(57)【要約】【課題】セロトニン４受容体が関与する各種疾患又は症状（特にアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患）の治療剤又は予防剤を提供すること。【解決手段】式（１）：2016028016.tif 000182[式中、Ｈｅｔは式(Ｈｅｔ−１)等を、Ａは式(Ａ−１)等を、Ｂは（Ｂ−１）等を表し、Ｒ１Ａは水素原子、アルキル基等を表し、Ｒ２Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基等を表し、Ｒ８およびＲ９は水素原子、アルキル基等を表し、ｌは０〜４の整数を表す。]  で表される化合物またはその製薬的に許容される塩を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2016028016.tif 000177
［式中、
Hetは下記の式（Het−１）、式（Het−２）、式（Het−３）、式（Het−４）、式（Het−５）、式（Het−６）、式（Het−７）、式（Het−８）、式（Het−９）、式（Het−１０）、式（Het−１１）、式（Het−１２）、式（Het−１３）、又は式（Het−１４）：
【化２】
2016028016.tif 000178
（式中、
R１Aは水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６のアルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、およびＣ１−６アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
R２Aは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６のアルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基はそれぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
R５、R６およびR７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアリールオキシ基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、ヘテロアリール基およびアリールオキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
を意味し、
Ａは下記の式（Ａ−１）、又は式（Ａ−２）：
【化３】
2016028016.tif 000179
（式中、
ｌは０〜４の整数を意味し、
ｏおよびｐは、それぞれ独立して、０〜２の整数を意味し、
ｑは０〜５の整数を意味し、
（Ａ−１）および（Ａ−２）は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
を意味し、
Ｂは下記の式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、式（Ｂ−３）、又は式（Ｂ−４）：
【化４】
2016028016.tif 000180
（式中、
（Ｂ−２）、（Ｂ−３）および（Ｂ−４）は環内の可能な位置に不飽和結合があっても良く、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜４の整数を意味し、ｍまたはｎが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
XおよびＹは、それぞれ独立して、単結合、酸素原子又は窒素原子を意味し、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して以下の（１）および（２）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１２３環性シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基、置換されてよいアリール基、および置換されてもよいヘテロアリール基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１２３環性シクロアルキル基、Ｃ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（２）−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２
ここにおいて、ｕは０〜４の整数を意味し、ｕが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１２は下記の式（Ｒ１２−１）、式（Ｒ１２−２）、式（Ｒ１２−３）、式（Ｒ１２−４）、式（Ｒ１２−５）、式（Ｒ１２−６）、式（Ｒ１２−７）、又は式（Ｒ１２−８）：
【化５】
2016028016.tif 000181
（式中、
Ｒ１３は以下の（１）〜（５）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、およびホルミル基；
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、およびＣ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（３）−ＣＯＲ１６、−ＣＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯ−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１６、および−ＣＯ−ＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）；
（４）−ＣＯＮＲ１７−ＯＲ１８（Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基を意味する）；
（５）−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＳＮＲ１９Ｒ２０および−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又は前記Ｒ１６における任意の基を意味するか、或いはＲ１９およびＲ２０は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を意味する）、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、およびＣ１−６アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基およびヘテロアリール基、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１４およびＲ１５は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなら群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成しても良く、
（Ｒ１２−１）〜（Ｒ１２−４）は環内の可能な位置に不飽和結合があっても良く、
Ｒ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いは、Ｒ８’およびＲ９’は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基を形成しても良く、
ここにおいて、該含窒素へテロ環基は置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
を意味し、
前記Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアリールオキシ基、シアノ基、又はオキソ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールオキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１０およびＲ１１、並びにＲ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１０’およびＲ１１’が結合している環と共に２環あるいはスピロ化合物を形成してもよく、
ここにおいて、該飽和もしくは不飽和の３〜８員の環は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
前記ｒおよびｒ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｔおよびｔ’は、それぞれ独立して、１又は２を意味し、
前記ｖは０〜２の整数を意味する（但しｒおよびｓ、並びにｒ‘およびｓ’は同時に０ではない）]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｈｅｔが（Ｈｅｔ−１）または（Ｈｅｔ−２）であり、Ｒ１Ａが水素原子、Ｒ２Ａが水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、又は置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基である請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｈｅｔが（Ｈｅｔ−３）であり、Ｒ１Ａが水素原子、Ｒ２Ａが水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ７が水素原子であり、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが（Ａ−１）であり、lが０〜２である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｂが（Ｂ−２）であり、ｓが０又は１であり、ｒが1又は２である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｂが（Ｂ−４）であり、Ｙが炭素原子であり、ｓが０又は１であり、ｒが1又は２である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが（Ａ−２）であり、ｏが０であり、ｐが０であり、ｑが１又は３であり、Ｂが（Ｂ-１）又は（Ｂ−４）である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン４受容体（以下、５−ＨＴ４受容体と称することもある）に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用を有する新規なオキサジアゾール誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
広く臨床で使用されている消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬であるメトクロプラミド［４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド］の作用メカニズム研究からセロトニン受容体のサブタイプである５−ＨＴ４受容体が見出された（非特許文献１を参照）。５−ＨＴ４受容体作用薬は、末梢では消化管運動促進作用を有することが知られており、モサプリド、シサプリド（上市後、販売中止）、テガセロドなどが既に上市されている。一方、中枢において５−ＨＴ４受容体作用薬はアセチルコリン遊離亢進作用による認知機能改善作用と、αセクレターゼ活性化による可溶性ＡＰＰα増加に伴う相対的なベータアミロイドタンパク（Aβ）の低下作用を示すことが報告されている（非特許文献２を参照）。５−ＨＴ４受容体に対する部分作動作用を有するＰＲＸ-０３１４０は、ラットを用いた動物実験において、認知機能改善作用およびＡβ低下作用を示すことが報告されている（非特許文献１を参照）。更にＰＲＸ−０３１４０は、AD患者を対象とした臨床第２相試験において認知機能改善効果を示したことが報告された（非特許文献２参照）。以上のことから、５−ＨＴ４受容体作動薬は、アルツハイマー型認知症(ＡＤ)および神経変性疾患に伴う種々の認知症に対する新規メカニズムの治療薬として期待される。
超高齢化社会の到来を目前に控え、アルツハイマー型認知症(ＡＤ)の患者数は急速に増加しており、アルツハイマー型認知症の効果的な治療薬の開発が強く望まれている。
インダゾール環の3位にアミド基を有する５−ＨＴ４アゴニストが、消化管運動促進薬、消化管機能改善薬および認知機能改善薬としてとして有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２を参照）。
また、ベンズイミダゾール環の4位にアミド基を有する５−ＨＴ４アゴニストが、消化管運動促進薬、消化管機能改善薬および認知機能改善薬として有用であることが知られている（特許文献３、特許文献４を参照）。
【０００３】
しかしながら、インダゾール環やベンズイミダゾール環等の４位の炭素原子とオキサジアゾール環が結合した化合物は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５１９７３３５号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６１３５７６４号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１０２４９１８６号
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１０２６１７５２号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】３７ｔｈ ＳＦＮ Ｍｅｅｔｉｎｇ(２００７) 発表演題要旨(Ｐｏｓｔｅｒ演題番号７４５．１０/ＣＣＣ１２)
【非特許文献２】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＩＣＡＤ）２００８ 発表演題要旨, 演題番号ＨＴ-０１-０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、アルツハイマー型認知症等の治療薬として有用なセロトニン４受容体作動薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、芳香環部分が種々の複素芳香環であり、芳香環部分とアミン側鎖をつなぐリンカー部として１，２，４-オキサジアゾール環を有する化合物群が５-ＨＴ４受容体に対して優れたアゴニスト活性を示し、アルツハイマー型認知症等の治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（１）で表されるオキサジアゾール誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。
【０００８】
［項１］
式（１）：
【０００９】
【化１】
2016028016.tif 000002
［式中、
Hetは下記の式（Het−１）、式（Het−２）、式（Het−３）、式（Het−４）、式（Het−５）、式（Het−６）、式（Het−７）、式（Het−８）、式（Het−９）、式（Het−１０）、式（Het−１１）、式（Het−１２）、式（Het−１３）、又は式（Het−１４）：
【００１０】
【化２】
2016028016.tif 000003
（式中、
R１Aは水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６のアルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、およびＣ１−６アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
R２Aは水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６のアルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基はそれぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
R５、R６およびR７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアリールオキシ基、または置換されてもよいアミノ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、ヘテロアリール基およびアリールオキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
を意味し、
Ａは下記の式（Ａ−１）、又は式（Ａ−２）：
【００１１】
【化３】
2016028016.tif 000004
（式中、
ｌは０〜４の整数を意味し、
ｏおよびｐは、それぞれ独立して、０〜２の整数を意味し、
ｑは０〜５の整数を意味し、
（Ａ−１）および（Ａ−２）は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
を意味し、
Ｂは下記の式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、式（Ｂ−３）、又は式（Ｂ−４）：
【００１２】
【化４】
2016028016.tif 000005
（式中、
（Ｂ−２）、（Ｂ−３）および（Ｂ−４）は環内の可能な位置に不飽和結合があっても良く、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜４の整数を意味し、ｍまたはｎが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
XおよびＹは、それぞれ独立して、単結合、酸素原子又は窒素原子を意味し、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して以下の（１）および（２）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１２３環性シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基、置換されてよいアリール基、および置換されてもよいヘテロアリール基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１２３環性シクロアルキル基、Ｃ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、フェナシル基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（２）−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２
ここにおいて、ｕは０〜４の整数を意味し、ｕが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１２は下記の式（Ｒ１２−１）、式（Ｒ１２−２）、式（Ｒ１２−３）、式（Ｒ１２−４）、式（Ｒ１２−５）、式（Ｒ１２−６）、式（Ｒ１２−７）、又は式（Ｒ１２−８）：
【００１３】
【化５】
2016028016.tif 000006
（式中、
Ｒ１３は以下の（１）〜（５）に含まれる基からなる群から選択される基を意味し、
（１）水素原子、およびホルミル基；
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、およびＣ５−８シクロアルケニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い；
（３）−ＣＯＲ１６、−ＣＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯ−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１６、および−ＣＯ−ＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（結合位置は該へテロ環上の炭素原子である）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）；
（４）−ＣＯＮＲ１７−ＯＲ１８（Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基を意味する）；
（５）−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＳＮＲ１９Ｒ２０および−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又は前記Ｒ１６における任意の基を意味するか、或いはＲ１９およびＲ２０は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を意味する）、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接する窒素原子と結合している）、置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、およびＣ１−６アルキルスルホニル基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基およびヘテロアリール基、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１４およびＲ１５は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなら群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を形成しても良く、
（Ｒ１２−１）〜（Ｒ１２−４）は環内の可能な位置に不飽和結合があっても良く、
Ｒ８’およびＲ９’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）、又は置換されていてもよい４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基（当該へテロ環基は環上の炭素原子が隣接の窒素原子と結合している）を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、および４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルカノイル基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いは、Ｒ８’およびＲ９’は、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基を形成しても良く、
ここにおいて、該含窒素へテロ環基は置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、シアノ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い）
を意味し、
前記Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されてよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアリールオキシ基、シアノ基、又はオキソ基を意味し、
ここにおいて、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールオキシ基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
或いはＲ１０およびＲ１１、並びにＲ１０’およびＲ１１’は、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１０’およびＲ１１’が結合している環と共に２環あるいはスピロ化合物を形成してもよく、
ここにおいて、該飽和もしくは不飽和の３〜８員の環は、置換可能な位置で、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、フェナシル基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、
前記ｒおよびｒ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、０〜３の整数を意味し、
前記ｔおよびｔ’は、それぞれ独立して、１又は２を意味し、
前記ｖは０〜２の整数を意味する（但しｒおよびｓ、並びにｒ‘およびｓ’は同時に０ではない）]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項２］
Ｈｅｔが（Ｈｅｔ−１）または（Ｈｅｔ−２）であり、Ｒ１Ａが水素原子、Ｒ２Ａが水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、又は置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基である項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項３］
Ｈｅｔが（Ｈｅｔ−３）であり、Ｒ１Ａが水素原子、Ｒ２Ａが水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項４］
Ｒ６およびＲ７が水素原子であり、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基である項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項５］
Ａが（Ａ−１）であり、lが０〜２である項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項６］
Ｂが（Ｂ−２）であり、ｓが０又は１であり、ｒが1又は２である項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項７］
Ｂが（Ｂ−４）であり、Ｙが炭素原子であり、ｓが０又は１であり、ｒが1又は２である項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項８］
Ａが（Ａ−２）であり、ｏが０であり、ｐが０であり、ｑが１又は３であり、Ｂが（Ｂ-１）又は（Ｂ−４）である項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００２１】
本発明は、セロトニン４受容体（以下、５−ＨＴ４受容体と称することもある）に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用を有する化合物を提供できるので、セロトニン４受容体が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤を提供することができる。セロトニン４受容体の関与が示唆されている疾患又は症状としては、以下の（ｉ）〜（ｖ）が挙げられる：
（i）アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患；
（ii）過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（iii）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びらん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；
（iv）上記（ii）及び（iii）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病又は食道・胆道系疾患における食欲不振、あるいは悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ又は曖気等の消化器系の症状；
（v）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
また、本発明の化合物は、優れた5-HT4受容体作動性および脳移行性を示すことから、特に上記（i）に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療剤又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、特に限定がない場合であっても、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００２３】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００２４】
「Ｃ１−６アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などが挙げられる。好ましくはＣ１−４アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ２−６アルケニル基」としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられ、１〜２個の二重結合を含むアルケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル基、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−プロピル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−３−メチル−３−ブテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，３−ブタジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基等が挙げられる。好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基が挙げられる。
