(57)【要約】      （修正有）【課題】有害生物に対して高活性な化合物、該化合物を用いた有害生物防除剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される置換イソオキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。2016155818.tif 000056［Ｒ１は、Ｈアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル等；Ｒ２はＨ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル等；Ｒ3は特定の置換フェニル基又は置換ベンゾジオキソール基］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される置換イソオキサゾール−３−カルボン酸アミド化合物又はその塩。
【化１】
2016155818.tif 000049
［式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、Ｙ、又はＹで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｚで置換されてもよい飽和若しくは不飽和環状基であり；
Ｚはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ又はニトロであり；
Ｒ２は、水素原子、アルキル、アルキルカルボニル又はアルキルカルボニルアルキルであるか；
或いはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、Ｚで置換されてもよい環状構造を形成してもよく、該環状構造は、さらに、アルキルで置換されてもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ3は、
【化２】
2016155818.tif 000050
であり；
Ｒ４及びＲ７は、各々独立に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ｒ8で置換されてもよいアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペンタフルオロスルファニル、シアノ、ニトロ、Ｒ9で置換されてもよいフェノキシ、Ｒ9で置換されてもよいフェニル又はＲ9で置換されてもよい複素環基であり；
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素原子、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ8はハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルシリル又はＺで置換されてもよい飽和若しくは不飽和環状基であり、さらに、該環状基は、アルキルで置換されてもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ9は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ｒ８で置換されてもよいアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペンタフルオロスルファニル、シアノ又はニトロであり；
ｍは０〜５の整数であり；ｎは０〜３の整数である。］
【請求項２】
式（Ｉ−１）で表される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【化３】
2016155818.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｍは、請求項１に記載の定義の通りである。］
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、シアノアルキル、Ｙ、又はＹで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｚで置換されてもよい飽和若しくは不飽和環状基であり；
Ｚはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ又はニトロであり；
Ｒ２が、水素原子、アルキル又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ又はニトロであり；
ｍは０〜３の整数である請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、水素原子、アルキル、Ｙ、又はＹで置換されたアルキルである請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子、アルキル又はアルキルカルボニルである請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ又はＲ9で置換されてもよいフェニルである請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ４が、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はＲ9で置換されてもよいフェニルである請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
式（Ｉ−２）で表される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【化４】
2016155818.tif 000052
［式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ７及びｎは、請求項１に記載の定義の通りである。］
【請求項９】
式（Ｉ−３）で表される請求項２に記載の化合物又はその塩。
【化５】
2016155818.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ4及びＲ9は、請求項１に記載の定義の通りであり、ｐは０〜４の整数であり；ｑは０〜５の整数である。］
【請求項１０】
式（Ｉ−４）で表される請求項２に記載の化合物又はその塩。
【化６】
2016155818.tif 000054
［式中、Ｈｅｔは、Ｒ９で置換されてもよい複素環基であり、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ4及びＲ９は、請求項１に記載の定義の通りであり、ｐは０〜４の整数である。］
【請求項１１】
式（Ｉ−５）で表される請求項２に記載の化合物又はその塩。
【化７】
2016155818.tif 000055
［式中、Ｒ８aは水素原子、アルキル又はＲ８であり；Ｒ１、Ｒ2、Ｒ4及びＲ8は、請求項１に記載の定義の通りであり、ｐは０〜４の整数である。］
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する動物外部寄生虫防除剤。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を適用して動物の外部寄生虫を防除する方法。
【請求項１４】
動物の外部寄生虫を防除するための請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換イソオキサゾール−３−カルボン酸アミド化合物又はその塩、それらを有効成分として含有する動物外部寄生虫防除剤、及びそれらを適用して動物の外部寄生虫を防除する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、動物寄生生物防除剤として有用なアミド−ピリジルエーテル化合物が記載されている。この化合物はピリジン環を有しており、イソオキサゾール環を有している本発明化合物とは異なる。
特許文献２には、有害節足動物防除剤として有用な広範な置換イソオキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体が記載されている。この化合物は、後記式（Ｉ）中のＲ１部分に、飽和ヘテロ環或いは不飽和ヘテロ環で置換されたアルキルを包含しなければならない点で、本発明化合物とは区別される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１３／００３５０５号
【特許文献２】国際公開第２０１４／１１９６９６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
長年にわたり、多数の有害生物防除剤が使用されているが、効力が不十分である、有害生物等が抵抗性を獲得しその使用が制限されるなど、種々の課題を有するものが少なくない。従って、かかる欠点の少ない新規な有害生物防除剤の開発が望まれている。
本発明の目的は、有害生物である動物の外部寄生虫に対して高活性な化合物を提供すること、該化合物を用いた動物外部寄生虫防除剤を提供すること、該化合物を適用して動物の外部寄生虫を防除する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、前述の問題点を解決すべく研究した結果、式（Ｉ）で表される新規な置換イソオキサゾール−３−カルボン酸アミド化合物又はその塩が、低薬量で動物の外部寄生虫に対して極めて高い防除効果を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）で表される置換イソオキサゾール−３−カルボン酸アミド化合物又はその塩（以下、本発明化合物ともいう）、本発明化合物を有効成分として含有する動物外部寄生虫防除剤、並びに本発明化合物の有効量を適用して動物の外部寄生虫を防除する方法を提供する。
【０００７】
【化１】
