(57)【要約】【課題】  本発明は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用により、腫瘍の治療に有用である化合物又はその薬理上許容される塩を提供するものである。【解決手段】  一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物、その薬理上許容される塩、またはかかる化合物を含む医薬組成物。【化１】2016056133.tif 000136（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、Ｚは本明細書に定義される通りである。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2016056133.tif 000131
［式中、
Ｒ１は、水素原子、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示し、
Ｚは、単結合、またはＣ１〜Ｃ３アルキレン基を示し、
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至７員の脂肪族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、および該フェニル基は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよく、該３員乃至７員の脂肪族複素環基、および該５員もしくは６員の芳香族複素環基は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基を示すか、または、
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４とＲ５が一緒になって、３員乃至６員のシクロアルキル環、または、
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環を形成してもよく、
Ｗは、下記Ｗ１乃至Ｗ３
【化２】
2016056133.tif 000132
のいずれかを示し、
Ｒ６は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよく、
Ｒ７は、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環基、該８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、および該二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基は、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよい。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
Ａ群：水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基
Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＣＯＮＲ２ｃＲ２ｄ、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素原子、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、または下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、フェニル基
Ｄ群：ハロゲン原子、フェニル基、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基
Ｅ群：ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
Ｆ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基  
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す、請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項３】
前記式（Ｉ）において、
Ｚが、単結合、またはメチレン基を示し、
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有していてもよい４員乃至６員の脂肪族複素環基、またはピリジル基を示し、
該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、該４員乃至６員の脂肪族複素環基、および該ピリジル基は、下記Ｇ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい
請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
Ｇ群：ハロゲン原子、水酸基、１個の水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アミノ基
【請求項４】
前記式（Ｉ）において、
Ｗが、下記Ｗ１またはＷ２
【化３】
2016056133.tif 000133
を示す
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ６が、フェニル基、またはメチル基で置換されていてもよいピリジル基を示す、
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項６】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ７が、下記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化４】
2016056133.tif 000134
を示す
（式中、
Ｒ７１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ７２は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｖは、窒素原子、またはＣＨを示す）
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項７】
一般式（ＩＶ）
【化５】
2016056133.tif 000135
［式中、
Ｒ８は、フェニル基、ピリジル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基、ジオキサニル基、またはモルホリニル基を示し、
該フェニル基は、アミノ基およびジメチルアミノ基からなる群より選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
該ピリジル基は、１個のメチル基で置換されていてもよく、
該シクロプロピル基、該シクロペンチル基および該シクロブチル基は、水酸基、メチル基、メトキシ基、およびジメチルアミノ基からなる群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよく、
該アゼチジニル基、該ピロリジニル基、該ピペリジニル基、該テトラヒドロフリル基、該テトラヒドロピリル基、該ジオキサニル基、および該モルホリニル基は、１個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ１０は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１１は、エトキシ基、またはメトキシメトキシ基を示し、
Ｔは、単結合、またはメチレン基を示し、
Ｕは、窒素原子、またはＣＨを示す。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
【請求項８】
下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド、
５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［５−（３−メトキシシクロブチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（１−メチル−３−ピペリジル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（４−メチルモルホリン−２−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロピラン−３−イル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
Ｎ−（４−｛［５−（４−アミノフェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（３−ピリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性阻害剤。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１２】
腫瘍が、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍である、請求項１１の抗腫瘍剤。
【請求項１３】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
【請求項１４】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＩＰ４８  （ＣＧＩ−４６、ＥＣＰ５１、ＩＮＯ８０Ｊ、ＲＥＰＴＩＮ、ＲＵＶＢＬ２、ＲＵＶＢ−ＬＩＫＥ２、ＲＶＢ２、ＴＩＨ２、またはＴＩＰ４９Ｂと呼ばれる。）およびＴＩＰ４９  （ＥＣＰ５４、ＩＮＯ８０Ｈ、ＮＭＰ２３８、ＰＯＮＴＩＮ、Ｐｏｎｔｉｎ５２、ＲＵＶＢＬ１、ＲＵＶＢ−ＬＩＫＥ１、ＲＶＢ１、ＴＩＨ１、またはＴＩＰ４９Ａと呼ばれる。）は、ＡＡＡ＋  （ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）  ＡＴＰａｓｅファミリーに分類されるＷａｌｋｅｒ型スーパーファミリーＡＴＰａｓｅであり、リング状の多量体を形成して種々のクロマチンリモデリングに関与する蛋白質群、テロメレースまたはチューブリン等と複合体を形成し、転写因子による遺伝子発現の調節、ＤＮＡ損傷修復、テロメレース活性など様々な細胞内分子機構の制御に関与している（非特許文献１および非特許文献２）。
【０００３】
例えば、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体と相互作用する因子として細胞の癌化を促進するがん遺伝子であるｃ−Ｍｙｃが知られている。ｃ−Ｍｙｃは細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を、様々なストレスに応答して誘導する転写因子である。ｃ−Ｍｙｃは、自身の転写調節機能の異常により細胞の癌化を促進すると考えられており、実際ヒトのリンパ腫ではｃ−Ｍｙｃ遺伝子の転座または変異が観察されている。これらｃ−Ｍｙｃの癌化促進能に関与している要因の１つとして、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性が存在する。ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害によりｃ−Ｍｙｃの癌化促進能を抑制されることが報告されている（非特許文献３）。また、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体と相互作用する細胞の癌化に関わる転写因子群としてβ−ｃａｔｅｎｉｎ、ＡＴＦ−２、Ｅ２Ｆファミリーなどが報告されている（非特許文献２）。
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９は肝臓癌、大腸癌、リンパ腫などの腫瘍組織部で正常組織と比較し、発現が亢進していることが報告されており、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の癌化との関連が示唆されている（非特許文献４〜６）。
【０００４】
このようなＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の機能に着目し、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する物質が抗腫瘍剤の候補であると考えられてきた。例えば、ＴＩＰ４９のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する低分子化合物が報告されている（非特許文献７および非特許文献８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｃｉ．  Ｓｉｇｎａｌ．，  ２０１３，  １２，  ｍｒ１
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ．  ２０１１，  １８１５，  １４７−１５７
【非特許文献３】Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２０００，  ５，  ３２１−３３０
【非特許文献４】Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２００９，  ５０，  １８７１−１８８３．
【非特許文献５】Ｏｎｃｏｌ．  Ｒｅｐ．，  ２０１２，  ２８，  １６１９−１６２４
【非特許文献６】Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００２，  ９３，  ８９４−９０１
【非特許文献７】Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２０１２，  ４４３，  ５４９−５５９
【非特許文献８】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ,  ２０１４,  ２４,  ２５１２−５１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、強力なＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有し、抗腫瘍効果を示す、新規な低分子化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、次の（１）〜（１４）に関する。
（１）一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2016056133.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキニル基を示し、
Ｚは、単結合、またはＣ１〜Ｃ３アルキレン基を示し、
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至７員の脂肪族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、および該フェニル基は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよく、該３員乃至７員の脂肪族複素環基、および該５員もしくは６員の芳香族複素環基は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基を示すか、または、
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４とＲ５が一緒になって、３員乃至６員のシクロアルキル環、または、
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環を形成してもよく、
Ｗは、下記Ｗ１乃至Ｗ３
【００１０】
【化２】
2016056133.tif 000003
【００１１】
のいずれかを示し、
Ｒ６は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよく、
Ｒ７は、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基を示し、
該５員もしくは６員の芳香族複素環基、該８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、および該二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基は、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよい。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
Ａ群：水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基
Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＣＯＮＲ２ｃＲ２ｄ、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素原子、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、または下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、フェニル基
Ｄ群：ハロゲン原子、フェニル基、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基
Ｅ群：ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基
Ｆ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基  
（２）前記式（Ｉ）において、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す、（１）に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（３）前記式（Ｉ）において、
Ｚが、単結合、またはメチレン基を示し、
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有していてもよい４員乃至６員の脂肪族複素環基、またはピリジル基を示し、
該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、該４員乃至６員の脂肪族複素環基、および該ピリジル基は、下記Ｇ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい
（１）もしくは（２）に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
Ｇ群：ハロゲン原子、水酸基、１個の水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アミノ基、ジＣ１〜Ｃ６アミノ基
（４）前記式（Ｉ）において、
Ｗが、下記Ｗ１またはＷ２
【００１２】
【化３】
2016056133.tif 000004
【００１３】
を示す
（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（５）前記式（Ｉ）において、
Ｒ６が、フェニル基、またはメチル基で置換されていてもよいピリジル基を示す、
（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（６）前記式（Ｉ）において、
Ｒ７が、下記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【００１４】
【化４】
2016056133.tif 000005
【００１５】
を示す
（式中、
Ｒ７１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ７２は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ７３は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ７４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｖは、窒素原子、またはＣＨを示す）
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（７）一般式（ＩＶ）
【００１６】
【化５】
2016056133.tif 000006
【００１７】
［式中、
Ｒ８は、フェニル基、ピリジル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基、ジオキサニル基、またはモルホリニル基を示し、
該フェニル基は、アミノ基およびジメチルアミノ基からなる群より選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
該ピリジル基は、１個のメチル基で置換されていてもよく、
該シクロプロピル基、該シクロペンチル基および該シクロブチル基は、水酸基、メチル基、メトキシ基、およびジメチルアミノ基からなる群より独立に選択される置換基を１もしくは２個有していてもよく、
該アゼチジニル基、該ピロリジニル基、該ピペリジニル基、該テトラヒドロフリル基、該テトラヒドロピリル基、該ジオキサニル基、および該モルホリニル基は、１個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ１０は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１１は、エトキシ基、またはメトキシメトキシ基を示し、
Ｔは、単結合、またはメチレン基を示し、
Ｕは、窒素原子、またはＣＨを示す。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
（８）下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド、
５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［５−（３−メトキシシクロブチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（１−メチル−３−ピペリジル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（４−メチルモルホリン−２−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロピラン−３−イル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド、
Ｎ−（４−｛［５−（４−アミノフェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（３−ピリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシピリジン−３−カルボキシアミド
（９）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１０）（１）乃至（８）いずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性阻害剤。
（１１）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
（１２）腫瘍が、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍である、（１１）の抗腫瘍剤。
（１３）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
（１４）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
【００１９】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、または４−メチルペンチル基等が挙げられる。
【００２０】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」は、炭素数１乃至３個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基である。
【００２１】
本発明において、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。
【００２２】
本発明において、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基である。
【００２３】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基から形成されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２‐メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ、またはイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２４】
本発明において、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基」は、上記のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基から形成されるＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基を意味する。例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００２５】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２‐メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１‐エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、またはイソヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００２６】
本発明において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基」は、同一または異なる２個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ‐エチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ‐メチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-イソブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-イソプロピルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-エチルアミノ基、またはＮ-エチル-Ｎ-イソペンチルアミノ基等が挙げられる。
【００２７】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、またはイソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
【００２８】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基イソプロポキシカルボニル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基がオキシ基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、またはイソプロピルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００３０】
本発明において、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサジエニル基、または１，５−ヘキサジエニル基等が挙げられる。
【００３１】
本発明において、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味する。例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサジインイル基、または１，５−ヘキサジインイル基等が挙げられる。
【００３２】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に置換した基を意味する。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、またはイソプロポキシエチル基等が挙げられる。
【００３３】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基に置換した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、プロポキシメトキシ基、イソプロポキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、またはイソプロポキシエトキシ基等が挙げられる。
【００３４】
本発明において、「芳香族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む単環の芳香族化合物から導かれる基を意味する。例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、チアゾイル基、イソチアゾイル基、イミダゾイル基、オキサジアゾイル基、チアジアゾイル基、トリアジニル基、ピラゾイル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、またはピリダジニル基等が挙げられる。
【００３５】
本発明において、「脂肪族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む単環の脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、チラニル基、オキセタニル基、アゼチジル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、またはピペリジニル基等が挙げられる。
【００３６】
本発明において、「二環性の芳香族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む縮合芳香族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ［ｂ］ピリジル基、イミダゾピリジル基、またはベンゾ［ｃ］ピリジル基等が挙げられる。
【００３７】
本発明において、「二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基」は、環の一部に不飽和結合を有し、環の構成原子にヘテロ原子を含む縮合脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、インドリル基、２，３−ジヒドロベンゾフリル基、２，３−ジヒドロベンゾチエニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、ベンゾピラニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、３，４−ジヒドロー２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ基、または４Ｈ−１，４−ベンゾキサジル基等が挙げられる。
【００３８】
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基」は、上記Ｃ１〜Ｃ３アルキル基から、水素原子を１個除いた２価の置換基であり、炭素数１乃至３個の直鎖または分枝鎖アルキレン基を意味する。例えば、メチレン基、エチレン基、プロパン−１，３−ジイル基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、または1−メチルエチレン基等が挙げられる。
【００３９】
本発明において、「腫瘍」は、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については「癌」と表現する場合もある。
【００４０】
本発明において、「ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現の亢進」とは、ＴＩＰ４８遺伝子またはＴＩＰ４９遺伝子のｍＲＮＡ発現量および蛋白質の発現量が、遺伝子転写活性の亢進や翻訳促進、蛋白質の分解抑制、蛋白質の安定化の向上などにより増加していることを言う。
【００４１】
本発明において、「ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性」とは、ＴＩＰ４８蛋白質およびＴＩＰ４９蛋白質の共存在下で示すＡＴＰの加水分解を触媒する酵素活性のことを言う。
【００４２】
次に、一般式（Ｉ）の好適な各置換基について説明する。
Ｒ１は、好適には、メチル基である。
Ｚは、好適には、単結合またはメチレン基である。
Ｒ２は、好適には、下記Ｒ２Ａ乃至Ｒ２Ｗのいずれかである。
【００４３】
【化６−１】
2016056133.tif 000007
【００４４】
【化６−２】
2016056133.tif 000008
【００４５】
Ｒ３は、好適には、水素原子、またはフッ素原子である。
Ｒ４およびＲ５は、好適には、いずれもがメチル基である。
Ｗは、好適には、下記Ｗ１またはＷ２のいずれかである。
【００４６】
【化７】
2016056133.tif 000009
【００４７】
より好適には、Ｗ１である。
【００４８】
Ｒ６は、好適には、フェニル基、２−ピリジル基、または６−メチル−２−ピリジル基である。より好適には、フェニル基である。
Ｒ７は、好適には、下記Ｒ７Ａ乃至Ｒ７Jのいずれかである。
【００４９】
【化８】
2016056133.tif 000010
【００５０】
より好適には、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ７Ｅ、Ｒ７Ｇ、またはＲ７Ｉのいずれかである。
【００５１】
一般式（Ｉ）の好適な各置換基の組み合わせとしては、
Ｒ１が、メチル基であり、
Ｚが、単結合またはメチレン基であり、
Ｒ２が、Ｒ２Ａ乃至Ｒ２Ｗのいずれかであり、
Ｒ３が、水素原子であり、
Ｒ４およびＲ５が、いずれもメチル基であり、
Ｒ６が、フェニル基であり、
Ｒ７が、Ｒ７Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ７Ｅ、Ｒ７Ｇ、またはＲ７Ｉのいずれかである。
【００５２】
本発明の一般式（I）で表される化合物は、所望により薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
【００５３】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００５４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００５５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置されたり、または、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【００５６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ジアステレオ異性体、光学異性体、幾何異性体、回転異性体等）が包含される。
【００５７】
本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００５８】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００５９】
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、下記の試験例１および２に記載されるＡＴＰａｓｅアッセイを用いて測定することが可能である。例えば、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、下記の試験例に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下で、組換えヒトＴＩＰ４８およびＴＩＰ４９タンパク質（以下、ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９と称する）およびＡＴＰを用い、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性にて加水分解されて生成したＡＤＰ量をＡＤＰ−Ｇｌｏにより測定することで検出することができる。あるいは、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、例えばＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３６６，１７２−１７９（２００７）に記載されている方法を実施すればよい。
