(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003884177.tif 000023
〔式中、
１）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケニル基若しくは（Ｃ2〜Ｃ5）アルキニル基（これらの基は、直鎖若しくは分岐鎖である）、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分は、３〜７個の炭素原子を含み、アルキル部分は１〜５個の炭素原子を含む）、トリフルオロメチル基、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケノキシ基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルキノキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ5Ｒ6又は−ＣＯＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル又は−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表わす）を表わすか、又は
２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、隣接する位置で対になって、１以上の２重結合を含み炭素原子、酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から選択される原子で構成される５〜７員環を、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に形成し、隣接する位置で対になっていない他の基は、それぞれ水素原子を表わし；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＣＨ2、Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ2又はＣ（ＯＨ）ＣＨ2を表わし；Ａは、１以上の２重結合を含み、酸素原子及びイオウ原子から選択される１又は２個のヘテロ原子（同一でも異なってもよい）を含む、５〜７員複素環を、それが結合しているフェニル環の２つの炭素原子と共に形成し；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基を表わし、
Ｚ′は、水素原子、オキソ基、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基又はＣＨ2ＯＨを表わす〕で示される、シス又はトランス異性体の形態のインダノール化合物であって、それらの各々はラセミ体又は光学的に活性な形態である化合物、又は薬学的に許容可能な酸とのそれらの付加塩。
【請求項２】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸ−Ｙは、請求項１で定義したと同じであり、基
【化２】
0003884177.tif 000024
が、
【化３】
0003884177.tif 000025
（式中、Ｚ及びＺ′は、請求項１で定義したとおりである）を表わす請求項１で定義されている式Ｉに対応する、シス又はトランス異性体の形態の請求項１記載の化合物であって、それらの各々はラセミ体又は光学的に活性な形態である化合物、又は薬学的に許容可能な酸とのそれらの付加塩。
【請求項３】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−６−メトキシインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−メトキシインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕インダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
（＋）−トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕インダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
（−）−トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕インダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
トランス−２−｛４−〔２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル〕ピペラジン−１−イル｝−６−メトキシインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−１，２，３，６−テトロヒドロピリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−８−イル）−１，２，３，６−テトロヒドロピリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−１，２，３，６−テトロヒドロピリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕インダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
トランス−２−〔４−（ベンゾフラン−７−イル）ピペリド−１−イル〕−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−６−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５−メチルインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−６−メチルインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５，６−メチレンジオキシインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
トランス−２−〔４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−６−トリフルオロメチルインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペリド−１−イル〕インダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
トランス−２−｛４−〔２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル〕ピペリド−１−イル｝−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
トランス−２−｛４−〔（３，４−ジヒドロ）−４−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル〕ピペリド−１−イル｝−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
トランス−２−｛４−〔（３，４−ジヒドロ）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−８−イル〕ピペリド−１−イル｝−５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、式II
【化４】
0003884177.tif 000026
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１で定義したとおりである）で示されるケトンを、ケトン官能基のα位でハロゲン化して、式III
