(57)【要約】      （修正有）【課題】支持体上にシート部を有するマイクロニードルアレイにおいて、乾燥時（即ち、残存水分量を低下した状態で保管した場合）のシート部の割れを抑制できるマイクロニードルアレイを提供する。【解決手段】支持体２９と、支持体上のシート部１１６と、シート部上の針部１１２とを有するマイクロニードルアレイ１１０であって、針部は水溶性高分子及び薬物を含み、シート部は、セルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールを含有し、シート部におけるセルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールの合計含有量が、シート部を構成する水溶性高分子の全体の質量に対して３０質量％以上であり、薬物の５０質量％以上は針部に含まれている、マイクロニードルアレイ。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、支持体上のシート部と、シート部上の針部とを有するマイクロニードルアレイであって、
針部は水溶性高分子及び薬物を含み、
シート部は、セルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールを含有し、
シート部におけるセルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールの合計含有量が、シート部を構成する水溶性高分子の全体の質量に対して３０質量％以上であり、
薬物の５０質量％以上は針部に含まれている、
マイクロニードルアレイ。
【請求項２】
シート部におけるセルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールの合計含有量が、シート部を構成する水溶性高分子の全体の質量に対して６０質量％以上である、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項３】
セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１又は２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項４】
支持体の材料が、非水溶性高分子である、請求項１から３の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項５】
支持体の材料が、ポリエステルである、請求項１から４の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項６】
マイクロニードルの針部が、円錐状又は多角錐状の形状を有する、請求項１から５の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項７】
薬物がホルモン又はワクチンである、請求項１から６の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項８】
薬物が成長ホルモンである、請求項７に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項９】
含水率５質量％以下で保存される、請求項１から８の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項１０】
乾燥剤と一緒に密閉保存されている、請求項１から９の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルアレイに関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚、粘膜などの生体表面に薬物を投与する方法としては、液状物質又は粉状物質を生体表面に付着させる方法がある。さらに、適量の薬物を投与し、かつ十分な薬効を達成するための薬物の投与方法として、薬物を含有する高アスペクト比のマイクロニードル（針状凸部）が形成された経皮吸収製剤を用い、マイクロニードルを皮膚内に挿入することにより、薬物を注入する方法が行われている。例えば、生体内溶解性を有する物質を基材とした自己溶解型マイクロニードルアレイが報告されている。自己溶解型マイクロニードルアレイにおいては、その基材に薬物を保持させておき、マイクロニードルが皮膚に挿入された際に基材が自己溶解することにより、薬物を皮内に投与することができる。
【０００３】
特許文献１には、水溶性又は水膨潤性樹脂により形成された錘状、錐台状又はコニーデ状であり、その根元の１辺又は直径は０．１５〜１．０ｍｍ、高さは０．１〜３．０ｍｍである、複数の微細な針状のマイクロニードルが基板の表面に形成され、少なくともマイクロニードルの表面に潤滑成分が被覆されていることを特徴とするマイクロニードルアレイが記載されている。
【０００４】
特許文献２には、支持体で支持されたシート部の表面に複数の微細な針状凸部が２次元配列で配列された経皮吸収シートの製造方法において、支持体上に、経皮吸収材料を含有する複数の層を持ち、最下層を第一層、最上層を第ｔ層(ｔ≧２)とし、第ｎ層の粘度をVnとした時、V1＞V2≧・・・≧Vn≧・・・≧Vtとなり、さらに最下層以外の少なくとも1層に薬剤を含む複数層膜を形成する積層工程と、上記針状凸部が反転した針状凹部が２次元配列で配列されたモールドを、上記支持体に支持された上記複数層膜の表面に押し付けて上記複数層膜を流動させることにより、上記針状凹部に経皮吸収材料の溶液を充填する充填工程と、上記モールドを上記複数層膜の表面に押し付けたままの状態で上記複数層膜を固化する固化工程と、上記固化した複数層膜を上記モールドから剥離する剥離工程と、を含む経皮吸収シートの製造方法が記載されている。
【０００５】
特許文献３には、針状の突起部とこの突起部を支持する支持基板とを備える針状体の製造方法であって、水溶性高分子と二糖とたんぱく質とを含む針状体形成水溶液を調整する工程と、上記針状体形成水溶液を針状の凹部を備えた凹版に供給する工程と、上記凹版内の針状体形成水溶液を乾燥し針状体とする工程と、上記針状体を上記凹版から剥離する工程とを備えることを特徴とする針状体の製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１０−２９６３４号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ２０１４／０７７２４４号
【特許文献３】特開２０１４−４０７７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１に記載のマイクロニードルアレイは、支持体がないことから、表裏の判別が難しく、掴みづらく、ユーザーのハンドリング面及び安全面で問題がある。また、溶解型マイクロニードルアレイとして使用するためには、マイクロニードルアレイに薬剤を混入させる必要があるが、薬剤は高価なものが多いことから、針先端部に薬剤を集中させる手段が必要になる。
【０００８】
特許文献２においては、基盤となる支持体上に、薬剤を含まないコーティング液から形成されるシート部と、シート部上に薬剤を含む液から形成される針部からなる溶解型マイクロニードルアレイが検討されている。薬剤の長期保存安定性に対し、一般に残存水分量が大きく影響し、残存水分量を低減させることが好ましい。このため、マイクロニードルに限らず、凍結乾燥体などの固体化された医薬品製剤の保存に際しては乾燥剤（シリカゲルなど）と同梱の上、密閉包装するなどの方法で残存水分量を低減する方法が一般的である。ここで、生体内溶解性を有する高分子の多く（コンドロイチン硫酸又はデキストランなど）は、残存水分量を下げるとヒビ割れが生じやすい課題がある。マイクロニードルアレイが支持体を有する場合、特にシート部（最下層）に位置する水溶性高分子材料が割れやすい。この現象は、支持体と水溶性高分子材料の吸湿膨張係数の差に起因するものと推定している。特許文献２のマイクロニードルアレイでは、低湿度環境下で保管された場合の割れ性をさらに改善することが望ましい。
【０００９】
また、特許文献３には、シート部を有する自己溶解型マイクロニードルアレイにおいてセルロース誘導体を使用することが開示されているが、支持体上にシート部を形成した場合のひび割れに関する記載はない。
【００１０】
