(57)【要約】      （修正有）【課題】高純度を有するホスホン酸エステル化合物の大規模調製を可能にする合成方法の提供。【解決手段】約５．５度２θ、１９．３度２θ、２０．８度２θおよび２１．３度２θにピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする、［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル（ＣＭＸ００１）の形態学的形態及び、（ａ）〜（ｄ）のステップを含む合成方法。（ａ）シトシンに（Ｓ）−トリチルグリシジルエーテルを付加。（ｂ）ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩にてエーテル化。（ｃ）保護機を除去。（ｄ）適切な溶媒中で再結晶。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５．５度２θ、１９．３度２θ、２０．８度２θおよび２１．３度２θにピークを含
むＸ線回折パターンを特徴とする、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オ
キソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ
［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルの形態学的形態（形態Ａ）。
【請求項２】
約１７．８度２θおよび２３．３度２θにピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴
とする、請求項１に記載の形態学的形態。
【請求項３】
図４において記載されているものと実質的に同様のＸ線回折パターンを特徴とする、請
求項１に記載の形態学的形態。
【請求項４】
前記ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジ
ニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ
）プロピル］エステルの粗調製物をメタノールから再結晶させるステップを含む精製プロ
セスによって生成された、請求項１に記載の形態学的形態。
【請求項５】
９９％を超える純度を有する、請求項１に記載の形態学的形態。
【請求項６】
請求項１に記載の形態学的形態と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキ
サデシルオキシ）プロピル］エステルの形態学的形態（形態Ａ）を合成するための方法で
あって、
（ａ）シトシンを、（Ｓ）−トリチルグリシジルエーテルと、金属炭酸塩および第一の適
切な有機溶媒の存在下で接触させて、（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−トリフェ
ニルメトキシ）プロピル］シトシンを形成するステップと、
（ｂ）（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル］シト
シンを、ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］
−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩と、マグネシ
ウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドおよび第二の適切な有機溶媒の存在下で接触させて、ホス
ホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１
−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフェニルメトキシ）エチル］メチル］モノ［３−（
ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルを形成するステップと、
（ｃ）ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジ
ニル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフェニルメトキシ）エチル］メチル］モ
ノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルを、保護基除去剤と、メタノールの
存在下で接触させて、粗製のホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−
１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−
（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルを形成するステップと、
（ｄ）前記粗製のホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）
−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデ
シルオキシ）プロピル］エステルを、第三の適切な有機溶媒中で再結晶させるステップと
を含む方法。
【請求項８】
前記金属炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第一の適切な有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項７に記載の
方法。
【請求項１０】
前記第二の適切な有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項７に記載の
方法。
【請求項１１】
前記保護基除去剤が塩化水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記第三の適切な有機溶媒がメタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドが９８％を超える純度を有する、請求項７
に記載の方法。
【請求項１４】
生成された前記ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）
−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデ
シルオキシ）プロピル］エステルが、９９％超の純度を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
得られた前記生成物が１．５％未満のＮ４−アルキル化材料を含む、請求項７に記載の
方法。
【請求項１６】
得られた前記生成物が０．５％未満のＮ４−アルキル化材料を含む、請求項７に記載の
方法。
【請求項１７】
ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モ
ノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩を合成するための方
法であって、
（ａ）（ジクロロホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを、３−（ヘキサ
デシルオキシ）プロパン−１−オールと、塩基の存在下、第一の適切な溶媒中で接触させ
て、結果混合物を形成するステップと、
（ｂ）前記結果混合物を、適切なクエンチング剤および水でクエンチするステップと、
（ｃ）前記クエンチされた結果混合物のｐＨを２．０に調整して、粗生成物を形成するス
テップと、
（ｄ）前記粗生成物を第二の適切な溶媒に溶解するステップと
を含む方法。
【請求項１８】
前記ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−
，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩が、３−（ヘキ
サデシルオキシ）プロパン−１−オールに対して約７３％以上の収率で合成される、請求
項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第一の適切な溶媒がジクロロメタンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記適切なクエンチング剤が重炭酸ナトリウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記第二の適切な溶媒が２−プロパノールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｄ）における前記第二の適切な溶媒が、水酸化ナトリウムで処理される、請
求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−
，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩が、９８％を超
える純度で合成される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−
，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩が、不純物：
【化１】
2016094388.tif 000044
を含有しない、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
（ａ）ジエチル（トシルオキシ）メチルオキシホスホネートおよびアセトニトリルをブ
ロモトリメチルシランと接触させ、加熱して結果混合物を形成するステップと、
（ｂ）ジクロロメタンおよび塩化オキサリルを前記結果混合物に添加して、前記（ジクロ
ロホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを形成するステップと
により、前記（ジクロロホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを合成する
ステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
触媒をステップ（ｂ）の前記結果混合物に添加して、前記（ジクロロホスホリル）メチ
ル４−メチルベンゼンスルホネートを形成する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）Ｎ−メチルピロリジノン中の１，３−プロパンジオールを、水素化ナトリウムと
接触させて、結果混合物を形成するステップと、
（ｂ）Ｎ−メチルピロリジノンに溶解されたメタンスルホン酸ヘキサデシルの溶液を、前
記結果混合物に添加して、前記３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オールを形成
するステップと
により、前記３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オールを合成するステップをさ
らに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
（ａ）１−ヘキサデカノール、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミンを接
触させて、結果混合物を形成するステップと、
（ｂ）塩化メタンスルホニルを前記結果混合物に添加して、前記メタンスルホン酸ヘキサ
デシルを形成するステップと
により、前記メタンスルホン酸ヘキサデシルを合成するステップをさらに含む、請求項２
７に記載の方法。
【請求項２９】
前記塩基が、ピリジン、トリエチルアミンまたはそれらの混合物である、請求項１７に
記載の方法。
【請求項３０】
ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル
）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プ
ロピル］エステルを合成するための方法であって、
（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロピル］シトシンを、ホスホ
ン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−
（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩と、マグネシウムジ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシドおよび適切な有機溶媒Ａの存在下で接触させて、［３−（ヘキサデシルオ
キシ）プロピル］水素［［［（Ｓ）−１−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２
Ｈ）−イル）−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロパン−２−イル］オキシ］メチル］ホスホネート
を形成するステップと、
［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］水素［［［（Ｓ）−１−（４−アミノ−２−オ
キソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロパン−２−イル］オキシ
］メチル］ホスホネートを、保護基除去剤と、適切な有機溶媒Ｂの存在下で接触させて、
ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）
−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロ
ピル］エステルを形成する［ここで、ＰＧはヒドロキシル保護基である］ステップと
を含む方法。
【請求項３１】
ＰＧがトリフェニルメチルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記保護基除去剤が塩化水素である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記適切な有機溶媒ＡがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項３０に記載の方
法。
【請求項３４】
前記マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドが９８％を超える純度を有する、請求項３
０に記載の方法。
【請求項３５】
前記適切な溶媒Ｂがアルコールである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記アルコールがメタノールである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジ
ニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ
）プロピル］エステルを、適切な再結晶有機溶媒中で再結晶させるステップをさらに含む
、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記適切な再結晶有機溶媒がメタノールである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
シトシンを、（Ｓ）−２−（ＰＧ−Ｏ−メチル）オキシランと、金属炭酸塩および適切
な有機溶媒Ｃの存在下で接触させて、（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−（ＰＧ−
Ｏ）−プロピル］シトシンを形成するステップ
により、前記（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロピル］シトシ
ンを合成するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記金属炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記適切な有機溶媒ＣがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項３９に記載の方
法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［相互参照］
本願は、２０１０年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／３７８，７４３号
の優先権を主張し、その開示全体は、引用することにより本明細書の一部をなすものとす
る。
【０００２】
［発明の分野］
本開示は、概して、置換トシルオキシメチルホスホネート化合物を合成するのに適した
方法に関する。本発明は、例えば、有機合成化学および薬学の分野において有用性を見出
している。
【背景技術】
【０００３】
経口投与後の薬物バイオアベイラビリティーおよび薬物標的化を増大させるためのプロ
ドラッグアプローチは、１９５０年代後半から広く利用されている。プロドラッグは、体
内で転換を経た後、治療作用を発揮する化合物である。この戦略は、プロドラッグ部分を
薬理学的に活性な形態に付着させることによって活性物質を化学的に修飾することに基づ
いており、これにより、親物質の薬物輸送を妨げる生化学的および物理的障壁を理想的に
は克服するはずである。限られた経口バイオアベイラビリティーは、通常、乏しい膜透過
性、低い水溶解度（胃腸液中）、または広範な初回通過代謝に起因する。
【０００４】
ほとんどの薬物の腸管吸収は、薬物分子の脂溶性が決定要因である受動拡散によって進
行すると長い間考えられてきた。しかしながら、多くの水溶性化合物は、特殊な担体媒介
輸送機序を利用して細胞膜をうまく横断することが示された。これらの膜輸送体は、栄養
素および細胞副生成物を含む様々な溶質ならびに薬物分子への、細胞または生物の暴露を
決定する上で重要な役割を果たしている。小腸に存在する種々の活性輸送系を標的とする
異なるプロ部分を使用することによって、薬物バイオアベイラビリティーを改良するため
の努力が為されてきた。輸送系の例は、引用することにより本明細書の一部をなすものと
する、Ｒ．Ｍａｎｎｈｏｌｄ、Ｈ．Ｋｕｂｉｎｙｉ、Ｇ．Ｆｏｌｋｅｒｓ編、Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００３；２４５  ２８７頁において、Ｈ．
−Ｃ．Ｓｈｉらによって記述されている通り、ペプチド輸送体、有機カチオン輸送体、有
機アニオン輸送体、グルコース輸送体、ビタミン輸送体、胆汁酸輸送体、脂肪酸輸送体、
リン酸塩輸送体、モノカルボン酸輸送体、重炭酸塩輸送体、ＡＢＣ輸送体、ヌクレオシド
輸送体およびアミノ酸輸送体を含む。これらの輸送体はすべて、胃腸管に沿って可変分布
を有する刷子縁膜に主として位置し、多様な基質特異性を示す。
【０００５】
シドフォビル［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シ
トシン、ＨＰＭＰＣ］は、診療所において、ＡＩＤＳ関連サイトメガロウイルス性網膜炎
のための治療として承認されている。シドフォビルは、事実上すべてのＤＮＡウイルスに
対するその広域スペクトルの活性で知られている。シドフォビルは、サイトメガロウイル
スに対してだけでなく、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺ
Ｖ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ならびにヒトヘルペスウイルス６、７お
よび８型等、他のヘルペスウイルスに対しても治療可能性を有することが示された。シド
フォビルは、アデノウイルス、パピローマウイルスおよびポリオーマウイルス等のパポー
バウイルス、痘瘡ウイルス（天然痘の病原体）等のポックスウイルス、ならびにサル痘ウ
イルスおよびイリドウイルス等の他のオルソポックスウイルスに対する抗ウイルス活性も
有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、１つには、シドフォビルの脂質プロドラッグを合成するための方法を提供す
る。シドフォビル誘導体を合成する理想的な方法は、例えば、生成化合物を高純度かつ高
収率で提供するであろう。好ましくは、そのような方法は、クロマトグラフ法による精製
の使用を回避または最小化するであろう。本発明は、これらの望ましい特色の１つまたは
複数を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピ
リミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシル
オキシ）プロピル］エステル（本明細書においては「ＣＭＸ００１」）の形態学的形態（
形態Ａ）について記述している。ＣＭＸ００１の形態Ａは、約５．５、１９．３、２０．
８および２１．３度２θにピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする。
【０００８】
一実施形態において、形態Ａは、約１７．８および２３．３度２θにピークをさらに含
むＸ線回折パターンを特徴とする。
【０００９】
一実施形態において、形態Ａは、約５．５、１７．８、１９．３、２０．８、２１．３
および２３．３度２θにピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする。
【００１０】
一実施形態において、形態Ａは、約５．５、１３．５、１７．８、１９．０、１９．３
、２０．５、２０．８、２１．３、２３．３、２３．９、２４．９および２５．９度２θ
にピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする。
【００１１】
一実施形態において、形態Ａは、約５．５、１１．０、１３．５、１４．３、１７．８
、１８．３、１９．０、１９．３、２０．２、２０．５、２０．８、２１．３、２２．１
、２２．７、２３．３、２３．９、２４．３、２４．９、２５．６および２５．９度２θ
にピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする。
【００１２】
別の実施形態において、形態Ａは、図４において記載されているものと実質的に同様の
Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００１３】
別の実施形態において、形態Ａは、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−
オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モ
ノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルの粗調製物を、アルコール（例えば
、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール）等の有機溶媒から再結晶させるステ
ップを含む精製プロセスによって生成される。好ましくは、有機溶媒はメタノールである
。
【００１４】
一実施形態において、形態Ａは、９１％を超える、例えば、９２．５％を超える、９５
％を超える、９６％を超える、９７％を超える、または９７．５％を超える純度を有する
。
【００１５】
一実施形態において、形態Ａは、９８％を超える、例えば、９８．５％を超える、９９
