(57)【要約】      （修正有）【課題】ＧＭ１結合型Ａβ（ＧＡβ）に特異的に結合し、Ａβの重合を特異的に阻害し、アミロイド線維の形成を抑制できる化合物、当該化合物を含むアミロイド線維形成抑制剤及び神経変性疾患の治療薬又は予防薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。2016017049.tif 000104［ＸはＯ又はＣ；Ｙは−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−；Ｚは−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−等；Ａｒはアリール基又はヘテロアリール基；Ｒ１及びＲ２は各々独立にＨ、アルキル基、アルコキシアルキル基等；ここで、Ｒ１及びＲ２は共同して環を形成してもよい；Ｒ３はＨ、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基等；Ｒ４はＨ、アルキル基、ヒドロキシアルキル基等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2016017049.tif 000103
［式中、
Ｘは、酸素原子または炭素原子であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、または、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−
（式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０〜５の整数であり、−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
であり、
Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基またはＣ１−２０アシルアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基または水酸基であり、
Ｒ４は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基である］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｘは、酸素原子であり、
Ｙは、−ＣＨ２−であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、または、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−
（式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０〜３の整数であり、−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
であり、
Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基またはＣ１−２０アシルアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基または水酸基であり、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基である、
請求項１に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｘは、酸素原子であり、
Ｙは、−ＣＨ２−であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、または、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−
（式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０〜３の整数であり、−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
であり、
Ａｒは、置換もしくは非置換のフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、インドリル基、チエノ基、フリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、またはオキサゾリル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基またはＣ１−２０アルコキシアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基または水酸基であり、
Ｒ４は、水素原子である、
請求項１に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
【請求項４】
表１Ａ〜表１Ｅに記載の化合物番号１〜１２２の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。
【請求項５】
前記化合物が、化合物番号１、３〜６、８、１０〜１５、１７〜２３、２６、３２〜４２、４４〜４６、４８、５７、５９〜６１、６４〜６６、６９〜７６、７９、８９、９２〜９４、９７〜９９、１０２、１０５、１０６、１１０〜１１５および１１９の化合物からなる群から選択される、請求項４に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
【請求項６】
前記化合物が、化合物番号３、４、８、１０、１１、１３、１４、１７、１８、２０、２３、２６、３２〜３４、３６、３７、４１、４２、４４、４５、５７、６０、６６、６９、７０、７２〜７６、７９、９３、９７、１０５および１１１の化合物からなる群から選択される、請求項４に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のアミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬。
【請求項８】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項７に記載の治療薬または予防薬。
【請求項９】
表１Ａ〜表１Ｅに記載の化合物番号１〜１２２の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイド線維形成抑制剤に関する。本発明は、特には、アミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、日本はかつて無いスピードで人口の高齢化が進展しており、それと共にアルツハイマー病を中心とする認知症患者の数も増えつつある。現時点での認知症患者数は約２００万人と推定され、今後高齢化とともに患者数は増加すると見積もられている。これらの認知症の患者の介護は、経済的にも大きな負担となることから、一日も早い有効な治療法の確立が急務である。
【０００３】
アルツハイマー病患者に共通してみられる病理学的特徴としては、（１）脳の萎縮、（２）斑状のアミロイド蓄積物（老人斑）の形成、（３）神経細胞内における繊維状の塊（神経原繊維変化）の蓄積の３つがあり、これらがアルツハイマー病の臨床症状である認知障害（アルツハイマー型認知症）を引き起こす。アルツハイマー型認知症の治療としては、コリンエステラーゼ阻害薬やＮＭＤＡ阻害薬などを用いて、一時的に認知症の症状を改善する対症療法が行われている。しかし、その効果は極めて限定的であり、アルツハイマー病の発症および進行を抑制する根本療法の確立が強く望まれている。
【０００４】
アルツハイマー病の根本療法が確立されるためには、アルツハイマー病の発症機序が解明されることが必要である。アルツハイマー病には、遺伝的要因によって引き起こされる家族性（遺伝性）アルツハイマー病と、遺伝的背景を持たない孤発性アルツハイマー病が知られており、現在、家族性アルツハイマー病については、その原因遺伝子や危険因子が明らかにされつつある。家族性アルツハイマー病と孤発性アルツハイマー病は、その臨床症状が共通していることから、その発症過程においても共通のメカニズムが存在することが予測されており、家族性アルツハイマー病の発症機序の研究が、孤発性アルツハイマー病の発症メカニズムの解明につながることが期待されている。
【０００５】
家族性アルツハイマー病の原因遺伝子の一つに、アミロイド前駆体タンパク質（Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：ＡＰＰ）をコードする遺伝子がある。ＡＰＰ遺伝子に突然変異があると、必ずアルツハイマー病が引き起こされることが知られている。ＡＰＰは、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断され、アミロイドβ（Ａβ）を生成する。Ａβには、ＡＰＰにおける切断点の違いにより、４０アミノ酸からなるＡβ４０と、Ａβ４０のＣ末端に２アミノ酸が付加されたＡβ４２とが存在するが、正常な脳ではＡβ４０が優位であるのに対し、老人斑にはＡβ４２が多く含まれる。さらに、変異ＡＰＰはＡβ４２の発現比率を増大させることや、Ａβ４２はＡβ４０に比べて凝集しやすいことが明らかになっている。これらの事実から、Ａβ４２が最初に凝集し、それを核としてＡβ４０が凝集・蓄積していくことにより、アミロイド線維の形成が進行し、アルツハイマー病が発症するという説が提唱されている。
【０００６】
Ａβの凝集は、神経細胞膜を構成するＧＭ１ガングリオシド（ＧＭ１）に対してＡβが結合して複合体（ＧＭ１結合型Ａβ：ＧＡβ）が形成されることから開始されるとの知見が得られている（非特許文献１、２）。また、ＧＭ１は神経細胞膜中のコレステロール濃度依存的に集合してクラスターを形成すること、および、ＡβはこのＧＭ１クラスターに対して特異的に結合することによりＧＡβを形成することが、人工脂質膜小胞を用いた解析により確認されている（非特許文献３）。さらに、ＧＡβを特異的に認識する抗体を用いた解析により、ＧＡβは可溶性Ａβとは異なる構造を有するものであることが確認されている（非特許文献４）。これらの知見から、ＡβがＧＭ１クラスターに結合すると、異なる構造を有するＧＡβへと変化し、このＧＡβが「種（シード）」となってＡβの凝集が促進されるとする仮説が提唱されており、その後、この仮説を支持する複数の研究結果が得られている（非特許文献５〜９）。
【０００７】
これまで、上記のＡβ凝集メカニズムについての仮説に基づき、アルツハイマー病の根本的治療・予防方法の開発を目的として、種々の化合物が開発され、臨床試験に供されてきた。従来よく知られたものでは、例えば、Ａβを生成する際にＡＰＰのＮ末端側を切断するβセクレターゼに対する阻害剤、および、ＡＰＰのＣ末端側を切断するγセクレターゼに対する阻害剤が挙げられる（特許文献１、非特許文献１０）。これらの阻害剤は、Ａβの産生を阻害することによってアミロイド線維の形成を抑制できることが期待された。しかし、βセクレターゼとγセクレターゼは、いずれもＡＰＰのみを特異的な基質とする酵素ではなく、その結果、特にγセクレターゼは、発生・分化に深く関与するＮｏｔｃｈシグナルを阻害してしまうことにより、重篤な副作用が生じることが問題となる。また、Ａβの重合を阻害する低分子化合物も、多数開発されている（特許文献２〜６）。これらの化合物は、Ａβの重合を阻害することにより、アミロイド線維の伸長を阻止または線維を分断する。しかし、化合物の投与を停止すれば、Ａβの重合が再開されることが示唆されており、アミロイド線維の形成に対し、十分な抑制効果を得るには至っていない。
【０００８】
近年、ＧＡβに対して特異的に結合する抗体（４３９６Ｃ抗体）を用いたアミロイド線維形成抑制剤が開発された（特許文献７）。４３９６Ｃ抗体は、ＧＡβを特異的に認識して結合し、ＧＡβに対するＡβの重合を阻害することにより、アミロイド線維の形成を根本的に抑制する。しかし、抗体の作製には多大な時間的・経済的コストがかかるという問題があり、また、抗体を用いた薬剤は、その投与方法が限定されるため、臨床における使用が困難であるという問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１００２３３１５６号
【特許文献２】国際公開第２００９／１０３６５２号
【特許文献３】国際公開第２００３／０４５９２３号
【特許文献４】米国特許第７６８７５１２号
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１０００６３０７７号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６０２２３８１２号
【特許文献７】特許第４１０２８５０号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，  Ｖｏｌ．１，  ｐｐ．１０６２−１０６６  （１９９５）
【非特許文献２】Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，  Ｖｏｌ．１９，  ｐｐ．Ｓ６５−６７  （１９９８）
【非特許文献３】Ｋａｋｉｏ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．２７６，  ｐｐ．２４９８５−２４９９０  （２００１）
【非特許文献４】Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，  Ｖｏｌ．４２０，  ｐｐ．４３−４６  （１９９７）
【非特許文献５】ＭｃＬａｕｒｉｎ，Ｊ．，  ａｎｄ  Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｔｙ，Ａ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．２７１，  ｐｐ．２６４８２−２６４８９  （１９９６）
【非特許文献６】Ｃｈｏｏ−Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｐ．，  ａｎｄ  Ｓｕｒｅｗｉｃｚ，Ｗ．Ｋ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，  Ｖｏｌ．４０２，  ｐｐ．９５−９８  （１９９７）
【非特許文献７】Ｃｈｏｏ−Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．２７２，  ｐｐ．２２９８７−２２９９０  （１９９７）
【非特許文献８】Ｍａｔｓｕｚａｋｉ、Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．３８，  ｐｐ．４１３７−４１４２  （１９９９）
【非特許文献９】Ｋｏｐｐａｋａ，Ｖ．  ａｎｄ  Ａｘｅｌｓｅｎ，Ｐ．Ｈ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．３９，  ｐｐ．１００１１−１００１６  （２０００）
【非特許文献１０】Ｓｈｕｔｏ，Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，  Ｖｏｌ．１３，  ｐｐ．４２７３−４２７６  （２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、従来技術の諸問題を解消し、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の根本的な予防・治療方法を提供することを目的としてなされたものであり、Ａβの重合を特異的に阻害でき、かつ、臨床応用に優れたアミロイド線維形成抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＧＡβに対して特異的に結合することによりＡβの重合を阻害する低分子化合物を得ることに成功した。
【００１３】
すなわち、本発明は、一実施形態によれば、一般式（Ｉ）：
【化１】
2016017049.tif 000002
［式中、
Ｘは、酸素原子または炭素原子であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、または、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−
（式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０〜５の整数であり、−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
であり、
Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基またはＣ１−２０アシルアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基または水酸基であり、
Ｒ４は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基である］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。
