(57)【要約】      （修正有）【課題】イバブラジン、医薬的に許容される酸とのその塩及びその水和物の合成における中間体の製法の提供。【解決手段】式（ＩＸ）で表される化合物を、パラジウム触媒、リガンド、塩基及び相間移動剤の存在下、有機溶媒中でのアクリロニトリルとのカップリング反応させて、心臓疾患の治療に有用なイバブラジン合成の中間体である、式（Ｉ）で表される（２Ｅ）−３−（３，４−シメトキシ）プロプ−２−エンニトリルを得る、合成プロセス。2016047837.tif 0000192016047837.tif 000020【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１４】
2016047837.tif 000015
の化合物の合成プロセスであって、
式（ＩＸ）：
【化１５】
2016047837.tif 000016
の化合物が、パラジウム触媒、リガンド、塩基及び相間移動剤の存在下、有機溶媒中でのアクリロニトリルとのカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、合成プロセス。
【請求項２】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられるパラジウム触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム炭素、及び塩化パラジウム（ＩＩ）から選択されることを特徴とする、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられるパラジウム触媒が、パラジウム炭素であることを特徴とする、請求項２記載のプロセス。
【請求項４】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられるリガンドが、トリフェニルホスフィン、及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィンから選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項５】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられるリガンドが、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンであることを特徴とする、請求項４記載のプロセス。
【請求項６】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられる塩基が、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムから選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項７】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられる塩基が、酢酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項６記載のプロセス。
【請求項８】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられる相間移動剤が、臭化テトラブチルアンモニウム、及び塩化テトラブチルアンモニウムから選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項９】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられる相間移動剤が、臭化テトラブチルアンモニウムであることを特徴とする、請求項８記載のプロセス。
【請求項１０】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられる有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項１１】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられる有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであることを特徴とする、請求項１０記載のプロセス。
【請求項１２】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換が、１００℃〜１７０℃（両端を含む）の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項１３】
得られた式（Ｉ）の化合物が、続いて、式（Ｘ）：
【化１６】
2016047837.tif 000017
の化合物に、還元反応により変換され、
そしてその化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2016047837.tif 000018
の化合物に、臭素化反応により変換されることを特徴とする、請求項１記載のプロセス。
【請求項１４】
イバブラジン、その医薬的に許容される塩及び水和物の合成プロセスであって、
−  式（ＩＸ）の化合物が、請求項１記載のプロセスに従い、式（Ｉ）の化合物に変換され、
−  続いて、式（Ｉ）の化合物が、請求項１３記載のプロセスに従い、式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換され、
−  続いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、イバブラジンに変換され、そしてそれが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び樟脳酸から選択される医薬的に許容される酸とのその付加塩、及びその水和物に変換されてもよいことを特徴とする、合成プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2016047837.tif 000002
の（２Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロプ−２−エンニトリルの合成プロセス、及びイバブラジン及び医薬的に許容される酸とのその付加塩の合成におけるその適用に関する。
【０００２】
本発明のプロセスに従い得られる式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2016047837.tif 000003
のイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンの合成において有用であり、
そしてそれらは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び樟脳酸から選択される医薬的に許容される酸とのその付加塩、及びその水和物に変換されてもよい。
【０００３】
イバブラジン、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩、より具体的には、その塩酸塩は、これらの化合物を、心筋虚血、例えば、狭心症、心筋梗塞及び付随する律動障害の種々の臨床状態の処置又は予防において、そして又、律動障害、特に、上室性律動障害を含む種々の病状、及び心不全において有用にする、非常に有益な薬理学的及び治療特性、特に、徐脈特性を有する。
【０００４】
イバブラジン、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩、及びより具体的には、その塩酸塩の調製及び臨床上の使用は、欧州特許第０５３４８５９号の明細書に記載されている。
【０００５】
この特許明細書には、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2016047837.tif 000004
の３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルから出発するイバブラジンの調製であって、
３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルが、式（ＩＶ）：
【化４】
2016047837.tif 000005
の化合物に変換され、
そしてそれを分離させて、式（Ｖ）：
【化５】
2016047837.tif 000006
の化合物を得て、
そしてそれを式（ＶＩ）：
【化６】
2016047837.tif 000007
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2016047837.tif 000008
の化合物を得て、
その触媒水素化により、イバブラジンを得て、それが、次にその塩酸塩に変換される調製が記載されている。
【０００６】