【化５】
0003884177.tif 000027
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記で定義したとおりであり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表わす）で示される化合物を取得し、
この化合物IIIを、式IV
【化６】
0003884177.tif 000028
（式中、Ｘ−Ｙ、Ａ、Ｚ及びＺ′は、請求項１で定義したとおりである）で示されるアミンと反応させて、式Ｖ
【化７】
0003884177.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ−Ｙ、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示される化合物を得て、この化合物を、式Ｉtrans及び式Ｉcis
【化８】
0003884177.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ−Ｙ、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示されるアミノアルコール混合物に還元し、
この化合物Ｉtrans及びＩcisは、次に常法の分離方法によって分離し、所望により、
−ラセミ形態を分離して対応する光学的に活性な形態を取得し、及び／又は、
−生成した化合物Ｉを薬学的に許容し得る酸との塩に変換して対応する塩を取得する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項１記載の、式中、Ｘ−ＹがＣ＝ＣＨ又はＣＨ−ＣＨ2を表わす、式Ｉで示される化合物、すなわち、式Ｉａ：
【化９】
0003884177.tif 000031
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ及びＺ′は、請求項１で定義したとおりであり、Ｘ′−Ｙ′は、Ｃ＝ＣＨ又はＣＨ−ＣＨ2を表わす）に対応する化合物を製造する方法であって、式VI：
【化１０】
0003884177.tif 000032
（式中、Ａ、Ｚ及びＺ′は、請求項１で定義したとおりであり、Ｌは、Ｂｒ、Ｉ及びＯＳＯ2ＣＦ3から選択される反応性基を表わす）で示される化合物を、Suzuki反応条件下で、ジエチル（ピリド−１−イル）ボランと反応させて、式VII
【化１１】
0003884177.tif 000033
（式中、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示される化合物を取得して、この化合物を、請求項３１で定義した式IIIで示される化合物と反応させて、式VIII
【化１２】
0003884177.tif 000034
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ、Ｚ′及びＨａｌは、請求項３１で定義したとおりである）で示される化合物を取得し、この化合物を、アルコール溶媒中、水素化ホウ素金属で還元して、式Ｉ′ａtrans及びＩ′ａcis
【化１３】
0003884177.tif 000035
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示されるアミノアルコール混合物を得て、このアミノアルコールを、所望により、適切な触媒の存在下水素で、式Ｉ″ａtrans及びＩ″ａcis：
【化１４】
0003884177.tif 000036
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示される化合物に再度還元し、
−Ｚ′が、オキソ基を表わす場合、オキソ官能基が最初に保護され、次いで、化合物Ｉ′ａtrans及びＩ′ａcisのレベルで、又は化合物Ｉ″ａtrans及びＩ″ａcisのレベルで脱保護される化合物VIIから出発することができ、
−一方で、化合物Ｉ′ａtrans及びＩ′ａcis、そして他方で、化合物Ｉ″ａtrans及びＩ″ａcisを、次に、有機化合物を分離するための常法によって分離し、所望により；
−ラセミ形態を分離して対応する光学的に活性な形態を取得し、及び／又は
−生成した化合物Ｉａを、薬学的に許容可能な酸との塩に変換して対応する塩を取得する、
ことを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として、１以上の適切な薬学的添加成分と混合して、又は関連して含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む、中枢神経系の疾病又は痛み発現の処置用の、請求項３３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なインダノール化合物、それらを製造する方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多数のセロトニンレセプターサブタイプが、今までに同定されている。５−ＨＴ1レセプター類そのものの中では、分子生物学研究及び薬理学的研究によって、５つの異なるレセプター、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1D、５−ＨＴ1E、５−ＨＴ1Fに細分類することができている（Humphrey, P.P.A.ら，５−ＨＴレセプターに対して提案された新しい命名法, Trends in Pharmacological Sciences, 1993, 14, 233）。
【０００３】
本出願人の研究所において行った以前の研究（米国特許第５１９４４３７号）によって、次のタイプ：
【０００４】
【化１５】
0003884177.tif 000002
【０００５】
の化合物群が、５−ＨＴ1Aセロトニン作動性レセプターアンタゴニスト特性を有することを示すことができた。
【０００６】
本出願人の研究所においてその時以来行った学術研究によって、先行の物質と、インダン基のペンタゴナール環上にアルコール官能基が存在することによって構造的に相違する物質の同定が可能となったのであり、そのことによって、新規な化合物は、本発明の化合物のより優れたレセプター選択性ゆえに使用ははるかに安全である。事実、α1及びＤ2部位での効果を最小化することによって、一方で５−ＨＴ1Aとα1との親和性、と、他方で５−ＨＴ1AとＤ2との親和性、との間の比率を上昇させることができたのである。新規な化合物は、そこではるかに選択的な５−ＨＴ1Aリガンドとして作用し、その結果副作用を殆ど誘発しない。先行技術としては、一般式：
【０００７】
【化１６】
0003884177.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、水素又は低級アルコキシであり、ただし、少なくとも２つのアルコキシ基が存在しているか、又はＲ＋Ｒ1及びＲ1＋Ｒ2から選択される２つの隣接している基がアルキレンジオキシ基を表わし、ｎは１又は２を表わし、ＮＲ3Ｒ4は、基：
【０００９】
【化１７】
0003884177.tif 000004
【００１０】
であることができる）で示される環状アミノアルコールをクレームしている特許ＷＯ８７／０２０３５も挙げることができる。
【００１１】
しかしながら、これらの化合物は、心臓血管系疾患の処置（抗高血圧剤、抗血小板凝集剤、鎮けい剤等）に使用されるのであって、本発明化合物も本明細書において記載されているそれらの用途も想起させるものではない。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明は、より具体的には、式Ｉ：
【００１３】
【化１８】
0003884177.tif 000005
【００１４】
〔式中、
