(57)【要約】【課題】生活習慣病またはメタボリックシンドロームを予防または改善する組成物、さらにインスリン抵抗性、２型糖尿病、高脂血（脂質異常症状）、高血圧、内臓脂肪型肥満、脂肪肝からなる群より選ばれる２つ以上の状態または症状を予防または改善する組成物を提供することを課題とする。【解決手段】グリセロホスホコリンとカルニチンを有効成分とする組成物がＰＰＡＲαのリガンドとＰＰＡＲγのリガンドを同時に活性させることを見出し、本発明を完成した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセロホスホコリンとカルニチンを有効成分とするＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤。
【請求項２】
グリセロホスホコリンとカルニチンの含有比率が、重量比で２０：８０〜９０：１０である請求項１に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤。
【請求項３】
１日当たりの摂取量の総量が、グリセロホスホコリンの量として３００ｍｇ〜１５００ｍｇである請求項１または２に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤。
【請求項４】
生活習慣病の予防または改善用である請求項１〜３のいずれか１項に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤。
【請求項５】
メタボリックシンドロームの予防または改善用である請求項１〜４のいずれか１項に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤。
【請求項６】
生活習慣病がインスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質異常症、高血圧、内臓脂肪型肥満または脂肪肝である請求項４に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を含有する医薬品。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を含有する飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリセロホスホコリンとカルニチンを有効成分とするＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤、および該ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を含有する医薬品または飲食物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（ＰＰＡＲ）
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor：ＰＰＡＲ）は、脂質および糖代謝を維持する遺伝子群の発現制御を担う核内受容体ファミリーに属するリガンド依存性転写制御因子である。哺乳動物には、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβ、ＮＵＣ−１、ＦＡＡＲ）およびＰＰＡＲγの３種のサブタイプの存在が知られており、ＰＰＡＲαは主に肝臓で発現し、ＰＰＡＲδは普遍的に発現している。ＰＰＡＲγは、ＰＰＡＲγ１およびＰＰＡＲγ２の２種のアイソフォームが存在している。ＰＰＡＲγ１は、脂肪組織の他に免疫系臓器や副腎、小腸で発現している。ＰＰＡＲγ２は、脂肪組織で特異的に発現しており、脂肪細胞の分化・成熟を制御するマスターレギュレーターである（非特許文献１を参照）。
【０００３】
（ＰＰＡＲγリガンド）
ＰＰＡＲγリガンドとしては、１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２およびΔ１２−プロスタグランジンＪ２等のアラキドン酸代謝物、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等の不飽和脂肪酸、９−ヒドロキシオクタデカジエン酸および１３−ヒドロキシオクタデカジエン酸等のエイコサノイド類が知られている（非特許文献２を参照）。
また、共役トリエン構造または共役テトラエン構造を有する炭素数１０〜２６の共役不飽和脂肪酸の他（特許文献１を参照）、デヒドロアビエチン酸、１３β−Δ８−ジヒドロアビエチン酸およびイソピマル酸等がＰＰＡＲγリガンドであることが開示されている（特許文献２を参照）。
さらに、合成化合物では、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジン誘導体がＰＰＡＲγリガンドであることが知られている。
【０００４】
ＰＰＡＲγリガンドであるチアゾリジン誘導体は、ＰＰＡＲγを活性化することにより、前駆脂肪細胞から分化した正常機能を有する小型脂肪細胞を増加させ、またインスリン抵抗性を惹起するＴＮＦα、遊離脂肪酸の産生および分泌が亢進している肥大脂肪細胞をアポトーシスにより減少させることで、インスリン抵抗性を改善する（非特許文献３を参照）。さらに、ＰＰＡＲγリガンドであるチアゾリジン誘導体は、インスリン抵抗性を改善することにより、２型糖尿病、高脂血、高血圧、内臓脂肪型肥満、脂肪肝等の症状の予防や改善にも有効である。
以上により、ＰＰＡＲγリガンドは、インスリン抵抗性を基盤とする一連の病態群、すなわちメタボリックシンドロームの予防や改善に有効であることが知られている。
【０００５】
（グリセロホスホコリンおよびカルニチン）