【００６０】
本発明の化合物の細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例３に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］−チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
【００６１】
また、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日〜数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
【００６２】
本発明の化合物は、腫瘍、例えば、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍の治療に使用することができる。
【００６３】
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体は、癌の増殖、生存等に関与していることが示唆されていることから、本発明の化合物は、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進している腫瘍に対して用いることが好ましい。ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進している腫瘍としては、肝臓癌、大腸癌、リンパ腫等が知られている。
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進しているかは、患者の披検組織（例えば、採血、生検等により採取）の中のＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９をサザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＤＮＡチップ、ＦＩＳＨアッセイ、組織免疫染色、その他公知の遺伝子解析法{例えば、ＰＣＲ，ＬＣＲ（Ｌｉｇａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ＳＤＡ（Ｓｔｒａｎｄ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎ  ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＮＡＳＢＡ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＩＣＡＮ（Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ  ａｎｄ  ｃｈｉｎｅｒｉｃ  ｐｒｉｍｅｒ−ｉｎｉｔｉａｔｅｄ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＬＡＭＰ法（Ｌｏｏｐ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｓｏｔｈｅｒｎａｌ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）等}等を用いた解析、病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。
本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
【００６４】
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ − オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
【００６５】
各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
【００６６】
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４ ’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
【００６７】
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
【００６８】
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
【００６９】
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
【００７０】
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
【００７１】
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
【００７２】
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
【００７３】
次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６）に記載のものを参考にすることができる。
【００７４】
製造法
一般式（Ｉ）
【００７５】
【化９】
2016056133.tif 000011
【００７６】
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、およびＺは前記と同義である。］
本発明において一般式（Ｉ）中のＲ２は、適切な保護基で保護することが可能である。そこで、一般式（Ｉ）で表される化合物、及び一般式（Ｉ）中のＲ２が適切な保護基によって保護された化合物を合わせて一般式（Ｉａ）として表すこととする。
一般式（Ｉａ）       
【００７７】
【化１０】
2016056133.tif 000012
【００７８】
［Ｒ２０は前記のＲ２もしくはＲ２が適当な保護基で保護された置換基を示す。］
主な合成手順としては、一般式（Ｉａ）に示される部位（Ｂ）と部位（Ｃ）の間でＷを構築し、その複合体と部位（Ａ）を結合させる方法、または部位（Ａ）と部位（Ｂ）を初めにアミド結合し、次に部位（Ｃ）との間にＷを構築する方法等、が挙げられるが、特に限定されない。
【００７９】
［製造法１］
まず、部位（Ａ）を構成するアミノピラゾロン誘導体（９）の合成について説明する。
【００８０】
【化１１】
2016056133.tif 000013
【００８１】
【化１２】
2016056133.tif 000014
【００８２】
［式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ２０およびＺは前述と同義である。Ｒ３０はカルボキシ基の保護基であり、この場合メチルやエチルなどの低級アルキル基が好ましい。］
【００８３】
化合物（３）の合成
化合物（３）に相当する市販品が存在する場合、利用することができる。化合物（３）に相当する市販品は、例えば、東京化成工業株式会社等より購入することができる。市販品が存在しない場合、市販のカルボン酸または適宜合成したカルボン酸（２）を活性化し、マロン酸モノエステルと塩化マグネシウム存在下、反応させることで得ることができる。カルボン酸の活性化の方法としては、１，１‘−カルボニルジイミダゾールを用いる方法や、酸クロリドを経由する方法を挙げることができる。反応は必要に応じて塩基を添加することができ、塩基としては、例えばトリエチルアミン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（２）のＲ２に無保護のアミノ基、水酸基、または環を構成する窒素原子上にプロトンを有する複素環が存在する場合、これらの基または原子に対して、保護基を導入してから、上記条件に付することで、化合物（３）を得ることができる。保護基導入の条件は保護基によって異なるが、たとえば保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはトリフルオロアセチル基等である場合、対応する酸無水物と塩基存在または非存在下アミノ基と反応させて導入することができる。塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。保護基がベンゾイル基やトシル基等の場合、塩基存在下対応する酸クロリドとアミノ基とを反応させて導入するすることができる。塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【００８４】
化合物（４）の合成
化合物（３）と適切なヒドラジン誘導体とを塩基存在下または非存在下反応させることで得ることができる。適切なヒドラジン誘導体は、例えば、東京化成工業株式会社等より購入することができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。塩基を用いる場合、用いられる塩基としては炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等、を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１５０℃までの範囲である。
【００８５】
化合物（５）の合成
化合物（４）とハロゲン化アルキルまたはジメチル硫酸、アルキルトリフルオロメタンスルホネート等を反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１５０℃までの範囲である。
また、化合物（５）は化合物（４）をホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミド存在下、対応するアルコールと反応させることで得ることができる。用いられるホスフィンとしては、トリフェニルホスフィンやトリ−ｎ−ブチルホスフィン等、を挙げることができる。用いられるアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミドとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１‘−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（５）は化合物（６）から銅触媒およびリガンド、塩基存在下、適切なハロゲン化アリールと反応させることで得ることもできる。化合物（６）は、例えば、ＷＯ２００７／１００１５に示される方法等により合成するか、Ｅｎａｍｉｎｅ社等より購入することできる。用いられる銅触媒としては、ヨウ化銅等を挙げることができる。リガンドとしては、トランス−Ｎ，Ｎ‘−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン等を、塩基としては炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常室温付近から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１８０℃までの範囲である。
【００８６】
化合物（７）の合成
化合物（５）を硝酸または硝石等のニトロ化剤と反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。また、硝酸を用いる場合は、硝酸を溶媒の代わりにすることも可能である。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−２０℃から１００℃までの範囲である。Ｒ２に酸性条件に不安定な保護基が存在する場合、この時点でまず酸性条件に安定な保護基に付け替え、前述の方法でニトロ化を行うこともできる。
【００８７】
化合物（７）からの化合物（９）の合成
化合物（７）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、還元することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（９）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であり、または、これ以降の段階で分割することも可能である。
【００８８】
化合物（８）の合成
化合物（５）を酸性条件下亜硝酸ナトリウムと反応させるか、有機溶媒中亜硝酸アルキルと反応させることで得ることができる。用いられる亜硝酸アルキルとしては、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソアミル等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、亜硝酸ナトリウムを使用する場合、塩酸、酢酸、硫酸等、またはこれらと水、アルコール等の混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。亜硝酸アルキルを使用する場合は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−２０℃から１００℃までの範囲である。Ｒ２に酸性条件に不安定な保護基が存在する場合、この時点でまず酸性条件に安定な保護基に付け替え、前述の方法でニトロソ化を行うこともできる。
【００８９】
化合物（８）からの化合物（９）の合成
化合物（８）を酸性条件下、金属と共存させることにより、得ることができる。用いられる金属としては、錫または亜鉛等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、塩酸、エタノールおよび水の混合溶媒、または酢酸等、が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（９）は、化合物（８）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、還元することで得ることもできる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（９）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であり、または、これ以降の段階で分割することも可能である。
【００９０】
化合物（１０）の合成
化合物（４）を水酸化カルシウム存在下、クロロギ酸ベンジルと反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【００９１】
化合物（１１）の合成
化合物（１１）は化合物（１０）に、上記化合物（４）から化合物（５）への製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
【００９２】
化合物（１２）の合成
化合物（１１）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、脱保護することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【００９３】
化合物（１２）からの化合物（９）の合成
化合物（１２）を塩基性条件下、ジフェニルリン酸アジドと反応させることで得ることができる。用いられる塩基はトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１５０℃までの範囲である。
化合物（９）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であり、または、これ以降の段階で分割することも可能である。
【００９４】
［製造法２］
化合物（７）のＲ２０がＲ２または官能基が保護されたＲ２であり、且つその環を構成する窒素原子でアルキレン基であるＺと結合している場合、Ｚ上に適当な脱離基が含まれる化合物（１３）に対して環を構成する窒素原子上にプロトンを有するＲ２０と反応させることで、化合物（７）に変換が可能である。化合物（７）から化合物（９）へは製造法１に示した方法と同様にして合成することが可能である。
【００９５】
【化１３】
2016056133.tif 000015
【００９６】
［式中、Ｘはハロゲンまたはメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。Ｒ１、Ｒ６は  前記と同義である。Ｒ２０はこの場合Ｒ２または官能基が保護されたＲ２を表す。Ｚはこの場合、単結合以外を表す。］
【００９７】
化合物（７）の合成
化合物（１３）と環を構成する窒素原子上にプロトンを有する適当なＲ２０とを塩基存在下反応させることで得ることができる。化合物（１３）は、化合物（１３）に対応するカルボン酸誘導体を出発物質として、製造方法１−１に記載の、化合物（２）から化合物（７）への合成方法に従って合成することができる。反応に用いられる塩基としては、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン、炭酸カリウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
次に、部位（Ｂ）（Ｃ）を構成するカルボン酸誘導体（１４）の合成について説明する。
【００９８】
【化１４】
2016056133.tif 000016
【００９９】
［製造法３］
まず、一般式（１４）において、ＷがＷ１で表される化合物（１４ａ）の製造法について説明する。
【０１００】
【化１５】
2016056133.tif 000017
【０１０１】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述と同義である。Ｒ３５は、カルボキシ基の保護基を意味する。］
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
【０１０２】
化合物（１６）の合成
化合物（１５）およびニトロメタンを塩基存在下反応させることにより得ることができる。化合物（１５）は、例えば、東京化成工業株式会社より購入するか、適宜市販の化合物から合成したものを用いることができる。用いられる塩基としては１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１０３】
化合物（１７）の合成
化合物（１６）を鉄粉存在下、塩化アンモニウムと共存させることにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸、水等、またはこれらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
また、化合物（１７）は化合物（１６）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下圧をかけて反応させることにより、還元することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（１７）で精製が必要な場合、たとえば、アミノ基を任意の保護基で保護し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、脱保護をする方法が挙げられる。
【０１０４】
化合物（１９）の合成
化合物（１７）および化合物（１８）を縮合剤存在下反応させることにより得ることができる。化合物（１８）は、例えば、東京化成工業株式会社より購入するか、適宜市販の化合物から合成したものを用いることができる。用いる縮合剤としては、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン（ＤＭＴ−ＭＭ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等を挙げることができ、溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
また、化合物（１９）は化合物（１７）と、化合物（１８）のカルボキシル基を酸クロリドに変換した化合物とを塩基存在下反応させることによっても得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミンまたはピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。カルボキシル基から酸クロリドへの変換試薬としては、塩化チオニルまたは塩化オキサリル等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。酸クロリドからアルコールへの還元剤としては、水素化ホウ素リチウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−７８℃から５０℃までの範囲である。
【０１０５】
化合物（１４ａ）の合成
保護基Ｒ３５の脱離工程である。
Ｒ３５の種類によって脱保護の反応条件は異なるが、加水分解すればよく、Ｒ３５が、メチル基、エチル基、ベンジル基等の場合、化合物（１９）を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基、あるいは塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
Ｒ３５がｔｅｒｔ−ブチル基等の場合、化合物（１９）を、トリフルオロ酢酸または塩酸等と処理することが望ましい。ここで反応に用いられる溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−２０℃から１００℃付近までの範囲である。
Ｒ３５がベンジル基等の場合、化合物（１９）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、脱保護することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１０６】
［製造法４］
次に、一般式（１４）において、Ｗが一般式Ｗ２で表される化合物（１４ｂ）の製造法について説明する。
【０１０７】
【化１６】
2016056133.tif 000018
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述と同義である。Ｒ３５は、カルボキシル基の保護基を意味する。］
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
【０１０８】
化合物（２２）の合成
化合物（２２）は、化合物（２０）と化合物（２１）とを縮合剤存在下反応させることによって、または、化合物（２１）と化合物（２０）のカルボキシル基を酸クロリドに変換した化合物とを塩基存在下反応させることによって得ることができる。化合物（２０）は、ＥＮＡＭＩＮＥ社等から購入するか、適宜合成したものを用いることができる。化合物（２１）は、東京化成工業株式会社等から購入するか、適宜合成したものを用いることができる。反応条件は上記化合物（１９）の製造法内に記載した同種反応の反応条件から適宜選択して用いることができる。
【０１０９】
化合物（２２）からの化合物（１４ｂ）の合成
保護基Ｒ３５の脱離工程である。
化合物（１４ｂ）は化合物（２２）に対し、上記化合物（１４ａ）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
【０１１０】
化合物（２３）からの化合物（１４ｂ）の合成
化合物（１４ｂ）は、化合物（２３）のような市販品のまたは適宜合成した酸無水物と化合物（２１）とを塩基存在下、反応させることでも得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミン等、を挙げることができる。ここで反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１１１】
［製造法５］
次に、一般式（１４）において、Ｗが一般式Ｗ３で表される化合物（１４ｃ）の製造法について説明する。
【０１１２】
【化１７】
2016056133.tif 000019
【０１１３】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述と同義である。Ｒ３５は、カルボキシル基の保護基を意味する。］
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
【０１１４】
化合物（２５）の合成
化合物（１７）にイソシアネート（２４）を反応させることで得ることができる。化合物（２４）はシグマアルドリッチ社等から購入するか、適宜市販の化合物から合成したものを用いることができる。ここで反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近から１００℃までの範囲である。
【０１１５】
化合物（１４ｃ）の合成
保護基Ｒ３５の脱離工程である。
化合物（１４ｃ）は化合物（２５）に対し、上記化合物（１４ａ）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
【０１１６】
［製造法６］
次に、化合物（９）および化合物（１４）を用いた一般式（Ｉａ）で表される化合物の合成について説明する。
【化１８】
2016056133.tif 000020
【０１１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２０、ＺおよびＷは前述と同義である。］
【０１１８】
化合物（Ｉａ）の合成
化合物（９）および化合物（１４）とを、縮合剤存在下反応させることにより得ることができる。用いる縮合剤としては、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン（ＤＭＴ−ＭＭ）等を挙げることができ、溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
一般式（Ｉａ）の化合物は、化合物（９）および部位（Ｂ）とを上記条件で縮合させた後、製造法３〜５からの適当な条件を適宜選択して部位（Ｃ）と縮合することでも得ることができる。
【０１１９】
［製造法７］
上記製造法等により合成された一般式（Ｉａ）で表される化合物のＲ２０が、保護基によって保護された窒素原子または酸素原子を含有する場合、これを以下の方法で脱保護し、化合物（Ｉ）とすることができる。
【０１２０】
【化１９】
2016056133.tif 000021
【０１２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＺおよびＷは前述と同義である。Ｒ２０はこの場合、保護基によって保護された窒素原子または酸素原子を含有するＲ２を表す。］
【０１２２】
脱保護の条件は保護基によって異なるが、保護基がたとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等カルバメートであった場合、塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護できる。ここで用いられる溶媒は、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒があげられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。また、保護基がたとえばトリフルオロアセチル基であった場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基と処理することによって脱保護できる。ここで用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒があげられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。保護基がベンジル基等のアラルキル基であった場合、パラジウム触媒存在下、接触水素還元反応によって脱保護するか、トリフルオロ酢酸等の強酸で処理することにより脱保護することができる。接触水素還元反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等、を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。強酸処理の場合用いられる溶媒としては、塩化メチレンまたは無溶媒等、を挙げることができる。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。保護基がトリメチルシリルエトキシメチル基等のシリル系保護基であった場合、塩酸等と処理するか、フッ化物イオンと処理することで脱保護できる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【０１２３】
一般式（Ｉ）で表される化合物のＲ２が、上記製造法等により脱保護された窒素原子または酸素原子を含有する場合、これらをアルキル化等を行うことが可能である。アルキル化の条件としては、アルキルハライドまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネート等と塩基存在下反応させる条件等、を挙げることができる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。また、修飾する官能基がアミノ基または複素環内窒素原子の場合、還元剤存在下、アルデヒドまたはケトンと反応させることでアルキル化することもできる。用いる還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
【０１２４】
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成、不斉誘導の手法を用いて化合物を合成するか、或いは合成した化合物を所望により通常の光学分割法または分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【０１２５】
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、原子同位体や放射性同位体で標識されたものも包含するが、例えば上記の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
【０１２６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
【０１２７】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【０１２８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物とすることができる場合がある。
【０１２９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置したり、または、溶媒中で再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物とすることができる場合がある。
【０１３０】
溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、例えば、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。
【０１３１】
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
【０１３２】
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０１３３】
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
【０１３４】
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
【０１３５】
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、滅菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
【０１３６】
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
【０１３７】
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
【０１３８】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０１３９】
以下、参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０１４０】
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のシリカゲル６０Ｆ２５４またはシリカゲル６０ＮＨ２Ｆ２５４Ｓまたは富士シリシア化学製ＮＨＴＬＣプレートを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ）、もしくは富士シリシア化学Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ（２００  −  ３５０メッシュ）を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンス社の自動精製機（Ｐｕｒｉｆ−α２、もしくはＰｕｒｉｆ−ｅｓｐｏｉｒ２）、山善社の自動精製装置（ＹＦＬＣ−５４０４−ＦＣ）もしくはバイオタージ社の自動精製装置（ＨＯＲＩＺＯＮ、ＳＰ１もしくはＩｓｏｌｅｒａ）を適宜使用した。溶出溶媒は各参考例および実施例で指定した溶媒を用いた。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。尚、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ  ：  ミリグラム，ｇ  ：  グラム，μＬ：マイクロリットル，ｍＬ：  ミリリットル，Ｌ：リットル，ＭＨｚ  ：  メガヘルツ。
【０１４１】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、１Ｈ−ＮＭＲ：４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。括弧内は測定溶媒を示す。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。「ＭＳ」の記号は、「質量分析」を意味する。括弧内はイオン化法を示す。
【０１４２】
（中間体１ａ）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸
【０１４３】
【化２０】
2016056133.tif 000022
【０１４４】
（工程１）３，３−ジメチル−４−ニトロブタン酸エチル
３，３−ジメチルアクリル酸エチル２４５ｍＬ（２２６ｇ、１．７６ｍｏｌ）をアセトニトリル１．８Ｌに溶解し、ニトロメタン６４５ｍＬ（９０３ｇ、１４．８ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン３９４ｍＬ（４０２ｇ、２．６４ｍｏｌ）を加え、６０℃で５日間攪拌した。反応液を室温にし、減圧下溶媒を留去後、２Ｎ塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）を用いて精製し、標記化合物２８０ｇ（収率８４．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (2H, s), 4.16 (2H, q, J= 7.2 Hz), 2.45 (2H, s), 1.28 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.17 (6H, s).
【０１４５】
（工程２）３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチル塩酸塩
工程１で合成した３，３−ジメチル−４−ニトロブタン酸エチル１７８ｇ（０．９４１ｍｍｏｌ）をエタノール７１２ｍＬに溶解し、５％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）８３．０ｇ、酢酸７１２ｍＬを加え、０．５ＭＰａ水素雰囲気下、７０℃にて５時間攪拌した。反応液を室温にし、濾過後、濾液を濃縮した。同様の反応をさらに２ロット行い、得られたアミノ体粗生成物をトルエン４．１０Ｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート９２６ｇ（４．２４ｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液を水／酢酸エチルの混合液にあけ、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られたＢｏｃ体粗生成物を酢酸エチル２．８２Ｌに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル２．８２Ｌを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルをに懸濁した後、濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、標記化合物２９０ｇ（収率５２．７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.16 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.79 (2H, s), 2.37 (2H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.02 (6H, s).
