(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腹膜平衡試験を自動的に行うための装置を制御する方法であって、
該試験において、代謝物質の濃度を決定するために十分な量の夜間滞液の流体の試料は、該試料の除去を制御するための制御手段に接続されたラインを通して患者から除去されたものであり、
該方法は、以下：
該濃度を検出するための検出手段を用いて、夜間滞液の流体の該試料中の少なくとも１つの代謝物質の濃度を検出する工程であって、該検出手段が該ラインに接続され、そして該制御手段に付随される、工程；
排液された夜間滞液の流体を生じるための該制御手段の制御下で、該ラインを通して患者から排液された全ての夜間滞液の流体について、該排液された夜間滞液の流体の重量を、秤量するための該制御手段に付随された秤量手段を用いて決定する工程；
該制御手段の制御下で該ラインを通して患者に点滴注入するための、透析物流体の容量を選択する工程；
透析物流体の試料を定期的に取り出すための該制御手段の制御下で、定期的に取り出された該透析物流体の試料について、該検出手段を用いて該透析物流体の定期的に取り出された各試料中の該代謝物質濃度を決定する工程；
該透析物流体の定期的に取り出された試料の各々について検出された該代謝物質濃度と、夜間滞液の流体の該試料について検出された該代謝物質濃度との比あるいは血漿水濃度の別の推定値を決定する工程であって、該決定が該制御手段によって実施される、工程；
所定の滞液時間後に、該制御手段の制御下で該患者から排液された該点滴注入された透析物流体について、該排液された透析物流体の容量を決定する工程；および
該患者の腹膜の物質移動面積係数を、該点滴注入された透析物流体の選択された容量、該決定された該排液された透析物流体の容量、および該透析物流体の定期的に取り出された各試料ついての該代謝物質の濃度と、夜間滞液の流体の該試料の該代謝物質濃度との決定された該比あるいは血漿水濃度の別の推定値の関数として決定する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記血漿水濃度は、ＣD0＋（Ｐ−ＣD0）［１−ｅγ(t−t0)］の形態の１−指数関数への曲線適合を行うことによって、透析物流体の前記定期的に取り出された試料から決定されたＣONであり、ここで、ＣD0は時間「ｔ0」における第１の血漿水濃度であり、「ｔ」は、定期的に取り出された試料がそれぞれ取り出される時間であり、「Ｐ」はＣON＝ｍＰ＋ｂになるように該血漿水濃度に実験的に相関付けられる数であり、そして「γ」は、Levenberg-Marquardt非線形適合法の独立したパラメーターであり、ここで、「ｍ」および「ｂ」は腹膜平衡試験（ＰＥＴ）データのデータベースから決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記測定される代謝物質は、クレアチニンおよびリン酸塩のうちのいずれか１つであることをさらに包含する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
複数の異なる代謝物質を測定する工程をさらに包含する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記測定された代謝物質は、尿素あるいはクレアチニンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
直線であると仮定されるｔiに対するｌｎ（１−ＣDi／ＣON）の勾配に基づいて、前記夜間試料中の代謝物質の濃度の、いずれかの定期的に取り出された透析物流体の試料の濃度に対する比が、いずれかの所定の時間における比を算出するために用いられ、ここで、ｔiはいずれかの試料が回収される時間であり、（ＣDiは、時間ｔにおける該比が−（ｅｘｐ（ｆ（勾配尿素）ｔ＋切片）−１．０）になるようないずれかの透析物流体の定期的に取り出された試料に対する代謝物質の濃度であり）、ｆ（勾配）は該勾配の実験的導関数である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記測定された代謝物質が、尿素あるいはクレアチニンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記計算された物質移動面積係数が一組の標準値と比較されて、患者の腹膜の輸送度を決定する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記血漿水濃度は、ＣD0＋（Ｐ−ＣD0）［１−ｅγ(t-t0)］の形態の１−指数関数への曲線適合を行うことによって、透析物流体の前記定期的に取り出された試料から決定されたＣONであり、ここで、ＣD0は時間「ｔ0」における第１の血漿水濃度であり、「ｔ」は、それぞれ定期的に取り出された試料が取り出される時間であり、「Ｐ」はＣON＝ｍＰ＋ｂになるように該血漿水濃度に実験的に相関付けられる数であり、そして「γ」は、非線形最小二乗適合法から決定された独立したパラメーターであり、ここで、「ｍ」および「ｂ」は腹膜平衡試験（ＰＥＴ）データのデータベースから決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
