(57)【要約】【課題】神経変性疾患等の治療薬の医薬原体として実用化が可能な安全性および保存安定性を有する化合物及び該化合物を含有する医薬組成物等の提供。【解決手段】式（１）2016094367.tif 000024（式中、ＲはＣ1-6アルキル基を表し、Ｘは、ＯまたはＳを表し、Ｙは、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、およびコハク酸から選択される有機カルボン酸を表し、ｎは０〜５（但し、ｎは０ではない）を表す。）で表される化合物及び当該化合物を含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2016094367.tif 000023
（式中、ＲはＣ1-6アルキル基を表し、Ｘは、ＯまたはＳを表し、Ｙは、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、およびコハク酸から選択される有機カルボン酸を表し、ｎは０〜５（但し、ｎは０ではない）を表す。）で表される化合物。
【請求項２】
Ｒがメチル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがOである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０．５〜２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５フマル酸、2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・１．７５クエン酸、2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５リンゴ酸、2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５コハク酸、および2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンゾチアゾール・１フマル酸からなる群から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５フマル酸。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が１５．０゜、２０．１゜、２３．４゜及び２５．３゜（それぞれ±０．２゜）に主ピークを示す、請求項６記載の2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５フマル酸。
【請求項８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、補外開始温度が２４１±５．０℃である吸熱ピークを示す、請求項６または７記載の2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５フマル酸。
【請求項９】
結晶である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する神経変性疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１３】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン舞踏病である、請求項１２記載の予防および／または治療剤。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防、または理学療法効果の促進方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患等の治療薬の医薬原体として有用な、新規ベンズイミダゾール化合物、および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物等に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物は、神経栄養因子の活性を増強し、神経変性疾患等の予防および／または治療剤として有用である（特許文献１）。
【０００３】
【化１】
2016094367.tif 000002
【０００４】
［式中、ＺはＮ、又はＣ−Ｒ２を表し、Ｘは、Ｎ−Ｒ３、Ｏ、又はＳを表し、Ｙは、Ｃ−Ｒ４、又はＮを表し、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよい非環状炭化水素基、または置換されていてもよい環状基を表し、Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい非環状炭化水素基、又は置換されていてもよい環状基を表し、Ｒ３は、水素原子、又は置換基を表し、Ｒ４は、水素原子、又は置換基を表し、環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環を表し、及び環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を表す。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１３７３４９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Journal of Pharmacy and Pharmacology 2009; 61: 269-278
【非特許文献２】European Medicines Agency Press Release, “European Medicines Agency agrees on action plan following the recall of Viracept and recommends suspension of the Marketing Authorisation”, London, 21 June 2007
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１には、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩としてメタンスルホン酸塩が具体的に開示されているが（実施例５および１２）、メタンスルホン酸塩は医薬品製造中に毒性の高いメタンスルホン酸エステルの副生が懸念されることから、医薬原体としてメタンスルホン酸を含む化合物は望ましくない（例えば、非特許文献１、２参照）。また、これらの化合物は、医薬原体として一定の品質を保つことが困難であった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、神経変性疾患等の治療薬の医薬原体として実用化が可能な安全性および保存安定性を有する化合物及び該化合物を含有する医薬組成物等の提供を目的とする。
本発明者らは、かかる課題を鑑み、種々の酸との混合実験を実施した結果、ベンズイミダゾール誘導体と特定の有機カルボン酸とで構成される化合物（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。また本明細書中、化合物Ａと称する場合がある）が人体への毒性の懸念がなくかつ非常に優れた保存安定性を有し、医薬原体として極めて有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕式（１）
【０００９】
【化２】
2016094367.tif 000003
【００１０】
（式中、ＲはＣ1-6アルキル基を表し、Ｘは、ＯまたはＳを表し、Ｙは、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、およびコハク酸から選択される有機カルボン酸を表し、ｎは０〜５（但し、ｎは０ではない。）を表す。）で表される化合物。
〔２〕Ｒがメチル基である、〔１〕記載の化合物。
〔３〕ＸがOである、〔１〕または〔２〕記載の化合物。
〔４〕ｎが０．５〜２である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔５〕2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５フマル酸、2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・１．７５クエン酸、2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５リンゴ酸、2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５コハク酸、および2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンゾチアゾール・１フマル酸からなる群から選択される〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔６〕2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５フマル酸。
〔７〕粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が１５．０゜、２０．１゜、２３．４゜及び２５．３゜（それぞれ±０．２゜）に主ピークを示す、〔６〕記載の2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]- 1,3-ベンズオキサゾール・０．５フマル酸。
〔８〕示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、補外開始温度が２４１±５．０℃である吸熱ピークを示す、〔６〕または〔７〕記載の2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５フマル酸。
