(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ阻害作用を有する化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩。2016128387.tif 000054［Ｒ１は置換基群Ａで１〜４個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基；Ｒ２はＨ、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基、ＯＨ等；式−Ｕ−Ｔ−は式−ＣＨ２−ＣＨ２−又は式−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ３及びＲ４は各々独立にＨ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｙはメチレン基又はＯ；Ｒ５は置換基群Ｂで１〜４個置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基等；Ｑ１はＮ又は式＝Ｃ（Ｒ６）−；Ｑ２はＮ又は式＝Ｃ（Ｒ７）−；Ｒ６及びＲ７は各々独立にＨ、ハロゲン等；置換基群ＡはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基等；置換基群Ｂはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2016128387.tif 000053
［式中、
Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アミノカルボニルアルキル基又は水酸基を示し、
式−Ｕ−Ｔ−で表される基は、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基又は式−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｙは、メチレン基又は酸素原子を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ベンゾイミダゾリル基又はピペリジル基を示し、
Ｑ１は、窒素原子又は式＝Ｃ（Ｒ６）−で表される基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｑ２は、窒素原子又は式＝Ｃ（Ｒ７）−で表される基を示し、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
置換基群Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニル基及びフェニルスルホニル基からなる群を示し、
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、水酸基、アミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、｛（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）｝（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよいモルホリノ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１乃至４個置換されていてもよいモルホリノ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１乃至４個置換されていてもよいモルホリノカルボニル基、１個のカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１乃至５個置換されていてもよいピペラジニル基、１個のオキセチル基で置換されているピペラジニル基及び１，４−ジオキシニルカルボニル基からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１において、Ｒ１が、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メチルスルフィニル基及びエチルスルフィニル基から選択される基で１個置換されているフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項１において、Ｒ１が、２−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−エチルスルホニルフェニル基又は２−メチルスルフィニルフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、水素原子又は水酸基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項１乃至３から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至６から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｙが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項において、Ｒ４が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１乃至９から選択されるいずれか一項において、Ｒ５が、ピリジン−４−イル基又は置換基群Ｂから選択される基で１個置換されているフェニル基、ピリジン−４−イル基、ベンズイミダゾール−６−イル基又は若しくはピペリジン−４−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、置換基群Ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよいモルホリノ基、１個のカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジル基及び１，４−ジオキシニルカルボニル基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１乃至９から選択されるいずれか一項において、Ｒ５が、３−（モルホリン−４−イル）フェニル基、３−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル基、ピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−４−イル基、２−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル｝ピリジン−４−イル基、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル基、又は、１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１乃至１２から選択されるいずれか一項において、Ｑ１が、窒素原子であり、Ｑ２が、窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
請求項１乃至１２から選択されるいずれか一項において、Ｑ１が、式＝ＣＨ−で表される基であり、Ｑ２が、式＝ＣＨ−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１５】
１−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］エタノン、
１−｛４−メチル−５−［３−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−［５−（３−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝フェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛３’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛３’−メチル−５’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−メチル−５−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛５−［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルフェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛３’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−５’−メチルビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−｛３−［１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−メチルフェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、又は、
２−ヒドロキシ−１−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１６】
１−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］エタノン、
１−［５−（３−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝フェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛３’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛３’−メチル−５’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛３’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−５’−メチルビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、又は、
１−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン。
【請求項１７】
請求項１乃至１６から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物が、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害作用を有する請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物が、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物が、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体を阻害させ、Ｔｈ１７細胞分化の抑制及び／又はＩＬ−１７産生の抑制により、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬組成物が、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌の治療及び／又は予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬組成物が、乾癬の治療及び／又は予防のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１乃至１６から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するレチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害剤。
【請求項２５】
医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１６から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項２６】
医薬組成物がレチノイン酸受容体関連オーファン受容体を阻害するための組成物である請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
医薬組成物が乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
医薬組成物が乾癬の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
請求項１乃至１６から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するレチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害方法。
【請求項３０】
請求項１乃至１６から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【請求項３１】
疾病が乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
疾病が乾癬である請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
温血動物がヒトである請求項２９乃至３２から選択されるいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（本明細書中ではＲＯＲγｔと略すことがある）の阻害作用を有し、乾癬等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫疾患の多くは原因不明とされているが、多くの疾患でT 細胞異常と関連が深いことが以前から知られている。特にIFN-γ高産生のヘルパーT 細胞（Th1 細胞）は、古くからその関連性が報告されていたが、Th1 細胞の異常では疾患の発症機序を完全に説明できない点もあり、Th1 細胞関与の定説に疑問がもたれていた。2006 年にIL-17 高産生のヘルパーT細胞（Th17 細胞）の存在が報告され、自己免疫疾患はTh17 細胞の異常と関連が深いと提唱された。それ以来、Th17 細胞に関する研究が精力的に行われ、幾つかの自己免疫疾患でその関連性が明らかになり、Th17 細胞の重要性が注目されるようになった。Th17 細胞がナイーブT 細胞より分化する過程、およびTh17細胞がIL-17を産生する過程で、核内受容体のRORγtが機能する。RORγtノックアウトマウスのナイーブT 細胞では、Th17 細胞への分化が抑制され、IL-17産生が抑制され、多発性硬化症の病態モデルであるExperimental Autoimmune Encephalomyelitisの発症が抑制された結果が得られた（非特許文献１）。また別の病態モデルにおいても、RORγtがTh17 細胞への分化、IL-17の産生および病態発症に重要な役割を果たしている報告がある（非特許文献２−３）。これらの知見から、RORγtの転写活性を抑制する物質、つまりRORγt阻害剤は自己免疫疾患などの治療薬になる可能性が考えられる。
【０００３】
自己免疫疾患の原因はこれまで不明であったことから、その治療法には、免疫全般を抑制する免疫抑制剤が用いられてきた。しかしこの治療法では自己免疫疾患の原因そのものに対する効果が期待されず、対処療法に過ぎないことから、十分な治療効果が認められなかったり、寛解に至らず再燃することが多かった。そのため十分な治療効果を出し寛解に至るには、自己免疫疾患の原因に適した治療法が必要であった。最近になって幾つかの自己免疫疾患の原因としてIL-17産生が亢進するTh17細胞の異常が確認された。しかし現時点ではTh17細胞の異常を治療できる方法が存在しないことから、Th17細胞の異常を改善できる新たな治療法が必要とされていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Cell, 126, 1121-1133(2006)
【非特許文献２】The Journal of Clinical Investigation, 122, 2252-2256(2012)
【非特許文献３】Arthritis and Rheumatology, 66, 579-588(2014)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明者らは、RORγｔ阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有するインドリン化合物が、選択的かつ優れたTh17細胞の分化阻害作用及びIL-17産生阻害作用を有し、自己免疫疾患などのRORγtが関わる疾患の予防及び治療に有用であることを見出した。本発明者らは、このインドリン化合物が、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下である。
（１）一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2016128387.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アミノカルボニルアルキル基又は水酸基を示し、
式−Ｕ−Ｔ−で表される基は、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基又は式−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｙは、メチレン基又は酸素原子を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ベンゾイミダゾリル基又はピペリジル基を示し、
Ｑ１は、窒素原子又は式＝Ｃ（Ｒ６）−で表される基を示し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｑ２は、窒素原子又は式＝Ｃ（Ｒ７）−で表される基を示し、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
置換基群Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニル基及びフェニルスルホニル基からなる群を示し、
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、水酸基、アミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、｛（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）｝（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよいモルホリノ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１乃至４個置換されていてもよいモルホリノ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１乃至４個置換されていてもよいモルホリノカルボニル基、１個のカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１乃至５個置換されていてもよいピペラジニル基、１個のオキセチル基で置換されているピペラジニル基及び１，４−ジオキシニルカルボニル基からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【０００９】
本発明において、好適には、以下を挙げることができる。
【００１０】
（２）  （１）において、
Ｒ１が、シクロヘキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１１】
（３）  （１）において、
Ｒ１が、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メチルスルフィニル基及びエチルスルフィニル基から選択される基で１個置換されているフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１２】
（４）  （１）において、
Ｒ１が、２−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−エチルスルホニルフェニル基又は２−メチルスルフィニルフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１３】
（５）  （１）において、
Ｒ１が、２−メチルスルホニルフェニル基、２−エチルスルホニルフェニル基又は２−メチルスルフィニルフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１４】
（６）  （１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、水素原子又は水酸基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１５】
（７）  （１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１６】
（８）  （１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
式−Ｕ−Ｔ−で表される基が、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１７】
（９）  （１）乃至（８）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１８】
（１０）  （１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
Ｙが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１９】
（１１）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ４が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２０】
（１２）  （１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、ピリジン−４−イル基又は置換基群Ｂから選択される基で１個置換されているフェニル基、ピリジン−４−イル基、ベンズイミダゾール−６−イル基又は若しくはピペリジン−４−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２１】
（１３）  （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、
置換基群Ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよいモルホリノ基、１個のカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジル基及び１，４−ジオキシニルカルボニル基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２２】
（１４）  （１）乃至（１２）から選択されるいずれか一項において、
置換基群Ｂが、メチル基、メトキシ基、モルホリン−４−イル基、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル基、４−カルボキシピペリジン−１−イル基及び１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２３】
（１５）  （１）乃至（１１）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ５が、３−（モルホリン−４−イル）フェニル基、３−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル基、ピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−４−イル基、２−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル｝ピリジン−４−イル基、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル基、又は、１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２４】
（１６）  （１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項において、
Ｑ１が、窒素原子であり、Ｑ２が、窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２５】
（１７）  （１）乃至（１５）から選択されるいずれか一項において、
Ｑ１が、式＝ＣＨ−で表される基であり、Ｑ２が、式＝ＣＨ−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２６】
（１８）  （１）において、
Ｒ１が、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メチルスルフィニル基及びエチルスルフィニル基から選択される基で１個置換されているフェニル基であり、Ｒ２が、水素原子又は水酸基であり、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｙが、酸素原子であり、Ｒ４が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ５が、ピリジン−４−イル基又は置換基群Ｂから選択される基で１個置換されているフェニル基、ピリジン−４−イル基、ベンズイミダゾール−６−イル基又は若しくはピペリジン−４−イル基であり、置換基群Ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよいモルホリノ基、１個のカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジル基及び１，４−ジオキシニルカルボニル基からなる群であり、Ｑ１が、窒素原子であり、Ｑ２が、窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２７】
（１９）  （１）において、
Ｒ１が、２−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−エチルスルホニルフェニル基又は２−メチルスルフィニルフェニル基であり、Ｒ２が、水素原子であり、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｙが、酸素原子であり、Ｒ４が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ５が、ピリジン−４−イル基又は置換基群Ｂから選択される基で１個置換されているフェニル基、ピリジン−４−イル基、ベンズイミダゾール−６−イル基又は若しくはピペリジン−４−イル基であり、置換基群Ｂが、メチル基、メトキシ基、モルホリン−４−イル基、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル基、４−カルボキシピペリジン−１−イル基及び１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル基からなる群であり、Ｑ１が、窒素原子であり、Ｑ２が、窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２８】
（２０）  （１）において、
Ｒ１が、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メチルスルフィニル基及びエチルスルフィニル基から選択される基で１個置換されているフェニル基であり、Ｒ２が、水素原子又は水酸基であり、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｙが、酸素原子であり、Ｒ４が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ５が、３−（モルホリン−４−イル）フェニル基、３−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル基、ピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−４−イル基、２−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル｝ピリジン−４−イル基、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル基、又は、１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル基であり、Ｑ１が、窒素原子であり、Ｑ２が、窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００２９】
（２１）  （１）において、
