(57)【要約】【課題】  本発明は、リマプロスト  アルファデクス錠の不純物生成を抑制し、打錠障害なく製造でき、良好な崩壊性を有するための新たな手段を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明は、リマプロスト  アルファデクスを含有する錠剤であって、錠剤全体を１００重量％として１重量％未満のグルカン類を含有した錠剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リマプロスト  アルファデクスを含有する錠剤であって、錠剤全体を１００重量％として１重量％未満のグルカン類を含有した錠剤。
【請求項２】
錠剤全体を１００重量％として、３０重量％未満のβ‐シクロデキストリンを含有してもよい請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
少なくともリマプロスト  アルファデクス及び錠剤全体を１００重量％として１重量％未満のグルカン類からなる凍結乾燥体を含有する請求項１記載の錠剤。
【請求項４】
凍結乾燥体中にさらにβ‐シクロデキストリンを含有してもよい請求項３記載の錠剤。
【請求項５】
錠剤全体を１００重量％として、凍結乾燥体中のグルカン類及びβ‐シクロデキストリンが、共に１重量％未満である請求項４記載の錠剤。
【請求項６】
リマプロスト  アルファデクス、錠剤全体を１００重量％として１重量％未満のグルカン類、及びβ‐シクロデキストリンからなる凍結乾燥体と、さらにβ‐シクロデキストリンを含有してもよい錠剤。
【請求項７】
錠剤全体を１００重量％として、β‐シクロデキストリンが３０重量％未満である請求項６記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、リマプロストアルファデックスを含む打錠障害が少なく良好な崩壊性と湿度に対する安定性を示す錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  リマプロスト  アルファデクスは末梢循環障害の予防および／または治療剤として有用であり、特に慢性疾患である閉塞性血栓血管炎や腰部脊柱管狭窄症等の症状改善に大変有用な薬剤である。リマプロスト  アルファデクスは、プロスタグランジンＥ１誘導体であって、末梢血流を増加させたり、血小板凝集抑制作用があることから、閉塞性血栓血管炎に伴う潰瘍、疼痛および冷感などの虚血性諸症状を改善したり、後天性腰部脊柱管狭窄症に伴う下肢疼痛や下肢しびれなどの自覚症状および歩行能力を改善するのに用いられている。【０００３】  リマプロスト  アルファデクス錠は、吸湿性を有しており、水分を吸収して有効成分（リマプロスト）が非常に分解しやすいため、通常は、ＰＴＰ包装のうえ、シリカゲルやゼオライトなどの乾燥剤とともに、アルミ袋に装填されており、外部からの湿度の影響を回避する為の密封包装形態としている。【０００４】  これまでにも、リマプロスト  アルファデクス錠の安定性を高める試みとして、例えば、特許文献１には、リマプロストを含有する安定な錠剤として、（１）リマプロスト  アルファデクス（リマプロストのα‐シクロデキストリン包接体）およびグルカン類を含有する凍結乾燥品、ならびに（２）賦形剤を含有し、さらにグルカン類を含有してもよく、医薬組成物を１００質量％としてグルカン類の含有率が１乃至１５質量％であり、水分活性値が２５℃において０．２以下である、安定であり、かつ付着性を軽減された経口投与用医薬組成物が記載されている。【０００５】  また、特許文献２には、（１）リマプロスト  アルファデクス（リマプロストのα‐シクロデキストリン包接体）、グルカン類及びβ‐シクロデキストリンを含有する凍結乾燥品、ならびに（２）賦形剤を含有し、さらにグルカン類及びβ‐シクロデキストリンを含有してもよく、医薬組成物を１００質量％としてグルカン類の含有率が０．０１６５乃至２．５質量％であり、β‐シクロデキストリンの含有率が３０乃至９９質量％であり、安定化された経口投与用医薬組成物が記載されている。【０００６】  しかしながら、これらのいずれの特許文献にも、１重量％未満のグルカン類を含有するリマプロスト  アルファデクス錠については、記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３６４６３１０号公報
【特許文献２】特許第４８９０６５７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】  医療現場では、誤飲、誤用防止等患者の利便性を高めるため、種々の製剤を一回の服用分ごとにポリエチレンラミネートグラシン紙等で一包化等を行うことが多く、ＰＴＰ包装から取り出した無包装状態でも、少なくとも数日から３０日間程度安定な製剤が望まれている。【０００９】  本発明は、リマプロストアルファデックス錠の不純物生成を抑制し、打錠障害なく製造でき、良好な崩壊性を有するための新たな手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】  本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討したところ、驚くべきことに、グルカン類を１重量％未満にすることで、リマプロストの安定性が担保され、打錠障害なく製造でき、良好な崩壊性を有することを見出し、本発明を完成した。【００１１】  すなわち、本発明は、具体的に以下の錠剤に関する。
