(57)【要約】      （修正有）【課題】抗血栓薬である硫酸水素クロピドグレルの化学的並びに物理的安定性を損なわずに、錠剤のサイズの縮小することが可能な、固体投与剤形の提供。【解決手段】Ｄ１０が７５ミクロンを下回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含む固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも５５重量％の量で存在する、固体投与剤形。該硫酸水素クロピドグレル凝集体は、１５０ミクロンを下回らないＤ５０の粒径分布、７５０ミクロンを上回らないＤ９０の粒径分布を有し、固体投与剤形の少なくとも７５重量％の量で存在することが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ１０が７５ミクロンを下回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも５５重量％の量で存在する、固体投与剤形。
【請求項２】
硫酸水素クロピドグレル凝集体が１５０ミクロンを下回らないＤ５０の粒径分布を有する、請求項１に記載の固体投与剤形。
【請求項３】
硫酸水素クロピドグレル凝集体が７５０ミクロンを上回らないＤ９０の粒径分布を有する、請求項１に記載の固体投与剤形。
【請求項４】
硫酸水素クロピドグレル凝集体が固体投与剤形の少なくとも７５重量％の量で存在する、請求項１に記載の固体投与剤形。
【請求項５】
硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、３０％を上回らない粒子が１００＃の篩目を通過し、かつ、１００％の粒子が１０００ミクロンの開孔径を有する篩目１８＃を通過し、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも５５重量％の量で存在する、固体投与剤形。
【請求項６】
硫酸水素クロピドグレル凝集体が固体投与剤形の少なくとも７５重量％の量で存在する、請求項５に記載の固体投与剤形。
【請求項７】
投与剤形が錠剤であり、かつ、
硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記錠剤の少なくとも５５重量％の量で存在し、
滑沢剤が前記錠剤の１重量％〜約７重量％の量で存在し、かつ、
崩壊剤が前記錠剤の約１５重量％の量で存在する、
請求項１に記載の固体投与剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｄ１０が７５ミクロンを下回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも５５重量％の量で存在する固体投与剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロピドグレルは、Ｓ−（＋）−メチル−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−Ｃ］ピリド−５−イル）酢酸硫酸塩（１：１）、または（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチル硫酸塩（１：１）であり、抗血栓活性を有することが周知である。これは、９７．８７５ｍｇの硫酸水素クロピドグレル（モル当量７５ｍｇクロピドグレル）、１９５．７５ｍｇの硫酸水素クロピドグレル（モル当量１５０ｍｇクロピドグレル）、および３９１．５ｍｇの硫酸水素クロピドグレル（モル当量３００ｍｇクロピドグレル）を含有するＰＬＡＶＩＸ(商標）錠としてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社により販売される製品として市販されている。米国特許第６，４２９，２１０号および同第６，５０４，０３０号には、硫酸水素クロピドグレルの結晶形ＩＩおよびその製造のための方法が開示されている。
【０００３】
硫酸水素クロピドグレルは、ある特定の賦形剤と不適合性を示すことが報告されている。例えば、米国特許第６，９１４，１４１号（以下、ＵＳ‘１４１特許と称する）は、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸およびフマル酸ステアリルナトリウムなどの滑沢剤を含むクロピドグレルを含んでなる医薬錠剤は、打錠の際に錠剤の粘着を防ぐことを報告している。ＵＳ‘１４１は、硫酸水素クロピドグレルとステアリン酸マグネシウムの間の相互作用を確認している。ステアリン酸マグネシウムの存在は硫酸水素クロピドグレルの分解を引き起こしたが、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛およびフマル酸ステアリルナトリウムなどの他の滑沢剤は適合し、代替品として使用可能であったことが示されている。