【０１４６】
（工程３）５−クロロ−２−エトキシ安息香酸エチル
５−クロロサリチル酸５０．０ｇ（２９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１２０ｇ（８６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化エタン６９．９ｍＬ（１３６ｇ、８６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）を用いて精製し、標記化合物５８．６ｇ（収率８８．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【０１４７】
（工程４）５−クロロ−２−エトキシ安息香酸
工程３で合成した５−クロロ−２−エトキシ安息香酸エチル５８．６ｇ（２５６ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶解し、水５０ｍＬおよび５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧下留去してエタノールを除去した後、氷冷下５Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、標記化合物５１．４ｇ（収率１００％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.88 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０１４８】
（工程５）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル
工程４で合成した５−クロロ−２−エトキシ安息香酸２１．８ｇ（１０９ｍｍｏｌ）および工程２で合成した３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチル塩酸塩２１．５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬおよびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９．２ｍＬ（１４．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）に溶解し、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物３８．６ｇ（１３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）を用いて精製し、標記化合物３６．７ｇ（収率９８．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16-8.14 (1H, br m), 7.36 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.28 (2H, s), 1.56 (2H, s), 1.52 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08 (6H, s).
【０１４９】
（工程６）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸（中間体１ａ）
工程５で合成した４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル３６．７ｇ（１０７ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍＬを加え、室温で２４時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残渣に２Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して標記化合物３２．５ｇ（収率９６．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56-8.54 (1H, br m), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.28 (2H, s), 1.53 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.11 (6H, s).
同様にして対応する出発原料から表１の中間体を合成した。
【０１５０】
【表１】
2016056133.tif 000023
【０１５１】
（中間体１ｉ）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸
【０１５２】
【化２１】
2016056133.tif 000024
【０１５３】
（工程１）３−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０１０，２１，２１２４−２１３５に記載の方法で合成した３−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン５００ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）およびピリジン０．４８０ｍｌ（４７５ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液を氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．４００ｍｌ（６８８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴下、同温で３０分撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈、飽和重曹水溶液、飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をテトラヒドロフラン１６ｍｌに溶解し氷冷、１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液４ｍｌを加え室温に戻し１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水（２回）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）を用いて精製し、標記化合物４３５ｍｇ（収率８６．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.64 (1H, d, J = 53 Hz), 4.47 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.80 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 2.90 (1H, d, J = 10 Hz), 1.15 (3H, s), 1.04 (3H,s).
【０１５４】
（工程２）３−フルオロ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
工程１で合成した３−フルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン１．２０ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液２４ｍｌを氷冷し、ヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウム５．２３ｇ（９．５４ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌを滴下、室温に戻し３時間撹拌した。反応液に、炭酸カリウム２．５ｇを加え１０分撹拌した後、不溶物をセライト濾過した。得られた濾液を濃縮後、数回エタノール共沸しクロロホルムに溶解、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３４／６６）を用いて精製し、標記化合物３９５ｍｇ（収率６３．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.14 (1H, br), 4.61 (1H, d, J = 52 Hz), 3.10-3.17 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.12 (3H, s).
【０１５５】
（工程３）４−アミノ−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸エチル塩酸塩
工程２で合成した３−フルオロ−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン３５０ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸１０ｍｌを１６時間加熱還流した。濃縮後、数回エタノール共沸して得られた残渣をエタノール１０ｍｌに溶解し、室温にてアセチルクロライド（０．６５ｍｌ、９．１１ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し濃縮することにより、標記化合物５７０ｍｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 8.23 (3H, brs), 5.10 (1H, dd, J = 48, 1.8 Hz), 4.28-4.19 (2H, m), 2.83 (2H, q, J = 13 Hz), 1.26-1.22 (3H, m), 1.04 (3H, s), 1.01 (3H, s).
【０１５６】
（工程４）４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸
中間体１ａの合成の工程５の３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチルの代わりに、工程３で合成した４−アミノ−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタン酸エチル塩酸塩を用いて、以降中間体１ａの合成の工程５および工程６と同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.72 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 48.0 Hz), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 3.26 (1H, ddd, J = 15.0, 6.2, 4.1 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.14 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 332 [(M+H)+].
【０１５７】
（中間体２ａ）５−［（５−クロロ−２−エトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸
【０１５８】
【化２２】
2016056133.tif 000025
【０１５９】
（工程１）２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン
５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン１０．０ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）を濃塩酸１００ｍＬに溶解し、−１０℃で攪拌した。ここに、亜硝酸ナトリウム９．９４ｇ（１４４ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬ溶解させた液体を３０分かけて滴下してゆき、添加後、０℃で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９とし、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾過して除去し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧下留去して、標記化合物６．５０ｇ（収率５８．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０１６０】
（工程２）５−クロロ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン
工程１で合成した２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン６．００ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解し、２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液２０ｍＬを加え、７０℃で５時間攪拌した。室温に戻した後、反応液を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、標記化合物３．３９ｇ（５３．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【０１６１】
（工程３）５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−アミン
工程２で合成した５−クロロ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン３．３９ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解し、５％硫化プラチナカーボン０．４０ｇを加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。濾過し、濾液を濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）で精製し、標記化合物２．６６ｇ（収率９２．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87 (2H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz).
【０１６２】
（工程４）５−［（５−クロロ−２−エトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸メチル
５−メトキシ−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸１．９２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加えて室温で攪拌した。ここにオキサリルクロリド１．８６ｍＬ（２．７９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下してゆき、添加後室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去し、乾燥した後、塩化メチレン１５ｍＬに溶解した。ここに工程３で合成した５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−アミン１．７３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５．５８ｍＬ（４．０５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍＬに溶解したものを加え、室温で４時間攪拌した。水を加えて、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６５／３５）で精製し、標記化合物３．１８ｇ（収率９６．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.75 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 2.51 (2H, s), 2.42 (2H, s), 1.41 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.13 (6H, s).
【０１６３】
（工程５）５−［（５−クロロ−２−エトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸（中間体２ａ）
工程４で合成した５−［（５−クロロ−２−エトキシ−３−ピリジル）アミノ］−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸メチル３．１８ｇ（９．６７ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で３日間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残渣に１Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して標記化合物２．８５ｇ（収率９３．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.53 (2H, s), 2.49 (2H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (6H, s).
同様にして対応する出発原料から表２の中間体を合成した。
【０１６４】
【表２】
2016056133.tif 000026
【０１６５】
（中間体２ｄ）２−｛１−［２−（５−クロロ−２−エトキシアニリノ）−２−オキソエチル］シクロペンチル｝酢酸
【０１６６】
【化２３】
2016056133.tif 000027
【０１６７】
（工程１）２−｛１−［２−（５−クロロ−２−エトキシアニリノ）−２−オキソエチル］シクロペンチル｝酢酸
１，１−シクロペンタン二酢酸無水物２．５０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−エトキシアニリン３．０６ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．９４ｍＬ（３．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。室温にし、５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物４．７９ｇ（収率９４．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.58 (2H, s), 2.54 (2H, s), 1.76-1.74 (4H, m), 1.68-1.64 (4H, m), 1.44 (3H, t, J = 6.8 Hz).
【０１６８】
（中間体３ａ）４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸
【０１６９】
【化２４】
2016056133.tif 000028
【０１７０】
（工程１）２−アリルオキシ−５−クロロ安息香酸メチル
５−クロロサリチル酸メチル１１．２ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム８．２９ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド５．０８ｍＬ（７．２６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、標記化合物１２．９ｇ（収率９４．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.07-6.02 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.61-4.61 (2H, m), 3.90 (3H, s).
【０１７１】
（工程２）３−アリル−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
工程１で合成した２−アリルオキシ−５−クロロ安息香酸メチル１２．９ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン２５ｍＬに溶解し、２００℃で７時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、標記化合物１１．０ｇ（収率８５．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.98 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.99-5.96 (1H, m), 5.13-5.09 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.41-3.40 (2H, m).
【０１７２】
（工程３）５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
工程２で合成した３−アリル−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル１１．０ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、０℃で攪拌した。ここにジルコニウムテトラクロリド１３．５ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えてゆき、添加終了後、室温で１８時間攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮してえられた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、標記化合物５．８０ｇ（収率５２．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.68 (1H, m), 7.26-7.26 (1H, m), 5.11-5.09 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.35-3.30 (1H, m), 2.83-2.80 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 5.9 Hz).
【０１７３】
（工程４）５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
工程３で合成した５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル５．２２ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素５０ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド４．３１ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）および２，２‘−アゾビス（イソブチロニトリル）１．１３ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。室温に戻し、析出物を濾過して除去した。濾液を塩化メチレンで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）で精製し、標記化合物３．８２ｇ（収率７３．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.00 (3H, s), 2.53 (3H, d, J = 1.0 Hz).
【０１７４】
（工程５）５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸
工程４で合成した５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル３．８２ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）をメタノール９０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下留去してメタノールを除去した後、氷冷下２Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、標記化合物３．５７ｇ（収率９９．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1H, s), 2.55 (3H, s).
【０１７５】
（工程６）４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル
工程５で合成した５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸３．８５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加えて室温で攪拌した。ここにオキサリルクロリド２．３２ｍＬ（３．４８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を滴下してゆき、添加後室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、乾燥した後、塩化メチレン１００ｍＬに溶解した。ここに中間体１ａの合成の工程２で得られた３，３−ジメチル−４−アミノブタン酸エチル塩酸塩３．５８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）およびピリジン５．５１ｍＬ（５．３９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。水を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し、標記化合物５．１２ｇ（収率７９．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.52 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.35 (2H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12 (6H, s).
【０１７６】
（工程７）４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸（中間体３ａ）
工程６で合成した４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸エチル５．１２ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣に２Ｎ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物４．５６ｇ（収率９６．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 (1H, br s), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.52 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.35 (2H, s), 1.16 (6H, s).
【０１７７】
（中間体３ｂ）４−｛［５−クロロ−２−（メトキシメチル）ベンゾフラン−７−カルボニル］アミノ｝−３，３−ジメチルブタン酸
【０１７８】
【化２５】
2016056133.tif 000029
【０１７９】
（工程１）２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾフラン−７―カルボン酸メチル
中間体３ａの合成の工程４で合成した２−メチル−５−クロロベンゾフラン−７―カルボン酸メチル２．２５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２５ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１．８７ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）および２，２‘−アゾビス（イソブチロニトリル）０．４１１ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を加え、９時間加熱還流した。室温に戻し、７２時間攪拌した。析出物を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物３．５６ｇ（収率１００％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.02 (3H, s).
【０１８０】
（工程２）５−クロロ−２−（メトキシメチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
工程１で合成した２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾフラン−７―カルボン酸メチル３．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、０℃で攪拌した。ここに、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２．２３ｍＬ（２．１２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下してゆき、添加終了後室温で１０分攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、標記化合物１．７３ｇ（収率６７．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.00 (3H, s), 3.48 (3H, s).
以降中間体３ａの工程５以降と同様に反応を行い、以下の中間体３ｂを合成した。
【０１８１】
【表３】
2016056133.tif 000030
【０１８２】
（実施例１）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニル−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソ−ブチル）ベンズアミド
【０１８３】
【化２６】
2016056133.tif 000031
【０１８４】
（工程１）３−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９５の工程１の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸を用いて、以降実施例９５の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (4H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 4.35-4.27 (4H, m), 3.68-3.64 (1H, m), 3.23 (2H, s), 2.78 (3H, s), 1.47 (9H, s).
【０１８５】
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
工程１で合成したｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート９７．０ｍｇ（０．２８２ｍｍｏｌ）、中間体１ｉ６８．８ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）１０５ｍｇ（０．２７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０５６０ｍＬ（４１．６ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水５．０ｍＬ／水１０ｍＬを加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和重曹水／水（１：２）にて１回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲル−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）にて精製し、標記化合物１１９ｍｇ（収率８７．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32-8.25 (2H, br m), 8.18 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.51-7.42 (4H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.34-7.29 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.83 (1H, d, J = 48.0 Hz), 4.30 (2H, td, J = 8.8, 2.0 Hz), 4.23-4.16 (4H, m), 4.06-3.97 (1H, m), 3.67 (1H, ddd, J= 14.1, 7.1, 2.6 Hz), 3.56 (1H, dd, J= 14.0, 6.1 Hz), 3.03 (3H, s), 1.53 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.19 (3H, s), 1.16 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 658 [(M+H)+].
【０１８６】
（工程３）Ｎ−（４−｛［５−（アゼチジン−３−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド
工程１で合成したｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−２−フルオロ−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート１１７ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１．７ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸１．７ｍＬを加えて室温にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８０／２０）にて精製し、標記化合物９０．４ｍｇ（収率９１．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31-8.23 (2H, br m), 8.17 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.49-7.40 (4H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.32-7.27 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.82 (1H, d, J = 48.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.16-4.13 (1H, m), 4.04-3.98 (2H, m), 3.95-3.88 (2H, m), 3.76-3.68 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J = 14.0, 6.1 Hz), 3.03 (3H, s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.17 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 558 [(M+H)+].
【０１８７】
（工程４）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソ−ブチル）ベンズアミド
工程２で合成したＮ−（４−｛［５−（アゼチジン−３−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−３−フルオロ−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド９０．４ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３．０ｍＬ溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２６ｍｇ（０．５９５ｍｍｏｌ）、酢酸０．０３３０ｍＬ（３４．６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）０．１２０ｍＬ（１．６１ｍｍｏｌ）の順に加えて、室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水２０ｍＬを加えて、塩化メチレンにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）にて精製し、標記化合物７９．７ｍｇ（収率８６．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (1H, br d, J = 3.6 Hz), 8.29 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49-7.35 (5H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.82 (1H, d, J= 48.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.82-3.68 (4H, m), 3.50 (1H, dd, J = 14.0, 5.5 Hz), 3.35 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.01 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.53 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20 (3H, s), 1.17 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 572 [(M+H)+]
同様にして以下の実施例２〜実施例６を合成した。
【０１８８】
【表４】
2016056133.tif 000032
【０１８９】
（実施例７）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド
【０１９０】
【化２７】
2016056133.tif 000033
【０１９１】
（工程１）５−｛３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブチル｝−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オン
ＵＳ２０１１／１１２０５２に記載の方法により合成した３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸５．００ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド４．７８ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌後、塩化マグネシウム１．９５ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）およびマロン酸モノエチルカリウム４．１８ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、氷冷下で１Ｎ塩酸１００ｍｌを加えた。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をトルエン５０ｍｌに溶解し、フェニルヒドラジン２．４２ｍｌ（２．６６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間攪拌した。室温に放冷後、反応溶液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜８０／２０）を用いて精製し、標記化合物４．０９ｇ（収率５５．６％）を油状物質として得た。なお、ジアステレオマーはカラム精製により分離・除去した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.45 (2H, s), 2.94-2.85 (1H, m), 2.37-2.29 (4H, m), 1.45 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.09 (6H, s).
【０１９２】
（工程２）５−｛３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブチル｝−１−メチルフェニルピラゾール−３−オン
工程１で合成した５−｛３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブチル｝−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オン４．０９ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、０℃にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン３．９８ｍｌ（２．９５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびメチルトリフルオロメタンスルホナート１．５５ｍｌ（２．２５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１６時間攪拌した。メタノールを加えて反応を停止し、有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜２０／８０）を用いて精製し、標記化合物３．８９ｇ（収率９１．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.44 (1H, s), 2.99 (3H, s), 2.88-2.79 (1H, m), 2.51-2.44 (2H, m), 2.34-2.26 (2H, m), 1.47 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.09 (6H, s).
【０１９３】
（工程３）４−アミノ−５−｛３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブチル｝−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
工程２で合成した５−｛３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブチル｝−１−メチルフェニルピラゾール−３−オン３．８９ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、０℃にて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２４ｍｌ（１．０８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。酢酸エチルを加えて希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をエタノール−０．５Ｎ塩酸（２：１）の混合溶液１５０ｍｌに溶解し、０度にて亜鉛粉末１０ｇを加えて激しく３０分間攪拌した。飽和重曹水を加えて中和後、反応溶液をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）を用いて精製し、標記化合物０．９９０ｇ（収率２４．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.07-3.02 (1H, m), 2.96-2.87 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.59-2.51 (2H, m), 2.50-2.44 (2H, m), 1.48 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.10 (6H, s).
【０１９４】
（工程４）４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
工程３で合成した４−アミノ−５−｛３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブチル｝−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン０．９９０ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）７．６７ｍｌ（７．６７ｍｍｏｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）を用いて精製し、標記化合物０．６５０ｇ（収率９２．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.24-7.22 (1H, m), 3.02-2.93 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.60-2.51 (4H, m), 1.49 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 274 [(M+H)+].
以降、実施例２６の工程５と同様に反応を行い、以下の実施例７を合成した。
【０１９５】
【表５】
2016056133.tif 000034
【０１９６】
（実施例８）トランス−５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
【０１９７】
【化２８】
2016056133.tif 000035
【０１９８】
（工程１）トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）シクロブチル］カルバメート
実施例７の工程１の３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸の代わりにトランス−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸を用いて、以降、実施例７の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.40 (5H, m), 4.91-4.81 (1H, m), 4.34-4.25 (1H, m), 3.51-3.45 (1H, m), 3.15-2.97 (1H, m), 2.96-2.85 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.43-2.31 (2H, m), 1.46 (9H, s).
以降、実施例２６の工程５および実施例１の工程３〜工程４と同様に反応を行い、以下の実施例８を合成した。
【０１９９】
【表６】
2016056133.tif 000036
【０２００】
（実施例９）シス−５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
【０２０１】
【化２９】
2016056133.tif 000037
【０２０２】
（工程１）シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）シクロブチル］カルバメート
実施例７の工程１の３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸の代わりにシス−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸を用いて、以降、実施例７の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53-7.17 (5H, m), 4.87-4.71 (2H, m), 4.14-4.03 (1H, m), 2.96 (3H, s), 2.82-2.63 (3H, m), 2.46-2.25 (2H, m), 1.41 (9H, s).