％を超える、９９．２％を超える、９９．５％を超える、または９９．８％を超える純度
を有する。
【００１６】
別の実施形態において、形態Ａは、１．５％未満のＮ４−アルキル化材料、例えば、１
．０％未満のＮ４−アルキル化材料または０．５％未満のＮ４−アルキル化材料を有する
。
【００１７】
別の実施形態において、形態Ａには、Ｎ４−アルキル化材料がない。
【００１８】
本開示は、置換ホスホン酸エステルを調製するための方法についても記述している。一
実施形態において、例えば、本開示は、ＣＭＸ００１、例えばＣＭＸ００１の形態Ａを調
製するための方法について記述している。そのような方法は、クロマトグラフィーによる
精製の必要なく、高純度かつ大規模でＣＭＸ００１（例えば、形態Ａ）の調製を可能にす
ることが好ましい。
【００１９】
一実施形態において、次いで、本開示は、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ
−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチ
ル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル（ＣＭＸ００１）を調製する
ための改良された方法について記述している。改良は、（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキ
シ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル］シトシン（本明細書においては「ＣＭＸ２１
２」）を、マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、次いでホスホン酸，Ｐ−［
［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシ
ルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩（本明細書においては「ＣＭＸ２０３」）
で処理して、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピ
リミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフェニルメトキシ）エチル］メチ
ル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル（本明細書においては「ＣＭ
Ｘ２２５」）を形成することを含む。該ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２
−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフェニ
ルメトキシ）エチル］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル（
ＣＭＸ２２５）を保護基除去剤と反応させて、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミ
ノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メ
チル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル（ＣＭＸ００１）を提供す
る。
【００２０】
別の実施形態において、本開示は、精製されたホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−ア
ミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］
メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル（ＣＭＸ００１）を合成
するための方法であって、
（ａ）シトシンを、（Ｓ）−トリチルグリシジルエーテルと、金属炭酸塩および第一の適
切な有機溶媒の存在下で接触させて、（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−トリフェ
ニルメトキシ）プロピル］シトシン（ＣＭＸ２１２）を形成するステップと、
（ｂ）（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル］シト
シン（ＣＭＸ２１２）を、ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウ
ム塩（ＣＭＸ２０３）と、マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドおよび第二の適切な有
機溶媒の存在下で接触させて、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ
−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフェニルメトキ
シ）エチル］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル（ＣＭＸ２
２５）を形成するステップと、
（ｃ）ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジ
ニル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフェニルメトキシ）エチル］メチル］モ
ノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル（ＣＭＸ２２５）を、保護基除去剤
と、メタノールの存在下で接触させて、粗製のホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミ
ノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メ
チル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル（ＣＭＸ００１）を形成す
るステップと、
（ｄ）粗製のホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピ
リミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシル
オキシ）プロピル］エステル（ＣＭＸ００１）を、第三の適切な有機溶媒中で再結晶させ
るステップと
を含む方法を提供する。
【００２１】
本開示は、置換トシルオキシメチルホスホネート化合物を調製するための方法について
も記述している。一実施形態において、例えば、本開示は、ホスホン酸，Ｐ−［［［（４
−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ
）プロピル］エステル，ナトリウム塩（ＣＭＸ２０３）を調製するための方法について記
述している。そのような方法は、クロマトグラフィーによる精製の必要なく、高純度かつ
大規模でＣＭＸ２０３の調製を可能にすることが好ましい。
【００２２】
別の実施形態において、次いで、本開示は、ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェ
ニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］
エステル，ナトリウム塩（ＣＭＸ２０３）を調製するための改良された方法について記述
している。改良は、アルコキシアルカノールおよび（ジクロロホスホリル）メチル４−メ
チルベンゼンスルホネートの反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、続いてｐＨを２．
０に調整した後、所望生成物を分離することを含む。ジクロロメタンを使用して所望生成
物を分離し、濃縮する。濃縮に続いて、所望生成物を２−プロパノールに再溶解し、水酸
化ナトリウムを添加する。２−プロパノールからの所望生成物の沈殿が完了する。
【００２３】
別の実施形態において、本開示は、ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル
，ナトリウム塩（ＣＭＸ２０３）を高収率で合成するための方法であって、
（ａ）（ジクロロホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを、３−（ヘキサ
デシルオキシ）プロパン−１−オールと、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、第
一の適切な溶媒中で接触させて、結果混合物を形成するステップと、
（ｂ）該結果混合物を、適切なクエンチング剤および水でクエンチするステップと、
（ｃ）該クエンチされた結果混合物のｐＨを２．０に調整して、粗生成物を形成するステ
ップと、
（ｄ）該粗生成物を第二の適切な溶媒に溶解するステップと
を含む方法を提供する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホ
ニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナ
トリウム塩（ＣＭＸ２０３）は、３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オールに対
して約７３％以上の収率で合成される。
【００２５】
別の実施形態において、本開示は、メタンスルホン酸ヘキサデシルを高収率で合成する
ための方法であって、１−ヘキサデカノールを、塩化メタンスルホニルと、アミンの存在
下、適切な溶媒中で接触させるステップを含む方法を提供する。
【００２６】
別の実施形態において、本開示は、３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール
を高収率で合成するための方法であって、１，３−プロパンジオールを、メタンスルホン
酸ヘキサデシルと、金属水素化物の存在下、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中で接触
させるステップを含む方法を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本開示は、ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル
，ナトリウム塩（ＣＭＸ２０３）を合成するための方法について記述している。該方法は
、（ジクロロホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを、３−（ヘキサデシ
ルオキシ）プロパン−１−オールと、ピリジンの存在下、適切な溶媒中で接触させて、結
果混合物を形成するステップを含む。該結果混合物を、クエンチング剤および水でクエン
チする。次いで、クエンチされた結果混合物を２のｐＨに調整し、粗生成物を形成する。
次いで、粗生成物を２−プロパノールおよび水酸化ナトリウムに溶解して、３−（ヘキサ
デシルオキシ）プロピルトシルオキシメチルホスホネートを提供する。
【００２８】
さらに別の実施形態において、本開示は、ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エ
ステル，ナトリウム塩（ＣＭＸ２０３）を合成するための方法について記述している。該
方法は、（ジクロロホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを、アルコキシ
アルカノールと、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で接触させて、アルコキシアルキル
置換トシルオキシメチルホスホネートを生成するステップを含む。該アルコキシアルキル
置換トシルオキシメチルホスホネートを、クエンチング剤および水でクエンチする。次い
で、クエンチされたアルコキシアルキル置換トシルオキシメチルホスホネートを２のｐＨ
に調整し、粗生成物を形成する。次いで、粗生成物を再結晶剤および水酸化ナトリウムに
溶解して、所望のアルコキシアルキル置換トシルオキシメチルホスホネートを提供する。
【００２９】
別の実施形態において、ステップ（ｄ）における第二の適切な溶媒は、水酸化ナトリウ
ムでさらに処理される。
【００３０】
さらなる実施形態において、アルコキシアルカノールは３−（ヘキサデシルオキシ）プ
ロパン−１−オールであり、適切な塩基はピリジンであり、適切な溶媒はジクロロメタン
であり、クエンチング剤は重炭酸ナトリウムであり、かつ再結晶剤は２−プロパノールで
ある。
【００３１】
別の実施形態において、本開示は、
（ａ）ジエチル（トシルオキシ）メチルオキシホスホネートおよびアセトニトリルをブロ
モトリメチルシランと接触させ、加熱して結果混合物を形成するステップと、
（ｂ）ジクロロメタンおよび塩化オキサリルを該結果混合物に添加して、（ジクロロホス
ホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを形成するステップと
により、（ジクロロホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを合成するため
の方法を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）をステップ（
ｂ）の結果混合物に添加して、（ジクロロホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホ
ネートを形成する。
【００３３】
別の実施形態において、本開示は、
（ａ）Ｎ−メチルピロリジノン中の１，３−プロパンジオールを、水素化ナトリウムと接
触させて、結果混合物を形成するステップと、
（ｂ）Ｎ−メチルピロリジノンに溶解されたメタンスルホン酸ヘキサデシルの溶液を添加
して、３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オールを形成するステップと
により、３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オールを合成するための方法を提供
する。
【００３４】
別の実施形態において、本開示は、
（ａ）１−ヘキサデカノール、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミンを接触
させて、結果混合物を形成するステップと、
（ｂ）塩化メタンスルホニルを該結果混合物に添加して、メタンスルホン酸ヘキサデシル
を形成するステップと
により、メタンスルホン酸ヘキサデシルを合成するための方法を提供する。
【００３５】
別の態様において、本開示は、
（ａ）（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロピル］シトシンを、
ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ
［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩と、マグネシウムジ−
ｔｅｒｔ−ブトキシドおよび適切な有機溶媒Ａの存在下で接触させて、［３−（ヘキサデ
シルオキシ）プロピル］水素［［［（Ｓ）−１−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−
１（２Ｈ）−イル）−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロパン−２−イル］オキシ］メチル］ホスホ
ネートを形成するステップと、
（ｂ）［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］水素［［［（Ｓ）−１−（４−アミノ−
２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロパン−２−イル］
オキシ］メチル］ホスホネートを、保護基除去剤と、適切な有機溶媒Ｂの存在下で接触さ
せて、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジ
ニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ
）プロピル］エステルを形成する［ここで、ＰＧはヒドロキシル保護基である］ステップ
と
により、ＣＭＸ００１（例えば、形態Ａ）を合成するための方法を提供する。
【００３６】
一実施形態において、ＰＧは、酸性条件下で除去可能である。
【００３７】
一実施形態において、ＰＧは、トリフェニルメチル、モノメトキシトリチルまたはジメ
トキシトリチルである。
【００３８】
一実施形態において、保護基除去剤は塩化水素である。
【００３９】
一実施形態において、適切な有機溶媒ＡはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００４０】
一実施形態において、マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドは９８％を超える純度を
有する。
【００４１】
一実施形態において、適切な溶媒Ｂは、メタノール等のアルコールである。
【００４２】
一実施形態において、該方法は、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オ
キソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ
［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルを、適切な再結晶有機溶媒中で再結晶
させるステップをさらに含む。
【００４３】
一実施形態において、適切な再結晶有機溶媒は非水性である。
【００４４】
一実施形態において、適切な再結晶有機溶媒は非毒性である。
【００４５】
一実施形態において、適切な再結晶有機溶媒は薬学的に許容される。
【００４６】
一実施形態において、適切な再結晶有機溶媒はメタノールである。
【００４７】
一実施形態において、該方法は、
シトシンを、（Ｓ）−２−（ＰＧ−Ｏ−メチル）オキシランと、金属炭酸塩および適切な
有機溶媒Ｃの存在下で接触させて、（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−（ＰＧ−Ｏ
）−プロピル］シトシンを形成するステップ
により、（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−（ＰＧ−Ｏ）−プロピル］シトシンを
合成するステップをさらに含む。
【００４８】
一実施形態において、金属炭酸塩は炭酸カリウムである。
【００４９】
一実施形態において、適切な有機溶媒ＣはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００５０】
また別の態様において、本開示は、対象、例えば免疫不全対象におけるウイルス感染の
治療のための、式Ｉの構造：
【化１】
2016094388.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、または非置換もしくは置換Ｃ１〜
Ｃ３０アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシルである］を有する化合物、またはその鏡像
異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物を提供し、式（Ｉ）の化合物は、９
１％を超える純度を有する、または形態Ａである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合
物の純度は、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９７．５％超、９８％超、９９
％超、または９９．５％超である。別の実施形態において、該化合物は形態Ａである。ま
た別の実施形態において、該化合物は形態Ａであり、かつ、９１％を超える（例えば、９
２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９７．５％超、９８％超、９９％超、または９
９．５％超の）純度を有する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書にお
いて記述されている適切な再結晶溶媒から粗化合物を再結晶させることによって得られる
。別の実施形態において、該化合物は水和物ではない。また別の実施形態において、該化
合物は、溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物またはイソプロパ
ノール溶媒和物である。
【００５１】
別の態様において、本開示は、対象、例えば免疫不全対象におけるウイルス感染の予防
のための、式Ｉの構造：
【化２】
2016094388.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、または非置換もしくは置換Ｃ１〜
Ｃ３０アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシルである］を有する化合物、またはその鏡像
異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物を提供し、式（Ｉ）の化合物は、９
１％を超える純度を有する、または形態Ａである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合
物の純度は、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９７．５％超、９８％超、９９
％超、または９９．５％超である。別の実施形態において、該化合物は形態Ａである。ま
た別の実施形態において、該化合物は形態Ａであり、かつ、９１％を超える（例えば、９
２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９７．５％超、９８％超、９９％超、または９
９．５％超の）純度を有する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書にお
いて記述されている適切な再結晶溶媒から粗化合物を再結晶させることによって得られる
。別の実施形態において、該化合物は水和物ではない。また別の実施形態において、該化
合物は、溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物またはイソプロパ
ノール溶媒和物である。
【００５２】
別の実施形態において、治療または予防されるウイルス感染は、他のヌクレオシドホス
ホネート、例えば、シドフォビル、環状シドフォビル、テノフォビルおよびアデフォビル
等による治療または予防に耐性がある。代替的にまたは付加的に、そのような他のヌクレ
オシドホスホネート（例えば、シドフォビル（ＣＤＶ））は、前記免疫不全対象において
毒性副作用（例えば、腎臓毒性）を呈する。
【００５３】
別の実施形態において、対象は、少なくとも１種のウイルスに感染している。ウイルス
は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ
）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型
およびＣ型肝炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイル
ス、大痘瘡および小痘瘡、ワクシニア、天然痘、牛痘、ラクダ痘、サル痘、エボラウイル
ス、パピローマウイルス、アデノウイルス、または、ジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ
）、ＢＫウイルスおよびシミアン空胞化ウイルス４０もしくはシミアンウイルス４０（Ｓ
Ｖ４０）を含むポリオーマウイルスからなる群から選択され得る。別の実施形態において
、対象は、少なくとも１種のｄｓＤＮＡウイルスに感染している。
【００５４】
別の実施形態において、対象は、ヒトＣＭＶ（ＨＣＭＶ）、ＢＫウイルス、ＨＨＶ−６
、アデノウイルスおよびＥＢＶからなる群から選択されるウイルス、または２種以上のウ
イルスの任意の組合せに感染している。
【００５５】
別の実施形態において、対象は、その少なくとも１つが例えばｄｓＤＮＡウイルスであ
る２種以上のウイルスに感染しており、該ウイルスは相乗作用を呈する。例えば、ウイル
スは、ＨＣＭＶおよびＢＫである。
【００５６】
別の実施形態において、９１％を超える純度を有する、または形態Ａである式（Ｉ）の
化合物は、対象におけるウイルス感染（例えば、ｄｓＤＮＡウイルス感染）を治療するた
めに使用され、ここで、前記感染はバルガンシクロビル塩酸塩（またはガンシクロビル）
に耐性がある、または前記対象はバルガンシクロビル塩酸塩（またはガンシクロビル）に
対して副作用を呈する。代替的にまたは付加的に、９１％を超える純度を有する、または
形態Ａである式（Ｉ）の化合物は、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染が発生
するガンシクロビルによる治療の後、ＣＭＶを治療するために使用される。患者は、とり
わけ該患者においてガンシクロビルからの骨髄毒性のリスク（現実のまたは知覚される）
がある場合、骨髄幹細胞移植患者であり得る。
【００５７】
別の実施形態において、対象は哺乳動物である。別の実施形態において、対象はヒトで
ある。
【００５８】
別の実施形態において、９１％を超える純度を有する、または形態Ａである式（Ｉ）の
化合物は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ以上、例えば最大１００
ｍｇ／ｋｇの投薬量で、経口的に投与される。別の実施形態において、９１％を超える純
度を有する、または形態Ａである前記式（Ｉ）の化合物は、約０．０１、０．０５、０．
１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．
５、７、７．５、８、８．５、９、９．５もしくは１０ｍｇ／ｋｇ以上、またはその中の
任意の範囲の投薬量で、前記対象に投与される。
【００５９】
別の実施形態において、本開示は、対象、例えば免疫不全対象におけるウイルス感染の
治療的および／または予防的処置用薬剤の製造における、９１％を超える純度を有する、
または形態Ａである式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【００６０】
別の実施形態において、本開示は、対象、例えば免疫不全対象におけるウイルス感染の
治療的および／または予防的処置のための方法であって、９１％を超える純度を有する、
または形態Ａである式（Ｉ）の化合物を、該対象に投与するステップを含む方法を提供す
る。
【００６１】
別の実施形態において、本開示は、対象におけるウイルス感染の治療的および／または
予防的処置のための、９１％を超える純度を有する、または形態Ａである式（Ｉ）の化合
物を含む経口剤形であって、前記化合物の２ｍｇ／ｋｇの投薬量でのヒトへの投与時に、
約２０００から約４０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、例えば約２５００から約３０００ｈ＊ｎｇ／
ｍＬの前記化合物のＡＵＣ０−ｉｎｆを提供する経口剤形も提供する。
【００６２】
別の実施形態において、本開示は、対象におけるウイルス感染の治療的および／または
予防的処置のための、９１％を超える純度を有する、または形態Ａである式（Ｉ）の化合
物を含む経口剤形であって、前記化合物の２ｍｇ／ｋｇの投薬量でのヒトへの投与時に、
約１００から約５００ｎｇ／ｍＬ、例えば約２００から約４００ｈ＊ｎｇ／ｍＬの前記化
合物のＣｍａｘを提供する経口剤形も提供する。
【００６３】
別の実施形態において、本開示は、対象におけるウイルス感染の治療的および／または
予防的処置のための、９１％を超える純度を有する、または形態Ａである式（Ｉ）の化合
物を含む経口剤形であって、前記式（Ｉ）の化合物の２ｍｇ／ｋｇの投薬量でのヒトへの
投与時および前記式（Ｉ）の化合物のシドフォビルへの代謝時に、前記式（Ｉ）の化合物
のＣｍａｘの約３０％未満である、例えば、前記式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの約２０％
未満である前記シドフォビルのＣｍａｘを提供する経口剤形も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】ＣＭＸ００１、形態Ａ（ロット番号１）のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＤ）を示す図である。
【図２】ＣＭＸ００１、形態Ａ（ロット番号２）のＸＲＤを示す図である。
【図３】ＣＭＸ００１、形態Ａ（ロット番号３）のＸＲＤを示す図である。
【図４】ＣＭＸ００１、形態Ａ（ロット番号４）のＸＲＤを示す図である。
【図５】ＣＭＸ００１、形態Ａ（ロット番号５）のＸＲＤを示す図である。
【図６】ＣＭＸ００１、形態Ｂ（ロット番号６）のＸＲＤを示す図である。
【図７】形態Ａ（ロット番号４）および形態Ｂ（ロット番号６）の重ね合わせたＸ線ディフラクトグラムを示す図である。
【図８（ａ）】形態Ａ（ロット番号５）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図８（ｂ）】形態Ａ（ロット番号５）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図８（ｃ）】形態Ａ（ロット番号５）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図８（ｄ）】形態Ａ（ロット番号５）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図８（ｅ）】形態Ａ（ロット番号５）の３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図８（ｆ）】形態Ａ（ロット番号５）の３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図９】形態Ａ（ロット番号５）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
本明細書および添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および
「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の指示対象を含む。
故に、例えば「反応物質」への言及は、単一の反応物質だけでなく２つ以上の異なる反応
物質の組合せまたは混合物も含み、「置換基」への言及は単一の置換基および２個以上の
置換基を含む等である。
【００６６】
本明細書において使用される場合、語句「例えば」、「例として」、「〜等」または「
を含む」は、より一般的な主題をさらに明確にする例を導入するように意味付けられてい
る。これらの例は、本開示を理解するための補助としてのみ提供され、いかようにも限定
するものであると意味付けられていない。さらに、本明細書において使用される場合、用
語「〜し得る」、「任意選択の」、「場合により」または「場合により〜し得る」は、そ
の後に記述される状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味するため、該記述は、
その状況が起こる事例および起こらない事例を含む。例えば、語句「場合により存在する
」は、ある物体が存在しても存在しなくてもよいことを意味し、故に、かかる記述は、そ
の物体が存在する事例およびその物体が存在しない事例を含む。
【００６７】
本発明を記述および特許請求する際、以下で定める定義に従って、下記の術語を使用す
る。
【００６８】
本明細書において使用される場合、語句「式を有する」または「構造を有する」は、限
定であることを意図するものではなく、用語「を含む」が一般に使用されるのと同じよう
に使用される。用語「から独立に選択される」は、本明細書において、列挙されている要
素、例えばＲ基等が、同一であっても異なっていてもよいことを示すために使用される。
【００６９】
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシル等の、典型
的には、必ずしもそうとは限らないが、１から約２４個の炭素原子を含有する分枝鎖状ま
たは非分枝鎖状飽和炭化水素基、およびシクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアル
キル基を指す。概して、必ずしもそうとは限らないが、本明細書におけるアルキル基は、
１から約１８個の炭素原子を含有し得、そのような基は、１から約１２個の炭素原子を含
有し得る。用語「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、
５または６個の炭素原子のアルキル基を表す。「置換アルキル」は、１個または複数の置
換基で置換されているアルキルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロ
アルキル」は、以下でさらに詳細に記述する通り、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原
子で置き換えられているアルキル置換基を指す。
【００７０】
用語「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、エテニル、ｎ−プロペニル
、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニ
ル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル等、少なくとも１つの二重結合を含
有する２から約２４個の炭素原子の、直鎖状、分枝鎖状または環状炭化水素基を指す。概
して、ここでも必ずしもそうとは限らないが、本明細書におけるアルケニル基は、２から
約１８個の炭素原子を含有し得、例えば、２から１２個の炭素原子を含有し得る。用語「
低級アルケニル」は、２から６個の炭素原子のアルケニル基を表す。用語「置換アルケニ
ル」は、１個または複数の置換基で置換されているアルケニルを指し、用語「ヘテロ原子
含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原
子で置き換えられているアルケニルを指す。
【００７１】
用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、エチニル、ｎ−プロピニル
等、少なくとも１つの三重結合を含有する２から２４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖
状炭化水素基を指す。概して、ここでも必ずしもそうとは限らないが、本明細書における
アルキニル基は、２から約１８個の炭素原子を含有し得、そのような基は、２から１２個
の炭素原子をさらに含有し得る。用語「低級アルキニル」は、２から６個の炭素原子のア
ルキニル基を表す。用語「置換アルキニル」は、１個または複数の置換基で置換されてい
るアルキニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」は
、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルキニルを指す。
【００７２】
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、単一の末端エーテル結合を
介して結合しているアルキル基を表す、すなわち、「アルコキシ」基は−Ｏ−アルキルと
して表すことができ、ここで、アルキルは上記で定義された通りである。「低級アルコキ
シ」基は、１から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、例えば、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシ等を含む。本明細書におい
て「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として表される置換基は、例えば
、１から３個の炭素原子を含有し得、さらなる例として、そのような置換基は、１または
２個の炭素原子を含有し得る（すなわち、メトキシおよびエトキシ）。
【００７３】
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、別段の指定がない限り、概し
て、必ずしもそうとは限らないが、５から３０個の炭素原子を含有し、かつ、単一の芳香
族環、または一緒に縮合している、直接的に連結しているもしくは間接的に連結している
（異なる芳香族環がメチレンまたはエチレン部分等の共通の基と結合しているような）複
数の芳香族環を含有する、芳香族置換基を指す。アリール基は、例えば、５から２０個の
炭素原子を含有し得、さらなる例として、アリール基は、５から１２個の炭素原子を含有
し得る。例えば、アリール基は、１つの芳香族環、または２つの縮合もしくは連結した芳
香族環、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルア
ミン、ベンゾフェノン等を含有し得る。「置換アリール」は、１個または複数の置換基で
置換されているアリール部分を指し、用語「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロア
リール」は、以下でさらに詳細に記述する通り、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子
で置き換えられているアリール置換基を指す。特記されていなければ、用語「アリール」
は、非置換、置換および／またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。
【００７４】
用語「アラルキル」は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、用語「アルカリル
」は、アルキル置換基を有するアリール基を指し、ここで、「アルキル」および「アリー
ル」は、上記で定義された通りである。概して、本明細書におけるアラルキルおよびアル
カリル基は、６から３０個の炭素原子を含有する。アラルキルおよびアルカリル基は、例
えば、６から２０個の炭素原子を含有し得、さらなる例として、そのような基は、６から
１２個の炭素原子を含有し得る。
【００７５】
用語「アミノ」は、本明細書において、基−ＮＺ１Ｚ２を指すために使用されており、
ここで、Ｚ１およびＺ２は、水素または非水素置換基であり、非水素置換基は、例えば、
アルキル、アリール、アルケニル、アラルキル、ならびにその置換および／もしくはヘテ
ロ原子含有変異体を含む。
【００７６】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を
指す従来の意味で使用される。
【００７７】
「ヘテロ原子含有アルキル基」（「ヘテロアルキル」基とも称される）または「ヘテロ
原子含有アリール基」（「ヘテロアリール」基とも称される）に見られるような用語「ヘ
テロ原子含有」は、１個または複数の炭素原子が、炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素
、硫黄、リンまたはケイ素、典型的には、窒素、酸素または硫黄で置き換えられている、
分子、結合または置換基を指す。同様に、用語「ヘテロアルキル」は、ヘテロ原子含有で
あるアルキル置換基を指し、用語「複素環式」は、ヘテロ原子含有である環式置換基を指
し、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」は、ヘテロ原子含有である「アリー
ル」および「芳香族」置換基をそれぞれ指す等である。ヘテロアルキル基の例は、アルコ
キシアリール、アルキルスルファニル置換アルキル、Ｎ−アルキル化アミノアルキル等を
含む。ヘテロアリール置換基の例は、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル
、インドリル、フリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テト
ラゾリル等を含み、ヘテロ原子含有脂環式基の例は、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジ
ノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラニル等である。
【００７８】
「ヒドロカルビル」は、アルキル基、アルケニル基、アリール基等の直鎖状、分枝鎖状
、環状、飽和および不飽和の種を含む、１から約２４個の炭素原子を含み、１から約１８
個の炭素原子をさらに含み、約１から１２個の炭素原子をさらに含む、１から約３０個の
炭素原子を含有する、一価ヒドロカルビル基を指す。「置換ヒドロカルビル」は、１個ま
たは複数の置換基で置換されているヒドロカルビルを指し、用語「ヘテロ原子含有ヒドロ
カルビル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているヒドロカル
ビルを指す。
【００７９】
前述の定義のいくつかにおいて示唆した通り、「置換ヒドロカルビル」、「置換アルキ
ル」、「置換アリール」等に見られるような「置換」が意味するのは、ヒドロカルビル、
アルキル、アリール、または他の部分において、炭素（または他の）原子と結合した少な
くとも１つの水素原子が、１個または複数の非水素置換基で置き換えられていることであ
る。そのような置換基の例は、官能基、ならびにヒドロカルビル部分Ｃ１〜Ｃ２４アルキ
ル（Ｃ１〜Ｃ１８アルキルを含み、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルをさらに含み、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルをさらに含む）、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル（Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルを含み、Ｃ２〜
Ｃ１２アルケニルをさらに含み、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルをさらに含む）、Ｃ２〜Ｃ２４ア
ルキニル（Ｃ２〜Ｃ１８アルキニルを含み、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルをさらに含み、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニルをさらに含む）、Ｃ５〜Ｃ３０アリール（Ｃ５〜Ｃ２０アリールを含み
、Ｃ５〜Ｃ１２アリールをさらに含む）、およびＣ６〜Ｃ３０アラルキル（Ｃ６〜Ｃ２０
アラルキルを含み、Ｃ６〜Ｃ１２アラルキルをさらに含む）を含むがこれらに限定されな
い。
【００８０】
前述の定義のいくつかにおいて示唆した通り、「官能基」が意味するのは、１個または
複数の非炭化水素官能基を含む非水素基である。官能基の例は、ハロ、ヒドロキシル、ス
ルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４
アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボ
ニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）
を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（Ｃ
Ｏ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリ
ール）、ハロカルボニル（−ＣＯ）−Ｘ、ここで、Ｘはハロである）、Ｃ２〜Ｃ２４アル
キルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（
−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯ
Ｏ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、一置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルカルバモイ
ル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、二置換アルキルカルバモイル（−（
ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）２）、一置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−
ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（
ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−Ｃ≡Ｎ）、イソシアノ（−Ｎ＋≡Ｃ−）、シアナト（−Ｏ
−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋≡Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−Ｃ≡Ｎ）、
アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）
−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、一および二（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、一およ
び二（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（Ｃ
Ｏ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミ
ノ（−ＣＲ＝ＮＨ、ここで、Ｒ＝水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、
Ｃ６〜Ｃ２０アルカリル、Ｃ６〜Ｃ２０アラルキル等である）、アルキルイミノ（−ＣＲ
＝Ｎ（アルキル）、ここで、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル等である）、ア
リールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、ここで、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アル
