(57)【要約】【課題】長期間にわたってロスバスタチンを安定させることが可能な医薬組成物を提供すること。【解決手段】ロスバスタチン乃至その塩と、Ｌ−アルギニンとを含有する医薬組成物である。Ｌ−アルギニンの含有量が、ロスバスタチンの量に対して、１．０質量％〜３０質量％である態様、２．２質量％〜２７質量％である態様、２．５質量％〜２３質量％である態様が好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロスバスタチン乃至その塩と、Ｌ−アルギニンとを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
Ｌ−アルギニンの含有量が、ロスバスタチンの量に対して、１．０質量％〜３０質量％である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｌ−アルギニンの含有量が、ロスバスタチンの量に対して、２．２質量％〜２７質量％である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｌ−アルギニンの含有量が、ロスバスタチンの量に対して、２．５質量％〜２３質量％である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口用である請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
錠剤である請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロスバスタチン乃至その塩と、Ｌ−アルギニンとを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるロスバスタチンカルシウムは、生体内でコレステロールの生合成を阻害することができるため、高コレステロール血症治療剤として使用されている。前記ロスバスタチンカルシウムを含有する医薬組成物の剤形としては、経口投与によりコレステロールの生合成の阻害効果を発揮することから、錠剤が用いられている。しかし、前記ロスバスタチンカルシウムは、保存条件（以下、「保管条件」と称することもある）によって分解され、ラクトン体やケト体などの分解物が生成し、有効成分である前記ロスバスタチンカルシウムの含有量が低下するという問題がある。
【０００３】
そこで、これまでに、長期間にわたり安定な錠剤を提供するために、様々な工夫がなされている。例えば、カチオンが多価である三塩基性リン酸塩、即ち、三塩基リン酸カルシウム、三塩基リン酸マグネシウム、三塩基リン酸アルミニウムを共存させることにより、ロスバスタチンカルシウムの安定化を図る技術（例えば、特許文献１参照）、多価カチオン（カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、鉄）の炭酸塩、ケイ酸塩、メタケイ酸塩、又は酸化物を含有させることでロスバスタチンカルシウムの安定化を図る技術（例えば、特許文献２参照）、アルカリ土類金属塩化物、即ち、塩化カルシウム、塩化マグネシウムを含有させることでロスバスタチンカルシウムの安定化を図る技術（例えば、特許文献３参照）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を含有させることでロスバスタチンカルシウムの安定化を図る技術（例えば、特許文献４参照）が提案されている。
しかしながら、上記提案ではロスバスタチン乃至その塩の十分な安定性が得られているとは言えず、更なる安定化技術の開発が望まれているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３２６７９６０号公報
【特許文献２】特許第４８００４６７号公報
【特許文献３】特開２０１２−１４４５６４号公報
【特許文献４】特表２０１１−５２５９０１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、長期間にわたってロスバスタチンを安定させることが可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  ロスバスタチン乃至その塩と、Ｌ−アルギニンとを含有することを特徴とする医薬組成物である。
＜２＞  Ｌ−アルギニンの含有量が、ロスバスタチンの量に対して、１．０質量％〜３０質量％である前記＜１＞に記載の医薬組成物である。
＜３＞  Ｌ−アルギニンの含有量が、ロスバスタチンの量に対して、２．２質量％〜２７質量％である前記＜２＞に記載の医薬組成物である。
＜４＞  Ｌ−アルギニンの含有量が、ロスバスタチンの量に対して、２．５質量％〜２３質量％である前記＜３＞に記載の医薬組成物である。
＜５＞  経口用である前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の医薬組成物である。
＜６＞  錠剤である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の医薬組成物である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、長期間にわたってロスバスタチンを安定させることが可能な医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（医薬組成物）
本発明の医薬組成物は、ロスバスタチン乃至その塩と、Ｌ−アルギニンとを少なくとも含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
【０００９】
＜ロスバスタチン乃至その塩＞
