(57)【要約】【課題】類縁物質の生成を抑制したアミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物、これを含んでなる注射剤、および、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際しての類縁物質生成を抑制する方法を提供すること。【解決手段】アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造方法であって、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造方法であって、
アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる、
製造方法。
【請求項２】
水性溶媒が、水である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
アミノステロイド系筋弛緩薬が、パンクロニウム臭化物、ベクロニウム臭化物、ロクロニウム臭化物およびラパクロニウム臭化物からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
ｐＨ調整剤が、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸およびリン酸並びにこれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
注射剤のｐＨが、３．８〜４．２になるように調整されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
医薬組成物が、水性溶液の形態である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
医薬組成物が、凍結乾燥物の形態である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法により製造された注射剤用医薬組成物が、容器に充填された注射剤。
【請求項９】
容器が、バイアルである請求項８記載の注射剤。
【請求項１０】
アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物において、類縁物質の生成を抑制する方法であって、
該注射剤用医薬組成物を製造する際に、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる、
方法。
【請求項１１】
水性溶媒が、水である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
アミノステロイド系筋弛緩薬が、パンクロニウム臭化物、ベクロニウム臭化物、ロクロニウム臭化物およびラパクロニウム臭化物からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
ｐＨ調整剤が、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸およびリン酸並びにこれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
注射剤のｐＨが、３．８〜４．２になるように調整されている請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
アミノステロイド系筋弛緩薬が、ロクロニウム臭化物であり、
類縁物質が、ロクロニウム臭化物のデスアセチル体である請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造方法、該医薬組成物を容器に充填した注射剤、および、該医薬組成物における類縁物質の生成を抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノステロイド系筋弛緩薬は、神経筋接合部でアセチルコリンとの競合的阻害により、アセチルコリンの感受性を低下させる非脱分極性筋弛緩薬として、麻酔時や気管挿管時の筋弛緩を確保する目的で臨床使用されている。我が国で使用されているアミノステロイド系筋弛緩薬としては、例えば、ロクロニウム臭化物がある（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特公平７−５３７５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
アミノステロイド系筋弛緩薬は、注射剤として静脈内投与されるが、このような注射剤においては、その製造過程における副生成物や製造後の分解生成物に由来する類縁物質の生成を抑えることが重要な課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題の解決に向け、鋭意検討を重ねた結果、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際し、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性媒体に予め添加しておけば、類縁物質の生成を抑制できることを見出し、さらに検討を重ねて、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］
アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造方法であって、
アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる、
製造方法、
［２］
水性溶媒が、水である上記［１］記載の製造方法、
［３］
アミノステロイド系筋弛緩薬が、パンクロニウム臭化物、ベクロニウム臭化物、ロクロニウム臭化物およびラパクロニウム臭化物からなる群から選択される少なくとも１種である上記［１］または［２］記載の製造方法、
［４］
ｐＨ調整剤が、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸およびリン酸並びにこれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法、
［５］
注射剤のｐＨが、３．８〜４．２になるように調整されている上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の製造方法、
［６］
医薬組成物が、水性溶液の形態である上記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の製造方法、
［７］
医薬組成物が、凍結乾燥物の形態である上記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の製造方法、
［８］
上記［１］〜［７］のいずれか１項に記載の製造方法により製造された注射剤用医薬組成物が、容器に充填された注射剤、
［９］
容器が、バイアルである上記［８］記載の注射剤、
［１０］
アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物において、類縁物質の生成を抑制する方法であって、
該注射剤用医薬組成物を製造する際に、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる、
方法、
［１１］
水性溶媒が、水である上記［１０］記載の方法、
［１２］
アミノステロイド系筋弛緩薬が、パンクロニウム臭化物、ベクロニウム臭化物、ロクロニウム臭化物およびラパクロニウム臭化物からなる群から選択される少なくとも１種である上記［１０］または［１１］記載の方法、
［１３］
ｐＨ調整剤が、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸およびリン酸並びにこれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である上記［１０］〜［１２］のいずれか１項に記載の方法、
［１４］
注射剤のｐＨが、３．８〜４．２になるように調整されている上記［１０］〜［１３］のいずれか１項に記載の方法、
［１５］
アミノステロイド系筋弛緩薬が、ロクロニウム臭化物であり、
類縁物質が、ロクロニウム臭化物のデスアセチル体である上記［１０］〜［１４］のいずれか１項に記載の方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際し、類縁物質、特に、デスアセチル体の生成を抑制することができるので、類縁物質量の少ない注射剤用医薬組成物およびこれを含んでなる注射剤を提供することができる。
【０００８】
本発明によれば、さらに、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際し、類縁物質の生成を抑制する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明について説明する。
［注射剤用医薬組成物の製造方法］
本発明の一の実施形態は、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造方法であって、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる製造方法、である。
【００１０】
本実施形態における注射剤用医薬組成物の製造は、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含む点に特徴を有するものである。したがって、その他の工程は、注射剤製造に係る常法により、実施することができる。
【００１１】
＜アミノステロイド系筋弛緩薬＞
アミノステロイド系筋弛緩薬とは、ステロイド骨格を有し、該骨格上の水酸基（好ましくは、ステロイド骨格上の３位および１７位の水酸基）の少なくとも一つがアシル化（好ましくは、アセチル化）され、ステロイド骨格上（好ましくは、２位および１６位）に３級アミノ基が置換しかつ該アミノ基の少なくとも一つがアンモニウム化した構造を有する筋弛緩薬である。そのような化合物の具体例としては、パンクロニウム臭化物、ベクロニウム臭化物、ロクロニウム臭化物、ラパクロニウム臭化物、および、これらの酸付加塩などが挙げられる。アミノステロイド系筋弛緩薬としては、上記のうち、ロクロニウム臭化物が好ましい。アミノステロイド系筋弛緩薬は、１種または２種以上を使用することができる。
【００１２】
（パンクロニウム臭化物）
【化１】
2016121073.tif 000002
【００１３】
（ベクロニウム臭化物）
【化２】
2016121073.tif 000003
【００１４】
（ロクロニウム臭化物）
【化３】
2016121073.tif 000004
【００１５】
（ラパクロニウム臭化物）
【化４】
2016121073.tif 000005
【００１６】
酸付加塩を構成する酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、ピルビン酸、乳酸、クエン酸などが挙げられる。