カリル等である）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ
）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキ
ル；「アルキルチオ」とも称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリ
ールチオ」とも称される）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル
）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキ
ルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−ア
リール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、
ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）およびホスフィノ（−ＰＨ２
）、一および二（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換ホスフィノ、一および二（Ｃ５〜Ｃ２０ア
リール）置換ホスフィノ；ならびにヒドロカルビル部分Ｃ１〜Ｃ２４アルキル（Ｃ１〜Ｃ
１８アルキルを含み、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルをさらに含み、Ｃ１〜Ｃ６アルキルをさらに
含む）、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル（Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルを含み、Ｃ２〜Ｃ１２アルケ
ニルをさらに含み、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルをさらに含む）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル（Ｃ
２〜Ｃ１８アルキニルを含み、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルをさらに含み、Ｃ２〜Ｃ６アルキ
ニルをさらに含む）、Ｃ５〜Ｃ３０アリール（Ｃ５〜Ｃ２０アリールを含み、Ｃ５〜Ｃ１
２アリールをさらに含む）、およびＣ６〜Ｃ３０アラルキル（Ｃ６〜Ｃ２０アラルキルを
含み、Ｃ６〜Ｃ１２アラルキルをさらに含む）を含むがこれらに限定されない。加えて、
前述の官能基は、特定の基が許すならば、１個もしくは複数の追加官能基で、または上記
で具体的に挙げたもの等の１個もしくは複数のヒドロカルビル部分でさらに置換されてい
てよい。同じように、上述したヒドロカルビル部分を、１個もしくは複数の官能基または
上記で具体的に挙げたもの等の追加ヒドロカルビル部分でさらに置換してよい。
【００８１】
前述した定義のいくつかは重複し得るため、いくつかの化学的部分は複数の定義の範囲
に入り得ることが理解されよう。
【００８２】
考えられる置換基のリストの前に用語「置換」が出現する場合、該用語はその群の全メ
ンバーに当てはまることが意図されている。例えば、語句「置換アルキルおよびアリール
」は、「置換アルキルおよび置換アリール」として解釈されるべきである。
【００８３】
「結合されている」２つの部分は、２つの部分が互いに直接結合している事例、および
リンカー部分が２つの部分の間に存在する事例を含むように意図されている。リンカー部
分は、ヘテロ原子、Ｃ１〜Ｃ２４アルキレン（Ｃ１〜Ｃ１８アルキレンを含み、Ｃ１〜Ｃ
１２アルキレンをさらに含み、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンをさらに含む）、Ｃ２〜Ｃ２４アル
ケニレン（Ｃ２〜Ｃ１８アルケニレンを含み、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンをさらに含み、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンをさらに含む）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニレン（Ｃ２〜Ｃ１８アル
キニレンを含み、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニレンをさらに含み、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンをさ
らに含む）、Ｃ５〜Ｃ３０アリーレン（Ｃ５〜Ｃ２０アリーレンを含み、Ｃ５〜Ｃ１２ア
リーレンをさらに含む）、およびＣ６〜Ｃ３０アラルキレン（Ｃ６〜Ｃ２０アラルキレン
を含み、Ｃ６〜Ｃ１２アラルキレンをさらに含む）等の基を含み得る。
【００８４】
本開示は、置換ホスホン酸エステルの合成方法を提供する。次いで、ある特定の態様に
おいて、本発明は、式（Ｉ）の構造：
【化３】
2016094388.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、または非置換もしくは置換Ｃ１〜
Ｃ３０アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−である］を有する化合物、またはその鏡像
異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物の調製のための方法を提供する。
【００８５】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１０〜Ｃ３０アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ
−である。
【００８６】
別の実施形態において、Ｒ１は、ヘキサデシルオキシプロピルオキシ−である。
【００８７】
本開示は、置換ホスホネート、特に置換トシルオキシメチルホスホネートの合成方法も
提供する。次いで、ある特定の態様において、本発明は、式ＩＩの構造：
【化４】
2016094388.tif 000005
［式中、
Ｒ２は、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、または非置換もしくは置換Ｃ１〜
Ｃ３０アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−であり、
Ｒ３はＯＲ４またはＯ−Ａ＋であり、
Ｒ４は、Ｈ、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ａ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋である］
を有する化合物の調製のための方法を提供する。
【００８８】
別の実施形態において、Ｒ３はＯ−Ａ＋であり、かつＲ２はＣ１０〜Ｃ３０アルコキシ
−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ−である。例えば、Ａ＋はＮａ＋であり、かつＲ２はＣ１０〜
Ｃ３０アルコキシ−プロピルオキシ−である。
【００８９】
別の実施形態において、Ｒ３はＯ−Ａ＋であり、かつＲ２はヘキサデシルオキシプロピ
ルオキシ−である。
【００９０】
式Ｉの構造を有する化合物は、好ましくは、ＣＭＸ２１２と式ＩＩの構造を有する化合
物との間のアルキル化反応によって調製される。
【００９１】
式ＩＩの構造を有する化合物は、好ましくは、適切な溶媒、例えばジクロロメタンから
、クエンチング剤を添加しｐＨを２．０に調整した後に単離される。
【００９２】
本発明は、式ＩおよびＩＩの化合物の合成方法を提供する。本発明は、下記のスキーム
に従う、かつ実施例に示されている通りの、本発明の種々の開示されている化合物の合成
のための詳細な方法も提供する。
【００９３】
記述全体にわたって、組成物が特定成分を有する、含むまたは備える（ｃｏｍｐｒｉｓ
ｉｎｇ）として記述されている場合、組成物はまた、列挙されている成分から本質的にな
る、またはそれらからなることが企図されている。同様に、方法またはプロセスが特定の
プロセスステップを有する、含むまたは備えるとして記述されている場合、プロセスはま
た、列挙されているプロセスステップから本質的になる、またはそれらからなる。さらに
、本発明が動作可能なままである限り、ステップの順序またはある特定の行動を実施する
順序は重要でないことを理解すべきである。その上、２つ以上のステップまたは行動を同
時に行ってよい。
【００９４】
本発明の合成プロセスは、多種多様な官能基に耐容性を示すことができ、したがって、
種々の置換出発材料が使用され得る。プロセスは、概して、プロセス全体の終わりまたは
その付近において所望の最終化合物を提供するが、ある特定の事例において、該化合物を
、薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグへさらに変換することが望ま
しい場合がある。
【００９５】
手順Ａ：ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリ
ミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオ
キシ）プロピル］エステル（ＣＭＸ００１）の合成
【００９６】
スキーム１
【化５】
2016094388.tif 000006
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル
］シトシン（ＣＭＸ２１２）の合成
【化６】
2016094388.tif 000007
この化合物は、シトシンを、（Ｓ）−トリチルグリシジルエーテルと、金属炭酸塩（例
えば、炭酸カリウム）等の少量の適切な塩基の存在下、適切な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ｔｅｒｔ−アミルアルコール））中、適切な反応温度（例えば
、６０から１２０℃）で、反応の完了まで、典型的には約４から１４時間、例えば約８か
ら１０時間接触させることによって調製される。
【００９７】
ステップ２Ａおよび２Ｂ：ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１
（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（
ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル（ＣＭＸ００１）の合成
【化７】
2016094388.tif 000008
この化合物は、ＣＭＸ２１２を、ＣＭＸ２０３と、金属アルコキシド（例えば、マグネ
シウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ
−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミルアルコキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムメトキシド）、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム）または金属アミド（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）等の適切な
塩基の存在下、適切な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン）中、適切な
反応温度（例えば、５０から１１０℃）で、反応の完了まで、典型的には約０．２５から
５時間、例えば約２から４時間接触させることによって調製される。粗反応混合物を水性
ワークアップに供する。粗生成物を適切な有機溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロ
ピル、ジクロロメタン等）で抽出し、有機溶媒を濃縮して、粗製のＣＭＸ２２５を得る。
粗製のＣＭＸ２２５を、適切な脱保護剤（例えば、塩化水素、塩化アセチル）と、有機溶
媒（例えば、メタノール）中、反応の完了まで、典型的には１から６時間、例えば２から
３時間接触させる。適切な溶媒系（例えば、メタノール／アセトン／水、エタノール、メ
タノール）を使用して、粗製のＣＭＸ００１を再結晶させる。マグネシウムジ−ｔｅｒｔ
−ブトキシドは、Ｃｈｅｍｅｔａｌｌ（Ｋｉｎｇｓ  Ｍｏｕｎｔａｉｎ、ＮＣ）から市販
されている。
【００９８】
ＣＭＸ２１２のアルキル化を提供するのに多種多様な反応条件が適しているが、最大量
の生成物を産出し、かつ／または最高純度を有する生成物を提供することから、ある特定
の反応条件が最も好ましいことが理解されよう。特に、マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブト
キシドが好ましい金属アルコキシドである。
【００９９】
ＣＭＸ２２５からＣＭＸ００１への転換を完了するためには、脱保護反応が必要である
ことが理解されよう。特に、ＣＭＸ００１中に存在する遊離ヒドロキシルを得るためには
、Ｏ−保護基（すなわち、トリチル）を除去しなくてはならない。故に、一実施形態にお
いて、ＣＭＸ００１は、ＣＭＸ２２５を塩化水素ガスで脱保護することによって得られる
。
【０１００】
ＣＭＸ００１の合成について記述している当技術分野における数種の方法は、ＣＭＸ０
０１の塩、例えばＣＭＸ００１のナトリウム塩の形成をもたらすが、本発明は、中間体塩
の形成なしにＣＭＸ００１を遊離酸として合成するための直接的方法を提供することが理
解されよう。
【０１０１】
本発明の１つの好ましい実施形態を、手順Ａにおいて描写する。該手順は、ホスホン酸
，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒ
ドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エス
テル（ＣＭＸ００１）を調製するための改良された方法について記述している。本明細書
においては、ステップ１、２Ａおよび２Ｂについて記述されている。
【０１０２】
手順Ａのステップ１を参照して、（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−トリフェニ
ルメトキシ）プロピル］シトシン（ＣＭＸ２１２）は、シトシンを、（Ｓ）−トリチルグ
リシジルエーテルと、金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）等の少量の適切な塩基の存在
下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ｔｅｒｔ−アミルアルコール）中、適切な反応温度（
例えば、６０から１２０℃）で、反応が完了するまで接触させることによって調製する。
好ましい方法において、カラムクロマトグラフィーによるＣＭＸ２１２の精製は必要ない
。
【０１０３】
別の実施形態において、ＣＭＸ２１２の合成は、当技術分野において知られている他の
方法と比べて改良された収率をもたらす。例えば、ＣＭＸ２１２の合成は、５５％、６０
％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％を超える収率をもたらす。
【０１０４】
その後、手順Ａのステップ２Ａを参照して、中間体ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４
−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−
（トリフェニルメトキシ）エチル］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル
］エステル（ＣＭＸ２２５）は、ＣＭＸ２１２を、ＣＭＸ２０３と、金属アルコキシド（
例えば、マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リ
チウムｔｅｒｔ−ブトキシド）等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン
）中、適切な反応温度（例えば、５０から１１０℃）で、反応が完了するまで接触させる
ことによって調製する。結果混合物を、水性抽出（例えば、酸性条件下）に供する。次い
で、ＣＭＸ２２５を適切な有機溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロ
メタン）で抽出する。好ましい方法において、カラムクロマトグラフィーによる精製は必
要ない。例えば、水性抽出ステップを使用して、カラムクロマトグラフィーによる精製を
回避することができる。
【０１０５】
別の実施形態において、ＣＭＸ２１２のアルキル化は、４−アミノ基の有意なアルキル
化をもたらさない。
【０１０６】
別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａは、５％未満のビス−アルキル化ＣＭＸ
２１２をもたらす。別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａは、４％未満のビス−
アルキル化ＣＭＸ２１２をもたらす。別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａは、
３％未満のビス−アルキル化ＣＭＸ２１２をもたらす。別の実施形態において、手順Ａの
ステップ２Ａは、２％未満のビス−アルキル化ＣＭＸ２１２をもたらす。別の実施形態に
おいて、手順Ａのステップ２Ａは、１．５％未満のビス−アルキル化ＣＭＸ２１２をもた
らす。別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａは、１．０％未満のビス−アルキル
化ＣＭＸ２１２をもたらす。別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａは、０．７５
％未満のビス−アルキル化ＣＭＸ２１２をもたらす。別の実施形態において、手順Ａのス
テップ２Ａは、０．５％未満のビス−アルキル化ＣＭＸ２１２をもたらす。
【０１０７】
別の実施形態において、ＣＭＸ２１２は、純度９０％を超える、例えば、純度９２．５
％を超える、純度９５％を超える、純度９７．５％を超える、または純度９９％を超える
純度で提供される。
【０１０８】
別の実施形態において、ＣＭＸ２１２は、１０％以下のシトシンコンタミネーション、
例えば、７．５％以下のシトシンコンタミネーション、５％以下のシトシンコンタミネー
ション、２．５％以下のシトシンコンタミネーション、１％以下のシトシンコンタミネー
ションで提供される。
【０１０９】
別の実施形態において、ＣＭＸ２０３は、純度８０％を超える、例えば、純度８２．５
％を超える、純度８５％を超える、純度８７．５％を超える、純度９０．０％を超える、
純度９２．５％を超える、純度９５％を超える、純度９７．５％を超える、または純度９
９％を超える純度で提供される。
【０１１０】
別の実施形態において、金属アルコキシドは、８５％を超える、例えば、純度８７．５
％を超える、純度９０．０％を超える、純度９２．５％を超える、純度９５％を超える、
純度９７．５％を超える、または純度９９％を超える純度で提供される。
【０１１１】
別の実施形態において、金属アルコキシドは、マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシド
である。
【０１１２】
別の実施形態において、マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドは、８５％を超える純
度で提供される。例えば、純度８７．５％を超える、純度９０．０％を超える、純度９２
．５％を超える、純度９５％を超える、純度９７．５％を超える、または純度９９％を超
える。
【０１１３】
別の実施形態において、金属アルコキシドはマグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドで
あり、ＣＭＸ２１２およびＣＭＸ２０３からＣＭＸ２２５への変換率は、８０％、８５％
、９０％または９５％を超える。
【０１１４】
別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａに適した温度は約８０℃であり、反応は
約４時間で完了する。
【０１１５】
別の実施形態において、水性抽出に使用される水溶液は、ＨＣｌ水溶液である。
【０１１６】
別の実施形態において、ＣＭＸ２２５を抽出するための適切な有機溶媒は、酢酸イソプ
ロピルである。
【０１１７】
別の実施形態において、水性抽出ステップの後に真空蒸留が用いられる。
【０１１８】
別の実施形態において、溶媒（例えば、酢酸イソプロピルまたはＤＭＦ）はメタノール
に取り換えられる。
【０１１９】
その後、手順Ａのステップ２Ｂを参照して、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミ
ノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メ
チル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル（ＣＭＸ００１）は、ＣＭ
Ｘ２２５を、適切な脱保護剤（例えば、塩化水素、塩化アセチル）と、適切な溶媒（例え
ば、メタノール）中、反応が完了するまで接触させることによって調製する。適切な溶媒
系（例えば、メタノール：アセトン：水、エタノール、メタノール）を使用して、ＣＭＸ
００１を再結晶させる。
【０１２０】
別の実施形態において、ＣＭＸ２２５の脱保護は、塩化水素ガスを用いて完了する。
【０１２１】
別の実施形態において、脱保護反応の温度は、０から２０℃の間、例えば５から１５℃
の間に保たれる。
【０１２２】
別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ｂを水でクエンチし、ｐＨを約２．３〜２
．７、例えば約２．５に調整する。
【０１２３】
別の実施形態において、適切な溶媒系によるＣＭＸ００１の再結晶は、９１％を超える
（例えば、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９７．５％超、９８％超、９９％
超、または９９．５％超の）純度を有する材料を生成する。
【０１２４】
別の実施形態において、適切な溶媒系によるＣＭＸ００１の再結晶は、形態Ａを生成す
る。好ましくは、形態Ａは、９１％を超える（例えば、９２％超、９３％超、９４％超、
９５％超、９７．５％超、９８％超、９９％超、または９９．５％超の）純度を有する。
【０１２５】
一実施形態において、形態Ａは水和物ではない。
【０１２６】
他の実施形態において、形態Ａは、溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物、エタノー
ル溶媒和物またはイソプロパノール溶媒和物である。
【０１２７】
別の実施形態において、形態Ａは、非化学量論的溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和
物、エタノール溶媒和物またはイソプロパノール溶媒和物である。
【０１２８】
別の実施形態において、形態Ａは、脱溶媒和された溶媒和物、例えば、脱溶媒和された
メタノール溶媒和物、脱溶媒和されたエタノール溶媒和物または脱溶媒和されたイソプロ
パノール溶媒和物である。
