(57)【要約】      （修正有）【課題】例えばクルクミン類のような難溶性物質のナノ分散液に関し、保存性が改善されたナノ分散液を効率よく製造する方法を提供する。【解決手段】難溶性物質３の包接体５を形成可能な、例えばシクロデキストリン系化合物のようなホスト分子４を含む液状媒体２中で、難溶性物質３を含むターゲット１にパルス時間幅が１ｆｓｅｃ〜２００ｐｓｅｃ未満の超短パルスレーザレーザ光２３を照射してレーザアブレーションすることを含むナノ分散液製造方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
難溶性物質のナノ分散液を製造する方法であって、
前記難溶性物質を含むターゲットに、該難溶性物質の包接体を形成可能なホスト分子を含む液状媒体中でレーザ光を照射してレーザアブレーションすることを含む、ナノ分散液の製造方法。
【請求項２】
前記レーザ光は、パルス時間幅が１フェムト秒以上２００ピコ秒未満の超短パルスレーザ光である、請求項１に記載のナノ分散液の製造方法。
【請求項３】
前記ホスト分子はシクロデキストリン系化合物を含む、請求項１または２に記載のナノ分散液の製造方法。
【請求項４】
前記難溶性物質はクルクミン類を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のナノ分散液の製造方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載のナノ分散液の製造方法により製造された、ナノ分散液。
【請求項６】
水と、クルクミン類と、シクロデキストリン系化合物とを含み、
前記クルクミン類の濃度が５０μＭ以上であり、かつ室温３日保存後における濃度維持率が５０％以上である、ナノ分散液。
【請求項７】
前記クルクミン類を含むターゲットに、前記シクロデキストリン系化合物を含む水中でレーザ光を照射してレーザアブレーションすることにより得られたものである、請求項６に記載のナノ分散液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノ分散液、ナノ分散液を製造する方法および該方法により製造されたナノ分散液に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナノ粒子とは、平均粒径が１マイクロメートル（μｍ）未満の超微粒子を指す。ナノ粒子は、通常の大きさの固体に比べて、その高表面積によって分散性および拡散性等が増大し、さらに活性や反応性等の機能を向上し得るとして、医療その他の幅広い技術分野への応用が期待されている。また、難溶性物質がナノ粒子以下のサイズで液状媒体に分散したナノ分散液は、該難溶性物質を溶液と同様に扱い得るようにするものとして、その用途や使用態様の広がりが期待されている。例えば特許文献１には、液体または固体の媒体中で難溶性有機物質に超短パルスレーザ光を照射してレーザアブレーションすることによりナノ粒子コロイドを得る技術が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１４−１６２７８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
難溶性物質のナノ分散液に求められる性質のひとつとして、保存性（例えば分散安定性）が挙げられる。保存性に乏しいナノ分散液は、使用のタイミングに合わせて頻繁に調製する必要があるなど利便性に劣り、また品質管理が煩雑となり得るためである。
【０００５】
そこで本発明は、難溶性物質のナノ分散液に関し、保存性が改善されたナノ分散液を効率よく製造する方法を提供することをひとつの目的とする。関連する他の目的は、難溶性物質を高濃度で含み、かつ保存性のよいナノ分散液を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この明細書によると、難溶性物質のナノ分散液を製造する方法が提供される。その方法は、上記難溶性物質を含むターゲットに、該難溶性物質の包接体を形成可能なホスト分子を含む液状媒体（分散媒）中でレーザ光を照射してレーザアブレーションすることを含む。これにより、上記ターゲットに含まれる難溶性物質を上記ホスト分子で包接し、上記液状媒体中に安定して分散させることができる。このことによって保存性（特に分散安定性）が改善されたナノ分散液を得ることができる。また、このナノ分散液製造方法は、上記難溶性物質が難溶性を示す液状媒体中において、該難溶性物質の上記ホスト分子による包接体を効率よく形成し得るという利点を有する。
【０００７】
ここに開示されるナノ分散液製造方法において、上記レーザ光としては、パルスレーザ光を好ましく用いることができる。パルス時間幅は特に限定されず、例えば１フェムト秒以上１０ナノ秒以下とすることができる。なかでもパルス時間幅が１フェムト秒以上２００ピコ秒未満のレーザ光等の超短パルスレーザ光を好ましく採用し得る。これにより、極めて短い時間内に極めて強いレーザ光を難溶性物質に照射することができる。また、小さな熱影響部の結果として、レーザアブレーション効率を高めることができる。このようなレーザ光の照射源としては、１フェムト秒以上２００ピコ秒未満の超短パルスレーザ光を照射するフェムト秒レーザを好ましく利用し得る。
【０００８】
ここに開示される技術におけるホスト分子としては、例えば、大環状有機化合物を用いることができる。上記大環状有機化合物の好適例として、シクロデキストリン系化合物が挙げられる。
【０００９】
ここに開示されるナノ分散液製造方法は、例えば、上記難溶性物質が有機難溶性物質である態様で好ましく実施することができる。このような態様においては、上記レーザアブレーションによりナノ分散液を製造することが特に有意義である。ここに開示される方法は、例えば、クルクミン類のナノ分散液の製造に好ましく適用され得る。
