(57)【要約】      （修正有）【課題】ＦａｂＩ酵素の活性を阻害する効果を有する細菌感染症の治療に有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される構造を有する抗菌性シクロペンタ[Ｃ]ピロール置換３，４−ジヒドロ−１Ｈ−[１，８]ナフチリジノン類の提供。2016190843.tif 000128（Ａは−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＲ２＝ＣＲ１−）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2016190843.tif 000117
｛式中、
Ａは−Ｃ≡Ｃ−または；
【化２】
2016190843.tif 000118
を表し、
【化３】
2016190843.tif 000119
結合は単結合または二重結合を表し、
Ｘは炭素または窒素を表し、Ｘが窒素を表す場合、前記
【化４】
2016190843.tif 000120
結合は単結合を表し；
Ｚ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ４は水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ
１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−
またはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル；アリール；アリールオキシ；アリール
カルボニル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；シアノで置換されたＣ１〜６アルキ
ル；アリールもしくはアリールオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；またはヘテロアリ
ールで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
アリールは、フェニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキ
シ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、お
よびアミノからそれぞれ個々に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフ
ェニルであり；
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジア
ゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベ
ンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり、
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ
１〜４アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または
２個の置換基で置換されていてもよい｝
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｚ１がＣＨを表し；
Ｒ１が水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が水素またはＣ１〜４アルキルである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｃ≡Ｃ−または
【化５】
2016190843.tif 000121
を表し、
前記
【化６】
2016190843.tif 000122
結合が単結合または二重結合を表し、
Ｘが炭素または窒素を表し、Ｘが窒素を表す場合、前記
【化７】
2016190843.tif 000123
結合は単結合を表し；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ４が水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜４アルキルオ
キシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−またはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボ
ニル；アリール；アリールオキシ；アリールスルホニル；ヘテロアリール；シアノで置換
されたＣ１〜６アルキル；アリールもしくはアリールオキシで置換されたＣ１〜６アルキ
ル；またはヘテロアリールで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
アリールが、フェニル；ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびシ
アノから選択される１個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルで
あり、
各ヘテロアリールが、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ま
たはＣ１〜４アルキルカルボニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい；
請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がアリールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、アリールで置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項
に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが窒素を表し、前記
【化８】
2016190843.tif 000124
結合が単結合を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが
【化９】
2016190843.tif 000125
を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体、および治療活性量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化
合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療活性量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体
と均質混合する、請求項１１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
医薬として使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
細菌感染症の治療に使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化
合物。
【請求項１５】
前記細菌感染症がＦａｂＩ酵素を発現する細菌によって引き起こされる、請求項１４に
記載の化合物。
【請求項１６】
（ｉ）式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることによる、
【化１０】
2016190843.tif 000126
（ｉｉ）Ａが−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−を表す式（I）の化合物では、式（Ｖ）の中
間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることによる、
【化１１】
2016190843.tif 000127
（式中、Ｘａ１は好適な脱離基を表し、前記他の整数は請求項１に記載の通りである）
；または；必要に応じて；式（I）の化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、
もしくは逆に式（I）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基に変換する、
請求項１に記載の式（I）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦａｂＩ酵素の活性を阻害し、従って細菌感染症の治療に有用な、式（Ｉ）
の新規な化合物に関する。本発明は、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、および
これらの化合物の化学的製造方法に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、脂肪酸生合成経路のＦａｂＩタンパク質、即ち、ＮＡＤＨ依存エノ
イル−アシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）レダクターゼ酵素を阻害する抗菌性化合物で
ある。脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）は、全生物の飽和脂肪酸の生合成経路全体に関与するが
、ＦＡＳの構造組織は生物間でかなり異なる。脊椎動物と酵母のＦＡＳの際立った特徴は
、全酵素活性が１個または２個のポリペプチド鎖にコードされており、且つアシルキャリ
アタンパク質（ＡＣＰ）が複合体の形態で存在することである。対照的に、細菌ＦＡＳで
は各合成段階が異なる単機能酵素によって触媒され、ＡＣＰは個別のタンパク質である。
従って、阻害剤を使用して合成段階の１つを妨げることにより、細菌ＦＡＳを選択的に阻
害することが可能である。ＮＡＤＨ依存エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）は、
各細菌脂肪酸生合成サイクルに含まれる４つの反応段階の最終段階に関与する。従って、
ＦａｂＩ酵素は、細菌脂肪酸生合成の全合成経路の生合成酵素である。
【０００３】
ＦａｂＩ酵素は、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）などの主要な病原体の重要な標的となること
が分かった（Ｈｅａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，２
６５３８；Ｂｅｒｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００，２７
５，４６５４）。従って、ＦａｂＩを阻害する化合物は、抗菌剤として有用となり得る。
【背景技術】
【０００４】
ＦａｂＩ酵素阻害活性を有する化合物は、国際公開第０１／２６６５２号パンフレット
、国際公開第０１／２６６５４号パンフレット、および国際公開第０１／２７１０３号パ
ンフレットに開示された。ＦａｂＩ阻害活性を有する置換ナフチリジノン化合物は、国際
公開第０３／０８８８９７号パンフレット、国際公開第２００７／０４３８３５号パンフ
レット、および国際公開第２００８／０９８３７４号パンフレットに開示された。  国際
特許出願、国際公開第２００７／０５３１３１号パンフレットは、ＦａｂＩ阻害剤として
使用され得る様々な化合物を開示している。国際特許出願、国際公開第２０１１／０６１
２１４号パンフレットもＦａｂＩ阻害剤として使用され得る様々な化合物を開示している
。しかし、これらの文献のいずれも、アルケンに対してα位にあるカルボニル部分に直接
結合している縮合二環式部分を開示していない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（I）
【化１】
2016190843.tif 000002
｛式中、
Ａは−Ｃ≡Ｃ−または；
【化２】
2016190843.tif 000003
を表し、
【化３】
2016190843.tif 000004
結合は単結合または二重結合を表し、
Ｘは炭素または窒素を表し、Ｘが窒素を表す場合、
【化４】
2016190843.tif 000005
結合は単結合を表し；
Ｚ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ４は水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ
１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−
またはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル；アリール；アリールオキシ；アリール
カルボニル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；シアノで置換されたＣ１〜６アルキ
ル；アリールもしくはアリールオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；またはヘテロアリ
ールで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
アリールは、フェニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキ
シ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、お
よびアミノからそれぞれ個々に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフ
ェニルであり；
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジア
ゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベ
ンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり、
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ
１〜４アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または
２個の置換基で置換されていてもよい｝
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
前述の定義で使用する場合：
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードの総称であり；
−Ｃ１〜４アルキルは、炭素数１〜４の直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、および２−メチルプロピル等を定義
し；
−Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルおよび炭素数５または６のその高級同族体、例
えば、２−メチルブチル、ペンチル、およびヘキシル等を含むものとし；
−ポリハロＣ１〜４アルキルは、２個〜６個のハロゲン原子で置換されたポリハロ置換Ｃ
１〜４アルキル（上記定義の通り）、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
およびトリフルオロエチル等と定義される。
【０００７】
説明で使用する場合、「式（Ｉ）の化合物」という用語を使用するときは常に、それは
、式（Ｉ）の化合物が形成できる薬学的付加塩、および式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）
の化合物の薬学的に許容される酸付加塩が形成できる溶媒和物も含むものとする。
【０００８】
「式（Ｉ）の化合物」の定義は、本質的に、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を純
粋な立体異性体としてまたは２種以上の立体異性体の混合物として含む。鏡像異性体は、
重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性
体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジ
アステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体である、即ち、それらは鏡像の関
係にない。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はｃｉｓ配置または
ｔｒａｎｓ配置となり得る。従って、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ
体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびこれらの混合物を含む。
【０００９】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子の
配置はＲまたはＳで明記される。絶対配置が未知の分割された化合物は、それらが平面偏
光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。特定の立体異性
体が同定されるとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち、
共存する他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、
さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満であることを意
味する。従って、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合
物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅと
明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）
の化合物が、例えば、ｃｉｓと明記されるとき、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実
質的に含まないことを意味する。
【００１０】
上記または下記の「立体異性体」または「立体化学的異性体の形態」という用語は、互
換的に使用される。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物およびその製造に使用される中間体の絶対立体化学的配置は、例えば
、Ｘ線回折などの周知の方法を使用して当業者により容易に決定され得る。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の幾つかは、互変異性体の形態でも存在し得る。このような形態は上
式中に明示されないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００１３】
さらに、式（Ｉ）の幾つかの化合物およびその製造に使用される中間体の幾つかは、多
形を示し得る。本発明は、前述の疾病の治療に有用な特性を有する任意の多形形態を包含
することを理解されたい。
【００１４】
前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる治療活性を有す
る無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、好
都合には、塩基の形態をこのような適切な酸で処理することにより得ることができる。適
切な酸には、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、
およびリン酸等の無機酸；または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸
、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸
）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、
ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸等の有機酸が含まれる。
【００１５】
逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換するこ
とができる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない形態と溶媒和された形態の両方で存在し得る
。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物および１種以上の薬学的に
許容される溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子会合を説明するために使用
される。「水和」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００１７】
「ＦａｂＩ」という用語は、当該技術分野で認識されており、各細菌脂肪酸生合成サイ
クルに含まれる４つの反応の最終段階でエノイル−アシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）
レダクターゼとして機能すると考えられている細菌酵素を指す。この酵素は細菌に広く分
布していると考えられている。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物として挙げることができるものには：
（ｉ）Ｚ１がＣＨを表し、従って式Ｉの化合物が次のものを表し：
【化５】
2016190843.tif 000006
式中、
