(57)【要約】【課題】安価に入手可能なラセミ体を原料として使用し、簡便且つ選択的に光学活性を有する環状エーテルアリールスルホネートを製造する方法を提供する。【解決手段】本発明の環状エーテルアリールスルホネートの製造方法は、光学活性ビスオキサゾリン配位子、ルイス酸化合物、塩基、及び有機溶媒の存在下、ヒドロキシメチル環状エーテルのラセミ体にアリールスルホン酸ハライドを反応させて、光学活性を有する環状エーテルアリールスルホネートを得ることを特徴とする。前記ヒドロキシメチル環状エーテルとしては、グリシドール又は２−ヒドロキシメチルテトラヒドロフランが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性ビスオキサゾリン配位子、ルイス酸化合物、塩基、及び有機溶媒の存在下、下記式（１）
【化１】
2016056141.tif 000010
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環式基、又はこれらが単結合若しくは連結基を介して結合した基を示す。Ｒ1〜Ｒ5から選択される２つの基は互いに結合して環状エーテルを構成する炭素原子と共に環を形成していてもよい。ｎは０〜６の整数を示す）
で表されるヒドロキシメチル環状エーテルのラセミ体に、下記式（２）
Ａｒ−ＳＯ2Ｘ      （２）
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族性複素環式基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表されるアリールスルホン酸ハライドを反応させて、下記式（３）
【化２】
2016056141.tif 000011
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、ｎ、Ａｒは前記に同じ）
で表される、光学活性を有する環状エーテルアリールスルホネートを得ることを特徴とする環状エーテルアリールスルホネートの製造方法。
【請求項２】
式（１）で表されるヒドロキシメチル環状エーテルがグリシドールである請求項１に記載の環状エーテルアリールスルホネートの製造方法。
【請求項３】
式（１）で表されるヒドロキシメチル環状エーテルが２−ヒドロキシメチルテトラヒドロフランである請求項１に記載の環状エーテルアリールスルホネートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラルビルディングブロックとして有用な、光学活性を有する環状エーテルのエステル誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性を有する環状エーテル化合物は様々な光学活性を有する有機化合物の合成原料（キラルビルディングブロック）として重要であり、例えば、分子内に３員環のエーテル骨格を有するグリシドール誘導体や、分子内に５員環のエーテル骨格を有するテトラヒドロフルフリルアルコール誘導体が知られている。
【０００３】
光学活性を有するテトラヒドロフルフリルアルコール誘導体は、種々の生理活性物質の部分骨格であるフラノース誘導体と同じ基本構造を有していることから、フラノース誘導体の合成原料として特に有用である。例えば、光学活性を有するテトラヒドロフルフリルアルコール誘導体に核酸塩基骨格を導入することによって核酸系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤「ザルシタビン（登録商標）」や「ジダノシン（登録商標）」を合成することができる。
【０００４】
光学活性を有するグリシドール誘導体としてはキラルエピクロルヒドリンが知られているが、エポキシ基と比較して塩素基の反応性がそれほど高くない為、反応選択性の点で不十分であった。また、エピクロルヒドリンは発がん性の恐れがある物質であり、製品に混入する懸念を完全に払拭することは困難であるため、用途によってはキラルビルディングブロックとしての使用を忌避される場合がある。
【０００５】
その他、光学活性を有するグリシジルアリールスルホネート誘導体も知られている。光学活性を有するグリシジルアリールスルホネート誘導体は、エポキシ基に比べて高い反応性を有するアリールスルホネート基を有するため反応選択性の点で優れており、アリールスルホネート基のアリール基に種々の置換基を結合させることによりアリールスルホネート基の脱離能を適宜調整可能であるため汎用性が高い。その上、常温で液体のエピクロルヒドリンと異なり、グリシジルアリールスルホネート誘導体は常温で結晶状態を呈するため、晶析等により光学純度を向上することが可能であるから、用途に応じた光学純度を有する化合物を適宜調製することも可能である（非特許文献２）。
【０００６】
