(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）
0003868492.tif 000014
式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、ＮＨ2を表し、
Ｚは＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表し、
Ｙは構造式
0003868492.tif 000015
の基を表し、ここに
Ｒ4は随時ヒドロキシルまたはメトキシで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキル、シクロプロピル、炭素原子１〜３個を有するアシルを表し、
Ｒ5は水素、メチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、
Ｒ6は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｒ7は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｒ8は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、そして
Ｒ1は炭素原子１〜３個を有するアルキル基、シクロプロピル、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルまたはメチルアミノを表し、
Ｒ2は水素または随時メトキシもしくは２−メトキシエトキシで置換されていてもよい炭素原子１〜６個を有するアルキル、及びシクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチル、ピバロイルオキシメチルを表し、
Ｒ3は水素、メチルまたはエチルを表し、
Ａは窒素または＝ＣＨ−、＝Ｃ（ハロゲン）−、＝Ｃ（ＯＣＨ3）−、＝Ｃ（ＣＨ3）−を表し、そして
Ｂは酸素、随時メチルもしくはフェニルで置換されていてもよい−ＮＨ−、または＝ＣＨ2を表す、
のキノロン−またはナフチリドンカルボン酸で置換される飽和の含窒素複素環のＮ−オキシド、ただし
0003868492.tif 000016
アミフロキサシンＮ−オキシド、
0003868492.tif 000017
ジフロキサシンＮ−オキシド、
0003868492.tif 000018
フレロキサシンＮ−オキシド
および
0003868492.tif 000019
ペフロキサシンＮ−オキシド
を除く、またはその製薬学的に利用し得る水和物、酸付加塩または塩基との塩を含んで成る抗菌剤。
【請求項２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）
0003868492.tif 000020
式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、ＮＨ2を表し、
Ｚは＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表し、
Ｙは構造式
0003868492.tif 000021
の基を表し、ここに
Ｒ4は随時ヒドロキシルまたはメトキシで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキル、シクロプロピル、炭素原子１〜３個を有するアシルを表し、
Ｒ5は水素、メチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、
Ｒ6は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｒ7は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｒ8は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、そして
Ｒ1は炭素原子１〜３個を有するアルキル基、シクロプロピル、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルまたはメチルアミノを表し、
Ｒ2は水素または随時メトキシもしくは２−メトキシエトキシで置換されていてもよい炭素原子１〜６個を有するアルキル、及びシクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチル、ピバロイルオキシメチルを表し、
Ｒ3は水素、メチルまたはエチルを表し、
Ａは窒素または＝ＣＨ−、＝Ｃ（ハロゲン）−、＝Ｃ（ＯＣＨ3）−、＝Ｃ（ＣＨ3）−を表し、そして
Ｂは酸素、随時メチルもしくはフェニルで置換されていてもよい−ＮＨ−、または＝ＣＨ2を表す、
のキノロン−またはナフチリドンカルボン酸で置換される飽和の含窒素複素環のＮ−オキシド、ただし
0003868492.tif 000022
アミフロキサシンＮ−オキシド、
0003868492.tif 000023
ジフロキサシンＮ−オキシド、
0003868492.tif 000024
フレロキサシンＮ−オキシド
および
0003868492.tif 000025
ペフロキサシンＮ−オキシド
を除く、またはその製薬学的に利用し得る水和物、酸付加塩または塩基との塩を含んで成る、動物の飼料及び飲料水を介して投与するための抗菌剤。
【請求項３】
式（Ｉａ）
0003868492.tif 000026
式中、Ｙは構造式
0003868492.tif 000027
の基を表し、ここに
Ｒ4は随時ヒドロキシルまたはメトキシで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキル、シクロプロピル、炭素原子１〜３個を有するアシルを表し、
