(57)【要約】      （修正有）【課題】界面活性剤（例：ポリソルベート８０）や錯化剤（例：シクロデキストリン）等の可溶化剤を配合しなくても、安定で透明かつ直ちに投与可能なクラスＩＩＩ抗不整脈薬であるアミオダロン含有水溶液の注射剤形の提供。【解決手段】ａ．下式で表されるアミオダロン又は薬理学的に許容されるその塩；ｂ．酸；及びｃ．ポリオールを含有する水溶液を含み、プラスチック容器に充填された注射剤形であって、前記溶液がｐＨ約２．０〜４．０であり、可溶化剤を含有しない注射剤形。2016074653.tif 000006【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩、
ｂ．酸、および
ｃ．ポリオール
を含む水溶液を含み、
前記溶液のｐＨは、約２．０から４．０の範囲内であり、
前記溶液は、プラスチック容器に充填され、
前記溶液は、可溶化剤を含有しない、
アミオダロンの安定で無菌である、すぐに投与することのできる注射剤形（ready to administer parenteral dosage form）。
【請求項２】
前記注射剤形が、プレフィルドシリンジであり、前記プラスチック容器が、前記プレフィルドシリンジのバレルである、請求項１に記載のすぐに投与することのできる注射剤形。
【請求項３】
アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩が、約２ｍｇ／ｍＬから７ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で前記水溶液中に存在する、請求項２に記載のすぐに投与することのできる注射剤形。
【請求項４】
前記水溶液の体積が、約１０ｍＬから１００ｍＬの範囲である、請求項３に記載のすぐに投与することのできる注射剤形。
【請求項５】
前記注射剤形が、すぐに投与することのできる注入剤であり、前記プラスチック容器が、フレキシブル注入バッグである、請求項１に記載のすぐに投与することのできる注射剤形。
【請求項６】
アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩が、約０．５ｍｇ／ｍＬから２ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で前記水溶液中に存在する、請求項５に記載のすぐに投与することのできる注射剤形。
【請求項７】
前記水溶液の体積が、約１００ｍＬから５００ｍＬの範囲である、請求項６に記載のすぐに投与することのできる注射剤形。
【請求項８】
前記酸が、酢酸であり、約１．０ｍｇ／ｍＬから１５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する、請求項１に記載のすぐに投与することのできる注射剤形。
【請求項９】
前記ポリオールが、グリセロールまたはデキストロースである、請求項１に記載のすぐに投与することのできる注射剤形。
【請求項１０】
前記ポリオールが、グリセロールであり、約５ｍｇ／ｍＬから３７ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する、請求項９に記載のすぐに投与することのできる注射剤形。
【請求項１１】
前記ポリオールが、デキストロースであり、約２０ｍｇ／ｍＬから７２ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する、請求項９に記載のすぐに投与することのできる注射剤形。
【請求項１２】
前記容器が、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリカーボネート、ポリオレフィンポリマー、スチレン‐ポリオレフィン系ポリマー、およびこれらのブロックコポリマーから成る群より選択されるプラスチックまたはポリマー材料から作られる、請求項１に記載のすぐに投与することのできる注射剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の安定で無菌であるすぐに投与することのできる注射剤形（ready to administer parenteral dosage formに関する。
【背景技術】
【０００２】
アミオダロン塩酸塩は、（２‐ブチル‐３‐ベンゾ‐フラニル）［４‐［２‐（ジエチルアミノ）エトキシ］‐３，５‐ジヨードフェニル］メタノン塩酸塩であり、以下の構造式を有する。
【０００３】
【化１】
2016074653.tif 000002
【０００４】
アミオダロンは、クラスＩＩＩ抗不整脈薬である。承認品としては、錠剤（経口）ならびに注射用注射剤が挙げられる。米国で承認されている２つの注射用剤形として、ＣＯＲＤＡＲＯＮＥ（登録商標）およびＮＥＸＴＥＲＯＮＥ（登録商標）が挙げられる。これらは、他の治療法に対する耐性を持つ患者における頻発する心室細動（ＶＦ）および血行動態的に不安定である心室頻拍（ＶＴ）の治療開始ならびに予防に必要とされる。
【０００５】
ＣＯＲＤＡＲＯＮＥ（登録商標）は、５０ｍｇ／ｍＬのアミオダロン塩酸塩を有するアミオダロンの注射液原液である。アミオダロン静注製剤の１ｍＬあたりに、５０ｍｇのアミオダロン塩酸塩、２０．２ｍｇのベンジルアルコール、１００ｍｇのポリソルベート８０、および注射用水が含有されている。
【０００６】
ＮＥＸＴＥＲＯＮＥ（登録商標）プレミックス注射剤は、静脈内投与用の希釈非発熱性等張性液として入手可能であり、その１ｍＬあたりに、１．５ｍｇのアミオダロンＨＣｌ、ＵＳＰ；１５ｍｇのベータデキススルホブチルエーテルナトリウム（betadex sulfobutyl ether Sodium）（シクロデキストリン）、０．３６２ｍｇの無水クエン酸、０．１８３ｍｇのクエン酸ナトリウム二水和物、および４２．１ｍｇの無水デキストロースが注射用水中に含有されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
