(57)【要約】      （修正有）【課題】イソキサゾリン化合物の新規な製造方法、その製造中間体およびその製造中間体の製造方法の提供。【解決手段】m-アミノアセトフェノン化合物より式（７）で示される化合物を経由して、式（１２）で示されるイソキサゾリン化合物を製造する方法。式（７）2016000716.tif 000117式（１２）2016000716.tif 000118〔Ｒ1はＨ又はハロゲン原子；Ｒ5はＨ等；Ｒ6はハロゲン原子等；Ｒ8は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基等；ｍは０−５の整数〕【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程１、工程２、工程３および工程４を含む式（７）
2016000716.tif 000070
〔式中、Ｒ1は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ2は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ3は電子吸引基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＨ2−Ａｒ基を表し、Ａｒは群Ａより選ばれる１個以上の原子または基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ5は水素原子または保護基を表し、Ｒ6は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す。ただし、ｍが２から５の整数のいずれかである場合は、各々のＲ6は互いに異なっていてもよい。
群Ａ：ハロゲン原子および１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基〕
で示される化合物の製造方法。
工程１：式（１）
2016000716.tif 000071
〔式中、Ｒ1は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と亜硝酸塩または亜硝酸エステルとを酸の存在下に反応させることによりジアゾニウム塩（ａ）を得る工程；
工程２：ジアゾニウム塩（ａ）と式（２）
2016000716.tif 000072
〔式中、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を有し、Ｒ4は、Ｒ3が電子吸引基である場合は水素原子を表し、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＨ2−Ａｒ基である場合は、カルボキシ基を表し、Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ3がＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＨ2−Ａｒ基である場合は、カルボキシ基またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基を表す。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより式（３）
2016000716.tif 000073
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を得る工程；
工程３：式（４）
2016000716.tif 000074
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と式（５）
2016000716.tif 000075
〔式中、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより式（６）
2016000716.tif 000076
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を得る工程；
工程４：式（６）で示される化合物と脱水剤とを反応させることにより式（７）で示される化合物を得る工程。
【請求項２】
工程２が、ジアゾニウム塩（ａ）と式（２）で示される化合物とを、塩基およびマグネシウム塩の存在下に反応させることにより、式（３）で示される化合物を得る工程２ａである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程１、工程２、工程３、工程４および工程５を含む式（８）
2016000716.tif 000077
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。
工程１：式（１）
2016000716.tif 000078
〔式中、Ｒ1は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と亜硝酸塩または亜硝酸エステルとを酸の存在下に反応させることによりジアゾニウム塩（ａ）を得る工程；
工程２：ジアゾニウム塩（ａ）と式（２）
2016000716.tif 000079
〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより式（３）
2016000716.tif 000080
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を得る工程；
工程３：式（４）
2016000716.tif 000081
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と式（５）
2016000716.tif 000082
〔式中、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより式（６）
2016000716.tif 000083
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を得る工程；
工程４：式（６）で示される化合物と脱水剤とを反応させることにより式（７）で示される化合物を得る工程。
工程５：式（７）で示される化合物とヒドロキシルアミンとを反応させることにより、式（８）で示される化合物を得る工程。
【請求項４】
工程２が、ジアゾニウム塩（ａ）と式（２）で示される化合物とを、塩基およびマグネシウム塩の存在下に反応させることにより、式（３）で示される化合物を得る工程２ａである請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
工程１、工程２、工程３、工程４、工程５および工程６を含む式（１０）
2016000716.tif 000084
〔式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。
工程１：式（１）
2016000716.tif 000085
〔式中、Ｒ1は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と亜硝酸塩または亜硝酸エステルとを酸の存在下に反応させることによりジアゾニウム塩（ａ）を得る工程；
工程２：ジアゾニウム塩（ａ）と式（２）
2016000716.tif 000086
〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより式（３）
2016000716.tif 000087
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を得る工程；
工程３：式（４）
2016000716.tif 000088
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と式（５）
2016000716.tif 000089
〔式中、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより式（６）
2016000716.tif 000090
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を得る工程；
工程４：式（６）で示される化合物と脱水剤とを反応させることにより式（７）で示される化合物を得る工程。
工程５：式（７）で示される化合物とヒドロキシルアミンとを反応させることにより、式（８）で示される化合物を得る工程。
工程６：式（８）で示される化合物と式（９）
2016000716.tif 000091
〔式中、Ｒ7はＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＨ2−Ａｒ基を表し、Ａｒは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを反応させることにより、式（１０）で示される化合物を得る工程。
【請求項６】
工程１、工程２、工程３、工程４、工程５および工程７を含む式（１０）
2016000716.tif 000092
〔式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。
工程１：式（１）
2016000716.tif 000093
〔式中、Ｒ1は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と亜硝酸塩または亜硝酸エステルとを酸の存在下に反応させることによりジアゾニウム塩（ａ）を得る工程；
工程２：ジアゾニウム塩（ａ）と式（２）
2016000716.tif 000094
〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより式（３）
2016000716.tif 000095
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を得る工程；
工程３：式（４）
2016000716.tif 000096
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と式（５）
2016000716.tif 000097
〔式中、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより式（６）
2016000716.tif 000098
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を得る工程；
工程４：式（６）で示される化合物と脱水剤とを反応させることにより式（７）で示される化合物を得る工程。
工程５：式（７）で示される化合物とヒドロキシルアミンとを反応させることにより、式（８）で示される化合物を得る工程。
工程７：式（８）で示される化合物とヒドロキシルアミンとを４０〜１２０℃で反応させることにより、式（１０）で示される化合物を得る工程。
【請求項７】
工程１、工程２、工程３、工程４、工程５、工程６および工程８を含む式（１２）
2016000716.tif 000099
〔式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有し、Ｒ8は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表す。〕
で示される化合物の製造方法。
工程１：式（１）
2016000716.tif 000100
〔式中、Ｒ1は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と亜硝酸塩または亜硝酸エステルとを酸の存在下に反応させることによりジアゾニウム塩（ａ）を得る工程；
工程２：ジアゾニウム塩（ａ）と式（２）
2016000716.tif 000101
〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより式（３）
2016000716.tif 000102
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を得る工程；
工程３：式（４）
2016000716.tif 000103
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と式（５）
2016000716.tif 000104
〔式中、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより式（６）
2016000716.tif 000105
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を得る工程；
工程４：式（６）で示される化合物と脱水剤とを反応させることにより式（７）で示される化合物を得る工程。
工程５：式（７）で示される化合物とヒドロキシルアミンとを反応させることにより、式（８）で示される化合物を得る工程。
工程６：式（８）で示される化合物と式（９）
2016000716.tif 000106
〔式中、Ｒ7は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを反応させることにより、式（１０）で示される化合物を得る工程。
工程８：式（１０）で示される化合物と
式（１１）
2016000716.tif 000107
〔式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ8は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより、式（１２）で示される化合物を得る工程。
【請求項８】
工程１および工程２ａを含む式（３）
2016000716.tif 000108
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。
工程１：式（１）
2016000716.tif 000109
〔式中、Ｒ1は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と亜硝酸塩または亜硝酸エステルとを酸の存在下に反応させることによりジアゾニウム塩（ａ）を得る工程；
工程２ａ：ジアゾニウム塩（ａ）と式（２）
2016000716.tif 000110
〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基およびマグネシウム塩の存在下に反応させることにより式（３）で示される化合物を得る工程；