2016155818.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、Ｙ、又はＹで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｚで置換されてもよい飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり；
Ｚはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ又はニトロであり；
Ｒ２は、水素原子、アルキル、アルキルカルボニル又はアルキルカルボニルアルキルであるか；
或いはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、Ｚで置換されてもよい環状構造を形成してもよく、該環状構造は、さらに、アルキルで置換されてもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ3は、
【０００９】
【化２】
2016155818.tif 000003
【００１０】
であり；
Ｒ４及びＲ７は、各々独立に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ｒ8で置換されてもよいアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペンタフルオロスルファニル、シアノ、ニトロ、Ｒ9で置換されてもよいフェノキシ、Ｒ9で置換されてもよいフェニル又はＲ9で置換されてもよい複素環基であり；
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素原子、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ8はハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルシリル又はＺで置換されてもよい飽和若しくは不飽和環状基であり、該環状基は、アルキルで置換されてもよい窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ9は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ｒ８で置換されてもよいアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペンタフルオロスルファニル、シアノ又はニトロであり；
ｍは０〜５の整数であり；ｎは０〜３の整数である。］
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物は、動物の外部寄生虫に対して高い防除効果を有する。このため、本発明によれば、本発明化合物を
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書において、特に言及しない限り、ハロゲン又は置換基としてのハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。置換基としてのハロゲンの数は１又は２以上であってよく、２以上の場合、各ハロゲンは同一でもよく相異なってもよい。また、ハロゲンの置換位置はいずれの位置でもよい。
【００１３】
本明細書において、特に言及しない限り、アルキル又はアルキル部分は、直鎖状又は分枝状のいずれでもよい。その具体例としては、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ノルマルペンチル、ネオペンチル、１，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、ノルマルヘキシルのようなＣ１−６、好ましくはＣ1−5のアルキルなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書において、特に言及しない限り、アルケニル又はアルケニル部分は、直鎖状又は分枝状のいずれでもよい。その具体例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１−ヘキセニルのようなＣ２−8、好ましくはＣ２−6のアルケニルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書において、特に言及しない限り、アルキニル又はアルキニル部分は、直鎖状又は分枝状のいずれでもよい。その具体例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニルのようなＣ２−8、好ましくはＣ２−6のアルキニルなどが挙げられる。
【００１６】
本明細書において、特に言及しない限り、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、シアノアルキル及びアルキルカルボニルアルキル中のアルキルを置換する置換基の置換数は１又は２以上であってよく、２以上の場合、各置換基は同一でもよく相異なってもよい。また、各置換基の置換位置は、アルキルのいずれの位置でもよい。
【００１７】
本明細書において、特に言及しない限り、置換基としての環状基は、飽和又は不飽和のいずれでもよい。その具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルのような非芳香族炭化水素基；フェニル、ナフチル、インダニルのような芳香族炭化水素基；などが挙げられる。これら環状基の中でも、飽和若しくは不飽和の３〜７員環基が望ましい。
Hetで定義した「Ｒ９で置換されてもよい複素環基」中の複素環部分としては、５員単環式複素環、６員単環式複素環、多環式複素環などが挙げられる。５員単環式複素環基としては、２−チエニル、３−チエニルのようなチエニル；２−フリル、３−フリルのようなフリル；２−ピロリル、３−ピロリルのようなピロリル；２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリルのようなオキサゾリル；３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリルのようなイソオキサゾリル；２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリルのようなチアゾリル；３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリルのようなイソチアゾリル；３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリルのようなピラゾリル；２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルのようなイミダゾリル；２−（１,３,４−オキサジアゾリル）のような１,３,４−オキサジアゾリル；３−（１,２,４−オキサジアゾリル）、５−（１,２,４−オキサジアゾリル）のような１,２,４−オキサジアゾリル；２−（１,３,４−チアジアゾリル）のような１,３,４−チアジアゾリル；３−（１,２,４−チアジアゾリル）、５−（１,２,４−チアジアゾリル）のような１,２,４−チアジアゾリル；４−（１,２,３−チアジアゾリル）、５−（１,２,３−チアジアゾリル）のような１,２,３−チアジアゾリル；３−（１,２,４−トリアゾリル）、５−（１,２,４−トリアゾリル）のような１,２,４−トリアゾリル；４−（１,２,３−トリアゾリル）、５−（１,２,３−トリアゾリル）のような１,２,３−トリアゾリル；５−（１,２,３,４−テトラゾリル）のような１,２,３,４−テトラゾリル；等が望ましい。６員単環式複素環基としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルのようなピリジル；２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジルのようなピリミジル；２−ピラジニル、３−ピラジニルのようなピラジニル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニルのようなピリダジニル；２−（１,３,５−トリアジニル）のような１,３,５−トリアジニル；３−（１,２,４−トリアジニル）、５−（１,２,４−トリアジニル）、６−（１,２,４−トリアジニル）のような１,２,４−トリアジニル；等が望ましい。また、多環式複素環としてはインドール；等が望ましい。これら複素環部分の中でも、ピリジル又はチエニルが望ましい。
前記の「Ｒ１とＲ２が一緒になって形成する環状構造」としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンのような飽和の単環式複素環；ピロール、ピラゾール、イミダゾールのような不飽和の単環式複素環；インドールのような多環式複素環などが挙げられる。
【００１８】
本明細書中において、ｍはＲ４の置換数を、ｎはＲ７の置換数を各々示す。これら置換基の置換基の数が２以上の場合、２つ以上の置換基は同一でも相異なっていてもよい。
【００１９】
前記式（Ｉ）の化合物の塩としては、当該技術分野で許容されるものであれば、あらゆるものが含まれる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩；などが挙げられる。
【００２０】
本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体のような異性体が存在する場合があるが、本発明には各異性体及び異性体混合物の双方が含まれる。本明細書においては、特に言及しない限り、異性体は混合物として記載する。尚、本発明には、当該技術分野における技術常識の範囲内において、前記したもの以外の各種異性体も含まれる。
【００２１】
また、異性体の種類によっては、記載した構造式とは異なる化学構造となる場合があるが、当業者であれば、それらが異性体の関係にあることが十分認識できる為、本発明の範囲内であることは明らかである。
【００２２】
本発明化合物は、以下の製法、及び通常の塩の製法に従って製造することができるが、これらの方法に限定されるものではない。
