(57)【要約】【課題】神経変性疾患等の治療薬の医薬原体として保存する際に同一品質が維持できる優れた保存安定性を有する2-[2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾールの新規結晶及びその製造方法の提供。【解決手段】粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が １１．６°、１５．９°、１７．４°、および２２．１°（それぞれ±０．２°）に主ピークを示す、2-[2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾールの結晶および当該結晶の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が １１．６°、１５．９°、１７．４°、および２２．１°（それぞれ±０．２°）に主ピークを示す、2-[2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾールの結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が１０．２°、１１．６°、１５．９°、１７．４°、１７．９°、２２．１°、２７．２°および２８．５°（それぞれ±０．２°）に主ピークを示す、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、補外開始温度が２１４±５．０℃である吸熱ピークを示す、請求項１又は２記載の結晶。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する神経変性疾患の予防および／または治療剤。
【請求項７】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン舞踏病である、請求項６記載の予防および／または治療剤。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶の有効量を投与することを特徴とする、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防、または理学療法効果の促進方法。
【請求項９】
2-[2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾールをアセトンに懸濁させた後、固体物をろ取することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2-[2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール（以下必要に応じて化合物Ｘと略称することがある）の新規な結晶、及びその製造方法に関する。本発明の化合物Ｘの結晶は、神経変性疾患等の治療薬の医薬原体として実用化が可能な医薬として有用である。更に本発明の化合物Ｘの新規結晶を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
2-[2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール（化合物Ｘ）は、神経変性疾患等の神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療又は予防剤として期待される化合物である（特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１３７３４９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１の実施例１１には、化合物Ｘが黄褐色半固体として得られたことが記載されているが、化合物Ｘの結晶の取得およびその結晶多形の有無については一切記載されていない。
特許文献１記載の製造法を追試したところ、得られた化合物Ｘは固体として取得可能であったが、得られた固体を長期間保管すると、他の結晶へと転移することが確認された。
通常、結晶多形が存在する化合物は結晶形によって種々の性質が相違するため、たとえ同一の化合物であっても全く異なる作用効果をもつことがある。結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、医薬品として要求される均一な品質及び一定の作用効果を確保するためには、保存安定性・耐湿性等に優れた単一の結晶を常に一定して提供することが必要である。
このように、保存安定性・耐湿性に優れた、化合物Ｘの存在形態及びその効率的な製造方法が確立されていないのが現状であり、安定な結晶およびその製造方法が求められてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、神経変性疾患等の治療薬の医薬原体として保存する際に同一品質が維持できる優れた保存安定性を有する化合物Ｘの新規結晶及びその製造方法の提供を目的とする。
本発明者らは、化合物Ｘの安定な結晶多形の探索およびその効率的な製造方法を検討した結果、化合物Ｘの粗結晶を特定の溶媒に懸濁し撹拌することより、非常に優れた保存安定性を有する安定結晶へと転移することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が１１．６°、１５．９°、１７．４°、および２２．１°（それぞれ±０．２°）に主ピークを示す、2-[2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾールの結晶。
〔２〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が１０．２°、１１．６°、１５．９°、１７．４°、１７．９°、２２．１°、２７．２°および２８．５°（それぞれ±０．２°）に主ピークを示す、［１］記載の結晶。
〔３〕示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、補外開始温度が２１４±５．０℃である吸熱ピークを示す、〔１〕又は〔２〕記載の結晶。
〔４〕〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
〔５〕〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤。
〔６〕〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の結晶を有効成分として含有する神経変性疾患の予防および／または治療剤。
〔７〕神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン舞踏病である、〔６〕記載の予防および／または治療剤。
〔８〕〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の結晶の有効量を投与することを特徴とする、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防、または理学療法効果の促進方法。
