(57)【要約】【課題】  本発明は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用により、腫瘍の治療に有用である化合物又はその薬理上許容される塩を提供するものである。【解決手段】  一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物、その薬理上許容される塩、またはかかる化合物を含む医薬組成物。【化１】2016056134.tif 000122（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは本明細書に定義される通りである。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2016056134.tif 000115
［式中、
ＸおよびＺは、それぞれ独立に、下記Ａ群の中から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン基、または下記Ａ群の中から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ２〜Ｃ３アルケニレン基を示し、
Ｙは、単結合、酸素原子、ＮＲ１、またはＣＲ１Ｒ２を示し、
Ｒ１は、水素原子、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、またはトルエンスルホニル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、またはＮＲ２１Ｒ２２を示し、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、またはトルエンスルホニル基を示すか、または、
ＣＲ１Ｒ２において、Ｒ１とＲ２が一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している５員乃至７員の複素環を形成してもよく、
該５員乃至７員の複素環は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基を示すか、または、
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４とＲ５が一緒になって、３員乃至６員のシクロアルキル環、または、
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環を形成してもよく、
Ｗは、下記Ｗ１乃至Ｗ３
【化２】
2016056134.tif 000116
のいずれかを示し、
Ｒ６は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよく、
Ｒ７は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環基、該８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、および該二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよい。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
Ａ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ｂ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基
Ｂ群：水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基
Ｄ群：ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
Ｅ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基  
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、
ＸおよびＺが、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を１もしくは２個有していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン基を示し、
Ｙが、酸素原子、ＮＲ１ａ、またはＣＲ１ａＲ２ａを示し、
Ｒ１ａは、水素原子、下記Ｆ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２ａは、水素原子、またはＮＲ２１ａＲ２２ａを示し、
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す、請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
Ｆ群：ハロゲン原子、水酸基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基
【請求項３】
前記式（Ｉ）において、
Ｗが、下記Ｗ１またはＷ２
【化３】
2016056134.tif 000117
を示す
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項４】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ６が、フェニル基、またはメチル基で置換されていてもよいピリジル基を示す、
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ７が、下記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化４】
2016056134.tif 000118
を示す
（式中、
Ｒ７１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ７２は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｖは、窒素原子、またはＣＨを示す）
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項６】
一般式（ＩＶ）
【化５】
2016056134.tif 000119
［式中、
Ｒ８は、下記式（Ｖ）または（ＶＩ）
【化６】
2016056134.tif 000120
を示し、
（式中、Ｒ８１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ８２は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ８３は、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはメトキシメトキシ基を示し、
Ｕは、窒素原子、またはＣＨを示す）
Ｍ−Ｑ−Ｔは、下記式（ＶＩＩ）乃至（ＸＩ）
【化７】
2016056134.tif 000121
のいずれかの環を示す。
（式中、Ｒ９１は、メチルアミノ基、またはジメチルアミノ基を示し、
Ｒ９２は、水素原子、またはメチル基を示し、
Ｒ９３は、水素原子、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基を示し、
Ｒ９４は、水素原子、またはメチル基を示す）］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項７】
下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
（＋）−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
（−）−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル｝−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
（−）−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル｝−２−イソプロポキシベンズアミド、
（＋）−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル｝−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド、
（−）−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル｝−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド、
５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド、
（＋）−５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
（−）−５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−｛４−［（６−イソプロピル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル］−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］ブチル｝−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド、
５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−［（６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル］−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−ブロモ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性阻害剤。
【請求項１０】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１１】
腫瘍が、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍である、請求項１０の抗腫瘍剤。
【請求項１２】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
【請求項１３】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＩＰ４８  （ＣＧＩ−４６、ＥＣＰ５１、ＩＮＯ８０Ｊ、ＲＥＰＴＩＮ、ＲＵＶＢＬ２、ＲＵＶＢ−ＬＩＫＥ２、ＲＶＢ２、ＴＩＨ２、またはＴＩＰ４９Ｂと呼ばれる。）およびＴＩＰ４９  （ＥＣＰ５４、ＩＮＯ８０Ｈ、ＮＭＰ２３８、ＰＯＮＴＩＮ、Ｐｏｎｔｉｎ５２、ＲＵＶＢＬ１、ＲＵＶＢ−ＬＩＫＥ１、ＲＶＢ１、ＴＩＨ１、またはＴＩＰ４９Ａと呼ばれる。）は、ＡＡＡ＋  （ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）  ＡＴＰａｓｅファミリーに分類されるＷａｌｋｅｒ型スーパーファミリーＡＴＰａｓｅであり、リング状の多量体を形成して種々のクロマチンリモデリングに関与する蛋白質群、テロメレースまたはチューブリン等と複合体を形成し、転写因子による遺伝子発現の調節、ＤＮＡ損傷修復、テロメレース活性など様々な細胞内分子機構の制御に関与している（非特許文献１および非特許文献２）。
【０００３】
例えば、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体と相互作用する因子として細胞の癌化を促進するがん遺伝子であるｃ−Ｍｙｃが知られている。ｃ−Ｍｙｃは細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を、様々なストレスに応答して誘導する転写因子である。ｃ−Ｍｙｃは、自身の転写調節機能の異常により細胞の癌化を促進すると考えられており、実際ヒトのリンパ腫ではｃ−Ｍｙｃ遺伝子の転座または変異が観察されている。これらｃ−Ｍｙｃの癌化促進能に関与している要因の１つとして、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性が存在する。ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害によりｃ−Ｍｙｃの癌化促進能を抑制されることが報告されている（非特許文献３）。また、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体と相互作用する細胞の癌化に関わる転写因子群としてβ−ｃａｔｅｎｉｎ、ＡＴＦ−２、Ｅ２Ｆファミリーなどが報告されている（非特許文献２）。
【０００４】
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９は肝臓癌、大腸癌、リンパ腫などの腫瘍組織部で正常組織と比較し、発現が亢進していることが報告されており、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の癌化との関連が示唆されている（非特許文献４〜６）。
【０００５】
このようなＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の機能に着目し、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する物質が抗腫瘍剤の候補であると考えられてきた。例えば、ＴＩＰ４９のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する低分子化合物が報告されている（非特許文献７および非特許文献８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｃｉ．  Ｓｉｇｎａｌ．，  ２０１３，  １２，  ｍｒ１
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ．  ２０１１，  １８１５，  １４７−１５７
【非特許文献３】Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２０００，  ５，  ３２１−３３０
【非特許文献４】Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２００９，  ５０，  １８７１−１８８３．
【非特許文献５】Ｏｎｃｏｌ．  Ｒｅｐ．，  ２０１２，  ２８，  １６１９−１６２４
【非特許文献６】Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００２，  ９３，  ８９４−９０１
【非特許文献７】Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２０１２，  ４４３，  ５４９−５５９
【非特許文献８】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ,  ２０１４,  ２４,  ２５１２−５１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、強力なＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有し、抗腫瘍効果を示す、新規な低分子化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、次の（１）〜（１３）に関する。
（１）一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2016056134.tif 000002
【００１０】
［式中、
ＸおよびＺは、それぞれ独立に、下記Ａ群の中から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン基、または下記Ａ群の中から独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよいＣ２〜Ｃ３アルケニレン基を示し、
Ｙは、単結合、酸素原子、ＮＲ１、またはＣＲ１Ｒ２を示し、
Ｒ１は、水素原子、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、またはトルエンスルホニル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、またはＮＲ２１Ｒ２２を示し、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素原子、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、下記Ｃ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、またはトルエンスルホニル基を示すか、または、
ＣＲ１Ｒ２において、Ｒ１とＲ２が一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している５員乃至７員の複素環を形成してもよく、
該５員乃至７員の複素環は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基を示すか、または、
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４とＲ５が一緒になって、３員乃至６員のシクロアルキル環、または、
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環を形成してもよく、
Ｗは、下記Ｗ１乃至Ｗ３
【００１１】
【化２】
2016056134.tif 000003
【００１２】
のいずれかを示し、
Ｒ６は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよく、
Ｒ７は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環基、該８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、および該二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよい。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
Ａ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ｂ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基
Ｂ群：水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基
Ｄ群：ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
Ｅ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基  
（２）前記式（Ｉ）において、
ＸおよびＺが、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を１もしくは２個有していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン基を示し、
Ｙが、酸素原子、ＮＲ１ａ、またはＣＲ１ａＲ２ａを示し、
Ｒ１ａは、水素原子、下記Ｆ群の中から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２ａは、水素原子、またはＮＲ２１ａＲ２２ａを示し、
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す、（１）に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
Ｆ群：ハロゲン原子、水酸基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基
（３）前記式（Ｉ）において、
Ｗが、下記Ｗ１またはＷ２
【００１３】
【化３】
2016056134.tif 000004
【００１４】
を示す
（１）もしくは（２）に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（４）前記式（Ｉ）において、
Ｒ６が、フェニル基、またはメチル基で置換されていてもよいピリジル基を示す、
（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（５）前記式（Ｉ）において、
Ｒ７が、下記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【００１５】
【化４】
2016056134.tif 000005
【００１６】
を示す
（式中、
Ｒ７１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ７２は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｖは、窒素原子、またはＣＨを示す）
（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（６）一般式（ＩＶ）
【００１７】
【化５】
2016056134.tif 000006
【００１８】
［式中、
Ｒ８は、下記式（Ｖ）または（ＶＩ）
【００１９】
【化６】
2016056134.tif 000007
【００２０】
を示し、
（式中、Ｒ８１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ８２は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ８３は、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはメトキシメトキシ基を示し、
Ｕは、窒素原子、またはＣＨを示す）
Ｍ−Ｑ−Ｔは、下記式（ＶＩＩ）乃至（ＸＩ）
【００２１】
【化７】
2016056134.tif 000008
【００２２】
のいずれかの環を示す。
（式中、Ｒ９１は、メチルアミノ基、またはジメチルアミノ基を示し、
Ｒ９２は、水素原子、またはメチル基を示し、
Ｒ９３は、水素原子、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基を示し、
Ｒ９４は、水素原子、またはメチル基を示す）］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
（７）下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
（＋）−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
（−）−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル｝−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
（−）−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル｝−２−イソプロポキシベンズアミド、
（＋）−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル｝−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド、
（−）−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル｝−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド、
５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド、
（＋）−５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
（−）−５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−｛４−［（６−イソプロピル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル］−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］ブチル｝−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド、
５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−［（６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル］−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−ブロモ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド
（８）（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（９）（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性阻害剤。
（１０）（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
（１１）腫瘍が、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍である、（１０）の抗腫瘍剤。
（１２）（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
（１３）（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
【００２４】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、または４−メチルペンチル基等が挙げられる。
【００２５】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」は、炭素数１乃至３個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基である。
【００２６】
本発明において、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。
【００２７】
本発明において、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基である。
【００２８】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基から形成されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２‐メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ、またはイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２９】
本発明において、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基」は、上記のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から形成されるＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基を意味する。例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、またはシクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００３０】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２‐メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１‐エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、またはイソヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００３１】
本発明において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」は、同一または異なる２個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ‐エチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ‐メチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-イソブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-イソプロピルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-エチルアミノ基、またはＮ-エチル-Ｎ-イソペンチルアミノ基等が挙げられる。
【００３２】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、またはイソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
【００３３】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基イソプロポキシカルボニル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３４】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基がオキシ基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、またはイソプロピルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００３５】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に置換した基を意味する。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、またはイソプロポキシエチル基等が挙げられる。
【００３６】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基に置換した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、プロポキシメトキシ基、イソプロポキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、またはイソプロポキシエトキシ基等が挙げられる。
【００３７】
本発明において、「芳香族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む単環の芳香族化合物から導かれる基を意味する。例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、チアゾイル基、イソチアゾイル基、イミダゾイル基、オキサジアゾイル基、チアジアゾイル基、トリアジニル基、ピラゾイル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、またはピリダジニル基等が挙げられる。
【００３８】
本発明において、「脂肪族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む単環の脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、チラニル基、オキセタニル基、アゼチジル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、またはピペリジニル基等が挙げられる。
【００３９】
本発明において、「二環性の芳香族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む縮合芳香族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ［ｂ］ピリジル基、イミダゾピリジル基、またはベンゾ［ｃ］ピリジル基等が挙げられる。
【００４０】
本発明において、「二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基」は、環の一部に不飽和結合を有し、環の構成原子にヘテロ原子を含む縮合脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、インドリル基、２，３−ジヒドロベンゾフリル基、２，３−ジヒドロベンゾチエニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、ベンゾピラニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、３，４−ジヒドロー２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ基、または４Ｈ−１，４−ベンゾキサジル基等が挙げられる。
【００４１】
本発明において、「３員乃至６員のシクロアルキル環」は、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、またはシクロヘキサン環である。
【００４２】
本発明において、「芳香族複素環」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む芳香族環状化合物の環を意味する。例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾ−ル環、イソチアゾ−ル環、イミダゾ−ル環、オキサジアゾ−ル環、チアジアゾ−ル環、トリアゾール環、ピラゾ−ル環、ピリジル環、ピラジン環、ピリミジン環、またはピリダジン環等が挙げられる。
【００４３】
本発明において、「脂肪族複素環」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む脂肪族環状化合物の環を意味する。例えば、オキシラン環、アジリジン環、チラン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペラジン環、テトラヒドロチオピラン環、モルホリン環、またはピペリジン環等が挙げられる。
【００４４】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基」は、２価の置換基であり、炭素数１乃至３個の直鎖または分枝鎖アルキレン基を意味する。例えば、メチレン基、エチレン基、プロパン−１，３−ジイル基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、または1−メチルエチレン基等が挙げられる。
【００４５】
本発明において、「Ｃ２〜Ｃ３アルキニレン基」は、２価の置換基であり、炭素数２乃至３個の直鎖または分枝鎖アルキニレン基を意味する。例えば、エテニレン基、またはプロペニレン基等が挙げられる。
【００４６】
本発明において、「腫瘍」は、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については「癌」と表現する場合もある。
【００４７】
本発明において、「ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現の亢進」とは、ＴＩＰ４８遺伝子およびＴＩＰ４９遺伝子のｍＲＮＡ発現量および蛋白質の発現量が、遺伝子転写活性の亢進や翻訳促進、蛋白質の分解抑制、蛋白質の安定化の向上などにより増加していることを言う。
【００４８】
本発明において、「ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性」とは、ＴＩＰ４８蛋白質およびＴＩＰ４９蛋白質の共存在下で示すＡＴＰの加水分解を触媒する酵素活性のことを言う。
【００４９】
次に、一般式（Ｉ）の好適な各置換基について説明する。
【００５０】
Ｘ−Ｙ−Ｚは、好適には、下記ＲＸ１乃至ＲＸ２２のいずれかである。
【００５１】
【化８−１】
2016056134.tif 000009
【００５２】
【化８−２】
2016056134.tif 000010
【００５３】
より好適には、上記ＲＸ１乃至ＲＸ１２、ＲＸ１７、またはＲＸ１８のいずれかである。
【００５４】
Ｒ３は、好適には、水素原子である。
Ｒ４およびＲ５は、好適には、いずれもがメチル基である。
Ｒ６は、好適には、フェニル基である。
Ｒ７は、好適には、下記Ｒ７Ａ乃至Ｒ７Kのいずれかである。
【００５５】
【化９】
2016056134.tif 000011
【００５６】
より好適には、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ７Ｅ、Ｒ７Ｆ、Ｒ７Ｇ、Ｒ７Ｈ、またはＲ７Ｊのいずれかである。
Ｗは、好適には、下記Ｗ１またはＷ２のいずれかである。
【００５７】
【化１０】
2016056134.tif 000012
【００５８】
より好適には、Ｗ１である。
【００５９】
本発明の一般式（I）で表される化合物は、所望により薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
【００６０】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００６１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００６２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置されたり、または、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【００６３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ジアステレオ異性体、光学異性体、幾何異性体、回転異性体等）が包含される。
【００６４】
本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００６５】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００６６】
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、下記の試験例１および２に記載されるＡＴＰａｓｅアッセイを用いて測定することが可能である。例えば、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、下記の試験例に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下で、組換えヒトＴＩＰ４８およびＴＩＰ４９タンパク質（以下、ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９と称する）およびＡＴＰを用い、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性にて加水分解されて生成したＡＤＰ量をＡＤＰ−Ｇｌｏにより測定することで検出することができる。あるいは、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、例えばＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３６６，１７２−１７９（２００７）に記載されている方法を実施すればよい。
【００６７】
本発明の化合物の細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例３に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］−チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
【００６８】
また、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日〜数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、腫瘍、例えば、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍の治療に使用することである。
【００７０】
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体は、癌の増殖、生存等に関与していることが示唆されていることから、本発明の化合物は、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進している腫瘍に対して用いることが好ましい。ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進している腫瘍としては、肝臓癌、大腸癌、リンパ腫等が知られている。
【００７１】
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進しているかは、患者の披検組織（例えば、採血、生検等により採取）の中のＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９をサザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＤＮＡチップ、ＦＩＳＨアッセイ、組織免疫染色、その他公知の遺伝子解析法{例えば、ＰＣＲ，ＬＣＲ（Ｌｉｇａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ＳＤＡ（Ｓｔｒａｎｄ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎ  ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＮＡＳＢＡ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＩＣＡＮ（Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ  ａｎｄ  ｃｈｉｎｅｒｉｃ  ｐｒｉｍｅｒ−ｉｎｉｔｉａｔｅｄ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＬＡＭＰ法（Ｌｏｏｐ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｓｏｔｈｅｒｎａｌ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）等}等を用いた解析、病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。