特許文献３は、「ヒトが利用するための食餌／栄養補助品として、および獣医学的目的のための飼料補助品として有用な固体組成物の調製に適した、Ｌ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチンコリン酒石酸塩から成る安定な非吸湿性の塩」を開示している。
しかし、Ｌ-カルニチン又はアルカノイル-Ｌ-カルニチンコリン酒石酸塩がＰＰＡＲの活性化作用を有することは開示又は示唆をしていない。さらに、コリン化合物としてα-GPC（グリセロホスホコリン）を併用することも開示又は示唆をしていない。
【０００６】
特許文献４は、「体内でメチル基供与体として働く含窒素化合物（コリン、ベタイン、メチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン、ビタミンＢ12、葉酸、カルニチン等）、及び、ガラクトースを含む難消化性オリゴ糖（ラフィノース、ラクチュロース、大豆オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、メリビオース等）を有効成分として含有することを特徴とする肝機能改善剤又は組成物」を開示している。
しかし、該肝機能改善剤又は組成物は、ＰＰＡＲの活性化作用を有することは開示又は示唆をしていない。
【０００７】
特許文献５は、「ホスファチジルコリン、カルニチンと多価アルコール、水を含有することを特徴とする、経皮用組成物」を開示している。
しかし、該経皮用組成物は、経口投与及びＰＰＡＲの活性化作用を有することは開示又は示唆をしていない。
【０００８】
（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤）
特許文献６は、「マツ科モミ属植物の樹葉の抽出物またはその活性フラクションを有効成分とするＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤」を開示している。
しかし、特許文献６に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤は、本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤とは、明らかに組成内容が異なる。
【０００９】
以上により、グロセロホスホコリンとカルニチンを有効成分とするＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤は、知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２０００−３５５５３８号公報
【特許文献２】国際公開２００７／０４０００６号パンフレット
【特許文献３】特表２００２−５１２６１３号公報
【特許文献４】特開２００３−１５５２４２号公報
【特許文献５】国際公開２０１１／０２４３５４号パンフレット
【特許文献６】特開２０１４−１２９２７５号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】河田照雄，医学のあゆみ，第184巻，pp519〜523，1998年
【非特許文献２】Johan Auwerx, Diabetologia，第42巻，pp1033〜1049，1999年
【非特許文献３】A. Okuno, et.al., The Journal of Clinical Investigation，第101巻，pp1354〜1361，1998年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ＰＰＡＲγリガンドは、インスリン抵抗性を改善することから、メタボリックシンドロームを予防または改善する効果、２型糖尿病、高脂血、高血圧、内臓脂肪型肥満、脂肪肝からなる群より選ばれる２つ以上の状態又は症状を予防または改善する効果が期待される。
よって、上記状況に鑑み、本発明は、ＰＰＡＲγリガンドおよびそれを有効成分とする生活習慣病またはメタボリックシンドロームを予防または改善する組成物、さらにインスリン抵抗性、２型糖尿病、高脂血（脂質異常症状）、高血圧、内臓脂肪型肥満、脂肪肝からなる群より選ばれる２つ以上の状態または症状を予防または改善する組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、グリセロホスホコリンとカルニチンを有効成分とする組成物がＰＰＡＲαのリガンドとＰＰＡＲγのリガンドの両方を活性させることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は以下よりなる。
１．グリセロホスホコリンとカルニチンを有効成分とするＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤。
２．グリセロホスホコリンとカルニチンの含有比率が、重量比で２０：８０〜９０：１０である前項１に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤。
３．１日当たりの摂取量の総量が、グリセロホスホコリンの量として３００ｍｇ〜１５００ｍｇである前項１または２に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤。
４．生活習慣病の予防または改善用である前項１〜３のいずれか１項に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤。
５．メタボリックシンドロームの予防または改善用である前項１〜４のいずれか１項に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤。
