(57)【要約】【課題】  優れた苦味マスキングと薬剤放出性とを両立しつつ、口腔内崩壊錠の光安定性が向上したスタチン粒子を含有する口腔内崩壊錠を提供すること。【解決手段】  本発明は、スタチン粒子を含有する口腔内崩壊錠であって、該スタチン粒子がスタチンと該スタチンを被覆した被覆層とで構成されており、該被覆層がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体を含有し、そして該スタチンが、ロスバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンおよびメバスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の薬剤である、口腔内崩壊錠である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチン粒子を含有する口腔内崩壊錠の光安定性を向上させるための方法であって、
スタチンを、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体を含有する被覆層で被覆して、該スタチン粒子を含有する該口腔内崩壊錠を得る工程を包含し、
ここで、該スタチンが、ピタバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンおよびメバスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の薬剤である、方法。
【請求項２】
前記スタチン粒子における前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の含量が、該スタチン粒子の重量に対して１重量％から５０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記スタチンの含量が、前記口腔内崩壊錠の重量に対して０．１重量％から１０重量％である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記スタチンがロスバスタチンである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊錠に関し、より詳細には、光安定性が向上した口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の作用を阻害することによって、血液中のコレステロール値を低下させる薬剤であり、例えば、ピタバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する高脂血症用剤として公知である（非特許文献１）。さらに、スタチンに属する他の薬剤（例えば、ロスバスタチンやアトルバスタチン）についても、現在多くの市販製品が提供されている。
【０００３】
近年、患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を向上させる観点から、高齢者、小児などの嚥下困難な患者でも水なしで服用することが可能な口腔内崩壊錠が求められている。ここで、スタチンは非常に強い苦味を有するため、スタチン自体の薬剤溶出性を保持しつつ、錠剤コーティングによって当該苦味をマスキングにより軽減することが所望されていた。
【０００４】
このような苦味マスキングと薬剤溶出性とを両立し得る口腔内崩壊錠として、例えば、ピタバスタチンを含む口腔内崩壊錠が提案されている（特許文献１）。
【０００５】
しかし、上記スタチンはまた、光安定性に欠けるため、当該スタチンを含む口腔内崩壊錠については保存期間中の類縁物質の発生を低減させることも所望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１３−２３７６５１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「リバロ（登録商標）錠」添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、優れた苦味マスキングと薬剤放出性とを両立しつつ、口腔内崩壊錠の光安定性が向上したスタチン粒子を含有する口腔内崩壊錠を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、スタチン粒子を含有する口腔内崩壊錠であって、該スタチン粒子がスタチンと該スタチンを被覆した被覆層とで構成されており、該被覆層がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体を含有し、そして
該スタチンが、ロスバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンおよびメバスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の薬剤である、口腔内崩壊錠である。
【００１０】
１つの実施形態では、上記スタチン粒子における上記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の含量は、該スタチン粒子の重量に対して１重量％から５０重量％である。
【００１１】
１つの実施形態では、上記スタチンの含量は、上記口腔内崩壊錠の重量に対して０．１重量％から１０重量％である。
【００１２】
１つの実施形態では、上記スタチンはロスバスタチンである。
【００１３】
本発明は、スタチン粒子を含有する口腔内崩壊錠の光安定性を向上させるための方法であって、
スタチンを、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体を含有する被覆層で被覆して、該スタチン粒子を含有する該口腔内崩壊錠を得る工程を包含し、
