(57)【要約】      （修正有）【課題】インフルエンザウイルス（サブタイプＡ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、トリ株Ｈ５Ｎ１、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２及び／又はパンデミックインフルエンザを包含するＡ、Ｂ及びＣ型株）による感染を処置若しくは予防するための医薬品における、ｐ５９−ＨＣＫの活性を阻害する化合物の提供。【解決手段】造血細胞キナーゼ（ｐ５９−ＨＣＫ）活性を阻害することが可能な式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物及び、前記化合物を含有する製薬学的組成物。前記化合物がＮ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドではない、組成物。2016128489.tif 000142【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
造血細胞キナーゼ（ｐ５９−ＨＣＫ）活性を阻害することが可能な化合物またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含んでなる、インフルエンザウイルス（Ａ、ＢおよびＣ型株）による感染の処置若しくは予防における使用のための製薬学的組成物であって、該化合物がＮ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドではない、上記組成物。
【請求項２】
インフルエンザウイルス（Ａ、ＢおよびＣ型株）による感染の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための造血細胞キナーゼ（ｐ５９−ＨＣＫ）活性を阻害することが可能な化合物の使用であって、前記化合物がＮ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドまたはその製薬学的に許容できる塩または溶媒和物でない、上記使用。
【請求項３】
前記化合物がｐ５９−ＨＣＫ活性の化学的阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記化学的阻害剤が式（Ｉ）
【化１】
2016128489.tif 000141
［ここで、Ｒ1はヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2はＨ、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル若しくはＣ0-3アルキルＣ3-6シクロアルキルであり；
Ａｒはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノから独立に選択される１個もしくはそれ以上の基により場合によっては置換されていることができ；
Ｌは飽和若しくは不飽和の分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-8アルキレン鎖であり、ここで１個若しくはそれ以上の炭素が−Ｏ−により場合によっては置換されており、また、該鎖は１個若しくはそれ以上のハロゲン原子により場合によっては置換されており；
Ｘは、最低１個の窒素原子を含有しかつＯ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する５若しくは６員ヘテロアリール基であり；Ｑは
ａ）飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖であって、ここで最低１個の炭素がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはＣ3-8シクロアルキル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはＣ3-8シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6ヘテロアルキルから選択される０ないし３置換基を持つが、
但し、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合されている原子は、酸素若しくはイオウ原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ0-8アルキルヘテロシクリル基であって、前記Ｃ0-8アルキルヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子を含んでなり、かつ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノおよびＣ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ0-6アルキルＣ0-6アルキルまたはＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ0-6ヘテロアルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により場合によっては置換されており、
から選択され；ならびに
ｐは０、１若しくは２であり；
ｑは０、１若しくは２である］
の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩である、
請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドまたはその製薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記インフルエンザウイルスによる感染の処置若しくは予防が、
ｉ．妊婦若しくは化学療法を受けている患者；または
ｉｉ．インフルエンザウイルス（Ａ、ＢおよびＣ型株）による感染から生じる合併症（肺および全身）を経験している患者；または
ｉｉｉ．糖尿病、うっ血性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患のような慢性疾患を伴う患者
から選択される危険にさらされている患者においてである、請求項１または３ないし５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物が、ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、ペラミビル、リババリン若しくは（外因性）インターフェロンから選択される１種若しくはそれ以上の抗ウイルス薬と併用で投与される、請求項１または３ないし６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
ｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物、およびザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、ペラミビル、リババリン若しくは（外因性）インターフェロンから選択される１種若しくはそれ以上の抗ウイルス薬を含んでなる、別個、同時若しくは連続使用のための製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、インフルエンザウイルスへの感染の処置および／若しくは予防におけるｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物の使用に関する。該化合物は、単剤療法として、または同時に若しくは連続してのいずれかで他の抗ウイルス剤と併用で投与しうる。
【背景技術】
【０００２】
季節性インフルエンザはインフルエンザウイルス（Ａ、Ｂ若しくはＣ型株）への感染により引き起こされる亜急性疾病であり、そして通常、温度の突然の上昇ならびに全身の疼痛（ａｃｈｅ）および疼痛（ｐａｉｎ）を特徴とし、ならびに食欲低下および咳嗽を包含しうる。季節性インフルエンザは、集団の十分に定義されたサブセットでかなりの死亡を引き起こし、とりわけ乳幼児、高齢者およびうっ血性心不全のような慢性疾患に罹っている者が最も危険にさらされている。米国では、３０，０００〜４０，０００の人々が毎年インフルエンザウイルスへの感染の結果として死亡すると推定される。公衆衛生政策は、危険性を評価する場合に環境条件が重要な付加的因子であることを認識している。例えば、老人ホーム若しくは介護施設で生活することは、感染との接触の確率が大きく上昇され得るため、季節性インフルエンザの大発生の間の付加的な危険とみなされている。死亡の増大された危険性に加え、インフルエンザウイルスへの感染は、より広範な集団でかなりの罹患を生じる（非特許文献１）。
【０００３】
季節性インフルエンザは通常、感染症の流行パターンに従い、規定される地理的領域内で一度に多くの人々を冒す。該ウイルスは全年齢群を冒すとは言え、感染の最高発生率は通常学童で発生する。季節性インフルエンザの公衆衛生への影響は、該集団での免疫の存在および広範な予防接種により制限される。インフルエンザ疾患は、それに対し世界人口がほとんど若しくは全く免疫を有さずかつそれに対し迅速に配備されるために利用可能である効果的ワクチンが存在しない新型インフルエンザウイルスが出現する場合に、感染のパンデミックパターンにもまた従う。パンデミックの公衆衛生への影響は原因であるインフルエンザウイルスの特性に依存する。「スペイン風邪」（１９１８〜１９２０年）の場合、死亡のパターンはインフルエンザに特徴的でなかった。推定値は、殺された４０００万〜１億の人々の９９％の年齢が６５歳未満であり、そして５０％超が２０〜４０歳の成人であったことを示唆している（非特許文献２）。興味深いことに、当該時点からの報告は、このインフルエンザウイルスが、粘膜、とりわけ鼻、胃および腸からの出血を包含する異常に重篤な症状を生じたことを示唆している（非特許文献３）。
【０００４】
該異常なパターンの原因および死亡の程度が不明である一方、最も広範に考えられている仮説は、該ウイルスが以前は健康な個体中の免疫系を利用しかつ死亡の変化されたパターンに至った「サイトカインストーム」を惹起することが可能であったことである。Ｈ１Ｎ１  Ａ型インフルエンザウイルス感染から生じる、ヒトの歴史で最も直近のパンデミックは、２００９年３月にメキシコで検出されかつ現在進行中である。
【０００５】
予防接種は、危険にさらされている群およびより広範な集団の双方で季節性インフルエンザの影響を制御するのに配備される主要な介入である。糖尿病、うっ血性心不全、腎不全、喘息若しくは慢性閉塞性肺疾患に罹っている患者のような危険にさらされている患者の多くの群が予防接種による予防的処置に適する。しかしながら、予防接種はある比率の一般集団で効果的保護を提供せず、そして、それは化学療法を受けている癌患者のような免疫抑制された群に適さない。加えて、これらの製品は卵中でのインキュベーションにより伝統的に製造されるため、それらは卵に対するアレルギーを有する個体への投与に適さない。加えて、予防接種と効果的保護の間の時間経過がいくぶん延長されて、ワクチンが投与されると免疫系の応答が完成されるとの間の期間に個体が感染の影響を受けやすいままである時間窓を残し得る。さらに、予防接種が最大限に有効であるために、新たなワクチンが、インフルエンザ疾患の原因として出現するそれぞれの新たなインフルエンザウイルスに対し製造されなければならない。季節性インフルエンザの蔓延の比較的予測可能なパターンが新たなワクチンの時宜を得た製造を可能にする一方、より広範な地理的領域全体のパンデミックインフルエンザの急速な蔓延はこの点に関してより困難である。
【０００６】
最も普遍的な形態の予防接種は、現在循環しているインフルエンザウイルスの表現型を有する不活化ウイルスを含有する製品の筋肉内注入を必要とする。加えて、新たな霧状ワクチンＦｌｕＭｉｓｔが最初に２００３年に承認され、そして５と４９歳の間の患者に指示されている。該ワクチンは鼻中に噴霧され、そして注入可能な製品に類似の様式で機能する。１つの主要な差異はこのワクチンが生存インフルエンザウイルスを包含することであり、従ってそれを弱い免疫系を伴う人若しくは妊婦に与えることができない。
【０００７】
公衆衛生機関は、インフルエンザパンデミックにより与えられる脅威の制御は、この予防接種方法が該ウイルスの伝播を直接標的とする処置の使用により補完されて、それにより、たとえ感染した個体が症状が始まる前の１日間感染性であり得るとしても感染した個体における臨床的疾患および伝染されるウイルスの危険性を制限することを必要とすると決定した。現在、臨床使用に利用可能な主要な医薬品は該ウイルスのノイラミニダーゼ酵素を標的とし、そして製品ザナミビル（リレンザ（Ｒｅｌｅｎｚａ））およびオセルタミビル（タミフル（Ｔａｍｉｆｌｕ））を包含する。これらの医薬品の有効性は、最良の効果を獲得するために予防方法における若しくは感染の開始直後の投与の必要性を包含する、いくつかの要因により制限される（非特許文献４）。より広範な集団での確立された（１２〜２４時間）感染の処置から生じる利点（症状の軽減および持続期間）が限られることが示されたとは言え、高用量のノイラミニダーゼ阻害剤が集中治療室での処置プロトコルの一部として使用されている。他のウイルスと共通して、該ウイルスをこれらの治療に耐性にする変異体酵素を発現するインフルエンザ株が出現した（例えば非特許文献５を参照されたい）。興味深いことに、２００９年に循環しているパンデミックＨ１Ｎ１  Ａ型インフルエンザウイルスの株の大多数は、ノイラミニダーゼ阻害剤オセルタミビルおよびザナミビルにｉｎ  ｖｉｔｒｏで感受性であるようであったが、しかし、試験された全部の株がより古い抗インフルエンザ製品アマンタジンおよびリマンタジンに耐性になっており、そして１種の変異体がオセルタミビルに耐性である（非特許文献６；非特許文献７）。
【０００８】
インフルエンザウイルス感染から生じる疾患の臨床像は、上気道感染症を引き起こす他のウイルスから生じるものと識別するのが困難であり得る。ザナミビルおよびオセルタミビルの作用機序が、該製品は疾患がＡ型インフルエンザ若しくはＢ型インフルエンザいずれかのウイルスによる感染から生じる場合にのみ利益を提供することができることを意味していることは、注目に値する。
【０００９】
併用療法が感染性疾患の処置における高度に有効なアプローチであり得、かつ、処置から生じる耐性株の危険性を最小限度とするための戦略としてとりわけ効果的であることもまた注目に値する。これは、単剤療法として開始したがしかし２種の異なるウイルスタンパク質に向けられた薬物を使用する三剤療法が黄金基準と見なされる点まで着実に進歩した、ＨＩＶ感染症の薬物処置の進化により十分に具体的に説明される。事実、インフルエンザウイルス感染を処置する状況において、最近の刊行物は、オセルタミビル、アマンタジンおよびリバビリンを組み込む抗インフルエンザ薬の組合せが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで複数のインフルエンザウイルス株に対し相乗活性を表したことを報告した（非特許文献８）。従って、新たな医薬品が、とりわけ集中治療室の状況において既存のノイラミニダーゼ阻害剤と組合せでの使用に適することが有利であることがありそうである。
【００１０】
要約すれば、予防接種はインフルエンザウイルス感染に対抗するための公衆衛生のアプローチに根拠を与える。しかしながら、それは制限を有するアプローチであり、そして、その使用は、最適の効果を実現させるためにウイルスの侵入および複製に向けられる薬物の使用で増強される必要がある。耐性株は今や、第一の分類の承認されたインフルエンザ薬アマンタジンに普遍的であり、そしてノイラミニダーゼ阻害剤に対して出現することを開始した。これらの要因は、インフルエンザウイルスの伝播を阻害しかつ季節性およびパンデミック双方のインフルエンザ疾患の臨床結果の軽減若しくは予防においてより大きな利益を提供する、新たな、安全かつより効果的な医薬品が同定されることを高度に望ましくしている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｎｉｃｈｏｌ  Ｋ．Ｌ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９５、３３３：８８９−９３
【非特許文献２】Ｓｉｍｏｎｓｅｎ  Ｌ．ら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９９８、１７８：５３−６０
【非特許文献３】Ｂａｒｒｙ  Ｊ．Ｍ．、Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  Ｓｕｍｍａｒｙ、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｉｅｓ  Ｐｒｅｓｓ、２００５、６０−６１）
【非特許文献４】Ｇｕｂａｒｅｖａ  Ｌ．Ｖ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、２０００：３５５：８２７−３５
【非特許文献５】Ａｏｋｉ  Ｆ．Ｙ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．２００７；１２：６０３−１６
【非特許文献６】Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｅｓａｓｅ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ）、Ｍｏｒｂ．Ｍｏｒｔａｌ．Ｗｋｌｙ．Ｒｅｐ．、２００９；５８：４３３−４３５
【非特許文献７】Ｗａｎｇ  Ｂ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ．Ｒｅｓ．、２０１０、８７：１６−２１
【非特許文献８】Ｎｇｕｙｅｎ  Ｊ．Ｔ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２００９、５３：４１１５−４１２６）
【発明の概要】
【００１２】
［発明の要約］
本出願は、インフルエンザウイルス感染における造血細胞キナーゼ（ｐ５９−ＨＣＫ）の役割の最初の同定に関する。ｐ５９−ＨＣＫは、酵素のＳｒｃ  Ｂファミリーのメンバーであるほとんど研究されていないキナーゼである。それは、好中球およびマクロファージ中の呼吸性バーストの活性化にＦｃ受容体の活性化を結び付けることに関与するとして以前に記述されているのみである（Ｇｕｉｅｔ  Ｒ．、Ｐｏｉｎｃｌｏｕｘ  Ｒ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２００８、８７：５２７−４２）。驚くことに、ｐ５９−ＨＣＫを阻害する化合物がｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ双方のモデルでインフルエンザウイルス量の減少もまたもたらすことが見出された。
【００１３】
従って、本発明の第一の局面において、インフルエンザウイルス（サブタイプＡ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、トリ株Ｈ５Ｎ１、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２および／若しくはパンデミックインフルエンザを包含するＡ、ＢおよびＣ型株）による感染を処置若しくは予防する（すなわちその予防）ための医薬品の製造における、ｐ５９−ＨＣＫの活性を阻害する化合物の使用を提供する。同様に、本発明は、インフルエンザウイルス（サブタイプＡ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、トリ株Ｈ５Ｎ１、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２および／若しくはパンデミックインフルエンザを包含するＡ、ＢおよびＣ型株）による感染の処置若しくは予防での使用のための造血細胞キナーゼ（ｐ５９−ＨＣＫ）活性を阻害することが可能な化合物、患者におけるｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含んでなるインフルエンザウイルス（サブタイプＡ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、トリ株Ｈ５Ｎ１、Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２および／若しくはパンデミックインフルエンザを包含するＡ、ＢおよびＣ型株）による感染の処置若しくは予防方法もまた提供する。ｐ５９−ＨＣＫの活性を阻害することが可能な化合物は、ｐ５９−ＨＣＫ酵素に直接作用しうるか、例えば酵素のレベルを低下させるか若しくは存在する酵素の活性を低下させることにより存在するｐ５９−ＨＣＫの活性を低減するよう作用しうるか、または、ｐ５９−ＨＣＫ酵素の基質の利用可能性を低減するよう作用しうるかのいずれかである。
【００１４】
一態様において、該化合物はｐ５９−ＨＣＫ活性の化学的阻害剤（例えば、例えば１５００未満、１０００未満若しくは７５０ダルトン未満の分子量をもつ小分子）である。具体的には、該化学的阻害剤は式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩でありうる。別の態様において、該化学的阻害剤は式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩でない。なお別の態様において、該化学的阻害剤はＮ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドまたはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物でない。
【００１５】
別の態様において、該化合物はｐ５９−ＨＣＫ活性の生化学的阻害剤である。具体的には、該化合物はｐ５９−ＨＣＫの発現を抑制するＲＮＡｉ分子若しくはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）分子でありうる。ＲＮＡｉ分子はアンチセンスオリゴヌクレオチド、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子でありうる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、天然に存在する細胞内酵素ＲＮアーゼＨを使用することによりｍＲＮＡを切断かつ分解するよう作用する長さ１６塩基の領域の短い一本鎖オリゴヌクレオチドである。ｓｉＲＮＡは、ＲＮＡ誘発性サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）の天然に存在する細胞内機構を使用することにより作用する長さ１９塩基対の領域の二本鎖オリゴヌクレオチドである。マイクロＲＮＡ分子は、ヒトにおいて転座のレベルで遺伝子発現を調節する、進化的に保存された小型（２０〜２４塩基）非翻訳分子である。ＲＮＡｉ分子は、修飾バックボーンの組み込み、例えば２’デオキシヌクレオチドホスホチオエート、２’デオキシヌクレオチドメチルホスポネート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｏｎａｔｅ）若しくはペプチド核酸を組み込むことによりそれらの安定性および抗力を改良するように改変しうる。ＲＮＡｉ分子およびｍｉＲＮＡは、特定の細胞を場合によっては標的としうる脂質ナノ粒子への組み込みによりアプトマー（ａｐｔｏｍｅｒ）複合ｓｉＲＮＡとして、シクロデキストリンナノ粒子への組み込みにより動的ポリ複合物（ｐｏｌｙｃｏｎｊｕｇａｔｅ）として、親油性複合ｓｉＲＮＡとして、若しくは単純に「裸の」ＲＮＡｉ分子として送達されうる。
【００１６】
本発明の使用に適する化合物は、競合阻害、不競合阻害、混合型阻害および／若しくは非競合阻害によりｐ５９−ＨＣＫの活性を阻害するよう作用しうることが、当業者により認識されるであろう。
【００１７】
本発明の使用は、「危険にさらされている患者」と分類される患者の処置若しくは予防にとりわけ適する。「危険にさらされている患者」の例は、限定されるものでないが妊婦若しくは化学療法を受けている患者を挙げることができる。同様に、本発明の使用は、インフルエンザウイルス（Ａ、ＢおよびＣ型株）による感染から生じる合併症（肺および全身）を経験する患者の処置若しくは予防に適する。本発明の使用は、限定されるものでないが糖尿病、うっ血性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患を挙げることができる慢性疾患を伴う患者の処置若しくは予防にもまた適する。
【００１８】
本発明の一態様において、ｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物は単剤療法として投与される。
【００１９】
本発明の別の態様において、ｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物は１種若しくはそれ以上の抗ウイルス薬と併用で投与される。適する抗ウイルス薬の例は、限定されるものでないが、（塩のような全部のそれらの生理学的に許容できる誘導体を包含する）ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、ペラミビル、リババリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）および（外因性）インターフェロンを挙げることができる。こうした組合せの使用は、インフルエンザウイルス（Ａ、ＢおよびＣ型株）による感染に伴う症状の該抗ウイルス薬単独を使用して達成され得るよりもより迅速な制御および／若しくはより迅速な解消を見込む。こうした組合せの使用は、該抗ウイルス薬を単剤療法として投与する場合に診療で便宜的に使用されるより低用量若しくは低減された頻度で抗ウイルス薬が投与されることもまた見込む。例えば、ｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物と併用で投与される場合のザナマビル（ｚａｎａｍａｖｉｒ）の用量範囲を、処置あたり０．０３ないし３ｍｇ、若しくは好ましくは処置あたり０．３ないし３ｍｇに低減し得る。
【００２０】
こうした組合せの投薬方法は投与されるべき特定の化合物について最適化しうることが当業者により認識されるであろう。例えば、抗ウイルス薬はｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物と同時に若しくは連続して投与しうる。抗ウイルス薬およびｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物が同時に投与される場合は、それらを単一製剤若しくは別個の製剤で投与しうることもまた認識されるであろう。
【００２１】
本発明により予見される一態様において、ｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物は、日投与あたり１回に適する投薬量で投与しうる。
【００２２】
本発明の一態様において、ｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物の投与は吸入経路を介する。こうした投与は、定量噴霧式吸入器、乾燥粉末送達装置、鼻ポンプ若しくはネブライザーを使用しうる。本発明の他の態様において、ｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物は鼻内経路若しくは経口経路を介して投与される。肺若しくは鼻に局所での投与は、それが目的の標的臓器に該薬物を送達しかつ全身曝露を回避することにより改良された副作用プロファイルを典型的にもたらしうるという利点を有する。
【００２３】
本発明の一局面において、ｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物および（限定されるものでないがザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、ペラミビル、リババリンおよび（外因性）インターフェロンを挙げることができる）１種の抗ウイルス薬を含んでなる新規併用治療薬が提供される。一態様において、ｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物は式（Ｉ）の化合物でありうる。こうした併用治療薬は微粒子の形態で、具体的には乾燥粉末としての吸入に適する微粒子の形態で提供されうる。こうした微粒子の形態の一例は、最低５０％、しかし理想的には８０％以上の微粒子画分を有するものである。該併用治療薬はｐＭＤＩを介する吸入に適しうる。こうした併用治療薬は噴射剤、溶媒および水をさらに含んでなる溶液製剤としてもまた提供されうる。
【００２４】
本発明の一局面において、ｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な物質のスクリーニング方法が、ｐ５９−ＨＣＫ阻害剤および治療におけるそれらの使用がそうであるように、提供される。
【００２５】
本発明の一局面において、被験体におけるインフルエンザウイルス感染（Ａ、ＢおよびＣ型株）を予防若しくは処置することを意図している候補薬物のスクリーニング方法が提供され、前記方法は、ｐ５９−ＨＣＫ活性に対する試験物質の効果を測定することによりｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な前記試験物質を同定することを含んでなる。
【００２６】
一態様において、被験体におけるインフルエンザウイルス感染（Ａ、ＢおよびＣ型株）を予防若しくは処置することを意図している候補薬物のスクリーニング方法は、
ａ．ｐ５９−ＨＣＫをＦＲＥＴペプチドおよびＡＴＰの存在下で試験物質と接触させる段階；
ｂ．設定された期間の後にＦＲＥＴペプチドのリン酸化のレベルを測定する段階；ならびに
ｃ．測定されたリン酸化のレベルを、試験物質が添加されない場合に観察されるものと比較する段階
を含んでなる。
【００２７】
ａ．候補薬物をｐ５９−ＨＣＫ若しくはｐ５９−ＨＣＫを発現する細胞と接触させること；および
ｂ．ｐ５９−ＨＣＫ酵素活性（例えば基質のリン酸化）が阻害されるかどうかを測定することであって、
それにより、ｐ５９−ＨＣＫ酵素活性の阻害は、該物質が被験体におけるインフルエンザウイルス感染を予防若しくは処置することを意図している候補薬物であることを示す、
を含んでなる、被験体、例えばヒト被験体におけるインフルエンザウイルス感染を予防若しくは処置することを意図している候補薬物のｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング方法もまた提供される。
【００２８】
該スクリーニング方法は、ｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物の同定のための具体的な手引きを提供することが、当業者により認識されるであろう。こうした化合物は本発明の一目的であるが、但しそれらは式（Ｉ）の化合物でない。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ｐ３８  αでの阻害効力とヒトインフルエンザ（ＨＩ）誘発性ＣＰＥの間の相関を示す（Ｓｐｅａｒｍａｎ  ｒ＝−０．２９、ｐ＝０．３６）。
【図２】ｃ−ＳＲＣでの阻害効力とヒトインフルエンザ（ＨＩ）誘発性ＣＰＥの間の相関を示す（Ｓｐｅａｒｍａｎ  ｒ＝０．１８、ｐ＝０．５９）。
【図３】ＨＣＫでの阻害効力とインフルエンザ誘発性ＣＰＥの間の相関を示す（Ｓｐｅａｒｍａｎｒ＝０．７６、ｐ＝０．００４）。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
［発明の詳細な記述］
式（Ｉ）の化合物
本発明での使用のための式（Ｉ）の化合物は、全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含する、以下の式：
【００３１】
【化１】
2016128489.tif 000002
【００３２】
［ここで、Ｒ1はヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2はＨ、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル若しくはＣ0-3アルキルＣ3-6シクロアルキルであり；
Ａｒはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノから独立に選択される１個もしくはそれ以上の基（例えば１、２若しくは３個の基のような１ないし３個）により場合によっては置換されていることができ；
Ｌは飽和若しくは不飽和の分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-8アルキレン鎖であり、ここで１個若しくはそれ以上の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素のような１ないし３個）が−Ｏ−により場合によっては置換されており、また、該鎖は１個若しくはそれ以上のハロゲン原子（例えば１ないし６個）により場合によっては置換されており；
Ｘは、最低１個の窒素原子を含有しかつＯ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する５若しくは６員ヘテロアリール基であり；Ｑは
ａ）飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖であって、ここで最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個の炭素）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはＣ3-8シクロアルキル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基（例えば１、２若しくは３個の基）により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはＣ3-8シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6ヘテロアルキルから選択される０ないし３置換基を持つが、
但し、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ0-8アルキル複素環であって、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノおよびＣ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ0-6アルキルＣ0-6アルキルまたはＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ0-6ヘテロアルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により場合によっては置換されており、
から選択され；ならびに
ｐは０、１若しくは２であり；
ｑは０、１若しくは２である］；あるいは
その製薬学的に許容できる塩
により定義される。
【００３３】
本明細書で使用されるところのアルキルは、限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを挙げることができる直鎖若しくは分枝状鎖アルキルを指す。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。
【００３４】
本明細書で使用されるところのアルコキシは、直鎖若しくは分枝状鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを指す。本明細書で例示されるところのアルコキシは、酸素原子がアルキル鎖内に配置されている態様、例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3若しくは−ＣＨ2ＯＣＨ3のような−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルにもまた及ぶ。従って、一態様において、アルコキシは炭素により該分子の残部に結合される。一態様において、アルコキシは酸素により該分子の残部に結合される（例えば−Ｃ0アルキルＯＣ1-6アルキル）。一態様において、該開示は直鎖アルコキシに関する。
【００３５】
本明細書で使用されるところのヘテロアルキルは、１、２若しくは３個のような１個若しくはそれ以上の炭素が、Ｎ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）q（ここでｑは０、１若しくは２を表す）から選択されるヘテロ原子により置換されている分枝状若しくは直鎖アルキルを指すことを意図している。ヘテロ原子は、技術的に適切なように、一級、二級若しくは三級炭素を置換しうる（すなわち、例えばＣＨ3の代わりにＳＨ、ＯＨ若しくはＮＨ2、または−ＣＨ2−の代わりにＮＨ若しくはＯ若しくはＳＯ2、または−ＣＨ−若しくは分枝状炭素基の代わりにＮ）。
【００３６】
本明細書で使用されるところのハロアルキルは、パーハロアルキル、具体的にはパーフルオロアルキル、より具体的には−ＣＦ2ＣＦ3若しくはＣＦ3のような１ないし６個のハロゲン原子例えば１ないし５個のハロゲンを有するアルキル基を指す。
【００３７】
Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-3アルキルおよび（−ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル）を指すことを意図している。
【００３８】
Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ1-4アルキルおよび−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）を指すことを意図している。
【００３９】
本明細書で使用されるところのアリールは、最低１個の環がフェニルおよびナフチルのようなフェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどを包含する芳香族である１から３個までの環を有する例えばＣ6-14単若しくは多環基を指す。
【００４０】
ヘテロアリールは、最低１個の環が、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上例えば１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含んでなる芳香核である６ないし１０員芳香族単環若しくは二環系である。ヘテロアリールの例は、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、または１，２，３および１，２，４トリアゾールを包含する。
【００４１】
本明細書で使用されるところのヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上、例えば１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香族環を指し、場合によっては環中の１若しくは２個の炭素がオキソ置換基を有してよい。本明細書で使用されるところのＣ5-6複素環の定義は、ａが、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上、例えば１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香族炭素環であるを指し、ここで各ヘテロ原子は炭素原子を置換しかつ場合によっては１若しくは２個の炭素がオキソ置換基を有してよい。明らかに、該環構造の形成若しくは保持において使用されないヘテロ原子のいかなる原子価も、適切なように水素若しくは置換基により満たされていてよい。従って、複素環上の置換基は炭素若しくは適切なようにＮのようなヘテロ原子上にあることができる。複素環およびＣ5-6複素環の例は、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキソイミダゾリジン、ジオキソラン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、ピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリンおよびオキサチアンを包含する。
【００４２】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、とりわけフルオロ、クロロ若しくはブロモ、とりわけフルオロ若しくはクロロを包含する。
【００４３】
本明細書で使用されるところのオキソはＣ＝Ｏを指し、そして通常Ｃ（Ｏ）として表されることができる。
【００４４】
本明細書で使用されるところのＣ3-8シクロアルキルは、３ないし８個の炭素原子を含有する飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香族環を指すことを意図している。
【００４５】
Ｃ1-10アルキルはＣ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8若しくはＣ9ならびにＣ1およびＣ10を包含する。
【００４６】
Ｃ0-8アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6若しくはＣ7ならびにＣ0およびＣ8を包含する。
【００４７】
最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖がオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖に関して、ヘテロ原子が、技術上適切なように、一級、二級若しくは三級炭素、すなわちＣＨ3、−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ−または分枝状炭素基を置換しうることが、当業者に明らかであろう。
【００４８】
本開示の一態様において、Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、とりわけｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４９】
一態様において、Ｒ1は−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨである。
【００５０】
一態様において、Ｒ2はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルである。
【００５１】
一態様において、Ｒ2は−ＣＨ2ＯＨである。
【００５２】
一態様において、Ｒ2は２、３若しくは４位（すなわちオルト、メタ若しくはパラ位）、とりわけパラ（４）位にある。
【００５３】
一態様において、Ａｒはナフチルである。
【００５４】
一態様において、Ａｒは任意の置換基で置換されていない。
【００５５】
一態様において、Ａｒは１若しくは２個の基で置換されている。
【００５６】
一態様において、Ａｒは、Ｃ1-3アルキル若しくはＣ1-3アルコキシから独立に選択される１若しくは２置換基により場合によっては置換されているフェニル、例えばトリル、キシリル、アニソイル、ジメトキシベンゼン若しくはメトキシメチルベンゼンである。該フェニル環は、例えば炭素１により尿素の窒素におよび炭素４により基Ｌに結合されうる。こうした場合、Ｃ1-3アルキル若しくはＣ1-3アルコキシから選択される任意の１若しくは２置換基は、芳香族環の占有されない位置のいずれ、例えば位置２若しくは位置３若しくは位置２および３若しくは位置２および６若しくは位置３および５に配置されてもよい。他の可能な位置異性体を包含する態様もまた本開示の一局面を形成する。
【００５７】
一態様において、Ｌは直鎖リンカー、例えば
ｎが１、２、３、４、５、６、７若しくは８である−（ＣＨ2）n−；または
ｎおよびｍが独立に０、１、２、３、４、５、６若しくは７である−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）m−［但しｎ＋ｍは０若しくは１から７までの整数であり、例えばｎが０でありｍが１若しくは２であるか、または、あるいは例えばｎが１若しくは２でありかつｍが０である］
である。
【００５８】
一態様において、Ｌは−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−若しくは−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−である。例えばＬは−ＯＣＨ2−を表しうる。
【００５９】
一態様において、Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2Ｏ−若しくは−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ、とりわけ−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−のような、ｍが０または整数１、２、３、４若しくは５でありかつＲaがＣ2-7分枝状アルキルであるが、但し、ｍに追加されるＲa中の炭素の数は２から７までの整数であり、とりわけｍが０である、分枝状鎖リンカーＲaＯ（ＣＨ2）mである。
【００６０】
一態様において、Ｌは、−ＯＣＨ（ＣＨ3）−、−ＯＣ（ＣＨ3）2−、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨ2−若しくは−ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2、およびとりわけ−ＯＣＨ（ＣＨ3）−若しくは−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨ2−のような、ｎが０または整数１、２、３、４若しくは５でありかつＲbがＣ2-7分枝状アルキルであるが、但し、ｎに追加されるＲb中の炭素の数は２から７までの整数であり、例えばｎが０である、分枝状鎖リンカー（ＣＨ2）nＯＲbである。
【００６１】
一態様において、Ｌは、ＲaおよびＲbがＣ2-7分枝状アルキレンから独立に選択されるが、但しＲaおよびＲb中の炭素の総数が４から７までの整数である、分枝状鎖リンカーＲaＯＲbである。
【００６２】
一態様において、Ｌは飽和非分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキレン鎖または飽和分枝状若しくは非分枝状Ｃ2-8アルキレン鎖である。
【００６３】
一態様において、Ｌ中の最低１個の炭素が−Ｏ−により置換されている。
【００６４】
一態様において、Ｌは−Ｏ−である。
【００６５】
本明細書で使用されるところのアルキレンは、メチレン（−ＣＨ2−）若しくはその鎖のような分枝状若しくは非分枝状炭素基を指す。アルキルがリンカーである本明細の状況において、その場合、後者はアルキレンという用語と互換性に使用される。
【００６６】
一態様において、鎖Ｌは、フルオロ、クロロおよびブロモから独立に選択される１、２若しくは３個のハロゲン原子置換基を包含し、例えば、１個のアルキレン炭素が１若しくは２個の塩素原子または１若しくは２個のフッ素原子を組み込むことができ、および、例えばアルキレン鎖の分枝の末端炭素原子が１、２若しくは３個のフッ素原子または１、２若しくは３個の塩素原子に結合されてトリフルオロメチル若しくはトリクロロメチル基のような基を提供しうる。
【００６７】
一態様において、鎖Ｌはハロゲン原子（１個若しくは複数）を包含しない。
【００６８】
一態様において、Ｒ3はＨである。
【００６９】
一態様において、Ｒ3はメチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはイソプロピルである。
【００７０】
一態様において、Ｒ3はシクロプロピルである。
【００７１】
一態様において、Ｘは、ピラゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン若しくは１，２，３および１，２，４トリアゾール、とりわけピリミジン、イミダゾール若しくはピリジンのような、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン若しくは１，２，３および１，２，４トリアゾール、ならびにとりわけピリジン若しくはピリミジン、より具体的にはピリジンから選択される。
【００７２】
一態様において、１、２、３若しくは４個の炭素原子が、Ｑのアルキル鎖中で、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから独立に選択されるヘテロ原子により置換されている。
【００７３】
一態様において、Ｑのアルキル鎖フラグメント中の炭素（１個若しくは複数）を置換するヘテロ原子（１個若しくは複数）はＮおよびＯから選択される。
【００７４】
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素が−Ｏ、−Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-8アルキル鎖若しくはＣ1-6アルキル鎖である。あるいは、本態様において、アルキル鎖はＣ4アルキル若しくはＣ5アルキル基のようなＣ2-8アルキル若しくはＣ3-6アルキル基でありうる。
【００７５】
一態様において、アルキル鎖中の窒素原子はフラグメント−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）のカルボニルに直接結合され、そして、加えて、例えば末端アミノ基でありうる。
【００７６】
一態様において、ＱはＣ1-6アルキルＮＨ2若しくはＮＨ2を表す。
【００７７】
一態様において、Ｑは−ＮＨＣＨ3若しくは−ＮＨＣＨ2ＣＨ3若しくは−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2のような−ＮＨＣ1-6アルキルを表す。
【００７８】
一態様において、フラグメントＱは、最低１個の炭素（例えば１、２、３若しくは４個の炭素、とりわけ１若しくは２個の炭素）が、例えば安定なＮ−アシル基ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｑを提供するような様式で、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている、飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖であり、ここで、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはＣ3-8シクロアルキルから選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルまたはＣ3-8シクロアルキル基は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基から独立に選択される０ないし３置換基を有する。
【００７９】