Ｒ１が、２−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−エチルスルホニルフェニル基又は２−メチルスルフィニルフェニル基であり、Ｒ２が、水素原子であり、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｙが、酸素原子であり、Ｒ４が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ５が、３−（モルホリン−４−イル）フェニル基、３−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル基、ピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−４−イル基、２−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル｝ピリジン−４−イル基、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル基、又は、１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル基であり、Ｑ１が、窒素原子であり、Ｑ２が、窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３０】
（２２）  （１）において、
Ｒ１が、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メチルスルフィニル基及びエチルスルフィニル基から選択される基で１個置換されているフェニル基であり、Ｒ２が、水素原子又は水酸基であり、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｙが、酸素原子であり、Ｒ４が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ５が、ピリジン−４−イル基又は置換基群Ｂから選択される基で１個置換されているフェニル基、ピリジン−４−イル基、ベンズイミダゾール−６−イル基又は若しくはピペリジン−４−イル基であり、置換基群Ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよいモルホリノ基、１個のカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジル基及び１，４−ジオキシニルカルボニル基からなる群であり、Ｑ１が、式＝ＣＨ−で表される基であり、Ｑ２が、式＝ＣＨ−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３１】
（２３）  （１）において、
Ｒ１が、２−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−エチルスルホニルフェニル基又は２−メチルスルフィニルフェニル基であり、Ｒ２が、水素原子であり、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｙが、酸素原子であり、Ｒ４が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ５が、ピリジン−４−イル基又は置換基群Ｂから選択される基で１個置換されているフェニル基、ピリジン−４−イル基、ベンズイミダゾール−６−イル基又は若しくはピペリジン−４−イル基であり、置換基群Ｂが、メチル基、メトキシ基、モルホリン−４−イル基、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル基、４−カルボキシピペリジン−１−イル基及び１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル基からなる群であり、Ｑ１が、式＝ＣＨ−で表される基であり、Ｑ２が、式＝ＣＨ−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３２】
（２４）  （１）において、
Ｒ１が、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メチルスルフィニル基及びエチルスルフィニル基から選択される基で１個置換されているフェニル基であり、Ｒ２が、水素原子又は水酸基であり、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｙが、酸素原子であり、Ｒ４が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ５が、３−（モルホリン−４−イル）フェニル基、３−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル基、ピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−４−イル基、２−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル｝ピリジン−４−イル基、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル基、又は、１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル基であり、Ｑ１が、式＝ＣＨ−で表される基であり、Ｑ２が、式＝ＣＨ−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３３】
（２５）  （１）において、
Ｒ１が、２−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−エチルスルホニルフェニル基又は２−メチルスルフィニルフェニル基であり、Ｒ２が、水素原子であり、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｙが、酸素原子であり、Ｒ４が、水素原子又はメチル基であり、Ｒ５が、３−（モルホリン−４−イル）フェニル基、３−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル基、ピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−４−イル基、２−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル｝ピリジン−４−イル基、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル基、又は、１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル基であり、Ｑ１が、式＝ＣＨ−で表される基であり、Ｑ２が、式＝ＣＨ−で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３４】
（２６）  １−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］エタノン、
１−｛４−メチル−５−［３−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−［５−（３−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝フェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛３’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛３’−メチル−５’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛４−メチル−５−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛５−［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルフェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛３’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−５’−メチルビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−｛３−［１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−メチルフェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、又は、
２−ヒドロキシ−１−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３５】
（２７）  （２６）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物。
【００３６】
（２８）  １−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］エタノン、
１−［５−（３−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝フェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン、
１−｛３’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛３’−メチル−５’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
１−｛３’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−５’−メチルビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、又は、
１−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
である化合物又はその薬理上許容される塩。
【００３７】
（２９）  （２８）に記載してある化合物又はその薬理上許容される塩のうちの化合物。
【００３８】
（３０）  （１）乃至（２９）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【００３９】
（３１）  医薬組成物が、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害作用を有する（３０）に記載の医薬組成物。
【００４０】
（３２）  医薬組成物が、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための（３０）に記載の医薬組成物。
【００４１】
（３３）  医薬組成物が、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体を阻害させ、Ｔｈ１７細胞分化の抑制及び／又はＩＬ−１７産生の抑制により、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（３０）に記載の医薬組成物。
【００４２】
（３４）  医薬組成物が、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌の治療及び／又は予防のための（３０）に記載の医薬組成物。
【００４３】
（３５）  医薬組成物が、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための（３０）に記載の医薬組成物。
【００４４】
（３６）  医薬組成物が、乾癬の治療及び／又は予防のための（３０）に記載の医薬組成物。
【００４５】
（３７）  炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である（３４）又は（３５）に記載の医薬組成物。
【００４６】
（３８）  （１）乃至（２９）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するレチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害剤。
【００４７】
（３９）  医薬組成物を製造するための、（１）乃至（２９）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【００４８】
（４０）  医薬組成物がレチノイン酸受容体関連オーファン受容体を阻害するための組成物である（３９）に記載の使用。
【００４９】
（４１）  医薬組成物が乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌の治療及び／又は予防のための組成物である（３９）に記載の使用。
【００５０】
（４２）  医薬組成物が乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び／又は予防のための組成物である（３９）に記載の使用。
【００５１】
（４３）  医薬組成物が乾癬の治療及び／又は予防のための組成物である（３９）に記載の使用。
【００５２】
（４４）  炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である（４１）又は（４２）に記載の使用。
【００５３】
（４５）  （１）乃至（２９）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するレチノイン酸受容体関連オーファン受容体阻害方法。
【００５４】
（４６）  （１）乃至（２９）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
【００５５】
（４７）  疾病が乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌である（４６）に記載の方法。
【００５６】
（４８）  疾病が乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患又は慢性閉塞性肺疾患である（４６）に記載の方法。
【００５７】
（４９）  疾病が乾癬である（４６）に記載の方法。
【００５８】
（５０）  炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である（４７）又は（４８）に記載の方法。
【００５９】
（５１）  温血動物がヒトである（４５）乃至（５０）から選択されるいずれか一項に記載の方法。
【００６０】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
【００６１】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチル基である。好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ１−Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。
【００６２】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロヘキシル基である。
【００６３】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−メチルブトキシ、３−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基である。好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基である。
【００６４】
本発明において、「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−ブトキシエチル、１−ブトキシエチル、１−イソブトキシエチル又は３−イソプロポキシプロピル基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」に結合した基（（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基）であり、より好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基」が前記「Ｃ１−Ｃ２アルキル基」に結合した基（（Ｃ１−Ｃ２アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基）であり、更により好適には、メトキシメチル基である。
【００６５】
本発明において、「モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基である。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ又はブチルアミノ基である。好適には、１個の「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したアミノ基（モノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基）であり、より好適には、メチルアミノ基又はエチルアミノ基（モノ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ基）であり、更により好適には、メチルアミノ基である。
【００６６】
本発明において、「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したアミノ基である。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基である。好適には、同一又は異なる２個の「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」が結合したアミノ基（ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基）であり、より好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基（ジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ基）であり、更により好適には、ジメチルアミノ基である。
【００６７】
本発明において、「｛（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）｝（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」及び１個の前記「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基」が結合したアミノ基である。例えば、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシメチルアミノ又はＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ基である。好適には、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ基である。
【００６８】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がスルホニル基に結合した基である。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル又はヘキシルスルホニル基である。好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基（Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基）であり、より好適には、メチルスルホニル又はエチルスルホニル基（Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル基）であり、更により好適には、メチルスルホニル基である。
【００６９】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がスルフィニル基に結合した基である。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル又はヘキシルスルフィニル基である。好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基（Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基）であり、より好適には、メチルスルフィニル又はエチルスルフィニル基（Ｃ１−Ｃ２アルキルスルフィニル基）であり、更により好適には、メチルスルフィニル基である。
【００７０】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニル基」は、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基又はシクロヘキシルスルホニル基である。好適には、シクロヘキシルスルホニル基である。
【００７１】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル基」は、１個のカルボキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル又は３−カルボキシプロピル基である。好適には、２−カルボキシエチル基又は３−カルボキシプロピル基である。
【００７２】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アミノカルボニルアルキル基」は、１個のアミノ基が結合したカルボニル基が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、アミノカルボニルメチル、２−アミノカルボニルエチル、１−アミノカルボニルエチル又は３−アミノカルボニルプロピル基である。好適には、アミノカルボニルメチル基又は２−アミノカルボニルエチル基である。
【００７３】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。好適には、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、より好適には、シクロヘキシル基である。
【００７４】
本発明において、「置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至４個置換されているフェニル基である。好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基からなる群から選択される基で１個置換されているフェニル基であり、より好適には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メチルスルフィニル基及びエチルスルフィニル基から選択される基で１個置換されているフェニル基であり、更により好適には、２−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−エチルスルホニルフェニル基又は２−メチルスルフィニルフェニル基であり、特に好適には、２−メチルスルホニルフェニル基、２−エチルスルホニルフェニル基又は２−メチルスルフィニルフェニル基である。
【００７５】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよいモルホリノ基」は、モルホリノ基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されているモルホリノ基である。好適には、モルホリノ基又はメチル基で２個置換されているモルホリノ基であり、より好適には、モルホリノ基又は（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ基であり、更により好適には、モルホリン−４−イル基又は（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル基である。
【００７６】
本発明において、「（Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１乃至４個置換されていてもよいモルホリノ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）基」は、１個の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１乃至４個置換されていてもよいモルホリノ基」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、（モルホリン−４−イル）メトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、１−（モルホリン−４−イル）エトキシ又は２−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル}エトキシ基である。好適には、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ基である。
【００７７】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１乃至４個置換されていてもよいモルホリノカルボニル基」は、１個の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１乃至４個置換されていてもよいモルホリノ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、モルホリン−４−イルカルボニル、２−（モルホリン−４−イル）カルボニル、１−（モルホリン−４−イル）カルボニル又は｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル}カルボニル基である。好適には、｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル}カルボニル基である。
【００７８】
本発明において、「１個のカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジル基」は、ピペリジル基又は１個のカルボキシ基で置換されているピペリジル基である。好適には、１個のカルボキシ基で置換されているピペリジル基であり、より好適には、４−カルボキシピペリジン−１−イル基である。
【００７９】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１乃至５個置換されていてもよいピペラジニル基」は、ピペラジニル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で独立に１乃至５個置換されているピペラジニル基である。好適には、メチル基で１個置換されているピペラジニル基であり、より好適には、４−メチル−ピペラジン−１−イル基である。
【００８０】
本発明において、「１個のオキセチル基で置換されているピペラジニル基」は、好適には、１個の３−オキセチル基で置換されているピペラジニル基であり、より好適には、４−（３−オキセチル）−ピペラジン−１−イル基である。
【００８１】
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいフェニル基」は、フェニル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されているフェニル基である。好適には、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されているフェニル基であり、より好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよいモルホリノ基及び１個のカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジル基からなる群から選択される基で１個置換されているフェニル基であり、更により好適には、３−（モルホリン−４−イル）フェニル基又は３−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル基である。
【００８２】
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいピリジル基」は、ピリジル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されているピリジル基である。好適には、ピリジル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよいモルホリノ基からなる群から選択される基で１個置換されているピリジル基であり、より好適には、ピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−４−イル基又は２−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル｝ピリジン−４−イル基である。
【００８３】
