(57)【要約】      （修正有）【課題】抗血栓薬である硫酸水素クロピドグレルにおいて、コンパクトな錠剤の製造に有利な自由流動性粉末形態の硫酸水素クロピドグレルの提供。【解決手段】（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、及び（ｃ）Ｄ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有すること、による自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレル。該硫酸水素クロピドグレルは、Ｄ５０が１５０μｍを下回らないような粒径分布、Ｄ９０が７５０μｍを上回らないような粒径分布であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、および
（ｃ）Ｄ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレル。
【請求項２】
Ｄ５０が１５０μｍを下回らないような粒径分布を有する、請求項１に記載の硫酸水素クロピドグレル。
【請求項３】
Ｄ９０が７５０μｍを上回らないような粒径分布を有する、請求項１に記載の硫酸水素クロピドグレル。
【請求項４】
前記凝集体が実質的に球形である、請求項１に記載の硫酸水素クロピドグレル。
【請求項５】
前記凝集体が約１０〜約１０００μｍの範囲の平均サイズを有する、請求項１に記載の硫酸水素クロピドグレル。
【請求項６】
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、
（ｃ）３０％を上回らない粉末が１５０ミクロンの開口径を有する１００の篩目を通過し、かつ、１００％の粉末が８４０ミクロンの開口径を有する篩目２０を通過すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレル。
【請求項７】
ａ．クロピドグレル塩基をアセトン中に約５〜１５％（重量／容量）の濃度で溶かす工程、
ｂ．前記溶液を冷却し、硫酸の濃度が少なくとも７５重量％である硫酸水溶液を徐々に加え、制御撹拌下で１０〜１５℃の温度に維持する工程、
ｃ．乾燥させて、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の結晶性硫酸水素クロピドグレルを得る工程
を含んでなる、方法。
【請求項８】
硫酸水素クロピドグレルが、Ｄ１０が７５μｍを下回らず、Ｄ５０が１５０μｍを下回らず、かつ、Ｄ９０が７５０μｍを上回らないような粒径分布を有する、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、添加賦形剤を含まないこと、およびＤ１０が７５μｍを下回らないよう粒径分布を有することを特徴とする、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルに関する。本発明はまた、粉末形態の硫酸水素クロピドグレルを作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
硫酸水素クロピドグレルは、化学的にはＳ−（＋）−メチル−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−Ｃ］ピリド−５−イル）酢酸硫酸塩（１：１）、または（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチル硫酸塩（１：１）であり、周知の抗血栓薬である。それは最初にＳａｎｏｆｉによって欧州特許出願(European Parent Application)第ＥＰ９９８０２号で報告され、ラセミ生成物として特許請求された。米国特許第４，８４７，２６５号には、（＋）−１０−カンファースルホン酸を使用することによるラセミクロピドグレル塩基からの光学異性体の分割が記載されている。その後、米国特許第６，４２９，２１０号（本明細書ではＵＳ’２１０特許と呼ぶ）および米国特許第６，５０４，０３０号には、硫酸水素クロピドグレルの結晶形ＩＩおよびその製造方法が開示されている。
【０００３】
有効医薬成分（ＡＰＩ）の物理的特徴は、ＡＰＩを錠剤またはカプセル剤などの固体投与剤形とする方法の性質を決定する上で極めて重要な役割を果たす。ほとんどのＡＰＩは望ましい物理的特徴を持たず、従って、ＡＰＩを投与剤形とするのを助けるためには、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤などのような他の非有効成分が追加される。特に、有効成分が全錠剤に高い全体的パーセンテージを占める場合には、有効成分を流動させ、圧縮し、打錠機から排出し、多量の他の非有効成分を含めることなく適切に崩壊することが不可欠である。いくつかの有効医薬成分は、微粒子ならびに粗粒子の組合せを含むなど、広い粒径分布を有する。さらに、このような粒子の密度に変動があってもよい。これらの因子は総て、粉末の流動性を変化させることができ、この流動性は、適切な硬度、破砕性を備えた錠剤を作製する上で極めて重要である。いくつかの有効医薬成分は、望ましい粒径分布を持っているにもかかわらず、粒子上の静電荷のために、または吸湿性のために、または粒子が球形でないために、流動性が不十分である場合がある。
