(57)【要約】【課題】医薬として有用な４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（一般名：トピロキソスタット）の口腔内崩壊錠およびその製造方法の提供。【解決手段】有効成分としてトピロキソスタットを含有し、賦形剤、崩壊剤、結合剤からなる口腔内崩壊錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（一般名：トピロキソスタット）を含有し、賦形剤、崩壊剤、結合剤からなる口腔内崩壊錠。
【請求項２】
有効成分トピロキソスタットが、粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が１０．１、１６．０、２０．４、２５．７及び２６．７度付近に特徴的なピークを有するＩ型結晶を有効成分として含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
有効成分トピロキソスタットが、粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が９．９、１６．３、１８．２、２２．４度付近に特徴的なピークを有するＩＩ型結晶を有効成分として含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
有効成分トピロキソスタットが、粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が８．１、１４．９、１６．４、２５．３、２６．９、２７．６度付近に特徴的なピークを有する水和物を有効成分として含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
ＩＩ型結晶および水和物を含んでもよい請求項２記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
有効成分トピロキソスタットのＩ型結晶の含量が７５％以上である請求項２および請求項５記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
賦形剤がＤ−マンニトール、結晶セルロース、エリスリトール、又はそれら混合物である請求項１〜６記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０〜１６０μｍである請求項７記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
結晶セルロースの平均粒子径が２０〜１７０μｍである請求項７、又は請求項８記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
崩壊剤がカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される１種、又は２種以上の混合物である請求項１〜９記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１１】
結合剤がアルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースからなる群より選択される１種、又は２種以上の混合物である請求項１０記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
トピロキソスタット、賦形剤、結合剤、崩壊剤を混合、精製水を用いて造粒し、乾燥後整粒により得た顆粒に滑沢剤を混合し、圧縮成型により製造される、口腔内における崩壊時間が３０秒以内である請求項１１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１３】
トピロキソスタット、賦形剤、崩壊剤を混合、結合剤により造粒し、乾燥整粒により得た顆粒に崩壊剤、および滑沢剤を混合し、圧縮成型により製造される、口腔内における崩壊時間が３０秒以内である請求項１１記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（一般名：トピロキソスタット）を有効成分とする口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】  トピロキソスタットは、キサンチン酸化還元酵素を選択的かつ可逆的に阻害し、血清尿酸値を低下させる非プリン型選択的キサンチンオキシダーゼ阻害薬であり、尿酸産生亢進型の高尿酸血症および高尿酸血症による痛風治療薬としても使用され（特許文献１、２）、腎機能障害の治療および予防にも有効とされている（特許文献３）。【０００３】  トピロキソスタットは、商品名トピロリック▲Ｒ▼錠（株式会社富士薬品）、商品名ウリアデック▲Ｒ▼錠（株式会社三和化学研究所）として上市されており、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤である（非特許文献１）。【０００４】  一方、経口投与による医薬固形製剤としては、一般的に錠剤やカプセル剤等の剤形が知られているが、これら剤形は殆どの場合、製剤を消化管内に速やかに送達させ、製剤の崩壊を促し、吸収促進を目的に水や白湯等を同時に飲用しなければならない。しかしながら、高齢者や嚥下困難な患者にとっては、これら製剤を服用することは困難な場合が多い。【０００５】  近年、このような患者のコンプライアンス改善を目的として、少量程度の水や口腔内の唾液により速やかに崩壊し、時間、場所等を気にすることなく、高齢者や嚥下困難な患者においても容易に嚥下し得る、利便性の良い口腔内崩壊錠の開発が所望されている。【０００６】  上記技術としては、例えば、Ｄ−マンニトールの製剤中の含有量が５０％重量以上である口腔内崩壊錠（特許文献４）。エリスリトール、結晶セルロース及び崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠（特許文献５）。Ｄ−マンニトール、セルロース類及び崩壊剤を含有する崩壊錠（特許文献６）。糖類を崩壊剤として５０〜１０００ｋｇで圧縮成形後、乾燥して製造することを特徴とする口腔内崩壊錠（特許文献７、８）。崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、賦形剤として結晶セルロース、滑沢剤を混合した速崩壊性錠剤（特許文献９）等が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０６４４１０
【特許文献２】ＷＯ２０１４／０１７５１５
【特許文献３】ＷＯ２０１２／０６０３０８
【特許文献４】特開２０１４−５５１８９
【特許文献５】特開平１０−１８２４３６
【特許文献６】特開２００１−５８９４４
【特許文献７】特開平９−３０９８２１
【特許文献８】特開平９−３０９８２２
【特許文献９】特開平９−７１５２３
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】医薬品インタビューホーム  トピロリック錠２０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  したがって本発明の課題は、トピロキソスタットを有効成分として含有し、医薬品としての安定性の確保と、薬物の分散性、溶出性に優れた口腔内崩壊錠およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】  一般的に口腔内崩壊錠は錠剤硬度が低いことから、摩損度が大きく、流通過程および錠剤取り出し時の損傷や割れ、一包化に向かない等の問題があった。【００１１】  一方トピロキソスタットは、付着性が高く、一般的に知られている口腔内崩壊錠の製造方法では目的とする崩壊錠を得ることが困難であった。【００１２】  そこで本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、崩壊性が良く、錠剤硬度低下が少ない、安定性の高い口腔内崩壊錠を見出し、本発明の完成に至った。【００１３】  即ち、本発明は、
（１）有効成分として４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（一般名：トピロキソスタット）を含有し、賦形剤、崩壊剤、結合剤からなる口腔内崩壊錠。
（２）有効成分トピロキソスタットが、粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が１０．１、１６．０、２０．４、２５．７及び２６．７度付近に特徴的なピークを有するＩ型結晶を有効成分として含有する（１）記載の口腔内崩壊錠。