前記ロスバスタチンは、化学名（ＩＵＰＡＣ命名法による）が、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）−６−（ｐｒｏｐａｎ−２−ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−５−ｙｌ］−３，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｈｅｐｔ−６−ｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄである。
前記ロスバスタチンの塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カルシウム塩が挙げられる。前記カルシウム塩であるロスバスタチンカルシウムは、化学名（ＩＵＰＡＣ命名法による）が、Ｍｏｎｏｃａｌｃｉｕｍ  ｂｉｓ  （（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−｛４−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−６−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−２−［ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  （ｍｅｔｈｙｌ）  ａｍｉｎｏ］  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−５−ｙｌ｝−３，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｈｅｐｔ−６−ｅｎｏａｔｅ）であり、コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を特異的・拮抗的に阻害することによる高脂血症、家族性高コレステロール治療剤である。
前記ロスバスタチン乃至その塩としては、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１０】
前記ロスバスタチン乃至その塩の前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ロスバスタチンとして、２．０ｍｇ〜６ｍｇが好ましく、２．５ｍｇ〜５．０ｍｇがより好ましい。
【００１１】
＜Ｌ−アルギニン＞
前記Ｌ−アルギニンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１２】
前記Ｌ−アルギニンの前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ロスバスタチンの量に対して、１．０質量％〜３０質量％が好ましく、２．２質量％〜２７質量％がより好ましく、２．５質量％〜２３質量％が更に好ましく、２．５質量％〜２０質量％が更により好ましく、２．５質量％〜１５質量％が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、高温、高湿度の保管条件下においても、より長期間にわたってロスバスタチンを安定させることが可能であり、また錠剤硬度の低下も抑制できる点で、有利である。
【００１３】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、矯味剤、界面活性剤、香料などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記その他の成分の前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１４】
−賦形剤−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、乳糖水和物、無水乳糖、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、Ｄ−マンニトール、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記賦形剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記賦形剤の前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１５】
−崩壊剤−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記崩壊剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記崩壊剤の前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１６】
−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記滑沢剤の前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１７】
−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記結合剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記結合剤の前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１８】
−流動化剤−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記流動化剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記流動化剤の前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１９】