以降、実施例２６の工程５および実施例１の工程３〜工程４と同様に反応を行い、以下の実施例９を合成した。
【０２０３】
【表７】
2016056133.tif 000038
【０２０４】
（実施例１０）５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
【０２０５】
【化３０】
2016056133.tif 000039
【０２０６】
（工程１）５−｛３−ベンジルオキシシクロブチル｝−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例７の工程１の３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸の代わりに３−ベンジルオキシシクロブタンカルボン酸を用いて、同様に反応を行い、低極性異性体（中間体１０ａ）および高極性異性体（中間体１０ｂ）をそれぞれ固体として得た。
中間体１０ａ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.46-7.29 (7H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 4.46 (2H, s), 4.34-4.22 (1H, m), 3.43 (2H, s), 3.36-3.24 (1H, m), 2.63-2.53 (2H, m), 2.48-2.37 (2H, m).
中間体１０ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.41-7.30 (7H, m), 7.22-7.15 (1H, m), 4.47 (2H, s), 4.11-4.04 (1H, m), 3.44 (2H, s), 2.97-2.83 (1H, m), 2.67-2.55 (2H, m), 2.27-2.15 (2H, m).
【０２０７】
（工程２）４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例７の工程２の５−｛３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブチル｝−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに、工程１で合成した中間体１０ａを用いて、以降実施例７の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.21 (10H, m), 4.49 (2H, s), 4.34-4.27 (1H, m), 3.63-3.53 (1H, m), 3.06-2.98 (1H, m), 2.81-2.74 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.58-2.47 (2H, m).
【０２０８】
（工程３）４−アミノ−５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
工程２で合成した４−アミノ−５−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン０．６１０ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム炭素触媒１６０ｍｇを加えた後、水素雰囲気下で室温にて３６時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→メタノール／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００→０／１００〜５／９５）を用いて精製し、標記化合物０．３４０ｇ（収率７４．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.52-7.47 (2H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 4.51-4.42 (1H, m), 3.67-3.58 (1H, m), 2.87-2.78 (5H, m), 2.42-2.35 (2H, m).
以降、実施例２６の工程５と同様に反応を行い、以下の実施例１０を合成した。
【０２０９】
【表８】
2016056133.tif 000040
【０２１０】
（実施例１１）５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−Ｎ−（４−｛［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
【０２１１】
【化３１】
2016056133.tif 000041
【０２１２】
（工程１）４−アミノ−５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例１０の工程１で合成した中間体１０ｂを用いて、以降、実施例１０の工程２〜工程３と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.58-7.31 (5H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 3.02-2.94 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.80-2.74 (2H, m), 2.36-2.27 (2H, m).
以降、実施例２６の工程５と同様に反応を行い、以下の実施例５を合成した。
【０２１３】
【表９】
2016056133.tif 000042
【０２１４】
（実施例１２）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［５−（３−メトキシシクロブチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
【０２１５】
【化３２】
2016056133.tif 000043
【０２１６】
（工程１）４−アミノ−５−（３−メトキシシクロブチル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例７の工程１の３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸の代わりに、３−メトキシシクロブタンカルボン酸を用いて、以降実施例７の工程２までと実施例３９の工程４〜工程５と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.48 (2.0H, m), 7.45-7.40 (2.0H, m), 7.25-7.20 (1.0H, m), 4.15-4.08 (0.5H, m), 3.96-3.89 (0.5H, m), 3.60-3.48 (0.5H, m), 3.32-3.25 (3.5H, m), 3.19-3.03 (2.0H, m), 3.00-2.90 (1.0H, m), 2.79-2.71 (4.0H, m), 2.47-2.34 (2.0H, m).
以降、実施例２６の工程５と同様に反応を行い、以下の実施例１２〜実施例１４を合成した。実施例１２（低極性異性体）と実施例１３（高極性異性体）はカラムで分離した。実施例１４はジアステレオマー混合物である。
【０２１７】
【表１０】
2016056133.tif 000044
【０２１８】
（実施例１５）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
【０２１９】
【化３３】
2016056133.tif 000045
【０２２０】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル  N−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）シクロペンチル］カルバメート
実施例７の工程１の３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸の代わりに、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸を用いて、以降実施例７の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.40 (3H, m), 7.32-7.22 (2H, m), 5.34-5.25 (1H, m), 4.16-4.05 (1H, m), 3.76-3.69 (1H, m), 3.04-2.94 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.50-2.42 (1H, m), 2.14-1.67 (4H, m), 1.46 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 373 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２〜工程４と同様に反応を行い、以下の実施例１５〜実施例１６を合成した。
【０２２１】
【表１１】
2016056133.tif 000046
【０２２２】
（実施例１７）３−［４−（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２３】
【化３４】
2016056133.tif 000047
【０２２４】
（工程１）３−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７の工程１の３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸の代わりに、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸を用いて、以降実施例７の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.44 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 5.50 (1H, s), 3.91-3.75 (1H, m), 3.68-3.52 (1H, m), 3.48-3.33 (2H, m), 3.28-3.17 (1H, m), 3.11 (3H, s), 2.38-2.27 (1H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.49 (9H, s).
【０２２５】
（工程２）３−（２−メチル−４−ニトロ−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１で合成した３−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．５２ｇ（７．３４ｍｍｏｌ）に室温で濃硝酸１４．７ｍＬを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に氷を加えた後８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５．０ｍＬを氷浴下加えた。室温に昇温後、１，４−ジオキサン５０ｍＬ及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７．４６ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物０．８３５ｇ（収率２９．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.47 (3H, m), 7.35-7.31 (2H, m), 4.25-4.13 (1H, m), 3.89-3.73 (3H, m), 3.51-3.43 (1H, m), 3.47 (3H, s), 2.57-2.44 (1H, m), 2.40-2.27 (1H, m), 1.48 (9H, s).
【０２２６】
（工程３）３−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程２で合成した３−（２−メチル−４−ニトロ−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．８３０ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）をメタノール２１ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下５％パラジウム炭素触媒０．４１５ｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、５０℃で４時間攪拌した。放冷後反応系内を窒素ガスで置換し、反応液をセライト濾過しエタノールで洗浄した。濾液及び洗液を減圧下濃縮し、標記化合物０．６１８ｇ（収率８０．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.41 (4H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 3.82-3.19 (5H, m), 3.12 (2H, br s), 2.84 (3H, s), 2.38-2.22 (2H, m), 1.49 (9H, s).
以降、実施例１の工程２〜工程４と同様に反応を行い、以下の実施例１７〜実施例２３を合成した。
【０２２７】
【表１２−１】
2016056133.tif 000048
【０２２８】
【表１２−２】
2016056133.tif 000049
【０２２９】
（実施例２４・実施例２５）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド／５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
（工程１）実施例１９で合成した５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド４．００ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）をキラルカラム（ダイセル社ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン／エタノール＝４０／６０、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて分割した。先に溶出した画分を集めて溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶解させた後ｎ−ヘキサン２００ｍＬを加えて析出した固体を濾取して（＋）−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド１．８７ｇ（収率４６．８％）を固体として得た。後に溶出した画分に対し同様の操作を行い（−）−５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド１．８９ｇ（収率４７．２％）を固体として得た。なお、絶対配置は対応する光学活性の原料から標記物質を合成することで決定した。
【０２３０】
【表１３】
2016056133.tif 000050
【０２３１】
（実施例２６）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド
【０２３２】
【化３５】
2016056133.tif 000051
【０２３３】
（工程１）１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−カルボン酸
ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩をテトラヒドロフラン５０ｍＬに懸濁し、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル３．１５ｍＬ（３．７５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、氷冷した。ここに、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン４．１０ｍＬ（３．８０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を滴下して行き、添加後、反応液を室温まで昇温したのち、１時間攪拌した。反応液にメタノール５０ｍＬを加え、０．５時間攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸２５ｍＬを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物１．８３ｇ（収率６５．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.97-3.59 (4H, m), 3.28-3.12 (1H, m), 2.36-2.20 (2H, m).
【０２３４】
（工程２）２−フェニル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
実施例３９の工程１のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりに、工程１で合成した１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、以降、実施例３９の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
NMR
【０２３５】
（工程３）１−メチル−２−フェニル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピラゾール−３−オン
工程２で合成した２−フェニル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オン５８．５ｇ（１８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５８．５ｍＬに溶解し、氷浴下ヨウ化メタン５６．０ｍＬ（１２８ｇ、８９９ｍｍｏｌ）を加えた後、金属製耐圧容器に密閉した状態で１００℃で６時間攪拌した。放冷後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去した。析出した固体を濾取した後ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１）で洗浄して標記化合物３８．２ｇ（収率６２．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.45 (2H, m), 7.40-7.29 (3H, m), 5.52 (1H, s), 4.14-4.07 (1H, m), 4.00-3.60 (3H, m), 3.44-3.26 (1H, m), 3.14-3.11 (3H, m), 2.55-2.38 (1H, m), 2.33-2.07 (1H, m).
【０２３６】
（工程４）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピラゾール−３−オン
実施例３９の工程４の１−メチル−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−２−イルピラゾール−３−オンの代わりに、工程３で合成した１−メチル−２−フェニル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピラゾール−３−オンを用いて、以降、実施例３９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.42 (4H, m), 7.31-7.24 (1H, m), 4.12-3.81 (3H, m), 3.80-3.60 (1H, m), 3.46-3.25 (1H, m), 3.06 (2H, br s), 2.89-2.84 (3H, m), 2.62-2.33 (2H, m).
【０２３７】
（工程５）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド
工程４で合成した４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピラゾール−３−オン０．７０９ｇ（２．００ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン（ＤＭＴ−ＭＭ）０．６４９ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。ここに、中間体１ｆ０．６４９ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に水および飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝３０／７０〜０／１００→１００／０→８０／２０）で精製し、標記化合物０．５７５ｇ（収率４２．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.43 (0.45H, s), 9.23 (0.55H, s), 8.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.08 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.46-7.43 (4H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz), 5.32 (2H, s), 4.16-3.92 (2H, m), 3.75-3.44 (6H, m), 3.13 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.58-2.41 (2H, m), 2.29-2.20 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.12 (3H, s).
【０２３８】
（工程６）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−ピロリジン−３−イル−ピラゾール−４−イル）−４−オキソブチル］−４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド
工程５で合成した５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］ピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド０．５７３ｇ（０．８３８ｍｍｏｌ）をエタノール４．０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に水および飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮して、表記化合物０．４７３ｇ（収率９６．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.81 (1H, s), 8.25-8.23 (2H, m), 7.45-7.42 (4H, m), 7.28-7.28 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.33 (2H, s), 3.64-3.56 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.32-3.27 (3H, m), 3.20-3.16 (1H, m), 3.14 (3H, s), 2.99-2.97 (1H, m), 2.26-2.23 (3H, m), 2.18-2.14 (1H, m), 1.14 (6H, s).
【０２３９】
（工程７）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド
工程６で合成した５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−ピロリジン−３−イル−ピラゾール−４−イル）−４−オキソブチル］−４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド０．４７１ｇ（０．８０１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール（１／１）８ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．５０ｍＬを加え、室温で攪拌した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．８４９ｇ（４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水および飽和重曹水を加えて中和後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝３０／７０〜０／１００→０／１００〜１５／８５）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ジエチルエーテルに懸濁し、不溶物を濾取後、乾燥して標記化合物０．３９１ｇ（収率８１．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.61 (1H, s), 8.32 (1H, t, J= 6.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45-7.42 (4H, m), 7.29-7.27 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.34 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.51 (3H, s), 3.48-3.47 (1H, m), 3.19 (3H, s), 2.98-2.96 (1H, m), 2.88-2.87 (1H, m), 2.73-2.71 (1H, m), 2.50-2.48 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.35-2.31 (1H, m), 2.28-2.24 (2H, m), 2.15-2.13 (1H, m), 1.14 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 602 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例２７〜実施例３１を合成した。
【０２４０】
【表１４】
2016056133.tif 000052
【０２４１】
（実施例３２）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（１−メチル−３−ピペリジル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０２４２】
【化３６】
2016056133.tif 000053
【０２４３】
（工程１）３−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７の工程１の３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸の代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸を用いて、以降、実施例７の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.40 (4H, m), 7.32-7.20 (1H, m), 4.31-4.04 (2H, m), 3.78-3.67 (1H, m), 3.16-3.03 (2H, m), 2.92-2.76 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.69-2.59 (1H, m), 2.15-2.06 (1H, m), 2.05-1.90 (1H, m), 1.86-1.75 (1H, m), 1.70-1.36 (1H, m), 1.48 (9H, s).
以降、実施例１の工程２〜工程４と同様に反応を行い、以下の実施例３２〜実施例３３を合成した。
【０２４４】
【表１５】
2016056133.tif 000054
【０２４５】
（実施例３４）４−［４−（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４６】
【化３７】
2016056133.tif 000055
【０２４７】
（工程１）４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７の工程１の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸の代わりに、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸を用いて、以降実施例１７の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.40 (4H, m), 7.27-7.21 (1H, m), 4.36-4.20 (2H, m), 3.04 (2H, br s), 2.87-2.57 (3H, m), 2.84 (3H, s), 1.99-1.83 (4H, m), 1.49 (9H, s).
以降、実施例１の工程２〜工程４と同様に反応を行い、以下の実施例３４〜実施例３７を合成した。
【０２４８】
【表１６】
2016056133.tif 000056
【０２４９】
（実施例３８）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（４−メチルモルホリン−２−イル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０２５０】
【化３８】
2016056133.tif 000057
【０２５１】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）モルホリン−４−カルボキシレート
実施例７の工程１の３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸の代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸を用いて、以降、実施例７の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53-7.36 (5H, m), 4.44 (1H, d, J= 10.3 Hz), 4.07-3.87 (2H, m), 3.70-3.52 (2H, m), 3.21-3.08 (2H, m), 2.82 (3H, s), 1.61-1.42 (2H, m), 1.48 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 375 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２〜工程４と同様に反応を行い、以下の実施例３８を合成した。
【０２５２】
【表１７】
2016056133.tif 000058
【０２５３】
（実施例３９）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド
【０２５４】
【化３９】
2016056133.tif 000059
【０２５５】
（工程１）３−オキソ−３−テトラヒドロフラン−２−イル−プロパン酸エチル
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸５．００ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、１，１‘−カルボニルジイミダゾール８．３８ｇ（５１．７ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくりと加え、同温にて１．５時間攪拌した。この反応液に塩化マグネシウム３．９８ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）とマロン酸モノエチルカリウム１１．０ｇ（６４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温にて３時間攪拌した。減圧下に溶媒を約１/３量まで濃縮した後、水および酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝５にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下に濾液を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、標記化合物８．２４ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.40-4.38 (1H, m), 4.20 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.93-3.91 (2H, m), 3.58 (2H, s), 2.20-2.18 (1H, m), 2.06-2.03 (1H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 1.28 (3H, t, J= 7.1 Hz).
【０２５６】
（工程２）２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
窒素雰囲気下、フェニルヒドラジン１．５９ｍＬ（１．７４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および工程１で合成した３−オキソ−３−テトラヒドロフラン−２−イル−プロパン酸エチル３．００ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍＬに溶解し、４時間加熱還流した。室温まで放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、標記化合物 ２．８７ｇ（収率７７．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84-7.86 (2H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.74 (1H, t, J= 6.7 Hz), 3.87-3.97 (2H, m), 3.53-3.54 (2H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 1.99-2.06 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 231 [(M+H)+].
【０２５７】
（工程３）１−メチル−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾール−３−オン
工程２で合成した２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オン２．７１ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、ヨウ化メタン３．６６ｍＬ（ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブを照射しつつ１３０℃で０．５間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を水に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜０／１００→１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物１．４７ｇ（収率５５．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45-7.49 (2H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 5.54 (1H, s), 4.82-4.85 (1H, m), 3.91-4.03 (2H, m), 3.19 (3H, s), 2.33-2.39 (1H, m), 2.02-2.14 (3H, m).
MS (APCI) m/z: 245.2 [(M+H)+].
【０２５８】
（工程４）１−メチル−４−ニトロ−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾール−３−オン
工程３で合成した１−メチル−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾール−３−オン１．４７ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸２０ｍＬに溶解し、濃硝酸１．１６ｍＬ（１８．１ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。有機層をを飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下に留去して、標記化合物１．５１ｇ （取率８６．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:  7.47-7.56 (3H, m), 7.31-7.33 (2H, m), 5.88 (1H, dd, J = 9.2, 6.7 Hz), 4.09-4.14 (1H, m), 3.97-4.03 (1H, m), 3.58 (3H, s), 2.74-2.82 (1H, m), 2.07-2.25 (2H, m),.1.90-1.99 (1H, m)
MS (APCI) m/z: 290 [(M+H)+].
【０２５９】
（工程５）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾール−３−オン
工程４で合成した１−メチル−４−ニトロ−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾール−３−オン１．５１ｇ（５．２２ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬおよび酢酸エチル３０ｍＬに溶解し、１０%パラジウム炭素触媒（Ｍ型）１．００ｇを加え、水素雰囲気下４時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物０．９７６ｇ（収率７２．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.51 (4H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 4.85-4.89 (1H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 3.52 (2H, br s), 2.79 (3H, s), 2.24-2.33 (1H, m), 2.01-2.19 (3H, m).
MS (APCI) m/z: 260.2 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例３９〜実施例４１を合成した。
【０２６０】
【表１８】
2016056133.tif 000060
【０２６１】
（実施例４２）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド
【０２６２】
【化４０】
2016056133.tif 000061
【０２６３】
（工程１）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾール−３−オン
実施例３９の工程１のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりにテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を用いて、以降実施例３９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.41 (4H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 4.16-4.10 (1H, m), 3.90 (1H, dd, J = 9.1, 6.7 Hz), 3.85-3.79 (1H, m), 3.50 (2H, br s), 3.32-3.26 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.41-2.33 (1H, m), 2.22-2.14 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 260 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例４２〜実施例４３を合成した。
【０２６４】
【表１９】
2016056133.tif 000062
【０２６５】
（実施例４４）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド
【０２６６】
【化４１】
2016056133.tif 000063
【０２６７】
（工程１）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール−３−オン
実施例３９の工程１のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりにテトラヒドロピラン−２−カルボン酸を用いて、以降実施例３９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.54-7.41 (4H, m), 7.32-7.24 (1H, m), 4.48-4.43 (1H, m), 4.20 (2H, br s), 4.16-4.14 (1H, m), 3.60-3.54 (1H, m), 2.89 (3H, s), 1.99-1.96 (1H, m), 1.90-1.84 (2H, m), 1.77-1.58 (3H, m).