＜１＞リマプロスト  アルファデクスを含有する錠剤であって、錠剤全体を１００重量％として１重量％未満のグルカン類を含有した錠剤。
＜２＞錠剤全体を１００重量％として、３０重量％未満のβ‐シクロデキストリンを含有してもよい前記＜１＞記載の錠剤。
＜３＞少なくともリマプロスト  アルファデクス及び錠剤全体を１００重量％として１重量％未満のグルカン類からなる凍結乾燥体を含有する前記＜１＞記載の錠剤。
＜４＞凍結乾燥体中にさらにβ‐シクロデキストリンを含有してもよい前記＜３＞記載の錠剤。
＜５＞錠剤全体を１００重量％として、凍結乾燥体中のグルカン類及びβ‐シクロデキストリンが、共に１重量％未満である前記＜４＞記載の錠剤。
＜６＞リマプロスト  アルファデクス、錠剤全体を１００重量％として１重量％未満のグルカン類、及びβ‐シクロデキストリンからなる凍結乾燥体と、さらにβ‐シクロデキストリンを含有してもよい錠剤。
＜７＞錠剤全体を１００重量％として、β‐シクロデキストリンが３０重量％未満である前記＜６＞記載の錠剤。
【発明の効果】
【００１２】  本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、簡便な操作で実施可能であり、リマプロストアルファデックス錠の不純物生成を抑制し、打錠障害なく製造でき、良好な崩壊性を有するための新たな手段を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】リマプロスト  アルファデクス（（２Ｅ）‐７‐｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）‐３‐Ｈｙｄｒｏｘｙ‐２‐［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）‐３‐ｈｙｄｒｏｘｙ‐５‐ｍｅｔｈｙｌｎｏｎ‐１‐ｅｎ‐１‐ｙｌ］‐５‐ｏｘｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ｝‐ｈｅｐｔ‐２‐ｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ−α‐ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）は、以下の化学式により表される化合物である。この化合物は公知であり、公知の方法、例えば特開昭５５−１００３６０に記載された方法等によって製造することができる。
【化１】
2016222639.tif 000002
【００１４】  本発明において、グルカン類は、グルカンまたはグルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものをいう。本発明において、グルカン類としては、デキストラン（例えば、デキストラン、デキストラン４０、デキストラン７０等）、デキストリンが挙げられるが、リマプロストの安定化の点でデキストランが好ましい。
グルカン類の配合方法としては、単純に混合してもよいし、例えば、リマプロスト  アルファデクス、β‐シクロデキストリン、及びグルカン類を溶媒（例えば水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン等）等）に溶解し、常法に従って凍結乾燥体を製造することで配合することもできる。グルカン類を配合した場合、配合されるグルカン類の量は微量でよく、錠剤全体を１００重量％として、１重量％未満が好ましく、０．１重量％未満がより好ましい。また、錠剤中にデキストランを配合する場合、リマプロスト  アルファデクスとデキストランの配合比率は、リマプロスト  アルファデクス：デキストラン＝１：１〜１：８が好ましく、リマプロスト  アルファデクス：デキストラン＝１：５〜１：７より好ましい。
【００１５】  本発明において、β‐シクロデキストリンは、当技術分野で用いられているものであれば何でもよい。