【００２３】
製法〔１〕
本発明化合物は、以下の製法〔１〕により製造することができる。
【化３】
2016155818.tif 000004
製法〔１〕中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は前述の通りである。
【００２４】
上記製法〔１〕は、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物とを、アゾ試薬及びホスフィン試薬の存在下、光延反応によりカップリングさせ、式（Ｉ）の化合物を得る反応である。
式（ＩＩ）の化合物は後述の方法で合成できる。また、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、市販されている或いは既知の方法に準じて合成できる。
【００２５】
使用するアゾ試薬としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジターシャリーブチル（ＤＢＡＤ）、１,１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１,１'−アゾビス（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１,６−ジメチル−１,５,７−ヘキサヒドロ−１,４,６−テトラゾシン−２,５−ジオン（ＤＨＡＤ）などが挙げられる。
【００２６】
使用するホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィン，ジフェニル(２-ピリジル)ホスフィン，(４-ジメチルアミノフェニル)ジフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン類；などが挙げられる。
【００２７】
本反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒は、反応が進行するものであれば特に限定されない。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン等の炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；などから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００２８】
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、通常１分間〜４８時間、好ましくは５分間〜２４時間である。
【００２９】
製法〔２〕
本発明化合物は、以下の製法〔２〕により製造することができる。
【化４】
2016155818.tif 000005
製法〔２〕中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は前述の通りである。
【００３０】
上記製法〔２〕において、式（Ｉ）の化合物は、縮合剤及び塩基の存在下、後述の方法で合成できる式（ＩＶ）の化合物と、市販されている或いは既知の方法に準じて合成できる式（Ｖ）の化合物とを反応させることにより合成することができる。
【００３１】
使用する縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）、４-(４,６-ジメトキシ-１,３,５-トリアジン-２-イル)-４-メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）などが挙げられる。
【００３２】
使用する塩基は、反応が進行するものであれば特に限定されない。例えば、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン類；１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）；ピリジン；４−(ジメチルアミノ)ピリジン（ＤＭＡＰ）；２,６−ルチジンなどから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００３３】
本反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒は、反応が進行するものであれば特に限定はなく、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよい。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン等の炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル類；アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；などから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００３４】
本反応は、必要に応じて触媒の存在下で行うことができる。触媒としては、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどから適宜選択できる。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、通常１〜７２時間、好ましくは５分間〜２４時間である。
【００３５】
また、製法〔２〕は、式（ＩＶ）の化合物を酸塩化物、酸無水物等の活性誘導体に変換させた後、塩基及び溶媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物と反応させることにより行うこともできる。
【００３６】
式（ＩＶ）の化合物を酸塩化物に変換するためには、塩化チオニル、塩化オキサリルなどを用いることができる。酸無水物に変換するためには、塩化アセチル、塩化トリフルオロアセチルなどを用いることができる。その他の活性誘導体に変換させる試薬として、クロロ炭酸エチル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどを使用することができる。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物を酸塩化物、酸無水物等の活性誘導体に変換させる反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、製法〔１〕と同様のものなどが挙げられる。
反応温度は、通常−２０〜８０℃である。反応時間は、通常１分間〜４８時間である。
【００３８】
得られた活性誘導体を含む反応溶液に、通常、塩基及び溶媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物を反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００３９】
使用する塩基は、反応が進行するものであれば特に限定されない。例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（ＤＭＡＰ）、２,６−ルチジンなどから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００４０】
本反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、製法〔１〕と同様のものなどが挙げられる。
反応温度は、通常−２０〜８０℃である。反応時間は、通常１分間〜４８時間である。
【００４１】
製法〔３〕
本発明化合物は、以下の製法〔３〕により製造することができる。
【化５】
2016155818.tif 000006
製法〔３〕中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は前述の通りであり、Ｒａは−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。
【００４２】
上記製法〔３〕において、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法で合成できる式（ＶＩ）の化合物と、市販されている或いは既知の方法に準じて合成できる式（Ｖ）の化合物とを反応させることにより合成することができる。
【００４３】
本反応は、通常、溶媒の存在下で行うこともできる。溶媒は、反応が進行するものであれば特に限定されない。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン等の炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；などから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００４４】
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、通常１分間〜４８時間、好ましくは５分間〜２４時間である。
【００４５】
製法〔４〕
本発明化合物は、以下の製法〔４〕により製造することができる。
【化６】
2016155818.tif 000007
【００４６】
製法〔４〕中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ９の定義は前述の通りであり、ｐは０〜４の整数であり、ｑは０〜５の整数である。Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｒｂは、水素原子又は同一又は異なってもよいＣ１−６アルキルを表すか、２つのＲｂが一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−を形成してもよい。
【００４７】