一態様において、フラグメントＱは、最低１個の炭素（例えば１、２、３若しくは４個の炭素、とりわけ１若しくは２個の炭素）が、例えば安定なＮ−アシル基ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｑを提供するような様式で、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている、飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖であり、ここで、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノおよびＣ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基を有する。
【００８０】
一態様において、後者の鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノおよびＣ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基を有する。
【００８１】
一態様において、ＱはＣ1-3アルキル−Ｖ−Ｒ4のようなＣ1-4アルキル−Ｖ−Ｒ4であり、ここで
ＶはＮＲV、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子であり；
ＲVはＨ若しくはＣ1-3アルキルを表し；
Ｒ4はＨ若しくは−Ｃ1-3アルキルであり、およびｐは上で定義されたとおりであるが、
但し、全アルキル鎖長は置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を超えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基、例えば−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＣＨＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）3Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ3若しくは−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3である。
【００８２】
一態様において、ＱはＣ1-3アルキル−Ｖ−（Ｃ2-3アルキル−Ｚ−Ｒ5）kのようなＣ1-3アルキル−Ｖ−（Ｃ1-3アルキル−Ｚ−Ｒ5）kであり、ここで
Ｖは、Ｎ若しくはＮＨのような、Ｎ、ＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子であり
（Ｖはｋ＝２の場合にＮ、またはｋ＝１の場合にＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）pから選択されることができ、とりわけＮＨであり）；
ＺはＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）pから独立に選択され；
Ｒ5はＨ若しくは−Ｃ1-3アルキルであり；
ｋは（１のような）整数１若しくは２であり；および
ｐは上で定義されたとおりであるが、
但し、全アルキル鎖長は置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を超えず、かつ、生じる基Ｑは安定な基である。適しては、Ｑは、Ｃ1-3アルキル−Ｖ−Ｃ1-3アルキル−ＯＣＨ3、例えば、Ｃ1-3アルキル−Ｖ−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、具体的には−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3およびＣＨ2Ｓ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3若しくは−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3のようなＣ1-3アルキル−Ｖ−Ｃ2-3アルキル−ＯＣＨ3、ｋが２を表すＣ1-3アルキル−Ｖ−（Ｃ1-3アルキル−ＯＣＨ3）k、例えば−ＣＨ2Ｎ［（ＣＨ2）2ＯＣＨ3］2のようなＣ1-3アルキル−Ｖ−（Ｃ2-3アルキル−ＯＣＨ3）kである。
【００８３】
一態様において、Ｑは、Ｃ1-3アルキル−Ｖ−Ｃ1-2アルキル−Ｚ−Ｃ1-2アルキル−Ｙ−Ｒ6、若しくはＣ1-3アルキル−Ｖ−Ｃ2-3アルキル−Ｚ−Ｃ2-3アルキル−Ｙ−Ｒ6であり、ここでＶ、ＺおよびＹは独立に、ＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ6はＨ若しくはメチルであり、ならびに
ｐは上で定義されるとおりであるが、
但し、全アルキル鎖長は、置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を超えず、かつ、生じる基Ｑは安定な基である。適しては、Ｑは、−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、または、あるいは−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3若しくは−ＣＨ2Ｓ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3のような−ＣＨ2Ｖ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3である。
【００８４】
一態様において、Ｑは−ＮＲ7Ｒ8を表しかつ−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｑは尿素を形成し、ここでＲ7およびＲ8は水素またはＣ1-9飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状アルキル鎖を独立に表し、ここで１、２若しくは３個のような１個若しくはそれ以上の炭素が、Ｏ、Ｎ若しくはＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されている。前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル若しくはＣ3-8シクロアルキル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノおよびＣ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基を有するが、但し、全アルキル鎖長は置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を超えず、かつ、生じる基Ｑは安定な基である。
【００８５】
一態様において、Ｑは−ＮＲ7Ｒ8を表しかつ−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｑは尿素を形成し、ここでＲ7およびＲ8は水素またはＣ1-9飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状アルキル鎖を独立に表し、ここで１、２若しくは３個のような１個若しくはそれ以上の炭素が、Ｏ、Ｎ若しくはＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されている。前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノおよびＣ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基を有するが、但し、全アルキル鎖長は置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を超えず、かつ、生じる基Ｑは安定な基である。
【００８６】
一下位態様における本尿素の態様において、Ｒ7は水素を表す。
【００８７】
尿素の例は、Ｒ7およびＲ8が双方とも水素でありかつＱが−ＮＨ2であるか、またはＱが例えばフラグメント−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ2若しくは−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3若しくは−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2を提供するように−ＮＨＣＨ3若しくは−Ｎ（ＣＨ3）2であるものを包含する。
【００８８】
アルキル鎖中にヘテロ原子を含有する尿素の例は、Ｑが−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3若しくは−Ｎ［（ＣＨ2）2ＯＣＨ3）］2であるものを包含する。一態様において、Ｑは−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3のような−ＮＨＣ2-6アルキルＯＣ1-3アルキルを表す。
【００８９】
オキソ置換基を含有する尿素の例は、Ｑが−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ2-3アルキル−Ｘ1−Ｃ1-3アルキルであるものを包含し、ここでＸ1はＮ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子でありかつｐは上のとおり定義される。後者の例は、Ｑが−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であるものを包含する。従って、一態様において、Ｑは−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3のような−ＮＨＣ1-4アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ2アルキルＯＣＨ3を表す。
【００９０】
一態様において、Ｑは、ＲQがＯＨ若しくは−ＮＲ’Ｒ”から選択され、Ｒ’が水素若しくはＣ1-3アルキルでありかつＲ”が水素若しくはＣ1-3アルキルである−ＮＨＣ1-4アルキルＣ（Ｏ）ＲQ、例えば−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3のような−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2若しくは−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3を表す。
【００９１】
一態様において、基Ｑは−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3のような−ＮＨＣ1-4アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキルを表す。
【００９２】
さらなる尿素の下位態様において、Ｑは−Ｎ−Ｒ9Ｃ1-3アルキル−Ｖ−（Ｃ1-3アルキル−Ｚ−Ｒ10）k例えば−Ｎ−Ｒ9Ｃ2-3アルキル−Ｖ−（Ｃ2-3アルキル−Ｚ−Ｒ10）kを表し、ここで
ＶはＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）pを表し；
ＺはＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）pを表し；
ｋは整数１若しくは２であり；
ｐは整数０、１若しくは２であり；
Ｒ9はＨ、若しくはＣ2-3アルキル−Ｖ−（Ｃ2-3アルキル−Ｚ−Ｒ10）kのようなＣ1-3アルキル−Ｖ−（Ｃ1-3アルキル−Ｚ−Ｒ10）kを表し；ならびに
Ｒ10はＨ、若しくはＣ1-3アルキルのようなＣ1-3アルキルであるが；
但し、全アルキル鎖長は置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を超えず、かつ、生じる基Ｑは安定な基である。
【００９３】
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖であって、前記鎖が、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノおよびＣ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノから独立に選択される０ないし３置換基、例えば１若しくは２置換基のような１、２若しくは３個を有するアリール基により置換されているような、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖であって、前記鎖が、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノおよびＣ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノならびにＣ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基、例えば１若しくは２置換基のような１、２若しくは３個を有するアリール基により置換されている。一態様において、前記アリール基はフェニル、例えば置換フェニル若しくは未置換フェニルである。
【００９４】
一態様において、Ｑは−ＮＨフェニル若しくはＮＨベンジルのような−ＮＨＣ0-6アルキルフェニルを表す。
【００９５】
Ｑが置換ベンジルを含んでなるフラグメント−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｑの例は、
例えばメトキシ置換基がパラ位のようなオルト、メタ若しくはパラ位にある−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＯＣＨ3）のような−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＯＣＨ3）を包含する。
【００９６】
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖であって、前記鎖が、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基例えば１若しくは２置換基のような１、２若しくは３個を有するヘテロアリール基により置換されているような、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖であって、前記鎖が、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノおよびＣ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基（例えば１若しくは２置換基のような１、２若しくは３個）を有するヘテロアリール基により置換されている。一態様において、前記ヘテロアリール基は、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、１，２，３若しくは１，２，４トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、およびとりわけピリジンおよびピリジン、具体的にはピリジンから選択される。
【００９７】
一態様において、Ｑは、−ＮＨＣ1-6アルキルヘテロアリール、例えば、−ＮＨ（ＣＨ2）3イミダゾリル、若しくは−ＮＨＣＨ2イソキサゾール（ＣＨ3）のようなイソキサゾールが場合によっては置換されている−ＮＨＣＨ2イソキサゾールを表す。
【００９８】
一態様において、Ｑは、−ＮＨＣ1-4アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ1-3アルキルヘテロアリール、例えば窒素含有ヘテロアリール基若しくは窒素および酸素含有ヘテロアリール、より具体的には、とりわけピリジニル例えばピリジン−４−イルが炭素により結合されている−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ピリジニル、若しくはとりわけイミダゾリルが窒素により結合されている−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2イミダゾリルを表す。
【００９９】
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖であって、前記鎖が、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基、例えば１若しくは２置換基のような１、２若しくは３個を有するヘテロシクリル基により置換されているような、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖であって、前記鎖が、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノおよびＣ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基（例えば１若しくは２置換基のような１、２若しくは３個）を有するヘテロシクリル基により置換されている。
【０１００】
一態様において、前記ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上（例えば１、２若しくは３個とりわけ１若しくは２個）のヘテロ原子を含んでなる５若しくは６員の飽和若しくは部分的に不飽和の環系、例えば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび１，４−ジオキサンのような、ピロリジン、テトラヒドフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，４−ジオキサン、ピロリジンおよびオキソイミダゾリジン、とりわけピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される。
【０１０１】
複素環基は、炭素若しくは窒素、とりわけ窒素原子により、Ｑのアルキル鎖若しくは−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−のカルボニルに結合されていてよい。
【０１０２】
一態様において、Ｑは−Ｃ0-3アルキル複素環（例えば−Ｃ0-1アルキル複素環）であり、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、とりわけ１若しくは２個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノおよびＣ2-8ジアルキルアミノならびにＣ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている。
【０１０３】
一態様において、Ｑは−Ｃ0アルキル複素環、例えばテトラヒドロピラニル若しくはピロリジニル若しくはモルホリニル若しくはピペラジニル、若しくは２−オキソイミダゾリジニル基のようなオキソイミダゾリニル基である。
【０１０４】
Ｑが−Ｃ0アルキル複素環である一態様において、該複素環は炭素により結合されており、そして、例えばＣ−結合テトラヒドロピラン若しくはＣ−結合ピペリジン若しくはＣ−結合モルホリン若しくはＣ−結合ピペラジンである。
【０１０５】
Ｑが−Ｃ0アルキル複素環である一態様において、１個若しくはそれ以上のＮ原子を含有する複素環基はＮにより結合されている。本態様は、尿素の窒素の１個が複素環内に埋め込まれている尿素を提供する。本態様の例は、限定されるものでないが、Ｎ−結合モルホリン若しくはＮ−結合ピペリジン若しくはＮ−結合ピペラジンを挙げることができ、前記Ｎ−結合ピペリジニル基は（Ｎ−メチル基若しくはＮ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3基のような付加的なＣ−若しくはＮ−置換基を場合によっては有する。一態様において、Ｑはピペリジニルとりわけ４−ヒドロキシピペリジニル、若しくは４−メチルピエラジニルのようなピペラジニルのような、窒素により結合されているヘテロシクリルである。
【０１０６】
一態様において、Ｑは、ヘテロシクリル基、例えば、具体的には、モルホリニル若しくはメチルとりわけ４−メチルにより場合によっては置換されているピペラジニル若しくはピペリジニルのような、Ｎにより結合されている窒素含有ヘテロシクリル基を表す。
【０１０７】
一態様において、Ｑは、−Ｃ1アルキル複素環、例えば、置換基（例えばメチルのようなＣ1-6アルキル置換基若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3のようなＣ1-6アルコキシ置換基）を場合によっては有するテトラヒドロピラニルメチルまたはＣ−若しくはＮ−結合ピペラジニルメチルである。付加的な例は、Ｃ−若しくはＮ−結合ピロリジニルメチル、または（２−オキソイミダゾリジニルメチルのようなＣ−若しくはＮ−結合オキソイミダゾリニルメチルを包含し、前記複素環は（Ｎ−メチル若しくはＮ−ＳＯ2ＣＨ3のような）置換基を場合によっては有する。
【０１０８】
一態様において、Ｑは、環が炭素により結合されているような−ＮＨヘテロシクロリル（ここで該ヘテロシクリルは式（Ｉ）の化合物について上で列挙された置換基の適切な一覧、例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキル、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノ、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6ヘテロアルキルから選択される０ないし３置換基を有し）、例えば２−ピペリジニル若しくは３−ピペリジニル若しくは４−ピペリジニル、とりわけ１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル若しくは１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）ピペリジン−４−イルを表す。
【０１０９】
一態様において、Ｑは−ＮＨＣ1-6アルキルヘテロシクリル、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、とりわけ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2モルホリン、−ＮＨ（ＣＨ2）3モルホリン若しくは−ＮＨ（ＣＨ2）4モルホリンのような窒素により結合されているものを表す。
【０１１０】
一態様において、Ｑは、−ＮＨＣ1-6アルキルＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（ここで該ヘテロシクリルは、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された置換基の適切な一覧、例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノ、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6ヘテロアルキルから選択される０ないし３置換基を有し）、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、とりわけ、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）−１−ピロリンジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）−１−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）−４−モルホリニル、若しくは、あるいは−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）−４−メチル−１−ピペラジニルのような−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ピペラジニルのような窒素により結合されているものを表す。
【０１１１】
一態様において、Ｑは、−ＮＨＣ1-4アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ1-3アルキルヘテロシクリル、例えば、とりわけモルホリニルが窒素により結合されている−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2モルホリニルのような窒素含有ヘテロシクリル基または窒素および／若しくは酸素含有ヘテロシクリルを表す。
【０１１２】
一態様において、Ｑは、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-6アルキルヘテロシクリル、例えば、とりわけ−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2モルホリン、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）3モルホリン若しくは−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）4モルホリンのような窒素により結合されている窒素含有ヘテロシクリル基を表す。
【０１１３】
一態様において、Ｑは、ＧがＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子である−Ｃ1-3アルキル−Ｇ−Ｃ1-3アルキル複素環であり、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、とりわけ１若しくは２個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、１若しくは２若しくは３個の基ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノおよびＣ2-8ジアルキルアミノのような、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基、例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノおよびＣ2-8ジアルキルアミノならびにＣ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている。適しては、Ｑは、−ＣＨ2Ｇ（ＣＨ2）2複素環、例えば−ＣＨ2Ｇ（ＣＨ2）2テトラヒドロピラニル；またはヘテロシクリルが窒素若しくは炭素により結合されている−ＣＨ2Ｇ（ＣＨ2）2モルホリニル；またはヘテロシクリルが窒素若しくは炭素により結合されておりかつさらなるＣ−若しくはＮ−置換基（例えばメチルのようなＣ1-6アルキル置換基若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3のようなＣ1-6アルコキシ置換基）を場合によっては有するＣＨ2Ｇ（ＣＨ2）2ピペラジニル；またはヘテロシクリルが窒素若しくは炭素により結合されている、例えば窒素により結合されている−ＣＨ2Ｇ（ＣＨ2）2ピロリジニル；あるいは例えばＮにより結合されておりかつ付加的なＣ−または（Ｎ−メチル若しくはＮ−ＳＯ2ＣＨ3のような）Ｎ−置換基を場合によっては有しかつＧがＯ若しくはＮＨである（２−オキソイミダゾリジニルのような）−ＣＨ2Ｇ（ＣＨ2）2オキソイミダゾリニルである。
【０１１４】
一態様において、ＧはＯである。
【０１１５】
一態様において、ＧはＮＨである。
【０１１６】
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和Ｃ1-10アルキル鎖であり、ここで前記鎖はＣ3-8カルボシクリル基により置換されており、かつ、前記アルキル鎖はオキソおよびハロゲンから選択される１個若しくはそれ以上（例えば１若しくは２個）の基により場合によっては置換されている。一態様において、前記Ｃ3-8カルボシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6ヘテロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基（例えば１、２若しくは３個の基）を有する。
【０１１７】
一態様において、Ｑは、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨシクロペンチル若しくは−ＮＨシクロヘキシルのような−ＮＨＣ3-6シクロアルキルを表す。
【０１１８】
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、最低１個の−Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキル置換基を有し、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる適切な置換基を場合によっては有する。
【０１１９】
一態様において、Ｃ5-6複素環は最低１個の−Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキル置換基を有し、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の適切な一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を場合によっては有する。
【０１２０】
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は最低１個のヒドロキシル置換基を有し、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の適切な一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を場合によっては有する。
【０１２１】
一態様において、Ｃ5-6複素環は最低１個のヒドロキシル置換基を有し、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の適切な一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を場合によっては有する。
【０１２２】
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、最低１個のＣ1-4モノおよび／若しくはＣ2-8ジアシルアミノ置換基を有し、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で定義された適切な一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を場合によっては有する。
【０１２３】
一態様において、Ｃ5-6複素環は最低１個のＣ1-4モノおよび／若しくはＣ2-8ジアシルアミノ置換基を有し、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で定義された適切な一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を場合によっては有する。
【０１２４】
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、最低１個のＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6ヘテロアルキル置換基を有し、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で定義された適切な一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を場合によっては有する。
【０１２５】
一態様において、Ｃ5-6複素環は最低１個のＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6ヘテロアルキル置換基を有し、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で定義された適切な一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を場合によっては有する。
【０１２６】
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は最低１個のＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル置換基を有し、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で定義された適切な一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を場合によっては有する。
【０１２７】
一態様において、Ｃ5-6複素環は最低１個のＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル置換基を有し、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で定義された適切な置換基から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を場合によっては有する。
【０１２８】
一態様において、Ｑは、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、１個のヒドロキシル置換基を有するピペリジニルのようなピペリジニル、１個のメチル置換基を有するピペラジニルのようなピペラジニル、若しくは１個のジメチルアミノ置換基を有するピロリジニルのようなピロリジニルを表す。該環は窒素のようなヘテロ原子により結合されうる。あるいは、該環は炭素により結合されうる。該置換基は、例えば、該環が該分子の残部に結合されている原子に関してパラであることができる。
【０１２９】
一態様において、Ｑのアルキル鎖フラグメントはいかなる任意の置換基も有しない。
【０１３０】
一態様において、アルキル鎖は飽和である。
【０１３１】
一態様において、アルキル鎖は非分枝状である。
【０１３２】
一態様において、Ｑのアルキル鎖フラグメントは１、２若しくは３個、例えば１若しくは２個、とりわけ１個の任意の置換基を有する。
【０１３３】
ヘテロ原子が、技術的に適切なように、一級、二級若しくは三級炭素、すなわちＣＨ3、−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ−基を置換しうることが、当業者に明らかであろう。
【０１３４】
一態様において、ｐは０若しくは２である。
【０１３５】
一態様において、ｐは１である。
【０１３６】
一態様において、開示の化合物は、フラグメントＱが
−ＣＨ2ＯＨ；
−ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、具体的には−ＣＨ2ＯＣＨ3；
−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3；
−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；
−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ3；
−ＣＨ2ＮＨＣＨ3若しくは−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2
−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3若しくは−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3；
−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3若しくは−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3；または
−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2
であるものを包含する。
【０１３７】
一態様において、開示の化合物は、式（Ｉ）中のフラグメント−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｑが
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、とりわけ−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3、具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ3；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣ1-3アルキル、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＨ3；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）Ｎ（ＣＨ3）2；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2ＮＨＣＨ3、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）2ＮＨＣＨ3；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）2ＯＣＨ3のような−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）2ＯＣ1-6アルキル、具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）3ＮＨＣ1-3アルキル、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）3ＮＨＣＨ3；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）3Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）3Ｎ（ＣＨ3）2；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣ1-3アルキル、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣＨ3；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＳＣＨ3、具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＳＣＨ3；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＳＯＣＨ3、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＳＯＣＨ3−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ［（ＣＨ2）2ＯＣＨ3］2、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ［（ＣＨ2）2ＯＣＨ3］2；
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2；
ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-7アルキルのような−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-9アルキル、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ3
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ1-5アルキル、および具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2；若しくは
−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3
により表されるものを包含する。
【０１３８】
一態様において、開示の化合物は、フラグメント−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｃ0-8アルキルヘテロシクリルが
−ＮＨＣ（Ｏ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（テトラヒドロピラニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（４−モルホリニル）若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）−（３−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（モルホリニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピロリジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（メチルピペラジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］のような−ＮＨＣ（Ｏ）−［（メトキシエチル）ピペラジニル］；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（２−オキソイミダゾリジニル）、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（オキソイミダゾリジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−（テトラヒドロピラニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−（４−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−（モルホリニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−（ピロリジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−（ピロリジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−（ピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−（ピペラジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−（４−メチルピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−（メチルピペラジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−［（メトキシアルキル）ピペラジニル］；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2−（４−モルホリニル）若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2−（３−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2−（モルホリニル）；および
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−（４−モルホリニル）若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−（３−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−（モルホリニル）
により表される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１３９】
フラグメントＱの一態様において、最低１個の炭素が−Ｏ、−Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖は、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−および−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−から選択されるリンカーである。これらのフラグメントは、上でフラグメントＱについて定義されたところのアリール基、ヘテロアリール基ヘテロシクリル基のようなアリール基、ヘテロアリール基ヘテロシクリル基若しくはＣ3-8シクロアルキル基中で場合によっては終端してもよい。
【０１４０】
一態様において、該開示は、式（ＩＡ）：
【０１４１】
【化２】
2016128489.tif 000003
【０１４２】
ここでＲ1、Ｒ2、Ａｒ、Ｌ、Ｒ3およびＱは上で定義されたとおりである、
の化合物に関する。
【０１４３】
式（ＩＡ）の化合物の一態様において、置換基−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｑは２若しくは３位にある。
【０１４４】
さらなる一態様において、該開示は、式（ＩＢ）：
【０１４５】
【化３】
2016128489.tif 000004
【０１４６】
ここでＲ1、Ｒ2、Ａｒ、Ｌ、Ｒ3およびＱは上で定義されたとおりである、
の化合物に関する
なお別の態様において、該開示は、式（ＩＣ）：
【０１４７】
【化４】
2016128489.tif 000005
【０１４８】
ここでＲ1、Ｒ2、Ａｒ、ＬおよびＲ3は上で定義されたとおりであり、ならびにｐは０、１若しくは２、とりわけ０若しくは２であり、ならびにｘは（２、３、４および５を包含する）１から６までの整数であり、ならびにｙは０若しくは（２、３および４を包含する）１から５までの整数であるが、但しｘおよびｙの総和が１ないし６のような１から８までの整数であり、例えばｘが１でありかつｙが１である、
の化合物に関する。
【０１４９】
一態様において、該開示は、式（ＩＤ）：
【０１５０】
【化５】
2016128489.tif 000006
【０１５１】
ここでＲ1、Ｒ2、Ａｒ、ＬおよびＲ3は上で定義されたとおりであり、
ｘは（２、３、４および５を包含する）１から６までの整数であり、ならびにｙは０若しくは（２、３および４を包含する）１から５までの整数であるが、但しｘおよびｙの総和は１から６までの整数であり、例えばｘが１でありかつｙが０である、
の化合物に関する。
【０１５２】
式（ＩＤ）の化合物の一態様において、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）xＯ（ＣＨ2）yＣＨ3により表されるフラグメントは−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3、具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3である。
【０１５３】
一態様において、該開示は、式（ＩＥ）：
【０１５４】
【化６】
2016128489.tif 000007
【０１５５】
ここでＲ1、Ｒ2、Ａｒ、Ｌ、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8は上で定義されたとおりである、
の化合物に関する。
【０１５６】
一態様において、該開示は、式（ＩＦ）：
【０１５７】
【化７】
2016128489.tif 000008
【０１５８】
ここでＲ1、Ｒ2、Ａｒ、ＬおよびＲ3は上で定義されたとおりであり、ならびにＸ2はＯ、ＣＨ2、ＮＨ、ＮＣＨ3若しくはＮＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を表す、
の化合物に関する。
【０１５９】
一局面において、その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含する式（ＩＧ）：
【０１６０】
【化８】
2016128489.tif 000009
【０１６１】
ここで、Ｒ1はヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2はＨ、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、若しくはＣ0-3アルキルＣ3-6シクロアルキルであり；
Ａｒはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されていることができ；
Ｘは、最低１個の窒素原子を含有しかつＯ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する５若しくは６員ヘテロアリール基であり；Ｑは
ａ）最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-10アルキル鎖であって、前記鎖が、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはＣ3-8シクロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基（例えば１、２若しくは３個）により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6ヘテロアルキルから選択される０ないし３置換基を有するが、
但し、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ0-8アルキルＣ5-6複素環、あるいは前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノおよびＣ2-8ジアルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはＣ2-8ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6ヘテロアルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により場合によっては置換されており、
から選択され；ならびに
ｐは０、１若しくは２である、
の化合物；
あるいはその製薬学的に許容できる塩
が提供される。
【０１６２】
一態様において、該開示は、式（ＩＨ）：
【０１６３】
【化９】
2016128489.tif 000010
【０１６４】
ここでＲ1、Ｒ2、Ａｒ、Ｒ3およびＱは上で定義されたとおりである、
の化合物に関する。
【０１６５】
さらなる一態様において、該開示は、式（ＩＪ）：
【０１６６】
【化１０】
2016128489.tif 000011
【０１６７】
ここでＲ1、Ｒ2、Ａｒ、Ｒ3およびＱは上で定義されたとおりである、
の化合物に関する。
【０１６８】
なお別の態様において、該開示は、式（ＩＫ）：
【０１６９】
【化１１】
2016128489.tif 000012
【０１７０】
ここでＲ1、Ｒ2、ＡｒおよびＲ3は上で定義されたとおりであり、ならびに
Ｚは、最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子により置換されている、飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ1-9アルキル鎖、
Ｃ0-7アルキルＣ5-6複素環であって、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノおよびＣ2-8ジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
