(57)【要約】【課題】  本発明は、製造後又は保存中におけるモンテルカスト又はその塩の類縁物質の生成が抑制された組成物を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明は、モンテルカスト又はその塩と糖アルコール又はリン酸水素カルシウムとを含有する組成物を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
モンテルカスト又はその塩と糖アルコール又はリン酸水素カルシウムとを含有する組成物。
【請求項２】
前記糖アルコールが、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、及びラクチトールから選ばれるものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記糖アルコールがマンニトールである、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、及び黄色５号からなる群から選ばれる少なくとも一つの着色剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、及び部分α化デンプンからなる群から選ばれる少なくとも一つの崩壊剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム又はそれらの組み合わせである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
黄色三二酸化鉄をさらに含み、且つ、前記糖アルコールがマンニトールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
顆粒の形態にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
錠剤の形態にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記錠剤がフィルムコーティングされている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記錠剤が口腔内崩壊錠である、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モンテルカスト又はその塩を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
モンテルカストナトリウムは、ロイコトリエン受容体拮抗作用を有しており、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療剤として用いられている。モンテルカストナトリウムを含む製剤は、日本では、シングレア（商標）なる商品名で販売されている。
【０００３】
下記特許文献１は、ロイコトリエン拮抗剤としての活性を有する不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸を記載し（段落０００３）、当該不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸が、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、サイトプロテクト剤として有用であることを記載する（段落０００４）。
【０００４】
下記特許文献２は、モンテルカストナトリウム経口顆粒を記載し（請求項１）、当該顆粒が、基剤をモンテルカストナトリウムでコーティングしたものであることを記載する（請求項２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平５−１０５６６５号公報
【特許文献２】特表２００５−５１０４９７号公報
【特許文献３】特許第２５０１３８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
モンテルカストナトリウムは、光や温度又は製剤に含まれる添加剤などの作用によって類縁物質に変化しうる。そこで、本発明は、モンテルカストナトリウムを含む組成物において、当該組成物の製造後又は保存中において当該類縁物質の生成を抑えることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、モンテルカスト又はその塩と糖アルコール又はリン酸水素カルシウムとを含む組成物を提供する。当該糖アルコールは好ましくは、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、及びラクチトールから選ばれるものであり、より好ましくはマンニトールである。
【０００８】
当該組成物は、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、及び黄色５号からなる群から選ばれる少なくとも一つの着色剤をさらに含みうる。
【発明の効果】
【０００９】
モンテルカスト又はその塩を含む組成物において各種賦形剤のうち糖アルコール又はリン酸水素カルシウムを用いた場合に、当該組成物の製造後又は保存中において、上記類縁物質の生成が抑制されることが分かった。すなわち、本発明に従う組成物において糖アルコール又はリン酸水素カルシウムを含むことによって、上記類縁物質の生成が抑えられる。また、本発明に従う組成物は、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、及び黄色５号からなる群から選ばれる少なくとも一つの着色剤を含むことによって、上記類縁物質の生成がさらに抑えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】苛酷試験（熱条件又は熱加湿条件）において測定された類縁物質の割合を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明に従う組成物は、特には医薬組成物であり、より特には喘息又はアレルギー性鼻炎の治療又は予防の為の医薬組成物である。