MS (APCI) m/z: 274 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例４４〜実施例４５を合成した。
【０２６８】
【表２０】
2016056133.tif 000064
【０２６９】
（実施例４６）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロピラン−３−イル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド
【０２７０】
【化４２】
2016056133.tif 000065
【０２７１】
（工程１）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−テトラヒドロピラン−３−イル−ピラゾール−３−オン
実施例３９の工程１のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりにテトラヒドロピラン−３−カルボン酸を用いて、以降実施例３９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.41 (4H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J = 11.9, 5.8 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.9, 3.4 Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.60 (2H, br s), 2.80-2.74 (4H, m), 2.14-2.03 (1H, m), 2.01-1.94 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.67-1.58 (1H, m).
MS (APCI) m/z: [274 (M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例４６〜実施例４７を合成した。
【０２７２】
【表２１】
2016056133.tif 000066
【０２７３】
（実施例４８）５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−エトキシベンズアミド
【０２７４】
【化４３】
2016056133.tif 000067
【０２７５】
（工程１）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール−３−オン
実施例３９の工程１のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりにテトラヒドロピラン−４−カルボン酸を用いて、以降実施例３９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.41 (4H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 4.13-4.09 (2H, m), 3.54-3.50 (2H, m), 3.09 (2H, br s), 2.85 (3H, s), 2.81-2.73 (1H, m), 2.17-2.04 (2H, m), 1.82-1.78 (2H, m).
MS (APCI) m/z: [274 (M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例４８〜実施例４９を合成した。
【０２７６】
【表２２】
2016056133.tif 000068
【０２７７】
（実施例５０）５−クロロ−Ｎ−（４−｛［５−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０２７８】
【化４４】
2016056133.tif 000069
【０２７９】
（工程１）４−アミノ−５−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例３９のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりに１，４−ジオキサン−２−カルボン酸を用いて、以降実施例３９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53-7.40 (4H, m), 7.31-7.22 (1H, m), 4.62 (1H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 4.01-3.73 (6H, m), 2.83 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 276 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例５０〜実施例５４を合成した。
【０２８０】
【表２３】
2016056133.tif 000070
【０２８１】
（実施例５５）Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−Ｎ’−（１−メチル−３−オキソ−２，５−ジフェニルピラゾール−４−イル）ペンタンジアミド
【０２８２】
【化４５】
2016056133.tif 000071
【０２８３】
（工程１）２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
窒素雰囲気下、３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチル０．５７７ｇ（３．００ｍｍｏｌ）の酢酸４．０ｍＬ溶液に、フェニルヒドラジン０．２９５ｍＬ（０．３２４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；クロロホルムのみ）で精製した。減圧濃縮後、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物０．５４０ｇ（収率７６．２％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.81 (1H, s), 7.83-7.81 (4H, m), 7.50-7.27 (6H, m), 6.02 (1H, s).
MS (API) m/z: [237 (M+H)+].
【０２８４】
（工程２）１−メチル−２，５−ジフェニルピラゾール−３−オン
工程１で合成した２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オン０．５３５ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍＬ溶液に、ヨウ化メタン０．３５２ｍＬ（０．８０４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加え、封管中１００℃で１５時間半撹拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝９９／１）で精製することにより標記化合物０．４６８ｇ（８２．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57-7.48 (9H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 5.83 (1H, s), 3.02 (3H, s).
MS (API) m/z: [251 (M+H)+].
【０２８５】
（工程３）１−メチル−４−ニトロ−２，５−ジフェニルピラゾール−３−オン
工程２で合成した１−メチル−２，５−ジフェニルピラゾール−３−オン０．４６０ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）に７０％硝酸３．０ｍＬを加え、７０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に氷水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝８１／１９〜６０／４０）で精製することにより標記化合物０．３３５ｇ（収率６１．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.63-7.42 (10H, m), 3.21 (3H, s).
MS (API) m/z: [296 (M+H)+].
【０２８６】
（工程４）４−アミノ−１−メチル−２，５−ジフェニルピラゾール−３−オン
工程３で合成した１−メチル−４−ニトロ−２，５−ジフェニルピラゾール−３−オン０．３３０ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のメタノール１５．０ｍＬ溶液に、５％パラジウム炭素（含水）０．１６０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。反応液を濾過、減圧濃縮後、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物０．２００ｇ（収率６７．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66-7.39 (9H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 3.51 (2H, s), 2.77 (3H, s).
MS (API) m/z: [266 (M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例５５を合成した。
【０２８７】
【表２４】
2016056133.tif 000072
【０２８８】
（実施例５６）Ｎ−（４−｛［５−（４−アミノフェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド
【０２８９】
【化４６】
2016056133.tif 000073
【０２９０】
（工程１）４−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸
トリフルオロ安息香酸無水物２０．３ｍＬ（４０．９ｇ、１４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解し、ここに４−アミノ安息香酸１０．０ｇ（７２．９ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。反応液を室温にて５．５時間攪拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣に水５０ｍＬを加えることで生じた固体を濾取し、減圧下にて乾燥することで標記化合物１８．４ｇ（収率８１．３％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.53 (1H, s), 7.99 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz).
MS (APCI) m/z: [232 (M-H)-].
【０２９１】
（工程２）Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例３９のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりに、工程１で合成した４−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸を用いて、以降実施例３９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (1H, br s), 7.77 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.63-7.60 (4H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 3.52 (2H, br s), 2.76 (3H, s).
MS (APCI) m/z: [377 (M+H)+].
以降、実施例１の工程５および実施例２６の工程６〜工程７と同様に反応を行い、以下の実施例５６〜実施例５７を合成した。
【０２９２】
【表２５】
2016056133.tif 000074
【０２９３】
（実施例５８）Ｎ−（４−｛［５−（３−アミノフェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド
【０２９４】
【化４７】
2016056133.tif 000075
【０２９５】
（工程１）Ｎ−［３−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例５６の工程１の４−アミノ安息香酸の代わりに、３−アミノ安息香酸を用いて、以降実施例５６の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.37 (1H, br s), 7.88 (1H, br s), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.58-7.50 (4H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.61 (2H, s), 2.67 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 377 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程５および実施例２６の工程６〜工程７と同様に反応を行い、以下の実施例５８〜実施例５９を合成した。
【０２９６】
【表２６】
2016056133.tif 000076
【０２９７】
（実施例６０）Ｎ−（４−｛［５−（２−アミノフェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド
【０２９８】
【化４８】
2016056133.tif 000077
【０２９９】
（工程１）Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例５６の工程１の４−アミノ安息香酸の代わりに、２−アミノ安息香酸を用いて、以降実施例５６の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.65 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.61-7.54 (4H, m), 7.54-7.47 (2H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 7.34-7.30 (1H, m), 3.50 (2H, br s), 2.74 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 377 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程５および実施例２６の工程６〜工程７と同様に反応を行い、以下の実施例６０〜実施例６１を合成した。
【０３００】
【表２７】
2016056133.tif 000078
【０３０１】
（実施例６２）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３０２】
【化４９】
2016056133.tif 000079
【０３０３】
（工程１）５−（２−クロロ−４−ピリジル）−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
３−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−オキソプロパン酸エチル２．０５ｇ（９．００ｍｍｏｌ）を酢酸／ピリジン／水（０．５１ｍＬ／０．７３ｍＬ／０．７３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ここに文献ＵＳ２００８／２６２０２０に記載の方法により合成した１−メチル−２−フェニルヒドラジン１．００ｇ（８．１９ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃にて２時間攪拌した。室温に戻し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９０／１０）により精製した。目的物を含むフラクションを減圧下にて濃縮することで得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで、標記化合物０．９９５ｇ（収率４２．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.56 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.80 (1H, br s), 7.65 (1H, dd, J= 5.5, 1.5 Hz), 7.60-7.54 (4H, m), 7.48-7.44 (1H, m), 6.04 (1H, s), 3.15 (3H, s).
MS (ESI+APCI) m/z : 286 [(M+H)+].
【０３０４】
（工程２）５−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニルピラゾール−３−オン
工程１で合成した５−（２−クロロ−４−ピリジル）−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン０．９９５ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１０ｍＬに溶解し、氷冷下、濃硝酸０．６６２ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温し、３時間攪拌した後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで標記化合物０．９８８ｇ（収率８５．８％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.70 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.96 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.66-7.63 (2H, m), 7.60-7.58 (1H, m), 7.56-7.54 (2H, m), 3.21 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 331 [(M+H)+].
【０３０５】
（工程３）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−（４−ピリジル）ピラゾール−３−オン
工程２で合成した５−（２−クロロ−４−ピリジル）−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニルピラゾール−３−オン０．９８８ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに懸濁させ、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）０．５００ｇを加えた。反応混合物を水素雰囲気下、６０℃にて７時間攪拌し、室温に戻した。反応液を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；１０％メタノール−酢酸エチル／ヘキサン＝７０／３０〜２０／８０）により精製することで標記化合物０．５５４ｇ（収率６９．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.75 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51-7.46 (4H, m), 7.32-7.28 (2H, m), 3.80 (2H, br s), 2.78 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 267 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例６２〜実施例６４を合成した。
【０３０６】
【表２８】
2016056133.tif 000080
【０３０７】
（実施例６５）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（３−ピリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３０８】
【化５０】
2016056133.tif 000081
【０３０９】
（工程１）５−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例６２の工程１の３−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−オキソプロパン酸エチルの代わりに３−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパン酸エチルを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58-7.51 (4H, m), 7.36-7.32 (1H, m), 6.06 (1H, s), 3.00 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 286 [(M+H)+].
【０３１０】
（工程２）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−（３−ピリジル）ピラゾール−３−オン
実施例３９の工程４の１−メチル−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾール−３−オンの代わりに、工程１で合成した５−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オンを用いて、以降実施例３９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 8.03 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.68-7.66 (2H, m), 7.56-7.51 (3H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 3.35 (2H, s), 2.65 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 267 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例６５〜実施例６７を合成した。
【０３１１】
【表２９】
2016056133.tif 000082
【０３１２】
（実施例６８）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（６−メチル−３−
ピリジル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３１３】
【化５１】
2016056133.tif 000083
【０３１４】
（工程１）１−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジル）−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例６５の工程１で合成した５−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン２．００ｇ（７．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン−水（１０：１）の混合溶媒３３ｍＬに溶解し、ここに炭酸カリウム２．９０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）、３．５Ｍトリメチルボロキシン−テトラヒドロフラン溶液３．００ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．８１０ｇ（０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１１０℃にて６時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；１０％酢酸エチル−メタノール／ヘキサン＝７０／３０〜２０／８０）で精製することにより、標記化合物０．６２６ｇ（収率３３．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.56-7.48 (4H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 5.86 (1H, s), 3.01 (3H, s), 2.66 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 266 [(M+H)+].
【０３１５】
（工程２）４−アミノ−１−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジル）−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例３９の工程４の１−メチル−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾール−３−オンの代わりに、工程３で合成した１−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジル）−２−フェニルピラゾール−３−オンを用いて、以降実施例３９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.65-7.63 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.33-7.26 (2H, m), 3.54 (2H, br s), 2.75 (3H, s), 2.64 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 281 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例６８を合成した。
【０３１６】
【表３０】
2016056133.tif 000084
【０３１７】
（実施例６９）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３１８】
【化５２】
2016056133.tif 000085
【０３１９】
（工程１）５−（６−クロロ−２−ピリジル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例６２の工程１の３−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−オキソプロパン酸エチルの代わりに３−（６−クロロ−２−ピリジル）−３−オキソプロパン酸エチルを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.09 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56-7.49 (4H, m), 7.39-7.35 (1H, br m).
【０３２０】
（工程２）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−（２−ピリジル）ピラゾール−３−オン
実施例３９の工程４の１−メチル−２−フェニル−５−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾール−３−オンの代わりに、工程１で合成した５−（６−クロロ−２−ピリジル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オンを用いて、以降実施例３９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.78 (1H, td, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.50-7.46 (2H, m), 7.43 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 7.20-7.17 (1H, m), 4.98 (2H, br s), 2.88 (3H, s).
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例６９〜実施例７１を合成した。
【０３２１】
【表３１】
2016056133.tif 000086
【０３２２】
（実施例７２）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（６−メチル−２−ピリジル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３２３】
【化５３】
2016056133.tif 000087
【０３２４】
（工程１）４−アミノ−１−メチル−５−（６−メチル−２−ピリジル）−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例６８の工程１の５−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オンの代わりに実施例６９の工程１で合成した５−（６−クロロ−２−ピリジル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オンを用いて、以降実施例６８の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.28-7.22 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.00 (2H, br s), 2.87 (3H, s), 2.62 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 281 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例７２を合成した。
【０３２５】
【表３２】
2016056133.tif 000088
【０３２６】
（実施例７３）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
【０３２７】
【化５４】
2016056133.tif 000089
【０３２８】
（工程１）３−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５．００ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）のトルエン１５０ｍＬ溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸ベンジル１２．６ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜７５／２５）で精製することにより標記化合物１０．９ｇ（収率＞１００％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.31 (5H, m), 5.83 (1H, t, J= 2.1 Hz), 5.17 (2H, s), 4.83-4.81 (2H, m), 4.61-4.59 (2H, m), 1.45 (9H, s).
【０３２９】
（工程２）２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）酢酸  55714173
工程１で合成した３−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０．９ｇ（工程１の収率１００％として２９．２ｍｍｏｌ）のエタノール１５０ｍＬ溶液に、１０％パラジウム炭素（含水）３．０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液を濾過、減圧濃縮後、得られた固体をヘキサンに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物６．２５ｇ（収率９９．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.10 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.63 (2H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 2.93-2.83 (1H, m), 2.67 (2H, d, J= 7.9 Hz), 1.43 (9H, s).
【０３３０】
（工程３）３−［（２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７の工程１の３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸の代わりに工程２で合成した２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）酢酸を用いて、以降、実施例７の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.38-7.26 (3H, m), 5.32 (1H, s), 4.15 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.67 (2H, dd, J = 8.9, 5.2 Hz), 3.07 (3H, s), 2.95-2.81 (3H, m), 1.45 (9H, s).
MS (APCI) m/z: [344 (M+H)+].
【０３３１】
（工程４）３−［（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェイルピラゾール−３−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程３で合成した３−［（２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．７５０ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍＬ溶液に、亜硝酸ナトリウム０．１８１ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに亜硝酸ナトリウム０．３１０ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール１０ｍＬに溶解し、０．４Ｎ塩酸１０ｍＬを加えた後、亜鉛末２．８６ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムでた。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより不純物混じりの標記化合物０．２７４ｇ（収率＜３５．０％）を固体として得た。
MS (APCI) m/z: [359 (M+H)+].
【０３３２】
（工程５）３−｛［４−（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程４で合成した不純物混じりの３−［（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェイルピラゾール−３−イル）メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２７４ｇ（全て標記化合物として０．７６４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、中間体１ａ２４０ｍｇ（０．７６４ｍｍｏｌ）と４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン（ＤＭＴ−ＭＭ）０．３７８ｇ（０．９９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製することで標記化合物０．３１３ｇ（２工程で収率２１．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.29 (1H, s), 8.39 (1H, t, J= 6.7 Hz), 8.20-8.20 (1H, m), 7.46-7.37 (5H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.23-4.03 (4H, m), 3.69 (2H, dd, J = 8.9, 4.6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.09 (3H, s), 3.02-2.97 (3H, m), 2.28 (2H, s), 1.53 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.43 (9H, s), 1.13 (6H, s).
MS (APCI) m/z: [654 (M+H)+].
以降、実施例１の工程３〜工程４と同様に反応を行い、以下の実施例７３を合成した。
【０３３３】
【表３３】
2016056133.tif 000090
【０３３４】
（実施例７４）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［（（５Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３３５】
【化５５】
2016056133.tif 000091
【０３３６】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例７の工程１の３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸の代わりに２−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］酢酸を用いて、以降、実施例７の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.29 (3H, t, J = 7.9 Hz), 5.41 (1H, s), 4.11-4.02 (1H, m), 3.47-3.32 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.15-3.04 (1H, m), 2.62-2.52 (1H, m), 2.03-1.77 (4H, m), 1.49 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 358 [(M+H)+].
【０３３７】
（工程２）１−メチル−２−フェニル−５−｛［（２Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝ピラゾール−３−オン
工程１で合成したｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−［（２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート８．００ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）のエタノール５６ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５６．０ｍＬ（２２４ｍｍｏｌ）を加えて５０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をトルエンで共沸し、乾燥して脱保護体を得た。得られた脱保護体６ｇの塩化メチレン１２０ｍＬ溶液に氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０．７ｍＬ（６１．４ｍｍｏｌ）を加えた後に、トリフルオロ酢酸無水物２３．１ｍｌ（１６３．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。氷冷下で１．５時間攪拌後に、飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）にて精製し、標記化合物７．７９ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.44 (2H, m), 7.39-7.28 (3H, m), 5.47 (1H, s), 4.40-4.35 (1H, m), 3.78-3.69 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.22-3.15 (1H, m), 2.64-2.55 (1H, m), 2.14-1.89 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 354 [(M+H)+].