腹膜平衡試験を自動的に行う装置であって、以下：
試料中の代謝物質量を決定するための夜間滞液の流体の試料を患者から除去する手段；
該試料中の代謝物質の濃度を検出する手段；
患者から全ての夜間滞液の流体を排液し、そして既知の重量の透析物流体を該患者に点滴注入する手段；
該患者から排液される該夜間滞液の流体を秤量する手段；
夜間滞液の流体の試料を除去するための該手段は、点滴注入された透析物流体の試料を定期的に取り出すための手段でもあり、そして該検出手段は定期的に取り出された各試料中の代謝物質量を検出するための手段であり；
所定の滞液時間後に該患者から回収した後に、該点滴注入された透析物の容量を決定する手段；および
該患者の腹膜の物質移動面積係数を、注入された透析物の該決定された容量、排液された透析物の既知の容量、および定期的に取り出された試料の各々について決定される代謝物質の、夜間滞液の流体の試料中で決定される代謝物質の比あるいは血漿水濃度の別の推定値の関数として決定する計算手段；
を備えた装置。
【請求項１１】
ＣD0＋（Ｐ−ＣD0）［１−ｅγ(t-t0)］の形態の１−指数関数への曲線適合を行うことによって透析物流体の定期的に取り出された試料から前記血漿水濃度を決定する手段であって、ここで、ＣD0は時間「ｔ0」における第１の血漿水濃度であり、「ｔ」は、それぞれ定期的に取り出された試料が取り出される時間であり、そして「Ｐ」はＣON＝ｍＰ＋ｂを有するように該血漿水濃度に実験的に相関付けられる数であり、そして「γ」は、Levenberg-Marquardt非線形適合法の独立したパラメーターであり、ここで、「ｍ」および「ｂ」は腹膜平衡試験（ＰＥＴ）データのデータベースから決定される、手段、
をさらに備える、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
クレアチニンおよびリン酸塩のうちの少なくとも１つを測定する手段をさらに包含する、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記測定手段が複数の異なる代謝物質を測定する手段をさらに包含する、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記検出手段が尿素あるいはクレアチニンの濃度を検出する手段である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１５】
直線であると仮定されるｔiに対するｌｎ（１−ＣDi／ＣON）の計算に基づいて、前記夜間試料中の代謝物質濃度の、いずれかの時間でいずれかの定期的に取り出される試料の濃度に対する比を算出する手段をさらに備え、ここで、ｔiはいずれかの試料が回収される時間であり、ＣDiは異なる時間ｔiにおいて回収されるいずれかの参照試料の濃度であり、そしてＣONは夜間滞液の試料濃度である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１６】
前記検出手段は、尿素あるいはクレアチニンの濃度を検出する手段である、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記計算される物質移動面積係数を一組の登録された標準値と比較して、患者の腹膜の面積および浸透性の程度を決定する比較手段をさらに備える、請求項１０に記載の装置。
【請求項１８】
ＣD0＋（Ｐ−ＣD0）［１−ｅγ(t-t0)］の形態の１−指数関数への曲線適合を行うことによって透析物流体の定期的に取り出された試料から前記血漿水濃度を決定する手段であって、ここで、ＣD0は時間「ｔ0」における第１の血漿水濃度であり、「ｔ」は、それぞれ定期的に取り出された試料が取り出される時間であり、「Ｐ」はＣON＝ｍＰ＋ｂを有するように該血漿水濃度に実験的に相関付けられる数であり、そして「γ」は、非線形最小二乗適合法から決定された独立したパラメーターであり、ここで、「ｍ」および「ｂ」は腹膜平衡試験（ＰＥＴ）データのデータベースから決定される、手段、
をさらに備える、請求項１０に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、特殊なタイプの透析治療を患者に処方するために自動化腹膜平衡試験を行うための方法および装置に関する。より詳細には、本発明は、本出願人によって1992年10月13日に米国特許出願第07/959,922号として出願され、1994年５月９日に米国特許出願第08/239,936号として再出願された米国特許出願に開示されているセンサーシステムを用いる装置および方法に関する。これらの米国特許出願の開示は、本明細書において参考として援用される。この米国特許出願のセンサーシステムは、患者の腹膜の拡散および水圧輸送特性を自動的に評価するための自動化された方法および装置において用いられる。