〔９〕2-[2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾールをアセトンに懸濁させた後、固体物をろ取することを特徴とする、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の結晶の調製方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、神経変性疾患等の治療薬の医薬原体として優れた保存安定性・耐湿性等を有する結晶、及び当該結晶を有効成分として含有する、有用な医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】化合物ＸのフォームＡの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである。
【図２】化合物ＸのフォームＢの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである。
【図３】化合物ＸのフォームＣの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである
【図４】化合物ＸのフォームＡの結晶の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。
【図５】化合物ＸのフォームＢの結晶の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。
【図６】化合物ＸのフォームＣの結晶の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。
【図７】化合物ＸのフォームＡの結晶の水分吸脱着試験（ＧＶＳ）の結果を示すチャートである。
【図８】化合物ＸのフォームＢの結晶の水分吸脱着試験（ＧＶＳ）の結果を示すチャートである。
【図９】化合物ＸのフォームＣの結晶の水分吸脱着試験（ＧＶＳ）の結果を示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明は、2-[2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール（化合物Ｘ）の結晶形に関するものである。
本発明の化合物Ｘの結晶は、溶媒和物（水和物を含む）であってもよく、非溶媒和物（無水物）であってもよく、無水物が好ましい。
水和物としては、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物などが挙げられる。
水和物以外の溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒の溶媒和物が好ましく、エタノール和物結晶（０．５エタノール和物、１．０エタノール和物、１．５エタノール和物）等が挙げられる。
【００１０】
製造法
化合物Ｘは、例えば、以下に示すような５工程を経て合成される。
【００１１】
工程１：4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸の製造工程
4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸は、適当な不活性溶媒中で、4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸と、4-アミノテトラヒドロ-2H-ピランまたはその塩とを塩基の存在下で反応させることにより製造される。
【００１２】
反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
【００１３】
4-アミノテトラヒドロ-2H-ピランの使用量は、4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸１モルに対し、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである。
【００１４】
用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩類；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物類；モルホリン、ピペリジン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン等が挙げられる。また４−アミノテトラヒドロ-2H-ピランを塩基として別途使用してもよい。その使用量は、4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸１モルに対して、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである
【００１５】
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。また、4-アミノテトラヒドロ-2H-ピランを溶媒として使用することもできる。
【００１６】
工程２：3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]安息香酸の製造工程
3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]安息香酸は、適当な不活性溶媒中、4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸を接触還元または金属還元試薬を用いた還元を行うことにより製造される。好ましくは、接触還元法が用いられる。以下、接触還元法について説明する。
【００１７】
接触還元法は、１〜５気圧の水素雰囲気下、または、場合により水素の代わりにギ酸アンモニウムを用い、金属触媒の存在下、約０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲内の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
【００１８】
金属触媒としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられ、その使用量は4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸に対して、通常０．０１％〜１００％重量であり、好ましくは０．１〜５０％重量である。
【００１９】
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールのようなアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２０】
工程３：2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸・塩酸塩の製造工程
2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸・塩酸塩は、適当な不活性溶媒中、3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]安息香酸にアシル化剤を作用させることにより製造される。アシル化剤としては、塩化アセチル等の酸ハロゲン化物、および無水酢酸等の酸無水物等が挙げられる。
【００２１】
反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
【００２２】
アシル化剤の使用量は、3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]安息香酸１モルに対し、通常１〜５モルであり、好ましくは１〜２モルである。
【００２３】
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒；またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２４】
