(57)【要約】      （修正有）【課題】異常又は脱調節されたキナーゼ活性に関連する疾患又は障害を治療又は予防するための化合物、及びこれを含む医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物、及びその医薬的に許容できる塩類、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、又はラセミ体、及びこれを含む、キナーゼ活性に関連する、癌、ウイルス感染症、自己免疫疾患及び神経変性性障害等の疾患の治療に有効な医薬組成物。2016014037.tif 000062[ＱはＣＨ又はＮ；Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール等；Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ又はハロゲン；Ｒ３はＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル−ヘテロアリール等；Ｒ４はＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルコキシ等]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2016014037.tif 000059
およびその医薬的に許容できる塩類、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体
［式中：
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリールまたはヘテロアリール基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリールであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アリール、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく、その際、Ｒ３およびＲ４のうち一方はＨではない］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基はさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合により、独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ＳＯ２−ヘテロサイクル、
Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ヘテロサイクル、ＣＦ３、またはヘテロアリールで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基ヘテロサイクルおよびヘテロアリール基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル，ピリジン、フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン、またはＣ（Ｏ）−オキサゾリジノンであり；
その際、Ｒ１のピリミジン、ピペリジン、ピリジン、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−イミダゾールであり；
その際、Ｒ３のモルホリノ、イミダゾール、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−モルホリノ、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−イミダゾール、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり；
その際、Ｒ４のモルホリノ、イミダゾール、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさら
に、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも一方はＨではない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｈ、Ｃ３−６−シクロアルキル，ピリジン、Ｐｈ−ＳＯ２−ピペラジン、Ｃ（Ｏ）−ＰｈＣＨ２−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン、Ｐｈ−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−オキサゾリジノン−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノであり；その際、ピリミジン基は場合により、独立してＣ１−６−アルキルまたはピペラジンで１回以上置換されていてもよく；その際、ピペラジンは場合によりＣ１−６−アルキル−ＯＨで置換されていてもよく；その際、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジンは場合によりＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−イミダゾールであり、その際、Ｐｈは、場合によりＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、またはイミダゾール−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノであり、その際、Ｐｈ基は、場合により、独立してＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、イミダゾール−Ｃ１−６−アルキル、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピペラジン、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、モルホリノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−イミダゾール、Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、Ｃ１−６−アルキル−ピペリジン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル）、イミダゾール−Ｃ１−６−アルキル、ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＯ−ピペリジン−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン，Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｈ、シクロプロピル、ピリジン、Ｐｈ−ＳＯ２−ピペラジン、Ｃ（Ｏ）−ＰｈＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ピペラジン、Ｐｈ−ピペラジン−ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）−オキサゾリジノン−（ＣＨ２）３−モルホリノであり、その際、ピリミジンはＣＨ３およびピペラジンで置換されており、これは場合により（ＣＨ２）２ＯＨで置換されていてもよく、その際、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ピペラジン基のピペラジンは場合によりＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（
ＣＨ２）３−イミダゾールであり、その際、ＰｈはＣＦ３およびＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ３およびイミダゾール−ＣＨ３で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ＣＦ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３），Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（イミダゾール−ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−モルホリノ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−イミダゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−テトラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ピラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ピペラジン）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ２ＣＨ３）（モルホリノ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ３）（モルホリノ），Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−イミダゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−ｔ−ブチル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペリジン−ＯＨ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（イミダゾール−ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ピペラジン−（ＣＨ２）２ＯＨ）、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（Ｏ−ピペリジン−ＣＨ３）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉが式ＩＩ：
【化２】
2016014037.tif 000060
［式中：
Ｑは、ＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（０）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アリール、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい］
により表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキルであり；
Ｑは、Ｃ（Ｈ）であり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈであり、その際、Ｐｈ基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２
−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく、その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキルであり；
Ｑは、Ｃ（Ｈ）であり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈであり、Ｐｈ基は、場合により、独立してＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルピペラジン、またはイミダゾールで１回以上置換されていてもよく、その際、置換基のピペラジンまたはイミダゾールは、場合により、独立してＣ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、請求項１２〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｐｈは、場合により、独立してＣＦ３、ピペラジン、Ｃ１−６−アルキルピペラジン、Ｃ１−６−アルキルピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、ＣＨ２ＣＨ３、イミダゾール、またはイミダゾール−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2016014037.tif 000061
およびその医薬的に許容できる塩類、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体
［式中：
Ｇは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル，ピリジン、フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン、またはＣ（Ｏ）−オキサゾリジノンであり；
その際、Ｒ１のピリミジン、ピペリジン、ピリジン、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２８）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロ
アリールであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は、場合により、１以上のＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基はさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−アリール、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＮＲ２２ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）アリール、またはＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は、場合により、１以上のＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基はさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、Ｒ１３およびＲ１４のうち一方はＨではなく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、またはＨである］。
【請求項１７】
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−イミダゾールであり、その際、ＰｈはＣＦ３およびＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ３およびイミダゾール−ＣＨ３で置換されており；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ＣＦ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（イミダゾール−ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−モルホリノ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−イミダゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−テトラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ピラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ピペラジン）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）
Ｐｈ（ＯＣＨ２ＣＨ３）（モルホリノ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ３）（モルホリノ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−イミダゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−ｔ−ブチル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペリジン−ＯＨ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（イミダゾール−ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ピペラジン−（ＣＨ２）２ＯＨ）、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（Ｏ−ピペリジン−ＣＨ３）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が表Ａに挙げた化合物から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
その必要がある対象に請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、癌の処置方法。
【請求項２０】
癌が、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞性肺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、胃腸間質性腫瘍、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、およびエイズ関連癌からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
癌が膵臓癌または非小細胞性肺癌である、請求項１９〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
癌が胃腸間質性腫瘍または慢性骨髄性白血病である、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
癌がグリベックまたはイマチニブによる治療に耐性である、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
治療耐性が、Ａｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼドメイン、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、ＳｒｃキナーゼまたはＰＤＧＦＲキナーゼにおける１以上の点変異によるものである、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
対象において癌を処置する医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
癌が、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞性肺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、胃腸間質性腫瘍、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、およびエイズ関連癌からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
癌が膵臓癌または非小細胞性肺癌である、請求項２５〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
癌が胃腸間質性腫瘍または慢性骨髄性白血病である、請求項２５〜２７のいずれか１項
に記載の使用。
【請求項２９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を使用することを含む、キナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項３０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を使用することを含む、Ａｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＢＲＡＦ、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ５、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ７、ＤＤＲ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＨＩＰＫ１、ｋｉｔ、ＬＯＫ、ｐ３８−ガンマ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、またはＳｒｃから選択されるキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項３１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を使用することを含む、Ａｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、ＰＤＧＦＲＡもしくはＰＤＧＦＲＢキナーゼ、またはＳｒｃキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象において、疾患の原因または進行が少なくとも部分的にＡｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、またはＰＤＧＦＲキナーゼの活性により仲介される疾患を処置する方法。
【請求項３３】
その必要がある対象に、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を医薬有効量の追加の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、癌の処置方法。
【請求項３４】
他の抗癌剤がイマチニブまたはニロチニブである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
他の抗癌剤がイマチニブである、請求項３３〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
他の抗癌剤がニロチニブである、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、U.S. Provisional Application No. 61/186,584, 2009年6月12日出願に基づく優先権を主張する。この出願の内容全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
米国癌学会（American Cancer Society）が集めたデータによれば、米国内で１４３万
人を超える人々が２００８年に癌を伴うと診断された。早期診断および治療法の改善により５年生存率は若干上昇したが、同期間にわたる数タイプの癌の発症率が上昇したため、１００，０００人当たりの総死亡率は１９５０年以来５パーセント低下したにすぎない(SEER Cancer Statistics Review 1975-2004, NCI “55- Year Trends in U.S. Cancer Death Rates”)。
【０００３】
この依然として存在する医療要望に付随して、癌細胞が増殖および生存する機序に向けた研究によりプロテインキナーゼの脱調節の関与が示唆された。したがって、小分子の使用を含めてキナーゼ活性を調節または阻害する方法は、癌薬物開発における有望な指示となる。
【０００４】
このように、１種類以上のプロテインキナーゼの活性を阻害する化合物は癌の処置に有用であると期待できるので、それらが依然として求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】SEER Cancer Statistics Review 1975-2004, NCI “55- Year Trends in U.S. Cancer Death Rates”
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、異常または脱調節されたキナーゼ活性に関連する疾患または障害、特にＡｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲおよびＳｒｃキナーゼの異常な活性化を伴う疾患または障害を治療または予防するための化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそのような化合物の使用方法を提供する。そのような疾患には、たとえば癌、たとえば膵臓癌、非小細胞性肺癌、胃腸間質性腫瘍、または慢性骨髄性白血病が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、１観点において、本発明は式Ｉの化合物を提供する。１観点において、式Ｉは式ＩＩとして表わされる。
【０００８】
他の観点において、本発明は式ＩＩＩの化合物を提供する。
【０００９】
他の観点において、本発明は、その必要がある対象に式Ｉの化合物を投与することを含む、癌の処置方法を提供する。癌は、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞性肺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、胃腸間質性腫瘍、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新
生物、およびエイズ関連癌からなる群から選択できる。他の態様において、癌は膵臓癌または非小細胞性肺癌である。さらに他の態様において、癌は胃腸間質性腫瘍または慢性骨髄性白血病である。さらに他の態様において、癌は急性骨髄球性白血病である。癌は、グリベック（Gleevec）またはイマチニブ（imatinib）による治療に耐性であってもよく、
その際、治療耐性は、Ａｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼドメイン、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、ＳｒｃキナーゼまたはＰＤＧＦＲキナーゼにおける１以上の点変異によるものであってもよい。
【００１０】
他の観点において、本発明は、対象において癌を処置する医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１１】
他の観点において、本発明は、対象において癌を処置する医薬の製造のための式ＩＩＩの化合物の使用を提供する。
【００１２】
さらに他の観点において、本発明は、式Ｉの化合物を使用することを含む、キナーゼの活性を阻害する方法を提供する。１態様において、キナーゼはＡｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＢＲＡＦ、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ５、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ７、ＤＤＲ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＨＩＰＫ１、ｋｉｔ、ＬＯＫ、ｐ３８−ガンマ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、またはＳｒｃから選択され、式Ｉの化合物を使用することを含む。
【００１３】
さらに他の観点において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を使用することを含む、キナーゼの活性を阻害する方法を提供する。１態様において、キナーゼはＡｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＢＲＡＦ、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ５、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ７、ＤＤＲ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＨＩＰＫ１、ｋｉｔ、ＬＯＫ、ｐ３８−ガンマ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、またはＳｒｃから選択され、式ＩＩＩの化合物を使用することを含む。
【００１４】
他の観点において、本発明は、式Ｉの化合物を使用することを含む、Ａｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、ＰＤＧＦＲＡもしくはＰＤＧＦＲＢキナーゼ、またはＳｒｃキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。さらに他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、対象において、疾患の原因または進行が少なくとも部分的にＡｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、またはＰＤＧＦＲキナーゼの活性により仲介される疾患を処置する方法を提供する。さらに他の態様において、本発明は、その必要がある対象に、式Ｉの化合物を医薬有効量の追加の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、癌の処置方法を提供する。追加の抗癌剤はイマチニブまたはニロチニブ（nilotinib）であってもよい。
【００１５】