透析の分野では、ある形態の透析治療は、患者の臨床特性に依存して異なる処方形態をとり得る腹膜透析として公知である。具体的には、腹膜透析においては、患者の血流と腹腔内の流体との間に拡散勾配が形成される結果、毒素が除去される。この除去速度は、与えられた毒素の「物質移動面積係数」（ＭＴＡＣ）に主に依存する。腹腔と血流との間のグルコース濃度の差によって、浸透で流体除去が誘発される。グルコースは体内に拡散するので、正味の毛細管経由限外濾過速度が交換開始時に最大になり経時的に指数関数的に減少するように、この勾配は減少する。同一の透析液を用いる交換の間に行われる毛細管経由限外濾過は、種々の溶質のＭＴＡＣ、全体の水圧伝導率（ＬPA）およびリンパ液吸収率（ＱL）に依存する。
患者が腹膜透析をやめてしまう主な原因は、不適切な透析である。ある患者にとって適切な療法が別の患者にとって十分ではないことがあり得ることが、経験から分かっている。この理由は、クリアランスと限外濾過との両方に影響を与える独自の物質移動面積係数を各患者の腹膜が有していることにある。高輸送速度を有する患者は、より速く平衡状態に達する傾向にあるので、短期間の頻繁な交換を必要とする。従って、夜間に腹膜透析を行うことによって、これらのタイプの患者に必要な透析が通常達成され得る。あるいは、日中の携行式腹膜透析が用いられ得る場合もある。
高い平均輸送速度を有する患者は、24時間当たり7.5〜9.0リットルの透析液が用いられる標準的な用量の腹膜透析で典型的には透析が成功する。低い平均輸送速度を有する患者は、患者がいくぶんかの残存の腎機能を有している場合は、標準的な腹膜透析で維持され得る。このタイプの膜透過性を有する身体のサイズがより大きい患者には、より高用量の腹膜透析療法が必要になり得る。最後に、低輸送速度を有する患者は、標準的な腹膜透析に維持されると、典型的には不適切な透析の徴候および症状を発現し得る。その結果、高用量の腹膜透析あるいは血液透析自体を用いる治療に変化を持たせることが必要になり得る。
1983年以来、尿素、クレアチニン、グルコース、タンパク質、カリウムおよびナトリウムの腹膜移送速度ならびに排液容積および残存容積を体系的に測定することが一般的になっている。代表的には２リットル（Ｌ）の2.5％グルコース溶液を用いる４時間の滞液時間（dwell）の交換で行われる腹膜平衡試験として知られている試験で、この測定は行われる、試験は、診断目的、予後目的および透析療法計画目的について非常に有用であることがわかっている。
特に、標準化された「腹膜平衡試験」（ＰＥＴ）は、特定の条件下でクレアチニンおよびグルコースの透析物対血漿比を測定することによって、腹膜クリアランスおよび限外濾過速度を規定する。膜透過性が同定されると、透析を最適化するために、臨床医は容積（あるいは重量）、流体あるいは食物消費および尿素生成速度のような他のパラメーターに基づいて腹膜透析療法をより正確に選択し得る。ＰＥＴから得られる結果によって、患者は上記した４つの基本的なグループに分類される。
標準的なＰＥＴは、典型的に手動で行われる。初期工程は、公知の容積の交換流体を患者に注入することを包含する。患者はこの容積を一晩保持し、次いで、一晩保持された交換液を排液し、測定し、そして試料を採取する。次いで、公知の容積の新鮮な透析物を、患者の腹腔に点滴注入する。点滴注入後、200mlの流体を定期的に排液する（通常は、０分、120分および240分の間隔）。次いで、排液される流体の少量の試料を採取し、直ちに残留流体を腹腔に再点滴注入する。試料の尿素、クレアチニンおよびグルコース濃度を測定する。「滞液時間」は透析液が患者によって保持される時間であり、滞液時間の終了時（おおよそ240分）に、すべての流体を排液し、排液される流体の量を測定する。次いで、血液試料を滞液時間の中間（約120分）で採取する。血液試料における尿素、クレアチニンおよびグルコース濃度を測定する。
夜間交換における溶濃度および時間ゼロでの溶質濃度から、残存容積はＶ点滴注入×Ｃ0／（Ｃ0N−Ｃ0）として決定される。「物質移動面積係数」（ＭＴＡＣ）は、時間に対するｌｎ（１−ＣD／Ｃp）の低下勾配を、平均腹膜内容積の負量で乗算したものとして決定される。下付文字「Ｄ」は透析物濃度を示し、下付文字「Ｐ」は血漿水濃度を示している。この算出されたＭＴＡＣに基づき、患者が高輸送者、高平均輸送者、低平均輸送者または低輸送者のいずれであるかが決定され得る。夜間交換容積、ＰＥＴ排出溶液およびグルコースに対するＭＴＡＣから、膜の水圧伝導率Ｌpおよび損失係数ＱLを決定し得る。これらのパラメータから、様々な治療において限外濾過を予測し得る。これらの決定が行われると、患者が受けるべき治療および治療処方箋のタイプ（すなわち、交換回数、各交換の容積など）を推奨し得る。次いで、１週間全体のクレアチニンクリアランスの評価も得られ得る。