また、工程２の接触還元をアシル化剤存在下で行うことにより、還元後に金属触媒をろ過後、ろ液をそのまま加熱することで、4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸から2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸・塩酸塩を直接合成することもできる。
【００２５】
工程４：N-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミドの製造工程
N-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミドは、縮合剤存在下、適当な不活性溶媒中で、2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸・塩酸塩と2-アミノフェノールとを反応させることにより製造される。
【００２６】
反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
【００２７】
2-アミノフェノールの使用量は、2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸・塩酸塩１モルに対し、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである。
【００２８】
縮合剤としては、例えば、Ｂｏｐ（1H-1,2,3-ベンズトリアゾール-1-イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）、ＥＤＣ（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド）又はその塩酸塩、ＤＣＣ（N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ジエチルホスホリルシアニド等が挙げられる。縮合剤の使用量は、2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸・塩酸塩１モルに対し、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである。
また必要に応じて2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸・塩酸塩に対して１当量から過剰量の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。
【００２９】
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸エチル等のエステル類：テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等が挙げられる。
【００３０】
またN-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミドは、適当な不活性溶媒中で、2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸・塩酸塩とハロゲン化剤とを接触させた後に、2-アミノフェノールを作用させることによっても製造される。
【００３１】
ハロゲン化剤を用いる場合、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
【００３２】
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸・塩酸塩１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜１．５モルである。また、反応系中に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えてもよい。
【００３３】
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；例えば、酢酸エチル等のエステル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；べンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。
【００３４】
工程５：化合物Ｘの製造工程
化合物Ｘは、N-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミドを脱水することにより製造される。具体的には、適当な不活性溶媒中、N-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミドを脱水縮合剤と反応させる。
【００３５】
反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約４８時間である。
【００３６】
脱水縮合剤としては、無水酢酸、無水プロピオン酸等の低級脂肪酸無水物；メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸；オキシ塩化リン、三塩化リン、五酸化二リン、硫酸、ポリリン酸、ホウ酸等の無機酸等が挙げられる。
【００３７】
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム、ジブチルジグライム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；またはこれらの混合溶媒等が用いられる。また、先に記載の脱水縮合剤を溶媒として使用してもよい。
【００３８】
上記製造法を参考に製造された化合物Ｘの結晶（必要に応じ、本結晶形をフォームＢと略称することがある）は、長期保存した場合、他の結晶（必要に応じ、本結晶形をフォームＡと略称することがある）に変化することが確認された。
【００３９】
安定な結晶の取得
上記に記載される化合物ＸのフォームＡの結晶及びフォームＢの結晶を原料として、種々の溶媒で懸濁することで得られた結晶を粉末Ｘ線回折法により評価したところ、化合物Ｘには複数の結晶多形が存在することを見出した。
そのうち、粉末Ｘ線回折において回折角(２θ)が１１．６°、１５．９°、１７．４°、および２２．１°（好ましくは、１０．２°、１１．６°、１５．９°、１７．４°、１７．９°、２２．１°、２７．２°および２８．５°）（それぞれ±０．２°）に特徴的なピークを有する結晶（必要に応じ、フォームＣと略称することがある）が安定な結晶であった。本結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。本結晶は医薬品として用いる場合に保存により品質が変化することなく常に一定した作用効果を発揮することができる。
【００４０】
本発明の結晶であるフォームＣの結晶は、化合物Ｘ（フォームＡ、Ｂの結晶、非晶質、及びその混合物を含む）を溶媒に懸濁させた後、固体物をろ取することにより製造される。
【００４１】
溶媒として、例えば水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、ケトン系溶媒が好ましく、アセトンがより好ましい。懸濁温度は、０℃〜使用する溶媒の還流温度が挙げられ、好ましくは１０℃〜５６℃である。懸濁時間は１分〜１ヶ月の範囲から適宜選択できるが、好ましくは１０分〜４８時間が挙げられる。
