(57)【要約】【課題】  イルベサルタンを２００ｍｇ含有する錠剤であって、その小型化を図り、そのうえで有効成分であるイルベサルタンの錠剤からの溶出挙動について、従来のイルベサルタン含有錠剤と相違のない、イルベサルタン２００ｍｇ含有錠剤を提供すること。【解決手段】  （ａ）有効成分として２００ｍｇのイルベサルタン、（ｂ）結合剤として８〜１２ｍｇのヒプロメロース、（ｃ）崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる一種以上を２５〜３３ｍｇ、（ｄ）希釈剤として６０〜７０ｍｇの乳糖及び５０〜６０ｍｇの結晶セルロース、（ｅ）抗付着剤を含有しない、組成物を、結合液として水／エタノール混液を使用することにより練合・造粒し、得られた造粒物に滑沢剤を添加して、錠剤の全重量が３５０〜３７０ｍｇであり、錠剤密度が１．０５〜１．２８ｍｇ／ｍｍ３となる打錠圧にて打錠することにより、該錠剤に含まれるイルベサルタンの約８０％またはそれ以上が３０分以内に溶出する溶出挙動を示すことを特徴とするイルベサルタン含有錠剤である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）有効成分として２００ｍｇのイルベサルタン、
（ｂ）結合剤として８〜１２ｍｇのヒプロメロース、
（ｃ）崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる一種以上を２５〜３３ｍｇ、
（ｄ）希釈剤として６０〜７０ｍｇの乳糖及び５０〜６０ｍｇの結晶セルロース、
（ｅ）抗付着剤を含有しない、
組成物を、結合液として水／エタノール混液を使用することにより練合・造粒し、得られた造粒物に滑沢剤を添加して、錠剤の全重量が３５０〜３７０ｍｇであり、錠剤密度が１．０５〜１．２８ｍｇ／ｍｍ３となる打錠圧にて打錠することにより、該錠剤に含まれるイルベサルタンの約８０％またはそれ以上が３０分以内に溶出する溶出挙動を示すことを特徴とするイルベサルタン含有錠剤。
【請求項２】
結合液としての水／エタノール混液が、２５〜５５％エタノール水溶液である請求項１に記載のイルベサルタン含有錠剤。
【請求項３】
さらに界面活性剤、及び／又は着色剤を含有する請求項１に記載のイルベサルタン含有錠剤。
【請求項４】
単位面積当たりの打錠圧が、４〜１１ｋＮ／ｃｍ２である、請求項１ないし３のいずれかに記載のイルベサルタン含有錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イルベサルタン含有錠剤に関わり、詳細には、従来のイルベサルタン含有錠剤に比較して錠剤の総重量を小型化し、そのうえで有効成分であるイルベサルタンの錠剤からの溶出挙動について同様の挙動を示すイルベサルタン含有錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オンの化学名を有するイルベサルタン（一般名：JAN、INN）は、長期作用性のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ： Angiotensin II Receptor Blocker）、すなわち、長時間作用性ＡＲＢとして、臨床的に高血圧症の治療に使用されている医薬品である［販売名：アバプロ（登録商標）、イルベタン（登録商標）］。
このイルベサルタンにあっては、臨床的には、イルベサルタン単独含有錠剤、或いはトリクロルメチアジドなどの利尿剤、更には、アムロジピンベシル酸塩である持続性Ｃａ拮抗薬との組み合わせた配合錠剤が提案されている。
【０００３】
イルベサルタン単独含有錠剤としては、有効成分であるイルベサルタンを５０ｍｇ、１００ｍｇ、及び２００ｍｇ含有錠剤の３種類が提案されており、高血圧症に対する臨床的な用量は、「通常、成人にはイルベサルタンとして５０〜１００ｍｇを１日１回経口投与する」と定められているが、「なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日最大投与量は２００ｍｇまでとする」と高用量の適用も定められている。
【０００４】
ところで近年、薬剤の内服遵守に対する用語としては、コンプライアンス（Compliance）からアドヒアランス（Adherence）という用語に変わりつつある。