Ｒ5は水素、メチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、
Ｒ6は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｒ7は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｒ8は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、そして
Ｒ2は水素または随時メトキシで置換されていてもよい炭素原子１〜４個を有するアルキル、並びにベンジル、２−オキソプロピル、フェナシル及びまたエトキシカルボニルメチルを表し、
Ａは＝Ｎ−、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ハロゲン）−または＝Ｃ（ＯＣＨ3）−を表す、
の、キノロンカルボン酸で置換される飽和の含窒素複素環のＮ−オキシドまたはその製薬学的に利用し得る水和物または酸付加塩または塩基との塩。
【請求項４】
対応する化合物（ＩＩＩ）
0003868492.tif 000028
式中、Ｙ’は構造式
0003868492.tif 000029
の基を表し、ここにＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求の範囲第３項記載の意味を有し、
Ａは請求の範囲第３項記載の意味を有する、
を酸素供与剤と反応させることを特徴とする、請求の範囲第３項記載の式（Ｉａ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
式
0003868492.tif 000030
式中、Ａ、Ｒ2は請求の範囲第３項記載の意味を有し、そしてＸはハロゲンを表す、
の化合物を式（Ｖ）
Ｙ−Ｈ          （Ｖ）
式中、Ｙは上記の意味を有する、
の飽和の含窒素複素環のＮ−オキシドと反応させることを特徴とする、請求の範囲第３項記載の式（Ｉａ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
Ａが＝ＣＨ−を表し、
Ｒ1がシクロプロピルを表し、
Ｒ2が水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｙが構造式
0003868492.tif 000031
式中、Ｒ4は随時ヒドロキシルで置換されていてもよいメチル、エチルを表し、
Ｒ5は水素またはメチルを表し、
Ｒ7は水素またはメチルを表す、
の基を表す、請求の範囲第１項の化合物またはその製薬学的に利用し得る水和物または酸付加塩、またはこれらのものから誘導されるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土金属、銀またはグアジニウム塩。
【請求項７】
請求の範囲第１項の、活性化合物エンロフロキサシンまたはマルボフロキサシンの４−ピペラジニルＮ−オキシド。
【請求項８】
動物の飲料水または飼料を介して経口的に投与する、バクテリア性疾病に対する組成物を製造するための、請求の範囲第１項の化合物の使用。
【請求項９】
動物の飼料を介して経口的に投与する、バクテリア性疾病に対する組成物を製造するための、請求の範囲第１項の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明はキノロンカルボン酸またはナフチリドンカルボン酸により置換された飽和の含窒素複素環のＮ−オキシドをベースとする、新規な抗菌性(antibacterial)組成物、殊に経口投与可能な組成物、並びに新規な活性化合物及びその製造に関する。
キノロンカルボン酸により置換された飽和の含窒素複素環のＮ−オキシドはこれらのもののベースとなる活性化合物の代謝物として公知である。しかしながらまた、これらの代謝物が抗菌作用を有しないことは公知である［J.Guibert et.al.Pathol.Biol.1989,37(5),406〜10;Venezia et.al.Antimicrob.Agents.Chemot.1989,33(5).762〜6］。
更に動物の飼料または飲料水を介してのキノロン−またはナフチリドンカルボン酸をベースとする抗菌性組成物の経口投与はしばしば問題となることが公知であった。飲料水または飼料の拒否によって、不十分な薬剤の投与がしばしば生じる。飼料または飲料水を介しての薬剤投与が獣医学の手術、動物の飼育及び処置される動物に対して極めて簡単であり、かつストレスを伴わない投与のタイプであるため、経口投与可能な組成物に対する高い必要性が存在する。キノロンカルボン酸系例えばエンロフロキサシンの高度に活性な抗菌性組成物を飼料を介して正確に、信頼できるように投与し得ることが望まれている。
次のものが見いだされた：
１．式（Ｉ）または（ＩＩ）
0003868492.tif 000002
式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ1〜4−アルコキシ、ＮＨ2を表し、
Ｙは構造式
0003868492.tif 000003
の基を表し、ここに
Ｒ4は随時ヒドロキシルまたはメトキシで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキル、シクロプロピル、炭素原子１〜３個を有するアシルを表し、
Ｒ5は水素、メチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、