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいベンゾイミダゾリル基」は、ベンゾイミダゾリル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されているベンゾイミダゾリル基であり、好適には、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されているベンゾイミダゾリル基であり、より好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されているベンゾイミダゾリル基であり、更により好適には、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル基である。
【００８４】
本発明において、「置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されていてもよいピペリジル基」は、ピペリジル基又は置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されているピペリジル基である。好適には、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至４個置換されているピペリジル基であり、より好適には、１，４−ジオキシニルカルボニル基で１個置換されているピペリジル基であり、更により好適には、１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル基である。
【００８５】
本発明において、好適なＲ１は、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メチルスルフィニル基及びエチルスルフィニル基から選択される基で１個置換されているフェニル基であり、より好適なＲ１は、２−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−エチルスルホニルフェニル基又は２−メチルスルフィニルフェニル基であり、更により好適なＲ１は、２−メチルスルホニルフェニル基、２−エチルスルホニルフェニル基又は２−メチルスルフィニルフェニル基である。
【００８６】
本発明において、好適なＲ２は、水素原子又は水酸基であり、より好適なＲ２は、水素原子である。
【００８７】
本発明において、好適な式−Ｕ−Ｔ−で表される基は、式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基である。
【００８８】
本発明において、好適なＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適なＲ４は、メチル基である。
【００８９】
本発明において、好適なＹは、酸素原子である。
【００９０】
本発明において、好適なＲ４は、水素原子又はメチル基である。
【００９１】
本発明において、好適なＲ５は、ピリジン−４−イル基又は置換基群Ｂから選択される基で１個置換されているフェニル基、ピリジン−４−イル基、ベンズイミダゾール−６−イル基又は若しくはピペリジン−４−イル基であり、より好適なＲ５は、３−（モルホリン−４−イル）フェニル基、３−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）フェニル基、ピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−４−イル基、２−｛（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル｝ピリジン−４−イル基、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル基、又は、１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル基である。
【００９２】
本発明において、好適なＱ１は、窒素原子又は式＝ＣＨ−で表される基である。
【００９３】
本発明において、好適なＱ２は、窒素原子又は式＝ＣＨ−で表される基である。
【００９４】
本発明において、好適なＲ６は、水素原子である。
【００９５】
本発明において、好適なＲ７は、水素原子である。
【００９６】
本発明において、好適な置換基群Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基からなる群である。
【００９７】
本発明において、好適な置換基群Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で独立に１又は２個置換されていてもよいモルホリノ基、１個のカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジル基及び１，４−ジオキシニルカルボニル基からなる群であり、より好適な置換基群Ｂは、メチル基、メトキシ基、モルホリン−４−イル基、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル基、４−カルボキシピペリジン−１−イル基及び１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル基からなる群である。
【００９８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
【００９９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【０１００】
上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【０１０１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【０１０２】
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
【０１０３】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【０１０４】
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【０１０５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【０１０６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【発明の効果】
【０１０７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、選択的かつ優れたTh17細胞の分化阻害作用及びIL-17産生阻害作用を有し、自己免疫疾患などのRORγtが関わる疾患の治療及び／又は予防に有用である。具体的な疾患としては、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌である。好ましい疾患としては、乾癬である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、既存治療法では不可能であったTh17細胞の異常を選択的に予防及び治療できる効果が期待される。
【発明を実施するための形態】
【０１０８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｌ法に従って製造することができる。
【０１０９】
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、t−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
【０１１０】
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩類；Ｌ−プロリンナトリウム、Ｌ−プロリンカリウムのようなアルカリ金属塩類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；リチウム  ジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウムのようなアルカリ金属アミド類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
【０１１１】
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン類；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド誘導体；２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類；ジフェニルホスホリルアジドのようなジアリールホスホリルアジド類；ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類；Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾールのようなイミダゾール誘導体；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなベンゾトリアゾール誘導体；又は、４-（４，６−ジメトキシ−１，３，５-トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドのようなモルホリニウムクロリド誘導体である。
【０１１２】
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【０１１３】
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、クロマトグラフィー（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム−シリカゲル系のフロリジル、ＳＯ３Ｈ−シリカ（富士シリシア製）のような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法；イオン交換クロマトを使用する方法；シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィー）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出する）等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【０１１４】
下記Ａ法乃至Ｌ法の各工程の反応において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１及びＱ２は、前述したものと同意義を示す。Ｒ２ａは、Ｒ２の基に含まれるヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基が、保護されてもよいヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基である他、Ｒ２の基の定義における基と同様の基を示す。Ｒ５ａは、Ｒ５の基に含まれるヒドロキシ基、カルボキシ基及び／又はアミノ基が、保護されてもよいヒドロキシ基、カルボキシ基及び／又はアミノ基である他、Ｒ５の基の定義における基と同様の基を示す。Ｒ８は、水素原子又は２つのＲ８が一緒になって１，１，２，２−テトラメチルエチレン基を示す。Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基を示す。Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。ｎは、１乃至６の整数を示す。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。Ｘ３は、好適には、臭素原子又は沃素原子であり、より好適には、沃素原子である。Ｘ４は、好適には、臭素原子、沃素原子又はトリフルオロメタンスルホニル基である。Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニル基を示す。
【０１１５】
Ａ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基である一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ａ法）
【０１１６】
【化２】
2016128387.tif 000003
【０１１７】
Ａ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又は芳香族炭化水素類であり、より好適には、１，２−ジメトキシエタン又はトルエンである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロロメタン錯体又はＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（ＩＩ）である。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類又はアルカリ金属リン酸塩類であり、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム又はリン酸カリウム水溶液である。
本工程における反応温度は、通常、室温乃至２００℃であり、好適には、５０℃乃至１３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至２４時間であり、好適には、２０分間乃至１５時間である。
本工程は、マイクロウェーブの照射下で行うことができる。
【０１１８】
Ａ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＩＶ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物の塩を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される酸は、好適には、酢酸類又はプロトン酸類であり、より好適には、トリフルオロ酢酸又は塩酸の１，４−ジオキサン溶液である。一般式（Ｖ）で表される化合物の塩は、塩酸類を使用した場合を示す。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至５０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
【０１１９】
Ａ−ＩＩＩ工程
本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（Ｖ）で表される化合物の塩を、一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩と反応させた後、所望によりＲ２ａ及び／又はＲ５ａにおけるヒドロキシ基、カルボキシ基及び／又はアミノ基の保護基を除去することにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される一般式（ＶＩ）で表される化合物の塩は、例えばアルカリ金属塩、有機塩基塩又はアンモニウム塩であり、好適には、ナトリウム塩である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類、エーテル類、ニトリル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される縮合剤は、好適には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は４-（４，６−ジメトキシ−１，３，５-トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至６０℃であり、好適には、１０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、５分間乃至４８時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
本工程は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下で行うこともできる。
【０１２０】
Ｂ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基である一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｂ法）
【０１２１】
【化３】
2016128387.tif 000004
【０１２２】
Ｂ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＩＩ）で表される化合物を、酸と反応させることにより、Ａ法のＡ−ＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の塩を製造する工程である。一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の塩は、塩酸類を使用した場合を示す。
【０１２３】
Ｂ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物の塩を、一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩と反応させることにより、Ａ法のＡ−ＩＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２４】
Ｂ−ＩＩＩ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ａ法のＡ−Ｉ工程と同様に行った後、所望によりＲ２ａ及び／又はＲ５ａにおけるヒドロキシ基、カルボキシ基及び／又はアミノ基の保護基を除去することにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２５】
Ｃ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基である一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｃ法）
【０１２６】
【化４】
2016128387.tif 000005
【０１２７】
Ｃ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、化合物（ＩＸ）と反応させることにより、一般式（Ｘ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８に記載されている方法に準じて実施することができる。
【０１２８】
Ｃ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（Ｘ）で表される化合物を、一般式（ＸＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ａ法のＡ−Ｉ工程と同様に行った後、所望によりＲ２ａ及び／又はＲ５ａにおけるヒドロキシ基、カルボキシ基及び／又はアミノ基の保護基を除去することにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２９】
Ｄ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が式−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基である一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｄ法）
【０１３０】
【化５】
2016128387.tif 000006
【０１３１】
Ｄ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、一般式（Ｉａ）で表される化合物を、酸化剤と反応させることにより、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される一般式（Ｉａ）で表される化合物は、Ａ法乃至Ｃ法を用いて製造することができる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタン又はクロロホルムである。
本工程において使用される酸化剤は、好適には、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンである。
本工程における反応温度は、室温乃至加熱還流温度であり、加熱還流温度は、溶媒によって異なる。通常、５℃乃至１５０℃であり、好適には、１０℃乃至７０℃である。
本工程における反応時間は、通常、３０分間乃至７２時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
【０１３２】
Ｅ法は、Ａ法のＡ−ＩＩ工程で用いる一般式（ＩＶ）で表される化合物の中で、Ｙがメチレン基である一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｅ法）
【０１３３】
【化６】
2016128387.tif 000007
【０１３４】
Ｅ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、トリフルオロメタンスルホニル化剤と反応させることにより、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ピリジンである。
本工程において使用されるトリフルオロメタンスルホニル化剤は、好適には、トリフルオロメタンスルホニル化合物であり、より好適には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至５０℃であり、好適には、０℃乃至２０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
【０１３５】
Ｅ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、化合物（ＩＸ）と反応させることにより、Ｃ法のＣ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類、エーテル類、スルホキシド類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、１，２−ジメトキシエタンとジメチルスルホキシドの混合溶媒である。
【０１３６】
Ｅ−ＩＩＩ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を、一般式（ＸＶ）で表される化合物と反応させることにより、Ａ法のＡ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１３７】
Ｆ法は、Ａ法のＡ−Ｉ工程及びＢ法のＢ−Ｉ工程で用いる一般式（ＩＩ）で表される化合物の中で、Ｙがメチレン基である一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｆ法）
【０１３８】
【化７】
2016128387.tif 000008
【０１３９】
Ｆ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ａ法のＡ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１４０】
Ｇ法は、Ｂ法のＢ−ＩＩＩ工程及びＣ法のＣ−Ｉ工程で用いる一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の中で、Ｙが酸素原子である一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｇ法）
【０１４１】
【化８】
2016128387.tif 000009
【０１４２】
Ｇ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（ＸＸ）で表される化合物の塩を、一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩と反応させることにより、Ａ法のＡ−ＩＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１４３】
Ｇ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を、水素雰囲気下反応させることにより、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、パラジウム−炭素である。
本工程における反応温度は、通常、０℃乃至８０℃であり、好適には、室温乃至５０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至６０時間であり、好適には、1時間乃至２４時間である。
【０１４４】
Ｇ−ＩＩＩ工程
本工程は、溶媒中、銅触媒、助触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はエーテル類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンである。
本工程において使用される銅触媒は、好適には、ヨウ化銅（Ｉ）である。
本工程において使用される助触媒は、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸セシウムである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１５０℃であり、好適には、８０℃乃至１１０℃である。
本工程における反応時間は、通常、３時間乃至７２時間であり、好適には、１２時間乃至４８時間である。
【０１４５】
また、本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はエーテル類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸セシウムである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至２００℃であり、好適には、８０℃乃至１６０℃である。
本工程における反応時間は、通常、３時間乃至７２時間であり、好適には、１２時間乃至４８時間である。
本工程はマイクロウェーブ照射下で行うことができる。その際の反応時間は、通常、１０分間乃至３時間であり、好適には、１５分間乃至９０分間である。
【０１４６】
Ｈ法は、Ａ法のＡ−ＩＩ工程で用いる一般式（ＩＶ）で表される化合物の中で、Ｙが酸素原子である一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｈ法）
【０１４７】
【化９】
2016128387.tif 000010
【０１４８】
Ｈ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、銅触媒、助触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物と反応させることにより、Ｇ法のＧ−ＩＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１４９】
また、本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物と反応させることにより、Ｇ法のＧ−ＩＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１５０】
Ｉ法は、Ａ法のＡ−ＩＩ工程で用いる一般式（ＩＶ）で表される化合物の中で、Ｙが酸素原子である一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｉ法）
【０１５１】
【化１０】
2016128387.tif 000011
【０１５２】
Ｉ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ａ法のＡ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１５３】
Ｉ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、銅触媒、助触媒及び塩基の存在下、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ｇ法のＧ−ＩＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１５４】
また、本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ｇ法のＧ−ＩＩＩ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１５５】
Ｊ法は、Ａ法のＡ−ＩＩＩ工程、Ｂ法のＢ−ＩＩ工程及びＧ法のＧ−Ｉ工程で用いる一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩の中で、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホニル基及びフェニルスルホニル基からなる群から選択される基で１個置換されているフェニル基である一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物又はその塩を製造する方法である。
（Ｊ法）
【０１５６】
【化１１】
2016128387.tif 000012
【０１５７】
Ｊ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、銅触媒と塩基の存在下、一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＸ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はスルホキシド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。