【０００４】
結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、添加賦形剤を含まないこと、およびＤ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有することを特徴とする、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルは、当技術分野で知られていない。
【発明の概要】
【０００５】
今般、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルを作製するための方法が見出された。この方法は極めて簡単で容易であり、商業的規模に拡大することができる。この方法は、添加賦形剤を含まず、しかも、それを従来の打錠法、特に直接打錠に好適とする新規かつ有利な特徴を有する粉末を提供する。特に、本発明の硫酸水素クロピドグレルは、改善された流動特性およびコンパクト性を有する。結果として、本発明の硫酸水素クロピドグレルは、最少量の賦形剤で打錠することができ、よりコンパクトな錠剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体粒子の９２倍の顕微鏡写真を示す。この図は、球状または卵形の凝集粒子を示す。
【図２】図２は、軸混合モードでの制御撹拌の模式図を示す。
【図３】図３は、実施例１の方法に従って作製した硫酸水素クロピドグレルに関する、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅアナライザーを用いたレーザー回折技術によって決定されたヒストグラムを示す。
【発明の具体的説明】
【０００７】
本発明の硫酸水素クロピドグレルは、結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、添加賦形剤を含まないこと、およびＤ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有することを特徴とする自由流動性粉末の形態である。それはまた実質的に微粒子を含まない。
【０００８】
用語「凝集体」は、賦形剤を含まない結晶性硫酸水素クロピドグレル粒子の、粗粒子またはマイクロペレットまたは凝集体として解釈することができる。それはまた、凝集した自由流動性粉末が実質的に微粒子を含まないことを意味する。微粒子は７５ミクロン未満の粒径を有する粒子であると考えることができる。
【０００９】
本発明の結晶性硫酸水素クロピドグレルは、それが自由流動性であり、かつ、実質的に微粒子を含まないという利点を提供する。これにより、それを最少の非有効成分とともに固体投与剤形に組み込むことが可能となり、微粒子を有し自由流動性でない錠剤に比べてサイズの小さい錠剤が得られる。結晶性硫酸水素クロピドグレルが、微粒子が存在するような粒径分布プロフィールを有れば、流動特性は影響を受ける。このような材料はまた吸湿性であり、密度が低く、打錠機への粘着の問題を生じることが分かった。これらの問題を克服するために、滑沢剤、流動促進剤など非有効成分の助けが必要とされ、嵩の高い錠剤となる。本発明の硫酸水素クロピドグレルはこれらの問題を解決し、有利には、最小の損失でより小さな錠剤の製造を可能とする。一実施形態では、本発明の硫酸水素クロピドグレルは、約０．８ｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃの範囲の嵩密度を有している。特定の実施形態では、本発明の硫酸水素クロピドグレルは、０．８２ｇ／ｃｃの嵩密度を有している。
【００１０】
本発明はまた、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルを作製するための方法を提供する。この方法は極めて簡単で容易であり、商業的規模に拡大することができる。この方法は、添加賦形剤を含まず、しかも、それを従来の打錠法、特に直接打錠に好適とする新規かつ有利な特徴を有する粉末を提供する。特に、本発明の硫酸水素クロピドグレルは、改善された流動特性およびコンパクト性を有する。結果として、本発明の硫酸水素クロピドグレルは、最少量の賦形剤で打錠することができ、よりコンパクトな錠剤を提供する。
【００１１】