【００１２】
本発明の組成物はモンテルカスト又はその塩、好ましくはモンテルカストの塩を含む。当該モンテルカストの塩は、医薬的に許容できる塩であればよく、例えば当該塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアンモニウム塩を挙げることができる。本発明において好ましくは、モンテルカストの塩はナトリウム塩である。すなわち、本発明の組成物は好ましくはモンテルカストナトリウムを含む。モンテルカストナトリウムは、特許第２５０１３８５号公報（特許文献３）に記載の方法に従って得られる。
【００１３】
モンテルカストナトリウムは（(+)-1-[[[(R)-3-[(E)-2-（7-chloro-2-quinolyl）vinyl]-α-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenethyl]benzyl]thio]methyl]cyclopropaneaceticacid monsodium salt）は、以下の化学式により表される化合物である。
【化１】
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【００１４】
本発明において、糖アルコールとは、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、イソマルト、ラクチトール、アラビトール、ガラクチトール及びリビトールからなる群から選ばれる１以上の糖アルコールであり、好ましくはマンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、及びラクチトールからなる群から選ばれる１以上の糖アルコールでありうる。モンテルカストナトリウムの類縁物質の生成を抑えるために、糖アルコールは好ましくはマンニトール、より好ましくはＤ−マンニトールである。
【００１５】
本発明において、糖アルコール又はリン酸水素カルシウムの含有割合は、モンテルカストナトリウムの類縁物質の生成を抑制するために、本発明に従う組成物の合計質量に対して例えば７５〜９７質量％、好ましくは８０〜９５質量％、さらにより好ましくは８５〜９３質量％でありうる。
【００１６】
本発明に従う組成物は、モンテルカストナトリウムの類縁物質の生成抑制のために、糖アルコールに加えて、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、及び黄色５号のうちから選ばれる少なくとも一つの着色剤をさらに含みうる。より好ましくは、当該着色剤は黄色三二酸化鉄である。本発明に従う組成物は、上記以外の着色剤を含んでもよく、そのような着色剤は医薬分野において一般的に用いられる着色剤から選択されうる。
【００１７】
また、本発明は、モンテルカスト又はその塩と三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、及び黄色５号のうちから選ばれる少なくとも一つの着色剤とを含む組成物を提供する。これら着色剤を含むことによって、上記類縁物質の生成が抑制される。当該組成物は、特には医薬組成物であり、より特には喘息又はアレルギー性鼻炎の治療又は予防の為の医薬組成物である。
【００１８】
本発明において、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、及び黄色５号のうちから選ばれる少なくとも一つの着色剤の含有割合は、モンテルカストナトリウムの類縁物質の生成抑制のために、本発明に従う組成物の合計質量に対して例えば０．０１〜３質量％、好ましくは０．０３〜２質量％、さらにより好ましくは０．０５〜１．５質量％でありうる。本発明の組成物に着色料が含まれる場合、当該類縁物質の生成が抑制されるような割合で含まれていればよく、視認可能な色の変化を組成物にもたらさなくてもよい。
【００１９】
本発明に従う組成物は、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、及び部分α化デンプンからなる群から選ばれる少なくとも一つの崩壊剤をさらに含みうる。前記崩壊剤は、より好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム又はそれらの組合せであり、さらにより好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウムである。これら崩壊剤を用いた場合、これら以外の崩壊剤を用いた場合と比べて、類縁物質の生成がより抑えられる。
【００２０】
本発明において、医薬を崩壊し易くする為に及び／又は類縁物質の生成抑制の為に、崩壊剤の含有割合は、本発明に従う組成物の合計質量に対して例えば１〜１５質量％、好ましくは１．２〜１２％、さらにより好ましくは１．５〜５％でありうる。例えば、デンプングリコール酸ナトリウムの含有割合は、本発明に従う組成物の合計質量に対して例えば、１．５〜４質量％、好ましくは２〜３．５質量％でありうる。
【００２１】
一つの実施態様において、本発明に従う組成物は、モンテルカストナトリウム、糖アルコール、好ましくはマンニトール、及び黄色三二酸化鉄を含む。当該組成物の合計質量に対する各成分の含有割合は例えば、モンテルカストナトリウムについて３〜８質量％、好ましくは４〜６質量％、糖アルコールについて８５〜９５質量％、好ましくは８７〜９３質量％、黄色三二酸化鉄について０．０５〜０．１５質量％、好ましくは０．０７〜０．１３質量％でありうる。
