(57)【要約】      （修正有）【課題】式（Ｉ）で表されるプラドフロキサシンの改良された製造方法の提供。2016028055.tif 000011【解決手段】Ｎ−メチルピロリドン−エタノール溶媒混合物中で７位の置換基を求核性置換により導入する。具体的には７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ−［４.３.０］ノナンをＮ−メチルピロリドン−エタノール溶媒混合物中で反応させる方法であり、前記溶媒混合物は７０〜９０重％のエタノールを含む製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016028055.tif 000008
のプラドフロキサシンの製造方法であって、場合により塩基の存在下で、式（ＩＩ）
【化２】
2016028055.tif 000009
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2016028055.tif 000010
の（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ−［４.３.０］ノナンと、Ｎ−メチルピロリド
ンとエタノールの溶媒混合物中で反応させることによる、方法。
【請求項２】
溶媒混合物が少なくとも５０重量％のエタノールを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンを、式（Ｉ
Ｉ）の７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に対するモル比１：１.０１ないし１：１.３０で
使用する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−メチルピロリドン−エタノール溶媒混合物中で７位の置換基を求核置換
により導入する、プラドフロキサシン（pradofloxacin）の改良された製造方法に関する
。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【化１】
2016028055.tif 000002
のキノロン抗生物質のプラドフロキサシンおよびその製造は、既にＷＯ９７／３１００１
に記載された。特定の前駆物質、中間体および初期の工程は、ＷＯ９８／４７８６２およ
びＷＯ９９／０６３６０に開示されている。
【０００３】
その製造において鍵となる段階は、対応する７−ハロシアノフルオロキノロンカルボン
酸、特に式（ＩＩ）
【化２】
2016028055.tif 000003
の７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸の、式（ＩＩＩ）
【化３】
2016028055.tif 000004
の（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン（Ｓ,Ｓ−ピロロピペリジ
ンとしても知られている）との、求核置換反応による反応である。そのような求核置換は
、好ましくは、極性非プロトン性溶媒中で実施されることが知られている。例えば、ＷＯ
９７／３１００１は、一般的な形で、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランおよびアセトニ
トリルを含む溶媒を、対応する反応のために提唱している；アルコール類、例えばメタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどは、同様にこれらの目的の
ための溶媒としてそこで提唱されている。
【０００４】
驚くべきことに、この反応に特に適する溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンとエタノールと
の混合物であることが判明した。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【化４】
2016028055.tif 000005
のプラドフロキサシンの製造方法であって、場合により塩基の存在下で、式（ＩＩ）
【化５】
2016028055.tif 000006
の７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、式（ＩＩＩ）
【化６】
2016028055.tif 000007
の（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ−［４.３.０］ノナンと、Ｎ−メチルピロリド
ンとエタノールの溶媒混合物中で反応させることによる方法に関する。
【０００６】
典型的には、溶媒混合物は、少なくとも２０重量％のエタノールを含有する。特に好ま
しいのは、少なくとも５０重量％のエタノールを含む混合物である。混合物は、好ましく
は、９５重量％以下のエタノールを含有する。特に好ましいのは、７０ないし９０重量％
のエタノールを含む混合物である。
【０００７】
（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンの７−クロロ−８−シアノ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸に対する比について、ＷＯ９７／３１００１は、等モルの量から大過剰の（１Ｓ
,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンまでの広い範囲を指定している。工
業的規模で実施可能な合成の開発において、当業者は、日常的に（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−
ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンの過剰を選択するであろう：（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−
ジアザビシクロ−［４.３.０］ノナンは、２個の塩基性の環窒素原子を有し、それらは、
両方とも７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と求核反応できる。従って、（１Ｓ,６Ｓ）−
２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンの量が少なすぎる場合、当業者は、（１Ｓ,６
Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンの第２の環窒素原子と、さらなる７−
クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸の分子との結合による、望まれない副生成物の形成を予想す
るであろう。
【０００８】
予想外なことに、（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンを、７−
クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸に対して、少ないモル過剰のみで、典型的には、７−クロロ
−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸のモル量を基準として、１.０１ないし１.３０倍、好ましくは１.
０５ないし１.２５倍で使用することが、特に好ましいと判明した。
【０００９】
（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンの７−クロロ−８−シアノ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸との反応は、形成される酸と結合する塩基の存在下で行う。そのような塩基は、
例えば、（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンの過剰であり得、そ
れは、上記の理由であまり好まれない。一般に、無機および有機塩基を使用することが可
能である。これらには、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミ
ン類およびアミジン類が含まれる。好ましいのは、有機塩基、特に第三級アミン類である
。具体的な特に適する例には：１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチル
アミン、トリブチルアミンおよび特にジイソプロピルエチルアミンが含まれる。
【００１０】
この反応は、０ないし２００℃、好ましくは２０ないし１８０℃の広い温度範囲で実施
できる。この反応は、典型的には標準気圧で行うが、高圧、例えば１ないし１００ｂａｒ
、好ましくは１ないし１０ｂａｒでの実施が考えられる。
【００１１】
本発明の条件下で、この反応を良好な収率で再現可能に実施でき、プラドフロキサシン
を非常に良好な純度で得、最終生成物の精製の複雑さを有意に低減することができ、さら
なる精製段階は一般的に不要である。特に工業的規模の製造において、これらの利点は非
常に重要である。
【００１２】
プラドフロキサシンは、効力の高い新規キノロン抗生物質である；その抗菌作用および
適応症、使用形態および適する製剤は、先行技術で既に開示された；例えば、ＷＯ９７／
３１００１、ＷＯ０３／００７９９５、ＷＯ０３／１０１４２２、ＷＯ０４／０８２６５
８、ＷＯ０５／０１８６４１、ＷＯ０５／０４４２７１およびＷＯ０６／０６１１５６参
照。
【実施例】
【００１３】
実施例
７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸１００ｇを、（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ
［４.３.０］ノナン４８ｇと、高温（＞７０℃）で、エタノールとＮ−メチルピロリドン
の混合物（８０／２０ｗ／ｗ）中、過剰のジイソプロピルエチルアミンを添加して、反応
させる。冷却後、理論値の９０％の収量を得る。
【手続補正書】
【提出日】平成27年9月1日(2015.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016028055.tif 000012
のプラドフロキサシンの製造方法であって、場合により塩基の存在下で、式（ＩＩ）
【化２】
2016028055.tif 000013
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2016028055.tif 000014
の（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ−［４.３.０］ノナンと、Ｎ−メチルピロリド
ンとエタノールの溶媒混合物中で反応させることによる方法であり、ここで、該溶媒混合物は７０〜９０重量％のエタノールを含む前記方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンを、式（Ｉ
Ｉ）の７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に対するモル比１：１.０１ないし１：１.３０で
使用する、請求項１に記載の方法。