(57)【要約】【課題】錠剤原料混合物の流動性が良好で、且つ硬度や崩壊性などの特性に優れる錠剤を製造する方法を提供する。【解決手段】ヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチなどの崩壊剤およびエリスリトール、乳糖などの矯味剤を含有して成る造粒粉と、薬効成分と、滑沢剤、流動化剤および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つとを混合し、該混合物を打錠成形することを含む方法によって、錠剤を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシアルキルセルロースおよび矯味剤を含有して成る造粒粉と、
滑沢剤、流動化剤、崩壊剤および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つとを混合し、
該混合物を打錠成形することを含む錠剤の製造方法。
【請求項２】
ヒドロキシアルキルセルロース、崩壊剤および矯味剤を含有して成る造粒粉と、
滑沢剤、流動化剤、および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つとを混合し、
該混合物を打錠成形することを含む錠剤の製造方法。
【請求項３】
ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびコーンスターチからなる群より選ばれる少なくとも一つである、請求項１〜３のいずれかひとつに記載の製造方法。
【請求項５】
造粒粉が、７５μｍの篩を通過しなかったものである、請求項１〜４のいずれかひとつに記載の製造方法。
【請求項６】
造粒粉が、乾式造粒によって製造されたものである、請求項１〜５のいずれかひとつに記載の製造方法。
【請求項７】
前記混合の際に薬効成分を加えることを含む、請求項１〜６のいずれかひとつに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は錠剤の製造方法に関する。より詳細に、本発明は、錠剤原料混合物の流動性が良好で、且つ硬度や崩壊性などの特性に優れる錠剤を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤の製造法として直接打錠法が知られている。この直接打錠法は、有効成分と、賦形剤などの他の成分とからなる混合物を直接打錠して錠剤を製造する方法である。直接打錠法は混合工程と打錠工程の２つの工程で錠剤が調製できるので簡便である。ところが、有効成分とその他成分とからなる混合物の流動性が低い場合には、打錠機のホッパーから該混合物が流出せず、打錠ができなかったり、キャッピングによる収率の低下、錠剤の重量偏差が著しく大きくなるなどの不都合が生じたりすることがある。
【０００３】
錠剤原料混合物の流動性などに影響されずに錠剤を製造するための手法として、特許文献１は、エリスリトール、乳糖などの矯味剤と、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロースカリウムからなる群より選ばれる少なくとも一つの結合剤の粉体とを混合し、該混合物に還元麦芽糖水アメの水溶液を噴霧して造粒物を得；  この造粒物と、有効成分と、賦形剤と、崩壊剤と、流動化剤と、滑剤とを混合し、得られた混合物を直接打錠することを含む速崩壊性錠剤の製造方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ  ２００７／１１９７９２  Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、錠剤原料混合物の流動性が良好で、且つ硬度や崩壊性などの特性に優れる錠剤を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記目的を達成するために鋭意検討した結果、以下の態様の本発明を完成するに至った。
【０００７】
〔１〕ヒドロキシアルキルセルロースおよび矯味剤を含有して成る造粒粉と、  滑沢剤、流動化剤、崩壊剤および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つとを混合し、
該混合物を打錠成形することを含む錠剤の製造方法。
〔２〕ヒドロキシアルキルセルロース、崩壊剤および矯味剤を含有して成る造粒粉と、  滑沢剤、流動化剤、および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つとを混合し、
該混合物を打錠成形することを含む錠剤の製造方法。
【０００８】
〔３〕ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである、〔１〕または〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびコーンスターチからなる群より選ばれる少なくとも一つである、〔１〕〜〔３〕のいずれかひとつに記載の製造方法。
〔５〕造粒粉が、７５μｍの篩を通過しなかったものである、〔１〕〜〔４〕のいずれかひとつに記載の製造方法。
〔６〕造粒粉が、乾式造粒によって製造されたものである、〔１〕〜〔５〕のいずれかひとつに記載の製造方法。
〔７〕前記混合の際に薬効成分を加えることを含む、〔１〕〜〔６〕のいずれかひとつに記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、錠剤原料混合物の流動性が良好で、且つ硬度や崩壊性などの特性に優れる錠剤を簡便に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明に係る一実施形態の錠剤の製造方法は、ヒドロキシアルキルセルロースおよび矯味剤を含有して成る造粒粉と、  滑沢剤、流動化剤、崩壊剤および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、必要に応じて薬効成分とを混合し、該混合物を打錠成形することを含む。
本発明に係る別の一実施形態の錠剤の製造方法は、ヒドロキシアルキルセルロース、崩壊剤および矯味剤を含有して成る造粒粉と、  滑沢剤、流動化剤、および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つと、必要に応じて薬効成分とを混合し、該混合物を打錠成形することを含む。
【００１１】
本発明に用いられる造粒粉は、ヒドロキシアルキルセルロースおよび矯味剤を含有して成るもの、またはヒドロキシアルキルセルロース、崩壊剤および矯味剤を含有して成るものである。
【００１２】
ヒドロキシアルキルセルロースは、ＷＯ２０１１／０６５３５０などに記載の公知の方法に従って製造することができる。具体的には、原料のセルロースに、水酸化ナトリウムを作用させてアルカリセルロースとし、次いでアルカリセルロースとアルキレンオキサイドとを置換反応させることによって得ることができる。置換反応の後、反応液に、酢酸や塩酸などの酸を加えて水酸化ナトリウムを中和し、次いで精製することができる。この置換反応によってセルロースのグルコース環単位中の−ＯＨ基の一部または全部が−Ｏ−（Ｒ−Ｏ）m−Ｈ基に置換される。ここでＲは２価のアルキル基を表す。ｍは１以上の自然数である。