【００４２】
このようにして得られた本発明の結晶の解析方法としては、一般的に固体を分析する測定方法を制限なく適用することができるが、好ましくは、粉末X線回折スペクトルにおける回折角（２θ，°）または格子面間隔（ｄ，Å）及び相対強度（％）によって特徴付けられる。粉末X線回折スペクトルの測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。なお、粉末X線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては回折角、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は、結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
【００４３】
また、結晶の解析方法として、単結晶Ｘ線構造解析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、赤外吸収スペクトル、固体ＮＭＲスペクトル等を併用してもよい。これらの測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。
【００４４】
これら解析方法により得られる各スペクトルは、その性質上一定の測定誤差が生じる。スペクトルの誤差が当該誤差範囲にあるピークを有する結晶も本発明の範囲に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の測定の場合は、ｄで表される格子面間隔において、±０．２Åの誤差範囲内にピークを有する結晶、又は２θで表される回折角ピークにおいて、±０．２°の誤差範囲内にピークを有する結晶は本発明に含まれる。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の補外開始温度（Ｔiｍ）、吸熱ピーク温度（Ｔｐｍ）等においては、±５℃が許容される。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の補外開始温度（Ｔiｍ）とは、吸熱ピークの曲線の立ち上がり部分と基線とのそれぞれの外挿線が交わる点の温度を言い、融解ピーク温度（Ｔｐｍ）とは、吸熱ピークのピークトップの温度を言う。
【００４５】
化合物Ｘの結晶（フォームＡ、フォームＢ及びフォームＣの結晶）は、下記物性値を示す。
（１）化合物ＸのフォームＡの結晶
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として
１１．２°、１３．４°、１５．８°、１６．３°、１７．９°、１８．２°、１９．１°、１９．４°、１９．６°、２１．０°、２１．２°、２２．２°、２２．４°、２２．５°、２３．３°、２４．０°、２６．５°、２７．２°、２７．４°、２８．０°、２９．９°、３１．４°及び３４．１°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、好ましくは
１１．２°、１３．４°、１５．８°、１６．３°、１７．９°、１８．２°、１９．１°、１９．４°、１９．６°、２１．０°、２１．２°、２２．４°、２２．５°、２３．３°、２４．０°、２７．４°及び３１．４°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、より好ましくは
１１．２°、１３．４°、１５．８°、１７．９°、１８．２°、１９．１°、１９．４°、２２．５°、２４．０°及び２７．４°（それぞれ±０．２°）に特徴的ピークを示し、特に好ましくは
１１．２°、１７．９°、１９．１°及び２４．０°（それぞれ±０．２°）に主ピークを示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、８６℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する脱水に伴う吸熱ピークを示し、２００℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する脱水により転移した結晶形（フォームＢ）の融解に伴う吸熱ピークを示す。
【００４６】
（２）化合物ＸのフォームＢの結晶
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として
９．７°、１０．９°、１１．３°、１１．６°、１４．０°、１５．９°、１６．０°、１６．２°、１７．５°、１７．７°、１８．６°、１９．４°、１９．５°、２０．１°、２０．８°、２１．７°、２２．１°、２３．４°、２６．２°、２７．３°、２７．７°、２７．９°及び２８．１°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、好ましくは、
９．７°、１１．３°、１１．６°、１４．０°、１５．９°、１６．０°、１６．２°、１７．７°、１９．４°、１９．５°、２１．７°、２２．１°、２６．２°、２７．７°及び２８．１°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、より好ましくは、
１１．３°、１１．６°、１５．９°、１６．０°、１７．７°、１９．４°、２１．７°、２２．１°、２７．７°及び２８．１°（それぞれ±０．２°）に特徴的ピークを示し、特に好ましくは、
１１．６°、１５．９°、１６．０°及び２１．７°（それぞれ±０．２°）に主ピークを示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１９８℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示す。
【００４７】
（３）化合物ＸのフォームＣの結晶
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として
１０．２°、１１．０°、１１．６°、１５．９°、１６．１°、１６．６°、１７．２°、１７．４°、１７．９°、１９．５°、２１．０°、２２．１°、２３．１°、２３．３°、２５．３°、２７．２°、２７．４°、２８．５°、２９．２°及び３６．２°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、好ましくは、
１０．２°、１１．６°、１５．９°、１６．１°、１７．４°、１７．９°、１９．５°、２２．１°、２３．１°、２３．３°、２７．２°、２８．５°及び２９．２°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、より好ましくは、
１０．２°、１１．６°、１５．９°、１７．４°、１７．９°、２２．１°、２７．２°及び２８．５°（それぞれ±０．２°）に特徴的ピークを示し、特に好ましくは、
１１．６°、１５．９°、１７．４°及び２２．１°（それぞれ±０．２°）に主ピークを示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、２１４℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示す。
【００４８】
また、一般的に医薬品として、吸湿由来の重量変が小さいことが望まれる。一般的に水分吸脱着等温線測定（ＧＶＳ）で５％以下の重量変化が望まれる。水分吸脱着等温線測定の測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。
