(57)【要約】【課題】従来のトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の合成方法では、設備コストや製造コストが高くなるという課題があった。【解決手段】（Ａ）１−アミノアダマンタンをジメチル化することによりＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得る工程、（Ｂ）前記Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンと４級化剤とを反応させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を得る工程、及び（Ｃ）前記Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩からＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得る工程を順次有し、工程（Ａ）および（Ｂ）がプロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒を用いて行われる製造方法によって、上記課題を解決した。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程（Ａ）〜（Ｃ）を順次有するＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の製造方法であって、下記工程（Ａ）および（Ｂ）が、プロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒を用いて行われる、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の製造方法。
（Ａ）１−アミノアダマンタンをジメチル化することによりＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得る工程、
（Ｂ）前記Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンと４級化剤とを反応させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を得る工程、及び
（Ｃ）前記Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩からＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得る工程。
【請求項２】
前記工程（Ａ）で得られたＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを単離することなく、続く工程（Ｂ）に移行する、および前記工程（Ｂ）で得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を単離することなく、続く工程（Ｃ）に移行する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程（Ａ）〜（Ｃ）を常圧下で行う、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記無極性溶媒がトルエン及びキシレンのうち少なくとも一方である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記プロトン性極性溶媒が水及びメタノールのうち少なくとも一方である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記工程（Ａ）において、１−アミノアダマンタンと、ギ酸と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを反応させてＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
工程（Ｂ）において、前記Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンと前記４級化剤とを前記無極性溶媒中で反応させた後、前記プロトン性極性溶媒を加え、生成物であるＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を前記プロトン性極性溶媒側へ抽出する操作を行う、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
前記４級化剤が硫酸ジメチル及び炭酸ジメチルのうち少なくとも一方である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記工程（Ｂ）で得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩が、生成物の全質量に対し、少なくとも９５％含まれる請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記工程（Ｃ）において、強塩基性のアニオン交換体を用いる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記工程（Ｃ）により得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物溶液中に含まれる、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェート量が０．