【００２６】
「Ｃ２−６アルキニル基」としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、１〜２個の三重結合、より好ましくは１個の三重結合を含むアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基が挙げられる。
【００２７】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、３〜８員のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００２８】
「Ｃ５−８シクロアルケニル基」としては、５〜８員のシクロアルケニル基が挙げられ、具体的には１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、４−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、４−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル基、３−シクロヘプテニル基、４−シクロヘプテニル基、５−シクロヘプテニル基、１−シクロオクテニル基、３−シクロオクテニル基、４−シクロオクテニル基、５−シクロオクテニル基等が挙げられる。好ましくは１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、４−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、４−シクロヘキセニル基が挙げられる。
【００２９】
「Ｃ１−４ハロアルキル基」としては、炭素数１〜４の同一もしくは異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられ、具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、４−フルオロブチル基等が挙げられる。好ましくはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【００３０】
「アリール基」としては、６〜１０員の単環性もしくは２環性のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
【００３１】
「ヘテロアリール基」としては、１〜３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性のヘテロアリール基が挙げられる。単環性のヘテロアリール基として具体的には、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等が挙げられる。好ましくはピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基が挙げられる。
２環性のヘテロアリール基として、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、ベンゾイソキサゾリル基等が挙げられる。ヘテロアリール基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。好ましくはインドリル基、キノリニル基が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ１−６アルカノイル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基が挙げられ、具体的には、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、３−メチルブタノイル基、２−メチルブタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。好ましくはアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を有するカルボニル基が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基およびヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【００３４】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基およびヘキシルスルホニル基等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基が挙げられる。
【００３５】
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基などが挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００３６】
「Ｃ１−４ハロアルコキシ基」としては、炭素数１〜４の同一もしくは異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基が挙げられ、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基が挙げられる。
【００３７】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原子、さらに好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【００３８】
「置換されてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ、モノ−もしくはジ−置換
されたアミノ、４員〜７員環の環状アミノが挙げられる。「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ」の置換基としては、例えば、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル」等が挙げられる。
「モノ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ」（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１−メチルエチルアミノ、ブチルアミノ、２-メチルプロピルアミノ、１-メチルプロピルアミノ、１，１−ジメチルエチルアミノ等）、
「Ｃ３−７シクロアルキルアミノ」（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ等）、
「(Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル)アミノ」（例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘプチルメチルアミノ等）、
「ジ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−１−メチルエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−２-メチルプロピルアミノ、ジ−１-メチルプロピルアミノ、ジ−１，１−ジメチルエチルアミノ等）、
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）アミノ」（例えば、メチルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルシクロヘプチルアミノ等）、
「４員〜７員の環状アミノ基」としては窒素原子に加え、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を０〜２個有する４員〜７員の単環式環状アミノ基が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となる。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノまたはオキソアゼパノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ−１−メチルエチルアミノ、メチルシクロプロピルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノが挙げられ、さらに好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノが挙げられる。 
【００３９】
「アリールオキシ基」としては、炭素数６〜１０のアリールオキシ基が挙げられ、その具体例としては、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。
【００４０】
「Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基」としては、それぞれ３〜８員の単環性シクロアルキル基、７〜１０員の２環性シクロアルキル基、７〜１２員の３環性シクロアルキル基が挙げられる。単環性シクロアルキル基として具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
２環性シクロアルキル基として具体的には、オクタヒドロペンタレニル基、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［４．２．０］オクチル基、デカヒドロナフタレニル基等が挙げられる。好ましくはビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基が挙げられる。
３環性シクロアルキル基として具体的には、アダマンチル基等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基」としては、それぞれ５〜８員の単環性シクロアルケニル基、７〜１０員の２環性シクロアルケニル基が挙げられる。単環性シクロアルケニル基として具体的には、１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、４−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、４−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル基、３−シクロヘプテニル基、４−シクロヘプテニル基、５−シクロヘプテニル基、１−シクロオクテニル基、３−シクロオクテニル基、４−シクロオクテニル基、５−シクロオクテニル基等が挙げられる。好ましくは１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、４−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、４−シクロヘキセニル基が挙げられる。
２環性シクロアルケニル基として具体的には、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル基、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル基等が挙げられる。
【００４２】
「５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基」としては、１〜３個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられる。単環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、１個の二重結合を含む５員または１個もしくは２個の二重結合を含む６もしくは７員の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、ピロリニル基又は２，５−ジヒドロフリル基等が挙げられる。
２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、２環性のヘテロアリール基の１個もしくは複数の二重結合が単結合に置換されることによって得られる７〜１０員の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、２，３−ジヒドロベンゾフリル基、２，３−ジヒドロベンゾチエニル基等が挙げられる。
非芳香族性の不飽和へテロ環基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。
【００４３】
「４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基」としては、１〜４個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基が挙げられる。単環性の飽和へテロ環基としては、具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピニル基および１，４−ヘキサヒドロジアゼピニル基等が挙げられる。好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基が挙げられる。２環性の飽和へテロ環基としては、７〜１０員の飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、キヌクリジニル基等が挙げられる。
当該飽和へテロ環基上の任意の炭素原子はオキソ基で置換されていてもよく、オキソ基で置換された飽和へテロ環基として、具体的には、２−オキソピロリジニル基、２−オキソテトラヒドロフリル基等が挙げられる。
飽和へテロ環基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。
【００４４】
「隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基」としては、具体的には飽和単環性含窒素ヘテロ環基はアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピニル基等が挙げられる。好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基が挙げられる。
不飽和単環性含窒素ヘテロ環基としては、具体的にはピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基等が挙げられる。
【００４５】
「隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基」として具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロジアゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル基、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル基、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−チアジニル基、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル基、オクタヒドロイソインドリル基、オクタヒドロインドリル基、デカヒドロキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、デカヒドロキノキサリニル基、オクタヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル基、オクタヒドロベンゾ−１，４−チアジニル基等が挙げられる。好ましくは、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、１，４−ヘキサヒドロオキサゼピニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル基が挙げられる。さらに好ましくはピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基が挙げられる。
【００４６】
「１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環」として具体的には、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、オキセパン環、ベンゼン環等が挙げられ、好ましくはシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が挙げられる。
「上記環が、Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１０’およびＲ１１’が結合している環と共に形成する２環あるいはスピロ化合物」としては、具体的には、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オクタヒドロイソインドン、オクタヒドロインドリン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン等が挙げられる。好ましくはインドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。さらに好ましくは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
【００４７】
本発明における各基について説明する。
【００４８】
Hetとして好ましくは、式（Het−１）、式（Het−２）、式（Het−３）、式（Het−４）、式（Het−５）、式（Het−６）、式（Het−７）、又は式（Het−８）が挙げられ、さらに好ましくは、式（Het−１）、式（Het−２）、又は式（Het−３）が挙げられる。
【００４９】
Ｒ１Ａとして好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる
【００５０】
Ｒ２Ａとして好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【００５１】
Ｒ５として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−４ハロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−４ハロアルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【００５２】
Ｒ６として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、又はハロゲン原子が挙げられる。
【００５３】
Ｒ７として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、又はハロゲン原子が挙げられる。
【００５４】
Ａとして好ましくは、式（Ａ−２）が挙げられる。
【００５５】
Ｂとして好ましくは、式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、又は式（Ｂ−４）が挙げられ、さらに好ましくは、式（Ｂ−２）、又は式（Ｂ−４）が挙げられる。
【００５６】
ｌとして好ましくは、0〜２が挙げられる。
【００５７】
ｍとして好ましくは、0〜２が挙げられる。
【００５８】
ｎとして好ましくは、0〜２が挙げられる。
【００５９】
ｏとして好ましくは、0又は１が挙げられる。
【００６０】
ｑとして好ましくは、１〜３が挙げられる。
【００６１】
ｒおよびｒ’として好ましくは、それぞれ独立して、0〜２が挙げられる。
【００６２】
ｓおよびｓ’として好ましくは、それぞれ独立して、0〜２が挙げられる。
【００６３】
ｔおよびｔ’として好ましくは、それぞれ独立して、１が挙げられる。
【００６４】
ｕとして好ましくは、０〜２が挙げられ、さらに好ましくは０又は１が挙げられる。
【００６５】
ｖとして好ましくは、１又は２が挙げられる。
【００６６】
Ｘとして好ましくは、単結合又は酸素原子が挙げられる。
【００６７】
Ｙとして好ましくは、単結合又は窒素原子が挙げられる。
【００６８】
Ｒ８およびＲ９として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、又は−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２が挙げられる。
【００６９】
Ｒ１２として好ましくは、式（Ｒ１２−１）、式（Ｒ１２−３）、又は式（Ｒ１２−５）が挙げられる。
【００７０】
Ｒ１３として好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、−ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１６、又は−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０が挙げられ、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、−ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、又は−ＣＯＯＲ１６が挙げられ、さらに好ましくは−ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、又は−ＣＯＯＲ１６が挙げられる。
【００７１】
Ｒ１６として好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基が挙げられ、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。
【００７２】
Ｒ１４およびＲ１５として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基が挙げられ、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。
【００７３】
Ｒ８’およびＲ９’として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ５−８シクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基が挙げられ、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。
【００７４】
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。
【００７５】
（Ａ−１）および（Ａ−２）は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００７６】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、又はＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびアリール基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００７７】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）ｕ−Ｒ１２を表し、ｕが１〜４の整数を意味する場合のアルキレン鎖は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００７８】
Ｒ１３がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又はＣ５−８シクロアルケニル基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００７９】
Ｒ１６がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくはＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、およびＣ１−４ハロアルコキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００８０】
Ｒ１６がアリール基又はヘテロアリール基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、シアノ基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、および置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００８１】
Ｒ１９およびＲ２０が、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の４〜８員の単環性含窒素ヘテロ環基をあらわす場合の該基は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００８２】
Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、又はＣ１−６アルキルスルホニル基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００８３】
Ｒ１４およびＲ１５が、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基をあらわす場合の該基は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００８４】
Ｒ８’およびＲ９’が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、５〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の飽和へテロ環基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００８５】
Ｒ８’およびＲ９’が、互いに結合して、隣接する窒素原子に加え、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および１個の硫黄原子からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の４〜９員の単環性もしくは７〜１０員の２環性の含窒素ヘテロ環基を表す場合は、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、およびオキソ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００８６】
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１およびＲ１１’が、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、又はＣ１−６アルコキシ基を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、オキソ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良く、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００８７】
Ｒ１０およびＲ１１、並びにＲ１０’およびＲ１１’が、それぞれ独立して、互いに結合して、置換されていてもよい、１個の酸素原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員の環を形成し、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１０’およびＲ１１’が結合している環と共に２環あるいはスピロ化合物を表す場合のそれぞれの基は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されても良い。
【００８８】
以下、本発明の式（１）で表される化合物について、さらに説明する。
【００８９】
式（１）の化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、式（１）の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
【００９０】
本発明にはまた、式（１）の化合物と同一（化合物中の１個以上の原子を天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えたという事実を除いて）である同位体標識した化合物、及びその製薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１５Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、及び３６Ｃｌのような同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、及びその薬学上許容される塩も本発明に含まれる。
【００９１】
本発明のある種の同位体標識化合物、例えば１１Ｃ、３Ｈ及び１８Ｆのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、例えば薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて、特に、セロトニン受容体である５−ＨＴ４受容体サブタイプを確認し所在を突き止める(localize)ための診断薬として有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）、炭素−１１（すなわち11Ｃ）、及び18Ｆの同位体は、製造と検出が容易であることから特に好適である。この点において、そのような化合物は、中枢神経系の各領域内における前記受容体の密度、並びに所定濃度の化合物を用いて達成された受容体占有率を査定するのにも有用である。そのような情報はこれらの化合物の用量又は用量範囲を確立するのに役立つであろう。さらに、これらの同位体標識化合物は、この点においてこれまで診断が未確定の疾患の特徴を調べるのにも使用できる。
