(57)【要約】      （修正有）【課題】禁煙における、更にはニコチン関連依存の治療における禁煙率を向上させる、又は再発を低減させることができる化合物の製造方法の提供。【解決手段】式（ＶＩＩ）で表される化合物を生成する方法。さらにその原料化合物。2016000722.tif 000057【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法であって、
【化１】
2016000722.tif 000035
（ｉ）式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物を
【化２】
2016000722.tif 000036
第１の塩基と合わせるステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物をヨウ化物源、金属触媒、および配位子と反応させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の生成物をエチレングリコール、第２の塩基、および金属触媒と反応させるステップと、
（ｉｖ）式（Ｖ）の化合物を生成するステップと、
【化３】
2016000722.tif 000037
（ｖ）前記式（Ｖ）の化合物を塩化トシルおよびアミン塩基と反応させるステップと、
（ｖｉ）式（ＶＩ）の化合物を生成し、単離するステップと、
【化４】
2016000722.tif 000038
（ｖｉｉ）前記単離された式（ＶＩ）の化合物をアンモニア源と反応させるステップと、
（ｖｉｉｉ）結果として生じる式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記第１の塩基が水酸化ナトリウムであり、前記第２の塩基が炭酸塩塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記金属触媒が銅塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記配位子がジアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン、およびＮ−メチルイミダゾールから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩＡ）の化合物を生成する方法であって、
【化５】
2016000722.tif 000039
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を
【化６】
2016000722.tif 000040
溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と反応させるステップと、
（ｉｉ）式（ＩＩＩＡ）の化合物を生成するステップと
を含む方法。
【請求項７】
式（ＩＩＩＢ）の化合物を生成する方法であって、
【化７】
2016000722.tif 000041
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を
【化８】
2016000722.tif 000042
溶媒中でＬ−ＤＢＴＡと反応させるステップと、
（ｉｉ）式（ＩＩＩＢ）の化合物を生成するステップと
を含む方法。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法であって、
【化９】
2016000722.tif 000043
（ｉ）式（ＩＩＩＢ）の化合物を
【化１０】
2016000722.tif 000044
第１の塩基と反応させるステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物をヨウ化物源、金属触媒、および配位子と反応させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の生成物をエチレングリコール、第２の塩基、および金属触媒と反応させるステップと、
（ｉｖ）式（Ｖ）の化合物を生成するステップと、
【化１１】
2016000722.tif 000045
（ｖ）前記式（Ｖ）の化合物を塩化トシルおよびアミン塩基と反応させるステップと、
（ｖｉ）式（ＶＩ）の化合物を生成し、単離するステップと、
【化１２】
2016000722.tif 000046
（ｖｉｉ）前記単離された式（ＶＩ）の化合物をアンモニア源と反応させるステップと、
（ｖｉｉｉ）結果として生じる式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップと
を含む方法。
【請求項９】
前記第１の塩基が水酸化ナトリウムであり、前記第２の塩基が炭酸塩塩基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記金属触媒が銅塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記配位子がジアミンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン、およびＮ−メチルイミダゾールから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法であって、
【化１３】
2016000722.tif 000047
（ｉ）式（ＩＩＩＡ）の化合物を
【化１４】
2016000722.tif 000048
第１の塩基と反応させるステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物をヨウ化物源、金属触媒、および配位子と反応させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の生成物をエチレングリコール、第２の塩基、および金属触媒と反応させるステップと、
（ｉｖ）式（Ｖ）の化合物を生成するステップと、
【化１５】
2016000722.tif 000049
（ｖ）前記式（Ｖ）の化合物を塩化トシルおよびアミン塩基と反応させるステップと、
（ｖｉ）式（ＶＩ）の化合物を生成し、単離するステップと、
【化１６】
2016000722.tif 000050
（ｖｉｉ）前記単離された式（ＶＩ）の化合物をアンモニア源と反応させるステップと、
（ｖｉｉｉ）結果として生じる式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップと
を含む方法。
【請求項１４】
前記第１の塩基が水酸化ナトリウムであり、前記第２の塩基が炭酸塩塩基である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記有機配位子がジアミンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記金属触媒が銅塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン、およびＮ−メチルイミダゾールから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法であって、
【化１７】
2016000722.tif 000051
（ｉ）式（ＶＩ）の化合物を
【化１８】
2016000722.tif 000052
アンモニアと反応させるステップと、
（ｉｉ）結果として生じる式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップと
を含む方法。
【請求項１９】
式（ＩＩＩＡ）の化合物。
【化１９】
2016000722.tif 000053
【請求項２０】
式（ＶＩ）の化合物。
【化２０】
2016000722.tif 000054
【請求項２１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する方法であって、
【化２１】
2016000722.tif 000055
（ｉ）式（ＶＩＩ）の化合物を
【化２２】
2016000722.tif 000056
水および溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と反応させるステップと、
（ｉｉ）結果として生じる式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成するステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年５月１６日出願の米国仮特許出願第６１／９９４，６２７号の利益を主張し、その全体を本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、抗ニコチンワクチンにおいて抗原成分として働くニコチン誘導ハプテン、ハプテン−スペーサーコンジュゲート、およびハプテン−担体コンジュゲートを含有するワクチン組成物を製造する方法に関する。本発明はまた、アジュバントと共に製剤化したこのようなニコチン誘導ハプテン−担体コンジュゲート抗原を含有するワクチン組成物を製造する方法に関する。このような組成物は、禁煙における、およびタバコ／ニコチン依存の治療努力における禁煙率を向上させる、または再発率を低減させるために使用される。
