(57)【要約】【課題】医薬を担体に保持した状態でヒトの小腸に輸送することができる薬剤を製造する方法を提供すること。【解決手段】医薬が担体に保持されてなる薬剤の製造方法であって、担体として不飽和カルボン酸系単量体およびポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体を含有する単量体成分を重合させてなる重合体を用い、当該重合体の溶液と医薬とを陽イオン架橋剤の存在下で混合し、析出した薬剤を回収することを特徴とする薬剤の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬が担体に保持されてなる薬剤の製造方法であって、担体として不飽和カルボン酸系単量体およびポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体を含有する単量体成分を重合させてなる重合体を用い、当該重合体の溶液と医薬とを陽イオン架橋剤の存在下で混合し、析出した薬剤を回収することを特徴とする薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、医薬が担体に保持された薬剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カプセルの内容物が予想よりも早く胃で放出されることを防止するための胃液耐性を有する被覆剤として、胃液耐性を有する（メタ）アクリレートコポリマーと胃液耐性を有するかまたは水不溶性の（メタ）アクリレートコポリマーとのポリマー混合物および分散液の粘度と乾燥させたポリマー膜の弾性に影響を与える助剤を含有する被覆剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
前記被覆剤で被覆されたカプセルは、空腹時における胃内部のｐＨ領域（通常、ｐＨ１程度）で安定であるが、食後の胃内部のｐＨ領域（通常、ｐＨ４〜６程度）ではカプセルの被膜が胃の内容物によって溶解することがあり、カプセルの内容物が胃の内容物と混合した状態で小腸に届けられるおそれがあることから、カプセルの内容物を効率よく小腸に輸送することができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表１０１３−５００２９３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、医薬を担体に保持した状態でヒトの小腸に輸送することができる薬剤の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、医薬が担体に保持されてなる薬剤の製造方法であって、担体として不飽和カルボン酸系単量体およびポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体を含有する単量体成分を重合させてなる重合体を用い、当該重合体の溶液と医薬とを陽イオン架橋剤の存在下で混合し、析出した薬剤を回収することを特徴とする薬剤の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の薬剤の製造方法によれば、医薬を担体に保持した状態でヒトの小腸に輸送することができる薬剤の製造方法を提供するという優れた効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の薬剤の製造方法は、医薬が担体に保持された薬剤の製造方法であり、担体として不飽和カルボン酸系単量体およびポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体を含有する単量体成分を重合させることによって得られた重合体を用い、当該重合体の溶液と医薬とを陽イオン架橋剤の存在下で混合し、析出した薬剤を回収することを特徴とする。
【０００９】
前記重合体は、不飽和カルボン酸系単量体およびポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体を含有する単量体成分を重合させることによって調製することができる。
【００１０】
不飽和カルボン酸系単量体は、重合性不飽和基およびカルボキシル基またはその塩を有する単量体である。不飽和カルボン酸系単量体としては、例えば、不飽和モノカルボン酸系単量体、不飽和ジカルボン酸系単量体などが挙げられ、これらの単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。これらのなかでは、不飽和モノカルボン酸系単量体が好ましい。
【００１１】
不飽和モノカルボン酸系単量体は、分子中に不飽和基１個およびカルボキシル基１個を有する単量体である。不飽和モノカルボン酸系単量体の代表例としては、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2016222608.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｍは水素原子、金属原子、アンモニウム基またはアミン基を示す）
で表わされる不飽和モノカルボン酸系単量体が挙げられる。
【００１４】
前記金属原子としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属原子、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属原子、アルミニウム、鉄などの３価の金属原子などが挙げられる。前記アミン基としては、例えば、エタノールアミン基、ジエタノールアミン基、トリエタノールアミン基などのアルカノールアミン基、トリエチルアミン基などが挙げられる。
【００１５】
不飽和モノカルボン酸系単量体としては、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、これらの酸の１価金属塩、これらの酸の２価金属塩、これらの酸のアンモニウム塩、これらの酸のアミン塩などが挙げられる。これらの不飽和モノカルボン酸系単量体のなかでは、メタクリル酸、メタクリル酸の１価金属塩、メタクリル酸の２価金属塩、メタクリル酸のアンモニウム塩およびメタクリル酸のアミン塩が好ましく、メタクリル酸およびその１価金属塩がより好ましい。
【００１６】