（３）有効成分トピロキソスタットが、粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が９．９、１６．３、１８．２、２２．４度付近に特徴的なピークを有するＩＩ型結晶を有効成分として含有する（１）記載の口腔内崩壊錠。
（４）有効成分トピロキソスタットが、粉末Ｘ線回折において、回折角２θの値が８．１、１４．９、１６．４、２５．３、２６．９、２７．６度付近に特徴的なピークを有する水和物を有効成分として含有する（１）記載の口腔内崩壊錠。
（５）ＩＩ型結晶および水和物を含んでもよい（２）記載の口腔内崩壊錠。
（６）有効成分トピロキソスタットのＩ型結晶の含量が７５％以上である請求項２および請求項５記載の口腔内崩壊錠。
（７）賦形剤がＤ−マンニトール、結晶セルロース、エリスリトール、又はそれら混合物である（１）〜（６）記載の口腔内崩壊錠。
（８）Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０〜１６０μｍである（７）記載の口腔内崩壊錠。
（９）結晶セルロースの平均粒子径が２０〜１７０μｍである請求項７、又は請求項８記載の口腔内崩壊錠。
（１０）崩壊剤がカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される１種、又は２種以上の混合物である（１）〜（９）の口腔内崩壊錠。
（１１）結合剤がアルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースからなる群より選択される１種、又は２種以上の混合物である（１０）記載の口腔内崩壊錠。
（１２）トピロキソスタット、賦形剤、結合剤、崩壊剤を混合、精製水を用いて造粒し、乾燥後整粒により得た顆粒に滑沢剤を混合し、圧縮成型により製造される、口腔内における崩壊時間が３０秒以内である（１１）記載の口腔内崩壊錠。
（１３）トピロキソスタット、賦形剤、崩壊剤を混合、結合剤により造粒し、乾燥整粒により得た顆粒に崩壊剤、および滑沢剤を混合し、圧縮成型により製造される、口腔内における崩壊時間が３０秒以内である（１１）記載の口腔内崩壊錠に関する。
【発明の効果】
【００１４】  本発明のトピロキソスタットを有効成分とする口腔内崩壊錠は、錠剤の崩壊性、薬物の溶出性が良く、高齢者や嚥下困難な患者でも服用し易い医薬を提供することができる。【００１５】  また、本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、打錠障害等の問題が生じることなく、工業的に安定した製品を供給することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】  以下、本発明を具体的に説明する。
【００１７】  本発明の口腔内崩壊錠とは、口腔内の唾液、又は少量の水および白湯により、４０秒以内、好ましくは３０秒以内に崩壊させて服用が可能な錠剤を意味する。
【００１８】  本発明のトピロキソスタット口腔内崩壊錠の製造は、例えば、トピロキソスタット、賦形剤、結合剤、崩壊剤を混合、精製水を加えて造粒し、乾燥後整粒により得た顆粒に滑沢剤を混合、圧縮成型により製造する方法。トピロキソスタット、賦形剤、崩壊剤を混合、結合剤を加えて造粒し、乾燥後整粒により得た顆粒に崩壊剤および滑沢剤を混合、圧縮成型により製造する方法がある。
【００１９】  本発明に含有される有効成分トピロキソスタットは、粉末Ｘ線回折において回折角２θの値が１０．１、１６．０、２０．４、２５．７及び２６．７度付近に特徴的なピークを有するＩ型結晶、粉末Ｘ線回折において回折角２θの値が９．９、１６．３、１８．２、２２．４度付近に特徴的なピークを有するＩＩ型結晶、粉末Ｘ線回折において回折角（２θ）の値が８．１、１４．９、１６．４、２５．３、２６．９、２７．６度付近に特徴的なピークを有する水和物等が挙げられ、好ましくはＩ型結晶である。又、これら混合物の場合、Ｉ型結晶の含量は７５％以上が好ましい。
【００２０】  本発明に使用される賦形剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、乳糖、蔗糖、白糖、果糖、ブドウ糖、マルトース等の糖類、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール等の糖アルコール類が挙げられ、単独又は適宜組み合わせて用いることができる。好ましくはＤ−マンニトールであり、更に好ましくは、Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０μｍ以上、好ましくは５０μｍ以上、より好ましくは、５０μｍ〜１６０μｍである。
【００２１】  本発明に使用される結晶セルロースの平均粒子径は２０〜１７０μｍであり、好ましくは、５０〜９０μｍである。
【００２２】  本発明に使用される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基を８．０〜１６．０％含み、好ましくは１４％である。
【００２３】  本発明に使用される崩壊剤、又は崩壊補助剤としては、例えば、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン等からなる群より選択される１種、又は２種以上の混合物である。より好ましくは、平均粒子径が１０〜３０μｍ、２０〜４０μｍ、１１０〜１３０μｍのクロスポビドンである。又、クロスポビドンは、製剤処方、製造方法により、一錠中０．５〜２％、又は１〜５％含まれることが好ましい。
【００２４】  本発明に使用される結合剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等が挙げられ、好ましくはメチルセルロースである。又、これら結合剤は、使用時に固体、若しくはアルコール溶液、又は水溶液として加えることができる
【００２５】  本発明の使用される滑沢剤としては、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メタケイ酸アルミンマグネシウム等が挙げられ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
【００２６】  本発明の口腔内崩壊錠は、必要に応じて白糖、果糖、スクラロース、ブドウ糖、マルチトース、アスパルテーム、サッカリンおよびその塩類、アセスルファムカリウム等の甘味剤、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メントール等の矯味剤を単独又は適宜組み合わせて用いることができる。
【００２７】  上記製造方法で製造される口腔内崩壊錠の硬度は、２．０ｋｇｆ以上であり、錠剤の形状は特に限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００２９】  実施例１：トピロキソスタット（Ｉ型結晶）６０ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）１３３．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）２４ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）１６．８ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）２．４ｇを混合し、精製水４７．３ｇを用いて撹拌造粒機（深江工業、ハイスピードミキサーＬＦＳ−ＧＳ−１ＪＤ）で造粒した後、６０℃にて通風乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。顆粒２２９ｇにステアリン酸マグネシウム（日油）３．２ｇを混合し、打錠機（畑鐡工所、ＨＴ−ＡＰ１２ＳＳ−ＩＩ）を用いて圧縮成型を行い、錠剤を製した。成形条件は、錠剤質量１６０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、曲率半径９ｍｍの一段Ｒ杵で硬度約６ｋｇｆとなるように打錠し、４０ｍｇ錠を得た。【００３０】  実施例２：実施例１の成形条件を、錠剤質量８０ｍｇ、直径６．５ｍｍ、曲率半径８ｍｍの一段Ｒ杵で硬度約４．５ｋｇｆとなるように打錠し、２０ｍｇ錠を得た。【００３１】  実施例３：実施例１の成形条件を、錠剤質量２４０ｍｇ、直径８．５ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの一段Ｒ杵で硬度約７．５ｋｇｆとなるように打錠し、６０ｍｇ錠を得た。