(57)【要約】【課題】優れた血行促進作用ないしは皮膚温上昇・保持作用を有し、皮膚に対する安全性も高い外用血行促進剤、外用皮膚温上昇・保持剤、及び入浴剤を提供する。【解決手段】ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分を有効成分とする外用血行促進剤。ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分を有効成分とする外用皮膚温上昇・保持剤。ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分を有効成分とする入浴剤。前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分は、カルコン体（Ｃ）及びフラバノン体（Ｆ）を含んでいる。前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分において、前記カルコン体（Ｃ）の総和と前記フラバノン体（Ｆ）の総和との吸光度に基づく比Ｃ／Ｆは、例えば、５０／５０〜１０／９０の範囲である。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分（以下、メチル化処理ヘスペリジン混合成分）を有効成分とする外用血行促進剤。
【請求項２】
前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分は、カルコン体（Ｃ）及びフラバノン体（Ｆ）を含んでいる、請求項１に記載の外用血行促進剤。
【請求項３】
前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分において、前記カルコン体（Ｃ）の総和と前記フラバノン体（Ｆ）の総和との吸光度に基づく比Ｃ／Ｆは、５０／５０〜１０／９０の範囲である、請求項２に記載の外用血行促進剤。
【請求項４】
ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分（以下、メチル化処理ヘスペリジン混合成分）を有効成分とする外用皮膚温上昇・保持剤。
【請求項５】
前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分は、カルコン体（Ｃ）及びフラバノン体（Ｆ）を含んでいる、請求項４に記載の外用皮膚温上昇・保持剤。
【請求項６】
前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分において、前記カルコン体（Ｃ）の総和と前記フラバノン体（Ｆ）の総和との吸光度に基づく比Ｃ／Ｆは、５０／５０〜１０／９０の範囲である、請求項５に記載の外用皮膚温上昇・保持剤。
【請求項７】
ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分（以下、メチル化処理ヘスペリジン混合成分）を有効成分とする入浴剤。
【請求項８】
前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分は、カルコン体（Ｃ）及びフラバノン体（Ｆ）を含んでいる、請求項７に記載の入浴剤。
【請求項９】
前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分において、前記カルコン体（Ｃ）の総和と前記フラバノン体（Ｆ）の総和との吸光度に基づく比Ｃ／Ｆは、５０／５０〜１０／９０の範囲である、請求項８に記載の入浴剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用の血行促進剤、外用の皮膚温上昇・保持剤、及び入浴剤に関する。より詳しくは、ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分を有効成分とする外用の血行促進剤、外用の皮膚温上昇・保持剤、及び入浴剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の血行不良に起因する疾患、病態、症状として、しもやけ、冷え症、手足のしびれ、むくみ、レイノー症、肩や首のこり、及び頭髪の抜け毛等が挙げられる。これら各種疾患の治療剤として、カプサイシン、ジンゲロール、及びショーガロール等の化合物や、これらの化合物を含有する唐辛子夫、唐辛子チンキ、唐辛子エキス、及び生姜エキス等の植物の加工物が用いられている。これらの化合物は、末梢血管拡張作用に基づいた血行促進作用があることが知られている。しかしながら、これらは、皮膚への刺激性を有しており、外用での有効性及び安全性の観点から、外用の血行促進剤として適しているものではない。
【０００３】
特許第３１１３７０５号公報には、シアの種子より得られる油脂を有効成分とする外用血行促進剤及び外用皮膚温上昇・保持剤が開示されている。
【０００４】