【背景技術】
【０００３】
喫煙は、健康に多くの重大な悪影響を与えるものであり、喫煙を低減させるまたは予防するための多くの政府の取り組みにより、社会的に許容されにくくなってきた。その結果、多くの喫煙者がその習慣を断つことを望み、毎年多くの人が試みるが、どうにか断煙できた人のうち再発しないのはごくわずかである。非常に高い失敗率は、ニコチンの嗜癖性に加え、タバコの入手しやすさの結果である。
【０００４】
喫煙、または他の形態（例えば、サイナス、パッチ、ガム）でのニコチンの使用により、ニコチンは血流に入り、その後迅速に脳に入り、そこでニコチン性アセチルコリン受容体を刺激して、ドーパミンの放出を引き起こし、次いでこれが報酬中枢を活性化する。断煙を試みると、報酬応答の喪失、ならびに認知機能の低下を含む禁断症状がある。再発の主な理由は、報酬の喪失および不快な禁断症状が喫煙によって直ちに軽減され得ることである。
【０００５】
禁煙のための様々な非ワクチン療法がある。ニコチン含有チューインガムまたは皮膚パッチなどのニコチン置換療法は、喫煙者がタバコをやめるのを助けることはできるが、ニコチンが引き起こす嗜癖サイクルを断ち切るものではない。
【０００６】
別の手法は、バレニクリンなどの、ニコチン性アセチルコリン受容体を標的とする薬物の使用である。こうした薬物は、喫煙によって通常起こる報酬を低減させて、禁煙を支援することには比較的成功しているが、ささいな過ち（例えば、１本のタバコを吸うこと）が報酬中枢を再活性化させて容易に完全再発させ得るので、薬物治療終了後の再発率が高い。より最近の禁ニコチン方策は、免疫系を刺激して血流中のニコチンと結合する抗ニコチン抗体を生成し、それによりニコチンが脳に入ることができる量および速度を低減させるワクチンに焦点を合わせている。これは引き続いて報酬中枢が活性化されるのを阻止し、嗜癖サイクルを断ち切るのを助ける。
【０００７】
ワクチンによって誘発された抗体は長寿命であり得るので、抗ニコチンワクチンは、禁煙ならびに再発予防の両方を援助するのに有用である。さらに、抗体は末梢で作用するので、中枢神経系（ＣＮＳ）への悪影響のリスクはない。このようなワクチンの例は、ＷＯ００／３２２３９、ＷＯ０２／４９６６７、ＷＯ０３／８２３２９、およびＵＳ２００６／１１１２７１に記載されている。ニコチン誘導体は、ＥＰ−Ａ−４２１７６２、ＷＯ０１／７０７３０、ＷＯ０１／８０８４４、およびＵＳ２００５／１１９４８０に記載されている。さらなるニコチン誘導体は、登録番号１３６４００−０２−７、２５０６８３−１０−４、８６１０２３−８０−５、および８６１０２５−０４９で識別されている。ニコチンハプテンは、ＷＯ９９／６１０５４、ＷＯ０２／５８６３５、ＷＯ０３／８２３２９、ＷＯ２００５／４０３３８、およびＥＰ−Ａ−１８４９７８０号に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ００／３２２３９
【特許文献２】ＷＯ０２／４９６６７
【特許文献３】ＷＯ０３／８２３２９
【特許文献４】ＵＳ２００６／１１１２７１
【特許文献５】ＥＰ−Ａ−４２１７６２
【特許文献６】ＷＯ０１／７０７３０
【特許文献７】ＷＯ０１／８０８４４
【特許文献８】ＵＳ２００５／１１９４８０
【特許文献９】ＷＯ９９／６１０５４
【特許文献１０】ＷＯ０２／５８６３５
【特許文献１１】ＷＯ０３／８２３２９
【特許文献１２】ＷＯ２００５／４０３３８
【特許文献１３】ＥＰ−Ａ−１８４９７８０
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）
【非特許文献２】Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）
【非特許文献３】Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法であって、
【００１１】
【化１】
2016000722.tif 000002
（ｉ）式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物を
【００１２】
【化２】
2016000722.tif 000003
第１の塩基と合わせるステップと、（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物をヨウ化物源、金属触媒、および配位子と反応させるステップと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の生成物をエチレングリコール、第２の塩基、および金属触媒と反応させるステップと、（ｉｖ）式（Ｖ）の化合物を生成するステップと、
【００１３】
【化３】
2016000722.tif 000004
（ｖ）前記式（Ｖ）の化合物を塩化トシルおよびアミン塩基と反応させるステップと、（ｖｉ）式（ＶＩ）の化合物を生成し、単離するステップと、
【００１４】
【化４】
2016000722.tif 000005
（ｖｉｉ）前記単離された式（ＶＩ）の化合物をアンモニア源と反応させるステップと、（ｖｉｉｉ）結果として生じる式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップとを含む方法を含む。
【００１５】
別の一実施形態では、本発明は、第１の塩基が水酸化ナトリウムであり、第２の塩基が炭酸塩塩基である、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法を含む。
【００１６】
さらなる一実施形態では、本発明は、金属触媒が銅塩である、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法を含む。
【００１７】
さらに別の一実施形態では、本発明は、配位子がジアミンである、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法を含む。
【００１８】
さらに別の一実施形態では、本発明は、アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン、およびＮ−メチルイミダゾールから選択される、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法を含む。
【００１９】
別の一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）の化合物を生成する方法であって、
【００２０】
【化５】
2016000722.tif 000006
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を
【００２１】
【化６】
2016000722.tif 000007
溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と反応させるステップと、（ｉｉ）式（ＩＩＩＡ）の化合物を生成するステップとを含む方法を含む。
【００２２】
さらなる一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＢ）の化合物を生成する方法であって、
【００２３】
【化７】
2016000722.tif 000008
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を
【００２４】
【化８】
2016000722.tif 000009
溶媒中でＬ−ＤＢＴＡと反応させるステップと、（ｉｉ）式（ＩＩＩＢ）の化合物を生成するステップとを含む方法を含む。
【００２５】
さらに別の一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法であって、
【００２６】
【化９】
2016000722.tif 000010
（ｉ）式（ＩＩＩＢ）の化合物を
【００２７】
【化１０】
2016000722.tif 000011
第１の塩基と反応させるステップと、（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物をヨウ化物源、金属触媒、および配位子と反応させるステップと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の生成物をエチレングリコール、第２の塩基、および金属触媒と反応させるステップと、（ｉｖ）式（Ｖ）の化合物を生成するステップと、
【００２８】
【化１１】
2016000722.tif 000012
（ｖ）式（Ｖ）の化合物を塩化トシルおよびアミン塩基と反応させるステップと、（ｖｉ）式（ＶＩ）の化合物を生成し、単離するステップと、
【００２９】
【化１２】
2016000722.tif 000013