【００１４】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｘは、酸素原子であり、
Ｙは、−ＣＨ２−であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、または、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−
（式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０〜３の整数であり、−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
であり、
Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基またはＣ１−２０アシルアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基または水酸基であり、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−２０アルキル基である
ことが好ましい。
【００１５】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｘは、酸素原子であり、
Ｙは、−ＣＨ２−であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、または、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−
（式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０〜３の整数であり、−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
であり、
Ａｒは、置換もしくは非置換のフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、インドリル基、チエノ基、フリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基またはオキサゾリル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基またはＣ１−２０アルコキシアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基または水酸基であり、
Ｒ４は、水素原子である
ことが好ましい。
【００１６】
また、本発明は、一実施形態によれば、表１Ａ〜表１Ｅに記載の化合物番号１〜１２２の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。
【００１７】
前記化合物は、化合物番号１、３〜６、８、１０〜１５、１７〜２３、２６、３２〜４２、４４〜４６、４８、５７、５９〜６１、６４〜６６、６９〜７６、７９、８９、９２〜９４、９７〜９９、１０２、１０５、１０６、１１０〜１１５および１１９の化合物からなる群から選択されることが好ましい。
【００１８】
または、前記化合物は、化合物番号３、４、８、１０、１１、１３、１４、１７、１８、２０、２３、２６、３２〜３４、３６、３７、４１、４２、４４、４５、５７、６０、６６、６９、７０、７２〜７６、７９、９３、９７、１０５および１１１の化合物からなる群から選択されることが好ましい。
【００１９】
また、本発明は、一実施形態によれば、上記アミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬を提供するものである。
【００２０】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病であることが好ましい。
【００２１】
また、本発明は、一実施形態によれば、化合物番号１〜１２２からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである。
【００２２】
前記化合物は、化合物番号４７〜５６、５９〜９３および１１８〜１２２からなる群から選択されることが好ましい。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤は、既存の抗ＧＡβ抗体（４３９６Ｃ抗体）と同様に、ＧＡβに特異的に結合し、アミロイド線維の重合開始を遮断することにより、アミロイド線維の形成を確実に抑制することができる。また、本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤の有効成分は低分子化合物であることから、（１）合成が容易であり、安価に大量に調製することができる、（２）抗原性を示さないため、安全性が高い、（３）分子の安定性が高く、種々の剤型において安定したＧＡβ結合能を確保できる、といった点で抗体よりも優れている。
【００２４】
また、本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤を用いることにより、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の根本的な予防・治療方法を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は本明細書中に説明した実施形態に限定されるものではない。
【００２６】
本発明は、第一の実施形態によれば、一般式（Ｉ）：
【化２】
2016017049.tif 000003
［式中、
Ｘは、酸素原子または炭素原子であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、または、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−
（式中、ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０〜５の整数であり、−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−は、場合により置換されていてよく、この場合における置換基は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群より独立して選択される）
であり、
Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基またはＣ１−２０アシルアルキル基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、共同して環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基または水酸基であり、
Ｒ４は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリールである］
で表される化合物（以降、本明細書では、「化合物（Ｉ）」と記載する）もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤である。
【００２７】
「アミロイド線維」とは、アミロイドβ（以降、本明細書では「Ａβ」と記載する）が繊維状に凝集して形成される不溶性物質である。アミロイド線維は、最初に神経細胞膜を構成するＧＭ１ガングリオシド（以降、本明細書では「ＧＭ１」と記載する）に対してＡβが結合して複合体（ＧＭ１結合型Ａβ：ＧＡβ）が形成され、ＧＡβを「種（シード）」としてＡβが凝集することにより形成される。本実施形態によるアミロイド線維形成抑制剤は、ＧＡβに対するＡβの凝集を阻害することにより、アミロイド線維の形成を抑制するものである。
【００２８】
「Ａβ」とは、アミロイド前駆体タンパク質（以降、本明細書では「ＡＰＰ」と記載する）がβセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されて生成されるペプチドであり、ＡＰＰにおける切断点の相違により、アミノ酸数の異なるＡβ４０やＡβ４２などが含まれる。
【００２９】
「ＡＰＰ」には、ＮＣＢＩのＲｅｆＳｅｑデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＲｅｆＳｅｑ／）において、ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号ＮＰ＿００１１２９６０１．１、ＮＰ＿００１１２９６０２．１、ＮＰ＿００１１９１２３２．２、ＮＰ＿９５８８１７．１、ＮＰ＿００１１９１２３１．１、ＮＰ＿９５８８１６．１、ＮＰ＿００１１９１２３０．１、ＮＰ＿０００４７５．１、ＮＰ＿００１１２９４８８．１、ＮＰ＿００１１２９６０３．１として登録されているアミノ酸配列からなるヒトＡＰＰの他、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されてＡβを生成するものであることを限度として、上記アミノ酸配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは約９５％以上の同一性を有するアミノ酸配列からなるタンパク質が包含され得る。アミノ酸配列の同一性は、配列解析ソフトウェアを用いて、または、当分野で慣用のプログラム（ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴなど）を用いて算出することができる。
【００３０】
また、「ＡＰＰ」には、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されてＡβを生成するものであることを限度として、上記アミノ酸配列において、１〜数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質が包含され得る。ここで、「１〜数個」とは、例えば「１〜３０個」、好ましくは「１〜１０個」、特に好ましくは「１〜５個」である。
【００３１】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、化合物（Ｉ）もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる。
【００３２】
化合物（Ｉ）において、Ｘは、酸素原子または炭素原子であり、好ましくは酸素原子である。
【００３３】
化合物（Ｉ）において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり、好ましくは−ＣＨ２−である。
【００３４】
化合物（Ｉ）において、Ｚは、−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、または、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−であり、好ましくは、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、または、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−であり、特に好ましくは、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｌ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、または、−（ＣＨ２）ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−である。ここで、式中のｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０〜５の整数であり、好ましくは０〜３の整数である。
【００３５】
上記式中の−（ＣＨ２）ｌ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−は、場合により、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群から選択される。
【００３６】
上記Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基およびＣ１−２０アルキレンジオキシ基は、好ましくはＣ１−１０であり、特に好ましくはＣ１−５である。また、アルキル基およびヒドロキシアルキル基には、直鎖状および文枝鎖状のいずれの形態のものも含まれる。置換基の数および置換位置は特に限定されないが、置換基の数としては、０〜３個が好ましい。
【００３７】
化合物（Ｉ）において、Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、好ましくは、置換もしくは非置換のＣ６−１０アリール基または置換もしくは非置換のＣ４−１０ヘテロアリール基である。
【００３８】
本実施形態において「アリール基」とは、芳香族炭化水素環基を意味する。本実施形態におけるアリール基は、２以上の芳香族炭化水素環が縮合したものであってもよい。アリール基としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基などが挙げられ、好ましくは、フェニル基またはナフチル基である。
【００３９】
本実施形態において「ヘテロアリール基」とは、アリール基の環上の１以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を意味する。好ましいヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される。ヘテロアリール基としては、例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、チエノ基、フリル基、チエニル基などが挙げられ、好ましくは、ピリジル基、ピリジル基、キノリル基、チエノ基、フリル基またはオキサゾリル基である。
【００４０】
本実施形態において、上記アリール基およびヘテロアリール基は、置換されていなくてもよいし、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。この場合における置換基は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アミノスルホニル基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群から選択される。
【００４１】
化合物（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基またはＣ１−２０アシルアルキル基であり、好ましくは、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基またはＣ１−２０アシルアルキル基であり、特に好ましくは、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基またはＣ１−２０アルコキシアルキル基である。アルキル基は、置換されていなくてもよいし、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。この場合における置換基は、上で定義したものと同様である。
【００４２】
本実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々は同じであっても異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２が共同して環を形成してもよい。
【００４３】
化合物（Ｉ）において、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基または水酸基であり、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基または水酸基であり、特に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基または水酸基である。
【００４４】
上記置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基は、好ましくはＣ１−１０であり、特に好ましくはＣ１−５である。また、アルキル基およびヒドロキシアルキル基には、直鎖状および文枝鎖状のいずれの形態のものも含まれる。アルキル基およびシクロアルキル基は、置換されていなくてもよいし、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。この場合における置換基は、上で定義したものと同様である。
【００４５】
化合物（Ｉ）において、Ｒ４は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ４−１４ヘテロアリール基であり、好ましくは水素原子である。
【００４６】
本実施形態において使用される化合物（Ｉ）には、特に断らない限り、その互変異性体、幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）、鏡像異性体などの立体異性体も含まれる。