光学活性を有するグリシジルアリールスルホネート誘導体の製造方法としては、キラルエピクロルヒドリンをラセミ化させない条件下において水で開環して３−クロロ−１，２−プロパンジオールを合成し、その後、アルカリと反応させることで光学活性を有するグリシドールを生成させ、アリールスルホン酸ハライドを塩基存在下に反応させてグリシジルアリールスルホネート誘導体を得るという複雑な方法が知られている（非特許文献１）。その他、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ酸化反応として一般に知られる不斉エポキシ化法によって得られるキラルなグリシドールや、安価に入手可能なラセミ体のグリシドールを分離・精製（例えば、微生物に一方の光学異性体を資化分解させる方法や、酵素反応によって一方の光学異性体を選択的に別の構造に変換して分離・精製する光学分割的手法等による）して得られたキラルなグリシドールに、塩基の存在下でアリールスルホン酸ハライドを作用させる方法も知られている（非特許文献２）。しかし、キラルなグリシドールの製造コストが嵩むため、光学活性を有するグリシジルアリールスルホネート誘導体を安価に提供することは困難であった。
【０００７】
また、光学活性を有するテトラヒドロフルフリルアルコールをスルホネート化する方法で光学活性を有するテトラヒドロフルフリルアルコールスルホネート誘導体を合成することができるが、光学活性を有するテトラヒドロフルフリルアルコール自体が高価である。その他、ラセミ体のテトラヒドロフルフリルアルコールスルホネートをキラルカラム等で分離・精製する方法も考えられるが、キラルカラム分離法には大量の溶媒と特別な装置を必要とすることからコストが嵩むことが問題であった。すなわち、光学活性を有するグリシジルアリールスルホネート誘導体や２−テトラヒドロフルフリルアルコールスルホネート誘導体等のキラルビルディングブロックとして有用な化合物を、簡易な方法により、安価に製造する方法が求められていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】有機合成化学協会誌，Vol.65(No.4),p308(2007)
【非特許文献２】Journal of Organic Chemistry,Vol.54(No.6),p1295(1989)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、安価に入手可能なラセミ体を原料として使用し、簡便且つ選択的に光学活性を有する環状エーテルアリールスルホネートを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は上記課題を解決するため鋭意検討した結果、光学活性ビスオキサゾリン配位子、ルイス酸化合物、塩基、及び有機溶媒の存在下で、安価なヒドロキシメチル環状エーテルのラセミ体にアリールスルホン酸ハライドを反応させると、Ｒ体及びＳ体のうち片方の光学異性体が優先的に反応して、光学活性を有する環状エーテルアリールスルホネートが立体選択的に、且つ高い収率で得られることを見いだした。本発明はこれらの知見に基づいて完成させたものである。
【００１１】
すなわち、本発明は、光学活性ビスオキサゾリン配位子、ルイス酸化合物、塩基、及び有機溶媒の存在下、下記式（１）
【化１】
2016056141.tif 000002
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環式基、又はこれらが単結合若しくは連結基を介して結合した基を示す。Ｒ1〜Ｒ5から選択される２つの基は互いに結合して環状エーテルを構成する炭素原子と共に環を形成していてもよい。ｎは０〜６の整数を示す）
で表されるヒドロキシメチル環状エーテルのラセミ体に、下記式（２）
Ａｒ−ＳＯ2Ｘ      （２）
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族性複素環式基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表されるアリールスルホン酸ハライドを反応させて、下記式（３）
【化２】
2016056141.tif 000003
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、ｎ、Ａｒは前記に同じ）
で表される、光学活性を有する環状エーテルアリールスルホネートを得ることを特徴とする環状エーテルアリールスルホネートの製造方法を提供する。
【００１２】
本発明は、また、式（１）で表されるヒドロキシメチル環状エーテルがグリシドールである前記の環状エーテルアリールスルホネートの製造方法を提供する。
【００１３】
本発明は、また、式（１）で表されるヒドロキシメチル環状エーテルが２−ヒドロキシメチルテトラヒドロフランである前記の環状エーテルアリールスルホネートの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の製造方法によれば、安価に入手可能な原料から、温和な条件下、一段階の簡便なプロセスで光学異性体のうち所望の一方を選択的に修飾して、キラルビルディングブロックとして有用な、光学活性を有する環状エーテルアリールスルホネートを製造することができる。また、安全性の点で問題がある有機ハロゲン化合物を経由しないため、当該物質が製品に混入する懸念を生じることがない。そのため、本発明の製造方法で得られる光学活性を有する環状エーテルアリールスルホネートは、医薬品、化粧品、トイレタリー分野等において使用される光学活性を有する有機化合物の合成原料（キラルビルディングブロック）として特に有用であり、本発明の製造方法はこれらを工業的に製造する方法として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
［ヒドロキシメチル環状エーテル］