【０００４】
当技術分野では、硫酸水素クロピドグレルは粘着の問題を示すことが知られ、この問題を解決するためのいくつかの試みがある。例えば、ＰＣＴ公開第２０１３００８９８１号には、球状の硫酸水素クロピドグレルが提供されている。さらに別のＰＣＴ公開第２００８１２２９９４号には、この問題に取り組むために親水性ポリマーの使用を報告している。よって、本分野は、投与剤形に嵩を持たせるある種の賦形剤の添加によってこの問題を解決するものであると思われる。
【０００５】
下表に、様々な製造者による硫酸水素クロピドグレルの錠剤の重量および寸法を示す。
【表１】
2016017066.tif 000002
【０００６】
上記の表で示した寸法は、これらの錠剤がコンパクトでなく、大きさがかなり嵩高いことを示す。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、これらの既知製品の改良である。本改良は、硫酸水素クロピドグレルの化学的ならびに物理的安定性を損なわずに、錠剤のサイズの縮小を達成することにある。
【０００８】
本発明は、小さく、嵩高でない錠剤の、ますます高くなる必要の問題に取り組むものであり、これは、患者集団の大部分が高齢者であることから、嵩高の錠剤が飲み込みにくいという問題を伴い、結果として患者が服薬不遵守となるおそれがあるためである。高齢者患者は嚥下を避けるために錠剤をかみ砕こうとするかもしれない。しかしながら、クロピドグレル錠剤は、かみ砕かれれば有効性をもたらさないおそれがあり、従って、投薬エラーが起こりかねない。よって、困難を伴わずに容易に飲み込むことができる小さな錠剤の提供は極めて望ましいことである。小さくコンパクトな固体投与剤形は、医薬賦形剤の量が減ることで不適合性による不安定性の機会が少なくなりながら、有効成分の量は同じであるので、さらに有利となるであろう。本発明者らは、７５ミクロンを下回らないＤ１０を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体のコンパクトな固体投与剤形を作製した。驚くことに、７５ミクロンを下回らないＤ１０を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体は、そうでなければ低量の賦形剤を用いる場合に硫酸水素クロピドグレルに伴う粘着、流動不良といった既知の問題なく、コンパクトな錠剤へと打錠することができることが判明した。
【発明の具体的説明】
【０００９】
本発明は、Ｄ１０が７５ミクロンを下回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも５５重量％の量で存在する固体投与剤形を提供する。
【００１０】
用語「凝集体」とは、結晶性硫酸水素クロピドグレルの粗い粒子またはマイクロペレットまたは粒子の凝集体と解釈され得る。凝集体とはまた、凝集した自由流動粉末が微粒子を実質的に含まないことを意味する。微粒子は７５ミクロン未満の粒径を有する粒子であるとみなすことができる。
【００１１】
用語「コンパクト」は、本明細書で使用する場合、固体投与剤形が５５重量％を超える硫酸水素クロピドグレル凝集体を含有することを意味する。好ましくは、固体投与剤形は、６５重量％を超える、最も好ましくは８０重量％を超える、硫酸水素クロピドグレル凝集体を含有する。投与剤形のサイズ縮小は、硫酸水素クロピドグレルの凝集性のために、すなわち、７５ミクロンを下回らないＤ１０を有する硫酸水素クロピドグレル粒径分布のために達成される。
【００１２】
固体投与剤形のサイズ縮小は、特に、著しい嚥下のしやすさを提供し、例えば、嚥下がより困難な高齢者患者の場合、または嚥下障害を有する患者集団で、患者の服薬遵守が得られる。高齢者患者は嚥下を避けるためまたは嚥下を克服するために錠剤をかみ砕こうとするかもしれない。しかしながら、クロピドグレル錠剤は、かみ砕かれれば有効性をもたらさないおそれがあり、従って、投薬エラーが起こりかねない。よって、本発明は、困難を伴わずに容易に飲み込むことができる小さくコンパクトな錠剤を提供する。本発明者らは、７５ミクロンを下回らないＤ１０を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体のコンパクトな固体投与剤形を作製した。驚くことに、７５ミクロンを下回らないＤ１０を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体は、極めて低量の賦形剤を用いて、粘着、流動不良の問題なく、コンパクトな錠剤へと打錠することができることが判明した。これらの粘着、流動不良の問題は、そうでなければ凝集していない硫酸水素クロピドグレルに伴うことが知られている。
