(57)【要約】【課題】  網膜色素変性治療のための眼科局所投与用組成物を提供する。【解決手段】  有効量のイソプロピルウノプロストンを含み、ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上であるヒト網膜色素変性患者を処置するための眼局所投与用組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のイソプロピルウノプロストンを含み、ハンフリー視野計１０−２プログラム中心のＭＤ値が−１５ｄＢ以上であるヒト網膜色素変性患者を処置するための眼局所投与用組成物。
【請求項２】
組成物中のイソプロピルウノプロストンの濃度が０．１５重量％である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
１眼あたり１回２滴の眼科用組成物を、患者に対して１日２回点眼するものである、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも２４週を超える期間投与を続ける、請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
【請求項５】
組成物が塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない、請求項１〜４いずれかに記載の組成物。
【請求項６】
単回使用のための滅菌単位用量型（sterile unit dose）として製剤化されている、請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
【請求項７】
ヒト網膜色素変性患者がハンフリー視野計１０−２プログラム中心のＭＤ値が−１５ｄＢ以上であり、かつ、光干渉断層計（ＯＣＴ）による視細胞内接外接接合部（ＩＳ／ＯＳ）ライン長が０ｍｍ以外である、請求項１〜６いずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、網膜色素変性患者の処置のための眼科用組成物を提供する。より詳細には本発明は中期またはそれ以前の段階にある網膜色素変性患者の処置のための眼科用組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
網膜色素変性は網膜に異常を来す遺伝性の網膜疾患群である。進行性の夜盲と求心性視野狭窄、および視力低下を来たし、末期には高度の視力低下あるいは失明に至ることもある。網膜色素変性に対して現時点で効果的な治療方法は確立されていない。
【０００３】
網膜色素変性が進行し、求心性視野狭窄が中心視野３０°以内になってくると、視力が１．０から低下してくる患者が増加する。この時期ではまだ生活上で不自由を感じない患者がほとんどであるが、求心性視野狭窄が中心視野１０°以内まで進む、あるいは視力が０．５以下になってくると日常生活に不自由を感じてくる患者が増加する（非特許文献１）。
【０００４】
ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値は、ハンフリー視野計の６８点の実測値に対して同年代年齢別の正常値からの欠損量を中心部では大きく、周辺部では小さくなるよう加味した計算値である。中心視野の視機能が正常値から全体的にどの程度低下しているかを示す値となる。
【０００５】
ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値は網膜色素変性の進行度合いとよく相関することが報告されている。また、この値は網膜色素変性患者においては経過年数に対してほぼ直線的に減少することが多く、ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値をもとに網膜色素変性の進行度をある程度予測可能である。
【０００６】
網膜色素変性患者の視機能の経過を解析した結果として、ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢを境に病態が異なることが報告されている。
【０００７】
網膜色素変性では、かなり視野が狭くなるまで比較的良好な中心視力が温存されることが一般的であるが、日常生活に支障を来さない０．５の視力を維持可能な視野としては、ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上とされている（非特許文献２−４）。
【０００８】
近年、光干渉断層計（ＯＣＴ：Optical Coherence Tomography）により詳細な網膜構造の評価が可能となっている。ＯＣＴで描出される視細胞内接外接接合部（ＩＳ／ＯＳ）ライン長は視細胞保持の指標として使われる。ＩＳ／ＯＳライン長が長いほど視細胞がより保持されていることを示し、ＩＳ／ＯＳライン長が０ｍｍの場合は視細胞がほとんど死滅している状態を示す。
【０００９】
プロストン類は、眼圧降下剤および緑内障治療薬（特許文献１−５）、白内障処置剤（特許文献６および７）、脈絡膜血流量増加剤（特許文献８）、視神経障害改善剤（特許文献９）などの眼科領域の医薬品として有用であることも知られている（これらの文献の開示内容は引用により本明細書に包含される）。（＋）−イソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソデシル）シクロペンチル］ヘプト−５−エノエート（一般名：イソプロピルウノプロストン）を含む点眼液は、レスキュラ（登録商標）点眼液として、緑内障・高眼圧症治療用の医薬品として既に市販されている。また、イソプロピルウノプロストンは、ＢＫチャネルモジュレーターとしても公知である(非特許文献５)。
