(57)【要約】      （修正有）【課題】高圧水素化及び圧力下のガス状水素の使用を回避するイミダプリルの中間体製造のための改良された製造方法の提供。【解決手段】式（ＩＩＩ）で表される化合物のアミノ保護基ＰＧを、溶媒の存在下において、金属触媒、水素供与体を使用して脱保護し、１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートとする、イミダプリルの中間体の製造方法。保護基ＰＧは、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）であることが好ましい。2016108315.tif 000014【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2016108315.tif 000010
で表される１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートの製造のための方法であって、
金属触媒、水素供与体を使用し、および溶媒の存在において、式（ＩＩＩ）
【化２】
2016108315.tif 000011
で表される化合物のアミノ保護基を脱保護し、式（ＩＩ）で表される化合物を提供する工程、ここで、ＰＧおよびＰＧ１は保護基を表す、
を含む、前記方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）で表される１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートの製造のための改良された方法であって、以下の工程：
ｉ．金属触媒、水素供与体を使用し、および溶媒の存在において、式（ＩＩＩ）で表される化合物のアミノ保護基を脱保護し、式（ＩＩ）で表される化合物を提供すること；ここで、改良は、圧力下のガス状水素を回避する反応条件を行うことからなる；
ｉｉ．任意に、式（ＩＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるイミダプリルまたはそのヒドロクロリドへ変換すること；
を含む、前記方法。
【請求項３】
保護基ＰＧが、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）から選択される、接触水素化によって除去することが可能なアミノ保護基を表す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
保護基ＰＧ１が、酸処理によって除去することができるカルボン酸保護基を表し、およびｔ-ブチルから選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
使用する金属触媒が、金属プラチナ、パラジウム、炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、ラネーニッケル、マグネシウム削り屑から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
好ましい水素化触媒／水素供与体系が、Ｐｄ／Ｃ＆アンモニウムホルマートならびにマグネシウム削り屑およびメタノールから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉ）において使用される水素供与体化合物が、メタノール、エタノールなどの脂肪族アルコール；脂肪酸のアルカリ金属およびアミンエステル、例えばナトリウムアセタート、アンモニウムホルマート、ナトリウムホルマートおよびカリウムホルマート、好ましくはアンモニウムホルマート、からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩａ）
【化３】
2016108315.tif 000012
で表される１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートの製造のための改良された方法であって、以下の工程：
ｉ．金属触媒、水素供与体を使用し、および溶媒の存在において、式（ＩＩＩａ）
【化４】
2016108315.tif 000013
で表される化合物のアミノ保護基を脱保護し、式（ＩＩａ）で表される化合物を提供すること；ここで、改良は、圧力下のガス状水素を回避する反応条件を行うことからなる；
ｉｉ．任意に、式（ＩＩａ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるイミダプリルまたはそのヒドロクロリドへ変換すること；
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）で表されるイミダプリルの製造のための改良された方法に関する。
【化１】
2016108315.tif 000002
【０００２】