Ｒ6は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｒ7は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｒ8は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、そして
Ｒ1は炭素原子１〜３個を有するアルキル基、シクロプロピル、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルまたはメチルアミノを表し、
Ｒ2は水素または随時メトキシもしくは２−メトキシエトキシで置換されていてもよい炭素原子１〜６個を有するアルキル、及びシクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチル、ピバロイルオキシメチルを表し、
Ｒ3は水素、メチルまたはエチルを表し、
Ａは窒素または＝ＣＨ−、＝Ｃ（ハロゲン）−、＝Ｃ（ＯＣＨ3）−、＝Ｃ（ＣＨ3）−を表し、そして
Ｂは酸素、随時メチルもしくはフェニルで置換されていてもよい＝Ｎ−、及び＝ＣＨ2を表し、
Ｚは＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表す、
のキノロン−またはナフチリドンカルボン酸で置換される飽和の含窒素複素環のＮ−オキシド並びにその製薬学的に利用し得る水和物、酸付加塩及び塩基との塩をベースとする抗菌性組成物。式Ｉ及びＩＩの化合物はそのラセミ体の形態またはエナンチオマー状で存在し得る。
２．式（Ｉ）または（ＩＩ）
0003868492.tif 000004
式中、Ｚ及びＸは上記の意味を有し、
Ｚは＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表し、
Ｙは構造式
0003868492.tif 000005
の基を表し、ここに
Ｒ4は随時ヒドロキシルまたはメトキシで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキル、シクロプロピル、炭素原子１〜３個を有するアシルを表し、
Ｒ5は水素、メチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、
Ｒ6は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｒ7は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｒ8は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、そして
Ｒ1は炭素原子１〜３個を有するアルキル基、シクロプロピル、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルまたはメチルアミノを表し、
Ｒ2は水素または随時メトキシもしくは２−メトキシエトキシで置換されていてもよい炭素原子１〜６個を有するアルキル、及びシクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチル、ピバロイルオキシメチルを表し、
Ｒ3は水素、メチルまたはエチルを表し、
Ａは窒素または＝ＣＨ−、＝Ｃ（ハロゲン）−、＝Ｃ（ＯＣＨ3）−、＝Ｃ（ＣＨ3）−を表し、そして
Ｂは酸素、随時メチルもしくはフェニルで置換されていてもよい＝ＣＨ2を表す、
のキノロン−またはナフチリドンカルボン酸で置換される飽和の含窒素複素環のＮ−オキシド並びにその製薬学的に利用し得る水和物、酸付加塩及び塩基との塩をベースとする、動物の飼料及び飲料水を介して投与し得る組成物。
３．式（Ｉａ）、
0003868492.tif 000006
Ｙは構造式
0003868492.tif 000007
の基を表し、ここに
Ｒ4は随時ヒドロキシルまたはメトキシで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキル、シクロプロピル、炭素原子１〜３個を有するアシルを表し、
Ｒ5は水素、メチル、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、Ｒ6は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｒ7は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｒ8は水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、そして
Ｒ2は水素または随時メトキシで置換されていてもよい炭素原子１〜４個を有するアルキル、並びにベンジル、２−オキソプロピル、フェナシル及びまたエトキシカルボニルメチルを表し、
Ａは＝Ｎ−、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ハロゲン）−または＝Ｃ（ＯＣＨ3）−を表す、
の、キノロンカルボン酸で置換される飽和の含窒素複素環の新規なＮ−オキシド並びにその製薬学的に利用し得る水和物または酸付加塩もしくは塩基との塩。
式（Ｉａ）の化合物は
ａ）対応する化合物（ＩＩＩ）
0003868492.tif 000008
式中、Ｙ’はＮ−オキシド基Ｚのベースとなる飽和の含窒素複素環を表し、
Ａ及びＲ1は上記の意味を有する、
を酸素供与剤と反応させるか、或いは
ｂ）式（ＩＶ）
0003868492.tif 000009
式中、Ｚ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2は上記の意味を有し、そして