【００９２】
さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのような重い同位体による置換は、増大した代謝安定性に起因するある種の治療的利点をもたらすことができる。例えばインビボにおける半減期の延長又は用量要件の低減がもたらされるため、状況によっては好適であり得る。
【００９３】
製薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の有機酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。また、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの塩基性アミノ酸塩あるいは酸性アミノ酸塩を挙げることができる。好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。
【００９４】
また、式（１）で表される化合物及びその薬学上許容される塩は、水和物、又はエタノール和物等の溶媒和物であってもよく、これらの水和物および／又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
【００９５】
本発明の化合物の製造方法
【００９６】
以下に、本発明における式（１）：
【００９７】
【化６】
2016028016.tif 000007
で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
式（１）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
【００９８】
（製造方法１）
式（１）で表される化合物は、例えばＲ８が（ＣＨ２）u−（Ｒ１２−１）である化合物（１’）の場合、以下の方法により製造することができる。
【００９９】
【化７】
2016028016.tif 000008
（式中、ｒ’、ｓ’、ｕ、Ａ、Ｂ、Ｈｅｔ、Ｒ１０’、Ｒ１１’およびＲ１３は前掲と同じものを意味し、Ｌ１は脱離基を意味する）
【０１００】
すなわち、式（１’）で表される化合物は、式（１−１）で表される化合物を、塩基等適当な添加剤の存在下に、式（１−２）で表される反応性誘導体と反応させることにより、製造することができる。
−Ｒ１３が、−ＣＯＲ１６（式中、Ｒ１６は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１−２）で表される反応性誘導体としては、Ｌ１が水酸基を意味する式（１−３）：Ｒ１６−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ１６は前掲と同じものを意味する）で表されるカルボン酸化合物、並びに該カルボン酸化合物のアルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物およびカルボン酸ハライド（特にカルボン酸クロリド）を挙げることができる。
式（１−３）で表されるカルボン酸化合物を用いる場合には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。
縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
式（１−３）で表されるカルボン酸化合物の活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
式（１−３）で表されるカルボン酸化合物の酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【０１０１】
式（１’）において、−Ｒ１３が−ＣＯＯＲ１６（式中、Ｒ１６は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１−２）で表される反応性誘導体としては、式（１−４）：Ｒ１６Ｏ−ＣＯ−Ｌ１（式中、Ｌ１及びＲ１６は前掲と同じものを意味する）で表される化合物を挙げる事ができる。
式（１−４）においてＬ１が塩素原子である化合物は、市販されているか、或いはＲ１６ＯＨとホスゲン、ジホスゲン、またはトリホスゲンなどのホスゲン等価体とを反応させる事により製造することができる。
【０１０２】
式（１’）において、−Ｒ１３が−ＳＯ２−Ｒ１６（式中、Ｒ１６は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１−２）で表される反応性誘導体としては、式（１−５）：Ｒ１６−ＳＯ２−Ｌ１（式中、Ｌ１及びＲ１６は前掲と同じものを意味する）で表される化合物を挙げる事ができる。
【０１０３】
式（１’）において、−Ｒ１３が−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９及びＲ２０は前掲と同じものを意味する）を表す場合、式（１−２）で表される反応性誘導体としては、式（１−６）：Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−ＣＯ−Ｌ１（式中、Ｌ１、Ｒ１９及びＲ２０は前掲と同じものを意味する）で表される化合物を挙げる事ができる。
【０１０４】
式（１−１）で表される化合物と式（１−２）で表される反応性誘導体との反応は、溶媒中又は無溶媒下で行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上で混合して用いられてもよい。
【０１０５】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（１−１）で表される化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【０１０６】
Ｌ１の脱離基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。
【０１０７】
また、Ｈｅｔが式（Ｈｅｔ−１）〜式（Ｈｅｔ−６）を意味し、Ｒ１Ａが水素原子を意味する場合、製造方法１に記載の条件において、Ｒ１ＡがＲ１３で置換された副生成物が生成することがあるが、塩基による加水分解処理により、副生成物を（１’）で表される化合物に導くことも出来る。
【０１０８】
製造方法１に記載の式（１−１）の化合物は、例えば、Ｂが（Ｂ−２）、Ｒ８が（ＣＨ２）u−（Ｒ１２−１）、ｕが１である化合物（１−１’）の場合は下記の製造方法２に示される方法によって製造することが出来る。
また、Ｂが（Ｂ−２）、Ｒ８が（ＣＨ２）u−（Ｒ１２−１）、ｕが０である化合物（１−１’’）の場合は製造方法３に示される方法によって製造することが出来る。
（製造方法２）
【０１０９】
【化８】
2016028016.tif 000009
〔式中、ｒ、ｓ、ｒ’、ｓ’、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１０’およびＲ１１’は前掲と同じものを意味し、Ｌ２は加水分解もしくは加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、Ｌ３は−ＣＨ２−Ｌ４（Ｌ４は脱離基を意味する）又はホルミル基を意味する〕
【０１１０】
（製造方法３）
【０１１１】
【化９】
2016028016.tif 000010
〔式中、ｒ、ｓ、ｒ’、ｓ’、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１０’およびＲ１１’は前掲と同じものを意味し、Ｌ２は加水分解もしくは加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、Ｌ５はオキソ基、又は脱離基を意味する〕
【０１１２】
以下、上記の製造方法２および３における工程１〜工程４について説明する。
１）置換反応によるアルキル化工程（工程１、工程３）
製造方法２の製造中間体である式（２−２）の化合物においてＬ３が-ＣＨ２−Ｌ４（Ｌ４は脱離基を表す）を表す場合、及び製造方法３の製造中間体である式（３−１）の化合物においてＬ５が脱離基を表す場合、工程１及び工程３は置換反応によるアルキル化工程であり、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられてもよい。
【０１１３】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（２−１）で表される化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
【０１１４】
Ｌ４およびＬ５の脱離基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。Ｌ４およびＬ５が塩素又は臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【０１１５】
式（２−２）および式（３−１）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。すなわち、対応する式（２−２ａ）や式（３−１ａ）のアルコール誘導体を常法によって脱離基に変換することにより、Ｌ４およびＬ５が脱離基を意味する式（２−２）や式（３−１）で表される化合物を製造することができる。
【０１１６】
【化１０】
2016028016.tif 000011
（式中、ｒ’、ｓ’、Ｒ１０’、Ｒ１１’及びＬ２は前掲と同じものを意味し、Ｌ４およびＬ５は脱離基を意味する）
例えば、式（２−２ａ）の化合物を四塩化炭素もしくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより、Ｌ４が塩素原子もしくは臭素原子を表す化合物を製造できる。また、式（２−２ａ）の化合物を塩基の存在下に塩化ベンゼンスルホニル等の塩化スルホニル化合物と反応させることによりＬ４がアリールスルホニルオキシ基やアルキルスルホニルオキシ基を表す化合物を製造できる。
【０１１７】
２）還元的アルキル化工程（工程１、工程３）
製造方法２の製造中間体である式（２−２）の化合物においてＬ３がホルミル基を表す場合、及び製造方法３の製造中間体である式（３−１）の化合物においてＬ５がオキソ基を表す場合、工程１及び工程３は還元的アルキル化工程であり、例えば、以下のような条件下で反応を行う事ができる。すなわち、１．必要に応じて触媒量の酸の存在下、酸化白金あるいはパラジウム炭素を触媒とした接触還元、２．必要に応じて触媒量あるいは過剰量の酸の存在下、ピリジン−ボラン、トリエチルアミン−ボランのようなボラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた還元、などを挙げる事ができる。使用する溶媒は、前記１）で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素、チタンテトライソプロポキシドなどが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。
【０１１８】
ここで用いられる式（２−２）及び式（３−１）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。すなわち、対応する式（２−２ａ）及び式（３−１ａ）のアルコール誘導体を常法によって酸化して、Ｌ３がホルミル基を表す式（２−２）及びＬ５がオキソ基を表す式（３−１）を製造することができる。例えば、式（２−２ａ）及び式（３−１ａ）の化合物をホスゲン、ジメチルスルホキシド及びトリエチルアミンで酸化することができる。
式（２−２）の化合物は、対応するカルボン酸もしくはそのエステルを常法によって還元することによっても製造することができる。例えば、式（２−２ｂ）の化合物をＤＩＢＡＨ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）で還元することにより製造することができる。
【０１１９】
【化１１】
2016028016.tif 000012
（式中、ｒ’、ｓ’、Ｒ１０’、Ｒ１１’及びＬ２は前掲と同じものを意味する）
尚上記工程で用いられる式（２−２ｂ）で表される化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【０１２０】
３）脱保護基工程（工程２、工程４）
工程２及び工程４は脱保護基反応工程である。製造方法２及び製造方法３において、Ｌ２で用いられる保護基のうち、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えば、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。
また、Ｌ２で用いられる保護基のうち、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えば、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。
加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
【０１２１】
製造方法２及び製造方法３に記載の式（２−１）の化合物は、下記の製造方法４〜製造方法６に示される方法によって製造することが出来る。
【０１２２】
（製造方法４）
例えば、Ａが式（Ａ−１）、Ｂが式（Ｂ−２）を表す式（２−１’）の化合物は、下記の製造方法：
【０１２３】
【化１２】
2016028016.tif 000013
（式中、ｌ、ｒ、ｓ、Ｈｅｔ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＬ２は前掲と同じものを意味し、Ｚは脱離基を意味し、Ｌ７およびＬ８は、それぞれ独立して、水酸基または脱離基を意味する）
で製造する事ができる。
【０１２４】
工程１は、縮合工程（工程１−１）およびそれに続く脱水工程（工程１−２）であり、窒素源としてアンモニアまたはアンモニア等価体を、塩基等適当な添加剤の存在下に式（４−１）で表される反応性誘導体と反応させることにより、式（４−２）のカルバモイル化合物を製造し、続いて脱水反応を行うことにより式（４−３）のニトリル化合物を製造することができる。
縮合工程（工程１−１）
式（４−１）で表される反応性誘導体としては、カルボン酸化合物、当該カルボン酸化合物のアルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、および酸ハライド（ハライドと等価体である脱離基を含む）を挙げることができる。
アンモニア等価体としては、例えば水酸化アンモニウムや、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩、ヘキサメチルジシラジドのようなシリルアミン類、ウレア、スルファミド等が挙げることが出来る。
式（４−１）がカルボン酸化合物（Ｌ８が水酸基）の場合は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下で反応させることができる。また、縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
式（４−１）が活性エステルの場合の具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
式（４−１）が酸無水物の場合には、対称酸無水物および混合酸無水物が挙げられ、混合酸無水物の具体例としてはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【０１２５】
本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【０１２６】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（４−５）の化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
【０１２７】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【０１２８】
式（４−１）が酸ハライド（ハライドと等価体である脱離基を含む）の場合は、Ｌ８としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、およびハロゲン原子と同様に脱離可能であるメタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が好ましい。
【０１２９】
本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【０１３０】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（４−５）の化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
【０１３１】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【０１３２】
脱水工程（工程１−２）
工程１−２はカルバモイル基に脱水剤を作用させて式（４−３）のニトリル化合物を得る工程である。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンのような有機塩基が挙げられる。使用する溶媒は例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびスルホラン等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。使用する脱水剤は例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、塩化シアヌル、五酸化りん、五塩化りん、無水トリフルオロメタンスルホン酸、プロパンホスホン酸無水物等が挙げられる。
反応温度は、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは２０℃〜約８０℃である。
【０１３３】
また、式（４−１）がカルボン酸化合物を意味する場合、米国特許出願公開第２００４１６７１９４号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ,    １９８２ ,  ｖｏｌ. ２３,   ＃ １４    ｐ. １５０５ − １５０８、およびに国際特許出願公開第２００５７０８７９号に記載の方法のように、工程１−２の脱水剤を工程１−１の縮合剤として併用することで、工程１をワンポットで行う事もできる。
【０１３４】
工程２は、シアノ基にヒドロキシルアミンを作用させてアミドキシム体を得る反応である。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。使用する溶媒は例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは２０℃〜約８０℃である。
【０１３５】
工程３は、縮合工程（工程３−１）およびそれに続く環化工程（工程３−２）であり、式（４−５）の化合物を、塩基等適当な添加剤の存在下に式（４−６）で表される反応性誘導体と反応させることにより、式（４−７）の化合物を製造し、続いて環化反応をすることにより式（４−８）の化合物を製造することができる。
【０１３６】
縮合工程（工程３−１）
（４−６）で表される反応性誘導体としては、カルボン酸化合物、当該カルボン酸化合物のアルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、および酸ハライド（ハライドと等価体である脱離基を含む）を挙げることができる。
（４−６）がカルボン酸化合物（Ｌ７が水酸基）の場合は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下で反応させることができる。また、縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
（４−６）が活性エステルの場合の具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
（４−６）が酸無水物の場合には、対称酸無水物および混合酸無水物が挙げられ、混合酸無水物の具体例としてはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【０１３７】
本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【０１３８】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（４−５）の化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
【０１３９】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【０１４０】
（４−６）が酸ハライド（ハライドと等価体である脱離基を含む）の場合は、Ｌ７としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、およびハロゲン原子と同様に脱離可能であるメタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が好ましい。
【０１４１】
本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【０１４２】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（４−５）の化合物を塩基として、過剰量用いることもできる。
【０１４３】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【０１４４】
環化工程（工程３−２）
式（４−７）の化合物を文献（例えば、Current Organic Chemistry, (2008), 12(10), 850）記載に従い、塩基等の適当な添加剤の存在下もしくは非存在下で反応させる事により、式（４−８）の化合物を製造することができる。
【０１４５】
本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【０１４６】
用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、酢酸ナトリウムや酢酸カリウムのような酢酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、フッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム等の水酸化4級アンモニウム塩のような有機塩基等が用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１１０℃である。
【０１４７】
工程４は脱保護反応を行なう工程である。式（４−８）の化合物を前掲のＬ２の場合と同様の方法にて脱保護を行うことで、式（２−１’）の化合物を製造できる。
【０１４８】
工程５はニトリル化工程であり、式（４−３）のニトリル化合物は、適当な溶媒中で、式（４−１’）の化合物とシアン化銅やシアン化ナトリウム等のシアノ化試薬を反応させることでも得られる。さらには、シアノ化亜鉛をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒やヨウ化銅に代表される銅触媒、又はヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム試薬等の存在下でカップリング反応を行うことでも得られる。使用する溶媒は例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは２０℃〜約８０℃である。Ｚとしては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、およびハロゲン原子と同様に脱離可能であるメタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が好ましい。
【０１４９】
（製造方法５）
製造方法４に記載の式（４−１）の化合物は、市販および公知の方法で製造できる。例えば、Ｈｅｔが式（Ｈｅｔ−１）、Ｒ１Ａが水素原子を表す式（４−１’’）の場合は、下記の製造方法：
【０１５０】
【化１３】
2016028016.tif 000014
（式中、Ｒ２Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＬ８は前掲と同じものを意味し、ＲＥは水素原子、加水分解または加水素分解により脱保護可能なカルボキシル基の保護基を意味する。）
で製造する事ができる。
【０１５１】
工程１はイミダゾール環の構築と、ＲＥが加水分解または加水素分解により脱保護可能なカルボキシル基の保護基である場合、脱保護を同時に行う反応であり、ｏ−フェニレンジアミン化合物（５−１）とカルボン酸化合物（５−２）を文献（例えば、J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097）記載の方法により、酸性条件下で反応させる事により、式（４−１’’）の化合物を製造することができる。
【０１５２】
本反応で使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、使用する溶媒は例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは２０℃〜約８０℃である
【０１５３】
用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、酢酸やギ酸などの有機酸、ポリリン酸などが挙げられるが、式（５−２）の化合物を酸として、過剰量用いることもでき、好ましくは塩酸、ポリリン酸が挙げられる。また、これらの酸を溶媒として用いることもできる。
【０１５４】
ＲＥとしては、水素原子または加水分解により脱保護可能な保護基が好ましく、酸性条件下で脱保護可能な保護基がより好ましい。具体的には低級アルキル基（特にメチル、エチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基等）が好ましい。
【０１５５】
工程２はインダゾール環の構築を行う反応であり、ｏ−フェニレンジアミン化合物（５−１）とアルデヒド化合物（５−３）を文献（例えば、J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097）記載の方法により、酢酸銅（II）の存在下、酸性条件下で反応させる事により、式（５−４）の化合物を製造することができる。
【０１５６】
本反応で使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、使用する溶媒は例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは２０℃〜約８０℃である
【０１５７】
用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、酢酸やギ酸などの有機酸、ポリリン酸などが挙げられ、好ましくは酢酸が挙げられる。また、これらの酸を溶媒として用いることもできる。
【０１５８】
工程３は、縮合工程であり、ｏ−フェニレンジアミン化合物（５−１）とカルボン酸化合物（５−５）を、文献（例えば、J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097）記載の方法または製造方法４の工程３−１に記載の方法に準じて縮合させる事により、式（５−６）の化合物を製造することができる。
（５−５）で表される反応性誘導体としては、カルボン酸化合物、当該カルボン酸化合物のアルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、および酸ハライド（ハライドと等価体である脱離基を含む）を挙げることができる。
【０１５９】
工程４はインダゾール環の構築を行う反応であり、式（５−６）の化合物を文献（例えば、J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097）記載の方法により、酸性条件下で反応させる事により、式（５−４）の化合物を製造することができる。
【０１６０】
本反応で使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、使用する溶媒は例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは２０℃〜約８０℃である
【０１６１】
用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、酢酸やギ酸などの有機酸、ポリリン酸などが挙げられ、好ましくは酢酸が挙げられる。また、これらの酸を溶媒として用いることもできる。
【０１６２】
工程５は加水分解または加水素分解工程である。本工程において、ＲＥで用いられる保護基のうち、加水分解により脱保護し得る保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基等が挙げられる。
加水分解による脱離は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。
また、ＲＥで用いられる保護基のうち、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えば、例えばベンジル基、３−もしくは４−クロロベンジル基等が挙げられる。
