(57)【要約】【課題】５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有する、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として有用な化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、下記に代表されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。2016222570.tif 000040【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【化１】
2016222570.tif 000039
［式中、Ｒ１は、水素原子又はメチルを表し、Ｒ２及びＲ３は、共に水素原子を表すか、又は、一方が水素原子を他方がメチルを表し、Ｒ４は、ビニレン、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ４が酸素原子又は硫黄原子を表す場合、Ｒ２及びＲ３は、共に水素原子を表す。］
【請求項２】
Ｒ２及びＲ３は、共に水素原子であり、Ｒ４は、ビニレン又は硫黄原子である、請求項１記載のアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３は、共に水素原子であり、Ｒ４は、ビニレンである、請求項１記載のアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載のアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載のアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項記載のアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゼパン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
腹圧性尿失禁とは、くしゃみや咳等で力んだ時、笑った時、走った時又は重いものを持ち上げた時等、日常生活で起こる一過性の腹圧上昇時に尿が漏れてしまう症状を特徴とする疾患である。その原因として、出産、閉経又は加齢等に伴い、尿道閉鎖組織である骨盤底筋群又は外尿道括約筋の、外傷、虚血状態又は除神経等が考えられており、潜在患者数は非常に多いことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
腹圧性尿失禁の治療法としては、運動療法、外科的手術又は薬物療法がある。運動療法である骨盤底筋訓練は、継続的に毎日行うことにより、数週間から数ヶ月後に効果が得られるが（非特許文献２）、訓練を習慣化することができず継続できないことが少なくない（非特許文献３）。外科的手術は、一定の効果があることが示されているが、重症度や患者の意志に依存されるため、実際に手術を受ける患者は少ないのが現状である（非特許文献４）。
【０００４】
薬物療法に関しては、腹圧性尿失禁を適応症とする治療剤として、デュロキセチン及びクレンブテロールのみが臨床で用いられている。デュロキセチンは、神経終末のセロトニン及びノルアドレナリンの再取込みを抑制することにより尿道を収縮させ治療効果をもたらす。クレンブテロールは、外尿道括約筋のアドレナリンβ２受容体を刺激し、尿道を収縮させ治療効果をもたらす。しかしながら、これらの薬物による治療割合や治療継続率は低く（非特許文献５）、腹圧性尿失禁に対する新たな治療剤又は予防剤の開発が切望されている。
【０００５】
近年、一過性の腹圧上昇時に尿道収縮を促す尿禁制反射機構が存在することが提唱されており（非特許文献６）、セロトニン受容体のひとつである５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する化合物、すなわち、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬が尿禁制反射機構を促進的に作用し、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として期待できることが報告されている（特許文献１〜３及び非特許文献７）。
【０００６】
一方、アゼパン構造を有する５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬として、ベンゼンが縮環した化合物（特許文献４）やチオフェンが縮環した化合物（特許文献５）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１２−１０７０３２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１１／１１１８１７号
【特許文献３】国際公開第２００８／１１７１６９号
【特許文献４】国際公開第２００７／０８４６２２号
【特許文献５】国際公開第２０１４／１００８１５号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｉｒｗｉｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔ．、２０１１年、第１０８巻、第７号、ｐ．１１３２−１１３９
【非特許文献２】Ｓａｍｐｓｅｌｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ，  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ，  ａｎｄ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｎｕｒｓｉｎｇ、１９９７年、第２６巻、第４号、ｐ．３７５−３８５
【非特許文献３】Ｂｉｓｈｏｐら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ，  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ，  ａｎｄ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｎｕｒｓｉｎｇ、１９９２年、第２１巻、第５号、ｐ．４０１−４０６
【非特許文献４】Ｗａｅｔｊｅｎら、ＯＢＳＴＥＴＲＩＣＳ  ＆  ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＹ、２００３年、１０１巻、第４号、ｐ．６７１−６７６
【非特許文献５】Ｖｅｌｌａら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｅｌｖｉｃ  Ｆｌｏｏｒ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、２００８年、第１９巻、第７号、ｐ．９６１−９６４
【非特許文献６】吉村ら、日本薬理学雑誌、２００３年、第１２１巻、第５号、ｐ．２９０−２９８
【非特許文献７】Ｍｉｙａｚａｔｏら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ.  Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００９年、第２９７巻、第４号、ｐ．Ｆ１０２４−１０３１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献１〜３及び非特許文献７には、本願になるアゼパン誘導体が５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することについては記載がなく、その可能性についても示唆すらされていない。また、特許文献４及び５には、本願になるアゼパン誘導体の具体的な構造は全く開示されておらず、腹圧性尿失禁に対する有用性や、腹圧性尿失禁に係る具体的な薬効データについても一切記載されていない。
【００１０】
そこで本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有し、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、新規なアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、強力な５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【化１】
2016222570.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素原子又はメチルを表し、Ｒ２及びＲ３は、共に水素原子を表すか、又は、一方が水素原子を他方がメチルを表し、Ｒ４は、ビニレン、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ４が酸素原子又は硫黄原子を表す場合、Ｒ２及びＲ３は、共に水素原子を表す。］
【００１３】
上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、Ｒ２及びＲ３が、共に水素原子であり、Ｒ４が、ビニレン又は硫黄原子であることが好ましく、Ｒ２及びＲ３が、共に水素原子であり、Ｒ４が、ビニレンであることがより好ましい。
【００１４】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬及び５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬を提供する。
【００１５】
上記医薬は、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のアゼパン誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩は、強力な５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有し、腹圧性尿失禁に対して優れた治療効果又は予防効果を発揮する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】麻酔下ラット漏出時圧に対する実施例１の化合物の作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のアゼパン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化２】
