(57)【要約】      （修正有）【課題】連続式グルコースモニター（ＣＧＭ）において、ドリフト現象が生じるのを抑制して、血糖値の大きさを経時的に優れた精度で測定すること。【解決手段】検出素子の駆動方法は、基板３０１と、基板３０１上に形成され第１電極３１１と第２電極３１２と、第１電極３１１上と第２電極３１２上とに形成されグルコースから過酸化水素を生成する酵素を含むセンシング層とを備える検出部３００を有する検出素子の駆動方法であり、第１電極３１１を作用電極とし、第２電極３１２を対電極とする第１状態として、作用電極に対応したセンシング層において生成された過酸化水素が電気分解することで生成した電子を、作用電極と対電極との間に流れる電流値として測定する工程と、第１電極３１１を対電極とし、第２電極３１２を作用電極とする第２状態として、電子を、電流値として測定する工程と、を有する。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板と、
前記基板上に形成された第１電極と第２電極と、
前記第１電極の上と前記第２電極の上とに形成され、グルコースから過酸化水素を生成する酵素を含むセンシング層と、を備える検出部を有する検出素子の駆動方法であって、
前記第１電極を作用電極とし、前記第２電極を対電極とする第１状態として、前記作用電極に対応した前記センシング層において生成された前記過酸化水素が電気分解することで生成した電子を、前記作用電極と前記対電極との間に流れる電流値として測定する工程と、
前記第１電極を対電極とし、前記第２電極を作用電極とする第２状態として、前記電子を、前記電流値として測定する工程と、を有する、
ことを特徴とする検出素子の駆動方法。
【請求項２】
前記検出素子は、皮下組織および皮内の少なくともいずれかに配置され、前記グルコースは、前記センシング層の上面に接触した間質液から、前記センシング層に浸透したものである請求項１に記載の検出素子の駆動方法。
【請求項３】
前記電流値に基づいて、前記間質液中に含まれるグルコース値を測定する請求項２に記載の検出素子の駆動方法。
【請求項４】
前記酵素は、前記グルコースと酸素と水とを、酵素反応により、グルコン酸と前記過酸化水素とを生成させるグルコースオキシダーゼである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の検出素子の駆動方法。
【請求項５】
前記第１電極と、前記第２電極とは、双方の上面が前記センシング層で覆われる請求項１ないし４のいずれか１項に記載の検出素子の駆動方法。
【請求項６】
前記第１電極と、前記第２電極とは、双方の上面の面積が同一の大きさである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の検出素子の駆動方法。
【請求項７】
前記基板上に形成された参照電極を備え、
前記過酸化水素は、前記参照電極と前記作用電極との間に定電圧を印加することで電気分解して電子を生成する請求項１ないし６のいずれか１項に記載の検出素子の駆動方法。
【請求項８】
前記第１電極と前記第２電極とに電気的に接続された反転スイッチと、該反転スイッチの作動を制御する反転スイッチ制御手段とを有し、
前記反転スイッチ制御手段により、前記反転スイッチを作動させることで、前記第１状態と前記第２状態との切り替えを行う請求項１ないし７のいずれか１項に記載の検出素子の駆動方法。
【請求項９】
前記電流値は、一定時間をあけて複数回測定され、前記電流値の測定毎に前記第１状態と前記第２状態との切り替えが行われる請求項１ないし８のいずれか１項に記載の検出素子の駆動方法。
【請求項１０】
前記電流値は、一定時間をあけて複数回測定され、前記電流値の測定を２回以上行った後に、前記第１状態と前記第２状態との切り替えが行われ、２回以上行う前記電流値の測定を一定の回数とする請求項１ないし８のいずれか１項に記載の検出素子の駆動方法。
【請求項１１】
基板と、
前記基板上に形成された第１電極と第２電極と、
前記第１電極の上と前記第２電極の上とに形成され、グルコースから過酸化水素を生成する酵素を含むセンシング層と、を備える検出部を有し、
前記第１電極を作用電極とし、前記第２電極を対電極とする第１状態と、
前記第１電極を対電極とし、前記第２電極を作用電極とする第２状態とを取り得るよう構成され、
前記第１状態において、前記作用電極に対応した前記センシング層において生成された前記過酸化水素が電気分解することで生成した電子を、前記作用電極と前記対電極との間に流れる電流値として測定し、
前記第２状態において、前記電子を前記電流値として測定することを特徴とする検出素子。
【請求項１２】
請求項１１に記載の検出素子と、前記検出素子で得られた前記電流値を解析する処理回路を備えた演算装置と、前記演算装置で演算することで得られた測定値を表示する表示部とを備えることを特徴する測定装置。
【請求項１３】
請求項１１に記載の検出素子と、前記検出素子で得られた前記電流値を解析する処理回路を備えた演算装置と、前記演算装置で演算することで得られた測定値に基づいて皮下組織にインシュリンを供給する供給部とを備えることを特徴するインシュリンポンプ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検出素子の駆動方法、検出素子、測定装置およびインシュリンポンプに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病患者はその症状によりＩ型とＩＩ型とに分けられるが、ともに膵臓からのインスリン分泌が正常ではなく、これにより、体内臓器がブドウ糖（グルコース）を正常に取り込むことが出来なくなり、代謝異常をきたし体重も減少する。さらには、血糖値が高い状態が長期間にわたって保たれていると、「糖尿病性網膜症」、「糖尿病性腎症」「糖尿病性細小血管障害」、「糖尿病性神経障害」等の重篤な合併症が発症してしまうことが知られている。このような重篤な合併症の発症を防止することを目的に、高血糖状態が続く患者はインスリンを注射により投与することで血糖値を正常な範囲内に維持させる治療方法がとられているのが現状である。
【０００３】
ここで、Ｉ型糖尿病の患者は、膵臓疾患によりインスリンの分泌が全く無い為に、一日数回（最低食事前と就寝前の４回）の採血による血糖値測定を行い、インスリン投与をしなければならない。投与のタイミングとしては食後血糖値の過度な上昇を抑えるためには食前の血糖値を測定し、食事量のカロリーを計算した上でインスリンの投与量を決定し、食前に注射投与をおこなっている。また、血糖値の上昇として知られているのは「暁現象」と称される症状で、就寝８〜１０時間後の明け方に血糖値が上昇する。しかしながら、この生理現象に対処するためには夜明け前に一度起きて、採血による血糖値測定を行い、高血糖であればインスリンを投与しなければならない。このように一般の健常者は血糖値のこと等何も気にせず日常生活を送れるのであるが、糖尿病患者（特にＩ型糖尿病患者）は１日中血糖値を気にしながらの生活を余儀なくされている。
【０００４】
このような患者および患者を補佐する家族の生活上の負担を軽減化するため、すなわち患者および患者の家族のＱＯＬを向上させるために、人工すい臓、または、それに準ずる装置の開発が求められているのが現状である。そのために、まずは血糖値を連続的かつ自動的に測定/管理されることが必要とされている。
【０００５】
例えば、血糖値センサーを体内（皮下組織）に埋め込み、患者の間質液中におけるグルコース濃度を長期に亘って監視する目的のデバイス、いわゆる、連続式グルコースモニター（ＣＧＭ）装置の提案がなされている（例えば、特許文献１、２参照。）。これら特許文献１、２の中で用いられているグルコースの定量技術には酵素反応が利用されている。
【０００６】
この酵素反応を用いたグルコース定量測定の基本原理は、酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ）の存在下でグルコースと酸素が酵素近傍に存在するとグルコン酸と過酸化水素が生成する。その生成した過酸化水素を電気分解することで発生した電流量を測定することで過酸化水素の量を定量化することができるため、これに基づいて、グルコースの量を算出することが可能となる。
【０００７】