５質量％以下であり、アルカリ金属量が１０００ｐｐｍ以下である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記工程（Ｃ）において、得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物溶液から溶媒を除去して１５質量％以上に濃縮する工程をさらに含む請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記１−アミノアダマンタンを１−アミノアダマンタン塩酸塩と塩基との反応によって得る請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記工程（Ａ）の前に、プロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒を含む２相溶媒を用いて前記１−アミノアダマンタン塩酸塩を脱塩酸し、１−アミノアダマンタンを得た後、前記１−アミノアダマンタンを単離することなく、続く工程（Ａ）に移行する、請求項１３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アダマンタン誘導体は、その構造によって様々な特性を有することから、医薬品原料、光ディスク基板、光ファイバー、フォトレジスト用樹脂原料等として各種業界で幅広く利用されている。
【０００３】
中でも、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物は、ゼオライトのテンプレート剤（構造規定剤）として使用され、工業的に重要な化合物である。
【０００４】
下記特許文献１には、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の合成方法が開示されている。
まず、出発物質としてアマンタジン塩酸塩（１−アミノアダマンタン塩酸塩）を準備し、水酸化アルカリ金属等の塩基と反応させることにより脱塩酸を行い、１−アミノアダマンタンを得る（脱塩酸）。次に、１−アミノアダマンタンと、ギ酸と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを、アルコール溶媒中で反応させてＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得る（ジメチル化）。続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを、ハロゲン化メチルと反応させ、１−アダマンタントリメチルアンモニウムハロゲン塩を得る（４級化）。最後に、１−アダマンタントリメチルアンモニウムハロゲン塩をＯＨ型のイオン交換体を用いてアニオン交換を行い、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得る（イオン交換）。
【０００５】
また、下記特許文献２には上記とは別の４級化の方法によりトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を合成する方法が開示されている。
まず、特許文献１に記載の方法と同様に、出発物質としてアマンタジン塩酸塩を準備し、脱塩酸、ジメチル化の工程を順次行う。続いて、反応溶媒として水や水と混和可能なアルコール類等を使用し、硫酸ジメチルとＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンとを反応させ、１−アダマンチルトリメチルアンモニウムスルフェートを得る（４級化）。最後に、ＯＨ型のイオン交換体を用いてアニオン交換を行い、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得る（イオン交換）。
特許文献１に代表される従来の合成方法は、例えば図２に示すスキームによって表すことができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１１−２４６４２９号公報
【特許文献２】特開２０１２−５２０２６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献１に記載のトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の合成方法では、４級化に高価なハロゲン化メチルを用いる必要があり、製造コストが高くなるという問題点があった。
【０００８】
また、特許文献２に記載のトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の合成方法では、４級化の反応溶媒に水や水と混和可能な低級アルコールなどのプロトン性極性溶媒を使用するため、４級化を効率的に進めるには１２０〜２００℃の高温下、かつ５〜３００バールの加圧下で行う必要があり、設備コストや製造コストが高くなるという問題点があった。
【０００９】
したがって本発明の目的は、低コストかつ高収率でトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は鋭意検討を重ねた結果、１−アミノアダマンタンをジメチル化する工程と、得られたＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを４級化する工程とを、プロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒を用いて行うことにより、上記のような従来の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下の通りである。
【００１１】
本発明のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化の製造方法は、下記工程（Ａ）〜（Ｃ）を順次有するとともに、下記工程（Ａ）および（Ｂ）が、プロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒を用いて行われる製造方法である。
（Ａ）１−アミノアダマンタンをジメチル化することによりＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得る工程、
（Ｂ）前記Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンと４級化剤とを反応させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を得る工程、及び