2016222570.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子又はメチルを表し、Ｒ２及びＲ３は、共に水素原子を表すか、又は、一方が水素原子を他方がメチルを表し、Ｒ４は、ビニレン、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ４が酸素原子又は硫黄原子を表す場合、Ｒ２及びＲ３は、共に水素原子を表す。］
【００１９】
上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体において、Ｒ２及びＲ３が、共に水素原子であり、Ｒ４が、ビニレン又は硫黄原子であることが好ましく、Ｒ２及びＲ３が、共に水素原子であり、Ｒ４が、ビニレンであることがより好ましい。
【００２０】
上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体の「薬学的に許容される酸付加塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩がより好ましい。
【００２１】
上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体は、下記実施例で例示的に示す通り、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。
【００２２】
本発明の医薬及び５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬は、上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記医薬は、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤であることが好ましい。
【００２３】
上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することは、例えば、Ｊｅｒｍａｎらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４１４巻、ｐ．２３−３０）に準じた方法により、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現した細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験系で確認できる。具体的には、例えば、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体をヒト胎児腎臓由来のＨＥＫ―２９３細胞に強制発現させ、化合物の作動活性による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで確認できる。
【００２４】
また、上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることは、蓄尿期の尿道抵抗を示す漏出時圧（Ｌｅａｋ  Ｐｏｉｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定することで確認できる。
【００２５】
漏出時圧（Ｌｅａｋ  Ｐｏｉｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）とは、排尿筋の収縮がない状態において、尿漏れが生じた際の膀胱内圧のことであり、膀胱内圧の上昇に抵抗できる最大尿道抵抗を示す。動物モデルにおいて、漏出時圧を上昇させる作用を有する薬剤は腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることを示している。
【００２６】
漏出時圧を測定する方法としては、例えば、Ｌｅｅらの文献（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００３年、第１４巻、第１号、ｐ．３１−３７）、又は、Ｍｉｙａｚａｔｏらの文献（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００８年、第２９５巻、第１号、ｐ．Ｆ２６４−２７１）に準じた方法が挙げられ、腹圧性尿失禁の治療薬であるデュロキセチンが、漏出時圧を上昇させることが報告されている（Ｍｉｙａｚａｔｏら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ.  Ｒｅｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００８年、第２９５巻、第１号、ｐ．Ｆ２６４−２７１）。
【００２７】
上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤）として用いることができる。
【００２８】
上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を医薬として臨床で使用する際には、上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【００２９】
上記医薬は、上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【００３０】
上記医薬の薬学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）が挙げられる。
【００３１】
上記医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００型核磁気共鳴装置（Ｂｒｕｋｅｒ社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒｓ（幅広）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ（島津製作所）を用いて測定した。シリカゲルは、ＴＬＣ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社）を用いた。
【００３４】
（参考例１）（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノールの合成：
【化３】
2016222570.tif 000004
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）（３０ｍＬ）に溶解し、ボラン・ＴＨＦ（２３ｍＬ、０．９８Ｍ  ＴＨＦ溶液、２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（１．９ｇ、無色透明オイル、定量的）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.81-2.75 (4H, m), 1.87-1.76 (4H, m).
【００３５】
（参考例２）２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトニトリルの合成：
【化４】
2016222570.tif 000005
（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２４ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１７時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）（１２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムシアニド（０．７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、表題化合物（１．９ｇ、白色固体、収率９９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.19 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.62 (2H, s), 2.80 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.90-1.84 (2H, m), 1.81-1.75 (2H, m).
mp : 59-61℃.
【００３６】
（参考例３）２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミンの合成：
【化５】
2016222570.tif 000006
水素化リチウムアルミニウム（以下、ＬＡＨ）（０．８６ｇ、２３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（６０ｍＬ）に懸濁させ、塩化アルミニウム（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。反応溶液に２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトニトリル（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で５０分間撹拌した。反応溶液に水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加えｐＨを１１〜１２とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物（１．９ｇ、無色透明オイル、収率９７％）を得た。
LCMS(ESI) : 176 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.05 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.00-6.96 (2H, m), 3.83 (2H, bs), 3.07 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.83-1.74 (4H, m).