【００１３】
本発明によれば、特定の粒子の「粒径」という用語は、球状であると想定され、かつ、その粒子と同じ光散乱パターンを示す同等品の直径を意味する。本発明によれば、粒径は、レーザー光回折技術によって測定される。粒径およびその分布の決定に使用されるレーザー光回折技術は、粒子に単色光の光線が当てられた際にできる回折パターンの解析に基づく。本発明の一つの実施態様では、粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒの以下のモデル：解析モデル：多分散、表示：ＢＮＪＥ、レンズ範囲：３００ｍｍ、およびビーム長２．４０ｍｍを用いて測定した。
【００１４】
用語Ｄｘは、本明細書で使用する場合、レーザー回折技術を用い、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅアナライザーによって測定した場合に、その下にｘ％の粒子が見られるミクロメーターサイズを意味する。例えば、７５ミクロンを下回らないＤ１０は、それらの粒子の少なくとも１０％が７５ミクロンを下回らないこと、すなわち、それらの粒子の少なくとも１０％が７５ミクロンより大きいことを意味する。同様に、１５０ミクロンを下回らないＤ５０は、それらの粒子の少なくとも５０％が１５０ミクロンを下回らないこと、すなわち、それらの粒子の少なくとも５０％が１５０ミクロンより大きいことを意味する。Ｄ９０の場合、７５０ミクロンを上回らないＤ９０は、それらの粒子の少なくとも９０％が７５０ミクロンを上回らないこと、すなわち、それらの粒子の少なくとも９０％が７５０ミクロン未満であると解釈され得る。一般に、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０は、その下に、それぞれ１０、５０、９０％の粒子が見られるミクロメーターサイズを意味すると言える。
【００１５】
本発明において、７５ミクロンを下回らないＤ１０を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体の粒径分布は、当技術分野で公知の種々の技術によって記録することができる。粒径分布は、篩い分け分析を行うことにより、またはフラウンホーファー回折理論に基づく市販の光散乱装置によって測定することができる。この原理はまた静的光散乱または低角前方光散乱とも呼ばれ、それは入射光の波長よりも広い範囲で粒子に当たる。このようなシステムには、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，マルバーン，Ｕ．Ｋ．）およびＭｉｃｒｏｔａｃ  Ｆｕｌｌ  Ｒａｎｇｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｌｅｅｄｓ  ＆  Ｎｏｒｔｈｒｕｐ，ノース・ウェルス  Ｐａ）が含まれる。この技術では、レーザー光は粒子を通り抜け、角分布強度（Ｉｗ）を回折する。他方、篩い分け分析は、多くの場合、篩いの開口の通過は長さよりも最大幅と厚さに依存度が高いので、本質的に二次元のサイズ評価を提供する。篩い分けによって得られる粒子直径は、粒子が通過できる最小正方形開口に相当する。（Harry G. Brittain によるPhysical Characterization of Pharmaceutical solids, volume 70, Marcel Dekker, Inc, pp. 157-183参照。)典型的な篩い分け分析は、ワイヤーメッシュクロス（スクリーン）を備えた篩の入れ子状カラムを含む。秤量した代表的サンプルを、最大のスクリーン開口を有する一番上の篩に注ぐ。カラムの各下の篩は、１つ上のものよりも小さな開口を有する。一番下には、受け器と呼ばれる円いパンがある。このカラムを一般に、機械的振盪機に入れる。この振盪機は通常、ある一定の時間カラムを振盪させる。振盪が完了した後、各篩の上の物質を秤量する。次に、この各篩のサンプルの重量を総重量で割り、各篩上に保持されたパーセンテージを得る。その後、各篩上の平均的粒子の大きさを分析して、カットオフ点または具体的サイズ範囲を得、これは次にスクリーン上に捕捉される。この試験の結果は、凝集体の特性を表すため、およびそれがコンクリート混合物およびアスファルト混合物に適当な凝集体の選択ならびに水生成井スクリーンのサイジングなどの種々の土木工学目的に適当であるかどうかを知るために使用される。この試験の完全な手順は、the American Society for Testing and Materials (ASTM) C 136に概説されている。この凝集体に好適な篩のサイズは、機械的篩振盪機内に、上から下へとサイズが小さくなる順序で選択され配置される。一連の篩の下に、最小の篩を通過した凝集体を回収するためのパンが配置される。次に、この一連のもの全体を振盪し、直径がメッシュ開口よりも小さい物質はこれらの篩を通過する。凝集体がパンに到達した後に、各篩に保持された物質の量を秤量する。好ましくは、硫酸水素クロピドグレルの粒径は、篩い分け分析により決定される。
