(57)【要約】【課題】  甘味を感じ難いラクツロース含有ゼリー剤を提供すること。【解決手段】  （Ａ）ラクツロース、（Ｂ）カンテン末、（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか１種、並びに（Ｄ）水を含有する医薬組成物。これをゼリー剤とすることで、離水率5.0％以下かつ付着性1.2E-03J以下の特性を有するラクツロース含有ゼリー剤となる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ラクツロース、（Ｂ）カンテン末、（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか１種、並びに（Ｄ）水を含有する医薬組成物。
【請求項２】
組成物全体に対して、（Ａ）ラクツロースを30〜70質量％、（Ｂ）カンテン末を0.01〜1質量％、（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか１種を0.01〜0.5質量％、並びに（Ｄ）水を25〜55質量％含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成物全体に対して、（Ａ）ラクツロースを35〜65質量％、（Ｂ）カンテン末を0.04〜0.8質量％、（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択されるいずれか１種を0.02〜0.4質量％、並びに（Ｄ）水を30〜50質量％含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
更に、pH調節剤及び保存剤を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記（Ｂ）及び（Ｃ）以外のゲル化剤を実質的に含まない、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
ゼリー化されていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
離水率が5.0％以下であることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
付着性が1.2E-03J以下であることを特徴とする、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラクツロース含有医薬組成物に関するもので、特にゼリー剤の形態のものに関する。
【背景技術】
【０００２】
ラクツロースは、ガラクトースとフルクトースからなる天然には存在しない人工二糖類であり、砂糖の40〜60％の甘味を示す。食品の分野では機能性甘味料として知られ、医薬の分野では高アンモニア血症改善剤として知られている。
【０００３】
市販のラクツロース製剤には様々な剤形が存在している。いずれの製剤も製剤中にラクツロースを多く含むため、毎日の服用には甘味を抑制することが望ましい。散剤、シロップ剤は、強い甘味を感じるため、服用し続けるには抵抗がある。ゼリー剤は、一般的にゼリー基剤により散剤、シロップ剤と比較して甘味が抑えられ服用し易い。
【０００４】
甘味を抑制する方法としては、適切な剤形を選択する以外に、甘味を抑制する添加剤を配合する方法が考えられる。例えば、クエン酸水和物等の酸味を付与する添加剤を配合することでラクツロースの甘味を抑制する手法が考えられるが、pHの低下によりラクツロースの分解が懸念されることから、適切な手法とは言い難い。また、ギムネマ酸は甘味抑制効果のあることで知られている（非特許文献1）が、口にすると再度甘味を感じるまで時間を要することとなり、服用後の味覚障害をもたらす可能性がある。さらに、なつめ葉抽出物の添加もまた甘味を抑制する手法として知られている（特許文献１）が、それ自体が苦みや渋みを有しており、服用性の観点から適切な手法とは言い難い。
【０００５】
ゼリー剤に関しては、経時的に製剤の表面に水分が染み出してくる離水という現象が認められる場合がある。その現象が顕著になると、服用時に離水した液が垂れたり、染み出した液が口腔、咽頭等へと広がり、配合成分の味を顕著に感じたり、離水した液が気管に入り誤嚥につながったりする懸念がある。離水を抑制する方法としては、ゲル化剤を組み合わせる手法が考えられる（特許文献２）。しかし、ゲル化剤の選択によっては食感の硬いゼリー剤となり服用コンプライアンスが低下したり、また製造時の粘度コントロールが困難になることで製造しにくくなったりする懸念があるため、適当なゲル化剤の選択が求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平０８−１７３１１６
【特許文献２】特許第３８２０６５３
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】都甲潔、内田享弘監修  食品・医薬品の味覚修飾技術
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ラクツロース製剤は、有効成分であるラクツロース自体の甘味に起因する服用コンプライアンスの悪さがあり、特に長期間に亘り服用する場合に問題となっており、服用コンプライアンスがより優れたラクツロース製剤の開発が望まれている。本発明は、ラクツロース製剤において、甘味にかかる服用コンプライアンスの観点から、離水を抑制し、甘味が感じ難いゼリー剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した。ゲル化剤には、多くの種類が知られているが、アルギン酸ナトリウムは、カルシウムイオンとの架橋反応によってゼリー化するが、ゼリー化する時間のコントロールが技術的に困難であった。また、ゼラチンは、還元糖との共存下でメイラード反応が起こることが知られており、ラクツロースの夾雑物である還元糖と反応して褐変化する可能性が考えられた。更に、メトキシル含量が7％より大きいHMペクチンは、糖の存在下pH3.5未満でゼリー化するが、pHの低下によるラクツロースの分解が懸念された。このように検討した結果、ラクツロースを有効成分とするゼリー剤で使用するゲル化剤としては、製造性及びラクツロースとの相性からその選択肢が限られることに気づいた。しかしながら、本発明者らは、ラクツロースゼリー剤中にゲル化剤としてカンテン末、並びにカロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか1種を配合することにより、離水率が低く、口腔内への付着性が小さいゼリー剤とすることに成功し、甘味を抑えたラクツロースゼリー剤の本発明を完成した。即ち、本発明の主な構成は次のとおりである。