（ｉｉ）Ｒ１またはＲ２がハロを表す場合、それらは好ましくはＦまたはＣｌであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１は水素またはＣ１〜４アルキルを表し；および／または
（ｉｖ）Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルを表す；
ものが含まれる。
【００１９】
式（I）の好ましい化合物としては、Ａが二重結合を表す（三重結合を表さない）もの
が挙げられる、即ち、
Ａが
【化６】
2016190843.tif 000007
を表すことが好ましい。
【００２０】
式（I）の興味深い化合物には、次の制限：
ａ）Ｒ１およびＲ２が水素を表す；または
ｂ）Ｒ３が水素を表す；または
ｃ）Ｒ３が水素、ハロもしくはヒドロキシを表す；または
ｄ）Ｒ４が水素もしくはハロを表す；または
ｅ）Ｒ４がアリールを表す；または
ｆ）Ｒ４がＣ１〜６アルキルを表す；または
ｇ）Ｒ４がアリールオキシ、もしくはアリールスルホニルを表す；または
ｈ）Ｒ４がアリールで置換されたＣ１〜６アルキルを表す；または
ｉ）Ｒ４がヘテロアリールを表す；または
ｊ）Ｒ４がヘテロアリールで置換されたＣ１〜６アルキルを表す；または
ｋ）ヘテロアリールがフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、もしくはピリミジニ
ルを表す；または
ｌ）Ｘが炭素を表す；または
ｍ）Ｘが窒素を表し、
【化７】
2016190843.tif 000008
結合が単結合を表す；
の１つ以上が適用される式（I）の化合物がある。
【００２１】
第１群の化合物は、式（I）
【化８】
2016190843.tif 000009
｛式中、
Ａは−Ｃ≡Ｃ−または；
【化９】
2016190843.tif 000010
を表し、
【化１０】
2016190843.tif 000011
結合は単結合または二重結合を表し、
Ｘは炭素または窒素を表し、Ｘが窒素を表す場合、
【化１１】
2016190843.tif 000012
結合は単結合を表し；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ４は水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜４アルキルオ
キシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカル
ボニル；アリール；アリールオキシ；アリールスルホニル；ヘテロアリール；シアノで置
換されたＣ１〜６アルキル；アリールで置換されたＣ１〜６アルキル；またはヘテロアリ
ールで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
アリールは、フェニル；ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびシ
アノから選択される１個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルで
あり；
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ま
たはＣ１〜４アルキルカルボニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい｝
；
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩である。
【００２２】
第２群の式（I）の化合物は、Ａが−Ｃ≡Ｃ−を表す式（I）の化合物である。
【００２３】
第３群の式（I）の化合物は、Ａが
【化１２】
2016190843.tif 000013
を表す式（I）の化合物である。
【００２４】
好ましい式（I）の化合物としては、Ｘ含有環が次：
【化１３】
2016190843.tif 000014
の１つを表すもの、即ち、環接合部（ｒｉｎｇ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）においてｃｉｓ関係
（ｔｒａｎｓ関係は環張力を生じさせ得る）を有し、ラセミ体であってもまたは単一の鏡
像異性体であってもよい二環式化合物が挙げられる。以下に説明するように、単一の鏡像
異性体に関して絶対立体化学が不明である／不明であった場合、環接合部のキラル炭素を
（楔ではなく）太線または破線で示すことがある。
【００２５】
より好ましい式（I）の化合物としては、縮合二環式Ｘ含有環が次：
【化１４】
2016190843.tif 000015
の１つを表すものが挙げられ、
前述の縮合二環式化合物中、化合物は、前述のようにラセミ体であってもまたは単一の鏡
像異性体であってもよい（当該対称性がなく、鏡像異性体が可能である場合）。
【００２６】
式（I）の化合物では：
（ｉ）水素を表さないＲ３置換基またはＲ４置換基が少なくとも１個存在する；
（ｉｉ）Ｒ３とＲ４の一方（例えば、Ｒ３）が水素、ヒドロキシまたはハロ（例えば、
フルオロ）を表し、Ｒ３とＲ４のもう一方（例えば、Ｒ４）が水素以外の置換基を表す；
（ｉｉｉ）Ｒ３が水素、ヒドロキシまたはハロ（例えば、フルオロ）を表し、最も好ま
しくは水素を表す（即ち、Ｒ３が本質的に存在しない）；
（ｉｖ）Ｒ４が水素以外の置換基を表す（即ち、Ｒ４置換基は存在するが、水素を表さ
ない）；
（ｖ）Ｒ４が、Ｘに結合している、水素以外の置換基を表す；
ことが好ましく、上記のいずれかを合わせるまたは組み合わせることもできる。例えば、
（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および／または（ｖ）を組み合わせて、下記の特に好ましい式（I
）の化合物を提供することができる：
【化１５】
2016190843.tif 000016
（式中、Ｒ４は水素以外の置換基を表す）。Ｒ４が（ここでおよび他の箇所で）表し得る
特に好ましい置換基としては：
（ｉ）任意選択により置換されたアリール；
（ｉｉ）任意選択により置換されたヘテロアリール
（ｉｉｉ）アリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜６アルキル（後者の２個
のアリール基およびヘテロアリール基はそれ自体、任意選択により本明細書で定義したよ
うに置換されている）；
（ｉｖ）アリールオキシ（アリール部分が、任意選択により、本明細書で定義したよう
に置換されている）；
（ｖ）アリールスルホニル（アリール部分が、任意選択により、本明細書で定義したよ
うに置換されている）；
（ｖｉ）置換されていないＣ１〜６アルキル（例えば、エチル、メチル、イソプロピル
）；
（ｖｉｉ）ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）
２）；
（ｖｉｉｉ）アミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）；
（ｉｘ）Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）；
（ｘ）ハロ（例えば、フルオロ）；
（ｘｉ）Ｃ２〜６アルキニル（例えば、−Ｃ≡Ｃ）；
（ｘｉｉ）Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）；
が挙げられる。
【００２７】
Ｒ４基が芳香族部分を含有することが特に好ましく、従って、上記（ｉ）、（ｉｉ）、
（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）が特に好ましい）。
【００２８】
Ｒ４が上記（ｉ）を表す場合、アリール基は好ましくはフェニルであり、この基は置換
されていなくても、または、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくは
シアノ（例えば、−ＯＣＨ３、クロロ、フルオロ、メチルもしくはシアノ）から選択され
る１個もしくは２個（例えば、１個）の置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
Ｒ４が上記（ｉｉ）を表す場合、ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含有す
る単環式５員環または６員環、例えば、チエニル（例えば、２−チエニルまたは３−チエ
ニル）、ピリジル（例えば、４−ピリジルまたは３−ピリジル）、ピラゾリル（例えば、
５−ピラゾリル、４−ピラゾリルまたは１−ピラゾリル）、フラニル（例えば、２−フラ
ニルまたは３−フラニル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、イソキサゾリル（
例えば、４−イソキサゾリル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル）、トリアゾリル（例
えば、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イルまた
は１，２，４−トリアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）、ピリミジニル（例えば、５−ピリミジニル）、テトラゾリル（
例えば、１，２，３，４−テトラゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラゾール−１
−イル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル）である。このようなヘテロアリー
ル基は、置換されていなくても、または、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル（例えば、Ｃ
１〜２アルキル）、Ｃ１〜４アルキルオキシ（例えば、Ｃ１〜２アルキルオキシ）および
Ｃ１〜４アルキルカルボニル（例えば、Ｃ１〜２アルキルカルボニル）、例えば、−ＯＣ
Ｈ３、メチル、ハロ（例えば、クロロ）、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３から選択さ
れる１個または２個（例えば２個、または好ましくは１個）の置換基で置換されていても
よい。
【００３０】
Ｒ４が上記（ｉｉｉ）を表す場合、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基は、アリール（例
えば、非置換フェニルなどのフェニル）またはヘテロアリール（例えば、１個または２個
（例えば、１個）のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、
従って、例えば、２−チエニル基などのチエニル基；このようなヘテロアリール基は好ま
しくは置換されていない）で置換されたメチル、即ち、−ＣＨ３である。
【００３１】
Ｒ４が上記（ｉｖ）または（ｖ）を表す場合、アリールは、好ましくは非置換フェニル
であり、従って、Ｒ４基は−Ｏ−フェニルまたは−Ｓ（Ｏ）２−フェニルである。
【００３２】
最も好ましくは、Ｒ４基は、上記（ｉ）または（ｉｉ）、即ち、アリールまたはヘテロ
アリールを表す。さらにより好ましくは、Ｒ４基は上記（ｉ）、とりわけ非置換フェニル
を表す。
【００３３】
最も好ましい式（I）の化合物としては、Ｘ含有縮合二環式部分が：
【化１６】
2016190843.tif 000017
（式中、Ｒ４は本明細書で定義した通りである）を表すものが挙げられる。二重結合に隣
接するＮ（Ｒ４）部分またはＣ（Ｒ４）部分のいずれかを含有するこのような化合物が有
益となり得る。この理由は、窒素原子の形状（例えば、二重結合に隣接していないＣＲ４
部分と比較して、本質的により平面状である）またはＸ含有環中の二重結合の存在は、化
合物が全体として（例えば、Ｒ４置換基の配向に鑑みて）ＦａｂＩ
細菌酵素に対してより優れた／改善された結合性を示すように、Ｒ４基（存在する場合）
を配向させることを助け得るからである。従って、本発明のこれらの化合物は、二重結合
の存在がＦａｂＩ酵素への結合／ＦａｂＩ酵素の阻害の改善に繋がり得るという意味で有
利になり得る。その結果、本発明の化合物は、結果として効力、有効性等の向上に繋がり
得るこれらの特性のため、有利な化合物（例えば、既知の化合物と比較して）となり得る
。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と、少なく
とも１種の反応不活性溶媒中で、任意選択により少なくとも１種の好適なカップリング試
薬および／または好適な塩基の存在下で反応させることにより製造することができ、前記
方法はさらに、任意選択により式（Ｉ）の化合物をその付加塩に変換することおよび／ま
たはその立体化学的異性体の形態を製造することを含む。
【化１７】
2016190843.tif 000018
【００３５】
有効量の反応促進剤を添加することにより式（ＩＩＩ）のカルボン酸を活性化すること
が好都合な場合がある。このような反応促進剤の非限定例としては、カルボニルジイミダ
ゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾ
リルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、テト
ラピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリピロリジノホスホ
ニウム・ヘキサフルオロホスフェート、またはこれらの官能性誘導体が挙げられる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｙはヒド
ロキシまたはハロを表す）と反応させることにより製造することもできる。反応は、例え
ば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの反応不活性溶媒中で、任意選択に
より例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの好適な塩基の存在下で行
うことができる。
【化１８】
2016190843.tif 000019
【００３７】
式（Ｉ）の化合物であって、Ａが−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ１）−を表す化合物はまた、式
（Ｖ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体、
【化１９】
2016190843.tif 000020
｛式中、Ｘａ１は、好適なハロ基（例えば、クロロ、ヨード、および、とりわけブロモ）
などの好適な脱離基を表し、他の整数は前記定義の通りである｝と、反応に好適な反応条
件下で、例えば、金属触媒カップリング反応条件（例えば、貴金属カップリング反応条件
、ここで、貴金属は、例えば、パラジウム系である）下で、特に、好ましくは酢酸パラジ
ウム、テトラキス（トリフェニルホスフィオン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、または［１，１’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド等のパラジウム系触媒（好まし
くは、触媒は酢酸パラジウムである）を使用するＨｅｃｋ反応条件下で、例えば、任意選
択により好適な溶媒（例えば、アセトニトリル等）、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイスプロ
ピルアミン等のアミン塩基）、および配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、または
トリ−Ｏ−トルイルホスフィン等）の存在下で反応させることにより製造することもでき
る。反応は、封管内および／またはマイクロ波加熱炉内で行うことができる。
【００３８】
出発物質および中間体の幾つかは既知の化合物であり、市販されているか、または当該
技術分野で公知の従来の反応手順に従って製造することができる。
【００３９】
Ｚ１がＣＨを表す化合物では、中間体（ＩＶ）および（ＶＩ）は、本明細書に記載のよ
うに製造されてもまたは当該技術分野で公知の従来の反応手順に従って製造されてもよい
。Ｚ１がＮを表す対応する中間体の場合も同様である。しかし、このような化合物はまた
、次式に従って製造することもできる：
【化２０】
2016190843.tif 000021
条件：
ａ）ＮＢＳ、ＡＣＮ、還流、３時間、７０％；ｂ）ＬｉＡｌＨ４  １Ｍ  ＴＨＦ溶液、Ｔ
ＨＦ、５℃〜室温、ｏ．ｎ．、２０％；ｃ）ＰＢｒ３、ＤＣＭ、室温、ｏ．ｎ．、９０％
；ｆ）マロン酸ジメチル、ＮａＯＭｅ  ＭｅＯＨ溶液、ＭｅＯＨ、室温、ｏ．ｎ．、２５
％；ｇ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、還流、４時間、ＨＣｌ、還流、ｏ．ｎ．；ｈ）ＤＩＥＡ、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリ−Ｏ−トルイルホスフィン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、μｗ、１８０℃、
２５分。
【００４０】
前述の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成す
ることができ、それらを当該技術分野で既知の分割法に従って互いに分離することができ
る。ラセミ形態で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により
、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。その後、前記ジアステレ
オマー塩の形態を、例えば、選択的または分別結晶化により分離し、それからアルカリで
鏡像異性体を遊離する。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替の方法には
、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異
性体の形態はまた、反応が立体特異的に起こる場合、適切な出発物質の対応する純粋な立
体化学的異性体の形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体を所望
する場合、前記化合物は立体特異的製造法により合成される。これらの方法は、有利には
鏡像異性的に純粋な出発物質を使用する。
【００４１】
本明細書に記載の化合物は、薬理学的実施例１を含む以下の例に示すＦａｂＩ酵素の阻
害剤である。これらのＦａｂＩ酵素阻害特性に鑑みて、本明細書に記載の化合物は、細菌
感染症の治療に有用である。例えば、これらの化合物は、例えば、上気道感染症（例えば
、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染症（例えば、蓄膿症、
肺膿瘍）、心臓感染症（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染症（例えば、分泌性下痢、
脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染症（例えば、脳膿瘍）、眼感染症（例えば、眼瞼炎
、結膜炎、角膜炎、眼内炎、隔壁前（ｐｒｅｓｅｐｔａｌ）蜂巣炎および眼窩蜂巣炎、涙
嚢炎）、腎臓および尿路感染症（例えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲膿瘍、毒素性シ
ョック症候群）、皮膚感染症（例えば、膿痂疹、毛包炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、
細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染症（例えば、化膿性関節炎、骨髄炎）などの細
菌感染症の治療に有用である。さらに、化合物は、既知の抗生物質との併用に有用となり
得る。
【００４２】
従って、本発明はまた、とりわけ細菌感染症、特に、ＦａｂＩ酵素を発現する細菌によ
って引き起こされる細菌感染症の治療に使用される医薬として使用される式（Ｉ）の化合
物にも関する。その後、本化合物は、細菌感染症、特にＦａｂＩ酵素を発現する細菌によ
って引き起こされる細菌感染症を治療する医薬の製造に使用することができる。
【００４３】
さらに、本発明は、治療を必要とする対象に式（Ｉ）のＦａｂＩ酵素阻害化合物を投与
することを含む細菌感染症の治療方法を提供する。
【００４４】
治療を必要とする対象は、細菌感染症を有するまたは感染性細菌に暴露された対象であ
り、本発明の化合物を治療有効量投与することによりその症状を緩和することができる。
例えば、治療を必要とする対象は、治療として式（Ｉ）の化合物を投与することができる
感染症を有してもよい。別の例では、治療を必要とする対象は、開放創または熱傷を有し
てもよく、それに感染症の予防的治療として式（Ｉ）の化合物を投与することができる。
通常、対象は、罹患している細菌感染症の治療を受けることになる。
【００４５】
対象は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、シトロバクター属菌（Ｃ
ｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、野兎
病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍ
ｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃ
ｙｔｏｇｅｎｅｓ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈ
ａｌｉｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、髄膜
炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐ
ｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕ
ｌｇａｒｉｓ）、サルモネラ属菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐ．）、セラチア属菌（Ｓ
ｅｒｒａｔｉａ  ｓｐ．）、シゲラ属菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐ．）、ステノトロフォ
モナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ
）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、または表皮ブド
ウ糖球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）によって引き起こ
される細菌感染症を有してもよい。好ましくは、対象は、ＦａｂＩ酵素を発現する細菌に
よって引き起こされる細菌感染症の（予防的または治療的）処置を受ける。
【００４６】
「治療すること」および「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、このような
用語が適用される疾患、障害もしくは疾病、またはこのような疾患、障害もしくは疾病の
症状の１つ以上を回復に向かわせること、緩和すること、その進行を阻止すること、また
はそれらを予防することを含む、治癒的治療、対症的治療、および予防的治療を指す。
【００４７】
本発明の化合物の「治療有効量」とは、治療を必要とする対象に投与したとき、対象の
予後を改善する、例えば、細菌感染症に伴う対象の症状の１つ以上の発症を遅延するおよ
び／またはその重症度を低減する量である。対象に投与される開示された化合物の量は、
特定の疾患、投与方法、ならびに、全身的健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、
体重および薬剤に対する耐性などの対象の特徴に依存する。当業者は、前述および他の要
因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。
【００４８】
所定の薬理学的効果をもたらすのに必要な化合物の濃度を決定するために、幾つかの生
物学的アッセイの１つで化合物を試験することができる。
【００４９】
さらに、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および治療有効量の式（
Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として塩基付加塩または酸付加塩の形
態の特定の化合物を有効量、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と均質混合物に混
合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。これ
らの医薬組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口
注射に好適な単一剤形である。
【００５１】
例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、およ
び溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコール等
の通常の液体医薬媒体；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン
、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の固体医薬担体のいずれかを使用す
ることができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤
形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬
担体は主として滅菌水を含むが、有効成分の溶解度を改善するために、他の成分を含んで
もよい。注射用溶液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液、またはこれらの両方の
混合物を含む医薬担体を使用することにより製造することができる。注射用懸濁剤はまた
、適切な液体担体、および懸濁化剤等を使用することにより製造することができる。経皮
投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選
択により含み、任意選択により、これに、皮膚に対する顕著な有害作用を引き起こさない
好適な添加剤が少量配合される。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するおよ
び／または所望の組成物の製造に有用となるように選択することができる。これらの局所
組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）
、または軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基
の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の製造により適している。
【００５２】
投与の容易さと投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化するこ
とがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形（Ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉ
ｔ  ｆｏｒｍ）」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、
所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を、必要な医薬担体と共に
含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠
を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、
注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量等、ならびにこれらのそれぞれの
倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。
【００５３】
経口投与用に、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデン
プン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、賦形剤
（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、およびリン酸カルシウム等）、滑沢剤（例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン
、およびデンプングリコール酸ナトリウム等）、および湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウム）等の薬学的に許容される医薬品添加物および担体を用いて従来の手段で製造さ
れる固体剤形、例えば、錠剤（嚥下用とチュアブルの両方の形態）、カプセル剤またはジ
ェルキャップ剤（ｇｅｌｃａｐｓ）の形態を取ってもよい。このような錠剤はまた、当該
技術分野で周知の方法でコーティングされてもよい。
【００５４】
経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態を取って
もよく、またはそれらは、使用前に水および／または別の好適な液体担体と混合される乾
燥品として製剤化されてもよい。このような液体製剤は、任意選択により、懸濁化剤（例
えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
または硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性担体（例
えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）、甘味剤、香味剤、マスキ
ング剤および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安
息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の
手段で製造されてもよい。
【００５５】
本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容される甘味剤は、好ましくは、アスパルテー
ム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン
甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１
’，６’−トリデオキシガラクトーススクロース）、または、好ましくはサッカリン、サ
ッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシムなどの少なくとも１種の強力な甘味剤、
および、任意選択によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マル
トース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメルま
たは蜂蜜などの少なくとも１種のバルク甘味剤を含む。強力な甘味剤は、好都合には、低
濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約０
．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲であってもよい。バルク甘味剤は、約１０％〜
約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の比較的高濃度で有効に使用する
ことができる。
【００５６】
低投与量製剤中の苦み成分をマスキングすることができる薬学的に許容される香味剤は
、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロスグフレーバーリ、ま
たはストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。２種類の香味剤の組み合
わせにより非常に良好な結果を得ることができる。高投与量製剤では、キャラメルチョコ
レート（Ｃａｒａｍｅｌ  Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ  Ｃｏｏｌ）
、およびファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）等の比較的強力な薬学的に許容される香味剤を
必要とすることがある。各香味剤は、最終組成物中に約０．０５％〜１％（重量／体積）
の範囲の濃度で存在し得る。前記強力な香味剤の組み合わせを使用することが有利である
。好ましくは、製剤化中に味および／または色の変化または低下が起こらない香味剤が使
用される。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、注射、好都合には静脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射によ
る、例えば、ボーラス注射または連続的静脈内注入による非経口投与用に製剤化されても
よい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは多用量容
器で提供されてもよい。それらは、油性または水性溶媒で調製した懸濁剤、溶液剤、また
は乳剤などの形態を取ってもよく、等張化剤、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤な
どの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、好適な溶媒、例えば
、パイロジェン非含有滅菌水と混合される粉末の形態で存在してもよい。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、カカオ脂および／または他のグリセリドなどの通常の坐
剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化されてもよい。
【００５９】
ＦａｂＩ酵素の阻害に関連する抗菌疾患の治療に関わる当業者は、以下に示す試験結果
から式（Ｉ）の化合物の治療有効量を容易に決定できるであろう。一般に、治療有効用量
は、治療を受ける患者の体重に対して、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ
体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考え
られる。治療有効用量を、１日を通して２以上の部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）の形態
で適切な間隔を空けて投与することが適切な場合がある。前記部分用量は、例えば、それ
ぞれ単位剤形当たり有効成分を約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約１〜約５００ｍｇ
含有する単位剤形として製剤化されてもよい。
【００６０】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の
化合物、治療される特定の疾病、治療される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、お
よび全身健康状態、ならびにその患者が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。
さらに、治療される患者の反応に応じておよび／または本発明の化合物を処方する医師の
評価に応じて、前記「治療有効量」を増減し得ることが明らかである。従って、前述の有
効１日量の範囲は、ガイドラインに過ぎない。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、前述の適応症に使用されるか否かにかかわらず、それらが従来技
術で既知の化合物と比較して、有効性が高い、毒性が低い、作用時間が長い、効力が高い
、副作用の発生が少ない、容易に吸収される、および／または優れた薬物動態学的特性（
例えば、高い経口バイオアベイラビリティおよび／または低いクリアランス）を有する、
および／または他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を有するという利点を有し
得る。化合物は、Ｘ含有環中の二重結合に隣接するＮＲ４部分またはＣＲ４部分の存在に
鑑みて、このような利点も示し得る。
【００６２】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、それらが良好なまたは改善された熱力学的溶解度（例え
ば、従来技術で既知の化合物と比較して；および、例えば、既知の方法および／または本
明細書に記載の方法で測定した場合）を有するという利点を有し得る。式（Ｉ）の化合物
はまた、それらが抗菌剤に対する広い活性スペクトル（例えば、従来技術で既知の化合物
と比較して；および、例えば、既知の試験および／または本明細書に記載の試験で測定し
た場合、広い抗菌活性スペクトル）を有するという利点も有し得る。式（Ｉ）の化合物は
また、それらが良好なまたは改善されたｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学および経口バイオアベ
イラビリティを有するという利点も有し得る。それらはまた、それらが良好なまたは改善
されたｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を有するという利点も有し得る。例えば、本発明の化合物は
、静脈内製剤／投与に適用可能となり得る、従って、静脈内投与されたとき改善されたｉ
ｎ  ｖｉｖｏ有効性を示し得る。化合物は、Ｘ含有環中の二重結合に隣接するＮＲ４部分
またはＣＲ４部分の存在に鑑みて、このような利点も示し得る。
【００６３】
実験部分
略語
「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＣＭ」または「ＣＨ２Ｃ
ｌ２」はジクロロメタンと定義され、「ＭｅＯＨ」はメタノールと定義され、「ＥｔＯＨ
」はエタノールと定義され、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムと定義され、「ＴＨＦ」
はテトラヒドロフランと定義され、「ＡｃＯＥｔ」または「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルと
定義され、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンと定義され、「ＥＤＣＩ」はＮ
’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩
酸塩と定義され、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールと定義され
、「ＤＩＰＡ」はジイソプロピルアミンと定義され、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムと定
義され、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸と定義され、ＮＨ４ＯＨは水酸化アンモニウムと
定義され、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸一ナトリウム塩と定義され、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチル
エーテルと定義され、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸二ナトリウム塩と定義され、「ＣＨ３ＣＮ
」はアセトニトリルと定義され、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムと定義され、「ｎ−Ｂ
ｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムと定義され、「ｉ−ＰｒＯＨ」はイソプロパノールと定義
され、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウムと定義され、「ＤＭＡ」はジメチルアセト
アミドと定義され、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンと定義される。
【００６４】
立体化学表記法
式（I）の化合物は下記に示すように少なくとも２個の不斉炭素原子を有し、式中、不
斉炭素原子は＊で識別している。
【化２１】
2016190843.tif 000022
２個の縮環した（ａｎｎｕｌａｔｅｄ）５員環からなる系の環張力のため、「ｃｉｓ」型
しか製造できず、「ｔｒａｎｓ」型は製造できない。
【化２２】
2016190843.tif 000023
【００６５】
前述の「ｃｉｓ」化合物はそれぞれ、２個の鏡像異性体のラセミ混合物からなり、太線
の結合または破線の結合を使用してこの相対的な立体化学的配置を表示した。
【００６６】
このような「ｃｉｓ」化合物がその２つの個々の鏡像異性体に分離された場合、単一の
鏡像異性体の立体化学的配置を、相対的立体化学を表示するＲ＊またはＳ＊として示した
。従って、（Ｒ＊、Ｓ＊）として示される単一の鏡像異性体は、絶対（Ｒ、Ｓ）配置また
は（Ｓ、Ｒ）配置のいずれかを有することができる。単一の鏡像異性体中の特定のキラル
炭素原子の絶対立体化学が既知の場合、太線の結合および破線の結合の代わりに楔形の結
合を使用して、化合物が既知の絶対立体化学を有する単一の鏡像異性体であることを示し
た。
【実施例】
【００６７】
Ａ．中間体の合成
実施例Ａ．１
ａ）
【化２３】
2016190843.tif 000024
中間体（１）の製造
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１．０ｇ
、４．４ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｍｌ、１７．６２ｍｍｏｌ
）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍｌ、８．８１ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解した溶液を撹拌し、窒素ガスで
１０分間脱気した。トリ−ｏ−トルイルホスフィン（０．２７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）お
よび酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ４７％）（０．０９９ｇ，０．４４ｍｏｌ）を添加し
、得られた混合物をマイクロ波加熱した（１６００Ｗ、１８０℃、３５分）。反応混合物
を蒸発乾固し、ＤＣＭ／メタノール（８／２）の混合物（５０ｍｌ）に溶解し、短いセラ
イトパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過し、蒸発乾固した。残留物を冷エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、５℃で５分間撹拌し
、沈殿を濾別し、冷エタノール（３ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥して、中間体（１）９５０
ｍｇを得た。
【００６８】
ｂ）
【化２４】
2016190843.tif 000025
中間体（２）の製造
トリフルオロ酢酸（２３．２ｍｌ）をＤＣＭ（４１ｍｌ）に混合した混合物に、中間体
（１）（４．１ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を溶解した。反応を室温で３０分間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾別
し、減圧乾燥して、中間体（２）３．９７ｇを得た。
【００６９】
ｃ）
【化２５】
2016190843.tif 000026
中間体（３）の製造
ＨＣｌをジオキサンに混合した混合物（４Ｍ、４８ｍｌ）中で中間体（２）を終夜トリ
チュレートし、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、中間体（３）
３．７ｇを得た。
【００７０】
実施例Ａ．２
ａ）
【化２６】
2016190843.tif 000027
中間体（４）の製造
アリル−プロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ  １４
７５２８−２０−９、４５ｇ、０．２３ｍｏｌ）、コバルトカルボニル（１７．５ｇ、４
６．１ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチル−２−チオ尿素（３６．６ｇ、０
．２７７ｍｏｌ）のトルエン（１．８Ｌ）溶液を、オートクレーブ内でＣＯ圧力下（２〜
３ｂａｒ）、７０℃で５時間加熱撹拌した。得られた混合物を短いセライトパッドで濾過
し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭに溶解し、短いセライトパッドで濾過し、透明な溶液
を得た。それを蒸発乾固し、粗残留物８５．７ｇを得た。それを、（シリカゲル２０〜４
５μｍ、１０００ｇ、移動相（勾配ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９５／５〜８０／２０）での分
取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中
間体（４）３６．５ｇを得た。
【００７１】
ｂ）
【化２７】
2016190843.tif 000028
中間体（５）の製造
中間体（４）（３７．６ｇ、０．１６８ｍｏｌ）およびパラジウム炭素（Ｐｄ１０％）
（７．５ｇ）を酢酸エチル（７５０ｍｌ）に混合した混合物を、密閉槽型反応器内で、室
温で３ｂａｒにて３０分間水素化した。得られた混合物を短いセライトパッドで濾過し、
蒸発乾固して、中間体（５）３８．２ｇを得た。
【００７２】
ｃ）
【化２８】
2016190843.tif 000029
中間体（６）の製造
ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（６４ｍｌ、０．１０２ｍｏｌ）を−２０℃でＮ
２雰囲気下にてジイソプロピルアミン（１４．３ｍｌ、０．１０２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
（１４０ｍＬ）溶液に滴下した後、混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。次いで中間体
（５）（１９．１ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１９０ｍＬ）溶液を−７８℃で
添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタン
スルホンイミド（３６．４ｇ、０．１０２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液を−
７８℃で添加した後、混合物を室温に到達させ、終夜撹拌した。混合物を蒸発乾固した。
残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾
固し、中間体（６）２７．７ｇを得た。
【００７３】
ｄ）
【化２９】
2016190843.tif 000030
中間体（７）の製造
中間体（６）（９．３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（３．８１ｇ、
３１．２ｍｍｏｌ）を２Ｍ炭酸カリウム溶液（２６ｍｌ）およびエチレングリコールジメ
チルエーテル（９３ｍｌ）に溶解した溶液をＮ２で１０分間パージした後、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム（３．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。０〜４００
Ｗの範囲の出力を有する１台のマルチモードキャビティ型マイクロ波ＣＥＭ  Ｍａｒｓシ
ステムを使用して、密閉反応器を８０℃で３０分間加熱した。得られた溶液を室温に冷却
し、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。残留物の精製はシリカゲル（３３０ｇ、１５〜４０
μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより行った。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体（７）４．３ｇを得た。
【００７４】
ｅ）
【化３０】
2016190843.tif 000031
中間体（８）の製造
トリフルオロ酢酸（４４ｍｌ）を中間体（７）（１４．５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ２Ｃｌ２（４４ｍｌ）溶液に滴下した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後、混
合物を５℃に冷却した。混合物が塩基性になるまで、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加
し、それをＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を３Ｎ  ＮａＯＨ溶液、次いで
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、中間体（８）のラセミ化合物８．８ｇを得
た。
【００７５】
ｆ）
【化３１】
2016190843.tif 000032
中間体（９）および
【化３２】
2016190843.tif 000033
中間体（１０）の製造
中間体（８）を（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）でのキ
ラル  ＳＦＣにより分割精製した。移動相（イソプロピルアミン０．３％、ＣＯ２７３％
、ｉＰｒＯＨ２７％）。純粋な画分を回収し、溶媒を除去して、中間体（１０）（Ｒ＊、
Ｓ＊）（［α］Ｄ２０＝−５３．１９°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．３３６５ｗ／ｖ％、ＤＭ
Ｆ、２０℃））３．９ｇ、および中間体（９）（Ｓ＊、Ｒ＊）（［α］Ｄ２０＝＋３８．
６°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２８５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））４ｇを得た。
【００７６】
中間体（９）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１
Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．
７７−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２
．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，
１Ｈ）．
【００７７】
中間体（１０）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１
Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．
７７−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２
．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，
１Ｈ）．
【００７８】
実施例Ａ．３
ａ）
【化３３】
2016190843.tif 000034
中間体（１１）の製造
中間体（６）（４４．４ｇ、１１１．８２ｍｍｏｌ）および３−チオフェンボロン酸（
１７．１７ｇ、１３４．１９ｍｍｏｌ）を２Ｍ炭酸カリウム溶液（１１２ｍｌ）およびエ
チレングリコールジメチルエーテル（４４４ｍｌ）に溶解した溶液を開放容器内にて、Ｎ
２で１０分間パージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２．９２
ｇ、２２３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。０〜４００Ｗの範囲の出力を有する１台のマル
チモードキャビティ型マイクロ波ＣＥＭ  ＭＡＲＳシステムを使用して、溶液を７８℃で
１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃを添加した。混合物をセライ
トパッドで濾過した。有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、蒸発乾固した。残留物を（シリカゲル  ２０〜４５μｍ、１０００ｇ、移動相（ヘ
プタン８０％、ＡｃＯＥｔ２０％））での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。
純粋な画分を回収し、濃縮して、中間体（１１）１６ｇを得た。
【００７９】
ｂ）
【化３４】
2016190843.tif 000035
中間体（１２）の製造
トリフルオロ酢酸（１４．３７ｍｌ、１８６．４７ｍｍｏｌ）を中間体（１１）（５．
７２ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５７ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物
を室温で３時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１０％水溶液、５０ｍｌ）、次いで固体のＫ２Ｃ
Ｏ３を０℃で添加し、溶液を塩基性化した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、蒸発乾固した。残留物を（シリカゲル２０〜４５μｍ、１０００ｇ、移動相（
ＮＨ４ＯＨ１％、ＤＣＭ９３％、ＭｅＯＨ７％））での分取液体クロマトグラフィーによ
り精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して、中間体（１２）１２ｇを得た。
【００８０】
ｃ）
【化３５】
2016190843.tif 000036
中間体（１３）および
【化３６】
2016190843.tif 000037
中間体（１４）の製造
中間体（１２）を（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０×２０ｍｍ）での
キラルＳＦＣにより分割精製した。移動相（イソプロピルアミン０．３％、ＣＯ２８０％
、メタノール２０％）。純粋な画分を回収し、溶媒を除去して、中間体（１４）（Ｒ＊、
Ｓ＊）（［α］Ｄ２０＝−１２．４°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．５ｗ／ｖ％ＤＣＭ、２０℃
））５．８ｇ、および中間体（１３）（Ｓ＊、Ｒ＊）（［α］Ｄ２０＝＋９．４３°（５
８９ｎｍ、ｃ  ０．３５ｗ／ｖ％ＤＣＭ、２０℃））５．６ｇを得た。
【００８１】
中間体（１３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２
．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３３（
ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，
１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０
−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
【００８２】
中間体（１４）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２
．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３３（
ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，
１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０
−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
【００８３】
実施例Ａ．４
ａ）
【化３７】
2016190843.tif 000038
中間体（１５）の製造
中間体（６）（１０８ｇ、０．３０２ｍｏｌ）およびピリジン−４−ボロン酸（４９．
５ｇ、０．３６３ｍｏｌ）を２Ｍ炭酸カリウム水溶液（３０２ｍｌ、０．６０４ｍｏｌ）
およびエチレングリコールジメチルエーテル（１．１Ｌ）に溶解した溶液をＮ２で５分間
パージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３４．９ｇ、０．０３０
ｍｏｌ）を添加し、０〜８００Ｗの範囲の出力を有するマルチモードマイクロ波装置（Ｃ
ＥＭ  Ｍａｒｓ  ５）を使用して、混合物を７８℃で１時間加熱し、室温に冷却して、水
およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を（シリカゲル１５〜４０μｍ、３００ｇ、移動相（
ＮＨ４ＯＨ０．１％、ＤＣＭ９７％、ｉＰｒＯＨ３％）での分取液体クロマトグラフィー
により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を除去して、中間体（１５）４７．６ｇを得
た。
【００８４】
ｂ）
【化３８】
2016190843.tif 000039
中間体（１７）および
【化３９】
2016190843.tif 000040
中間体（１８）の製造
中間体（１６）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０μｍ、２０００ｇ、１１０ｍｍ）で
、流速７５０ｍｌ／分でのクロマトグラフィーにより分割精製した。移動相はメタノール
１００％であった。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体（１８）（Ｒ＊、Ｓ＊）
（（［α］Ｄ２０＝＋５５．７５°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．３３９ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２
０℃））１８．７ｇ、および中間体（１７）（Ｓ＊、Ｒ＊）（（［α］Ｄ２０＝−６８．
３８°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２５３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃））２０．７ｇを得た。
【００８５】
中間体（１７）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５２（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．
３６−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．８１−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．５３（
ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
【００８６】
中間体（１８））
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５２（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．
３６−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．８１−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．５３（
ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
【００８７】
実施例Ａ．５
【化４０】
2016190843.tif 000041
中間体（１９）の製造
中間体（１８）（２４．８ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）をＨＣｌジオキサン溶液（４Ｍ、１
０８ｍｌ）に５℃で添加した後、混合物を室温で９０分間撹拌した。沈殿を濾別し、Ｅｔ
２Ｏで洗浄し、７０℃で減圧乾燥して、中間体（１９）２１．１ｇ。
【００８８】
【化４１】
2016190843.tif 000042
中間体（２０）の製造
中間体（２０）は、中間体（１７）から出発して、同様に製造した。
【００８９】
実施例Ａ．６
ａ）
【化４２】
2016190843.tif 000043
中間体（２１）の製造
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン各０．５ｇ
の４バッチで行った反応。６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジ
ン−２−オン（０．５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６７
ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．６４８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に溶解した溶液を撹拌し、窒素で１０分間脱
気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ
）（０．１６１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、０〜４００Ｗの範囲の出力を有するマ
イクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して、得られた混合
物を１２０℃で４０分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭおよび水に溶解
し、短いセライトパッドで濾過した。濾液の有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＨに溶解し、濾別し、乾燥して、中間体（２１
）０．３６ｇを得た。
【００９０】
ｂ）
【化４３】
2016190843.tif 000044
中間体（２２）の製造
中間体（２１）（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、プロピオール酸ｔｅｒｔ−ブチル（
０．４２６ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（１．０６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）
およびＫ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）およびＤ
ＭＦ（５ｍｌ）に加え、Ｎ２でパージした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）（
０．０３４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、０〜４００Ｗの範囲の出力を有するシン
グルモードマイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して、
混合物を１００℃で２０分間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、混合物を短いセラ
イトパッドで濾過し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲル（１５〜４０μｍ、カートリッジ３
０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８．５／１．５／０．
１）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固
して、中間体（２２）０．０３７ｇを得た。
【００９１】
ｃ）
【化４４】
2016190843.tif 000045