【００３２】  実施例４：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２８．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）３．４ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）３．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．４８ｇを混合し、精製水９．６ｇを用いて乳鉢で造粒した後、６０℃にて通風乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。顆粒４１ｇにステアリン酸マグネシウム（日油）０．５８ｇを混合し、打錠機（畑鐡工所、ＨＴ−ＡＰ１２ＳＳ−ＩＩ）を用いて圧縮成型を行い、錠剤を製した。成形条件は、実施例１と同様であった。【００３３】  実施例５：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２８．６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）１．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．４８ｇを混合し、精製水１０．６ｇを用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例４と同様の方法で錠剤を製した。【００３４】  実施例６：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２０．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）９．６ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．４８ｇを混合し、精製水１２．７ｇを用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例４と同様の方法で錠���を製した。【００３５】  実施例７：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２４．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）３．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）２．４ｇを混合し、精製水１２．２ｇを用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例４と同様の方法で錠剤を製した。【００３６】  実施例８：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール１６０Ｃ）２６．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）３．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．４８ｇを混合し、精製水１０．５ｇを用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例４と同様の方法で錠剤を製した。【００３７】  実施例９：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２６．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．４８ｇを混合し、精製水９．５ｇを用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例４と同様の方法で錠剤を製した。【００３８】  実施例１０：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２６．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）３．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ）０．４８ｇを混合し、精製水１２ｇを用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例４と同様の方法で錠剤を製した。【００３９】  実施例１１：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２６．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）３．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−ＳＦ）０．４８ｇを混合し、精製水１１．５ｇを用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例４と同様の方法で錠剤を製した。【００４０】  実施例１２：トピロキソスタット２４ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）５２．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）５．７ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）６．７ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．９６ｇを混合し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）３．９ｇを精製水６１．１ｇに溶かした水溶液、および精製水２８．５ｇを用いて流動層造粒機（フ��イント産業、フローコーターＭＩＮＩ）で造粒乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。顆粒９１ｇにステアリン酸マグネシウム（日油）１．３ｇを混合し、実施例４と同様の方法で錠剤を製した。【００４１】  実施例１３：トピロキソスタット６０ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）１４１ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）１８ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）１２ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．９ｇを精製水３５．５ｇに溶解した水溶液を用いて撹拌造粒機（深江工業、ハイスピードミキサーＬＦＳ−ＧＳ−１ＪＤ）で造粒した後、６０℃にて通風乾燥し、２２号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。顆粒２２６ｇにクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）４．７ｇ、およびステアリン酸マグネシウム（日油）３．２ｇを混合し、打錠機（畑鐵工所、ＨＴ−ＡＰ１２ＳＳ−ＩＩ）を用いて圧縮成型を行い、錠剤を製した。成形条件は、錠剤質量１６０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、曲率半径９ｍｍの一段Ｒ杵で硬度約６ｋｇｆとなるように打錠し、４０ｍｇ錠を得た。【００４２】  実施例１４：実施例１３の成形条件を、錠剤質量８０ｍｇ、直径６．５ｍｍ、曲率半径８ｍｍの一段Ｒ杵で硬度約４．５ｋｇｆとなるように打錠し、２０ｍｇ錠を得た。【００４３】  実施例１５：実施例１３の成形条件を、錠剤質量２４０ｍｇ、直径８．５ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの一段Ｒ杵で硬度約９ｋｇｆとなるように打錠し、６０ｍｇ錠を得た。【００４４】  実施例１６：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２８．３ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．０９ｇを精製水９．４ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した後、６０℃にて通風乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。