(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0003868230.tif 000078
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を表し、Ｒ２は、フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニル基（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−）で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を表す。但し、下記式（２）の化合物及び下記式（３）の化合物を除く。）
【化２】
0003868230.tif 000079
で表される窒素原子に置換基を有するアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物。
【請求項２】
Ｒ２が置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいアラルキル基である請求項１に記載のアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物。
【請求項３】
Ｒ２が置換されていてもよいアリール基である請求項１に記載のアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物。
【請求項４】
Ｒ１が保護または無保護アミノ酸のα−炭素原子上の側鎖である請求項１から３のいずれかに記載のアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物。
【請求項５】
下記式（１）：
【化３】
0003868230.tif 000080
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を表し、Ｒ２は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を表す。但し、Ｒ２が２−オキソプロピル基である化合物、下記式（２）の化合物及び下記式（３）の化合物を除く。）
【化４】
0003868230.tif 000081
で表わされる窒素原子に置換基を有するアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の製造法であって、
式（４）：
【化５】
0003868230.tif 000082
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を表す。）で表わされるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物と、式（６）：
【化６】
0003868230.tif 000083
（式中、Ｒ２は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）で表わされる化合物と、を不活性希釈剤中で、かつアミン塩基の存在下で反応させる工程を有することを特徴とする前記式（１）で表わされるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の製造法。
【請求項６】
式（１）：
【化７】
0003868230.tif 000084
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を表し、Ｒ２は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を表す。）で表される窒素原子に置換基を有するアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の製造方法において、
式（４）：
【化８】
0003868230.tif 000085
（式中、Ｒ１は前記式（１）と同義である。）で表わされるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物と、式（６）：
【化９】
0003868230.tif 000086
（式中、Ｒ２は前記式（１）と同義であり、Ｙはハロゲン原子を表す。）で表わされる化合物と、を不活性希釈剤中で、かつアミン塩基の存在下で反応させる工程を有する上記式（１）で表わされるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の製造法。
【請求項７】
Ｒ２が置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいアラルキル基である請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ２が置換されていてもよいアリール基である請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ１が保護または無保護アミノ酸のα−炭素原子上の側鎖である請求項６〜８のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬分野をはじめとする多方面において有用な重要中間体である活性化されたアミノ酸誘導体に関し、さらには窒素原子にＮ−アシル型の置換基を有する新規なアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物およびその製造法、また該化合物を用いた短工程かつ安価なジアミド製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アミノ酸は比較的容易に、また安価に入手可能であり、かつ多様な骨格と不斉炭素を有することから、以前よりペプチド類を始め、各種光学活性化合物の原料等に幅広く応用されてきた。特にアミノ酸を原料とするペプチド類の製造技術は、古くから医農薬分野をはじめとする多方面において重要な基幹技術の一つである。さらに、近年の分子生物学の進展によって、ベプチド類の重要性がますます増大する傾向にあり、工業的な大スケールに適した、かつ安価なペプチド類の製造方法が求められている。