を表す、
の化合物に関する。
【０１７１】
式（ＩＫ）の一態様において、Ｚは−ＯＣＨ3若しくは−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である。
【０１７２】
式（ＩＫ）の一態様において、Ｚは−ＳＯ2ＣＨ3である。
【０１７３】
式（ＩＫ）の一態様において、Ｚは−ＮＲAＲBであり、ここでＲAおよびＲBは例えばＺが−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2若しくは−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を表すような水素、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6アルコキシから独立に選択される。
【０１７４】
式（ＩＫ）の一態様において、Ｚは、ｎが０若しくは２のような０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）qＣＨ3である。
【０１７５】
式（ＩＫ）の一態様において、Ｚは−Ｃ5-6複素環［前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノおよびＣ2-8ジアルキルアミノから独立に選択される１、２若しくは３個の基により場合によっては置換されており］、例えば
モルホリニル（とりわけ窒素により結合されている）または
テトラヒドロピラニル、または
−ＣＨ3若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3により第二の窒素上で場合によっては置換されている（とりわけ窒素により結合されている）ピペラジニル
を表す。
【０１７６】
一態様において、該開示は式（ＩＬ）：
【０１７７】
【化１２】
2016128489.tif 000013
【０１７８】
ここでＲ1、Ｒ2、ＡｒおよびＲ3は上で定義されたとおりであり、かつ
Ｒ7'およびＲ8'は水素、Ｃ1-6アルキルを独立に表すか、または、
Ｒ7'およびＲ8'は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含んでなる５若しくは６員複素環を表し、前記複素環は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノおよびＣ2-8ジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
の化合物に関する。
【０１７９】
式（ＩＬ）の化合物の一態様において、基−ＮＲ7'Ｒ8'は−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3若しくはＮＨＣＨ2ＣＨ3を表す。
【０１８０】
式（ＩＬ）の化合物の一態様において、−ＮＲ7'Ｒ8'はモルホリニル若しくはピペラジニルを表す。
【０１８１】
代替の一態様において、該開示は、式（ＩＭ）：
【０１８２】
【化１３】
2016128489.tif 000014
【０１８３】
ここでＲ1、Ｒ2、ＡｒおよびＲ3は上で定義されたとおりであり、ならびに
ＨｅｔはＣ5-6複素環を表し、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された適切な置換基例えばハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノおよびＣ2-8ジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
の化合物に関する。
【０１８４】
式（ＩＭ）の化合物の一態様において、Ｈｅｔはモルホリニル若しくはテトラヒドロピラニルである。
【０１８５】
一態様において、該化合物は
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
でない。
【０１８６】
一態様において、該化合物は、その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含する
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド、若しくはその製薬学的に許容できる塩
である。
【０１８７】
一態様において、該化合物は、それらの全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含する、
メチル４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル尿素；Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
２−（３−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルフィニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルスルホニル）アセトアミド；
２−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
１−（４−（（３−メチルウレイドピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−エチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３，５，６−テトラデューテロ−４−（トリデューテロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ウレイドアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシアセトアミド）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）アセトアミド）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−モルホリノプロパンアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２，６−ジフルオロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−プロパン−２−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−フェニルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（３−ベンジルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
１−（４−（（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−（２−メトキシエチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−シクロペンチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−メチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
エチル２−（３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセテート；
４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
Ｎ−アセチル４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
２−（２−メトキシエトキシ）−１−（４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−メチルスルホニル−４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（３−メチルイソキサゾル−５−イル）メチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（１−メチル）ピペリジン−４−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）ピロリジン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチルモルホリン；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド；
１−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）−４−メチルピペラジン；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
１−メチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
１，１−ジメチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
１−シクロプロピル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
３−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）尿素；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸
若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩
である。
【０１８８】
化合物（Ｉ）の塩の例は、限定されるものでないがＨＣｌおよびＨＢｒ塩のような無機酸の酸付加塩ならびにメタンスルホン酸塩のような有機酸の付加塩を挙げることができる、全部の製薬学的に許容できる塩を包含する。
【０１８９】
本明細書の開示は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物に及ぶ。溶媒和物の例は水和物を包含する。
【０１９０】
開示の化合物は、指定される原子が天然に存在する若しくは天然に存在しない同位元素であるものを包含する。一態様において、同位元素は安定同位元素である。従って、開示の化合物は例えば重水素含有化合物などを包含する。
【０１９１】
本明細書に記述される化合物は１種若しくはそれ以上のキラル中心を包含することができ、そして、該開示は、ラセミ化合物、双方の鏡像異性体（例えばそれぞれ他の鏡像異性体を実質的に含まない）およびそれから生じる全部の立体異性体を包含するように広がる。一態様において、１種の鏡像異性体の形態は、対応する鏡像異性体の形態を実質的に含まない実質的に精製された形態で存在する。
【０１９２】
該開示はまた本明細書で定義される化合物の全部の多形の形態にも及ぶ。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【０１９４】
【化１４】
2016128489.tif 000015
【０１９５】
ここでＱは−ＮＨＲ＊（ここでＲ＊はＱフラグメントの残部である）でない、
の化合物を、式（ＩＩＩａ）：
【０１９６】
【化１５】
2016128489.tif 000016
【０１９７】
ここでＬＧ1は脱離基例えばクロロのようなハロゲンである、
と反応させることを含んでなる方法により製造し得る。
【０１９８】
ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＱがＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ＊である場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）：
【０１９９】
【化１６】
2016128489.tif 000017
【０２００】
の化合物と反応させることにより製造し得る。
【０２０１】
該反応は、適しては塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下で実施する。該反応は、適しては非プロトン性溶媒若しくは溶媒の混合物、例えばＤＣＭおよびＤＭＦ中で実施する。
【０２０２】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【０２０３】
【化１７】
2016128489.tif 000018
【０２０４】
ここでＲ1およびＲ2は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
の化合物を、式（ＶＩ）：
【０２０５】
【化１８】
2016128489.tif 000019
【０２０６】
ここでＬＧ2およびＬＧ3はそれぞれ独立に脱離基を表す（例えばＬＧ2およびＬＧ3は双方がイミダゾリルを表す）、
の化合物と反応させること、次いで、式（Ｖ）：
【０２０７】
【化１９】
2016128489.tif 000020
【０２０８】
ここでＡｒ、Ｌ、ＸおよびＲ3は式（Ｉ）の化合物について上で定義されている、
との反応により製造し得る。
【０２０９】
該反応は、適しては、化学的に感受性の基の適切な保護基および塩基例えばＤＩＰＥＡを使用して非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）中で実施する。
【０２１０】
とりわけ、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶａ）：
【０２１１】
【化２０】
2016128489.tif 000021
【０２１２】
ここでＲ1およびＲ2は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより製造し得る。
【０２１３】
該反応は、ジクロロメタンのような適する不活性溶媒中、ＤＩＰＥＡのような立体的に障害された塩基の存在下で実施しうる。
【０２１４】
ジクロロメタンのようなのような適する不活性溶媒中のＤＩＰＥＡ。
【０２１５】
Ｒ2がヒドロキシアルキルである式（Ｉ）の化合物は、（ヒドラジニルフェニル）アルカン酸を例えばＲ1Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＮのようなアルカノイルアセトニトリルと反応させることにより製造しうる。該カップリングは、エタノールのようなアルコール溶媒およびＨＣｌのような無機酸の存在下、次いでＴＨＦのような溶媒中での水酸化リチウムでの処理で遂げることができる。ヒドロキシアルキルを含んでなる置換基Ｒ2は、適する溶媒例えばＴＨＦ中でボランを使用する還元により暴露されて、Ｒ2がヒドロキシル化アルキルである式（ＩＶ）の化合物を提供しうる。該ヒドロキシルをその後例えばシリルエーテルとして保護することができ、そして（ＩＶ）を本節の別の場所に記述される経路の１つを完遂して、Ｒ2が保護されたヒドロキシアルキル基である式（Ｉ）の化合物を生成しうる。該ヒドロキシルは、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムでのシリル基の切断により暴露し得る。
【０２１６】
Ｒ1がヒドロキシル化アルキル種である式（Ｉ）の化合物は、すぐ上で記述されたものに類似の条件を使用する保護されたベンジルオキシアルカノイルアセトニトリルアリールヒドラジンを反応させることにより製造しうる。
【０２１７】
式（ＩＶａ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下にホスゲン、またはジホスゲン若しくはトリホスゲンのようなホスゲン同等物と反応させることにより製造し得る。式（ＩＶａ）の化合物は一般に反応性中間体であり、そして単離することができかつその後の変換で直接使用しうるか、若しくはその場で生成される一過性中間体であることができかつ単離を伴わず使用しうることが、当業者により理解されるであろう。
【０２１８】
より具体的には、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶｂ）：
【０２１９】
【化２１】
2016128489.tif 000022
【０２２０】
ここでＬＧ2は上で定義されたとおりである、
の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより製造しうる。
【０２２１】
該反応は、ジクロロメタンのような適する不活性溶媒中、ＤＩＰＥＡのような立体的に障害された塩基の存在下で実施しうる。
【０２２２】
（ＩＶｂ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物をＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより製造し得る。式（ＩＶｂ）の化合物が、単離されない一過性中間体を包含する中間体でありうることが、当業者により理解されるであろう。
【０２２３】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【０２２４】
【化２２】
2016128489.tif 000023
【０２２５】
ここでＡｒ、Ｌ、ＸおよびＲ3は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
の化合物の、例えば炭素上に支持される白金のような触媒の存在下での水素化による還元により製造しうる。
【０２２６】
該反応は、適しては極性のプロトン性溶媒若しくは溶媒の混合物（例えばメタノールおよび酢酸）中で実施する。
【０２２７】
あるいは、ＬがＯである式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）：
【０２２８】
【化２３】
2016128489.tif 000024
【０２２９】
ここでＰ1、Ｐ2およびＰ3は保護基でありかつＲ3'は保護基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3のようなアセチル、若しくは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたところのＲ3である、
の化合物を脱保護することにより製造しうる。
【０２３０】
Ｌが上で定義されたところの−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）m若しくは（ＣＨ2）nＯＲbを表し、ｎが０でありかつリンカーＬが最低１個の−ＣＨ2−を含有する式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）若しくは（ＶＩＩＩｂ）：
【０２３１】
【化２４】
2016128489.tif 000025
【０２３２】
またはそれらの類似物、ならびにｍ、ＸおよびＲbは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、ならびにＲ3'は保護基若しくは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたところのＲ3である、
の化合物の、式（ＩＸ）若しくは（Ｘ）：
【０２３３】
【化２５】
2016128489.tif 000026
【０２３４】
ここで化合物（ＩＸ）および（Ｘ）は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたところの任意の置換基を有してよい、
の化合物との反応により製造しうる。
【０２３５】
該反応は、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下のようなミツノブ条件下で実施しうる。該反応は、適しては極性の非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、とりわけ無水テトラヒドロフラン）中で実施する。
【０２３６】
代替の一方法において、Ａｒ、ＬおよびＸが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである式（Ｖ）のある種の化合物は、式（ＸＩ）：
【０２３７】
【化２６】
2016128489.tif 000027
【０２３８】
若しくはカルバメートのようなその保護された誘導体［ここでＡｒ、ＬおよびＸは上で定義されたとおりでありかつＬＧ4はクロロのような脱離基を表す（とりわけＬが０を表す場合）］、
の化合物を、例えば窒素雰囲気下、ＴＨＦのような無水不活性溶媒および適するパラジウム触媒の存在下に、アミド化試薬、例えばカルバメート（ＸＩＩ）：
【０２３９】
【化２７】
2016128489.tif 000028
【０２４０】
ここでＰ3およびＲ3は上で定義されたとおりである、
と反応させること、次いで例えばジクロロメタンおよびＴＦＡを使用する元のおよび新たに導入されたの双方の保護されたアミンの脱保護により製造しうる。
【０２４１】
一態様において、化合物式（ＸＩＩ）は
【０２４２】
【化２８】
2016128489.tif 000029
【０２４３】
である。
【０２４４】
ＬがＯによりＸに結合されている、例えばＬが上で定義されたところの−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）m若しくはＲaＯ（ＣＨ2）mを表し、ｍが０である式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
【０２４５】
【化２９】
2016128489.tif 000030
【０２４６】
の化合物、
若しくは、例えば遊離アミンがカルバメートとして保護されており、Ａｒは上で定義されたとおりでありかつＬ＊およびＯＨは一緒になってＬを表す（とりわけＬ＊はアルキレン若しくは結合を表す）その保護された誘導体
を、式（ＸＩＶ）：
【０２４７】
【化３０】
2016128489.tif 000031
【０２４８】
ここでＸは上で定義されたとおりでありかつＬＧ4はクロロのような脱離基を表し、およびＬＧ5はフルオロのような脱離基を表す、
の化合物と反応させることにより製造しうる。
【０２４９】
該反応はＤＭＦのような極性の非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で実施しうる。
【０２５０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）：
【０２５１】
【化３１】
2016128489.tif 000032
【０２５２】
ここで遊離アミンは例えばカルバメートとして適して保護されており、かつ、Ａｒは上で定義されたとおりであり、およびＬは上で定義されたところの−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）mを表し、ｎは２でありかつｍは０である、
の化合物から、９−ＢＢＮのような試薬でのヒドロホウ素化反応、次いで水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で過酸化水素を使用する酸化により製造しうる。
【０２５３】
式（ＸＶ）の化合物は、Ａｒが上で定義されたとおりでありかつ遊離アミンが例えばカルバメートとして適して保護されている式（ＸＶＩＩ）の化合物を介して、式（ＸＶＩ）の化合物からの２段階の変換で製造しうる。
【０２５４】
【化３２】
2016128489.tif 000033
【０２５５】
ＴＨＦのような不活性溶媒中でのｎ−ブチルリチウムのような塩基での式（ＸＶＩ）の化合物の処理、次いでＤＭＦの付加は式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供する。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で臭化メチルトリフェニルホスホニウムから生成されるイリドのようなその場で生成されるウィッティッヒ試薬との反応によるようなオレフィン化段階により、式（ＸＶ）の化合物に変換しうる。一般に、該反応は、−７８℃のような低温で不活性溶媒例えばＴＨＦ中および窒素のような不活性雰囲気下で実施することができる。
【０２５６】
Ｑが−ＣＨ2Ｖ’により−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）に結合されており、Ｖ’がＮ、Ｏ若しくはＳから選択されるヘテロ原子である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
【０２５７】
【化３３】
2016128489.tif 000034
【０２５８】
ここでＲ1、Ｒ2、Ａｒ、Ｌ、Ｘ、ＮＲ3は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、およびＬＧ6は脱離基例えばクロロのようなハロゲンを表す、
の化合物での式（ＸＶＩＩＩ）：
【０２５９】
【化３４】
2016128489.tif 000035
【０２６０】
ここでＨは水素を表し、Ｖ’はＮ、ＮＨ、Ｏ若しくはＳから選択されるヘテロ原子を表し、およびｑはＱの残余の部分を表す（すなわち−ＣＨ2Ｖ’−ｑ＝Ｑ）、
の化合物との求核置換反応から構成される方法により製造し得る。
【０２６１】
該反応は、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、立体的に障害された塩基例えばＤＩＰＥＡの存在下で実施しうる。
【０２６２】
式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩ）：
【０２６３】
【化３５】
2016128489.tif 000036
【０２６４】
ここでＬＧ6は式（ＩＩａ）の化合物について上で定義されており、また、ＬＧ7は脱離基例えばクロロのようなハロゲンである、
の化合物と反応させることにより製造しうる。
【０２６５】
該反応は、例えば、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、立体的に障害された塩基例えばＤＩＰＥＡの存在下で実施しうる。
【０２６６】
ＱがＮＨ−（ＣＨ2）d−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8である式（Ｉ）の化合物は、ＥＤＣのようなカップリング試薬を使用する、（ＩＩｂ）：
【０２６７】
【化３６】
2016128489.tif 000037
【０２６８】
ここでＲ1、Ｒ2、Ａｒ、Ｌ、ＸおよびＲ3 9は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、ならびにｄは（１ないし４のような）整数１ないし５である、
とアミンＲ8ＮＨ2の間のアミドカップリングから構成される方法により製造し得る。
【０２６９】
式（ＩＩｂ）の化合物は、ＱがＮ−（ＣＨ2）p−ＣＯ2Ｅｔである式（ＩＩＩｂ）のイソシアネートと化合物（ＩＩ）の反応、次いで例えばＴＨＦ中の水性水酸化リチウムを使用する生じるエチルエステル生成物の加水分解により合成し得る。
【０２７０】
該反応は、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、立体的に障害された塩基例えばＤＩＰＥＡの存在下で実施しうる。
【０２７１】
ＱがＮＲ7Ｒ8である式（Ｉ）の化合物は、アミンＲＲ’ＮＨと式（ＩＩｃ）：
【０２７２】
【化３７】
2016128489.tif 000038
【０２７３】
ここでＲ1、Ｒ2、Ａｒ、ＸおよびＲ3は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、ならびにＬＧ2は２−イソプロペニルオキシのような脱離基である、
の化合物の間の反応から構成される方法により製造し得る。
【０２７４】
式（ＩＩｃ）の化合物は、ＤＩＰＥＡのような障害された塩基の存在下でのクロロギ酸イソプロペニルのような式（ＶＩ）の化合物と化合物（ＩＩ）の反応により合成し得る。
【０２７５】
該反応は、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、立体的に障害された塩基例えばＤＩＰＥＡの存在下で実施しうる。
【０２７６】
本発明の多様な態様への到達手段を提供する広範な合成の有用性の中間体の種類の製造法および包括的経路を下に要約する（スキーム１ないし１６）。
【０２７７】
中間体ａにより表されるアミノピリジン構成要素の製造のための合成アプローチを下に概説し（スキーム１）、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＬは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである。
【０２７８】
【化３８】
2016128489.tif 000039
【０２７９】
Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、商業的に入手可能な化合物からの中間体ｂおよび中間体ｃにより表される活性化されたアミノピラゾールの製造法を、下に具体的に説明する（スキーム２）。
【０２８０】
【化３９】
2016128489.tif 000040
【０２８１】
Ｌがその中でＯ（ＣＨ2）nを表す中間体ｄおよび中間体ｅにより表される化合物への製造経路を下に示す（スキーム３）：
【０２８２】
【化４０】
2016128489.tif 000041
【０２８３】
Ｌがその中でＯを表す中間体ｄおよび特定のジアミン中間体ｅ１により表される属の化合物を製造するために利用しうる方法論を下に要約する（スキーム４）。
【０２８４】
【化４１】
2016128489.tif 000042
【０２８５】
Ｒ1、Ｒ2およびＬが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、ＡｒがナフチルでありかつＸがピリジニルである中間体ｆにより表される化合物の製造法を下に概説する（スキーム５）。
【０２８６】
【化４２】
2016128489.tif 000043
【０２８７】
ＬおよびＲ3が式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、Ａｒがナフチルであり、ＸがピリジニルでありかつＱがＮＲＲ’である中間体ｇにより表される化合物の包括的製造方法を下に要約する（スキーム６）。
【０２８８】
【化４３】
2016128489.tif 000044
【０２８９】
Ｌ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、ＡｒがナフチルでありかつＸがピリジニルである、中間体ｈおよび中間体ｊにより表される化合物の製造法を下に要約する（スキーム７）。
【０２９０】
【化４４】
2016128489.tif 000045
【０２９１】
上に本明細書に記述される中間体から、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、ＡｒがナフチルでありかつＸがピリジニルである該開示の例は、下に示される変換に従って製造しうる（スキーム８ａ−ｆ）。下に開示される特定の経路（スキーム８ｂおよび８ｃ）は、ＮＨＲ若しくはＮＲＲ’がＱを表しかつＱがＮＨＣ（Ｏ）と一緒になって尿素を形成する式（Ｉ）の化合物の例を提供する。
【０２９２】
【化４５】
2016128489.tif 000046
【０２９３】
【化４６】
2016128489.tif 000047
【０２９４】
【化４７】
2016128489.tif 000048
【０２９５】
類似の方法を使用して、ＡｒがフェニルでありかつＸが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物を製造しうる。
【０２９６】
ＡｒがナフチルでありかつＸがピリジニルであり、およびフラグメントＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｑがグリシンアミド誘導体である式（Ｉ）の化合物の一般的製造方法を下に提供する（スキーム９）。
【０２９７】
【化４８】
2016128489.tif 000049
【０２９８】
類似の方法を使用して、ＡｒがフェニルでありかつＸが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物を製造しうる。
【０２９９】
ＡｒがナフチルでありかつＸがピリジニルであり、およびフラグメントＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＱがＮ−アシルグリシンアミド誘導体である式（Ｉ）の化合物を製造するための合成アプローチを下に提供し（スキーム１０）、ここでＬＧは脱離基でありかつＲＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2はＱである。
【０３００】
【化４９】
2016128489.tif 000050
【０３０１】
類似の方法を使用して、ＡｒがフェニルでありかつＸが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物を製造しうる。
【０３０２】
フラグメントＸＮＨＲ3が２−アミノピリミジニル若しくは４−アミノピリミジニルを表す式（Ｉ）の化合物の例の製造に必要とされる付加的な中間体の生成に適する合成経路を下に開示する。
【０３０３】
ＡｒがナフチルでありかつＬがＯであり、およびフラグメントＸ−ＮＨＲ3が２−アミノピリミジニルである、フラグメントＨ2Ｎ−Ａｒ−Ｌ−Ｘ−ＮＨＲ3の合成方法を下に概説する（スキーム１１）。
【０３０４】
【化５０】
2016128489.tif 000051
【０３０５】
ＡｒがナフチルでありかつＬがＯであり、およびフラグメントＸ−ＮＨＲ3が４−アミノピリミジニルであるフラグメントＯ2Ｎ−Ａｒ−Ｌ−Ｘ−ＮＨＲ3の製造手順を下に開示する（スキーム１２）。
【０３０６】
【化５１】
2016128489.tif 000052
【０３０７】
ＡｒがフェニルでありかつＬがＯであり、およびフラグメントＸ−ＮＨＲ3が４−アミノピリミジニルであるフラグメントＯ2Ｎ−Ａｒ−Ｌ−Ｘ−ＮＨＲ3の製造手順を下に開示する（スキーム１３）。
【０３０８】
【化５２】
2016128489.tif 000053
【０３０９】
フラグメントＸ−ＮＨＲ3がアミノピリミジニル基でありかつＬがＯ以外のリンカーである、属Ｈ2Ｎ−Ａｒ−Ｌ−Ｘ−ＮＨＲ3およびＯ2Ｎ−Ａｒ−Ｌ−Ｘ−ＮＨＲ3の出発原料は、上で示されたものに類似の方法により製造し得る。
【０３１０】
ＬおよびＲ3が式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、ＡｒがナフチルでありかつフラグメントＸＮＲ3が２−アミノピリミジニル［Ｙ’＝ＣＨ；Ｘ’＝Ｎ］若しくは４−アミノピリミジニル［Ｙ’＝Ｎ；Ｘ’＝ＣＨ］のいずれかであり、およびＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｑが一緒になってアミドを表す、中間体ｋにより表される化合物の包括的製造方法を下に要約する（スキーム１４）。
【０３１１】
【化５３】
2016128489.tif 000054
【０３１２】
ＬおよびＲ3が式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、ＡｒがナフチルでありかつフラグメントＸＮＲ3が２−アミノピリミジニル［Ｙ’＝ＣＨ；Ｘ’＝Ｎ］若しくは４−アミノピリミジニル［Ｙ’＝Ｎ；Ｘ’＝ＣＨ］のいずれかであり、およびＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｑが一緒になって尿素を表す、中間体ｍにより表される類似構造は、下に具体的に説明される方法により到達可能である（スキーム１５）。
【０３１３】
【化５４】
2016128489.tif 000055
【０３１４】
Ｒ1、Ｒ2が式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、ＡｒがナフチルでありかつＬがＯであり、およびフラグメントＸＮＲ3が２−アミノピリミジニルでありかつＲ3がＨである、中間体ｎにより表される化合物は、下に具体的に説明される方法により製造しうる（スキーム１６）。
【０３１５】
【化５５】
2016128489.tif 000056
【０３１６】
Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、ＡｒがナフチルでありかつＬがＯＣＨ2であり、およびフラグメントＸＮＲ3が２−アミノピリミジニルでありかつＲ3がＨである、中間体ｐにより表される化合物は、下に開示されるとおり製造しうる（スキーム１７）。
【０３１７】
【化５６】
2016128489.tif 000057
【０３１８】
上に本明細書に記述される中間体から、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、Ａｒがナフチルであり、ならびにフラグメントＸＮＨＲ3が２−アミノピリミジニル若しくは４−アミノピリミジニルを表す該開示の例は、下に示される変換に従って製造しうる（スキーム１８ａ−ｄ）。下に開示される特定の経路（スキーム１８ｃおよび１８ｄ）は、ＮＨＲ若しくはＮＲＲ’がＱを表しかつＱがＮＨＣ（Ｏ）と一緒になって尿素を形成する式（Ｉ）の化合物の例を提供する。
【０３１９】
【化５７】
2016128489.tif 000058
【０３２０】
【化５８】
2016128489.tif 000059
【０３２１】
【化５９】
2016128489.tif 000060
【０３２２】
【化６０】
2016128489.tif 000061
【０３２３】
類似の方法を使用して、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、フラグメントＸＮＨＲ3が２−アミノピリミジニル若しくは４−アミノピリミジニルを表し、ならびにＮＨＲ若しくはＮＲＲ’がＱを表しかつＱがＮＨＣ（Ｏ）と一緒になって尿素を形成し、ならびにＡｒがフェニルを表す式（Ｉ）の化合物を製造しうる。
【０３２４】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ）および（ＸＩＸ）の化合物、ならびにスキーム中で具体的に説明されるある種の他の化合物は、商業的に入手可能であるか、若しくは既知であるか、または新規でありかつ慣習的方法により容易に製造し得るかのいずれかである。例えば、Ｒｅｇａｎ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、４６７６−４６８６、第ＷＯ  ００／０４３３８４号明細書、第ＷＯ  ２００７／０８７４４８号明細書および第ＷＯ  ２００７／０８９５１２号明細書を参照されたい。
【０３２５】
保護基は、該方法が効率的であることを確実にするために、上述された反応の１種若しくはそれ以上の間に化学的に感受性の基を保護するのに必要とされうる。従って、所望の若しくは必要な場合は、中間体化合物を慣習的保護基の使用により保護しうる。保護基およびそれらの除去のための手段は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃにより刊行された、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”；第４版、２００６、ＩＳＢＮ−１０：０４７  １６９７５４０に記述されている。
【０３２６】
実験の節
略語
ＡｃＯＨ                  氷酢酸
Ａｋｔ                    タンパク質キナーゼＢ
ＡＴＣＣ                  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌ
ｌｅｃｔｉｏｎ
ａｑ                      水性
Ａｃ                      アセチル
ＡＴＰ                    アデノシン−５’−三リン酸
ＢＡＬＦ                  気管支肺胞洗浄液
９−ＢＢＮ                ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ                    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ                      ｂｒｏａｄ
ＢＳＡ                    ウシ血清アルブミン
ＣａｔＣａｒｔ(R)          触媒カートリッジ
ＣＣＩＤ50                ５０％細胞培養物感染用量
ＣＤＩ                    １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＣＦＣ                    クロロフルオロカーボン
ＣＯＰＤ                  慢性閉塞性肺疾患
ＣＰＥ                    細胞変性効果
ｄ                        二重項
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                  アザジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ                Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ                  ダルベッコ変法イーグル培地
ｄ−Ｕ９３７              分化Ｕ９３７細胞
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
Ｅ．ｃｏｌｉ              大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）
ＥＤＡＣ．ＨＣｌ          １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド
ＥＬＩＳＡ                酵素結合免疫吸着検定法
（ＥＳ+）                 エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード
Ｅｔ                      エチル
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＦＣＳ                    ウシ胎児血清
ＨＦＣ                    ヒドロフルオロカーボン
ＨＦＣ−１３４ａ          テトラフルオロエタン
ＨＦＣ−２２７            ヘプタフルオロプロパン
ＨＩＶ                    ヒト免疫不全ウイルス
ＨＯＢｔ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＡ                    英国健康保護庁（Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｔｅｃｔ  Ａｇｅｎ
ｃｙ）
ｈｒ                      時間（１若しくは複数）
ＨＲＰ                    ワサビペルオキシダーゼ
ＨＲＶ                    ヒトライノウイルス
ＩＣ50                    ５０％阻害濃度
ｉ．ｎ．                  鼻内
ｉ．ｐ．                  腹腔内
ＪＮＫ                    ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ
ＬＰＳ                    リポ多糖
ＫＨＭＤＳ                ヘキサメチルジシラザンカリウム
ＫＤ                      ノックダウン
（Ｍ＋Ｈ）+               プロトン化分子
ＭＡＰＫ                  マイトジェンタンパク質活性化プロテインキナーゼ
ＭＤＣＫ                  メイディン・ダービーイヌ腎臓細胞
Ｍｅ                      メチル
ＭＥＫ                    Ｍａｐ−ｅｒｋキナーゼ
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＨｚ                    メガヘルツ
ｍｉｎ                    分（１若しくは複数）
ＭＭＡＤ                  質量平均径（ｍａｓｓ  ｍｅａｎ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）
ＭＯＩ                    感染多重度
Ｍｔｔ                    最大耐性試験（ｍａｘｉｍｕｍ  ｔｏｌｅｒａｔｉｏｎ  ｔ
ｅｓｔ）
ＭＴＴ                    臭化３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５
−ジフェニルテトラゾリウム
ｍ／ｚ：                  質量対電荷比
ＮＭＰ                    １−メチルピロリジン−２−オン（Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン）
ＮＭＲ                    核磁気共鳴（分光法）
ＯＤ                      光学密度
ＯＸＯＮＥ(R)             ペルオキシ一硫酸カリウム
ＰＢＳ                    リン酸緩衝生理的食塩水
Ｐｄ2（ｄｂａ）3          トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＩ３  Ｋ                ホスホイノシチド３−キナーゼ
Ｐｆｕ                    プラーク形成単位
ＰＭＡ                    ホルボールミリステートアセテート
ｐＭＤＩ                  加圧式定量噴霧式吸入器
ＰＰｈ3                   トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ(R)             （ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ                        四重項
Ｒ−ＥＣ50：              相対的ＥＣ50  ５０％有効濃度値
ＲＳＶ：                  ＲＳウイルス
ＲＴ                      室温
ＲＰ  ＨＰＬＣ            逆相高速液体クロマトグラフィー
ｓ                        一重項
ＳＣＸ                    固体支持陽イオン交換（樹脂）
ＳＤＳ                    ドデシル硫酸ナトリウム
ｓｉＲＮＡ                小分子干渉ＲＮＡ
ｔ                        三重項
ＴＣＩＤ50                ５０％組織培養物感染用量
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＭＢ                    ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＴＮＦα                  腫瘍壊死因子α
ＴＰＣＫ                  Ｌ−１−トシルアミド−２−フェニルエチルクロロメチルケ
トン
ＷＢ                      洗浄緩衝液
キサントホス              ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル
キサンテン
【０３２７】
化合物実施例
本実施例の中間体に与えられる標号（ｌａｂｅｌ）は、該記述の他の部分の中間体に与えられる標号に依存しない。
【０３２８】
一般的手順
全部の出発原料および溶媒は商業的供給源から得たか若しくは文献の引用に従って製造したかのいずれかであった。有機溶液は慣例に硫酸マグネシウムで乾燥した。水素化は述べられる条件下でＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅフロー反応器で実施した。ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入しそして使用前に１Ｍ塩酸で処理した。別の方法で述べられない限り、精製されるべき反応混合物は最初にＭｅＯＨで希釈しかつ数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液をＳＣＸに直接負荷しかつＭｅＯＨで洗浄した。所望の物質をその後ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3で洗浄することにより溶出した。カラムクロマトグラフィーは、示される量を使用して、充填済みシリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μＭ）カートリッジで実施した。
【０３２９】
調製的逆相高速液体クロマトグラフィー：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）、２１５ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する１０ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する流速２８ｍＬ／ｍｉｎ。勾配情報：０．０〜０．５ｍｉｎ：９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．５〜７．０ｍｉｎ；９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；７．０〜７．９ｍｉｎ：５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；７．９〜８．０ｍｉｎ：９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻す；８．０〜１０．０ｍｉｎ：９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持。
【０３３０】
分析方法
逆相高速液体クロマトグラフィーは下述される２方法の一方により実施した。
【０３３１】