【００１６】
用語「メッシュサイズ」は、本明細書で使用する場合、１インチのスクリーン中の開口の数を意味する。この開口の数がメッシュサイズである。メッシュサイズを表す数が増すほど、粒子のサイズが小さくなる。高い数ほど細かい物質に相当する。篩目と対応するミクロンは次の通りである：１４＃は１４００ミクロンに相当し、２８＃は７００ミクロンに相当し、６０＃は２５０ミクロンに相当し、１００＃は１５０ミクロンに相当し、２００＃は７４ミクロンに相当し、２７０＃は５３ミクロンに相当し、３２５＃は４４ミクロンに相当し、４００＃は３７ミクロンに相当する。本発明の一つの実施態様では、篩い分け分析は、一連のＡＳＴＭ標準篩（Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ製）が篩の開口が小さくなる順に配置された電磁振盪機（Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ，ＥＭＳ−８）を用いて行った。この装置を、連続モードにてマグニチュード１０として１０分間作動させた。約３００ｇの物質を篩い分け分析にかけた。振盪サイクルが完了した後、特定のメッシュを通過し、次の篩の上の保持された画分を回収し、秤量した。
【００１７】
本発明によれば、Ｄ１０が７５ミクロンを下回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも５５重量％の量で存在する固体投与剤形が提供される。
【００１８】
特に、本発明は、Ｄ１０が７５ミクロンを下回らず、かつ、Ｄ５０が１５０ミクロンを下回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも５５重量％の量で存在する固体投与剤形を提供する。
【００１９】
特に、本発明は、Ｄ１０が７５ミクロンを下回らず、Ｄ５０が１５０ミクロンを下回らず、かつ、Ｄ９０が７５０ミクロンを上回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも５５重量％の量で存在する固体投与剤形を提供する。
【００２０】
本発明の１つの特定の実施態様によれば、Ｄ１０が７５ミクロンを下回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも６５重量％の量で存在する固体投与剤形が提供される。
【００２１】
特に、本発明は、Ｄ１０が７５ミクロンを下回らず、かつ、Ｄ５０が１５０ミクロンを下回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも６５重量％の量で存在する固体投与剤形を提供する。
【００２２】
特に、本発明は、Ｄ１０が７５ミクロンを下回らず、Ｄ５０が１５０ミクロンを下回らず、かつ、Ｄ９０が７５０ミクロンを上回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも６５重量％の量で存在する固体投与剤形を提供する。
【００２３】
本発明の１つの特定の実施態様によれば、Ｄ１０が７５ミクロンを下回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも８０重量％の量で存在する固体投与剤形が提供される。
【００２４】
特に、本発明は、Ｄ１０が７５ミクロンを下回らず、かつ、Ｄ５０が１５０ミクロンを下回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも８０重量％の量で存在する固体投与剤形を提供する。
【００２５】
特に、本発明は、Ｄ１０が７５ミクロンを下回らず、Ｄ５０が１５０ミクロンを下回らず、かつ、Ｄ９０が７５０ミクロンを上回らないような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも８０重量％の量で存在する固体投与剤形を提供する。
【００２６】
本発明の１つの特定の実施態様によれば、Ｄ１０が７５ミクロン〜１５０ミクロンの範囲であり、Ｄ５０が１５０ミクロン〜５００ミクロンの範囲であり、かつ、Ｄ９０が３００ミクロン〜７５０ミクロンの範囲であるような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも５５重量％の量で存在する固体投与剤形が提供される。
【００２７】