ＰＥＴから理解され得るように、この方法は、比較的大きな容積の流体の面倒な手動操作を包含していた。さらに、血液試料を得るために体内への侵入も必要になり、これらすべてに時間がかかり、資源集約的である。本発明によると、上記で参照された同時係属出願に開示されている既存のセンサーシステムの使用によってＰＥＴが自動化され、この結果、患者に適切な治療を決定するための腹膜平衡試験を行う、非常に効率的で再現性のある方法および装置が得られる。
発明の要旨
本発明の１つの局面によると、腹膜平衡試験を自動的に行う方法が提供される。この方法は、以前に注入された夜間滞液時間の流体の試料を、患者の代謝物質の量を決定するために十分な量だけ患者から除去する工程を包含する。試料中の代謝物質の量が検出される。次いで、夜間滞液時間の流体を患者から排液し、そして排液される夜間滞液時間の流体の重量を決定する。その後、既知の濃度のグルコースの既知の重量の透析物流体を患者に点滴注入する。次いで、試料を透析物流体から定期的に取り出し、各試料中の代謝物質の濃度を決定する。夜間滞液時間の流体からの試料の代謝物質濃度の、透析物流体の定期的に取り出した試料の各々について代謝物質濃度に対する比を決定する。その後、所定滞液時間後に滴下された透析物流体を患者から排液し、そして排液される透析物の容量も決定する。患者の腹膜の物質移動面積係数は、注入される透析物の既知の容量、排液される透析物の既知の容量および定期的に取り出される試料の各々の所定比の関数として決定され得る。
別の局面において、本発明は、腹膜平衡試験を自動的に行う装置に関する。装置は、試料中の代謝物質量を決定するために、夜間滞液時間の流体の試料を患者から除去するために設けられる。検出器は、試料中の代謝物質量を検出する。すべての夜間滞液時間の流体の患者から排液し、既知のグルコース濃度の透析液流体の既知重量を患者に点滴注入するための装置も設けられる。スケールは、患者から排液される夜間滞液時間の流体を秤量する。夜間滞液時間の流体の試料を除去するための装置は、滴下される透析物流体の試料を定期的に取り出すためにも適用される。夜間滞液時間から試料中の代謝物質量を検出する検出器は、各定期的に取り出される試料中の代謝物質の量も検出する。測定装置は、所定の滞液時間後の患者からの回収の後に、点滴注入される透析物の容量を決定する。次いで、算出装置は、注入される透析物の所定の容積、排液される透析物の既知の容積、および定期的に取り出される各試料について夜間滞液時間の流体の試料中の所定の代謝物質の、取り出された試料中の所定の代謝物質に対する比の関数として、患者の腹膜の物質移動面積係数を決定する。
【図面の簡単な説明】
本発明について概要を記載したが、添付の図面を参照して本明細書中に示される以下の詳細な検討から、本発明はよりよく理解されるであろう。
図１は、本発明に従って自動化腹膜平衡試験を行うための装置の１つの実施態様の概略図である。
図２は、本発明に従って自動試験を行い、透析物の新たな注入に患者を接続するための装置に患者を接続するための、本発明に従って用いられる接続構造の拡大図である。
図３は、自動腹膜試験を行うための装置から試験の結果を得るための流体センサーおよび流体信号分析器への接続を示すブロック図である。
図４は、腹膜平衡試験を行うために本発明で用いられるタイプの代表的なセンサーシステムのより詳細な図である。
図５は、90分および240分のデータを用いた、算出血漿水尿素窒素濃度の実際の血漿水尿素窒素濃度への相関を示すグラフである。
図６は、90分および240分のデータを用いた、算出血漿水クレアチニン濃度の実際の血漿水クレアチニン濃度への相関を示すグラフである。
図７は、代表的な試験交換の間の時間（左側の「ｙ」軸）と１−（透析物尿素濃度）／（血漿／水濃度）の自然対数（右側の「ｙ」軸）との関数としての透析物尿素濃度のグラフである。
詳細な説明
本発明による方法を行うための１つの装置が、参照符号１０として図１に概要が示されている。装置１０は本質的に、患者と新鮮な透析物供給源あるいはバッグ２６と排液透析バッグ２８との間のチューブ１６、１８および２０上のクランプ１４の制御を介して、かつ試料中の成分を検出するセンサーに続くフィルタおよび試料ポート２４を介して、多数の異なる流れを導くかあるいは再び導くモジュールである。システムは、キーパッド１２などの入力装置によって制御され、従来の方法でプログラムされることによって様々な流れを導く。コネクタ２２は、本発明の方法を行うために、患者へのおよび患者からの様々な流れを接続するために役立つ。
図２は、本発明による使用に好ましいタイプの接続構成をより明確に示し、図１に示される様々な構成要素をより詳細に示し、透析バッグコネクタ１６ａを新鮮な透析物バッグに接続するチューブ１６の端部を示している。本発明の方法を行う際に、患者に流入するあるいは患者から流出する様々な容積を秤量することが重要であることに留意されたい。この目的のために、新鮮な透析物バッグ２６に関してスケールは示されていないが、図１において、患者から排出された流体を秤量するために用いられるスケール３０に排液バッグ２８が接続される。従って、方法を行う際にこれらの様々な構成要素を用いることは、以下の検討においてよりよく理解されるであろう。