本発明では、下記式（１）で表されるヒドロキシメチル環状エーテルのラセミ体を原料として使用する。ラセミ体はＲ体とＳ体が当量混ざり合った混合物であり、鏡像体過剰率（ｅｅ％）は０％である。
【化３】
2016056141.tif 000004
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環式基、又はこれらが単結合若しくは連結基を介して結合した基を示す。Ｒ1〜Ｒ5から選択される２つの基は互いに結合して環状エーテルを構成する炭素原子と共に環を形成していてもよい。ｎは０〜６の整数を示す）
【００１６】
前記炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基およびこれらの基が結合した基が含まれる。
【００１７】
前記脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜２０（＝Ｃ1-20）の脂肪族炭化水素基が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル基等の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1-20アルキル基；ビニル、アリル、１−ブテニル基等の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ2-20アルケニル基；エチニル、プロピニル基等の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ2-20アルキニル基等を挙げることができる。
【００１８】
前記脂環式炭化水素基としては、Ｃ3-20脂環式炭化水素基が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基等の３〜２０員環のシクロアルキル基；シクロペンテニル、シクロへキセニル基等の３〜２０員環のシクロアルケニル基；パーヒドロナフタレン−１−イル、ノルボルニル、アダマンチル、テトラシクロ［４．４．０．１2,5．１7,10］ドデカン−３−イル基等の４〜２０員環の橋かけ環式炭化水素基等を挙げることができる。
【００１９】
前記芳香族炭化水素基としては、Ｃ6-14芳香族炭化水素基が好ましく、例えば、フェニル、ナフチル基等を挙げることができる。
【００２０】
前記脂肪族炭化水素基と脂環式炭化水素基とが結合した基としては、例えば、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロへキシルエチル基等のシクロアルキル置換アルキル基（例えばＣ3-20シクロアルキル置換Ｃ1-4アルキル基等）等を挙げることができる。
【００２１】
前記脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基が結合した基としては、例えば、アラルキル基（例えばＣ7-18アラルキル基等）、アルキル置換アリール基（例えば１〜４個程度のＣ1-4アルキル基が置換したフェニル基、ナフチル基等）等を挙げることができる。
【００２２】
好ましい炭化水素基には、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-15シクロアルキル基、Ｃ6-10芳香族炭化水素基、Ｃ3-15シクロアルキル置換Ｃ1-4アルキル基、Ｃ7-14アラルキル基等が含まれる。
【００２３】
上記炭化水素基は、種々の置換基［例えば、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシル基、置換オキシ基（例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基等）、カルボキシル基、置換オキシカルボニル基（例えば、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等）、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、スルホ基、複素環式基等］を有していてもよい。前記ヒドロキシル基やカルボキシル基は有機合成の分野で慣用の保護基で保護されていてもよい。また、脂環式炭化水素基や芳香族炭化水素基の環には芳香族性又は非芳香属性の複素環が縮合していてもよい。
【００２４】
前記複素環式基は複素環の構造式から１個の水素原子を除いた基である。前記複素環には、芳香族性複素環および非芳香族性複素環が含まれる。このような複素環としては、例えば、ヘテロ原子として酸素原子を含む複素環（例えば、オキシラン環等の３員環；オキセタン環等の４員環；フラン、テトラヒドロフラン、オキサゾール、γ―ブチロラクトン環等の５員環；４−オキソ−４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン環等の６員環；ベンゾフラン、４−オキソ−４Ｈ−クロメン、クロマン環等の縮合環；３−オキサトリシクロ［４．３．１．１4,8］−ウンデカン−２−オン環、３−オキサトリシクロ［４．２．１．