本発明は、支持体上にシート部を有するマイクロニードルアレイにおいて、乾燥時（即ち、残存水分量を低下した状態で保管した場合）のシート部の割れを抑制できるマイクロニードルアレイを提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、支持体上に、シート部と針部とを有するマイクロニードルアレイにおいて、上記シート部におけるセルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールの合計含有量を、上記シート部を構成する全水溶性高分子の質量に対して３０質量％以上とすることによって、乾燥時のシート部の割れを抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）支持体と、支持体上のシート部と、シート部上の針部とを有するマイクロニードルアレイであって、
針部は水溶性高分子及び薬物を含み、
シート部は、セルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールを含有し、
シート部におけるセルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールの合計含有量が、シート部を構成する水溶性高分子の全体の質量に対して３０質量％以上であり、
薬物の５０質量％以上は針部に含まれている、
マイクロニードルアレイ。
（２）シート部におけるセルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールの合計含有量が、シート部を構成する水溶性高分子の全体の質量に対して６０質量％以上である、（１）に記載のマイクロニードルアレイ。
（３）セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、（１）又は（２）に記載のマイクロニードルアレイ。
（４）支持体の材料が、非水溶性高分子である、（１）から（３）の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
（５）支持体の材料が、ポリエステルである、（１）から（４）の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
（６）マイクロニードルの針部が、円錐状又は多角錐状の形状を有する、（１）から（５）の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
（７）薬物がホルモン又はワクチンである、（１）から（６）の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
（８）薬物が成長ホルモンである、（７）に記載のマイクロニードルアレイ。
（９）含水率５質量％以下で保存される、（１）から（８）の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
（１０）乾燥剤と一緒に密閉保存されている、（１）から（９）の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のマイクロニードルアレイによれば、乾燥時のシート部の割れを抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１Ａは、円錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図１Ｂは、角錐状のマイクロニードルの斜視図であり、図１Ｃは、円錐状及び角錐状のマイクロニードルの断面図である。
【図２】図２は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。
【図３】図３は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。
【図４】図４は、図２、３に示すマイクロニードルの断面図である。
【図５】図５は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。
【図６】図６は、別の形状のマイクロニードルの斜視図である。
【図７】図７は、図５、６に示すマイクロニードルの断面図である。
【図８】図８Ａ、Ｂは、別の形状のマイクロニードルの断面図である。
【図９】図９Ａ〜Ｃは、モールドの製造方法の工程図である。
【図１０】図１０Ａは、枠を設けたモールドの正面図であり、図１０Ｂは、枠を設けたモールドの斜視図であり、図１０Ｃは、枠を設けたモールドの正面図であり、図１０Ｄは、枠を設けたモールドの斜視図である。
【図１１】図１１は、図１０で製造されたモールドの拡大図である。
【図１２】図１２は、別の形態のモールドを示す断面図である。
【図１３】図１３Ａ〜Ｃは、針部を形成するための高分子溶解液をモールドに充填する工程を示す概略図である。
【図１４】図１４は、ノズルの先端を示す斜視図である。
【図１５】図１５は、別のノズルの先端を示す斜視図である。
【図１６】図１６は、充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。
【図１７】図１７は、移動中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。
【図１８】図１８は、ノズル内の液圧と、針部を形成するための高分子溶解液の供給との関係を示す説明図である。
【図１９】図１９Ａ〜Ｄは、マイクロニードルアレイの形成工程を示す説明図である。
【図２０】図２０は、剥離工程を示す説明図である。
【図２１】図２１は、別の剥離工程を示す説明図である。
【図２２】図２２は、マイクロニードルアレイを示す説明図である。
【図２３】図２３の（Ａ）及び（Ｂ）は、原版の平面図及び側面図である。
【図２４】図２４は、実施例で使用した充填装置の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本明細書において、「所定量の薬物を含む」とは、体表に穿刺する際に、薬効が発揮される量の薬物を含むことを意味する。「所定の量の薬物を含まない」とは、薬効が発揮される量の薬物を含んでいないことを意味し、薬物の量の範囲が、薬物を全く含まない場合から、薬効が発揮されない量までの範囲を含む。
以下、「所定量の薬物を含む」を「薬物を含む」と、「所定量の薬物を含まない」を「薬物を含まない」と称する。
【００１６】
[マイクロニードルアレイの構成]
支持体と、支持体上のシート部と、シート部上の針部とを有するマイクロニードルアレイであって、
針部は水溶性高分子及び薬物を含み、シート部は、セルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールを含有し、シート部におけるセルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールの合計含有量が、シート部を構成する水溶性高分子の全体の質量に対して３０質量％以上であり、薬物の５０質量％以上は針部に含まれている、マイクロニードルアレイである。本発明のマイクロニードルアレイは、好ましくは、シート部の上面に複数の針部を有する。本発明において複数とは、１つ以上のことを意味する。
【００１７】
本発明のマイクロニードルアレイは、薬物を効率的に皮膚中に投与するために、シート部及び針部から構成され、少なくとも針部に薬物を担持していることが好ましい。また、マイクロニードルアレイに含まれる薬物の５０質量％以上が針部に含まれていることが好ましく、７０質量％以上であることがより好ましく、９０質量％以上であることがさらに好ましい。
【００１８】
本発明のマイクロニードルアレイは、好ましくは、支持体上にシート部が配置され、シート部の上面に、複数の針部がアレイ状に配置されているデバイスである。針部は、シート部の上面に、所定の密度で配置されていることが好ましい。
【００１９】
支持体の材料は特に限定されるものではないが、ポリエステル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アクリル樹脂、トリアセチルセルロース、ガラス等を使用することができ、上記の中でも非水溶性高分子が好ましい。ここで、「非水溶性」とは、高分子を２５℃の純水１０００ｇ中に溶解させたときに、その溶解量が３ｇ以下の場合に、この高分子を「非水溶性」という。支持体の材料は、ポリエステルが好ましく、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリシクロヘキシレンジメチルテレフタレートがより好ましく、ポリエチレンテレフタレートが特に好ましい。