〔９〕結晶である、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１０〕〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
〔１１〕〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤。
〔１２〕〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する神経変性疾患の予防および／または治療剤。
〔１３〕神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン舞踏病である、〔１２〕記載の予防および／または治療剤。
〔１４〕〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防、または理学療法効果の促進方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、神経変性疾患等の治療薬の医薬原体として優れた安全性および保存安定性を有する新規ベンズイミダゾール化合物、及び当該化合物を有効成分として含有する、有用な医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例３の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである。
【図２】実施例４の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである。
【図３】実施例５の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである。
【図４】実施例６の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示すチャートである。
【図５】実施例３の化合物の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。
【図６】実施例４の化合物の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。
【図７】実施例５の化合物の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。
【図８】実施例６の化合物の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。
【図９】実施例７の化合物の特性ＤＳＣ曲線を表す図である。
【図１０】実施例３の化合物の水分吸脱着試験（ＧＶＳ）の結果を示すチャートである。
【図１１】実施例４の化合物の水分吸脱着試験（ＧＶＳ）の結果を示すチャートである。
【図１２】実施例５の化合物の水分吸脱着試験（ＧＶＳ）の結果を示すチャートである。
【図１３】実施例６の化合物の水分吸脱着試験（ＧＶＳ）の結果を示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明化合物Ａは、式（６）
【００１４】
【化３】
2016094367.tif 000004
【００１５】
（下記記号は、前記の通りである）で表される化合物（以下必要に応じ「化合物Ａのフリー体」と称する場合がある）およびＹ（下記記号は、前記の通りである）で表される特定の有機カルボン酸（以下必要に応じ、単に「有機カルボン酸」と略称する場合がある）から構成される有機カルボン酸付加体である。本明細書では、本発明の化合物Ａを、［化合物Ａのフリー体の化合物名］・ｎ［有機カルボン酸］（式中のｎは前記と同義である。）と表記する場合がある。
化合物Ａは、化合物Ａのフリー体のベンズイミダゾール構造に由来する塩基性と有機カルボン酸とから形成される「塩」であってよい。
また、化合物Ａは、化合物Ａのフリー体と有機カルボン酸とから形成される「配位化合物」であってもよい。「配位化合物」とは、配位結合及び／又は水素結合を含む化合物を言う。
化合物Ａは、結晶であっても非晶質であってもよいが、好ましくは結晶である。
化合物Ａが結晶形である場合、溶媒和物（水和物を含む）であってもよく、非溶媒和物（無水物）であってもよく、無水物が好ましい。また、当該結晶形は、単一の結晶形であることが好ましいが、異なる多形の混合結晶であってもよい。
水和物としては、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物などが挙げられる。
水和物以外の溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒の溶媒和物が好ましく、エタノール和物結晶（０．５エタノール和物、１．０エタノール和物、１．５エタノール和物）等が挙げられる。
また、化合物Ａには、化合物Ａのフリー体と有機カルボン酸とから構成される共結晶構造を有する化合物も包含される。
【００１６】
本発明化合物ＡにおいてＲで示される「Ｃ1-6アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ1-4アルキル基」である。「Ｃ1-6アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、または２−エチルブチル等が挙げられる。
【００１７】
Ｒとしては、メチル基が好ましい。
また、Ｘとしては、Ｏ（酸素原子）又はＳ（硫黄原子）が好ましい。
【００１８】
本発明化合物Ａにおいて、Ｙで示される有機カルボン酸は、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、およびコハク酸から選択され、好ましくはフマル酸である。
【００１９】
本発明化合物Ａにおけるｎは、化合物Ａのフリー体に対する有機カルボン酸の組成比（当量）を示し、化合物Ａのフリー体に対する有機カルボン酸の組成比は０〜５当量（但し、０ではない）であり、好ましくは０．５〜２当量である。更に好ましくは、フマル酸の場合は０．５当量または１当量（より好ましくは０．５当量）であり、クエン酸の場合は１．７５当量であり、リンゴ酸の場合は０．５当量であり、コハク酸の場合は０．５等量である。
化合物Ａのフリー体に対する有機カルボン酸の組成比（当量）は、自体公知の方法により化合物Ａを測定することにより同定することができる。当該測定方法としては、1H-NMR及び／又はイオンクロマトグラフィーが挙げられる。1H-NMR及びイオンクロマトグラフィーの測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。
【００２０】
本発明化合物Ａの好ましい好適な具体例としては、2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５フマル酸、2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・１．７５クエン酸、2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５リンゴ酸、2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５コハク酸、または2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンゾチアゾール・１フマル酸が挙げられ、
2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５フマル酸が特に好ましい。
【００２１】
化合物Ａの製造法
本発明化合物Ａは、例えば、以下の６工程で製造することができる。
【００２２】
【化４】
2016094367.tif 000005
【００２３】
[式中、Ｒ、及びＸは、前記に記載のものと同義である。]
【００２４】
工程１：化合物（２）の製造工程
化合物（２）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（１）と４−アミノテトラヒドロ-2H-ピランまたはその塩とを塩基の存在下で反応させることにより製造される。
【００２５】
反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
【００２６】
４−アミノテトラヒドロ-2H-ピランまたはその塩の使用量は、化合物（１）１モルに対し、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである。
【００２７】
用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩類；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物類；モルホリン、ピペリジン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン等が挙げられる。また４−アミノテトラヒドロ-2H-ピランを塩基として別途使用してもよい。その使用量は、化合物（１−１）１モルに対して、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである。
【００２８】
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。また、４−アミノテトラヒドロ-2H-ピランを溶媒として使用することもできる。
【００２９】
工程２：化合物（３）の製造工程
