第９号）、第２３５９−２３６５ページに記載されている方法にしたがって製造することができる。
【００４１】
化合物５（No.6）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００６年、第７１巻、第４４８１−４４８９ページに記載されている化合物１８であり、同文献に記載の方法に従って製造することができる。
【００４２】
化合物６（No.7）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０１０年、第６６巻、第７９８８−７９９４ページの第７９９０ページに記載されているｓｃｈｅｍｅ５の中間体であり、同文献に記載の方法に従って製造することができる。
【００４３】
化合物７（No.8）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０１０年、第６６巻、第７９８８−７９９４ページの第７９９０ページに記載されているｓｃｈｅｍｅ６の中間体（ＸはＣｌ）であり、同文献に記載の方法に従って製造することができる。
【００４４】
化合物８（No.9）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００７年、第１８巻、第１８４４−１８４９ページに記載されている化合物３であり、同文献に記載の方法に従って製造することができる。方法に従って製造することができる。
【００４５】
化合物９（No.62）は、特開２０１３−１４２０８０号公報の実施例１に記載された化合物（２−１）であり、同公報に記載された方法によって製造することができる。
【００４６】
化合物１０（No.70）は、特開２０１３−１４２０８０号公報に記載されている式（２）において、Ｘ、Ｙ及びＲ１がいずれもメチルであり、Ｒ２が水素原子である化合物に相当する。この化合物も、同公報に記載された方法によって製造することができる。
【００４７】
化合物１１（No.80）は、ＣＡＳ番号１２２３０２０−２９−８として登録された化合物であり、例えば東京化成工業株式会社より製品コードＢ３９３４として市販されている。
【００４８】
化合物１２（No.124）及び化合物１３（No.125）は、それぞれＣｈｅｍ．Ｅｕｒｏ．Ｊ．、２０１２年、第１８巻、第８２７８−８２８２ページのＴａｂｌｅ２に記載されている化合物３ｃ及び化合物３ｅであり、いずれも同文献に記載された方法に従って製造することができる。
【００４９】
化合物１４（No.199）は、Ａ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２０１３年，第５２巻、第２４８６−２４９０ページ又はＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｐａｐｅｒ、２０１０年、第６４巻、第６７３−６７７ページに記載されている方法に従って製造することができる。
【００５０】
化合物１５（No.221）は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０１３年  第２０９３−２１０１ページに記載されている方法に準じて製造することができる。
【００５１】
化合物１６（No.225）は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１４年、第１６巻、第８６−８９ページに記載されている方法に従って製造することができる。
【００５２】
化合物１７（No.239）、化合物１８（No.240）及び化合物１９（No.242）はいずれも、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１３年、第４９巻、第７７７６−７７７８ページに記載されている方法に従って製造することができる。
【００５３】
化合物２０（No.279）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１０年、第１３２巻、第５３３８−５３３９ページに記載されている方法に従って製造することができる。
【００５４】
化合物２１（No.302）は、ＣＡＳ番号７２５−１２−２として登録された化合物であり、例えば東京化成工業株式会社より製品コードＤ１４２９として市販されている。
【００５５】
化合物２２（No.306）は、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１３年、第４９巻、第７７７６−７７７８ページに記載されている方法に従って製造することができる。
【００５６】
後の実施例に示すように、前記式（１）（２）に示される化合物及び化合物３〜２２は、いずれもＭＴＴアッセイにおいて抗ウイルス活性を示すことが確認された。本発明は、前記式（１）（２）に示される化合物、化合物３〜２２、それらの異性体、製薬上許容しうるそれらの塩又はこれらの混合物を有効成分とする抗ウイルス剤を提供するものである。
【００５７】
製薬上許容しうる塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基又はヒドロキシル基、ホスホリル基もしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
【００５８】
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸及び硫酸などの鉱酸との塩、酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩、並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などを挙げることができる。
【００５９】
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
【００６０】
上記の塩の中で、好ましい塩としては薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００６１】
本発明における抗ウイルス剤の好ましい例は、ラッサウイルス、インフルエンザウイルス、ノロウイルス、ＳＡＲＳウイルス、風疹ウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ＲＳウイルス、ポリオウイルス、エコーウイルス、コックサッキーウイルス、エボラウイルス、デングウイルス、ニューカッスル病ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、狂犬病ウイルス、又はヒト免疫不全ウイルスなどに対する抗ウイルス剤である。さらに好ましい例は、ＲＳウイルス又はインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス剤であり、最も好ましい例はＲＳウイルスに対する抗ウイルス剤である。
【００６２】
本発明における化合物又は抗ウイルス剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・ｐＨ調節剤などの各種医薬品添加物を配合して医薬組成物とすることができ、さらにこれを含む経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの製剤を調製することもできる。
【００６３】
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチ及びアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水及びエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、寒天末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバター及び水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素及び酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体といった固形製剤化医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
【００６４】
さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠及び水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
【００６５】
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬組成物を、硬質ゼラチンカプセル及び軟質カプセルなどに充填して調製される。
【００６６】
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤とすることもできる。
【００６７】