【請求項９】
式（８）
2016000716.tif 000111
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と式（９）
2016000716.tif 000112
〔式中、Ｒ7は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを反応させることによる式（１０）
2016000716.tif 000113
〔式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（４）
2016000716.tif 000114
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物。
【請求項１１】
式（７）
2016000716.tif 000115
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物。
【請求項１２】
式（８）
2016000716.tif 000116
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物。
【請求項１３】
式（４）において、Ｒ5が水素原子である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
式（７）において、Ｒ5が水素原子である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（８）において、Ｒ5が水素原子である請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキサゾリン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１２）
2016000716.tif 000002
で示される化合物（式中の各記号は後述の通りである。）が、有害生物防除剤の有効成分として有用であることが、特許文献１に記載されている。
また式（１２）で示される化合物の製造方法は、特許文献２および３に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１０−２０２６４３号
【特許文献２】特開２０１３−０１０７３９号
【特許文献３】特開２０１３−０１０７４０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式（１２）で示される化合物の新規な製造方法、その製造中間体およびその製造中間体の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の課題を解決するために検討した結果、式（１２）で示される化合物の新規な製造方法、その製造中間体およびその製造中間体の製造方法を見出した。
【０００６】
本発明は、以下の通りである。
［１］下記の工程１、工程２、工程３および工程４を含む式（７）
2016000716.tif 000003
〔式中、Ｒ1は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ2は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ3は電子吸引基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＨ2−Ａｒ基を表し、Ａｒは群Ａより選ばれる１個以上の原子または基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ5は水素原子または保護基を表し、Ｒ6は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、ｍは０から５の整数のいずれかを表す。ただし、ｍが２から５の整数のいずれかである場合は、各々のＲ6は互いに異なっていてもよい。
群Ａ：ハロゲン原子および１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基〕
で示される化合物の製造方法。
工程１：式（１）
2016000716.tif 000004
〔式中、Ｒ1は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と亜硝酸塩または亜硝酸エステルとを酸の存在下に反応させることによりジアゾニウム塩（ａ）を得る工程；
工程２：ジアゾニウム塩（ａ）と式（２）
2016000716.tif 000005
〔式中、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を有し、Ｒ4は、Ｒ3が電子吸引基である場合は水素原子を表し、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＨ2−Ａｒ基である場合は、カルボキシ基を表し、Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ3がＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＨ2−Ａｒ基である場合は、カルボキシ基またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基を表す。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより式（３）
2016000716.tif 000006
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を得る工程；
工程３：式（４）
2016000716.tif 000007
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と式（５）
2016000716.tif 000008
〔式中、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより式（６）
2016000716.tif 000009
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を得る工程；
工程４：式（６）で示される化合物と脱水剤とを反応させることにより式（７）で示される化合物を得る工程。
［２］工程２が、ジアゾニウム塩（ａ）と式（２）で示される化合物とを、塩基およびマグネシウム塩の存在下に反応させることにより、式（３）で示される化合物を得る工程２ａである［１］記載の製造方法。
［３］上記の工程１、工程２、工程３および工程４に、さらに工程５を含む式（８）
2016000716.tif 000010
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。
工程５：式（７）で示される化合物とヒドロキシルアミンとを反応させることにより、式（８）で示される化合物を得る工程。
［４］上記の工程１、工程２ａ、工程３、工程４および工程５を含む式（８）で示される化合物の製造方法。
［５］上記の工程１、工程２、工程３、工程４および工程５に、さらに工程６を含む式（１０）
2016000716.tif 000011
〔式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。
工程６：式（８）で示される化合物と式（９）
2016000716.tif 000012
〔式中、Ｒ7はＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＨ2−Ａｒ基を表し、Ａｒは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを反応させることにより、式（１０）で示される化合物を得る工程。
［６］上記の工程１、工程２、工程３、工程４および工程５に、さらに工程７を含む式（１０）で示される化合物の製造方法。
工程７：式（８）で示される化合物とヒドロキシルアミンとを４０〜１２０℃で反応させることにより、式（１０）で示される化合物を得る工程。
［７］上記の工程１、工程２、工程３、工程４、工程５および工程６に、さらに工程８を含む式（１２）
2016000716.tif 000013
〔式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有し、Ｒ8は１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基または１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を表す。〕
で示される化合物の製造方法。
工程８：式（１０）で示される化合物と
式（１１）
2016000716.tif 000014
〔式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ8は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを塩基の存在下に反応させることにより、式（１２）で示される化合物を得る工程。
［８］上記の工程１および工程２ａを含む式（３）
2016000716.tif 000015
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。
［９］式（８）
2016000716.tif 000016
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物と式（９）
2016000716.tif 000017
〔式中、Ｒ7は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とを反応させることによる式（１０）
2016000716.tif 000018
〔式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。  
［１０］式（４）
2016000716.tif 000019
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物。
［１１］式（７）
2016000716.tif 000020
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物。
［１２］式（８）
2016000716.tif 000021
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびｍは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物。
［１３］式（４）において、Ｒ5が水素原子である［１０］に記載の化合物。
［１４］式（７）において、Ｒ5が水素原子である［１１］に記載の化合物。 
［１５］式（８）において、Ｒ5が水素原子である［１２］に記載の化合物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、式（１２）で示される化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
本明細書において、電子吸引基とは、式（２）で示される化合物がジアゾニウム塩（ａ）に対して付加反応を起こすことができる程度に、式（２）で示される化合物のα炭素原子の電子密度を低下させる置換基を意味する。電子吸引基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、４−メチルベンゼンスルホニル基、シアノ基、ニトロ基およびハロゲン原子等が挙げられる。
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基としては、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基、ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、１−エチルプロピルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基、イソヘキシルカルボニル基、１，１−ジメチルブチルカルボニル基、２，２−ジメチルブチルカルボニル基、３，３−ジメチルブチルカルボニル基、２−エチルブチルカルボニル基等が挙げられる。
Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基および２−エチルブチル基等が挙げられる。
１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基、ブロモフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピル基および１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル基等が挙げられる。
１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ブロモフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ブロモクロロフルオロメチル基、ジフルオロヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−クロロ−２−フルオロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２−ブロモ−２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエチル基、２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、１，２−ジクロロ−１，２，２−トリフルオロエチル基、１−ブロモ−１，２，２，２−テトラフルオロエチル基、２−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、２−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、２，３−ジクロロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロピル基、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル基、１，１，２，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロピル基、２，３−ジクロロ−１，１，２，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２−フルオロ−１−メチルエチル基、２−クロロ−１−メチルエチル基、２−ブロモ−１−メチルエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル基、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル基および１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル基等が挙げられる。