方法１：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）若しくはＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する７ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１  酸性）若しくはＮＨ3（方法１  塩基性）いずれかを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配を用いて溶出する流速２．５ｍＬ／ｍｉｎ。勾配情報：０．０〜０．１ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．１〜５．０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；５．０〜５．５ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；５．５〜５．６ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を３．５ｍＬ／ｍｉｎに増大；５．６〜６．６ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬ／ｍｉｎ；６．６〜６．７５ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻す、流速３．５ｍＬ／ｍｉｎ；６．７５〜６．９ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬ／ｍｉｎ；６．９〜７．０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ／ｍｉｎに低減。
【０３３２】
方法２：４０℃のＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８カラム、１．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）；２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する４ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する流速２．５〜４．５ｍＬ／ｍｉｎ。勾配情報：０〜３．００ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；３．００〜３．０１ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を４．５ｍＬ／ｍｉｎに増大；３．０１〜３．５０ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；３．５０〜３．６０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻す、流速を３．５０ｍＬ／ｍｉｎに低減；３．６０〜３．９０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持；３．９０〜４．００ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ／ｍｉｎに低減。
【０３３３】
1Ｈ  ＮＭＲ分光法は、内部参照標準として残留未重水素化溶媒を使用してＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ分光計で実施した。
【０３３４】
中間体Ａ：１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素。
【０３３５】
【化６１】
2016128489.tif 000062
【０３３６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロナフタレン−１−オール（２）（５．１７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１０．７５ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン−４−メタノール（１）（５．０９ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃でＤＩＡＤ（８．０７ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴで一夜攪拌し、そして揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）から摩砕し、そして濾過により収集しかつＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）からの第二の摩砕が、２−アミノ−４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（３）（４．５４ｇ、５６％）を黄色固形物：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０３３７】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２００ｍＬ）の混合物中の（３）（４．５０ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（２．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）を通過させ、そして揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3溶液で溶出するＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そして溶媒を真空中で除去して、２−アミノ−４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（４）（３．８２ｇ、９４％）を紫色固形物：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０３３８】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＣＤＩ（４．１８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５）（第ＷＯ  ２００／００４３３８４号明細書）（５．９１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で４０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。生じる溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌し、その後窒素下で２−アミノ−４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（４）（３．８０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を一夜攪拌し、そして揮発性物質を真空中で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ）；ＤＣＭ中０ないし６％ＭｅＯＨで溶出する、により精製して、標題化合物、中間体Ａを灰白色固形物（４．２７ｇ、６３％）：ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【実施例１】
【０３３９】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド：
【０３４０】
【化６２】
2016128489.tif 000063
【０３４１】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１、１１ｍＬ）中の中間体Ａ（５２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に塩化メトキシアセチル（９２μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１ｈｒ攪拌した後にさらなるＤＩＰＥＡ（１８４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）および塩化メトキシアセチル（９２μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を順次添加し、そして攪拌を１ｈｒ継続した。ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3溶液（４０ｍＬ）の添加後に該混合物を１５ｍｉｎ攪拌しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）；ＤＣＭ中０ないし６％ＭｅＯＨで溶出する、により精製して、標題化合物、実施例１を白色固形物（２８６ｍｇ、４９％）：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、４．０８（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３５（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０２（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２】
【０３４２】
メチル４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル尿素：
【０３４３】
【化６３】
2016128489.tif 000064
【０３４４】
無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸メチル（１４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで７２ｈｒ攪拌させた。ピリジンを真空中で除去し、そして残渣をＤＣＭ（３．０ｍＬ）とともに摩砕した。濾過が標題化合物、実施例２を灰白色粉末、（３６ｍｇ、４５％）：ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７４（３Ｈ、ｄ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．５４−７．６４（４Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．３６（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３】
【０３４５】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド：
【０３４６】
【化６４】
2016128489.tif 000065
【０３４７】
未希釈（ｎｅａｔ）ＤＭＦ（２滴）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−２Ｈ−４−カルボン酸および塩化オキザリル（２１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そして生じる溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該溶液を真空中で蒸発させて無色油状物を生じ、これをＤＣＭ（１．０ｍＬ）に再溶解し、そしてＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８４μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に一滴ずつ添加した。攪拌を１８ｈｒ継続した。該反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ3（２０ｍＬ）中で３０ｍｉｎ攪拌し、真空中で蒸発させ、シリカに前吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例３を淡褐色固形物（１８ｍｇ、２８％）：ｍ／ｚ  ６３３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、１．５７−１．７２（４Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．７５（１Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｍ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．２７−８．３３（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、１０．５０（１Ｈ、ｓ）。
【実施例４】
【０３４８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド：
【０３４９】
【化６５】
2016128489.tif 000066
【０３５０】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（５０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メトキシプロピオン酸（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そして生じる黄色溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該溶液をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６７μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に一滴ずつ添加した。攪拌を一夜継続した。該反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ3（２０ｍＬ）中で攪拌し、真空中で蒸発させ、シリカに前吸着し、そしてカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例４を無色固形物（１８ｍｇ、３０％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｄ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、４．０２（１Ｈ、ｑ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３７（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０６（１Ｈ、ｓ）。
【実施例５】
【０３５１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド：
【０３５２】
【化６６】
2016128489.tif 000067
【０３５３】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（３８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メトキシプロピオン酸（３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そして生じる溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該溶液をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に０℃で一滴ずつ添加した。攪拌をさらなる４８ｈｒ継続した。該反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ3（２０ｍＬ）に注ぎかつ１ｈｒ攪拌し、そして真空中で蒸発させて黄色残渣を生じた。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）が標題化合物、実施例５を淡桃色固形物（３９ｍｇ、４３％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｄ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、４．０２（１Ｈ、ｑ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３７（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０９（１Ｈ、ｓ）。
【実施例６】
【０３５４】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド：
【０３５５】
【化６７】
2016128489.tif 000068
【０３５６】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のメタンスルホニル酢酸（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および塩化オキザリル（２９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＤＭＦ（１滴）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該溶液をＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１  ｖ／ｖ、１．１ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に一滴ずつ添加し、そして攪拌を１８ｈｒ継続した。該反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ3（２．０ｍＬ）とともに攪拌しかつ真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸでの捕捉および遊離にかけて、標題化合物、実施例６を淡黄色固形物（１１ｍｇ、１８％）：ｍ／ｚ  ６４１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、４．４４（２Ｈ、ｓ）、５．４０（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３３（２Ｈ、重なるｍ）、８．３９（１Ｈ、ｄｄ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．９８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例７】
【０３５７】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド：
【０３５８】
【化６８】
2016128489.tif 000069
【０３５９】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１  ｖ／ｖ、１．１０ｍＬ）中の中間体Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の塩化アセトキシアセチル（３９μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。該反応混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌し、そしてその後ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3（３．０ｍＬ）を添加しかつ攪拌を１８ｈｒ継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例７を淡橙色固形物（２４ｍｇ、２８％）：ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｄ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、５．７７（１Ｈ、ｔ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３２（１Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．７５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例８】
【０３６０】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド：
【０３６１】
【化６９】
2016128489.tif 000070
【０３６２】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（１２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（９５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。該反応混合物をその後ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして１８ｈｒ攪拌した。ＭｅＯＨ中アンモニア溶液（７Ｍ、１ｍＬ）を添加しそして該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により２回精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６）を灰白色固形物（３０ｍｇ、２８％）：ｍ／ｚ  ６２０（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０３６３】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）中のカルバメート（６）（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０ｍｉｎ攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして生じる残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、標題化合物、実施例８を淡褐色固形物（２０ｍｇ、８９％）：ｍ／ｚ  ６２０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２５（６Ｈ、ｓ）、１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６２（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．２９−８．３４（３Ｈ、重なるｍ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例９】
【０３６４】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド：
【０３６５】
【化７０】
2016128489.tif 000071
【０３６６】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−メチル−Ｌ−アラニン（１１７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ(R)（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に中間体Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。該反応混合物を５５℃に加熱しかつ１８ｈｒ攪拌し、そしてＲＴに冷却しかつ水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しかつ真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製した。生じる不純な生成物をＳＣＸ捕捉および遊離により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（７）を褐色固形物（２５ｍｇ、２３％）：ｍ／ｚ  ７０６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０３６７】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）中のカルバメート（７）（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０ｍｉｎ攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして生じる残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４ｇ、ＭｅＯＨ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、標題化合物（実施例９）を灰白色固形物（１３ｍｇ、５７％）：ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２０（３Ｈ、ｄ）、１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２０（１Ｈ、ｑ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３１（１Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、８．３６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）。
【実施例１０】
【０３６８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド：
【０３６９】
【化７１】
2016128489.tif 000072
【０３７０】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−モルホリン−３，４−ジカルボン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ(R)（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に中間体Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。該反応混合物を５５℃に加熱しかつ１８ｈｒ攪拌した。該反応混合物をＲＴに冷却しかつ水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機抽出液を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して不純な生成物を提供し、それをＳＣＸ捕捉および遊離によりさらに精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（８）を褐色固形物（２８ｍｇ、２５％）：ｍ／ｚ  ７３４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０３７１】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）中のカルバメート（８）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０ｍｉｎ攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして生じる残渣をＳＣＸでの捕捉および遊離にかけ、そしてその後ジエチルエーテル（１０ｍＬ）から摩砕して、標題化合物、実施例１０を灰白色固形物（１３ｍｇ、５３％）：ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７３−２．９２（３Ｈ、重なるｍ）、３．５６−３．６４（４Ｈ、重なるｍ）、３．８２（１Ｈ、ｍ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６２（３Ｈ、重なるｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．２８−８．３５（３Ｈ、重なるｍ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．０９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）［部分的帰属］。
【実施例１１】
【０３７２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド：
【０３７３】
【化７２】
2016128489.tif 000073
【０３７４】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−モルホリン−３，４−ジカルボン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ(R)（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に中間体Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。該反応混合物を、予め加熱した油浴中で５５℃に加熱しかつ１８ｈｒ攪拌した。該反応混合物をＲＴに冷却しかつ水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、真空中で蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をＤＣＭ（５．０ｍＬ）およびイソヘキサン（５．０ｍＬ）から摩砕して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレート（９）を白色固形物（５０ｍｇ、４３％）：ｍ／ｚ  ７３４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０３７５】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）中のカルバメート（９）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌し、そしてその後真空中で蒸発させ、生じる残渣をＳＣＸでの捕捉および遊離にかけ、そしてその後ＤＣＭ（５．０ｍＬ）およびイソヘキサン（５．０ｍＬ）から摩砕して、標題化合物、実施例１１を褐色固形物（１５ｍｇ、６３％）：ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７３−２．９２（３Ｈ、重なるｍ）、３．５６−３．６４（４Ｈ、重なるｍ）、３．８２（１Ｈ、ｍ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６２（３Ｈ、重なるｍ）、７．９１（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄｄ）、８．３２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄｄ）、８．５６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．１６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１２】
【０３７６】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド：
【０３７７】
【化７３】
2016128489.tif 000074
【０３７８】
ピリジン（１．０ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１．５０ｍＬ）中の塩化４−メチルピペラジン−１−カルボニル塩酸塩（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加しそして該混合物をＲＴで３日間攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しかつ真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４ｇ、ＭｅＯＨ中０〜１０％ＤＣＭ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例１２を褐色固形物（１７ｍｇ、２７％）：ｍ／ｚ  ６４７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、２．２９（４Ｈ、ｔ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．４６（４Ｈ、ｔ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．２２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１３】
【０３７９】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド：
【０３８０】
【化７４】
2016128489.tif 000075
【０３８１】
ピリジン（１．５０ｍＬ）中の中間体Ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化モルホリン−４−カルボニル（２８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該溶液をＲＴで１８ｈｒ攪拌した。塩化モルホリン−４−カルボニルのさらなる一部分（２８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を該反応混合物に添加し、そして攪拌を２４ｈｒ継続した。該混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ3（３．０ｍＬ）とともに攪拌し、そしてその後真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製しかつイソプロパノール（５．０ｍＬ）から再結晶して、標題化合物、実施例１３を白色固形物（１７ｍｇ、２０％）：ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．４５（４Ｈ、ｔ）、３．５９（４Ｈ、ｔ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．２７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１４】
【０３８２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド：
【０３８３】
【化７５】
2016128489.tif 000076
【０３８４】
塩化オキザリル（１１．０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびその後ＤＭＦ（１滴）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−メトキシプロピオン酸（９．０μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、そして該混合物を０℃で１０ｍｉｎ攪拌しかつその後ＲＴに温まらせた。２ｈｒ後に溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．５μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６ｈｒ後に該混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、そしてＭｅＯＨ中ＮＨ3の溶液（７Ｍ）を添加しかつ該混合物を１０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例１４を淡黄色固形物（１５ｍｇ、２６％）として提供した。ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６５（２Ｈ、ｔ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．６１（２Ｈ、ｔ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．８３−７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．２９−８．３４（３Ｈ、重なるｍ）、８．６２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．５４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１５】
【０３８５】
２−（３−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド：
【０３８６】
【化７６】
2016128489.tif 000077
【０３８７】
ピリジン（３ｍＬ）中の中間体Ａ（２００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアナト酢酸エチル（１２９μＬ、１．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応をＲＴで１６ｈｒ攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そしてその後トルエンと共蒸発させかつ残渣をメタノールとともに摩砕して、エチル２−（３−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセテート（１０）を固形物（１９１ｍｇ、７６％）：ｍ／ｚ  ６５０（Ｍ＋Ｈ）+、（ＥＳ+）として提供した。
【０３８８】
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１  ｖ／ｖ、５ｍＬ）の混合物中のエステル（１０）（２００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化リチウム（１０．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該反応混合物を１Ｍ塩酸の添加によりｐＨ３に酸性化し、そしてその元の容量の半分まで真空中で蒸発させた。生じる沈殿物を濾過により収集しかつ水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、２−（３−（４−（（４−（３−（３−）−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸（１１）（１８５ｍｇ、９７％）：ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）+、（ＥＳ+）を提供した。
【０３８９】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の酸（１１）（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−メトキシエチルアミン（２５．０μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９．５６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０．５μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（２７．８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該反応混合物は非常に粘性になり、そしてＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈しかつ１６ｈｒ攪拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨとともに摩砕して、標題化合物、実施例１５を灰白色固形物（２２ｍｇ、３４％）：ｍ／ｚ  ６７９（Ｍ＋Ｈ）+、（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．２５（２Ｈ、ｍ）、３．３４（２Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｄ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６５（４Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｔ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、８．３４（１Ｈ、ｍ）、８．５１（１Ｈ、非常にｂｒ  ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．４６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１６】
【０３９０】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド：
【０３９１】
【化７７】
2016128489.tif 000078
【０３９２】
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）酪酸．ＨＣｌ（９７ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に塩化チオニル（４２．０μＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を添加し、そして該混合物をＲＴに温まらせた。１６ｈｒ後に該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１  ｖ／ｖ、２ｍＬ）に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（１０１μＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体Ａ（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を５５℃で攪拌し、そして４ｈｒ後に該混合物をＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈しかつＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離しかつアンモニアの溶液（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２ｍＬ）で５ｍｉｎ処理し、そして該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ3）−ＥｔＯＡｃ勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例１６を淡褐色固形物（２５ｍｇ、３４％）：ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．７４（２Ｈ、ｍ）、２．２１（６Ｈ、ｓ）、２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．４０（２Ｈ、ｍ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３７（３Ｈ、重なるｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．５４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）として提供した。
【実施例１７】
【０３９３】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド：
【０３９４】
【化７８】
2016128489.tif 000079
【０３９５】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３−メタンチオプロピオン酸（１１７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化オキザリル（８５．０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）次いでＤＭＦ（２滴）を添加し、そして該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中での蒸発により除去し、そして残渣をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に再溶解しかつその後ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ａ（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１８μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。２ｈｒ後にＭｅＯＨ中のアンモニアの溶液（７Ｍ、３．０ｍＬ）を添加しかつ攪拌を１ｈｒ継続した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロパンアミド（１２）（１１０ｍｇ、６１％）：ｍ／ｚ  ６２３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【０３９６】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の硫化物（１２）（４７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水（１．０ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（９３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１０ｍｉｎ後に沈殿物が生じており、そしてＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加しかつ攪拌を１ｈｒ継続した。該混合物をＭｅＯＨのさらなるアリコート（２．０ｍＬ）で希釈しかつ氷ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。該懸濁液をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中２〜８％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例１７、（２０ｍｇ、３８％）：ｍ／ｚ  ６５５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．９０（２Ｈ、ｔ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．４３（２Ｈ、ｔ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６５（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．２９−８．３３（２Ｈ、重なるｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．７２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１８】
【０３９７】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド：
【０３９８】
【化７９】
2016128489.tif 000080
【０３９９】
ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１．５ｍＬ）中の３−クロロカルボニル−１−メタンスルホニル−２−イミダゾリジノン（１３１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで攪拌した。３日後に該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＮＨ3（ＭｅＯＨ中１％ｖ／ｖ）とともに攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４ｇ、１００％ＤＣＭ、その後ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ、アイソクラチック溶出）により精製して不純な生成物を提供し、これをメタノールから再結晶して、標題化合物、実施例１８を白色結晶性固形物（１２ｍｇ、９％）：ｍ／ｚ  ７１１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．８７（４Ｈ、ｓ）、５．４０（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６３（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．２１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．４０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０４００】
中間体Ｂ：Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド。
【０４０１】
【化８０】
2016128489.tif 000081
【０４０２】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．３７ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（２．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化クロロアセチル（０．６１ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌し、そして塩化クロロアセチルのさらなる一部分（１００μｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１ｈｒ後に該反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（４０ｍＬ）の間で分配した。有機層を真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）およびイソヘキサン（２０ｍＬ）とともに摩砕した。固形物を濾過により収集して、標題化合物、中間体Ｂを淡紫色固形物（１．０７ｇ、４２％）：ｍ／ｚ  ５９７、５９９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【実施例１９】
【０４０３】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
【０４０４】
【化８１】
2016128489.tif 000082
【０４０５】