６．生活習慣病がインスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質異常症、高血圧、内臓脂肪型肥満または脂肪肝である前項４に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤。
７．前項１〜６のいずれか１項に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を含有する医薬品。
８．前項１〜６のいずれか１項に記載のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を含有する飲食品。
【００１５】
すなわち、本発明は、グリセロホスホコリンとカルニチンの組成物を有効成分とするＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤、および該ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を含有する医薬品または飲食物に関する。
【００１６】
さらに、本発明は、上記のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤が、生活習慣病またはメタボリックシンドロームを予防または改善用、さらに、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高脂血（脂質異常症状）、高血圧、内臓脂肪型肥満、脂肪肝からなる群より選ばれる２つ以上の状態または症状を予防または改善用の医薬品または飲食物に関する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤は、生活習慣病またはメタボリックシンドロームを予防または改善、さらに、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高脂血（脂質異常症状）、高血圧、内臓脂肪型肥満、脂肪肝からなる群より選ばれる２つ以上の状態または症状を予防または改善する上で、有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】Ｗｉｓｔａｒラットを用いた試験において、肝臓でのＰＰＡＲα活性を測定した結果を示す。
【図２】Ｗｉｓｔａｒラットを用いた試験において、肝臓でのＰＰＡＲγ活性を測定した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、グリセロホスホコリンとカルニチンを有効成分とするＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を提供するものである。
さらに、本発明は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を含む、生活習慣病またはメタボリックシンドロームを予防または改善用、さらに、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高脂血（脂質異常症状）、高血圧、内臓脂肪型肥満、脂肪肝からなる群より選ばれる２つ以上の状態または症状を予防または改善用の医薬品または飲食物を提供するものである。
【００２０】
（グリセロホスホコリン）
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤の有効成分の１つであるグリセロホスホコリンとは、大豆レシチンなどの主成分として含まれるホスファチジルコリンを、脱アシル化することにより得られる素材である。本発明のグリセロホスホコリンとしては、下記の化学式に示されるｓｎ−グリセロ（３）ホスホコリンが例示され、下記化学式に基づく光学異性体および当該光学異性体との混合物も含まれる。ｓｎ−グリセロ（３）ホスホコリンは、「α−ＧＰＣ」とも称される。
【００２１】
【化１】
2016074618.tif 000002
【００２２】
グリセロホスホコリンの製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば動植物のホスファチジルコリンを脱アシル化することにより得ることができる。脱アシル化は、特に限定されないが、例えば、酵素法（例、ホスホリパーゼとの酵素反応）や化学法（例、アルカリけん化分解）等により行うことができる。本発明のグリセロホスホコリンは、食経験も充分ある極めて安全な素材であり、本発明の目的に沿うものであればいかなるものを用いても良く、塩、水和物又は溶媒和物であってもよい。本発明のグリセロホスホコリンとしては、好ましくは、タブウェルコート(R)GPC30（日油株式会社製）を用いることができる。
【００２３】
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤の有効成分の１つであるカルニチンとは、ビタミンBTとも呼ばれており、生体では必須アミノ酸のリジンとメチオニンから生合成される。カルニチンは食経験も充分ある極めて安全な素材であり、Ｌ−カルニチン、塩化カルニチン、塩化レボカルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、Ｌ−カルニチンフマル酸塩、レボカルニチン塩化物などが知られており、特にＬ−カルニチンは食品素材として認められている。カルニチンは、本発明の目的に沿うものであればいかなるものを用いても良く、塩、水和物または溶媒和物であってもよい。カルニチンは公知の手法、例えば食肉抽出法、化学合成法、微生物発酵法などから得られたものを用いることができる。本発明のカルニチンとしては、好ましくは、タブウェルコート(R)カルニチン酒石酸塩（日油株式会社製）を用いることができる。