式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2016047837.tif 000009
の（３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルから出発する式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76に記載されている。
【０００７】
従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物の前駆体である式（Ｉ）の化合物は、イバブラジンの合成において鍵となる中間体である。
【０００８】
ドイツ特許出願第２３０３９１９号には、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドから出発し、収率７４％を伴った、式（Ｉ）の化合物の調製が記載されている。
【０００９】
イバブラジン及びその塩の産業上の価値を考慮し、式（Ｉ）の（２Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロプ−２−エンニトリルを優れた収量で得ることを可能にする効果的なプロセスを見出すことが必須であった。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化９】
2016047837.tif 000010
の化合物の合成プロセスであって、
式（ＩＸ）：
【化１０】
2016047837.tif 000011
の化合物が、パラジウム触媒、リガンド、塩基及び相間移動剤の存在下、有機溶媒中でのアクリロニトリルとのカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とするプロセスに関する。
【００１１】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられ得るパラジウム触媒のうち、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム炭素、及び塩化パラジウム（ＩＩ）が挙げられるが、制限される意図はない。
【００１２】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために好ましく用いられるパラジウム触媒は、パラジウム炭素である。
【００１３】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられ得るリガンドのうち、トリフェニルホスフィン、及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィンが挙げられるが、制限される意図はない。
【００１４】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために好ましく用いられるリガンドは、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンである。
【００１５】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられ得る塩基のうち、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムが挙げられるが、制限される意図はない。
【００１６】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために好ましく用いられる塩基は、酢酸ナトリウムである。
【００１７】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられ得る相間移動剤のうち、臭化テトラブチルアンモニウム、及び塩化テトラブチルアンモニウムが挙げられるが、制限される意図はない。
【００１８】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために好ましく用いられる相間移動剤は、臭化テトラブチルアンモニウムである。
【００１９】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために用いられ得る有機溶媒のうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられるが、制限される意図はない。
【００２０】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために好ましく用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００２１】
式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、好ましくは、１００℃〜１７０℃（両端を含む）の温度で行われる。
【００２２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物から出発する式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成プロセスであって、上述のプロセスに従って調製され、式（Ｉ）：
【化１１】
2016047837.tif 000012
の化合物が、式（Ｘ）：
【化１２】
2016047837.tif 000013
の化合物に、還元反応により変換され、
そしてその化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2016047837.tif 000014
の化合物に、臭素化反応により変換されることを特徴とするプロセスに関する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物上で実行される還元反応は、中国特許出願第１０１４０７４７４号、及び刊行物J. Chem. Res. 2009 (7), 420-422において、対応する臭素化化合物について記載された条件下で行われてもよい。
【００２４】
式（Ｘ）の化合物上で実行される臭素化反応は、刊行物J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1985, 2151-2154及びJ. Chem. Soc., Perkin Trans I 1991, 1749-1754において、同様の化合物について記載された条件下で行われてもよい。
【００２５】
また、式（Ｘ）の化合物上、二臭素の存在下、酢酸中で実行される臭素化反応による式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製は、J. Org. Chem 1972, vol. 37, no. 21, pp 3374-3376に記載されており、収率４８％を伴う。
【００２６】
本発明はまた、上述の反応順序に従い式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換される、本発明のプロセスに従い調製された式（Ｉ）の化合物から出発するイバブラジンの合成プロセスにも関する。次に、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、先行技術（Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76）の教示に従い、塩基性媒体中での分子内環化反応により、式（ＩＩＩ）の化合物に変換され、次に、当該式（ＩＩＩ）の化合物が、欧州特許第０５３４８５９号に記載のプロセスに従い、イバブラジンに変換される。
【００２７】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【００２８】
融点を、ＢＵＣＨＩ  Ｂ−５４５  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ（ボルト２３０ＶＡＣ，周波数５０／６０Ｈｚ，最大出力２２０Ｗ）を用いて測定した。
【００２９】
用いた略語のリスト
ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ｍ．ｐ：融点
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００３０】
実施例１：（２Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロプ−２−エンニトリル
ＤＭＡＣ２５mL中の４−ブロモ−１，２−ジメトキシベンゼン５ｇ（３．３１mL，２３mmol）、アクリロニトリル３．２ｇ（３．９mL，６０mmol，２．６当量）、酢酸ナトリウム２．３ｇ（２７．６mmol，１．２当量）、臭化テトラブチルアンモニウム７．４ｇ（２３mmol，１当量）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン０．７ｇ（２．３mmol，０．１当量）、及び５％パラジウム炭素４．９ｇ（２．３mmol，０．１当量）の混合物を調製した。黒色の懸濁液を、還流温度で１２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで戻し、濾過した。固形状残渣を、トルエンで２回洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。粗反応生成物を、シリカカラム（溶出液：  メチルシクロヘキサン：酢酸エチル  ６：４）上で精製して、収量１．４ｇの予想生成物を得た。