特に、本発明は、Ｄ１０が７５ミクロン〜１５０ミクロンの範囲であり、Ｄ５０が１５０ミクロン〜５００ミクロンの範囲であり、かつ、Ｄ９０が３００ミクロン〜７５０ミクロンの範囲であるような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも６５重量％の量で存在する固体投与剤形を提供する。
【００２８】
特に、本発明は、Ｄ１０が７５ミクロン〜１５０ミクロンの範囲であり、Ｄ５０が１５０ミクロン〜５００ミクロンの範囲であり、かつ、Ｄ９０が３００ミクロン〜７５０ミクロンの範囲であるような粒径分布を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも８０重量％の量で存在する固体投与剤形を提供する。
【００２９】
一つの実施態様によれば、本発明は、硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、３０％を上回らない粒子が１００＃の篩目を通過し、かつ、１００％の粒子が１０００ミクロンの開孔径を有する篩目１８＃を通過し、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも５５重量％の量で存在する固体投与剤形を提供するとされる。
【００３０】
特に、本発明は、硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、３０％を上回らない粒子が１００＃の篩目を通過し、かつ、１００％の粒子が１０００ミクロンの開孔径を有する篩目１８＃を通過し、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも６５重量％の量で存在する固体投与剤形を提供する。
【００３１】
特に、本発明は、硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる固体投与剤形であって、３０％を上回らない粒子が１００＃の篩目を通過し、かつ、１００％の粒子が１０００ミクロンの開孔径を有する篩目１８＃を通過し、硫酸水素クロピドグレル凝集体が前記固体投与剤形の少なくとも８０重量％の量で存在する固体投与剤形を提供する
【００３２】
本発明の一つの実施態様は、崩壊剤、滑沢剤または流動促進剤などのある特定の賦形剤を含み得る固体投与剤形を提供する。錠剤は本来コンパクトであるので、増量剤または希釈剤の存在の必要または要求はないことが判明した。言い換えれば、本発明の、７５ミクロンを下回らないＤ１０を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体のコンパクトな固体投与剤形は希釈剤または増量剤を実質的に含まないと言える。
【００３３】
使用可能な好適な滑沢剤および流動促進剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド二酸化ケイ素、硬化ヒマシ油およびタルク、ならびにそれらの混合物が含まれる。一つの実施態様では、コロイド二酸化ケイ素は良好な流動特性を提供することが判明した。ステアリン酸と組み合わせると、７５ミクロンを下回らないＤ１０を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体のコンパクトな錠剤は容易に作製することができた。滑沢剤は、約１％〜約７％の範囲、好ましくは５％の量で存在してよい。滑沢剤は単独でまたは組み合わせて使用可能である。一つの実施態様では、ステアリン酸は、錠剤の０重量％〜約７重量％の範囲、好ましくは錠剤の約２重量％〜約５重量％の範囲で使用される。別の実施態様では、コロイド二酸化ケイ素シリコーン(colloidal silicone dioxide)は、錠剤の０重量％〜約７重量％の範囲、好ましくは錠剤の約２重量％〜約５重量％の範囲で使用される。
【００３４】
本発明の固体投与剤形は、１種類以上の崩壊剤を含み得る。記載の崩壊剤は、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロースなどの低粘度セルロース誘導体、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、好ましくは、クロスポビドン  および／またはクロスカルメロースナトリウムなどの、薬学上許容されるいずれの崩壊剤であってもよい。錠剤総重量に基づき、崩壊剤は錠剤の０．１重量％〜２０重量％、好ましくは１．０重量％〜１５．０重量％であるべきである。崩壊剤の量は、錠剤の０重量％〜２０重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％の範囲であり得る。一つの実施態様では、約４０ミクロンのＤ５０を有するヒドロキシプロピルセルロースなどの低粘度セルロース誘導体を使用した。一つの実施態様では、使用した崩壊剤は、錠剤の０重量％〜１５重量％の範囲、好ましくは錠剤の約３重量％〜約１３重量％の範囲のクロスポビドンである。
