(57)【要約】      （修正有）【課題】式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物、及び当該化合物又はその塩を安定化する方法の提供。2016175899.tif 000017（Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基等；Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基等）【解決手段】容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の７０％以下、好ましくは１０％以下の酸素量であり、組成物の体積が容器の体積の３０％以上、好ましくは９０％以上である、容器入りの医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化３】
2016175899.tif 000010
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下である、容器入りの医薬組成物。
【請求項２】
該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の１０％以下である、請求項１記載の容器入りの医薬組成物。
【請求項３】
式（１）：
【化４】
2016175899.tif 000011
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
医薬組成物の体積が、容器の内容積の３０％以上を占める、容器入りの医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物の体積が、容器の内容積の９０％以上を占める、請求項３記載の容器入りの医薬組成物。
【請求項５】
式（１）：
【化５】
2016175899.tif 000012
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
容器内の空気の３０％以上が不活性気体に置換された、容器入りの医薬組成物。
【請求項６】
容器内の空気の９０％以上が不活性気体に置換された、容器入りの請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
不活性気体が窒素である、請求項５又は６記載の容器入りの医薬組成物。
【請求項８】
式（１）：
【化６】
2016175899.tif 000013
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
トコフェロール又はその誘導体を含有する、容器入りの医薬組成物。
【請求項９】
トコフェロール又はその誘導体の含有量が、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、請求項８に記載の容器入りの医薬組成物。
【請求項１０】
式（１）：
【化７】
2016175899.tif 000014
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
該医薬組成物が、１４％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している、容器入りの医薬組成物。
【請求項１１】
式（１）：
【化８】
2016175899.tif 000015
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
医薬組成物中の前記式（１）で表される化合物又はその塩の残存率が、２５℃及び相対湿度６０％で少なくとも３ヶ月にわたって、６０％〜１００％である、容器入りの医薬組成物。
【請求項１２】
式（１）：
【化９】
2016175899.tif 000016
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
該医薬組成物中の溶存酸素濃度が、０．００１〜９ｐｐｍである、容器入りの医薬組成物。
【請求項１３】
式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、請求項１〜１２記載の容器入りの医薬組成物。
【請求項１４】
１０℃以下の温度で保存された、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【請求項１５】
０℃以下の温度で保存された、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【請求項１６】
さらに、ポリエチレングリコールを含有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【請求項１７】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００及びＰＥＧ１０００からなる群より選択されるポリエチレングリコールである、請求項１６に記載の容器入りの医薬組成物。
【請求項１８】
式（１）で表される化合物又はその塩の含有量が、０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、容器。
【請求項２０】
容器が、密閉容器である、請求項１９の容器。
【請求項２１】
容器が、プレフィルドシリンジである、請求項２０記載の容器。
【請求項２２】
前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物を容器に入れ、かつ、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下となるように制御する、前記式（１）で表される化合物又はその塩を安定化する方法。
【請求項２３】
前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物に、トコフェロール又はその誘導体を加えることによる、前記式（１）で表される化合物又はその塩を安定化する方法。
【請求項２４】
前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、請求項２２又は２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
さらに、容器を０℃以下の温度で保存する、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（１）：
【０００２】
【化１】
2016175899.tif 000002
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物、及び当該化合物又はその塩を安定化する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
特許文献１には、式（１）で表される化合物が、ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた試験系において細胞増殖阻害作用を示すこと、マウス担癌モデルを用いた試験系において腫瘍増殖抑制作用を示すこと、ラットアジュバント関節炎モデルを用いた試験系において足浮腫抑制作用を示すこと、ラット脈絡膜血管新生モデルを用いた試験系において脈絡膜血管新生阻害作用を示すことが記載されている。さらに、それらの薬理作用から式（１）で表される化合物は、医薬として有用であり、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの疾患の予防または治療剤として期待されることが記載されている。
【０００４】
また、特許文献２には、式（１）で表される化合物の一つである、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法が記載されている。また、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩は、保存安定性に優れ、反復経口投与を行っても胃に鉱質沈着が認められないことが記載されている。
【０００５】
しかしながら、特許文献１及び２には、式（１）で表される化合物又はその塩の酸素に対する安定性に関する記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１２／０１１６０８８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、前記式（１）で表される化合物又はその塩（以下、「本化合物」ともいう）を含有する医薬組成物の開発段階で、本化合物を溶媒に溶解した医薬組成物とした場合に、本化合物の安定性が著しく低下することを見出した。
