(57)【要約】【課題】最小限の皮膚不快感で治療上有効な血中濃度を１週間維持するための、グラニセトロン経皮パッチを含む制吐システムを提供する。【解決手段】毎週適用するための制吐システムは、２つの同一の経皮パッチすなわち第１パッチおよび第２パッチを含む。第１パッチが患者に３日間適用され、その後第２パッチが同じ患者に４日間適用される。上記の制吐システムで患者の嘔吐を治療する方法も開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
毎週適用するための制吐システムであって、前記制吐システムは、各々２０〜７０ｃｍ２の皮膚接触面積を有する第１パッチおよび第２パッチからなる２つの同一の経皮パッチを含み、前記第１パッチおよび前記第２パッチはそれぞれ
支持層と、
剥離層と、
前記支持層と前記剥離層との間の基材層であって、前記基材層の重量基準で３〜６％のグラニセトロンを含有する基材層と
を含み、
前記第１パッチが対象者に３日間適用され、その後前記第２パッチが前記対象者に４日間適用されることにより、前記制吐システムは、血漿グラニセトロンの用量比例性曲線下面積（ＡＵＣ）を提供し、かつ７日間で皮膚接触面積１０ｃｍ２当たり１〜４ｍｇのグラニセトロンを、適用２日目から７日目まで１日当たり２６．３±４．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの血漿グラニセトロンのＡＵＣで送達する、
制吐システム。
【請求項２】
用量比例性の血漿グラニセトロン濃度を提供し、かつ７日間で皮膚接触面積１０ｃｍ２当たり１〜４ｍｇのグラニセトロンを、適用２日目から７日目まで１日当たり１１００±１６０ｐｇ／ｍｌの血漿グラニセトロン濃度で送達する、請求項１に記載の制吐システム。
【請求項３】
前記基材層はさらに浸透促進剤および接着剤を含有する、請求項１に記載の制吐システム。
【請求項４】
前記浸透促進剤が前記基材層の１〜１０重量％である、請求項３に記載の制吐システム。
【請求項５】
前記浸透促進剤が、Ｃ２〜Ｃ２０脂肪族アルコール、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪族カルボン酸、Ｃ２〜Ｃ１０アミド、Ｃ２〜Ｃ１０ラクタム、およびこれらの組合せのうちから選択される１つを含む、請求項４に記載の制吐システム。
【請求項６】
前記接着剤が前記基材層の８４〜９６重量％である、請求項３に記載の制吐システム。
【請求項７】
前記接着剤がアクリル系ポリマーを含む不溶性感圧接着剤である、請求項６に記載の制吐システム。
【請求項８】
前記第２パッチが第１パッチとは異なる部位に適用される、請求項１に記載の制吐システム。
【請求項９】
対象者の嘔吐を、毎週適用するためのシステムで治療する方法であって、前記システムは第１パッチおよび第２パッチからなる２つの同一の経皮パッチを含み、前記方法は、
前記第１パッチを対象者に３日間適用し、
前記第２パッチを対象者に４日間適用することを含み、
前記第１パッチおよび前記第２パッチはそれぞれ２０〜７０ｃｍ２の皮膚接触面積を有し、かつ
支持層と、
剥離層と、
前記支持層と前記剥離層との間の基材層であって、前記基材層の重量基準で３〜６％のグラニセトロンを含有する基材層とを含み、
前記方法は、血漿グラニセトロンの用量比例性曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらし、かつ７日間で皮膚接触面積１０ｃｍ２当たり１〜４ｍｇのグラニセトロンを、適用２日目から７日目まで１日当たり２６．３±４．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの血漿グラニセトロンのＡＵＣで送達する、方法。
【請求項１０】
前記嘔吐が、急性嘔吐、遅発性嘔吐、および先行性嘔吐のうちから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記システムが用量比例性の血漿グラニセトロン濃度を提供し、かつ７日間で皮膚接触面積１０ｃｍ２当たり１〜４ｍｇのグラニセトロンを送達し、適用２日目から７日目まで１日当たり１１００±１６０ｐｇ／ｍｌの血漿グラニセトロン濃度が維持される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記基材層はさらに浸透促進剤および接着剤を含有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記浸透促進剤が前記基材層の１〜１０重量％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記浸透促進剤が、Ｃ２〜Ｃ２０脂肪族アルコール、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪族カルボン酸、Ｃ２〜Ｃ１０アミド、Ｃ２〜Ｃ１０ラクタム、およびこれらの組合せのうちから選択される１つを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記接着剤が前記基材層の８４〜９６重量％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記接着剤がアクリル系ポリマーを含む不溶性感圧接着剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２パッチが前記第１パッチとは異なる部位に適用される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、嘔吐の経皮的治療のためのシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
嘔吐は、治療を受けている癌患者において、化学療法がセロトニンの放出を引き起こすために最も多くみられる副作用である。セロトニンは、嘔吐を誘発することが知られている５−ＨＴ３（５−ヒドロキシトリプタミン３）受容体アゴニストである。
【０００３】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストであるグラニセトロンは強い制吐作用を有し、化学療法による悪心および嘔吐の治療剤である。グラニセトロンは経口投与、経直腸投与、または静脈内投与が可能である。一方、便利で長期間にわたり治療効果をもたらす経皮パッチも、グラニセトロンの投与経路の選択肢として浮上してきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２６３４２１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／０２６４３１９号明細書
【特許文献３】米国特許第７６０８２８２号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１１／０２１８５０５号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／０２８８６３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
グラニセトロン経皮パッチは市販されている。しかし、これらは大きい皮膚接触面積を必要とするため、患者には不快感が強く、あるいは治療上有効量を長期にわたって、例えば１週間にわたって好都合に提供するものではない。
【０００６】
適用されると長い効果をもたらし、かつ皮膚接触に関係する不快感が最小限である改善されたグラニセトロン経皮パッチを開発する必要があることは明らかである。理想的には、このグラニセトロン経皮パッチは患者が自分で扱えるような態様、例えばキットとして供給され得る。これにより、服薬コンプライアンスが高められる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、最小限の皮膚不快感で治療上有効な血中濃度を１週間維持するために連続して使用され得る２つの同一のグラニセトロン経皮パッチを含むシステムを提供する。よって、これは嘔吐を治療するために毎週適用され得る。
【０００８】
本発明の一態様は、毎週適用するための制吐システムに関し、この制吐システムは２つの同一の経皮パッチ、すなわち第１パッチおよび第２パッチを含む。各パッチは２０〜７０ｃｍ２（好ましくは２０〜５０ｃｍ２）の皮膚接触面積を有し、第１パッチが患者に３日間適用された後、第２パッチが同じ患者に４日間適用される。この制吐システムは、血漿グラニセトロンの用量比例性曲線下面積（ＡＵＣ）を提供し、かつ７日間で皮膚接触面積１０ｃｍ２当たり１〜４ｍｇのグラニセトロンを、適用２日目から７日目まで１日当たり２６．３±４．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの血漿グラニセトロンのＡＵＣで送達する。
【０００９】
第１パッチおよび第２パッチはそれぞれ支持層、剥離層、および支持層と剥離層との間の基材層を含む。
基材層はグラニセトロン、浸透促進剤、および接着剤を、基材層の重量基準でそれぞれ３〜６％、１〜１０％、および８４〜９６％含有する。
【００１０】
浸透促進剤は、Ｃ２〜Ｃ２０脂肪族アルコール、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪族カルボン酸、Ｃ２〜Ｃ１０アミド、Ｃ２〜Ｃ１０ラクタム、またはこれらの組合せとすることができる。
接着剤は、アクリル系ポリマーを含む不溶性感圧接着剤とすることができる。
【００１１】
好ましくは、第２パッチは第１パッチとは異なる部位に適用される。