【０１２９】
別の実施形態において、適切な溶媒系によるＣＭＸ００１の再結晶は、ＨＰＬＣ  ＡＵ
Ｃ（曲線下面積）により純度９９％超の純度を有する材料を生成する。
【０１３０】
別の実施形態において、ＣＭＸ００１の合成においてカラムクロマトグラフィーは使用
されない。
【０１３１】
別の実施形態において、ＣＭＸ００１は、遊離酸として単離される。
【０１３２】
別の実施形態において、ＣＭＸ００１は、メタノールから再結晶される。
【０１３３】
別の実施形態において、ＣＭＸ００１は、メタノールから、２０℃以上の温度で再結晶
および単離される。
【０１３４】
別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａおよび２Ｂは、５％未満のＮ４−アルキ
ル化ＣＭＸ００１をもたらす。別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａおよび２Ｂ
は、４％未満のＮ４−アルキル化ＣＭＸ００１をもたらす。別の実施形態において、手順
Ａのステップ２Ａおよび２Ｂは、３％未満のＮ４−アルキル化ＣＭＸ００１をもたらす。
別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａおよび２Ｂは、２％未満のＮ４−アルキル
化ＣＭＸ００１をもたらす。別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａおよび２Ｂは
、１．５％未満のＮ４−アルキル化ＣＭＸ００１をもたらす。別の実施形態において、手
順Ａのステップ２Ａおよび２Ｂは、１．０％未満のＮ４−アルキル化ＣＭＸ００１をもた
らす。別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａおよび２Ｂは、０．７５％未満のＮ
４−アルキル化ＣＭＸ００１をもたらす。別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａ
および２Ｂは、０．５％未満のＮ４−アルキル化ＣＭＸ００１をもたらす。別の実施形態
において、手順Ａのステップ２Ａおよび２Ｂは、０．４％未満のＮ４−アルキル化ＣＭＸ
００１をもたらす。別の実施形態において、手順Ａのステップ２Ａおよび２Ｂは、０．３
％未満のＮ４−アルキル化ＣＭＸ００１をもたらす。
【０１３５】
別の実施形態において、別の金属アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）が
ステップ２Ａにおいてマグネシウムｔ−ブトキシドの代わりに使用され、Ｎ４−アルキル
化ＣＭＸ００１のレベルはマグネシウムｔ−ブトキシドを使用するよりも有意に高い（例
えば、少なくとも５倍高い）。
【０１３６】
手順Ｂ：ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］
−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩（ＣＭＸ２０
３）の合成
スキーム２
【化８】
2016094388.tif 000009
ステップ１：３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール（５）の合成
【化９】
2016094388.tif 000010
メタンスルホン酸ヘキサデシル（４）は、１−ヘキサデカノール（３）を、塩化メタン
スルホニルと、アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）等の適切な塩基の存在下
、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な反応温度（例えば、室温未満の温度
から３０℃）で、反応の完了まで、典型的には０．５から４時間、例えば１から２時間接
触させることによって調製する。３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール（５
）は、１，３−プロパンジオール（１）を、（４）と、金属水素化物（例えば、水素化ナ
トリウム）等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン（Ｎ
ＭＰ））中、適切な反応温度（例えば、周囲温度から昇温）で、反応の完了まで、典型的
には１２から２８時間接触させることによって調製する。
【０１３７】
ステップ２Ａおよび２Ｂ：ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウ
ム塩（ＣＭＸ２０３）の合成
【化１０】
2016094388.tif 000011
ＣＭＸ２０３は、ジエチル（トシルオキシ）メチルホスホネート（６）を、ブロモトリ
メチルシランと、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中、適切な反応温度（例えば、
周囲温度から昇温）で、反応の完了まで、典型的には１から４時間、例えば１から２時間
接触させることによって調製する。得られた混合物を、ハロゲン化剤（例えば、塩化オキ
サリル）と、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド）の存在下、適切な温度（例えば、周囲温度）で、反応の完了まで
、典型的には８から２０時間、例えば１２から１６時間接触させる。得られた（ジクロロ
ホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（７）を、（ヘキサデシルオキシ）
プロパン−１−オール（５）と、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、反応が完了
するまで接触させる。ジエチル（トシルオキシ）メチルホスホネートは、Ｌａｃａｍａｓ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）から市販されている。
【０１３８】
本発明の別の好ましい実施形態を、手順Ｂにおいて描写する。該手順は、ホスホン酸，
Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ［３−（ヘキ
サデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩（ＣＭＸ２０３）を調製するための
改良された方法について記述している。本明細書においては、ステップ１、２Ａおよび２
Ｂについて記述されている。
【０１３９】
手順Ｂのステップ１を参照して、３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール（
５）は、１，３−プロパンジオール（１）を、メタンスルホン酸ヘキサデシル（４）と、
金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒（例え
ば、ＮＭＰ）中、適切な反応温度（例えば、周囲温度から昇温）で、反応が完了するまで
接触させることによって調製する。
【０１４０】
別の実施形態において、３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール（５）は、
アセトニトリルから再結晶される。
【０１４１】
別の実施形態において、ヘキサデカノール（３）は高純度で提供される。例えば、ヘキ
サデカノール（３）は、純度９５％を超える、純度９６％を超える、純度９７％を超える
、純度９８％を超える、純度９９％を超える、または純度９９．５％を超える。
【０１４２】
別の実施形態において、ＮＭＰは高純度で提供される。具体的には、ＮＭＰはブチロラ
クトン化学的不純物を含まない。例えば、ＮＭＰは、純度９５％を超える、純度９６％を
超える、純度９７％を超える、純度９８％を超える、純度９９％を超える、または純度９
９．５％を超える。
【０１４３】
その後、手順Ｂのステップ２Ａを参照して、中間体（ジクロロホスホリル）メチル４−
メチルベンゼンスルホネート（７）は、ジエチル（トシルオキシ）メチルホスホネート（
６）を、ブロモトリメチルシランと、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中、適切な
反応温度（例えば、周囲温度から昇温）で、反応が完了するまで接触させることによって
調製する。得られた混合物を、ハロゲン化剤（例えば、塩化オキサリル）と、適切な溶媒
（例えば、ジクロロメタン）中、適切な触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
の存在下、適切な温度（例えば、周囲温度）で、反応が完了するまで接触させる。
【０１４４】
その後、手順Ｂのステップ２Ｂを参照して、ＣＭＸ２０３は、７を、５と、ピリジンを
添加した適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な温度（例えば、−５から５℃
）で、反応が完了するまで接触させることによって調製する。得られた混合物を適正な溶
媒（例えば、水）でクエンチする。分離前に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、酸（
例えば、塩酸）でｐＨを２．０に調整すると、ＣＭＸ２０３遊離酸が形成される。次いで
、有機層を分離し、濃縮し、その後、適正な溶媒（例えば、２−プロパノール）に溶解し
、水酸化ナトリウムを添加して、遊離酸をＣＭＸ２０３に変換する。ＣＭＸ２０３を沈殿
物として収集する。好ましい方法において、カラムクロマトグラフィーによる精製は必要
ない。例えば、ｐＨを調整した後に分離された有機層は、カラムクロマトグラフィーによ
る精製を必要としない。
【０１４５】
別の実施形態において、手順Ｂのステップ２Ｂは、反応物をクエンチング剤（例えば、
重炭酸ナトリウム）でクエンチすることと、酸（例えば、塩酸）でｐＨを２に調整した後
、ＣＭＸ２０３遊離酸含有層を分離することとを含む。
【０１４６】
別の実施形態において、手順Ｂのステップ２Ｂは、別の溶媒（例えば、ジエチルエーテ
ル）ではなくジクロロメタンを溶媒として使用することを含む。
【０１４７】
ＣＭＸ２０３の合成中に、副生成物であるトシルオキシメチルホスホン酸（「ＣＭＸ２
４７」）が形成され、２−プロパノール、または実施例５において記述されている溶媒系
の１つからの再結晶によって除去される。
【化１１】
2016094388.tif 000012
【０１４８】
別の実施形態において、ＣＭＸ２０３は、２−プロパノールから再結晶される。別の実
施形態において、ＣＭＸ２０３は、実施例５において記述されている溶媒系から再結晶さ
れる。
【０１４９】
別の実施形態において、適切な溶媒系によるＣＭＸ２０３の再結晶は、９９％以上の純
度を有する材料を生成する。
【０１５０】
別の実施形態において、適切な溶媒系によるＣＭＸ２０３の再結晶は、１％以下、例え
ば、０．５％以下、０．２５％以下、０．１％以下、または０．０１％以下のＣＭＸ２４
７を有する材料を生成する。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、望ましい薬物動態特徴を有する組成物（例えば、経
口剤形）を提供する。該組成物は、９１％を超える純度を有する、または形態Ａである式
（Ｉ）の化合物の、代謝産物（すなわち、シドフォビル）の血中レベルが腎臓毒性の起こ
るレベルより低いままであるような代謝をさらに提供する。
【０１５２】
本発明は、対象、例えば免疫不全対象における１種または複数のウイルス感染の治療ま
たは予防のための、高純度を有する、または特定の形態学的形態（例えば、形態Ａ）であ
る化合物、本明細書において記述されている組成物、および方法を提供する。免疫不全対
象は、臓器移植レシピエント、血液透析を受けている患者、がん患者、免疫抑制薬を服用
中の患者、およびＨＩＶ感染患者を含む。本発明は、免疫不全対象、および免疫不全にな
るリスクがあるが免疫不全の症状を未だ呈していない対象の治療的および／または予防的
処置を企図している。免疫不全になるリスクがある対象の例は、免疫抑制薬または化学療
法薬を摂取している対象、がんを有する対象、およびＨＩＶに感染している対象を含むが
これらに限定されない。
【０１５３】
［医薬組成物］
本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤ま
たは担体と組み合わせて含む、医薬組成物も提供する。
【０１５４】
「医薬組成物」は、本発明の化合物を、対象への投与に適した形態で含有する製剤であ
る。一実施形態において、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例
えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアゾール吸入器の単一ポンプ、またはバイアル
を含む様々な形態のいずれかである。単位用量の組成物中の活性成分（例えば、開示され
ている化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤）の分量は有効量で
あり、関与する特定の治療によって変動する。当業者であれば、時折、患者の年齢および
状態に応じて投薬量に日常的な変動を与える必要があることを理解するであろう。投薬量
は、投与ルートによっても決まることになる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、
静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含む様々なル
ートが企図されている。本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、散剤、スプレ
ー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および
吸入剤を含む。一実施形態において、活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される
担体と、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。
【０１５５】
本明細書において使用される場合、語句「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断
の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的なベネフィット／
リスク比に見合った他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて
使用するのに適した、化合物、材料、組成物、担体および／または剤形を指す。
【０１５６】
「薬学的に許容される添加剤または担体」は、概して安全、非毒性であり、生物学的に
も別様にも、望ましくないものでない医薬組成物を調製する際に有用な添加剤または担体
を意味し、獣医学への使用およびヒトの薬学への使用に許容される添加剤を含む。「薬学
的に許容される添加剤」は、本明細書および請求項において使用される場合、１つおよび
複数のそのような添加剤を両方含む。
【０１５７】
本発明の医薬組成物は、その意図された投与ルートに適合するように製剤化される。投
与ルートの例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（
局所）および経粘膜投与を含む。非経口、皮内または皮下適用に使用される液剤または懸
濁剤は、下記の成分：注射用水、生理食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリ
セリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌賦形剤；ベンジルアルコール
またはメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化
剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等の緩
衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の等張性の調整のための作用物質を
含み得る。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウム等の酸または塩基で調整することができ
る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作られたアンプル、使い捨てシリンジ
または複数回用量バイアルに封入され得る。
【０１５８】
用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、同定された疾患もしくは状
態を治療し、寛解させ、もしくは予防するための、または検出可能な治療効果もしくは阻
害効果を呈するための、医薬品の量を指す。効果は、当技術分野において知られている任
意のアッセイ方法によって検出することができる。対象のための正確な有効量は、該対象
の体重、サイズおよび健康；状態の性質および程度；ならびに投与に選択される治療薬ま
たは治療薬の組合せによって決まることになる。所与の状況の治療有効量は、臨床医の技
量および判断内である日常実験によって決定することができる。特定の態様において、治
療される疾患または状態は、ウイルス感染である。
【０１５９】
任意の化合物について、治療有効量は、例えば腫瘍性細胞の細胞培養アッセイにおいて
、または動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタにおいてのいず
れかで、最初に推定することができる。動物モデルを使用して、適正な濃度範囲および投
与ルートを決定することもできる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける投
与に有用な用量およびルートを決定することができる。治療／予防効能および毒性は、細
胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順、例えばＥＤ５０（母集団の５０％
において治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（母集団の５０％の致死用量）によって決
定され得る。毒性効果と治療効果との用量比が治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０と
して表現され得る。大きい治療指数を呈する医薬組成物が好ましい。投薬量は、用いられ
る剤形、患者の感度、および投与ルートに応じて、この範囲内で変動し得る。
【０１６０】
十分なレベルの活性剤（複数可）を提供するため、または所望の効果を維持するために
、投薬量および投与を調整する。考慮され得る要因は、病状の重症度、対象の全般的健康
、対象の年齢、体重およびジェンダー、食習慣、投与の時期および頻度、薬物組合せ（複
数可）、反応感度、ならびに療法への耐性／応答を含む。長時間作用型医薬組成物は、特
定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、３から４日毎、毎週、または２週間に
１回投与され得る。
【０１６１】
本発明の活性化合物を含有する医薬組成物は、概して公知の方式で、例えば、従来の混
合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化
、封入、または凍結乾燥プロセスによって、製造され得る。医薬組成物は、活性化合物か
ら薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする添加剤および／または助剤を含む１
種または複数の薬学的に許容される担体を使用する、従来の方式で製剤化され得る。当然
ながら、適正な製剤は、選択される投与ルートに依存する。
【０１６２】
注射使用に適した医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散系および無菌
注射溶液または分散系の即時調製用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、適切な担体は、
生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａ
ｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を含む。いずれの事例においても、組
成物は無菌でなくてはならず、かつ、注射容易性が存在する程度に流動性でなくてはなら
ない。製造条件および貯蔵条件下で安定でなくてはならず、かつ、細菌および真菌等の微
生物のコンタミネーション効果に対して保存されなくてはならない。担体は、例えば、水
、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポ
リエチレングリコール等）、およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒で
あってよい。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散
系の事例においては必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって
、維持することができる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば
、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって
達成することができる。多くの事例において、等張剤、例えば、糖、マンニトール（ｍａ
ｎｉｔｏｌ）等の多価アルコール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含むこと
が好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば
モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらされ
得る。
【０１６３】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を適正な溶媒に、必要に応じて上記に列挙した成
分の１つまたはそれらの組合せとともに組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製
できる。概して、分散系は、塩基性分散媒および上記に列挙した成分のうち必要とされる
他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、活性化合物を組み込むことによって調製される。無
菌注射溶液の調製のための無菌粉末の事例において、調製方法は、真空乾燥およびフリー
ズドライであり、これにより、活性成分の粉末および予め無菌濾過したその溶液からの任
意のさらなる所望の成分を産出する。
【０１６４】
経口組成物は、概して、不活性賦形剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。そ
れらをゼラチンカプセルに封入してもよいし、圧縮して錠剤としてもよい。経口治療的投
与の目的で、活性化合物を添加剤とともに組み込み、錠剤、口内錠またはカプセル剤の形
態で使用してよい。経口組成物は、洗口剤として使用するために流動担体を使用して調製
することもでき、ここで、流動担体中の化合物は、経口で適用し、ゆすいで吐き出す、ま