０4,8］ノナン−２−オン環等の橋かけ環等）、ヘテロ原子としてイオウ原子を含む複素環（例えば、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール環等の５員環、４−オキソ−４Ｈ−チオピラン環等の６員環、ベンゾチオフェン環等の縮合環等）、ヘテロ原子として窒素原子を含む複素環（例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール環等の５員環；ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン環等の６員環；インドール、インドリン、キノリン、アクリジン、ナフチリジン、キナゾリン、プリン環等の縮合環等）等を挙げることができる。上記複素環式基には、前記炭化水素基が有していてもよい置換基の他、アルキル基（例えば、メチル、エチル基等のＣ1-4アルキル基等）、Ｃ3-20シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等）、ハロアルキル基、アシル基等の置換基を有していてもよい。また、複素環を構成する窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００２５】
前記連結基としては、例えば、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、アミド結合、カルボニル基、及びこれらの２個以上が結合した基等を挙げることができる。
【００２６】
Ｒ1〜Ｒ5から選択される２つの基が互いに結合して環状エーテルを構成する炭素原子と共に形成していてもよい環としては、例えば、脂環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等の３〜２０員環のシクロアルカン環；シクロペンテン、シクロへキセン等の３〜２０員環のシクロアルケン環；パーヒドロナフタレン、ノルボルナン、アダマンタン、テトラシクロ［４．４．０．１2,5．１7,10］ドデカン環等の４〜２０員環の橋かけ環等）、芳香環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環のＣ6-14芳香環）等を挙げることができる。
【００２７】
ｎは０〜６の整数を示し、好ましくは０〜３である。
【００２８】
本発明の製造方法では、他の方法では選択的修飾が困難な、上記式（１）中のＲ1とＲ2及び／又はＲ3とＲ4が同一の基である化合物も原料として好適に使用することができる。
【００２９】
式（１）で表されるヒドロキシメチル環状エーテルの具体的な例としては、グリシドール、２−ヒドロキシメチルオキセタン、２−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、２−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン、２−ヒドロキシメチルオキサシクロへプタン等が挙げられる。
【００３０】
本発明における式（１）で表されるラセミ体のヒドロキシメチル環状エーテルとしては、なかでも安価且つ容易に入手可能な点、及び得られる環状エーテルスルホネート誘導体がキラルビルディングブロックとして汎用性が高い点からグリシドール、２−ヒドロキシメチルテトラヒドロフランが好ましく、特に好ましくはグリシドールである。
【００３１】
［アリールスルホン酸ハライド］
本発明のアリールスルホン酸ハライドは、下記式（２）で表される。
Ａｒ−ＳＯ2Ｘ      （２）
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族性複素環式基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
【００３２】
前記Ｘはハロゲン原子を示し、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
【００３３】
前記芳香族炭化水素基としては、上記式（１）中のＲ1〜Ｒ5における芳香族炭化水素基と同様の例を挙げることができる。芳香族炭化水素基が有していてもよい置換基としては、式（１）中のＲ1〜Ｒ5における炭化水素基が有していてもよい置換基と同様の例を挙げることができる。
【００３４】
前記芳香族性複素環式基としては、上記式（１）中のＲ1〜Ｒ5における芳香族性複素環式基と同様の例（フリル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基等）を挙げることができる。芳香族性複素環式基が有していてもよい置換基としては、式（１）中のＲ1〜Ｒ5における複素環式基が有していてもよい置換基と同様の例を挙げることができる。
【００３５】
本発明のＡｒとしては、具体的には、フェニル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロ−４−クロロフェニル基、２，４，５−トリクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、２−メトキシ−１−ナフチル基、２−フリル基、２−チオフェニル基等を挙げることができる。
【００３６】
本発明のアリールスルホン酸ハライドとしては、なかでも、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、２−メトキシベンゼンスルホン酸クロリド、２−ニトロベンゼンスルホン酸クロリド、１−ナフタレンスルホン酸クロリド、２−メトキシ−１−ナフタレンスルホン酸クロリドが、立体選択的且つ位置選択的に反応して、光学純度及び組成純度の高い生成物を得ることができる点、及び脱離基としての使いやすさの点から好ましく用いられる。
