(57)【要約】【課題】グリコーゲンシンターゼ活性化能を有し、筋肉移行性が高い新規化合物を提供すること。【解決手段】本発明によれば、下記一般式で表される化合物又はその医薬上許容される塩が提供される。2016013983.tif 000048  式中、Ａｒ1は、以下のいずれかの環で表される。2016013983.tif 000049【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
一般式（Ｉ）：
【化１】
2016013983.tif 000044
（式中、Ａｒ1は、以下の式（II−１）〜（II−４）のいずれかの環で表され、
【化２】
2016013983.tif 000045
（式中、これらの環は、同一又は異なってもよい、１又は複数の置換基を有していてもよく、該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アセトアミド基、アミノカルボニル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択され；
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、重水素で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基又は重水素で置換されていてもよいアルキルチオ基を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、重水素で置換されてもよいアルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基又はアルキニル基を表す。）
Ａｒ2は、芳香族複素環を表し、
Ｌは、結合、アルキレン基又はシクロアルキレン基を表し、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、シアノアルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、モノアルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、フェニル基、もしくは、１又は複数の置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する５員乃至７員の複素環基を表し、
これらの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アセトアミド基、アミノカルボニル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択され；
Ｚは、シアノ基又は−Ｏ−Ｒ8を表す。
（式中、Ｒ8は、重水素で置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基又はカルボキシアルキル基を表す。））
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、Ｘにおける複素環基が、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、もしくは、以下の式（III−１）〜（III−４）のいずれかの式で表される請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【化３】
2016013983.tif 000046
（式中、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基又はアルキルカルボニル基で表され、
ｎ1、ｎ2及びｎ3は、０〜２の整数で表される。）
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、Ａｒ2が、フラン環、チオフェン環又はチアゾール環である請求項１又は２記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中、Ａｒ1が１又は２の置換基を有し、それらがハロゲン原子である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）の式（II−１）〜（II−４）中、
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、重水素で置換されてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基又は重水素で置換されてもよい炭素数１〜３のアルキルチオ基で表され、
Ｒ2及びＲ4が、水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜３のアルキル基で表され、
Ｒ3及びＲ5が、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、シアノ基又はメトキシメチル基で表され、
Ｒ6及びＲ7が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基で表される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中、Ｌが、炭素数１〜３のアルキレン基で表される請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）中、Ｘが、アルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フラン環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、もしくは、以下の式（IV−１）、（IV−２）又は（IV−３）のいずれかで表される
【化４】
2016013983.tif 000047
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピペリジルメチル)チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-[2-(メチルアミノ)エチル]チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-(2-フリルメチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]フラン-2-カルボキサミド、
2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]チアゾール-4-カルボキサミド、又は
N-[2-(シアノアミノ)-2-オキソ-エチル]-5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-(2-メトキシエチル)フラン-2-カルボキサミドである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病治療用医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコーゲンシンターゼ活性化作用を有する新規化合物及び該化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、現代人にとって重要な病気であり、糖尿病の発生率は近年上昇傾向にある。糖尿病の発生のメカニズムにより多くの糖尿病治療薬が開発され、実際に使用されている。例えば、インスリン感受性増強剤、α−グリコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、インスリン製剤などが１種又は２種以上組み合わせて使用されている。
このような状況下において、前記従来の糖尿病治療薬とは異なる新しいメカニズムであるグリコーゲンシンターゼを活性化させることによって、糖尿病を治療しようとする技術が開発されている。具体的には、グリコーゲンシンターゼを活性化できる化合物として、ビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸が提案されている（特許文献１〜１０、非特許文献１〜２）。一方、新規な医薬的活性化合物については、病気治療についての所期の効果に加えて、副作用がないことなどの安全性が求められており、薬物の安全性評価として、ペルオキシソーム増殖薬−活性化受容体ＰＰＡＲ（peroxisome proliferator-activated receptor）について検討することが提案されている（非特許文献３）。これは、ラットなどの動物実験において、ある種の薬物投与によって肝肥大、肝内酵素の顕著な誘導、その薬物の長期投与によって肝癌が発生し、その変化の特徴は肝細胞内小器官ペルオキシソームの顕著な増殖である。薬物−肝ペルオキシソーム増殖−発肝癌の機構には、ペルオキシソーム増殖薬（PP）により活性化される受容体ＰＰＡＲ、とくにそのサブファミリーであるＰＰＡＲ−αが関与していることが明らかになっており、この現象は医薬品開発段階において、薬物の安全性評価（特に発癌性評価）において注目されているものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０００７８１
【特許文献２】ＷＯ２００６／０５８６４８
【特許文献３】ＷＯ２０１１／０５７９５６
【特許文献４】ＷＯ２０１１／０５７９５９
【特許文献５】ＷＯ２０１１／０５７９９３
【特許文献６】ＷＯ２０１１／０５８１２２
【特許文献７】ＷＯ２０１１／０５８１５４
【特許文献８】ＷＯ２０１１／０６７１７４
【特許文献９】ＷＯ２０１１／０６７２６６
【特許文献１０】ＷＯ２０１３／０６５８３５
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013) 2936-2940.
【非特許文献２】Med. Chem. Commun., 2013, 4, 833-838.
【非特許文献３】医学のあゆみ Vol. 220, No.1 (2007) pp.75-80
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、グリコーゲンシンターゼ活性化能を有し、筋肉移行性が高い新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記化合物を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、特許文献１〜１０に記載のビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸化合物について鋭意検討したところ、一方の末端に位置するビアリール環の末端アリール基として特定のアリール基を有し、かつ別の末端に位置するアリール基を特定の芳香族複素環に置換し、かつこの芳香族複素環がアミノ基として特定のアミドと特定のアミノ基を有する化合物が、組織（特に筋肉）に移行しやすく、投与量の低減が期待できることを見出し、これらの化合物を用いると上記課題を効率的に解決できるとの知見に基づいてなされたものである。尚、本発明の化合物は、受容体ＰＰＡＲが活性化されることが少なくて安全性が高い新規化合物である。
すなわち、本発明は、下記［１］〜［１０］を提供する。
【０００７】
〔１〕下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
一般式（Ｉ）：
【化１】
2016013983.tif 000002
（式中、Ａｒ1は、以下の式（II−１）〜（II−４）のいずれかの環で表され、
【化２】
2016013983.tif 000003
（式中、これらの環は、同一又は異なってもよい、１又は複数の置換基を有していてもよく、該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アセトアミド基、アミノカルボニル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択され；
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、重水素で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基又は重水素で置換されていてもよいアルキルチオ基を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、重水素で置換されてもよいアルキル基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基又はアルキニル基を表す。）
Ａｒ2は、芳香族複素環を表し、
Ｌは、結合、アルキレン基又はシクロアルキレン基を表し、
Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、シアノアルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、モノアルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、フェニル基、もしくは、１又は複数の置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する５員乃至７員の複素環基を表し、
これらの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アセトアミド基、アミノカルボニル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択され；
Ｚは、シアノ基又は−Ｏ−Ｒ8を表す。
（式中、Ｒ8は、重水素で置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基又はカルボキシアルキル基を表す。））
〔２〕一般式（Ｉ）中、Ｘにおける複素環基が、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、もしくは、以下の式（III−１）〜（III−４）のいずれかの式で表される前記〔１〕記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【化３】
2016013983.tif 000004
（式中、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基又はアルキルカルボニル基で表され、
ｎ1、ｎ2及びｎ3は、０〜２の整数で表される。）
〔３〕一般式（Ｉ）中、Ａｒ2が、フラン環、チオフェン環又はチアゾール環である前記〔１〕又は〔２〕記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
〔４〕一般式（Ｉ）中、Ａｒ1が１又は２の置換基を有し、それらがハロゲン原子である前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
〔５〕一般式（Ｉ）の式（II−１）〜（II−４）中、
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、重水素で置換されてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基又は重水素で置換されてもよい炭素数１〜３のアルキルチオ基で表され、
Ｒ2及びＲ4が、水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜３のアルキル基で表され、
Ｒ3及びＲ5が、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、シアノ基又はメトキシメチル基で表され、
Ｒ6及びＲ7が、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基で表される前記〔１〕〜〔４〕のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
〔６〕一般式（Ｉ）中、Ｌが、炭素数１〜３のアルキレン基で表される前記〔１〕〜〔５〕のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
〔７〕  一般式（Ｉ）中、Ｘが、アルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フラン環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、もしくは、以下の式（IV−１）、（IV−２）又は（IV−３）のいずれかで表される
【化４】
2016013983.tif 000005
前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
〔８〕一般式（Ｉ）で表される化合物が、
2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピペリジルメチル)チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-[2-(メチルアミノ)エチル]チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-(2-フリルメチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]フラン-2-カルボキサミド、
2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]チアゾール-4-カルボキサミド、又は
N-[2-(シアノアミノ)-2-オキソ-エチル]-5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-(2-メトキシエチル)フラン-2-カルボキサミドである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
〔９〕前記〔１〕〜〔８〕のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
〔１０〕前記〔１〕〜〔８〕のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病治療用医薬組成物。
〔１１〕前記〔１〕〜〔８〕のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、式（Ｉ）の化合物の定義について説明する。
本明細書中、「アルキル基」とは、重水素で置換されていてもよく、炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルプロピル、ヘキシルなどの基が挙げられる。より好ましくは炭素数１〜４の アルキル基である。
「アルキレン基」とは、重水素で置換されていてもよく、炭素数１〜６の直鎖状および分岐鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を２個除いて誘導される２価の基である。メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどの基が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜３のアルキレン基であり、さらに好ましくは、メチレンおよびエチレンである。
「シクロアルキレン基」とは、炭素数３〜８の環状の脂肪族炭化水素から任意の水素腹子を２個除いて誘導される２価の基である。具体的には、シクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロへキシレンなどの基が挙げられる。好ましくは、シクロペンチレン及びシクロへキシレンである。
「アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基のうち、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。具体的には、たとえば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、３−ブチニルなどの基が挙げられる。好ましくは炭素数２〜３アルキニルであり、より好ましくはプロパルギルである。
「芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から同一に又は異なって選択される１個以上の原子と１〜６個の炭素原子からなる、５〜７員の単環系芳香族複素環又は酸素原子、窒素原子及び窒素原子から同一に又は異なって選択される１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる、９〜１４の原子から構成される縮合多環系芳香族環を意味する。具体的には、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、オキサチアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリジミン環、ピラジン環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、インドール環、キノリン環、キノリン環、イソキノリン環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環などが挙げられる。好ましくは、フラン環、チオフェン環、チアゾール環又はピリジン環であり、より好ましは、フラン環、チオフェン環又はチアゾール環である。