さらに他の観点において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を使用することを含む、Ａｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、ＰＤＧＦＲＡもしくはＰＤＧＦＲＢキナーゼ、またはＳｒｃキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。さらに他の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を対象に投与することを含む、対象において、疾患の原因または進行が少なくとも部分的にＡｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、またはＰＤＧＦＲキナーゼの活性により仲介される疾患を処置する方法を提供する。さらに他の態様において、本発明は、その必要がある対象に、式ＩＩＩの化合物を医薬有効量の追加の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、癌の処置方法を提供する。追加の抗癌剤はイマチニブまたはニロチニブであってもよい。
【００１６】
さらに他の観点において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を使用することを含む、ＦＬＴ
３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。さらに他の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を対象に投与することを含む、対象において、疾患の原因または進行が少なくとも部分的にＦＬＴ３キナーゼ活性により仲介される疾患を処置する方法を提供する。さらに他の態様において、本発明は、その必要がある対象に、式ＩＩＩの化合物を医薬有効量の追加の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、癌の処置方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１Ａは、化合物２（表Ａ）の化学構造を示す。図１Ｂは、化合物２のキナーゼ選択性を示す。図１Ｃは、ＡＴＰ−結合部位を示した、化合物２とＳｒｃキナーゼドメインの結晶構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の化合物
本発明は、プロテインキナーゼ関連障害の処置に使用するための化合物、それへの中間体、およびその誘導体、ならびにそれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物またはその組成物は、キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＰＤＧＦＲ、およびその組合わせの阻害薬として有用である。さらに本発明の化合物またはその組成物は、癌、たとえば膵臓癌、非小細胞性肺癌、胃腸間質性腫瘍、または慢性骨髄性白血病の処置に使用できる。本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を追加の抗癌剤と組み合わせて用いて、細胞においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法、あるいは癌の１以上の症状を治療、予防または改善するための方法にも関する。
【００１９】
１観点において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００２０】
【化１】
2016014037.tif 000002
【００２１】
およびその医薬的に許容できる塩類、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体を提供する；
式中：
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリールまたはヘテロアリール基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリールであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アル
キル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アリール、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく、その際、Ｒ３およびＲ４のうち一方はＨではない。
【００２２】
式Ｉの１態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基はさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよい。
【００２３】
他の態様において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合により、独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ＳＯ２−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ヘテロサイクル、ＣＦ３、またはヘテロアリールで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基ヘテロサイクルおよびヘテロアリール基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００２４】
式Ｉのさらに他の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル，ピリジン、フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン、またはＣ（Ｏ）−オキサゾリジノンであり、その際、Ｒ１のピリミジン、ピペリジン、ピリジン、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００２５】
式Ｉのさらに他の態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−イミダゾールであり、その際、Ｒ３のモルホリノ、イミダゾール、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３
、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく、その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００２６】
式Ｉの他の態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−モルホリノ、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−イミダゾール、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり；その際、Ｒ４のモルホリノ、イミダゾール、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく、その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００２７】
他の態様において、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも一方はＨではない。さらに他の態様において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｈ、Ｃ３−６−シクロアルキル，ピリジン、Ｐｈ−ＳＯ２−ピペラジン、Ｃ（Ｏ）−ＰｈＣＨ２−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン、Ｐｈ−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−オキサゾリジノン−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノであり、その際、ピリミジン基は場合により、独立してＣ１−６−アルキルまたはピペラジンで１回以上置換されていてもよく、その際、ピペラジンは場合によりＣ１−６−アルキル−ＯＨで置換されていてもよく；その際、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジンは場合によりＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルで置換されていてもよい。
【００２８】
式Ｉの他の態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−イミダゾールであり、その際、Ｐｈは、場合によりＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、またはイミダゾール−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。他の態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノであり、その際、Ｐｈ基は、場合により、独立してＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、イミダゾール−Ｃ１−６−アルキル、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピペラジン、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、モルホリノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−イミダゾール、Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、Ｃ１−６−アルキル−ピペリジン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル）、イミダゾール−Ｃ１−６−アルキル、ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＯ−ピペリジン−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００２９】
さらに他の態様において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン，Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｈ、シクロプロピル、ピリジン、Ｐｈ−ＳＯ２−ピペラジン、Ｃ（Ｏ）−ＰｈＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ピペラジン、Ｐｈ−ピペラジン−ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）−オキサゾリジノン−（ＣＨ２）３−モルホリノであり、その際、ピリミジンはＣＨ３およびピペラジンで置換されており、これは場合により（ＣＨ２）２ＯＨで置換されていてもよく、その際、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ピペラジン基のピペラジンは場合によりＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−イミダゾールであり、その際、ＰｈはＣＦ３およびＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ３およびイミダゾール−ＣＨ３で置換されており；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ＣＦ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３），Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（イミダゾール−ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−モルホリノ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−イミダゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−テトラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ピラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ピペラジン）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ２ＣＨ３）（モルホリノ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ３）（モルホリノ），Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−イミダゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−ｔ−ブチル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペリジン−ＯＨ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（イミダゾール−ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ピペラジン−（ＣＨ２）２ＯＨ）、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（Ｏ−ピペリジン−ＣＨ３）である。
【００３０】
本発明の他の態様において、式Ｉは式ＩＩにより表わされる：
【００３１】
【化２】
2016014037.tif 000003
【００３２】
式中：Ｑは、ＣＨであり；Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（０）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリールであり；Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり；Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−Ｃ
１−６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アリール、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３３】
式ＩＩの１態様において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキルであり；Ｑは、Ｃ（Ｈ）であり；Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり；Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈであり、その際、Ｐｈ基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく、その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００３４】
式ＩＩのさらに他の態様において、Ｐｈは、場合により、独立してＣＦ３、ピペラジン、Ｃ１−６−アルキルピペラジン、Ｃ１−６−アルキルピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、ＣＨ２ＣＨ３、イミダゾール、またはイミダゾール−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００３５】
式ＩＩのさらに他の態様において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキルであり；Ｑは、Ｃ（Ｈ）であり；Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり；Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈであり、その際、Ｐｈ基は、場合により、独立してＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルピペラジン、またはイミダゾールで１回以上置換されていてもよく、その際、置換基ピペラジンまたはイミダゾール場合により、独立してＣ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００３６】
式ＩＩのさらに他の態様において、Ｐｈは、場合により、独立してＣＦ３、ピペラジン、Ｃ１−６−アルキルピペラジン、Ｃ１−６−アルキルピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、ＣＨ２ＣＨ３、イミダゾール、またはイミダゾール−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００３７】
さらに他の態様において、式ＩＩＩの化合物が本発明に含まれる：
【００３８】
【化３】
2016014037.tif 000004
【００３９】
式中：
Ｇは、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル，またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり；
その際、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合により、独立して
ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２８）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリールであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は、場合により、１以上のＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基はさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−アリール、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＮＲ２２ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）アリール、またはＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は、場合により、１以上のＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基はさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、Ｒ１３およびＲ１４のうち一方はＨではなく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、またはＨである。
【００４０】
式ＩＩＩの１態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−
アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル，ピリジン、フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン、またはＣ（Ｏ）−オキサゾリジノンであり、その際、Ｒ１のピリミジン、ピペリジン、ピリジン、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００４１】
式ＩＩＩの１態様において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２８）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ１−６−アルキル−イミダゾールであり、その際、Ｒ１３のモルホリノ、イミダゾール、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく、その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００４２】
式ＩＩＩのさらに他の態様において、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｐｈ、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（ＣＨ２）３−モルホリノ、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ１−６−アルキル−イミダゾール、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノであり、その際、Ｒ１４のモルホリノ、イミダゾール、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく、その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００４３】
式ＩＩＩのさらに他の態様において、Ｒ１３およびＲ１４のうち少なくとも一方はＨではない。
【００４４】
さらに他の態様において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、Ｈ、Ｃ３−６−シクロアルキル，ピリジン、Ｐｈ−ＳＯ２−ピペラジン、Ｃ（Ｏ）−ＰｈＣＨ２−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン、Ｐｈ−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−オキサゾリジノン−Ｃ１−６−
アルキル−モルホリノであり、その際、ピリミジン基は場合により、独立してＣ１−６−アルキルまたはピペラジンで１回以上置換されていてもよく、その際、ピペラジンは場合によりＣ１−６−アルキル−ＯＨで置換されていてもよく；その際、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジンは場合によりＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルで置換されていてもよい。
【００４５】
式ＩＩＩの他の態様において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−イミダゾールであり、その際、Ｐｈは場合によりＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、またはイミダゾール−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。他の態様において、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｐｈ、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノであり、その際、Ｐｈ基は、場合により、独立してＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、イミダゾール−Ｃ１−６−アルキル、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピペラジン、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、モルホリノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−イミダゾール、Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、Ｃ１−６−アルキル−ピペリジン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル）、イミダゾール−Ｃ１−６−アルキル、ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＯ−ピペリジン−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい。
【００４６】
式ＩＩＩのさらに他の態様において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン，Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｈ、シクロプロピル、ピリジン、Ｐｈ−ＳＯ２−ピペラジン、Ｃ（Ｏ）−ＰｈＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ピペラジン、Ｐｈ−ピペラジン−ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）−オキサゾリジノン−（ＣＨ２）３−モルホリノであり、その際、ピリミジンはＣＨ３およびピペラジンで置換されており、これは場合により（ＣＨ２）２ＯＨで置換されていてもよく、その際、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ピペラジン基のピペラジンは場合によりＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよく；Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−イミダゾールであり、その際、ＰｈはＣＦ３およびＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ３およびイミダゾール−ＣＨ３で置換されており；Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ＣＦ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（イミダゾール−ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−モルホリノ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−イミダゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−テトラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ピラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ピペラジン）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ２ＣＨ３）（モルホリノ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ３）（モルホリノ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−イミダゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−ｔ−ブチル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペリジン−ＯＨ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ
（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（イミダゾール−ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ピペラジン−（ＣＨ２）２ＯＨ）、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（Ｏ−ピペリジン−ＣＨ３）である。
【００４７】
式Ｉの好ましい態様は、式ＩＩＩの好ましい態様（その医薬的に許容できる塩類、およびその鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む）と同等であり、下記の表Ａに示され、同様に“本発明の化合物”であると考慮される。本発明の化合物は、“プロテインキナーゼ阻害薬”とも呼ばれる。
【００４８】
【表１−１】
2016014037.tif 000005
【００４９】
【表１−２】
2016014037.tif 000006
【００５０】
【表１−３】
2016014037.tif 000007
【００５１】
【表１−４】
2016014037.tif 000008
【００５２】
【表１−５】
2016014037.tif 000009
【００５３】
【表１−６】
2016014037.tif 000010
【００５４】
【表１−７】
2016014037.tif 000011
【００５５】
【表１−８】
2016014037.tif 000012
【００５６】
【表１−９】
2016014037.tif 000013
【００５７】
【表１−１０】
2016014037.tif 000014
【００５８】
【表１−１１】
2016014037.tif 000015
【００５９】
【表１−１２】
2016014037.tif 000016
【００６０】
【表１−１３】
2016014037.tif 000017
【００６１】
【表１−１４】
2016014037.tif 000018
【００６２】
【表１−１５】
2016014037.tif 000019
【００６３】
【表１−１６】
2016014037.tif 000020
【００６４】
【表１−１７】
2016014037.tif 000021
【００６５】
【表１−１８】
2016014037.tif 000022
【００６６】
【表１−１９】
2016014037.tif 000023
【００６７】
Compound Number: 化合物名称; Structure: 構造; Physical Data: 物理的データ