【００３５】
一つの実施態様では、本発明の固体投与剤形は錠剤であり、この場合、硫酸水素クロピドグレル凝集体は錠剤の少なくとも５５重量％の量で存在し、滑沢剤は錠剤の１重量％〜約７重量％の量で存在し、崩壊剤は錠剤の約１５重量％の量で存在する。
【００３６】
特定の実施態様では、本発明の固体投与剤形は錠剤であり、この場合、硫酸水素クロピドグレル凝集体は錠剤の少なくとも６５重量％の量で存在し、滑沢剤は錠剤の１重量％〜約７重量％の量で存在し、崩壊剤は錠剤の約１５重量％の量で存在する。
【００３７】
特定の実施態様では、本発明の体投与剤形は錠剤であり、この場合、酸水素クロピドグレル凝集体は錠剤の少なくとも８０重量％の量で存在し、滑沢剤は錠剤の１重量％〜約７重量％の量で存在し、崩壊剤は錠剤の約１５重量％の量で存在する。
【００３８】
一つの実施態様では、本発明は、７５ミクロンを下回らないＤ１０を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる錠剤の形態の固体投与剤形を提供し、この場合、硫酸水素クロピドグレル凝集体は固体投与剤形の少なくとも５５重量％の量で存在し、その錠剤は
１〜約７重量％の滑沢剤混合物と、
約１５％の崩壊剤
を含んでなり、
前記錠剤は乾式造粒または湿式造粒により製造される。
【００３９】
特定の実施態様では、本発明は、７５ミクロンを下回らないＤ１０を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる錠剤の形態の固体投与剤形を提供し、この場合、硫酸水素クロピドグレル凝集体は固体投与剤形の少なくとも６５重量％の量で存在し、その錠剤は
１〜７重量％の滑沢剤混合物と、
約１５％の崩壊剤
を含んでなり、
前記錠剤は乾式造粒または湿式造粒により製造される。
【００４０】
特定の実施態様では、本発明は、７５ミクロンを下回らないＤ１０を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を含んでなる錠剤の形態の固体投与剤形を提供し、この場合、硫酸水素クロピドグレル凝集体は固体投与剤形の少なくとも８０重量％の量で存在し、その錠剤は
１〜７重量％の滑沢剤混合物と、
約１５％の崩壊剤
を含んでなり、
前記錠剤は乾式造粒または湿式造粒により製造される。
【００４１】
本発明の固体投与剤形は、満足のいく化学的及び物理的安定性を提供する。化学安定性は、コンパクトな錠剤を、製品の貯蔵寿命に相当する３ヶ月間、４０℃および相対湿度７５％などの加速化条件に置くことによって測定した。この安定性試験の結果、既知のならびに未知の不純物が許容限界下であったことが明らかとなった。既知の加水分解不純物（関連化合物Ａ＝（＋）−（Ｓ）−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸）は１％未満であることが分かった。さらに、不純物Ｂ、すなわち、（−）−（Ｒ）−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチル硫酸水素塩は管理下にあり、０．５重量％未満であることが分かった。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明を、実施例を参照してより具体的に説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、単に例として用いられる。
【００４３】
実施例１
【表２】
2016017066.tif 000003
【００４４】
クロスポビドン、水和二酸化ケイ素を４０＃で篩い、ステアリン酸を６０＃で篩った。篩った材料を粒径分布（７０％の粒子が１００＃篩上、すなわち、７０％の粒子が１５０μｍより大きく、かつ、３０％の粒子が１００＃篩下、すなわち、３０％の粒子が１５０μｍより小さい）を有する、特定量の硫酸水素クロピドグレル凝集体と混合した。この粉末混合物をブレンダー内で１０分間ブレンドした。この滑沢化されたブレンドを圧縮して錠剤とした。これらの圧縮錠剤は、満足のいく物理的特性を提供することが分かった。硬度は４〜５ｋＰであることが分かり、崩壊時間は４〜５分であった。
【００４５】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒによる粒径分析：  約５０ｍｇのサンプルを、３〜５滴のクロロホルムの入った１００ｍＬのビーカーに分散させ、ガラス棒で混合することによりスラリーとした。これに５ｍｌのシクロヘキサンを加え、ビーカーに入った分散物を撹拌した。薬剤分散物の入ったビーカーに正確に２０秒間、音波処理を施し、均質な懸濁液を得た。この均質な懸濁液を粒径分布の測定に用いた。