【０００９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などを意味する。
「アルコキシ基」とは炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、２−メチル−１−ブチルオキシ、３−メチル−１−ブチルオキシ、２−メチル−２−ブチルオキシ、３−メチル−２−ブチルオキシ、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ、１−へキシルオキシ、２−へキシルオキシ、３−へキシルオキシなどの基があげられる。好ましくは炭素数１〜３のアルコキシである。
「ハロゲノアルキル基」とは、前記ハロゲン原子により置換された前記アルキル基を意味する。具体的にはモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、トリフルオロエチルなどの基が挙げられる。好ましくは、ハロゲン原子が１〜３付いた炭素数１〜４の アルキル基であり、より好ましくは、トリフルオロメチルである。
「アルコキシアルキル基」とは、前記アルコキシ基により置換された前記アルキル基を意味する。具体的には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチルなどの基が挙げられる。好ましくは、炭素数１及び２のアルコキシ基がひとつ付いた炭素数１〜３のアルキル基であり、より好ましくは、メメトキシメチル又はメトキシエチルである。
「ハロゲノアルコキシ基」とは、１又は複数のハロゲン原子で置換された前記アルコキシ基を意味する。好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜３のアルコキシ基であり、より好ましくは、トリフルロメトキシ又はトリフルオロエトキシである。
「アルキルチオ基」とは、前記アルキル基により置換されたチオ基であり、アルキル−Ｓ−を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、炭素数１〜３のアルキルチオ基である。
「シアノアルキル基」とは、シアノ基で置換された前記アルキル基であり、ＮＣ−アルキル−を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、炭素数２〜５のシアノアルキル基である。
「シアノアルコキシ基」とは、シアノ基で置換された前記アルコキシ基であり、ＮＣ−アルキレン−Ｏ−を意味する。アルキレン基は前記の通りである。好ましくは、アルキレンの炭素数が１〜３であるシアノアルコキシ基である。
【００１０】
「モノアルキルアミノ基」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記アルキル基により置換されたアミノ基であり、アルキル−ＮH−を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１〜３のモノアルキルアミノアルキル基である。
「ジアルキルアミノ基」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記アルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基であり、（アルキル）2Ｎ−を意味する。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等の基が挙げられる。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノである。
【００１１】
「モノアルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記アルキルにより置換されたアミノ基が付いたカルボニル基であり、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。具体的には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル等の基が挙げられる。好ましくは、アルキル基の炭素数が１〜３のモノアルキルアミノカルボニル基である。
「ジアルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記アルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基が付いたカルボニル基であり、（アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−を意味する。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等の基が付いたカルボニル基があげられる。また、アルキル同士が同じ炭素原子を共有し炭素数３〜６の環を形成してもよく、具体的には、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルなどの基が挙げられる。
【００１２】
「モノアルキルアミノスルホニル基」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記アルキルにより置換されたアミノ基が付いたスルホニル基であり、アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−を意味する。具体的には、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル等の基が挙げられる。好ましくは、アルキル基の炭素数が１〜３のモノアルキルアミノスルホニル基である。
「ジアルキルアミノスルホニル基」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記アルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基が付いたスルホニル基であり、（アルキル）2−Ｎ−ＳＯ2−を意味する。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等の基が付いたスルホニル基があげられる。また、アルキル同士が同じ炭素原子を共有し炭素数３〜６の環を形成してもよく、具体的には、ピロリジニルスルホニル、ピペリジニルスルホニルなどの基が挙げられる。
【００１３】
「アルキルスルホニル基」とは、前記アルキルにより置換されたスルホニル基であり、アルキル−ＳＯ2−を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、炭素数１〜３のアルキルスルホニルである。
「アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記アルキルにより置換されたスルホニルアミノ基であり、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、炭素数１〜３のアルキルスルホニルアミノである。
「アルキルカルボニルアミノ基」とは、前記アルキルにより置換されたカルボニルアミノ基であり、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、炭素数１〜３のアルキルカルボニルアミノである。
【００１４】
「アルコキシアルキレンオキシ基」とは、前記アルキレン基の一方に前記アルコシキ基が、もう一方に酸素原子が付いた基であり、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｏ−を意味する。アルキル基及びアルキレン基は、前記の通りである。好ましくは、アルキル基及びアルキレン基のそれぞれの炭素数が１〜３のアルコキシアルキレンオキシ基であり、より好ましくは、メトキシエチレンオキシである。
【００１５】
「複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から同一に又は異なって選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の非芳香族複素環又は前記芳香族複素環から１個の水素原子を除いた基を意味する。非芳香族複素環基としては、具体的には、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどから１個の水素原子を除いた基が挙げられる。芳香族複素環基としては、前記芳香族複素環を意味する。具体的には、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなどから１個の水素原子を除いた基が挙げられる。
【００１６】
以下、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容できる塩について説明する。
【００１７】
一般式（Ｉ）において、Ａｒ1が式（II−１）である場合、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、重水素で置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基又は重水素で置換されていてもよいアルキルチオ基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の重水素で置換されていてもよいアルコキシ基又は炭素数１〜３の重水素で置換されていてもよいアルキルチオ基がより好ましい。すなわち、Ｒ1としては、フッ素原子、メトキシ基、−ＯＣＤ3基（ここで、Ｄは重水素原子を示す。）又はメチルチオ基が特に好適に用いられる。
一般式（Ｉ）において、Ａｒ1が式（II−２）〜（II−４）である場合、以下の式（II−２−１）〜（II−４−１）がより好ましい。
【化５】
2016013983.tif 000006
式（II−２）及び（II−２−１）において、Ｒ2及びＲ3は、水素原子、アルキル基、シアノ基又はヒドロキシアルキル基であることが好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、シアノ基又はヒドロキシアルキル基であることがより好ましい。Ｒ2及びＲ3としては、水素原子又はメチル基が特に好適に用いられる。
式（II−３）及び（II−３−１）において、Ｒ4及びＲ5は、水素原子、アルキル基、シアノ基又はアルコキシアルキル基であることが好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又はシアノ基又は炭素数１〜３のアルコキシアルキル基であることがより好ましい。Ｒ4及びＲ5としては、水素原子、メチル基又はメトキシメチル基が特に好適に用いられる。
式（II−４）及び（II−４−１）において、Ｒ6及びＲ7は、水素原子又はアルキル基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましい。Ｒ6およびＲ7としては、水素原子又はメチル基が特に好適に用いられる。
【００１８】
一般式（Ｉ）において、Ａｒ2は、フラン環、チオフェン環又はチアゾール環であることが好ましく、フラン環又はチアゾール環であることがより好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｌは、アルキレン基又はシクロアルキレン基であることが好ましく、炭素数１〜３のアルキレン基又は炭素数３〜６のシクロアルキレン基であることがより好ましい。Ｌとしては、メチレン基、エチレン基又はシクロへキシレン基が特に好適に用いられる。
【００１９】
一般式（Ｉ）において、Ｘは、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は置換基を有していてもよい、複素環基であることが好ましく、炭素数１〜３のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１〜３のモノアルキルアミノ基、それぞれ炭素数１〜３のジアルキルアミノ基又は置換基を有していてもよい、複素環基であることがより好ましい。
さらに、Ｘの複素環基は、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、もしくは、式（III−１）、（III−２）又は（III−３）のいずれかが好ましく、フラン環、オキサゾール環、もしくは、式（III−２）又は（III−３）のいずれかがより好ましい。
Ｘの複素環基が置換基を有する場合、これらの置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基又はアルコキシアルキル基がでることが好ましく、炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましい。該置換基の数は、０〜３個がより好ましく、０〜２個がさらにより好ましい。Ｘの複素環基としては、無置換又は１個の置換基を有するものが特に好適に用いられる。
Ｘが、式（III−１）〜（III−３）である場合、ｎ1、ｎ2及びｎ3は、０〜３の整数が好ましく、０〜２の整数がより好ましい。
Ｘが、式（III−２）である場合、Ｒ9は、水素原子、アルキル基が好ましく、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましい。
Ｘが、式（III−４）である場合、Ｒ10は、水素原子、アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
【００２０】
一般式（Ｉ）において、Ｚは、シアノ基又は−Ｏ−Ｒ8であることが好ましい、−Ｏ−Ｒ8がより好ましい。
−Ｏ−Ｒ8において、Ｒ8は、重水素で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシアルキル基又はハロゲノアルキル基が好ましく、重水素で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のハロゲノアルキル基がより好ましい。Ｒ8としては、メチル基が特に好適に用いられる。
【００２１】
以下に、一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例を列挙するが、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピペリジルメチル)チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例２）
2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-[2-(メチルアミノ)エチル]チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例３）
2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例４）
5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-(2-フリルメチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]フラン-2-カルボキサミド（実施例７）
2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例９）
2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（実施例１２）
N-[2-(シアノアミノ)-2-オキソ-エチル]-5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-(2-メトキシエチル)フラン-2-カルボキサミド（実施例１５）
【００２２】
以下に、本発明化合物の製造法について記載する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下の方法によって製造することができる。
【００２３】
以下の反応式において、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ、Ｘ及びＺは、前記式（Ｉ）における定義と同一の基である。また、反応式（Ａ）〜（Ｅ）において、Ｍ1、Ｍ2及びＭ3は、式（Ａ−１）、式（Ａ−３）、式（Ｂ−１）又は式（Ｂ−３）で表される化合物と結合できる官能基（例えば、ハロゲン原子を示す。）を示し、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はアルコキシ基などを示し、それらは一緒になって環状になってもよく、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、アルキル基又はベンジル基などを示す。
【００２４】
ビアリールカルボン酸誘導体（Ａ−６）の製造方法
（反応式Ａ）
【化６】
2016013983.tif 000007
対応するＡｒ1を有するハロゲンアリール試薬（Ａ−１）を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、金属触媒などを用いてカップリング反応が可能なボロン酸試薬（例えば、Ｒa及びＲbがヒドロキシル基）であるフェノール誘導体（Ａ−２）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）などのパラジウム触媒と炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、ビアリール誘導体（Ａ−３）を得ることができる。得られたビアリール誘導体（Ａ−３）を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、対応するＡｒ2を有するエステル誘導体（Ａ−４）と炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでエステル誘導体（Ａ−５）を得ることができる。得られたエステル誘導体（Ａ−５）を、例えば、テトラヒドロフラン及びメタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、ビアリールカルボン酸誘導体（Ａ−６）を得ることができる。
【００２５】
グリシンエステル誘導体（Ｂ−３）の製造方法
（反応式Ｂ）
【化７】
2016013983.tif 000008
対応するアミン誘導体及びその塩（Ｂ−１）を、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中、ブロモベンジル酢酸などの対応するエステル誘導体（Ｂ−２）と炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、グリシン誘導体（Ｂ−３）を得ることができる。
【００２６】
アミドエステル誘導体（Ｃ−２）の製造方法
（反応式Ｃ）
【化８】
2016013983.tif 000009
対応するカルボン酸誘導体（Ａ−６）は、例えば２つの製造方法を用いてアミドエステル誘導体（Ｃ−２）へと誘導することができる。１つは縮合剤など用いて製造する方法である。対応するカルボン酸誘導体（Ａ−６）を、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、対応するグリシンエステル誘導体（Ｂ−３）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド  塩酸塩などの縮合剤とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでアミドエステル誘導体（Ｃ−２）を得ることができる。また、別の製造方法としては、酸ハロゲン化体（Ｃ−１）を経由して製造できる。対応するカルボン酸誘導体（Ａ−６）を、例えば、無溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩化チオニルなどの酸ハロゲン化剤存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで酸ハロゲン化誘導体（Ｃ−１）を得ることができる。得られた酸ハロゲン誘導体（Ｃ−１）を、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、対応するグリシンエステル誘導体（Ｂ−３）とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでアミドエステル誘導体（Ｃ−２）を得ることができる。
【００２７】
アミドカルボン酸誘導体（Ｄ−１）の製造方法
（反応式Ｄ）
【化９】
2016013983.tif 000010
対応するアミドエステル誘導体（Ｃ−２）を、例えば、テトラヒドロフラン及びメタノールなどの溶液中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液などの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、アミドカルボン酸誘導体（Ｄ−１）を得ることができる。
【００２８】
アミド誘導体（Ｅ−２）の製造方法
（反応式Ｅ）
【化１０】
2016013983.tif 000011
対応するアミドカルボン酸誘導体（Ｄ−１）を、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、対応するアミン誘導体（Ｅ−１）又はその塩と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、アミド誘導体（Ｅ−２）を得ることができる。
【００２９】