ここで、該スタチンが、ピタバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンおよびメバスタチンからなる群から選択される少なくとも１種の薬剤である、方法である。
【００１４】
１つの実施形態では、上記スタチン粒子における上記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の含量は、該スタチン粒子の重量に対して１重量％から５０重量％である。
【００１５】
１つの実施形態では、上記スタチンの含量は、上記口腔内崩壊錠の重量に対して０．１重量％から１０重量％である。
【００１６】
１つの実施形態では、上記スタチンはロスバスタチンである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、スタチンの溶出性を低減させることなく、口腔内で効果的に苦味をマスキングすることができる。さらに、本発明の口腔内崩壊錠は、光安定性に優れており、長期間の保存に対しても類縁物質の発生を抑えることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明について詳述する。
【００１９】
本発明の口腔内崩壊錠はスタチン粒子を含有する。
【００２０】
本明細書中に用いられる用語「口腔内崩壊錠」とは、服用時に水なしまたは少量の水によって口腔内で崩壊するように調製された錠剤をいい、錠剤とは、圧縮形成などの方法により一定の形に成型した固形の製剤をいう。
【００２１】
本発明において、口腔内崩壊錠の形状としては、特に限定されず、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、およびキャプレット状が挙げられる。大きさは、小型である方が好ましく、直径は、例えば５ｍｍ〜１２ｍｍ程度であり、厚みは、例えば２ｍｍ〜５ｍｍ程度である。質量は、例えば５０ｍｇ〜５００ｍｇ程度である。硬度は、特に限定されないが、例えば、４０Ｎ〜１００Ｎ程度である。崩壊に要する時間は、特に限定されず、例えば、水なしで服用した場合、口腔内において１０秒〜６０秒程度で崩壊する時間ある。
【００２２】
スタチン粒子は、スタチンを主成分として含有する粒子であり、当該スタチンと該スタチンを被覆した被覆層とで構成されている。
【００２３】
スタチン粒子に含まれるスタチンとしては、例えば、ピタバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、およびそれらの塩、ならびにそれらの組合せが挙げられる。スタチンの塩は、薬学的に許容される塩である。スタチンの薬学的に許容される塩としては、特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、および低級アルキルアミン塩が挙げられる。本発明においては、ロスバスタチンを用いることが好ましい。本発明の口腔内崩壊錠において、上記スタチンの含量は、必ずしも限定されないが、口腔内崩壊錠の重量に対して、好ましくは０．１重量％〜１０重量％、より好ましくは０．５重量％〜５重量％である。
【００２４】
本発明の口腔内崩壊錠を構成するスタチン粒子の形状としては、特に限定されず、例えば、細粒および顆粒が挙げられる。スタチン粒子の大きさ（平均粒径）もまた、特に限定されず、例えば、１０μｍ〜５００μｍ、好ましくは５０μｍ〜２００μｍである。
【００２５】
本発明において、スタチン粒子を構成する被覆層はコーティング剤によって形成されている。コーティング剤は主としてアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体である。被覆層に含まれるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の数平均分子量は、特に限定されないが、好ましくは４０万〜１２０万、より好ましくは７０万〜９０万である。
当該共重合体を構成するアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの質量比は、特に限定されないが、好ましくは１．５：１〜２．５：１、より好ましくは１．９：１〜２．１：１である。
【００２６】
本発明において、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体は、例えば、水分散体として入手することができる。アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の水分散体としては、特に限定されず、例えば、エボニックデグサ社のオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄが挙げられる。
【００２７】
スタチン粒子を構成するアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の含量は、特に限定されないが、スタチン粒子の重量に対して好ましくは１重量％〜５０重量％、より好ましくは５重量％〜２０質量％である。アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の含量が１重量％を下回ると、スタチン自体が有する苦味を充分にマスキングすることが困難となり、得られた錠剤についても充分な光安定性を有さない場合がある。アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体の含量が５０重量％を上回ると、口腔内崩壊錠として、例えば、水なしで服用した場合において、上述したような崩壊時間での口腔内崩壊が困難となる場合がある。