【０３３８】
（工程３）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−｛［（２Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝ピラゾール−３−オン
実施例７の工程３の５−｛３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブチル｝−１−メチルフェニルピラゾール−３−オンの代わりに、工程２で合成した１−メチル−２−フェニル−５−｛［（２Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝ピラゾール−３−オンを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.40 (4H, m), 7.29-7.23 (1H, m), 4.47-4.40 (1H, m), 3.79-3.68 (2H, m), 3.17-3.02 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.76-2.67 (1H, m), 2.15-1.87 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 369 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程５および実施例２６の工程６〜工程７と同様に反応を行い、以下の実施例７４〜実施例７５を合成した。
【０３３９】
【表３４】
2016056133.tif 000092
【０３４０】
（実施例７６）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−（｛１−メチル−５−［（（５Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３４１】
【化５６】
2016056133.tif 000093
【０３４２】
（工程１）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−｛［（２Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝ピラゾール−３−オン
実施例７４の工程１の２−［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］酢酸の代わりに２−［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル］酢酸を用いて、以降実施例７４の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.42 (4H, m), 7.30-7.23 (1H, m), 4.46-4.40 (1H, m), 3.78-3.68 (2H, m), 3.19-3.01 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.76-2.68 (1H, m), 2.14-1.85 (4H, m).
以降、実施例２６の工程５および実施例１の工程３〜工程４と同様に反応を行い、以下の実施例７６〜実施例７８を合成した。
【０３４３】
【表３５】
2016056133.tif 000094
【０３４４】
（実施例７９）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（２−ピペリジルメチル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド塩酸塩
【０３４５】
【化５７】
2016056133.tif 000095
【０３４６】
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例７の工程１の３−［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸の代わりに、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリジル）酢酸を用いて、以降、実施例７の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.40 (4H, m), 7.29-7.21 (1H, m), 4.58-4.48 (1H, br m), 4.10-3.95 (1H, br m), 3.08 (2H, br s), 2.96-2.85 (5H, m), 2.64 (1H, dd, J = 14.6, 5.5 Hz), 1.75-1.57 (6H, m), 1.45 (9H, s).
MS (ESI) m/z : 387 [(M+H)+].
【０３４７】
（工程２）｛［４−（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１で合成したｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート０．６５５ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）、中間体１ａ０．５７５ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）０．８０８ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５１５ｍＬ（０．３８２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水１０ｍＬ／水２０ｍＬを加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和重曹水／水（１：２）にて１回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０〜０／１００→１００／０〜９３／７）にて精製し、標記化合物１．０９ｇ（収率８９．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.91 (1H, br s), 8.37 (1H, br t, J= 6.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47-7.36 (5H, m), 7.29-7.23 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.63-4.51 (1H, br m), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.07-3.91 (1H, br m), 3.67-3.49 (2H, br m), 3.27-3.13 (4H, br m), 2.88-2.74 (2H, m), 2.29 (1H, s), 2.28 (1H, s), 1.77-1.57 (6H, m), 1.52 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.45 (9H, s), 1.15 (3H, s), 1.14 (3H, s).
【０３４８】
（工程３）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（２−ピペリジルメチル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド塩酸塩
工程２で合成した｛［４−（｛４−［（５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．０９ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン４．０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン４．０ｍＬを加え、室温にて３．５時間攪拌した。ここに、１，４−ジオキサン８０ｍＬを追加し、さらに室温にて１５時間攪拌した。６０℃にて０．５時間攪拌後、０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６ｍＬを加えて中和、塩化メチレン／イソプロパノール（３：１）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝１００／０〜９０／１０）にて精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル２．０ｍＬを加え、析出した固体を濾取・乾燥し、標記化合物０．８２１ｇ（収率９７．７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.23 (1H, s), 9.18 (1H, br d, J= 9.8 Hz), 9.03-8.89 (1H, br m), 8.33 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 7.70 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.56-7.47 (3H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 7.37-7.30 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.42-3.24 (4H, br m), 3.12 (3H, s), 3.08-3.00 (1H, m), 2.98-2.80 (2H, m), 2.26 (2H, br s), 1.90-1.42 (6H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, s), 1.04 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 582 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程４および本実施例と同様にして、以下の実施例８０〜実施例８２を合成した。
【０３４９】
【表３６】
2016056133.tif 000096
【０３５０】
（実施例８３）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシベンズアミド
【０３５１】
【化５８】
2016056133.tif 000097
【０３５２】
（工程１）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピラゾール−３−オン
実施例３９の工程１のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりにテトラヒドロピラン−４−イル酢酸を用いて、以降実施例３９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.48 (4H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 4.00 (2H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.37-3.44 (2H, m), 3.01 (2H, br s), 2.84 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.85-1.96 (1H, m), 1.70-1.74 (2H, m), 1.37-1.48 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 288 [(M+H)+]
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例８３〜実施例８４を合成した。
【０３５３】
【表３７】
2016056133.tif 000098
【０３５４】
（実施例８５）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
【０３５５】
【化５９】
2016056133.tif 000099
【０３５６】
（工程１）２−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］アセトニトリル
［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチルメタンスルホネート１０．０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌおよび水１０ｍｌの溶液にシアン化ナトリウム５．１５ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃にて４時間攪拌した。その後８０℃にて６時間攪拌後に、室温に戻して水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、へキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）にて精製し、標記化合物１．７６ｇ（収率２７．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90-3.70 (5H, m), 3.68-3.59 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 2.51 (2H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 128 [(M+H)+].
【０３５７】
（工程２）４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］−３−オキソブタン酸エチル
亜鉛末１．５４ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン０．４４０ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに加え、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物に室温にて工程１で合成した２−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］アセトニトリル１．００ｇ（７．８７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド０．３００ｍｌ（２．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を１５分間かけて滴下した。室温にて３０分間攪拌後、反応混合物にエチルブロモ酢酸２．１７ｍｌ（１９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を２時間還流した後、セライト濾過した。濾液に１Ｎ塩酸水溶液９ｍｌ（９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、へキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）にて精製し、標記化合物１．４１ｇ（収率８３．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09-4.02 (1H, m), 3.81-3.68 (4H, m), 3.66-3.54 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.35-3.26 (1H, m), 2.74-2.67 (1H, m), 2.56-2.49 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 217 [(M+H)+].
【０３５８】
（工程３）５−［（（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル］−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オン
工程２で合成した４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］−３−オキソブタン酸エチル１．２５ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）のトルエン６．２５ｍｌ溶液にフェニルヒドラジン０．６９０ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃にて６時間攪拌した。室温に戻し、反応組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、へキサン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）にて精製し、標記化合物１．３２ｇ（収率８７．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.92-3.70 (5H, m), 3.66-3.58 (1H, m), 3.54 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.38 (1H, t, J= 10.7 Hz), 2.59 (2H, d, J = 6.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 261 [(M+H)+].
【０３５９】
（工程４）５−［（（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル］−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例７の工程２の５−｛３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−３−メチルシクロブチル｝−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに、工程３で合成した５−［（（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル］−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.44 (2H, m), 7.39-7.36 (2H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 5.50 (1H, s), 3.93-3.60 (7H, m), 3.09 (3H, s), 2.72-2.56 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 275 [(M+H)+].
【０３６０】
（工程５）４−アミノ−５−［（（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル］−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例５５の工程３の１−メチル−２，５−ジフェニルピラゾール−３−オンの代わりに、工程４で合成した）５−［（（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル］−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オンを用いて、以降、実施例５５の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.41 (4H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 3.93-3.39 (7H, m), 2.83 (3H, s), 2.72-2.64 (1H, m), 2.61-2.53 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 290 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例８５を合成した。
【０３６１】
【表３８】
2016056133.tif 000100
【０３６２】
（実施例８６）Ｎ−（４−｛［５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
【０３６３】
【化６０】
2016056133.tif 000101
【０３６４】
（工程１）４−ニトロアンチピリン
アンチピリン２．００ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）に７０％硝酸１０ｍＬを加え、７０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に氷水を加え、析出した固体を濾取、固体を少量のクロロホルムで洗浄後、乾燥することで標記化合物１．６３ｇ（６５．８％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.60-7.51 (3H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.70 (3H, s).
MS (API) m/z : 234 [(M+H)+].
【０３６５】
（工程２）５−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニルピラゾール−３−オン
工程１で合成した４−ニトロアンチピリン１．１１ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２５ｍＬ懸濁液に、１，１‘−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）０．０１７４ｇ（０．０７１４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ−ブロモコハク酸イミド０．８５０ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。室温で１６時間撹拌後、塩化メチレン２５ｍＬを追加し、反応系を均一とした後、室温で２４時間攪拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド０.４２０ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９〜５／９５）を用いて精製することで標記化合物１．２０ｇ（収率８０．８％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.63-7.56 (3H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 5.08 (2H, s), 3.48 (3H, s).
MS (API) m/z : 312 [(M+H)+].
【０３６６】
（工程３）５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニルピラゾール−３−オン
工程２で合成した５−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニルピラゾール−３−オン０．６２４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のジクロロエタン１０ｍＬ溶液に、アゼチジン０．１６２ｍＬ（０．１３７ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４１９ｍＬ（０．３０４ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９〜２５／７５）を用いて精製することで標記化合物０．２２１ｇ（収率３８．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56-7.47 (3H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.55 (3H, s), 3.41 (4H, t, J = 7.1 Hz), 2.16-2.09 (2H, m).
【０３６７】
（工程４）４−アミノ−５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
工程３で合成した５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−４−ニトロ−２−フェニルピラゾール−３−オン０．２１５ｇ（０．７４６ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ溶液に、５％硫化プラチナカーボン０．１００ｇを加え、水素雰囲気下、室温で４時間半撹拌した。反応液を濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／クロロホルム＝１／９９〜１５／８５）を用いて精製することで標記化合物０．１２５ｇ（収率６４．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.41 (4H, m), 7.22-7.20 (1H, m), 3.60 (2H, br s), 3.50 (2H, s), 3.28 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.81 (3H, s), 2.14-2.09 (2H, m).
MS (API) m/z : 259 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例８６を合成した。
【０３６８】
【表３９】
2016056133.tif 000102
【０３６９】
（実施例８７）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−メトキシベンズアミド
【０３７０】
【化６１】
2016056133.tif 000103
【０３７１】
（工程１）４−アミノ−５−（｛３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアゼチジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例８６の工程３のアゼチジンの代わりに、ＵＳ２００８／２１４５２０  Ａ１を参考に合成したアゼチジン−３−イルオキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを用いて、以降実施例８６の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.47 (2H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 4.46-4.39 (1H, m), 3.73-3.69 (2H, m), 3.56-3.54 (4H, m), 2.94-2.88 (2H, m), 2.80 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.05 (6H, s).
MS (API) m/z : 389 [(M+H)+].
【０３７２】
（工程２）Ｎ−［４−（｛５−［（３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアゼチジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例１の工程２のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに工程１で合成した４−アミノ−５−（｛３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアゼチジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オンを、中間体１ｉの代わりに中間体１ｂを用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (1H, s), 8.31 (1H, t, J= 6.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.47-7.38 (5H, m), 7.28-7.27 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.45-4.40 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.70-3.67 (4H, m), 3.56 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.20 (3H, s), 2.94 (2H, td, J = 6.2, 1.9 Hz), 2.29 (2H, s), 1.13 (6H, s), 0.87 (9H, s), 0.04 (6H, s).
MS (API) m/z : 670 [(M+H)+].
【０３７３】
（工程３）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−メトキシベンズアミド
工程２で合成したＮ−［４−（｛５−［（３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシアゼチジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド０．１９０ｇ（０．２８３ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液に、濃塩酸２．０ｍＬを加え、室温で４時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／クロロホルム＝１／９９〜５／９５）を用いて精製することで標記化合物０．０５１ｇ（収率３２．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, s), 8.22 (1H, t, J= 6.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.46-7.39 (5H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.44-4.39 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.75-3.69 (4H, m), 3.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.32-3.28 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.11-3.07 (2H, m), 2.31 (2H, s), 1.14 (6H, s).
MS (API) m/z : 556 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例８８を合成した。
【０３７４】
【表４０】
2016056133.tif 000104
【０３７５】
（実施例８９）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−［［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］−４−オキソブチル］−２−メトキシベンズアミド
【０３７６】
【化６２】
2016056133.tif 000105
【０３７７】
（工程１）４−アミノ−１−メチル−２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピラゾール−３−オン
実施例８６の工程３のアゼチジンの代わりに、ピロリジンを用いて、以降実施例８６の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.41 (4H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 3.56 (4H, s), 2.83 (3H, s), 2.61-2.59 (4H, m), 1.84-1.82 (4H, m).
MS (API) m/z : 273 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例８９を合成した。
【０３７８】
【表４１】
2016056133.tif 000106
【０３７９】
（実施例９０）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−メトキシベンズアミド
（工程１）４−アミノ−５−（｛３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシピロリジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
【０３８０】
【化６３】
2016056133.tif 000107
【０３８１】
実施例８６の工程３のアゼチジンの代わりに、ＵＳ２００８／１４６５６５  Ａ１を参考に合成したｔｅｒｔ−ブチルジメチルピロリジン−３−イルオキシシランを用いて、以降実施例８６の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.49 (2H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 4.42-4.38 (1H, m), 3.67-3.49 (4H, m), 2.82-2.80 (5H, m), 2.63-2.54 (2H, m), 2.17-2.10 (1H, m), 1.79-1.73 (1H, m), 0.89 (9H, s), 0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s).
MS (API) m/z : 403 [(M+H)+].
以降、実施例８７の工程２〜工程３と同様に反応を行い、以下の実施例８９を合成した。
【０３８２】
【表４２】
2016056133.tif 000108
【０３８３】
（実施例９１）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−メトキシベンズアミド
【０３８４】
【化６４】
2016056133.tif 000109
【０３８５】
（工程１）４−アミノ−５−（｛４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−ピペリジル｝メチル）−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例８６の工程３のアゼチジンの代わりに、ＷＯ２００３／１０３６６１  Ａ１を参考に合成したｔｅｒｔ−ブチルジメチル−（４−ピペリジルオキシ）シランを用いて、以降実施例８６の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.48 (2H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.23 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.76 (1H, s), 3.63 (2H, s), 3.42 (2H, s), 2.81-2.73 (5H, m), 2.31 (2H, s), 1.82-1.78 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.06 (6H, s).
MS (API) m/z : 417[(M+H)+].
以降、実施例８７の工程２〜工程３と同様に反応を行い、以下の実施例９１を合成した。
【０３８６】
【表４３】
2016056133.tif 000110
【０３８７】
（実施例９２）５−クロロ−Ｎ−［２，２−ジメチル−４−［［１−メチル−５−（モルホリノメチル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ］−４−オキソブチル］−２−メトキシベンズアミド
【０３８８】
【化６５】
2016056133.tif 000111
【０３８９】
（工程１）４−アミノ−１−メチル−５−（モルホリノメチル）−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例８６の工程３のアゼチジンの代わりに、モルホリンを用いて以降実施例８６の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.42 (4H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 3.75 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.59 (2H, s), 3.45 (2H, s), 2.83 (3H, s), 2.55 (4H, s).
MS (API) m/z : 289[(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様にして、以下の実施例９２〜実施例９４を合成した。
【０３９０】
【表４４】
2016056133.tif 000112
【０３９１】
（実施例９５）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（２−モルホリノエチル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−メトキシベンズアミド
【０３９２】
【化６６】
2016056133.tif 000113
【０３９３】
（工程１）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタン酸エチル
マロン酸モノエチルカリウム９．９０ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬに懸濁させ、塩化マグネシウム５．５４ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８．１０ｍＬ（５．８８ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。ここに、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸１０．０ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬに溶解し、カルボニルジイミダゾール９．４３ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌することで調製した活性エステル溶液を加え、添加後４時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えることで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）で精製することで、標記化合物１３．７ｇ（収率９９．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.99 (1H, br s), 4.20 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.38 (2H, q, J = 5.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z : 160 [(M-Boc+H)+].
【０３９４】
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］カルバメート
工程１で合成した５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタン酸エチル１３．７ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍＬに溶解し、フェニルヒドラジン５．９１ｍＬ（６．４９ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７，２時間加熱還流した後、室温に冷却した。終夜放置後、再び５．８時間加熱還流した後、室温に冷却した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜２５／７５）で精製することにより、粗生成物を得た。これをジエチルエーテルに懸濁させ、濾取し、さらに減圧下にて乾燥することで標記化合物１４．１ｇ（収率８７．７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.51 (1H, br s), 7.72-7.70 (2H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 6.88 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.41 (1H, s), 3.19-3.15 (2H, m), 2.57 (2H, t, J= 7.6 Hz), 1.38 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 304 [(M+H)+].
【０３９５】
（工程３）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル
工程２で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］カルバメート１０．６ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３６０ｍＬに溶解し、水酸化カルシウム５．７２ｇ（７７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃にて０．８時間攪拌した後、氷冷下にて、クロロギ酸ベンジル５．２６ｍＬ（６．２８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて３時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水および５Ｎ塩酸を加えることで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５７／４３〜０／１００）で精製することにより、標記化合物１４．５ｇ（収率９４．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.75-7.70 (2H, m), 7.47-7.44 (4H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.34-7.28 (3H, m), 6.81 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.28 (2H, s), 3.27-3.22 (4H, m), 2.84 (2H, t, J= 7.0 Hz), 1.35 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 438 [(M+H)+].
【０３９６】
（工程４）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル
工程３で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］カルバメート５．００ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍＬに溶解し、酢酸カリウム１．６８ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸メチル１．６８ｍＬ（２．４４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５７／４３〜０／１００）で精製することにより、標記化合物２．９５ｇ（収率５７．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.47 (4H, m), 7.42-7.38 (1H, m), 7.35-7.25 (5H, br m), 5.34 (2H, s), 4.98 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.46 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.39 (3H, s), 3.26 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.41 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 452 [(M+H)+].
【０３９７】
（工程５）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
工程４で合成した５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル３．２１ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）２．０ｇを懸濁させた。反応系内を水素で置換した後、室温にて１時間攪拌した。反応系内を窒素で置換し、濾過した後、濾液を減圧下にて濃縮することで、標記化合物２．４８ｇ（収率９６．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.50 (3H, m), 7.37-7.35 (2H, m), 5.09 (1H, br s), 3.55-3.50 (2H, m), 3.47 (3H, br s), 3.33 (2H, t, J= 5.8 Hz), 1.40 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 362 [(M+H)+].