【００３７】
（参考例４）２，２−ジエトキシ−Ｎ−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）エタンアミンの合成：
【化６】
2016222570.tif 000007
２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エタンアミン（９００ｍｇ、５．１  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、（４７０ｍｇ、無色透明オイル、収率３２％）を得た。
LCMS(ESI) : 292 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.04 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz),  4.61 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.74-3.66 (2H, m), 3.58-3.50 (2H, m), 2.87-2.82 (2H, m), 2.80-2.71 (8H, m), 1.85-1.73 (4H, m), 1.21 (6H, t, J = 7.1 Hz).
【００３８】
（参考例５）２，２−ジエトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）エタンアミンの合成：
【化７】
2016222570.tif 000008
２，２−ジエトキシ−Ｎ−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）エタンアミン（４７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物（２２０ｍｇ、無色透明オイル、収率４４％）を得た。
LCMS(ESI) : 306 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.04 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz),  4.62 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.72-3.65 (2H, m), 3.59-3.52 (2H, m), 2.79-2.71 (6H, m), 2.65-2.61 (4H, m), 2.41 (3H, s), 1.85-1.73 (4H, m), 1.22 (6H, t, J = 7.1 Hz).
【００３９】
（実施例１）３−メチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化８】
2016222570.tif 000009
２，２−ジエトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル）エタンアミン（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＥａｔｏｎ’ｓ試薬（五酸化リンとトリフルオロメタンスルホン酸との混合物）（１．５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を０℃の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に滴下しｐＨを１１〜１２とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール（５．０ｍＬ）と酢酸（５０μＬ）との混合溶媒に溶解し、パラジウム炭素（１００ｗ％）を加え、水素置換し、室温で９０分間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物フリー体（７０ｍｇ、無色透明オイル、収率５８％）を得た。得られた表題化合物フリー体（７．０ｍｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素メタノール（３６μＬ）を加え、濃縮し、メタノール及びジエチルエーテルを用いて再結晶し、表題化合物（８．１ｍｇ、白色固体  以下、実施例１の化合物）を得た。
LCMS(ESI) : 216 (M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.19 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.16 (4H, bs), 2.91 (4H, bs), 2.77 (3H, s), 2.72-2.66 (4H, m), 1.78-1.71 (2H, m), 1.68-1.62 (2H, m).
mp : 204-207℃.
【００４０】
（実施例２）２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化９】
2016222570.tif 000010
３−メチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］アゼピン（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジメチルアミノナフタレン（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（以下、Ｔｒｏｃ−Ｃｌ）（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で１７時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、カーバマート中間体（１３０ｍｇ）を得た。得られたカルバマート中間体を酢酸（３．０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（１４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物フリー体（６１ｍｇ、無色透明オイル、収率８４％）を得た。得られた表題化合物フリー体（６１ｍｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素メタノール（３００μＬ）を加え、濃縮し、メタノール及びジエチルエーテルを用いて再結晶し、表題化合物（３３ｍｇ、白色固体  以下、実施例２の化合物）を得た。
LCMS(ESI) : 202 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.24-3.20 (4H, m),  3.15-3.11 (2H, m), 3.09-3.06 (2H, m), 2.76-2.73 (4H, m), 1.87-1.81 (2H, m), 1.76-1.70 (2H, m).
mp : 185-196℃.
【００４１】
（参考例６）２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパンニトリルの合成：
【化１０】
2016222570.tif 000011
２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．１５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル（０．９１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、表題化合物（８６０ｍｇ、無色透明オイル、収率７９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.04 (1H, q, J = 7.2 Hz), 2.82-2.74 (3H, m), 2.63 (1H, dt, J = 16.6, 6.2 Hz), 1.90-1.83 (2H, m), 1.81-1.75 (2H, m), 1.60 (3H, d, J = 7.1 Hz).
【００４２】
（参考例７）２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパン−１−アミンの合成：
【化１１】
2016222570.tif 000012
ＬＡＨ（３５０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に懸濁させ、塩化アルミニウム（１２００ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１１ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で１５分撹拌した。反応溶液に２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパンニトリル（８６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で９０分間撹拌した。反応溶液に水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加えｐＨを１１〜１２とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物（１１００ｍｇ、白色固体、定量的）を得た。
LCMS(ESI) : 190 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz ), 3.12-3.03 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 12.7, 7.3 Hz), 2.84-2.75 (5H, m), 1.85-1.74 (4H, m), 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz).
【００４３】
（参考例８）Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパン−１−アミンの合成：
【化１２】
2016222570.tif 000013
２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパン−１−アミン（５１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５０分間撹拌した。反応溶液に２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（５８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１９時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物（６６０ｍｇ、薄黄色オイル、収率８１％）を得た。
LCMS(ESI) : 306 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.09 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz),  4.57 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.68-3.60 (2H, m), 3.53-3.45 (2H, m), 3.27-3.18 (1H, m), 2.85-2.70 (8H, m), 1.85-1.72 (4H, m), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz ), 1.16 (6H, q, J = 7.2 Hz).
