(57)【要約】【課題】医薬（好中球エラスターゼ阻害剤）として有用な光学活性ウラシル誘導体（Ｉ）の新規製造方法およびその製造中間体ならびに当該製造中間体の新規製造方法を提供する。【解決手段】カラムクロマトグラフィー等の煩雑な操作を必要とせず、工業的製造方法としても大量合成可能で不純物の生成を減少または回避させた、効率的な光学活性ウラシル誘導体（Ｉ）の新規製造方法およびその製造中間体ならびに当該製造中間体の新規製造方法（式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基を示す）。2016175859.tif 000061【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2016175859.tif 000051
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基を示す］
の製造方法であって、下記工程（５）および（６）を含んでなる製造方法：
工程（５）
式（７）で表される化合物：
【化２】
2016175859.tif 000052
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基（ここで該Ｃ１−４アルキル基、およびＣ１−４アルコキシ基は１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）、あるいは、Ｒ２の置換位置がＲ３含有エチレン置換基に対してオルト位に存在するとき、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ５−８シクロアルキル環（ここで該Ｃ５−８シクロアルキル環は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよい）を示し、Ｙはハロゲン原子またはシアノ基を示す］
から、分別結晶化することにより
式（８）で表される化合物：
【化３】
2016175859.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは式（７）と同義である］
を単離する工程、および
工程（６）
Ｙがシアノ基であるとき（工程（６Ａ））、
式（８-１）で表される化合物：
【化４】
2016175859.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（７）と同義である］
を特定の酸と反応し、式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程、または
Ｙがハロゲン原子（Ｙ１）であるとき（工程（６Ｂ））、
式（８-２）で表される化合物：
【化５】
2016175859.tif 000055
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（７）と同義であり、Ｙ１はハロゲン原子を示す］
を酸と反応し、式（９）で表される化合物：
【化６】
2016175859.tif 000056
［式中、Ｒ１およびＹ１は式（８−２）と同義である］
を製造し、得られた式（９）で表される化合物をシアノ化剤と反応させて式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程。
【請求項２】
工程（６）が工程（６Ａ）である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程（６）が工程（６Ｂ）である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｙ１が塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｙがヨウ素原子またはシアノ基であり、Ｙ１がヨウ素原子であり、Ｒ１がメチル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載の工程（５）および（６）に加え、さらに下記工程（７）：
工程（７）
工程（５）で副次的に得られる式（１０）で表される化合物：
【化７】
2016175859.tif 000057
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは式（７）と同義である］
を主成分とするろ液またはその濃縮物を加熱し、式（７）で表される化合物を合成する工程、
を含んでなる請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
工程（５）と工程（７）を複数回繰り返し操作する、または工程（５）と工程（７）を連続的に行うことを含んでなる請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
工程（５）を含んでなる式（８）で表される化合物の製造方法。
【請求項１０】
工程（６）を含んでなる式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【請求項１１】
工程（７）を含んでなる式（７）で表される化合物の製造方法。
【請求項１２】
Ｙが臭素原子、ヨウ素原子またはシアノ基であり、Ｒ１がメチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、ハロゲン原子またはメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｙ１が臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ１がメチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、ハロゲン原子またはメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｙが臭素原子、ヨウ素原子またはシアノ基であり、Ｒ１がメチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、ハロゲン原子またはメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１５】
式（１）で表される化合物：
【化８】
2016175859.tif 000058
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基を示し、Xはハロゲン原子またはホウ素含有置換基を示す］
と式（２）で表される化合物：
【化９】
2016175859.tif 000059
［式中、Ｙはハロゲン原子またはシアノ基を示し、Ｚはホウ素含有置換基、ハロゲン原子、水素原子または置換スルホキシル基を示す］
を反応させて式（３）で表される化合物：
【化１０】
2016175859.tif 000060
［式中、Ｒ１およびＹは式（１）および式（２）と同義である］
を製造する方法。
【請求項１６】
Ｘが塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、Ｙが臭素原子、ヨウ素原子またはシアノ基、Ｚがピナコールボロン酸エステル基、Ｒ１がメチル基、エチル基またはイソプロピル基である、請求項１５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な光学活性ウラシル誘導体の製造方法およびその製造中間体ならびに当該製造中間体の製造方法に関する。より詳しくは、好中球エラスターゼ阻害剤として有用な光学活性ウラシル誘導体の製造方法およびその製造中間体ならびに当該製造中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、下記の式（Ｉ）で表される化合物
【０００３】
【化１】
2016175859.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基を示す）が強い好中球エラスターゼ阻害活性を有し、好中球エラスターゼが関与する様々な疾患への用途が期待できることが報告されている（特許文献１および特許文献２を参照）。式（Ｉ）で表される化合物の製造法は、特許文献１および特許文献２に記載されており、その製造法の概略を以下に示す。
【０００５】
【化２】
2016175859.tif 000003
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基（ここで該Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基は１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙはヨウ素原子またはシアノ基を示す。］
【０００６】
例えば特許文献２には、ｍ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（ＶＩＩ）を出発原料として、式（ＶＩ）や（Ｖ）で表される中間体を経て、ラセミ体である式（ＩＶ）で表される化合物を合成し、アミン誘導体やアンモニアと反応後、カラムクロマトグラフィー（必要に応じてキラルな充填剤を使用）で分離することによって式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離し、式（Ｉ）へと変換する製造法が開示されている。しかしながら、式（ＶＩ）で表される化合物から、ピラゾール環を有する式（Ｖ）で表される化合物を製造するためには、３工程を必要とする。式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、それぞれカラムクロマトグラフィー（必要に応じてキラルな充填剤を使用）を用いて精製分離され、スケールアップ時の実験操作が煩雑である。また、式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で表される化合物の収率は、式（ＩＶ）で表される化合物から最大でも５０％であり、効率的とは言えない。Ｙがシアノ基である式（ＩＩＩ）で表される化合物は、硫酸と反応させて式（Ｉ）で表される化合物へ変換される際、反応中に式（ＩＩ）で表される不純物と不斉補助基の断片由来の大量の固体が副生し、それらの除去工程が煩雑となり、効率的とは言えない。従って、上記製造方法は効率的ではなく、特に工業的製造方法としては満足いくものではない。 
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１３/０１８８０４