本工程において使用される銅触媒は、好適には、ヨウ化銅（Ｉ）である。
本工程において使用される塩基は、好適にはアルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化ナトリウム水溶液である。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１５０℃であり、好適には、７０℃乃至１１０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１０分間乃至４８時間であり、好適には、３０分間乃至１２時間である。
一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物の塩は、反応終了後、塩基性の反応混合物から採取される。採取される塩は、反応に使用される塩基によって異なる。
【０１５８】
Ｋ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、Ｒ２がＣ２−Ｃ７アミノカルボニルアルキル基であり、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基である一般式（Ｉｄ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｋ法）
【０１５９】
【化１２】
2016128387.tif 000013
【０１６０】
Ｋ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物と反応させた後、所望によりＲ５ａにおけるヒドロキシ基、カルボキシ基及び／又はアミノ基の保護基を除去することにより、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される一般式（Ｉｃ）で表される化合物は、Ｒ２が水素原子である場合、Ａ法乃至Ｃ法を用いて製造することができる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸セシウムである。
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至２００℃であり、好適には、８０℃乃至１６０℃である。
本工程における反応時間は、通常、３時間乃至７２時間であり、好適には、１２時間乃至４８時間である。
【０１６１】
Ｌ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、Ｒ２がＣ２−Ｃ７カルボキシアルキル基であり、式−Ｕ−Ｔ−で表される基が式−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基である一般式（Ｉｅ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｌ法）
【０１６２】
【化１３】
2016128387.tif 000014
【０１６３】
Ｌ−Ｉ工程
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、Ｋ法のＫ−Ｉ工程と同様に行われ、一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１６４】
Ｌ−ＩＩ工程
本工程は、溶媒中、一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を、酸と反応させた後、所望によりＲ５ａにおけるヒドロキシ基、カルボキシ基及び／又はアミノ基の保護基を除去することにより、一般式（Ｉｅ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
本工程において使用される酸は、好適には、プロトン酸類であり、より好適には、塩酸の１，４−ジオキサン溶液である。
本工程における反応温度は、通常、−１０℃乃至５０℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常、１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
【０１６５】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩＩ）及び（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１６６】
上記において、Ｒ２ａ及びＲ５ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基、カルボキシ基及び／又はアミノ基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【０１６７】
上記において、保護されてもよいヒドロキシ基の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基、アセチル、ピバロイルのようなＣ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルカルボニルのようなＣ２−Ｃ７ハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ��エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
【０１６８】
上記において、保護されてもよいカルボキシ基の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；ビニル、アリルのようなＣ２−Ｃ６アルケニル基；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニルのようなＣ２−Ｃ６アルキニル基；２，２，２−トリクロロエチルのようなＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルのようなＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
【０１６９】
上記において、保護されてもよいアミノ基の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基の保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。
【０１７０】
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
【０１７１】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
【０１７２】
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０１７３】
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
【０１７４】
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
【０１７５】
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
【０１７６】
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
【０１７７】
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
【０１７８】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０１７９】
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０１８０】
実施例中、カラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルはメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、山善社製のシリカゲル（Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ、ＩＮＪＥＣＴ  ＣＯＬＵＭＮＴＭ）、バイオタージ社製のシリカゲル（ＳＮＡＰ、ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ）あるいは富士シリシア化学社製のシリカゲル（ＦＬ１００Ｂ、クロマトレックス−ＳＯ３Ｈ）を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置（ＹＦＬＣ−５４０５−ＦＣ−ＧＲＩＩ、Ｗ−Ｐｒｅｐ ２ＸＹ）、及びバイオタージ社の自動クロマトグラフィー装置（Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳＰ−１）を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム、ｇ：グラム、ｍＬ：ミリリットル、ＭＨｚ：メガヘルツ、Ｈｚ：ヘルツ
【０１８１】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H-NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。測定溶媒は、ＣＤＣｌ3:重クロロホルム、ＭｅＯＨ−ｄ４：重メタノールあるいは、ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシドを用いた。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、五重線をquint、六重線をsext、七重線をhept、多重線をm、ブロードをbrで示した。
【０１８２】
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＡＰＣＩ（Atmospheric Pressure Chemical Ionization）法、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。また、一部測定にはイオン化法としてESIとAPCIを自動で使い分け測定している機種を用いた
【０１８３】
（実施例１）
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１−｛５−［（２’−メトキシ−２，４’−ビピリジン−４−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エタノン
【０１８４】
【化１４】
2016128387.tif 000015
【０１８５】
（実施例１ａ）  （２Ｒ）−２−シクロへキシル−２−ヒドロキシ−１−（５−ヒドロシキインソリン−１−イル）エタノン
５−ベンジルオキシインドリン（１０．０  ｇ）、（Ｒ）−ヘキサヒドロマンデル酸（４．９７  ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４．７  ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアノール（１０．４  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００  ｍＬ）にトリエチルアミンを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、粗製の（２Ｒ）−１−（５−ベンジルオキシインドリン−１−イル）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエタノン（１８．８  ｇ）を褐色固体として得た。
得られた化合物（１８．８  ｇ）のエタノール溶液（４００  ｍＬ）に７．５％パラジウム炭素（４．５０  ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２４時間攪拌した。触媒をろ別して得られた反応液を濃縮し残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（６．４３  ｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.00-1.82 (11H, m) 3.11-3.19 (2H, m), 3.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.02-4.16 (3H, m), 4.76 (1H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.70 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
【０１８６】
（実施例１ｂ）  （２Ｒ）−１−｛５−［（２−ブロモピリジン−４−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエタノン
実施例１ａで得られた化合物（５００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）溶液に２−ブロモ−４−フルオロピリジン（３２０  ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．７８  ｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（６８７  ｍｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.33 (5H, m), 1.47-1.55 (1H, m), 1.61-1.87 (5H, m), 3.19-3.32 (2H, m), 3.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.11-4.24 (3H, m), 6.80-6.84 (1H, m), 6.93-6.99 (3H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.8 Hz).
MS (APCI) m/z: 431 (M+H)+。
【０１８７】
（実施例１ｃ）  （２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１−｛５−［（２’−メトキシ−２，４’−ビピリジン−４−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝エタノン
実施例１ｂで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２１．３  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．５７  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２９．５  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で１５分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（２８．３  ｍｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.12-1.35 (5H, m), 1.50-1.56 (1H, m), 1.63-1.86 (5H, m), 3.20-3.33 (2H, m), 3.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.98 (3H, s), 4.11-4.25 (3H, m), 6.86 (1H, dd, J = 5.5, 2.4 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.29 (1H, d, J= 9.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 460 (M+H)+。
【０１８８】
（実施例２）
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１−［５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］エタノン
【０１８９】
【化１５】
2016128387.tif 000016
【０１９０】
実施例１ｂで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）、［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ボロン酸（２８．８  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．５７  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２９．５  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で１５分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（４５．２  ｍｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.09-1.34 (5H, m), 1.45-1.86 (6H, m), 3.18-3.32 (6H, m), 3.44 (1H, d, J= 7.9 Hz), 3.84-3.91 (4H, m), 4.10-4.26 (3H, m), 6.73-6.77 (1H, m), 6.95-7.03 (3H, m), 7.23-7.37 (3H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 514 (M+H)+。
【０１９１】
（実施例３）
１−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０１９２】
【化１６】
2016128387.tif 000017
【０１９３】
（実施例３ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［（２−ブロモピリジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
公知（ＷＯ２００７／１２９７４５）のｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．００  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）溶液に２−ブロモ−４−フルオロピリジン（７４１  ｍｇ）及び炭酸セシウム（３．９２  ｇ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルとヘキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１．３９  ｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 2.00 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 6.74-6.78 (1H, m), 6.79-7.80 (3H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.5 Hz)。
【０１９４】
（実施例３ｂ）  １−｛５−［（２−ブロモピリジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例３ａで得られた化合物（１．３８  ｇ）のジクロロメタン（８  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１５  ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の５−［（２−ブロモピリジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。
得られたインドリン化合物（８００  ｍｇ）及び［４−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（６８０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）溶液にＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（６０８  ｍｇ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（４３２  ｍｇ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（１．８１  ｍＬ）を加え、室温で３時間４０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（７３５  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.92 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 6.89 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 501 (M+H)+。
【０１９５】
（実施例３ｃ）  １−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例３ｂで得られた化合物（３５．０  ｍｇ）、［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ボロン酸（２１．７  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２．８５  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２２．２  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で４５分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（３３．８  ｍｇ）を赤色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.15-3.29 (6H, m), 3.82-3.96 (6H, m), 4.22 (2H, t, J = 7.9 Hz), 6.62-6.69 (1H, m), 6.91-7.01 (2H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.22-7.38 (2H, m), 7.49-7.62 (3H, m), 7.96 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 584 (M+H)+。
【０１９６】
（実施例４）
１−｛５−［（２’−メトキシ−２，４’−ビピリジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０１９７】
【化１７】
2016128387.tif 000018
【０１９８】
実施例３ｂで得られた化合物（３５．０  ｍｇ）、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（１６．０  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５．７０  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２２．２  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で４５分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（３２．８  ｍｇ）を淡黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.93 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.24 (2H, t, J= 8.5 Hz), 6.75-6.81 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22-8.27 (1H, m), 8.51-8.55 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 530 (M+H)+。
【０１９９】
（実施例５）
１−［４−クロロ−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２００】
【化１８】
2016128387.tif 000019
【０２０１】
（実施例５ａ）  ４−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
２−クロロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（５．００  ｇ）及び（４−クロロフェノキシ）アセトニトリル（５．８１  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００  ｍＬ）溶液に、氷冷下、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２２  ｇ）を添加し、同温で３時間２０分攪拌した。反応液に水を添加し、酢酸エチルとヘキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）で精製することで、（２−クロロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル）アセトニトリルと（４−クロロ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アセトニトリルの混合物（５．０６  ｇ）を得た。
得られた混合物（５．０５  ｇ）をエタノール（１５０  ｍＬ）と酢酸エチル（５０  ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム炭素（５００  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で激しく攪拌した。６時間攪拌後、一晩静置し、再び５時間激しく攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（４３１  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 6.60-6.64 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 8.06-8.22 (1H, m)。
【０２０２】
（実施例５ｂ）  ４−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
実施例５ａで合成した化合物（４３０  ｍｇ）の酢酸（５  ｍＬ）溶液にナトリウムシアノボロヒドリド（２９８  ｍｇ）を添加し、室温で２時間４０分攪拌した。反応液にジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去することで、標記化合物（４４６  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.08 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.59 (3H, t, J = 8.5 Hz), 3.82 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.5 Hz)。
【０２０３】
（実施例５ｃ）  １−（４−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例５ｂで得られた化合物（１２０  ｍｇ）及び［４−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（２１０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）溶液にＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１８８  ｍｇ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１３３  ｍｇ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（０．５５９  ｍＬ）を加え、室温で１８時間２０分攪拌した。反応液に水及びヘキサンを加え、析出した固体をろ取、乾燥させることで、標記化合物（２１２  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.18 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.22 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.25 (2H, t, J= 8.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.2 Hz).
