(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004000186.tif 000014
［式中、Ａｒ2は置換フェニル基又はフェニル基を示し、Ｂ1−Ｂ2はＣＨ−ＣＯ又はＣ＝Ｃ（Ｒ1）を示し（ここで、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す）、ｎは１〜４の整数を示し、Ｚは下記の各式
【化２】
0004000186.tif 000015
0004000186.tif 000016
（式中、Ａｒ1は置換フェニル基又はフェニル基を示し、Ｒ2は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｙは水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、アミノ基、１もしくは２個の炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基又は炭素数２〜５の環状アミノ基を示す。）で表される基を示す。］で表される芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗精神病作用を有する化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗精神病薬は、精神分裂病治療及び脳血管障害・老年期痴呆における問題行動（攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いられている。しかしながら、従来の抗精神病薬であるドーパミンＤ2受容体拮抗剤は副作用である錐体外路障害が強く、大きな問題となっている。
一方、近年発見されたドーパミンＤ4受容体の構造及び性質はドーパミンＤ2受容体に近く、大きな違いはその脳内分布にある。ドーパミンＤ4受容体の脳内分布は精神分裂病発症と関係する大脳皮質前頭葉に高濃度に存在し、錐体外路障害の発現に関与する線条体では少ない。従って、ドーパミンＤ4受容体拮抗剤はドーパミンＤ2受容体拮抗剤と異なり副作用である錐体外路障害を伴わない新規精神分裂病治療薬となる可能性が極めて大きい（Nature,350,610〜614(1991)；Nature,358,109(1992)；Nature,365,393(1993)；Nature,365,441〜445(1993)）。  この種の化合物としてはクロザピンがある。クロザピンのドーパミンＤ4受容体への親和性はドーパミンＤ2受容体への親和性よりも高いことが報告されている（Nature,350,610〜614(1991)）。さらにクロザピンの臨床治験では、ドーパミンＤ2受容体拮抗剤と異なり、薬物抵抗性の精神分裂病及び陰性症状に有効であり、錐体外路障害が少ないことが報告されている（Arch.Gen.Psych.,45,789〜796(1988)）。しかしながら、クロザピンは無顆粒球症という血液毒が発現し、死亡例も報告されており（Summary and Clinical Data.Sandoz,Canada Inc.(1990)）、大きな欠点となっている。
従って、このような副作用を持たないドーパミンＤ4受容体拮抗剤は、錐体外路障害を生じる可能性が極めて低い精神分裂病などの治療薬としての有用性が高い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、錐体外路障害を生ずることなく抗精神作用を有するドーパミンＤ4受容体拮抗化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは芳香族複素環誘導体について鋭意検討した結果、ドーパミンＤ4受容体に高い親和性を示す新規な芳香族複素環誘導体を見出し、本発明を完成した。
【０００５】
以下、本発明を説明する。
本発明は、式［Ｉ］
【０００６】
【化３】
0004000186.tif 000002
【０００７】
［式中、Ａｒ2は置換フェニル基、フェニル基又はチエニル基を示し、Ｂ1−Ｂ2はＣＨ−ＣＯ又はＣ＝Ｃ（Ｒ1）を示し（ここで、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す）、ｎは１〜４の整数を示し、Ｚは下記の各式
【０００８】
【化４】
0004000186.tif 000003
【０００９】
（式中、Ａｒ1は置換フェニル基、フェニル基又はチエニル基を示し、Ｒ2は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｙは水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、アミノ基、１もしくは２個の炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基又は炭素数２〜５の環状アミノ基を示す。）で表される基を示す。］で表される芳香族複素環誘導体又はその医薬上許容される塩である。
【００１０】
本発明において、置換フェニル基とはハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基及び水酸基から任意に選択された１個又は２個の置換基を有するフェニル基を示し、例えば２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３,４−ジメトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基などである。炭素数１〜５のアルキル基とは直鎖状アルキル基、分岐鎖状アルキル基又は環状アルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基などである。炭素数１〜５のアルキルチオ基とは直鎖状アルキルチオ基又は分岐鎖状アルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基などである。１もしくは２個の炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基とは直鎖状アルキルアミノ基又は分岐鎖状アルキルアミノ基を示し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などである。炭素数２〜５の環状アミノ基とは、例えばピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基などである。
【００１１】
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩などである。
【００１２】
なお、本明細書中においてイミダゾリル環及びピラゾリル環は便宜上その一方の互変異性体のみを表記するが、本発明においてはそのいずれの互変異性体も包含する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
式［Ｉ］の化合物は、以下の方法によって製造することができる（以下の反応式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｂ1−Ｂ2、Ｙ及びｎは前記と同様であり、Ｒ3は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ4とＲ5は共にメチル基を示すか又は隣接する窒素原子と共にピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基又はＮ−メチルピペラジノ基を示し、Ｒ6はｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、トシル基などのスルホニル基、炭素数１〜５のアルキル基、ベンジル基などの窒素原子の保護基を示し、Ｒ7は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｍは例えばナトリウム原子、カリウム原子、ＮＨ4等を示し、Ｘ1は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｘ2はＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、1/2Ｈ2ＳＯ4等の無機酸を示し、Ｙ1は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、アミノ基、１又は２個の炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基又は炭素数２〜５の環状アミノ基示す。）。
