(57)【要約】【課題】（２Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドを有する化合物の医薬原体としての安定な結晶形及び該結晶形の製造方法を提供する。【解決手段】（ｄ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．２度、１４．５度，１７．７度及び１９．９度にピークを有する；（ｅ）融点（分解）が１６６〜１７１℃である；並びに（ｆ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１６７５ｃｍ-1、１６２３ｃｍ-1、１３７０ｃｍ-1、１０３２ｃｍ-1、及び８３９ｃｍ-1にある；前記物性を有する（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドのＢ形結晶などにより解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、
式［１］
【化１】
2016199499.tif 000021
で表される（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドのＡ形結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．６度、１３．２度，１５．０度及び１８．９度にピークを有する；
（ｂ）融点（分解）が１４３〜１４８℃である；並びに
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１６８６ｃｍ-1、１６０１ｃｍ-1、１３９９ｃｍ-1、１０４１ｃｍ-1、及び８４６ｃｍ-1にある。
【請求項２】
下記（ｄ）〜（ｆ）の物性を有する、
式［１］
【化２】
2016199499.tif 000022
で表される（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドのＢ形結晶。
（ｄ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．２度、１４．５度，１７．７度及び１９．９度にピークを有する；
（ｅ）融点（分解）が１６６〜１７１℃である；並びに
（ｆ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１６７５ｃｍ-1、１６２３ｃｍ-1、１３７０ｃｍ-1、１０３２ｃｍ-1、及び８３９ｃｍ-1にある。
【請求項３】
下記（ｇ）〜（ｉ）の物性を有する、
式［２］
【化３】
2016199499.tif 000023
で表される（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
（ｇ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．０度、１３．３度，１９．１度及び２２．０度にピークを有する； 
（ｈ）融点（分解）が１４６〜１５１℃である；並びに
（ｉ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１７００ｃｍ-1、１６１４ｃｍ-1、１１８０ｃｍ-1、１０３６ｃｍ-1及び１０１０ｃｍ-1にある。
【請求項４】
クロロホルム、メタノール及びアセトニトリル混合溶液に溶解した（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドに、アセトニトリル及びイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、得られた結晶を分取する工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の結晶の製造方法。
【請求項５】
アセトニトリルに（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドを溶解させた後に結晶化させ、得られた結晶を分取する工程を含むことを特徴とする請求項２に記載の結晶の製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載の結晶形を有する（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドのＡ形結晶と共に、請求項２に記載のＢ形結晶形を有する（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドの結晶をアセトニトリル中で撹拌して、請求項２に記載のＢ形結晶形に転移させた後に結晶化させ、得られた結晶を分取する工程を含むことを特徴とする請求項２に記載のＢ形結晶の製造方法。
【請求項７】
（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド及びｐ−トルエンスルホン酸を酢酸エチルあるいは酢酸エチル及びメタノール混合液中で攪拌して結晶化させ、得られた結晶を分取する工程を含むことを特徴とする請求項３に記載の結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド及びそのｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶多形及びそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、グラム陰性細菌及びその薬剤耐性菌に対して抗菌活性を有する新規なヒドロキサム酸誘導体に関する。
【０００３】
グラム陰性細菌には、グラム陽性細菌には存在しない脂質二重層からなる外膜が存在する。したがって、薬剤透過性の問題からグラム陽性細菌と比較して、グラム陰性細菌は強い薬剤抵抗性を有する傾向にある。また、グラム陰性細菌は複数の薬剤排出蛋白を持つことが知られている。非特許文献１には、薬剤排出蛋白も薬剤抵抗性に関与していることが開示されている。さらに、外膜の主要な構成成分の一つであるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）は、エンドトキシンとして毒性に大きく関与している。
【０００４】
グラム陰性細菌の中でも、特に緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）は各種の抗菌薬に自然耐性を示す傾向が強いことが知られている。緑膿菌は自然環境や生活環境中に広く常在するが、健常者には通常病原性を示さない弱毒細菌である。しかし、重篤な基礎疾患を持つ患者や、移植等により免疫抑制剤を使用するいわゆるコンプロマイズドホストといわれる患者、医療用カテーテルや気管挿管、外科手術等の医療行為を行っている患者に対しては、緑膿菌は敗血症等の重篤な急性感染症を引き起こす病原菌となる。それゆえに、緑膿菌は日和見感染症や院内感染症の重要な起因細菌の一つである。
【０００５】
近年、医療現場において、本来緑膿菌に効果が期待される第３世代セフェム系薬、カルバペネム系薬、又はアミノ配糖体系薬等に耐性を獲得した緑膿菌がしばしば臨床分離されている（非特許文献２）。また、前記３系統薬全てに耐性を獲得した多剤耐性緑膿菌も分離されている（非特許文献３）。
【０００６】
多剤耐性緑膿菌に感染すると有用な薬剤がほとんどないことから、多剤耐性緑膿菌は、難治性の感染症疾患の起因菌として世界的に大きな問題となっている。そこで、新規作用機序を有する薬剤の開発が切望されている。
【０００７】
ＵＤＰ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）は、外膜の構成成分であるＬＰＳの疎水性アンカーであるリピドＡの合成を担う酵素である。リピドＡ生合成は１０段階の反応からなる。ＬｐｘＣはその生合成反応の第２段階を触媒し、ＵＤＰ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンのアセチル基を離脱させる（非特許文献４）。リピドＡは外膜形成に必須な成分であり、結果的にグラム陰性細菌の生存に必須である（非特許文献５）。
【０００８】
すなわち、ＬｐｘＣは、リピドＡ生合成過程において律速となる重要な酵素の一つであり、リピドＡ生合成に必須な酵素である。したがって、ＬｐｘＣの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌を含むグラム陰性細菌に対して、特に従来薬剤と異なる作用機序を有することから薬剤耐性緑膿菌に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。
【０００９】
ＬｐｘＣ阻害剤として、アミド構造を有する阻害剤が特許文献１〜１０及び非特許文献６〜１３に開示されている。
【００１０】