このような酵素反応を用いることで、体内に埋め込まれたセンサーにより、連続的に血糖値をモニターすることは可能である。しかしながら、現状の連続式グルコースモニター（ＣＧＭ）では、ドリフト現象が大き過ぎることに起因して、測定開始時の血糖値に対して、経時的に血糖値が上昇しているか、または、下降しているのかの挙動を判断することができるものの、血糖値の大きさを経時的に優れた精度で測定できているとは言えないのが実情であった。そのため、現状の連続式グルコースモニター（ＣＧＭ）を、インスリン投与時の判断装置として用いることができなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００６−５０２８１０号公報
【特許文献２】特表２０１４−５０４５２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的の一つは、連続式グルコースモニター（ＣＧＭ）において、ドリフト現象が生じるのを抑制して、血糖値の大きさを経時的に優れた精度で測定することができる検出素子の駆動方法、かかる検出素子の駆動方法を行い得る検出素子、ならびに、この検出素子を備える測定装置およびインシュリンポンプを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このような目的は、下記の本発明により達成される。
本発明の検出素子の駆動方法は、基板と、
前記基板上に形成された第１電極と第２電極と、
前記第１電極の上と前記第２電極の上とに形成され、グルコースから過酸化水素を生成する酵素を含むセンシング層と、を備える検出部を有する検出素子の駆動方法であって、
前記第１電極を作用電極とし、前記第２電極を対電極とする第１状態として、前記作用電極に対応した前記センシング層において生成された前記過酸化水素が電気分解することで生成した電子を、前記作用電極と前記対電極との間に流れる電流値として測定する工程と、
前記第１電極を対電極とし、前記第２電極を作用電極とする第２状態として、前記電子を、前記電流値として測定する工程と、を有する、
ことを特徴とする。
【００１１】
これにより、連続式グルコースモニター（ＣＧＭ）において、ドリフト現象が生じるのを抑制して、血糖値の大きさを経時的に優れた精度で測定することができる。
【００１２】
本発明の検出素子の駆動方法では、前記検出素子は、皮下組織および皮内の少なくともいずれかに配置され、前記グルコースは、前記センシング層の上面に接触した間質液から、前記センシング層に浸透したものであることが好ましい。
【００１３】
これにより、間質液中におけるグルコースの検出を、長期に亘って連続的に行うことができる。
【００１４】
本発明の検出素子の駆動方法では、前記電流値に基づいて、前記間質液中に含まれるグルコース値を測定することが好ましい。
これにより、間質液中に含まれるグルコース値が正確に算出される。
【００１５】
本発明の検出素子の駆動方法では、前記酵素は、前記グルコースと酸素と水とを、酵素反応により、グルコン酸と前記過酸化水素とを生成させるグルコースオキシダーゼであることが好ましい。
【００１６】
グルコースオキシダーゼによれば、Ｏ２およびＨ２Ｏの存在下で、グルコースから過酸化水素を確実に生成させることができる。
【００１７】
本発明の検出素子の駆動方法では、前記第１電極と、前記第２電極とは、双方の上面が前記センシング層で覆われることが好ましい。
【００１８】
これにより、前記第１電極と、前記第２電極とは、作用電極と対電極との双方の機能を確実に発揮するものとなる。
【００１９】
本発明の検出素子の駆動方法では、前記第１電極と、前記第２電極とは、双方の上面の面積が同一の大きさであることが好ましい。
【００２０】
これにより、前記第１電極と、前記第２電極とは、作用電極と対電極との双方の機能を確実に発揮するものとなる。
【００２１】
本発明の検出素子の駆動方法では、前記基板上に形成された参照電極を備え、
前記過酸化水素は、前記参照電極と前記作用電極との間に定電圧を印加することで電気分解して電子を生成することが好ましい。
これにより、過酸化水素の電気分解により確実に電子を生成させることができる。
【００２２】
本発明の検出素子の駆動方法では、前記第１電極と前記第２電極とに電気的に接続された反転スイッチと、該反転スイッチの作動を制御する反転スイッチ制御手段とを有し、
前記反転スイッチ制御手段により、前記反転スイッチを作動させることで、前記第１状態と前記第２状態との切り替えを行うことが好ましい。
これにより、前記第１状態と前記第２状態との切り替えを確実に行うことができる。
【００２３】
本発明の検出素子の駆動方法では、前記電流値は、一定時間をあけて複数回測定され、前記電流値の測定毎に前記第１状態と前記第２状態との切り替えが行われることが好ましい。
【００２４】
これにより、ドリフト現象が生じるのを抑制して、間質液中におけるグルコース値の大きさを経時的に優れた精度で測定することができる。
【００２５】
本発明の検出素子の駆動方法では、前記電流値は、一定時間をあけて複数回測定され、前記電流値の測定を２回以上行った後に、前記第１状態と前記第２状態との切り替えが行われ、２回以上行う前記電流値の測定を一定の回数とすることが好ましい。
【００２６】
これにより、ドリフト現象が生じるのを抑制して、間質液中におけるグルコース値の大きさを経時的に優れた精度で測定することができる。
【００２７】
本発明の検出素子は、基板と、
前記基板上に形成された第１電極と第２電極と、
前記第１電極の上と前記第２電極の上とに形成され、グルコースから過酸化水素を生成する酵素を含むセンシング層と、を備える検出部を有し、
前記第１電極を作用電極とし、前記第２電極を対電極とする第１状態と、
前記第１電極を対電極とし、前記第２電極を作用電極とする第２状態とを取り得るよう構成され、
前記第１状態において、前記作用電極に対応した前記センシング層において生成された前記過酸化水素が電気分解することで生成した電子を、前記作用電極と前記対電極との間に流れる電流値として測定し、
前記第２状態において、前記電子を前記電流値として測定することを特徴とする。
【００２８】
これにより、連続式グルコースモニター（ＣＧＭ）において、ドリフト現象が生じるのを抑制して、血糖値の大きさを経時的に優れた精度で測定することができる検出素子とすることができる。
【００２９】
本発明の測定装置は、本発明の検出素子と、前記検出素子で得られた前記電流値を解析する処理回路を備えた演算装置と、前記演算装置で演算することで得られた測定値を表示する表示部とを備えることを特徴する。
このような測定装置は、信頼性に優れる。
【００３０】
本発明のインシュリンポンプは、本発明の検出素子と、前記検出素子で得られた前記電流値を解析する処理回路を備えた演算装置と、前記演算装置で演算することで得られた測定値に基づいて皮下組織にインシュリンを供給する供給部とを備えることを特徴する。
このようなインシュリンポンプは、信頼性に優れる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の検出素子を測定装置に装着した状態を模式的に示す斜視図である。
【図２】本発明の検出素子を皮膚に装着した状態を示す側面図である。
【図３】図２に示す検出素子が備えるカニューレを拡大して示す縦断面図である。
【図４】図２に示す検出素子が備える検出部を示す平面図である。
【図５】図２に示す検出素子が備える検出部を示す縦断面図である。
【図６】図２に示す検出素子が備える検出部の他の構成例を示す縦断面図である。
【図７】図２に示す検出素子が備える検出部の他の構成例を示す縦断面図である。
【図８】図２に示す検出素子が備える検出部を駆動させる回路の構成を模式的に示す図である。
【図９】対電極および作用電極での、グルコース値の測定の後における、ｐＨ値およびＯ２量の挙動を示す図である。
【図１０】図２に示す検出素子が備える検出部により、一定時間Ｔの間隔をあけて、グルコース値の測定を繰り返し行った際の、過酸化水素量と時間との関係を示すグラフである。
【図１１】、図２に示す検出素子が備える検出部により、一定時間Ｔの間隔をあけて、グルコース値の測定を繰り返し行う方法を示すフローチャートである。
【図１２】本発明の検出素子をインシュリンポンプに装着した状態を模式的に示す斜視図である。