上記製法〔４〕において、式（Ｉ−３）の化合物は、金属触媒及び塩基の存在下、前記した製法〔１〕、製法〔２〕或いは製法〔３〕の方法で合成できる式（Ｉ−１−Ｘ）の化合物と、市販されている或いは既知の方法に準じて合成できる式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させることにより合成することができる。
【００４８】
使用する金属触媒としては、一般にクロスカップリング反応で使用されるものであればよい。例えば、パラジウム−炭素、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等のパラジウム触媒；金属銅、酢酸銅(I)、酢酸銅(II)、酸化銅(I)、酸化銅(II)、ヨウ化銅等の銅触媒；などが挙げられる。
【００４９】
使用する塩基は、反応が進行するものであれば特に限定されない。例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；などから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００５０】
本反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応が進行すれば特に限定はなく、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよい。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン等の炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；水；などから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００５１】
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、通常１分間〜４８時間、好ましくは５分間〜２４時間である。
本反応は、必要に応じて、不活性ガスの下に行うことができる。当該不活性ガスとしては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスなどが挙げられる。
【００５２】
製法〔５〕
本発明化合物は、以下の製法〔５〕により製造することができる。
【化７】
2016155818.tif 000008
製法〔５〕中、Ｒ８aは水素原子、アルキル又はＲ８であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、ｐ及びＸの定義は前述の通りである。
【００５３】
上記製法〔５〕において、式（Ｉ−５）の化合物は、パラジウム触媒、銅塩及び塩基の存在下、前記した製法〔１〕、製法〔２〕或いは製法〔３〕の方法で合成できる式（Ｉ−１−Ｘ）の化合物と、市販されている或いは既知の方法に準じて合成できる式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることにより合成することができる。
【００５４】
使用するパラジウム触媒としては、一般にクロスカップリング反応で使用されるものであればよく、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどが挙げられる。
使用する銅塩としては、ヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。
使用する塩基としては、製法〔４〕と同様のものなどが挙げられる。
【００５５】
本反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応が進行すれば特に限定はなく、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよい。例えば、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン類；などから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００５６】
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、通常１分間〜４８時間、好ましくは５分間〜２４時間である。
本反応は、必要に応じて、不活性ガスの下に行うことができる。当該不活性ガスとしては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスなどが挙げられる。
【００５７】
中間体製法〔１〕
製法〔１〕の出発物質である式（ＩＩ）の化合物は、例えば、次の工程（１）〜（４）の反応により製造することができる。
【化８】
2016155818.tif 000009
【００５８】
上記の反応式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲaの定義は前述の通りであり、Ｌはシリル保護基を示す。シリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ターシャリーブチルジメチルシリル、ジメチルテキシルシリル、トリイソプロピルシリル、ターシャリーブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。
【００５９】
工程（１）
式（ＩＸ）の化合物のヒドロキシ基の保護を行い、式（Ｘ）の化合物を得る反応である。本反応は、保護化試薬及び塩基の存在下で行うことができる。
【００６０】
使用する保護化試薬としては、例えば、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）、ターシャリーブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）、ジメチルテキシルシリルクロリド（ＴＤＳＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（ＴＩＰＳＣｌ）、ターシャリーブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）などが挙げられる。
【００６１】
使用する塩基としては、製法〔２〕と同様のものなどが挙げられる。
本反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、製法〔１〕と同様のものなどが挙げられる。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、通常１分間〜４８時間、好ましくは５分間〜２４時間である。
【００６２】
ヒドロキシ基の保護基及び保護の方法は、公知の文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition, John Wiley & Sons, Inc等）の記載に準じて行うことができる。
【００６３】
工程（２）
式（Ｘ）の化合物を加水分解して、式（ＸＩ）の化合物を得る反応である。本反応は、一般の有機合成化学において公知の方法に準じて行うことができる。
【００６４】
本反応は、通常、塩基及び溶媒を用いることができる。
塩基は、反応が進行するものであれば特に限定されない。例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；などから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００６５】
溶媒は、反応が進行するものであれば特に限定はなく、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよい。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；水；などから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００６６】
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、通常１分間〜７２時間、好ましくは５分間〜２４時間である。
【００６７】
工程（３）
式（ＸＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とをアミド化して、式（ＸＩＩ）の化合物を得る反応である。本反応は、製法〔２〕と同様の方法で行うことができる。
【００６８】
工程（４）
式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護して、式（ＩＩ）の化合物を得る反応である。本反応は、酸の存在下で行うことができる。
使用する酸としては、例えば、塩酸などの無機酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。
【００６９】
本反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒は、反応が進行するものであれば特に限定はなく、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよい。例えば、ジエチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；水；などから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００７０】
保護基の適切な脱保護は、公知の文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition, John Wiley & Sons, Inc等）の記載に準じて行うことができる。
【００７１】
また、中間体製法〔１〕の中間体である式（ＸＩＩ）の化合物は、例えば、次の工程（５）の反応により製造することもできる。
【化９】
2016155818.tif 000010
上記の反応式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒa及びＬの定義は前述の通りである。