１）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケニル基若しくは（Ｃ2〜Ｃ5）アルキニル基（これらの基は、直鎖若しくは分岐鎖である）、シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分は、３〜７個の炭素原子を含み、アルキル部分は１〜５個の炭素原子を含む）、トリフルオロメチル基、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケノキシ基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルキノキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ5Ｒ6又は−ＣＯＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、−ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル又は−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを表わす）を表わすか、又は
２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、隣接する位置で対になって、１以上の２重結合を含み炭素原子、酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から選択される原子で構成される５〜７員環を、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に形成し、隣接する位置で対になっていない他の基は、それぞれ水素原子を表わし；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＣＨ2、Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ2又はＣ（ＯＨ）ＣＨ2を表わし；Ａは、１以上の２重結合を含み、酸素原子及びイオウ原子から選択される１又は２個のヘテロ原子（同一でも異なってもよい）を含む、５〜７員複素環を、それが結合しているフェニル環の２つの炭素原子と共に形成し；
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基を表わし、
Ｚ′は、水素原子、オキソ基、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基又はＣＨ2ＯＨを表わす〕で示される、シス又はトランス異性体の形態のインダノール化合物であって、それらの各々はラセミ体又は光学的に活性な形態で存在することができる化合物、又は薬学的に許容可能な酸とのそれらの付加塩に関する。
【００１５】
薬学的に許容可能な酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸及びショウノウ酸のような、無機又は有機酸を挙げることができる。
【００１６】
ハロゲン原子は、フッ素原子、臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子である。（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルを、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケニル基としては、ビニル、アリル等を、（Ｃ2〜Ｃ5）アルキニル基として、エチニル、プロピニル等を挙げることができる。（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケノキシ基、及び（Ｃ2〜Ｃ5）アルキノキシ基として、それぞれ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ等、ビニルオキシ、アリルオキシ等、及びプロピニルオキシ等を挙げることができる。シクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を挙げることができる。
【００１７】
特に、一般式において、１）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4として、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基、シアノ基、又は−ＣＯＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は、水素原子を表わす）、又は
２）Ｒ2及びＲ3として、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に形成している１個の２重結合を含み炭素原子及び酸素原子で構成される５員環、Ｒ1及びＲ4として、水素原子；
Ａとして、１又は２個の２重結合を含み、酸素原子及びイオウ原子から選択される１又は２個のヘテロ原子（同一でも異なってもよい）を含む、それが結合しているフェニル環の２つの炭素原子と共に形成している５又は６員複素環；
Ｚとして、水素原子又はハロゲン原子；
Ｚ′として、水素原子、オキソ基又はＣＨ2ＯＨを挙げることができる。
【００１８】
適宜に、式（Ｉ）において、基
【００１９】
【化１９】
0003884177.tif 000006
【００２０】
は、より具体的には、
【００２１】
【化２０】
0003884177.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｚ及びＺ′は、上記で定義したとおりである）を表わす。さらにこの基としては、場合により、フェニル環部分がハロゲン原子で置換されていてもよく、複素環部分がオキソ基又はＣＨ2ＯＨで置換されていてもよい、２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−８−イル、ベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルを挙げることができる。
【００２３】
本発明化合物で行った、in vivo試験によって、結合試験におけるin vitroで得られた結果が確認され、作用部位を同定したが、それは、５−ＨＴ1Aレセプターが、シナプス前レベルとシナプス後レベルの双方に位置しているからである。
【００２４】
実に、ラットでの縫線の背核における単位細胞外電気的活性の記録によって、シナプス前レベルでの５−ＨＴ1Aアゴニスト又はアンタゴニスト特性を決めることができ、一方、ラットにおいての体温テストによって、本発明化合物のシナプス後アゴニスト又はアンタゴニスト特性を示すことができる。最後に、ラットにおける超音波発声テストは、試験した化合物の抗不安薬効果についての情報を与えるのに効果的である。
【００２５】
したがって、本発明化合物を、中枢神経系の疾病、特に、不安、うつ病、精神病、精神分裂病、認識障害、ストレス及び食欲不振において、及び痛みの発現の処置において有利に用いることができる。
【００２６】
本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法にも関し、その方法は、式II
【００２７】
【化２１】
0003884177.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記で定義したとおりである）で示されるケトンを、ケトン官能基のα位でハロゲン化して、式III
【００２９】
【化２２】
0003884177.tif 000009
【００３０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記で定義したとおりであり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表わす）で示される化合物を取得し、
この化合物IIIを、式IV
【００３１】
【化２３】
0003884177.tif 000010
【００３２】