【図１３】実施例で作製した検出素子が備える検出部を示す縦断面図である。
【図１４】実施例１および比較例１の検出素子で測定された電流値と時間との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、本発明の検出素子の駆動方法、検出素子、測定装置およびインシュリンポンプを添付図面に示す実施形態に基づいて詳細に説明する。
【００３３】
＜測定装置＞
まず、本発明の検出素子の駆動方法を説明するのに先立って、本発明の検出素子が装着された測定装置（本発明の測定装置）について説明する。
【００３４】
図１は、本発明の検出素子を測定装置に装着した状態を模式的に示す斜視図、図２は、本発明の検出素子を皮膚に装着した状態を示す側面図、図３は、図２に示す検出素子が備えるカニューレを拡大して示す縦断面図、図４は、図２に示す検出素子が備える検出部を示す平面図、図５は、図２に示す検出素子が備える検出部を示す縦断面図、図６は、図２に示す検出素子が備える検出部の他の構成例を示す縦断面図、図７は、図２に示す検出素子が備える検出部の他の構成例を示す縦断面図、図８は、図２に示す検出素子が備える検出部を駆動させる回路の構成を模式的に示す図、図９は、対電極および作用電極での、グルコース値の測定の後における、ｐＨ値およびＯ２量の挙動を示す図、図１０は、図２に示す検出素子が備える検出部により、一定時間Ｔの間隔をあけて、グルコース値の測定を繰り返し行った際の、過酸化水素量と時間との関係を示すグラフ、図１１は、図２に示す検出素子が備える検出部により、一定時間Ｔの間隔をあけて、グルコース値の測定を繰り返し行う方法を示すフローチャートである。なお、以下の説明では、図２、図３、図５〜図７中の上側を「上」、下側を「下」と言う。また、図４中の紙面手前側を「上」、紙面奥側を「下」と言う。
【００３５】
図１に示す測定装置１０１は、検出素子（本発明の検出素子）１００を接続して使用されるものであり、検出素子１００と、検出素子１００で得られた電流値を解析する処理回路２００を備えた演算装置２１０および演算装置２１０で演算することで得られた測定値を表示するモニター１５１を備える表示部１５５と、検出素子１００を表示部１５５に装着（接続）するコネクタ１３１と、処理回路２００とコネクタ１３１とを接続する配線１３２とを有する。
【００３６】
検出素子１００は、図１〜図４に示すように、皮下組織５０２に挿入されるカニューレ１１１を備える本体部１１０と、本体部１１０に対して着脱可能であり、先端側に針部１２１を備える着脱部１２０とを有している。
【００３７】
着脱部１２０は、基端側に位置する把持部１２２と、先端側に位置する針部１２１とを有しており、針部１２１を本体部１１０が備える貫通孔１１２に挿通させることで本体部１１０に装着され（図１（ａ）参照。）、さらに、把持部１２２を把持した状態で針部１２１を引き抜くことで離脱可能となっている（図１（ｂ）参照。）。
【００３８】
針部（挿入針）１２１は、その先端が鋭利であり、全体形状が半円筒状をなしている。着脱部１２０を本体部１１０に装着させた際に、貫通孔１１２を貫通して本体部１１０の下面から突出することで、図３に示すように、カニューレ１１１の側面の一部を取り囲み、これにより、カニューレ１１１と嵌合するよう構成されている。したがって、本体部１１０を表皮５０１に装着する際に、針部１２１が表皮５０１を突き刺すこととなるが、このとき、針部１２１に取り囲まれたカニューレ１１１も針部１２１とともに、表皮５０１を突き刺し、皮下組織５０２に挿入される。そして、この皮下組織５０２へのカニューレ１１１を伴った針部１２１の挿入の後に、把持部１２２を把持して着脱部１２０を本体部１１０から離脱させることで、カニューレ１１１を皮下組織５０２に挿入（残存）させた状態で、針部１２１を皮下組織５０２から取り除く（引き抜く）ことができる。このように、着脱部１２０（針部１２１）は、本体部１１０を表皮５０１に装着した際に、本体部１１０から突出するカニューレ１１１を、経皮的に、皮下組織５０２へと配置させるための誘導部材として用いられる。
【００３９】
本体部１１０は、その全体形状がドーム状をなしており、その下面から突出するカニューレ１１１を備えている。この本体部１１０は、下面に粘着層を備えており、この下面を表皮５０１に、当接させることで、装着（固定）される。この際、前述した針部１２１の誘導により、カニューレ１１１が皮下組織５０２に配置される。
【００４０】
カニューレ１１１は、全体形状が円筒状をなし、その基端から先端に連通する連通孔（貫通孔）で構成される中空部１１４と、この中空部１１４をカニューレ１１１の外側に開放する窓部１１３とを有する。
【００４１】
また、中空部１１４には、本体部１１０が備える検出部３００が設けられている。この検出部３００に、皮下組織５０２に血管５０３から移行することで含まれる間質液が、窓部１１３を介して接触する。そのため、検出部３００により、間質液中におけるグルコースが検出される。そして、本体部１１０を表皮５０１に装着することで、カニューレ１１１を皮下組織５０２に長期に亘って配置させることができるため、この間質液中におけるグルコースの検出を連続的に行うことができる。すなわち、本体部１１０（検出素子１００）は、間質液中におけるグルコース値を連続的に観察するＣＧＭＳ（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）に用いられる。
【００４２】
ここで、検出部３００によるグルコースの検出は、以下のような原理を用いて行われる。
【００４３】
すなわち、酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ）の存在下でグルコースと酸素とが酵素近傍に存在すると酵素反応により、下記式（１）のようにグルコン酸と過酸化水素とが生成する。そして、その生成した過酸化水素に電圧（例えば０．６Ｖ）を印加して電気分解することで発生した電流量を測定することで過酸化水素の量を定量化することができる。そのため、この定量化された過酸化水素の量に基づいて、グルコースの量を算出することができる。
【００４４】
なお、過酸化水素の電気分解の際には、作用電極（アノード）側では、下記式（２）のように、過酸化水素の電気分解によりプロトン、酸素および電子が生成し、対電極（カソード）側では、下記式（３）のように、作用電極から供給された電子と、電極付近に存在する酸素および水とが反応することにより水酸化物イオンが生成する。
【００４５】
酵素反応：  グルコース＋O２＋H２O  →  グルコン酸＋H２O２  ・・・  （１）
作用電極：  H２O２  →  O２＋２H＋＋２ｅ−                  ・・・  （２）
対電極  ：  O２＋H２O＋４ｅ−  →  ４OH−                  ・・・  （３）
【００４６】
以下、かかる原理を用いてグルコースを検出する検出部３００について詳述する。
検出部３００は、図４および図５に示すように、基板３０１と、電極層３１５と、センシング層（検出層）３２１とを有している。
【００４７】
基板（ベース基板）３０１は、検出部３００を構成する各部（本実施形態では、電極層３１５およびセンシング層３２１）を支持するものである。
【００４８】
基板３０１の構成材料としては、大気、水および体液、血液、間質液に対して化学反応することなく安定したものであれば、特に限定されることなく各種材料を用いることができる。具体的には、ガラス、ＳＵＳのような無機材料、非晶ポリアリレート（ＰＡＲ：Ｐｏｌｙａｒｙｌａｔｅ）、ポリサルホン（ＰＳＦ：Ｐｏｌｙｓｕｌｆｏｎｅ）、ポリエーテルサルホン（ＰＥＳ：Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｓｕｌｆｏｎｅ）、ポリフェニレンスルファイド（ＰＰＳ：Ｐｏｌｙｐｈｅｎｙｌｅｎｅ  ｓｕｌｆｉｄｅ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ：Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ  ｅｔｈｅｒ  ｋｅｔｏｎｅ  /  別称：芳香族ポリーエテルケトン）、ポリイミド（ＰＩ：Ｐｏｌｙｉｍｉｄｅ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ：Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｉｍｉｄｅ）、フッ素樹脂（Ｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ  ｐｏｌｙｍｅｒ）や、ナイロン、アミドを含むポリアミド（ＰＡ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のようなポリエステル等の樹脂材料等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４９】