【００１７】
ベクロニウム臭化物は、「マスキュラックス（登録商標）静注用４ｍｇ、同１０ｍｇ」との商品名の下、国内で販売されている。また、ロクロニウム臭化物は、「エスラックス（登録商標）静注２５ｍｇ／２．５ｍＬ、同５０ｍｇ／５．０ｍＬ」との商品名の下、国内で販売されている。
【００１８】
アミノステロイド系筋弛緩薬の使用量は、ベクロニウム臭化物やロクロニウム臭化物が注射剤として既に国内で販売されている事実からも明らかなとおり、当業者にとって自明である。
【００１９】
＜水性媒体＞
水性媒体としては、水（すなわち、注射用水）の他、水混和性溶媒を水に混合したものが挙げられる。そのような水混和性溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）またはアリールアルコール）、ポリオール類、エステル類、ハロゲン化アルキル類、エーテル類、シアニド類／ニトリル類、ケトン類、アルデヒド類、アミン類、アミド類、ホルムアミド類、スルフィド類、スルホキシド類およびカルボン酸類が含まれる。水混和性溶媒としては、１種または２種以上を使用することができる。
【００２０】
＜ｐＨ調整剤＞
ｐＨ調整剤としては、注射剤に通常用いられるｐＨ調整剤を用いることができる。具体的には、酸性側に傾ける場合には、酢酸、乳酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、硫酸などの酸性物質を用いることができ、塩基性側に傾ける場合には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど塩基性物質を使用することができる。酸性物質としては酢酸が好ましく、塩基性物質としては水酸化ナトリウムが好ましい。これらのｐＨ調整剤は、１種のみに限らず、２種以上を適宜組み合わせてもよい。
【００２１】
アミノステロイド系筋弛緩薬（特に、ロクロニウム臭化物、ベクロニウム臭化物）は、ｐＨ４付近（好ましくは、ｐＨ３．８〜４．２、より好ましくはｐＨ３．９〜４．１）の範囲で安定なため、ｐＨ調整剤は、注射剤のｐＨが該範囲内となるような量を使用する。このような目的で使用されるｐＨ調整剤は、酸性物質である。したがって、本実施形態においては、注射剤のｐＨを前記範囲内とし得る量の酸性物質が、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、予め水性溶媒に添加される。
【００２２】
なお、本実施形態において、ｐＨ調整剤は、アミノステロイド系筋弛緩薬の添加に先立ち予め添加されるため、注射剤のｐＨは、その製造の最終段階において、必ず再確認される。その際に、注射剤のｐＨが上記想定の範囲外となる場合には、既に述べたｐＨ調整剤、すなわち酸性物質、塩基性物質または両方を用いて、ｐＨ調整が行われ、最終的に、注射剤のｐＨが４付近（好ましくは、ｐＨ３．８〜４．２）の範囲に調整される。
【００２３】
＜他の配合成分＞
本実施形態の注射剤には、等張化剤や緩衝剤を添加することができる。さらに、これ以外にも、注射剤に通常用いられる配合成分を添加することができる。そのような配合成分としては、例えば、希釈剤、無痛化剤、防腐剤などが挙げられる。これら他の配合成分を用いる場合、その配合量は、当業者が適宜決定することができる。
【００２４】
（等張化剤）
等張化剤としては、例えば、グルコース、マルトース、α−トレハロース、ソルビトール、マンニトール等の糖類や糖アルコール類、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの電解質などを例示することができる。これらのうち、塩化ナトリウムが好ましい。等張化剤は、１種または２種以上を使用することができる。
【００２５】
等張化剤は、注射剤の浸透圧が約１（生理食塩液対比）となる量を使用するのが好ましい。そのような量は、個々の製剤を設計する際、当業者が容易に決定できる。
【００２６】
（緩衝剤）
緩衝剤としては、例えば、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム水和物）、リン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤などを例示することができる。このうち、酢酸緩衝液が好ましい。緩衝剤は、１種または２種以上を使用することができる。
【００２７】
緩衝剤の使用量は、注射剤が、注射剤として、十分な緩衝機能を発揮できる量であればよく、そのような量は、個々の製剤を設計する際、当業者が容易に決定できる。
【００２８】
＜注射剤用医薬組成物＞
本実施形態にかかわる注射剤用医薬組成物は、水性溶液または凍結乾燥物のいずれの形態でもよい。
【００２９】
（水性溶液形態）
水性溶液形態の注射剤用医薬組成物は、各配合成分を水性溶媒に溶解した溶液を、滅菌フィルター（例えば、ポアサイズ：０．２２μｍ、材質：親水性ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ：ＰｏｌｙＶｉｎｙｌｉｄｅｎｅ  ＤｉＦｌｕｏｒｉｄｅ））でろ過することにより製造することができる。
【００３０】
