(57)【要約】      （修正有）【課題】オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有する化合物及び医薬組成物の提供。【解決手段】Ｎ−（（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−２，４ａ，５，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを代表列とし、特定式で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
2016056097.tif 000034
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）を表し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
ＸはＣＨ２、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２を表し、
ＹはＣ６−１０アリール又はヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）を表し、
そして、実線と点線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す。
但し、Ｒ１のＣ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分、並びにヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ6−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ１及びＹのＣ６−１０アリール、Ｙのヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、Ｒ１のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、並びにＲ１のヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ４Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ４及びＲ５は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ４とＲ５が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良い。）
で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である請求項１記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ２−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）であって、それらのアルキル部分がヒドロキシ、１〜６個のハロゲン、又はＣ１−６アルコキシのいずれかによって置換された請求項１記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
ＸがＣ＝Ｏである請求項１〜３記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
Ｙが置換基を有しても良いＣ６−１０アリールである請求項１〜４記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
Ｙが置換基を有しても良いヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む）である請求項１〜４記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、又はカルバモイルである請求項１〜６記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項８】
Ｒ２がヒドロキシである請求項１〜６記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するプロペラン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのタイプが知られており、μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは古くから鎮痛薬として使用されている。モルヒネの鎮痛作用は強力なものであるが、μ受容体を介して、依存形成、呼吸抑制、便秘等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献１には、次式（Ａ）、
【０００３】
【化１】
2016056097.tif 000002
【０００４】
で表される化合物がオピオイドδ受容体アゴニスト作用を有する旨の記載がある。
また、非特許文献１には、本発明者らによって次式（Ｂ）、
【０００５】
【化２】
2016056097.tif 000003
【０００６】
で表わされる化合物に関する報告を行っているが、この化合物はδ受容体よりもμ受容体に対する親和性が高かった。
一方、プロペラン骨格を有するオピオイド受容体アゴニストとして、非特許文献２には、本発明者らにより、次の式（Ｃ）、
【０００７】
【化３】
2016056097.tif 000004
【０００８】
で表わされる化合物が報告されているが、上記構造式において、Ｒ３がフェネチルの場合はμ受容体、２−（フランー３−イル）エチルの場合はκ受容体にそれぞれ親和性が高かった。
また、特許文献２及び非特許文献３には、本発明者らにより、次の式（Ｄ）、
【０００９】
【化４】
2016056097.tif 000005
【００１０】
で表わされる化合物に関する報告がなされているが、この化合物はδ受容体に対する親和性は弱く、κ受容体に対する親和性が高い旨、報告されている。
なお、上記式（Ｃ）及び（Ｄ）で表わされる化合物はプロペラン骨格が６員環で固定されていないことで、後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物とは構造上の明確な相違がある。
一方、プロペラン骨格が６員環で固定されているオピオイド受容体アゴニストとして、非特許文献４には、本発明者らにより、次の式（Ｅ）、
【００１１】
【化５】
2016056097.tif 000006
【００１２】
で表わされる化合物が報告されているが、この化合物はκ選択的で、６位がカルボニル基であり、後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物とは構造上の明確な相違がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ  ２００８／００１８５９
【特許文献２】特開２００８−１７９５５６
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，２２，２７７５．
【非特許文献３】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，８０９３．
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，２２，７６９７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は下記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩、並びにこれらを有効成分として含有する鎮痛剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【００１７】
【化６】
2016056097.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）を表し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
ＸはＣＨ２、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２を表し、
ＹはＣ６−１０アリール又はヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）を表し、
そして、実線と点線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す。