【００２８】
スタチン粒子を構成する被覆層はまた、上記コーティング剤に加えて、他のコーティング剤を含有していてもよい。他のコーティング剤としては、特に限定されず、例えば、糖、糖アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴールなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート類、タルク、および酸化チタン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。糖としては、特に限定されず、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、およびトレハロースならびにそれらの組合せが挙げられる。糖アルコールとしては、特に限定されず、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、およびラクチトール、ならびにそれらの組合せが挙げられる。スタチン粒子における他のコーティング剤の含量は特に限定されず、当業者によって適宜選択され得る。
【００２９】
スタチン粒子において、被覆層は当該粒子の全面を覆っていることが好ましい。また、被覆層の厚みはスタチン粒子の前面にわたってほぼ均等であることが好ましい。本発明を構成するスタチン粒子における被覆層の厚みは特に限定されず、当業者によって適切な厚みが設定され得る。
【００３０】
本発明において、スタチン粒子は、含まれるスタチンの薬効を阻害しない範囲の量で任意の賦形剤、崩壊剤、安定化剤、矯味剤、滑沢剤、香料などの添加剤を含有していてもよい。
【００３１】
賦形剤としては、特に限定されず、例えば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖含む）、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい賦形剤の例としては、Ｄ−マンニトール、乳糖、結晶セルロース、およびデンプン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３２】
崩壊剤として、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３３】
安定化剤としては、特に限定されず、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、メグルミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい安定化剤の例としては、炭酸マグネシウムが挙げられる。
【００３４】
流動化剤としては、特に限定されず、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい流動化剤の例としては、タルク、含水二酸化ケイ素、および軽質無水ケイ酸、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３５】
結合剤としては、特に限定されず、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、およびポリビニルピロリドン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３６】
着色剤としては、特に限定されず、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用黄色４号、および食用黄色５号、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３７】
矯味剤としては、特に限定されず、例えば、アルパルテーム、ステビア、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、およびスクラロース、ならびにその組合せが挙げられる。好ましい矯味剤としては、アルパルテーム、ソーマチン、およびアセスルファムカリウム、ならびにそれらの組合せである。
【００３８】
滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、およびタルク、それらの組合せが挙げられる。好ましい滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびショ糖脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せである。
【００３９】
香料としては、特に限定されず、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、およびｌ−メントール、それらの組合せが挙げられる。
【００４０】
本発明の口腔内崩壊錠はまた、上記スタチン粒子に加え、当該粒子に含まれるスタチンの薬効を阻害しない範囲の量で任意の賦形剤、崩壊剤、安定化剤、流動化剤、結合剤、着色剤などの添加剤を含有していてもよい。これら添加剤の具体的な例は、上記スタチン粒子に含有され得る添加剤のものと同様である。
【００４１】
本発明の口腔内崩壊錠は、例えば以下のようにして製造され得る。
【００４２】
まず、スタチンを含むコア粒子がコーティング剤で被覆されスタチン粒子が作製される。
【００４３】