【００１０】
日本において、イソプロピルウノプロストンを用いた網膜色素変性の患者に対する臨床的研究に関する報告がいくつかなされている（例えば、非特許文献６−８および特許文献１０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５００１１５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５１５１４４４号明細書
【特許文献３】米国特許第５１６６１７８号明細書
【特許文献４】米国特許第５１９４４２９号明細書
【特許文献５】米国特許第５２３６９０７号明細書
【特許文献６】米国特許第５２１２３２４号明細書
【特許文献７】米国特許第５６８６４８７号明細書
【特許文献８】米国特許第５２２１６９０号明細書
【特許文献９】米国特許第５７７３４７１号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１１／０２７５７１５号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ロービジョンケアの実際  視覚障害患者のQOL向上のために  第2版  医学書院 2006年  34-63頁
【非特許文献２】眼科  vol. 50, No. 6, 2008年  803-807頁
【非特許文献３】Jpn. J. Ophthalmol. (2002)45 581-838
【非特許文献４】Jpn. J. Ophthalmol. (2012)56 224-229
【非特許文献５】Biochimica et Biophysica Acta 1768 (2007) 1083−1092
【非特許文献６】Arch Ophthalmol. vol. 120, 348−352, 2002
【非特許文献７】IOVS 2008 49 abstract 2185
【非特許文献８】IOVS 2009 50 abstract 989
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
進行度合いが一定以下の網膜色素変性患者における網膜色素変性の進行の阻止または遅延、もしくは網膜感度の改善のための処置方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、有効量のイソプロピルウノプロストンを含み、ハンフリー視野計１０−２プログラム中心のＭＤ値が−１５ｄＢ以上であるヒト網膜色素変性患者の処置のための眼局所投与用組成物を提供する。
さらに本発明は、ハンフリー視野計１０−２プログラム中心のＭＤ値が−１５ｄＢ以上であり、かつ、光干渉断層計（ＯＣＴ）による視細胞内接外接接合部（ＩＳ／ＯＳ）ライン長が０ｍｍ以外のヒト網膜色素変性患者の処置のための眼局所投与用組成物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、ハンフリー視野計１０−２プログラム中心のＭＤ値が−１５ｄＢ以上であるヒト網膜色素変性の処置方法であって、有効量のイソプロピルウノプロストンを含む眼局所投与用組成物を投与する、網膜色素変性の処置方法を提供する。
【００１６】
本発明の方法において、例えば０．１５重量％イソプロピルウノプロストン点眼液の１日２回、１回２滴投与を毎日、２４週を超えて連続して行う。例えば３２週以上、４０週以上、５２週以上、毎日投与を行う。
【００１７】
本発明はさらに、網膜色素変性を対象とする臨床試験において、対象とする患者をハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者とすること、またはハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者群について試験結果を解析することを含む、被検物質の網膜色素変性に対する効果の評価方法を提供する。
【００１８】
他の態様において、網膜色素変性を対象とする臨床試験において、対象とする患者をハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上かつ光干渉断層計（ＯＣＴ）による視細胞内接外接接合部（ＩＳ／ＯＳ）ライン長が０ｍｍ以外である患者とすること、またはハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上光干渉断層計（ＯＣＴ）による視細胞内接外接接合部（ＩＳ／ＯＳ）ライン長が０ｍｍ以外の患者群について試験結果を解析することを含む、被検物質の網膜色素変性に対する効果の評価方法を提供する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の組成物並びに処置方法により、ハンフリー１０−２プログラム中心のＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者において、視機能の維持、改善または視機能低下の遅延を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ＵＦ−０２１群とプラセボ群のハンフリー視野計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度の変化値の推移を示す。
【図２】ＵＦ−０２１群とプラセボ群のハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値の変化値の推移を示す。
【図３】ＵＦ−０２１群とプラセボ群のＥＴＤＲＳ視力検査表による可読文字数の変化値の推移を示す。
【図４】ＵＦ−０２１群とプラセボ群の投与開始前からの投与５２週終了時又は中止時のＮＥＩ  ＶＦＱ−２５（コンポ８）の総合得点の変化値を示す。