【００２４】
（ＰＰＡＲ活性化物質）
ＰＰＡＲγ活性化物質（組成物）とは、ＰＰＡＲγに結合する能力および／またはＰＰＡＲγのアゴニスト能力を有する物質（組成物）を意味する。本発明のＰＰＡＲα活性化組成物も同様に意味する。本発明のＰＰＡＲγ活性化組成物は、グリセロホスホコリンとカルニチンを配合した組成物である。
哺乳類のＰＰＡＲでは、α、δおよびγの３種類が知られている。ＰＰＡＲαは、主に肝臓や骨格筋で脂肪酸の輸送や代謝に関連する遺伝子の発現を制御しており（Willson T.M. et al., J. Med. Chem. 43(4) 527-550 2000）、脂質代謝に深く関与していることから、高脂血症等の脂質異常症のための薬剤の標的タンパクとして注目されている。ＰＰＡＲγは、脂肪細胞の分化を司る調節因子であることが明らかにされている（Cell 79 : 1147-1156, 1994）。したがって、ＰＰＡＲγ活性化組成物は、脂肪細胞分化を促進することにより、血液中の糖および遊離脂肪酸を低下させ、筋肉の遊離脂肪酸の低下とインスリン抵抗性を改善することができる。それゆえ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγを活性化できる組成物（ＰＰＡＲ活性化組成物）は、生活習慣病の予防もしくは改善に有用である。
なお、本発明のＰＰＡＲα活性化組成物は、ＰＰＡＲγ活性化組成物と同様に、ＰＰＡＲαに結合する能力および／またはＰＰＡＲαのアゴニスト能力を有する組成物を意味する。
【００２５】
（ＰＰＡＲ活性化剤）
本発明のＰＰＡＲ活性化剤は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγに結合する能力および／またはＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγのアゴニスト能力を有し、特に特徴的な作用として、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト能力を有する。
さらに、本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト剤は、グリセロホスホコリンおよびカルニチンを有効成分として、必要に応じて、公知の担体、希釈剤、結合剤、吸収促進剤、滑沢剤、乳化剤、界面活性剤、酸化防止剤、着色剤、防腐剤、香料、甘味料等を含有してもよい。
【００２６】
（本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト剤の組成）
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト剤において、グリセロホスホコリンとカルニチンの含有比率は、重量比で、２０：８０〜９０：１０であり、好ましくは５５：４５〜８０：２０であり、より好ましくは６０：４０〜７０：３０である。なお、当該含有比率の重量比は、カルニチン純分で算出したものである。
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト剤における、グリセロホスホコリンの含有量は、製剤の形態によって相違するが、製剤全体に対して、通常１〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％である。なお、グリセロホスホコリンが塩、水和物又は溶媒和物である場合、含有量については、グリセロホスホコリン純分の重量に換算した上で算出するものとする。
また、本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト剤における、カルニチンの含有量は、製剤の形態によって相違するが、製剤全体に対して、通常５〜５０重量％、好ましくは２０〜４０重量％である。なお、カルニチンが塩、水和物又は溶媒和物である場合、含有量については、カルニチン純分の重量に換算した上で算出するものとする。
【００２７】
（本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト剤の投与量）
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト剤に含有されるグリセロホスホコリンおよびカルニチンは、安全性の高い物質であるため摂取量が特に制限するものではないが、概ね、下限は目的に応じた効果を発揮しうる最低量を、上限は摂取のしやすさ、経済性等の観点から実際的な量として設定することができる。例えば本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト剤を経口投与する場合、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト効果を発揮させるためには、成人１日あたり、グリセロホスホコリンとして、３００ｍｇ／日〜１５００ｍｇ／日、好ましくは５００ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日投与することが好ましく、カルニチンとして、２００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日を投与することが好ましい。すなわち、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト剤としては、成人１日あたり、約１０ｍｇ／日〜約５ｇ／日、好ましくは約１００ｍｇ／日〜約２ｇ／日を摂取すればよい。また、１日あたりの投与量を数回に分けて摂取することもできる。本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト剤により、１日あたり、グリセロホスホコリン６００ｍｇ、カルニチン酒石酸塩５００ｍｇを摂取することにより、十分なＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγディアルアゴニスト効果を得ることができると考えられる。