たは飲み込む。薬学的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント材料が、組成物の
一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、口内錠等は、下記の成分、または同様
の性質の化合物のいずれかを含有し得る：微結晶性セルロース、トラガカントガムもしく
はゼラチン等の結合剤；デンプンもしくはラクトース等の添加剤；アルギン酸、プリモゲ
ル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）もしくはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム
もしくはステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動
促進剤；スクロースもしくはサッカリン等の甘味剤；または、ペパーミント、サリチル酸
メチルもしくはオレンジ香味剤等の香味剤。
【０１６５】
吸入による投与では、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素等のガスを含有する
加圧容器もしくは分注器、またはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で送達さ
れる。
【０１６６】
全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与
では、障壁に浸透するのに適した浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤は
、当技術分野において概して公知であり、例えば、経粘膜投与では、洗浄剤、胆汁塩、お
よびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔用スプレー剤または坐剤の使用を介し
て遂行することができる。経皮投与では、活性化合物は、当技術分野において概して公知
である通りの、軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤に製剤化される。
【０１６７】
活性化合物は、移植片およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤等、体から
の迅速な排除に対して化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製することが
できる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルト
エステルおよびポリ乳酸等の、生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。そのよう
な製剤の調製のための方法は、当業者には明らかとなるであろう。材料は、Ａｌｚａ  Ｃ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から
市販のものを入手してもよい。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル
抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む）を薬学的に許容される担体として
使用してもよい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号において記述され
ている通りの、当業者によく知られている方法に従って調製できる。
【０１６８】
投与の簡便性および投薬量の均一性のために、経口または非経口組成物を投薬量単位形
態で製剤化することがとりわけ有利である。投薬量単位形態は、本明細書において使用さ
れる場合、治療される対象のための単位投薬量としてふさわしい、物理的に不連続な単位
を指し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定分量の活性化合物を
、必要とされる医薬担体と併せて含有する。本発明の投薬量単位形態の仕様は、活性化合
物の独自の特徴および達成される特定の治療効果によって左右され、それらに直接的に依
存する。
【０１６９】
治療への応用において、本発明に従って使用される医薬組成物の投薬量は、選択される
投薬量に影響を及ぼす他の要因の中でも、作用物質、レシピエント患者の年齢、体重およ
び臨床状態、ならびに療法を施す臨床医または実務家の経験および判断に応じて変動する
。投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまでの範囲であってよい。好
ましい態様において、投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲で
あってよい。一態様において、用量は、単回、分割または連続用量（その用量は、患者の
体重（単位：ｋｇ）、体表面積（単位：ｍ２）および年齢（単位：歳）に応じて調整され
得る）で、約１ｍｇから約１ｇ、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００
ｍｇ、約４０ｍｇから約４００ｍｇ、または約５０ｍｇから約４００ｍｇの範囲内となる
であろう。ある特定の実施形態において、剤形当たりの量は、約０．１ｍｇから約１００
０ｍｇ、例えば、約０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５
、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、
８５、９０、９５または１００ｍｇ以上となり得る。一実施形態において、該量は約２０
ｍｇであってよく、一実施形態において、該量は約５０ｍｇであってよい。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明は、望ましい薬物動態特徴を有する組成物（例えば、医
薬組成物）を提供する。例えば、本発明の組成物は、治療的に活性な形態（すなわちシド
フォビル）への代謝後に毒性（例えば、腎臓毒性）を誘発しない代謝産物の血中レベルを
もたらす、式（Ｉ）の化合物の血中レベルを提供し得る。
【０１７１】
医薬品の有効量は、臨床医または他の有資格観察者が指摘している通りの客観的に識別
可能な改良を提供する量である。本明細書において使用される場合、用語「投薬量有効方
式（ｄｏｓａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｍａｎｎｅｒ）」は、対象または細胞において
所望の生物学的効果を生成する活性化合物の量を指す。
【０１７２】
別の実施形態において、ＣＭＸ００１または本発明の別の組成物は、単回用量として対
象に投与され得る。別の実施形態において、ＣＭＸ００１または本発明の別の組成物は、
複数回用量で対象に投与され得る。複数回用量は、定期的に、例えば、１２時間毎に１回
、１日に１回、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎、９日毎、１
０日毎、１１日毎、１２日毎、１３日毎、１４日毎または１５日毎に投与され得る。例え
ば、用量は、週に２回投与され得る。その上、各個々の用量は、同じまたは異なる投薬量
で投与され得る。
【０１７３】
例えば、対象には、２ｍｇ／ｋｇの初回用量、続いて２ｍｇ／ｋｇでの１または複数回
の追加用量が投与され得る。例えば、対象には、２ｍｇ／ｋｇの初回用量、続いて１ｍｇ
／ｋｇでの１または複数回の追加用量が投与され得る。例えば、対象には、２ｍｇ／ｋｇ
の初回用量、続いて３ｍｇ／ｋｇでの１または複数回の追加用量が投与され得る。例えば
、対象には、４ｍｇ／ｋｇの初回用量、続いて４ｍｇ／ｋｇでの１または複数回の追加用
量が投与され得る。
【０１７４】
複数回用量を、可変の時間間隔で投与してもよい。例えば、最初の２、３、４、５、６
、７または８回以上の用量を６日の間隔で投与し、続いて追加の用量を７日の間隔で投与
してよい。例えば、最初の２、３、４、５、６、７または８回以上の用量を７日の間隔で
投与し、続いて追加の用量を３日の間隔で投与してよい。
【０１７５】
別の実施形態において、本発明は、対象におけるウイルス感染の治療的および／または
予防的処置のための、９１％を超える純度を有する、または形態Ａである式（Ｉ）の化合
物を含む経口剤形であって、前記化合物の２ｍｇ／ｋｇの投薬量でのヒトへの投与時に、
約２０００から約４０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、例えば約２５００から約３０００ｈ＊ｎｇ／
ｍＬの前記化合物のＡＵＣ０−ｉｎｆを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施形
態において、前記化合物のＡＵＣ０−ｉｎｆは、約２０００、２１００、２２００、２３
００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１
００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９
００もしくは４０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、またはその中の任意の範囲である。ＡＵＣ０−ｉ
ｎｆは、当技術分野においてよく知られている、本明細書の実施例において記述されてい
る通りの方法のいずれかによって決定することができる。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明は、対象におけるウイルス感染の治療的および／または
予防的処置のための、９１％を超える純度を有する、または形態Ａである式（Ｉ）の化合
物を含む経口剤形であって、前記化合物の２ｍｇ／ｋｇの投薬量でのヒトへの投与時に、
約１００から約５００ｎｇ／ｍＬ、例えば約２００から約４００ｎｇ／ｍＬの前記化合物
のＣｍａｘを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施形態において、化合物のＣｍ
ａｘは、約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０
、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０
、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０
、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０
、４９０もしくは５００ｎｇ／ｍＬ、またはその中の任意の範囲である。Ｃｍａｘは、当
技術分野においてよく知られている、本明細書の実施例において記述されている通りの方
法のいずれかによって決定することができる。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、対象におけるウイルス感染の治療的および／または
予防的処置のための、９１％を超える純度を有する、または形態Ａである式（Ｉ）の化合
物を含む経口剤形であって、前記式（Ｉ）の化合物の２ｍｇ／ｋｇの投薬量でのヒトへの
投与時および前記式（Ｉ）の化合物のシドフォビルへの代謝時に、前記式（Ｉ）の化合物
のＣｍａｘの約３０％未満である、例えば、前記式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘの約２０％
未満である前記シドフォビルのＣｍａｘを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施
形態において、代謝産物（すなわち、シドフォビル）のＣｍａｘは、式（Ｉ）の化合物の
Ｃｍａｘの約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、また
は１０％未満である。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、９１％を超える純度を有する、または形態Ａである
式（Ｉ）の化合物を含む経口剤形であって、前記式（Ｉ）の化合物の２ｍｇ／ｋｇの投薬
量でのヒトへの投与時に、約１０００から約５０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、例えば約１５００
から約４０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬのシドフォビルのＡＵＣ０−ｉｎｆを提供する経口剤形を
提供する。いくつかの実施形態において、シドフォビルのＡＵＣ０−ｉｎｆは、約１００
０、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８０
０、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６０
０、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４０
０、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２０
０、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００もしくは
５０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、またはその中の任意の範囲である。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明は、９１％を超える純度を有する、または形態Ａである
式（Ｉ）の化合物を含む経口剤形であって、前記式（Ｉ）の化合物の２ｍｇ／ｋｇの投薬
量でのヒトへの投与時に、約１０から約１００ｎｇ／ｍＬ、例えば約２０から約７０ｎｇ
／ｍＬのシドフォビルのＣｍａｘを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施形態に
おいて、式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘは、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０
、８０、９０もしくは１００ｎｇ／ｍＬ、またはその中の任意の範囲である。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、経口剤形は、上述した薬物動態特徴、例えば、式（Ｉ）
の化合物もしくは代謝産物（すなわちシドフォビル）のＡＵＣ０−ｉｎｆもしくはＣｍａ
ｘ、または代謝産物（すなわちシドフォビル）対式（Ｉ）の化合物のＣｍａｘ比のうち複
数、例えば、任意の組合せでの２、３、４つ以上の薬物動態特徴を提供する。
【０１８１】
組成物の薬物動態挙動は、母集団内の対象によって幾分変動することになる。本発明の
組成物について上述した数字は、母集団における平均的挙動に基づく。本発明は、ある特
定の対象はその範囲外となり得ると理解されているものの、平均して開示されている範囲
内に入る組成物を包含することが意図されている。
【０１８２】
医薬組成物は、投与の指示書と一緒に、容器、パックまたは分注器に含まれ得る。
【０１８３】
本発明の化合物は、塩をさらに形成することができる。これらの形態もすべて、特許請
求されている発明の範囲内に企図されている。
【０１８４】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩
または塩基塩を作製することによって修飾される本発明の化合物の誘導体を指す。薬学的
に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物塩または有機酸塩、カルボン酸等の
酸性残基のアルカリ塩または有機塩等を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容され
る塩は、例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩または
第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩は、２−アセトキシ安
息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、重炭酸、カルボン酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−
エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコー
ル酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉ
ｃ）、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒ
ドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラ
ウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸
（ｎａｐｓｙｌｉｃ）、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン
酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓ
ｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、
酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般にあるアミン酸、例えば、グリシン、アラニン
、フェニルアラニン、アルギニン等から選択される無機および有機酸に由来するものを含
むがこれらに限定されない。
【０１８５】
薬学的に許容される塩の他の例は、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビ
ン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベン
ゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３
−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ムコン酸等を含む
。本発明は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属
イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンによって置き換えられている場合
、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エチレンジア
ミン、イミダゾール、リジン、アルギニン、モルホリン、２−ヒドロキシエチルモルホリ
ン、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジ
ルアミン、水酸化テトラメチルアンモニウム等の有機塩基と配位している場合のいずれか
に形成される塩も包含する。
【０１８６】
薬学的に許容される塩へのすべての言及は、同じ塩の、本明細書において定義されてい
る通りの溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）を含むことを理解すべきで
ある。
【０１８７】
本発明の化合物は、エステル、例えば薬学的に許容されるエステルとして調製すること
もできる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メ
チル、エチルまたは他のエステルに変換され得る。また、化合物中のアルコール基は、そ
の対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換さ
れ得る。
【０１８８】
本発明の化合物は、プロドラッグ、例えば薬学的に許容されるプロドラッグとして調製
することもできる。用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書におい
ては交換可能に使用され、活性な親薬物をインビボで放出する任意の化合物を指す。医薬
品の多数の望ましい品質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティー、製造等）を強化
することが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達され得る。故に
、本発明は、現在特許請求されている化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およ
びそれを含有する組成物を網羅することを意図するものである。「プロドラッグ」は、そ
のようなプロドラッグが対象に投与されると、本発明の活性な親薬物をインビボで放出す
る、任意の共有結合した担体を含むことを意図するものである。本発明におけるプロドラ
ッグは、化合物中に存在する官能基を、日常的な操作またはインビボのいずれかで修飾を
開裂して親化合物とするような手法で修飾することによって調製される。プロドラッグは
、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで
開裂され得る任意の基と結合して、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル
、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基をそれぞれ形成する、本発明の化合物を含む。
【０１８９】
プロドラッグの例は、エステル（例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、
ホルメート、ホスフェート、サルフェートおよびベンゾエート誘導体）およびヒドロキシ
官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官
能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、Ｎ−アシ
ル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、アミノ官能基の、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基
およびエナミノン、本発明の化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基の、オキシム、ア
セタール、ケタールおよびエノールエステル等を含むがこれらに限定されず、Ｂｕｎｄｅ
ｇａａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、１〜９２頁、Ｅｌｅｓｅｖ
ｉｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照されたい。
【０１９０】
化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグは、経口的
に、鼻腔内に、経皮的に、経肺、吸入により、口腔内に、舌下に、腹腔内に（ｉｎｔｒａ
ｐｅｒｉｎｔｏｎｅａｌｌｙ）、皮下に、筋肉内に、静脈内に、直腸内に、胸膜内に、く
も膜下腔内におよび非経口的に投与される。一実施形態において、化合物は経口的に投与
