(57)【要約】【課題】アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の含有量を多くした場合であっても、安定性及び服用感に優れる内用液剤を提供すること。【解決手段】アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩と、グルコノ−δ−ラクトンと、を含有する内用液剤である。アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の含有量が、２ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬである態様、グルコノ−δ−ラクトンの含有量が、５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬである態様などが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩と、グルコノ−δ−ラクトンと、を含有することを特徴とする内用液剤。
【請求項２】
アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の含有量が、２ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬである請求項１に記載の内用液剤。
【請求項３】
アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の含有量が、２ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬである請求項１から２のいずれかに記載の内用液剤。
【請求項４】
グルコノ−δ−ラクトンの含有量が、５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬである請求項１から３のいずれかに記載の内用液剤。
【請求項５】
グルコノ−δ−ラクトンの含有量が、５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬである請求項１から４のいずれかに記載の内用液剤。
【請求項６】
アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩と、グルコノ−δ−ラクトンとの質量比（グルコノ−δ−ラクトン／アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩）が、１．５〜９．０である請求項１から５のいずれかに記載の内用液剤。
【請求項７】
水混和性溶媒を含む請求項１から６のいずれかに記載の内用液剤。
【請求項８】
水混和性溶媒が、グリセリン及びプロピレングリコールを含む請求項７に記載の内用液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩を含有する内用液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリピプラゾールは、統合失調症やうつ病等の治療に有効な抗精神病薬の１つである。前記アリピプラゾールを含有する内用液剤は従来から知られており、例えば、エビリファイ（登録商標）内用液が販売されている。
しかしながら、前記エビリファイ（登録商標）内用液は、アリピプラゾールの含有量が、１ｍｇ／ｍＬと低いため、服用液量が多くなり、患者に負担となっているという問題がある。
【０００３】
また、アリピプラゾールを含有する経口溶液として、水、溶媒、風味向上／マスキング剤、及び乳酸、酢酸、酒石酸及びクエン酸からなる群から選ばれる１以上の化合物を含有し、２．５〜４．５のｐＨである内用液剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。前記提案では、アリピプラゾールの含有量を０．０５ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬとすることについても記載されている。
しかしながら、前記提案の内用液剤では、アリピプラゾールの含有量を多くすると、長期間保存した場合の安定性に問題があり、また、苦味や酸味が強く、服用感に劣るという問題がある。
【０００４】
したがって、アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の含有量を多くした場合であっても、安定性及び服用感に優れる内用液剤は未だ提供されておらず、その速やかな提供が強く求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００４−５３２２２５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の含有量を多くした場合であっても、安定性及び服用感に優れる内用液剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩と、グルコノ−δ−ラクトンと、を含有することを特徴とする内用液剤である。
＜２＞  アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の含有量が、２ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬである前記＜１＞に記載の内用液剤である。
＜３＞  アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の含有量が、２ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬである前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の内用液剤である。
＜４＞  グルコノ−δ−ラクトンの含有量が、５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の内用液剤である。
＜５＞  グルコノ−δ−ラクトンの含有量が、５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬである前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の内用液剤である。
＜６＞  アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩と、グルコノ−δ−ラクトンとの質量比（グルコノ−δ−ラクトン／アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩）が、１．５〜９．０である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の内用液剤である。
＜７＞  水混和性溶媒を含む前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の内用液剤である。
＜８＞  水混和性溶媒が、グリセリン及びプロピレングリコールを含む前記＜７＞に記載の内用液剤である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の含有量を多くした場合であっても、安定性及び服用感に優れる内用液剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（内用液剤）
本発明の内用液剤は、アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩と、グルコノ−δ−ラクトンとを少なくとも含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