【００７２】
工程（５）
式（Ｘ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させてアミド化し、式（ＸＩＩ）の化合物を得る反応である。本反応は、製法〔３〕と同様の方法で行うことができる。
【００７３】
また、式（ＩＩ）の化合物は、例えば、次の工程（６）〜（７）又は工程（８）の反応により製造することもできる。
【化１０】
2016155818.tif 000011
上記の反応式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲaの定義は前述の通りである。
【００７４】
工程（６）
式（ＩＸ）の化合物を加水分解して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る反応である。本反応は、中間体製法〔１〕の工程（２）と同様の方法で行うことができる。
工程（７）
式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させてアミド化し、式（ＩＩ）の化合物を得る反応である。本反応は、製法〔２〕と同様の方法で行うことができる
工程（８）
式（ＩＩ）の化合物を得る別法として、式（ＩＸ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させてアミド化し、式（ＩＩ）の化合物を得ることもできる。本反応は、製法〔３〕と同様の方法で行うことができる。
【００７５】
中間体製法〔２〕
製法〔２〕の出発物質である式（ＩＶ）の化合物は、例えば、次の工程（９）〜（１０）の反応により製造することができる。
【化１１】
2016155818.tif 000012
上記の反応式中、Ｒ３及びＲaの定義は前述の通りである。
【００７６】
工程（９）
式（ＩＸ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを用いて光延反応を行うことによって、式（ＶＩ）の化合物を得る反応である。本反応は、製法〔１〕と同様の方法で行うことができる。
【００７７】
工程（１０）
式（ＶＩ）の化合物を加水分解して、式（ＩＶ）の化合物を得る反応である。本反応は、中間体製法〔１〕の工程（２）と同様の方法で行うことができる。
【００７８】
中間体製法〔３〕
中間体製法〔２〕の中間体である式（ＶＩ）の化合物のうち、式（ＶＩ−３）の化合物は、例えば、下記工程（１１）の反応により製造することができる。
【化１２】
2016155818.tif 000013
上記の反応式中、Ｒ４、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、ｐ、ｑ及びＸの定義は前述の通りである。
【００７９】
工程（１１）
金属触媒及び塩基の存在下、式(ＶＩ-1-Ｘ)の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とのカップリング反応により、式(ＶＩ-３）の化合物を得る反応である。本反応は、製法〔４〕と同様の方法で行うことができる。
【００８０】
中間体製法〔４〕
中間体製法〔２〕の中間体である式（ＶＩ）の化合物のうち、式（ＶＩ−５）の化合物は、例えば、下記工程（１２）の反応により製造することができる。
【化１３】
2016155818.tif 000014
上記の反応式中、Ｒ４、Ｒ８、Ｒａ、ｐ、Ｘ及びＲ８aの定義は前述の通りである。
【００８１】
工程（１２）
パラジウム触媒、銅塩及び塩基の存在下、式(ＶＩ-1-Ｘ)の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応により、式(ＶＩ-５）の化合物を得る反応である。本反応は、製法〔５〕と同様の方法で行うことができる。
【００８２】
中間体製法〔５〕
式（XVI）の化合物は、例えば、下記工程（１３）の反応により製造することができる。
【化１４】
2016155818.tif 000015
上記の反応式中、Ｒcは水素原子又はＲ３であり；Ｒa及びＲ３の定義は前述の通りである。
【００８３】
工程（１３）
式（ＸIＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物とを塩基の存在下で反応させることにより、式（ＸＶＩ）の化合物を得る反応である。
【００８４】
使用する塩基は、反応が進行するものであれば特に限定されない。例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（ＤＭＡＰ）、２,６−ルチジン、１,４-ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）などから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００８５】
本反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒は、反応が進行するものであれば特に限定はなく、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよい。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン等の炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル類；アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；などから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００８６】
反応温度は、通常−１０〜１５０℃である。反応時間は、通常１分間〜７２時間である。
本反応は、必要に応じて、不活性ガスの下に行うことができる。当該不活性ガスとしては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスなどが挙げられる。
【００８７】
中間体製法〔６〕
式（ＸＶＩ）の化合物は、例えば、下記工程（１４）の反応でも製造することができる。
【化１５】
2016155818.tif 000016
上記の反応式中、Ｒa及びＲcの定義は前述の通りである。
【００８８】
工程（１４）
式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物とを塩基の存在下で反応させることにより、式（ＸＶＩ）の化合物を得る反応である。
使用する塩基としては、中間体製法〔５〕と同様のものなどが挙げられる。
【００８９】
本反応は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒は、反応が進行するものであれば特に限定はなく、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよい。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン等の炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル類；アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；水；などから１種又は２種以上を適宜選択し、混合して使用することができる。
【００９０】
反応温度は通常−１０〜１５０℃である。反応時間は、通常１分間〜７２時間である。
本反応は、必要に応じて、不活性ガスの下に行うことができる。当該不活性ガスとしては、例えば、アルゴンガス、窒素ガスなどが挙げられる。
【００９１】
本発明化合物を含有する動物外部寄生虫防除剤の望ましい態様について、以下に記述する。動物外部寄生虫防除剤としては、例えば、愛玩動物、家畜、家禽などの宿主動物の体表（背、腋下、下腹部、内股部など）に寄生する有害な外部寄生虫の防除剤が挙げられる。
【００９２】
動物の外部寄生虫としては、例えば、動物寄生性のダニ、ノミなどが挙げられる。これらの種類は非常に多く、全てを列記することが困難であるので、その一例を挙げる。
【００９３】
動物寄生性のダニとしては、例えばオウシマダニ（Boophilus microplus）、クリイロコイタマダニ（Rhipicephalus sanguineus）、フタトゲチマダニ（Haemaphysalis longicornis）、キチマダニ（Haemaphysalis flava）、ツリガネチマダニ（Haemaphysalis campanulata）、イスカチマダニ（Haemaphysalis concinna）、ヤマトチマダニ（Haemaphysalis japonica）、ヒゲナガチマダニ（Haemaphysalis kitaokai）、イヤスチマダニ（Haemaphysalis ias）、ヤマトマダニ（Ixodes ovatus）、タネガタマダニ（Ixodes nipponensis）、シュルツェマダニ（Ixodes persulcatus）、タカサゴキララマダニ（Amblyomma testudinarium）、オオトゲチマダニ（Haemaphysalis megaspinosa）、アミノカクマダニ（Dermacentor reticulatus）、タイワンカクマダニ（Dermacentor taiwanesis）のようなマダニ類；ワクモ（Dermanyssus gallinae）；トリサシダニ（Ornithonyssus sylviarum）、ミナミトリサシダニ（Ornithonyssus bursa）のようなトリサシダニ類；ナンヨウツツガムシ（Eutrombicula wichmanni）、アカツツガムシ（Leptotrombidium akamushi）、フトゲツツガムシ（Leptotrombidium pallidum）、フジツツガムシ（Leptotrombidium fuji）、トサツツガムシ（Leptotrombidium tosa）、ヨーロッパアキダニ（Neotrombicula autumnalis）、アメリカツツガムシ（Eutrombicula alfreddugesi）、ミヤガワタマツツガムシ（Helenicula miyagawai）のようなツツガムシ類；イヌツメダニ（Cheyletiella yasguri）、ウサギツメダニ（Cheyletiella parasitivorax）、ネコツメダニ（Cheyletiella blakei）のようなツメダニ類；ウサギキュウセンダニ（Psoroptes cuniculi）、ウシショクヒダニ（Chorioptes bovis）、イヌミミヒゼンダニ（Otodectes cynotis）、ヒゼンダニ（Sarcoptes scabiei）、ネコショウセンコウヒゼンダニ（Notoedres cati）のようなヒゼンダニ類；イヌニキビダニ（Demodex canis）のようなニキビダニ類；などが挙げられる。中でも、本発明化合物を含有する動物外部寄生虫防除剤は、マダニ類などの防除に特に有効である。