但し、Ｒ１のＣ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分、並びにヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ6−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ１及びＹのＣ６−１０アリール、Ｙのヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、Ｒ１のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、並びにＲ１のヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ４Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ４及びＲ５は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ４とＲ５が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良い。）
で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩に関する。
【００１９】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
更にまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
Ｒ１がＣ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（２）
Ｒ１がＣ２−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）であって、それらのアルキル部分がヒドロキシ、１〜６個のハロゲン、又はＣ１−６アルコキシのいずれかによって置換された上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（３）
ＸがＣ＝Ｏである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）若しくは（２）記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（４）
Ｙが置換基を有しても良いＣ６−１０アリールである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）〜（３）記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（５）
Ｙが置換基を有しても良いヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む）である上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）〜（３）記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（６）
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、又はカルバモイルである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）〜（５）記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（７）
Ｒ２がヒドロキシである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）〜（５）記載のプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【００２１】
本件特許において、
Ｃ１−６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルとしては、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３−トリフルオロプロピル等が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニルとしては、２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（フラン−２−イル）メチル、（フラン−３−イル）メチル、（イミダゾール−２−イル）メチル、（イミダゾール−４−イル）メチル、（イミダゾール−５−イル）メチル、（チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（チアゾール−５−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピラゾール−１−イル）エチル、２−（チオフェン−２−イル）エチル、又は２−（チオフェン−３−イル）エチル、等が挙げられる。
Ｃ２−６アルキルとしては、エチル、プロピル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６）としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）としては、ベンジル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
Ｃ１−８アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、ベンジルアミノ等が挙げられる。
アシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）としては、アセチルアミノ等が挙げられる。
アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
そして、Ｒ４とＲ５とＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員環としては、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体において、薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、シス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
【００２２】
次に、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法を次に示す。
（Ｉ）上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、Ｒ１がシクロプロピルメチル、Ｒ２がＣ１−６アルコキシ又はヒドロキシ、ＸがＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２の場合：
【００２３】
【化７】
2016056097.tif 000008
【００２４】
【化８】
2016056097.tif 000009
【００２５】
（式中、Ｒ２０はＣ１−６アルコキシを表し、ＸはＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を表し、Ｒ３及びＹは前記と同じ。）
（１）化合物（ｂ）の合成
化合物（ｂ）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やメタノール等の溶媒中、化合物（ａ）又は化合物（ａ−１）に塩酸等の鉱酸を反応させることにより合成される。酸として、鉱酸の代わりにルイス酸を用いても良い。
尚、出発原料である化合物（ａ）は公知の方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２，７６９７など）及びそれらに準じる方法により合成され、化合物（ａ−１）はパラジウム−炭素等を触媒とした接触還元等によって化合物（ａ）から合成される。
（２）化合物（ｄ）の合成
化合物（ｂ）とアミン（ｃ）との還元的アミノ化反応後、生成するジアステレマー混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で分離することにより化合物（ｄ）が得られる。還元的アミノ化反応における還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられる。溶媒は還元剤の種類によって選定されるが、メタノール、ジクロロメタン等が用いられる。
（３）化合物（ｆ）の合成
ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下に化合物（ｄ）に化合物（ｅ−１）又は（ｅ−２）を反応させることにより、本発明化合物（ｆ）を合成することができる。またＸがＣ（＝Ｏ）の場合、縮合剤存在下にカルボン酸を反応させる方法を化合物（ｄ）のアシル化法として使用しても良い。