MS (APCI) m/z: 380 (M+H)+。
【０２０４】
（実施例５ｄ）  １−（４−クロロ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例５ｃで得られた化合物（１２０  ｍｇ）のジクロロメタン（４  ｍＬ）溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素（１．０  ｍｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液、０．６３２  ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後に反応液を室温へ昇温し、室温で５時間攪拌した。再び三臭化ホウ素（１．０  ｍｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液、１．２６  ｍＬ）を加え、室温でさらに１６時間３０分攪拌した。反応液に水をゆっくりと添加後、メタノールとジクロロメタンの１：５（ｖ／ｖ）混合溶媒で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去することで、標記化合物（１１４  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.14 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.21 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.91 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 366 (M+H)+。
【０２０５】
（実施例５ｅ）  １−｛５−［（２−ブロモピリジン−４−イル）オキシ］−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例５ｄで得られた化合物（１１０  ｍｇ）及び２−ブロモ−４−フルオロピリジン（６３．５  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２９４  ｍｇ）を加え、６０℃で２時間４０分攪拌した。室温に冷却後、反応液に水及びヘキサンを加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（５５．４  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.07 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.93 (2H, s), 4.26 (2H, t, J= 8.5 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 6.86-6.89 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.53 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.16-8.25 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 521 (M+H)+。
【０２０６】
（実施例５ｆ）  １−［４−クロロ−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例５ｅで得られた化合物（３５．０  ｍｇ）、［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ボロン酸（２０．８  ｍｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５．４８  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２１．３  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（３０．４  ｍｇ）を薄茶色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.07 (3H, s), 3.27-3.21 (4H, m), 3.31 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.86-3.91 (4H, m), 3.93 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27-7.37 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57-7.60 (1H, m), 7.96 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 604 (M+H)+。
【０２０７】
（実施例６）
１−（４−メチル−５−｛［２’−（モルホリン−４−イル）−２，４’−ビピリジン−４−イル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２０８】
【化１９】
2016128387.tif 000020
【０２０９】
実施例３ｂで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン（３４．７  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．５１  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２５．４  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４３．２  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.20 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.56-3.63 (4H, m), 3.81-3.87 (4H, m), 3.93 (2H, s), 4.23 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 5.5, 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.03 (1H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 585 (M+H)+。
【０２１０】
（実施例７）
１−［５−（｛２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２１１】
【化２０】
2016128387.tif 000021
【０２１２】
実施例３ｂで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）、［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸（１９．７  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．５１  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２５．４  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（１４．１  ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 3.01 (6H, s), 3.06 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.93 (2H, s), 4.22 (2H, t, J= 8.5 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 5.5, 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.18 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 542 (M+H)+。
【０２１３】
（実施例８）
１−｛４−メチル−５−［（２−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２１４】
【化２１】
2016128387.tif 000022
【０２１５】
実施例３ｂで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）、４−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル｝モルホリン（３９．９  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．５１  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２５．４  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン→酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（３９．３  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 2.54-2.62 (4H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.07 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.70-3.78 (4H, m), 3.93 (2H, s), 4.15-4.26 (4H, m), 6.66-6.72 (1H, m), 6.91-6.98 (2H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.41-7.47 (1H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 628 (M+H)+。
【０２１６】
（実施例９）
１−（５−｛［２−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２１７】
【化２２】
2016128387.tif 000023
【０２１８】
実施例３ｂで得られた化合物（２００  ｍｇ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１３２  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３２．６  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１２７  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で４０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（１９３  ｍｇ）を薄茶色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.02-2.11 (3H, m), 3.06 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.93 (2H, s), 4.17-4.26 (2H, m), 6.66-6.75 (1H, m), 6.85-6.90 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.08-7.12 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.48 (1H, d, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 515 (M+H)+。
【０２１９】
（実施例１０）
１−（４−メチル−５−｛［２’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジン−４−イル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン二塩酸塩
【０２２０】
【化２３】
2016128387.tif 000024
【０２２１】
実施例３ｂで得られた化合物（３５．０  ｍｇ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（３１．７  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５．７０  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２２．２  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、フリー体の標記化合物（１６．６  ｍｇ）をアモルファス固体として得た。得られた固体をメタノール（０．５  ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ塩酸（０．０５５６  ｍＬ）を加え、１０分間攪拌後に溶媒を留去した。得られた固体を乾燥させることで、標記化合物を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.08 (3H, s), 2.80-2.98 (5H, m), 3.07 (3H, s), 3.19-3.27 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.84-3.98 (4H, m), 4.21-4.31 (2H, m), 4.51-4.60 (2H, m), 6.83-6.90 (1H, m), 6.93-7.00 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.50-8.65 (3H, m).
MS (APCI) m/z: 598 (M+H)+。
【０２２２】
（実施例１１）
１−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２２３】
【化２４】
2016128387.tif 000025
【０２２４】
（実施例１１ａ）  ３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．００  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１６０  ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に２，４−ジクロロピリミジン（８９６  ｍｇ）を添加し、６０℃で８時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルとヘキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１．１６  ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 2.01 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.96-4.13 (2H, m), 6.66-6.75 (1H, m), 6.87 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.27-7.81 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 6.1 Hz)。
【０２２５】
（実施例１１ｂ）  １−｛５−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１１ａで得られた化合物（２００  ｍｇ）のジクロロメタン（２  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２  ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の５−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。
得られたインドリン化合物（１９５  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（０．０８４  ｍＬ）を加え、室温で３分間攪拌した。反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（２３０  ｍｇ）及び［４−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（１７８  ｍｇ）を加え、室温で１６時間３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（２４９  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.91 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 458 (M+H)+。
【０２２６】
（実施例１１ｃ）  １−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１１ｂで得られた化合物（３５．０  ｍｇ）、［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ボロン酸（２３．７  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．２４  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２４．３  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで１回、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（２６．８  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.02 (3H, s), 3.04-3.09 (4H, m), 3.18 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.23 (3H, s), 3.69-3.76 (4H, m), 4.05 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, d, J= 6.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55-7.64 (3H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.73 (1H, d, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 585 (M+H)+。
【０２２７】
（実施例１２）
１−［４−メチル−５−（｛２−［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２２８】
【化２５】
2016128387.tif 000026
【０２２９】
実施例１１ｂで得られた化合物（３５．０  ｍｇ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン（３３．３  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．２４  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２４．３  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで１回、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（３８．１  ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.02 (3H, s), 3.15-3.25 (5H, m), 3.41-3.47 (4H, m), 3.66-3.73 (4H, m), 4.05 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.01-7.09 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.49 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.80 (1H, d, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 586 (M+H)+。
【０２３０】
（実施例１３）
１−［５−（｛２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２３１】
【化２６】
2016128387.tif 000027
【０２３２】
実施例１１ｂで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）、［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸（２１．６  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．１３  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２７．８  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することにより標記化合物（２１．０  ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (3H, s), 2.87 (6H, s), 3.18 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.23 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.29 (2H, t, J= 8.2 Hz), 6.82-6.87 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.03 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.50-7.53 (1H, m), 7.59 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.73 (1H, d, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 543 (M+H)+。
【０２３３】
（実施例１４）
１−｛４−メチル−５−［（２−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２３４】
【化２７】
2016128387.tif 000028
【０２３５】
実施例１１ｂで得られた化合物（３５．０  ｍｇ）、４−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル｝モルホリン（３８．２  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．２４  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２４．３  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン→酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４１．５  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.02 (3H, s), 2.43-2.48 (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.15-3.25 (5H, m), 3.54-3.60 (4H, m), 4.04 (2H, s), 4.06-4.12 (2H, m), 4.31 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68-7.76 (2H, m), 7.91 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.75 (1H, d, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 629 (M+H)+。
【０２３６】
（実施例１５）
１−｛５−［（２−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２３７】
【化２８】
2016128387.tif 000029
【０２３８】
（実施例１５ａ）  ４−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
４−ブロモ−２−フルオロピリジン（３００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１  ｍＬ）溶液に２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（２２８  ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１７０℃で３０分間反応させた。室温に冷却後、反応液にジクロロメタンを加え、不溶物をろ去した。得られたろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１２０  ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.07 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.62-6.72 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 5.5 Hz)。
【０２３９】
（実施例１５ｂ）  Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１５ａで得られた化合物（２００  ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４  ｍＬ）溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１１．９  ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３１１  ｍｇ）及び酢酸カリウム（２４０  ｍｇ）を加え、１００℃で１時間１５分攪拌した。室温に冷却後、反応液を濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（１９９  ｍｇ）を濃赤色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 3.11 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.89 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz)。
【０２４０】
（実施例１５ｃ）  １−｛５−［（２−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１１ｂで得られた化合物（３５．０  ｍｇ）、実施例１５ｂで得られた化合物（８９．３  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．２４  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２４．３  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（３８．５  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.14-3.25 (8H, m), 3.45 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.05 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 7.29 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.80 (1H, d, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 588 (M+H)+。
【０２４１】
（実施例１６）
１−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン二塩酸塩
【０２４２】
【化２９】
2016128387.tif 000030
【０２４３】
（実施例１６ａ）  （２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリン
４−ブロモ−２−フルオロピリジン（３００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５  ｍＬ）溶液に（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（４９１  ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１７０℃で３０分間反応させた。室温に冷却後、反応液にジクロロメタンを加え、不溶物をろ去した。得られたろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（９２．７  ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.54 (2H, dd, J = 12.8, 10.9 Hz), 3.65-3.75 (2H, m), 3.98-4.05 (2H, m), 6.76-6.79 (2H, m), 7.99 (1H, d, J= 5.5 Hz)。
【０２４４】
（実施例１６ｂ）  （２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン
実施例１６ａで得られた化合物（１１０  ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５．９４  ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５５  ｍｇ）及び酢酸カリウム（１１９  ｍｇ）を加え、１００℃で１時間３０分攪拌した。室温に冷却後、反応液を濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、粗精製物の標記化合物（１５５  ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.35 (12H, s), 2.52 (2H, dd, J = 12.8, 10.3 Hz), 3.66-3.77 (2H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 6.97 (1H, d, J= 4.9 Hz), 7.01 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J= 4.9, 1.2 Hz)。
【０２４５】
（実施例１６ｃ）  １−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１１ｂで得られた化合物（３５．０  ｍｇ）、実施例１６ｂで得られた化合物（９７．３  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．２４  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２４．３  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン）及びアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（３４．２  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 614 (M+H)+。
【０２４６】
（実施例１６ｄ）  １−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン二塩酸塩
実施例１６ｃで得られた化合物（２６．０  ｍｇ）のメタノール（２  ｍＬ）溶液に、１Ｎ塩酸（０．０８４７  ｍＬ）を添加し、室温で１０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体を乾燥させることで、標記化合物（２９．１  ｍｇ）を黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.02 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 3.13-3.25 (5H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 3.99-4.11 (4H, m), 4.31 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 614 (M+H)+。
【０２４７】
（実施例１７）
１−｛４−メチル−５−［（２−｛２−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イルｌ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン塩酸塩
【０２４８】
【化３０】
2016128387.tif 000031
【０２４９】
（実施例１７ａ）  １−（オキセタン−３−イル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（２００  ｍｇ）をメタノール（５  ｍＬ）とジクロロメタン（２  ｍＬ）に溶解し、３−オキセタノン（１５０  ｍｇ）及び無水硫酸ナトリウム（５００  ｍｇ）を加えた。室温で１時間２５分攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４４０  ｍｇ）を添加し、さらに３時間室温にて攪拌した。反応液中の不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、不要物をろ去することで、標記化合物の粗精製物（４１４  ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０２５０】