【００９４】
動物寄生性のノミとしては、例えばノミ目（Siphonaptera）に属する外部寄生性無翅昆虫、より具体的には、ヒトノミ科（Pulicidae）、ナガノミ科（Ceratephyllus）などに属するノミ類が挙げられる。ヒトノミ科に属するノミ類としては、例えば、イヌノミ（Ctenocephalides canis）、ネコノミ（Ctenocephalides felis）、ヒトノミ（Pulex irritans）、ニワトリフトノミ（Echidnophaga gallinacea）、ケオプスネズミノミ（Xenopsylla cheopis）、メクラネズミノミ（Leptopsylla segnis）、ヨーロッパネズミノミ（Nosopsyllus fasciatus）、ヤマトネズミノミ（Monopsyllus anisus）；などが挙げられる。中でも、本発明化合物を含有する動物外部寄生虫防除剤は、ヒトノミ科に属するノミ類、特にイヌノミ、ネコノミなどの防除に有効である。
【００９５】
その他の動物の外部寄生虫としては、例えば、ウシジラミ、ウマジラミ、ヒツジジラミ、ウシホソジラミ、アタマジラミのようなシラミ類；イヌハジラミのようなハジラミ類；ウシアブ、ウアイヌカカ、ツメトゲブユのような吸血性双翅目害虫などが挙げられる。
【００９６】
宿主動物としては、種々の愛玩動物、家畜、家禽等が挙げられる。より具体的には、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、リス、ウサギ、フェレット、鳥（例えば、ハト、オウム、九官鳥、文鳥、インコ、ジュウシマツ、カナリアなど）、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、アヒル、ニワトリなどが挙げられる。中でも、本発明化合物を含有する動物外部寄生虫防除剤は、愛玩動物又は家畜に外部寄生する、害虫又はダニの防除に有効である。愛玩動物又は家畜の中では、イヌ、ネコ、ウシ又はウマに特に有効である。
【００９７】
本発明化合物を動物外部寄生虫防除剤として使用する際、そのまま使用してもよく、また、適当な補助剤と共に粉剤、粒剤、錠剤、散剤、カプセル剤、液状剤、乳剤、水性懸濁剤、油性懸濁剤、水和剤、顆粒剤等の種々の形態に製剤して使用することもできる。尚、前記製剤形態以外にも、本発明の目的に適合するかぎり、通常の当該分野で用いられている、あらゆる製剤形態にすることができる。
製剤に使用する補助剤としては、脂肪酸塩、安息香酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリカルボン酸塩、アルキル硫酸エステル塩、アルキル硫酸塩、アルキルアリール硫酸塩、アルキルジグリコールエーテル硫酸塩、アルコール硫酸エステル塩、アルキルスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、リグニンスルホン酸塩、アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸塩、ポリスチレンスルホン酸塩、アルキルリン酸エステル塩、アルキルアリールリン酸塩、スチリルアリールリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルアリールリン酸エステル塩、ナフタレンスルホン酸塩ホルムアルデヒド縮合物のような陰イオン系の界面活性剤；ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸ポリグリセライド、脂肪酸アルコールポリグリコールエーテル、アセチレングリコール、アセチレンアルコール、オキシアルキレンブロックポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルアリールエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステルのような非イオン系の界面活性剤；セチルトリメチルアンモニウムブロミドのような陽イオン系の界面活性剤；水、アセトン、アセトニトリル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、Ｎ-メチル−２−ピロリドン、ケロシン、トリアセチン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール、液体ポリオキシエチレングリコール、ブチルジグリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールノルマルブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールノルマルブチルエーテルのような溶剤；ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ亜硫酸水素ナトリウム、プロピル没食子酸塩、チオ硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーのような被膜形成剤；オリーブ油、カポック油、ひまし油、シュロ油、椿油、ヤシ油、ごま油、トウモロコシ油、米ぬか油、落花生油、綿実油、大豆油、菜種油、亜麻仁油、きり油、液状パラフィン等の植物油や鉱物油；乳糖、蔗糖、ブドウ糖、澱粉、麦粉、コーン粉、大豆油粕、脱脂米糠、炭酸カルシウム、その他市販の飼料原料のような担体；などが挙げられる。これら補助剤の各成分は、本発明の目的から逸脱しないかぎり、１種又は２種以上を適宜選択して使用することができる。また、前記した補助剤以外にも当該分野で知られたものの中から適宜選択して使用することもできる。
【００９８】
本発明化合物と各種補助剤との配合割合（重量比）は、通常、0.1：99.9〜90：10程度ある。
【００９９】
宿主動物への本発明化合物の投与は、経口又は非経口によって行われる。経口投与法としては、例えば、本発明化合物を含有する錠剤、液状剤、カプセル剤、ウエハース、ビスケット、ミンチ肉、その他の飼料等を投与する方法などが挙げられる。非経口投与方法としては、例えば、本発明化合物を適当な製剤に調製した上で、静注投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与などにより体内に取り込ませる方法；スポットオン（spot-on）処理、ポワオン（pour-on）処理、スプレー処理、薬浴処理などにより体表面に投与する方法；宿主動物の皮下に本発明化合物を含有する樹脂片等を埋め込む方法；などが挙げられる。
【０１００】
宿主動物への本発明化合物の投与量は、投与方法、投与目的、疾病症状などによって異なるが、通常、宿主動物の体重１ｋgに対して０.０１ｍｇ〜１００ｇ、望ましくは０.１mg〜１０ｇの割合で投与するのが適当である。
【０１０１】
本発明には、前記したような投与方法又は投与量による動物外部寄生虫の防除方法も含まれる。
【０１０２】
また、本発明においては、前述のようにして有害な動物外部寄生虫を防除することにより、それらに起因する宿主動物の各種疾患を間接的に予防できる場合がある。このように、本発明には、本発明化合物を有効成分として含有する外部寄生虫起因動物疾患の予防剤、並びに、外部寄生虫起因動物疾患を予防する方法も含まれる。
【０１０３】
本発明化合物を動物外部寄生虫防除剤として使用する際、補助剤と共に各種ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類、栄養剤、酵素製剤、解熱剤、鎮静剤、消炎剤、殺菌剤、着色剤、芳香剤、保存剤などと混用又は併用することができる。また、必要に応じて、他の各種動物薬や農薬、例えば、駆虫剤、抗コクシジウム剤、殺虫剤、殺ダニ剤、殺ノミ剤、殺線虫剤、殺菌剤、抗菌剤などと混用又は併用することができる。この場合に、一層優れた効果を示すこともある。本発明には、前記したような各種成分を混用又は併用した動物の外部寄生虫防除用組成物が含まれ、また、それを使用した動物の外部寄生虫を防除する方法も含まれる。
【０１０４】
次に、本発明の置換イソオキサゾール−３−カルボン酸アミド化合物又はその塩の望ましい実施形態のいくつかを例示するが、これらは本発明を限定するものではない。
（１）前記式（Ｉ）の置換イソオキサゾール−３−カルボン酸アミド化合物又はその塩。
（２）式（Ｉ−１）で表される、（１）に記載の化合物又はその塩。
【０１０５】
【化１６】
2016155818.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｍは、前述の定義の通りである。］
【０１０６】
（３）Ｒ１が、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、シアノアルキル、Ｙ、又はＹで置換されたアルキルであり；
Ｙは、Ｚで置換されてもよい飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり；
Ｚはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ又はニトロであり；