【００１６】  β‐シクロデキストリンの配合方法は、リマプロスト  アルファデクスとβ‐シクロデキストリンを公知の方法で混合してもよい。本発明においては、β‐シクロデキストリンを混合する際、溶媒などは添加せず、溶媒非存在下でβ‐シクロデキストリンを混合添加すればよい。また、β‐シクロデキストリンの配合方法は、リマプロスト  アルファデクス及びβ‐シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体とした後で粉砕して用いてもよい。リマプロスト  アルファデクス及びβ‐シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体は、例えばリマプロスト  アルファデクスとβ−シクロデキストリンを溶媒（例えば水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン等）等）に溶解し、常法に従って製造することができる。また、β‐シクロデキストリンの配合方法は、リマプロスト  アルファデクス及びβ‐シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体に、さらにβ‐シクロデキストリンを混合添加してもよく、例えば、上記の方法で製造した凍結乾燥体を粉砕した後、さらにβ‐シクロデキストリンを混合すればよい。
【００１７】  リマプロスト  アルファデクス及びβ‐シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体とした後で粉砕し、さらにβ‐シクロデキストリンを混合添加する場合には、凍結乾燥体を製造するのに用いられるβ‐シクロデキストリンは微量でよく、錠剤全体を１００重量％として、１重量％未満が好ましく、０．１重量％未満がより好ましい。一方、混合添加するβ−シクロデキストリンは、錠剤全体を１００重量％として、２９重量％未満が好ましい。
【００１８】  配合されるβ‐シクロデキストリンの量は、錠剤全体を１００重量％として、３０重量％未満が好ましい。ここで、β‐シクロデキストリンの量は、凍結乾燥体製造時に添加するβ‐シクロデキストリンと、混合添加するβ−シクロデキストリンの合計量、すなわち、錠剤全体に含有されるβ−シクロデキストリンの総量をいう。
【００１９】  本発明においては、当技術分野で既知の任意の添加剤を含んでもよい。当該添加剤としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、着色剤、隠蔽剤、静電気防止剤、等を１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
【００２０】  賦形剤としては、例えば、乳糖（乳糖水和物、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖等）、ショ糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。静電気防止剤としては、例えばタルク、酸化チタン等が挙げられる。
【００２１】  本発明において錠剤は、素錠でもコーティング錠でもよく、口腔内崩壊錠であってもよい。
【００２２】  本発明の錠剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、リマプロスト、リマプロスト  アルファデクス、もしくはリマプロストを含有する凍結乾燥体を粉砕したものおよび添加剤を含有する混合末を調製し、それをロータリー式打錠機等によって直接打錠法にて錠剤化することもできる。また滑沢剤は、内部滑沢法、もしくは外部滑沢法によって混合することもできる。
【００２３】  本発明の錠剤は、打錠前もしくは打錠後に乾燥させてもよい。錠剤を乾燥する方法として好ましくは熱風乾燥、減圧乾燥または加熱減圧乾燥である。
【００２４】  本発明の錠剤は、末梢循環障害、例えば閉塞性血栓血管炎または腰部脊柱管狭窄症等の治療に有用である。
【００２５】  以下に、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例等に何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２６】  精製水６２．７９ｇにリマプロスト  アルファデクスを１．６７ｇ、デキストラン４０を１１．６７ｇ及びβ‐シクロデキストリンを１．６７ｇ加えて溶解した。この液を金属のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、パワーミルＰ‐４Ｓ（５００μ目開き）で粉砕し、凍結乾燥体粉末を得た。
上記の凍結乾燥体粉末１．５０１ｇに乳糖水和物を６７．３ｇ、β‐シクロデキストリンを３７ｇ、カルメロースを２０ｇ、軽質無水ケイ酸を０．２ｇ、ステアリン酸１ｇを混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧６００〜１０００ｋｇ／ｃｍ２で打錠（１錠１３０ｍｇ、７ｍｍφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤を得た。
【実施例２】
【００２７】  精製水６２．７９ｇにリマプロスト  アルファデクスを１．６７ｇ、デキストラン４０を１１．６７ｇ及びβ‐シクロデキストリンを１．６７ｇ加えて溶解した。この液を金属のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、パワーミルＰ‐４Ｓ（５００μ目開き）で粉砕し，凍結乾燥体粉末を得た。
