(57)【要約】      （修正有）【課題】併用する抗精神病薬の投与量を減少させることにより、薬効を維持したまま前記抗精神病薬に起因する副作用を軽減できる新規統合失調症治療剤の提供。【解決手段】一般式(I)で表される化合物と、少なくとも一種類の抗精神病薬とを組み合わせて投与することを特徴とする統合失調症の治療のための医薬。2016056142.tif 000136［Ｒ1は、C1〜C3アルキル基等；Ｒ２は、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基等；Ｒ３は、C1〜C6アルキル基等；Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ基等で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、又はヒドロキシ基等で置換されていてもよい(アゼチジン-1-イル)カルボニル基；Ｒ４及びＲ５の少なくとも一つは水素原子。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬が、組み合わせて投与されることを特徴とする統合失調症の治療のための医薬。
【化１】
2016056142.tif 000134
(式中、
Ｒ１は、水素原子またはC1〜C3アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子、C1〜C3アルキルカルボニル基、ヒドロキシC1〜C3アルキル基またはC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり、
Ｒ３は、C1〜C6アルキル基またはC3〜C6シクロアルキル基であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、または、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよい(アゼチジン-1-イル)カルボニル基であり、
置換基群αは、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、メチルスルホニル基、ヒドロキシピロリジン基およびヒドロキシピペリジン基からなる群であり、
ただし、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つは水素原子である)
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、又は、異なる時間に投与されることを特徴とする請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬を含むキット製剤であることを特徴とする請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物による治療を受けている患者を対象とする請求項１乃至４から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
抗精神病薬による治療を受けている患者を対象とする請求項１乃至４から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
Ｒ１がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ２がC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり、Ｒ３がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、または、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよい(アゼチジン-1-イル)カルボニル基であり、置換基群αがヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、およびヒドロキシピロリジン基からなる群であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つが水素原子である請求項１乃至６から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ１がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ２がC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり、Ｒ３がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が1個のヒドロキシ基で置換されているC1〜C3アルキル基、1個のC1〜C3アルコキシ基で置換されているC1〜C3アルキル基、または３位が1個のC1〜C3アルコキシ基で置換されている（アゼチジン-1-イル）カルボニル基である請求項１乃至６から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
Ｒ１がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ２がC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり、Ｒ３がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ４が1個の(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)基で置換されているC1〜C3アルキル基であり、Ｒ５が水素原子である請求項１乃至６から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  p-トルエンスルホン酸塩、
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩、または、
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
である請求項１乃至６から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
抗精神病薬が、
4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-1-(4-フルオロフェニル)ブタン-1-オン、
3-｛2-［4-（6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル）ピペリジン-1-イル］エチル｝-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド［1,2-a］ピリミジン-4-オン、
シス-N-［4-［4-（1, 2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル］ブチル］シクロヘキサン-1, 2-ジカルボキシイミド、
（9RS）-3-｛2-［4-（6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル）ピペリジン-1-イル］エチル｝-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド［1,2-a］ピリミジン-4-オン、
5-[2-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール -3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
トランス-5-クロロ-2-メチル-2,3,3a,12b-テトラヒドロ-1H-ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5-c]ピロール、
(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ-4,7-メタノ-2H-イソインドール-1,3-ジオン、
2-(4-エチル-1-ピペラジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]ピリジン、
2-［2-（4-ジベンゾ［b, f］［1,4］チアゼピン-11-イルピペラジン-1-イル）エトキシ］エタノール、
2-メチル-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-10H-チエノ［2,3-b］［1,5］ベンゾジアゼピン、
8-クロロ-11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン、
7-[4-[4-(1-ベンゾチオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]キノリン-2(1H)-オン、又は、
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン
またはその薬学的に許容され得る塩である請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
抗精神病薬が、
4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-1-(4-フルオロフェニル)ブタン-1-オン、
3-｛2-［4-（6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル）ピペリジン-1-イル］エチル｝-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド［1,2-a］ピリミジン-4-オン、
2-［2-（4-ジベンゾ［b,f］［1,4］チアゼピン-11-イルピペラジン-1-イル）エトキシ］エタノール  半フマル酸塩、又は、
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン
である請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬が、組み合わせて投与されることを特徴とする統合失調症の治療方法。
【化２】
2016056142.tif 000135
(式中、
Ｒ１は、水素原子またはC1〜C3アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子、C1〜C3アルキルカルボニル基、ヒドロキシC1〜C3アルキル基またはC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり、
Ｒ３は、C1〜C6アルキル基またはC3〜C6シクロアルキル基であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、または、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよい(アゼチジン-1-イル)カルボニル基であり、
置換基群αは、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、メチルスルホニル基、ヒドロキシピロリジン基およびヒドロキシピペリジン基からなる群であり、
ただし、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つは水素原子である)
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ10A阻害薬（本明細書中ではPDE10A阻害薬と略すことがある）と抗精神病薬とを組み合わせてなる統合失調症の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、青年期ないし成年前期に発病し、幻覚妄想や興奮などの陽性症状や感情鈍麻、思考の貧困、意欲減退などの陰性症状を呈し、早期に十分な治療的介入を行わないと進行性の経過をとりやすく、再発を繰り返す傾向がある。前途有望な青年を侵す深刻かつ重要な精神疾患である。
【０００３】
統合失調症の薬物療法は、第一世代抗精神病薬（FGA, first generation antipsychotics）（定型抗精神病薬とも呼ばれる）と第二世代抗精神病薬（SGA, second generation antipsychotics）（非定型抗精神病薬とも呼ばれる）に分類される。FGAは1950年代に導入されたドパミンD2受容体拮抗薬であり、SGAはFGAが有する副作用の軽減を意図して開発された抗精神病薬である。SGAの中にはその作用メカニズムの違いから、リスペリドンなどのSDA（serotonin dopamine antagonist）、クエチアピンフマル酸塩などのMARTA（multi-acting receptor targeted antipsychotics）、さらにはDSS（dopamine system stabilizer）と呼ばれるアリピプラゾールがある。現在の薬物療法の主流はSGAであるが、FGAや作用メカニズムの異なるSGAとの併用療法も行われている（非特許文献１）。
【０００４】
FGAが有する副作用の軽減を意図して開発されたSGAであるが、重篤な副作用を有するものが多い。例えば、無意識に体が動いてしまう錐体外路症状、性ホルモン異常である高プロラクチン血症、血圧低下や心電図異常などの循環器症状、口渇や流涎などの自律神経症状、血糖値の上昇及び肥満などがあり、SGAのアドヒアランスは悪く約40％と報告（非特許文献２）されている。
【０００５】
既存のSGAとは異なる作用メカニズムとして、ホスホジエステラーゼ(以下、PDEという場合がある。)10Aを阻害することにより、統合失調症の陽性症状、陰性症状および/または認知機能障害を改善できることが知られており、さらに、統合失調症を治療できることも知られている（例えば、特許文献1〜15、非特許文献3〜10など）。
【０００６】
PDE10A阻害薬はcAMP (cyclic adenosine monophosphate) レベルを上昇させることにより機能的には既存の抗精神病薬と同様にドパミンD2受容体シグナルに拮抗するが、PDE10Aは末梢には殆ど存在せず、脳内では線条体及び側坐核に局在する。また、PDE10A阻害薬は、cAMPレベルの上昇によりprotein kinase A (PKA) シグナルの増強を介してグルタミン酸受容体のリン酸化タンパク質を増加させること（非特許文献11）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO2004/002484
【特許文献２】WO2006/034491
【特許文献３】WO2006/072828
【特許文献４】WO2007/077490
【特許文献５】WO2007/129183
【特許文献６】WO2008/001182
【特許文献７】WO2008/004117
【特許文献８】WO2008/084299
【特許文献９】WO2009/158393
【特許文献１０】WO2009/158473
【特許文献１１】WO2010/057121
【特許文献１２】WO2010/057126
【特許文献１３】WO2010/090737
【特許文献１４】WO2012/124782
【特許文献１５】WO2012/133607
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】精神経誌,115(7):774-781, 2013
【非特許文献２】J Clin Psychiatry, 67(10):1542-1550, 2006
【非特許文献３】Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, 5188-5196
【非特許文献４】The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.325, No.2, 681-690, 2008
【非特許文献５】European Journal of Neuroscience, Vol.21, pp.1070-1076, 2005
【非特許文献６】Journal of Neurochemistry, 2008, 105, 546-556
【非特許文献７】The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.331, No.2, 574-590, 2009
【非特許文献８】Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 7621-7638
【非特許文献９】Neuropharmacology 2012, 62:1371-1380
【非特許文献１０】Neuropharmacology 2013, 64:215-223
【非特許文献１１】J Pharmacol Exp Ther, 331:574-590, 2009
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
以上のような背景の下、本発明の課題は、薬剤の組み合わせにより抗精神病薬の薬効に必要な用量を低下させ抗精神病薬による副作用を軽減できる薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、まず、既存の抗精神病薬（FGA及びSGA）とは作用メカニズムの異なる薬剤と既存の抗精神病薬との組み合わせにより、既存の抗精神病薬の薬効に必要な用量を低下させ、薬効を維持した状態で既存の抗精神病薬に基づく副作用を軽減できると考え鋭意研究を行った。
【００１１】
そして、本発明者は、PDE10A阻害薬は、既存の非定型抗精神病薬と比較して極めて副作用が少なく、さらに、統合失調症の陽性症状だけでなく陰性症状および/または認知機能障害に対する効果も想定されると考えた。したがって、選択的なPDE10A阻害薬と既存の抗精神病薬の組み合わせにより、既存の抗精神病薬の薬効に必要な用量を低下させ、薬効を維持した状態で既存の抗精神病薬の副作用を軽減できると考えた。
【００１２】
その結果、本発明者は、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩と既存の抗精神病薬の組み合わせにより、抗精神病薬の薬効に必要な用量を低下させ、薬効を維持した状態で抗精神病薬の副作用を軽減できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１３】
本発明は、以下である。
（１）  下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬が、組み合わせて投与されることを特徴とする統合失調症の治療のための医薬。
【００１４】
【化１】
2016056142.tif 000002
【００１５】
本発明において、好適には、以下を挙げることができる。
（２）  一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、又は、異なる時間に投与されることを特徴とする（１）に記載の医薬。
（３）  一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする（１）に記載の医薬。
（４）  一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬を含むキット製剤であることを特徴とする（１）に記載の医薬。
（５）  一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物による治療を受けている患者を対象とする（１）乃至（４）から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
（６）  抗精神病薬による治療を受けている患者を対象とする（１）乃至（４）から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
（７）  Ｒ１がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ２がC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり、Ｒ３がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、または、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよい(アゼチジン-1-イル)カルボニル基であり、置換基群αがヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、およびヒドロキシピロリジン基からなる群であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つが水素原子である（１）乃至（６）から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
（８）  Ｒ１がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ２がC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり、Ｒ３がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が1個のヒドロキシ基で置換されているC1〜C3アルキル基、1個のC1〜C3アルコキシ基で置換されているC1〜C3アルキル基、または３位が1個のC1〜C3アルコキシ基で置換されている（アゼチジン-1-イル）カルボニル基である（１）乃至（６）から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
（９）  Ｒ１がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ２がC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり、Ｒ３がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ４が1個の(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)基で置換されているC1〜C3アルキル基であり、Ｒ５が水素原子である（１）乃至（６）から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
（１０）  一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、
7-アセチル-N-(4-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
(S)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩、
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  p-トルエンスルホン酸塩、
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩、
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  ベンゼンスルホン酸塩、
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  p-トルエンスルホン酸塩、
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  臭化水素酸塩、
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(5-((メチルスルホニル)メチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(5-((メチルスルホニル)メチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩、
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(5-((メチルスルホニル)メチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(5-((メチルスルホニル)メチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  臭化水素酸塩、
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩、
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩、
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  臭化水素酸塩、
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  p-トルエンスルホン酸塩、
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  半エタン-1,2-ジスルホン酸塩、
7-アセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
7-アセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩、または、
7-アセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  臭化水素酸塩
である（１）乃至（６）から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
（１１）  一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  p-トルエンスルホン酸塩、
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩、または、
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
である（１）乃至（６）から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
（１２）  抗精神病薬が、
4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-1-(4-フルオロフェニル)ブタン-1-オン、
3-｛2-［4-（6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル）ピペリジン-1-イル］エチル｝-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド［1,2-a］ピリミジン-4-オン、
シス-N-［4-［4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル］ブチル］シクロヘキサン-1, 2-ジカルボキシイミド、
（9RS）-3-｛2-［4-（6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル）ピペリジン-1-イル］エチル｝-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド［1,2-a］ピリミジン-4-オン、
5-[2-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、
トランス-5-クロロ-2-メチル-2,3,3a,12b-テトラヒドロ-1H-ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5-c]ピロール、
(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ-4,7-メタノ-2H-イソインドール-1,3-ジオン、
2-(4-エチル-1-ピペラジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]ピリジン、
2-［2-（4-ジベンゾ［b,f］［1,4］チアゼピン-11-イルピペラジン-1-イル）エトキシ］エタノール、
2-メチル-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-10H-チエノ［2,3-b］［1,5］ベンゾジアゼピン、
8-クロロ-11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン、
7-[4-[4-(1-ベンゾチオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]キノリン-2(1H)-オン、又は、
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン
またはその薬学的に許容され得る塩である（１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
（１３）  抗精神病薬が、
4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-1-(4-フルオロフェニル)ブタン-1-オン、
3-｛2-［4-（6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル）ピペリジン-1-イル］エチル｝-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド［1,2-a］ピリミジン-4-オン、
2-［2-（4-ジベンゾ［b,f］［1,4］チアゼピン-11-イルピペラジン-1-イル）エトキシ］エタノール、又は、
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン
またはその薬学的に許容され得る塩である（１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
（１４）  抗精神病薬が、
4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-1-(4-フルオロフェニル)ブタン-1-オン、
3-｛2-［4-（6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル）ピペリジン-1-イル］エチル｝-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド［1,2-a］ピリミジン-4-オン、
2-［2-（4-ジベンゾ［b,f］［1,4］チアゼピン-11-イルピペラジン-1-イル）エトキシ］エタノール  半フマル酸塩、又は、
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン
である（１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項に記載の医薬。
（１５）  下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬が、組み合わせて投与されることを特徴とする統合失調症の治療方法。
【００１６】
【化２】
2016056142.tif 000003
【００１７】
(式中、
Ｒ１は、水素原子またはC1〜C3アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子、C1〜C3アルキルカルボニル基、ヒドロキシC1〜C3アルキル基またはC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり、
Ｒ３は、C1〜C6アルキル基またはC3〜C6シクロアルキル基であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、または、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよい(アゼチジン-1-イル)カルボニル基であり、
置換基群αは、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、メチルスルホニル基、ヒドロキシピロリジン基およびヒドロキシピペリジン基からなる群であり、
ただし、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つは水素原子である)
（１６）  一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、又は、異なる時間に投与されることを特徴とする（１５）に記載の治療方法。
（１７）  一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする（１５）に記載の治療方法。
（１８）  一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬を含むキット製剤であることを特徴とする（１５）に記載の治療方法。
（１９）  一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物による治療を受けている患者を対象とする（１５）乃至（１８）から選択されるいずれか一項に記載の治療方法。
（２０）  抗精神病薬による治療を受けている患者を対象とする（１５）乃至（１８）から選択されるいずれか一項に記載の治療方法。
（２１）  Ｒ１がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ２がC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり、Ｒ３がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が1個のヒドロキシ基で置換されているC1〜C3アルキル基、1個のC1〜C3アルコキシ基で置換されているC1〜C3アルキル基、または３位が1個のC1〜C3アルコキシ基で置換されている（アゼチジン-1-イル）カルボニル基である（１５）乃至（２０）から選択されるいずれか一項に記載の治療方法。
（２２）  Ｒ１がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ２がC1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基であり、Ｒ３がC1〜C3アルキル基であり、Ｒ４が1個の(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)基で置換されているC1〜C3アルキル基であり、Ｒ５が水素原子である（１５）乃至（２０）から選択されるいずれか一項に記載の治療方法。
（２３）  一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド、
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  p-トルエンスルホン酸塩、
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩、または、
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
である（１５）乃至（２０）から選択されるいずれか一項に記載の治療方法。
（２４）  抗精神病薬が、
4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-1-(4-フルオロフェニル)ブタン-1-オン、
3-｛2-［4-（6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル）ピペリジン-1-イル］エチル｝-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド［1,2-a］ピリミジン-4-オン、
2-［2-（4-ジベンゾ［b,f］［1,4］チアゼピン-11-イルピペラジン-1-イル）エトキシ］エタノール  半フマル酸塩、又は、
7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン
である（１５）乃至（２３）から選択されるいずれか一項に記載の治療方法。
【００１８】
本明細書において、「C1〜Cnアルキル基」とは、1〜n個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいう。C1〜C3アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基が挙げられる。C1〜C6アルキル基としては、C1〜C3アルキル基に加え、例えば、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００１９】
本明細書において、「C1〜C3アルキルカルボニル基」とは、前記「C1〜C3アルキル基」が結合したカルボニル基をいう。C1〜C3アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、プロピルカルボニル基などが挙げられる。
【００２０】
本明細書において、「ヒドロキシC1〜C3アルキル基」とは、前記「C1〜C3アルキル基」の少なくとも1つの水素原子がヒドロキシ基で置換された基をいう。ヒドロキシC1〜C3アルキル基としては、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシエチル基、1-ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
【００２１】
本明細書において、「C1〜Cnアルコキシ基」とは、前記「C1〜Cnアルキル基」が酸素原子に結合した基をいう。C1〜C3アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基が挙げられる。C1〜C6アルコキシ基としては、C1〜C3アルコキシ基に加え、例えば、ブチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００２２】
本明細書において、「C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基」とは、前記「C1〜C3アルキル基」の少なくとも1つの水素原子が前記「C1〜C3アルコキシ基」で置換された基をいう。C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、1-メトキシエチル基などが挙げられる。
【００２３】
本明細書において、「C3〜C6シクロアルキル基」とは、3〜6個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基をいう。C3〜C6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基が挙げられる。
【００２４】
本明細書において、「1個の置換基で置換されていてもよいC1〜Cnアルキル基」とは、前記「C1〜Cnアルキル基」の1つの水素原子が置換基で置換されていてもよい基をいう。
【００２５】
本明細書において、「1個の置換基で置換されていてもよい(アゼチジン-1-イル)カルボニル基」とは、アゼチジン環の1つの水素原子が置換基で置換されていてもよい基をいう。
【００２６】
本明細書において、「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基とを反応させることにより形成される塩をいう。
【００２７】
塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩；アンモニウム塩などの無機塩；t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などが挙げられる。
【００２８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、大気中に放置したりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に包含される。
【００２９】
本発明の化合物は、その分子内に不斉炭素原子を有する場合があるので、立体異性体が存在する。これらの立体異性体、および、立体異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち一般式(I)で表されている。従って、本発明はこれらの立体異性体、および、これらの立体異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。立体異性体の定義は「1996 IUPAC, Pure and Applied Chemistry 68,2193-2222」に示す通りである。
【００３０】
本発明はまた、本発明の化合物を構成する原子の1以上が、その原子の同位体で置換された化合物を包含し得る。同位体には放射性同位体および安定同位体の2種類が存在し、同位体の例としては、例えば、水素の同位体(2Hおよび3H)、炭素の同位体(11C、13Cおよび14C)、窒素の同位体(13Nおよび15N)、酸素の同位体(15O、17Oおよび18O)、フッ素の同位体(18F)などが挙げられる。同位体で標識された化合物を含む組成物は、例えば、治療剤、予防剤、研究試薬、アッセイ試薬、診断剤、インビボ画像診断剤などとして有用である。同位体で標識された化合物もまた、本発明の化合物に包含され、同位体で標識された化合物の任意の割合の混合物もすべて本発明の化合物に包含される。そして、同位体で標識された本発明の化合物は、当該分野で公知の方法により、例えば、後述する本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
【００３１】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含し得る。プロドラッグとは、本発明の化合物の誘導体であり、生体内で酵素的または化学的に、本発明の化合物に変換される化合物をいう。
【００３２】
本発明の化合物のプロドラッグとしては、分子内のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化などされた化合物が挙げられる(例えば、Povl Krogsgaard-Larsenら、「Text Book of Drug Design and Development」第四版、CRC Press、2009年、135〜149頁参照)。このようなプロドラッグは、当該分野で公知の方法により本発明の化合物から製造され得る。
【００３３】
R1は、好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、さらにより好ましくはメチル基である。
【００３４】
R2は、好ましくは、水素原子、アセチル基、プロピオニル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、1-メトキシエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基またはイソプロポキシメチル基であり、より好ましくは、メトキシメチル基である。
【００３５】
R3は、好ましくは、C1〜C3アルキル基またはC3〜C6シクロアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、1-エチルプロピル基、tert-ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であり、さらにより好ましくは、メチル基である。
【００３６】
R4は、好ましくは、水素原子、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、または、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよい(アゼチジン-1-イル)カルボニル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシプロパン-2-イル基、(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル基、(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル基または(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル基であり、さらにより好ましくは、水素原子、2-ヒドロキシプロパン-2-イル基、(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル基または(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル基である。
【００３７】
R5は、好ましくは、水素原子、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、または、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよい(アゼチジン-1-イル)カルボニル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシプロパン-2-イル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メチルスルホニルメチル基、(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル基、(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル基または(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル基であり、さらにより好ましくは、水素原子、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メチルスルホニルメチル基または(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル基である。
【００３８】
置換群αは、好ましくは、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、メチルスルホニル基、ヒドロキシピロリジン基およびヒドロキシピペリジン基からなる群であり、より好ましくは、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、メチルスルホニル基、3-ヒドロキシピロリジン基、3-ヒドロキシピペリジン基および4-ヒドロキシピペリジン基からなる群である。
【００３９】
R1、R2、R3、R4およびR5の好ましい組み合わせは、R1が、水素原子、メチル基またはエチル基であり、R2が、水素原子、アセチル基、プロピオニル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、1-メトキシエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基またはイソプロポキシメチル基であり、R3が、C1〜C3アルキル基またはC3〜C6シクロアルキル基であり、R4が、水素原子、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、または、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよい(アゼチジン-1-イル)カルボニル基であり、R5が、水素原子、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、または、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されていてもよい(アゼチジン-1-イル)カルボニル基であり、R4およびR5の少なくとも一つが水素原子である組合せである。
【００４０】
R1、R2、R3、R4およびR5のより好ましい組み合わせは、R1が、水素原子、メチル基またはエチル基であり、R2が、水素原子、アセチル基、プロピオニル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、1-メトキシエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基またはイソプロポキシメチル基であり、R3が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、1-エチルプロピル基、tert-ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基であり、R4が、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシプロパン-2-イル基、(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル基、(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル基または(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル基であり、R5が、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、1-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシプロパン-2-イル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メチルスルホニルメチル基、(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル基、(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル基または(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル基であり、R4およびR5の少なくとも一つが水素原子である組合せである。
【００４１】
R1、R2、R3、R4およびR5のさらにより好ましい組み合わせは、R1がメチル基であり、R2がメトキシメチル基であり、R3がメチル基であり、R4が、水素原子、2-ヒドロキシプロパン-2-イル基、(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル基または(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル基であり、R5が、水素原子、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メチルスルホニルメチル基または(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル基であり、R4およびR5の少なくとも一つが水素原子である組合せである。
【００４２】
R1、R2、R3、R4およびR5の特に好ましい組み合わせは、R1がメチル基であり、R2がメトキシメチル基であり、R3がメチル基であり、R4が水素原子であり、R5が、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基または(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル基である組合せ、または、R1がメチル基であり、R2がメトキシメチル基であり、R3がメチル基であり、R4が(R)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル基であり、R5が水素原子である組合せである。
【００４３】
統合失調症の動物モデルとして優れていると報告（Neurochem. Int., 51:173-184, 2007）されているフェンシクリジン (phencyclidine)(以下、PCP)反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の効果を検討したところ有意な抑制作用を認めた。また、統合失調症の動物モデルにおいて、既存の抗精神病薬のうち、FGAであるハロペリドール、SGAであるリスペリドン、クエチアピンフマル酸塩、アリピプラゾールについても抑制作用を認め、さらには、上記の単独で抑制作用を示した用量の1/3の用量の併用により有効であることを認めた。
【発明の効果】
【００４４】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、PDE10A阻害活性に基づき統合失調症の動物モデルにおいて改善効果を示すことが明らかになった。また、既存の抗精神病薬のうち、FGAであるハロペリドール、SGAであるリスペリドン、クエチアピンフマル酸塩、アリピプラゾールについても抑制作用を認めた。さらには、本発明化合物とこれらの抗精神病薬を併用にした場合は、単独で抑制作用を示した最小有効用量の1/3の用量で有効であることがわかった。したがって、本発明により新たな統合失調症治療剤の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図1は、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対するハロペリドール（0.1, 0.3, 1 mg/kg）経口投与の抑制効果を示す図である。生理食塩液若しくはPCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ溶媒若しくはハロペリドール（0.1, 0.3, 1 mg/kg）をPCP投与の約１時間前に経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。縦軸はラットの60分間の移動距離（単位はm）で示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 n=9）で示した。*** p<0.001:溶媒＋PCP投与群と比較して有意差あり（Dunnett多重比較検定）。
【図２】図2は、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対するリスペリドン（0.1, 0.3, 1 mg/kg）経口投与の抑制効果を示す図である。生理食塩液若しくはPCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ溶媒若しくはリスペリドン（0.1, 0.3, 1 mg/kg）をPCP投与の約１時間前に経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。縦軸はラットの60分間の移動距離（単位はm）で示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 n=9）で示した。* p<0.05、*** p<0.001:溶媒＋PCP投与群と比較して有意差あり（Dunnett多重比較検定）。
【図３】図3は、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対するクエチアピンフマル酸塩（10, 30, 100 mg/kg）経口投与の抑制効果を示す図である。生理食塩液若しくはPCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ溶媒若しくはクエチアピンフマル酸塩（10, 30, 100 mg/kg）をPCP投与の約１時間前に経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。縦軸はラットの60分間の移動距離（単位はm）で示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 n=8-9）で示した。* p<0.05:溶媒＋PCP投与群と比較して有意差あり（Dunnett多重比較検定）。
【図４】図4は、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対するアリピプラゾール（10, 30, 100 mg/kg）経口投与の抑制効果を示す図である。生理食塩液若しくはPCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ溶媒若しくはアリピプラゾール（10, 30, 100 mg/kg）をPCP投与の約１時間前に経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。縦軸はラットの60分間の移動距離（単位はm）で示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 n=8-9）で示した。* p<0.05:溶媒＋PCP投与群と比較して有意差あり（Dunnett多重比較検定）。