Ｘはハロゲン、好ましくはフッ素または塩素を表す、
の化合物を適当ならば酸結合剤の存在下で式（Ｖ）
Ｙ−Ｈ        （Ｖ）
式中、Ｙは上記の意味を有する、
の飽和の含窒素複素環のＮ−オキシドと反応させる場合に得られることが見いだされた。
好適な式（Ｉ）の化合物は
Ａが＝ＣＨ−を表し、
Ｒ1が随時ハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3−アルキルまたはシクロプロピル表し、
Ｒ2が水素またはＣ1〜4−アルキルを表し、
Ｙが構造式
0003868492.tif 000010
式中、Ｒ4は随時ヒドロキシルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキル、炭素原子１〜４個を有するオキシアルキルを表し、
Ｒ5は水素、メチルまたはフェニルを表し、
Ｒ7は水素またはメチルを表す、
の基を表すもの並びにその製薬学的に利用し得る水和物及び酸付加塩、並びにアルカリ金属、アルカリ土金属、銀及びグアジニウム塩である。
殊に好適な式（Ｉ）の化合物は
Ａが＝ＣＨ−を表し、
Ｒ1がシクロプロピルを表し、
Ｒ2が水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｙが構造式
0003868492.tif 000011
式中、Ｒ4は随時ヒドロキシルで置換されていてもよいメチル、エチルを表し、
Ｒ5は水素またはメチルを表し、
Ｒ7は水素またはメチルを表す、
の基を表すもの並びにその製薬学的に利用し得る水和物及び酸付加塩、並びにこれらのもののベースとなるカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土金属、銀及びグアジニウム塩である。
極めて殊に好適に挙げ得るものはエンロフロキサシン(enrofloxacin)、ダノフロキサシン(danofloxacin)、オフロキサシン(ofloxacin)、ノルフロキサシン(norfloxacin)、ベノフロキサシン(benofloxacin)、サラフロキサシン(sarafloxacin)、ジフロキサシン(difloxacin)、オルビフロキサシン(orbifloxacin)、マルボフロキサシン(marbofloxacin)なる慣用名を有する活性化合物のＮ−オキシドである。
殊に活性化合物エンロフロキサシン、マルボフロキサシン及びオフロキサシンのｎ−オキシドを挙げ得る。
新規なＮ−オキシドの製造方法ａ）により、出発物質として１−シクロプロピル−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及び過酸化水素を用いる場合、反応の経路は次の反応式により説明し得る：
0003868492.tif 000012
例えば方法ｂ）による反応において、出発物質として７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル及び１−エチルピペラジンＮ−オキシドを用いる場合、反応の経路は次の反応式により説明し得る：
0003868492.tif 000013
方法ａ）及びｂ）による出発物質として用いる式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）のキノロンカルボン酸またはエステルは公知であるか、または公知の方法により製造し得る。
挙げ得る例には次のものがある：
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７，４−ピリド［１，２，３−ジ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、９−フルオロ−５−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリシン−２−カルボン酸、６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸エチル、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロ−プロピル−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル、１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル、７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル、９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７，４−ピリド［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾキサシン−６−カルボン酸エチル、８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリシン−２−カルボン酸エチル、７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル、６，７，８−トリフルオロ−１−（４−フェニルフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチル、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ｎ−ブチル、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３まカルボン酸エチル、１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル。