（実施例１７ｂ）  １−｛４−メチル−５−［（２−｛２−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−４−イルｌ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン塩酸塩
実施例１１ｂで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）、実施例１７ａで得られた化合物３（９０．５  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．１３  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２７．８  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２５分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで１回、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物のフリー体（１９．７  ｍｇ）を無色固体として得た。
得られた化合物（１９．７  ｍｇ）をメタノール（０．５  ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（０．０３０７  ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体を乾燥させることで、標記化合物（２０．１  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.03 (3H, s), 2.92-3.06 (2H, m), 3.16-3.30 (7H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.38-4.54 (3H, m), 4.65-4.86 (4H, m), 7.03 (1H, d, J= 5.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 641 (M+H)+。
【０２５１】
（実施例１８）
１−［５−（｛２−［（３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２５２】
【化３１】
2016128387.tif 000032
【０２５３】
（実施例１８ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２００  ｍｇ）及び（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（２０１  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２  ｍＬ）溶液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（４８３  ｍｇ）を加え、室温で１５時間４０分攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルとヘキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合溶媒で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（２８０  ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17-1.27 (6H, m), 1.40-1.53 (10H, m), 1.61-1.90 (3H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.50-2.97 (4H, m), 3.45-3.79 (3H, m), 3.99-4.24 (2H, m), 4.45 (1H, d, J= 13.4 Hz)。
【０２５４】
（実施例１８ｂ）  ［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］メタノン塩酸塩
実施例１８ａで得られた化合物（２７６  ｍｇ）のジクロロメタン（２  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２  ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の標記化合物を得た。
【０２５５】
（実施例１８ｃ）  １−［５−（｛２−［（３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１８ｂで得られた化合物（２６．１  ｍｇ）及び実施例１１ｂで得られた化合物（３５．０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２４．３  ｍｇ）を加え、８０℃で３時間反応させた。反応液を室温に冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン→メタノール／酢酸エチル）で精製することで、標記化合物（２８．４  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14-1.28 (6H, m), 1.38-1.52 (1H, m), 1.67-1.79 (1H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.22-2.34 (1H, m), 2.55-2.67 (1H, m), 2.69-2.89 (2H, m), 2.96 (1H, t, J = 12.1 Hz), 3.06 (3H, s), 3.17 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.45-3.68 (2H, m), 3.72-4.05 (3H, m), 4.20 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.50-4.76 (2H, m), 5.79-5.91 (1H, m), 6.91 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.04-8.14 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 648 (M+H)+。
【０２５６】
（実施例１９）
１−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン二塩酸塩
【０２５７】
【化３２】
2016128387.tif 000033
【０２５８】
（実施例１９ａ）  １−｛５−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例１１ａで得られた化合物（３２８  ｍｇ）のジクロロメタン（６  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（６  ｍＬ）を加え、室温で３時間４０分攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の５−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。
得られた化合物（２７０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（０．１４９  ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（５０１  ｍｇ）及び［２−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（２３３  ｍｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４４２  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.31 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.63 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.04-8.11 (2H, m), 8.42 (1H, d, J= 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 458 (M+H)+。
【０２５９】
（実施例１９ｂ）  １−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン二塩酸塩
実施例１９ａで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）、実施例１６ｂで得られた化合物（１１１  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．１３  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２７．８  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物のフリー体（４２．０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
得られた化合物（４２．０  ｍｇ）のメタノール（２  ｍＬ）溶液に、１Ｎ塩酸（０．２０５  ｍＬ）を添加し、室温で１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体を乾燥させることで、標記化合物（４７．５  ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.04 (3H, s), 2.62-2.73 (2H, m), 3.17-3.28 (5H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 12.8 Hz), 4.26-4.39 (4H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.74 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.91-8.00 (2H, m), 8.20 (1H, d, J= 6.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 614 (M+H)+。
【０２６０】
（実施例２０）
１−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］エタノン
【０２６１】
【化３３】
2016128387.tif 000034
【０２６２】
（実施例２０ａ）  １−｛５−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］エタノン
実施例１１ａで得られた化合物（２００  ｍｇ）のジクロロメタン（２  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２  ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の５−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩を得た。
得られた化合物（０．５５２  ｍｍｏｌ）及び［２−（メチルスルフィニル）フェニル］酢酸（１３１  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）溶液にＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１６０  ｍｇ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１１４  ｍｇ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（０．２９２  ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製することで、標記化合物（１８９  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.13-3.27 (2H, m), 3.92 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.08 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.18-4.31 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.50 (1H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 8.00-8.04 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 6.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 442 (M+H)+。
【０２６３】
（実施例２０ｂ）  １−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］エタノン
実施例１６ｂで得られた化合物（８６．４  ｍｇ）、実施例２０ａで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．３９  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２８．８  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン）及びアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４９．６  ｍｇ）を淡黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.09 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.86 (3H, s), 3.19-3.30 (2H, m), 3.67-3.79 (2H, m), 3.96 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.05-4.17 (3H, m), 4.23-4.37 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.99 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, t, J= 7.0 Hz), 7.54-7.60 (2H, m), 8.02-8.12 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.65 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 598 (M+H)+。
【０２６４】
（実施例２１）
１−（３−｛４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０２６５】
【化３４】
2016128387.tif 000035
【０２６６】
（実施例２１ａ）  １−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
１−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．００  ｇ）のエタノール（８０  ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．８３  ｍＬ）を室温でゆっくり加えた後、７５℃で６時間還流させた。室温に冷却後、反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（５．７６  ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.78-1.91 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.81-7.17 (4H, m)。
【０２６７】
（実施例２１ｂ）  １−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例２１ａで得られた化合物（２．５０  ｇ）の１，４−ジオキサン（３０  ｍＬ）溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１１７  ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．４４  ｇ）及び酢酸カリウム（２．３６  ｇ）を加え、１００℃で２５時間３０分攪拌した。室温に冷却後、不要物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１．２８  ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.28 (3H, m), 1.34 (12H, s), 1.81-1.94 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 4.16 (2H, q, J= 7.3 Hz), 7.03-7.07 (1H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 3.0 Hz)。
【０２６８】
（実施例２１ｃ）  １−（３−｛４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１９ａで得られた化合物（５０．０  ｍｇ）、実施例２１ｂで得られた化合物３（５８．９  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８．９２  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３４．７  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン→酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４６．４  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 8.2 Hz), 1.80-1.92 (2H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.38-2.50 (1H, m), 2.77-2.88 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.25 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.66-3.74 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.40 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.51-7.56 (1H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.90-7.94 (1H, m), 8.05-8.11 (2H, m), 8.61 (1H, d, J = 6.1 Hz)。
【０２６９】
（実施例２１ｄ）  １−（３−｛４−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム塩
実施例２１ｃで得られた化合物（４５．０  ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５  ｍＬ）及びエタノール（１  ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２０６  ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌後、減圧濃縮により有機溶媒を留去した。析出した固体をろ取し、乾燥させることで標記化合物（３９．０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.42-1.58 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 1.80-1.91 (1H, m), 1.98 (3H, s), 2.57-2.67 (2H, m), 3.15-3.22 (5H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 4.31 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.40 (2H, s), 6.93-7.03 (3H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48-7.62 (4H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.87-7.96 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 6.1 Hz)。
【０２７０】
（実施例２２）
１−｛４−メチル−５−［３−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２７１】
【化３５】
2016128387.tif 000036
【０２７２】
（実施例２２ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（１．７０  ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．００  ｇ）のジオキサン（１２  ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（７６．４  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（８２．７  ｍｇ）及び炭酸セシウム（２．６１  ｇ）を加え、１００℃で３時間３０分攪拌した。室温に冷却後、反応液をセライトろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（４５５  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.60 (9H, m), 2.04 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.95-4.10 (2H, m), 6.75-6.86 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.08-7.16 (2H, m), 7.25-7.76 (1H, m)。
【０２７３】
（実施例２２ｂ）  １−［５−（３−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例２２ａで得られた化合物（４５０  ｍｇ）のジクロロメタン（３  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（３  ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の５−（３−ブロモフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（３７４  ｍｇ）を得た。
得られた化合物（３７４  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（０．１８４  ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（６１６  ｍｇ）及び［２−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（２８６  ｍｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（５３８  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.78-6.85 (2H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.37 (1H, d, J= 6.7 Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz)。
【０２７４】
（実施例２２ｃ）  １−｛４−メチル−５−［３−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例２２ｂで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）、４−ピリジンボロン酸（１９．７  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．５３  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２５．４  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（３７．３  ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.60-8.72 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 499 (M+H)+。
【０２７５】
（実施例２３）
１−｛５−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２７６】
【化３６】
2016128387.tif 000037
【０２７７】
（実施例２３ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
２−クロロ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（７７１  ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５００  ｍｇ）のジオキサン（５  ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（３８．２  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４１．４  ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．３１  ｇ）を加え、１００℃で３時間２５分攪拌した。室温に冷却後、反応液をセライトろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（５７．８  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 2.05 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.95-4.11 (2H, m), 6.69-6.89 (3H, m), 7.03 (1H, t, J= 8.5 Hz), 7.23-7.76 (1H, m)。
【０２７８】
（実施例２３ｂ）  １−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例２３ａで得られた化合物（５５．０  ｍｇ）のジクロロメタン（２  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２  ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（５２．１  ｍｇ）を得た。
得られた化合物（５２．１  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（０．０２４０  ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（８０．５  ｍｇ）及び［２−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（３７．４  ｍｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（６０．４  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.72-6.79 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J= 6.1, 3.0 Hz), 7.05 (1H, t, J= 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49-7.56 (1H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05-8.10 (1H, m)。
【０２７９】
（実施例２３ｃ）  １−｛５−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例２３ｂで得られた化合物（３５．０  ｍｇ）、４−ピリジンボロン酸（１８．２  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．０３  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２２．２  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２５分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（２３．３  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.30 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.36 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz), 7.11 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.62-8.72 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 517 (M+H)+。
【０２８０】
（実施例２４）
１−（４−｛３−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０２８１】
【化３７】
2016128387.tif 000038
【０２８２】
（実施例２４ａ）  １−（４−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
４−ブロモ−２−フルオロピリジン（３００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５  ｍＬ）溶液にイソニペコチン酸エチル（０．７８７  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１７０℃で３０分間反応させた。室温に冷却後、反応液に水を注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（１２０  ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.69-1.81 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 4.11-4.24 (4H, m), 6.73 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.5 Hz)。
【０２８３】
（実施例２４ｂ）  １−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
実施例２４ａで得られた化合物（１１５  ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２  ｍＬ）溶液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５．３７  ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１４０  ｍｇ）及び酢酸カリウム（１０８  ｍｇ）を加え、１００℃で２時間３５分攪拌した。室温に冷却後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（１０５  ｍｇ）を濃茶色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (12H, s), 1.70-1.82 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.24-4.32 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.06 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 4.9 Hz)。
【０２８４】
（実施例２４ｃ）  １−（４−｛３−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例２２ｂで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）、実施例２４ｂで得られた化合物（５７．６  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．５３  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２５．４  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）及び、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（２２．５  ｍｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.73-1.84 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.49-2.60 (1H, m), 2.96-3.06 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.24-4.34 (4H, m), 4.37 (2H, s), 6.74-6.89 (4H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05-8.10 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 4.9 Hz)。
