(57)【要約】【課題】本発明は、メタボリックシンドロームの元凶となる内臓脂肪の蓄積を効果的に抑制し得る、脂肪蓄積抑制剤を提供することを目的とする。【解決手段】グリセロホスホコリンとカルニチンを配合した配合剤は、内臓脂肪の蓄積抑制において効果が得られることを見出し、当該配合剤を脂肪蓄積抑制剤として完成した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセロホスホコリンとカルニチンを有効成分とする脂肪蓄積抑制剤。
【請求項２】
グリセロホスホコリンとカルニチンの含有比率が、重量比で２０：８０〜９０：１０である請求項１に記載の脂肪蓄積抑制剤。
【請求項３】
脂肪蓄積抑制剤が内臓脂肪の蓄積を抑制し得る、請求項１または２に記載の脂肪蓄積抑制剤。
【請求項４】
脂肪蓄積抑制剤が経口投与用製剤である、請求項１〜３のいずれか１に記載の脂肪蓄積抑制剤。
【請求項５】
１日当たりの摂取量の総量が、グリセロホスホコリンの量として３００ｍｇ〜１５００ｍｇである請求項１〜４のいずれか１に記載の脂肪蓄積抑制剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の脂肪蓄積抑制剤を含有する医薬品。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の脂肪蓄積抑制剤を含有する飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリセロホスホコリンとカルニチンを有効成分とする脂肪蓄積抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、特に中高年の肥満化傾向が顕著になってきている。特に男性の場合、どの世代も１０年前に比べると肥満者の割合が増加しており、平成１９年の国民健康・栄養調査では、４０代から６０代において肥満者が３０％を超えている。欧米人に比べて日本人には極端な肥満者は少ないと言われているが、ＢＭＩが比較的小さくても糖尿病にかかりやすい傾向があるので、肥満を軽視することはできない。
【０００３】
最近、肥満の予防や改善のために、運動、特に有酸素運動によって体脂肪の燃焼を図り、筋肉を鍛えることにより体脂肪の燃えやすい体作りを行うことなどの運動療法が提案されている。しかし、現代社会ではデスクワークの増大や、特に移動のために自動車が不可欠な場合などにより、歩く割合が減少している。このような状況から、効率良く運動する時間を確保することが難しくなってきている。
【０００４】
一方、自分の行動量、運動量を把握しながら適切なカロリー摂取に気を配ることの必要性が強調され、食餌療法が注目されている。過剰なカロリーの摂取に警鐘が鳴らされ、無駄な間食を控え、食べ過ぎに注意することの重要性が認識されつつある。しかし「食」は人間の根源的な欲求であるため、自らの意思のみで自分を律することには限界がある。
【０００５】
そこで、市場ではダイエットを目的とした健康食品が出回っている。例えば、栗皮からのエタノール抽出物によりリパーゼを阻害することによる脂肪の蓄積抑制剤（特許文献１）や、グアバ葉高圧力下での水抽出物によるα−アミラーゼの阻害剤（特許文献２）など挙げられる。しかしながらこれらの健康食品は、脂質または糖の吸収阻害を目的とするため、本来必要な栄養素までも吸収されにくくなってしまうことが懸念される。また、クラミドモナス属の藻類（特許文献３）や、乳酸醗酵卵白（特許文献４）などの天然物素材を摂取することにより、体脂肪を減少可能であることが示唆されている。しかしながら、これらの体脂肪を減少させる素材には、いわゆる内臓脂肪である、腸間膜白色脂肪細胞の蓄積を効果的に減少させる素材は少ない。
【０００６】
高純度ホスファチジルコリンとカルニチン、多価アルコール、水を含有する経皮用組成物について報告がされている。当該経皮用組成物は、ホスファチジルコリンの安定性、皮膚移行性が良好であることが報告されており、所望部位の皮下脂肪蓄積を軽減化させることが期待される。しかしながら、当該経皮用組成物による皮下脂肪蓄積に対する効果は確認されていない（特許文献５）。
【０００７】
カルニチンは脂質代謝に関与することから、カルニチンの誘導体であるアセチルカルニチンの摂取がダイエットに有効であるといわれているが、ヒトでの有効性については信頼できるデータが見当たらない。また、ｓｎ−グリセロ（３）ホスホコリンを経口投与することによって、肝臓に蓄積した脂肪を低減し得ることが報告されている（特許文献６）。しかしながら、ｓｎ−グリセロ（３）ホスホコリンによる、内臓脂肪蓄積に対する影響についての報告はない。
以上により、内臓脂肪の蓄積を効果的かつ安全に低減させ得るような機能性食品についての開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００７−１４５８０２号公報