出発化合物として用いる式（ＩＩＩ）のアミンは公知である。キラルアミンはラセミ体、及びエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な化合物の両方として使用し得る。
更に挙げ得る例には次のものがある：
１−メチルピペラジン、１−エチルピペラジン、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン、Ｎ（２−メトキシエチル）−ピペラジン、１−シクロプロピルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１，２−ジメチルピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン。
式（ＩＩＩ）の化合物と酸素供与剤との反応において、化合物（ＩＩＩ）はそのままでか、またはその塩例えばメシレートの状態で用いる。
次のものを酸素供与剤としてとくに挙げ得る：
過酸化水素、酸素、有機過酸化水素物例えばｔ−ブチルヒドロパーオキシド、クメンヒドロパーオキシド。この場合に金属触媒の添加が好適であり得る（Ｍｏ、Ｖ、Ｔｉ）。
過酸：例えば過ギ酸、過酢酸、過安息香酸、モノ過フタル酸、スルホモノ過酸。
過酸化物例えば過酸化ベンゾイル、パーボレート、パーカーボネート。
オゾン。
反応温度は比較的広い範囲内で変え得る。一般に反応は−２０乃至２００℃間、好ましくは２０乃至１５０℃間で行う。
反応は常圧及びまた昇圧下で行い得る。一般に、反応は１乃至１００バール間、好ましくは１乃至１０バール間の圧力で行う。
反応は好ましくは希釈剤中で行う。
用いる希釈剤は全ての不活性な有機溶媒である。これらのものには殊に脂肪族及び芳香族の随時ハロゲン化されていてもよい炭化水素例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン及びｏ−ジクロロベンゼン、更にエーテル例えばジエチルエーテル及びジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテル及びジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン、ニトリル例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル、ベンゾニトリル、グルタロニトリル、更にアミド例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドン、並びにまたテトラメチレンスルホン及びヘキサメチルホスホルアミド、更にアルコール例えばメタノール、エタノール、ｎ−及びｉ−プロパノール、グリコールモノメチルエーテル並びに水が含まれる。またこれらの希釈剤の混合物を使用し得る。
反応は補助塩基例えばアルカリ金属及びアルカリ土金属水酸化物（Ｌ、ｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）アルカリ金属及びアルカリ土金属炭酸塩及び炭酸水素塩（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）リン酸塩、有機酸の塩例えば酢酸Ｎａの存在下で行い得る。
本発明による工程を行う場合、化合物（ＩＩＩ）１モルを基準として１〜１５モル、好ましくは１〜６モルの酸素供与剤を用いる。
反応混合物の処理はそれ自体公知である方法で行う。酸化剤として過酸を用いる場合、対応する化合物の酸付加塩を直接得ることができる：
例えばエンロフロキサシン＋過酢酸→酢酸エンロフロキサシンＮ−オキシド。
本発明による化合物の酸付加塩は常法により、例えば適当量の水性酸にベタインを溶解し、そして水混和性の有機溶媒例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて塩を沈殿させることにより製造される。また等価量のベタイン及び酸を水またはアルコール例えばグリコールモノエチルエーテル中で加熱し、次に乾固するまで蒸発させるか、または沈殿した塩を吸引濾過する。製薬学的に利用し得る塩は例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸の塩を意味するものと理解される。また本発明による化合物は酸性または塩基性イオン交換体に結合させ得る。
本発明によるカルボン酸のアルカリ金属またはアルカリ土金属塩は例えばベタインを準化学量論量のアルカリ金属またはアルカリ土金属水酸化物に溶解し、未溶解のベタインを濾過し、そして濾液を乾固するまで蒸発させることにより得られる。
製薬学的に適する塩はナトリウム、カリウムまたはカルシウムのものである。対応する銀塩はアルカリ金属またはアルカリ土金属塩と適当な銀塩例えば硝酸銀との反応により得られる。
本発明による組成物またはこれらのもののベースとなる化合物はグラム陽性及びグラム陰性微生物、殊に種々の抗生物質例えばペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド及びテトラサイクリンに対して耐性であるものに対して強い抗生物質作用を有し、そして低い毒性と共に広い抗菌スペクトルを示す。
これらの有用な特性により医学及び獣医学における化学療法的活性化合物として、そして無機及び有機材料、殊に全てのタイプの有機材料例えば重合体、潤滑剤、染料、繊維、皮革、紙及び木材、食料並びに水の保存用の物質としてのその使用が可能となる。
本発明による化合物は極めて広いスペクトルの微生物に対して活性である。グラム陰性及びグラム陽性並びにバクテリア状微生物はこれらを用いて防除することができ、そしてこれらの病原体により生じる病気は予防され、改善され、そして／または治癒される。