ところで、ヘスペリジンはビタミンＰともいわれ、かんきつ類、特にみかん、レモンなどに多量に含まれている。ヘスペリジンは、毛細血管の強化、血中中性脂肪の分解などいわゆる生活習慣病の予防に有益な働きをするほかに、ビタミンＣの働きを助けたり、他の抗酸化物質を安定化させるなど、健康に役立つさまざまな効果を有している天然ポリフェノールである。しかしながら、ヘスペリジンそのものは水への溶解性が低いため、ヘスペリジンを添加した飲料などの水系液中では沈殿を生じる事例もあり、また、化粧品や食品へのヘスペリジン添加は、その製造において乳化や混合を著しく困難にする。そのため、ヘスペリジンの使用用途は限られていた。
【０００５】
特開平１１−１９９４６８号公報には、メチルヘスペリジン、アスコルビン酸誘導体、及び有機酸塩を含有する皮膚化粧料が開示されている。前記各成分の混合物は、紫外線による皮膚の炎症抑制効果、及び炎症性色素沈着を予防・抑制する効果がある旨が示されている（段落［０００４］〜［０００６］）。しかしながら、同号公報には、外用血行促進効果については開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３１１３７０５号公報
【特許文献２】特開平１１−１９９４６８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、優れた血行促進作用ないしは皮膚温上昇・保持作用を有し、皮膚に対する安全性も高い外用血行促進剤、外用皮膚温上昇・保持剤、及び入浴剤を提供することにある。
【０００８】
本発明者らは、ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分が外用で優れた血行促進作用ないしは皮膚温上昇・保持作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明には以下の発明が含まれる。
(1)   ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分（以下、メチル化処理ヘスペリジン混合成分ということもある）を有効成分とする外用血行促進剤。
(2)   前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分は、カルコン体（Ｃ）及びフラバノン体（Ｆ）を含んでいる、上記(1) に記載の外用血行促進剤。
(3)   前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分において、前記カルコン体（Ｃ）の総和と前記フラバノン体（Ｆ）の総和との吸光度に基づく比Ｃ／Ｆは、５０／５０〜１０／９０の範囲である、上記(2) に記載の外用血行促進剤。
【００１０】
(4)   ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分（以下、メチル化処理ヘスペリジン混合成分ということもある）を有効成分とする外用皮膚温上昇・保持剤。
(5)   前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分は、カルコン体（Ｃ）及びフラバノン体（Ｆ）を含んでいる、上記(4) に記載の外用皮膚温上昇・保持剤。
(6)   前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分において、前記カルコン体（Ｃ）の総和と前記フラバノン体（Ｆ）の総和との吸光度に基づく比Ｃ／Ｆは、５０／５０〜１０／９０の範囲である、上記(5) に記載の外用皮膚温上昇・保持剤。
【００１１】
(7)   ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分（以下、メチル化処理ヘスペリジン混合成分ということもある）を有効成分とする入浴剤。
(8)   前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分は、カルコン体（Ｃ）及びフラバノン体（Ｆ）を含んでいる、上記(7) に記載の入浴剤。
(9)   前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分において、前記カルコン体（Ｃ）の総和と前記フラバノン体（Ｆ）の総和との吸光度に基づく比Ｃ／Ｆは、５０／５０〜１０／９０の範囲である、上記(8) に記載の入浴剤。
【００１２】
ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分（以下、メチル化処理ヘスペリジン混合成分ということもある）を有効成分とする、血行促進作用又は皮膚温上昇・保持作用を有する皮膚用外用剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明による外用血行促進剤、外用皮膚温上昇・保持剤、及び入浴剤は、それぞれ、ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分を有効成分とするものであり、血行促進作用に基づく優れた皮膚温上昇・保持作用を有し、且つ皮膚に対する安全性も高い。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１において、指先温度の測定位置を示す写真である。