１個以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基等が挙げられる。
群Ａより選ばれる１個以上の原子または基を有していてもよいフェニル基としては、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基等が挙げられる。
本明細書において、保護基とはアミノ基を保護するための置換基を意味し、ＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  ｅｄ．  ＷＩＬＥＹ  ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥや、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，２０３等に記載されているアミノ基の保護に用いられる置換基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が例として挙げられる。
【０００９】
Ａｒは、フェニル基が好ましい。
Ｘは、塩素原子または臭素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
Ｒ1は、ハロゲン原子が好ましい。
Ｒ2は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が好ましく、メチル基またはエチル基がより好ましい。
Ｒ3は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基が好ましく、メチル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基がより好ましい。
【００１０】
Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ3がＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＨ2−Ａｒ基である場合、Ｒ4は、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基が好ましく、アセチル基がより好ましい。
Ｒ5は、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基が好ましく、水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましい。
Ｒ6は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基が好ましい。
Ｒ7は、メチル基、エチル基またはベンジル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
Ｒ8は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ドデシル基、トリフルオロメチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基が好ましい。
【００１１】
まず、工程１について説明する。
式（１）で示される化合物は、市販品を使用してもよいし、公知の化合物から公知の方法にしたがって得たものを使用してもよい。
工程１において、亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸リチウム等のアルカリ金属亜硝酸塩等が挙げられ、亜硝酸エステルとしては、亜硝酸イソアミル、亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。なかでも、アルカリ金属亜硝酸塩が好ましく、亜硝酸ナトリウムがより好ましい。
亜硝酸塩または亜硝酸エステルの使用量は、式（１）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜５モルが好ましい。
工程１において使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロリン酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。なかでも、無機酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
酸の使用量は、式（１）で示される化合物１モルに対して、通常１〜２０モルであり、１〜１０モルが好ましい。
工程１の反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコールおよびこれらの混合溶媒などが挙げられる。なかでも、水が好ましい。
溶媒の使用量は、式（１）で示される化合物１重量部に対して、通常１〜３０重量部であり、２〜２０重量部が好ましい。
式（１）で示される化合物、亜硝酸塩または亜硝酸エステル、酸の混合順序は、通常、式（１）で示される化合物を上記溶媒で希釈した溶液に、酸を加え、次いで亜硝酸塩あるいは亜硝酸エステルを加える。亜硝酸塩あるいは亜硝酸エステルが上記溶媒に溶解する場合はその溶液として加えることもできる。
工程１の反応は、通常−４０〜２０℃の温度範囲にて行われ、−１０〜２０℃の温度範囲が好ましく、−１０〜１０℃の温度範囲がより好ましい。
工程１の反応時間は、通常０．１〜１００時間である。
工程１の反応終了後、得られたジアゾニウム塩（ａ）は、通常、単離、精製することなく、ジアゾニウム塩（ａ）を含む反応混合物を用いて、工程１と工程２とを連続して実施する。
【００１２】
次に、工程２について説明する。
工程２において、式（２）で示される化合物は、市販品を使用してもよいし、公知の化合物から公知の方法にしたがって得たものを使用してもよい。
式（２）で示される化合物の使用量は、式（１）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜３モルが好ましい。
工程２において使用される塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム等のアルカリ土類金属酢酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。なかでも、アルカリ金属酢酸塩またはアルカリ土類金属酢酸塩が好ましく、酢酸ナトリウムまたは酢酸マグネシウムがより好ましい。
塩基の使用量は、式（２）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜５モルが好ましい。
工程２の反応は、マグネシウム塩の存在下に行うこともできる。マグネシウム塩の存在下での工程２を特に工程２ａと記す。マグネシウム塩としては、塩化マグネシウム（ＩＩ）、臭化マグネシウム（ＩＩ）等のハロゲン化マグネシウム、硫酸マグネシウムなどが挙げられる。なかでも、ハロゲン化マグネシウムが好ましく、塩化マグネシウムがより好ましい。
マグネシウム塩の使用量は、式（２）で示される化合物１モルに対して、通常０．１〜１０モルであり、０．５〜３モルが好ましい。
本発明において、塩基およびマグネシウム塩の存在下とは、酢酸マグネシウム等の塩基性のマグネシウム塩が単独で存在する場合も含む。
工程２の反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、スルホラン等のスルホン、アセトニトリル等のニトリル、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
なかでも、メタノール、エタノール、水またはメタノールと水との混合溶媒が好ましく、メタノールと水との混合溶媒がより好ましい。
溶媒の使用量は、式（１）で示される化合物１重量部に対して、通常０．１〜１００重量部であり、１〜２０重量部が好ましい。
ジアゾニウム塩（ａ）、式（２）で示される化合物、塩基、マグネシウム塩の混合順序は特に制限されないが、通常、式（２）で示される化合物を上記溶媒で希釈した溶液に、マグネシウム塩を加え、塩基を加え、次いでジアゾニウム塩（ａ）を加える。ジアゾニウム塩（ａ）が上記溶媒に溶解する場合はその溶液として加えることもできる。
工程２の反応は、通常−４０〜４０℃の温度範囲にて行われ、−２０〜４０℃の温度範囲が好ましく、−１０〜４０℃の温度範囲がより好ましい。
工程２の反応時間は、通常０．１〜１００時間である。
工程２の反応終了後、反応混合物を有機溶媒抽出し、乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより式（３）で示される化合物を単離することができる。単離された式（３）で示される化合物は、再結晶、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
次に、工程３の反応について説明する。
式（４）で示される化合物は、式（３）で示される化合物の２’位の窒素原子に必要に応じて、公知の方法により、保護基を導入することにより得ることができる。公知の方法としては、例えば、ＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  ｅｄ．  ＷＩＬＥＹ  ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥや、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，２０３に記載の方法が挙げられる。
【００１３】
工程３の反応において、式（５）で示される化合物は、アリールハライドからトリフルオロ酢酸無水物とのグリニャール反応により得ることができる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，３６３参照）。
反応式Ａ
2016000716.tif 000022
〔式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ6Aは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基を表し、ｍは前記と同じ意味を表す〕
式（５）で示される化合物の使用量は、式（４）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜５モルが好ましい。
【００１４】
前記反応式Ａにおいて、式（１３）で示される化合物が下記式（１３−ａ）で示される化合物である場合、式（１３−ａ）で示される化合物は市販品を使用してもよいが、下記反応式Ｂに示す方法で合成することもできる。
反応式Ｂ
2016000716.tif 000023
〔式中、Ｙは水素原子、フッ素原子、又は塩素原子を表す〕
【００１５】
工程３において使用される塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム等のアルカリ土類金属酢酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。なかでも、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。
塩基の使用量は、式（４）で示される化合物１モルに対して、通常０．１〜１０モルであり、１〜５モルが好ましい。
工程３は、ハロゲン化リチウムの存在下に行うことができる。ハロゲン化リチウムとしては、塩化リチウム、臭化リチウム等が挙げられる。なかでも、塩化リチウムが好ましい。
ハロゲン化リチウムの使用量は、式（４）で示される化合物１モルに対して、通常０．１〜１０モルであり、０．５〜３モルが好ましい。
工程３の反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル等のエステル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテルおよびこれらの混合溶媒などが挙げられる。なかでも、トルエンまたはテトラヒドロフランが好ましく、トルエンがより好ましい。
溶媒の使用量は、式（４）で示される化合物１重量部に対して、通常０．１〜１００重量部であり、１〜２０重量部が好ましい。
式（４）で示される化合物、式（５）で示される化合物、塩基、ハロゲン化リチウムの混合順序は特に制限されないが、通常、式（４）で示される化合物を上記溶媒で希釈した溶液に、必要に応じハロゲン化リチウムを加え、次いで式（５）で示される化合物を加えた後、塩基を加える。式（５）で示される化合物、塩基が上記溶媒に溶解する場合はその溶液として加えることもできる。
工程３の反応は、通常−４０〜１００℃の温度範囲にて行われ、０〜６０℃の温度範囲が好ましく、２０〜４０℃の温度範囲がより好ましい。
工程３の反応時間は、通常０．１〜１００時間である。
工程３の反応終了後、反応混合物を有機溶媒抽出し、乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより式（６）で示される化合物を単離することができる。単離された式（６）で示される化合物は、再結晶、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
【００１６】
次に、工程４について説明する。
工程４において、使用される式（６）で示される化合物は、単離した式（６）で示される化合物を用いることもできるが、場合によっては工程３の反応終了後、式（６）で示される化合物を単離することなく、式（６）で示される化合物を含む反応混合物を用いて、工程３と工程４とを連続して実施することができる。