本活性化合物は定温動物に対して好ましい毒性を有し、そして動物の保育及び動物の飼育において生産、飼育、動物園及び実験動物及びペットにおいて生じるバクテリア性の病気の防除に好適に適する。ここにこれらのものは発育の全てまたは個々の段階並びに耐性及び通常に敏感性の株に対して活性である。バクテリア病の防除により、病気、死の場合及び収量の減少（例えば肉、ミルク、羊毛、毛皮、卵、蜂蜜等の生産性において）は減少されるべきであり、従って本活性化合物の使用の結果としてより経済的かつ簡単な動物の飼育が可能となる。
生産及び繁殖動物には、哺乳類例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、シカ、トナカイ、毛皮動物例えばミンク、チンチラ、アライグマ、鳥例えばニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ハト、並びに家及び動物園での飼育用の鳥の種が含まれる。更にこれらのものには生産用及び鑑賞用魚が含まれる。
研究用及び実験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデン・ハムスター、イヌ及びネコが含まれる。
ペットにはイヌ及びネコが含まれる。
魚には淡水及び海水中に棲息する全ての年齢の生産用、飼育用、水族館及び鑑賞用の魚が含まれる。生産用及び飼育用の魚には例えばコイ、ウナギ、マス、ホワイトフィッシュ、サケ、タイ、アカハラ、ウグイ、シタビラメ、ヒラメ（Plaice）、ヒラメ（halibut）、ジャパニーズ・イエローテール（Seriola quinqueradiata）、ジャパニーズ・イール（Anguilla japonica）、レッド・シーブリーム（Pagurus major）、シー・バス（Dicentrarchus labrax）、グレー・ムレット（Mugilus cephalus)、アジ、ギルスレッド、シーブリーム（Sparus auratus）、ティラピア種（Tilapia spp.）、チクリダエ種（Chichlidae species）例えばプラギオシオン（Plagioscion）、チャンネル・キャットフィッシュ（channel catfish)が含まれる。本発明による組成物は稚魚例えば体長２〜４ｃｍのコイの処置に殊に適する。また本組成物はウナギの飼育に高度に適する。
投与は予防用及び治療用の両方で行い得る。
活性化合物の投与は、直接にかまたは好ましくは適当な調製物の状態で、経腸的に行う。
活性化合物の経腸的投与は、例えば粉剤、坐薬、錠剤、カプセル剤、ペースト、水剤、粒剤、飲薬、大丸薬（bolus）、薬剤入りの飼料または飲料水の状態で行われる。
適当な調製物には次のものがある：
溶液例えば経口液剤、希釈後の経口投与用濃厚液；
経口半固体調製物用の乳剤及び懸濁液；
固体調製物例えば粉剤、予備混合剤または濃厚剤、粒剤、ペレット、錠剤、大丸薬、カプセル剤。
液剤は活性化合物を適当な溶媒に溶解させ、そして可能ならば添加剤例えば可溶化剤、酸、塩基、緩衝用塩、酸化防止剤または保護剤を加えることにより調製される。液剤を濾過し、そして充填する。
溶媒として次のものを挙げ得る：生理学的に許容し得る溶媒、例えば水、アルコール例えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、炭化水素、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン、及びその混合物。
随時また、活性化合物を生理学的に許容し得る植物または合成油に溶解させ得る。
可溶化剤として次のものを挙げ得る：活性化合物の主溶媒への溶解を促進するか、またはその沈澱を防止する溶媒。例えばポリビニルピロリドン、ポリエトキシル化されたヒマシ油、ポリエトキシル化されたソルビタンエステルがある。
保護剤には次のものがある：ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｎ−ブタノール。
経口液剤は直接投与する。濃厚剤は投与濃度へ予じめ希釈後に経口的に投与する。
着色剤には、溶解するか、または懸濁することができる、動物に用いる際に許容されるすべての着色剤がある。
吸収促進物質には、例えばＤＭＳＯ、拡散油例えばミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコーン油、脂肪族エステル、トリグリセリド及び脂肪アルコールがある。
酸化防止剤には、亜硫酸塩またはメタ重亜硫酸塩例えばメタ重亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロールがある。
遮光剤の例にはベンゾフェノンまたはノバンチゾール酸群がある。経口投与可能な乳剤は油中水型または水中油型のいずれかである。
これらは、活性化合物を疎水性相または親水性相に溶解させ、そしてこのものを適当な乳化剤により、随時他の補助剤例えば着色剤、吸収促進物質、保護剤、酸化防止剤、遮光剤及び増粘物質と共に他の相の溶媒と均質化することにより調製する。
疎水性相（油）として次のものを挙げ得る：パラフィン油、シリコーン油、天然植物油例えばゴマ油、アーモンド油、ヒマシ油、合成トリグリセリド例えばカプリル／カプリン酸ビグリセリド、トリグリセリドと鎖長Ｃ8〜12の植物脂肪酸または他の特別に選ばれた天然脂肪酸との混合物、飽和または不飽和の、多分またヒドロキシル含有の脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、及びＣ8／Ｃ10−脂肪酸のモノ−及びシグリセリド。