【図２】実施例１において、冷却負荷試験後の指先温度の経過時間による変化を示すグラフである。横軸は、冷却負荷試験直後（０分）からの経過時間（分）であり、縦軸は、冷却負荷前温度を基準（すなわち、０℃）として各経過時間における温度変化（℃）である。
【図３】実施例１において、ある被験者Ａについての冷却負荷試験前、及び冷却負荷試験後の経過時間によるサーモグラフィー画像である。上段は、コントロール（セタフィル基材単独クリーム剤塗布）のサーモグラフィー画像であり、下段は、メチル化処理ヘスペリジン含有クリーム剤塗布のサーモグラフィー画像である。
【図４】実施例２において、温浴試験後の指先温度の経過時間による変化を示すグラフである。横軸は、温浴試験終了直後からの経過時間（分）であり、縦軸は、指先温度の平均値（℃）である。
【図５】実施例２において、ある被験者Ａについての温浴試験後の経過時間によるサーモグラフィー画像である。上段は、コントロール（さら湯）のサーモグラフィー画像であり、下段は、メチル化処理ヘスペリジン混合成分含有温浴のサーモグラフィー画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の外用血行促進剤、外用皮膚温上昇・保持剤、及び入浴剤は、それぞれ、ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分を有効成分とする。
【００１６】
この「メチル化処理ヘスペリジン混合成分」は、ヘスペリジンをジメチル硫酸で処理したものであり、毒性も低く（マウス経口毒性ＬＤ５０＞７ｇ／ｋｇ：日薬理誌56巻、1369ページ、1960年）、さらに亜急性毒性や発がん性も認められていない（Food Chem Toxicol. 28, 613 (1990), Toxicol Lett. 69, 37 (1993)）。また、特許第５１３３１６０号公報に開示のように、飲料添加物としても用いられているものであり、皮膚や粘膜に対する安全性も高い。
【００１７】
天然ヘスペリジンとしては、主に摘果みかんから抽出精製したヘスペリジンを用いるとよい。もちろん、他のヘスペリジンを用いてもよい。
【００１８】
ヘスペリジンをジメチル硫酸で処理すると、処理物は多数の成分の混合物として得られる。混合物の各成分は、構造的にはカルコン体（Ｃ）とフラバノン体（Ｆ）に大別される。カルコン体（Ｃ）とフラバノン体（Ｆ）のそれぞれについて、３つのフェノール性ＯＨ基に対してメチル化が起こり得るので、メチル化カルコン体（Ｃ）には６種の化合物が考えられ、同様にメチル化フラバノン体（Ｆ）にも６種の化合物が考えられる。これらの成分はいずれも水に易溶である。つまり、ヘスペリジンとは異なり、メチル化処理ヘスペリジン混合成分は、水に易溶である。
【００１９】
ヘスペリジンのジメチル硫酸での処理は、塩基存在下にヘスペリジンにジメチル硫酸を反応させることにより行うことができる。例えば、ヘスペリジンを水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、そのアルカリ溶液にジメチル硫酸を添加し、反応させる。その後、反応液を塩酸でｐＨ５〜６にし、メチル化処理ヘスペリジン混合成分を得る。
【００２０】
メチル化処理ヘスペリジン混合成分において、前記カルコン体（Ｃ）の総和と前記フラバノン体（Ｆ）の総和との吸光度（水溶液中）に基づく比Ｃ／Ｆは、特に限定されないが、例えば５０／５０〜１０／９０の範囲であることがよく、４０／６０〜１５／８５の範囲であることが更によい。カルコン体（Ｃ）は、およそ３５０ｎｍに極大吸収（水溶液中）を有し、フラバノン体（Ｆ）は、およそ２８０ｎｍに極大吸収（水溶液中）を有する。カルコン体（Ｃ）の極大吸収（水溶液中）における吸光度ＩC として、フラバノン体（Ｆ）の極大吸収（水溶液中）における吸光度ＩF とすると、両者の極大吸収における吸光度ＩC とＩF との比ＩC ／ＩF が比Ｃ／Ｆとなる。
【００２１】
なお、カルコン体（Ｃ）及びフラバノン体（Ｆ）の水溶液中の極大吸収波長は、それぞれ５％エタノール含有水溶液中の極大吸収波長とほぼ同じであり、また、水溶液中で測定した比ＩC ／ＩF は、５％エタノール含有水溶液中で測定した比Ｉ’C ／Ｉ’F と同じである。
【００２２】
上記比Ｃ／Ｆが５０／５０〜１０／９０の範囲内であれば、メチル化処理ヘスペリジン混合成分の血行促進作用に基づく皮膚温上昇・保持作用は良好である。Ｃ／Ｆについては、ヘスペリジンのジメチル硫酸での処理条件を適宜変更することにより、調整することができる。例えば、ヘスペリジンに対して、水酸化ナトリウムやジメチル硫酸の使用モル比を多くすると、カルコン体（Ｃ）の生成率が高くなる。