これらの中で、マロン酸アミド骨格を有する化合物として、特許文献５及び９には、マロン酸アミド骨格及びジエチニル構造を有する化合物が開示されている。
【００１１】
特許文献５には、具体的に、シクロプロピル環をジエチニル末端部分に有する化合物５０７が開示されている。
【００１２】
特許文献９には、具体的に、シクロプロピル環を有する化合物として化合物２３３が開示されている。特許文献９には、化合物１９７、化合物２０９及び化合物２２１が開示され、化合物８は合成法及び抗菌活性が開示されている。
【００１３】
また、本発明の化合物に関して、医薬品としては工業的規模における取り扱い易さと製品の保存安定性の面から優れた物理的特性が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０６２６０１号
【特許文献２】国際公開第２００７／０６９０２０号
【特許文献３】国際公開第２００８／１５４６４２号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０３１７５０号
【特許文献５】国際公開第２０１１／１３２７１２号
【特許文献６】国際公開第２０１２／１５４２０４号
【特許文献７】国際公開第２０１３／０３９９４７号
【特許文献８】国際公開第２０１３／１７００３０号
【特許文献９】国際公開第２０１３／１７０１６５号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／１４２２９８号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（２００２）Ｍａｒ  １，３４，ｐ．６３４−６４０．
【非特許文献２】Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００３）Ｊａｎ  １４，５１，ｐ．３４７−３５２．
【非特許文献３】Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（２００６），５９（５），ｐ．３５５−３６３．
【非特許文献４】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）Ｄｅｃ  ２２，２７０，ｐ．３０３８４−３０３９１．
【非特許文献５】Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（１９８７），１６９，ｐ．５４０８−５４１５
【非特許文献６】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２），４５，ｐ３１１２−３１２９．
【非特許文献７】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００７），１０４，ｐ１８４３３−１８４３８．
【非特許文献８】Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２０１１），１８，ｐ３８−４７．
【非特許文献９】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１１），１９，ｐ８５２−８６０．
【非特許文献１０】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１１），２１，ｐ１１５５−１１６１．
【非特許文献１１】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２），１９，ｐ２０３８−２０５０．
【非特許文献１２】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１３），２３，ｐ２３６２−２３６７．
【非特許文献１３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１３），５６，ｐ６９５４−６９６６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌及びその薬剤耐性菌に対して抗菌活性を有し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
【００１７】
また、本発明の目的は、医薬品として工業的規模における取り扱い易さと保存安定性の面で医薬品や医薬品原料としての使用環境で好ましい安定な結晶形とその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、下記式［１］で表される（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド（以下、本明細書では化合物Ａと記載することもある）には、緑膿菌をはじめとするグラム陰性細菌及びその薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を有し、Ａ形結晶及びＢ型結晶が存在することを見出した。
【００１９】
【化１】
2016199499.tif 000002
【００２０】
また、化合物Ａはｐ−トルエンスルホン酸と１：１の下記式［２］で表される塩の結晶を形成することを見出した。
【００２１】
【化２】
2016199499.tif 000003
【００２２】
本発明は、以下の（１）〜（７）の通りである。
（１）
下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、
式［１］
【００２３】
【化３】
2016199499.tif 000004
で表される（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドのＡ形結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．６度、１３．２度，１５．０度及び１８．９度にピークを有する；
（ｂ）融点（分解）が１４３〜１４８℃である；並びに
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１６８６ｃｍ-1、１６０１ｃｍ-1、１３９９ｃｍ-1、１０４１ｃｍ-1、及び８４６ｃｍ-1にある。
（２）
下記（ｄ）〜（ｆ）の物性を有する、
式［１］
【００２４】
【化４】
2016199499.tif 000005
で表される（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドのＢ形結晶。
（ｄ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．２度、１４．５度，１７．７度及び１９．９度にピークを有する；
（ｅ）融点（分解）が１６６〜１７１℃である；並びに
（ｆ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１６７５ｃｍ-1、１６２３ｃｍ-1、１３７０ｃｍ-1、１０３２ｃｍ-1、及び８３９ｃｍ-1にある。
（３）
下記（ｇ）〜（ｉ）の物性を有する、
式［２］
【００２５】
【化５】
2016199499.tif 000006
で表される（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶。
（ｇ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．０度、１３．３度，１９．１度及び２２．０度にピークを有する； 
（ｈ）融点（分解）が１４６〜１５１℃である；並びに
（ｉ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１７００ｃｍ-1、１６１４ｃｍ-1、１１８０ｃｍ-1、１０３６ｃｍ-1及び１０１０ｃｍ-1にある。
【００２６】
（４）
クロロホルム、メタノール及びアセトニトリル混合溶液に溶解した（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドに、アセトニトリル及びイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、得られた結晶を分取する工程を含むことを特徴とする（１）に記載の結晶の製造方法。
【００２７】
（５）
アセトニトリルに（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドを溶解させた後に結晶化させ、得られた結晶を分取する工程を含むことを特徴とする（２）に記載の結晶の製造方法。
【００２８】
（６）
（１）に記載の結晶形を有する（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドのＡ形結晶と共に、（２）に記載の結晶形を有する（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドのＢ形結晶をアセトニトリル中で撹拌して、（２）に記載のＢ形結晶形に転移させた後に結晶化させ、得られた結晶を分取する工程を含むことを特徴とする（２）に記載のＢ形結晶の製造方法。