（式中、Ｘ−Ｙ、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示されるアミンと反応させて、式Ｖ
【００３３】
【化２４】
0003884177.tif 000011
【００３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ−Ｙ、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示される化合物を得て、この化合物を、式Ｉtrans及び式Ｉcis
【００３５】
【化２５】
0003884177.tif 000012
【００３６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ−Ｙ、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示されるアミノアルコール混合物に還元することを特徴としている。
【００３７】
化合物Ｉtrans及びＩcisは、次に有機化合物を分離するための常法、すなわち、分画再結晶、シラカカラム上の分離（フラッシュクロマトグラフィー）又はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による分離、によって分離する。
化合物Ｉtrans及びＩcisの全体は、式Ｉの化合物の全体を構成する。
【００３８】
式中、Ｘ−ＹがＣ＝ＣＨ又はＣＨ−ＣＨ2を表わす、式Ｉの化合物、すなわち、より具体的には、式Ｉａ：
【００３９】
【化２６】
0003884177.tif 000013
【００４０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりであり、Ｘ′−Ｙ′は、Ｃ＝ＣＨ又はＣＨ−ＣＨ2を表わす）に対応する化合物も、次の方法を用いて有利に製造することができ、この方法は式ＶＩ：
【００４１】
【化２７】
0003884177.tif 000014
【００４２】
（式中、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりであり、Ｌは、Ｂｒ、Ｉ及びＯＳＯ2ＣＦ3から選択される反応性基を表わす）で示される化合物を、Suzuki反応条件下で、ジエチル（ピリド−１−イル）ボランと反応させて、式VII
【００４３】
【化２８】
0003884177.tif 000015
【００４４】
（式中、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示される化合物を取得して、この化合物を、前記定義の式IIIで示される化合物と反応させて、式VIII
【００４５】
【化２９】
0003884177.tif 000016
【００４６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ、Ｚ′及びＨａｌは、前記で定義したとおりである）で示される化合物を取得し、この化合物を、アルコール溶媒中、水素化ホウ素金属で還元して、式Ｉ′ａtrans及びＩ′ａcis
【００４７】
【化３０】
0003884177.tif 000017
【００４８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示されるアミノアルコール混合物を得て、このアミノアルコールを、所望により、適切な触媒の存在下水素で、式Ｉ″ａtrans及びＩ″ａcis：
【００４９】
【化３１】
0003884177.tif 000018
【００５０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示される化合物に再度還元し、
−Ｚ′が、オキソ基を表わす場合、オキソ官能基が保護され、例えば、１,３−ジオキソランの形態で、次いで、化合物Ｉ′ａtrans及びＩ′ａcisのレベルで、又は化合物Ｉ″ａtrans及びＩ″ａcisのレベルで脱保護される化合物VIIから出発するのが有利であり、
−一方で、化合物Ｉ′ａtrans及びＩ′ａcis、そして他方で、化合物Ｉ″ａtrans及びＩ″ａcisを、次に、有機化合物を分離するための常法、すなわち、分画再結晶、シリカカラム上の分離又はＨＰＬＣによる分離によって分離する。
【００５１】
化合物Ｉ′ａtrans、Ｉ′ａcis、Ｉ″ａtrans及びＩ″ａcisの全体は、式Ｉに包含される、式Ｉａの化合物の全体を構成する。
【００５２】
化合物IIのハロゲン化は、多数の反応試薬を用いて行うことができる標準的反応である。ハロゲン原子が臭素原子の場合、反応はメタノール及び塩化メチレン中のテトラブチルアンモニウム トリブロミドを用いて有利に行うことができる。化合物IIIの化合物ＩＶとの反応は、特に、Ｋ2ＣＯ3の存在下ジメチルホルムアミド中で有利に行える。
【００５３】
式II及び式ＩＶの出発化合物は、市販品でない場合には、公知の物質を出発化合物として文献に記載された方法にしたがって製造した。式Ｉの化合物の光学的に活性な形態は、式Ｉの化合物又はインダノールのアルコール官能基がエステル化されているその類縁体のラセミ形態を、文献において既知の方法にしたがって分離することにより取得した。
【００５４】
本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物又はその生理学的に耐え得るそれらの塩を活性成分として、１以上の適切な薬学的添加成分と混合して又は関連させて含んでいる医薬組成物にも関する。
【００５５】
薬学的添加成分としては、例えば、ゼラチン、セルロース誘導体、でん粉、乳糖、硫酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、水及びポリアルキレングリコールを挙げることができる。
【００５６】
医薬組成物は一般的に０．５〜２５mgの活性成分を含む単位用量形態で存在している。例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、座剤、注射用又は飲用溶液の形態であることができ、経口的に、経直腸的に、又は非経口的に適用することができる。投与量は、患者の年齢及び体重、適用経路、疾病及び関連処置の性質にしたがって種々変化し、１日当たり活性成分０．５〜２５mg、１〜３回の範囲である。
【００５７】
次の例は、非限定的な例として示したのであり本発明を例示する。融点は、Kofler加熱板（Ｋ）又は顕微鏡下加熱板（ＭＫ）を用いて測定した。
【００５８】
【実施例】
例１
シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−６−メトキシインダン−１−オール
工程１：２−ブロモ−６−メトキシインダン−１−オン
４９．２ｇ（１０２mmol）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム トリブロミドを１５分間にわたって、室温で、メタノール４００ml及びジクロロメタン１Lに溶解した１６．２ｇ（１００mmol）の６−メトキシ−インダン−１−オンに、分けて加え、混合物を次に室温で１晩中攪拌した。蒸発の後、残さを５００mlのジクロロメタンにとり、２５０mlのＮ塩酸で２回洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥及び濃縮、次いでシリカ５００ｇ上の急速濾過（溶出液：ジクロロメタン）によって、所望の化合物２３．４ｇを得た。収率：９７％
【００５９】
工程２：２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−６−メトキシインダン−１−オン
工程１で得られた化合物２５．３ｇ（１００mmol）、（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン２２．０ｇ（１００mmol）、炭酸カリウム１３．８ｇ（１００mmol）及びジメチルホルムアミド１４０mlから調製した懸濁液を室温で２０時間攪拌した。混合物を次に水１．５Lに注ぎ、生じた固体（青紫色）を濾去し、水ですすいで、真空乾燥して、所望の化合物２８．１ｇを得た。収率：７４％