【００２８】
（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤の投与形態）
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤は、単独又は自体公知の担体と共に飲食用および医薬用として利用することができ、例えば、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）、健康食品、栄養補助食品などの飲食品、あるいはＯＴＣなど容易に入手可能な医薬品または医薬部外品などとして利用でき、動物およびヒトに投与することができる。
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤の剤形としては特に制限されるものではなく、必要に応じて適宜選択すればよいが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の経口剤が挙げられる。
経口投与の場合には、通常、成人で１日あたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを摂取できるようなカプセル、サッシェ（sachets）、ロゼンジ（lozenges）又は錠剤等の個別の単位で、提供され、各々が、粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、あるいは水中油型又は油中水型エマルションとして所定量のグリセロホスホコリンおよびカルニチンを含有し得る。
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤は、常法にしたがって製剤化することができる。製剤としてはいかなる形態であってもよく、例えば、液状、粉末状、マイクロコロイド状、クリーム状、ペースト状、ゼリー状の製剤とすることができる。かかる製剤としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、糖衣剤、カプセル、乳剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物等が挙げられる。また、製剤化においては、製剤上の必要に応じて、賦形剤等の添加剤を加えることができる。賦形剤としては、目的によって、充填剤、結合剤、凝固剤、滑たく剤、崩壊剤、色素、甘味料、香料、コーティング剤等を単独で、もしくはこれらを組み合わせて使用することができる。
【００２９】
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤は、医薬品、医薬部外品、飲食品や飼料の配合成分の１つとして使用し、医薬組成物や食品組成物として提供されてもよく、あるいはそのまま単独で医薬品、医薬部外品、飲食品や飼料等として使用してもよい。
【００３０】
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を含む医薬品、飲食品や飼料は、他の添加物を含むものであってもよい。添加物としては例えば、賦形剤、増量剤、結合剤、防湿剤、防腐剤、強化剤、増粘剤、乳化剤、食品添加物、調味料等を挙げることができる。
【００３１】
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を医薬品として用いる場合、本発明の医薬品は経口投与に好適な製剤であっても、非経口的な投与に好適な製剤（例、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、局所注入など）であってもよい。本発明の医薬品は、対象に対して経口投与することが好ましい。経口投与に好適な製剤は、水、生理食塩水のような希釈液に有効量のグリセロホスホコリンとカルニチンを溶解させた液剤、有効量のグリセロホスホコリンとカルニチンを固体や顆粒として含んでいるカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は錠剤、適当な分散媒中に有効量のグリセロホスホコリンとカルニチンを懸濁させた懸濁液剤、有効量のグリセロホスホコリンとカルニチンを溶解させた溶液を適当な分散媒中に分散させ乳化させた乳剤等である。
【００３２】
本発明の医薬品としては、剤形は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、注射剤、座薬、貼付剤などが挙げられる。製剤化においては、薬剤学的に許容される他の製剤素材、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適宜添加して調製することができる。
【００３３】
また、本発明の医薬部外品としては、必要に応じて他の添加剤などを添加して、例えば、軟膏、リニメント剤、エアゾール剤、クリーム、石鹸、洗顔料、全身洗浄料、化粧水、ローション、入浴剤などに使用することができる。
【００３４】