（Ｃ）前記Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩からＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得る工程。
【００１２】
本発明では、ジメチル化および４級化の反応が、プロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒（以下、無極性溶媒とも称する。）を用いて行われる。ジメチル化において、プロトン性極性溶媒中にジメチル化の反応剤が含まれ、無極性溶媒中に１−アミノアダマンタンが含まれ、各溶媒の界面が反応場となるとともに、無極性溶媒はジメチル化の生成物であるＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミン（以下、ＤＭＡＡとも称する。）の抽出相として、プロトン性極性溶媒は反応副生成物が移行する相として働く。ジメチル化後のＤＭＡＡを含むプロトン性極性溶媒および無極性溶媒は、続く４級化工程にそのまま用いることができ、工程の簡略化が達成される。
４級化において、無極性溶媒はＤＭＡＡと４級化剤との反応相として働き、プロトン性極性溶媒は４級化生成物であるＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩の抽出相として働く。例えば、４級化剤として硫酸ジメチルを用いた場合は、４級化生成物はＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェート（以下、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４とも称する。）となる。生成したＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩は親水性であるため、プロトン性極性溶媒に移動し、４級化の平衡反応は反応生成物側へ大きく偏ることとなり、その結果、常圧においても定量的な４級化反応が可能となる。
【００１３】
なお、溶解度パラメータ（ＳＰ値）とは、ヒルデブラント（Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ）によって導入された正則溶液論により定義された値であり、２成分系溶液の溶解度の目安となるものである。
【００１４】
また、工程（Ａ）で得られたＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンのみが無極性溶媒中に、工程（Ｂ）で得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩のみがプロトン性極性溶媒中に溶解しているため、これらの中間体を単離することなく、連続的に続く工程に移行させることができる。そのため、工程が削減でき、製造コストを抑制することができる。なお、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩には、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物も含んでいるが、その場合は、工程（Ｃ）が不要となる。
【００１５】
本発明の製造方法では、工程（Ａ）〜（Ｂ）を常圧下で行うことができる。これにより、特許文献２に記載の技術における高温および高圧下での反応条件を必要としないので、設備コストや製造コストを顕著に抑制することが可能となる。
【００１６】
本発明の製造方法では、上記無極性溶媒がトルエン及びキシレンのうち少なくとも一方であることが望ましい。
トルエン及びキシレンは比較的安価であり、沸点が１００℃以上であるため、加熱した際に蒸発する量を抑えることができる。そのため、反応が進みやすいよう加熱することで、高い収率でＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を得ることができる。
【００１７】
本発明の製造方法では、上記プロトン性極性溶媒が水及びメタノールのうち少なくとも一方であることが望ましい。
水及びメタノールは比較的安価であり、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩の溶解性が高いため、プロトン性極性溶媒にほぼ全量のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を溶解させることができる。特に、水の場合は、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物として、ゼオライトのテンプレート剤（構造規定剤）として使用する際に、溶媒置換をする必要がないため、好ましい。
【００１８】
本発明の製造方法では、工程（Ａ）において、１−アミノアダマンタンと、ギ酸と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを反応させてＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得ることが望ましい。定量的にＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得ることができるためである。
【００１９】
本発明の製造方法では、工程（Ｂ）において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンと４級化剤とを無極性溶媒中で反応させた後、プロトン性極性溶媒を加え、生成物であるＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩をプロトン性極性溶媒側へ抽出する操作を行うことが望ましい。
これにより、プロトン性極性溶媒と４級化剤との副反応を回避することができる。
【００２０】
本発明の製造方法では、４級化剤が硫酸ジメチル及び炭酸ジメチルのうち少なくとも一方であること望ましい。