【００４４】
（参考例９）Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパン−１−アミンの合成：
【化１３】
2016222570.tif 000014
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパン−１−アミン（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（７８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル（４６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（３３０ｍｇ、無色透明オイル、収率３５％）を得た。
LCMS(ESI) : 320 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.08 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.3 Hz),  4.56 (1H, t, J = 5.2 Hz), 3.69-3.60 (2H, m), 3.58-3.46 (2H, m), 3.21-3.13 (1H, m), 2.80-2.75 (4H, m), 2.62 (1H, dd, J = 13.3, 5.5 Hz), 2.49-2.45 (3H, m), 2.32 (3H, s), 1.86-1.80 (2H, m), 1.78-1.72 (2H, m), 1.24-1.19 (9H, m).
【００４５】
（実施例３）１，３−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化１４】
2016222570.tif 000015
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパン−１−アミン（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥａｔｏｎ’ｓ試薬（４．０ｍＬ）に溶解し、室温で６０分間撹拌した。反応溶液を０℃の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に滴下しｐＨを１１〜１２とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール（５．０ｍＬ）、クロロホルム（１．０ｍＬ）及び酢酸（６０μＬ）の混合溶媒に溶解し、パラジウム炭素（１００ｗ％）を加え、水素置換し、室温で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物フリー体（２２０ｍｇ、薄黄色オイル、収率９２％）を得た。得られた表題化合物フリー体（１３ｍｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素メタノール（５７μＬ）を加え、濃縮し、メタノール及びジエチルエーテルを用いて再結晶し、表題化合物（１２ｍｇ、無色透明針状結晶  以下、実施例３の化合物）を得た。
LCMS(ESI) : 230 (M+H)+.
1H-NMR (CD3OD) δ: 6.90 (2.0H, s), 3.79-3.75 (1H, m), 3.68-3.64 (2H, m), 3.40-3.19 (2H, m), 3.02-2.68 (9H, m), 1.90-1.68 (4H, m), 1.41 (3H, d, J= 6.6 Hz).
mp : 232-237℃.
【００４６】
（実施例４）１−メチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化１５】
2016222570.tif 000016
１，３−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］アゼピン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）に溶解し、１，８−ジメチルアミノナフタレン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＴｒｏｃ−Ｃｌ（６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で１８時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、カーバマート中間体（４５ｍｇ）を得た。得られたカルバマート中間体を酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（４３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アンモニア飽和クロロホルム（以下、ＡＳＣ）／メタノール＝６／６／１）で精製し、表題化合物フリー体（２４ｍｇ、無色透明オイル、定量的）を得た。得られた表題化合物フリー体をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素メタノール（１１０μＬ）を加え、濃縮し、メタノール及びジエチルエーテルを用いて再結晶し、表題化合物（１８ｍｇ、白色固体  以下、実施例４の化合物）を得た。
LCMS(ESI) : 216 (M+H)+.
1H-NMR (CD3OD) δ: 6.90 (2H, s), 3.81-3.73 (1H, m), 3.55-3.47 (2H, m), 3.40-3.32 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J = 13.8, 3.5 Hz), 2.99 (1H, td, J = 12.7, 1.9 Hz), 2.90 (1H, ddd, J = 16.3, 4.9, 1.8 Hz), 2.84-2.68 (4H, m), 1.94-1.86 (1H, m), 1.84-1.64 (3H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.6 Hz).
mp : 227-235℃.
【００４７】
（参考例１０）４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸の合成：
【化１６】
2016222570.tif 000017
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．３ｇ）を３回に分けて０℃で加え、０℃で５分間撹拌した。反応溶液に水及び氷を０℃で加え、析出した固体をろ取し、表題化合物の粗生成物を得た。
【００４８】
（参考例１１）（４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノールの合成：
【化１７】
2016222570.tif 000018
参考例１０で得られた、４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸の粗生成物をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ボラン・ＴＨＦ（８９０μＬ、０．９５Ｍ  ＴＨＦ溶液、８．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液に水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物と位置異性体との混合物（１．２ｇ、白色固体）を得た。
【００４９】
（参考例１２）２−（４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトニトリルの合成：
【化１８】
2016222570.tif 000019
参考例１２で得られた、（４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノールと位置異性体との混合物（１．２ｇ）をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．５２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２５時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムシアニド（０．２５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で７０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、表題化合物（０．８０ｇ、無色透明オイル、三工程収率４８％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.61 (1H, s), 7.04 (1H, s), 3.63 (2H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.65 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.85-1.79 (2H, m), 1.77-1.71 (2H, m).
【００５０】
（参考例１３）２−（４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパンニトリルの合成：
【化１９】
2016222570.tif 000020
２−（４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトニトリル（７９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３５分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル（４２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、表題化合物（４５０ｍｇ、無色透明オイル、収率５５％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.62 (1H, s), 7.07 (1H, s), 3.77 (1H, q, J = 7.4 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.65 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.85-1.72 (4H, m), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz).
【００５１】
（参考例１４）２−（４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１−アミンの合成：
【化２０】
2016222570.tif 000021
２−（４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパンニトリル（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、ボラン・ＴＨＦ（２４０μＬ、０．９５Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５時間加熱還流した。反応溶液にメタノール、水及び１Ｎ塩酸を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１１〜１２とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ、無色透明オイル、収率５６％）を得た。
LCMS(ESI) : 316 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.52 (1H, s), 6.89 (1H, s), 2.81 (2H, dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.65-2.59 (3H, m), 1.84-1.78 (2H, m), 1.76-1.70 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz).