【特許文献２】特開平７−５９５３９号公報
【特許文献３】特開２０１２−０９２０４３号公報
【特許文献４】国際公開２０１１／１３２６９２号パンフレット
【特許文献５】国際公開２０１１／０２４３５４号パンフレット
【特許文献６】特開２０１４−５１４５９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、メタボリックシンドロームの元凶となる内臓脂肪の蓄積を効果的に抑制し得る、安全な組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、グリセロホスホコリンとカルニチンを配合した配合剤を投与することにより、内臓脂肪の蓄積抑制において相乗効果が得られることを見出し、当該配合剤を脂肪蓄積抑制剤として使用し得ることに着目し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は以下よりなる。
１．グリセロホスホコリンとカルニチンを有効成分とする脂肪蓄積抑制剤。
２．グリセロホスホコリンとカルニチンの含有比率が、重量比で２０：８０〜９０：１０である前項１に記載の脂肪蓄積抑制剤。
３．脂肪蓄積抑制剤が内臓脂肪の蓄積を抑制し得る、前項１または２に記載の脂肪蓄積抑制剤。
４．脂肪蓄積抑制剤が経口投与用製剤である、前項１〜３のいずれか１に記載の脂肪蓄積抑制剤。
５．１日当たりの摂取量の総量が、グリセロホスホコリンの量として３００〜１５００ｍｇである前項１〜４のいずれか１に記載の脂肪蓄積抑制剤。
６．前項１〜５のいずれか１項に記載の脂肪蓄積抑制剤を含有する医薬品。
７．前項１〜５のいずれか１項に記載の脂肪蓄積抑制剤を含有する飲食品。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のグリセロホスホコリンとカルニチンの２つの素材を併用した脂肪蓄積抑制剤を摂取させることにより、効果的に脂肪の蓄積、特に内臓脂肪である腸間膜白色脂肪細胞量の蓄積が顕著に抑制される。本発明の脂肪蓄積抑制剤は、脂肪蓄積に伴う血清脂質量の改善や肝機能の改善が可能であり、メタボリックシンドロームの予防や改善などの効果を発揮しうるものである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の脂肪蓄積抑制剤の体重増加抑制効果を示す図である。
【図２】本発明の脂肪蓄積抑制剤の腸間膜白色脂肪細胞重量の増加抑制効果を示す図である。
【図３】本発明の脂肪蓄積抑制剤の血清トリグリセリド量の増加抑制効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の脂肪蓄積抑制剤は、グリセロホスホコリンとカルニチンを有効成分として含有することを特徴とし、生体内における脂肪の蓄積を抑制する作用を有するものである。  
本発明の脂肪蓄積抑制剤は、特に内臓脂肪、好ましくは腸間膜の白色脂肪細胞の量の増加を抑制する作用を有するものである。内臓脂肪はメタボリックシンドロームで注目される体脂肪であり、腸を固定する膜である腸間膜や腎周囲に蓄積することが知られている。腸間膜には、小腸間膜、横行結腸間膜、S状結腸間膜などがある。内臓脂肪の減少はアディポサイトカインなどの分泌に影響を与え、善玉アディポサイトカインのアディポネクチンが増加し、抗メタボリックシンドローム作用を示すことが知られている。すなわち、本発明の脂肪蓄積抑制剤は、メタボリックシンドロームの予防、改善、治療のために用いることができる。
【００１５】
本発明は、グリセロホスホコリンとカルニチンを有効成分として含有する肝機能改善剤を包含する。生体内に脂肪が蓄積すると、血清脂質量が増加し、肝機能の障害などが引き起こされる。本発明の脂肪蓄積抑制剤は、血清中のトリグリセリド量の上昇を抑制する効果および血清中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）活性の増大を抑制する効果を発揮し得るものであり、肝機能改善剤としての作用を有する。血清中のトリグリセリド量は、メタボリックシンドロームの指標としても知られており、本発明の脂肪蓄積抑制剤による血清中のトリグリセリド量の低減化は、メタボリックシンドロームの予防や改善、ひいては動脈硬化、心筋梗塞等の予防につながると考えられる。
【００１６】
本発明の脂肪蓄積抑制剤の有効成分の１つであるグリセロホスホコリンとは、大豆レシチンなどの主成分として含まれるホスファチジルコリンを、脱アシル化することにより得られる素材である。本発明のグリセロホスホコリンとしては、下記の化学式に示されるｓｎ−グリセロ（３）ホスホコリンが例示され、下記化学式に基づく光学異性体および当該光学異性体との混合物も含まれる。ｓｎ−グリセロ（３）ホスホコリンは、「α−ＧＰＣ」とも称される。
【００１７】