より具体的に、本発明は、イミダプリルおよびその薬学的に許容可能なその塩の製造において重要な出発材料である、一般式（ＩＩ）で表される１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートの製造のための方法に関する。
【化２】
2016108315.tif 000003
式中、ＰＧ１はカルボン酸保護を表す。
【背景技術】
【０００３】
イミダプリルは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターであり、高血圧およびうっ血性心不全を処置するために使用される。該化合物は、そのヒドロクロリドとして投与される。化学名は、（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ヒドロクロリドである。
【０００４】
イミダプリルの重要性を考慮すると、いくつかの特許／特許文献、すなわち、US 4,508,727、US 5,013,845、EP 0 373 881 B1、WO 2007/029267、US 5,977,380などが、イミダプリルヒドロクロリドの製造を開示した。該文献の方法は、一般式（ＩＩ）で表される２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸エステル誘導体を出発材料として広く使用する。したがって、一般式（ＩＩ）で表される１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートは、イミダプリルの製造において重要な出発材料である。
【０００５】
US 4,508,727は、イミダプリルおよびイミダプリルの製造のためのいくつかの方法を開示する。この特許によれば、式（ＩＩａ）で表される４（Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートは、式（ＩＩＩａ）で表される化合物の脱ベンジル化によって製造される。脱ベンジル化は、高圧でＰｄ／Ｃを使用する接触水素化によって行われる。
【化３】
2016108315.tif 000004
同様な方法は、Drugs of the Future 1992, 17(7), 551-558においても開示されている。
IN 764/KOL/2005もまた同様な方法を開示し、該方法では、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を脱ベンジル化し、一般式（ＩＩ）で表される４（Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートを製造することが、エタノール中でＰｄ／Ｃを使用する接触水素化によって行われる。
【０００６】
WO 2007/029267は、ａ）４（Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラート（ＩＩ）のエステルを（Ｓ）−エチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソオキサゾリジン−３−イル］−４−フェニルブタノアート（ＩＶ）と反応させ、次いで式Ｖで表される塩として得られた産物を単離すること、ｂ）式Ｖで表される産物を式Ｉで表されるヒドロクロリドの塩へin situ変換することによってアルコール溶媒で加水分解すること、または触媒および水素を使用して脱ベンジル化し、式Ｉで表されるヒドロクロリド塩へ変換することによる、イミダプリルヒドロクロリドの製造を開示している。
【化４】
2016108315.tif 000005
【０００７】
従来の接触水素化による一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造のための報告された方法は、安全性の問題のため産業規模には一般に好ましくない高圧を必要とする。圧力下での水素の使用は、火災または爆発の深刻なリスクをもたらし得、ならびにその方法は、副産物の形成を常に伴う。また、この方法は、特別な高圧リアクターを必要とし、製造の観点では非常に不経済である。
イミダプリルの重要性を考慮すると、簡便であり、経済的であり、および産業的に価値があり、および無臭である、イミダプリルの合成のための方法について需要がある。簡便な方法を見出すべく、本願出願人は鋭意検討を行い、１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートの製造のための着実（robust）かつ経済的な方法を同定した。
【発明の概要】
【０００８】
発明の目的
本発明の主な目的は、高圧水素化および圧力下のガス状水素の使用を回避するイミダプリルの製造のための改良された方法を提供することである。
本発明の別の目的は、１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートを高純度かつ高収量で製造するための着実かつ簡便な方法を提供することである。
【０００９】
発明の概要
したがって、
式（ＩＩ）
【化５】