【００３７】
本発明におけるアリールスルホン酸ハライドの使用量としては、式（１）で表されるヒドロキシメチル環状エーテル（ラセミ体）１モルに対して、例えば０．５〜５モル、好ましくは０．８〜３モル、特に好ましくは１〜２モルである。
【００３８】
［光学活性ビスオキサゾリン配位子］
本発明の製造方法では、光学活性ビスオキサゾリン配位子の存在下で反応を進行させる。光学活性ビスオキサゾリン配位子は次に記載のルイス酸化合物とキラル金属錯体を形成して立体制御に優れた触媒として作用する。
【００３９】
本発明の光学活性ビスオキサゾリン配位子としては、例えば、下記式（４）で表される、鏡像体過剰率（ｅｅ）が９５％以上（好ましくは９８〜１００％）の化合物を挙げることができる。
【化４】
2016056141.tif 000005
【００４０】
上記式中、Ｒ6は、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基又は複素環式基を示す。Ｒ7、Ｒ9は、同一又は異なって、置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示し、Ｒ8、Ｒ10は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよい１価の炭化水素基を示す。Ｒ7とＲ8、及びＲ9とＲ10は互いに結合してオキサゾリン環を構成する炭素原子と共に環を形成していてもよい。
【００４１】
前記２価の炭化水素基及び複素環式基としては、上記式（１）中のＲ1〜Ｒ5における（１価の）炭化水素基及び複素環式基として挙げられている構造式から１個の水素原子を除いた基を挙げることができる。また、有していてもよい置換基としては、上記式（１）中のＲ1〜Ｒ5における（１価の）炭化水素基及び複素環式基が有していてもよい置換基と同様の例を挙げることができる。
【００４２】
Ｒ7〜Ｒ10における１価の炭化水素基としては、上記式（１）中のＲ1〜Ｒ5における（１価の）炭化水素基と同様の例を挙げることができる。また、有していてもよい置換基としては、上記式（１）中のＲ1〜Ｒ5における（１価の）炭化水素基が有していてもよい置換基と同様の例を挙げることができる。
【００４３】
Ｒ7とＲ8、及びＲ9とＲ10が互いに結合してオキサゾリン環を構成する炭素原子と共に形成していてもよい環としては、上記式（１）中のＲ1〜Ｒ5から選択される２つの基が互いに結合して環状エーテルを構成する炭素原子と共に形成していてもよい環と同様の例を挙げることができる。
【００４４】
上記式（４）で表される光学活性ビスオキサゾリン配位子としては、例えば、２，２’−メチレンビス［（４Ｓ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２’−ジフェニルメチレンビス［（４Ｓ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−ジフェニルメチレンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−ジフェニルメチレンビス［（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリン］、［３ａＲ−［２（３’ａＲ＊，８ａＳ＊），３’ａβ，８’ａβ］］−２，２’−メチレンビス［３，８Ｈ−ジヒドロ−８−インデノ−ル［１，２−ｄ］オキサゾール］、［３ａＲ−［２（３’ａＲ＊，８ａＳ＊），３’ａβ，８’ａβ］］−２，２’−イソプロピリデンビス［３，８Ｈ−ジヒドロ−８−インデノ−ル［１，２−ｄ］オキサゾール］、［３ａＲ−［２（３’ａＲ＊，８ａＳ＊），３’ａβ，８’ａβ］］−２，２’−ジフェニルメチレンビス［３，８Ｈ−ジヒドロ−８−インデノ−ル［１，２−ｄ］オキサゾール］、２，６−ビス［（４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル］ピリジン、（４Ｓ）−フェニル−α−［（４Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−イリデン］−２−オキサゾリン−２−アセトニトリル、及びこれらの鏡像異性体等を挙げることができる。
【００４５】
上記式（４）で表される光学活性ビスオキサゾリン配位子の使用量としては、式（１）で表されるヒドロキシメチル環状エーテル（ラセミ体）１モルに対して、例えば０．０００１〜０．５モル、好ましくは０．００５〜０．２モル、特に好ましくは０．０１〜０．１モルである。
【００４６】
［ルイス酸化合物］
本発明のルイス酸化合物としては１価又は２価の金属塩が好ましく、例えば、塩化銅（I）、塩化銅（II）、臭化銅（II）、ヨウ化銅（I）、塩化亜鉛（II）、臭化亜鉛（II）等の金属ハロゲン化物；酢酸銅（II）、酢酸亜鉛（II）、トリフルオロ酢酸銅（II）、トリフルオロ酢酸亜鉛（II）等の金属のカルボン酸塩；トリフルオロメタンスルホン酸銅（II）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（II）等の金属のスルホン酸塩等を挙げることができる。これらは１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。本発明においては、なかでも１価又は２価の銅化合物を使用することが、特に優れた立体選択性で生成物を製造することができる点で好ましい。