【００４９】
本発明化合物Ｘの結晶は、神経栄養因子の活性を増強する作用を有し、特にこれにより、神経の保護に重要な役割を持つＮＸＦ遺伝子発現を誘導する作用を有する。
従って、本発明化合物Ｘの結晶は、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤として使用できる。
また、本発明化合物Ｘの結晶は、身体機能の回復のための理学療法効果の促進剤として使用できる。
本明細書中、疾患は障害およびその症状を含む意味で用いられる。
また、本明細書中、治療は症状の緩和を含む意味で用いられる。
【００５０】
神経栄養因子の活性が関与する疾患としては、以下の脳神経変性疾患、脊髄変性疾患、網膜変性疾患、末梢神経変性疾患、およびその他の疾患が挙げられる。
【００５１】
脳神経変性疾患としては、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群など）、脳虚血性疾患（脳卒中、脳梗塞、一過性脳虚血発作、クモ膜下出血、虚血性脳症、脳梗塞（ラクナ梗塞、アテローム血栓性脳梗塞、心原性脳梗塞症、出血性脳梗塞、その他の梗塞）など）、外傷性脳損傷、白質脳症、および多発性硬化症が挙げられる。
【００５２】
脊髄変性疾患としては、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄損傷、種々の原因による脊髄障害、脊髄性進行性筋萎縮症、および脊髄性脳変性症（ＳＣＤ）が挙げられる。
【００５３】
網膜変性疾患としては、例えば、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、高血圧性網膜症、および緑内症が挙げられる。
【００５４】
末梢神経変性疾患としては例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経損傷、外傷性末梢神経障害、中毒、他の毒性物質による末梢神経障害、がん化学治療法による末梢神経障害、Guillain-Barre 症候群、ビタミン等の欠乏による末梢神経障害、アミロイド末梢神経障害、虚血性末梢神経障害、悪性腫瘍に伴う末梢神経障害、尿毒症性末梢神経障害、物理的原因による末梢神経障害、Charcot-Marie-Tooth病、アルコール性末梢神経障害、自律神経異常(無自覚性低血糖、胃不全麻痺、神経因性下痢および便秘、勃起不全、起立性低血圧、不整脈、心不全、無痛性心筋梗塞、発汗異常、神経因性膀胱など)、膀胱機能障害(例、無抑制膀胱、反射性膀胱、自律性膀胱、知覚麻痺性膀胱、運動麻痺性膀胱など)が挙げられる。
【００５５】
その他の疾患としては、例えば、うつ病、統合失調症、てんかん、自閉症、歯周病、糖尿病、糖尿病性心筋症、糖尿病性足病変、炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、認知症に伴う問題行動（例、徘徊、攻撃的行為など）、不安症、疼痛、聴覚障害、骨疾患（例、骨粗しょう症など）、関節疾患（例、シャルコー関節、変形性関節症、リウマチなど）、ヒルシュスブルング病が挙げられる。
【００５６】
本発明化合物Ｘの結晶は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病などの神経変性疾患の治療または予防剤として特に好適に使用される。
化合物Ｘ等が上記疾患に有効であることを証明する薬理試験データは、特許文献１（国際公開第２０１０／１３７３４９号）の試験例１〜４に開示されているので、本発明化合物Ｘの結晶も同様な薬効を有することは明らかである。
【００５７】
本発明化合物Ｘの結晶は、毒性が低いので、そのまま、または薬学的に許容される担体等と混合して製剤される組成物（例、医薬組成物）として、神経栄養因子の活性が関与する疾患の予防または治療のため、ヒト等の哺乳動物に経口的、または非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、および腹腔内などへの投与を含む。
【００５８】
本発明の組成物は、例えば、本発明の化合物Ｘの結晶の１種以上と、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤等を含有する。
【００５９】
本発明の組成物は、その形態に応じて、公知の方法により、本発明の化合物Ｘの結晶と、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤（例、医薬添加剤、食品添加剤、化粧品添加剤）等とを混合することにより、製造することができる。
【００６０】
本発明の組成物に用いられる、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤等は、前記組成物の具体的用途に応じて適宜選択することができる。また、当該組成物の形態も、具体的用途に応じて、例えば、種々の固体、液体等の形態とすることができる。例えば、本発明の医薬組成物または本発明化合物Ｘの結晶を医薬品として用いる場合には、具体的な形態として、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁化剤、エマルジョン剤、エキス剤および丸剤等の経口剤、注射剤、外用液剤、坐剤および局所剤等の非経口剤等をあげることができる。
【００６１】
経口剤は、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、澱粉、コーンスターチ、白糖、乳糖、ぶどう糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、大豆レシチン、ショ糖、脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸等の担体や賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、希釈剤、保存剤、着色剤、香料、安定化剤、保湿剤、防腐剤、酸化防止剤等の医薬品添加剤を用いて、通常の方法に従って製造することができる。
【００６２】
投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の化合物Ｘの結晶の種類、投与形態等によって異なるが、通常は経口の場合にはヒト成人で１日あたり有効成分量として約１ｍｇ〜約２ｇ、好ましくは有効成分量として約５ｍｇ〜約１ｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
【００６３】
非経口剤のうち、注射剤、外用液剤、ゲル状軟膏等の経皮吸収剤、直腸内投与のための坐剤等は通常の方法に従って製造することができる。このような非経口剤を投与するには、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、直腸投与すればよい。局所剤は、例えば、本発明の化合物Ｘの結晶をエチレンビニル酢酸ポリマー等の徐放性ポリマーのペレットに取り込ませて製造することができる。このペレットを治療すべき組織中に外科的に移植すればよい。
【００６４】
投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の組成物または本発明の化合物Ｘの結晶の種類、投与形態等によって異なるが、通常はヒト成人で有効成分量として約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
【００６５】