【００２９】
（７）
（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド及びｐ−トルエンスルホン酸を酢酸エチルあるいは酢酸エチル及びメタノール混合液中で攪拌して結晶化させ、得られた結晶を分取する工程を含むことを特徴とする請求項３に記載の結晶の製造方法。
【発明の効果】
【００３０】
本発明で見出した化合物ＡのＡ形結晶、Ｂ形結晶及び化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶は、いずれも取り扱いやすく有用な医薬品原料となりうることが確認された。
【００３１】
また、本発明により該結晶を、同一品質で簡便に取得するための製造方法を提供することができ、該結晶形を用いることにより、化合物Ａはグラム陰性細菌への抗菌剤として好ましく使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】化合物ＡのＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】化合物ＡのＡ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図３】化合物ＡのＡ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を示す。
【図４】化合物ＡのＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】化合物ＡのＢ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図６】化合物ＡのＢ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を示す。
【図７】化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図８】化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図９】化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、本発明を実施するための形態について以下詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００３４】
本発明において、「薬学的に許容される塩」とは、細菌感染症の化学療法及び予防において使用される塩を意味する。
【００３５】
「薬学的に許容される塩」としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸）、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミンとの塩、並びにアミノ酸との塩などが挙げられる。
【００３６】
「薬学的に許容される塩」としては、無機塩基との塩であってもよい。無機塩基との塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩などが挙げられる。
【００３７】
本発明化合物は、水和物を形成していてもよく、溶媒和物を形成していてもよい。本発明の化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
本発明化合物が「溶媒和物」を形成する場合の「溶媒」とは特に示さない限り、例えば極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール及びブタノール等のアルコール系溶媒並びに酢酸エチル等）、不活性溶媒（例えば、クロロホルム及び塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド及びアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素類並びにヘキサン及びシクロヘキサン等の炭化水素類など）、２−ブタノン及びアセトンなどを意味する。「溶媒」としては、ここに例示した溶媒の混合溶媒であってもよい。
【００３９】
本発明において、「抗菌剤」とは、グラム陽性細菌やグラム陰性細菌といった細菌に作用してその生育を抑制又は殺菌する能力を持つ物質を意味する。菌の繁殖を抑えたり、一部の菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。
【００４０】
グラム陽性細菌としては、例えば、ブドウ球菌属（黄色ブドウ球菌及び表皮ブドウ球菌等）、連鎖球菌属（化膿連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌及び肺炎球菌等）、腸球菌属（エンテロコッカス・フェカーリス及びエンテロコッカス・フェシウム等）などが挙げられる。
【００４１】
グラム陰性細菌としては、例えば、シュードモナス属（緑膿菌等）、大腸菌属（大腸菌等）、クレブシエラ属（肺炎桿菌及びクレブシエラ・オキシトカ等）、ヘモフィルス属（インフルエンザ菌及びパラインフルエンザ菌等）、ボルデテラ属（百日咳菌及び気管支敗血症菌等）、セラチア属（セラチア・マルセッセンス等）、プロテウス属（プロテウス・ブルガリス及びプロテウス・ミラビリス等）、エンテロバクター属（エンテロバクター・エアロジェネシス及びエンテロバクター・クロアカ等）、カンピロバクター属（カンピロバクター・ジェジュニ等）、シトロバクター属（シトロバクター・フレウンディ等）、プロビデンシア属（プロビデンシア・スチュアーティ等）、ステノトロフォモナス属（ステノトロフォモナス・マルトフィリア等）、ビブリオ属（腸炎ビブリオ及びコレラ菌等）、モルガネラ属（モルガネラ・モルガニ等）、サルモネラ属（チフス菌及びパラチフス菌等）、シゲラ属（赤痢菌等）、アシネトバクター属（アシネトバクター・バウマニー及びアシネトバクター・カルコアセチカス等）、レジオネラ属（レジオネラ・ニューモフィラ等）、バクテロイデス属（バクテロイデス・フラジリス等）、ナイセリア属（淋菌及び髄膜炎菌等）、モラキセラ属（モラキセラ・カタラーリス等）、クラミジア属（クラミジア・トラコマティス及びクラミジア・シッタシー等）及びヘリコバクター属（ヘリコバクター・ピロリ等）などが挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的組成物とすることができる。
【００４３】
上記担体、賦形剤及び希釈剤として、例えば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン及び各種油（ゴマ油、オリーブ油及び大豆油等）などが挙げられる。
【００４４】
医薬組成物には、上記担体、賦形剤又は希釈剤に加え、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤及び着香剤等の添加剤を混合してもよい。
【００４５】
医薬組成物は、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤（筋肉内注射剤及び静脈内注射剤を含む）、点滴静注剤及び皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬として調製することができる。
【００４６】
本発明の化合物は、成人患者に対して３０〜３０００ｍｇ、好ましくは１００〜１５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて非経口又は経口で投与することが可能である。好ましい投与形態は、点滴静脈内注射又は静脈内注射であり、より好ましい投与形態は点滴静脈内注射である。投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重及び症状などに応じて、適宜増減することが可能である。また、本発明の化合物は、他の薬剤との組み合わせで使用することも可能である。
【００４７】
本発明の（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド（化合物Ａ）のＡ形結晶は、クロロホルム、メタノール及びアセトニトリル混合溶液に、アセトニトリル及びイソプロピルエーテル混合液を加えて結晶化させることで製造することができる。
【００４８】
化合物ＡのＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示した通りであり、５．６度、１３．２度，１５．０度及び１８．９度付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。