【００４７】
ルイス酸化合物の使用量は、式（１）で表されるヒドロキシメチル環状エーテル（ラセミ体）１モルに対して、例えば０．０００１〜０．５モル、好ましくは０．００５〜０．２モル、特に好ましくは０．０１〜０．１モルである。ルイス酸化合物の使用量が少なすぎると、反応の進行速度が低下したり、原料に含まれる不純物等の影響により失活して反応自体が起こらなくなる場合がある。一方、ルイス酸化合物を過剰に使用すると、ルイス酸化合物の使用量に応じて高価な光学活性ビスオキサゾリン配位子を増量させる必要が生じるため、コストが嵩み不経済となる傾向がある。
【００４８】
［塩基］
本発明の製造方法では、塩基の存在下で反応を進行させる。それによりアリールスルホン酸ハライドから遊離したハロゲンアニオンを速やかに反応系外に除去することができ、反応促進効果が得られる。
【００４９】
塩基としては、特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｓ−ブチルアミン、トリ−ｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、トリベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、テトラメチルエチレンジアミン、１，４−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１−メチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、２，４−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基（アミン、含窒素芳香族性複素環化合物）；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等を挙げることができる。これらは１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５０】
本発明においては、なかでも、アルカリ金属炭酸塩（特に、炭酸カリウム）が入手し易く、反応溶媒に対する溶解度が低く、且つ適度な塩基性を有しているため反応促進効果に特に優れる点で好ましい。
【００５１】
塩基の使用量としては、例えば、式（１）で表されるヒドロキシメチル環状エーテル（ラセミ体）１モルに対して、例えば０．５〜５モル、好ましくは０．８〜３モル、特に好ましくは１〜２モルである。
【００５２】
［有機溶媒］
本発明の反応は有機溶媒中で実施する。有機溶媒としては、反応に関与しないものが好ましく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール（ｉ−ＰｒＯＨ）、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）等のエステル系溶媒；アセトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン、ｎ−ヘキサン、へプタン等の飽和又は不飽和炭化水素系溶媒等を挙げることができる。これらは１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５３】
本発明においては、なかでも、基質の溶解性に優れ、反応収率及び立体選択性を向上させる効果が得られる点でハロゲン化炭化水素系溶媒（特に、ジクロロメタン、クロロホルム）が好ましい。
【００５４】
［反応］
反応雰囲気としては反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、空気雰囲気、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気等の何れであってもよい。
【００５５】
反応温度は、例えば０〜５０℃程度である。反応時間は、例えば１２〜２４時間程度である。反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式等の何れの方法でも行うことができる。
【００５６】
反応終了後、得られた生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、吸着、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
【００５７】
光学活性ビスオキサゾリン配位子、及びルイス酸としての２価の銅化合物、及び塩基の存在下で、ヒドロキシメチル環状エーテル（ラセミ体）にアリールスルホン酸ハライドを反応させて光学活性を有する環状エーテルアリールスルホネートを得る反応においては、以下に示されるメカニズムで触媒サイクルが進行すると考えられる。下記式中、Ｂは塩基を示し、Ｌ*は光学活性ビスオキサゾリン配位子を示す。その他は上記に同じ。
【化５】
2016056141.tif 000006
【００５８】
［環状エーテルアリールスルホネート］
本発明の製造方法によれば、下記式（３）で表される環状エーテルアリールスルホネートが得られる。
【化６】
2016056141.tif 000007
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、ｎ、Ａｒは前記に同じ）
【００５９】