【００７２】
本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
【００７３】
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ − オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
【００７４】
各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
【００７５】
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４ ’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
【００７６】
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
【００７７】
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
【００７８】
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
【００７９】
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
【００８０】
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
【００８１】
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
【００８２】
次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６）に記載のものを参考にすることができる。
【００８３】
製造法
一般式（Ｉ）
【００８４】
【化１１】
2016056134.tif 000013
【００８５】
一般式（Ｉ）中の部分構造Ｗは下記Ｗ１乃至Ｗ３として表すことができる。
【００８６】
【化１２】
2016056134.tif 000014
【００８７】
主な合成手順としては、一般式（１）に示される部位（Ｂ）と部位（Ｃ）の間でＷを構築し、その複合体と部位（Ａ）を結合させる方法、または部位（Ａ）と部位（Ｂ）を初めにアミド結合し、次に部位（Ｃ）との間にＷを構築する方法等、が挙げられるが、特に限定されない。
【００８８】
まず、部位（Ａ）を構成するアミノピラゾロン誘導体（９）の合成について説明する。化合物（９）は以下に示す製造法１または製造法２の方法等で合成可能であるが、特にこれらに限定されない。
【００８９】
［製造法１］
【化１３−１】
2016056134.tif 000015
【００９０】
【化１３−２】
2016056134.tif 000016
【００９１】
［式中、Ｒ６、Ｘ、ＹおよびＺは前述と同義である。Ｒ３３はカルボン酸の保護基を表し、メチル基またはエチル基等の低級アルキル基が好ましい。Ｅは塩素原子または臭素原子またはヨウ素原子のいずれかである。］
【００９２】
化合物（５）の合成
化合物（５）は市販もしくは適宜合成した化合物（３）のカルボン酸を活性化し、マロン酸モノエステルとマグネシウムクロリド存在下、反応させることで得ることができる。市販品（３）は東京化成工業株式会社等から入手することができる。カルボン酸の活性化の方法としては、１，１‘−カルボニルジイミダゾールを用いる方法や、酸クロリドを経由する方法を挙げることができる。反応は必要に応じて塩基を添加することができ、塩基としては、たとえばトリエチルアミン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
また、化合物（５）は、市販の化合物（４）に２等量以上の塩基を作用させた後、対応するハロゲン化物等、と反応させることでも得ることができる。市販品（４）は東京化成工業株式会社等から入手することができる。用いられる塩基は、水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等、またはこれらの複合使用を挙げることができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲である。
【００９３】
化合物（６）の合成
化合物（５）を塩基存在または非存在下、適切なヒドラジン誘導体と反応させることで得ることができる。適切なヒドラジン誘導体は東京化成工業株式会社等から入手することができる。塩基を用いる場合、炭酸カリウムまたはｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等、を挙げることができる。ここで反応に用いられる溶媒は、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近から１００℃までの範囲である。
【００９４】
化合物（７）の合成
化合物（６）を硝酸または硝石等ニトロ化剤と反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。また、硝酸を用いる場合は、硝酸を溶媒の代わりにすることも可能である。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−２０℃から１００℃までの範囲である。Ｘ−Ｙ−Ｚ上に酸性条件に不安定な保護基が含まれる場合、まず、この時点で酸性条件に安定な保護基に付け替え、その後、本方法でニトロ化を行うこともできる。
【００９５】
化合物（７）からの化合物（９）の合成
化合物（７）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、還元することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（９）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーで光学分割することも可能であるし、これ以降の段階で分割することも可能である。
【００９６】
化合物（８）の合成
化合物（６）を酸性条件下亜硝酸ナトリウムと反応させるか、有機溶媒中亜硝酸アルキルと反応させることで得ることができる。用いられる亜硝酸アルキルとしては、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソアミル等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、亜硝酸ナトリウムを使用する場合、塩酸、酢酸、硫酸等、またはこれらと水、アルコール等の混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。亜硝酸アルキルを使用する場合は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−２０℃から１００℃までの範囲である。
【００９７】
化合物（８）からの化合物（９）の合成
化合物（８）を酸性条件下、金属と共存させることにより、得ることができる。用いられる金属としては、錫または亜鉛等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、酢酸または塩酸とエタノールおよび水との混合溶媒等、が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（９）は、化合物（８）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、還元することで得ることもできる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（９）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であるし、これ以降の段階で分割することも可能である。
【００９８】
［製造法２］
【化１４】
2016056134.tif 000017
【００９９】
［式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ６は前述と同義である。Ｒ３３はカルボン酸の保護基を表し、この場合メチル基またはエチル基等の低級アルキル基が好ましい。Ｒ３４は水酸基の保護基を意味する。］水酸基の保護基としては、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
【０１００】
化合物（１２）の合成
化合物（１２）は適宜合成した化合物（１０）に上記化合物（３）から化合物（５）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
また、化合物（１２）は、東京化成工業株式会社等から入手できる市販の化合物（１１）に２等量以上の塩基を作用させた後、対応するハロゲン化物等、と反応させることでも得ることができる。用いられる塩基は、水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等、を挙げることができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲である。
【０１０１】
化合物（１３）の合成
化合物（１３）は化合物（１２）に塩基存在または非存在下、適切なヒドラジン誘導体と反応させることで得ることができる。適切なヒドラジン誘導体は東京化成工業株式会社等から入手することができる。塩基を用いる場合、炭酸カリウムまたはｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等、を挙げることができる。ここで反応に用いられる溶媒は、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１０２】
化合物（１４）の合成
保護基Ｒ３４の脱離工程である。
Ｒ３４の種類によって脱保護の反応条件は異なる。Ｒ３４がベンジル基等であった場合、化合物（１３）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、脱保護することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。Ｒ３４がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等であった場合、トリフルオロ酢酸または塩酸等と処理することが望ましい。ここで反応に用いられる溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−２０℃から１００℃付近までの範囲である。Ｒ３４がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であった場合、塩酸等と処理するか、フッ化物イオンと処理することが望ましい。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【０１０３】
化合物（１４）からの化合物（１５）の合成
化合物（１４）を角田試薬で反応させることにより得ることができる。用いられる角田試薬としては、（シアノメチレン）トリｎ−ブチルホスホランまたは（シアノメチレン）トリメチルホスホランが挙げられる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１２０℃までの範囲である。
また、化合物（１５）は、化合物（１４）の水酸基を修飾し脱離基とした後、塩基で処理することで得ることもできる。用いられる修飾基としては、パラ−トルエンスルホニル基（トシル基）またはトリフルオロメタンスルホニル基等、を挙げることができる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
また、化合物（１５）は、化合物（１４）の水酸基を一旦ハロゲン基に置換した後、上述の塩基で処理することで得ることもできる。
【０１０４】
化合物（１６）からの化合物（１５）の合成
化合物（１５）は適宜合成したまたは市販の化合物（１６）に、銅触媒およびリガンド、塩基存在下、適切なハロゲン化アリールと反応させることでも得ることもできる。用いられる銅触媒としては、ヨウ化銅等を挙げることができる。リガンドとしては、トランス−Ｎ，Ｎ‘−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン等を、塩基としては炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常室温付近から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１８０℃までの範囲である。
【０１０５】
化合物（９）の合成
化合物（９）は、化合物（１５）に対し、上記化合物（６）から化合物（７）または化合物（８）を経て化合物（９）に至る製造法から適当な反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（９）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であるし、これ以降の段階で分割することも可能である。
【０１０６】
次に、カルボン酸誘導体（１７）の合成について説明する。
【０１０７】
【化１５】
2016056134.tif 000018
【０１０８】
まず、一般式（１７）において、ＷがＷ１で表される化合物（１７ａ）の製造法について説明する。
【０１０９】
［製造法３］
【化１６】
2016056134.tif 000019
【０１１０】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述と同義である。Ｒ３５は、カルボキシ基の保護基を意味する。］
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
【０１１１】
化合物（１９）の合成
化合物（１８）およびニトロメタンを塩基存在下反応させることにより得ることができる。化合物（１８）は、例えば、東京化成工業株式会社より購入するか、適宜市販の化合物から合成したものを用いることができる。用いられる塩基としては１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１１２】
化合物（２０）の合成
化合物（１９）を鉄粉存在下、塩化アンモニウムと共存させることにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸、水等、またはこれらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
また、化合物（２０）は化合物（１９）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下圧をかけて反応させることにより、還元することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（２０）で精製が必要な場合、たとえば、アミノ基を任意の保護基で保護し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、脱保護をする方法が挙げられる。
【０１１３】
化合物（２２）の合成
化合物（２０）および化合物（２１）を縮合剤存在下反応させることにより得ることができる。化合物（２１）は、例えば、東京化成工業株式会社より購入するか、適宜市販の化合物から合成したものを用いることができる。用いる縮合剤としては、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン（ＤＭＴ−ＭＭ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等を挙げることができ、溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
また、化合物（２２）は化合物（２０）と、化合物（２１）のカルボキシル基を酸クロリドに変換した化合物とを塩基存在下反応させることによっても得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミンまたはピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。カルボキシル基から酸クロリドへの変換試薬としては、塩化チオニルまたは塩化オキサリル等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。酸クロリドからアルコールへの還元剤としては、水素化ホウ素リチウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−７８℃から５０℃までの範囲である。
【０１１４】
化合物（１７ａ）の合成
保護基Ｒ３５の脱離工程である。
Ｒ３５の種類によって脱保護の反応条件は異なるが、加水分解すればよく、Ｒ３５が、メチル基、エチル基、ベンジル基等の場合、化合物（２２）を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基、あるいは塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
Ｒ３５がｔｅｒｔ−ブチル基等の場合、化合物（２２）を、トリフルオロ酢酸または塩酸等と処理することが望ましい。ここで反応に用いられる溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−２０℃から１００℃付近までの範囲である。
【０１１５】
次に、一般式（１７）において、ＷがＷ２表される化合物（１７ｂ）の製造法について説明する。
【０１１６】
［製造法４］
【化１７】
2016056134.tif 000020
【０１１７】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述と同義である。Ｒ３５は、カルボキシル基の保護基を意味する。］
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
【０１１８】
化合物（２５）の合成
化合物（２５）は、化合物（２４）と化合物（２４）とを縮合剤存在下反応させることによって、または、化合物（２４）と化合物（２３）のカルボキシル基を酸クロリドに変換した化合物とを塩基存在下反応させることによって得ることができる。化合物（２３）は、ＥＮＡＭＩＮＥ社等から購入するか、適宜合成したものを用いることができる。化合物（２４）は、東京化成工業株式会社等から購入するか、適宜合成したものを用いることができる。反応条件は上記化合物（２２）の製造法内に記載した同種反応の反応条件から適宜選択して用いることができる。
【０１１９】
化合物（１７ｂ）の合成
保護基Ｒ３５の脱離工程である。
化合物（１７ｂ）は化合物（２５）に対し、上記化合物（１７ａ）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
【０１２０】
化合物（２６）からの化合物（１７ｂ）の合成
化合物（１７ｂ）は、化合物（２６）のような市販品のまたは適宜合成した酸無水物と化合物（２４）とを塩基存在下、反応させることでも得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミン等、を挙げることができる。ここで反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１２１】
次に、一般式（１７）において、ＷがＷ３で表される化合物（１７ｃ）の製造法について説明する。
【０１２２】
［製造法５］
【化１８】
2016056134.tif 000021
【０１２３】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述と同義である。Ｒ３５は、カルボキシル基の保護基を意味する。］
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
【０１２４】
化合物（２８）の合成
化合物（２０）にイソシアネート（２７）を反応させることで得ることができる。化合物（２７）はシグマアルドリッチ社等から購入するか、適宜市販の化合物から合成したものを用いることができる。合成したここで反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１２５】
化合物（１７ｃ）の合成
保護基Ｒ３５の脱離工程である。
化合物（１７ｃ）は化合物（２８）に対し、上記化合物（１７ａ）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
【０１２６】
次に、化合物（９）および化合物（１７）を用いた一般式（Ｉ）で表される化合物の合成について説明する。
【０１２７】
［製造法６］
【化１９】
2016056134.tif 000022
【０１２８】
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記と同義である。］
【０１２９】
化合物（Ｉ）の合成
化合物（９）および化合物（１７）とを、縮合剤存在下反応させることにより得ることができる。用いる縮合剤としては、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン（ＤＭＴ−ＭＭ）等を挙げることができ、溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（Ｉ）は、化合物（９）および部位（Ｂ）とを上記条件で縮合させた後、製造法３〜製造法５の中の適当な条件を適宜選択して部位（Ｃ）と縮合することでも得ることができる。
【０１３０】
上記製造法等により合成された一般式（Ｉ）で表される化合物のＹに、保護基によって保護された窒素原子または酸素原子が存在する場合、これを脱保護することができる。脱保護の条件は保護基によって異なるが、保護基がたとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等カルバメートであった場合、塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護できる。ここで用いられる溶媒は、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒があげられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。また、保護基がたとえばトリフルオロアセチル基であった場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基と処理することによって脱保護できる。ここで用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒があげられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。保護基がベンジル基等のアラルキル基であった場合、パラジウム触媒存在下、接触水素還元反応によって脱保護するか、トリフルオロ酢酸等の強酸で処理することにより脱保護することができる。接触水素還元反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等、を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。強酸処理の場合用いられる溶媒としては、塩化メチレンまたは無溶媒等、を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。保護基がトリメチルシリルエトキシメチル基等のシリル系保護基であった場合、塩酸等と処理するか、フッ化物イオンと処理することで脱保護できる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【０１３１】
一般式（Ｉ）で表される化合物のＹに、上記記載製造法等により脱保護された窒素原子または酸素原子が存在する場合、これらをアルキル化等で修飾することが可能である。アルキル化の条件としては、アルキルハライドまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネート等と塩基存在下反応させる条件等、を挙げることができる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。また、修飾する官能基がアミノ基または複素環内窒素原子の場合、還元剤存在下、アルデヒドまたはケトンと反応させることでアルキル化することもできる。用いる還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【０１３２】
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成、不斉誘導の手法を用いて化合物を合成するか、或いは合成した化合物を所望により通常の光学分割法または分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【０１３３】
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、原子同位体や放射性同位体で標識されたものも包含するが、例えば上記の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
【０１３４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
【０１３５】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【０１３６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物とすることができる場合がある。
【０１３７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置したり、または、溶媒中で再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物とすることができる場合がある。
【０１３８】
溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、例えば、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。
【０１３９】
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
【０１４０】
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０１４１】
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
【０１４２】
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
【０１４３】
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、滅菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
【０１４４】
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
【０１４５】
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
【０１４６】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０１４７】
以下、参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０１４８】
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のシリカゲル６０Ｆ２５４またはシリカゲル６０ＮＨ２Ｆ２５４Ｓまたは富士シリシア化学製ＮＨＴＬＣプレートを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ）、もしくは富士シリシア化学Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ（２００  −  ３５０メッシュ）を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンス社の自動精製機（Ｐｕｒｉｆ−α２、もしくはＰｕｒｉｆ−ｅｓｐｏｉｒ２）、山善社の自動精製装置（ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ）もしくはバイオタージ社の自動精製装置（ＨＯＲＩＺＯＮ、ＳＰ１もしくはＩｓｏｌｅｒａ）を適宜使用した。溶出溶媒は各参考例および実施例で指定した溶媒を用いた。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。尚、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ  ：  ミリグラム，ｇ  ：  グラム，μＬ：マイクロリットル，ｍＬ：  ミリリットル，Ｌ：リットル，ＭＨｚ  ：  メガヘルツ。
【０１４９】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。括弧内は測定溶媒を示す。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。「ＭＳ」の記号は、「質量分析」を意味する。括弧内はイオン化法を示す。
【０１５０】
（中間体１ａ）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸
【０１５１】
【化２０】
2016056134.tif 000023
【０１５２】
（工程１）３，３−ジメチル−４−ニトロブタン酸エチル
３，３−ジメチルアクリル酸エチル２４５ｍＬ（２２６ｇ、１．７６ｍｏｌ）をアセトニトリル１．８Ｌに溶解し、ニトロメタン６４５ｍＬ（９０３ｇ、１４．８ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン３９４ｍＬ（４０２ｇ、２．６４ｍｏｌ）を加え、６０℃で５日間攪拌した。反応液を室温にし、減圧下溶媒を留去後、２Ｎ塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）を用いて精製し、標記化合物２８０ｇ（収率８４．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (2H, s), 4.16 (2H, q, J= 7.2 Hz), 2.45 (2H, s), 1.28 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.17 (6H, s).
【０１５３】
（工程２）３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチル塩酸塩
工程１で合成した３，３−ジメチル−４−ニトロブタン酸エチル１７８ｇ（０．９４１ｍｍｏｌ）をエタノール７１２ｍＬに溶解し、５％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）８３．０ｇ、酢酸７１２ｍＬを加え、０．５ＭＰａ水素雰囲気下、７０℃にて５時間攪拌した。反応液を室温にし、濾過後、濾液を濃縮した。同様の反応をさらに２ロット行い、得られたアミノ体粗生成物をトルエン４．１０Ｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート９２６ｇ（４．２４ｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液を水／酢酸エチルの混合液にあけ、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られたＢｏｃ体粗生成物を酢酸エチル２．８２Ｌに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル２．８２Ｌを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルをに懸濁した後、濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、標記化合物２９０ｇ（収率５２．７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.16 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.79 (2H, s), 2.37 (2H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.02 (6H, s).
【０１５４】
（工程３）５−クロロ−２−エトキシ安息香酸エチル
５−クロロサリチル酸５０．０ｇ（２９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１２０ｇ（８６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化エタン６９．９ｍＬ（１３６ｇ、８６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）を用いて精製し、標記化合物５８．６ｇ（収率８８．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【０１５５】
（工程４）５−クロロ−２−エトキシ安息香酸
工程３で合成した５−クロロ−２−エトキシ安息香酸エチル５８．６ｇ（２５６ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶解し、水５０ｍＬおよび５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧下留去してエタノールを除去した後、氷冷下５Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、標記化合物５１．４ｇ（収率１００％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.88 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０１５６】
（工程５）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル
工程４で合成した５−クロロ−２−エトキシ安息香酸２１．８ｇ（１０９ｍｍｏｌ）および工程２で合成した３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチル塩酸塩２１．５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９．２ｍＬ（１４．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）に溶解し、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物３８．６ｇ（１３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）を用いて精製し、標記化合物３６．７ｇ（収率９８．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16-8.14 (1H, br m), 7.36 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.28 (2H, s), 1.56 (2H, s), 1.52 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08 (6H, s).
【０１５７】
（工程６）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸（中間体１ａ）
工程５で合成した４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル３６．７ｇ（１０７ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍＬを加え、室温で２４時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残渣に２Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して標記化合物３２．５ｇ（収率９６．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56-8.54 (1H, br m), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.28 (2H, s), 1.53 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.11 (6H, s).
同様にして対応する出発原料から表１の中間体を合成した。
【０１５８】
【表１】
2016056134.tif 000024
【０１５９】
（中間体１ｉ）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸
【０１６０】
【化２１】
2016056134.tif 000025
【０１６１】
（工程１）３−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０１０，２１，２１２４−２１３５に記載の方法で合成した３−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン５００ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）およびピリジン０．４８０ｍｌ（４７５ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液を氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．４００ｍｌ（６８８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴下、同温で３０分撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈、飽和重曹水溶液、飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をテトラヒドロフラン１６ｍｌに溶解し氷冷、１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液４ｍｌを加え室温に戻し１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水（２回）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）を用いて精製し、標記化合物４３５ｍｇ（収率８６．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.64 (1H, d, J = 53 Hz), 4.47 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.80 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 2.90 (1H, d, J = 10 Hz), 1.15 (3H, s), 1.04 (3H,s).
【０１６２】
（工程２）３−フルオロ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
工程１で合成した３−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン１．２０ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液２４ｍｌを氷冷し、ヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウム５．２３ｇ（９．５４ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌを滴下、室温に戻し３時間撹拌した。反応液に、炭酸カリウム２．５ｇを加え１０分撹拌した後、不溶物をセライト濾過した。得られた濾液を濃縮後、数回エタノール共沸しクロロホルムに溶解、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３４／６６）を用いて精製し、標記化合物３９５ｍｇ（収率６３．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.14 (1H, br), 4.61 (1H, d, J = 52 Hz), 3.10-3.17 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.12 (3H, s).
【０１６３】
（工程３）４−アミノ−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸エチル塩酸塩
工程２で合成した３−フルオロ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン３５０ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸１０ｍｌを１６時間加熱還流した。濃縮後、数回エタノール共沸して得られた残渣をエタノール１０ｍｌに溶解し、室温にてアセチルクロライド（０．６５ｍｌ、９．１１ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し濃縮することにより、標記化合物５７０ｍｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.23 (3H, brs), 5.10 (1H, dd, J = 48, 1.8 Hz), 4.28-4.19 (2H, m), 2.83 (2H, q, J = 13 Hz), 1.26-1.22 (3H, m), 1.04 (3H, s), 1.01 (3H, s).