【図５】図5は、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する実施例39（3, 10, 30 mg/kg）経口投与の抑制効果を示す図である。生理食塩液若しくはPCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ溶媒若しくは実施例39（3, 10, 30 mg/kg）をPCP投与の約１時間前に経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。縦軸はラットの60分間の移動距離（単位はm）で示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 n=6）で示した。** p<0.01:溶媒＋PCP投与群と比較して有意差あり（Dunnett多重比較検定）。
【図６】図6は、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する実施例68（0.3, 1, 3 mg/kg）経口投与の抑制効果を示す図である。生理食塩液若しくはPCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ溶媒若しくは実施例68（0.3, 1, 3 mg/kg）をPCP投与の約１時間前に経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。縦軸はラットの60分間の移動距離（単位はm）で示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 n=5-6）で示した。*** p<0.001:溶媒＋PCP投与群と比較して有意差あり（Dunnett多重比較検定）。
【図７】図7は、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する実施例77（0.3, 1, 3 mg/kg）経口投与の抑制効果を示す図である。生理食塩液若しくはPCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ溶媒若しくは実施例77（0.3, 1, 3 mg/kg）をPCP投与の約１時間前に経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。縦軸はラットの60分間の移動距離（単位はm）で示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 n=5-6）で示した。** p<0.01、*** p<0.001:溶媒＋PCP投与群と比較して有意差あり（Dunnett多重比較検定）。
【図８】図8は、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する実施例106（0.3, 1, 3 mg/kg）経口投与の抑制効果を示す図である。生理食塩液若しくはPCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ溶媒若しくは実施例106（0.3, 1, 3 mg/kg）をPCP投与の約１時間前に経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。縦軸はラットの60分間の移動距離（単位はm）で示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 n=9）で示した。*** p<0.001:溶媒＋PCP投与群と比較して有意差あり（Dunnett多重比較検定）。
【図９】図9は、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する抗精神病薬及び実施例39の最小有効用量の1/3用量の併用による抑制効果を示す図である。生理食塩液若しくはPCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ溶媒若しくは最小有効用量の1/3用量の抗精神病薬（ハロペリドール 0.3 mg/kg、リスペリドン 0.1 mg/kg、クエチアピンフマル酸塩30 mg/kg、アリピプラゾール 30 mg/kg）及び最小有効用量の1/3用量の実施例39（3 mg/kg）をPCP投与の約１時間前に連続して経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。縦軸はラットの60分間の移動距離（単位はm）で示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 n=6）で示した。*** p<0.001:溶媒＋PCP投与群と比較して有意差あり（Dunnett多重比較検定）。
【図１０】図10は、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する抗精神病薬及び実施例68の最小有効用量の1/3用量の併用による抑制効果を示す図である。生理食塩液若しくはPCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ溶媒若しくは最小有効用量の1/3用量の抗精神病薬（ハロペリドール 0.3 mg/kg、リスペリドン 0.1 mg/kg、クエチアピンフマル酸塩30 mg/kg、アリピプラゾール 30 mg/kg）及び最小有効用量の1/3用量の実施例68（1 mg/kg）をPCP投与の約１時間前に連続して経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。縦軸はラットの60分間の移動距離（単位はm）で示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 n=6）で示した。*** p<0.001:溶媒＋PCP投与群と比較して有意差あり（Dunnett多重比較検定）。
【図１１】図11は、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する抗精神病薬及び実施例77の最小有効用量の1/3用量の併用による抑制効果を示す図である。生理食塩液若しくはPCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ溶媒若しくは最小有効用量の1/3用量の抗精神病薬（ハロペリドール 0.3 mg/kg、リスペリドン 0.1 mg/kg、クエチアピンフマル酸塩30 mg/kg、アリピプラゾール 30 mg/kg）及び最小有効用量の1/3用量の実施例77（0.3 mg/kg）をPCP投与の約１時間前に連続して経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。縦軸はラットの60分間の移動距離（単位はm）で示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 n=5-6）で示した。*** p<0.001:溶媒＋PCP投与群と比較して有意差あり（Dunnett多重比較検定）。
【図１２】図12は、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する抗精神病薬及び実施例106の最小有効用量の1/3用量の併用による抑制効果を示す図である。生理食塩液若しくはPCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ溶媒若しくは最小有効用量の1/3用量の抗精神病薬（ハロペリドール 0.3 mg/kg、リスペリドン 0.1 mg/kg、クエチアピンフマル酸塩30 mg/kg、アリピプラゾール 30 mg/kg）及び最小有効用量の1/3用量の実施例106（0.3 mg/kg）をPCP投与の約１時間前に連続して経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。縦軸はラットの60分間の移動距離（単位はm）で示した。結果は、平均値±標準誤差（各群 n=6）で示した。** p<0.01、*** p<0.001:溶媒＋PCP投与群と比較して有意差あり（Dunnett多重比較検定）。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明の化合物は、例えば、以下の方法により製造できる。
【００４７】
下記の製造法において、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体の段階で適当な保護基(容易に当該官能基に変換可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基、カルボキシ基などが挙げられ、それらの保護基としては、通常用いられる保護基であれば特に限定されないが、例えば、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc.などに記載の保護基などが挙げられる。これらの保護基の導入反応および保護基の除去反応は、上記文献に記載された方法などの常法に従って行うことができる。
【００４８】
本発明の化合物は、例えば、次の方法：
【化３】
2016056142.tif 000004
【００４９】
に従って製造することができる。式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前述と同様である。
【００５０】
本反応は、化合物(1)と化合物(2)とを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、縮合剤の存在下、室温から80℃で、通常1時間から7日間撹拌することによって行われる。本反応は、塩基の存在下に行ってもよい。溶媒としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド（以下、「DMF」という場合がある。）、N,N-ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。縮合剤としては、アミド化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド類、カルボジイミド類と1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールなどのN-ヒドロキシ化合物との組み合わせ、カルボジイミド類とN,N-ジメチル-4-アミノピリジンの組み合わせ、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、「PyBOP」という場合がある。）などのホスホニウム類、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、「HBTU」という場合がある。）などのウロニウム類などが挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムなどが挙げられる。
【００５１】
化合物(2)は、市販品あるいは公知の化合物を用いてもよく、または後述の参考例および実施例に記載の方法、公知の方法、またはそれらの変法を用いて製造することができる。化合物(1)は、例えば下記の方法、後述の参考例および実施例に記載の方法、公知の方法、またはそれらの変法を用いて製造することができる。
【００５２】
化合物(1)は、例えば次の方法：
【化４】
2016056142.tif 000005
【００５３】
に従って製造することができる。式中、Xはハロゲン原子であり、R1、R2およびR3は前述と同様である。化合物(3)は、市販品あるいは公知の化合物を用いてもよく、または後述の参考例および実施例に記載の方法、公知の方法、あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。
【００５４】
第1工程は化合物(3)から化合物(4)を製造する工程である。本工程は、化合物(3)と塩基とを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、-78〜-40℃で、通常10分間から5時間撹拌した後に、DMFを加えて、通常10分間から5時間撹拌することによって行われる。溶媒としては、特に限定はされないが、テトラヒドロフラン（以下、「THF」という場合がある。）などが挙げられる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジドなどが挙げられる。リチウムジイソプロピルアミドはN,N-ジイソプロピルアミンとn-ブチルリチウムを混合することによって調製することができ、リチウムテトラメチルピペリジドは2,2,6,6-テトラメチルピペリジンとn-ブチルリチウムを混合することによって調製することができる。
【００５５】
第2工程は化合物(4)から化合物(5)を製造する工程である。本工程は、化合物(4)とアルキル化剤とを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、-80℃から室温で、通常10分から24時間撹拌することによって行われる。溶媒としては、特に限定はされないが、THF、トルエンなどが挙げられる。アルキル化剤としては、ハロゲン化C1〜C3アルキルマグネシウム(例えば、臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウムなど)、ジC1〜C3アルキル亜鉛(例えば、ジエチル亜鉛など)などが挙げられる。
【００５６】
第3工程は化合物(5)から化合物(6)を製造する工程である。本工程は、方法Aまたは方法Bによって行うことができる。
【００５７】
(方法A)
本方法は、化合物(5)とN-メチルモルホリン-N-オキシドとを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムの存在下で、0〜50℃で、通常10分間から3時間撹拌することによって行われる。溶媒としては、特に限定はされないが、アセトニトリルなどが挙げられる。
【００５８】
(方法B)
本方法は、化合物(5)と次亜塩素酸ナトリウムとを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、2-アザアダマンタン-N-オキシル、臭化カリウム、テトラブチルアンモニウムブロミドおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の存在下で、-20℃から室温で、通常30分間から6時間撹拌することによって行われる。溶媒としては、特に限定はされないが、ジクロロメタンなどが挙げられる。
【００５９】
第4工程は化合物(4)または化合物(6)から化合物(7)を製造する工程である。本工程は、化合物(4)または化合物(6)とチオグリコール酸エチルとを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下で、0〜50℃で、通常1〜24時間撹拌することによって行われる。溶媒としては、特に限定はされないが、DMFなどが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンなどが挙げられる。
【００６０】
第5工程は化合物(7)から化合物(8)を製造する工程である。本工程は、方法C、方法Dまたは方法Eによって行うことができる。
【００６１】
(方法C)
本方法は工程Aおよび工程Bによって行うことができる。
(工程A)
本工程は、化合物(7)と(1-エトキシビニル)トリブチルスズとを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、触媒の存在下で、60〜150℃で、通常1〜48時間撹拌することによって行われる。本工程は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。溶媒としては、特に限定はされないが、トルエンなどが挙げられる。触媒としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などが挙げられる。不活性ガスとしては、アルゴン、窒素などが挙げられる。
(工程B)
工程Aで得られた化合物と塩酸とを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、0〜50℃で、通常1〜48時間撹拌することによって行われる。溶媒としては、特に限定はされないが、トルエン、エタノール、THFなどが挙げられる。
【００６２】
(方法D)
本方法は工程Cおよび工程Dによって行うことができる。
(工程C)
本工程は、化合物(7)とトリメチルシリルアセチレンとを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、触媒の存在下で、50〜120℃で、通常1〜48時間撹拌することによって行われる。本工程は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。溶媒としては、特に限定はされないが、トリエチルアミン、トリエチルアミンとTHFの混合溶媒などが挙げられる。触媒としては、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などが挙げられる。不活性ガスとしては、アルゴン、窒素などが挙げられる。
(工程D)
本工程は、工程Cで得られた化合物とp-トルエンスルホン酸一水和物とを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、50〜120℃で、通常1〜48時間撹拌することによって行われる。溶媒としては、特に限定はされないが、酢酸、クロロホルムなどが挙げられる。
【００６３】
(方法E)
本方法は、化合物(7)とイソプロピルマグネシウムクロリドとを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、-78〜-40℃で、通常10分から3時間撹拌し、ヨウ化銅(I)および塩化リチウムを加えて通常10分から3時間撹拌した後、C1〜C6アルキルカルボニルハライドまたはC3〜C6シクロアルキルカルボニルハライドを加えて通常30分から6時間撹拌することによって行われる。溶媒としては、特に限定はされないが、THFなどが挙げられる。
【００６４】
第6工程は化合物(8)から化合物(1)を製造する工程である。本工程は、化合物(8)と塩基とを当量もしくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、0〜80℃で、通常1〜24時間撹拌した後、酸を加えることによって行われる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、水、エタノール、メタノール、THF、1,4-ジオキサンなどの単一溶媒、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。酸としては、塩酸などが挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物は、上記方法を用いて製造できる他、公知の化合物から、後述する参考例および実施例に従って、容易に製造できる。
【００６６】
本発明における抗精神病薬としては、例えば、第1世代、又は第2世代の抗精神病薬を用いることができる。第1世代の抗精神病薬としては、例えば、フェノチアジン誘導体、ブチロフェノン誘導体、ベンズアミド誘導体などが挙げられる。フェノチアジン誘導体としては、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、レボメプロマジン、フルフェナジンなどが挙げられ、好ましくはクロルプロマジン塩酸塩が用いられる。ブチロフェノン誘導体としては、例えば、ハロペリドール、ハロペリドールデカン酸エステル、ブロムペリドールなどが挙げられ、好ましくはハロペリドールが用いられる。ベンズアミド誘導体としては、例えば、スルピリド、スルトプリド塩酸塩、チアプリド塩酸塩などが挙げられ、好ましくはスルピリドが用いられる。第２世代の抗精神病薬としては、例えば、セロトニンドーパミン遮断薬（SDA）、多元受容体標的化薬（MARTA）、ドーパミン系安定剤（DSS）などが挙げられる。セロトニンドーパミン遮断薬としては、例えば、リスペリドン、ペロスピロン塩酸塩水和物、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、ルラシドン、ブロナンセリンなどが挙げられ、リスペリドンが好適に用いられる。MARTAとしては、例えば、クエチアピンフマル酸塩、オランザピン、クロザピンが挙げられ、クエチアピンフマル酸塩が好適に用いられる。DSSとしては、例えば、アリピプラゾールが挙げられ、好適に用いられる。ドパミンD3/D2受容体パーシャルアゴニストとしては、例えば、カリプラジンが挙げられる。ドパミンD2/5-HT1A受容体パーシャルアゴニストとしては、例えば、ブレクスピプラゾールが挙げられる。
【００６７】
ハロペリドールとは、4-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-1-(4-フルオロフェニル)ブタン-1-オンである。
【００６８】
リスペリドンとは、3-｛2-［4-（6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル）ピペリジン-1-イル］エチル｝-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド［1,2-a］ピリミジン-4-オンである。
【００６９】
ペロスピロンとは、シス-N-［4-［4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル］ブチル］シクロヘキサン-1, 2-ジカルボキシイミドである。
【００７０】
パリペリドンとは、（9RS）-3-｛2-［4-（6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル）ピペリジン-1-イル］エチル｝-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド［1,2-a］ピリミジン-4-オンである。
【００７１】
ジプラシドンとは、5-[2-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンである。
【００７２】
アセナピンとは、トランス-5-クロロ-2-メチル-2,3,3a,12b-テトラヒドロ-1H-ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5-c]ピロールである。
【００７３】
ルラシドンとは、(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ-4,7-メタノ-2H-イソインドール-1,3-ジオンである。
【００７４】
ブロナンセリンとは、2-(4-エチル-1-ピペラジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]ピリジンである。
【００７５】
クエチアピンとは、2-［2-（4-ジベンゾ［b,f］［1,4］チアゼピン-11-イルピペラジン-1-イル）エトキシ］エタノールである。
【００７６】
オランザピンとは、2-メチル-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-10H-チエノ［2,3-b］［1,5］ベンゾジアゼピンである。
【００７７】
クロザピンとは、8-クロロ-11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピンである。
【００７８】
ブレクスピプラゾールとは、7-[4-[4-(1-ベンゾチオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]キノリン-2(1H)-オンである。
【００７９】
アリピプラゾールとは、7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H )-キノリノンである。
【００８０】
本発明において、抗精神病薬は、例えば、水、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ｎ−ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルなどの溶媒もしくはそれらを含む混合溶媒と接触させるか、またはこれらの溶媒を用いて再結晶を行うことなどにより、溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の抗精神病薬または薬学的に許容され得る塩に包含される。好適には、水和物である。
【００８１】
シス-N-［4-［4-（1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル）-1-ピペラジニル］ブチル］シクロヘキサン-1, 2-ジカルボキシイミドについては、塩酸塩・２水和物が好ましい。
【００８２】
5-[2-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンについては、塩酸塩・水和物またはメシル酸塩・３水和物が好ましい。
【００８３】
トランス-5-クロロ-2-メチル-2,3,3a,12b-テトラヒドロ-1H-ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5-c]ピロールについては、マレイン酸塩が好ましい。
【００８４】
(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-1-イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ-4,7-メタノ-2H-イソインドール-1,3-ジオンについては、塩酸塩が好ましい。
【００８５】
2-［2-（4-ジベンゾ［b,f］［1,4］チアゼピン-11-イルピペラジン-1-イル）エトキシ］エタノールについては、半フマル酸塩が好ましい。
【００８６】
試験例1に示すように、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する抑制作用を検討した。PCPによって誘発されるラットやマウスの自発運動量の増加は、統合失調症の陽性症状に対する新規治療薬の活性を評価する方法として汎用されてきた。その理由は、PCPはヒトにおいて幻覚や妄想などの精神症状を惹起（Am J Psychiatry, 148(10):1301-1308, 1991）し、ラットやマウスにおいては自発運動量を増加し、これらの変化は既存の抗精神病薬によって抑制（Neuropharmacology, 23:175-181, 1984）されるからである。また、PCPの反復投与は統合失調症に類似した行動異常のみならず統合失調症患者で認められる神経病理的な変化も惹起させる。したがって、PCPを反復投与したラットは、単回投与と比較してよりヒトの病態に近いモデル動物であると考えられている（Neurochem. Int., 51:173-184, 2007）。本動物モデルにおいて、抗精神病薬であるハロペリドール（ハロペリドール注射液、大日本住友製薬株式会社）（1 mg/kg）、リスペリドン（リスペリドン内服液、ヤンセンファーマ株式会社）（0.3, 1 mg/kg）、クエチアピンフマル酸塩（LKT Laboratories, Inc.）（100 mg/kg）、アリピプラゾール（エビリファイ散1％、大塚製薬株式会社）（100 mg/kg）による有意な抑制作用がみられ、実施例39（10, 30 mg/kg）、実施例68（3 mg/kg）、実施例77（1, 3 mg/kg）、実施例106（1, 3 mg/kg）による有意な抑制作用も認められた。このことは、実施例39、実施例68、実施例77、実施例106が統合失調症患者に対して改善作用を有することを示すものである。
【００８７】
試験例2に示すように、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と抗精神病薬を併用した場合のPCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する抑制作用を検討した。併用ではそれぞれが単独で抑制作用を示した最小有効用量の1/3の用量を用いた。すなわち、ハロペリドール（0.3 mg/kg）、リスペリドン（0.1 mg/kg）、クエチアピンフマル酸塩（30 mg/kg）若しくはアリピプラゾール（30 mg/kg）と実施例39（3 mg/kg）との併用、実施例68（1 mg/kg）との併用、実施例77（0.3 mg/kg）との併用、又は、実施例106（0.3 mg/kg）との併用により、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進は有意に抑制された。このことは、FGAであるハロペリドール、SGAであるリスペリドン、クエチアピンフマル酸塩、アリピプラゾールの最小有効用量の1/3用量と、一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の最小有効用量の1/3用量の併用により、統合失調症患者に対して改善作用を有することを示すものである。
【００８８】
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも一種類の抗精神病薬が、「組み合わせて投与されることを特徴とする統合失調症の治療のための医薬」とは、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも一種類の抗精神病薬が、統合失調症の治療のために、組み合わせて投与されることを想定された医薬である。
【００８９】
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも一種類の抗精神病薬が「組み合わせて投与される」とは、ある一定期間において、被投与対象が、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも一種類の抗精神病薬をその体内に取り込むことを意味する。一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも一種類の抗精神病薬が単一製剤中に含まれた製剤が投与されてもよく、またそれぞれが別々に製剤化され、別々に投与されても良い。別々に製剤化される場合、その投与の時期は特に限定されず、同時に投与されてもよく、時間を置いて異なる時間に、又は、異なる日に、投与されても良い。一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも一種類の抗精神病薬が、それぞれ異なる時間又は日に投与される場合、その投与の順番は特に限定されない。通常、それぞれの製剤は、それぞれの投与方法に従って投与されるため、それらの投与は、同一回数となる場合もあり、異なる回数となる場合もある。また、それぞれが別々に製剤化される場合、各製剤の投与方法（投与経路）は同じであってもよく、異なる投与方法（投与経路）で投与されてもよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも一種類の抗精神病薬が、同時に体内に存在する必要は無く、ある一定期間（例えば一ヶ月間、好ましくは一週間、より好ましくは数日間、更により好ましくは一日間）の間に体内に取り込まれていればよく、いずれかの投与時にもう一方の有効成分が体内から消失していてもよい。
【００９０】
本発明の医薬の投与形態を例示すると、例えば、１）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも一種類の抗精神病薬を含む単一の製剤の投与、２）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも一種類の抗精神病薬を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも一種類の抗精神病薬を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも一種類の抗精神病薬を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩と少なくとも一種類の抗精神病薬を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与などが挙げられる。
【００９１】
本発明においては、２種の異なる製剤とした場合、それらを含むキットとすることもできる。
【００９２】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩及び／又は抗精神病薬を有効成分として含有する医薬組成物は、哺乳動物(例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト)に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与され得る。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
【００９４】
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
【００９５】
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
【００９６】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、1日1〜数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜500mgであり、非経口投与の場合には、1日1〜数回、成人一人一回当たり、化合物換算量0.005〜500mg、好ましくは0.05〜250mgである。
【００９７】
以下、本発明を実施例、試験例等に沿って具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定するものではない。
【実施例】
【００９８】
参考例および実施例における目的物を含む画分の検出はTLC(薄層クロマトグラフィー)による観察、またはLC/MS(液体クロマトグラフ/質量分析)法による分析により行った。参考例および実施例中の「室温」は通常約10℃〜約35℃を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトンなどブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
以下においては下記の略号を使用する。
DMSO：ジメチルスルホキシド
TIPS：トリイソプロピルシリル
TBS：tert-ブチルジメチルシリル
Boc：tert-ブトキシカルボニル
ESI：エレクトロスプレーイオン化法
FAB：高速原子衝撃イオン化法
[M+H]+：分子イオンピーク
【００９９】
(参考例1)  1-(3,6-ジブロモ-2-フルオロフェニル)エタノール
3,6-ジブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(34.56g)のTHF(400mL)溶液を窒素気流下で-78℃に冷却して臭化メチルマグネシウム(0.97M  THF溶液、190mL)を滴下し、同温で10分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(105mL)と水(63mL)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(36.77g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.22-7.37 (m, 2H), 5.29-5.41 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.62 (dd, J=6.9, 1.2 Hz, 3H)。
【０１００】
(参考例2)  1-(3,6-ジブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン
参考例1で得た化合物(36.77g)のアセトニトリル(700mL)溶液に、室温にてN-メチルモルホリン-N-オキシド(21.69g)と過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(4.34g)を加え、同温で20分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(35.49g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.46 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 2.59 (d, J=1.2 Hz, 3H)。
【０１０１】
(参考例3)  4,7-ジブロモ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例2で得た化合物(30.49g)と炭酸カリウム(42.72g)のDMF(670mL)懸濁液に、室温にてチオグリコール酸エチル(5.65mL)を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に室温にてチオグリコール酸エチル(5.65mL)を加え、同温で6時間撹拌した。反応混合物に室温にてチオグリコール酸エチル(1.13mL)を加え、同温で16時間撹拌した。反応混合物に室温にてヨウ化エチル(16.5mL)を加え、同温にて23時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(760mL)を滴下し、同温にて2時間撹拌し、析出した固体をろ取し、DMF-水混液、水およびヘキサンで順次洗浄し、標題化合物(35.15g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.47-7.51 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 4.41 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０１０２】
(参考例4)  4,7-ジアセチル-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例3で得た化合物(11.19g)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.08g)のトルエン(500mL)溶液に(1-エトキシビニル)トリブチルスズ(26.73g)のトルエン(82mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下で110℃で28時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にエタノール(100mL)と2N塩酸(33mL)を加え、室温にて3.5時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水(224mL)を加え、酢酸エチル(560mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンクロロホルム(1:1)混液：酢酸エチル＝100：0〜80：20)で精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(8.256g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.42 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０１０３】
(参考例5)  4,7-ジアセチル-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例4で得た化合物(8.255g)のメタノール(40mL)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(27.1mL)を加え、40℃で3時間20分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、2N塩酸(29.8mL)を滴下し、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、メタノール-水(1:2)混液で洗浄し、標題化合物(7.457g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13.58 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
【０１０４】
(参考例6)  2-(2-クロロキノリン-4-イル)プロパン-2-オール
臭化メチルマグネシウム(0.97MのTHF溶液100mLと0.93MのTHF溶液800mLとの混合物)を0℃に冷却し、2-クロロキノリン-4-カルボン酸メチル(46.60g)のTHF(383mL)溶液を滴下し、同温で2.5時間分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(433mL)と水(260mL)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣に酢酸エチル(39mL)を加え75℃に加熱し、ヘキサン(89mL)を加えた後、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、ヘキサン-酢酸エチル(5:1)混液で洗浄して、標題化合物(34.79g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.65 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.86 (s, 6H)。
【０１０５】
(参考例7)  2-(2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-4-イル)プロパン-2-オール
参考例6で得られた化合物(34.79g)と4-メトキシベンジルアミン(86.15g)を120℃で33時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(410mL)と水(690mL)を加え、そこへ二酸化炭素を吹き込んだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(46.65g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.36 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.23 (ddd, J=8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.66 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.78 (s, 6H)。
【０１０６】
(参考例8)  2-(2-アミノキノリン-4-イル)プロパン-2-オール
参考例7で得られた化合物(10.00g)のジクロロメタン(21.1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(以下、「TFA」という場合がある。)(21.0mL)を加え、室温で86時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にクロロホルム(50mL)と8N水酸化ナトリウム水溶液(13mL)を加えた後、ヘキサン(79mL)とクロロホルム(23mL)を加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣にクロロホルム(73mL)を加え60℃に加熱し、ヘキサン(29mL)を加えた後、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、ヘキサン-クロロホルム(1:1)混液で洗浄して、標題化合物(6.344g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.5, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.19 (br. s., 2H), 2.07 (br. s., 1H), 1.83 (s, 6H)。
【０１０７】
(参考例9)  1-(3,6-ジブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オール
3,6-ジブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(282mg)とチタン酸テトライソプロピル(6.4μL)のトルエン(1mL)溶液を0℃に冷却してジエチル亜鉛(0.99M  ヘキサン溶液、1.22mL)を加え、室温で23時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜60：40)で精製し、標題化合物(119mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.31-7.36 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 5.05-5.12 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 1.86-2.04 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０１０８】
(参考例10)  1-(3,6-ジブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン
参考例9で得た化合物(62.4mg)、アセトニトリル(1mL)、N-メチルモルホリン-N-オキシド(35.1mg)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(7.0mg)を用い、参考例2と同様の方法により、標題化合物(54.0mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.42-7.48 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.3 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 311 [M+H]+。
【０１０９】
(参考例11)  4,7-ジブロモ-3-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例10で得た化合物(810mg)と炭酸カリウム(721mg)のDMF(10mL)懸濁液に、0℃にてチオグリコール酸エチル(0.371mL)を加え、同温で1時間撹拌し、室温で18時間撹拌し、40℃で5時間撹拌し、50℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜80：20)で精製し、標題化合物(842mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.49-7.51 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.65 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０１１０】
(参考例12)  4,7-ジアセチル-3-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例11で得た化合物(800mg)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(344mg)のトルエン(10mL)溶液に(1-エトキシビニル)トリブチルスズ(4.13mL)を加え、窒素雰囲気下で110℃で22時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にTHF(15mL)と6N塩酸(5mL)を加え、室温にて60時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90：10〜50：50)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜30：70)で順次精製し、標題化合物(505mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 319 [M+H]+。
【０１１１】
(参考例13)  4,7-ジアセチル-3-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例12で得た化合物(500mg)にメタノール-THF(1：1)混液(15mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、室温で22時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(451mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13.52 (br. s., 1H), 8.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.08 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 291[M+H]+。
【０１１２】
(参考例14)  4,7-ジブロモベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
水素化ナトリウム(60％  oil suspension、300mg)のDMSO(20mL)懸濁液にチオグリコール酸エチル(600μL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に、3,6-ジブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(1.4g)のDMSO溶液を加え、室温で1時間撹拌した後、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝90：10〜80：20)で精製し、標題化合物(1000mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.25 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 4.44 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０１１３】
(参考例15)  4,7-ジアセチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例14で得た化合物(1000mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(450mg)、トルエン(50mL)、(1-エトキシビニル)トリブチルスズ(5.57mL)を用い、参考例12と同様の方法により、標題化合物(700mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.91 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.41-1.47 (m, 3H)
MS (ESI+) m/z: 291[M+H]+。
【０１１４】
(参考例16)  4,7-ジアセチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例15で得た化合物(700mg)のメタノール(50mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(250mg)を得た。
【０１１５】
(参考例17)  1-ブロモ-4-(ジメトキシメチル)-2-フルオロベンゼン
4-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド(7.540g)とオルト蟻酸トリメチル(5.3mL)のメタノール(14mL)溶液に、濃硫酸(41μL)を加え、80℃で3.5時間撹拌した。反応混合物にオルト蟻酸トリメチル(2.3mL)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ナトリウムメトキシド(28％メタノール溶液、840μL)を加えた後、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜12：1)で精製し、標題化合物(9.190g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.54 (dd, J=8.3, 7.1 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.12 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.31 (s, 6H)。
【０１１６】
(参考例18)  3-ブロモ-6-(ジメトキシメチル)-2-フルオロベンズアルデヒド
リチウムジイソプロピルアミド(1.1M  THF/エチルベンゼン/ヘプタン溶液、96mL)のTHF(300mL)溶液を-78℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で参考例17で得た化合物(25.0g)のTHF(100mL)溶液を滴下し、-78℃で1時間撹拌した。反応混合物にDMF(8.2mL)のTHF(20mL)溶液を滴下し、同温で30分間撹拌した。反応混合物に酢酸(20mL)を加え、0℃に昇温した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜70：30)で精製し、標題化合物(25.1g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 10.47 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.4, 6.7 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.41 (s, 6H)。
【０１１７】
(参考例19)  1-(3-ブロモ-6-(ジメトキシメチル)-2-フルオロフェニル)エタノール
参考例18で得た化合物(23.5g)のTHF(300mL)溶液をアルゴン気流下で0℃に冷却して、臭化メチルマグネシウム(0.97M  THF溶液、130mL)を滴下し、同温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水(100mL)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜70：30)で精製し、標題化合物(15.4g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.45 (dd, J=8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.64 (dd, J=8.2, 3.9 Hz, 1H), 1.59 (dd, J=6.8, 1.5 Hz, 3H)。
【０１１８】
(参考例20)  1-(3-ブロモ-6-(ジメトキシメチル)-2-フルオロフェニル)エタノン
参考例19で得た化合物(15.1g)、アセトニトリル(300mL)、N-メチルモルホリン-N-オキシド(9.0g)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(1.8g)を用い、参考例2と同様の方法により、標題化合物(13.2g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.56 (dd, J=8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 2.54 (d, J=1.8 Hz, 3H)。
【０１１９】