本発明の種々の実施形態によれば、粒径分布はストリームスキャニング法または光回折技術によって決定され得る。ストリームスキャニングは、流体懸濁液がセンシングゾーンを通過し、そこで個々の粒子が電子工学的にサイズ分画され、計数され、かつ、作表される技術である。光回折技術は、検出器上に粒子画像を形成することなく、懸濁粒子から光回折を測定することにより作動する。粒径を特徴付ける好ましいモードは、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅアナライザーを用いた光散乱である。これらの方法は、一般に、凝集体の分散に十分であるが凝集体を崩壊させるには至らない、約２０秒間の音波処理を使用することによる軽い振盪によって作製された硫酸水素クロピドグレル粒子の懸濁液に適用される。
【００１２】
用語Ｄｘは、本明細書で使用する場合、レーザー回折技術を用い、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅアナライザーによって測定した場合に、その下にｘ％の粒子が見られるミクロメーターサイズを意味する。例えば、７５ミクロンを下回らないＤ１０は、それらの粒子の少なくとも１０％が７５ミクロンを下回らないこと、すなわち、それらの粒子の少なくとも１０％が７５ミクロンより大きいことを意味する。同様に、１５０ミクロンを下回らないＤ５０は、それらの粒子の少なくとも５０％が１５０ミクロンを下回らないこと、すなわち、それらの粒子の少なくとも５０％が１５０ミクロンより大きいことを意味する。Ｄ９０の場合、７５０ミクロンを上回らないＤ９０は、それらの粒子の少なくとも９０％が７５０ミクロンを上回らないこと、すなわち、それらの粒子の少なくとも９０％が７５０ミクロン未満であると解釈され得る。一般に、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０は、その下に、それぞれ１０、５０、９０％の粒子が見られるミクロメーターサイズを意味すると言える。
【００１３】
用語「添加賦形剤を含まない」とは、本明細書で使用する場合、本発明において得られる自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルが、医薬製剤中に一般に使用される薬学上許容されるいずれの非有効成分も含まないことを意味する。添加賦形剤としては、限定されるものではないが、希釈剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤などの賦形剤のカテゴリーが含まれる。
【００１４】
用語「実質的に球形」とは、本明細書で使用する場合、球状という言葉が厳密な意味で使用されるのではなく、針状および棒状からはずれて、球形、卵形、楕円形、アーモンド型、ラッカセイ型などのより球状の任意の形状を含むことを意味する。
【００１５】
用語「制御撹拌」とは、本明細書で使用する場合、溶液が軸混合モード（図２に示される通り）下、低速で撹拌されることを意味する。溶液の低速撹拌は、バッチサイズに依存する条件である。溶液の撹拌速度は、容器の大きさおよび設計、撹拌機の大きさおよび設計、ならびに撹拌機の回転速度によって決定される。これらの因子の変動によって、「制御撹拌」は、種々の速度で生じ得る。一実施形態では、グラスライニング器具（ＧＭＭ  Ｐｆａｕｄｌｅｒ、ドイツにより製造）ＭＳＧＬリアクター（Ｖ−５０７）を用いて、結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体を特徴とする自由流動性粉末が得られる。特に、ステンレス鋼構成のグラスライニングリアクターであるグラスライニング器具が使用される。一実施形態では、このようなリアクターの容積容量は約４８７０リットルであり、撹拌機はプロペラ型である。リアクターのジャケット容積は６００リットルである。リアクターの加熱冷却の面積は１２ｍ２であり、リアクターのシェルの内径は１７５６ｍｍである。リアクターの、底からノズル上端までの全高は２２８５ｍｍである。別の実施形態では、グラスライニングリアクターは、６３リットル〜５００００リットルの範囲を有し、ＤＩＮ  ２８１３６に従って製造され、ＤＩＮ  ２８０６３に従ってグラスライニングされたものを使用する。特定の実施形態では、メインカバーがベースユニットに取り付けられた二部式構造のＡＥ系のグラスライニングリアクターが使用される。標準範囲は公称容積６３リットル〜６３００リットルに及ぶ。特定の実施形態では、アジター(agitor)入口のための小さな中央開口を有するＢＥ系グラスライニングリアクターが使用される。標準範囲は１６００リットル〜５００００リットルに及ぶ。特定の実施形態では、二部式ＡＥ設計の大きな主要接続部をなくした一部式構成のＣＥ系グラスライニングリアクターが使用される。標準範囲は１６００リットル〜５００００リットルに及ぶ。本明細書で使用する場合、「バッチ」とは、本発明の種々の実施形態の化合法の一回の実行によって生産された材料を意味する。バッチは、総ての市販バッチを代表するものである。バッチは、同じ方法によって生産された総てのバッチを含み得る。
【００１６】