【００２０】
支持体の厚みは、厚すぎると皮膚への密着性が低下し、薄すぎると支持体の剛性が低下して持ちにくくなる。このため、１〜１００００μｍが好ましく、１０〜１０００μｍがより好ましく、１０〜３００μｍが特に好ましい。
【００２１】
支持体の上にシート部を形成するにあたり、支持体表面は親水化処理がなされていることが好ましい。親水化処理としては、コロナ放電処理、グロー放電処理、大気圧プラズマ処理、火炎処理、紫外線照射処理、電子線照射処理、オゾン処理を挙げることができる。
【００２２】
シート部は、針部を支持するための土台であり、例えば、図１〜８に示すシート部１１６のような形状を有する。シート部は平面状の形状に限定されるものではなく、凹凸を有する形状でもよい。
シート部の面積は、特に限定されないが、０．００５〜１０００ｍｍ２であることが好ましく、０．０５〜５００ｍｍ２であることがより好ましく、０．１〜４００ｍｍ２であることがさらに好ましい。
シート部の厚さは、針部と接している面と、反対側の面の間の距離で表す。シート部の厚さとしては、１μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましく、３μｍ以上１５００μｍ以下であることがより好ましく、５μｍ以上１０００μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００２３】
シート部は、セルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールを含有する。シート部は、セルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールから構成されていてもよいし、セルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコール以外の水溶性高分子を含んでいてもよい。さらにシート部は、上記以外の添加物を含んでいてもよい。なお、シート部には薬物を含まないことが好ましい。シート部におけるセルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールの合計含有量は、シート部を構成する全水溶性高分子の質量に対して３０質量％以上であり、好ましくは４０質量％以上であり、より好ましくは５０質量％以上であり、さらに好ましくは６０質量％以上であり、さらに好ましくは８０質量％以上であり、特に好ましくは９０質量％以上であり、１００質量％でもよい。本発明においてはシート部におけるセルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールの合計含有量を上記範囲とすることによって、乾燥時のシート部の割れ性を改良することができる。
シート部におけるセルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールの合計含有量は、マイクロニードルアレイの針部を取り除いた後、核磁気共鳴（ＮＭＲ）法または赤外分光（ＩＲ）法等により、測定することができる。
【００２４】
セルロース誘導体としては、ヒドロキシ低級アルキル基（ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基）で置換されたセルロースが好ましく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどが挙げられる。セルロース誘導体の重量平均分子量は特には限定されないが、重量平均分子量５００〜１００００００のものが好ましい。特に好ましくは、重量平均分子量１０００〜１０００００である。
ポリビニルアルコールとしては、ケン化度が７０以上１００％以下のものが好ましい。また、ポリビニルアルコールの重量平均分子量は特には限定されないが、重量平均分子量５００〜１００００００のものが好ましい。特に好ましくは、重量平均分子量１０００〜１０００００である。
【００２５】
重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）測定によるポリスチレン換算値として定義される。本明細書において、重量平均分子量は、例えば、ＨＬＣ−８２２０（東ソー（株）製）を用い、カラムとしてＴＳＫｇｅｌ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ  ＡＷＭ―Ｈ（東ソー（株）製、６．０ｍｍＩＤ×１５．０ｃｍを用いることによって求めることができる。溶離液は特に述べない限り、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  リチウムブロミドＮＭＰ(Ｎ−メチルピロリジノン)溶液を用いて測定したものとする。
【００２６】
セルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコール以外の水溶性高分子としては、多糖類（例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルスターチ、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム等）、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）、又は生分解性高分子（例えば、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体など）を挙げることができる。水溶性高分子の重量平均分子量は特には限定されないが、重量平均分子量５００〜１００００００のものが好ましい。特に好ましくは、重量平均分子量１０００〜１０００００である。
【００２７】
マイクロニードルアレイは、支持体上のシート部の上面に、アレイ状に配置された複数の針部を有する。針部は薬物を含み、針部が皮膚に挿入されることで薬物の投与を可能とする。針部は、先端を有する凸状構造物であって、鋭い先端を有する針形状に限定されるものではなく、先の尖っていない形状でもよい。
針部の形状の例としては、円錐状、多角錐状（四角錐状など）、又は紡錘状などが挙げられる。例えば、図１〜８に示す針部１１２のような形状を有し、針部の全体の形状が、円錐状又は多角錐状（四角錐状など）であってもよいし、側面のなす角度を連続的に変化させた構造であってもよい。また、針部の側面の傾きが非連続的に変化する、二層又はそれ以上の多層構造をとることもできる。
本発明のマイクロニードルアレイを皮膚に適用した場合、針部が皮膚に挿入され、シート部の上面又はその一部が皮膚に接するようになることが好ましい。
【００２８】
針部の高さ（長さ）は、針部の先端からシート部へ下ろした垂線の長さで表す。針部の高さ（長さ）は特に限定されないが、好ましくは５０μｍ以上３０００μｍ以下であり、より好ましくは１００μｍ以上１５００μｍ以下であり、より好ましくは１００μｍ以上１０００μｍ以下である。針部の長さが５０μｍ以上であれば、薬物の経皮投与を行うことができ、また針部の長さが３０００μｍ以下とするのは、針部が神経に接触することによる痛みの発生を防止し、また出血を回避できるため、好ましい。
針部とシート部の界面を基底部と呼ぶ。１つの針部の基底における最も遠い点間の距離が、１００μｍ以上１５００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以上１０００μｍ以下であることがより好ましく、１００μｍ以上７００μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００２９】
針部は、１つのマイクロニードルアレイにあたり１〜２０００本配置されることが好ましく、３〜１０００本配置されることがより好ましく、５〜５００本配置されることがさらに好ましい。１つのマイクロニードルアレイあたり２本の針部を含む場合、針部の間隔は、針部の先端からシート部へ下ろした垂線の足の間の距離で表す。１つのマイクロニードルあたり３本以上の針部を含む場合、配列される針部の間隔は、全ての針部においてそれぞれ最も近接した針部に対して先端からシート部へ下ろした垂線の足の間の距離を求め、その平均値で表す。針部の間隔は、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下であることが好ましく、０．２ｍｍ以上５ｍｍ以下であることがより好ましく、０．３ｍｍ以上３ｍｍ以下であることがさらに好ましい。