本発明の製造方法では、上記式（３）で表される環状エーテルアリールスルホネートを効率よく製造することができ、その収率は例えば３０％以上、好ましくは３５％以上、特に好ましくは４０％以上、最も好ましくは４５％以上である。尚、本反応は光学分割反応であるため、反応が完全に立体選択的に進行し所望の立体配置の原料のみが完全に消費される理想的な場合、収率の上限は５０％である。実際には５０％以上の収率で生成物が得られる場合もあるが、その場合は所望する化合物とは逆の立体配置を有する化合物が生成物中に含まれることになり、光学純度は低下する。
【００６０】
また、上記生成物は光学活性を有し、鏡像体過剰率（ｅｅ）は、例えば２％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは２０％以上、特に好ましくは３０％以上、最も好ましくは５０％以上、更に好ましくは６０％以上である。尚、鏡像体過剰率（ｅｅ）の上限は１００％である。生成物の鏡像体過剰率は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ（溶離液；ｎ−ヘキサン／エタノール（５／１（v/v））、流速；１ｍＬ／分）を使用して測定できる。
【００６１】
更に、生成物のエナンチオマー間における反応速度比（selectivity factor；Ｓ値）は、例えば１．０以上（好ましくは１．９以上、更に好ましくは５．０以上、特に好ましくは１０．０以上、最も好ましくは２０．０以上）である。Ｓ値が大きい程、選択的且つ効率的に光学分割できていることを示す。尚、Ｓ値は、下記計算式で求められる。
Ｓ＝ｌｎ［１−Ｃ（１＋ｅｅ）］／ｌｎ［１−Ｃ（１−ｅｅ）］
（式中、Ｃは反応率を示し、ｅｅは生成物の鏡像体過剰率を示す）
【実施例】
【００６２】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００６３】
実施例１
内容積５０ｍＬの還流管つきフラスコ反応器に２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］（（株）ダイセル製、（Ｒ，Ｒ）−ＰｈＢＯＸ、ｅｅ９９％以上）３３．４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、銅（II）トリフラート（［Ｃｕ（ＯＴｆ）2］３６．２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、マグネティックスターラーチップを入れ、反応器内を窒素置換した。ジクロロメタン１．０ｍＬを添加し、１０分間撹拌して均一溶液としたのち、グリシドール（ラセミ体）７４．１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌し、Ｋ2ＣＯ3１６５．８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）２２８．８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１７時間（１７ｈｒ）撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液５．０ｍＬを添加して反応をクエンチし、有機層を分離し、ジクロロメタン１５ｍＬで３回抽出した。有機層と洗浄液を合一して純水１５ｍＬで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して得られたろ液をロータリーエバポレーターで濃縮、溶媒除去、乾燥してオイル状残渣を得た。得られたオイル状残渣をシリカゲルクロマトグラフ（溶離液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０／１〜５／１（v/v））で精製して、１−グリシジル−ｐ−トルエンスルホネート７５．８ｍｇを得た（収率：３３．４％）。
また、生成物の光学純度は、ＨＰＬＣ（カラム；（株）ダイセル製キラルパックＡＹ−Ｈ、溶離液；ｎ−ヘキサン／エタノール（５／１（v/v））、流速；１ｍＬ／分）で測定し、ｅｅ５７％でＳ体過剰であることを確認した。
【００６４】
比較例１
銅（II）トリフラートおよび２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］を添加しなかった以外は実施例１と同様に反応したところ、ｅｅ０％（ラセミ体）の１−グリシジル−ｐ−トルエンスルホネートが収率３５％で得られた。
【００６５】
実施例２〜１１
ルイス酸化合物と有機溶媒を下記表１に記載のとおりに変更した以外は実施例１と同様に反応を行った。結果をまとめて示す。
【００６６】
【表１】
2016056141.tif 000008
【００６７】
実施例１２〜２４
原料をグリシドール（ラセミ体）から２−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン（ラセミ体）に変更し、アリールスルホン酸ハライドの種類と使用量を下記表２に記載のとおりに変更した以外は実施例１と同様に反応を行った。尚、光学純度分析において使用するキラルカラムについて、キラルパックＡＹ−Ｈでは分離不十分であった場合は、別のキラルパック（表中に記載）を用いて分析した。結果をまとめて示す。
【００６８】
【表２】
2016056141.tif 000009