【００４７】
本実施形態において使用される化合物（Ｉ）は、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。
【００４８】
または、本実施形態において使用される化合物（Ｉ）が市販化合物から選択される場合には、市販化合物を購入してもよい。市販化合物は、例えば、国内では、ナミキ商事株式会社もしくはキシダ化学株式会社を通して、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社、Ｅｎａｍｉｎｅ社、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ社、ＵＯＲＳＹ社、Ｖｉｔａｓ−Ｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社、Ｉｎｔｅｒｂｉｏｓｃｒｅｅｎ社、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ社、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ＣｈｅｍＤｉｖ社などから購入することができる。
【００４９】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、上記化合物（Ｉ）を含んでなるものの他、上記化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなるものが包含される。
【００５０】
本実施形態において、「薬学的に許容される」とは、薬剤の使用に際して有害ではないことを意味する。本実施形態における薬学的に許容される塩とは、例えば、化合物（Ｉ）に酸性基が存在する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミンなどのアミン付加塩；またはリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸付加塩などが挙げられる。また、例えば、化合物（Ｉ）に塩基性基が存在する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸などの有機酸塩；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸付加塩などが挙げられる。
【００５１】
本実施形態における薬学的に許容される「溶媒和物」とは、例えば、水和物、アルコール和物の他、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチルメチルケトン、トルエン、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸プロピレン、炭酸ジエチル、炭酸ジメチル、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンからなる群より選択される薬学的に許容される溶媒との溶媒和物などが挙げられ、好ましくは水和物である。
【００５２】
化合物（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、これらから選ばれる単独または２以上の混合物を、アミロイド線維形成抑制剤の有効成分とすることができる。本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、有効成分のみから構成されてもよいが、一般的には、さらに任意の成分として、薬学的に許容される公知の希釈液、担体、賦形剤などを含んでもよい。
【００５３】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤を製造するには、定法に従って、化合物（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、必要に応じて上記公知の担体と組み合わせて製剤化すればよい。アミロイド線維形成抑制剤において、化合物（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、有効成分として、各形態に応じた範囲で適切な摂取量となるように含有されればよい。アミロイド線維形成抑制剤において、化合物（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、その投与量が、通常成人１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）以上となるように、薬剤中の含有量が決定されることが好ましいが、かかる範囲には限定されず、患者の症状、年齢、性別などにより適宜調整されることが可能である。投与量の上限は、１日当たり、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下が好ましく、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下がより好ましい。
【００５４】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、種々の剤型に製剤化することができ、剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤などが挙げられる。したがって、本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、経口投与、腹腔内投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、脳内投与など、種々の方法により投与することができる。
【００５５】
アミロイド線維形成抑制剤を経口用製剤とする場合は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤などの固形剤とすることができる。この場合には、適切な添加物、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩などの添加剤や、さらに所望により結合剤、崩壊剤、潤沢剤、着色剤、香料などを配合することができる。固形剤を錠剤または丸剤とする場合は、所望によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの糖衣または胃溶性もしくは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい。または、アミロイド線維形成抑制剤の経口用製剤は、例えばシロップ剤などの液剤とすることができ、この場合には、滅菌水、生理食塩水、エタノールなどを担体として使用し得る。さらに所望により、懸濁剤などの補助剤、甘味剤、風味剤、防腐剤などを添加してもよい。
【００５６】
アミロイド線維形成抑制剤を非経口用製剤とする場合は、例えば、注射剤や直腸投与剤などの液剤とすることができる。この場合には、常法により、有効成分を注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの希釈剤に溶解ないし懸濁させ、必要に応じ、殺菌剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えることにより調製することができる。また、固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００５７】
また、アミロイド線維形成抑制剤の非経口用製剤は、例えば、マイクロカプセルなどの徐放性製剤することができ、脳内に直接投与することもできる。徐放性製剤は、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。好ましい担体としては、例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの、生物分解性／生物適合性ポリマーを用いることができる。また、担体としてリポソームを用いることもできる。好ましいリポソームは、特に限定されないが、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発法によって精製され調製されたものであってよい。
【００５８】
さらに、本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、所望により、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などの薬学的に許容される添加物や他の治療薬を含有させることができる。
【００５９】
また、アミロイド線維形成抑制剤の製剤化に際しては、安定化剤を配合することが好ましい。安定化剤としては、例えば、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコールなどが挙げられる。
【００６０】
製剤中に含有される有効成分の量は、種々の条件、例えば抽出溶媒の種類、使用した溶媒の使用量等によっても変動する。そのため、有効成分の量は、上記好ましい摂取量より少ない量で十分な場合もあるし、あるいは範囲を超えて必要な場合もある。
【００６１】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、アミロイド線維の形成を根本的かつ確実に抑制することができる。そのため、アミロイド線維形成と関連する疾患の治療や予防などの用途に有用である。
【００６２】
本発明は、第二の実施形態によれば、化合物番号１〜１２２の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤である。以下に示す化合物番号１〜１２２の化合物は、ＧＡβに対するＡβの重合を阻害し、アミロイド線維の形成を抑制することができる。
【００６３】
【表１Ａ】
2016017049.tif 000004
【表１Ｂ】
2016017049.tif 000005
【表１Ｃ】
2016017049.tif 000006
【表１Ｄ】
2016017049.tif 000007
【表１Ｅ】
2016017049.tif 000008
【００６４】
［１］Ｎ−（３−クロロフェネチル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１）、
［２］４−（２−オキソ−２−（（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号２）、
［３］４−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号３）、
［４］Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号４）、
［５］２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）アセトアミド（化合物番号５）、
［６］Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号６）、
［７］Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号７）、
［８］Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号８）、
［９］４−（２−オキソ−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（化合物番号９）、
［１０］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１０）、
［１１］４−（２−（（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１１）、
［１２］Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１２）、
［１３］Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１３）、
［１４］Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１４）、
［１５］Ｎ−（３−ニトロフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１５）、
［１６］Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１６）、
［１７］Ｎ−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１７）、
［１８］Ｎ−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１８）、
［１９］Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１９）、
［２０］Ｎ−（２−アセチルフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号２０）、
［２１］Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号２１）、
［２２］２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（化合物番号２２）、
［２３］Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号２３）、
［２４］４−（２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド）安息香酸イソプロピル（化合物番号２４）、
［２５］Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号２５）、
［２６］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号２６）、
［２７］Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号２７）、
［２８］４−（２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド）ベンズアミド（化合物番号２８）、
［２９］Ｎ−（４−アセチルフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号２９）、
［３０］２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物番号３０）、
［３１］Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号３１）、
［３２］Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号３２）、
［３３］Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号３３）、
［３４］Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号３４）、
［３５］Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号３５）、
［３６］２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（化合物番号３６）、
［３７］Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号３７）、
［３８］Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号３８）、
［３９］Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号３９）、
［４０］２−（４−クロロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エタン−１−オン（化合物番号４０）、
［４１］Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−２−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号４１）、
［４２］Ｎ−（３−クロロフェネチル）−２−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号４２）、
［４３］１−（２−メチルモルホリノ）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エタン−１−オン（化合物番号４３）、
［４４］４−（２−（（２−（４−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号４４）、
