(57)【要約】      （修正有）【課題】鋭利な先端部を持つマイクロニードルアレイの製造方法を提供する。【解決手段】マイクロニードルの先端部に微細な開口部を持つ鋳型を作成し、熱可塑性樹脂を射出成形法やプレス法で圧着して、バリを発生させる。熱可塑性樹脂が冷えて硬度が高くなった時に、バリを破断することによって、マイクロニードルの先端部に鋭利な先端を作製する。この製造方法により、鋭利な先端を持つマイクロニードルアレイを作製することができる。この結果、指で押圧するだけで、容易に皮膚に穿刺できるマイクロニードルアレイを作製することができるようになった。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構成のマイクロニードルアレイ用鋳型、
ａ）鋳型の上部がのこぎり状の切れ込みのある畝状の形状を取り、
ｂ）畝の傾斜面の一方に直線状の開口部が縦に設置されており、
ｃ）上記開口部がマイクロニードルの鋳型の先端部から側壁にかけて連通しており、
ｄ）上記鋳型における、のこぎり状の突出部の角度が３０〜６０°である。
【請求項２】
上記鋳型の突出部の角度が３０〜４５°であることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ用鋳型。
【請求項３】
上記開口部のサイズが、縦５０〜１００μｍ、横５〜２０μｍである、請求項１又は２に記載のマイクロニードルアレイ用鋳型。
【請求項４】
マイクロニードルの形状が、角錐状又は円錐状である、請求項１〜３のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ用鋳型。
【請求項５】
上記鋳型が、金属製である、請求項１〜４のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ用鋳型。
【請求項６】
以下の工程からなる、マイクロニードルアレイの製造方法であって、
ａ）上記請求項１〜５のいずれか一つに記載の鋳型を用いて、
ｂ）射出成形あるいはプレス法により、熱可塑性樹脂を加熱して鋳型に圧入し、
ｃ）鋳型上部の開口部から、熱可塑性樹脂をバリとして排出させる、
ｄ）冷却後、治具にて鋳型上部の開口部表面をこすってバリを押し折り、
ｅ）鋳型からマイクロニードルを剥離する
ことを特徴とする、鋭利な先端部を持つマイクロニードルアレイの製造方法。
【請求項７】
上記熱可塑性樹脂が、ポリグリコール酸樹脂（ＰＧＡ）、ポリ乳酸樹脂（ＰＬＡ）又はグリコール酸−乳酸の共重合体樹脂であることを特徴とする、請求項６に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
【請求項８】
上記熱可塑性樹脂が、ポリグリコール酸樹脂（ＰＧＡ）であることを特徴とする、請求項６又は７に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルの先端が鋭利であり、皮膚を良好に穿刺できる剣山型のマイクロニードルの製造方法に関するものである。特に本発明は、樹脂製のマイクロニードルの先端部を折り取ることにより、鋭利な先端部を持つマイクロニードルアレイの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
マイクロニードルの製造方法としては、これまで色々な製造方法が試みられ報告されている。まず、材質が金属製か、樹脂製かで、大きく製造方法は異なってくる。樹脂製のマイクロニードルは、加工が容易であり、色々な形状のマイクロニードルが作製できるため、多くの検討が進められている。例えば、特許文献１や特許文献２に示されるように、樹脂製の平板を加熱溶融して、微小針を引き出す方法が開示されている。更に、特許文献３と特許文献４では、ヒアルロン酸やコラーゲン、水溶性ポリマー樹脂を用いて、鋳型に注入し、微小針を作製する方法が開示されている。
【０００３】
近年では、マイクロニードルの穿刺性は、マイクロニードルの微小針の先端が鋭利であれば、穿刺し易くなることが知られている。例えば、四角錐においては、先端部の交角が１５〜２０°であれば良好な結果が得られると報告されている（特許文献５）。更に、製造方法が種々検討され、先端角が２０°、先端径が１００ｎｍの四角錐状のマイクロニードルや、先端の曲率半径が約２μｍである四角錐状のマイクロニードルが作成されている（特許文献６、特許文献７）。また、穿刺性のよいマイクロニードルとして、先端角が１５〜６０°の範囲にあり、先端部底面の直径が１〜２０μｍの範囲にあることが必要であるとの報告もある（特許文献８）。