【００４９】
化合物ＡのＡ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブは図２に示した通りであり、融点（分解）に由来する示差熱分析の吸熱ピーク（オンセットの温度）が１４３〜１４８度であるという特徴を有する。なお、吸熱ピークは測定ごとにずれることもあり、幅をもった記載とした。
【００５０】
化合物ＡのＡ形結晶の赤外吸収スペクトルは図３に示した通りであり、１６８６ｃｍ-1、１６０１ｃｍ-1、１３９９ｃｍ-1、１０４１ｃｍ-1、及び８４６ｃｍ-1付近の特性吸収帯を有することを特徴とする。
【００５１】
本発明の（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド（化合物Ａ）のＢ形結晶は、アセトニトリル溶液で結晶化させることで製造することができる。また、Ａ形結晶の粉末とＢ形結晶の粉末のアセトニトリル懸濁液を攪拌して結晶形を転移させることで製造することができる。
【００５２】
化合物ＡのＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図４に示した通りであり、９．２度、１４．５度，１７．７度及び１９．９度付近の回折角（２θ）にピークを有することを特長とする。
【００５３】
化合物ＡのＢ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブは図５に示した通りであり、融点（分解）に由来する示差熱分析の吸熱ピーク（オンセットの温度）が１６６〜１７１℃であるという特徴を有する。なお、吸熱ピークは測定ごとにずれることもあり、幅をもった記載とした。
【００５４】
化合物ＡのＢ形結晶の赤外吸収スペクトルは図６に示した通りであり、１６７５ｃｍ-1、１６２３ｃｍ-1、１３７０ｃｍ-1、１０３２ｃｍ-1、及び８３９ｃｍ-1付近の特性吸収帯を有することを特徴とする。
【００５５】
本発明の（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド（化合物Ａ）のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶は、酢酸エチルあるいは酢酸エチル／メタノール混合液中で結晶化させることで製造することができる。
【００５６】
化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩の粉末回折パターンは図７に示した通りであり、９．０度、１３．３度，１９．１度及び２２．０度付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。
【００５７】
化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩の示差熱分析／熱質量測定カーブは図８に示した通りであり、融点（分解）に由来する示差熱分析の吸熱ピーク（オンセットの温度）が１４６〜１５１℃であるという特徴を有する。なお、吸熱ピークは測定ごとにずれることもあり、幅をもった記載とした。
【００５８】
化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩の赤外吸収スペクトルは図９に示した通りであり、１７００ｃｍ-1、１６１４ｃｍ-1、１１８０ｃｍ-1、１０３６ｃｍ-1及び１０１０ｃｍ-1付近の特性吸収帯を有することを特徴とする。
【００５９】
以上より、本発明の製造方法により製造されるＡ形結晶、Ｂ形結晶及びｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。
【００６０】
後述の試験例で示されるように、本発明の製造方法により製造されるＢ形結晶は、特に医薬品として使用される環境において安定な結晶であるから、医薬品の原薬として好ましく利用できる。すなわち、本発明によれば、医薬組成物又は医薬品を製造するために、Ａ形結晶に加えてＢ形結晶及びｐ−トルエンスルホン酸塩の使用をも提供できる。
【実施例】
【００６１】
以下に、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではなく、また、本発明の範囲内で適宜、変化させてもよい。
【００６２】
ＭＳ（マススペクトル）はＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ（島津製作所製）の装置にて測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法又は、ＥＳＩとＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、水酸基（−ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてＨ２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。
【００６３】
高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は、以下の条件を用いた。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社製  Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０及びＡｇｉｌｅｎｔ社製  Ａｇｉｌｅｎｔ６１３０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）  ＣＳＨ(登録商標)Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ： ＥＳＩ）
溶媒：Ａ液；０．１％ぎ酸含有水、Ｂ液；０．１％ぎ酸含有アセトニトリル
（条件１）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（条件２）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ（０分−１．２分）、１．０ｍＬ／ｍｉｎ（１．２分−１．３８分）
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、１．３８分（Ａ液／Ｂ液＝３／９７）
ＮＭＲスペクトルはプロトンＮＭＲを示し、内部基準としてテトラメチルシランを用いて、δ値をｐｐｍで示した。
【００６４】
元素分析はｖａｒｉｏ  ＭＩＣＲＯ  ｃｕｂｅ（ｅｌｅｍｅｎｔａｒ製）の装置にて測定した。
【００６５】
ＯＨ型シリカゲルクロマトグラフィー及びＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体は、グレースジャパン株式会社製のＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）などのパックドカラムを用いた。フェーズセパレーターは、バイオタージ株式会社製のものを用いた。
【００６６】
実施例中の略号を以下に示す。
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ヂメチルホルムアミド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＭｅＮＨ２：メチルアミン
ＭｅＯＨ：メタノール
ｎ−ＢｕＮＨ２：ノルマルブチルアミン
ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｓ：シングレット
ｂｒ．ｓ．：ブロードシングレット（幅広いシングレット）
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｍ：マルチプレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｂｒ．ｑ．：ブロードカルテット（幅広いカルテット）
本発明において、「ｐ−」は、パラを意味する。「ｎ−」はノルマルを、「ｔ−」はターシャリーを意味する。また、室温とは１０〜３０度を意味し、場合によっては１〜３０度を意味する。
【００６７】
＜実施例１＞  Ａ形結晶の製造例
（スキーム１）
【００６８】
【化６】
2016199499.tif 000007