本発明の化合物Ｘの結晶の純度は、例えば、粉末Ｘ線回折測定法、熱分析等の公知の方法で求めることができる。本発明の結晶の純度は、必ずしも１００％の純度である必要はなく、通常７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上である。純度がこの範囲内にあることは、医薬品としての品質を保証する上で好ましい。
【００６６】
結晶の純度とは、化合物Ｘの結晶の全体量に対する特定の結晶形の化合物Ｘの割合（純度）を意味する。
【実施例】
【００６７】
以下に本発明を、参考例、実施例、試験例および製剤例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲは、ＪＥＯＬ社のＪＮＭ  ＭＡ−３００を用いて測定し、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ（ppm）を示した。
ＮＭＲデータ中の記号は以下の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：クアルテット
ｍ：マルチプレット
bs：ブロードシングレット
Ｊ：結合定数
【００６９】
粉末Ｘ線回折測定
・装置：スペクトリス社製Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍＸ’  ｐｅｒｔ  ＭＰＤ  （ＰＡＮＡｌｙｔｉｃａｌ  ）
・Ｘ線：Ｃｕ Ｋα1／４５  ｋＶ／４０  ｍＡ
・アタッチメント：無反射Ｓｉ板ホルダー
・入射スリット：２０ ｍｍ（オート）／発散防止スリット：２０ ｍｍ（オート）
・走査モード：連続
・ステップサイズ：０．０１７°
・スキャンスピード：０．０２１３°／秒
・走査範囲：４−４０°（２θ）
・積算時間：１００秒／ステップ
【００７０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
・装置：ティ・エイ・インスツルメント社製Ｑ１０００
・測定温度範囲： −１０〜２８０℃
・昇温速度： １０℃／分
・容器： アルミニウムハーメチックパン（Ｐｉｎ ｈｏｌｅ）
・試料量： ０．５〜１．５ｍｇ
・雰囲気ガス流量： 乾燥窒素、５０ｍＬ／分
【００７１】
熱重量測定（ＴＧＡ）
・装置：ティ・エイ・インスツルメント社製Ｑ５００
・測定温度範囲： 室温〜２５０℃
・昇温速度： １０℃／分
・容器： プラチナパン
・試料量： １．０〜２．０ｍｇ
・雰囲気ガス流量： 乾燥窒素、サンプル流量６０ｍＬ／分、バランス流量４０ｍＬ／分
【００７２】
水分吸脱着等温線測定（ＧＶＳ）
・ＨＩＤＥＮ社製ＩＧＡｓｏｒｐ
・測定温度：２５℃
・容器： ステンレスメッシュホルダー
・試料量： ５．０〜１０．０ｍｇ
・雰囲気ガス流量：２５０ｍＬ／分
・湿度範囲：０〜９０%ＲＨ（ＲＨは相対湿度を意味する）の間で変化させ、測定。設定した最初の相対湿度において、重量が平衡に達した場合に、測定を開始。ただし、重量が平衡に達するまでの最大時間を１２０分と設定。また、設定した相対湿度において、重量が平衡に達した場合に、次のステップの相対湿度へと移行する設定とした。
【００７３】
高速液体クロマトグラム（ＨＰＬＣ）
・測定機器：島津製作所製  LC-20A
・移動相 (A/B)：0.05%TFA水/0.05%TFAアセトニトリル
・カラム：CAPCELL PAK C18_SG120 5 mm  4.6 mm I.D.×250 mm（資生堂）
・移動相 (A/B)：0.05%TFA水/0.05%TFAアセトニトリル
【００７４】
【表１】
2016094368.tif 000002
【００７５】
・カラム温度：40℃
・流速：1.0 mL/min
・UV波長：254 nm
・注入量：10 μl
【００７６】
参考例１
4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸
反応容器に、窒素気流中、4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸（990g）、エタノール（4950g）、4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン塩酸塩（920g）を加え、トリエチルアミン（2190g）を滴下した。反応液を78℃で10.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水(14.85kg)を加え、20％塩酸（3221g）を滴下した。暫く攪拌した後、得られた固体をろ過、水（9.9kg）で洗浄し、55℃で減圧通風乾燥することにより、表題化合物（1374g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.70 (m, 2H)， 1.95 (d, 2H，J = 10.9Hz)， 3.44-3.53 (m, 2H)， 3.84-4.01 (m, 3H)， 7.27 (d, 1H， J = 9.2Hz)， 7.96 (dd, 1H， J = 9.2， 2.0Hz)， 8.21 (d, 1H， J = 7.7Hz)， 8.62 (d, 1H， J = 2.0Hz).
【００７７】
参考例２
3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]安息香酸
反応容器に、4-[(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸(1373g）、THF（17.85kg）、メタノール（5.4kg）を仕込み、10%-Pd/C（50%水分，275g）を加えた。水素バブリングさせながら4.5時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノール(6.87kg)で洗浄した。溶媒を減圧濃縮することにより、表題化合物（1282g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36-1.51 (m, 2H)， 1.87-1.95 (m, 2H)， 3.38-3.48 (m, 2H)， 3.85-3.92 (m, 2H)， 4.92 (d, 1H， J = 6.1Hz)， 6.52 (d, 1H， J = 8.9Hz)， 7.16-7.20 (m, 2H).
【００７８】
参考例３
2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸・塩酸塩
3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]安息香酸（1280g）の1,4-ジオキサン（23.04kg）溶液に、塩化アセチル（702g）の1,4-ジオキサン（6.4kg）溶液を滴下した。還流条件下で6.5時間加熱攪拌した後、室温まで冷却し、n-ヘキサン（3840g）を添加して30分攪拌した。得られた固体をろ過し、n-ヘキサン(5120g)で洗浄し、45℃で減圧乾燥することで表題化合物（1500g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95-2.02 (m, 2H)， 2.49-2.52 (m, 2H)， 2.96 (s, 3H)， 3.53-3.64 (m, 2H)， 4.06 (dd, 2H， J = 11.6，3.9Hz)， 4.82-4.91 (m, 1H)， 8.04 (dd, 1H， J = 8.8， 1.3Hz)， 8.15 (d, 1H， J = 8.8Hz)， 8.27 (d, 1H， J = 1.3Hz).