工程４において、脱水剤とは、β−ヒドロキシケトンをα，β−不飽和ケトンに変換する作用を有する化合物を意味する。脱水剤としては、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、塩化オキサリル、臭化アセチル等のカルボン酸ハロゲン化物、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸、無水トリフルオロ酢酸等のカルボン酸無水物、二炭酸ジメチル、二炭酸ジエチル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等の二炭酸ジエステル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル等のハロゲン化ギ酸エステル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化パラトルエンスルホニル等のハロゲン化スルホニル化合物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、パラトルエンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物、塩化チオニル等のハロゲン化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化リン化合物、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のオキシハロゲン化リン化合物、リン酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸等の有機酸等が挙げられる。なかでも、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸無水物が好ましく、塩化アセチルまたは無水酢酸がより好ましい。
脱水剤の使用量は、式（６）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜３モルが好ましい。工程３と工程４とを連続して実施して式（６）で示される化合物を単離しない場合、脱水剤の使用量は、式（３）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜３モルが好ましい。
工程４の反応は、塩基の存在下に行うことができる。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム等のアルカリ土類金属酢酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。なかでも、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。塩基の使用量は、式（６）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜３モルが好ましい。工程３と工程４とを連続して実施して式（６）で示される化合物を単離しない場合、塩基の使用量は、式（３）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜３モルが好ましい。
工程４は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンの存在下に行われることもある。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンの使用量は、式（６）で示される化合物１モルに対して、通常０．０１〜１０モルであり、０．１〜３モルが好ましい。ただし、工程３と工程４とを連続して実施して式（６）で示される化合物を単離しない場合、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンの使用量は、式（３）で示される化合物１モルに対して、通常０．０１〜１０モルであり、０．１〜３モルが好ましい。
工程４の反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル等のエステル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、トルエンまたはテトラヒドロフランが好ましく、トルエンがより好ましい。
溶媒の使用量は、式（６）で示される化合物１重量部に対して、通常０．１〜１００重量部であり、１〜２０重量部が好ましい。工程３と工程４とを連続して実施して式（６）で示される化合物を単離しない場合、反応に使用される溶媒の量は、式（３）で示される化合物１重量部に対して、通常０．１〜１００重量部であり、２〜２０重量部が好ましい。
式（６）で示される化合物、脱水剤、塩基の混合順序は特に制限されないが、通常、式（６）で示される化合物を上記溶媒で希釈した溶液に、必要に応じ塩基を加え、次いで必要に応じてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを加えた後、脱水剤を加える。塩基および脱水剤が上記溶媒に溶解する場合はその溶液として加えることもできる。
工程４の反応は、通常−４０〜１００℃の温度範囲にて行われ、−１０〜５０℃の温度範囲が好ましく、０〜４０℃の温度範囲がより好ましい。
工程４の反応時間は、通常０．１〜１００時間である。
工程４の反応終了後、反応混合物を有機溶媒抽出し、乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより式（７）で示される化合物を単離することができる。単離された式（７）で示される化合物は、再結晶、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
【００１７】
次に、工程５について説明する。
工程５において使用されるヒドロキシルアミンは、フリーのヒドロキシルアミンのみならず、ヒドロキシルアミン塩酸塩等のヒドロキシルアミンと無機酸との塩でもよい。
ヒドロキシルアミンの使用量は、式（７）で示される化合物１モルに対して、通常１〜２０モルであり、１〜５モルが好ましい。
工程５は、塩基の存在下に行うことができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム等のアルカリ土類金属酢酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基などが挙げられる。なかでも、アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。
塩基の使用量は、式（７）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜６モルが好ましい。
工程５は、第４級アルキルアンモニウム塩の存在下に行うことができる。第４級アルキルアンモニウム塩としては、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。なかでも、臭化テトラブチルアンモニウムが好ましい。
第４級アルキルアンモニウム塩の使用量は、式（７）で示される化合物１モルに対して、通常０．０１〜１モルであり、０．０５〜０．５モルが好ましい。
工程５の反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル等のエステル、メタノール、エタノール等のアルコール、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。なかでも、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、水またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとテトラヒドロフランと水との混合溶媒が好ましく、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとテトラヒドロフランと水との混合溶媒がより好ましい。
溶媒の使用量は、式（７）で示される化合物１重量部に対して、通常０．１〜１００重量部であり、１〜３０重量部が好ましい。
式（７）で示される化合物、ヒドロキシルアミン、塩基、第４級アルキルアンモニウム塩の混合順序は特に制限されないが、通常、式（７）で示される化合物を上記溶媒で希釈した溶液に、ヒドロキシルアミンを加え、次いで必要に応じて第４級アルキルアンモニウム塩を加えた後、塩基を加える。塩基が上記溶媒に溶解する場合はその溶液として加えることもできる。
工程５の反応は、通常−４０〜４０℃の温度範囲にて行われ、−１０〜４０℃の温度範囲が好ましい。
工程５の反応時間は、通常０．１〜１００時間である。
ヒドロキシルアミンの使用量、反応温度、溶媒等の条件により、工程５において、式（８）で示される化合物と共に式（１０）で示される化合物が生成することがあるが、ヒドロキシルアミンの使用量が少なければ、式（１０）で示される化合物の生成が抑制され、また、反応温度が低ければ、式（１０）で示される化合物の生成が抑制される。
工程５の反応終了後、反応混合物を有機溶媒抽出し、乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより式（８）で示される化合物を単離することができる。単離された式（８）で示される化合物は、再結晶、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
【００１８】
次に、工程６の反応について説明する。
工程６において使用される式（９）で示される化合物としては、式（９）で示される化合物、式（９）で示される化合物の塩酸塩等の式（９）で示される化合物と無機酸との塩などが挙げられる。
式（９）で示される化合物は、市販品を使用してもよいし、公知の化合物から公知の方法にしたがって得たものを使用してもよい。
式（９）で示される化合物の使用量は、式（８）で示される化合物１モルに対して、通常１〜２０モルであり、１〜１０モルが好ましい。
工程６は、塩基の存在下に行うことができる。
工程６において使用される塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム等のアルカリ土類金属酢酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。なかでも、有機塩基が好ましく、ピリジンまたはトリエチルアミンがより好ましい。
塩基の使用量は、式（８）で示される化合物１モルに対して、通常０．１〜２０モルであり、１〜１０モルが好ましい。
工程６の反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトニトリル等の二トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。なかでも、アルコールが好ましく、エタノールがより好ましい。
溶媒の使用量は、式（８）で示される化合物１重量部に対して、通常０．１〜３０重量部であり、１〜２０重量部が好ましい。
式（８）で示される化合物、式（９）で示される化合物、及び塩基の混合順序は特に制限されないが、通常、式（８）で示される化合物を上記溶媒で希釈した溶液に、必要に応じ塩基を加え、次いで式（９）で示される化合物を加える。式（９）で示される化合物が上記溶媒に溶解する場合はその溶液として加えることもできる。
工程６の反応は、通常２０〜１２０℃の温度範囲にて行われ、４０〜１００℃の温度範囲が好ましく、６０〜９０℃の温度範囲がより好ましい。
工程６の反応時間は、通常０．１〜１００時間である。
工程６の反応終了後、反応混合物を有機溶媒抽出し、乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより式（１０）で示される化合物を単離することができる。単離された式（１０）で示される化合物は、再結晶、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
【００１９】
次に、工程７について説明する。
工程７において使用されるヒドロキシルアミンは、フリーのヒドロキシルアミンのみならず、ヒドロキシルアミン塩酸塩等のヒドロキシルアミンと無機酸との塩でもよい。
ヒドロキシルアミンの使用量は、式（８）で示される化合物１モルに対して、通常１〜２０モルであり、１〜１０モルが好ましい。
工程７は、塩基の存在下に行うことができる。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム等のアルカリ土類金属酢酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。なかでも、有機塩基が好ましく、ピリジンまたはトリエチルアミンがより好ましい。
塩基の使用量は、式（８）で示される化合物１モルに対して、通常０．１〜２０モルであり、１〜１０モルが好ましい。
工程７の反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトニトリル等の二トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。なかでも、アルコールが好ましく、エタノールがより好ましい。
溶媒の使用量は、式（８）で示される化合物１重量部に対して、通常０．１〜３０重量部であり、１〜２０重量部が好ましい。
式（８）で示される化合物、ヒドロキシルアミン、塩基の混合順序は特に制限されないが、通常、式（８）で示される化合物を上記溶媒で希釈した溶液に、必要に応じ塩基を加え、次いでヒドロキシルアミンを加える。ヒドロキシルアミンが上記溶媒に溶解する場合はその溶液として加えることもできる。
工程７の反応は、４０〜１２０℃の温度範囲で行われ、４０〜１００℃の温度範囲が好ましく、６０〜９０℃の温度範囲がより好ましい。
工程７の反応時間は、通常０．１〜１００時間である。
工程７の反応終了後、反応混合物を有機溶媒抽出し、乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより式（１０）で示される化合物を単離することができる。単離された式（１０）で示される化合物は、再結晶、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
【００２０】
次に、工程８について説明する。