【０００８】
本発明の課題は、本化合物を含有する医薬組成物であって、医薬組成物とした場合に、本化合物が長期間安定である医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、本化合物を含有する医薬組成物を容器に入れ、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下となるように制御することで、該医薬組成物中に本化合物を長期保存した場合でも高い残存率を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下に関する。
【００１１】
（１）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％である、容器入りの医薬組成物。
【００１２】
（２）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（１）記載の容器入りの医薬組成物。
【００１３】
（３）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（１）記載の容器入りの医薬組成物。
【００１４】
（４）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（１）記載の容器入りの医薬組成物。
【００１５】
（５）該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の５０％以下である、上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【００１６】
（６）該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の１０％以下である、上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【００１７】
（７）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
医薬組成物の体積が、容器の内容積の３０％以上を占める、容器入りの医薬組成物。
【００１８】
（８）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（７）記載の容器入りの医薬組成物。
【００１９】
（９）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（７）記載の容器入りの医薬組成物。
【００２０】
（１０）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（７）記載の容器入りの医薬組成物。
【００２１】
（１１）医薬組成物の体積が、容器の内容積の５０％以上を占める、上記（７）〜（１０）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【００２２】
（１２）医薬組成物の体積が、容器の内容積の９０％以上を占める、上記（７）〜（１０）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【００２３】
（１３）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
容器内の空気の３０％以上が不活性気体に置換された、容器入りの医薬組成物。
【００２４】
（１４）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（１３）記載の容器入りの医薬組成物。
【００２５】
（１５）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（１３）記載の容器入りの医薬組成物。
【００２６】
（１６）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（１３）記載の容器入りの医薬組成物。
【００２７】
（１７）容器内の空気の５０％以上が不活性気体に置換された、上記（１３）〜（１６）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【００２８】
（１８）容器内の空気の９０％以上が不活性気体に置換された、上記（１３）〜（１６）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【００２９】
（１９）不活性気体が窒素である、上記（１３）〜（１８）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【００３０】
（２０）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
トコフェロール又はその誘導体を含有する、容器入りの医薬組成物。
【００３１】
（２１）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（２０）記載の容器入りの医薬組成物。
【００３２】
（２２）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（２０）記載の容器入りの医薬組成物。
【００３３】
（２３）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（２０）記載の容器入りの医薬組成物。
【００３４】
（２４）トコフェロール又はその誘導体の含有量が、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、上記（２０）〜（２３）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【００３５】
（２５）トコフェロール又はその誘導体の含有量が、０．１〜２％（ｗ／ｖ）である、上記（２０）〜（２３）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【００３６】
（２６）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
該医薬組成物が、１４％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している、容器入りの医薬組成物。
【００３７】
（２７）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（２６）記載の容器入りの医薬組成物。
【００３８】
（２８）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（２６）記載の容器入りの医薬組成物。
【００３９】
（２９）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（２６）記載の容器入りの医薬組成物。
【００４０】
（３０）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
医薬組成物中の前記式（１）で表される化合物又はその塩の濃度が、２５℃及び相対湿度６０％で少なくとも３か月にわたって、６０％〜１００％である、容器入りの医薬組成物。
【００４１】
（３１）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（３０）記載の容器入りの医薬組成物。
【００４２】
（３２）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（３０）記載の容器入りの医薬組成物。
【００４３】
（３３）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（３０）記載の容器入りの医薬組成物。
【００４４】
（３４）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物であって、
医薬組成物中の溶存酸素濃度が、０．００１〜９ｐｐｍである、容器入りの医薬組成物。
【００４５】