特許文献１に記載の技術おけるハロゲン化メチルのような高価な４級化試薬を使用する必要がなく、また、特許文献２に記載の技術における高温および高圧下での反応条件を必要としないので、設備コストや製造コストを顕著に抑制することが可能となる。
【００２１】
本発明の製造方法では、工程（Ｂ）で得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩が、生成物の全質量に対し、少なくとも９５％含まれることが望ましい。
工程（Ｂ）でのＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩の収率を高くすることで、収率よくＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得ることができる。
【００２２】
本発明の製造方法では、工程（Ｃ）において、強塩基性のアニオン交換体を用いることが望ましい。強塩基性のアニオン交換体を用いることで、容易にイオン交換が可能となる。
【００２３】
本発明の製造方法では、工程（Ｃ）により得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物溶液中に含まれる、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェート量が０．５質量％以下であり、アルカリ金属量が１０００ｐｐｍ以下であることが望ましい。
これにより、反応と生成が狙い通り進んでいることが示される。
【００２４】
本発明の製造方法では、工程（Ｃ）において、得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物溶液から溶媒を除去して１５質量％以上に濃縮する工程をさらに含むことが望ましい。濃縮することで、ゼオライトのテンプレート剤（構造規定剤）として使用しやすくなる。
【００２５】
本発明の製造方法では、上記１−アミノアダマンタンを１−アミノアダマンタン塩酸塩と塩基との反応によって得ることが望ましい。
１−アミノアダマンタン塩酸塩は、構造的に安定しており、貯蔵安定性が高いため、Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンよりも入手しやすく、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を容易に製造することができる。
【００２６】
本発明の製造方法では、工程（Ａ）の前に、プロトン性極性溶媒および無極性溶媒を含む２相溶媒を用いて前記１−アミノアダマンタン塩酸塩を脱塩酸し、１−アミノアダマンタンを得た後、前記１−アミノアダマンタンを単離することなく、続く工程（Ａ）に移行することができる。
この工程により、構造的に安定な１−アミノアダマンタン塩酸塩を出発物質として、中間体を単離することなく続く工程（Ａ）に移行できるので、連続的な工程が可能となり、製造コストを抑制することができる。
【発明の効果】
【００２７】
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の製造工程における中間体であるＤＭＡＡは親油性であり、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩は親水性である。本発明の製造方法はこれらの中間体の親油性／親水性の特性を活かしたものであり、プロトン性極性溶媒および無極性溶媒を併用することにより、各中間体の分配係数に基づき生成物が親和性の高い溶媒側へ選択的に移動する。そのため、平衡が生成物側へ偏り、常圧合成にて高収率な反応を可能とする。また、このような２相溶媒を用いることにより、反応と共に必要な精製操作も兼ねられることから、連続的に次反応へ進むことが可能となる。したがって本発明によれば、低コストかつ高収率でトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を製造できる。
さらに、４級化工程は無極性溶媒を精製しているとも言え、無極性溶媒を再利用することができ、コストがさらに低下する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は本発明のトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の合成方法を説明するための図である。
【図２】図２は従来のトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の合成方法を説明するための図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の製造方法は、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の合成方法において、（Ａ）１−アミノアダマンタン（アマンタジン）をジメチル化することによりＮ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンを得る工程と、（Ｂ）前記Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンと４級化剤とを反応させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を得る工程とが、プロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒を用いて行われることを特徴としている。
【００３０】
以下、本発明の製造方法を実施する上で好適な各工程について説明する。
本発明の製造方法において出発物質として入手の容易なアマンタジン塩酸塩を使用することが好ましい。この場合、本発明の製造方法は、図１に示すように、アマンタジン塩酸塩の脱塩酸、ジメチル化、４級化、イオン交換の各工程を経て実施することができる。なお図１ではプロトン性極性溶媒が水であり、無極性溶媒がトルエンである場合を例にしている。