しかし、従来の技術では、金属製のマイクロニードルを作製する場合には、先端径をミクロン単位以下に製造することは可能であるが、樹脂製のマイクロニードルを作製する場合には、先端径をミクロン単位以下にコントロールして量産的に製造することは難しい状況である。何故なら、先端の尖った金型を作るのが難しいこと、また尖った金型ができたとしても樹脂を金型の先端まで充填することが難しいこと、また離型時には摩擦応力の影響で樹脂製の針の先端が脱落し易いこと、などのことから、樹脂製マイクロニードルの先端部をミクロン単位でコントロールして製造することは非常に難しいとされている。更には、先端の尖ったマイクロニードルの品質向上を目指して、金型の先端部の目詰まりを容易に清掃するために、分離型の金型が試みられている（特許文献９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０９３６７９号公報
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０１６２１８号公報
【特許文献３】特開２００８−１４２１８３号公報
【特許文献４】特開２０１０−８２４０１号公報
【特許文献５】再公表２００８−０２０６３３号公報
【特許文献６】特開２００９−２５４８７６号公報
【特許文献７】特開２００９−２４１３５７号公報
【特許文献８】再表２０１２／０５７３４５号公報
【特許文献９】特開２０１２−１４３９７８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、先端部が鋭利なマイクロニードルアレイの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、マイクロニードルの微小針の先端部分の鋭利さが穿刺性に大きな影響を与えることをこれまで確認して来た（特許文献８〜９）。しかし、これまでの鋳型を使用し、樹脂に対して熱プレスする方法では、マイクロニードルの先端部を鋭利にするには限界があった。そこで、発明者は、マイクロニードルの先端部の形状を検討し、マイクロニードルを作製した後で、先端部を折り取り、その折り取った後に形成される鋭角の先端を持つマイクロニードルの作製を検討した。例えれば、「オルファカッター」（オルファ株式会社製）の替刃のように、折り取ることにより、鋭角なマイクロニードルの先端を作製することを試みた。
まず、断面が長方形の四角柱状のマイクロニードルを作製し、その先端部が図１のようにバリとして、鋳型の外にはみ出すように、鋳型の上部に開口部を形成した。上記開口部からはみ出たバリは、側面からの力により、容易に押し折ることができる。押し折られたマイクロニードルは、鋭利な先端部を持つマイクロニードルになっていることが分かった。そこで、図１の鋭利な先端部を持つマイクロニードルを作製するために、図２のような鋳型を作製した。鋳型先端部の角度は、図３に示されるように３０〜６０°の角度が好適であることが分かる。
また、上記のバリは、鋳型に熱可塑性樹脂が注入されてマイクロニードルが形成され、冷却されて固まった後に、鋳型から出すことなく、鋳型の開口部表面を治具にて擦り、バリをこそぎ落とすことができる。
また、円錐状のマイクロニードルを作製する場合でも、同様に、図２の鋳型のように鋳型上部に開口部を設置し、図４に示されるようにバリを作ってそれを押し折る方法で、容易に先端部が鋭利になったマイクロニードルが形成できる。
本発明者は、上記のマイクロニードルの製造方法により、図５に示される先端部が鋭利なマイクロニードルアレイを効率的に製造することができるようになった。本発明の鋳型を使用すれば、例えば、射出成形法又はプレス法等の公知汎用手段で、樹脂製のマイクロニードルアレイを作製することができる。本発明は、以上の知見に基づいて研究を重ねることによって、鋭利な先端部を持ったマイクロニードルアレイの製造方法を完成させたものである。
【０００７】
本発明の要旨は以下の通りである。
（１）以下の構成のマイクロニードルアレイ用鋳型、
ａ）鋳型の上部がのこぎり状の切れ込みのある畝状の形状を取り、
ｂ）畝の傾斜面の一方に直線状の開口部が縦に設置されており、
ｃ）上記開口部がマイクロニードルの鋳型の先端部から側壁にかけて連通しており、
ｄ）上記鋳型における、のこぎり状の突出部の角度が３０〜６０°である。
（２）上記鋳型の突出部の角度が３０〜４５°であることを特徴とする、上記（１）に記載のマイクロニードルアレイ用鋳型。
（３）上記マイクロニードルの高さが３００μｍ以上、１ｍｍ以下で、その数が１ｃｍ２当たりに５０〜２００個であるマイクロニードルアレイが作製できるように形成されている、上記（１）又は（２）のマイクロニードルアレイ用鋳型。
（４）上記開口部のサイズが、縦５０〜１００μｍ、横５〜２０μｍである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ用鋳型。
（５）マイクロニードルの形状が、角錐状又は円錐状である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ用鋳型。