本発明の方法によって得られた自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルの粒径分布は、当技術分野で公知の種々の技術によって記録することができる。粒径分布は、篩い分け分析を行うことにより、またはフラウンホーファー回折理論に基づく市販の光散乱装置によって測定することができる。この原理はまた静的光散乱または低角前方光散乱とも呼ばれ、それは入射光の波長よりも広い範囲で粒子に当たる。このようなシステムには、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，マルバーン，Ｕ．Ｋ．）およびＭｉｃｒｏｔａｃ  Ｆｕｌｌ  Ｒａｎｇｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｌｅｅｄｓ  ＆  Ｎｏｒｔｈｒｕｐ，ノース・ウェルス  Ｐａ）が含まれる。この技術では、レーザー光は粒子を通り抜け、角分布強度（Ｉｗ）を回折する。他方、篩い分け分析は、多くの場合、篩いの開口の通過は長さよりも最大幅と厚さに依存度が高いので、本質的に二次元のサイズ評価を提供する。篩い分けによって得られる粒子直径は、粒子が通過できる最小正方形開口に相当する。（Harry G. Brittain によるPhysical Characterization of Pharmaceutical solids, volume 70, Marcel Dekker, Inc, pp. 157-183参照。)典型的な篩い分け分析は、ワイヤーメッシュクロス（スクリーン）を備えた篩の入れ子状カラムを含む。秤量した代表的サンプルを、最大のスクリーン開口を有する一番上の篩に注ぐ。カラムの各下の篩は、１つ上のものよりも小さな開口を有する。一番下には、受け器と呼ばれる円いパンがある。このカラムを一般に、機械的振盪機に入れる。この振盪機は通常、ある一定の時間カラムを振盪させる。振盪が完了した後、各篩の上の物質を秤量する。次に、この各篩のサンプルの重量を総重量で割り、各篩上に保持されたパーセンテージを得る。その後、各篩上の平均的粒子の大きさを分析して、カットオフ点または具体的サイズ範囲を得、これは次にスクリーン上に捕捉される。この試験の結果は、凝集体の特性を表すため、およびそれがコンクリート混合物およびアスファルト混合物に適当な凝集体の選択ならびに水生成井スクリーンのサイジングなどの種々の土木工学目的に適当であるかどうかを知るために使用される。この試験の完全な手順は、the American Society for Testing and Materials (ASTM) C 136に概説されている。この凝集体に好適な篩のサイズは、機械的篩振盪機内に、上から下へとサイズが小さくなる順序で選択され配置される。一連の篩の下に、最小の篩を通過した凝集体を回収するためのパンが配置される。次に、この一連のもの全体を振盪し、直径がメッシュ開口よりも小さい物質はこれらの篩を通過する。凝集体がパンに到達した後に、各篩に保持された物質の量を秤量する。
【００１７】
用語「メッシュサイズ」は、本明細書で使用する場合、１インチのスクリーン中の開口の数を意味する。この開口の数がメッシュサイズである。メッシュサイズを表す数が増すほど、粒子のサイズが小さくなる。篩目と対応するミクロンは次の通りである：１４＃は１４００ミクロンに相当し、２８＃は７００ミクロンに相当し、６０＃は２５０ミクロンに相当し、１００＃は１５０ミクロンに相当し、２００＃は７４ミクロンに相当し、２７０＃は５３ミクロンに相当し、３２５＃は４４ミクロンに相当し、４００＃は３７ミクロンに相当する。本発明の硫酸水素クロピドグレルは、３０重量％を上回らない粒子が篩ＡＳＴＭ  Ｎｏ．１００を通過し、１００重量％の粒子が篩ＡＳＴＭ  Ｎｏ．１８を通過するような粒径分布を有する。
【００１８】
よって、本発明は、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、および
（ｃ）Ｄ１０が７５μｍを下回らない粒径分布を有すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルを提供する。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、および
（ｃ）Ｄ１０が７５μｍを下回らず、かつ、Ｄ５０が１５０μｍを下回らないような粒径分布を有すること
を特徴とする自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルを提供する。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、および
（ｃ）Ｄ１０が７５μｍを下回らず、かつ、Ｄ９０が７５０μｍを上回らないような粒径分布を有すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルを提供する。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、および
（ｃ）Ｄ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有すること