化合物（３）は、適当な不活性溶媒中、化合物（２）を接触還元または金属還元試薬を用いた還元を行うことにより製造される。好ましくは、接触還元法が用いられる。以下、接触還元法について説明する。
【００３０】
接触還元法は、１〜５気圧の水素雰囲気下、または、場合により水素の代わりにギ酸アンモニウムを用い、金属触媒の存在下、約０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲内の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
【００３１】
金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられる。その使用量は化合物（２）に対して、通常０．０１％〜１００％重量であり、好ましくは０．１〜５０％重量である。
【００３２】
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールのようなアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３３】
工程３：化合物（４）の製造工程
化合物（４）は、適当な不活性溶媒中、化合物（３）にアシル化剤を作用させることにより製造される。アシル化剤としては、式（３−２）で表される酸塩化化物、式（３−３）で表される酸無水物等が挙げられる。
【００３４】
反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
【００３５】
アシル化剤の使用量は、化合物（３）１モルに対し、通常１〜５モルであり、好ましくは１〜２モルである。
【００３６】
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒；またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３７】
また、工程２の接触還元をアシル化剤存在下で行うことにより、還元後に金属触媒をろ過後、ろ液をそのまま過熱することで、化合物（２）から化合物（４）を直接合成することもできる。
【００３８】
工程４：化合物（５）の製造工程
化合物（５）は、縮合剤存在下、適当な不活性溶媒中で、化合物（４）と化合物（４−２）とを反応させることにより製造される。
【００３９】
反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
【００４０】
化合物（４−２）の使用量は、化合物（４）１モルに対し、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである。
【００４１】
縮合剤としては、例えば、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンズトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）又はその塩酸塩、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ジエチルホスホリルシアニド等が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（４）１モルに対し、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．５モルである。
また必要に応じて化合物（４）に対して１当量から過剰量の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。
【００４２】
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸エチル等のエステル類：テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等が挙げられる。
【００４３】
また化合物（５）は、適当な不活性溶媒中で、化合物（４）とハロゲン化剤とを接触させた後に、化合物（４−２）を作用させることによっても製造される。
【００４４】
ハロゲン化剤を用いる場合、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（４）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜１．５モルである。
また、反応系中に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えてもよい。
【００４５】
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；べンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。
【００４６】
工程５：化合物（６）の製造工程
化合物（６）は、化合物（５）を脱水することにより製造される。具体的には、適当な不活性溶媒中、化合物（５）を脱水縮合剤と反応させる。
【００４７】
反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約４８時間である。
【００４８】
脱水縮合剤としては、無水酢酸、無水プロピオン酸等の低級脂肪酸無水物；メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸；オキシ塩化リン、三塩化リン、五酸化二リン、硫酸、ポリリン酸、ホウ酸等の無機酸が挙げられる。
【００４９】
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム、ジブチルジグライム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；またはこれらの混合溶媒等が用いられる。また、先に記載の脱水縮合剤を溶媒として使用してもよい。
【００５０】
工程６：化合物Ａの製造工程
本発明化合物Ａは、化合物（６）を含む溶液に、対応する有機カルボン酸を直接、または有機カルボン酸を含む溶液を添加し、生成した固体をろ取することにより製造される。
【００５１】
化合物（６）又は有機カルボン酸の溶液の溶媒としては、例えば水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトン、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００５２】
有機カルボン酸の仕込み温度は、使用する溶媒の融点〜使用する溶媒の還流温度が挙げられる。好ましくは化合物の溶解する温度〜使用する溶媒の還流温度が挙げられる。
有機カルボン酸を添加した後、混合物を仕込温度〜使用する溶媒の沸点温度、好ましくは、仕込温度〜８０℃で、１分〜２４時間程度攪拌してもよい。
固体の生成・ろ取は、例えば、以下の手順により行うことができる。
（１）化合物（６）と有機カルボン酸を含む溶液から析出した固体をろ取する方法；
（２）化合物（６）と有機カルボン酸を含む溶液に貧溶媒を加え、析出した固体をろ取する方法；
（３）化合物（６）と有機カルボン酸を含む溶液を乾固し、貧溶媒を添加して析出した固体をろ取する方法；
（４）化合物（６）と有機カルボン酸を含む溶液の溶媒を部分的に蒸発させた後に貧溶媒を加え、析出した固体をろ取する方法
などが挙げられる。
貧溶媒とは、化合物（６）及び有機カルボン酸を含む溶液の溶媒よりも化合物Ａの溶解度が低い溶媒を言う。
貧溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔブチルエーテル、1，4-ジオキサンン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
貧溶媒を用いる場合は、化合物（６）及び有機カルボン酸を含む溶液の溶媒に対して、1〜10000％（Ｗ／Ｗ）の貧溶媒を添加すればよい。
固体の析出は、溶液を０℃〜使用する溶媒の還流温度で、１分〜４８時間程度攪拌して行ってもよい。
固体をろ取する温度としては、特に限定されないが、好ましくは０℃〜使用する溶媒の還流温度が挙げられる。
有機カルボン酸の使用量は特に限定されないが、化合物（６）１モルに対して、０〜５モル（ただし、０の場合を除く）の範囲が好ましく、０．５〜２モルの範囲がより好ましく、０．５〜１モルの範囲がさらに好ましい。
【００５３】
このようにして得られた本発明化合物Ａの解析方法としては、一般的に固体を分析する測定方法を制限なく適用することができるが、好ましくは、粉末X線回折スペクトルにおける回折角（２θ，°）または格子面間隔（ｄ，Å）及び相対強度（％）によって特徴付けられる。粉末X線回折スペクトルの測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。なお、粉末X線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては回折角、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は、結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
【００５４】
また、固体の解析方法として、単結晶Ｘ線構造解析、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、赤外吸収スペクトル、固体ＮＭＲスペクトル等を併用してもよい。これらの測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。
【００５５】