加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
【０１６３】
（製造方法６）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｂが式（Ｂ−２）、Ｒ８が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ３−８単環性、Ｃ７−１０２環性もしくはＣ７−１2３環性シクロアルキル基、および置換されていてもよいＣ５−８単環性もしくはＣ７−１０２環性シクロアルケニル基である化合物（１’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
【０１６４】
【化１４】
2016028016.tif 000015
〔式中、ｒ、ｓ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、前掲と同じものを意味し、Ｌ５はオキソ基（Ｒ８の１級炭素原子上にＬ５がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する〕
【０１６５】
Ｌ５が脱離基の場合、工程１はアルキル化反応であり、式（２−１)の化合物と式(６-１)の化合物を製造方法２および３における１）のアルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（１’’）の化合物を製造することができる。
【０１６６】
Ｌ５がオキソ基の場合、工程１は還元的アルキル化反応であり、式（２−１)の化合物と式(６-１)の化合物を製造方法２および３における２）の還元的アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（１’’）の化合物を製造することができる。
【０１６７】
（製造方法７）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ｂが式（Ｂ−２）、Ｒ８が式（Ｒ１２−３）である化合物（１’’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
【０１６８】
【化１５】
2016028016.tif 000016
〔式中、ｒ、ｓ、ｒ’、ｓ’、ｕ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１０’ およびＲ１１’は、前掲と同じものを意味し、Ｌ５はオキソ基（式（７−１）の１級炭素原子上にＬ５がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する〕
【０１６９】
Ｌ５が脱離基の場合、工程１はアルキル化反応であり、式（２−１)の化合物と式(７−１)の化合物を製造方法２および３における１）のアルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（１’’’）の化合物を製造することができる。
【０１７０】
Ｌ５がオキソ基の場合、工程１は還元的アルキル化反応であり、式（２−１)の化合物と式(７−１)の化合物を製造方法２および３における２）の還元的アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより式（１’’’）の化合物を製造することができる。
【０１７１】
（製造方法８）
また、式（１）で表される化合物は、以下の方法によっても製造することができる。
【０１７２】
【化１６】
2016028016.tif 000017
（式中、Ｈｅｔ、Ａ、Ｂ、およびＬ７は前掲と同じものを意味する）
【０１７３】
工程１−１は縮合反応であり、工程１−２はそれに続く環化反応である。製造方法４における工程３−１および３−２と同様の方法に従い、式（４−５）の化合物と式（８−１）の化合物を縮合反応させ、環化反応することにより、式（１）の化合物を製造できる。
【０１７４】
（製造方法９）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ａが式（Ａ−３）、Ｂが式（Ｂ−１）を表す化合物式（１’’’’’）の場合、以下の方法によっても製造することができる。
【０１７５】
【化１７】
2016028016.tif 000018
（式中、Ｈｅｔ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ２及びＬ７は前掲と同じものを意味し、Ｌ５及びＬ１１はそれぞれ独立してオキソ基（１級炭素原子上にＬ５もしくはＬ１１がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する）
【０１７６】
工程１および工程１’は縮合反応とそれに続く環化反応である。製造方法４における工程３−１および３−２と同様の方法によって、式（４−５）の化合物と式（９−１）もしくは式（９−９）の化合物を反応させることにより、それぞれ式（９−２）および式（９−４）の化合物を製造できる。
【０１７７】
Ｌ１１が脱離基の場合、工程２および工程２’はアルキル化反応であり、式（９−２)の化合物と式(９−３)もしくは式（９−８）の化合物を製造方法２および３における１）のアルキル化反応と同様の方法で反応させることにより、それぞれ式（１’’’’’）および式（１−２）の化合物を製造することができる。
【０１７８】
Ｌ１１がオキソ基の場合、工程２および工程２’は還元的アルキル化反応であり、式（９−２)の化合物と式(９−３)もしくは式（９−８）の化合物を製造方法２および３における２）の還元的アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより、それぞれ式（１’’’’’）および式（１−２）の化合物を製造することができる。
【０１７９】
工程３は脱保護反応である。式（９−４)の化合物を前掲のＬ２の脱保護と同様の方法にて脱保護反応を行うことで、式（９−５)の化合物を製造できる。
【０１８０】
Ｌ５が脱離基の場合、工程４および工程５はアルキル化反応である。式（９−５）の化合物と式（９−６）の化合物、もしくは式（１−２）の化合物と式（９−７）の化合物を製造方法２および３における１）のアルキル化反応と同様の方法で反応させることにより、それぞれ式（１−２）および式（１’’’’’）の化合物を製造することができる。
【０１８１】
Ｌ５がオキソ基の場合、工程４および工程５は還元的アルキル化反応であり、式（９−５）の化合物と式（９−６）の化合物、もしくは式（１−２）の化合物と式（９−７）の化合物を製造方法２および３における２）の還元的アルキル化反応と同様の方法で反応させることにより、それぞれ式（１−２）および式（１’’’’’）の化合物を製造することができる。
【０１８２】
（製造方法１０）
また、式（１）で表される化合物は、例えば、Ａが式（Ａ−２）、Ｂが式（Ｂ−４）を表す化合物式（１’’’’’’）の場合、製造方法９の工程２において、式（９−３）の化合物の代わりに以下の式（９−１０）の化合物を用いることで製造する事が出来る。
【０１８３】
【化１８】
2016028016.tif 000019
（式中、Ｈｅｔ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１１は前掲と同じものを意味し、Ｌ１１はオキソ基（１級炭素原子上にＬ１１がある場合は、その炭素原子とともにホルミル基を形成する）又は脱離基を意味する）
【０１８４】
（製造方法１１）
また、製造方法４に記載の式（４−１’）および式（４−３）の化合物は、市販および公知の方法で製造できる。例えば、Ｈｅｔが式（Ｈｅｔ−３）、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａが水素原子を表す式（４−１’’’）の場合は、下記の製造方法：
【０１８５】
【化１９】
2016028016.tif 000020
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前掲と同じものを意味し、Ｚ１は前掲のＺを意味するか、ニトリル基およびニトリル等価体「例えば、カルボキシル基、カルバモイル基、ハロゲン原子等の化学的変換によりニトリル基へと変換可能な官能基を意味する。」を意味し、Ｚ２は脱離基を意味する。）
で製造する事ができる。
【０１８６】
工程１は式（１１−１）のベンズアルデヒド化合物を文献（例えばJournal of Organic Chemistry 2006, 71(21), 8166-8172等）記載の方法により、種々の塩基存在下、適当な溶媒中にヒドラジンと存在下反応させるか、又は、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン添加に続きヒドラジンと反応させることにより、式（４−１’’’）の化合物を得る工程である。
【０１８７】
使用する溶媒は例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
【０１８８】
反応温度は、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは２０℃〜約８０℃である。
【０１８９】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンのような有機塩基が挙げられる。
【０１９０】
Ｚ２としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、およびハロゲン原子と同様に脱離可能であるメタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、特にフッ素が好ましい。
【０１９１】
工程２は（１１−２）のトルイジン化合物に、文献（例えばTetrahedron Lett. 2002, 43, 2695-2697、Tetrahedron 2006, 62, 7772-7775等）記載の方法により、種々の酸又は無機塩存在下、適当な溶媒中、亜硝酸化合物を反応させることによりアジド化合物を得た後、クラウンエーテル存在下又は非存在下で環化し、式（４−１’’’）の化合物を得る工程である。
【０１９２】
使用する溶媒は例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。
【０１９３】
アジド化の工程において使用される酸又は無機塩のうち、酸の方が好ましいが、その中でも塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸が好ましく、より好ましくは塩酸が挙げられる。
【０１９４】
アジド化工程において使用される亜硝酸化合物は好ましくは亜硝酸エステル又は亜硝酸ナトリウムが挙げられる。
【０１９５】
アジド化工程において反応温度は、通常約−１００℃〜約１５０℃、好ましくは−７８℃〜約１００℃である。
【０１９６】
環化の工程において使用される塩は、例えば、テトラフルオロボランナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが挙げられるが、好ましくはテトラフルオロボランナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。
【０１９７】
環化の工程において、反応温度は、通常０℃〜約１００℃である。
【０１９８】
上記説明の製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で反応するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、またはベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、またはベンジル等をあげることができる。
【０１９９】
保護基の導入反応および脱離反応は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
また、上記各製造方法における、中間体および目的化合物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照）によって行うことができる。
【０２００】
上記各製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。
【０２０１】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
【０２０２】
また、エナンチオマー、面不斉体、軸不斉体などの光学異性体は前記各製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【０２０３】
具体的な光学分割法としては、本発明の化合物またはその中間体が塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸類）と塩を形成させることもできる。
【０２０４】
また、本発明の化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
式（１）の化合物は、構造式中の存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、式（１）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【０２０５】
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明の化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、あらゆる光学異性体およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
【０２０６】
本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、後述のとおり、強力なセロトニン４受容体に対する親和性および、アゴニスト活性を有することから、セロトニン４受容体に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用が望まれる、および/又は必要とされる疾患または症状に対する有用な医薬品となることが期待できる。
【０２０７】
セロトニン４受容体に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用が望まれる、および/又は必要とされる疾患または症状としては、例えば、以下の（ｉ）〜（ｖ）が挙げられる：
（i）アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患；
（ii）過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（iii）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びまん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；
（iv）上記（ii）及び（iii）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病又は食道・胆道系疾患における食欲不振、あるいは悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ又は曖気等の消化器系の症状；
（v）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、優れた5-HT4受容体作動性および脳移行性を示すことから、特に上記（i）に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療薬として有用である。
【０２０８】
本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩を医薬として用いるにあたり、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは点滴剤、筋肉内注射、皮下注射、鼻腔内服剤、目薬、坐剤、経皮投与剤（軟膏、クリーム、ローション等））として投与することができる。経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。
これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、適宜矯味矯臭剤を用いることもできる。
【０２０９】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；などの有機系賦形剤；および軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩；などの無機系賦形剤を挙げることができる。
【０２１０】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸：アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；および、上記澱粉誘導体などを挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
【０２１１】
経口投与用には、賦形剤を含有する錠剤を、種々の崩壊剤の他に、造粒結合剤と一緒に用いてよい。また、滑沢剤は、しばしば錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい（この結合に好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる）。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤または染料と一緒に、そして必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤も、希釈剤と共に組み合わせることができる。該希釈剤としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物が挙げられる。動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中に５−５０００ｐｐｍ、好ましくは２５−５０００ｐｐｍの濃度で好都合に含まれる。
非経口投与用（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用）には、通常、活性成分の滅菌注射用溶液を製造する。本発明化合物のゴマ油、ラッカセイ油、または水性プロピレングリコール溶液などを用いることができる。それら水溶液は、必要ならば、適切なｐＨに調整されたり、緩衝されたり、液体希釈剤で等張されてもよい。この水溶液は、静脈内注射用に用いることもできる。また油状溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射用に用いることもできる。無菌条件下でのこれら全ての溶液の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって行われる。
【０２１２】
鼻腔内投与または吸入による投与には、本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、患者が絞り出すもしくはポンプで放出するポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧式容器もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー状態として、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴って、供給される。加圧式エアゾルの場合、投与単位は、計量された一定量を供給するバルブを与えることによって決定ができる。加圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を入れることができる。
吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有して製剤化されうる。
また、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有する坐剤または停留浣腸剤などの肛門用組成物を用いて製剤化できる。
【０２１３】
本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ ｍｇ（好ましくは１ ｍｇ）、上限として、５０００ ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。
【０２１４】
セロトニン４受容体に対する作動（アゴニスト）作用、部分作動（パーシャルアゴニスト）作用が必要とされる明細書に記載の疾患の処置のために、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤は、必要に応じて、他の薬剤と併用して投与してもよい。
【０２１５】
特に、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤は、下記に示した治療薬のうちの少なくとも1つと併用することにより、前記(i)に記載された各種精神神経系疾患、特にアルツハイマー型認知症に対するさらなる治療効果が期待される。；すなわち、
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（donepezil, galantamine, rivastigmine, SNX-001, NP-61等）、コリンエステラーゼ阻害剤（huperzine A等）、NMDA受容体拮抗薬（memantine, dimebon, neramexane 等）、5-HT6受容体拮抗薬（PF-5212365(SAM-531), SB-742457, LU-AE58054, AVN-322, PF-05212377（SAM-760）, AVN101等）、α７nAChR作動薬（TC-5619, EVP-6124, GTS-21等）、α７nAChR  ポジティブアロステリックモジュレーター（PAMs）（AVL-3288等）、α4β2nACh受容体作動薬（AZD-1446, CHANTIX（varenicline）等）、nAChR作動薬（ABT-089等）、AMPA受容体作動薬（CX-717, LY-451395 等）、ヒスタミンH3受容体拮抗薬（ABT-288, SAR-110894, PF-03654746 等）、ムスカリンM1受容体作動薬（MCD-386, GSK-1034702 等）、PDE4阻害剤（etazolate等）、PDE9阻害剤（PF-04447943等）、histone deacetylase阻害剤（EVP-0334等）、σ1受容体作動薬（Anavex-2-73等）、γ-secretase阻害剤（GSI)（BMS-708163, NIC5-15, ELND-006, MK-0752等）、γ-secretase修飾剤（GSM)（E-2212, CHF-5074 等）、Aβヒトモノクローナル抗体（bapineuzumab, solanezumab, PF-4360365（ponezumab), gantenerumab（R-1450）, BAN−2401, MABT-5102A, RG-7412, GSK-933776A 等）、Aβワクチン（ACC-001(PF-05236806), AD-02, CAD-106, V-950, UB-311, ACI-24 等）、ヒト免疫グロブリン（GAMMAGARD 等）、Aβ凝集阻害剤（ELND-005(AZD-103), PBT-2, NRM-8499, Exebryl-1）、タウ凝集阻害剤（TRx-0014, LMTX 等）、BACE阻害剤（ACI-91, posiphen, CTS-21166, HPP-854, LY-2886721 等）、tyrosine kinase阻害剤（masitinib 等）、GSK-3β阻害・タウkinase阻害剤（NP-12 等）、RAGE融合タンパク（TTP-4000 等）、ApoA-I, HDL-C上昇（RVX-208 等）、その他各種神経保護作用を示す剤（SK-PC-B70M, T-817MA, davunetide, HF-0220, PF-4494700, PYM-50028, CERE-110, ASP-0777, TAK-065, AAD-2004 等）、各種認知症治療に用いられているその他の薬剤との併用により、さらなる治療効果が期待される。
【実施例】
【０２１６】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等により行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【０２１７】
実施例および参考例において以下の略語を使用することがある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｐｄ（ＯＨ）２：水酸化パラジウム
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＦＡ：ギ酸
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎＰｒ：ノルマルプロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｃＰｒ：シクロプロピル
ｎＢｕ：ノルマルブチル
ｉＢｕ：イソブチル
ｃＢｕ：シクロブチル
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
Ｍｓ：メシル
Ｔｓ：トシル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｄ−Ｃ：パラジウム−炭素
ＮａＢＨ３（ＣＮ）：シアノ水素化ほう素ナトリウム
ＣｂｚまたはＺ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン
Ｎｓ：ノシル（２−ニトロベンゼンスルホニル）
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＭｅＯもしくはＯＭｅ：メトキシ
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＬｉＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンリチウム
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）
ｐ．ｏ．：経口投与
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重線の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｎ：規定（例として２Ｎ ＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例：２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン溶液を示す。）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
【０２１８】
逆相ＨＰＬＣによる分取精製の精製条件は以下の通りである。
条件 FA:(TFA or FA as additive)
機器: Shimadzu & Gilson215
カラム: Grace Vydac C18, 200ｘ25mm、5μｍ
Flow rate: 30ml/min
カラム 温度: 40℃
移動層 A1: 蒸留水 (containing 0.075%TFA,v/v)
移動層 A2: 蒸留水 (containing 0.2%FA,v/v)
移動層 B: アセトニトリル
条件FB:(Basic or neutral condition)
機器: Shimadzu & Gilson215
カラム: Durashell C18, 200ｘ25mm、5μｍ
Flow rate: 30ml/min
カラム 温度: 30℃
移動層 A1: 蒸留水 (containing 0.05% アンモニア,v/v)
移動層 A2: 蒸留水
移動層 B: アセトニトリル
条件FC:(TFA)
機器: Shimadzu & Gilson281
カラム: YMC ODS-AQ, 150ｘ30mm、5μｍ
Flow rate: 28ml/min
カラム 温度: 40℃
移動層 A: 蒸留水 (containing 0.075%TFA,v/v)
移動層 B: アセトニトリル (containing 0.025%TFA,v/v)
条件FD:(TFA)
機器: Gilson215
カラム: YMC ODS-AQ, 150ｘ30mm、5μｍ
Flow rate: 28ml/min
カラム 温度: 40℃
移動層 A: 蒸留水 (containing 0.075%TFA,v/v)
移動層 B: アセトニトリル (containing 0.025%TFA,v/v)
条件FE:(TFA)
機器: Gilson281
カラム: Synergi max RP, 150ｘ30mm、5μｍ
Flow rate: 25ml/min
カラム 温度: 40℃
移動層 A: 蒸留水 (containing 0.075%TFA,v/v)
移動層 B: アセトニトリル (containing 0.025%TFA,v/v)
【０２１９】
化合物同定のLC/MS分析条件は以下の通りである。
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された
質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を[M+H]+で示す。分析化合物が塩化合物の場合、特に断らない限り、Ｍは遊離塩基の質量数を意味する。
測定法Ａ：