2016108315.tif 000006
で表される１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートの製造のための方法が提供され、前記方法は、金属触媒、水素供与体を使用し、および溶媒の存在において、式（ＩＩＩ）
【化６】
2016108315.tif 000007
で表される化合物のアミノ保護基を脱保護し、式（ＩＩ）で表される化合物を提供する工程を含み、ここで、ＰＧおよびＰＧ１は保護基を表す。
【００１０】
本発明の別の態様により、式（ＩＩ）で表される１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートの製造のための改良された方法が提供され、前記方法は、以下の工程を含む：
ｉ．金属触媒、水素供与体を使用し、および溶媒の存在において、式（ＩＩＩ）で表される化合物のアミノ保護基を脱保護し、式（ＩＩ）で表される化合物を提供すること；ここで、改良は、圧力下のガス状水素を回避する反応条件を行うことからなる；
ｉｉ．任意に、式（ＩＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるイミダプリルまたはそのヒドロクロリドへ変換すること。
【００１１】
本発明のさらに別の態様により、式（ＩＩａ）
【化７】
2016108315.tif 000008
で表される１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラートの製造のための改良された方法が提供され、前記方法は、以下の工程を含む：
ｉ．金属触媒、水素供与体を使用し、および溶媒の存在において、式（ＩＩＩａ）
【化８】
2016108315.tif 000009
で表される化合物のアミノ保護基を脱保護し、式（ＩＩａ）で表される化合物を提供すること；ここで、改良は、圧力下のガス状水素を回避する反応条件を行うことからなる；
ｉｉ．任意に、式（ＩＩａ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるイミダプリルまたはそのヒドロクロリドへ変換すること。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明の態様において、保護基ＰＧは、接触水素化によって除去することができるアミノ保護基を表し、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）から選択される。同様に、ＰＧ１は、酸処理によって除去することができるカルボン酸保護基を表し、ｔ-ブチルから選択される。
本発明の別の態様において、本発明に使用される金属触媒は、金属プラチナ、パラジウム、炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、ラネーニッケル、マグネシウム削り屑（Magnesium turnings）などから選択される。
【００１３】
本発明のさらに別の態様において、工程（ｉ）で使用される水素供与体化合物は、メタノール、エタノールなどの脂肪族アルコール；脂肪酸のアルカリ金属およびアミンエステル、例えばナトリウムアセタート、アンモニウムホルマート、ナトリウムホルマートおよびカリウムホルマート、好ましくはアンモニウムホルマート、からなる群から選択される。
本発明の別の態様において、好ましい水素化触媒／水素供与体系は、Ｐｄ／Ｃ＆アンモニウムホルマートならびにマグネシウム削り屑およびメタノールから選択される。アンモニウムホルマートの使用は、容易に利用でき、安価であり、安定であり、および無毒性である化合物という利点もまた有する。したがって、本発明は、より早く、より簡易なものであり、および所望の産物の大幅に改良された収量をもたらすことから、より効率的である新規な還元方法を提供する。高圧オートクレーブを必要としないことから、工場での大規模化により便利でもある。
【００１４】
本発明のさらに別の態様において、工程（ｉ）で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどを含む群から選択される。
式（ＩＩａ）で表される（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造：
式（ＩＩＩ）（式中、ＰＧはＣｂｚを表し、ＰＧ１はｔ-ブチル表す）で表される化合物の撹拌された懸濁に対して、乾燥メタノール中のＰｄ／Ｃ、および無水アンモニウムホルマートを窒素下で一度に加えた。得られた反応混合物を還流温度で撹拌し、反応をＴＬＣによって測定した。反応の完了後、セライトパッドを通す濾過によって触媒を除去した。組み合わせた有機濾液は、減圧下での蒸発で式（ＩＩａ）で表される化合物を与えた。式（ＩＩａ）で表される化合物は、文献に記載の方法にしたがうことによって式（Ｉ）で表されるイミダプリルへ変換される。
出発材料（ＩＩＩ）は、先行技術に開示された方法を用いることによって製造される。
