(57)【要約】      （修正有）【課題】既存の製剤の半減期を延長し、その治療示数を向上させる処方の提供。【解決手段】薬用剤に共有結合される、非酵素的自己切断性成分であって、アミノ酸又はヒドロキシル酸とＮ−アルキル化アミノ酸からなるジペプチドであり、前記自己切断性成分は、Ｎ−アルキル化アミノ酸と前記薬用剤のアミンとの間にアミド結合を形成することによって前記薬用剤に結合され、前記薬用剤からのジペプチドの化学的切断の半減期は、生理的条件下の標準的ＰＢＳ溶液において少なくとも約１時間から約１週間である、自己切断性成分。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬用剤に共有結合される、非酵素的自己切断性成分であって、
下記の一般構造を含み：
Ａ−Ｂ−；
上式において、
Ａは、アミノ酸か、又はヒドロキシル酸であり；
Ｂは、Ｎ−アルキル化アミノ酸であり；ここで、前記自己切断性成分は、Ｂと、前記薬用剤のアミンとの間にアミド結合を形成することによって前記薬用剤に結合され、前記薬用剤からのＡ−Ｂの化学的切断の半減期（ｔ1/2）は、生理的条件下の標準的ＰＢＳ溶液において少なくとも約１時間から約１週間である、
自己切断性成分。
【請求項２】
Ａ又はＢの一方が、非コードアミノ酸を表すことを特徴とする、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
前記薬用剤が生物活性ペプチドであり；且つ、
Ａ、Ｂ、又は、前記薬用剤の、Ａ−Ｂが結合されるアミノ基を含むアミノ酸が、非コードアミノ酸であることを特徴とする、請求項１に記載の複合体。
【請求項４】
沈着ポリマーが、Ａ又はＢの側鎖に結合されることを特徴とする、請求項１、２、又は３のいずれかに記載の複合体。
【請求項５】
前記沈着ポリマーが、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及び、乳酸とグリコール酸のコポリマーから成る群から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の複合体。
【請求項６】
前記沈着ポリマーの分子量が、約２０，０００から約１２０，０００ダルトンの範囲から選ばれることを特徴とする、請求項５に記載の複合体。
【請求項７】
前記沈着ポリマーが、４０，０００から８０，０００ダルトンの範囲から選ばれる分子量を有するポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項５に記載の複合体。
【請求項８】
前記沈着ポリマーが、リンカーを介して間接的にＡ又はＢの側鎖に共有結合されることを特徴とする、請求項４〜７のいずれかに記載の複合体。
【請求項９】
前記複合体のアミノ酸側鎖に共有結合されるアシル基又はアルキル基をさらに含むことを特徴とする、請求項１、２、３、又は４のいずれかに記載の複合体。
【請求項１０】
前記沈着ポリマーが、共有結合されるＣ１６又はＣ１８アシル又はアルキル基に対する結合を介してＡ又はＢの側鎖に結合されることを特徴とする、請求項８に記載の複合体。
【請求項１１】
Ａ−Ｂが下記の構造を含み：
【化１】
2016028082.tif 000057
上式において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれるが、ただし、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方が水素以外であることを条件とする、
ことを特徴とする、請求項１、２、３、又は４に記載の複合体。
【請求項１２】
Ａ−Ｂが下記の構造を含み：
【化２】
2016028082.tif 000058
上式において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、ただし、Ｒ4及びＲ3が、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方が水素以外であることを条件とする、
ことを特徴とする、請求項１、２、３、又は４のいずれかに記載の複合体。
【請求項１３】
Ｒ1及びＲ8が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキル又はアリールを形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；且つ、
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルである、
ことを特徴とする、請求項１１に記載の複合体。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ8が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルであり、且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の複合体。
【請求項１５】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル又はアリールであるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）p−を介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ5はアミンである、
ことを特徴とする、請求項１１に記載の複合体。
【請求項１６】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）p−を介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の複合体。
【請求項１７】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）p−を介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5はアミンであるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではなく、Ｒ4又はＲ8の一方は水素であることを条件とする、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の複合体。
【請求項１８】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではなく、Ｒ4又はＲ8の少なくとも一方は水素であることを条件とする、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の複合体。
【請求項１９】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4は、水素及びＣ1−Ｃ8アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ8は水素であり；且つ、
Ｒ5はＮＨ2であるが、ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする、
ことを特徴とする、請求項１８に記載の複合体。
【請求項２０】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ5はＮＨ2であるが、ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする、
ことを特徴とする、請求項１９に記載の複合体。
【請求項２１】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素及びＣ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であり；
Ｒ5はＮＨ2であり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ8は水素であるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする、
ことを特徴とする、請求項１８に記載の複合体。
【請求項２２】
Ｒ1が、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及びＣ5−Ｃ6アリールから成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ、水素であり；且つ、
Ｒ5はアミンか、又はＮ−置換アミンか、又はヒドロキシルであるが、
ただし、Ｒ1がアルキルである場合、Ｒ1及びＲ5は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１ヘテロ環を形成することを条件とする、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の複合体。
【請求項２３】
Ｒ1が、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ水素であり；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであるか、又はＲ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1がアルキルであるか、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7である場合、Ｒ1及びＲ5は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１ヘテロ環を形成することを条件とする、
ことを特徴とする、請求項１２に記載の複合体。
【請求項２４】
下記の構造を含むプロドラッグであって：
Ａ−Ｂ−Ｑ；
式中、Ｑは薬用剤であり；
Ａはアミノ酸、又はヒドロキシル酸であり；
ＢはＮ−アシル化アミノ酸であり；且つ、Ａ−Ｂは、Ｂと、Ｑのアミンとの間にアミド結合を形成することによってＱに結合されるジペプチドであり、ここで、ＱからのＡ−Ｂの化学的切断の半減期（ｔ1/2）が、生理的条件下の標準的ＰＢＳ液において少なくとも約１時間から約１週間であり、前記プロドラッグが、遊離のＱに対し僅か１０％以下の活性しか持たない、
プロドラッグ。
【請求項２５】
Ａ又はＢの一方が非コードアミノ酸であることを特徴とする、請求項２４に記載のプロドラッグ。
【請求項２６】
Ｑが生物活性ペプチドであり；且つ、
Ａ、Ｂ、又は、Ａ−Ｂが結合されるＱのアミノ基を含むアミノ酸が、非コードアミノ酸であることを特徴とする、請求項２４に記載のプロドラッグ。
【請求項２７】
生理的条件下の標準的ＰＢＳ中でのＱからのＡ−Ｂの切断半減期は、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液における、ＱからのＡ−Ｂの切断半減期の２倍以下であることを特徴とする、請求項２４、２５、又は２６の内のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項２８】
ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む前記溶液が血清であることを特徴とする、請求項２７に記載のプロドラッグ。
【請求項２９】
Ａ−Ｂが、下記の構造を含み：
【化３】
2016028082.tif 000059
上式において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項２４、２５、又は２６に記載のプロドラッグ。
【請求項３０】
Ａ−Ｂが、下記の構造を含み：
【化４】
2016028082.tif 000060
上式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項２４、２５、又は２６に記載のプロドラッグ。
【請求項３１】
Ｒ1及びＲ8が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキル又はアリールを形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；且つ、
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルである、
ことを特徴とする、請求項２９に記載のプロドラッグ。
【請求項３２】
Ｒ1及びＲ8が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルであり、且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のプロドラッグ。
【請求項３３】
Ａ−Ｂが、アミド結合を介してＱの脂肪族アミノ酸に結合されることを特徴とする、請求項３０に記載のプロドラッグ。
【請求項３４】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル又はアリールであるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ5はアミンである、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のプロドラッグ。
【請求項３５】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）p−を介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のプロドラッグ。
【請求項３６】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5はアミンであるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではなく、Ｒ4又はＲ8の一方は水素であることを条件とする、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のプロドラッグ。
【請求項３７】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではなく、Ｒ4又はＲ8の少なくとも一方は水素であることを条件とする、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のプロドラッグ。
【請求項３８】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4は、水素及びＣ1−Ｃ8アルキルから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ、
Ｒ8は水素であるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする、
ことを特徴とする、請求項３７に記載のプロドラッグ。
【請求項３９】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ5はＮＨ2であるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする、
ことを特徴とする、請求項３８に記載のプロドラッグ。
【請求項４０】
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素及びＣ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であり；
Ｒ5はＮＨ2であり、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ8は水素であるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする、
ことを特徴とする、請求項３７に記載のプロドラッグ。
【請求項４１】
Ｒ1が、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ水素であり；且つ、
Ｒ5はアミンか、又はＮ−置換アミンか、又はヒドロキシルであるが、
ただし、Ｒ1がアルキルである場合、Ｒ1及びＲ5は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１ヘテロ環を形成することを条件とする、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のプロドラッグ。
【請求項４２】
Ｒ1が、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ水素であり；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルであるか、又はＲ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2が共にそれぞれ独立してアルキルであるか、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7である場合、Ｒ1とＲ2のいずれかは、（ＣＨ2）pを介してＲ5に結合され、前式においてｐは２〜９であることを条件とする、
ことを特徴とする、請求項３０に記載のプロドラッグ。
【請求項４３】
Ａ−Ｂが、Ｑのアリール上のアミン置換基にアミド結合を介して結合されることを特徴とする、請求項３０に記載のプロドラッグ。
【請求項４４】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル又はアリールであり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5は、アミン、又はヒドロキシルである、
ことを特徴とする、請求項４３に記載のプロドラッグ。
【請求項４５】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ5はＮＨ2又はＯＨであり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項４３に記載のプロドラッグ。
【請求項４６】
Ｒ1が、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5は、アミン又はＮ−置換アミンである、
ことを特徴とする、請求項４３に記載のプロドラッグ。
【請求項４７】
Ｒ1が、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５，又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項４３に記載のプロドラッグ。
【請求項４８】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ水素であり；且つ、
Ｒ5は、アミン、Ｎ−置換アミン、及びヒドロキシルから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項４３に記載のプロドラッグ。
【請求項４９】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ5は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１ヘテロ環を形成し；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4は水素であるか、又は、Ｒ3と共に４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ8は水素であり；
Ｒ5は、ＮＨＲ6か、又はＯＨであり；
Ｒ6は、水素又はＣ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６ヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる、
ことを特徴とする、請求項４３に記載のプロドラッグ。
【請求項５０】
Ｑが、チロキシンＴ４（３，５，３’，５’−テトライオドチロニン）、３，５，３’−トリイオドＬ−チロニン、及び、３，３’，５’−トリイオドＬ−チロニンから成る群から選ばれることを特徴とする、請求項２４〜４９のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５１】
前記プロドラッグに共有結合される親水性成分をさらに含むことを特徴とする、請求項２４〜５０のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５２】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項５１に記載のプロドラッグ。
【請求項５３】
前記ポリエチレングリコールが、Ａ−Ｂに共有結合されることを特徴とする、請求項５２に記載のプロドラッグ。
【請求項５４】
前記プロドラッグのアミノ酸側鎖に共有結合されるアシル基又はアルキル基をさらに含むことを特徴とする、請求項２４〜５２のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項５５】
前記アシル基又はアリキル基が、Ａ−Ｂに共有結合されることを特徴とする、請求項５４に記載のプロドラッグ。
【請求項５６】
下記の構造を含むプロドラッグであって：