不飽和ジカルボン酸系単量体は、分子中に不飽和基１個およびカルボキシル基２個を有する単量体である。不飽和ジカルボン酸系単量体としては、例えば、マレイン酸、イタコン酸、シトラコン酸、フマル酸、それらの酸の１価金属塩、それらの酸の２価金属塩、それらの酸のアンモニウム塩、それらの酸のアミン塩、それらの酸の無水物などが挙げられる。不飽和ジカルボン酸系単量体は、当該不飽和ジカルボン酸系単量体と炭素数１〜２２個のアルコールとのハーフエステル、当該不飽和ジカルボン酸系単量体と炭素数１〜２２のアミンとのハーフアミド、当該不飽和ジカルボン酸系単量体と炭素数２〜４のグリコールとのハーフエステル、マレアミン酸と炭素数２〜４のグリコールとのハーフアミドなどであってもよい。
【００１７】
単量体成分における不飽和カルボン酸系単量体の含有率は、医薬を保持した状態でヒトの小腸に輸送することができる経口医薬用担体を得る観点から、好ましくは２５質量％以上、より好ましくは３０質量％以上であり、医薬を保持した状態でヒトの小腸に輸送することができる経口医薬用担体を得る観点から、好ましくは６０質量％以下、より好ましくは５５質量％以下、さらに好ましくは５０質量％以下である。
【００１８】
ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体は、重合性不飽和基およびポリオキシアルキレン基を有する単量体である。
【００１９】
ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体の代表例として、式(II):
【００２０】
【化２】
2016222608.tif 000003
【００２１】
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素原子またはメチル基、Ｒ5は、炭素数２〜１８のアルキレン基、Ｒ6は、水素原子または炭素数１〜２０の炭化水素基、Ｘは、炭素数１〜５の２価のアルキレン基、−ＣＯ−基またはＲ2Ｒ4Ｃ＝ＣＲ3−基がビニル基であるとき直接結合、ｍは、−(Ｒ5Ｏ)−の平均付加モル数であり、１〜３００の数を示す）
で表わされるポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体が挙げられる。
【００２２】
なお、１分子中に２種類以上のＲ5Ｏで示されるオキシアルキレン基が存在する場合、当該オキシアルキレン基は、ランダム、ブロックおよび交互のうちのいずれであってもよい。
【００２３】
式(II)において、Ｒ6は、水素原子または炭素数１〜２０の炭化水素基である。Ｒ6のなかでは、水素原子および炭素数１〜２０の炭化水素基が好ましく、炭素数１〜１０の炭化水素基がより好ましく、炭素数１〜３の炭化水素基がより一層好ましく、炭素数１または２の炭化水素基がさらに好ましい。炭化水素基のなかでは、飽和アルキル基および不飽和アルキル基が好ましく、炭素数１〜２０の飽和アルキル基がより好ましく、炭素数１〜１０の飽和アルキル基がさらに好ましく、炭素数１〜３の飽和アルキル基がさらに一層好ましい。
【００２４】
式(II)において、式：−(Ｒ5Ｏ)m−で表わされるオキシアルキレン基は、炭素数２〜１８のオキシアルキレン基である。オキシアルキレン基としては、例えば、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシ−１−ブテン基、オキシ−２−ブテン基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのオキシアルキレン基のなかでは、炭素数２〜８のオキシアルキレン基が好ましく、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基などの炭素数２〜４のオキシアルキレン基がより好ましく、オキシエチレン基がさらに好ましい。
【００２５】
式(II)において、ｍは、式：−(Ｒ5Ｏ)−で表わされるオキシアルキレン基の平均付加モル数である。平均付加モル数は、ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体１モルにおけるオキシアルキレン基のモル数の平均値を意味する。ｍの下限値は、好ましくは３以上、より好ましくは５以上、さらに好ましくは１０以上である。ｍの上限値は、好ましくは２５０以下、より好ましくは１５０以下、さらに好ましくは１００以下である。
【００２６】
式(II)において、Ｘは、炭素数１〜５の２価のアルキレン基、−ＣＯ−基またはＲ2Ｒ4Ｃ＝ＣＲ3−基がビニル基であるとき直接結合である。これらの基のなかでは、−ＣＯ−基が好ましい。
【００２７】
ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体としては、例えば、不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物、ポリアルキレングリコールエステル単量体、（アルコキシ）ポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルなどが挙げられる。
【００２８】
不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物は、不飽和基を有するアルコールにポリアルキレングリコール鎖が付加した化合物である。不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物としては、例えば、ポリエチレングリコールモノビニルエーテル、ポリエチレングリコールモノアリルエーテル、ポリエチレングリコールモノ（２−メチル−２−プロペニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（２−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（３−メチル−３−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（３−メチル−２−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（２−メチル−３−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（２−メチル−２−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（１，１−ジメチル−２−プロペニル）エーテル、ポリエチレンポリプロピレングリコールモノ（３−メチル−３−ブテニル）エーテル、メトキシポリエチレングリコールモノ（３−メチル−３−ブテニル）エーテルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００２９】