（３５）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（３４）記載の容器入りの医薬組成物。
【００４６】
（３６）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（３４）記載の容器入りの医薬組成物。
【００４７】
（３７）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（３４）記載の容器入りの医薬組成物。
【００４８】
（３８）１０℃以下の温度で保存された、上記（１）〜（３７）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【００４９】
（３９）０℃以下の温度で保存された、上記（１）〜（３７）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【００５０】
（４０）さらに、ポリエチレングリコールを含有する、上記（１）〜（３９）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【００５１】
（４１）ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００及びＰＥＧ１０００からなる群より選択されるポリエチレングリコールである、上記（４０）に記載の容器入りの医薬組成物。
【００５２】
（４２）前記式（１）で表される化合物又はその塩の含有量が、０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）である、上記（１）〜（４１）のいずれか一項に記載の容器入りの医薬組成物。
【００５３】
（４３）上記（１）〜（４２）のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有した、容器。
【００５４】
（４４）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物を容器に入れ、かつ、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下となるように制御することによる、前記式（１）で表される化合物又はその塩を安定化する方法。
【００５５】
（４５）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（４４）記載の方法。
【００５６】
（４６）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（４４）記載の方法。
【００５７】
（４７）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（４４）記載の方法。
【００５８】
（４８）前記式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物に、トコフェロール又はその誘導体を加えることによる、前記式（１）で表される化合物又はその塩を安定化する方法。
【００５９】
（４９）前記式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（４８）記載の方法。
【００６０】
（５０）前記式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（４８）記載の方法。
【００６１】
（５１）前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドである、上記（４８）記載の方法。
【００６２】
（５２）さらに、容器を０℃以下の温度で保存する、上記（４４）〜（５１）のいずれか一項に記載の方法。
【００６３】
なお、前記（１）から（５２）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【００６４】
本発明により、本発明化合物を医薬組成物とした場合に本化合物が長期間にわたり安定化された医薬組成物を提供することができる。また、本発明の医薬組成物は、本化合物を持続的に放出し、長期間にわたり網脈絡膜血管透過性亢進モデルに対して有効であるので、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（PVR）等の予防又は治療剤として有用である。さらに、本発明の医薬組成物は、医薬品として十分な安全性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、前記式（１）で表される化合物又はその塩（本化合物）を含有する。
【００６７】
「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００６８】
「Ｃ１−６アルキル基」とは炭素原子数１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示し、炭素原子数が１〜４個の直鎖又は分枝のアルキル基が好ましい。具体例としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基などが挙げられる。
【００６９】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とはヒドロキシル基の水素原子が前記Ｃ１−６アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基などが挙げられる。
【００７０】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とはホルミル基の水素原子が前記Ｃ１−６アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基などが挙げられる。
【００７１】
本発明でいう「１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換された」とは、前記Ｃ１−６アルキル基が、１個以上、置換可能な数以下の個数のハロゲン原子で置換されていることを示す。夫々のハロゲン原子は同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子の個数は２又は３個の場合が好ましく、３個の場合が特に好ましい。
【００７２】
本発明でいう「１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換された」とは、前記Ｃ１−６アルキル基が、１個以上、置換可能な数以下の個数のヒドロキシル基で置換されていることを示す。ヒドロキシル基の個数は１又は２個の場合が好ましく、１個の場合が特に好ましい。
【００７３】
また、本発明における本化合物は、エステル、アミドなどの誘導体も包含する。エステルの具体例としては、本化合物中のヒドロキシル基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、本化合物中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したアミドが例示される。
【００７４】
また、本化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００７５】
本化合物に幾何異性体、互変異性又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００７６】
さらに本化合物に結晶多形が存在する場合は、結晶多形体も本発明の範囲に含まれる。
【００７７】
（ａ）式（１）で表される化合物の好ましい例として、式（１）において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００７８】
（ａ１）Ｒ１はＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；及び／又は
（ａ２）Ｒ２はＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す。
【００７９】
すなわち、式（１）で表される化合物において、上記（ａ１）及び（ａ２）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその塩が好ましい例として挙げられる。
【００８０】
（ｂ）式（１）で表される化合物のより好ましい例として、式（１）において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００８１】