【化５】
2016028082.tif 000061
上式において
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれ；
Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立に水素及びヨウ素から選ばれる、プロドラッグ。
【請求項５７】
下式の構造を含むプロドラッグであって：
【化６】
2016028082.tif 000062
上式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立に水素及びヨウ素から選ばれる、プロドラッグ
【請求項５８】
Ｒ1が、Ｈ及びＣ1−Ｃ18アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ5−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈであるか、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれるが、ただし、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ1とＲ2のどちらも水素ではないことを条件とする、
ことを特徴とする、請求項５６に記載のプロドラッグ。
【請求項５９】
Ｒ1が、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈであるか、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ8はＨであるが、ただし、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ1とＲ2のどちらも水素ではないことを条件とする、
ことを特徴とする、請求項５７に記載のプロドラッグ。
【請求項６０】
Ｒ15が水素であり、Ｒ16がヨウ素であることを特徴とする、請求項５６又は５７に記載のプロドラッグ。
【請求項６１】
ＡがＤ−立体化学的配置を持つアミノ酸であることを特徴とする、先行請求項のいずれかに記載のプロドラッグ。
【請求項６２】
請求項５７のプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
注入薬剤の放出時間を延長し、その作用持続時間を増すか、又はその有毒作用を下げることが望ましいことがしばしばある。体内で簡単に溶解が可能な処方は、通常速やかに吸収され、薬学的活性薬品の、より望ましい緩慢放出とは逆に、有効な薬剤の突然のバーストをもたらす。さらに、多くのペプチド系薬剤は、きわめて有効な医薬品として使用することが可能ではあるものの、それらは、典型的には持続作用が短く、治療示数も変動する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
これまで、放出調節型及び放出延長型製薬化合物をもたらすために様々な試みがなされてきたけれども、従来開示される技術は、技術面に関連する課題、例えば、最適延長放出時間の達成、安定化及び効力の最大化、毒性の低下、調剤再現性の最大化、及び、有害な基質材料によって導入される、有害な物理的、生化学的、又は毒物学的作用の根絶などの課題、の全てを克服することには成功していない。従って、既存の製剤の半減期を延長し、その治療示数を向上させる処方が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
放出の延長及び治療示数の増強を実現するためのメカニズムは、製剤分子を注入部位に封鎖すること、又は、製剤のプロドラッグ誘導形を使用することを含み、後者の場合、該プロドラッグ誘導体は、薬剤の作用開始を遅らせ、その半減期を延長するように設計される。従って、プロドラッグの投与は、投与直後のピーク活性によってもたらされる合併症を根絶し、母体薬剤の治療示数を増す。
【０００４】
ペプチド及びタンパク・アゴニストの受容体認識、及びそれに続くプロセシングは、ペプチド及びタンパク系の多くの薬剤が変成する主なルートである。すなわち、ペプチド薬剤の、その受容体に対する結合は、生物学的刺激をもたらすが、それに続いて、ペプチド／タンパク誘導性薬理作用の、該ペプチド又はタンパクの酵素的変性による不活性化をも起動する。本開示によれば、既存の製剤化合物は、その対応する受容体との相互作用を阻止するように修飾することが可能である。より詳細には、本明細書において開示されるように、公知の薬剤は、該薬剤に対し、非酵素的に自己切断性であるジペプチドを結合することによって、修飾することが可能であり、これによって、薬剤を注入部位に局在化するための沈着組成物（これは薬剤の調節的放出を可能とする）として機能する複合体、若しくは、全身に分布はされるものの、受容体と相互作用することができないプロドラッグとして機能する複合体、を形成することができる。
【０００５】
一実施態様によれば、薬用剤に対し共有結合させることが可能な、非酵素的自己切断性ジペプチド成分が提供され、ここで、該ジペプチド（及び、該ジペプチドに結合される任意の化合物）は、生理的条件に暴露されると、指定時間の後に該薬用剤から放出される。有利なことに、切断速度は、ジペプチドの構造及び立体化学に依存し、さらに、ジペプチド上に存在して、切断、及びジケトピペラジン形成又はジケトモルフォリン形成を誘導する、求核基の強度にも依存する。一実施態様では、公知の薬剤と構造Ａ−Ｂのジペプチドとを含む複合体が提供され、ここで、Ａはアミノ酸か又はヒドロキシル酸であり、Ｂは、Ｂと薬剤のアミンの間にアミド結合を形成することによって薬剤に結合する、Ｎ−アルキル化アミノ酸である。このジペプチドのアミノ酸は、薬剤からＡ−Ｂが非酵素的化学的に切り離されることによって、ジケトピペラジン又はジケトモルフォリン、及び再構成された元の薬剤が生成されるように選ばれる。
【０００６】
一実施態様では、Ａ−Ｂ−Ｑの一般構造を有する複合体を含む、注入可能な沈着組成物が提供される。上式において、
Ａは、アミノ酸か、又はヒドロキシル酸であり；
Ｂは、Ｎ−アルキル化アミノ酸であり；
Ｑは、アミン担持薬用剤であり、ここで、ジペプチドＡ−Ｂはさらに、Ａ又はＢの側鎖に結合する沈着ポリマーを含み、前記ジペプチドは、Ａ−Ｂと、Ｑのアミンとの間にアミド結合を形成することによってＱに結合される。沈着ポリマーとしては、複合体Ａ−Ｂ−Ｑが、注入部位に効果的に封鎖されるか、又は、その標的（例えば、受容体）との相互作用が不可能となるのに十分な大きさのものが選ばれる。ＱからのＡ−Ｂの化学的切断によって、ジケトピペラジン又はジケトモルフォリンが生成され、活性剤が、患者に対し、投与後の指定の時間に亘って調節的に放出される。
【０００７】
別の実施態様では、公知の薬用剤のプロドラッグ誘導体は、対応する受容体による該プロドラッグの認識を抑制するという戦略に基づいて、ペプチド又はタンパクの生物学的半減期を延長するように調製される。本発明において開示されるプロドラッグは、最終的には、受容体によって認識することが可能な構造に化学的に変換され、この化学的変換の速度が、インビボにおける生物作用の開始時間及び持続時間を決める。本出願に開示される分子設計は、付加的な化学的添加物又は酵素に依存しない、分子内化学反応に依拠する。
【０００８】
このプロドラッグ誘導体は、ジペプチド要素を、薬用剤の活性部位に、アミド結合を介して共有結合することによって調製される。一実施態様では、ジペプチド要素は、生物活性ペプチドのＮ−末端に結合される。その後、生理的条件下に、酵素活性の不在下にジペプチドを取り去ることによってポリペプチドの完全活性が回復される。
【０００９】
一実施態様では、Ａ−Ｂ−Ｑの一般構造を持つプロドラッグが提供される。この実施態様では、Ｑは、例えば、生物活性ペプチドを含む薬用剤である。一実施態様では、Ｑは、甲状腺ホルモン、エストロゲン、テストステロン、及びグルココルチコイド、及び、前記の類縁体、誘導体、及び複合体から成る核内ホルモン群から選ばれ、Ａ−Ｂは、アミド結合を介してＱに結合されるジペプチドプロドラッグを表す。より詳細には、一実施態様では、Ａはアミノ酸又はヒドロキシル酸であり、Ｂは、Ａ−Ｂと、Ｑのアミドとの間にアミド結合を形成することを通じてＱに結合されるＮ−アルキル化アミノ酸である。一実施態様によれば、Ｑから、Ａ−Ｂが切り離される化学的切断半減期（ｔ1/2）は、生理的条件下のＰＢＳ中で、少なくとも約１時間から約１週間である。さらに、一実施態様では、Ｑは、アミノ酸配列を含み、Ａ、Ｂ、又は、Ａ−Ｂが結合されるＱのアミノ酸は、非コードアミノ酸であり、Ｑからの、Ａ−Ｂの化学的切断は、生理的条件下のＰＢＳ中で、約１から約７２０時間内に少なくとも約９０％は完了する。
【００１０】
一実施態様では、Ａ及びＢは、ほ乳類血清中に見出される酵素による、Ｑからの、Ａ−Ｂジペプチドの酵素的切断を抑制するように選ばれる。一実施態様では、Ａ及び／又はＢは、生理的条件下のＰＢＳ中でのＱからのＡ−Ｂの切断半減期が、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液におけるＱからのＡ−Ｂの切断半減期の２倍以下であるように選ばれる（すなわち、ＱからのＡ−Ｂの切断は、酵素不在下の同じ条件に対し、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼ及び生理的条件の存在下では、２倍を超えない速度でより早く起こる）。一実施態様では、Ａ及び／又はＢは、Ｄ立体異性体配置を持つアミノ酸である。ある例示の実施態様では、Ａは、Ｄ立体異性体配置を持つアミノ酸であり、Ｂは、Ｌ立体異性体配置を持つアミノ酸である。ある例示の実施態様では、Ａは、Ｌ立体異性体配置を持つアミノ酸であり、Ｂは、Ｄ立体異性体配置を持つアミノ酸である。ある例示の実施態様では、Ａは、Ｄ立体異性体配置を持つアミノ酸であり、Ｂは、Ｄ立体異性体配置を持つアミノ酸である。
【００１１】
一実施態様では、薬用剤に結合されるジペプチド要素は、式Ｉの一般構造を有する化合物を含む：
【化１】
2016028082.tif 000002
上式において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれる。
【００１２】
別の実施態様では、薬用剤に結合されるジペプチド要素は、式Ｉの一般構造を有する化合物を含み：
【化２】
2016028082.tif 000003
上式において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【００１３】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２００８年１２月１９日出願の米国特許仮出願第６１／１３９，２２７号に対する優先権を主張する。なお、参照によりこの開示の全体を本出願に含めることをここに明言する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
＜定義＞
本発明を説明し、その特許を主張するに当たり、下記の語法が、下記に記載される定義に従って使用される。
【００１５】
本明細書で用いる「約」という用語は、言明した値、又は値の範囲よりも１０パーセント大きいか、又は小さいことを意味するが、いかなる値又は値の範囲も、この比較的広い定義に限定にのみ限定することを意図するものではない。さらに、「約」という用語によって修飾される各値、又は値の範囲は、言明された絶対値又は絶対値の範囲を包含することが意図される。
【００１６】
本明細書で用いる「アミノ酸」という用語は、アミノ官能基及びカルボキシル官能基の両方を含み、該アミノ基及びカルボン酸基が、同じ炭素（アルファ炭素）に付着される任意の分子を包含する。アルファ炭素は、必要に応じて、一つ又は二つのさらに別の有機置換基を有していてもよい。アミノ酸は、その３文字コード、又は１文字コードで表示することが可能であり、若しくは、ある場合、その側鎖の名前で表示することが可能である。例えば、アルファ炭素に付着するシクロヘキサン基を含む非天然アミノ酸は、「シクロヘキサン」又は「シクロヘキシル」と名づけられる。本開示の目的のために、その立体化学形状を指定することの無いアミノ酸表示は、該アミノ酸のＬ形又はＤ形のいずれか、又は、ラセミ混合体を包含することが意図される。しかしながら、アミノ酸がその３文字コードで表示され、且つ、上付き数字を含む場合（すなわち、Ｌｙｓ-1）、そのような表示は、該アミノ酸の、天然のＬ形を指定することが意図され、一方、Ｄ形は、３文字コード及び上付き数字の前に小文字ｄを含めることによって指定される（すなわち、ｄＬｙｓ-1）。
【００１７】
本明細書で用いる「ヒドロキシル酸」という用語は、アルファ炭素のアミノ基をヒドロキシル基で置換するように修飾されたアミノ酸を包含する。
【００１８】
本明細書で用いる「非コードアミノ酸」という用語は、下記の２０個のアミノ酸：Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒのいずれのＬ異性体でもない任意のアミノ酸を包含する。
【００１９】
「ジペプチド」とは、アルファアミノ酸又はアルファヒドロキシル基が、ペプチド結合を介して別のアミノ酸に結合した結果である。
【００２０】
本明細書で用いる、用語「化学的切断」は、それ以上いかなる表示も含まない場合、共有化学結合の破断をもたらす非酵素的反応を包含する。
【００２１】
「生物活性ペプチド」とは、インビトロ及び／又はインビボにおいて生物学的作用を及ぼすことが可能なペプチドを指す。本明細書で用いる、ペプチドに対する一般的参照は、アミノ末端及びカルボキシ末端を修飾させたペプチドをも包含することが意図される。例えば、標準的アミノ酸を表示するアミノ酸配列は、Ｎ−末端及びＣ−末端における標準的アミノ酸と共に、Ｎ−末端における対応するヒドロキシ酸、及び／又は、末端のカルボン酸の代わりにアミド基を含むように修飾されたヒドロキシル酸対応するＣ−末端アミノ酸、をも包含することが意図される。
【００２２】
本明細書で用いる「アシル化アミノ酸」とは、その生産される手段は問わず、天然産のアミノ酸に対して非天然である、アシル基を含むアミノ酸である。アシル化アミノ酸及びアシル化ペプチドを生産する例示の方法は、当該技術分野で公知であるが、ペプチド中に含める前にアミノ酸をアシル化すること、又は、ペプチド合成し、次いで該ペプチドを化学的にアシル化することを含む。ある実施態様では、アシル基によって、ペプチドは、下記：（ｉ）循環半減期の延長、（ｉｉ）活性開始の遅延、（ｉｉｉ）作用持続時間の延長、（ｉｖ）ＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する抵抗の向上、及び、（ｖ）薬用剤ペプチド受容体における効力の増加、の内の一つ以上を有することが可能とされる。
【００２３】
本明細書における「アルキル化」アミノ酸は、その生産される手段は問わず、天然産のアミノ酸に対して非天然である、アルキル基を含むアミノ酸である。アルキル化アミノ酸及びアルキル化ペプチドを生産する例示の方法は、当該技術分野で公知であるが、ペプチド中に含める前にアミノ酸をアルキル化すること、又は、ペプチド合成し、次いで該ペプチドを化学的にアキルル化することを含む。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、ペプチドのアルキル化は、ペプチドのアシル化と、同じでないにしても少なくとも類似の作用、例えば、循環半減期の延長、活性開始の遅延、作用持続時間の延長、ＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する抵抗の向上、及び、薬用剤ペプチド受容体における効力の増加、を実現すると考えられる。
【００２４】
本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、その薬理作用を表すのに先だって化学的修飾を受ける任意の化合物と定義される。
【００２５】
本明細書で用いる「薬用剤（medicinal agents）」という用語は、受容体との相互作用を介してその作用を媒介する、生物学的活性な一つの物質又は複数の物質を指し、本開示の目的のためには、薬用剤とは、下記の四つのクラスの内の一つに入る化合物と定義される：
１．核内ホルモン及びその誘導体；
２．非グルカゴン及び非インスリンのペプチド系ホルモン及び誘導体；
３．例えば、成長ホルモン、レプチン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ）、及びインターフェロンなどを含む、４−ヘリックスバンドルタンパクのクラス内のタンパク；及び、
４．例えば、組織プラスミノゲン活性化因子（ＴＰＡ）、因子ＶＩＩ、因子ＶＩＩＩ、及び因子ＩＸなどを含む、血液凝固因子。
【００２６】
本明細書で用いる「核内ホルモン」とは、対応する受容体に結合すると、ゲノムＤＮＡと直接的に相互作用してその発現を制御する化合物である。核内ホルモンの例としては、甲状腺ホルモン、グルココルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、ビタミンＡ、及びビタミンＤが挙げられる。
【００２７】
本明細書で用いる「受容体」とは、高い親和的相互作用でもって、特定の分子群を認識し、該分子群と結合して、ホスト生物体の細胞の中、又は、細胞及び／又は組織の表面上において、ある作用（直接的又は間接的）を引き起こす分子である。「細胞受容体」とは、細胞上又は細胞内の分子であって、特定の分子群を認識し、それに結合して、該細胞内においてある作用を（直接的又は間接的に）引き起こす分子である。
【００２８】
本明細書で用いる「非グルカゴン及び非インスリンペプチド系ホルモン」とは、ペプチド配列を含むホルモンであって、インスリン、インスリン受容体に特異的に結合するインスリン誘導体及び類縁体、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、及びグルカゴンスーパーファミリーペプチドを特異的に除外したホルモンである。
【００２９】
「同一性」という用語は、二つ以上の配列間の類似性に関する。同一性は、同一残基の数を、残基の総数で割り、その商に１００を掛けてパーセント計算を実現することによって測定される。したがって、正確に同じ配列の二つコピーは、１００％の同一性を有するが、相手方に対し互いにアミノ酸の欠失、付加、又は置換を有する二つの配列は、より低い度数の同一性を有する。当業者であれば、配列同一性を定量するには、いくつかのコンピュータプログラム、例えば、ＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０）のアルゴリスムを採用するものなどが利用可能であることを認識するであろう。
【００３０】
「グルカゴン関連ペプチド」という用語は、グルカゴン、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、及びＧＩＰ受容体の内のいずれか一つ以上に対して生物活性（アゴニスト又はアンタゴニストとして）を有し、天然グルカゴン（配列番号１）、天然オキシントモジュリン（配列番号５１）、天然エキセンディン−４（配列番号５４）、天然ＧＬＰ−１（配列番号５０）、天然ＧＬＰ−２（配列番号５３）、又は天然ＧＩＰ（配列番号５２）の内の少なくとも一つとの間に、少なくとも４０％の配列同一性（例えば、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％）を共有するアミノ酸配列を含む。
【００３１】
「グルカゴンスーパーファミリー」という用語は、そのＮ−末端及びＣ−末端領域において構造が関連する一群のペプチドを指す（例えば、Ｓｈｅｒｗｏｏｄら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２１：６１９−６７０（２０００）を参照）。このグループのメンバーとしては、例えば、グルカゴン関連ペプチドの全ての他、成長ホルモン関連ホルモン（ＧＨＲＨ；配列番号８）、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ；配列番号５５）、下垂体細胞アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド２７（ＰＡＣＡ−２７；配列番号５６）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）、ペプチドヒスチジンメチオニン（ＰＨＭ；配列番号５７）、及びセクレチン（配列番号５８）、及び、天然ペプチドに対し、最大１、２、３、４、５、６，７、８、９、又は１０個のアミノ酸修飾を有する、類縁体、誘導体、又は結合体が挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いる「薬学的に許容される担体」という用語は、標準的薬学的担体であればいずれのものであってもよく、例えば、リン酸緩衝生理的食塩水、水、水中油又は油中水乳剤などの乳剤、及び、各種の湿潤剤が挙げられる。本用語はさらに、ヒトを含む動物において使用するために、米国連邦政府の規制当局によって承認されるか、又は、米国薬局方に列挙される媒体であれば、そのいずれのものも包含する。
【００３３】