【００５２】
（参考例１５）Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−２−（４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１−アミンの合成：
【化２１】
2016222570.tif 000022
２−（４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１−アミン（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６０℃で１１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物（１８０ｍｇ、無色透明オイル、収率５８％）を得た。
LCMS(ESI) : 432 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.52 (1H, s), 6.86 (1H, s), 4.55 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.68-3.60 (2H, m), 3.52-3.44 (2H, m), 2.82-2.61 (9H, m), 1.83-1.77 (2H, m), 1.75-1.69 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15 (6H, q, J = 6.7 Hz).
【００５３】
（参考例１６）Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−２−（４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの合成：
【化２２】
2016222570.tif 000023
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−２−（４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１−アミン（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３５分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル（６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（１３０ｍｇ、無色透明オイル、収率７１％）を得た。
LCMS(ESI) : 446 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.51 (1H, s), 6.88 (1H, s), 4.53 (1H, t, J = 5.2 Hz), 3.67-3.59 (2H, m), 3.55-3.45 (2H, m), 2.81-2.73 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.5 Hz ), 2.59-2.42 (4H, m), 2.29 (3H, s), 1.83-1.76 (2H, m), 1.75-1.69 (2H, m), 1.22-1.17 (9H, m).
【００５４】
（参考例１７）７−ヨード−３，５−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］アゼピンの合成：
【化２３】
2016222570.tif 000024
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−２−（４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＥａｔｏｎ’ｓ試薬（２．０ｍＬ）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液を０℃の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に滴下しｐＨを１１〜１２とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を１，２−ジクロロエタン（３．０ｍｇ）に溶解し、酢酸（１８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物（３４ｍｇ、無色透明オイル、収率３２％）を得た。
LCMS(ESI) : 356 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53 (1H, s), 3.20-3.12 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 15.2, 7.7 Hz), 2.88-2.81 (2H, m), 2.75-2.66 (5H, m), 2.31 (3H, s), 2.19-2.10 (2H, m), 1.80-1.69 (4H, m), 1.33 (3H, d, J = 7.1 Hz).
【００５５】
（実施例５）３，５−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化２４】
2016222570.tif 000025
７−ヨード−３，５−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］アゼピン（７．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）と酢酸（３．４μＬ）との混合溶媒に溶解し、パラジウム炭素（１００ｗ％）を加え、水素置換し、室温で２時間撹拌した。反応用液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／ＡＳＣ／メタノール＝７０／３０／２）で精製し、表題化合物フリー体（２．５ｍｇ、無色透明オイル、収率５６％）を得た。得られた表題化合物フリー体（２．５ｍｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素メタノール（２０μＬ）を加え、濃縮し、メタノール、ジクロロメタン及びジエチルエーテルを用いて再結晶し、表題化合物（１．１ｍｇ、白色固体  以下、実施例５の化合物）を得た。
LCMS(ESI) : 230 (M+H)+.
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.52-3.46 (1H, m), 3.42-3.34 (4H, m), 3.10-2.96 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.76 (4H, t, J = 6.6 Hz), 1.89-1.81 (2H, m), 1.77-1.70 (2H, m), 1.44 (3H, d, J= 7.1 Hz).
【００５６】
（実施例６）５−メチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化２５】
2016222570.tif 000026
７−ヨード−３，５−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］アゼピン（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）に溶解し、１，８−ジメチルアミノナフタレン（１８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＴｒｏｃ−Ｃｌ（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で１１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、カーバマート中間体を得た。得られたカーバマート中間体を酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で７０分間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール（１．０ｍＬ）と酢酸（８．０μＬ）との混合溶媒に溶解し、パラジウム炭素（１００ｗ％）を加え、水素置換し、室温で４時間撹拌した。反応用液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／ＡＳＣ／メタノール＝７０／５０／５）で精製し、表題化合物フリー体（４．０ｍｇ、無色透明オイル、収率２７％）を得た。得られた表題化合物フリー体（４．０ｍｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素メタノール（３０μＬ）を加え、濃縮し、メタノール及びジエチルエーテルを用いて再結晶し、表題化合物（４．０ｍｇ、白色固体  以下、実施例６の化合物）を得た。
LCMS(ESI) : 216 (M+H)+.
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.42-3.26 (4H, m), 3.12-2.96 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J= 12.8, 9.4 Hz), 2.76 (4H, t, J= 6.5 Hz), 1.88-1.81 (2H, m), 1.77-1.71 (2H, m), 1.43 (3H, d, J = 7.1 Hz).
mp : 159-160℃.