脂肪酸エステル例えばステアリン酸エチル、アジビン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリル酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、分枝鎖状の短鎖長脂肪酸と鎖長Ｃ16〜Ｃ18の飽和脂肪酸とのエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ12−Ｃ18の飽和脂肪アルコールのカプリル／カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル例えばフタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者、殊に脂肪アルコール例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコールに関するエステル混合物。
脂肪酸例えばオレイン酸及びその混合物。
親水性相として次のものを挙げ得る：水、アルコール例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール及びその混合物。
乳化剤として次のものを挙げ得る：非イオン性界面活性剤例えばポリエトキシル化されたヒマシ油、ポリエトキシル化されたモノオレフィン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ポリオキシエチル、アルキルフェールポリグリコールエーテル；
両性界面活性剤例えばＮ−ラウリルβ−イミノジプロピオン酸二ナトリウムまたはレシチン；
陰イオン性界面活性剤例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪アルコール硫酸エーテル、モノ／ジアルキルポリグリコールオルトリン酸エステルモノエタノールアミン塩；
陽イオン性界面活性剤例えば塩化セチルトリメチルアンモニウム。
他の補助剤として次のものを挙げ得る：増粘剤及び乳化安定物質例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及び他のセルロース並びにでん粉誘導体、ポリアクリレート、アルギネート、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸の共重合体、ポリエチレングリコール、ワックス、コロイド状シリカまたは上記物質の混合物。
懸濁液は活性化合物を随時他の補助剤例えば湿潤剤、着色剤、吸収促進物質、保護剤、酸化防止剤、遮光剤を添加して賦形液中に懸濁させることにより調製する。
挙げ得る賦形液にはすべての均一溶媒及び溶媒混合物がある。
挙げ得る湿潤剤（分散剤）には上記の界面活性剤がある。
更に挙げ得る補助剤には上記のものがある。
半固体調製物はその高い粘度においてのみ上記の懸濁剤及び乳剤と異なる。
固体調製物を調製するために、活性化合物を随時補助剤を加えて適当な賦形剤と共に混合し、そして所望の形状に変える。
挙げ得る賦形剤にはすべての生理学的に許容し得る不活性固体物質がある。無機及び有機物質がかかる全てに用いられる。無機物質には例えば塩化ナトリウム、炭酸塩例えば炭酸カルシウム、炭酸水素塩、アルミナ、ケイ酸、粘土、沈澱するか、またはコロイド状のシリカ、リン酸塩がある。
有機物質には例えば糖、セルロース、食糧及び飼料例えばミルク粉、動物の肉、穀物粉、でん粉がある。
補助剤には既に上に挙げた保護剤、酸化防止剤及び着色剤がある。
他の適当な補助剤には潤滑剤及びグライダント（glidant）例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイト、崩壊促進物質例えばでん粉または交叉結合されたポリビニルピロリドン、結合剤例えばでん粉、ゼラチンまたは直鎖状ポリビニルピロリドン、及び乾燥結合剤例えば微結晶性セルロースがある。
本活性化合物はまた相乗剤または他の活性化合物との混合物として調製物中に存在し得る。
調製済液剤は１０ｐｐｍ〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で活性化合物を含む。
投与前に希釈される調製物は０．５〜９０重量％、好ましくは１〜５０重量％の濃度で活性化合物を含む。
一般に、有効な結果を達成させるために、１日当り体重１ｋｇ当り約１〜約５０ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇの量の活性化合物を投与することが有利であると分っている。
また本活性化合物は動物の飼料または飲料水と一緒に投与し得る。
飼料及び食糧には適当な食用物質と一緒に０．０１〜１００ｐｐｍ、好ましくは０．５〜５０ｐｐｍの活性化合物が含まれる。
かかる飼料及び食糧は治療目的及び予防目的の両方に使用し得る。
かかる飼料または食糧は食用の有機または無機担体との混合物中に０．５〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％の活性化合物を含む濃厚剤または予備混合剤を通常の食糧と混合することにより調製される。食用担体には例えばトウモロコシ粉またはトウモロコシ及び大豆粉または好ましくは少量の食用の粉砕防止用油例えばトウモロコシ油または大豆油を含む鉱物塩がある。次にこの方法で得られた予備混合剤をこのものを動物に与える前に実際の飼料に加え得る。
本発明による化合物またはこのものから調製される油状の投与可能な組成物は抗菌化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ値）の測定に対する通常の試験管内試験系においては実際的には不活性である。しかしながら、これらのものは生体内で経口投与される場合に完全に活性となる。