【０３９８】
（工程６）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート
工程５で合成した５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２．４８ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．２４ｍＬ（０．９０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド１．６３ｍＬ（２．０８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え室温にて１．８時間攪拌した。反応混合物を１００℃に加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（３５ｍＬ／３５ｍＬ）混合溶媒中に１．５時間かけて加え、同温にてさらに１時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に重曹を加え、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝８５／１５〜０／１００→１００／０〜９０／１０）で精製することにより標記化合物１．１７ｇ（収率５１．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (4H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 5.15 (1H, br s), 3.42-3.38 (2H, m), 3.09 (2H, br s), 2.85 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 333 [(M+H)+].
【０３９９】
（工程７）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（｛４−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］エチルカルバメート
工程６で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）エチル］カルバメート０．４１７ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）および中間体１ｂ０．３８０ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．３０１ｍＬ（０．２２４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’,−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）０．５７０ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮することで得られた残渣をアミノシリカ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝９９／１〜９０／１０）で精製した。目的物を含むフラクションを回収、濃縮後、得られた残渣にジエチルエーテルを加えることで懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．５０７ｇ（収率７１．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.95 (1H, s), 8.26 (1H, t, J= 6.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44-7.43 (4H, m), 7.41 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.72 (1H, t, J= 6.3 Hz), 3.98 (3H, s), 3.60 (2H, d, J= 6.3 Hz), 3.51 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.13 (3H, s), 2.90 (2H, t, J= 6.3 Hz), 2.27 (2H, s), 1.43 (9H, s), 1.11 (6H, s).
MS (ESI+APCI) m/z : 614 [(M+H)+].
【０４００】
（工程８）Ｎ−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸
工程７で合成したｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（｛４−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］３，３−ジメチルブタノイル｝アミノ）２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］エチルカルバメート０．５０７ｇ（０．８３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５．０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン１０．０ｍＬを加え室温にて２時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣にジエチルエーテルを加えることで懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．４６０ｇを定量的に固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.33 (1H, br s), 8.43 (1H, t, J= 6.3 Hz), 8.18-8.15 (3H, br m), 7.69 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.53-7.50 (3H, m), 7.43-7.41 (2H, m), 7.35-7.32 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.88 (3H, s), 3.30 (2H, d, J= 6.3 Hz), 3.14-3.10 (5H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.26 (2H, s), 1.03 (6H, s).
MS (ESI+APCI) m/z : 514 [(M+H)+].
【０４０１】
（工程９）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−５−（２−モルホリノエチル）−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−メトキシベンズアミド
工程８で合成したＮ−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸０．２００ｇ（０．３６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍＬに溶解し、炭酸ナトリウム０．０７７０ｇ（０．７２６ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタン０．０５１１ｍＬ（０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて３時間、９０℃にて２．５時間攪拌した。室温にて週末放置後、炭酸ナトリウム炭酸ナトリウム０．０７７０ｇ（０．７２６ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタン０．０５１１ｍＬ（０．０６２４ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム０．０２７０ｇ（０．０７３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて９時間、９０℃にて９時間攪拌した。室温に戻した後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をアミノシリカ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝９９／１〜９０／１０）で精製した。目的物を含むフラクションを減圧下にて濃縮することで得られた残渣にジエチルエーテルを加えることで懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．０２７０ｇ（収率１２．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.03 (1H, br s), 8.27 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.46-7.40 (4H, m), 7.28-7.26 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.98 (3H, s), 3.74 (4H, br s), 3.59 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.12 (3H, br s), 2.88 (2H, br s), 2.74 (2H, br s), 2.55 (4H, s), 2.27 (2H, s).
MS (ESI+APCI) m/z : 584 [(M+H)+].
【０４０２】
（実施例９６・実施例９７）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミドおよび５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシ−４−メトキシベンズアミド
【０４０３】
【化６７】
2016056133.tif 000114
【０４０４】
（工程１）Ｎ−（１−ベンジルシクロプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ＷＯ２００６／４０１７９に記載の方法により合成した１−ベンジルシクロプロパンアミン５．７３ｇ（３８．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０．３ｍＬ（１５．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。ここに氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物６．５０ｍＬ（９．８１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を１５分かけて加え、同温でさらに２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下にて濾液を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）にて精製することにより、標記化合物４．６１ｇ（収率４８．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.25 (3H, m), 7.17-7.15 (2H, m), 6.37 (1H, br s), 2.92 (2H, s), 0.97-0.94 (2H, m), 0.91-0.88 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 244 [(M+H)+].
【０４０５】
（工程２）２−｛１−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝酢酸
工程１で合成したＮ−（１−ベンジルシクロプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド４．６１ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素／アセトニトリル／水（３０ｍＬ／３０ｍＬ／４５ｍＬ）混合溶媒に溶解し、これに氷冷下、三塩化ルテニウム水和物０．３９０ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム２０．３ｇ（９４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。４０℃に昇温し、さらに６．５時間攪拌した。室温に冷却し、終夜放置後、再び４０℃にて８時間攪拌した。室温に冷却し、３日間放置後、再び４０℃にて１０時間攪拌した。室温に冷却し、セライト濾過後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧下にて留去することで得られた残渣を四塩化炭素／アセトニトリル／水（３０ｍＬ／３０ｍＬ／４５ｍＬ）混合溶媒に再び溶解し、ここに氷冷下、三塩化ルテニウム水和物０．３９０ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム２０．３ｇ（９４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した後、４０℃にてさらに１７時間攪拌した。室温に冷却し、セライト濾過後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて留去することで標記化合物３．１４ｇ（収率７８．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 9.56 (1H, br s), 4.91 (1H, br s), 2.60 (2H, s), 0.88 (4H, br s).
MS (APCI) m/z : 212 [(M+H)+]. 
【０４０６】
（工程３）Ｎ−｛１−［（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）メチル］シクロプロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例３９の工程１のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりに、工程２で合成した２−｛１−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝酢酸を用いて、以降実施例３９の工程５までの同様に反応を行い、、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, br s), 7.47-7.41 (4H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 3.05 (2H, br s), 2.87 (2H, s), 2.79 (3H, s), 1.05-1.00 (2H, m), 0.98-0.93 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 355 [(M+H)+]. 
【０４０７】
（工程４）５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（｛１−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミド
工程３で合成したＮ−｛１−［（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）メチル］シクロプロピル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド０．３５０ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）および中間体１ｃ０．３６０ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶解し、ここにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’,−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）０．５６３ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５１６ｍＬ（３８３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え室温にて１９時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて濾液を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール−酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製することにより標記化合物０.６０１ｇ（収率９１．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.47 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.28-8.22 (2H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 7.40-7.38 (2H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 6.81 (1H, d, J= 10.3 Hz), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.64 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.12 (3H, s), 3.09 (2H, s), 2.26 (2H, s), 1.55 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13 (6H, s), 1.07-1.01 (2H, m), 1.00-0.94 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 668 [(M+H)+]. 
【０４０８】
（工程５）Ｎ−［４−（｛５−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミドおよびＮ−［４−（｛５−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−５−クロロ−２−エトキシ−４−メトキシベンズアミド
工程４で合成した５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−｛［１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（｛１−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝メチル）ピラゾール−４−イル］アミノ｝−４−オキソブチル）−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミド０．５９６ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をメタノール５．０ｍＬおよびテトラヒドロフラン５．０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬを加え、室温にて１７時間攪拌後、５０℃にて３時間攪拌した。室温に終夜放置した後、５０℃にてさらに８．５時間攪拌した。減圧下にて有機溶媒を留去した後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて濾液を留去することで標記の２化合物の約１：１の混合物０．４６０ｇを固体として得た。
MS (APCI) m/z : 572 [(M+H)+]、584 [(M+H)+]. 
【０４０９】
（工程６）５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミドおよび５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシ−４−メトキシベンズアミド
工程５で合成したＮ−［４−（｛５−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミドおよびＮ−［４−（｛５−［（１−アミノシクロプロピル）メチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−５−クロロ−２−エトキシ−４−メトキシベンズアミドの混合物０．４５５ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．８８７ｇ（９５％、３．９８ｍｍｏｌ）および酢酸０．２２７ｍＬ（３．９８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。ここに３７％ホルムアルデヒド水溶液０．３１６ｍＬ（３．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて濾液を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝９５／５〜９２／８）で精製することにより、５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシ−４−フルオロベンズアミド（実施例９６）０．０９９ｇ（収率２０．８％、２段階）および５−クロロ−Ｎ−｛４−［（５−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）アミノ］−２，２−ジメチル−４−オキソブチル｝−２−エトキシ−４−メトキシベンズアミド（実施例９７）０．０６９ｇ（収率１４．２％、２段階）をそれぞれ固体として得た。
【０４１０】
実施例９６
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J= 9.1 Hz), 8.23 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.47-7.43 (2H, m), 7.38-7.37 (2H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.56 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.10 (5H, s), 2.44 (6H, s), 2.27 (2H, s), 1.54 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.14 (6H, s), 0.66 (2H, br s), 0.65 (2H, br s).
MS (APCI) m/z : 600 [(M+H)+].
【０４１１】
実施例９７
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.12 (1H, br s), 7.46-7.42 (2H, m), 7.39-7.37 (2H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 6.49 (1H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 3.55 (2H, d, J= 6.7 Hz), 3.10 (5H, s), 2.45 (6H, s), 2.27 (2H, s), 1.55 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.14 (6H, s), 0.72-0.69 (2H, br m), 0.67-0.64 (2H, br m).
MS (APCI) m/z : 612 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例９８〜実施例９９を合成した。
【０４１２】
【表４５】
2016056133.tif 000115
【０４１３】
（実施例１００）Ｎ−［４−（｛５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド
【０４１４】
【化６８】
2016056133.tif 000116
【０４１５】
（工程１）２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸メチル
１，３−アセトンジカルボン酸ジメチル１４．８ｇ（８４．７ｍｍｏｌ）のトルエン３４０ｍＬ溶液にフェニルヒドラジン８．３３ｍＬ（９．１６ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて加熱還流下２時間半撹拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５７／４３〜０／１００）で精製することにより標記化合物１８．１ｇ（収率９２．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85-7.83 (2H, m), 7.42-7.38 (2H, m), 7.22-7.18 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.61 (2H, s).
MS (ESI) m/z : 233 [(M+H)+].
【０４１６】
（工程２）２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）酢酸メチル
工程１で合成した２−（５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸メチル１８．１ｇ（７７．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬ溶液にヨウ化メタン２４．３ｍＬ（５５．３ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を加え、封管中１００℃で７時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製することにより標記化合物１４．８ｇ（収率７６．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.29 (5H, m), 5.59 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.11 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 247 [(M+H)+].
【０４１７】
（工程３）２−（２−メチル−４−ニトロ−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）酢酸メチル
工程２で合成した２−（２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）酢酸メチル１４．８ｇ（５９．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸１５０ｍＬ溶液に、室温で７０％硝酸１１．６ｍＬ（１６．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した後、室温で３０分間撹拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた固体を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液に懸濁、濾取、乾燥することにより標記化合物１３．１ｇ（収率７５．１％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.63-7.55 (3H, m), 7.45-7.43 (2H, m), 4.37 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.48 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 292 [(M+H)+].
【０４１８】
（工程４）２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）酢酸メチル
工程３で合成した２−（２−メチル−４−ニトロ−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）酢酸メチル５．００ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）にメタノール１２０ｍＬとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬを加えた後、１０％パラジウム炭素（含水）２．５０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２５／７５〜０／１００→酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製した。減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥により標記化合物３．２８ｇ（収率７３．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.42 (4H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.29 (2H, s), 2.85 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 262 [(M+H)+].
【０４１９】
（工程５）２−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］酢酸メチル
工程４で合成した２−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル）酢酸メチル２．５４ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４５ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．４８ｍＬ（１．８８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷し、クロロギ酸ベンジル１．６７ｍＬ（１．９９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；塩化メチレン／酢酸エチル＝５３／４７〜０／１００）で精製した。減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物２．７９ｇ（収率７２．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.30 (10H, m), 6.40 (1H, s), 5.16 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.07 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 396 [(M+H)+].
【０４２０】
（工程６）２−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］酢酸
工程５で合成した２−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］酢酸メチル１．００ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン１５．２ｍＬ、メタノール７．６ｍＬ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．５９ｍＬ（７．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液から有機溶媒を減圧留去後、残渣に１規定塩酸を加え、析出した固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．８４６ｇ（収率８７．７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.84 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.52 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.32 (8H, m), 5.08 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.09 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 382 [(M+H)+].
【０４２１】
（工程７）ベンジルＮ−（５−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）カルバメート
工程６で合成した２−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチル−５−オキソ−１−フェニルピラゾール−３−イル］酢酸０．３８１ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩０．１９５ｇ（２．００ｍｍｏｌ）、Ｏ-（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）０．５７０ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．６８０ｍＬ（０．５１７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製することにより標記化合物０．４６５ｇ（収率＞１００％）を固体として得た。これ以上精製せず、次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.26 (10H, m), 6.40 (1H, s), 5.15 (2H, s), 3.97 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.11 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 425 [(M+H)+].
【０４２２】
（工程８）ベンジルＮ−｛５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝カルバメート
工程７で合成したベンジル  Ｎ−（５−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）カルバメート０．４２４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を氷冷し、１．０１ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウム，ｎ−ヘキサン溶液５．９４ｍＬ（６．００ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で３０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、アゼチジン０．１３５ｍＬ（０．１１４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム０．４２４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）と酢酸０．１１４ｍＬ（０．１２０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製した。減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルを用いて固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．１４６ｇ（収率３５．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.26 (10H, m), 6.52 (1H, s), 5.17 (2H, s), 3.20 (4H, t, J = 7.0 Hz), 3.05 (3H, s), 2.68 (4H, s), 2.11-2.04 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 407 [(M+H)+].
【０４２３】
（工程９）４−アミノ−５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
工程８で合成したベンジルＮ−｛５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝カルバメート０．１４６ｇ（０．３５９ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液に、１０％パラジウム炭素（含水）０．０５ｇを加え、水素雰囲気下、室温で２時間半撹拌した。反応液を濾過、減圧濃縮することで標記化合物１１５ｍｇ（収率＞１００％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.41 (4H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 3.26 (4H, t, J = 7.0 Hz), 2.80 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.52 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.14-2.07 (2H, m).
MS (APCI) m/z : 273 [(M+H)+].
以降、実施例２６の工程５と同様に反応を行い、以下の実施例１００を合成した。
【０４２４】
【表４６】
2016056133.tif 000117
【０４２５】
（実施例１０１）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［（３Ｒ）−１，３−ジメチルピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−エトキシベンズアミド
【０４２６】
【化６９】
2016056133.tif 000118
【０４２７】
（工程１）（３Ｒ）−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＷＯ２００６／１２３７６７の記載の方法で合成した（３Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２５．８ｇ（８５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９５Ｍテトラヒドロフラン溶液）２００ｍＬ（１９０ｍｍｏｌ）を０℃にて１．５時間かけて加えた。その後室温にてさらに１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をメタノール３００ｍＬに溶解し、ここに水３０ｍＬおよびトリエチルアミン４１．３ｍＬ（３０．１ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を加え、７．５時間加熱還流した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）で精製することにより標記化合物２１．０ｇ（収率８５．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.33-7.26 (4H, m), 7.23-7.19 (1H, m), 3.19 (1H, q, J = 6.7 Hz), 2.88 (1H, d, J = 9.7 Hz), 2.68 (1H, td, J = 8.4, 6.5 Hz), 2.46-2.34 (2H, m), 2.31 (1H, d, J = 9.7 Hz), 1.59-1.49 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.27 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 290 [(M+H)+].
【０４２８】
（工程２）（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１で合成した（３Ｒ）−３−メチル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２１．０ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）をメタノール７２０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）７．７３ｇを懸濁させた。反応系内を水素で置換し、６０℃にて８．５時間攪拌した。室温に冷却後、反応系内を窒素で置換し、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮することで標記化合物１２．３ｇ（収率９１．６％）油状物質として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.20 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.58 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.24-2.17 (1H, m), 1.62-1.56 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.25 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 186 [(M+H)+].
【０４２９】
（工程３）（３Ｒ）−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程２で合成した（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２．３ｇ（６６．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５００ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５７．９ｍＬ（４２．９ｇ、３３２ｍｍｏＬ）を加えた。ここに０℃にてトリフルオロ酢酸無水物１３．９ｍＬ（２８．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液３０ｍＬを３０分間かけて加え、さらに０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜２０／８０）で精製することにより標記化合物１７．２ｇ（収率９２．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.12 (0.6H, d, J = 10.9 Hz), 4.02 (0.4H, d, J = 12.8 Hz), 3.77-3.56 (2H, br m), 3.35 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.48-2.35 (1H, m), 1.92-1.85 (0.4H, m), 1.82-1.75 (0.6H, m), 1.45 (9H, s), 1.35 (3H, 2s).
【０４３０】
（工程４）（３Ｒ）−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程３で合成した（３Ｒ）−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７．２ｇ（６１．２ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液５０ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）を加え室温にて３６時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜０／１００）により精製することで標記化合物１２．３ｇ（収率８９．５％）油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.28 (1H, br s), 4.18 (0.5H, d, J = 10.9 Hz), 4.12 (0.5H, d, J = 12.8 Hz), 3.83-3.62 (2H, m), 3.46-3.41 (1H, m), 2.57-2.43 (1H, m), 2.02-1.95 (0.5H, m), 1.92-1.85 (0.5H, m), 1.45 (3H, 2 s).
MS (APCI) m/z : 226 [(M+H)+].