(参考例21)  7-ブロモ-4-(ジメトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例20で得た化合物(12.1g)のDMF(300mL)溶液に、チオグリコール酸エチル(10.0g)と炭酸カリウム(22.8g)を加え、85℃で8時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和食塩水(300mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜70：30)で精製し、標題化合物(6.97g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.63-7.66 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０１２０】
(参考例22)  7-ブロモ-4-ホルミル-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例21で得た化合物(1.61g)のTHF(30mL)溶液に1N塩酸(30mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物(1.35g)を得た。
MS (FAB+) m/z: 327 [M+H]+。
【０１２１】
(参考例23)  7-ブロモ-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例22で得た化合物(255mg)のTHF(30mL)溶液を-78℃に冷却して、窒素雰囲気下で臭化メチルマグネシウム(0.96M  THF溶液、974μL)を滴下し、同温で15分間撹拌し、室温で10時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80：20〜10：90)で精製し、標題化合物(270mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.58-7.63 (m, 2H), 5.87-5.94 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.90 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.41-1.45 (m, 3H)。
【０１２２】
(参考例24)  7-アセチル-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例23で得た化合物(700mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(168mg)、および(1-エトキシビニル)トリブチルスズ(2mL)のトルエン(100mL)溶液を窒素雰囲気下で110℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、2N塩酸を加え、1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜0：100)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で順次精製し、7-アセチル-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルを得た。
上記で得た7-アセチル-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルのメタノール(20mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物(450mg)を得た。
【０１２３】
(参考例25)  7-ブロモ-4-(1-ヒドロキシプロピル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例22で得た化合物(700mg)、THF(100mL)、臭化エチルマグネシウム(1M  THF溶液、2.8mL)を用い、参考例23と同様の方法により、標題化合物(380mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.54-7.64 (m, 2H), 5.62-5.69 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０１２４】
(参考例26)  7-アセチル-4-(1-ヒドロキシプロピル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例25で得た化合物(380mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(100mg)、および(1-エトキシビニル)トリブチルスズ(1.2mL)のトルエン(30mL)溶液を窒素雰囲気下で110℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、2N塩酸を加え、2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80：20〜20：80)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80：20〜40：60)で順次精製し、標題化合物(260mg)を得た。
【０１２５】
(参考例27)  7-アセチル-3-メチル-4-プロピオニルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例26で得た化合物(130mg)、アセトニトリル(25mL)、N-メチルモルホリン-N-オキシド(71mg)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(15mg)を用い、参考例2と同様の方法により、標題化合物(120mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.98 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０１２６】
(参考例28)  7-アセチル-3-メチル-4-プロピオニルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例27で得た化合物(120mg)のメタノール(10mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物を得た。
【０１２７】
(参考例29)  4-メトキシキノリン-2-アミン
2-アミノキノリン-4-オール(500mg)、ヨウ化メチル(214μL)および炭酸カリウム(648mg)のDMF(20mL)懸濁液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜85：15)で精製し、標題化合物(160mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.98 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.27 (br. s., 2H), 4.00 (s, 3H)。
【０１２８】
(参考例30)  N-ベンジル-2-(ベンジルアミノ)キノリン-4-カルボキサミド
2-クロロキノリン-4-カルボン酸メチル(20.000g)とベンジルアミン(48.247g)の混合物を135℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を70℃に冷却しクロロホルム(100mL)を加え、室温に冷却し水(100mL)を加えた後、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、ヘキサン-クロロホルム(1:1)混液および水で順次洗浄し、標題化合物(21.253g)を得た。
【０１２９】
(参考例31)  2-アミノキノリン-4-カルボン酸メチル
参考例30で得た化合物(178.400g)に47％臭化水素酸(1020mL)と酢酸(1020mL)を加え、125℃で37.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(580mL)を加え、0℃に冷却した。反応混合物に4N水酸化ナトリウム水溶液(650mL)、6N塩酸(10mL)、水(100mL)および酢酸エチル(380mL)を加え、室温に昇温した。析出した固体をろ取し、水および酢酸エチルで順次洗浄した。得られた固体(115.15g)のメタノール(920mL)溶液を0℃に冷却し、濃硫酸(55.6mL)を加え、90℃で45時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をメタノール(100mL)で洗浄した。得られた固体に水(700mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(475mL)を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(94.32g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.49 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.00 (br. s., 2H), 4.02 (s, 3H)。
【０１３０】
(参考例32)  2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)キノリン-4-カルボン酸メチル
参考例31で得た化合物(20.0g)のDMF(100mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(138mL)のジクロロメタン(100mL)溶液を加え、0℃に冷却した。反応混合物にトリエチルアミン(55.1mL)を滴下し、室温で7時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜5：1)で精製し、標題化合物(22.4g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.70 (s, 1H), 8.62 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
【０１３１】
(参考例33)  2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)キノリン-4-カルボン酸
参考例32で得た化合物(1g)、1N水酸化ナトリウム水溶液(9.9mL)およびエタノール(9.9mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(9.9mL)を加え、析出した固体をろ取し、乾燥し、標題化合物(965mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 10.33 (s, 1H), 8.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.73 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。
【０１３２】
(参考例34)  tert-ブチル(4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)キノリン-2-イル)カーバメート
参考例33で得た化合物(200mg)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(74mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(146mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(103mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(98mg)およびDMF(3mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1〜2：1)で精製し、標題化合物(202mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
【０１３３】
(参考例35)  tert-ブチル(4-アセチルキノリン-2-イル)カーバメート
参考例34で得た化合物(202mg)のTHF(2.5mL)溶液を-78℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(1M  THF溶液、730μL)を滴下し、同温で2時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(1M  THF溶液、6mL)を滴下し、撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、標題化合物(144mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.53 (s, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.67 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.48 (ddd, J=8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。
【０１３４】
(参考例36)  1-(2-アミノキノリン-4-イル)エタノン
参考例35で得た化合物(634mg)、ジクロロメタン(1mL)およびTFA(1mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜96：4)で精製し、標題化合物(302mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.12 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.33 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.85 (br. s., 2H), 2.69 (s, 3H)。
【０１３５】
(参考例37)  1-(2-アミノキノリン-4-イル)エタノール
参考例36で得た化合物(302mg)、メタノール(8.6mL)、水素化ホウ素ナトリウム(92mg)の混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝99：1〜95：5)で精製し、標題化合物(281mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.76 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.52 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.75 (br. s., 2H), 3.49 (s, 1H), 1.61 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
【０１３６】
(参考例38)  tert-ブチル(4-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)カーバメート
参考例32で得た化合物(500mg)、エタノール(30mL)、水素化ホウ素ナトリウム(180mg)の混合物を80℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜50：50)で精製し、標題化合物(320mg)を得た。
MS (ESI+) m/z: 275 [M+H]+。
【０１３７】
(参考例39)  (2-アミノキノリン-4-イル)メタノール
参考例38で得た化合物(320mg)、ジクロロメタン(5mL)およびTFA(5mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(62mg)を得た。
MS (ESI+) m/z: 175 [M+H]+。
【０１３８】
(参考例40)  N-((2-アミノキノリン-4-イル)メチル)-N-メチルアセトアミド
参考例38で得た化合物(600mg)、1,2-ジクロロエタン(10mL)、トリエチルアミン(365μL)およびメタンスルホニルクロリド(203μL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にメチルアミン(2M  THF溶液、20mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣に、THF(10mL)、トリエチルアミン(446μL)および塩化アセチル(220μL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に、ジクロロメタン(5mL)およびTFA(5mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜92：8)で精製し、標題化合物(320mg)を得た。
MS (ESI+) m/z: 230 [M+H]+。
【０１３９】
(参考例41)  2-フルオロ-3-ヨードベンズアルデヒド
N,N-ジイソプロピルアミン(14.2mL)のTHF(180mL)溶液を0℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.59M  ヘキサン溶液、75.5mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(11.77mL)を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物にDMF(20.4mL)を加え、5分間撹拌した後、酢酸(9mL)および水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜80：20)で精製し、標題化合物(10.7g)を得た。
【０１４０】
(参考例42)  1-(2-フルオロ-3-ヨードフェニル)エタノール
参考例41で得た化合物(10.6g)、THF(70mL)および臭化メチルマグネシウム(0.9M  THF溶液、71mL)を用い、参考例1と同様の方法により、標題化合物(10.0g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.65 (ddd, J=7.7, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.7 Hz, 1H), 5.15-5.23 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
【０１４１】
(参考例43)  1-(2-フルオロ-3-ヨードフェニル)エタノン
参考例42で得た化合物(5.00g)、アセトニトリル(100mL)、N-メチルモルホリン-N-オキシド(3.30g)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(661mg)を用い、参考例2と同様の方法により、標題化合物(4.26g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.93 (ddd, J=7.7, 5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.00 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.65 (d, J=4.9 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 265 [M+H]+。
【０１４２】
(参考例44)  7-ヨード-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例43で得た化合物(2.90g)と炭酸カリウム(4.56g)のアセトニトリル(20mL)懸濁液に、チオグリコール酸エチル(1.81mL)を加え、80℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜80：20)で精製し、標題化合物(2.70g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.79-7.84 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 4.40 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 347 [M+H]+。
【０１４３】
(参考例45)  3-メチル-7-プロピオニルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例44で得た化合物(346mg)、プロピオン酸無水物(386μL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(344μL)、塩化リチウム(297mg)およびDMF(6mL)の混合物を窒素雰囲気下で140℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜80：20)で精製し、標題化合物(75mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.14-8.17 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.32 (t, J=7.3 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 277 [M+H]+。
【０１４４】
(参考例46)  3-メチル-7-プロピオニルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例45で得た化合物(70mg)、THF(4mL)、メタノール(4mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(4mL)の混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(80mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 8.39 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 3.24 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 249 [M+H]+。
【０１４５】
(参考例47)  7-ブチリル-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例44で得た化合物(346mg)のTHF(4mL)溶液を-78℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M  THF溶液、0.7mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化銅(I)(229mg)と塩化リチウム(102mg)を加え、20分間撹拌した後、ブチリルクロリド(345μL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜80：20)で精製し、標題化合物(166mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.14-8.18 (m, 1H), 8.06-8.10 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.40-1.45 (m, 3H), 1.05 (t, J=7.5 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 291 [M+H]+。
【０１４６】
(参考例48)  7-ブチリル-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例47で得た化合物(150mg)、メタノール-THF(1:1)混液(5mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)の混合物を室温で2.5日間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(132mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13.36 (br. s., 1H), 8.40 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 3.18 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 263 [M+H]+。
【０１４７】
(参考例49)  7-イソブチリル-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例44で得た化合物(346mg)、THF(4mL)、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M  THF溶液、0.7mL)、ヨウ化銅(I)(229mg)、塩化リチウム(102mg)およびイソブチリルクロリド(346μL)を用い、参考例47と同様の方法により、標題化合物(137mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.16-8.19 (m, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.70-3.82 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 6H)
MS (ESI+) m/z: 291 [M+H]+。
【０１４８】
(参考例50)  7-イソブチリル-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例49で得た化合物(125mg)、メタノール-THF(1:1)混液(5mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)の混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(120mg)を得た。
【０１４９】
(参考例51)  7-(シクロプロピルカルボニル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例44で得た化合物(346mg)、THF(4mL)、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M  THF溶液、0.7mL)、ヨウ化銅(I)(229mg)、塩化リチウム(102mg)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(299μL)を用い、参考例47と同様の方法により、標題化合物(130mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.33-8.36 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 4.39 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.10-1.15 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 289 [M+H]+。
【０１５０】
(参考例52)  7-(シクロプロピルカルボニル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例51で得た化合物(120mg)、メタノール-THF(1:1)混液(5mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(108mg)を得た。
【０１５１】
(参考例53)  3-メチル-7-ペンタノイルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例44で得た化合物(346mg)、THF(4mL)、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M  THF溶液、0.7mL)、ヨウ化銅(I)(229mg)、塩化リチウム(102mg)およびバレリルクロリド(392μL)を用い、参考例47と同様の方法により、標題化合物(265mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.15-8.18 (m, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.14 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.40-1.51 (m, 5H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 305 [M+H]+。
【０１５２】
(参考例54)  3-メチル-7-ペンタノイルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例53で得た化合物(120mg)、メタノール-THF(1:1)混液(5mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を用い、参考例52と同様の方法により、標題化合物(222mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13.32 (br. s., 1H), 8.40 (dd, J=7.5, 0.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 3.20 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 277 [M+H]+。
【０１５３】
(参考例55)  7-(シクロブチルカルボニル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例44で得た化合物(346mg)、THF(4mL)、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M  THF溶液、0.7mL)、ヨウ化銅(I)(229mg)、塩化リチウム(102mg)およびシクロブタンカルボニルクロリド(377μL)を用い、参考例47と同様の方法により、標題化合物(300mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 8.02-8.05 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 303 [M+H]+。
【０１５４】
(参考例56)  7-(シクロブチルカルボニル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例55で得た化合物(390mg)、メタノール-THF(1:1)混液(5mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を用い、参考例52と同様の方法により、標題化合物(320mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13.35 (br. s., 1H), 8.26 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.29-2.38 (m, 4H), 2.02-2.15 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 275 [M+H]+。
【０１５５】
(参考例57)  3-メチル-7-ピバロイルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例44で得た化合物(346mg)、THF(4mL)、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M  THF溶液、0.7mL)、ヨウ化銅(I)(229mg)、塩化リチウム(102mg)およびピバロイルクロリド(406μL)を用い、参考例47と同様の方法により、標題化合物(166mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ(ppm) 8.28-8.32 (m, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 4.39 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 305 [M+H]+。
【０１５６】
(参考例58)  3-メチル-7-ピバロイルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例57で得た化合物(160mg)、メタノール-THF(1:1)混液(5mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)の混合物を室温で36時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(144mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13.34 (br. s., 1H), 8.47 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
MS (ESI+) m/z: 277 [M+H]+。
【０１５７】
(参考例59)  3-メチル-7-(3-メチルブタノイル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例44で得た化合物(346mg)、THF(4mL)、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M  THF溶液、0.7mL)、ヨウ化銅(I)(229mg)、塩化リチウム(102mg)およびイソバレリルクロリド(402μL)を用い、参考例47と同様の方法により、標題化合物(188mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ(ppm) 8.13-8.16 (m, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.00 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 6H)
MS (ESI+) m/z: 305 [M+H]+。
【０１５８】
(参考例60)  3-メチル-7-(3-メチルブタノイル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例59で得た化合物(180mg)、メタノール-THF(1:1)混液(5mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)の混合物を室温で36時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(166mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13.36 (br. s., 1H), 8.40 (dd, J=7.5, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 3.07 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 6H)
MS (ESI+) m/z: 277 [M+H]+。
【０１５９】
(参考例61)  7-(2-エチルブタノイル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例44で得た化合物(346mg)、THF(4mL)、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M  THF溶液、0.7mL)、ヨウ化銅(I)(229mg)、塩化リチウム(102mg)および2-エチルブチリルクロリド(452μL)を用い、参考例47と同様の方法により、標題化合物(271mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.16-8.20 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.43-3.53 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.83-1.95 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 6H)
MS (ESI+) m/z: 319 [M+H]+。
【０１６０】
(参考例62)  7-(2-エチルブタノイル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例61で得た化合物(250mg)、メタノール-THF(1:1)混液(5mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)の混合物を室温で36時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(215mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13.36 (br. s., 1H), 8.46 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 6H)
MS (ESI+) m/z: 291 [M+H]+。
【０１６１】
(参考例63)  7-(シクロペンチルカルボニル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例44で得た化合物(346mg)、THF(4mL)、イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M  THF溶液、0.7mL)、ヨウ化銅(I)(229mg)、塩化リチウム(102mg)およびシクロペンタンカルボニルクロリド(401μL)を用い、参考例47と同様の方法により、標題化合物(180mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ(ppm) 8.17-8.20 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 4.39 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.86-3.95 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.98-2.06 (m, 4H), 1.65-1.85 (m, 4H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 317 [M+H]+。
【０１６２】
(参考例64)  7-(シクロペンチルカルボニル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例63で得た化合物(170mg)、メタノール-THF(1:1)混液(5mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を用い、参考例62と同様の方法により、標題化合物(155mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13.35 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 4H)
MS (ESI+) m/z: 289 [M+H]+。
【０１６３】
(参考例65)  (4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メタノール
4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(39.422g)のTHF(240mL)溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却し、ボラン-テトラヒドロフランコンプレックス(0.9M  THF溶液、400mL)を滴下して2時間撹拌した後、室温で20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(40mL)を滴下した。反応混合物を濃縮し、水(200mL)、酢酸エチル(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を順次加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物(36.71g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.53 (dd, J=8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 4.68 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.75 (t, J=5.9 Hz, 1H)。
【０１６４】
(参考例66)  4-ブロモ-3-フルオロベンジルメタンスルホナート
参考例65で得た化合物(30.0g)とトリエチルアミン(22.4mL)のジクロロメタン(300mL)溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(12.5mL)を滴下し、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液-水(1:3)混液(300mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物(40.7g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.57-7.62 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.00 (s, 3H)。
【０１６５】
(参考例67)  1-ブロモ-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)ベンゼン
参考例66で得た化合物(40.7g)のメタノール(150mL)溶液にナトリウムメトキシド(5.0M  メタノール溶液、150mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)と水(150mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物(31.0g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.48-7.53 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。
【０１６６】
(参考例68)  3-ブロモ-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)ベンズアルデヒド
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(232.70g)のTHF(2543mL)溶液をアルゴン気流下で-72℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.5M  ヘキサン溶液、925mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応混合物に参考例67で得た化合物(305.15g)のTHF(1272mL)溶液を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応混合物にDMF(117.6mL)のTHF(255mL)溶液を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸(255mL)を加え、室温に昇温し、水(3360mL)を加えた後、酢酸エチル(1850mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1540mL)および飽和食塩水(1540mL)で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣にヘキサン(2000mL)を加え、室温で16時間撹拌した後、0℃に冷却してろ取した。得られた固体をヘキサン(100mL)で洗浄し、標題化合物(231.4g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 10.48 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.49 (s, 3H)。
【０１６７】
(参考例69)  1-(3-ブロモ-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)エタノール
臭化メチルマグネシウム(0.99MのTHF溶液3500mLと1.12MのTHF溶液800mLとの混合物)のTHF(1100mL)溶液を窒素気流下で0℃に冷却し、参考例68で得た化合物(652.99g)のTHF(4570mL)溶液を滴下し、10℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(3450mL)を滴下し、水(3450mL)を加え、酢酸エチル(6900mL)で抽出した。有機層を水-飽和食塩水(1:1)混液(4400mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物(703.00g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.42 (dd, J=8.3, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.19-5.28 (m, 1H), 4.49-4.63 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.92 (dd, J=7.8, 3.0 Hz, 1H), 1.58-1.61 (m, 3H)。
【０１６８】
(参考例70)  1-(3-ブロモ-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)エタノン
参考例69で得た化合物(800g)のジクロロメタン(8000mL)溶液に2-アザアダマンタン-N-オキシル(0.463g)を加えた後、臭化カリウム(36.18g)、テトラブチルアンモニウムブロミド(49.01g)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4165mL)の混合物を加え、0℃に冷却して撹拌した。反応混合物に次亜塩素酸ナトリウム水溶液(ナカライテスク製、有効塩素として8.5〜13.5％、2880mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4000mL)の混合物を滴下し、同温で2時間撹拌した。反応混合物にヘキサン(8800mL)を加え、室温に昇温した。有機層をチオ硫酸ナトリウム(239g)、水(2280mL)および飽和食塩水(2280mL)の混合物で洗浄した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮し、標題化合物(783g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.56 (dd, J=8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.57 (d, J=2.8 Hz, 3H)。
【０１６９】
(参考例71)  7-ブロモ-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例70で得た化合物(1000g)のDMF(11.00L)溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1720mL)を加え、10℃に冷却した。反応混合物にチオグリコール酸エチル(440mL)のDMF(390mL)溶液を滴下し、室温で22時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(11.72L)を滴下し、析出した固体をろ取した後、水で洗浄し、乾燥し、標題化合物(1103g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０１７０】
(参考例72)  4-(メトキシメチル)-3-メチル-7-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例71で得た化合物(100.00g)、ヨウ化銅(I)(1.110g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(4.090g)、トリメチルシリルアセチレン(66.7mL)およびトリエチルアミン(1000mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、70℃で29.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：クロロホルム＝1：1)で精製した。得られた固体にエタノール(525mL)を加え、75℃に加熱した後、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して、標題化合物(97.60g)を得た
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.32 (s, 9H)。
【０１７１】
(参考例73)  7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例72で得た化合物(25.00g)、p-トルエンスルホン酸一水和物(32.97g)および酢酸(250mL)の混合物を65℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(250mL)を滴下した後、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、水-エタノール(1:2)混液で洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製した。得られた固体にトルエン(102mL)を加え75℃に加熱した後、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、ヘキサン-トルエン(1:1)混液で洗浄して、標題化合物(18.01g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０１７２】
(参考例74)  7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例73で得た化合物(18.01g)、4N水酸化ナトリウム水溶液(29.4mL)およびエタノール(201mL)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(96.7mL)および2N塩酸(64.7mL)を加え、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、エタノール-水(2:1)混液で洗浄し、標題化合物(16.037g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13.36 (br. s., 1H), 8.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 279 [M+H]+。
【０１７３】
(参考例75)  7-アセチル-4-(ジメトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例21で得た化合物(11.680g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.779g)、および(1-エトキシビニル)トリブチルスズ(31.1mL)のトルエン(350mL)溶液をアルゴン雰囲気下で100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、2N塩酸(175mL)を加え、8時間撹拌した。反応混合物をハイフロースーパーセル(Hyflo Super Cel)(ナカライテスク製)でろ過し、ハイフロースーパーセルをトルエン(150mL)で洗浄し、ろ液から有機層を得た。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1)で精製し、標題化合物を含む固体を得た。得られた固体にヘキサン(300mL)を加えて70℃に加熱した後、0℃に冷却し、析出した固体をろ取した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(7.787g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０１７４】
(参考例76)  7-アセチル-4-ホルミル-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例75で得た化合物(4.0g)のTHF(60mL)溶液に2N塩酸(30mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(3.5g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 11.05 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０１７５】
(参考例77)  7-アセチル-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例76で得た化合物(3.0g)のジクロロメタン(100mL)溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(10.9g)を加えた後、酢酸(2.4mL)を加え、40℃で4日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(70mL)と水(70mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(3.0g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.92 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０１７６】
(参考例78)  7-アセチル-4-(エトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例77で得た化合物(146mg)のエタノール(10mL)懸濁液に室温で濃硫酸(5mL)を滴下し、60℃で22時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をTHF-メタノール(2:1)混液(7.5mL)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加えて酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
MS (ESI+) m/z: 293 [M+H]+。
【０１７７】
(参考例79)  7-アセチル-3-メチル-4-(プロポキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例77で得た化合物(146mg)の1-プロパノール(10mL)懸濁液に室温で濃硫酸(5mL)を滴下し、60℃で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をTHF-メタノール(2:1)混液(7.5mL)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加えて酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