ポリアルキレングリコールエステル系単量体は、不飽和基とポリアルキレングリコール鎖とがエステル結合を介して結合された単量体である。
【００３０】
前記ポリアルキレングリコールエステル系単量体としては、例えば、アルコールに炭素数２〜１８のオキシアルキレン基が１〜３００モル付加したアルコキシポリアルキレングリコールと、（メタ）アクリル酸とのエステル化物が好ましい。アルコキシポリアルキレングリコールのなかでは、オキシエチレン基を主成分とするものが好ましい。前記アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、オクタノール、２−エチル−１−ヘキサノール、ノニルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの炭素数１〜３０の脂肪族アルコール、シクロヘキサノールなどの炭素数３〜３０の脂環族アルコール、（メタ）アリルアルコール、３−ブテン−１−オール、３−メチル−３−ブテン−１−オールなどの炭素数３〜３０の不飽和アルコールなどが挙げられ、これらはそれぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。前記エステル化物としては、例えば、メトキシポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、メトキシ｛ポリエチレングリコールポリプロピレングリコール｝モノ（メタ）アクリレート、メトキシ｛ポリエチレングリコールポリブチレングリコール｝モノ（メタ）アクリレート、メトキシ｛ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールポリブチレングリコール｝モノ（メタ）アクリレートなどが挙げられ、これらはそれぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３１】
ポリアルキレングリコールエステル系単量体のなかでは、例えば、メトキシポリエチレングリコールモノメタクリレートなどの（アルコキシ）ポリアルキレングリコールモノ（メタ）アクリレートが好ましい。
【００３２】
単量体成分におけるポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体の含有率は、医薬を保持した状態でヒトの小腸に輸送することができる経口医薬用担体を得る観点から、好ましくは４０質量％以上、より好ましくは４５質量％以上、さらに好ましくは５０質量％以上であり、医薬を保持した状態でヒトの小腸に輸送することができる経口医薬用担体を得る観点から、好ましくは７５質量％以下、より好ましくは７０質量％以下である。
【００３３】
単量体成分には、本発明の目的を阻害しない範囲内で、他の単量体を適量で含有させることができる。
【００３４】
他の単量体としては、例えば、２官能(メタ)アクリレート化合物、アルキル（メタ）アクリレート、水酸基含有（メタ）アクリレート、エポキシ基含有（メタ）アクリレート、アルコキシアルキル（メタ）アクリレート、窒素原子含有（メタ）アクリレート、カルボニル基含有（メタ）アクリレート、ビニルエーテル基含有（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの（メタ）アクリル系モノマーは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３５】
なお、本明細書において、「（メタ）アクリレート」は、「アクリレート」または「メタクリレート」を意味する。したがって、「アルキル（メタ）アクリレート」を例に挙げると、当該「アルキル（メタ）アクリレート」は、アルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートを意味する。また、例えば、「アルキル（メタ）アクリレート」は、アルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートの単独使用、およびアルキルアクリレートとアルキルメタクリレートとの併用の双方を包含する概念のものである。
【００３６】
単量体成分は、医薬用担体の医薬の徐放性を向上させる観点から、２官能(メタ)アクリレート化合物を含むことが好ましい。２官能(メタ)アクリレート化合物としては、例えば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどの（ポリ)エチレングリコールジ(メタ)アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ(メタ)アクリレート、トリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレートなどの（ポリ)プロピレングリコールジ(メタ)アクリレート、（ポリ)エチレン−（ポリ)プロピレングリコールジ(メタ)アクリレート、ヘキサンジオールジ(メタ)アクリレート、トリメチロールプロパンジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの２官能(メタ)アクリレート化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。２官能(メタ)アクリレート化合物のなかでは、（ポリ)エチレングリコールジ(メタ)アクリレートが好ましい。（ポリ)エチレングリコールジ(メタ)アクリレートにおけるオキシエチレン基の平均付加モル数は、２〜３０であることが好ましい。単量体成分における２官能(メタ)アクリレート化合物の含有率は、医薬用担体の医薬の徐放性を向上させる観点から、好ましくは０.１〜２０質量％、より好ましくは１〜１０質量％である。
【００３７】