−矯味剤−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記矯味剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記矯味剤の前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２０】
前記界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０等のポリソルベート、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記界面活性剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記界面活性剤の前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２１】
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レモン油、オレンジ油、はっか油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記香料は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記香料の前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２２】
＜剤形＞
前記医薬組成物は、経口用であることが好ましい。
前記医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、錠剤が好ましい。
【００２３】
＜製造方法＞
前記医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができる。例えば、前記医薬組成物が錠剤である場合は、前記ロスバスタチン乃至その塩と、前記Ｌ−アルギニンと、必要に応じて前記滑沢剤以外のその他の成分とを混合し、次いで、前記滑沢剤を加えて混合し、得られた混合物をロータリー式打錠機で打錠する方法、前記ロスバスタチン乃至その塩と、必要に応じて前記その他の成分との混合物に、前記Ｌ−アルギニンと、必要に応じて前記その他の成分とを含有する液を噴霧し、造粒し、前記造粒で得られた顆粒と、前記滑沢剤とを混合し、得られた混合物をロータリー式打錠機で打錠する方法などが挙げられる。
【００２４】
前記錠剤は、素錠をそのまま使用してもよいし、フィルムコーティングを施したものを使用してもよい。
【００２５】
前記フィルムコーティングされた錠剤は、前記錠剤をフィルムコーティング基剤を含有するコーティング液でコーティング被膜を施すことにより製造することができる。コーティング被膜を施すには、何ら特別な方法や装置等を用いることなく、例えば、第十六改正日本薬局方製剤総則に記載の公知の製剤技術を用いることができる。
【００２６】
前記フィルムコーティング基剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートポリマー、メタクリル酸コポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
【００２７】
前記フィルムコーティング液としては、フィルムコーティング基剤の他に、例えば、可塑剤、遮光剤、着色剤、光沢化剤等を適宜含有することができる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２８】
前記遮光剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、黄色三二酸化鉄、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。前記フィルムコーティング液に、遮光剤を含有させると、光の照射による着色を防止し、ロスバスタチン乃至その塩が分解され、ラクトン体やケト体などの分解物の増加、及び有効成分である前記ロスバスタチン乃至その塩の含有量の低下を抑制することができる。
【００２９】
前記可塑剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、トリアセチン、ヒマシ油、プロピレングリコール、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００等のマクロゴールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３０】
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３１】
前記フィルムコーティング基剤の前記医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３２】
＜安定性＞
前記医薬組成物の安定性を評価する方法としては、特に制限はなく、当該技術分野における通常の評価方法を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、保管後の医薬組成物における類縁物質の量を測定する方法が挙げられるなどが挙げられる。
前記類縁物質の含有量を測定する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定する方法などが挙げられる。
前記類縁物質とは、ケト体、及びラクトン体を含むロスバスタチン乃至その塩の類縁物質をいう。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、後述する試験例に示すように、高温、高湿度などの様々な保管条件下において、長期間にわたってロスバスタチンを安定させることができ、また、錠剤硬度の低下を抑制することもできる。