【００６０】
工程３：表題化合物
水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇ（７３．８mmol）を、２２０mlテトラヒドロフラン中の工程２で得られた化合物２８．０ｇ（７３．６mmol）に、室温で１５分間にわたり、分けて加えた。混合物を１晩中室温で、次に４時間還流で攪拌した。蒸発の後、残さをジクロロメタン１Lにとり、５００mlの水で２回洗浄して、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮の後、残さをシリカ上でクロマトグラフィーにかけた（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９９／１、次に、９８／２）。最初に流出した化合物は、シス異性体である。その立体化学は、クロロホルムの溶液中、H.J.Rimekらの発表している方法（Justus Liebigs Ann. Chem., 1969, 726, 25-29）にしたがって、ＩＲによって示した。
IR (CHCl3)：νOH bonded：３３８０cm-1（巾広バンド）
m.p. (MK)：２０７−２１０℃
【００６１】
例２
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−６−メトキシインダン−１−オール
先行例の工程３で実施したクロマトグラフィーにおいて２番目に流出した生成物が、表題化合物に対応する。その立体化学は、上記と同じ方法で示した。
IR (CHCl3)：νOH free：３５８０cm-1（狭いバンド）
m.p. (MK)：１４５−１４８℃
【００６２】
例３
シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−メトキシインダン−１−オール
例１の化合物と同じ方法であるが、工程１において６−メトキシインダン−１−オンに替えて５−メトキシインダン−１−オンを用いて製造した。
IR (CHCl3)：νOH bonded：３４００cm-1（巾広バンド）
m.p.(MK)：２１４−２１７℃
【００６３】
例４
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−メトキシインダン−１−オール
例２の化合物と同じ方法であるが、例１の工程１において、６−メトキシインダン−１−オンに替えて、５−メトキシインダン−１−オンを用いて製造した。
IR (CHCl3) ：νOH free：３７００cm-1及び３６００cm-1（狭いバンド）
m.p. (MK) ：１３７−１４０℃
【００６４】
例５
シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕インダン−１−オール
例１の化合物と同じ方法であるが、工程１において６−メトキシインダン−１−オンに替えてインダン−１−オンを用いて製造した。
IR (CHCl3)：νOH bonded：３４００cm-1（巾広バンド）
m.p. (MK)：１９６−１９８℃
【００６５】
例６
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕インダン−１−オール
例２の化合物と同じ方法であるが、例１の工程１において６−メトキシインダン−１−オンに替えてインダン−１−オンを用いて製造した。
IR (CHCl3) ：ＶOH free：３６００cm-1（狭いバンド）
m.p. (MK) ：２１１−２１４℃
【００６６】
例７
（＋）−トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕インダン−１−オール
工程１：（±）−トランス−１−（１−アセトキシインダン−２−イル）−４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル−ピペラジン
例６で得られた化合物４．９ｇを室温で一晩無水酢酸７０６ml及びピリジン１４１mlで処理した。反応混合物を濃縮した後、濃縮物を水及び塩化メチレンにとった。デカンテーションの後、有機相を洗浄、乾燥、蒸発し、シリカカラム上でのクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物５．２ｇを得た。
【００６７】
工程２：光学異性体の分離
先行の工程で得られた生成物５．２ｇをＨＰＬＣによってキラール相上で分離した。イソオクタン／エタノール／ジエチルアミン混合物から調製した溶出液によって、第１のピークに対応する純粋な化合物１．８ｇを単離することができた；第２のピークに対応する純粋な第２の異性体（１．１ｇ）は、ｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン混合物で構成される溶出液を用いて取得した。
【００６８】
工程３：表題化合物
工程２のクロマトグラフィー分離で得られた第１の化合物１．８ｇを水酸化カリウム１．２８ｇ、水１８ml及びメタノール１６０mlで、２時間還流で処理した。濃縮を行い、濃縮物を塩化メチレンにとり、水で洗浄し、乾燥し蒸発して、残さを再結晶させた後に、生成物０．４４ｇを得た。その生成物は、１８４−１８６℃（MK）で融解し、鏡像異性体過剰率（e.e.）９９％の所望構造に対応している。
〔α〕２０℃（ｃ＝０．５％ ＣＨ3ＯＨ中）：
【００６９】
【表１】
0003884177.tif 000019
【００７０】
例８
（−）−トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕インダン−１−オール
クロマトグラフィー分離で得られた第２の化合物１．１ｇを例７の工程３と同じ方法で処理して、生成物０．２７ｇを得た。この生成物は、１８６−１８９℃（MK）で融解し、鏡像異性体過剰率（e.e.）９７％以上で所望の構造に対応する。
〔α〕２０℃（ｃ＝０．５％ ＣＨ3ＯＨ中）：
【００７１】
【表２】
0003884177.tif 000020
【００７２】
例９
シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−６−ヒドロキシインダン−１−オール
例１の化合物０．７７ｇを−２０℃で、塩化メチレン中に懸濁させた。三臭化ホウ素溶液４．１ml（塩化メチレン中 １Ｍ）をそこに滴下で加えた。混合物を３時間−２０℃で攪拌して次に、室温に戻し、続いて攪拌しながら３日間放置した。得られた沈殿物を濾去し、塩化メチレンで洗浄した。水から結晶させて、所望化合物のシュウ化水素酸塩に対応する生成物０．５８ｇを得た。炭酸水素ナトリウム溶液で塩を遊離させ、塩化メチレンでの抽出、蒸発及び結晶化により、所望の生成物０．２５ｇを得た。
【００７３】
次の例の化合物は、例１のように進行させて対応する出発化合物から製造した。
例１０
シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
m.p. (MK) ＝２１０−２１３℃
【００７４】
例１１
シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
m.p. (MK) ＝１９７−２０１℃
【００７５】
例１２
シス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
m.p. (MK) ＝２０９−２１０℃
【００７６】
例１３〜１７
次の例の化合物を例２の化合物と同じ方法で対応する出発化合物から製造した。
例１３
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
m.p. (MK) ＝２２０−２２４℃
例１４
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
m.p. (MK) ＝２０４−２０９℃
例１５
トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
m.p. (MK) ＝１４８−１５０℃
【００７７】
例１６
トランス−２−｛４−〔２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル〕ピペラジン−１−イル｝−６−メトキシインダン−１−オール
例１７
トランス−２−｛４−〔７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フルオロインダン−１−オール
例１８
シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル〕インダン−１−オール
工程１：４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピリジン
テトラヒドロフラン７５ml中ジエチル（ピリド−４−イル）ボラン１４．７mmol、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン２２mmol、粉末形態のＫＯＨ４４．１mol、テトラブチルアンモニウムブロミド７．４mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．７４mmolを室温で混合し、混合物を次に２４時間還流した。酢酸エチル２２５mlを加え、その混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥をＭｇＳＯ4上で行い、ついで蒸発及びシリカカラム上の精製（溶出液 ＣＨ2Ｃｌ2、次にＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5 ８０／２０）を行った。収率：５２％
【００７８】
工程２：４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−１−（インダン−１−オン−２−イル）ピリジニウム ブロミド
先行の工程で得られた化合物２．４１ｇ及び２−ブロモ−インダン−１−オンをアセトン３５mlに溶解し、２４時間還流させた。冷却の後、固体を濾去し、アセトンですすぎ、真空乾燥して、所望の構造に対応する生成物２．７ｇを得た。
【００７９】
工程３：表題化合物
水素化ホウ素ナトリウム１．１８ｇを、室温で３０分にわたり、５０mlのメタノールに懸濁させた先行工程で得られた化合物２．６ｇに分けて添加し（非常に強い発熱性）、混合物を次に室温で３０分間攪拌した。酢酸２．８mlを次いで加え、蒸発乾固を行った。残さを５０mlのＮ水酸化ナトリウム溶液にとり、塩化メチレン５０mlで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発して、シリカ上クロマトグラフィーに付した（溶出液 ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5 ９０／１０、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９／１）。溶出した第１の生成物をエタノールから再結晶して、所望の生成物０．２７ｇを得た。
m.p. (MK) ＝１０９−１１２℃
生成物のシス立体化学は、クロロホルムの溶液中、H.J.Rimekらの発表している方法（Justus Liebigs Ann. Chem.，1969，726，25-29）にしたがって、赤外によって示した。
IR (CHCl3)：νOH bonded：３４００cm-1（巾広バンド）
【００８０】
例１９
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル〕インダン−１−オール
先行例の工程３で行ったクロマトグラフィーで２番目に溶出した生成物が、表題化合物に対応する。
m.p. (MK) ＝１８２−１８４℃
その立体化学は、先行例で用いた方法によって示した。
IR (CHCl3)：νOH free：３６００cm-1（狭いバンド）
【００８１】
例２０
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
例１８及び１９で記載した方法を連続して用い、ただし、例１８の工程２において、２−ブロモインダン−１−オンのかわりに２−ブロモ−５−フルオロインダン−１−オンを用いて製造した。
表題化合物の融点（MK）は、１９８−２０２℃である。
【００８２】
例２１
トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−８−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
例１８及び１９に記載した方法を連続して用い、ただし、例１８の工程１において５−ブロモ−２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシンに替えて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−８−イル トリフレートを用い、例１８の工程２で２−ブロモ−インダン−１−オンに替えて２−ブロモ−５−フルオロ−インダン−１−オンを用いて製造した。
表題化合物の融点（MK）は、１４３−１４７℃である。
【００８３】
例２２
トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
例１８及び１９に記載した方法を連続して用い、ただし、例１８の工程１において８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメンを用い、例１８の工程２で２−ブロモ−５−フルオロ−インダン−１−オンを用いて製造した。
【００８４】
例２３
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕インダン−１−オール
２０mlのＣＨ3ＯＨ中に溶解した例１９で得られた化合物０．４４ｇを室温大気圧で、酸化白金の存在下水素化した。シリカカラムでの精製及びアセトニトリルからの再結晶により、生成物０．１７ｇを得、その構造は所望の生成物のものに対応している。
m.p. (MK) ＝１７３−１７４℃
【００８５】
例２４
トランス−２−〔４−（ベンゾフラン−７−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、ただし、例１８の工程１において５−ブロモ−２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシンに替えて７−ブロモベンゾフランを用い、例１８の工程２で２−ブロモ−インダン−１−オンに替えて２−ブロモ−５−フルオロインダン−１−オンを用いて製造した。
表題化合物の融点（MK）は、１７０−１７２℃である。
【００８６】
例２５
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−６−フルオロインダン−１−オール
例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、ただし、例１８の工程２で２−ブロモ−インダン−１−オンに替えて２−ブロモ−６−フルオロ−インダン−１−オンを用いて製造した。
表題化合物の融点（MK）は、１５９−１６３℃である。
【００８７】
例２６
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５−メチルインダン−１−オール
例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、ただし、例１８の工程２で２−ブロモ−５−メチル−インダン−１−オンを用いて製造した。
表題化合物の融点（MK）は、１９１−１９２℃である。
【００８８】
例２７
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−６−メチルインダン−１−オール