【００２２】
本発明に従う組成物は、任意の剤形をとってよく、例えば錠剤、丸剤、顆粒、カプセル剤などの形態にありうる。本発明に従う組成物は好ましくは、顆粒又は錠剤の形態にある。当該錠剤は、フィルムコーティングされたものであってよく、又は、口腔内崩壊錠であってもよい。本発明に従う組成物がフィルムコーティングされた錠剤の形にある場合、上記糖アルコール、着色剤及び崩壊剤の含有割合における分母は、フィルムコーティングを除く素錠の質量とする。
【００２３】
当該錠剤は、好ましくはフィルムコーティングされたものでありうる。フィルムコーティングによって、従来の市販されているフィルムコーティングされたモンテルカストナトリウム含有錠剤と比べて、類縁物質の生成がより抑制される。
【００２４】
本発明に従う組成物は、上記で述べた糖アルコール、崩壊剤及び着色剤以外に、当技術分野で既知の任意の他の添加剤を含みうる。当該他の添加剤は、流動化剤及び滑沢剤などの任意の製剤化成分、並びに、当技術分野で用いられる抗酸化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、又はパフューム剤などである。
【００２５】
本発明において、流動化剤として、例えば軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
【００２６】
本発明において、滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル及び硬化油などが挙げられる。
【００２７】
本発明に従う錠剤は、フィルムコーティングを有しうる。当該フィルムコーティングは、フィルム基剤、可塑剤、着色料、固着防止剤、光沢化剤などを必要に応じて適宜配合しても良い。当該フィルムコーティングは、当技術分野で一般に用いられるものであってよい。
【００２８】
本発明の固形製剤は、当業者に知られている方法（例えば、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載されている方法）に従って製造することができる。例えば、錠剤の場合、モンテルカスト又はその塩、糖アルコール、及び任意の他の成分を混合し、結合剤を加えて顆粒とし、当該顆粒を打錠して錠剤とすることができる。丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤の形態についても、当業者に知られている方法に従い製造することができる。
【００２９】
下記に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものでない。
【実施例１】
【００３０】
（錠剤の製造）
精製水192.0gにポリビニルアルコール（ゴーセノールEG-05P、日本合成化学工業株式会社）8.0g、黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社）0.4gを溶解し、結合液を調製した。モンテルカストナトリウム21.4g、D-マンニトール（マンニットP、三菱商事フードテック）348.2g、及びデンプングリコール酸ナトリウム（Primojel、DFE Pharma）10.0gを流動層造粒機（MP-01、株式会社パウレック）で混合した。当該混合物に上記結合液をスプレーし、造粒した。造粒条件は以下のとおりであった：給気温度：６５．０℃、排気温度：34.3〜35.6℃、風量：0.5〜0.6 m3/H、液速（結合液供給速度）：4.7g/分。得られた造粒物を、引き続き流動層造粒機にて乾燥した。乾燥後、造粒物を500μmの篩を用いて整粒した。整粒品とステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社）2.0gとをポリ袋内で混合し、打錠末を得た。この打錠末を、打圧4.3kNで、１錠あたり195mg（直径φ8.0mm、厚み4.0mm）となるようにロータリー式打錠機（VELA5、菊水製作所）にて打錠して錠剤（以下、「実施例１の錠剤」という）を得た。得られた錠剤のうち３錠について硬度を測定したところ、最大硬度は９４Ｎであり、最小硬度は８８Ｎであった。
【００３１】
実施例１の錠剤のうち３錠について崩壊時間を、日本薬局方（第十六改正）に記載の崩壊試験法に準じて測定した。その結果、３錠についての平均崩壊時間は７分２７秒であった。
【実施例２】
【００３２】
（フィルムコーティング錠の製造）
コーティング液を下記のとおりに製造した。精製水780.0gにヒプロメロース（TC-5R、信越化学工業株式会社）60.0g、及びヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曽達株式会社）29.0gを溶解して溶液を調製した。酸化チタン（酸化チタンA-HR、フロイント産業株式会社26.0g、黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社）4.0g、及び三二酸化鉄（癸巳化成株式会社）1.0gを精製水300.0gに分散させた。この分散液を上記溶液と混和し、コーティング液を調製した。
実施例１の手順を繰り返し、錠剤を得た。フィルムコーティング機（DRC-300、株式会社パウレック）において、当該錠剤に上記コーティング液をスプレーしてフィルムコーティング錠を得た（以下、「実施例２のＦＣ錠という」）。当該スプレーは、１錠あたり6.0mg増量した時点で終了した。
【００３３】
（錠剤の製造）