を特徴とし、凝集体が実質的に球形である、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルを提供する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、および
（ｃ）Ｄ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有すること
を特徴とし、凝集体が実質的に球状であり、かつ、凝集体が約１０〜約１０００μｍの範囲のサイズを有する、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルを提供する。
【００２３】
好ましい実施形態では、本発明はまた、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、
（ｃ）Ｄ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有すること、
（ｄ）Ｄ５０が１５０μｍを下回らないような粒径分布を有すること、
（ｅ）Ｄ９０が７５０μｍを上回らないような粒径分布を有すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルも提供する。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、
（ｃ）Ｄ１０が約７５μｍ〜約２５０μｍの範囲であり、Ｄ５０が１５０μｍ〜５００μｍの範囲であり、かつ、Ｄ９０が３００μｍ〜７５０μｍの範囲であるような粒径分布を有すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルを提供する。
【００２５】
１つの特定の実施形態では、本発明は、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、
（ｃ）Ｄ１０が約７５μｍ〜約１５０μｍの範囲であり、Ｄ５０が１５０μｍ〜５００μｍの範囲であり、かつ、Ｄ９０が３００μｍ〜７５０μｍの範囲であるような粒径分布を有すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルを提供する。
【００２６】
より好ましくは、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルは、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、
（ｃ）Ｄ１０が約７５μｍ〜約１５０μｍの範囲であり、Ｄ５０が約２５０μｍの範囲であり、かつ、Ｄ９０が約５００μｍであるような粒径分布を有すること
を特徴とする。
【００２７】
あるいは、粒径分布が篩い分け分析によって決定される場合、本発明は、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、
（ｃ）１０％を上回らない粉末が１５０ミクロンの開口径を有する１００の篩目を通過し、かつ、１００％の粉末が１０００ミクロンの開口径を有する篩目１８を通過すること
を特徴とする自由流動性の形態の硫酸水素クロピドグレルを提供するとされる。
【００２８】
好ましくは、本発明は、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、
（ｃ）３０％を上回らない粉末が１５０ミクロンの開口径を有する１００の篩目を通過し、かつ、１００％の粉末が８４０ミクロンの開口径を有する篩目２０を通過すること
を特徴とする、自由流動性の形態の硫酸水素クロピドグレルを提供するとされる。
【００２９】
好ましくは、粒径分布が篩い分け分析によって決定される場合、本発明は、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、
（ｃ）１０％を上回らない粉末が１５０ミクロンの開口径を有する１００の篩目を通過し、かつ、１００％の粉末が８４０ミクロンの開口径を有する篩目２０を通過すること
を特徴とする自由流動性の形態の硫酸水素クロピドグレルを提供するとされる。
【００３０】
別の態様では、本発明は、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、
（ｃ）粉末が微粒子を実質的に含まないこと
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルを得る、工業的に実現可能な方法を提供する。
【００３１】
本発明のこの態様によれば、
ａ．クロピドグレル塩基をアセトン中に約５〜１５％（重量／容量）の濃度で溶かす工程、
ｂ．前記溶液を冷却し、硫酸の濃度が少なくとも７５重量％である硫酸水溶液を徐々に加え、制御撹拌下で１０〜１５℃の温度に維持する工程、