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられるが、中でもナトリウムを用いるのが好ましい。
式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられるが、中でも塩酸、トリフルオロ酢酸を用いるのが好ましい。
塩を形成する方法としては、一般式（Ｉ）で表される化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明の化合物には、一般式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
【００３０】
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基などを含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
本発明は一般式（Ｉ）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
本発明の医薬組成物は、グリコーゲン合成酵素活性の低下が介在する疾患の治療に好適に使用することができる。特に、糖尿病、中でも２型糖尿病や耐糖能異常の治療に好適に使用することができる。
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、投与ルートとしては、経口投与で用いるのが好ましく、一回の投与を、有効成分１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人の量で行うのが好ましく、より好ましくは、有効成分１ｍｇ〜１００ｍｇ／人の量であり、この量を１日１回乃至３回投与することが望ましい。
【００３１】
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、有効成分として、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその医薬上許容される塩を含有するが、通常、経口投与薬剤に用いられている各種成分、例えば、医薬的や生理学的に許容される固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。
上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
【００３２】
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしに経口投与可能な形態で用いることができる。
このような経口投与可能な形態としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）、凍結乾燥剤等が挙げられる。
また、本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤での形態でも用いることができる。
【００３３】
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
また、本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子であってもよく、また高分子のタンパク、ポリペプチド、抗体、核酸（アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡを含む）であるか、あるいはワクチン等であってもよい。これらの併用薬剤は、１種又は２種以上と組み合わせて用いることができる。
本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤、または併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても良い。
【００３４】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール （Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン (Edaglitazone)、メタグリダセン（Metaglidasen）、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR- 0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミ ンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト ［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993（exendin-4)）、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP- 1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、 ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、BI-10773）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro- 28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
さらに、サプリメントなどで用いられている顆粒や錠剤、又はゼラチンカプセルなどに上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び/又はその医薬上許容される塩を収納した形態で用いてもよい。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３６】
【化１１】
2016013983.tif 000012
中間体１  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-3-カルボン酸
工程１  ４−（４，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）フェノールの合成
１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（メチルチオ）ベンゼン（１０．８ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（７．５ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．６ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）および［１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（以下、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））（触媒量）を加えて、１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温で冷却した後、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：１１．３ｇ（４５．０ｍｍｏｌ） 収率：１００％
工程２  中間体１の合成
２−ホルミルチオフェン−４−カルボン酸メチル（２．２２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣に塩化チオニル（１０ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）（７５ｍＬ）に溶解し、工程１で得られた化合物（２．８０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０６ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（触媒量）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を、メタノール（２５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をアセトニトリルで洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：２．２ｇ（５．６ｍｍｏｌ） 収率：４３％
【００３７】
【化１２】
2016013983.tif 000013
中間体２−Ａ  2- [[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸
工程１  2-ブロモメチルチアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（３．２６ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４６ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイルを加えて、一晩加熱還流した。室温に戻した後、不溶物を濾別した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で亜リン酸ジエチル（２．４６ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡ）（３．２７ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：３．８５ｇ（１５．２ｍｍｏｌ） 収率：８０％
工程２  中間体２−Ａの合成
工程１で得られた化合物（３．８５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解し、中間体１の工程１で得られた化合物（３．８５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２５ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をメタノール（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をアセトニトリルと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：３．９ｇ（９．９ｍｍｏｌ） 収率：６５％
【００３８】
【化１３】
2016013983.tif 000014
中間体２−Ｂ  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸クロライド
中間体２−Ａ（３．９ｇ，９．９ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２５ｍＬ）を加えて、５０℃で２時間撹拌した。反応液を室温で冷却した後、減圧下で溶媒を除去することで、表題化合物を得た。
収量：３．５７ｇ（８．７ｍｍｏｌ） 収率：８８％
【００３９】
【化１４】
2016013983.tif 000015
中間体３−Ａ  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボン酸の合成
中間体１−Ａの工程１で得られた化合物（３．２２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチル（２．４２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．６６ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を、メタノール（７５ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：３．６５ｇ（９．７０ｍｍｏｌ） 収率：７６％
【００４０】
【化１５】
2016013983.tif 000016
中間体３−Ｂ  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニルクロライドの合成
中間体３−Ａ（３．６５ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（触媒量）を加えて、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去して表題化合物を得た。
収量：３．３ｇ（８．４ｍｍｏｌ） 収率：８６％
【００４１】
【化１６】
2016013983.tif 000017
中間体４−Ａ  2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸
工程１  1-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)ベンゼンの合成
２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（９．６４ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７．６４ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メタン−ｄ3（３．５２ｍＬ，５５．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：９．７４ｇ（４３．１ｍｍｏｌ） 収率：９３％
工程２  4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノールの合成
工程１で得られた化合物（４．１５ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．９０ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（触媒量）を加えて、１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：４．４０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ） 収率：１００％
工程３  中間体４−Ａの合成
工程２で得られた化合物（２．００ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解し、２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（２．１０ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３１ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を、メタノール（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をアセトニトリルと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：２．３ｇ（６．０ｍｍｏｌ） 収率：７２％
【００４２】
【化１７】
2016013983.tif 000018
中間体４−Ｂ  2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸クロライド
中間体４−Ａ（２．３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２５ｍＬ）を加えて、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去して表題化合物を得た。
収量：２．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ） 収率：９２％
【００４３】
【化１８】
2016013983.tif 000019
中間体５−Ａ  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸
工程1  4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノールの合成
７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−３−メチル−ベンゾフラン（２．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．４０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（触媒量）を加えて、１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：２．１ｇ（８．１ｍｍｏｌ） 収率：９５％
工程２  中間体５−Ａの合成
工程１で得られた化合物（２．１ｇ，８．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（２．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．２３ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をアセトニトリルと水の混合溶媒（ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：１．７ｇ（４．２ｍｍｏｌ） 収率：５２％
【００４４】
【化１９】
2016013983.tif 000020
中間体５−Ｂ  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニルクロリドの合成
中間体５−Ａ（７９０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（４．６ｍＬ）と少量のＤＭＦを加えて、５５℃で４０分撹拌した。反応液を室温で冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、表題化合物を得た。
【００４５】
【化２０】
2016013983.tif 000021
中間体６−Ａ  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
工程１  4-（4,5-ジフルオロ-1-ベンゾチオフェン-7-イル）フェノールの合成
７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン（０．６５ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０．５７ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム（０．８３ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．３８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒTMＳｉｘｔｙ）を用いて、１２５℃で３０分間攪拌した。反応液を室温で冷却した後、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：１．１２ｇ（４．２７ｍｍｏｌ） 収率：６１％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
工程２  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）と工程１で得られた化合物（５２４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２９ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：７８３ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ） 収率：９１％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.46 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
工程３  中間体６−Ａの合成
工程２で得られた化合物（７８３ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて、室温で５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を無精製で得た。
収量：７２１ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ） 収率：９９％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 - 12.99 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
【００４６】
【化２１】
2016013983.tif 000022
中間体６−Ｂ  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニルクロリドの合成
中間体６−Ａ（１５０ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２．００ｍＬ）及び少量のＤＭＦを加えて、５５℃で４５分撹拌した。反応液を室温で冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、表題化合物を得た。
【００４７】
【化２２】
2016013983.tif 000023