【化１】
2016074617.tif 000002
【００１８】
グリセロホスホコリンの製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば動植物のホスファチジルコリンを脱アシル化することにより得ることができる。脱アシル化は、特に限定されないが、例えば、酵素法（例、ホスホリパーゼとの酵素反応）や化学法（例、アルカリけん化分解）等により行うことができる。本発明のグリセロホスホコリンは、食経験も充分ある極めて安全な素材であり、本発明の目的に沿うものであればいかなるものを用いても良く、塩、水和物又は溶媒和物であってもよい。本発明のグリセロホスホコリンとしては、好ましくは、タブウェルコート(R)GPC30（日油株式会社製）を用いることができる。
【００１９】
本発明の脂肪蓄積抑制剤の有効成分の１つであるカルニチンとは、ビタミンBTとも呼ばれており、生体では必須アミノ酸のリジンとメチオニンから生合成される。カルニチンは食経験も充分ある極めて安全な素材であり、Ｌ−カルニチン、塩化カルニチン、塩化レボカルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、Ｌ−カルニチンフマル酸塩、レボカルニチン塩化物などが知られており、特にＬ−カルニチンは食品素材として認められている。カルニチンは、本発明の目的に沿うものであればいかなるものを用いても良く、塩、水和物または溶媒和物であってもよい。カルニチンは公知の手法、例えば食肉抽出法、化学合成法、微生物発酵法などから得られたものを用いることができる。本発明のカルニチンとしては、好ましくは、タブウェルコート(R)カルニチン酒石酸塩（日油株式会社製）を用いることができる。
【００２０】
本発明の脂肪蓄積抑制剤において、グリセロホスホコリンとカルニチンの含有比率は、重量比で、２０：８０〜９０：１０であり、好ましくは５５：４５〜８０：２０であり、より好ましくは６０：４０〜７０：３０である。なお当該含有比率の重量比は、カルニチン純分で算出したものである。
【００２１】
また本発明の脂肪蓄積抑制剤における、グリセロホスホコリンの含有量は、製剤の形態によって相違するが、製剤全体に対して、通常１〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％である。なおグリセロホスホコリンが塩、水和物又は溶媒和物である場合、含有量については、グリセロホスホコリン純分の重量に換算した上で算出するものとする。
【００２２】
また本発明の脂肪蓄積抑制剤における、カルニチンの含有量は、製剤の形態によって相違するが、製剤全体に対して、通常５〜５０重量％、好ましくは２０〜４０重量％である。なおカルニチンが塩、水和物又は溶媒和物である場合、含有量については、カルニチン純分の重量に換算した上で算出するものとする。
【００２３】
本発明の脂肪蓄積抑制剤の投与量は、投与形態、投与対象の種類、投与ルート、投与期間、投与対象の体重、年、症状、治療経過等によって適宜変化させることが可能である。
【００２４】
本発明の脂肪蓄積抑制剤に含有されるグリセロホスホコリンおよびカルニチンは、安全性の高い物質であるため摂取量が特に制限するものではないが、概ね、下限は目的に応じた効果を発揮しうる最低量を、上限は摂取のしやすさ、経済性等の観点から実際的な量として設定することができる。例えば本発明の脂肪蓄積抑制剤を経口投与する場合、脂肪蓄積抑制効果を発揮させるためには、成人１日あたり、グリセロホスホコリンとして、３００ｍｇ／日〜１５００ｍｇ／日、好ましくは５００ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日投与することが好ましく、カルニチンとして、２００ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、好ましくは３００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日を投与することが好ましい。すなわち、脂肪蓄積抑制剤としては、成人１日あたり、約１０ｍｇ／日〜約５ｇ／日、好ましくは約１００ｍｇ／日〜約２ｇ／日を摂取すればよい。また、１日あたりの投与量を数回に分けて摂取することもできる。本発明の脂肪蓄積抑制剤により、１日あたり、グリセロホスホコリン６００ｍｇ、カルニチン酒石酸塩５００ｍｇを摂取することにより、十分な脂肪蓄積抑制効果を得ることができると考えられる。各素材３ｇ／日を越えて摂取したとしても、摂取量に応じた効果が期待し難く効率的でない。
【００２５】