処置方法
本発明の化合物は、プロテインキナーゼ関連障害の処置に有用である。
【００６８】
本明細書中で用いる用語“プロテインキナーゼ関連障害”には、プロテインキナーゼの活性と関連する障害および状態（たとえば疾患状態）が含まれる。プロテインキナーゼ関連障害の限定ではない例には異常な細胞増殖が含まれ、これにはプロテインキナーゼ関連の癌、ウイルス感染症、真菌感染症、自己免疫疾患および神経変性性障害が含まれる。
【００６９】
プロテインキナーゼ関連障害の限定ではない例には、増殖性疾患、たとえばウイルス感染症、自己免疫疾患、真菌症、癌、乾癬、アテローム硬化症に関連する血管平滑筋増殖、肺線維症、関節炎腎炎、慢性炎症、神経変性性障害、たとえばアルツハイマー病、ならびに外科処置後の狭窄および再狭窄が含まれる。プロテインキナーゼ関連障害には、異常な
細胞増殖に関連する疾患も含まれ、これには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：頭頚部、胸腺、卵巣、子宮頚、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、口腔および咽頭（pharynx）（口内）、喉頭（larynx）、口唇、舌、
口、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、前立腺、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、角化性棘皮細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髄障害、リンパ性障害、ホジキン病、ヘアリーセル、および白血病。
【００７０】
プロテインキナーゼ関連障害にはアポトーシスに関連する疾患も含まれ、これには癌、ウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
プロテインキナーゼ関連癌の例には、癌腫、リンパ系列の造血系腫瘍、骨髄系列の造血系腫瘍、間葉性腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化性棘皮細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫が含まれる。
【００７２】
プロテインキナーゼ関連障害の限定ではない他の例には、腫瘍血管新生および転移が含まれる。プロテインキナーゼ関連障害の限定ではない例には、アテローム硬化症、外科処置後血管狭窄および再狭窄、ならびに子宮内膜症に関連する、血管平滑筋増殖も含まれる。
【００７３】
プロテインキナーゼ関連障害の限定ではない例には、その必要がある患者におけるウイルス感染症が含まれ、その際、ウイルス感染症にはＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、シンドビスウイルス
およびアデノウイルスが含まれる。
【００７４】
プロテインキナーゼ関連障害の限定ではないさらに他の例には、感染因子に関連するものが含まれ、これには酵母、真菌、原虫性寄生虫、たとえば熱帯熱マラリア原虫、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスが含まれる。
【００７５】
本発明の化合物は癌の処置に有用であり、その際、癌は、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞性肺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、胃腸間質性腫瘍、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、およびエイズ関連癌からなる群から選択される。
【００７６】
他の態様において、本発明の化合物はプロテインキナーゼの活性を調節するために用いられ、これは下記からなる群から選択されるプロテインキナーゼが含まれるが、これらに限定されない：
【００７７】
【化４】
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【００７８】
本明細書中で用いる用語“調節する”または“調節”は、プロテインキナーゼの触媒活性を変化させることを表わす。特に、調節は、プロテインキナーゼが暴露される化合物または塩の濃度に応じた、プロテインキナーゼの触媒活性の活性化または阻害、あるいは、より好ましくはプロテインキナーゼの触媒活性の阻害を表わす。本明細書中で用いる用語“触媒活性”は、プロテインキナーゼの直接または間接的作用下でのチロシン、セリンまたはトレオニンのリン酸化の速度を表わす。
【００７９】
キナーゼ活性の薬理学的阻害薬を分類する３つの主クラスは下記のものである：（１）タイプＩ、または“ＤＦＧ−ｉｎ”ＡＴＰ競合阻害薬；これらはＡＴＰ結合部位においてＡＴＰと直接競合する（すなわち、二重ＳＲｒｃ  ＡＢＬ阻害薬ダサチニブ（dasatinib
）、（２）タイプＩＩ、または“ＤＦＧ−ｏｕｔ”ＡＴＰ競合阻害薬；これらはＡＴＰ結合部位への結合のほかに、キナーゼが不活性化された立体配置にある（すなわち、活性化ループが基質結合をブロックするコンホメーションに配向している）場合にのみ到達できる隣接する疎水性結合部位にも嵌入する（すなわち、イマチニブ、ニロチニブ）、および（３）非ＡＴＰ競合阻害薬；これらはＡＴＰ結合部位以外のキナーゼ活性に影響を及ぼす部位に結合する（すなわち、GNF-2)。
【００８０】
第２世代のＡｂｌ阻害薬、たとえばダサチニブ、およびニロチニブは、イマチニブ耐性白血病に対して高活性である。両薬剤ともＢｃｒ−Ａｂｌに対してイマチニブより有意に有効であり、多くのイマチニブ耐性Ｂｃｒ−Ａｂｌ変異体に対して活性である。しかし、いずれの薬剤も、残基３１５におけるトレオニンのイソロイシンへの変異（Ｔ３１５Ｉ、“ゲートキーパー”位置）によるイマチニブ耐性を無効にすることはできない。このきわめて優勢な高度のイマチニブ耐性変異は、Ａｂｌのヌクレオチド結合裂溝の中心に位置する。ダサチニブおよびニロチニブは両方ともＴ３１５の側鎖ヒドロキシル基への水素結合相互作用を行なう；イソブチル側鎖が直接に立体侵入するため、およびＡＴＰ裂溝の中心部の水素結合相互作用が失われるため、これはこれらの化合物に対して耐性である。
【００８１】
ＢＣＲ−Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉのほか、イマチニブ耐性疾患において統合的役割を果たす他のゲートキーパー残基には下記のものが含まれる：ｃ−ｋｉｔ−Ｔ６７０Ｉ、これは転移がより早いことおよび無進行生存期間がより短いことを特徴とするイマチニブ耐性胃腸間質性腫瘍と関連する；この変異は、ｃ−Ｋｉｔの結合ポケットを実質的に修飾し、イマチニブ療法の選択圧下でのみ起きる；ＰＤＧＦＲＡ−Ｔ６７４Ｍ／Ｉ、これはＦＩＰ１ＬＩ−ＰＤＧＦＲＡキナーゼドメインにみられ、特発性過好酸性症候群（ＨＥＳ）におけるイマチニブ耐性を発現させる；ならびにＰＤＧＦＲＢ−Ｔ６８１Ｍ／Ｉ。
【００８２】
本発明の化合物は、多様なサイズのアミノ酸側鎖に適応する様式でゲートキーパー位置
を越えるタイプＩＩクラスのキナーゼ阻害薬である。化合物２（表Ａ）とＳｒｃの共晶構造は、化合物２が実際にタイプＩＩ阻害薬として結合することを証明する（図１）。
【００８３】
前記に挙げたプロテインキナーゼは１以上の点変異を示す場合があり、これにはヒンジ部の変異、Ｐ−ループの変異、およびＡ−ループの変異が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
好ましい態様において、プロテインキナーゼは、変異または非変異Ａｂｌ、変異または非変異ｃ−ｋｉｔ、変異または非変異ＢＣＲ−Ａｂｌ、変異または非変異ＰＤＧＦＲ、変異または非変異Ｓｒｃ、およびそのいずれかの組合わせからなる群から選択される。特に好ましい態様において、プロテインキナーゼは、変異または非変異ｃ−ｋｉｔ、変異または非変異ＢＣＲ−Ａｂｌ、変異または非変異ＰＤＧＦＲ、および変異または非変異Ｓｒｃからなる群から選択される。
【００８５】
１態様において、本発明の化合物は、プロテインキナーゼの組合わせ、たとえばＢＣＲ−Ａｂｌおよび／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲの阻害薬であることを特徴とする。
【００８６】
特定の態様において、本発明の化合物はプロテインキナーゼ関連疾患に対して、および／または１種類以上のプロテインキナーゼの阻害薬として用いられる。使用は、プロテインキナーゼの１種類以上のイソ型の阻害を伴うことができるものとする。
【００８７】
１態様において、本発明の化合物は、ＦＬＴ３キナーゼ活性、ならびに変異ＦＬＴ３を保有する白血病細胞の増殖、生存および細胞周期進行を選択的に阻害する。
【００８８】
他の態様において、本発明の化合物は、ＦＬＴ３キナーゼ活性、ならびに変異ＦＬＴ３を保有する白血病細胞の増殖、生存および細胞周期進行を選択的に阻害し、野生型ＦＬＴ３を保有する細胞に対しては明らかな影響をもたない。
【００８９】
イマチニブ、ダサチニブおよびニロチニブなどの療法用キナーゼ阻害薬の有効性は、一般に特定の疾患状態と関連する１種類以上のキナーゼ標的に対するそれらの親和性と相関する。自然に、または化学療法の選択圧下で起きる可能性のある点変異は、化学療法薬のキナーゼ標的に対する親和性を低下させ、これによりこれらの療法薬に対する耐性を付与する可能性がある。
【００９０】
本発明の化合物は、分子標的において獲得された点変異による薬物耐性を克服するのに有用である。
【００９１】
本発明の化合物は、癌に関連するある疾患状態、たとえば膵臓癌、非小細胞性肺癌、胃腸間質性腫瘍、または慢性骨髄性白血病における関与が示唆されている変異型または非変異型のキナーゼ酵素Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲおよびＳｒｃの阻害薬でもある。ＢＣＲ−Ａｂｌは細胞周期を制御する多数のタンパク質および酵素を活性化し、細胞分裂速度を高め、ＤＮＡ修復を阻害し、その結果ゲノムを不安定にし、潜在的にＣＭＬにおける急性化を引き起こす。ｃ−ｋｉｔの異常な活性化が大部分の胃腸間質性腫瘍にみられ、一方、ＰＤＧＦＲの作用には細胞増殖および血管新生が含まれる。
【００９２】
理論により拘束されるわけではないが、キナーゼ酵素Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲおよびＳｒｃの阻害はアポトーシスを促進し、癌細胞増殖を阻害し、腫瘍増殖を阻害すると考えられる。
【００９３】
本発明は、癌、たとえば膵臓癌、非小細胞性肺癌、胃腸間質性腫瘍、または慢性骨髄性白血病、および前記のプロテインキナーゼ関連障害の、１以上の症状の処置をも含むが、本発明はこの化合物が疾患の処置に関してそれの目的機能を果たす様式に限定されるものではない。本発明は、処置を行なうことができるいかなる様式であっても本明細書に記載する疾患を処置することを含む。
【００９４】
特定の態様において、本発明の化合物は単独で、または他の療法薬、たとえばイマチニブ、ニロチニブまたはダサチニブと組み合わせて用いられる。
【００９５】
他の態様において、本発明は本発明化合物のいずれかの医薬組成物を提供する。関連態様において、本発明は本発明化合物のいずれかおよび医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤の医薬組成物を提供する。特定の態様において、本発明は新規化学物質としての前記化合物を含む。
【００９６】
他の態様において、本発明はプロテインキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。この方法は、細胞を発明化合物のいずれかと接触させることを含む。関連態様において、本発明はさらに、前記化合物がプロテインキナーゼの活性を選択的に阻害するのに有効な量で存在することを提供する。
【００９７】
さらに、本発明方法は、有効量の本発明のプロテインキナーゼ調節化合物、たとえば式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩ、および表Ａのプロテインキナーゼ調節化合物（その医薬的に許容できる塩類、およびその鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む）を対象に投与することを含む。
【００９８】
特定の態様において、本発明の化合物を癌の処置に使用する。１態様において、化合物２を癌の処置に使用する。他の態様において、化合物３を癌の処置に使用する。
【００９９】
他の態様において、本発明は、癌を処置する医薬の製造のための本発明化合物のいずれかの使用を提供する。
【０１００】
他の態様において、本発明は、対象を処置するために本発明化合物のいずれかを配合することを含む、医薬の製造方法を提供する。
【０１０１】
本発明において提供される１態様は、膵臓癌の処置方法であって、その必要がある対象に膵臓癌が処置されるように化合物２を投与することを含む方法である。
【０１０２】
本発明において提供される他の態様は、非小細胞性肺癌の処置方法であって、その必要がある対象に非小細胞性肺癌が処置されるように化合物２を投与することを含む方法である。
【０１０３】
さらに他の態様において本発明により提供されるのは、胃腸間質性腫瘍の処置方法であって、その必要がある対象に胃腸間質性腫瘍が処置されるように化合物２を投与することを含む方法である。
【０１０４】
さらに他の態様において本発明により提供されるのは、慢性骨髄性白血病の処置方法であって、その必要がある対象に慢性骨髄性白血病が処置されるように化合物２を投与することを含む方法である。
【０１０５】
他の態様において本発明により提供されるのは、急性骨髄性白血病の処置方法であって、その必要がある対象に急性骨髄性白血病が処置されるように化合物２を投与することを
含む方法である。
【０１０６】
本発明において提供される他の１態様は、膵臓癌の処置方法であって、その必要がある対象に膵臓癌が処置されるように化合物３を投与することを含む方法である。
【０１０７】
本発明において提供される他の態様は、非小細胞性肺癌の処置方法であって、その必要がある対象に非小細胞性肺癌が処置されるように化合物３を投与することを含む方法である。
【０１０８】
さらに他の態様において本発明により提供されるのは、胃腸間質性腫瘍の処置方法であって、その必要がある対象に胃腸間質性腫瘍が処置されるように化合物３を投与することを含む方法である。
【０１０９】
さらに他の態様において本発明により提供されるのは、慢性骨髄性白血病の処置方法であって、その必要がある対象に慢性骨髄性白血病が処置されるように化合物３を投与することを含む方法である。
【０１１０】
他の態様において本発明により提供されるのは、急性骨髄性白血病の処置方法であって、その必要がある対象に急性骨髄性白血病が処置されるように化合物３を投与することを含む方法である。
【０１１１】
特定の態様において、本発明の化合物を医薬として使用する。１態様において、化合物２を医薬として使用する。他の態様において、化合物３を医薬として使用する。
【０１１２】
本発明において提供される１態様は、その必要がある対象において膵臓癌を処置する医薬の製造のための化合物２の使用である。
【０１１３】
他の態様において本発明により提供されるのは、その必要がある対象において非小細胞性肺癌を処置する医薬の製造のための化合物２の使用である。
【０１１４】
さらに他の態様において本発明により提供されるのは、その必要がある対象において胃腸間質性腫瘍を処置する医薬の製造のための化合物２の使用である。
【０１１５】
さらに他の態様において本発明により提供されるのは、その必要がある対象において慢性骨髄性白血病を処置する医薬の製造のための化合物２の使用である。
【０１１６】
１態様において、本発明により提供されるのは、その必要がある対象において急性骨髄性白血病を処置する医薬の製造のための化合物２の使用である。
【０１１７】
本発明において提供される他の１態様は、その必要がある対象において膵臓癌を処置する医薬の製造のための化合物３の使用である。
【０１１８】
他の態様において本発明により提供されるのは、その必要がある対象において非小細胞性肺癌を処置する医薬の製造のための化合物３の使用である。
【０１１９】
さらに他の態様において本発明により提供されるのは、その必要がある対象において胃腸間質性腫瘍を処置する医薬の製造のための化合物３の使用である。
【０１２０】
さらに他の態様において本発明により提供されるのは、その必要がある対象において慢性骨髄性白血病を処置する医薬の製造のための化合物３の使用である。
【０１２１】
さらに他の態様において本発明により提供されるのは、その必要がある対象において急性骨髄性白血病を処置する医薬の製造のための化合物３の使用である。
【０１２２】
定義
用語“処置する”、“処置された”、“処置すること”または“処置”は、処置される状態、障害または疾患に関連または起因する少なくとも１つの症状の減弱または軽減を含む。特定の態様において、処置は、プロテインキナーゼ関連障害の誘導に続いて本発明化合物を活性化し、次いでこれによって、処置される状態、障害または疾患に関連または起因する少なくとも１つの症状を減弱または軽減させることを含む。たとえば、処置は障害の１つもしくは幾つかの症状の減弱、または障害の完全な根絶であってもよい。
【０１２３】
用語“使用”は、別途記載しなければ、適宜かつ適切に、下記の本発明のそれぞれの態様のうちいずれか１以上を含む：プロテインキナーゼ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置に際して、たとえば医薬の製造に際して用いる医薬組成物の製造のための使用；これらの疾患を処置する際に本発明の化合物を使用する方法；これらの疾患を処置するための、本発明の化合物を含む医薬製剤；およびこれらの疾患を処置する際に使用するための本発明化合物。特に、処置される疾患、したがって本発明化合物の使用が好ましい疾患は、癌、たとえば膵臓癌、非小細胞性肺癌、胃腸間質性腫瘍、もしくは慢性骨髄性白血病、または炎症、心臓肥大、およびＨＩＶ感染症、ならびにプロテインキナーゼの活性に依存する疾患から選択される。用語“使用”はさらに、トレーサーまたは標識として作用するのに十分なほどプロテインキナーゼに結合し、したがって蛍光またはタグに結合させるかあるいは放射性にした場合に研究試薬または診断薬もしくは造影剤として使用できる本発明組成物の態様を含む。
【０１２４】
用語“対象”は、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患、障害または状態に罹患する可能性があるかまたは罹患している生物、たとえば原核生物および真核生物を含むものとする。対象の例には、哺乳動物、たとえばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびヒト以外のトランスジェニック動物が含まれる。特定の態様において、対象はヒト、たとえば癌、たとえば膵臓癌、非小細胞性肺癌、胃腸間質性腫瘍、もしくは慢性骨髄性白血病、または炎症、心臓肥大、およびＨＩＶ感染症、ならびに本明細書に記載する他の疾患または状態（たとえばプロテインキナーゼ関連障害）に罹患しているか、罹患するリスクをもつか、または潜在的に罹患する可能性があるヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
【０１２５】
“プロテインキナーゼ調節化合物”、“プロテインキナーゼの調節薬”または“プロテインキナーゼ阻害薬”という語は、プロテインキナーゼの活性を調節する、たとえば阻害するか、または他の形で変化させる化合物を表わす。プロテインキナーゼ調節化合物の例には、本発明の、すなわち式Ｉの化合物、および表Ａの化合物が含まれる（その医薬的に許容できる塩類、およびその鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む）。
【０１２６】
本明細書中で用いる用語“アルキル”は、完全飽和の分枝または非分枝炭化水素部分を表わす。好ましくは、アルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜６個の炭素、１〜４個の炭素、または１〜３個の炭素原子を含む。アルキルの代表例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれるが、これらに限定されない。さらに、“Ｃｘ−Ｃｙ−
アルキル”という表現（ｘは１〜５であり、ｙは２〜１０である）は、特定範囲の炭素をもつ特定のアルキル基（直鎖または分枝鎖）を指示する。たとえば、Ｃｘ−Ｃｙ−アルキルという表現にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
用語“アルケニル”は、単独で、または組み合わせて、少なくとも１つのオレフィン性結合および指示した数の炭素原子を含む直鎖、環式または分枝炭化水素残基を表わす。好ましいアルケニル基は、最大８個、好ましくは最大６、特に好ましくは最大４個の炭素原子をもつ。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニルである。
【０１２８】
用語“アルキニル”には、前記のアルキルと長さが等しいけれども少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。たとえば、用語“アルキニル”には、直鎖アルキニル基（たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキニル基が含まれる。用語アルキニルには、さらに、炭化水素主鎖の１個以上の炭素を置換した酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基が含まれる。特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、それの主鎖中に６個以下の炭素原子をもつ（たとえば、直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６）。この用語Ｃ２−Ｃ６には、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。
【０１２９】
本明細書中で用いる用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜９、または３〜７個の炭素原子の飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を表わす。単環式炭化水素基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。二環式炭化水素基の例にはボルニル、インジル、ヘクサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。三環式炭化水素基の例にはアダマンチルなどが含まれる。
【０１３０】
用語“シクロアルケニル”は、１〜３つの環および環当たり４〜８個の炭素を含む部分不飽和環式炭化水素基を表わす。基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。用語“シクロアルケニル”には、少なくとも１つの環が部分不飽和の炭素含有環であり、第２または第３の環が炭素環式または複素環式であってもよい二環式および三環式の基も含まれる；ただし、結合点はシクロアルケニル基に対してである。
【０１３１】
“アルコキシ”は、１〜１０個の炭素原子をもつアルキル基が酸素原子を介して分子の残部に結合したものを表わす。１〜８個の炭素原子をもつアルコキシ基が好ましい。アルコキシのアルキル部分は、直鎖、環式もしくは分枝鎖、またはその組み合わせであってもよい。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロペンチルオキシなどが含まれる。アルコキシ基は次式により表わすこともできる：−ＯＲｉ、ここでＲｉはアルコキシの“アルキル部分”である。
【０１３２】
用語“ヘテロアルキル”は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、別途記載しない限り、記載した数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択さ
れる１〜５個のヘテロ炭素、より好ましくは１〜３個のヘテロ炭素からなる、安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはその組合わせを意味し、その際、窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよい。ヘテロアルキル基は分子の残部に炭素原子またはヘテロ原子により結合している。
【０１３３】
用語“アルキルカルボニル”は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉｉをもつ基を表わし、ここでＲｉｉは前記に定めたアルキル基であり、その際、炭素原子の総数はアルキル部分とカルボニル部分を合わせたものを表わす。“アルキルカルボニル”基は分子の残部にアルキル基を介して結合することができる（すなわち、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉｉ）。
【０１３４】
用語“アルコキシカルボニル”は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉｉｉをもつ基を表わし、ここでＲｉｉｉは前記に定めたアルキル基であり、その際、炭素原子の総数はアルキル部分とカルボニル部分を合わせたものを表わす。“アルコキシカルボニル”基は分子の残部にアルキル基を介して結合することができる（すなわち、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉｉｉ）。
【０１３５】
用語“ヘテロアルキルカルボニル”は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒｉｖをもつ基を表わし、ここでＲｉｖは前記に定めたヘテロアルキル基であり、その際、炭素原子の総数はアルキル部分とカルボニル部分を合わせたものを表わす。“ヘテロアルキルカルボニル”基は分子の残部にアルキル基またはヘテロアルキル基を介して結合することができる（すなわち、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲｉＶまたは−ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲｉＶ）。
【０１３６】
用語“アリール”には、水素および炭素のみからなり、６〜１９個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式、たとえば三環式、二環式の炭化水素環系が含まれ、その際、環系は部分不飽和であってもよい。アリール基にはフェニル、トリル、キシリル、アントリル、ナフチルおよびフェナントリルなどの基が含まれるが、これらに限定されない。アリール基は、芳香族ではない脂環式または複素環式の環と縮合または架橋して多環を形成していてもよい（たとえばテトラリン）。
【０１３７】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール”は、各環中に最高７個の原子をもつ安定な単環式または二環式の環であって、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものを表わす。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン。下記のヘテロサイクルの定義と同様に、“ヘテロアリール”は窒素含有ヘテロアリールのいずれかのＮ−オキシド誘導体を含むことも理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であって、１つの環が非芳香族であるか、またはヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ芳香環により、またはヘテロ原子含有環により行なわれると理解される。
【０１３８】
用語“ヘテロサイクル”または“ヘテロサイクリル”は、５員〜１０員の完全飽和または部分不飽和の非芳香族複素環式基であって、少なくとも１個のヘテロ原子、たとえばＯ、ＳまたはＮを含むものを表わす。最も多い例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピラジニルである。ヘテロサイクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子により行なわれる。
【０１３９】
さらに、前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、“置換されていない”か、ま
たは“置換された”ものであってよい。用語“置換された”は、分子の１個以上の原子、たとえばＣ、ＯまたはＮ上の水素を置換する置換基をもつ部分を記載するものとする。そのような置換基には、独立して、たとえば下記のうち１以上を含めることができる：直鎖または分枝鎖アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、複素環式、炭素環式、アリール（たとえば、フェニル）、アリールオキシ（たとえば、フェノキシ）、アラルキル（たとえば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（たとえば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルもしくは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（たとえば、−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（たとえば、−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（たとえば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（たとえば、−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３０（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（たとえば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３０（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（たとえば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（たとえば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（たとえば、−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換または非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ０２Ｒ’（たとえば、−ＣＯ２Ｈ）、もしくは（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基、またはいずれかの天然アミノ酸の側鎖；これらにおいて、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリール基である。