中間体７−Ａ  2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
工程１  4-（4,5-ジフルオロ-2-メトキシメチル-1-ベンゾチオフェン-7-イル）フェノールの合成
ＷＯ２０１３／０６５８３５の実施例７４の工程１記載の方法を用いて得られた７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−（メトキシメチル）−１−ベンゾチオフェン（５００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３７５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム（５４３ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えてマイクロウェーブ装置にて１２５℃で３０分間攪拌した。反応液を室温で冷却した後、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することで、表題化合物を無精製で得た。
収量：４０１ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ） 収率：７７％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
工程２  中間体７−Ａの合成
２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（５５２ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）と工程１で得られた化合物（６７６ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．３２ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣に少量の酢酸エチルと１Ｎ  塩酸水溶液（３ｍＬ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応液をろ過した後、得られた固体を水で洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：７４１ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ） 収率：７５％
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 - 12.97 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.69 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
【００４８】
【化２３】
2016013983.tif 000024
中間体７−Ｂ  2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニルクロリドの合成
中間体７−Ａ（７００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（３．０ｍＬ）を加えて、５０℃で１時間撹拌した。室温で冷却した後、減圧下で溶媒を濃縮し、表題化合物を得た。
【００４９】
【化２４】
2016013983.tif 000025
中間体８−Ａ  5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-((トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボン酸の合成
４−［４，５−ジフルオロ−２−（トリデュウテリオメトキシ）フェニル］フェノール（０．９７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチル（０．６２ｍｌ，４．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１２ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（７５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルと水（ｖ／ｖ＝１／１）の混合溶媒で洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：０．８０ｇ（２．２ｍｍｏｌ） 収率：５４％
【００５０】
【化２５】
2016013983.tif 000026
中間体８−Ｂ  5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデューテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニルクロリドの合成
中間体８−Ａ（７３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（０．８０ｍＬ）を加えＤＭＦを少量滴下し、５５℃で３０分撹拌した。室温に冷却した後、減圧下溶媒を除去することにより、表題化合物を得た。
【００５１】
【化２６】
2016013983.tif 000027
中間体９−Ａ  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
工程１  2-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸  エチルエステルの合成
２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（１．９６ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．９０ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１９ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：２．７７ｇ（７．１２ｍｍｏｌ） 収率：９１％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.44 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H).
工程２  中間体９−Ａの合成
７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンゾフラン（１００ｍｇ，０．２５７ｍｍоｌ）、工程１で得られた化合物（４８ｍg，０．２１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（８．０ｍg，０．０１１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２．３ｍｌ）に１Ｍ  炭酸カリウム水溶液（０．７８ｍＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアセトニトリルで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、減圧濃縮した。ヘキサンと酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１／１）の混合溶媒でスラリー洗浄を行った。得られた個体を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）、少量のメタノールに懸濁させ、１Ｍ  水酸化リチウム水溶液（１８５μＬ）を加え１時間半撹拌した。１Ｍ  塩酸で弱酸性にし、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加えスラリー洗浄を行い、真空乾燥させ表題化合物を得た。
収量：４９．０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ） 収率：４８％
MS (ESI) m/z 388 [M+H]+
【００５２】
【化２７】
2016013983.tif 000028
中間体９−Ｂ  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニルクロリドの合成
中間体９−Ａ（３９２ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（３．５ｍＬ）を加えＤＭＦを少量滴下し、５５℃で４０分撹拌した。室温に冷却した後、減圧下溶媒を除去することにより、表題化合物を得た。
【００５３】
【化２８】
2016013983.tif 000029
中間体１０  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-3-カルボン酸の合成
２−ホルミルチオフェン−４−カルボン酸メチル（２．２２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去することで得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣にチオニルクロライド（１０ｍＬ）加え、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣に４−（４，５−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）フェノール（２．８０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０６ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（触媒量）にＤＭＦ（７５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をメタノール（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄することにより、表題化合物を得た。
収量：２．２ｇ（５．６ｍｍｏｌ） 収率：４３％
【００５４】
【化２９】
2016013983.tif 000030
中間体１１−Ａ  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
工程１  4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノールの合成
１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（１．０ｇ，４．５ｍｍоｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．０９g，４．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（３２８ｍg，０．４４８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．５１ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンと水の混合溶液（４０ｍＬ，ｖ／ｖ＝４／１）に加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：１．１３ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）  収率：７９％
工程２  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
工程１で得られた化合物（１．１３ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）と２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（９７９ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た。
収量：１．０６ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）  収率：７３％
MS (ESI) m/z 406 [M+H]+
工程３  中間体１１−Ａ化合物の合成
工程２で得られた化合物（１．０６ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣に１Ｎ  塩酸水溶液（１．２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えることで生じた沈殿物を濾過した。得られた沈殿物を水で洗浄して、乾燥することで表題化合物を得た。
収量：９２３ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）  収率：９４％
MS (ESI) m/z 378 [M+H]+
【００５５】
【化３０】
2016013983.tif 000031
中間体１１−Ｂ  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニルクロリドの合成
中間体１１−Ａ（１５０ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２．００ｍＬ）を加えＤＭＦを少量滴下し、５５℃で４５分撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、表題化合物を得た。
【００５６】
【化３１】
2016013983.tif 000032
中間体１２  2-[[4-(6,7-ジフルオロ-1H-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸の合成
工程１  4-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1H-インドールの合成
５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（３．００ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。その溶液に、１Ｍ  ビニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（３８ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えて、−４０℃で２時間半撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を飽和塩化アンモニア水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た。
収量：８８５ｍｇ（３．９８ｍｍｏｌ）  収率：  ３１．６％
工程２  4-(6,7-ジフルオロ-1H-インドール-4-イル)フェノールの合成
工程１で得られた化合物（７００ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸  ピナコールエステル（５４６ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンと水（ｖ／ｖ＝４／１，２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。その溶液に、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１８２ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８３８ｍｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、酢酸エチルを加えて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た。
収量：３１９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）  収率：５３％
工程３  2-[[4-(6,7-ジフルオロ-1H-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
工程２で得られた化合物（３１９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）と中間体４−Ａの工程１で得られた化合物（３５８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解した。その溶液に炭酸カリウム（４４９ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈した後、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た。
収量：２３２ｍｇ（０．５６０ｍｍｏｌ）  収率：４３％
MS (ESI) m/z 415 [M+H]+
工程４  中間体１２化合物の合成
工程３で得られた化合物（２３２ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．５６ｍＬ）を加えて室温で２時間半撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣に１Ｎ  塩酸水溶液（１．２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えることで生じた沈殿物を濾過した。得られた沈殿物を水で洗浄して、乾燥することで表題化合物を得た。
収量：  ２１０ｍｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）  収率：  ９７％
MS (ESI) m/z 387 [M+H]+
【００５７】
上記実施例で得られた化合物の構造式を表１−１と１−２に示す。
表１−１
2016013983.tif 000033
【００５８】
表１−２
2016013983.tif 000034
【００５９】
実施例１  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-メトキシエチル)チオフェン-3-カルボキサミド
工程１  ２−（２−メトキシエチルアミノ）酢酸ベンジルの合成
２−メトキシエタンアミン（０．１７２ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加えて、−１０℃に冷却した後、アセトニトリル（４ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．３２９ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ）を滴下して一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下で溶媒を濃縮することで表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 224 [M+H]+
工程２  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-3-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸の合成
中間体１（９８．１ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１ｍＬ）とＤＭＦを１滴加えて、５０℃で３０分撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）で溶解し、工程１で得られた化合物（１１２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を中和した後、減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：９６．３ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）  収率：７６％
MS (ESI) m/z 508 [M+H]+ 
工程３  実施例１化合物の合成
工程１で得られた化合物（７２．０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（以下、ＷＳＣ）  塩酸塩（３２．７ｍg，０．１７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＢｔ）・一水和物（２６．０ｍg，０．１７０ｍｍｏｌ）、メトキシアミン  塩酸塩（２３．７ｍg，０．２８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ，０．４５４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４６．７ｍｇ（０．０８７０ｍｍｏｌ）  収率：６１％
MS (ESI) m/z 537 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 - 11.09 (m, 1H), 7.89 - 7.70 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 5.43 - 5.26 (m, 2H), 4.20 - 3.91 (m, 2H), 3.74 - 3.13 (m, 10H), 2.39 (s, 3H).