検出機器:APIシリーズ用Agilent 1100 シリーズ(applied Biosystems社製)
HPLC：API150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
カラム：YMC CombiScreen ODS-A(S-5μm, 12nm, 4.6x50mm)
Solvent:A液：0.05％TFA / H2O, B液：0.035％TFA / MeOH
Gradient Condition： 
0.0-1.0 min A 75% (B 25%)
1.0-4.7min Linear gradient from A 75% to 1% (B 25% to 99%)
4.7-5.7min A 1% (B 99%)
5.7-6.1min Linear gradient from A 1% to 75% (B 99% to 25%)
6.1-7.1min A 75% (B 25%)
7.1-7.2min Linear gradient from A 75% to 100% (B 25% to 0%)
Flow rate：2.4mL/min
UV： 220nm
測定法Ｂ：
LC-MS:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
カラム：Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 1.7μm, 2.1×50 mm
Solvent:A液:0.05%ギ酸/H2O、B液:0.05%ギ酸/CH3CN
Gradient Condition:
0.0分;A/B=90:10
0.0-1.3分;A/B=90:10-1:99(linear gradient)
1.3-1.5分;A/B=1:99
1.5-2.0分;A/B=90:10
Flow rate:0.75 mL/分
UV:220、254 nm
カラム温度：40℃
測定法Ｃ：
LCMS:島津LCMS-2010EV
Column:Shiseido CAPCELL PAK C18 MG II(4.6mm×50mm)
Solvent:A液:MeOH、B液:0.05%TFA/H2O
Gradient Condition:
0.0-1.0min;A/B = 30:70
1.0-7.0min;A/B = 99:1
7.1-12.0min;A/B = 30:70
Flow rate:2.8 mL/min
UV:220nm
カラム温度：40℃
測定法Ｄ：
LCMS:島津LCMS-2010EV
Column:Ximate C18 3.0m 2.1mm×30mm
Solvent:A液:0.019%TFA/H2O、B液:0.038%TFA/CH3CN
Gradient Condition:
0.0min;A/B = 90:10
0.0-1.35min;A/B = 20:80
1.35-2.25min;A/B = 20:80
2.25-2.26min;A/B = 90:10
2.26-3.00min;A/B = 90:10
Flow rate:0.8mL/min
UV:220nm
カラム温度:50℃
測定法Ｅ：
LCMS:島津LCMS-2020
Column:Phenomenex Kinetex 1.7 μm C18 (50 mm × 2.10 mm)
Solvent:A液:MeOH、B液:0.05%TFA/H2O
Gradient Condition:
0.0 min;A/B=30:70
0.0-1.90min;A/B=99:1
1.91-3.00min;A/B=30:70
Flow rate:0.5 mL/min
UV:220 nm
カラム温度：40℃
【０２２０】
本明細書におけるＮＭＲは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＬＡ３００およびＡＬ４００を用いて測定した。
特に断らない限り、原料化合物、反応試薬、および溶媒は市販のものを使用した。
【０２２１】
参考例００１：
２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ安息香酸の製造：
【０２２２】
【化２０】
2016028016.tif 000021
（１）２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（４．０ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却し無水トリフルオロ酢酸（１４．６ｍｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧乾燥し、目的とする５−フルオロ−２−（２，  ２，  ２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸（５．３８ｇ）を得た。
（２）０℃に冷却した発煙硝酸（３０ｍｌ）に５−フルオロ−２−（２，  ２，  ２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸（５．３８ｇ）を少しずつ加え、そのままの温度で４時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、激しく撹拌した。生じた結晶を濾過し水で洗浄後、減圧乾燥させた。得られた結晶をエタノール（６０ｍｌ）に溶かし１０％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）を加え、８０℃下で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸を加え希釈した。０℃下で撹拌し、生じた結晶を濾過後、得られた結晶を減圧乾燥させ、標記化合物（２．５ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 399 [2M-H]-.
【０２２３】
参考例００２：
２−アミノ−５−メトキシ−３−ニトロ安息香酸の製造：
【０２２４】
【化２１】
2016028016.tif 000022
（１）抱水クロラール（３０ｇ）と硫酸ナトリウム（２５５ｇ）を水（２２５ｍｌ）に加えた顕濁液に、４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１５ｇ）の濃塩酸溶液（２２．５ｍｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（３１ｇ）の水溶液（２２５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、析出した沈殿を濾取し、水（２０ｍｌ×５）で洗浄し、乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタンアミド（１０ｇ）を得た。
1H-NMR  (Methanol-d4)  δ: 3.86 (3H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.49 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 9.6 Hz).
（２）（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタンアミド（１０ｇ）を６０℃の濃硫酸（４０ｍｌ）にゆっくり加え、８０℃に昇温して１時間攪拌した。反応溶液を氷水に流し込み、生成した沈殿を濾取して水洗し（２０ｍｌ×５）、減圧乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、５−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３．０ｇ）を得た。
1H-NMR  (Methanol-d4)  δ: 3.91 (3H, s), 7.40 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（３）５−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２．０ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）に加えた顕濁液に、氷冷下、３０％過酸化水素水（３ｍｌ）を滴下した。４時間室温で攪拌した後、反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。生成した沈殿を濾取して水洗し（１５ｍｌ×５）、減圧乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、２−アミノ−５−メトキシ−３−ニトロ安息香酸（１．５ｇ）を得た。
1H-NMR  (Methanol-d4) δ: 3.82 (3H, s), 7.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 3.2 Hz).
【０２２５】
参考例００３：
２−アミノ−５−メチル−３−ニトロ安息香酸の製造：
【０２２６】
【化２２】
2016028016.tif 000023
（１）２−アミノ−５−メチル安息香酸（５ｇ）をテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）に溶かし、０℃で撹拌下、トリフルオロ酢酸無水物（２６ｍｌ）を滴下し、室温で１５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥することで、２−［ｂｉｓ（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−メチル安息香酸の粗生成物（５ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54 (3H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, s).
（２）上記粗生成物（５ｇ）に発煙硝酸（２２ｍｌ）を４℃下で加え、３時間撹拌した。反応溶液を氷水（１５ｇ）に注ぎ、析出した固体をろ取し、水（２０ｍｌ）で洗浄後、乾燥することで５−メチル−３−ニトロ−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸（３．４ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 8.02 (1H, s), 8.17 (1H, s), 11.18 (1H, br s).
（３）上記生成物（３．４ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶かし、２０％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え８０℃にて５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水（５０ｍｌ）を加え、５規定塩酸でｐＨ６とし、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄後、乾燥し減圧濃縮することで、標記化合物（２ｇ）を橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (3H, s), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.35 (2H, br s).
【０２２７】
参考例００４：
２，３−ジアミノ−４−メチル安息香酸の製造：
【０２２８】
【化２３】
2016028016.tif 000024
３−アミノ−４−メチル−２−ニトロ安息香酸（１０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２．０ｇ）を加えて、室温で２０時間、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮することで、２，３−ジアミノ−４−メチル安息香酸（８．１ｇ）を得た。
1H-NMR  (Methanol-d4) δ: 2.21 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０２２９】
参考例００４における３−アミノ−４−メチル−２−ニトロ安息香酸の代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例００４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例００５〜００６）を製造した。
【０２３０】
【化２４】
2016028016.tif 000025
【０２３１】
【表１】
2016028016.tif 000026
【０２３２】
参考例００８：
メチル  ２，３−ジアミノ−６−メチルベンゾエートの製造：
【０２３３】
【化２５】
2016028016.tif 000027
（１）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１  （２００３）  １７６９−１７８０に記載の方法を用いて、脱アセチル体を製造した。
LC-MS, m/z; 289 [M+H]+
（２）参考例００４における３−アミノ−４−メチル−２−ニトロ安息香酸の代わりに、メチル  ２−アミノ−５−ブロモ−６−メチル−３−ニトロベンゾエートを用いて、参考例００４と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 181 [M+H]+
【０２３４】
参考例００９：
エチル  ２−アミノ−６−メトキシ−３−ニトロベンゾエートの製造：
【０２３５】
【化２６】
2016028016.tif 000028
エチル  ２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（５．０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、０℃で撹拌下、１．９Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液（５ｍｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、２規定塩酸を加えたのち、生成物をろ取し、水で洗浄することで表記化合物（５．４３ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 241 [M+H]+ 
【０２３６】
参考例０１０：
メチル  ２，３−ジアミノ−５−クロロベンゾエートの製造：
【０２３７】
【化２７】
2016028016.tif 000029
メチル  ２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロベンゾエート（５ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）の混合溶媒に加えた懸濁液に、鉄（６．１ｇ）および塩化アンモニウム（２．４ｇ）を加え２時間加熱還流した。反応溶液をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣に水（１００ｍｌ）を加え、目的物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物の粗成生物（４．９ｇ）を茶色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.87 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０２３８】
参考例００４における３−アミノ−４−メチル−２−ニトロ安息香酸の代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例００４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０１１〜０１２）を製造した。
【０２３９】
【化２８】
2016028016.tif 000030
【０２４０】
【表２】
2016028016.tif 000031
【０２４１】
参考例０１３：
メチル  ４−クロロ−３−（プロパンイミドイルアミノ）ベンゾエートの製造：
【０２４２】
【化２９】
2016028016.tif 000032
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５．６ｇ）を減圧下で１時間、１２０℃で加熱し、乾燥した。そこにメチル  ３−アミノ−４−クロロベンゾエート（１０ｇ）とプロピオノニトリル（２０ｍｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加えて１０分間攪拌した。プロピオノニトリルを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８．５ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 241 [M+H]+
【０２４３】
参考例０１３におけるメチル  ３−アミノ−４−クロロベンゾエートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例０１３と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０１４〜０１５）を製造した。
【０２４４】
【化３０】
2016028016.tif 000033
【０２４５】
【表３】
2016028016.tif 000034
【０２４６】
参考例０１６：
メチル  ２−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートの製造：
【０２４７】
【化３１】
2016028016.tif 000035
メチル  ４−メトキシ−３−プロピオンイミドアミドベンゾエートの粗生成物（１４．５ｇ）をメタノールに溶かし、０℃で撹拌下、５％次亜塩素酸ナトリウム溶液（１４ｍｌ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。その後反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）およびメタノール（１５０ｍｌ）を加え、７０℃にて２時間加熱した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、目的物を酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製することで、標記化合物（３．６ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.95 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０２４８】
参考例０１７：
メチル  ２−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートの製造：
【０２４９】
【化３２】
2016028016.tif 000036
参考例０１６におけるメチル  ４−メトキシ−３−プロピオンイミドアミドベンゾエートの代わりに、メチル  ４−フルオロ−３−プロピオンイミドアミドベンゾエートを用いて、参考例０１６と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 223 [M+H]+
【０２５０】
参考例０１８：
７−クロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の製造：
【０２５１】
【化３３】
2016028016.tif 000037
参考例０１６におけるメチル  ４−メトキシ−３−プロピオンイミドアミドベンゾエートの代わりに、メチル  ４−クロロ−３−プロピオンイミドアミドベンゾエートを用いて、参考例０１６と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 225 [M+H]+
【０２５２】
参考例０１９：
２−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の製造：
【０２５３】
【化３４】
2016028016.tif 000038
メチル  ２−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートをエタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、６規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、４規定塩酸を加えてｐＨ４とし、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製することで、標記化合物の粗生成物（７６０ｍｇ）を、茶色固体として得た。
LC-MS, m/z; 209 [M+H]+
【０２５４】
参考例０２０：
２−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の製造：
【０２５５】
【化３５】
2016028016.tif 000039
参考例０１９におけるメチル  ２−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートの代わりに、メチル  ２−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートを用いて、参考例０１９と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 221 [M+H]+
【０２５６】
参考例０２１：
２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の製造：
【０２５７】
【化３６】
2016028016.tif 000040
２，３−ジアミノ安息香酸（１．０ｇ）、プロピオン酸（１．４７ｍｌ）および４Ｎ塩酸（１０ｍｌ）の混合液を加熱還流下、終夜撹拌した。反応液を１０℃まで冷却後、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液により中和し、生じた結晶を濾取した。得られた結晶をアセトニトリルに懸濁させ３０分撹拌後、濾取し、標記化合物（１．３７ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 191 [M+H]+
【０２５８】
参考例０２１における２，３−ジアミノ安息香酸およびプロピオン酸の代わりに、対応する原料化合物およびカルボン酸（Ｒ２Ａ−ＣＯＯＨ）を用いて、参考例０２１と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０２２〜０３４）を製造した。
【０２５９】
【化３７】
2016028016.tif 000041
【０２６０】
【表４】
2016028016.tif 000042
【０２６１】
【表５】
2016028016.tif 000043
【０２６２】
【表６】
2016028016.tif 000044
【０２６３】
参考例０３５：
２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の製造：
【０２６４】
【化３８】
2016028016.tif 000045
エチル  ２，３−ジアミノ−６−フルオロベンゾエート（１．０ｇ）、プロピオン酸（１．１３ｍｌ）および４Ｎ塩酸（１０ｍｌ）の混合液を加熱還流下撹拌した。５時間後さらにプロピオン酸（１．１３ｍｌ）を追加し、終夜加熱還流下撹拌した。反応液を１０℃まで冷却後、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液により中和し、生じた結晶を濾取した。得られた結晶をアセトニトリルに懸濁させ３０分撹拌後、濾取し、目的とする標記化合物（８４７ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 209 [M+H]+
【０２６５】
参考例０３５におけるエチル  ２，３−ジアミノ−６−フルオロベンゾエートおよびプロピオン酸の代わりに、対応する原料化合物およびカルボン酸（Ｒ２Ａ−ＣＯＯＨ）を用いて、参考例０３５と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０３６〜０４４）を製造した。
【０２６６】
【化３９】
2016028016.tif 000046
【０２６７】
【表７】
2016028016.tif 000047
【０２６８】
【表８】
2016028016.tif 000048
１）原料はＷＯ２００５／４２５３０に記載の方法により製造した
【０２６９】
参考例０４５：
２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリルの製造：
【０２７０】
【化４０】
2016028016.tif 000049
２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（１．２ｇ）をスルホラン（６．０ｍｌ）に溶かし、塩化ホスホリル（１．２９ｍｌ）およびスルファミド（１．２１ｇ）を加え、１２０℃で２時間半撹拌した。反応液を０℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。反応液に酢酸エチルを加え目的物を抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をジオールシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４５４ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 172 [M+H]+
【０２７１】
参考例０４５における２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例０４５と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０４６〜０７２）を製造した。
【０２７２】
【化４１】
2016028016.tif 000050
【０２７３】
【表９】
2016028016.tif 000051
【０２７４】
【表１０】
2016028016.tif 000052
【０２７５】
【表１１】
2016028016.tif 000053
【０２７６】
【表１２】
2016028016.tif 000054
【０２７７】
【表１３】
2016028016.tif 000055
【０２７８】
【表１４】
2016028016.tif 000056
【０２７９】
【表１５】
2016028016.tif 000057
１）参考例０７１における副生成物
【０２８０】
参考例０７３：
５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリルの製造（参考例５７の別法）：
【０２８１】
【化４２】
2016028016.tif 000058
５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）に加えた懸濁液に、塩化アンモニウム（２４８ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０７ｍｌ）および５０％プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）／酢酸エチル溶液（２．７ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  アミノ  Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製することで標記化合物（１６７ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 176 [M+H]+
【０２８２】
参考例０７４：
２−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリルの製造：
【０２８３】
【化４３】
2016028016.tif 000059
（１）エチル  ２，３−ジアミノ−６−フルオロベンゾエート（２０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（２．０ｇ）とテトラメトキシメタン（２０．８ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル）で精製することで、エチル  ５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（１９ｇ）を得た。
LC-MS, m/z; ２３９ [M+H]+
（２）エチル  ５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（１８ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化カリウム水溶液（７６ｍｌ）を滴下して、室温下１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して水（２０ｍｌ）を加え、４Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５とした。生成した沈殿物を濾取し、減圧乾燥することで、５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（１２ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 12.0, 8.8 Hz), 7.55 (1H, br s), 11.95 (1H, br s).