【００４６】
Ｍａｌｖｅｒｎ粒径分析の結果は以下の通りである。
Ｄ１０：１１０．１６２ミクロン
Ｄ５０：２０８．５３１ミクロン
Ｄ９０：３６６．４３６ミクロン
【００４７】
粒径分布はまた、ＡＳＴＭ篩を用いた篩い分け分析でも評価することができる。
【００４８】
【表３】
2016017066.tif 000004
【００４９】
実施例２
【表４】
2016017066.tif 000005
【００５０】
以下の粒径分布（７０％の粒子が１００＃篩上、すなわち、７０％の粒子が１５０μｍより大きく、かつ、３０％の粒子が１００＃篩下、すなわち、３０％の粒子が１５０μより小さい）を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を用いて圧縮錠剤を作製した。硫酸水素クロピドグレル、微晶質セルロース、マンニトール、水和二酸化ケイ素およびクロスポビドンを４０＃で篩い、ブレンダー内で１０分間混合した。このブレンドを、８．０ｍｍの、両側が平坦な標準凹面パンチを用いて圧縮し、コア錠剤とした。コア錠剤をコーティング分散物でーティングした。これらの圧縮したコア錠剤は、満足のいく物理的特性を提供することが分かった。硬度は４〜５ｋＰであることが分かり、崩壊時間は１〜２分であった。この材料の流動は良好であり、粘着は見られなかった。
【００５１】
実施例３
【表５】
2016017066.tif 000006
【００５２】
以下の粒径分布（５０％の粒子が１００＃篩上、すなわち、５０％の粒子が１５０μｍより大きく、かつ、５０％の粒子が１００＃篩下、すなわち、５０％の粒子が１５０μｍより小さい）を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を用いて圧縮錠剤を作製した。Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースを４０＃で篩った。ステアリン酸を６０＃で篩い、ブレンダー内で１０分間混合した。滑沢化されたブレンドを、６．０ｍｍの、両側が平坦な標準凹面パンチを用いて圧縮した。これらの圧縮錠剤は、満足のいく物理的特性を提供することが分かった。硬度は４〜５ｋＰであることが分かり、崩壊時間は５〜６分であった。
【００５３】
実施例４
【表６】
2016017066.tif 000007
【００５４】
以下の粒径分布（５０％の粒子が１００＃篩上、すなわち、５０％の粒子が１５０μｍより大きく、かつ、５０％の粒子が１００＃篩下、すなわち、５０％の粒子が１５０μｍより小さい）を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を用いて圧縮錠剤を作製した。クロスポビドンおよび水和二酸化ケイ素を４０＃で篩い、ステアリン酸を６０＃で篩い、硫酸水素クロピドグレル凝集体と混合した。篩った材料をブレンダー内で１０分間混合した。この滑沢化された粉末ブレンドを、６．０ｍｍの、両側が平坦な標準凹面パンチを用いて圧縮した。
【００５５】
約４％の滑沢剤を使用することで良好な流動が見られ、約５００個の錠剤を圧縮した場合に、圧縮中に粘着はないことが確認された。これらの圧縮錠剤は、満足のいく物理的特性を提供することが分かった。硬度は４〜５ｋＰであることが分かり、崩壊時間は４〜５分であった。
【００５６】
実施例５
【表７】
2016017066.tif 000008
【００５７】
以下の粒径分布（１００％の粒子が１００＃篩上、すなわち、１００％の粒子が１５０μｍより大きい）を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体、クロスポビドンおよび水和二酸化ケイ素を４０＃で篩い、ステアリン酸を６０＃で篩い、ブレンダー内で１０分間混合した。滑沢化された粉末ブレンドを、６．０ｍｍの、両側が平坦な標準凹面パンチを用いて圧縮した。約６％の滑沢剤を使用することで良好な流動が見られ、圧縮中に粘着の問題は無かったことが確認された。
【００５８】
これらの圧縮錠剤は、満足のいく物理的特性を提供することが分かった。硬度は４〜５ｋＰであることが分かり、崩壊時間は４〜５分であった。
【００５９】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒによる粒径分析：  約５０ｍｇのサンプルを、３〜５滴のクロロホルムの入った１００ｍＬのビーカーに分散させ、ガラス棒で混合することによりスラリーとした。これに５ｍｌのシクロヘキサンを加え、ビーカーに入った分散物を撹拌した。薬剤分散物の入ったビーカーに正確に２０秒間、音波処理を施し、均質な懸濁液を得た。この均質な懸濁液を粒径分布の測定に用いた。