【００１４】
【化５】
0004000186.tif 000004
【００１５】
ケトン体（１）を不活性溶媒中ハロゲン化剤によってハロゲン化し、不活性溶媒中チオシアン酸塩（２）と反応後、酸処理することによって２−ヒドロキシチアゾール誘導体（３）を得ることができる。
【００１６】
ここで不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、四塩化炭素、クロロホルムなどの有機ハロゲン化合物類、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。ハロゲン化剤とは、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、塩化スルフリルなどである。酸処理とは、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トシル酸などの酸類を単独又は混合し用い、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン等のエーテル類、アセトン又は水中で反応することである。
【００１７】
続いて、２−ヒドロキシチアゾール誘導体（３）をアミン（４）と塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応することによって、本発明化合物（５）を得るこができる。
【００１８】
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、ナトリウムエトキサイドなどのアルコラート類、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を示す。不活性溶媒とは、例えば四塩化炭素、クロロホルムなどの有機ハロゲン化合物類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００１９】
【化６】
0004000186.tif 000005
【００２０】
化５の第１工程と同様に化合物（１）をハロゲン化後、Ｓ−アルキルイソチオウレア（６）と塩基の存在下不活性溶媒中反応し、イミダゾール誘導体（７）を得ることができる。
【００２１】
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、ナトリウムエトキサイドなどのアルコラート類、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、酢酸ナトリウム等の有機カルボン酸アルカリ金属塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を示す。不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、四塩化炭素、クロロホルムなどの有機ハロゲン化合物類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００２２】
続いて、イミダゾール誘導体（７）をアミン（４）と塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応することによって、本発明化合物（８）得ることができる。
【００２３】
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、ナトリウムエトキサイドなどのアルコラート類、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、酢酸ナトリウム等の有機カルボン酸アルカリ金属塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を示す。不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、四塩化炭素、クロロホルムなどの有機ハロゲン化合物類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００２４】
【化７】
0004000186.tif 000006
【００２５】
ケトン体（１）をアミン（４）と塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中又は無溶媒で反応することによって、アミノケトン体（９）を得ること出来る。
【００２６】
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基である。不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、四塩化炭素、クロロホルムなどの有機ハロゲン化合物類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００２７】
続いて、アミノケトン体（９）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール（１０）と環状アミンの存在下又は非存在下不活性溶媒中反応することによって得られるエナミン体（１１）を、ヒドラジンと反応することによって、本発明化合物（１２）を得ることができる。
【００２８】
ここで環状アミンとは、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン等を示し、不活性溶媒とは、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。また、ヒドラジンとの反応時の溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００２９】
【化８】
0004000186.tif 000007
【００３０】
エナミン体（１１）を式１３で示される化合物、ホルムアミドと蟻酸アンモニウムの混合物（１４）又はチオウレア（１５）と必要に応じ塩基の存在下不活性溶媒中反応することによって、本発明化合物（１６）を得ることができる。
【００３１】
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン、酢酸ナトリウム等の有機カルボン酸アルカリ金属塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基である。不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、四塩化炭素、クロロホルムなどの有機ハロゲン化合物類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００３２】
【化９】
0004000186.tif 000008
【００３３】
化８で得られたメルカプト誘導体（１７）（式１６中Ｙ＝ＨＳ）を塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中ハロゲン化アルキル（１８）と反応することによっても、本発明化合物（１９）を得ることができる。
【００３４】
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン、酢酸ナトリウム等の有機カルボン酸アルカリ金属塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基である。不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、四塩化炭素、クロロホルムなどの有機ハロゲン化合物類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
【００３５】
【化１０】
0004000186.tif 000009
【００３６】
ピペリドン誘導体（２０）とトリフェニルアリールメチルホスホニウム塩（２１）又はジアルキルアリールメチルホスホネート（２２）と塩基の存在下不活性溶媒中縮合した後、脱保護剤にて保護基を除去し、４−ベンジリデンピペリジン（２４）を得ることができる。