上記の凍結乾燥体粉末１．５０１ｇに乳糖水和物を８０．８ｇ，β‐シクロデキストリンを３７ｇ、カルメロースを６．５ｇ、軽質無水ケイ酸を０．２ｇ、ステアリン酸４ｇを混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧６００〜１０００ｋｇ／ｃｍ２で打錠（１錠１３０ｍｇ、７ｍｍφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤を得た。【００２８】
【表１】
2016222639.tif 000003
【００２９】（比較例１）
精製水６２．７９ｇにリマプロスト  アルファデクスを１．６７ｇ，デキストラン４０を１１．６７ｇ及びβ‐シクロデキストリンを１．６７ｇ加えて溶解した。この液を金属のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、パワーミルＰ‐４Ｓ（５００μ目開き）で粉砕し、凍結乾燥体粉末を得た。
上記の凍結乾燥体粉末１．５０１ｇに乳糖水和物を４７．８ｇ、デキストリンを１９．５ｇ、β‐シクロデキストリンを３７ｇ、カルメロースを２０ｇ、軽質無水ケイ酸を０．２ｇ、ステアリン酸４ｇを混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧６００〜１０００ｋｇ／ｃｍ２で打錠（１錠１３０ｍｇ、７ｍｍφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤を得た。【００３０】
【表２】
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【００３１】（試験例１）
崩壊時間：試験液に水を用いて、第１６改正日本薬局方の崩壊試験法に準じて実施した。
硬度：自動硬度計（シュロイニゲル錠剤硬度計：８Ｍ型，フロイント産業（株））を用いて測定した。【００３２】  実施例１、２及び比較例１で得られた錠剤物性を比較すると（表３）、実施例１、２では良好な硬度、崩壊性が得られたのに対し、比較例１では、崩壊時間が実施例１の２倍以上長くなることが認められた。【００３３】
【表３】
2016222639.tif 000005
【００３４】（試験例２）
実施例１、２で得られた錠剤を、各々ガラス瓶に詰め、開放系にて２５℃、相対湿度７５％ＲＨに保管した。経時的にサンプリングを行い、リマプロストの分解生成物（１１‐デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。
＜分解生成物の測定方法＞
試料溶液は調製後、速やかに行う。本品１０錠をとり、水５ｍＬを加えて振り混ぜ（１０分間、振とう機使用）、錠剤を崩壊させる。次にエタノール（９５）５ｍＬを正確に加え、よく振り混ぜた後、遠心分離し、上澄液を孔径０．４５０μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、希エタノールを加えて、正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１００μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。【００３５】  試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラ          フィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液／液体クロマトグラフィー用          アセトニトリル／液体クロマトグラフィー用２‐プロパノール混液（９：５：          ２）
流量：リマプロストの保持時間が約１２分となるように調整する。
面積測定範囲：試料溶液注入後からリマプロストの保持時間の約３倍の範囲
システム適合性
検出の確認：標準溶液２ｍＬを正確に量り、希エタノールを加えて正確に２０ｍＬと          する。この液１００μＬから得たリマプロストのピーク面積が標準溶液のリマ          プロストのピーク面積の７〜１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液１００μＬにつき、上記の条件で操作するとき、リマプロ          ストのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ３０００段以上、          ２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液１００μＬにつき、上記の条件で、試験を６回繰り返すとき、リマプロストのピーク面積の相対標準偏差は３．０％以下である。【００３６】  結果
表４に示すとおり、１ヵ月間、高い湿度環境に保管しても、良好な安定性が得られた。【００３７】
【表４】
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