【０１４０】
用語“アミン”または“アミノ”は、当技術分野で一般に理解されているように、分子、または部分もしくは官能基の両方に広く適用され、第一級、第二級または第三級であってもよいと理解すべきである。用語“アミン”または“アミノ”には、窒素原子が少なくとも１個の炭素原子、水素原子またはヘテロ原子に共有結合した化合物が含まれる。これらの用語には、たとえば“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”、“ジアリールアミノ”、“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”、“アリールアミノアルキル”、“アルカミノアルキル（alkaminoalkyl）”、“アミド（amide）”、“アミド（amido）”、および“アミノカルボニル”が含まれるが、これらに限定されない。用語“
アルキルアミノ”は、窒素が少なくとも１つの追加アルキル基に結合した基および化合物を含む。用語“ジアルキルアミノ”は、窒素原子が少なくとも２つの追加アルキル基に結合した基を含む。用語“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”は、それぞれ窒素が少なくとも１つまたは２つのアルキル基に結合した基を含む。用語“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”または“アリールアミノアルキル”は、アミノ基が少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合したものを表わす。用語“アルカミノアルキル”は、アルキル基にも結合した窒素原子に結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす。
【０１４１】
用語“アミド（amide）”、“アミド（amido）”または“アミノカルボニル”には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含む化合物または部分が含まれる。この用語には“アルカミノカルボニル”または“アルキルアミノカルボニル”基が含まれ、これらはカルボニル基に結合したアミノ基に結合したアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む。これにはアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基が含まれ、これらはカルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合
したアミノ基に結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含む。用語“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカルボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”および“アリールカルボニルアミノ”は、用語“アミド（amide）”に含まれる。アミドには、尿素基（アミノカルボニルアミノ）
およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）も含まれる。
【０１４２】
本発明の特定の態様において、用語“アミン”または“アミノ”は式Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９およびＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９の置換基を表わし、これらにおいてＲ８およびＲ９はそれぞれ、独立してＨおよび（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）０−１Ｇからなる群から選択され、ここでＧはＣＯＯＨ、Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｓ−Ｃ１−４−アルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ（Ｏ）−アリールからなる群から選択される。
【０１４３】
本明細書の記載は化学結合の原則および原理と適合させて解釈すべきである。たとえば、いずれか特定の位置に置換基を収容するために水素原子を除くことが必要な場合がある。さらに、可変基（すなわち、“Ｒ基”）の定義、および本発明の一般式（たとえば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）の結合の位置は当技術分野で知られている化学結合の原則と一致することを理解すべきである。前記の本発明化合物はすべて、各原子の原子価を満たすために必要に応じて隣接原子間の結合および／または水素をさらに含むことも理解すべきである。すなわち、下記の全結合数を得るために下記のタイプの原子それぞれに結合および／または水素原子を加える。炭素：４つの結合；窒素：３つの結合；酸素：２つの結合；および硫黄：２〜６つの結合。
【０１４４】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含む場合がある。したがって、そのような不斉性から生じる異性体（すべての鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体）が本発明の範囲に含まれることを理解すべきである。そのような異性体は、古典的な分離法および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形で得ることができる。さらに、本明細書に述べる構造ならびに他の化合物および部分は、そのすべての互変異性体をも含む。本明細書に記載する化合物は、当技術分野で認識されている合成法により得ることができる。
【０１４５】
ある本発明化合物の置換基が異性体形の環式構造を含むことも認められるであろう。したがって、別途指示しない限り特定の置換基の構造異性体が本発明の範囲に含まれることを理解すべきである。たとえば、用語“テトラゾール”には、テトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールが含まれる。
【０１４６】
同位体
本発明は、すべての医薬的に許容できる同位体標識した本発明化合物、すなわち式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を含む；それらにおいては、１以上の原子が、同一原子番号をもつけれども自然界で通常みられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数をもつ原子で交換されている。
【０１４７】
本発明の化合物に含有させるのに適した同位体の例には、下記の同位体が含まれる：水素、たとえば２Ｈおよび３Ｈ、炭素、たとえば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、たとえば３６Ｃｌ、フッ素、たとえば１８Ｆ、ヨウ素、たとえば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、たとえば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、たとえば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リン、たとえば３２Ｐ，および硫黄、たとえば３５Ｓ。
【０１４８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のある種の同位体標識化合物、たとえば放射性同位体を取り込んだものは、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの取込みやすさおよび検出手段の容易さからみてこの目的に特に有用である。
【０１４９】
より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性から生じる療法上のある種の利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらすことができ、したがってある状況では好ましい可能性がある。
【０１５０】
陽電子を放射する同位体、たとえば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎは、基質の受容体占有率を調べるための陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用な可能性がある。
【０１５１】
同位体標識した式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は一般に、当業者に既知の常法により、または後記の実施例および製造例に記載するものと類似の方法により、適宜な同位体標識した試薬を、従来用いられている非標識試薬の代わりに用いて製造できる。
【０１５２】
組合わせ
本発明の化合物は、既知の抗癌剤との組合わせにおいても有用である。そのような既知の抗癌剤には下記のものが含まれる：エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、レチノイド受容体調節薬、細胞毒、抗増殖薬、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、および他の血管新生阻害薬。
【０１５３】
“エストロゲン受容体調節薬”は、機序にかかわらず受容体へのエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を表わす。エストロゲン受容体調節薬の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：タモキシフェン（tamoxifen）、ラロキシフェン（raloxifene）、イドキシフェン（idoxifene）、LY353381、LY117081、トレミフェン（toremifene）、フルベストラント（fulvestrant）、４−［７−（２，２ジメチル−１−オキソ
プロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびSH646。
【０１５４】
“アンドロゲン受容体調節薬”は、機序にかかわらず受容体へのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を表わす。アンドロゲン受容体調節薬の例には、フィナステリド（finasteride）および他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（nilutamide）、
フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リアロゾール（liarozole）および酢酸アビラテロン（abiraterone acetat）が含まれる。
【０１５５】
“レチノイド受容体調節薬”は、機序にかかわらず受容体へのレチノイドの結合を妨害または阻害する化合物を表わす。そのようなレチノイド受容体調節薬の例には、ベキサロテン（bexarotene）、トレチノイン（tretinoin）、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−
ｃｉｓ−レチノイン酸、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１５６】
“細胞毒”は、主に細胞の機能を直接妨害することにより細胞死を引き起こすか、あるいは細胞の有糸分裂を阻害または妨害する化合物を表わし、これにはアルキル化剤、腫瘍
壊死因子、挿入剤、マイクロチューブリン阻害薬、およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０１５７】
細胞毒の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：チラパジミン（tirapazimine）、セルテネフ（sertenef）、カヘクチン（cachectin）、イホスファミド（ifosfamide）、タソネルミン（tasonermin）、ロニダミン（lonidamine）、カルボプラチン
（carboplatin）、ドキソルビシン（doxorubicin）、アルトレタミン（altretamine）、
プレドニムスチン（prednimustine）、ジブロモダルシトール（dibromodulcitol）、ラニムスチン（ranimustine）、ホテムスチン（fotemustine）、ネダプラチン（nedaplatin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、テモゾロムニド（temozolomnide）、ヘプタプラチン（heptaplatin）、エストラムスチン（estramustine）、トシル酸イムプロスルファン
（improsulfan tosilate）、トロホスファイニド（trofosfainide）、ニムスチン（nimustine）、ジブロスピジウムクロリド（dibrospidium chloride）、プミテパ（pumitepa）
、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン（satraplatin）、プロフィロマイシン
（profiromycin）、シスプラチン（cisplatin）、イロフルベン（irofulven）、デキシホスファミド（dexifosfamide）、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金
、ベンジルグアニン、グルホスファミド（glufosfamide）、GPXlOO、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（−クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（zorubicin）、イダルビシン（idarubicin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ビサントレン
（ビスantrene）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ピラルビシン（pirarubicin）、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン（valrubicin）、アムルビシン（amrubicin）、
アンチネオプラストン（antineoplaston）、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシ−カルミノマイシン（-carminomycyn）、アンナマイシン（annamycin）、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド（elinafide）、MEN10755、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（参照：WO 00/50032)。
【０１５８】
マイクロチューブリン阻害薬の例には、パクリタキセル（paclitaxel）、硫酸ビンデシン（vindesine sulfate）、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビン
カロイコブラスチン（-norvincaleukoblastine）、ドセタキセル（docetaxol）、リゾキ
シン（rhizoxin）、ドラスタチン（dolastatin）、イセチオン酸ミボブリン（mivobulin isethionate）、オーリスタチン（auristatin）、セマドチン（cemadotin）、RPR109881
、BMS184476、ビンフルニン（vinflunine）、クリプトフィシン（cryptophycin）、２，
３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ウンヒドロビンブラスチン（anhydrovinblastine）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、TDX258、およびBMS 188797が含まれる。
【０１５９】
トポイソメラーゼ阻害薬の若干例は、下記のものである：トポテカン（topotecan）、
ヒカプタミン（hycaptamine）、イリノテカン（irinotecan）、ルビテカン（rubitecan）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン（-chartreusin）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン（-camptothecin）、BNP1350、BNPI1lOO、BN80915、BN8
0942、リン酸エトポシド（etoposide phosphate）、テニポシド（teniposide）、ソブゾ
キサン（sobuzoxane）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、GL331、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アムサクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ−）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン４−イルメチル−］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナ（dimesna）
。
【０１６０】
“抗増殖薬”には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、たとえばG3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、およびINX3001、ならびに代謝拮抗薬、たとえばエノシタビン（enocitabine）、カルモフル（carmofur）、テガフル（tegafur）、ペントスタチン（pentostatin）、ドキシフルオリジン（doxifluridine）、トリメトレキセート（trimetrexate）、フルダラビン（fludarabine）、カペシタビン（capecitabine）、ガロシタ
ビン（galocitabine）、シタラビンオクホスフェート（cytarabine ocfosfate）、ホステラビンナトリウム水和物（fosteabine sodium hydrate）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミテフル（emitefur）、チアゾフリン（tiazofurin）、デシタビン（decitabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、ペメトレキセ
ド（pemetrexed）、ネルザラビン（nelzarabine）、２’−デオキシ−２’−メチリデン
シチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ-マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン
（aplidine）、エクテイナスシジン（ecteinascidin）、トロキサシタビン（troxacitabine）、４−［２−アミノ４−オキソ４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（−Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン（aminopterin）、５−フルオロウラシル、アラノ
シン（alanosine）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）４−ホルミル
−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラ−シクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（swainsonine）、ロメトレキソール（lometrexol）、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、メチオニナーゼ（methioninase）、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。
【０１６１】
“抗増殖薬”には、増殖因子に対するモノクローナル抗体であって“血管新生阻害薬”に挙げるもの以外のもの、たとえばトラスツヅマブ（trastuzumab）、および腫瘍抑制遺
伝子、たとえばｐ５３も含まれ、これらは組換えウイルス仲介による遺伝子伝達により送達できる(たとえば、U.S. Pat. No. 6,069,134を参照）。
【０１６２】
“ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬”は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−
ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を表わす。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性をもつ化合物は、当技術分野で周知のアッセイ法を用いて容易に同定できる。たとえば、U.S. Pat. No. 4,231,938, col. 6、およびWO 84/02131, pp. 30-33を参照。用語“ＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬”と“ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬”は、本明細書中で使用する際には同じ意味をもつ。
【０１６３】
使用できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例には、ロバスタチン（lovastatin 
）、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）およびセリバスタチン（cerivastatin）が含まれるが、これらに限定されない。本発明方法に使用できるこれらおよび他の
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 Feb.  1996), page 87、ならびにU.S. Pat.
Nos. 4,782,084および4,885,314に記載されている。本明細書中で用いる用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬には、すべての医薬的に許容できるラクトンおよび開放酸形（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成した場合）、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性をもつ塩およびエステル形の化合物が含まれ、したがってそのような塩、エステル、開放酸およびラクトン形が本発明の範囲に含まれる。
【０１６４】
“プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬”は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ；Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含むいずれか１種類またはいずれかの組合わせのプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を表わす。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例には、下記のものが含まれる：（＋／−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル−］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル］ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチル］ベンゾニトリル−、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチル］ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチルベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチル｝ベンゾニトリル，１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１
Ｈ-イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カ
ルボニトリル、（＋／−）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ−［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、および（＋／−）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリル。
【０１６５】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の他の例は、下記の刊行物および特許にみられる：
【０１６６】
【化５】
2016014037.tif 000025
【０１６７】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬が血管新生に及ぼす役割の例については、European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999)を参照。
【０１６８】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の例には、アンプレナビル（amprenavir）、アバカビル（abacavir）、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、チプラナビル（tipranavir）、リトナビル（ritonavir）、セキナビ
ル（saquinavir）、ABT-378、AG 1776、およびBMS-232,632が含まれる。逆転写酵素阻害
薬の例には、デラビリジン（delaviridine）、エファビレンツ（efavirenz）、GS-840、HB Y097、ラミブジン（lamivudine）、ネビラピン（nevirapine）、AZT、3TC、ddC、およ
びddIが含まれる。
【０１６９】
“血管新生阻害薬”は、機序にかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を表わす。血管新生阻害薬の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：チロシンキナーゼ阻害薬、たとえばチロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害薬、上皮由来、線維芽細胞由来、または血小
板由来増殖因子の阻害薬、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−アルファ、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害薬：下記を含む：非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえばアスピリン（aspirin）およびイブプロフェン（ibuprofen）、ならびに選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬セレコキシブ（celecoxib）およびロフェコキシブ（rofecoxib） (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol, Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters,
Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol, Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol, Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol Med., Vol.