驚くべきことに、本発明者らは、ポリソルベート８０を例とする界面活性剤、およびシクロデキストリンのような錯化剤などのいかなる可溶化剤も利用しないにも関わらず、アミオダロンの安定で透明な水溶液を提供するアミオダロンのすぐに投与することのできる注射剤形を見出した。さらに、より重要なことには、この水溶液は、プラスチック容器中に保存された場合、容器への収着のいかなる徴候も示さない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は：
ａ．アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩、
ｂ．酸、および
ｃ．ポリオール
を含む水溶液を含むアミオダロンの安定で無菌であるすぐに投与することのできる注射剤形を提供し、
ここで、この溶液のｐＨは、約２．０から４．０の範囲内であり、
ここで、この溶液は、プラスチック容器に充填され、
ここで、この溶液は、可溶化剤を含有しない。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の文脈で用いられる場合、「無菌」または「滅菌される」の用語は、無菌状態とされた溶液を意味し、その溶液は、米国薬局方（ＵＳＰ）などの標準薬局方の無菌性必要条件を満たしている。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「安定」の用語は、剤形が室温（約２５℃）および２〜８℃で、１２ヶ月間、好ましくは１８ヶ月間、より好ましくは２４か月間以上保存された場合に、許容される仕様への適合によって示されるように、アミオダロンの水溶液を含む本発明の剤形が物理的に、さらには化学的にも安定であることを意味する。好ましくは、「安定」の用語は、アミオダロンの水溶液を含む本発明の剤形が室温（約２０〜３０℃）で保存された場合に、合計不純物が２．５％未満に維持され、溶液が析出の徴候を示さなかったことを意味する。合計不純物は、既知不純物および未知不純物の両方を含む。検出および定量される既知不純物としては、不純物Ａ  ｛（２‐ブチルベンゾフラン‐３‐イル）［４‐［２‐（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル］｝；不純物Ｂ  ｛（２‐ブチルベンゾフラン‐３‐イル）［４‐［２メタノン‐（エチルアミノ）エトキシ］‐３，５‐ジヨードフェニル］メタノン｝；不純物Ｃ  ｛（２‐ブチルベンゾフラン‐３‐イル）［４‐［２‐ジエチルアミノ）エトキシ］‐３‐ヨードフェニル］メタノン｝；不純物Ｄ  ｛（２‐ブチルベンゾフラン‐３‐イル）（４‐ヒドロキシ‐３，５‐ジヨードフェニル）メタノン｝；不純物Ｅ  ｛（２‐ブチルベンゾフラン‐３‐イル）［４‐ヒドロキシフェニル）メタノン｝；不純物Ｆ  ｛（２‐ブチルベンゾフラン‐３‐イル）（４‐ヒドロキシ‐３‐ヨードフェニル）メタノン｝；不純物Ｇ  ［４‐［２‐（ジエチルアミノ）エトキシ］‐３，５‐ジヨードフェニル］［２‐［（１ＲＳ）‐１‐メトキシブチル］ベンゾフラン‐３‐イル］メタノン｝；不純物Ｈ  ｛（２‐クロロエチル）ジエチルアミン｝；ならびに２‐ブチル‐３‐ベンゾフラニル４‐メトキシフェニルケトンおよび２‐ブチルベンゾフランの不純物が挙げられる。
【００１１】
適切には、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の水溶液は、少なくとも１２ヶ月間、好ましくは１８ヶ月間、より好ましくは２４ヶ月間以上などの長期間にわたる室温（約２５℃）および冷蔵条件（２〜８℃）での保存後に化学的安定性を維持し、ここで、薬物含有量（アミオダロンの含有量分析値（assay））ならびに関連物質、すなわち既知および未知不純物の含有量などの種々のパラメーターが、ＩＣＨガイドラインに従って指定される範囲などの指定の範囲内に維持される。適切には、アミオダロンの含有量分析値は、ラベル表示値（label claim）の９０〜１１０重量％の指定範囲内に維持され；合計不純物は、２．５％未満に維持される。適切には、この溶液はまた、保存後に析出または結晶化または変色を起こすことなく物理的安定性も維持し、溶液の透過率のパーセント値は、９０％超、好ましくは９５％超に維持される。
【００１２】
「すぐに投与することのできる」の用語は、本明細書で用いられる場合、その薬物溶液が、直接の静脈内投与、または注入、または注射に適しており、その薬物溶液を患者に注射投与する前に、希釈または再構成の中間工程を必要としないことを意味する。この薬物水溶液は、剤形の容器から直接注射投与することができる。「すぐに投与することのできる」の用語は、「すぐに注入することのできる」または「すぐに注射することのできる」と同義である。本発明の水溶液は、直接の静脈内投与に適しており、すなわち、それは「すぐに注入することのできる」ものである。静脈内投与は、投与前に取り扱いまたは操作のいかなる工程も必要とせず、患者に直接投与／注入することができる。本発明に従うすぐに投与することのできる注射剤形は、注入前に凍結乾燥もしくは濃縮注射製剤を注入希釈剤に再構成または希釈するという不便を回避し、ならびに考え得るいかなる計算もしくは希釈の誤りのリスクも、さらには取扱い中における微生物汚染のリスクも排除するものである。
【００１３】
本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の治療有効量、酸、およびポリオールを含む水溶液を含み、ここで、この溶液は、プラスチック容器に充填され、およびここで、この溶液は、可溶化剤を含有しない。
【００１４】