コンプライアンスは医師サイドからの指示による服薬管理の意味合いを有するものであるが、アドヒアランスは、患者の理解、意思決定、治療協力に基づく服薬遵守であり、治療は医師の指示に従うという考えから、患者との相互理解、すなわち、医師−患者間で治療同盟をつくり、十分なインフォームドコンセントにより情報を共有し、患者が方向性を選択できるような治療を行うことが、アドヒアランス向上にとって不可欠であるとされている。
【０００５】
イルベサルタン含有錠剤については、２００８年の発売当初は、５０ｍｇ及び１００ｍｇ含有錠剤として発売されていたが、２０１３年になって１日最大量の２００ｍｇが追加されたことから、患者の上記服薬アドヒアランス向上の期待のもとに、２００ｍｇ含有錠剤が登場されてきている。
しかしながら、イルベサルタン２００ｍｇ含有錠剤は、その錠剤総重量が４１０ｍｇと多いものであり、また錠剤自体が長径約１４．０ｍｍ、短径約７．３ｍｍ、厚さが約４．８ｍｍと大きなものであり、その小型化が望まれているのが現状である。
【０００６】
かかる現状下にあって、イルベサルタン含有錠剤についてその小型化を図った提案がなされており（特許文献１）、具体的には、７０重量％超のイルベサルタンと、結合剤、及び界面活性剤を含む組成物とするものであり、要するに、錠剤の全重量の７０重量％以上を有効成分であるイルベサルタンとすることで錠剤の小型化の提案がなされている。
【０００７】
一方、イルベサルタンは綿毛状の物質であり、相対的に実質重量が小さく、密度も非常に小さいものであることから、流動性が悪く、極めて強い付着性を有しており、錠剤の調製にあったっては、打錠キネやウスの表面にイルベサルタンが付着してしまい、打錠効率がよくないといった問題がある。
そのために、打錠キネやウスの表面へのイルベサルタンの付着性を抑制するために、二酸化ケイ素（無水ケイ酸）、三ケイ酸マグネシウム、タルクなどの抗付着剤を含有させたイルベサルタン含有医薬組成物の提案がなされている（特許文献２）。
【０００８】
特許文献１により提案されているイルベサルタン含有錠剤にあっても、その錠剤の調製時にイルベサルタンの打錠キネやウスの表面に付着を抑制するために、抗接着剤として二酸化ケイ素（無水ケイ酸）を配合しているが、イルベサルタンの付着性については打錠時における打錠キネやウスの表面への付着ばかりでなく、打錠用の顆粒の調製時における造粒機缶体への付着が著しく、造粒効率を低下させており、単に抗接着剤を含有させただけでは、この造粒機缶体への付着を防止することができず、イルベサルタン含有錠剤の調製効率を上げることはできていないものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第４８８０５９１号
【特許文献２】特許第３１６２６２６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明は、かかる現状下において、有効成分としてイルベサルタンを２００ｍｇ含有する錠剤であって、その小型化を図り、そのうえで有効成分であるイルベサルタンの錠剤からの溶出挙動について、従来のイルベサルタン含有錠剤と相違のない、イルベサルタン２００ｍｇ含有錠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
かかる課題を解決するべく、本発明者らは鋭意検討した結果、特定の結合剤、崩壊剤、希釈剤を用い、先行技術で提案されている抗付着剤を含有することなく、特に、イルベサルタンを含有する打錠用の顆粒の造粒に際し、結合液として水／エタノール混液を使用することにより、練合・造粒に際してイルベサルタンの造粒機缶体への付着を抑制できること、更には錠剤の打錠に際しても、打錠キネやウスの表面への付着が抑制でき、イルベサルタン含有錠剤の小型化が図れることを確認し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
したがって、本発明は、その基本的態様として、
（ａ）有効成分として２００ｍｇのイルベサルタン、
（ｂ）結合剤として８〜１２ｍｇのヒプロメロース、
（ｃ）崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる一種以上を２５〜３３ｍｇ、
（ｄ）希釈剤として６０〜７０ｍｇの乳糖及び５０〜６０ｍｇの結晶セルロース、