【０１６４】
（工程４）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸
中間体１ａの合成の工程５の３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチルの代わりに、工程３で合成した４−アミノ−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸エチル塩酸塩を用いて、以降中間体１ａの合成の工程５および工程６と同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.72 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 48.0 Hz), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 3.26 (1H, ddd, J = 15.0, 6.2, 4.1 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.14 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 332 [(M+H)+].
【０１６５】
（中間体２ａ）５−［（５−クロロ−２−エトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸
【０１６６】
【化２２】
2016056134.tif 000026
【０１６７】
（工程１）２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン
５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン１０．０ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）を濃塩酸１００ｍＬに溶解し、−１０℃で攪拌した。ここに、亜硝酸ナトリウム９．９４ｇ（１４４ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬ溶解させた液体を３０分かけて滴下してゆき、添加後、０℃で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９とし、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾過して除去し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧下留去して、標記化合物６．５０ｇ（収率５８．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０１６８】
（工程２）５−クロロ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン
工程１で合成した２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン６．００ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解し、２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液２０ｍＬを加え、７０℃で５時間攪拌した。室温に戻した後、反応液を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、標記化合物３．３９ｇ（５３．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【０１６９】
（工程３）５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−アミン
工程２で合成した５−クロロ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン３．３９ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解し、５％硫化プラチナカーボン０．４０ｇを加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。濾過し、濾液を濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）で精製し、標記化合物２．６６ｇ（収率９２．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87 (2H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【０１７０】
（工程４）５−［（５−クロロ−２−エトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸メチル
５−メトキシ−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸１．９２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加えて室温で攪拌した。ここにオキサリルクロリド１．８６ｍＬ（２．７９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下してゆき、添加後室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去し、乾燥した後、塩化メチレン１５ｍＬに溶解した。ここに工程３で合成した５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−アミン１．７３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５．５８ｍＬ（４．０５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍＬに溶解したものを加え、室温で４時間攪拌した。水を加えて、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６５／３５）で精製し、標記化合物３．１８ｇ（収率９６．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.75 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 2.51 (2H, s), 2.42 (2H, s), 1.41 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.13 (6H, s).
【０１７１】
（工程５）５−［（５−クロロ−２−エトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸（中間体２ａ）
工程４で合成した５−［（５−クロロ−２−エトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸メチル３．１８ｇ（９．６７ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で３日間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残渣に１Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して標記化合物２．８５ｇ（収率９３．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.53 (2H, s), 2.49 (2H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (6H, s).
同様にして対応する出発原料から表２の中間体を合成した。
【０１７２】
【表２】
2016056134.tif 000027
【０１７３】
（中間体２ｃ）２−｛１−［２−（５−クロロ−２−エトキシアニリノ）−２−オキソエチル］シクロペンチル｝酢酸
【０１７４】
【化２３】
2016056134.tif 000028
【０１７５】
（工程１）２−｛１−［２−（５−クロロ−２−エトキシアニリノ）−２−オキソエチル］シクロペンチル｝酢酸
１，１−シクロペンタン二酢酸無水物２．５０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−エトキシアニリン３．０６ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．９４ｍＬ（３．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。室温にし、５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物４．７９ｇ（収率９４．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.58 (2H, s), 2.54 (2H, s), 1.76-1.74 (4H, m), 1.68-1.64 (4H, m), 1.44 (3H, t, J = 6.8 Hz).
【０１７６】
（中間体３ａ）４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸
【０１７７】
【化２４】
2016056134.tif 000029
【０１７８】
（工程１）２−アリルオキシ−５−クロロ安息香酸メチル
５−クロロサリチル酸メチル１１．２ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム８．２９ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド５．０８ｍＬ（７．２６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、標記化合物１２．９ｇ（収率９４．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.07-6.02 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.61-4.61 (2H, m), 3.90 (3H, s).
【０１７９】
（工程２）３−アリル−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
工程１で合成した２−アリルオキシ−５−クロロ安息香酸メチル１２．９ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン２５ｍＬに溶解し、２００℃で７時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、標記化合物１１．０ｇ（収率８５．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.98 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.99-5.96 (1H, m), 5.13-5.09 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.41-3.40 (2H, m).
【０１８０】
（工程３）５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
工程２で合成した３−アリル−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル１１．０ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、０℃で攪拌した。ここにジルコニウムテトラクロリド１３．５ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えてゆき、添加終了後、室温で１８時間攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮してえられた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、標記化合物５．８０ｇ（収率５２．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.68 (1H, m), 7.26-7.26 (1H, m), 5.11-5.09 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.35-3.30 (1H, m), 2.83-2.80 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 5.9 Hz).
【０１８１】
（工程４）５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
工程３で合成した５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル５．２２ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素５０ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド４．３１ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）および２，２‘−アゾビス（イソブチロニトリル）１．１３ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。室温に戻し、析出物を濾過して除去した。濾液を塩化メチレンで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）で精製し、標記化合物３．８２ｇ（収率７３．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.00 (3H, s), 2.53 (3H, d, J = 1.0 Hz).
【０１８２】
（工程５）５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸
工程４で合成した５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル３．８２ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）をメタノール９０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下留去してメタノールを除去した後、氷冷下２Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、標記化合物３．５７ｇ（収率９９．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1H, s), 2.55 (3H, s).
【０１８３】
（工程６）４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル
工程５で合成した５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸３．８５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加えて室温で攪拌した。ここにオキサリルクロリド２．３２ｍＬ（３．４８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を滴下してゆき、添加後室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、乾燥した後、塩化メチレン１００ｍＬに溶解した。ここに中間体１ａの合成の工程２で得られた３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチル塩酸塩３．５８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）およびピリジン５．５１ｍＬ（５．３９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。水を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し、標記化合物５．１２ｇ（収率７９．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.52 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.35 (2H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12 (6H, s).
【０１８４】
（工程７）４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸（中間体３ａ）
工程６で合成した４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル５．１２ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣に２Ｎ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物４．５６ｇ（収率９６．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 (1H, br s), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.52 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.35 (2H, s), 1.16 (6H, s).
【０１８５】
（中間体３ｂ）４−｛［５−クロロ−２−（メトキシメチル）ベンゾフラン−７−カルボニル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸
【０１８６】
【化２５】
2016056134.tif 000030
【０１８７】
（工程１）２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾフラン−７―カルボン酸メチル
中間体３ａの合成の工程４で合成した２−メチル−５−クロロベンゾフラン−７―カルボン酸メチル２．２５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２５ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１．８７ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）および２，２‘−アゾビス（イソブチロニトリル）０．４１１ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を加え、９時間加熱還流した。室温に戻し、７２時間攪拌した。析出物を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物３．５６ｇ（収率１００％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.02 (3H, s).
【０１８８】
（工程２）５−クロロ−２−（メトキシメチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
工程１で合成した２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾフラン−７―カルボン酸メチル３．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、０℃で攪拌した。ここに、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２．２３ｍＬ（２．１２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下してゆき、添加終了後室温で１０分攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、標記化合物１．７３ｇ（収率６７．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.00 (3H, s), 3.48 (3H, s).
以降中間体３ａの工程５以降と同様に反応を行い、以下の中間体３ｂを合成した。
【０１８９】
【表３】
2016056134.tif 000031
【０１９０】
（実施例１）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）アミノ］ブチル｝−２−メトキシベンズアミド
【０１９１】
【化２６】
2016056134.tif 000032
【０１９２】
（工程１）１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−オン
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，３８１９−３８２５に記載の方法により合成した６−ブロモ−３−オキソヘキサン酸エチル１．７４ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解し、フェニルヒドラジン０．８２ｍＬ（８．０５ｍｍｏｌ）を加え４．５時間加熱還流した。室温に戻し、溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製することにより標記化合物０．４０６ｇ（収率２７．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.41 (4H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 5.40 (1H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.83 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.41-2.35 (2H, m).
【０１９３】
（工程２）３−アミノ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−オン
実施例５３の工程３の１−（６−クロロ−２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンの代わりに、工程１で合成した１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−オンを用いて、以降実施例５３の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.49-7.43 (4H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 3.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.38-2.33 (2H, m).
以降、実施例２３の工程１１と同様にして、以下の実施例１〜実施例２を合成した。
【０１９４】
【表４】
2016056134.tif 000033
【０１９５】
（実施例３）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４−｛［２’−オキソ−１’−フェニルスピロ（１，３−ジオキソラン−２，５’−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール）−３’−イル］アミノ｝ブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０１９６】
【化２７】
2016056134.tif 000034
【０１９７】
（工程１）２−［２−（クロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］酢酸
ＵＳ２０００／６０１８０４６Ａ１に記載の方法により合成した２−［２−（クロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］酢酸エチル８．０１ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）のエタノール７７ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３８．０ｍＬ（７６．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１００分間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液６６．０ｍＬ（６６．０ｍｍｏｌ）を加えることによりｐＨを約５に調整し、塩化メチレンにて２回、塩化メチレン／メタノール（２０：１）にて１回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物５．３１ｇ（収率７６．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.10 (4H, s), 3.73 (2H, s), 2.93 (2H, s).
【０１９８】
（工程２）５−｛［２−（クロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メチル｝−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例２３の工程４の５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸の代わりに、工程１で合成した２−［２−（クロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］酢酸を用いて、以降、実施例２３の工程５までと同様に反応を行い標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90-7.85 (2H, m), 7.43-7.37 (2H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 4.15-4.02 (4H, m), 3.59 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.04 (2H, s).
MS (ESI) m/z : 295 [(M+H)+].
【０１９９】
（工程３）１’−フェニルスピロ（１，３−ジオキソラン−２，５’−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール）−２’−オン
工程２で合成した５−｛［２−（クロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メチル｝−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オン３．９３ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍＬ溶液に、炭酸カリウム４．４０ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム２．６２ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃にて１１時間攪拌した。さらに、炭酸カリウム２．２１ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１．３２ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）を追加して、８０℃にて６時間攪拌した。室温に冷却し、水１２０ｍＬを加えて、塩化メチレン／２−プロパノール（３：１）にて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２〜０／１００）にて精製し、標記化合物１．６６ｇ（収率４８．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.40 (4H, m), 7.26-7.20 (1H, m), 5.45 (1H, s), 4.10-3.97 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.12 (2H, s).
MS (ESI) m/z : 259 [(M+H)+].
【０２００】
（工程４）３’−アミノ−１’−フェニルスピロ（１，３−ジオキソラン−２，５’−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール）−２’−オン
実施例２３の工程８の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミドの代わりに、工程３で合成した１’−フェニルスピロ（１，３−ジオキソラン−２，５’−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール）−２’−オンを用いて、以降、実施例２３の工程９までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59-7.54 (2H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 7.23-7.17 (1H, m), 4.08-3.95 (4H, m), 3.21 (2H, s), 3.03 (2H, br s), 3.02 (2H, s).
MS (ESI) m/z : 274 [(M+H)+].
以降、実施例２３の工程１１と同様にして、以下の実施例３を合成した。
【０２０１】
【表５】
2016056134.tif 000035
【０２０２】
（実施例４）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０２０３】
【化２８】
2016056134.tif 000036
【０２０４】
（工程１）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
実施例３で合成した５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４−｛［２’−オキソ−１’−フェニルスピロ（１，３−ジオキソラン−２，５’−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール）−３’−イル］アミノ｝ブチル）−２−エトキシベンズアミド４９０ｍｇ（０．８６２ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン１６ｍＬおよび５Ｎ塩酸水溶液１６ｍＬを加えて１００℃にて２．５時間攪拌した。室温に冷却後、水３０ｍＬを加えて、塩化メチレン／２−プロパノール（３：１）にて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮して、５−クロロ−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソ−１−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミドを含む油状物質４０１ｍｇを得た。この油状物質３８６ｍｇのメタノール３．０ｍＬ溶液に、ジメチルアミン（３３％エタノール溶液）０．９００ｍＬ（５．００ｍｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル０．６６０ｍＬ（６３４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の順に加えて、室温にて３．５時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム３５４ｍｇ（９．３６ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１２時間攪拌した。さらに、メタノール３．０ｍＬ、水素化ホウ素ナトリウム３５４ｍｇ（９．３６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃にて２０分間攪拌した。再びメタノール３．０ｍＬを加えて５０℃にて１時間攪拌した。さらに、メタノール６．０ｍＬを追加後、水素化ホウ素ナトリウム７１０ｍｇ（１８．８ｍｍｏｌ）を分割添加して、５０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、水１０ｍＬを加えて攪拌し、再び室温に昇温して５０分間攪拌した。メタノール１０ｍＬを加えて２０分間攪拌後、反応混合物を濾過してメタノールにて洗浄した。濾液から有機溶媒を減圧留去して得られた水層に水１０ｍＬを加えて、塩化メチレンにて１回、塩化メチレン／２−プロパノール（３：１）にて１回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００→酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０→塩化メチレン／メタノール＝１００／０〜９０／１０）にて精製し、標記化合物２０．６ｍｇ（収率４．４８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.90 (1H, br s), 8.35 (1H, br t, J= 6.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.51-7.40 (4H, m), 7.37 (1H, dd, J= 8.5, 2.4 Hz), 7.26-7.21 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.20 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.69-3.63 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.48-3.34 (3H, m), 3.07-3.01 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 17.1, 5.5 Hz), 2.30 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.30 (6H, s), 2.25 (1H, d, J = 13.4 Hz), 1.53 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, s), 1.08 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 554 [(M+H)+].
【０２０５】
（実施例５）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０２０６】
【化２９】
2016056134.tif 000037
【０２０７】
（工程１）Ｎ−（３−アミノ−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体５ａ）
実施例２３の工程２の３−ベンジルオキシプロパナールの代わりに２−ベンジルオキシアセトアルデヒドを用いて、以降、実施例２３の工程９までと同様の反応を行い、標記化合物（中間体５ａ）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.24-7.21 (1H, m), 5.67-5.61 (0.6H, m), 5.15-5.09 (0.4H, m), 3.34-3.14 (6H, m), 2.78 (0.6H, dd, J = 17.3, 3.9 Hz), 2.70 (0.4H, dd, J = 17.3, 3.9 Hz).
MS (APCI) m/z : 341 [(M+H)+].
【０２０８】
（工程２）（＋）−／（−）−Ｎ−（３−アミノ−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
工程１で合成したＮ−（３−アミノ−２−オキソ−１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドをキラル分取装置（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、ヘキサン／２−プロパノール＝３０／７０）にて光学分割を行い、（＋）−体（中間体５ｂ）および（−）−体（中間体５ｃ）をそれぞれ油状物質として得た。
中間体５ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.42 (3H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 5.69-5.62 (0.6H, m), 5.16-5.10 (0.4H, m),3.35-3.15 (6H, m), 2.78 (0.6H, dd, J= 17.3, 3.9 Hz), 2.70 (0.4H, dd, J= 17.3, 3.9 Hz).
[α]D20 +79.0 (c = 0.52, MeOH).
中間体５ｃ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.42 (3H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 5.70-5.63 (0.6H, m), 5.17-5.10 (0.4H, m), 3.33-3.13 (6H, m), 2.78 (0.6H, dd, J= 17.3, 3.9 Hz), 2.70 (0.4H, dd, J= 17.3, 3.9 Hz).
[α]D20 -60.3 (c = 0.40, MeOH).
以降、実施例２３の工程１１〜工程１２と同様にして、以下の実施例５〜実施例１１を合成した。
【０２０９】
【表６−１】
2016056134.tif 000038
【０２１０】
【表６−２】
2016056134.tif 000039
【０２１１】
【表６−３】
2016056134.tif 000040
【０２１２】
（実施例１２）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル−４，５，６．７−テトラヒドロピランゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アミノ］ブチル｝−２−エトキシベンズアミド
【０２１３】
【化３０】
2016056134.tif 000041
【０２１４】
（工程１）３−アミノ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
実施例５３の工程３の１−（６−クロロ−２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンの代わりに、ＵＳ２００７／４９５７４記載の方法で合成した１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オンを用いて、以降実施例５３の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.49-7.46 (2H, m), 7.43-7.42 (2H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 3.04 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.97-1.93 (2H, m), 1.77-1.72 (2H, m).
以降、実施例２３の工程１１と同様にして、以下の実施例１２〜実施例１８を合成した。
【０２１５】
【表７−１】
2016056134.tif 000042
【０２１６】
【表７−２】
2016056134.tif 000043
【０２１７】
（実施例１９）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４−｛［２−オキソ−１−（２−ピリジル）４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）−２−メトキシベンズアミド
【０２１８】
【化３１】
2016056134.tif 000044
【０２１９】
（工程１）４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
ＵＳ２００７／４９５７４記載の方法により合成した７−ブロモ−３−オキソヘプタン酸エチル３．５５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍＬに溶解し、ヒドラジン１水和物０．８４０ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加えた。反応液を室温にて１時間攪拌した後、２．５時間加熱還流した。室温に戻し、溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製することにより標記化合物１．１４ｇ（収率５５．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.33 (1H, s), 3.91 (2H, t, J= 6.0 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.01-1.96 (2H, m), 1.82-1.77 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 139 [(M+H)+].
【０２２０】
（工程２）１−（２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
工程１で合成した４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン０．２００ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン４．０ｍＬに溶解し、２−ブロモピリジン０．０９８１ｍＬ（０．１６０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン０．０２６１ｍＬ（０．０２６５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２３３ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅０．０１６１ｇ（０．０８４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、１００℃にて１７時間攪拌した後、室温に戻した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）により精製することで標記化合物０．０８５９ｇ（収率３９．５％）を油状物質として得た。
MS (ESI) m/z : 216 [(M+H)+].
【０２２１】
（工程３）３−アミノ−１−（２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
実施例５３の工程３の１−（６−クロロ−２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンの代わりに、工程２で合成した１−（２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オンを用いて、以降実施例５３の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.46 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.93 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.24 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.01-1.97 (2H, m), 1.78-1.73 (2H, m).
以降、実施例２３の工程１１と同様にして、以下の実施例１９〜実施例２０を合成した。
【０２２２】
【表８】
2016056134.tif 000045
【０２２３】
（実施例２１）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４−｛［２−オキソ−１−（３−ピリジル）４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝ブチル）−２−メトキシベンズアミド
【０２２４】
【化３２】
2016056134.tif 000046
【０２２５】
（工程１）３−アミノ−１−（３−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン
実施例１９の工程２の２−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモピリジンを用いて、以降、実施例１９の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.0, 4.6 Hz), 3.06 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.01-1.97 (2H, m), 1.79-1.74 (2H, m).