１つの実施形態では、本発明は、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の治療有効量、酸、およびポリオールを含む水溶液を含むすぐに投与することのできる注射剤形を提供し、ここで、この溶液のｐＨは、約２．０から４．０の範囲内であり、ここで、この溶液は、プラスチック容器に充填され、およびここで、この溶液は、可溶化剤を含有しない。
【００１５】
別の選択肢として、本発明は、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の治療有効量、酸、およびポリオールから本質的に成る水溶液を含むすぐに投与することのできる注射剤形を提供し、ここで、この溶液は、プラスチック容器に充填される。本明細書で用いられる場合、「本質的に成る」の語句は、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の水溶液が、酸およびポリールを含有し、シクロデキストリンなどの錯化剤もしくはキレート化剤、または例えばポリソルベート８０、ツイーン８０などの界面活性剤などのいかなる可溶化剤も含有しないことを意味する。このような可溶化剤には、グリコールなどを例とする共溶媒などの賦形剤は含まれない。
【００１６】
１つの実施形態では、本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、シクロデキストリンなどの錯化剤もしくはキレート化剤、または例えばポリソルベート８０、ツイーン８０などの界面活性剤などの可溶化剤を含有しない。界面活性剤および／またはシクロデキストリンなどの錯化剤もしくはキレート化剤を直接投与される静脈内注射剤形に用いることは、それらが過敏症反応などの毒性または有害反応を引き起こし得ることから、一般的には所望されない。また、界面活性剤を有する注射水溶液は、適切に取り扱われない場合、溶液が泡立つ結果となることがあり、これは、望ましくなく、溶液が注入に適さなくなってしまう。アミオダロンは、固有の水溶性が非常に低いため、アミオダロンの水系注射製剤を製剤することが困難であり、さらに、安定な溶液を得ることも困難である。先行技術では、アミオダロンの水溶液の調製に、そのような界面活性剤および錯化剤を使用することが報告されている。
【００１７】
驚くべきことに、本発明の発明者らは、界面活性剤、およびシクロデキストリンなどの錯化剤のような可溶化剤を利用しないが、それでもアミオダロンを可溶化して、より良好な安定性プロファイルを有し、少なくとも１２ヶ月間、好ましくは１８ヶ月間、または２年間などの長期間にわたる室温での保存後に安定であるアミオダロンの透明水溶液を与えるアミオダロンのすぐに投与することのできる注射剤形を開発した。驚くべきことに、界面活性剤が存在しないにも関わらず、本発明の剤形は、プラスチック／ポリマー容器中で安定であり、長期間にわたるプラスチック／ポリマー容器中での保存後に、アミオダロンの収着が発生しない。
【００１８】
１つの好ましい実施形態では、アミオダロンの薬理学的に許容される塩は、塩酸塩であるが、その他の適切な塩も用いられてよい。アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩は、直接静脈内投与を可能とする濃度で存在する。好ましくは、それは、約０．００５ｍｇ／ｍＬから約１０．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１．０ｍｇ／ｍＬから約７．０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する。
【００１９】
本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、プレフィルドシリンジまたは「すぐに注入することのできる」注入剤形から選択されてよい。適切には、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の水溶液は、プレフィルドシリンジのバレルまたは注入バッグであってよいプラスチック容器に充填される。本明細書で用いられる場合、プラスチック容器は、プラスチックまたはポリマー材料から作られる適切な容器である。容器の構築材料を構成してよいプラスチックまたはポリマー材料の限定されない例としては、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィンポリマー；ポリカーボネート、修飾ポリオレフィン‐ポリエチレンポリマー、またはスチレン‐ポリオレフィン系ポリマーおよびこれらのブロックコポリマーが挙げられる。好ましい実施形態では、容器は、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー；ポリオレフィンポリマー；ポリカーボネート；スチレン‐ポリオレフィン系ポリマーおよびこれらのブロックコポリマーから成る群より選択されるプラスチックまたはポリマー材料から作られる。シクロオレフィンホモポリマー（シクロオレフィンポリマーまたはＣＯＰ）は、単一種類のシクロオレフィンモノマーを含むホモポリマーである。シクロオレフィン（環状オレフィン）は、モノもしくはポリ不飽和の単環式または多環式環系であり、シクロアルケン（シクロプロペン、シクロペンテン、シクロブテンなど）、ビシクロアルケン（ノルボルネンなど）、トリシクロアルケン、テトラシクロアルケンなどである。この環系は、一置換または多置換であってよい。シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）は、シクロオレフィンおよびコモノマーから作られ、ここで、シクロオレフィンは、少ない割合のコモノマーと共重合される。適切なコモノマーは、２から６個の炭素原子を有する無置換または置換オレフィンであり、エチレン、プロピレン、およびブチレンなどである。好ましくは、１つの実施形態によると、容器は、非ガラス成分を有する。適切には、構築材料は、このような容器が、薬物溶液の投与前および投与中に薬物溶液の目視での検査を行うことを可能とする透明であるようなものである。何らかの色の変化または何らかの粒子状物質は、目視検査によって容易に検出することができ、それによって安全性が確保される。１つの実施形態では、一次パッケージ容器であるフレキシブルプラスチック注入容器は、所望に応じて、二次パッケージ材中にさらにパッケージされてよい。１つの実施形態では、二次パッケージ材は、溶液を光から保護するように設計される。二次パッケージ材は、パウチまたは上包みまたはバッグまたはカートンなどの二次容器を含んでよい。好ましい実施形態では、二次パッケージパウチまたは上包みまたはカートンは、アルミニウムなどの適切な遮光材料から作られる。それはさらに、プラスチック容器と二次パッケージパウチとの間に配置される酸素捕捉剤を含んでもよい。