MS (ESI+) m/z: 307 [M+H]+。
【０１７８】
(参考例80)  7-アセチル-4-(イソプロポキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例77で得た化合物(146mg)の2-プロパノール(10mL)懸濁液に室温で濃硫酸(5mL)を滴下し、60℃で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をTHF-メタノール(2:1)混液(7.5mL)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に6N塩酸を加えて酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
MS (ESI+) m/z: 307 [M+H]+。
【０１７９】
(参考例81)  7-アセチル-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例76で得た化合物(350mg)のTHF(20mL)溶液を窒素雰囲気下で-78℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(0.96M  THF溶液、2.5mL)を滴下し、室温で6時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝85：15〜50：50)で精製し、標題化合物(230mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 8.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.95-6.02 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.57 (d, J=5.7 Hz, 3H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 307 [M+H]+。
【０１８０】
(参考例82)  7-アセチル-4-(1-メトキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例81で得た化合物(90mg)、p-トルエンスルホン酸(14mg)およびメタノール(25mL)の混合物を70℃で2日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝90：10〜60：40)で精製し、標題化合物(100mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.42-5.52 (m, 1H), 4.41 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.38-1.47 (m, 3H)。
【０１８１】
(参考例83)  7-アセチル-4-(1-メトキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例82で得た化合物(100mg)、メタノール(10mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(60mg)を得た。
MS (ESI+) m/z: 293 [M+H]+。
【０１８２】
(参考例84)  (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)キノリン-4-イル)メチル  メタンスルホナート
参考例38で得た化合物(3.00g)およびトリエチルアミン(1.68mL)のジクロロメタン(50mL)溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(929μL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液-水(1:3)混液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(3.90g)を得た。
MS (ESI+) m/z: 353 [M+H]+。
【０１８３】
(参考例85)  2-(((2-アミノキノリン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)エタノール
参考例84で得た化合物(2.71g)、2-(メチルアミノ)エタノール(693mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.49g)およびDMF（8mL）の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(4.86mL)に溶解し、TFA(4.86mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝98：2〜92：8)で精製し、標題化合物(1.29g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.91-7.95 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.00 (br. s., 2H), 3.89 (s, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。
【０１８４】
(参考例86)  1-((2-アミノキノリン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-オール
参考例38で得た化合物(700mg)およびトリエチルアミン(426μL)の1,2-ジクロロエタン(15mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(237μL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にTHF(15mL)とDL-3-ピロリジノール(1mL)を加え、24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜80：20)で精製し、tert-ブチル(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)カーバメートを得た。得られた化合物にジクロロメタン(10mL)とTFA(6mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(500mg)を得た。
MS (ESI+) m/z: 244 [M+H]+。
【０１８５】
(参考例87)  1-((2-アミノキノリン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-オール
参考例84で得た化合物(282mg)、4-ヒドロキシピペリジン(243mg)およびTHF(4mL)の混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にジクロロメタン(5mL)とTFA(1mL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(183mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.96-8.00 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.74 (br. s., 2H), 3.81 (s, 2H), 3.72-3.80 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 258 [M+H]+。
【０１８６】
(参考例88)  1-((2-アミノキノリン-4-イル)メチル)ピペリジン-3-オール
参考例84で得た化合物(282mg)、3-ヒドロキシピペリジン(243mg)およびTHF(4mL)の混合物を50℃で5.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にジクロロメタン(5mL)とTFA(1mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜85：15)で精製し、標題化合物(178mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.94-7.97 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.73 (br. s., 2H), 3.78-3.89 (m, 3H), 2.27-2.71 (m, 5H), 1.48-1.92 (m, 3H)
MS (ESI+) m/z: 258 [M+H]+。
【０１８７】
(参考例89)  (S)-1-((2-アミノキノリン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-オール
参考例84で得た化合物(160mg)、(S)-3-ピロリジノール(110μL)およびTHF(2mL)の混合物を50℃で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にジクロロメタン(5mL)とTFA(1mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(102mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.94 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.75 (br. s., 2H), 4.35-4.41 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.94-3.02 (m, 1H), 2.76-2.83 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 244 [M+H]+。
【０１８８】
(参考例90)  (R)-1-((2-アミノキノリン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-オール
参考例84で得た化合物(160mg)、(R)-3-ピロリジノール(110μL)およびTHF(2mL)の混合物を50℃で7時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にジクロロメタン(5mL)とTFA(1mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(103mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.94 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.74 (br. s., 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.94-3.02 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.17-2.29 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 244 [M+H]+。
【０１８９】
(参考例91)  1-(3-ブロモ-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)プロパン-1-オール
臭化エチルマグネシウム(1M  THF溶液、76mL)を0℃に冷却して、参考例68で得た化合物(12.6g)のTHF(200mL)溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：1〜1：1)で精製し、標題化合物(10.1g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.41 (dd, J=8.1, 6.9 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 4.92 (dd, J=8.1, 6.1 Hz, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.77-1.99 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０１９０】
(参考例92)  1-(3-ブロモ-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)プロパン-1-オン
参考例91で得た化合物(10.1g)のアセトニトリル(100mL)溶液にN-メチルモルホリン-N-オキシド(6.40g)と過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(1.281g)を加え、室温で10時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜3：1)で精製し、標題化合物(7.2g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.51-7.56 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.32-3.34 (m, 3H), 2.82-2.90 (m, 2H), 1.17-1.22 (m, 3H)。
【０１９１】
(参考例93)  7-ブロモ-3-エチル-4-(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例92で得た化合物(7.2g)のDMF(100mL)溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(11.83mL)およびチオグリコール酸エチル(3.16mL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜80：20)で精製し、標題化合物(7.3g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.39-4.44 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.41-3.48 (m, 2H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.28-1.35 (m, 3H)。
【０１９２】
(参考例94)  3-エチル-4-(メトキシメチル)-7-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例93で得た化合物(4.33g)のTHF(100mL)溶液に、トリメチルシリルアセチレン(2.89mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.420g)、臭化銅(I)(0.174g)およびトリエチルアミン(3.38mL)を加え、アルゴン雰囲気下で80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜1：1)で精製し、標題化合物(3.70g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 3H), 0.32 (s, 9H)。
【０１９３】
(参考例95)  7-アセチル-3-エチル-4-(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例94で得た化合物(3.70g)、p-トルエンスルホン酸一水和物(15.03g)およびクロロホルム(10mL)の混合物を80℃で10時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜1：1)で精製し、標題化合物(1.80g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.40 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.47 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０１９４】
(参考例96)  7-アセチル-3-エチル-4-(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例95で得た化合物(1.80g)のメタノール(50mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(28.1mL)を滴下し、室温で12時間撹拌した。反応混合物に4N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(1.64g)を得た。
【０１９５】
(参考例97)  4-(ピロリジン-1-イルメチル)キノリン-2-アミン
4-(ブロモメチル)-2-クロロキノリン(1.03g)とトリエチルアミン(669μL)のアセトニトリル(10mL)溶液にピロリジン(334μL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に4-メトキシベンジルアミン(2.61mL)を加え、アルゴン雰囲気下で110℃で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに溶解し、ドライアイスを加えた。析出した固体をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣にトルエン(1.30mL)とメタンスルホン酸(1.30mL)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物に4N水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、得られた固体を酢酸エチル-ヘキサン(1:3)混液で洗浄し、標題化合物(432mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.95 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.74 (br. s., 2H), 3.95 (d, J=1.2 Hz, 2H), 2.59-2.65 (m, 4H), 1.79-1.87 (m, 4H)
MS (ESI+) m/z: 228 [M+H]+。
【０１９６】
(参考例98)  4-(モルホリノメチル)キノリン-2-アミン
4-(ブロモメチル)-2-クロロキノリン(1.03g)とトリエチルアミン(669μL)のアセトニトリル(10mL)溶液にモルホリン(350μL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に4-メトキシベンジルアミン(2.61mL)を加え、アルゴン雰囲気下で110℃で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに溶解し、ドライアイスを加えた。析出した固体をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣にトルエン(1.30mL)とメタンスルホン酸(1.30mL)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応混合物に4N水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、得られた固体を酢酸エチル-ヘキサン(1:3)混液で洗浄し、標題化合物(348mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.00 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.76 (br. s., 2H), 3.80 (d, J=0.8 Hz, 2H), 3.71-3.75 (m, 4H), 2.51-2.56 (m, 4H)
MS (ESI+) m/z: 244 [M+H]+。
【０１９７】
(参考例99)  (R)-4-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-アミン
4-(ブロモメチル)-2-クロロキノリン(1.946g)、炭酸カリウム(2.306g)およびヨウ化ナトリウム(3.87g)のDMF(30mL)懸濁液を30分撹拌し、(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(1.00g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に2,4-ジメトキシベンジルアミン(0.990mL)を加え、120℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、(R)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-アミンを得た。得られた化合物にジクロロメタン(10mL)とTFA(1.752mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜70：30)で精製し、標題化合物(1.20g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.93 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.09-5.30 (m, 3H),  3.99-4.03 (m, 2H), 2.79-3.04 (m, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.04-2.27 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 246 [M+H]+。
【０１９８】
(参考例100)  4-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-アミン
4-(ブロモメチル)-2-クロロキノリン(436mg)、トリエチルアミン(1mL)、水(0.5mL)、アセトニトリル(2mL)および4-フルオロピペリジン塩酸塩(237mg)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に4-メトキシベンジルアミン(2.2mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに溶解し、ドライアイスを加えた。析出した固体をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣にトルエン(1.1mL)とメタンスルホン酸(1.1mL)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物に4N水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(104mg)を得た。
MS (ESI+) m/z: 260 [M+H]+。
【０１９９】
(参考例101)  1-((2-アミノキノリン-4-イル)メチル)アゼチジン-3-オール
4-(ブロモメチル)-2-クロロキノリン(1.28g)、トリエチルアミン(2mL)、水(1mL)、アセトニトリル(4mL)および3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(548mg)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に4-メトキシベンジルアミン(3.27mL)を加え、75℃で15時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに溶解し、ドライアイスを加えた。析出した固体をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣にトルエン(1.6mL)とメタンスルホン酸(1.6mL)を加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物に4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(23mg)を得た。
MS (ESI+) m/z: 230 [M+H]+。
【０２００】
(参考例102)  7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
参考例74で得た化合物(2.00g)のN,N-ジメチルアセトアミド(20mL)溶液にHBTU(3.27g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.11g)を窒素雰囲気下で加え、30分間撹拌した。反応混合物に酢酸アンモニウム(1.66g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.78g)の混合物を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、0.05N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘプタン混液で洗浄し、標題化合物(1.36g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 8.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)。
【０２０１】
(参考例103)  2-クロロ-4-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)キノリン
4-(ブロモメチル)-2-クロロキノリン(447mg)、炭酸カリウム(505mg)およびヨウ化ナトリウム(861mg)のDMF(10mL)懸濁液を室温で30分撹拌し、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(250mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(480mg)を得た。
【０２０２】
(参考例104)  (R)-(2-クロロキノリン-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
2-クロロキノリン-4-カルボン酸(623mg)、塩化チオニル(2.19mL)およびクロロホルム(10mL)の混合物を終夜還流し、反応混合物を濃縮した。残渣にトリエチルアミン(502μL)とクロロホルム(8mL)を加え、0℃に冷却し、(R)-ピロリジノールのクロロホルム(2mL)溶液を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン-ヘキサン(1：3)混液で洗浄し、標題化合物(720mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.04-8.09 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.37 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43-4.70 (m, 1H), 3.79-3.98 (m, 2H), 3.10-3.50 (m, 2H), 1.94-2.20 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 277 [M+H]+。
【０２０３】
(参考例105)  (R)-(2-アミノキノリン-4-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン
参考例104で得た化合物(166mg)と4-メトキシベンジルアミン(785mg)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに溶解し、ドライアイスを加えた。析出した固体をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣にトルエン(0.4mL)とメタンスルホン酸(0.389mL)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物に4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜85：15)で精製し、標題化合物(26mg)を得た。
MS (ESI+) m/z: 258 [M+H]+。
【０２０４】
(参考例106)  N4,N4-ジメチルキノリン-2,4-ジアミン
2-アミノ-4-クロロキノリン(43mg)と50％ジメチルアミン水溶液(2mL)の混合物を150℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(43mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.88 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.69 (brs, 2H), 2.97 (s, 6H)。
【０２０５】
(参考例107)  7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸2,4,6-トリメチル安息香酸無水物
参考例74で得た化合物(27.8g)とトリエチルアミン(19.0mL)のクロロホルム(300mL)溶液に2,4,6-トリメチルベンゾイルクロリド(21.6mL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液-水(1:1)混液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(39.0g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.33 (s, 3H)。
【０２０６】
(参考例108)  4-(メトキシメチル)-3-メチル-7-ピバロイルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例73で得た化合物(306mg)とヨウ化メチル(498μL)のDMSO(3mL)溶液を50℃に昇温し、水酸化カリウム(1122mg)とDMSO(3mL)を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(498μL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を1N塩酸とジクロロメタンの混合物に注ぎ入れた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝30：70〜0：100)で精製した。得られた化合物にTHF(2mL)、メタノール(1mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(81mg)を得た。
MS (ESI+) m/z: 321 [M+H]+。
【０２０７】
(参考例109)  7-イソブチリル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
水酸化カリウム(2244mg)とDMSO(10mL)の混合物に参考例73で得た化合物(612mg)とヨウ化メチル(996μL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を1N塩酸とジクロロメタンの混合物に注ぎ入れた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にTHF(8mL)、メタノール(4mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた固体をヘキサン-酢酸エチル(1:1)混液で洗浄し、標題化合物(344mg)を得た。
MS (ESI+) m/z: 307 [M+H]+。
【０２０８】
(参考例110)  2-クロロキノリン-5-カルボン酸メチル
2-クロロキノリン-5-カルボン酸(8.00g)と炭酸カリウム(15.98g)のDMF(20mL)懸濁液にヨウ化メチル(8.20g)のDMF(20mL)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水と水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(8.28g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 9.35 (dd, J=9.3, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 222 [M+H]+。
【０２０９】
(参考例111)  (2-クロロキノリン-5-イル)メタノール
参考例110で得た化合物(5.000g)のTHF(67mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(3.414g)を加え、メタノール(22mL)を滴下し、55℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(125mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(4.355g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.49 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.13 (br. s., 2H), 1.82 (br. s., 1H)
MS (ESI+) m/z: 194 [M+H]+。
【０２１０】
(参考例112)  (2-クロロキノリン-5-イル)メチルメタンスルホナート
参考例111で得た化合物(465mg)とトリエチルアミン(502μL)のジクロロメタン(15mL)溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(232μL)を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1〜1：2)で精製し、標題化合物(577mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.42 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.66 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.92 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 272 [M+H]+。
【０２１１】
(参考例113)  (R)-2-クロロ-5-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)キノリン
参考例112で得た化合物(500mg)、(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(277mg)およびトリエチルアミン(465mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)溶液を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、標題化合物(484mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.66 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.06-5.27 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 2.70-2.92 (m, 3H), 2.42-2.51 (m, 1H), 1.94-2.23 (m, 2H)。
【０２１２】
(参考例114)  4-((2-クロロキノリン-5-イル)メチル)モルホリン
参考例112で得た化合物(300mg)、モルホリン(116mg)、トリエチルアミン(146mg)およびTHF(5mL)を用い、参考例113と同様の方法により、標題化合物(261mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.69 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=7.2, 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 4H), 2.41-2.50 (m, 4H)。
【０２１３】
(参考例115)  1-(2-クロロキノリン-5-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
参考例112で得た化合物(108mg)とジメチルアミン(2M  THF溶液、0.8mL)のTHF(1mL)溶液を室温で終夜撹拌し、ジメチルアミン(2M  THF溶液、0.8mL)を加えて60℃で1時間撹拌し、ジメチルアミン(2M  THF溶液、0.8mL)を加えて60℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝10：10：1)で精製し、標題化合物(53mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.63-8.66 (m, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.2, 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.27 (s, 6H)。
【０２１４】
(参考例116)  (S)-1-((2-クロロキノリン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-オール
参考例112で得た化合物(140mg)、(S)-3-ヒドロキシピロリジン(54mg)およびトリエチルアミン(79mg)のTHF(5mL)溶液を終夜還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝10：10：1)で精製し、標題化合物(129mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.62-8.64 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.1, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 2H)。
【０２１５】
(参考例117)  (R)-1-((2-クロロキノリン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-オール
参考例112で得た化合物(2.943g)のクロロホルム(40mL)溶液にトリエチルアミン(2.19mL)を加え、0℃に冷却した後、(R)-3-ヒドロキシピロリジン(1.175g)のクロロホルム(5mL)溶液を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：1〜90：10)で精製し、標題化合物(2.544g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.62-8.69 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H)。
【０２１６】
(参考例118)  (R)-1-((2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-オール
参考例117で得た化合物(2.45g)と4-メトキシベンジルアミン(7.31mL)の混合物を140℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ドライアイスを加えた。析出した固体をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝97：3〜84：16)で精製し、標題化合物(2.744g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.30 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.44 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.63 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.64 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.29 (br. s., 1H), 3.90-3.93 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 1H), 2.53 (dd, J=10.1, 4.9 Hz, 1H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 364 [M+H]+。
【０２１７】
(参考例119)  (R)-1-((2-アミノキノリン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-オール
参考例118で得た化合物(2.744g)とTFA(11.6mL)の混合物を70℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣にクロロホルムと2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝98.5：1.5〜93：7)で精製し、標題化合物(1.411g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.38 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 6.73 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.71 (br. s., 2H), 4.26-4.33 (m, 1H), 3.89-3.97 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.64-2.69 (m, 1H), 2.54 (dd, J=9.9, 5.1 Hz, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H)。
【０２１８】
(参考例120)  (2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-5-イル)メタノール
参考例111で得た化合物(700mg)と4-メトキシベンジルアミン(2.83mL)の混合物を140℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ドライアイスを加えた。析出した固体をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝97：3〜91：9)で精製し、標題化合物(910mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.19 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.97 (br. s., 1H), 4.62-4.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 295 [M+H]+。
【０２１９】
(参考例121)  (2-アミノキノリン-5-イル)メタノール
参考例120で得た化合物(910mg)、TFA(4.8mL)およびジクロロメタン(2mL)の混合物を室温で終夜撹拌した後、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液とメタノールを加え、30分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン(2:1)混液で洗浄し、標題化合物(214mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.27 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.75 (br. s., 2H)
MS (ESI+) m/z: 175 [M+H]+。
【０２２０】
(参考例122)  5-(クロロメチル)キノリン-2-アミン
参考例121で得た化合物(214mg)、塩化チオニル(107.5μL)、アセトニトリル(5mL)およびクロロホルム(2.5mL)の混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(223mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.23 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 6.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.80 (br. s., 2H)
MS (ESI+) m/z: 193 [M+H]+。
【０２２１】
(参考例123)  1-((2-アミノキノリン-5-イル)メチル)アゼチジン-3-オール
参考例122で得た化合物(120mg)、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(82mg)、アセトニトリル(3mL)、水(0.75mL)およびトリエチルアミン(0.75mL)の混合物を45℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(99mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 8.13 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.28 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 2.75-2.81 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 230 [M+H]+。
【０２２２】
(参考例124)  5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)キノリン-2-アミン
参考例122で得た化合物(105mg)、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(81mg)、アセトニトリル(3mL)、水(0.75mL)およびトリエチルアミン(0.75mL)の混合物を45℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝99：1〜95：5)で精製し、標題化合物(95mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.27-8.31 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.71 (br. s., 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.95-3.00 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 244 [M+H]+。
【０２２３】
(参考例125)  2-クロロ-5-(メトキシメチル)キノリン
参考例111で得た化合物(4.348g)のDMSO(13mL)溶液にヨウ化メチル(3.36mL)を加え、水酸化カリウム(2.90g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(21.3mL)を滴下した。析出した固体をろ取し、水(52mL)で洗浄した後、乾燥し、標題化合物(4.439g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.44 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.42 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 208 [M+H]+。
【０２２４】
(参考例126)  2-ヒドラジニル-5-(メトキシメチル)キノリン
参考例125で得た化合物(4.438g)にヒドラジン一水和物(22mL)と1,4-ジオキサン(22mL)を加え、80℃で66時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(45mL)を加え、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、乾燥し、標題化合物(3.644g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 4.79 (s, 2H), 4.11 (br. s., 2H), 3.40 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 204 [M+H]+。
【０２２５】
(参考例127)  5-(メトキシメチル)キノリン-2-アミン
参考例126で得た化合物(3.643g)にラネーニッケル(日興リカ製 R-200、4.6mL)とメタノール(92mL)を加え、水素雰囲気下で室温で40.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物(3.292g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.72 (br. s., 2H), 3.40 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 189 [M+H]+。
【０２２６】
(参考例128)  5-(エトキシメチル)キノリン-2-アミン
参考例111で得た化合物(387mg)のDMSO(2mL)溶液にヨウ化エチル(0.386mL)を加え、水酸化カリウム(258mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に1,4-ジオキサン(2mL)、水(1mL)およびヒドラジン一水和物(1.94mL)を加え、70℃で3日間撹拌し、80℃で2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にメタノール(10mL)とラネーニッケル(W.R. Grace and Co.製 Raney2400、1mL)を加え、水素雰囲気下で室温で20時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物(289mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.25 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.24 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.75 (br. s., 2H), 3.57 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 203 [M+H]+。
【０２２７】
(参考例129)  2-クロロ-5-((2-メトキシエトキシ)メチル)キノリン
参考例111で得た化合物(97mg)と2-メトキシエチルブロミド(0.286mL)のDMF(2mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60％  oil suspension、24mg)を加え、0℃で3時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60％  oil suspension、24mg)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝80：20)で精製し、標題化合物(97mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.51 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.53 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.38 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 252 [M+H]+。
【０２２８】
(参考例130)  5-((2-メトキシエトキシ)メチル)キノリン-2-アミン
参考例129で得た化合物(95mg)の1,4-ジオキサン(1.5mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.183mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物にヒドラジン一水和物(0.183mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンで希釈した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にメタノール(2mL)とラネーニッケル(W.R. Grace and Co.製 Raney2400、0.1mL)を加え、水素雰囲気下で室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜10：90)で精製し、標題化合物(53mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.29 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.76 (br. s., 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 233 [M+H]+。
【０２２９】
(参考例131)  5-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)メチル)-2-クロロキノリン
参考例111で得た化合物(194mg)と(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.751mL)のDMF(4mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60％  oil suspension、60mg)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95：5)で精製し、標題化合物(81mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.52 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 352 [M+H]+。
【０２３０】
(参考例132)  5-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)メチル)キノリン-2-アミン
参考例131で得た化合物(115mg)の1,4-ジオキサン(1.5mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.476mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物にヒドラジン一水和物(0.238mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンで希釈した後、ろ取し、ろ液を濃縮した。残渣にメタノール(2mL)とラネーニッケル(W.R. Grace and Co.製 Raney2400、0.1mL)を加え、水素雰囲気下で室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝65：35〜30：70)で精製し、標題化合物(59mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 6.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.76 (br. s., 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 333 [M+H]+。