【００６０】
実施例２  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(4-ピペリジルメチル)チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１  4-[[(2-ベンジルオキシ-2-オキソ-エチル)アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの合成
４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３５４ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．４ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ）を滴下して２．５時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を無精製で得た。
工程２  2-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチル-[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]アミノ]酢酸の合成
工程１の化合物（１．４２ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、中間体２-Ｂ（８１０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を２Ｎ  塩酸水溶液にて中和した後、減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１．０４ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）  収率：９６％
MS (ESI) m/z 548 (M+H)+
工程３  実施例２化合物の合成
工程１で得られた化合物（１．０４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（７３０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、メトキシアミン 塩酸塩（３２０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（５８０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３０ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣にＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５３０ｍｇ（０．９２０ｍｏｌ）  収率：４８％
MS (ESI) m/z 577 (M+H)+
【００６１】
実施例３  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-[2-(メチルアミノ)エチル]チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]エチルアミノ]酢酸ベンジルの合成
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５２３ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）で溶解し、炭酸カリウム（６８４ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．５１８ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）を滴下して、徐々に室温に戻しながら１５時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下で溶媒を除去することで表題化合物を無精製で得た。
収量：８４９ｍｇ
工程２  2-[2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]エチル-[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
工程１で得られた化合物（１６１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、中間体２−Ｂ（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去することにより、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 698 [M+H]+ 
工程３  2-[2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]エチル-[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]アミノ]酢酸の合成
工程２で得られた化合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．６ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。さらに、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液を加えて３０分撹拌した後、反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：８１．７ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）  収率：７１％（工程１から）
MS (ESI, m/z) 608 [M+H]+ 
工程３  実施例３化合物の合成
工程２で得られた化合物（４００ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（１１３ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（２５９ｍg，１．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（２０７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７０ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、アミド体を得た。得られたアミド体をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６４．０ｍｇ（０．０９８４ｍｍｏｌ）  収率：１５％
MS (ESI) m/z 537 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 - 10.8 (m, 1H), 9.92 - 9.04 (m, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.1, 13.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 5.64 - 5.37 (m, 2H), 4.92 - 3.20 (m, 9H), 2.95 - 2.76 (m, 6H).
【００６２】
実施例４  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
２−ピロリジン−１−イルエタンアミン（６３μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（７８μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、−１０℃〜−１５℃から徐々に室温に戻し一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で溶解し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２−Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無精製で得た。
収量：１１５ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）
MS (ESI) m/z 638 (M+H)+
工程２  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ）を加えて、室温で４０分撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４９．８ｍｇ（０．０７５３ｍｍｏｌ）  収率：３８％（工程１から）
MS (ESI) m/z 548 (M+H)+
工程３  実施例４化合物の合成
工程２で得られた化合物（２０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（１４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、メトキシアミン 塩酸塩（６ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１１ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍＬ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）  収率：２７％
MS (ESI) m/z 577 (M+H)+
【００６３】
実施例５  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５４μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（７８μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、−１０℃〜−１５℃から徐々に室温に戻し一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２−Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：６９．０ｍｇ（０．０１０８ｍｍｏｌ）
MS (ESI) m/z 612 (M+H)+
工程２  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．１７３ｍＬ）を加えて、室温で４０分撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４２．６ｍｇ（０．０６７０ｍｍｏｌ）  収率：３３％（工程１から）
MS (ESI) m/z 522 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 - 12.61 (m, 1H), 9.54 - 9.10 (m, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 7.48 - 7.04 (m, 6H), 5.61 - 5.41 (m, 2H), 4.62 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.80 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 6H), 2.40 (s, 3H).
工程２  実施例５化合物の合成
工程１で得られた化合物（２０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（１２ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、メトキシアミン 塩酸塩（６ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００９ｍＬ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）  収率：２６％
MS (ESI) m/z 551 (M+H)+
【００６４】
実施例６  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)フラン-2-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程１と同様の操作を、中間体２−Ｂの代わりに中間体３−Ｂ（９０．１ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：５１．７ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）  収率：３５％
MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
工程２  実施例６化合物の合成
工程１で得られた化合物（２０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（１２ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、メトキシアミン 塩酸塩（６ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００９ｍＬ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）  収率：２９％
MS (ESI) m/z 560 (M+H)+
【００６５】
実施例７  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-(2-フリルメチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]フラン-2-カルボキサミド
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸エチルの合成
３−フリルメタンアミン（０．１３９ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）加えて、−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１．５ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸エチル（１６５μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下で溶媒を除去して得られた残渣の３分の１をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体３−Ｂ（７９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 542 (M+H)+
工程２  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．２０５ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５５．６ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）  収率：５４％
MS (ESI) m/z 514 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 6.37 (m, 11H), 5.28 - 5.07 (m, 2H), 4.91 - 4.59 (m, 2H), 4.39 - 3.98 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
工程３  実施例７化合物の合成
工程２で得られた化合物（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（１５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、メトキシアミン 塩酸塩（７ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：９ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）  収率：４２％
MS (ESI) m/z 543 (M+H)+
【００６６】
実施例８  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-(2-フリルメチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]チアゾール-4-カルボキサミド
工程１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸の合成
実施例７の工程１と工程２と同様の操作を、中間体３−Ｂの代わりに中間体２−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４８．７ｍｇ（０．０９１８ｍｍｏｌ）  収率：４６％
MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.20 (m, 1H), 7.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.00 (m, 6H), 6.47 - 6.30 (m, 2H), 5.61 - 5.42 (m, 2H), 5.05 - 4.66 (m, 2H), 4.50 - 4.02 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
工程２  実施例８化合物の合成
工程１で得られた化合物（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（１５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、メトキシアミン 塩酸塩（７ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１２ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：８ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）  収率：３８％
MS (ESI) m/z 560 (M+H)+
【００６７】
実施例９  2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例５の工程１及び工程２と同様の操作を、中間体２−Ｂの代わりに中間体４−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：６６．５ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）  収率：５３％
MS (ESI) m/z 509 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 - 9.03 (m, 1H), 8.46 - 8.25 (m, 1H), 7.60 - 6.98 (m, 6H), 5.65 - 5.35 (m, 2H), 4.67 - 3.64 (m, 6H), 3.03 - 2.74 (m, 6H).
工程２  実施例９化合物の合成
工程１で得られた化合物（２５．０ｍｇ，０．０４５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（７．６０ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１７．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１３．９ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ，０．１８２ｍｍｏｌ）を加えて室温で６５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２３．０ｍｇ（０．０３５３ｍｍｏｌ）  収率：７８％
MS (ESI) m/z 538 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.56 - 10.91 (m, 1H), 8.54 - 8.22 (m, 3H), 7.45 - 7.06 (m, 6H), 5.64 - 5.41 (m, 2H), 4.86 - 3.12 (m, 7H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.40 (s, 3H).
【００６８】
実施例１０  2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン（４４．１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０４ｍｇ， ０．５５ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。その溶液に、２−ブロモ酢酸ベンジル（１２６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えて自然昇温しながら室温で１５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を除去して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）および中間体７−Ｂ（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半撹拌した。減圧下で溶媒を除去することで、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 666 (M+H)+
工程２  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物をＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を１Ｎ  塩酸水溶液で中和した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３８．０ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）  収率：２６％  （工程１から）
MS (ESI) m/z 576 (M+H)+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 - 12.78 (m, 1H), 9.43 - 9.04 (m, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.63 - 5.48 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.63 - 3.44 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 6H).
工程３  実施例１０化合物の合成
工程２で得られた化合物（３５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、メトキシアミン  塩酸塩（１６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３日間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２８ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）  収率：８０％
MS (ESI) m/z 605 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 - 11.24 (m, 1H), 9.39 - 9.08 (m, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 5.63 - 5.47 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.43 - 3.36 (m, 9H), 3.34 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 6H).
【００６９】
実施例１１  2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル) ベンゾチオフェン-7-イル] フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
実施例４の工程１で得られた２−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）酢酸ベンジルをジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）および中間体７−Ｂ（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間半撹拌した。減圧下で溶媒を除去することで、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 692 (M+H)+
工程２  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾチオフェン-7-イル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物をＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を１Ｎ  塩酸水溶液で中和した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４７．０ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）  収率：２４％  （工程１から）
MS (ESI) m/z 602 (M+H)+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 - 12.70 (m, 1H), 9.50 - 9.27 (m, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 5.62 - 5.49 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.64 - 3.37 (m, 8H), 3.34 (s, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.08 - 1.76 (m, 4H).