【００２０】
１つの実施形態では、すぐに投与することのできる注射剤形は、プレフィルドシリンジであり、プラスチック容器は、プレフィルドシリンジに装着されたカートリッジまたはバレルである。この具体的な実施形態では、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩は、約１．０ｍｇ／ｍＬから約８．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２ｍｇ／ｍＬから７ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約３．０ｍｇ／ｍＬから約６．０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する。１つの具体的な実施形態では、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩は、３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の具体的な実施形態では、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩は、６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに、注射剤形がプレフィルドシリンジであるこの実施形態によると、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の水溶液は、約１０ｍＬから１００ｍＬの範囲、好ましくは２５ｍＬから５０ｍＬの範囲、より好ましくは、１つの具体的な実施形態では、５０ｍＬの体積で存在する。好ましい特定の実施形態では、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩は、５０ｍＬの体積を有するプレフィルドシリンジのカートリッジ中に、６ｍｇ／ｍＬで存在する。別の好ましい特定の実施形態では、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩は、５０ｍＬの体積を有するプレフィルドシリンジのカートリッジ中に、３ｍｇ／ｍＬで存在する。
【００２１】
プレフィルドシリンジのカートリッジまたはバレルは、適切なプラスチックまたはポリマー材料から作られる。好ましい態様では、シリンジは、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリカーボネートなどから作られたカートリッジまたはバレルを含む。１つの好ましい実施形態では、プレフィルドシリンジのカートリッジまたはバレルは、ポリシクロオレフィン樹脂ポリマーから作られる。この種類の材料は、約５０〜１００ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）の範囲の窒素透過率；約２５０〜３２０ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）の範囲の酸素透過率；約８００〜１０００ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）の二酸化炭素透過率を有する。そのような容器は、市販されており、ＢＤメディカルファーマソーティカルシステムズ（BD Medical Pharmaceutical Systems）が製造している。プレフィルドシリンジはさらに、クロロ‐ブチルゴム配合物などの適切な材料から作られる弾性の先端キャップを含んでよい。シリンジは、ブロモ‐ブチルゴムなどのゴム材料またはその他の適切ないずれかの材料から作られるプランジャストッパーを含んでよい。バレル、弾性先端キャップ、およびプランジャストッパーは、保存期間全体にわたって、アミオダロンの水溶液と接触し続ける。シリンジはさらに、所望に応じて、溶液を光から保護するために、二次パッケージ材中にパッケージされてよい。二次パッケージ材は、アルミニウムパウチなどの適切なパウチ、およびカートンパッケージ材を含んでよい。パウチはさらに、酸素捕捉剤を含有してよい。
【００２２】
本発明の別の実施形態によると、すぐに投与することのできる注射剤形は、注入剤形であり、プラスチック容器は、注入バッグまたはフレキシブルパウチまたはソフトバッグなどのフレキシブル注入容器であり、ここで、アミオダロンの水溶液は、直接静脈内投与される。この具体的な実施形態では、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１．０ｍｇ／ｍＬから２ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは、１つの具体的な実施形態では、１．５ｍｇ／ｍＬ、別の具体的な実施形態では、１．８ｍｇ／ｍＬの濃度でプラスチック容器中に存在する。さらに、注射剤形が注入剤形であるこの実施形態によると、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の水溶液は、約８０ｍＬから約８００ｍＬ、好ましくは約１００ｍＬから５００ｍＬの範囲のすべての中間の体積を含む体積でプラスチック容器中に存在する。１つの具体的な実施形態では、水溶液の体積は、１００ｍＬである。別の具体的な実施形態では、水溶液の体積は、２００ｍＬである。１つの特定の実施形態では、水溶液の体積は、４００ｍＬである。好ましい特定の実施形態では、注入バッグは、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度および１００ｍＬの体積で、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の水溶液を有する。別の好ましい特定の実施形態では、アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩は、１．８ｍｇ／ｍＬの濃度および２００ｍＬの体積で存在する。