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を飲食品として用いる場合、その態様に特に制限はなく、一般の加工食品のほかに、保健機能食品（特定保健用食品や栄養機能食品）、健康食品、機能性食品、濃厚流動食、栄養補助食品、飲料及び食品を含む飲食物、または、これらの添加物とすることができる。また、本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を飲食品として対象に摂取させる場合の、各素材の摂取量は上記医薬品と同様である。
【００３５】
本発明の飲食品は、公知の担体や助剤などの添加剤を使用して、カプセル剤、錠剤、顆粒剤など服用しやすい形態に成型して摂取することができる。また、栄養強化を目的として、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅなどの各種ビタミン類を添加、併用して用いることもできる。さらに、飲食物材料に混合して、チューインガム、チョコレート、キャンディー、ゼリー、ビスケット、クラッカーなどの菓子類；  アイスクリーム、氷菓などの冷菓類；  茶、清涼飲料、栄養ドリンク、美容ドリンクなどの飲料；  うどん、中華麺、スパゲティー、即席麺などの麺類；  蒲鉾、竹輪、はんぺんなどの練り製品；  ドレッシング、マヨネーズ、ソースなどの調味料；マーガリン、バター、サラダ油などの油脂類；  パン、ハム、スープ、レトルト食品、冷凍食品など、すべての飲食物に使用することができる。
【００３６】
（メタボリックシンドロームの予防または改善等の効能を有するＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤）
本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤は、メタボリックシンドロームの予防または改善する作用を有し、ならびに、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高脂血、高血圧、内臓脂肪型肥満、脂肪肝からなる群から選ばれる２つ以上の状態又は症状を予防または改善する作用も有する。
【００３７】
（メタボリックシンドローム）
メタボリックシンドロームとは、インスリン抵抗性を基盤とする２型糖尿病、高脂血、高血圧、内臓脂肪型肥満、脂肪肝などの一連の病態群を合併した状態を表し、シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、内臓脂肪症候群、マルチプルリスクファクター症候群などの呼称で知られている。本発明において、メタボリックシンドロームの予防とは、上記の病態群より選ばれる少なくとも２つ以上の病態において、その症状になるのを防ぐ又は遅らせることを指す。本発明において、メタボリックシンドロームの改善とは、上記の病態群より選ばれる少なくとも２以上の病態において、その症状を緩和又は治癒することを指す。
【００３８】
（インスリン抵抗性）
本発明において、インスリン抵抗性とは、骨格筋・脂肪細胞・肝臓で、インスリンの主な作用である糖の吸収促進作用が弱っている状態を指す。インスリン抵抗性の予防とは、ＳＳＰＧ（Steady-State Plasma Glucose）法などによるインスリン抵抗性の指標となる値がより悪化するのを防ぐ又は遅らせることを指す。インスリン抵抗性の改善とは、上記のインスリン抵抗性の指標となる値をより改善することを指す。
【００３９】
（２型糖尿病の予防）
本発明において、２型糖尿病の予防とは、日本糖尿病学会が糖尿病治療ガイド２００２−２００３（２００２年５月発行）にて定義している糖尿病の状態または境界域の状態になるのを防ぐまたは遅らせることを指す。また、糖尿病の改善とは、上記の糖尿病の状態または境界域の状態から、上記ガイドにて正常域と定義している状態に近づけることを指す。
【００４０】
（高脂血の予防）
本発明において、高脂血の予防とは、日本動脈硬化学会が動脈硬化性疾患診療ガイドライン（２００２年９月発行）にて定義している高脂血症の状態または境界域の状態になるのを防ぐ又は遅らせることを指す。また、高脂血の改善とは、上記に示す高脂血症の状態または境界域の状態から、上記ガイドラインにて正常域と定義している状態に近づけることを指す。
【００４１】
（高血圧の予防）
本発明において、高血圧の予防とは、日本高血圧学会が高血圧治療ガイドライン（２０００年６月発行）にて、高血圧と定義している状態になるのを防ぐ又は遅らせることを指す。また、高血圧の改善とは、上記ガイドラインで高血圧と定義されている状態から、上記ガイドラインにて正常域と定義している状態に近づけることを指す。
【００４２】
（内臓脂肪型肥満の予防）
本発明において、内臓脂肪型肥満の予防とは、ＭＲＩで臍の位置の断面像にて見られる内臓脂肪面積が増加することを防ぐ又は遅らせることを指す。内臓脂肪型肥満の改善とは、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で臍の位置の断面像にて見られる内臓脂肪面積を減少させることを指す。
【００４３】
（脂肪肝）
本発明において、脂肪肝とは、肝臓内に脂質、主にトリグリセリドなどの中性脂肪が過剰に蓄積した状態、すなわち、肝細胞のほぼ半数以上に脂肪空胞が認められる状態を指す。脂肪肝の予防とは、上記の状態になるのを防ぐ又は遅らせることを指す。脂肪肝の改善とは、上記の状態から正常な肝臓に近づけることを指す。
【００４４】
以下に具体例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。なお、実施例においては、重量％を％（ｗ／ｗ）と表す。
【実施例１】
【００４５】
（ラットの飼育）
本実施例では、Ｗｉｓｔａｒ ラット（５週齢 オス）を用いて実験を行った。ラットの飼育条件は次のとおりに行った。