これら解析方法により得られる各スペクトルは、その性質上一定の測定誤差が生じる。スペクトルの誤差が当該誤差範囲にあるピークを有する結晶も本発明の範囲に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の測定の場合は、ｄで表される格子面間隔において、±０．２Åの誤差範囲内にピークを有する結晶、又は２θで表される回折角ピークにおいて、±０．２°の誤差範囲内にピークを有する結晶は本発明に含まれる。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の補外開始温度（Ｔｉｍ）、吸熱ピーク温度（Ｔｐｍ）等においては、±５℃が許容される。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の補外開始温度（Ｔｉｍ）とは、吸熱ピークの曲線の立ち上がり部分と基線とのそれぞれの外挿線が交わる点の温度を言い、吸熱ピーク温度（Ｔｐｍ）とは、吸熱ピークのピークトップの温度を言う。
【００５６】
本発明化合物Ａの好ましい態様において、下記に示すものは結晶として得られ、下記物性値を示す。
（１）2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５フマル酸
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として
８．６°、１０．０°、１４．１°、１５．０°、１５．２°、１５．４°、１６．５°、１６．８°、１９．６°、２０．１°、２０．３°、２０．９°、２１．２°、２１．３°、２１．６°、２２．２°、２３．４°、２３．６°、２４．３°、２５．３°及び２９．４°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、好ましくは
８．６°、１０．０°、１５．０°、１５．２°、１５．４°、２０．１°、２０．９°、２１．６°、２２．２°、２３．４°、２４．３°及び２５．３°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、より好ましくは、
８．６°、１０．０°、１５．０°、１５．２°、２０．１°、２０．９°、２３．４°及び２５．３°（それぞれ±０．２°）に特徴的ピークを示し、特に好ましくは、１５．０°、２０．１°、２３．４°及び２５．３°（それぞれ±０．２°）に主ピークを示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、２４１℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示す。
【００５７】
（２）2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・１．７５クエン酸
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として
５．６°、１０．３°、１１．１°、１２．１°、１２．５°、１３．８°、１４．７°、１５．１°、１６．３°、１７．５°、１７．７°、１８．０°、１８．３°、１８．５°、２０．０°、２０．４°、２１．４°、２１．８°、２２．２°、２２．６°、２２．９°、２３．６°、２４．８°、２５．４°、２５．８°、２６．６°及び２７．２°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、好ましくは、
１１．１°、１２．１°、１２．５°、１３．８°、１６．３°、１７．５°、１７．７°、１８．０°、１８．３°、１８．５°、２０．０°、２０．４°、２１．４°、２２．９°、２４．８°、２５．８°、２６．６°及び２７．２°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、より好ましくは、
１１．１°、１２．１°、１８．０°、１８．３°、１８．５°、２６．６°及び２７．２°（それぞれ±０．２°）に特徴的ピークを示し、特に好ましくは、
１１．１°、１８．３°、１８．５°、２６．６°及び２７．２°（それぞれ±０．２°）に特徴的ピークを示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１７０℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示す。
【００５８】
（３）2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５リンゴ酸
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として
８．４°、１０．３°、１３．０°、１３．７°、１４．８°、１５．１°、１５．３°、１６．６°、１６．８°、１７．１°、１９．２°、２０．１°、２０．２°、２０．７°、２１．３°、２２．０°、２２．５°、２２．９°、２３．０°、２４．３°、２４．５°、２４．６°、２５．０°、２９．２°、２９．４°及び３１．３°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、好ましくは、
８．４°、１０．３°、１４．８°、１５．１°、１５．３°、１６．６°、１６．８°、２０．１°、２０．２°、２０．７°、２２．９°、２３．０°、２４．５°、２４．６°及び２５．０°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、より好ましくは、
８．４°、１４．８°、１５．１°、１５．３°、２０．２°、２０．７°、２３．０°及び２５．０°（それぞれ±０．２°）に特徴的ピークを示し、特に好ましくは、
１５．１°、１５．３°、２０．２°、２０．７°及び２５．０°（それぞれ±０．２°）に主ピークを示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１９９℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示す。
【００５９】
（４）2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・０．５コハク酸
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として
８．５°、１０．１°、１５．１°、１５．４°、１６．６°、１６．８°、１９．５°、２０．３°、２０．８°、２１．１°、２１．７°、２２．３°、２３．３°、２３．５°、２４．４°、２５．３°、２５．７°、２９．０°、２９．４°及び３１．９°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、好ましくは、
８．５°、１０．１°、１５．１°、１５．４°、１６．６°、１６．８°、１９．５°、２０．３°、２０．８°、２１．７°、２３．３°、２３．５°、２４．４°及び２５．３°（それぞれ±０．２°）にピークを示し、より好ましくは、
８．５°、１０．１°、１５．１°、１５．４°、２０．３°、２０．８°、２３．３°及び２５．３°（それぞれ±０．２°）に特徴的なピークを示し、特に好ましくは、
８．５°、１５．１°、２３．３°及び２５．３°（それぞれ±０．２°）に特徴的なピークを示す。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、２１０℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示す。
【００６０】
（５）2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンゾチアゾール・１フマル酸
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、２１０℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示す。
【００６１】
また、一般的に医薬品として、吸湿由来の重量変が小さいことが望まれる。一般的に水分吸脱着等温線測定（ＧＶＳ）で５％以下の重量変化が望まれる。水分吸脱着等温線測定の測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。
【００６２】
本発明化合物Ａは、神経栄養因子の活性を増強する作用を有し、特にこれにより、神経の保護に重要な役割を持つＮＸＦ遺伝子発現を誘導する作用を有する。
従って、本発明化合物Ａは、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤として使用できる。
また、本発明化合物Ａは、身体機能の回復のための理学療法効果の促進剤として使用できる。
本明細書中、疾患は障害およびその症状を含む意味で用いられる。
また、本明細書中、治療は症状の緩和を含む意味で用いられる。
【００６３】
神経栄養因子の活性が関与する疾患としては、以下の脳神経変性疾患、脊髄変性疾患、網膜変性疾患、末梢神経変性疾患、およびその他の疾患が挙げられる。
【００６４】
脳神経変性疾患としては、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群など）、脳虚血性疾患（脳卒中、脳梗塞、一過性脳虚血発作、クモ膜下出血、虚血性脳症、脳梗塞（ラクナ梗塞、アテローム血栓性脳梗塞、心原性脳梗塞症、出血性脳梗塞、その他の梗塞）など）、外傷性脳損傷、白質脳症、および多発性硬化症が挙げられる。
【００６５】
脊髄変性疾患としては、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄損傷、種々の原因による脊髄障害、脊髄性進行性筋萎縮症、および脊髄性脳変性症（ＳＣＤ）が挙げられる。
【００６６】