本明細書で用いる「リン酸緩衝生理的食塩水」又は「ＰＢＳ」は、塩化ナトリウム及びリン酸ナトリウムを含む水溶液を指す。当業者には、ＰＢＳの異なる処方が公知であるが、本発明の目的のためには、「標準的ＰＢＳ」という語句は、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭリン酸塩、２．７ｍＭ  ＫＣｌの最終濃度、及び７．２〜７．４のｐＨを有する溶液を指す。
【００３４】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、母体化合物の生物活性を保持し、生物学的に、又は他の点でも有害ではない、化合物の塩を指す。本明細書に開示される化合物の多くは、アミノ基及び／又はカルボキシル基、又は、それらに対して類似の基が存在するために、酸性及び／又は塩基性塩を形成することが可能である。
【００３５】
薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製することが可能である。無機塩から誘導される塩は、単に例示として述べると、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられる。有機塩から誘導される塩としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、一次、二次、及び三次アミンの塩が挙げられる。
【００３６】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機及び有機酸から調製されてもよい。無機酸から誘導される塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ｐ−トルエン−スルフォン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いる「治療する」という用語は、特定の障害又は病態の予防、又は、特定の障害又は病態に関連する症状の緩和、及び／又は、前記症状の防止又は根絶を含む。
【００３８】
本明細書で用いる、薬剤の「有効」量、又は「治療的有効量」とは、該薬剤が、無害でありながら、所望の作用を実現するのに十分な量を指す。「有効な」量は、被検体によってまちまちで、個体の年齢及び一般的状態、投与方式などに応じて変動する。従って、正確な「有効量」を特定することは常に可能とは限らない。しかしながら、任意の個別症例における適切な「有効」量は、当業者であれば、通例の実験手技によって定めることが可能である。
【００３９】
「非経口的」という用語は、消化管を介さず、何らかの別ルート、例えば、皮下、筋肉内、脊髄内、又は静脈内によることを意味する。
【００４０】
本明細書で用いるアミノ酸「修飾」とは、アミノ酸の置換、付加、又は欠失を指し、ヒトのタンパク質中に一般的に見出される２０種のアミノ酸、及び、非典型的又は非天然産アミノ酸の内の任意のアミノ酸による、置換又は付加を含む。非典型的アミノ酸の市販の供給源としては、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、ＣｈｅｍＰｅｐ  Ｉｎｃ．（Ｍｉａｍｉ，ＦＬ）、及びＧｅｎｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）が挙げられる。非典型的アミノ酸は、供給業者から購入してもよいし、新たに合成してもよいし、又は、化学的に修飾しても、又は天然のアミノ酸から誘導してもよい。アミノ酸修飾としては、親水性ポリマーなどの結合体成分に対するアミノ酸の結合、アシル化、アルキル化、及び／又は、アミノ酸の他の化学的誘導が挙げられる。
【００４１】
本明細書で用いるアミノ酸の「置換」とは、一アミノ酸残基の、異なるアミノ酸残基による置換を指す。
【００４２】
本明細書で用いる「保存的アミノ酸置換」という用語は、本明細書では、下記の５群の内の一群内における交換と定義される。
Ｉ．小型の脂肪族で、非極性か、又は僅かな極性を持つ残基：
Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ；
ＩＩ．極性で、負に帯電した残基、及びそれらのアミド：
Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ；
ＩＩＩ．極性で、正に帯電した残基：
Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ；オルニチン（Ｏｒｎ）
ＩＶ．大型で、脂肪族で、非極性の残基：
Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ホモシステイン
Ｖ．大型で、芳香族の残基：
Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、アセチルフェニルアラニン。
【００４３】
本明細書で用いる一般用語「ポリエチレングリコール鎖」又は「ＰＥＧ鎖」は、一般式Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯＨ（ｎは９以上）によって表される、分枝鎖又は直鎖形状を取る、エチレンオキシド及び水の縮合ポリマーの混合物を指す。それ以上の特定が無い場合、この用語は、５００から６０，０００ダルトンの範囲から選ばれる平均総分子量を持つ、エチレングリコールのポリマーを含むことが意図される。「ポリエチレングリコール鎖」又は「ＰＥＧ鎖」は、その、凡その平均分子量を示すために、数字接尾語と組み合わせて使用される。例えば、ＰＥＧ−５，０００（５ｋ  ＰＥＧ）は、約５，０００ダルトンの平均総分子量を持つポリエチレングリコール鎖を指す。
【００４４】
本明細書で用いる「ＰＥＧ化」という用語、及び同様の用語は、ポリエチレングリコール鎖を結合することによってその天然状態から修飾されている化合物を指す。「ＰＥＧ化ポリペプチド」とは、ＰＥＧ鎖を共有結合させたポリペプチドである。
【００４５】
本明細書で用いる「リンカー」とは、二つの別々の実体を互いに結合する、結合体、分子、又は分子の基である。リンカーは、二つの実体の間の最適間隔を実現してもよいし、或いはさらに、二つの実体の互いからの分離を可能とする不安定リンカーを供給してもよい。不安定結合としては、光分断基、酸不安定成分、塩基不安定成分、及び酵素切断可能基が挙げられる。
【００４６】
本明細書で用いる「二量体」とは、リンカーを介して互いに共有結合される二つのサブユニットを含む複合体である。それ以上の特徴説明無く使用される場合、二量体という用語は、ホモ二量体とヘテロ二量体の両方を含む。ホモ二量体は、二つの同一サブユニットを含み、一方、ヘテロ二量体は、異なる二つのサブユニットを含むが、ただし、これらの二つのサブユニットは、事実上互いに近似する。
【００４７】
本明細書で用いる、ｎが１から６までであってもよい「Ｃ1−Ｃnアルキル」という用語は、１から指定数までの炭素原子を有する、分枝状又は直鎖状アルキル基を表す。典型的Ｃ1−Ｃ6アルキル基としては、ただしこれらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書で用いる、ｎが２から６までであってもよい「Ｃ2−Ｃnアルケニル」という用語は、２から指定数までの炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を有する、オレフィン的に不飽和な、分枝状又は直鎖状アルキル基を表す。このような基の例としては、ただしこれらに限定されないが、１−プロペニル、２−プロペニル（−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）、１，３−ブタジエニル、（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ2）、１−ブテニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、ヘキセニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【００４９】
ｎが２から６までであってもよい「Ｃ2−Ｃnアルキニル」という用語は、２からｎ個までの炭素原子を有する、不飽和の、分枝状又は直鎖状の基を表す。このような基の例としては、ただしこれらに限定されないが、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書で用いる「アリール」という用語は、例えば、ただしこれらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む、一つ又は二つの芳香環を有する単環又は二環の炭素環系を指す。アリール環のサイズ、及び、置換基又は結合基の存在は、存在する炭素の数を表示することによって示される。例えば、「（Ｃ1−Ｃ3アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）」という用語は、１〜３員のアルキル鎖を介して、母体成分に付着される、６〜１０員のアリールを指す。
【００５１】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、一つ又は二つの芳香環、及び、芳香環の中に少なくとも一つの窒素、酸素、又は硫黄を含む、単環又は二環の系を指す。ヘテロアリール環のサイズ、及び、置換基又は結合基の存在は、存在する炭素の数を表示することによって示される。例えば、「（Ｃ1−Ｃnアルキル）（Ｃ5−Ｃ6ヘテロアリール）」という用語は、１〜「ｎ」員のアルキル鎖を介して、母体成分に付着される、５又は６員のヘテロアリールを指す。
【００５２】
本明細書で用いる「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から成る群から選ばれる一つ以上のメンバーを指す。
【００５３】
本明細書で用いる「荷電アミノ酸」という用語は、生理的ｐＨの水溶液において負に帯電（すなわち、脱プロトン化）、又は正に帯電（すなわち、プロトン化）する側鎖を含むアミノ酸を指す。例えば、負荷電アミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、ホモシステイン酸、及びホモグルタミン酸を含み、一方、正荷電アミノ酸は、アルギニン、リシン、及びヒスチジンを含む。荷電アミノ酸は、ヒトタンパク質の中に一般的に見出される２０個のアミノ酸の中の荷電アミノ酸と共に、非典型的な、すなわち、非天然産のアミノ酸をも含む。
【００５４】
本明細書で用いる「酸性アミノ酸」という用語は、第２の酸性成分（すなわち、全てのアミノ酸が所有するα−カルボキシル基以外の酸性成分）、例えば、カルボン酸、又はスルフォン酸基を含むアミノ酸を指す。
【００５５】
本明細書で用いる「患者」という用語は、それ以外に表示の無い場合、飼養される、任意の温血脊椎動物（例えば、ただしこれらに限定されないが、家畜、ウマ、ネコ、イヌ、及びその他のペット）及びヒトを包含することが意図される。
【００５６】
＜実施態様＞
一実施態様によれば、投与される薬剤の作用持続時間を延長し、その治療示数を向上させるための方法が提供される。この方法は、アミド結合を介して薬剤にジペプチド要素を結合することによって、投与地点に封鎖されるか、又は、生物学的に不活性であるような、ジペプチド／薬剤複合体を生成させることを含む。一実施態様によれば、二つ以上のジペプチド要素が、アミド結合を介して薬剤に結合される。生理的条件下で、このジペプチドは、非酵素的変性機構を通じて切断され、それによって、活性薬剤が放出されてその標的と相互作用できるようになる。有利なことに、切断速度は、ジペプチド要素の構造及び立体化学に依存し、さらに、切断、及びジケトピペラジン形成又はジケトモルフォリン形成を誘導する、ジペプチド上に存在する求核基の強度にも依存する。一実施態様では、ジペプチドの選ばれた構造に基づいて、ジペプチド／薬剤複合体の非酵素的半減期（ｔ１／２）は、生理的条件下で１〜７００時間の間となるように選ぶことが可能である。本明細書で開示される生理的条件とは、約３５から４０℃の温度、及び、約７．０から７．４のｐＨ、より典型的には、７．２から７．４のｐＨ、及び３６から３８℃の温度を含むことが意図される。生理的ｐＨ及び温度は、高度に画定される範囲内に納まるように緊密に制御されているので、ジペプチド／薬剤複合体から薬剤への変換速度は、患者内において、また患者同士において、高度の再現性を示す。
【００５７】
一実施態様によれば、ジペプチド要素は、薬剤に対し、該薬剤の活性部位においてアミド結合を介して共有結合されて、該薬剤のプロドラッグ誘導体を形成する。典型的には、本プロドラッグは、母体薬剤の活性の１０％以下しか提示せず、一実施態様では、プロドラッグは、母体薬剤に対し、１０％未満、５％未満、約１％、又は１％未満の活性しか示さない。本明細書に開示されるプロドラッグは、最終的には、薬剤の元々の受容体による認識が可能とされる構造に変換され、その場合、この化学的変換の速度が、インビボの生物学的活性の開始時間及び持続時間を決める。一実施態様では、薬剤は薬用剤である。本出願において開示される分子設計は、付加的な化学的添加物又は酵素に依存しない、分子内化学反応に依拠し、ここで、変換速度は、ジペプチド置換基の化学的性質によって調節される。
【００５８】
別の実施態様では、ジペプチド要素は、アミド結合を介して薬剤に共有結合され、ジペプチドはさらに、ジペプチドに結合される沈着ポリマーを含む。一実施態様では、薬剤は薬用剤である。一実施態様では、二つ以上の沈着ポリマーが、単一のジペプチド要素に結合される。沈着ポリマーとしては、生体適合性であって、且つ、ジペプチドの共有結合によって修飾される薬剤が、注入部位に留まるか、及び／又は、患者への投与時、その対応する受容体と相互作用できないようにするのに十分な大きさを持つようなものが選ばれる。その後、ジペプチドを切断することによって、薬剤は放出されて、その意図される標的と相互作用できるようになる。ジペプチド要素における置換基について種々の組み合わせを選択することによって、薬剤を所望の時間枠に亘って放出する、ジペプチド／薬剤複合体の混合物を含む、注入可能組成物の調製が可能である。
【００５９】
一実施態様によれば、公知の製剤はいずれも、一次又は二次アミンを含むものであれば、又は、機能を失うことなくそのようなアミンを含むように修飾することが可能なものであるならば、付加的化学的添加剤又は酵素に依存しない、分子内化学反応を介して切断されるジペプチド要素を含むように、修飾することが可能である。有利なことに、このような切断は、元の製剤の構造を再生し、且つ、変換速度も、高度の患者内及び患者間での再現性を示す。一実施態様では、公知の薬剤、及び、アミド結合を介して該薬剤に共有結合されるジペプチド要素を含む、非酵素的自己切断性のジペプチド／薬剤複合体が提供される。一実施態様では、非酵素的自己切断性複合体は、構造Ａ−Ｂ−Ｑを含み、ここで、Ｑはアミン担持薬用剤であり、Ａはアミノ酸又はヒドロキシル酸であり、Ｂは、Ｂと、薬用剤のアミンとの間にアミド結合を形成することを通じて薬用剤に結合される、Ｎ−アルキル化アミノ酸である。ジペプチドのアミノ酸としては、分子内化学反応が、薬用剤からＡ−Ｂを切断し、ジケトピペラジン又はジケトモルフォリンと再構成される元の薬用剤とを生成するようなものが選ばれる。一実施態様では、Ａ及び／又はＢは、酵素機構を介する薬用剤からのジペプチドの切断を抑制する非コードアミノ酸から選択される。一実施態様では、Ａ及び／又はＢは、Ｄ−立体異性体配置を持つアミノ酸である。ある例示の実施態様では、Ａは、Ｄ立体異性体配置を持つアミノ酸であり、Ｂは、Ｌ立体異性体配置を持つアミノ酸である。ある例示の実施態様では、Ａは、Ｌ立体異性体配置を持つアミノ酸であり、Ｂは、Ｄ立体異性体配置を持つアミノ酸である。ある例示の実施態様では、Ａは、Ｄ立体異性体配置を持つアミノ酸であり、Ｂは、Ｄ立体異性体配置を持つアミノ酸である。
【００６０】
一実施態様では、Ａ−Ｂ−Ｑの一般構造及び沈着ポリマーを有するジペプチド／薬剤複合体を含む、注入可能な沈着組成物が提供される。上式において、
Ａは、アミノ酸か、又はヒドロキシル酸であり；
Ｂは、Ｎ−アルキル化アミノ酸であり；
Ｑは、アミンを含むか、若しくは、アミンを含むように修飾される公知の薬剤の誘導体を含む公知の薬剤であり、ここで、一つ以上の沈着ポリマーが、該ジペプチド／薬剤複合体に結合される。一実施態様では、沈着ポリマーは、Ａ又はＢの側鎖に結合され、ジペプチド（Ａ−Ｂ）は、Ｂと、Ｑのアミンとの間にアミド結合を形成することによって、Ｑに結合される。
【００６１】
一実施態様では、Ｑは薬用剤である。一実施態様では、Ｑは、核内ホルモン、非グルカゴン及び非インスリンペプチド系ホルモン、４−ヘリックスバンドルタンパクのクラス内のタンパク、及び血液凝固因子、から成る化合物群から選ばれる。一実施態様では、Ｑは、核内ホルモン、又は非グルカゴン及び非インスリンペプチド系ホルモンである。非グルカゴン及び非インスリンペプチド系ホルモンの例としては、ただしこれらに限定されないが、カルシトニン（配列番号１４〜３４）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ；配列番号４９）、アミリン（配列番号３５〜４７）又はプラムリチド（配列番号４８）、ソマトスタチン（配列番号１２及び１３）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ；配列番号８）、バソプレッシン（配列番号６）、オキシトシン（配列番号１０）、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ；配列番号７）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ；配列番号９）、及び膵臓ペプチドＹ（ＰＹＹ；配列番号１１）か、或いは、前記非グルカゴン及び非インスリンペプチド系ホルモンのアミノ酸配列と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を共有するペプチド、が挙げられる。一実施態様では、Ｑは、甲状腺ホルモン、グルココルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、ビタミンＤ、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、アミリン（又は、プラムリチド）、成長ホルモン、ソマトスタチン、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、バソプレッシン、オキシトシン、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、膵臓ペプチドＹ（ＰＹＹ）、レプチン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ）、インターフェロン（例えば、アルファ及びベータ異性体）、組織プラスミノゲン活性化因子（ＴＰＡ）、因子ＶＩＩ、因子ＶＩＩＩ、及び因子ＩＸなどの血液凝固因子、から成る群から選ばれる化合物である。一実施態様では、Ｑは、甲状腺ホルモン、グルココルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、ビタミンＤ、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、及びアミリンから成る群から選ばれる化合物である。一実施態様では、Ｑは、甲状腺ホルモン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、及びアミリンから成る群から選ばれる化合物である。一実施態様では、Ｑは甲状腺ホルモンである。
【００６２】
沈着（ｄｅｐｏｔ）ポリマーとしては、複合体Ａ−Ｂ−Ｑが、組成物の注入時に、注入部位に効果的に封鎖されるのに十分なサイズを持つようなもの、及び／又は、Ｑがその天然のリガンドと相互作用する能力を妨げるようなもの、が選ばれる。一実施態様では、一つ以上の沈着ポリマーは、Ａ及び／又はＢに対し、直接的に、又はリンカーを介して間接的に共有結合される。一実施態様では、一つ以上の沈着ポリマーは、Ａ又はＢと、高親和性会合を介して共有結合される（Ａ又はＢとの直接的相互作用を介して、又は、Ａ又はＢに共有結合される結合成分を介して）。ＱからのＡ−Ｂの化学的切断は、ジケトピペラジン又はジケトモルフォリンを生成し、投与後指定の持続時間に亘って調節的に活性薬剤を放出させ、それによって患者の全身に分配し（初めの複合体が初期に封鎖される実施態様では）、該活性薬剤がその標的リガンドと相互作用することを可能とする。
【００６３】
一実施態様では、ジペプチド成分の構造に基づいて互いに異なる、複数のジペプチド／薬剤複合体を含む、注入可能組成物が提供される。一実施態様によれば、ジペプチド／薬剤複合体は、Ａ又はＢに沈着ポリマーを結合させたＡ−Ｂ−Ｑの一般構造の化合物（直上に定義した通りの）を含み、ここで、これらのジペプチド／薬剤複合体は、Ａ及び／又はＢの置換基に基づいて互いに異なる。このようにして、異なる個々の複合体の切断速度に基づいて延長される期間に亘って薬用剤（Ｑ）が調節的に放出されるような、注入可能組成物を提供することができる。一実施態様によれば、遊離形の薬用剤（Ｑ）と共に、ジペプチド要素に共有結合される薬用剤（Ｑ）も含む組成物が提供される。これにより、投与された組成物は、活性な薬用剤の存在のおかげで直ちに治療効果を発揮する。さらに、ジペプチドは、Ａ−Ｂ−Ｑ複合体から切り離され、組成物の初回投与後、指定の時間間隔においてさらなる活性薬用剤（Ｑ）を放出するので、延長又は遅延された生物作用も生じる。