（ｅ）抗付着剤を含有しない、
組成物を、結合液として水／エタノール混液を使用することにより練合・造粒し、得られた造粒物に滑沢剤を添加して、錠剤の全重量が３５０〜３７０ｍｇであり、錠剤密度が１．０５〜１．２８ｍｇ／ｍｍ３となる打錠圧にて打錠することにより、該錠剤に含まれるイルベサルタンの約８０％またはそれ以上が３０分以内に溶出する溶出挙動を示すことを特徴とするイルベサルタン含有錠剤、
である。
【００１３】
より具体的な本発明は、結合液としての水／エタノール混液が、２５〜５５％エタノール水溶液であるイルベサルタン含有錠剤であり、さらに界面活性剤、及び／又は着色剤を含有するイルベサルタン含有錠剤である。
また、本発明は、単位面積当たりの打錠圧が、４〜１１ｋＮ／ｃｍ２であるイルベサルタン含有錠剤である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、従来のイルベサルタン２００ｍｇ含有錠剤に比較して錠剤の総重量を少なくし、そのうえで有効成分であるイルベサルタンの錠剤からの溶出挙動に相違のない、小型化されたイルベサルタン含有錠剤が提供され、患者の服薬アドヒアランス向上が期待できるものである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、上記したようにその基本は、
（ａ）有効成分として２００ｍｇのイルベサルタン、
（ｂ）結合剤として８〜１２ｍｇのヒプロメロース、
（ｃ）崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる一種以上を２５〜３３ｍｇ、
（ｄ）希釈剤として６０〜７０ｍｇの乳糖及び５０〜６０ｍｇの結晶セルロース、
（ｅ）抗付着剤を含有しない、
組成物を、結合液として水／エタノール混液を使用することにより練合・造粒し、得られた造粒物に滑沢剤を添加して、錠剤の全重量が３５０〜３７０ｍｇであり、錠剤密度が１．０５〜１．２８ｍｇ／ｍｍ３となる打錠圧にて打錠することにより、該錠剤に含まれるイルベサルタンの約８０％またはそれ以上が３０分以内に溶出する溶出挙動を示すことを特徴とするイルベサルタン含有錠剤、
である。
【００１６】
すなわち、本発明は、従来のイルベサルタン含有錠剤として５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇ含有錠剤があるなかで、特に２００ｍｇ含有錠剤としての小型化を図ったものである。
したがって、本発明において、有効成分としてのイルベサルタンの含有量は２００ｍｇとしている。
【００１７】
２００ｍｇ含有錠剤の小型化するにあたって、錠剤を構成する各種添加成分の選択を検討したなかで、結合剤としてヒプロメロース（旧局方名：ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を用い、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる一種以上、希釈剤として乳糖及び結晶セルロースを用い、抗付着剤（抗接着剤）を配合することなく、これらの混合物を結合液として水／エタノール混液を使用することにより練合・造粒した場合に、造粒機缶体にイルベサルタンの付着が抑制され、効率よく打錠用顆粒が調製されることが判明した。
そのうえ、得られた造粒用顆粒を用い、滑沢剤を添加して打錠した場合には、打錠キネやウスの表面へのイルベサルタンの付着が防止できることが判明した。
【００１８】
それらの事実を考慮し、上記の結合剤、崩壊剤、希釈剤の配合量の検討を行った。
本発明は、イルベサルタン２００ｍｇ含有の錠剤であって、その小型化を図ることを意図したものであることから、錠剤として総重量を如何なる範囲に設定するかを検討した。
従来提案され、臨床的に使用されているイルベサルタン２００ｍｇ含有錠剤が、錠剤重量として４１０ｍｇであることから、その総重量の約１０〜１５％減量することにより小型化を図り、錠剤総重量として３５０〜３７０ｍｇ錠剤となるよう設計した。
【００１９】