以降、実施例２３の工程１１と同様にして、以下の実施例２１〜実施例２２を合成した。
【０２２６】
【表９】
2016056134.tif 000047
【０２２７】
（実施例２３・実施例２４）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド（実施例２３）および５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド（実施例２４）
【０２２８】
【化３３−１】
2016056134.tif 000048
【０２２９】
【化３３−２】
2016056134.tif 000049
【０２３０】
（工程１）３−ベンジルオキシプロパナール
塩化オキサリル３５．０ｍＬ（５２．１ｇ、４１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５００ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド３８．５ｍＬ（４２．４ｇ、５４２ｍｍｏｌ）を１８分間かけて加えて２５分間攪拌した。次いで、３−ベンジルオキシプロパン−１−オール４３．０ｍＬ（４５．１ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えて７０分間攪拌した。さらに、トリエチルアミン１５１ｍＬ（１１０ｇ、１０９０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えて１０分間攪拌後、室温に昇温して１．５時間攪拌した。次いで、０．５Ｎ塩酸水溶液４００ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）を加えて塩化メチレンにて抽出した。有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜６０／４０）にて精製し、標記化合物３９．３ｇ（収率８８．２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.81 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.43-7.27 (5H, m), 4.54 (2H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.71 (2H, td, J = 6.1, 1.8 Hz).
【０２３１】
（工程２）（Ｅ）−５−ベンジルオキシペント−２−エノン酸エチル
炭酸カリウム８６．９ｇ（６２９ｍｍｏｌ）の水溶液９５ｍＬを０℃に冷却し、２−ジエトキシホスホリル酢酸エチル６３．０ｍＬ（７１．２ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を加えて０℃にて１５分間攪拌した。次いで、工程１で合成した３−ベンジルオキシプロパナール３９．３ｇ（２３９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル１１０ｍＬ溶液を６分間かけて加えて５分間攪拌後、室温に昇温して６６時間攪拌した。反応混合物に水２００ｍＬを加えて、ジエチルエーテルにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜７５／２５）にて精製し、標記化合物５０．７ｇ（収率９０．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.26 (5H, m), 6.98 (1H, dt, J = 15.8, 7.0 Hz), 5.90 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.52 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.56-2.48 (2H, m), 1.29 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 235 [(M+H)+].
【０２３２】
（工程３）５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸
工程２で合成した（Ｅ）−５−ベンジルオキシペント−２−エノン酸エチル４６．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍＬ溶液を０℃に冷却し、メチルアミン（４０％メタノール溶液）６１．０ｍＬ（６００ｍｍｏｌ）を３分間かけて加えて１０分間攪拌後、室温に昇温して３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、５−ベンジルオキシ−３−（メチルアミノ）ペンタン酸エチルおよび５−ベンジルオキシ−３−（メチルアミノ）ペンタン酸メチルの混合物５１．７ｇを油状物質として得た。この混合物を塩化メチレン５００ｍＬに溶解後、溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン４２．０ｍＬ（３０．７ｇ、３０３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル４９．６ｇ（２２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５０ｍＬ溶液の順に加えて５分間攪拌後、室温に昇温して９０時間攪拌した。飽和重曹水４００ｍＬを加えて、塩化メチレンにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒留去し、５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸エチルおよび５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸メチルの混合物７３．６ｇを油状物質として得た。この混合物７３．６ｇのテトラヒドロフラン２８０ｍＬ／エタノール２８０ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２８０ｍＬ（５６０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣に水２２０ｍＬを加え、ジエチルエーテルにて２回洗浄した。水層を０℃に冷却して２Ｎ塩酸水溶液３００ｍＬ（６００ｍｍｏｌ）を加えることにより、ｐＨを１付近に調整し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物５９．３ｇ（収率８８．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.26 (5H, m), 4.54-4.42 (3H, m), 3.51-3.40 (2H, br m), 2.83-2.61 (4H, br m), 2.57-2.43 (1H, br m), 2.00-1.75 (2H, br m), 1.44 (9H, s).
【０２３３】
（工程４）７−ベンジルオキシ−５−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−オキソ−ヘプタン酸エチル
工程３で合成した５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸５６．７ｇ（１６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５５０ｍＬ溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール３２．８ｇ（２０２ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて９０分間攪拌した。次いで、塩化マグネシウム１６．０ｇ（１６８ｍｍｏｌ）、マロン酸モノエチルカリウム４２．９ｇ（２５２ｍｍｏｌ）の順に加えて、室温にて１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸水溶液を加えて溶解した。分液後、有機層を飽和重曹水にて４回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮して、標記化合物６６．５ｇ（収率９７．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (5H, m), 4.58-4.43 (3H, m), 4.23-4.14 (2H, m), 3.58-3.39 (4H, m), 2.93-2.67 (5H, m), 2.01-1.72 (2H, m), 1.49-1.38 (9H, m), 1.31-1.23 (3H, m).
MS (ESI) m/z : 308 [(M-Boc+H)+].
【０２３４】
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−ベンジルオキシ−１−［（３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］プロピル｝−Ｎ−メチル−カルバメート
工程４で合成した７−ベンジルオキシ−５−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−オキソヘプタン酸エチル３３．４ｇ（８１．９ｍｍｏｌ）のトルエン２７０ｍＬ溶液にフェニルヒドラジン８．４６ｍＬ（９．３０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃にて５．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜２０／８０）にて精製し、標記化合物３５．３ｇ（収率９５．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88-7.78 (2H, m), 7.43-7.27 (7H, m), 7.21-7.14 (1H, m), 4.74-4.62 (0.7H, m), 4.57-4.44 (2.3H, m), 3.86-3.77 (0.6H, m), 3.60-3.28 (3.4H, m), 2.82-2.69 (4H, m), 2.58-2.50 (1H, m), 1.96-1.78 (2H, m), 1.42-1.31 (9H, m).
MS (ESI) m/z : 452 [(M+H)+].
【０２３５】
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−ヒドロキシ−１−［（３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］プロピル｝−Ｎ−メチルカルバメート
工程５で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−ベンジルオキシ−１−［（３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］プロピル｝−Ｎ−メチルカルバメート３５．３ｇ（７８．１ｍｍｏｌ）のエタノール５００ｍＬ溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素触媒８．３０ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を加えて、水素雰囲気下６０℃にて４．５時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過してエタノールで洗浄した。濾液を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜０／１００→酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）にて精製し、標記化合物２３．９ｇ（収率８４．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42-7.36 (2H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 4.82-4.70 (0.85H, m), 4.61-4.51 (0.15H, m), 3.72-3.35 (3.3H, m), 3.12-3.06 (0.7H, m), 2.86-2.76 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.63-2.55 (1H, m), 1.87-1.61 (2H, m), 1.44 (1.5H, s), 1.42 (7.5H, s).
MS (ESI) m/z : 362 [(M+H)+].
【０２３６】
（工程７）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
工程６で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−ヒドロキシ−１−［（３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］プロピル｝−Ｎ−メチル−カルバメート２３．９ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）のトルエン６５０ｍＬ溶液に、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン５３．０ｍＬ（４８．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃にて１５時間攪拌した。室温に冷却して、反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をエタノール１７０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液１７０ｍＬ（６８０ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃にて４０分間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮して得た固体に酢酸エチル１５０ｍＬ／ジエチルエーテル３００ｍＬを加えて室温にて攪拌した。次いで不溶固体を濾取して、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：２）にて洗浄後、５−（メチルアミノ）−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン塩酸塩を主要に含む固体２２．２ｇを得た。この固体２２．２ｇの塩化メチレン５００ｍＬ懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４２．０ｍＬ（３１．１ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を加えて、０℃に冷却して攪拌した。その後、トリフルオロ酢酸無水物２２．０ｍＬ（３３．２ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を加えて、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水２５０ｍＬを加えて、分液を行い、水層からさらに塩化メチレンにて１回抽出を行った。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）にて精製し、標記化合物９．０８ｇ（収率４０．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.37 (4H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 5.58 (0.3H, s), 5.55 (0.7H, s), 4.70-4.60 (0.7H, m), 4.19-4.10 (0.3H, m), 3.85-3.76 (1H, m), 3.16-3.12 (2.2H, m), 3.06 (0.8H, s), 3.00-2.84 (3H, m), 2.49-2.32 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 340 [(M+H)+].
【０２３７】
（工程８）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
工程７で合成した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド９．０８ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸４２ｍＬ溶液を０℃に冷却し、濃硝酸３．９０ｍＬ（６．１４ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を一度に加えて５分間撹拌し、室温に昇温して７０分間攪拌した。反応混合物に氷水３００ｍＬを加えて、室温にて１．５時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水洗、乾燥後、標記化合物１０．０ｇ（収率９７．６％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.64-7.52 (3H, m), 7.48-7.41 (2H, m), 4.85-4.75 (0.7H, br m), 4.54-4.43 (0.3H, br m), 3.88-3.30 (4H, m), 3.11-3.05 (2.2H, m), 2.97 (0.8H, s), 2.47-2.30 (1H, m), 2.12-2.03 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 385 [(M+H)+].
【０２３８】
（工程９）Ｎ−（３−アミノ−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
工程８で合成した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）アセトアミド１０．０ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４７０ｍＬ）懸濁液に１０％パラジウム炭素触媒（ＡＤ型）２．７８ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を加えて、水素雰囲気下５０℃にて６時間、５５℃にて１．５時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過してエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）にて精製し、標記化合物（中間体２３ａ）８．１９ｇ（収率８８．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.40 (4H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 4.64-4.53 (0.75H, m), 4.10-4.01 (0.25H, m), 3.76-3.68 (1H, m), 3.14 (2.2H, s), 3.12-3.03 (2.8H, m), 2.97-2.89 (1H, m), 2.88-2.65 (1H, m), 2.54-2.26 (2H, m), 2.00-1.90 (1H, m).
MS m/z: 355 [(M+H)+].
【０２３９】
（工程１０）（＋）−および（−）−Ｎ−（３−アミノ−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
工程９で合成した中間体２３ａをキラル分取装置（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、ヘキサン／エタノール＝２０／８０）にて光学分割を行い、（＋）−体（中間体２３ｂ）および（−）−体（中間体２３ｃ）を得た。
中間体２３ｂ
[α]D20+201.2 (c 0.949, MeOH).
中間体２３ｃ
[α]D20-209.3 (c 0.943, MeOH).
【０２４０】
（工程１１）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−４−オキソ−ブチル］−２−エトキシベンズアミド（実施例２３）
工程９で合成した中間体２３ａ３６１ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）、中間体１ａ３５５ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）５１２ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．４ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３２５ｍＬ（２４１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１４時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水１５ｍＬ／水１５ｍＬを加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水／水（１：１）にて１回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲル−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）にて精製し、標記化合物５３９ｍｇ（収率８１．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.72 (0.3H, s), 9.63 (0.7H, s), 8.39 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.28-8.24 (1H, m), 7.49-7.36 (5H, m), 7.31-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.71-4.60 (0.7H, m), 4.20-4.12 (0.3H, m), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.96-3.79 (2H, m), 3.32-3.20 (1H, m), 3.15-2.82 (6H, m), 2.51-2.33 (2H, m), 2.21-2.13 (1H, m), 2.06-1.96 (1H, m), 1.52 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.10 (3H, s), 1.05 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 650 [(M+H)+].
【０２４１】
（工程１２）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド（実施例２４）
工程１１で合成した５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−４−オキソ−ブチル］−２−エトキシベンズアミド５１４ｍｇ（０．７９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７．９ｍＬ／メタノール９．５ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．２１ｍＬ（２．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸水溶液１．１０ｍＬ（２．２０ｍｍｏｌ）および水１５ｍＬを加えて、クロロホルム／２−プロパノール（３：１）にて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、社酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）にて精製した。得られた固体を酢酸エチル／ジエチルエーテルで濾過・洗浄し、標記化合物３７７ｍｇ（収率８６．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (1H, s), 8.36 (1H, br t, J= 6.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47-7.40 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J= 8.9, 2.7 Hz), 7.26-7.21 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.20 (2H, q, J= 6.9 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 14.0, 7.3 Hz), 3.58-3.46 (2H, m), 3.15-3.07 (1H, m), 3.05-2.99 (1H, m), 2.96-2.87 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J= 14.6, 7.9 Hz), 2.46 (3H, s), 2.33-2.22 (1H, m), 2.18-2.08 (1H, m), 1.98-1.87 (1H, m), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.11 (3H, s), 1.10 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 554 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例２５〜実施例３３を合成した。
【０２４２】
【表１０−１】
2016056134.tif 000050
【０２４３】
【表１０−２】
2016056134.tif 000051
【０２４４】
【表１０−３】
2016056134.tif 000052
【０２４５】
（実施例３４）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボキシアミド
【０２４６】
【化３４】
2016056134.tif 000053
【０２４７】
（工程１）３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル２．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を濃硫酸６ｍＬに溶解し、０℃で攪拌した。ここに、濃硫酸／濃硝酸（１／１）１．６ｍＬを加え、室温まで昇温させた後、２４時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、析出物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、ニトロ体を得た。このニトロ体を酢酸エチル１５ｍＬおよびメタノール１５ｍＬに懸濁し、５％硫化プラチナ炭素触媒０．３５０ｇを加え、室温で４時間接触水素還元した。濾過し、濾液を濃縮して標記化合物１．６１ｇ（収率７４．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.84 (1H, s), 7.20 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.94 (3H, s).
【０２４８】
（工程２）５−クロロ−２−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−７−カルボン酸メチル
工程３で合成した３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル１．６１ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）をオルソプロピオン酸エチル４．８２ｍＬ（４．２２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）と混合し、濃硫酸を触媒量加えて、１３０℃で４時間攪拌した。室温に戻し、水、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６５／３５）で精製し、標記化合物１．４３ｇ（収率７４．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.01 (3H, s), 3.04 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.6 Hz).
【０２４９】
（工程３）５−クロロ−２−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−７−カルボン酸
工程４で合成した５−クロロ−２−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−７−カルボン酸エチル１．４３ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．０ｍＬを加え、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水および２Ｎ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物１．３１ｇ（収率９７．３％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.75 (1H, s), 8.09 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.4 Hz).
【０２５０】
（工程４）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸エチル
中間体１ａの合成の工程２で合成した４−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸エチル塩酸塩２．５０ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．６５ｍｌ（１．９３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４．１７ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８−１５／８５）により精製し、標記化合物２．３０ｇ（収率６９．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.90 (1H, br s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.04 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.21 (2H, s), 1.44 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.99 (6H, s).
【０２５１】
（工程５）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸
工程４で合成した４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸エチル２．３０ｇ（８．８７ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２６．６ｍｌ（２６．６ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸２８．０ｍｌ（２８．０ｍｍｏｌ）を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し標記化合物２．２０ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.97 (1H, br s), 3.07 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (2H, s), 1.46 (9H, s), 1.02 (6H, s).
MS (EI) m/z : 231 (M+).
【０２５２】
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，２−ジメチル−４−（｛５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］カルバメート
工程２で合成した４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸０．７６３ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）１．３７ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン０．６２７ｍＬ（０．４６５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１５分攪拌した。ここに、実施例２３の工程９で合成した中間体２３ａを１．０６ｇ（３．００ｍｍｏｌ）加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノシリカ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン→酢酸エチル／メタノール／塩化メチレン＝２７／６３／１０〜０／９０／１０→９０／０／１０〜８１／９／１０）で精製し、標記化合物１．５２ｇ（収率８９．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, s), 7.47-7.42 (4H, m), 7.29-7.28 (1H, m), 5.01 (1H, br s), 4.67-4.62 (1H, m), 3.82-3.80 (1H, m), 3.33-3.29 (1H, m), 3.14 (3H, s), 3.09-2.80 (3H, m), 2.42-2.37 (1H, m), 2.29-2.27 (1H, m), 2.21-2.18 (1H, m), 2.00-1.99 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.01 (3H, s), 0.98 (3H, s).
【０２５３】
（工程７）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−７−カルボキシアミド
工程６で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，２−ジメチル−４−（｛５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］カルバメート１．５２ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶かし、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２．６８ｍＬを加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、アミン体塩酸塩１．３５ｇを固体として得た。このアミン体塩酸塩１．３５ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）および工程５で合成した５−クロロ−２−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−７−カルボン酸０．６３５ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）１．２２ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．８７ｍＬ（１．３９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノシリカ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝３０／７０〜０／１００→１００／０〜８０／２０）で精製し、標記化合物１．５３ｇ（収率８４．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.89 (0.3H, s), 8.77 (0.7H, s), 8.06 (1H, s), 7.78-7.78 (1H, m), 7.59-7.52 (1H, m), 7.46-7.45 (4H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 4.67-4.63 (0.7H, m), 4.17 (0.3H, m), 3.87-3.82 (2H, m), 3.42-3.38 (1H, m), 3.13-2.87 (8H, m), 2.42-2.40 (2H, m), 2.27 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.02-2.00 (1H, m), 1.46 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.15 (3H, s), 1.11 (3H, s).
以降、実施例２３の工程１２と同様にして、以下の実施例３４を合成した。
【０２５４】
【表１１】
2016056134.tif 000054
【０２５５】
（実施例３５）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０２５６】
【化３５】
2016056134.tif 000055
【０２５７】
（工程１）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
実施例２４の工程１２で合成した５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド３７７ｍｇ（０．６８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１４ｍＬ溶液にホルムアルデヒド（３７％水溶液）０．５２０ｍＬ（６．９８ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２０分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５１５ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）、酢酸０．１３６ｍＬ（１４３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の順に加えて、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水２０ｍＬを加えて、塩化メチレンにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝１００／０〜８５／１５）、次いでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）にて精製を行った。得られた固体を酢酸エチル／ジエチルエーテルに懸濁後、濾過・洗浄し、標記化合物３３９ｍｇ（収率８７．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.28 (1H, s), 8.39 (1H, br t, J= 6.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.48-7.36 (5H, m), 7.27-7.21 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.20 (2H, q, J= 6.9 Hz), 3.80-3.70 (2H, m), 3.47-3.39 (1H, m), 3.09-2.99 (1H, m), 2.91-2.82 (1H, m), 2.68-2.59 (2H, m), 2.35 (6H, s), 2.33 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.23 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.14-1.98 (2H, m), 1.52 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.12 (3H, s), 1.08 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 568 [(M+H)+].
以降、同様にして以下の実施例３６〜実施例４２を合成した。
【０２５８】
【表１２−１】
2016056134.tif 000056
【０２５９】
【表１２−２】
2016056134.tif 000057
【０２６０】
【表１２−３】
2016056134.tif 000058
【０２６１】
（実施例４３・実施例４４）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［（４，５−ｃｉｓ）−４−メチル−５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミドおよび５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド
【０２６２】
【化３６】
2016056134.tif 000059
【０２６３】
（工程１）５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−２−メチルペンタン酸エチル
実施例２３の工程３内で合成した５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸エチル２６．９ｇ（７３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３００ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン１２．５ｍＬ（９．０２ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍヘキサン溶液）３４．０ｍＬ（９０．１ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌したものを用いた。）を１５分間かけて加えて６０分間攪拌した。次いでヨードメタン８．５０ｍＬ（１９．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えて−７８℃で８０分間攪拌した。さらにヨードメタン４．３０ｍＬ（９．７９ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を追加して−７８℃で４０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア水溶液３００ｍＬを加えて室温に昇温した。得られた反応混合物から塩化メチレンにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）にて精製し、標記化合物（ジアステレオマー比８０：２０）１４．３ｇ（収率５５．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 80oC) δ: 7.35-7.23 (5H, m), 4.43 (1.6H, s), 4.41 (0.4H, s), 4.12-3.93 (3H, m), 3.43-3.31 (2H, m), 2.80-2.54 (4H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.39-1.33 (9H, m), 1.21-1.13 (3H, m), 1.06 (2.4H, d, J = 6.7 Hz), 0.99 (0.6H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z : 380 [(M+H)+].