（ｖｉｉ）単離された式（ＶＩ）の化合物をアンモニア源と反応させるステップと、（ｖｉｉｉ）結果として生じる式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップとを含む方法を含む。
【００３０】
さらに別の一実施形態では、本発明は、第１の塩基が水酸化ナトリウムであり、前記第２の塩基が炭酸塩塩基である、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法を含む。
【００３１】
別の一実施形態では、本発明は、金属触媒が銅塩である、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法を含む。
【００３２】
さらなる一実施形態では、本発明は、配位子がジアミンである、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法を含む。
【００３３】
さらに別の一実施形態では、本発明は、アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン、およびＮ−メチルイミダゾールから選択される、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法を含む。
【００３４】
さらに別の一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法であって、
【００３５】
【化１３】
2016000722.tif 000014
（ｉ）式（ＩＩＩＡ）の化合物を
【００３６】
【化１４】
2016000722.tif 000015
第１の塩基と反応させるステップと、（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物をヨウ化物源、金属触媒、および配位子と反応させるステップと、（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の生成物をエチレングリコール、第２の塩基、および金属触媒と反応させるステップと、（ｉｖ）式（Ｖ）の化合物を生成するステップと、
【００３７】
【化１５】
2016000722.tif 000016
（ｖ）式（Ｖ）の化合物を塩化トシルおよびアミン塩基と反応させるステップと、（ｖｉ）式（ＶＩ）の化合物を生成し、単離するステップと、
【００３８】
【化１６】
2016000722.tif 000017
（ｖｉｉ）単離された式（ＶＩ）の化合物をアンモニア源と反応させるステップと、（ｖｉｉｉ）結果として生じる式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップとを含む方法を含む。
【００３９】
別の一実施形態では、本発明は、第１の塩基が水酸化ナトリウムであり、前記第２の塩基が炭酸塩塩基である、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法を含む。
【００４０】
さらなる一実施形態では、本発明は、有機配位子がジアミンである、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法を含む。
【００４１】
さらに別の一実施形態では、本発明は、金属触媒が銅塩である、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法を含む。
【００４２】
さらに別の一実施形態では、本発明は、アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン、およびＮ−メチルイミダゾールから選択される、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法を含む。
【００４３】
別の一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する方法であって、
【００４４】
【化１７】
2016000722.tif 000018
（ｉ）式（ＶＩ）の化合物を
【００４５】
【化１８】
2016000722.tif 000019
アンモニアと反応させるステップと、（ｉｉ）結果として生じる式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップとを含む方法を含む。
【００４６】
さらなる一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）の化合物を含む。
【００４７】
【化１９】
2016000722.tif 000020
【００４８】
さらに別の一実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）の化合物を含む。
【００４９】
【化２０】
2016000722.tif 000021
【００５０】
さらに別の一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する方法であって、
【００５１】
【化２１】
2016000722.tif 000022
（ｉ）式（ＶＩＩ）の化合物を
【００５２】
【化２２】
2016000722.tif 000023
水および溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸と反応させるステップと、（ｉｉ）結果として生じる式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るステップとを含む方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明を下記の調製および実施例によって説明するが、これらに限定するものではなく、その中で下記の略号を使用する。
【００５４】
用語「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を指す。
【００５５】
用語「ＦＴＩＲ」は、フーリエ変換赤外分光を指す。
【００５６】
用語「ＧＣ／ＭＳ」は、ガスクロマトグラフィー−質量分析を指す。
【００５７】
用語「ｓＮＨＳ」は、スルホ−Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドを指す。
【００５８】
用語「Ｌ−ＤＢＴＡ」は、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸を指す。
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）スペクトルは、すべての場合で推定構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの呼称を表す従来の略号：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広幅；ｂｒｍ、広幅多重線；ｂｒｔ、広幅三重線を使用して、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで記す。
【００６０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（カーボン核磁気共鳴）スペクトルは、すべての場合で推定構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、テトラメチルシランから低磁場側（正数）および高磁場側（負数）にｐｐｍで記す。
【００６１】
ＬＣＭＳは、別段の指示がない限り、以下の条件下で実施した：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５ｎｍ、２．１×３０ｍｍカラム、３．１分間かけて０：１００から９５：５勾配、ＭｅＣＮ：（１０ｍＭの（ＮＨ４）２ＨＣＯ３水溶液）。
【００６２】
本明細書で利用する化合物および方法は、従来技術よりも特に有利である。代表的な利点の１つは、開示の方法によって１種または複数の固体化合物を単離できることである。例えば、本明細書に開示の化合物ＶＩは、固体として単離することができ、扱いが比較的容易である。それにより、合成を次のステップに進める前に、化合物ＶＩを精製できることが特に有利である。代表的な別の利点には、開示の方法でのジオキサンまたは他の望ましくない試薬／溶媒の排除、ならびにより安全でそれほど危険ではない試薬の使用が挙げられる。代表的なさらなる利点には、所望の化合物の収率向上、ならびに規模の拡大縮小がより容易な成分、条件、およびプロセスが挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有してもよい。このようなジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、それらの物理化学的な違いに基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することで分離することができる。ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマーを含むこのような異性体はすべて、本発明の一部と考えられる。