【００３７】
ここで塩基とは水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミドなどであり、必要に応じ１５−クラウン−５エーテル、１８−クラウン−６エーテルなどの触媒、テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチルホスホルアミドなどを併用する。不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エタノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒などである。脱保護時の反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどの有機カルボン酸エステル類、アセトンなどのケトン類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化アルキル類、酢酸などの有機カルボン酸類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などである。脱保護剤とは、Ｒ6がアルコキシカルボニル基、アシル基、スルホニル基の場合は、酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸などの有機酸、塩化水素のジオキサン溶液又は酢酸エチル溶液などであり、塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無機塩基である。Ｒ6が炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基の場合、クロロ蟻酸エチルなどのハロ蟻酸アルキルと塩基の存在下又は非存在下反応し、アルコキシカルボニル基に変換後、前記と同様に脱保護する。更にＲ6がベンジル基の場合は、バーチ還元によって脱保護が可能である。
【００３８】
【発明の効果】
本発明により精神分裂病及び脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行動に対し優れた改善作用を有する化合物が提供された。
【００３９】
【実施例】
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明する。
【００４０】
実施例１
２−ヒドロキシ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾールの合成
４−クロロ−４'−フルオロブチロフェノン２０.０８ｇをクロロホルム８０ｍｌに溶解し、臭素５.２ｍｌのクロロホルム１０ｍｌの溶液を３０分間で滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下濃縮した。
残渣をエタノール１２０ｍｌに溶解し、チオシアン酸カリウム９.８０ｇを加えて１時間撹拌下加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した。
残渣を酢酸１４０ｍｌ、水４０ｍｌ及び硫酸１５ｍｌからなる混液中、３時間撹拌下加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣を氷中に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮後、残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化し、ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、２−ヒドロキシ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール１６.４０ｇを得た。
ｍ.ｐ.１４０.０〜１４１.５℃。
【００４１】
実施例２
２−メチルチオ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）イミダゾール  （２−メチルチオ−４−（２−クロロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）イミダゾール）の合成
４−クロロ−４´−フルオロブチロフェノン２.００ｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、臭素０.５２ｍｌのクロロホルム１ｍｌの溶液を５分間で滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下濃縮した。
残渣をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、Ｓ−メチルイソチオウレア塩酸塩３.５０ｇ、無水炭酸カリウム２.７６ｇとヨウ化ナトリウム０.１５ｇを加え、８０℃に加熱し１時間撹拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、ジエチルエーテル抽出した。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製後、イソプロピルエーテルにて再結晶し、２−メチルチオ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）イミダゾール（２−メチルチオ−４−（２−クロロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）イミダゾール）１.１３ｇを得た。
ｍ.ｐ.１３４.０〜１３５.０℃。
【００４２】
実施例３
２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］チアゾールの合成
２−ヒドロキシ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール７７３ｍｇ、４−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩６８３ｍｇ及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.０４ｍｌをメタノール２ｍｌ中８０℃にて３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ  ＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製し、ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］チアゾール２６５ｍｇを得た。
ｍ.ｐ.１４０.５〜１４２.０℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
【００４３】
実施例４
５−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］ピラゾールシュウ酸塩  （３−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］ピラゾールシュウ酸塩）の合成
（１）２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−クロロプロピル）−１,３−ジオキソラン１２.２ｇ、４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩１１.４ｇ及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９.４ｇをメタノール１０ｍｌ中、８０℃で３日間反応した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、油状化合物１６.３ｇを得た。
これを１規定塩酸７５ｍｌとテトラヒドロフラン７５ｍｌの混液中、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルと２規定水酸化ナトリウム水溶液にて分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮し、４規定塩化水素／１,４−ジオキサン溶液にて処理し、酢酸エチルにて結晶化し、１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩１２.９ｇを得た。