網膜変性疾患としては、例えば、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、高血圧性網膜症、および緑内症が挙げられる。
【００６７】
末梢神経変性疾患としては例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経損傷、外傷性末梢神経障害、中毒、他の毒性物質による末梢神経障害、がん化学治療法による末梢神経障害、Guillain-Barre 症候群、ビタミン等の欠乏による末梢神経障害、アミロイド末梢神経障害、虚血性末梢神経障害、悪性腫瘍に伴う末梢神経障害、尿毒症性末梢神経障害、物理的原因による末梢神経障害、Charcot-Marie-Tooth病、アルコール性末梢神経障害、自律神経異常(無自覚性低血糖、胃不全麻痺、神経因性下痢および便秘、勃起不全、起立性低血圧、不整脈、心不全、無痛性心筋梗塞、発汗異常、神経因性膀胱など)、膀胱機能障害(例、無抑制膀胱、反射性膀胱、自律性膀胱、知覚麻痺性膀胱、運動麻痺性膀胱など)が挙げられる。
【００６８】
その他の疾患としては、例えば、うつ病、統合失調症、てんかん、自閉症、歯周病、糖尿病、糖尿病性心筋症、糖尿病性足病変、炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、認知症に伴う問題行動（例、徘徊、攻撃的行為など）、不安症、疼痛、聴覚障害、骨疾患（例、骨粗しょう症など）、関節疾患（例、シャルコー関節、変形性関節症、リウマチなど）、ヒルシュスブルング病が挙げられる。
【００６９】
本発明化合物Ａは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病などの神経変性疾患の治療または予防剤として特に好適に使用される。
化合物Ａのフリー体等が上記疾患に有効であることを証明する薬理試験データは、特許文献１（国際公開第２０１０／１３７３４９号）の試験例１〜４に開示されているので、当該化合物Ａのフリー体を含む本発明化合物Ａも同様な薬効を有することは明らかである。
【００７０】
本発明化合物Ａは、毒性が低いので、そのまま、または薬学的に許容される担体等と混合して製剤される組成物（例、医薬組成物）として、神経栄養因子の活性が関与する疾患の予防または治療のため、ヒト等の哺乳動物に経口的、または非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、および腹腔内などへの投与を含む。
【００７１】
本発明の組成物は、例えば、本発明の化合物Ａの１種以上と、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤等を含有する。
【００７２】
本発明の組成物は、その形態に応じて、公知の方法により、本発明の化合物Ａと、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤（例、医薬添加剤、食品添加剤、化粧品添加剤）等とを混合することにより、製造することができる。
【００７３】
本発明の組成物に用いられる、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤等は、前記組成物の具体的用途に応じて適宜選択することができる。また、当該組成物の形態も、具体的用途に応じて、例えば、種々の固体、液体等の形態とすることができる。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明化合物Ａを医薬品として用いる場合には、具体的な形態として、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、シロップ剤、カプセル剤、懸濁化剤、エマルジョン剤、エキス剤および丸剤等の経口剤、注射剤、外用液剤、軟膏剤等の経皮吸収剤（皮膚外用剤）、坐剤および局所剤等の非経口剤等をあげることができる。
【００７４】
経口剤は、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、澱粉、コーンスターチ、白糖、乳糖、ぶどう糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、大豆レシチン、ショ糖、脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸等の担体や賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、希釈剤、保存剤、着色剤、香料、安定化剤、保湿剤、防腐剤、酸化防止剤等の医薬品添加剤を用いて、通常の方法に従って製造することができる。
【００７５】
投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の化合物Ａの種類、投与形態等によって異なるが、通常は経口の場合にはヒト成人で１日あたり有効成分量として約１ｍｇ〜約２ｇ、好ましくは有効成分量として約５ｍｇ〜約１ｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
【００７６】
非経口剤のうち、注射剤、外用液剤、ゲル状軟膏等の経皮吸収剤、直腸内投与のための坐剤等も通常の方法に従って製造することができる。このような非経口剤を投与するには、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、直腸投与すればよい。局所剤は、例えば、本発明の化合物Ａをエチレンビニル酢酸ポリマー等の徐放性ポリマーのペレットに取り込ませて製造することができる。このペレットを治療すべき組織中に外科的に移植すればよい。
【００７７】
投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の組成物または本発明の化合物Ａの種類、投与形態等によって異なるが、通常はヒト成人で有効成分量として約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００７８】
以下に本発明を、参考例、実施例、試験例および製剤例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲは、ＪＥＯＬ社のＪＮＭ  ＭＡ−３００を用いて測定し、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ（ppm）を示した。
ＮＭＲデータ中の記号は以下の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：クアルテット
ｍ：マルチプレット
bs：ブロードシングレット
Ｊ：結合定数
【００８０】
粉末Ｘ線回折測定
・装置：スペクトリス社製Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ Ｘ’  ｐｅｒｔ  ＭＰＤ  （ＰＡＮＡｌｙｔｉｃａｌ  ）
・Ｘ線：Ｃｕ Ｋα1／４５  ｋＶ／４０  ｍＡ
・アタッチメント：無反射Ｓｉ板ホルダー
・入射スリット：２０ ｍｍ（オート）／発散防止スリット：２０ ｍｍ（オート）
・走査モード：連続
・ステップサイズ：０．０１７°
・スキャンスピード：０．０２１３°／秒
・走査範囲：４−４０°（２θ）
・積算時間：１００秒／ステップ
【００８１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
・装置：ティ・エイ・インスツルメント社製Ｑ１０００
・測定温度範囲： −１０〜２８０℃
・昇温速度： １０℃／分
・容器： アルミニウムハーメチックパン（Ｐｉｎ ｈｏｌｅ）
・試料量： ０．５〜１．５ｍｇ
・雰囲気ガス流量： 乾燥窒素、５０ｍＬ／分
【００８２】
熱重量測定（ＴＧＡ）
・装置：ティ・エイ・インスツルメント社製Ｑ５００
・測定温度範囲： 室温〜２５０℃
・昇温速度： １０℃／分
・容器： プラチナパン
・試料量： １．０〜２．０ｍｇ
・雰囲気ガス流量： 乾燥窒素、サンプル流量６０ｍＬ／分、バランス流量４０ｍＬ／分
【００８３】
水分吸脱着等温線測定（ＧＶＳ）
・ＨＩＤＥＮ社製ＩＧＡｓｏｒｐ
・測定温度：２５℃
・容器： ステンレスメッシュホルダー
・試料量： ５．０〜１０．０ｍｇ
・雰囲気ガス流量：２５０ｍＬ／分
・湿度範囲：０〜９０%ＲＨ（ＲＨは相対湿度を意味する）の間で変化させ、測定。設定した最初の相対湿度において、重量が平衡に達した場合に、測定を開始。ただし、重量が平衡に達するまでの最大時間を１２０分と設定。また、設定した相対湿度において、重量が平衡に達した場合に、次のステップの相対湿度へと移行する設定とした。
【００８４】
単結晶Ｘ線構造解析
・装置：リガク社製Ｒ−ＡＸＩＳ  ＲＡＰＩＤ−Ｒ
・制御ソフトウエア：ＲＡＰＩＤ  ＡＵＴＯ  Ｖｅｒ．2.30
・Ｘ線：Ｃｕ Ｋα／50ｋＶ／100ｍＡ、グラファイト  モノクロメータ
・測定温度：296Ｋ
・解析ソフトウエア  ＣｒｙｓｔａｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｖｅｒ．3.8.2
【００８５】
高速液体クロマトグラム（ＨＰＬＣ）
・測定機器：島津製作所製  LC-20A
・移動相 (A/B)：0.05%TFA水/0.05%TFAアセトニトリル
・カラム：CAPCELL PAK C18_SG120 5 mm  4.6 mm I.D.×250 mm（資生堂）
・移動相 (A/B)：0.05%TFA水/0.05%TFAアセトニトリル
【００８６】
【表１】
2016094367.tif 000006
【００８７】
イオンクロマトグラフィー測定
・装置：イオンクロマトグラフ（Dionex.Co.）
・検出器：電気伝導度検出器
・カラム：IonPac AS17 (4 mm i.d.×250 mm，Dionex.Co.)