アルキル（メタ）アクリレートにおいて、アルキル基は、直鎖アルキル基、分岐鎖を有するアルキル基および環状構造を有するアルキル基のいずれであってもよい。アルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−プロピル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ブチル（メタ）アクリレート、ｓｅｃ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル（メタ）アクリレート、トリデシル（メタ）アクリレート、ｎ−ラウリル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、イソボルニル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアルキル（メタ）アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。アルキル（メタ）アクリレートのなかでは、経口医薬用担体における医薬の保持性を向上させる観点から、メチル（メタ）アクリレートおよびエチル（メタ）アクリレートが好ましく、メチル（メタ）アクリレートがより好ましい。単量体成分におけるアルキル（メタ）アクリレートの含有率は、経口医薬用担体における医薬の保持性を向上させる観点から、好ましくは１〜１５質量％、より好ましくは２〜１０質量％である。
【００３８】
水酸基含有（メタ）アクリレートとしては、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレートなどのエステル基の炭素数が１〜１８の水酸基含有（メタ）アクリレート；カプロラクトン変性ヒドロキシアクリレート、カプロラクトン変性ヒドロキシメタクリレートなどのカプロラクトン変性ヒドロキシ（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの活性水素をもつ基を有する単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。カプロラクトン変性ヒドロキシ（メタ）アクリレートは、商業的に容易に入手することができるものであり、その例としては、ダイセル化学工業（株）製、商品名：プラクセルＦＭ−１、プラクセルＦＭ−１Ｄ、プラクセルＦＭ−２Ｄ、プラクセルＦＭ−３、プラクセルＦＡ−１ＤＭ、プラクセルＦＡ−２Ｄなどが挙げられる。
【００３９】
エポキシ基含有（メタ）アクリレートとしては、例えば、グリシジル（メタ）アクリレート、α−メチルグリシジル（メタ）アクリレート、グリシジルアリルエーテルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのエポキシ基含有（メタ）アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００４０】
アルコキシアルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、メトキシエチル（メタ）アクリレート、メトキシブチル（メタ）アクリレート、エトキシブチル（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリプロポキシ（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアルコキシアルキル（メタ）アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００４１】
窒素原子含有（メタ）アクリレートとしては、例えば、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートなどの窒素原子含有（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの窒素原子含有（メタ）アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００４２】
カルボニル基含有（メタ）アクリレートとしては、例えば、ジアセトン（メタ）アクリレート、２−（アセトアセトキシ）エチル（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのカルボニル基含有（メタ）アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００４３】
ビニルエーテル基含有（メタ）アクリレートとしては、例えば、２−（２−ビニルオキシエトキシ）エチル（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４４】
前記重合体は、例えば、重合開始剤の存在下で単量体成分を重合させることによって得ることができる。
【００４５】
重合開始剤としては、例えば、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウムなどの過硫酸塩；過酸化水素；アゾビス−２メチルプロピオンアミジン塩酸塩、アゾイソブチロニトリルなどのアゾ化合物；ベンゾイルパーオキシド、ラウロイルパーオキシド、クメンハイドロパーオキシドなどのパーオキシドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。重合開始剤の量は、通常、単量体成分１００質量部あたり、好ましくは０．０１〜１０質量部、より好ましくは０．０５〜５質量部である。
【００４６】
単量体成分を重合させる際には、反応促進剤を適量で用いることができる。促進剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、モール塩、ピロ重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウムスルホキシレート、アスコルビン酸などの還元剤；エチレンジアミン、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、グリシンなどのアミン化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４７】
また、単量体成分を重合させる際には、得られる重合体の分子量を調整するために、連鎖移動剤を用いることができる。
【００４８】