【０２８５】
（実施例２４ｄ）  １−（４−｛３−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
実施例２４ｃで得られた化合物（２１．０  ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１  ｍＬ）及びエタノール（１  ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０９６４  ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１９時間攪拌後、１Ｎ塩酸（０．０９６４  ｍＬ）を加え、減圧濃縮により有機溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、乾燥させることで、標記化合物（１９．４  ｍｇ）を薄茶色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77-1.86 (3H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.59-2.68 (1H, m), 2.99-3.11 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.23-4.33 (4H, m), 4.37 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 6.88 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.09-7.13 (1H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, d, J = 4.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 626 (M+H)+。
【０２８６】
（実施例２５）
１−［５−（３−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝フェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０２８７】
【化３８】
2016128387.tif 000039
【０２８８】
実施例１６ｂで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）、実施例２２ｂで得られた化合物２（７６．３  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．５３  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２５．４  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４６．６  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.15 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.12 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.69-3.80 (2H, m), 4.11 (2H, d, J = 11.5 Hz), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.74-6.89 (4H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 4.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 612 (M+H)+。
【０２８９】
（実施例２６）
１−｛３’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０２９０】
【化３９】
2016128387.tif 000040
【０２９１】
（実施例２６ａ）  １−｛３’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例２２ｂで得られた化合物（７００  ｍｇ）、実施例２１ｂで得られた化合物（７０４  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５７．１  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（４４５  ｍｇ）の水溶液（３  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２５分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン→酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４４６  ｍｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.83-1.94 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.66-3.74 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.79-6.85 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J= 8.2, 2.1 Hz), 7.00 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.21-7.38 (4H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 653 (M+H)+。
【０２９２】
（実施例２６ｂ）  １−｛３’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム塩
実施例２６ａで得られた化合物（２．６７  ｇ）をテトラヒドロフラン（３０  ｍＬ）及びエタノール（３０  ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．３  ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌後、溶媒を減圧下濃縮した。析出した固体をろ取、乾燥させることで、標記化合物（２．０６  ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.50-1.63 (2H, m), 1.73-1.93 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.65-2.76 (2H, m), 3.15-3.25 (5H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 4.24-4.37 (4H, m), 6.72-6.78 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87-6.94 (2H, m), 7.04-7.07 (1H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.36 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J= 7.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 625 (M+H)+。
【０２９３】
（実施例２７）
１−｛３’−メチル−５’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０２９４】
【化４０】
2016128387.tif 000041
【０２９５】
（実施例２７ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−ブロモ−５−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１，３−ジブロモ−５−メチルベンゼン（４．８１  ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．００  ｇ）のジオキサン（１００  ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（７６．４  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（８２．７  ｍｇ）及び炭酸セシウム（５．２３  ｇ）を加え、１００℃で１８時間攪拌した。室温に冷却後、反応液をセライトろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（６８１  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.95-4.12 (2H, m), 6.61 (1H, s), 6.73-6.85 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.24-7.76 (1H, m)。
【０２９６】
（実施例２７ｂ）  １−［５−（３−ブロモ−５−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例２７ａで得られた化合物（６８０  ｍｇ）のジクロロメタン（８  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（８  ｍＬ）を加え、室温で１時間２５分攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の５−（３−ブロモ−５−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（５７７  ｍｇ）を得た。
得られた化合物（５７７  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（０．３５８  ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（６７５  ｍｇ）及び［２−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（５２３  ｍｇ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン→酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（８１９  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.76-6.82 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 8.00 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.06-8.11 (1H, m)。
【０２９７】
（実施例２７ｃ）  １−｛３’−メチル−５’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例２７ｂで得られた化合物（６０．０  ｍｇ）、実施例２１ｂで得られた化合物（６２．９  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９．５２  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３７．１  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（６１．７  ｍｇ）を淡黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.82-1.95 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.65-3.74 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.89-6.95 (2H, m), 6.99 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.05 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.27-7.31 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49-7.55 (1H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.98 (1H, d, J= 9.1 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
MS (APCI) m/z: 667 (M+H)+。
【０２９８】
（実施例２７ｄ）  １−｛３’−メチル−５’−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム塩
実施例２７ｃで得られた化合物（６０．０  ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）及びエタノール（２  ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２７０  ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１３時間２０分攪拌後、１Ｎ塩酸（０．２７０  ｍＬ）を加え、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣にメタノールとジクロロメタンの１：１９（ｖ／ｖ）混合溶媒を加え、不溶物をろ去した。得られたろ液を減圧濃縮し、乾燥させることで、フリー体の標記化合物（６２．０  ｍｇ）を得た。フリー体をメタノール（１  ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０９０  ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を乾燥させることで、標記化合物（６１．０  ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.51-1.64 (2H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.66-2.75 (2H, m), 3.15-3.25 (5H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 4.23-4.37 (4H, m), 6.57 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.86-6.92 (3H, m), 7.05 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.22 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.67-7.73 (1H, m), 7.86 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 639 (M+H)+。
【０２９９】
（実施例２８）
１−｛４−メチル−５−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０３００】
【化４１】
2016128387.tif 000042
【０３０１】
実施例２７ｂで得られた化合物（６０．０  ｍｇ）、（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ボロン酸（４１．１  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９．５２  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３７．１  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン→メタノール／酢酸エチル／ジクロロメタン）及びアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（５０．３  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.88 (3H, s), 4.29 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.02 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.55 (3H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.81 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.88 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.05-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 566 (M+H)+。
【０３０２】
（実施例２９）
１−｛５−［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルフェノキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０３０３】
【化４２】
2016128387.tif 000043
【０３０４】
実施例２７ｂで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２３．８  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６．３５  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２４．７  ｍｇ）の水溶液（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で２０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（３９．７  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 543 (M+H)+。
【０３０５】
（実施例３０）
１−｛３’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−５’−メチルビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【０３０６】
【化４３】
2016128387.tif 000044
【０３０７】
（実施例３０ａ）  １−［５−（３−ブロモ−５−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（エチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例２７ａで得られた化合物（７００  ｍｇ）のジクロロメタン（３  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（３  ｍＬ）を加え、室温で２時間３５分攪拌した。反応液を濃縮し、粗製の５−（３−ブロモ−５−メチルフェノキシ）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸塩（５９４  ｍｇ）を得た。
得られた化合物（５９４  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（０．３６８  ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（６９５  ｍｇ）及び［２−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（４５９  ｍｇ）を加え、室温で１４時間４５分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン→酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（８９０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.09 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.17-3.26 (4H, m), 4.28 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.38 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.75-6.83 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.97-8.05 (2H, m)。
【０３０８】
（実施例３０ｂ）  １−｛３’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−５’−メチルビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例３０ａで得られた化合物（５００  ｍｇ）、実施例２１ｂで得られた化合物（４４２  ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７７．３  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０  ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３０１  ｍｇ）の水溶液（１．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（２７７  ｍｇ）を無色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.30 (6H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.39-2.49 (1H, m), 2.77-2.88 (2H, m), 3.17-3.26 (4H, m), 3.64-3.74 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.28 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.38 (2H, s), 6.62-6.66 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 6.99 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 681 (M+H)+。
【０３０９】
（実施例３０ｃ）  １−｛３’−［（１−｛［２−（エチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−５’−メチルビフェニル−３−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸
実施例３０ｂで得られた化合物（２７５  ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５  ｍＬ）及びエタノール（５  ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２１  ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌後、１Ｎ塩酸（１．２１  ｍＬ）を加え、減圧濃縮により有機溶媒を留去した。得られた残渣に水を注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた固体を乾燥させることで、標記化合物（２６０  ｍｇ）を淡黄色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84-1.97 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.46-2.57 (1H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 3.17-3.26 (4H, m), 3.64-3.72 (2H, m), 4.28 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.38 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.82-6.89 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
MS (APCI) m/z: 653 (M+H)+。
【０３１０】
（実施例３１）
４−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキソブタンアミド
【０３１１】
【化４４】
2016128387.tif 000045
【０３１２】
実施例１１ｃで得られた化合物（２９．０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５  ｍＬ）溶液に２−ヨードアセトアミド（１３．０  ｍｇ）、炭酸セシウム（３２．０  ｍｇ）を加え、８０℃で２時間反応させた。反応液に水（３  ｍＬ）を加え、不溶物をろ取して乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１８．２  ｍｇ）を乳白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.97 (3H, s), 2.44-2.57 (2H, m), 2.99-3.18 (6H, m), 3.21 (3H, s), 3.64-3.71 (4H, m), 3.88-3.99 (1H, m), 4.45-4.56 (2H, m), 6.84-6.88 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65-7.73 (3H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 642 (M+H)+。
【０３１３】
（実施例３２）
５−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−オキソペンタンアミド
【０３１４】
【化４５】
2016128387.tif 000046
【０３１５】
実施例１１ｃで得られた化合物（２９．０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５  ｍＬ）溶液に３−クロロプロパンアミド（８．００  ｍｇ）、炭酸セシウム（３２．０  ｍｇ）を加え、８０℃で２９時間反応させた。反応液に水を加え、不溶物をろ取して乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７．９  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.90-2.16 (5H, m), 2.21-2.45 (2H, m), 3.00-3.20 (6H, m), 3.21 (3H, s), 3.64-3.70 (4H, m), 3.83-3.95 (1H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 4.39-4.50 (1H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.03-7.11 (2H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.65-7.71 (3H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 5.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 656 (M+H)+。
【０３１６】
（実施例３３）
６−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−オキソヘキサン酸塩酸塩
【０３１７】
【化４６】
2016128387.tif 000047
【０３１８】
（実施例３３ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−オキソヘキサノエート
実施例１６ｃで得られた化合物（４０．０  ｍｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２  ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブロモブチレート（４０．７  μＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。さらに炭酸セシウム（４２．５  ｍｇ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む粗製の標記化合物（７２．５  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.32 (6H, m), 1.39-1.47 (9H, m), 1.71 (3H, s), 1.79-1.89 (2H, m), 2.19-2.29 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.48-2.58 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.64-3.79 (4H, m), 3.81-3.98 (1H, m), 4.06-4.17 (3H, m), 4.20-4.32 (1H, m),6.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.97-7.07 (1H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.37-7.47 (1H, m), 7.54-7.65 (2H, m), 7.89-7.98 (1H, m), 8.18-8.37 (3H, m), 8.60-8.72 (1H, m)。
【０３１９】
（実施例３３ｂ）  ６−｛５−［（２−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−４−イル｝ピリミジン−４−イル）オキシ］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−オキソヘキサン酸塩酸塩
実験例３３ａで得られた化合物（７２．５  ｍｇ）のジクロロメタン（１  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（２  ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、乾燥し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄後ろ取することで標記化合物（２０．１  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.13-1.21 (6H, m), 1.99 (3H, s), 2.22-2.30 (2H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 2.99-3.17 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.55-3.69 (2H, m), 3.79-3.97 (3H, m), 3.98-4.09 (4H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 4.44-4.53 (1H, m), 7.02-7.14 (2H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.60-7.72 (2H, m), 7.89-7.96 (2H, m), 8.04-8.12 (1H, m), 8.15-8.26 (2H, m), 8.77-8.91 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 700 (M+H)+。
【０３２０】
（実施例３４）
１−（５−｛３−［１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−メチルフェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０３２１】
【化４７】
2016128387.tif 000048
【０３２２】
（実施例３４ａ）  １，４−ジオキサン−２−イル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］メタノン
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル−ボロン酸  ピナコールエステル塩酸塩（ＣＡＳ番号：１１２１０５７−７５−７）（２．５０  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．８４  ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（４．２０  ｇ）及び１，４−ジオキサン−２−カルボン酸（１．６１  ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を水で２回洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより標記化合物（２．３０  ｇ）を茶色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (12H, s), 2.22-2.39 (2H, m), 3.39-4.34 (11H, m), 6.43 (0.4H, s), 6.50 (0.6H, s).