収率＝３３％
融点＝９２〜９９℃
【００３１】
実施例２：３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル
ピリジン９．３mL及びメタノール２．８mL中（２Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロプ−２−エンニトリル１ｇ（５．３mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４０．２４ｇ（６．３mmol，１．２当量）を少しずつ加えた。反応混合物を還流温度で９時間加熱した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を、氷２４ｇ中の３７％塩酸溶液９mLに加えた。溶液を、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を集め、溶媒を減圧下で蒸発させて、結晶化する赤褐色の油状物０．８２ｇを得た。
収率＝８２％
融点＝４７〜４８℃
【００３２】
実施例３：３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル
表題化合物の調製は、刊行物J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1985, 2151-2154において、３−（２−ブロモ−５，６−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル）の調製について記載された手法に基づく。
【００３３】
３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル２１ｇ、酢酸ナトリウム１０．３ｇ、及び酢酸４００mLの混合物に、酢酸５０mL中の二臭素２０ｇを加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌し、次に、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機相を、水性チオ硫酸ナトリウム、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をシリカカラム（溶出液：ベンゼン）上で精製し、得られた生成物を、エタノールから再結晶化させて、収量１９．３ｇの予想生成物を得た。
収率＝６５％
融点：７８〜８０℃
【００３４】
実施例４：３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76に基づく。
液体ＮＨ３２００mL及びＮａ１ｇ（触媒：ＦｅＣｌ３）から出発して調製した、ＮａＮＨ２溶液に、３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル５．４ｇを分けて加え、反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。過剰のＮＨ３を蒸発させた後、ＮＨ４Ｃｌ２ｇ及び水２００mLを分けて加えた。形成された灰色の結晶物を集め、エタノールから再結晶化して、予想生成物２．３８ｇを得た。
収率＝７４％
融点＝８４〜８５℃
【００３５】
実施例５：３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン
欧州特許第０５３４８５９号に基づく。
工程１：３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン塩酸塩
ＴＨＦと複合した１Ｍボラン溶液３１２mLを、周囲温度で撹拌しながら、ＴＨＦ２５０mL中３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル２５ｇの溶液に滴下し、１２時間接触させたままにし；次に、エタノール２００mLを加え、１時間撹拌した。３．３Ｎ  エーテルＨＣｌ１００mLを滴下した。予想生成物２７．７ｇを得た。
収率＝９０％
融点＝２０５℃
【００３６】
工程２：エチル（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）カルバメート
クロロギ酸エチル１．５mLを、トリエチルアミン４．５mL及びジクロロメタン５０mL中の工程１で得られた化合物３．４ｇの懸濁液に注ぎ、周囲温度で撹拌しながら、一晩そのままにし；次に、水及び１Ｎ  塩酸で洗浄した。乾燥させて、溶媒を蒸発乾固させた。予想生成物に対応する油状物３．２ｇを得た。
収率＝８０％
【００３７】
工程３：３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン
ＴＨＦ３０mL中に溶解した工程２で得られた化合物３．２ｇを、ＴＨＦ２０mL中のＬｉＡｌＨ４０．９ｇの懸濁液に加えた。１時間３０分還流し、次に、水０．６ml及び２０％水酸化ナトリウム溶液０．５mL、最後に、水２．３mLを用いて加水分解した。次に、無機塩を濾去し、ＴＨＦで洗浄し、次に、得られた濾液を蒸発乾固させた。予測化合物２．３ｇを得た。
収率＝９２％
【００３８】
実施例６：（７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン
欧州特許第０５３４８５９号に基づく。
３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミンを、エタノール中の（ｄ）カンファースルホン酸等モル量と反応させた。真空下で溶媒を蒸発させた後、標的エナンチオマーが、９９％より高い光学純度（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤカラム上でのＨＰＬＣによる評価）で得られるまで、塩を酢酸エチル、次にアセトニトリルから再結晶化させた。
【００３９】
実施例７：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
欧州特許第０５３４８５９号に基づく。
酢酸エチル中の実施例６で得られた（ｄ）カンファースルホン酸塩の溶液を、水酸化ナトリウムを用いて塩基性ｐＨにし、次に、有機相を分離し、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。
【００４０】
次に、炭酸カリウム５．６ｇ、アセトン１００mL中の上記アミン２．２ｇ、及び３−（３−ヨードプロピル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン４ｇを含む混合物を、１８時間還流した。
【００４１】
溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、次に、３Ｎ  塩酸で抽出した。
【００４２】
分離した水相を、水酸化ナトリウムを用いて塩基性ｐＨにし、次に、酢酸エチルで抽出した。中性まで洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、シリカカラム上、ジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物を溶出液として用いて精製した油状物４．５ｇを得た。
収率＝６４％
【００４３】
実施例８：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
欧州特許第０５３４８５９号に基づく。
氷酢酸５０mL中の３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）−アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン５ｇを、Ｐａｒｒ装置において、４．９barの水素圧下、周囲温度で、２４時間、１０％水酸化パラジウム１ｇの存在下で水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、次に、乾燥残渣を、水及び酢酸エチルに取った。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次に、残渣を、シリカカラム上、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物を溶出液として用いて精製した。
【００４４】
酢酸エチルからの再結晶後、予測化合物２ｇを得た。
収率＝４０％
融点＝１０１〜１０３℃
【外国語明細書】
2016047837000001.pdf