【００２３】
プラスチック容器中に充填されたアミオダロンの水溶液のアミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の濃度および体積は、アミオダロンの処方された用量を単一の注入バッグまたはプレフィルドシリンジを介して都合良く送達することのできるものである。
【００２４】
注入バッグまたはフレキシブルパウチまたはソフトバッグは、適切なプラスチックまたはポリマー材料から作られる。好ましい態様では、フレキシブル注入プラスチック容器は、不透過性の性質のものではなく、ある程度の透過性を持ち、アミオダロンの水溶液は、剤形の保存期間全体にわたって、容器のこのような材料と接触し続けている。容器は、単層または多層構造であってよく、プラスチックまたはその他の何らかのポリマー材料などの適切な材料から作られてよい。そのような材料は、これらに限定されないが、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィンポリマー；修飾ポリオレフィン‐ポリエチレンポリマー、またはスチレン‐ポリオレフィン系ポリマー、およびこれらのブロックコポリマーから選択されてよい。容器のこのようなプラスチック材料は、さらに、ポリアミド、修飾ポリオレフィン、ポリプロピレン、スチレン‐ポリオレフィン系ポリマー、およびこれらのブロックコポリマーなどから作られてよい１つ以上の外側層を有してよい。好ましい実施形態では、フレキシブル注入プラスチック容器は、シクロオレフィンホモポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーまたはこれらの混合物などの環状ポリオレフィンのポリマーを含む材料から作られてよい。具体的には、特定の実施形態では、容器は、シクロオレフィンポリマーから作られる内側層、直鎖状低密度ポリエチレンポリマーから作られる中間層、および低密度ポリエチレンポリマーから作られる外側層を含む。このタイプの容器では、（４０℃／相対湿度９０％）で測定した場合の水蒸気透過率が２ｇ（ｍ２・日）；（２３℃／相対湿度０％）で測定した場合の酸素透過率が５７０ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）、および２３℃／相対湿度０％で測定した場合の二酸化炭素透過率が３４００ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）である。そのような容器は、市販されており、Ｐｏｌｙｅｌｉｔｅ  ＥＨＣフィルムバッグとして細川洋行が製造している。別の具体的な実施形態では、フレキシブル注入容器は、ポリアミド１１の外側層、修飾ポリオレフィンの中間結合層（middle tie）、および直鎖状低密度ポリエチレンの内側層から作られる。このタイプの容器では、（４０℃／相対湿度９０％）で測定した場合の水蒸気透過率が２ｇ（ｍ２・日）；（２３℃／相対湿度０％）で測定した場合の酸素透過率が９００ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）、および２３℃／相対湿度０％で測定した場合の二酸化炭素透過率が６００ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）である。そのような容器は、市販されており、Ｐｏｌｙｅｌｉｔｅ  ＡＥ‐１として細川洋行が製造している。別の実施形態では、フレキシブル注入容器は、スチレン‐エチレン‐ブチレン（ＳＥＢ）ブロックコポリマーを有するポリプロピレンポリマーの外側層、ならびにスチレン‐エチレン‐ブチレンブロックコポリマーを有するポリプロピレン系ポリオレフィンポリマーから作られる中間および内側層から作られてよい。そのような容器は、市販されており、テクノフレックス（Technoflex）が製造している。このようなタイプの容器では、２３℃／相対湿度６０％で測定した場合の水蒸気透過率が０．６２ｇ（ｍ２・日）、２３℃／相対湿度４０％で測定した場合の酸素透過率が１１１０ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）、および二酸化炭素透過率が５１４９ｍＬ／（ｍ２・２４時間・気圧）である。別の選択肢として、用いられるフレキシブル容器は、多層ポリオレフィンチューブ（Ｍ９１６およびＭ９１６Ａ）を有する多層ポリオレフィンフィルム（Ｍ３１２およびＭ３１２Ａ）から作られる。そのような容器は、Ｓｉｐｐｅｘの商品名で市販されている。
【００２５】