Ｒ２が、水素原子、アルキル又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ又はニトロであり；
ｍは０〜３の整数である、（２）に記載の化合物又はその塩。
【０１０７】
（４）Ｒ１が、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、シアノアルキル又はＹで置換されたアルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シアノ又はニトロである、（２）に記載の化合物又はその塩。
【０１０８】
（５）Ｒ１が、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、シアノアルキル又はＹで置換されたアルキルであり；
Ｙが、飽和若しくは不飽和の３〜７員環であり；
Ｒ４が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シアノ又はニトロであり；
ｍが、０〜２の整数である、（２）に記載の化合物又はその塩。
【０１０９】
（６）Ｒ１が、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニルアルキル、Ｙ、又はＹで置換されたアルキルである、（１）又は（２）に記載の化合物又はその塩。
【０１１０】
（７）Ｒ１が、水素原子、アルキル、Ｙ、又はＹで置換されたアルキルである、（６）に記載の化合物又はその塩。
【０１１１】
（８）Ｒ２が、水素原子、アルキル又はアルキルカルボニルである、（１）又は（２）に記載の化合物又はその塩。
【０１１２】
（１０）Ｒ４及びＲ７が、各々独立に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、Ｒ9で置換されてもよいフェニル又はＲ9で置換されてもよいフェノキシである、（１）に記載の化合物又はその塩。
【０１１３】
（１１）Ｒ４が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、Ｒ9で置換されてもよいフェニル又はＲ9で置換されてもよいフェノキシである、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）又は（６）に記載の化合物又はその塩。
【０１１４】
（１２）Ｒ４が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ジアルキルアミノ、シアノ又はＲ9で置換されてもよいフェニルである、（１１）に記載の化合物又はその塩。
【０１１５】
（１３）Ｒ４が、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はＲ9で置換されてもよいフェニルである、（１１）に記載の化合物又はその塩。
【０１１６】
（１４）Ｒ1がアルキル又はＹであり；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ4がハロゲン原子又はハロアルコキシであり；ｍが１又は２である、（１１）に記載の化合物又はその塩。
【０１１７】
（１５）式（Ｉ−２）で表される、（１）に記載の化合物又はその塩。
【化１７】
2016155818.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ７及びｎは、前述の定義の通りである。］
【０１１８】
（１６）式（Ｉ−３）で表される、（２）に記載の化合物又はその塩。
【化１８】
2016155818.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ４、Ｒ9、ｐ及びｑは、前述の定義の通りである。］
【０１１９】
（１７）式（Ｉ−３ａ）で表される、（１６）に記載の化合物又はその塩。
【化１９】
2016155818.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ9、ｐ及びｑは前述の定義の通りである。］
【０１２０】
（１８）式（Ｉ−３b）で表される、（１６）に記載の化合物又はその塩。
【化２０】
2016155818.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９、ｐ及びｑは前述の定義の通りである。］
【０１２１】
（１９）式（Ｉ−３c）で表される、（１６）に記載の化合物又はその塩。
【化２１】
2016155818.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９、ｐ及びｑは前述の定義の通りである。］
【０１２２】
（２０）式（Ｉ−４）で表される、（２）に記載の化合物又はその塩。
【化２２】
2016155818.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ４、Ｈｅｔ及びｐは、前述の定義の通りである。］
【０１２３】
（２１）式（Ｉ−４ａ）で表される、（２０）に記載の化合物又はその塩。
【化２３】
2016155818.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ４、Ｒ9及びｐは、前述の定義の通りであり、ｒは０〜４の整数である。］
【０１２４】
（２２）式（Ｉ−４ａ−１）で表される、（２１）に記載の化合物又はその塩。
【化２４】
2016155818.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ4、Ｒ９、ｐ及びｒは前述の定義の通りである。］
【０１２５】
（２３）式（Ｉ−４a−２）で表される、（２１）に記載の化合物又はその塩。
【化２５】
2016155818.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ4、Ｒ９、ｐ及びｒは前述の定義の通りである。］
【０１２６】
（２４）Ｒ1がアルキルであり；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ9がハロゲン原子であり；ｐが０でｑが２である、（２３）に記載の化合物又はその塩。
（２５）式（Ｉ−４b）で表される、（２０）に記載の化合物又はその塩。
【化２６】
2016155818.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ４、Ｒ9及びｐは、前述の定義の通りであり、ｓは０〜３の整数である。］
【０１２７】
（２６）式（Ｉ−４ｂ−１）で表される、（２５）に記載の化合物又はその塩。
【化２７】
2016155818.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ9、ｐ及びｓは、前述の定義の通りである。］
【０１２８】
（２７）式（Ｉ−４ｂ−２）で表される、（２５）に記載の化合物又はその塩。
【化２８】
2016155818.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ４、Ｒ9、ｐ及びｓは、前述の定義の通りである。］
【０１２９】
（２８）Ｒ9が、ハロゲン又はＲ８で置換されてもよいアルキニルである、（２１）〜（２７）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【０１３０】
（２９）式（Ｉ−５）で表される、（２）に記載の化合物又はその塩。
【化２９】
2016155818.tif 000030
［式中、Ｒ８aは水素原子、アルキル又はＲ８であり；Ｒ１、Ｒ2、Ｒ4及びＲ８は、前述の定義の通りであり、ｐは０〜４の整数である。］
【０１３１】
（３０）式（Ｉ−５a）で表される、（２９）に記載の化合物又はその塩。
【化３０】
2016155818.tif 000031
［式中、Ｒ８aは水素原子、アルキル又はＲ８であり；Ｒ１、Ｒ2、Ｒ4及びＲ８は、前述の定義の通りであり、ｐは０〜４の整数である。］
【０１３２】
（３１）式（Ｉ−５ｂ）で表される、（２９）に記載の化合物又はその塩。
【化３１】
2016155818.tif 000032
［式中、Ｒ８aは水素原子、アルキル又はＲ８であり；Ｒ１、Ｒ2、Ｒ4及びＲ８は前述の定義の通りであり、ｐは０〜４の整数である。］
【０１３３】
（３２）Ｒ1がアルキル又はＹであり；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ4がハロゲン原子であり；Ｒ8aがアルキルであり；ｐが１である、（２９）〜（３１）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【０１３４】
（３３）式（Ｉ−５ｃ）で表される、（２９）に記載の化合物又はその塩。
【化３２】
2016155818.tif 000033
［式中、Ｒ８aは水素原子、アルキル又はＲ８であり；Ｒ１、Ｒ2、Ｒ4及びＲ８は前述の定義の通りであり、ｐは０〜４の整数である。］
【０１３５】
（３４）Ｒ８がアルキル又はトリアルキルシリルである、（２９）〜（３１）又は（３３）に記載の化合物又はその塩。
【実施例】
【０１３６】
次に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１３７】
＜合成例１＞
Ｎ−イソブチル−５−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（化合物Ｎｏ．１−９）の合成
【０１３８】
（１）３−ブロモフェノール（0.36 g）及び５−ヒドロキシエチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（0.30 g）をトルエン（30 mL）に溶解させた溶液に、室温下でトリフェニルホスフィン（0.76 g）を加え１０分間撹拌した。その後、窒素雰囲気下で氷浴下に冷却し、１,１'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（0.74 g）を加えた。１時間撹拌した後、室温に昇温して、さらに１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル＝ 98/2〜 95/5、容量比、以下同様）で精製し、５−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（0.27 g）を黄色油状物で得た。