［４５］Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−２−（（３−フェニルプロピル）アミノ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号４５）、
［４６］４−（２−（（３−クロロフェネチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号４６）、
［４７］４−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号４７）、
［４８］４−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号４８）、
［４９］４−（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号４９）、
［５０］４−（２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号５０）、
［５１］４−（２−オキソ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）エチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号５１）、
［５２］４−（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号５２）、
［５３］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号５３）、
［５４］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号５４）、
［５５］４−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号５５）、
［５６］４−（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号５６）、
［５７］Ｎ−（３−クロロフェネチル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号５７）、
［５８］４−（２−オキソ−２−（（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号５８）、
［５９］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号５９）、
［６０］４−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロピル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号６０）、
［６１］４−（２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号６１）、
［６２］４−（３−クロロフェニルアミノカルボニル）−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号６２）、
［６３］４−ベンジルアミノカルボニル−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号６３）、
［６４］Ｎ−ブチル−４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号６４）、
［６５］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号６５）、
［６６］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号６６）、
［６７］７−フルオロ−４−（２−オキソ−２−（ｍ−トリルアミノ）エチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号６７）、
［６８］７−フルオロ−４−（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号６８）、
［６９］Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号６９）、
［７０］（Ｅ）−４−（３−（３−クロロフェニル）アクリロイル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号７０）、
［７１］４−（２−（（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号７１）、
［７２］（Ｅ）−４−（３−（３−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号７２）、
［７３］４−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号７３）、
［７４］４−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号７４）、
［７５］４−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号７５）、
［７６］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−フルオロ−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号７６）、
［７７］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−８−メチル−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号７７）、
［７８］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−７−メチル−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号７８）、
［７９］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号７９）、
［８０］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−メチル−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号８０）、
［８１］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−８−フルオロ−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号８１）、
［８２］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号８２）、
［８３］４−（（３−クロロベンジル）グリシル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号８３）、
［８４］４−（（３−クロロフェネチル）グリシル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号８４）、
［８５］４−（２−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号８５）、
［８６］４−（２−（（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号８６）、
［８７］４−（２−（（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号８７）、
［８８］６−フルオロ−４−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号８８）、
［８９］４−（（３−クロロベンジル）スルホニル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号８９）、
［９０］（Ｅ）−４−（３−（３，５−ジクロロフェニル）アクリロイル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号９０）、
［９１］７−フルオロ−４−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号９１）、
［９２］４−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号９２）、
［９３］４−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号９３）、
［９４］Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号９４）、
［９５］Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号９５）、
［９６］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号９６）、
［９７］１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エタン−１−オン（化合物番号９７）、
［９８］Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号９８）、
［９９］４−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号９９）、
［１００］４−（２−（（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１００）、
［１０１］Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１０１）、
［１０２］Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１０２）、
［１０３］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１０３）、
［１０４］Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１０４）、
［１０５］Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１０５）、
［１０６］Ｎ−（３−クロロフェネチル）−２−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１０６）、
［１０７］Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１０７）、
［１０８］Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）アセトアミド（化合物番号１０８）、
［１０９］４−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１０９）、
［１１０］４−（２−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１１０）、
［１１１］４−（２−（（５−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１１１）、
［１１２］４−（２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１１２）、
［１１３］４−（２−（（２，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１１３）、
［１１４］４−（２−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１１４）、
［１１５］４−（２−（（２，３−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１１５）、
［１１６］４−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１１６）、
［１１７］４−（２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１１７）、および、
［１１８］４−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１１８）
［１１９］４−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１１９）
［１２０］４−（（３−クロロベンジル）スルホニル）−２−メチル−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１２０）
［１２１］１−（２−（（３，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物番号１２１）
［１２２］Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（３−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（化合物番号１２２）
【００６５】
本実施形態において使用される化合物は、より好ましくは、化合物番号１、３〜６、８、１０〜１５、１７〜２３、２６、３２〜４２、４４〜４６、４８、５７、５９〜６１、６４〜６６、６９〜７６、７９、８９、９２〜９４、９７〜９９、１０２、１０５、１０６、１１０〜１１５および１１９の化合物からなる群から選択される。上記化合物は、アミロイド線維形成に対して強い抑制効果を有する。
【００６６】
本実施形態において使用される化合物は、特に好ましくは、化合物番号３、４、８、１０、１１、１３、１４、１７、１８、２０、２３、２６、３２〜３４、３６、３７、４１、４２、４４、４５、５７、６０、６６、６９、７０、７２〜７６、７９、９３、９７、１０５および１１１の化合物からなる群から選択される。上記化合物は、アミロイド線維形成に対して特に強い抑制効果を有する。
【００６７】
化合物番号１〜１２２の化合物は、第一の実施形態における化合物（Ｉ）と同様に、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。または、市販化合物から選択される場合には、市販化合物を購入してもよい。
【００６８】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、上記特定の化合物を含んでなるものの他、上記化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなるものが包含される。本実施形態における「薬学的に許容される塩」および「溶媒和物」は、第一の実施形態において定義したものと同様である。
【００６９】
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、第一の実施形態における化合物（Ｉ）として、または、化合物（Ｉ）に代えて、上記特定の化合物を用いる以外は、第一の実施形態のアミロイド線維形成抑制剤と同様にして調製されてよい。なお、化合物１〜４２、４４〜９６、９８〜１１６および１１８〜１２２は、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物である。化合物４３、９７および１１７は、一般式（Ｉ）で表される構造と類似の構造を有する化合物であり、化合物（Ｉ）に代えて用いることができる。
【００７０】
本発明は、第三の実施形態によれば、上記アミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬である。本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、化合物（Ｉ）で表される化合物もしくは化合物番号１〜１２２から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物から選ばれる、単独または２以上の混合物を含んでなるアミロイド線維形成抑制剤と、任意の成分とを含有する。ここでいう任意の成分は、通常の医薬品成分であってよく、通常用いられている各種形態、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤などとして調製される。また、本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、任意の成分として、神経変性疾患の治療または予防のための他の有効成分をさらに含有してもよい。
【００７１】
本実施形態において、「治療」とは、神経変性疾患に罹患した動物において、その疾患の病態の進行および悪化を阻止または緩和することを意味し、その疾患を完全に治癒することのみならず、その疾患の諸症状を緩和することをも含む。また、「予防」とは、神経変性疾患に罹患するおそれのある動物において、その疾患の罹患を未然に防ぐことを意味する。
【００７２】