中間体Ｂ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中のナトリウムチオメトキシド（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一部分ずつ添加し、そして生じる混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして塩水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカに前吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で蒸発させて、標題化合物、実施例１９を淡黄色固形物（２８ｍｇ、２６％）：ｍ／ｚ  ６１０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．５３（２Ｈ、ｓ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３５（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、１０．６０（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２０】
【０４０６】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルフィニル）アセトアミド：
【０４０７】
【化８２】
2016128489.tif 000083
【０４０８】
ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（１：１  ｖ／ｖ、１．０ｍＬ）の混合物中の化合物、実施例１９（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＯＸＯＮＥ(R)（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応をＲＴで３日間攪拌した。ＯＸＯＮＥ(R)の第二の部分（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をさらなる２４ｈｒ攪拌し、そしてその後塩水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機抽出液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４ｇ、イソヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製し、そしてＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、標題化合物、実施例２０を黄褐色固形物（１１ｍｇ、５２％）：ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｄ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３３（２Ｈ、重なるｍ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．８５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例２１】
【０４０９】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド：
【０４１０】
【化８３】
2016128489.tif 000084
【０４１１】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２１．９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にモルホリン（１１．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで３ｈｒおよびその後４０℃で１２ｈｒ攪拌した。モルホリンのさらなる一部分（１１．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加しそして該反応混合物を４０℃で５ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）とともに摩砕した。固形物を濾過により収集して、標題化合物、実施例２１を淡黄色固形物（１１ｍｇ、２０％）：ｍ／ｚ  ６４８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．５４（４Ｈ、ｍ）、３．２０（２Ｈ、ｓ）、３．６３（４Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６３−７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．３７−８．２９（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０１（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２２】
【０４１２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド：
【０４１３】
【化８４】
2016128489.tif 000085
【０４１４】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（７．０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで３ｈｒおよびその後４０℃で１２ｈｒ攪拌した。ピロリジンのさらなる一部分（７．０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を４０℃で５ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例２２を淡橙色固形物（１７ｍｇ、３２％）：ｍ／ｚ  ６３２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．７６（４Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６２（４Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．３６−８．２９（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２３】
【０４１５】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド：
【０４１６】
【化８５】
2016128489.tif 000086
【０４１７】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルピペラジン（９．３μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで３ｈｒおよびその後４０℃で１２ｈｒ攪拌した。Ｎ−メチルピペラジンのさらなる一部分（９．０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を４０℃で５ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮しかつ残渣をジエチルエーテル、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物（２：１：２、５．０ｍＬ）とともに摩砕して、標題化合物、実施例２３を淡橙色固形物（２６ｍｇ、４７％）：ｍ／ｚ  ６６１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６９−２．６０（３Ｈ、ｂｒ  ｍ）、２．８８−２．７３（３Ｈ、ｂｒ  ｍ）、３．１７−２．９５（４Ｈ、ｂｒ  ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．６６−７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、８．３７−８．２８（３Ｈ、ｍ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、１０．１２（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２４】
【０４１８】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド：
【０４１９】
【化８６】
2016128489.tif 000087
【０４２０】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メトキシエチルピペラジン（１２．５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで３ｈｒおよびその後４０℃で１２ｈｒ攪拌した。Ｎ−メトキシエチルピペラジンのさらなる一部分（１２．５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を４０℃で５ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例２４を淡橙色固形物（４５ｍｇ、７３％）：ｍ／ｚ  ７０５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．４６−２．４８（３Ｈ、ｍ、ＤＭＳＯにより隠される）、２．５７−２．５０（４Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．４２（２Ｈ、ｔ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．３６−８．３０（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．９２（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２５】
【０４２１】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド：
【０４２２】
【化８７】
2016128489.tif 000088
【０４２３】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に２−メトキシエチルアミン（７．０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物（２：１：２、５．０ｍＬ）とともに摩砕して、標題化合物、実施例２５を灰白色固形物（６ｍｇ、１１％）：ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｔ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｍ（ＤＨＯにより隠される））、３．４０（２Ｈ、ｔ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６４−７．５７（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．３６−８．３０（３Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２６】
【０４２４】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド：
【０４２５】
【化８８】
2016128489.tif 000089
【０４２６】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）（４１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物（２：１：２、５．０ｍＬ）とともに摩砕して、標題化合物、実施例２６を橙色固形物（１８ｍｇ、３５％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３１（６Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１４（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．３８−８．２８（３Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２７】
【０４２７】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド：
【０４２８】
【化８９】
2016128489.tif 000090
【０４２９】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）（４１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分は不純物で汚染されており、そして該粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により再精製して、標題化合物、実施例２７を淡褐色固形物（６ｍｇ、１２％）：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２８（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．６３−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３７−８．３０（３Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２８】
【０４３０】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）アセトアミド：
【０４３１】
【化９０】
2016128489.tif 000091
【０４３２】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７．５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミン（１５．５μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃で１２ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物（２：１：２、５．０ｍＬ）とともに摩砕して、標題化合物、実施例２８を白色固形物（７ｍｇ、１１％）：ｍ／ｚ  ７１３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｓ）、３．５９（２Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｍ）、７．２７（３Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．６４−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．３７−８．２８（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．９７（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２９】
【０４３３】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルチオ）アセトアミド：
【０４３４】
【化９１】
2016128489.tif 000092
【０４３５】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に２−メトキシエタン−１−チオール（８．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１８ｈｒ攪拌し、その後２−メトキシエタン−１−チオール（８．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加しかつ攪拌を４０℃で２日間継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して不純な生成物を提供し、それをジエチルエーテル（３．０ｍＬ）とともに摩砕しかつＳＣＸ捕捉および遊離によりさらに精製して、標題化合物、実施例２９、（２５ｍｇ、４４％）：ｍ／ｚ  ６５３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．８０（２Ｈ、ｔ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｔ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．２９−８．３３（２Ｈ、重なるｍ）、８．３５（１Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例３０】
【０４３６】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ）アセトアミド：
【０４３７】
【化９２】
2016128489.tif 000093
【０４３８】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に２−（２−メトキシエトキシ）エタンチオール（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１８ｈｒ攪拌し、その後２−（２−メトキシエトキシ）エタンチオール（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加しかつ攪拌を４０℃で２日間継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して不純な生成物を提供し、これをジエチルエーテル（３．０ｍＬ）とともに摩砕しかつＳＣＸ捕捉および遊離によりさらに精製して、標題化合物、実施例３０、（１９ｍｇ、３２％）：ｍ／ｚ  ６９７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７９（２Ｈ、ｔ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４２（４Ｈ、重なるｍ）、３．４９（１Ｈ、ｄ）、３．５０（１Ｈ、ｄｄ）、３．５９（２Ｈ、ｔ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．２９−８．３２（２Ｈ、重なるｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄｄ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．６１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例３１】
【０４３９】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルチオ）アセトアミド：
【０４４０】
【化９３】
2016128489.tif 000094
【０４４１】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に２−モルホリン−４−イル−エタン−１−チオール（１２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に１８ｈｒ加熱し、その後２−モルホリン−４−イル−エタン−１−チオール（１２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加しかつ攪拌を４０℃で２日間継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して不純な生成物を提供し、それをジエチルエーテル（３．０ｍＬ）、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびイソヘキサン（５．０ｍＬ）の混合物とともに摩砕しかつＳＣＸ捕捉および遊離によりさらに精製して、標題化合物、実施例３１、（１４ｍｇ、２１％）：ｍ／ｚ  ７０８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．４３（４Ｈ、非常にｂｒ  ｓ）、２．５９（２Ｈ、非常にｂｒ  ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｂｒ  ｔ）、３．４２（２Ｈ、ｓ）、３．５５（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．２９−８．３２（２Ｈ、重なるｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄｄ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）、１０．６３（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３２】
【０４４２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルスルホニル）アセトアミド：
【０４４３】
【化９４】
2016128489.tif 000095
【０４４４】
水（０．４ｍＬ）中のＯＸＯＮＥ(R)（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の化合物、実施例３１（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該混合物をＲＴで１８ｈｒ攪拌した。該反応混合物を氷ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）および塩水（４．０ｍＬ）で希釈しかつＤＣＭ（４．０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3）、勾配溶出）により精製した。そのように得られる不純な生成物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびイソヘキサン（３．０ｍＬ）とともに摩砕して、標題化合物、実施例３２を白色固形物（７ｍｇ、２１％）：ｍ／ｚ  ７４０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．４３（４Ｈ、ｂｒ  ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ）、３．５１（２Ｈ、ｔ）、３．５６（４Ｈ、ｂｒ  ｔ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、５．４０（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３２（２Ｈ、重なるｍ）、８．３８（１Ｈ、ｄ）、８．６４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．９８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例３３】
【０４４５】
２−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：
【０４４６】
【化９５】
2016128489.tif 000096
【０４４７】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にビス（２−メトキシエチル）アミン（１５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃で１８ｈｒ攪拌し、そしてその後ビス（２−メトキシエチル）アミン（１５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加しかつ攪拌を４０℃で４日間継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２×１２ｇ、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ、およびＳｉＯ2、４ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％［ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3］、勾配溶出）により３回精製して、標題化合物、実施例３３、（１３ｍｇ、２２％）：ｍ／ｚ  ６９４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７９−２．８１（４Ｈ、ｔ）、３．２１（６Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｓ）、３．４２（４Ｈ、ｔ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３５（２Ｈ、重なるｍ）、８．３８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．１４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０４４８】
中間体Ｃ：１−（４−（（３−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素。
【０４４９】
【化９６】
2016128489.tif 000097
【０４５０】
０℃の無水ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１３）（４．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（１．５５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を添加した。２０ｍｉｎ攪拌した後、１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（６．１６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去し、そして該反応混合物をＲＴに温まらせかつ１２ｈｒ攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。残存する黄色固形物を濾過により収集し、そして水（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）で順次洗浄し、そしてＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲにより所望の生成物と同定した。濾液を分液漏斗に戻し；有機層を収集しかつ塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で濃縮して橙色残渣を提供した。該橙色残渣のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）との摩砕が橙色固形物を提供し、これをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。橙色固形物のＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ  ＮＭＲ分析は以前に得られた不溶性固形物について観察されたものに同一であった。該２種の生成物を合わせて４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（１５）（７．８０ｇ、７７％）：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【０４５１】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１５）（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦ（１５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２〜３ｍｉｎ後に溶液を得た。該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌し、それに際してさらなる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌した。該反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を収集し、乾燥しかつ真空中で濃縮して橙色油状物を提供した。該油状物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミドジカーボネート（１６）を橙色油状物として提供し、これはその後静置に際して結晶化した（２．３３ｇ、４３％）：ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【０４５２】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の（１６）（２．３０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）を通過させ、そして揮発性物質を真空中で除去して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミドジカーボネート（１７）を褐色油状物（２．１２ｇ、８２％）：ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０４５３】
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（５）（１．５５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴでＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１．１０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に２５ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴで８０ｍｉｎ攪拌し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミドジカーボネート（１７）（２．１０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液を該反応混合物に一部分で添加しかつ１２ｈｒ攪拌した。該反応混合物を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を収集し、乾燥しかつ真空中で濃縮して紫色残渣を提供した。該粗物質をカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミドジカーボネート（１８）を紫色固形物（１．７７ｇ、５３％）：ｍ／ｚ  ７２１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０４５４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のイミノジカーボネート（１８）（１．７０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。ＲＴで１ｈｒ後にさらなるＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除去しかつ生成物をＳＣＸ捕捉および遊離により精製し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）とともに摩砕して、標題化合物、中間体Ｃを淡黄色固形物（０．９６ｇ、７７％）：ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．６４−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３４】
【０４５５】
１−（４−（（３−メチルウレイドピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素：
【０４５６】
【化９７】
2016128489.tif 000098
【０４５７】
イソシアン酸メチル（８．５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）中の中間体Ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌し、そしてイソシアン酸メチルのさらなる一部分（８．５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加しかつ攪拌をＲＴで７２ｈｒ継続した。溶媒を真空中で除去し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４ｇ、ＤＣＭ中１０〜２５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。粗生成物画分を合わせかつＤＣＭ（２０ｍＬ）とともに摩砕した。固形物を濾過分離して、標題化合物（実施例３４）（８ｍｇ、１４％）：ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６８（３Ｈ、ｄ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．２８（２Ｈ、ｍ）、８．６１（１Ｈ、ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３５】
【０４５８】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド：
【０４５９】
【化９８】
2016128489.tif 000099
【０４６０】
無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の中間体Ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メトキシアセチル（１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌した。追加の塩化メトキシアセチル（１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで５ｈｒ攪拌した。塩化メトキシアセチルのさらなる一部分（８μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして２ｈｒ後にアンモニアの溶液（ＭｅＯＨ中１％、１０ｍＬ）を添加しかつ該反応混合物をＲＴで２０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を真空中で除去して紫色油様固形物を提供した。これをＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解しかつ３滴のＡｃＯＨを添加した。該溶液をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3で生成物を溶出した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）とともに摩砕して、標題化合物、実施例３５を淡紫色固形物（２４ｍｇ、４１％）ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３１（３Ｈ、ｓ（ＤＨＯピークにより隠される））、４．０６（２Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６４−７．５４（４Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄｄ）、８．４５（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．７６（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３６】
【０４６１】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド：
【０４６２】
【化９９】
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【０４６３】
無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物中の中間体Ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化２−（２−メトキシエトキシ）アセチル（１５μＬ  ０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌した。塩化２−（２−メトキシエトキシ）アセチルの第二のアリコート（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで６ｈｒ攪拌した。メタノール（２．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５滴）を添加しかつ該反応混合物をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3で溶出した。溶媒を真空中で除去し、そして粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例３６を白色固形物（２７ｍｇ、４３％）：ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．３６（２Ｈ、ｍ）、３．６１（２Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６７−７．５５（４Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、９．６５（１Ｈ、ｓ）。
【０４６４】
中間体Ｄ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素。
【０４６５】
【化１００】
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【０４６６】
−７８℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中窒素下のエチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）アセテート（１９）（第ＷＯ  ２００７／０８９５１２号明細書）（１０．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、７１．３ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）を１ｈｒにわたり添加した。該反応混合物を−７８℃ないし−６０℃で４０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後１ｈｒにわたり−１５℃まで加温した。該溶液を−７８℃に再冷却し、そしてさらなるＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３５ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を−４０℃に温まらせかつ１ｈｒ攪拌した。水（１０ｍＬ）次いでＭｇＳＯ4（２０ｇ）を慎重に添加して反応をクエンチし、そして固形物を濾過により除去した。濾液を真空中で乾固まで蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３３０ｇ、ヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃ）にかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イルカルバメート（２０）（６．００ｇ、６４％）を黄色固形物：ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０４６７】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イルカルバメート（２０）（６．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（２．５２ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を添加した。明黄色懸濁液を０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、そして１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（４．８１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。ＲＴで２ｈｒ攪拌した後に水（１００ｍＬ）次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。層の間に形成される固形物を濾過により収集し、そして有機層を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥した。揮発性物質を除去して橙色固形物を生じた。該固形物を合わせかつＭｅＯＨ（５０ｍＬ）から摩砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバメート（２１）を黄色固形物（１１．０ｇ、９８％）：ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０４６８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバメート（２１）（５．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および鉄メッシュ（４．３０ｇ、７６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｃＯＨおよびＥｔＯＨ（１：２、１２０ｍＬ）に懸濁し、そして６０℃に加熱しかつ該反応がＬＣ−ＭＳにより完了したことが判断されるまで急速に攪拌した。該混合物をＲＴに冷却し、飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（１０００ｍＬ）に慎重に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（１０００ｍＬ）、水（１０００ｍＬ）、塩水（１０００ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥した。該溶液を濾過しかつ真空中で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバメート（２２）を黄色油状物（５．００ｇ、９５％）：ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０４６９】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＣＤＩ（３．００ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＤＣＭ（４０ｍＬ）中のピラゾールアミン（５）（４．１７ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を１．５ｈｒにわたり添加した。ＲＴで２ｈｒ後にＤＣＭ（１５ｍＬ）中のナフチルアミン（２２）（３．００ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。一夜攪拌した後に、該溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてシリカゲル（３０ｇ）に吸着させかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３３０ｇ、イソヘキサン中３０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、およびその後ＥｔＯＡｃ中０％ないし６％ＭｅＯＨ）にかけて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバメート（２３）をベージュ色固形物（４．２０ｇ、８０％）：ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０４７０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のカルバメート（２３）（１．３５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。ＲＴで２ｈｒ攪拌した後に揮発性物質を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解しかつ飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離しかつ塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥しかつ蒸発させて、標題化合物、中間体Ｄを淡桃色固形物（１．２０ｇ、１００％）：ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【実施例３７】
【０４７１】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド：
【０４７２】
【化１０１】
2016128489.tif 000102
【０４７３】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体Ｄ（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）および塩化メトキシアセチル（７μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＬＣ−ＭＳにより完了したことが判断されるまで該混合物をＲＴで攪拌した。該反応混合物を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（１．５ｍＬ）で希釈し、そして層分離器カートリッジにより層を分離した。有機物（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を収集し、減圧下に蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。生じる残渣を調製的ＲＰ  ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物、実施例３７を白色固形物（５ｍｇ、１３％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｔ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｓ）、４．３８（２Ｈ、ｔ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、９．８９（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３８】
【０４７４】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド：
【０４７５】
【化１０２】
2016128489.tif 000103
【０４７６】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体Ｄ（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）および塩化２−（２−メトキシ）エトキシアセチル（１１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＬＣ−ＭＳにより完了したことが判断されるまで該混合物をＲＴで攪拌した。該反応混合物を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（１．５ｍＬ）で希釈し、そして層分離器カートリッジにより層を分離した。有機物を収集し、減圧下に蒸発させかつ残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。生じる残渣を調製的ＲＰ  ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物、実施例３８を灰白色固形物（１３ｍｇ、３１％）：ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．２１（２Ｈ、ｔ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．４９−３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．６８（２Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、４．３８（２Ｈ、ｔ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．５１−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．１１−８．１４（１Ｈ、ｄｄ）、８．２０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２３−８．２５（１Ｈ、ｄｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、９．８３（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３９】
【０４７７】
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）尿素：
【０４７８】
【化１０３】
2016128489.tif 000104
【０４７９】
ピリジン（１．０ｍＬ）中の中間体Ｄ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸メチル（５．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで７２ｈｒ攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして生じる残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）から摩砕して、標題化合物、実施例３９を灰白色固形物（７ｍｇ、１３％）：ｍ／ｚ  ５９２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．１３（２Ｈ、ｔ）、３．３１（３Ｈ、ｓ、Ｈ2Ｏにより隠される）、４．３２（２Ｈ、ｔ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４８（６Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．８１−７．８３（２Ｈ、ｄ）、７．８６−７．８９（１Ｈ、ｄ）、８．０２−８．０４（１Ｈ、ｄｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）。
【実施例４０】
【０４８０】