【００５７】
（参考例１８）ｔ−ブチル  ４−ブロモ−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラートの合成：
【化２６】
2016222570.tif 000027
アゼパン−４−オン塩酸塩（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、臭化水素（０．６０ｇ（４７％水溶液、１．３ｍＬ）、７．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１．０ｍＬ）溶液を０〜５℃で加え、０〜５℃で３分間撹拌した。反応溶液に臭素１．１ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１．０ｍＬ）溶液を０〜５℃で加え、室温で５．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０８１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、表題化合物（１．１ｇ、無色透明オイル、二工程収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.61-4.58 (1H, m), 3.98-3.95 (1H, m), 3.80-3.65 (2H, m), 3.56-3.41 (1H, m), 3.02 (1H, dt, J = 16.7, 4.7 Hz), 2.89-2.75 (1H, m), 2.31-2.20 (1H, m), 2.07-1.99 (1H, m), 1.44 (9H, s).
【００５８】
（参考例１９）ｔ−ブチル  ４，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラートの合成：
【化２７】
2016222570.tif 000028
シクロヘキサノン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド（１２０ｍｇ、１．５Ｍ  ＴＨＦ−エチルベンゼン−ヘプタン溶液、１．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、−７８℃で１５分間撹拌した。反応溶液にｔ−ブチル  ４−ブロモ−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物（９０ｍｇ、無色透明オイル、収率３０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.59-3.53 (4H, m), 2.88 (2H, dt, J = 18.7, 5.6 Hz), 2.53-2.44 (4H, m),  2.29-2.26 (2H, m), 1.82-1.76 (2H, m), 1.74-1.70 (2H, m), 1.46 (9H, s).
【００５９】
（実施例７）２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピンの合成：
【化２８】
2016222570.tif 000029
ｔ−ブチル  ４，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−カルボキシラート（１２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応溶液に水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／ＡＳＣ／メタノール＝６／６／１）で精製し、表題化合物（５．７ｍｇ、薄黄色固体、収率７９％  以下、実施例７の化合物）を得た。
LCMS(ESI) : 192 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.03-2.98 (4H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.52 (2H, t, J = 6.2 Hz),  2.42 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.30-2.26 (2H, m), 1.82-1.76 (2H, m), 1.74-1.68 (2H, m).
【００６０】
（実施例８）３−メチル−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
【化２９】
2016222570.tif 000030
２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｄ］アゼピン（４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（１．９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ＡＳＣで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／ＡＳＣ／メタノール＝１０／１０／１）で精製し、表題化合物フリー体（２．４ｍｇ、薄黄色オイル、収率５７％）を得た。得られた表題化合物フリー体（２．４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素  １，４−ジオキサン溶液（３．０μＬ）を加え、濃縮し、表題化合物（２．４ｍｇ、薄黄色固体  以下、実施例８の化合物）を得た。
LCMS(ESI) : 206 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.68 (1H, bs), 3.51-3.45 (2H, m), 3.27-3.22 (2H, m), 3.06-3.01 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.69-2.63 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.25 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.76-1.70 (2H, m), 1.67-1.62 (2H, m).
mp : 205-225℃.
【００６１】
（参考例２０）（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノールの合成：
【化３０】
2016222570.tif 000031
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解し、ボラン・ＴＨＦ（０．９４ｍｇ、０．９５Ｍ  ＴＨＦ溶液、１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（０．９７ｇ、無色透明オイル、定量的）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.99 (1H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.58 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.87-1.79 (4H, m), 1.42 (1H, t, J = 5.9 Hz).
【００６２】
（参考例２１）２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アセトニトリルの合成：
【化３１】
2016222570.tif 000032
（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノール（９２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（７２０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムシアニド（３５０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１００分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（５０ｍｇ、黄色オイル、収率８７％）を得た。
LCMS(ESI) : 178 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.03 (1H, s), 3.52 (2H, d, J = 1.0 Hz), 2.78-2.74 (2H, m), 2.52-2.48 (2H, m), 1.86-1.81 (4H, m).
【００６３】
（参考例２２）２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタンアミンの合成：
【化３２】
2016222570.tif 000033
ＬＡＨ（３２０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に懸濁させ、塩化アルミニウム（１１００ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で１５分撹拌した。反応溶液に２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）アセトニトリル（８４０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加えｐＨを１１〜１２とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物（８００ｍｇ、無色透明オイル、収率９３％）を得た。
LCMS(ESI) : 182 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.73 (1H, s), 2.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.76 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.50 (2H, t, J = 5.0 Hz) 1.85-1.78 (4H, m).
【００６４】
（参考例２３）２，２−ジエトキシ−Ｎ−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）エタンアミンの合成：
【化３３】
2016222570.tif 000034
２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタンアミン（７９０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９５０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物（７３０ｍｇ、無色透明オイル、収率５６％）を得た。
LCMS(ESI) : 298 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.74 (1H, s), 4.60 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.74-3.66 (2H, m), 3.57-3.50 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.77-2.74 (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.51-2.48 (2H, m), 1.85-1.78 (4H, m), 1.21 (6H, t, J = 7.1 Hz).
