(57)【要約】      （修正有）【課題】オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用に基づいた、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防に有用な新規化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）2016028017.tif 000016で示されるフッ素置換ピペリジン化合物、又はその医薬上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016028017.tif 000015
（式中、
Ｘは、式ＣＨ又は窒素原子を示す）
で表されるフッ素置換ピペリジン化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
上記式（Ｉ）において、
Ｘが、式ＣＨである請求項１に記載のフッ素置換ピペリジン化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
上記式（Ｉ）において、
Ｘが、窒素原子である請求項１に記載のフッ素置換ピペリジン化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか１項に記載のフッ素置換ピペリジン化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３いずれか１項に記載のフッ素置換ピペリジン化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。
【０００３】
ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
【０００４】
近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
ＯＸ受容体拮抗作用化合物として、特許文献１〜３には、置換ピペリジン誘導体が開示されているが、本願記載の５位にフッ素置換したピペリジン化合物についての開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１４７５１８号公報
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０４８０１０号公報
【特許文献３】ＷＯ２０１０／０４８０１２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.
【非特許文献２】Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.
【非特許文献３】Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.
【非特許文献４】Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.
【非特許文献５】Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.
【非特許文献６】Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.
【非特許文献７】Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.
【非特許文献８】Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.
【非特許文献９】Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.
【非特許文献１０】Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のフッ素置換ピペリジン化合物に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）
式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2016028017.tif 000002
（式中、
Ｘは、式ＣＨ又は窒素原子を示す）
で表されるフッ素置換ピペリジン化合物、又はその医薬上許容される塩。
（２）上記式（Ｉ）において、
Ｘが、式ＣＨである（１）に記載のフッ素置換ピペリジン化合物、又はその医薬上許容される塩。
（３）上記式（Ｉ）において、
Ｘが、窒素原子である（１）に記載のフッ素置換ピペリジン化合物、又はその医薬上許容される塩。
（４）（１）〜（３）いずれか１つに記載のフッ素置換ピペリジン化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（５）（１）〜（３）いずれか１つに記載のフッ素置換ピペリジン化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のフッ素置換ピペリジン化合物は、ＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。
【００１２】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００１３】
本発明化合物中の好ましい化合物は、
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
又はそれらの医薬上許容される塩である。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。
【００１５】
本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法を以下のスキームＡに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
スキームＡ
【００１６】
【化２】
2016028017.tif 000003
【００１７】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｘは前記と同義であり、Ｙは水素原子又は臭素原子を示す。）
【００１８】
工程Ａ−１：化合物（２）は、化合物（１）のフッ素化反応により得ることができる。本反応で用いられる塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、フッ素化剤としてＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドが挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が挙げられる。本反応は通常−７８℃〜室温、好ましくは−７８℃で行うことができる。
【００１９】
工程Ａ−２：化合物（３）は、化合物（２）の還元反応により得ることができる。本反応で用いられる還元剤としてはジイソブチルアルミニウムヒドリド等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が挙げられる。本反応は通常−７８℃〜０℃、好ましくは０℃で行うことができる。
【００２０】
工程Ａ−３：化合物（４）のＹが水素原子の場合、化合物（５）は、化合物（４）を用いた、化合物（３）のアリール化反応により得ることができる。本反応で用いられる塩基としては水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。本反応は通常０℃〜８０℃、好ましくは８０℃で行うことができる。
化合物（４）のＹが臭素原子の場合、上記工程と同様にしてアリール化した中間体を水素化反応によって化合物（５）へと導くことが出来る。本反応で用いられる溶媒としては、ＭｅＯＨ等のアルコール系溶媒が挙げられる。本反応は室温で行うことができる。
【００２１】
工程Ａ−４：化合物（６）は、化合物（５）を、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸と反応させることにより得ることができる。工程Ａ−４における反応に関する包括的概観は、Ｊ．  Ｆ．  Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ  著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、及びＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに見出され得る。
【００２２】
工程Ａ−５：本発明化合物（Ｉ）は、化合物（６）と化合物（７）との縮合反応により得ることができる。工程Ａ−５の縮合反応には、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤には、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド等が挙げられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が挙げられる。反応は０℃〜還流温度で行うことができる。
【実施例】
【００２３】
以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＨＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＨＰ−Ｓｉｌを使用した。
【００２４】
以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社  ＴｒｉｌｕｔｉｏｎＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  ＳｕｎＦｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５．０μｍ  ３０ｘ５０ｍｍ  又はＹＭＣ社  ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｎｔ  ５．０μｍ  ５０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２〜１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
【００２５】
以下の参考例、実施例中記載のＮＭＲスペクトルは以下の測定機器で測定した。
測定機器：日本電子社ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（６００ＭＨｚ）
以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件のいずれかにより測定した。
（条件）
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
【００２６】
以下の参考例において、ラセミ体の分割は以下の条件により実施した。
（条件）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ダイセル化学工業）、１０ｃｍ×２５ｃｍ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０（ｖ／ｖ）
流速：１４２ｍＬ／ｍｉｎ．
【００２７】
以下の実施例において、旋光度分析は以下の条件により測定した。
測定機械：日本分光社  ＪＡＳＣＯ  Ｐ−２３００
【００２８】
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦあるいはＡｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【００２９】