2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999))、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４（combretastatin A-4）、スクアラミン（squalamnine）、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール（-fumagillol）、サリドマイド（thalidomide）、アンギオスタチン（angiostatin）、トロポニン−１（troponin-1）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト(参照：Fernandez et al, J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985))、およびＶＥＧＦに対する抗体(参照：Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al, Nature, 362, 841-844 (1993); WO
00/44777;およびWO 00/61186)。
【０１７０】
アッセイ法
本発明の化合物によるプロテインキナーゼ活性阻害は、当技術分野で利用できる多数のアッセイ法を用いて測定できる。そのようなアッセイ法の例を後記の実施例のセクションに記載する。
【０１７１】
医薬組成物
本発明の化合物は、特にプロテインキナーゼ関連障害および癌、たとえば膵臓癌、非小細胞性肺癌、胃腸間質性腫瘍、もしくは慢性骨髄性白血病を処置するために有効な医薬組成物中の有効成分として適切である。多様な態様の医薬組成物は、医薬有効量の本発明の有効薬剤を医薬的に許容できる他の賦形剤、キャリヤー、充填剤、希釈剤などと共に含む。
【０１７２】
化合物の“医薬有効量（医薬的に有効な量）”または“医薬許容量（医薬的に許容できる量）”という語は、プロテインキナーゼ関連障害を治療または予防するために、たとえば本明細書に記載するプロテインキナーゼ関連障害および／または疾患もしくは状態の種々の形態的または身体的な症状を予防するために、必要または十分な量である。一例において、本発明化合物の有効量は、対象においてプロテインキナーゼ関連障害を治療するために十分な量である。有効量は、対象の体格および体重、疾病のタイプ、または個々の本発明化合物などの要因に応じて変動する可能性がある。たとえば、本発明化合物の選択は“有効量”を構成するものに影響を及ぼす可能性がある。当業者は、過度の実験なしに、本明細書に含まれる要因を調べて本発明化合物の有効量に関する決定を行なうことができるであろう。
【０１７３】
投与計画は医薬有効量を構成するものに影響を及ぼす可能性がある。本発明の化合物は、プロテインキナーゼ関連障害の発症前または発症後に対象に投与することができる。さらに、幾つかの分割量および時差量（staggered dosage）を毎日または逐次投与することができ、あるいは投与量を連続注入することができ、またはボーラス注射することができる。さらに、本発明化合物（単数または複数）の投与量を治療または予防状況の要求に応じて増加または減少させることができる。
【０１７４】
限定ではない１態様において、“医薬有効量”という句は、対象に投与した際に下記の
ために有効な本発明化合物の量を表わす：（１）下記の状態または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防および／または改善する：（ｉ）キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲにより仲介されるもの、あるいは（ｉｉ）キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲ活性に関連するもの、あるいは（ｉｉｉ）キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲの異常な活性を特徴とするもの；あるいは（２）キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲの活性を低減または阻害する；あるいは（３）キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲの発現を低減または阻害する。限定ではない他の態様において、“医薬有効量”という句は、対象に投与した際に、癌、たとえば膵臓癌、非小細胞性肺癌、胃腸間質性腫瘍、もしくは慢性骨髄性白血病を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防および／または改善するために有効な本発明化合物の量を表わす。限定ではないさらに他の態様において、“医薬有効量”という句は、細胞もしくは組織または非細胞系の生物材料または培地に投与した際に、キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲの活性を少なくとも部分的に低減または阻害するために、あるいはキナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲの発現を少なくとも部分的に低減または阻害するために有効な本発明化合物の量を表わす。
【０１７５】
有効量は、対象の体格および体重、疾病のタイプ、または特定の有機化合物などの要因に応じて変動する可能性がある。たとえば、有機化合物の選択は“有効量”を構成するものに影響を及ぼす可能性がある。当業者は、過度の実験なしに、前記の要因を調べて有機化合物の許容量に関する決定を行なうことができるであろう。
【０１７６】
本発明の化合物は、本明細書に記載する状態、障害または疾患の処置のために、あるいはこれらの疾患の処置に用いる医薬組成物の製造のために使用できる。これらの疾患の処置における本発明化合物の使用方法、またはこれらの疾患の処置のための本発明化合物を含む医薬製剤の使用方法。
【０１７７】
“医薬組成物”という語には、哺乳動物、たとえばヒトに投与するのに適した製剤が含まれる。本発明の化合物を医薬として哺乳動物、たとえばヒトに投与する場合、それらをそのままで、またはたとえば０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の有効成分を医薬的に許容できるキャリヤーと組み合わせて含有する医薬組成物として、投与することができる。
【０１７８】
“医薬的に許容できるキャリヤー”という句は当技術分野で認識されており、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適した、医薬的に許容できる材料、組成物またはビヒクルを含む。キャリヤーには、対象薬剤を１臓器または身体部分から他の臓器または身体部分へ運搬または輸送するのに関与する、液体または固体状の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または封入材料が含まれる。各キャリヤーは、配合物の他の成分と適合性でありかつ患者に対して有害でないという意味で“許容できる”ものでなければならない。医薬的に許容できるキャリヤーとして使用できる材料の若干例には、下記のものが含まれる：糖類、たとえば乳糖、ブドウ糖およびショ糖；デンプン、たとえばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびそれの誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえばカカオ脂および坐剤ろう；油類、たとえばラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール類、たとえばプロピレングリコール；ポリオール、たとえばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル類、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化
アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張塩類溶液；リンガー液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬配合物に用いられる他の無毒性適合性物質。
【０１７９】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤および香料、保存剤および抗酸化剤が組成物中に存在してもよい。
【０１８０】
医薬的に許容できる抗酸化剤の例には、下記のものが含まれる：水溶性抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、たとえばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；ならびに金属キレート化剤、たとえばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
【０１８１】
本発明の配合物には、経口、鼻腔、局所、口内、舌下、直腸、膣および／または非経口投与に適したものが含まれる。配合物は、単位剤形で提供するのが好都合であり、医薬技術分野で周知のいずれかの方法により製造できる。キャリヤー材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、一般に療法効果を生じる化合物量であろう。一般に１００パーセントのうち、この量は約１パーセントから約９９パーセントまで、好ましくは約５パーセントから約７０パーセントまで、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントまでの範囲の有効成分であろう。
【０１８２】
これらの配合物または組成物を製造する方法は、本発明の化合物をキャリヤーおよび場合により１種類以上の補助成分と混和する工程を含む。一般に配合物は、本発明の化合物を液体キャリヤーもしくは微細に分割した固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密に混和し、次いで必要ならば製品を成形することにより製造される。
【０１８３】
経口投与に適した本発明の配合物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（着香した基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガントを使用）、散剤、顆粒剤の形、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁液剤として、または水中油型もしくは油中水型の液状乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（pastille）（不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴムを使用）として、および／またはマウスウォッシュなどとしてであってもよく、それぞれ前決定量の本発明化合物を有効成分として含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤（electuary）またはペースト剤として投与することもで
きる。
【０１８４】
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣丸、散剤、顆粒剤など）においては、有効成分を１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤー、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または下記のいずれかと混合する：充填剤または増量剤、たとえばデンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアラビアゴム；保湿剤、たとえばグリセロール；崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカのデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、たとえばパラフィン；吸収促進剤、たとえば第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、たとえばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイトクレー；滑沢剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含有すること
もできる。同様なタイプの固体組成物は、乳糖（lactose、milk sugar）および高分子量
ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、充填剤入りの軟および硬ゼラチンカプセル剤の充填剤としても使用できる。
【０１８５】
錠剤は、場合により１種類以上の補助成分と共に圧縮または成形することにより製造できる。圧縮錠は、結合剤（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（たとえば、グリコール酸デンプンナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて製造できる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を適切な装置内で成形することにより作成できる。
【０１８６】
本発明の錠剤、ならびに他の固体剤形の医薬組成物、たとえば糖衣丸、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、場合により刻み目を入れることができ、あるいはコーティングおよびシェル、たとえば医薬配合技術分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングを付与して製造することができる。それらは、その中の有効成分の徐放または制御放出をもたらすように、たとえば希望する放出プロフィールをもたらすための種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて配合することもできる。それらは、たとえば細菌保持用フィルターによる濾過または殺菌剤の装入により殺菌して無菌固体組成物の形にし、それを使用直前に無菌水または他のいずれかの無菌注射用媒質に溶解することができる。これらの組成物は、場合により乳白剤を含有することもでき、また胃腸管の特定部分においてのみ、または優先的にその特定部分において、場合により遅延様式で有効成分（単数または複数）を放出する組成物であってもよい。使用できる包埋用組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。有効成分は、適切ならば１種類以上の前記賦形剤を含むマイクロカプセル化された形であってもよい。
【０１８７】
経口投与用の本発明化合物の液体剤形には、医薬的に許容できる乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、有効成分のほかに、当技術分野で慣用される不活性希釈剤、たとえば水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、麦芽油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有することができる。
【０１８８】
経口用組成物は、不活性希釈剤のほかに、佐剤、たとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、香料および保存剤を含有することもできる。
【０１８９】
懸濁液剤は、有効化合物のほかに、懸濁化剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにその混合物を含有することができる。
【０１９０】
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の配合物は、坐剤として提供することができ、それらは１種類以上の本発明化合物を１種類以上の適切な非刺激性賦形剤またはキャリヤーと混合することにより製造できる；これは、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ろうまたはサリチレートを含み、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内では融解して有効成分を放出するであろう。
【０１９１】
膣投与に適した本発明の配合物には、適切であることが当技術分野で知られているキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡剤またはスプレー配合物も含まれる。
【０１９２】
本発明化合物の局所または経皮投与用の剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤が含まれる。有効化合物を、医薬的に許容できるキャリヤーと、および必要な可能性があるいずれかの保存剤、緩衝剤、または噴射剤と、無菌条件下で混合することができる。
【０１９３】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の有効化合物のほかに、賦形剤、たとえば動物および植物の脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有することができる。
【０１９４】
散剤およびスプレー剤は、本発明化合物のほかに、賦形剤、たとえば乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはその混合物を含有することができる。スプレー剤はさらに、一般的な噴射剤、たとえばクロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、たとえばブタンおよびプロパンを含有することができる。
【０１９５】
経皮パッチは、本発明化合物を身体に制御放出するという付加的な利点をもつ。そのような剤形は、本発明化合物を適切な媒質に溶解または分散することにより製造できる。皮膚を通した化合物の流入を高めるために吸収増強剤も使用できる。そのような流入の速度は、速度制御膜を付与することにより、または有効化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることにより制御できる。
【０１９６】
眼科用配合物である眼軟膏、散剤、液剤なども本発明の範囲に含まれるものとする。
【０１９７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１種類以上の本発明化合物を１種類以上の医薬的に許容できる無菌、等張、水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンと組み合わせて含むか、あるいは使用直前に再構成して無菌注射用液剤または分散剤液剤にすることができる無菌散剤であってもよく、これらは抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤、配合物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有することができる。
【０１９８】
本発明の医薬組成物中に使用できる適切な水性または非水性のキャリヤーの例には、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、植物油、たとえばオリーブ油、ならびに注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチルが含まれる。たとえば、コーティング材料、たとえばレシチンの使用により、分散剤の場合は必要な粒度を維持することにより、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。
【０１９９】
これらの組成物は、佐剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有することもできる。種々の抗細菌剤および抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを装入することにより、微生物の作用の阻止を確実にすることができる。等張化剤、たとえば糖類、塩化ナトリウムなどを組成物に装入することも望ましい場合がある。さらに、吸収を遅延させる作用剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを装入することにより、注射用医薬剤形の持続的吸収をもたらすことができる。
【０２００】
場合により、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、低い水溶性をもつ結晶質または非晶質物質の懸濁液剤の使用により達成できる。その際、その薬物の吸収速度はそれの溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形態に依存する可能性がある。あるいは、非経口投与剤形の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成できる。
【０２０１】
注射用デポー剤形は、生分解性ポリマー、たとえばポリラクチド−ポリグリコリド内の対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより製造される。薬物とポリマーの比率、および使用する個々のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。注射用デポー配合物は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬剤を封入することによっても製造できる。
【０２０２】
本発明の製剤は、経口、非経口、局所または直腸に投与することができる。それらはもちろん各投与経路に適切な形態で投与される。たとえば、それらは錠剤またはカプセル剤の形で、注射、吸入、眼科用ローション剤、軟膏剤、坐剤などにより、注射、注入または吸入による投与により；局所にローション剤または軟膏剤により；および直腸に坐剤により投与される。経口および／または静脈内投与が好ましい。
【０２０３】
本明細書中で用いる“非経口投与”および“非経口的に投与する”という句は、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定ではないが静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内（intrathecal）、嚢内（intracapsular）、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下（subcapsular）、クモ膜下、脊髄内およ
び胸骨内への注射および注入を含む。
【０２０４】
本明細書中で用いる“全身投与”、“全身投与する”、“末梢投与”および“末梢投与する”という句は、化合物、薬物または他の物質を、中枢神経系に直接投与するのではなく、それが患者の全身に進入するように投与し、したがって代謝および他の同様なプロセスを受けることを意味する：たとえば皮下投与。
【０２０５】
これらの化合物は、療法のために、いずれか適切な投与経路でヒトおよび他の動物に投与することができ、これには下記が含まれる：経口、鼻腔に、たとえばスプレー剤により、直腸、膣内、非経口、槽内（intracisternally）および局所に、散剤、軟膏剤または滴剤により（口内および舌下を含む）。
【０２０６】
選択する投与経路に関係なく、本発明の化合物（適切な水和形で使用できる）および／または本発明の医薬組成物を、当業者に既知の常法により配合して医薬的に許容できる剤形にすることができる。
【０２０７】
本発明の医薬組成物中における有効成分の実際の投与レベルは、患者に対して有毒となることなく、個々の患者、組成物および投与様式について目的とする療法応答を達成するのに有効な有効成分の量が得られるように変更できる。
【０２０８】
選択する投与レベルは、使用する個々の本発明化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する個々の化合物の排出速度、処置期間、使用する個々の化合物と併用する他の薬物、化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、容態、全般的健康状態および既往歴など、医療技術分野で周知の同様な要因を含めた多様な要因に依存するであろう。
【０２０９】
専門の医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および処方すること
ができる。たとえば、医師または獣医は、医薬組成物中に用いる本発明化合物の用量を目的療法効果の達成に必要なものより低いレベルで開始し、目的効果が達成されるまで用量を漸増することができる。
【０２１０】
一般に、本発明化合物の適切な１日量は、療法効果をもたらすのに有効な最小量である化合物量であろう。そのような有効量は、一般に前記の要因に依存するであろう。一般に、患者に対する本発明化合物の静脈内および皮下投与量は、指示された鎮痛作用を得るために用いる場合、１日当たり約０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは１日当たり約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、よりいっそう好ましくは１日当たり約１．０から１００ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲であろう。有効量は、プロテインキナーゼ関連障害を処置する量である。
【０２１１】
所望により、有効化合物の有効１日量を、その日全体を通して適宜な間隔をおいて投与する２、３、４、５、６、７またはそれより多い分割量として、場合により単位剤形で投与することができる。
【０２１２】
本発明の化合物を単独で投与することができるが、化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。
【０２１３】
合成法
本発明の化合物は、一般的に入手できる化合物から当業者に既知の方法を用いて製造され、これには限定ではなく下記の条件のうち１以上が含まれる：
本発明化合物の酸付加塩は、医薬的に許容できる酸から形成するのが最も適切であり、これにはたとえば無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸、および有機酸、たとえばマレイン酸、酢酸またはフマル酸により形成されるものが含まれる。医薬的に許容できない他の塩類、たとえばシュウ酸塩は、たとえば本発明化合物の単離、実験室用、またはその後に医薬的に許容できる酸付加塩に変換するために使用できる。本発明の範囲には、本発明の溶媒和物および水和物も含まれる。
【０２１４】
ある化合物から目的化合物への変換は、その塩の水溶液を、塩基、たとえば炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムの溶液で処理して遊離塩基を放出させ、次いでこれを適切な溶媒、たとえばエーテル中へ抽出する標準法を適用することにより達成される。遊離塩基を次いで水性部分から分離し、乾燥させ、必要な酸で処理して目的とする塩にする。
【０２１５】