（４）化合物（ｇ）の合成
化合物（ｇ）は、化合物（ｄ）から次のいずれかの方法によって合成される：  ジクロロメタン中で三臭化ホウ素等を作用させる方法、ＤＭＦ中でカリウムｔ−ブトキシド等の塩基存在下に１−ドデカンチオール等のアルカンチオールを作用させる方法、又はピリジン塩酸塩存在下に加熱する方法。
（５）化合物（ｆ−１）の合成
本発明化合物（ｆ−１）は、上述の化合物（ｆ）の製造方法及びそれに準ずる方法により合成することができる。尚、化合物（ｇ）のアシル化反応によってフェノール性ヒドロキシ基へのアシル化が同時に起こる場合には、得られた反応生成物を炭酸カリウム等の塩基で処理することが好ましい。
（ＩＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、シクロプロピルメチル以外のシクロアルキルアルキル、アラルキル、Ｃ3−６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキルで、Ｒ２がヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシ、ＸがＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２の場合：
【００２６】
【化９】
2016056097.tif 000010
【００２７】
（式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、シクロプロピルメチル以外のシクロアルキルアルキル、アラルキル、Ｃ3−６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキルをを表し、Ｒ２０はＣ１−６アルコキシを表し、ＸはＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を表し、Ｒ３及びＹは前記と同じ。）
（１）化合物（ｈ）の合成
化合物（ａ−２）を出発原料とし、以下のいずれかの方法を用いて化合物（ｈ）は合成される。
方法Ａ：
クロロギ酸エステル類との反応及び続く脱カルバメート化反応からなる公知の脱Ｎ−アルキル化法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，６３０２など）。
方法Ｂ：
アゾジカルボン酸ジエチルを用いる方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９９５，２５，  ８２９など  ）。
（２）化合物（ｉ）の合成
化合物（ｈ）から化合物（ｉ）への変換には、通常のＮ−アルキル化反応等又は還元的アミノ化反応が用いられる。
（３）化合物（ｊ）及び（ｋ）の合成
化合物（ｊ）及び本発明化合物（ｋ）は、上記の製造法（Ｉ）に記載した方法及びそれに準ずる方法により、化合物（ｉ）から合成することができる。
（ＩＩＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、Ｒ２が水素、シアノ又はＣＯＮＨ２で、ＸがＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２の場合：
【００２８】
【化１０】
2016056097.tif 000011
【００２９】
（式中、Ｒ２１は水素、シアノ又はＣＯＮＨ２を表し、ＸはＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を表し、Ｒ１、Ｒ３及びＹは前記と同じ。）
一般式（Ｉ）のＲ２が水素、シアノ又はＣＯＮＨ２である本発明化合物（ｎ）は、上記の製造法（Ｉ）に記載した方法及びそれらに準ずる方法を用いて、化合物（ｌ）から合成することができる。出発原料（ｌ）は、以下のいずれかの方法によって化合物（ｉ−１）から合成される。
（１）Ｒ２１が水素の場合：
【００３０】
【化１１】
2016056097.tif 000012
【００３１】
（式中、Ｒ２０はＣ１−６アルコキシを表し、Ｒ１は前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｉ−１）から化合物（ｏ）への変換は、上記製造法（Ｉ）の（１）及び（４）に記載した方法によって行われる。
第二工程
化合物（ｏ）から化合物（ｐ）への変換は、Ｎ-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)又は無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いたトリフルオロメタンスルホニル化反応によって行われる。
第三工程
化合物（ｌ−１）は、化合物（ｐ）のパラジウム触媒下での還元反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０１０，  ５１，  ２３５９−２３６１  に記載された方法等）によって得ることができる。
（２）Ｒ２１がシアノ及びＣＯＮＨ２の場合：
【００３２】
【化１２】
2016056097.tif 000013
【００３３】
（式中、Ｒ１は前記と同じ。）
化合物（ｌ−２）は、パラジウム触媒下でのシアノ化反応によって化合物（ｐ）から合成される。また化合物（ｌ−３）は、上記反応式に示した方法のほか、通常の加水分解反応を用いて化合物（ｌ−２）から合成される。
（ＩＶ）上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、ＸがＣＨ２の場合：
上記化合物は方法Ｃ又はＤのいずれかによって合成される。
方法Ｃ：
【００３４】
【化１３】
2016056097.tif 000014
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは前記と同じ。）
発明化合物（ｓ）は、還元剤として水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等を用いる、化合物（ｑ）のアミン（ｒ）との還元的アミノ化反応によって合成される。
方法Ｄ：
【００３６】
【化１４】
2016056097.tif 000015
【００３７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは前記と同じ。）
発明化合物（ｓ）は、ＴＨＦ等の溶媒中、化合物（ｔ）をジボラン−ＴＨＦ錯体又は水素化リチウムアルミニウム等で還元することによって合成される。
一般式（Ｉ）に含まれるその他の化合物についても、上記合成方法並びに後記実施例に記載の方法の組み合わせ等により製造することができる。
【００３８】
次に薬理実験結果について述べる。
後記実施例８の表１に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、μ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性に関する試験において、オピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を示した。
後記実施例９の表２に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オピオイド受容体機能試験において、δ受容体に対して優れた作動活性を有することが明らかになった。
なお、上記一般式（Ｉ）で、Ｎ（Ｒ３）―Ｘ−Ｙが結合している炭素原子の立体配置がβ配置の場合にオピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を示すことが確認されている。
従って、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療剤として用いることができる。
また、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害（ＰＴＳＤ、急性ストレス障害）等の不安を伴う精神疾患の治療薬として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療剤として用いることができる。
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩
は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛剤と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、注射剤においては、０．１μｇ〜１ｇ／日、好ましくは０．００１〜２００ｍｇ／日、経口投与においては、１μｇ〜１０ｇ／日、好ましくは０．０１〜２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。  