参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ＭｇＳＯ4（無水硫酸マグネシウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ3（クロロホルム）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＨＣｌ（塩化水素）、ｎＢｕＬｉ（ノルマルブチルリチウム）、ＮＨ4Ｃｌ（塩化アンモニウム）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＩＢＡＬ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）。
【００３０】
参考例１  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【００３１】
【化３】
2016028017.tif 000004
【００３２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（８０．０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を前記のラセミ体分割条件で分割し、２つのピーク（保持時間：２８．５ｍｉｎ、  ３５．８ｍｉｎ）を分離した。このうち相対保持時間が長い化合物（保持時間：３５．８ｍｉｎ）として表題化合物（３４．９ｇ）を得た（無色油状物）。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.13 (d, J=6.61 Hz, 3 H) 1.32 - 1.39 (m, 1 H) 1.45 (s, 9 H) 1.74 - 1.84 (m, 1 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 2.54 - 2.60 (m, 1 H) 3.06 (dd, J=13.6, 4.13 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 4.31 - 4.44 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : ２８０ [M+Na]+
【００３３】
参考例２  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【００３４】
【化４】
2016028017.tif 000005
【００３５】
ジイソプロピルアミン（４．６２ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に氷浴下ｎＢｕＬｉ−ヘキサン溶液（１１ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ、２．７７Ｍ）を加え、３０分間攪拌した。ドライアイス−アセトン浴下、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（６．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、−７８℃において３０分間攪拌した。食塩−氷浴下３０分間攪拌し、氷浴下０℃において３０分間攪拌した。ドライアイス−アセトン浴下−７８℃においてＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１０．３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を滴下した。食塩−氷浴下６０分間攪拌後、室温にて２時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製することにより表題化合物（４．９ｇ）を得た（無色油状物）。
なお、表題化合物の絶対立体構造は、後述する２工程を経て得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｓ）−５−［（２，５−ジブロモ−４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−フルオロ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートのＸ線結晶構造解析によって決定した。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.16 (d, J=6.61 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.47 - 1.55 (m, 1 H) 1.84 - 1.99 (m, 2 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 3.02 (dd, J=14.0, 10.3 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.24 -4.30 (m, 1 H) 4.43 (d, J=14.0 Hz, 1 H)
【００３６】
参考例３  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【００３７】
【化５】
2016028017.tif 000006
【００３８】
ドライアイス−アセトン浴下、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）へＤＩＢＡＬ（３８ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ｔｏｌｕｅｎｅ溶液）を滴下し、−７８℃において６０分間攪拌した。ＭｅＯＨ、２Ｍ塩酸を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製することにより表題化合物（３．９３ｇ）を得た（無色油状物）。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.20 (d, J=8.67 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.77 - 1.91 (m, 1 H) 2.92 (dd, J=14.0, 8.67 Hz, 1 H) 3.56 - 3.69 (m, 2 H) 4.15 (d, J=14.0 Hz, 1 H) 4.20 - 4.26 (m, 1 H)
【００３９】
参考例４  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｓ）−５−［（２，５−ジブロモ−４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−フルオロ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【００４０】
【化６】
2016028017.tif 000007
【００４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に６０％  ＮａＨ（２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に1,4-ジブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン（２２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.21 (d, J=7.02 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 1.49 - 1.53 (m, 1 H) 1.57 - 1.64 (m, 1 H) 1.70 - 1.82 (m, 1 H) 1.90 - 2.03 (m, 1 H) 3.02 (dd, J=13.6, 9.91 Hz, 1 H) 4.04 - 4.17 (m, 2 H) 4.20 - 4.33 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.43 Hz, 1 H)
【００４２】
参考例５  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【００４３】
【化７】
2016028017.tif 000008
【００４４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｓ）−５−［（２，５−ジブロモ−４−フルオロフェノキシ）メチル］−５−フルオロ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１５μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１６０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のMeＯＨ懸濁液を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温にて１時間撹拌した。反応溶液をセライト（登録商標）濾過後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ  １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ）にて精製し表題化合物（９５ｍｇ）を得た（無色油状物）。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.21 (d, J=7.02 Hz, 3 H) 1.40 (s, 9 H) 1.49 - 1.62 (m, 2 H) 1.69 - 1.80 (m, 1 H) 1.89 - 2.00 (m, 1 H) 3.00 (dd, J=13.4, 9.70 Hz, 1 H) 3.93 - 4.08 (m, 2 H) 4.10 - 4.14 (m, 1 H) 4.24 - 4.30 (m, 2 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H)
【００４５】
参考例６  （２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−メチルピペリジン
【００４６】
【化８】
2016028017.tif 000009
【００４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（９５ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3溶液（１ｍＬ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去し、表題化合物（６１ｍｇ）を得た（無色油状物）。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.14 (d, J=6.61 Hz, 3 H) 1.39 - 1.50 (m, 1 H) 1.61 - 1.79 (m, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.06 - 2.13 (m, 1 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 2.78 - 2.92 (m, 1 H) 3.23 - 3.34 (m, 1 H) 3.83 - 3.96 (m, 2 H) 6.83 - 6.87 (m, 2 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H)
LCMS retention time  0.292 min.