【００３１】
（脱塩酸工程）
脱塩酸工程は、プロトン性極性溶媒および溶解度パラメータが１０以下の無極性溶媒を含む２相溶媒を用い、出発物質としての１−アミノアダマンタン塩酸塩をプロトン性極性溶媒に溶解し、塩基と反応させ、１−アミノアダマンタンを得る工程が好ましい。プロトン性極性溶媒および無極性溶媒の種類については下記で詳述する。
また、該塩基としては、水酸化アルカリ金属等が好ましく、例えば、水酸化ナトリウムが好ましい。水酸化ナトリウムは、通常水溶液として反応系内に加えられ、水酸化ナトリウム水溶液の濃度は通常２５〜５０質量％程度である。反応は、例えば５０℃程度の加温下、数時間行われる。脱塩酸工程において、プロトン性極性溶媒の使用割合は、１−アミノアダマンタン塩酸塩の容量に対し、例えば１．０〜１．５倍であり、好ましくは１．０〜１．１倍である。また例えば水酸化ナトリウムの溶媒である水は、上記プロトン性極性溶媒に含まれる。プロトン性極性溶媒と無極性溶媒の使用割合は、前者：後者として（容量比）、例えば５〜９：５〜１であり、好ましくは６〜８：４〜２である。
【００３２】
１−アミノアダマンタン塩酸塩と塩基との反応はプロトン性極性溶媒中で行われ、脱塩酸された１−アミノアダマンタンは、無極性溶媒中に移行する。この２相溶媒は、そのまま続くジメチル化工程に用いることができる。
なお、１−アミノアダマンタンが直接入手可能であれば、上記脱塩酸工程を行う必要はなく、１−アミノアダマンタンを上記無極性溶媒に溶解させ、続くジメチル化工程を行うことができる。
【００３３】
（ジメチル化工程）
次に、脱塩酸工程で得られた１−アミノアダマンタンと、ギ酸と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを、プロトン性極性溶媒および無極性溶媒を含む２相溶媒を用い、反応させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミン（ＤＭＡＡ）を得る。このジメチル化工程は、発明における工程（Ａ）に相当する。
ジメチル化工程は、１級アミンにメチル基を導入する還元的アミノ化反応であるエシュバイラー・クラーク反応（Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）を行うものであり、エシュバイラー・クラーク反応は、１級アミンに過剰のギ酸、および過剰のホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを加えて加温し、２級アミンへと還元する反応である。これにより、１級アミンに対してメチル基を導入し、同様の反応機構で２級アミンに対してメチル基を導入して、３級アミンを効率的にかつ高純度および高収率で得ることができる。使用するギ酸は、通常７５〜９７質量％程度のギ酸水溶液として反応系内に加えることが好ましい。ギ酸の使用量は、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドに対して、通常０．３〜０．７モル倍が好ましく、０．４〜０．５モル倍がより好ましい。ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドは、通常３０〜５０質量％程度の水溶液として反応系内に加えることが好ましい。ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドの使用量は、１−アミノアダマンタンに対して、通常２〜２０モル倍が好ましく、３〜８モル倍がより好ましい。ギ酸と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを加えた後の反応系内の温度は、５０〜９０℃程度であることが好ましい。
無極性溶媒の種類については、下記で詳述する。
【００３４】
ジメチル化において、プロトン性極性溶媒中にホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドが含まれ、無極性溶媒中に１−アミノアダマンタンが含まれ、各溶媒の界面が反応場となるとともに、無極性溶媒はジメチル化の生成物であるＤＭＡＡの抽出相として、プロトン性極性溶媒は反応副生成物が移行する相として働く。前記２相溶媒は、続く４級化工程の溶媒となり得るため、ＤＭＡＡの単離操作を省略することができる。すなわち、工程（Ａ）で得られるＤＭＡＡを単離することなく、工程（Ｂ）に移ることができるため、工程が削減でき、製造コストを抑制することができる。なお、ジメチル化工程後のプロトン性極性溶媒は、反応副生成物を含んでいることから、必要に応じて廃棄してもよい。
【００３５】
（４級化工程）
本発明における４級化工程は、上記ジメチル化工程で得られたＤＭＡＡと４級化剤とを、プロトン性極性溶媒および無極性溶媒を用い、反応させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム塩を得る。この４級化工程は、発明における工程（Ｂ）に相当する。
なお、これ以降は、４級化剤として硫酸ジメチルを用いた場合を例に説明する。この場合、４級化生成物はＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェート（以下、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４とも称する。）となる。
【００３６】
ＤＭＡＡおよび４級化剤（硫酸ジメチル）は親油性の物質であり、無極性溶媒と混和するが、プロトン性極性溶媒にはほとんど溶解しない。一方、４級化の反応生成物であるＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４は有機塩であるため親水性の物質であり、プロトン性極性溶媒に高い溶解性を示すが、無極性溶媒にはほとんど溶解しない。このため、原料（ＤＭＡＡ）は無極性溶媒に存在することとなり、４級化の反応自体は無極性溶媒中で進行する。その後、生成したＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４はプロトン性極性溶媒側へ移動する。よって、反応である無極性溶媒中に、反応生成物であるＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４は、常にほとんど存在しない状態となり、４級化の平衡反応を反応生成物側へ大きく偏らせることが可能となる。その結果、常圧においても定量的な４級化反応が可能となる。したがって、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の製造コストを大幅に抑制することができる。