電極層３１５は、後述するセンシング層３２１で生成した過酸化水素を電気分解することで発生した電子を検出し、この検出された電子を電流量として測定するものである。
【００５０】
この電極層３１５は、基板３０１上に形成され、第１電極３１１、第２電極３１２、参照電極（第３電極）３１３および配線３１４を有している。
【００５１】
各電極３１１、３１２、３１３は、それぞれ独立して、配線３１４、配線１３２およびをコネクタ１３１介して、処理回路２００と電気的に接続されている。これにより、各電極３１１、３１２（電極層３１５）で測定された電流値が、本体部１１０が備える回路４００および配線３１４を介して、処理回路２００に伝達され、処理回路２００を備える演算装置２１０の解析により、間質液中におけるグルコース値が測定値として算出される。そして、この測定値（グルコース値）がモニター１５１に表示され、装着者にグルコース値が連続的に知らせられる。
【００５２】
なお、本発明では、これら第１電極３１１と第２電極３１２とが、第１電極３１１が作用電極であるとき第２電極３１２が対電極となり、第１電極３１１が対電極であるとき第２電極３１２が作用電極となるよう、切り替え可能なように構成されるが、その詳細については後に説明することとする。
【００５３】
また、各電極３１１、３１２および３１３の構成材料としては、酵素電極として用いることが可能であれば、特に限定されず、それぞれ、例えば、金、銀、白金またはこれらを含む合金のような金属材料、ＩＴＯのような金属酸化物系材料、カーボン（グラファイト）のような炭素系材料等が挙げられる。
【００５４】
なお、各電極３１１、３１２、３１３の成膜は、各電極３１１、３１２、３１３を白金、金またはそれらの合金で構成する場合、スパッタ法、メッキ法、真空加熱蒸着法により成膜可能である。また、各電極３１１、３１２、３１３をカーボングラファイトで構成する場合、カーボングラファイトを適当な溶剤に溶かし込んだバインダーに混ぜ込んで塗布することで実現できる。
【００５５】
センシング層（検出層）３２１は、電極層３１５上に積層して形成されており、すなわち、第１電極３１１、第２電極３１２および参照電極３１３を覆って形成されており、センシング層３２１の上面に接触した間質液から浸透したグルコースから酵素反応により過酸化水素を生成して、この過酸化水素を、前述した電極層３１５に供給するものである。
【００５６】
このセンシング層３２１は、酵素を含んで構成される層であり、前述の通り検出素子１００は、間質液中におけるグルコースを検出（検知）するものであるため、この酵素としては、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）が好ましく用いられる。グルコースオキシダーゼによれば、前記式（１）で表わされる酵素反応を、優れた活性度で進行させることができるため、Ｏ２およびＨ２Ｏの存在下で、グルコースから過酸化水素を確実に生成させることができる。
【００５７】
また、センシング層３２１には、センシング層３２１中に酵素を保持することを目的に、樹脂材料が含まれる。
【００５８】
樹脂材料としては、特に限定されないが、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、アセチルセルロース（酢酸セルロース）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリビニルアルコール−ポリ酢酸ビニル共重合体（ＰＶＡ−ＰＶＡｃ）等が好ましく用いられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの樹脂材料を用いることにより、酵素の活性度の低下を的確に抑制することができる。
【００５９】
さらに、センシング層３２１には、結合剤もしくは硬化剤の他、アルブミン、リン酸緩衝材等が含まれていてもよい。
【００６０】
結合剤もしくは硬化剤は、アルデヒド、イソシアネート等の官能基を分子内に２つ以上有している材料が挙げられる。このような結合剤もしくは硬化剤をセンシング層３２１中に含まれることにより、センシング層３２１は、優れた保持率で酵素をセンシング層３２１中に保持し得るものとなる。
【００６１】
この結合剤、硬化剤としては、具体的には、例えば、グルタルアルデヒド、トルエンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。また、ＵＶ硬化性を利用した結合剤、硬化剤としては、例えば、ポリ（ビニルアルコール）−スチリルピリジニウム化合物（ＰＶＡ−ＳｂＱ）等が挙げられる。
【００６２】
なお、このような結合剤もしくは硬化剤を含むセンシング層３２１は、結合剤もしくは硬化剤と、これらが備える官能基と結合できる官能基、具体的には水酸基、アミノ基、エポキシ基等を末端に有する樹脂材料と、酵素とを混合した樹脂組成物を硬化させることにより得ることができる。
【００６３】
また、アルブミンとしては、人アルブミン、牛アルブミン等が挙げられ、アルブミンが含まれることにより、酵素の保護・安定化を図ることができる。
【００６４】
さらに、リン酸緩衝材等が含まれることにより、酵素反応によるｐＨ変動を抑制することができる。
【００６５】
なお、センシング層３２１は、上述のような１層で構成されるものの他、２層以上の複数層で構成されるものであってもよい。
【００６６】
このような２層以上の複数層で構成されるセンシング層３２１としては、例えば、上述したセンシング層を（グルコース）検知層として備え、この検知層の上側または下側に積層された、（透過）調節層、ノイズ除去層、（酵素）保護層のうちの少なくとも１種を備えるものが挙げられる。
【００６７】
（透過）調節層は、（グルコース）検知層の上側に積層され、この調節層により、検知層が測定対象（間質液、さらには血液）と接触することを抑制または防止しつつ、酸素とグルコースとを透過させる機能を発揮し、さらに酸素とグルコースとの透過率を制御する機能を有するものである。
【００６８】
また、かかる機能を備える（透過）調節層は、グルコースよりも酸素をより多く透過させ得ることが好ましい。これにより、上記式（１）〜（３）を用いたグルコースの検出において、酸素が不足することに起因して、グルコースの測定値が見かけ上、低下してしまうのを的確に抑制または防止することができる。すなわち、グルコース測定値の検出精度の向上が図られる。
【００６９】
この（透過）調節層としては、特に限定されないが、例えば、イソシアネート化合物等の架橋剤と、末端水酸基を備えるポリマーであるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アクリル酸４−ヒドロキシブチル等を単体もしくは混合させたものとを用いて、ウレタン結合を生成させて架橋構造を構築したものが挙げられる。
【００７０】
また、その他、イソシアネートとアミノ基とを用いることで尿素樹脂を形成させた、アミノプロピルポリシロキサン等で構成されるものが好ましく用いられ、シロキサン樹脂で構成されるものがより好ましく用いられ、ポリジメチルシロキサンで構成されるものが特に好ましく用いられる。
【００７１】
ノイズ除去層は、（グルコース）検知層の下側に積層され、間質液中に含まれる可能性を有する、アセトアミノフェン、アスコルビン酸、および尿酸等の化合物がセンシング層３２１と透過して電極層３１５に到達することに起因する、グルコース測定値の検出感度の低下を阻止する機能を有するものである。
【００７２】