【００６４】
一実施態様によれば、沈着ポリマーは、当業者に公知の生体適合性ポリマーから選ばれる。沈着ポリマーは、典型的には、約２０，０００から１２０，０００ダルトンの範囲から選ばれるサイズを有する。一実施態様では、沈着ポリマーは、約４０，０００から１００，０００、又は約４０，０００から８０，０００ダルトンの範囲から選ばれるサイズを有する。一実施態様では、沈着ポリマーは、約４０，０００、５０，０００、６０，０００、７０，０００、又は８０，０００ダルトンのサイズを有する。適切な沈着ポリマーとしては、ただしこれらに限定されないが、デキストラン、ポリラクチド、ポリグリコリド、カプロラクトン系ポリマー、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリフォスフォエステル、ポリエステル、ポリブチレン、テレフタレート、ポリオルトカーボネート、ポリフォスファゼン、コハク酸塩、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニールピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリサッカリド、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、及び、コポリマー、ターポリマー、及びそれらの混合物、及び生分解性ポリマー、及び、カプロラクトン系ポリマーを含む、そのコポリマー、ポリカプロラクトン、及び、ポリブチレンテレフタレートを含むコポリマー、が挙げられる。一実施態様では、沈着ポリマーは、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリ酪酸、ポリグリコール酸、及び、酪酸とグリコール酸のコポリマーから成る群から選ばれ、一つの特定実施態様では、沈着ポリマーはポリエチレングリコールである。一実施態様では、沈着ポリマーは、ジペプチド要素に結合される一つ以上のポリエチレングリコール鎖を含み、ここで、これらの沈着ポリマー（単数又は複数）の合計分子量は４０，０００から８０，０００ダルトンである。
【００６５】
一実施態様によれば、沈着ポリマーは、ジペプチドＡ−Ｂの２個のアミノ酸の一方の側鎖（又は、ジペプチドの位置「Ａ」に存在するヒドロキシル酸の側鎖）に結合される。一実施態様では、ジペプチドＡ−Ｂは、沈着ポリマーの付着を容易にするための反応基を提供するためにシステイン又はリシン残基を含む。一実施態様では、ジペプチドＡ−Ｂは、リシン又はシステインを含み、ここで、４０，０００から８０，０００ダルトンの範囲から選ばれる分子量を有するポリエチレングリコールが、該リシン又はシステイン側鎖に共有結合される。
【００６６】
さらに別の実施態様では、Ａ及び／又はＢは、例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）を含む、ヒト血清中に存在するペプチダーゼによる切断に抵抗するように選ばれる。したがって、一実施態様では、生物活性ペプチドからの、ジペプチド要素の切断速度は、血清プロテアーゼの存在する生理的条件下に反応が行われると、プロテアーゼ不在下に反応を実行するのに比べて、事実上増強されない（例えば、２Ｘよりも大きくはならない）。したがって、生理的条件下の標準的ＰＢＳ中での生物活性ペプチドからのＡ−Ｂ切断半減期は、ＤＰＰ−ＩＶを含む溶液における生物活性タンパクからのＡ−Ｂ切断半減期の２倍、３倍、４倍、又は５倍以下である。一実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液は血清であり、より詳細には、ヒトの血清を含むほ乳類血清である。
【００６７】
さらに別の実施態様では、前記Ａ−ＢジペプチドのＡ又はＢの一方は、非コードアミノ酸を表す。それとは別に、Ｑがペプチドを含む場合、Ａ、Ｂ、又は、Ａ−Ｂが結合されるＱのアミノ基を含むアミノ酸は、非コードアミノ酸である。一実施態様では、アミノ酸「Ｂ」は、Ｎ−アルキル化されているがプロリンではない。一実施態様では、アミノ酸ＢのＮ−アルキル基は、Ｃ1−Ｃ18アルキルであり、一実施態様ではＣ1−Ｃ6アルキルである。別の実施態様では、ジペプチド／薬剤複合体は、共有結合アシル基又はアルキル基を含むようにさらに修飾されてもよい。一実施態様では、このアシル基又はアルキル基は、ジペプチドＡ−ＢのＡ又はＢの側鎖に共有結合されてもよい。
【００６８】
一実施態様によれば、ジペプチド要素（Ａ−Ｂ）は、下記の構造を含み：
【化３】
2016028082.tif 000004
上式において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれるが、ただし、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方が水素以外であることを条件とする。
【００６９】
別の実施態様では、ジペプチド要素（Ａ−Ｂ）は下記の構造を含み：
【化４】
2016028082.tif 000005
上式において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ4及びＲ3が、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方が水素以外であることを条件とする。
【００７０】
一実施態様では、ジペプチドＡ−Ｂは、式Ｉの構造を含み、該式において、
Ｒ1及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキル又はアリールを形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；且つ、
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルである。
【００７１】
他の実施態様では、ジペプチドプロドラッグは、式Ｉの構造を含み、該式において：
Ｒ1及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルであり、且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。一実施態様では、Ｒ4及びＲ3が、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方が水素以外である。一実施態様では、Ｒ4及びＲ3が、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ1及びＲ2の両方が水素以外である。
【００７２】
一実施態様によれば、ジペプチド要素（Ａ−Ｂ）は、元の薬剤上に存在する一次アミンを介して、若しくは、化学的修飾によって薬剤の中に導入される一次アミンを介して、薬剤に結合され、ここで、ジペプチド要素の置換基は、ジペプチド／薬剤複合体（Ａ−Ｂ−Ｑ）を提供するように選ばれ、ここで、Ａ−Ｂ−Ｑのｔ1/2は、生理的条件下の標準的ＰＢＳ中で約１時間である。一実施態様によれば、生理的条件下の標準的ＰＢＳ中で約１時間のｔ1/2を有するジペプチド／薬剤複合体であって、Ａ−Ｂが式Ｉの構造を含む複合体が提供され、該式において：
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル又はアリールであるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）p−を介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ5はアミンである。
【００７３】
他の実施態様では、例えば約１時間のｔ1/2を有する、プロドラッグは、式Ｉの構造を持つジペプチドプロドラッグ要素を含み：
【化５】
2016028082.tif 000006
上式において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）p−を介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【００７４】
一つの別実施態様では、ジペプチド要素の置換基は、複合体Ａ−Ｂ−Ｑを提供するように選ばれ、ここで、Ａ−Ｂ−Ｑのｔ1/2は、生理的条件下の標準的ＰＢＳ中で約６から約２４時間である。一実施態様によれば、構造Ａ−Ｂ−Ｑを有し、生理的条件下の標準的ＰＢＳ中で約６から約２４時間のｔ1/2を有するジペプチド／薬用剤複合体が提供され、ここで、Ａ−Ｂは式Ｉの構造を含み、該式においてさらに、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）p−を介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5はアミンであるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではなく、Ｒ4又はＲ8の一方は水素であることを条件とする。
【００７５】
ある実施態様では、ジペプチド要素の置換基は、複合体Ａ−Ｂ−Ｑにおいて、該Ａ−Ｂ−Ｑのｔ1/2が、例えば、約１２から約７２時間の間となるか、若しくは、ある実施態様では、約１２から約４８時間の間となる、複合体Ａ−Ｂ−Ｑを提供するように選ばれる。ある実施態様によれば、構造Ａ−Ｂ−Ｑを有するジペプチド／薬用剤複合体であって、生理的条件下の標準的ＰＢＳ中で、約１２と約７２時間の間のｔ1/2、又は、ある実施態様では、約１２と約４８時間の間のｔ1/2を有する複合体が提供され、ここで、Ａ−Ｂは、式Ｉの構造を含み：
【化６】
2016028082.tif 000007
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではなく、Ｒ4又はＲ8の少なくとも一方は水素であることを条件とする。
【００７６】
ある実施態様によれば、構造Ａ−Ｂ−Ｑを有するジペプチド／薬用剤複合体であって、生理的条件下の標準的ＰＢＳ中で、約１２と約７２時間の間のｔ1/2、又は、ある実施態様では、約１２と約４８時間の間のｔ1/2を有する複合体が提供され、ここで、Ａ−Ｂは、下記の構造を含み：
【化７】
2016028082.tif 000008
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4は、水素及びＣ1−Ｃ8アルキルから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5はＮＨ2であるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする。
【００７７】
ある実施態様によれば、構造Ａ−Ｂ−Ｑを有するジペプチド／薬用剤複合体であって、生理的条件下の標準的ＰＢＳ中で、約１２と約７２時間の間のｔ1/2、又は、ある実施態様では、約１２と約４８時間の間のｔ1/2を有する複合体が提供され、ここで、Ａ−Ｂは、下記の構造を含み：
【化８】
2016028082.tif 000009
上式において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり；且つ、
Ｒ5はＮＨ2であるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする。
【００７８】
ある実施態様によれば、構造Ａ−Ｂ−Ｑを有するジペプチド／薬用剤複合体であって、生理的条件下の標準的ＰＢＳ中で、約１２と約７２時間の間のｔ1/2、又は、ある実施態様では、約１２と約４８時間の間のｔ1/2を有する複合体が提供され、ここで、Ａ−Ｂは、下記の構造を含み：
【化９】
2016028082.tif 000010
上式において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素及びＣ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であり；
Ｒ5はＮＨ2であり、且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする。
【００７９】
別の実施態様では、ジペプチド要素の置換基は、ジペプチド／薬用剤複合体（Ａ−Ｂ−Ｑ）において、該Ａ−Ｂ−Ｑのｔ1/2が、約７２から約１６８時間である、ジペプチド／薬用剤複合体を提供するように選ばれる。ある実施態様によれば、Ａ−Ｂは、式Ｉの構造を含み、該式において、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ、水素であり；且つ、
Ｒ5はアミンか、又はＮ−置換アミンか、又はヒドロキシルであるが、
ただし、Ｒ1がアルキル又はアリールである場合、Ｒ1及びＲ5は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１ヘテロ環を形成することを条件とする。一実施態様では、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びＣ5−Ｃ10アリールから成る群から選ばれ、且つ、一実施態様では、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びＣ5−Ｃ6アリールから成る群から選ばれる。
【００８０】
ある実施態様では、Ａ−Ｂは、下記の構造を含み：
【化１０】
2016028082.tif 000011
上式において、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ水素であり；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであるか、又はＲ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1がアルキルであるか、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7である場合、Ｒ1及びＲ5は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１ヘテロ環を形成することを条件とする。一実施態様では、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ、一実施態様では、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれる。
【００８１】
沈着ポリマーを含む複合体は、被検体に対し長い持続時間に亘る有益な介在因子の持続的、調節的送達を実現するための、注入可能な組成物として投与することが可能である。したがって、本明細書に開示されるジペプチド要素は、アミド結合による結合を介して任意の薬用剤に結合させて、母体薬用剤に関する既知の使用に合致する任意の疾患又は病態の治療に使用することが可能である。本発明のジペプチド／薬用剤／沈着ポリマー複合体は、ジペプチド置換基を選択することによって調整される、調節的長時間送達を実現することが可能である。一実施態様では、放出は、投与後、約６から約２４時間、約４８から約７２時間、７２から約１６８時間、又は約２週間から１ヶ月の期間に亘るように調節される。
【００８２】
本開示はさらに、患者を治療するのに有用な、公知の薬用剤のプロドラッグ誘導体の処方を包含する。より詳細には、本明細書に開示されるプロドラッグは、母体薬用剤の半減期を延長するように、一方、続けて、非酵素的変性機構を介して該プロドラッグの活性化を可能とするように処方される。理想的なプロドラッグは、生理的条件（例えば、７．２のｐＨ及び３７℃）において水に可溶であり、長期保存のために粉末状で安定でなければならない。さらに、このものは、免疫学的に不活性であり、母体薬剤に比べ低い活性を示すものでなければならない。典型的には、プロドラッグは、母体薬剤の活性の１０％以下を示し、一実施態様では、本プロドラッグは、母体薬剤に比べ、１０％未満、５％未満、約１％、又は１％未満の活性を示す。さらに、体内に注入された場合、本プロドラッグは、画定される期間内に活性薬剤に定量的に変換されなければならない。本明細書中に開示されるように、本出願人らは、甲状腺ホルモン、エストロゲン、テストステロン、及びグルココルチコイドなどの、生物活性ペプチド及び非ペプチド薬剤と共に、前記の類縁体、誘導体、及び結合体を含む、公知の薬用剤のプロドラッグを生産するための一般的技術を提供してきた。
【００８３】
より詳細には、一実施態様では、公知の薬剤の、化学的に可逆なプロドラッグ誘導体であって、ここでは、該薬剤がアミド結合を介して薬剤の活性部位に共有結合されるジペプチド要素を有するように修飾される、プロドラッグ誘導体が提供される。薬剤の活性部位に対するジペプチド要素の共有結合による付着は、ジペプチド要素が切断されるまで該薬剤の活性を抑制する。一実施態様では、生理的条件下で１〜７２０時間の、非酵素的活性化半減期（ｔ１／２）を有するプロドラッグが提供される。本明細書において開示される生理的条件とは、約３５から４０℃の温度、及び、約７．０から約７．４のｐＨを含み、より典型的には、７．２から７．４のｐＨ、及び３６から３８℃の温度を含むことが意図される。
【００８４】
有利なことに、切断の速度、したがって、プロドラッグの活性化の速度は、ジペプチド要素の構造及び立体化学的性状に依存し、さらに、ジペプチドの求核基の強度に依存する。本明細書に開示されるプロドラッグは、最終的には、薬剤又は薬用剤の、天然の受容体／基質によって認識される構造体に化学的に変換され、ここで、その化学的変換の速度は、インビボにおける生物学的活性の開始時間及び持続時間を決定する。本出願において開示される分子設計は、付加的な化学的添加剤又は酵素に依存しない、分子内化学反応に依拠する。変換の速度は、ジペプチド置換基の化学的性質、及び、生理的条件下におけるその切断によって調節される。生理的ｐＨ及び温度は、高度に画定される範囲内に緊密に調整されるので、プロドラッグから薬剤への変換速度は、高い、患者内及び患者間再現性を示す。
【００８５】
本明細書において開示する場合、少なくとも１時間、より典型的には、２０時間を超える半減期を有するプロドラッグが提供される。一実施態様では、プロドラッグの半減期は、約１、６、８、１２、２０、２４、４８、又は７２時間である。一実施態様では、プロドラッグの半減期は、１００時間以上、例えば最大１６８、３３６、５０４、６７２、又は７２０時間、であり、この間に、プロドラッグは、内在性の化学的不安定によって引き起こされる非酵素的反応を介して、生理的条件下に活性形に変換される。一実施態様では、プロドラッグの非酵素的活性化のｔ１／２時間は、プロドラッグを、３７℃、ｐＨ７．２においてリン酸バッファー液（例えば、ＰＢＳ）中でインキュベートすることによって測定した場合、１〜１００時間の間であり、より典型的には１２と７２時間の間、例えば、１２と４８時間の間、４８と７２時間の間、及び、一実施態様では、ｔ１／２は、２４〜４８時間の間である。別の実施態様では、プロドラッグの非酵素的活性化のｔ１／２時間は、１と６時間の間、例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、又は約６時間である。別の実施態様では、プロドラッグの非酵素的活性化のｔ1/2時間は、６と２４時間の間である。各種プロドラッグの半減期は、式ｔ1/2＝．６９３／ｋを用いて計算される。該式において、「ｋ」は、プロドラッグの変性の一次速度定数である。一実施態様では、プロドラッグの活性化は、アミド結合で結合したジペプチドの切断後、及び、ジケトピペラジン又はジケトモルフォリン、及び活性薬用剤の形成後に起こる。生理的条件下に分子内分解を促進して生物活性ペプチドを放出するような、天然アミノ酸、非コード及び／又は合成アミノ酸から構成される特異的ジペプチドが、既に特定されている。
【００８６】
一実施態様によれば、公知の薬剤のプロドラッグ誘導体であって、プロドラッグが下記の構造を有する誘導体が提供され：
Ａ−Ｂ−Ｑ；
上式において、Ｑは薬用剤であり；
Ａはアミノ酸、又はヒドロキシル酸であり；
ＢはＮ−アシル化アミノ酸であり；且つ、Ａ−Ｂは、Ｑの活性部位において、Ｂと、Ｑのアミンとの間にアミド結合を形成することによってＱに結合されるジペプチドである。さらに、ジペプチドＡ−Ｂのアミノ酸としては、ＱからのＡ−Ｂの切断が、生理的条件下で標準的ＰＢＳ液に溶解後、７２０時間以内に９０％を超える分が完了するようなものが選ばれる。一実施態様では、Ａ又はＢの一方は非コードアミノ酸を表すか、若しくは、ジペプチドＡ−Ｂが、アミノ酸を介してＱに結合される場合、ジペプチドＡ−Ｂは、非コードアミノ酸を介してＱに結合される。別の実施態様では、ジペプチドＡ−Ｂは、ペプチド結合を構成しないアミド結合を介してＱに結合される。一実施態様では、プロドラッグは、生物活性ペプチドの活性部位に結合されるジペプチドＡ−Ｂを含み、ここで、Ａ、Ｂ、又は、Ａ−Ｂが結合されるＱのアミノ基を含むアミノ酸は、非コードアミノ酸である。
【００８７】