本実施形態において、「神経変性疾患」とは、Ａβの凝集およびアミロイド線維の形成と関連する（もしくはそれに起因する）神経組織の変性を伴う疾患全般を意味する。神経変性疾患としては、特に限定されるものではないが、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、脳アミロイド血管症、ハンチントン病などが挙げられる。
【００７３】
本実施形態の治療薬または予防薬の対象となる神経変性疾患は、好ましくはアルツハイマー病である。「アルツハイマー病」には、いわゆるアルツハイマー病（孤発性アルツハイマー病）の他、家族性（遺伝性）アルツハイマー病も包含される。
【００７４】
本実施形態の治療薬または予防薬の対象となる動物は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、非ヒト霊長類、ヒトなどの哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
【００７５】
本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、アミロイド線維の形成と関連する神経変性疾患の根本的な治療または予防のために有用である。
【００７６】
本発明は、第四の実施形態によれば、化合物番号１〜１２２の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
【００７７】
本実施形態の化合物は、好ましくは、化合物番号４７〜５６、５９〜９３および１１８〜１２２の化合物からなる群から選択される。
【００７８】
本実施形態の化合物は、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。
【００７９】
本実施形態における「薬学的に許容される塩」および「溶媒和物」は、第一の実施形態において定義したものと同様である。
【００８０】
本実施形態による化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、ＧＡβに対するＡβの重合を阻害し、アミロイド線維の形成を抑制することができる。そのため、アミロイド線維形成と関連する疾患の治療や予防などの用途に有用である。
【実施例】
【００８１】
以下に実施例を挙げ、本発明についてさらに説明する。なお、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００８２】
＜１．アミロイド線維の形成を抑制する化合物のスクリーニング＞
ＧＡβを特異的に認識し、アミロイド線維の形成を抑制する化合物を見出すために、分子ドッキングシミュレーションプログラムＤＯＣＫ４（ｈｔｔｐ：／／ｄｏｃｋ．ｃｏｍｐｂｉｏ．ｕｃｓｆ．ｅｄｕ／）によるバーチャルスクリーニングを行った。バーチャルスクリーニングを行うにあたり、最初に分子動力学シミュレーションによるＧＡβ複合体モデルの構築を行った。ＧＭ１分子の中で、Ａβとの結合に関与すると考えられる糖鎖領域について分子軌道計算に基づいた構造最適化を施し、各原子に対して部分電荷を割り当てた。これらの最適化構造の各原子の３次元座標データおよび部分電荷の値を、ＡＭＢＥＲで用いられる経験的力場のｆｆ９９パラメータセットの中に取り込み、水分子を配置した分子系の中で５ｎｓの分子動力学計算を実施した。ＧＭ１の糖鎖領域についての分子動力学計算を行い、トラジェクトリポーズをサンプリングした。得られたトラジェクトリポーズを用いて、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋに登録されたＡβ４０の立体構造（ＰＤＢ  ＩＤ：１ＡＭＬ）とのドッキングを行った。ドッキングの結果、２００万個のドッキングポーズが得られた。この中から、構造的に歪みが少なく最もエネルギー的に安定なドッキングポーズを抽出し、ＧＡβの原子モデルとした。このＧＡβの原子モデルを初期構造として、２０ｎｓの分子動力学計算を実施し、Ａβの主鎖Ｃα原子の位置情報に基づいて構造クラスタリングを実施し、得られた代表構造の中から化合物の結合するポケットに有望なものを抽出した。一方、分子量や物性などの面で好ましくない化合物や、反応性の高い置換基を有するなどの条件に当てはまる化合物については除外するものとして、化合物４０万種からなるデータベースを作成した。このデータベースに対し、上で得られたＧＡβの立体構造を用いてドッキング手法によるバーチャルスクリーニングを実施した。その結果、３２１個の仮想ヒット化合物が得られた。
【００８３】
上記により市販化合物から絞り込まれた化合物について、後述するインビトロの再現系において、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を評価した。その結果、一連のヒット化合物群に含まれるものの中で最も優先度の高いヒット化合物として、下記の一般式（Ｉ）：
【化３】
2016017049.tif 000009
で表される化合物が、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対して阻害活性を有することが示唆された。その後、阻害活性を有した化合物の類似（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ）検索を行い、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を評価した結果、上記一般式（Ｉ）で表される化合物が、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対して阻害活性を有することが明らかになった。
【００８４】
＜２．市販化合物の選択（化合物１〜４６、５７、５８および９４〜１１７）＞
一般式（Ｉ）で表される構造を有する市販化合物、または、一般式（Ｉ）で表される構造と類似の構造を有する市販化合物は、主にＥｎａｍｉｎｅ社、ＵＯＲＳＹ社、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社などより購入した。
【００８５】
【表２Ａ】
2016017049.tif 000010
【表２Ｂ】
2016017049.tif 000011
【表２Ｃ】
2016017049.tif 000012
【表２Ｄ】
2016017049.tif 000013
【表２Ｅ】
2016017049.tif 000014
【表２Ｆ】
2016017049.tif 000015
【表２Ｇ】
2016017049.tif 000016
【表２Ｈ】
2016017049.tif 000017
【００８６】
上記化合物のうち、化合物１〜４２、４４〜４６、５７、５８、９４〜９６および９８〜１１６は、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であり、化合物４３、９７および１１７は、一般式（Ｉ）で表される構造と類似の構造を有する化合物である。
【００８７】
＜３．新規化合物の合成（化合物４７〜５６、５９〜９３および１１８〜１２２＞
次いで、上記一般式（Ｉ）で表される構造を有する新規化合物の合成を行った。使用機器および測定条件などは下記のものを採用した。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡｖａｎｃｅまたはＢｒｕｋｅｒ  Ｖａｒｉａｎ（４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ）を使用して測定した。ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準として使用した。
【００８９】
ＬＣ／ＭＳ分析は、四重極型質量分析計ＬＣＭＳ−２０１０（島津製作所）（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（３．０×３０ｍｍ，２．２μｍ））を用いて、ＥＳＩ（＋）イオンモードまたはＡＰＣＩ（＋）イオンモードにて行った。流速条件：０．３〜０．８ｍＬ／分、取得時間：３〜５分、検出波長：２２０ｎｍ、オーブン温度：４０〜５０℃。
【００９０】
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣは以下の条件にて行った。シリカゲルカラム：Ｆｕｊｉ  Ｃ１８（３００×２５）、ＹＭＣ  ２５０×２０；波長：２２０ｎｍ；移動層Ａ：アセトニトリル（０．１％ＨＣｌ）；移動層Ｂ：水；流速条件：２５ｍＬ／分、注入量：２ｍＬ、ランタイム：２０分；平衡化時間：３分。
【００９１】
以下の実施例において用いられる略語は以下の通りである。
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００９２】
≪実施例１：化合物１０、２６、４７〜５２の合成≫
スキーム１−１：
【化４】
2016017049.tif 000018
【００９３】
【化５】
2016017049.tif 000019
スキーム１−２：
【００９４】
［化合物１０の合成］
（１）化合物１０−ｂの合成
【化６】
2016017049.tif 000020
化合物１０−ａ（５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロパン酸エチル（１３．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（６０ｍＬ）に炭酸カリウム（１９ｇ、１３７．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（６０ｍＬ×３）および飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物１０−ｂ（８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、８４．１％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］  ２０８．１
【００９５】
（２）化合物１０−ｃの合成
【化７】
2016017049.tif 000021
化合物１０−ｂの溶液（１．５ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）とメチルアミン−エタノール（１０ｍＬ）を室温で８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（１２ｍＬ×３）および飽和食塩水（１２ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、化合物１０−ｃ（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、７１．８％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］  １９３．１
【００９６】
（３）化合物１０−ｄの合成
【化８】
2016017049.tif 000022
化合物１０−ｃの溶液（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチル（４７５．９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）  ／アセトン溶液（１０ｍＬ）に炭酸カリウム（１０７２．３ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、有機層を水（２０ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、化合物１０−ｄ（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２０．１％）を黄色油状物として得た。
【００９７】
（４）化合物１０−ｅの合成
【化９】
2016017049.tif 000023
テトラヒドロフラン／水混合液（ｖ／ｖ＝２：１、４ｍＬ）中に溶解させた化合物１０−ｄ（１５０ｍｇ、０．  ５４ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（８６．０２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液について酢酸エチルにより水層を抽出し（１０ｍＬ×２）、水層に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えてｐＨ＝３〜４とし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を水（１０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して、化合物１０−ｅ（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、８９．５％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］  ２５１．１
【００９８】
（５）化合物１０の合成
【化１０】
2016017049.tif 000024
化合物１０−ｅ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（７６．５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にＨＡＴＵ（２２８．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１２ｍＬ×２）。有機層を飽和食塩水（１２ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにて精製することにより、化合物１０（２８．７６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１５．３％）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ  ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），  ４．８５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１  Ｈ）．
Ｍｓ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３６０
【００９９】
［化合物２６の合成］
（１）化合物２６−ａの合成
【化１１】
2016017049.tif 000025
化合物１０−ｂ（８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）／エタノール溶液（２０ｍＬ）にプロパン−１−アミン（１１．５９ｇ、１９３．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬ×３）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、化合物２６−ａ（７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、８２．３％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］  ２２１．１
【０１００】
（２）化合物２６−ｂの合成
【化１２】
2016017049.tif 000026
化合物２６−ａ（６５００ｍｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に２−ブロモ酢酸エチル（５４２７ｍｇ、３２．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２２３１ｍｇ、８８．６４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を水（２５ｍＬ×３）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物２６−ｂ（６５００ｍｇ、２１．１７  ｍｍｏｌ、７１．４％）を黄色油状物として得た。
【０１０１】
（３）化合物２６−ｃの合成
【化１３】
2016017049.tif 000027
テトラヒドロフラン／水混合液（ｖ／ｖ＝２：１、２０ｍＬ）中に溶解させた化合物２６−ｂ（６．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（１．７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水層に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えてｐＨ＝３とした。析出した固体を濾取し、水で洗浄し（１５ｍＬ×３）、乾燥させて化合物２６−ｃ（４ｇ、１６ｍｍｏｌ、６７．８％）を得た。
【０１０２】
（４）化合物２６の合成
【化１４】
2016017049.tif 000028