本発明の別の態様は、上記の制吐システムで患者の嘔吐を治療する方法に関する。この方法は、（ｉ）第１パッチを患者に３日間適用し、さらに（ｉｉ）第２パッチを前記患者に４日間適用することにより、血漿グラニセトロンの用量比例性ＡＵＣをもたらすだけでなく、７日間で皮膚接触面積１０ｃｍ２当たり１〜４ｍｇのグラニセトロンを、適用２日目から７日目まで１日当たり２６．３±４．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの血漿グラニセトロンのＡＵＣで送達する。
【００１２】
嘔吐の例としては、急性嘔吐、遅発性嘔吐、および先行性嘔吐が挙げられる。
本発明の詳細を下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点はこの説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
経皮パッチは、医学上の有効成分を皮膚経由で患者へ浸透させることにより治療効果を達成する。その後、医学上の有効成分は血液循環によって患者の全身に分散される。上述したように、本発明の制吐システムは患者に連続して適用される２つの同一のグラニセトロン経皮パッチを含む。薬学動態（ＰＫ）試験では、これは現在入手可能な他の経皮パッチよりも優れたｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイル、すなわち（１）グラニセトロンの用量比例性血漿濃度、および（２）７日間で皮膚接触面積１０ｃｍ２当たり１〜４ｍｇのグラニセトロンの送達であって、１１００±１６０ｐｇ／ｍｌの血漿グラニセトロン濃度での、かつ適用２日目から７日目まで１日当たり２６．３±４．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの血漿グラニセトロンのＡＵＣでの送達を示した。
【００１４】
２つの同一のグラニセトロン経皮パッチはそれぞれ、グラニセトロン、浸透促進剤および接着剤を含有する基材層を含む。浸透促進剤は、Ｃ２〜Ｃ２０脂肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ１０アミド、またはＣ１０〜Ｃ２０脂肪族カルボン酸とすることができる。Ｃ２〜Ｃ２０脂肪族アルコールの例として、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、オレイルアルコール、およびこれらの組合せが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ１０アミドの例として、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪族カルボン酸の例として、オレイン酸が挙げられる。
【００１５】
接着剤は、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ製ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ製ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２２８７、ＧＥＬＶＡ製ＧＥＬＶＡ−７３７、およびＧＥＬＶＡ製ＧＥＬＶＡ−７８８のうちから選択される１つを含む。
【００１６】
下記において、本発明の制吐システムを適用する３つの具体例を説明する。制吐システムは２つの同一のグラニセトロン経皮パッチを含んでおり、各々がグラニセトロン（４％）、浸透促進剤（オレイルアルコール、５％）、およびアクリル系接着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ３８７−２５１６、９１％）を含有する基材層を備えていた。
【００１７】
これら３つの例は単なる例証として解釈されるものとし、いかなる場合でも本開示の他の部分を限定しないものとする。
更なる詳細がなくとも、当業者は本明細書の説明に基づき、過度な実験を要することなく本発明をその全範囲にわたって活用することができるはずである。
【００１８】
実施例１：本発明の制吐システムによる患者の嘔吐の治療およびもたらされるＰＫプロファイル
この実施例で使用した制吐システムは、それぞれ４２ｃｍ２の皮膚接触面積を有する第１パッチおよび第２パッチを含んでいた。ＰＫプロファイルを評価するための調査において、３１人の健康な対象者をこの制吐システムで処置した。
【００１９】
各対象者に第１パッチを３日間適用し、その後第２パッチをさらに４日間適用した。７日間の適用で対象者に与えられるグラニセトロンの推定用量は１４ｍｇであった。