【００６４】
本化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００６５】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００６６】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。
【００６７】
適切な塩についての概説に関しては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００６８】
本化合物の薬学的に許容できる塩は、次の３種の代表的な方法のうちの１種または複数によって調製することができる：
（ｉ）本化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）本化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基不安定性保護基を除去するか、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、本化合物のある塩を別の塩に変換することによる方法。
３種の反応はすべて、典型的には溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させ、ろ過で収集してもよいし、溶媒を蒸発させて回収してもよい。生じた塩の電離度は、完全な電離から、ほとんど非電離まで変動してよい。
【００６９】
本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態のどちらでも存在することができる。本明細書では、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、化学量論量の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体の説明に使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水の場合に用いる。
【００７０】
包接化合物、薬物−宿主包接複合体などの複合体は、本発明の範囲に含まれるが、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物および宿主は、化学量論量または非化学量論量で存在する。また、化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。生じた複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、イオン化されていなくてもよい。こうした複合体の概説に関しては、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。
【００７１】
以下、化合物という言及すべてに、その塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体という言及が含まれる。
【００７２】
前述の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基のさらなる例は、前述の参考文献中に見ることができる。
【００７３】
１個または複数個の不斉炭素原子を含有する化合物は、２種以上の立体異性体として存在することができる。化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な場合、互変異性の異性（「互変異性」）が生じ得る。これは、例えばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する化合物におけるプロトン互変異性、または、いわゆる、芳香族部分を含有する化合物における原子価互変異性の形態を取り得る。単一の化合物が、複数タイプの異性を示してもよい。
【００７４】
複数タイプの異性を示す化合物、およびその１種または複数の混合物を含む、化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型が、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性な、例えばｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【００７５】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００７６】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）分割が挙げられる。
【００７７】
別法として、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと反応させてもよいし、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させてもよい。生じたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離し、一方または両方のジアステレオ異性体を当業者に周知の手段で対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【００７８】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、不斉樹脂上で、０〜５０体積％のイソプロパノール、典型的には２〜２０体積％、および０〜５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１体積％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いるクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、エナンチオマーの富化した形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化した混合物が得られる。
【００７９】
立体異性体の集塊は、当業者に公知の従来技術によって分離することができる。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【００８０】
本発明には、同一の原子番号を有するが自然界で優勢である原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により１個または複数個の原子が置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識化合物がすべて含まれる。
【００８１】
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例には、次の同位体が挙げられる：水素、例えば２Ｈおよび３Ｈ；炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃ；塩素、例えば３６Ｃｌ；フッ素、例えば１８Ｆ；ヨウ素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ；窒素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ；酸素、例えば１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏ；リン、例えば３２Ｐ；ならびに硫黄、例えば３５Ｓ。
【００８２】
ある同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）は、それらの組み込みやすさおよび検出手段の容易さからみて、この目的に特に有用である。
【００８３】
重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長、または必要投与量の減少から得られるある種の治療的利点をもたらす可能性があり、したがってある状況では好ましい場合がある。
【００８４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放射同位体による置換は、基質の受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用となる可能性がある。
【００８５】
同位体標識した化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、または後記の実施例および調製に記載するものと類似の方法によって、従来用いられている同位体標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を使用して調製することができる。