実施例１
エンロフロキサシンＮ−オキシドの製造
エンロフロキサシン２０ｇを脱塩水２００ｍｌを用いて懸濁させた。Ｈ2Ｏ2（３０％）２５ｍｌを加え、そして還流下で加熱した。３〜５時間後、黄色の溶液が生じ、このものから冷却した際に結晶が沈殿した。結晶皿中で蒸発させることにより白色結晶が得られた。
収量：エンロフロキサシンＮ−オキシド粗製物２３．６９；＜１％のエンロフロキサシンまたは他の副生物を含む（ＨＰＬＣ）。
実施例２
エンロフロキサシン２０ｇ（５５．７ミリモル）を蒸留水１８０ｍｌ中に懸濁させ、そして３０％過酸化水素１５ｍｌ（０．１４７モル）を加えた。次に混合物を還流温度に徐々に加熱した。４時間後、このものを室温に冷却し、固体を吸引濾過し、そして硫酸上にてデシケーター中で乾燥した。
収量：エンロフロキサシンＮ−オキシド１９．３７ｇ（９２．７％）
含有率：９９．７％
エンロフロキサシンの含有率：＜０．１％
実施例３
エンロフロキサシン２ｇ（５．６ミリモル）をクロロホルム２０ｍｌに溶解し、次に８０％３−クロロ過安息香酸１．２ｇ（５．６ミリモル）を導入した。混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。沈殿を吸引濾過し、そして乾燥した。
収量：３−クロロ安息香酸エンロフロキサシン２．８８ｇ（９７％）。
実施例４
エンロフロキサシン２ｇ（５．６ミリモル）をアセトニトリル２０ｍｌ中に懸濁させ、次に３０％過酸化水素０．７ｍｌ（６．８５ミリモル）を加えた。次に混合物を還流温度に加熱した。６時間後、このものを冷却し、そして沈殿を吸引濾過した。
実施例５
エンロフロキサシン２ｇ（５．６ミリモル）を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１８ｍｌ中に懸濁させ、そして３０％過酸化水素１．５ｍｌ（１４．７ミリモル）を加えた。次に混合物を５０℃に加温した。９０分後、このものを冷却し、そして塩酸を用いてｐＨ６に調整した。生じた沈殿を室温で２時間撹拌し、次に吸引濾過し、そして乾燥した。
ダノフロキサシンＮ−オキシド
ダノフロキサシン１０ｇ（０．０２８モル）を水９０ｍｌ中に懸濁させ、３０％過酸化水素７．５ｍｌを加え、そして懸濁液を還流下で３時間加熱した。次に３０％過酸化水素７．５ｍｌを再び加え、そして懸濁液を還流下で更に６時間加熱した。次にこのものを冷却し、沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、そしてデシケーター中にて硫酸上で乾燥した。
収量：０．７１ｇ（理論値の７９．３％）
純度：９５．１％（ＨＰＬＣ面積）
生成物をこのものを加熱しながら水１５０ｍｌ中に懸濁させ、懸濁液を冷却し、そして沈殿を濾別することにより精製した。
収量：７．７ｇ（理論値の７３％）
純度：９９．５％（ＨＰＬＣ面積）
ダノフロキサシンの含有率：＜０．１％
融点：２５６℃（分解）
マルボフロキサシンＮ−オキシド
マルボフロキサシン１２．５ｇ（０．０３５モル）をＮａＨＣＯ3飽和溶液１２５ｍｌ中に懸濁させ、３０％過酸化水素９ｍｌ（０．０８８モル）を加え、そして懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。室温で一夜放置した際に帯赤した色調の溶液が残り、このものを濃塩酸を用いてｐＨ６．５に調整した。沈殿した固体を吸引濾過し、水で洗浄し、そしてデシケーター中にて硫酸上で乾燥した。
収量：１１．７１ｇ（理論値の８８％）
純度：９８．５％（ＨＰＬＣ面積）
マルボフロキサシンの含有率：＜０．１％
実施例Ａ
各々約１４６ｋｇの体重を有する子牛を次のように処理した：
ａ）４匹の動物に各々の場合に単一回で１０％のエンロフロキサシンカリウム塩の注射水溶液５ｍｇ／ｋｇを筋肉内注射した。注射の０．５、１、２、４、６、８、２４時間後、動物から血液を採取し、そして血清中の活性化合物濃度を測定した。
ｂ）４匹の動物に各々の場合に単一回で１０％のエンロフロキサシンＮ−オキシドカリウム塩の注射水溶液５ｍｇ／ｋｇを筋肉内注射した。注射の０．５、１、２、４、６、８、２４時間後、動物から血液を採取し、そして血清中の活性化合物濃度を測定した。注射の０．５〜２４時間後にエンロフロキサシンは血清中に検出できなかった（検出下限０．０１−μｇ／ｍｌ）。
融点：２３５℃（分解）
オフロキサシンＮ−オキシド
オフロキサシン８ｇ（０．０２２モル）を水８０ｍｌ中に懸濁させ、３０％過酸化水素５．９ｍｌ（０．０５８モル）を加え、そして懸濁液を還流下で１時間加熱した。混合物を一夜放置した。沈殿した固体を濾別し、少量の水で洗浄し、そしてデシケーター中にて硫酸上で乾燥した。
収量：８．３０ｇ（定量的）
純度：９９％（ＨＰＬＣ面積）
オフロキサシンの含有率：＜０．１％
融点：２３９℃（分解）
実施例Ｂ
各々約３５０ｇの体重のブロイラーを次のように処理した：
ａ）２４匹の動物に各々エンロフロキサシンのカリウム塩の１０％水溶液１０ｍｇ／ｋｇを単一経口投与した。１、２、４、６、８及び２４時間の間隔後、動物から血液を採取し、そして血清中の活性化合物の含有量を測定した。１〜２４時間の経口投与後にエンロフロキサシンの十分な活性投与量が血清中に検出された。
ｂ）１８匹の動物に各々エンロフロキサシンＮ−オキシドの１０％水溶液１０ｍｇ／ｋｇを単一経口投与した。１、２、４、６、８及び２４時間の間隔後、動物から血液を採取し、そして血清中の活性化合物の含有量を測定した。１〜２４時間の経口投与後にエンロフロキサシンの十分な活性投与量が血清中に検出された。