（ｂ１）Ｒ１は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；及び／又は
（ｂ２）Ｒ２は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す。
【００８２】
すなわち、式（１）で表される化合物において、上記（ｂ１）及び（ｂ２）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が好ましい例として挙げられる。また、その選択された条件は、（ａ）の条件と組み合わせることもできる。
【００８３】
（ｃ）式（１）で表される化合物の最も好ましい例としては、式（２）：
【００８４】
【化２】
2016175899.tif 000003
で表される化合物（２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド）又はその塩が挙げられる。
【００８５】
本発明の医薬組成物に含有される、式（１）で表される化合物又はその塩は、米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書に記載の方法等、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
【００８６】
本発明の医薬組成物において、式（１）で表される化合物の代わりに、Tafetinib、SIM-817378、ACTB-1003、Chiauranib、CT-53608、Cinnamon、chim4G8-SDIE、CEP-5214、IMC-1C11、CEP-7055、3-[5-[2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy]-1H-indol-2-yl]quinolin-2(1H)-one、hF4-3C5、ZK-CDK、IMC-EB10、LS-104、CYC-116、OSI-930、PF-337210、JNJ-26483327、SSR-106462、R-1530、PRS-050、TG-02、SC-71710、SB-1578、AMG-191、AMG-820、Sulfatinib、Lucitanib hydrochloride、JNJ-28312141、Ilorasertib、PLX-5622、ARRY-382、TAS-115、Tanibirumab、Henatinib、LY-2457546、PLX-7486、FPA-008、NVP-AEE-788、cgi-1842、RAF-265、MK-2461、SG-00529、Rebastinib、Golvatinib、Roniciclib、BVT-II、X-82、XV-615、KD-020、Lestaurtinib、Delphinidin、Semaxanib、Vatalanib、OSI-632、Telatinib、Alacizumab pegol、ATN-224、Tivozanib、XL-999、Icrucumab、Foretinib、Crenolanib besylate、R-406、Brivanib、Pegdinetanib、TG-100572、Olaratumab、Fostamatinib disodium、BMS-690514、AT-9283、MGCD-265、Quizartinib、ENMD-981693、Famitinib、Anlotinib、Tovetumab、PLX-3397、Fruquintinib、(-)-Epigallocatechin、Midostaurin、NSC-706456、Orantinib、Cediranib、Dovitinib、XL-647、Motesanib、Linifanib、Brivanib、Cediranib、Apatinib、Fedratinib、Pacritinib、Ramucirumab、Intedanib、Masitinib、Elemene、Dihydroartemisinin、WS-1442、Itraconazole、Leflunomide、Dihydroartemisinin、Imatinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Pazopanib、Vandetanib、Axitinib、Regorafenib、Cabozantinib及びPonatinibからなる群より選択されるチロシンキナーゼ阻害剤を用いても、本発明の効果が得られる。
【００８７】
本発明の医薬組成物において、式（１）で表される化合物の塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限されず、塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。
【００８８】
本発明の医薬組成物において、式（１）で表される化合物又はその塩の含有量は、所望の薬効及び安定性を奏するのに十分な量であれば特に制限されないが、０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜２５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜２０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１〜１５％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１〜１２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、９％（ｗ／ｖ）、１０％（ｗ／ｖ）、１１％（ｗ／ｖ）又は１２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、式（１）で表される化合物又はその塩）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
【００８９】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な溶媒又は賦形剤を適宜配合することができる。本化合物を溶解できる溶媒又は賦形剤が好ましく、溶媒又は賦形剤の例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、ベンジルベンゾエート、及びそれらの混合物等が挙げられ、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール及びベンジルベンゾエートの混合物が好ましく、ポリエチレングリコールが最も好ましい。
【００９０】
本発明の医薬組成物はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有してもよい。ポリエチレングリコールは、エチレングリコールが重合したポリエーテルであり、化学式ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨで表され、ｎは重合数である。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、市販されているものか、当該技術分野における通常の方法に従って製造されるものを用いることができる。
【００９１】
本発明の医薬組成物において、ポリエチレングリコールを含有する場合、ポリエチレングリコールの平均分子量は、９０〜２２００が好ましく、１００〜１５００がより好ましく、１００〜１０００がさらに好ましく、２００〜８００がもっと好ましく、３６０〜６６０がずっと、４００〜６００がさらにより好ましく、４００及び６００が特に好ましく、４００が最も好ましい。ポリエチレングリコールの具体例として、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００等が挙げられ、ＰＥＧ４００が最も好ましい。
【００９２】
本発明の医薬組成物において、溶媒又は賦形剤を含有する場合、溶媒又は賦形剤の含有量は、６０〜９９．９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、７０〜９９．９％（ｗ／ｗ）がより好ましく、８０〜９９．５％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、８５〜９９．３％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、９０〜９９％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。なお、「％（ｗ／ｗ）」は、本発明の医薬組成物１００ｇ中に含まれる対象成分（ここでは、溶媒又は賦形剤）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