このノイズ除去層の構成材料としては、前記機能を発揮し得るものであれば、特に限定されないが、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、アセチルセルロース（酢酸セルロース）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール−ポリ酢酸ビニル共重合体（ＰＶＡ−ＰＶＡｃ）、メタクリル酸ヒドロキシエチル、およびポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート)（ＨＥＭＡ）等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７３】
なお、ノイズ除去層を不溶化させるために、イソシアネートを官能基として用い得るように、イソシアネート系化合物をノイズ除去層に添加してもよいし、ＵＶ硬化性を利用し得るように、ポリ（ビニルアルコール）−スチリルピリジニウム化合物（ＰＶＡ−ＳｂＱ）等をノイズ除去層に添加してもよい。
【００７４】
さらに、ノイズ除去層にアルブミンを含有させてもよい。これにより、ノイズ除去層上に位置する（グルコース）検知層の下部境界面（下面）を保護することができる。
【００７５】
保護層は、（グルコース）検知層上に積層される層である。なお、センシング層３２１が（透過）調節層を備える場合、この保護層は、（グルコース）検知層と（透過）調節層との間に位置する。
【００７６】
この保護層は、保護層の下に位置する（グルコース）検知層の上部界面（上面）を保護する機能を有する。
【００７７】
この保護層の構成材料としては、前記機能を発揮し得るものであれば、特に限定されないが、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、アセチルセルロース（酢酸セルロース）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール−ポリ酢酸ビニル共重合体（ＰＶＡ−ＰＶＡｃ）等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
さらに、保護層には、結合剤もしくは硬化剤や、アルブミン等が含まれていてもよい。
【００７８】
結合剤もしくは硬化剤は、アルデヒド、イソシアネート等の官能基を分子内に２つ以上有している材料が挙げられる。
【００７９】
この結合剤、硬化剤としては、具体的には、例えば、グルタルアルデヒド、トルエンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。また、ＵＶ硬化性を利用した結合剤、硬化剤としては、例えば、ポリ（ビニルアルコール）−スチリルピリジニウム化合物（ＰＶＡ−ＳｂＱ）等が挙げられる。
【００８０】
なお、このような結合剤もしくは硬化剤を含む保護層は、結合剤もしくは硬化剤と、これらが備える官能基と結合できる官能基、具体的には水酸基、アミノ基、エポキシ基等を末端に有する樹脂材料とを混合した樹脂組成物を硬化させることにより得ることができる。
【００８１】
また、アルブミンとしては、人アルブミン、牛アルブミン等が挙げられ、アルブミンが含まれることにより、（グルコース）検知層の上部界面（上面）における、酵素の保護・安定化を図ることができる。
【００８２】
なお、検出部３００は、図５に示すように、基板３０１と、電極層３１５と、センシング層（検出層）３２１とを有する３層構成であるものである場合について説明したが、かかる構成のものに限定されず、例えば、図６のように、さらに、隔壁層３３１を有する４層構成をなすもの、図７のように、さらに、隔壁層３３１および開口層３４１を有する５層構成をなすものであってもよい。以下、これらについて詳述する。
【００８３】
図６に示す４層構成をなす検出部３００は、基板３０１、電極層３１５およびセンシング層（検出層）３２１の他に、さらに隔壁層３３１を有する。
【００８４】
この隔壁層３３１は、電極層３１５上に積層され、すなわち、電極層３１５とセンシング層３２１との間に介挿され、電極層３１５が備える第１電極３１１、第２電極３１２、および参照電極３１３に対応する位置で開口部を備える隔壁を形成している。この隔壁層３３１により、検出部３００の厚さ方向において、各電極３１１、３１２、３１３に対応する領域が区画される。すなわち、各電極３１１、３１２、３１３に対して、グルコースの酵素反応により生成した過酸化水素がセンシング層３２１から供給される領域が厳密に区画される。その結果、信号ノイズの低減、および、隣接する各電極３１１、３１２、３１３同士の間における上記式（２）、上記式（３）の反応による影響の低減が図られる。
【００８５】
また、隔壁層３３１には、隔壁としての機能の他に、エッジカバーおよび／またはバンクとしての機能をも発揮させることができる。
【００８６】
隔壁層３３１にエッジカバーとしての機能を発揮させることにより、各電極３１１、３１２、３１３の端部からの浸食を抑制または防止することができる。
【００８７】
さらに、隔壁層３３１にバンクとしての機能を発揮させることにより、センシング層３２１の成膜を液相成膜法を用いて行う場合、隔壁層３３１の開口部にセンシング層３２１を成膜するための液状材料を供給する際に、この液状材料の液だまりのサイズを容易に規定することができる。
【００８８】
このような隔壁層３３１は、その高さ、厚さおよび構成材料が、前記目的に応じて、適宜選択される。
【００８９】
また、隔壁層３３１の形成方法としては、特に限定されず、例えば、ポリイミド樹脂、アクリル樹脂等を含むネガ型またはポジ型の感光性材料を用いたフォトリソグラフィー法、ドライレジストシートを用いたフォトレジスト法等が挙げられる。
【００９０】
図７に示す５層構成をなす検出部３００は、基板３０１、電極層３１５およびセンシング層（検出層）３２１の他に、さらに隔壁層３３１および開口層３４１を有する。
【００９１】
この隔壁層３３１は、図６に示す４層構成をなす検出部３００で説明した隔壁層３３１と同一の構成をなし、同一の機能を発揮する。
【００９２】
また、開口層３４１は、センシング層３２１上に積層され、電極層３１５が備える第１電極３１１、第２電極３１２、および参照電極３１３に対応する位置で開口部を備える隔壁を形成している。この開口層３４１により、隔壁層３３１と同様に、検出部３００の厚さ方向において、各電極３１１、３１２、３１３に対応する領域が厳密に区画される。これにより、間質液からセンシング層３２１内部へ浸透するグルコースを、開口層３４１の開口部に位置するもの、すなわちセンシング層３２１の厚さ方向（上方向）から供給されるもののみに限定することができ、斜め方向からグルコースが浸透してくることを、的確に抑制または防止することができる。そのため、グルコース量をより正確に検出できる。
【００９３】
このような開口層３４１の形成方法としては、特に限定されず、例えば、開口層３４１をチタンで構成する場合、マスクスパッタ法を用いてチタン成膜する方法が挙げられる。また、開口層３４１をナフトキノンアジトポリマー（ポリスルホン酸エステル）のような樹脂材料で構成する場合、かかる樹脂材料を含むネガ型の感光性材料を用いたフォトリソグラフィー法が挙げられる。
【００９４】
なお、検出部３００は、図４〜図６に示した構成のものの他、さらに、電極層３１５を、第１電極３１１、第２電極３１２および参照電極（第３電極）３１３を含むものとし、これら各電極３１１、３１２、３１３に独立して電気的に接続された配線３１４を含む配線層を基板３０１と電極層３１５との間に個別に設けることもできる。
【００９５】
また、本実施形態では、検出部３００において、電極層３１５が備える第１電極３１１、第２電極３１２、参照電極３１３および配線３１４の全体を、センシング層３２１で覆う場合について説明したが、かかる構成に限定されず、第１電極３１１および第２電極３１２上に選択的にセンシング層３２１が形成されていてもよい。
【００９６】
また、本体部１１０は、図８に示すように、その内部に配設された、検出部３００を駆動させる回路４００を有している。
【００９７】
この回路４００は、第１電極３１１と第２電極３１２とで作用電極と対電極との切り替えを行う反転スイッチ４０１と、反転スイッチ４０１の作動を制御する反転スイッチ制御手段４０２と、参照電極３１３と作用電極との間に増幅させた定電圧を印加するための増幅器４０３と、作用電極と対電極との間に流れた電流値を増幅させる増幅器４０４とを有している。