そのうえで、有効成分であるイルベサルタンを２００ｍｇ含有することを必須とすることから、残りの配合成分である結合剤、崩壊剤及び希釈剤の配合量を検討した結果、結合剤としてのヒプロメロースを８〜１２ｍｇ、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる一種以上を２５〜３３ｍｇ、希釈剤として乳糖を６０〜７０ｍｇ及び結晶セルロースを５０〜６０ｍｇの範囲で配合し、抗付着剤を配合することなく錠剤重量として３５０〜３７０ｍｇ錠剤となるよう配合すればよいことが判明した。
なお、上記した崩壊剤のなかでも、特にクロスカルメロースナトリウムを選択し、２５〜３３ｍｇ配合するのがよいことが判明した。
【００２０】
上記した配合量範囲の有効成分であるイルベサルタン、結合剤としてのヒプロメロース、崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）、及び希釈剤としての乳糖及び結晶セルロースからなる混合物を用いた本発明のイルベサルタン含有錠剤の調製は、例えば、以下のようにして実施される。
すなわち、上記の各成分を混合し、結合液を用いて練合・造粒して錠剤に打錠するための打錠用顆粒を調製する。
結合液として水／エタノール混液を使用することにより練合・造粒した場合には、造粒機缶体へのイルベサルタンの付着が抑制され、良好に打錠用顆粒が調製され、驚くべきことに、調製された打錠用顆粒を用いて打錠すると、打錠キネやウスの表面へのイルベサルタンの付着がほとんどないことが判明した。
【００２１】
この打錠用顆粒の調製において、通常使用されている精製水を結合液として使用した場合には、造粒機缶体へのイルベサルタンの付着を抑制することができないばかりか、得られた打錠量顆粒を用いて打錠した場合に、打錠キネやウスの表面へのイルベサルタンの付着をも抑制することは困難なものであった。
【００２２】
結合液として用いる水／エタノール混液としては、検討の結果、水／エタノール混液の比率が、２５〜５５％エタノール水溶液であるのがよいことが判明した。
エタノールの比率が２５％未満であると、造粒機缶体へのイルベサルタンの付着を防止することができず、また５５％を超える場合には、エタノール含有量が多く、作業上好ましいものではない。
したがって、本願発明が提供するイルベサルタン含有錠剤においては、錠剤を構成する成分の混合物を練合・造粒するに際して、これまで何ら検討されていなかった、特定比率の水／エタノール混液を用いる点に一つの特徴を有するものである。
【００２３】
次いで、得られた造粒用顆粒を用い、滑沢剤を添加して打錠し、イルベサルタン含有錠剤を調製する。
用いる滑沢剤としては、製剤学上許容される種々の滑沢剤があるが、タルク、ステアリン酸マグネシウムが挙げられ、なかでもステアリン酸マグネシウムを用いるのがよい。その添加量は、目的とする本願発明のイルベサルタン含有錠剤の総重量を３５０〜３７０ｍｇの範囲としていることから、上記した各成分の配合量との組み合わせで、３〜４ｍｇ程度用いるのがよい。
【００２４】
本願発明が提供するイルベサルタン２００ｍｇ含有錠剤は、従来の２００ｍｇ含有錠剤との比較において、小型化されたものであるが、錠剤からのイルベサルタンの溶出挙動に大きな相違のないイルベサルタン含有錠剤であることを要件とする。
すなわち、錠剤からの有効成分であるイルベサルタンの約８０％またはそれ以上が３０分以内に溶出する溶出挙動を示すことが求められている。
【００２５】
かかる溶出挙動を確保するためには、本発明の錠剤にあっては、錠剤密度が１．０５〜１．２８ｍｇ／ｍｍ３となる打錠圧にて打錠することが必要とされる。
錠剤密度がこの範囲以外である場合には、錠剤の崩壊時間が延長される、あるいは取扱いに適する錠剤硬度が得られない恐れがある。
そのための錠剤密度確保するためには、打錠圧として、単位面積当たりの打錠圧が、４〜１１ｋＮ／ｃｍ２で打錠するのがよいことが判明した。
【００２６】
以上のようにして調製された本発明のイルベサルタン２００ｍｇ含有錠剤は、通常の製剤技術に基づき、コーティング皮膜を施すことができる。
そのようなコーティング剤としては、製剤学的に許容される種々のコーティング剤を挙げることができるが、本発明にあっては、ヒプロメロースを用いてフィルムコーティングするのがよい。
コーティング剤の含量は、製剤全量に対し、０．０５〜１０重量％、好ましくは０．０７５〜５重量％、より好ましくは０．１〜２．５重量％である。
【００２７】
なお、本発明においては、上記コーティング剤によって、コーティングする際、コーティング剤とともに、着色剤や可塑剤を含有してもよく、着色剤や可塑剤は、製薬学的に許容されるものであればよい。