【００１０】
また、この明細書によると、ここに開示されるいずれかのナノ分散液製造方法により製造されたナノ分散液が提供される。かかるナノ分散液は、改善された保存性（例えば分散安定性）を示すので有用性が高い。また、上記ナノ分散液は、非熱加工により調製されるため、難溶性物質の変質や分解が抑制された高品質のナノ分散液を提供することができる。
【００１１】
さらに、この明細書によると、水と、クルクミン類と、シクロデキストリン系化合物とを含むナノ分散液が提供される。上記ナノ分散液は、上記クルクミン類の濃度が５０μＭ以上であり、かつ室温３日保存後における濃度維持率が５０％以上である。このように水中にクルクミン類を比較的高濃度で含み、かつ保存性のよいナノ分散液は、生体への投与その他の用途に好適である。上記ナノ分散液は、例えば、ここに開示されるいずれかのナノ分散液製造方法を適用することにより、好適に得ることができる。
【００１２】
上記ナノ分散液の好ましい一態様において、該ナノ分散液は、クルクミン類を含むターゲットに、上記シクロデキストリン系化合物を含む水中でレーザ光を照射してレーザアブレーションすることにより得られたものであり得る。このようなナノ分散液は、生産性がよく、かつ高純度のものであり得るので好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】一実施形態に係るナノ分散液製造方法に適したレーザ系システムの概要を模式的に例示する説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の好適な実施形態を説明する。なお、本明細書において特に言及している事項以外の事柄であって本発明の実施に必要な事柄は、当該分野における従来技術に基づく当業者の設計事項として把握され得る。本発明は、本明細書に開示されている内容と当該分野における技術常識とに基づいて実施することができる。
【００１５】
ここに開示される難溶性物質のナノ分散液の製造方法は、該難溶性物質の包接体を形成可能なホスト分子を含む液状媒体中で、上記難溶性物質を含むターゲットにレーザ光を照射してレーザアブレーションすることを含む。
【００１６】
レーザアブレーションとは、物質の表面にレーザ光を照射することにより、物質表面から粒子を放出させる現象である。ここに開示されるナノ分散液製造方法は、目的物のレーザアブレーションが可能な種々のレーザ光を特に限定なく用いて実施することができる。例えば、上記レーザ光としてパルスレーザ光を好ましく使用することができる。パルス時間幅の短いパルスレーザ光が好ましい。例えば、パルス時間幅が１０ナノ秒以下（典型的には１ナノ秒以下）のパルスレーザ光が好ましい。なかでも、短時間に極めて強いレーザ光を照射し得ること等から、パルス幅がフェムト秒レベルで発振するフェムト秒レーザ等の超短パルスレーザ光によるレーザアブレーションを利用することが好ましい。フェムト秒レーザアブレーションに関する技術文献として、例えば、特開２０１２−１３６６８号公報が参照される。以下において、レーザ光の一例として超短パルスレーザ光（典型的にはフェムト秒レーザ光）を用いるナノ分散液の製造について主に説明する場合があるが、ここに開示される技術におけるレーザ光は超短パルスレーザ光に限定されない。
【００１７】
この明細書において、分散とは、連続的な均一相（典型的には液相）の物質中に、他の物質が微粒子の状態となって散在している現象を意味するものとする。微粒子を散在させている物質を分散媒と称し、散在している微粒子を分散質と称することができる。ここに開示されるナノ分散液は、分散質として、難溶性物質がホスト分子で包接された包接体を少なくとも含み、かかる包接体を形成していないナノ粒子（ホスト分子、難溶性物質の単分子や２〜５分子程度の会合体等）をさらに含むものであり得る。
【００１８】
この明細書において、ナノ分散とは、分散媒中に目的物が、単独でまたは該目的物を含むナノサイズ以下の微粒子（すなわちナノ粒子、例えば難溶性物質が上記ホスト分子で包接された包接体）の状態で散在している現象を意味するものとする。そして、このように分散媒中に目的物がナノ分散した状態にあるものをナノ分散液と称する。
【００１９】
この明細書において、ナノ粒子とは、平均粒径が１μｍ未満の超微粒子を指す。ここに開示される技術において、ナノ分散液に含まれるナノ粒子の平均粒径は、１０００ｎｍ未満であることが好ましく、分散安定性の観点から６００ｎｍ以下であることがより好ましく、３００ｎｍ以下であることがさらに好ましい。好ましい一態様において、上記ナノ粒子の平均粒径が１００ｎｍ以下であってもよい。上記ナノ粒子の平均粒径の下限は特に限定されないが、通常は１ｎｍ以上である。なお、上記ナノ粒子の平均粒径は、動的光散乱法に基づいて、例えばマルバーン社製ゼータナノサイザーにより測定することができる。
【００２０】
ここに開示される技術において、ナノ分散の目的物、すなわちナノ分散させる対象となる物質は、難溶性物質である。この明細書において、難溶性とは、溶媒に対して溶解し難い性質を意味し、溶媒にほとんどもしくは全く溶解しない、いわゆる不溶性をも含むものとする。また、特定の液状媒体に対して難溶性を示す物質であれば、他の液状媒体に対して易溶性であっても、当該物質をここに開示される技術の適用対象とすることができる。
【００２１】
ここに開示される技術は、難溶性の有機物質に対して好ましく適用され得る。ここで有機物質とは、その構造内に少なくとも炭素原子を構成元素として含む化合物を意味する。上記有機物質は、炭素原子の他に水素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子、ハロゲン原子等を含んでいてもよい。また、上記有機物質は、非共有電子対を有する有機物質が金属もしくは金属イオンに配位結合した有機金属錯体や、構造内の炭素原子が直接または他の原子（酸素原子、窒素原子、リン原子等）を介して金属原子と結合した有機金属化合物、有機酸の金属塩等であってもよい。