【０２３１】
(参考例133)  7-アセチル-N-(5-((2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
参考例132で得た化合物(33.3mg)、参考例74で得た化合物(30.6mg)、HBTU(45.5mg)およびジクロロメタン(1mL)の混合物にトリエチルアミン(0.042mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝60：40〜40：60)で精製し、標題化合物(56.4mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.71 (s, 1H), 8.50-8.61 (m, 2H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.46 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 593 [M+H]+。
【０２３２】
(参考例134)  2-クロロ-5-((ジフルオロメトキシ)メチル)キノリン
参考例111で得た化合物(265mg)、無水硫酸ナトリウム(117mg)、2-(フルオロスルホニル)ジフルオロ酢酸(488mg)およびアセトニトリル(10mL)の混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜6：1)で精製し、標題化合物(32mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.35-8.37 (m, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J=74.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H)。
【０２３３】
(参考例135)  2-(2-クロロキノリン-5-イル)プロパン-2-オール
参考例110で得た化合物(600mg)のTHF(10mL)溶液を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(1.12M  THF溶液、5.32mL)を滴下し、同温で40分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：0〜95：5)で精製し、標題化合物(361mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 9.27 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.83 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 222 [M+H]+。
【０２３４】
(参考例136)  1-(2-アミノキノリン-5-イル)エタノン
5-ブロモキノリン-2-アミン(1.0g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(315mg)および(1-エトキシビニル)トリブチルスズ(3.06mL)のトルエン(30mL)溶液を窒素雰囲気下で2時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、6N塩酸(20mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝97.5：2.5)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝98.75：1.25)で精製し、標題化合物(468mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.90-8.94 (m, 1H), 7.82 (dt, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 2H), 2.72 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 187 [M+H]+。
【０２３５】
(参考例137)  1-(2-アミノキノリン-5-イル)エタノール
参考例136で得た化合物(326mg)にエタノール(2mL)とTHF(2mL)を加え、0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(132mg)を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらにクロロホルムとメタノールを加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝98：2)で精製し、標題化合物(113mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.29-8.33 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 6.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.49 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 2H), 1.65 (d, J=6.5 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 189 [M+H]+。
【０２３６】
(参考例138)  5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-クロロキノリン
参考例111で得た化合物(17.54g)とtert-ブチルジメチルクロロシラン(20.48g)のDMF(85mL)溶液にイミダゾール(18.50g)のDMF(20mL)溶液を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(28.42g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.41 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 308 [M+H]+。
【０２３７】
(参考例139)  5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヒドラジニルキノリン
参考例138で得た化合物(28.42g)、ヒドラジン一水和物(134mL)および1,4-ジオキサン(134mL)の混合物を80℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物(27.27g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.19 (dd, J=9.3, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 304 [M+H]+。
【０２３８】
(参考例140)  5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)キノリン-2-アミン
参考例139で得た化合物(27.27g)にラネーニッケル(日興リカ製R-200、36mL)とメタノール(715mL)を加え、水素雰囲気下で室温で48時間撹拌した。反応混合物をハイフロースーパーセル(Hyflo Super Cel)(ナカライテスク製)でろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物(24.92g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 6.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.77 (br. s., 2H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 289 [M+H]+。
【０２３９】
(参考例141)  7-アセチル-N-(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
参考例74で得た化合物(5.56g)、参考例140で得た化合物(5.76g)およびHBTU(11.36g)のジクロロメタン(106mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.44mL)を加え、室温で68.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝100：0〜90：10)で精製し、得られた固体を2-プロパノールで洗浄し、標題化合物(8.906g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.71 (br. s., 1H), 8.48-8.56 (m, 2H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 549 [M+H]+。
【０２４０】
(参考例142)  (S)-(2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メチル-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノアート
実施例79で得た化合物(150mg)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリン(90mg)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(93mg)のDMF(4mL)溶液を0℃に冷却し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(79mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜50：50)で精製し、標題化合物(188mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.73 (s, 1H), 8.59 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 5.52-5.70 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.44 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 634 [M+H]+。
【０２４１】
(参考例143)  (2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メチル-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセタート
実施例79で得た化合物(120mg)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-グリシン(58.1mg)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(74.2mg)のDMF(4mL)溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63.5mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60：40〜40：60)で精製し、標題化合物(151mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.73 (br. s., 1H), 8.58 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.93-3.98 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
MS (ESI+) m/z: 592 [M+H]+。
【０２４２】
(参考例144)  (S)-(2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メチル-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノアート
実施例79で得た化合物(120mg)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(62.7mg)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(74.2mg)のDMF(4mL)溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63.5mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝55：45〜35：65)で精製し、標題化合物(159mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.73 (s, 1H), 8.59 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.53-5.69 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.36 (br. s., 1H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (d, J=7.0 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 606 [M+H]+。
【０２４３】
(参考例145)  (2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メチルジ-tert-ブチルホスファート
実施例79で得た化合物(200mg)のDMF(5mL)溶液に1H-テトラゾール(70.9mg)とジ-tert-ブチルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(183μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1H-テトラゾール(70.9mg)とジ-tert-ブチルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(183μL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にクロロホルム(5mL)を加え、-40℃に冷却し3-クロロ過安息香酸(含量75％、138mg)を加え、室温まで徐々に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99.5：0.5〜97：3)で精製し、標題化合物(158mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.73 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.42 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.47 (s, 18H)
MS (ESI+) m/z: 627 [M+H]+。
【０２４４】
(参考例146)  (S)-(2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メチル-3-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノアート
実施例79で得た化合物(220mg)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-tert-ブチル-L-セリン(159mg)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(136mg)のDMF(5mL)溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(116mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝75：25〜20：80)で精製し、標題化合物(273mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 5.65-5.70 (m, 1H), 5.52-5.57 (m, 1H), 5.35-5.39 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.40-4.47 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.95-1.05 (s, 9H)。
【０２４５】
(参考例147)  5-(メトキシカルボニル)キノリン-1-オキシド
キノリン-5-カルボン酸メチル(21.2g)のクロロホルム(200mL)溶液を0℃に冷却し、3-クロロ過安息香酸(含量75％、31.3g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(19.7g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 9.05 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.9, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.9, 6.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 204 [M+H]+。
【０２４６】
(参考例148)  2-アミノキノリン-5-カルボン酸メチル
参考例147で得た化合物(2.03g)のトリフルオロメチルベンゼン/クロロホルム(30mL/10mL)溶液を0℃に冷却し、tert-ブチルアミン(5.25mL)を加えた後、p-トルエンスルホン酸無水物(6.53g)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に同温でTFA(20mL)を加え、85℃で2時間撹拌し、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝97：3〜90：10)で精製し、標題化合物(1.26g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 9.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dt, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.80 (br. s., 2H), 3.98 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 203 [M+H]+。
【０２４７】
(参考例149)  (2-クロロキノリン-5-イル)(モルホリノ)メタノン
2-クロロキノリン-5-カルボン酸(150mg)のクロロホルム(5mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(252μL)、HBTU(301mg)およびモルホリン(69.5μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝98：2)で精製し、標題化合物(211mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.19 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.08 (dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.81-4.01 (m, 4H), 3.47-3.64 (m, 2H), 3.16-3.34 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 277 [M+H]+。
【０２４８】
(参考例150)  (2-クロロキノリン-5-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
2-クロロキノリン-5-カルボン酸(150mg)のクロロホルム(5mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(252μL)とHBTU(301mg)を加え、室温で15分間撹拌した後、1-メチルピペラジン(88.2μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99：1〜95：5)で精製し、標題化合物(220mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.18 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (dt, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.83-4.04 (m, 2H), 3.15-3.31 (m, 2H), 2.48-2.63 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 1H), 2.32 ( s, 3H), 2.21 (br. s., 1H)
MS (ESI+) m/z: 290 [M+H]+。
【０２４９】
(参考例151)  2-クロロ-N,N-ジメチルキノリン-5-カルボキサミド
2-ヒドロキシキノリン-5-カルボン酸(1.51g)にオキシ塩化リン(5.14g)を加え、120℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、室温でアルゴン雰囲気下でジメチルアミン塩酸塩(0.98g)とクロロホルム(15mL)を加えた後、トリエチルアミン(12.6mL)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、ジメチルアミン塩酸塩(1.0g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝100：0〜80：20)で精製し、得られた固体に2-プロパノール(8.48mL)を加え80℃に加熱した後、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、2-プロパノールで洗浄して、標題化合物(1.450g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.15 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1H), 8.06 (dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 235 [M+H]+。
【０２５０】
(参考例152)  2-アミノ-N,N-ジメチルキノリン-5-カルボキサミド
参考例151で得た化合物(1.449g)にヒドラジン一水和物(7.25mL)と1,4-ジオキサン(7.25mL)を加え、82℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣にラネーニッケル(日興リカ製R-200、1.3mL)とメタノール(25mL)を加え、水素雰囲気下で室温で51.5時間撹拌した。反応混合物をハイフロースーパーセル(Hyflo Super Cel)(ナカライテスク製)でろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物(1.268g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.87-7.91 (m, 1H), 7.67 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.79 (br. s., 2H), 3.22 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 216 [M+H]+。
【０２５１】
(参考例153)  2-クロロキノリン-5-カルボニルクロリド
2-クロロキノリン-5-カルボン酸(2.08g)、塩化チオニル(1.46mL)およびDMF(50μL)の混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物(2.24g)を得た。
【０２５２】
(参考例154)  アゼチジン-1-イル(2-クロロキノリン-5-イル)メタノン
参考例153で得た化合物(452mg)のクロロホルム(5mL)懸濁液を0℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムブロミド(129mg)、炭酸カリウム(553mg)およびアゼチジン(126mg)を加え、0℃で1時間撹拌した後、室温で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝60：40〜40：60)で精製し、標題化合物(352mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.56 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.06-8.10 (m, 1H), 7.73 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 247 [M+H]+。
【０２５３】
(参考例155)  (2-アミノキノリン-5-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン
参考例154で得た化合物(345mg)にヒドラジン一水和物(1.36mL)、1,4-ジオキサン(2mL)および水(1mL)を加え、70℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にメタノール(10mL)とラネーニッケル(W.R. Grace and Co.Raney2400、0.5mL)を加え、水素雰囲気下で室温で18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物(245mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.28 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 2H), 4.29 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.97 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.27-2.36 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 228 [M+H]+。
【０２５４】
(参考例156)  (2-クロロキノリン-5-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
参考例153で得た化合物(497mg)のクロロホルム(6mL)懸濁液を0℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムブロミド(129mg)、炭酸カリウム(829mg)および3-フルオロアゼチジン塩酸塩(223mg)を加え、0℃で10分間撹拌した後、室温で39時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝60：40〜50：50)で精製し、標題化合物(447mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.58 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27-5.48 (m, 1H), 4.49-4.67 (m, 1H), 4.32-4.48 (m, 1H), 4.08-4.31 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 265 [M+H]+。
【０２５５】
(参考例157)  (2-アミノキノリン-5-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
参考例156で得た化合物(440mg)にヒドラジン一水和物(1.62mL)、1,4-ジオキサン(2mL)および水(1mL)を加え、60℃で36時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にメタノール(10mL)とラネーニッケル(W.R. Grace and Co.製Raney2400、0.5mL)を加え、水素雰囲気下で室温で18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物(140mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.28 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J=8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.29 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.25-5.45 (m, 1H), 4.84 (br. s., 2H), 4.47-4.63 (m, 1H), 4.29-4.45 (m, 1H), 4.04-4.27 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 246 [M+H]+。
【０２５６】
(参考例158)  (2-クロロキノリン-5-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
参考例153で得た化合物(452mg)のクロロホルム(6mL)懸濁液を0℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムブロミド(129mg)、炭酸カリウム(829mg)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(285mg)を加え、0℃で30分間撹拌した後、室温で42時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝65：35〜55：45)で精製し、標題化合物(477mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.59 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 7.76 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 2H), 4.34 (br. s., 2H)
MS (ESI+) m/z: 283 [M+H]+。
【０２５７】
(参考例159)  (2-アミノキノリン-5-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
参考例158で得た化合物(470mg)にヒドラジン一水和物(1.62mL)、1,4-ジオキサン(2mL)および水(1mL)を加え、50℃で60時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にメタノール(10mL)とラネーニッケル(W.R. Grace and Co.製Raney2400、0.5mL)を加え、水素雰囲気下で室温で18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物(357mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.93 (br. s., 2H), 4.57 (br. s., 2H), 4.29 (br. s., 2H)
MS (ESI+) m/z: 264 [M+H]+。
【０２５８】
(参考例160)  (2-クロロキノリン-5-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
2-クロロキノリン-5-カルボン酸(1.84g)、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(1.20g)、HBTU(3.69g)およびクロロホルム(80mL)の混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.64mL)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：0〜95：5)で精製し、標題化合物(2.215g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.55 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.60 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.30 (s, 3H)
MS （ESI+） m/z:277 [M+H]+。
【０２５９】
(参考例161)  (2-ヒドラジニルキノリン-5-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
参考例160で得た化合物(2.215g)に80％ヒドラジン一水和物(11mL)と1,4-ジオキサン(11mL)を加え、60℃で22時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(1.82g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.23 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.29 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.29 (s, 3H)
MS （ESI+） m/z: 273 [M+H]+。
【０２６０】
(参考例162)  (2-アミノキノリン-5-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
参考例161で得た化合物(1.82g)にメタノール(36mL)とラネーニッケル(日興リカ製R-200、2mL)を加え、水素雰囲気下で室温で5日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物(1.27g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.29 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 2H), 4.39-4.47 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.29 (s, 3H)
MS （ESI+） m/z: 258 [M+H]+。
【０２６１】
(参考例163)  5-メチルキノリン-2-アミン
参考例111で得た化合物(194mg)とp-メトキシベンジルアミン(523μL)の混合物を窒素雰囲気下で160℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した後、ドライアイスを加えた。析出した固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にエタノール(6mL)、6N塩酸(1mL)およびASCA2触媒(N.E. Chemcat製、40mg)を加え、水素雰囲気下で室温で24時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にTFA(3mL)を加え、室温で45分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水と4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝30：70〜10：90)で精製し、標題化合物(121mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.08 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.74 (br. s., 2H), 2.60 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 159 [M+H]+。
【０２６２】
(参考例164)  5-((メチルスルホニル)メチル)キノリン-2-アミン
参考例122で得た化合物(100mg)、メタンスルフィン酸ナトリウム(132mg)、メタノール(4mL)およびアセトニトリル(4mL)の混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、体積が約3分の1になるまで濃縮し、水(6mL)とクロロホルム(2mL)を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物(67mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 8.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.22 (t, J=4.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.98 (s, 3H)。
【０２６３】
(参考例165)  7-アセチル-3-メチル-4-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例77で得た化合物(391mg)のDMF(4mL)溶液にイミダゾール(182mg)とトリイソプロピルシリルクロリド(429μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95：5〜90：10)で精製し、標題化合物(591mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.19-1.28 (m, 3H), 1.09-1.15 (m, 18H)。
【０２６４】
(参考例166)  7-アセチル-3-メチル-4-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例165で得た化合物(590mg)のメタノール(10mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.97mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にTHF(20mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1N塩酸(1.97mL)を加え、濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99：1〜94：6)で精製し、標題化合物(424mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.19-1.29 (m, 3H), 1.10-1.15 (m, 18H)
MS (ESI+) m/z: 421 [M+H]+。
【０２６５】
(参考例167)  7-アセチル-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチル-4-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
参考例166で得た化合物(80mg)、参考例127で得た化合物(46.5mg)およびHBTU(75.0mg)のジクロロメタン(5mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(85μL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜97：3)で精製し、標題化合物(82.9mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.71 (br. s., 1H), 8.53 (s, 2H), 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.19-1.31 (m, 3H), 1.11-1.15 (m, 18H)。
【０２６６】
(参考例168)  7-アセチル-N-(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)キノリン-2-イル)-3-メチル-4-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
参考例166で得た化合物(70mg)、参考例140で得た化合物(48mg)およびHBTU(69mg)のクロロホルム(4mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(83μL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95：5〜75：25)で精製し、標題化合物(87mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.71 (br. s., 1H), 8.46-8.54 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.20-1.31 (m, 3H), 1.11-1.16 (m, 18H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。
【０２６７】
(参考例169)  7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-3-メチル-4-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
参考例166で得た化合物(105mg)のクロロホルム(10mL)溶液に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(109μL)とHBTU(114mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に参考例162で得た化合物(64.7mg)を加え、50℃で2日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99.5：0.5〜97：3)で精製し、標題化合物(145mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88-7.95 (m, 2H), 7.67 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.19-1.31 (m, 3H), 1.11-1.18 (m, 18H)
MS (ESI+) m/z: 660 [M+H]+。
【０２６８】
(参考例170)  (4-ブロモ-3-フルオロフェニル)(1,1-2H2)メタノール
4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸メチル(13.9g)の2-プロパノール(50mL)溶液に室温で(2H4)水素化ホウ素ナトリウム(4.96g)の2-プロパノール(50mL)溶液を滴下し、70℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜60：40)で精製し、標題化合物(3.8g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.52 (dd, J=8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H)。
【０２６９】
(参考例171)  1-ブロモ-2-フルオロ-4-(メトキシ(2H2)メチル)ベンゼン
参考例170で得た化合物(3.8g)のジクロロメタン(20mL)溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(1.573mL)を滴下した後、トリエチルアミン(2.81mL)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に室温でナトリウムメトキシド(1M  メタノール溶液、92mL)を滴下し、2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、標題化合物(3.5g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.51 (dd, J=8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H)。
【０２７０】
(参考例172)  1-(3-ブロモ-2-フルオロ-6-(メトキシ(2H2)メチル)フェニル)エタノン
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(2.68g)のTHF(30mL)溶液をアルゴン気流下で-75℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.59M  ヘキサン溶液、10.95mL)を滴下し、同温で40分間撹拌した。反応混合物に参考例171で得た化合物(3.5g)のTHF(20mL)溶液を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応混合物にDMF(1.349mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸(10mL)と水(50mL)を順次加え、室温に昇温した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(30mL)に溶解し、0℃に冷却した臭化メチルマグネシウム(1M  THF溶液、38.1mL)に滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にアセトニトリル(20mL)、N-メチルモルホリン-N-オキシド(1.591g)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.199g)を加え、室温で45分間撹拌した。反応混合物を0.1N塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製し、標題化合物(2.4g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.57 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.56-2.60 (m, 3H)。
【０２７１】
(参考例173)  4-(メトキシ(2H2)メチル)-3-メチル-7-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例172で得た化合物(2.4g)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(4.12mL)のDMF(50mL)溶液にチオグリコール酸エチル(1.10mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水(400mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルに溶かし、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(30mL)に溶解した後、トリメチルシリルアセチレン(2.146mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.221g)、トリエチルアミン(2.66mL)および臭化銅(I)(0.082g)を加え、アルゴン雰囲気下で80℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95：5〜50：50)で精製し、標題化合物(2.8g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.49-7.52 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.41 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.32 (s, 9H)。
【０２７２】
(参考例174)  7-アセチル-4-(メトキシ(2H2)メチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例173で得た化合物(2.8g)のクロロホルム(50mL)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(8.81g)を加え、70℃で12時間撹拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にTHF(35mL)、エタノール(11.67mL)および4N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に4N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(1.4g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13.40 (br. s., 1H), 8.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。
【０２７３】
(参考例175)  (2-クロロキノリン-4-イル)(1,1-2H2)メタノール
2-クロロキノリン-4-カルボン酸メチル(2.1g)の2-プロパノール(30mL)溶液に40℃で(2H4)水素化ホウ素ナトリウム(0.824g)を加え、55℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に酢酸エチル-ヘキサン混液を加えて加熱し、室温に冷却した。析出した固体をろ取して、標題化合物(1.27g)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 7.95-8.00 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 196 [M+H]+。
【０２７４】
(参考例176)  (R)-1-((2-アミノキノリン-4-イル)(2H2)メチル)ピロリジン-3-オール
参考例175で得た化合物(1.27g)にジベンジルアミン(2.86mL)を加え、111℃で48時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、930mgの残渣を得た。得られた残渣のうち510mgをジクロロメタン(6mL)に溶解して0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.259mL)とメタンスルホニルクロリド(0.145mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を0℃に冷却し、(R)-ピロリジノール(265mg)とトリエチルアミン(0.399mL)のTHF(10mL)溶液を滴下し、50℃で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を6N塩酸で抽出し、水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にジクロロメタン(10mL)とトリフルオロメタンスルホン酸(0.746mL)を加え、50℃で5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、8N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜80：20)で精製し、標題化合物(0.25g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 7.94 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.55 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.73 (br. s., 2H), 4.35-4.41 (m, 1H), 2.94-3.01 (m, 1H), 2.79 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=9.9, 5.1 Hz, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 246 [M+H]+。
【０２７５】
(参考例177)  2-クロロ-5-((2H3)メトキシメチル)キノリン
参考例111で得た化合物(480mg)のDMF(10mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60％  oil suspension、119mg)を加え、室温で20分間撹拌した。ヨード(2H3)メタン(0.079mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝10：0〜10：1)で精製し、標題化合物(480mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.44 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H)
MS (ESI+) m/z: 211 [M+H]+。
【０２７６】
(参考例178)  1-ブロモ-2-フルオロ-4-((2H3)メトキシメチル)ベンゼン
参考例65で得た化合物(18g)のDMF(60mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(60％  oil suspension、4.92g)を加え、0℃で45分間撹拌した。ヨード(2H3)メタン(7.69mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜80：20)で精製し、標題化合物(15g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.51 (dd, J=8.0, 7.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 4.41 (s, 2H)。
【０２７７】
(参考例179)  3-ブロモ-2-フルオロ-6-((2H3)メトキシメチル)ベンズアルデヒド
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(13.76mL)のTHF(30mL)溶液をアルゴン気流下で-75℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.59M  ヘキサン溶液、46.7mL)を滴下し、同温で40分間撹拌した。反応混合物に参考例178で得た化合物(15g)のTHF(110mL)溶液を滴下し、-75℃で80分間撹拌した。反応混合物にDMF(5.75mL)を滴下し、-78℃で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸(10mL)と水(100mL)を順次加え、室温に昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル-ヘキサン(4:1)混液で洗浄し、標題化合物(8.8g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 10.47 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H)。