一実施態様では、プロドラッグは、構造Ａ−Ｂ−Ｑを含み、ここで、Ｑは、アミンを含む公知の薬剤か、又は、アミンを含むように修飾される公知薬剤の誘導体である。一実施態様では、Ｑは、核内ホルモン、非グルカゴン及び非インスリンペプチド系ホルモン、４−ヘリックスバンドルタンパクのクラス内のタンパク、及び血液凝固因子、から成る化合物群から選ばれる。一実施態様では、Ｑは、核内ホルモン、又は非グルカゴン及び非インスリンペプチド系ホルモンである。一実施態様では、Ｑは、甲状腺ホルモン、グルココルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、ビタミンＤ、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、アミリン、成長ホルモン、レプチン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ）、インターフェロン（例えば、アルファ及びベータ異性体）、組織プラスミノゲン活性因子（ＴＰＡ）、及び、因子ＶＩＩ、因子ＶＩＩＩ、及び因子ＩＸなどの血液凝固因子、から成る群から選ばれる化合物である。一実施態様では、Ｑは、甲状腺ホルモン、グルココルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、ビタミンＤ、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、及びアミリンから成る群から選ばれる化合物である。一実施態様では、Ｑは、甲状腺ホルモン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、及びアミリンから成る群から選ばれる化合物である。一実施態様では、Ｑは甲状腺ホルモンである。
【００８８】
ジペプチド要素（Ａ−Ｂ）は、付加的化学的添加剤又は酵素に依存しない分子内化学反応に基づいて切断されるように設計される。より詳細には、一実施態様では、ジペプチド構造は、例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）を含む、ほ乳類血清中に存在するペプチダーゼによる切断に抵抗するように選ばれる。したがって、一実施態様では、生物活性ペプチドからのジペプチド要素の切断速度は、プロテアーゼ不在下に反応を実行するのに比べ、血清プロテアーゼの存在下に生理的条件を用いて反応が行われる場合、事実上増強されない（例えば、２Ｘを超えない）。したがって、生理的条件下のＰＢＳ中での生物活性ペプチドからのＡ−Ｂの切断半減期は、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液における、生物活性ペプチドからのＡ−Ｂの切断半減期の、２倍、３倍、４倍、又は５倍を超えない。一実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液は血清であり、より詳細には、ヒトの血清を含むほ乳類血清である。
【００８９】
一実施態様によれば、ジペプチド要素のＡ又はＢ、若しくは、生物活性ペプチドの場合であれば、Ａ−Ｂが結合される生物活性ペプチドのアミノ酸は、非コードアミノ酸である。一実施態様では、アミノ酸「Ｂ」は、Ｎ−アルキル化されているがプロリンではない。一実施態様では、アミノ酸ＢのＮ−アルキル化されている基は、Ｃ1−Ｃ18アルキルであり、一実施態様では、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。一実施態様によれば、生理的条件下の標準的ＰＢＳ中でのＱからのＡ−Ｂの切断半減期は、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液における、ＱからのＡ−Ｂの切断半減期の、２倍を超えない。一実施態様では、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液は血清である。
【００９０】
一実施態様によれば、Ｑの脂肪族アミノ酸（すなわち、一次アミン）、例えば、生物活性ペプチドの、Ｎ−末端アミン又はアミノ酸側鎖のアミノ基、は、アミド結合を介して、該ジペプチド要素を共有結合させることによって修飾される。一実施態様では、ジペプチド要素は、直接的に、又は結合成分を介して、Ｑの中に存在するアミノ基に結合される。一実施態様では、結合成分は、一次アミンを担持するアシル基又はアルキル基を含む。
【００９１】
それとは別に、ジペプチド要素は、ペプチドのアリール環上に存在するアミノ置換基、例えば、アミノ−Ｐｈｅ、アミノ−ナフチルアラニン、アミノトリプトファン、アミノ−フェニル−グリシン、アミノ−ホモ−Ｐｈｅ、及びアミノチロシンから成る群から選ばれる生物活性ペプチドの芳香族アミノ酸を含むアミノ置換基、に結合させることが可能である。一実施態様では、ジペプチド要素は、リシンアミノ酸の側鎖アミノ基、又は、４−アミノフェニルアラニンの芳香族アミノ基（生物活性ペプチドの天然のフェニルアラニン又はチロシン残基と置換される）に結合される。一実施態様では、ジペプチド要素は、生物活性ペプチドの内部アミノ酸上に存在するアミンに結合される。一実施態様では、ジペプチド要素は一次アミンに結合される。
【００９２】
一実施態様によれば、ジペプチド要素は、親水性成分を含むようにさらに修飾することが可能である。一実施態様では、親水性成分は、ポリエチレングリコール鎖である。一実施態様によれば、４０ｋ以上のポリエチレングリコール鎖が、ジペプチド要素のＡ又はＢアミノ酸の側鎖に共有結合される。別の実施態様では、ジペプチド要素は、脂肪酸又は胆汁酸、又はその塩、例えば、Ｃ４からＣ３０脂肪酸、Ｃ８からＣ２４脂肪酸、コール酸、Ｃ４からＣ３０アルキル、Ｃ８からＣ２４アルキル、又は、胆汁酸のステロイド成分を含むアルキルによって、アシル化又はアルキル化されている。それとは別に、ジペプチド要素は、デキストラン又はポリエチレングリコール分子（例えば、約４０，０００から８０，０００ダルトンのサイズを持つ）などの沈着ポリマーに結合させることが可能であり、該ポリマーは、ジペプチドの切断によって活性的生物活性ペプチドが放出されるまで、このプロドラッグを注入部位に封鎖するのに役立つ。
【００９３】
一実施態様では、ジペプチド要素は、式Ｉの一般構造を有する：
【化１１】
2016028082.tif 000012
上式において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれる。
【００９４】
ある実施態様では、ジペプチド要素は、式Ｉの一般構造を有する化合物を有し：
【化１２】
2016028082.tif 000013
上式において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；又は、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【００９５】
一実施態様では、Ｒ8はＨであり、Ｒ5はＮＨＲ6である。
【００９６】
一実施態様では、ジペプチド要素は、式Ｉの構造を含み、
上式において：
Ｒ1及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキル又はアリールを形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；且つ、
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルである。
【００９７】
他の実施態様では、ジペプチドプロドラッグ要素は、式Ｉの構造を有し、該式において：
Ｒ1及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルであり、且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【００９８】
本開示にしたがって形成されるプロドラッグの半減期は、ジペプチド要素の置換基と、該ジペプチドが付着される、薬剤上の部位によって決定される。例えば、プロドラッグは、薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合されるジペプチド要素を含んでもよい。この実施態様では、１時間のｔ1/2を有するプロドラッグは、下記の構造を有するジペプチド要素を含み：
【化１３】
2016028082.tif 000014
上式において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル又はアリールであるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ5はアミンである。
【００９９】
ある実施態様では、プロドラッグであって、薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合されるジペプチド要素を含み、例えば約１時間のｔ1/2を有するプロドラッグは、下記の構造を有し：
【化１４】
2016028082.tif 000015
上式において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ8アルキル、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）p−を介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【０１００】
さらに一実施態様では、プロドラッグであって、その薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合されるジペプチド要素を有し、約６と約２４時間の間のｔ1/2を有するプロドラッグは、下記の構造を有するジペプチド要素を含み：
【化１５】
2016028082.tif 000016
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、Ｒ5はアミンであるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではなく、Ｒ4又はＲ8の一方は水素であることを条件とする。
【０１０１】
ある実施態様では、プロドラッグであって、その薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合されるジペプチド要素を有し、約１２と約７２時間の間のｔ1/2、又は、ある実施態様では約１２と約４８時間の間のｔ1/2を有するプロドラッグは、下記の構造を有するジペプチド要素を含み：
【化１６】
2016028082.tif 000017
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではなく、Ｒ4又はＲ8の少なくとも一方は水素であることを条件とする。
【０１０２】
ある実施態様では、プロドラッグであって、その薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合されるジペプチド要素を有し、約１２と約７２時間の間のｔ1/2、又は、ある実施態様では約１２と約４８時間の間のｔ1/2を有するプロドラッグは、下記の構造を有するジペプチド要素を含み：
【化１７】
2016028082.tif 000018
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4は、水素及びＣ1−Ｃ8アルキルから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5はＮＨ2であるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする。
【０１０３】
他の実施態様では、プロドラッグであって、その薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合されるジペプチド要素を有し、約１２と約７２時間の間のｔ1/2、又は、ある実施態様では約１２と約４８時間の間のｔ1/2を有するプロドラッグは、下記の構造を有するジペプチド要素を含み：
【化１８】
2016028082.tif 000019
上式において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、水素であり；且つ、
Ｒ5はＮＨ2であるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする。
【０１０４】
ある実施態様では、プロドラッグであって、その薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合されるジペプチド要素を有し、約１２と約７２時間の間のｔ1/2、又は、ある実施態様では約１２と約４８時間の間のｔ1/2を有するプロドラッグは、下記の構造を有するジペプチド要素を含み：
【化１９】
2016028082.tif 000020
上式において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素及びＣ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であり；
Ｒ5はＮＨ2であり、且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする。
【０１０５】
さらに、プロドラッグであって、その薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合されるジペプチド要素を有し、約７２と約１６８時間の間のｔ1/2を有するプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチド要素は下記の構造を有する：
【化２０】
2016028082.tif 000021
上式において、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ、水素であり；且つ、
Ｒ5はアミンか、又はＮ−置換アミンか、又はヒドロキシルであるが、
ただし、Ｒ1がアルキル又はアリールである場合、Ｒ1及びＲ5は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１ヘテロ環を形成することを条件とする。
【０１０６】
ある実施態様では、プロドラッグであって、その薬剤の脂肪族アミノ基を介して結合されるジペプチド要素を有し、約７２と約１６８時間の間のｔ1/2を有するプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチド要素は下記の構造を有する：
【化２１】
2016028082.tif 000022
上式において、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ水素であり；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであるか、又はＲ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2が共にそれぞれ独立してアルキルであるか、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7である場合、Ｒ1とＲ2のいずれかは、（ＣＨ2）pを介してＲ5に結合され、前式においてｐは２〜９であることを条件とする。
【０１０７】
一実施態様では、ジペプチド要素は、生物活性ペプチドの内部アミノ酸の側鎖アミンに結合される。この実施態様では、約１時間のｔ1/2を有するプロドラッグは、下記の構造を有し：
【化２２】
2016028082.tif 000023
上式において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル又はアリールであるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；且つ、Ｒ5はアミンである。
【０１０８】
ある実施態様では、生物活性ペプチドの内部アミノ酸の側鎖アミンに結合され、例えば、約１時間のｔ1/2を有するジペプチド要素は、下記の構造を有し：
【化２３】
2016028082.tif 000024
上式において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）p−を介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；
Ｒ5はアミンであり；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【０１０９】
さらに、一実施態様では、約６と約２４時間の間のｔ1/2を有し、且つ、内部アミノ酸の側鎖に結合されるジペプチド要素を有するプロドラッグは、下記の構造を有し：
【化２４】
2016028082.tif 000025
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル又はアリールであり；且つ、
Ｒ5は、アミン又はＮ−置換アミンであるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2が共に水素ではなく、Ｒ4又はＲ8の一方が水素であることを条件とする。
【０１１０】
ある実施態様では、プロドラッグであって、あるｔ1/2、例えば約１２と約７２時間の間のｔ1/2、又は、ある実施態様では約１２と約４８時間の間のｔ1/2を有し、生物活性ペプチドの内部アミノ酸の側鎖に結合するジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、下記の構造を有するジペプチドプロドラッグ要素を含み：
【化２５】
2016028082.tif 000026
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）p−を介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であり；
Ｒ5はＮＨ2であるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であり；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６ヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2が共に水素でなく、Ｒ4又はＲ8の少なくとも一方は水素であることを条件とする。
【０１１１】
ある実施態様では、プロドラッグであって、あるｔ1/2、例えば約１２と約７２時間の間のｔ1/2、又は、ある実施態様では約１２と約４８時間の間のｔ1/2を有し、生物活性ペプチドの内部アミノ酸の側鎖に結合するジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、下記の構造を有するジペプチドプロドラッグ要素を含み：
【化２６】
2016028082.tif 000027
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4は、水素、及びＣ1−Ｃ8アルキルから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5はＮＨ2であるが；
ただし、Ｒ1及びＲ2が共に水素ではないことを条件とする。
【０１１２】
ある実施態様では、プロドラッグであって、あるｔ1/2、例えば約１２と約７２時間の間のｔ1/2、又は、ある実施態様では約１２と約４８時間の間のｔ1/2を有し、生物活性ペプチドの内部アミノ酸の側鎖に結合するジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、下記の構造を有するジペプチドプロドラッグ要素を含み：
【化２７】
2016028082.tif 000028
上式において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は水素であり；且つ、
Ｒ5はＮＨ2であるが；
ただし、Ｒ1及びＲ2が共に水素ではないことを条件とする。
【０１１３】
ある実施態様では、プロドラッグであって、あるｔ1/2、例えば約１２と約７２時間の間のｔ1/2、又は、ある実施態様では約１２と約４８時間の間のｔ1/2を有し、生物活性ペプチドの内部アミノ酸の側鎖に結合するジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、下記の構造を有するジペプチドプロドラッグ要素を含み：
【化２８】
2016028082.tif 000029
上式において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ4は、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であり；
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及びＣ0−Ｃ4アルキルから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2が共に水素ではないことを条件とする。
【０１１４】
さらに、約７２と約１６８時間の間のｔ1/2を有し、内部アミノ酸の側鎖に結合するジペプチド要素を有するプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチド要素は、下記の構造を有する：
【化２９】
2016028082.tif 000030