坐剤は、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド及びウィテップゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
【００６８】
注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸及び水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸及びチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトール又はグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；及び局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい
【００６９】
ペースト、クリーム及びゲル形態の軟膏剤は、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン及びベントナイトなどの基剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；安定剤；湿潤剤などの医薬品添加物を用い、常法により混合、製剤化すればよい。
【００７０】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル又はペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ及び化学繊維からなる織布又は不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレン及びポリウレタンなどのフィルム又は発泡体シートが使用できる。
【００７１】
上記医薬製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
【００７２】
本発明の医薬の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して１日０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００７３】
以下の実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。なお、実施例において、溶離液における混合比は、すべて容量比である。また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲルＢＷ−１２７ＺＨ（富士シリシア化学社製）；逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＹＭＣ・ＧＥＬ ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０（ＹＭＣ ＣＯ．，ＬＴＤ．）；イオン交換カラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＤＥＡＥセルロース（和光純薬工業）を用いた。
【実施例】
【００７４】
＜実施例１＞化合物１(No.150）の合成
ジメチル５−（ジシアノメチル）−２−ヒドロキシ−４，５−ジフェニルシクロペンタ−１，３−ジエン−１，３−ジカルボキシレートの合成
ジメチル２−オキソ−４，５−ジフェニルシクロペンタ−３，５−ジエン−１，３−ジカルボキシレート（０．３４８ｇ）とマロノニトリル（０．０６９ｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、酸化アルミニウム（０．２０４ｇ）を数回に分けて加え、混合物を室温にて２時間反応した。反応混合物をセライトにてクロロホルムを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をクロロホルム−ヘキサン混合溶液にて再結晶することで、以下の物性を有する標題化合物（０．３０８ｇ）を得た。
【００７５】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）;ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，４Ｈ）。
【００７６】
＜実施例２＞化合物２（No.195)の合成
ジメチル５，５’−（１，３−フェニレン）（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）−ビス（４−ニトロ−３−フェニルピロリジン−２−カルボキシレート）の合成
２，６−ビス（（２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）−１−ベンジル−４，５−ジフェニルイミダゾリジン−２−イル）ピリジン（２２．１７ｍｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)（１０．８５ｍｇ）を塩化メチレン（０．７５ｍＬ）溶媒中、室温で２時間撹拌し、混合溶液を濃縮した。反応混合物に（Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼン（４４．７５ｍｇ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）、トリエチルアミン（４．１９μＬ）、ジメチル２，２’−（（（１Ｅ，１’Ｅ）−１，３−フェニレンビス（メタニリリデン））ビス（アザニリリデン））ジアセテート（４１．４４ｍｇ）を加え、混合物を室温で２４時間反応した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６０．３ｍｇ）を得た。
【００７７】
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．３１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，J＝３．８５，７．４８Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．５７，９．９７Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ、１４Ｈ）。
【００７８】
＜実施例３＞化合物３（No.1）の合成
２−（５−（５−（５−フェロセニルチオフェン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロル−２−イル）チオフェン−２−イル）エテン−１，１，２−トリカルボニトリルの合成
１−フェニル−２，５−ジ（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール（０．７０７ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン溶液、１．９ｍＬ）を加え、３０分反応した。反応溶液にヨウ素（０．６４２ｇ）を加え、３０分反応した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、以下の物性を有する２−（５−ヨードチオフェン−２−イル）−１−フェニル−５−（チオフェンー２−イル）−１Ｈ−ピロール（０．６３８ｇ）を得た。
【００７９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．１９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．１  ａｎｄ  ３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．７  ａｎｄ  ５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２  ａｎｄ  ５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．６  ａｎｄ  ８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，３Ｈ）。
【００８０】
２−（５−ヨードチオフェン−２−イル）−１−フェニル−５−（チオフェンー２−イル）−１Ｈ−ピロール（０．６５０ｇ）のジメトキシエタンと３ＭＮａＯＨ水溶液の混合溶液（３ｍＬ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２７３ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下にて還流下で１日反応した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．６ｍＬ）を加え、３０分反応した。反応溶液にテトラシアノエチレン（０．２１８ｇ）を加え、１５分反応した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、以下の物性を有する標題化合物（０．１０７ｇ）を得た。