第１パッチ適用後０、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１３２、１４４、１５６、１６８、１７４、１８０、２０４および２５２時間で各対象者から血液試料を採取した。試料からグラニセトロンの血漿濃度を測定し、結果を下の表１に示す。また、算定されたＰＫプロファイルを同じく下の表２に示す。
【００２０】
【表１】
2016128426.tif 000002
【００２１】
【表２】
2016128426.tif 000003
【００２２】
毎日のＰＫデータを、台形公式を用いて計算した。結果は、皮膚接触面積１０ｃｍ２当たり、このように適用された制吐システムが、１０８０±１３０ｐｇ／ｍｌのグラニセトロン血漿濃度および適用２日目から７日目まで１日当たり２５．９±３．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの血漿グラニセトロンのＡＵＣをもたらすようにグラニセトロンを送達したことを示す。
【００２３】
実施例２：本発明の制吐システムによる患者の嘔吐の治療およびもたらされるＰＫプロファイル
この実施例で使用した制吐システムは、それぞれ２５ｃｍ２の皮膚接触面積を有する第１パッチおよび第２パッチを含んでいた。ＰＫプロファイルを評価するための調査において、６人の健康な対象者をこの制吐システムで処置した。各対象者に第１パッチを３日間適用し、その後第２パッチをさらに４日間適用した。７日間の適用で対象者に与えられるグラニセトロンの推定用量は８．３ｍｇであった。
【００２４】
第１パッチ適用後０、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１３２、１４４、１５６、１６８、１７４、１８０、２０４および２５２時間で各対象者から血液試料を採取した。
【００２５】
その後、試料からグラニセトロンの血漿濃度を測定した。結果を下の表３に示す。算定されたＰＫプロファイルを同じく下の表４に示す。
【００２６】
【表３】
2016128426.tif 000004
【００２７】
【表４】
2016128426.tif 000005
【００２８】
毎日のＰＫデータを、台形公式を用いて計算した。結果は、皮膚接触面積１０ｃｍ２当たり、このように適用された制吐システムが、１１１０±１６０ｐｇ／ｍｌのグラニセトロン血漿濃度および適用２日目から７日目まで１日当たり２６．３±３．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの血漿グラニセトロンのＡＵＣをもたらすようにグラニセトロンを送達したことを示す。
【００２９】
実施例３：本発明の制吐システムによる患者の嘔吐の治療およびもたらされるＰＫプロファイル
この実施例で使用した制吐システムは、それぞれ３４ｃｍ２の皮膚接触面積を有する第１パッチおよび第２パッチを含んでいた。ＰＫプロファイルを評価するための調査において、６人の健康な対象者をこの制吐システムで処置した。各対象者の２箇所の異なる部位に２枚の第１パッチを３日間適用し、その後、２枚の第２パッチをさらに４日間適用した。７日間の適用で対象者に与えられるグラニセトロンの推定用量は２２．６（１１．３×２）ｍｇであった。
【００３０】
第１パッチ適用後０、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１３２、１４４、１５６、１６８、１７４、１８０、２０４および２５２時間で各対象者から血液試料を採取した。試料からグラニセトロンの血漿濃度を測定し、結果を下の表５に示す。算定されたＰＫプロファイルを同じく下の表６に示す。
【００３１】
【表５】
2016128426.tif 000006
【００３２】
【表６】
2016128426.tif 000007
【００３３】
毎日のＰＫデータを、台形公式を用いて計算した。結果は、皮膚接触面積１０ｃｍ２当たり、このように適用された制吐システムが、１１１０±１５０ｐｇ／ｍｌのグラニセトロン血漿濃度および適用２日目から７日目まで１日当たり２６．５±３．６ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの血漿グラニセトロンのＡＵＣをもたらすようにグラニセトロンを送達したことを示す。
【００３４】
他の実施形態
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組合せで組み合わせることができる。本明細書中の各特徴は、同じ、等価の、または同様の目的を果たす代替の特徴に置換されてもよい。したがって、別様に明示的に記述されない限り、開示された各特徴は全体的な一連の等価または類似の特徴の単なる例である。
【００３５】
また、上記の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、様々な用途および条件に適合するように本発明を様々に変更および改変することができる。よって、他の実施形態もまた特許請求の範囲内にある。