【特許文献２】特開２０１４-１６９２８５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、上述のとおり医薬として有用な光学活性ウラシル誘導体（Ｉ）の製造方法で、効率がよく、工業的製造方法として満足いく新規な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意検討した結果、式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物から１工程で得る効率的な新規な製造方法、式（ＩＩＩ）と式（ＩＩＩ’）で表されるジアステレオマー混合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物を効率的に単離する新規な製造方法、および式（Ｉ）で表される化合物の製造において、式（ＩＩ）で表される不純物を減少させるまたは副生させない新規な製造方法を見出した。また、式（ＩＩＩ’）で表される化合物を加熱することにより式（ＩＩＩ）と式（ＩＩＩ’）で表されるジアステレオマー混合物（理想は式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩ’）で表される化合物が等量含まれる混合物であるが、一方が過剰な場合も含む）へ変換することにより、原料を無駄なく有効に利用できる新規な製造方法を見出した。以上により、式（Ｉ）で表される化合物を効率よく製造でき、工業的製造方法としても満足いく新規な製造方法である本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
【００１０】
項１：
式（Ｉ）で表される化合物：
【００１１】
【化３】
2016175859.tif 000004
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基を示す］
の製造方法であって、下記工程（１）、（２）、（３）、（４）、（５）および（６）を含んでなる製造方法、または前記製造方法に加え工程（７）を含んでなる製造方法：
（参考のために全体スキームを下記に示す）
【００１２】
【化４】
2016175859.tif 000005
【００１３】
工程（１）
式（１）で表される化合物：
【００１４】
【化５】
2016175859.tif 000006
［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基を示し、Xはハロゲン原子またはホウ素含有置換基を示す］
と式（２）で表される化合物：
【００１５】
【化６】
2016175859.tif 000007
［式中、Ｙはハロゲン原子またはシアノ基を示し、Ｚはホウ素含有置換基、ハロゲン原子、水素原子または置換スルホキシル基を示す］
を反応させて式（３）で表される化合物：
【００１６】
【化７】
2016175859.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＹは式（１）および式（２）と同義である］
を製造する工程、
工程（２）
式（３）で表される化合物を、スルホン化剤を用いて式（４）で表される化合物：
【００１７】
【化８】
2016175859.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＹは式（１）および式（２）と同義である］
に変換する工程、
工程（３）
式（４）で表される化合物を、塩素化剤を用いて式（５）で表される化合物：
【００１８】
【化９】
2016175859.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＹは式（１）および式（２）と同義である］
に変換する工程、
工程（４）
式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物：
【００１９】
【化１０】
2016175859.tif 000011
［式中、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基（ここで該Ｃ１−４アルキル基、およびＣ１−４アルコキシ基は１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）、あるいは、Ｒ２の置換位置がＲ３含有エチレン置換基に対してオルト位に存在するとき、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、Ｃ５−８シクロアルキル環（ここで該Ｃ５−８シクロアルキル環は１から５個のハロゲン原子または１もしくは２個のヒドロキシ基からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよい）を示す］
を反応させて式（７）で表される化合物：
【００２０】
【化１１】
2016175859.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは式（１）、式（２）および式（６）と同義である］
を製造する工程、
工程（５）
式（７）で表される化合物から分別結晶化することにより、
式（８）で表される化合物：
【００２１】
【化１２】
2016175859.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは式（１）、式（２）および式（６）と同義である］
を単離する工程、および
工程（６）
Ｙがシアノ基であるとき（工程（６Ａ））、
式（８-１）で表される化合物：
【００２２】
【化１３】
2016175859.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）および式（６）と同義である］
を特定の酸と反応し、
式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程、または
Ｙがハロゲン原子（Ｙ１）であるとき（工程（６Ｂ））、
式（８-２）で表される化合物：
【００２３】
【化１４】
2016175859.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）および式（６）と同義であり、Ｙ１はハロゲン原子を示す］
を酸と反応し、式（９）で表される化合物：
【００２４】
【化１５】
2016175859.tif 000016
［式中、Ｒ１およびＹ１は式（８−２）と同義である］
を製造する工程（工程（６Ｂ−１））、および得られた式（９）で表される化合物をシアノ化剤と反応させて式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程（工程（６Ｂ−２））を含んでなる工程、
工程（７）
工程（５）で副次的に得られる式（１０）で表される化合物：
【００２５】
【化１６】
2016175859.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは式（１）、式（２）および式（６）と同義である］
を主成分とするろ液またはその濃縮物を加熱し、式（７）で表される化合物を合成する工程。
【００２６】
項２：
項１に記載の工程（５）および（６）を含んでなる式（Ｉ）で表される化合物の製造方法、または前記製造方法に加え工程（７）を含んでなる式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【００２７】
項３：
工程（６）が工程（６Ａ）である項２に記載の製造方法。
【００２８】
項４：
工程（６）が工程（６Ｂ）である項２に記載の製造方法。
【００２９】
項５：Ｙ１が塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である、項２または項４に記載の製造方法。
【００３０】
項６：Ｙがヨウ素原子またはシアノ基であり、Ｙ１がヨウ素原子であり、Ｒ１がメチル基である、項２〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３１】
項７：Ｙがヨウ素原子またはシアノ基であり、Ｙ１がヨウ素原子であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子である、項２〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３２】
項８：項１に記載の工程（５）と工程（７）を複数回繰り返し操作する、または工程（５）と工程（７）を連続的に行うことを含んでなる、項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３３】
項９：
項１に記載の工程（１）を含んでなる式（３）で表される化合物の製造方法。
【００３４】
項１０：
項１に記載の工程（５）を含んでなる式（８）で表される化合物の製造方法。
【００３５】
項１１：
項１に記載の工程（６）を含んでなる式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【００３６】
項１２：
項１に記載の工程（７）を含んでなる式（７）で表される化合物の製造方法。
【００３７】
項１３：Ｘが塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、Ｙが臭素原子、ヨウ素原子またはシアノ基、Ｚがピナコールボロン酸エステル基、Ｒ１がメチル基、エチル基またはイソプロピル基である、項９に記載の製造方法。
【００３８】
項１４：Ｙが臭素原子、ヨウ素原子またはシアノ基であり、Ｒ１がメチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、ハロゲン原子またはメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基である、項１０に記載の製造方法。
【００３９】
項１５：Ｙ１が臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ１がメチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、ハロゲン原子またはメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基である、項１１に記載の製造方法。
【００４０】
項１６：Ｙが臭素原子、ヨウ素原子またはシアノ基であり、Ｒ１がメチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、ハロゲン原子またはメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基である、項１２に記載の製造方法。
【００４１】
項１７：Ｘが塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｙが臭素原子、ヨウ素原子またはシアノ基であり、Ｚがピナコールボロン酸エステル基であり、Ｒ１がメチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、ハロゲン原子またはメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基である、項１に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００４２】
本発明の製造方法により、効率的に式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。本発明の製造方法は、従来の製造方法に比べて、以下ａ）〜ｄ）に示す点において工業的に優れた製法である。
ａ）従来の製造方法では、式（ＶＩ）で表される化合物から式（Ｖ）で表される化合物を製造するために３工程を必要とした。本発明では、式（ＶＩ）で表される化合物から式（Ｖ）で表される化合物を１工程で製造可能とした。