工程８において、式（１１）で示される化合物は、市販品を使用してもよいし、公知の化合物から公知の方法にしたがって得たものを使用してもよい。
式（１１）で示される化合物の使用量は、式（１０）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜５モルが好ましい。
工程８において使用される塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム等のアルカリ土類金属酢酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。なかでも、有機塩基が好ましく、トリエチルアミンまたはピリジンがより好ましい。
塩基の使用量は、式（１０）で示される化合物１モルに対して、通常０．５〜１０モルであり、０．９〜５モルが好ましい。
工程８の反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、モノクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル等のエステル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル、アセトニトリル等のニトリルおよびこれらの混合溶媒などが挙げられる。なかでも、トルエンまたはテトラヒドロフランが好ましく、トルエンがより好ましい。
溶媒の使用量は、式（１０）で示される化合物１重量部に対して、通常０．１〜３０重量部であり、１〜２０重量部が好ましい。
式（１０）で示される化合物、式（１１）で示される化合物、及び塩基の混合順序は特に制限されないが、通常、式（１０）で示される化合物を上記溶媒で希釈した溶液に、塩基を加え、次いで式（１１）で示される化合物を加える。式（１１）で示される化合物が上記溶媒に溶解する場合はその溶液として加えることもできる。
工程８の反応は、通常−２０〜１００℃の温度範囲にて行われ、−１０〜５０℃の温度範囲が好ましく、０〜４０℃の温度範囲がより好ましい。
工程８の反応時間は、通常０．１〜２４時間である。
工程８の反応終了後、反応混合物を有機溶媒抽出し、乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより式（１２）で示される化合物を単離することができる。単離された式（１２）で示される化合物は、再結晶、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
Ｒ5が水素原子である式（６）で示される化合物の２’位の窒素原子、Ｒ5が水素原子である式（７）で示される化合物の２’位の窒素原子またはＲ5が水素原子である式（８）で示される化合物の２’位の窒素原子に、通常の方法により、保護基を導入することもできる。保護基の導入方法としては、例えば、ＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  ｅｄ．  ＷＩＬＥＹ  ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥや、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，２０３に記載の方法が挙げられる。
Ｒ5が保護基である式（６）で示される化合物、Ｒ5が保護基である式（７）で示される化合物、Ｒ5が保護基である式（８）で示される化合物、Ｒ5が保護基である式（１０）で示される化合物またはＲ5が保護基である式（１２）で示される化合物の保護基を、通常の方法により脱保護することもできる。脱保護の方法としては、例えば、ＧｒｅｅｎｅらｋＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  ｅｄ．  ＷＩＬＥＹ  ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥや、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，  ２０３に記載の方法が挙げられる。
【００２１】
Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（７）で示される化合物と塩基とを反応させることにより、Ｒ2が水素原子である式（７）で示される化合物を得ることができる（工程９）。
工程９において、Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（７）で示される化合物は、単離したＲ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（７）で示される化合物を用いることもできるが、場合によっては工程４の反応終了後、Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（７）で示される化合物を単離することなく、Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（７）で示される化合物を含む反応混合物を用いて、工程４と工程９とを連続して実施することができる。
工程９において、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム等のアルカリ土類金属酢酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。なかでも、アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。
塩基の使用量は、Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（７）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜５モルが好ましい。ただし、工程４と工程９とを連続して実施して式（７）で示される化合物を単離しない場合、塩基の使用量は、式（６）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜５モルが好ましい。
工程９の反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、スルホラン等のスルホン、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。なかでも、アルコールと水の混合溶媒が好ましく、エタノールと水の混合溶媒がより好ましい。
溶媒の使用量は、Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（７）で示される化合物１重量部に対して、通常０．１〜１００重量部であり、１〜３０重量部が好ましい。ただし、工程４と工程９とを連続して実施して式（７）で示される化合物を単離しない場合、溶媒の使用量は、式（６）で示される化合物１重量部に対して、通常０．１〜１００重量部であり、１〜３０重量部が好ましい。
式（７）で示される化合物、塩基の混合順序は特に制限されないが、通常、式（７）で示される化合物を上記溶媒で希釈した溶液に、塩基を加える。塩基が上記溶媒に溶解する場合はその溶液として加えることもできる。
工程９の反応は、通常−２０〜１００℃の温度範囲にて行われ、−１０〜６０℃の温度範囲が好ましく、０〜４０℃の温度範囲がより好ましい。
工程９の反応時間は、通常０．１〜１００時間である。
工程９の反応終了後は、反応混合物を有機溶媒抽出し、乾燥、濃縮する等の操作を行うことによりＲ2が水素原子である式（７）で示される化合物を単離することができる。単離されたＲ2が水素原子である式（７）で示される化合物は、再結晶、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
【００２２】
Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（８）で示される化合物と塩基とを反応させることにより、Ｒ2が水素原子である式（８）で示される化合物を得ることができる（工程１０）。
工程１０において、Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（８）で示される化合物
は、単離したＲ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（８）で示される化合物を用いることもできるが、場合によっては工程５の反応終了後、Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（８）で示される化合物を単離することなく、Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（８）で示される化合物を含む反応混合物を用いて、工程５と工程１０とを連続して実施することができる。
工程１０の反応において、使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム等のアルカリ土類金属酢酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。なかでも、アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。
塩基の使用量は、Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（８）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜５モルが好ましい。ただし、工程５と工程１０とを連続して実施して式（７）で示される化合物を単離しない場合、塩基の使用量は、式（７）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルであり、１〜５モルが好ましい。
工程１０の反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、スルホラン等のスルホン、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。なかでも、アルコールと水の混合溶媒が好ましく、エタノールと水の混合溶媒がより好ましい。
溶媒の使用量は、Ｒ2がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（８）で示される化合物１重量部に対して、通常０．１〜１００重量部であり、１〜３０重量部が好ましい。ただし、工程５と工程１０とを連続して行う場合、溶媒の使用量は、式（７）で示される化合物１重量部に対して、通常０．１〜１００重量部であり、１〜３０重量部が好ましい。
式（８）で示される化合物、塩基の混合順序は特に制限されないが、通常、式（８）で示される化合物を上記溶媒で希釈した溶液に、塩基を加える。塩基が上記溶媒に溶解する場合はその溶液として加えることもできる。
工程１０の反応は、通常−２０〜１００℃の温度範囲にて行われ、−１０〜６０℃の温度範囲が好ましく、０〜４０℃の温度範囲がより好ましい。
工程１０の反応時間は、通常０．１〜１００時間である。
工程１０の反応終了後は、反応混合物を有機溶媒抽出し、乾燥、濃縮する等の操作を行うことによりＲ2が水素原子である式（８）で示される化合物を単離することができる。単離されたＲ2が水素原子である式（８）で示される化合物は、再結晶、クロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。本明細書中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、Ｂｕはブチル基を表し、Ａｃはアセチル基を表し、ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを表す。
【００２４】
実施例１ 
2016000716.tif 000024
窒素雰囲気下、化合物（１−１）２５．００ｇ、水５０ｇおよび３５％塩酸５０．６７ｇを混合し、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム１１．３６ｇと水２５ｇとの溶液を３０分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌し、化合物（ａ−１）の溶液を調製した。窒素雰囲気下、２−メチルアセト酢酸エチル２５．９７ｇ、メタノール２００ｇおよび酢酸ナトリウム２８．３８ｇを混合し、−１０℃に冷却後、先に調製した化合物（ａ−１）の溶液を２時間かけて滴下した。室温に昇温後、同温で１７時間撹拌した。メタノールを減圧下で留去後、濃縮物に酢酸エチル２００ｍＬを加えて抽出を行い、有機層を水１００ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ヘプタン３０ｍＬを加えて析出した固体をろ過した。固体をヘプタン３０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥を行い、２１．５７ｇの化合物（３−１）を得た。
化合物（３−１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｂｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ）
【００２５】
実施例２
2016000716.tif 000025
窒素雰囲気下、化合物（１−１）２５．００ｇ  、水５０ｇおよび３５％塩酸５０．６７ｇを混合し、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム１１．３６ｇと水２５ｇとの溶液を３０分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌し、化合物（ａ−１）の溶液を調製した。窒素雰囲気下、メタノール２００ｍＬ、塩化マグネシウム（ＩＩ）１５．４３ｇおよび酢酸ナトリウム２８．３８ｇを混合し、０℃に冷却後、２−メチルアセト酢酸エチル２５．９７ｇを加え、先に調製した化合物（ａ−１）の溶液を２時間かけて滴下した。室温に昇温後、同温で２３時間撹拌した。メタノールを減圧下で留去後、濃縮物に酢酸エチル２００ｍＬおよび水１００ｍＬを加え、抽出を行い、有機層を水１００ｍＬ、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ヘプタン５０ｍＬを加えて析出した固体をろ過した。固体をヘプタン３０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥を行い、３２．３６ｇの化合物（３−１）を得た。