【００２２】
ここに開示される技術は、例えば、水に対して難溶性を示す有機物質に好ましく適用され得る。そのような水難溶性有機物質の例には、ＢＣＳクラスＩＩまたはクラスＩＶに分類される薬物に相当する有機物質が含まれ得る。
【００２３】
ここに開示される技術は、例えば、医療用薬剤、化粧用薬剤、健康食品、嗜好品、農薬、染料、試薬等またはその構成成分として利用され得る難溶性有機物質に適用することができる。医療用薬剤としては、抗酸化剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍剤、鎮痛薬、鎮咳剤、利尿剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、筋弛緩剤、胃腸治療剤、精神神経治療剤、糖尿病治療剤および心臓血管治療剤、栄養補助剤等を例示することができるが、これらに限定されない。例えば、抗酸化剤、抗炎症剤および抗悪性腫瘍剤のうち少なくともひとつの効能を示す医療用薬剤に好ましく適用され得る。抗酸化剤または抗炎症剤の具体例としては、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ等の脂溶性ビタミン類が挙げられる。また、プロビタミンＡであるα−カロテン、β−カロテン、γ−カロテンおよびδ−カロテン、そしてリコペン等のカロテン類、ルテイン、アスタキサンチン等のキサントフィル類等を含めたカロテノイド類、クルクミン、ジメトキシクルクミン、ビスジメトキシクルクミン等のクルクミン類、イソフラボン、ケルセチン、ルチン等のフラボノイド類を含めたポリフェノール類が例示される。さらに、フロロブロフェン、インドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン等の抗炎症剤、グルココルチコイド、フルオロメトロン、ベタメザゾン等のステロイド系抗炎症剤、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、タモキシフェン、カンプトテシン等の抗悪性腫瘍剤、シクロスポリン等の免疫抑制剤、クラリスロマイシン、ミコナゾール等の抗菌剤、レバミピド等の胃腸治療剤、ニフェジピン等の心臓血管治療剤、フェニトイン等の精神神経治療用剤等も例示される。ここに開示される技術は、これらに限定されず、広く難溶性（典型的には水難溶性）の有機物質を対象とすることができる。
【００２４】
ここに開示される技術は、上述のような難溶性有機物質のほか、難溶性（典型的には水難溶性）の無機物質や金属、あるいはこれらの複合材料にも適用され得る。
【００２５】
ここに開示されるナノ分散液製造方法では、難溶性物質の包接体を形成可能なホスト分子を含む液状媒体（分散媒）中で、該難溶性物質のレーザアブレーションを行う。ここで「液状媒体中で」とは、レーザ光が照射される対象物（ターゲット）のうち少なくともレーザ光が照射される表面が液状媒体に接触して配置されている状況をいい、ターゲットの全体が液状媒体中に配置されている状況に限定されない。すなわち、レーザアブレーションによる生成物がそのまま液状媒体中に導入され得る状況であればよい。
【００２６】
上記ホスト分子の存在下でレーザアブレーションを行うことにより、難溶性物質が難溶性を示す液状媒体中において、該難溶性物質の上記ホスト分子による包接体を効率よく形成することができる。例えば、上記ホスト分子を含む液状媒体中に上記難溶性物質を単に懸濁させる場合に比べて、上記包接体の形成を顕著に促進することができる。したがって、例えば、上記難溶性物質をいったん良溶媒に溶解させる等の操作を必要とすることなく、該難溶性物質を上記ホスト分子で的確に包接することができる。このことは、ナノ分散液の製造プロセスの簡略化、生産性の向上、上記良溶媒の不使用による材料費削減や環境負荷軽減、ナノ分散液の高純度化等の観点から有利となり得る。
【００２７】
液状媒体を構成する溶媒としては、例えば、脱イオン水、蒸留水、ミリＱ水等の水を好ましく用いることができる。また、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アリールアルコール、エチレングリコール、グリセリン等のアルコール類；ジエチルエーテル等のエーテル類；その他、クロロホルム、ベンゼン、アセトン、ヘキサン、アセトニトリル等の有機溶媒を用いてもよい。ここに開示される技術は、液状媒体を構成する溶媒が水性溶媒である態様で好ましく実施され得る。ここで水性溶媒とは、水または水を主成分（典型的には、５０重量％より多く含まれる成分）とする混合溶媒を指す。上記混合溶媒を構成する水以外の溶媒としては、エタノールやメタノール等の、水と均一に混合し得る有機溶媒の１種または２種以上を用いることができる。上記水性溶媒の好適例として、水、９０重量％以上の水を含み残部がエタノールである混合溶媒、等が挙げられる。
【００２８】
液状媒体としては、目的とする難溶性物質が難溶性を示すものを、ナノ分散液の用途および目的に応じて適宜選択することができる。例えば、水難溶性物質のナノ分散液を製造する場合には、液状媒体として、該液状媒体を構成する溶媒が水性溶媒（典型的には水）であるものを好適に使用し得る。
【００２９】
液状媒体に含有させるホスト分子としては、難溶性物質を包接することで該難溶性物質の保存安定性（例えば、上記液状媒体への分散安定性）を向上させ得るものを適宜採用することができる。上記液状媒体に安定して分散または溶解可能なホスト分子が好ましい。
【００３０】