中間体（２３）の製造
中間体（２２）（０．０５３ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（０．３７ｍ
ｌ／０．５ｍｌ）溶液に溶解した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を
減圧濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾別し、減圧乾燥して（８
０℃）、中間体（２３）０．０３２ｇを得た。
【００９２】
実施例Ａ．７
ａ）
【化４５】
2016190843.tif 000046
中間体（２４）の製造
マイクロ波条件：Ｂｉｏｔａｇｅ、９０℃、２５分、３０秒間予備撹拌した後、低出力
。ブロモベンゼン（０．２２８ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルヘキサヒドロピロロ［３．４］ピロール（０．６ｇ、２．８２ｍｍｏ
ｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（モレキュラーシブスで超無水（ｅｘｔｒａ  ｄｒｙ））（１５ｍｌ）溶液を撹拌し、
窒素で１０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．
１９８ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェ
ニル（０．０６５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を上記マイクロ波
条件に従って照射した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離した後、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾別し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（１５〜４０μ、４０ｇ、
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
。純粋な画分を回収し、濃縮して、中間体（２４）を得た。
【００９３】
ｂ）
【化４６】
2016190843.tif 000047
中間体（２５）の製造
ＴＦＡ（４．５４ｍｌ、５８．９５ｍｍｏｌ）を中間体（２４）（１．７ｇ、５．９ｍ
ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水お
よびＤＣＭを添加し、Ｋ２ＣＯ３（１０％水溶液）を添加して塩基性化し、有機層を分離
し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して、中間体（２５）を油状物として
得た。
【００９４】
実施例Ａ．７と同じ手順を使用して次の化合物を製造したが、ここではブロモベンゼン
の代わりに、それぞれ２−ブロモチオフェン、２−ブロモアニソール、２−ブロモ−１−
メチルベンゼン、２−ブロモ−１−クロロベンゼン、３−ブロモピリジン、２−ブロモチ
アゾール、４−ブロモ−１−クロロベンゼン、または３−ブロモ−１−クロロベンゼンを
使用した。
【化４７】
2016190843.tif 000048
【００９５】
実施例Ａ．８
ａ）
【化４８】
2016190843.tif 000049
中間体（３４）の製造
Ｎ２下での反応。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）（３．３３ｍｌ、５．３３ｍ
ｍｏｌ）を−２０℃でＤＩＰＡ（０．７４９ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ
）溶液に滴下した後、混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。次いで、中間体（４）（１
．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で添加し、得られた混
合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（
１．７４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を−７８℃で添加した後、混合
物を室温に到達させ、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル（４０ｇ、１
５〜４０μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体（３４）を得た。
【００９６】
ｂ）
【化４９】
2016190843.tif 000050
中間体（３５）の製造
窒素下での反応。マイクロ波条件：Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０、８０
℃、２０分間。中間体（３４）（０．４２ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）およびチオフェン−
２−ボロン酸（０．１３５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２Ｍ、０．８８ｍｌ）
およびエチレングリコールジメチルエーテル（４ｍｌ）に溶解した溶液をＮ２で１０分間
パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０２ｇ
、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を上記マイクロ波条件に従って照射し、室温
に冷却し、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル（１０ｇ、１５〜４０μ
ｍ、ヘプタン  １００〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体（３５）を得た。
【００９７】
ｃ）
【化５０】
2016190843.tif 000051
中間体（３６）の製造
中間体（３５）（０．２２６ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．７ｍｌ）および
ＤＣＭ（４ｍｌ）に混合した混合物を室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３
（１０％水溶液）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して、中間体（３６）を得た。
【００９８】
実施例Ａ．８ｂ／Ａ．８ｃと同じ手順を使用して次の化合物を製造したが、ここではチ
オフェン−２−ボロン酸の代わりに、それぞれ２−メトキシフェニルボロン酸、またはギ
酸を使用した。
【化５１】
2016190843.tif 000052
【００９９】
実施例Ａ．９
ａ）
【化５２】
2016190843.tif 000053
中間体（３７）の製造
マイクロ波条件：Ｂｉｏｔａｇｅ、１２０℃、３０分間。ｃｉｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルヘキサヒドロピロロ［３．４］ピロール（０．０２７ｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（０．０１８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（０．０８８ｍｌ、０．６４ｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍｌ）に混合した混合物を
上記条件に従って照射した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水層をＥｔ
ＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、蒸発乾固して、中間体（３７）を得た。
【０１００】
ｂ）
【化５３】
2016190843.tif 000054
中間体（３８）の製造
ＴＦＡ（０．６２ｍｌ、８．０２ｍｍｏｌ）を中間体（３７）（０．２０４ｇ、０．８
ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水お
よびＤＣＭを添加し、１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を添加して塩基性化し、固体のＮａＣｌを飽
和するまで添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して
、中間体（３８）を油状物として得た。
【０１０１】
実施例Ａ．９と同じ手順を使用して次の化合物を製造したが、ここでは２−ブロモプロ
パンの代わりに、それぞれプロパルギルブロマイド、ベンゼンスルホニルクロライド、ま
たはメタンスルホン酸２−チエニルメチルを使用した。
【化５４】
2016190843.tif 000055
【０１０２】
実施例Ａ．１０
ａ）
【化５５】
2016190843.tif 000056
中間体（４４）の製造
Ｎ２下での反応。ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）（４．８ｍｌ、７．７０ｍｍｏｌ
）を−７８℃でチアゾール（０．５ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）溶液
に滴下した後、混合物を３０分間撹拌した。中間体（５）（１．４４ｇ、６．４１ｍｍｏ
ｌ）のＥｔ２Ｏ（７ｍｌ）溶液を添加した後、混合物を２時撹拌して室温に間到達させた
。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲル（５０ｇ、１５〜４０μ
ｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体
（４４）を得た。
【０１０３】
ｂ）
【化５６】
2016190843.tif 000057
中間体（４５）の製造
封管内で中間体（４４）（１．０５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３７％Ｈ２Ｏ溶
液）（７ｍｌ）に混合した混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有するシングルモード
マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１
４０℃で１時間加熱した。反応混合物をＫ２ＣＯ３（１０％水溶液）に注ぎ入れ、有機層
を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して、残留物（１）０．２３ｇを得た。水層
を蒸発乾固し、固体をＤＣＭに懸濁し、１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発
乾固し、残留物（２）０．２９ｇを得た。残留物（１）と残留物（２）を合わせて精製し
、精製はシリカゲル（１５〜４０μｍ、３０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３Ｏ
Ｈ／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１）でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純
粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体（４５）０．４２ｇを得た。
【０１０４】
実施例Ａ．１１
ａ）
【化５７】
2016190843.tif 000058
中間体（４６）の製造
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．２４ｍｌ、１０．１２ｍｍｏｌ）を、５℃の氷浴中
で冷却した中間体（５）（０．５７０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液に
滴下し、混合物を５℃で１時間撹拌した後、終夜室温で撹拌した。混合物を０℃で冷却し
、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、濾過し、濃縮して、中間体（４６）を得た。
【０１０５】
ｂ）
【化５８】
2016190843.tif 000059
中間体（４７）の製造
ＴＦＡ（０．３９ｍｌ、５．１２ｍｍｏｌ）を中間体（４６）（０．１４６ｇ、０．５
１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し
、水およびＤＣＭを添加し、Ｋ２ＣＯ３（１０％水溶液）を添加して塩基性化し、有機層
を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して、中間体（４７）を油状物
として得た。
【０１０６】
実施例Ａ．１２
ａ）
【化５９】
2016190843.tif 000060
中間体（４８）の製造
中間体（７）（０．３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ  １０％（乾燥物換算）
（０．０６ｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に混合した混合物を室温および大気圧で２時間水
素化した。反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発乾固
して、中間体（４８）を得た。
【０１０７】
ｂ）
【化６０】
2016190843.tif 000061
中間体（４９）の製造
中間体（４８）（０．２８６ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．９ｍｌ）を
ＤＣＭ（６ｍｌ）に混合した混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ
３（１０％水溶液）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して、中間体（４９）を得た。
【０１０８】
実施例Ａ．１３
ａ）
【化６１】
2016190843.tif 000062
中間体（５０）の製造
Ｎ２下での反応。マイクロ波条件：Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０、８０
℃、２０分間。中間体（３８）（０．４５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および２−クロロフェ
ニルボロン酸（０．２３６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２Ｍ、１．２６ｍｌ）
およびエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍｌ）に溶解した溶液をＮ２で１０分間
パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４６ｇ
、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を上記条件に従って照射し、室温に冷却し、
水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾
固した。残留物を（シリカゲル５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）での分取液体クロマトグ
ラフィーにより精製した。移動相（１００％ＤＣＭ）。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発
させて、中間体（５０）を得た。
【０１０９】
ｂ）
【化６２】
2016190843.tif 000063
中間体（５１）の製造
中間体（５０）（０．３ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．９ｍｌ）をＤＣ
Ｍ（６ｍｌ）に混合した混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３（
１０％水溶液）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して、中間体（５１）を得た。
【０１１０】
実施例Ａ．１３と同じ手順を使用して次の化合物を製造したが、ここでは２−クロロフ
ェニルボロン酸の代わりに、それぞれ２−メチルフェニルボロン酸、１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル、フラン−２−ボロン酸、２−フルオロフ
ェニルボロン酸、フラン−３−ボロン酸、２−シアノフェニルボロン酸、５−ジメチルイ
ソキサゾール４−ボロン酸、ピリジン−３−ボロン酸、１−メチル−４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、ベ
ンジル亜鉛ブロマイド、２−クロロピリジン−３−ボロン酸、ピリミジル−５−ボロン酸
ピナコレート、１−ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル、５−メチル
フラン−２−ボロン酸、または４−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸を使用した。
【化６３】
2016190843.tif 000064
【０１１１】
実施例Ａ．１４
ａ）
【化６４】
2016190843.tif 000065
中間体（６７）の製造
中間体（３４）（２．７９８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）（０
．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１９８ｍｍｏｌ）、トリメチル酢酸（０．８４ｍｍ
ｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．１９６ｍｍ
ｏｌ）を封管内にてＮ２でパージした。チアゾール（４．１９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ
（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で終夜加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添
加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固
した。得られた残留物をシリカゲル（カートリッジ３０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン／
ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０）でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体（６７）を得た
。
【０１１２】
ｂ）
【化６５】
2016190843.tif 000066
中間体（６８）の製造
中間体（６７）（０．２４ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．８ｍｌ）およびＤ
ＣＭ（５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３（
１０％水溶液）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して、中間体（６８）０．１ｇを得た。
【０１１３】
実施例Ａ．１５
ａ）
【化６６】
2016190843.tif 000067
中間体（６９）の製造
中間体（３４）（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパン（４．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０４１ｇ、
０．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．２５ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した溶液
に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した
。混合物を、ステンレス鋼製オートクレーブ内で５ｂａｒの一酸化炭素下、１００℃で１
８時間撹拌し、中間体（６９）を得た。
【０１１４】
ｂ）
【化６７】
2016190843.tif 000068
中間体（７０）の製造
中間体（６９）（０．２ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（
２ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分間撹拌した後、それを蒸発乾固して、中間体（７
０）０．１３ｇを得た。
【０１１５】
実施例Ａ．１６
ａ）
【化６８】
2016190843.tif 000069
中間体（７１）の製造
中間体（３４）（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ
）プロパン（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８２ｇ、８．４ｍ
ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した溶液に、Ｐｄ（ＯＡ