１つの実施形態では、フレキシブル注入プラスチック容器は、容器から水溶液を抜き出すための単一の出口部を有する。この単一の出口部は、単一の注入ポートまたはコネクターであり、これは、１つの実施形態では、クロロブチルゴム（ラテックスフリー）から作られるセントラルストッパー；いずれもポリカーボネートから作られるアッパーブレーカブルパーツおよびボトムパーツを含む組み立てられた３つのパーツを有してよい。そのようなポートは、Ｍｉｎｉｔｕｌｉｐｅ（登録商標）の商品名で入手可能である。１つの具体的な実施形態では、ストッパーは、クロロブチル（ラテックスフリー）６３２１ＧＳジョイントＳｉｐｐｅｘ  ３２３を有するＭｉｎｉｔｕｌｉｐｅ  Ｍ９５Ａスパイクポートから作られる。１つの実施形態では、注入ポートは、注入ラインとの気密接続を可能とし、および水溶液の単一の放出流（outward flow）を可能とするように、投与前に注入セットのカニューレ／針を挿入することを可能とする。１つの実施形態では、容器、および注入針と接続される導出ポート（delivery port）は、１つのシステムを形成し、それによって、溶液を患者へ静脈内投与する過程にて、溶液の放出（outgress）によって作り出される減圧が、外部の非無菌空気の進入の代わりに注入バッグの弾性または可撓性によって吸収され、それにより、有利には、溶液の無菌性が、それが患者に到達するまで維持、確保される。
【００２６】
１つの実施形態では、フレキシブル注入プラスチック容器は、熱エネルギーに反応して溶融する熱再シール性部分、および再シール性部分と流体連結された本発明の水溶液をその中に受けるためのシールされた空のチャンバーを有する容器本体を含む。容器を充填する方法は、注射部材を再シール性部分に貫通させて本発明の水溶液をチャンバー中へ導入すること、本体の軸線方向の動きを実質的に防止するために本体のベース部を固定した状態で注射部材を引き抜くこと、ならびに再シール性部分に熱エネルギーを印加してその貫通領域を熱溶融させることを含む。そのようなシステムは、参照により本明細書に援用される米国特許第７，９９２，５９７号に詳細に説明されている。
【００２７】
別の実施形態では、フレキシブル注入プラスチック容器は、本発明の水溶液を受けるためのチャンバー、およびチャンバーと流体連結された熱可塑性部分を含んでよい。熱可塑性部分は、充填用部材で貫通可能であり、所定の波長およびパワーで所定の時間にわたってレーザー放射線を適用することによって熱再シールし、その開口部を気密密封することができる貫通可能領域を定める。そのようなシステムは、参照により本明細書に援用される米国特許第７，４９０，６３９号に詳細に説明されている。
【００２８】
なお別の実施形態では、フレキシブル注入プラスチック容器は、シールされたチャンバー；チャンバーと流体連結されており、弾性材料から形成されて、本発明の水溶液が通って第一のチャンバーを充填するための第一の注射部材で貫通可能である第一の貫通可能隔壁；および第一および第二の位置の間を移動可能である第二の貫通可能隔壁を含む。第一の位置では、第二の隔壁の少なくとも一部分が、第一の隔壁から空間を隔てて離れており、注射部材を第一の隔壁に貫通させ、それを通って本発明の水溶液でチャンバーを無菌または滅菌状態で充填することが可能となる。第二の位置では、第二の隔壁のその一部分は、第一の隔壁に得られた注射用開口部の上に、そこから第一の注射部材が引き抜かれた後に重なってそれをシールし、および第一および第二の隔壁を貫通する第二の注射部材によって貫通可能であり、チャンバーから第二の注射部材を通って、充填された本発明の水溶液が引き抜かれる。そのようなシステムは、参照により本明細書に援用される米国特許出願第２０１３０３３３７９６号に詳細に説明されている。
【００２９】
本発明に従うアミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の水溶液は、酸を含む。酸は、適切な有機酸または無機酸であってよい。好ましくは、酸は、有機酸の群から選択される。酸は、これらに限定されないが、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、アスコルビン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、炭酸、ラクトビオン酸、塩酸、リン酸から選択されてよい。酸は、酢酸、クエン酸、酒石酸、プロピオン酸、シュウ酸から選択されてよい。１つの好ましい実施形態では、酸は、酢酸または氷酢酸である。水溶液中に存在する酢酸の量は、約１ｍｇ／ｍＬから約１５ｍｇ／ｍＬ、すなわち、０．１重量／体積％から１．５重量／体積％、好ましくは、約５ｍｇ／ｍＬから約１２ｍｇ／ｍＬで様々であってよい。具体的な好ましい実施形態では、酢酸は、６ｍｇ／ｍＬ、または７ｍｇ／ｍＬ、または８ｍｇ／ｍＬ、または９ｍｇ／ｍＬ、または１０ｍｇ／ｍＬの量で存在してよい。
【００３０】
本発明に従うアミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の水溶液は、さらに、ポリオールを含む。ポリオールは、２つ以上のヒドロキシル基を持つ化合物である。本発明で用いられてよいポリオールは、単量体ポリオール、糖、糖アルコール、またはポリマーポリオールから成る群より選択されてよい。用いられてよいポリオールの限定されない例としては、グリセロール、デキストロース、プロピレングリコール、エチレングリコール、グルコース、スクロース、マンノース、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、アラビトール、イノシトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどが挙げられる。このようなポリオールの適切な薬理学的に許容されるグレードが用いられてよく、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ９００などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の様々なグレードなどが用いられてよい。１つの好ましい実施形態では、ポリオールは、グリセリンまたはグリセロールである。さらなる実施形態では、グリセリンまたはグリセロールは、約５ｍｇ／ｍＬから３７ｍｇ／ｍＬ（すなわち、０．５重量／体積％から３．７重量／体積％）；好ましくは約１０ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１２ｍｇ／ｍＬから約１８ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で水溶液中に存在してよい。具体的な好ましい実施形態では、グリセリンは、１５ｍｇ／ｍＬの量で存在してよい。別の好ましい実施形態では、ポリオールは、デキストロースであり、それは、約２０ｍｇ／ｍＬから７２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で水溶液中に存在してよい。１つの具体的な好ましい実施形態では、デキストロースは、２７ｍｇ／ｍＬの量で用いられてよい。