ｃ．乾燥させて、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）Ｄ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の結晶性硫酸水素クロピドグレルを得る工程
からなる方法が提供される。
【００３２】
特に、本発明は、
ａ．クロピドグレル塩基をアセトン中に溶かして約１０〜１３重量％の濃度の溶液を得る工程、
ｂ．前記溶液を冷却し、硫酸の濃度が８５重量％〜９８重量％の範囲である硫酸水溶液を徐々に加え、制御撹拌下で１０〜１５℃の温度に維持する工程、
ｃ．乾燥させて、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）Ｄ１０が約１５０μｍを下回らないような粒径分布を有すること、かつ、
（ｃ）Ｄ５０が１５０μｍを下回らないような粒径分布を有すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の結晶性硫酸水素クロピドグレルを得る工程
からなる方法を提供する。
【００３３】
好ましくは、本発明は、
ａ．クロピドグレル塩基をアセトン中に溶かして約１１〜１２重量％の濃度の溶液を得る工程、
ｂ．前記溶液を冷却し、硫酸の濃度が９０重量％〜９６重量％の範囲である硫酸水溶液を徐々に加え、制御撹拌下で１０〜１５℃の温度に維持する工程、
ｃ．乾燥させて、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、
（ｃ）Ｄ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有すること、
（ｄ）Ｄ５０が１５０μｍを下回らないような粒径分布を有すること、および
（ｅ）Ｄ９０が７５０μｍを上回らないような粒径分布を有すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の結晶性硫酸水素クロピドグレルを得る工程
からなる方法を提供する。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、
ａ．クロピドグレル塩基をアセトン中に溶かして約５〜１５重量％の濃度の溶液を得る工程、
ｂ．前記溶液を冷却し、硫酸の濃度が少なくとも７５重量％である硫酸水溶液を徐々に加え、制御撹拌下で１０〜１５℃の温度に維持する工程、
ｃ．乾燥させて、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）Ｄ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有すること、および
（ｃ）凝集体が実質的に球形であること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の結晶性硫酸水素クロピドグレルを得る工程
からなる方法を提供する。
【００３５】
特定の実施形態では、本発明は、
ａ．クロピドグレル塩基をアセトン中に溶かして約１０〜１３重量％の濃度の溶液を得る工程、
ｂ．前記溶液を冷却し、硫酸の濃度が８５重量％〜９５重量％の範囲である硫酸水溶液を徐々に加え、制御撹拌下で１０〜１５℃の温度に維持する工程、
ｃ．乾燥させて、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、
（ｃ）Ｄ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有すること、および
（ｄ）凝集体が実質的に球状であること、および
（ｅ）凝集体が約１０μｍ〜約１０００μｍの範囲の平均サイズを有すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の結晶性硫酸水素クロピドグレルを得る工程
からなる方法を提供する。
【００３６】
最も好ましい実施形態では、本発明は、
ｉ）クロピドグレル塩基をアセトン中に溶かして約１１〜１２重量％の濃度の溶液を得る工程、
ｉｉ）前記溶液を冷却し、硫酸の濃度が９０重量％〜９６重量％の範囲である硫酸水溶液を徐々に加え、制御撹拌下で１０〜１５℃の温度に維持する工程、
ｉｉｉ）乾燥させて、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）Ｄ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有すること、
（ｃ）Ｄ５０が１５０μｍを下回らないような粒径分布を有すること、および
（ｄ）Ｄ９０が７５０μｍを上回らないような粒径分布を有すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の結晶性硫酸水素クロピドグレルを得る工程
からなる方法を提供する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、
ｉ）クロピドグレル塩基をアセトン中に溶かして約５〜１５重量％の範囲の濃度の溶液を得る工程、