【００３０】
本発明のマイクロニードルアレイにおいて、針部は、横列について１ｍｍ当たり約０．１〜１０本の間隔で配置されていることが好ましい。マイクロニードルアレイは、１ｃｍ２当たり１〜１００００本のマイクロニードルを有することがより好ましい。マイクロニードルの密度を１本／ｃｍ２以上とすることにより効率良く皮膚を穿孔することができ、またマイクロニードルの密度を１００００本／ｃｍ２以下とすることにより、マイクロニードルアレイが十分に穿刺することが可能になる。針部の密度は、好ましくは１０〜５０００本／ｃｍ２であり、さらに好ましくは２５〜１０００本／ｃｍ２であり、特に好ましくは２５〜４００本／ｃｍ２である。
【００３１】
針部は、水溶性高分子及び薬物を含むことが好ましい。
針部が皮膚内に残留しても人体に支障が生じないように、針部は生体溶解性物質で形成されることが好ましい。
【００３２】
針部に含まれる水溶性高分子としては、多糖類（例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム等）、タンパク質（例えば、ゼラチンなど）、又は生分解性高分子（例えば、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体など）を挙げることができる。上記の成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上の混合物として用いてもよい。上記の中でも多糖類が好ましく、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシエチルスターチ、ポリビニルピロリドンが特に好ましい。
【００３３】
針部に含まれる水溶性高分子は、シート部に含まれる水溶性高分子と同一であってもよいし、異なっていてもよい。また、針部が二層又それ以上の多層構造をとる場合は、針部のそれぞれの層に含まれる水溶性高分子が同一であってもよいし、それぞれ異なっていてもよい。
【００３４】
針部に含まれる水溶性高分子は、針部に含ませる薬物と相互作用しないものを用いることが好ましい。例えば、タンパク質を薬物として用いる場合、荷電性の高分子を混合すると、タンパク質と高分子が静電相互作用によって会合体を形成し凝集、沈殿してしまう。従って、薬物に荷電性の物質を用いる場合にはヒドロキシエチルスターチ、デキストラン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、及びポリエチレングリコール等の電荷を持たない水溶性高分子を用いることが好ましい。
【００３５】
薬物とは、人体に対して作用を及ぼす効能を有する物質である。薬物は、ペプチド又はその誘導体、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。薬物の分子量は特には限定されないが、タンパク質の場合には分子量５００以上のものが好ましい。ペプチド又はその誘導体及びタンパク質としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ｈＰＴＨ（１→３４）、インスリン、エキセンディン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。ワクチンとしては、インフルエンザ抗原、ＨＢｓ抗原（Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原）、ＨＢｅ抗原（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂｅ抗原）、ＢＣＧ抗原、麻疹抗原、風疹抗原、水痘抗原、黄熱抗原、帯状疱疹抗原、ロタウイルス抗原、Ｈｉｂ（インフルエンザ桿菌ｂ型）抗原、狂犬病抗原、コレラ抗原、ジフテリア抗原、百日咳抗原、破傷風抗原、不活化ポリオ抗原、日本脳炎抗原、ヒトパピローマ抗原、あるいはこれらの２〜４種の混合抗原等が挙げられる。上記の中でも、薬物としては、ホルモン又はワクチンが好ましい。ホルモンとしては成長ホルモンが特に好ましい。
【００３６】
針部における薬物の含有量は、特に限定されないが、針部における水溶性高分子の質量に対して、好ましくは０．０１〜５０質量％であり、より好ましくは０．０２〜４０質量％であり、さらに好ましくは０．０２〜３０質量％である。
【００３７】
本発明のマイクロニードルアレイは、本発明のマイクロニードルアレイは含水率５質量％以下で保存されることが好ましい。これにより、薬物の安定性を高めることができる。
本発明のマイクロニードルアレイは、乾燥剤と一緒に密閉保存されている形態で供給することができる。乾燥剤としては、公知の乾燥剤（例えば、シリカゲル、生石灰、塩化カルシウム、シリカアルミナ、シート状乾燥剤など）を使用することができる。
【００３８】
以下、添付の図面に従って、本発明の好ましい実施の形態について説明するが、本発明はこれに限定されない。
【００３９】
図１〜図８は、マイクロニードルアレイの一部拡大図であるマイクロニードル１１０を示している。本発明のマイクロニードルアレイは、シート部１１６の表面に複数個の針部１１２が形成されることで、構成される（図においては、シート部１１６上に１つの針部１１２のみを表示し、これをマイクロニードル１１０と称する）。
【００４０】
図１Ａにおいて、針部１１２は円錐状の形状を有し、図１Ｂにおいて、針部１１２は四角錐状の形状を有している。針部は単層構造であってもよく、多層構造であってもよいが、図１Ｃに示すように、針部を形成するための層１２０、及び、シート部を形成するための層１２２、により構成されることが好ましい。図１Ｃは、図１Ａ、図１Ｂに示されるマイクロニードル１１０の断面図を示す。針部を形成するための層１２０をマイクロニードル１１０の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬物を送達することができる。図１Ｃにおいて、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは針部１１２の基底部の直径（幅）を、Ｔはシート部１１６の高さ（厚み）を示す。
【００４１】
図２、図３は、シート部１１６の表面に針部第１層１１２Ａ、及び、針部第２層１１２Ｂが形成された、別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。図２において、針部第２層１１２Ｂは、円錐台の形状を有し、針部第１層１１２Ａは円錐の形状を有している。また、図３において、針部第２層１１２Ｂは、四角錐台の形状を有し、針部第１層１１２Ａは四角錐の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。
【００４２】
図４は、図２、図３に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図４においても、図１Ｃと同様に、針部は針部を形成するための層１２０、及び、シート部を形成するための層１２２、により構成されることが好ましい。
【００４３】
図４において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を示す。
また、図４において、角度αとは針部第１層１１２Ａにおける側面のなす角であり、角度βとは針部第２層１１２Ｂを、針部先端方向に延長した際の、交点のなす角である。
皮膚に対するマイクロニードル１１０の挿入しやすさの観点から、角度βは角度α以上であることが好ましい。また、角度βを角度αより大きい角度で設定することで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。
【００４４】
本発明のマイクロニードルアレイは、図１Ｃのマイクロニードル１１０の形状より、図４のマイクロニードル１１０の形状とすることが好ましい。このような構造をとることで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。
【００４５】
図５、図６は、さらに別の形状を有するマイクロニードル１１０を示している。
【００４６】