（３）参考例０４５における２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の代わりに、５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸を用いて、参考例０４５と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; １９６ [M+H]+
【０２８４】
参考例０７５：
５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリルの製造：
【０２８５】
【化４４】
2016028016.tif 000060
（１）２−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（１．０ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（３０６ｍｇ）を０℃にて加え、１時間撹拌した。反応液に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．２７ｇ）を０℃にて滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（５ｍｌ）を加え、塩化メチレン（２０ｍｌ×２）で目的物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜５：１）で精製することで２−クロロ−５−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（１．０ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.08 (3H, s), 0.85 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.72 (2H, s), 7.52-7.57 (1H, m), 8.13-8.18 (1H, m).
（２）上記生成物（１．０ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、２５℃で撹拌下、ナトリウムメトキシド（３３１ｍｇ）を加え、１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水（１０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で目的物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜３：１）で精製することで５−フルオロ−２−メトキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（０．９ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.10 (3H, s), 0.82 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.53 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.20 (3H, s), 5.44 (2H, s), 7.21-7.27 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m).
（３）５−フルオロ−２−メトキシ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（０．９ｇ）に１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（２８ｍｌ）を加え、８０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水（１０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で目的物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１：１）で精製することで標記化合物（２７０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.11 (3H, s), 7.10 (1H, m), 7.56 (1H, m).
【０２８６】
参考例０７６：
１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルの製造：
【０２８７】
【化４５】
2016028016.tif 000061
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（２ｍｌ）に溶かし、シアン化亜鉛（６０％、１００ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８８ｍｇ）を加え、８５℃で１７時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  アミノ  Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製することで標記化合物（１１９ｍｇ）を得た。
TLC Rf=0.25 (CHCl3/MeOH=9:1)
【０２８８】
参考例０７７：
５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルの製造：
【０２８９】
【化４６】
2016028016.tif 000062
参考例０７６における４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの代わりに、４−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ＷＯ２００８／１０７４５５  Ａ１に記載の方法により製造）を用いて、参考例０７６と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 160 [M-H]-
【０２９０】
参考例０７８−０７９：
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルおよび２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルの製造：
【０２９１】
【化４７】
2016028016.tif 000063
１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（３７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（１．０ｇ）およびヨウ化メチル（０．３２ｍｌ）を加え室温で１７時間撹拌した。反応溶液に水を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル）で精製することで１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（２５９ｍｇ）および２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（１２６ｍｇ）を得た。
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.14 (3H, s), 7.42-7.49 (1H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 8.17-8.19 (1H, m).
２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.29 (3H, s), 7.29-7.36 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.10-8.13 (1H, m).
【０２９２】
参考例０８０：
２−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミドの製造：
【０２９３】
【化４８】
2016028016.tif 000064
２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（４５０ｍｇ）をＴＨＦ／水（１０／１）混合液（１０ｍｌ）に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３７ｍｇ）およびトリエチルアミン（７３２μｌ）を加え、加熱還流下終夜撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えて目的物を抽出し、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（４３０ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 205 [M+H]+
【０２９４】
参考例０８０における２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリルの代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例０８０と同様の方法により、下記表の化合物（参考例０８１〜１０９）を製造した。
【０２９５】
【化４９】
2016028016.tif 000065
【０２９６】
【表１６】
2016028016.tif 000066
【０２９７】
【表１７】
2016028016.tif 000067
【０２９８】
【表１８】
2016028016.tif 000068
【０２９９】
【表１９】
2016028016.tif 000069
【０３００】
【表２０】
2016028016.tif 000070
【０３０１】
【表２１】
2016028016.tif 000071
【０３０２】
【表２２】
2016028016.tif 000072
【０３０３】
参考例０８０における２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリルの代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例０８０と同様の方法により、下記表の化合物（参考例１１０〜１１２）を製造した。
【０３０４】
【化５０】
2016028016.tif 000073
【０３０５】
【表２３】
2016028016.tif 000074
【０３０６】
参考例１１３：
Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシイミドアミドの製造：
【０３０７】
【化５１】
2016028016.tif 000075
参考例０８０における２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリルの代わりに、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを用いて、参考例０８０と同様の方法により、標記化合物を製造した。
ＴＬＣ（アミノシリカゲル）  Ｒｆ＝０．２０  （ＥｔＯＡｃ）
【０３０８】
参考例１１４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
【０３０９】
【化５２】
2016028016.tif 000076
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸（０．５３ｇ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）に溶かし、ＣＤＩ（０．３８ｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応液に２−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−  １Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミド（０．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）を加え、１時間加熱還流下撹拌した。反応液を室温まで冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ／ＴＨＦ溶液）（２．１１ｍｌ）を加え、５０℃下２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加えて希釈し、酢酸エチルにより目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  アミノ  Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製することで標記化合物を０．９３ｇ得た。
LC-MS, m/z; 398 [M+H]+
【０３１０】
参考例１１４における２−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例１１４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例１１５〜１３８）を製造した。
【０３１１】
【化５３】
2016028016.tif 000077
【０３１２】
【表２４】
2016028016.tif 000078
【０３１３】
【表２５】
2016028016.tif 000079
【０３１４】
【表２６】
2016028016.tif 000080
【０３１５】
【表２７】
2016028016.tif 000081
【０３１６】
【表２８】
2016028016.tif 000082
【０３１７】
【表２９】
2016028016.tif 000083
【０３１８】
参考例１１４における２−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミドおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに、対応する原料化合物（ベンズイミダゾール誘導体）およびカルボン酸（Ｂｏｃ−（Ｂ−２）−ＣＯＯＨ）を用いて、参考例１１４と同様の方法により、下記表の化合物（参考例１３９〜１４４）を製造した。
【０３１９】
【化５４】
2016028016.tif 000084
（式中、（Ｂ−２）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、Ｂｏｃ基の結合位置は（Ｂ−２）の環状アミン上の窒素原子である）
【０３２０】
【表３０】
2016028016.tif 000085
【０３２１】
【表３１】
2016028016.tif 000086
【０３２２】
参考例１４５−１４６：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−エチル−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
および
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−エチル−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
【０３２３】
【化５５】
2016028016.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ）と炭酸カリウム（８２８ｍｇ）をＤＭＦ（１６ｍｌ）に加えた顕濁液に、ヨウ化メチル（０．６０ｍｌ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラム（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル）で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−エチル−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−エチル−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ）をそれぞれ得た。
TLC Rf (PE/EtOAc=1/1): 0.25, 0.45.
【０３２４】
参考例１４７：
３−［３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロブタノンの製造：
【０３２５】
【化５６】
2016028016.tif 000088
５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミド（１０４ｍｇ）、３−オキソシクロブタンカルボン酸（６３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）をＴＨＦに加えた顕濁液に、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液、０．３５ｍｌ）を滴下した後、１時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで目的物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製し、標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 287 [M+H]+
【０３２６】
参考例１４８：
３−｛３−［５−フルオロ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロブタノンの製造：
【０３２７】
【化５７】
2016028016.tif 000089
３−オキソシクロブタンカルボン酸（１４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に加えた懸濁液に、１，１’‐カルボニルジイミダゾール（２０６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミド（１４５ｍｇ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで５−フルオロ−２−イソプロピル−Ｎ’−（３−オキソシクロブタンカルボニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミド  の粗生成物を得た。５−フルオロ−２−イソプロピル−Ｎ’−（３−オキソシクロブタンカルボニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミドの粗生成物（５６４ｍｇ）を酢酸（５ｍｌ）に溶かし、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 315 [M+H]+
【０３２８】
参考例１４９：
４−［３−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロヘキサノンの製造：
【０３２９】
【化５８】
2016028016.tif 000090
参考例１４８における５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミドおよび３−オキソシクロブタンカルボン酸の代わりに、２−エチル−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミドおよび４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を用いて、参考例１４８と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.28-2.40 (2H, m), 2.53-2.70 (6H, m), 3.04 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.58-3.67 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 11.6, 8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 4.2 Hz), 10.37 (1H, br s).
【０３３０】
参考例１４８における５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例１４８と同様の方法により、下記表の化合物（参考例１５０〜１５３）を製造した。
【０３３１】
【化５９】
2016028016.tif 000091
【０３３２】
【表３２】
2016028016.tif 000092
【０３３３】
参考例１５４：
１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリルの製造：
【０３３４】
【化６０】
2016028016.tif 000093
窒素雰囲気下、７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ）、シアン化亜鉛（６００ｍｇ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（６５ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍｌ）溶液をマイクロウェーブ照射下１５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）で精製して標記化合物（１９６ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 144 [M+H]+
【０３３５】
参考例１５５−１５６：
７−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと７−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造：
【０３３６】
【化６１】
2016028016.tif 000094
７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．５３ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（４７３ｍｇ）を徐々に加え、室温で３０分間攪拌した。ヨウ化イソプロピル（１．５５ｇ）を加えさらに２時間攪拌した。反応液を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ、水層から酢酸エチル（１０ｍｌ×３）により目的物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製して７−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ）及び７−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（６７０ｍｇ）を得た。
７−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール: LC-MS, m/z; 240 [M+H]+
７−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール: LC-MS, m/z; 240 [M+H]+
【０３３７】
参考例１５７：
１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリルの製造：
【０３３８】
【化６２】
2016028016.tif 000095
参考例１５４における７−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの代わりに、７−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いて、参考例１５４と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 186 [M+H]+
【０３３９】
参考例１５８：
２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリルの製造：
【０３４０】
【化６３】
2016028016.tif 000096
参考例１５４における７−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの代わりに、７−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて、参考例１５４と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 186 [M+H]+  
【０３４１】
参考例１５９：
４−ブロモ−１，２−−ベンゾイソチアゾールの製造：
【０３４２】
【化６４】
2016028016.tif 000097
（１）２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ）と炭酸セシウム（７．２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に加えた懸濁液に、ベンジルメルカプタン（１．３ｍｌ）を加え室温で終夜撹拌した。その後、５０℃にて３時間加熱撹拌し、さらに７０℃にて１．５時間加熱撹拌した。反応終了後、室温にて水を加え、析出した淡黄色固体をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル１：１混合溶媒にて洗浄後、乾燥することで、２−（ベンジルスルファニル）−６−ブロモベンズアルデヒド（１．４７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.16 (2H, s), 7.23-7.44 (9H, m), 10.49 (1H, s).
（２）２−（ベンジルスルファニル）−６−ブロモベンズアルデヒド（４５０ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、硫酸ナトリウム（２１ｍｇ）およびヒドロキシルアミン‐Ｏ‐スルホン酸（２５５ｍｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム（８００ｍｇ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）を加え、さらに２時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、標記化合物（３４３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38 (1H, dd, J = 8.0, 7.6Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.00 (1H, s).
【０３４３】
参考例１６０：
１，２−−ベンゾイソチアゾール−４−カルボニトリルの製造：
【０３４４】
【化６５】
2016028016.tif 000098
参考例１５４におけると７−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの代わりに、４−ブロモ−１，２−−ベンゾイソチアゾールを用いて、参考例１５４と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.63 (1H, dd, J = 8.3, 7.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.2, 0.9 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz), 9.16 (1H, d, J = 0.9 Hz).