される。当業者であれば、ある特定の投与ルートの利点を認識するであろう。
【０１９１】
化合物を利用する投薬レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別および医学的状
態；治療される状態の重症度；投与ルート；患者の腎機能および肝機能；ならびに、用い
られる特定の化合物またはその塩を含む様々な要因に従って選択される。通常の知識を有
する医師または獣医は、状態の進行を予防し、それに対抗し、または阻止するために必要
とされる薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。
【０１９２】
本発明の開示されている化合物の製剤および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１
９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９５）にお
いて見ることができる。ある実施形態では、本明細書において記述されている化合物およ
び薬学的に許容されるその塩は、医薬調製物において薬学的に許容される担体または賦形
剤と組み合わせて使用される。適切な薬学的に許容される担体は、不活性固体充填剤また
は賦形剤、および滅菌水溶液または有機溶液を含む。化合物は、そのような医薬組成物中
に、本明細書において記述されている範囲内の所望の投薬量を提供するのに十分な量で存
在することになる。
【０１９３】
本明細書において開示されている方法は、所望化合物の大規模および小規模両方の調製
に適していることが理解されよう。本明細書において記述されている方法の好ましい実施
形態において、ホスホン酸エステルは、大規模で、例えば実験／研究室規模ではなく工業
生産規模で調製することができる。例えば、本開示の方法によるバッチ型プロセスは、少
なくとも１ｇ、または少なくとも５ｇ、または少なくとも１０ｇ、または少なくとも１０
０ｇ、または少なくとも１ｋｇ、または少なくとも１００ｋｇのホスホン酸エステル生成
物のバッチの調製を可能にする。さらに、該方法は、ＨＰＬＣによって測定した際に少な
くとも９８％または少なくとも９８．５％の純度を有するホスホン酸エステル生成物の調
製を可能にする。本開示による好ましい実施形態において、これらの生成物は、いかなる
形態のクロマトグラフィー（例えば、ガスクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＬＣ、サ
イズ排除クロマトグラフィー等）による精製も伴わない反応シーケンスで得られる。
【０１９４】
本明細書において言及されているすべての特許、特許出願および刊行物は、引用するこ
とにより本明細書の一部をなすものとする。しかしながら、明確な定義を含有する特許、
特許出願または刊行物が参照により組み込まれる場合、それらの明確な定義は、それらが
見られる組み込まれた特許、特許出願または刊行物に当てはまるものであり、本願の文章
の残り、特に本願の請求項には当てはまらないことを理解すべきである。
【０１９５】
本発明について、その好ましい具体的な実施形態と併せて記述してきたが、前述の記述
およびこの後の実施例は、例証することを意図するものであり、本発明の範囲を限定する
ものではないことを理解されたい。本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更が為
され得、均等物が置換され得ること、さらに、本発明が関連する技術分野の当業者には他
の態様、利点および修正形態が明らかとなるであろうことが、当業者には理解されよう。
【０１９６】
本明細書において使用されるすべてのパーセンテージおよび比率は、特記されていない
限り、重量によるものである。本発明の他の特色および利点は、異なる例から明らかであ
る。提供されている例は、本発明を実践する上で有用な異なる成分および方法論を例証す
るものである。例は、特許請求されている発明を限定するものではない。本開示に基づい
て、当業者は、本発明を実践するために有用な他の成分および方法論を同定し用いること
ができる。
【０１９７】
［実施例］
別段の指定がない限り、実施例において記述されている化合物について使用される分析
機器およびパラメーターは、次の通りである。
【０１９８】
ＮＭＲデータは、Ｊｅｏｌ  ３００、モデルＪＮＭ−ＥＣＰ３００で獲得した。試料は
であった。ＣＭＸ２１２のＮＭＲ試料は、Ｄ６−ＤＭＳＯ中で調製した（約１０ｍｇ／
ｍｌ）。ＣＭＸ００１のＮＭＲ試料は、ＣＭＸ００１で飽和したＤ３−ＭｅＯＤ溶液であ
った。
【０１９９】
ＸＲＤデータは、２から５０度２−シータまでのＣｕ  Ｋα放射線（４０ｋＶ、４４ｍ
Ａ）を用い、ＲｉｇａｋｕアルティマＩＶで、２度／分の走査速度および０．０２０度の
サンプリング幅にて収集した。粉末試料を標準的な試料ホルダー（スライドガラス）に塗
った。分析中、試料スピナーを使用した（６０ｒｐｍ）。
【０２００】
使用したＨＰＬＣ機器は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズであった。分析の詳細は
次の通りである。
試薬および材料
水（Ｈ２Ｏ）、クロマトグラフ品質
メタノール（ＭｅＯＨ）、クロマトグラフ品質
酢酸アンモニウム、ＡＣＳグレード
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ＡＣＳグレード
シトシン参照標準
ＡＣＣ−３３８．１（ＣＭＸ２１２）参照標準
ビス−トリチル不純物標準
０．４５μｍシリンジフィルターカラムが装着されたシリンジ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘシ
ナジーポーラーＲＰ、１５０ｍｍ×３ｍｍ、粒径４μｍ。
移動相調製
５０ｍＭ緩衝溶液：
３．８５ｇの酢酸アンモニウムおよび１８．６ｍｇの二ナトリウムＥＤＴＡを、１０００
ｍＬの水と合わせ、混合して固体を溶解する。０．４５μｍフィルターに通して濾過する
。
移動相Ａ：（３５／６５）５０ｍＭ緩衝溶液／メタノール
３５０ｍＬの５０ｍＭ緩衝溶液および６５０ｍＬのメタノールを合わせる。よく混合し、
５分間音波処理して脱気する。
移動相Ｂ：１００％メタノール
動作パラメーター
検出：２７４ｎｍまたは２２５ｎｍのＵＶ
注入体積：５μＬ
カラム温度：３０℃
流速：０．８ｍＬ／分
【表１】
2016094388.tif 000013
【実施例１】
【０２０１】
（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル］シトシン（
ＣＭＸ２１２）の調製
不活性雰囲気、例えば窒素下、周囲温度で、反応器に、（Ｓ）−トリチルグリシジルエ
ーテル（４０．０ｋｇ、１２６．４ｍｏｌ）、シトシン（１２．８ｋｇ、１１５．２ｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（１．７ｋｇ、１２．３ｍｏｌ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５１．２ｋｇ）を投入し、８５〜９５℃で９時間加熱した。反応混合物を６０〜
７０℃に冷却し、トルエン（１５０．４ｋｇ）でクエンチした。得られたスラリーを−５
から０℃に冷却し、濾過し、トルエン（２５．６ｋｇ）で洗浄し、次いでアセトン（３×
２５．７ｋｇ）で洗浄した。濾過ケーキをアセトン（１２８．０ｋｇ）に懸濁し、およそ
５６℃で３０分間加熱し、次いで０℃未満に冷却し、濾過した。ケーキをアセトン（２５
．６ｋｇ）で洗浄し、４５℃で真空乾燥させて一定重量にし、３２．４ｋｇ（６５．８％
）のＣＭＸ２１２を白色からオフホワイトの固体として産出した。典型的なＨＰＬＣ（Ａ
ＵＣ）純度は、２７４ｎｍの波長で９９％超、２２５ｎｍの波長で９８％超であった。１
Ｈ−ＮＭＲは構造と一致していた。融点＝２１５℃（分解）。
【表２】
2016094388.tif 000014
【実施例２】
【０２０２】
ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）
−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロ
ピル］エステル（ＣＭＸ００１）の調製
不活性雰囲気、例えば窒素下、周囲温度で、反応器に、ＣＭＸ２１２（１４．５ｋｇ、
３３．９ｍｏｌ）、ＣＭＸ２０３（２１．２ｋｇ、３７．２ｍｏｌ）、マグネシウムジ−
ｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１ｋｇ、３５．７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（４４．９ｋｇ）を投入した。反応混合物を７７から８３℃に３から４時間加熱した
。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのおよそ半分が除去されるまで、蒸留に
よって濃縮した。濃縮物を酢酸イソプロピル（１２０．１ｋｇ）で希釈し、合わせた有機
物を０．５Ｍ  ＨＣｌ（およそ４０ガロン）およびブライン（４０ガロン）で連続して洗
浄した。有機相を蒸留して、酢酸イソプロピルを除去した。濃縮物をメタノール（８７．
０ｋｇ）で希釈し、再濃縮して、残留酢酸イソプロピルを除去した。粗製のＣＭＸ２２５
の典型的なＨＰＬＣ（ＡＵＣ）純度は、２２５ｎｍの波長で９２％超、２７４ｎｍの波長
で９４％超であった。粗製のＣＭＸ２２５を含有する濃縮物をメタノール（７６．８ｋｇ
）および塩化水素ガス（３．８ｋｇ）で希釈し、反応器に溶媒レベル未満で投入した（反
応温度を５から１５℃の間に保つために、ＨＣｌガス添加速度を制御することが重要であ
った）。ＨＣｌ添加が完了したら、反応物を１８℃未満で２時間維持し、次いで濾過して
、不溶性材料を除去した。濾液を水（３０．５ガロン）で希釈し、混合物を１．０Ｎ水酸
化ナトリウムで２．３〜２．７にｐＨ調整した。固体を濾過し、水（１１．１ガロン）お
よびアセトン（２×２９．０ｋｇ）で連続して洗浄した。濾過ケーキを、アセトン（１０
１．５ｋｇ）中、およそ４０℃で１時間スラリー化し、次いで濾過し、アセトン（２×２
９．０ｋｇ）で洗浄した。粗製のＣＭＸ００１の典型的なＨＰＬＣ（ＡＵＣ）純度は、２
７４ｎｍの波長で９７％超、２２５ｎｍの波長で７６％超であった。粗生成物を、メタノ
ール（１０１．５ｋｇ）中、７０℃で加熱して、均質な溶液を得、１５〜２５℃に２時間
冷却し、濾過し、メタノール（２９．２ｋｇ）で洗浄した。典型的なＨＰＬＣ（ＡＵＣ）
純度は、１回目の再結晶後、９８％超であった。生成物にメタノール（７５．９ｋｇ）か
ら２回目の再結晶をさせ、濾過し、メタノール（２９．０ｋｇ）で洗浄し、５０℃で真空
乾燥させて一定重量にし、１４．８ｋｇ（７７．７％）のＣＭＸ００１を白色からオフホ
ワイトの固体として産出した。典型的なＨＰＬＣ（ＡＵＣ）純度は、９９％超であった（
図９を参照）。１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致していた（図８（ａ）〜（ｄ）を参照）。
【表３】
2016094388.tif 000015
【０２０３】
ＣＭＸ２２５を生成するのに使用した追加の塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、
ナトリウムメトキシド、およびナトリウムｔｅｒｔ−アミルアルコキシドを含む。
【０２０４】
ＣＭＸ２２５を生成するのに使用した追加の溶媒は、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、ＤＭＡおよ
びＮＭＰを含む。
【表４】
2016094388.tif 000016
【０２０５】
脱トリチル化に使用される追加の酸は、塩化アセチルを含む。
【０２０６】
ＣＭＸ００１を生成するのに使用した追加の溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【０２０７】
再結晶に使用される追加の溶媒は、メタノール：アセトン：水、エタノール、メタノー
ル：アセトン、メタノール：水を含む。
【０２０８】
ＣＭＸ２１２およびＣＭＸ２０３のカップリングにおいてカリウムｔ−ブトキシドを使
用した場合、生じるＮ４−アルキル化（またはビス−アルキル化）副生成物のレベルは、
マグネシウムｔ−ブトキシドを使用するよりも有意に高い（例えば、少なくとも５倍高い
）ことが観察された。
【実施例３】
【０２０９】
メタンスルホン酸ヘキサデシル（４）の調製
不活性雰囲気、例えば窒素下、反応器に、１−ヘキサデカノール３（３．７８ｋｇ）、
無水ジクロロメタン（４０Ｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｋｇ）を投
入した。反応混合物を−５から５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１．８７ｋｇ）を
制御した速度で２時間かけて添加して、反応温度が５℃未満に保たれることを確実にした
。添加が完了した後、混合物を２０から３０℃に加温し、１から２時間撹拌した。反応を
ＧＣ−ＭＳによってモニターし、変換率が９５％以上となったときに完了したとみなした
。反応物を２０から３０℃で維持しながら、水（１５Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、
水（０．５０ｋｇ）で洗浄し、濃縮乾固させて、４を淡黄色固体（４．８７ｋｇ、９６％
）として産出した。典型的なＨＰＬＣ（ＡＵＣ）純度は、９５％超であった。１Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致していた。
【表５】
2016094388.tif 000017
【実施例４】
【０２１０】
３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール（５）の調製
不活性雰囲気、例えば窒素下、反応器に１，３−プロパンジオール（４．０７ｋｇ）お
よびＮＭＰ（３０Ｌ）を投入した。反応物を−５から５℃に冷却し、窒素雰囲気下に保っ
た。水素化ナトリウム（１．０７ｋｇ、鉱油中６０％）を少量ずつ慎重に添加した。添加
が完了した後、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。ＮＭＰ（１０Ｌ）に溶解したメタ
ンスルホン酸ヘキサデシル４（４．３９ｋｇ）の溶液を、２０から５５℃の反応混合物に
ゆっくり添加した。得られた溶液を、２０から３５℃で１２から２８時間撹拌した。反応
をＧＣ−ＭＳによってモニターし、変換率が９５％以上となったときに完了したとみなし
た。反応混合物を−５から５℃まで冷却し、水（１５Ｌ）でゆっくり希釈した。反応物を
酢酸エチル（２×２５Ｌ）で抽出した。有機相を水（２０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮して、褐色油を得た。粗生成物をメタノール（２０Ｌ）に溶解し、２０か
ら３０℃で１２時間熟成させた。得られた固体不純物を濾過し、廃棄し、濾液を濃縮した
。アセトニトリル（４０Ｌ）を濃縮物に添加し、混合物を５から１５℃で１６時間熟成さ
せた。固体を濾過し、２５から３０℃で乾燥させて、５を白色固体（３．１ｋｇ、７７％
）として得た。典型的なＨＰＬＣ（ＡＵＣ）純度は、９５％超であった。１Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致していた。
【表６】
2016094388.tif 000018
【実施例５】
【０２１１】
ホスホン酸，Ｐ−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−，モノ
［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル，ナトリウム塩（ＣＭＸ２０３）の調
製
不活性雰囲気、例えば窒素下、反応器にジエチル（トシルオキシ）メチルオキシホスホ
ネート（６、４．００ｋｇ）および無水アセトニトリル（３６Ｌ）を投入した。反応物に
ブロモトリメチルシラン（６．６５ｋｇ）を慎重に添加した。添加が完了したら、反応物
を２０から３０℃で１時間撹拌し、次いで５５℃に加熱し、さらに２時間撹拌した。混合
物を２０から３０℃に冷却し、真空で濃縮した。濃縮物を無水ジクロロメタン（３６Ｌ）
に溶解し、塩化オキサリル（５．５２ｋｇ）を２時間かけてゆっくり添加した。反応物か
ら過剰なガス発生が観察された。反応物を２時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）（２．０ｍＬ）を添加した。ＤＭＦ添加後、反応物を１２から１６時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮して、（ジクロロホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホネ
ート（７）を褐色油として得た。７を無水ジクロロメタン（３６Ｌ）に溶解し、３−（ヘ
キサデシルオキシ）プロパン−１−オール（５）（３．２５ｋｇ）を添加した。反応物を
−５から５℃に冷却し、ピリジン（２．５６ｋｇ）を滴下添加した。反応が完了した後、
混合物を２０から３０℃で２時間撹拌し、次いで、水（５．０Ｌ）をゆっくり添加するこ
とによってクエンチした。強い発熱のため、最初に５００ｍＬの水を３０分間かけて添加
した。水の残りを１５分間かけて添加した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を３０分間かけ
て添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を６Ｎ塩酸で２．０にｐＨ調整した。有機層を分
離し、水相をジクロロメタン（１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０Ｌ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色油を得た。粗生成物を２−プロパ
ノール（５０Ｌ）に溶解し、６Ｎ水酸化ナトリウム（４．０ｍＬ）を添加した。溶液を２
０から３０℃で３日間保った。沈殿物を濾過によって収集し、２−プロパノール（１２Ｌ
）で洗浄した。濾過ケーキを真空乾燥させて、ＣＭＸ２０３を白色固体（４．５０ｋｇ、
３−（ヘキサデシルオキシ）プロパン−１−オール（５）に基づき７３％）として得た。
【表７】
2016094388.tif 000019
【表８】
2016094388.tif 000020
【実施例６】
【０２１２】
（Ｓ）−Ｎ１−［（２−ヒドロキシ−３−トリフェニルメトキシ）プロピル］シトシン（
ＣＭＸ２１２）の調製
窒素雰囲気下、周囲温度で、反応器に、シトシン、（Ｓ）−トリチルグリシジルエーテ
ル、炭酸カリウムおよび無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを投入した。反応混合物を加
熱し、完了するまで８５から９５℃で維持し、次いで６０から７０℃に冷却した。反応混
合物を水でクエンチし、周囲温度で撹拌し、濾過した。湿潤固体を、トルエンとの共沸（
ａｚｅｏｐｔｒｏｐｉｃ）蒸留によって乾燥させ、２５±５℃に冷却し、濾過した。固体
をアセトン中３５±５℃でスラリー化し、濾過し、生成物が含有する残留溶媒が０．５％
以下になるまで、真空下５０±５℃で乾燥させた。収率：およそ３６．１ｋｇから４０．
９ｋｇ（８４．４から９５．６モル）のＣＭＸ２１２；シトシンに基づき７５から８５％
。プロセスモニタリング：ＨＰＬＣ−反応完了、出発材料（シトシン）は５％以下のＡＵ
Ｃである。
【表９】
2016094388.tif 000021
【実施例７】
【０２１３】
ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）
−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロ
ピル］エステル（ＣＭＸ００１）の調製
窒素雰囲気下、周囲温度で、反応器に、ＣＭＸ２１２、ＣＭＸ２０３、マグネシウムジ
−ｔｅｒｔ−ブトキシドおよび無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを投入した。反応混合
物を加熱し、完了するまで７７から８３℃で維持した。反応混合物をその元の体積のおよ
そ半分に濃縮し、次いで２５から３０℃の間に冷却した。酢酸イソプロピルを反応器に添
加し、０．５Ｍ  ＨＣｌ、次いでブライン溶液で抽出した。有機相を真空蒸留して、酢酸
イソプロピルを除去した。メタノールを添加し、反応物を濃縮して、あらゆる残留酢酸イ
ソプロピルを除去した。得られた中間体（ＣＭＸ２２５）をメタノールに溶解し、冷却し
、塩化水素ガスを、メタノールの表面下、反応器に投入した。反応物を完了するまで撹拌
し、次いで濾過して、あらゆる不溶性材料を除去した。混合物を水でクエンチし、水酸化
ナトリウムでｐＨをおよそ２．５に調整した。得られた固体を濾過し、水、次いでアセト
ンで洗浄した。固体を、アセトン中、およそ４０℃でスラリー化し、濾過した。粗生成物
をメタノールから再結晶させ、乾燥させた。生成物にメタノールから２回目の再結晶をさ
せ、残っている残留溶媒が０．５％以下になるまで、真空下およそ５０℃で乾燥させた。
収率：およそ１２．４ｋｇから１４．３ｋｇ（２２．０から２５．４モル）のＣＭＸ００
１；ＣＭＸ２１２に基づき６５から７５％。プロセスモニタリング：ＨＰＬＣ−ステップ
２Ａ：ＣＭＸ２１２は５％以下のＡＵＣである；ステップ２Ｂ：Ｎ４−アルキル化副生成
物（プロセス不純物）は１％以下のＡＵＣである。
【表１０】
2016094388.tif 000022
【０２１４】
ＣＭＸ２１２の代わりに、ＣＭＸ２０３とカップリングするために（Ｓ）−Ｎ１−［（
２，３−ジヒドロキシ）プロピル］シトシンを使用した場合、同じ反応条件下ではＣＭＸ
００１が形成されないことも分かった。
【実施例８】
【０２１５】
ＷＯ２００５／０８７８８において記述されているホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−
アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ
］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステル（ＣＭＸ００１）の調
製プロセス
【化１２】
2016094388.tif 000023
Ｎ４−モノメトキシトリチル−Ｏ３’−トリチル−ジヒドロキシプロピルシトシン（１
１）の合成：Ｎ４−モノメトキシトリチルシトシン（１０）（３．４４ｇ、８．９ｍｍｏ
ｌ）および水素化ナトリウム（０．０４３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。反応混合物を（Ｓ）−トリチル
グリシジルエーテル（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）で処理し、１０５℃で７時間加熱した
。粗生成物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに
よって精製して、所望生成物を８９％収率で得た。
【０２１６】
Ｎ４−モノメトキシトリチル−Ｏ３’−トリチル−シドフォビル、ヘキサデシルオキシ
プロピルエステル（１２）の合成：水素化ナトリウム（０．１４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を