図５に示される針部第１層１１２Ａは円錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは円柱状の形状を有している。図６に示される針部第１層１１２Ａは四角錐状の形状を有し、針部第２層１１２Ｂは四角柱状の形状を有している。ただし、針部の形状は、これらの形状に限定されるものではない。
【００４７】
図７は、図５、図６に示されるマイクロニードル１１０の断面図である。図７においても、図１Ｃ及び図４と同様に、針部を形成するための層１２０、及び、シート部を形成するための層１２２、により構成されることが好ましい。
【００４８】
図７において、Ｈは針部１１２の高さを、Ｗは基底部の直径（幅）を示す。
また、図７において角度αとは針部第１層１１２Ａにおける側面のなす角であり、角度βとは針部第３層１１２Ｃを、針部先端方向に延長した際の、交点のなす角である
皮膚に対するマイクロニードル１１０の挿入のしやすさの観点から、角度βは角度α以上であることが好ましい。また、角度βを角度αより大きい角度で設定することで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。
【００４９】
図８Ａ及び図８Ｂは、さらに別の形状を有するマイクロニードル１１０の断面図である。図８Ａでは、図７に示されるマイクロニードル１１０の針部第３層１１２Ｃを、二層構成にしたようなマイクロニードル１１０を示し、図８Ｂでは、半球を潰したような形状の針部第３層１１２Ｃを有するマイクロニードル１１０を示している。
図８Ａ及びＢにおいて、Ｈは針部１１２の高さを示し、また、Ｗは基底部の直径（幅）を示す。
【００５０】
図８において、角度αとは針部第１層１１２Ａにおける側面のなす角であり、角度βとは針部第３層１１２Ｃを針部先端方向に延長した際の、交点のなす角である。
皮膚に対するマイクロニードル１１０の挿入のしやすさの観点から、角度βは角度α以上であることが好ましい。また、角度βを角度αより大きい角度で設定することで、針部全体の体積が大きくなり、マイクロニードルアレイの製造時において、より多くの薬物を針部の上端に集中させることができる。
【００５１】
[マイクロニードルアレイの製造方法]
本発明のマイクロニードルアレイは、例えば、特開２０１３−１５３８６６号公報又は国際公開ＷＯ２０１４／０７７２４２号公報に記載の方法に準じて以下の方法により製造することができる。
【００５２】
（モールドの作製）
図９Ａから９Ｃは、モールド（型）の作製の工程図である。図９Ａに示すように、モールドを作製するための原版を先ず作製する。この原版１１の作製方法は２種類ある。
【００５３】
１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。
【００５４】
次に、モールドの作製を行う。具体的には、図９Ｂに示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。方法としては以下の４つの方法が考えられる。
１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標））に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ(Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ)硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレン又はＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させた溶液を剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。
【００５５】
これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図３Ｃに示す。
【００５６】
次に、図９Ｃで製造されたモールド１３に枠１４を設置する。図１０Ａから１０Ｄは枠１４を設置した図である。図１０Ａ及び１０Ｂは、それぞれ、モールド１３の周囲に枠を設けた場合の平面図及び斜視図である。図１０Ｃ及び１０Ｄは、それぞれ、複数のモールド１３をつなぎ合わせ、型の内部にも枠１４を設けた場合の平面図及び斜視図である。枠１４を設けることにより、機能性膜を所望の膜厚に形成する際、水溶性高分子の溶解液（以下、「高分子溶解液」ともいう）がモールド１３の外に流れることを防止することができる。
【００５７】
このとき、モールド１３と枠１４との段差が５０μｍ以上１０ｍｍ以下とすることが好ましい。また、図１０Ａから１０Ｄの型は、モールド１３と枠１４を分離できる構成であるが、一体型で構成することも可能である。図１０Ｃ及び１０Ｄでは、複数のモールド１３を基板１７上に、及び複数のモールド１３同士を、接着剤を用いてつなぎ合わせる。そして、モールド１３の側面周囲、及び内部に枠１４を設置する。
【００５８】
図１１は他の好ましいモールド１３の態様を示したものである。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂとを備えている。入口部１５Ａをテーパ形状とすることで、高分子溶解液を針状凹部１５に充填しやすくなる。
【００５９】
図１２は、マイクロニードルアレイの製造を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図１２中、（Ａ）部はモールド複合体１８を示す。図１２中、（Ｂ）部は、（Ａ）部のうち、円で囲まれた部分の拡大図である。
【００６０】
図１２の（Ａ）部に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ｃが形成されたモールド１３、及び、モールド１３の裏面に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、を備える。空気抜き孔１５Ｃは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、空気抜き孔１５Ｃが形成された側の面を言う。これにより、針状凹部１５の先端は空気抜き孔１５Ｃ、及び気体透過シート１９を介して大気と連通する。
このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される高分子溶解液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の形状を高分子に転写する転写性が良くなり、よりシャープな針部１１２を形成することができる。
【００６１】
空気抜き孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが１μｍ未満の場合、空気抜き孔としての役目を十分に果たせない。また、空気抜き孔１５Ｃの径Ｄが５０μｍを超える場合、成形されたマイクロニードル１０の先端部のシャープ性が損なわれる。
【００６２】
気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えば気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ−０１０）を好適に使用できる。
モールド１３に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができ、弾性素材が好ましく、気体透過性の高い素材が更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ２・Ｐａ）以上が好ましく、１×１０−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ２・Ｐａ）以上がさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の凹部に存在する空気を型側から追い出すことができ、欠陥の少ないマイクロニードルアレイを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標）、信越化学工業株式会社のＫＥ−１３１０ＳＴ（品番））、ＵＶ硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は、繰り返し加圧による転写に耐久性があり、かつ素材との剥離性がよいため好ましい。また、金属製素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（例えば、ボーラー・ウッデホルム社（Bohler-Uddeholm KK）のスタバックス材(STAVAX)（商標））などやその合金を挙げることができる。枠１４の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。