【００９３】
本発明の医薬組成物において、溶媒又は賦形剤としてポリエチレングリコールを含有する場合、ポリエチレングリコールの含有量は、１５〜９９．９％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜９９．９％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３０〜９９．５％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、４０〜９９．３％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、４３〜９９％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００９４】
本発明の医薬組成物において、溶媒又は賦形剤としてベンジルベンゾエートを含有する場合、ベンジルベンゾエートの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、２５〜６０％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、２７〜５５％（ｗ／ｗ）がもっと好ましく、３０〜５０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、３５〜４８％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００９５】
本発明の医薬組成物において、溶媒又は賦形剤としてポリエチレングリコールのみを含有する場合、ポリエチレングリコールの含有量は、６０〜９９．９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、７０〜９９．９％（ｗ／ｗ）がより好ましく、８０〜９９．５％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、８５〜９９．３％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、９０〜９９％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００９６】
本発明の医薬組成物において、溶媒又は賦形剤としてポリエチレングリコール及びベンジルベンゾエートの混合物のみを含有する場合、ポリエチレングリコールの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３０〜６２％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、４０〜６０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、４３〜５７％（ｗ／ｗ）が最も好ましく、ベンジルベンゾエートの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、２５〜６０％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、２７〜５５％（ｗ／ｗ）がもっと好ましく、３０〜５０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、３５〜４８％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００９７】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体等を加えることができる。
【００９８】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アシルアミノアルキル型アンモニウム塩、アシルアミノアルキルピリジニウム塩、ジアシロキシエチルアンモニウム塩、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル‐２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩としては、ベンザルコニウム塩化物、セタルコニウム塩化物等が挙げられる。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ等が挙げられる。
【００９９】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
【０１００】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられる。
【０１０１】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
【０１０２】
ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。
【０１０３】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
【０１０４】
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
【０１０５】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
【０１０６】
本発明の医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１０７】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１０９】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１１１】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１１２】
本発明の医薬組成物に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１１３】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
【０１１４】
本発明の医薬組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１１５】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、又はそれらの誘導体等が挙げられ、本化合物をより安定化する観点から、トコフェロール又はその誘導体が特に好ましい。トコフェロール又はその誘導体としては、ビタミンＥ、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、及びこれらの酢酸エステル、コハク酸エステル、並びにこれらのｄ体、ｌ体、ｄｌ体等が挙げられる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１１７】
本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【０１１８】
本発明の医薬組成物に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１１９】
本発明の医薬組成物に添加剤を配合する場合の添加剤の含有量は、添加剤の種類などにより適宜調整することができるが、その総量としては０．０００１〜３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜２５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１〜１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１２０】