ｃ）２（２５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した後、混合物をステン
レス鋼製オートクレーブ内で５ｂａｒの一酸化炭素下、１００℃で１８時間撹拌した。反
応混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、有機層を水、次いで、飽和食塩水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲル（１５〜４
０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３
０）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固
して、中間体（７１）０．６１ｇを得た。
【０１１６】
ｂ）
【化６９】
2016190843.tif 000070
中間体（７２）の製造
中間体（７１）（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンＴＨＦ溶液（２Ｍ、
１．１８ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯ
Ｂｔ（０．１９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７
８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）に混合した混合物を室温で終夜
撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固
して、中間体（７２）０．３７ｇを得た。
【０１１７】
ｃ）
【化７０】
2016190843.tif 000071
中間体（７３）の製造
中間体（７２）（０．３７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（
４ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３（１０％
水溶液）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、蒸発乾固して、中間体（７３）を得た。
【０１１８】
実施例Ａ．１７
ａ）
【化７１】
2016190843.tif 000072
中間体（７４）の製造
中間体（７１）（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメ
チルジシラザン（０．２３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２７ｇ、１．４２ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２
５ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）に混合した混合
物を室温で終夜撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲル（１５〜４０μｍ、１０ｇ、ＣＨ２Ｃ
ｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９４／６／０．１）でのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体（７４）０
．１６ｇを得た。
【０１１９】
ｂ）
【化７２】
2016190843.tif 000073
中間体（７５）の製造
中間体（７４）（０．１６ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）
（２ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分間撹拌した後、それを蒸発乾固して、中間体（
７５）０．１ｇを得た。
【０１２０】
実施例Ａ．１８
ａ）
【化７３】
2016190843.tif 000074
中間体（７６）の製造
中間体（３４）（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．
１７１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１６５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）
の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液を撹拌し、Ｎ２で１０分間脱気した。１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４１ｇ、
０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、０〜４００Ｗの範囲の出力を有するシングルモードマイ
クロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、反応混
合物を１００℃で２０分間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水
、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。得られた残留物を
シリカゲル（１０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５〜ヘプタン／
ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画
分を回収し、蒸発乾固し、中間体（７６）を得た。
【０１２１】
ｂ）
【化７４】
2016190843.tif 000075
中間体（７７）の製造
中間体（７６）（０．４５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メチル−１
，３、４−チアジアゾール（０．２８８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２Ｍ、１
．３４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍｌ）
に溶解した溶液を撹拌し、Ｎ２で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（０．１５５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、０〜４００Ｗの
範囲の出力を有するシングルモードマイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏ
ｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、反応混合物を１５０℃で５分間加熱した。水およびＥｔ
ＯＡｃを添加し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾
固した。得られた残留物をシリカゲル（カートリッジ３０ｇ、１５〜４０μｍ、ＤＣＭ〜
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．１）でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体（７７）を得た。
【０１２２】
ｃ）
【化７５】
2016190843.tif 000076
中間体（７８）の製造
中間体（７７）（０．１４ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）
（２ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＫ２ＣＯ３の１０
％水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、蒸発乾固して、中間体（７８）８１ｍｇを得た。
【０１２３】
実施例Ａ．１９
ａ）
【化７６】
2016190843.tif 000077
中間体（７９）の製造
ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）（４．２ｍｌ、６．６６ｍｍｏｌ）を１−メチルイ
ミダゾール（０．５３ｍｌ、６．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に窒素下、−７
８℃で滴下した後、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷
却し、中間体（５）（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を添加し
た。混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、室温に到達させ、終夜撹拌した。水およびＥ
ｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲル（１５〜４０μｍ、３０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ
２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．１）でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体（７９）０．
５４ｇを得た。
【０１２４】
ｂ）
【化７７】
2016190843.tif 000078
中間体（８０）の製造
封管内で中間体（７９）（０．５４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３７％Ｈ２Ｏ溶
液）（５ｍｌ）に混合した混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を有するシングルモード
マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して、１
４０℃で１時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固して、中間体（８０）０．４７ｇを得た
。
【０１２５】
実施例Ａ．２０
ａ）
【化７８】
2016190843.tif 000079
中間体（８１）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸
エチル１／１、ＵＶ／ＰＭＡ）で監視した。ｎ−ブチルリチウム、２．５Ｍヘキサン溶液
（４．２８ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（１．５１ｍｌ、１０．７
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液に−２０℃で滴下した（５分間）。混合物を−２０
℃で１５分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。中間体（９５）（２．００ｇ、８．８８
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で添加した（５分間）。混合物を−７８
℃で２時間撹拌した。２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］ピ
リジン（３．５０ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍｌ）溶液を−７８℃で添
加した（５分間）。次いで、混合物を室温に戻し、１７時間撹拌した。混合物を５０℃で
４時間加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）の添加により反応
停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナ
トリウム）、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を得られた残留物（６．０
７ｇ）に添加した後、混合物を濾別し、白色固体１．３０ｇを得た。濾液を濃縮した後、
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１
００／０〜６０／４０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間
体（８１）１．０２ｇを得た。
【０１２６】
ｂ）
【化７９】
2016190843.tif 000080
中間体（８２）の製造
反応をアルゴン雰囲気下で行い、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル  ８／２、ＵＶ／
ＰＭＡ）で監視した。５−アセチル−２−チエニルボロン酸（０．０５７ｇ、０．３３６
ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２８０ｍｌ、０．５６０ｍｍｏｌ）を中
間体（８１）（０．１００ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍ
ｌ）溶液に添加した。混合物をアルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合
物を８０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却した後、水（１０ｍｌ）および酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水（１０ｍｌ）および飽和食塩水（１０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ８／２）によ
り精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（８２）０．０７６ｇを得た
。
【０１２７】
ｃ）
【化８０】
2016190843.tif 000081
中間体（８３）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メ
タノール  ９／１、ＵＶ）で監視した。塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（３．３３ｍｌ、
１３．３ｍｍｏｌ）を中間体（８２）（０．４４４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン
（９ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で７０時間撹拌した後、濃縮乾固して、中
間体（８３）０．３７０ｇを得た。
【０１２８】
実施例Ａ．２０ｂ／Ａ．２０ｃと同じ手順を使用して次の化合物を製造したが、ここで
は５−アセチル−２−チエニルボロン酸の代わりに、それぞれ４−メチルチオフェン−２
−ボロン酸、２−クロロチオフェン−３−ボロン酸、４−メチル−３−チオフェンボロン
酸、２−アセチル−３−チオフェンボロン酸、５−シアノチオフェン−２−ボロン酸、５
−クロロチオフェン−２−ボロン酸、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエ
ステル、３−メチル−チオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル、または３−メトキ
シチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステルを使用した。
【化８１】
2016190843.tif 000082
【０１２９】
実施例Ａ．２１
ａ）
【化８２】
2016190843.tif 000083
中間体（９３）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：石油エーテ
ル／酢酸エチル  ９／１、ＰＭＡ）で監視した。メチルリチウムの１．６Ｍジエチルエー
テル溶液（３．２９ｍｌ、５．２６ｍｍｏｌ）をヨウ化銅（Ｉ）（０．７９４ｇ、４．１
７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）懸濁液に０℃で添加した。１時間語、中間体（８１
）（０．３５５ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１ｍｌ）溶液を０℃で、カニュ
ーレで添加し、ＴＨＦ（２．１ｍｌ）で洗浄した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物
をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１４ｍｌ）で反応停止させ、蒸発乾固した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン／酢酸エチル  ９５／５）により精製
した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（９３）０．１８０ｇを得た。
【０１３０】
ｂ）
【化８３】
2016190843.tif 000084
中間体（９４）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：石油エーテ
ル／酢酸エチル  ９／１、ＰＭＡ）で監視した。塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（２．０
２ｍｌ、８．０６ｍｍｏｌ）を中間体（９３）（０．１８０ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）の
１，４−ジオキサン（４．３ｍｌ）溶液に添加し、溶液を室温で６５時間撹拌した後、濃
縮乾固して、中間体（９４）０．１４１ｇ（１１０％）を得た。
【０１３１】
実施例Ａ．２２
ａ）
【化８４】
2016190843.tif 000085
中間体（９５）の製造
水素化を無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル５０／５０
、発色手段：ＵＶ／ＰＭＡで監視した。中間体（４）（６．９３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液を、室温（大気圧）でパラジウム炭素、１０重量％担持（１
．６５ｇ）を触媒として用いて１５時間水素化した。触媒をｃｌａｒｃｅｌで濾別し、濾
過ケーキをジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固した
。得られた残留物（７．２６ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油
エーテル／酢酸エチル  ８０／２０〜５０／５０）により精製した。生成物画分を回収し
、溶媒を蒸発させて、中間体（９５）６．７０ｇを得た。
【０１３２】
ｂ）
【化８５】
2016190843.tif 000086
中間体（９６）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：石油エーテ
ル／酢酸エチル  ６／４、ＤＣＩＰ）で監視した。三塩化ランタンリチウム錯体の０．６
Ｍ  ＴＨＦ溶液（３．７０ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）を中間体（９５）（０．５００ｇ、
２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し
た後、０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロマイドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．６
６ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合物を室温に戻し、１８時間撹拌した。
混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）の添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽
出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した
。得られた残留物（０．６３５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石
油エーテル／酢酸エチル  ９／１〜７／３）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒
を蒸発させた。得られた残留物（０．４１０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ８／２）により精製した。生成物画分を回収し、
溶媒を蒸発させて、中間体（９６）０．２３５ｇを得た。
【０１３３】
ｃ）
【化８６】
2016190843.tif 000087
中間体（９７）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、１Ｈ  ＮＭＲで監視した。ＨＣｌジオキサ
ン溶液（４Ｍ、２．３０ｍｌ、９．２０ｍｍｏｌ）を中間体（９６）（０．２３５ｇ、０
．９２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１８
時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿をガラスフリットで濾別し、ジエチルエーテル（
２０ｍｌ）で洗浄し、固体０．１２６ｇを得た。濾液を濃縮乾固し、残留物０．０７７ｇ
を得た。固体と残留物を合わせて、ジオキサン（２ｍｌ）に溶解した。４Ｍ  ＨＣｌジオ