本発明の脂肪蓄積抑制剤は、常法にしたがって製剤化することができる。製剤としてはいかなる形態であってもよく、例えば、液状、粉末状、マイクロコロイド状、クリーム状、ペースト状、ゼリー状の製剤とすることができる。かかる製剤としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、糖衣剤、カプセル、乳剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物等が挙げられる。また、製剤化においては、製剤上の必要に応じて、賦形剤等の添加剤を加えることができる。賦形剤としては、目的によって、充填剤、結合剤、凝固剤、滑たく剤、崩壊剤、色素、甘味料、香料、コーティング剤等を単独で、もしくはこれらを組み合わせて使用することができる。
【００２６】
本発明の脂肪蓄積抑制剤は、医薬品、医薬部外品、飲食品や飼料の配合成分の１つとして使用し、医薬組成物や食品組成物として提供されてもよく、あるいはそのまま単独で医薬品、医薬部外品、飲食品や飼料等として使用してもよい。
【００２７】
本発明の脂肪蓄積抑制剤を含む医薬品、飲食品や飼料は、他の添加物を含むものであってもよい。添加物としては例えば、賦形剤、増量剤、結合剤、防湿剤、防腐剤、強化剤、増粘剤、乳化剤、食品添加物、調味料等を挙げることができる。
【００２８】
本発明の脂肪蓄積抑制剤を医薬品として用いる場合、本発明の医薬品は経口投与に好適な製剤であっても、非経口的な投与に好適な製剤（例、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、局所注入など）であってもよい。本発明の医薬品は、対象に対して経口投与することが好ましい。経口投与に好適な製剤は、水、生理食塩水のような希釈液に有効量のグリセロホスホコリンとカルニチンを溶解させた液剤、有効量のグリセロホスホコリンとカルニチンを固体や顆粒として含んでいるカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は錠剤、適当な分散媒中に有効量のグリセロホスホコリンとカルニチンを懸濁させた懸濁液剤、有効量のグリセロホスホコリンとカルニチンを溶解させた溶液を適当な分散媒中に分散させ乳化させた乳剤等である。
【００２９】
本発明における医薬品としては、剤形は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、注射剤、座薬、貼付剤などが挙げられる。製剤化においては、薬剤学的に許容される他の製剤素材、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適宜添加して調製することができる。
【００３０】
また本発明における医薬部外品としては、必要に応じて他の添加剤などを添加して、例えば、軟膏、リニメント剤、エアゾール剤、クリーム、石鹸、洗顔料、全身洗浄料、化粧水、ローション、入浴剤などに使用することができる。
【００３１】
本発明の脂肪蓄積抑制剤を飲食品として用いる場合、その態様に特に制限はなく、一般の加工食品のほかに、保健機能食品（特定保健用食品や栄養機能食品）、健康食品、機能性食品、濃厚流動食、栄養補助食品、飲料及び食品を含む飲食物、または、これらの添加物とすることができる。また本発明の脂肪蓄積抑制剤を飲食品として対象に摂取させる場合の、各素材の摂取量は上記医薬品と同様である。
【００３２】
本発明の飲食品としては、公知の担体や助剤などの添加剤を使用して、カプセル剤、錠剤、顆粒剤など服用しやすい形態に成型して摂取することができる。また、栄養強化を目的として、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅなどの各種ビタミン類を添加、併用して用いることもできる。さらに、飲食物材料に混合して、チューインガム、チョコレート、キャンディー、ゼリー、ビスケット、クラッカーなどの菓子類；  アイスクリーム、氷菓などの冷菓類；  茶、清涼飲料、栄養ドリンク、美容ドリンクなどの飲料；  うどん、中華麺、スパゲティー、即席麺などの麺類；  蒲鉾、竹輪、はんぺんなどの練り製品；  ドレッシング、マヨネーズ、ソースなどの調味料；マーガリン、バター、サラダ油などの油脂類；  パン、ハム、スープ、レトルト食品、冷凍食品など、すべての飲食物に使用することができる。
【００３３】
また本発明の脂肪蓄積抑制剤は、メタボリックシンドロームの予防または改善のために用いることができる。メタボリックシンドロームとは、インスリン抵抗性を基盤とする２型糖尿病、高脂血、高血圧、内臓脂肪型肥満、脂肪肝などの一連の病態群を合併した状態を表し、シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、内臓脂肪症候群、マルチプルリスクファクター症候群などの呼称で知られている。本発明において、メタボリックシンドロームの予防とは、上記の病態群より選ばれる少なくとも１つ以上の病態において、その症状になるのを防ぐ又は遅らせることを指す。本発明において、メタボリックシンドロームの改善とは、上記の病態群より選ばれる少なくとも１以上の病態において、その症状を緩和又は治癒することを指す。