スタチン粒子の作製において、スタチンに、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、安定化剤、流動化剤、結合剤、着色剤などの上記添加剤が混合され、所定の方法で造粒を行うことによりコア粒子が形成される。この混合には、例えば、粉末で混合する方法、水などの溶媒に溶解した上で混合し、溶媒を蒸発させる方法などが採用され得る。コア粒子の作製に用いられる造粒方法としては、湿式造粒法、乾式造粒法のいずれであってもよい。湿式造粒法には、例えば、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機、スプレードライヤーなどを用いる方法が挙げられる。乾式造粒法には、例えば、ローラーコンパクターなどを用いる方法が挙げられる。この段階においてコア粒子は、適宜整粒されてもよい。整粒方法としては、特に限定されず、例えば、整粒機、分級機を用いる方法が挙げられる。
【００４４】
その後、コア粒子にコーティング剤（必要に応じて、上記他のコーティング剤を含有していてもよい）を用いてコーティングが行われる。コーティング方法としては、特に限定されず、例えば、コーティング剤などを水などの溶媒に溶解または分散させてコーティング液を調製し、コア粒子にコーティング液を噴霧するスプレーコーティング法が挙げられる。あるいは、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法などが採用されてもよい。コーティング液は、コーティング剤以外にも賦形剤、崩壊剤、安定化剤、流動化剤、結合剤、着色剤などの上記添加剤が適宜添加されてもよい。さらに、含有成分の異なる複数のコーティング液を調製して用いてもよい。
【００４５】
このようにしてコア粒子の外周が被覆層で覆われたスタチン粒子が形成される。
【００４６】
次いで、スタチン粒子が打錠される。
【００４７】
スタチン粒子の打錠にあたり、上記で得られたスタチン粒子に、必要に応じ、さらに賦形剤、崩壊剤、安定化剤、矯味剤、滑沢剤、香料などの上記添加剤が添加され、適宜混合される。混合方法は特に限定されない。打錠にあたり採用され得る方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊することができるように調節して行うことが好ましい。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさなどに応じて適宜調整され得る。打錠圧は、好ましくは２０ｋｇ／ｃｍ２〜２０００ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは１００ｋｇ／ｃｍ２〜１０００ｋｇ／ｃｍ２である。
【００４８】
このようにして本発明の口腔内崩壊錠が製造される。
【００４９】
得られた口腔内崩壊錠は、当該分野において公知の手段を用いて容器に封入される。容器に封入した後、本発明の口腔内崩壊錠は、使用まで適切な保存条件にて保存される。
【００５０】
本発明の口腔内崩壊錠は、スタチン粒子を構成する被覆層により、服用時に口腔内で崩壊しても、スタチンが直接舌に触れることなく容易に嚥下することができる。そして、消化管では適切な崩壊時間でスタチンを被覆する被覆層が溶解し、スタチンが従来の普通錠と同等に溶出して優れた薬効を発揮し得る。
【００５１】
なお、上記のようにして口腔内崩壊錠を得ることにより、本発明においては、上記スタチンの溶出性と苦味のマスキングとの両立に加え、口腔内崩壊錠自体の光安定性を向上させることができる。その結果、保存期間中の光曝露を介したスタチンの分解による、類縁物質の発生を抑制することができるため、保存期間が実質的に延長する。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００５３】
（実施例１：ピタバスタチン錠剤の製造）
ピタバスタチンカルシウム２ｍｇを含有する総質量２００ｍｇの錠剤を以下の表１に記載の処方により製造した。
【００５４】
まず、ヒドロキシプロピルセルロース１，２００ｇを精製水７，７８０ｇに溶解させた水溶液と、酸化チタン６，３００ｇ、黄色三二酸化鉄６０ｇおよび三二酸化鉄６０ｇを精製水１０，０００ｇに分散させた分散液とを混合し、第１のコーティング液を得た。
【００５５】
次に、ヒプロメロース４５０ｇを精製水６，１２０ｇに溶解させた水溶液と、酸化チタン９６０ｇ、黄色三二酸化鉄６０ｇおよび三二酸化鉄６０ｇを精製水５，０００ｇに分散させた分散液とを混合した。さらに、得られた混合液に、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（エボニックデグサ社；アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液）４，０００ｇを添加し、混合した。さらに、得られた混合液に、タルク６００ｇおよび炭酸マグネシウム１５０ｇを添加し、混合し、第２のコーティング液を得た。
【００５６】
次に、ピタバスタチンカルシウム６００ｇ、クロスポピドン３００ｇ、炭酸マグネシウム６００ｇおよびＤ−マンニトール５，４００ｇを混合し、流動層造粒機（株式会社パウレック社製：ＦＤ−ＧＰＣＧ−１５−ＳＰＣ型）に投入して造粒を開始した。造粒開始直後、上記第１のコーティング液を造粒機内に噴霧することによって中間微粒子を得た。さらに、上記第２のコーティング液を造粒機内に噴霧し、得られた微粒子を造粒機内で乾燥することによって、ピタバスタチンのコーティング微粒子１，８００ｇを得た。
【００５７】
ピタバスタチンのコーティング微粒子１，８００ｇに、Ｄ−マンニトール２，２８０ｇ、アセスルファムカリウム１２０ｇ、結晶セルロース１，５００ｇ、クロスポピドン１８０ｇ、炭酸マグネシウム６０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６０ｇおよびｌ−メントール６ｇを添加し、混合機（株式会社徳寿工作所製：ＴＣＶ−３０）に投入して混合し、打錠用の顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＧＲＧＯ）に投入して打錠し、錠剤径約８．５ｍｍ、質量約２００ｍｇ、硬度４０Ｎ以上のピタバスタチン錠剤を得た。