【００１０】
[1]（Ａ）ラクツロース、（Ｂ）カンテン末、（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか１種、並びに（Ｄ）水を含有する医薬組成物。
[2]組成物全体に対して、（Ａ）ラクツロースを30〜70質量％、（Ｂ）カンテン末を0.01〜1質量％、（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか１種を0.01〜0.5質量％、並びに（Ｄ）水を25〜55質量％含有する、[1]に記載の医薬組成物。
[3]組成物全体に対して、（Ａ）ラクツロースを35〜65質量％、（Ｂ）カンテン末を0.04〜0.8質量％、（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択されるいずれか１種を0.02〜0.4質量％、並びに（Ｄ）水を30〜50質量％含有する、[2]に記載の医薬組成物。
[4]更に、pH調節剤及び保存剤を含有する、[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬組成物。
【００１１】
[5]前記（Ｂ）及び（Ｃ）以外のゲル化剤を実質的に含まない、[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6]ゼリー化されていることを特徴とする、[1]〜[5]のいずれかに記載の医薬組成物。
[7]離水率が5.0％以下であることを特徴とする、[6]に記載の医薬組成物。
[8]付着性が1.2E-03 J以下であることを特徴とする、[6]又は[7]に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のラクツロースゼリー剤は、ゼリー基剤中にラクツロースが分散し、離水が少ないため、一塊となって口腔、咽頭等を通過し、シロップ剤等よりも甘味を感じ難くなっている。また、味蕾の存在する口腔、咽頭等への付着性が低いことから、更に甘味を感じ難くなっている。このように、本発明によれば、甘味を感じ難いラクツロースゼリー剤を提供することができる。また、離水量が多いと、服用時に離水した水分をこぼす恐れがあり、服用コンプライアンスの低下、薬効の減弱を引き起こすことになるが、本発明のラクツロースゼリー剤は、離水率が低いため、そのような不都合がなく、服用コンプライアンスの向上が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本発明を更に詳細に説明する。本発明は、（Ａ）ラクツロース、（Ｂ）カンテン末、並びに（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか１種、及び（Ｄ）水を含有する医薬組成物である。
【００１４】
本発明の医薬組成物の特徴の一つは、ゼリー剤とした時に、付着性が低いことである。味蕾の存在する口腔、咽頭等への付着性が低いことにより、甘味を感じ難くなる。なお、付着性とは、服用した製剤が口腔、咽頭等に付着して、引き離そうとする力である。総合物性測定装置レオメーター（株式会社サン科学製）等で数値化でき、1.2E-03J以下である場合に甘味を感じ難くなる。
【００１５】
本発明の医薬組成物のもう一つの特徴は、ゼリー剤とした後の離水率が低いことである。離水とは、経時的にゼリー剤から水分が染み出してくる現象である。離水した水分には、ラクツロースが溶け込んでいるため、離水量が多い場合には、口腔、咽頭等で甘味を感じやすくなる。また、離水量が多いと、服用時に離水した水分をこぼす恐れがあり、服用コンプライアンスの低下、薬効の減弱を引き起こす可能性がある。離水率は5.0％以下が望ましく、5.0％以下であれば、服用コンプライアンス及び薬効は低下しない。
【００１６】
本発明の医薬組成物中の（Ａ）ラクツロース含有量は、医薬組成物全体に対して30〜70質量％であることが好ましく、より好ましくは35〜65質量％であり、さらに好ましくは40〜65質量％である。尚、ラクツロースには、ガラクトース及び乳糖を含有する「日局」ラクツロースと、ラクツロース純度の高い結晶ラクツロースが存在する。本発明のラクツロースゼリー剤には、前記「日局」ラクツロースと前記結晶ラクツロースのどちらも使用することが可能である。
【００１７】
本発明の医薬組成物中には、ゲル化剤として、（Ｂ）カンテン末、並びに（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか１種を配合する。当該（Ｃ）成分は、どちらか一方でもいいし、両方を含んでも問題はない。これらのゲル化剤の選択により、前述の離水率の低さ及び付着性の低さが達成される。これら（Ｂ）及び（Ｃ）以外のゲル化剤を含むと、ゲルの性質が変わる可能性があるので、（Ｂ）及び（Ｃ）以外のゲル化剤は含まない方が好ましい。
【００１８】