ラットを２週間の予備飼育後、７週齢時点から、８０％（ｗ／ｗ）基本配合飼料（AIN-93MMature Rodent Diet and Premix Without added Soybean Oil：リサーチダイエット社）に２０％（ｗ／ｗ）ラードで調整した基本高脂肪食を４週間摂食させた。基本高脂肪食に、各群（１群、ｎ＝６〜８匹）は、以下に示す通りに各素材を添加した高脂肪食を摂食させた。
【００４６】
GPC+カルニチン群：基本高脂肪食３０ｇに、α−ＧＰＣ  ３ｍｇとアセチル−Ｌ−カルニチン酒石酸塩  ２．５ｍｇ（カルニチン純分１．５ｍｇ）を配合した群
GPC群：基本高脂肪食３０ｇに、α−ＧＰＣ  ３ｍｇのみ配合した群
カルニチン群：基本高脂肪食３０ｇに、アセチル−Ｌ−カルニチン酒石酸塩  ２．５ｍｇ（カルニチン純分１．５ｍｇ）のみ配合した群
Control群：基本高脂肪食３０ｇに、α−ＧＰＣおよびアセチル−Ｌ−カルニチン酒石酸塩のいずれも配合しなかった群
上記各素材の配合量は、ヒトの体重を６０ｋｇ、ラットの体重を３００ｇと想定して設定、さらに、ヒトでの有効摂取量を、グリセロホスホコリンは６００ｍｇ、カルニチンは酒石酸塩として５００ｍｇ（カルニチン純分３００ｍｇ）と設定した。すなわち、ヒトとラットの体重比は、２００：１になるため、グリセロホスホコリン（α−ＧＰＣ）（日油株式会社製）を３ｍｇ、カルニチン（アセチル−Ｌ−カルニチン酒石酸塩）（LONZA社製）を２．５ｍｇ摂取するように、配合量を調整した。ラットは概ね平均１日当たり３０ｇの飼料を摂取すると想定して、３０ｇの飼料に各素材を配合した。
【００４７】
実験期間中、ラットには飼料および飲水を自由摂取させた。高脂肪食の摂食開始から４週間後に実験を終了し、屠殺した。ラット屠殺後に、肝臓を摘出した。
【００４８】
（肝臓中のＰＰＡＲαとＰＰＡＲγの発現量の評価）
肝臓中のＰＰＡＲαとＰＰＡＲγの発現量の変化を評価した。詳細は、以下の通りである。
【００４９】
（リアルタイムＰＣＲによる肝臓中のＰＰＡＲαとＰＰＡＲγの発現量の測定）
ラット肝臓０．１〜０．１５ｇから、常法によりｔｏｔａｌ  ＲＮＡを抽出した。逆転写反応キットＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ  ＲＴ  ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ｛タカラバイオ（株）｝を用いて逆転写反応を行い，ＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。このｃＤＮＡを鋳型として、ＴａｑＭａｎ  プローブ法によりＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ１．５（Ｒｏｃｈｅ社）を用いて、リアルタイムＰＣＲを行なった。内部標準としてＲＰＬ３２Ｐ３（Ｐｒｉｍｅｒ：Ｈｓ  ００２９９１８９＿ｍｌ，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてＰＰＡＲα（Ｒｎ  ００５５６１９３＿Ａ１，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）及びＰＰＡＲγ（Ｒｎ  ００４４０９４５＿Ａ１，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を定量した。
【００５０】
（リアルタイムＰＣＲによる肝臓中のＰＰＡＲαとＰＰＡＲγの発現量の測定結果）
GPC+カルニチン群、GPC群、カルニチン群及びControl群でのＰＰＡＲαの発現量およびＰＰＡＲγの発現量を、それぞれ、図１および図２に示す。
図１、２から明らかなように、グリセロホスホコリンおよびカルニチン配合組成物を摂取するとＰＰＡＲα発現量とＰＰＡＲγ発現量の増加が同時に認められた。すなわち、グリセロホスホコリンおよびカルニチン配合組成物は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤であることを確認した。
なお、ＰＰＡＲγ活性剤は糖代謝を改善するが、副作用として体重増加（脂質の蓄積）
が報告されている。よって、グリセロホスホコリンおよびカルニチン配合組成物が脂質異常を改善するＰＰＡＲαのアゴニストであることも非常に有用である。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明のグリセロホスホコリンとカルニチンを併用したＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤を摂取させることにより、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγ発現量を同時に増加させることができた。
すなわち、本発明のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγデュアルアゴニスト剤は、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγ発現量を同時に増加させることを介して、生活習慣病またはメタボリックシンドロームを予防または改善、さらに、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高脂血（脂質異常症状）、高血圧、内臓脂肪型肥満、脂肪肝からなる群より選ばれる２つ以上の状態または症状を予防または改善を行うことができる。
【図１】
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【図２】
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