（６）上記鋳型が、金属製である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ用鋳型。
【０００８】
（７）以下の工程からなる、マイクロニードルアレイの製造方法であって、
ａ）上記（１）〜（６）のいずれか一つに記載の鋳型を用いて、
ｂ）射出成形あるいはプレス法により、熱可塑性樹脂を加熱して鋳型に圧入し、
ｃ）鋳型上部の開口部から、熱可塑性樹脂をバリとして排出させる、
ｄ）冷却後、治具にて鋳型上部の開口部表面をこすってバリを押し折り、
ｅ）鋳型からマイクロニードルを剥離する
ことを特徴とする、鋭利な先端部を持つマイクロニードルアレイの製造方法。
（８）上記熱可塑性樹脂が、ポリグリコール酸樹脂（ＰＧＡ）、ポリ乳酸樹脂（ＰＬＡ）又はグリコール酸−乳酸の共重合体樹脂であることを特徴とする、上記（７）に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
（９）上記熱可塑性樹脂が、ポリグリコール酸樹脂（ＰＧＡ）であることを特徴とする、上記（７）又は(８)に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
【０００９】
（１０）上記（７）〜（９）のいずれかに記載の製造方法で得られるマイクロニードルアレイであって、
ａ）先端部に鋭利な破断面を有し、
ｂ）先端部の角度が３０〜６０°であり、
ｃ）マイクロニードルの高さが３００μｍ以上、１ｍｍ以下であり、その数が１ｃｍ２当たりに５０〜２００個である
ことを特徴とする、マイクロニードルアレイ。
（１１）上記先端部の角度が３０〜４５°であることを特徴とする、上記（１０）に記載のマイクロニードルアレイ。
（１２）上記マイクロニードルアレイが、ポリグリコール酸樹脂（ＰＧＡ）で形成されていることを特徴とする、上記（１０）又は（１１）に記載のマイクロニードルアレイ。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、鋭利な先端部を持ったマイクロニードルアレイの製造方法に関するものであり、特に、先端部にバリの破断面を持つマイクロニードルを作製できる。これまでの鋳型を使用する射出成形あるいは熱プレス法では、マイクロニードルの先端部まで樹脂が到達し難いと言う問題があり、マイクロニードルの先端部を鋭利にすることは困難な状況であった。そこで、本発明のように、先端部にバリを作り、それを折り取って、先端部にバリを除去した後の破断面を形成させることにより、これまでの鋳型を使用する方法では達成できない鋭利な先端部を持ったマイクロニードルを作製できることが分かった。本発明の製造方法では、まず、マイクロニードルの先端部にバリを作成させ、その後、冷却されて硬度が上昇したバリを破壊、除去して、その先端部を破断面を利用して鋭利にすることを行い、その後、マイクロニードルアレイと鋳型とを分離することになっている。このように、製造方法としては簡便であるため、本発明の製造方法は汎用性が高く、コストの点や生産効率の点で非常に有利である。以上のように、本発明の製造方法は、鋭利な先端部を持つ剣山型マイクロニードルの製造方法として、非常に有効なものである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の製造方法におけるマイクロニードルの先端部の鋭利化工程の概略を表わした図である。
【図２】本発明の製造方法で使用する鋳型の概念図である。
【図３】マイクロニードルの先端部にバリを作製して折り取り、鋭利な先端部を作成するために必要な鋳型上部の突出部の角度を示した図である。
【図４】本発明のマイクロニードルの先端部の鋭利化工程において、マイクロニードルが円錐状の形状である場合の概略を表わした図である。
【図５】図４で得られる鋭利な破断面を持つマイクロニードルの概略を表わした図である。
【図６】本発明の製造方法で作製されたマイクロニードルアレイの穿刺性の評価試験方法を表わした概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を、添付図面に示された好ましい態様を参照して更に詳細に説明する。
【００１３】
本発明の「マイクロニードルアレイ」とは、熱可塑性樹脂製の複数のマイクロニードル（微小針）が一定の間隔（ピッチ）を持って樹脂プレートに配設されているもののことである。前記微小針は、前記樹脂プレートに接する微小針の底部から頂部（先端部）までの高さが３００μｍ〜１ｍｍであり、前記微小針の前記底部の外径が１００〜４５０μｍであり、前記微小針の間隔が１００μｍ〜２ｍｍであるようなマイクロニードルのことを言う。好ましい微小針の高さとしては、約５００μｍ〜１ｍｍであり、好ましい微小針の間隔としては、５００μｍ〜１ｍｍを挙げることができる。剣山型マイクロニードルとしては、微小針の本数は特に限定されるものではないが、直径１０ｍｍの生分解性樹脂の基板当り、あるいは１ｃｍ２の基板当りに５０〜２００本存在することが望ましい。特に好ましいものとしては、８０〜１２０本を挙げることができる。