【０２６４】
（工程２）５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
工程１で合成した５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−２−メチルペンタン酸エチル１４．３ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）のエタノール６０ｍＬ／テトラヒドロフラン６０ｍＬ溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５６．０ｍＬ（１１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２２時間、５０℃にて７時間攪拌した。さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３７．０ｍＬ（７４．０ｍｍｏｌ）を追加して、５０℃にて５時間攪拌した。反応混合物に水８０ｍＬを加えて０℃に冷却後、５Ｎ塩酸水溶液にてｐＨを１〜２に調整し、塩化メチレン／２−プロパノール（３：１）にて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物（ジアステレオマー比７０：３０）１３．１ｇ（収率９９．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 80oC) δ: 11.83 (1H, br s), 7.37-7.22 (5H, m), 4.43 (1.4H, s), 4.41 (0.6H, s), 4.19-3.92 (1H, m), 3.47-3.30 (2H, m), 2.70-2.59 (4H, m), 1.85-1.64 (2H, m), 1.42-1.33 (9H, m), 1.05 (2.1H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (0.9H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z : 252 [(M-Boc+H)+].
【０２６５】
（工程３）Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例２３の工程４の５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸の代わりに工程２で合成した５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−２−メチルペンタン酸を用いて、以下、実施例２３の工程９までと同様の反応ををこない、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 80oC) δ: 7.51-7.41 (4H, m), 7.28-7.20 (1H, m), 4.33-4.15 (1H, br m), 3.85-3.42 (3H, br m), 3.22-2.92 (5H, m), 2.42-2.23 (1H, br m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.33 (2.4H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (0.6H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z : 369 [(M+H)+].
【０２６６】
（工程４）ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，２−ジメチル−４−（｛４−メチル−５−［メチル（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］カルバメート
工程３で合成したＮ−（３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド３．３８ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）、実施例３４の工程２で合成した４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸２．５８ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）４．６１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．９５ｍＬ（２．１８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水３０ｍＬ／水６０ｍＬを加えて、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和重曹水／水（１：２）にて１回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲル−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）にて精製し、標記化合物（低極性、シス体、中間体４３ａ）１．１６ｇ（収率２１．６％）および標記化合物（高極性、トランス体、中間体４３ｂ）３．９１ｇ（収率７３．２％）をそれぞれ固体として得た。
中間体４３ａ
1H-NMR (DMSO-D6, 80oC) δ: 8.77 (1H, br s), 7.54-7.39 (4H, m), 7.33-7.26 (1H, m), 6.42 (1H, br s), 4.39-4.25 (1H, br m), 3.76-3.68 (1H, m), 3.52-3.41 (1H, br m), 3.13 (3H, s), 2.97-2.81 (3H, m), 2.79-2.70 (1H, m), 2.15 (2H, s), 2.08-2.00 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.93 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 582 [(M+H)+].
中間体４３ｂ
1H-NMR (DMSO-D6, 80oC) δ: 8.78 (1H, br s), 7.54-7.37 (4H, m), 7.34-7.27 (1H, m), 6.43 (1H, s), 4.42-4.32 (0.8H, br m), 3.86-3.76 (0.2H, br m), 3.61-3.48 (1H, br m), 3.33-3.23 (1H, m), 3.22-3.13 (1H, br m), 3.11-3.05 (3H, br m), 2.97-2.91 (2H, m), 2.41-2.27 (1H, br m), 2.14 (2H, s), 2.06-1.98 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 582 [(M+H)+].
【０２６７】
（工程５）４−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛４−メチル−５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ブタンアミド塩酸塩
中間体４３ａ１．１６ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４．５ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液４．５０ｍＬ（１８．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物１．０３ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 80oC) δ: 9.12 (1H, br s), 7.89 (3H, br s), 7.53-7.45 (2H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 7.34-7.27 (1H, m), 4.40-4.28 (1H, br m), 3.76-3.68 (1H, m), 3.51-3.41 (2H, m), 3.13 (3H, br s), 2.95-2.81 (3H, m), 2.40 (2H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.07 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 482 [(M-HCl+H)+].
【０２６８】
（工程６）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛４−メチル−５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド
中間体３ａの工程５で合成した５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸３５０ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ懸濁液に塩化オキサリル０．４６０ｍＬ（６８４ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０２００ｍＬ（１９．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の順に加えて、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣を塩化メチレン１０ｍＬに溶解して０℃に冷却した。次いで、工程１で合成した４−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−｛４−メチル−５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ブタンアミド塩酸塩４８７ｍｇ（０．９４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４００ｍＬ（２９１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の順に加えて５分間撹拌し、室温に昇温して１８時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水２０ｍＬを加えて塩化メチレンにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）にて精製し、標記化合物４６５ｍｇ（収率７３．３％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 80oC) δ: 8.88 (1H, br s), 8.17 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.70 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51-7.39 (4H, m), 7.32-7.26 (1H, m), 6.63 (1H, s), 4.38-4.26 (1H, br m), 3.75-3.68 (1H, m), 3.52-3.44 (1H, br m), 3.40-3.35 (2H, m), 3.12 (3H, br s), 2.90-2.82 (1H, m), 2.79-2.65 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.31 (2H, s), 2.08-2.01 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 674 [(M+H)+].
【０２６９】
（工程７）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［（４，５−ｃｉｓ）−４−メチル−５−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド（実施例４３）および５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（４−メチル−２−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド（実施例４４）
工程６で合成した５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛４−メチル−５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド４６２ｍｇ（０．６８６ｍｍｏｌ）のメタノール８．９ｍＬ／テトラヒドロフラン７．８ｍＬ溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．７１ｍＬ（３．４２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１６時間、５０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸水溶液１．２０ｍＬ（２．４０ｍｍｏｌ）、飽和食塩水２０ｍＬおよび水１０ｍＬを加えて、塩化メチレン／２−プロパノール（３：１）にて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）にて精製し、標記化合物（実施例４３）１３１ｍｇ（収率３４．８％）を固体として得た。カラム精製の際に得られた実施例４３および実施例４４の混合物を逆相ＨＰＬＣ（ギルソン社、水（０．１０％ギ酸）／アセトニトリル（０．１０％ギ酸））、次いでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）にて精製した。得られた固体を酢酸エチル／ジエチルエーテルで濾過・洗浄し、標記化合物（実施例４４）１３２ｍｇ（収率３３．３％）を固体として得た。
実施例４３
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.92 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.89 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54-7.48 (2H, m), 7.47-7.40 (2H, m), 7.27-7.21 (1H, m), 6.44 (1H, s), 5.97-5.91 (1H, br m), 3.78-3.66 (2H, br m), 3.37 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.63-2.54 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.31 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.20 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 547 [(M+H)+].
実施例４４
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, s), 7.98 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.90 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48-7.40 (4H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 6.44 (1H, s), 3.78-3.70 (2H, m), 3.61 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.51-3.42 (1H, m), 2.93-2.86 (1H, m), 2.83-2.75 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.35 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.31 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.13-2.00 (1H, m), 1.94-1.86 (1H, m), 1.32 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, s), 1.16 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 578 [(M+H)+].
本実施例および実施例３５の工程１と同様にして以下の実施例４５〜実施例４９を合成した。
【０２７０】
【表１３−１】
2016056134.tif 000060
【０２７１】
【表１３−２】
2016056134.tif 000061
【０２７２】
（実施例５０）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
【０２７３】
【化３７】
2016056134.tif 000062
【０２７４】
（工程１）３−ヨードプロポキシメチルベンゼン
３−ベンジルオキシ−１−プロパノール４０．３ｇ（２４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２７０ｍＬ溶液に４−ジメチルアミノピリジン１．３７ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４０．０ｍＬ（２９．２ｇ、２８９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド５１．１ｇ（２６８ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア水溶液１７０ｍＬおよび水１７０ｍＬを加えて、塩化メチレンにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアセトン４８０ｍＬに溶解し、ヨウ化ナトリウム７３．１ｇ（４８７ｍｍｏｌ）を加えて、７５℃にて１．５時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライト濾過し、アセトンにて洗浄した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣に塩化メチレンを加えて、水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜７０／３０）にて精製し、標記化合物５９．３ｇ（収率８８．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 4.52 (2H, s), 3.55 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.14-2.06 (2H, m).
【０２７５】
（工程２）５−ベンジルオキシ−２−ジエトキシホスホリルペンタン酸エチル
水素化ナトリウム（５５％）２８．２ｇ（６４５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド３５０ｍＬ懸濁液に、２−ジエトキシホスホリル酢酸エチル１０７ｍＬ（１２１ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、室温にて６０分間攪拌した。次いで、工程１で合成した３−ヨードプロポキシメチルベンゼン５９．３ｇ（２１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１５０ｍＬ溶液を１０分間かけて滴下し、引き続き２０時間攪拌した。反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液４００ｍＬ（４０．０ｍｍｏｌ）を加えて、ジエチルエーテルにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜０／１００）にて精製し、標記化合物５０．３ｇ（収率６２．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (5H, m), 4.49 (2H, s), 4.25-4.09 (6H, m), 3.51-3.44 (2H, m), 2.98 (1H, ddd, J = 22.8, 10.8, 4.0 Hz), 2.11-1.92 (2H, m), 1.75-1.62 (2H, m), 1.36-1.24 (9H, m).
MS (ESI) m/z : 373 [(M+H)+].
【０２７６】
（工程３）５−ベンジルオキシ−２−メチレンペンタン酸エチル
工程２で合成した５−ベンジルオキシ−２−ジエトキシホスホリルペンタン酸エチル４８．６ｇ（１３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２８０ｍＬ溶液に、炭酸カリウム５４．３ｇ（３９３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）５０．０ｍＬ（６７２ｍｍｏｌ）の順に加えて、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に水６００ｍＬを加えて、ヘキサンにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜６７／３３）にて精製し、標記化合物２２．９ｇ（収率７０．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.32 (4H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.15 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.50 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.41 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.85-1.76 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z : 249 [(M+H)+].
【０２７７】
（工程４）５−ベンジルオキシ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル｝ペンタン酸
工程３で合成した５−ベンジルオキシ−２−メチレンペンタン酸エチル８．３１ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）のメタノール１７ｍＬ溶液に、メチルアミン（４０％メタノール溶液）２０．０ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、５−ベンジルオキシ−２−（メチルアミノメチル）ペンタン酸エチルを含む混合物９．１７ｇを油状物質として得た。この油状物質９．１７ｇの塩化メチレン１００ｍＬ溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン８．７０ｍＬ（６．３６ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１０．８ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍＬ溶液の順に加えて１０分間撹拌後、室温に昇温して７８時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水１００ｍＬを加えて塩化メチレンにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、５−ベンジルオキシ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル｝ペンタン酸エチルを含む混合物１４．８ｇを油状物質として得た。この油状物質１４．８ｇのテトラヒドロフラン７５ｍＬ／エタノール７５ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７５．０ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１４時間攪拌した。次いで、有機溶媒を減圧下留去し、得られた水層に水１００ｍＬを加えてジエチルエーテルにて２回洗浄した。水層を０℃に冷却して２Ｎ塩酸水溶液７５．０ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）を加えることにより酸性化し、塩化メチレンにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物１０．５ｇ（収率８９．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 4.50 (2H, s), 3.55-3.37 (4H, m), 2.86 (3H, s), 2.83-2.72 (1H, br m), 1.76-1.56 (4H, m), 1.44 (9H, s).
MS m/z : 352 [(M+H)+].
【０２７８】
（工程５）Ｎ−［（３−アミノ−２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例２３の工程４の５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸の代わりに工程４で合成した５−ベンジルオキシ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル｝ペンタン酸を用いて、以降、実施例２３の工程９までと同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.41 (4H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 3.65-3.54 (2H, m), 3.34 (1H, dd, J = 13.1, 8.8 Hz), 3.15-3.12 (3H, m), 3.05 (2H, br s), 2.46-2.37 (1H, m), 2.23-2.08 (1H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.77-1.66 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 369 [(M+H)+].
以降、実施例２３の工程１１〜工程１２および実施例３５の工程１と同様に反応を行い、以下の実施例５０〜実施例５２を合成した。
【０２７９】
【表１４】
2016056134.tif 000063
【０２８０】
（実施例５３）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４−｛［２−オキソ−１−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル］アミノ｝ブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０２８１】
【化３８】
2016056134.tif 000064
【０２８２】
（工程１）８−クロロ−３−オキソオクタン酸エチル
６−クロロヘキサン酸２３．３ｇ（１５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、１，１‘−カルボニルジイミダゾール２７．６ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を、マロン酸モノエチルカリウム２８．９ｇ（１７０ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム１６．２ｇ（１７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２３．７ｍＬ（１７．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍＬに懸濁したものへ加え、６０℃で４時間攪拌した、室温に戻した後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物３４．２ｇを定量的に油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.55-3.52 (2H, m), 3.44 (2H, s), 2.58-2.57 (2H, m), 1.79-1.78 (2H, m), 1.64-1.63 (2H, m), 1.46-1.44 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０２８３】
（工程２）１−（６−クロロ−２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン
工程１で合成した８−クロロ−３−オキソオクタン酸エチル１７．１ｇ（７７．４ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍＬに溶解し、（６−クロロ−２−ピリジル）ヒドラジン１１．１ｇ（７７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。炭酸カリウム１６．０ｇ（１１６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬに懸濁し、炭酸カリウム１６．０ｇ（１１６ｍｍｏｌ）を追加して、６０℃で５時間攪拌した。室温に戻し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製して、標記化合物８．１６ｇ（収率４０．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.26 (1H, s), 3.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.73 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.85-1.76 (6H, m).
【０２８４】
（工程３）１−（６−クロロ−２−ピリジル）−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン
工程２で合成した１−（６−クロロ−２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン４．１６ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を濃硝酸２５ｍＬに溶解し、室温で４時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物を酢酸エチルに懸濁して、不溶物を濾取した。乾燥して、標記化合物３．７８ｇ（収率７７．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83-7.82 (1H, m), 7.29-7.28 (1H, m), 4.07-4.06 (2H, m), 3.50-3.48 (2H, br m), 1.96-1.94 (6H, m).
【０２８５】
（工程４）３−アミノ−１−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン（塩酸塩）
工程３で合成した１−（６−クロロ−２−ピリジル）−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン３．７８ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬ／テトラヒドロフラン１０ｍＬ／塩化メチレン１０ｍＬに懸濁し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）１．２０ｇを加え、室温で水素雰囲気下１２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）で精製して、標記化合物（一部塩酸塩を含む）２．０６ｇ（収率６０．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49-8.47 (1H, m), 8.02-8.00 (1H, m), 7.80-7.79 (1H, m), 7.13-7.12 (1H, m), 3.61-3.60 (2H, m), 2.81 (2H, br s), 2.74-2.71 (2H, m), 1.81-1.71 (4H, m), 1.64-1.62 (2H, m).
以降、実施例２３の工程１１と同様にして、以下の実施例５３〜実施例５４を合成した。
【０２８６】
【表１５】
2016056134.tif 000065
【０２８７】
（実施例５５）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−（６−メチル−２−ピリジル）−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０２８８】
【化３９】
2016056134.tif 000066
【０２８９】
（工程１）１−（６−メチル−２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン
実施例５１の工程２で合成した１−（６−クロロ−２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン４．００ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン４０ｍＬに溶解し、トリメチルボロキシン（３．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）６．４８ｍＬ（２２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６．２９ｇ（４５．５ｍｍｏｌ）、水４．０ｍＬ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．７５ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。室温に戻し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９７／３）で精製し、標記化合物３．７０ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71-7.69 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J= 6.8, 1.0 Hz), 5.27 (1H, s), 3.77-3.76 (2H, m), 2.73-2.72 (2H, m), 2.54 (3H, s), 1.79-1.77 (6H, m).
【０２９０】
（工程２）３−アミノ−１−（６−メチル−２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オン
実施例５３の工程３の１−（６−クロロ−２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンの代わりに、工程１で合成した１−（６−メチル−２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンを用いて、以降実施例５３の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.58-3.58 (2H, m), 2.79 (2H, br s), 2.73-2.72 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.82-1.66 (6H, m).
以降、実施例２３の工程１１と同様にして、以下の実施例５５〜実施例５６を合成した。
【０２９１】
【表１６】
2016056134.tif 000067
【０２９２】
（実施例５７）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０２９３】
【化４０】
2016056134.tif 000068
【０２９４】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（７−オキソオキセパン−４−イル）カルバメート
ＷＯ２００８／１４３９６３に記載の方法に従い合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート１４．１ｇ（６２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２００ｍＬ溶液を０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（約３０％水含む）１９．３ｇ（７２．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて３回に分けて添加して、そのまま５分間攪拌後、室温に昇温して２０時間攪拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液にて３回、飽和重曹水にて２回、飽和食塩水にて１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮して、標記化合物１２．９ｇ（収率８５．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.39-4.11 (3H, m), 2.79-2.55 (5H, m), 2.03-1.88 (3H, m), 1.86-1.70 (1H, m), 1.47 (9H, s).
【０２９５】
（工程２）４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘキサン酸エチル
工程１で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（７−オキソオキセパン−４−イル）カルバメート１２．９ｇ（５３．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１００ｍＬ／エタノール１００ｍＬ溶液を０℃に冷却し、ナトリウムエトキシド７．３４ｇ（１０８ｍｍｏｌ）を一度に加えて、０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水１５０ｍＬを加えて、塩化メチレンにて２回抽出を行い、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮して、標記化合物１３．９ｇ（収率９０．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.35-4.25 (0.75H, m), 4.23-4.13 (0.25H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.65-3.51 (1H, m), 3.46-3.31 (1H, m), 2.67 (0.80H, s), 2.63 (2.2H, s), 2.36-2.22 (2H, m), 1.89-1.64 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z : 290 [(M+H)+].
【０２９６】
（工程３）６−ベンジルオキシ−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ヘキサン酸エチル
工程２で合成した４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘキサン酸エチル２．６０ｇ（８．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１００ｍＬ溶液に臭化ベンジル５．４０ｍＬ（７．７７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）３．７１ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の順に加えて、遮光下室温にて８．５時間激しく攪拌した。次いで、臭化ベンジル２．７０ｍＬ（３．８８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）２．１０ｇ（９．０６ｍｍｏｌ）を追加して、遮光下４５℃にて７時間激しく攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライト濾過し、塩化メチレンにて洗浄した。濾液を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜６０／４０）にて精製し、標記化合物２．１８ｇ（収率６３．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.27 (5H, m), 4.71 (0.60H, d, J= 5.5 Hz), 4.53-4.41 (2H, m), 4.31-4.20 (0.40H, m), 4.19-4.07 (2H, m), 3.48-3.38 (2H, m), 2.67 (1.8H, s), 2.63 (1.2H, s), 2.33-2.19 (2H, m), 1.86-1.69 (4H, m), 1.44 (3.6H, s), 1.42 (5.4H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 380 [(M+H)+].