【００１３】
置換反応に用いられるアルキレンオキサイドとしては、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイドなどが挙げられる。これらのうち、本発明ではプロピレンオキサイドが好ましく用いられる。プロピレンオキサイドを用いて置換反応させると、ヒドロキシプロピルセルロースが得られる。
【００１４】
本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロースは、錠剤の強度および崩壊性の観点から、ヒドロキシアルキル基の含有量が、好ましくは４０〜８０質量％、より好ましくは５３〜７８質量％である。ヒドロキシアルキル基の含有量は、ＵＳＰ２４（米国薬局方）による方法や、特開２００２−２０７０３０号公報に記載の方法に準じた方法によって求めることができる。
【００１５】
本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロースは、２％水溶液の２０℃における粘度が、好ましくは２．０〜２０．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．０〜２．９ｍＰａ・ｓである。粘度は第十六改正日本薬局方に基づき測定される。
【００１６】
本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロースは粒状になったものが好ましい。本発明に好ましく用いられるヒドロキシアルキルセルロース粒子は、体積基準累積粒度分布における１０％粒子径（Ｄ１０）が、好ましくは１０μｍ以下、より好ましくは２〜１０μｍ、さらに好ましくは３〜９μｍである。また体積基準累積粒度分布における９０％粒子径（Ｄ９０）が、好ましくは３０〜６０μｍ、より好ましくは３０〜５０μｍ、さらに好ましくは３０〜４０μｍである。さらに（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０の比は、好ましくは０．１〜７、より好ましくは０．５〜５、さらに好ましくは１〜３である。ヒドロキシアルキルセルロース粒子の粒度分布は、例えば、分級や粉砕、噴霧乾燥などにより調整することができる。好ましくは、超音波篩による分級、ジェットミルによる粉砕により、上記の体積基準累積粒度分布を有するヒドロキシアルキルセルロース粒子を得ることができる。なお、体積基準累積粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えば、東日本コンピュータ社製「ＬＤＳＡ−２４００」）を用いて、空気圧３．０ｋｇｆ／ｃｍ2、焦点距離１００ｍｍの条件で測定したものである。
【００１７】
造粒粉に含有されるヒドロキシアルキルセルロースの量は、特に制限されないが、錠剤の保存安定性および崩壊性の観点から、好ましくは０．５〜１０質量％、より好ましくは１〜５質量％である。
【００１８】
造粒粉に含有される矯味剤は、薬効成分の苦味などを紛らして、錠剤を飲みやすくするために添加されるものである。具体的には、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、乳糖、ショ糖などが挙げられる。本発明に用いられる矯味剤は粒状になったものが好ましい。矯味剤の体積基準５０％粒子径は、特に制限されないが、好ましくは５〜３０μｍである。造粒粉に含有させる矯味剤の量は、好ましくは９０〜９９．５質量％、より好ましくは９５〜９９質量％である。
【００１９】
造粒粉に含有される崩壊剤は、口腔内における崩壊性を制御する役割をなすものである。具体的には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。本発明に用いられる崩壊剤は粒状になったものが好ましい。崩壊剤の体積基準５０％粒子径は、特に制限されないが、好ましくは５〜３０μｍである。造粒粉に含有させる崩壊剤の量は、好ましくは１〜１０質量％、より好ましくは３〜８質量％である。
【００２０】
造粒粉の調製法は、特に制限されないが、乾式造粒法が好ましい。乾式造粒法による造粒粉の調製は、ヒドロキシアルキルセルロース、矯味剤および必要に応じて崩壊剤を乾式混合し、該混合物を圧縮することによって行うことができる。圧縮には、例えば、ローラーコンパクター等の圧縮造粒機等が用いられる。ロール圧力は好ましくは３〜１１ＭＰａである。また粉体供給スクリュー回転速度は好ましくは１〜７ｒｐｍである。ロール圧力を調整することで、目的とするゆるめ嵩密度の造粒粉を得ることができる。本発明に用いられる造粒粉のゆるめ嵩密度は、好ましくは０．５〜０．７ｇ／ｃｍ3である。ゆるめ嵩密度は、造粒粉を自然落下させた状態での充填密度である。ローラー圧縮により得られるフレークを、解砕および整粒して、目的とする大きさの造粒粉を得ることができる。造粒粉は、流動性の観点から、７５μｍ篩を通過しなかったものが好ましい。また、造粒粉は、打錠成形可能であればその大きさの上限に制限はないが、６００μｍ篩を通過するものであることが好ましい。
【００２１】
本発明の製造方法に用いられる薬効成分は、錠剤に含ませることができるものであれば特に制限されない。薬効成分は用途に適したものが必要に応じて用いられる。
薬効成分としては、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、抗不整脈薬、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、抗高脂血症剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、抗糖尿病剤、骨粗しょう症用剤、骨格筋弛緩薬、鎮うん剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬などが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２２】
滋養強壮保健薬としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミンなど）などのビタミン；カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル；タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。
【００２３】
解熱鎮痛消炎薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。
【００２４】