連鎖移動剤としては、例えば、メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、２−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、チオリンゴ酸、２−メルカプトエタンスルホン酸、それらの塩などの親水性チオール系連鎖移動剤；２−アミノプロパン−１−オールなどの１級アルコール、イソプロパノールなどの２級アルコール、亜リン酸、次亜リン酸およびそれらの塩（例えば、次亜リン酸ナトリウム、次亜リン酸カリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸水素、亜二チオン酸、メタ重亜硫酸およびそれらの塩（例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、亜二チオン酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウムなど）などの非チオール系の連鎖移動剤；ブタンチオール、オクタンチオール、デカンチオール、ドデカンチオール、ヘキサデカンチオール、オクタデカンチオール、シクロヘキシルメルカプタン、チオフェノール、チオグリコール酸オクチル、２−メルカプトプロピオン酸オクチル、３−メルカプトプロピオン酸オクチル、メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル、オクタン酸２−メルカプトエチルエステル、１，８−ジメルカプト−３，６−ジオキサオクタン、デカントリチオール、ドデシルメルカプタンなどの疎水性チオール系連鎖移動剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの連鎖移動剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００４９】
連鎖移動剤の量は、単量体成分の組成、重合温度などの重合条件、目標とする重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されないが、重量平均分子量が数千〜数万の重合体を得る場合には、単量体成分１００質量部あたり、０．１〜２０質量部であることが好ましく、０．５〜１５質量部であることがより好ましい。
【００５０】
単量体成分を重合させる方法としては、例えば、溶液重合法、分散重合法、懸濁重合法、乳化重合法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５１】
単量体成分を溶液重合法によって重合させる場合、溶媒として、例えば、水；イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；プロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸セロソルブなどのエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジアセトンアルコールなどのケトン系溶媒などの有機溶媒が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。溶媒の量は、重合条件、単量体成分の組成、得られる（メタ）アクリル系ポリマーの濃度などを考慮して適宜決定すればよい。
【００５２】
単量体成分を重合させる際の重合条件は、重合方法に応じて適宜設定すればよく、特に限定されるものではない。重合温度は、好ましくは室温〜１２０℃、より好ましくは４０〜１００℃である。反応時間は、単量体成分の重合反応が完結するように適宜設定すればよい。
【００５３】
以上のようにして単量体成分を重合させることにより、重合体を調製することができる。
【００５４】
前記で得られた重合体には、必要により、水溶性高分子化合物を添加してもよい。水溶性高分子物質としては、例えば、ポリアクリル酸（ナトリウム）、ポリメタクリル酸（ナトリウム）、ポリマレイン酸（ナトリウム）、アクリル酸−マレイン酸共重合体のナトリウム塩などの不飽和カルボン酸重合体；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのポリオキシエチレンポリマー、ポリオキシプロピレンのポリマーおよびそれらのコポリマー；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの非イオン性セルロースエーテル；酵母グルカン、キサンタンガム、β−１，３グルカンなどの微生物醗酵によって製造される多糖類；ポリアクリルアミド；ポリビニルアルコール；デンプン；デンプンリン酸エステル；アルギン酸ナトリウム；ゼラチンなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５５】
以上のようにして得られた重合体溶液は、そのままの状態で医薬と混合することができるほか、必要により、重合体溶液を水で希釈したものを医薬と混合することができる。
【００５６】
前記重合体は、ｐＨが１〜３の領域内で３７℃の水に対して不溶であり、ｐＨ４以上で３７℃の水に対して溶解する性質を有する。したがって、当該重合体が用いられた薬剤は、ヒトに対して経口投与したとき、空腹時の胃内では不溶であり、飲食をし、胃内のｐＨが４〜６に上昇したとき胃内で溶解する。胃内における飲食物の滞留時間は、通常、４時間程度であると言われており、その間に胃内のｐＨが低下し、最終的に空腹時のｐＨである１に到達するようになるが、当該薬剤は、このようにｐＨが低下したとき、再び水に対して不溶になる性質を有する。
【００５７】
したがって、前記薬剤は、空腹状態の胃内では不溶であることから、医薬が重合体に保持されている状態が維持される。また、飲食物などが胃内に入ると胃内のｐＨが４〜６程度に上昇することから、重合体が一旦溶解することになるが、飲食物が胃内に滞留している間に胃の内容物のｐＨが次第に低下し、重合体が析出することから、医薬が再度、重合体に保持され、薬剤が形成されるので、薬剤を小腸に効率よく輸送することができる。
【００５８】
前記重合体および医薬を用いて薬剤を製造する方法としては、担体として前記重合体を用い、当該重合体の溶液と医薬とを陽イオン架橋剤の存在下で混合し、析出した薬剤を回収する方法が挙げられる。
【００５９】