【０２９７】
（工程４）６−ベンジルオキシ−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ヘキサン酸
工程３で合成した６−ベンジルオキシ−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ヘキサン酸エチル２．１８ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１７ｍＬ／メタノール１７ｍＬ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１７．０ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて６５時間攪拌した。反応混合物から有機溶媒を減圧下留去して得た残渣を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸１６．０ｍＬ（１６．０ｍｍｏｌ）を加えることでｐＨを約６に調整して、ジエチルエーテルにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物１．７４ｇ（収率８６．２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.27 (5H, m), 4.54-4.42 (2H, m), 4.35-4.11 (1H, m), 3.49-3.36 (2H, m), 2.67 (1.6H, s), 2.64 (1.4H, s), 2.36-2.27 (2H, m), 1.87-1.67 (4H, m), 1.45 (4.3H, s), 1.42 (4.7H, s).
MS (ESI) m/z : 352 [(M+H)+].
【０２９８】
（工程５）Ｎ−（３−アミノ−２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例２３の工程４の５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸の代わりに、工程４で合成した６−ベンジルオキシ−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ヘキサン酸を用いて、以降、実施例２３の工程９までと同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.42 (4H, m), 7.31-7.24 (1H, m), 4.58-4.46 (0.70H, m), 3.97-3.87 (0.30H, m), 3.68-3.59 (1H, m), 3.32-3.18 (1H, m), 3.15-3.06 (1H, m), 3.04-2.89 (5H, br m), 2.57-2.44 (1H, m), 2.04-1.61 (4H, m).
MS (ESI) m/z : 369 [(M+H)+].
以降、実施例２３の工程１１〜工程１２および実施例３５の工程１と同様に反応を行い、以下の実施例５７〜実施例６０を合成した。
【０２９９】
【表１７】
2016056134.tif 000069
【０３００】
（実施例６１）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル―４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アミノ］ブチル｝−２−エトキシベンズアミド
【０３０１】
【化４１】
2016056134.tif 000070
【０３０２】
（工程１）２−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）酢酸エチル
２−ブロモ酢酸エチル２．００ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍＬ溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン３．３４ｍＬ（２．４３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。次いで、２−ベンジルオキシエタンアミン３．６２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液を加えて、室温に昇温して１５．５時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン１．００ｍＬ（０．７２６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を追加して４０℃にて４時間攪拌した。室温に冷却後、水を加えて塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて１回洗浄して、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、ヘキサン／酢酸エチル＝６９／３１〜４８／５２）にて精製し、標記化合物１．２８ｇ（収率４４．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (5H, m), 4.54 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, t, J= 4.9 Hz), 3.44 (2H, s), 2.84 (2H, t, J= 5.2 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z : 238 [(M+H)+].
【０３０３】
（工程２）２−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸エチル
工程１で合成した２−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）酢酸エチル１．２８ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５５ｍＬ溶液に、トリエチルアミン１．１３ｍＬ（０．８１９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．４１ｇ（６．４７ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１．２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜７５／２５）にて精製し、標記化合物１．７９ｇ（収率９８．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.25 (5H, m), 4.50-4.47 (2H, m), 4.18-4.09 (2H, m), 4.08 (0.9H, s), 4.01 (1.1H, s), 3.67-3.46 (4H, m), 1.46-1.41 (9H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０３０４】
（工程３）２−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸
工程２で合成した２−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸エチル５．４９ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７０ｍＬ／メタノール３５ｍＬ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３２．５ｍＬ（３２．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて８８時間攪拌した。次いで、有機溶媒を減圧下留去し、得られた水層をジエチルエーテルにて２回洗浄した。水層を１Ｎ塩酸水溶液にて酸性化して、ジエチルエーテルにて３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物４．７４ｇ（収率９４．２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 4.57-4.50 (2H, br m), 4.10 (0.7H, br s), 3.99 (1.3H, br s), 3.75-3.44 (4H, br m), 1.43 (9H, s).
MS (ESI) : 210 [(M-Boc+H)+].
【０３０５】
（工程４）３−アミノ−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−オン
実施例２３の工程４の５−ベンジルオキシ−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸の代わりに、工程３で合成した２−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸を用いて、以降、実施例２３の工程９までと同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.54-7.42 (4H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 4.66 (1.3H, s), 4.60 (0.7H, s), 4.07-4.02 (0.7H, m), 3.99-3.93 (1.3H, m), 3.39-3.21 (2H, m), 3.12-3.05 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 327 [(M+H)+].
以降、実施例２３の工程１１〜工程１２および実施例３５の工程１と同様に反応を行い、以下の実施例６１〜実施例６５を合成した。
【０３０６】
【表１８】
2016056134.tif 000071
【０３０７】
（実施例６６）３−（｛４−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
【０３０８】
【化４２】
2016056134.tif 000072
【０３０９】
（工程１）３−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）プロパン酸エチル
ベンジルオキシアセトアルデヒド１０．０ｇ（６６．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２００ｍＬに溶解し、アラニンエチルエステル塩酸塩１２．３ｇ（７９．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１３．９ｍＬ（１０．１ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を加えた。ここにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２３．１ｇ（９９．９ｍｍｏｌ）を氷冷下で３回に分けて加えた後、室温に昇温し４時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製することにより標記化合物９．１８ｇ（収率５４．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.28 (5H, m), 4.53 (2H, s), 4.17-4.10 (3H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.83 (3H, t, J = 5.2 Hz), 2.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z : 252 [(M+H)+].
【０３１０】
（工程２）３−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸
工程１で合成した３−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）プロパン酸エチル９．１８ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水２００ｍＬ／１００ｍＬの混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物２．３０ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。ここに炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル１２．０ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）および重曹４．６０ｇ（５４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えることで酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物６．８２ｇ（収率５７．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.28 (5H, m), 4.52 (2H, s), 3.60-3.55 (4H, m), 3.48-3.42 (2H, m), 2.69-2.61 (2H, m), 1.44 (9H, br s).
MS (APCI) m/z : 224 [(M+H-Boc)+].
【０３１１】
（工程３）５−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソペンタン酸エチル
マロン酸モノエチルカリウム３．９５ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍＬに懸濁させ、塩化マグネシウム２．２１ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．２３ｍＬ（２．３５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え室温にて３時間攪拌した。ここに工程２で合成した３−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）プロパン酸エチル６．８２ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール３．７６ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．２時間攪拌することで調製した溶液を室温にて加え、６０℃にて５．５時間攪拌した。室温に冷却した後、１Ｎ塩酸５０ｍＬを加え、減圧下にて有機溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）で精製することにより標記化合物７．７５ｇ（収率９３．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.28 (5H, m), 4.51 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.60-3.50 (4H, m), 3.45-3.35 (4H, m), 2.88-2.81 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z : 293 [(M+H-Boc)+].
【０３１２】
（工程４）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート
工程３で合成した５−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−ペンタン酸エチル７．７５ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）をトルエン１５０ｍＬに溶解し、フェニルヒドラジン２．２０ｍＬ（２．３５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、６．５時間加熱還流した。室温に戻し、溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）にて精製することで標記化合物７．１６ｇ（収率８３．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.28 (7H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 4.53 (2H, s), 3.65-3.59 (4H, m), 3.51-3.43 (3H, m), 3.32 (1H, br s), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.45-1.34 (9H, m).
MS (APCI) m/z : 438 [(M+H)+].
【０３１３】
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート
工程４で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−［２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート７．１６ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）をエタノール１５０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）３．５０ｇを加えた。反応混合物を水素雰囲気下、７０℃にて６時間攪拌した後、室温に戻した。反応系内を窒素で置換した後、不溶物を濾去、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）により精製することで標記化合物４．１４ｇ（収率７７．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.20-7.16 (1H, m), 3.80-3.75 (2H, m), 3.66 (1H, s), 3.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49-3.38 (4H, m), 2.77 (2H, br s), 1.43-1.28 (9H, m).
MS (APCI) m/z : 348 [(M+H)+].
【０３１４】
（工程６）２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程５で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート４．１４ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル９０ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２．０２ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．４８ｍＬ（１．０７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド０．９６０ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をアセトニトリル９０ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（５５％）０．６６０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１時間攪拌した。室温に冷却した後、１Ｎ塩酸を加えることで反応を停止し、飽和重曹水を加えることで中和した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝５０／５０〜３０／７０）により精製することで標記化合物１．４４ｇ（収率４３．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 5.43 (1H, s), 3.69-3.62 (4H, m), 3.55-3.53 (2H, m), 2.91 (2H, br s), 1.47 (9H, br s).
MS (APCI) m/z : 330 [(M+H)+].
【０３１５】
（工程７）３−ニトロ−６−ニトロソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
工程６で合成した２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．４４ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）を濃硝酸１０ｍＬに溶解し、７０℃にて１．２時間攪拌した。室温に戻した後、反応液を氷水中に注ぎ入れ、重曹を加えて中和した。１０％メタノール−クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで標記化合物１．０３ｇ（収率７７．７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.64-7.51 (3H, m), 7.45 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.65 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.16-4.10 (2H, m), 4.05-4.00 (2H, m), 3.80 (1H, t, J = 5.2 Hz), 3.58 (1H, t, J= 5.2 Hz).
MS (APCI) m/z : 304 [(M+H)+].
【０３１６】
（工程８）３−ニトロ−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
工程７で合成した３−ニトロ−６−ニトロソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン１．４４ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、５Ｎ塩酸１０ｍＬを加え、１００℃にて４時間攪拌した。室温に戻し、減圧下にて濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン１０ｍＬおよび飽和重曹水１０ｍＬに溶解し、炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．０２ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．８７０ｍＬ（０．６２９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）で精製することで標記化合物１．２０ｇを定量的に固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.90-3.88 (2H, m), 3.81-3.79 (2H, m), 3.72-3.70 (2H, m), 3.67-3.65 (2H, m), 1.48 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 375 [(M+H)+].
【０３１７】
（工程９）３−アミノ−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
工程８で合成した３−ニトロ−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチル１．２０ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）０．６００ｇを加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温にて４時間攪拌した後、反応系内を窒素で置換し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）により精製することで標記化合物０．５７０ｇ（収率５１．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.41 (4H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 3.73-3.64 (4H, m), 3.25-3.23 (2H, m), 2.98-2.95 (2H, br m), 2.87-2.84 (2H, br m), 1.51-1.41 (9H, br m).
MS (APCI) m/z : 345 [(M+H)+].
【０３１８】
（工程１０）３−（｛４−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
工程９で合成した３−アミノ−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチル  １．０３ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解し、中間体１ｂ０．９８５ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリウムクロリド・ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）１．２４ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間攪拌した。反応混合物から減圧下にて溶媒を留去した後、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）により精製した。目的物を含むフラクションを回収し、溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで標記化合物１．４５ｇ（収率７４．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (0.6H, br s), 8.96 (0.4H, br s), 8.28 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.18 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.47-7.38 (5H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.97 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.74-3.72 (4H, br m), 3.57-3.53 (4H, m), 3.00-2.97 (2H, m), 2.27 (2H, s), 1.47 (9H, br s), 1.10 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 626 [(M+H)+].
【０３１９】
（実施例６７）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］ブチル｝−２−メトキシベンズアミド
【０３２０】
【化４３】
2016056134.tif 000073
【０３２１】
（工程１）実施例６７の工程１０で合成した３−（｛４−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチル１．４５ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン１０ｍＬを加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物から減圧下にて溶媒を留去した後、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）により精製した。目的物を含むフラクションを回収し、溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで標記化合物１．１３ｇ（収率９２．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.73 (1H, br s), 8.29 (1H, t, J= 6.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46-7.38 (5H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.97 (3H, s), 3.57-3.55 (4H, m), 3.14-3.12 (2H, m), 3.08-3.06 (2H, m), 2.97-2.95 (2H, m), 2.27 (2H, s), 1.11 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 526 [(M+H)+].
【０３２２】
（実施例６８）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−メトキシベンズアミド
【０３２３】
【化４４】
2016056134.tif 000074
【０３２４】
実施例６７の工程１で合成した５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］ブチル｝−２−メトキシベンズアミド０．３００ｇ（０．５７０ｍｍｏｌ）をメタノール６．０ｍＬに溶解し、酢酸０．０６５２ｍＬ（０．０６８５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）０．２２７ｍＬ（２．８５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．１８８ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、減圧下にて有機溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）により精製した。目的物を含むフラクションを回収し、溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．２５９ｇ（収率８４．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1H, br s), 8.30 (1H, t, J= 6.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46-7.38 (5H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.96 (3H, s), 3.61-3.59 (2H, m), 3.55 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.01-2.99 (2H, m), 2.79-2.76 (2H, m), 2.71-2.69 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.27 (2H, s), 1.10 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 540 [(M+H)+].
実施例６６〜実施例６８と同様にして以下の実施例６９〜実施例８６を合成した。
【０３２５】
【表１９−１】
2016056134.tif 000075
【０３２６】
【表１９−２】
2016056134.tif 000076
【０３２７】
【表１９−３】
2016056134.tif 000077
【０３２８】
【表１９−４】
2016056134.tif 000078
【０３２９】
（実施例８７）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４−｛［２−オキソ−１−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝ブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３３０】
【化４５】
2016056134.tif 000079
【０３３１】
（工程１）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４−｛［２−オキソ−１−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝ブチル）−２−エトキシベンズアミド
実施例７３で合成した３−（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４９９ｇ（０．７７９ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン１０ｍＬを加え室温にて３．５時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた粗アミン体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ｍＬに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチル０．１３４ｍＬ（０．２１７ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２１７ｍＬ（０．１５８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、トリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチル０．１３４ｍＬ（０．２１７ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２１７ｍＬ（０．１５８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、トリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチル０．１３４ｍＬ（０．２１７ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２１７ｍＬ（０．１５８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて８時間攪拌した。室温に戻し、飽和重曹水および水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製することにより標記化合物０．３０２ｇ（収率６２．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (1H, s), 8.38 (1H, t, J= 6.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46-7.36 (4H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.20 (2H, q, J= 6.9 Hz), 3.59-3.57 (4H, m), 3.19 (2H, q, J = 9.4 Hz), 3.12-3.08 (2H, m), 3.03-2.99 (4H, m), 2.27 (2H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.11 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 622 [(M+H)+].
【０３３２】
（実施例８８）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［６−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチルベンズアミド
【０３３３】
【化４６】
2016056134.tif 000080
【０３３４】
（工程１）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［６−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチルベンズアミド
実施例７４で合成した５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−オキソ−［（２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］ブチル−２−エトキシベンズアミド５０．０ｍｇ（０．０９２５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール−１，４−ジオキサンの混合溶媒０．５ｍＬ／０．５ｍＬに溶解し、１−フルオロ−２−ヨードエタン２４．２ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１４．１ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて８．５時間攪拌した。室温に戻し、１−フルオロ−２−ヨードエタン２４．２ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）を加え１００℃にて９時間攪拌した。室温に戻し、１−フルオロ−２−ヨードエタン２４．２ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１４．１ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて８．５時間攪拌した。室温に戻し、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製することにより標記化合物４．４０ｍｇ（収率８．１０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.02 (1H, br s), 8.36 (1H, t, J= 6.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46-7.36 (4H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.63 (1H, t, J= 4.9 Hz), 4.51 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.60-3.58 (4H, m), 3.03-3.00 (2H, m), 2.97-2.92 (3H, m), 2.90-2.85 (3H, m), 2.26 (2H, s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.11 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 586 [(M+H)+].
【０３３５】
（実施例８９）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
【０３３６】
【化４７】
2016056134.tif 000081
【０３３７】
（工程１）Ｎ−｛４−［（６−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル｝オキシエチル）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド
実施例７４で合成した５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−オキソ−［（２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］ブチル−２−エトキシベンズアミド０．３４３ｇ（０．６３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８．０ｍＬに溶解し、２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアセトアルデヒド０．１６６ｇ（０．９５４ｍｍｏｌ）および酢酸０．１０９ｍＬ（０．１１５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。ここトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．４２５ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）で精製することにより標記化合物０．３７１ｇ（収率８３．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (1H, br s), 8.37 (1H, t, J= 6.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.45-7.36 (5H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.19 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.58-3.54 (4H, m), 2.98-2.89 (6H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.26 (2H, s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.10 (6H, s), 0.89 (9H, s), 0.06 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 698 [(M+H)+].
【０３３８】
（工程２）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
工程１で合成したＮ−｛４−［（６−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル｝オキシエチル）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド０．３７１ｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）をメタノール４．０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン１．０ｍＬを加え、室温にて１．７時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機溶媒を減圧下にて留去した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製した。目的物を含むフラクションを回収し、溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．２１６ｇ（収率６９．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.15 (1H, s), 8.37 (1H, t, J= 6.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46-7.36 (5H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.20 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.62-3.58 (6H, m), 3.02-3.00 (2H, m), 2.95-2.92 (2H, m), 2.86-2.84 (2H, m), 2.74-2.71 (2H, m), 2.66 (1H, t, J= 4.6 Hz), 2.26 (2H, s), 1.52 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.11 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 584 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例９０を合成した。
【０３３９】
【表２０】
2016056134.tif 000082
【０３４０】
（実施例９１）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
【０３４１】
【化４８】
2016056134.tif 000083
【０３４２】
（工程１）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［６−（２−クロロエチル）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
実施例８９の工程２で合成した５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド１．７１ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）をクロロホルム４０ｍＬに懸濁させ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド０．６１２ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５２９ｍＬ（０．３８４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて８０時間攪拌した。ここに４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０３５６ｇ（０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて９０時間攪拌した。ここにｐ−トルエンスルホニルクロリド０．２７８ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２０３ｍＬ（０．１４８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０３５６ｇ（０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに１７０時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝９５／５〜０／１００→１００／０〜８０／２０）により精製することで標記化合物０．９９０ｇ（収率５６．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.10 (1H, br s), 8.37 (1H, t, J= 6.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.46-7.36 (5H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.20 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.60-3.55 (6H, m), 3.02-2.99 (2H, m), 2.96-2.90 (4H, m), 2.88-2.86 (2H, m), 2.26 (2H, s), 1.52 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.11 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 602 [(M+H)+].
【０３４３】
（工程２）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
工程１で合成した５−クロロ−Ｎ−（４−｛［６−（２−クロロエチル）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド０．３７６ｇ（０．６２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、２．０Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液０．４７０ｍＬ（０．９４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．１２９ｇ（０．９３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．１８７ｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて２．５時間攪拌した。室温に戻し、反応液に水を加え、有機溶媒を減圧下に留去した。残渣をクロロホルムで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製することにより、標記化合物０．１９５ｇ（収率５１．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.02 (1H, br s), 8.37 (1H, t, J= 6.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.45-7.36 (5H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.20 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.60-3.58 (4H, m), 3.01-2.97 (2H, m), 2.91-2.89 (2H, m), 2.84-2.82 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (2H, s), 2.24 (6H, s), 1.52 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.11 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 611 [(M+H)+].