ｂ）従来の製造方法では、式（ＩＩＩ）と式（ＩＩＩ’）で表されるジアステレオマー混合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離するためにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いていた。本発明では、式（ＩＩＩ）と式（ＩＩＩ’）で表されるジアステレオマー混合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物を再結晶により単離することで、効率的で大量合成可能な製造方法とした。
ｃ）従来の製造方法では、式（Ｉ）で表される化合物の製造において式（ＩＩ）で表される不純物を副生した。本発明では、酸を変更することにより式（ＩＩ）で表される不純物の副生を減少させることを可能とした。また、工程（６Ｂ）を経由することにより、式（ＩＩ）で表される不純物の副生を無くすことを可能とした。
ｄ）従来の製造方法では、式（ＩＩＩ）で表される化合物の収率は式（ＩＶ）で表される化合物より最大でも５０％であった。本発明では、式（ＩＩＩ’）で表される化合物を加熱することにより式（ＩＩＩ）と式（ＩＩＩ’）で表されるジアステレオマー混合物へ変換することにより、最終的な式（ＩＩＩ）で表される化合物の収率を式（ＩＶ）で表される化合物より５０％以上にすることを可能とした。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
次に、本発明の製造方法について以下に説明する。
【００４４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００４５】
「Ｃ１−４アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から４のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から４のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００４７】
「Ｃ５−８シクロアルキル環」とは、炭素原子数５から８の単環飽和シクロアルキル環であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００４８】
「ホウ素含有置換基」とは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、ピナコールボロン酸エステル基、トリフルオロボレート基、環状トリオールボレート基、ＭＩＤＡボロネート基等が挙げられる。好ましくは、ピナコールボロン酸エステル基が挙げられる。
【００４９】
「置換スルホキシル基」とは、メタンスルホキシル基、トリフルオロメタンスルホキシル基、ｐ−トルエンスルホキシル基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメタンスルホキシル基が挙げられる。
【００５０】
「シアノ化剤」とは、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅、シアン化亜鉛等が挙げられる。好ましくは、シアン化カリウムまたはシアン化亜鉛があげられる。
【００５１】
「スルホン化剤」とは、硫酸、発煙硫酸、三酸化硫黄、クロロ硫酸、塩化スルフリル等が挙げられる。好ましくは、硫酸が挙げられる。
【００５２】
「塩素化剤」とは、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、塩化チオニル等が挙げられる。好ましくは、オキシ塩化リンが挙げられる。
【００５３】
「酸」とは、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホニルイミド、フルオロスルホン酸等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸または硫酸が挙げられる。
【００５４】
「特定の酸」とは、硫酸を除く酸を意味し、好ましくはトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホニルイミド、フルオロスルホン酸等が挙げられる。より好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。
【００５５】
式（１０）で表される化合物を主成分とするろ液またはその濃縮物とは、主成分として式（１０）で表される化合物およびその他として式（８）で表される化合物を含むろ液またはそれらを含む溶媒を留去した後の濃縮物である。
【００５６】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
【００５７】
Ｒ１として好ましくは、メチル基、エチル基またはイソプロピル基が挙げられる。より好ましくはメチル基が挙げられる。
【００５８】
Ｒ２として好ましくは、水素原子、メチル基、ハロゲン原子またはメトキシ基が挙げられる。より好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００５９】
Ｒ３として好ましくは、水素原子またはメチル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００６０】
Ｘとして好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。より好ましくは、ヨウ素原子が挙げられる。
【００６１】
Ｙとして好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子またはシアノ基が挙げられる。より好ましくは、ヨウ素原子またはシアノ基が挙げられる。
【００６２】
Ｙ１として好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。より好ましくは、ヨウ素原子が挙げられる。
【００６３】
Ｚとして好ましくは、ピナコールボロン酸エステル基が挙げられる。
【００６４】
以下に本発明の製造方法について説明する。なお、下記各製造方法における出発原料および中間体は、それらの塩が存在する場合それらの塩も本発明に含まれ、特許文献１または特許文献２に記載の方法、あるいはこれに準じる方法によって製造することができる。  また、市販されているか、或いは当業者に公知の方法またはそれに準じた方法に従い製造することもできる。式（１）で表される化合物を化合物（１）と称することがあり、他の化合物も同様に称することがある。
【００６５】
【化１７】
2016175859.tif 000018
【００６６】
[式中の定義は、項１と同じである]
工程（１）：式（３）で表される化合物の製造方法
【００６７】
【化１８】
2016175859.tif 000019
【００６８】
[式中の定義は、項１と同義である]
【００６９】
式（１）で表される化合物は、市販、もしくは、公知の方法（例えば、国際公開第２０１３/０１８８０４、あるいは特開２０１４-１６９２８５等）を参考に製造したものを利用することができる。
【００７０】
式（２）で表される化合物は、市販、もしくは、公知の方法（例えば、ＵＳ２０１１／２２４２２９、あるいはＷＯ２００９／６１２７１等）を参考に製造したものを利用することができる。
【００７１】
工程（１）は、式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物を、適当な金属試薬や適当な配位子と、必要に応じて適当な塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより、式（３）で表される化合物を製造する工程である。反応温度は、特に限定されないが、２０℃〜２００℃が好ましい。反応時間は１分間〜５日間である。
【００７２】
工程（１）における金属試薬の具体例としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）  クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１、１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ  パラジウム（ＩＩ）（II）、パラジウム―カーボン、ビス（トリ―ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体等のパラジウム試薬が挙げられる。好ましくは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が挙げられる。使用される有機金属試薬の量は、式（１）で表される化合物に対して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【００７３】
工程（１）における配位子の具体例としては、トリ―o―トリルホスフィン、トリ―ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１、１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等が挙げられる。好ましくは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルが挙げられる。使用される配位子の量は、式（１）で表される化合物に対して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【００７４】
工程（１）における塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくはフッ化セシウム、もしくは、リン酸カリウムが挙げられる。使用される塩基の量は、式（１）で表される化合物に対して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．５〜５当量である。
【００７５】
工程（１）における不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。溶媒の使用量は、通常、式（１）で表される化合物に対して１〜５０重量倍である。
【００７６】
工程（２）：式（４）で表される化合物の製造方法
【００７７】
【化１９】
2016175859.tif 000020
【００７８】
[式中の定義は、項１と同義である]
【００７９】
工程（２）は、不活性溶媒中または無溶媒中で、式（３）で表される化合物と硫酸等のスルホン化剤を反応させて、式（４）で表される化合物を製造する工程である。反応温度は、特に限定されないが、２０℃〜１５０℃が好ましい。反応時間は１分間〜５日間である。
【００８０】
工程（２）におけるスルホン化剤の具体例としては、硫酸、発煙硫酸、三酸化硫黄、クロロ硫酸、塩化スルフリル等が挙げられる。好ましくは、硫酸が挙げられる。使用されるスルホン化剤の量は、式（３）で表される化合物に対して、０．１〜１００当量であり、好ましくは、１〜１０当量である。
【００８１】
工程（２）における不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ヘプタン、オクタン、水など、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、アセトニトリルが挙げられる。溶媒の使用量は、通常、式（３）で表される化合物に対して１〜５０重量倍である。
【００８２】
工程（３）：式（５）で表される化合物の製造方法