前記重合体の溶液における重合体の含有率は、医薬を効率よく重合体に保持させる観点から、２０〜６０質量％であることが好ましい。重合体の溶液に用いられる溶媒として水を用いることが好ましい。
【００６０】
医薬には、前記重合体に医薬を保持させることができるとともに、薬剤を製造する際に医薬が変化するおそれがなければ、特に限定されず、経口医薬に限らず、種々の医薬を用いることができる。
【００６１】
前記重合体の溶液と医薬とを混合する際に使用される医薬の量は、当該医薬の種類によって異なるので一概には決定することができないが、通常、前記重合体（固形分）１００ｇあたり、１μｇ〜５０ｇ程度であることが好ましい。
【００６２】
前記重合体の溶液と医薬とを陽イオン架橋剤の存在下で混合する方法としては、例えば、前記重合体の溶液と医薬と陽イオン架橋剤とを混合する方法、前記重合体の溶液と医薬とを混合することによって得られた混合物と陽イオン架橋剤とを混合する方法などが挙げられるが、本発明は、かかる方法のみに限定されるものではない。
【００６３】
前記重合体は、陽イオン架橋剤によって架橋する性質を有することから、前記重合体の溶液と医薬とを陽イオン架橋剤の存在下で混合したとき、重合体が架橋することにより、薬剤が析出するとともに、当該重合体に医薬を保持させることができる。
【００６４】
陽イオン架橋剤としては、１価または多価の金属陽イオンを生じる塩を挙げることができる。好ましい塩としては、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が挙げられ、これらの塩は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００６５】
陽イオン架橋剤の具体例としては、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸三カリウム、臭化カリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウムなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの陽イオン架橋剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。陽イオン架橋剤を構成する金属は、アルカリ土類金属が好ましく、カルシウムおよびマグネシウムがより好ましい。
【００６６】
重合体（固形分）１００ｇあたりの陽イオン架橋剤の量は、医薬を担体に保持した状態でヒトの小腸に輸送することができる薬剤を効率よく調製する観点から、好ましくは０．１ｇ以上、より好ましくは５ｇ以上、さらに好ましくは１０ｇ以上であり、医薬を担体に保持した状態でヒトの小腸に輸送することができる薬剤を効率よく調製する観点から、好ましくは６０ｇ以下、より好ましくは５５ｇ以下、さらに好ましくは５０ｇ以下である。
【００６７】
前記重合体の溶液と医薬とを陽イオン架橋剤の存在下で混合する際の温度は、当該重合体の曇点によって異なることから一概には決定することができないが、医薬が担体の重合体に保持された薬剤を効率よく製造する観点から、５℃〜重合体の曇点未満の温度であることが好ましく、１０℃〜重合体の曇点よりも５℃低い温度であることがより好ましい。
【００６８】
前記重合体の溶液と医薬とを陽イオン架橋剤の存在下で混合する際には、各成分が均一に分散するようにするために、例えば、スターラーなどを用いて各成分を撹拌することが好ましい。前記重合体の溶液と医薬とを陽イオン架橋剤の存在下で攪拌する際の攪拌速度は、製造規模などによって異なるので一概には決定することができないが、通常、好ましくは１０〜１００００ｒｐｍ、より好ましくは２０〜５０００ｒｐｍ、さらに好ましくは３０〜３０００ｒｐｍ、さらに一層好ましくは５０〜２０００ｒｐｍ、特に好ましくは１０〜２０００ｒｐｍである。前記撹拌速度は、効率よく粒状化させる観点から高いことが好ましい。前記重合体の溶液と医薬と陽イオン架橋剤との混合物の単位体積あたりの攪拌所要動力は、生成する粒子を十分に拡散させ、粒子同士の凝集を抑制する観点から、大きいことが好ましい。
【００６９】
以上のようにして前記重合体の溶液と医薬とを陽イオン架橋剤の存在下で混合することにより、前記重合体が架橋し、その際に析出した重合体に医薬が保持されるので、重合体に医薬が保持された薬剤を得ることができる。
【００７０】
前記薬剤の平均粒子径は、特に限定されないが、好ましくは１ｎｍ〜１０００μｍ、より好ましくは１０ｎｍ〜１００μｍである。薬剤の平均粒子径は、前記混合物の撹拌速度などを調整することによって容易に調節することができる。なお、薬剤の平均粒子径は、レーザー解析散乱法による粒度分布測定器〔ベックマン・コールター社製、商品名：ＢＥＣＫＭＡＮ  ＣＯＵＬＴＥＲ  ＬＳ  １３  ３２０）を用いて測定された体積平均粒子径を意味する。
【００７１】
前記で得られた薬剤は、例えば、濾過などの方法によって容易に回収することができる。回収された薬剤は、必要に応じて減圧乾燥、凍結乾燥などの乾燥方法によって乾燥させてもよい。
【００７２】
薬剤に含まれている医薬用担体に用いられている重合体は、医薬用担体に保持された医薬の徐放性を向上させる観点から架橋させてもよい。前記重合体を架橋させる方法としては、例えば、化学的架橋法、物理的架橋法などが挙げられる。化学的架橋法としては、例えば、エポキシ化合物、酸化デンプン、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、スベルイミノ酸ジメチル、カルボジイミド、スクシンイミジル化合物、ジイソシアナート化合物、アシルアジド、ロイテリン、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、アスコルビン酸銅、グルコースリシン、光酸化剤などの化学的架橋剤を用いて重合体を架橋させる方法、熱脱水処理、紫外線の照射、電子線の照射、ガンマ線の照射などによって重合体を化学的に架橋させる方法などが挙げられる。また、物理的架橋法としては、例えば、塩で重合体を架橋させる方法、静電的相互作用によって重合体を架橋させる方法、水素結合で重合体を架橋させる方法、疎水性相互作用によって重合体を架橋させる方法などが挙げられる。前記架橋方法は、１種類のみを用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００７３】