本明細書中で開示された態様に対し、様々な変更がなされてもよいと理解されるだろう。したがって、上記の説明は、限定するものではなく、好ましい態様の例示にすぎないものと解釈されるべきである。
【００１５】
例
参考例１：
Ｐｄ／Ｃおよび水素圧力を使用する式ＩＩａの製造
式ＩＩＩａで表される化合物（８．１２ｇ）、メタノール（１１０ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．８ｇ）を水素化ケトルに入れ、３ｋｇ／ｃｍ２まで圧力をかけ、撹拌した。１５分維持した後、撹拌を止め、圧力を開放し、前記方法を２回繰り返し、室温で３時間撹拌した。触媒を濾過し、完全に蒸留した。ＩＰＥ（３３ｍｌ）を加え、２５〜３０℃で１／２時間撹拌し、１５℃まで冷却し、１５℃で１／２時間撹拌した。前記固体を濾過し、ＩＰＥで洗浄し、式ＩＩａで表されるｔ−ブチル４（Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラート（４．６ｇ）、ＨＰＬＣ９５％；融解範囲１３３〜１３５℃、を得た。
【００１６】
例１
マグネシウム削り屑およびメタノールを使用する式ＩＩａの製造
式ＩＩＩａで表される化合物（１００ｇｍ、０．２９９モル）およびメタノール（５００ｍｌ）の混合物に対し、活性化マグネシウム削り屑（３６．３ｇｍ、１．４９モル）を約２０〜３０℃の温度の窒素雰囲気下で加えた。反応量を約２〜３時間撹拌し、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって測定した。ＴＬＣが出発材料の不在を示した後、ＲＭをハイフロ（hyflo）を通して濾過し、１００ｍｌのメタノールで洗浄した。メタノール層を４５〜５０℃未満の真空下で完全に蒸留した。粗産物をＭＤＣ（１０００ｍｌ）中に溶解し、３ＮのＨＣｌ（３００ｍｌＸ２）で洗浄し、次いで水（３００ｍｌ）で洗浄した。ＭＤＣ層に対し活性炭を加え、ハイフロを通して濾過し、ナトリウムスルファート（１５ｇｍ）で処理した。ＭＤＣ層を４０℃未満の真空下で完全に蒸留し、次いでイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で倍散し、真空下で濾過して４５〜５０ｇｍの式ＩＩａで表される乾燥イミダプリル中間体を得た。ＨＰＬＣ９９．５８％；融解範囲１３３〜１３５℃。
【００１７】
例２
アンモニウムホルマートを伴うＰｄ／Ｃを使用する式ＩＩａの製造
式ＩＩＩａで表される化合物（１００ｇｍ、０．２９９モル）および乾燥メタノール（１０００ｍｌ）の混合物に対し、約２０〜３０℃の温度の窒素雰囲気下で１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｇｍ）およびアンモニウムホルマート（６６ｇｍ、３．５モル）を加えた。約６６〜６８℃の還流温度まで反応量を加熱し、撹拌およびＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）測定下で、反応量を同じ温度で約３〜４時間維持した。ＴＬＣが出発材料の不在を示した後、ＲＭをハイフロを通して濾過し、１００ｍｌのメタノールで洗浄した。メタノール層を４５〜５０℃未満の真空下で完全に蒸留した。得られた粗産物をＭＤＣ（１０００ｍｌ）中に溶解し、３ＮのＨＣｌ（３００ｍｌＸ２）で洗浄し、次いで水（３００ｍｌ）で洗浄した。ＭＤＣ層に対し活性炭を加え、ハイフロを通して濾過し、ナトリウムスルファート（１５ｇｍ）で処理した。ＭＤＣ層を４０℃未満の真空下で完全に蒸留し、次いでイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で倍散し、真空下で濾過し、４５〜５０ｇｍの式ＩＩａで表される乾燥イミダプリル中間体を得た。
【００１８】
例３
マグネシウム削り屑およびエタノールを使用する式ＩＩａの製造
式ＩＩＩａで表される化合物（１００ｇｍ、０．２９９モル）およびエタノール（５００ｍｌ）の混合物に対し、２０〜３０℃の温度の窒素雰囲気下でマグネシウム削り屑（３６．３ｇｍ、１．４９モル）を加えた。反応量を約２〜３時間撹拌し、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって測定した。ＴＬＣが出発材料の不在を示した後、ＲＭをハイフロを通して濾過し、１００ｍｌのエタノールで洗浄した。全エタノール層を４５〜５０℃未満の真空下で完全に蒸留した。粗産物をＭＤＣ（１０００ｍｌ）中に溶解し、ナトリウムビカルボナート（３００ｍｌＸ２）中に溶解し、次いでＮａＣｌ（３００ｍｌ）で洗浄した。ＭＤＣ層に対し、活性炭を加え、ハイフロを通して濾過し、ナトリウムスルファート（１５ｇｍ）で処理した。全ＭＤＣ層を４０℃未満の真空下で完全に蒸留し、次いでイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で倍散し、真空下で濾過して４５〜５０ｇｍの式ＩＩａで表される乾燥イミダプリル中間体を得た。ＨＰＬＣ９９．０１％；融解範囲１３３〜１３５℃。