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ水素であり；且つ、
Ｒ5は、アミン、又はＮ−置換アミン、又はヒドロキシルであるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2が共にアルキル又はアリールである場合、Ｒ1又はＲ2のいずれかは、（ＣＨ2）pを介してＲ5に結合され、前式においてｐは２〜９であることを条件とする。
【０１１５】
ある実施態様では、約７２と約１６８時間の間のｔ1/2を有し、内部アミノ酸の側鎖に結合するジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドプロドラッグ要素は、下記の構造を有する：
【化３０】
2016028082.tif 000031
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；
Ｒ5は、ＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2が共に、アルキル、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7である場合、Ｒ1又はＲ2のいずれかは、（ＣＨ2）pを介してＲ5に結合され、前式においてｐは２〜９であることを条件とする。
【０１１６】
一実施態様では、ジペプチド要素は、生物活性ペプチドの内部アミノ酸の側鎖アミンに結合され、ここで、内部アミノ酸は、式ＩＶの構造を含み：
【化３１】
2016028082.tif 000032
上式において、
ｎは、１から４から選ばれる整数である。一実施態様では、ｎは３又は４であり、一実施態様では、内部アミノ酸はリシンである。
【０１１７】
さらに別の実施態様では、ジペプチドは、生物活性ペプチドに対し、該生物活性ペプチド中に存在するアリール基のアミン置換基を介して結合される。一実施態様では、アミノ基置換基は一次アミンである。ジペプチド要素が、薬用剤中に存在するアリール基のアミン置換基を介して該薬用剤に結合される実施態様では、約１時間のｔ1/2を有するプロドラッグは、下記のジペプチド構造を有し：
【化３２】
2016028082.tif 000033
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル、又はアリールであり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１２のヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、又はアリールから成る群から選ばれ；且つ、Ｒ5は、アミン又はヒドロキシルである。
【０１１８】
ジペプチド要素が、薬用剤中に存在するアリール基のアミン置換基を介して該薬用剤に結合される、ある実施態様では、約１時間のｔ1/2を有するプロドラッグは、下記のジペプチド構造を有し：
【化３３】
2016028082.tif 000034
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１２のヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ5は、ＮＨ2又はＯＨであり；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【０１１９】
さらに、プロドラッグであって、薬用剤に対し、該薬用剤中に存在するアリール基のアミン置換基を介して結合されるジペプチド要素を有し、約６と約２４時間の間のｔ1/2を有するプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドは、下記の構造を有する：
【化３４】
2016028082.tif 000035
上式において、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、Ｒ5は、アミン又はＮ−置換アミンである。
【０１２０】
ある実施態様では、芳香族アミノ酸を介して結合されるジペプチドプロドラッグを有し、約６と約２４時間の間のｔ1/2を有するプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドは、下記の構造を有する：
【化３５】
2016028082.tif 000036
上式において、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５，又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【０１２１】
さらに、プロドラッグであって、薬用剤に対し、該薬用剤中に存在するアリール基のアミン置換基を介して結合されるジペプチド要素を有し、約７２と約１６８時間の間のｔ1/2を有するプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドは、下記の構造を含む：
【化３６】
2016028082.tif 000037
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキルであり；且つ、
Ｒ5は、アミン、Ｎ−置換アミン、及びヒドロキシルから成る群から選ばれる。
【０１２２】
ある実施態様では、芳香族アミノ酸を介してジペプチドプロドラッグ要素を結合させ、且つ、例えば、約７２と約１６８時間の間のｔ1/2を有するプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドは、下記の構造を含む：
【化３７】
2016028082.tif 000038
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ5は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１ヘテロ環を形成し；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4は水素であるか、又は、Ｒ3と共に４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ8は水素であり；
Ｒ5は、ＮＨＲ6か、又はＯＨであり；
Ｒ6は、水素又はＣ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６ヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【０１２３】
一実施態様では、ジペプチド要素は、生物活性ペプチドに対し、該生物活性ペプチド中に存在する芳香族アミノ酸のアリール基のアミンを介して結合される。一実施態様では、芳香族アミノ酸は、薬用剤の内部アミノ酸であるが、しかし、この芳香族アミノ酸は、また、Ｎ−末端アミノ酸であってもよい。一実施態様では、芳香族アミノ酸は、アミノ−Ｐｈｅ、アミノ−ナフチルアラニン、アミノトリプトファン、アミノ−フェニル−グリシン、アミノ−ホモ−Ｐｈｅ、及びアミノチロシンから成る群から選ばれる。一実施態様では、ジペプチド要素とアミド結合を形成する一次アミンは、アリール基のパラ位置にある。一実施態様では、芳香族アミノ酸は、式ＩＩＩの構造を含む：
【化３８】
2016028082.tif 000039
上式において、ｍは１から３の整数である。
【０１２４】
一実施態様によれば、ジペプチド要素は、下記の構造を含み：
【化３９】
2016028082.tif 000040
上式において、Ｒ1は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、ＣＨ2（Ｃ5−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5は、ＮＨＲ6か、又はＯＨであり；
Ｒ6はＨであるか、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれる。一実施態様では、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルであり、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、及びＣＨ2（Ｃ6アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成し、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルであり、且つ、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する。さらに別の実施態様では、Ｒ5はＣＨ3であり、Ｒ5はＮＨＲ6であり、さらに別の実施態様では、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成し、且つ、Ｒ5はＮＨＲ6である。
【０１２５】
他の実施態様によれば、ジペプチドプロドラッグ要素は下記の構造を含み：
【化４０】
2016028082.tif 000041
上式において、Ｒ1は、Ｈ及びＣ1−Ｃ8アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、ＣＨ2（Ｃ5−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5は、ＮＨＲ6であるか、又はＯＨであり；
Ｒ6はＨであるか、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。ある実施態様では、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルであり、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、及びＣＨ2（Ｃ6アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成し、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルであり、且つ、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成する。さらに別の実施態様では、Ｒ5はＣＨ3であり、Ｒ5はＮＨＲ6であり、さらに別の実施態様では、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって５員のヘテロ環を形成し、且つ、Ｒ5はＮＨＲ6である。
【０１２６】
下記の化合物は、プロドラッグ誘導体、又は、公知の薬剤及び生物活性ペプチドの封鎖複合体を形成するために、本明細書に開示されるプロドラッグ要素と組み合わせることが可能な化合物の例である。
【０１２７】
＜Ｉ．グルココルチコイド＞
コルチコステロイドの１クラスであるグルココルチコイドは、免疫系及び複数の器官系に深刻な作用を及ぼす内因性ホルモンである。これらは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、及びＴＮＦなどの炎症性サイトカインの抑制、プロスタグランジン及びロイコトリエンを含むアラキドン酸代謝産物の抑制、Ｔ−リンパ球の激減及び内皮細胞に対する接着分子の発現低下によって、様々の免疫及び炎症機能を低下させる（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．，１９９８，９４，ｐｐ．５５７−５７２；Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９３，１４，ｐｐ．４３６−４４１）。これらの作用と共に、グルココルチコイドは、肝臓におけるグルコース生産及びタンパク質の同化を刺激し、電解質及び水分バランスに関わり、カルシウム吸収を下げ、骨芽細胞機能を抑制する。
【０１２８】
グルココルチコイドの作用は、細胞レベルにおいてグルココルチコイド受容体によって媒介される（Ｒ．Ｈ．Ｏａｋｌｅｙ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃｉｄｌｏｗｓｋｉ，Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ，Ｎ．Ｊ．Ｇｏｕｌｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｆｌｏｗｅｒｓ（ｅｄｓ．），Ｂｏｓｔｏｎ：Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ，２００１，ｐｐ．５５−８０）。このグルココルチコイド受容体は、リガンドと結合すると、遺伝子発現に影響を及ぼす転写因子として機能することが可能であるような、構造的に関連する細胞内受容体クラスの一メンバーである（Ｒ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，２４０，ｐｐ．８８９−８９５）。ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーとしては、ミネラルコルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、及びアンドロゲン受容体が挙げられる。
【０１２９】
内因性グルココルチコイドの抗炎症及び免疫抑制活性は、デキサメタゾン、プレドニソン、及びプレドニソロンを含む合成グルココルチコイド誘導体の開発を刺激してきた（Ｌ．Ｐａｒｅｎｔｅ，Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ，Ｎ．Ｊ．Ｇｏｕｌｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｆｌｏｗｅｒｓ（ｅｄｓ．），Ｂｏｓｔｏｎ：Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ，２００１，ｐｐ．３５−５４）。これらの誘導体は、以下のような炎症、免疫、及びアレルギー性の障害、すなわち、リューマチ疾患、例えば、慢性関節リューマチ、若年性関節炎、及び強直性脊椎炎など、皮膚科疾患、すなわち、乾癬及び天疱瘡など、アレルギー障害、すなわち、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び接触皮膚炎など、肺の病態、すなわち、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）など、及び、その他の、免疫及び炎症疾患、すなわち、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫慢性活動性肝炎、骨関節炎、腱炎、及び滑液胞炎、などの治療において、広く使用されている（Ｊ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ，Ｎ．Ｊ．Ｇｏｕｌｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｆｌｏｗｅｒｓ（ｅｄｓ．），Ｂｏｓｔｏｎ：Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ，２００１，ｐｐ．１６１−１７４）。これらはさらに、臓器移植における拒絶反応の阻止の補助にも使用されている。
【０１３０】
グルココルチコイド受容体に対する新規リガンドが、科学文献及び特許文献において記載されている。例えば、国際公開第９９／３３７８６号は、炎症性疾患の治療に使用の見込みのあるトリフェニルプロパンアミド化合物を開示する。国際公開第００／６６５２２号は、非ステロイド化合物を、グルココルチコイド受容体の選択的修飾因子として記載する。これらの化合物は、代謝性及び炎症性疾患の治療において有用である可能性がある。国際公開第９９／４１２５６は、免疫、自己免疫、及び炎症疾患において有用の可能性がある、グルココルチコイド受容体の４環修飾因子を記載する。米国特許第５，６８８，８１０号は、グルココルチコイド及び他のステロイド受容体の修飾因子として、種々の非ステロイド化合物を記載する。国際公開第９９／６３９７６号は、糖尿病の治療において有用の可能性がある、非ステロイド、肝臓選択的グルココルチコイドアゴニストを記載する。国際公開第００／３２５８４号は、抗炎症作用及び代謝性作用の間が解離した抗炎症活性を有する、非ステロイド化合物を開示する。国際公開９８／５４１５９号は、ゲスタゲン及びアンドロゲン活性を有する、非ステロイドで、環的に置換されるアシルアニリドを記載する。米国特許第４，８８０，８３９号は、プロゲステロン様活性を有するアシルアニリドを記載し、欧州特許第２５３５０３号は、抗アンドロゲン特性を有するアシルアニリドを開示する。国際公開第９７／２７８５２号は、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼの抑制因子であるアミドを記載する。
【０１３１】
一実施態様によれば、構造Ａ−Ｂ−Ｑを含む、グルココルチコイド受容体アゴニスト又はアンタゴニストの誘導体が提供される。この実施態様では、Ｑは、グルココルチコイド受容体のアゴニスト又はアンタゴニストであり、Ａは、アミノ酸又はヒドロキシル酸であり、ＢはＮ−アルキル化アミノ酸である。Ａ及びＢは一緒になって、Ａ−ＢとＱのアミンとの間におけるアミド結合の形成を介してＱに結合される、ジペプチド要素を表す。一実施態様では、Ａ又はＢの少なくとも一方は、非コードアミノ酸である。一実施態様によれば、Ｑは、デキサメタゾン、プレドニソン、及びプレドニソロンから成る群から選ばれる。さらに、一実施態様によれば、ジペプチド要素としては、ＱからのＡ−Ｂの化学的切断が、生理的条件下のＰＢＳ中で約１から約７２０時間内に少なくとも約９０％が完了するようなものが選ばれる。さらに別の実施態様では、ジペプチドのアミノ酸としては、生理的条件下のＰＢＳ中での、ＱからのＡ−Ｂの切断半減期が、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液（例えば、ヒト血清）における、ＱからのＡ−Ｂの切断半減期の、２倍から５倍以下となるようなものが選ばれる。
【０１３２】
＜ＩＩ．甲状腺ホルモン＞
チロキシン（Ｔ4）は、細胞代謝の調節に与る甲状腺ホルモンである。化学的には、チロキシンは、アミノ酸であるチロシンのヨウ素化誘導体である。チロキシンの正常レベルの維持は、児童の正常な成長及び発達にとってばかりでなく、成人の適正な肉体機能にとっても重要である。甲状腺機能低下、すなわち、甲状腺が十分量のチロキシンを生産することができなくなる病態は、全ての細胞の一般的代謝の低下、もっとも特徴的には、核酸及びタンパク質合成の低下によって測定される病態、及び、全ての重要な代謝プロセスの緩慢化を招く。逆に、甲状腺機能の昂進は、チロキシンの過剰生産によって引き起こされる代謝の不均衡である。
【０１３３】
代謝時、Ｔ４は、ホルモン環の一つからヨウ素原子を取り除くことによってＴ３又はｒＴ３に変換される。Ｔ３は、生物学的に活性な甲状腺ホルモンであり、一方、ｒＴ３は、生物学的活性を持たない。Ｔ３及びＴ４は共に、甲状腺ホルモン欠乏症（甲状腺機能低下）の治療に使用される。これらは共に腸によってよく吸収されるので、経口的に与えることが可能である。
【０１３４】
一実施態様によれば、構造Ａ−Ｂ−Ｑを含む甲状腺ホルモン誘導体が提供される。この実施態様では、Ｑは、甲状腺ホルモンであり、Ａは、アミノ酸又はヒドロキシル酸であり、ＢはＮ−アルキル化アミノ酸である。Ａ及びＢは一緒になって、Ａ−ＢとＱのアミンとの間におけるアミド結合の形成を介してＱに結合される、ジペプチド要素を表す。一実施態様では、Ａ、Ｂ、又は、Ａ−Ｂが結合されるＱのアミノ酸の内の少なくとも一つは、非コードアミノ酸である。一実施態様によれば、Ｑは、チロキシンＴ４（３，５，３’，５’−テトライオドチロニン）、３，５，３’−トリイオドＬ−チロニン、及び、３，３’，５’−トリイオドＬ−チロニンから成る群から選ばれる。一実施態様では、ジペプチド要素は、３，５，３’，５’−テトライオドチロシン、又は３，５，３’−トリイオドＬ−チロシンの一次アミンにおけるアミド結合を介して結合される。さらに、一実施態様によれば、ジペプチド要素としては、ＱからのＡ−Ｂの化学的切断が、生理的条件下のＰＢＳ中で約１から約７２０時間内に少なくとも約９０％が完了するようなものが選ばれる。さらに別の実施態様では、ジペプチドのアミノ酸としては、生理的条件下のＰＢＳ中での、ＱからのＡ−Ｂの切断半減期が、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液（例えば、ヒト血清を含む）における、ＱからのＡ−Ｂの切断半減期の、２倍から５倍以下となるようなものが選ばれる。
【０１３５】
＜ＩＩＩ．抗癌剤＞