【００６５】
（参考例２４）２，２−ジエトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）エタンアミンの合成：
【化３４】
2016222570.tif 000035
２，２−ジエトキシ−Ｎ−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）エタンアミン（７１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル（３７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、表題化合物（３３０ｍｇ、無色透明オイル、収率４４％）を得た。
LCMS(ESI) : 312 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.74 (1H, s), 4.62 (1H, t, J = 5.2 Hz), 3.72-3.64 (2H, m), 3.59-3.51 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.71-2.60 (6H, m), 2.51-2.48 (2H, m), 2.38 (3H, s), 1.85-1.78 (4H, m), 1.22 (6H, t, J = 7.1 Hz).
【００６６】
（実施例９）３−メチル−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］アゼピンの合成：
【化３５】
2016222570.tif 000036
２，２−ジエトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）エタンアミン（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＥａｔｏｎ’ｓ試薬（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で５０分間撹拌した。反応溶液を０℃の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に滴下しｐＨを１１〜１２とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール（２．０ｍＬ）と酢酸（５．５μＬ）との混合溶媒に溶解し、パラジウム炭素（１００ｗ％）を加え、水素置換し、室温で１６時間撹拌した。反応用液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／ＡＳＣ／メタノール＝７／３／０．２）で精製し、表題化合物フリー体（５．２ｍｇ、薄黄色オイル、収率２４％）を得た。得られた表題化合物フリー体をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素メタノール（２４μＬ）を加え、濃縮し、メタノール及びジエチルエーテルを用いて再結晶し、表題化合物（１．０ｍｇ、白色固体  以下、実施例９の化合物）を得た。
LCMS(ESI) : 222 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 3.37-3.32 (4H, m), 3.11 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.96 (3H, s), 2.89 (2H, bs), 2.67 (2H, bs), 2.44 (2H, bs), 1.81-1.78 (4H, m).
【００６７】
（実施例１０）２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］アゼピンの合成：
【化３６】
2016222570.tif 000037
３−メチル−２，３，４，５，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］アゼピン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジメチルアミノナフタレン（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＴｒｏｃ−Ｃｌ（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で１５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、カーバマート中間体（７０ｍｇ）を得た。得られたカーバマート中間体を酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物フリー体（２８ｍｇ、無色透明オイル、収率７６％）を得た。得られた表題化合物フリー体をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素メタノール（１４０μＬ）を加え、濃縮し、メタノール及びジエチルエーテルを用いて再結晶し、表題化合物（２５ｍｇ、白色固体  以下、実施例１０の化合物）を得た。
LCMS(ESI) : 208 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 3.34-3.30 (4H, m), 3.10 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.66 (2H, bs), 2.44 (2H, bs), 1.82-1.77 (4H, m).
mp : 229-235℃.
【００６８】
（実施例１１）ヒト５−ＨＴ２Ｃ、ヒト５−ＨＴ２Ａ及びヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体作動活性：
ヒト５−ＨＴ２Ｃ、ヒト５−ＨＴ２Ａ及びヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体をそれぞれ安定発現した細胞（以下、それぞれ、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体発現細胞、ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体発現細胞）を用いて、上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の各受容体作動活性を評価した。
【００６９】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体遺伝子を発現ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローン化することにより作製したｐＣＩ−ｎｅｏ−ＨＴＲ２Ｃを、ＨＥＫ―２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に導入し、導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を作製した。
【００７０】
ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体遺伝子を、発現ベクターｐＦ５Ａ  ＣＭＶ−ｎｅｏ  ｐｌａｓｍｉｄ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローン化することにより作製したｐＦ５Ａ  ＣＭＶ−ｎｅｏ−ＨＴＲ２Ａを、ＨＥＫ―２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に導入し、導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体発現細胞を作製した。
【００７１】
ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体遺伝子を、発現ベクターｐＣＤＮＡ４／ＴＯ  ｐｌａｓｍｉｄ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化することにより作製したｐＣＤＮＡ４−ＨＴＲ２Ｂを、Ｔ−ＲＥｘ−２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体発現細胞を作製した。
【００７２】
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞及びヒト５−ＨＴ２Ａ受容体発現細胞は、１０％ウシ胎児血清（透析処理済み）、１％ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍを培養液として用いて培養維持した。ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体発現細胞は、１０％ウシ胎児血清、１％ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５μｇ／ｍＬ  Ｂｌａｓｔｃｉｄｉｎ及び０．３ｍｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍを培養液として用いて培養維持した。各細胞は３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で培養維持した。