医薬的に許容できる酸付加塩の例には、限定ではなく下記のものが含まれる：無毒性の無機酸および有機酸付加塩、たとえば塩酸から誘導される塩酸塩、臭化水素酸から誘導される臭化水素酸塩、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、ケイ皮酸から誘導されるケイ皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボン酸から誘導されるエンボン酸塩、エナント酸から誘導されるエナント酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導されるマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されるナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から誘導されるフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸
から誘導されるトルエン−ｐ−スルホン酸塩など。特に好ましい塩類は、本発明化合物のナトリウム塩、リジン塩およびアルギニン塩である。そのような塩類は当技術分野で周知の方法により形成できる。
【０２１６】
医薬的に許容できるとはみなされない他の酸、たとえばシュウ酸は、本発明の化合物およびそれの医薬的に許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩類の製造に使用できる。
【０２１７】
本発明化合物の金属塩には、たとえばカルボキシ基を含む本発明化合物のアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩が含まれる。
【０２１８】
本発明のある化合物のインビボ加水分解生エステルまたはアミドは、遊離ヒドロキシまたはアミノ官能基をもつ化合物を目的エステルの酸塩化物で、塩基の存在下に、不活性溶媒、たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム中において処理することにより形成できる。適切な塩基には、トリエチルアミンまたはピリジンが含まれる。逆に、遊離カルボキシ基をもつ本発明化合物は標準条件を用いてエステル化することができ、これは活性化に続いて目的アルコールで適切な塩基の存在下に処理することを含むことができる。
【０２１９】
本発明に従って得ることができる異性体の混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分離できる；ジアステレオ異性体は、たとえば多相溶媒混合物間での分配、再結晶、および／またはたとえばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離、または逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、ラセミ体は、たとえば光学的に純粋な塩形成試薬との塩類を形成し、こうして得られるジアステレオ異性体の混合物を、たとえば分別結晶化により、または光学活性カラム材料上でのクロマトグラフィーにより分離することによって分離できる。
【０２２０】
中間体および最終生成物を、標準法に従い、たとえばクロマトグラフィー法、分散法、（再）結晶化などを用いて仕上げ処理および／または精製することができる。
【０２２１】
反応の全段階で、形成される異性体の混合物を分離して、個々の異性体、たとえばジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体、またはいずれか目的とする異性体混合物、たとえばラセミ体もしくはジアステレオ異性体混合物にすることができる：たとえばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 2005に記載された方法と同様にして。
【０２２２】
いずれか特定の反応に適切な溶媒をそれらから選択することができる溶媒には、具体的に述べたもの、または別途指示しない限り、たとえば水、エステル、たとえば低級アルキル−低級アルカン酸エステル、たとえば酢酸エチルエステル、エーテル類、たとえば脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル、または環状エーテル、たとえばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、液状芳香族炭化水素、たとえばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、たとえばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル類、たとえばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、たとえば複素環式窒素塩基、たとえばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸および酸無水物、たとえば低級アルカン酸無水物、たとえば無水酢酸、環式、直鎖または分枝鎖炭化水素、たとえばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいはそれらの溶媒の混合物、たとえば水溶液が含まれる。そのような溶媒混合物を、たとえばクロマトグラフィーまたは分配による仕上げ処理にも使用できる。
【０２２３】
本発明化合物はそれらの塩類を含めて、水和物の形態で得ることもでき、あるいはそれ
らの結晶は、たとえば結晶化に用いた溶媒を含有することができる。異なる結晶形態が存在してもよい。
【０２２４】
本発明は、プロセスのいずれかの段階で中間体として得られる化合物を出発物質として用いて残りのプロセス段階を実施する形の方法、あるいは出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体の形態、たとえば保護された形態もしくは塩の形態で用いる形の方法にも関する；あるいは、本発明方法により得ることができる化合物をプロセス条件下で製造し、その場でさらに処理する。
【０２２５】
プロドラッグ
本発明は、本発明化合物の医薬的に許容できるプロドラッグを含有する医薬組成物、およびそれらを投与することによりプロテインキナーゼ関連障害を処置する方法をも包含する。たとえば、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基をもつ本発明化合物を、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、またはアミノ酸残基２以上（たとえば、２、３または４）のポリペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合により本発明化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合した化合物が含まれる。アミノ酸残基には一般に３文字記号で表示される２０種類の天然アミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。他のタイプのプロドラッグも包含される。たとえば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基により誘導体化することができるが、これらに限定されない；Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に
概説。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグ、ならびにヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートエステルおよびスルフェートエステルも含まれる。（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含され、その際、アシル基は場合によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基（これらに限定されない）で置換されていてもよいアルキルエステルであってもよく、あるいはアシル基は前記のアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグはJ. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミンをアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基（これらに限定されない）を含むことができる。
【０２２６】
したがって、本発明の化合物という表記はいずれも、適宜かつ適切に、本発明化合物の対応するプロドラッグをも表わすと理解すべきである。
【０２２７】
キット
有利には、本発明は消費者が疾患を処置するのに使用するためのキットをも提供する。キットはａ）抗生物質および医薬的に許容できるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物；ならびに場合によりｂ）特定の疾患を処置するためにその医薬組成物を使用する方法を述べた指示を含む。これらの指示は、そのキットが疾患を処置するためのものであり、一方では抗生物質の投与に関連する有害作用が生じる傾向を実質的に低下させることを指摘することもできる。
【０２２８】
本出願において用いる“キット”は、個別の単位剤形を収容するための容器、たとえば仕切られたボトルまたは仕切られたホイルパケットを含む。容器は、当技術分野で知られているいずれか一般的な形状または形態であってよく、医薬的に許容できる材料で作成さ
れる；たとえば紙もしくは厚紙の箱、ガラスもしくはプラスチックのボトルもしくはジャー、再シール可能なバッグ（たとえば、別の容器に入れるための“詰替え”用錠剤を保持するためのもの）、または個々の用量を療法計画に従ってパックから押し出すブリスターパック。用いる容器は、付随する剤形そのものに依存する可能性があり、たとえば一般的な厚紙の箱は一般に懸濁液剤を収容するためには用いられないであろう。単一剤形を販売するために１より多い容器を一緒に単一パッケージ内に使用することができる。たとえば、錠剤をボトルに入れ、それを次いで箱に収容することができる。
【０２２９】
そのようなキットの例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）を包装するために広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装過程でプラスチックホイルに窪みが形成される。これらの窪みは、パックされる個々の錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状をもつか、あるいはパックされる多数の錠剤および／またはカプセル剤を収容するサイズおよび形状をもつことができる。次いで錠剤またはカプセル剤を窪みに従って入れ、比較的硬い材料のシートをプラスチックホイルの窪みが形状された方向とは逆の面に密着させる。その結果、錠剤またはカプセル剤はプラスチックホイルとシートの間の窪み内に希望に応じて個別にシールされ、またはまとめてシールされる。好ましくは、シートの強度は、窪みに手で圧力をかけることにより窪みの位置でシートに開口を形成して錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができる程度のものである。次いで錠剤またはカプセル剤を開口から取り出すことができる。
【０２３０】
記載によるメモリーエイドを提供することが望ましい場合があり、その際、記載によるメモリーエイドは、医師、薬剤師または対象に対する情報および／または指示を含むタイプのもの、たとえば錠剤またはカプセル剤に近接した番号の形であってこれらの番号は特定したそれらの錠剤またはカプセル剤を摂取すべき計画の日付と対応するもの、あるいは同じタイプの情報を含むカードである。そのようなメモリーエイドの他の例は、カードに印刷された下記のようなカレンダーである：“第１週、月曜、火曜”・・・・など、“第２週、月曜、火曜”・・・・など。メモリーエイドの他の変形は自明であろう。“１日量”は、その日に摂取すべき１個の錠剤もしくはカプセル剤または数個の錠剤もしくはカプセル剤であってもよい。
【０２３１】
他の特定の態様のキットは、一度に１日量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、ディスペンサーは計画のコンプライアンスをさらに容易にするためにメモリーエイドを備えている。そのようなメモリーエイドの一例は、分配された１日量の数を指す計数器である。そのようなメモリーエイドの他の例は、液晶読出しまたは可聴合図信号と連携した電池式マイクロチップメモリーであり、これらはたとえば最後の１日量を摂取した日付を読み出し、および／またはいつ次の用量を摂取すべきかを合図する。
【実施例】
【０２３２】
本発明を以下の例によってさらに説明する；これらはさらに限定するものと解釈すべきではない。本発明の実施には、別途指示しない限り、技術水準の範囲に含まれる細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学および免疫学の一般的な技術を用いる。
【０２３３】
全般的な合成プロセス
【０２３４】
【化６】
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【０２３５】
全般的な合成法
限定ではない全般的合成法をスキーム１〜３に示す。多様な別法が当業者に知られている。
【０２３６】
スキーム１に示すように、ＡからＢへの変換は、アリール化合物Ａを有機金属系カップリングパートナー（たとえば、ボロン酸）に、当技術分野で周知の条件を用いてカップリングさせることを伴う（たとえば、ジクロロビス（トリフェニルホスピン）パラジウム（ＩＩ）などの金属触媒、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなどの配位子、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基、およびジオキサンなどの溶媒を使用）。ＢからＣへの変換は、当技術分野で周知の条件を用いて２−アミノチアゾリル部分を形成することを伴う。たとえば、ＹがＮＨ２であり、Ｚがハロゲンである場合、その化合物をシクロプロパンカルボニルクロリド、チオシアン酸アンモニウム、および炭酸カリウムなどの試薬で、アセトンおよびジオキサンなどの溶媒中、たとえば５０℃の温度において処理することができる。ＢからＣへの変換は、当技術分野で周知の条件を用いて、置換基Ｒ（たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を置換基Ｒ’（たとえば、Ｈ）で置き換えることも伴う（たとえば、水、メタノールおよびテトラヒドロフランなどの溶媒、ならびに水酸化リチウム１水和物および塩酸などの試薬を使用）。
【０２３７】
スキーム２に示すように、ＣからＤへの変換は、当技術分野で周知の条件を用いてカルボン酸またはカルボン酸誘導体Ｃを化合物ＲＲ−ＮＨ２と反応させることを伴う（たとえば、ＤＭＦなどの溶媒、ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウムなどの試薬を、室温などの温度で使用）。
【０２３８】
スキーム３に示すように、ＣからＥへの変換は、当技術分野で周知の条件を伴い（たとえば、トルエンなどの溶媒ならびにトリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドなどの試薬を使用）、続いて当技術分野で周知の条件を用いてＲＲ−ＮＨ２などの化合物またはＲＲ−ＣＯ２Ｈなどの化合物と反応させる（たとえば、ＤＭＦなどの溶媒、ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール
−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウムなどの試薬を、室温などの温度で使用）。
【０２３９】
本発明の化合物を合成するために使用するすべての出発物質、構築ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は市販されているか、あるいは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示す当業者に既知の有機
合成法により製造できる。
【０２４０】
以下の実施例について、本発明の好ましい態様の化合物は本明細書に記載する方法または当技術分野で既知である他の方法を用いて合成された。
【０２４１】
合成例
実施例１：３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０２４２】
【化７】
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【０２４３】
パートＡ  ２−クロロ−５−ニトロピリジン（５．２３ｇ，３２．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７０ｍＬ）中における溶液に、３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（６．２８ｇ，３２．９９ｍｍｏｌ）および１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８２．５ｍＬ，８２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンガスにより２０分間脱ガスし、続いてジクロロビス（トリフェニルホスピン）パラジウム（ＩＩ）（１．３８ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．２６ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、予熱した９０℃の油浴に入れた。反応混合物をさらに９０℃で１０時間撹拌した後、それを濾過し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより９５：５  ｖ／ｖ  ヘキサン：酢酸エチルを溶媒として用いて精製して、３−（５−ニトロピリジン−２−イル）安息香酸エチル（８．０ｇ，８９％の収率）を明るい黄色の固体として得た；
【０２４４】
【化８】
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【０２４５】
パートＢ  ３−（５−ニトロピリジン−２−イル）安息香酸エチル（８．０ｇ，２９．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中における溶液に、５％  Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２バルーン圧下で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過および濃縮して、６．９ｇ（９７％の収率）の３−（５−アミノピリジン−２−イル）安息香酸エチルを淡褐色固体として得た；
【０２４６】
【化９】
2016014037.tif 000029
【０２４７】
パートＣ  ３−（５−アミノピリジン−２−イル）安息香酸エチル（７．５２ｇ，３１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中における溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．５８ｇ，３１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で５分間添加した。反応混合物を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）により停止した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより８５：１５  ｖ／ｖ  ヘキサン：酢酸エチルを溶媒として用いて精製して、３−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）安息香酸エチル（８．６ｇ，８６％の収率）を赤褐色固体として得た；
【０２４８】
【化１０】
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【０２４９】
パートＤ  ３−（５−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）安息香酸エチル（１０．４４ｇ，３２．６０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５０ｍＬ）中における溶液に、キサントゲン酸エチルカリウム（２６．１４ｇ，１６３．１１ｍｍｏｌ）および酢酸（９．４ｍＬ，１６３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。混合物を５０℃に冷却し、ヨードメタン（２０．３ｍＬ，３２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより８５：１５  ｖ／ｖ  ヘキサン：酢酸エチルを溶媒として用いて精製して、３−（２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸エチル（７．６ｇ，７０％の収率）を明るい褐色の固体として得た；
【０２５０】
【化１１】
2016014037.tif 000031
【０２５１】
パートＥ  ３−（２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸エチル（５．６ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、水（２５ｍＬ）中のオキソン（４１．５５ｇ，６７．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過および濃縮して、５．８ｇ（９４％の収率）の３−（２−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸エチルを明るい褐色の固体として得た；
【０２５２】
【化１２】
2016014037.tif 000032
【０２５３】
パートＦ  ３−（２−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸エチル（３．６ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ中の２Ｎアンモニア溶液（２４．８ｍＬ，４９．５７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を９０℃で加熱し、３０時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、２．７ｇ（９１％の粗収率）の３−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸エチルを黄色固体として得た；
【０２５４】
【化１３】
2016014037.tif 000033
【０２５５】
パートＧ  ３−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸エチル（８００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）中における溶液に、ピリジン（０．７４ｍＬ，４．０５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（０．２７ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた；
【０２５６】
【化１４】
2016014037.tif 000034
【０２５７】
パートＨ  ３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸エチル（８７０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を、水（３．０ｍＬ）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）の混合物に溶解し、続いて水酸化リチウム１水和物（４９７ｍｇ，１１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６になるまで中和した（ｐＨ紙でモニターした）。有機溶媒を真空中で除去した際に生成した褐色固体を採集し、乾燥させて、６２０ｍｇ（８７％の収率）の３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸を得た；
MS m/z : 340.19 (M+1)。
【０２５８】
パートＩ  ３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中における溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）、
２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム（５９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）アニリン（２６μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）で精製して、表題化合物をＴＦＡ塩形として得た；
【０２５９】
【化１５】
2016014037.tif 000035
【０２６０】
実施例２：３−（２−（２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０２６１】
【化１６】
2016014037.tif 000036
【０２６２】
パートＡ  ３−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸エチル（４００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）の混合物中における溶液に、水酸化リチウム１水和物（２８１ｍｇ，１１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６になるまで中和した（ｐＨ紙でモニターした）。有機溶媒を真空中で除去し、生成した褐色固体を採集し、乾燥させて、３１０ｍｇ（８５％の収率）の３−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸を得た；
MS m/z : 272.18 (M+1)。
【０２６３】
パートＢ  ３−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸（３１０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中における溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム（６４９ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．２８ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈した。生成した褐色固体を採集し、水で洗浄し、乾燥させて、３２０ｍｇ（６７％の収率）の３−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを得た；
【０２６４】
【化１７】
2016014037.tif 000037
【０２６５】