化合物２６−ｃ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（６９．１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）にＨＡＴＵ（２０５．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７０．２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１０ｍＬ×２）。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにて精製することにより、化合物２６（８７．２５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、６２．５％）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．６８（ｔ，Ｊ−Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝Ｈｚ，Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８２（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝Ｈｚ，Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），６，７６（ｔ，Ｊ  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝Ｈｚ，Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
Ｍｓ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８８．０
【０１０３】
［化合物４７の合成］
【化１５】
2016017049.tif 000029
化合物２６の合成と同様、化合物２６−ｃと対応するアミンとの縮合反応により化合物４７（収率６０％）を合成した。
【０１０４】
［化合物４８の合成］
【化１６】
2016017049.tif 000030
化合物２６の合成と同様、化合物２６−ｃと対応するアミンとの縮合反応により化合物４８（収率４９％）を合成した。
【０１０５】
［化合物４９の合成］
【化１７】
2016017049.tif 000031
化合物２６の合成と同様、化合物２６−ｃと対応するアミンとの縮合反応により化合物４９（収率３１％）を合成した。
【０１０６】
［化合物５０の合成］
【化１８】
2016017049.tif 000032
化合物２６の合成と同様、化合物２６−ｃと対応するアミンとの縮合反応により化合物５０（収率２７％）を合成した。
【０１０７】
［化合物５１の合成］
【化１９】
2016017049.tif 000033
化合物２６の合成と同様、化合物２６−ｃと対応するアミンとの縮合反応により化合物５１（収率５１％）を合成した。
【０１０８】
［化合物５２の合成］
【化２０】
2016017049.tif 000034
化合物２６の合成と同様、化合物２６−ｃと対応するアミンとの縮合反応により化合物５２（収率２４％）を合成した。
【０１０９】
≪実施例２：化合物５９〜６１の合成≫
スキーム２−１：
【化２１】
2016017049.tif 000035
【０１１０】
スキーム２−２：
【化２２】
2016017049.tif 000036
【０１１１】
スキーム２−３：
【化２３】
2016017049.tif 000037
【０１１２】
［化合物５９の合成］
（１）化合物５９−ｂの合成
【化２４】
2016017049.tif 000038
フッ化カリウム（５．２２ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド懸濁液（２４ｍＬ）に２−ブロモマロン酸ジエチル（８．５９ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌後、化合物５９−ａ（５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、冷水を加え、エーテル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、減圧下で濃縮することにより、化合物５９−ｂ（４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、３７．４％）を褐色油状物として得た。
【０１１３】
（２）化合物５９−ｃの合成
【化２５】
2016017049.tif 000039
化合物５９−ｂ（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）／メタノール溶液（２０ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素触媒を加え、常圧下、６０℃で１６時間の水素化反応を行った。ＬＣ−ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して化合物５９−ｃ（２ｇ、９．０ｍｍｏｌ、８９．６％）を黄色固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２２２．１
【０１１４】
（３）化合物５９−ｄの合成
【化２６】
2016017049.tif 000040
化合物５９−ｃ（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）／アセトニトリル溶液（３０ｍＬ）に、２−クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１７ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５２０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３０ｍＬ×２）。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して化合物５９−ｄ（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、７２．５％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３３６．１
【０１１５】
（４）化合物５９−ｅの合成
【化２７】
2016017049.tif 000041
化合物５９−ｄ（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．３ｍＬ）／ジクロロメタン溶液（７．５ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して化合物５９−ｅ（３７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、７４．１％）を黄色固体として得た。
【０１１６】
（５）化合物５９−ｆの合成
【化２８】
2016017049.tif 000042
化合物５９−ｅ（３７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（２５３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にＨＡＴＵ（７５６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１５ｍＬ×２）。有機層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して化合物５９−ｆ（３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、７１．８％）を黄色固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．４１９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．４８（ｍ，７Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３８９．１
【０１１７】
（６）化合物５９−ｇの合成
【化２９】
2016017049.tif 000043
化合物５９−ｆ（３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム1水和物（７９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）に水（２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液を１Ｎ塩酸によりｐＨ＝１〜２に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して化合物５９−ｇ（２７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、７８．６％）を白色固体として得た。
【０１１８】
（７）化合物５９の合成
【化３０】
2016017049.tif 000044
化合物５９−ｇ（１２０ｇｍ、３３２ｍｍｏｌ）およびプロパン−１−アミン（６０ｍｇ、９９６μｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（６ｍＬ）に、４−メチルモルホリン（２００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８０ｍｇ、９９６μｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５６ｍｇ、９９６μｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにて精製することにより、化合物５９（６０ｍｇ、１４９ｍｍｏｌ、４４．８％）を白色固体として得た。
【０１１９】
［化合物６０の合成］
（１）化合物６０−ｂの合成
【化３１】
2016017049.tif 000045
化合物６０−ａ（２．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）／酢酸溶液（４ｍＬ）に４８％臭化水素水溶液（１９．ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。臭素（１．６３ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（６ｍＬ）を１０分間にわたり添加し、室温で４時間撹拌した。反応液にアセトン（１９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液を濃縮し、クロマトグラフィーですることにより、化合物６０−ｂ（１．８ｇ、精製度８１％、収率４１％）を暗褐色液体として得た。
【０１２０】
（２）化合物６０の合成
【化３２】
2016017049.tif 000046
化合物２６−ａ（１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に化合物６０−ａ（６０３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、さらに炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ×２）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより一晩脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにて精製することにより、化合物６０（３０ｍｇ、９．５％）をオフホワイト固体として得た。
【０１２１】
［化合物６１の合成］
【化３３】
2016017049.tif 000047
化合物２６−ａ（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に化合物６１−ａ（６３２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、さらに炭酸カリウム（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ×２）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより一晩脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにて精製することにより、化合物６１（５０ｍｇ、１４．２％）を黄色固体として得た。
【０１２２】
≪実施例３：化合物７７〜８２の合成≫
スキーム３−１：
【化３４】
2016017049.tif 000048
【０１２３】
スキーム３−２：
【化３５】
2016017049.tif 000049
【０１２４】
スキーム３−３：
【化３６】
2016017049.tif 000050
【０１２５】
スキーム３−４：
【化３７】
2016017049.tif 000051
【０１２６】
スキーム３−５：
【化３８】
2016017049.tif 000052
【０１２７】
［化合物７７の合成］
（１）化合物７７−ｂの合成
【化３９】
2016017049.tif 000053
化合物７７−ａ（６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロパン酸エチル（１４．２９ｇ、５５ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（６０ｍＬ）に炭酸カリウム（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ×３）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）にて精製することにより、化合物７７−ｂ（１．７ｇ、１５．３％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３  Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−  ４．２９（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．７２（ｍ，３Ｈ）．
【０１２８】
（２）化合物７７−ｃの合成
【化４０】
2016017049.tif 000054
化合物７７−ｂ（１．３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）／エタノール溶液（１５ｍＬ）にプロパン−１−アミン（１．７３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で４０時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物７７−ｃ（０．９８ｇ、７１．５％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．６６（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．７３（ｍ，４Ｈ）．
【０１２９】
（３）化合物７７−ｄの合成
【化４１】
2016017049.tif 000055
化合物７７−ｃ（０．９８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチル（２．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（１５ｍＬ）に炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳの結果、多量の化合物７７−ｃが残存していることが確認された。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ×３）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物７７−ｄ（１８０ｍｇ、１３．４％）を褐色油状物として得た。
【０１３０】
（４）化合物７７−ｅの合成
【化４２】
2016017049.tif 000056
テトラヒドロフラン／水混合液（ｖ／ｖ＝２：１、６ｍＬ）中に溶解させた化合物７７−ｄ（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で３時間撹拌した。反応液について酢酸エチルにより水層を抽出し（１０ｍＬ×２）、水層に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えてｐＨ＝３〜４とし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を水（１０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去して、化合物７７−ｅ（１１０ｍｇ、０６７．４％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．９６−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．８１（ｍ，３Ｈ）．