図３は、自動腹膜平衡試験１０を行うための装置が、図４においてより詳細に示されているフィルタおよび試料ポート２４を流体センサー３２に接続する試料ライン３１を介してどのように接続されるかをより明確に示すブロック図である。流体センサー３２からの信号である出力は流体信号分析器３６に与えられ、次いで流体信号分析器３６は自動腹膜平衡試験を行うことによって得られる適切な値を算出し臨床医に提供する。流体信号分析器は、ハードウエアの一部およびそのプログラミングとして、図１のモジュール１０の一部であり得る。血液透析器において代謝物質を血液と交換した後に、血液透析器から流出する透析物中の成分を検出する代わりに、図４において概要が示されるセンサー／システム３３によって患者の腹腔から採取される試料から成分を検出することを除いて、作動時にセンサー３２は同時係属出願第07/959,922号に開示されているセンサーに類似している。
センサー３２は、少なくとも尿素センサーである、しかし、好ましい実施態様において、尿素センサーとクレアチニンセンサーの両方が装置に含まれている。尿素およびクレアチニンの感知には様々なアプローチがあり、実質的にいかなるセンサーもこの目的のために用いられ得る。従って、本発明は、いかなる特定のタイプのセンサーにも特定されない。しかし、尿素およびクレアチニンは、毒素除去のマーカーとして用いられ得る重要かつ同定可能な代謝物質である。その他の構成要素は、例えば、とりわけ、尿酸、リン酸塩、カルシウム、ナトリウム、カリウム、グルコースおよびβ2ミクログロブリンである。
本発明において使用する際に、システム３３は、試料ライン３１を介して試料に接続され、上記の尿素センサー３２を有している。
作動時に、排液バッグ２８および新鮮な透析物バッグ２６の両方に対して締められているクランプ１４を有すること、および自己閉塞ペリスタポンプ（peristltic pump）あるいはローラーポンプ４４を活性化させることによって、システム３３は腹腔から透析物試料を採取し得る。サンプリングライン４２に接続されているライン３１を介してフィルターおよびポート２４に接続されている試料ポート３８の接続点４０を介して、システム３３は試料ライン３１に接続する。ライン４２は接続点４６に接続され、通常閉状態のバルブ４８につながる。接続点４６は、格納コイル５２を有するライン５０にも接続される。格納コイル５２にはまず透析物試料が充填されると共に、過剰な透析物がある場合は、過剰な透析物がライン５０を通ってセパレータ５８に流出する。セパレータ５８は、透析物試料流出物の逆流を防止すると共に、ライン５６の短絡を防止するエアギャップを含む。
格納コイル５２が充填されると、ポンプ４４は停止され、接続点３８からのライン４２を閉じる。次いで、バルブ４８が開放され、試料透析物がバルブ４８を通ってライン６２に流入し、次いで尿素センサー３２に流入して、尿素センサーを通過することが可能になる。ライン７２によって尿素センサー３２と放出セパレータ５８との間に接続される試料ポンプ７４によって、試料透析物が流される。
試料透析物が尿素センサー３２を通ってポンプによって押し出される前に、補給源７６からの参照流体が、ライン７８を通って尿素センサー３２に押し出され、ライン８２を通って第２のポンプ８０に押し出される。第２のポンプ８０は、好ましくはポンプ７４上の第２のローラーヘッドであり得るが、ポンプ７４と同時に動作するように接続された第２のポンプであってもよい。
米国特許第4,686,479号により詳細に示されているように、尿素センサー３２は、試料透析物が尿素センサー３２にあるかどうかを決定するための空気検出器６６を有するタイプであり得る。センサー３２は、アンモニアに特異的な膜（図示せず）を有する電極６８を用いる。電極６８は「透析物尿素窒素」（ＤＵＮ）を感知し、これは参照電極７０と比較される。次いで、センサー３２によって生成される信号は信号分析器３６（図３）に結合され、この信号分析器は、以下でさらに詳細に記載するように腹膜平衡試験の結果を得るために多数の計算を行う。
図示しないが、センサー３２はクレアチニンセンサーおよびそれと直列に配置されているリン酸センサーなどの付加的なセンサーを有し得る。あるいは、センサー３２自体が、尿素センサーの代わりにクレアチニンあるいはリン酸センサーであってもよい。従って、理解されるように、本発明は尿素について記載されているが、他の代謝物質を測定することによって実行され得る。センサー自体は、好ましくは、センサーに読み取られる高濃度標準および低濃度標準を有し、それによって濃度−出力曲線を生成するイオン特異的センサーである。次いで、未知の値が測定され、電圧がこの曲線から読み取られることによって濃度を得る。１つを超えるセンサーが用いられるとき、すなわち、２つのセンサーが用いられるとき、これらのセンサーは直列に配置され、代謝物質の既知の濃度は、各々のセンサーについて特異的な標準に付加される。従って、２つのセンサーを用いる場合、２つの標準のみがあり、すべての代謝物質は同時に測定される。別の構成ではセンサーを並列に配置し得るが、これには代謝物質を個別に読み取ることが必要になり、先に述べた方法ほど有効ではない。