MS (ESI pos.) m/z : 242 [M+H]+
【００４８】
参考例７  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
【００４９】
【化９】
2016028017.tif 000010
【００５０】
参考例３で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３．４３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）と２，５−ジフルオロピリジン（3.19ｇ、27.7ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例４と同手法により、表題化合物（２．２８ｇ）を得た（無色油状物）。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.19 (d, J=7.02 Hz, 3 H) 1.36 (s, 9 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 1.73-1.82 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.98 (dd, J=13.6, 9.50 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=13.6 Hz, 2 H) 4.33 - 4.46 (m, 2 H) 6.77 -6.81 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.94 (d, J=3.30 Hz, 1 H)
LCMS retention time  1.184 min.
MS (ESI pos.) m/z : 343 [M+H]+
【００５１】
参考例８  ５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン
【００５２】
【化１０】
2016028017.tif 000011
【００５３】
参考例７で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２．２８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例６と同手法により、表題化合物（１．６４ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.13 (d, J=6.61 Hz, 3 H) 1.33 - 1.51 (m, 1 H) 1.53 - 1.75 (m, 2 H) 2.00 - 2.21 (m, 1 H) 2.54 - 2.69 (m, 1 H) 2.71 - 2.87 (m, 1 H) 3.23 - 3.36 (m, 1 H) 4.19 - 4.35 (m, 2 H) 6.77 (dd, J=9.08, 3.30 Hz, 1 H) 7.33 - 7.36 (m, 1 H) 7.95 (d, J=3.30 Hz, 1 H)
【００５４】
実施例１  ｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
【００５５】
【化１１】
2016028017.tif 000012
【００５６】
参考例６で得られた（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−メチルピペリジン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3溶液（２ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド（１．７Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液、０．５１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（１０ｍｇ）を得た（無色非晶質）。
LCMS retention time  0.970 min.
MS (ESI pos.) m/z : 439 [M+H]+
［α］D 15 ＝ −27.2 （ｃ ＝ 0.61， ＣＨＣｌ3）
【００５７】
実施例２  ［（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン
【００５８】
【化１２】
2016028017.tif 000013
【００５９】
参考例８で得られた５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ，６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１と同手法により、表題化合物（２００ｍｇ）を得た（無色固体）。
LCMS retention time  1.018 min.
MS (ESI pos.) m/z : 440 [M+H]+
［α］D 15 ＝ ＋5.42 （ｃ ＝ 0.61， ＣＨＣｌ3）
【００６０】
試験例  （オレキシン受容体拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性の評価は、文献（Ｔｏｓｈｉｋａｔｓｕ  Ｏｋｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２８０，  ９７６−９８１，  ２００１）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを安定発現させたＣｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ  ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍプレート（Ｎｕｎｃ）の各ウェルに２０，０００個となるように播種し、０．１ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、１０％  牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％  ＣＯ２の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（インビトロジェン）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（同仁化学研究所）、Ｈａｎｋｓ’  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％  牛血清アルブミン、２．５ｍＭ  プロベネシド、２００μｇ／ｍｌ  Ａｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間インキュベートした。Ｆｌｕｏ−４ＡＭを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解し、終濃度０．３ｎM〜３０ｎMとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加して３０分間インキュベートした。
アゴニストであるヒトオレキシン−Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；ペプチド研究所）は、終濃度１ｐM〜１μＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、リガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて、細胞内Ｃａ2+濃度の指標である蛍光値を測定した。種々の濃度のアゴニストを添加した際の最大蛍光値から、アゴニスト活性の濃度反応曲線を作成し、これを２倍濃度右方へ平行移動させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数値（ｐＡ２値）を算出した。
試験化合物のｐＡ２値を表1に示す。
【００６１】
【表１】
2016028017.tif 000014
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。