【００９８】
反転スイッチ４０１は、第１電極３１１と第２電極３１２とに対して、それぞれ独立して、配線３１４を介して、電気的に接続されており、反転スイッチ制御手段４０２の作動により、増幅器４０３を介した参照電極３１３との電気的な接続を、第１電極３１１と第２電極３１２とで切り替え得る構成となっている。
【００９９】
反転スイッチ制御手段４０２は、駆動ＩＣ（図示せず）に電気的に接続され、この駆動ＩＣに予め設定されたプログラム等に従って、反転スイッチ４０１の作動を制御する。これにより、反転スイッチ制御手段４０２により反転スイッチ４０１を作動させることで、参照電極３１３との電気的な接続が、第１電極３１１と第２電極３１２とで切り替え得る。すなわち、第１電極３１１を作用電極とし、第２電極３１２を対電極とする第１状態と、第１電極３１１を対電極とし、第２電極３１２を作用電極とする第２状態とを切り替え得るようになっている。
【０１００】
増幅器４０３は、配線３１４を介して、参照電極３１３と反転スイッチ４０１とに電気的に接続されており、反転スイッチ４０１の切り替えに応じて、第１電極３１１と第２電極３１２とのうち作用電極として機能する電極と、参照電極３１３との間に増幅された、例えば、０．６Ｖのような定電圧を印加し、これにより、過酸化水素を電気分解することで電子を生成させる。
【０１０１】
なお、参照電極３１３は、その形成を省略することができるが、この場合には、第１電極３１１と第２電極３１２との間に定電圧を印加し得るように増幅器４０３を電気的に接続するようにすればよい。
【０１０２】
また、増幅器４０４は、配線３１４を介して、反転スイッチ４０１に電気的に接続されており、第１電極３１１と第２電極３１２との間、すなわち、作用電極と対電極との間に流れた電流値を増幅させ、配線１３２を介して、増幅された電流値を処理回路２００に伝達する。
【０１０３】
ここで、例えば、反転スイッチ４０１と反転スイッチ制御手段４０２とを有しない、従来の検出素子では、第１電極３１１および第２電極３１２のうち一方が作用電極、他方が対電極となり、これらが、切り替わることはない。このような従来の検出素子では、前述した背景技術で説明した通り、ドリフト現象が大き過ぎることに起因して、測定開始時の血糖値に対して、経時的に血糖値が上昇しているか、または、下降しているのかの挙動を判断することができるものの、血糖値の大きさを経時的に優れた精度で測定することができなかった。
【０１０４】
このようなドリフト現象は、主として、以下に示す要因により生じていると推察される。
【０１０５】
すなわち、カニューレに設けられた検出部を皮下組織５０２に長期に亘って配置させることで、間質液中におけるグルコース値を連続的に観察するＣＧＭＳ（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）では、カニューレを皮下組織５０２に挿入して、安定化させた後に、一定時間Ｔの間隔をあけて、グルコース値の測定が繰り返し行われる。この一定時間Ｔの間に、センシング層に接触する間質液から、この間質液中に含まれるグルコースがセンシング層に浸透する。そして、一定時間Ｔで浸透したグルコースが、酸素とともに、センシング層中に含まれるグルコースオキシダーゼの作用により反応することで、上記式（１）のようにグルコン酸と過酸化水素とが生成する。そして、参照電極と作用電極との間に定電圧を印加することで、作用電極側において、上記式（２）のように、センシング層３２１中で生成した過酸化水素の電気分解によりプロトン、酸素および電子が生成し、対電極側では、上記式（３）のように、作用電極から供給された電子と、電極付近に存在する酸素および水とが反応することにより水酸化物イオンが生成する。
【０１０６】
そして、作用電極と対電極との間における電流値を測定することで、この電流値に基づいて、間質液中のグルコース値を間接的に測定し得るが、Ｉ）前述の通り、上記式（１）および上記式（３）では、対電極側において、酸素が減少する（図９参照。）。そのため、この状態を維持したまま、次回の一定時間Ｔを空けた後のグルコース値の測定を行うと、上記式（１）の反応の際に、充分量の酸素がセンシング層３２１中に存在しないことがある。その結果、未反応のグルコースが残存し、これにより、実際のグルコース値に対して、生成された過酸化水素濃度が低くなるため、測定される間質液中におけるグルコース値が見かけ上、低くなってしまう。さらに、II）前述の通り、上記式（２）では、作用電極側において、プロトンが生成するため、作用電極近傍のｐＨが低くなる。また、上記式（３）では、対電極側において、水酸化物イオンが生成するため、作用電極近傍のｐＨが高くなる。すなわち、作用電極近傍が酸性化され、対電極近傍がアルカリ化される（図９参照。）。通常、間質液のｐＨは７．４程度であるため、初回のグルコース値の測定では、作用電極近傍のｐＨも７．４程度であるが、一定時間Ｔを空けた複数回のグルコース値の測定を行うと、作用電極近傍のｐＨが減少して、グルコースオキシダーゼの至適ｐＨである５．８〜６．０となることが考えられる。その結果、グルコースオキシダーゼの酵素活性が高くなり、センシング層中における過酸化水素量が増大するため、間質液中におけるグルコース値が見かけ上、高くなってしまう。
【０１０７】
以上のように、主たる要因Ｉ）、II）によりドリフト現象が生じていると推察されるが、図９に示すように、対電極および作用電極において、それぞれ、要因II）では、アルカリ化および酸性化が生じ、対電極ではｐＨが大きくなり、作用電極ではｐＨが小さくなることから、ｐＨの変化の方向が逆転の関係となっている。
【０１０８】
そこで、本発明では、前述の通り、第１電極３１１を作用電極とし、第２電極３１２を対電極とする第１状態と、第１電極３１１を対電極とし、第２電極３１２を作用電極とする第２状態とを切り替え得るようになっている。そのため、第１電極３１１および第２電極３１２が、それぞれ、作用電極から対電極に、または、対電極から作用電極に切り替えられた際に、中和されることから、間質液のｐＨである７．４程度からズレが生じるのを的確に抑制または防止することができる。
【０１０９】
さらに、要因Ｉ）については、例えば、第１状態と第２状態との切り替えを、一定時間Ｔの間隔をあけたグルコース値の測定毎に行うとすると、２×Ｔ時間毎に第１電極３１１および第２電極３１２を対電極とする酸素の減少が生じることとなる。そのため、この間隔２×Ｔ時間において、間質液からセンシング層３２１に酸素を浸透させることができ、その結果、対電極において酸素が減少する減少率を低減させることができる。
【０１１０】
以上のことから、本発明のように、第１電極３１１を作用電極とし、第２電極３１２を対電極とする第１状態と、第１電極３１１を対電極とし、第２電極３１２を作用電極とする第２状態とを切り替え得る構成とすることで、血糖値の大きさを経時的に優れた精度で測定することができる。
【０１１１】
また、本発明では、前述の通り、第１状態では、第１電極３１１が作用電極、第２電極３１２が対電極となり、第２状態では、第１電極３１１が対電極、第２電極３１２が作用電極となり、それぞれが、異なる状態において、同一の機能を有する電極として用いられる必要がある。そのため、第１電極３１１と第２電極３１２とは、同一の構成をなしていることが好ましい。
【０１１２】
具体的には、第１電極３１１と、第２電極３１２とは、本実施形態のように、電極層３１５において、双方の上面が前記センシング層で覆われていることが好ましい。
【０１１３】
さらに、第１電極３１１と、第２電極３１２とは、双方の上面の面積が同一の大きさであることが好ましい。
【０１１４】
これらを満足させることにより、第１電極３１１と第２電極３１２とを、同一の構成をなしているものと言うことができ、第１電極３１１と第２電極３１２との双方は、作用電極と対電極との双方の機能を確実に発揮するものとなる。
【０１１５】
また、上記のように、第１電極３１１を作用電極とし、第２電極３１２を対電極とする第１状態と、第１電極３１１を対電極とし、第２電極３１２を作用電極とする第２状態とを切り替え得る構成となっている検出部３００を用いた、間質液中におけるグルコース値の測定は、具体的には、例えば、以下のようにして行われる。