【図５】ＵＦ−０２１群とプラセボ群の投与開始前からの投与５２週終了時又は中止時のＮＥＩ  ＶＦＱ−２５（コンポ８）の下位尺度それぞれの得点の変化値を示す。
【図６】ＵＦ−０２１群とプラセボ群の投与開始前からの投与４８週終了時又は中止時のゴールドマン視野計による視野面積の変化率を示す。
【図７】ＵＦ−０２１群とプラセボ群のハンフリー視野計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度の変化値の推移を、投与開始時のハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者群、および−１５ｄＢ未満の患者群に分けて層別解析した結果を示す。
【図８】ＵＦ−０２１群とプラセボ群のハンフリー視野計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度の測定値の推移を、投与開始時のハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者群、および−１５ｄＢ未満の患者群に分けて層別解析をした結果を示す。
【図９】ＵＦ−０２１群とプラセボ群のハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値の変化値の推移を、投与開始時のハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者群、および−１５ｄＢ未満の患者群に分けて層別解析した結果を示す。
【図１０】ＵＦ−０２１群とプラセボ群のＥＴＤＲＳ可読文字数の変化値の推移を、投与開始時のハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者群、および−１５ｄＢ未満の患者群に分けて層別解析した結果を示す。
【図１１】ＵＦ−０２１群とプラセボ群のＶＦＱ−２５（コンポ８）の総合得点の変化値を、投与開始時のハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者群、および−１５ｄＢ未満の患者群に分けて層別解析した結果を示す。
【図１２−１】ＵＦ−０２１群とプラセボ群のＮＥＩ  ＶＦＱ−２５（コンポ８）の下位尺度それぞれの変化値を、投与開始時のハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者群、および−１５ｄＢ未満の患者群に分けて層別解析した結果を示す（−１５ｄＢ未満）。
【図１２−２】ＵＦ−０２１群とプラセボ群のＮＥＩ  ＶＦＱ−２５（コンポ８）の下位尺度それぞれの変化値を、投与開始時のハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者群、および−１５ｄＢ未満の患者群に分けて層別解析した結果を示す（−１５ｄＢ以上）。
【図１３】ＵＦ−０２１群とプラセボ群のハンフリー視野計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度の変化値の推移を、投与開始時のハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上かつＯＣＴによるＩＳ／ＯＳライン長が０ｍｍ以外の患者群、および−１５ｄＢ未満かつＯＣＴによるＩＳ／ＯＳライン長が０ｍｍ以外の患者群に分けて層別解析した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、有効量のイソプロピルウノプロストンを含む眼局所投与用組成物を投与することを含む、ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤが−１５ｄＢ以上であるヒト網膜色素変性患者を処置するための方法を提供する。
【００２２】
本明細書で用いる「処置」または「処置する」なる用語は、対象疾患の治療、進行停止、進行の遅延、症状の軽減等を含むあらゆる状態の管理を意味する。
【００２３】
本発明において、処置対象となるのは網膜色素変性患者であって、処置開始時にハンフリー１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者である。例えばゴールドマン視野計で中心３０度以内に及ぶ求心性視野狭窄（含む輪状暗点）を呈し、ハンフリー視力計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度が３０ｄＢ未満であって、かつハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者が対象となる。
【００２４】
ハンフリー１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上である場合、矯正視力としては日常生活に異常を来さない０．５が保たれていることが多い。この段階で処置を開始することによって、それ以上進行した段階で処置を開始した場合と比較してより良好な視機能並びに視覚関連ＱＯＬの改善効果が得られる。
【００２５】
本発明の眼科用組成物は、例えば点眼液や眼軟膏など、眼科分野に用いられる眼局所投与のための全ての眼用製剤を含み得る。好適には点眼液、特に好適にはイソプロピルウノプロストンを０．１５重量％含有する点眼液が用いられる。
【００２６】
点眼液は、活性成分を滅菌水溶液、例えば、生理食塩水および緩衝液に溶解することによって調製されてもよい。点眼液は、使用前に溶解される粉末組成物として、または使用前に溶解される粉末組成物を組合せることにより提供され得る。
【００２７】