ホスト分子としては、カゴ状や筒状等の形状を有する分子の内部に、目的とする難溶性物質（ゲスト分子）の化学構造の少なくとも一部を包接し得る、いわゆる包接能を有する化合物を、包接させるゲスト分子の構造や液状媒体を構成する溶媒の組成等に応じて適宜選択して用いることができる。ホスト分子として利用し得る化合物として、例えばシクロデキストリン、カリックスアレーン、ククルビットウリル、クリプタンド、シクロファン、アザシクロファン、シクロトリベラトリレン、これらの誘導体等の、包接能を発揮し得る大環状有機化合物が挙げられる。
【００３１】
ここに開示される技術におけるホスト分子としては、シクロデキストリン系化合物を好ましく採用することができる。ここでシクロデキストリン系化合物とは、シクロデキストリンおよびその誘導体を包含する概念である。
【００３２】
シクロデキストリンは、安価で入手が容易であるという利点を有する。シクロデキストリン（以下「ＣＤ」と表記することがある。）には、グルコース単位の構成数に応じて、α−ＣＤ（６個）、β−ＣＤ（７個）、γ−ＣＤ（８個）等が知られており、それぞれ疎水性空隙のサイズが異なる。ホスト分子としてＣＤを用いる場合には、ゲスト分子に適合したサイズの疎水性空隙を有するＣＤを選択することが好ましい。
【００３３】
ＣＤの誘導体としては、例えば、ＣＤの水酸基の水素を置換した構造の誘導体を挙げることができる。具体的には、ＣＤの水酸基（典型的には、ＣＤ環の外周に配置されている水酸基）の水素を、アセチル基やアクリル基等で置換したエステル化誘導体；メチル基やエチル基、プロピル基等のアルキル基で置換したアルキル化誘導体；ヒドロキシプロピル基やヒドロキシブチル基等のヒドロキシアルキル基（例えば、炭素原子数１〜６、好ましくは２〜４程度のヒドロキシアルキル基）で置換したヒドロキシアルキル化誘導体；フェニル基やベンジル基等のアリール基で置換したアリール化誘導体、イソシアネート基等を有する物質との反応で得られるウレタン化誘導体；等が挙げられる。このようなＣＤ誘導体は、例えば、液状媒体への溶解性や分散安定性、あるいはゲスト分子との親和性等の点で、対応するＣＤに比べて有利なものとなり得る。ＣＤ誘導体の好適例として、α−ＣＤ、β−ＣＤまたはγ−ＣＤのヒドロキシアルキル化誘導体が挙げられる。例えば、β−ＣＤのヒドロキシプロピル化誘導体を好ましく採用し得る。
【００３４】
上記ホスト分子は、また、１個または２個以上のホスト分子がゲスト分子にスタックすることで該ゲスト分子を包接し得るものであってもよい。例えば、芳香環を有する難溶性物質に対して、該難溶性物質をπ−π相互作用により包接し得るホスト分子を用いることができる。
【００３５】
液状媒体中におけるホスト分子の濃度は、難溶性物質を目的の濃度で安定して分散させ得るように設定することができ、特に限定されない。ホスト分子の使用による効果を好適に発揮する観点から、液状媒体中におけるホスト分子の濃度は、例えば０．０１ｍＭ（ミリモル／リットル）以上とすることができ、通常は０．１ｍＭ以上が適当であり、好ましくは０．５ｍＭ以上、より好ましくは１ｍＭ以上である。ここに開示される技術は、例えば、ホスト分子を５ｍＭ以上の濃度で含む液状媒体中で難溶性物質をレーザアブレーションする態様で好ましく実施することができる。ホスト分子の濃度の上限は、例えば１Ｍ（モル／リットル）以下とすることができ、通常は０．５Ｍ以下とすることが適当である。所望の難溶性物質濃度および保存性（例えば分散安定性）が得られる限度でホスト分子の濃度を低くすることは、ナノ分散液の固形分（不揮発分）に占める難溶性物質（ゲスト分子）の割合を高める観点から好ましい。かかる観点から、ここに開示される技術は、例えば、ホスト分子を１００ｍＭ以下の濃度で含む液状媒体中で難溶性物質のレーザアブレーションを行う態様で好ましく実施することができる。
【００３６】
特に限定するものではないが、上述したホスト分子の濃度は、例えば、難溶性物質としてのクルクミン類（例えばクルクミン）と、ホスト分子としてのＣＤ系化合物との組合せにおいて好ましく適用することができる。
【００３７】
ここに開示される技術において、上記液状媒体には、溶媒（典型的には水性溶媒）およびホスト分子以外の成分を必要に応じて含有させることができる。そのような任意成分としては、特に限定されないが、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硝酸アンモニウム等の塩；クエン酸、リン酸、ホウ酸、フマル酸等の酸；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の塩基；上記酸または塩基との組合せでクエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、トリス緩衝液、フマル酸緩衝液等の緩衝液を構成し得る成分；等を用いることができる。これらの任意成分は、レーザアブレーションを行う前に上記液状媒体に配合されていてもよく、レーザアブレーションの後に上記液状媒体に配合されてもよい。
【００３８】
レーザ光のターゲットとしては、目的とする難溶性物質を含む塊（典型的には、少なくともレーザ光の照射開始時において固体状の塊）を好ましく用いることができる。レーザ光の焦点精度の観点から、少なくとも該レーザ光が照射される表面が平坦面である形状のターゲットが好ましい。上記難溶性物質が粉末状である場合には、該粉末を、ペレット状等の表面が平坦面である形状に成形（例えば圧縮成形）したものをターゲットとして用いることができる。上記成形にあたっては、成形性の向上や成形物の緻密化等の目的で、任意にバインダを使用してもよい。ターゲットの重量に占める難溶性物質の重量の割合は特に限定されず、例えば５０重量％以上であり得る。上記割合は、通常、７０重量％以上が好ましく、９０重量％以上がより好ましく、９５重量％以上がより好ましい。好ましい一態様において、上記割合を９９重量％以上とすることができ、さらには９９．９重量％以上とすることができる。
【００３９】