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）
（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２，４ａ，５，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−オン（２）の合成
【００３９】
【化１５】
2016056097.tif 000016
【００４０】
（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，４ａ，５，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４，２’−［１，３］ジオキソラン］−９−オール（化合物１：１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９−１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物質として表題化合物２（８８．８ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．１４−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．９０−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例２）
（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−Ｎ−メチル−２，４ａ，５，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−アミン（３）および（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−Ｎ−メチル−２，４ａ，５，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−アミン（４）の合成
【００４１】
【化１６】
2016056097.tif 000017
【００４２】
アルゴン雰囲気下、化合物２（７５９ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（１．４７ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９−１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物質として表題化合物３（４０４ｍｇ，５１％）および表題化合物４（１９３ｍｇ，２４％）を得た。
（化合物３）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０９−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．８６−６．０１（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（化合物４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０９−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例３）
（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−１４−（メチルアミノ）−２，４ａ，５，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−９−オール（５）の合成
【００４３】
【化１７】
2016056097.tif 000018
【００４４】
化合物４（１０３ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）に塩酸ピリジニウム（３．４ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を加えて、１８０℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９−１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物質として表題化合物５（８３．６ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．１０−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．９１（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１】
【００４５】
Ｎ−（（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−２，４ａ，５，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（６）の合成
【００４６】
【化１８】
2016056097.tif 000019
【００４７】
アルゴン雰囲気下、化合物５（１４．７ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、塩化ベンゾイル（３３．７μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。濃縮した後、メタノール（２ｍＬ）および炭酸カリウム（６６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９−１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物質として表題化合物６（１７．５ｍｇ，９２％）を得た。さらに、この化合物を１５％塩化水素／メタノール溶液で処理し、塩酸塩を得た。
（フリー塩基）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０７−０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９７−２．３５（ｍ，８Ｈ），２．３９−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．８４−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．７１（ｍ，２．６Ｈ），４．２５−４．６０（ｍ，０．４Ｈ），５．８８−６．１３（ｍ，２Ｈ），６．２５−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．４９（ｍ，５Ｈ）．
【実施例２】
【００４８】
Ｎ−（（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−２，４ａ，５，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−イル）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（７）の合成
【００４９】
【化１９】
2016056097.tif 000020
【００５０】
アルゴン雰囲気下、化合物５（２０．０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、イソニコチン酸（１４．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸（１４．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに１４時間撹拌した。濃縮後メタノール（１ｍＬ）および炭酸カリウム（３８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）加えて、２時間撹拌した。精製水（５ｍＬ）を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物質として表題化合物７（１１．７ｍｇ，４５％）を得た。さらに、この化合物を１５％塩化水素／メタノール溶液で処理し、塩酸塩を得た。
（フリー塩基）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０７−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．１４（ｍ，０．６Ｈ），１．２３−１．３６（ｍ，１．４Ｈ），１．３９−１．８５（ｍ，３．５Ｈ），１．９４−１．９８（ｍ，６．５Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．６７（ｍ，２．７Ｈ），４．４５−４．６１（ｍ，０．３Ｈ），５．８８−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．５７−６．６９（ｍ，０．５Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０２−７．３３（ｍ，３Ｈ），８．６２−８．７５（ｍ，２Ｈ）．