【０４３１】
（工程５）４−アミノ−１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル］−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例２６の工程２の１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−カルボン酸の代わりに、工程４で合成した（３Ｒ）−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、以下実施例２６の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.50 (2H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 4.10-4.08 (0.4, m), 4.03-3.89 (2H, m), 3.84-3.72 (1.6H, m), 3.14 (2H, 2br s), 2.85 (3H, 2s), 2.67-2.49 (0.4H, m), 2.42-2.37 (1H, m), 2.28-2.22 (0.6H, m), 1.47 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 369 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程５および実施例２６の工程６〜工程７と同様に反応を行い、以下の実施例１０１〜実施例１０２を合成した。
【０４３２】
【表４７】
2016056133.tif 000119
【０４３３】
（実施例１０３）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド
【０４３４】
【化７０】
2016056133.tif 000120
【０４３５】
（工程１）Ｎ−（４−｛［５−（１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル｝ピロリジン−３−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド
実施例２３で合成した５−クロロ−Ｎ−｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−ピロリジン−３−イル−ピラゾール−４−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド０．３９０ｇ（０．６９１ｍｍｏｌ）をメタノール６ｍＬおよび塩化メチレン６ｍＬに溶解し、［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］アセトアルデヒド０．６１８ｍＬ（０．５６６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．７３３ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和重曹水を加えて中和後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝３０／７０〜０／１００→１００／０〜８０／２０）で精製し、標記化合物０．４６９ｇ（収率９３．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, s), 7.94-7.92 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44-7.43 (4H, m), 7.26-7.25 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.52-3.46 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.06-3.04 (1H, m), 2.96-2.94 (1H, m), 2.82 (1H, t, J = 9.3 Hz), 2.71-2.66 (1H, m), 2.64-2.59 (1H, m), 2.57-2.55 (1H, m), 2.51 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.33-2.29 (3H, m), 2.15-2.12 (1H, m), 1.19 (6H, s), 0.87 (9H, s), 0.04 (6H, s).
【０４３６】
（工程２）５−クロロ−Ｎ−［４−（｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブチル］−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド
工程１で合成したＮ−（４−｛［５−（１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル｝ピロリジン−３−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）−５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボキシアミド０．４６７ｇ（０．６４６ｍｍｏｌ）をメタノール４．０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン１．０ｍＬを加えて、室温で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して、残渣に飽和重曹水を加えて中和後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物０．３５２ｇ（収率８９．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.92 (1H, s), 7.94 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.86 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.46-7.43 (4H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 6.43 (1H, s), 3.74-3.66 (3H, m), 3.52-3.45 (1H, m), 3.33 (1H, br s), 3.17 (3H, s), 3.11-3.09 (1H, m), 2.97-2.95 (1H, m), 2.89-2.87 (1H, m), 2.73-2.72 (2H, m), 2.63-2.60 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.36-2.29 (3H, m), 2.25-2.20 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.20 (3H, s).
MS (ESI+APCI) m/z : 608 [(M+H)+].
【０４３７】
（実施例１０４）Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１−メチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾール−４−イル）−３，３−ジメチルペンタンジアミド
【０４３８】
【化７１】
2016056133.tif 000121
【０４３９】
（工程１）４−アミノ−５−シクロプロピル−１−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オン
実施例５５の工程１の３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルの代わりに、３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸メチルを用いて、以降実施例５５の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.40 (4H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 3.10 (2H, s), 2.93 (3H, s), 1.62-1.55 (1H, m), 1.02-0.97 (2H, m), 0.89-0.85 (2H, m).
MS (API) m/z : 230 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例１０４を合成した。
【０４４０】
【表４８】
2016056133.tif 000122
【０４４１】
（実施例１０５）５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジル）−３−オキソピラゾール−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチル−４−オキソブチル）ベンズアミド
【０４４２】
【化７２】
2016056133.tif 000123
【０４４３】
（工程１）２−（６−クロロ−２−ピリジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オン
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸メチル２．００ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬに溶解し、（６−クロロ−２−ピリジル）ヒドラジン１．４８ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させた後、再びエタノール４０ｍＬに懸濁させ、０℃にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．２６ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１５分間、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣に水５０ｍＬを加えた後、濃塩酸１．０ｍＬを加えることで析出した固体を濾過して集め、水で洗浄し、減圧下にて乾燥することで標記化合物２．６３ｇ（収率８９．０％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.85 (2H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (2H, t, J = 8.9 Hz), 5.81 (1H, br s).
MS (APCI) m/z : 290 [(M+H)+]
【０４４４】
（工程２）２−（６−クロロ−２−ピリジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−オン
工程１で合成した２−（６−クロロ−２−ピリジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オン２．６３ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解し、ヨウ化メチル５．６５ｍＬ（１２．９ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて３時間攪拌した。室温にした後、ヨウ化メチル５．６５ｍＬ（１２．９ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を加え、再び１００℃にて６．５時間攪拌した。室温にした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜０／１００）で精製することにより標記化合物１．３７ｇ（収率４９．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.65-7.62 (2H, m), 7.24-7.18 (3H, m), 5.71 (1H, s), 3.31 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 304 [(M+H)+]
【０４４５】
（工程３）５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジル）ピラゾール−３−オン
工程２で合成した２−（６−クロロ−２−ピリジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール−３−オン１．３７ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２８ｍＬおよび水２．８ｍＬの混合溶媒に溶解し、ここに炭酸カリウム１．８７ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）、３．５Ｍトリメチルボロキシン−テトラヒドロフラン溶液３．９０ｍＬ（１４．０ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．５２１ｇ（０．４５１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、減圧下にて有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮することで得られた個体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで標記化合物１．０４ｇ（収率８１．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.65-7.62 (2H, m), 7.21 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.72 (1H, s), 3.27 (3H, s), 2.60 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 284 [(M+H)+]
【０４４６】
（工程４）４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジル）ピラゾール−３−オン
実施例６２の工程２の５−（２−クロロ−４−ピリジル）−メチル−２−フェニルピラゾール−３−オンの代わりに、工程３で合成した５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジル）ピラゾール−３−オンを用いて、以降、実施例６２の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73-7.67 (3H, m), 7.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.43 (2H, br s), 2.98 (3H, s), 2.60 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 299 [(M+H)+].
以降、実施例１の工程２と同様に反応を行い、以下の実施例１０５を合成した。
【０４４７】
【表４９】
2016056133.tif 000124
【０４４８】
［試験例１］
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅアッセイ
ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９を用いてＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅアッセイを行った。ヒトＴＩＰ４８およびＴＩＰ４９のＤＮＡはＯｐｅｎ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社から購入した。購入したＤＮＡを用い、ＰＣＲ法にてクローニングしたヒトＴＩＰ４８、およびＴＩＰ４９  ｃＤＮＡを、大腸菌発現用プラスミドに組込み、大腸菌内でそれぞれ発現させることにより、ｒＴＩＰ４８、およびｒＴＩＰ４９を得た。
試験化合物をＤＭＳＯを用いて１０ｍＭになるように溶解した。溶解した溶液を、１０ｍＭから４倍希釈で１０段階の濃度にＤＭＳＯを用いて希釈した。
２ｘアッセイバッファー（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、２０μＭ  ＡＴＰ、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）を３８４ウェルのアッセイプレートの各ウェルに２４．５μＬずつ分注した。
試験化合物溶液を各ウェルに１μＬずつ分注し、次いで、各ウェルの溶液をプレートミキサーを用いて混和した。
ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９を滅菌水を用いて５０μｇ／ｍＬの濃度に希釈した。希釈した溶液を３８４ウェルのアッセイプレートの各ウェルに２４．５μＬずつ分注し、次いで、各ウェルの溶液をプレートミキサーを用いて混和した（終濃度２４．５μｇ／ｍＬ）（各試験化合物溶液の濃度：２００μＭ、５０μＭ、１２．５μＭ、３．１２μＭ、０．７８μＭ、０．２０μＭ、０．０４９μＭ、０．０１２μＭ、０．００３μＭ、０．０００７μＭ。ＤＭＳＯ濃度  ２％）。
プレートミキサーを用いて混和した後、アッセイプレートを室温で１．５時間静置した。
各ウェルの溶液５μＬを白色のアッセイプレートに移し、ＡＤＰ−Ｇｌｏ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ（ＰＲＯＭＥＧＡ、カタログ番号Ｖ９１０１）よりＡＤＰ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに５μＬずつ分注し、反応を停止させた後に、室温で４０分間静置した。更に、Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに５μＬずつ分注し、室温で３０分間静置した後、プレートリーダーで発光量を計測した。
ＡＴＰａｓｅ阻害活性は次式で算出した。
試験化合物およびＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体を添加したウェルの発光量をＡとし、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のみを添加したウェルの発光量をＢとし、試験化合物およびＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のいずれも添加していないウェルの発行量をＣとし、以下の計算式により試験化合物添加群と試験化合物非添加群との比（Ｔ／Ｃ値）を求めた。
Ｔ／Ｃ＝１００×［（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）］
系列希釈された被験化合物の各濃度とその濃度におけるＡＴＰａｓｅ阻害活性（％）を用いて、最適な曲線をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４で計算し、ＡＴＰａｓｅ活性が５０％阻害される濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表５０に示した。
【０４４９】
［試験例２］
ＲＡＭＯＳ細胞を用いた細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、  ヒトリンパ腫細胞株ＲＡＭＯＳ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）  ＣＲＬ−１５９６）を被験化合物で一定期間処理した後、ＭＴＴアッセイまたはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、以下ＡＴＰアッセイと記載）によって生細胞数を測定することで実施した。
ＭＴＴアッセイ
ＲＡＭＯＳ細胞を培地（１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、９６ウェルのマルチウェルプレートに５０００細胞／１５０μＬ／ウェルで播種した。被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、これを培地で希釈して検体溶液とした（ＤＭＳＯ濃度  １％以下）。次いで、被験化合物を添加していない培地または検体溶液を、各ウェルに５０μＬずつ添加した。ＭＴＴアッセイを、検体溶液またはＤＭＳＯ希釈液を細胞に添加した当日と、検体溶液または培地を細胞に添加し、３７℃、５％  ＣＯ２で3日間培養した後に実施した。ＭＴＴアッセイは以下のように実施した。
リン酸緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅｓ）を用いて５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド，Ｓｉｇｍａ，Ｍ−２１２８）溶液を作製し、このＭＴＴ溶液を２０μＬずつ各ウェルに添加した。その後、プレートを３７℃、５％  ＣＯ２下で４時間培養した。プレートを１２００ｒｐｍで５分間遠心処理した後、培養上清をディスペンサーにて吸引除去した。ＤＭＳＯを各ウェルに１５０μＬずつ添加し、生成されたフォルマザンを溶解した。プレートミキサーを用いてプレートを撹拌することにより、各ウェルの発色を均一にした。各ウェルの吸光度をＯＤ  ５４０ｎｍ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ６６０ｎｍの条件下、プレートリーダーを用いて測定した。
生細胞数と吸光度  （以下、ＯＤ値とする）が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウェルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルのＯＤ値（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルのＯＤ値（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルのＯＤ値（細胞播種当日）
被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度を５０％増殖抑制濃度（ＧＩ５０）値として算出し、表５０に示した。
ＡＴＰアッセイ
予め所定の濃度に調製した化合物を入れた３８４ウェルプレートにＲＡＭＯＳ細胞を３８４ウェルプレートの１ウェルあたり４０００細胞／４０μＬ／ウェルとなるように播種した。細胞播種後、３７℃、５％ＣＯ２下で３日間培養した。細胞播種当日および培養最終日に、細胞生存率を測定するため、培養液の１／４量にあたるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で２分間攪拌した後、プレートリーダーで発光量を計測した。細胞生存率は次式で算出した。
生細胞数と発光量が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウェルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルの発光量（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルの発光量（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルの発光量（細胞播種当日）
被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度をＧＩ５０値として算出し、表５０に示した。
【０４５０】
【表５０−１】
2016056133.tif 000125
【０４５１】
【表５０−２】
2016056133.tif 000126
【０４５２】
【表５０−３】
2016056133.tif 000127
【０４５３】
［試験例３］
細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、培養癌細胞株を試験化合物で一定期間処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）によって生細胞数を測定することで実施した。
予め所定の濃度に調製した化合物を入れた３８４ウエルプレートに以下の細胞を播種した。
ヒト膀胱癌細胞株Ｔ２４（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−９６）、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ‐ＭＢ‐４６８（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１３２）、ＭＣＦ７（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２２）、ＨＣＣ１９５４（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２３３８）、ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２６）、ＣＡＬ‐５１（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ  ３０２）、ＳＫ‐ＢＲ‐３（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３０）、ＢＴ‐２０（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１９）およびＢＴ‐４７４（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２０）、ヒト脳腫瘍細胞株Ｄ２８３ Ｍｅｄ（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１８５）、Ａ‐１７２（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６２０）、Ｕ２５１  （ＮＣＩ）およびＵ‐１３８  ＭＧ（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１６）、ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ  １１６（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２４７）、ＲＫＯ（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２５７７）、ＣＯＬＯ  ２０５（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２２）、ＳＷ６２０（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２７）、ＨＴ‐２９（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３８）、ＨＣＴ‐１５（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２５）およびＳＷ９４８（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２３７）、ヒト卵巣癌細胞株ＯＶＣＡＲ‐５（ＮＣＩ）、ＲＬ９５−２（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６７１）、ＥＳ‐２（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１９７８）、ＳＫ‐ＯＶ‐３（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−７７）およびＡＮ３  ＣＡ（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１１１）、ヒト胃癌細胞株ＳＮＵ‐１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５９７１）、ＮＣＩ‐Ｎ８７（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５８２２）およびＭＫＮ４５（ＪＣＲＢ０２５４）、ヒト頭頸部癌細胞株ＦａＤｕ（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−４３）、ヒト腎臓癌細胞株７８６‐Ｏ（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２９３２）、Ａ‐４９８（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−４４）およびＡＣＨＮ（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６１１）、ヒト白血病細胞株ＭＯＬＴ‐３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６１１）、Ｋａｓｕｍｉ‐１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２７２４）、ＭＯＬＴ‐４（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５８２）、ＮＡＬＭ‐６（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ  １２８）、ＭＶ‐４‐１１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９５９１）、ＣＣＲＦ‐ＣＥＭ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１１９）およびＫ‐５６２（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２４３）、ヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ  ８２２６（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１５５）およびＵ２６６Ｂ１（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−１９６）,ヒトリンパ腫細胞株ＲＡＭＯＳ  （ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５９６）、ＯＣＩ‐ＬＹ７（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ  ６８８）、ＫＡＲＰＡＳ  ４２２（ＥＣＡＣＣ  ０６１０１７０２）およびＤＯＨＨ‐２（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ  ４７）、ヒト肝臓癌細胞株Ｈｅｐ Ｇ２（ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５）およびＨｕＨ‐７（ＪＣＲＢ０４０３）、ヒト肺癌細胞株ＣＯＲ‐Ｌ２３（ＥＣＡＣＣ  ９２０３１９１９）、ＮＣＩ‐Ｈ４６０（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７）、Ｃａｌｕ‐６（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−５６）、ＮＣＩ‐Ｈ１９７５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５９０８）、ＤＭＳ  ２７３（ＥＣＡＣＣ  ９５０６２８３０）、Ａ５４９（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１８５）およびＮＣＩ‐Ｈ１４６（ＡＴＣＣＨＴＢ−１７３）、ヒト膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ‐３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６８７）、ＣＡＰＡＮ‐２（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８０）およびＰＡＮＣ‐１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４６９）、ヒト前立腺癌細胞株ＤＵ １４５（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８１）およびＰＣ‐３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４３５）、ヒト皮膚癌細胞株Ａ‐４３１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５５５）、ＣＯＬＯ ８２９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１９７４）、Ａ３７５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６１９）およびＳＫ‐ＭＥＬ‐２８（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−７２）、ヒト骨軟部腫瘍細胞株ＨＴ−１０８０（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１２１）、Ｕ−２ ＯＳ（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−９６）およびＳＪＳＡ‐１（ＣＲＬ−２０９８）を３８４ウェルプレートの１ウェルあたり各々２００から４０００個となるように播種した。
細胞播種後、３７℃、５％ＣＯ２下での培養を３日間した。細胞播種当日および培養最終日に、細胞生存率を測定するため、培養液の１／４量にあたるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で２分間攪拌した後、プレートリーダーで発光量を計測した。
細胞生存率は次式で算出した。
生細胞数と発光量が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウエルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルの発光量（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルの発光量（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルの発光量（細胞播種当日）
さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度をＧＩ５０値として算出し、表５１に示した。
【０４５４】
【表５１−１】
2016056133.tif 000128
【０４５５】
【表５１−２】
2016056133.tif 000129
【０４５６】
［試験例４］
被験化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ試験：マウス皮下移植モデルを用いた抗腫瘍試験
リンパ腫株ＲＡＭＯＳ細胞を培養フラスコ内で懸濁後、遠心し、上清を除去した。細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ、ライフテクノロジーズ社）で２回洗浄したあと、ＰＢＳに懸濁し、６週齢のＳＣＩＤマウス（ＦＯＸ ＣＨＡＳＥ ＳＣＩＤ Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌ、日本クレア株式会社またはＣＢ１７/Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ/ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールス・リバー株式会社）に１×１０７細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が２００−３５０ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。表５７に示した実施例の化合物を０．５％メチルセルロース水溶液にて懸濁し、１５０または１００  ｍｇ／ｋｇで一日二回（ＢＩＤ）、４日間連続経口投与した翌日に腫瘍径を測定した。
上記試験においても腫瘍増殖阻害率は次式により算出し、表５７に示した。
腫瘍増殖阻害率（％）（＝１００−（試験化合物投与群の腫瘍体積の平均値）／（溶媒投与群の腫瘍体積の平均値）×１００）結果を表５２に示す。
【０４５７】
【表５２】
2016056133.tif 000130
【産業上の利用可能性】
【０４５８】
本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有するため、腫瘍に対する治療薬として有用である。