アミノステロイド系筋弛緩薬がロクロニウム臭化物である場合の水性溶液形態の注射剤用医薬組成物の製造方法の一例を以下に示す。すなわち、最終液量の９０％の注射用水に、最終濃度が２ｍｇ／ｍＬになる量の酢酸ナトリウム水和物、最終濃度が３．３ｍｇ／ｍＬになる量の塩化ナトリウムを加え、溶解させる。溶解確認後、最終液量１ｍＬに対して０．０２５ｍＬの酢酸（純度３１．２ｗ／ｖ％）を加えて攪拌した後、最終濃度が１０ｍｇ／ｍＬになる量のロクロニウム臭化物を加え、溶解させる。溶解確認後、ｐＨが４．０±０．１の範囲内であるかどうか確認し、該範囲外の場合には、酢酸または水酸化ナトリウムを用いて４．０±０．１となるよう調整する。残りの注射用水を加えて撹拌した後、ｐＨが４．０±０．２の範囲内であるかどうかを確認する。該範囲外の場合には、酢酸または水酸化ナトリウムを用いて４．０±０．２となるよう調整する。こうして得た水性溶液を０．２２μｍのフィルター（親水性ＰＶＤＦ）を用いてろ過することにより、水性溶液形態の注射用医薬組成物が得られる。
【００３１】
水性溶液形態の注射剤用医薬組成物においては、水性溶媒としては、水を用いることが好ましい。
【００３２】
（凍結乾燥物形態）
凍結乾燥物形態の注射剤用医薬組成物は、上記で説明した水性溶液形態の注射剤用医薬組成物を、常法により、凍結乾燥することにより製造することができる。
【００３３】
＜類縁物質＞
本実施形態の製造方法によれば、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際し、類縁物質の生成を抑制することができる。ここで、アミノステロイド系筋弛緩薬における類縁物質とは、その製造過程上混入するおそれのある物質および分解生成物をいい、具体的には、（１）ステロイド骨格上（３位および／または１７位）のアシル化した水酸基のアシル基が取れたデスアシル体、（２）ステロイド骨格上（２位および／または１６位）に置換したアンモニウム基からアリル基またはアルキル基が取れてアミノ基となったデスアリル／デスアルキル体、（３）上記（１）と（２）が組み合わさったものがあげられる。これら類縁物質のうち、本実施形態の製造方法によれば、特に、デスアシル体（好ましくは、デスアセチル体）の生成を抑制することができる。具体的な類縁物質を、ロクロニウム臭化物を例に明示すれば、以下のとおりである。
【００３４】
（ロクロニウム臭化物の１７−デスアセチル体）
【化５】
2016121073.tif 000006
【００３５】
（ロクロニウム臭化物の１６−デスアリル体）
【化６】
2016121073.tif 000007
【００３６】
［注射剤]
本発明の別の実施形態は、上記製造方法により製造された注射剤用医薬組成物が、容器に充填された注射剤である。
【００３７】
＜容器＞
該容器としては、この分野で通常使用される容器をいずれも使用することができ、そのような容器の具体例としては、アンプル、バイアル、シリンジ、輸液バッグなどを挙げることができる。該容器の材質は、ガラス製またはプラスチック製のいずれでもよい。また、該容器の内面は、シリコート処理などの表面処理がなされていてもよい。
【００３８】
［類縁物質生成の抑制方法］
本発明の他の実施形態は、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物において、類縁物質の生成を抑制する方法であって、該注射剤用医薬組成物を製造する際に、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる方法である。
【００３９】
本実施形態である類縁物質生成の抑制方法には、上記「注射剤用医薬組成物の製造方法」で説明した内容を同様に適用することができる。
【００４０】
なお、理論に拘束されることは意図しないが、本発明が効果を奏するメカニズムとしては、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際し、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加してそのｐＨ環境を整えておくことで、類縁物質、特に、デスアシル体の生成が効果的に抑制されるということが考えられる。
【００４１】
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。
【実施例】
【００４２】
［比較例１］
表１の記載に従い、注射用水２２５ｍＬに、酢酸ナトリウム水和物５００ｍｇおよび塩化ナトリウム８２５ｍｇを加え、完全に溶解したことを確認した後、ロクロニウム臭化物２．５０ｇを加えて溶解した。酢酸（純度３１．２ｗ／ｖ％）を加えて、ｐＨを４．０±０．１に調整した。注射用水を加えて液量を２５０ｍＬとし、撹拌した後、ｐＨが４．０±０．２の範囲内であるかどうか確認した。該範囲外の場合には、酢酸または水酸化ナトリウムを用いて４．０±０．２となるよう調整した。こうして得た水溶液を、０．２２μｍのフィルター（材質：親水性ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ：ＰｏｌｙＶｉｎｙｌｉｄｅｎｅ  ＤｉＦｌｕｏｒｉｄｅ））を用いてろ過し、ろ液を２．５ｍＬずつガラス製のバイアルに充填し、アルミキャップで巻き締めした。なお、ロクロニウム臭化物以外、各試薬は、いずれも第十六改正日本薬局方に準拠したものを使用した（以下同様）。
【００４３】
［実施例１］