向精神病薬としては、例えば、クロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。抗うつ薬としては、例えば、イミプラミン、マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。催眠鎮静薬としては、例えば、エスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。鎮痙薬としては、例えば、臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。中枢神経作用薬としては、例えば、シチコリン、ロチレニンなどが挙げられる。脳代謝改善剤としては、例えば、ビンポセチン、塩酸メクロフェノキセートなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えば、フェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば、塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
【００２５】
胃腸薬としては、例えば、ジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤；塩酸ペルペリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。制酸剤としては、例えば、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
【００２６】
鎮咳去痰剤としては、例えば、塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。鎮吐剤としては、例えば、塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば、酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えば、テオフィリン、硫酸サルブタノールなどが挙げられる。抗アレルギー薬としては、例えば、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
【００２７】
歯科口腔用薬としては、例えば、オキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。強心剤としては、例えば、カフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。抗不整脈薬としては、例えば、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
【００２８】
利尿薬としては、例えば、イソソルビド、フロセミドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えば、塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタン  シレキセチル、メチルドーパ、ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ポミサルタン、リピサルタン、フォラサルタンなどが挙げられる。
【００２９】
血管収縮剤としては、例えば、塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば、塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ベラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えば、シンナリジンなどが挙げられる。抗高脂血症剤としては、例えば、セリバスタンチンナトリウム、シンバスタチン、プラバススタチンナトリウムなどが挙げられる。利胆剤としては、例えば、デヒドロコール酸、トレピブトンなどが挙げられる。抗生物質としては、例えば、セファレキシン、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアム、塩酸セフォゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系抗生物質；アンピシリン、シクラシリン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤；カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系抗生物質；ペネム系抗生物質およびカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
【００３０】
化学療法剤としては、例えば、塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。抗糖尿病剤としては、例えば、トルブタミド、ボグリボース、（塩酸）ピオグリタゾン、トログリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えば、イプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、例えば、メトカルバモールなどが挙げられる。鎮うん剤としては、例えば、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
【００３１】
ホルモン剤としては、例えば、リオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬としては、例えば、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。サルファ剤としては、例えば、スルファミン、スルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えば、アロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えば、ジクマロールなどが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば、５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。アルツハイマー病治療薬としては、例えば、イデベノン、ビンポセチンなどが挙げられる。
【００３２】
薬効成分は、その味や、臭気などをマスクするために、または腸溶化あるいは徐放化などのために、コーティングされていてもよい。コーティング剤としては、例えば、腸溶性ポリマー、胃溶性ポリマー、水溶性ポリマー、難溶性ポリマー、ワックスなどが挙げられる。
【００３３】
本発明の製造方法に用いられる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、硬化植物油、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、ベヘニン酸、エルカ酸）などが挙げられる。
本発明の製造方法に用いられる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。
【００３４】