図１は、一実施形態に係るナノ分散液製造方法に適したレーザ系システムの概要を模式的に例示する説明図である。レーザ処理装置１００の光源（例えば超短パルス源）２２から受光されるレーザビーム２３は、レンズ２４によって焦束され、ビームの急速移動用機構、例えば振動ミラー２５によってターゲット１に誘導される。ターゲット１は、塊状の難溶性物質（例えば難溶性有機物質）であって、容器２６に含まれる液状媒体２の液面の下に数ｍｍ（好ましくは１ｃｍ未満、例えば３ｍｍ〜８ｍｍ）の深さで浸水されている。ここで、液状媒体２は、ターゲット１に含まれる難溶性物質３の包接体５を形成可能なホスト分子４を含有する。液状媒体２を構成する溶媒は、上述のとおり、使用目的および用途に応じて適宜選択することができる。例えば、１ＭΩ・ｃｍ超の比抵抗を有する脱イオン水や蒸留水等を好ましく用いることができる。
【００４０】
好ましい一態様において、容器２６は、振動ステージ２７、例えば移動ステージ上に配置することができる。好ましい他の一態様において、生成した包接体５が押し流されて他の場所で回収されるように、容器２６に液状媒体の流れを導入することができる。また、液体の流れは、レーザ焦点体積をも冷却する。振動ステージ２７上の容器２６に液体の流れを導入してもよい。
【００４１】
制御装置（図示せず）は、光源（例えば超短パルス源）、移動システムおよび／または循環システムに、動作可能に連結される。制御装置は、ビームの発出、液体（液状媒体）の流れおよび移動を調整する。また、制御装置は、システムコンピュータ、ユーザインターフェース、電気通信機器および／または他の標準装置に連結され、遠隔地からプログラムされるように構成され得る。
【００４２】
好ましい一態様において、レーザビーム２３は、約１．０３μｍの波長（この波長において、数ｍｍの液体層の吸光度は無視し得る。）、約１〜２０μＪの範囲、好ましくは約１０μＪ未満のパルスエネルギーを有してよい。例えば約５００ｆｓ程度（典型的には５００±１００ｆｓ）、最高約１０ｎｓ（好ましくは２００ｐｓ）のパルス幅を好ましく使用し得る。パルス繰返し率は、約１００ｋＨｚ〜５ＭＨｚの範囲であってよい。好ましいレーザシステムは、さらに後述される。液体の流れ、ビーム移動、またはその両方が、高繰返し率での蓄熱を回避するために用いられ得る。
【００４３】
なお、上記波長は一例として示したものであり、ここに開示される技術におけるレーザ光の波長は特に限定されない。ターゲット表面における蓄熱抑制等の観点から、使用するレーザ光の波長は、難溶性物質の主要な吸収帯を避けるように選択することが有利である。例えば、４００ｎｍまたはそれ以下の帯域に吸収がある近紫外の波長のレーザ光を好ましく使用することができる。
【００４４】
振動ミラー２５は、例えば、ターゲット表面上へのレーザビームの急速なラスターまたは他の移動のために構成される。ミラー振動数は１０Ｈｚより大きいことが好ましく、角度振幅は１ｍｒａｄより大きいことが好ましい。０．０１ｍ／ｓ超のターゲット表面上のラスター速度が提供され得る。かかるミラーは、圧電駆動ミラー（piezo-driven mirror）、ガルバノメータミラー、またはビーム移動のための他の適切な装置であり得る。
【００４５】
液体の流れは、循環システムにより容器に導入することができる。該液体の流速は特に限定されないが、通常は１０ｍＬ／ｓ超であることが好ましい。循環システムが利用できない場合は、例えば横振動移動を導入することによって、アブレーションスポット全体に亘る液体の流れを局所的に引き起こすこともできる。例えば、振動ステージ２７は、図１に示すように、レーザビームに対して垂直な方向に移動させることができる。振動ステージ２７は、例えば、数Ｈｚの振動数と数ミリメートルの振幅とを有することが好ましい。液体の流れを引き起こす方法は上記に限定されず、例えば攪拌翼や回転子等、液体に適用され得る公知の攪拌方法を適宜採用することができる。なお、ここに開示されるナノ分散液製造方法は、連続生産およびバッチ生産のいずれの態様でも実施することができる。
【００４６】
ホスト分子を含む液状媒体中で行われる難溶性物質のレーザアブレーションにおいて、該難溶性物質のナノ分散液を好適に製造するために、レーザパラメータおよび液状媒体の流量の両方を制御することができる。レーザパラメータとしては、パルス幅、パルスエネルギー、パルス繰返し率、ビーム移動量が挙げられる。
【００４７】
ここに開示される技術においては、パルス時間幅は特に限定されない。通常は、パルス時間幅を比較的短くすることが有利であり、例えば１フェムト秒以上１０ナノ秒以下、典型的には１フェムト秒以上１ナノ秒以下とすることができる。なかでも超短パルス幅の採用が好ましい。多くのレーザ加工用途において、例えば、フェムト秒範囲の超短パルス幅は、非常に高い最大出力および小さな熱影響部の結果としてアブレーション効率を高める。したがって、パルス幅が１フェムト秒以上２００ピコ秒以下（典型的には２００ピコ秒未満）であることが好ましい。パルス幅が５０ピコ秒未満（例えば１０ピコ秒未満、さらには１ピコ秒未満）であってもよい。
【００４８】
ナノ粒子生成における適用のための研究（文献１：B. Liu, Z. D. Hu, Y. Che, Y. B. Chen, X. Q. Pan, "Nanoparticle generation in ultrafast pulsed laser ablation of nickel", Applied Physics Letters, Vol. 90, 044103 (2007), 文献２：B. Liu, Z. D. Hu, Y. Che, "Ultrafast sources: ultrafast lasers produce nanoparticles", Laser Focus World, Vol. 43, 74 (2007)）において、アブレーション閾値に近い低パルスエネルギー（より正確には低フルエンス）がナノ粒子生成に好ましいことがわかった。また、米国公開特許第２００８／０００６５２４号は、これらの研究に基づく真空中および雰囲気ガス中におけるコロイド用粒子の生成方法をも教示する。