【０２７８】
(参考例180)  1-(3-ブロモ-2-フルオロ-6-((2H3)メトキシメチル)フェニル)エタノン
参考例179で得た化合物(9.3g)のTHF(200mL)溶液に0℃で臭化メチルマグネシウム(1.12M  THF溶液、83mL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にアセトニトリル(70mL)、N-メチルモルホリン-N-オキシド(11.23g)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(2.69g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜3：1)で精製し、標題化合物(9.3g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.56 (dd, J=8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.11 (dq, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.57 (d, J=2.8 Hz, 3H)。
【０２７９】
(参考例181)  4-((2H3)メトキシメチル)-3-メチル-7-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例180で得た化合物(9.3g)と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(15.92mL)のDMF(50mL)溶液にチオグリコール酸エチル(4.25mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水(400mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルに溶かし、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をTHF(170mL)に溶解した後、トリメチルシリルアセチレン(8.10mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.001g)、トリエチルアミン(8.05mL)および臭化銅(I)(0.414g)を加え、アルゴン雰囲気下で80℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝95：5〜50：50)で精製し、標題化合物(6.0g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.41 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.32 (s, 9H)。
【０２８０】
(参考例182)  7-アセチル-4-((2H3)メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル
参考例181で得た化合物(6.0g)にp-トルエンスルホン酸一水和物(9.42g)とクロロホルム(80mL)を加え、70℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝100：0〜5：1)で精製し、標題化合物(4.4g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 310 [M+H]+。
【０２８１】
(参考例183)  7-アセチル-4-((2H3)メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
参考例182で得た化合物(4.4g)にエタノール(100mL)と4N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、50℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩酸を加え、析出した固体をろ取し、標題化合物を得た。
MS (ESI+) m/z: 282 [M+H]+。
【０２８２】
(参考例184)  (2-クロロキノリン-5-イル)(1,1-2H2)メタノール
参考例110で得た化合物(6.9g)と(2H4)水素化ホウ素ナトリウム(4.71g)のTHF(20mL)溶液に0℃でメタノール(20mL)を滴下し、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に酢酸エチル-ヘキサン混液を加えて加熱した後、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(4.5g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.49 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H)
MS (ESI+) m/z: 196 [M+H]+。
【０２８３】
(参考例185)  2-クロロ-5-(メトキシ(2H2)メチル)キノリン
参考例184で得た化合物(1.0g)のDMF(10mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(60％  oil suspension、245mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン(163μL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝10：0〜10：1)で精製し、標題化合物(1.1g)を得た。
MS (ESI+) m/z: 210 [M+H]+。
【０２８４】
(参考例186)  (2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-5-イル)(1,1-2H2)メタノール
参考例120における原材料である参考例111で得た化合物の代わりに参考例184で得た化合物を用い、参考例120と同様の操作を行うことで標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.19 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.49 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.62-4.69 (m, 2H), 3.80 (d, J=0.8 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 297 [M+H]+。
【０２８５】
(参考例187)  (2-アミノキノリン-5-イル)(1,1-2H2)メタノール
参考例121における原料である参考例120で得た化合物の代わりに参考例186で得た化合物を用い、参考例121と同様の操作を行うことで標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.22 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.74-4.80 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 177 [M+H]+。
【０２８６】
(参考例188)  7-アセチル-4-((2H3)メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
参考例102における原料である参考例74で得た化合物の代わりに参考例183で得た化合物を用い、参考例102と同様の操作を行うことで標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 8.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.60-7.69 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 281 [M+H]+。
【０２８７】
(参考例189)  3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル
3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(500mg)に水(5mL)、メタノール(5mL)および炭酸ナトリウム(1161mg)を加え、0℃に冷却し、ベンジルオキシカルボニルクロリド(782μL)を加え、0℃で1時間撹拌した後、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99：1〜92：8)で精製し、標題化合物(900mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.28-7.38 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 2H), 2.50 (dd, J=6.1, 1.4 Hz, 1H)。
【０２８８】
(参考例190)  3-(2H3)メトキシアゼチジン-1-カルボン酸ベンジル
参考例189で得た化合物(900mg)のDMF(4mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(60％  oil suspension、208mg)を加え、20分間撹拌した。反応混合物にヨード(2H3)メタン(405μL)を加え、0℃で30分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：0〜98：2)で精製し、標題化合物(798mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.28-7.38 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.12-4.20 (m, 3H), 3.87-3.95 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 225 [M+H]+。
【０２８９】
(参考例191)  3-(2H3)メトキシアゼチジン  塩酸塩
参考例190で得た化合物(768mg)のメタノール(6mL)溶液に6N塩酸(685μL)と10％パラジウム/炭素(ナカライテスク製、60mg)を加え、水素雰囲気下で室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物(419mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 9.08 (br. s., 2H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 2H)。
【０２９０】
(参考例192)  (2-クロロキノリン-5-イル)(3-(2H3)メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
2-クロロキノリン-5-カルボン酸(345mg)のクロロホルム(10mL)溶液に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.01μL)とHBTU(694mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に参考例191で得た化合物(210mg)を加え、室温で終夜撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(129mg)、HBTU(76mg)および参考例191で得た化合物(63mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99.5：0.5〜97：3)で精製し、標題化合物(423mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.55 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 8.09 (dt, J=8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 280 [M+H]+。
【０２９１】
(参考例193)  (2-アミノキノリン-5-イル)(3-(2H3)メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
参考例192で得た化合物(423mg)に80％ヒドラジン一水和物(2.0mL)と1,4-ジオキサン(2.0mL)を加え、80℃で11時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にメタノール(10mL)とラネーニッケル(日興リカ製R-200、2.0mL)を加え、水素雰囲気下で室温で20時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝98：2〜91：9)で精製し、標題化合物(204mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 261 [M+H]+。
【０２９２】
(実施例1)
4,7-ジアセチル-3-メチル-N-(キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０２９３】
【化５】
2016056142.tif 000006
【０２９４】
参考例5で得た化合物(50mg)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、室温にて2-アミノキノリン(26mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(52mg)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(40mg)を加え、40℃にて15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を無水無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜89：11)で精製し、標題化合物(7.5mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 8.49 (br. s., 1H), 8.27 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.11-8.16 (m, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 403 [M+H]+。
【０２９５】
(実施例2)
4,7-ジアセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０２９６】
【化６】
2016056142.tif 000007
【０２９７】
参考例5で得た化合物(0.500g)、参考例8で得た化合物(0.366g)およびPyBOP(0.942g)のジクロロメタン(18mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(630μL)を加え、室温で70時間撹拌した。反応混合物に参考例8で得た化合物(0.366g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(315μL)を加え、32℃で48時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム(50mL)と水(50mL)を加え、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣に2-プロパノール(3.0mL)を加えて85℃に加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し2-プロパノールで洗浄して、標題化合物(0.665g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.84 (br. s., 1H), 8.68-8.72 (m, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (br. s., 1H), 1.91 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+。
【０２９８】
(実施例3)
4,7-ジアセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０２９９】
【化７】
2016056142.tif 000008
【０３００】
実施例2で得た化合物(46.1mg)に2-プロパノール(2mL)と塩化水素(4N  1,4-ジオキサン溶液、200μL)を加えた後、濃縮した。残渣に2-プロパノール(1mL)を加え、60℃に加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取して、標題化合物(31.7mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 9.04 (s, 1H), 8.86-8.91 (m, 1H), 8.12-8.19 (m, 2H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+。
【０３０１】
(実施例4)
4,7-ジアセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  臭化水素酸塩
実施例2で得た化合物(46.1mg)に2-プロパノール(2mL)と47％臭化水素酸(50μL)を加えた後、濃縮した。残渣に2-プロパノール(1mL)を加えて60℃に加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取して標題化合物(34.4mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 9.06 (s, 1H), 8.87-8.92 (m, 1H), 8.19-8.24 (m, 1H), 8.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 1.96 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+。
【０３０２】
(実施例5)
4,7-ジアセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  半硫酸塩
【０３０３】
【化８】
2016056142.tif 000009
【０３０４】
実施例2で得た化合物(46.1mg)に2-プロパノール(2mL)と濃硫酸(20μL)を加えた後、濃縮した。残渣に2-プロパノール(1mL)を加えた後、ヘキサン(1mL)を加えた。析出した固体をろ取して標題化合物(35.5mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.88 (s, 1H), 8.78-8.82 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 1H), 8.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.94 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+。
【０３０５】
(実施例6)
4,7-ジアセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【０３０６】
【化９】
2016056142.tif 000010
【０３０７】
実施例2で得た化合物(46.1mg)に2-プロパノール(2mL)とメタンスルホン酸(40μL)を加えた後、濃縮した。残渣に2-プロパノール(1mL)を加えた後、ヘキサン(1mL)を加えた。析出した固体をろ取して標題化合物(40mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.78-8.82 (m, 2H), 8.11-8.18 (m, 2H), 7.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+。
【０３０８】
(実施例7)
4,7-ジアセチル-3-エチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３０９】
【化１０】
2016056142.tif 000011
【０３１０】
参考例13で得た化合物(290mg)、参考例8で得た化合物(202mg)およびPyBOP(572mg)のジクロロメタン(5mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(344μL)を加え、室温で108時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンと水を加え、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜20：80)で精製し、標題化合物(313mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.66-8.74 (m, 2H), 8.54-8.66 (m, 1H), 8.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.82-7.94 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 1.91 (s, 6H), 1.19-1.25 (m, 3H)
MS (ESI+) m/z: 475 [M+H]+。
【０３１１】
(実施例8)
4,7-ジアセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３１２】
【化１１】
2016056142.tif 000012
【０３１３】
参考例16で得た化合物(52mg)、参考例8で得た化合物(40mg)、PyBOP(115mg)、ジクロロメタン(2mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(69μL)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(57mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.93-9.04 (m, 2H), 8.60-8.77 (m, 2H), 8.16-8.21 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 1H), 7.67 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=8.5, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.91 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 447 [M+H]+。
【０３１４】
(実施例9)
7-アセチル-4-(1-ヒドロキシエチル)-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３１５】
【化１２】
2016056142.tif 000013
【０３１６】
参考例24で得た化合物(20mg)、参考例8で得た化合物(14mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(19mg)および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(13mg)のDMF(10mL)溶液を室温で10時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝60：40〜0：100)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン(1:1)混液：メタノール＝100：0〜93：7)で順次精製し、標題化合物(19.4mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.68-8.73 (m, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 5.98-6.06 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.89-1.95 (m, 6H), 1.62 (d, J=6.5 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 463 [M+H]+。
【０３１７】
(実施例10)
7-アセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチル-4-プロピオニルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３１８】
【化１３】
2016056142.tif 000014
【０３１９】
参考例28で得た化合物(87mg)、参考例8で得た化合物(45mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(86mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(61mg)およびDMF(20mL)を用い、実施例9と同様の方法により、標題化合物(21.9mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 9.09 (br. s., 1H), 8.65 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.3 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 475 [M+H]+。
【０３２０】
(実施例11)
4,7-ジアセチル-3-メチル-N-(4-メチルキノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３２１】
【化１４】
2016056142.tif 000015
【０３２２】
参考例5で得た化合物(100mg)、4-メチルキノリン-2-アミン(58mg)、PyBOP(281mg)、ジクロロメタン(30mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(97μL)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(16.5mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.77 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81-7.89 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 417 [M+H]+。
【０３２３】
(実施例12)
4,7-ジアセチル-N-(4-メトキシキノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３２４】
【化１５】
2016056142.tif 000016
【０３２５】
参考例5で得た化合物(40mg)、参考例29で得た化合物(26mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(42mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(30mg)およびDMF(15mL)を用い、実施例9と同様の方法により、標題化合物(35mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (br. s., 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 433 [M+H]+。
【０３２６】
(実施例13)
4,7-ジアセチル-N-(4-(1-ヒドロキシエチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３２７】
【化１６】
2016056142.tif 000017
【０３２８】
参考例5で得た化合物(97mg)、参考例37で得た化合物(60mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(102mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(73mg)およびDMF(15mL)を用い、実施例9と同様の方法により、標題化合物(54mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.64 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.43-7.54 (m, 2H), 5.59-5.70 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.5 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 447 [M+H]+。
【０３２９】
(実施例14)
4,7-ジアセチル-N-(4-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３３０】
【化１７】
2016056142.tif 000018
【０３３１】
参考例5で得た化合物(108mg)、参考例39で得た化合物(62mg)、PyBOP(270mg)、ジクロロメタン(30mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(92mg)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(17.1mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 8.52 (br. s., 1H), 8.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 433 [M+H]+。
【０３３２】
(実施例15)
4,7-ジアセチル-3-メチル-N-(4-((N-メチルアセトアミド)メチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３３３】
【化１８】
2016056142.tif 000019
【０３３４】
参考例5で得た化合物(48mg)、参考例40で得た化合物(41mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(52mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(37mg)およびDMF(5mL)を用い、実施例9と同様の方法により、標題化合物(69mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 488 [M+H]+。
【０３３５】
(実施例16)
N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチル-7-プロピオニルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３３６】
【化１９】
2016056142.tif 000020
【０３３７】
参考例46で得た化合物(62mg)、参考例8で得た化合物(51mg)、PyBOP(143mg)、ジクロロメタン(2.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(86μL)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(62mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.67-8.75 (m, 2H), 8.64 (br. s., 1H), 8.19 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.85-7.93 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 3.21 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 433 [M+H]+。
【０３３８】
(実施例17)
7-ブチリル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３３９】
【化２０】
2016056142.tif 000021
【０３４０】
参考例48で得た化合物(78.7mg)、参考例8で得た化合物(60.7mg)、PyBOP(172mg)およびジクロロメタン(2mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(103μL)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(22mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.68-8.75 (m, 2H), 8.64 (br. s., 1H), 8.19 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.85-7.93 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 3.15 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.18 (br. s., 1H), 1.83-1.96 (m, 8H), 1.04-1.11 (m, 3H)
MS (ESI+) m/z: 447 [M+H]+。
【０３４１】
(実施例18)
N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-7-イソブチリル-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３４２】
【化２１】
2016056142.tif 000022
【０３４３】
参考例50で得た化合物(78.7mg)、参考例8で得た化合物(60.7mg)、PyBOP(172mg)、ジクロロメタン(2mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(103μL)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(89mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.67-8.77 (m, 2H), 8.63 (br. s., 1H), 8.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.23 (br. s., 1H), 1.91 (s, 6H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 6H)
MS (ESI+) m/z: 447 [M+H]+。
【０３４４】
(実施例19)
7-(シクロプロピルカルボニル)-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３４５】
【化２２】
2016056142.tif 000023
【０３４６】
参考例52で得た化合物(78.1mg)、参考例8で得た化合物(60.7mg)、PyBOP(172mg)、ジクロロメタン(2mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(103μL)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(84mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.67-8.74 (m, 2H), 8.63 (br. s., 1H), 8.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 2.84-2.93 (m, 4H), 2.19 (br. s., 1H), 1.91 (s, 6H), 1.37-1.43 (m, 2H), 1.13-1.19 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 445 [M+H]+。
【０３４７】
(実施例20)
N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチル-7-ペンタノイルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３４８】
【化２３】
2016056142.tif 000024
【０３４９】
参考例54で得た化合物(82.9mg)、参考例8で得た化合物(60.7mg)、PyBOP(172mg)、ジクロロメタン(2mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(103μL)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(88mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.68-8.74 (m, 2H), 8.64 (br. s., 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 3.17 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+。
【０３５０】
(実施例21)
7-(シクロブチルカルボニル)-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３５１】
【化２４】
2016056142.tif 000025
【０３５２】
参考例56で得た化合物(82.3mg)、参考例8で得た化合物(60.7mg)、PyBOP(172mg)、ジクロロメタン(2mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(103μL)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(65mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.69-8.75 (m, 2H), 8.65 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.86-7.95 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.50-2.63 (m, 2H), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.92 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 459 [M+H]+。
【０３５３】
(実施例22)
N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチル-7-ピバロイルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３５４】
【化２５】
2016056142.tif 000026
【０３５５】
参考例58で得た化合物(82.9mg)、参考例8で得た化合物(60.7mg)、PyBOP(258mg)、ジクロロメタン(2mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(103μL)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(48mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.68-8.74 (m, 2H), 8.65 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.54 (s, 9H)
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+。
【０３５６】
(実施例23)
N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチル-7-(3-メチルブタノイル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３５７】
【化２６】
2016056142.tif 000027
【０３５８】
参考例60で得た化合物(82.9mg)、参考例8で得た化合物(60.7mg)、PyBOP(172mg)、ジクロロメタン(2mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(103μL)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(63mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ(ppm) 8.69-8.74 (m, 2H), 8.65 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.86-7.95 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 1H), 3.04 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.13 (br. s., 1H), 1.92 (s, 6H), 1.07 (d, J=6.5 Hz, 6H)
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+。
【０３５９】
(実施例24)
7-(2-エチルブタノイル)-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３６０】
【化２７】
2016056142.tif 000028
【０３６１】
参考例62で得た化合物(87.1mg)、参考例8で得た化合物(60.7mg)、PyBOP(172mg)、ジクロロメタン(2mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(103μL)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(55mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.68-8.76 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.86-1.98 (m, 8H), 1.63-1.74 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.5 Hz, 6H)
MS (ESI+) m/z: 475 [M+H]+。
【０３６２】
(実施例25)
7-(シクロペンチルカルボニル)-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３６３】
【化２８】
2016056142.tif 000029
【０３６４】
参考例64で得た化合物(86.5mg)、参考例8で得た化合物(60.7mg)、PyBOP(258mg)、ジクロロメタン(2mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(103μL)を用い、実施例7と同様の方法により、標題化合物(71mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.68-8.75 (m, 2H), 8.64 (br. s., 1H), 8.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85-7.94 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.00-2.09 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 1.67-1.87 (m, 4H)
MS (ESI+) m/z: 473 [M+H]+。
【０３６５】
(実施例26)
7-アセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３６６】
【化２９】
2016056142.tif 000030
【０３６７】
参考例74で得た化合物(55.7mg)、参考例8で得た化合物(40.5mg)およびPyBOP(114mg)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(68.8μL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝30：70〜0：100)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜20：80)で順次精製し、標題化合物(49mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.68-8.78 (m, 2H), 8.62 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.22 (br. s., 1H), 1.91 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 463 [M+H]+。
【０３６８】
(実施例27)
7-アセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０３６９】
【化３０】
2016056142.tif 000031
【０３７０】
実施例26で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(5mL)溶液に塩化水素(4N  1,4-ジオキサン溶液、0.016mL)を加えた。混合物を濃縮し、得られた残渣に2-プロパノール-ヘキサン混液を加えて加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(30.1mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 9.05 (s, 1H), 8.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.95 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 463 [M+H]+。
【０３７１】
(実施例28)
7-アセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  臭化水素酸塩
【０３７２】
【化３１】
2016056142.tif 000032
【０３７３】
実施例26で得た化合物(30mg)の2-プロパノール(5mL)溶液に47％臭化水素酸(3.52μL)を加えた。混合物を濃縮し、得られた残渣に2-プロパノール-ヘキサン混液を加えて加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(32mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 12.19 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 1.95 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 463 [M+H]+。
【０３７４】
(実施例29)
7-アセチル-4-(エトキシメチル)-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３７５】
【化３２】
2016056142.tif 000033
【０３７６】
参考例78で得た化合物(58mg)、参考例8で得た化合物(44mg)およびPyBOP(114mg)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(69μL)を加え、室温で2.5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝30：70〜0：100)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜20：80)で順次精製し、標題化合物(55mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.82 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.69 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.90 (s, 6H), 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 477 [M+H]+。
【０３７７】
(実施例30)
7-アセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-3-メチル-4-(プロポキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３７８】
【化３３】
2016056142.tif 000034
【０３７９】
参考例79で得た化合物(61mg)、参考例8で得た化合物(44mg)およびPyBOP(114mg)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(69μL)を加え、室温で22時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜20：80)で精製し、標題化合物(60mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.83 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.58 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.42 (br. s., 1H), 1.90 (s, 6H), 1.66-1.75 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 491 [M+H]+。
【０３８０】
(実施例31)
7-アセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-4-(イソプロポキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３８１】
【化３４】
2016056142.tif 000035
【０３８２】
参考例80で得た化合物(153mg)、参考例8で得た化合物(111mg)およびPyBOP(286mg)のジクロロメタン(5mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(172μL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜20：80)で精製し、標題化合物(56mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.65-9.03 (m, 2H), 8.58 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.39 (br. s., 1H), 1.91 (s, 6H), 1.30 (d, J=6.1 Hz, 6H)
MS (ESI+) m/z: 491 [M+H]+。
【０３８３】
(実施例32)
7-アセチル-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-4-(1-メトキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３８４】
【化３５】
2016056142.tif 000036
【０３８５】
参考例83で得た化合物(35mg)、参考例8で得た化合物(25mg)、PyBOP(94mg)、ジクロロメタン(20mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(32μL)を用い、実施例31と同様の方法により、標題化合物(16.3mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.73-8.81 (m, 1H), 8.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 5.45-5.53 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.54-1.60 (m, 3H)
MS (ESI+) m/z: 477 [M+H]+。
【０３８６】
(実施例33)
7-アセチル-N-(4-(1-ヒドロキシエチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０３８７】
【化３６】
2016056142.tif 000037
【０３８８】
参考例74で得た化合物(100mg)、参考例37で得た化合物(68mg)、PyBOP(206mg)、ジクロロメタン(2mLおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(102μL)を用い、実施例31と同様の方法により標題化合物の遊離塩基を得た後、塩化水素(4N  酢酸エチル溶液)を加えて濃縮し、標題化合物(28.2mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 8.33-8.37 (m, 2H), 8.22-8.26 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (td, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.74 (q, J=6.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.65 (d, J=6.5 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 449 [M+H]+。
【０３８９】
(実施例34)
7-アセチル-N-(4-(((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  二塩酸塩
【０３９０】
【化３７】
2016056142.tif 000038
【０３９１】
参考例74で得た化合物(35mg)、参考例85で得た化合物(32mg)、PyBOP(72mg)、ジクロロメタン(1mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(18mg)を用い、実施例31と同様の方法により標題化合物の遊離塩基を得た後、塩化水素(4N  酢酸エチル溶液)を加えて濃縮し、標題化合物(38mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 8.57 (s, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 492 [M+H]+。