本発明の製造方法に用いられる崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
本発明の製造方法に用いられる着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
【００３５】
本発明の製造方法においては、前述の造粒粉と、薬効成分と、  滑沢剤、流動化剤、崩壊剤および着色剤からなる群より選ばれる少なくとも一つとを混合して混合物を調製するが、該混合物には、さらに賦形剤、結合剤、徐放化剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ緩衝剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、清涼化剤、甘味料、旨み成分、甘味増強剤などの添加剤が、必要に応じて含まれていてもよい。
【００３６】
賦形剤としては、例えば、オリゴ糖（例えば、ラクトース）、糖類、スターチ、加工デンプン、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール）、無機塩、硫酸カルシウム、アルミニウムおよびマグネシウムシリケート錯体および酸化物などが挙げられる。無機塩の賦形剤の例は、第二リン酸カルシウム二水和物のようなリン酸塩または硫酸塩などが挙げられる。
【００３７】
結合剤としては、例えば、ポビドン、ラクトース、スターチ、加工デンプン、糖類、アラビアゴム、トラガントゴム、グアーガム、ペクチン、ワックス系結合剤、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コポリビドン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００３８】
徐放化剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
【００３９】
ｐＨ調整剤としては、製剤技術の分野で通常使用されるものであれば使用でき、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、グルタル酸、サリチル酸、酒石酸などの有機酸、またはこれらの塩などが挙げられる。
ｐＨ緩衝剤としては、アミン系緩衝剤および炭酸塩系緩衝剤などが挙げられる。
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシポロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
【００４０】
安定化剤としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。
香料としては、ストロベリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト香料、レモン油、オレンジ油、メントールなどが挙げられる。
清涼化剤としては、メントール、カンフルおよびボルネオールなどのテルペン系化合物（モノテルペンアルコールなど）などが挙げられる。
【００４１】
甘味料としては、人工および天然甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、糖の甘味料（例えば、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、部分加水分解デンプン（例えば、マルチトールのシロップ）、粉あめ（ｃｏｒｎ  ｓｙｒｕｐ  ｓｏｌｉｄ））、および糖アルコール（例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール、グリセリン）ならびに、それらの組み合わせが挙げられる。
旨み成分としては、グルタミン酸、イノシン酸又はその塩などが挙げられる。
甘味増強剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、有機酸塩およびリン酸塩などが挙げられる。
【００４２】
打錠成形に供される混合物は、所定量の各成分を、常法に従って、例えば、混合機を用いて混合することによって得られる。混合時間は、好ましくは５〜４０分間、より好ましくは５〜３０分間である。
得られた混合物は、公知の装置を用いて打錠成形される。打錠成形時の圧力は、好ましくは３〜３０ｋＮ／ｃｍ2、より好ましくは１０〜２０ｋＮ／ｃｍ2、さらに好ましくは１０〜１５ｋＮ／ｃｍ2である。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例および比較例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これらの実施例および比較例は、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００４４】
錠剤の原材料として、以下のとおりの特性を有するものを用いた。
エリスリトール：体積基準１０％粒子径８μｍ、体積基準５０％粒子径１７μｍ、体積基準９０％粒子径３０μｍ
ヒドロキシプロピルセルロース：体積基準１０％粒子径６．５μｍ、体積基準５０％粒子径１７μｍ、体積基準９０％粒子径３５μｍ、２％水溶液の２０℃における粘度２．６ｍＰａ・ｓ、ヒドロキシアルキル基の含有量６３質量％（日本曹達社製）
シリカ：サイシリア３５０（富士シリシア社製）
【００４５】
錠剤の特性を以下の方法で測定した。
（硬度）
ロードセル式錠剤硬度計（ＰＣ−３０  岡田精工社製）を用いて、錠剤１０錠について測定した。それら測定値の算術平均と変動係数を算出した。
（摩損度）
錠剤３０錠を摩損度試験機（径２７ｃｍ、TFT-1200、富山産業（株）社製）に入れ、１００回転させた後に測定した。
（崩壊時間）
第十五改正日本薬局方崩壊試験法に準じて３７℃の精製水中で錠剤が完全に崩壊するまでの時間を、錠剤６錠についてそれぞれ測定した。それら測定値の算術平均と変動係数を算出した。
【００４６】
実施例１
エリスリトール９８質量部、およびヒドロキシプロピルセルロース２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
回収された造粒粉９６質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部、およびクロスポビドン３質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５  菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ａ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
製造直後の錠剤Ａは、硬度４．３６ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕１１．３、摩損度１．７７％、崩壊時間１．３５分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕１０．９、厚さ３．１９ｍｍ、重量２０９．５４ｍｇであった。