【００６０】
Ｍａｌｖｅｒｎ粒径分析の結果は以下の通りである。
Ｄ１０：１４２．４０３ミクロン
Ｄ５０：２２１．７１４ミクロン
Ｄ９０：３４２．６３７ミクロン
【００６１】
粒径分布はまた、ＡＳＴＭ篩を用いた篩い分け分析でも評価することができる。
【表８】
2016017066.tif 000009
【００６２】
実施例６
【表９】
2016017066.tif 000010
【００６３】
以下の粒径分布（７５％の粒子が１００＃篩上、すなわち、７５％の粒子が１５０μｍより大きく、かつ、２５％の粒子が１００＃篩下、すなわち、２５％の粒子が１５０μｍより小さい）を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を用いて圧縮錠剤を作製した。硫酸水素クロピドグレルを２０＃で篩い、微晶質セルロース、コロイド二酸化ケイ素およびクロスポビドンを４０＃で篩、ブレンダー内で１５分間混合した。硬化ヒマシ油(Hydrogen castor oil)を６０＃で篩い、ブレンドを５分間滑沢化した。滑沢化されたブレンドを、８．０ｍｍの、両側が平坦な標準凹面パンチを用いて圧縮し、コア錠剤とした。コア錠剤をコーティング分散物でコーティングした。圧縮されコア錠剤は、満足のいく物理的特性を提供することが分かった。崩壊時間は３〜６分であった。この材料の流動は良好であり、粘着は見られなかった。
【００６４】
【表１０】
2016017066.tif 000011
【００６５】
実施例７
【表１１】
2016017066.tif 000012
【００６６】
以下の粒径分布（８５％の粒子が１００＃篩上、すなわち、８５％の粒子が１５０μｍより大きく、かつ、１５％の粒子が１００＃篩下、すなわち、１５％の粒子が１５０μｍより小さい）を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を用いて圧縮錠剤を作製した。硫酸水素クロピドグレルを２０＃で篩い、微晶質セルロース、コロイド二酸化ケイ素、クロスポビドンおよびフマル酸ステアリルナトリウムを４０＃で篩い、ブレンダー内で３０分間混合した。このブレンドを、６．５ｍｍの、両側が平坦な標準凹面パンチを用いて圧縮し、コア錠剤とした。コア錠剤をコーティング分散物でコーティングした。圧縮されたコア錠剤は、満足のいく物理的特性を提供することが分かった。崩壊時間は３〜６分であった。材料の流動は良好であり、粘着は見られなかった。
【００６７】
【表１２】
2016017066.tif 000013
【００６８】
実施例８
【表１３】
2016017066.tif 000014
【００６９】
以下の粒径分布（７５％の粒子が１００＃篩上、すなわち、７５％の粒子が１５０μｍより大きく、かつ、２５％の粒子が１００＃篩下、すなわち、２５％の粒子が１５０μｍより小さい）を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を用いて圧縮錠剤を作製した。硫酸水素クロピドグレルを２０＃で篩い、微晶質セルロース、コロイド二酸化ケイ素およびクロスポビドンを４０＃で篩い、ブレンダー内で１５分間混合した。硬化ヒマシ油(Hydrogen castor oil)を６０＃で篩い、ブレンドを５分間滑沢化した。滑沢化されたブレンドを、６．０ｍｍの、両側が平坦な標準凹面パンチを用いて圧縮し、コア錠剤とした。コア錠剤を、コーティング分散物でコーティングした。圧縮されたコア錠剤は、満足のいく物理的特性を提供することが分かった。崩壊時間は３〜６分であった。この材料の流動は良好であり、粘着は見られなかった。
【００７０】
【表１４】
2016017066.tif 000015
【００７１】
実施例９
【表１５】
2016017066.tif 000016
【００７２】
以下の粒径分布（６０％の粒子が１００＃篩上、すなわち、６０％の粒子が１５０μｍより大きく、かつ、４０％の粒子が１００＃篩下、すなわち、４０％の粒子が１５０μｍより小さい）を有する硫酸水素クロピドグレル凝集体を用いて圧縮錠剤を作製した。硫酸水素クロピドグレルを２０＃で篩い、微晶質セルロース、コロイド二酸化ケイ素、クロスポビドンおよびフマル酸ステアリルナトリウムを４０＃で篩い、ブレンダー内で３０分間混合した。このブレンドを、５．００ｍｍの、両側が平坦な標準凹面パンチを用いて圧縮し、コア錠剤とした。コア錠剤をコーティング分散物でコーティングした。圧縮されたコア錠剤は、満足のいく物理的特性を提供することが分かった。崩壊時間は１〜３分であった。材料の流動は良好であり、粘着は見られなかった。
【外国語明細書】
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