【０１１６】
なお、以下では、一定時間Ｔの間隔をあけて、グルコース値（電流値）の測定を繰り返して行い、この測定毎に、第１状態と第２状態との切り替えを行う場合を一例に説明する。
【０１１７】
［１］まず、カニューレ１１１を皮下組織５０２に挿入して、検出部３００（センシング層３２１）を間質液に接触させることで、安定化させる（Ｓ１）。
【０１１８】
［２］次に、反転スイッチ制御手段４０２の駆動により、反転スイッチ４０１を作動させることで、第１電極３１１を作用電極とし、第２電極３１２を対電極とする第１状態とする。そして、この第１状態で、作用電極である第１電極３１１と参照電極３１３との間に定電圧を時間ｔ１の長さで印加する。これにより、安定化の際にセンシング層３２１の第１電極３１１近傍に生じた過酸化水素が上記式（２）のように電気分解され、その結果、センシング層３２１の第１電極３１１近傍が初期設定される（Ｓ２）。
【０１１９】
［３］次に、反転スイッチ制御手段４０２の駆動により、反転スイッチ４０１を作動させることで、第１電極３１１を対電極とし、第２電極３１２を作用電極とする第２状態とする。そして、この第２状態で、作用電極である第２電極３１２と参照電極３１３との間に定電圧を時間ｔ１の長さで印加する。これにより、安定化の際にセンシング層３２１の第２電極３１２近傍に生じた過酸化水素が上記式（２）のように電気分解され、その結果、センシング層３２１の第２電極３１２近傍が初期設定される（Ｓ３）。
【０１２０】
なお、前記工程［２］において、第１電極３１１と参照電極３１３との間に定電圧の印加を開始する開始時間と、本工程［３］において、第２電極３１２と参照電極３１３との間に定電圧の印加を開始する開始時間との差を一定時間Ｔに設定する（図１０参照。）。
【０１２１】
［４］次に、反転スイッチ制御手段４０２の駆動により、反転スイッチ４０１を作動させることで、第１電極３１１を作用電極とし、第２電極３１２を対電極とする第１状態とする。そして、前記工程［２］において、第１電極３１１と参照電極３１３との間に定電圧の印加を開始する開始時間と、本工程［４］において、第１電極３１１と参照電極３１３との間に定電圧の印加を開始する開始時間との差が一定時間２Ｔとなるように、すなわち、第１電極３１１と参照電極３１３との間に定電圧が印加されない時間をｔ２としたとき、ｔ２＝２Ｔ−ｔ１の関係を満足するように、間隔をあけて、第１状態で、作用電極である第１電極３１１と参照電極３１３との間に定電圧を時間ｔ１の長さで印加する（図１０参照。）。これにより、時間ｔ２の間にセンシング層３２１の第１電極３１１近傍に生じた過酸化水素が上記式（２）のように電気分解され、その結果、生じた電子を、第１電極３１１と第２電極３１２との間に流れた電流値として測定することで、間質液中におけるグルコース値を求めることができる（Ｓ４）。
【０１２２】
［５］次に、反転スイッチ制御手段４０２の駆動により、反転スイッチ４０１を作動させることで、第１電極３１１を対電極とし、第２電極３１２を作用電極とする第２状態とする。そして、前記工程［３］において、第２電極３１２と参照電極３１３との間に定電圧の印加を開始する開始時間と、本工程［５］において、第２電極３１２と参照電極３１３との間に定電圧の印加を開始する開始時間との差が一定時間２Ｔとなるように、すなわち、第２電極３１２と参照電極３１３との間に定電圧が印加されない時間をｔ２としたとき、ｔ２＝２Ｔ−ｔ１の関係を満足するように、間隔をあけて、第２状態で、作用電極である第２電極３１２と参照電極３１３との間に定電圧を時間ｔ１の長さで印加する（図１０参照。）。これにより、時間ｔ２の間にセンシング層３２１の第２電極３１２近傍に生じた過酸化水素が上記式（２）のように電気分解され、その結果、生じた電子を、第１電極３１１と第２電極３１２との間に流れた電流値として測定することで、間質液中におけるグルコース値を求めることができる（Ｓ５）。
【０１２３】
［６］次に、前記工程［４］と前記工程［５］とを、予め設定された時間ＴＬ１となるまで繰り返して行い（Ｓ６）、この間に測定されたグルコース値の平均値を求める（Ｓ７）ことにより、グルコース値が平均化されるため、優れた信頼度で求めることができる。
【０１２４】
なお、時間ＴＬ１を経過した場合は、前記工程［４］と前記工程［５］とによるグルコース値の測定を中断する（Ｓ８）。
【０１２５】
また、このようにグルコース値の測定を複数回行ったとしても、第１状態と第２状態との切り替えを行うことで、前述の通り、要因Ｉ）、II）が生じるのを的確に抑制または防止することができ、各電極側で生じた過酸化水素に基づいて、グルコース値を優れた精度で測定することができる（図１０参照。）。すなわち、ドリフト現象が生じるのを抑制して、間質液中におけるグルコース値の大きさを経時的に優れた精度で測定することができる。
【０１２６】
［７］さらに、予め設定された時間ＴＬ２を経過する毎に、前記工程［２］〜前記工程［６］を実施する（Ｓ９）。これにより、時間ＴＬ２の間隔で、グルコース値（時間ＴＬ１の間隔におけるグルコース値の平均値）が求められるため、優れた信頼性をもって、連続的にグルコース値を測定することができる。
【０１２７】
なお、本実施形態では、一定時間Ｔの間隔をあけて、グルコース値の測定を繰り返して行う際に、この測定毎に、第１状態と第２状態との切り替えを行う場合について、説明したが、かかる場合に限定されず、例えば、複数回（２回以上）のグルコース値の測定の後に、第１状態と第２状態との切り替えを行い、２回以上行うグルコース値の測定を一定の回数とするようにしてもよい。このような駆動方法としても、グルコース値の測定毎に第１状態と第２状態との切り替えを行う場合と同様の効果を得ることができる。
【０１２８】
すなわち、以上のような、一定時間Ｔの間隔をあけたグルコース値の繰り返し測定では、一定回数のグルコース値の測定の後に、第１状態と第２状態との切り替えを行うようにすればよい。
【０１２９】
以上のような工程を経ることで、間質液中におけるグルコース値（グルコース濃度）が測定される。
【０１３０】
＜インシュリンポンプ＞
また、本発明の検出素子は、上記のように測定装置に装着される他、例えば、インシュリンポンプ（本発明のインシュリンポンプ）に装着される。
【０１３１】
図１２は、本発明の検出素子をインシュリンポンプに装着した状態を模式的に示す斜視図である。
【０１３２】
図１２に示すインシュリンポンプ１７１は、検出素子１００を接続して使用されるものであり、検出素子１００と、検出素子１００で得られた電流値を解析する処理回路２００を備えた演算装置２１０および演算装置２１０で演算することで得られた測定値に基づいて皮下組織５０２にインシュリンを供給（投与）する針部１７２を備える供給部１７５と、検出素子１００を供給部１７５に装着（接続）するコネクタ１３１と、処理回路２００とコネクタ１３１とを接続する配線１３２とを有する。このようなインシュリンポンプ１７１では、第１電極３１１と第２電極３１２との間に流れた電流値が、本体部１１０が備える回路４００および配線１３２を介して、処理回路２００に伝達され、処理回路２００を備える演算装置２１０の解析により、間質液中におけるグルコース値（グルコース濃度）が測定値として算出される。そして、この測定値（グルコース値）に基づいて、すなわち測定値が設定された濃度よりも高い場合に、インシュリンポンプ１７１が作動し、針部１７２を介して、装着者にインシュリンが自動的に投与される。
【０１３３】
以上、本発明の検出素子の駆動方法、検出素子、測定装置およびインシュリンポンプを図示の実施形態に基づいて説明したが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１３４】
例えば、本発明の検出素子、測定装置およびインシュリンポンプにおける各部の構成は、同様の機能を有する任意の構成のものに置換することができる。また、本発明に、他の任意の構成物が付加されていてもよい。また、本発明は、前記測定装置およびインシュリンポンプのうちの、任意の２以上の構成（特徴）を組み合わせたものであってもよい。
また、カニューレを皮下組織に挿入する他、皮内に挿入するようにしてもよい。
【０１３５】