【０３４４】
（実施例９２）Ｎ−｛４−［（６−アセチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド
【０３４５】
【化４９】
2016056134.tif 000084
【０３４６】
（工程１）Ｎ−｛４−［（６−アセチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド
実施例７３で合成した３−（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３００ｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン１０ｍＬを加え室温にて２．６時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた粗アミン体をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、無水酢酸０．０６６４ｍＬ（０．０７１７ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２９３ｍＬ（０．２１４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン０．０５２１ｇ（０．０４２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、減圧下にて有機溶媒を留去した。残渣をクロロホルムで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をアミノシリカ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製した。目的物を含むフラクションを回収し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．２８８ｇ（収率８３．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.43 (0.7H, br s), 9.29 (0.3H, br s), 8.39 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.20 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.47-7.37 (5H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92-3.86 (2H, m), 3.83-3.81 (1.4H, m), 3.76-3.74 (0.6H, m), 3.61-3.54 (4H, m), 3.06-3.00 (2H, m), 2.28-2.27 (2.1H, m), 2.19 (2H, s), 2.11 (0.9H, s), 1.53 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.12 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 582 [(M+H)+].
【０３４７】
（実施例９３）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−オキソ−［（２−オキソ−１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］ブチル｝−２−（メトキシメチル）ベンゾフラン−７−カルボキシアミド
【０３４８】
【化５０】
2016056134.tif 000085
【０３４９】
（工程１）３−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）プロピオン酸エチル
氷冷下２−ベンジルオキシエタンアミン９９．６ｇ（６５９ｍｍｏｌ）にアクリル酸エチル７１．７ｍＬ（６５９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。同温にて２０分間攪拌後、室温まで昇温した後、さらに１８時間攪拌し、標記化合物１６５ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (5H, m), 4.53 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.59 (2H, t, J= 5.5 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【０３５０】
（工程２）３−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸エチル
工程１で合成した３−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）プロピオン酸エチル１６５ｇ（６５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５００ｍＬ溶液にトリエチルアミン１２０ｍＬ（８７．１ｇ、８６１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル１３０ｇ（５９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５０ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下した。室温まで昇温後、さらに１８時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸８８０ｍＬを加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物２２３ｇ（収率９６．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (5H, m), 4.52 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.63-3.52 (4H, m) , 3.49-3.39 (2H, m), 2.63-2.54 (2H, m), 1.49-1.39 (9H, m), 1.25 (4H, t, J= 6.7 Hz).
【０３５１】
（工程３）３−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸
工程２合成した３−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸エチル２２３ｇ（８８８ｍｍｏｌ）のエタノール９００ｍＬ溶液に、氷冷下３．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４００ｍＬ（１４００ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻した後２６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、残渣を水５００ｍＬに溶解し、ヘキサン５００ｍＬついでジエチルエーテル５００ｍＬで洗浄した。氷冷下、水層を濃塩酸を用いて酸性とした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物１８８ｇ（収率６５．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.26 (5H, m), 4.52 (2H, s), 3.65-3.52 (4H, m), 3.49-3.37 (2H, m), 2.71-2.58 (2H, m), 1.44 (9H, br s).
【０３５２】
（工程４）５−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソペンタン酸エチル
工程３で合成した３−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸１８８ｇ（５８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０００ｍＬ溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１１３ｇ（６９７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。３時間撹拌後、塩化マグネシウム５４．０ｇ（５６７ｍｍｏｌ）およびマロン酸モノエチルカリウム１４９ｇ（８７３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２２時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチル５００ｍＬを加え、氷冷後、１Ｎ塩酸１０００ｍＬを徐々に加えた。３０分間攪拌後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物２２２ｇ（収率９７．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.25 (5H, m), 4.51 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.62-3.49 (5H, m), 3.47-3.29 (4H, m) , 2.90-2.79 (2H, m), 1.47-1.38 (9H, m),1.26 (3H, t, J= 7.3 Hz).
【０３５３】
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート
工程４で合成した５−［２−ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソペンタン酸エチル２２２ｇ（５６５ｍｍｏｌ）のエタノール１０００ｍＬ溶液に、氷冷下フェニルヒドラジン５６．０ｍＬ（６１．１ｇ、５６５ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌後、室温に戻しさらに７時間攪拌した。再度氷冷し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７０．０ｇ（６２４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温に戻し２２時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣をエタノール１２００ｍＬに溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素触媒２０ｇを加え、水素雰囲気下、５０℃にて１３時間攪拌した。反応混合液を放冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して標記化合物１３７ｇ（６９．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.21-7.14 (1H, m), 3.85-3.71 (2H, m), 3.65 (1H, br s), 3.59 (3H, t, J = 6.4 Hz), 3.51-3.30 (4H, m), 2.80-2.72 (2H, m), 1.25-1.45 (9H, m).
【０３５４】
（工程６）１−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
工程５で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート５５．０ｇ（１５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５００ｍＬ／トルエン５００ｍＬ溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）１００ｇ（４１４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃にて１０時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合液に酢酸２０ｍＬ（３４９ｍｍｏｌ）及びメタノール８０ｍＬを加え、７０℃にて７時間加熱攪拌した。放冷後減圧濃縮し、残渣に４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液２５０ｍＬを加え、室温にて２２時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣を少量のメタノールに溶解後、酢酸エチルを加え攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥した。得られた塩酸塩の塩化メチレン８００ｍＬ懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２１ｍＬ（９２．１ｇ、７１３ｍｍｏｌ）を加え溶解後、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物４１．０ｍＬ（５９．９ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え１０分間撹拌後、水及びクロロホルムを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝９５／５〜９０／１０）で精製し、標記化合物２５．３ｇ（収率５４．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45-7.51 (2H, m) , 7.37-7.30 (3H, m), 5.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.96-3.92 (1H, m), 3.88-3.80 (3H, m), 3.67-3.61 (2H, m), 3.06-3.00 (2H, m).
【０３５５】
（工程７）３−ニトロ−１−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
工程６で合成した１−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２５．３ｇ（８２．９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸８０ｍＬに溶解し、室温下、濃硝酸１１．０ｍＬ（２４９ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間攪拌後、反応液を氷水に注ぎ撹拌し析出した固体をろ取、水洗、乾燥し標記化合物３０．２ｇ（収率９８．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59-7.53 (3H, m), 7.34-7.30 (2H, m), 4.07-3.89 (6H, m), 3.80-3.72 (2H, m).
【０３５６】
（工程８）３−アミノ−１−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
工程７で合成した３−ニトロ−１−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン３０．２ｇ（８１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７５０ｍＬ／エタノール７５０ｍＬの懸濁液に、５％パラジウム炭素触媒（ＰＨ型）７．００ｇを加え、室温にて水素雰囲気下１２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し標記化合物１８．８ｇ（収率６７．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (4H, m), 7.31-7.26 (3H, m), 3.98-3.95 (1H, m), 3.92-3.84 (3H, m), 3.38-3.35 (1H, m) , 3.33-3.30 (1H, m), 3.09-2.93 (4H, m).
以降、実施例２３の工程１１〜工程１２および実施例３５の工程１と同様に反応を行い、以下の実施例９３〜実施例９８を合成した。
【０３５７】
【表２１−１】
2016056134.tif 000086
【０３５８】
【表２１−２】
2016056134.tif 000087
【０３５９】
（実施例９９）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４−｛［２−オキソ−１−（２−ピリジル）−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝ブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３６０】
【化５１】
2016056134.tif 000088
【０３６１】
（工程１）３−アミノ−１−（２−ピリジル）−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例９３の工程５のフェニルヒドラジンの代わりに、（６−クロロ−２−ピリジル）ヒドラジンを用いて、以降、実施例９３の工程８までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50-8.44 (1H, m), 8.11 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.86-7.79 (1H, m), 7.19-7.13 (1H, m), 4.05-3.90 (4H, m), 3.62-3.53 (2H, m), 3.01-2.93 (2H, m), 2.97 (2H, br s).
MS (ESI) m/z : 342 [(M+H)+].
以降、実施例２３の工程１１〜工程１２および実施例３５の工程１と同様に反応を行い、以下の実施例９９〜実施例１０５を合成した。
【表２２−１】
2016056134.tif 000089
【０３６２】
【表２２−２】
2016056134.tif 000090
【０３６３】
（実施例１０６）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−（６−メチル−２−ピリジル）−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３６４】
【化５２】
2016056134.tif 000091
【０３６５】
（工程１）３−アミノ−１−（６−メチル−２−ピリジル）−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例９３の工程５のフェニルヒドラジンの代わりに、（６−メチル−２−ピリジル）ヒドラジンを用いて、以下、実施例９３の工程８までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94-7.89 (1H, m), 7.74-7.67 (1H, m), 7.04-6.99 (1H, m), 4.07-3.90 (4H, m), 3.63-3.54 (2H, m), 3.02-2.91 (4H, m), 2.55 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 356 [(M+H)+].
以降、実施例２３の工程１１〜工程１２および実施例３５の工程１と同様に反応を行い、以下の実施例１０６〜実施例１１０を合成した。
【０３６６】
【表２３−１】
2016056134.tif 000092
【０３６７】
【表２３−２】
2016056134.tif 000093
【０３６８】
（実施例１１１）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［１−（６−クロロ−２−ピリジル）−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド
【０３６９】
【化５３】
2016056134.tif 000094
【０３７０】
（工程１）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル｝アミノ）−３−オキソペンタン酸エチル
実施例９３の工程１の２−ベンジルオキシエタンアミンの代わりに、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，１７，２５３６−２５４３記載の方法により合成した２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエタンアミンを用いて、以降実施例９３の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67-7.63 (4H, m), 7.45-7.35 (6H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.78-3.66 (2H, m), 3.59-3.32 (4H, m), 2.89-2.78 (2H, m), 1.47-1.35 (9H, m), 1.27 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.04 (9H, s).
【０３７１】
（工程２）ｔｅｒｔ-ブチルＮ−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル｝−Ｎ−｛２−［１−（６−クロロ−２−ピリジル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝カルバメート
工程１で合成した５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル｝アミノ）−３−オキソペンタン酸エチル１８．３ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）のエタノール１５０ｍＬ溶液に、２−クロロ−６−ヒドラジニルピリジン５．３３ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下２４時間撹拌した。反応液を氷冷後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４．１８ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、２時間撹拌後、室温まで昇温し、さらに３時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣を水で希釈後、クロロホルムにて抽出した。有機層をを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、標記化合物１５．３ｇ（収率７３.０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.30-11.24 (1H, m), 7.77 (2H, d, J= 11.0 Hz), 7.65 (7H, d, J = 16.5 Hz), 7.39 (10H, t, J = 20.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 20.1 Hz), 5.45 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.77-3.69 (3H, m), 3.61-3.55 (3H, m), 3.40-3.36 (2H, m), 2.83-2.76 (2H, m), 1.47-1.36 (9H, m), 1.05 (9H, s).
【０３７２】
（工程３）ｔｅｒｔ-ブチルＮ−｛２−［２−（６−クロロ−２−ピリジル）−３−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート
工程２で合成したｔｅｒｔ-ブチルＮ−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル｝−Ｎ−｛２−［１−（６−クロロ−２−ピリジル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチル｝カルバメート１５．３ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液に、氷冷下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）２７．０ｍＬ（２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し１５時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、標記化合物８．８９ｇ（収率９４.０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.29 (1H, br s), 7.84-7.67 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.49 (1H, br s), 3.86-3.72 (2H, m), 3.60-3.50 (2H, m), 3.43-3.33 (2H, m), 2.87-2.77 (2H, m), 1.35 (9H, s).
【０３７３】
（工程４）１−（６−クロロ−２−ピリジル）−３−ニトロ−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例９３の工程６のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カルバメートの代わりに工程３で合成したｔｅｒｔ-ブチルＮ−｛２−［２−（６−クロロ−２−ピリジル）−３−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメートを用いて、以降実施例９３の工程７までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91-7.85 (2H, m), 7.34-7.31 (1H, m), 4.29-4.24 (1H, m), 4.21-4.07 (4H, m), 4.06-4.00 (1H, m), 3.84-3.74 (2H, m).
【０３７４】
（工程５）３−アミノ−１−（６−クロロ−２−ピリジル）−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
工程４で合成した１−（６−クロロ−２−ピリジル）−３−ニトロ−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン５３５ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液に５％硫化白金炭素触媒８０ｍｇを加え、室温にて水素雰囲気下１０時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し標記化合物３１８ｍｇ（収率６４．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, td, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.9, 3.7 Hz), 4.12-3.90 (4H, m), 3.63-3.53 (2H, m), 3.04-2.89 (4H, m).
以降、実施例２３の工程１１〜工程１２と同様に反応を行い、以下の実施例１１１を合成した。
【０３７５】
【表２４】
2016056134.tif 000095
【０３７６】
（実施例１１２）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド
【０３７７】
【化５４】
2016056134.tif 000096
【０３７８】
（工程１）３−アミノ−４−メチル−１−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例９３の工程１のアクリル酸エチルの代わりにメタクリル酸エチルを用いて、以下同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.43 (4H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 4.26-4.23 (0.7H, m), 3.98-3.95 (0.7H, m), 3.84-3.74 (1.3H, m), 3.69-3.66 (1.3H, m), 3.54-3.49 (0.3H, m), 3.34-3.28 (2.7H, m), 3.09 (1.4H, s), 3.06 (0.6H, s), 1.39 (0.9H, d, J = 7.3 Hz), 1.32 (2.1H, d, J = 7.3 Hz).
以降、実施例２３の工程１１〜工程１２および実施例３５の工程１と同様に反応を行い、以下の実施例１１２〜実施例１１４を合成した。
【０３７９】
【表２５】
2016056134.tif 000097
【０３８０】
（実施例１１５）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［１−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
【０３８１】
【化５５】
2016056134.tif 000098
【０３８２】
（工程１）３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例９３の工程５のフェニルヒドラジンの代わりに２−フルオロフェニルヒドラジンを用いて、以降、実施例９３の工程８までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.32 (2H, m), 7.26-7.21 (2H, m), 3.93-3.78 (4H, m), 3.38-3.28 (2H, m), 3.01-2.92 (2H, m), 2.60 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 359 [(M+H)+].
以降、同実施例２３の工程１１〜工程１２および実施例３５の工程１と同様に反応を行い、以下の実施例１１５〜実施例１１６を合成した。
【０３８３】
【表２６】
2016056134.tif 000099
【０３８４】
（実施例１１７）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）アミノ］ブチル｝−２−メトキシベンズアミド
【０３８５】
【化５６】
2016056134.tif 000100
【０３８６】
（工程１）４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−オキソブタン酸エチル
水素化ナトリウム（５５％）１．９９ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに懸濁させ、ここに２−ベンジルオキシエタノール６．０１ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃にて１０分間攪拌した後、４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル５．００ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を滴下し、同温で２時間攪拌した。室温に冷却し、さらに１９．５時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製することにより標記化合物４．２１ｇ（収率４９．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.33 (4H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 4.56 (2H, s), 4.21-4.16 (4H, m), 3.72-3.70 (2H, m), 3.67-3.64 (2H, m), 3.53 (2H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０３８７】
（工程２）４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソブタン酸エチル
工程１で合成した４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−オキソブタン酸エチル０．５００ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解し、５％パラジウム炭素触媒（ＰＨ型）０．２０ｇを加えた。反応混合物を水素雰囲気下にて４．５時間攪拌した後、反応系内を窒素で置換し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下にて濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）により精製することで標記化合物０．２７７ｇ（収率８１．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.93 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.25-4.20 (3H, m), 3.78-3.73 (2H, m), 3.68-3.63 (1H, m), 3.55 (1H, dt, J = 11.6, 1.7 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 11.5, 1.7 Hz), 2.66 (1H, d, J = 15.5 Hz), 2.49 (1H, d, J = 15.5 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０３８８】
（工程３）４−（２−ブロモエトキシ）−３−オキソブタン酸エチル
工程２で合成した４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソブタン酸エチル０．２７７ｇ（１．４５ｍｍｏ）を塩化メチレン１５ｍＬに溶解し、トリフェニルホスフィン０．５７２ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）および四臭化炭素０．５７８ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。室温に昇温し、２１．５時間攪拌した後、トリフェニルホスフィン０．２３０ｇ（０．６９３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素０．２３０ｇ（０．７８４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製することにより標記化合物０．２７１ｇ（収率７３．８％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.23-4.19 (4H, m), 3.86 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.55 (2H, s), 3.50 (2H, t, J= 5.7 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz).
【０３８９】
（工程４）１−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−オン
工程３で合成した４−（２−ブロモエトキシ）−３−オキソブタン酸エチル０．２７１ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解し、フェニルヒドラジン０．１９９ｍＬ（０．１２８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０時間加熱還流した後、室温に冷却し、終夜放置した。反応混合物をさらに６時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより標記化合物０．０９１０ｇ（収率３９．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.41 (4H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 5.53 (1H, s), 4.58 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.32 (2H, t, J = 4.9 Hz).
【０３９０】
（工程５）３−アミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−オン
実施例５３の工程３の１−（６−クロロ−２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンの代わりに、工程４で合成した１−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−オンを用いて、以降実施例５３の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.50-7.46 (4H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 4.60 (2H, s), 3.98 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.06 (2H, t, J = 4.6 Hz).
以降、実施例１３の工程１１と同様にして、以下の実施例１１７〜実施例１１８を合成した。
【０３９１】
【表２７】
2016056134.tif 000101
【０３９２】
（実施例１１９）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４−｛［２−オキソ−１−（２−フェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキシアゼピン−３−イル］アミノ｝ブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３９３】
【化５７】
2016056134.tif 000102
【０３９４】
（工程１）５−（２−クロロエトキシ）−３−オキソペンタン酸エチル
水素化ナトリウム（５５％）２．３２ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）を少量のヘキサンで洗い、乾燥した。これを、テトラヒドロフラン８０ｍＬに懸濁し、０℃で攪拌したものに、アセト酢酸エチル５．８８ｍＬ（６．０６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。反応液に、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液）１９．９ｍＬ（５３．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃で１０分間攪拌した。反応液にクロロエチルクロロメチルエーテル４．６４ｍＬ（５．９４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸１００ｍＬを加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、標記化合物５．６４ｇ（収率５７．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.50 (2H, s), 2.83 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０３９５】
（工程２）１−（６−クロロ−２−ピリジル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキシアゼピン−２−オン
工程１で合成した５−（２−クロロエトキシ）−３−オキソペンタン酸エチル５．３８ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解し、（６−クロロ−２−ピリジル）ヒドラジン３．４７ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム５．０２ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに懸濁し、炭酸カリウム５．０２ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）を追加して、７０℃で６時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、不溶物を濾過して除去した。濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物３．２５ｇ（収率５０．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.34 (1H, s), 4.01-4.00 (2H, m), 3.96-3.94 (2H, m), 3.88-3.87 (2H, m), 2.99-2.98 (2H, m).
【０３９６】
（工程３）３−アミノ−１−（２−ピリジル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキシアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例５３の工程３の１−（６−クロロ−２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−オンの代わりに、工程２で合成した１−（６−クロロ−２−ピリジル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキシアゼピン−２−オンを用いて、以降実施例５３の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45-8.44 (1H, m), 7.89 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.81 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.17-7.16 (1H, m), 3.95-3.91 (4H, m), 3.85-3.84 (2H, m), 3.32-3.31 (2H, m).