【００１９】
例４
マグネシウム削り屑およびイソプロパノールを使用する式ＩＩａの製造
式ＩＩＩａで表される化合物（１０ｇｍ、０．０２９９モル）およびイソプロパノール（１００ｍｌ）の混合物に対し、２０〜３０℃の温度の窒素雰囲気下でマグネシウム削り屑（３．６３ｇｍ、０．１４９３モル）を加えた。反応量を約２〜３時間撹拌し、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって測定した。ＴＬＣが出発材料の不在を示した後、ＲＭをハイフロを通して濾過し、１００ｍｌのイソプロパノールで洗浄した。全イソプロパノール層を４５〜５０℃未満の真空下で完全に蒸留した。粗産物をＭＤＣ（１０００ｍｌ）中に溶解し、ナトリウムビカルボナート（３００ｍｌＸ２）で洗浄し、次いでＮａＣｌ（３００ｍｌ）で洗浄した。全ＭＤＣ層を完全に蒸留し、次いでイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）で倍散し、濾過して４．５ｇｍの式ＩＩａで表される乾燥イミダプリル中間体を得た。ＨＰＬＣ９９．６６％；融解範囲１３３〜１３５℃。
【００２０】
例５
ｔ−ブチル−（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１（エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ］−１−オキソプロピル］−１−メチル−オキソ−イミダゾリジンカルボキシラートのマレアート塩の製造
室温でＴＨＦ（１９０ｍｌ）およびｔ−ブチル４（Ｓ）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシラート（ＩＩａ）（２０．９ｇ）を入れ、−５０℃まで冷却し、−５０℃でカリウムｔ−ブトキシドを入れ、３０分維持し、−４５℃まで温度を上げ、−４５℃で（Ｓ）−エチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソオキサゾリジン−３−イル］−４−フェニルブタノアート（ＩＶ）（３０．５ｇ）を入れ、別のフラスコにエチルアセタート（３７０ｍｌ）および酢酸（７ｇ）およびＮａＣｌ（１４０ｍｌ）を取った。上記の反応混合物をエチルアセタートを含有するフラスコに加え、１５分撹拌し、有機層を分離し、ナトリウムビカルボナート、水およびＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、マレイン酸（１０．８ｇ）へ加え、蒸留し、ＩＰＥ（１１０ｍｌ）を粗物に加え、室温で３０分撹拌し、１５〜２０℃まで冷却し、３０分維持した。固体を濾過し、エチルアセタートおよびＩＰＥで洗浄し、標記の化合物（Ｖａ）（３６ｇ）、旋光度−５２o（ＥｔＯＨ中ｃ＝１）；ＨＰＬＣ９８．４３％；融解範囲１１７〜１２１℃、を得た。
【００２１】
例６
ｔ−ブチル−（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１（エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ］−１−オキソプロピル］−１−メチル−オキソ−イミダゾリジンカルボキシラートヒドロクロリドの製造
例５の化合物（３６ｇ）およびメチレンジクロリド（２１９ｍｌ）を室温で入れ、１５分攪拌した。Ｋ２ＣＯ３でｐＨを９まで調節した。１５分撹拌し、有機層を分離し、水、次いでブライン溶液で２回洗浄した。有機層を乾燥させ、有機溶媒を完全に蒸留し、得られた粗物に対しＩＰＥを加え、１５分撹拌した。ＩＰＡ．ＨＣｌを反応混合物に室温でおよそ１／２時間徐々に加えた。室温で１／２時間撹拌した。１５〜２０℃まで冷却した。１／２時間維持した。固体を濾過し、ＩＰＥで洗浄した。６０〜６５℃で材料を乾燥させて−５７．４°の特定の旋光度および１１７〜１２２．６℃の融解範囲を有する標記の化合物（３１ｇ）を得た。
【００２２】
例７
イミダプリルヒドロクロリドの製造
例６で得られた化合物（３１ｇ）を、１５０ｍｌのジクロロメタンおよび２００ｍｌの脱塩水を含有するフラスコに入れた。カリウムカルボナート水溶液を使用して反応混合物のｐＨを１０まで調節した。有機層を分離し、ブライン溶液（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ナトリウムスルファート上で乾燥させた。減圧下で溶媒を完全に除去後、イソプロパノール性ＨＣｌ（７５ｍｌ）を加え、２５〜３０℃で６時間撹拌した。反応量を１０〜１５℃まで冷却した後、９０ｍｌのジイソプロピルエーテルを加えた。沈殿した結晶を濾過し、乾燥させ、−６４．２°の特定の旋光度、融点２１５〜２１７℃およびＨＰＬＣ９９．８２％の純度を有する２４．４ｇの標記の化合物を得た。
【外国語明細書】
2016108315000001.pdf