具体的には、着色剤として、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末等を挙げることができ、なかでも酸化チタンを用いるのがよい。
また、可塑剤としては、クエン酸トリエチルやポリエチレングリコール等を挙げることができ、特にクエン酸トリエチルを用いるのがよい。
着色剤並びに可塑剤の使用量は、用いるコーティング剤の使用量により一概に限定できないが、１．０〜３．０重量％程度である。
【実施例】
【００２８】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
【００２９】
実施例１〜３／比較例１〜３：
下記表１に示した配合処方により、イルベサルタン含有錠剤（実施例品及び比較例品）を調製した。
【００３０】
＜打錠用顆粒の調製＞
すなわち、表１に示した配合処方中滑沢剤を除いた混合物について、バーチカルグラニュレーターを用いて練合・造粒を行った。
実施例１〜３は、抗付着剤（軽質無水ケイ酸）を添加せず、結合液として水／エタノール混液の濃度が異なる結合液を用いた実施例である。
また、比較例においては、比較例１は、抗付着剤（軽質無水ケイ酸）を添加せず、結合液として精製水を用いて練合・造粒した例であり、比較例２は抗付着剤（軽質無水ケイ酸）を添加して、結合液として精製水を用いて練合・造粒した例であり、比較例３は、抗付着剤（軽質無水ケイ酸）を添加せず、結合液として１０％エタノール水溶液を用いて練合・造粒した例である。
これらの打錠用顆粒の調製時における造粒機缶体へのイルベサルタンの付着の有無を評価し、その結果を表中に示した。
【００３１】
＜錠剤の調製＞
上記で得られた造粒用顆粒に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加え、打錠圧４〜１１ｋＮ／ｃｍ２で打錠し、イルベサルタン２００ｍｇ含有錠剤を得た。
その打錠時のイルベサルタンの打錠キネ及びウスの表面への付着の有無を評価し、その結果も合わせて表中に示した。
【００３２】
【表１】
2016204306.tif 000002
【００３３】
＊１：造粒機缶体付着評価  ＋：多い（酷い）  −：軽度〜認めず
＊２：打錠時付着評価  ＋：認める  −：軽度〜認めず
【００３４】
＜フィルムコート錠の調製＞
上記した実施例１〜３及び比較例３で得られた錠剤を用いて、フィルムコート錠を調製した。
すなわち、着色剤として酸化チタン、可塑剤としてクエン酸トリエチルを用い、ヒプロメロースによりフィルムコート皮膜を施し、フィルムコート錠を得た。
【００３５】
以下に、調製されたフィルムコート錠について、その錠剤の物性、並びに溶出試験の結果を示す。
【００３６】
錠剤の物性：
上記の実施例１〜３及び比較例３により得た錠剤の物性を、下記表２に示した。
なお、崩壊時間は、日本薬局方の崩壊試験法に基づき実施した。
【００３７】
【表２】
2016204306.tif 000003
【００３８】
溶出試験結果：
上記の実施例１〜３の錠剤について、日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ６．８）による溶出試験を行い、１０、３０及び６０分後における錠剤から有効成分であるイルベサルタンの溶出％を求めた。
その結果を下記表３に示した。
【００３９】
【表３】
2016204306.tif 000004
【００４０】
上記に示した錠剤の物性、並びに溶出試験の結果からも明らかなように、本発明のイルベサルタン２００ｍｇ含有錠剤は、小型化されたものであって、錠剤に含まれる有効成分のイルベサルタンの８０％以上が３０分以内に溶出する溶出挙動を示すものであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
以上に記載のように、本発明により、従来のイルベサルタン２００ｍｇ含有錠剤に比較して錠剤の総重量を小型化し、そのうえで有効成分であるイルベサルタンの錠剤からの溶出挙動が同等である、イルベサルタン２００ｍｇ含有錠剤が提供される。
本発明のイルベサルタン含有錠剤は、従来の錠剤より小型化されたものである点で、服用しやすいものであり、患者の服薬アドヒアランス向上が期待できるものである。