以降、実施例２３の工程１１と同様にして、以下の実施例１１９〜実施例１２０を合成した。
【０３９７】
【表２８】
2016056134.tif 000103
【０３９８】
（実施例１２１）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−（６−メチル−２−ピリジル）−２−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキシアゼピン−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３９９】
【化５８】
2016056134.tif 000104
【０４００】
（工程１）３−アミノ−１−（６−メチル−２−ピリジル）−４，５，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキシアゼピン−２−オン
実施例１１９の工程２の（６−クロロ−２−ピリジル）ヒドラジンの代わりに（６−メチル−２−ピリジル）ヒドラジンを用いて、以降実施例１１９の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.00-3.98 (4H, m), 3.58-3.57 (2H, m), 2.94-2.92 (2H, m), 2.87 (2H, br s), 2.54 (3H, s).
以降、実施例２３の工程１１と同様にして、以下の実施例１２１〜実施例１２２を合成した。
【０４０１】
【表２９】
2016056134.tif 000105
【０４０２】
（実施例１２３）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−｛３−フルオロ−２，２−ジメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アミノ］ブチル｝ベンズアミド）
実施例１２の工程１で合成した３−アミノ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オンを用いて、実施例２３の工程１１と同様に反応を行い、以下の実施例１２３を合成した。
【０４０３】
【表３０】
2016056134.tif 000106
【０４０４】
（実施例１２４）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［２，２，３−トリメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アミノ］ブチル］ベンズアミド
【０４０５】
【化５９】
2016056134.tif 000107
【０４０６】
（工程１）３−シアノ−２，３−ジメチルブタン酸エチル
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９８９，２６５−２７８に記載の方法に従い合成した３−シアノ−３−メチルブタン酸エチル３．５１ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８０ｍＬ溶液を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン３．８０ｍＬ（２．７４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６５Ｍヘキサン溶液）１５．０ｍＬ（２４．８ｍｍｏｌ）を加えて６０分間攪拌したものを用いた）を３分間かけて加えて１．５時間攪拌した。次いで、ヨウ化メタン４．２０ｍＬ（９．５８ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド７．９０ｍＬ（８．１３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を１分間かけて加えて２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア水溶液１２０ｍＬ／水３０ｍＬを加えて室温に昇温した。ジエチルエーテルにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜７０／３０）にて精製し、標記化合物３．２４ｇ（収率８４．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.53 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.35 (3H, d, J= 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０４０７】
（工程２）４−アミノ−２，３，３−トリメチルブタン酸エチル塩酸塩
工程１で合成した３−シアノ−２，３−ジメチルブタン酸エチル３．２４ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）および酸化白金（IV）０．８８５ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール７５ｍＬおよび濃塩酸１．５０ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を加えて、水素雰囲気下室温にて５時間攪拌した。次いで、酸化白金(IV）０．８６５ｇ（３．８１ｍｍｏｌ）および濃塩酸１．５０ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を追加して、水素雰囲気下室温にて３時間攪拌した。反応混合物を濾過してエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残渣を１，４−ジオキサン３０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液３０．０ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た固体をジエチルエーテルで濾過・洗浄し、標記化合物３．７０ｇ（収率９２．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 4.21-4.12 (2H, m), 3.02 (1H, d, J= 12.8 Hz), 2.87 (1H, d, J = 13.4 Hz), 2.53 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.08 (3H, s), 1.04 (3H, s).
【０４０８】
（工程３）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，３−トリメチルブタン酸エチル
工程２で合成した４−アミノ−２，３，３−トリメチルブタン酸エチル塩酸塩０．９０５ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に、トリエチルアミン３．００ｍＬ（２．１９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．０５ｇ（４．８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン６．０ｍＬ溶液の順に加えて、室温にて１２時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水３０ｍＬを加えて、塩化メチレンにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜６６／３４）にて精製し、標記化合物１．１２ｇ（収率９４．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.91 (1H, br s), 4.14 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 14.0, 7.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J= 14.0, 5.5 Hz), 2.40 (1H, q, J= 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.27 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.11 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.95 (3H, s), 0.91 (3H, s).
【０４０９】
（工程４）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，３−トリメチルブタン酸
工程３で合成した４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，３−トリメチルブタン酸エチル１．１２ｇ（４．１０ｍｍｏｌ）のエタノール１１ｍＬ溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．１４ｍＬ（１２．３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２４時間攪拌した。反応混合物からエタノールを減圧下留去し、得られた残渣に水２０ｍＬを加えて、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液１３．０ｍＬ（１３．０ｍｍｏｌ）を加えることによりｐＨを１〜２に調整し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物０．７５５ｇ（収率７５．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.95 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.6, 6.7 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 14.3, 7.0 Hz), 2.43 (1H, q, J = 6.9 Hz), 1.46 (9H, s), 1.13 (3H, d, J= 7.3 Hz), 0.96 (3H, s), 0.92 (3H, s).
【０４１０】
（工程５）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２，２，３−トリメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アミノ］ブチル｝カルバメート
実施例１２の工程１で合成した３−アミノ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オン２８２ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、工程４で合成した４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３，３−トリメチルブタン酸２５０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）４８６ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール３．０ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２７０ｍＬ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１０分間、６０℃にて９時間攪拌した。室温に冷却して反応混合物を減圧下濃縮し、飽和重曹水８．０ｍＬ／水８．０ｍＬを加えて酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝７０／３０〜０／１００→１００／０〜９２／８）にて精製し、標記化合物５３．３ｍｇ（収率１１．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69 (1H, br s), 7.47-7.38 (4H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 5.28-5.18 (1H, br m), 3.32-3.19 (3H, m), 3.08-2.98 (1H, m), 2.86-2.70 (2H, m), 2.37 (1H, q, J = 7.3 Hz), 2.03-1.95 (2H, m), 1.86-1.78 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.99 (3H, s), 0.96 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 457 [(M+H)+]
【０４１１】
（工程６）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［｛２，２，３−トリメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アミノ］ブチル｝ベンズアミド
工程５で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２，２，３−トリメチル−４−オキソ−４−［（２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アミノ］ブチル｝カルバメート５３．３ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン０．３３ｍＬ／エタノール０．６６ｍＬ溶液に、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液０．３３０ｍＬ（１．３２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、４−アミノ−２，３，３−トリメチル−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩を主要に含む油状物質６６．２ｍｇを得た。この油状物質６６．２ｍｇ、中間体１ａの工程４で合成した５−クロロ−２−エトキシ安息香酸２６．１ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）５６．１ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０５３０ｍＬ（３９．３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えて室温にて８３時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水５．０ｍＬ／水１０ｍＬを加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和重曹水／水（１：２）にて１回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）にて精製した。得られた残渣に酢酸エチル０．１０ｍＬ／ジエチルエーテル３．０ｍＬを加えてトリチュレーションすることで固体を生成させた。固体を濾取してジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物３９．５ｍｇ（収率６２．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.95 (1H, br s), 8.35 (1H, br t, J= 6.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47-7.35 (5H, m), 7.26-7.20 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.20 (2H, q, J= 6.9 Hz), 4.18-4.12 (1H, m), 3.38-3.31 (1H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 3.09 (1H, dd, J = 14.0, 5.5 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.49 (1H, q, J = 6.9 Hz), 2.04-1.93 (2H, m), 1.90-1.69 (2H, m), 1.53 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, s), 1.00 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 539 [(M+H)+].
【０４１２】
［試験例１］
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅアッセイ
ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９を用いてＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅアッセイを行った。ヒトＴＩＰ４８およびＴＩＰ４９のＤＮＡはＯｐｅｎ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社から購入した。購入したＤＮＡを用い、ＰＣＲ法にてクローニングしたヒトＴＩＰ４８、およびＴＩＰ４９  ｃＤＮＡを、大腸菌発現用プラスミドに組込み、大腸菌内でそれぞれ発現させることにより、ｒＴＩＰ４８、およびｒＴＩＰ４９を得た。
試験化合物をＤＭＳＯを用いて１０ｍＭになるように溶解した。溶解した溶液を、１０ｍＭから４倍希釈で１０段階の濃度にＤＭＳＯを用いて希釈した。
２ｘアッセイバッファー（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、２０μＭ  ＡＴＰ、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）を３８４ウェルのアッセイプレートの各ウェルに２４．５μＬずつ分注した。
試験化合物溶液を各ウェルに１μＬずつ分注し、次いで、各ウェルの溶液をプレートミキサーを用いて混和した。
ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９を滅菌水を用いて５０μｇ／ｍＬの濃度に希釈した。希釈した溶液を３８４ウェルのアッセイプレートの各ウェルに２４．５μＬずつ分注し、次いで、各ウェルの溶液をプレートミキサーを用いて混和した（終濃度２４．５μｇ／ｍＬ）（各試験化合物溶液の濃度：２００μＭ、５０μＭ、１２．５μＭ、３．１２μＭ、０．７８μＭ、０．２０μＭ、０．０４９μＭ、０．０１２μＭ、０．００３μＭ、０．０００７μＭ。ＤＭＳＯ濃度  ２％）。
プレートミキサーを用いて混和した後、アッセイプレートを室温で１．５時間静置した。
各ウェルの溶液５μＬを白色のアッセイプレートに移し、ＡＤＰ−Ｇｌｏ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ（ＰＲＯＭＥＧＡ、カタログ番号Ｖ９１０１）よりＡＤＰ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに５μＬずつ分注し、反応を停止させた後に、室温で４０分間静置した。更に、Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに５μＬずつ分注し、室温で３０分間静置した後、プレートリーダーで発光量を計測した。
ＡＴＰａｓｅ阻害活性は次式で算出した。
試験化合物およびＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体を添加したウェルの発光量をＡとし、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のみを添加したウェルの発光量をＢとし、試験化合物およびＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のいずれも添加していないウェルの発行量をＣとし、以下の計算式により試験化合物添加群と試験化合物非添加群との比（Ｔ／Ｃ値）を求めた。
Ｔ／Ｃ＝１００×［（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）］
系列希釈された被験化合物の各濃度とその濃度におけるＡＴＰａｓｅ阻害活性（％）を用いて、最適な曲線をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４で計算し、ＡＴＰａｓｅ活性が５０％阻害される濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表３１−１〜４に示した。
【０４１３】
［試験例２］
ＲＡＭＯＳ細胞を用いた細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、  ヒトリンパ腫細胞株ＲＡＭＯＳ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）  ＣＲＬ−１５９６）を被験化合物で一定期間処理した後、ＭＴＴアッセイまたはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、以下ＡＴＰアッセイ）によって生細胞数を測定することで実施した。
ＭＴＴアッセイ
ＲＡＭＯＳ細胞を培地（１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、９６ウェルのマルチウェルプレートに５０００細胞／１５０μＬ／ウェルで播種した。被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、これを培地で希釈して検体溶液とした（ＤＭＳＯ濃度  １％以下）。次いで、被験化合物を添加していない培地または検体溶液を、各ウェルに５０μＬずつ添加した。ＭＴＴアッセイを、検体溶液またはＤＭＳＯ希釈液を細胞に添加した当日と、検体溶液または培地を細胞に添加し、３７℃、５％  ＣＯ２で3日間培養した後に実施した。ＭＴＴアッセイは以下のように実施した。
リン酸緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅｓ）を用いて５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド，Ｓｉｇｍａ，Ｍ−２１２８）溶液を作製し、このＭＴＴ溶液を２０μＬずつ各ウェルに添加した。その後、プレートを３７℃、５％  ＣＯ２下で４時間培養した。プレートを１２００ｒｐｍで５分間遠心処理した後、培養上清をディスペンサーにて吸引除去した。ＤＭＳＯを各ウェルに１５０μＬずつ添加し、生成されたフォルマザンを溶解した。プレートミキサーを用いてプレートを撹拌することにより、各ウェルの発色を均一にした。各ウェルの吸光度をＯＤ  ５４０ｎｍ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ６６０ｎｍの条件下、プレートリーダーを用いて測定した。
生細胞数と吸光度  （以下、ＯＤ値とする）が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウェルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルのＯＤ値（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルのＯＤ値（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルのＯＤ値（細胞播種当日）
被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度を５０％増殖抑制濃度（ＧＩ５０）値として算出し、表３１に示した。
ＡＴＰアッセイ
予め所定の濃度に調製した化合物を入れた３８４ウェルプレートにＲＡＭＯＳ細胞を３８４ウェルプレートの１ウェルあたり４０００細胞／４０μＬ／ウェルとなるように播種した。細胞播種後、３７℃、５％ＣＯ２下で３日間培養した。細胞播種当日および培養最終日に、細胞生存率を測定するため、培養液の１／４量にあたるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で２分間攪拌した後、プレートリーダーで発光量を計測した。細胞生存率は次式で算出した。
生細胞数と発光量が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウェルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルの発光量（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルの発光量（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルの発光量（細胞播種当日）
被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度をＧＩ５０値として算出し、表３１に示した。
【０４１４】
【表３１−１】
2016056134.tif 000108
【０４１５】
【表３１−２】
2016056134.tif 000109
【０４１６】
【表３１−３】
2016056134.tif 000110
【０４１７】
【表３１−４】
2016056134.tif 000111
【０４１８】
［試験例３］
細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、培養癌細胞株を試験化合物で一定期間処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）によって生細胞数を測定することで実施した。
予め所定の濃度に調製した化合物を入れた３８４ウエルプレートに以下の細胞を播種した。
ヒト膀胱癌細胞株Ｔ２４（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−９６）、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ‐ＭＢ‐４６８（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１３２）、ＭＣＦ７（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２２）、ＨＣＣ１９５４（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２３３８）、ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２６）、ＣＡＬ‐５１（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ  ３０２）、ＳＫ‐ＢＲ‐３（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３０）、ＢＴ‐２０（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１９）およびＢＴ‐４７４（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２０）、ヒト脳腫瘍細胞株Ｄ２８３ Ｍｅｄ（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１８５）、Ａ‐１７２（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６２０）、Ｕ２５１  （ＮＣＩ）およびＵ‐１３８  ＭＧ（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１６）、ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ  １１６（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２４７）、ＲＫＯ（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２５７７）、ＣＯＬＯ  ２０５（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２２）、ＳＷ６２０（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２７）、ＨＴ‐２９（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３８）、ＨＣＴ‐１５（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２５）およびＳＷ９４８（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２３７）、ヒト卵巣癌細胞株ＯＶＣＡＲ‐５（ＮＣＩ）、ＲＬ９５−２（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６７１）、ＥＳ‐２（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１９７８）、ＳＫ‐ＯＶ‐３（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−７７）およびＡＮ３  ＣＡ（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１１１）、ヒト胃癌細胞株ＳＮＵ‐１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５９７１）、ＮＣＩ‐Ｎ８７（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５８２２）およびＭＫＮ４５（ＪＣＲＢ０２５４）、ヒト頭頸部癌細胞株ＦａＤｕ（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−４３）、ヒト腎臓癌細胞株７８６‐Ｏ（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２９３２）、Ａ‐４９８（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−４４）およびＡＣＨＮ（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６１１）、ヒト白血病細胞株ＭＯＬＴ‐３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６１１）、Ｋａｓｕｍｉ‐１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２７２４）、ＭＯＬＴ‐４（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５８２）、ＮＡＬＭ‐６（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ  １２８）、ＭＶ‐４‐１１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９５９１）、ＣＣＲＦ‐ＣＥＭ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１１９）およびＫ‐５６２（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２４３）、ヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ  ８２２６（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１５５）およびＵ２６６Ｂ１（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−１９６）,ヒトリンパ腫細胞株ＲＡＭＯＳ  （ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５９６）、ＯＣＩ‐ＬＹ７（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ  ６８８）、ＫＡＲＰＡＳ  ４２２（ＥＣＡＣＣ  ０６１０１７０２）およびＤＯＨＨ‐２（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ  ４７）、ヒト肝臓癌細胞株Ｈｅｐ Ｇ２（ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５）およびＨｕＨ‐７（ＪＣＲＢ０４０３）、ヒト肺癌細胞株ＣＯＲ‐Ｌ２３（ＥＣＡＣＣ  ９２０３１９１９）、ＮＣＩ‐Ｈ４６０（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７）、Ｃａｌｕ‐６（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−５６）、ＮＣＩ‐Ｈ１９７５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５９０８）、ＤＭＳ  ２７３（ＥＣＡＣＣ  ９５０６２８３０）、Ａ５４９（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１８５）およびＮＣＩ‐Ｈ１４６（ＡＴＣＣＨＴＢ−１７３）、ヒト膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ‐３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６８７）、ＣＡＰＡＮ‐２（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８０）およびＰＡＮＣ‐１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４６９）、ヒト前立腺癌細胞株ＤＵ １４５（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８１）およびＰＣ‐３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４３５）、ヒト皮膚癌細胞株Ａ‐４３１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５５５）、ＣＯＬＯ ８２９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１９７４）、Ａ３７５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６１９）およびＳＫ‐ＭＥＬ‐２８（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−７２）、ヒト骨軟部腫瘍細胞株ＨＴ−１０８０（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１２１）、Ｕ−２ ＯＳ（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−９６）およびＳＪＳＡ‐１（ＣＲＬ−２０９８）を３８４ウェルプレートの１ウェルあたり各々２００から４０００個となるように播種した。
細胞播種後、３７℃、５％ＣＯ２下での培養を３日間した。細胞播種当日および培養最終日に、細胞生存率を測定するため、培養液の１／４量にあたるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で２分間攪拌した後、プレートリーダーで発光量を計測した。
細胞生存率は次式で算出した。
生細胞数と発光量が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウエルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルの発光量（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルの発光量（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルの発光量（細胞播種当日）
さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度をＧＩ５０値として算出し、表３２−１〜２に示した。
【０４１９】
【表３２−１】
2016056134.tif 000112
【０４２０】
【表３２−２】
2016056134.tif 000113
【０４２１】
［試験例４］
被験化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ試験：マウス皮下移植モデルを用いた抗腫瘍試験
リンパ腫株ＲＡＭＯＳ細胞を培養フラスコ内で懸濁後、遠心し、上清を除去した。細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ、ライフテクノロジーズ社）で２回洗浄したあと、ＰＢＳに懸濁し、６週齢のＳＣＩＤマウス（ＦＯＸ ＣＨＡＳＥ ＳＣＩＤ Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌ、日本クレア株式会社またはＣＢ１７/Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ/ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールス・リバー株式会社）に１×１０７細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が２００−３５０ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。表５７に示した実施例の化合物をそれぞれ溶媒0.5％ MCに懸濁し、２００、１５０、１００、または７５  ｍｇ／ｋｇで一日二回（ＢＩＤ）、４日間連続経口投与した翌日に腫瘍径を測定した。
上記試験においても腫瘍増殖阻害率は次式により算出し、表に示した。
腫瘍増殖阻害率（％）（＝１００−（試験化合物投与群の腫瘍体積の平均値）／（溶媒投与群の腫瘍体積の平均値）×１００）結果を表３３に示す。
【表３３】
2016056134.tif 000114
【産業上の利用可能性】
【０４２２】
本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有するため、腫瘍に対する治療薬として有用である。