MS (APCI) m/z: 324 (M+H)+。
【０３２３】
（実施例３４ｂ）  １−（５−｛３−［１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−５−メチルフェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例２７ｂで得られた化合物（８０．０  ｍｇ）及び実施例３４ａで得られた化合物（７５．４  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３  ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（４９．５  ｍｇ）の水溶液（１  ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１２．７  ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（５３．４  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.12 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.44-2.60 (2H, br m), 3.13 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.59-3.99 (9H, m), 4.21-4.34 (4H, m), 4.37 (2H, s), 5.92-6.03 (1H, m), 6.56-6.62 (1H, br m), 6.68 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (1H, s), 7.36 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.58-7.66 (1H, m), 7.98 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.04-8.09 (1H, m)。
【０３２４】
（実施例３４ｃ）  １−（５−｛３−［１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−メチルフェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例３４ｂで得られた化合物（５３．４  ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）及び酢酸エチル（２  ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム炭素（１１．０  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４９．７  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.63 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.56-2.71 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.18-3.26 (2H, m), 3.64-3.98 (7H, m), 4.04-4.17 (1H, m), 4.24-4.41 (6H, m), 4.65-4.72 (1H, m), 6.47-6.57 (2H, m), 6.67 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 7.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 633 (M+H)+。
【０３２５】
（実施例３５）
１−（５−｛３−［１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−メチルフェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０３２６】
【化４８】
2016128387.tif 000049
【０３２７】
（実施例３５ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−｛３−メチル−５−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシフェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例２７ｂで得られた化合物（５００  ｍｇ）、１−ブトキシカルボニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−３−ボロン酸  ピナコールエステル（３６０  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１２  ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（３０９．０  ｍｇ）の水溶液（３  ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７９．４  ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で３０分間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（４７２  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.25 (9H, s), 1.67 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.23-2.36 (2H, br m), 3.14 (3H, s), 3.17-3.28 (2H, m), 3.45-3.58 (2H, m), 4.18-4.24 (2H, br m), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.10-6.19 (1H, m), 6.58 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.82-6.89 (1H, br m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.56-7.66 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
【０３２８】
（実施例３５ｂ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛３−メチル−５−［（４−メチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３５ａで得られた化合物（４７２  ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４  ｍＬ）及び酢酸エチル（４  ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム炭素（９４．４  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、ろ液を減圧下で濃縮することで、標記化合物（４５１  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.49-1.63 (3H, m), 1.67-1.77 (1H, br m), 1.89-2.01 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.51-2.64 (1H, br m), 2.65-2.79 (1H, br m), 3.13 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.03-4.18 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.71 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
【０３２９】
（実施例３５ｃ）  １−（５−｛３−［１−（１，４−ジオキサン−２−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−メチルフェノキシ｝−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例３５ｂで得られた化合物（４７２  ｍｇ）のジクロロメタン（２  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（４  ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、減圧乾燥することで、粗製の１−｛４−メチル−５−［３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン塩酸塩（４７０  ｍｇ）を白色固体として得た。
得られた化合物（１００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５０  μＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（７４．８  ｍｇ）及び１，４−ジオキサン−２−カルボン酸（２８．６  ｍｇ）を加え、さらに室温で２０時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（８８．６  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.74 (2H, m), 1.76-1.91 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.12 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.28 (3H, d, J= 9.1 Hz), 2.48-2.74 (2H, m), 2.93-3.11 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.64-3.96 (6H, m), 3.99-4.07 (1H, m), 4.24-4.33 (3H, m), 4.37 (2H, s), 4.56-4.69 (1H, m), 6.55 (2H, t, J = 7.9 Hz), 6.69 (1H, s), 6.78 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95-8.00 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 633 (M+H)+。
【０３３０】
（実施例３６）
１−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン二塩酸塩
【０３３１】
【化４９】
2016128387.tif 000050
【０３３２】
（実施例３６ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
実施例１１ａで得られた化合物（５１．０  ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５  ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（４５．０  ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１２．０  ｍｇ）、４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン（６１．０  ｍｇ）及び水（０．５  ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて、１３０℃で０．５時間反応させた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（５６．０  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.52 (9H, s), 1.98 (3H, s), 3.00-3.09 (6H, m), 3.69-3.77 (4H, m), 3.94-4.03 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05-7.14 (1H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58-7.70 (3H, m), 8.72 (1H, d, J = 5.5 Hz)。
【０３３３】
（実施例３６ｂ）  ４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
実施例３６ａで得られた化合物（５４．７  ｍｇ）のジクロロメタン（１．５  ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．１  ｍＬ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（２  ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後に分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、標記化合物（３８．４  ｍｇ）を白色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.93 (3H, s), 2.87-2.94 (2H, m), 3.08-3.12 (4H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 3.74-3.78 (4H, m), 5.49-5.52 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66-7.71 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 8.68 (1H, d, J = 5.5 Hz)。
【０３３４】
（実施例３６ｃ）  １−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［２−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン二塩酸塩
実施例３６ｂで得られた化合物（３２．７  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）溶液に［２−（メチルスルホニル）フェニル］酢酸（２７．１  ｍｇ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（４１．０  ｍｇ）を加え、室温で３時間反応させた。反応液に水とジイソプロピルエーテルを加え、析出した不溶物をろ取し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥することで、標記化合物のフリー体（４２．７  ｍｇ）を白色固体として得た。
得られた化合物（１０．０  ｍｇ）のメタノール（０．６  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（０．０１３  ｍＬ）を加え４０分間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ取、乾燥することで標記化合物（１１．４  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.03 (3H, s), 3.07-3.12 (4H, m), 3.18-3.26 (5H, m), 3.72-3.77 (4H, m), 4.21-4.49 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09-7.14 (1H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.56-7.66 (2H, m), 7.68-7.76 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96-8.00 (1H, m), 8.73 (1H, d, J= 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+。
【０３３５】
（実施例３７）
２−ヒドロキシ−１−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
【０３３６】
【化５０】
2016128387.tif 000051
【０３３７】
（実施例３７ａ）  １−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタン−１，２−ジオン
実施例３６ｂで得られた化合物（６２．０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）溶液に［４−（メチルスルホニル）フェニル］（オキソ）酢酸（５５．０  ｍｇ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（７９．０  ｍｇ）を加え、室温で８時間反応させた。反応液に水（４  ｍＬ）を加え、不溶物をろ取し、水洗後乾燥することで、標記化合物（９３．０  ｍｇ）を乳白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.06 (3H, s), 3.04-3.14 (4H, m), 3.15-3.23 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.71-3.78 (4H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.09-7.14 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 8.04-8.09 (1H, m), 8.16-8.21 (2H, m), 8.24-8.30 (2H, m), 8.77 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 599 (M+H)+。
【０３３８】
（実施例３７ｂ）  ２−ヒドロキシ−１−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン
実施例３７ａで得られた化合物（７８．８  ｍｇ）をメタノール（３  ｍＬ）とジクロロメタン（３  ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１０．０  ｍｇ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２  ｍＬ）を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（５１．８  ｍｇ）を淡赤白固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 3.02-3.17 (6H, m), 3.22 (3H, s), 3.66-3.73 (4H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.29 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.73 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 601 (M+H)+。
【０３３９】
（実施例３８）
５−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−５−オキソペンタン酸塩酸塩
【０３４０】
【化５１】
2016128387.tif 000052
【０３４１】
（実施例３８ａ）  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−５−オキソペンタノエート
実施例３６ｃで得られた化合物（６０．０  ｍｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（２  ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６６．９  ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモプロピオネート（４７．９  μＬ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、標記化合物（５８．４  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.50-1.63 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.35-2.58 (2H, m), 2.93-3.16 (2H, m), 3.18-3.23 (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.77-3.89 (4H, m), 3.96-4.11 (1H, m), 4.34-4.48 (1H, m), 5.18-5.30 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.02 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.43-7.54 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.76-7.85 (2H, m), 7.91-7.97 (1H, m), 8.06-8.15 (1H, m), 8.21 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 713 (M+H)+。
【０３４２】
（実施例３８ｂ）  ５−［４−メチル−５−（｛２−［３−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−５−オキソペンタノイック酸塩酸塩
実施例３８ａで得られた化合物（４８．０  ｍｇ）のジクロロメタン（１  ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１．３  ｍＬ）加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、乾燥した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄後、ろ取、乾燥することにより標記化合物（２９．７  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 2.01-2.12 (1H, m), 2.26-2.38 (2H, br m), 3.02-3.19 (5H, m), 3.40 (3H, s), 3.66-3.79 (6H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 4.35-4.49 (1H, m), 4.93-5.06 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.05-7.08 (1H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.33 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.53-7.66 (2H, m), 7.68-7.78 (3H, m), 8.02-8.08 (2H, m), 8.72 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+。
【０３４３】
（試験例１）
RORγt遺伝子導入細胞のIL-17産生に対する阻害効果
（１）RORγt遺伝子導入細胞の作製
マウス（Mus musculus）RORgamma t 蛋白質の全長アミノ酸配列をコードするmRNAの塩基配列（GenBank Accession Number AF163668: 
）を基に全長蛋白質をコードするmRNAのcDNAをPCR法により取得した。得られたcDNAは、発現ベクターであるpUNOベクター（InvivoGen社）に挿入し、マウスRORγt発現ベクターを構築した。構築したマウスRORγt発現ベクターは、EL4細胞（マウスTリンパ腫細胞株）に導入し、選択培地（DMEM培地にウシ胎児血清、Blasticidin S、ペニシリン、ストレプトマイシンを添加したもの）で培養することでRORγt遺伝子導入細胞を取得した。
（２）IL-17産生阻害作用の評価
試験化合物のIL-17産生阻害作用は、前述のRORγt遺伝子導入細胞をphorbol 12-Myristate 13-acetate（PMA）とionomycinで刺激した際のIL-17産生で測定した。すなわち、RORγt遺伝子導入細胞を前述の選択培地にて調製し、1穴当たり75000個ずつ96穴平底プレート（Corning社）内に分注した。このとき、種々の濃度の試験化合物を同時に添加した。5%CO2濃度のインキュベーター中で37℃にて1時間培養した後、PMAを終濃度25ng/mL、ionomycinを終濃度125ng/mL、各穴に添加し合計100μLで5%CO2濃度のインキュベーター中で37℃にて20時間培養した。その後、培養上清を回収し、上清中のマウスIL-17濃度を、HTRFマウスIL-17キット（Cisbio社）を用いて、EnVison（パーキンエルマー社）にて時間分解蛍光として測定した。試験化合物によるIL-17産生阻害作用については、試験化合物存在下のIL-17産生量に対して試験化合物濃度を片対数プロットしたグラフから、試験化合物非存在下のIL-17産生量の50%に相当するIL-17産生量の試験化合物濃度をIC50値として算出した。IL-17産生阻害作用の結果を表１に示す。
【０３４４】
（表１）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例    IC50値(nM)      実施例    IC50値(nM)      実施例    IC50値(nM)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
１    ６３３              ２    ３９２              ３    ３４２
４    ８２８              ５    ６２５              ６    ２９５
７    ４４２              ８    ４８２              ９    ３４１
１０    ８８９            １１    ２３７            １２    １７５
１３    ５６２            １４    ４２１            １５    ４７３
１６      ７６．２        １７    ３６１            １８    ６３９
１９      ２５．７        ２０      ２６．９        ２１    ５３０
２２    １２８            ２３    ２２４            ２４    ５８４
２５      １７．７        ２６      ７４            ２７      ４５．５
２８    １３６            ２９    １６１            ３０      ４６．７
３１    ４５４            ３２    ４７４            ３３    ５７９
３４    １１８            ３５    １７３            ３６      ４５．１
３７    １１６            ３８    ４２０
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０３４５】
本試験において、本発明の化合物は、優れたIL-17産生阻害作用を示した。従って、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患、喘息又は大腸癌の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【０３４６】
製剤例１：カプセル剤
実施例１又は２の化合物    ５０ｍｇ
乳糖                    １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン      ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ２ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０３４７】
製剤例２：錠剤
実施例１又は２の化合物    ５０ｍｇ
乳糖                    １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン      ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【０３４８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ阻害作用を有し、医薬として有用である。