【０３９２】
(実施例35)
7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３９３】
【化３８】
2016056142.tif 000039
【０３９４】
参考例74で得た化合物(70.0mg)、参考例86で得た化合物(67.4mg)およびPyBOP(144mg)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(86.7μL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜95：5)および基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜0：100)で順次精製し、標題化合物(75mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.98-3.05 (m, 4H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.68 (dd, J=10.1, 4.9 Hz, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 504 [M+H]+。
【０３９５】
(実施例36)
7-アセチル-N-(4-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３９６】
【化３９】
2016056142.tif 000040
【０３９７】
参考例74で得た化合物(83mg)、参考例87で得た化合物(77mg)およびPyBOP(172mg)のジクロロメタン(3mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(103μL)を加え、室温で1.5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜0：100)で精製し、標題化合物(35mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.69 (s, 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.27-2.37 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 518 [M+H]+。
【０３９８】
(実施例37)
7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０３９９】
【化４０】
2016056142.tif 000041
【０４００】
参考例74で得た化合物(83mg)、参考例88で得た化合物(77mg)およびPyBOP(172mg)のジクロロメタン(3mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(155μL)を加え、室温で4.5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜0：100)で精製し、標題化合物(70mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.71 (s, 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.37-2.74 (m, 4H), 1.78-1.91 (m, 1H), 1.53-1.71 (m, 3H)
MS (ESI+) m/z: 518 [M+H]+。
【０４０１】
(実施例38)
(S)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４０２】
【化４１】
2016056142.tif 000042
【０４０３】
参考例74で得た化合物(83mg)、参考例89で得た化合物(73mg)およびPyBOP(172mg)のジクロロメタン(3mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(155μL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜0：100)で精製し、標題化合物(55mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (br. s., 1H), 8.51 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68 (dd, J=10.1, 4.9 Hz, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 504 [M+H]+。
【０４０４】
(実施例39)
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４０５】
【化４２】
2016056142.tif 000043
【０４０６】
参考例74で得た化合物(83mg)、参考例90で得た化合物(73mg)およびPyBOP(172mg)のジクロロメタン(3mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(155μL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50〜0：100)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝40：60〜0：100)で順次精製し、標題化合物(57mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.71 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.34-4.41 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.97-3.06 (m, 4H), 2.83 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.67 (dd, J=9.7, 4.9 Hz, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 504 [M+H]+。
【０４０７】
(実施例40)
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０４０８】
【化４３】
2016056142.tif 000044
【０４０９】
実施例39で得た化合物(572mg)、2N塩酸(0.625mL)および2-プロパノール-水(8:2)混液(17.2mL)の混合物を還流し、室温に冷却し、析出した固体をろ取し、標題化合物(400mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 10.84 (br. s., 1H), 8.56-8.64 (m, 1H), 8.34 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.79-7.87 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 5.50-5.70 (m, 1H), 5.03-5.11 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.39-4.55 (m, 1H), 3.59-3.76 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.18 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.29-2.45 (m, 1H), 1.76-2.17 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 504 [M+H]+。
【０４１０】
(実施例41)
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  p-トルエンスルホン酸塩
【０４１１】
【化４４】
2016056142.tif 000045
【０４１２】
実施例39で得た化合物(360mg)、p-トルエンスルホン酸一水和物(138mg)、メタノール(1.62)および水(167μL)の混合物を還流し、0℃に冷却し、析出した固体をろ取し、標題化合物(346mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.43-11.51 (m, 1H), 10.59 (br. s., 1H), 10.07 (br. s., 1H), 8.55-8.65 (m, 1H), 8.28-8.36 (m, 2H), 7.92-7.99 (m, 1H), 7.79-7.88 (m, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.43-5.62 (m, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.40-4.55 (m, 1H), 3.68 (br. s., 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.38 (br. s., 1H), 3.17 (s, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.84-2.14 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 504 [M+H]+。
【０４１３】
(実施例42)
(R)-7-アセチル-3-エチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４１４】
【化４５】
2016056142.tif 000046
【０４１５】
参考例96で得た化合物(38mg)とHBTU(67.1mg)のジクロロメタン(5mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.057mL)を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に参考例90で得た化合物(31.6mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル(1:1)混液：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(4.6mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.75 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.39-3.48 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (dd, J=10.1, 5.3 Hz, 1H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 1H), 1.40 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０４１６】
(実施例43)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４１７】
【化４６】
2016056142.tif 000047
【０４１８】
参考例74で得た化合物(139mg)、参考例97で得た化合物(114mg)、PyBOP(312mg)、ジクロロメタン(2.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(174μL)を用い、実施例39と同様の方法により標題化合物(135mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.21 (br. s., 1H), 8.29-8.39 (m, 2H), 8.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.51-2.72 (m, 4H), 1.68-1.89 (m, 4H)
MS (ESI+) m/z: 488 [M+H]+。
【０４１９】
(実施例44)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(4-(モルホリノメチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４２０】
【化４７】
2016056142.tif 000048
【０４２１】
参考例74で得た化合物(139mg)、参考例98で得た化合物(122mg)、PyBOP(312mg)、ジクロロメタン(2.5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(174μL)を用い、実施例39と同様の方法により標題化合物(25mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.69 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.73-3.77 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, 4H)
MS (ESI+) m/z: 504 [M+H]+。
【０４２２】
(実施例45)
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４２３】
【化４８】
2016056142.tif 000049
【０４２４】
参考例74で得た化合物(100mg)とHBTU(186mg)のジクロロメタン(5mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.251mL)を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に参考例99で得た化合物(88mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル(1:1)混液：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(125mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.75 (br. s., 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 5.10-5.29 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.07-4.19 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.87-3.06 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.03-2.26 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 506 [M+H]+。
【０４２５】
(実施例46)
7-アセチル-N-(4-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４２６】
【化４９】
2016056142.tif 000050
【０４２７】
参考例74で得た化合物(56mg)、参考例100で得た化合物(52mg)、HBTU(91mg)、ジクロロメタン(4mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(87μL)の混合物を室温で4日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜95：5)で精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(30mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.69 (br. s., 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.62-4.83 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 2H), 1.87-2.04 (m, 4H)
MS (ESI+) m/z: 520 [M+H]+。
【０４２８】
(実施例47)
7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  二塩酸塩
【０４２９】
【化５０】
2016056142.tif 000051
【０４３０】
参考例74で得た化合物(27.8mg)、参考例101で得た化合物(22.9mg)、PyBOP(62.4mg)、ジクロロメタン(1.0mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(34.8μL)を用い、実施例39と同様の方法により標題化合物の遊離塩基を得た。得られた遊離塩基に塩化水素(4N  酢酸エチル溶液)を加えた後、濃縮し、標題化合物(10mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 8.28-8.34 (m, 2H), 8.20-8.25 (m, 1H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.54-4.90 (m, 4H), 4.15-4.36 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 490 [M+H]+。
【０４３１】
(実施例48)
7-アセチル-N-(4-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４３２】
【化５１】
2016056142.tif 000052
【０４３３】
参考例102で得た化合物(60mg)、参考例103で得た化合物(61.2mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(12.5mg)、炭酸セシウム(85mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.9mg)および1,4-ジオキサン(5mL)の混合物をアルゴン雰囲気下で150℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル(1:1)混液：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(16.5mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.71 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.18-8.24 (m, 1H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.86 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 524 [M+H]+。
【０４３４】
(実施例49)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４３５】
【化５２】
2016056142.tif 000053
【０４３６】
参考例102で得た化合物(30mg)、2-クロロキノリン(18mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(6mg)、炭酸セシウム(42mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6mg)および1,4-ジオキサン(1mL)を用い、実施例48と同様の方法により標題化合物(9mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.73 (brs, 1H), 8.50-8.54 (m, 1H), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.49 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)。
【０４３７】
(実施例50)
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４３８】
【化５３】
2016056142.tif 000054
【０４３９】
参考例74で得た化合物(28mg)、参考例105で得た化合物(26mg)、PyBOP(62mg)、ジクロロメタン(5mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(35μL)を用い、実施例39と同様の方法により標題化合物(14mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.87 (br. s., 1H), 8.55 (d, J=13.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82-7.94 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 4.99 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.45-4.69 (m, 1H), 3.86-4.01 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 4H), 3.23-3.39 (m, 1H), 2.98 (d, J=3.2 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.93-2.22 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 518 [M+H]+。
【０４４０】
(実施例51)
4,7-ジアセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４４１】
【化５４】
2016056142.tif 000055
【０４４２】
参考例5で得た化合物(100mg)、参考例86で得た化合物(79mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(111mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(78mg)およびDMF(6mL)を用い、実施例9と同様の方法により、標題化合物(30mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.73 (br. s., 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 4.34-4.41 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.97-3.05 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.71 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 502 [M+H]+。
【０４４３】
(実施例52)
4,7-ジアセチル-N-(4-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４４４】
【化５５】
2016056142.tif 000056
【０４４５】
参考例5で得た化合物(75mg)、参考例101で得た化合物(60mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(79mg)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(56mg)およびDMF(5mL)を用い、実施例9と同様の方法により、標題化合物(14mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.49 (br. s., 1H), 8.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.17-4.25 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 488 [M+H]+。
【０４４６】
(実施例53)
7-アセチル-N-(4-クロロキノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４４７】
【化５６】
2016056142.tif 000057
【０４４８】
参考例74で得た化合物(171mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)溶液に窒素雰囲気下でHBTU(276mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(195mg)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に2-アミノ-4-クロロキノリン(100mg)を加え、室温で2時間撹拌し、70℃で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、得られた粗精製物に酢酸エチル-ヘプタン混液を加えて加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(7mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.68-8.78 (m, 2H), 8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z:439, 441 [M+H]+。
【０４４９】
(実施例54)
7-アセチル-N-(4-アミノキノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４５０】
【化５７】
2016056142.tif 000058
【０４５１】
参考例74で得た化合物(192mg)、N,N-ジメチルアセトアミド(5mL)、HBTU(310mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(219mg)および2,4-ジアミノキノリン(100mg)を用い、実施例53と同様の方法により、標題化合物(15mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59-7.79 (m, 5H), 7.35-7.42 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.91 (brs, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 420 [M+H]+。
【０４５２】
(実施例55)
7-アセチル-N-(4-(ジメチルアミノ)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４５３】
【化５８】
2016056142.tif 000059
【０４５４】
参考例74で得た化合物(38mg)、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)、HBTU(61mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(40mg)および参考例106で得た化合物(23mg)を用い、実施例53と同様の方法により、標題化合物(10mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.15-7.29 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.14 (brs, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)。
【０４５５】
(実施例56)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(4-モルホリノキノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４５６】
【化５９】
2016056142.tif 000060
【０４５７】
2-アミノ-4-クロロキノリン(119mg)、モルホリン(175μL)およびDMF(7mL)の混合物を140℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に参考例107で得た化合物(311mg)、トリエチルアミン(195μL)、アセトニトリル(2mL)およびクロロホルム(2mL)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：90)で精製し、得られた固体を酢酸エチル-ジクロロメタン混液で洗浄し、標題化合物(192mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.67 (br. s., 1H), 8.00-8.16 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.99-4.05 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.31-3.37 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 490 [M+H]+。
【０４５８】
(実施例57)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４５９】
【化６０】
2016056142.tif 000061
【０４６０】
2-アミノ-4-クロロキノリン(71.4mg)、1-メチルピペラジン(133μL)およびDMF(2mL)の混合物を130℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に参考例107で得た化合物(187mg)、トリエチルアミン(117μL)、アセトニトリル(2mL)およびクロロホルム(2mL)を加え、60℃で3.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜95：5)で精製し、得られた固体をヘキサン-酢酸エチル混液で洗浄し、標題化合物(71mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.64 (br. s., 1H), 8.01-8.12 (m, 2H), 7.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74-7.83 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.71-2.76 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 503 [M+H]+。
【０４６１】
(実施例58)
(R)-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチル-7-ピバロイルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  二塩酸塩
【０４６２】
【化６１】
2016056142.tif 000062
【０４６３】
参考例108で得た化合物(81mg)、参考例90で得た化合物(68mg)、HBTU(115mg)、トリエチルアミン(106μL)およびジクロロメタン(5mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜95：5)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：80〜0：100)で順次精製し、得られた化合物に塩化水素(4N  酢酸エチル溶液)を加えて濃縮し、標題化合物(22mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 5.02 (s, 2H), 4.63-4.69 (m, 1H), 3.64-4.06 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.07-2.61 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 9H)
MS (ESI+) m/z: 546 [M+H]+。
【０４６４】
(実施例59)
(R)-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-7-イソブチリル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  二塩酸塩
【０４６５】
【化６２】
2016056142.tif 000063
【０４６６】
参考例109で得た化合物(80mg)、参考例90で得た化合物(64mg)、HBTU(119mg)、トリエチルアミン(109μL)およびジクロロメタン(4mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：80〜0：100)で精製し、得られた化合物に塩化水素(4N  酢酸エチル溶液)を加えて濃縮し、標題化合物(86mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 8.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 8.09-8.15 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.29 (br. s., 2H), 5.05 (s, 2H), 4.64-4.70 (m, 1H), 3.54-4.09 (m, 5H), 3.51 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.02-2.63 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.5 Hz, 6H)
MS (ESI+) m/z: 532 [M+H]+。
【０４６７】
(実施例60)
(R)-7-アセチル-N-(5-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０４６８】
【化６３】
2016056142.tif 000064
【０４６９】
参考例102で得た化合物(50mg)、参考例113で得た化合物(48mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(10mg)、炭酸セシウム(70mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8mg)および1,4-ジオキサン(2mL)を用い、実施例48と同様の方法により標題化合物の遊離塩基(71mg)を得た。得られた化合物に塩化水素(4N  1,4-ジオキサン溶液、0.033mL)を加え、さらにメタノール-酢酸エチル-ヘプタン混液を加えて加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(61mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.42 (brs, 1H), 10.87-11.08 (m, 1H), 8.90-8.94 (m, 1H), 8.40 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.79-7.92 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.38-5.41 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.87-5.10 (m, 2H), 3.70-3.91 (m, 2H), 3.33-3.67 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.10-2.40 (m, 2H)。
【０４７０】
(実施例61)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(5-(モルホリノメチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０４７１】
【化６４】
2016056142.tif 000065
【０４７２】
参考例102で得た化合物(50mg)、参考例114で得た化合物(48mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(10mg)、炭酸セシウム(70mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8mg)および1,4-ジオキサン(2mL)を用い、実施例48と同様の方法により標題化合物の遊離塩基(40mg)を得た。得られた化合物に塩化水素(4N  1,4-ジオキサン溶液、0.02mL)を加え、さらにメタノール-酢酸エチル-ヘプタン混液を加えて加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(32mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.41 (brs, 1H), 10.35 (brs, 1H), 8.95 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.83-4.91 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.57-3.78 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.23-3.39 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H) 。
【０４７３】
(実施例62)
7-アセチル-N-(5-((ジメチルアミノ)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  二塩酸塩
【０４７４】
【化６５】
2016056142.tif 000066
【０４７５】
参考例102で得た化合物(60mg)、参考例115で得た化合物(50mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(14mg)、炭酸セシウム(90mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)を用い、実施例48と同様の方法により標題化合物の遊離塩基(66mg)を得た。得られた化合物に塩化水素(4N  1,4-ジオキサン溶液、0.07mL)を加え、さらにメタノール-酢酸エチル-ヘプタン混液を加えて加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(59mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.38 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H), 8.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.81 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。
【０４７６】
(実施例63)
(S)-7-アセチル-N-(5-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  二塩酸塩
【０４７７】
【化６６】
2016056142.tif 000067
【０４７８】
参考例102で得た化合物(24mg)、参考例116で得た化合物(23mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(5mg)、炭酸セシウム(34mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)を用い、実施例48と同様の方法により標題化合物の遊離塩基(11mg)を得た。得られた化合物に塩化水素(4N  1,4-ジオキサン溶液、0.044mL)を加え、さらにメタノール-酢酸エチル-ヘプタン混液を加えて加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(8mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.40 (brs, 1H), 8.82-8.91 (m, 1H), 8.38-8.46 (m, 1H), 8.29-8.35 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.78-7.89 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.85-4.99 (m, 2H), 4.38-4.54 (m, 1H), 3.30-3.63 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.87-3.20 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.80-2.11 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 504 [M+H]+。
【０４７９】
(実施例64)
(R)-7-アセチル-N-(5-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  二塩酸塩
【０４８０】
【化６７】
2016056142.tif 000068
【０４８１】
参考例74で得た化合物(1.612g)のクロロホルム(20mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.52mL)とHBTU(2.745g)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に参考例119で得た化合物(1.409g)のクロロホルム(10mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝98：2〜90：10)で精製し、標題化合物の遊離塩基(1.852g)を得た。得られた化合物の酢酸エチル/メタノール(5mL/5mL)溶液に塩化水素(4N  酢酸エチル溶液、2.21mL)を加えた後、濃縮した。残渣をメタノールで洗浄し、標題化合物(1.762g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.39 (br. s., 1H), 10.56 (br. s., 1H), 8.89 (t, J=9.1 Hz, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H), 8.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.87-4.99 (m, 2H), 4.38-4.51 (m, 2H), 3.48-3.63 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.21-3.35 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 504 [M+H]+。
【０４８２】
(実施例65)
7-アセチル-N-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  二塩酸塩
【０４８３】
【化６８】
2016056142.tif 000069
【０４８４】
参考例74で得た化合物(48.6mg)のジクロロメタン(3mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(76μL)とHBTU(79mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に参考例123で得た化合物(40mg)のジクロロメタン(5mL)溶液を加えた後、DMF(2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝98.5：1.5〜89：11)で精製し、標題化合物の遊離塩基(10mg)を得た。得られた化合物のクロロホルム/メタノール(0.25mL/0.25mL)溶液に塩化水素(4N  1,4-ジオキサン溶液、15μL)を加えた後、濃縮し、標題化合物(11mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.38 (br. s., 1H), 8.79-8.86 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 8.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.90-4.95 (m, 2H), 4.69-4.78 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 3.90-4.34 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 490 [M+H]+。
【０４８５】
(実施例66)
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４８６】
【化６９】
2016056142.tif 000070
【０４８７】
参考例74で得た化合物(107.5mg)のクロロホルム(3mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(168μL)とHBTU(161mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に参考例124で得た化合物(94mg)のクロロホルム(3mL)溶液を加え、40℃で10時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝98：2)で精製し、標題化合物(150mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.70 (br. s., 1H), 8.62 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.48-8.55 (m, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.38 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.03-4.10 (m, 3H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.01-3.05 (m, 2H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 504 [M+H]+。
【０４８８】
(実施例67)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４８９】
【化７０】
2016056142.tif 000071
【０４９０】
参考例127で得た化合物(1.000g)、参考例74で得た化合物(1.479g)およびHBTU(3.022g)のジクロメタン(20mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL)とジクロロメタン(8mL)を加え、室温で72.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝90：10〜85：15)で精製し、標題化合物(2.058g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.69 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 449 [M+H]+。
【０４９１】
(実施例68)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０４９２】
【化７１】
2016056142.tif 000072
【０４９３】
実施例67で得た化合物(2.057g)のエタノール(15mL)溶液に、塩化水素(4N  酢酸エチル溶液、1.3mL)とエタノール(5.6mL)を加え、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄した後、乾燥し、標題化合物(2.122g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.36 (br. s., 1H), 8.63 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.28-8.34 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.55 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 449 [M+H]+。
【０４９４】
(実施例69)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【０４９５】
【化７２】
2016056142.tif 000073
【０４９６】
実施例67で得た化合物(270mg)にメタンスルホン酸(58mg)を加え、さらにメタノール-クロロホルム-ジイソプロピルエーテル混液を加えて加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(309mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.26 (brs, 1H), 8.58 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.31-8.33 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.53 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０４９７】
(実施例70)
7-アセチル-N-(5-(エトキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０４９８】
【化７３】
2016056142.tif 000074
【０４９９】
参考例128で得た化合物(101mg)、参考例74で得た化合物(153mg)、HBTU(228mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.208mL)およびクロロホルム(5mL)の混合物を50℃で24時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝60：40〜40：60)で精製し、標題化合物(146mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.71 (br. s., 1H), 8.51-8.59 (m, 2H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.62 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 463 [M+H]+。
【０５００】
(実施例71)
7-アセチル-N-(5-((2-メトキシエトキシ)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０５０１】
【化７４】
2016056142.tif 000075
【０５０２】
参考例130で得た化合物(23.2mg)、参考例74で得た化合物(30.6mg)、HBTU(45.5mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.042mL)およびジクロロメタン(1mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝60：40〜30：70)で精製し、標題化合物の遊離塩基(28.6mg)を得た。得られた化合物の酢酸エチル(1mL)溶液に塩化水素(4N  酢酸エチル溶液、58μL)を加えた後、濃縮し、標題化合物(27.0mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 9.18 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H), 7.80-7.89 (m, 2H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 493 [M+H]+。
【０５０３】
(実施例72)
7-アセチル-N-(5-((2-ヒドロキシエトキシ)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０５０４】
【化７５】
2016056142.tif 000076
【０５０５】
参考例133で得た化合物(53mg)のエタノール(1mL)溶液に塩化水素(4N  1,4-ジオキサン溶液、0.045mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(1mL)を加え、0℃に冷却した。析出した固体をろ取し、エタノール-ジエチルエーテル(1:2)混液で洗浄し、標題化合物(30.4mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 9.22 (dd, J=9.5, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 479 [M+H]+。
【０５０６】
(実施例73)
7-アセチル-N-(5-((ジフルオロメトキシ)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０５０７】
【化７６】
2016056142.tif 000077
【０５０８】
参考例102で得た化合物(53mg)、参考例134で得た化合物(47mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(11mg)、炭酸セシウム(75mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(4mL)の混合物を140℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1〜1：1)で精製し、標題化合物の遊離塩基(31mg)を得た。得られた化合物に塩化水素(4N  1,4-ジオキサン溶液、18μL)を加えた後、さらにメタノール-ジイソプロピルエーテル混液を加えて加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(22mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.29 (brs, 1H), 8.57 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.33-8.38 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J=75.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H). One peak (s, 3H) might be disappeared because of the overlap with water peak.