【００４９】
特に限定するものではないが、保存性のよいナノ分散液を効率よく生成する観点から、例えば少なくとも約１０ｋＨｚ、より好ましくは少なくとも約１００ｋＨｚの高パルス繰返し率を好ましく採用し得る。また、アブレーションの間のレーザビームの急速なラスター（走査）が、高繰返し率の操作とともに有益である。例えば、レーザビームのかかる急速なラスターにより、先行するレーザパルスにより生成したナノ粒子の散乱および吸収によってその後のレーザパルスが遮断される事象を軽減することができる。また、レーザビームの急速なラスターは、高繰返し率での蓄熱を回避するためにも有効である。
【００５０】
以上のとおり、ここに開示されるナノ分散液製造方法によると、ホスト分子を含む液状媒体中で難溶性物質をレーザアブレーションすることによって、該難溶性物質を上記液状媒体に含まれるホスト分子で包接し、上記液状媒体に安定して分散させることができる。この方法によると、難溶性物質自体を化学的に修飾して（例えば、該難溶性物質に親水基を導入して）分散安定性を向上させる手法とは異なり、難溶性物質の化学的性質が好適に維持されたナノ分散液を得ることができる。また、上記難溶性物質が難溶性を示す液状媒体中において、該難溶性物質の上記ホスト分子による包接体を効率よく形成することができるので、記難溶性物質をいったん良溶媒に溶解させる等の煩雑な操作を必要とすることなく、該難溶性物質を上記ホスト分子で的確に包接することができる。好ましい一態様では、ホスト分子を含む液状媒体中で難溶性物質のレーザアブレーションを行うという一工程により、難溶性物質の塊から該難溶性物質のナノ分散液を、容易にかつ効率よく得ることができる。また、上記ナノ分散液は、非熱加工で調製し得る。このことも、上記難溶性物質の化学的性質が良好に維持されたナノ分散液を得る上で有利な特徴である。
【００５１】
この明細書によると、また、難溶性物質と、該難溶性物質を包接可能なホスト分子と、上記難溶性物質が難溶性を示す液状媒体と、を含むナノ分散液が提供される。上記ナノ分散液は、上記難溶性物質の少なくとも一部を、上記ホスト分子による包接体の形態で含み得る。かかるナノ分散液は、上記難溶性物質を含むターゲットにレーザ光（好ましくはパルスレーザ光、例えば超短パルスレーザ光）を照射してレーザアブレーションすることを含む方法で製造されたものであり得る。上記ナノ分散液は、例えば、ここに開示されるいずれかの方法により好適に製造され得る。
【００５２】
ここに開示されるいずれかのナノ分散液（ここに開示されるいずれかの方法により製造されたナノ分散液であり得る。以下同じ。）は、そのまま実用に供することができるが、その目的および用途に応じて適宜の処理を行った上で実用に供してもよい。
【００５３】
例えば、上記ナノ分散液は、所望により製剤化して利用することができる。製剤化に際しては、公知の適当な担体を含ませることができる。製剤の形態は、固体か液体かを問わず、難溶性物質（典型的には難溶性有機物質）の活性等の性質を安定して維持可能なものであれば特に制限はない。液体の形態で製剤化される場合において、ここに開示される技術を適用することの効果がよりよく発揮され得る。
【００５４】
上記ナノ分散液を液体形態として製剤化するにあたっては、例えば、上記レーザアブレーションにより得られたナノ分散液の溶媒を、水、適当な塩溶液や緩衝液、有機性溶媒、油等の液体に希釈または置換してもよい。このような液体としては、例えば液状媒体を構成する溶媒として例示したものを利用することができるが、これらに限定されない。また、用途等に応じて、水素イオン濃度（ｐＨ）を適宜設定してもよい。さらに、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補助剤を含んでもよい。なお、このような補助剤は、レーザアブレーション後のナノ分散液に配合し得るほか、レーザアブレーション前の液状媒体に含有させておいてもよい。
【００５５】
上記ナノ分散液を固体形態として製剤化する場合は、例えば、該ナノ分散液を凍結乾燥や真空乾燥等に供して固形物のナノ粒子とすることにより調製することができる。固体形態の製剤には、適当な担体を含ませることができる。例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等と混合し、常法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤等の形態に調製することができる。
【００５６】
ここに開示されるナノ分散液は、また、該ナノ分散液を凍らせて（凍結させて）保存した後に再び液化（融解）させる態様や、該ナノ分散液を乾燥させた後に再び液状媒体に分散させる態様等でも好ましく使用され得る。例えば、ここに開示されるナノ分散液製造方法と、該ナノ分散液の凍結保存との組合せにより、該方法により得られたナノ分散液の保存性を大きく向上させることができる。したがって、この明細書により開示される事項には、ここに開示されるいずれかのナノ分散液を準備することと、該ナノ分散液を凍結させることとを含む、ナノ分散液調製用材料の製造方法が含まれる。また、上記ナノ分散液調製用材料を準備することと、該ナノ分散液調製用材料を融解させることとを含む、ナノ分散液調製方法が含まれる。この明細書により開示される事項には、さらに、ここに開示されるいずれかのナノ分散液を準備することと、該ナノ分散液を乾燥させることを含む、ナノ分散液調製用材料の製造方法が含まれる。また、上記ナノ分散液調製用材料を準備することと、該ナノ分散液調製用材料を液状媒体に再び分散させることとを含む、ナノ分散液調製方法が含まれる。上記液状媒体の組成は、乾燥前のナノ分散液に含まれる液状媒体と同じであってもよく、異なってもよい。