【００２６】
実施例３
2016000716.tif 000026
窒素雰囲気下、化合物（１−１）２５．００ｇ、水５０ｇおよび３５％塩酸５０．６７ｇを混合し、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム１１．３６ｇと水２５ｇとの溶液を３０分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌し、化合物（ａ−１）の溶液を調製した。窒素雰囲気下、２−メチルアセト酢酸エチル２５．９７ｇ、メタノール２００ｇおよび酢酸マグネシウム４水和物７２．７０ｇを混合し、室温下に保ちながら、先に調製した化合物（ａ−１）の溶液を２時間かけて滴下し、同温で２４時間撹拌した。反応混合物を４０℃まで昇温し、析出した固体をろ過した。固体を水４０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥を行い、３３．８７ｇの化合物（３−１）を得た。
【００２７】
実施例４
2016000716.tif 000027
窒素雰囲気下、化合物（３−１）  ５６．００ｇ、トルエン２８０ｍＬ、化合物（５−１）  ５８．９４ｇを混合し、５０℃まで昇温後、トリエチルアミン４０．９０ｇを１５分間かけて滴下し、同温で７時間撹拌した。次いで、化合物（５−１）  １．００ｇを追加し、さらに同温で２時間撹拌した。次にＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン  ２．４２ｇを加え、次いで無水酢酸２８．３１ｇを２５分間かけて滴下し、同温で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物へ水１８０ｍＬを加え、４０℃まで昇温後、９８％硫酸４９．５６ｇと水１００ｍＬとの溶液を滴下し、同温で抽出を行った。有機層を水１００ｍＬ、水酸化ナトリウム  １１．８８ｇ  と水１４０ｍＬとの溶液、水１００ｍＬの順で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ヘプタン３００ｍＬおよびトルエン３０ｍＬを加えて析出した固体をろ過した。固体をヘプタン３０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥を行い、７７．１５ｇの化合物（７−１）を得た。
化合物（７−１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ），２．１９（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ），７．２１−７．４０（６Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ）
【００２８】
実施例５
2016000716.tif 000028
窒素雰囲気下、化合物（７−１）  ６０．００ｇ、テトラヒドロフラン  ３００ｍＬ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル  ３００ｍＬおよび水１８０ｍＬを混合し、０℃に冷却後、臭化テトラブチルアンモニウム１３．２２ｇおよびヒドロキシルアミン塩酸塩２４．６４ｇを加えた。次に、水酸化ナトリウム  １９．２９ｇと水２００ｍＬとの溶液を、１時間かけて滴下し、同温で２０時間撹拌した。同温で水層を除去後、室温に戻し、３５％塩酸２４．６２ｇと水７８ｇとの溶液、水６０ｍＬ、１％炭酸ナトリウム水溶液６０ｍＬの順で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮物にエタノール５０ｍＬを加え、水酸化ナトリウム９．４５ｇと水５０ｍＬとの溶液を室温で滴下した。室温で２時間撹拌後、３５％塩酸２７．０８ｇと水５０ｍＬとの溶液、次いでエタノール１００ｍＬを加え、析出した固体をろ過した。固体を水１００ｍＬで洗浄し、減圧乾燥を行い、４５．１０ｇの化合物（８−２）を得た。
化合物（８−２）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２２（３Ｈ，ｔ），３．７２（１Ｈ，ｄ），４．１１（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ）
【００２９】
実施例６
2016000716.tif 000029
窒素雰囲気下、化合物（８−２）４．００ｇおよびエタノール１６ｇを混合し、８０℃に昇温後、化合物（９−１）４．００ｇと水８ｇとの溶液を滴下し、同温で４時間撹拌した。窒素雰囲気下、水酸化ナトリウム  ２．１０ｇおよび水２０ｇを混合した溶液へ、反応混合物を滴下し、次いでトルエン３０ｇを加えた。水層を除去し、有機層を水酸化ナトリウム  ０．５ｇと水１０ｇとの溶液、水１０ｍＬの順で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、３．２１ｇの化合物（１０−１）を得た。
化合物（１０−１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６５（２Ｈ，ｂｒ），３．７０（１Ｈ，ｄ），４．０９（１Ｈ，ｄ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ）
【００３０】
実施例７
2016000716.tif 000030
窒素雰囲気下、化合物（１０−１）  ２．００ｇおよびトルエン１０ｍＬを混合し、室温で、トリエチルアミン０．５１ｇ、次いで化合物（１１−１）０．４７ｇを滴下し、同温で３時間撹拌した。反応混合物にトルエン１０ｍＬおよび酢酸エチル６ｍＬを加えた。有機層を９８％硫酸０．４２ｇと水１０ｍＬとの溶液、水１０ｍＬ、２％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ、水１０ｍＬの順で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、２．２０ｇの粗結晶を得た。粗結晶１ｇをトルエン８ｍＬとヘプタン６ｍＬとの溶液で晶析することで、０．７９ｇの化合物（１２−１）を得た。
化合物（１２−１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９２（２Ｈ，ｍ），１．０６（２Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｄ），６．５４（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４９（３Ｈ，ｍ）
【００３１】
実施例８
2016000716.tif 000031
窒素雰囲気下、化合物（１−１）５．００ｇおよび水１０ｍＬを混合し、０℃に冷却後、３５％塩酸１０．１３ｇを加え、次いで亜硝酸ナトリウム２．２９ｇと水５ｍＬとの溶液を３０分かけて滴下し、同温で２０分撹拌し、化合物（ａ−１）の溶液を調製した。窒素雰囲気下、マロン酸ジエチル５．１９ｇ、メタノール４０ｇおよび酢酸ナトリウム５．６８ｇ  を混合し、０℃に冷却後、調製した化合物（ａ−１）の溶液を２０分間かけて滴下した。室温に昇温し、同温で４時間撹拌し、析出した固体をろ過した。得られた固体をメタノール２５ｇで洗浄し、減圧乾燥を行い、９．６９ｇの化合物（３−２）を得た。  
化合物（３−２）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（６Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），４．３４（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ）
【００３２】
実施例９
2016000716.tif 000032
窒素雰囲気下、化合物（３−２）  ９．００ｇ、テトラヒドロフラン  ４５ｇ、化合物（５−１）  ９．０８ｇ、塩化リチウム０．２７ｇを混合し、室温でトリエチルアミン６．４４ｇを５分間かけて滴下し、混合物を３５℃まで昇温後、同温で３時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン  ０．３９ｇを加え、次いで無水酢酸３．９０ｇを５分間かけて滴下し、同温で２時間３０分撹拌した。次いで、同温で無水酢酸０．３３ｇおよびトリエチルアミン０．６４ｇを加え、さらに同温で３０分撹拌後、反応混合物にトルエン９０ｍＬを加えた。有機層を水４５ｍＬで２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液  ４５ｍＬで２回、５％炭酸カリウム水溶液４５ｍＬ、１０％塩化ナトリウム水溶液４５ｍＬで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、固体を得た。得られた固体をヘプタン５４ｍＬ、次いでヘプタン２７ｍＬで洗浄し、減圧乾燥を行い、１０．７５ｇの化合物（７−２）を得た。
化合物（７−２）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（６Ｈ，ｔ），４．４０（４Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ）
【００３３】
実施例１０
2016000716.tif 000033
窒素雰囲気下、化合物（３−１）５．００ｇ、トルエン２０ｇ、テトラヒドロフラン８ｇ、化合物（５−２）５．７１ｇ、トリエチルアミン３．４７ｇを混合し、５０℃まで昇温後、同温で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらに同温で６時間撹拌した。次にＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン０．２１ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酢酸２．４５ｇを４分かけて滴下し、５０℃まで昇温し、同温で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン６０ｇ、酢酸エチル２０ｇ、水２３ｇ、９８％硫酸３．３６ｇを加えて抽出を行った。有機層を水２５ｍＬで１回、１０％水酸化ナトリウム水溶液２５ｍＬで２回、飽和食塩水２５ｍＬで１回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサン５０ｍＬと酢酸エチル１０ｍＬとの混合液で洗浄し、減圧乾燥して７．８８ｇの化合物（７−３）を得た。
化合物（７−３）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．１９（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ），７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ）
【００３４】
実施例１１
2016000716.tif 000034
窒素雰囲気下、化合物（７−３）３．００ｇ、テトラヒドロフラン１５ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１５ｇ、臭化テトラブチルアンモニウム０．６２ｇおよびヒドロキシルアミン塩酸塩１．１８ｇを混合し、０℃に冷却後、水酸化ナトリウム０．９３ｇと水９ｇとの溶液を８分かけて滴下し、同温で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで戻し、水層を除去したのち、有機層を水９ｇで３回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮物にエタノール１２ｇを加え、水酸化ナトリウム０．４７ｇと水１ｇとの溶液を室温で滴下し、同温で３時間撹拌した。次いで水酸化ナトリウム０．１２ｇと水１ｇとの溶液を加え、さらに同温で３０分撹拌した。反応混合物にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３０ｇ、２０％ＨＣｌ溶液３．５２ｇを加えて抽出し、有機層を水１０ｇ、飽和食塩水１０ｇの順で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１．８０ｇの化合物（８−４）を得た。
化合物（８−４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ）７．４２（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）
【００３５】
実施例１２
2016000716.tif 000035
窒素雰囲気下、化合物（８−４）１．００ｇとイソプロピルアルコール５ｇを混合し、７０℃まで昇温後、化合物（９−１）０．９２ｇと水１ｇとの溶液を滴下し、同温で８時間、さらに８０℃まで昇温して、同温で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで戻し、水酸化ナトリウム０．４５ｇと水１０ｇを混合した溶液に滴下し、次いでトルエン１５ｇを加えた。水層を除去後、有機層を水５ｇ、飽和食塩水５ｇの順で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物とトルエン５ｇおよびトリエチルアミン０．１９ｇを混合し、０℃まで冷却後、化合物（１１−１）０．１７ｇとトルエン０．３ｇとの溶液を同温で滴下し、室温まで昇温して同温で１時間撹拌した。次いで化合物（１１−１）０．０１ｇを追加し、同温で３０分撹拌後、２０％ＨＣｌ０．３２ｇ、水５ｇ、酢酸エチル５ｍＬを加え、水層を除去し、有機層を飽和食塩水５ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサン１０ｍＬと酢酸エチル２ｍＬとの混合液で洗浄し、減圧乾燥して０．７９ｇの化合物（１２−２）を得た。