【００２３】
なお、ヘスペリジンのメチル化については、
英国特許第８５８，７８４号明細書、
「ヘスペリジンのメチル誘導体の研究、ヘスペリジンのメチル化」日本化学雑誌、第８０巻、第４号（１９５９）
などを参照することができる。
【００２４】
メチル化処理ヘスペリジン混合成分は、皮膚に経皮適用した場合に、血行促進作用に基づく良好な皮膚温上昇・保持作用を有する。しかも、皮膚や粘膜への刺激性もなく安全性が高い。そのため、メチル化処理ヘスペリジン混合成分を、外用血行促進剤、外用皮膚温上昇・保持剤、及び入浴剤の有効成分として用いることができる。また、頭皮の血行促進のための頭皮外用血行促進剤の有効成分としても用いることができる。
【００２５】
本発明の外用血行促進剤、外用皮膚温上昇・保持剤、及び入浴剤は、それぞれ、メチル化処理ヘスペリジン混合成分を有効成分とするものであればよく、本発明の目的を損なわない範囲で、メチル化処理ヘスペリジン混合成分以外の成分、すなわち、通常外用医薬品、医薬部外品、皮膚化粧料等に用いられるような他の成分を含有してもよい。
【００２６】
他の成分として、特に制限されることなく、多価アルコール等のアルコール類、油性成分、無機紛体、保湿剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保存剤、香料、色素等の添加剤が挙げられる。また、他の成分として、皮膚や粘膜への刺激性がなく血行促進効果を有する、例えば、ユズ、シナノキ、ボダイジュ、マロニエ等の植物エキスが挙げられる。さらに、他の成分として、消炎鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、殺菌剤、鎮痒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ビタミン剤、ホルモン剤等の薬効成分が挙げられる。
【００２７】
本発明の外用血行促進剤、及び外用皮膚温上昇・保持剤は、それぞれ、公知の種々の製剤形態をとり得る。例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、エアゾール剤、又はパップ剤の形態をとり得る。
【００２８】
また、本発明の入浴剤は、水又は温水に添加することのできるものであればよく、公知の種々の製剤形態をとり得る。例えば、粉末状、顆粒状の形態であってもよいし、液状（水溶液、油中水型又は水中油型の乳化型）であってもよい。
【００２９】
本発明の外用血行促進剤、外用皮膚温上昇・保持剤、及び入浴剤それぞれの賦形剤としては、公知の種々のものを用いることができ、常法に従って製剤形態とするとよい。
【００３０】
また、本発明の外用血行促進剤、外用皮膚温上昇・保持剤、及び入浴剤それぞれにおけるメチル化処理ヘスペリジン混合成分の含有量は、本発明の効果が得られるように適宜選択するとよい。例えば、使用目的や製剤形態によるが、メチル化処理ヘスペリジン混合成分の含有量は、下限値としては通常０．１重量％以上、好ましくは１重量％以上、上限値としては通常８０重量％以下、好ましくは５０重量％以下の割合とすることができる。入浴剤の場合に、メチル化処理ヘスペリジン混合成分を紛体状のまま水又は温水に添加するのであれば、メチル化処理ヘスペリジン混合成分の含有量は１００重量％であってもよい。
【００３１】
本発明の外用血行促進剤、外用皮膚温上昇・保持剤、及び入浴剤は、それぞれ、ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分を有効成分とするものであり、血行促進作用に基づく優れた皮膚温上昇・保持作用を有し、且つ皮膚に対する安全性も高い。従って、しもやけ、冷え症、手足のしびれ、むくみ、レイノー症、肩や首のこり、及び頭髪の抜け毛等の皮膚の血行不良に起因する各種の疾患、病態、症状の有効な治療剤となる。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３３】
［メチル化処理ヘスペリジン混合成分］
ヘスペリジン（アルプス薬品工業製）２００ｇを７％水酸化ナトリウム水溶液７５０ｍＬに溶解し、そのアルカリ溶液にジメチル硫酸（辻本化学工業製）１４０ｇを添加し、反応させた。その後、反応液を塩酸でｐＨ５〜６にし、精製処理を行い、乾燥して、メチル化処理ヘスペリジン混合成分を得た。
【００３４】
［実施例１：クリーム剤］
本実験では、メチル化処理ヘスペリジン混合成分の皮膚温度低下改善効果を次のように評価した。本実験ではアルプス薬品工業製の上記メチル化処理ヘスペリジン混合成分（メチルヘスペリジン含量：９８．３重量％、水溶液中で測定したカルコン体／フラバノン体の吸光度比＝１／２．４）を用いた。クリーム基材としてガルデルマ(GALDERMA)社製セタフィル（登録商標）モイスチャライジングローション(Cetaphil(R)  Moisturizing Lotion) を用いた。