【００７３】
各受容体発現細胞を播種用培養液に懸濁し、９６ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに８×１０４個になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養し、以下の評価に用いた。播種用培養液として、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞及びヒト５−ＨＴ２Ａ受容体発現細胞には、１０％ウシ胎児血清（透析処理済み）、１％ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍを使用し、ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体発現細胞には、３０ｎｇ／ｍＬ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅを含むＵｌｔｒａＣｕｌｔｕｒｅ無血清培地を使用した。
【００７４】
各受容体作動活性の評価は、各受容体の活性化による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで行った。
【００７５】
細胞内カルシウム濃度の測定には、ＦＬＩＰＲ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ５  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いた。アッセイバッファーとして、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含むＨａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎに２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  プロベネシド（ＳＩＧＭＡ）を加えたものを用いた。
【００７６】
各受容体発現細胞を播種したプレートの培地を除去し、上記Ｋｉｔに添付の説明書に従いアッセイバッファーで溶解したＦＬＩＰＲ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ５  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ（上記Ｋｉｔに含まれる）を１５０μＬ／ウェル加え、遮光下３７℃、５％ＣＯ２で６０分間培養し、さらに室温、遮光下で１５分間静置した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）  ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、被験化合物５０μＬ／ウェルを自動添加し、励起波長４７０−４９５ｎｍ、蛍光波長５１５−５７５ｎｍで蛍光強度を５分間測定した。
【００７７】
各被験化合物の評価は、公比３の濃度で、各濃度につきｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで実施した。また、対照として、医薬品として販売されている５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるロルカセリン（Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いた。アッセイバッファー添加時の蛍光強度を０％反応値とし、ヒト５−ＨＴ２受容体作動薬であるセロトニン（ナカライテスク）を被験化合物の代わりに添加したときの最大蛍光強度を１００％反応値として、各被験化合物の各濃度における反応率（％）を求めた。各被験化合物の各濃度における反応率（％）を用いて線形回帰により各被験化合物のＥＣ５０値（セロトニンの１００％反応値に対して５０％の反応を示す濃度）を求めた。なお、各被験化合物及びセロトニンはＤＭＳＯに溶解した後、アッセイバッファーで希釈したものを用いた。
【００７８】
各被験化合物のＥＣ５０値を表１に示す。表１の結果から明らかな通り、上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、ロルカセリンと同等か、それに準ずる強力なヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することが示された。また、一部の化合物については、ロルカセリンと比較して高いヒト５−ＨＴ２Ａ受容体及び／又は、ヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体に対するヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体選択性を有することが示された。
【００７９】
【表１】
2016222570.tif 000038
【００８０】
（実施例１２）麻酔下ラット漏出時圧に対する作用：
腹圧性尿失禁に対する効果を評価できる麻酔下ラット漏出時圧測定法を用いて、上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の作用を評価した。
【００８１】
体重２３０〜３１５ｇのＳＤ系雌性ラット（日本チャールス・リバー）をイソフルラン（マイラン製薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で、脊髄をＴ８−Ｔ９レベルで切断した。次に、下腹部を切開し、両側の尿管を結紮後、腎臓側を切断した。さらに、２本のカテーテル（ＰＥ−９０及びＰＥ−５０；Ｂｅｃｔｏｎ＆Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を膀胱内に留置した。麻酔から覚醒する直前にウレタン（ＳＩＧＭＡ）を腹腔内に追加麻酔した後、腹筋及び皮膚の切開部をそれぞれ縫合した。ＰＥ−５０型膀胱内カテーテルは圧トランスデューサーに接続し、ＰＥ−９０型カテーテルには、生理食塩液を満たした６０ｍＬシリンジに接続した。トランスデューサーの信号をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）及びデータ解析装置（ＰｏｗｅｒＬａｂ；ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍａｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録し解析した。生理食塩液を満たした６０ｍＬシリンジを垂直に上昇させることにより膀胱内に生理食塩液を注入し、尿道口から生理食塩液が漏れ出た際の最大膀胱内圧（漏出時圧）を測定した。尿道口から生理食塩液が漏れ出たことを確認した後、生理食塩液の膀胱注入を停止し、膀胱内に滞留した生理食塩液を排出した。
【００８２】
生理食塩液の膀胱注入及び排出を繰り返し、安定した漏出時圧が３回得られた直後に、被験化合物を尾静脈内に投与した。被験化合物投与５分後に生理食塩液を膀胱注入し、漏出時圧を測定した。被験化合物投与直前３回の漏出時圧の平均値に対する投与後の漏出時圧の変化率（％）を評価値とした。
【００８３】
上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩として、実施例１の化合物を用いた。実施例１の化合物は、生理食塩液に溶解して、０．３ｍｇ／ｋｇ（容量０．５ｍＬ／ｋｇ）を投与した。また、対照として、医薬品として販売されている５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるロルカセリン（Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いた。ロルカセリンは生理食塩液に溶解して、１ｍｇ／ｋｇ（容量０．５ｍＬ／ｋｇ）を投与した。なお、実施例１の化合物及びロルカセリンに対するコントロールとして、各溶媒を同一容量投与した群を設けた。
【００８４】
結果を図１に示す。縦軸は被験化合物投与後の漏出時圧の変化率（％）（平均値±標準誤差；Ｎ＝４〜１２）を示す。図１中の＊印は、それぞれのコントロール群との比較で統計学的に有意（ｐ＜０．０５、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）であることを示す。
【００８５】
実施例１の化合物（０．３ｍｇ／ｋｇ）及びロルカセリン（１ｍｇ／ｋｇ）は、それぞれのコントロール群と比較して統計学的に有意に漏出時圧を上昇させた。
【００８６】
この結果から、上記一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、ロルカセリンと同様に、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
上記の一般式（Ｉ）で示されるアゼパン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、強力な５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有するため、医薬、特に腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図１】
2016222570.tif 000041