【００５７】
ここに開示される技術は、上記難溶性物質がクルクミン類を含む態様で好ましく実施され得る。ここでクルクミン類とは、クルクミンおよびその誘導体をいう。かかるクルクミン類は、典型的には水難溶性である。クルクミンの誘導体としては、ジメトキシクルクミン、ビスジメトキシクルクミン、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロジメトキシクルクミン、テトラヒドロビスジメトキシクルクミン等が挙げられる。上記難溶性物質は、クルクミン類を含有し、それからクルクミン類を得られるものであればよく、特に限定されない。例えば、ターメリックやウコン等、クルクミン類を多く含有する天然物や、該天然物の抽出物、精製物等を用いることができる。あるいは、クルクミン類の合成物を使用してもよく、天然物または天然物由来のクルクミン類と合成されたクルクミン類とを併用してもよい。
【００５８】
本発明者らは、液状媒体として脱イオン水を使用し、該水中でクルクミンにレーザ光を照射することによってナノ分散液を製造することにつき詳細に検討した。その結果、レーザアブレーションにより得られたクルクミンのナノ分散液は、保存性に乏しいため、クルクミン濃度の大幅な低下を避けるためにはレーザアブレーションの後、直ちに使用することが望ましいことを見出した。また、脱イオン水に代えて、該脱イオン水にＮａＣｌや炭酸水素ナトリウム等の塩またはクエン酸等の酸を溶解させた水溶液を液状媒体に用いると、該液状媒体中においてクルクミンの凝集が生じ、良好なナノ分散状態を安定して得られ難くなる場合があることを見出した。そこで本発明者らは、さらに鋭意検討を重ねた結果、クルクミンナノ分散液の保存性を効果的に改善する技術を見出した。
【００５９】
この明細書によると、クルクミン類のナノ分散液を製造する方法であって、クルクミン類を含むターゲットに、該クルクミン類の包接体を形成可能なホスト分子を含む液状媒体中でレーザ光（好ましくはパルスレーザ光、例えば超短パルスレーザ光）を照射してレーザアブレーションすることを含む、ナノ分散液の製造方法が提供される。上記液状媒体としては、該液状媒体を構成する溶媒が水性溶媒（典型的には水）であるものを好ましく採用することができる。上記ホスト分子としては、各種の大環状有機化合物を用いることができ、例えばＣＤ系化合物を好適に利用することができる。好ましいＣＤ系化合物の例には、α−ＣＤ、β−ＣＤおよびＣＤの誘導体が含まれる。ＣＤの誘導体としては、例えばＣＤのヒドロキシアルキル化誘導体（例えば、β−ＣＤのヒドロキシプロピル化誘導体）を好ましく使用し得る。
【００６０】
この明細書によると、また、水中にクルクミン類を比較的高濃度で含み、かつ保存性のよい（例えば、経時によるクルクミン類の濃度変化が少ない）ナノ分散液が提供される。例えば、水と、クルクミン類と、ＣＤ系化合物とを含み、クルクミン類の濃度が３０μＭ以上（好ましくは５０μＭ以上、より好ましくは７０μＭ以上、さらに好ましくは１００μＭ以上）であって、かつ室温３日保存後における濃度維持率が３０％以上（好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以上、さらに好ましくは７０％以上）であるナノ分散液が提供され得る。かかるナノ分散液は、例えば、ここに開示されるいずれかの製造方法を適用することにより好適に製造され得る。
【００６１】
好ましい一態様に係る製造方法において、ＣＤ系化合物を含む水中でクルクミン類を含むターゲットにレーザ光を照射してレーザアブレーションするという一工程によって、上述したいずれかのクルクミン類濃度および濃度維持率を満たすナノ分散液が形成され得る。したがって、この明細書により開示される事項には、かかる濃度および濃度維持率を満たすクルクミン類のナノ分散液が形成されるようにレーザアブレーションすることを含む、ナノ分散液製造方法が含まれる。
【００６２】
ここに開示されるクルクミン類ナノ分散液のｐＨは特に限定されない。上記ナノ分散液のｐＨは、生体への投与性等を考慮して、好ましくは６〜９程度、より好ましくは６〜８．５程度、例えば６．５〜８程度、あるいは６．５〜７．５程度とすることができる。
【実施例】
【００６３】
以下、本発明に関するいくつかの実施例を説明するが、本発明をかかる具体例に示すものに限定することを意図したものではない。
【００６４】
実験例１
＜クルクミン分散液の製造＞
（サンプル０）
クルクミン（東京化成工業株式会社製の合成クルクミンを使用した。）１００ｍｇに５ＭＰａの圧力を加えて直径１ｃｍのペレットを作製した。このクルクミンペレットを、液状媒体（分散媒）としての脱イオン水中に配置し、該分散媒を攪拌して液流を生じさせつつ、フェムト秒パルスレーザ光（レーザ波長：１０４１ｎｍ±５ｎｍ、出力：１１８３ｍＷ、パルス時間：５５０ｆｓ）を３０分間照射した。レーザ光の照射には、ＩＭＲＡ  ＡＭＥＲＩＣＡ製のフェムト秒ファイバーレーザ、型式「Ｄ−１０００」を使用した。このようにして、サンプル０に係る分散液を製造した。
【００６５】
（サンプル１）
サンプル０に係る分散液の製造において使用した分散媒を、表１に示す組成の分散媒、すなわち脱イオン水中にα−シクロデキストリン（α−ＣＤ）を１０ｍＭ（ミリモル／リットル）の濃度で含む分散媒に変更した。その他の点はサンプル０と同様にして、サンプル１に係る分散液を製造した。
【００６６】
（サンプル２，３）
サンプル０に係る分散液の製造において使用した分散媒を表１に示す組成の分散媒に変更した他はサンプル０と同様にして、サンプル２，３に係る分散液をそれぞれ製造した。
【００６７】
＜評価＞
（初期濃度）