浸透圧調節剤は眼科分野において通常用いられるいずれのものであってもよい。浸透圧調節剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ホウ酸、ホウ砂（ｂｏｒａｘ）、水酸化ナトリウム、塩酸、マンニトール、ソルビトール、グルコース、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、浸透圧調節化合物は、マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコールおよび／またはグリセリンまたはプロピレングリコールのようなポリオールである。
【００２８】
本発明においてイソプロピルウノプロストンの溶媒中の溶解度の改善のために、界面活性化剤などの可溶化剤を用いることができる。本発明に用いる界面活性剤としては、その目的を達成する限り限定されるものではないが、非イオン性界面活性剤が好適である。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などのポリオキシエチレン（硬化）ヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール［プルロニックＦ６８］、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール［プルロニックＰ１２３］などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ポリオキシエチレン４０モノステアレートなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ならびに、ポリオキシル１０オレイルエーテル（ブリジ９７）およびポリオキシル２０オレイルエーテル（ブリジ９８）などのポリオキシエチレンアルキルエーテル等が挙げられる。好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン40モノステアレート、ポリオキシル１０オレイルエーテルなどが挙げられ、これらの非イオン性界面活性剤はそれぞれ単独で、または２種以上を併せて使用され得る。
【００２９】
さらに、眼科分野において常用される添加剤を所望により本発明の組成物に添加してもよい。かかる添加剤としては、緩衝剤 (例えば、ホウ酸、ホウ砂(borax)、リン酸一水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム)、防腐剤 (例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびクロロブタノール)、増粘剤 (例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、グアーガム、ゲランガム、キサンタンガムおよびアルギン酸ナトリウムなどの多糖類；メチルセルロース、メチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースポリマー類；ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーおよび架橋ポリアクリル酸）が挙げられる。
【００３０】
本発明に従って、好ましい実施形態は、眼用組成物が、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まないことを包含する。本明細書において用いられる「該眼用組成物は、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない」なる語とは、該組成物が塩化ベンザルコニウムを含有しないか、または該組成物の塩化ベンザルコニウム含有量が非常に少ないことを意味する。本発明における「実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない眼用組成物」は、塩化ベンザルコニウムを、０．０１重量％以下、好ましくは０．００５重量％以下、より好ましくは０．００３重量％以下の濃度で含有してもよい。
【００３１】
本発明の点眼液は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム実質的に含まない滅菌単位用量型(1日型または単回単位用量型)製剤として製剤してもよい。
【００３２】
さらに、眼局所投与用組成物には、眼の後部まで持続的に活性化合物を提供するために、徐放性の剤形、例えば、ゲル製剤、リポソーム製剤、脂質マイクロエマルジョン製剤、ミクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤およびインプラント製剤が挙げられる。
【００３３】
本発明において０．１５重量％イソプロピルウノプロストン点眼液を用いる場合、少なくとも１日３滴以上の点眼投与とすればよい。投与時期は、各滴ごとに一定間隔（例えば５時間ごと）を空けて投与してもよく、連続して投与することもできる。連続して投与する場合は、１滴点眼後に少なくとも５分の間隔をあけた後、次の１滴点眼を行うことが好ましい。好ましい用法例としては、少なくとも１日４滴以上の点眼投与が挙げられる。また、１回２滴以上、１日２回以上を点眼投与することもできる。この用法例において、第１滴点眼の５分後に第２滴点眼を行う。滴数がさらに増加する場合は５分ごとに１滴点眼を行うこともできる。１日あたりの点眼回数は２回から１２回程度、１回あたりの点眼滴数は２滴から１２滴程度である。例えば、１回２滴、１日２回(朝夕)の投与を毎日持続して行うことが好ましい。
【００３４】