【実施例３】
【００５１】
Ｎ−（（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−２，４ａ，５，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド（８）の合成
【００５２】
【化２０】
2016056097.tif 000021
【００５３】
実施例２に記載の方法に従い、化合物５（２０．０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物８（２５．４ｍｇ，９８％）及びその塩酸塩を得た。
（フリー塩基）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０９−０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．２２（ｍ，０．６Ｈ），１．２３−１．３７（ｍ，１．４Ｈ），１．４０−１．９３（ｍ，３．５Ｈ），１．９７−２．７０（ｍ，７．５Ｈ），２．８８−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．６７（ｍ，２Ｈ），５．９２−６．０６（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．７２（ｍ，２Ｈ）．
（参考例４）
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−スピロ［２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４，２’−［１，３］ジオキソラン］（９）の合成
【００５４】
【化２１】
2016056097.tif 000022
【００５５】
アルゴン雰囲気下、化合物１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／活性炭（１１０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で２８時間撹拌した。セライト濾過を行い、濾液を減圧下にて濃縮し、白色アモルファスとして表題化合物９（９０，０ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０６−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７９−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６７−４．０２（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６１−６．６９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例５）
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−オン（１０）の合成
【００５６】
【化２２】
2016056097.tif 000023
【００５７】
参考例１に記載の方法に従い、化合物９（７９．８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物１０（６４．７ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０８−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．９１−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６２−６．７１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例６）
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−Ｎ−メチル−２，４ａ，５，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−アミン（１１）の合成
【００５８】
【化２３】
2016056097.tif 000024
【００５９】
参考例４に記載の方法に従い、化合物４（３４．８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物１１（３０．７ｍｇ，８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０６−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．９１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６８−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例７）
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−１４−（メチルアミノ）−２，４ａ，５，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−９−オール（１２）の合成
【００６０】
【化２４】
2016056097.tif 000025
【００６１】
参考例３に記載の方法に従い、化合物１１（２８．６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物１２（１５．０ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０４−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例４】
【００６２】
Ｎ−（（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１３）の合成
【００６３】
【化２５】
2016056097.tif 000026
【００６４】
実施例１に記載の方法に従い、化合物１２（２９．６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物１３（３１．９ｍｇ，８３％）及びその塩酸塩を得た。
（フリー塩基）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０８−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７８−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．４７−２．７８（ｍ，１４Ｈ），２．９４−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．８０（ｍ，１．７Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｓ，０．３Ｈ），６．２７−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．４８（ｍ，５Ｈ）．
（参考例８）
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−オン（１４）の合成
【００６５】
【化２６】
2016056097.tif 000027
【００６６】
参考例３に記載の方法に従い、化合物１０（２２３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物１４（１７６ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．１０−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｔｄ，Ｊ＝３．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．６４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例５】
【００６７】
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−１４−（ベンジルアミノ）−５−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−９−オール（１６）の合成
【００６８】
【化２７】