・水酸化カリウム溶離液の濃度：１→３０（ｍＭ）
・溶離液：溶離液ジェネレータEG-40を用いて製造した水酸化カリウム溶液
・分析時間：30min
【００８８】
【表２】
2016094367.tif 000007
【００８９】
・恒温槽温度：35℃
・流量：1.0 mL/min
・試料前処理用カートリッジ：TOYOPAK IC-SP M（東ソー（株））
【００９０】
実施例、参考例および明細書において以下の略語を使用することがある。
EDC：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Me：メチル基
THF：テトラヒドロフラン
【００９１】
参考例１
4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸
【００９２】
【化５】
2016094367.tif 000008
【００９３】
反応容器に、窒素気流中、4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸（990g）、エタノール（4950g）、4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン塩酸塩（920g）を加え、トリエチルアミン（2190g）を滴下した。反応液を78℃で10.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水(14.85kg)を加え、20％塩酸（3221g）を滴下した。暫く攪拌した後、得られた固体をろ過、水（9.9kg）で洗浄し、55℃で減圧通風乾燥することにより、表題化合物（1374g）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.55-1.70 (m, 2H)， 1.95 (d, 2H，J = 10.9Hz)， 3.44-3.53 (m, 2H)， 3.84-4.01 (m, 3H)， 7.27 (d, 1H， J = 9.2Hz)， 7.96 (dd, 1H， J = 9.2， 2.0Hz)， 8.21 (d, 1H， J = 7.7Hz)， 8.62 (d, 1H， J = 2.0Hz).
【００９４】
参考例２
3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]安息香酸
【００９５】
【化６】
2016094367.tif 000009
【００９６】
反応容器に、4-[(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸(1373g）、THF（17.85kg）、メタノール（5.4kg）を仕込み、10%-Pd/C（50%水分， 275g）を加えた。水素バブリングさせながら4.5時間攪拌した。触媒を濾過し、メタノール(6.87kg)で洗浄した。溶媒を減圧濃縮することにより、表題化合物（1282g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36-1.51 (m, 2H)， 1.87-1.95 (m, 2H)， 3.38-3.48 (m, 2H)， 3.85-3.92 (m, 2H)， 4.92 (d, 1H， J = 6.1Hz)， 6.52 (d, 1H， J = 8.9Hz)， 7.16-7.20 (m, 2H).
【００９７】
参考例３
2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸・塩酸塩
【００９８】
【化７】
2016094367.tif 000010
【００９９】
3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]安息香酸（1280g）の1,4-ジオキサン（23.04kg）溶液に、塩化アセチル（702g）の1,4-ジオキサン（6.4kg）溶液を滴下した。還流条件下で6.5時間加熱攪拌した後、室温まで冷却し、n-ヘキサン（3840g）を添加して30分攪拌した。得られた固体をろ過し、n-ヘキサン(5120g)で洗浄し、45℃で減圧乾燥することで表題化合物（1500g）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.95-2.02 (m, 2H)， 2.49-2.52 (m, 2H)， 2.96 (s, 3H)， 3.53-3.64 (m, 2H)， 4.06 (dd, 2H， J = 11.6，3.9Hz)，4.82-4.91 (m, 1H)， 8.04 (dd, 1H， J = 8.8， 1.3Hz)，8.15 (d, 1H， J = 8.8Hz)， 8.27 (d, 1H， J = 1.3Hz).
【０１００】
参考例４
N-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミド
【０１０１】
【化８】
2016094367.tif 000011
【０１０２】
反応容器に、2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸塩酸塩（1484g)、2-アミノフェノール(710g)、THF（10.39kg）、水（2.97g）を加え、さらにEDC塩酸塩(1150g)を加えて室温にて攪拌した。2.5時間後にEDC塩酸塩(288g)を追加し、さらに4.5時間後にEDC塩酸塩(48g)を追加した。反応終了を確認後、5%炭酸ナトリウム水溶液(5.94kg)と水(7.42kg)を添加し、30分攪拌した。生じた結晶をろ過し、水(7.42kg)、2-プロパノール(7.42kg)、n-ヘキサン（1.48kg）で洗浄後、50℃で減圧乾燥することで表題化合物（1415g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82-1.89(m, 2H), 2.35-2.46(m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.53-3.61(m, 2H), 4.01-4.09(m, 2H), 4.58-4.68 (m, 1H), 6.84 (td, 1H, J= 8.0, 1.5Hz), 6.93 (dd, 1H, J= 8.1, 1.5Hz), 7.04 (td, 1H, J= 8.0, 1.5Hz), 7.69-7.84 (m, 3H), 8.20 (d, 1H, J = 1.6Hz), 9.56 (s, 1H), 9.78 (s, 1H).