【００１４】
本発明の「熱可塑性樹脂」とは、公知汎用の熱可塑性樹脂材料で形成されていると言うことであり、ここで使用される樹脂とは、特に限定されるものではない。本発明に使用可能な樹脂としては、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体等の脂肪族ポリエステル樹脂、例えばコラーゲン、ゼラチン等のポリペプチド類、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、マルトース、アルギネイト、アミロース、アガロース、デキストラン等の多糖類、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー等の熱可塑性合成樹脂、シリコン樹脂などを挙げることができる。好ましいものとしては、射出成型によるマイクロニードルの作製が可能な樹脂を挙げることができる。更に好ましいものとしては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体等の脂肪族ポリエステル樹脂に代表される生体内分解性樹脂を挙げることができる。なかでも、ポリグリコール酸樹脂は、強度が強く、衝撃にも強く折れ難いため、好ましいものの一つである。
【００１５】
本発明の「射出成形法」とは、公知の汎用手段であり、例えば熱可塑性樹脂を高温にして熔融させ、低温の金型に高圧注入して固化させる方法を言う。例えば、熱可塑性樹脂として、ポリグリコール酸樹脂を使用することもできる（特開平１０−７２５２９）。
本発明の「プレス法」とは、熱可塑性樹脂を加熱して軟化させ、鋳型に圧着させてマイクロニードルを形成させる方法である（ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５５２９１）。
本発明の「鋭利な先端部」とは、円錐状又は角錐状のマイクロニードルの先端部が、図１や図４の方法で、バリが折り取られ、鋭利な破断面がマイクロニードルの先端に形成されている形状を言う。上記マイクロニードルの先端部（鋭利な突起）の角度は、３０〜６０°であり、好ましくは３０〜４５°である。
なお、本発明の鋭利な先端部を持つマイクロニードルは、先端部分とその下部に別れ、先端部分はバリを折り取り易い形状になっているが、先端部の土台となる下部は、どのような形状であってもよい。例えば、下部の微小針の形状は、円錐状、円柱状、四角柱状等の多角柱状、四角錐等の多角錐状を挙げることができる。
【００１６】
本発明の「鋳型」とは、加熱された熱可塑性樹脂に圧着してマイクロニードルアレイの成型を行う部材のことを言う。この部材としては、シリコン、セラミックス、金属の中から、適宜選択して使用することができる。シリコンとしては、例えばシリコン平板を挙げることができる。セラミックスとしては、例えば、アルミナ、ジルコニア、炭化ケイ素、窒化ケイ素等を用いることができる。金属としては、例えば鉄やステンレス、銅等の汎用の金属や合金等を挙げることができる。更に、被膜処理を施した汎用金属を用いることができる。被膜処理としては、例えばフッソ、チタン、テフロン（登録商標）等が有ります。汎用金属としては、ステンレス鋼、耐熱鋼、超合金、合金工具鋼、工具鋼、炭素鋼、合金鋼、高速度工具鋼、超硬合金、銅合金、アルミニウム合金等を挙げることができる。
【００１７】
本発明の鋳型においては、加熱手段と冷却手段を備えていることが望ましい。加熱手段としては、電気抵抗を利用した通常の加熱法や電磁誘導や超音波による加熱法を用いることができる。コストの面からは電気抵抗を利用する方法が好ましい。冷却手段としては、冷媒を吹き付ける方法や平板を加熱する熱源の内の空隙に冷媒液を循環させる方法や当該熱源を分割し加熱後分離して隙間を作りその隙間に冷媒を流すなどの方法を用いることができる。ここで冷媒とは空気などの気体を用いる場合と水やエチレングリコールなどの液体を用いる場合とがある。最も好ましい方法は熱源を分離し空気で冷やす方法である。
加熱温度や冷却温度としては使用する剣山型マイクロニードルの樹脂の材質の融点とガラス転移温度の間に設定することが望ましい。好ましくは、融点から１５℃〜３５℃以下の範囲を挙げることができる。例えば、ポリグリコール酸樹脂を使用する場合には、２３５℃〜２４５℃の範囲にシリコン製平板を加熱し、マイクロニードルの微小針の先端部分に接着してポリグリコール酸を溶解する。ポリグリコール酸を熔解後、シリコン製平板の温度を２００℃〜２２０℃の範囲に冷却することが望ましい。
【００１８】