キサン溶液（２．３０ｍｌ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２４時間、
次いで１００℃で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、中間体（９７）０．１
５８ｇを得た。
【０１３４】
実施例Ａ．２３
ａ）
【化８７】
2016190843.tif 000088
中間体（９８）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：石油エーテ
ル／酢酸エチル  １／１、ＰＭＡ）で監視した。水素化ホウ素ナトリウム（０．８９３ｇ
、２３．６ｍｍｏｌ）を３０分にわたり少量ずつ中間体（９５）（２．６６ｇ、１１．８
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹
拌した後、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ
）、１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層
を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、中間体（９８）２．２７ｇを得た。
【０１３５】
ｂ）
【化８８】
2016190843.tif 000089
中間体（９９）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：石油エーテ
ル／酢酸エチル  １／１、ＰＭＡ）で監視した。メタンスルホニルクロライド（０．９３
０ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を中間体（９８）（２．２７ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（４．１７ｍｌ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に０℃
で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（２
００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）、１Ｍ塩酸水溶液（
１００ｍｌ）および、再度、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物（２．５２ｇ）をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ８／２〜５／５）により精製し
た。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（９９）２．３９ｇを得た。
【０１３６】
ｃ）
【化８９】
2016190843.tif 000090
中間体（１００）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：石油エーテ
ル／酢酸エチル、８／２、ニンヒドリン／ＰＭＡ）で監視した。中間体（９９）（０．３
００ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。
ピロール（０．１０２ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム、６０％鉱油分
散液（０．０５８９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、次いで、飽
和食塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮
した。得られた残留物（０．２９０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
：石油エーテル／酢酸エチル、９８／２〜９５／５、その後９０／１０）により精製した
。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（１００）０．１７５ｇを得た。
【０１３７】
ｄ）
【化９０】
2016190843.tif 000091
中間体（１０１）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：石油エーテ
ル／酢酸エチル、６／４、ＰＭＡ）で監視した。４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１．５８
ｍｌ、６．３３ｍｍｏｌ）を中間体（１００）（０．１７５ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）の
ジオキサン（３ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、濃縮乾固し
て、中間体（１０１）０．１３５ｇを得た。
【０１３８】
実施例Ａ．２３ｃ／Ａ．２３ｄと同じ手順を使用して次の化合物を製造したが、ここで
はピロールの代わりに、それぞれテトラゾール、ピラゾール、１，２，４−トリアゾール
、１，２，３−トリアゾールまたはフェノールを使用した。
【化９１】
2016190843.tif 000092
【０１３９】
実施例Ａ．２４
ａ）
【化９２】
2016190843.tif 000093
中間体（１０９）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：石油エーテ
ル／酢酸エチル、８／２、ニンヒドリン／ＰＭＡ）で監視した。ナトリウムメトキシドの
２５重量％メタノール溶液（０．４４９ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を中間体（９９）（０
．３００ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液に添加した。混合物を２０
時間還流撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈
し、水（５０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１００／０〜９７／３、その後１／１）により精
製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（１０９）０．１８２ｇを得た
。
【０１４０】
ｂ）
【化９３】
2016190843.tif 000094
中間体（１１０）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：石油エーテ
ル／酢酸エチル、８／２、ニンヒドリン／ＰＭＡ）で監視した。４Ｍ  ＨＣｌジオキサン
溶液（１．８８ｍｌ、７．５４ｍｍｏｌ）を中間体（１０９）（０．１８２ｇ、０．７５
４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間、次
いで５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、中間体（１１０）０．１３９
ｇを得た。
【０１４１】
などの最終化合物の製造に使用した幾つかの中間化合物は市販されている。
【０１４２】
Ｂ．最終化合物の合成
実施例Ｂ．１
【化９４】
2016190843.tif 000095
化合物（１４）の製造
中間体（３）（９．４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、中間体（９）（８．２ｇ、４４．３ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８．５ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（
６．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．４ｍｌ、０．１１１ｍｍ
ｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍｌ）およびＴＨＦ（１６０ｍｌ）に混合した混合物を室
温で終夜撹拌した。水（１７５ｍｌ）を添加し、沈殿を濾別し、水／ＥｔＯＨ（５０ｍｌ
）で洗浄した。固体をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁し、１５分間撹拌した。得られた懸濁
液を濾別し、７０℃で減圧乾燥して、化合物（１４）７．３ｇを白色粉末として得た（ｍ
ｐ＝２６６℃）（［α］Ｄ２０＝−１０５．１°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．１２７５ｗ／ｖ
％、ＣＨ２Ｃｌ２、２０℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．６４（ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ
＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．４２
（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−４．０４（ｍ，５Ｈ），３．
０９−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．６７（
ｍ，３Ｈ）．
【０１４３】
実施例Ｂ．２
【化９５】
2016190843.tif 000096
化合物（４４）の製造
中間体（１４）（５．８ｇ、３０．３２ｍｍｏｌ）、中間体（３）（７．７２ｇ、３０
．３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．９２ｇ、３６．３８ｍｍｏ
ｌ）、ＥＤＣＩ（６．９７ｇ、３６．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．７
１ｍＬ、１０６．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍ
ｌ）に溶解した溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、Ｅ
ｔＯＨで２回洗浄し、６５℃で減圧乾燥した。この沈殿物をＥｔＯＨから結晶化し、濾別
し、６２℃で減圧乾燥して、化合物（４４）９．０２ｇを白色粉末として得た（ｍｐ＝２
６４℃）（［α］Ｄ２０＝＋１７０．１２°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２０７５ｗ／ｖ％、
ＣＨ２Ｃｌ２、２０℃））。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．６３（ｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ．ｓ
．，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝
９．１，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３５−４．０３（
ｍ，５Ｈ），２．９４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ）
，２．５２−２．６２（ｍ，２Ｈ）．
【０１４４】
実施例Ｂ．３
【化９６】
2016190843.tif 000097
化合物（４０）の製造
中間体（１９）（２１．１ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）、中間体（３）（１７．３ｇ、６７
．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１．０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）
、ＥＤＣＩ（１５．６ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７ｍｌ、０．
３３９ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｌ）およびＴＨＦ（３５０ｍｌ）に溶解した溶
液を室温で終夜撹拌した。混合物に水を添加した。沈殿を濾別し、水／ＥｔＯＨ、次いで
ＥｔＯＨで洗浄し、７０℃で減圧乾燥して、化合物（４０）１２．７ｇを白色粉末として
得た（ｍｐ＝２７１℃）（［α］Ｄ２０＝＋１１６．０８°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２１
４５ｗ／ｖ％、ＣＨ２Ｃｌ２、２０℃））。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．６３（ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｄ，Ｊ＝
１５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝
１１．６，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−
４．０４（ｍ，５Ｈ），２．８６−３．２２（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，２
Ｈ）．
【０１４５】
【化９７】
2016190843.tif 000098
化合物（４１）
化合物（４１）は、同じ手順に従って中間体（２０）を中間体（３）と反応させること
により同様に製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．６３（ｄ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｄ，Ｊ＝
１５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝
１１．６，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−
４．０４（ｍ，５Ｈ），２．８６−３．２２（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，２
Ｈ）．
（［α］Ｄ２０＝−１１５．８５°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．１８３ｗ／ｖ％、ＣＨ２Ｃｌ
２、２０℃））．
【０１４６】
実施例Ｂ．４
ａ）
【化９８】
2016190843.tif 000099
中間体（１１１）の製造
反応をＡｒ雰囲気下で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／トリエ
チルアミン  ９５／５／０．１、ＵＶ／ＰＭＡ）で監視した。中間体（３）（２．０２ｇ
、７．３９ｍｍｏｌ）、粗ｃｉｓヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５（１Ｈ
）オン（１．８５ｇ、最大８．８９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
和物（１．３６ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（６．３
２ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍｌ）に混合した混合物に、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（．ＨＣｌ）（１．７０ｇ、８．８７
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、ジ
クロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し
た。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出して戻した。合わせた有機層を飽和
食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮乾固し
た。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロ
ロメタン／メタノール  １００／０〜９４／６）により精製した。生成物画分を回収し、
溶媒を蒸発させた。塩基性水層を再度ジクロロメタン（３×３００ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機層を飽和食塩水（９００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  １００／０〜９４／６）により精製した。生
成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。所望の残留物を合わせ、中間体（１１１）１．５
８ｇを得た。
【０１４７】
ｂ）
【化９９】
2016190843.tif 000100
化合物（７１）の製造
反応をアルゴン雰囲気下、無水条件で行い、ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メ
タノール  ９５／５、ＵＶ／ＰＭＡ）で監視した。三塩化ランタン塩化リチウム錯体の０
．６Ｍ  ＴＨＦ（２．３８ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）溶液を、中間体（１１１）（０．４
６４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍｌ）懸濁液に添加した。混合物を室温で１
時間撹拌した後、０℃に冷却した。１．０ＭフェニルマグネシウムブロマイドＴＨＦ溶液
（３．５７ｍｌ、３．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３日間撹拌し、室温に戻
した。追加の１．０ＭフェニルマグネシウムブロマイドＴＨＦ溶液（２．８５ｍｌ、２．
８５ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。混合物を室温でさらに２日間撹拌した。混合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３
０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮
乾固した。得られた残留物（０．８０１ｇ）をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）により精製した。回
収した生成物画分の溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（２×３ｍｌ）でトリ
チュレートした後、減圧乾燥して、化合物（７１）０．０７７ｇを得た。
【０１４８】
実施例Ｂ．５
【化１００】
2016190843.tif 000101
化合物（７３）の製造
中間体（２３）（０．０３２ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、中間体（８）（０．０３２ｇ
、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２２ｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
（０．０１６ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４９ｍｌ、０．
３４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）に混合した混合物を室温で
終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＨから結晶化し、固体を濾別し、Ｅ
ｔＯＨで洗浄し、乾燥して（減圧７０℃）、化合物（７３）０．０１５ｇを得た。
【０１４９】
表Ｆ−１に、上記実施例の１つに従って製造した化合物を記載する。
【０１５０】
【表１】
2016190843.tif 000102
【０１５１】
【表２】
2016190843.tif 000103
【０１５２】
【表３】
2016190843.tif 000104
【０１５３】
【表４】
2016190843.tif 000105
【０１５４】
【表５】
2016190843.tif 000106
【０１５５】
【表６】
2016190843.tif 000107
【０１５６】
Ｃ．化合物の同定
Ｃ１．ＬＣＭＳ
本発明の化合物のＬＣＭＳ−キャラクタリゼーションに、次の方法を使用した。
【０１５７】
一般的手順Ａ
ＬＣ測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ
検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを備え、カラムを４０℃の温度に
保持するＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）シ
ステムを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ検出器に導いた。ＭＳ検出器は、エレ
クトロスプレーイオン源と共に構成された。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、
イオン源温度は、Ｑｕａｔｔｒｏ（トリプル四重極型質量分析装置、Ｗａｔｅｒｓ製）で
１３０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｗａｔｅ
ｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行っ
た。
【０１５８】