【００７９】
参考例４
N-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミド
反応容器に、2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸塩酸塩（1484g)、2-アミノフェノール(710g)、THF（10.39kg）、水（2.97g）を加え、さらにEDC塩酸塩(1150g)を加えて室温にて攪拌した。2.5時間後にEDC塩酸塩(288g)を追加し、さらに4.5時間後にEDC塩酸塩(48g)を追加した。反応終了を確認後、5%炭酸ナトリウム水溶液(5.94kg)と水(7.42kg)を添加し、30分攪拌した。生じた結晶をろ過し、水(7.42kg)、2-プロパノール(7.42kg)、n-ヘキサン（1.48kg）で洗浄後、50℃で減圧乾燥することで表題化合物（1415g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82-1.89(m, 2H), 2.35-2.46(m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.53-3.61(m, 2H), 4.01-4.09(m, 2H), 4.58-4.68 (m, 1H), 6.84 (td, 1H, J = 8.0, 1.5Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5Hz), 7.04 (td, 1H, J = 8.0, 1.5Hz), 7.69-7.84 (m, 3H), 8.20 (d, 1H, J = 1.6Hz), 9.56 (s, 1H), 9.78 (s, 1H).
【００８０】
参考例５
2-[2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール（化合物Ｘ）のフォームＢ
反応容器に、N-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミド（650g)、ジブチルジグライム(9.75kg)、ホウ酸(40.03g)を加え、240-250℃で4時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却し、n-ヘキサン（13kg）を添加して3.5時間攪拌した。得られた固体をろ過し、2-プロパノール(5.2kg)、n-ヘキサン(1.95kg)で洗浄し、表題化合物の粗生成物を770g得た。
また、2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズイミダゾール-5-カルボン酸塩酸塩(750g)から、上記参考例４に記載の方法に準じ、表題化合物の粗生成物665gを得た。
得られた固体を合わせ、クロロホルム(8.4kg)及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液(5.6kg)を加えて溶解し、攪拌・分液して水相をクロロホルム(2.8kg)で抽出した。有機層を20%塩化ナトリウム水溶液(4.2kg)で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(803g)を、フォームＢと略称される結晶形を有する結晶として得た。フォームＢの結晶の粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図２、ＤＳＣのチャートを図５に示す。
1H-NMR (CDCl３) δ: 1.88-1.92 (m, 2H)， 2.58-2.68 (m, 2H)， 2.70 (s， 3H)， 3.57-3.64 (m，2H)， 4.21-4.25 (m， 2H)， 4.4３-4.49 (m， 1H)， 7.29 (d， 1H， J = 9.2Hz)， 7.33-7.35 (m， 2H)， 7.59-7.62 (m，1H)， 7.76-7.78 (m， 1H)， 8.18 (dd， 1H， J = 8.6， 1.6Hz)，8.57 (d， 1H， J = 1.4Hz).
フォームＢは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１９８℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示した。
【００８１】
【表２】
2016094368.tif 000003
【００８２】
参考例６
化合物ＸのフォームＡの結晶
参考例５で得られた化合物ＸのフォームＢの結晶を一定期間保管するとフォームＡの結晶に転移した。フォームＡの結晶の粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図1、ＤＳＣのチャートを図４に示す。
1H-NMR (CDCl３) δ: 1.88-1.92 (m, 2H)， 2.58-2.68 (m, 2H)， 2.70 (s, 3H)， 3.57-3.64 (m，2H)， 4.21-4.25 (m, 2H)， 4.43-4.49 (m, 1H)， 7.29 (d, 1H, J = 9.2Hz)， 7.33-7.35 (m, 2H)， 7.59-7.62 (m，1H)， 7.76-7.78 (m, 1H)， 8.18 (dd, 1H, J = 8.6, 1.6Hz)，8.57 (d, 1H, J = 1.4Hz).