【００６３】
（高分子溶解液）
高分子としては、本明細書中上記した水溶性高分子を使用する。
本発明においては、針部を形成するための高分子溶解液（好ましくは薬物を含む高分子溶解液である）、及び、シート部を形成するためのセルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールを含有する高分子溶解液、を準備する。
溶解液中の水溶性高分子の濃度は、使用する水溶性高分子の種類によっても異なるが、一般的には１〜５０質量％であることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。
【００６４】
高分子溶解液は、水溶性高分子を水に溶解することによって製造することができる。溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。高分子溶解液が２種類以上の成分を含む場合には、各成分を含む溶解液を別個に調製した後、各溶解液を混合してもよい。溶解の際の温度は、高分子材料の種類により適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。
【００６５】
（針部の形成）
図１３Ａに示すように、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。針部を形成するための高分子溶解液２２を収容するタンク３０、タンクに接続される配管３２、及び、配管３２の先端に接続されたノズル３４、を有する液供給装置３６が準備される。なお、本例では、針状凹部１５が５×５で２次元配列されている場合を例示しているが、針状凹部１５の個数は５×５に限定されるものではなく、Ｍ×Ｎ（Ｍ及びＮはそれぞれ独立に１以上の任意の整数を示し、好ましくは２〜３０、より好ましくは３〜２５、さらに好ましくは３〜２０である）で２次元配列されていればよい。
【００６６】
図１４はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１４に示すように、ノズル３４の先端には平坦面であるリップ部３４Ａ及びスリット形状の開口部３４Ｂを備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、針部を形成するための高分子溶解液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に針部を形成するための高分子溶解液２２を充填することができる。これにより、生産性を向上させることが可能となる。
【００６７】
図１５は別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１５に示すように、ノズル３４の先端のリップ部３４Ａには、２つのスリット形状の開口部３４Ｂが設けられている。２つの開口部３４Ｂにより、例えば、２列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、針部を形成するための高分子溶解液２２を充填することが可能となる。
【００６８】
ノズル３４に用いる材料としては、弾性素材又は金属製素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼（ＳＵＳ(Steel Special Use Stainless)）、チタン等が挙げられる。
【００６９】
図１３Ｂに示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から針部を形成するための高分子溶解液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから針部を形成するための高分子溶解液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に針部を形成するための高分子溶解液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填するようにすることもできる。また、図１５に示すノズル３４を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部１５に対し、複数列毎に針部を形成するための高分子溶解液２２を同時に充填することもできる。
【００７０】
モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで針部を形成するための高分子溶解液２２を吸引でき、針状凹部１５内への針部を形成するための高分子溶解液２２の充填を促進させることができる。
【００７１】
図１３Ｂを参照して充填工程に次いで、図１３Ｃに示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に移動し、ノズル３４を、針部を形成するための高分子溶解液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。
【００７２】
ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る針部を形成するための高分子溶解液２２を掻き取ることができる。針部を形成するための高分子溶解液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。
【００７３】
モールド１３へのダメージを減らすことと、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、移動する際のノズル３４のモールド１３への押付け圧はできる限り小さい方が好ましい。また、針部を形成するための高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。
【００７４】
図１３Ｂの充填工程と、図１３Ｃの移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に針部を形成するための高分子溶解液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に針部を形成するための高分子溶解液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１３Ｂの充填工程と、図１３Ｃの移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも針部を形成するための高分子溶解液２２が充填される。
上述の充填工程と移動工程について、（１）ノズル３４を移動しながら針部を形成するための高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して針部を形成するための高分子溶解液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよい。充填工程と移動工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に接触している。
【００７５】
図１６は、針部を形成するための高分子溶解液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１６に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ針部を形成するための高分子溶解液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ針部を形成するための高分子溶解液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、針部を形成するための高分子溶解液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。
【００７６】
図１７は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。
【００７７】