【００３７】
４級化工程において、無極性溶媒の使用割合は、ＤＭＡＡと４級化剤との合計容量に対し、例えば１．０〜１２．０倍であり、好ましくは２．０〜８．０倍である。
また、プロトン性極性溶媒の使用割合は、ＤＭＡＡと４級化剤との合計容量に対し、例えば１．０〜１２．０倍であり、好ましくは２．０〜８．０倍である。
好ましくは、無極性溶媒中で反応させた後、プロトン性極性溶媒を加える。
なお、前記ジメチル化工程後の２相溶媒が前記範囲内である場合は、プロトン性極性溶媒および無極性溶媒の使用量の調整を行わなくてもよい。
【００３８】
４級化剤としては、例えば硫酸ジメチル、炭酸ジメチル等から選ばれる少なくとも１種が挙げられ、中でも反応性の観点から硫酸ジメチルが好ましい。
【００３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンと４級化剤との反応は、常圧下で行うことができる。なお、必要に応じて４級化工程は、本発明の効果に悪影響を及ぼさない範囲で、加圧下で行うこともできる。また、４級化反応における反応温度は、例えば２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜８０℃である。
【００４０】
なお４級化工程において、プロトン性極性溶媒は、４級化工程の反応開始前、反応進行中、及び反応終了（９５モル％以上、反応が進行）後のいずれかの時点で添加することができ、中でも反応終了後の添加が好ましい。これにより、プロトン性極性溶媒として水を用い、４級化剤として硫酸ジメチルを用いる場合は、水と硫酸ジメチルとの副反応を回避することができる。
【００４１】
また、ＤＭＡＡに対する硫酸ジメチルの割合は、モル比で例えば０．９０〜１．３０であり、好ましくは０．９０〜１．１０である。
【００４２】
上記のような４級化工程により、生成物であるＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４が得られる。４級化工程の終了後は、プロトン性極性溶媒により、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４側に選択的に移動するため、精製することが可能である。
【００４３】
上記のような４級化工程によれば、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４は、生成物の全質量（第４級アンモニウム塩の質量の合計）に対し、例えば少なくとも９５％含まれ、好ましくは９９．５％含まれる。工程（Ｂ）でのＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４の収率を高くすることで、収率よくＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物を得ることができる。
【００４４】
本発明で使用される無極性溶媒について説明する。
無極性溶媒の溶解度パラメータ（ＳＰ値）は、上記のように１０以下（無極性溶媒）であることが必要である。ＳＰ値が９以下であることが特に好ましい。
【００４５】
本発明で使用できる無極性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、メシチレン、ナフタレン、エチルベンゼン、メチルベンゼン、メチルエチルベンゼン、ジエチルベンゼン、トリエチルベンゼン、ジメチルエチルベンゼン、メチルジエチルベンゼン、テトラリン等の芳香族炭化水素系溶媒、デカリン等の炭化水素系溶媒等、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチルなどの無極性溶媒が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
中でも、トルエン、キシレンから選ばれる少なくとも１種は、上記ジメチル化反応後のＤＭＡＡの抽出溶媒および４級化の反応溶媒としても好適に利用可能であるため、特に好ましい。
【００４６】
次に本発明で使用されるプロトン性極性溶媒について説明する。
プロトン性極性溶媒としては、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４の２５℃溶解度が５ｇ／ｄＬ以上のプロトン性極性溶媒が挙げられ、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール、エチレングリコール、グリセリン等の多価アルコールのようなアルコール系溶媒が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。これらのプロトン性極性溶媒を用いることにより、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４の単離および精製操作を省略して４級化工程とイオン交換工程を連続的に実施することが可能となる。したがって、トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の製造コストを大幅に抑制することができる。
中でも、水、メタノールから選ばれる少なくとも１種を使用することにより、後工程であるイオン交換工程を効率的に進めることができる。
【００４７】
（イオン交換工程）