患者による試験の開始時に、また所望であれば定期的に、低参照および高参照標準の両方がシステム３３で実行されることによって、システム３３が較正される。システム３３を低標準で較正するためには、バルブ４８は閉状態のままであり、バルブ８８は開かれ、それによりライン８６を通過して補給源８４から低標準流体をポンプ７４に引き込ませる。尿素センサー３２は低標準を測定し、尿素センサー３２を確実に正しく較正するようにこの低標準はバルブの予測範囲と比較される。低標準はまた、試験の間のシステム３３の完全性を試験するために用いられ得る。
同様の動作が、高参照標準を用いて行われる。高標準試験を実行するためには、高標準バルブ９４を除くすべてのバルブが閉じられる。開状態のバルブ９４によって、補給源９０からライン９２を通過して高標準流体をポンプ７４に引き込ませる。高標準流体は尿素センサー３２で測定され、高標準範囲で尿素センサーが確実に正しく動作するように、バルブの予測範囲と比較される。
低標準サイクル試験の終了時に、システム３３はバルブ４８、８８および９４を閉じ、第２のポンプ８０によって空気をライン９６に流入させ、次いでバルブ９８および尿素センサー３２を通過させ、排出ライン５６から排出する期間だけ、空気バルブ９８を開く。各流体セグメントの間の空気セグメントは、尿素センサー３２ならびにライン６２および７２が清浄で、実質的な量の残留流体がないことを確実にするのに役立つ。
本発明の方法によると、患者は試験の前日の真夜中を過ぎて腹膜交換を行わないように指示され、自動腹膜平衡試験の前に少なくとも８時間経過させる。また、患者は24時間の間尿を採集し、もしある場合に、透析物全てを採集するように指示される。試験が行われるとき、以下に列挙するようないくつかの患者の入力が、キーボード１２を介して入力され得る装置１０によって要求される。入力は以下の通りである。
0003895770.tif 000002
上記のように、自動腹膜平衡試験装置は、上記の入力が省略され得るように一行（one-line）ディスプレイを有するキーパッド１２を備えている。
試験交換を開始し、患者への接続を行う前に、自動腹膜平衡試験装置は、フィルタおよび試料ポート２４を介してシステム３３に患者の尿の一部を試料採取得る。過去２４時間の間に各バッグから同様な量の透析物も採集される。これらは、「ＣＵ」（尿中の尿素濃度）および「ＣＤx」（各交換中の尿素濃度）の値を生成する。このことおよび２４時間にわたって尿容積を表す入力「ｉ」から、残留クリアランスは、ＫR＝ＶUＣU／（ＣON*１４４０）として計算され得る（ＣONは、以下に記載されるように決定され、患者内の夜間滞液時間からの試料中の尿素濃度を指す）。同様な方法で、尿素生成率「ｇ」はまた、Σ（ＶDxＣDx）／１４４０（ｍｇ／分単位で値を得る）として計算され得、リットル単位で値を得る２４時間のクリアランスの合計Σ（ＶDxＣDx）／（ＣON／１０００）として計算され得る。
尿中の尿素濃度を得た後、患者は適切な滅菌手順を介して、図２に示されるラインセットに接続される。前もって取り付けられた空の排液バッグ２８は、実際には装置１０に接続するフィルタおよび試料ポート２４である小さい直径を有するチューブを通る「Ｔ字型」接続点で２セットのチューブに分離するチューブ２０を介して接続されていることが示されている。コネクター２２は患者に接続され、コネクタ１６ａは新鮮な透析物バッグ２６に接続するためのスパイクコネクタである。フィルタおよび試料ポート２４のフィルタは各患者の試験について変えられる、代表的には０．２２μあるいは０．４７μ滅菌フィルタである。
患者からの排液が開始されなければならないことを装置１０が伝達するか、もしくは看護婦あるいは臨床医がキーボード１２上の適切なキーを押すことによってライン１８に接続されている排液バッグのクランプ１４に、重力による患者からの排液を開始し、キーボード１２上のボタンを押すことは排液が開始されたことを示している。１分後、図２においてフィルタおよび試料ポート２４として示されている「Ｔ字型」接続部から装置１０は試料を採取する。図３および図４を参照して記載されるように、装置の作動によってこの試料中の尿素濃度が測定され、その結果、夜間滞液時間からの試料についての尿素濃度（ＣON）が得られる。排液は20分間、あるいは患者が「液が抜かれた」と感じ始めるまで、継続される。ボタンは装置１０のキーボード１２上で押され、排液が停止したことを示す。次いで、夜間滞液時間についての排液時間は、装置１０によって計算されるかあるいは決定され、（ＴＮ）として同定される。排液流体量（ＶＮＯ）は、スケール３０によって秤量される。