以上説明したように、本発明の薬剤の製造方法によれば、担体として重合体が用いられ、当該重合体に医薬が保持された薬剤を効率よく製造することができる。また、前記で得られた薬剤は、医薬を保持した状態でヒトの小腸に輸送することができることから、医薬が有する薬効が胃内で失活することなく、小腸内で効率よく吸収させることができるという利点を有する。
【実施例】
【００７４】
次に本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００７５】
製造例１
温度計、撹拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内に水１００ｇを仕込み、８５℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で反応容器内に窒素ガスを３０分間導入することにより、反応容器を窒素ガス置換した。その後、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（オキシエチレン基の平均付加モル数：２３モル）６０ｇ、メタクリル酸４０ｇ、３−メルカプトプロピオン酸１．６ｇおよび水２０ｇの混合溶液（１）を４時間かけて連続滴下するとともに、過硫酸アンモニウム１．１ｇおよび水３０ｇの混合溶液（２）を５．５時間かけて連続滴下することにより、８５℃に保たれた反応容器内に添加した。添加終了後、さらに反応容器の内容物の温度を８５℃で１時間保持することにより、固形分含量が４０．０質量％の重合体１の水溶液（医薬用担体）を得た。
【００７６】
製造例２
温度計、撹拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内に水１００ｇを仕込み、８５℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で反応容器内に窒素ガスを３０分間導入することにより、反応容器を窒素ガス置換した。その後、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（オキシエチレン基の平均付加モル数：９モル）６５ｇ、メタクリル酸３５ｇ、３−メルカプトプロピオン酸１．６ｇおよび水２０ｇの混合溶液（１）を４時間かけて連続滴下するとともに、過硫酸アンモニウム１．１ｇおよび水３０ｇの混合溶液（２）を５．５時間かけて連続滴下することにより、８５℃に保たれた反応容器内に添加した。添加終了後、さらに反応容器の内容物の温度を８５℃で１時間保持することにより、固形分含量が４０．１質量％の重合体２の水溶液（医薬用担体）を得た。
【００７７】
製造例３
温度計、撹拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内に水１００ｇを仕込み、８５℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で反応容器内に窒素ガスを３０分間導入することにより、反応容器を窒素ガス置換した。その後、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（オキシエチレン基の平均付加モル数：２３モル）５５ｇ、メタクリル酸４０ｇ、ポリエチレングリコールジメタクリレート（オキシエチレン基の平均付加モル数：２３モル）５ｇ、３−メルカプトプロピオン酸４ｇおよび水２０ｇの混合溶液（１）を４時間かけて連続滴下するとともに、過硫酸アンモニウム１．１ｇおよび水３０ｇの混合溶液（２）を５．５時間かけて連続滴下することにより、８５℃に保たれた反応容器内に添加した。添加終了後、さらに反応容器の内容物の温度を８５℃で１時間保持することにより、固形分含量が４０．０質量％の重合体３の水溶液（医薬用担体）を得た。
【００７８】
製造例４
温度計、撹拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内に水１００ｇを仕込み、８５℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で反応容器内に窒素ガスを３０分間導入することにより、反応容器を窒素ガス置換した。その後、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（オキシエチレン基の平均付加モル数：９モル）６０ｇ、メタクリル酸３５ｇ、ポリエチレングリコールジメタクリレート（オキシエチレン基の平均付加モル数：９モル）５ｇ、３−メルカプトプロピオン酸４ｇおよび水２０ｇの混合溶液（１）を４時間かけて連続滴下するとともに、過硫酸アンモニウム１．１ｇおよび水３０ｇの混合溶液（２）を５．５時間かけて連続滴下することにより、８５℃に保たれた反応容器内に添加した。添加終了後、さらに反応容器の内容物の温度を８５℃で１時間保持することにより、固形分含量が４０．１質量％の重合体４の水溶液（医薬用担体）を得た。
【００７９】
製造例５
温度計、撹拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内に水１００ｇを仕込み、８５℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で反応容器内に窒素ガスを３０分間導入することにより、反応容器を窒素ガス置換した。その後、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（オキシエチレン基の平均付加モル数：９モル）５５ｇ、メタクリル酸３０ｇ、ポリエチレングリコールジメタクリレート（オキシエチレン基の平均付加モル数：９モル）５ｇ、ジメチルアミノエチルメタクリレート５ｇ、３−メルカプトプロピオン酸４ｇおよび水２０ｇの混合溶液（１）を４時間かけて連続滴下するとともに、過硫酸アンモニウム１．１ｇおよび水３０ｇの混合溶液（２）を５．５時間かけて連続滴下することにより、８５℃に保たれた反応容器内に添加した。添加終了後、さらに反応容器の内容物の温度を８５℃で１時間保持することにより、固形分含量が３９．９質量％の重合体５の水溶液（医薬用担体）を得た。
【００８０】
製造例６