参考例に記載の方法で得られた（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンジアミド（中間体１、２２．６ｇ）をＭｅＯＨ（２２６ｍＬ）に溶かして氷浴攪拌した。そこへｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３．９ｇ）を５分かけて分割投入して、室温で４５分攪拌した。反応液に対し、別途に炭酸水素ナトリウム（６．５１ｇ）と水（６９ｍＬ）で調製した炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルム（１Ｌ）で２回、クロロホルム（４００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）の混媒で１回、抽出を行った。有機層をフェーズセパレーターに通して、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を珪藻土に吸着させて、ＯＨ型シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→８０／２０）にて精製して、カラムフラクションを濃縮した。溶媒が少なくなったところにアセトニトリル（６０ｍＬ）を加えて更に濃縮した。５０ｍＬくらい留去したところで析出し始めたので濃縮を止め、アセトニトリル（６０ｍＬ）を追加した。そこへイソプロピルエーテル（１４０ｍＬ）を１時間以上かけてゆっくり滴下しながら終夜攪拌した。析出物をろ過して、イソプロピルエーテル（８０ｍＬ）でケーキ洗浄して乾燥して、（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド（化合物Ａ、１２．２ｇ、肌色固体、６６％）の結晶を得た。
ＬＣＭＳ保持時間：０．５８分（条件２）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 0.89 (m, 2 H) 0.95 - 1.00 (m, 2 H) 1.61 (s, 3 H) 2.62 - 2.65 (m, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 7.47 - 7.68 (m, 4 H) 8.50 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.96 (br. s., 1 H) 10.95 (br. s., 1 H)
得られた化合物Ａの結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（ＳｍａｒｔＬａｂ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝５．６度、１３．２度，１５．０度及び１８．９度付近にピークが認められた。
【００６９】
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、窒素雰囲気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、１４３〜１４８℃（オンセットの温度）に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
【００７０】
赤外スペクトルを島津製作所製のフーリエ変換赤外分光光度計（ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１）を用い、全反射法（ＡＴＲ法）にて積算回数４５回、分解能：２ｃｍ-1の条件で測定した。１６８６ｃｍ-1、１６０１ｃｍ-1、１３９９ｃｍ-1、１０４１ｃｍ-1、及び８４６ｃｍ-1付近にピークが認められた。
【００７１】
本実施例１で得られた化合物Ａの結晶形をＡ形結晶とした。
【００７２】
＜実施例２−１＞  Ｂ形結晶の製造例１
（スキーム２）
【００７３】
【化７】
2016199499.tif 000008
参考例に記載の方法で得られた（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンジアミド（中間体１、１４．３ｇ）をＭｅＯＨ（３０７ｍＬ）に溶かして氷浴攪拌した。そこへｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．００ｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に対し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで３回抽出を行った。水層を更に飽和塩化アンモニウム水溶液により中性とした後、クロロホルムで３回抽出を行った。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、フェーズセパレーターに通して、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を珪藻土に吸着させて、ＯＨ型シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４→６６／３４）にて精製して、カラムフラクションを濃縮し、（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド（化合物Ａ）の粗生成物（５．２０ｇ）を得た。このものに同様にして得られた化合物Ａの粗生成物（２５０ｍｇ）を混合し、５倍量のアセトニトリルに溶解させ、撹拌した。析出した固体を濾別し、化合物Ａの結晶（２．７１ｇ、無色固体、２３％）を得た。
ＬＣＭＳ保持時間：０．５７分（条件２）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, MeOH-d3) δ ppm 0.94 - 1.08 (m, 4 H) 1.76 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 7.35 - 7.75 (m, 4 H)
得られた化合物Ａの結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（ＳｍａｒｔＬａｂ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝９．２度、１４．５度，１７．７度及び１９．９度付近にピークが認められた。
【００７４】
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、窒素雰囲気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、１６６〜１７１℃（オンセットの温度）に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
【００７５】
赤外スペクトルを島津製作所製のフーリエ変換赤外分光光度計（ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１）を用い、全反射法（ＡＴＲ法）にて積算回数４５回、分解能：２ｃｍ-1の条件で測定した。１６７５ｃｍ-1、１６２３ｃｍ-1、１３７０ｃｍ-1、１０３２ｃｍ-1、及び８３９ｃｍ-1付近にピークが認められた。
本実施例２−１で得られた化合物Ａの結晶形をＢ形結晶とした。
【００７６】
＜実施例２−２＞  Ｂ形結晶の製造例２
（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド（化合物Ａ）のＡ型結晶（５０ｍｇ）に、化合物ＡのＢ型結晶（５ｍｇ）を添加し、アセトニトリル（１ｍＬ）で室温下終夜撹拌した。析出物を濾別して、化合物Ａの結晶（３７ｍｇ、無色固体、６７％）を得た。
【００７７】
得られた化合物Ａの結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（ＳｍａｒｔＬａｂ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝９．２度、１４．５度，１７．７度及び１９．９度付近にピークが認められた。
【００７８】
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、窒素雰囲気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、１６６〜１７１℃（オンセットの温度）に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
【００７９】
赤外スペクトルを島津製作所製のフーリエ変換赤外分光光度計（ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１）を用い、全反射法（ＡＴＲ法）にて積算回数４５回、分解能：２ｃｍ-1の条件で測定した。１６７５ｃｍ-1、１６２３ｃｍ-1、１３７０ｃｍ-1、１０３２ｃｍ-1、及び８３９ｃｍ-1付近にピークが認められた。
本実施例２−２で得られた化合物Ａの結晶形はＢ形結晶であった。
【００８０】
＜実施例３＞  ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶の製造例