したがって、本発明は、ロスバスタチン乃至その塩と、Ｌ−アルギニンとを共存させることによりロスバスタチン乃至その塩を安定化させる、ロスバスタチン乃至その塩の安定化方法、又はロスバスタチン乃至その塩含有錠剤の硬度の低下の抑制方法にも関する。
【実施例】
【００３４】
以下、試験例、製造例、及び比較製造例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の試験例、及び製造例に制限されるものではない。
【００３５】
（試験例１）
＜試料１−１〜１−６の調製＞
ロスバスタチンカルシウム（商品名：Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ  Ｃａｌｃｉｕｍ、Ｋｏｌｏｎ社）  ２００ｍｇと、Ｄ−マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２５Ｃ、ロケットジャパン社）  １，７６０ｍｇと、下記アルカリ化剤  ４０ｍｇ（試料全体に対して２．０質量％、ロスバスタチンに対して２０．８質量％）とを混合し、試料１−１〜１−６とした。
−アルカリ化剤−
（１）  クエン酸ナトリウム
（２）  炭酸二ナトリウム
（３）  リン酸三ナトリウム
（４）  Ｌ−アルギニン
（５）  トロメタモール
（６）  グリセリン酸マグネシウム
【００３６】
＜試料２−１〜２−６の調製＞
ロスバスタチンカルシウム（商品名：Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ  Ｃａｌｃｉｕｍ、Ｋｏｌｏｎ社）  ２００ｍｇと、Ｄ−マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２５Ｃ、ロケットジャパン社）  １，７９０ｍｇと、前記試料１−１〜１−６と同様のアルカリ化剤  １０ｍｇ（試料全体に対して０．５質量％、ロスバスタチンに対して５．２質量％）とを混合し、試料２−１〜２−６とした。
【００３７】
＜試料３−１〜３−６の調製＞
ロスバスタチンカルシウム（商品名：Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ  Ｃａｌｃｉｕｍ、Ｋｏｌｏｎ社）  ２００ｍｇと、Ｄ−マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２５Ｃ、ロケットジャパン社）  １，７９６ｍｇと、前記試料１−１〜１−６と同様のアルカリ化剤  ４ｍｇ（試料全体に対して０．２質量％、ロスバスタチンに対して２．１質量％）とを混合し、試料３−１〜３−６とした。
【００３８】
＜保管試験＞
前記試料１−１〜３−６について、それぞれを透明のガラス瓶に入れ、下記保管条件で保管した。
−保管条件−
・  冷所（４℃、閉栓）
・  ４５℃、相対湿度７５％、開栓、１ヶ月間（以下、「４５℃、７５％、開栓、１Ｍ」と称することがある）
・  ５０℃、相対湿度９０％、開栓、２週間（以下、「５０℃、９０％、開栓、２ｗ」と称することがある）
・  ６０℃、閉栓、１ヶ月間（以下、「６０℃、閉栓、１Ｍ」と称することがある）
【００３９】
前記保管後の各試料における総類縁物質量（ケト体、及びラクトン体を含むロスバスタチンカルシウムの類縁物質の合計存在量）を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表１に示す。なお、総類縁物質量の数値は、ロスバスタチンカルシウムの類縁物質のピーク面積の主要ピーク面積に対する面積比の合計を百分率（％）で表した。
【００４０】
【表１】
2016183150.tif 000002
【００４１】
表１の結果から、ロスバスタチン乃至その塩の安定化剤として、Ｌ−アルギニンが、最も優れたものである可能性が見出された。
【００４２】
（製造例１）
ロスバスタチンカルシウム（商品名：Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ  Ｃａｌｃｉｕｍ、Ｋｏｌｏｎ社）  ７．８ｇと、乳糖水和物（ダイラクトースＲ、フロイント産業社）  １６２．８３ｇと、トウモロコシデンプン（コーンスターチ（Ｗ）、日本食品化工社）  ４５ｇと、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ，ＩＳＰ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社）  ６．７５ｇと、Ｌ−アルギニン  ０．２２ｇとを混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム  ２．２５ｇを添加し、混合した。
前記混合物をロータリー式打錠機で１錠７４．９５ｍｇ（直径５．５ｍｍ）になるように打錠し、製造例１の錠剤を得た。
なお、１錠あたりの各成分の分量は、以下のとおりである。
・  ロスバスタチンカルシウム  ２．６ｍｇ（ロスバスタチン  ２．５ｍｇ）
・  乳糖水和物  ５４．２８ｍｇ
・  トウモロコシデンプン  １５ｍｇ
・  クロスポビドン  ２．２５ｍｇ
・  Ｌ−アルギニン  ０．０７ｍｇ
・  ステアリン酸マグネシウム  ０．７５ｍｇ
【００４３】
（比較製造例１）
前記製造例１において、Ｌ−アルギニンを０．２２ｇ用いていた点を、炭酸二ナトリウム  ０．２２ｇに変えた以外は、製造例１と同様にして、比較製造例１の錠剤を得た。
【００４４】
（試験例２）
前記製造例１及び比較製造例１で得られた錠剤と、比較対照として、市販のクレストール錠２．５ｍｇ（成分名：ロスバスタチンカルシウム、アストラゼネカ社）とを、それぞれを透明のガラス瓶に入れ、下記保管条件で保管した。
−保管条件−
・  冷所（４℃、閉栓）