イオン交換工程は、上記の４級化工程で得られたＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４からトリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物（ＴＭＡＡ−ＯＨ）を得る工程であり、本発明の工程（Ｃ）に相当する。
具体的には、イオン交換工程は、上記の４級化工程で得られたＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４に対し、強塩基性のアニオン交換体、例えばＯＨ型のイオン交換体を用いてアニオン交換を行うことによりＴＭＡＡ−ＯＨを得る工程である。すなわち、４級化工程で得られたＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４を含む溶液中にＯＨ型のイオン交換体、例えばＯＨ型のイオン交換樹脂を添加した後、該樹脂をろ過等で除去する方法や、ＯＨ型のイオン交換樹脂を充填したカラム中に４級化工程で得られたＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４を含む溶液を仕込み、展開溶媒として水やアルコールを使用して、カラム出口より流出させる方法等が挙げられる。強塩基性のアニオン交換体を用いることで、容易にイオン交換が可能となる。
ＯＨ型のイオン交換樹脂としては、強塩基性のものであれば使用可能で、例えばアンバーライトＩＲＡ４００Ｊ（オルガノ社製）、ダイヤイオンＳＡ１０Ａ（三菱化学社製）、ＳＡＮＵＰＢ（三菱樹脂社製）、ＤＯＷＥＸ  ＭＯＮＯＳＰＨＥＲＥ  ５５０Ａ（ＤＯＷ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、ＭｕｒｏｍａｃＡ２００４（ムロマチテクノス製）等が代表的なものとして挙げられる。
【００４８】
上記のイオン交換工程後のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物溶液中に含まれる、ＴＭＡＡ−ＭｅＳＯ４量は、０．５質量％以下、好ましくは０．１質量％以下、アルカリ金属が１０００ｐｐｍ以下、好ましくは１００ｐｐｍ以下であるのがよい。
【００４９】
なお、上記のイオン交換工程後において、得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物溶液から溶媒である水を除去し、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の濃度を１５質量％以上に濃縮する工程をさらに設けることもできる。このような濃縮工程を経ることにより、ゼオライトのテンプレート剤（構造規定剤）として使用することができる。また、運搬／貯蔵時の体積を低減できる点で有利となる。
水を除去する手段としては、単蒸留、エバポレーター、フラッシュ蒸留、および薄膜式蒸発器等の方法が挙げられる。
【実施例】
【００５０】
以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明は下記例に制限されるものではない。
【００５１】
＜実施例１＞
（脱塩酸工程）
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた５００ｍｌ三口フラスコに、トルエン９６．９ｇ、イオン交換水３６．７ｇを加えた後、撹拌下で４８質量％水酸化ナトリウム水溶液１４．０ｇ［０．１７ｍｏｌ］をゆっくり滴下して、１０分攪拌を実施した。その後、アマンタジン塩酸塩３０．０ｇ［ＦＷ：１８７．１、０．１６ｍｏｌ］をゆっくり添加した。反応系を５０℃に昇温した後、１時間攪拌しすることで脱塩酸反応を行った。
【００５２】
（ジメチル化工程）
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた５００ｍｌ三口フラスコに、前記脱塩酸工程で得られたアマンタジンを含む２相溶媒を入れ、撹拌下で７６質量％ギ酸水溶液２９．１ｇ［ＦＷ：４６．０、０．４８ｍｏｌ］を１５分かけて添加し、さらに３７質量％ホルムアルデヒド水溶液６５．１ｇ［ＦＷ：３０．０、０．８１ｍｏｌ］を１５分かけて添加した。滴下終了後、８０℃まで昇温し、６時間反応を行った。反応液を５０℃以下に冷却した後、４８質量％水酸化ナトリウム水溶液を用いて、過剰分のギ酸およびホルムアルデヒドを失活させ、反応液水層のｐＨが１０以上になるように調整した。抽出溶媒としてトルエン１５７ｍｌ、イオン交換水７０ｇを加え、有機相を抽出し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミン２７．８ｇ［ＦＷ：１７９．３、収率９８．５％］（透明液体）相当の溶液を得た。ガスクロマトグラフィー（装置：島津社製ＧＣ−２０１０  カラム：ＤＢ−１（０．２５ｍｍ×３０ｍ、０．２５ｕｍ）、キャリアガス：Ｈｅ、気化温度：２７０℃、検出器：ＦＩＤ（３００℃））によるピーク面積から純度を求めたところ、９９．５％以上であった。
【００５３】
（４級化工程）
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた５００ｍｌ三口フラスコに、前記ジメチル化工程で得られた、トルエンにより抽出した有機相（Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミン２７．８ｇ［ＦＷ：１７９．３、０．１６ｍｏｌ］相当）を加えて、５０℃に昇温した。次いで、撹拌下で硫酸ジメチル１９．８ｇ［ＦＷ：１２６．１、０．１６ｍｏｌ］をゆっくり滴下した後、反応系を８０℃に昇温して、常圧下にて４時間反応を行った。その後、反応系にイオン交換水４１２ｇを加え、生成したＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェートをイオン交換水相への抽出により単離した。イオン交換水相に含まれているＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェートは、４５．８ｇ［ＦＷ：３０５．４、収率９６．７％］であった。液体クロマトグラフィー（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ社製２７９５  カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  膜厚：３．５μｍ  サイズ：４．６×１５０ｍｍ  温度：４０℃  溶出液：０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ＝９／１  検出器：ＭＳ）によるピークの面積から純度を求めたところ、純度は９９．５％以上であった。