【０１０３】
参考例５
2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール（以下必要に応じて化合物Ｂと略称することがある。）
【０１０４】
【化９】
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【０１０５】
反応容器に、N-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシアミド（650g)、ジブチルジグライム(9.75kg)、ホウ酸(40.03g)を加え、240-250℃で4時間加熱攪拌した。反応終了を確認後、室温まで冷却し、n-ヘキサン（13kg）を添加して3.5時間攪拌した。得られた固体をろ過し、2-プロパノール(5.2kg)、n-ヘキサン(1.95kg)で洗浄し、表題化合物の粗生成物（770g）を得た。
また、2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズイミダゾール-5-カルボン酸塩酸塩(750g)から、上記参考例４および５に記載の方法に準じ、表題化合物の粗生成物（665g）を得た。
得られた固体を合わせ、クロロホルム(8.4kg)及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液(5.6kg)を加えて溶解し、攪拌・分液して水相をクロロホルム(2.8kg)で抽出した。有機層を20%塩化ナトリウム水溶液(4.2kg)で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(803g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.88-1.92 (m，2H)， 2.58-2.68 (m，2H)， 2.70 (s，3H)， 3.57-3.64 (m，2H)， 4.21-4.25 (m，2H)， 4.43-4.49 (m，1H)， 7.29 (d，1H，J = 9.2Hz)， 7.33-7.35 (m，2H)， 7.59-7.62 (m，1H)， 7.76-7.78 (m，1H)， 8.18 (dd， 1H，J = 8.6，1.6Hz)， 8.57 (d，1H，J = 1.4Hz).
【０１０６】
2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・ｎ無機酸および2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンズオキサゾール・ｎ有機酸（ｎは、前記と同義である。）の調製
【０１０７】
方法１
化合物Ｂ（10mg）をメタノール（500μL）に溶解し、無機酸または有機酸のメタノール溶液を添加した後、室温で数時間振とうした。当該メタノール溶液を蒸発乾固させた後、有機溶媒（酢酸エチル、又はテトラヒドロフラン）をそれぞれ500μL添加し、加温しながら数時間懸濁振とうした後、形成した固体をろ取することで、対応する化合物Ｂ・ｎ無機酸および化合物Ｂ・ｎ有機酸を得た。
【０１０８】
方法２
化合物Ｂ（100mg）をメタノール（2mL）に加え、４０℃で加熱して溶解し、有機酸を直接添加した後、４０℃で数時間振とうした。メタノール溶液を半量まで蒸発させた後、酢酸エチルを1mL添加した。室温で数日懸濁振とうした後、形成した固体をろ取することで、対応する化合物Ｂ・ｎ無機酸および化合物Ｂ・ｎ有機酸を得た。
【０１０９】
方法３
化合物Ｂ（20mg）をメタノール（600μL）に加え、８０℃で加熱して溶解し、無機酸を直接添加した後、室温で数時間振とうした。メタノール溶液を半量まで蒸発させた後、有機溶媒（酢酸エチル、又はテトラヒドロフラン）をそれぞれ200μL添加し、加温しながら数時間、室温で数日懸濁振とうした後に形成した固体をろ取することで、対応する化合物Ｂ・ｎ無機酸および化合物Ｂ・ｎ有機酸を得た。
【０１１０】
前記方法１〜３により得られた化合物Ｂ・ｎ無機酸および化合物Ｂ・ｎ有機酸の熱重量測定（ＴＧＡ）の結果を表３に示す。フマル酸、クエン酸、リンゴ酸またはコハク酸と化合物Ｂとの付加体については融解前までの重量の減少が見られず、良好な結果を得た。一方、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸又は酒石酸と化合物Ｂとの付加体については３０℃から重量の減少が見られた。
【０１１１】
【表３】
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【０１１２】
実施例３の化合物の粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図１、ＤＳＣのチャートを図５に示す。また、実施例３の化合物をイオンクロマトグラフィーで測定したところ、１分子の化合物Ｂに対してリンゴ酸は０．５分子存在することが確認された。また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１９９℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示した。
【０１１３】
【表４】
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【０１１４】
実施例４の化合物の粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図２、ＤＳＣのチャートを図６に示す。また、実施例４の化合物をイオンクロマトグラフィーで測定したところ、１分子の化合物Ｂに対してコハク酸は０．５分子存在することが確認された。また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、２１０℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示した。
【０１１５】
【表５】
2016094367.tif 000015
【０１１６】
実施例５：化合物Ｂ・０．５フマル酸の製造
化合物Ｂ（765g）にメタノール（3823g）を加えて６０℃に昇温した。ここにフマル酸（146g）のメタノール(3058g)溶液を滴下し、１時間攪拌した。室温まで冷却し、得られた固体をろ取し、ジエチルエーテル（3058g）で洗浄後、４５℃で減圧乾燥することで表題化合物（825g）を得た。実施例５の化合物の粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図３、ＤＳＣのチャートを図７に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.84-1.89 (m, 2H), 2.33-2.47 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 2H), 4.02-4.07 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 8.31 (d, 1H, J = 1.7Hz), 12.35 (br, 1H).
1H-NMR及びイオンクロマトグラフィーの結果から、１分子の化合物Ｂに対してフマル酸は０．５分子存在することが確認された。また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、２４１℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示した。
【０１１７】
【表６】
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【０１１８】
実施例６：化合物Ｂ・１．７５クエン酸の製造
化合物Ｂ（10mg）をメタノール（500μL）に溶解し、１当量のクエン酸を含むメタノール溶液を添加した。室温で数時間振とうした後、メタノール溶液を蒸発乾固させた。その後、有機溶媒として酢酸エチル（500μL）を添加し、加温しながら数時間懸濁振とうした後に形成した固体をろ取することで表題化合物を得た。実施例６の化合物の粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図４、ＤＳＣのチャートを図８に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.86-1.91 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.64-2.78 (m, 7H), 3.58 (t, 2H, J= 11.6 Hz), 4.06 (dd, 2H, J = 11.6, 4.3 Hz), 4.62-4.72 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.07 (dd, 1H, J= 8.8, 1.4 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 1.4 Hz).