新鮮な透析物バッグ２６からの新鮮な透析物の注入は、ライン１６および閉鎖されているライン１８に対応するクランプ１４を有するライン１６に対応する開放クランプ１４を介して開始される。看護婦は、上記のようにクランプ１４を作動させるボタンを押し、キーボード１２上の別のボタンが押され、注入が開始されたことを示す。注入が終了すると、別のボタンが押される。これによって、装置１０が注入時間（ＴＩ）を計算することが可能になる。図２に示されるように分離入力モジュールおよびクランプの手動による開閉と共に、外部スケールで秤量が行われ、そして異なるキーパッドによって値が手動で入力されると共に、図２の接続は単独で用いられ得るが、図１に示されるような好ましい実施態様において、ソレノイドクランプ１４は、排液バッグ２８および新鮮な透析物バッグ２６へのラインを開閉するために用いられる。秤量は、好ましくは、図１に示される一体型スケール３０によって行われる。
注入が完了すると、これは「ゼロ」あるいは「参照時間」とされる。次いで、装置１０は、試料ポートおよびフィルタ２４を介してシステム３３に試料を送り、この試料中の尿素濃度はシステム３３およびモジュール１０の流体信号分析器３６によって（Ｃ0）として決定される。次いで、試料は、等しい時間間隔で逐次的に取り出され、プリセット滞液時間、典型的には約９０分に達するまで、尿素濃度が測定される（ＣDi）。ゼロ時間試料および夜間滞液時間の試料を含む各試料のサイズは代表的には２０ｍｌの流体であり、その後、この流体は廃棄ライン５６を介して捨てられるか廃棄される。この量の流体は、ラインセットおよび患者のカテーテルのデッドスペース（dead space）を洗う代表的な試料を得るために必要である。
ＣONは血漿／水濃度の推定値として用いられ、次いで、これは物質移動面積係数の予測において用いられる。ＣONが容易に測定されない範囲にあり得ること、あるいはその他の問題によってＣONの正確な決定が妨げられ得ること（例えば、患者が非常に劣った輸送者であるので、ＣONが血液で十分に平衡化されない）は考えられる。これらの状況下で、ＣONの推定値は、以下のように一時的な透析物濃度（「Ｄｉ」）から決定され得る。
Levenberg-Marquardt非線形適合法を用いて、関数ＣDi＝ＣD0＋（Ｐ−ＣD0）［１−ｅγ(t-t0)］が適合され、時間「ｔ」での複数の濃度ＣDiが得られる。これは、ＣD0が時間ゼロの直後の時間「ｔ０」での濃度ＣDiとされる場合の、２つのパラメータを用いる適合である。従って、「γ」および「Ｐ」のみが独立パラメータである。「Ｐ」によって、血漿／水濃度に正当な近似値が与えられる。図５において、１１人の患者について、相関係数「ｒ」は、９０分のデータについて０．９２２であり、２４０分のデータについて０．９８６である。「Ｐ」は、真の血漿／水濃度以下に常に位置するので、以下のように訂正が行われ得る：
真の血漿／水濃度＝ｍＰ＋ｂ≒ＣON；
ただし、「ｍ」および「ｂ」は、ランダムに選択された患者の組に行われる測定から得られた腹膜平衡試験（ＰＥＴ）データのデータベースから実験的に決定される。当業者に公知のように、正確な曲線適合がない場合、値「ｍ」および「ｂ」は、以下に述べるような標準的な方法で「訂正因数」を提供する。図５の１１人の患者については、９０分にデータから算出したとき、ｍ＝０．６２およびｂ＝９．５であり、２４０分のデータから算出したとき、ｍ＝０．９８およびｂ＝４．４である。より包括的なデータセットによって類似のわずかに異なる定数が与えられることが理解されるべきである。このように決定されるＣONは、測定されたＣONのチェックを行うか、あるいは実際の夜間濃度の代わりに用いられ得る。
図６は、クレアチニンについての類似のグラフを示している。算出血漿水値と実際の血漿水値との間の値「ｒ」は、９０分のデータを用いると０．８０であり、２４０分のデータを用いると０．９７である。クレアチニンについての「ｍ」および「ｂ」の適切な値は、９０分のデータを用いると０．６１および９．５６であり、２４０分のデータを用いると１．０および４．４である。次いで、以下に記載するようにクレアチニン血漿水濃度を得る際に、得られた算出血漿水濃度はＣONの代わりに用いられ得る。
次いで、得られた値に従って、残留容積が以下のように計算される。
0003895770.tif 000003
この計算から決定されるＲＶが０．３３３*ＶＴＩよりも大きい場合、ＲＶは、代表的には２６０である値ＶAvg Residに設定される。
滞液時間の終わりに、患者は排液バッグ２８に排液され、次いで排液が秤量される。排液バッグ２８の容量を、ＶＴ０とする。
次いで、腹膜についての尿素の物質移動面積係数が以下のように計算される。
ａ．ｙi＝ｌｎ（１．０−ＣDi／ＣON）  ｘi＝ｔiただしｉ＝０．ｎ
ｂ．勾配およびｙ切片は、以下の式によって決定される：
0003895770.tif 000004
ただし、
0003895770.tif 000005
次いで、
ｃ．ＭＴＡＣ尿素＝勾配*ＶAV、ただしＶAV＝（ＶＴＩ＋ＶＴ０）／２＋ＲＶ
ｄ．４時間のＣD／ＣPは、Ｙ240＝ＭＴＡＣ／ＶAV*（２４０）＋切片としてＭＴＡＣから外挿され、（ＣD／ＣP）240＝−（ｅｘｐ（Ｙ240）−１．０）となる。