パートＣ  ３−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（３３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）の２−ブタノール（１ｍＬ）中における溶液に、４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンガスにより２０分間脱ガスし、これにトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（４ｍｇ，７．１μｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４ｍｇ，４．７μｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、予熱した９０℃の油浴に入れた。反応混合物をさらに９０℃で４時間撹拌した後、それを濾過および濃縮した。粗製反応混合物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（３０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。大部分の有機溶媒を真空中で除去し、粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、調製用ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た；
【０２６６】
【化１８】
2016014037.tif 000038
【０２６７】
実施例３：３−（２−（３−ピペリジン−４−イルウレイド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０２６８】
【化１９】
2016014037.tif 000039
【０２６９】
３−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中における溶液に、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（２５μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。この粗製混合物のジクロロメタン（１ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（４０μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。大部分の有機溶媒を真空
中で除去し、粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、調製用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をＴＦＡ塩形で得た；
【０２７０】
【化２０】
2016014037.tif 000040
【０２７１】
実施例４：Ｎ−（５−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０２７２】
【化２１】
2016014037.tif 000041
【０２７３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中における溶液に、３−（２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（２８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製混合物のジクロロメタン（１ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（３０μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。大部分の有機溶媒を真空中で除去し、粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、調製用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をＴＦＡ塩形で得た；
【０２７４】
【化２２】
2016014037.tif 000042
【０２７５】
実施例５：Ｎ−（５−（３−（３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２７６】
【化２３】
2016014037.tif 000043
【０２７７】
３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中における溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．１１ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、８０℃で１時間加熱した。反応混合物に４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、大部分の有機溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）で希釈し、調製用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た；
【０２７８】
【化２４】
2016014037.tif 000044
【０２７９】
実施例６：３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０２８０】
【化２５】
2016014037.tif 000045
【０２８１】
パートＡ  ５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５．００ｇ，２３．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１１５ｍＬ）中における溶液に、３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（４．６５ｇ，２３．９７ｍｍｏｌ）および１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（９２．２ｍＬ，９２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンガスにより２０分間脱ガスし、続いてジクロロビス（トリフェニルホスピン）パラジウム（ＩＩ）（９７１ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８８１ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、予熱した９０℃の油浴に入れた。反応混合物をさらに９０℃で１０時間撹拌し
た後、それを濾過し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより９０：１０  ｖ／ｖ  ヘキサン：酢酸エチルを溶媒として用いて精製して、３−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）安息香酸エチル（５．２ｇ，７８％の収率）を淡褐色固体として得た；
MS m/z : 288.23 (M+1)。
【０２８２】
パートＢ  ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（３．２３ｍＬ，２７．１７ｍｍｏｌ）、無水塩化銅（ＩＩ）（２．９ｇ，２１．７４ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（９０ｍＬ）の溶液を７０℃に加温した。３−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）安息香酸エチル（５．２ｇ，１８．１１ｍｍｏｌ）を次いで少量ずつ１０分間かけて反応溶液に添加した。反応混合物を７０℃に２時間保持し、次いで室温にまで放冷した。反応混合物を次いで１１０ｍＬの２０％  ＨＣｌ水溶液に注入し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより９５：５  ｖ／ｖ  ヘキサン：酢酸エチルを溶媒として用いて精製して、３−（６−クロロ−５−ニトロピリジン−３−イル）安息香酸エチル（３．４ｇ，６１％の収率）を淡褐色固体として得た；
MS m/z : 307.16 (M+1)。
【０２８３】
パートＣ  ３−（６−クロロ−５−ニトロピリジン−３−イル）安息香酸エチル（３．０ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中における溶液に、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（１１．０６ｇ，４９．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮＨ４ＯＨ溶液を反応混合物に添加し、それを約ｐＨ＝５になるまで放置した（ｐＨ紙でモニターした）。反応混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、生成した白色固体を濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を濃縮して、２．３ｇ（８４％の収率）の３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）安息香酸エチルを淡褐色固体として得た；
MS m/z : 277.20 (M+1)。
【０２８４】
パートＤ  チオシアン酸アンモニウム（３０３ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱すると、この時点で透明な溶液が得られた。シクロプロパンカルボニルクロリド（０．３７ｍＬ，３．９８ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた白色懸濁液を２０分間還流した。ジオキサン（１８ｍＬ）に溶解した３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）安息香酸エチル（１．０ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１２０℃で８時間還流した。室温にまで冷却した後、反応溶液を氷水に注入し、生成した淡褐色固体を濾過により採集し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた；
【０２８５】
【化２６】
2016014037.tif 000046
【０２８６】
パートＥ  ３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸エチル（９００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を水（４．０ｍＬ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）およびメタノール（４．０ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチ
ウム１水和物（５１３ｍｇ，１２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６になるまで中和した（ｐＨ紙でモニターした）。有機溶媒を真空中で除去し、生成した褐色固体を濾過により採集し、乾燥させて、７２０ｍｇ（８６％の収率）の３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸を得た；
MS m/z : 340.20 (M+1)。
【０２８７】
パートＦ  ３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中における溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（４１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）により精製して、表題化合物をＴＦＡ塩形として得た；
【０２８８】
【化２７】
2016014037.tif 000047
【０２８９】
実施例７：４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０２９０】
【化２８】
2016014037.tif 000048
【０２９１】
パートＡ  チオシアン酸アンモニウム（６６８ｍｇ，８．７７ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）の混合物を、透明な溶液が得られるまで５０℃で加熱した。シクロプロパンカルボニルクロリド（０．８０ｍＬ，８．７７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた白色懸濁液を２０分間還流した。アセトン（１８ｍＬ）に溶解した３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２．０ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．４ｇ，３１．８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を４時間還流した。室温にまで冷却した後、反応混合物を氷水に注入し、生成した淡褐色固体を濾過により採集し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させた。粗生成物（１．６ｇ，６７％の収率）をさらに精製せずに次の工
程に用いた；
【０２９２】
【化２９】
2016014037.tif 000049
【０２９３】
パートＢ  Ｎ−（６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．００ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）中における溶液に、４−ボロノ安息香酸（５５７ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）および１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１３．２ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンガスにより２０分間脱ガスし、続いてジクロロビス（トリフェニルホスピン）パラジウム（ＩＩ）（１４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、予熱した１２０℃の油浴に入れた。反応混合物をさらに１２０℃で１０時間撹拌した後、それを濾過した。２．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を濾液にｐＨ１０になるまで添加し（ｐＨ紙でモニターした）、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。６．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を水層にｐＨ６になるまで添加した（ｐＨ紙でモニターした）。生成した褐色固体を濾過により採集し、乾燥させて、７４０ｍｇ（６４％の収率）の４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）安息香酸を得た；
MS m/z : 341.18 (M+1)。
【０２９４】
パートＣ  ４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）安息香酸（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中における溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム（１１２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）により精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た；
【０２９５】
【化３０】
2016014037.tif 000050
【０２９６】
実施例８：３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０２９７】
【化３１】
2016014037.tif 000051
【０２９８】
３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中における溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（４１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）により精製して、表題化合物をＴＦＡ塩形として得た；
【０２９９】
【化３２】
2016014037.tif 000052
【０３００】
実施例９：３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０３０１】
【化３３】
2016014037.tif 000053
【０３０２】
３−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中における溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（３４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、調製用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）により精製して、表題化合物をＴＦＡ塩形として得た；
【０３０３】
【化３４】
2016014037.tif 000054
【０３０４】
化合物および生物試薬
すべての化合物をまずＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭ原液を調製し、次いで系列希釈してインビトロ実験のたの最終濃度を得た。
【０３０５】
細胞系および細胞培養
Ｂａ／Ｆ３．ｐ２１０細胞は、ＩＬ−３依存性ネズミ造血Ｂａ／Ｆ３細胞系に、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ（Ｂ２Ａ２）ｃＤＮＡを含むｐＧＤベクターをトランスフェクションすることにより得られた(Daley and Baltimore, 1988; Sattler et al, 1996; Okuda et al, 1996)。ネズミ造血３２Ｄ細胞にレトロウイルスをトランスダクションしてｐ２１０Ｂ
ｃｒ−ＡＢＬを発現させた（３２Ｄ．ｐ２１０細胞）(Matulonis et al., 1993)；３２Ｄ−Ｔ３１５Ｉ細胞系は、点変異Ｔ３１５Ｉを保有するイマチニブ耐性ＢＣＲ−ＡＢＬ構築体(pCI-neo Mammalian Expression Vector; Promega (#E1841)のエレクトロポレーションをトランスフェクションされた(Weisberg et al., 2005)。Ｂａ／Ｆ３細胞を、点変異Ｔ
３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｆ４８６ＳおよびＭ３５１Ｔを保有するイマチニブ耐性ＢＣＲ−ＡＢＬ構築体(pCI-neo Mammalian Expression Vector; Promega (#E1841)のエレクトロポレーションによって安定にトランスフェクションした；転写体をネオマイシン耐性およびＩＬ−３依存性増殖について選択した(Weisberg et al., 2005)。Ｂａ／Ｆ３細胞を、ニ
ロチニブ耐性に関与するＢＣＲ−ＡＢＬ点変異体についてのランダム変異形成スクリーニングで同定されたＢＣＲ−ＡＢＬ点変異体のエレクトロポレーションによって安定にトランスフェクションした：Ｑ２５２Ｈ、Ｅ２９２Ｋ、Ｙ２５３Ｃ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５ＫおよびＶ２８９Ｌ(Ray et al., 2007)。Golub et al., 1994、およびCarroll et al., 1996に従って、Ｂａ／Ｆ３細胞にＴｅｌ−ＰＤＧＦＲβを発現させた。Ｄ８４２Ｖ−ＰＤＧＦＲαおよびＶ５６１Ｄ−ＰＤＧＦＲα  ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．１にクローニングした構築体を、Ｂａ／Ｆ３細胞にエレクトロポレーションによって安定にトランスフェクションし、細胞をネオマイシン耐性およびＩＬ３依存性増殖について選択した；Weisberg et al., 2006に従った。
【０３０６】
すべての細胞系を５％  ＣＯ２で３７℃において、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含み、１％  Ｌ−グルタミンを補充したＲＰＭＩ(Mediatech, Inc., Herndon, VA)中で培養した。親Ｂａ／Ｆ３細胞を同様に、ＩＬ−３源としての１５％  ＷＥＨＩコンディショニング培地で培養した。トランスフェクションした細胞系を、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を補充した培地で培養した。
【０３０７】
抗体ならびにイムノブロッティングおよび免疫沈降
抗−ｐ−Ｔｙｒ(クローン4G10, Upstate Biotechnology, NY)を１：１０００でイムノ
ブロッティングに用いた。ＡＢＬ抗体(クローン24-21, Calbiochem, San Diego, CA)を１：１０００でイムノブロッティングに用いた。ＫＩＴ抗体(C-19, Santa Cruz Biotechnology, CA)を１：１０００でイムノブロッティングに用いた。ホスホ−ＫＩＴ抗体(Tyr719,
Cell Signaling, Danvers, MA )を１：１０００でイムノブロッティングに用いた。ＰＤＧＦＲＡ抗体(C-20, Santa Cruz Biotechnology, CA)を１：２００でイムノブロッティングに用いた。モノクローナル抗−β−アクチン抗体(クローンAC-15) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を１：２０００の希釈度で用いた。細胞を細胞溶解用緩衝液（０．０２Ｍの
Ｔｒｉｓ［ｐＨ８．０］，０．１５ＭのＮａＣｌ，１０％のグリセロール，１％のＮＰ−４０（ｗｔ／ｖｏｌ），０．１ＭのＮａＦ，１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド，１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム，４０μｇ／ｍｌのロイペプチン，および２０μｇ／ｍｌのアプロチニン）中で溶解した。タンパク質溶解物を氷上で５分間隔でボルテックス撹拌しながら２５分間インキュベートし、次いで１２，０００×ｇで１５分間遠心した。上清を保存し、Bio-Rad Protein Assayを用いてタンパク質収率を測定した(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)。次いで等量のタンパク質をイムノブロッティング実験
用ゲルに直接装填した。免疫沈降のために、細胞溶解物をＦＬＴ３／Ｆｌｋ−２（Ｃ−２０）抗体およびprotein A Sepharoseと共に一夜、４℃で揺動しながらインキュベートし
た。対照として、細胞溶解物をprotein A Sepharoseビーズのみと共に同様にインキュベ
ートした。インキュベーション後、免疫複合体を細胞溶解用緩衝液で２回、１×ＰＢＳで２回、洗浄し、５分間沸騰させることによりLaemmeliのサンプル用緩衝液に溶解した。イムノブロッティングおよび免疫沈降のために、それぞれ全細胞溶解物および免疫複合体をドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）−７．５％ポリアクリルアミドゲル上で分解した。これに続いて、タンパク質をトランスファーおよび固定化用のProtranニトロセルロース膜
に電気泳動によりトランスファーした(Schleicher and Schuell, Dassel, Germany)。次
いで膜を４℃で一夜、１×ＴＢＳ（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ８．０］，１５０ｍＭのＮａＣｌ）中の５％脱脂粉乳でブロックし、次いでｐＴＹＲ抗体により２５℃で２時間、またはＦＬＴ３／Ｆｌｋ−２（Ｃ−２０）抗体により４℃で一夜、１×ＴＢＳＴ緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ８．０］，１５０ｍＭのＮａＣｌ，０．０５％のTween20）中において探査した。１×ＴＢＳＴで３回洗浄した後、膜を２５℃で１時間
、抗マウス免疫グロブリン（西洋わさびペルオキシダーゼ連結したヒツジ由来の全抗体）または抗ウサギ免疫グロブリン（西洋わさびペルオキシダーゼ連結したロバ由来の全抗体）(Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, IL)と共にインキュベートした。膜を１×ＴＢＳＴ緩衝液中で５回、緩衝液交換の間に５分の間隔をおいて洗浄し、結合した抗体を、増強したルミノールおよび酸化試薬で製造業者の説明に従って検出した(NEN Life Science Products, Boston, MA)。結合した抗体をストリッピング用緩衝液（２％の
ＳＤＳ，０．０６２５ｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ［ｐＨ６．８］，および０．７％の２−メルカプトエタノール）により５０℃で３０分間分離した。次いでフィルターを追加抗体で探査した。
【０３０８】
細胞周期分析
約５００，０００個の細胞を用いて細胞周期分析を実施した；細胞を１５００ｒｐｍで５分間遠心し、ＰＢＳ中で洗浄し、ペレットを５００μｌのヨウ化プロピジウム溶液（５０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウム，０．１％のＮＰ−４０，０．１％のクエン酸ナトリウム）に再懸濁した。混合物を暗所に４℃で最低１５分間貯蔵し、次いでフローサイトメトリーにより分析した。薬物処理した細胞のアポトーシスをAnnexin-V-Fluos Staining Kit (Boehringer Mannheim, Indianapolis)により測定した。
【０３０９】
アポトーシスアッセイ
薬物の存在下または不存在下で培養した細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、１５００ｒｐｍで５分間遠心した。洗浄した細胞ペレットを、１００μｌのＨＥＰＥＳ緩衝液中の２０％アネキシン−Ｖ−フルオレセイン標識試薬および２０％ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）に再懸濁した。細胞を室温で１５分間インキュベートし、続いて０．８ｍｌのＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈した。次いで試料をフローサイトメトリーにより分析した。対照として、細胞をＰＩのみ、アネキシン−Ｖ−フルオレセイン標識試薬のみ、またはＨＥＰＥＳ緩衝液と共に１５分間インキュベートし、次いでＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈し、フローサイトメトリーにより分析した。
【０３１０】
薬物組合わせ試験
薬物組合わせ試験のために、固定比率の化合物を同時に細胞に添加し、トリパンブルー排除により細胞生存性を判定し、対照細胞と対比して影響を受けた（ＦＡ）薬物処理細胞の増殖の関数として表わした。相乗作用を、Calcusynソフトウェア(Biosoft, Ferguson, MO and Cambridge, UK)により、Chou-Talalay法(Chou and Talalay, 1984)を用いて評価