【００８６】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００８７】
【化２３】
2016000722.tif 000024
【００８８】
ボロン酸エステル（ＩＩ）を、（Ｓ）−（−）−ニコチン（Ｉ）と、適切なイリジウム触媒、典型的にはクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体、配位子、例えば、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン、または１，１０−フェナントロリン、ホウ素源、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンまたは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランとの、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはヘプタンにおける、典型的には６０℃から還流の間の温度での反応から形成させた。次いで、ボロン酸エステル（ＩＩ）を、臭化銅（ＩＩ）を使用して、適切な溶媒系、例えば、メタノールまたはメタノール／水において２０℃から還流の間の温度で臭化物（ＩＩＩ）に変換した。臭化物（ＩＩＩ）を、標準的な反応条件下で、酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸または（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いて、適切な溶媒、例えば、アセトンまたはエタノールにおいて、結晶性の塩、例えば、ビス−トシラート（ＩＩＩＡ）またはＬ−ジベンゾイル酒石酸塩（ＩＩＩＢ）として単離した。
【００８９】
臭化物（ＩＩＩ）を、ヨウ化ナトリウムおよび適切な銅触媒、典型的にはヨウ化第一銅を用いて、配位子、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば、メチルイソブチルケトン、１−ブタノール、または１，４−ジオキサンにおいて約１００℃の温度でヨウ化物（ＩＶ）に変換した。
【００９０】
ヨウ化物（ＩＶ）を、適切な塩基、典型的には炭酸カリウムの存在下で、約１００℃の温度で、エチレングリコールおよび適切な銅触媒、典型的にはヨウ化第一銅と反応させて、アルコール（Ｖ）を形成させた。
【００９１】
標準的な反応条件下で、塩化ｐ−トルエンスルホニルおよび適切な塩基、例えば、ピリジンまたはＮ−メチルイミダゾールを用いて、適切な溶媒、例えば、トルエンまたはジクロロメタン中で−１０〜２０℃の間の温度で、アルコール（Ｖ）からスルホン酸エステル（ＶＩ）へのエステル化を行った。次いで、スルホン酸エステル（ＶＩ）を、適切な溶媒系、例えば、酢酸エチル／ヘプタンまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンから再結晶させた。
【００９２】
スルホン酸エステル（ＶＩ）からアミンへの変換は、適切な溶媒、典型的にはメタノール中で、閉じた系において、典型的には６５〜１００℃の間の温度で、スルホン酸エステル（ＶＩ）をアンモニアと反応させることで実施した。次いで、アンモニアおよび反応溶媒を蒸留した後、適切な溶媒、典型的にはアセトニトリルを添加することによって反応からトシル酸塩（ＶＩＩ）を単離した。
【００９３】
【化２４】
2016000722.tif 000025
【００９４】
【化２５】
2016000722.tif 000026
【００９５】
調製
調製１：（Ｓ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ＩＩ）。
【００９６】
【化２６】
2016000722.tif 000027
【００９７】
無水ヘプタン（１０ｍＬ）を、ＦＴＩＲプローブ、還流冷却器、およびＮ２注入管を備えた反応容器に装入した。Ｎ２をヘプタンに３０分間通気した。Ｎ２注入管を取り外し、ヘッドスペースのＮ２掃引器と置き換えた。ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１７４０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、０．７５当量）、ニコチン（Ｉ）（１．００ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（０．０２９７ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、０．０２０当量）、およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（０．０４１８ｇ、０．０６１６ｍｍｏｌ、０．０１０当量）を反応容器に添加した。
【００９８】
懸濁液を目標温度の９０℃に加熱した。４５℃ですべての固体が溶解して、橙色溶液になった。ＦＴＩＲ動向データによって、反応物が目標温度の９０℃に達するまでに反応がほぼ完了したようであった。ＧＣ／ＭＳ分析から、目標温度で７５分後にニコチンから生成物に約９９％変換したことが示された。
【００９９】
反応物を２０℃に冷却し、ろ過により黄色固体（１．７０７ｇ）を単離した。この固体のポテンシーをＱＮＭＲで定量したところ８０％であり、（Ｓ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ＩＩ）の補正済み単離収率は１．３６６ｇ、７７％であった。
【０１００】
調製２：（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）スクシナート（ＩＩＩＢ）。
【０１０１】
【化２７】
2016000722.tif 000028
【０１０２】
（Ｓ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ＩＩ）（１．６９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（２２ｍＬ）中で４５〜５０℃に加熱して溶解させた。臭化第二銅（３．４９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２．６当量）の水（２２ｍＬ）溶液を、黄褐色のメタノール溶液にゆっくり添加して、濃い緑色懸濁液を形成した。ＧＣ／ＭＳ分析から、５０℃で１時間後に反応が完了したことが示された。
【０１０３】
２０℃に冷却後、酢酸イソプロピル（２２ｍＬ）および水酸化アンモニウム（２８質量％、１３．５ｍＬ）を混合物に添加した。相を分離させ、水層を酢酸イソプロピル（１１ｍＬ）で再抽出した。一緒にした有機層を、水（２２ｍＬ）で希釈した水酸化アンモニウム（２８質量％、７ｍＬ）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１３．５ｍｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（ＩＩＩ）の乾燥酢酸イソプロピル溶液をろ過し、濃縮して、黄褐色オイルを得、その後、所望の塩としての単離を行った。
【０１０４】
（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（２．１１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２２ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（ＩＩＩ）（５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解させたエタノール（２２ｍＬ）に２０℃で添加した。固体を沈殿させ、混合物を１８時間粒状化した。混合物からろ過した淡黄色固体を、エタノールで洗浄し、フィルタ上で乾燥させて、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）スクシナート（ＩＩＩＢ）（２．９５５６ｇ、８４％、９９．５％ｅｅ）を得た。
1H NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ
2.05-2.19 (m, 3H) 2.35-2.50 (m, 1H) 2.58-2.63 (m, 3H) 3.02-3.16 (m, 1H)
3.65-3.75 (m, 1H) 4.16-4.25 (m, 1H) 5.89 (s, 2H) 7.41-7.49 (m, 5H) 7.58 (tt,
2H) 8.06-8.09 (m, 2H) 8.09-8.12 (m, 2H) 8.24 (t, 1H) 8.59 (d, 1H) 8.69 (d, 1H)
8.69 (d, 1H).
13C NMR
(400MHz, メタノール-d4) δ
13.91, 20.96, 31.01, 37.64, 55.73, 73.22, 128.10, 129.51, 129.56, 133.04,
138.93, 147.93, 151.19, 165.56, 169.74.