工程３  実施例１１化合物の合成
工程２で得られた化合物（４０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、メトキシアミン  塩酸塩（１６．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３日間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３１ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）  収率：７４％
MS (ESI) m/z 631 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 - 11.27 (m, 1H), 9.60 - 9.32 (m, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 5.63 - 5.46 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.45 - 3.36 (m, 11H), 3.34 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.09 - 1.78 (m, 4H).
【００７０】
実施例１２  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
実施例５の工程１で得られた２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）酢酸ベンジル（８４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）で溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）および中間体５−Ｂ（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。減圧下で溶媒を除去することにより、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 620 [M+H]+ 
工程２  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．７１ｍＬ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４４．１ｍｇ（０．０６８６ｍｍｏｌ）  収率：３６％
MS (ESI) m/z 530 (M+H)+
工程３  実施例１２化合物の合成
工程２で得られた化合物（２５．０ｍｇ，０．０４４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（７．３７ｍｇ、０．０８８３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ  塩酸塩（１６．９ｍg、０．０８８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１３．５ｍｇ，０．０８８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍＬ，０．１７７ｍｍｏｌ）を加えて室温で６５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２６．６ｍｇ（０．０３９５ｍｍｏｌ）  収率：９０％
MS (ESI) m/z 559 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 - 10.90 (m, 1H), 9.48 - 8.92 (m, 1H), 8.42 - 8.24 (m, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 3H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.65 - 5.46 (m, 2H), 4.61 - 3.23 (m, 9H), 2.95 - 2.79 (m, 6H), 2.39 - 2.29 (m, 3H).
【００７１】
実施例１３  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程１と同様の操作を、中間体２−Ｂの代わりに中間体５−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４７．６ｍｇ（０．０７１０ｍｍｏｌ）  収率：３０％
MS (ESI) m/z 556 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 - 12.78 (m, 1H), 9.46 - 9.23 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 3H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.62 - 5.46 (m, 2H), 4.67 - 4.12 (m, 2H), 4.04 - 3.80 (m, 2H), 3.71 - 2.76 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.08 - 1.77 (m, 4H).
工程２  実施例１３化合物の合成
工程１で得られた化合物（２５．０ｍｇ，０．０４２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（７．０７ｍｇ，０．０８４６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１６．２ｍｇ，０．０８４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１３．０ｍｇ，０．０８４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ，０．１６９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２３．５ｍｇ（０．０３３６ｍｍｏｌ）  収率：８０％
MS (ESI) m/z 585 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 - 10.88 (m, 1H), 9.68 - 9.29 (m, 1H), 8.40 - 8.27 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 3H), 7.72 - 7.50 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 5.66 - 5.47 (m, 2H), 4.91 - 3.36 (m, 11H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 3H), 2.10 - 1.77 (m, 4H).
【００７２】
実施例１４  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾチオフェン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例４の工程１と同様の操作を、中間体２−Ｂの代わりに中間体６−Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３７．４ｍｇ（０．０５５６ｍｍｏｌ）  収率：２８％
MS (ESI) m/z 558 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 - 9.29 (m, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 3H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 5.63 - 5.49 (m, 2H), 4.69 - 4.13 (m, 2H), 4.04 - 3.78 (m, 2H), 3.64 - 3.02 (m, 6H), 2.11 - 1.74 (m, 4H).
工程２  実施例１４化合物の合成
工程１で得られた化合物（２５．０ｍｇ，０．０３７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（６．２１ｍｇ，０．０７４４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１４．３ｍｇ，０．０７４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１１．４ｍｇ，０．０７４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ，０．１４９ｍｍｏｌ）を加えて室温で６５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１８．８ｍｇ（０．０２６８ｍｍｏｌ）  収率：７２％
MS (ESI) m/z 587 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 5.64 - 5.48 (m, 2H), 4.44 - 3.36 (m, 11H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.10 - 1.80 (m, 4H).
【００７３】
実施例１５  N-[2-(シアノアミノ)-2-オキソ-エチル]-5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-(2-メトキシエチル)フラン-2-カルボキサミド
工程１  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸の合成
中間体３−Ａ（９４．１ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１ｍＬ）とＤＭＦを１滴加えて、５０℃で３０分撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）で溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）および実施例１の工程１で得られた化合物（１１２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を溶かしたジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を氷冷下にて加えて、室温で一晩撹拌した。反応液にジクロロメタンを加えて希釈し、１Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応液を中和した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：９７．５ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）  収率：７９％
MS (ESI) m/z 492 (M+H)+
工程２  実施例１５化合物の合成
工程１で得られた化合物（７０．０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（３０．０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（２３．９ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）、シアノアミン（１２．０ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ，０．３００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４７．５ｍｇ（０．０９２１ｍｍｏｌ）  収率：６５％
MS (ESI) m/z 516 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.25 (m, 4H), 7.16 - 6.99 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 5.31 - 5.04 (m, 2H), 4.65 - 4.06 (m, 2H), 3.92 - 3.44 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【００７４】
実施例１６  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-ピリジルメチル)チアゾール-4-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
工程１  2-(2-ピリジルメチルアミノ)酢酸ベンジルの合成
２−ピリジルメタンアミン（１．６１ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．１４ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。その溶液に、ブロモ酢酸ベンジル（２．５６ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下で溶媒を除去することで、表題化合物を無精製で得た。
収量：３．９２ｇ
MS (ESI) m/z 257 (M+H)+
工程２  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-ピリジルメチル)アミノ]酢酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
中間体２−Ｂ（４００ｍｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に、工程１で得られた化合物（４４８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ，２．４３ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に昇温しながら６４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）にて精製することで、残渣を得た。得られた残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｎ  塩酸を用いて中和した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５６０ｍｇ（０．８５４ｍｍｏｌ）  収率：８８％
MS (ESI) m/z 542 (M+H)+
工程３  実施例１６化合物の合成
工程２で得られた化合物（２５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（７．３ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１４ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１３ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）  収率：４１％
MS (ESI) m/z 571 (M+H)+
【００７５】
実施例１７  5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)フラン-2-カルボキサミド
工程１  2-[[5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
テトラヒドロピラン−４−イルメタンアミン（４６１ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（５５２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃に冷却した後、アセトニトリル（３ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．６２７ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ４晩間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで残渣を得た。得られた残渣の一部（１０５ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体８−Ｂ（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮することで、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 609 [M+H]+
工程２  2-[[5-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]酢酸の合成
工程１で得られた化合物に１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸で中和し、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５２．２ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）  収率：７３％  （工程１から）
MS (ESI) m/z 519 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.31 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.18 - 6.93 (m, 3H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 5.25 - 5.05 (m, 2H), 4.47 - 4.04 (m, 2H), 3.87 - 3.10 (m, 6H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 2H), 1.29 - 1.06 (m, 2H).
工程３  実施例１７化合物の合成
工程２で得られた化合物（２５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（８．１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２０ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）  収率：７７％
MS (ESI) m/z 548 (M+H)+
【００７６】
実施例１８  2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]チアゾール-4-カルボキサミド
工程１  2-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチルアミノ]酢酸エチルの合成
グリシンエチルエステル  塩酸塩（６８．５ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０４ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（６５．０ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら１６時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することで表題化合物を無精製で得た。
収量：１２２ｍｇ
MS (ESI) m/z 200 [M+H]+
工程２  2-[[2-[[4-[4,5-ジフルオロ-2-(トリデュウテリオメトキシ)フェニル]フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]アミノ]酢酸の合成
工程１で得られた化合物（８０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、中間体４−Ｂ（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５分撹拌した。工程１の化合物（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を追加し撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌した。さらに、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え３０分撹拌後、反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：８７．６ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）  収率：８２％
MS (ESI) m/z 534 [M+H]+
工程３  実施例１８化合物の合成
工程２で得られた化合物（２５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（７．８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１４ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２０ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）  収率：７５％
MS (ESI) m/z 563 (M+H)+
【００７７】
実施例１９  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]チアゾール-4-カルボキサミド
工程１  2-[[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチルアミノ]酢酸エチルの合成
グリシンエチルエステル  塩酸塩（１０５ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３１３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１３ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することで、表題化合物を無精製で得た。
収量：２７２ｍｇ
MS (ESI) m/z 200 [M+H]+
工程２  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸エチルの合成
工程１で得られた化合物（６３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、中間体９−Ｂ（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：３６ｍｇ（０．０６３ｍｍоｌ）  収率：５０％
MS (ESI) m/z 569 [M+H]+
工程３  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸の合成
工程２で得られた化合物（３６ｍｇ，０．０６３ｍｍоｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．１０１ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２８．１ｍｇ（０．０５２０ｍｍｏｌ）  収率：８２％