化合物（１２−２）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８９−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．０４−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．５５（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ）、４，０４（１Ｈ，ｄ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｓ）
【００３６】
実施例１３
2016000716.tif 000036
窒素雰囲気下、化合物（３−１）４．００ｇ、トルエン２０ｇ、化合物（５−３）４．４３ｇ、トリエチルアミン２．７８ｇを混合し、５０℃まで昇温後、同温で６時間撹拌した。次いで化合物（５−３）０．７４ｇを追加し、さらに同温で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらに同温で２０時間撹拌した。反応混合物に水６ｇ、９８％硫酸２．４２ｇ、酢酸エチル６ｍＬを加えて抽出した。有機層を水６ｍＬ、１０％水酸化ナトリウム水６ｍＬ、飽和食塩水６ｍＬの順で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５．９８ｇの化合物（６−４）を得た。
化合物（６−４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．８９（１Ｈ，ｄ），４．３６（２Ｈ，ｑ），５．７２（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．５７−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）
【００３７】
実施例１４
2016000716.tif 000037
窒素雰囲気下、化合物（６−４）５．４９ｇ、テトラヒドロフラン２８ｇ、トリエチルアミン２．０４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン０．１２ｇを混合し、無水酢酸１．２８ｇを６分間かけて滴下し、室温で１４時間撹拌後、５０℃まで昇温し、同温で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水８ｇ、９８％硫酸１．７８ｇを加え、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機層を水１０ｍＬ、１０％水酸化ナトリウム水２０ｍＬ、飽和食塩水２０ｍＬの順で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサン２５ｍＬと酢酸エチル５ｍＬとの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、３．８８ｇの化合物（７−４）を得た。
化合物（７−４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ），２．１９（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ）
【００３８】
実施例１５
2016000716.tif 000038
窒素雰囲気下、化合物（７−４）１．００ｇ、テトラヒドロフラン５ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５ｇ、臭化テトラブチルアンモニウム０．２０ｇおよびヒドロキシルアミン塩酸塩０．３９ｇを混合し、０℃に冷却後、水酸化ナトリウム０．３１ｇと水２ｇとの溶液を３分間かけて滴下し、同温で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで戻し、水層を除去し、有機層を水３ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、０．６２ｇの化合物（８−５）を得た。
化合物（８−５）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｄ），４．３６（２Ｈ，ｑ），７．３０−７．３８（２Ｈ，ｍ）７．５８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
【００３９】
実施例１６
2016000716.tif 000039
窒素雰囲気下、化合物（８−５）０．８３ｇとエタノール４ｇを混合し、０℃に冷却後、水酸化ナトリウム０．０９ｇと水０．８ｇとの溶液を滴下した。同温で８時間撹拌後、反応混合物を室温まで戻し、２０％ＨＣｌ溶液３．５２ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３０ｇを加えて抽出し、有機層を水５ｍＬで洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、得られた固体をヘキサン３ｍＬと酢酸エチル０．５ｍＬとの混合液で洗浄し、減圧下乾燥して、０．５３ｇの化合物（８−６）を得た。
化合物（８−６）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄ），４．１１（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
【００４０】
実施例１７
2016000716.tif 000040
窒素雰囲気下、化合物（８−６）０．４０ｇとエタノール２ｇを混合し、７０℃まで昇温後、化合物（９−１）０．３８ｇと水０．４ｇとの溶液を滴下し、同温で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．１９ｇと水４ｇを混合した溶液へ滴下し、次いでトルエン６ｇを加えた。水層を除去し、有機層を水４ｍｌ、飽和食塩水４ｍｌの順で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物、トルエン２ｇおよびトリエチルアミン０．０７ｇを混合し、化合物（１１−２）０．１０ｇを室温で滴下し、同温で３０分間撹拌した。次いで化合物（１１−２）０．０１ｇを追加し、さらに室温で３０分間撹拌後、２０％ＨＣｌ０．１３ｇと水２ｇとの溶液を加え、水層を除去し、有機層を飽和食塩水１ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、０．２６ｇの化合物（１２−３）を得た。
化合物（１２−３）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４９−２．５９（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０５（１Ｈ，ｍ），６．４４−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ）
【００４１】
実施例１８
2016000716.tif 000041
窒素雰囲気下、化合物（３−２）２．００ｇ、テトラヒドロフラン１０ｇ、化合物（５−２）１．９１ｇ、トリエチルアミン１．１６ｇ、塩化リチウム０．０５ｇを混合し、室温で１７時間撹拌した。次にＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン０．０７ｇ、無水酢酸０．８２ｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル２０ｇ、水１２ｇ、９８％硫酸１．１３ｇを加えて抽出を行った。有機層を水６ｍＬで１回、５％炭酸カリウム水溶液６ｍＬで２回、５％水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬで５回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサン１５ｍＬで洗浄し、減圧乾燥して、２．８４ｇの化合物（７−５）を得た。
化合物（７−５）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３９−１．４３（６Ｈ，ｍ），４．３７−４．４４（４Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５１−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｓ）
【００４２】
実施例１９
2016000716.tif 000042
窒素雰囲気下、化合物（１−１）１．００ｇ、水２ｇおよび３５％塩酸２．０４ｇを混合し、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム０．４６ｇと水１ｇとの溶液を１０分間かけて滴下した。同温で１時間撹拌し、化合物（ａ−１）の溶液を調製した。窒素雰囲気下、２−ベンジルアセト酢酸エチル１．４７ｇ、メタノール８ｇおよび酢酸ナトリウム１．１５ｇを混合し、−１０℃に冷却後、調製した化合物（ａ−１）の溶液を１８分間かけて滴下した。室温に昇温後、同温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下留去後、濃縮物に酢酸エチル１０ｇ、水５ｇを加え抽出を行い、有機層を減圧下で濃縮し、２．１５ｇの化合物（３−３）を得た。
【００４３】
実施例２０
2016000716.tif 000043
窒素雰囲気下、化合物（３−３）２．９５ｇ、トルエン１５ｍＬ、トリエチルアミン１．７２ｇを混合し、化合物（５−１）２．５２ｇを３分かけて滴下し、室温で２４時間撹拌した。次にＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン０．１２ｇ、無水酢酸１．１４ｍＬを加え、室温で２０時間撹拌した。次いでトリエチルアミン２．４ｍＬ、無水酢酸０．８ｍＬを追加し、同温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、得られた固体をヘキサン：酢酸エチル＝４：１の混合液で洗浄し、減圧乾燥して１．５０ｇの化合物（７−６）を得た。
化合物（７−６）
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ），（Ｍ−Ｈ）-：５８１
【００４４】
実施例２１
2016000716.tif 000044
窒素雰囲気下、化合物（１−１）１．００ｇ、水２ｇおよび３５％塩酸２．０７ｇを混合し、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム０．４６ｇと水１ｇとの溶液を１０分かけて滴下した。同温で１時間撹拌し、化合物（ａ−１）の溶液を調製した。窒素雰囲気下、フェニルスルホニル酢酸エチル１．４９ｇ、メタノール８ｇおよび酢酸ナトリウム１．１４ｇを混合し、−１０℃に冷却後、調製した化合物（ａ−１）の溶液を２３分かけて滴下した。室温に昇温後、同温で２２時間撹拌し、析出した固体をろ過し、メタノール１０ｇ、水２０ｍＬの順で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、２．０４ｇの化合物（３−４）を得た。
化合物（３−４）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ），７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．６０−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．０５（２Ｈ，ｍ）
【００４５】
実施例２２
2016000716.tif 000045
窒素雰囲気下、化合物（３−４）１．００ｇ、トルエン６ｍＬ、トリエチルアミン０．７ｍＬを混合し、化合物（５−１）０．７２ｇを２分かけて滴下し、５０℃まで昇温後、同温で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、無水酢酸０．３５ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン０．０３ｇを加え、室温で４時間撹拌した。次いでトルエン５ｍＬを加え、５０℃まで昇温後、同温で２時間撹拌した。反応混合物を３０℃まで冷却し、トリエチルアミン０．３５ｍＬ、無水酢酸０．２４ｍＬを追加し、同温で３時間撹拌した。さらに無水酢酸０．２４ｍＬを追加し、同温で３０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物にトルエン１０ｍＬ、トリエチルアミン０．７ｍＬ、無水酢酸０．３４ｍＬを加えて、室温で１７時間撹拌し、さらにトリエチルアミン０．３４ｍＬを追加して、同温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１．０７ｇの化合物（７−７）を得た。
化合物（７−７）
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ），（Ｍ−Ｈ）-：６３１
【００４６】
参考例１
2016000716.tif 000046
化合物（１６）２５．００ｇ、及び濃塩酸２５０．００ｇを混合し、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム９．１７ｇと水１３．７５ｇとの混合溶液を３０分かけて滴下した。同温で１時間撹拌し、ジアゾニウム塩（ｂ）の溶液を調製した。
塩化銅（Ｉ）１７．８８ｇおよび濃塩酸１７８．８４ｇを混合し、４０℃まで昇温後、調製したジアゾニウム塩（ｂ）の溶液を３０分かけて滴下し、同温で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５００ｍLを加えて抽出を行った。有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬで１回、飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍＬで１回洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１９．３３ｇの化合物（１５）を得た。
【００４７】
参考例２
2016000716.tif 000047
化合物（１５）０．７５ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ  ０．０４ｇおよび酢酸エチル３．７５ｇを混合し、系内を水素置換した。水素バルーンを取り付け、室温で８時間撹拌した。反応混合物をろ過、濃縮し、０．６３ｇ（純度９３．７％）の化合物（１４）を得た。