【００３５】
セタフィルと前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分とを混合し、均質になるまで撹拌して、セタフィルに対して１５ｗｔ％の前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分を含むクリーム剤を作製した。（前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分の含量は、セタフィルに対して１４．７５ｗｔ％）
【００３６】
以下のように、交差試験を実施した。詳細を以下に示す。
１日目試験                  ２日目試験                
被験者Ａ、Ｂ、Ｃ：    メチル化処理ヘスペリジン    コントロール              
（３名）          含有クリーム                                          
被験者Ｄ、Ｅ、Ｆ：    コントロール                メチル化処理ヘスペリジン  
（３名）                                      含有クリーム              
なお、１日目試験と、２日目試験とは同一時間帯に実施し、また、食事による体温の変化を考慮して、食後２時間以降に冷却負荷試験を実施した。
【００３７】
試料として上記作製したメチル化処理ヘスペリジン混合成分含有クリーム剤を用い、コントロールとしてセタフィル基材単独クリームを用いた。被験者Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆの６人に対して、室温（２５±２℃）環境下で、両手について冷却負荷試験（１５±１℃の冷却水浴、１分間）を実施した。冷却負荷試験終了直後から３０分経過後まで５分おきに指先温度（人差し指、中指、薬指の第１関節付近３点、両手として６点）の温度測定を赤外線サーモグラフィー装置（ＦＬＩＲ  Ｅ４、FLIR Systems Inc.製）により行った。以下に、詳細な手順を示す。
【００３８】
（１）被験者を室温（２５±２℃）環境下の測定室に入室させ、３０分間安静を保った。
（２）被験者の両手の指及び甲に、試料としてメチル化処理ヘスペリジン混合成分含有クリーム剤、又はコントロールとしてセタフィル基材単独クリーム剤を塗布した。
（３）クリーム剤を塗布した後、３０分間安静を保った。この時、指先温度（人差し指、中指、薬指の第１関節付近３点、両手として６点）を上記赤外線サーモグラフィー装置により測定した（冷却負荷前温度）。図１に、指先温度の測定位置を示す。
（４）次に、両手を１５±１℃の冷却水浴中に手首まで漬け且つ手が水浴の底には接触しないように浮かした状態で１分間の冷却負荷試験を行った。１分間の冷却負荷試験後、両手を水浴から上げて、タオルの上に両手を置き且つ左右の手同士が接触しないようにした。冷却負荷試験終了直後から３０分経過後まで５分おきに、上記（３）と同様にして指先温度を測定した（冷却負荷試験後温度）。
（５）被験者毎に、冷却負荷前温度及び冷却負荷試験後温度それぞれについての実測値６点の平均値を求めた。
（６）被験者毎に、冷却負荷前温度の平均値を基準として、冷却負荷試験終了直後から３０分経過後まで５分おきの温度変化を求めた。
［温度変化（℃）］＝（各経過時間の温度）−（冷却負荷前温度）
【００３９】
これらの結果を、図２、図３に示す。
【００４０】
図２は、冷却負荷試験後の指先温度の経過時間による変化を示すグラフである。プロットした値は被験者６人（Ａ〜Ｆ）の平均値±標準誤差で示した。横軸は、冷却負荷試験終了直後（０分）からの経過時間（分）であり、縦軸は、冷却負荷前温度を基準（すなわち、０℃）として各経過時間における温度変化（℃）である。一対の標本による平均の検定ツール (paired t-test)を用いて解析を行ったところ、有意水準５％未満だった。
【００４１】
図３は、ある被験者Ａについての冷却負荷試験前、及び冷却負荷試験後の経過時間によるサーモグラフィー画像である。上段は、コントロール（セタフィル基材単独クリーム剤塗布）のサーモグラフィー画像であり、下段は、メチル化処理ヘスペリジン混合成分含有クリーム剤塗布のサーモグラフィー画像である。
【００４２】
図２より、メチル化処理ヘスペリジン混合成分含有クリーム剤を塗布すると、冷却負荷試験後の指先温度の回復上昇効果が高いことが分かる。また、図３のサーモグラフィー画像からも、メチル化処理ヘスペリジン混合成分含有クリーム剤を塗布すると、冷却負荷試験後の指先温度及び手の甲全体の温度の回復上昇効果が高いことが分かる。また、いずれの被験者においても、皮膚への刺激等の弊害は見られなかった。
【００４３】