した。組合わせ指数＝［Ｄ］１［Ｄｘ］１＋［Ｄ］２／［ＤＸ］２、ここで［Ｄ］１および［Ｄ］２は、各薬物単独の濃度［Ｄｘ］１および［ＤＸ］２と同じ作用を達成するために組合わせ薬物中の各薬物が必要とする濃度である。１未満の数値は相乗作用を示し、これに対し１を超える数値は拮抗作用を示す。
【０３１１】
生物発光イメージング
細胞に、ホタルルシフェラーゼをコードするレトロウイルス（ＭＳＣＶ−Ｌｕｃ）をトランスダクションし、２μｇ／ｍｌのピューロマイシンで選択して、３２Ｄ．ｐ２１０−ｌｕｃ＋細胞を作成した；Weisberg et al., 2005の記載に従った。Weisberg et al., 2005が記載した同じプロトコルに従って、Ｂａ／Ｆ３−ＫＩＴ−Ｔ６７０Ｉ細胞にＭＳＣＶ−ｌｕｃ−ｎｅｏベクターをトランスダクションした。
【０３１２】
キナーゼスクリーニング
KINOMEscan(商標)(Ambit Biosciences, San Diego, CA)、すなわち大パネルのヒトキナーゼに対して小分子をスクリーニングするためのハイスループット法を、化合物２について用いた。この方法は、それぞれ専売タグに融合した３５０種類のキナーゼに対する化合物２の選択性をプロファイリングする競合結合アッセイである。固定化した活性部位特異的リガンドに結合した各キナーゼの量を、化合物２の存在下および不存在下で測定した。
【０３１３】
図１は下記を表わす：Ａ）化合物２（表Ａ）の化学構造；サブ構造名を示す；Ｂ）４００種類のキナーゼのスクリーニングに基づく化合物２のキナーゼ選択性。１０μＭで有意の結合親和性が検出されたキナーゼを用量応答方式で再試験して解離定数を決定した。赤丸の大きさはＫｄに比例する。Ｋｄの数値を表ＩＶに挙げる；Ｃ）化合物２とＳｒｃキナーゼドメインの結晶構造；ＡＴＰ−結合部位を示す。化合物２（青棒）およびＳｒｃ（緑リボン）、ならびに水素結合相互作用（橙色の線影付きライン）を、ヒンジ残基（Ｙ３４０、Ｍ３４１）、αＣ−ヘリックス（Ｅ３１０）、ＤＦＧ−モチーフ（Ｄ４０４）およびＶ３８３と共に示す。この化合物は、Ｆ４０５の位置によって明らかなように“ＤＦＧ−ｏｕｔ”コンホメーションで結合する。ゲートキーパー残基Ｔ３３８に隣接してアンプルスペースがあり、この位置における大型アミノ酸に対する耐性の理由づけとなる。
【０３１４】
【表２】
2016014037.tif 000055
【０３１５】
【表３】
2016014037.tif 000056
【０３１６】
【表４】
2016014037.tif 000057
【０３１７】
【表５】
2016014037.tif 000058
【０３１８】
均等物
本明細書に記載した具体的な態様および方法に対する多数の均等物を、当業者は認識し、またはルーティン実験程度を用いて確認できるであろう。そのような均等物は特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０３１９】
参照による援用
本明細書に援用したすべての特許、公開された特許出願または他の参考文献を、全体として本明細書に組み入れるものとする。
【図１】
2016014037.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】平成27年8月27日(2015.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2016014037.tif 000064
およびその医薬的に許容できる塩類、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体
［式中：
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリールまたはヘテロアリール基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリールであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アリール、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく、その際、Ｒ３およびＲ４のうち一方はＨではない］。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１９】
参照による援用
本明細書に援用したすべての特許、公開された特許出願または他の参考文献を、全体として本明細書に組み入れるものとする。
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］式Ｉの化合物：
【化３５】
2016014037.tif 000065
およびその医薬的に許容できる塩類、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体
［式中：
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリールまたはヘテロアリール基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリールであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アリール、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく、その際、Ｒ３およびＲ４のうち一方はＨではない］。
［２］Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基はさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよい、［１］に記載の化合物。
［３］Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合により、独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ＳＯ２−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ヘテロサイクル、ＣＦ３、またはヘテロアリールで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基ヘテロサイクルおよびヘテロアリール基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、［１］または［２］に記載の化合物。
［４］Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル，ピリジン、フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン、またはＣ（Ｏ）−オキサゾリジノンであり；
その際、Ｒ１のピリミジン、ピペリジン、ピリジン、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−イミダゾールであり；
その際、Ｒ３のモルホリノ、イミダゾール、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
［６］Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−モルホリノ、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−イミダゾール、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり；
その際、Ｒ４のモルホリノ、イミダゾール、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも一方はＨではない、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｈ、Ｃ３−６−シクロアルキル，ピリジン、Ｐｈ−ＳＯ２−ピペラジン、Ｃ（Ｏ）−ＰｈＣＨ２−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン、Ｐｈ−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）−オキサゾリジノン−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノであり；その際、ピリミジン基は場合により、独立してＣ１−６−アルキルまたはピペラジンで１回以上置換されていてもよく；その際、ピペラジンは場合によりＣ１−６−アルキル−ＯＨで置換されていてもよく；その際、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジンは場合によりＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルで置換されていてもよい、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−イミダゾールであり、その際、Ｐｈは、場合によりＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、またはイミダゾール−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物。
［１０］Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−モルホリノであり、その際、Ｐｈ基は、場合により、独立してＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、イミダゾール−Ｃ１−６−アルキル、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピペラジン、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、モルホリノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−イミダゾール、Ｃ１−６−アルキル−モルホリノ、Ｃ１−６−アルキル−ピペリジン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル）、イミダゾール−Ｃ１−６−アルキル、ピペラジン−Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＯ−ピペリジン−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン，Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｈ、シクロプロピル、ピリジン、Ｐｈ−ＳＯ２−ピペラジン、Ｃ（Ｏ）−ＰｈＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ピペラジン、Ｐｈ−ピペラジン−ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）−オキサゾリジノン−（ＣＨ２）３−モルホリノであり、その際、ピリミジンはＣＨ３およびピペラジンで置換されており、これは場合により（ＣＨ２）２ＯＨで置換されていてもよく、その際、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ピペラジン基のピペラジンは場合によりＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−イミダゾールであり、その際、ＰｈはＣＦ３およびＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ３およびイミダゾール−ＣＨ３で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ＣＦ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３），Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（イミダゾール−ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−モルホリノ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−イミダゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−テトラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ピラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ピペラジン）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ２ＣＨ３）（モルホリノ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ３）（モルホリノ），Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−イミダゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−ｔ−ブチル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペリジン−ＯＨ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（イミダゾール−ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ピペラジン−（ＣＨ２）２ＯＨ）、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（Ｏ−ピペリジン−ＣＨ３）である、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１２］式Ｉが式ＩＩ：
【化３６】
2016014037.tif 000066
［式中：
Ｑは、ＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（０）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アリール、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい］により表わされる、［１］に記載の化合物。
［１３］Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキルであり；
Ｑは、Ｃ（Ｈ）であり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈであり、その際、Ｐｈ基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく、その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、［１２］に記載の化合物。
［１４］Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキルであり；
Ｑは、Ｃ（Ｈ）であり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈであり、Ｐｈ基は、場合により、独立してＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルピペラジン、またはイミダゾールで１回以上置換されていてもよく、その際、置換基のピペラジンまたはイミダゾールは、場合により、独立してＣ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、［１２］〜［１３］のいずれかに記載の化合物。
［１５］Ｐｈは、場合により、独立してＣＦ３、ピペラジン、Ｃ１−６−アルキルピペラジン、Ｃ１−６−アルキルピペラジン−Ｃ１−６−アルキル、ＣＨ２ＣＨ３、イミダゾール、またはイミダゾール−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよい、［１２］〜［１４］のいずれかに記載の化合物。
［１６］式ＩＩＩの化合物：
【化３７】
2016014037.tif 000067
およびその医薬的に許容できる塩類、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体
［式中：
Ｇは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６−シクロアルキル、ピリミジン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル，ピリジン、フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル−ピペラジン、またはＣ（Ｏ）−オキサゾリジノンであり；
その際、Ｒ１のピリミジン、ピペリジン、ピリジン、およびフェニル基は、場合により、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基は、場合によりさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２８）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリールであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は、場合により、１以上のＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基はさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−アリール、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＮＲ２２ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）アリール、またはＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクルであり、その際、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル基は、場合により、１以上のＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで置換されていてもよく；
その際、置換基アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクル基はさらに、独立してＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ＳＯ２−ヘテロサイクル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロサイクル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ＣＦ３、またはハロゲンで１回以上置換されていてもよく；
その際、Ｒ１３およびＲ１４のうち一方はＨではなく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、またはＨである］。
［１７］Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−モルホリノ、またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−イミダゾールであり、その際、ＰｈはＣＦ３およびＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ３およびイミダゾール−ＣＨ３で置換されており；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ＣＦ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（イミダゾール−ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）３−モルホリノ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−イミダゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−テトラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ピラゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ピペラジン）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−モルホリノ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｐｈ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ２ＣＨ３）（モルホリノ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ３）（モルホリノ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−イミダゾール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２−ｔ−ブチル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペリジン−ＯＨ）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ＣＨ２−ピペラジン−ＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｐｈ（ＣＦ３）（イミダゾール−ＣＨ３）、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）３−モルホリノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（ピペラジン−（ＣＨ２）２ＯＨ）、またはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ＣＦ３）（Ｏ−ピペリジン−ＣＨ３）である、［１６］に記載の化合物。
［１８］式Ｉの化合物が表Ａに挙げた化合物から選択される、［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物。
［１９］その必要がある対象に［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、癌の処置方法。
［２０］癌が、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞性肺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、胃腸間質性腫瘍、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、およびエイズ関連癌からなる群から選択される、［１９］に記載の方法。
［２１］癌が膵臓癌または非小細胞性肺癌である、［１９］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］癌が胃腸間質性腫瘍または慢性骨髄性白血病である、［１９］〜［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］癌がグリベックまたはイマチニブによる治療に耐性である、［１９］〜［２２］のいずれかに記載の方法。
［２４］治療耐性が、Ａｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼドメイン、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、ＳｒｃキナーゼまたはＰＤＧＦＲキナーゼにおける１以上の点変異によるものである、［１９］〜［２３］のいずれかに記載の方法。
［２５］対象において癌を処置する医薬の製造のための、［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２６］癌が、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞性肺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、胃腸間質性腫瘍、血液腫瘍、血液悪性疾患、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚性リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、形質細胞新生物、リンパ球様新生物、およびエイズ関連癌からなる群から選択される、［２５］に記載の使用。
［２７］癌が膵臓癌または非小細胞性肺癌である、［２５］〜［２６］のいずれかに記載の使用。
［２８］癌が胃腸間質性腫瘍または慢性骨髄性白血病である、［２５］〜［２７］のいずれかに記載の使用。
［２９］［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物を使用することを含む、キナーゼの活性を阻害する方法。
［３０］［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物を使用することを含む、Ａｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＢＲＡＦ、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ５、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ７、ＤＤＲ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＨＩＰＫ１、ｋｉｔ、ＬＯＫ、ｐ３８−ガンマ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、またはＳｒｃから選択されるキナーゼの活性を阻害する方法。
［３１］［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物を使用することを含む、Ａｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、ＰＤＧＦＲＡもしくはＰＤＧＦＲＢキナーゼ、またはＳｒｃキナーゼの活性を阻害する方法。
［３２］［１］に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象において、疾患の原因または進行が少なくとも部分的にＡｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、またはＰＤＧＦＲキナーゼの活性により仲介される疾患を処置する方法。
［３３］その必要がある対象に、［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物を医薬有効量の追加の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、癌の処置方法。
［３４］他の抗癌剤がイマチニブまたはニロチニブである、［３３］に記載の方法。
［３５］他の抗癌剤がイマチニブである、［３３］〜［３４］のいずれかに記載の方法。
［３６］他の抗癌剤がニロチニブである、［３３］〜［３５］のいずれかに記載の方法。
【外国語明細書】
2016014037000001.pdf