【００４８】
参考例３
2016000716.tif 000048
化合物（１４）２．０１ｇ、濃硫酸４．０２ｇおよび酢酸２０．１０ｇを混合し、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム０．７０ｇと水１．０５ｇとの溶液を５分かけて滴下した。同温で２時間撹拌し、１０℃まで昇温後、同温で２時間撹拌し、ジアゾニウム塩（ｃ）の溶液を調製した。
臭化銅（I）２．００ｇおよび４８％臭化水素酸１０．００ｇを混合し、４０℃まで昇温後、調製したジアゾニウム塩（ｃ）の溶液を５分かけて滴下し、同温で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５０ｍLを加えて抽出を行った。有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬで１回、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬで１回洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、２．２７ｇ（純度８１．６％）の化合物（１３−ａ−１）を得た。
【００４９】
参考例４
2016000716.tif 000049
化合物（１８）０．１６ｇ、酢酸０．３２ｇおよび濃硫酸０．８０ｇを混合し、臭素０．０８ｇと酢酸０．１６ｇとの溶液を１分かけて滴下し、４０℃まで昇温後、同温で２時間撹拌した。室温まで冷却後、氷水５０ｍＬに注ぎ込み、析出した固体をろ過し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、０．２０ｇの化合物（１７）を得た。
【００５０】
参考例５
2016000716.tif 000050
化合物（１７）２．４１ｇおよび濃塩酸１６．８７ｇを混合し、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム０．８３ｇと水１．２１ｇとの溶液を５分かけて滴下した。同温で１時間撹拌し、ジアゾニウム塩（ｄ）の溶液を調製した。
塩化銅（Ｉ）１．４９ｇおよび濃塩酸１４．９０ｇを混合し、４０℃まで昇温後、調製したジアゾニウム塩（ｄ）の溶液を１０分かけて滴下し、同温で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｍLを加えて抽出を行った。有機層を５％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬで１回、５％塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬで１回洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、２．５４ｇ（純度９１．７％）の化合物（１３−ａ−１）を得た。
【００５１】
参考例６
2016000716.tif 000051
化合物（１８）２５．００ｇ、酢酸３７．５０ｇおよび濃硫酸５０．００ｇを混合し、４０℃まで昇温後、臭素１６．４４ｇを１時間かけて滴下し、同温で２時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸２５．００ｇおよび濃硫酸５０．００ｇを添加し、窒素ガスを３０分吹き込み、化合物（１７）の溶液を調整した。
反応混合物に濃塩酸１２５．００ｇを添加し、０℃まで冷却後、亜硝酸ナトリウム１１．７１ｇと水１７．５７ｇとの溶液を１５分かけて滴下した。同温で１時間撹拌し、ジアゾニウム塩（ｄ）の溶液を調製した。
塩化銅（Ｉ）２２．０６ｇおよび濃塩酸１１０．３１ｇを混合し、４０℃まで昇温後、調製したジアゾニウム塩（ｄ）の溶液を３０分かけて滴下し、同温で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン３２１．３７ｇおよび水５５２．６８ｇを加えて抽出を行った。有機層を５％水酸化ナトリウム水溶液４５ｇで２回、５％塩化アンモニウム水溶液４５ｇで１回洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、３８．８１ｇ（純度８５．４％）の化合物（１３−ａ−１）を得た。
【００５２】
参考例７
2016000716.tif 000052
化合物（１３−ａ−１）３７．２５ｇおよびテトラヒドロフラン１８６．２５ｇを混合し、−５℃まで冷却後、２１％イソプロピルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液９３ｍＬを１．５時間かけて滴下し、同温で１時間撹拌した。次いでエチル  トリフルオロアセテート２４．６４ｇを１時間かけて滴下し、同温で１時間撹拌後、室温まで昇温し、さらに２時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却後、１０％濃硫酸２０２．３１ｇを１５分かけて滴下し、同温で３０分撹拌した。有機層を減圧下濃縮し、得られた固体を減圧下乾燥して、３８．６３ｇ（純度９６．９％）の化合物（５−２）を得た。
【００５３】
参考例８
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化合物（１３−ａ−２）２．２４ｇおよびテトラヒドロフラン１２．２０ｇを混合し、０℃まで冷却後、２１％イソプロピルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液６．５ｍＬを１５分かけて滴下し、同温で１時間撹拌した。次いでエチル  トリフルオロアセテート１．７４ｇを１０分かけて滴下し、同温で３時間撹拌した。反応混合物に１０％濃硫酸２０ｇを５分かけて滴下し、同温で３０分撹拌した。有機層を減圧下濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、２．３７ｇ（純度９５．１％）の化合物（５−３）を得た。
【００５４】
以下に、本発明の製造方法で製造することができる化合物を例示する。
【００５５】
式（１２−ａ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ5およびＲ8は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）
2016000716.tif 000054
【００５６】
式（１２−ｂ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ5およびＲ8は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）
2016000716.tif 000055
【００５７】
式（１２−ｃ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ5およびＲ8は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）
2016000716.tif 000056
【００５８】
式（１２−ａ）〜式（１２−ｃ）で示される化合物におけるＲ1、Ｒ5およびＲ8の組合わせの例を以下に示す。
以下において、［］内に枝番号、Ｒ1で示される基、Ｒ5で示される基およびＲ8で示される基を順に記載している。
［枝番号、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ8］＝[1、Cl、H、CH2CH(CH3)2]、[2、Cl、H、シクロプロピル]、[3、Cl、H、CH2CH2CF3]
【００５９】
以下に、本発明の製造方法の中間体を例示する。
本明細書中、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｓはベンゼンスルホニル基を表す。
【００６０】
式（４−ａ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）
2016000716.tif 000057
【００６１】
式（６−ａ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）
2016000716.tif 000058
【００６２】
式（６−ｂ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）
2016000716.tif 000059
【００６３】
式（６−ｃ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）
2016000716.tif 000060
【００６４】
式（７−ａ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）
2016000716.tif 000061
【００６５】
式（７−ｂ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）
2016000716.tif 000062
式（７−ｃ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）
2016000716.tif 000063
【００６６】
式（８−ａ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）。
2016000716.tif 000064
【００６７】
式（８−ｂ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）。
2016000716.tif 000065
【００６８】
式（８−ｃ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）。
2016000716.tif 000066
【００６９】
式（４−ａ）で示される化合物、式（６−ａ）〜式（６−ｃ）で示される化合物、式（７−ａ）〜式（７−ｃ）で示される化合物および式（８−ａ）〜式（８−ｃ）で示される化合物におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の組合わせの例を以下に示す。
【００７０】
以下において、[]内に枝番号、Ｒ1で示される基、Ｒ2で示される基、Ｒ3で示される基およびＲ5で示される基を順に記載している。
[枝番号、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5]＝[1、Cl、H、CH3、H]、[2、Cl、H、CH3、Boc]、 [3、Cl、H、CH2CH3、H]、[4、Cl、H、CH2CH3、Boc]、[5、Cl、H、CH2CH2CH3、H]、[6、Cl、H、CH2CH2CH3、Boc]、[7、Cl、H、Bn、H]、[8、Cl、H、Bn、Boc]、[9、Cl、H、COOH、H]、[10、Cl、H、COOH、Boc]、[11、Cl、H、COOCH3、H]、[12、Cl、H、COOCH3、Boc]、[13、Cl、H、COOCH2CH3、H]、[14、Cl、H、COOCH2CH3、Boc]、[15、Cl、H、CN、H]、[16、Cl、H、CN、Boc]、[17、Cl、H、Bs、H]、[18、Cl、H、Bs、Boc]、[19、Cl、CH3、CH3、H]、[20、Cl、CH3、CH3、Boc]、[21、Cl、CH3、CH2CH3、H]、[22、Cl、CH3、CH2CH3、Boc]、[23、Cl、CH3、CH2CH2CH3、H]、[24、Cl、CH3、CH2CH2CH3、Boc]、[25、Cl、CH3、Bn、H]、[26、Cl、CH3、Bn、Boc]、[27、Cl、CH3、COOH、H]、[28、Cl、CH3、COOH、Boc]、[29、Cl、CH3、COOCH3、H]、[30、Cl、CH3、COOCH3、Boc]、[31、Cl、CH3、COOCH2CH3、H]、[32、Cl、CH3、COOCH2CH3、Boc]、[33、Cl、CH3、CN、H]、[34、Cl、CH3、CN、Boc]、[35、Cl、CH3、Bs、H]、[36、Cl、CH3、Bs、Boc]、[37、Cl、CH2CH3、CH3、H]、[38、Cl、CH2CH3、CH3、Boc]、[39、Cl、CH2CH3、CH2CH3、H]、[40、Cl、CH2CH3、CH2CH3、Boc]、[41、Cl、CH2CH3、CH2CH2CH3、H]、[42、Cl、CH2CH3、CH2CH2CH3、Boc]、[43、Cl、CH2CH3、Bn、H]、[44、Cl、CH2CH3、Bn、Boc]、[45、Cl、CH2CH3、COOH、H]、[46、Cl、CH2CH3、COOH、Boc]、[47、Cl、CH2CH3、COOCH3、H]、[48、Cl、CH2CH3、COOCH3、Boc]、[49、Cl、CH2CH3、COOCH2CH3、H]、[50、Cl、CH2CH3、COOCH2CH3、Boc]、[51、Cl、CH2CH3、CN、H]、[52、Cl、CH2CH3、CN、Boc]、[53、Cl、CH2CH3、Bs、H]、[54、Cl、CH2CH3、Bs、Boc]
【００７１】
式（１０−ａ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）
2016000716.tif 000067
【００７２】
式（１０−ｂ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）。
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【００７３】
式（１０−ｃ）で示される化合物（ここで、式中のＲ1およびＲ5は下記に示されるいずれかの組合せを表す。）。
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【００７４】
式（１０−ａ）〜式（１０−ｃ）で示される化合物におけるＲ1およびＲ5の組合わせの例を以下に示す。
【００７５】
以下において、[]内に枝番号、Ｒ1で示される基およびＲ5で示される基を順に記載している。
[枝番号、Ｒ1、Ｒ5]＝[1、Cl、H]、[2、Cl、Boc]
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明により、有害生物防除剤の有効成分として有用なイソキサゾリン化合物およびその製造中間体を製造することができる。