MS (ESI) m/z 541 [M+H]+
工程４  実施例１９化合物の合成
工程３で得られた化合物（２５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（８．０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２１ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）  収率：８０％
MS (ESI) m/z 570 (M+H)+
【００７８】
実施例２０  2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(オキサゾール-2-イルメチル)チアゾール-4-カルボキサミド
工程１  2-(オキサゾール-2-イルメチルアミノ)酢酸エチルの合成
オキサゾール−２−イルメタンアミン  塩酸塩（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸エチル（０．０５５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下で溶媒を留去することで、表題化合物を無精製で得た。
工程２  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
工程１で得られた化合物（７７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、中間体９−Ｂ（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：６７ｍｇ（０．１１ｍｍоｌ）  収率：８７％
MS (ESI) m/z 616 [M+H]+
工程３  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸の合成
工程２で得られた化合物（６７ｍｇ，０．１１ｍｍоｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．１７４ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１０．２ｍｇ（０．０１９４ｍｍｏｌ）  収率：１８％
MS (ESI) m/z 526 [M+H]+
工程４  実施例２０化合物の合成
工程３で得られた化合物（９．０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（２．９ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（６．６ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（５．２ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２μＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５．５ｍｇ（０．００９９ｍｍｏｌ）  収率：５８％
MS (ESI) m/z 555 (M+H)+
【００７９】
実施例２１  4-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-カルボキサミド
工程１  2-[[4-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸の合成
中間体１０（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（０．５ｍＬ）を加え、５５℃で４５分撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去することで残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解し、実施例１の工程１で得られた化合物（４３．５ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣をメタノール（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．６５ｍＬ）を加えて、室温で２時間半撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５１．５ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）  収率：７８％
MS (ESI) m/z 508 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (brs, 1H), 7.70 - 7.23 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.45 - 4.04 (m, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
工程２  実施例２１化合物の合成
工程２で得られた化合物（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（８．２ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１９ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１５ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２０ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）  収率：７６％
MS (ESI) m/z 537(M+H)+
【００８０】
実施例２２  5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)フラン-2-カルボキサミド
工程１  2-(ピリミジン-2-イルメチルアミノ)酢酸ベンジルの合成
グリシンベンジルエステル  ｐ−トルエンスルホン酸塩（５０６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合液に溶解し、ピリミジル−２−カルバルデヒド（１６２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、酢酸を少量加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５４ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧除去することで、表題化合物を無精製で得た。
収量：２７１ｍｇ
MS (ESI) m/z 258 [M+H]+
工程２  2-[[5-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]フラン-2-カルボニル]-(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
工程１の化合物（９０．０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、中間体３−Ｂ（９４．８ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６８．５ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）  収率：４６％
MS (ESI) m/z 616 [M+H]+
工程３  2-[[4-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チオフェン-2-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸の合成
工程２で得られた化合物（６８．５ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３７．４ｍｇ（０．０７１２ｍｍｏｌ）  収率：６４％
MS (ESI) m/z 526 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 - 8.74 (m, 2H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.81 - 6.64 (m, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 2H), 5.05 - 4.80 (m, 2H), 4.59 - 4.17 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
工程４  実施例２２化合物の合成
工程３で得られた化合物（２５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（８．０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１８ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２４ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）  収率：８９％
MS (ESI) m/z 555 (M+H)+
【００８１】
実施例２３  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]チアゾール-4-カルボキサミド
工程１  2-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチルアミノ]酢酸ベンジルの合成
（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)メタンアミン（１７０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３１１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃に冷却した後、アセトニトリル（３ｍＬ）で希釈した２−ブロモ酢酸ベンジル（０．２５９ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで表題化合物を無精製で得た。
収量：３７２ｍｇ
MS (ESI) m/z 262 [M+H]+
工程２  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
工程１で得られた化合物（１２４ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）及び中間体２−Ｂ（９８．８ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５６．７ｍｇ（０．０８９２）  収率：２１％
MS (ESI) m/z 637 [M+H]+
工程３  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]アミノ]酢酸の合成
工程２で得られた化合物（５６．７ｍｇ，０．０８９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４２．７ｍｇ（０．０７８１ｍｍｏｌ）  収率：８８％
MS (ESI) m/z 547 [M+H]+
工程４  実施例２３化合物の合成
工程３で得られた化合物（２５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（７．６ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１８ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１４ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１５ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）  収率：５７％
MS (ESI) m/z 576 (M+H)+
【００８２】
実施例２４  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-メトキシエチル)チアゾール-4-カルボキサミド
工程１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
実施例１の工程１で得られた化合物（５９ｍｇ，０．２６ｍｍоｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、中間体１１−Ｂ（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：５７ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）  収率：７４％
MS (ESI) m/z 583 [M+H]+
工程２  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸の合成
工程２で得られた化合物（５７ｍｇ，０．０９８ｍｍоｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（０．１５６ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３４．７ｍｇ（０．０７０４ｍｍｏｌ）  収率：７２％
MS (ESI) m/z 493 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 5.56 - 5.42 (m, 2H), 4.35 (d, J = 164.8 Hz, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 3H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 3.29 - 3.14 (m, 3H).
工程３  実施例２４化合物の合成
工程２で得られた化合物（３３ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（１１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２７．９ｍｇ（０．０５３６ｍｍｏｌ）  収率：７９％
MS (ESI) m/z 522 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 - 11.05 (m, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 1H), 7.54 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 5.58 - 5.40 (m, 2H), 4.41 - 3.95 (m, 2H), 3.87 - 3.10 (m, 13H).
【００８３】
実施例２５  2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]-N-(2-フリルメチル)-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]チアゾール-4-カルボキサミド
工程１  2-[[2-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシ-フェニル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-フリルメチル)アミノ]酢酸の合成
実施例７の工程１と工程２と同様の操作を、中間体３−Ｂの代わりに中間体１１−Ｂ（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４７．１ｍｇ（０．０９１６ｍｍｏｌ）  収率：６９％
MS (ESI) m/z 515 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.60 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.44 - 6.33 (m, 2H), 5.60 - 5.42 (m, 2H), 5.03 - 4.65 (m, 2H), 4.49 - 4.02 (m, 2H), 3.75 (s, 3H).
工程２  実施例２５化合物の合成
工程２で得られた化合物（４６ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（１５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（１４ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３５．６ｍｇ（０．０６５６ｍｍｏｌ）  収率：７３％
MS (ESI) m/z 544 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 - 11.06 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.47 - 6.30 (m, 2H), 5.60 - 5.40 (m, 2H), 5.11 - 4.60 (m, 2H), 4.33 - 3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 3H).
【００８４】
実施例２６  2-[[4-(6,7-ジフルオロ-1H-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-メトキシエチル)チアゾール-4-カルボキサミド
工程１  2-[[2-[[4-(6,7-ジフルオロ-1H-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸の合成
中間体１２（７０．０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）と実施例１の工程１で得られた化合物（８０．７ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（６９．５ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・１水和物（５５．５ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６４時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５６．４ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）  収率：６２％
MS (ESI) m/z 502 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.30 - 8.17 (m, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 1H), 5.62 - 5.44 (m, 2H), 4.63 - 4.09 (m, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 3H).
工程２  実施例２６化合物の合成
工程１で得られた化合物（１９ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（６．４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（６．０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１４．１ｍｇ（０．０２６５ｍｍｏｌ）  収率：６９％
MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 11.28 - 10.99 (m, 1H), 8.33 - 8.12 (m, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 - 6.99 (m, 3H), 6.69 - 6.50 (m, 1H), 5.63 - 5.42 (m, 2H), 4.45 - 3.93 (m, 2H), 3.84 - 3.36 (m, 7H), 3.30 - 3.17 (m, 3H).
【００８５】
実施例２７  2-[[4-(6,7-ジフルオロ-1-メチル-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]-N-[2-(メトキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-(2-メトキシエチル)チアゾール-4-カルボキサミド
工程１  2-[[2-[[4-(6,7-ジフルオロ-1-メチル-インドール-4-イル)フェノキシ]メチル]チアゾール-4-カルボニル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
実施例２６の工程１の化合物（３６．４ｍｇ，０．０７２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％assay，２９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。その溶液に過剰量のヨウ化メチルを加えて、室温で１時間半撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３３．４ｍｇ（０．０６４８ｍｍｏｌ）  収率：８９％
MS (ESI) m/z 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.19 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.60 - 6.43 (m, 1H), 5.60 - 5.43 (m, 2H), 4.63 - 4.09 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.82 - 3.49 (m, 4H), 3.27 - 3.14 (m, 3H).
工程２  実施例２６化合物の合成
工程１で得られた化合物（１９ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メトキシアミン  塩酸塩（６．１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・一水和物（５．６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１５．４ｍｇ（０．０２８３ｍｍｏｌ）  収率：７７％
MS (ESI) m/z 545 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 - 11.05 (m, 1H), 8.28 - 8.14 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.47 (m, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 2H), 4.44 - 3.31 (m, 12H), 3.29 - 3.17 (m, 3H).