表１の記載に従い、注射用水２２５ｍＬに、酢酸ナトリウム水和物５００ｍｇおよび塩化ナトリウム８２５ｍｇを加え、完全に溶解したことを確認した後、酢酸（純度３１．２ｗ／ｖ％）６．３３ｍＬを加え、攪拌した。該溶液に、ロクロニウム臭化物２．５０ｇを加えて溶解した。ｐＨが４．０±０．１の範囲内であるかどうか確認し、該範囲外の場合には、酢酸または水酸化ナトリウムを用いて４．０±０．１となるよう調整した。注射用水を加えて液量を２５０ｍＬとし、撹拌した後、ｐＨが４．０±０．２の範囲内であるかどうか確認した。該範囲外の場合には、酢酸または水酸化ナトリウムを用いて４．０±０．２となるよう調整した。こうして得た水溶液を、０．２２μｍのフィルター（材質：親水性ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ：ＰｏｌｙＶｉｎｙｌｉｄｅｎｅ  ＤｉＦｌｕｏｒｉｄｅ））を用いてろ過し、ろ液を２．５ｍＬずつガラス製のバイアルに充填し、アルミキャップで巻き締めした。
【００４４】
【表１】
2016121073.tif 000008
【００４５】
［試験例１］（安定性試験（４０℃））
上記で得た実施例および比較例の製剤を、製造後すぐに、４０℃の恒温器に入れて保存した。保存開始時および保存中（１０日後、２０日後）の製剤について、ｐＨ、薬物（ロクロニウム臭化物）含量および類縁物質量の変化を、それぞれ測定した。結果を、表２に示す。
【００４６】
（ｐＨの測定）
ｐＨは、ｐＨメーター（堀場製作所社製）を用いて、測定した。
【００４７】
（薬物含量の測定）
パラオキシ安息香酸エチル１２ｍｇを量り、移動相を加えて２０ｍＬとし、この液２ｍＬを量り、移動相を加えて１００ｍＬとした。これを内標準溶液とした。一方、酢酸１．２７ｍＬおよび酢酸ナトリウム水和物１００ｍｇを量り、水を加えて５０ｍＬとした。これを希釈液とした。
【００４８】
製剤２ｍＬを正確に量り、内標準溶液２ｍＬを正確に加えた後、移動相を加えて１０ｍＬとし、試料溶液とした。別に定量用ロクロニウム臭化物約１００ｍｇを精密に量り、希釈液に溶かし、正確に１０ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、内標準溶液２ｍＬを正確に加えた後、移動相を加えて１０ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液および標準溶液２５μＬにつき、下記条件で液体クロマトグラフ法による試験を行い、試料溶液における内標準物質のピーク面積に対するロクロニウム臭化物のピーク面積の比ＱTおよび標準溶液における内標準物質のピーク面積に対するロクロニウム臭化物のピーク面積の比ＱSを求めた。
【００４９】
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム１．３６ｇおよび１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム０．５５ｇに水を加えて溶かし、１０００ｍＬとした。この液にリン酸を加えてｐＨを３．０に調整した。この液７００ｍＬにアセトニトリル３００ｍＬを加えた。
流量：ロクロニウムの保持時間が約６分になるように調整した。
【００５０】
薬物含量（％）を以下の式により求めた。
薬物含量(％)＝定量用ロクロニウム臭化物の秤取量(ｍｇ)×ＱT÷ＱS÷５÷２０×１００
【００５１】
（類縁物質含量の測定）
各製剤を試料溶液とした。この試料溶液１ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液および標準溶液の各５μＬにつき、下記試験条件で液体クロマトグラフ法による試験を行い、標準溶液中のロクロニウムのピーク面積（Ｒ）、試料溶液のロクロニウム以外のピーク面積の和（総類縁物質：ＡT）、並びに、試料溶液中のロクロニウムのデスアセチル体のピーク面積（Ａ1）およびロクロニウムのデスアリル体のピーク面積（Ａ2）をそれぞれ求めた。
【００５２】
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に約５μｍの液体クロマトグラフィー用シリカゲルを充てんした。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：テトラエチルアンモニウムヒドロキシド試液２．６ｍＬに水を加えて１００ｍＬとした後、この液にリン酸を加えてｐＨを７．４に調整した。この液１００ｍＬにアセトニトリル９００ｍＬを加えた。
流量：２ｍＬ／分
【００５３】
各類縁物質量（％）をそれぞれ以下の式により求めた。
総類縁物質量（％）＝（各時点のＡT）÷（各時点のＲ）×１
デスアセチル体量（％）＝（各時点のＡ1）÷（各時点のＲ）×１
デスアリル体量（％）＝（各時点のＡ2）÷（各時点のＲ）×１
【００５４】
【表２】
2016121073.tif 000009
【００５５】
［試験例２］（安定性試験（２５℃））
恒温器の温度を２５℃とし、および、測定時点を、保存開始時、１箇月後、２箇月後および３箇月後とした以外は、試験例１と同様に処理して、ｐＨ、薬物（ロクロニウム臭化物）含量および類縁物質量の変化を、それぞれ測定した。結果を、表３に示す。
【００５６】
【表３】
2016121073.tif 000010
【００５７】
表２および表３から明らかなとおり、本発明の実施例においては、比較例に対して、類縁物質量、特に、デスアセチル体の生成が抑えられていることが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によれば、類縁物質の生成を抑制したアミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物、これを含んでなる注射剤、および、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際しての類縁物質生成を抑制する方法を提供することができる。