【０１３１】
（５）化合物７７の合成
【化４３】
2016017049.tif 000057
化合物７７−ｅ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）にＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、３０℃で３０分撹拌した。次いで、３−クロロアニリン（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、３０℃で３．５時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにて精製し、凍結乾燥することにより、化合物７７（４５．７ｍｇ、３３．４％）を褐色固体として得た。
【０１３２】
［化合物７８の合成］
（１）化合物７８−ｂの合成
化合物７８−ａ（１０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロパン酸エチル（２０．３ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（１２０ｍＬ）に炭酸カリウム（２９．２ｇ、２１１．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１２０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）にて精製することにより、化合物７８−ｂ（６．８ｇ、粗精製）を得た。得られた固体を石油エーテル／ジクロロメタン（７５ｍＬ、２０：１）を用いて摩砕し、４．４５ｇの化合物７８−ｂ（２４．７％）を赤色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．７４（ｍ，３Ｈ）．
【０１３３】
（２）化合物７８−ｃの合成
【化４４】
2016017049.tif 000058
化合物７８−ｂ（４．４５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびプロパン−１−アミン（２０ｍＬ）を６０℃で一晩撹拌した。反応液からプロパン−１−アミンを除去し、化合物７８−ｃの粗生成物を得た（４．７ｇ）。得られた固体を石油エーテル／酢酸エチル（５０ｍＬ、２０：１）を用いて摩砕し、４．４５ｇの化合物７８−ｃ（２．２５ｇ、４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．７０（ｍ，４Ｈ）．
【０１３４】
（３）化合物７８−ｄの合成
【化４５】
2016017049.tif 000059
臭化ブロモアセチル（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（２．０５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（１８ｍＬ）に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３７．２ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して加え、室温で３０分撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で反応を確認した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去し、化合物７８−ｄ（２．１０ｇ、６８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．０３（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
【０１３５】
（４）化合物７８の合成
【化４６】
2016017049.tif 000060
化合物７８−ｃ（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に化合物７８−ｄ（６９６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣで反応を確認した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて摩砕して、化合物７８（２３７ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。
【０１３６】
［化合物７９の合成］
（１）化合物７９−ｂの合成
【化４７】
2016017049.tif 000061
化合物７９−ａ（５１．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロパン酸エチル（１１．１９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（６０ｍＬ）に炭酸カリウム（１７．３９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（４０ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル〜石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物７９−ｂ（４．１ｇ、粗精製）を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，１Ｈ）．
【０１３７】
（２）化合物７９−ｃの合成
【化４８】
2016017049.tif 000062
化合物７９−ｂ（３．３８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびｎ−プロピルアミン（４．５１ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）／エタノール溶液（５ｍＬ）を７０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）にて精製することにより、化合物７９−ｃ（１．８８ｇ、５２．５％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４  Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５７−４．５９（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７６（ｍ，１Ｈ）．
【０１３８】
（３）化合物７９−ｄの合成
【化４９】
2016017049.tif 000063
化合物７９−ｃ（１．８７ｇ、８ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１．４７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（６０ｍＬ）に炭酸カリウム（３．３１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣの結果、ほとんどの化合物７９−ｃが残っていることが確認された。さらにブロモ酢酸エチル（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）７５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで、反応を確認し、反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ×２）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）にて精製することにより、化合物７９−ｄ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２０％）を淡褐色固体として得た。
【０１３９】
（４）化合物７９−ｅの合成
【化５０】
2016017049.tif 000064
化合物７９−ｄ（５００ｇｍ、１．５６ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を２Ｎ塩酸によりｐＨ＝３〜４に調整した。沈殿物を回収し乾燥させて化合物７９−ｅ（１６０ｍｇ、３５％）を淡赤色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７３（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，１Ｈ）．
【０１４０】
（５）化合物７９の合成
【化５１】
2016017049.tif 000065
化合物７９−ｅ（１６０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（１０４．９ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（８ｍＬ）にＨＡＴＵ（６２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで、反応の終了を確認した。反応液を濾過し、濾液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、濃縮物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにて精製し、凍結乾燥することにより、化合物７９（１０８．６ｍｇ、４９．６％）を白色粉末として得た。
【０１４１】
［化合物８０の合成］
（１）化合物８０−ｂの合成
【化５２】
2016017049.tif 000066
化合物８０−ａ（１０ｇ）／メタノール溶液（１２０ｍＬ）にパラジウム炭素（１ｇ）を加え、２８〜３１℃で１８時間撹拌した。反応液をセライトにより濾過し、濾液を減圧濃縮し、化合物８０−ｂ（７．８１ｇ、９７％）を褐色固体として得た。
【０１４２】
（２）化合物８０−ｃの合成
【化５３】
2016017049.tif 000067
化合物８０−ｂ（７．７７ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロパン酸エチル（１８．１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（８０ｍＬ）に炭酸カリウム（２６．４ｇ、１９１．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１８時間還流した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、有機層を水（１００ｍＬ×３）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物８０−ｃ（７．６７ｇ、５４．８％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ）．
【０１４３】
（３）化合物８０−ｄの合成
【化５４】
2016017049.tif 000068
化合物８０−ｃ（７．６７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）／エタノール溶液（２０ｍＬ）にプロパン−１−アミン（５．１１ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１８時間還流した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物８０−ｄ（４．２９ｇ、６０．６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７８（ｍ，４Ｈ）．
【０１４４】
（４）化合物８０−ｅの合成
【化５５】
2016017049.tif 000069
化合物８０−ｄ（１．７３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１．３６ｇ、８．１２ｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）に炭酸カリウム（３．０５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１２３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間還流した。反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）にて精製することにより、化合物８０−ｅ（９３１ｍｇ、３９．４％）を黄色油状物として得た。
【０１４５】
（５）化合物８０−ｆの合成
【化５６】
2016017049.tif 000070
化合物８０−ｅ（９３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフランおよび水の混合溶液（２１ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）に水酸化ナトリウム（４６４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。水層を２Ｎ塩酸によりｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、化合物８０−ｆ（６２９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、７４．１％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８６（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１２．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２９２．９
【０１４６】
（６）化合物８０の合成
【化５７】
2016017049.tif 000071
化合物８０−ｆ（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にＨＡＴＵ（１．１９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。３−クロロアニリン（１９７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１５ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにて精製し、白色粉末（吸湿性、塩酸塩の可能性、約１５０ｍｇ）を得た。これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液にｐＨ＝９になるまで添加し、反応液をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を水に溶解し、凍結乾燥させて化合物８０（６４．３ｍｇ、１５．６％）をオフホワイト粉末として得た。
【０１４７】
［化合物８１の合成］
（１）化合物８１−ｂの合成
【化５８】
2016017049.tif 000072
化合物８１−ａ（５．００ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロパン酸エチル（１２．３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（１２０ｍＬ）に炭酸カリウム（１６．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、有機層を水（５０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物８１−ｂ（４．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、４５％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２２５．９
【０１４８】
（２）化合物８１−ｃの合成
【化５９】
2016017049.tif 000073
化合物８１−ｂ（４．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）／エタノール溶液（２０ｍＬ）にｎ−プロピルアミン（５．３０ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、化合物８１−ｃ（３．６０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、８６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．７２（ｍ，４Ｈ）．
【０１４９】
（３）化合物８１−ｄの合成
【化６０】
2016017049.tif 000074