【００４４】
（２）１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩１.９６ｇ、無水炭酸カリウム３４５ｍｇ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール５.０ｍｌ、ピロリジン３.５ｍｌ及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５.０ｍｌの混合物を１２０℃の油浴中２.５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水にて分液し、有機層を減圧濃縮し、油状の粗１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３−ピロリジノメチレンブチル］−４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジンを得た。
これをメタノール２０ｍｌに溶解し、８０％ヒドラジン水溶液３ｍｌを加え、２時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルにて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックスＮＨ  ＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１〜１：１）にて精製し、油状化合物約１.６ｇを得た。これをイソプロパノール１５ｍＬに溶解し、シュウ酸７００ｍｇのイソプロパノール１０ｍＬ溶液を加えた。析出した結晶を濾取し、少量のイソプロパノールで洗浄し、３−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］ピラゾールシュウ酸塩  （３−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］ピラゾールシュウ酸塩）１.４２ｇを得た。
ｍ.ｐ.１４４.５〜１４５.５℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
【００４５】
実施例５
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］ピリミジン２塩酸塩
１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩６.０４ｇを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムにて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別した。有機層を減圧濃縮し、得られた油状化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２０.０ｍｌ、ピロリジン１４.０ｍｌ及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌと１２０℃の油浴中２.５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水にて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別した。有機層を減圧濃縮し、油状の粗１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３−ピロリジノメチレンブチル］−４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン７.１６ｇを得た。
粗１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３−ピロリジノメチレンブチル］−４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン３.０ｇにホルムアミド３０ｇ、蟻酸アンモニウム３.０ｇ及び水０.６ｍＬを加え、１８０℃にて１.５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックスＮＨ  ＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝６：１〜４：１）にて精製し、４規定塩化水素／１,４−ジオキサン溶液にて処理後、メタノール−イソプロピルエーテルにて再結晶し、４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］ピリミジン２塩酸塩５８０ｍｇを得た。
ｍ.ｐ.１４４.５〜１４６.５℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
【００４６】
実施例６
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］−２−メルカプトピリミジンの合成
実施例５で得た粗１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３−ピロリジノメチレンブチル］−４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン３.７０ｇに水酸化カリウム０.４５ｇのエタノール４０ｍｌ溶液及びチオウレア１.２３ｇを加え、撹拌下５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液と小量の酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルより再結晶し、４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］−２−メルカプトピリミジン１.２７ｇを得た。
ｍ.ｐ.１５７.０〜１５８.０℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
【００４７】
実施例７
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］−２−メチルチオピリミジン２塩酸塩の合成
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］−２−メルカプトピリミジン２８４ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、この溶液にヨウ化メチル４２μｌ加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックスＮＨ  ＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜８：１）にて精製し、４規定塩化水素／１,４−ジオキサン溶液にて処理後、イソプロピルエーテルにて結晶化し、４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］−２−メチルチオピリミジン２塩酸塩３１０ｍｇを得た。
【００４８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）；
２.５４（３Ｈ,ｓ）,２.５２−３.６１（１２Ｈ,ｍ）,５.５５（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）,６.４０（１Ｈ,ｓ）,７.１５−７.４３（６Ｈ,ｍ）,７.６３−７.７８（２Ｈ,ｍ）,８.７０（１Ｈ,ｓ）,１１.１８（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）
ＭＳ  ｍ／ｅ；
４３８（Ｍ+＋１,１００％）。
【００４９】
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１示した。
【００５０】
実施例８
４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩の合成