ｉｉ）前記溶液を冷却し、硫酸の濃度が少なくとも約７５重量％である硫酸水溶液を徐々に加え、制御撹拌下で１０〜１５℃の温度に維持する工程、
ｉｉｉ）乾燥させて、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、および
（ｂ）３０％を上回らない粉末が１５０ミクロンの開孔径を有する篩目１００を通過し、かつ、１００％の粉末が８４０ミクロンの開孔径を有する篩目２０を通過すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の結晶性硫酸水素クロピドグレルを得る工程
からなる方法を提供する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、
ｉ）クロピドグレル塩基をアセトン中に溶かして約５〜１５重量％の範囲の濃度の溶液を得る工程、
ｉｉ）前記溶液を冷却し、硫酸の濃度が少なくとも約７５重量％である硫酸水溶液を徐々に加え、制御撹拌下で１０〜１５℃の温度に維持する工程、
ｉｉｉ）乾燥させて、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、および
（ｂ）３０％を上回らない粉末が１５０ミクロンの開孔径を有する篩目１００を通過し、かつ、１００％の粉末が１０００ミクロンの開孔径を有する篩目１８を通過すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の結晶性硫酸水素クロピドグレルを得る工程
からなる方法を提供する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、
ｉ）クロピドグレル塩基をアセトン中に溶かして約５〜１５重量％の範囲の濃度の溶液を得る工程、
ｉｉ）前記溶液を冷却し、硫酸の濃度が少なくとも約７５重量％である硫酸水溶液を徐々に加え、制御撹拌下で１０〜１５℃の温度に維持する工程、
ｉｉｉ）乾燥させて、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、および
（ｂ）１０％を上回らない粉末が１５０ミクロンの開孔径を有する篩目１００を通過し、かつ、１００％の粉末が８４０ミクロンの開孔径を有する篩目２０を通過すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の結晶性硫酸水素クロピドグレルを得る工程
からなる方法を提供する。
【００４０】
本発明に従った硫酸水素クロピドグレルの製造の際に、驚くことに、撹拌様式と回転速度が、
（ａ）結晶性硫酸水素クロピドグレル凝集体、
（ｂ）添加賦形剤を含まないこと、および
（ｃ）Ｄ１０が７５μｍを下回らないような粒径分布を有すること
を特徴とする、自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルをもたらすことが判明した。
【００４１】
特に、回転速度は、硫酸水素クロピドグレルの自由流動性粉末の粒径を変化させることが判明した。特に、溶液の回転速度を高めると極めて微細な粒子が得られ、すなわち、速い回転が、実質的に微細な凝集体を特徴とする自由流動性粉末の形態の硫酸水素クロピドグレルをもたらしたことが特筆に値する。本発明の方法では、クロピドグレル塩基を溶かすためにアセトンを使用する。アセトン中の硫酸水素クロピドグレル濃度は、約５％〜約１５％、好ましくは１０％〜１３％、最も好ましくは１０％〜１２％重量／容量の範囲である。使用する硫酸水溶液の濃度は、少なくとも７５％、好ましくは８５％〜９８％、最も好ましくは９０％〜９６重量％の範囲である。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明を、実施例を参照してより具体的に説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、単に例として用いられる。
【００４３】
実施例１
Ｓ−（＋）−クロピドグレル塩基（１７４Ｋｇ）を、軟鋼グラスライニングリアクターにて、約５０ｒｐｍで撹拌下、１４４０リットルのアセトンに溶かした。この内容物を１０〜１５℃に冷却し、４．８リットルの水を含む２５．８リットルの濃硫酸溶液を、同じ温度に維持しながら徐々に加えた。添加後、温度を２５〜３０℃に徐々に上げ、軸混合モード下で６０分間、約５０ｒｐｍで撹拌を続けた。次に、この内容物を１０〜１５℃に冷却し、さらに６０分間、同じｒｐｍで撹拌した。その後、結晶化した生成物を１０〜１５℃で濾過により単離し、３００リットルの予冷アセトンで洗浄し、真空下、３５〜４０℃で乾燥した後に１７４Ｋｇの硫酸水素クロピドグレルを得た。得られた粒子は以下の粒径分布を示した。
【００４４】
篩い分け分析による場合：２３．９７％の粒子が１４９μｍのメッシュ開口径を有するメッシュ番号＃１００の篩を通過した。これらの粒子のアスペクト比は１．８８  ｌ／ｗであり、嵩密度は０．８３ｇ／ｃｃであった。