【０３４５】
参考例１６１：
２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボニトリルの製造：
【０３４６】
【化６６】
2016028016.tif 000099
（１）２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２．００ｇ）、ピリジン（０．４８ｍｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７７ｇ）を加え、室温で数時間攪拌した。次いで重炭酸アンモニウム（０．９２ｇ）を加え、更に室温で終夜攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２．１３ｇ）を得た。
（２）２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボキサミド（２．１３ｇ）、トリエチルアミン（２．９ｍｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（１．５ｍｌ）を０℃にて滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで目的物を抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z;  ３７３  [２M+H]+
【０３４７】
参考例０８０における２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリルの代わりに、対応する原料化合物を用いて、参考例０８０と同様の方法により、下記表の化合物（参考例１６２−１６５）を製造した。
【０３４８】
【化６７】
2016028016.tif 000100
（式中、（Het）は下記表中の構造を意味する）
【０３４９】
【表３３】
2016028016.tif 000101
【０３５０】
参考例１６７：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛３−［２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
【０３５１】
【化６８】
2016028016.tif 000102
Ｎ’−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−４−カルボキシイミドアミド（５８９ｍｇ）をＤＭＦ（６．０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％ｉｎシリコンオイル，１３５ｍｇ）を加えて０℃で３０分間攪拌した。次いで１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ピペリジン−１，４−ｄｉカルボキシレート（９００ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合液に水を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z;  ４１３  [M+H]+
【０３５２】
実施例００１：
２−メチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）の製造：
【０３５３】
【化６９】
2016028016.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４４２ｍｇ）をジクロロメタン（２３ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標記化合物を定量的に得た。
LC-MS, m/z; ２８４ [M+H]+
【０３５４】
実施例００２：
２−エチル−７−フルオロ−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ２塩酸塩の製造：
【０３５５】
【化７０】
2016028016.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かし、４規定塩酸／酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液を減圧留去することにより標記化合物（２８０ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS, m/z; 316 [M+H]+
【０３５６】
実施例００１におけるｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
もしくは
実施例００２におけるｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例００１もしくは実施例００２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例００３〜０２６）を製造した。
【０３５７】
【化７１】
2016028016.tif 000105
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。）
【０３５８】
【表３４】
2016028016.tif 000106
【０３５９】
【表３５】
2016028016.tif 000107
【０３６０】
【表３６】
2016028016.tif 000108
【０３６１】
【表３７】
2016028016.tif 000109
【０３６２】
【表３８】
2016028016.tif 000110
【０３６３】
【表３９】
2016028016.tif 000111
【０３６４】
【表４０】
2016028016.tif 000112
【０３６５】
実施例０２７：
２−エチル−６−フルオロ−１−メチル−７−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ２塩酸塩の製造：
【０３６６】
【化７２】
2016028016.tif 000113
実施例００２におけるｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−エチル−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例００２と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.95 (2H, m), 2.19-2.22 (2H, m), 2.80-2.92 (4H, m), 3.20-3.26 (3H, m), 3.47 (3H, s), 7.18 (1H, dd, J = 10.0, 9.2 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz).  (free base)
【０３６７】
実施例００１におけるｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートもしくは実施例００２におけるｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例００１もしくは実施例００２と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０２８〜０３３）を製造した。
【０３６８】
【化７３】
2016028016.tif 000114
（式中、（Ｂ−２）は下記表に示す環状アミン構造を意味し、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。Ｂｏｃ基の結合位置は （Ｂ−２）の環状アミン上の窒素原子である）
【０３６９】
【表４１】
2016028016.tif 000115
【０３７０】
【表４２】
2016028016.tif 000116
【０３７１】
実施例０３４：
４−［５−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造：
【０３７２】
【化７４】
2016028016.tif 000117
２−エチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）（１５０ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶かし、ｎ−ブチルアルデヒド（４１μｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１９４ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにより目的物を抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  アミノ  Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製することで標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.43 (2H, m), 1.45-1.59 (5H, m), 2.00-2.24 (6H, m), 2.34-2.44 (2H, m), 2.94-3.14 (5H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 10.13 (1H, s).  LC-MS, m/z; 354[M+H]+
【０３７３】
実施例０３４における２−エチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０３５〜０４５）を製造した。
【０３７４】
【化７５】
2016028016.tif 000118
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。）
【０３７５】
【表４３】
2016028016.tif 000119
【０３７６】
【表４４】
2016028016.tif 000120
【０３７７】
実施例０３４における２−エチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）とブチルアルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびテトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒドを用いて、実施例０３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０４６〜０５２）を製造した。
【０３７８】
【化７６】
2016028016.tif 000121
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。）
【０３７９】
【表４５】
2016028016.tif 000122
【０３８０】
【表４６】
2016028016.tif 000123
【０３８１】
実施例０３４における２−エチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）とブチルアルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびアルデヒドもしくはケトンを用いて、実施例０３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０５３〜０５６）を製造した。
【０３８２】
【化７７】
2016028016.tif 000124
（式中、Ｒ８は下記表に示す構造式を意味し、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。）
【０３８３】
【表４７】
2016028016.tif 000125
１）反応に酢酸を添加
【０３８４】
実施例０３４における２−エチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）とブチルアルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびアルデヒドを用いて、実施例０３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０５７〜０５８）を製造した。
【０３８５】
【化７８】
2016028016.tif 000126
（式中、Ｒ８は下記表に示す構造式を意味する。）
【０３８６】
【表４８】
2016028016.tif 000127
1)反応にチタンテトライソプロポキシドを添加
【０３８７】
実施例０３４における２−エチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）とブチルアルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびアルデヒドを用いて、実施例０３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０５９〜０６０）を製造した。
【０３８８】
【化７９】
2016028016.tif 000128
（式中、Ｒ８は下記表に示す構造式を意味する。）
【０３８９】
【表４９】
2016028016.tif 000129
1)反応にチタンテトライソプロポキシドを添加
【０３９０】
実施例０３４における２−エチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）とブチルアルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびアルデヒドを用いて、実施例０３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０６１〜０６２）を製造した。
【０３９１】
【化８０】
2016028016.tif 000130
（式中、Ｒ８は下記表に示す構造式を意味する。）
【０３９２】
【表５０】
2016028016.tif 000131
1)反応にチタンテトライソプロポキシドを添加
【０３９３】
実施例０３４における２−エチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）とブチルアルデヒドの代わりに、対応する原料化合物およびアルデヒドを用いて、実施例０３４と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０６３〜０６４）を製造した。
【０３９４】
【化８１】
2016028016.tif 000132
（式中、Ｒ８は下記表に示す構造式を意味する。）
【０３９５】
【表５１】
2016028016.tif 000133
1)反応にチタンテトライソプロポキシドを添加
【０３９６】
実施例０６５：
メチル  ４−［３−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレートの製造：
【０３９７】
【化８２】
2016028016.tif 000134
（１）２−エチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に懸濁させ、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１６７ｍｇ）、チタンテトライソプロポキシド（０．６８ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３２３ｍｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた不溶物を濾去した。濾液からを目的物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  アミノ  Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（３９１ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（３９１ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５．０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを加えて結晶化させた。生じた結晶を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥することで５−（１，４’−ビピペリジン−４−イル）−３−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール  ３トリフルオロ酢酸塩（４８７ｍｇ）を得た。
（３）５−（１，４’−ビピペリジン−４−イル）−３−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール  ３トリフルオロ酢酸塩（１６０ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）の混合溶液に溶かし、クロロ炭酸メチル（３１μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え強塩基性とし、メタノール（５．０ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを加え目的物を抽出し、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  アミノ  Ｃｏｌｕｍｎ）で精製することで標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 439 [M+H]+
【０３９８】
実施例０６５の工程（１）における２−エチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）と工程（３）におけるクロロ炭酸メチルの代わりに、対応する原料化合物およびクロロ炭酸メチルもしくは無水酢酸を用いて、実施例０６５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０６６〜０６８）を製造した。
【０３９９】
【化８３】
2016028016.tif 000135
【０４００】
【表５２】
2016028016.tif 000136
【０４０１】
実施例０６５の工程（１）における２−エチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）とＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンの代わりに、対応する原料化合物および１−アセチルピペリジン−４−オンを用いて、実施例０６５の工程（１）と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０６９〜０８３）を製造した。
【０４０２】
【化８４】
2016028016.tif 000137
（式中、ＨＸは塩酸もしくはトリフルオロ酢酸を意味する。）
【０４０３】
【表５３】
2016028016.tif 000138
【０４０４】
【表５４】
2016028016.tif 000139
【０４０５】
【表５５】
2016028016.tif 000140
【０４０６】
【表５６】
2016028016.tif 000141
【０４０７】
【表５７】
2016028016.tif 000142
【０４０８】
【表５８】
2016028016.tif 000143
【０４０９】
実施例０８４：
１−｛４−［３−（２−エチル−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝エタノンの製造：
【０４１０】
【化８５】
2016028016.tif 000144
実施例０６５の工程（１）における２−エチル−４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ビス（トリフルオロ酢酸塩）とＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンの代わりに、２−エチル−６−フルオロ−１−メチル−７−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ２塩酸塩および１−アセチルピペリジン−４−オンを用いて、実施例０６５の工程（１）と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 455 [M+H]+
【０４１１】
実施例０８５：
１−｛４−［３−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝エタノンの製造：
【０４１２】
【化８６】
2016028016.tif 000145
１’−アセチル−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸（９９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ）をＴＨＦ（１．９ｍｌ）に加えた懸濁液に、氷冷下でクロロ炭酸イソプロピル（４８ｍｇ）を滴下し、４０℃で１時間攪拌した。次いで２−エチル−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミド（６７ｍｇ）を加え、４０℃で３時間半攪拌した。その後、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．９ｍｌ）を加え、６０℃で更に終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣（１４９ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム：メタノール）により精製し、標記化合物（１２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.58 (5H, m), 1.89 (2H, t, J = 14.1 Hz), 1.98-2.13 (5H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.42 (2H, q, J = 10.6 Hz), 2.52-2.63 (2H, m), 2.96-3.16 (6H, m), 3.89 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.5, 4.1 Hz), 10.48 (1H, br s).
LC-MS, m/z; 441 [M+H]+
【０４１３】
実施例０８５の２−エチル−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例０８５と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０８６〜０８８）を製造した。
【０４１４】
【化８７】
2016028016.tif 000146
【０４１５】
【表５９】
2016028016.tif 000147
１）１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液の代わりに水酸化テトラメチルアンモニウム水溶液を用い、参考例０８５と同様にして環化反応を行った。
【０４１６】
実施例０８９：
５−フルオロ−２−メチル−４−｛５−［シス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造：
【０４１７】
【化８８】
2016028016.tif 000148
３−［３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロブタノン（１９５ｍｇ）を１，２−ジクロロエタンに溶かし、ピペリジン（０．０８１ｍｌ）、チタンテトライソプロポキシド（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２０１ｍｇ）、酢酸（０．０７８ｍｌ）を加え室温で終夜攪拌した。反応混合物に２規程水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過を行い、塩化メチレンで目的物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  アミノ  Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール）により精製することで、標記化合物（３７．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.57 (2H, m), 1.58-1.70 (4H, m), 2.27-2.41 (4H, m), 2.42-2.57 (2H, m), 2.60-2.78 (5H, m), 2.79-2.91 (1H, m), 3.48-3.62 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 11.6, 8.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 10.69 (1H, br s)
LC-MS, m/z; 356 [M+H]+
【０４１８】
実施例０８９の３−［３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロブタノンとピペリジンの代わりに、対応する原料化合物と環状２級アミン化合物を用いて、実施例０８９と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０９０〜０９８）を製造した。
【０４１９】
【化８９】
2016028016.tif 000149
（式中、（Ｂ−４）は下記表中の構造を意味する）
【０４２０】
【表６０】
2016028016.tif 000150
【０４２１】
【表６１】
2016028016.tif 000151
【０４２２】
実施例０８９の３−［３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロブタノンの代わりに、４−［３−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロヘキサノンを用いて、実施例０８９と同様の方法により、下記表の化合物（実施例０９９〜１００）を製造した。
【０４２３】
【化９０】
2016028016.tif 000152
（式中、（Ｂ−４）は下記表中の構造を意味する）
【０４２４】
【表６２】
2016028016.tif 000153
【０４２５】
実施例１０１：
２−エチル−５−フルオロ−４−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造：
【０４２６】
【化９１】
2016028016.tif 000154
（１）２−エチル−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミド（１００ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍｌ）に加えた懸濁液に、氷冷下でクロロアセチルクロリド（５６ｍｇ）を滴下し、室温で１５分間攪拌した。次いで、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．４ｍｌ）を加え、室温で２時間、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール）により精製し、５−（クロロメチル）−３−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３４ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 281 [M+H]+
（２）５−（クロロメチル）−３−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３４ｍｇ）、ピペリジン（２０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（４ｍｇ）、炭酸カリウム（４９ｍｇ）をアセトニトリル（１．７ｍｌ）に加えた懸濁液を、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  アミノ  Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール）により精製した後、更に分取サイズ排除クロマトグラフィー（移動相：クロロホルム）により精製することで、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.53 (5H, m), 1.62-1.72 (4H, m), 2.57-2.66 (4H, m), 3.01 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.98 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 11.5, 8.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.7, 4.3 Hz), 10.73 (1H, br s).
LC-MS, m/z; 330 [M+H]+
【０４２７】
実施例１０２：
５−フルオロ−２−メチル−４−｛５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造：
【０４２８】
【化９２】
2016028016.tif 000155
（１）５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミド（１００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）に加えた懸濁液に、氷冷下で３−クロロプロパノイルクロリド（１２２ｍｇ）を滴下し、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムとメタノール混合溶媒（１０：１）で目的物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することでＮ’−（３−クロロプロパノイルオキシ）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミドの粗生成物（１４０ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 299 [M+H]+
（２）Ｎ’−（３−クロロプロパノイルオキシ）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミドの粗生成物（１４０ｍｇ）を酢酸（４．０ｍｌ）に加えた懸濁を、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール）により精製することで、５−（２−クロロエチル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの粗生成物（６６ｍｇ）を得た。
（３）５−（２−クロロエチル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの粗生成物（６６ｍｇ）、ピペリジン（４０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（７ｍｇ）、炭酸カリウム（９８ｍｇ）をアセトニトリル（３．３ｍｌ）に加えた懸濁液を、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール）により精製した後、更に分取サイズ排除クロマトグラフィー（移動相：クロロホルム）により精製することで、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.50 (2H, m), 1.58-1.66 (4H, m), 2.49-2.57 (4H, m), 2.69 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.26 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 11.5, 8.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.7, 4.3 Hz), 10.53 (1H, br s).
LC-MS, m/z; 330 [M+H]+
【０４２９】
実施例１０３：
２−エチル−５−フルオロ−４−｛５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造：
【０４３０】
【化９３】
2016028016.tif 000156
（１）２−エチル−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミド（３００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下で３−クロロプロパノイルクロリド（２０６ｍｇ）を滴下し、８０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、三フッ化ホウ素エーテル錯体（４７％、０．６ｍｌ）を加え、再度８０℃に加熱し、終夜攪拌した。その後、反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで５−（２−クロロエチル）−３−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールと副生成物（脱塩酸体）との混合物（１７０ｍｇ）を黄色固体として得た。
（２）実施例１０２の工程（３）における５−（２−クロロエチル）−３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに、５−（２−クロロエチル）−３−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを用いて、実施例１０２の工程（３）と同様の方法により、標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.52 (5H, m), 1.55-1.65 (4H, m), 2.42-2.58 (4H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.24 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 11.4, 8.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 10.51 (1H, br s).