【００８１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０３（ｓ，５Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８２】
＜実施例４＞化合物８（No.9)の合成
（４Ｓ，１１Ｒ）−１−フェニル−４−（（フェニルアミノ）メチル）−１，２，３，４，６−ペンタヒドロベンゾ［３，４］［１，２］アザホスホロ［１，２−ａ］［１，３，２］ジアザホスフィニン  １１−オキシドの合成
８−（２−ヨードベンジル）−２，７−ジフェニル−２，７，８−トリアザ−１−ホスファビシクロ［３．２．１］オクタン  １−オキシド（１０３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム１．５Ｍヘキサン溶液（０．１４６ｍＬ）を加え、混合物を−６０℃以下で１．５時間撹拌した。反応液中に硫酸ナトリウム１０水和物を加え１０分間撹拌した後、酢酸エチルにて反応液を希釈した。得られた溶液を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６０．６ｍｇ）を得た。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４（ＰＮＣＨ），１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｏａｄ  ｐｅａｋ  （ＮＨ），１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．４（ＰＮＣＨ），１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７２（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ）。
【００８４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３０．３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４７．２，４８．３，５５．３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５６．７，１１３．０（２Ｃ），１１７．３，１２０．４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）（２Ｃ），１２２．８，１２３．６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１２７．６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１２７．９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１２９．２（２Ｃ），１２９．３（２Ｃ），１３１．４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１４１．３（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ），１４５．０，１４８．１。
【００８５】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２６．０。
【００８６】
＜実施例５＞化合物１５（No.221）の合成
２，４−ジブロモ−６−（（Ｅ）−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イル）−１，２−ジフェニルエチル）イミノ）メチル）フェノールの合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イル）−１，２−ジフェニルエタン−１−  アミン（５１８．８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に無水硫酸ナトリウム（９．０ｍｇ）及び３，５−ジブロモサリチルアルデヒド（４１９．９ｍｇ）を加え、混合物を室温で１２時間反応した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４／１）で生成し、以下の物性値を有する標題化合物（８６０．６ｍｇ）を得た。
【００８７】
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，１４Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
＜実施例６＞化合物１６（No.225)の合成
２−（フェニル（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）メチル）シクロヘプタン−１−オンの合成
トリフルオロメタンスルホン酸銀（２５．６ｍｇ）と（Ｒ）−ＳＥＧＰＨＯＳ（３０．５ｍｇ）の混合物をモレキュラーシーブス４Ａ（２００ｍｇ）の存在下でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、室温で２０分間撹拌した。この溶液に２，２，２−トリフルオロエタノール（１０８μＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ）を−３０℃で加え、５分間撹拌した。続いてこの溶液に、シクロヘプト−１−エン−１−イル  ２、２、２−トリクロロアセテート（２５７ｍｇ）と１−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンイミン（１３３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を−３０℃で滴下し、混合物をこの温度で１６時間反応した。反応混合物にメタノール（２ｍＬ）を加え、セライトで濾過したのち、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（９９．４ｍｇ）を得た。
【００８９】
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１０−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９０】
＜実施例７＞  抗ＲＳウイルス活性の評価
ＭＴＴアッセイキット（プロメガ社製ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙ）のプロトコールにしたがって、前記化合物１（No.150）〜化合物２２（No.306）の抗ＲＳウイルス活性を測定した。
【００９１】
化合物１（No.150）、化合物２（No.195）、化合物３（No.1）、化合物８（No.9）、化合物１５（No.221）及び化合物１６（No.225)は実施例１〜６に記載された方法で合成したものを使用し、化合物４（No.2)、化合物５（No.6）、化合物６（No.7)、化合物７（No.8）、化合物９（No.62）、化合物１０（No.70）、化合物１２（No.124）、化合物１３（No.125）、化合物１４（No.199）、化合物１７（No.239）、化合物１８（No.240）、化合物１９（No.242）、化合物２０（No.279）及び化合物２２（No.306）は、各化合物を開示している前述の文献の記載に従って合成したものを使用し、また化合物１１（No.80）及び化合物２１（No.302）は東京化成工業株式会社製の市販品を使用した。
【００９２】
９６ウェルプレートに１×１０３個のＨｅｐ２細胞／ウェルを播種し、表６に示される量の各化合物及び感染価１ＭＯＩのＲＳウイルスを添加して７２時間培養した後の生細胞数を測定した。その結果を表６に示す。なお、化合物の代わりにＤＭＳＯを２５μＭ（化合物添加量が８０μＭの場合）又は５μＭ（化合物添加量が１６μＭの場合）を添加したウェルをコントロールとした。
【００９３】
【表６】
2016124791.tif 000011
【００９４】
＜試験例＞細胞毒性試験
実施例７と同様にして９６ウェルプレートに１×１０３個のＨｅｐ２細胞／ウェルを播種し、ＲＳウイルスを添加せずに化合物１〜２２のみを各種濃度で添加して７２時間培養した後の生細胞数を測定した。その結果、各化合物の５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ５０）は、抗ＲＳウイルス活性試験の化合物添加量が１６μＭ、８０μＭの化合物で、それぞれ４５μＭ、２１６μＭ以上であった。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明が提供する化合物は、ウイルス特にＲＳウイルスによる感染症、特に下気道における感染症（例えば、細気管支炎、肺炎など）の予防又は治療のための医薬としての有用性を有する。