【００４５】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒによる場合：５０ｍｇのサンプルを１００ｍＬのビーカーに取り、３〜５滴のクロロホルムを加えた。ガラス棒を用いてスラリーを作製した。５ｍＬのシクロヘキサン溶液をスラリーに加え、このビーカーを撹拌した。この内容物に正確に２０秒間、音波処理を施して、均質な懸濁液を得た。この均質な懸濁液を粒径分布の測定に用いた。
【００４６】
粒径分布をＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒにより測定し、データを以下に示す。
【００４７】
【表１】
2016017065.tif 000002
【００４８】
上述のバッチサイズを製造したところ、粒径分布は、Ｄ１０が７５μｍを下回らず、かつ、Ｄ５０が１５０μｍを下回らないようなものであることが分かった。
【００４９】
実施例２
Ｓ−（＋）−クロピドグレル塩基（１７４Ｋｇ）を、軟鋼グラスライニングリアクターにて、約５０ｒｐｍで撹拌下、１４４０リットルのアセトンに溶かした。この内容物を１０〜１５℃に冷却し、必要量の水を含む２５．８リットルの濃硫酸溶液を、同じ温度に維持しながら徐々に加えた。添加後、温度を２５〜３０℃に徐々に上げ、軸混合モード下で６０分間、約５０ｒｐｍで撹拌を続けた。次に、この内容物を１０〜１５℃に冷却し、さらに６０分間、同じｒｐｍで撹拌した。その後、結晶化した生成物を１０〜１５℃で濾過により単離し、３００リットルの予冷アセトンで洗浄し、真空下、３５〜４０℃で乾燥した後に１７４Ｋｇの硫酸水素クロピドグレルを得た。
【００５０】
得られた粒子は以下の粒径分布を示した。
篩い分け分析による場合：１８．４％の粒子が１４９μｍのメッシュ開口径を有するメッシュ番号＃１００の篩を通過した。これらの粒子のアスペクト比は１．８８  ｌ／ｗであり、嵩密度は０．８３ｇ／ｃｃであった。
【００５１】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒによる場合：５０ｍｇのサンプルを１００ｍＬのビーカーに取り、３〜５滴のクロロホルムを加えた。ガラス棒を用いてスラリーを作製した。５ｍＬのシクロヘキサン溶液をスラリーに加え、このビーカーを撹拌した。この内容物に正確に２０秒間、音波処理を施して、均質な懸濁液を得た。この均質な懸濁液を粒径分布の測定に用いた。
【００５２】
【表２】
2016017065.tif 000003
【００５３】
上述のバッチサイズを製造したところ、粒径分布は、Ｄ１０が７５μｍを下回らず、かつ、Ｄ５０が１５０μｍを下回らないようなものであることが分かった。
【００５４】
実施例３
Ｓ−（＋）−クロピドグレル塩基（１７４Ｋｇ）を、軟鋼グラスライニングリアクターにて、約５０ｒｐｍで撹拌下、１４４０リットルのアセトンに溶かした。この内容物を１０〜１５℃に冷却し、必要量の水を含む２５．８リットルの濃硫酸溶液を、同じ温度に維持しながら徐々に加えた。添加後、温度を２５〜３０℃に徐々に上げ、軸混合モード下で６０分間、約５０ｒｐｍで撹拌を続けた。次に、この内容物を１０〜１５℃に冷却し、さらに６０分間、同じｒｐｍで撹拌した。その後、結晶化した生成物を１０〜１５℃で濾過により単離し、３００リットルの予冷アセトンで洗浄し、真空下、３５〜４０℃で乾燥した後に１７４Ｋｇの硫酸水素クロピドグレルを得た。
【００５５】
得られた粒子は以下の粒径分布を示した。
篩い分け分析による場合：１５．６％粒子が１４９μｍのメッシュ開口径を有するメッシュ番号＃１００の篩を通過した。これらの粒子のアスペクト比は１．８８  ｌ／ｗであり、嵩密度は０．８３ｇ／ｃｃであった。
【００５６】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒによる場合：５０ｍｇのサンプルを１００ｍＬのビーカーに取り、３〜５滴のクロロホルムを加えた。ガラス棒を用いてスラリーを作製した。５ｍＬのシクロヘキサン溶液をスラリーに加え、このビーカーを撹拌した。この内容物に正確に２０秒間、音波処理を施して、均質な懸濁液を得た。この均質な懸濁液を粒径分布の測定に用いた。
【００５７】
【表３】
2016017065.tif 000004
【００５８】
上述のバッチサイズを製造したところ、粒径分布は、Ｄ１０が７５μｍを下回らず、かつ、Ｄ５０が１５０μｍを下回らないようなものであることが分かった。
【００５９】
【表４】
2016017065.tif 000005
【００６０】
上記の総ての例が粒径分布に一貫性を示す。異なるバッチの作製にもかかわらず、粒径は制限内にあることが分かり、すなわち、Ｄ１０は７５μｍを下回らないことが分かり、Ｄ５０は１５０μｍを下回らないことが分かり、Ｄ９０は７５０μｍを上回らないことが分かった。
【図２】
2016017065.tif 000006
【図１】
2016017065.tif 000007
【図３】
2016017065.tif 000008
【外国語明細書】
2016017065000001.pdf