本発明に用いられる眼科用組成物の１滴容量は、少なくとも約２０μＬ以上あればよく、好ましくは約３０μＬ以上であり、通常、約２０〜約５０μＬ程度、好ましくは約３０〜約４０μＬ程度である。イソプロピルウノプロストン（０．１５重量％）の点眼液を１滴約３５μＬ用いた場合は、１滴あたりの化合物量は約５２．５μgとなる。１日４滴の場合は１日あたり約２１０μg点眼投与されることとなる。
【００３５】
本明細書で用いる用語「約」は、数値の±３０％、好ましくは±２０％、より好ましくは±１０％までの誤差を意味し得る。
【００３６】
本発明の方法において、投与は少なくとも２４週を超えて継続する。例えば投与を３２週、４０週、５２週以上継続して行う。
【実施例】
【００３７】
網膜色素変性に対するイソプロピルウノプロストン（ＵＦ−０２１）の第III相臨床試験として、プラセボ群を対照とした多施設共同二重盲検試験を行った。
ゴールドマン視野計で中心３０度以内に及ぶ求心性視野狭窄（含む輪状暗点）を呈し（中期以降）、ハンフリー視野計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度が３０ｄＢ未満の患者を対象とした。最終解析可能患者数は１９９人（プラセボ群９９人、実薬群１００人）であった。
プラセボまたは実薬を二重遮蔽法により割付け、１回２滴、１日２回点眼を５２週間行った。病期による評価として事前にハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値−１５ｄＢでの層別解析を計画した。ＭＤ値が−１５ｄＢ未満の患者は実薬群７６名およびプラセボ群８２名、ＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者は実薬群が２４名、プラセボ群１７名であった。
【００３８】
被検製剤
以下に示す重量％となるように各成分を精製水に溶解し、無菌濾過して、滅菌した低密度ポリエチレン容器に封入して調製したイソプロピルウノプロストン０．１５％点眼液を用いた（１滴容量：約３５μＬ）。
０．１５％              イソプロピルウノプロストン（ＵＦ−０２１）
１．０％                ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
１．０％                マンニトール
１．９％                グリセリン
０．０５％              エデト酸ナトリウム
０．００３％            塩化ベンザルコニウム。
【００３９】
本試験における用法、用量および投与時期は、次の通りとした。
毎日、１日２回、１回２滴点眼投与。朝７時頃（６〜９時）と夕２０時頃（１９〜２２時）にそれぞれ点眼。１回の点眼において１滴点眼し、その約５分後にもう１滴点眼する。
投与期間：５２週間
【００４０】
投与開始前、並びに投与開始４週後・８週後・１６週後・２４週後、３２週後・４０週後・５２週後に下記１）および２）についての検査を行い、プラセボ群に対する有効性を評価した。また、試験を途中で中止した症例については中止時にも同様の検査を行い、５２週後のデータと併せ解析を行った。
１）ハンフリー視野計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度およびＭＤ値
２）ＥＴＤＲＳ視力検査表による検査
【００４１】
また、下記についても検査を行った
３）The 25-Item National Eye Institute Visual Function Questionnaire(NEI VFQ-25)コンポ８（投与開始前からの５２週間投与後又は中止時の総合得点ならびに下位尺度の得点の変化）
４）ゴールドマン視野計による視野面積（投与開始前からの４８週間投与後又は中止時の視野面積の変化率）
５）光干渉断層計（ＯＣＴ）による視細胞内接外接接合部（ＩＳ／ＯＳ）ライン長
【００４２】
Ｉ  臨床試験結果
１）ハンフリー視野計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度
図１にハンフリー視野計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度の変化値の推移を示す。ＵＦ−０２１群では投与開始２４週後まで改善傾向が認められたものの、その後は悪化に転じ、投与開始５２週後又は中止時の投与開始前からの変化値においては、プラセボ群との間に有意差は認められなかった。
【００４３】
２）ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値
図２にハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値の変化値の推移を示す。ＵＦ−０２１群では投与開始４０週後まで改善傾向が認められたものの、プラセボ群との間に有意差は認められなかった。
【００４４】
３）ＥＴＤＲＳ視力検査表による検査
図３にＥＴＤＲＳ可読文字数の変化値の推移を示す。ＥＴＤＲＳ可読文字数が多い程視力が良いといえる。ＵＦ−０２１群では投与開始８週後において投与開始前からの有意な改善が認められたがその後変化値は減少傾向にあり、投与開始５２週後又は中止時の投与開始前からの変化値においては、プラセボ群との間に有意差は認められなかった。
【００４５】
４）患者の視覚関連クオリティオブライフの評価