温度計、撹拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内に水１００ｇを仕込み、８５℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で反応容器内に窒素ガスを３０分間導入することにより、反応容器を窒素ガス置換した。その後、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（オキシエチレン基の平均付加モル数：９モル）５５ｇ、メタクリル酸３０ｇ、ポリエチレングリコールジメタクリレート（オキシエチレン基の平均付加モル数：９モル）５ｇ、メチルメタクリレート５ｇ、３−メルカプトプロピオン酸４ｇおよび水２０ｇの混合溶液（１）を４時間かけて連続滴下するとともに、過硫酸アンモニウム１．１ｇおよび水３０ｇの混合溶液（２）を５．５時間かけて連続滴下することにより、８５℃に保たれた反応容器内に添加した。添加終了後、さらに反応容器の内容物の温度を８５℃で１時間保持することにより、固形分含量が３９．８質量％の重合体６の水溶液（医薬用担体）を得た。
【００８１】
実施例１
製造例１で得られた重合体１の水溶液を１０ｇ秤量し、当該重合体１を２５℃の温度に調整した後、当該重合体１にアルブミン〔和光純薬工業（株）製〕２０ｍｇを溶解させ、２０質量％の塩化カルシウム水溶液８ｇを添加し、撹拌することにより、アルブミンを内包させた粒状物を含む懸濁液を得た。
【００８２】
前記で得られた懸濁液を濾過することにより、ケーキを得た。得られたケーキを真空乾燥させることにより、粒状物を得た。
【００８３】
次に、前記で得られた粒状物１ｇを０．１Ｍ塩酸〔和光純薬工業（株）製、ｐＨ１．６〕１０ｍＬ中にてスターラーを用いて３７℃の温度で１２０分間撹拌することにより、懸濁液を得た。撹拌によって放出されるアルブミン量を前記懸濁液の上澄み液中に含まれる量で評価した。その結果を表１中の結果Ａの欄に示す。
【００８４】
前記で得られた懸濁液を３７℃の温度で濾過することにより、粒状物を回収し、回収した粒状物をさらに０．０１ｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液〔和光純薬工業（株）製、ｐＨ７．２〕１０ｍＬ中で３７℃の温度で攪拌した。撹拌を６０分間または１２０分間行なった後に放出されているアルブミン量を上澄み液中に含まれる量で評価した。その結果を表１中の結果Ｂの欄に示す。
【００８５】
次に、前記粒状物をリン酸緩衝液に添加した溶液の温度を３７℃に維持し、当該溶液に０．２Ｍ塩酸２０ｍＬを添加することにより、懸濁液を得た。得られた懸濁液を濾過することにより、ケーキを得た。得られたケーキを真空乾燥させることにより、粒状物を得た。
【００８６】
次に、前記で得られた粒状物を再度、０．０１ｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液〔和光純薬工業（株）製、ｐＨ７．２〕１０ｍＬ中で３７℃の温度で１２０分間撹拌し、その時点で放出されているアルブミン量を上澄み液中に含まれる量で評価した。その結果を表１中の結果Ｃの欄に示す。
【００８７】
なお、放出アルブミンの評価方法は、以下のとおりである。
＜放出アルブミンの評価方法＞
Protein assay BCA Reagent A〔和光純薬工業（株）製〕２５ｍＬとProtein assay BCA Reagent B〔和光純薬工業（株）製〕０．５ｍＬとを混合することにより、滴定液を調製した。
【００８８】
上澄み液０．１ｍＬに０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍＬを添加し、さらに前記で得られた滴定液２ｍＬを混合し、６０℃の温度で３０分間加温した。得られた溶液の５６２ｎｍにおける吸光度を測定することにより、放出アルブミン量を測定し、測定された放出アルブミン量を１００倍することにより、上澄み液１０ｍＬあたりの放出アルブミン量を求め、その結果を表１に示した。
【００８９】
実施例２〜６
実施例１において、製造例１で得られた重合体１の溶液の代わりに、表１に示す製造例２〜６のいずれかで得られた重合体の溶液を用いたこと以外は、実施例１と同様にして放出アルブミン量を調べた。その結果を比較例１の結果とともに表１に示す。
【００９０】
比較例１
脱イオン水１ｍＬにアルブミン２０ｍｇを溶解させ、メタクリル酸５０質量％とエチルアクリレート５０質量％とからなるポリマーの水分散液（固形分含量：３０質量％、ｐＨ５．５以上で溶解）（エボニック社製、商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）１４ｇを添加し、撹拌した。得られた混合液を凍結乾燥させ、アルブミンを含む粒状物を得た。前記で得られた粒状物１ｇを０．１Ｍ塩酸〔和光純薬工業（株）製、ｐＨ１．６〕１０ｍＬ中にてスターラーを用いて３７℃の温度で１２０分間撹拌した。撹拌によって放出されるアルブミン量を上澄み液に含まれる量で前記と同様にして評価した。その結果を表１の結果Ａの欄に示す。
【００９１】
塩酸にて撹拌した後の懸濁液を３７℃の温度で濾過することによって粒状物を回収し、回収した粒状物を０．０１ｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液〔和光純薬工業（株）製、ｐＨ７．２〕１０ｍＬ中で３７℃の温度で攪拌した。撹拌を６０分間または１２０分間行なった後に放出されているアルブミン量を上澄み液中に含まれる量で評価した。その結果を表１中の結果Ｂの欄に示す。
【００９２】
次に、前記粒状物をリン酸緩衝液に添加した溶液の温度を３７℃に維持し、当該溶液に０．２Ｍ塩酸２０ｍＬを添加したが、懸濁液が得られなかった。
【００９３】
【表１】
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【００９４】
表１に示された結果から、各実施例によれば、担体として重合体が用いられ、当該重合体に医薬が保持された薬剤を効率よく製造することができることがわかる。また、各実施例で得られた薬剤は、一旦、ｐＨが高くなることによって粒状物が溶解した場合であっても、ｐＨが再度低下することにより、粒状物の溶液から粒状物が再度析出し、析出した粒状物にアルブミンが効率よく保持されていることがわかる。したがって、本発明の製造方法によって製造された薬剤は、医薬を保持した状態でヒトの小腸に輸送し、医薬用担体に保持された医薬を小腸内で放出することが期待されるものである。