【０１０５】
調製３：（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（ＩＩＩＡ）。
【０１０６】
【化２８】
2016000722.tif 000029
【０１０７】
ビス（ピナコラト）ジボロン（４．７０ｋｇ、１８．４９ｍｏｌ、０．７５当量）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（０．４１ｋｇ、１．４８ｍｏｌ、０．０６当量）、および（Ｓ）−ニコチン（Ｉ）（４．００ｋｇ、２４．６６ｍｏｌ、１．００当量）を、窒素パージした反応器中の無水テトラヒドロフラン（４０．００Ｌ）に添加した。クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（０．５０ｋｇ、０．７４ｍｏｌ、０．０３当量）を装入する前および後に、窒素を無色溶液に３０分間激しく通気した。混合物を加熱し、６０℃で１８時間保持する間、ヘッドスペースの窒素掃引を維持した。ＧＣ／ＭＳ分析から、ニコチン（Ｉ）からボリン酸エステル（ＩＩ）への＞９５％変換が示された。溶液を真空下で濃縮した。テトラヒドロフランをメタノールと置き換えて、（Ｓ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ＩＩ）を含むメタノール（３６Ｌ）の橙色懸濁液を得た。
【０１０８】
臭化第二銅（１６．５２ｋｇ、ｍｏｌ、当量）の水（３０Ｌ）溶液を、メタノール懸濁液に２０℃で３０分かけて添加した。ＧＣ／ＭＳ分析から、２０℃で１２時間後に反応が完了したことが示された。酢酸イソプロピル（４０．００Ｌ）および水酸化アンモニウム（２８質量％、２４．００Ｌ）を、混合物に撹拌しながら添加した。相を分離させ、水層を酢酸イソプロピル（２０．００Ｌ）で再抽出した。一緒にした有機層を、水（５．６０Ｌ）で希釈した水酸化アンモニウム（２８質量％、２．８０Ｌ）、続いて塩化ナトリウム（２．１５ｋｇ）の水（１５．０４Ｌ）溶液で洗浄した。（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（ＩＩＩ）の酢酸イソプロピル溶液を濃縮して、黄褐色オイル（約１２Ｌ）を得、その後、所望の塩としての単離を行った。
【０１０９】
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（ＩＩＩ）を含有している粗オイルを、アセトン（４．０Ｌ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸（９．３８ｋｇ、４９．３ｍｏｌ、２．０当量）のアセトン（１６．０Ｌ）溶液を、１５℃で３０分かけて添加した。濁った混合物に、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジンビス（４−メチルベンゼン−スルホナート）（ＩＩＩＡ）（３０ｇ、０．０５１ｍｏｌ、０．００２当量）の結晶種を入れ、０℃に冷却した。０℃で２時間後、混合物をろ過し、白色固体を冷アセトンで洗浄した。フィルタ上で１６時間乾燥させた後、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジンビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（ＩＩＩＡ）（９．６９ｋｇ、１６．５２ｍｏｌ、６７％（補正済み収率））を単離した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (m,2H), 2.23
(m,1H), 2.29 (s,3H), 2.45 (m,1H), 2.72 (d,3H), 3.24 (m,1H), 3.78 (m,1H), 4.49
(q,1H), 7.14 (d,2H), 7.50 (d, 2H), 8.33 (t,1H), 88.73 (d,1H), 8.83 (d,1H).
13C NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 20.8, 21.3, 30.5, 38.2,
55.6, 68.1, 120.5, 125.5, 128.2, 131.1, 137.9, 139.0, 145.2, 148.7, 151.5.
【０１１０】
調製４：（Ｓ）−３−ヨード−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（ＩＶ）。
【０１１１】
【化２９】
2016000722.tif 000030
【０１１２】
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジンビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（ＩＩＩＡ）（２３．４ｋｇ、３９．９６ｍｏｌ、１．００当量）を水（１１７Ｌ）に溶解させた。メチルイソブチルケトン（１１７Ｌ）を溶液に添加して、二相を形成させた。
【０１１３】
水酸化ナトリウム（１８．９ｍｏｌ／Ｌ、４．２４Ｌ、７９．９２ｍｏｌ、２．０当量）の水溶液を混合物に添加して、水層のｐＨを２から１２に変化させた。１５〜２０分の撹拌後、相を分離させた。下部の黄色の水層をメチルイソブチルケトン（２３．４Ｌ）で再抽出し、次いで、廃棄した。一緒にした有機抽出物を真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（ＩＩ）の黄色のメチルイソブチルケトン溶液を７０〜７５Ｌ得た。
【０１１４】
ヨウ化ナトリウム（１２．１０ｋｇ、７９．９３ｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化第一銅（０．３８ｋｇ、２．００ｍｏｌ、０．０５０当量）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３５ｋｇ、４．００ｍｏｌ、０．１０当量）を溶液に添加した。溶液を１０５℃に加熱し、１２時間保持した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析により、ヨウ化物への変換が完了したことを確認し、反応物を２０℃に冷却した。
【０１１５】
メチルイソブチルケトン（２３．４Ｌ）、水（２８Ｌ）、および水酸化アンモニウム（２８質量％、２８Ｌ）を添加した。３０分の撹拌後、相を分離させた。下部の濃青色の水相を廃棄した。生成物を含有している上部の黄褐色有機相を、水（４６．８Ｌ）で洗浄し、真空下で約１２Ｌに濃縮した。
【０１１６】
（Ｓ）−３−ヨード−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（ＩＶ）（９．６６ｋｇ、３３．４３ｍｏｌ、８６．３％（補正済み収率））を、黄褐色のメチルイソブチルケトン溶液として単離した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m,1H), 1.75
(m,1H), 1.85 (m,1H), 2.08 (s,3H), 2.18 (m,1H), 2.25 (q,1H), 3.10 (t,1H), 3.15
(td,1H), 8.09 (t,1H), 8.50 (d,1H), 8.69 (d,1H).
13C NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 22.3, 34.9, 40.0, 56.3,
67.1, 94.4, 141.5, 142.6, 147.6, 153.8.
HRMS: (ESI+) C10H14N2Iの計算値(M+H)+: 289.01962, 実測値: 289.02002 (ずれ 1.0 ppm).