1H-NMR(500MHｚ, CDCl3, δppm)：7.17-7.02(m, 3H), 6.83-6.81(m, 1H), 6.58(s, 1H), 4.44(q, 2H, J=7.5Hz), 4.27(t, 2H, J=6.5Hz), 3.30(t, 2H, J=6.5Hz), 1.41(t, 3H, J=7.5Hz)
【０１３９】
（２）前記（１）で得た５−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（0.27 g）をエタノール（8 mL）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（0.10 g）を水（3 mL）に溶解させた水溶液を加え、室温下で１２時間撹拌した。1M塩酸を加えて反応溶液を酸性にし、固体を析出させた。固体を濾過し、水洗して、乾燥させ、５−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（0.14 g）を白色固体で得た。
1H-NMR(500MHｚ, acetone-d6, δppm)：7.24(t, 1H, J=8.0Hz), 7.17-7.11(m, 2H), 6.98(dd, 1H, J=9.0Hz, 2.0Hz), 6.83(t, 1H, J=6.0Hz), 6.71(s, 1H), 4.42(t, 2H, J=6.0Hz), 3.37(t, 1H, J=6.0Hz)
【０１４０】
（３）前記（２）で得た５−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（0.14 g）をＤＭＦ（5 mL）に溶解させた溶液に、イソブチルアミン（0.22 mL）、４−メチルモルホリン（0.15 mL）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.17 g）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0.14 g）を加え、室温で１２時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル＝ 80/20〜 70/30）で精製し、目的物（45 mg）を無色油状物で得た。
【０１４１】
＜合成例２＞
Ｎ−イソブチル−５−（２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）フェノキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（化合物Ｎｏ．３−５１）の合成
【０１４２】
（１）Ｎ−イソブチル−５−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（化合物Ｎｏ．１−９）（30 mg）を１,４−ジオキサン（2 mL）及び水（0.5 mL）に溶解させた溶液へ、窒素雰囲気下で、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（20 mg）、炭酸カリウム（30 mg）、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（10 mg）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル＝ 80/20〜 70/30）で精製し、目的物（12 mg）を無色油状物で得た。
【０１４３】
＜合成例３＞
Ｎ−イソブチル−５−（２−（３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）フェノキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（化合物Ｎｏ．４−４）の合成
【０１４４】
Ｎ−イソブチル−５−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（化合物Ｎｏ．１−９）（0.12g）をＤＭＦ （3.3ml）に溶解させた溶液へ、３，３-ジメチル-１-ブチン （0.24ml）、ヨウ化銅（I）（6.22mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) （40mg）及びトリエチルアミン （0.27ml）を加え、密閉容器中で１００℃に加熱して３時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後に減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル＝ 90/10〜 70/30）で精製し、目的物（70 mg）を白色固体で得た。
【０１４５】
次に、前記式（Ｉ）で表される本発明化合物のうち、前記式(I―１)で表される化合物の代表例を第１表に、前記式(I―２)で表される化合物の代表例を第２表に、前記式(I―４ａ−２)で表される化合物の代表例を第３表に、前記式(I―５ｂ)で表される化合物の代表例を第４表に各々挙げる。
第１表〜第４表中の物性欄に、「Oil」と記載された化合物は油状物であることを示す。これら化合物は、前記合成例或いは前記した本発明化合物の製法に基づいて合成することができる。
第１表〜第４表中、Ｍｅはメチルを、ｉ−Ｂｕはイソブチルを各々示す。Ｒ３及びＲ４のベンゼン環上の置換位置は、表中の化学構造式に付与した数に従う。Ｒ４、Ｒ７及びＲ９の欄において、「−」と表示した化合物は、各々の置換基で置換されていないことを表す。また、Ｒ１の「●（黒丸）」で示した部分は、当該部分で窒素原子に結合することを表す。Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、Ｚで置換されてもよい環状構造を形成する場合、該環状構造がカルボニル基に結合する部分を次のように波線で表す。
【０１４６】
【化３３】
2016155818.tif 000034
【０１４７】
【表１】
2016155818.tif 000035
【０１４８】
【表２】
2016155818.tif 000036
【０１４９】
【表３】
2016155818.tif 000037
【０１５０】
【表４】
2016155818.tif 000038
【０１５１】
【表５】
2016155818.tif 000039
【０１５２】
【表６】
2016155818.tif 000040
【０１５３】
【表７】
2016155818.tif 000041
【０１５４】
【表８】
2016155818.tif 000042
【０１５５】
【表９】
2016155818.tif 000043
【０１５６】
【表１０】
2016155818.tif 000044
【０１５７】
【表１１】
2016155818.tif 000045
【０１５８】
【表１２】
2016155818.tif 000046
【０１５９】
本発明化合物のいくつかにつき、1H-NMRのデータ〔1H-核磁気共鳴分光法にて測定；δは化学シフト値（ｐｐｍ）である。〕を第５表及び第６表に示す。
【０１６０】
【表１３】
2016155818.tif 000047
【０１６１】
【表１４】
2016155818.tif 000048
【０１６２】
以下に、本発明の試験例を記載する。
試験例１  フタトゲチマダニ（幼ダニ）に対する効果試験
本発明化合物の濃度が１００ｐｐｍになるように調整した溶液をプラスチックバイアル瓶にコーティング処理した。風乾後に２０頭の幼ダニを入れ、２５℃、相対湿度８０〜１００％の恒暗条件下に静置した。薬剤接触２４時間後に死亡したマダニ数を記録し、下記計算式により死亡率（％）を求めた。その結果、前記化合物Ｎｏ．1-9、1-18、1-26、1-30、1-42、1-65、1-69、3-51、3-61、4-4、4-19、4-20、4-22が８５％以上の死亡率を示した。
死亡率（％）＝死亡したマダニ数 ／ 総マダニ数 × １００
【０１６３】
次に、本発明化合物を、動物外部寄生虫防除剤として用いる場合の製剤例を記載する。
【０１６４】
製剤例１  経皮投与用溶剤
（１）本発明化合物                                        １重量部
（２）プロピレングリコール                              １０重量部
（３）イソプロパノール                                  ８９重量部
【０１６５】
製剤例２  経皮投与用溶剤
（１）本発明化合物                                        ５重量部
（２）ヘキシレングリコール                              ５０重量部
（３）イソプロパノール                                  ４５重量部
【０１６６】
製剤例３  経皮投与用溶剤
（１）本発明化合物                                        ５重量部
（２）プロピレングリコールモノメチルエーテル            ５０重量部
（３）ジプロピレングリコール                            ４５重量部
【０１６７】
製剤例４  経皮投与用溶剤
（１）本発明化合物                                      １０重量部
（２）ジエチレングリコールモノエチルエーテル            ９０重量部 
【産業上の利用可能性】
【０１６８】
本発明化合物は、動物の外部寄生虫に対する高い防除効果を有し、動物外部寄生虫防除剤として有用である。