（スキーム３）
【００８１】
【化８】
2016199499.tif 000009
参考例に記載の方法で得られた（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンジアミド（中間体１、１００ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）にメタノール（５ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８１ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し反応混合物を３分の１程度に濃縮後、酢酸エチル５ｍＬを加え再度溶媒を減圧留去し反応混合物を約５ｍＬまで濃縮した。得られた懸濁液をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄後乾燥して（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミド（化合物Ａ）のｐ−トルエンスルホン酸塩（１１１ｍｇ、無色固体、９４％）を結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.45 (m, 4 H), 1.61 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.63 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 7.10 - 7.12 (m, 2 H), 7.46 - 7.48 (m, 2 H), 7.56 - 7.58 (m, 2 H), 7.67 - 7.68 (m, 2 H), 8.51 (br. q., J=4.5 Hz, 1 H), 8.71 (br. s., 3 H), 8.97 (br. s., 1 H), 10.96 (br. s, 1 H)
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（ＳｍａｒｔＬａｂ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝９．０度、１３．３度，１９．１度及び２２．０度付近にピークが認められた。
【００８２】
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、窒素雰囲気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、１４６〜１５１℃（オンセットの温度）に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
【００８３】
赤外スペクトルを島津製作所製のフーリエ変換赤外分光光度計（ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１）を用い、全反射法（ＡＴＲ法）にて積算回数４５回、分解能：２ｃｍ-1の条件で測定した。１７００ｃｍ-1、１６１４ｃｍ-1、１１８０ｃｍ-1、１０３６ｃｍ-1及び１０１０ｃｍ-1付近にピークが認められた。
【００８４】
ここで、中間体１は、以下の参考例で示される方法によって合成する事が可能である。
【００８５】
（参考例１）
（スキーム４）
【００８６】
【化９】
2016199499.tif 000010
【００８７】
（１）２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）マロン酸ジエチル（２５・７ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム１２２ｇを加えた後、水浴下でヨウ化メチル（２３．２ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応系を密閉系にして室温で５日間攪拌した。反応液に水を加え、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１溶液（７００ｍＬ）を加えて抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウム及び活性炭（２ｇ）を加えて１時間攪拌し、セライト（登録商標）濾過した。濾液を減圧下濃縮して、２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−メチルマロン酸ジエチルを得た（２５．０ｇ、淡黄色油状物、８８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ  ｄｕａｌ）：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.38 - 1.47 (9H, m), 1.68 (3H, s), 2.87 (3H, s) 4.22 (4H, q, J=7.0 Hz)
（スキーム５）
【００８８】
【化１０】
2016199499.tif 000011
【００８９】
（２）参考例１−（１）で得られた化合物（２２．８ｇ）に、リン酸バッファー水溶液（６８０ｍＬ）を加え、これにＰＬＥ（Ｐｉｇ Ｌｉｖｅｒ  Ｅｓｔｅｒａｓｅ、豚肝臓エステラーゼ）（３４２ｍｇ）を加えて室温で２６時間攪拌した。リン酸バッファー水溶液は、０．２ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素ナトリウム水溶液（６５ｍＬ）及び０．２ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素二ナトリウム水溶液（４３５ｍＬ）の混合物を水で希釈して１０００ｍＬにしたものを用いた。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を加えてｐＨ８〜９に調整した後、トルエン（０．５Ｌ）を用いて抽出した。この際に混合液が泡状になったため、セライト（登録商標）濾過を２度実施した。抽出後得られた水層にリン酸（２０ｍＬ）を加えてｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチル（１Ｌ）を用いて抽出した。この際にも混合液が泡状になったため、セライト（登録商標）濾過を実施した。得られた有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチル（０．２Ｌ）に溶かして活性炭（１．８ｇ）を加えて１時間攪拌した。活性炭を濾別し溶媒を減圧下留去して、（Ｒ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン酸を得た（１８．０ｇ、淡黄色シロップ状物、８７％、ｅｅ＞９９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ  ｄｕａｌ）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.19 (3H, m), 1.32 (9H, br. s.), 1.54 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.02 - 4.13 (2H, m)
参考例１−（２）で得られた化合物のキラル分析は、以下の要領で実施した。
【００９０】
測定機器は、島津製作所製高速液体クロマトグラフィーを用いた。各機器の型番は以下の通りである。
ポンプ：ＬＣ−３０ＡＤ、オートサンプラー：ＳＩＬ−３０ＡＣ、カラムオーブン：ＣＴＯ−２０ＡＣ、光ダイオードアレイ検出器：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ、デガッサー：ＤＧＯ−２０Ａ５Ｒ。
【００９１】
キラルカラムは、株式会社ダイセル製ＡＤ３を、４．６×１５０ｍｍと４．６×２５０ｍｍを直列連結して用いた。展開溶媒はｎ−ヘキサン／エタノール＝９８／２、流速は１．０ｍＬ／毎分であった。
【００９２】
２１０ｎｍにおける吸収波長で検出し、２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン酸のラセミ体のピークの保持時間は、（Ｓ）体が２６．５分、（Ｒ）体が３７．９分であった。
【００９３】
上記条件のもとで実施例１−（７）で得られた化合物の分析を実施した結果、（Ｒ）体のみが検出され、（Ｓ）体は検出限界以下であった。鏡像体過剰率（ｅｅ）は＞９９％であった。
（スキーム６）
【００９４】
【化１１】
2016199499.tif 000012
【００９５】