レーザ光の照射終了後、得られた分散液を直ちにメンブレンフィルター（平均孔径０．５μｍ）で濾過し、濾液の紫外可視吸収スペクトルを測定した。得られたスペクトルにおける波長約４３０ｎｍのピークにてクルクミンを同定し、濾液のクルクミン濃度（初期濃度）を求めた。
【００６８】
（保存性）
上記濾液を室温（約２３℃）で１〜３日間保存した後、同様にして紫外可視吸収スペクトルを測定し、クルクミン濃度を求めた。さらに、サンプル１，２については、上記濾液を速やかに−８０℃まで冷却して凍結させ、この状態で３日間保存した後、ゆっくりと常温に戻して融解させ、その融解液のクルクミン濃度を上記と同様にして求めた。
【００６９】
得られた結果を表１に示す。この表１において、カッコ内の数値は、各サンプルにおけるクルクミンの初期濃度に対する保存後濃度の割合（濃度維持率）を示している。また、表１中の「−」は、その条件で保存したときのクルクミン濃度が未測定であることを示している。表１中の「ＮＤ」は、クルクミンが検出されなかったことを示している。
【００７０】
【表１】
2016165695.tif 000003
【００７１】
表１に示されるように、ホスト分子としてのα−ＣＤを含まない液状媒体（分散媒）中でレーザアブレーションを行って得られたサンプル０の分散液は、分散安定性に乏しく、初期濃度においてもクルクミンが検出できないレベルであった。これに対して、α−ＣＤを含む液状媒体中でレーザアブレーションを行ったサンプル１の分散液は、サンプル０に比べてクルクミンの初期濃度が顕著に高く、かつ室温保存３日後において５０％を超える良好な濃度維持率を示した。また、サンプル１の分散液は、凍結保存することにより、３日後においてほぼ１００％という優れたクルクミン濃度維持率を実現するものであった。
【００７２】
また、α−ＣＤを含む液状媒体中でレーザアブレーションを行うことにより、該液状媒体がＮａＣｌやクエン酸を含む態様においても３０μＭ以上の初期濃度が達成された（サンプル２，３）。なお、α−ＣＤを含まない液状媒体を使用した他はサンプル２，３と同様にしてレーザアブレーションを行ったところ、得られた分散液において目視でクルクミンの凝集が観察され、サンプル２，３に比べて明らかに分散性に劣ることが確認された。
【００７３】
実験例２
＜クルクミン分散液の製造＞
（サンプル４〜６）
サンプル１に係る分散液の製造において使用した分散媒を表２に示す組成の分散液に変更した他はサンプル１と同様にして、サンプル４〜６に係る分散液をそれぞれ製造した。なお、表中の「ＨＰβ−ＣＤ」はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを表す。
【００７４】
＜評価＞
サンプル４〜６に係る分散液の初期濃度および保存性を、実験例１と同様にして評価した。その結果を、実験例１で得られたサンプル１の評価結果と併せて表２に示す。カッコ内の数値は、各サンプルにおけるクルクミンの初期濃度に対する保存後濃度の割合（濃度維持率）を示している。
【００７５】
【表２】
2016165695.tif 000004
【００７６】
表２に示されるように、α−ＣＤを用いたサンプル１とβ−ＣＤを用いたサンプル４との比較では、α−ＣＤを用いたサンプル１のほうが初期濃度および保存性（濃度維持性）のいずれにも優れていた。また、γ−ＣＤを用いたサンプル５は、ＣＤ系化合物を含まない液状媒体を用いて得られたサンプル０の分散液と同様、初期濃度においてもクルクミンが検出できないレベルであった。なお、α−ＣＤの濃度を１ｍＭに変更した他はサンプル１と同様にして製造した分散液は、クルクミンの初期濃度が６．４μＭであった。
【００７７】
そして、ＨＰβ−ＣＤを含む液状媒体中でレーザアブレーションを行ったサンプル６では、α−ＣＤを用いたサンプル１の約２倍、β−ＣＤを用いたサンプル４との比較では実に８倍以上という高い初期濃度が実現された。しかも、サンプル６の分散液は保存安定性にも優れ、室温保存３日後において約８０％という高い濃度維持率を示した。
【００７８】
実験例３
＜クルクミン分散液の製造＞
（サンプル７〜９）
サンプル１，４および６に係る分散液とそれぞれ同組成の分散媒に、クルクミン粉末（東京化成工業株式会社製の合成クルクミンを使用した。）１００ｍｇを懸濁させ、以下の条件で超音波破砕を行って、サンプル８〜１０に係る分散液をそれぞれ製造した。
使用装置：株式会社トミー精工製の超音波ホモジナイザー、型式「ＵＤ−２０１」
周波数  ：２０ｋＨｚ
出力    ：５０Ｗ
破砕時間：３０分（０．８秒間発振した後に０．２秒間の停止時間）
【００７９】
＜評価＞
サンプル７〜９に係る分散液の初期濃度を、実験例１，２と同様にして評価した。その結果を、実験例１，２で得られたサンプル１，４および６の分散液の濃度と対比して表３に示す。
【００８０】
【表３】
2016165695.tif 000005
【００８１】
表３に示されるように、いずれの組成の分散媒を使用した場合にも、レーザアブレーション法によると、超音波破砕法に比べてクルクミン濃度が著しく高い分散液が得られることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
ここに開示される技術は、難溶性物質のナノ分散液の保存性を改善し得ることから、様々な製品やその構成成分または該製品の製造に有用なナノ分散液の提供、あるいは該ナノ分散液の製造に好適に利用され得る。ここに開示されるナノ分散液は、例えば、医薬品、健康食品、嗜好品、農薬、化粧品、染料、標識や反応触媒等の試薬類、ディスプレイや記録媒体等の電子材料等に利用することができる。
【符号の説明】
【００８３】
１：ターゲット
２：液状媒体
３：難溶性物質
４：ホスト分子
５：包接体
２２：光源
２３：レーザビーム（レーザ光）
２４：レンズ
２５：振動ミラー
２６：容器
２７：振動ステージ
１００：レーザ処理装置
【図１】
2016165695.tif 000006