【００８６】
上記実施例で得られた化合物の構造式および物性値を表２−１〜表２−６に示す。
表２−１
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【００８７】
表２−２
2016013983.tif 000036
表２−３
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表２−４
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表２−５
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表２−６
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【００８８】
試験例１  グリコーゲンシンターゼ活性測定
ヒトＧＹＳ１発現プラスミド（ｐＣＤＮＡ３．１（＋）−ｈＧＹＳ１）は、次の方法で構築した。Ｈｕｍａｎ  ＭＴＣ  Ｐａｎｅｌ Ｉ（タカラバイオ、６３６７４２）のヒト骨格筋ｃＤＮＡをテンプレートとして用い、クローニングプライマー（Ｆｏｒｗａｒｄ  Ｐｒｉｍｅｒ：ＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＣＧＣＡＣ、Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｐｒｉｍｅｒ：ＴＴＡＧＴＴＡＣＧＣＴＣＣＴＣＧＣ）を用いたＰＣＲ法で、ヒトＧＹＳ１遺伝子を増幅した。増幅したヒトＧＹＳ１配列をテンプレートとして用い、サブクローニングプライマー（Ｆｏｒｗａｒｄ  Ｐｒｉｍｅｒ：ＣＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＣＧＣＡＣＴＴ、Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｐｒｉｍｅｒ：ＧＧＴＣＴＡＧＡＴＴＡＧＴＴＡＣＧＣＴＣＣＴＣＧＣＣＣＡＧ）を用いたＰＣＲ法により制限酵素配列を付加した後、ｐＣＤＮＡ３．１（＋）（インビトロジェン、Ｖ７９０−２０）のＸｈｏ Ｉサイト、Ｘｂａ ＩサイトにヒトＧＹＳ１遺伝子を導入した。
【００８９】
グリコーゲンシンターゼの調製は、次の方法で行った。ヒト腎臓由来のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ（ナカライテスク、０８４５８７４）培地を用い、ディッシュ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、１６８３８１）に播種し、一晩培養した後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＬＴＸ（インビトロジェン、１５３３８−１００）を用い、添付のマニュアルに準じてヒトＧＹＳ１発現ベクターのトランスフェクションを行った。３７℃、５％ＣＯ2条件下で２日間培養した後、リシスバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、1ｍＭ  ＤＴＴ、１ｘＣｏｍｐｌｅｔｅ（ロシュ、１８７３５８０））に溶解し、ホモジェナイズした後、１６０００ｘｇ、４℃、１５分間の遠心分離を行い、沈殿画分にリシスバッファーを加えて再溶解したものをグリコーゲンシンターゼとして評価に用いた。
【００９０】
グリコーゲンシンターゼの活性測定は次の方法で行った。ポリスチレン９６ウエルプレートに、３０ｍＭのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）、４０ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＭｇＣｌ2、各種濃度の被検化合物を含む９．２％ＤＭＳＯ、1０ｍＭのＧｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（シグマアルドリッチ、Ｇ７８７９）を含む溶液を１２μＬ／ウェル加えた。
次に、３０ｍＭのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）、４．３ｍｇ/ｍＬのグリコーゲン（シグマアルドリッチ、Ｇ８８７６）、２１．６ｍＭのＵＤＰ−グルコース（シグマアルドリッチ、Ｕ４６２５）、２１．６ｍＭのホスホエノールピルビン酸（シグマアルドリッチ、Ｐ０５６４）および４．０５ｍＭのＮＡＤＨ（シグマアルドリッチ、Ｎ８１２９）を含む基質溶液を１８μＬ／ウェル加えた。
さらに、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２７ｍＭのＤＴＴ（ナカライテスク、１４１２８−０４）、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、０．１７ｍｇ/ｍＬのグリコーゲンシンターゼ、１．５μＬのピルベートキナーゼ/ラクテートデヒドロゲナーゼ溶液（シグマアルドリッチ、Ｐ０２９４）を含む酵素溶液を１８μＬ／ウェル加え、反応溶液とした。反応溶液をインキュベート（実施例１、１５は３７℃、２０分、実施例２〜１４は３７℃、２５分）した後、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｐｌｕｓ（バイオラッドラボラトリーズ）を用いて３４０ｎｍの吸光度を測定した。
【００９１】
被検化合物の活性の算出は次の方法で行った。化合物を含まずＤＭＳＯのみを含む反応溶液の３４０ｎｍの吸光度から、化合物およびＤＭＳＯを含む反応溶液の３４０ｎｍの吸光度を引くことによって、吸光度変化（ΔＡ３４０）を算出した。ＷＯ／２０１１／０５８１５４実施例１化合物を最終濃度で１０μＭ含む反応溶液のΔＡ３４０を１００％とし、被検化合物の各種濃度における相対活性（％）を算出した。５０％の相対活性の上昇を起こす化合物濃度をＥＣ50とし、ＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ）により算出した。結果を表３に示す。
表３
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【００９２】
試験例２  ＰＰＡＲ−α活性測定
ＰＰＡＲ−αの活性測定は、既報（ＴＨＥ  ＪＯＵＮＡＬ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  Ｖｏｌ．２７０，Ｎｏ．２２，：１２９５３-１２９５６,１９９５）に準じて行った。
ＰＰＡＲ−αの活性測定に用いたプラスミドは次のように構築した。ルシフェラーゼ発現プラスミド（ＵＡＳｘ５−ＴＫ−Ｌｕｃ）は、ｐＴＡＬ−Ｌｕｃ(タカラバイオ、６２５２−１)のチミジンキナーゼプロモーター上流に、酵母のＧＡＬ４結合配列が５個タンデムに連結した配列を導入したものを用いた。ＰＰＡＲ−α受容体発現プラスミド（ｈＧＲ−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα）は、ｐＥｘｃｈａｎｇｅ−１  Ｃｏｒｅ  Ｖｅｃｔｏｒ（インビトロジェン、２１１１７６)のＮｏｔ ＩサイトとＳａｌ ＩサイトにヒトＧＲのＮ末領域（１−７６ａａ)、酵母のＧＡＬ４ＤＮＡ結合領域（１−１４７ａａ）及びＰＰＡＲαのリガンド結合領域（１６７−４６８ａａ）を導入したものを用いた。
【００９３】
レポーターアッセイはアフリカミドリザル腎由来のＣＶ−１細胞を用いて、次の方法で行った。ＣＶ−１細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ（ナカライテスク、０８４５８７４）培地を用い、２×１０4細胞／ウェルとなるように９６ウエルプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック、４９３８）に播種し、３７℃、５％ＣＯ2条件下で２時間培養した後、プラスミドのトランスフェクションを行った。トランスフェクションはＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＬＴＸ（インビトロジェン、１５３３８−１００）を用い、添付のマニュアルに準じて行った。プラスミド溶液は、ルシフェラーゼ発現プラスミドおよびＰＰＡＲ−α受容体発現プラスミドの混合溶液をＯＰＴＩ−ＭＥＭ Ｉ（インビトロジェン、１１０５８−０２１）に添加して調製した。トランスフェクションを行った後、被検化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で１８〜２０時間培養した。培養終了後に、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ(プロメガ、Ｅ２６２０)を用い、Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｓｏｒ  ＪＮＲ（ＡＴＴＯ）によりルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物のＰＰＡＲ−α誘導倍率は次の方法で算出した。被検化合物の３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭにおけるＰＰＡＲ−α活性の中の最大値をＡ、ＷＯ／２０１１／０５８１５４の化合物の１００μＭにおけるＰＰＡＲ−α活性をＢとしたときの、１００（Ａ／Ｂ）をＰＰＡＲ−α相対誘導倍率（％）とした。結果を表４に示す。表４に示されるように、実施例１〜１５のＰＰＡＲ−α相対誘導倍率は、ＷＯ／２０１１／０５８１５４の実施例１化合物よりも低く、良好な結果が得られた。
表４
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【００９４】
試験例３  Ｌ６グリコーゲン蓄積評価
骨格筋細胞におけるグリコーゲン蓄積活性評価は、既報（ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ  ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｖｏｌ．２６１，：１５９−１６３,１９９８）に準じ、次の方法で行った。ラット骨格筋由来Ｌ６筋芽細胞（ＡＴＣＣ）を、増殖培地（１０％ＦＢＳを含むα‐ＭＥＭ培地（ナカライテスク、２１４４４−０５））を用いて４ｘ１０4細胞／１００μＬ／ウェルの条件で９６ウエルコラーゲンコートプレート（ＩＷＡＫＩ、４８６０−０１０）に播種し、３７℃、５%ＣＯ2条件下で一晩培養した後、分化培地（２％ＦＢＳを含むα‐ＭＥＭ培地）に置換し、３日間培養することにより筋管細胞への分化を行った。評価当日に、グルコース飢餓培地（０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、１１９６６））に置換して４時間培養した後、最終評価濃度の２倍濃度の被検化合物および０．６％のＤＭＳＯを含むアッセイ培地（０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地（ナカライテスク、０８４５６−６５））  １５μＬ／ウェルに置換し、さらにＤ−［Ｕ−Ｃ１４］グルコース（パーキンエルマー、ＮＥＣ０４２Ｖ）を１．９μＬ／ウェル含むアッセイ培地を１５μＬ／ウェル添加して、最終ボリューム３０μＬ／ウェルとした後、３７℃、５%ＣＯ2条件下で３時間のインキュベーションを行った。インキュベーション後に培地をアスピレータにより吸引除去し、ＰＢＳを用いて２００μＬ／ウェル、2回の洗浄を行った後、１Ｎ  ＮａＯＨを５０μＬ／ウェル添加し、６０℃、１０分間のインキュベーションにより細胞の溶解を行った。溶解した細胞を室温に戻した後、予め１００％エタノールを１００μＬ／ウェル添加したＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＨＴＳ (ミリポア、ＭＳＦＣＮ６Ｂ)に、全溶解細胞および１０ｍｇ／ｍｇ  グリコーゲン（シグマアルドリッチ、Ｇ８８７６）  ５μＬ／ウェルを添加し、４℃、２０分間のインキュベーションを行った。インキュベーション後にＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＨＴＳ  Ｖａｃｕｕｍ  Ｍａｎｉｆｏｌｄ（ミリポア）による吸引を行い、６６％エタノールで２００μＬ／ウェル、２回の洗浄を行った。乾燥によりフィルターに残存するエタノールを完全に除去した後、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ４０（パーキンエルマー）を５０μＬ／ウェル添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（パーキンエルマー）により［１４Ｃ］グリコーゲン量を測定した。
被検化合物の活性の算出は次の方法で行った。化合物を含まずＤＭＳＯのみを含むウェルの測定値（ｃｐｍ）をＡ、化合物およびＤＭＳＯを含むウェルの測定値をＢ、ＷＯ／２０１１／０５８１５４実施例１化合物を最終濃度で３０μＭ含むウェルの測定値をＣとしたときの、１００×（Ｂ−Ａ）／（Ｃ−Ａ）として相対活性（％）を算出した。５０％の活性上昇を起こす化合物濃度をＥＣ50とし、ＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ）により算出した。
表５
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