例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、ただし、例１８の工程２で２−ブロモ−６−メチル−インダン−１−オンを用いて製造した。
表題化合物の融点（MK）は、２２５−２２６℃である。
【００８９】
例２８
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５，６−ジフルオロインダン−１−オール
例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、ただし、例１８の工程２で２−ブロモ−５，６−ジフルオロインダン−１−オンを用いて製造した。
表題化合物の融点（MK）は、１６７−１６９℃である。
【００９０】
例２９
トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、ただし、例１８の工程１において５−ブロモ−２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシンに替えて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−フルオロクロメン−８−イル トリフレートを用い、例１８の工程２で２−ブロモインダン−１−オンに替えて２−ブロモ−５−フルオロインダン−１−オンを用いて製造した。
表題化合物の融点（MK）は、１６０−１６２℃である。
【００９１】
例３０
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５，６−メチレンジオキシインダン−１−オール
例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、ただし、例１８の工程２で２−ブロモ−５，６−メチレンジオキシインダン−１−オンを用いて製造した。
表題化合物の融点（MK）は、２１２−２１５℃である。
【００９２】
例３１
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、ただし、例１８の工程１において７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフランを用い、例１８の工程２で２−ブロモ−５−フルオロインダン−１−オンを用いて製造した。
表題化合物の融点（MK）は、２１５−２１７℃である。
【００９３】
例３２
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
例１及び２に記載した方法を連続して用い、ただし、例１の工程１において５−フルオロインダン−１−オンを用い、例１の工程２で４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて製造した。
【００９４】
例３３〜４２
次の例の化合物を例２４〜３１に記載の方法により対応する出発化合物から製造した：
例３３
トランス−２−〔４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
m.p. (MK) ＝１７５−１７７℃
例３４
トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
例３５
トランス−６−ブロモ−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕インダン−１−オール
例３６
トランス−６−シアノ−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕インダン−１−オール
例３７
トランス−６−カルバモイル−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕インダン−１−オール
【００９５】
例３８
トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−６−トリフルオロメチルインダン−１−オール
例３９
トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペリド−１−イル〕インダン−１−オール
例４０
トランス−２−｛４−〔２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル〕ピペリド−１−イル｝−５−フルオロインダン−１−オール
例４１
トランス−２−｛４−〔（３，４−ジヒドロ）−４−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル〕ピペリド−１−イル｝−５−フルオロインダン−１−オール
この場合、さらに、オキソ官能基の保護／脱保護の方法を用いた。
例４２
トランス−２−｛４−〔（３，４−ジヒドロ）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−８−イル〕ピペリド−１−イル｝−５−フルオロインダン−１−オール
【００９６】
例４３：薬理学的試験
Ａ．In vitro試験
・ヒトｈ５−ＨＴ1Aレセプターに対する親和性の測定
親和性は、〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ＮＥＮ, Les Ulis,フランス）を用いる競合実験により測定した。ヒト５−ＨＴ1AレセプターでトランスフェクションされたＣＨＯ細胞から調製した膜は、Newman-Tancrediら（Neuropharmacol., 1997, 36, 451-459）によって記載されているように調製した。膜は、３回１．０mlの最終容量で０．４nM〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ及び冷リガンドと２時間半２５℃でインキュベーションした。インキュベーション緩衝液は、２５mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）及び５mM ＭｇＣｌ2を含む。非特異的結合は、１０μM ５−ＨＴを用いて測定した。インキュベーションの終わりに、インキュベーション媒質を、０．１％ポリエチレンイミンを浸みこませ、冷却した緩衝液５mlで３回洗浄しておいたＷＨＡＴＭＡＮ ＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過した。フィルター上に保持された放射能を液体シンチレーションカウンティングで測定した。結合の等温線を「ＰＲＩＳＭ」ソフトウェア（GraphPad Software Inc., S.Diego, USA）を用いる非線形回帰によって解析し、ＩＣ50値を決定した。これらは、下記のCheng−Prusoff方程式によって、解離定数（Ｋｉ）に変換した。
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）
（式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの濃度であり、Ｋdは、ヒトｈ５−ＨＴ1Aレセプター（０．６５nM）に対する〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの解離定数である）
例としてであり、そして本発明の化合物の活性を例証するためであるが、例６の化合物は、１．７３nMのＫｉを有している。
【００９７】
・ラットのα1レセプターに対する親和性の測定