患者の視覚関連クオリティオブライフ（ＱＯＬ）を測定する本来のNEI VFQ-25(The 25-item National Eye Institute Visual Function Questionnaire)は、さまざまな生活場面における視機能と、見え方による身体的・精神的・社会的な生活側面の制限の程度を測定する１２の下位尺度（２５項目の問題）から構成されている。本試験では、下位尺度のうち、一般的健康感、運転、周辺視力、眼の痛みを除く８個の下位尺度から構成されるコンポ８のアンケート用紙を用いた。前観察期終了時（０週）と投与終了時（５２週後又は中止時）について、スコアの変化値（５２週後又は中止時−０週）を評価した。ＶＦＱ−２５（コンポ８）の総合得点変化値を図４に、ＶＦＱ−２５（コンポ８）の下位尺度それぞれの変化値を図５に示す。
【００４６】
ＵＦ−０２１群ではプラセボ群と比較して視覚関連クオリティオブライフの低下を有意に抑制することが確認された。
【００４７】
５）ゴールドマン視野計による視野面積の変化率
図６に投与開始前と４８週間投与後又は中止時のゴールドマン視野計によるＶ／４ｅイソプター視野面積の変化率（％）をまとめた。プラセボ群では視野狭窄が有意に進行したが、ＵＦ−０２１群では有意な視野狭窄の進行は認められなかった。
【００４８】
ＩＩ  層別解析１
上記第III相臨床試験にて得られた結果を、治験開始時のハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の患者、および−１５ｄＢ未満の患者群に分けて層別解析を行った。
【００４９】
１）ハンフリー視野計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度
ハンフリー視野計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度の変化値の層別解析結果を図７に示す。−１５ｄＢ未満の症例群では両群間に差は無かったが、−１５ｄＢ以上の症例群では、ＵＦ−０２１投与群において中心４点平均網膜感度の改善が持続することがわかった。
ハンフリー視野計１０−２プログラムの中心4点平均網膜感度の測定値の推移の層別解析結果を図８に示す。―１５ｄＢ未満の症例群と−１５ｄＢ以上の症例群では網膜感度に明らかな違いがみられた。
【００５０】
２）ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値
ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値の変化値の層別解析結果を図９に示す。−１５ｄＢ未満の症例群では両群間に差は無かったが、−１５ｄＢ以上の症例群では、ＵＦ−０２１投与群においてＭＤ値の改善傾向が持続することがわかった。
【００５１】
３）ＥＴＤＲＳ視力検査表による検査
図１０にＥＴＤＲＳ可読文字数の変化値の推移の層別解析結果を示す。−１５ｄＢ未満の症例群では両群間に差は認められなかったが、−１５ｄＢ以上の症例群においては、ＵＦ−０２１投与群において８週以降も改善が持続した。
【００５２】
４）患者の視覚関連クオリティオブライフの評価
患者の視覚関連クオリティオブライフ（ＱＯＬ）について、ＶＦＱ（コンポ８）の総合得点の変化値の層別解析結果を図１１に、ＶＦＱ−２５（コンポ８）下位尺度それぞれの変化値を図１２−１および図１２−２に示す。
−１５ｄＢ未満の症例群においては両群間に差は無かったが、−１５ｄＢ以上の症例群においてはＵＦ−０２１投与群ではプラセボ群で悪化傾向、ＵＦ−０２１群では改善傾向がみられ、両群間に有意な差が認められた。
【００５３】
以上の層別解析の結果から、イソプロピルウノプロストンはハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の網膜色素変性の処置に特に効果的であることが確認された。
【００５４】
また、ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上の網膜色素変性患者群における試験結果を解析した場合、層別解析をしない場合と比して網膜色素変性に対する被検物質の効果をより明確に評価できることが確認された。
【００５５】
ＩＩＩ  層別解析２
上記第III相臨床試験にて得られた結果を、治験開始時のハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上かつ光干渉断層計（ＯＣＴ）による視細胞内接外接接合部（ＩＳ／ＯＳ）ライン長が０ｍｍ以外の患者、および−１５ｄＢ未満かつ光干渉断層計（ＯＣＴ）による視細胞内接外接接合部（ＩＳ／ＯＳ）ライン長が０ｍｍ以外の患者群に分けて層別解析を行った。
【００５６】
１）ハンフリー視野計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度
ハンフリー視野計１０−２プログラムの中心４点平均網膜感度の変化値の層別解析結果を図１３に示す。−１５ｄＢ未満かつＩＳ／ＯＳライン長が０ｍｍ以外の症例群では両群間に差は無かったが、−１５ｄＢ以上かつＩＳ／ＯＳライン長が０ｍｍ以外の症例群では、ＵＦ−０２１投与群において中心４点平均網膜感度の改善がより有意に持続することがわかった。
【００５７】
また、ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値が−１５ｄＢ以上かつ光干渉断層計（ＯＣＴ）による視細胞内接外接接合部（ＩＳ／ＯＳ）ライン長が０ｍｍ以外の網膜色素変性患者群における試験結果を解析した場合、ハンフリー視野計１０−２プログラムのＭＤ値のみに基づく層別解析をした場合と比して網膜色素変性に対する被検物質の効果をより明確に評価できることが確認された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１３】
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