本発明の医薬組成物において、実質的に、式（１）で表される化合物又はその塩及びポリエチレングリコールのみを含有する医薬組成物が好ましい。この場合、式（１）で表される化合物又はその塩の含有量は、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜１５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜１２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１〜１０％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１〜８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）または８％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１２１】
本発明の医薬組成物において、実質的に、式（１）で表される化合物又はその塩、ポリエチレングリコール、ベンジルベンゾエート及びトコフェロール又はその誘導体のみを含有する医薬組成物が好ましい。この場合、式（１）で表される化合物又はその塩の含有量は、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜１５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜１２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１〜１０％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１〜８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）または８％（ｗ／ｖ）が最も好ましく、ポリエチレングリコールの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３０〜６２％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、４０〜６０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、４３〜５７％（ｗ／ｗ）が最も好ましく、ベンジルベンゾエートの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、２５〜６０％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、２７〜５５％（ｗ／ｗ）がもっと好ましく、３０〜５０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、３５〜４８％（ｗ／ｗ）が最も好ましく、トコフェロール又はその誘導体の含有量は、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１２２】
本発明の医薬組成物において、医薬組成物は容器に入れられ、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下となるように制御される。常温常圧とは、２５℃１気圧の状態をいう。
【０１２３】
本発明の医薬組成物において、該容器内の酸素量は、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下となるように制御されれば特に制限はなく、５０％以下が好ましく、４０％以下がより好ましく、２５％以下がさらに好ましく、１５％以下がもっと好ましく、１０％以下が特に好ましく、５％以下が最も好ましい。該容器内の酸素量とは、該容器内に存在する気体状態の酸素の物質量（モル）をいい、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量とは、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の気体状態の酸素の物質量（モル）をいう。尚、常温常圧での空気に占める酸素の割合は２０．９％である。
【０１２４】
該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の７０％以下となるように制御する方法に特に制限はないが、容器に入れられる医薬組成物の充填率（該容器内積に占める医薬組成物の割合）を３０％以上１００％以下とすること、該容器内の空気の３０％以上を不活性気体に置換すること、１４％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させること、等が挙げられる。
【０１２５】
容器に入れられる医薬組成物の充填率（医薬組成物の体積×１００／容器の内容積）を３０％以上１００％以下とすることにより、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の０％以上７０％以下となるように制御される。容器に入れられる医薬組成物の充填率は、５０％以上が好ましく、６０％以上がより好ましく、７５％以上がさらに好ましく、８５％以上がもっと好ましく、９０％以上が特に好ましく、９５％以上が最も好ましい。
【０１２６】
容器に入れられる医薬組成物の量（充填量）に特に制限はないが、０．０１ｍＬ以上１ｍＬ以下が好ましく、０．０１５ｍＬ以上０．５ｍL以下がより好ましく、０．０２ｍＬ以上０．２ｍＬ下がさらに好ましく、０．０２５ｍＬ以上０．１ｍＬ以下が特に好ましく、０．０３ｍＬ以上０．０５ｍＬ以下が最も好ましい。
【０１２７】
該容器内の空気の３０％以上を不活性気体に置換することにより、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の０％以上７０％以下となるように制御される。容器内の空気の５０％以上を不活性気体に置換することが好ましく、６０％以上がより好ましく、７５％以上がさらに好ましく、８５％以上がもっと好ましく、９０％以上が特に好ましく、９５％以上が最も好ましい。
【０１２８】
該容器内の空気を不活性気体に置換する方法に特に制限はないが、容器に医薬組成物を入れる前及び／又は後に該容器内へ不活性気体を吹きかけ容器を密封する方法、不活性気体雰囲気下で容器に医薬組成物を入れて密封する方法等が挙げられる。
【０１２９】
本発明の医薬組成物において、空気と置換される不活性気体に特に制限はなく、具体例として、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等が挙げられ、窒素が特に好ましい。
【０１３０】
１４％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることにより、該容器内の酸素量が、該容器内に常温常圧下で空気のみを充填した場合の酸素量の０％以上７０％以下となるように制御される。１０％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることが好ましく、８％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることがより好ましく、５％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることがさらに好ましく、３％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることがもっと好ましく、２％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることが特に好ましく、１％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触させることが最も好ましい。
【０１３１】