親和性は、〔3Ｈ〕−プラゾシン（ＮＥＮ, Les Ulis, フランス）での競合実験により測定した。膜は、Milanらの記載しているように（J.Pharmacol. Exp. Ther, 1995, 275, 885-898）ラットの前頭葉皮質から調製した。膜を３回、最終容量１．０mlで０．２nM 〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ及び冷リガンドと、６０分間２５℃でインキュベーションした。インキュベーション緩衝液は、５０nMのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（pH７．４）、４mMのＣａＣｌ2、０．１％（w/v）のアスコルビン酸及び１０μMのパルジリンを含んでいる。非特異的結合は、１０μMのフェントラミンを用いて測定した。インキュベーションの終わりに、インキュベーション媒質を、０．１％ポリエチレンイミンを浸みこませ、冷却した緩衝液５mlで３回洗浄しておいたＷＨＡＴＭＡＮ ＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過した。フィルター上に保持された放射能を液体シンチレーションカウンティングで測定した。結合の等温線を「ＰＲＩＳＭ」ソフトウェア（GraphPad Software Inc., S.Diego, USA）を用いる非線形回帰によって解析し、ＩＣ50値を決定した。これらは、下記のCheng−Prusoff方程式によって、解離定数（Ｋｉ）に変換した。
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
（式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−プラゾシンの濃度であり、Ｋｄは、α1レセプター（０．１nM）に対する〔3Ｈ〕−プラゾシンの解離定数である）
例としてであり、そして本発明の化合物の活性を例証するためであるが、例６の化合物は、９３２nMのＫｉを有している。
これらの２つの結果によって、本発明化合物の、α1レセプターに対するものと比較した、５−ＨＴ1Aレセプターに対しての優れた選択性が十分に示され、そのことは心臓血管の副作用を有さない生成物となり、したがって使用に際しより安全である。
【００９８】
Ｂ．In vivo 試験
１．ラットでの縫線の背核における単位細胞外電気的活性の「In vivo」での記録（シナプス前５−ＨＴ1Aレセプター）
・原理
５−ＨＴ1Aセロトニン作動性アゴニストの投与は、用量依存的に、ニューロンの放電頻度を減少させる。その効果は選択的５−ＨＴ1Aアンタゴニスト、ＷＡＹ 100,635によって、逆転される。
・方法
ラットは、抱水クロラール（４００mg/kg、i.p.）で麻酔し、大腿部静脈のカテーテル挿入の後、定位装置（stereotaxia apparatus）（Unimeacanique、フランス）中においた。麻酔のレベルは、抱水クロラールの毎時のi.p.投与によって維持し、直腸体温を自動的に温度調節されている加熱カバーによって３７±１℃に維持した。タングステン微小電極（１０MΩ、１μM）を電子顕微挿入装置（Unimeacanique、フランス）を用いて、縫線の背核に挿入した（ＡＰ：−７．８／bregma；Ｌ：０．０；Ｈ：５．０−６．５／dura；Paxinos and Watson Atlas, 1986）。セロトニン作動性細胞の電位はその形態（正／負２相電位、２．５msec未満の持続の）及び０．５〜２．５Hzの遅く規則正しい放電によって特性決定した。動物当たり単一の細胞を記録した。
【００９９】
＞５minの期間（基礎的活性）及び担体の最初の注射（希釈乳酸の数滴が添加されている蒸留水、１Ｎ ＮａＯＨで５に調整されているpH）の後に、本発明化合物を５分間隔で累積的に増加する用量で静脈注射により適用した。
【０１００】
・結果の分析
データは、ソフトウェアSpike２（Cambridge Electronic Design,英国）によって取得した。放電頻度は、各注射の間の最大変動で１分にわたり測定し、１００％と定義した基礎的活性（最初の処置の前の５分の平均）との関係での百分率変動で表わした。ＩＤ50は、繰返し測定での単純線形回帰を用いて計算した。
【０１０１】
・結果
例示として、次の表は、例６の化合物の効果を示す。
【０１０２】
【表３】
0003884177.tif 000021
【０１０３】
個々の値（ｎ＝３）。平均±平均の標準誤差
このテストにおける例６の化合物のＩＤ50は、化合物を静脈注射により投与した場合に、０．５９μg/kgである。この結果は、in vitroですでに示されたように、本発明の化合物の作用部位が、in vivoで、事実として５−ＨＴ1Aレセプターのレベルに位置していること、及び例６の化合物が、シナプス前レベルで５−ＨＴ1Aセロトニン作動性アゴニストのように挙動することを示している。
【０１０４】
２．ラットにおける体温テスト（シナプス後５−ＨＴ1Aレセプター
・原理
例えば、８−ＯＨ−ＤＰＡＴのような５−ＨＴ1Aセロトニン作動性アゴニストの投与は、用量依存の形で体温の下降をもたらす。M.J.Millanによって示されたように（J.Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1346-1376）、この効果は、５−ＨＴ1Aアンタゴニストによって逆になる。この著者が記載しているプロトコルにしたがって、それらが単独で投与された場合に体温での下降をもたらす本発明化合物はシナプス後５−ＨＴ1Aセロトニン作動性アゴニストとして確認される。他方、プロトタイプの５−ＨＴ1Aアゴニストである８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって誘導された低体温症を逆転させる本発明化合物は、シナプス後５−ＨＴ1Aアンタゴニストとして確認される。
【０１０５】
・結果
例としてであり本発明化合物の効果を例証するためであるが、例６の化合物は、１．３mg/kg s.c.のＩＤ50で８−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果を逆転する。そこで、これはシナプス後５−ＨＴ1Aセロトニン作動性アンタゴニストのように挙動する。
【０１０６】
３．ラットにおける超音波発声テスト
・原理
ラットを以前に不愉快な経験と関連した環境におくと（足への電気ショック）、その不安は聞き取れない叫びの発出（すなわち、超音波発声）によって示される。化合物の不安解消活性は、これらの発声の持続性によって示される。
【０１０７】
・装置
消音通気設備付きボックスの中においた、標準ケージ（Coulbourn Instruments）は、通電可能な金属棒でできた床（ショック発生器及び周波数帯変換器 Med Associates Inc）及び天井の中央に位置させたマイクロホンが取り付けてある。超音波音は、可聴の範囲に変換する（bat-detector Buitenbedrijf）。このように改変されたシグナルは、フィルターを通して、次に操作した（ＲＴＳ software，Engineering Design）。得られたスペクトル写真は、ＤＡＴテープに記録した。
【０１０８】
・方法
試験開始の５日前から試験の終わりまで、新生児１８０−２００ｇの体重の雄ウィスターラットを水と餌に自由に接近できる４つのケージ中に入れた。用いた手順は、２４時間で分離される、トレーニング、選択及びテストという３つの連続した段階に分かれる。トレーニング期間中、動物は、７分間にランダムに分配した６回の電気ショック（０．８mA、８s）を受けるケージに個々に入れておく。選択は、各動物を２分間単一のショックを受けるケージに入れること及びそれを３０分後に、ケージに戻して、１０分間超音波発声を記録することからなる。発声の持続が９０秒未満である動物は、残りの実験では除外した。テスト段階は、化合物又は担体を２分間の最後に投与することを除いて、選択段階と同様に進行させた。
【０１０９】
・結果
例として、次の表は、１ml/kgの容量で皮下投与した例６の化合物の効果を示している。
【０１１０】
【表４】
0003884177.tif 000022
【０１１１】
s.e.m.：平均値の標準誤差
ｎ：ラットの数
担体との比較（Dunnettテスト）：**ｐ＜０．０１
０．１６及び２．５mg/kgの用量で、この化合物は発声の持続を減少させ、その不安解消活性を示している。