図１８は、ノズル内の液圧と、針部を形成するための高分子溶解液の供給との関係を示す説明図である。図１８に示すように、針部を形成するための高分子溶解液２２の供給は、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置する前から開始される。針部を形成するための高分子溶解液２２を針状凹部１５に確実に充填するためである。５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了するまで、針部を形成するための高分子溶解液２２はモールド１３に連続して供給される。ノズル３４が５列目の針状凹部１５の上に位置する前に、針部を形成するための高分子溶解液２２をモールド１３に供給するのを停止する。針部を形成するための高分子溶解液２２が針状凹部１５からあふれ出るのを防止できる。ノズル３４内の液圧に関して、針部を形成するための高分子溶解液２２の供給が開始されると、ノズル３４が針状凹部１５に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置すると、針部を形成するための高分子溶解液２２が針状凹部１５に充填され、ノズル３４内の液圧が低くなる。液圧の変動が繰り返される。
【００７８】
５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、針部を形成するための高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が移動する間、針部を形成するための高分子溶解液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から、針部を形成するための高分子溶解液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため、ノズル３４内の液圧を検出し、液圧が高くなりすぎると判定した際には、針部を形成するための高分子溶解液２２の供給を停止するのが好ましい。
【００７９】
なお、上記においてはノズルを有するディスペンサーを用いて針部を形成するための高分子溶解液を供給する方法を説明したが、ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することもできる。
【００８０】
針部を形成するための高分子溶解液を針状凹部に供給した後、１℃〜５０℃、０．０５〜６時間の乾燥処理を行うことができる。ここで、乾燥処理は、１℃〜５０℃の乾燥風により溶媒を蒸発させることによって行ってもよい。この乾燥処理により、深部の、針部を形成するための高分子溶解液は固化状態になる。乾燥温度は、薬物が失効しない温度以下に保つことが好ましい。
【００８１】
（シート部の形成）
シート部を形成する工程について、図１９Ａから１９Ｄを参照して説明する。図１９Ａに示すように、モールド１３の針状凹部１５に、針部を形成するための高分子溶解液２２をノズル３４から充填する。次いで、針部を形成するための高分子溶解液２２を乾燥固化させることで、針部を形成するための層１２０が針状凹部１５内に形成される。次に、図１９Ｂに示すように、別の支持体２９の上に、シート部を形成するための高分子溶解液２４を塗布する。次に、図１９Ｃに示すように、針状凹部１５に針部を形成するための層１２０が形成されたモールド１３に、支持体２９の上に形成されたシート部を形成するための高分子溶解液２４を重ねる。これにより、シート部を形成するための高分子溶解液２４を針状凹部１５の内部に充填させる。次に、シート部を形成するための高分子溶解液２４を乾燥固化させることで、複数の針部１１２及びシート部１１６から構成されるマイクロニードルアレイ１が形成される。
【００８２】
シート部を形成するための高分子溶解液２４の針状凹部１５内への充填を促進させるために、モールド１３の表面からの加圧及びモールド１３の裏面からの減圧吸引を行うことも好ましい。
マイクロニードルアレイ１の形成において、乾燥固化の工程は、針部を形成するための高分子溶解液２２、及び／又はシート部を形成するための高分子溶解液２４を乾燥させることで、針状凹部１５の内部で、針部を形成するための高分子溶解液２２、及び／又はシート部を形成するための高分子溶解液２４を固化させる工程である。
【００８３】
針部を形成するための高分子溶解液２２、及び／又はシート部を形成するための高分子溶解液２４を乾燥させる方法として、高分子溶解液中の溶媒を揮発させる工程であればよい。その方法は特に限定するものではなく、例えば加熱、送風、減圧等の方法が用いられる。乾燥処理は、１〜５０℃で１〜７２時間の条件で行うことができる。送風の場合には、０．１〜１０ｍ／秒の温風を吹き付ける方法が挙げられる。乾燥温度は、針部を形成するための高分子溶解液２２が薬物を含む場合には、上記薬物を熱劣化させない温度であることが好ましい。針部を形成するための高分子溶解液２２を乾燥させることにより固化し、針部を形成するための高分子溶解液２２を塗布した際の状態よりも縮小させる。これにより、モールド１３の針状凹部１５から針部を容易に剥離することが可能となる。
【００８４】
（剥離）
マイクロニードルアレイ１をモールド１３から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが好ましい。具体的には、図２０に示すように、端部から支持体２９をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図２１に示すように、支持体２９に吸盤（図示せず）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。
【００８５】
図２２はモールド１３から剥離されたマイクロニードルアレイ２を示している。マイクロニードルアレイ２は、支持体２９、支持体２９の上に形成された針部１１２、及びシート部１１６で構成される。針部１１２は、円錐形状又は多角錐形状の先端部、及び、円柱状又は多角柱状の胴体部、を主に有している。ただし、針部１１２はこの形状に限定されるものではない。
【００８６】
以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
【実施例】
【００８７】
＜実施例１〜６＞
（モールドの製造)
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図２３に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台５０上に、３００μｍの直径Ｄ２で、６００μｍの高さＨ２の円錐５２が形成された針状構造の形状部１２を、７００μｍのピッチＬ１にて八角形状に４００本の針を２次元正方配列に研削加工することで、原版１１を作製した。この原版１１の上に、シリコンゴム（ダウ・コーニング社製SILASTIC MDX4-4210）を０．７ｍｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版１１の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコンゴムの反転品を作製した。このシリコンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。
【００８８】
（針部用高分子溶解液の調製）
ヒト成長ホルモン(和光純薬工業社製)を10mMリン酸緩衝液で1mg/mLに溶解したのち、分子量分画10000の限外濾過フィルター(Sartorius stedim biotech社製、VIVA SPIN（登録商標）)を用いた遠心限外濾過法(2000xg, 25min)により、濃度７０mg/mLのヒト成長ホルモン濃縮液を調製した。ヒドロキシエチルスターチ（Fresenius Kabi社製）を注射用水（光製薬社製）で溶解した液に、濃縮したヒト成長ホルモン溶液を添加し、１５質量％のヒドロキシエチルスターチと３質量％のヒト成長ホルモンを含む針部用高分子溶解液を調製した。
【００８９】
(シート部用高分子溶解液の調製)
表１に記載した水溶性高分子を、表１に記載した組み合わせ及び濃度で注射用水（光製薬社製）に溶解し、シート部用高分子溶解液１〜６を調製した。水溶性高分子は以下のいずれかを使用した。
コンドロイチン硫酸：マルハニチロ食品社製、分子量９００００
ポリビニルピロリドン：和光純薬工業社製、商品名：PolyvinylpyrrolidoneＫ２５、分子量２５０００
ヒドロキシプロピルセルロース：信越化学工業社製、商品名：ＨＰＣ−ＳＳＬ、分子量４００００