【００５８】
【表１】
2016098187.tif 000002
【００５９】
（実施例２：ロスバスタチン錠剤の製造）
ロスバスタチンカルシウム２ｍｇを含有する総質量２００ｍｇの錠剤を以下のようにして製造した。
【００６０】
ピタバスタチンカルシウムの代わりに、ロスバスタチンカルシウム６００ｇを用いたこと以外は実施例１と同様にして、錠剤径約８．５ｍｍ、質量約２００ｍｇ、硬度４０Ｎ以上のロスバスタチン錠剤を得た。すなわち、本実施例では、第２のコーティング剤のために、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（エボニックデグサ社；アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液）およびヒプロメロースを実施例１と同様にして使用した。
【００６１】
（比較例１：ピタバスタチン錠剤の製造（処方Ｂ））
酸化チタンの１錠あたりの含有量を１．３５倍にしたこと以外は、実施例１と同様にして、ピタバスタチン錠剤を製造した。すなわち、本比較例では、コーティング剤として、上記オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄと、実施例１およびヒプロメロースを使用した。すなわち、本比較例では、第２のコーティング液のために、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ（エボニックデグサ社；アミノアルキルメタクリレート共重合体分散液）およびヒプロメロースを実施例１と同様にして使用した。
【００６２】
（比較例２：ピタバスタチン錠剤の製造（処方Ｃ））
コーティング剤であるオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄを添加せず、ヒプロメロースを適量増加し、三二酸化鉄と黄色三二酸化鉄との１錠あたりの含有量を１．５倍にしたこと以外は、実施例１と同様にして、ピタバスタチン錠剤を製造した。
【００６３】
（比較例３：ピタバスタチン錠剤の製造（処方Ｄ））
三二酸化鉄と黄色三二酸化鉄の１錠あたりの含有量を１／２倍にしたこと以外は、実施例１と同様にして、ピタバスタチン錠剤を製造した。すなわち、本比較例では、コーティング剤として、上記オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄと、実施例１およびヒプロメロースを使用した。すなわち、本比較例では、第２のコーティング液のために、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ（エボニックデグサ社；アミノアルキルメタクリレート共重合体分散液）およびヒプロメロースを実施例１と同様にして使用した。
【００６４】
（試験例１：光安定性試験）
実施例１ならびに比較例１〜３で得られた錠剤について、ピタバスタチンの光安定性試験を以下のようにして行った。
【００６５】
各錠剤に、１４．４万ｌｘ・時間の強度で３日間光照射を行った。この光照射による各錠剤における類縁物質（ピタバスタチン以外のピーク合計面積）を液体クロマトグラフィーにより測定し、増加率を百分率として算出した。得られた結果を表２に示す。
【００６６】
【表２】
2016098187.tif 000003
【００６７】
表２に示すように、実施例１の錠剤は、酸化チタンの添加量を増大させて遮光性を高めた比較例１および２の錠剤と比較して、そのような大量の酸化チタンを使用することなく、同等またはそれ以上の光安定性を示していた。また、実施例１で得られた錠剤は、比較例３で得られたものと比較して、類縁物質の増加を充分に抑えることができたことがわかる。
【００６８】
（試験例２：温度湿度苛酷試験）
実施例１ならびに比較例１〜３で得られた錠剤について、ピタバスタチンの温度湿度苛酷試験を以下のようにして行った。
【００６９】
各錠剤を、６０℃かつ７５％ＲＨの高温高湿条件下で３日間暗所に保存した。この高温高湿下による各錠剤における類縁物質（ピタバスタチン以外のピーク合計面積）を液体クロマトグラフィーにより測定し、増加率を百分率として算出した。得られた結果を表３に示す。
【００７０】
【表３】
2016098187.tif 000004
【００７１】
表３に示すように、実施例１の錠剤は、比較例１〜３の各錠剤と比較して、高温高湿下の保存において類縁物質の発生を効果的に抑制させていたことがわかる。
【００７２】
以上のように、ピタバスタチンまたはロスバスタチンのようなスタチンを被覆する被覆層にオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄを配合することによって、得られた錠剤は、服用時の苦味マスキングとともに普通錠と同等の溶出性を達成し、さらに光安定性および高温高湿下での類縁物質の発生を効果的に抑制し得るものであることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明によれば、スタチンの溶出性を低減させることなく、口腔内で効果的に苦味をマスキングすることができる。さらに、本発明の口腔内崩壊錠は、光安定性に優れ、長期間の保存に対しても類縁物質の発生を抑えることができる。このため、薬効成分として含有されるスタチンの薬効を充分に保持したまま、所望する患者への服用を一層容易にすることができる製剤として有用である。