撹拌した１５−クラウン−５エーテル１.６５ｇを含む６０％水素化ナトリウム（オイル中）１３.２０ｇのテラヒドロフラン６５０ｍｌ中の懸濁溶液に、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリドン５９.７８ｇとジエチル４−フルオロベンジルホスホネート８１.２５ｇのテラヒドロフラン１５０ｍｌ中の溶液を、氷冷下２０分間で滴下した。室温で１日撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加え、酢酸エチル抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン５５.２３ｇを得た。得られた油状物質は１夜室温で放置することによって結晶した。
ｍ.ｐ.６９〜７０℃。
【００５１】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン５５.００ｇに、氷冷下冷却した４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液４７５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮することによって得られた結晶をイソプロパノールより再結晶し、４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩４０.７２ｇを得た。
ｍ.ｐ.１８４〜１８５.５℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造及び物性データを表２に示した。
【００５２】
α−アルキルベンジリデンピペリジン誘導体の合成の場合、塩基は水素化ナトリウム（含む１５−クラウン−５エーテル）の代わりにリチウムジイソプロピルアミドを用い、反応温度は−５０℃で滴下を行った後室温まで昇温した。
【００５３】
【表１】
0004000186.tif 000010
【００５４】
【表２】
0004000186.tif 000011
【００５５】
（表１中）
Ｃｏｍｐ.Ｎｏ.：化合物番号
Ｅｘ.Ｎｏ.：化合物の合成に用いた実施例番号
再結晶溶媒；ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、Ｈｅｘ：ヘキサン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、Ｔｏｌ：トルエン、ＥｔＯＨ：エタノール、ＭｅＯＨ：メタノール
＊１：ピラゾール互変異性体の一方の異性体のみを表記した
＊２：イミダゾール互変異性体の一方の異性体のみを表記した
＊３：結晶化溶媒
＊４：化合物Ａ−１４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）；
２.５４（３Ｈ,ｓ）,２.５２−３.６１（１２Ｈ,ｍ）,５.５５（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）,６.４０（１Ｈ,ｓ）,７.１５−７.４３（６Ｈ,ｍ）,７.６３−７.７８（２Ｈ,ｍ）,８.７０（１Ｈ,ｓ）,１１.１８（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）
ＭＳ  ｍ／ｅ；
４３８（Ｍ+＋１,１００％）
＊５：化合物Ａ−１５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）；
２.３０−２.５１（１０Ｈ,ｍ）,２.７５（３Ｈ,ｓ）,２.８４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.７）,６.２２（１Ｈ,ｓ）,６.９４−７.２３（６Ｈ,ｍ）,７.４８−７.５８（２Ｈ,ｍ）,８.６０（１Ｈ,ｓ）
ＭＳ  ｍ／ｅ；
４０６（Ｍ+＋１）,２０４（１００％）
＊６：化合物Ａ−１６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）；
２.３５−２.４９（１０Ｈ,ｍ）,２.６８−２.７５（２Ｈ,ｍ）,４.９９（２Ｈ,ｂｒ.ｓ）,６.１９（１Ｈ,ｓ）,６.９９−７.２１（６Ｈ,ｍ）,７.４６−７.５３（２Ｈ,ｍ）,８.２８（１Ｈ,ｓ）
ＭＳ  ｍ／ｅ；
４０７（Ｍ+＋１）,２０４（１００％）。
【００５６】
【表３】
0004000186.tif 000012
【００５７】
（表２中）
Ｃｏｍｐ.Ｎｏ.：化合物番号
再結晶溶媒；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル。
【００５８】
試験例［レセプタ−結合実験］
１．ドーパミンＤ4受容体結合実験
受容体標品としてヒトＤ4.2受容体を発現させたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜を用いた。
［3Ｈ］標識リガンドとして［3Ｈ］スピペロンを用いた。
［3Ｈ］標識リガンドを用いた結合反応は、Eur.J.Pharmacol.,233,173(1993年)に記載された以下の方法で行った。
ヒトＤ4.2受容体結合試験：ヒトＤ4.2受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜、［3Ｈ］スピペロン（０.５ｎＭ）及び被験薬を、５ｍＭＥＤＴＡ、１.５ｍＭＣａＣｌ2、５ｍＭＫＣｌ、１２０ｍＭＮａＣｌを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）中、２７℃で２時間反応させた。
反応終了後、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレ−ションスペクトルメーターにて測定した。
【００５９】
１０μＭハロペリドール存在下で反応させたときの結合を、［3Ｈ］スピペロンの非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃度の［3Ｈ］スピペロンと濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線から［3Ｈ］スピペロン結合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50）求め、結果を表３に示した。
【００６０】
２．ドーパミンＤ2受容体結合実験
受容体標品としてラット線条体膜を用いた。
［3Ｈ］標識リガンドとして［3Ｈ］ラクロプリドを用いた。
［3Ｈ］標識リガンドを用いた結合反応は、Mol.Pharmacol.,43,749(1993年)に記載された以下の方法で行った。
受容体標品の調製：ラット線条体を５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）でホモジナイズし、４８,０００×ｇで遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。沈渣を１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ2、１ｍＭＭｇＣｌ2を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）に懸濁し、膜標品とした。
【００６１】
ドーパミンＤ2受容体結合実験：膜標品（０.５ｍｇタンパク質／ｍｌ）、［3Ｈ］ラクロプリド（１ｎＭ）及び被験薬を、２５℃で１時間反応させた。
反応終了後、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトルメーターにて測定した。
１０μＭハロペリドール存在下で反応させたときの結合を、［3Ｈ］ラクロプリドの非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃度の［3Ｈ］ラクロプリドと濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線から［3Ｈ］ラクロプリド結合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50）求め、結果を表３に示した。
【００６２】
【表４】
0004000186.tif 000013