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：信越化学工業社製、商品名：ＴＣ−５Ｅ、分子量２００００
ポリビニルアルコール：シグマアルドリッチ社製、製品番号：３６３１７０、ケン化度：８８％、分子量２００００
【００９０】
（針部用高分子溶解液の充填及び乾燥）
図２４に示す充填装置を使用した。充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するＸ軸駆動部６１及びＺ軸駆動部６２、ノズル６３を取り付け可能な液供給装置６４（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III）、モールド６９を固定する吸引台６５、モールド表面形状を測定するレーザー変位計６６（パナソニック社製ＨＬ−Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル６７（共和電業製ＬＣＸ−Ａ−５００Ｎ）、及び表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御機構６８を備える。
【００９１】
水平な吸引台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ−０１０）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドをバキューム台に固定した。
【００９２】
図１４に示すような形状のＳＵＳ製（ステンレス鋼）のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルを液供給装置に接続した。３ｍＬの薬物を含む高分子溶解液を、液供給装置とノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを１．３７２×１０４Ｐａ（０．１４ｋｇｆ／ｃｍ２）の圧力でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け圧の変動が±０．４９０×１０４Ｐａ（０．０５ｋｇｆ／ｃｍ２）に収まるようにＺ軸を制御しつつ、０．５ｍｍ／秒で開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、針部用高分子溶解液を、０．３１μＬ／秒で３０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の孔パターンを通過して、２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。
【００９３】
針部用高分子溶解液を充填したモールドを、直径５ｍｍ開口部を持った風防(２５ｃｍ３)内に収め、乾燥した。ここでいう風防は、開口部に気体透過性フィルム（住友電気工業社製、ポアフロン（登録商標）、ＦＰ−０１０）が装着されており、直接風が当たらないような構造となっている。
【００９４】
（シート部の形成及び乾燥）
シート部を形成する支持体としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）シート（１７５μｍ）をクラウドリムーバー(Victor jvc社)を用いて、以下条件(使用ガス：Ｏ２、ガス圧：13Pa、高周波（ＲＦ）電力：100W、照射時間：3分、Ｏ２流量：SV250、目標真空度（CCG）：2.0×10-4Pa)にて親水化プラズマ処理したものを用いる。処理を施したＰＥＴ上に、シート部用高分子溶解液１〜６を、各々表裏面を１００μｍの膜厚で塗布した。一方で、針部用高分子溶解液を充填したモールドを吸引台に吸引固定した。シート部用高分子溶解液１〜６を各々塗布したＰＥＴの表面側を、モールド表面を向かい合わせに配置し、更にＰＥＴとモールド間の空隙、また、ＰＥＴのモールドと反対側の空間を２分間減圧した。減圧後、ＰＥＴのモールドと反対側の空間のみ大気圧開放することで、シート部用高分子溶解液１〜６を各々塗布したＰＥＴと、モールドを貼り合せた。１０分間接触状態を維持した後、ＰＥＴとモールドが貼り合わさって一体となったものを乾燥させた。
【００９５】
（剥離）
乾燥固化したマイクロニードルアレイをモールドから慎重に剥離することで、先端にヒト成長ホルモンが偏在する、ＰＥＴ支持体とシート部と針部とで構成されるマイクロニードルアレイが形成された。
なお、実施例１〜６のマイクロニードルアレイにおいては、針部が薬物を含有し、マイクロニードルアレイに含まれる薬物の９０質量％以上が、針部に含まれている。また、針部の形状は、円錐状である。
【００９６】
＜比較例１〜３＞
シート部用高分子溶解液の組成を、表２に記載の通りとしたこと以外は、実施例１〜６と同様にして、マイクロニードルアレイを形成した。
【００９７】
＜割れ性の評価：実施例１〜６及び比較例１〜３＞
上述のように作製されたマイクロニードルアレイを、相対湿度０％のスーパードライ(東洋リビング社、環境：温度２３℃、湿度０％)中において５日間乾燥し、絶乾させた（含水率は５質量％以下）。絶乾後の割れ性を評価した。割れ性の評価では、割れていない場合をＡ、割れがほぼ見られない場合をＢ、割れている場合をＣとした。ここで「割れる」とは、シート部が２個以上の破片に割れて分断されている場合を意味する。
【００９８】
【表１】
2016067681.tif 000003
【００９９】
【表２】
2016067681.tif 000004
【０１００】
表１、表２に示す結果から、シート部におけるセルロース誘導体及び／またはポリビニルアルコールの合計含有量を３０質量％以上とすることにより、絶乾後の割れが抑制できることを明らかになった。
【０１０１】
＜安定性評価＞
実施例１のマイクロニードルアレイについて、相対湿度０％のスーパードライ(東洋リビング社、環境：温度15〜30℃,湿度０％)中において５日間乾燥したマイクロニードルアレイと、上記の相対湿度０％での乾燥を行わなかったマイクロニードルアレイとを、乾燥剤（エージレスドライ（登録商標）、三菱ガス化学株式会社）と共に包装し、５０℃の恒温槽内で１４日間静置した。１４日間経過後にマイクロニードルアレイを取り出し、マイクロニードルアレイの針部のみを回収した。それぞれ1mLの水中に溶解し、高速液体クロマトグラフィーのサイズ排除モードで測定を実施した。測定条件は、ＵＳＰ（２０１１年度版）、Ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎの項に記載の条件に準拠して実施した。ヒト成長ホルモンは、単量体からダイマーへと変性することで、薬理活性が低下することが知られているため、クロマトグラムから、ヒト成長ホルモンの単量体に対するダイマー比率を計測し、その変化率により、安定性を比較した。その結果、相対湿度０％での乾燥を行わなかったマイクロニードルアレイでは、多量体の生成が若干認められ、安定性が若干低下していた。
【符号の説明】
【０１０２】
１  マイクロニードルアレイ
２  マイクロニードルアレイ
１１０  マイクロニードル
１１２  針部
１１６  シート部
１２０  針部を形成するための層
１２２  シート部を形成するための層
Ｗ  直径（幅）
Ｈ  高さ
Ｔ  高さ（厚み）
１１  原版
１２  形状部
１３  モールド
１４  枠
１５  針状凹部
Ｄ  径（直径）
１７  基板
１８  モールド複合体
１９  気体透過シート
２０  基台
２２  針部を形成するための高分子溶解液
２４  シート部を形成するための高分子溶解液
２９  支持体
３０  タンク
３２  配管
３４  ノズル
３４Ａ  リップ部
３４Ｂ  開口部
３６  液供給装置
Ｐ１  加圧力
Ｐ２  押付け力
５０  円錐台
５２  円錐
Ｄ１  直径
Ｄ２  直径
Ｌ１  ピッチ
Ｈ１  高さ
Ｈ２  高さ
６１  Ｘ軸駆動部
６２  Ｚ軸駆動部
６３  ノズル
６４  液供給装置
６５  吸引台
６６  レーザー変位計
６７  ロードセル
６８  制御機構
６９  モールド
【図１】
2016067681.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2016067681.tif 000020
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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