次いで、比は臨床医に表示される。この比に基づき、２４０分（ＣD／ＣP）240がｌ1よりも大きいか、ｌ1とｌ2との間か、またはｌ2とｌ3との間か、あるいはｌ3よりも小さいかに依存して、患者は「高」「高平均」「低平均」あるいは「低」に分類される。次いで、メッセージが臨床医に表示される。ｌ1、ｌ2およびｌ3について得られる代表的な値は、各々０．９１１、０．８４６および０．７８１である。これらの値は、ＣＡＰＤ患者の断面から決定された平均（ＣD／ＣP）240比（ｌ2）、プラス１標準偏差（ｌ1）およびマイナス１標準偏差（ｌ3）を表している。クレアチニンセンサーが装置に設置されると、上記の工程と同様の工程が行われる。そして、ｌ1、ｌ2およびｌ3についての値は異なり、代表的にはそれぞれ０．７５、０．６０および０．３９である。尿素についての物質移動面積係数から、クレアチニン（クレアチニンセンサーが装置に含まれていない場合）およびグルコースについての物質移動面積係数が、以下のような分子量関係からそれぞれ計算され得る。
0003895770.tif 000006
ただし、
0003895770.tif 000007
ただしａ1およびａ2は、０．５に近い、実験によって決定される定数である。
この関係の性質は主に経験的であるので、ＭＴＡＣクレアチニンおよびＭＴＡＣグルコースは、様々な焦点（focus）を有する公式によってＭＴＡＣ尿素から決定され得ることが理解され得る。ここに与えられている値は、具体的に示すための値である。さらに、ＭＴＡＣ尿素を詳細に計算する必要はないが、切片尿素≒１であるので、関係は勾配尿素、勾配クレアチニンおよび勾配グルコースの間で変えられ得ることが理解され得る。従って、ＭＴＡＣあるいはクレアチニンおよびグルコースについての勾配値のみを用いると、クレアチニンおよびグルコースの（ＣD／ＣP）240比が、上記で尿素について決定されるように決定され得る。次いでこれらの比は臨床医に表示される。その後、限界濾過の計算が行われる。患者からの典型的な流体除去を推定するために、水圧伝導率ＬPAおよびＱL0として知られる２つのパラメータが、以下の式を用いて２４時間採集期間に入力されるデータから計算される：
0003895770.tif 000008
ただし、
Ｋi     ＝  ＭＴＡＣi−１．５ＱＬ
ＶＩx   ＝  リットル単位での注入容量＋残留容量。各交換について１つの値。
ＶＤx   ＝  リットル単位での排液容量＋残留容量。各交換について１つの値。
ＣB,i   ＝  ミリモル／リットル単位での尿素、クレアチニンおよびグルコースの血中濃度（尿素の血中濃度はＯＮ滞液時間の濃度であり、クレアチニンおよび／またはグルコースの血中濃度は使用者入力および／または「標準」である。大部分について、患者の血中濃度が一定であると仮定される。標準クレアチニンおよびグルコース濃度は、１２．５ｍｇ／ｄｌとされ得る［血中濃度は、各交換について同じであると推定される］。
ＣDiＸ  ＝  ミリモル／リットル単位での初期透析物濃度（クレアチニンおよび尿素について、初期透析物濃度は０である）。各注入は異なるグルコース濃度を有し得ることに留意されたい。
ｔX     ＝  各交換についての滞液時間。
合計ｉ＝１〜ｍは、尿素、クレアチニンおよびグルコースの溶質にわたることに留意するべきである。従って、Ｋiは、前に決定された、尿素、クレアチニンおよびグルコースについての３つの物質移動面積濃度値を用いる。パラメータσiは、１．０に近いこれらの３つの溶質の各々についての値を有している。
式は非線形であるので、２つのパラメータを推定するために以下のルーチンが用いられる。この手順は、２４時間の採集期間の間の各交換からの注入容積および排出容積を用いる。一対の正確な値ＬPAおよびＱL0によって、以下の工程「ｄ」で示されるように、測定された排出容積と計算された排出容積との間の最小差が得られる。
ａ．値ＱL＝０．１で開始する。各交換についての排液溶液、期間および排液バッグ中の濃度を用いて、各交換についてのＬPAiを計算する。
ｂ．交換についてＬPAの算術平均を求める。
ｃ．平均ＬPAおよび推定ＱLを用いて、各交換について排液容量を計算する。
ｄ．最小化関数を以下のように計算する。
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ｅ．工程「ａ」から「ｄ」を繰り返してＱL＝３．０となるまでＱLをΔＱLだけ増分し、最小「Ｍ」を得る。
ｆ．最小「Ｍ」に対応するＬPAの値が負あるいはゼロである場合、ＱL＝１．５に設定し、短期間（６時間未満）の交換のみを用いてＩPAを再計算し、使用者にＬPAが不正確であり得ることを示す。
測定される代謝物質として、特に尿素に、次いでクレアチニンに重点を置いて本発明を記載したが、多数の異なる代謝物質の測定は、当業者に明らかな方法で計算を適切に調整しながら、本発明を実行するために用いられ得ることが理解される。例えば、尿素およびクレアチニンセンサーに加えてグルコースセンサーを用いて、各透析物試料の２種類の分析を行い得る。
このように本発明を詳細に記載したが、本発明を制限せずに規定する添付の請求項から、本発明はよりよく理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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