化合物ＸのフォームＡの結晶は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、８６℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する脱水に伴う吸熱ピークを示し、２００℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する脱水により転移した結晶形（フォームＢ）の融解に伴う吸熱ピークを示した。
【００８３】
【表３】
2016094368.tif 000004
【００８４】
試験例１：多形スクリーニング
方法１
化合物ＸのフォームＡの結晶１０ｍｇを、各含水溶媒（溶媒：水＝２０：１）１００μＬに懸濁し、その懸濁溶液を２５℃で攪拌した。
検討した有機溶媒：イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、及びアセトン
テトラヒドロフラン懸濁溶液は、４日後にフォームＡの結晶を１０ｍｇ追加し、引き続き２５℃で攪拌した。各懸濁液を２週間攪拌した後の結晶を粉末Ｘ線回折測定により確認した。
その結果、イソプロパノールの懸濁溶液から得られた結晶は、フォームＢであり、アセトニトリル、及びアセトンの懸濁溶液から得られた結晶は、フォームＣであり、テトラヒドロフランの懸濁溶液から得られた結晶は、フォームＡとフォームＣの混合物であった。
【００８５】
方法２
化合物ＸのフォームＢの結晶１０ｍｇを、各溶媒１００μＬ（テトラヒドロフランは５０μＬ）に懸濁し、その懸濁溶液を２５℃で攪拌した。
検討した有機溶媒：エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロベンゼン、及びキシレン
テトラヒドロフラン、クロロベンゼン及びトルエンについては、１週間後に１５０μＬを追加した。各懸濁液を２週間攪拌した後の結晶を粉末Ｘ線回折測定により確認した。
その結果、エタノールの懸濁溶液から得られた結晶はフォームＢであり、その他の懸濁溶液から得られた結晶は、フォームＣであった。
【００８６】
方法３
化合物ＸのフォームＢ及び方法２で得られたフォームＣの結晶の物理的混合物（１：１）１０ｍｇを、各溶媒１００μＬ（テトラヒドロフランは５０μＬ）に懸濁し、その懸濁溶液を２５℃で攪拌した。
検討した有機溶媒：エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケトン、クロロベンゼン、及びキシレン
テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル及びトルエンについては、１週間後に１００μＬを追加した。各懸濁液を２週間攪拌した後の結晶を、粉末Ｘ線回折測定により確認した。その結果、すべての懸濁溶液から得られた結晶は、フォームＣであった。
【００８７】
試験例２：化合物ＸのフォームＣの結晶の調製検討
化合物ＸのフォームＢの結晶（１ｇ）を有機溶媒１０ｍＬに懸濁した後、室温で２４時間攪拌した。得られた固体をろ過し、４５℃で減圧乾燥した。
検討した有機溶媒：アセトニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトン、及びジメトキキエタン
一連の溶媒で懸濁処理した固体について、粉末Ｘ線回折測定から得られた化合物Ｘの結晶多形の結果を表４に示す。溶媒としてアセトンを使用した場合に効率的なフォームＣへの転移を確認した。 
【００８８】
【表４】
2016094368.tif 000005
【００８９】
実施例1：化合物ＸのフォームＣのスケールアップ製造
参考例５で得られる2-[2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール（43g）にアセトン（258mL）を加え、室温で24時間攪拌した。得られた固体をろ過し、４５℃で減圧乾燥することでフォームＣの結晶（35g）を得た。化合物ＸのフォームＣの粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図３、ＤＳＣのチャートを図６に示す。
化合物ＸのフォームＣは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、２１４℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示した。
【００９０】
【表５】
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【００９１】
試験例３：水分吸脱着等温線試験（ＧＶＳ）
０〜９０％ＲＨの全範囲における水分吸脱着等温線試験の結果を、表６および図７〜９に示す。化合物ＸのフォームＡ、フォームＢ、およびフォームＣの結晶はいずれも吸湿性を示さなかった。
【００９２】
【表６】
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【００９３】
試験例４：化合物ＸのフォームＣの結晶の熱重量分析測定（ＴＧＡ）
化合物ＸのフォームＡ、フォームＢ、およびフォームＣの結晶の熱重量分析測定（ＴＧＡ）を行った。フォームＡの結晶は、測定開始直後（約３０℃）から５%以上の重量減少を示し、安定ではない水和物であることを示した。また、フォームＢ及びフォームＣ結晶については、約１９０℃まで重量減少を示さなかった。
【００９４】
試験例５：保存安定性試験（化学的安定性）
化合物ＸのフォームＢおよびフォームＣの結晶を６０℃で保存し、１箇月経過後の残存量及び分解物等の量を高速液体クロマトグラム（HPLC）により定量した。その結果、分解物等の量の増加は示さず、化学的に安定であることを確認した。
【００９５】
試験例６：保存安定性試験（物理的安定性）
化合物ＸのフォームＢおよびフォームＣの結晶を６０℃密栓、６０℃−７５％ＲＨ及び２５℃−９３％ＲＨで保存し、１箇月経過後の結晶を、粉末Ｘ線回折測定により確認した（表７参照）。
フォームＢの結晶は、６０℃密栓、６０℃−７５％ＲＨにおいて、結晶の一部がフォームＣへの転移を、２５℃−９３％ＲＨにおいて、結晶の一部がフォームＡへの転移を認め、物理的に不安定な結晶形であること示した。フォームＣの結晶は、いずれの条件においても同一の結晶形を保持し、物理的に安定な結晶であることを示した。
【００９６】
【表７】
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【００９７】
本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
【００９８】
製剤例１：カプセルの製造
１）化合物ＸのフォームＣの結晶                       ３０ｍｇ
２）微結晶セルロース                                 １０ｍｇ
３）乳糖                                             １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                           １ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【００９９】
製剤例２：錠剤の製造
１）化合物ＸのフォームＣの結晶                         １０ｇ
２）乳糖                                               ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン                               １５ｇ
４）カルメロースカルシウム                             ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                             １ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例５の化合物の結晶１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１００】
本発明の化合物Ｘの結晶（フォームＣの結晶）は、優れた保存安定性及び耐湿性を有しており、神経変性疾患等の治療薬の医薬原体として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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