LC-MS, m/z; 344 [M+H]+
【０４３１】
実施例１０４：
２−エチル−５−フルオロ−４−｛５−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造：
【０４３２】
【化９４】
2016028016.tif 000157
４−（ピペリジン−１−イル）酪酸  （１２８ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（１１１ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。次いで２−エチル−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシイミドアミド（１１１ｍｇ）を加え、更に５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにて分取精製することで、標記化合物（５．１ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; 358 [M+H]+
【０４３３】
実施例１０５：
２−エチル−５−フルオロ−４−｛５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造：
【０４３４】
【化９５】
2016028016.tif 000158
実施例１０２の３−クロロプロパノイル  クロライドの代わりに、５−クロロペンタノイル  クロライドを用いて、実施例１０２と同様の方法により、標記化合物を製造した。
LC-MS, m/z; 372 [M+H]+
【０４３５】
実施例１０６：
１−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝エタノンの製造：
【０４３６】
【化９６】
2016028016.tif 000159
１’−アセチル−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸（９１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６９ｍｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に加えた懸濁液に、クロロ炭酸イソプロピル（０．０４１ｍｌ）を滴下し、４０℃で１時間攪拌した。次いでＮ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシイミドアミド（４２ｍｇ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。その後、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１ｍｌ）を加え、７０℃で更に３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  アミノ  Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール）により精製し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  アミノ  Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）により精製することで、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.64 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 1.97-2.26 (7H, m), 2.35-2.49 (2H, m), 2.50-2.64 (2H, m), 2.94-3.12 (4H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 4.63-4.73 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 7.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.73 (1H, s), 10.40 (1H, br s)
LC-MS, m/z; 395 [M+H]+
【０４３７】
実施例１０６のＮ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシイミドアミドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例１０６と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１０７〜１０９）を製造した。
【０４３８】
【化９７】
2016028016.tif 000160
（式中、（Het）は下記表中の構造を意味する）
【０４３９】
【表６３】
2016028016.tif 000161
【０４４０】
実施例１１０：
１−｛４−［５−（１’−アセチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝エタノンの製造：
【０４４１】
【化９８】
2016028016.tif 000162
１−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝エタノン（３０ｍｇ）を酢酸（０．５ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（１ｍｌ）を加え室温で５時間半攪拌した。反応混合物に水を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物（１０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.62 (2H, m), 1.83-2.33 (9H, m), 2.42-2.73 (4H, m), 2.79-2.89 (3H, m), 2.97-3.18 (4H, m), 3.83-3.95 (1H, m), 4.63-4.75 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.82 (1H, s)
LC-MS, m/z; 437 [M+H]+
【０４４２】
実施例１１１：
１−（４−｛３−［１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノンの製造：
【０４４３】
【化９９】
2016028016.tif 000163
１−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１，４’−ビピペリジン−１’−イル｝エタノン（２２ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．００８７ｍｌ）を加え室温で３時間半攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ、展開溶媒：クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物（１７．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.56 (2H, m), 1.78-2.30 (9H, m), 2.35-2.73 (4H, m), 2.92-3.15 (4H, m), 3.45 (3H, s), 3.78-3.90 (1H, m), 4.56-4.71 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9.0, 6.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.12 (1H, s)
LC-MS, m/z; 473 [M+H]+
【０４４４】
実施例１０６のＮ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシイミドアミドの代わりに、対応する原料化合物を用いて、実施例１０６と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１１２〜１１５）を製造した。
【０４４５】
【化１００】
2016028016.tif 000164
（式中、（Ｈｅｔ）は下記表中の構造を意味する）
【０４４６】
【表６４】
2016028016.tif 000165
１）得られた組成生物を１Ｎ塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理する事により、塩酸塩を得た。
【０４４７】
実施例１１６：
４−［５−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾールの製造：
【０４４８】
【化１０１】
2016028016.tif 000166
（１）実施例００１におけるｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛３−［２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例００１と同様の方法により、４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール  トリフルオロ酢酸塩を製造した。
（２）４−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−（プロパン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール  トリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に加えた懸濁液に、ｎ−ブチルブロマイド（１２ｍｇ）、炭酸カリウム（７８ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２１ｍｇ）を加え、９０℃にて撹拌した。反応液を室温に放冷後、反応液に水を加え、クロロホルムで目的物を抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム；Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  アミノ  Ｃｏｌｕｍｎ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６．８ｍｇ）を得た。
LC-MS, m/z; ３６９ [M+H]+
【０４４９】
実施例１０２の工程（３）におけるピペリジンの代わりに、対応する環状２級アミン化合物を用いて、実施例１０２の工程（３）と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１１７〜１２３）を製造した。
【０４５０】
【化１０２】
2016028016.tif 000167
（式中、（Ｂ−４）は下記表中の構造を意味する）
【０４５１】
【表６５】
2016028016.tif 000168
【０４５２】
【表６６】
2016028016.tif 000169
【０４５３】
実施例０８９のピペリジンの代わりに、対応する環状２級アミン化合物を用いて、実施例０８９と同様の方法により、下記表の化合物（実施例１２４〜１２９）を製造した。
【０４５４】
【化１０３】
2016028016.tif 000170
（式中、（Ｂ−４）は下記表中の構造を意味する）
【０４５５】
【表６７】
2016028016.tif 000171
【０４５６】
【表６８】
2016028016.tif 000172
【０４５７】
薬理試験
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０４５８】
試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体結合試験
５−ＨＴ４受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Ｇｒｏｓｓｍａｎらの方法[Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，(１９９３)１０９, ６１８参照］に準拠して行った。
Ｓｌｃ−Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離し、使用時まで-80℃にて冷凍保存した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８，０００ｘｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体膜標品とした。
アッセイチューブには、０．１ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８｛化学名：［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル］メチル  １−メチルインドール−３−カルボキシレ−ト｝、受容体膜標品および試験化合物又は３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）１ｍｌを入れ、３７℃で３０分間インキュベーションを行った。反応の停止は、０．１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。放射活性は、濾過後のフィルターに液体シンチレーター（エコシンチ）を加えた後、液体シンチレーションカウンターで測定した。
［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体結合試験の結果を下記表に示す。
(対応する前述の実施例番号にて製造した化合物を用いて試験を行った。ＩＣ５０は各群の平均値を示す。)
【０４５９】
モルモット５−ＨＴ４受容体結合試験
【０４６０】
【表６９】
2016028016.tif 000173
【０４６１】
試験例２：セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体結合試験
ヒト5-HT4b受容体を安定発現させたCHO-K1細胞に、ヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）を加えホモジナイズし、cell lysateを調製した。
96wellマイクロプレートに、1wellあたり０．２５ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８｛化学名：［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル］メチル  １−メチルインドール−３−カルボキシレ−ト｝、cell lysate および試験化合物又は３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）２００μｌを入れ、室温で６０分間インキュベーションを行った。反応の停止は、０．０３％ポリエチレンイミンに30分間浸しておいたマルチスクリーンのガラスフィルターにバキュームマニホールドを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）２００μｌで３回洗浄することにより行った。放射活性は、濾過後のフィルターに液体シンチレーター（エコシンチ）を加えた後、液体シンチレーションカウンターで測定した。
［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体結合試験の結果を下記表に示す。
(対応する前述の実施例番号にて製造した化合物を用いて試験を行った。ＩＣ５０は各群の平均値を示す。)
【０４６２】
ヒト５−ＨＴ４受容体結合試験
【０４６３】
【表７０】
2016028016.tif 000174
【０４６４】
試験例３：セロトニン４（５-ＨＴ４）受容体アゴニスト活性測定試験
ｃＡＭＰ測定試験は、ＣＩＳＢＩＯ ＨＴＲＦ（登録商標）ｃＡＭＰ Ｈｉｒａｎｇｅ ｋｉｔ を使用し、付属のマニュアルに従って行った。
ヒト５−ＨＴ４ｂ受容体発現ＣＨＯ細胞を培地１（ＤＭＥＭ/１％ ＮＥＡＡ,１％ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ/ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｐ/Ｓ),０．２ｍｇ/ｍＬ ＧＥＮＥＴＩＣＩＮ（Ｇ４１８）,１０％ ＦＢＳ）にて、３７℃・５％ ＣＯ２条件下で培養した。培地２（ＤＭＥＭ/１００００ ｃｕｔ ＦＢＳ, Ｇ-４１８, Ｐ/Ｓ,  ＮＥＡＡ）に置換１-２時間後に細胞をＥＤＴＡ入りトリプシン処理にて回収した。回収した細胞をＡｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ１（１００ｍＭ Ｈａｎｋｓ/ＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒ(ｐＨ７．４)）で懸濁し、３８４ｗｅｌｌプレート上で被験化合物と混合して、３１℃、１５分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−ｃｒｙｐｔａｔｅ液およびｃＡＭＰ−ｄ２液を添加して、室温で１時間インキュベートした。Ｅｎ Ｖｉｓｉｏｎ にて時間分解蛍光（励起波長：３３０ ｎｍ、蛍光波長：６２０／６６５ ｎｍ）を測定した。
得られたデータより、化合物の固有活性（ＩＡ;％）および固有活性の５０％の作用を示す濃度 ＥＣ５０（ｎＭ）を算出した。固有活性（ＩＡ）は、５−ＨＴ（１０-11 〜１０−７Ｍまで測定）の最大活性を１００％として算出した。
セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト活性測定試験の結果を下記表に示す。
(対応する前述の実施例番号にて製造した化合物を用いて試験を行った。ＥＣ５０は各群の平均値を示す。)
【０４６５】
【表７１】
2016028016.tif 000175
【０４６６】
試験例４：セロトニン４（５-ＨＴ４）受容体アゴニスト活性測定試験
ｃＡＭＰ測定試験は、ＣＩＳＢＩＯ ＨＴＲＦ（登録商標）ｃＡＭＰ Ｈｉｒａｎｇｅ ｋｉｔ を使用し、付属のマニュアルに従って行った。
ヒト５−ＨＴ４ｂ受容体発現ＣＨＯ細胞を培地１（ＤＭＥＭ/１％ ＮＥＡＡ,１％ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ/ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｐ/Ｓ)、０．２ｍｇ/ｍＬ ＧＥＮＥＴＩＣＩＮ（Ｇ４１８）,１０％ ＦＢＳ）にて、３７℃・５％ ＣＯ２条件下で培養した。細胞をＥＤＴＡ入りトリプシン処理にて回収し、96 well プレートにまき込み、一晩培養した。培地２（ＤＭＥＭ/１００００ ｃｕｔ ＦＢＳ, Ｇ-４１８, Ｐ/Ｓ, ＮＥＡＡ）に置換１-２時間後に、Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ１（１００ｍＭ Ｈａｎｋｓ/ＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒ(ｐＨ７．４)）で希釈した被験化合物溶液に置換し、37℃、30分間インキュベートした。反応液を除去後、Lysis buffer を添加して細胞を溶解し、ｃＡＭＰ−ｃｒｙｐｔａｔｅ液およびｃＡＭＰ−ｄ２液を添加して、室温で１時間インキュベートした。Ｅｎ Ｖｉｓｉｏｎ にて時間分解蛍光（励起波長：３３０ ｎｍ、蛍光波長：６２０／６６５ ｎｍ）を測定した。
得られたデータより、化合物の固有活性（ＩＡ;％）および固有活性の５０％の作用を示す濃度 ＥＣ５０（ｎＭ）を算出した。固有活性（ＩＡ）は、５−ＨＴ（１０-11 〜１０−７Ｍまで測定）の最大活性を１００％として算出した。
セロトニン４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト活性測定試験の結果を下記表に示す。
（対応する前述の実施例番号にて製造した化合物を用いて試験を行った。ＥＣ５０およびＩＡは各群の平均値を示す。）
【０４６７】
【表７２】
2016028016.tif 000176
【０４６８】
適応疾患
具体的には、以下の（ｉ）〜（ｖ）の疾患又は症状が挙げられる：
（i）アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患；
（ii）過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（iii）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びらん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；
（iv）上記（ii）及び（iii）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病又は食道・胆道系疾患における食欲不振、あるいは悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ又は曖気等の消化器系の症状；
（v）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に精神神経系疾患や、上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができる。すなわち、本発明の化合物は、優れた5-HT4受容体作動性、脳移行性を示すことから、特に上記（i）に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療薬として有用である。
【０４６９】
また、本発明の化合物と下記に示した治療薬のうちの少なくとも1つと併用することにより、(i)に記載された各種精神神経系疾患、特にアルツハイマー型認知症に対するさらなる治療効果が期待される。；すなわち、
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（donepezil, galantamine, rivastigmine, SNX-001, NP-61等）、コリンエステラーゼ阻害剤（huperzine A等）、NMDA受容体拮抗薬（memantine, dimebon, neramexane 等）、5-HT6受容体拮抗薬（PF-5212365(SAM-531), SB-742457, LU-AE58054, AVN-322, PF-05212377（SAM-760）, AVN101等）、α７nAChR作動薬（TC-5619, EVP-6124, GTS-21等）、α７nAChR  ポジティブアロステリックモジュレーター（PAMs）（AVL-3288等）、α4β2nACh受容体作動薬（AZD-1446, CHANTIX（varenicline）等）、nAChR作動薬（ABT-089等）、AMPA受容体作動薬（CX-717, LY-451395 等）、ヒスタミンH3受容体拮抗薬（ABT-288, SAR-110894, PF-03654746 等）、ムスカリンM1受容体作動薬（MCD-386, GSK-1034702 等）、PDE4阻害剤（etazolate等）、PDE9阻害剤（PF-04447943等）、histone deacetylase阻害剤（EVP-0334等）、σ1受容体作動薬（Anavex-2-73等）、γ-secretase阻害剤（GSI)（BMS-708163, NIC5-15, ELND-006, MK-0752等）、γ-secretase修飾剤（GSM)（E-2212, CHF-5074 等）、Aβヒトモノクローナル抗体（bapineuzumab, solanezumab, PF-4360365（ponezumab), gantenerumab（R-1450）, BAN−2401, MABT-5102A, RG-7412, GSK-933776A 等）、Aβワクチン（ACC-001(PF-05236806), AD-02, CAD-106, V-950, UB-311, ACI-24 等）、ヒト免疫グロブリン（GAMMAGARD 等）、Aβ凝集阻害剤（ELND-005(AZD-103), PBT-2, NRM-8499, Exebryl-1）、タウ凝集阻害剤（TRx-0014, LMTX 等）、BACE阻害剤（ACI-91, posiphen, CTS-21166, HPP-854, LY-2886721 等）、tyrosine kinase阻害剤（masitinib 等）、GSK-3β阻害・タウkinase阻害剤（NP-12 等）、RAGE融合タンパク（TTP-4000 等）、ApoA-I, HDL-C上昇（RVX-208 等）、その他各種神経保護作用を示す剤（SK-PC-B70M, T-817MA, davunetide, HF-0220, PF-4494700, PYM-50028, CERE-110, ASP-0777, TAK-065, AAD-2004 等）、各種認知症治療に用いられているその他の薬剤との併用。
【産業上の利用可能性】
【０４７０】
本発明の化合物は、セロトニン４受容体が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤として有用である。セロトニン４受容体の関与が示唆されている疾患又は症状としては、以下の（ｉ）〜（ｖ）が挙げられる：
（i）アルツハイマー型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、うつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、記憶障害、不安、統合失調症などの精神神経系疾患；
（ii）過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系の疾患；
（iii）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びらん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患；
（iv）上記（ii）及び（iii）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病又は食道・胆道系疾患における食欲不振、あるいは悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ又は曖気等の消化器系の症状；
（v）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
また、本発明の化合物は、優れた5-HT4受容体作動性および脳移行性を示すことから、特に上記（i）に記載されたアルツハイマー型認知症等の精神神経系疾患の治療剤又は予防剤として有用である。