多くの抗癌剤において、そのバイオアベイラビリティは、化学的安定性の低いこと、経口的吸収が限られること、又は体内における分解の速さ（すなわち、第１関門通過代謝による）のために制限される。これらの課題を克服するために、抗腫瘍剤において活性化させることが可能な様々なプロドラッグがこれまで設計されてきた。この場合、プロドラッグが、血中又は肝臓内で比較的ゆっくりと活性化され、そのため、例えば、該抗腫瘍剤の高いピーク濃度による、急性毒性作用が防止されるならば、それは好ましい。抗腫瘍剤のバイオアベイラビリティを高めるように設計される理想のプロドラッグは、ゆっくりと放出される。一実施態様では、プロドラッグは、該プロドラッグを腫瘍特異的リガンド又は抗体と複合体形成することによって、腫瘍細胞を標的とする。一実施態様では、抗癌剤は、タキサン、例えば、パクリタキセル、又はタキソテール；カンプトテシン類、例えば、カンプトテシン、ＣＰＴ１１、イリノテカン、トポテカン、又はＨＣｌ；ポドフィロトキシン、例えば、テニポシド；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；酒石酸ビノレルビン；プロカルバジンＨＣｌ；クラドリビン、ロイスタチン；ヒドロキシウレア；ゲムシタビンＨＣｌ；酢酸ロイプロリド；チオグアニン；プリネトール；フルオロシル；アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン又はドキソルビシン（アドリアマイシン）；メトトレキセート；ｐ−アミノアニリンマスタード；シタラビン（ａｒａ−Ｃ、又はシトシンアラビノシド）；エトポシド；硫酸ブレオマイシン；アクチノマイシンＤ；イダルビシンＨＣｌ；マイトマイシン；プリカマイシン；ミトキサントロンＨＣｌ；ペントスタチン；ストレプトゾシン；Ｌ−フェニルアラニンマスタード；カルボプラチン誘導体；プラチノール；ブスルファン；フルコナゾール；アミフォスチン；ロイコボリンカルシウム、及び酢酸オクトレオチド、から成る群から選ばれる。
【０１３６】
一実施態様によれば、構造Ａ−Ｂ−Ｑを含む、公知の抗癌剤の誘導体が提供される。この実施態様では、Ｑは抗癌剤であり、Ａはアミノ酸又はヒドロキシル酸であり、Ｂは、Ｎ−アルキル化アミノ酸である。Ａ及びＢは一緒になって、Ａ−Ｂと、Ｑのアミンとの間におけるアミド結合の形成を介してＱに結合されるジペプチド要素を表す。一実施態様では、Ａ、Ｂ、又は、Ａ−Ｂが結合されるＱのアミノ酸の内の少なくとも一つは、非コードアミノ酸である。
【０１３７】
＜ＩＶ．抗生物質＞
本発明はさらに、公知の抗生物質の誘導体を含む組成物及び処方を投与する、新規な方法を提供する。この方法は、現在入手可能な形態で提示されると治療対象の哺乳動物に対し毒性をもたらしかねないような活性化合物の組成物を提供する。したがって、本発明の処方及び方法は、以前は安全性の考慮のために特定の動物種においては広く使用することができなかった化合物の投与を可能とする。この方法はさらに、化合物の放出時間の延長、及び、治療される患者に対する活性化合物の調節的投与の実現を可能とする。
【０１３８】
一実施態様によれば、公知の抗生物質のプロドラッグ誘導体が提供される。一実施態様によれば、抗生物質は、オキシテトラサイクリン、ドキソサイクリン、フルオキセチン、ロキシトロマイシン、テルビナレフィン、又はメトプロロールから成る群から選ばれる。
【０１３９】
オキシテトラサイクリンは、ほ乳類において種々の感染症を治療するために広く使用され、且つ、そのために有用な抗生物質である。特に、これは、家畜動物における呼吸器感染の治療及び予防に使用される。従来の手段による反復投与には著明なコストが存在する。一実施態様によれば、ジペプチド要素Ａ−Ｂは、例えばオキシテトラサイクリンのような抗生物質に共有結合され、ここで、複合体はさらに、必要に応じて沈着ポリマーを含んでもよい。
【０１４０】
＜Ｖ．ジペプチド要素に結合させるのに好適な、さらに別の生物活性化合物＞
さらに別の化合物について、該化合物のプロドラッグ誘導体又は沈着誘導体を形成するために、化合物をジペプチド要素に結合させることが可能である。これらの別化合物としては、天然及び組み換えの成長因子と共に、細胞表面上の受容体に結合する成長因子（ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＩＬＧＦ−Ｉ、ＩＬＧＦ−ＩＩ、ＴＧＦ）のペプチド分画が挙げられる。天然又は組み換えインターフェロン（ＩＦＮ−アルファ、ベータ、及びガンマを含む）、及びインターフェロンアゴニストのプロドラッグ誘導体；及び、天然又は組み換えのサイトカイン、例えば、（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦなど）のプロドラッグ誘導体も、本発明の範囲内に包含される。一実施態様によれば、天然であれ、組み換えであれ、又は合成であれ、細胞表面上の受容体に結合するものであるならば、いずれのペプチドも、本明細書に開示されるジペプチド要素に結合することによって修飾し、そのペプチドのプロドラッグ又は沈着誘導体を形成することが可能である。
【０１４１】
一実施態様によれば、ジペプチド要素は、以前に国際出願第２００８／０５３８５７号（２００８年２月１３日出願）に開示された生物活性化合物のいずれかに対して、アミド結合を介して付着させることが可能である。なお、本開示を、参照することにより本出願に含めることをここに明言する。本出願に開示されるジペプチド要素は、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３８５７に開示される生物活性ペプチドに対し、Ｎ−末端アミンを介して、又は、位置２０のリシンの側鎖アミノ基に、又は、開示の生物活性ペプチドのいずれかの、位置２２においてアミノ酸と置換される４−アミノフェニルアラニンの芳香族アミノ基に、いずれも結合させることが可能である。一実施態様では、本明細書に開示されるジペプチド要素は、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３８５７に開示される生物活性ペプチドのＮ−末端アミンに対し、アミド結合を介して結合される。
【０１４２】
一実施態様によれば、薬用剤とジペプチド要素Ａ−Ｂとを含む複合体が提供される。一実施態様では、ジペプチド要素Ａ−Ｂは、下記の構造を含み：
【化４１】
2016028082.tif 000042
上式において、
Ｒ1及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ18アルキルであり、
Ｒ2及びＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；且つ、
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルである。
【０１４３】
ある実施態様では、ジペプチドＡ−Ｂは、下記の構造を含み：
【化４２】
2016028082.tif 000043
上式において：
Ｒ1及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルであり；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【０１４４】
一実施態様では、ジペプチド要素Ａ−Ｂは、本明細書に定義される化合物「Ｑ」の脂肪族アミノ酸に対し、アミド結合を介して結合される。
【０１４５】
一実施態様によれば、式Ｉのジペプチドが提供され、ここで、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル又はアリールであるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）p−を介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ5はアミンである。
【０１４６】
ある実施態様では、ジペプチドＡ−Ｂは下記の構造を含み：
【化４３】
2016028082.tif 000044
上式において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【０１４７】
別の実施態様では、Ａ−Ｂは、式Ｉの構造を含み、ここで：
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）p−を介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5はアミンであるが；ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではなく、Ｒ4又はＲ8の一方は水素であることを条件とする。
【０１４８】
ある実施態様では、ジペプチドＡ−Ｂは下記の構造を含み：
【化４４】
2016028082.tif 000045
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって、４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではなく、Ｒ4又はＲ8の少なくとも一方は水素であることを条件とする。
【０１４９】
別の実施態様では、式Ｉのジペプチド要素が提供され、ここで：
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ水素であり；且つ、
Ｒ5は、Ｎ−置換アミン又はヒドロキシルであるが、
ただし、Ｒ1がアルキル又はアリールでない場合、Ｒ1及びＲ5は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１ヘテロ環を形成することを条件とする。
【０１５０】
ある実施態様では、下記のジペプチドが提供され：
【化４５】
2016028082.tif 000046
上式において、Ｒ1は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであり；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ、水素であり；
Ｒ5は、ＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1が、アルキル、又は（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7ではない場合、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９である。
【０１５１】
ある実施態様では、下記のジペプチド要素が提供され：
【化４６】
2016028082.tif 000047
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4は、水素及びＣ1−Ｃ8アルキルから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5はＮＨ2であるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする。
【０１５２】
ある実施態様では、下記のジペプチド要素が提供され：
【化４７】
2016028082.tif 000048
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は水素であり；且つ、
Ｒ5はＮＨ2であるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする。
【０１５３】
ある実施態様では、下記のジペプチド要素が提供され：
【化４８】
2016028082.tif 000049
上式において
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7であり；
Ｒ5はＮＨ2であり；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨから成る群から選ばれるが、
ただし、Ｒ1及びＲ2は共に水素ではないことを条件とする。
【０１５４】
別の実施態様では、ジペプチド要素（Ａ−Ｂ）は、複合体Ａ−Ｂ−Ｑの内の、Ｑのアリール基上のアミン置換基に対しアミド結合を介して結合される。ジペプチド要素が、アリール上のアミン置換基にアミド結合を介して結合される、式Ｉの構造を含む、一実施態様では、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、Ｃ1−Ｃ18アルキル、又はアリールであり；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5は、アミン又はヒドロキシルである。
【０１５５】
他の実施態様では、ジペプチド要素は、アリール上のアミン置換基に対しアミド結合を介して結合される、式Ｉの構造を含み：
ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１２ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ5は、ＮＨ2又はＯＨであり；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【０１５６】
別の実施態様では、Ａ−Ｂは、複合体Ａ−Ｂ−Ｑの内の、Ｑのアリール上のアミン置換基に対しアミド結合を介して結合される、式Ｉの構造を含み：
ここで、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ2は、（ＣＨ2）pを介して結合され、前式においてｐは２〜９であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ5は、アミン又はＮ−置換アミンである。
【０１５７】
他の実施態様では、ジペプチド要素は、複合体Ａ−Ｂ−Ｑの内の、Ｑのアリール上のアミン置換基に対しアミド結合を介して結合される、式Ｉの構造を含み：
ここで、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれ；
Ｒ5はＮＨＲ6であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【０１５８】
別の実施態様では、ジペプチド要素（Ａ−Ｂ）は、複合体Ａ−Ｂ−Ｑの内の、Ｑのアリール上のアミン置換基に対しアミド結合を介して結合される、式Ｉの構造を含み：
式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ5は、アミン又はＮ−置換アミン、及びヒドロキシルから成る群から選ばれる。
【０１５９】
他の実施態様では、ジペプチド要素は、アリール上のアミン置換基にアミド結合を介して結合され、下記の構造を含み：
【化４９】
2016028082.tif 000050
上式において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、及び（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ1及びＲ5は、それらが付着する原子と一緒になって４〜１１ヘテロ環を形成し；
Ｒ3はＣ1−Ｃ18アルキルであるか、又は、Ｒ3及びＲ4は、それらが付着する原子と一緒になって４〜６ヘテロ環を形成し；
Ｒ4及びＲ8はそれぞれ水素であり；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、又はＣ1−Ｃ8アルキルであるか、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる。
【０１６０】
一実施態様では、Ｑは薬用剤であり、一実施態様では、Ｑは、チロキシンＴ４（３，５，３’，５’−テトライオドチロニン）、３，５，３’−トリイオドＬ−チロニン、及び、３，３’，５’−トリイオドＬ−チロニンから成る群から選ばれる。一実施態様では、ジペプチド／薬剤複合体は、式ＩＩの構造を含み：
【化５０】
2016028082.tif 000051
上式において
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれ；
Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立に水素及びヨウ素から選ばれる。
【０１６１】
他の実施態様では、ジペプチド／薬剤複合体は、式ＩＩの構造を含み：
【化５１】
2016028082.tif 000052
上式において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）、及びＣ1−Ｃ12アルキル（Ｗ1）Ｃ1−Ｃ12アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ1は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であり、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及び（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、又は、Ｒ6及びＲ1は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立に水素及びヨウ素から選ばれる。
【０１６２】
一実施態様によれば、式ＩＩの化合物が提供され、該式において：
Ｒ1は、Ｈ及びＣ1−Ｃ18アルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ5−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈであるか、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれ；
Ｒ8はＨであるが、ただし、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方はＨではなく、一実施態様では、Ｒ1及びＲ2が共にＨ以外であることを条件とする。
【０１６３】
他の実施態様によれば、式ＩＩの化合物が提供され、該式において：
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ2及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＳＨ、（Ｃ2−Ｃ3アルキル）ＳＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ2+）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ2−Ｃ5ヘテロ環）、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）Ｒ7、及びＣＨ2（Ｃ3−Ｃ9ヘテロアリール）から成る群から選ばれ、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になってＣ3−Ｃ12シクロアルキルを形成し；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ18アルキル）ＳＨ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから成る群から選ばれ、又は、Ｒ4及びＲ8は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ5はＮＨＲ6又はＯＨであり；
Ｒ6は、Ｈであるか、又は、Ｒ6及びＲ2は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ18アルキル、Ｃ2−Ｃ18アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ4アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ8はＨであるが、ただし、Ｒ4及びＲ3は、それらが付着する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環を形成し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方はＨではなく、一実施態様では、Ｒ1及びＲ2が共にＨ以外であることを条件とする。
【０１６４】
本明細書に開示される複合体はいずれも、生理的ｐＨにおいて水溶液に対するペプチドの溶解度を高め、一方では、該ペプチドの腎クリアランスを阻止することによって、ペプチドの作用持続時間を延長するように、さらに修飾することが可能である。薬用剤の分子量を４０ｋＤａよりも増すことは、腎臓閾値を超えるので、血漿中における持続時間を著明に延長する。したがって、一実施態様では、ペプチドプロドラッグは、共有結合された親水性成分を含むように、さらに修飾される。一実施態様では、この親水性成分は、血漿タンパク、ポリエチレングリコール鎖、又は、免疫グロブリンのＦｃ部分である。したがって、一実施態様では、ここに開示される複合体は、ジペプチド要素Ａ−Ｂの側鎖に共有結合される、一つ以上の親水基を含むように、さらに修飾され、薬用剤が生物活性ペプチドである場合には、必要に応じて、他のアミノ酸側鎖に結合されてもよい。
【０１６５】
ある実施態様によれば、ジペプチド／薬剤複合体は、アシル基又はアルキル基を含むように修飾される。アシル化又はアルキル化は、循環中の薬剤の半減期を増す。有利なことに、アシル化又はアルキル化は、薬剤の標的受容体において作用の開始を遅らせ、及び／又は、作用の持続時間を延長し、及び／又は、ＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する抵抗性を高める。アシル化はさらに、中性ｐＨにおいてジペプチド／薬剤複合体の溶解度を高める可能性がある。一実施態様では、ジペプチド要素Ａ−Ｂのアミノ酸の一つはアシル化されている。