、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ４−モノメトキシトリチル−Ｏ３’−トリチル−ジヒドロキ
シプロピルシトシン（０．７０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。トルエンスルホ
ニルオキシメチルホスホネート、ヘキサデシルオキシプロピルエステル（ＨＤＰ−ＴｓＯ
ＭＰＡ）（０．８２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を７０℃で２４時間
撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ
、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を
４７％収率で得た。
【０２１７】
ヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル（ＣＭＸ００１）の合成：Ｎ４−モノメト
キシトリチル−Ｏ３’−トリチル−シドフォビル、ヘキサデシルオキシプロピルエステル
（０．３８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を８０％酢酸（１０ｍＬ）で処理し、５５℃で終夜撹
拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン
中２０％メタノール）によって精製して、所望生成物を７０％収率で得た。ＣＭＸ００１
の全収率は１８％であった。
【実施例９】
【０２１８】
ＷＯ２００５／０８７８８において記述されているトルエンスルホニルオキシメチルホス
ホネート、ヘキサデシルオキシプロピルエステル（ＨＤＰ−ＴｓＯＭＰＡ）の調製プロセ
ス
【化１３】
2016094388.tif 000024
トルエンスルホニルオキシメチルホスホン酸ピリジニウム（１３）の合成：トルエンス
ルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチル（６）（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を乾燥ア
セトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴中で冷却し、磁気的に撹拌した。ブロ
モトリメチルシラン（１．４２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を一斉に添加した。混合物を４時間
撹拌した。溶媒を蒸発させると、濃厚な油が残った。メタノール／ピリジン（３０ｍＬ）
を添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をｐ−ジオキサンと合わ
せ、撹拌した。白色結晶を収集し、エタノール（ＥｔＯＨ）から再結晶させて、７５０ｍ
ｇの生成物（７３％）を産出した。
【０２１９】
トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート、ヘキサデシルオキシプロピルエステル
（ＨＤＰ−ＴｓＯＭＰＡ）の合成：乾燥トルエン（２０ｍＬ）中のトルエンスルホニルオ
キシメチルホスホン酸ピリジニウム（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサ
リル（０．３９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）
を一度に添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。トルエンおよび過剰な塩化オキサリル
を真空下で除去した。残留物をトルエン（１０ｍＬ）に再溶解した。３−ヘキサデシルオ
キシ−１−プロパノール（５）（０．８１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
室温で終夜撹拌した。炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液（１０ｍＬ）を混合物に添
加し、これを３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）
に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させて、１グラムの粗生成物を得た
。不純物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＨ／ジクロ
ロメタン）によって除去した。収率＝０．６０ｇ（４０％）。
【０２２０】
ＨＤＰ−ＴｓＯＭＰＡが、トリエチルアンモニウム塩、ナトリウム塩、遊離酸、または
それらの混合物のいずれであったのか、ＷＯ２００５／０８７８８の記述からは不明であ
る。
【実施例１０】
【０２２１】
ＵＳ６，７１６，８２５において記述されている通りの環状シドフォビルを使用するホス
ホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１
−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル
］エステル（ＣＭＸ００１）の調製
【化１４】
2016094388.tif 000025
ＵＳ６，７１６，８２５に記述されている通り、上記スキームのステップ１において、
シドフォビルをＮ，Ｎ−ＤＭＦに懸濁し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリン
−カルボキサミドを添加した。混合物を終夜撹拌して、シドフォビルを溶解した。次いで
、透明溶液を添加漏斗に入れて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを含有する撹
拌された熱ピリジン（６０℃）溶液にゆっくり添加（３０分）した。得られた反応混合物
を１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をシ
リカゲルに吸着させ、勾配溶離（ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ）、続いて５：５：１  Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
生成物を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空で濃縮した。生成物、環状シド
フォビルのＤＣＭＣ塩が４４％収率で単離された。ステップ２において、乾燥Ｎ，Ｎ−Ｄ
ＭＦ中の環状シドフォビルＤＣＭＣ塩の溶液に、１−ブロモ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロパンを投入し、混合物を撹拌し、８０℃で６時間加熱した。溶液を真空で濃縮し、残留
物をシリカゲルに吸着させ、勾配溶離（ＣＨ２Ｃｌ２およびエタノール）を使用するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２
／ＥｔＯＨで溶離した。純粋な生成物を含有する画分を、真空で濃縮した。ヘキサデシル
オキシプロピル−環状シドフォビルが５５％収率で得られた。ステップ３において、ヘキ
サデシルオキシプロピル−環状シドフォビルを０．５Ｍ  ＮａＯＨに溶解し、室温で１．
５時間撹拌した。次いで、５０％酢酸水溶液を滴下添加して、ｐＨを９に調整した。沈殿
したヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビルを濾過によって単離し、水ですすぎ、乾
燥させた。生成物を３：１  ｐ−ジオキサン／水から結晶化させて、ヘキサデシルオキシ
プロピル−シドフォビル（ＨＤＰ−ＣＤＶ、すなわちＣＭＸ００１）を得た。
【０２２２】
［実施例１０Ａ］
実施例１０による、ＵＳ６，７１６，８２５に記述されている通りのプロセスを、次の
通りに軽微な修正を加えて繰り返した。
【０２２３】
ヘキサデシルオキシプロピル−環状シドフォビルの合成：窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ＤＭ
Ｆ（２．０Ｌ）中の環状シドフォビル（３９ｇ、０．１３１ｍｏｌ．、１当量、Ｇｉｌｅ
ａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入したもの）の不均質溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ル−４−モルホリンカルボキサミジン（ＤＣＭＣ）（０．１３１ｍｏｌ、３８．５１ｇ、
１当量）を添加した。これを終夜撹拌した。これにより、反応混合物中の固体のほとんど
を溶解した。この溶液に、１−ブロモ−３−ヘキサデシルオキシプロパン（２３８．４５
ｇ、０．６５６ｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌
した。粗反応混合物を８０℃真空で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲル（３００ｇ）に
吸着させ、カラムクロマトグラフィー（８００ｇのＳｉＯ２）によって精製した。カラム
をジクロロメタン（６Ｌ）で溶離して、過剰な１−ブロモ−３−ヘキサデシルオキシプロ
パンを除去した。次いで、溶媒相を９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（３２Ｌ）に取り換
えた。この溶媒系で生成物を取り出した。画分３０〜３９を合わせて、ヘキサデシルオキ
シプロピル−環状シドフォビル（１７．８ｇ）を２５％収率で得た。
【０２２４】
加水分解後にｐＨを５．５に調整したヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル（Ｈ
ＤＰ−ＣＤＶ）の合成：ヘキサデシルオキシプロピル−環状シドフォビル（４．００ｇ、
１．０当量）に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１１８ｍＬ、８．０当量）を添加した。溶
液を室温で１．５時間撹拌した。加水分解の間中、溶液は濁ったままであった。濃酢酸（
２００ｍＬ）をゆっくり添加することにより、ｐＨを２．７８（所望のｐＨは２．５であ
った）に調整した。このｐＨにおいて、反応物は溶液であった。次いで、３Ｎ  ＮａＯＨ
を使用してｐＨを５．５に調整し、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた固体を濾過し
、風乾させた（３．７６ｇの粗生成物）。この材料を、１００ｍＬの３：１  ｐ−ジオキ
サン／水混合物に６５℃で溶解することによって結晶化させた。不均質反応物を濾過し、
室温で約２時間静置させ、次いで終夜冷蔵庫に入れた。
【０２２５】
生成物を濾過し、１．５時間風乾させた。濾過漏斗を真空オーブンに移し、材料を４６
℃で４８時間乾燥させた。反応により、０．９３ｇのオフホワイトの非晶質固体が産出さ
れた。
【０２２６】
加水分解後にｐＨを４．５１に調整したヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル（
ＨＤＰ−ＣＤＶ）の合成：ヘキサデシルオキシプロピル−環状シドフォビル（４．００ｇ
、１．０当量）に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１１８ｍＬ、８．０当量）を添加した。
溶液を１．５時間撹拌した。加水分解の間中、溶液は濁ったままであった。濃酢酸（９ｍ
Ｌ）を使用して、ｐＨを４．５１（標的は４．５であった）に調整した。得られた固体を
濾過し（固体を３分未満で濾過した）、真空下で終夜乾燥させた。３．５ｇの白色固体（
微粉末）が得られた。この材料をｐ−ジオキサン：水（３：１）から結晶化させた。１０
ｍＬ／ｇの比率を６５℃で使用する最初の試みは失敗に終わった。この比率で溶解する材
料はごくわずかであろう。追加で８５ｍＬのジオキサン：水（３：１）を使用した。不均
質溶液を熱いうちに焼結ガラス漏斗に通して濾過した。濾過にはおよそ２０秒を要した。
溶液を室温に冷却させ、次いで終夜冷蔵庫に入れた。得られた固体を濾過した（固体を１
分未満で濾過した）。固体（白色粉末）を、真空オーブン内、４６℃で４８時間乾燥させ
た（６４３ｍｇ）。
【０２２７】
加水分解後にｐＨを３．５１に調整したヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル（
ＨＤＰ−ＣＤＶ）の合成：ヘキサデシルオキシプロピル−環状シドフォビル（４．００ｇ
、１．０当量）に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１１８ｍＬ、８．０当量）を添加した。
溶液を室温で１．５時間撹拌した。加水分解の間中、溶液は濁ったままであった。濃酢酸
（５５ｍＬ）の滴下添加によってｐＨを３．５１に調整し、反応物を室温で３時間静置さ
せた。生成物を濾過し、終夜風乾させた。得られた白色固体は、朝になっても依然として
湿っていた。上述した他２つの乾燥した粗生成物に基づき、白色固体が完全に乾燥した際
に重さ約３．６ｇであると仮定し、４０ｍＬのｐ−ジオキサン／水の３：１混合物を添加
し、６５℃に加熱することによって結晶化を開始させた。３：１  ｐ−ジオキサン／水を
１０ｍＬずつ添加し続け、そのたびに温度を６５℃に戻した。合計１１０ｍＬの３：１  
ジオキサン／水を６５℃で添加後、材料はほぼ完全に溶解した。混合物を濾過し、室温で
４時間貯蔵し、次いで終夜冷蔵庫に入れた。
【０２２８】
生成物を濾過し、１．５時間風乾させて、１．６１ｇの白色固体を得た。２００ｍｇの
試料を焼結ガラス漏斗上に戻し、４８時間風乾させた。残った１．４１ｇを、真空オーブ
ン内、４６℃で４８時間乾燥させた。焼結ガラス漏斗上の風乾させた試料は、重さ０．２
７ｇであった（１１６−０１８Ｂ）。真空オーブン内で乾燥させた１．４１ｇの試料は、
重さ１．２９ｇであった（１１６−０１８Ａ）。いずれの試料も白色結晶性固体であった
。
【０２２９】
濃酢酸を使用して加水分解後のｐＨを９に調整した場合、ＵＳ６，７１６，８２５に記
述されていたことに反して、ＨＤＰ−ＣＤＶ沈殿が観察されなかったことも観察された。
さらに、加水分解後にｐＨが３．５を超えていた場合、ＨＤＰ−ＣＤＶ遊離酸およびＨＤ
Ｐ−ＣＤＶナトリウム塩の混合物が生じることが観察された。ｐＨを２．７８に調整した
場合、溶液が生じる（不均質溶液から）ことも観察された。理論に縛られることを望むも
のではないが、これは、シトシンアミノ基のプロトン化により、反応溶媒に可溶性である
ＨＤＰ−ＣＤＶ酢酸塩が生じたという事実による可能性が最も高い。この実施例において
生成されたＨＤＰ−ＣＤＶ試料はすべて、実施例２または７において生成された高純度（
９９％ｗｔ／ｗｔ超）と比較して低い純度（７９〜９１％ｗｔ／ｗｔ）のものであった。
【実施例１１】
【０２３０】
ＣＭＸ００１の結晶性研究
Ｘ線粉末回折研究は、上記の実施例２において記述されている方法によって生じたＣＭ
Ｘ００１形態学的形態Ａの４つのロット、すなわちロット番号１〜５、および実施例１０
ＡによるＵＳ６，７１６，８２５に記述されている手順に準じて（すなわち３：１  ｐ−
ジオキサン／水を使用して）粗製のＣＭＸ００１を再結晶させることによって生じたＣＭ
Ｘ００１形態Ｂの１つのロット、すなわちロット番号６について実施した。形態学的形態
Ｂは、ＣＭＸ００１の非化学量論的水和物として特徴づけられた。
【０２３１】
各ロットについてのデータを以下の表１０〜１５に提供し、各ロットのディフラクトグ
ラムを図１〜６として提供する。
【表１１Ａ】
2016094388.tif 000026
【表１１Ｂ】
2016094388.tif 000027
【表１２Ａ】
2016094388.tif 000028
【表１２Ｂ】
2016094388.tif 000029
【表１３Ａ】
2016094388.tif 000030
【表１３Ｂ】
2016094388.tif 000031
【表１４Ａ】
2016094388.tif 000032
【表１４Ｂ】
2016094388.tif 000033
【表１５Ａ】
2016094388.tif 000034
【表１５Ｂ】
2016094388.tif 000035
【表１５Ｃ】
2016094388.tif 000036
【表１６Ａ】
2016094388.tif 000037
【表１６Ｂ】
2016094388.tif 000038
【０２３２】
粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって明白なように、形態Ａのロット番号１〜５は、実
質的に同じ粉末パターンを呈した。実際に、実施例２において記述されているプロセスに
よって生成されたすべてのバッチは、検査した際に、一貫して形態Ａであった。図７の重
ね合わせた粉末Ｘ線ディフラクトグラムによっても明白なように、形態Ａおよび形態Ｂは
、異なる明示的な粉末パターンを呈した。対照的なディフラクトグラムの概要を以下の表
１６に示す。
【表１７】
2016094388.tif 000039
【実施例１２】
【０２３３】
錠剤製剤
ＣＭＸ００１について数種の錠剤含量が開発されている。錠剤は、異なる含量によって
薬物負荷を変動させながら、一般的な混和物から圧縮した。２０ｍｇ、５０ｍｇおよび１
００ｍｇの剤形は、それぞれ、７．３ｍｍ×３．５ｍｍ、７．９ｍｍ×３．８ｍｍおよび
１０．５ｍｍ×４．４ｍｍの寸法を有する丸型の両凸錠剤である。遊離酸としてのＣＭＸ
００１を、２０、５０または１００ｍｇのＣＭＸ００１を含有する直接圧縮の即時放出錠
剤として製剤化した（表１７および１８を参照）。
【表１８】
2016094388.tif 000040
【表１９】
2016094388.tif 000041
【実施例１３】
【０２３４】
安定性研究
５０ｍｇおよび１００ｍｇの錠剤についての安定性研究を完了した。表１９および２０
は、それぞれ５０ｍｇおよび１００ｍｇの錠剤についての結果を示す。
【表２０】
2016094388.tif 000042
【表２１】
2016094388.tif 000043
【実施例１４】
【０２３５】
ＣＭＸ００１モノアンモニウム塩
下記の方法を使用して、ＣＭＸ００１遊離酸をモノアンモニウム塩に変換した。５リッ
トルの丸底フラスコは、機械的撹拌子、温度プローブおよびガス注入口アダプターを備え
ていた。フラスコに、ＣＭＸ００１遊離酸（８７．３ｇ、０．１５５ｍｏｌ）、２−プロ
パノール（１８０ｍｌ）および２８〜３０％水酸化アンモニウム（１３ｍｌ）を投入した
。反応物を撹拌し、還流させて（６２〜８０℃）、溶解を達成した（１０分）。注記：溶
液は１５分を超えて撹拌還流させなかった。溶液を２５℃未満に１６±８時間冷却させた
。混合物を５±５℃に最低でも１時間冷却した。生成物を濾過し、冷やした２−プロパノ
ール（５±５℃、４３０ｍｌ）で洗浄した。生成物、白色固体を、３０〜３５℃で２５時
間１０分±２時間乾燥させた。収率：およそ８６．８ｇ（０．１５モル）のＣＭＸ００１
モノアンモニウム塩；理論上ＣＭＸ００１遊離酸に基づき９６．７％。プロセスモニタリ
ング：ＣＭＸ００１アンモニウム塩溶液のｐＨ。
【０２３６】
等価物
本発明は、その趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化
され得る。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で、本明細書において記述されて
いる発明に対する限定ではなく例証とみなされるべきである。故に、本発明の範囲は、前
述の記述によってではなく添付の請求項によって示され、請求項の意味および等価な範囲
内に入るすべての変更は、その中に包括されることが意図されている。
【図１】
2016094388.tif 000045
【図２】
2016094388.tif 000046
【図３】
2016094388.tif 000047
【図４】
2016094388.tif 000048
【図５】
2016094388.tif 000049
【図６】
2016094388.tif 000050
【図７】
2016094388.tif 000051
【図８（ａ）】
2016094388.tif 000052
【図８（ｂ）】
2016094388.tif 000053
【図８（ｃ）】
2016094388.tif 000054
【図８（ｄ）】
2016094388.tif 000055
【図８（ｅ）】
2016094388.tif 000056
【図８（ｆ）】
2016094388.tif 000057
【図９】
2016094388.tif 000058
【手続補正書】
【提出日】平成27年10月30日(2015.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５．８度２θ、１２．５度２θ、および２４．０度２θにピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする、ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルの形態学的形態Ｂ。
【請求項２】
１１．６度２θにピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の形態学的形態。
【請求項３】
１１．６度２θ、および１７．４度２θにピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の形態学的形態。
【請求項４】
１１．６度２θ、１７．４度２θ、２０．８度２θおよび２１．６度２θにピークをさらに含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の形態学的形態。
【請求項５】
図６において記載されているものと実質的に同様のＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の形態学的形態。
【請求項６】
図７、ロット番号６において記載されているものと実質的に同様のＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の形態学的形態。
【請求項７】
ホスホン酸，［［（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］モノ［３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル］エステルの形態学的形態Ｂと薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
対象におけるウイルス感染の治療のための、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ウイルス感染が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡および小痘瘡、ワクシニア、天然痘、牛痘、ラクダ痘、サル痘、エボラウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルス、または、ジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ）、ＢＫウイルスおよびシミアン空胞化ウイルス４０もしくはシミアンウイルス４０（ＳＶ４０）を含むポリオーマウイルスからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。