化合物８１−ｃ（３．６０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）に２−ブロモ酢酸エチル（６．３０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．３０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。反応液を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物８１−ｄ（２．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、４１％）を黄色固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３２４．９
【０１５０】
（４）化合物８１−ｅの合成
【化６１】
2016017049.tif 000075
化合物８１−ｄ（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフランおよび水の混合溶液（２１ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）に水酸化ナトリウム（０．４００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で８時間撹拌した。反応液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し（３０ｍＬ×３）、水層を２Ｎ塩酸によりｐＨ＝３に調整した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し（２０ｍＬ×３）、減圧乾燥させて化合物８１−ｅ（６００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、６６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５７９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，２Ｈ），  ．７５−４．７８（ｍ，１  Ｈ），６．３３−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．５３７−６．７９（ｍ，３Ｈ）．
【０１５１】
（５）化合物８１の合成
【化６２】
2016017049.tif 000076
化合物８１−ｅ（２００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（２０１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）にＨＡＴＵ（６６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにて精製し、凍結乾燥することにより、化合物８１（１０２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、３７％）を白色固体として得た。
【０１５２】
［化合物８２の合成］
（１）化合物８２−ｂの合成
【化６３】
2016017049.tif 000077
化合物８２−ａ（１０．０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロパン酸エチル（２４．６ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）／アセトン溶液（１２０ｍＬ）に炭酸カリウム（３２．６ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、有機層を水（７０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物８２−ｂ（１１．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、６５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．７４（ｍ，３Ｈ）．
【０１５３】
（２）化合物８２−ｃの合成
【化６４】
2016017049.tif 000078
化合物８２−ｂ（１１．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）／エタノール溶液（３０ｍＬ）にｎ−プロピルアミン（１５．４ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、化合物８２−ｃ（１１．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６８（ｍ，４Ｈ）．
【０１５４】
（３）化合物８２−ｄの合成
【化６５】
2016017049.tif 000079
化合物８２−ｃ（５．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）／ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）に２−ブロモ酢酸エチル（３．８６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．６９ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で８時間撹拌した。反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて精製することにより、化合物８２−ｄ（６．００ｇ、精製度４３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３２５．５
【０１５５】
（４）化合物８２−ｅの合成
【化６６】
2016017049.tif 000080
化合物８２−ｄ（３．００ｇ、精製度４３％）／テトラヒドロフランおよび水の混合溶液（２１ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）に水酸化ナトリウム（０．７００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で８時間撹拌した。反応液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し（５０ｍＬ×３）、水層を２Ｎ塩酸によりｐＨ＝３〜４に調整した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、減圧乾燥させて化合物８２−ｅ（８００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２段階収率２９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７７（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１５６】
（５）化合物８２の合成
【化６７】
2016017049.tif 000081
化合物８２−ｅ（２００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（２０１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）にＨＡＴＵ（６６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３６１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにて精製し、凍結乾燥することにより、化合物８２（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２０％）を白色固体として得た。
【０１５７】
≪実施例４：化合物１１９〜１２２の合成≫
［化合物１１９の合成］
（１）化合物１１９−ａの合成
【化６８】
2016017049.tif 000082
２−アミノフェノール（５ｇ）／ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に炭酸カリウム（１９ｇ）および２−ブロモ−２−メチルマロン酸ジエチル（７．１ｍＬ）室温でを加え、１００℃で８時間撹拌した。ＴＬＣで、反応の終了を確認した。１０ｍＬの水を加え、反応液を室温まで冷却し、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×２）および飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物１１９−ａ（７．５ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
【０１５８】
（２）化合物１１９−ｂの合成
【化６９】
2016017049.tif 000083
化合物１１９−ａ（４．５ｇ）／テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）にボラン−テトラヒドロフランコンプレックス（０．９ｍｏｌ／Ｌ、８．９ｍＬ）を室温で加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１０ｍＬの水を加え、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×２）および飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物１１９−ｂ（２．４ｇ、５７％）を淡黄色固体として得た。
【０１５９】
（３）化合物１１９−ｃの合成
【化７０】
2016017049.tif 000084
化合物１１９−ｂ（１ｇ）／エタノール溶液（１０ｍＬ）にｎ−プロピルアミン（１ｍＬ）を室温で加え、６０℃で８時間撹拌した。反応液をエタノール（６０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×２）および飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物１１９−ｃ（３００ｍｇ、２８％）を黄色油状物として得た。
Ｍｓ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２３５．
【０１６０】
（４）化合物１１９の合成
【化７１】
2016017049.tif 000085
化合物１１９−ｃから化合物１１９への変換は、実施例２６の方法にしたがって行った。
【０１６１】
［化合物１２０の合成］
【化７２】
2016017049.tif 000086
化合物１２０は、化合物１１９−ｃと（３−クロロフェニル)メタンスルホニルクロリドとの反応により合成した。
【０１６２】
［化合物１２１の合成］
（１）化合物１２１−ｂの合成
【化７３】
2016017049.tif 000087
化合物１２１−ａ（０．５ｇ）およびｎ−プロピルアミン（０．８ｍＬ）／エタノール溶液（２０ｍＬ）に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１．２ｇ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンに溶解させた（５０ｍＬ）。有機層を水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物を暗褐色油状物として得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ジクロロメタン：エタノール＝１０：１）、化合物１２１−ｂ（５３０ｍｇ、８６％）を褐色油状物として得た。
Ｍｓ  ｍ／ｚ  （ＡＰＣＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２１９．
【０１６３】
（２）化合物１２１の合成
【化７４】
2016017049.tif 000088
化合物１２１−ｂから化合物１２１への変換は、化合物２６の合成方法にしたがって行った。
【０１６４】
［化合物１２２の合成］
【化７５】
2016017049.tif 000089
化合物１２１の合成法にしたがって、化合物１２１−ａから化合物１２２−ａへと変換し、その後、化合物２６の合成方法にしたがって化合物１２２の合成を行った。
【０１６５】
上記の方法またはそれと同様の方法により、以下の化合物を合成した。
【表３Ａ】
2016017049.tif 000090
【表３Ｂ】
2016017049.tif 000091
【表３Ｃ】
2016017049.tif 000092
【表３Ｄ】
2016017049.tif 000093
【表３Ｅ】
2016017049.tif 000094
【表３Ｆ】
2016017049.tif 000095
【表３Ｇ】
2016017049.tif 000096
【表３Ｈ】
2016017049.tif 000097
【表３Ｉ】
2016017049.tif 000098
【表３Ｊ】
2016017049.tif 000099
【０１６６】
＜４．試験例１：チオフラビンＴ（ＴｈＴ）アッセイによるアミロイド線維形成阻害活性の評価＞
上記化合物１〜１２２のＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を、ＴｈＴアッセイにより評価した。
【０１６７】
（１）Ａβ溶液の調製
ヒトＡβ１−４０（ｃａｔ．＃  ４３０７−ｖ、ペプチド研究所製）を０．０２％のアンモニア溶液に溶解し（４００μＭ）、１００，０００ｒｐｍで３時間遠心分離した（Ｓ１１０ＡＴローター、日立社製）。上清の上層約３分の２を回収し、タンパク質濃度を計測した。Ａβ溶液は小分けして、使用時まで−８０℃に保存した。使用直前に融解し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ:ｃａｔ．＃ １００１０、ライフテクノロジーズ社製）を用いて７５μＭに希釈した。
【０１６８】
（２）ＧＭ１含有リポソームの調製
クロロホルム／メタノール混合液（１：１）を溶媒として、各１００ｍＭのコレステロールおよびスフィンゴミエリン（ともにシグマアルドリッチ社製）の混合溶液を調製した。この混合溶液に、ＧＭ１（ｃａｔ.♯ １０６１、マトレヤ社製）を５０ｍＭ濃度になるように溶解した。この脂質混合溶液をガラス試験管に小分け分注し、使用時まで−２０ ℃に保存した。使用前に融解し、クロロホルム／メタノール混合液（１：１）を加えて混合した後、懸濁液に窒素ガスを当てることで溶媒を除去した。乾燥した脂質混合物を、ＧＭ１濃度が２．５ｍＭになるようにＰＢＳに再懸濁し、液体窒素を用いて５回凍結融解を行った。この脂質懸濁液を１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、沈殿物をＧＭ１が２．５ｍＭになるようにＰＢＳに再懸濁した。マイクロチップを備えた超音波破砕機（ＸＬ−２０００、ＭＩＳＯＮＩＸ社製）を用いて、この懸濁液が透明になるまで氷上で１０秒間の超音波処理を繰り返し、ＧＭ１含有リポソームを調整した。使用直前にＰＢＳを加え、ＧＭ１濃度が７５０μＭになるように希釈した。
【０１６９】
（３）化合物溶液の調製
化合物１〜１２２は、ＤＭＳＯで１０ｍＭ、２ｍＭ溶液をそれぞれ作製した。使用直前にＰＢＳで７５μＭ、 １５μＭに希釈した。
【０１７０】
（４）ＧＡβ依存性アミロイド線維形成
９６ウェルマイクロプレートに、上記（１）で調製された７５μＭのＡβ溶液と、（３）で調製された化合物溶液もしくは０．７５％ＤＭＳＯを５μｌずつ混合し、室温で１０分間インキュベートした。次いで、（２）で調製された７５０μＭのＧＭ１含有リポソームを各ウェルに５μｌずつ加え、３７℃で１８時間インキュベートした。
【０１７１】
（５）ＴｈＴアッセイ
ＴｈＴ（シグマアルドリッチ社製）を５０ｍＭのグリシン−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８．５）を用いて５μＭに調製した。測定直前に（４）の各ウェルから１０μｌを９６ウェルブラックプレートに移した。マルチプレートリーダー（ＡＲＶＯ−ＨＴＳ、パーキンエルマー社製）を用い、インジェクターから５μＭのＴｈＴ溶液を５０μｌずつ、各ウェルに加えた後、アミロイド線維に結合したＴｈＴの至適蛍光（励起波長４３０ｎｍ、蛍光波長４９０ｎｍ）を測定した。
【０１７２】
ＴｈＴの蛍光強度が、アミロイド線維の形成度合いを示す。化合物を添加しない場合のＴｈＴ蛍光強度に対する、化合物添加時のＴｈＴ蛍光強度の比を求めることにより、当該化合物による阻害率を算出した。阻害率が４０％未満のものをＣ、４０％以上８０％未満のものをＢ、８０％以上のものをＡと評価した。
【０１７３】
表４に、代表的な化合物のＧＡβ依存性アミロイド線維形成阻害率（％）と、化合物１〜１２２のアミロイド線維形成阻害活性についてのＡＢＣ評価を示す。化合物１〜１２２はいずれもアミロイド線維形成に対する阻害活性を有することが確認された。
【０１７４】
【表４Ａ】
2016017049.tif 000100
【表４Ｂ】
2016017049.tif 000101
【表４Ｃ】
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