【００８３】
【化２０】
2016175859.tif 000021
【００８４】
[式中の定義は、項１と同義である]
【００８５】
工程（３）は、不活性溶媒中または無溶媒中で、式（４）で表される化合物とオキシ塩化リン等の塩素化剤を反応させて、式（５）で表される化合物を製造する工程である。反応温度は、特に限定されないが、−２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は１分間〜５日間である。
【００８６】
工程（３）における塩素化剤の具体例としては、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、塩化チオニル等が挙げられる。好ましくは、オキシ塩化リンが挙げられる。使用される塩素化剤の量は、式（４）で表される化合物に対して、０．１〜１００当量であり、好ましくは、１〜１０当量である。
【００８７】
工程（３）における不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ヘプタン、オクタン、水など、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。溶媒の使用量は、通常、式（４）で表される化合物に対して１〜５０重量倍である。
【００８８】
工程（４）：式（７）で表される化合物の製造方法
（なお、式（７）で表される化合物は式（８）および式（１０）で表される化合物を等量含むジアステレオマー混合物を表す。）
【００８９】
【化２１】
2016175859.tif 000022
【００９０】
[式中の定義は、項１と同義である]
【００９１】
式（６）で表される化合物は、市販、もしくは、公知の方法を参考に製造したものを利用することができる。
【００９２】
工程（４）は、不活性溶媒中または無溶媒中で、式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物を塩基の存在下反応させて、式（７）で表される化合物を製造する工程である。式（６）で表される化合物の使用量は、式（５）で表される化合物に対して、０．１〜１００当量であり、好ましくは、１〜５当量である。反応温度は、特に限定されないが、−２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は１分間〜５日間である。
【００９３】
工程（４）における塩基の具体例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが挙げられる。使用される塩基の量は、式（５）で表される化合物に対して、０．１〜１００当量であり、好ましくは、１〜１０当量である。
【００９４】
工程（４）における不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ヘプタン、オクタン、水など、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタンまたは酢酸イソプロピルと水の混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、通常、式（５）で表される化合物に対して１〜５０重量倍である。
【００９５】
工程（５）：式（８）で表される化合物の製造方法
【００９６】
【化２２】
2016175859.tif 000023
【００９７】
[式中の定義は、項１と同義である]
【００９８】
工程（５）は、不活性溶媒中で、式（７）で表される化合物を加熱溶解させ、冷却しながら式（８）で表される化合物を分別結晶化させ、ろ取する工程である。反応温度は、特に限定されないが、２０℃〜１００℃が好ましい。
【００９９】
不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ヘプタン、オクタン、水など、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒が挙げられり。特に好ましくは、酢酸エチルが挙げられる。溶媒の使用量は、通常、式（７）で表される化合物に対して１〜５０重量倍である。
【０１００】
なお、工程（４）において、式（６）で表される化合物の鏡像体を用いることで、式（１０）で表される化合物を分別結晶化させ、ろ液から式（８）で表される化合物を得ることで、式（Ｉ）で表される化合物を製造することもできる。
【０１０１】
Ｙがシアノ基のとき、
工程（６Ａ）：式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
【０１０２】
【化２３】
2016175859.tif 000024
【０１０３】
[式中の定義は、項１と同義である]
【０１０４】
工程（６Ａ）は、無溶媒または不活性溶媒中で、特定な酸存在下で式（８−１）で表される化合物の不斉補助基を切断して式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。本工程は、適当な溶媒で希釈することにより使用する特定な酸の量を削減することができる。反応温度は、特に限定されないが、−５０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は１分間〜５日間である。
【０１０５】
特定な酸の具体例としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホニルイミド、フルオロスルホン酸等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。使用される特定な酸の量は、式（７）で表される化合物に対して、０．１〜１００当量であり、好ましくは、１〜１０当量である。
【０１０６】
不活性溶媒の具体例としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族炭化水素、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の酸性溶媒、ヘプタン、オクタンなど、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、トルエン等の芳香族炭化水素とトリフルオロ酢酸の混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、通常、式（７）で表される化合物に対して１〜５０重量倍である。
【０１０７】
なお、前記の式（ＩＩ）で表される化合物が副生する場合、カルバモイル基をシアノ基へ変換する工程を加えることで、式（ＩＩ）で表される化合物と式（Ｉ）で表される化合物の混合物を式（Ｉ）で表される化合物へ収束させることもできる。
【０１０８】
Ｙがハロゲン原子（Ｙ１）のとき、
工程（６Ｂ）：式（９）で表される化合物を経由する式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
工程（６Ｂ−１）：式（９）で表される化合物の製造方法
【０１０９】
【化２４】
2016175859.tif 000025
【０１１０】
[式中の定義は、項１と同義である]
【０１１１】
工程（６Ｂ−１）は、無溶媒または不活性溶媒中で、適当な酸存在下で式（８−２）で表される化合物の不斉補助基を切断して式（９）で表される化合物を製造する工程である。本工程は、適当な溶媒で希釈することにより使用する酸の量を削減することができる。反応温度は、特に限定されないが、−５０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は１分間〜５日間である。
【０１１２】
工程（６Ｂ−１）における酸の具体例としては、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンスルホニルイミド、フルオロスルホン酸等が挙げられる。好ましくは、硫酸が挙げられる。使用される酸の量は、式（８−２）で表される化合物に対して１〜５０重量倍である。
【０１１３】
工程（６Ｂ−１）における不活性溶媒の具体例としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の酸性溶媒、ヘプタン、オクタンなど、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、トルエン等の芳香族炭化水素が挙げられる。溶媒の使用量は、通常、式（７）で表される化合物に対して１〜５０重量倍である。
【０１１４】
工程（６Ｂ−２）：式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
【０１１５】
【化２５】
2016175859.tif 000026
【０１１６】
[式中の定義は、項１と同義である]
【０１１７】
工程（６Ｂ−２）は、適当な不活性溶媒中で、式（９）で表される化合物と、適当な金属試薬や適当な配位子と、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅、シアン化亜鉛等のシアノ化剤を反応させることにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。シアノ化剤として、好ましくは、シアン化カリウムやシアン化亜鉛があげられる。使用されるシアノ化剤の量は、式（９）で表される化合物に対して、０．１〜１００当量であり、好ましくは０．５〜５当量である。反応温度は、特に限定されないが、２０℃〜２００℃が好ましい。反応時間は１分間〜５日間である。
【０１１８】
工程（６Ｂ−２）における金属試薬の具体例としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）  クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１、１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ  パラジウム（ＩＩ）、パラジウム―カーボン、ビス（トリ―ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体等のパラジウム試薬が挙げられる。好ましくは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が挙げられる。使用される有機金属試薬の量は、式（９）で表される化合物に対して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【０１１９】
工程（６Ｂ−２）における配位子の具体例としては、トリ―o―トリルホスフィン、トリ―ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１、１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられる。好ましくは、１、１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが挙げられる。使用される配位子の量は、式（９）で表される化合物に対して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．５当量である。
【０１２０】