【００３４】
以下、実施例を挙げて本発明の具体例を詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。なお実施例においては、重量％を％（ｗ／ｗ）と表す。
【実施例１】
【００３５】
本実施例では、Ｗｉｓｔａｒ ラット（５週齢 オス）を用いて実験を行った。ラットの飼育条件は次のとおりに行った。ラットを２週間の予備飼育後、７週齢時点から、８０％（ｗ／ｗ）基本配合飼料（AIN-93MMature Rodent Diet and Premix Without added Soybean Oil：リサーチダイエット社）に２０％（ｗ／ｗ）ラードで調整した基本高脂肪食を４週間摂食させた。基本高脂肪食に、各群、以下に示す通りに各素材を添加した高脂肪食を摂食させた。１群、ｎ＝６〜８匹にて、高脂肪食の摂食を行った。
【００３６】
GPC（グリセロホスホコリン）+カルニチン群：基本高脂肪食３０ｇに、α−ＧＰＣ  ３ｍｇとアセチル−Ｌ−カルニチン酒石酸塩  ２．５ｍｇ（カルニチン純分１．５ｍｇ）を配合した群
GPC群：基本高脂肪食３０ｇに、α−ＧＰＣ  ３ｍｇのみ配合した群
カルニチン群：基本高脂肪食３０ｇに、アセチル−Ｌ−カルニチン酒石酸塩  ２．５ｍｇ（カルニチン純分１．５ｍｇ）のみ配合した群
Control群：基本高脂肪食３０ｇに、α−ＧＰＣおよびアセチル−Ｌ−カルニチン酒石酸塩のいずれも配合しなかった群
上記各素材の配合量は、ヒトの体重を６０ｋｇ、ラットの体重を３００ｇと想定して設定、さらに、ヒトでの有効摂取量を、グリセロホスホコリンは６００ｍｇ、カルニチンは酒石酸塩として５００ｍｇ（カルニチン純分３００ｍｇ）と設定した。すなわち、ヒトとラットの体重比は、２００：１になるため、グリセロホスホコリン（α−ＧＰＣ）（日油株式会社製）を３ｍｇ、カルニチン（アセチル−Ｌ−カルニチン酒石酸塩）（LONZA社製）を２．５ｍｇ摂取するように、配合量を調整した。ラットは概ね平均１日当たり３０ｇの飼料を摂取すると想定して、３０ｇの飼料に各素材を配合した。
【００３７】
本実施例においては、実験期間中、ラットには飼料および飲水を自由摂取させた。実験期間中、毎週体重を測定し、４週間後に実験を終了し、屠殺した。実験開始前、２週間後、４週間後である屠場直前の３回、ラットの尾静脈から採血して血清を調製した。ラット屠殺後、肝臓、脾臓、腎周囲白色脂肪細胞、副睾丸白色脂肪細胞、腸間膜白色脂肪細胞を摘出し重量を測定した。なお動物実験においては、内臓脂肪の指標として、腎周囲白色脂肪細胞、副睾丸白色脂肪細胞、腸間膜白色脂肪細胞の合計が通常用いられる。
【００３８】
体重の経時的な変化を、実験開始時の体重を１００として変化率を算出した（図１）。摂食開始２週目から、GPC+カルニチン群では、有意な体重の増加抑制が認められた。
【００３９】
実験開始４週間後の腎周囲白色脂肪細胞、副睾丸白色脂肪細胞、腸間膜白色脂肪細胞の重量を、体重に対する百分率で表した（図２、各々腎、睾丸、腸間膜と示す）。GPC+カルニチン群では、腸間膜白色脂肪細胞量の有意な増加抑制が認められた。
【００４０】
実験開始２週間の血清トリグリセリド量を測定した。血清トリグリセリドの測定は、定法に従って行った。
実験開始時の血清トリグリセリド量を１００として、２週間後の変化率を表した（図３）。図３中の各群に付与されているａ，ａｂ，ｂは、同じ文字が付与されている群間には有意差はなく、異なる文字が付与されている群間には、有意差があることを示す。GPC+カルニチン群では、血清トリグリセリド量の有意な増加抑制が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明のグリセロホスホコリンとカルニチンを併用した脂肪蓄積抑制剤を摂取させることにより、効果的に脂肪の蓄積、特に内臓脂肪である腸間膜白色脂肪細胞量の蓄積が顕著に抑制できる。
本発明の脂肪蓄積抑制剤は、脂肪蓄積に伴う血清脂質量の改善や肝機能の改善が可能であり、メタボリックシンドロームの予防や改善などの効果を発揮しうるものである。
本発明のように汎用な機能性素材を一定の比率で配合することにより、内臓脂肪蓄積抑制において相乗効果が得られた例はこれまでにない。本発明の脂肪蓄積抑制剤は、メタボリックシンドロームの予防、改善又は治療効果を発揮するものである。
【図３】
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【図１】
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【図２】
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