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素：
【０４８１】
【化１０４】
2016128489.tif 000105
【０４８２】
ピリジン（１．０ｍＬ）中の中間体Ｄ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（１２μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＬＣ−ＭＳにより完了したことが判断されるまで該混合物をＲＴで攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして生じる残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてその後ＤＣＭ（１０ｍＬ）から摩砕して標題化合物、実施例４０を灰白色固形物（２５ｍｇ、４４％）：ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．１２（２Ｈ、ｔ）、４．３５（２Ｈ、ｔ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９４−６．９９（２Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．５０（５Ｈ、ｍ）、７．５２−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．０９−８．１３（２Ｈ、ｍ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、９．０８（１Ｈ、ｓ）。
【０４８３】
中間体Ｅ：１−（４−（２−（３−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素。
【０４８４】
【化１０５】
2016128489.tif 000106
【０４８５】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−（３−ニトロピリジン−４−イル）エタノール（２４）（第ＷＯ  ２００６／１３６５６２号明細書）（２．００ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（２．０ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃、３０ｂａｒ、Ｐｄ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、５５ｍｍ、制御モード）を通過させた。ＬＣ−ＭＳによる分析はかなりの量の出発原料が未だ存在したことを示し、そして該溶液にＨ−ｃｕｂｅをさらに２回（２．０ｍＬ／ｍｉｎ、完全水素モード、ＲＴ、および２．０ｍＬ／ｍｉｎ、完全水素モード、４０℃）通過させた。揮発性物質の蒸発が２−（３−アミノピリジン−４−イル）エタノール（２５）を紫色油状物（１．３０ｇ、８１％）：ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０４８６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロナフタレン−１−オール（２）（０．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１．９７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）および２−（３−アミノピリジン−４−イル）エタノール（２５）（１．０４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（５９０μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を−１５℃で一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌しそして揮発性物質を真空中で除去した。残渣をシリカ（２０ｇ）に吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０ｇ、イソヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出、およびその後ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ、アイソクラチック溶出）により精製して、４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（２６）（１．３６ｇ、８８％）：ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。
【０４８７】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物中の４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（２６）（７００ｍｇ、２．２６３ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１０％Ｐｔ／Ｃ、３０ｍｍ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃、完全水素モード）を通過させた。溶媒を真空中で除去して、４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（２７）を褐色固形物（６１２ｍｇ、９２％）：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０４８８】
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５）（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ3の飽和ａｑ溶液（６０ｍＬ）を添加した。該混合物を活発に攪拌し、０℃に冷却しそしてジホスゲン（２．１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。ＲＴで１ｈｒ攪拌した後に層を分離し、そして有機物を乾燥しかつ蒸発させて褐色油状物を生じた。該油状物をイソヘキサン（５．０ｍＬ）とともに摩砕しかつ固形物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（２８）を淡褐色油状物（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、９０％）として生じた。ｍ／ｚ  ２８８（ＭｅＯＨ中）（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ）+（ＥＳ+）。
【０４８９】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（２８）（５３０ｍｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（２７）（５８０ｍｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０８５μＬ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。該混合物を塩水（２５ｍＬ）中に注ぎかつＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で除去した。生成物をハイフロ（１０ｇ）に前吸着させ、そして逆相カラムクロマトグラフィー（４０ｇ、Ｃ18［Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅから］、アセトニトリル／水、０ないし１００％）により精製し、そして生成物画分を真空中で濃縮して、標題化合物、中間体Ｅを灰白色固形物（４１０ｍｇ、３６％）として生じた。ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。
【実施例４１】
【０４９０】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド：
【０４９１】
【化１０６】
2016128489.tif 000107
【０４９２】
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体Ｅ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．７１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化メトキシアセチル（２５．７μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１．５ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除去しそして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。不純な生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４．０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例４１を淡桃色固形物（４５ｍｇ、７７％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｔ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）、４．０８（２Ｈ、ｓ）、４．３９（２Ｈ、ｔ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄｄ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ．ｂｒ  ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．６６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ．）。
【実施例４２】
【０４９３】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド：
【０４９４】
【化１０７】
2016128489.tif 000108
【０４９５】
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体Ｅ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．７１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化２−（２−メトキシエトキシ）アセチル（３０μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１．５ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除去しそして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４．０ｇ、ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製し、そして生成物画分を真空中で濃縮して、標題化合物、実施例４２を淡紫色固形物（３５ｍｇ、５６％）：ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２５（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．２６（５Ｈ、ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｔ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、８．５６（１Ｈ．ｂｒ  ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．５５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ．）。
【０４９６】
中間体Ｆ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）エチル）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素。
【０４９７】
【化１０８】
2016128489.tif 000109
【０４９８】
窒素下−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモナフタレン−１−イルカルバメート（２９）（３．００ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２０．４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を−７８℃で１ｈｒ攪拌した。未希釈ＤＭＦ（４．５０ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加しそして該反応混合物を−７８℃で１ｈｒ攪拌し、その後ＲＴに加温しかつさらなる１ｈｒ攪拌した。水（５ｍＬ）を添加しそして該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。残渣をイソヘキサンとともに摩砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルナフタレン−１−イルカルバメート（３０）をベージュ色固形物（２．２０ｇ、８７％）：ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０４９９】
窒素下０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．８２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２０ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ攪拌し、その後ＲＴに加温しかつさらなる４５ｍｉｎ攪拌した。該懸濁液を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３０）（１．１６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴに加温しかつ２ｈｒ攪拌した。飽和水性ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加しそして該混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、イソヘキサン中０〜１０％酢酸エチル、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ビニルナフタレン−１−イルカルバメート（３１）を白色固形物（０．８３１ｇ、７２％）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）として提供した。
【０５００】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３１）（０．８３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下０℃で９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、９．９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴに加温しかつ１６ｈｒ攪拌した。水（１ｍＬ）、水性ＮａＯＨ溶液（３Ｍ、１０．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および過酸化水素（水中３５％、８．０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を５０℃に加温しかつ２ｈｒ攪拌し、そしてその後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、イソヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ナフタレン−１−イルカルバメート（３２）（７６３ｍｇ、８６％）；ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【０５０１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３２）（０．６４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に窒素下０℃で水素化ナトリウム（０．２６７ｇ、鉱物油中６０％分散系、６．６８ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液をＲＴに加温しかつ３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後０℃に冷却した。この混合物にＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．３８１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該反応混合物をＲＴに加温しかつ１６ｈｒ攪拌した。水を添加しかつ該混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を塩水（３回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、イソヘキサン中０〜４０％酢酸エチル、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）エチル）ナフタレン−１−イルカルバメート（３３）（６７０ｍｇ、７５％）；ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）+、（ＥＳ+）を提供した。
【０５０２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３３）（６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７３３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液にＰｄ2ｄｂａ3（３４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を窒素下還流で１６ｈｒ加熱した。水を添加しそして該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル中０〜５０％ヘキサン、勾配溶出）により精製して、所望のＢｏｃ保護された生成物および出発原料の混合物を提供し、これをＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物に溶解しかつＲＴで１ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭに溶解しかつ飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、アイソクラチック溶出）により精製して、４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン（３４）（４５ｍｇ、１１％）；ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）+、（ＥＳ+）を提供した。
【０５０３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＣＤＩ（１２２ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（５）（１７２ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ攪拌した。この反応混合物のアリコート（１．０ｍＬ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（３４）（４２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、そして該反応混合物を１ｈｒ攪拌した。ＣＤＩ反応混合物の第二のアリコート（１．０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＲＴでさらなる２０ｈｒ攪拌した。メタノールを添加しかつ攪拌を３０ｍｉｎ継続した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生じる不純な生成物を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空中で蒸発させて、標題化合物、中間体Ｆ、（４２ｍｇ、５２％）；ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）+、（ＥＳ+）を提供した。
【実施例４３】
【０５０４】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド：
【０５０５】
【化１０９】
2016128489.tif 000110
【０５０６】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｆ（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メトキシアセチル（３２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ攪拌した。アンモニアの溶液（メタノール中１％）を添加しかつ攪拌を３０ｍｉｎ継続した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離により精製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例４３、（１０ｍｇ、２０％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３５（３Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｔ）、４．０３（２Ｈ、ｓ）、４．３５（２Ｈ、ｔ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４２−７．４７（３Ｈ、重なるｍ）、７．５５−７．６３（２Ｈ、重なるｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．７２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．０１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．８７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）を提供した。
【０５０７】
中間体Ｇ：１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素。
【０５０８】
【化１１０】
2016128489.tif 000111
【０５０９】
窒素下−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル−２−アミノピリジン−４−カルボキシレート（３５）（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１６．４ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたり添加した。−７８℃でさらなる３０ｍｉｎ後に粘性の反応混合物を０℃に加温した。さらなる３ｈｒ後に該反応をイソプロパノール（８．０ｍＬ）の慎重な添加により０℃でクエンチした。該混合物をＲＴに加温し、塩水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥しかつ溶媒を真空中で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜８％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノン（３６）（１７６ｍｇ、２０％）を黄色粉末：ｍ／ｚ  １３７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０５１０】
窒素下０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（３６）（１６８ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）の混合物にホウ水素化ナトリウム（４６．７ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌し、そして揮発性物質を減圧下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解しかつ飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で戻し抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を真空中で除去して、１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノール（３７）（７７ｍｇ、４５％）を黄色油状物：ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０５１１】
窒素下０℃のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（３７）（７３ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を添加した。生じる混合物を０℃で４０ｍｉｎ攪拌し、そしてＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（１０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。生じる暗赤色混合物を０℃で５ｍｉｎおよびＲＴで４０ｍｉｎ攪拌し、そして１．０ｍＬのＮＨ4Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を真空中で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、４−（１−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（３８）（９４．６ｍｇ、５７％）を橙色ガム状物：ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０５１２】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中の（３８）（９１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃、５５ｍｍ、１０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）を通過させた。揮発性物質を減圧下に除去し、紫色固形物を残し、それをその後ＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、４−（１−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（３９）（８１ｍｇ、９９％）を紫色油状物：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０５１３】
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の（５）（５７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（４．０ｍＬ）を添加した。該混合物を活発に攪拌しかつ０℃に冷却し、そしてクロロギ酸トリクロロメチル（０．０９１ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。生じる混合物を０℃で１．５ｈｒ攪拌した。二層混合物を分離しかつ有機抽出液を乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去して油状物を提供し、これを高真空下３５℃で３５ｍｉｎ乾燥した。生じる油状物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、そしてその後４−（１−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（３９）（８１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１７９μＬ、１．０２９ｍｍｏｌ）を添加しそして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ攪拌した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を該反応混合物に添加しかつ層を分離した。ａｑ層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を減圧下に除去した。生じる残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、中間体Ｇ、（６３ｍｇ、３８％）をベージュ色粉末：ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【実施例４４】
【０５１４】
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド：
【０５１５】
【化１１１】
2016128489.tif 000112
【０５１６】
塩化メトキシアセチル（１７．５μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を窒素下０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体Ｇ（４１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０．１μＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。１５ｍｉｎ後に該反応混合物をＲＴに加温しかつ１．５ｈｒ攪拌した。ＮＨ3の溶液（ＭｅＯＨ中１％、１．５ｍＬ）を添加しかつ攪拌をさらなる２ｈｒ継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。所望の物質を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中３〜６％ＭｅＯＨ、勾配溶出；その後ＳｉＯ2、１２ｇ、エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例４４をベージュ色固形物（２４ｍｇ、５１％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ6）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｄ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｑ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｍ）、８．２４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．９９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）として生じた。
【０５１７】
中間体Ｈ：１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素。
【０５１８】
【化１１２】
2016128489.tif 000113
【０５１９】
窒素下−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル−２−アミノピリジン−４−カルボキシレート（３５）（２．００ｇ、１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、３３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたり添加した。３０ｍｉｎ後に粘性の反応混合物を０℃に３．５ｈｒ加温し、そしてイソプロパノール（１５ｍＬ）の慎重な添加により０℃でクエンチした。該混合物をＲＴに加温しかつ塩水（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。水層を分離しかつＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、２−（２−アミノピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（４０）（１．２７ｇ、６３％）を黄色無定形固形物：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４７（６Ｈ、ｓ）、６．６８−６．７１（２Ｈ、重なるｍ）、７．８０−７．８１（１Ｈ、ｄｄ）として提供した。
【０５２０】
窒素下０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（４０）（１．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（６０％ｗｔ、０．６１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を０℃で５ｍｉｎ攪拌した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして生じる暗赤色混合物を０℃でさらなる５ｍｉｎおよびその後ＲＴで２ｈｒ攪拌した。該反応混合物を飽和ａｑ  ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。ａｑ層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０ｇ、イソヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４１）（２８２ｍｇ、８％）を赤色油状物：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０５２１】
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の（４１）（２８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）を通過させた。該反応混合物を真空中で蒸発させて、４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４２）（２５３ｍｇ、８９％）を褐色泡状物：ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０５２２】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（５）（４４７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（２７ｍＬ）を添加した。該混合物を活発に攪拌し、そして０℃に冷却し、そしてその後クロロギ酸トリクロロメチル（０．６３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。生じる混合物を０℃で１．５ｈｒ攪拌した。二層混合物を分離しかつ有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解しかつＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（４２）（２５３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した油状残渣。未希釈ＤＩＰＥＡ（４５１μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。ａｑ層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出しかつ合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、中間体Ｈ、（２４９ｍｇ、５１％）を紫色無定形固形物：ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【実施例４５】
【０５２３】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド：
【０５２４】
【化１１３】
2016128489.tif 000114
【０５２５】
塩化メトキシアセチル（２８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）中の中間体Ｈ（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で一滴ずつ添加した。該反応混合物を０℃で１５ｍｉｎおよびその後ＲＴで２．５ｈｒ攪拌した。ＮＨ3の溶液（ＭｅＯＨ中１％、１．５ｍＬ）を添加しかつ該混合物を３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、その後カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨ、勾配溶出；Ｃ18、１２ｇ、水中０〜１００％ＭｅＣＮ、勾配溶出、およびＳｉＯ2、１２ｇ、Ｅｔ2Ｏ中０〜６５％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により３回精製して、標題化合物、実施例４５を白色固形物（１８ｍｇ、２４％）：ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、１．３９（６Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．８０（１Ｈ、ｄ）、４．１６（１Ｈ、ｄ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、７．６０（２Ｈ、重なるｍ）、７．７６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、８．９４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．２８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０５２６】
中間体Ｊ：１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素。
【０５２７】
【化１１４】
2016128489.tif 000115
【０５２８】
ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、８０９ｍＬ、１．６２ｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−クロロピコリン（４３）（５９．１ｍＬ、６７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に３ｈｒにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をさらなる１５ｍｉｎ攪拌し、そしてその後炭酸ジエチル（１０６ｍＬ、８７６ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。１０ｍｉｎ後に該反応混合物を０℃に温まらせ、この温度で２０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ＮＨ4Ｃｌの飽和ａｑ溶液（８００ｍＬ）を添加した。該混合物をエーテルで抽出し、そして有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させて暗色油状物（約２００ｇ）を生じ、これを３バッチでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３３０ｇ、イソヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、エチル２−（２−クロロピリジン−４−イル）アセテート（４４）（７２ｇ、５１％）：ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。
【０５２９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（４４）（１５．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２６．４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．７１９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ(R)（２．１７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、そしてその後６５℃で８ｈｒ攪拌した。該混合物をＲＴに冷却しそして水で希釈しかつエーテルで抽出した。エーテル抽出液を合わせかつ水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３３０ｇ、イソヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製し、その後ＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、エチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）アセテート（４５）（１２．０ｇ、５１％）：ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【０５３０】
メチルリチウムの溶液（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１７．４ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を窒素下−７８℃でＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の（４５）（１．５６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１２ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。３ｈｒ後にイソプロパノール（５．０ｍＬ）を添加し、そして該反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０ｇ、イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソプロピル）ピリジン−２−イルカルバメート（４６）（３００ｍｇ、２１％）を白色固形物：ｍ／ｚ  ２５１．０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０５３１】
窒素下０℃のメタノール（１２ｍＬ）中の（４６）（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にホウ水素化ナトリウム（４５．３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０ｍｉｎ後に該反応混合物をＲＴに加温しかつ攪拌を７５ｍｉｎ継続した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解しかつａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−イルカルバメート（４７）（２６２ｍｇ、８５％）を白色粉末；ｍ／ｚ  ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０５３２】
水素化ナトリウム（１１９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を窒素下０℃でＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の（４７）（２５０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そして４５ｍｉｎ後にＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（１８９ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液を２ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。生じる暗褐色反応混合物を０℃で５ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ＲＴに加温した。７０ｍｉｎ後にＮＨ4Ｃｌの飽和ａｑ溶液（３．０ｍＬ）を添加し、そして該混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。ａｑ層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０ｇ；イソヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イルカルバメート（４８）（２９３ｍｇ、６５％）を橙色泡状物：ｍ／ｚ  ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０５３３】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（４８）（２７１ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃、５５ｍｍ、１０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）を通過させ、そして揮発性物質を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イルカルバメート（４９）（２４１ｍｇ、１００％）を紫色泡状物：ｍ／ｚ  ３９４．０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０５３４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（５）（２１２ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下ＲＴでＤＣＭ（１ｍＬ）中のＣＤＩ（１５０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５ｍｉｎにわたり添加した。１．５ｈｒ後にＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４９）（２４２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加しかつ攪拌をＲＴで１６ｈｒ継続した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンの第二の部分（１４１ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＣＤＩ（１００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）との反応により第一のものに類似の様式で処理し、そして生じる付加物をその後該反応混合物に添加した。さらなる２．５ｈｒ後に該混合物を水とＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄しかつその後乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イルカルバメート（５０）（１６３ｍｇ、４０％）を紫色泡状物：ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０５３５】
窒素下０℃のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５０）（１５８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。５ｍｉｎ後に該反応混合物をＲＴに加温しかつさらなる２ｈｒ攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、標題化合物、中間体Ｊ、（１３８ｍｇ、＞１００％）：ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【実施例４６】
【０５３６】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド：
【０５３７】
【化１１５】
2016128489.tif 000116
【０５３８】
塩化メトキシアセチル（１７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を窒素下０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体Ｊ（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。２０ｍｉｎ後に該反応混合物をＲＴに加温した。さらなる４ｈｒ後にＮＨ3の溶液（ＭｅＯＨ中１％、３ｍＬ）を添加しかつ攪拌を１ｈｒ継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、かつその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例４６、（５．６ｍｇ、１２％）：ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．３１（９Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｄ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、３．０６（１Ｈ、ｄｄ）、３．２０（１Ｈ、ｄｄ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｓ）、４．８６（１Ｈ、ｍ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、６．５０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、６．８９（２Ｈ、ｂｒ  ｄ）、６．９７（２Ｈ、ｂｒ  ｄ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ）７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｂｒ  ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｍ）、８．８３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０５３９】