本医薬組成物中の溶存酸素濃度は、好ましくは０．００１〜９ｐｐｍであり、より好ましくは０．０１〜７ｐｐｍであり、さらに好ましくは０．０５〜６ｐｐｍであり、最も好ましくは０．１〜５ｐｐｍである。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は室温にて保存する場合でも、本化合物が長期間安定に保たれるが、より低温で保存することにより、さらに長期間本化合物を安定に保つことができる。本願発明の医薬組成物を保存する場合、保存温度は−５０℃以上３０℃以下が好ましく、２０℃以下がより好ましく、１０℃以下がさらに好ましく、５℃以下がもっと好ましく、０℃以下がさらにより好ましく、−１０℃以下が特に好ましく、−２０℃以下が最も好ましい。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、それが調製された時点に比較してある保管期間後に少なくとも６０％の本化合物濃度を保持している場合（つまり、残存率が６０％以上である場合）、本化合物の医薬的に安定な製剤であるといえる。本発明の医薬組成物は、医薬組成物の調製された時点の本化合物の量と比較して、ある保管期間後に、医薬組成物中の本化合物の濃度が、６０〜１００％、好ましくは７０〜９９．９％、より好ましくは８０〜９９．８％、さらに好ましくは９０〜９９．７％、特に好ましくは９５〜９９．６、最も好ましくは９７〜９９．５％で維持されている。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、1週間〜５年間、好ましくは１ヶ月〜４年間、より好ましくは３ヶ月〜３、最も好ましくは６ヶ月〜２年間での保管期間にわたって安定である。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、本化合物の残存率が、２５℃で、相対湿度６０％で、少なくとも３ヶ月間にわたって、６０〜１００％、好ましくは７０〜９９．９％、より好ましくは８０％〜９９．８％、さらに好ましくは９０〜９９．７％、特に好ましくは９５〜９９．６、最も好ましくは９７〜９９．５％である。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、本化合物の残存率が、５℃で、相対湿度６０％で、少なくとも３ヶ月間にわたって、６０〜１００％、好ましくは７０〜９９．９％、より好ましくは８０％〜９９．８％、さらに好ましくは９０〜９９．７％、特に好ましくは９５〜９９．６、最も好ましくは９７〜９９．５％である。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、経口でも、非経口でも投与することができる。本発明の医薬組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されない。剤形としては、例えば、経口剤であれば、液剤、懸濁剤が挙げられ、非経口剤であれば、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤、点眼剤等が挙げられる。好ましくは、眼科用注射剤、点眼剤が挙げられ、より好ましくは眼科用注射剤が挙げられ、最も好ましくは硝子体内投与用注射剤が挙げられる。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、その剤型に応じて適宜投与することができる。例えば眼科用注射剤の場合は、硝子体内、後強膜近傍、眼窩周囲、強膜と結膜の間に投与することができる。例えば、眼科用注射剤を硝子体内に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、１〜１００μＬが好ましく、５〜７０μＬがより好ましく、８〜６０μＬがさらに好ましく、１０〜５０μＬが特に好ましく、１０μＬ、２０μＬ、２５μＬ、３０μＬ、３５μＬ、４０μＬ、４５μＬまたは５０μＬが最も好ましい。本化合物の投与量では、０．００１〜３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０１〜１０ｍｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．１〜５ｍｇ／ｅｙｅがさらに好ましく、０．２〜１．６ｍｇ／ｅｙｅが特に好ましく、０．２ｍｇ／ｅｙｅ、０．３ｍｇ／ｅｙｅ、０．４ｍｇ／ｅｙｅ、０．５ｍｇ／ｅｙｅ、０．６ｍｇ／ｅｙｅ、０．７ｍｇ／ｅｙｅ、０．８ｍｇ／ｅｙｅ、１ｍｇ／ｅｙｅ、１．２ｍｇ／ｅｙｅ、１．４ｍｇ／ｅｙｅまたは１．６ｍｇ／ｅｙｅが最も好ましい。
【０１３９】
本発明の医薬組成物を硝子体内に連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、１週間に１回〜３年に１回の間隔で投与されるのが好ましく、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、１年に１回、２年に１回又は３年に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回又は１年に１回の間隔で投与されるのが最も好ましい。また、投与間隔は適宜変更することができる。
【０１４０】
本発明の医薬組成物は医薬として有用であり、眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（PVR）等の予防又は治療剤として用いることができる。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、医薬品に用いられる容器、例えば密封容器、特にアンプル、バイアル、シリンジ等に入れることができる。本発明の医薬組成物を入れる容器は、特に制限されないが、例えば、シクロオレフィンポリマー製、ガラス製、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等のポリオレフィン製、ポリカーボネート製等が挙げられる。ただし、本発明の医薬組成物にベンジルベンゾエートが含まれる場合は、容器の安定性に与える影響の観点から、シクロオレフィンポリマー、ポリプロピレン又はガラス製のシリンジを用いることが好ましい。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は、ポリエチレングリコール及びベンジルベンゾエートを含む医薬組成物である場合、−１０〜３０℃、好ましくは−５〜３０℃、より好ましくは０〜３０℃において、６ヵ月以上、好ましくは１年以上、より好ましくは２年以上、最も好ましくは３年以上の長期にわたり安定に保存することができる。長期保存期間中の本発明の医薬組成物中の薬物の残存率は、好ましくは９０〜１００％であり、より好ましくは、９５〜１００％であり、最も好ましくは９８〜１００％である。
【０１４３】
上記の本発明の医薬組成物の詳細な説明は、本発明の医薬組成物を含有する容器、本発明の式（１）で表される化合物又はその塩を安定化する方法にも適用される。
【０１４４】
以下に医薬組成物の組成例及び試験結果を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４５】
医薬組成物の組成例
以下に本発明の代表的な医薬組成物例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は組成物１００ｍＬ中の含量である。
【０１４６】
組成例１
本化合物                                    ０．０１〜２０ｇ
ＰＥＧ４００                                    適量
【０１４７】
組成例２
本化合物                                    ０．０１〜２０ｇ
ジメチルスルホキシド                        ０．１〜３０ｇ
ＰＥＧ４００                                    適量
【０１４８】
組成例３
本化合物                                    ０．０１〜２０ｇ
ポリソルベート２０                          ０．０００１〜２０ｇ
ＰＥＧ４００                                    適量
【０１４９】
組成例４
本化合物                                    ０．０１〜２０ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０          ０．０００１〜２０ｇ
ＰＥＧ４００                                    適量
【０１５０】
組成例５
本化合物                                    ０．０１〜２０ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油                    ０．０００１〜２０ｇ
ＰＥＧ４００                                    適量
【０１５１】
組成例６
本化合物                                    ０．０１〜２０ｇ