精製水79.7gにヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L、日本曹達株式会社）6.0gを溶解し、結合液を調製した。モンテルカストナトリウム15.6g、D-マンニトール（Parteck DeltaM、Merck KGaA）135.9g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH-21、信越化学工業株式会社）30.0g、及び結晶セルロース（セオラスUF-702、旭化成ケミカルズ）80.3gを高速撹拌造粒機（VG-01、株式会社パウレック）で混合した。そして、当該混合物に上記結合液を滴下し、造粒した。造粒条件は以下のとおりであった：アジテーター：500rpm、チョッパー：3000rpm、練合時間：185秒。得られた造粒物を、整粒機（パワーミルP-4S、株式会社ダルトン）で湿式整粒した後（条件：スクリーン：1mmヘリンボーン、回転数：4870rpm），流動層造粒機にて乾燥した。乾燥後、造粒物を上記整粒機で乾式整粒した（条件：スクリーン：0.8mm丸穴、回転数：4870rpm）。整粒品、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH-21、信越化学工業株式会社）15.0g，クロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、大日本住友製薬）15.0g、ステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社）2.3gをポリ袋内で混合し、打錠末を得た。この打錠末を、打圧5.6kNで、１錠あたり200mg（直径φ8.0mm、厚み3.9mm）となるようにロータリー式打錠機（VELA5、菊水製作所）にて打錠して錠剤（以下、「実施例３の錠剤」という）を得た。得られた錠剤のうち５錠について硬度を測定したところ、最大硬度は１０４Ｎであり、最小硬度は９１Ｎであった。
【００３４】
実施例３の錠剤のうち３錠について崩壊時間を、日本薬局方（第十六改正）に記載の崩壊試験法に準じて測定した。その結果、３錠についての平均崩壊時間は９分５５秒であった。
【００３５】
（試験例１）
苛酷試験
飽和塩化ナトリウム水溶液入りデシケーター及び飽和塩化ナトリウム水溶液無しのデシケーター内に実施例１の錠剤を２０錠以上入れ、60℃ 75%RH及び60℃（湿度調節なし）で7日間保管した。保管後、試料中の類縁物質の割合をＨＰＬＣにて測定した。
ＨＰＬＣは、下記の試験条件下で行った。
【００３６】
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３８ｎｍ）
カラム：直径1.8μmの粒子を充填されたSB-PHENYLカラム（φ4.6mm×50mm、Agilent社）
カラム温度：３０℃
移動相：トリフルオロ酢酸／水及びトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（グラジエント測定）
【００３７】
上記試験条件下でのＨＰＬＣ結果に基づき、類縁物質の量を、以下のとおりに求めた。
【００３８】
評価方法
上記保管後の錠剤を粉末とした。錠剤の組成に従いモンテルカスト１０ｍｇに対応する量の当該粉末を、メタノール／水混液（９：１）１０ｍＬに加え、溶解させた後、その溶解液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液５ｍｌをＨＰＬＣの試料溶液とした。当該試料溶液１０μＬずつを正確にとり、上記条件で液体クロマトグラフィー試験を行った。それぞれの溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。
【００３９】
類縁物質のピーク面積は溶媒のピークの後から注入後３５分までの、モンテルカストのピーク以外のピーク面積である。総ピーク面積は、溶媒のピークの後から注入後３５分までの、モンテルカストのピークと類縁物質のピークの合計面積である。（類縁物質の合計ピーク面積／モンテルカストのピーク面積＋類縁物質の合計ピーク面積）×１００が、類縁物質の生成割合（面積％）である。
【００４０】
実施例２のＦＣ錠についても、上記と同じ保管処理後、類縁物質の割合を測定した。また、比較例として、市販されているシングレア錠（フィルムコーティングされている、ＭＳＤ株式会社、以下「比較例１のＦＣ錠」という）についても上記と同じ保管処理後、類縁物質の割合を測定した。
【００４１】
測定結果を下記表１及び図１に示す。
【００４２】
【表１】
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【００４３】
表１に示されるとおり、６０℃且つ７５％ＲＨで７日間保管した場合、実施例１の錠剤については、類縁物質の割合が保管処理後において０．２７％であり、当該割合は０．１４％だけ増加した。実施例２のＦＣ錠については、同条件の場合、類縁物質の割合が０．３６％であり、当該割合は０．２４％だけ増加した。一方、比較例１のＦＣ錠は、同条件の場合、類縁物質合計の割合が、保管後において９．８０％であり、当該割合は９．４４％増加した。以上のとおり、実施例１の錠剤及び実施例２のＦＣ錠は、比較例１のＦＣ錠と比べて、類縁物質の生成量がより少ない。よって、実施例１の錠剤及び実施例２のＦＣ錠は、比較例１のＦＣ錠よりも良好な安定性を示す。また、表１に示されるとおり、比較例１のＦＣ錠との比較における実施例１の錠剤及び実施例２のＦＣ錠の良好な安定性は、６０℃で７日間保管した場合においても示されている。
【００４４】
また、実施例１の錠剤と実施例２のＦＣ錠との間で、類縁物質の生成量に差はほとんどみられなかった。よって、フィルムコーティング処理は類縁物質の生成量にほとんど影響しない。
【００４５】
（試験例２）
光に対する安定性試験
実施例１の錠剤、実施例２のＦＣ錠、及び比較例１のＦＣ錠に、光安定性試験装置（LT-120A-WCD、ナガノサイエンス株式会社）を用いて、総積算照度が120万Lux・hrになるまで光を照射した。照射後、試験例１に記載したとおりのＨＰＬＣによって類縁物質の割合を測定した。測定結果を表２に示す。