1H-NMRおよびイオンクロマトグラフィーの結果から、１分子の化合物Ｂに対してクエン酸は１．７５分子存在することが確認された。また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、１７０℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示した。
【０１１９】
【表７】
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【０１２０】
実施例７： 2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンゾチアゾール・１フマル酸の製造
特許文献１記載の方法により得た2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-1,3-ベンゾチアゾールメタンスルホン酸塩(2g、4.5mmol)を５％炭酸水素ナトリウム水溶液(100g)に加えて結晶を懸濁させ、これをクロロホルム(100g)で抽出した。有機相を乾燥した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をTHF(50g)とメタノール(10g)の混合溶液に溶解させた後に、フマル酸(0.57g、4.9mmol)を添加した。本反応マスを室温で攪拌した後、減圧濃縮した後にTHF(50g)を添加して固体をろ取することで表題化合物を得た。実施例７の化合物のＤＳＣのチャートを図９に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82-1.90(2H, m), 2.32-2.46 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.52-3.60 (2H, m), 4.02-4.07(2H, m), 4.59-4.67 (1H, m), 6.62 (2H, s), 7.40-7.45 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.5 Hz).
1H-NMRの結果から、１分子の2-[2-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]- 1,3-ベンゾチアゾールに対してフマル酸は１分子存在することが確認された。また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、２１０℃（±５℃）に補外開始温度（Ｔｉｍ）を有する融解に伴う吸熱ピークを示した。
【０１２１】
比較例１０：化合物Ｂのメタンスルホン酸塩の製造
2-メチル-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（51.2g）、2-アミノフェノール（24.0g）、脱水DMF（500mL）及びWSC（45.0g）をアルゴン気流下で３時間攪拌した。水（2L）を加え、得られた固体を濾取、水洗し、50℃で減圧乾燥して得られた固体（45.2g）をジオキサン（500mL）に溶解し、メタンスルホン酸（62.5g）を加えて90℃で8時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、水（1L）を加え、1mol/L NaOHでpＨ=4に調整した。クロロホルム（2L）を加えて抽出し、次いで、水層をクロロホルム（1L）で抽出して合わせ、有機層を食塩水（1L）で洗浄した。MgSO4脱水、濾過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（100mL）と酢酸エチル（150mL）に溶解し、メタンスルホン酸（25.0g）を加えた。冷却下、暫く攪拌した後、析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99-2.07(2H, m), 2.36 (3H, s), 2.39-2.51 (2H, m)，2.95 (3H, s)，3.61 (2H, t, J = 11.4 Hz), 4.09 (2H, dd, J = 11.4, 3.8 Hz), 4.87-4.96 (1H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.82-7.89 (2H, m)，8.31-8.32 (2H, m), 8.54 (1H, s).
【０１２２】
試験例１：水分吸脱着等温線試験（ＧＶＳ）
０〜９０％ＲＨの全範囲における水分吸脱着等温線試験の結果を、表８および図１０〜１３に示す。
【０１２３】
【表８】
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【０１２４】
また、水分吸脱着試験後の化合物を粉末Ｘ線回折したところ、実施例５および実施例６の化合物の結晶形に変化は認めらなかったが、比較例１０の化合物は潮解が認められた。
【０１２５】
試験例２：単結晶Ｘ線構造解析
実施例３の化合物の単結晶（結晶サイズ：0.40×0.40×0.20ｍｍ）のＸ線結晶回折を行った。結晶学データを表９に示す。また、原子座標及び等方性温度因子データを表１０に示す。本解析の結果、結晶中に化合物Ｂとリンゴ酸が２：１の比で存在することを確認した。
【０１２６】
【表９】
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【０１２７】
【表１０】
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【０１２８】
試験例３：単結晶Ｘ線構造解析
実施例５の化合物の単結晶（結晶サイズ：0.24×0.17×0.15ｍｍ）のＸ線結晶回折を行った。結晶学データを表１１に示す。また、原子座標及び等方性温度因子データを表１２に示す。本解析の結果、結晶中に化合物Ｂとフマル酸が２：１の比で存在することを確認した。また、単結晶Ｘ線構造解析により、実施例５の化合物は、化合物Ｂとフマル酸の塩構造というより、共結晶構造を有していることが明らかとなった。
【０１２９】
【表１１】
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【０１３０】
【表１２】
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【０１３１】
試験例４：保存安定性試験（化学的安定性）
実施例５の化合物を６０℃で保存し、１箇月経過後の残存量及び分解物等の量を高速液体クロマトグラム（ＨＰＬＣ）により定量した。その結果、分解物等の量の増加は認められず、化学的に安定であった。
【０１３２】
試験例７：保存安定性試験（物理的安定性）
実施例５の化合物を６０℃密栓及び６０℃−７５％相対湿度（ＲＨ）条件で保存し、１箇月経過後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した。その結果、いずれの条件においても同一の結晶形を保持し、物理的に安定であった。
【０１３３】
本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
【０１３４】
製剤例１：カプセルの製造
１）実施例５の化合物の結晶                           ３０ｍｇ
２）微結晶セルロース                                 １０ｍｇ
３）乳糖                                             １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                           １ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３５】
製剤例２：錠剤の製造
１）実施例５の化合物の結晶                             １０ｇ
２）乳糖                                               ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン                               １５ｇ
４）カルメロースカルシウム                             ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                             １ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。  この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例５の化合物の結晶１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１３６】
本発明化合物Ａは、優れた安全性および保存安定性を有しており、神経変性疾患等の治療薬の医薬原体として有用である。
【図２】
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【図３】
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【図１】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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