ｄｌ−α−トコフェロール                    ０．００１〜１０ｇ
ＰＥＧ４００                                    適量
【０１５２】
なお、前記組成例１〜６における本化合物、添加剤、溶媒又は賦形剤の種類や配合量を適宜調整し所望の組成を有する医薬組成物を得ることができる。
【０１５３】
１．安定性評価試験（１）
本発明の医薬組成物中の化合物Ａの安定性を検討した。
【０１５４】
１−１．医薬組成物の調製
上記式（２）で表される化合物（２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、以下、化合物Ａともいう；米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書記載の方法に準じて調製した）２．５ｇに、ポリエチレングリコール４００（Ｃｒｏｄａ社）を適量加えて全量を１００ｍＬとして撹拌溶解し、医薬組成物Ａを調製した。
【０１５５】
２ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ、内容量２．９２ｍＬ）に医薬組成物Ａを０．９５ｍＬ充填し、実施例１の製剤を製造した。同様に、医薬組成物を１．５９ｍＬ充填し、実施例２の製剤を製造し、医薬組成物を２．９２ｍＬ充填し、ゴム栓を施して、実施例３の製剤を製造した。
【０１５６】
１−２．試験方法
実施例１〜３の製剤について、２５℃、相対湿度６０％で、６ヶ月まで保存したときの、製剤中の化合物Ａの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。
【０１５７】
１−３．試験結果及び考察
試験結果を表１に示す。
【０１５８】
【表１】
2016175899.tif 000004
【０１５９】
表１から明らかなように、実施例１〜３の製剤は、２５℃で６ヶ月間、化合物Ａの高い残存率を維持した。特に、医薬組成物の充填率（容器中の医薬組成物の体積×１００／容器の内容積）が大きくなるほど高い残存率を示した。以上から、本発明の医薬組成物は、化合物Ａの優れた安定性を示し、また、容器内の酸素の量が小さいほど、より高い化合物Ａの安定性を示すことが確認された。
【０１６０】
２．安定性評価試験（２）
本発明の医薬組成物中の化合物Ａの安定性を検討した。
【０１６１】
２−１．医薬組成物の調製
化合物Ａ０．０７５ｇに、ポリエチレングリコール４００（日油）を適量加えて全量を３３．７ｇ(製剤密度：１．１２ｇ／ｍＬ)として撹拌溶解し、医薬組成物Ｂを調製した。
【０１６２】
２ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ、内容量２．９２ｍＬ）に医薬組成物Ｂを０．４ｍＬ充填しゴム栓を施した後、注射針（２７Ｇ）２本を突き刺し、一方の注射針より窒素を約３０秒吹き込み、注射針を抜いて、実施例４の製剤を製造した。
【０１６３】
２−２．試験方法
実施例４の製剤について、２５℃、相対湿度６０％で、３ケ月まで保存したときの、製剤中の化合物Ａの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。
【０１６４】
２−３．試験結果及び考察
試験結果を表２に示す。
【０１６５】
【表２】
2016175899.tif 000005
【０１６６】
表２から明らかなように、バイアル内の空気が窒素により置換された実施例４の製剤は、２５℃で３ヶ月間、化合物Ａの高い残存率を維持した。以上から、本発明の医薬組成物は、化合物Ａの優れた安定性を示すことが確認された。
【０１６７】
３．安定性評価試験（３）
本発明の医薬組成物でない組成物中の化合物Ａの安定性を確認した。
【０１６８】
３−１．医薬組成物の調製
化合物Ａ０．５０ｇに、ポリエチレングリコール４００（日油）を適量加えて全量を２００ｍＬとして撹拌溶解し、医薬組成物Ｃを調製した。
【０１６９】
２ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ、内容量２．９２ｍＬ）に医薬組成物Ｃを０．４ｍＬ充填しゴム栓を施して、比較例１の製剤を製造した。
【０１７０】
３−２．試験方法
比較例１の製剤について、２５℃、相対湿度６０％で、２．５ケ月まで保存したときの、製剤中の化合物Ａの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。
【０１７１】
３−３．試験結果及び考察
試験結果を表３に示す。
【０１７２】
【表３】
2016175899.tif 000006
【０１７３】
表３から明らかなように、比較例１の製剤は、実施例１〜４の製剤に比べて、２５℃で２．５ヶ月間経過後の化合物Ａの残存率が低いことが確認された。
【０１７４】
４．安定性評価試験（４）
本発明の医薬組成物中の化合物Ａの安定性を検討した。
【０１７５】
４−１．医薬組成物の調製
化合物Ａ１．２５ｇに、ポリエチレングリコール４００（日油株式会社）を３０．８ｇ加えて、攪拌して化合物Ａを溶解した。ｄｌ−α−トコフェロール（ＢＡＳＦ）を０．５ｍＬ加えた後、ベンジルベンゾエート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えて全量を５０ｍＬとして医薬組成物Ｄを調製した。
【０１７６】
２ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ、内容量２．９２ｍＬ）に医薬組成物Ｄを１．５９ｍＬ充填し、ゴム栓を施して、実施例５の製剤を調製した。
【０１７７】
実施例５の調製方法と同様の方法にて、表４及び表５に示す実施例６〜１１の製剤を調製した。
【０１７８】
４−２．試験方法
実施例５〜１１の製剤について、４０℃、相対湿度２０％で、４週間まで保存したときの、製剤中の化合物の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。
【０１７９】
４−３．試験結果及び考察
試験結果を表４及び表５に示す。
【０１８０】
【表４】
2016175899.tif 000007
【０１８１】
【表５】
2016175899.tif 000008
【０１８２】
表４及び表５から明らかなように、充填率が５４％である実施例５〜１１の製剤は、化合物Ａの高い残存率を維持した。特に、ｄｌ−α−トコフェロールを含有しない実施例１１の製剤では、化合物Ａは９５％以上の残存率を示し、ｄｌ−α−トコフェロールを含有する実施例３０〜３５の製剤では、９７％以上のより高い残存率を示した。以上から、本発明の医薬組成物は、化合物Ａの優れた安定性を示し、また、トコフェロール又はその誘導体が含まれる場合に、より高い化合物Ａの安定性を示すことが確認された。
【０１８３】
５．安定性評価試験（５）
本発明の医薬組成物中の化合物Ａの安定性を検討した。
【０１８４】
５−１．医薬組成物の調製
化合物Ａ０．５ ｇに、ポリエチレングリコール４００（ＣＲＯＤＡ）を約２０ｍＬ加えて、攪拌して化合物Ａを溶解した。ｄｌ−α−トコフェロール（Ｍｅｒｃｋ）を０．１ｇ加えた後、ベンジルベンゾエート（Ｍｅｒｃｋ）を２２．５ｍＬ加えた。ポリエチレングリコール４００（ＣＲＯＤＡ）で全量を５０ｍＬとして医薬組成物Ｅを調製した。
【０１８５】
２ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ、内容量２．９２ｍＬ）に医薬組成物Ｅを０．９ｍＬ充填し、ゴム栓を施して実施例１２の製剤を製造した。同様に、医薬組成物を０．３ｍＬ充填し、ゴム栓を施して実施例１３の製剤を製造した。
【０１８６】
５−２．試験方法
実施例１２、１３の製剤について、４０℃、相対湿度２０％で、４週間まで保存したときの、製剤中の化合物の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。
【０１８７】
５−３．試験結果及び考察
試験結果を表６に示す。
【０１８８】
【表６】
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【０１８９】
表６から明らかなように、充填率が３１％、１０％の実施例１２、１３の製剤は、化合物Ａの高い残存率を維持した。以上から、トコフェロール又はその誘導体を含む本発明の医薬組成物は、医薬組成物の充填率が低く、かつ、容器内の空気が不活性気体により置換されなくても、高い化合物Ａの安定性を示すことが確認された。