【００５４】
（イオン交換工程）
カラムに強塩基性イオン交換樹脂（ＳＡＮＵＰＢ（三菱化学製））４００ｍｌを充填し、ＳＶ４でイオン交換水を通水して十分に洗浄した。次に前記４級化工程で得られたＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェート４５．０ｇ［ＦＷ：３０５．４、０．１５ｍｏｌ］相当の水溶液を、カラム内に流し込んだ。次いで展開溶媒としてイオン交換水をＳＶ４で投入し、イオン交換樹脂の６体積分の流出液を回収し、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物［ＦＷ：２１１．４、収率９８％］の水溶液を得た。回収した水溶液中のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の濃度が２５質量％となるように４０℃で加熱濃縮した。液体クロマトグラフィー（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ社製２７９５  カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  膜厚：３．５μｍ  サイズ：４．６×１５０ｍｍ  温度：４０℃  溶出液：０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ＝９／１  検出器：ＭＳ）によるピークの面積から純度を求めたところ、９９．５％以上であった。
ＩＣＰ（装置：アジレントテクノロジー社製７１０ＩＣＰ−ＯＥＳ  試料（ＴＭＡＡ−ＯＨ）３．０ｍＬに対して、Ｈ２Ｏを２．７ｍＬと６９％ＨＮＯを３０．３ｍＬ加える  測定温度：２０℃）によりアルカリ金属含有量を測定したところ、５００ｐｐｍ未満であった。
核磁気共鳴スペクトル（装置：ＪＯＥＬ  ３００ＭＨｚ  溶媒：ｄ６−ＤＭＳＯ  積算回数：１６回）でスペクトルデータを測定したところ、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１．６ｐｐｍ（ｂ’，６Ｈ）、２．０ｐｐｍ（ｄ’，６Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｃ’，３Ｈ）、２．９ｐｐｍ（ａ’，９Ｈ）であり、下記式（１）で示す構造であることが確認された。中和剤に０．１規定のＨＣｌ水溶液、指示薬にフェノールフタレイン液を用いた滴定により、メチルスルフェートイオンはヒドロキシイオンへ９９．５％以上イオン交換されていることが確認された。
【００５５】
【化１】
2016108293.tif 000003
【００５６】
＜実施例２＞
実施例１と同様の脱塩酸工程を経て、さらに抽出溶媒としてトルエンの替わりにキシレンを用いた以外は実施例１と同様のジメチル化工程を経て、Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミンの溶液（２）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンチルアミン２７．８ｇ（０．１６ｍｏｌ）相当）を得た。
【００５７】
（４級化工程）
還流冷却管、温度計、攪拌機を備えた５００ｍｌ三口フラスコに、溶液（２）およびイオン交換水１５０ｇを加えて、５０℃に昇温した。次いで、撹拌下で硫酸ジメチル２１．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、反応系を８０℃に昇温して、常圧下にて４時間反応を行った。その後、水相を単離し、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウムメチルスルフェート４５．０ｇ相当の水溶液を得た（収率９５％）。実施例１同様に液体クロマトグラフィーにより純度を測定したところ、９９．５％以上であった。
【００５８】
（イオン交換工程）
実施例１と同様にイオン交換工程を経て、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の水溶液を得た（収率９８％）。回収した水溶液中のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアダマンチルアンモニウム水酸化物の濃度が２５質量％となるように４０℃で加熱濃縮した。
実施例１同様に、液体クロマトグラフィーにより純度を測定したところ９９．５％以上であり、ＩＣＰによりアルカリ金属含有量を測定したところ、５００ｐｐｍ未満であり、核磁気共鳴スペクトルによりスペクトルデータを測定したところ、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１．６ｐｐｍ（ｂ’，６Ｈ）、２．０ｐｐｍ（ｄ’，６Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｃ’，３Ｈ）、２．９ｐｐｍ（ａ’，９Ｈ）であり、上記式（１）で示す構造であることが確認できた。中和剤に０．１規定のＨＣｌ水溶液、指示薬にフェノールフタレイン液を用いた滴定により、メチルスルフェートイオンはヒドロキシイオンへ９９．５％以上イオン交換されていることが確認された。
【図２】
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【図１】
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