中間体Ｋ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）プロポキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０５４０】
【化１１６】
2016128489.tif 000117
【０５４１】
窒素下−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル２−（２−クロロピリジン−４−イル）アセテート（４４）（２．５ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中０．５Ｍ、２６．３ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴに１０ｍｉｎ加温し、その後−７８℃に再冷却し、そしてヨウ化メチル（０．８２０ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）を一部分で添加しかつ該混合物をＲＴに温まらせた。飽和ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加しかつ該混合物をエーテルで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００ｇ、イソヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、エチル２−（２−クロロピリジン−４−イル）プロパノエート（５１）（１．５７ｇ、５６％）：ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【０５４２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５１）（１．５５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．５５ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（０．１６６ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．５５ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．２１０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージしかつ６５℃で４８ｈｒ加熱した。該混合物をその後ＲＴに冷却し、水で希釈しかつエーテルで抽出した。エーテル層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００ｇ、イソヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、エチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）プロパノエート（５２）（１．３５ｇ、６１％）：ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【０５４３】
ＤＩＢＡＬの溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、１３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を窒素下−７８℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエステル（５２）（１．３５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴに加温し、そしてその後−７８℃に再冷却し、そしてＤＩＢＡＬの第二のアリコート（ＤＣＭ中１Ｍ、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴに温まらせ、その後０℃に冷却しかつ水（５ｍＬ）およびその後ＭｇＳＯ4を添加した。該混合物をＤＣＭで希釈しかつ濾過して固形物を除去した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、そして合わせた濾液および洗液を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０ｇ、イソヘキサン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（５３）（０．６２ｇ、５０％）：ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【０５４４】
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のアルコール（５３）（０．６２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散系、０．２４６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を単一部分で添加し、そして該混合物を窒素流下に超音波処理しかつその後ＲＴで３０ｍｉｎ攪拌した。生じる黄色懸濁液を０℃に冷却しかつＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（４７０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を１０ｍｉｎにわたり添加した。該反応混合物をＲＴに加温しかつ氷酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。該混合物を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液上に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ａｑ  Ｎａ2ＣＯ3溶液、水で３回および塩水で２回洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させて黄色固形物を生じた。該固形物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁しかつ超音波処理し、そして不溶性残渣を濾過により収集しかつＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびその後エーテルで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（５４）を灰白色固形物（０．７３ｇ、６７％）：ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０５４５】
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）の混合物中のニトロアレーン（５４）（０．６１ｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４５℃、５５ｍｍ、１０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）を通過させた。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥しかつ真空中で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（５５）（６１０ｍｇ、９７％）：ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【０５４６】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（５）６１２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下でＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＣＤＩ（４３３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に１．５ｈｒにわたり一滴ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のアミン（５５）（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を単一部分で添加し、そして該反応混合物を１６ｈｒ攪拌し、その時間の間に沈殿が生じた。該混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解しかつフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０ｇ、イソヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（５６）（５９０ｍｇ、５０％）：ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【０５４７】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５６）（０．５７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加し、そして生じる暗緑色溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、標題化合物、中間体Ｋを赤色油状物（４８８ｍｇ、９８％）：ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【実施例４７】
【０５４８】
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド：
【０５４９】
【化１１７】
2016128489.tif 000118
【０５５０】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ｋ（５８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化メトキシアセチル（９．７μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１８．４μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。ＮＨ3の溶液（ＭｅＯＨ中１％、３．０ｍＬ）を添加しかつ該混合物を３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そして生成物をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）とともに摩砕しかつＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）およびその後エーテル（５．０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（実施例４７）を白色固形物（３２ｍｇ、４８％）：ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．４２（３Ｈ、ｄ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４０（１Ｈ、ｍ）、４．０７（２Ｈ、ｓ）、４．２１−４．３０（２Ｈ、重なるｍ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４０−７．４７（３Ｈ、重なるｍ）、７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｄ）、９．９４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）として提供した。
【０５５１】
中間体Ｌ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルプロポキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素。
【０５５２】
【化１１８】
2016128489.tif 000119
【０５５３】
窒素下−７８℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル２−（２−クロロピリジン−４−イル）アセテート（４４）（３．４７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫＨＭＤＳの溶液（３６．５ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ、１８．２５ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。該混合物をＲＴに１０ｍｉｎ加温しかつその後−７８℃に再冷却し、そしてヨウ化メチル（１．１４ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物をＲＴに加温し、その時間の間に沈殿物が投げ下ろされた。該混合物を−７８℃に冷却し、そしてＫＨＭＤＳ溶液のさらなるアリコート（３６．５ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ、１８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴに１０ｍｉｎ加温しそして該懸濁液をその後−７８℃に再冷却し、そしてヨウ化メチルの第二のアリコート（１．１ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴに加温し、そして水素化ナトリウム（０．７３０ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物をこの温度で１ｈｒ攪拌し、そしてその後ヨウ化メチルの第三のアリコート（１．１ｍＬ、１８  ３ｍｍｏｌ）を添加した。１ｈｒ後にＮＨ4Ｃｌの飽和ａｑ溶液を添加しかつ該混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００ｇ、イソヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、エチル２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メチルプロパノエート（５７）（２．８１ｇ、６７％）：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【０５５４】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の（５７）（２．８０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４．３２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２８１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．０１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、そしてその後６５℃で７２ｈｒ攪拌した。該混合物をＲＴに冷却し、そして水で希釈しかつエーテルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄しかつその後乾燥しそして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２０ｇ、イソヘキサン中５〜８％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、エチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）アセテート（５８）（１．４７ｇ、３７％）：ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。
【０５５５】
窒素下−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエステル（５８）（１．４３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＩＢＡＬの溶液（１８．５ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、１８．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴに加温しその後０℃に冷却し、そして水（５．０ｍＬ）次いでＭｇＳＯ4を添加した。該混合物をＤＣＭで希釈しかつ濾過し、そしてフィルターケーキをＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで順次洗浄した。濾液および洗液を合わせかつ真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０ｇ、イソヘキサン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（５９）（１．１３ｇ、８６％）：ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。
【０５５６】
窒素下０℃のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のアルコール（５９）（１．１１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（３５０ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。該混合物をＲＴに３０ｍｉｎ加温し、そしてその後超音波処理し、窒素で洗い流しかつ０℃に再冷却した。ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（７９７ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を５ｍｉｎにわたり添加し、そして該反応混合物をＲＴに温まらせ、そして３０ｍｉｎ後に氷酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液上に注ぎかつＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を水で３回および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃから摩砕しかつエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−１−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（６０）を黄色固形物（１．２３ｇ、６４％）：ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０５５７】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物中のニトロアレーン（６０）（１．１５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４５℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）を通過させた。溶媒を真空中で蒸発させかつ残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（６１）（１．１５ｇ、８４％）：ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【０５５８】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（５）（７６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下でＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＣＤＩ（５３７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に１．５ｈｒにわたり一滴ずつ添加し、そして該溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のナフチルアミン（６１）（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を単一部分で添加し、そして該溶液を１６ｈｒ攪拌し、その時間の間に沈殿が生じた。該反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解しそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０ｇ、イソヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（６２）（７８０ｍｇ、５２％）：ｍ／ｚ  ６６３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【０５５９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（６２）（７８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（８．０ｍＬ）を添加し、そして生じる暗緑色溶液をＲＴで２ｈｒ攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、標題化合物、中間体Ｌ、（６９０ｍｇ、１００％）：ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【実施例４８】
【０５６０】
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド：
【０５６１】
【化１１９】
2016128489.tif 000120
【０５６２】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ｌ（５２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メトキシアセチル（８．５μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）次いでＤＩＰＥＡ（１６．μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。ＮＨ3の溶液（ＭｅＯＨ中１％、３．０ｍＬ）を添加しかつ該混合物を３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例４８、（３２ｍｇ、５３％）：ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．５０（６Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．３４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）８．５４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．９０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）を提供した。
【０５６３】
中間体Ｍ：Ｎ−（４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド。
【０５６４】
【化１２０】
2016128489.tif 000121
【０５６５】
塩化メトキシアセチル（２４．２ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を、窒素下−５℃でＤＣＭ（３００ｍＬ）、ＴＨＦ（４５０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５３．１ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）の混合物中のアミン（３）（６０．０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。１０ｍｉｎ後に該反応混合物をＲＴに温まらせ、その時間の間に暗色溶液が生じた。３０ｍｉｎ後にＭｅＯＨ中ＮＨ3の溶液（７Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、そして攪拌を１ｈｒ継続し、その時間の間に沈殿物が生じた。該懸濁液を真空中で蒸発させ、そして残渣を水（５００ｍＬ）とともに摩砕した。沈殿物を濾過により収集しかつ水（３００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、そしてその後６０℃で真空中で乾燥して、２−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（６３）を黄色固形物（６８ｇ、８８％）：ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０５６６】
ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中のニトロアレーン（６３）（３０．０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）および鉄粉（２２．８ｇ、４０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で１．５ｈｒ加熱し、そしてその後ＲＴに冷却した。固体の炭酸ナトリウムを、発泡がもはや観察されなくなるまで該反応混合物に一部分ずつ添加した。該混合物を酢酸エチル（２×７００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、そしてその後乾燥した（ＭｇＳＯ4）。真空中での蒸発が標題化合物、中間体Ｍを褐色固形物（２５．０ｇ、７７％）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０５６７】
中間体Ｎ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン。
【０５６８】
【化１２１】
2016128489.tif 000122
【０５６９】
濃塩酸（０．５ｍＬ）を含有するＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ヒドラジノ安息香酸（６４）（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液にピバロイルアセトニトリル（０．７３０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を還流に５ｈｒ加熱した。該反応混合物をＲＴで６４ｈｒ攪拌しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＴＨＦに懸濁しかつＬｉＯＨの水性溶液（１Ｍ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。ＴＨＦを真空中での蒸発により除去し、そして生じる水性溶液をＡｃＯＨで希釈しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。所望の化合物を含有する画分を合わせかつ真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空中で蒸発させた。真空中でのアセトニトリルとの共蒸発が４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）安息香酸（６５）を橙色固形物（１．５０ｇ、＞１００％回収）：ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；２５８（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）として提供した。
【０５７０】
０℃のＴＨＦ中の安息香酸（６５）（１．５０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にボランの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１７．４ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴに加温しかつ１６ｈｒ攪拌した。ＢＨ3溶液の付加的なアリコート（ＴＨＦ中２Ｍ、８．０ｍＬ、ｍモル）を添加し、そして攪拌をさらなる３ｈｒ継続した。該反応混合物を０℃に冷却しかつ１Ｍ塩酸を添加して反応をクエンチした。該溶液を中和しかつＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をａｑ  Ｎａ2ＣＯ3溶液および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥しかつ真空中で蒸発させて、（４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル）メタノール（６６）（０．６４ｇ、４５％）を提供した。
【０５７１】
ＲＴのＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のベンジルアルコール（６６）（６４０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２６６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５９０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。３ｈｒ後に該反応混合物を水で希釈しかつＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつその後真空中で蒸発させて、標題化合物、中間体Ｎ、（８７５ｍｇ、８９％）：ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。
【実施例４９】
【０５７２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド：
【０５７３】
【化１２２】
2016128489.tif 000123
【０５７４】
ピラゾールアミン、中間体Ｎ（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＣＤＩ（４５．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１ｈｒにわたり一部分ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで１６ｈｒ攪拌した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体Ｍ（４７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液を２ｈｒにわたり一滴ずつ添加し、そしてさらなる２ｈｒ後に該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中３０〜７０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（６７）（４２ｍｇ、２０％）：ｍ／ｚ  ７２３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。
【０５７５】
窒素下−５℃のＴＨＦ中のシリルエーテル（６７）（４２ｍｇ、５８μｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５８μＬ、５８μｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴに加温し、そしてＴＢＡＦの第二のアリコート（ＴＨＦ中１Ｍ、５８μＬ、５８μｍｏｌ）を添加した。１ｈｒ後に該混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ飽和ａｑ塩化アンモニウムで洗浄した。ａｑ層をＥｔＯＡｃで抽出しかつ合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中２〜６％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例４９、（２３ｍｇ、６３％）：ｍ／ｚ  ６０９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）４．０８（２Ｈ、ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｄ）、５．３２（１Ｈ、ｔ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３７（３Ｈ、重なるｍ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、１０．０２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）を提供した。
【０５７６】
中間体Ｐ：１−（４−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素。
【０５７７】
【化１２３】
2016128489.tif 000124
【０５７８】
塩酸（２Ｍ、２０７ｍＬ、４１４ｍｍｏｌ）を４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミン（６８）（第ＷＯ  ２００７／０９６７６４号明細書）（１４．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）に添加し、そして該混合物を４８℃で１６ｈｒ加熱した。該混合物をＲＴに冷却しかつ固体のＮａ2ＣＯ3で中和し、これがｐＨ７で沈殿物を生じた。該懸濁液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈しかつ固形物を濾過により除去した。有機層を分離しかつ水層をＴＨＦ中１％ＭｅＯＨ（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥しかつその後真空中で蒸発させた。残渣（約４．０ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に懸濁しそしてＮａＢＨ4（１．５７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）で処理した。１ｈｒ攪拌した後にＮａＯＨの溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＲＴで４８ｈｒ静置させた。溶媒を蒸発させて黄色固形物を生じ、これを水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。界面で生じた固形物を濾過により除去し、そしてａｑ層をＴＨＦ（３×３００ｍＬ）で抽出し、その後乾燥しかつ蒸発させて黄色固形物を生じた。該物質をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁しかつシリカゲル（２０ｇ）に吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨアイソクラチック溶出）にかけて、（２−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（６９）を灰白色固形物（７２０ｍｇ、７％）：ｍ／ｚ  １２６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０５７９】
窒素下−５０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（６９）（７００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、４−ニトロナフトール（２）（７４１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（１．２３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にＤＩＡＤ（９９６μＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴに温まらせかつ１ｈｒ攪拌し、その時間の間に黄色沈殿物が生じた。該懸濁液を一夜攪拌しかつ揮発性物質を真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）から摩砕し、そして淡黄色固形物を濾過により収集しかつジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（７０）（１．１０ｇ、９３％）：ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を生じた。
【０５８０】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４０ｍＬ）の混合物中のニトロアレーン（７０）（１．１０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、５５ｍｍ、１０％Ｐｔ／Ｃ、４０℃、完全水素モード）を通過させた。生じる溶液のＬＣ−ＭＳ分析は、主に出発原料および約２０％の生成物から構成される混合物を示した。ＤＣＭを真空中での蒸発により除去し、そして該溶液をＲＴで同一条件を使用する還元に再度かけた。揮発性物質を真空中で蒸発させて、４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（７１）（ＬＣ−ＭＳにより約７０％）を紫色固形物（０．９０ｇ、６４％収率）：ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０５８１】
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（５）（９８０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＣＤＩ（６９０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１ｈｒにわたり一滴ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。この溶液をその後、各１．０ｍＬのアリコールを添加した後に該反応を１ｈｒ攪拌したような、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のナフチルアミン（７１）（９００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。該反応をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてシリカを添加し（２０ｇ）かつ揮発性物質を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、イソヘキサン中５０ないし１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）による精製にかけた。生じる生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）から摩砕しかつ固形物を収集し、そしてジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物、中間体Ｐを紫色固形物（４８０ｍｇ、３８％）：ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【実施例５０】
【０５８２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド：
【０５８３】
【化１２４】
2016128489.tif 000125
【０５８４】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１００μＬ）中の中間体Ｐ（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化メトキシアセチル（２７μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）次いでＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして該混合物をＲＴで一夜攪拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、そして残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）の混合物に懸濁した。該懸濁液を標準的条件下でＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。物質の低い回収のみが得られたため、該ＳＣＸカートリッジをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で抽出しかつ溶媒を蒸発させて灰白色固形物を生じた。これをＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５．０ｍＬ）から摩砕して、標題化合物、実施例５０を白色固形物（１２ｍｇ、１９％）：ｍ／ｚ  ５９４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、４．２４（２Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（３Ｈ、ｍ）、７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｄ）、８．８０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．４４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０５８５】
中間体Ｑ：１−（４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素。
【０５８６】
【化１２５】
2016128489.tif 000126
【０５８７】
−２０℃のＮＭＰ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロピリジン（１．２６ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ナフトール塩酸塩（７５０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２９０ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴに温まらせ、そして２．５ｈｒ後に該反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈しかつＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、その後２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（７２）（１．０２ｇ、９２％）を褐色固形物：ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０５８８】
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（７２）（１．０２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＭＡＰ（０．０３４ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を０℃で３０ｍｉｎおよびその後ＲＴで１．５ｈｒ攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、そして二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのさらなるアリコート（０．９０４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加しかつ攪拌を０℃で１５ｍｉｎおよびその後ＲＴで１６ｈｒ継続した。該反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈しかつＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；８０ｇ、イソヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７３）（８９２ｍｇ、４８％）を紫色固形物：ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０５８９】
クロロピリジン（７３）（８９２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（６６６ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。該反応混合物を窒素でパージしそしてその後還流で１５ｈｒ加熱した。該混合物をＲＴに冷却し、水（３５ｍＬ）で希釈しかつＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ、２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。該粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；８０ｇ、イソヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバミル）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバメート（７４）（２８９ｍｇ、２８％）を白色固形物：ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０５９０】
０℃のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中のビスｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７４）（２８９ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。生じる混合物を攪拌しかつＲＴに温まらせた。５ｈｒ後に揮発性物質を真空中で除去し、そして残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。溶媒を真空中で除去して、４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（７５）（１１６ｍｇ、８５％）を褐〜橙色油状物：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０５９１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５）（２０６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ3の飽和ａｑ．溶液（１４ｍＬ）を添加した。該混合物を活発に攪拌し、０℃に冷却しかつクロロギ酸トリクロロメチル（０．３２６ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。該反応混合物を０℃でさらなる８０ｍｉｎ活発に攪拌した。層を分離しかつ有機層を乾燥し、真空中で蒸発させ、そして生じる橙色油状物を高真空下でさらに３０ｍｉｎ乾燥した。生じる粗イソシアネートをその後ＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解しかつ０℃で窒素下に保った。０℃のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（７５）（１１６ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４１μＬ、１．３８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、上で調製したイソシアネート溶液のアリコート（２．０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を活発に攪拌しかつＲＴに温まらせた。イソシアネート溶液の２個の追加のアリコートを、第一は１．５ｈｒ後（１．０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および第二は３．５ｈｒ後（０．５０ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）該反応混合物に添加した。さらなる２０ｈｒ後に水（３０ｍＬ）を添加しかつ該混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄しその後乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；１２ｇ、イソヘキサン中２５〜１００％［ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ］、勾配溶出）により精製して、標題化合物、中間体Ｑ、（１２７ｍｇ、４９％）を褐色油状物：ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【実施例５１】
【０５９２】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスホニル）アセトアミド：
【０５９３】
【化１２６】
2016128489.tif 000127
【０５９４】