MS (ESI+) m/z: 485  [M+H]+。
【０５０９】
(実施例74)
7-アセチル-N-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０５１０】
【化７７】
2016056142.tif 000078
【０５１１】
参考例102で得た化合物(87.7mg)、参考例135で得た化合物(77.1mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(18.3mg)、炭酸セシウム(123mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14.5mg)およびN-メチルピロリドン(3mL)の混合物を135℃で40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜30：70)で精製し、標題化合物(45mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.16 (s, 1H), 9.35 (d, J=9.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)
MS (ESI+) m/z: 463 [M+H]+。
【０５１２】
(実施例75)
7-アセチル-N-(5-アセチルキノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０５１３】
【化７８】
2016056142.tif 000079
【０５１４】
参考例136で得た化合物(18.6mg)、参考例74で得た化合物(30.6mg)、HBTU(45.5mg)、トリエチルアミン(0.042mL)およびクロロホルム(2mL)の混合物を50℃で20時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99：1〜94：6)で精製し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄し、標題化合物(25.5mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 9.27 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 447 [M+H]+。
【０５１５】
(実施例76)
7-アセチル-N-(5-(1-ヒドロキシエチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０５１６】
【化７９】
2016056142.tif 000080
【０５１７】
参考例74で得た化合物(160mg)のクロロホルム(5mL)溶液にHBTU(261mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(250μL)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に参考例137で得た化合物(108mg)のクロロホルム(5mL)を加え、室温で終夜撹拌した後、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝97.5：2.5)で精製し、標題化合物(200mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.73 (s, 1H), 8.58-8.63 (m, 1H), 8.49-8.55 (m, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 5.57-5.66 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.96-2.01 (m, 1H), 1.69 (d, J=6.4 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 449 [M+H]+。
【０５１８】
(実施例77)
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０５１９】
【化８０】
2016056142.tif 000081
【０５２０】
参考例141で得た化合物(8.325g)にエタノール(62.5mL)と6N塩酸(7.6mL)を加え、60℃で25時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄し、標題化合物(6.043g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.39 (br. s., 1H), 8.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 435 [M+H]+。
【０５２１】
(実施例78)
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【０５２２】
【化８１】
2016056142.tif 000082
【０５２３】
参考例141で得た化合物(0.270g)にエタノール(1.35mL)とメタンスルホン酸(64μL)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に2-プロパノール(1.35mL)を加え、同温で9時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、析出した固体をろ取し、2-プロパノールで洗浄し、標題化合物(0.201g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.40 (br. s., 1H), 8.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 435 [M+H]+。
【０５２４】
(実施例79)
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０５２５】
【化８２】
2016056142.tif 000083
【０５２６】
実施例77で得た化合物(6.656g)に炭酸カリウム(6.656g)、クロロホルム(430mL)、水(143mL)およびメタノール(43mL)を順次加え、撹拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をにDMFを加えて85℃に加熱し、水を加えた後、0℃に冷却して、析出した固体をろ取した。得られた個体をDMF-水(5:3)混液で洗浄して、標題化合物(5.607g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.75 (br. s., 1H), 8.57 (s, 2H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.49 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.83 (br. s., 1H)
MS (ESI+) m/z: 435 [M+H]+。
【０５２７】
(実施例80)
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  臭化水素酸塩
【０５２８】
【化８３】
2016056142.tif 000084
【０５２９】
実施例79で得た化合物(0.5g)に8N臭化水素酸(158μL)、水(0.72mL)およびアセトニトリル(1.68mL)を加え、100℃に加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(409mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.26 (br. s., 1H), 8.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.27-8.34 (m, 2H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.55 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 435 [M+H]+。
【０５３０】
(実施例81)
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  p-トルエンスルホン酸塩
【０５３１】
【化８４】
2016056142.tif 000085
【０５３２】
参考例141で得た化合物(6.000g)にp-トルエンスルホン酸一水和物(6.24g)とエタノール(60mL)を加え、60℃で24.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄し、標題化合物(6.404g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.40 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.67-7.78 (m, 2H), 7.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 435 [M+H]+。
【０５３３】
(実施例82)
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  半エタン-1,2-ジスルホン酸塩
【０５３４】
【化８５】
2016056142.tif 000086
【０５３５】
実施例79で得た化合物(1.200g)にエタン-1,2-ジスルホン酸二水和物(0.344g)、水(3mL)および2-エトキシエタノール(9mL)を加え、100℃に加熱した後、0℃に冷却した。析出した固体をろ取した。得られた固体を2-エトキシエタノールで洗浄し、標題化合物(1.307g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.37 (br. s., 1H), 8.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.67 (s, 2H)
MS (ESI+) m/z: 435 [M+H]+。
【０５３６】
(実施例83)
(2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メチルアセタート
【０５３７】
【化８６】
2016056142.tif 000087
【０５３８】
実施例79で得た化合物(150mg)のDMF(3mL)溶液に無水酢酸(36μL)とピリジン(34μL)を加え、室温で終夜撹拌した後、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に無水酢酸(36μL)とピリジン(34μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99.5：0.5〜99：1)で精製し、標題化合物(50mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (br. s., 1H), 8.53-8.61 (m, 1H), 8.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 477 [M+H]+。
【０５３９】
(実施例84)
(S)-(2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メチル-2-アミノ-3-メチルブタノアート
【０５４０】
【化８７】
2016056142.tif 000088
【０５４１】
参考例142で得た化合物(187mg)のクロロホルム(4mL)溶液にTFA(1mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にヘキサン-酢酸エチル混液を加え、生じた固体をろ取し、標題化合物(148mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (br. s., 1H), 8.55-8.62 (m, 1H), 8.43 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 5.54-5.64 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.34 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.96-2.06 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 534 [M+H]+。
【０５４２】
(実施例85)
(2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メチル-2-アミノアセタート
【０５４３】
【化８８】
2016056142.tif 000089
【０５４４】
参考例143で得た化合物(148mg)のクロロホルム(4mL)溶液にTFA(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(110mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.73 (br. s., 1H), 8.55-8.61 (m, 1H), 8.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 492 [M+H]+。
【０５４５】
(実施例86)
(S)-(2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メチル-2-アミノプロパノアート
【０５４６】
【化８９】
2016056142.tif 000090
【０５４７】
参考例144で得た化合物(152mg)のクロロホルム(4mL)溶液にTFA(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(118mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.75 (br. s., 1H), 8.55-8.60 (m, 1H), 8.41 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 23H), 7.50-7.54 (m, 1H), 5.54-5.64 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.60 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H)
MS (ESI+) m/z: 506 [M+H]+。
【０５４８】
(実施例87)
(2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メチルジヒドロゲンホスファート  塩酸塩
【０５４９】
【化９０】
2016056142.tif 000091
【０５５０】
参考例145で得た化合物(153mg)のメタノール(1.5mL)溶液に6N塩酸(0.5mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル(4mL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物(116mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.30 (br. s., 1H), 8.63 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.30-8.37 (m, 2H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.73 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 5.35 (d, J=6.5 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 515 [M+H]+。
【０５５１】
(実施例88)
(2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メチルホスファート  二ナトリウム塩
【０５５２】
【化９１】
2016056142.tif 000092
【０５５３】
実施例87で得た化合物(408mg)のエタノール(8.88mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(2.22mL)を加え、超音波で振動した。析出した固体をろ取し、水-エタノール(1:4)混液で洗浄し、標題化合物(360mg)を得た。
1H NMR (D2O, 400MHz): δ (ppm) 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.52-7.66 (m, 3H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.78-4.80 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 515 [M+H]+。
【０５５４】
(実施例89)
4-((2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸
【０５５５】
【化９２】
2016056142.tif 000093
【０５５６】
実施例79で得た化合物(700mg)、コハク酸無水物(193mg)、トリエチルアミン(0.268mL)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(9.8mg)のDMF(12mL)溶液を85℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を水で洗浄し、標題化合物(781mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.28 (br. s., 1H), 8.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 535 [M+H]+。
【０５５７】
(実施例90)
4-((2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸  ナトリウム塩
【０５５８】
【化９３】
2016056142.tif 000094
【０５５９】
実施例89で得た化合物(114mg)のエタノール(1.12mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(224μL)を加え、加熱して溶解させた後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(47mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.29 (br. s., 1H), 8.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.29-8.35 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.10-2.16 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 535 [M+H]+。
【０５６０】
(実施例91)
(S)-(2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-イル)メチル-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノアート
【０５６１】
【化９４】
2016056142.tif 000095
【０５６２】
参考例146で得た化合物(305mg)のクロロホルム(3mL)溶液にTFA(3mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-酢酸エチル(1：1)混液：メタノール＝99：1〜89：11)で精製し、標題化合物(171mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (br. s., 1H), 8.55-8.62 (m, 1H), 8.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.53 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 522 [M+H]+。
【０５６３】
(実施例92)
2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-カルボン酸メチル
【０５６４】
【化９５】
2016056142.tif 000096
【０５６５】
参考例74で得た化合物(1.0g)のクロロホルム(50mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.56mL)とHBTU(1.635g)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に参考例148で得た化合物(726mg)を加え、50℃で8時間撹拌し、55℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝99：1〜97：3)で精製し、標題化合物(1.59g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 9.39 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 463 [M+H]+。
【０５６６】
(実施例93)
2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)キノリン-5-カルボン酸
【０５６７】
【化９６】
2016056142.tif 000097
【０５６８】
実施例92で得た化合物(41mg)、塩化リチウム(18.8mg)およびピリジン(5mL)の混合物を170℃で20分間撹拌し、190℃で1時間20分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝97：3〜90：10)で精製し、標題化合物(29mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.33 (s, 1H), 9.33 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 1H), 7.82 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 449 [M+H]+。
【０５６９】
(実施例94)
2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-N-(ピロリジン-1-イル)キノリン-5-カルボキサミド
【０５７０】
【化９７】
2016056142.tif 000098
【０５７１】
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(16mg)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(9mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)溶液に窒素雰囲気下で実施例93で得た化合物(25mg)を加え、1時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(17mg)とピロリジン-1-アミン塩酸塩(21mg)のN,N-ジメチルアセトアミド(2mL)溶液を加え、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、標題化合物(6mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.78 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.51-8.60 (m, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.08-3.19 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.95-2.04 (m, 4H)
MS (ESI+) m/z: 517 [M+H]+。
【０５７２】
(実施例95)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(5-((モルホリン-4-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０５７３】
【化９８】
2016056142.tif 000099
【０５７４】
参考例102で得た化合物(100mg)、参考例149で得た化合物(120mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(20.9mg)、炭酸セシウム(141mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16.5mg)およびN-メチルピロリドン(3mL)の混合物を135℃で40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99：1〜97.5：2.5)で精製し、標題化合物(64mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (s, 1H), 8.59 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.83-4.04 (m, 4H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.25 (br. s., 2H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 518 [M+H]+。
【０５７５】
(実施例96)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０５７６】
【化９９】
2016056142.tif 000100
【０５７７】
参考例102で得た化合物(95.7mg)、参考例150で得た化合物(100mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(20.0mg)、炭酸セシウム(135mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16mg)およびN-メチルピロリドン(2.5mL)の混合物を135℃で40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：クロロホルム＝30：70〜0：100)で精製し、標題化合物(21mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.08 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.53 (s, 3H), 3.24 (br. s., 2H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.66 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.32 (m, 1H), 2.22 (br. s., 1H)
MS (ESI+) m/z: 533 [M+H]+。
【０５７８】
(実施例97)
2-(7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-N,N-ジメチルキノリン-5-カルボキサミド
【０５７９】
【化１００】
2016056142.tif 000101
【０５８０】
参考例152で得た化合物(1.267g)、参考例74で得た化合物(1.638g)およびHBTU(3.348g)のジクロロメタン(33.3mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1mL)を加え、95時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を希酢酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝90：10〜20：80)で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物に酢酸エチル(10.5mL)を加え70℃に加熱した後、0℃に冷却した。析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(2.256g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.42 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 476 [M+H]+。
【０５８１】
(実施例98)
7-アセチル-N-(5-((アゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０５８２】
【化１０１】
2016056142.tif 000102
【０５８３】
参考例155で得た化合物(68.2mg)、参考例74で得た化合物(92mg)およびHBTU(137mg)のクロロホルム(3mL)懸濁液にトリエチルアミン(125μL)を加え、50℃で22時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：0〜95：5)で精製し、標題化合物(119mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.75 (br. s., 1H), 8.56-8.62 (m, 2H), 8.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.51 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.34 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 2H)
MS (ESI+) m/z: 488 [M+H]+。
【０５８４】
(実施例99)
7-アセチル-N-(5-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０５８５】
【化１０２】
2016056142.tif 000103
【０５８６】
参考例157で得た化合物(73.6mg)、参考例74で得た化合物(92mg)およびHBTU(137mg)のクロロホルム(4.5mL)懸濁液にトリエチルアミン(125μL)を加え、50℃で20時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝40：60〜10：90)で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物をジクロロメタン(6mL)に溶解した後、ヘキサン(6mL)を加えた。析出した固体をろ取し、標題化合物(116mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ(ppm) 8.74 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.53 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 5.27-5.48 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.53-4.68 (m, 1H), 4.34-4.49 (m, 1H), 4.07-4.29 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 506 [M+H]+。
【０５８７】
(実施例100)
7-アセチル-N-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０５８８】
【化１０３】
2016056142.tif 000104
【０５８９】
参考例159で得た化合物(79mg)、参考例74で得た化合物(92mg)およびHBTU(137mg)のクロロホルム(4.5mL)懸濁液にトリエチルアミン(125μL)を加え、50℃で20時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：0〜95：5)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝40：60〜20：75)で精製し、標題化合物(92mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.56 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.22-4.73 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 524 [M+H]+。
【０５９０】
(実施例101)
7-アセチル-N-(5-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０５９１】
【化１０４】
2016056142.tif 000105
【０５９２】
実施例93で得た化合物(120mg)のクロロホルム(30mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(210μL)とHBTU(122mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(58.6mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99：1〜90：10)で精製し、標題化合物(78mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (s, 1H), 8.56-8.62 (m, 2H), 8.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (td, J=8.8, 7.4 Hz, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 504 [M+H]+。
【０５９３】
(実施例102)
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０５９４】
【化１０５】
2016056142.tif 000106
【０５９５】
参考例162で得た化合物(1.27g)、参考例74で得た化合物(1.38g)、HBTU(2.82g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.63mL)およびクロロホルム(60mL)の混合物を室温で1.5時間撹拌した後、40℃で17.5時間撹拌した。反応混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：0〜95：5)で精製し、得られた固体をエタノールで洗浄し、標題化合物(1.78g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.52 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS （ESI+） m/z: 518 [M+H]+。
【０５９６】
(実施例103)
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０５９７】
【化１０６】
2016056142.tif 000107
【０５９８】
実施例102で得た化合物(5.0g)のメタノール(20mL)懸濁液に室温で塩化水素(4N  1,4-ジオキサン溶液、2.66mL)を滴下し、室温で10分間撹拌した後、50℃で10分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を4℃に冷却し、析出した固体をろ取し、標題化合物(2.817g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 11.97 (br. s., 1H), 9.11 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 518 [M+H]+。
【０５９９】
(実施例104)
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  ベンゼンスルホン酸塩
【０６００】
【化１０７】
2016056142.tif 000108
【０６０１】
実施例102で得た化合物(1.10g)のメタノール(5.5mL)懸濁液に室温でベンゼンスルホン酸一水和物(412mg)を加え、70℃に加熱した後、室温に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を4℃に冷却し、析出した固体をろ取し、標題化合物(1.176g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 9.11-9.18 (m, 1H), 8.87 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.43-8.51 (m, 1H), 8.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83-7.93 (m, 3H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 3.94-4.01 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 518 [M+H]+。
【０６０２】
(実施例105)
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【０６０３】
【化１０８】
2016056142.tif 000109
【０６０４】
実施例102で得た化合物(1.5g)のアセトニトリル(4.5mL)懸濁液に室温でメタンスルホン酸(207μL)を加え、40℃に加熱した後、室温に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、析出した固体をろ取し、標題化合物(1.0g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 12.58 (br. s., 1H), 9.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.94 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 518 [M+H]+。
【０６０５】
(実施例106)
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  p-トルエンスルホン酸塩
【０６０６】
【化１０９】
2016056142.tif 000110
【０６０７】
実施例102で得た化合物(1.012g)のエタノール(5.0mL)懸濁液に室温でp-トルエンスルホン酸一水和物(409mg)を加え、90℃に加熱した後、室温に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を4℃に冷却し、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールで洗浄し、標題化合物(1.175g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 12.67 (br. s., 1H), 9.10-9.17 (m, 1H), 8.86 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.43-8.50 (m, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 2H), 3.97 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 518 [M+H]+。
【０６０８】
(実施例107)
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  臭化水素酸塩
【０６０９】
【化１１０】
2016056142.tif 000111
【０６１０】
実施例102で得た化合物(400mg)のメタノール(20mL)懸濁液に室温で48％臭化水素酸(90μL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物を濃縮し2-プロパノール(25mL)を加えて撹拌した。反応混合物を濃縮し、エタノール(25mL)を加えて30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し2-プロパノール(25mL)を加えて室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物(328mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 8.57 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.31-8.37 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H),  7.79-7.75 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 518 [M+H]+。
【０６１１】
(実施例108)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(5-メチルキノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６１２】
【化１１１】
2016056142.tif 000112
【０６１３】
参考例163で得た化合物(63.3mg)、参考例74で得た化合物(122mg)およびHBTU(182mg)のクロロホルム(4mL)懸濁液にトリエチルアミン(166μL)を加え、50℃で23時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ジクロロメタン＝55：45〜40：60)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(102mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.72 (br. s., 1H), 8.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 419 [M+H]+。
【０６１４】
(実施例109)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(5-((メチルスルホニル)メチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６１５】
【化１１２】
2016056142.tif 000113
【０６１６】
参考例74で得た化合物(77.7mg)のクロロホルム(2mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(122μL)とHBTU(116.5mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に参考例164で得た化合物(66mg)を加え、60℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99：1〜97.5：2.5)で精製し、標題化合物(90mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.29 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.30-8.35 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 497 [M+H]+。
【０６１７】
(実施例110)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(5-((メチルスルホニル)メチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０６１８】
【化１１３】
2016056142.tif 000114
【０６１９】
実施例109で得た化合物(76mg)のメタノール/酢酸エチル(2mL/2mL)懸濁液に塩化水素(4N  酢酸エチル溶液、77μL)を加え、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(78mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.31 (br. s., 1H), 8.78 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 497[M+H]+。
【０６２０】
(実施例111)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(5-((メチルスルホニル)メチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
【０６２１】
【化１１４】
2016056142.tif 000115
【０６２２】
実施例109で得た化合物(290mg)のメタノール(10mL)懸濁液にメタンスルホン酸(39μL)とジクロロメタン(5mL)を加えた。反応混合物にジエチルエーテル(40mL)を加え、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、標題化合物(311mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 9.20 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 497 [M+H]+。
【０６２３】
(実施例112)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(5-((メチルスルホニル)メチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  臭化水素酸塩
【０６２４】
【化１１５】
2016056142.tif 000116
【０６２５】
実施例109で得た化合物(16.64g)のクロロホルム(6.4L)溶液に室温で48％臭化水素酸(4.26mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にエタノール(400mL)を加え、室温で1時間撹拌した。固体をろ取し、エタノール(100mL)で洗浄し、標題化合物(18.69g)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 8.81 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H),  7.82-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 497 [M+H]+。
【０６２６】
(実施例113)
7-アセチル-4-(ヒドロキシメチル)-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６２７】
【化１１６】
2016056142.tif 000117
【０６２８】
参考例167で得た化合物(85.0mg)のTHF(6mL)溶液に酢酸(13μL)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M  THF溶液、220μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に酢酸エチル-ヘキサン混液を加えて加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(57.0mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.15-8.47 (m, 3H), 7.67-7.82 (m, 2H), 7.54-7.66 (m, 1H), 7.34-7.47 (m, 1H), 5.12-5.16 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.81-4.87 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。
【０６２９】
(実施例114)
7-アセチル-4-(ヒドロキシメチル)-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６３０】
【化１１７】
2016056142.tif 000118
【０６３１】
参考例168で得た化合物(87mg)のジクロロメタン/THF(2mL/2mL)溶液に室温で酢酸(18μL)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M  THF溶液、315μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M  THF溶液、315μL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝97.5：2.5〜90：10)で精製し、標題化合物(35mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.18 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.28-8.34 (m, 2H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 5.61 (t, J=5.3 Hz, 1H), 5.40 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.13-5.17 (m, 2H), 4.94-4.99 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 421 [M+H]+。
【０６３２】
(実施例115)
7-アセチル-4-(ヒドロキシメチル)-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６３３】
【化１１８】
2016056142.tif 000119
【０６３４】
参考例169で得た化合物(145mg)のTHF(10mL)溶液に酢酸(18.8μL)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M  THF溶液、330μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル-ヘキサン(1:1)混液で洗浄し、標題化合物(82mg)を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.27 (s, 1H), 8.56 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.31-8.40 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 5.61 (t, J=5.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.33-4.39 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 3.94-3.99 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.76 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 504 [M+H]+。
【０６３５】
(実施例116)
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(2H2)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシ(2H2)メチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６３６】
【化１１９】
2016056142.tif 000120
【０６３７】
参考例174で得た化合物(286mg)、HBTU(486mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.445mL)のDMF(10mL)溶液を20分間撹拌した後、参考例176で得た化合物(250mg)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(240mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.77 (br. s., 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.61 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.83 (d, J=9.7 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H)
MS (ESI+) m/z: 508 [M+H]+。
【０６３８】
(実施例117)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-N-(5-((2H3)メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６３９】
【化１２０】
2016056142.tif 000121
【０６４０】
参考例102で得た化合物(90mg)、参考例177で得た化合物(68.4mg)、ヨウ化銅(I)(61.8mg)、炭酸カリウム(135mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(57.2mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)の混合物をアルゴン雰囲気下で162℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：0〜80：20)で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物に酢酸エチルを加えて加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(60mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.68-8.77 (m, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 452 [M+H]+。
【０６４１】
(実施例118)
7-アセチル-4-((2H3)メトキシメチル)-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６４２】
【化１２１】
2016056142.tif 000122
【０６４３】
参考例183で得た化合物(200mg)の1,2-ジクロロエタン溶液(7mL)に室温でトリエチルアミン(258μL)とHBTU(324mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に参考例127で得た化合物(134mg)を加え、40℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン(1:1)混液：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(140mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.45 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 452 [M+H]+。
【０６４４】
(実施例119)
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシ(2H2)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０６４５】
【化１２２】
2016056142.tif 000123
【０６４６】
実施例71における原料である参考例130で得た化合物の代わりに参考例187で得た化合物を用い、実施例71と同様の操作を行うことで標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 11.38 (br. s., 1H), 8.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 437 [M+H]+。
【０６４７】
(実施例120)
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-((2H3)メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６４８】
【化１２３】
2016056142.tif 000124
【０６４９】
参考例188で得た化合物(200mg)、参考例111で得た化合物(138mg)、ヨウ化銅(I)(136mg)、炭酸カリウム(296mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(126mg)およびN,N-ジメチルアセトアミド(3mL)の混合物をアルゴン雰囲気下で162℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：0〜80：20)で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物に酢酸エチルを加えて加熱した後、室温に冷却した。析出した固体をろ取し、標題化合物(19mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.76 (br. s., 1H), 8.56 (s, 2H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.11-5.18 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 438 [M+H]+。
【０６５０】
(実施例121)
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-((2H3)メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６５１】
【化１２４】
2016056142.tif 000125
【０６５２】
参考例183で得た化合物(38mg)のクロロホルム(3mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(59μL)とHBTU(61mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に参考例162で得た化合物(35mg)を加え、40℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99：1〜96：4)で精製し、標題化合物(54mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 521 [M+H]+。
【０６５３】
(実施例122)
7-アセチル-N-(5-((3-(2H3)メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６５４】
【化１２５】
2016056142.tif 000126
【０６５５】
参考例74で得た化合物(42.8mg)のクロロホルム(4mL)溶液に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(67μL)とHBTU(70mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に参考例193で得た化合物(40mg)を加え、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99.5：0.5〜96：4)で精製し、標題化合物(73mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.51 (dd, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 521 [M+H]+。
【０６５６】
(実施例123)
7-アセチル-N-(5-((3-(2H3)メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシ(2H2)メチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６５７】
【化１２６】
2016056142.tif 000127
【０６５８】
参考例174で得た化合物(43mg)のクロロホルム(4mL)溶液に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(67μL)とHBTU(70mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に参考例193で得た化合物(40mg)を加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝99.5：0.5〜96：4)で精製し、標題化合物(69mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.52 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 523 [M+H]+。
【０６５９】
(実施例124)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６６０】
【化１２７】
2016056142.tif 000128
【０６６１】
(1)4-(ピペラジン-1-イルメチル)キノリン-2-アミン
4-(ブロモメチル)-2-クロロキノリン(1.28g)とトリエチルアミン(836μL)のアセトニトリル(10mL)溶液にtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(931mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に4-メトキシベンジルアミン(3.27mL)を加え、アルゴン雰囲気下で100℃で20時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに溶解し、ドライアイスを加えた。析出した固体をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣にトルエン(1.62mL)とメタンスルホン酸(1.62mL)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応混合物に4N水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(530mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.29-3.32 (m, 4H), 2.82-2.87 (m, 4H), 2.52 (br. s., 4H)
MS (ESI+) m/z: 243 [M+H]+。
(2)tert-ブチル4-((2-アミノキノリン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
前記(1)で得た化合物(145mg)とトリエチルアミン(88μL)のジクロロメタン(3mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(229mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物(253mg)を得た。
MS (ESI+) m/z: 343 [M+H]+。
(3)7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
参考例74で得た化合物(167mg)、前記(2)で得た化合物(253mg)およびPyBOP(375mg)のジクロロメタン(3mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(209μL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物にTFA(1.5mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N塩酸で抽出した。水層を4N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン-ヘキサン(1:1)混液で洗浄し、標題化合物(113mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.48 (br. s., 1H), 8.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (t, J=4.9 Hz, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.56 (br. s., 4H)
MS (ESI+) m/z: 503 [M+H]+。
【０６６２】
(実施例125)
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６６３】
【化１２８】
2016056142.tif 000129
【０６６４】
(1)4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)キノリン-2-アミン
4-(ブロモメチル)-2-クロロキノリン(1.28g)とトリエチルアミン(836μL)のアセトニトリル(10mL)溶液に1-メチルピペラジン(555μL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣に4-メトキシベンジルアミン(3.27mL)を加え、アルゴン雰囲気下で100℃で20時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに溶解し、ドライアイスを加えた。析出した固体をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣にトルエン(1.62mL)とメタンスルホン酸(1.62mL)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応混合物に4N水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(356mg)を得た。
1H NMR (MeOD, 400MHz): δ (ppm) 8.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.82 (d, J=0.8 Hz, 2H), 2.34-2.75 (m, 8H), 2.28 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 257 [M+H]+。
(2)7-アセチル-4-(メトキシメチル)-3-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
参考例74で得た化合物(139mg)、前記(1)で得た化合物(128mg)およびPyBOP(312mg)のジクロロメタン(2.5mL)懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(174μL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N塩酸で抽出した。水層を4N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜90：10)で精製し、標題化合物(133mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8.68 (br. s., 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.63 (br. s, 4H), 2.49 (br. s., 4H), 2.30 (s, 3H)
MS (ESI+) m/z: 517 [M+H]+。
【０６６５】
以下の試験例１及び２において、実施例39、実施例68、実施例77及び実施例106で合成した化合物を用いた。
【０６６６】
実施例39：
(R)-7-アセチル-N-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド
【０６６７】
【化１２９】
2016056142.tif 000130
【０６６８】
なお、本化合物は、以下の名称で表記することもできる：
7-アセチル-N-(4-{[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド。
【０６６９】
実施例68：
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-N-(5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０６７０】
【化１３０】
2016056142.tif 000131
【０６７１】
なお、本化合物は、以下の名称で表記することもできる：
7-アセチル-4-(メトキシメチル)-N-[5-(メトキシメチル)キノリン-2-イル]-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩。
【０６７２】
実施例77：
7-アセチル-N-(5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩
【０６７３】
【化１３１】
2016056142.tif 000132
【０６７４】
なお、本化合物は、以下の名称で表記することもできる：
7-アセチル-N-[5-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル]-4-(メトキシメチル)-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド  塩酸塩。
【０６７５】
実施例106：
7-アセチル-N-(5-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル)キノリン-2-イル)-4-(メトキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド  p-トルエンスルホン酸塩
【０６７６】
【化１３２】
2016056142.tif 000133
【０６７７】
なお、本化合物は、以下の名称で表記することもできる：
7-アセチル-N-{5-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]キノリン-2-イル}-4-(メトキシメチル)-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド  トシル酸塩。
【０６７８】
(試験例1)
PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する抑制効果：単独投与による効果
試験には、日本チャールス・リバー株式会社より供給されたCD(SD)系雄性ラット（試験開始時に6週齢）を用いた。PCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ被験物質をPCP投与の約１時間前に経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。測定用フィールド（縦40 cm×横40 cm、高さ40 cm、室町機械株式会社）を4台並べ、行動解析ソフト（ANY-maze 4.72, Stoelting Co.）を用いてラットの自発運動量を測定した。
PCP（2 mg/kg）の1日1回5日間の反復皮下投与により、ラットの自発運動量は著明に増加（溶媒群と比較し約10倍）した。このPCPで誘発したラットの自発運動量亢進に対して、抗精神病薬であるハロペリドール（1 mg/kg）（図1）、リスペリドン（0.3, 1 mg/kg）（図2）、クエチアピンフマル酸塩（100 mg/kg）（図3）、アリピプラゾール（100 mg/kg）（図4）の前投与により有意な抑制作用が認められた。実施例39（10, 30 mg/kg）（図5）、実施例68（3 mg/kg）（図6）、実施例77（1, 3 mg/kg）（図7）、実施例106（1, 3 mg/kg）（図8）の前投与によっても抗精神病薬と同様に有意な抑制作用が認められた。
【０６７９】
(試験例2)
PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進に対する抑制効果：併用投与による効果
試験には、日本チャールス・リバー株式会社より供給されたCD(SD)系雄性ラット（試験開始時に6週齢）を用いた。PCP（2 mg/kg）を1日1回5日間反復皮下投与し5日目のみ抗精神病薬及び本発明化合物をPCP投与の約１時間前に経口投与した。ラットの自発運動量はPCP投与直後から60分間測定した。測定用フィールド（縦40 cm×横40 cm、高さ40 cm、室町機械株式会社）を4台並べ、行動解析ソフト（ANY-maze 4.72, Stoelting Co.）を用いてラットの自発運動量を測定した。PCPで誘発したラットの自発運動量亢進に対して、それぞれ単独で抑制作用を示した最小有効用量の1/3の用量の併用、すなわち、ハロペリドール（0.3 mg/kg）、リスペリドン（0.1 mg/kg）、クエチアピンフマル酸塩（30 mg/kg）若しくはアリピプラゾール（30 mg/kg）と実施例39（3 mg/kg）との併用（図9）、実施例68（1 mg/kg）との併用（図10）、実施例77（0.3 mg/kg）との併用（図11）、又は、実施例106（0.3 mg/kg）との併用（図12）により、PCP反復投与で誘発したラットの自発運動量亢進は有意に抑制された。
【０６８０】
(製剤例)
化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
【産業上の利用可能性】
【０６８１】
本発明の一般式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、強力なPDE10A阻害活性に基づき、既存の抗精神病薬と組み合わせることで、統合失調症に有効であり、医薬として有用である。
【図１】
2016056142.tif 000137
【図２】
2016056142.tif 000138
【図３】
2016056142.tif 000139
【図４】
2016056142.tif 000140
【図５】
2016056142.tif 000141
【図６】
2016056142.tif 000142
【図７】
2016056142.tif 000143
【図８】
2016056142.tif 000144
【図９】
2016056142.tif 000145
【図１０】
2016056142.tif 000146
【図１１】
2016056142.tif 000147
【図１２】
2016056142.tif 000148