【００１０】
＜アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩＞
前記アリピプラゾールは、化学名が７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンであり、精神分裂症の治療に有効な抗精神病剤の１つである。
前記アリピプラゾールの薬学的に許容される塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸付加塩などが挙げられる。
前記アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩としては、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１１】
前記アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の前記内用液剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬが好ましく、２ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬがより好ましい。アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の濃度が２ｍｇ／ｍＬ未満では、内用液剤の服用量が増え、患者の負担となることがあり、アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の濃度が６ｍｇ／ｍＬを超えると、内用液剤の味が損なわれることがある。
【００１２】
＜グルコノ−δ−ラクトン＞
前記グルコノ−δ−ラクトンは、グルコノラクトンともいい、酸味料、ｐＨ調整剤としても利用されている。
前記グルコノ−δ−ラクトンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１３】
前記グルコノ−δ−ラクトンの前記内用液剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬが好ましく、５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。
【００１４】
＜グルコノ−δ−ラクトン／アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩＞
前記アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩と、前記グルコノ−δ−ラクトンとの質量比（グルコノ−δ−ラクトン／アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１．５〜９．０が好ましく、２．０〜８．０がより好ましく、２．５〜７．０が特に好ましい。前記グルコノ−δ−ラクトン／アリピプラゾールが、前記好ましい範囲内であると、アリピプラゾールの安定性がより優れる点で、有利である。
【００１５】
＜溶媒＞
本発明の内用液剤において、アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩を溶解する溶媒としては、少なくとも水が用いられるが、更に水混和性溶媒を含むことが好ましい。
【００１６】
−水混和性溶媒−
前記水混和性溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、無水エタノール、エタノール、プロピレングリコール、濃グリセリン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール４０００、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、グリセリン及びプロピレングリコールを含むことが、溶解性、味、最大使用量等の点で、好ましい。
【００１７】
前記水混和性溶媒の前記内用液剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１００ｍｇ／ｍＬ〜３００ｍｇ／ｍＬが好ましく、１５０ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。
【００１８】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、甘味剤、保存剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、可溶化剤、矯味剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁剤、酸化防止剤、着香剤・香料、生薬、清涼化剤、着色剤、緩衝剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１９】
−甘味剤−
前記甘味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アスパルテーム、ステビア、ステビア抽出物、スクラロース、アマチャ、アマチャ末、カンゾウ、カンゾウエキス、カンゾウ粗エキス、カンゾウ末、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液、ブドウ糖果糖液糖、還元麦芽糖水アメ、グリシン、グリセリン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、黒砂糖、高果糖液糖、ブドウ糖、粉末還元麦芽糖水アメ、水アメ、高ブドウ糖水アメ、乳糖、白糖、精製白糖、精製白糖球状顆粒、ハチミツ、精製ハチミツ、サッカリン、サッカリンナトリウム、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール液、マルチトール、マルチトール液、マルトース、Ｄ−マンニトール、単シロップ、アセスルファムカリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２０】
前記スクラロースとしては、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば、医薬品添加物規格収載品を使用することができる。前記スクラロースの前記内用液剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１ｍｇ／ｍＬ〜５．０ｍｇ／ｍＬが好ましく、０．５ｍｇ／ｍＬ〜３．０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。前記スクラロースの含有量が、０．１ｍｇ／ｍＬ未満であると、アリピプラゾールの苦味と、収斂性を抑える効果が乏しくなることがあり、５．０ｍｇ／ｍＬを超えると、甘味が強すぎることがある。
【００２１】
前記ステビアとしては、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば、医薬品添加物規格収載品を使用することができる。前記ステビアの前記内用液剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１ｍｇ／ｍＬ〜２．０ｍｇ／ｍＬが好ましく、０．３ｍｇ／ｍＬ〜１．５ｍｇ／ｍＬがより好ましい。前記ステビアの含有量が、０．１ｍｇ／ｍＬ未満であると、アリピプラゾールの苦味と、収斂性を抑える効果が乏しくなることがあり、２．０ｍｇ／ｍＬを超えると、甘味が強すぎることがある。
【００２２】
−保存剤−