（３）参考例１−（２）で得られた化合物（１３．３ｇ）のトルエン（１２１ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化チオニル（１０．５ｍＬ）を滴下し、室温に昇温して１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して（Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソプロパン酸エチルを粗精製物として得た（９．３７ｇ、褐色固体）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.72 (3H, s), 2.93 (3H, s), 4.23 - 4.33 (2H, m)
Anal.cald for C7H12ClNO3 : C, 43.42; H, 6.25; N, 7.23; 
Found : C, 45.49; H, 6.09; N, 6.75;
（スキーム７）
【００９６】
【化１２】
2016199499.tif 000013
【００９７】
（４）Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．００ｇ）をトルエンで２回共沸乾燥後、トルエン（５．０ｍＬ）を加えた溶液にＴＥＡ（３．５７ｍＬ）を加え、氷冷下で参考例１−（３）で得られた化合物（１．９５ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）／ＴＨＦ（５．０ｍＬ）混合物を５分間かけて滴下し、室温に昇温して１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮して得られた粗精製物をＯＨ型シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）にて精製して、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパン酸エチルを得た（１．７８ｇ、淡褐色油状物、７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ  ｄｕａｌ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋，２７３（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 - 1.30 (3H, m), 1.43 - 1.90 (6H, m), 1.53 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.58 - 3.67 (1H, m), 3.88 - 4.00 (1H, m), 4.13 - 4.34 (2H, m), 4.82 - 5.02 (1H, m), 9.68 (1H, br. s.)
（スキーム８）
【００９８】
【化１３】
2016199499.tif 000014
【００９９】
（５）参考例１−（４）で得られた化合物（５４０ｍｇ）に、４０％のメチルアミンメタノール溶液（６．０ｍＬ）を室温で加え、４９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００→クロロホルム／メタノール＝１９／１）にて精製して、（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）マロンアミドを得た（４３３ｍｇ、淡黄色油状物、８５％）。
ＬＣＭＳ保持時間：０．２８分（条件２）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 - 1.94 (6H, m), [1.529] 1.532 (3H, s), 2.29 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.84 (3H, dd, J=5.0, 1.2 Hz), 3.62 - 3.70 (1H, m), 3.93 - 4.06 (1H, m), 4.93 - 5.03 (1H, m), 7.60 - 7.91 (1H, m), 10.72 (1H, br. s.)
（スキーム９）
【０１００】
【化１４】
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【０１０１】
（６）１−エチニルシクロプロピルアミン塩酸塩（１０．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１４．２ｍＬ）を室温で加え、５分撹拌した。反応液にエチルトリフルオロアセテート（１１．２ｍＬ）を室温で加えて終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、得られた有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣よりＮ−（１−エチニルシクロプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た（１４．９ｇ、淡黄色固体、９９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ  ｄｕａｌ）：ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19 - 1.23 (2H, m), 1.35 - 1.43 (2H, m), 2.23 (1H, s), 6.74 (1H, br. s.)
（スキーム１０）
【０１０２】
【化１５】
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【０１０３】
（７）塩化銅（Ｉ）（４４ｍｇ）を３０％ブチルアミン水溶液（７４ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３６．７ｍｇ）を加えた。反応液に、参考例１−（６）で得られたＮ−（１−エチニルシクロプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．３ｇ）を加えた後、直ちに反応液を氷冷し、５分撹拌した。反応液に４−ブロモエチニル安息香酸（５．０ｇ）を加えて室温に昇温したのち、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２．０ｍｇ）を加えて３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた淡黄色固体をＩＰＥで洗浄、乾燥して４−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）安息香酸を得た（１．８ｇ、淡紫色固体、２５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ  ｄｕａｌ）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.29 (2H, m), 1.32 - 1.43 (2H, m), 7.62 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.83 - 7.97 (2H, m), 10.23 (1H, s)
（スキーム１１）
【０１０４】
【化１６】
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【０１０５】
（８）参考例１−（７）で得られた４−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）安息香酸（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化オキサリル（５９０μＬ）、ＤＭＦ（１５μＬ）を加えて、氷冷下で３時間撹拌した。反応液にトルエン（２０ｍＬ）を加えて、１０ｍＬまで減圧濃縮し、更にトルエン（１５ｍＬ）を加えて１５ｍＬまで減圧濃縮した。得られた懸濁液に、ノルマルヘプタン（１５ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。得られた固体を濾別して、塩化 ４−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾイルを得た（２．０ｇ、淡茶色固体、９３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ  ｄｕａｌ）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (500 MHz, ACETONE-d6) δ ppm 1.32 - 1.53 (4 H, m) 7.77 (2 H, d, J=8.9 Hz) 8.15 (2 H, d, J=8.9 Hz) 9.24 (1 H, br. s.)