【０１１７】
調製５：（Ｓ）−２−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ）エタノール（Ｖ）。
【０１１８】
【化３０】
2016000722.tif 000031
【０１１９】
炭酸カリウム（１０．７４ｋｇ、７７．７４ｍｏｌ、２．００当量）およびヨウ化第一銅（０．７４ｋｇ、３．８９ｍｏｌ、０．１０当量）を、（Ｓ）−３−ヨード−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（ＩＶ）（１１．２０ｋｇ、３８．８７ｍｏｌ、１．００当量）の無水エチレングリコール（４６Ｌ）溶液に添加した。粘性のある反応混合物を１００℃に加熱して、容易に撹拌できる暗赤色溶液を得た。
【０１２０】
ＵＰＬＣ／ＭＳ分析から、１００℃で４時間後に反応が完了したことが示された。
【０１２１】
生成物をエチレングリコールから抽出し、トルエン（３１．３６Ｌ）とジクロロメタン（３１．３６Ｌ）との混合物で７回抽出した。すべての抽出物を一緒にし、溶液を真空下で濃縮した（約９０Ｌ）。
【０１２２】
炭酸カリウム（１０．７４ｋｇ、７７．７４ｍｏｌ、２．００当量）をトルエン溶液に装入し、混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を、珪藻土でコーティングされたフィルタを通してろ過した。緑色固体をトルエン（２２．４Ｌ）で２回洗浄し、一緒にしたろ液を真空下で濃縮した（約２５Ｌ）。（Ｓ）−２−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ）エタノール（Ｖ）（６．９９ｋｇ、３１．３７ｍｏｌ、８０．９％（補正済み収率））をトルエン溶液として単離した。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m,1H), 1.76
(m,1H), 1.85 (m,1H), 2.08 (s,3H), 2.16 (m,1H), 2.24 (q,1H), 3.11 (t,1H), 3.15
(td,1H), 3.72 (b,2H), 4.06 (m,2H), 4.91 (b,1H), 7.28 (dd,1H), 8.11 (b,1H), 8.18
(b,1H).
13C NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 22.2, 34.9, 40.0, 56.3,
59.4, 67.7, 69.8, 119.2, 136.6, 139.8, 141.0, 155.1.
HRMS: (ESI+) C12H19N2O2の計算値(M+H)+: 223.14410, 実測値: 223.04420
(ずれ 0.4 ppm).
【０１２３】
調製６：（Ｓ）−２−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（ＶＩ）。
【０１２４】
【化３１】
2016000722.tif 000032
【０１２５】
（Ｓ）−２−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ）エタノール（Ｖ）（３３Ｌ／７．００ｋｇ、３１．４９ｍｏｌ、１当量）のトルエン溶液を、塩化ｐ−トルエンスルホニル（９．０１ｋｇ、４７．２４ｍｏｌ、１．５当量）およびＮ−メチルイミダゾール（５．１７ｋｇ、６２．９８ｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン（５６Ｌ）溶液に−１０℃で１５分かけて添加した。黄色懸濁液を−１０℃で１時間保持し、次いで、１０℃に３０分かけて温め、さらに１時間保持した。ＵＰＬＣ分析から、反応が完了したことが確認された。
【０１２６】
反応を炭酸カリウム（１５．２３ｋｇ、１１０．２２ｍｏｌ、３．５０当量）の水（５５Ｌ）溶液でクエンチし、２０℃に温めた。相を分離させ、有機層を塩化ナトリウム（１０．１２ｋｇ）の水（５６Ｌ）溶液で洗浄した。両方の水層を廃棄した。
【０１２７】
生成物をクエン酸（１２．１０ｋｇ、６２．９８ｍｏｌ、２．０当量）の水（２８Ｌ）溶液に抽出し、トルエン／ジクロロメタン層も廃棄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４０Ｌ）、続いて水酸化カリウム（４５ｗｔ％、２４．３４ｋｇ、６．２当量）の水溶液を添加した。相を分離させ、有機層を塩化ナトリウム（１０．１２ｋｇ）の水（５６Ｌ）溶液で洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液をＤａｒｃｏ（登録商標）ＫＢ−Ｂ（０．７０ｋｇ、１０ｗｔ％）と共に３５℃で１時間撹拌し、その後、硫酸ナトリウム床を通してフィルタろ過した。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７．０Ｌ）で３回洗浄した。すべてのろ液を一緒にし、０．５μｍのフィルタを通過させて、炭素微粒子を除去した。溶液を真空下で≦３０℃で濃縮し（約７０Ｌ）、次いで、１５℃に冷却した。冷却すると、自発的に結晶化が始まった。懸濁液を１５℃で１時間撹拌し、次いで、ヘプタン（７０Ｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。
【０１２８】
混合物からろ過した白色固体を、ヘプタン（３５Ｌ）で２回洗浄し、フィルタ上で乾燥させて、（Ｓ）−２−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（ＶＩ）（７．９７ｋｇ、２１．１７ｍｏｌ、６７％（補正済み収率））を得た。
【０１２９】
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (m, 1H), 1.76 (m,
1H), 1.84 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.14 (m,1H), 2.24 (q, 1H), 2.42 (s,3H), 3.09
(t, 1H), 3.15 (td, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.36 (dd, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.47 (d,
2H), 7.80 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
13C NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 21.1, 22.2, 34.9, 40.0,
56.3, 65.6, 67.6, 69.0, 119.3, 127.7, 130.1, 132.2, 136.4, 139.8, 141.5, 145.0,
154.1.
HRMS: (ESI+) C19H25N2O4Sの計算値(M+H)+: 377.152895, 実測値: 377.15268 (ずれ -0.7 ppm).