2016056097.tif 000028
【００６９】
アルゴン雰囲気下、化合物１４（１６１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（１０１μＬ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０４ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９−１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、黄色アモルファスとして表題化合物１６（５５．０ｍｇ，２７％）及びその立体異性体１５（１４８ｍｇ，７３％）を得た。
（化合物１５）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０６−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．９５（ｍ，７Ｈ），１．９８−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
（化合物１６）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０６−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．０１−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
【実施例６】
【００７０】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−イル）ベンズアミド（１７）の合成
【００７１】
【化２８】
2016056097.tif 000029
【００７２】
実施例１に記載の方法に従い、化合物１６（５．１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物１７（４．３ｍｇ，６８％）及びその塩酸塩を得た。
（フリー塩基）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．４２−２．２６（ｍ，１１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，１０Ｈ）．
（参考例９）
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−１４−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−９−オール（１８）の合成
【００７３】
【化２９】
2016056097.tif 000030
【００７４】
参考例６に記載の方法に従い、化合物１６（１９．０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて、無色油状物質として表題化合物１８（７．３ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０６−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．９１（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．８７−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例７】
【００７５】
Ｎ−（（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−９−ヒドロキシ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−２，７ａ−エタノインデノ［１，２−ｄ］キノリン−１４−イル）ベンズアミド（１９）の合成
【００７６】
【化３０】
2016056097.tif 000031
【００７７】
実施例１に記載の方法に従い、化合物１８（７．３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）から、白色アモルファスとして表題化合物１９（７．４ｍｇ，７８％）及びその塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０４−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５１−２．２８（ｍ，９Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．６５（ｍ，３Ｈ），３．００−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．８４（ｍ，２Ｈ）．
【実施例８】
【００７８】
（１）オピオイド受容体結合試験  
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。
方法：既報（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１  ２７６：１５４０９―１５４１４．）に準じてマウス大脳およびモルモット小脳膜画分を調製した。各オピオイド受容体に対する放射性リガンドとして［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μオピオイド受容体）、［３Ｈ］ＤＰＤＰＥ（δオピオイド受容体）、［３Ｈ］Ｕ６９，５９３（κオピオイド受容体）を用いた。μおよびδ受容体のアッセイはマウス大脳膜画分、κ受容体のアッセイはモルモット小脳膜画分を用いた。非特異的結合は、μ：ＤＡＭＧＯ、δ：ＤＰＤＰＥ、κ：Ｕ６９，５９３をそれぞれ１μＭで用いた。各受容体膜画分と放射性リガンド及び各種濃度の検体を所定の時間反応させ、Ｂ／Ｆ分離後、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の結合阻害率（ＩＣ５０値）を算出した。Ｋｉ値は、得られたＩＣ５０値から下式を用いて算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
Ｌ：用いた放射性リガンドの濃度
Ｋｄ：放射性リガンドのＫｄ値
また、オピオイド受容体におけるδ−受容体選択性は、μまたはκに対するＫｉ値とδに対するＫｉ値との比（μ／δまたはκ／δ）を算出して求めた。
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−Ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
ＤＰＤＰＥ：
［Ｄ−Ｐｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
【００７９】
【表１】
2016056097.tif 000032
【００８０】
１）塩酸塩を用いた。
表１に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を示した。
【実施例９】
【００８１】
オピオイド機能試験  
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：安定にオピオイドμ、δ、κ受容体各々を発現させたＣＨＯ細胞を用いて細胞膜分画を調製した。細胞膜分画、各被験化合物、３０μＭ  ＧＤＰおよび１００ｐＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを含む反応液を作製し、所定の時間反応させた。Ｂ／Ｆ分離後、マイクロプレートシンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の用量反応曲線を求め、作動活性（ＥＣ５０値）および最大反応（Ｅｍａｘ値）を算出した。非特異的結合は非放射性の１０μＭ  ＧＴＰγＳを共存させることにより測定した。各オピオイド受容体標準薬としてＤＡＭＧＯ（μ）、ＤＰＤＰＥ（δ）、Ｕ−６９，５９３（κ）を用いた。
ＣＨＯ：Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｏｖａｒｙ
ＧＤＰ：ｇｕａｎｏｓｉｎｅ−５’−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ
ＧＴＰ：ｇｕａｎｏｓｉｎｅ−５’−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ
【００８２】
【表２】
2016056097.tif 000033
【００８３】
１）塩酸塩を用いた。
表２に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力な作動活性を有することが確認された。