工程（６Ｂ−２）における不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、アセトニトリルが挙げられる。溶媒の使用量は、通常、式（９）で表される化合物に対して１〜５０重量倍である。
【０１２１】
工程（７）：式（１０）で表される化合物を主成分とする工程（５）のろ液から、式（７）で表される化合物（理想的には式（８）および式（１０）で表される化合物が等量含まれるジアステレオマー混合物であるが、一方が過剰な場合も含む）に変換する製造方法
【０１２２】
【化２６】
2016175859.tif 000027
【０１２３】
[式中の定義は、項１と同義である]
【０１２４】
工程（７）は、工程（５）の分別結晶化された際に副次的に生じる、式（１０）で表される化合物を主成分とするろ液またはその濃縮物を、適当な不活性溶媒中で加熱して式（７）で表される化合物（理想的には式（８）および式（１０）で表される化合物が等量含まれるジアステレオマー混合物であるが、一方が過剰な場合も含む）へと変換する工程である。反応温度は、特に限定されないが、１００℃〜２００℃が好ましい。溶媒の沸点が反応温度以下の場合は圧力容器またはフロー反応装置中で加熱する。反応時間は１分間〜５日間である。
【０１２５】
工程（７）における不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ヘプタン、オクタン、水など、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、酢酸ブチルまたは酢酸エチルが挙げられる。溶媒の使用量は、通常、式（１０）で表される化合物を主成分とするろ液の溶媒を減圧留去した後の濃縮物に対して１〜５０重量倍である。
【０１２６】
工程（５）と工程（７）を繰り返し行うことで、式（５）で表される化合物から式（８）で表される化合物をトータルで５０％を越える収率で製造することができ、引き続き工程（６）を実施することにより式（Ｉ）で表される化合物を式（５）で表される化合物からより効率よく製造することができる。
工程（５）と工程（７）を繰り返し行うとは、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうち（ｉｉ）〜（ｉｉｉ）を２回〜１００回繰り返し、式（８）で表される化合物を製造することである。
（ｉ）：不活性溶媒中で、式（７）で表される化合物を加熱溶解させ、冷却しながら式（８）で表される化合物を分別結晶化させ目的物の結晶をろ取する。
（ｉｉ）：その際得られるろ液またはその濃縮物を、適当な不活性溶媒中で加熱して式（７）で表される化合物（理想的には式（８）および式（１０）で表される化合物が等量含まれるジアステレオマー混合物であるが、一方が過剰な場合も含む）へ変換させる。
（ｉｉｉ）：（ｉｉ）で得られた式（７）で表される化合物を（ｉ）と同様に処理することにより式（８）で表される化合物を得る。
【０１２７】
工程（５）と工程（７）を連続的に行うことで、式（５）で表される化合物から式（８）で表される化合物をさらに効率的に高収率で得ることができる。すなわち、工程（５）の分別結晶化槽から抜き出した母液を加熱し、ジアステレオマー混合物へと変換した後、再度分別結晶化槽へ戻し分別結晶化することにより、式（８）で表される化合物をさらに得ることができるため、式（８）で表される化合物を式（５）で表される化合物に対し５０％を越える収率でより効率よく取得できる。さらに引き続き工程（６）を実施することにより式（Ｉ）で表される化合物を式（５）で表される化合物からより効率よく製造することができる。
工程（５）と工程（７）を連続的に行うとは、下記（ｉ’）〜（ｉｉｉ’）を行い、最後に析出した結晶をろ取することにより式（８）で表される化合物を製造することである。
（ｉ’）：不活性溶媒中で、式（７）で表される化合物を分別結晶化槽中加熱溶解させ、冷却しながら式（８）で表される化合物を分別結晶化させる。
（ｉｉ’）：分別結晶化槽中の母液を抜き出し、加熱することにより式（７）で表される化合物（理想的には式（８）および式（１０）で表される化合物が等量含まれるジアステレオマー混合物であるが、一方が過剰な場合も含む）へと変換した化合物を含む溶液を、冷却された元の分別結晶化槽に加え、さらに式（８）で表される化合物を分別結晶化させる。
（ｉｉｉ’）：上記（ｉｉ’）の操作（冷却し続けている分別結晶化槽中で分別結晶化を行いながら、母液を抜き出し加熱により生成したジアステレオマー混合物を含む溶液を、再び分別結晶化槽へ戻し、分別結晶化を行う操作）を１分間〜５日間行う。
【実施例】
【０１２８】
以下に本発明を、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変更してもよい。なお、以下に示す化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
【０１２９】
カラムクロマトグラフィーおよびアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムおよびアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。
【０１３０】
各種データは以下の機器で取得した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００または、［１Ｈ−ＮＭＲ］３００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡシリーズＬＡ３００
ＬＣ−ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
純度測定および光学純度測定：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００システムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＴ  ＨＰＬＣシステム
粉末Ｘ線解析測定：スペクトリス  Ｐｏｗｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  Ｘ‘ｐｅｒｔ−ＭＰＤ
化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【０１３１】
化合物の純度およびＬＣ−ＭＳのデータは、以下に示す何れかの条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で示す。
測定条件Ａ 
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８  １００Ａ  ７５×３ｍｍ２．６μｍ
溶媒：Ａ液：10ｍＭ リン酸（Na）緩衝液（ｐH６．９）、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０−５分；Ａ／Ｂ＝７５：２５〜１５：８５
５−６分；Ａ／Ｂ＝１５：８５
６-１０分；Ａ／Ｂ＝７５：２５
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
測定条件Ｂ 
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９８：２〜４：９６
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝４：９６〜９８：２
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１３２】
化合物の光学純度は、以下に示す何れかの条件で測定した値を用いた。
測定条件Ｃ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：２−プロパノール
移動相条件：Ａ／Ｂ＝５０：５０
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２５４ｎｍ
カラム温度：２５℃
測定条件Ｄ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：酢酸エチル
移動相条件：Ａ／Ｂ＝２：１
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１３３】
化合物の粉末Ｘ線回析測定は、以下に示す条件で測定した値を用いた。
測定条件Ｅ
Ｘ線管球：ＣｕＫα（波長：1.54オングストローム）
管電圧：４５ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
駆動軸：θ〜2θ
測定範囲：４〜６５度もしくは４〜３０度
ステップ幅：０．０１７度
速度を：０．０２度/秒
積算時間を：１００秒
【０１３４】
以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重線の二重線
Ｊ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｎ：規定（例えば、２Ｎ−ＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例えば、２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン溶液を示す。）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
ｅｅ：鏡像体（エナンチオマー）過剰率
ｄｅ：ジアステレオマー過剰率
（本発明の実施例に記載のｅｅおよびｄｅは、それぞれに記載の測定条件において、化合物（Ｉ）と同様の立体を持つ化合物のＨＰＬＣ面百値から、化合物（Ｉ）の鏡像異性体と同様の立体を持つ化合物のＨＰＬＣ面百値を引いた差を表している。）
【０１３５】
実施例１：  ４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリルの製造
【０１３６】
【化２７】
2016175859.tif 000028
国際公開第２０１３/０１８８０４に記載の方法で合成された５−ヨード−３，６−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．２ｍｇ）、Ｓ−ＰＨＯＳ（１０．０ｍｇ）、リン酸カリウム（７７．７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、６５℃で３分間撹拌し、そこにＵＳ２０１１／２２４２２９に記載の方法で合成された４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（１０８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を加えて、１時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を水（１０ｍＬ×２回）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、表題化合物（８０．０ｍｇ，収率７３％）を得た。
1H-NMR（DMSO-D6:400MHz）δ: 7.98-7.69 (9H, m), 6.55-6.53 (1H, m), 3.10 (3H, d, J = 3.1 Hz), 1.72 (3H, d, J = 2.4 Hz).