前記保存剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノール、エデト酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、クエン酸、グリセリン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、Ｄ−ソルビトール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、プロピレングリコールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２３】
＜内用液剤のｐＨ＞
前記内用液剤のｐＨとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２．０〜３．５が好ましく、２．３〜３．５がより好ましく、２．５〜３．２が特に好ましい。前記内用液剤のｐＨが前記好ましい範囲内であると、服用感及び安定性により優れる点で、有利である。
前記内用液剤のｐＨの調整は、前記グルコノ−δ−ラクトンで行ってもよいし、グルコノ−δ−ラクトン以外のｐＨ調整剤で行ってもよいし、両者を併用して行ってもよい。
前記ｐＨ調整剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
【００２４】
＜製造方法＞
前記内用液剤の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができる。
例えば、各成分と精製水の一部とを混合し、必要に応じて加熱して、溶解する。次いで、内用液剤が目的のｐＨとなるように、ｐＨを調整した後、精製水などで液量を調整し、内用液剤とすることができる。また、不溶物除去のため、必要に応じてろ過してもよい。
前記内用液剤は、例えば、バイアル、アルミニウム分包等の容器に充填することができる。
【００２５】
＜安定性＞
前記内用液剤の安定性を評価する方法としては、特に制限はなく、当該技術分野における通常の評価方法を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、４℃で２週間、又は６０℃で２週間保存後、内用液剤の外観を観察する方法、前記保存後の内用液剤中の不純物の含有量を測定する方法などが挙げられる。
前記不純物の含有量を測定する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クロマトグラフ法などが挙げられる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に制限されるものではない。
【００２７】
（実施例１〜７、比較例１〜５）
＜内用液剤の調製＞
常法により、下記表１−１〜表１−３に示す組成の１００ｍＬの内用液剤を調製した。
【００２８】
＜評価＞
−安定性−
前記内用液剤をビンに入れ、６０℃又は４℃の条件下で２週間放置した（以下、それぞれの内用液剤を、「６０℃２Ｗ」、「４℃２Ｗ」と称することがある）。
【００２９】
−−外観観察（析出）−−
４℃の条件下で２週間放置した内用液剤について、析出の有無を外観観察により確認し、以下の評価基準で評価した。結果を表１−１〜表１−３に示す。
［評価基準］
（−）    ：  析出なし。
（＋）    ：  析出あり。
（＋＋）  ：  著しい析出あり。
【００３０】
−−外観観察（変色）−−
６０℃の条件下で２週間放置した内用液剤について、変色の有無を外観観察により確認し、以下の評価基準で評価した。結果を表１−１〜表１−３に示す。
［評価基準］
（−）    ：  変色なし（無色）。
（＋）    ：  変色あり（中程度の黄色）。
（＋＋）  ：  変色あり（濃い黄色）。
【００３１】
−−純度試験−−
６０℃又は４℃の条件下で２週間放置した内用液剤について、下記条件の液体クロマトグラフィーにより、純度試験を行った。試料溶液は、各内用液剤について、アリピプラゾールを３ｍｇ含むように取り、下記移動相で１０ｍＬにメスアップして調製した。結果を表１−１〜表１−３に示す。
なお、上記外観観察で変化が確認された比較例３及び比較例４の内用液剤については、純度試験を行わなかった。
表１−１〜表１−３中の数値は、パラベン由来の分解物のピークを除く不純物（アリピプラゾールの類縁物質等）のピーク面積の、アリピプラゾールのピーク面積に対する面積比を百分率（％）で表したものである。
［クロマトグラフィーの条件］
検出器  ：
紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）。
カラム  ：
内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に、５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの。
カラム温度  ：
３５℃付近の一定温度。
移動相  ：
硫酸ナトリウム  ２．８４ｇを水に溶解し、１，０００ｍＬとした溶液を調製した。前記溶液  ５６０ｍＬに、アセトニトリル  ３３０ｍＬと、メタノール  １１０ｍＬと、酢酸（１００％）  １０ｍＬとを加え、移動相とした。
流量  ：
アリピプラゾールの保持時間が約９分となるように調整した。
分析時間  ：
３０分間。
【００３２】
−服用感−
調製直後の各内用液剤を１０人のパネラーが飲み、苦味及び酸味について、以下の評価基準で評価した。１０人のパネラーの評価のうち、最も多かった評価を表１−１〜表１−３に示す。
［評価基準］
○  ：  苦味及び酸味が程よい。
△  ：  苦味及び酸味が若干強い。
×  ：  苦味及び酸味が強い。
【００３３】
【表１−１】
2016121088.tif 000002
【００３４】
表１−１の結果から、市販されているアリピプラゾール含有内用液剤と同様の組成の比較例１の内用液剤は、安定性は許容範囲内であるものの、服用感が悪かった。また、比較例１の内用液剤は、服用量が多いという問題もある。服用量が多いという問題を解消するために、アリピプラゾールの含有量を高めた比較例２の内用液剤では、服用感に加え、純度試験の結果、安定性にも問題があることが判明した。
一方、本発明の実施例１の内用液剤は、服用感に優れ、また、安定性も優れていることが確認された。
【００３５】
【表１−２】
2016121088.tif 000003
【００３６】
表１−２の結果から、グルコノラクトン（グルコノ−δ−ラクトン）を他の化合物に代えた比較例３〜比較例５では、安定性や服用感が劣っており、グルコノラクトンを用いることによって本発明の効果が得られることが示された。
【００３７】
【表１−３】
2016121088.tif 000004
【００３８】
表１−３の結果から、アリピプラゾールの含有量を変えたり、アリピプラゾールと、グルコノラクトン（グルコノ−δ−ラクトン）との比率を変えたりした場合であっても、安定性及び服用感に優れる内用液剤が得られることが示された。
【００３９】
また、実施例１〜実施例３の結果から、グルコノ−δ−ラクトンと、アリピプラゾールとの質量比（グルコノ−δ−ラクトン／アリピプラゾール）が、２．５〜７．０の範囲内である実施例１及び実施例３では、より優れた安定性が得られることが示された。
【００４０】
以上の結果から、本発明のアリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩を含有する内用液剤は、アリピプラゾール又はその薬学的に許容される塩の含有量を多くした場合であっても、長期間保存時の析出や変色がなく、更に、アリピプラゾールの類縁物質などの不純物の増加が抑制されており、安定性に優れていた。また、苦味及び酸味が許容範囲内であり、服用感にも優れていた。
そのため、内用液剤の服用量を低減することができ、患者の負担を軽減することができることが示された。