これらゲル化剤の含有量は、ゼリー剤が流動性のないゲル状となれば特に制限はない。ゲル化剤の含有量が多くなれば、ゼリー剤はより硬くなる。前記（Ｂ）カンテン末の含有量は、医薬組成物全体に対して0.01〜1質量％であることが好ましく、0.04〜0.8質量％であることがより好ましい。前記（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか１種のゲル化剤の含有量は、医薬組成物全体に対して0.01〜0.5質量％であることが好ましく、0.02〜0.4質量％であることがより好ましい。本発明のゼリー剤中における前記（Ｂ）カンテン末と前記（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか１種との含量比は、20：1〜20：10が好ましく、20：2〜20：8がより好ましい。
【００１９】
本発明の医薬組成物中の前記（Ｄ）水の含有量は、前記各成分が溶解していればよく、その含有量に制限はない。（Ｄ）水の含有量が多くなれば、ゼリー剤はより柔らかくなる。前記（Ｄ）水の含有量は、医薬組成物全体に対して25〜55質量％であることが好ましく、30〜50質量％であることがより好ましい。
【００２０】
本発明では、（Ｂ）カンテン末、並びに（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか１種といったゲル化剤以外に、通常経口投与製剤に使用可能な医薬品添加剤である溶剤、賦形剤、pH調節剤、保存剤等を配合することが可能である。溶剤としては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。
【００２１】
賦形剤としては、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルファー化デンプン、エリスリトール、キシリトール、グルコース、ショ糖、Ｄ−ソルビトール、デキストラン、デキストリン、トレハロース、乳糖水和物、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、フルクトース、マルチトール、マルトース水和物、Ｄ−マンニトール、ラクチトール等が挙げられる。
【００２２】
pH調節剤としては、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸二水素ナトリウム、グルコノ−δ−ラクトン、コハク酸、酢酸、酒石酸、酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸、乳酸カルシウム、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、ＤＬ−リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二カリウム等が挙げられる。
【００２３】
保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル等が挙げられる。
【００２４】
本発明の医薬組成物で、特にゼリー剤の形態のものは、例えば、以下のように製造される。
（Ｄ）水に、（Ａ）ラクツロース、（Ｂ）カンテン末、並びに（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか１種を投入し、撹拌機を用いて加熱しながら溶解する。尚、（Ｄ）水は、予め加熱しておいてもよい。また、（Ｄ）水に前記（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分が溶解していればよく、（Ｄ）水を含めて投入順序に制限はない。次いで、必要に応じてpH調節剤、保存剤等を投入し溶解した後、包装容器に充てん冷却後、ゼリー化することで製造される。
【００２５】
本発明は、以下の実施例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【実施例】
【００２６】
＜実施例１＞
80℃以上に加熱した水376.18 gにカンテン末2.94 g、カロブビーンガム0.84 g、結晶ラクツロース21 gを、撹拌機であるトルネード（アズワン株式会社製）を用いて撹拌しながら溶解した。次いで結晶ラクツロース434 g、クエン酸水和物2.1 g、クエン酸ナトリウム水和物2.1 g、ソルビン酸カリウム0.84 gを撹拌しながら溶解し、約26 mm×約140 mmのアルミ袋に約12 g、あるいは直径約30 mmのポーションカップにゼリー剤の高さが約15 mmとなるよう充てんし、2日間以上室温放置して各ゼリー剤を製造した。
【００２７】
＜実施例２〜４、比較例１〜５＞
それぞれの処方を表１及び表２に示す。実施例１と同様の方法にて、ゼリー剤を製造した。
【００２８】
＜試験例１＞（離水率の評価）
離水率は、アルミ袋に充てんして製造したゼリー剤を室温で6か月間放置後に、そのゼリー剤の中身を、離水も一緒にろ紙に密着するように取り出し、ろ紙の上に3分間静置後ろ紙に吸収された水分量を測定し算出した。実施例の離水率を表１に、比較例の離水率を表２に示した。
【００２９】
＜試験例２＞（付着性の評価）
付着性は、ポーションカップに充てんして製造したゼリー剤を室温で6か月間放置後に、そのゼリー剤を、直径20 mm、高さ8 mmの樹脂性プランジャーを用い、レオメーター（株式会社サン科学製）により圧縮速度 60 mm/sec、クリアランス5 mmに設定し、2回の圧縮測定によって、付属のソフトNRCC Visco Pro（株式会社サン科学製）により作成された応力記録図から算出した。実施例の付着性を表１に、比較例の付着性を表２に示した。
【００３０】
【表１】
2016199496.tif 000002
【００３１】
【表２】
2016199496.tif 000003
【００３２】
表１及び表２の結果から、ゲル化剤に（Ｂ）カンテン末、並びに（Ｃ）カロブビーンガム及びキサンタンガムから選択される少なくともいずれか１種、及び（Ｄ）水を含有する実施例１〜４のゼリー剤のみが、離水率5.0％以下かつ付着性1.2E-03J以下を達成した。