【０１３７】
実施例２：  １−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸の製造
【０１３８】
【化２８】
2016175859.tif 000029
実施例１で得られた化合物（２．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液に、濃硫酸（１.０８ｍＬ）を加えた後、反応混合物を加熱還流下３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、反応混合物に水（４０ｍＬ）、酢酸エチル（４０ｍＬ×１回、２０ｍＬ×１回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム（１０ｍＬ）を加え、６０℃で３０分撹拌した。さらに室温で一晩撹拌後、析出した固体を濾取、クロロホルムで洗浄し、表題化合物（２.０６ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR（DMSO-D6:400MHz）δ: 8.02-7.48 (9H, m), 3.09 (3H, d, J = 3.1 Hz), 1.78 (3H, d, J = 3.7 Hz).
UPLC/MS 532 (M+H)/ 0.73 min. (測定条件Ｂ）
【０１３９】
実施例３：  １−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホニルクロリドの製造
【０１４０】
【化２９】
2016175859.tif 000030
実施例２で得られた化合物（１０．０ｇ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）懸濁液に、オキシ塩化リン（７．０４ｍＬ）を加え９０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）を加え３０分撹拌した。析出した固体を濾取、酢酸エチル/ｎ−ヘキサン＝１/１で洗浄し、表題化合物（１０.３ｇ，収率９９％）を得た。
UPLC/MS 550 (M+H)/ 1.08 min. (測定条件Ｂ）
【０１４１】
実施例４：  （Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−５−｛３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
【０１４２】
【化３０】
2016175859.tif 000031
実施例３で得られた化合物（１００ｇ）、炭酸カリウム（３７．７ｇ）、(Ｓ)-フェニルグリシノール（２２．４ｇ）、酢酸イソプロピル（８７３ｇ）および水（１００ｇ）を混合し、５５±５℃で1時間撹拌した。反応液を１N-塩酸（９１２ｇ）で洗浄した後、さらに水（１０００ｍＬ）で２度洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、酢酸エチル（４５１ｇ）を加えて再度減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて全量を（５６９．３ｇ）に調整し、加熱することにより全てを溶解させた。溶液を５０℃に保ち結晶が析出後、０℃まで冷却し、析出した結晶をろ取した。結晶を酢酸エチル（９０．２ｇ）で洗浄した後、４０℃で真空乾燥し、表題化合物（４２．５ｇ）を得た。（収率３６％、化学純度９９．０９％ (測定条件Ａ)、光学純度＞９９．５％ｄｅ（測定条件Ｄ））
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.14-8.09 (1H, m), 8.00-7.57 (9H, m), 7.25-7.17 (5H, m), 4.85 (1H, dd, J = 5.3 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 6.7 Hz), 3.55-3.40 (2H, m), 3.15 (3H, d, J = 4.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 9.2 Hz).
【０１４３】
実施例５：  １−（４−シアノフェニル）−５−｛３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（ジアステレオマー混合物）の製造
【０１４４】
【化３１】
2016175859.tif 000032
実施例４で得られたろ液の溶媒を減圧留去した後の濃縮物（８０．５ｇ）（光学純度−５５．８％ｄｅ（測定条件Ａ））に、酢酸ブチル（２５０ｍＬ）を加えて１２５−１２６℃で１２時間加熱還流した。反応液を１００℃に冷却後、ｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）を加えて結晶を析出させ、２５℃に冷却して析出した結晶をろ取した。結晶を酢酸エチル（４５．１ｇ）/ｎ−ヘプタン（３４．２ｇ）の混合溶液で洗浄した後、４０℃で真空乾燥し、表題化合物（５６．８ｇ）を得た。（光学純度−２．４％ｄｅ（測定条件Ａ））
【０１４５】
実施例６：  （Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−５−｛３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
【０１４６】
【化３２】
2016175859.tif 000033
実施例５で得られたジアステレオマー混合物（５６．８ｇ）を酢酸エチル（２９８ｇ）中で加熱還流して溶解させた。反応液を５０℃に冷却し結晶が析出後、さらに０℃まで冷却し析出した結晶をろ取した。結晶を酢酸エチル（４５．１ｇ）で洗浄した後、４０℃で真空乾燥し、表題化合物（３０．０ｇ）を得た。（収率２５．４％（実施例４の仕込み量より）、化学純度９９．０９％ (測定条件Ａ)、光学純度＞９９．５％ｄｅ(測定条件Ｄ)）
【０１４７】
実施例７：  １−（４−シアノフェニル）−５−｛３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（ジアステレオマー混合物）の製造
【０１４８】
【化３３】
2016175859.tif 000034
実施例６で得られたろ液を減圧濃縮した後、酢酸ブチル（１００ｍＬ）を加え、反応液を１２５−１２６℃で１２時間加熱還流した。反応液を１００℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を加えて結晶を析出させ、さらに２５℃に冷却して析出した結晶をろ取した。結晶を酢酸エチル（２２．６ｇ）/ｎ−ヘプタン（１７．１ｇ）の混合溶液で洗浄した後、４０℃で真空乾燥し、表題化合物（３９．５ｇ）を得た。（光学純度−２．４％ｄｅ（測定条件Ａ））
【０１４９】
実施例８：  （Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−５−｛３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
【０１５０】
【化３４】
2016175859.tif 000035
実施例７で得られたジアステレオマー混合物（３９．５ｇ）を酢酸エチル（１１３ｇ）中で加熱還流して溶解させた。反応液を５０℃に冷却して結晶を析出させた後、さらに０℃まで冷却し、析出した結晶をろ取した。結晶を酢酸エチル（２２．６ｇ）で洗浄した後、４０℃で真空乾燥し、表題化合物（２０．７ｇ）を得た。（収率１７.５％（実施例４の仕込み量より）、化学純度９９.２２％ (測定条件Ａ)、光学純度９８.２９％ｄｅ (測定条件Ｄ)）
【０１５１】