【００４６】
【表２】
2016155777.tif 000005
【００４７】
表２に示されるとおり、実施例１の錠剤は素錠であるものの、フィルムコーティングされている比較例１のＦＣ錠よりも類縁物質量がわずかに多いだけであった。よって、実施例１の錠剤は、フィルムコーティング未処理であるが、比較例１のＦＣ錠よりもわずかに低いだけの光安定性を有する。
【００４８】
表２に示されるとおり、実施例２のＦＣ錠における類縁物質量は、比較例１のＦＣ錠のものと比べてはるかに低い。よって、実施例２のＦＣ錠は、比較例１のＦＣ錠よりも光安定性に優れている。
【実施例３】
【００４９】
（各種着色料を含む錠剤の製造）
以下の操作を、遮光条件下で行なった。
モンテルカストナトリウム(200mg）、下記に記載する着色料（40mg）及び乳糖（3760mg）を乳鉢にて混合し、混合物(4g)を得た。当該混合物を、1錠100mg(Φ7.0mm)で打錠して錠剤を得た。上記着色料は、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黄色5号、赤色3号、タルク、酸化チタン（A-HR（アナターゼ型））、及び酸化チタン（NA61（ルチル型））のいずれかであった。また、モンテルカストナトリウム（4000mg）のみを用いて、又は、モンテルカストナトリウム(200mg）及び乳糖（3800mg）を用いて、上記と同様に錠剤を製造した。
【００５０】
（試験例３）
光安定性試験
上記実施例３で製造した各種錠剤に、光安定性試験装置（LT-120A-WCD、ナガノサイエンス株式会社）を用いて、シャーレ開放で光を照射し、総積算照度が30万Lux・hr、60万Lux・hr、及び 120万Lux・hrになったところでの類縁物質の割合を測定した。当該測定は、試験例１に記載したとおりのＨＰＬＣ条件に従って行なわれた。測定結果を表３に示す。
【００５１】
【表３】
2016155777.tif 000006
【００５２】
表３に示されるとおり、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び黄色５号を含む錠剤における類縁物質量は、他の着色料を含む錠剤におけるものよりも低い。よって、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び黄色５号を含む錠剤は、他の錠剤よりも光安定性に優れている。
【実施例４】
【００５３】
（各種賦形剤を含む組成物の製造）
以下の操作を、遮光条件下で行なった。
モンテルカストナトリウム（110mg）及び下記に記載する賦形剤（2090mg）を乳鉢にて混合し、組成物（2.2g）を得た。上記賦形剤は、乳糖水和物、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、リン酸水素カルシウム、及び結晶セルロースのいずれかであった。また、モンテルカストナトリウムのみからなる試料も用意した。
【００５４】
（試験例５）
苛酷試験
上記実施例４で製造した各種組成物及びモンテルカストのみの試料を各100mgずつ褐色バイアル瓶（５号）に小分けし、試験例１で述べたとおりの苛酷試験を行なった。当該試験における、類縁物質合計量についての測定結果を表４に示す。
【００５５】
【表４】
2016155777.tif 000007
【００５６】
表４に示されるとおり、Ｄ−マンニトール又はリン酸水素カルシウムを含む組成物における類縁物質量は、他の賦形剤を含む組成物のものよりも低い。よって、Ｄ−マンニトール又はリン酸水素カルシウムを含む錠剤は、他の賦形剤を含む組成物よりも安定性に優れている。
【実施例５】
【００５７】
（各種崩壊剤を含む錠剤の製造）
以下の操作を、遮光条件下で行なった。
モンテルカストナトリウム(60mg）、D-マンニトール（1020mg）、及び下記に記載する崩壊剤（120mg）を乳鉢にて混合し、組成物(1.2g)を得た。上記崩壊剤は、カルメロースカルシウム（E.C.G.-505）、クロスポビドン（Kollidon CL-SF）、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートND-200）、クロスカルメロースナトリウム（アクチゾル）、クロスカルメロースナトリウム（プリメロース）、部分α化デンプン（スターチ1500）、α化デンプン（PD-1）、デンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル  タイプA）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC21）、及びトウモロコシデンプン（局方コーンスターチ）のいずれかであった。また、モンテルカストナトリウム(60mg）及びD-マンニトール（1140mg）を用いて、崩壊剤無しで上記と同様に組成物を得た。
【００５８】
（試験例６）
苛酷試験
上記実施例５で製造した各種組成物を各100mgずつ褐色バイアル瓶（５号）に小分けし、試験例１で述べたとおりの苛酷試験を行なった。当該試験における、類縁物質合計量の測定結果を表５に示す。
【００５９】
【表５】
2016155777.tif 000008
【００６０】
表５に示されるとおり、カルメロースカルシウム及びデンプングリコール酸ナトリウムを含む組成物における類縁物質量は、他の崩壊剤を含む組成物のものよりも低い。よって、カルメロースカルシウム及びデンプングリコール酸ナトリウムを含む組成物において、他の崩壊剤を含む組成物におけるよりも、モンテルカストナトリウムの安定性が優れている。
【図１】
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