【００４７】
実施例２
エリスリトール９７質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部、およびクロスポビドン２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
回収された造粒粉９６質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５  菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｂ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
製造直後の錠剤Ｂは、硬度５．９ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕６．７、摩損度１．０２％、崩壊時間０．３６分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕９．６、厚さ３．２２ｍｍ、重量２０１．４４ｍｇであった。
【００４８】
実施例３
エリスリトール９７質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部、およびクロスポビドン２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
回収された造粒粉９５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５  菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｃ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
製造直後の錠剤Ｃは、硬度６．２ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕７．４、摩損度０．７８％、崩壊時間０．３６分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕９．６、厚さ３．２０ｍｍ、重量２０１．３６ｍｇであった。
【００４９】
実施例４
エリスリトール９６質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２質量部、およびクロスポビドン２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
回収された造粒粉９７質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５  菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｄ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
製造直後の錠剤Ｄは、硬度５．６ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕８．５、摩損度１．１１％、崩壊時間０．３５分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕９．８、厚さ３．２８ｍｍ、重量２０７．１５ｍｇであった。
【００５０】
実施例５
エリスリトール９６質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２質量部、およびクロスポビドン２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
回収された造粒粉９６質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５  菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｅ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
製造直後の錠剤Ｅは、硬度６．２ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕７．８、摩損度１．００％、崩壊時間０．４３分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕１０．５、厚さ３．２４ｍｍ、重量２０４．５８ｍｇであった。
【００５１】
比較例１
エリスリトール９８質量部、およびクロスポビドン２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
回収された造粒粉９４質量部、ヒドロキシプロピルセルロース３質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５  菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｆ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
製造直後の錠剤Ｆは、硬度７．１ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕６．１、摩損度０．６８％、崩壊時間０．３１分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕２３．３、厚さ３．２２ｍｍ、重量２０３．１５ｍｇであった。
【００５２】
比較例２
エリスリトール９８質量部、およびクロスポビドン２質量部を混ぜ合わせた。該混合物をローラーコンパクターで、１０ｋＮ／ｃｍ2にて圧縮した。圧縮された混合物を解砕し、次いで７５μｍ篩と６００μｍ篩とで分級し、７５μｍ篩上に残った造粒粉を回収した。
回収された造粒粉９５質量部、ヒドロキシプロピルセルロース２質量部、クロスポビドン２質量部、およびシリカ０．５質量部を混ぜ合わせた。該混合物にステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えて混ぜ合わせた。得られた混合物を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５  菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮ／ｃｍ2で打錠して錠剤Ｇ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。
製造直後の錠剤Ｇは、硬度６．３ｋｇｆ、硬度変動係数〔ｎ＝１０〕９．３、摩損度１．００％、崩壊時間０．２９分、崩壊時間変動係数〔ｎ＝６〕１７．４、厚さ３．２４ｍｍ、重量２０３．２５ｍｇであった。
【００５３】
以上の結果が示すとおり、本発明によれば、錠剤原料混合物の流動性が良好で、崩壊時間変動係数の小さい安定的な打錠成形ができ且つ硬度や崩壊性などの特性に優れる錠剤を簡便に製造することができる。