（スキーム１２）
【０１０６】
【化１７】
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【０１０７】
（９）参考例１−（８）で得られた塩化４−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾイル（２．００ｇ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液に、参考例１−（５）で得られた（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（メチルアミノ）−Ｎ’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）マロンアミド（１．７５ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下して、室温で２時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加えて、分層した後、有機層を０．２ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（５０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後に乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、アミノシリカゲル（６．０ｇ）を加えて、室温で２時間撹拌した。これを濾別し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧留去し、酢酸イソプロピル（６ｍＬ）に溶解させ、メチル−ｔ−ブチルエーテル（３２ｍＬ）とノルマルヘプタン（８ｍＬ）の混液に滴下して、室温で３時間撹拌した。得られた固体を濾取し、（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（Ｎ−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンズアミド）−Ｎ’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）マロンアミドを得た（２．６６ｇ、淡黄色固体、８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ  ｄｕａｌ）：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.34 (2H, m), 1.41 - 1.51 (2H, m), 1.49 - 1.90 (9H, m), 2.84 (3H, m), 3.15 (3H, m), 3.50 - 3.74 (1H, m), 3.83 - 4.09 (1H, m), 4.86 - 5.06 (1H, m), 6.94 - 7.62 (6H, m), 9.98 - 10.57 (1H, m)
（スキーム１３）
【０１０８】
【化１８】
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【０１０９】
（１０）参考例１−（９）で得られた（２Ｓ）−Ｎ，２−ジメチル−２−（Ｎ−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンズアミド）−Ｎ’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）マロンアミド（２．８５ｇ）のメタノール溶液（２９ｍＬ）に１ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（２９ｍＬ）を室温で加えて１７時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ７〜８に調製し、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル溶液をクエン酸水溶液（ｐＨ３〜４）で４回抽出し、水層を酢酸エチル/ｎ−ヘキサンで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７〜８に調整後、酢酸エチルで４回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した後、濾液を減圧下濃縮して得た残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮＨ型シリカゲル（３．０ｇ）を加え５分間室温で撹拌した。混合物をろ過し、濾液を減圧下濃縮して、（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンジアミド（中間体１、１．８４ｇ、淡黄色固体、７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋，４６５（Ｍ−Ｈ）−
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.00 - 1.02 (2H, m), 1.06 - 1.08 (2H, m), 1.39 - 2.13 (6H, m), [1.79], 1.80 (3H, s), 2.83 - 2.85 (3H, m), [3.13], 3.16 (3H, s), 3.55 - 3.66 (1H, m), 3.84 - 4.02 (1H, m), 4.89 - 5.00 (1H, m), 7.41 - 7.55 (4H, m), [6.97], 7.61 (1H, br. s.), [10.07], 10.48 (1H, br. s.)
【０１１０】
本発明化合物の作用、物理的特性は以下の試験により確認された。
＜試験例１＞  抗菌活性評価試験
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定はＣＬＳＩ（クリニカル  アンド  ラボラトリー  スタンダーズ  インスティテュート）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
【０１１１】
Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ  ＡＴＣＣ３３１５２については、ＢＣＹＥ寒天培地で７２時間培養した被検菌体を掻き取り、マクファーランド０．５相当に懸濁し、得られた懸濁液を１０倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液０．００５ｍＬを、被検化合物を含む、ＢＹＥα培地に接種し、３５℃にて７２時間培養した。
【０１１２】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ＡＴＣＣ４３０９５については、チョコレートII寒天培地で２４時間培養した被検菌体を掻き取り、マクファーランド０．５相当に懸濁し、得られた懸濁液を１０倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液０．００５ｍＬを、被検化合物を含む、ＨＴＭ培地に接種し、３５℃にて２２時間培養した。
【０１１３】
上述の菌株以外の菌株については、ハートインフュージョン寒天培地で１晩培養した被検菌体を掻き取り，マクファーランド０．５相当に懸濁し、得られた懸濁液を１０倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液０．００５ｍＬを、被検化合物を含む、カチオン調整ミューラーヒントン培地、または終濃度が５％となるようにヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を添加したカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、３５℃にて１８時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をもってＭＩＣとした。
【０１１４】
化合物Ａの各種グラム陰性菌に対する試験結果を表１に示した。
【０１１５】
【表１】
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【０１１６】
＜試験例２＞  感受性分布試験
緑膿菌３０株及び肺炎桿菌２７株の臨床分離株の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し、９０％の菌株の発育を阻止したＭＩＣをＭＩＣ９０として算出した。各臨床分離株のＭＩＣ測定は試験例１で示したものと同様に行った。
【０１１７】
化合物ＡのＭＩＣ９０は、緑膿菌では２μｇ／ｍＬであり、肺炎桿菌では２μｇ／ｍＬであった。
【０１１８】
＜試験例３＞  安定性試験
化合物ＡのＢ形結晶、約２０ｍｇをガラス瓶に量りとり、密栓後、２５℃又は４０℃に保存した。それぞれ保存後３カ月で、結晶形を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、結晶形の変化はなかった。
【０１１９】
＜試験例４＞  溶解度試験
化合物ＡのＢ形結晶の過剰量を生理食塩水１ｍＬに加え、１Ｎ塩酸を加えｐＨ４に調整し、速やかに振とうした。振とう後の溶解量をＨＰＬＣにより測定し、溶解度を測定した。本試験は２５℃で実施した。その結果、Ｂ形結晶の溶解度は１５．６ｍｇ／ｍＬであった。
【０１２０】
Ｂ形結晶は、優れた熱安定性を有しており、製造時及び長期保存時の安定性の面で医薬品原体として有用である。
【産業上の利用可能性】
【０１２１】
本発明により、（２Ｓ）−２−［｛４−［４−（１−アミノシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルプロパンジアミドおよびそのｐ−トルエンスルホン酸塩の安定な結晶形及びその製造方法を提供することが可能となった。該結晶は、優れた熱安定性を有しており医薬品原体として有用であり、細菌感染症に対する新しいタイプの薬剤の開発が期待される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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