一般的手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオー
ドアレイ検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを備え、カラムを３０℃
の温度に保持するＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用し
て行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分岐した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレー
イオン源と共に構成された。ＬＣＴ（Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ  Ｚｓｐｒａｙ（商
標）質量分析装置、Ｗａｔｅｒｓ製で、キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、イオ
ン源温度は１００℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は
、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシス
テムで行った。
【０１５９】
方法１
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架
橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００
ｍｍ）で、流速０．３５ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：７ｍＭ酢酸アン
モニウム９５％／アセトニトリル５％；移動相Ｂ：アセトニトリル１００％）を使用して
、Ａ９０％およびＢ１０％（０．５分間保持）から、３．５分でＡ８％およびＢ９２％に
変化させ、２分間保持し、０．５分で初期条件に戻し、１．５分間保持する勾配条件を実
施した。注入量２μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モード
で２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延（ｉｎｔｅｒｓｃａｎ  ｄ
ｅｌａｙ）を使用して、０．２秒で１００〜１０００の走査を行うことにより取得した。
【０１６０】
方法２
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架
橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００
ｍｍ）で、流速０．３４３ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：７ｍＭ酢酸ア
ンモニウム９５％／アセトニトリル５％；移動相Ｂ：アセトニトリル１００％）を使用し
て、Ａ８４．２％およびＢ１５．８％（０．４９分間保持）から、２．１８分でＡ１０．
５％およびＢ８９．５％に変化させ、１．９４分間保持し、０．７３分で初期条件に戻し
、０．７３分間保持する勾配条件を実施した。注入量２μｌを使用した。コーン電圧は、
正イオン化モードと負イオン化モードで２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の
走査間遅延を使用して、０．２秒で１００〜１０００の走査を行うことにより取得した。
【０１６１】
方法３
一般的手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラ
ム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２種類の移動
相（移動相Ａ：７ｍＭ酢酸アンモニウム１００％；移動相Ｂ：アセトニトリル１００％）
を使用して、Ａ８０％およびＢ２０％（０．５分間保持）から、４．５分でＢ９０％に変
化させ、Ｂ９０を４分間保持し、初期条件で３分間再平衡化する勾配条件を実施した。注
入量５μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで２０Ｖで
あった。質量スペクトルは、０．３秒の走査間遅延（ｉｎｔｅｒｓｃａｎ  ｄｅｌａｙ）
を使用して、０．４秒で１００〜１０００の走査を行うことにより取得した。
【０１６２】
方法４
一般的手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラ
ム（５μｍ、３．９×１００ｍｍ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。３種類の移動相（
移動相Ａ：７ｍＭ酢酸アンモニウム１００％；移動相Ｂ：アセトニトリル１００％；移動
相Ｃ：ギ酸０．２％＋超純水９９．８％）を使用して、Ａ５０％およびＣ５０％（１．５
分間保持）から、４．５分でＡ１０％、Ｂ８０％およびＣ１０％に変化させ、４分間保持
し、初期条件で３分間再平衡化する勾配条件を実施した。注入量５μｌを使用した。コー
ン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで２０Ｖであった。質量スペクトルは、
０．３秒の走査間遅延を使用して、０．４秒で１００〜１０００の走査を行うことにより
取得した。
【０１６３】
方法５
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオー
ドアレイ検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを備え、カラムを室温に
保持するＨＰＬＣ  １１００／１２００（Ａｇｉｌｅｎｔ）システムを使用して行った。
ＭＳ検出器（ＭＳ−Ａｇｉｌｅｎｔシンプル四重極型）はエレクトロスプレー−ＡＰＣＩ
イオン源と共に構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｃ
ｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムで行った。
【０１６４】
逆相ＨＰＬＣをＮｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８カラム（３μｍ、３×１５０ｍｍ）で、流
速０．４２ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：水／ＴＦＡ（０．１％）；移
動相Ｂ：アセトニトリル１００％）を使用して、Ａ９８％（３分間保持）から、１２分で
Ｂ１００％に変化させ、Ｂ１００％を５分間保持した後、２分間でＡ９８％に戻し、Ａ９
８％で６分間再平衡化する勾配条件を実施した。注入量２μｌを使用した。キャピラリー
電圧は２ｋＶであり、コロナ放電は１μＡに保持し、イオン源温度は２５０℃に維持した
。フラグメンターには可変電圧を使用した。質量スペクトルは、正モードのエレクトロス
プレーイオン化およびＡＰＣＩで、１００〜１１００ａｍｕの走査を行うことにより取得
した。
【０１６５】
【表７】
2016190843.tif 000108
【０１６６】
Ｃ２．融点
直線温度勾配を有する熱板、スライドポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコ
フラー（Ｋｏｆｌｅｒ）ホットベンチを用いて、多くの化合物の融点を得た。  示差走査
熱量測定法（ＤＳＣ）を使用して、多くの化合物の融点を測定した。融点は、２５℃から
始まる１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３５０℃であった。
【０１６７】
Ｂｕｅｃｈｉ融点測定装置Ｂ−５６０を用いて、多くの化合物の融点を得た。加熱媒体
は金属ブロックであった。サンプルの溶融は、ルーペおよび高い光コントラストで目視観
測した。融点は３℃／分または１０℃／分のいずれかの温度勾配で測定した。最高温度は
３００℃であった。
【０１６８】
残りの融点は、開放毛細管を使用して測定した。
【０１６９】
【表８】
2016190843.tif 000109
【０１７０】
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１  ＦａｂＩ酵素阻害：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅ
ｕｓ）ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ。
半分の面積の３８４ウェルのマイクロタイタープレートで、ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
を行った。１００ｍＭ  ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−
２イミノ二酢酸）、２５０μＭクロトニル−ＣｏＡ、６２５μＭ  ＮＡＤＨおよび５０μ
ｇ／ｍｌ黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ  ２９２１３  ＦａｂＩを含有す
るアッセイ混合物４０μｌ中で化合物を評価した。阻害剤は、通常、５０〜０．３９μＭ
の範囲であった。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ
緩衝液（ｐＨ９．０）を添加してｐＨをシフトさせることにより反応を停止させた。３４
０での吸光度の変化を測定することにより、ＮＡＤＨの消費を監視した。サンプルの読み
を陰性対照（化合物非含有）および陽性（酵素非含有）対照の読みと比較することにより
、化合物の酵素活性阻害率を求めた。最良適合曲線を最小二乗法により適合させる。これ
から、酵素活性の５０％阻害が生じるＩＣ５０値（μｇ／ｍｌで示す）を得た。
【０１７１】
【表９】
2016190843.tif 000110
【０１７２】
Ｄ．２  様々な細菌株に対する化合物の抗菌活性を試験するＩｎ  ｖｉｔｒｏ方法
感受性試験用細菌懸濁液の調製
次の細菌を使用した：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ
）ＡＴＣＣ  ２９２１３、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ  ７００７８８、および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒ
ｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ  ３５２１８。この試験に使用した細菌は、滅菌脱イオ
ン水で調製したミュラー・ヒントンブロス（Ｄｉｆｃｏカタログ番号０７５７−１７）１
００ｍｌを含有するフラスコ内で、３７℃で振盪しながら終夜増殖させた。保存菌株は使
用するまで−７０℃で貯蔵した。
細菌を５％ヒツジ血液（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号２５４０５３
）を含有するトリプティックソイ寒天プレートで、３５℃、好気条件で１８〜２４時間イ
ンキュベートした（第１継代）。第２継代では、新鮮ミュラー・ヒントンブロスに５〜１
０コロニーを接種し、好気条件での濁度（対数期に達する）に達するまで、３５℃で終夜
増殖させる。次いで、細菌懸濁液をマクファーランド０．５の濃度に調節し、ミュラー・
ヒントン液体培地で１：１００にさらに希釈する。これを接種菌液として使用する。
【０１７３】
結果（ＳＴＡ  ＡＴＣＣ  ２９２１３に関する）を下記の表Ｄ２に示す。
【０１７４】
抗菌感受性試験：ＩＣ９０測定
微量液体希釈法により、化合物の２倍希釈系列を含有し、５×１０５ＣＦＵ／ｍｌの細
菌（ＣＬＳＩガイドラインに準拠した標準的接種菌量）を接種した最終容量０．１ｍｌの
ミュラー・ヒントンブロスを有する９６ウェルフォーマット（平底マイクロタイタープレ
ート）でＭＩＣアッセイを行った。阻害剤は、通常、６３〜０．４９μＭの範囲である。
アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は、１．２５％（最大許容ＤＭＳＯ濃度＝６％）であった
。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する化合物の活性に対するヒト血清の効果を
試験するアッセイでは、最終濃度１０％となるようにヒト血清を添加した。プレートを３
５℃で１６〜２０時間インキュベートした。インキュベート終了時に、細菌の増殖を蛍光
定量的に定量した。このために、全ウェルにレサズリンを添加して、プレートを再インキ
ュベートした。インキュベート時間は、細菌の種類に依存する。青色から桃色への変色は
、細菌の増殖を示した。コンピュータ制御蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅ
ｎｔ  ＦＬ，Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）で励起波長５４０ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍに
て蛍光を読み取った。化合物により達成された増殖阻害％は、標準的な方法により算出し
た。ＩＣ９０（μｇ／ｍｌで示す）は、細菌増殖の９０％阻害濃度と定義された。ＱＣ認
可のため、標準化合物のパネルも同時に試験した。
【０１７５】
結果を下記の表Ｄ２に示す（ＳＴＡ＋１０％ＨＳ）。
【０１７６】
細胞毒性アッセイ
ＭＴＴアッセイを使用して、化合物の細胞毒性を評価した。９６ウェルプレート中で増
殖したヒトＨｅｌａＭ細胞を、被験化合物の希釈系列（最終量０．２ｍｌ）に暴露し、３
７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。阻害剤は、通常、２５〜０．８μ
Ｍの範囲である。アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である。ＭＴＴ（３−（４，
５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、
テトラゾール）が添加され、生細胞中でのみ紫色のホルマザンに還元された。２−プロパ
ノール１００μｌを添加することによりホルマザン結晶の可溶化を達成した。紫色を呈す
る還元されたホルマザンの吸光度を５４０ｎｍおよび６９０ｎｍで測定することにより、
細胞生存度を求めた。６９０ｎｍで測定した吸光度を５４０ｎｍでの吸光度から自動的に
引き、非特異的吸収の影響を排除した。化合物によって達成される細胞毒性率を標準的方
法により算出した。細胞毒性は、ＣＣ５０、即ち、細胞生存度の５０％低下を引き起こす
濃度として報告する。
【０１７７】
結果を下記の表Ｄ２に示す（ＴＯＸ  ＨＥＬＡＭ）。
【０１７８】
【表１０】
2016190843.tif 000111
【０１７９】
実施例Ｅ．
Ｅ．１  熱力学的溶解度／水溶液に対する溶解度
ｐＨ溶解性試験を周囲温度で４日間行った。特定の緩衝液に対する最大溶解度を測定す
るために、飽和溶解度試験を行った。飽和点に達するまで、化合物を各緩衝液に添加した
。この後、周囲温度で４日間フラスコを振盪した。４日後、溶液を濾過して、ＵＰＬＣに
注入し、一般的なＨＰＬＣ法を使用して濃度を測定した。
【０１８０】
結果
【０１８１】
【表１１】
2016190843.tif 000112
【０１８２】
Ｅ．２  抗菌活性スペクトル
好気性細菌に対する臨床検査標準委員会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）方法（ＣＬＳＩ  Ｍ０
７−Ａ８）（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００９．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉ
ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅ
ｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  
Ｍ０７−Ａ８，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．２参照）に準拠し、ヘモフィリス（Ｈａｅｍｏｐｈ
ｉｌｉｓ）試験培地（ＨＴＭ）ブロスを使用したインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌ
ｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）以外の大部分の生物に関しては、カチオン調節されたミュラ
ー・ヒントンブロス（ＣＡ−ＭＨＢ）培地を用いて微量液体希釈法により、最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ）を求めた。個々の生物についての説明は、表に記載している。可能な場合
、ＡＴＣＣ標準株を試験した。
【０１８３】
約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終接種菌液が得られるように、感受性試験用の接種菌液
濃度を標準化した。ブロスＭＩＣは、３５℃〜３７℃で１６〜２４時間（種に依存する）
インキュベートした後、目に見える増殖を抑制する薬剤の最低濃度として測定した。
【０１８４】
【表１２】
2016190843.tif 000113
【０１８５】
化合物の保存溶液は、濃度１ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液として調製した。リネゾリドは
、濃度２ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液として調製した。全化合物の保存溶液をＣＡ−ＭＨＢ
で希釈し、試験する生物の感受性に応じて一定の範囲の２倍希釈を得た。
【０１８６】
結果（得られた場合）
【０１８７】
【表１３】
2016190843.tif 000114
【０１８８】
Ｅ．３  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ薬物動態学および経口バイオアベイラビリティ
実施例の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態学および経口バイオアベイラビリティは、単
回静脈内（ｉ．ｖ．）ボーラス投与および経口（ｐ．ｏ．）投与後、雄性Ｓｗｉｓｓマウ
ス（摂餌）で調べた／調べる。ｉ．ｖ．およびｐ．ｏ．溶液製剤用に、化合物を２０％Ｈ
Ｐ−β−ＣＤ溶液に溶解した／溶解する。製剤のｐＨは、ｐＨ約４であった／である。全
ｉ．ｖ．製剤は等張であった。
【０１８９】
結果
【０１９０】
【表１４】
2016190843.tif 000115
【０１９１】
Ｅ．４  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ有効性
腹腔内感染したマウスを処置することにより抗菌性化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果を試験
するという概念は、肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ）に対するオプトヒンに関して１
９１１年に導入された（Ｍｏｒｇｅｎｒｏｔｈ  ａｎｄ  Ｌｅｖｙ，１９１１）。このモ
デルは、その使用が容易で、実験期間が短く、感染の再現性があり、エンドポイントが単
純であるため広く用いられている。
【０１９２】
方法
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ））
株ＡＴＣＣ  ２９２１３を使用して、雌性Ｓｗｉｓｓアルビノマウスを感染させた。ブレ
インハートインフュージョン（Ｂｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ）（ＢＨＩ）
ブロス細菌培養を感染前日に接種し、３７℃で終夜インキュベートし、新鮮ＢＨＩブロス
で所望の濃度に希釈した。約５×１０８〜５×１０９コロニー形成単位（ＣＦＵ）のｉ．
ｐ．注射を、外側（ｌａｔｅｒａｌ）下腹部のいずれかに行った。接種後、マウスをケー
ジ内で飼育し、感染症の徴候の発現または死亡を毎日観察した。マウスの処置には、ｐ．
ｏ．経路とｉ．ｖ．経路の両方を使用し、各マウスは個々に強制経口投与でまたはｉ．ｖ
．注射で処置した。溶液（ｐ．ｏ．およびｉ．ｖ．）と懸濁液（ｐ．ｏ．）の両方をこの
モデルで試験した。感染過程および治療効果の監視に使用したパラメータは、感染後３日
間にわたる動物の死亡または生存であった。死亡は毒性副作用によって起こる可能性もあ
るため、（懸濁液を使用した試験の）被験化合物の最大用量で処置したマウス３匹からな
る非感染対照群も含まれた。
【０１９３】
結果
溶液剤を使用して経口およびi.v.投与した後の黄色ブドウ球菌(S.aureus)感染(ATCC 29
213)の腹膜炎モデルにおけるin vivo抗菌活性
【０１９４】
【表１５】
2016190843.tif 000116
溶液剤を使用して経口およびｉ．ｖ．投与した後の黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ
）感染（ＡＴＣＣ  ２９２１３）の腹膜炎モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ抗菌活性
【０１９５】
各試験で、対照マウスは８０％および１００％の死亡率を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成28年5月12日(2016.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。