実施例９：  （Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−５−｛３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
【０１５２】
【化３５】
2016175859.tif 000036
実施例５で得られたジアステレオマー混合物（２０ｇ）と酢酸エチル（７６ｇ）を分別結晶化槽に加え、７８℃で３０分加熱撹拌した後、反応液を０℃に冷却して結晶を析出させた。０℃に冷却した分別結晶化槽から上澄み液を吸出し、１５０℃に加熱したＳＵＳチューブ（１ｍｍＩＤ×１０ｍ，流速１ｍＬ／ｍｉｎ）に通して再び分別結晶化槽へ戻し、０℃に冷却して結晶を析出させる操作を１２時間繰り返した。得られた結晶をろ取し、酢酸エチル（１５．２ｇ）で洗浄した後、５０℃で真空乾燥し、表題化合物（１７．２ｇ）を得た。（収率８６．０％、化学純度９９．１４％ (測定条件Ａ)、光学純度９９．５０％ｄｅ (測定条件Ｄ)）
【０１５３】
実施例１０：  （R）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド・０．５イソプロパノール和物の製造
【０１５４】
【化３６】
2016175859.tif 000037
０℃に冷却したトリフルオロメタンスルホン酸（１６９ｇ）とトルエン（３４．７ｇ）の混合液に、実施例４で得られた化合物（４０ｇ）のトルエン（３４７ｇ）の懸濁液を１０℃以下で滴下し、トルエン（３４．７ｇ）で洗い込んだ。混合液を０±１０℃で２．５時間反応させた後、トリフルオロ酢酸（１４９ｇ）を１０℃以下で加えて分液した。下層をトルエン（３４７ｇ）で洗浄し、得られた下層を０±１０℃に冷却した１％硫酸ナトリウム溶液（４００ｇ）に滴下し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ取した後、０±１０℃の酢酸イソプロピル（３４９ｇ）に溶解させ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０７ｇ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、2-プロパノール（２５２ｇ）を加え減圧濃縮し、残渣に再度2-プロパノールを加えて全量を（２８４ｇ）に調整後５０℃で３０分撹拌し結晶を析出させた後、０℃まで冷却して析出した結晶をろ取した。結晶を2-プロパノール（６３ｇ）で洗浄した後、４０℃で真空乾燥し表題化合物（２７．９ｇ）を得た。（収率８０．９％、化学純度９５．０１％ (測定条件Ａ)、光学純度９９．２７％ｅｅ(測定条件Ｄ)）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.15 (1H, s), 8.00-7.67 (8H, m), 7.50 (2H, s), 4.34 (0.5H, d, J = 4.0 Hz), 3.83-3.73 (0.5H, m), 3.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.67 (3H, d, J = 14.4 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.0 Hz). 
XRD ; 2θ=10.0, 11.9, 12.1, 14.6, 14.9, 17.1, 18.1, 19.2, 19.3, 20.2, 22.0, 22.9, 23.8, 24.2, 25.1, 26.3, 27.4, 27.6. (測定条件Ｅ）
【０１５５】
実施例１１：（R）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド・一水和物の製造
【０１５６】
【化３７】
2016175859.tif 000038
実施例１０で得られた化合物（２ｇ）をクロロホルム／メタノールの混合溶液で溶解させ、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加えて、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（４０ｍＬ）中、５０℃に加熱し、溶解させ、反応溶液を１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、６０℃で真空乾燥し表題化合物（１．６）を得た。（収率８２％、光学純度＞９９．５％ｅｅ）（測定条件Ｄ）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.16 (1H, s), 8.01-7.67 (8H, m), 7.50 (2H, s), 3.33 (2H, s), 3.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.67 (3H, d, J = 14.4 Hz).
XRD ; 2θ=9.1, 13.6, 13.9, 14.7, 18.3, 18.7, 19.9, 20.1, 20.7, 20.9, 21.4, 22.4, 22.5, 23.2, 25.5, 25.8, 26.6, 27.5, 27.9. (測定条件Ｅ）
【０１５７】
実施例１２：（R）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド・一水和物の製造
【０１５８】
【化３８】
2016175859.tif 000039
実施例１０で得られた化合物（５０ｇ）にメタノール（１９８ｇ）を加えて溶解させた後、活性炭（５ｇ）を加え、溶液を４４℃に保ち１時間撹拌した。活性炭をろ過し、メタノール（３９．７ｇ）で洗浄した後、溶液に４５℃で水（７５ｇ）を滴下した。実施例１１の種晶を加え、４５〜４０℃で１．５時間撹拌し結晶を析出させた後、０℃まで冷却して析出した結晶をろ取した。結晶をメタノール（４０ｇ）/水（５０ｇ）の混合溶液で洗浄した後、４０℃で真空乾燥し表題化合物（４５．２ｇ）を得た。収率９２．４％、化学純度９６．９２％ (測定条件Ａ)、光学純度＞９９．５％ｅｅ(測定条件Ｄ)）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.16 (1H, s), 8.01-7.67 (8H, m), 7.50 (2H, s), 3.33 (2H, s), 3.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.67 (3H, d, J = 14.4 Hz).
XRD ; 2θ=9.1, 13.6, 13.9, 14.7, 18.3, 18.7, 19.9, 20.1, 20.7, 20.9, 21.4, 22.4, 22.5, 23.2, 25.5, 25.8, 26.6, 27.5, 27.9. (測定条件Ｅ）
【０１５９】
実施例１３：（R）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド・０．５エタノール和物の製造
【０１６０】
【化３９】
2016175859.tif 000040
実施例１０で得られた化合物（２．０ｇ）にエタノール（２０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６日環時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、４０℃で真空乾燥し表題化合物（１．６ｇ）を得た。（収率８１％、光学純度９９．３５％ｅｅ）（測定条件Ｄ）
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ: 8.15 (1H, s), 7.94-7.50 (8H, m), 3.60 (1H, q, J = 7.0 Hz), 1.69 (3H, d, J = 9.9 Hz), 1.17 (1.5H, t, J = 7.1 Hz).