このように、メチル化処理ヘスペリジン混合成分を皮膚に塗布すると、安全性よく、血行促進作用に基づく良好な皮膚温上昇・保持効果が得られた。
【００４４】
［実施例２：入浴剤］
本実験では、メチル化処理ヘスペリジン混合成分の皮膚温度低下改善効果を次のように評価した。本実験ではアルプス薬品工業製の上記メチル化処理ヘスペリジン混合成分（メチルヘスペリジン含量：９８．８７重量％、カルコン体／フラバノン体の吸光度比＝１／２．４）を用いた。
【００４５】
温水（４０℃±１）に対して前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分を０．１ｗ／ｖ％となるように溶解し、１０分間撹拌して、前記メチル化処理ヘスペリジン混合成分を含む温水浴を作製した。
【００４６】
以下のように、交差試験を実施した。詳細を以下に示す。
１日目試験                ２日目試験                
被験者Ａ、Ｂ、Ｃ：      さら湯                  メチル化処理ヘスペリジン  
（３名）          （コントロール）          含有温水浴                
被験者Ｄ、Ｅ、Ｆ：    メチル化処理ヘスペリジン    さら湯                  
（３名）          含有温水浴                （コントロール）          
なお、１日目試験と、２日目試験とは同一時間帯に実施し、また、食事による体温の変化を考慮して、食後２時間以降に温浴試験を実施した。
【００４７】
試料として上記作製したメチル化処理ヘスペリジン混合成分含有温水浴（４０℃±１）を用い、コントロールとしてさら湯浴（４０℃±１）を用いた。被験者Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆの６人に対して、室温（２３±２℃）環境下で、両手について温浴試験（４０℃±１の温浴、５分間）を実施した。温浴試験直後から２０分経過後まで５分おきに指先温度（人差し指、中指、薬指の第１関節付近３点、両手として６点）の温度測定を赤外線サーモグラフィー装置（ＦＬＩＲ  Ｅ４、FLIR Systems Inc.製）により行った。以下に、詳細な手順を示す。
【００４８】
（１）被験者を室温（２３±２℃）環境下の測定室に入室させ、３０分間安静を保った。
（２）被験者の両手を、試料としてメチル化処理ヘスペリジン混合成分含有温水浴（４０℃±１）中に、又はコントロールとしてさら湯浴（４０℃±１）中に、手首まで漬け且つ手が温浴の底には接触しないように浮かした状態で５分間の温浴試験を行った。
（３）５分間の温浴試験後、両手を水浴から上げて、タオルの上に両手を置き且つ左右の手同士が接触しないようにした。温浴試験終了直後から２０分経過後まで５分おきに、指先温度（人差し指、中指、薬指の第１関節付近３点、両手として６点）を上記赤外線サーモグラフィー装置により測定した。指先温度の測定位置は、図１に示したとおりである。
（４）被験者毎に、温浴試験後温度についての実測値６点の平均値を求めた。
【００４９】
これらの結果を、図４、図５に示す。
【００５０】
図４は、温浴試験後の指先温度の経過時間による変化を示すグラフである。プロットした値は被験者６人（Ａ〜Ｆ）の平均値±標準誤差で示した。横軸は、温浴試験終了直後からの経過時間（分）であり、縦軸は、指先温度の平均値（℃）である。
【００５１】
図５は、ある被験者Ａについての温浴試験後の経過時間によるサーモグラフィー画像である。上段は、コントロール（さら湯）のサーモグラフィー画像であり、下段は、メチル化処理ヘスペリジン混合成分含有温浴のサーモグラフィー画像である。
【００５２】
図４より、温浴にメチル化処理ヘスペリジン混合成分を含有させると、温浴試験後の指先温度の保持効果が高いことが分かる。また、図５サーモグラフィー画像からも、温浴にメチル化処理ヘスペリジン混合成分を含有させると、温浴試験後の指先温度及び手の甲全体の温度の保持効果が高いことが分かる。また、いずれの被験者においても、皮膚への刺激等の弊害は見られなかった。
【００５３】
このように、メチル化処理ヘスペリジン混合成分を温浴に含有させると、安全性よく、血行促進作用に基づく良好な皮膚温保持効果が得られた。
【００５４】
以上例証したように、ヘスペリジンをメチル化処理して得られる混合成分は、血行促進作用に基づく優れた皮膚温上昇・保持作用を有し、且つ皮膚に対する安全性も高い。従って、本発明によれば、しもやけ、冷え症、手足のしびれ、むくみ、レイノー症、肩や首のこり、及び頭髪の抜け毛等の皮膚の血行不良に起因する各種の疾患、病態、症状の有効な治療剤が提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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