窒素下ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のメタンスルホニル酢酸（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（４８μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。生じる混合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ｑ（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして攪拌をＲＴで３ｈｒ継続した。該反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ3（３．０ｍＬ）で４５ｍｉｎ処理し、そしてその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中０〜７０％［ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ］、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例５１を白色粉末（１３ｍｇ、２８％）：ｍ／ｚ  ６２７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、４．３６（２Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．３８（３Ｈ、重なるｍ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、８．９１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．２３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．９６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例５２】
【０５９５】
４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素：
【０５９６】
【化１２７】
2016128489.tif 000128
【０５９７】
窒素下０℃の無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ｑ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（１５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で３０ｍｉｎ後に該反応混合物をＲＴに加温した。２４ｈｒ後にトリクロロアセチルイソシアネートのさらなるアリコート（２９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして４２ｈｒ後に該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ3（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。追加の３０ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中［ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ］、０〜７５％、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例５２を白色固形物（７ｍｇ、１３％）：Ｒt  ２．２１ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４５−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、９．０３（１Ｈ、ｓ）、９．１５（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【実施例５３】
【０５９８】
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−メチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素：
【０５９９】
【化１２８】
2016128489.tif 000129
【０６００】
ピリジン（１．０ｍＬ）中の中間体Ｑ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸メチル（５０μＬ、０．８０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで２４ｈｒ維持した。イソシアン酸メチル（１５０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の追加のアリコートを添加しかつ該反応混合物をＲＴで９６ｈｒ維持し、そしてその後ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離しかつＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜１０％、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例５３を白色固形物（１２ｍｇ、２１％）：Ｒt  ５．２４ｍｉｎ（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ５６４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６５（３Ｈ、ｄ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５４（１Ｈ、ｄｄ）、６．８７（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）、９．０９（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【実施例５４】
【０６０１】
３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素：
【０６０２】
【化１２９】
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【０６０３】
無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ｑ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ジメチルカルバモイル（１８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで６４ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ3（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして３０ｍｉｎ後、生じる混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜５％、勾配溶出；その後ＳｉＯ2、４ｇ、イソヘキサン中［ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ］、５０〜９０％、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例５４を灰白色固形物（５ｍｇ、８％）：Ｒt  ５．１５ｍｉｎ（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．８６（６Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．０９−８．１３（２Ｈ、ｍ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、９．００（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．１５（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【実施例５５】
【０６０４】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド：
【０６０５】
【化１３０】
2016128489.tif 000131
【０６０６】
窒素下０℃の無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ｑ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化モルホリン−４−カルボニル（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ維持し、４０℃に４ｈｒ加温し、そしてその後ＲＴで２０ｈｒ放置した。該反応混合物を４０℃に３ｈｒ再加熱し、そしてその後ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。４５ｍｉｎ後に、生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中［ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ］、０〜８０％、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例５５をベージュ色粉末（１６ｍｇ、２５％）：Ｒt  ２．１８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ６２０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３６（４Ｈ、ｔ）、３．５３（４Ｈ、ｔ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５５−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｓ）、９．２５（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【実施例５６】
【０６０７】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド：
【０６０８】
【化１３１】
2016128489.tif 000132
【０６０９】
無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ｑ（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化４−メチルピペラジン−１−カルボニル塩酸塩（１３８ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで６４ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ中１％ＮＨ3（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして３０ｍｉｎ後、生じる混合物を真空中で蒸発させかつ残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ中［ＭｅＯＨ中７％ＮＨ3］、０〜５％、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例５６を淡褐色固形物（２８ｍｇ、３１％）：Ｒt  ５．１５ｍｉｎ（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ６３３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．１５（３Ｈ、ｓ）、２．２３（４Ｈ、ｔ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３７（４Ｈ、ｔ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０７−８．１１（２Ｈ、ｍ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）、９．１９（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【実施例５７】
【０６１０】
Ｎ−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素：
【０６１１】
【化１３２】
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【０６１２】
−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体Ｑ（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２９０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のプロプ−１−エン−２−イルカルボノクロリダート（２８０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして添加の完了に際して該混合物をＲＴに加温した。１６ｈｒ後にＮ−メチルモルホリンの追加のアリコート（２９０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）中のプロプ−１−エン−２−イルカルボノクロリダート（２８０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。該反応混合物をＲＴでさらなる２ｈｒ維持し、そしてその後ＭｅＯＨ中ＮＨ3（７Ｍ、４．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。１ｈｒ後、生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈しかつ水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）とともに摩砕し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、２０〜５０％、勾配溶出）により精製して、プロプ−１−エン−２−イル４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバメート（７６）を灰白色固形物（０．６０ｇ、ＨＰＬＣにより８４％純粋、４０％）Ｒt  ２．７８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ５９１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；５８９（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）として提供した。
【０６１３】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（７６）（５０ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０μＬ、９μｍｏｌ）の溶液に３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロパン−１−アミン（１０．６ｍｇ、８５μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃に１６ｈｒ加熱した。生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、２〜５％、勾配溶出、その後ＳｉＯ2、１２ｇ、ＤＣＭ中４％［ＭｅＯＨ中１％ＮＨ3］、アイソクラチック溶出）により精製して、標題化合物、実施例５７を紫色固形物（９ｍｇ、１６％）：Ｒt  ５．３７ｍｉｎ（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ６５８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．０６（２Ｈ、ｍ）、３．９５（２Ｈ、ｍ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ）、６．８６（１Ｈ、ｔ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｔ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｔ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０６−８．１０（３Ｈ、重なるｍ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、９．０７（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【実施例５８】
【０６１４】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシアセトアミド）アセトアミド：
【０６１５】
【化１３３】
2016128489.tif 000134
【０６１６】
窒素下０℃の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸［Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ］（４１５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．２３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１３μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物に中間体Ｑ（３００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を５０℃に１６ｈｒ加温した。生じる混合物をＲＴに冷却しそしてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（８０ｍＬ）の間で分配した。ａｑ層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜６５％、勾配溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（７７）を紫色固形物（１９７ｍｇ、９２％純度、４６％）；Ｒt  ２．６５ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ６６４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０６１７】
窒素下０℃の無水ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中のカルバメート（７７）（１８７ｍｇ、９２％純粋、０．２５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、そして該反応混合物を０℃で２０ｍｉｎ維持しかつその後ＲＴに３ｈｒ加温した。生じる混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離により精製して、２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（８７）を褐色固形物（１３０ｍｇ、８７％）；Ｒt  １．８２ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ５６４（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０６１８】
窒素下０℃の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（７８）（３５ｍｇ、６２μｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４３．３μｌ、２４８μｍｏｌ）の溶液に塩化２−メトキシアセチル（１７．０μｌ、１８６μｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ維持しかつその後ＲＴに加温した。１．７５ｈｒ後に該反応をＭｅＯＨ中ＮＨ3の１％溶液（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして生じる混合物をＲＴで１ｈｒ保ちかつその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてそのように得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ、イソヘキサン中［ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ］、２５〜１００％、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例５８をベージュ色固形物（１４ｍｇ、３４％）；Ｒt  ２．２８ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｄ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ）、７．９２（１Ｈ、ｔ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｄ）、８．８２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）として提供した。
【実施例５９】
【０６１９】
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素：
【０６２０】
【化１３４】
2016128489.tif 000135
【０６２１】
ピリジン（１．０ｍＬ）中の中間体Ｆ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（１２μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＬＣ−ＭＳにより完了したことが判断されるまでＲＴで攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして生じる残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてその後ＤＣＭ（１０ｍＬ）から摩砕して、標題化合物、実施例５９を灰白色固形物（２５ｍｇ、４４％）：ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．１２（２Ｈ、ｔ）、４．３５（２Ｈ、ｔ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９４−６．９９（２Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．５０（５Ｈ、ｍ）、７．５２−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．０９−８．１３（２Ｈ、ｍ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、９．０８（１Ｈ、ｓ）。
【実施例６０】
【０６２２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド：
【０６２３】
【化１３５】
2016128489.tif 000136
【０６２４】
ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の２−アミノピリジン−４−オール（５３．９ｇ、４８９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＤＢＵ（１０２ｍＬ、６７８ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。生じる溶液をＲＴで３０ｍｉｎ維持し、そしてその後アセトニトリル（４００ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（７２．０ｇ、３７７ｍｍｏｌ）の溶液で５０ｍｉｎにわたり一滴ずつ処理した。該反応混合物をＲＴで一夜攪拌しそしてその後５０℃に２ｈｒ加熱した。加熱を除去し、そして該攪拌混合物を水（６００ｍＬ）で慎重に希釈し、その後それを２ｈｒにわたりＲＴに冷却させ、そしてその後０℃にさらに冷却した。そのように生じられた黄色沈殿物を濾過により収集し、そして水およびアセトニトリルの混合物（１：１、２×１００ｍＬ）ならびにその後水（５００ｍＬ）で順次洗浄して、４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（７７）を黄色固形物（７６．０ｇ、７０％）：ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として生じた。
【０６２５】
無水ＴＨＦ中の（７７）（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルカルボノクロリダート（９８μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１ｈｒ維持した。（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンのアリコート（２７０μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてＲＴで１５ｈｒ後に（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの第二のアリコート（１００μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物をＲＴでさらなる１ｈｒ維持した。生じる混合物をａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の間で分配し、そしてａｑ層を分離しかつＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０ｇ、ＤＣＭ中［ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ］、０〜１００％、勾配溶出、およびその後ＤＣＭ中１０％［ＭｅＯＨ中２％ＮＨ3（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、アイソクラチック溶出、および最後にＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ、アイソクラチック溶出）により精製して、（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（７８）を黄色／褐色固形物（２５０ｍｇ、８１％）；Ｒt  １．５４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０６２６】
ＡｃＯＨ（４滴）を含有するＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（７８）（２５０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃、７０ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）の通過による水素化にかけ、そしてその後真空中で蒸発させた。該粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とａｑ  ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）の間で分配し、そして有機層を分離しかつ塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド（７９）を緑色無定形固形物（２００ｍｇ、７８％、９０％純粋）；Ｒt  １．１３ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供し、これを次の段階で直接使用した。
【０６２７】
無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に（５）（８５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎにわたり一部分ずつ添加し、そして生じる溶液をＲＴで２．５ｈｒ維持した。この溶液の一部分（０．７０ｍＬ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（７９）（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該混合物をＲＴで１８ｈｒ維持した。該反応をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４ｇ、ＤＣＭ中［ＤＣＭ中５％ＮＨ3（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、０〜１００％、勾配溶出）により精製して、標題化合物、実施例６０を褐色ガラス状物（５２ｍｇ、３０％）；Ｒt  ４．９２ｍｉｎ（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ６４７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．１２（６Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．５８（１Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．４４−７．４７（３Ｈ、重なるｍ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｓ）として提供した。
【０６２８】
生物学の節
定義
「阻害」は通常に観察される生物学的活性のレベルの低下を指す。該低下は、部分的若しくは完全でありうる、すなわち生物学的活性は減少されうるがしかしなお存在しうるか、若しくはそれが効果的に完全に阻害されるような程度まで減少されうる。
【０６２９】
「競合阻害」は、基質および阻害剤が酵素に同時に結合し得ない阻害を指す。これは通常、基質もまた結合する酵素の活性部位に対する親和性を有する阻害剤から生じ；該基質および阻害剤は該酵素の活性部位への到達について競合する。この型の阻害は十分に高い基質濃度により、すなわち阻害剤を打ち負かすことにより克服されうる。競合阻害剤はしばしば、真の基質に構造が類似している。
【０６３０】
「不競合阻害」は、阻害剤が基質−酵素複合体にのみ結合する阻害を指す。不競合阻害において、最大速度（Ｖｍａｘ）および結合効率（Ｋｍ）の双方が減少する。
【０６３１】
「混合型阻害」は、阻害剤が酵素の基質と同時に酵素に結合し得る阻害を指す。しかしながら、阻害剤の結合が基質の結合に影響を及ぼし、そして逆もまた真である。この型の阻害は基質の濃度を増大させることにより低減され得るがしかし克服され得ない。混合型阻害剤が活性部位に結合することが可能であるとは言え、この型の阻害は一般に、阻害剤が酵素の異なる部位に結合するアロステリック効果から生じる。このアロステリック部位への阻害剤結合は、活性部位に対する基質の親和性が低下されるように酵素のコンホメーション（すなわち三次構造すなわち三次元の形状）を変える。
【０６３２】
「非競合阻害」は、酵素への阻害剤の結合がその活性を低下させるがしかし基質の結合に影響を及ぼさない混合型阻害の一形態を指す。結果として、阻害の程度は阻害剤の濃度にのみ依存する。
【０６３３】
「インフルエンザ」は、Ａ、Ｂ若しくはＣ型いずれかの株のインフルエンザウイルスへのウイルス感染により引き起こされる疾患を指す。
【０６３４】
「感染」は体内での寄生生物の増殖を指す。寄生生物との単なる接触若しくはその身体への侵入は感染の第一段階にすぎない。本特許出願の目的上、「寄生生物」は「ウイルス」を包含する。
【０６３５】
実験方法および結果
ヒトホスホキナーゼアレイ
７５Ｔフラスコ中のＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支上皮細胞、ＡＴＣＣ）に２ＭＯＩ（２の感染多重度）のＨ１Ｎ１（株Ａ／ＰＲ／８／３４、ＨＰＡ、英国ソールズベリ）を感染させ、そして３７℃で２ｈｒインキュベートした。細胞をＰＢＳですすぎそして剥離することにより収集した。細胞抽出液は、説明書に従って、Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅｒ  ＴＭキット、ヒトリンキナーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ｋｉｎａｓｅ）アレイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）中で提供される溶解緩衝液を用いて調製した。アレイメンブレンを希釈細胞抽出液と一夜インキュベートし、そしてその後検出抗体カクテルＡと２ｈｒ、およびストレプトアビジン−ＨＲＰと別の３０ｍｉｎインキュベートした。リン酸化キナーゼを化学発光試薬への曝露により可視化し、そして像を画像分析装置により取得した。各スポットの密度を画像分析装置により計算し、そして該値を非処理とインフルエンザ処理の間の比として表した。合計４６種のリン酸化キナーゼおよび転写因子を評価した。
【０６３６】
ＨＣＫ酵素アッセイ
化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア（Ｚ’−ＬＹＴＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識した合成ペプチドを使用して、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）により測定した。ＨＣＫ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を試験化合物とＲＴで２ｈｒインキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（Ｚ’−ＬＹＴＥTMキット−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ２ペプチド；２μＭ）および１５μＭのＡＴＰ溶液をその後酵素／化合物混合物に添加しかつ１ｈｒインキュベートした。発色試薬を添加した後に該混合物を１時間インキュベートし、そして、アッセイプロトコルを、マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ(R)Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）での蛍光レベルの検出により完了した。
【０６３７】
ｐ３８αおよびｃ−Ｓｒｃ酵素アッセイ
化合物の酵素阻害アッセイは上に示されたところのＺ’−ＬＹＴＥ系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してもまた測定した。ｐ３８  ＭＡＰＫα（ＭＡＰＫ１４：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）について、酵素活性を、下流の分子ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化／リン酸化を測定することにより間接的に評価した。ｐ３８  ＭＡＰＫαタンパク質をその不活性標的ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および化合物とＲＴで２ｈｒ混合した。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（Ｚ’−ＬＹＴＥTMキット−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  ４ペプチド；２μＭ）およびＡＴＰ（１０μＭ）をその後酵素／化合物混合物に添加しかつ１ｈｒインキュベートした。ｃ−ＳＲＣアッセイのため、ＦＲＥＴペプチド（Ｚ’−ＬＹＴＥTMキット−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ２ペプチド；２μＭ）および２００μＭのＡＴＰ溶液をその後ｓ−Ｓｒｃ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）／化合物混合物に添加しかつ１ｈｒインキュベートした。
【０６３８】
発色試薬を添加した後、該混合物を１ｈｒインキュベートし、そして、アッセイプロトコルを、マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ(R)Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）での蛍光レベルの検出により完了した。
【０６３９】
インフルエンザ誘発性ＣＰＥアッセイ
ＭＤＣＫ（メイディン・ダービーイヌ腎臓）細胞を、１．５μｇ／ｍＬのＴＰＣＫ処理トリプシンを含有する無ＦＣＳ培地中で０．１のＭＯＩでインフルエンザ（Ｈ１Ｎ１Ａ／ＰＲ／８／３４、ＨＰＡ、英国ソールズベリ）に感染させ、そして吸着のため３７℃で１ｈｒインキュベートした。細胞をその後ＰＢＳで洗浄し、新鮮培地を添加しかつ細胞を２日間（４４〜５６ｈｒ）インキュベートした。適切な場合、細胞を化合物と２ｈｒプレインキュベートし、そしてその後ウイルスの洗い流し後に再度添加した。細胞をその後１０％ＦＣＳ  ＤＭＥＭで洗浄し、そして０．２５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを含有する１０％ＦＳＣ  ＤＭＥＭ中で２ｈｒインキュベートした。培地をその後除去し、２００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そして５５０ｎｍで吸光度を読み取る前にプレートを１ｈｒ軽く振とうした。
【０６４０】
各ウェルの阻害パーセントをベヒクルと比較して計算した。ＩＣ50値を、化合物の連続希釈により生成される濃度反応曲線から計算した。
【０６４１】
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験：マウス肺におけるインフルエンザ増殖
マウス（群あたりｎ＝６）を最初にたばこ煙に１４日間（１日あたり３回）曝露した。第１５日にマウスにインフルエンザ（Ｈ３Ｎ１  Ｍｅｍｐｈｉｓ  ７１）を鼻内投与した。マウスに、第１４、１５、１６、１７および１８日に２μｇの実施例若しくはそのベヒクルを１日１回気管内投与した。第１８日に動物を殺し、そして肺を検査してプラークアッセイを使用してウイルス力価を推定した。
【０６４２】
プラークアッセイを実施するため、連続希釈を細胞のコンフルエント近くの単層に添加した。初期感染１時間後に単層を溶融アガロースで覆い、それを定着させ、そして細胞をインフルエンザウイルスとインキュベートした。細胞をその後ホルムアルデヒドで固定しかつその後色素で染色した。プラークを計数しそして力価をプラーク形成単位（ｐｆｕ）で決定した。
【０６４３】
ＭＴＴアッセイ（ＭＤＣＫ細胞）
ＭＤＣＫ細胞を、１．５μｇ／ｍＬのＴＰＣＫ処理トリプシンを含有する無ＦＣＳ培地中で化合物と５４ｈｒインキュベートした。細胞をその後１０％ＦＣＳ  ＤＭＥＭで洗浄し、そして０．２５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを含有する１０％ＦＳＣ  ＤＭＥＭ中で２ｈｒインキュベートした。培地をその後除去し、２００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そして５５０ｎｍで吸光度を読み取る前にプレートを１ｈｒ軽く振とうした。
【０６４４】
ＲＮＡ干渉
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞（例えばＡＴＣＣ）を２４ウェルプレートに播種した。各１００ｎＭの２種のＨＣＫ  ｓｉＲＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．、英国ペーズリー）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＬＴＸ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて細胞にトランスフェクトした。ｓｉＲＮＡ（各１２μＬ、１００ｍＭストック溶液）をＬＨＣ基礎培地（１２００μＬ）に添加しかつ５ｍｉｎインキュベートした。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（３０ｍＬ）をＬＨＣ基礎培地（１２００μＬ）およびＰｌｕｓ試薬（２４μＬ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に添加しそして５ｍｉｎインキュベートした。双方の溶液をその後一緒に穏やかに混合しかつＲＴで３０ｍｉｎインキュベートした。１００ｍＬのｓｉＲＮＡ複合体をウェルあたりに添加し、そして３７℃、５％ＣＯ2で４８ｈｒインキュベートした。ｓｉＲＮＡ陰性対照（２００ｎＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）もまた比較のためトランスフェクトした。
【０６４５】
これらの細胞をその後、１のＭＯＩでＨ１Ｎ１ウイルス（Ａ／ＷＳＮ／３３）に１ｈｒ感染させた。培地を吸引により除去し、そしてウェルを温ＬＨＣ基礎培地で２回洗浄した。プレートを３７℃で４８ｈｒさらにインキュベートした。上清を収集し、そしてウイルス力価を、後に続くところのＭＤＣＫ細胞でのＣＰＥアッセイにより推定した。上清のアリコート（２０μＬ）を収集し、そして、１０倍連続希釈を１．５μｇ／ｍＬのＴＰＣＫ処理トリプシンを含有する無ＦＣＳ  ＤＭＥＭで調製した。全部の力価測定を、コンフルエントのＭＤＣＫ細胞単層（９６ウェルプレート）を連続希釈した上清調製物（１０-1〜１０-5）に感染させることにより実施した。結果として生じる細胞変性効果（ＣＰＥ）を感染３日後の目視検査により評価した。ＭＤＣＫ細胞の５０％を感染させるのに必要とされるウイルスの量を各処理について計算し、そしてｌｏｇ［ＴＣＩＤ50］（Ｕ／２０μＬ）として報告する。
【０６４６】
結果
興味深いパターンのタンパク質リン酸化がインフルエンザウイルスの接種後のＢＥＡＳ２Ｂ細胞で発生することが発見された。該パターンは、ウイルス接種が、リン酸化の強度が１．５倍以上増大するタンパク質の制限された数を伴うことを示す。これらのタンパク質の１種がｐ３８ＭＡＰＫαおよびその下流の標的分子ＨＳＰ２７である。加えて、Ｓｒｃキナーゼファミリー（例えばＬＣＫ、ＨＣＫおよびｃ−Ｓｒｃ、Ｆｙｎ）が顕著にリン酸化される。以下の表（表１）は、インフルエンザウイルス感染後に増大されたレベルのリン酸化を表すタンパク質および観察されるリン酸化のレベルの増大の程度を示す。
【０６４７】
【表１】
2016128489.tif 000137
【０６４８】
インフルエンザウイルス感染後のリン酸化の多様なレベルに基づき、メイディン・ダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞でのｐ３８α、ＨＣＫ若しくはｃ−ＳＲＣ活性を阻害する化合物の能力とインフルエンザ誘発性細胞変性効果（ＣＰＥ）応答を阻害する化合物の能力の間の関係を最初に検討した。使用された化合物は、キナーゼ調節活性を有すると発明者が以前に同定していた式（Ｉ）の化合物であった。該検討の結果を下（表２）に要約し、これはＭＤＣＫ細胞を使用して実施された最大耐性試験（ＭＴＴ）アッセイからの結果もまた包含する。
【０６４９】
【表２】
2016128489.tif 000138
【０６５０】
表２のおよび本明細書に開示される図面に要約されるデータは、インフルエンザ誘発性ＣＰＥ応答を予防する化合物の能力とｐ３８α若しくはｃ−ＳＲＣいずれかの酵素の阻害剤としてのそれらの効力の間に検出可能な相関が存在しないことを示す。
【０６５１】
しかしながら、驚くべきことに、かつ、前述の観察結果と対照的に、インフルエンザ誘発性ＣＰＥ応答を予防する化合物の能力とＨＣＫ酵素の阻害剤としてのそれらの効力の間に非常に強い相関が観察された（ｐ＝０．００４）。
【０６５２】
この強い相関は、ｐ５９−ＨＣＫ酵素の阻害とインフルエンザウイルス感染の阻害の間の関連の非常に良好なエビデンスである。
【０６５３】
われわれのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験の適切性を確認するため、マウスにおけるｉｎ  ｖｉｖｏでのインフルエンザウイルスのウイルス量を阻害する化合物実施例１の能力（インフルエンザＨ３Ｎ１、Ｍｅｍｐｈｉｓ  ７１株に対する）をさらに検討した。このプロファイリング研究から得られた結果は、下（表３）に提示され、そして処置がベヒクル対照に対しておよそ８０％のウイルス量の減少に至ったことを示す。
【０６５４】
【表３】
2016128489.tif 000139
【０６５５】
上で論考された知見を鑑み、インフルエンザ感染におけるＨＣＫの役割を、該酵素の活性を低下させるための代替戦略として特異的ＲＮＡ干渉を使用してヒト気管支上皮細胞で検討した。
【０６５６】
ＨＣＫタンパク質発現は、ＢＥＡＳ２Ｂ細胞でＨＣＫ特異的ｓｉＲＮＡトランスフェクションにより４０％以上減少した。該細胞を１のＭＯＩでインフルエンザＨ１Ｎ１（Ａ／ＷＳＮ／３３）に４８ｈｒ感染させ、そしてＭＤＣＫ細胞を使用する力価測定アッセイによりウイルス量を測定した。非翻訳ｓｉＲＮＡでトランスフェクトされていた対照細胞は、トランスフェクトされない対照に類似のウイルス力価を示した一方、ウイルス力価はＨＣＫ−ＫＤ細胞で有意に（ｐ＜０．０５）低下した（表４）。
【０６５７】
【表４】
2016128489.tif 000140
【０６５８】
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
【０６５９】
１．  インフルエンザウイルス（Ａ、ＢおよびＣ型株）による感染の処置若しくは予防における使用のための造血細胞キナーゼ（ｐ５９−ＨＣＫ）活性を阻害することが可能な化合物。
【０６６０】
２．  インフルエンザウイルス（Ａ、ＢおよびＣ型株）による感染の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための造血細胞キナーゼ（ｐ５９−ＨＣＫ）活性を阻害することが可能な化合物の使用。
【０６６１】
３．  患者においてｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含んでなる、インフルエンザウイルス（Ａ、ＢおよびＣ型株）による感染の処置若しくは予防方法。
【０６６２】
４．  前記化合物がｐ５９−ＨＣＫ活性の化学的阻害剤である、１．ないし３．のいずれか１つに記載の化合物、使用若しくは方法。
【０６６３】
５．  前記化学的阻害剤が式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩である、
４．に記載の化合物、使用若しくは方法。
【０６６４】
６．  前記化合物が、Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドまたはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物でない、
１．ないし３．のいずれか１つに記載の化合物、使用若しくは方法。
【０６６５】
７．  前記化合物がｐ５９−ＨＣＫ活性の生化学的阻害剤である、
１．ないし３．のいずれか１つに記載の化合物、使用若しくは方法。
【０６６６】
８．  前記化合物がＲＮＡｉ分子である、７．に記載の化合物、使用若しくは方法。
【０６６７】
９．  前記化合物がｐ５９  ＨＣＫ活性の競合阻害剤である、１．ないし８．のいずれか１つに記載の化合物、使用若しくは方法。
【０６６８】
１０．  前記化合物がｐ５９  ＨＣＫ活性の非競合阻害剤である、１．ないし８．のいずれか１つに記載の化合物、使用若しくは方法。
【０６６９】
１１．  前記インフルエンザウイルスによる感染の処置若しくは予防が、
ｉ．妊婦若しくは化学療法を受けている患者；または
ｉｉ．インフルエンザウイルス（Ａ、ＢおよびＣ型株）による感染から生じる合併症（肺および全身）を経験している患者；または
ｉｉｉ．糖尿病、うっ血性心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患のような慢性疾患を伴う患者
から選択される危険にさらされている患者においてである、１．ないし１０．のいずれか１つに記載の化合物、使用若しくは方法。
【０６７０】
１２．  前記化合物が、ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、ペラミビル、リババリン若しくは（外因性）インターフェロンから選択される１種若しくはそれ以上の抗ウイルス薬と併用で投与される、１．ないし１１．のいずれか１つに記載の化合物、使用若しくは方法。
【０６７１】
１３．  ｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な化合物、およびザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、ペラミビル、リババリン若しくは（外因性）インターフェロンから選択される１種若しくはそれ以上の抗ウイルス薬を含んでなる、別個、同時若しくは連続使用のための組成物。
【０６７２】
１４．  ｐ５９−ＨＣＫ活性に対する試験物質の影響を測定することによりｐ５９−ＨＣＫ活性を阻害することが可能な前記試験物質を同定することを含んでなる、被験体におけるインフルエンザウイルス感染（Ａ、ＢおよびＣ型株）を予防若しくは処置することを意図している候補薬物のスクリーニング方法。
【０６７３】
１５．  ａ．ｐ５９−ＨＣＫをＦＲＥＴペプチドおよびＡＴＰの存在下で試験物質と接触させること；
ｂ．設定された期間の後にＦＲＥＴペプチドのリン酸化のレベルを測定すること；ならびに
ｃ．測定されたリン酸化のレベルを、試験物質が添加されない場合に観察されるものと比較すること
を含んでなる、１４．に記載のスクリーニング方法。
【０６７４】
１６．  ａ．前記物質をｐ５９−ＨＣＫ若しくはｐ５９−ＨＣＫを発現する細胞と接触させること；および
ｂ．ｐ５９−ＨＣＫ酵素活性が阻害されるかどうかを決定することであって、
それにより、ｐ５９−ＨＣＫ酵素活性の阻害が、該物質が被験体におけるインフルエンザウイルス感染（Ａ、ＢおよびＣ型株）を予防若しくは処置することを意図している候補薬物であることを示す、
を含んでなる、１４．に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング方法。
【０６７５】
１７．  式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩でない、１４．ないし１６．のいずれか１つに記載の方法により同定されるｐ５９−ＨＣｋ活性を阻害することが可能な化合物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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