顆粒４５ｇにクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．９３ｇ、およびステアリン酸マグネシウム（日油）０．６４ｇを混合し、打錠機（畑鐡工所、ＨＴ−ＡＰ１２ＳＳ−ＩＩ）を用いて圧縮成型を行い、錠剤を製した。成形条件は、実施例１３と同様であった。【００４５】  実施例１７：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２８．１ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．２７ｇを精製水９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００４６】  実施例１８：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２９ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００��２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１２ｇを精製水９．３ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した後、６０℃にて通風乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。顆粒４６．５ｇにクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．２４ｇ、およびステアリン酸マグネシウム（日油）０．６５ｇを混合し、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００４７】  実施例１９：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）３０．４ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）０．３ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１２ｇを精製水７．８ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００４８】  実施例２０：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２５．９ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）４．８ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１２ｇを精製水９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００４９】  実施例２１：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２９．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）２．４ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１２ｇを精製水８．４ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００５０】  実施例２２：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２４．７ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）７．２ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１２ｇを精製水９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００５１】  実施例２３：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２８．２ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇ、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１８ｇを混合し、精製水９ｇを用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００５２】  実施例２４：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２８．２ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合��、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−１５）０．１８ｇを精製水８．９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００５３】  実施例２５：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２８．２ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ）０．９６ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．２１ｇを精製水１０．６ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した後、６０℃にて通風乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。顆粒４６．９ｇにステアリン酸マグネシウム（日油）０．６５ｇを混合し、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００５４】  実施例２６：トピロキソスタット２４ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）５６．４ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）７．２ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）４．８ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．３７ｇを精製水１８．６ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した後、６０℃にて通風乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。顆粒４６．４ｇにクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ）０．９６ｇ、およびステアリン酸マグネシウム（日油）０．６６ｇを混合し、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００５５】  実施例２７：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２８．２ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１９ｇを精製水８．９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００５６】  実施例２８：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール１６０Ｃ）２８．２ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１８ｇを精製水９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００５７】  比較例１：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２９．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）２．４ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）３．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．