【０１６６】
アシル基は、薬用剤に対し直接共有結合されてもよいし、間接的に、スペーサーを介して薬用剤に結合されてもよく、この場合、スペーサーは、薬用剤とアシル基の間に配置される。薬用剤がアミノ酸を含む、ある実施態様では、薬用剤は、該薬用剤のアミノ酸の側鎖、ヒドロキシル、又はチオールを介してアシル化されている。アミン類、ヒドロキシル類、及びチオール類を介してペプチドをアシル化する適切な方法は、当該技術分野において公知である。例えば、下記を参照されたい、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２１８：３７７−３８２（１９９６）；Ｓｈｉｍｏｈｉｇａｓｉ及びＳｔａｍｍｅｒ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ  １９：５４−６２（１９８２）；及びＰｒｅｖｉｅｒｏら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  ２６３：７−１３（１９７３）（ヒドロキシルを介してアシル化する方法に関して）；及び、Ｓａｎ及びＳｉｌｖｉｕｓ，Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｒｅｓ  ６６：１６９−１８０（２００５）（チオールを介してアシル化する方法に関して）；Ｂｉｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．”Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｈｉｓｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（「タンパク質の化学的修飾：歴史と応用」）”１，２−１２ページ（１９９０）；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ（「インスリンのパルミトイル誘導体の合成及びその生物活性」）”６巻、２号、１７１−１７６ページ（１９８９）。
【０１６７】
アシル化薬用剤のアシル基は、いずれの大きさであっても、いずれの長さの炭素鎖であってもよく、直鎖でも、分枝鎖であってもよい。本発明の、ある特定実施態様では、アシル基は、Ｃ４からＣ２８脂肪酸である。例えば、アシル基は、Ｃ４脂肪酸、Ｃ６脂肪酸、Ｃ８脂肪酸、Ｃ１０脂肪酸、Ｃ１２脂肪酸、Ｃ１４脂肪酸、Ｃ１６脂肪酸、Ｃ１８脂肪酸、Ｃ２０脂肪酸、Ｃ２２脂肪酸、Ｃ２４脂肪酸、Ｃ２６脂肪酸、又はＣ２８脂肪酸の内のいずれであってもよい。ある実施態様では、アシル基は、Ｃ８からＣ２０脂肪酸、例えば、Ｃ１４脂肪酸か、又はＣ１６脂肪酸である。ある実施態様では、アシル基は、脂肪酸又は胆汁酸、又はその塩であり、例えば、Ｃ４からＣ３０脂肪酸、Ｃ８からＣ２４脂肪酸、コール酸、Ｃ４からＣ３０アルキル、Ｃ８からＣ２４アルキル、又は、胆汁酸のステロイド成分を含むアルキルである。
【０１６８】
一実施態様では、ジペプチド要素Ａ−Ｂの、そこに親水性成分が結合されることになる位置は、親水性成分の付着が容易となるように選ばれる。例えば、ジペプチド要素は、ポリエチレングリコール鎖の共有的付着を可能とするリシン又はシステイン残基を含んでもよい。
【０１６９】
一実施態様では、ジペプチド／薬剤複合体は、ジペプチド要素Ａ−Ｂ中に存在する唯一のシステイン残基を有し、ここで、該システイン残基の側鎖は、例えば、マレイミド、ビニールスルフォン、２−ピリジルチオ、ハロアルキル、及びハロアシル等の、チオール反応性試薬によってさらに修飾される。これらのチオール反応性試薬は、カルボキシ、ケト、ヒドロキシル、及びエーテル基と共に、他の親水性成分、例えば、ポリエチレングリコール単位など、を含んでもよい。別の実施態様では、複合体は、ジペプチド要素Ａ−Ｂ中に存在する唯一のリシン残基を有し、置換するリシン残基の側鎖は、アミン反応性試薬、例えば、カルボン酸の活性エステル（スクシンイミド、無水物など）、又は、親水性成分のアルデヒド、例えば、ポリエチレングリコール、によってさらに修飾される。
【０１７０】
ジペプチド／薬剤複合体がポリエチレングリコール鎖を含む実施態様では、該ポリエチレングリコール鎖は、直鎖形状を持っていても、若しくは分枝状であってもよい。一実施態様によれば、ポリエチレングリコール鎖は、約２０，０００から約６０，０００ダルトンの範囲から選ばれる平均分子量を有する。最適な溶解度及び血液クリアランス特性を持つプロドラッグを提供するために、プロドラッグに、複数のポリエチレングリコール鎖を結合させることが可能である。一実施態様では、ジペプチド／薬剤複合体は、約２０，０００から約６０，０００ダルトンの範囲から選ばれる平均分子量を有する、一つのポリエチレングリコール鎖に結合される。別の実施態様では、ジペプチド／薬剤複合体は、二つのポリエチレングリコール鎖に結合され、ここで、二つの鎖の合計平均分子量は、約４０，０００から約８０，０００ダルトンの範囲から選ばれる。一実施態様では、約２０，０００から約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する単一ポリエチレングリコール鎖が、ジペプチド／薬剤複合体に結合される。別の実施態様では、単一のポリエチレングリコール鎖がジペプチド／薬剤複合体に結合され、このポリエチレングリコール鎖は約４０，０００から約５０，０００ダルトンの範囲から選ばれる平均分子量を有する。一実施態様では、二つのポリエチレングリコール鎖が、ジペプチド／薬剤複合体に結合され、ここで、第１及び第２ポリエチレングリコール鎖は、それぞれ、２０，０００ダルトンの平均分子量を有する。別の実施態様では、二つのポリエチレングリコール鎖が、ジペプチド／薬剤複合体に結合され、ここで、第１及び第２ポリエチレングリコール鎖は、それぞれ、４０，０００ダルトンの平均分子量を有する。
【０１７１】
一実施態様によれば、薬用プロドラッグの類縁体であって、該プロドラッグの溶解度、安定度、及び／又は、薬物動態を改善するために、血漿タンパクが、ジペプチド要素のアミノ酸側鎖に共有結合される類縁体が提供されるが、該薬用剤が生物活性ペプチドである場合、別のアミノ酸の側鎖に共有結合されてもよい。例えば、一つ以上の血清アルブミンが、ジペプチド／薬剤複合体に対し、高親和性会合を介して（例えば、Ｃ１６−Ｃ１８アシル化アミノ酸側鎖を介して）共有結合、又は非共有結合させることが可能である。
【０１７２】
一実施態様によれば、ジペプチド／薬用剤複合体であって、プロドラッグの溶解度、安定度、及び／又は、薬物動態を改善するために、免疫グロブリン分子のＦｃ部分を表す、直線的アミノ酸配列が、ジペプチド要素のアミノ酸側鎖に共有結合される複合体が提供されるが、薬用剤が生物活性ペプチドである場合、別のアミノ酸の側鎖に共有結合されてもよい。Ｆｃ部分は、典型的には、ＩｇＧから単離されるものであるが、いずれの免疫グロブリン由来のものであっても、そのＦｃペプチド断片は、等価的に機能する筈である。
【０１７３】
本開示はさらに、他の結合体であって、本発明のプロドラッグが、該結合体成分に結合される結合体も包含し、この結合は、共有結合を介してであっても、また、リンカーを介してであってもよい。結合は、共有化学結合によっても、物理的力、例えば、水素、イオン性、ファンデルワールスによっても、また、疎水性又は親水性相互作用によっても実現することが可能である。種々の非共有結合性の結合システム、例えば、ビオチン−アビジン、リガンド／受容体、酵素／基質、核酸／核酸結合タンパク、脂質／脂質結合タンパク、細胞接着分子パートナー同士；又は、相互に親和性を持つ、任意の結合パートナー同士、又はそれらの断片、を用いてもよい。
【０１７４】
例示の結合体としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、異種ペプチド又はポリペプチド（例えば、血漿タンパクを含む）、標的剤、免疫グロブリン又はその一部（例えば、可変域、ＣＤＲ、又はＦｃ領域）、例えば、放射性同位元素、蛍光色素、又は酵素標識のような診断標識、水溶性ポリマーを含むポリマー、又は他の治療又は診断薬剤が挙げられる。一実施態様では、本発明のグルカゴンペプチド及び血漿タンパクを含む結合体が提供される。ここで、血漿タンパクは、アルブミン、トランスフェリン、及びフィブリノーゲンから成る群から選ばれる。一実施態様では、結合体の血漿タンパク成分は、アルブミン又はトランスフェリンである。リンカーを含む実施態様では、リンカーは、１〜約６０、又は１〜３０原子長又はそれ以上、２〜５原子、２〜１０原子、５〜１０原子、又は１０〜２０原子長の、原子鎖を含んでもよい。ある実施態様では、鎖原子は全て炭素原子である。ある実施態様では、リンカーのバックボーンの鎖原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、及びＳから成る群から選ばれる。鎖原子及びリンカーは、より溶解度の高い結合体を実現するために、その期待される溶解度（親水性度）に従って選ばれてもよい。ある実施態様では、リンカーは、酵素、又は他の触媒によって、又は、標的組織又は器官又は細胞の中に認められる加水分解条件によって切断可能な、官能基を提供する。ある実施態様では、リンカーの長さは、立体的阻害の可能性を下げるのに十分な長さである。リンカーが共有結合か、又はペプチジル結合で、結合体がポリペプチドである場合、結合体の全体は、融合タンパクであってもよい。このようなペプチジルリンカーは、任意の長さを持ってもよい。例示のリンカーは、約１〜５０アミノ酸長、５〜５０、３〜５、５〜１０、５〜１５、又は１０〜３０アミノ酸長である。このような融合タンパクは、別法として、当業者には公知の組み換え遺伝子工学法によって生産してもよい。
【０１７５】
開示の薬用剤及び生物活性ペプチドプロドラッグ誘導体は、その対応する母体薬用剤又は生物活性ペプチドに関して既に記載された、いずれの使用においても好適であると考えられる。本明細書に開示されるプロドラッグを含む医薬組成物は、製薬薬学的に許容される標準的な担体を用いて処方して、当該技術分野において公知の投与ルートを用いて投与することが可能である。したがって、本開示はさらに、本明細書に開示されるプロドラッグの内の一つ以上、又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物も包含する。一実施態様では、医薬組成物は、リン酸バッファー系中で、約４．０〜約７．０のｐＨにおいて、１ｍｇ／ｍｌ濃度のプロドラッグを含む。医薬組成物は、プロドラッグを、薬学的に活性な唯一の因子として含んでもよいし、プロドラッグは、一つ以上の追加の因子、例えば、活性薬用剤などと組み合わせてもよい。
【０１７６】
一実施態様によれば、本明細書に開示される新規ジペプチド／薬用剤複合体のいずれかと、薬学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤とを含む医薬組成物が提供され、該複合体は、好ましくは滅菌されており、好ましくは、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の純度である。このような組成物は、本明細書に開示されるジペプチド／薬用剤複合体を含んでもよく、ここで、得られる活性剤は、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ以上の濃度において存在する。一実施態様では、医薬組成物は、滅菌されている水溶液を含み、必要に応じて種々の容器に納められて保存されていてもよい。本明細書に開示される化合物は、一実施態様によれば、注入可能な、事前処方液を調製するように使用することが可能である。他の実施態様では、医薬組成物は凍結乾燥粉末を含む。医薬組成物はさらに、該組成物を患者に投与するためのディスポーザブルデバイスを含むキットの一部として包装することも可能である。容器又はキットには、室温又は冷蔵温度で保存するためのラベル表示を行ってもよい。
【０１７７】
本明細書に記載される、治療法、医薬組成物、キット、及び他の同様の実施態様の全てにおいては、ジペプチド／薬用剤複合体は、薬学的に許容される、そのあらゆる塩をも含むことを考慮の対象とする。
【０１７８】
一実施態様では、ジペプチド／薬用剤複合体組成物を患者に投与するためのデバイスを備えるキットが提供される。キットはさらに、種々の容器、例えば、バイアル、チューブ、瓶などを含んでもよい。好ましくは、キットはさらに、使用説明書を含む。一実施態様によれば、キットのデバイスは、エアロゾル・ディスペンサーであり、組成物は、該エアロゾル・ディスペンサーの中にあらかじめ封入される。別の実施態様では、キットはシリンジ及び針を含み、一実施態様では、プロドラッグ組成物は、このシリンジの内部にあらかじめ封入される。
【０１７９】
（実施例１）
＜モデルジペプチドの切断速度（ＰＢＳ中の）の定量＞
モデルペプチドとして特定のヘキサペプチド（ＨＳＲＧＴＦ−ＮＨ2；配列番号２）を用い、アミド結合を介して該ヘキサペプチドに結合される種々のジペプチドの半減期を定量した。このヘキサペプチドは、ペプチド合成機において集合し、このモデルペプチド結合樹脂に対し、Ｂｏｃ−保護サルコシン及びリシンを順に付加して、ペプチドＡ（Ｌｙｓ−Ｓａｒ−ＨＳＲＧＴＦ−ＮＨ2；配列番号３）を生成した。ペプチドＡは、ＨＦにて切断し、分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１８０】
＜ＨＰＬＣによる分取用精製＞
精製は、シリカ系の、１×２５ｃｍ  Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８（５μの粒径、３００Å孔径）カラムによるＨＰＬＣ分析を用いて実行した。使用した器具は：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓモデル６００ポンプ、注入器モデル７１７、及びＵＶ検出器モデル４８６である。全てのサンプルについて２３０ｎｍの波長を用いた。溶媒Ａは、蒸留水中に１０％ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡを含み、溶媒Ｂは、ＣＨ3ＣＮ中に０．１％ＴＦＡを含んでいた。直線勾配（２時間で０から１００％Ｂ）を用いた。流速は１０ｍｌ／分であり、分画サイズは４ｍｌであった。１５０ｍｇの未精製ペプチドから、３０ｍｇの純粋ペプチドが得られた。
【０１８１】
ペプチドＡを、ＰＢＳバッファーに１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。この溶液を３７℃でインキュベートした。サンプルを、分析のために、５時、８時、２４時、３１時、及び４７時間後に収集した。ジペプチド切断は、等量の０．１％ＴＦＡによってｐＨを下げることによって停止させた。切断速度は、ＬＣ−ＭＳによって定性的に監視し、ＨＰＬＣによって定量的に調べた。プロドラッグ及び母体モデルペプチドの、保持時間及びピークの相対的面積は、Ｐｅａｋ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙソフトウェアを用いて定量した。
【０１８２】
＜質量分光測定による分析＞
マススペクトラムは、標準的ＥＳＩイオン源を備える、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−ＩＩＩエレクトロスプレー４重極質量分析計を用いて得た。用いたイオン化条件は下記の通り：陽イオンモードのＥＳＩ；イオンスプレー電圧、３．９ｋＶ；開口電位６０Ｖ。用いた噴霧及びカーテンガスは、流速０．９Ｌ／分の窒素であった。マススペクトラムは、６００−１８００Ｔｈｏｍｐｓｏｎから、ステップ当たり０．５Ｔｈ、２ｍｓｅｃ滞在時間において記録した。サンプル（約１ｍｇ／ｍＬ）は、１％酢酸含有５０％アセトニトリル水溶液に溶解し、外部シリンジポンプによって５μＬ／分の速度で導入した。
【０１８３】
ＰＢＳに溶解したペプチドは、分析に先だって、メーカー（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）によって与えられた指示にしたがって、０．６μＬ  Ｃ４樹脂を含むＺｉｐＴｉｐ固相抽出チップを用いて脱塩した。
【０１８４】
＜ＨＰＬＣによる分析＞
ＨＰＬＣは、２１４ｎｍにおけるＵＶ検出器、及び１５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｃ８  Ｖｙｄａｃカラムを備えるＢｅｃｋｍａｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｇｏｌｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙを用いて行った。流速は１ｍｌ／分であった。溶媒Ａは、蒸留水中に０．１％ＴＦＡを含み、溶媒Ｂは、９０％ＣＨ3ＣＮ中に０．１％ＴＦＡを含んでいた。直線勾配（１０分で０から３０％Ｂ）を用いた。データは、Ｐｅａｋ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙソフトウェアを用いて収集し、定量した。
【０１８５】
切断の初期速度を用いて、それぞれのプロドラッグからのジペプチド解離の速度定数を測定した。プロドラッグ及び母体モデルペプチドの濃度は、異なる各収集時間における、それぞれのピーク面積「ａ」及び「ｂ」によって定量した。プロドラッグの一次解離速度定数は、種々の時間間隔におけるプロドラッグ濃度の対数をプロットすることによって定量した。このプロットの勾配によって速度定数「ｋ」が得られる。種々のプロドラッグの切断半減期は、式ｔ1/2＝．６９３／ｋを用いて計算した。このモデルペプチドＨＳＲＧＴＦ−ＮＨ2（配列番号２）に対するＬｙｓ−Ｓａｒ延長部の半減期は、１４．０時であることが決定された。
【０１８６】
表１．Ａペプチド（ｌｙｓ−ｓａｒ−ＨＳＲＧＴＦ−ＮＨ2）のＰＢＳ中での切断に関するＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳデータ
2016028082.tif 000053
【０１８７】
（実施例２）
＜全Ｄ−異性体モデルペプチドによって定量した場合の、血漿中でのジペプチド切断速度半減期＞
さらに別のモデルヘキサペプチド（ｄＨｄＴｄＲＧｄＴｄＦ−ＮＨ2、配列番号４）をモデルとして用い、血漿中でのジペプチド切断速度を定量した。プロドラッグ延長部を除き、各アミノ酸のｄ−異性体を用いて、モデルペプチドの酵素的切断を阻止した。このモデルｄ−異性体ヘキサペプチドは、ｌ−異性体と同様にして合成した。先にペプチドＡに関して報告したのと同じやり方で、サルコシン及びリシンを順にＮ−末端に付加してペプチドＢ（Ｌｙｓ−Ｓａｒ−ｄＨｄＴｄＲＧｄＴｄＦ−ＮＨ2、配列番号５）を調製した。
【０１８８】
切断の初期速度を用いて、それぞれのプロドラッグからのジペプチド解離の速度定数を測定した。プロドラッグ及び母体モデルペプチドの濃度は、それぞれのピーク面積「ａ」及び「ｂ」によって定量した（表２）。プロドラッグの一次解離速度定数は、種々の時間間隔におけるプロドラッグ濃度の対数をプロットすることによって定量した。このプロットの勾配によって速度定数「ｋ」が得られる。このモデルペプチドｄＨｄＳｄＲＧｄＴｄＦ−ＮＨ2（配列番号４）に対するＬｙｓ−Ｓａｒ延長部の半減期は、１８．６時であることが決定された。
【０１８９】
表２．血漿中でのＢペプチド（ｌｙｓ−ｓａｒ−ｄＨｄＳｄＲＧｄＴｄＦ−ＮＨ2）の切断に関するＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳデータ
2016028082.tif 000054
【０１９０】
（実施例３）
モデルヘキサペプチド（ＨＳＲＧＴＦ−ＮＨ2；配列番号２）に結合される追加のジペプチドの切断速度を、実施例１に記載の手順を用いて定量した。これらの実験において得られた結果を表３及び４に示す。
【０１９１】
表３．モデルペプチド中のＮ−末端パラアミノＰｈｅの側鎖に結合されるジペプチドＡ−Ｂの切断（ＰＢＳ中）
2016028082.tif 000055
【０１９２】
表４．モデルヘキサペプチド（ＸＳＲＧＴＦ−ＮＨ2）の位置（Ｘ）におけるヒスチジン（又はヒスチジン誘導体）に結合されたジペプチドＡ−ＢのＰＢＳ中での切断
2016028082.tif 000056
【配列表】
2016028082000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成27年9月17日(2015.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬用剤に共有結合される、非酵素的自己切断性成分であって、
下記の一般構造を含み：
Ａ−Ｂ−；
上式において、
Ａは、アミノ酸か、又はヒドロキシル酸であり；
Ｂは、Ｎ−アルキル化アミノ酸であり；ここで、前記自己切断性成分は、Ｂと、前記薬用剤のアミンとの間にアミド結合を形成することによって前記薬用剤に結合され、前記薬用剤からのＡ−Ｂの化学的切断の半減期（ｔ1/2）は、生理的条件下の標準的ＰＢＳ溶液において少なくとも約１時間から約１週間である、
自己切断性成分。
【外国語明細書】
2016028082000001.pdf