XRD ; 2θ=10.2, 12.1, 12.2, 14.8, 14.9, 17.1, 18.1, 19.3, 20.2, 22.3, 22.9, 23.9, 24.1, 24.4, 26.5, 26.8, 27.8, 27.9. (測定条件Ｅ）
【０１６１】
実施例１４：（R）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド・０．５  １，４−ジオキサン和物の製造
【０１６２】
【化４０】
2016175859.tif 000041
実施例１０で得られた化合物（５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１００μＬ）中、８０℃に加熱し溶解させた。反応液に水（８０μＬ）加え、室温まで冷却し、結晶を析出させた。得られた結晶をろ取し、表題化合物（２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.15 (1H, s), 8.01-7.67 (8H, m), 7.48 (2H, s), 3.57 (4H, s), 3.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.67 (3H, d, J = 14.4 Hz).
XRD ; 2θ=8.2, 9.9, 11.9, 14.7, 14.8, 16.4, 17.7, 20.0, 20.8, 22.0, 23.6, 23.7, 24.3, 24.7, 27.0. (測定条件Ｅ）
【０１６３】
実施例１５  ５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１−（４−ヨードフェニル）−１H−ピラゾール−４−スルホン酸の製造
【０１６４】
【化４１】
2016175859.tif 000042
特開２０１４-１６９２８５に記載の方法で合成された５−（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６．６ｇ）を、実施例２と同様の反応および処理を行い、表題化合物（４．６ｇ，収率６１％）を得た。
UPLC/MS : ６３３ (M+H) / ０．８７min. (測定条件Ｂ) 
【０１６５】
実施例１６  ５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１−（４−ヨードフェニル）−１H−ピラゾール−４−スルホニルクロリドの製造
【０１６６】
【化４２】
2016175859.tif 000043
実施例１５で得られた化合物（４．６ｇ）を、実施例３と同様の反応および処理を行い、表題化合物（４．０ｇ，収率８５％）を得た。
UPLC/MS : ６５１ (M+H) / １．１８min. (測定条件Ｂ)。
【０１６７】
実施例１７  （Ｒ）−５−｛３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１−（４−ヨードフェニル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
【０１６８】
【化４３】
2016175859.tif 000044
実施例１６で得られた化合物（１５ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に（S）−２−フェニルグリシノール（３．６ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（６．３ｍＬ）を加え室温で１晩撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル/１０％クエン酸水溶液で分液し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、続いて溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、第二溶出物である表題化合物（７．５１ｇ，収率４３％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6:300MHz）δ:8.03-8.07(m, 1H), 7.77-7.92(m, 7H), 7.18-7.72(m, 7H), 4.84(br s, 1H), 4.27-4.33(m, 1H), 3.34-3.48(m, 3H), 3.15(s, 3H), 1.58(d, 3H). 
【０１６９】
実施例１８  （Ｒ）−５−｛３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝−１−（４−ヨードフェニル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
【０１７０】
【化４４】
2016175859.tif 000045
実施例１７で得られた化合物（７．５１ｇ）を濃硫酸（５０ｍＬ）に氷冷化で少しずつ加えた後に、氷冷のまま２時間撹拌した。反応溶液を氷水に滴下し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、続いて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、表題化合物（５．９ｇ，収率９３％）を得た。（光学純度９７．８％ｅｅ）（測定条件Ｃ）
1H-NMR（CDCl3:400MHz）δ: 8.14 (1H, s), 7.89-7.82 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 18.9, 7.9 Hz), 7.57-7.46 (1H, m), 7.16-7.10 (2H, m), 7.07-6.97 (1H, m), 5.32 (2H, br s), 3.45 (3H, d, J = 2.4 Hz), 1.34 (3H, d, J = 2.4 Hz).
【０１７１】
実施例１９  （Ｒ）−５−｛３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−１−（４−ヨードフェニル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
【０１７２】
【化４５】
2016175859.tif 000046
実施例１６で得られた化合物（１．５ｇ）のアセトニトリル（１１．５ｍＬ）溶液を氷冷し、（１S，２S）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（３７８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を加えた後、室温で２時間半撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、続いて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、第二溶出物である表題化合物（７７５ｍｇ，収率４４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3:400MHz）δ:  8.19 (1H, s), 7.88-7.83 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71-7.60 (1H, m), 7.59-7.47 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.31-7.06 (6H, m), 5.66 (1H, t, J = 4.6 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.56-4.46 (1H, m), 3.79 (1H, t, J = 4.3 Hz), 3.43 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 15.9, 7.5 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 15.9, 7.5 Hz), 1.45 (3H, d, J = 2.4 Hz).
【０１７３】
実施例２０  （Ｒ）−５−｛３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル｝−１−（４−ヨードフェニル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
【０１７４】
【化４６】
2016175859.tif 000047
実施例１９で得られた化合物（３００ｍｇ）を、実施例１８と同様の反応および処理を行い、表題化合物（１９０ｍｇ，収率７７％）を得た。（光学純度＞９９．５％ｅｅ  （測定条件Ｃ）
【０１７５】
実施例２１：  （R）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミドの製造
【０１７６】
【化４７】
2016175859.tif 000048
実施例２０で得られた化合物（１５０ｍｇ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（１７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４４ｍｇ）、１，１’-ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）（２６ｍｇ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０ｍｌ×２回）で目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（９４ｍｇ，収率７４％）を得た。（光学純度＞９９．５％ｅｅ）（測定条件Ｄ）
【０１７７】
実施例２２：  （Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−５−｛３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル）］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０１７８】
【化４８】
2016175859.tif 000049
実施例３で得られた化合物（３．０ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を氷冷し、（Ｒ）−２−フェニルグリシノール（８２３ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた後、室温で２時間半撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、続いて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、ジアステレオマー混合物（２．８ｇ）を得た。得られたジアステレオマー混合物（３０ｍｇ）をエタノール（２００μＬ）中、５５℃で加熱撹拌し、溶解させた。反応液を室温までゆっくり冷却し、１２時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。（収率３３％、光学純度＞−９９．５％ｄｅ）（測定条件Ｄ）
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.14-8.09 (1H, m), 8.00-7.57 (9H, m), 7.25-7.17 (5H, m), 4.85 (1H, dd, J = 5.3 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 6.7 Hz), 3.55-3.40 (2H, m), 3.15 (3H, d, J = 4.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 9.2 Hz).
【０１７９】
実施例２３：  （Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０１８０】
【化４９】
2016175859.tif 000050
実施例２２で得られた化合物（５０ｍｇ）を、実施例１８と同様の反応および処理を行い、表題化合物（４１ｍｇ）を得た。（光学純度−９６％ｅｅ）（測定条件Ｄ）
【産業上の利用可能性】
【０１８１】
本発明により、式（Ｉ）で表される化合物を効率よく、さらに大量合成も可能な操作により製造することができる。従って工業的な生産にも対応できる製造方法を提供することができる。