さらに、測定装置およびインシュリンポンプにおいて、検出素子で測定された電流値は、配線を介することなく、処理回路に伝達するようにしてもよく、例えば、通信手段を介して無線で、電流値を処理回路に伝達するようにしてもよい。
【０１３６】
また、測定装置において、検出素子と表示部とは配線を介して接続されているものに限らず、これらが一体的に形成されているものであってもよいし、インシュリンポンプにおいて、検出素子と供給部とは配線を介して接続されているものに限らず、これらが一体的に形成されているものであってもよい。
【０１３７】
また、本発明の検出素子の駆動方法には、１または２以上の任意の工程が追加されていてもよい。
【実施例】
【０１３８】
次に、本発明の具体的実施例について説明する。
１．検出素子の製造
＜１＞  まず、平均厚さ０．５ｍｍの透明なガラス基板を基板３０１として用意した。次に、この基板３０１上に、マスクスパッタ法により平均厚さ１００ｎｍのパターニングされた導電性ＩＴＯ膜を、配線３１４を備える配線層３１５ａとして形成した。
【０１３９】
＜２＞  次いで、ＩＴＯ膜上に、マスクスパッタ法により平均厚さ２００ｎｍのパターニングされた白金膜を、第１電極３１１、第２電極３１２および参照電極３１３を備える電極層３１５ｂとして形成した。
【０１４０】
＜３＞  次いで、白金膜上に、アクリル材料を用いたフォトレジストにより平均高さ８μｍのバンクを形成するとともに、測定対象液（血液、間質液）と接触する開口部を開けることにより、隔壁層３３１を形成した。
【０１４１】
＜４＞  次いで、導電性ＩＴＯ膜、白金膜および隔壁層が積層された基板をアセトン、２−プロパノールの順に浸漬し、超音波洗浄した後、酸素プラズマ処理およびアルゴンプラズマ処理を施した。これらのプラズマ処理は、それぞれ、基板を７０〜９０℃に加温した状態で、プラズマパワー１００Ｗ、ガス流量２０ｓｃｃｍ、処理時間５ｓｅｃで行った。
【０１４２】
＜５＞  次いで、参照電極の白金電極上に、銀−塩化銀粒子を含んだインクをインクジェット方式により乾燥後膜厚が３μｍになる量を充填し、１２０℃のオーブンで乾燥させることで、銀−塩化銀膜を形成した。
【０１４３】
＜６＞  次いで、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ：７．４）を溶媒として用い、そこへＧＯＤ（グルコースオキシダーゼ  活性度  １５０Ｕ／ｍｇ）が２０ＫＵ／ｍＬ、ＢＳＡ（牛アルブミン）が１０ｗｔ％、ＭＣ（メチルセルロース）が１０ｗｔ％、ＰＶＡ−ＳｂＱ（１０％水溶液）が２０ｗｔ％となるように、これらを添加することで、検知層形成用材料を調製した。
【０１４４】
そして、この検知層形成用材料を、第１電極、第２電極および参照電極の全面にスピンコート法を用いて塗布した後、乾燥させることで膜厚２μｍの薄膜を得た。その後、３６５ｎｍの紫外線を１０００ｍＪ照射することで不溶化膜を形成することで、（グルコース）検知層３２１ａを成膜した。
【０１４５】
＜７＞  次いで、ＰＥＧ−６００（ポリエチレングリコール）とＰＥＧ−４００（ポリエチレングリコール）との含有率が１：１の混合物が５０ｗｔ％、アミノプロピルポリシロキサンが３０ｗｔ％、アクリル酸４−ヒドロキシブチルが１５ｗｔ％、イソホロンジイソシアネートが５ｗｔ％となるように、これらを混合することで、調節層形成用材料を調製した。
【０１４６】
そして、この調節層形成用材料を、（グルコース）検知層の全面にスピンコート法を用いて塗布した後、乾燥させることで膜厚２μｍの薄膜を得た。その後、５０℃で１０時間保存することにより不溶化を完結させることで、調節層３２２を成膜した。
以上の工程により、図１３の構成をなす検出部３００を製造した。
【０１４７】
２．評価
（実施例１）
まず、リン酸生理食塩水にグルコース濃度が１００ｍｇ／ｄＬになるように調製したものを標準液として準備した。
【０１４８】
そして、この標準液を３５℃で一定になるように加温した。
次いで、加温された標準液に図１３の構成をなす検出部３００を浸漬することで、第１電極、第２電極および参照電極に対応する位置における、調節層３２２および（グルコース）検知層３２１ａに標準液を含浸させた。
【０１４９】
次いで、参照電極と第１電極との間が０．６Ｖになるように電圧を印加し、その後、この状態を２時間保持することで、状態を安定化させた。
【０１５０】
次いで、電流値を１０秒毎に測定した。この際、１回の電流値の測定の度に第１電極と第２電極とを極性反転させた。すなわち、奇数回の電流値の測定では、第１電極を作用電極、第２電極を対電極とし、偶数回の電流値の測定では、第１電極を対電極、第１電極を作用電極とした。
【０１５１】
このようにして測定された電流値を、１時間平均したものをデータとして用い、これを４８時間まで測定した。
【０１５２】
（比較例１）
図１３の構成をなす検出部３００による１０秒毎の電流値の測定の際に、第１電極と第２電極との極性反転を省略したこと、すなわち、４８時間におよぶ電流値の測定を、第１電極を作用電極、第２電極を対電極として行ったこと以外は、実施例１と同様にして行った。
その結果を、図１４に示す。
【０１５３】
図１４で明らかな通り、実施例１のように、電流値の測定毎（１０秒毎）に極性反転を行うことで、４８時間後においても、測定された電流値に、開始当初とほとんど変化が認められなかった。
【０１５４】
これに対して、比較例１では、電流値の測定毎に極性反転を行わなかったことに起因して、時間の経過とともに、信号強度（電流値）が上昇する結果を示した。
【０１５５】
これは、比較例１では、（グルコース）検知層３２１ａにおける酵素反応が進行するとともに、検知層３２１ａの第１電極（作用電極）および第２電極（対電極）に対応する位置で、下記式（２）および下記式（３）の反応により、ｐＨが変化することで、酵素活性度が変化していることに起因すると推察される。
【０１５６】
第１電極：  H２O２  →  O２＋２H＋＋２ｅ−                ・・・  （２）
第２電極：  O２＋H２O＋４ｅ−  →  ４OH−                ・・・  （３）
【０１５７】
比較例１において、時間の経過とともに、第１電極（作用電極）上では酸性に進み、初期値であるｐＨ７．４程度から酸性方向へ変化しているものと推定される。
【０１５８】
ここで、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）における酵素活性の至適ｐＨは、５．８〜６．０であるため、これを考慮すると、比較例１で得られたデータの電流値が時間と共に増大しているのは、ｐＨ変化により酵素活性が高くなっていることによると考えるのが妥当である。
【０１５９】
これに対して、第２電極（対電極）では、時間の経過とともに、アルカリ性に変化することを考慮すると、実施例１のように、第１電極と第２電極とで作用電極と対電極とを切り替える極性反転を行うことにより、Ｈ＋とＯＨ−とで中和反応が起こり、ｐＨの変化が抑制され、その結果、実施例１で得られたデータの電流値の変化が小さくなったものと考えられる。
【符号の説明】
【０１６０】
１００……検出素子
１０１……測定装置
１１０……本体部
１１１……カニューレ
１１２……貫通孔
１１３……窓部
１１４……中空部
１２０……着脱部
１２１……針部
１２２……把持部
１３１……コネクタ
１３２……配線
１５１……モニター
１５５……表示部
１７１……インシュリンポンプ
１７２……針部
１７５……供給部
２００……処理回路
２１０……演算装置
３００……検出部
３０１……基板
３１１……第１電極
３１２……第２電極
３１３……参照電極
３１４……配線
３１５……電極層
３１５ａ……配線層
３１５ｂ……電極層
３２１……センシング層
３２１ａ……検知層
３２２……調節層
３３１……隔壁層
３４１……開口層
４００……回路
４０１……反転スイッチ
４０２……反転スイッチ制御手段
４０３……増幅器
４０４……増幅器
５０１……表皮
５０２……皮下組織
５０３……血管
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2016152839.tif 000014
【図１３】
2016152839.tif 000015
【図１４】
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