【０１３０】
調製７：（Ｓ）−２−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ）エタンアミン４−メチルベンゼンスルホナート（ＶＩＩ）。
【０１３１】
【化３２】
2016000722.tif 000033
【０１３２】
（Ｓ）−２−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホナート（ＶＩ）（７．９２ｋｇ、２１．０４ｍｏｌ）を、圧力反応器において７Ｎのアンモニアを含むメタノール（９５Ｌ）に溶解させた。溶液を６５〜７５℃に加熱して、反応圧力を４５〜５０ｐｓｉで維持した。
【０１３３】
８時間後、反応物を２０℃に冷却した。ＵＰＬＣ分析から、反応が完了したことが確認された。
【０１３４】
反応溶液をメタノール（８０Ｌ）で希釈し、次いで、真空下（最高４０℃）で濃縮して、アンモニアを除去した。濃縮中、追加のメタノールを添加して、７５〜８０Ｌの一定容量に維持した。溶液のｐＨが７．５で安定し続けるまで、濃縮を継続し、確実にすべてのアンモニアを除去した。
【０１３５】
メタノール濃縮物を、０．５μｍのカートリッジフィルタを介して微塵および繊維のついていない容器に移した。アセトニトリル（１１８．８Ｌ）を添加し、溶液を真空下（４５〜５０℃）で濃縮して、メタノールを除去した。濃縮中、追加のアセトニトリルを添加して、７５〜８０Ｌの一定容量に維持した。結晶化が明らかになるまで、濃縮を継続した。混合物を冷却し、懸濁液を５℃で１８時間粒状化した。
【０１３６】
混合物からろ過した白色固体を、アセトニトリルで洗浄し、５０℃で１２時間真空乾燥させて、（Ｓ）−２−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ）エタンアミン−４−メチルベンゼンスルホナート（ＶＩＩ）（６．０ｋｇ、１５．２７ｍｏｌ、７２．５％（補正済み収率））を得た。
1H NMR
(600MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 1H), 1.78 (m,
1H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.15
(m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H),
7.48 (d, 2H), 7.91 (b, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.22 (d, 1H).
13C NMR
(600MHz, DMSO-d6) δ 20.8, 22.2, 34.9, 38.4,
40.0, 56.3, 64.8, 67.5, 119.6, 125.5, 128.1, 136.7, 137.7, 139.8, 141.8, 145.6,
154.3.
HRMS: (ESI+) C12H20N3Oの計算値(M+H)+: 222.15971, 実測値: 222.16009 (ずれ-1.7 ppm)(遊離塩基); (ESI+) C19H27N3SO4の計算値(M+H)+: 394.17950, 実測値: 394.17873
(一塩).
【０１３７】
調製８：（Ｓ）−２−（（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エタン−１−アミンビス（４−メチルベンゼンスルホナート）二水和物（ＶＩＩＩ）。
【０１３８】
【化３３】
2016000722.tif 000034
【０１３９】
（Ｓ）−２−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ）エタンアミン−４−メチルベンゼンスルホナート（ＶＩＩ）（５．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（９８質量％、２．４２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍｌ）に一緒に溶解させた。溶液を真空下（４５〜５０℃）で濃縮して、メタノールを除去した。濃縮中、アセトニトリルを添加して、１００ｍｌの一定容量に維持した。２つの液相が明らかになるまで、濃縮を継続した。混合物を２２℃に冷却し、撹拌させた混合物に水（２．２９ｍｌ、１２７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。水を添加すると結晶化が明らかになり、懸濁液を３０分間粒状化した。
【０１４０】
混合物からろ過した白色固体を、アセトニトリルで２回洗浄し、５０℃で１８時間真空乾燥して、（Ｓ）−２−（（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エタン−１−アミンビス（４−メチルベンゼンスルホナート）二水和物（ＶＩＩＩ）（５．９６ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、８３％（収率））を得た。
【０１４１】
1H NMR
(DMSO-d6, 600MHz, 25 ℃): δ 9.82 (b, 1H), 8.41 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.02
(b, 3H), 7.66 (b, 1H), 7.50 (d, J=8.1Hz, 4H), 7.13 (d, J=8.1Hz, 4H), 4.47 (b,
1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.76 (b, 1H), 3.30-3.19 (b, 3H), 2.69 (b, 3H),
2.47-2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.25-2.06 (m, 3H).
13C NMR
(DMSO-d6, 150.8MHz, 25 ℃): δ 154.2, 145.2 (2X), 142.6, 139.7, 138.0 (2X), 129.7, 128.2 (2X),
125.5 (2X), 120.6, 68.6, 64.9, 55.4, 38.3, 37.9, 30.6, 21.2, 20.8 (2X).
HRMS: (ESI+) C12H20N3Oの計算値(M+H)+: 222.16009, 実測値: 222.15948
(遊離塩基).
注：アミノおよびメチル−ピロリジン基は両方ともプロトン化する。遊離塩基とｐ−トルエンスルホン酸のモル比は、１：２である。
【０１４２】
以上に定義した中間体化合物、該化合物について以上に定義した、その塩、溶媒和物、および複合体すべて、ならびにその塩の溶媒和物および複合体すべても本発明の範囲内にある。本発明は、前述の種およびその晶癖の多形をすべて含む。
【０１４３】
本発明による化合物を調製する場合、当業者なら、本目的のための最良の特徴の組合せをもたらす化合物の形態を常法的に自由に選択することができる。このような特徴には、中間体形態の融点、溶解性、処理可能性、および収率、ならびにその結果としてもたらされる、単離時の生成物の精製の容易性が含まれる。
【外国語明細書】
2016000722000001.pdf