【００３１】
本発明に従うアミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の水溶液は、約２．０から４．０の範囲のｐＨを有する。本発明の水溶液のｐＨが、約２．０から４．０、好ましくは約２．５から約３．５の範囲内に調節され、この溶液が、適切なプラスチックまたはポリマー材料から作られたプレフィルドシリンジなどの非ガラスプラスチック容器中に保存された場合、この溶液は、充分な化学的および物理的安定性を示した。１つの具体的な実施形態では、溶液のｐＨは、約２．７５に調節された。溶液のｐＨは、適切なｐＨ調節剤および  もしくは薬理学の分野で公知の緩衝剤を用いることで所望される範囲に調節されてよく、またはそれは、本発明の溶液中に存在する成分によって、所望される範囲に自動調節されてもよい。本発明に従うアミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩の水溶液は、約２５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２７０〜３７５ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のモル浸透圧濃度を有する。水溶液のモル浸透圧濃度は、薬理学の分野で公知の浸透圧調節剤または張性調節剤を添加することによって調節されてよく、またはそれは、本発明の溶液中に存在する成分によって、所望される範囲に自動調節されてもよい。
【００３２】
好ましくは、本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、シクロデキストリンなどの錯化剤もしくはキレート化剤、または例えばポリソルベート８０、ツイーン８０などの界面活性剤などの可溶化剤を含有しない。
【００３３】
驚くべきことに、本発明の発明者らは、界面活性剤、およびシクロデキストリンなどの錯化剤のような可溶化剤を利用しないが、それでもアミオダロンを可溶化して、より良好な安定性プロファイルを有し、少なくとも１２ヶ月間、好ましくは１８ヶ月間、または２年間などの長期間にわたる室温での保存後に安定であるアミオダロンの透明水溶液を与えるアミオダロンのすぐに投与することのできる注射剤形を開発した。驚くべきことに、界面活性剤が存在しないにも関わらず、本発明の剤形は、プラスチック／ポリマー容器中で安定であり、長期間にわたるプラスチック／ポリマー容器中での保存後に、アミオダロンの収着が発生しない。
【００３４】
好ましい実施形態では、本発明に従うアミオダロンの水溶液は、４ｐｐｍ未満、好ましくは２ｐｐｍ未満、より好ましくは１ｐｐｍ未満の溶存酸素レベルを有する。これは、窒素またはアルゴンまたはヘリウムなどの不活性ガスで水溶液をパージすることによって達成される。
【００３５】
１つの特に好ましい実施形態では、酸は、酢酸であり、ポリオールは、グリセリンである。別の特に好ましい実施形態では、酸は、酢酸であり、ポリオールは、デキストロース（無水）である。別の好ましい実施形態では、酸は、クエン酸であり、ポリオールは、ポリエチレングリコールである。
【００３６】
本発明の１つの好ましい実施形態によると：
ａ．アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩、
ｂ．酢酸である酸、および
ｃ．グリセリンまたはデキストロースから選択されるポリオール
を含む水溶液を含むアミオダロンの安定で無菌であるすぐに投与することのできる注射剤形が提供され、
ここで、この溶液のｐＨは、約２．０から４．０の範囲内であり、
ここで、この溶液は、プレフィルドシリンジのカートリッジまたは注入バッグから選択されるプラスチック容器に充填され、およびここで、この溶液は、可溶化剤を含有しない。
【００３７】
本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、保存期間全体にわたって安定性を維持する。１つの実施形態では、本発明の注射剤形は、室温（２５±２℃および相対湿度６０％±５％）および冷蔵条件（２〜８℃）、さらには促進安定性試験条件（４０℃／７５％ＲＨ）での長期安定性試験に掛けた場合、製品の保存期間にわたって物理的および化学的に安定であることが見出され、少なくとも１２ヶ月間、好ましくは１８ヶ月間、または２年間などの長期間にわたる保存後のすべての許容される安定性基準を満たしている。適切なことには、物理的安定性に関して、溶液は、保存後に薬物の析出または結晶化がなく、透明を維持していた。適切なことには、化学的安定性に関して、保存後に、薬物の含有量分析値は、指定の範囲内に維持され、不純物／関連化合物は、指定の範囲内に維持されていた。
【００３８】