・  ２５℃、相対湿度７５％、開栓、１ヶ月間（以下、「２５℃、７５％、開栓、１Ｍ」と称することがある）
・  ４０℃、相対湿度７５％、閉栓、１ヶ月間（以下、「４０℃、７５％、閉栓、１Ｍ」と称することがある）
・  ４０℃、相対湿度７５％、開栓、１ヶ月間（以下、「４０℃、７５％、開栓、１Ｍ」と称することがある）
・  ６０℃、開栓、１ヶ月間（以下、「６０℃、開栓、１Ｍ」と称することがある）
【００４５】
前記保管後の各試料における総類縁物質量を、前記試験例１と同様にして測定した。結果を表２に示す。
【００４６】
【表２】
2016183150.tif 000003
【００４７】
表２の結果から、錠剤中にＬ−アルギニンを含有させることにより、様々な保管条件下において、ロスバスタチン乃至その塩を安定化させることができることが確認された。
【００４８】
（製造例２）
ロスバスタチンカルシウム（商品名：Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ  Ｃａｌｃｉｕｍ、Ｋｏｌｏｎ社）  １８．２ｇと、Ｄ−マンニトール（商品名：マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社）  ３７１ｇと、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ−ＳＦ、ＢＡＳＦ社）  ２１ｇと、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社）  １０５ｇとを流動層造粒機に投入し、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）  ２．１ｇ、及びＬ−アルギニン  ０．７ｇを水  １９９．５ｇに溶解した液を噴霧し造粒、乾燥を行った。得られた顆粒  ３７０ｇにステアリン酸マグネシウム  ５ｇを添加し、混合した。
前記混合物をロータリー式打錠機で１錠７５ｍｇ（直径５．５ｍｍ）になるように打錠し、製造例２の錠剤を得た。
なお、１錠あたりのロスバスタチンカルシウムの分量は２．６ｍｇ（ロスバスタチン  ２．５ｍｇ）であり、Ｌ−アルギニンの分量は０．１ｍｇ（ロスバスタチンに対して４質量％）である。
【００４９】
（製造例３）
前記製造例２において、Ｄ−マンニトールを３７１ｇ用いていた点を３７０．３ｇに変え、Ｌ−アルギニンを０．７ｇ用いていた点を１．４ｇに変えた以外は、製造例２と同様にして、製造例３の錠剤を得た。
なお、１錠あたりのロスバスタチンカルシウムの分量は２．６ｍｇ（ロスバスタチン  ２．５ｍｇ）であり、Ｌ−アルギニンの分量は０．２ｍｇ（ロスバスタチンに対して８質量％）である。
【００５０】
（製造例４）
前記製造例２において、Ｄ−マンニトールを３７１ｇ用いていた点を３６９．６ｇに変え、Ｌ−アルギニンを０．７ｇ用いていた点を２．１ｇに変えた以外は、製造例２と同様にして、製造例４の錠剤を得た。
なお、１錠あたりのロスバスタチンカルシウムの分量は２．６ｍｇ（ロスバスタチン  ２．５ｍｇ）であり、Ｌ−アルギニンの分量は０．３ｍｇ（ロスバスタチンに対して１２質量％）である。
【００５１】
（製造例５）
前記製造例２において、Ｄ−マンニトールを３７１ｇ用いていた点を３６８．２ｇに変え、Ｌ−アルギニンを０．７ｇ用いていた点を３．５ｇに変えた以外は、製造例２と同様にして、製造例５の錠剤を得た。
なお、１錠あたりのロスバスタチンカルシウムの分量は２．６ｍｇ（ロスバスタチン  ２．５ｍｇ）であり、Ｌ−アルギニンの分量は０．５ｍｇ（ロスバスタチンに対して２０質量％）である。
【００５２】
（比較製造例２）
前記製造例２において、Ｄ−マンニトールを３７１ｇ用いていた点を３７１．７ｇに変え、Ｌ−アルギニンを用いなかった以外は、製造例２と同様にして、比較製造例２の錠剤を得た。
【００５３】
（試験例３）
＜試験例３−１＞
前記製造例２〜５及び比較製造例２で得られた錠剤をそれぞれアルミ包装に入れ、下記保管条件で、１ヶ月間保管した。
−保管条件−
・  冷所（４℃、密栓）
・  ４０℃、相対湿度７５％、密栓
・  ４０℃、相対湿度７５％、開栓
・  ５０℃、相対湿度９０％、開栓
・  ６０℃、密栓
・  ６０℃、開栓
【００５４】
前記保管後の各試料における総類縁物質量を、前記試験例１と同様にして測定した。結果を表３に示す。
【００５５】
【表３】
2016183150.tif 000004
【００５６】
表３の結果から、密栓系についてはＬ−アルギニンの分量を増やすことで類縁物質量の増加を抑制することができることが認められた。一方、開放系では、Ｌ−アルギニンの分量を増やすことで類縁物質量の増加が認められた。このため、製造例２〜５の中では、製造例２〜４が好ましいことが分かった。
【００５７】
＜試験例３−２＞
前記製造例２〜５及び比較製造例２で得られた錠剤をそれぞれ下記保管条件で、２週間保管した。
−保管条件−
・  ２５℃、相対湿度０％
・  ２５℃、相対湿度７５％
【００５８】
前記保管後の各試料の硬度を以下のようにして測定した。結果を表４に示す。
−硬度−
各製造例及び比較製造例で得られた錠剤６錠について、木屋式硬度計（ＫＨＴ−２０型、藤原製作所）を用いて硬度を測定し、その平均値を求めた。
【００５９】
測定した硬度から、下記式に基づいて硬度の変化率を算出した。結果を表４に示す。
錠剤の硬度の変化率（％）＝Ａ／Ｂ×１００
Ａ：２５℃、相対湿度７５％で２週間保管後の錠剤の硬度（ｋｇＦ）
Ｂ：２５℃、相対湿度０％で２週間保管後の錠剤の硬度（ｋｇＦ）
【００６０】
【表４】
2016183150.tif 000005
【００６１】
表４の結果から、アルギニンの分量が多くなると高湿度下で硬度が低下しやすくなることが分かった。このため、製造例２〜５の中では、製造例２〜４が好ましいことが分かった。