４８ｇを混合し、精製水７．２ｇを用いて乳鉢で造粒し、実施例４と同様の方法で錠剤を製したが、錠剤質量が安定しなかった。【００５８】  比較例２：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２４．３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）７．２ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）３．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．４８ｇを混合し、精製水１４．９ｇを用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例４と同様の方法で錠剤を製した。【００５９】  比較例３：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）３０．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）４．８ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．４８ｇを混合し、精製水１０．３ｇを用いて乳鉢で造粒したが、器具への付着が著しかった。【００６０】  比較例４：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）１５．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）１４．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．４８ｇを混合し、精製水１３．６ｇを用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例４と同様の方法で錠剤を製した。【００６１】  比較例５：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２７．２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）３．４ｇを混合し、精製水１１．６ｇを用いて乳鉢で造粒したが、器具への付着が著しかった。【００６２】  比較例６：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２２．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）３．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）４．８ｇを混合し、精製水１７．３ｇを用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例４と同様の方法で錠剤を製した。【００６３】  比較例７：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２６．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２１）４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）３．４ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．４８ｇを混合し、精製水１２ｇを用いて乳鉢で練合したが、造粒が進行せず、顆粒が得られなかった。【００６４】  比較例８：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール２５Ｃ）２６．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業、Ｌ−ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２０）４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＵＦ−７０２）３．４ｇ���クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．４８ｇを混合し、精製水８．４ｇを用いて乳鉢で造粒し、実施例４と同様の方法で錠剤を製したが、錠剤質量が安定しなかった。【００６５】  比較例９：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２８．３ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．０６ｇを精製水９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００６６】  比較例１０：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．３６ｇを精製水９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００６７】  比較例１１：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２９．２ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇを混合し、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１２ｇを精製水９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した後、６０℃にて通風乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。顆粒４７ｇにステアリン酸マグネシウム（日油）０．６５ｇを混合し、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００６８】  比較例１２：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２７．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇを混合し、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１２ｇを精製水９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した後、６０℃にて通風乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。顆粒４５ｇにクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）１．４ｇ、およびステアリン酸マグネシウム（日油）０．６５ｇを混合し、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００６９】  比較例１３：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）３０．７ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１２ｇを精製水９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００７０】  比較例１４：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２３．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１���１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）７．２ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１２ｇを精製水９．２ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で練合したが、造粒が進行せず、顆粒が得られなかった。【００７１】  比較例１５：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）３０．１ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）１．８ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１２ｇを精製水８．４ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製したが、錠剤のエッジが脆かった。【００７２】  比較例１６：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２１．１ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）１０．８ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１３ｇを精製水９．８ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で練合したが、造粒が進行せず、顆粒が得られなかった。【００７３】  比較例１７：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）２８．２ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−２５）０．１８ｇを精製水９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００７４】  比較例１８：実施例２５で得た顆粒４５．６ｇにクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−ＳＦ）０．９４ｇ、およびステアリン酸マグネシウム（日油）０．６５ｇを混合し、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００７５】  比較例１９：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール２５Ｃ）２８．２ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１８ｇを精製水９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００７６】  比較例２０：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）３０．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）２．７ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ−ＳＳＬ）０．１８ｇを精製水９ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した後、６０℃にて通風乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。顆粒４８ｇにクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）１．０ｇ、およびステアリン酸マグネシウム（���油）０．６５ｇを混合し、打錠機（畑鐡工所、ＨＴ−ＡＰ１２ＳＳ−ＩＩ）を用いて圧縮成型を行い、錠剤を製した。成形条件は、錠剤質量１７０ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径９．５ｍｍの一段Ｒ杵で硬度約６ｋｇｆとなるように打錠し、４０ｍｇ錠を得た。【００７７】  比較例２１：トピロキソスタット１２ｇ（Ｉ型結晶）、エリスリトール（三菱化学フーズ）２８．３ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）３．６ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）２．４ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１０ｇを精製水７．８ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した以外は、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００７８】  比較例２２：トピロキソスタット（ＩＩ型結晶）８ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン、ペアリトール５０Ｃ）１８．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ、セオラスＰＨ−１０１）２．４ｇ、カルメロース（ニチリン化学工業、ＮＳ−３００）１．６ｇを混合し、メチルセルロース（信越化学工業、メトローズＳＭ−４）０．１２ｇを精製水６ｇに溶解した水溶液を用いて乳鉢で造粒した後、６０℃にて通風乾燥し、３０号ステンレス篩を用いて整粒し、顆粒を得た。顆粒３０．５ｇにクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン、コリドンＣＬ−Ｆ）０．６３ｇ、およびステアリン酸マグネシウム（日油）０．４３ｇを混合し、実施例１６と同様の方法で錠剤を製した。【００７９】  試験例：実施例１〜２８及び比較例１〜２２について、製造性、錠剤の崩壊時間、吸水速度、溶出性、高湿度下での安定性、および官能評価を実施した。製造性は、次に示す基準で評価した。○：工業的製造に支障がない。×：工業的製造に支障がある、または、支障があると予測される。支障があるとは、造粒中の付着が著しい、実用的な液量では造粒が進行せず顆粒が得られない、スティッキング等の打錠障害を示す。崩壊時間は、日本薬局方崩壊試験法により試験を行い、判定基準を○：３０秒以内、×：３０秒を超えるとして評価した。吸水速度は、青色１号０．１ｇをイオン交換水１００ｍＬに溶解した水溶液２ｍＬを直径９ｃｍのろ紙（東洋濾紙、Ｎｏ．２）に滴下し、その上に錠剤を置いた後に錠剤上部まで吸水するのに要する時間を測定し、判定基準を○：３０秒以内、×：３０秒を超えるとして評価した。溶出性は、試験液にトピロリック錠の規格及び試験方法の試験液を用い、日本薬局方パドル法毎分５０回転で試験を行い、１５分後のトピロキソスタットの溶出率を求め、判定基準をトピロリック錠の溶出率との差が○：±１０％以内、×：±１０％を超えるとして評価した。高湿度下での安定性は、３０℃／９３％ＲＨ開栓条件下で２日間保存後の硬度を木屋式デジタル硬度計（藤原製作所、ＫＴＨ−２０）により測定し、判定基準を○：２ｋｇｆ以上、×：２ｋｇｆ未満として評価した。官能評価は、健康な成人７名で行い、錠剤を口腔内に含んだときの感触を次に示す基準で評価した。○：ザラツキ、粉っぽさ等の不快感がない。×：ザラツキ、粉っぽさ等の不快感がある。【００８０】
【表１】
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【００８１】
【表２】
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【００８２】
【表３】
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【００８３】
【表４】
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【００８４】
【表５】
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【００８５】
【表６】
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【００８６】
【表７】
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【００８７】
【表７】
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【００８８】
【表８】
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【００８９】
【表９】
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【００９０】
【表１０】
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【００９１】
【表１１】
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【００９２】
【表１２】
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