本発明のすぐに投与することのできる注射剤形は、以下の代表的工程を含むプロセスによって作製することができる。注射用水を窒素でパージする。酢酸などの酸を、５５〜７０℃に維持した注射用水に撹拌しながら溶解する。グリセリンなどのポリオールを、上記溶液に撹拌によって溶解する。溶液の温度を、約５５〜７０℃に維持する。アミオダロンまたはその薬理学的に許容される塩を、上記バルク溶液に少しずつ添加し、撹拌下で溶解する。撹拌の間、溶液の温度を５５〜７０℃に維持する。溶液を２０〜２５℃に冷却し、ｐＨおよび物理的外観を確認する。膜フィルターを通して溶液を滅菌ろ過する。ろ過した溶液を、プレフィルドシリンジまたは注入バッグなどの適切なプラスチック容器に無菌充填し、所望に応じて、それを、アルミニウム上包みなどの二次パッケージ材で酸素捕捉剤と共にパケージする。
【００３９】
以降、本発明を、実施例によってより具体的に記述する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、単なる説明として用いられる。
【実施例】
【００４０】
実施例１
本発明の１つの好ましい実施形態によると、この実施例は、アミオダロン塩酸塩の水溶液を含むプレフィルドシリンジの形態であるすぐに投与することのできる注射剤形を詳細に説明するものである。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
作製：５５〜７０℃の温度の窒素パージした注射用水を取り、酢酸を少しずつ添加して、撹拌下で注射用水に溶解した。撹拌の間、溶液の温度を５５〜７０℃に維持した。この溶液へ、グリセリンを少しずつ添加し、撹拌によって溶解した。溶液の温度を５５〜７０℃に維持した。このバルク溶液へ、活性剤アミオダロン塩酸塩を少しずつ添加し、撹拌下で溶解した。撹拌の間、溶液の温度を５５〜７０℃に維持した。この溶液を安定化させ、溶液の透明性を目視で確認した。次に、この溶液を２０〜２５℃に冷却し、ｐＨを確認したところ、２．６から２．９であった。溶液の物理的外観を確認し、それは、無色透明であることが分かった。次に、この溶液を、２つの０．２ミクロンＰＥＳ膜カプセルフィルターのセットを通して滅菌ろ過し、同時にろ過溶液を、５０ｍＬのＣＯＰプレフィルドシリンジ（ＰＥＳ）に無菌充填した。プランジャストッパーを用いてバレルに無菌で栓をした。このプレフィルドシリンジにラベルを付け、アルミニウムオーバーパウチでパッケージした。
【００４３】
安定性試験：プレフィルドシリンジに充填した水溶液を、長期安定性試験および促進安定性試験に掛けた。長期安定性については、プレフィルドシリンジに充填された水溶液を、２５℃／相対湿度６０％、および２〜８℃の冷蔵条件に維持した。促進安定性試験については、溶液を、４０℃／相対湿度７５％に維持した。種々の時間点での安定性試験の結果を以下の表２に示す：
【００４４】
【表２】
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【００４５】
溶液は、保存後、析出または結晶化のいかなる徴候もなく、無色透明を維持したことが見出された。保存後、薬物の含有量分析値は、指定の範囲内に維持され、不純物／関連化合物は、指定の限度より低く維持された。これらの結果から、室温（２５℃／相対湿度６０％）および冷蔵条件（２〜８℃）での少なくとも１２ヶ月間の保存後に、合計不純物が、２．５％未満に維持され、最も多い未知不純物が、０．２％未満に維持されたことが示される。様々な既知不純物の中でも、アミオダロンの代謝物である関連する不純物Ｄ（（２‐ブチルベンゾフラン‐３‐イル）（４‐ヒドロキシ‐３，５‐ジヨードフェニル）メタノン）が、１．６％の限度未満に維持された（限度：１．６％以下は、アミオダロン静脈内注入のＢＰ各条（BP monograph）に従う）。不純物Ａ、Ｅ、Ｈ、２‐ブチルベンゾフラン不純物、およびメトキシフェニル不純物などのその他の既知不純物は、いずれの時間点でも検出されなかった。さらに、不純物Ｂ、Ｃ、Ｆ、およびＧなどのその他の既知不純物は、検出されなかったか、またはいずれかの時間点で検出された場合であっても、０．２％以下という指定の限度未満であった。また、アミオダロン溶液のｐＨおよびモル浸透圧濃度は、保存後も（大きくは）変化せず、所望される範囲内に維持されている。
【００４６】
実施例２
本発明の別の好ましい実施形態によると、この実施例は、アミオダロン塩酸塩の水溶液で充填された注入バッグを含む注入剤形の形態であるすぐに投与することのできる注射剤形を詳細に説明するものである。
【００４７】
【表３】
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【００４８】
手順：アミオダロンの水溶液を、実施例１で記載したものに類似の工程に従って作製した。そうして得られたろ過溶液を、シクロオレフィンポリマーで作られた１００ｍＬの注入バッグに無菌充填し、シールした。バッグにラベルを付け、酸素捕捉剤と共にアルミニウムオーバーパウチでパッケージした。
【００４９】
安定性試験：アミオダロンの水溶液を入れた充填注入バッグを、２５℃／相対湿度４０％の制御室温；２〜８℃の冷蔵条件、および４０℃／相対湿度２５％の促進安定性試験条件で、上記のように安定性試験に掛けた。溶液は、保存後、析出または結晶化のいかなる徴候もなく、無色透明を維持し、薬物の含有量分析値は、指定の範囲内に維持され、不純物／関連化合物は、指定の限度より低く維持されたことが観察された。合計不純物は、２．５％未満に維持され、最も多い未知不純物は、０．２％未満に維持された。様々な既知不純物の中でも、アミオダロンの代謝物である関連する不純物Ｄ（（２‐ブチルベンゾフラン‐３‐イル）（４‐ヒドロキシ‐３，５‐ジヨードフェニル）メタノン）が、１．６％の限度未満に維持された（限度：１．６％以下は、アミオダロン静脈内注入のＢＰ各条に従う）。さらに、その他の既知不純物は、検出されなかったか、または検出された場合であっても、０．２％以下という指定の限度よりも低かった。また、アミオダロン溶液のｐＨおよびモル浸透圧濃度は、保存後も（大きくは）変化せず、所望される範囲内に維持されている。
【外国語明細書】
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