本発明で得られた鋭利な先端部の形状（角度等）の評価方法としては、キーエンス社製デジタルマイクロスコープＶＨＸ−１０００を使用して、作製された剣山型マイクロニードルの先端部分の拡大写真を撮り、接線を引いて角度の値を測定する。
【００１９】
以下、添付図面を参照して本発明に係る鋳型と鋭利な先端部を持つマイクロニードルアレイ、その製造方法をより具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲は、これらの用語によって限定的に解釈されるべきではなく、特許請求の範囲の記載に基づいて決められるべきである。
【００２０】
図1は、本発明に係る鋭利な先端部を持つマイクロニードルアレイの実施形態1を示す。本図は、実施形態１のマイクロニードルアレイの微小針（マイクロニードル）の一つを示しており、鋳型で作製されたバリ付のマイクロニードル（左の図）のバリ部分に横からの力を掛けることにより、容易に押し割ることができる。その結果、鋭利な先端部（破断面）を持つ微小針（右の図）を作製できる。例えば、本発明のマイクロニードルアレイの製造方法としては、射出成型法を使用し、熱可塑性樹脂としてポリグリコール酸樹脂（ＰＧＡ）を加熱溶解して実施例１の鋳型に注入する。鋳型を２００℃以下に冷却してＰＧＡを硬化させる。鋳型の開口部より流出したバリを、鋳型表面を摺動する金属ブロックで押し折る（押し割る）ことを行う。更に、鋳型温度を冷却して、鋳型からマイクロニードルアレイを取り出すことにより、鋭利な先端部を有するマイクロニードルアレイを得ることができる。
【００２１】
図２は、本発明に係る鋳型の実施形態２を示す。本図は、実施形態２の鋳型の一つを示しており、鋳型の上部に畝状の突出部と開口部が設定されている。開口部からは、圧入された熱可塑性樹脂のＰＧＡが流出し、バリとなって固化することになる。開口部の幅が小さいほど、バリが折れ易くなる。それ故、小さな幅であることが望ましい。例えば、本発明の鋳型は、ステンレス合金等を切削加工や放電加工を用いて加工することにより鋳型を作製することができる。あるいは、切削加工や放電加工を用いて母型を作製し、それを電鋳し，切削加工や放電加工等を行い形状を整えることにより鋳型を得ることができる。
【００２２】
なお、本発明のマイクロニードルアレイの先端部の鋭利性は、以下のようにして評価することができる。
（１）ヒト皮膚モデルの作製
ＳＩＳ３０％と流動パラフィン７０％を加熱溶解させて成形した６ｍｍ厚のシートを設置し、更にＳＩＳ１５％と流動パラフィン８５％を加熱溶解させて成形した９ｍｍ厚のシートを重ねて２層とする。この基盤の上に、ウィスターラット（雄性、５週）の腹部皮膚を設置して、ヒト皮膚モデルとする。
（２）機材
島津製作所製小型卓上試験機(Eztest)を使用し、そのロードセルにプランジャー（φ５ｍｍ）を設置し、更にその先端にφ１２ｍｍのポリプロピレン（ＰＰ）板（０．８ｍｍ厚）を取り付けた。そのＰＰ板の先端にマイクロニードルを設置した。
（３）剣山型マイクロニードル
上記実施例１で得られたポリグリコール酸（ＰＧＡ）製のマイクロニードルアレイを使用する。
（４）評価方法
図６に示すように、島津製作所製小型卓上試験機（Ｅｚｔｅｓｔ）のロードセルにプランジャー（φ５ｍｍ）を設置し、その先端にφ１２ｍｍＰＰ板（０．８ｍｍ厚）を取り付ける。更にその先に本発明のＰＧＡ製マイクロニードルを設置した。上記ヒト皮膚モデルの皮膚表面に上記マイクロニードルの微小針先端部を接触させる。小型卓上試験機で１０ｍｍの距離だけ上記マイクロニードルを押し込み穿刺する。その際の上記マイクロニードルに掛かる応力を測定する。
また、穿刺後、ヒト皮膚モデル表面のラット皮膚（ｗｉｓｔｅｒ  ５ｗ  ♂  腹部）を取り出し、２％ゲンチアナバイオレットＥｔ−ＯＨ液で染色する。Ｅｔ−ＯＨで洗浄すると、穿刺されている個所は紫色で着色されるので、着色の個数を計算し、マイクロニードルの穿刺率を評価する。
（５）評価結果
その結果から、本願発明で得られたマイクロニードルアレイは、非常に良好な穿刺性を示すことが評価できる。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明の製造方法で得られたマイクロニードルアレイは、鋭利なバリの破断面を持つマイクロニードルの先端部分を持っており、通常の鋳型を用いた方法では得られない鋭利さを持っている。しかも、射出成型等の方法で容易に製造することができるので、本発明の製造方法は、穿刺性の良好なマイクロニードルの製造方法として、実用的であり、かつ工業的なスケールで実施可能なものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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