【０００３】
ペプチド製造の原理は、アミノ酸のカルボキシル基と、アミン誘導体（アミノ酸を含む）のアミノ基とを脱水的に縮合させて、アミド結合を生成させる反応である。実際には、遊離のアミノ酸は両性イオンになって分子内塩をつくり安定化しているため、上述の反応は自発的には起こらない。仮に、反応が進行したとしても、両反応基質が含むアミノ基が遊離しているため、多数のジペプチドやジケトピペラジン誘導体等が副生し、一定の目的物を収率よく得ることは望めない。
【０００４】
よい収率で目的のペプチドを得るためには、必要以外の官能基をあらかじめマスクして、希望しない反応の発生を防がなくてはならない。また、メチルエステルなどでは反応速度が小さく非実用的なので、カルボキシル成分を適当に活性化してやらねばならない。マスクとして利用する保護基は、副反応を防止する役目を持つばかりでなく、アミノ酸の極性を抑えて、有機溶媒に溶けやすくする効果を持っている。
【０００５】
保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基等のウレタン型、トリチル基などのアルキル型、ホルミル基、トシル基、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル型等が挙げられる。しかしながら、これら保護基の内、ウレタン型はラセミ化し難いが（矢島治明、有機合成協会誌、29、27 (1971)／矢内原昇、ファルマシア、 7、 721 (1972).）、アシル型、アルキル型では、ラセミ化を招きやすいという欠点がある。また、アルキル型では、アミノ基の塩基性を十分にはマスクしないので、更なるアシル化を受ける可能性が残る。トリチル基では、その立体障害により第二のアシル化は起こり得ないが、逆にその為に導入自体が難しく、保護されたアミノ酸とアミン類との縮合反応も容易ではない。
【０００６】
さらに保護基を導入するという合成方法では、高価な試薬による保護化や脱保護化の工程、またそれぞれに精製工程が必要となってくる為、多工程の製造となり、費用が増大する。
【０００７】
アミノ酸とアミン類の縮合反応が進行しにくい場合、アミノ基を保護したアミノ酸誘導体のカルボキシル基を、電子吸引性の置換基で活性化させて、アミン類のカルボニル炭素への求核攻撃を容易にさせる方法がある。例えば、ＰＣｌ5、ＰＣｌ3、あるいは塩化チオニル等を用いて誘導する酸塩化物法、アミノ酸のエステル類からヒドラジドを経由して誘導するアジド化法、保護化されたアミノ酸と他の酸とから誘導する混合酸無水物法、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や１，１−カルボニルジイミダゾール（以下ＣＤＩと略記する。）等の一般的な縮合剤を用いた連結法等である。しかしながら、酸塩化物法には副反応が多いこと、アジド化法にはアジドへの誘導が非常に煩雑であること、混合酸無水物法には温度が上がると不均化を起こしやすいこと等の問題点がある（泉屋信夫ら著「ペプチド合成」）。縮合剤を用いる方法にも、いくつかの欠点がある。例えば、ＤＣＣでは、カルボキシル基とＤＣＣが反応して出来る中間体アシルイソ尿素が、塩基存在下で分子内転移してアシル尿素を生成することがあり、目的物の収率が低くなったり、目的物との分離が困難になったりする。また、ＤＣＣは、アスパラギンやグルタミンのω−アミドを脱水し、ニトリルを生成する。またＣＤＩは高価な試薬であり、安価なペプチド製造方法とは言えない。
【０００８】
以上のように、多くのペプチド製造法が検討されてきた。しかし工業的に安定的な製造技術、または費用的に安価な製造技術として考えると、依然として不充分であると言わざるを得ない。
【０００９】
一方、活性型アミノ酸として研究されてきたアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物（略記する場合は「ＮＣＡ」と記載する。）は、ほとんどの遊離アミン類と容易に反応する。ＮＣＡの主な利点は、それ自体が有力なアシル化剤であること（「Peptides」、第9巻、第83頁）、さらには、一般的な、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドや１，１−カルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いた連結法、またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル連結法よりも、短工程で安価に製造可能であること等が挙げられる。また、通常のペプチド製造に用いる反応条件下では、アミノ酸のラセミ化等の問題も生じない。そのため、古くから、ペプチド合成上の重要な中間体に成り得るのではないかと期待されてきた（ Pheiol Chem., 147, 91 (1926).）。
【００１０】
しかしながら、以前より良く知られていたＮ−無置換型ＮＣＡ類を製造中間体として用いたペプチド合成の場合、常に重合反応等の副反応の制御が困難であり、また基質の種類によって反応性や安定性が異なることなど、多くの課題を有している。ゆえに、その潜在的な有用性が認められているにもかかわらず、一般的なペプチド製造法として認められるまでに至っていなかった。これらの課題を解決すべく、これまでにも数々の改良が重ねられてきた。例えば、Baileyらは、有機溶媒中、低温（−４０℃）条件下、Ｌ−アラニン−ＮＣＡとグリシンとの縮合反応例を報告している（J. Chem. Soc., 8461 (1950).）。また、Robert G.D.らは、水溶液中（ｐＨ１０前後）、０から５℃条件下、Ｌ−フェニルアラニン−ＮＣＡを用いたジペプチドの製造例を報告している（J. Am. Chem. Soc., 88, 3163 (1966).）。あるいはまた、Thomas J. B. らは、Ｌ−アラニン−ＮＣＡとＬ−プロリンを使った縮合反応に工業化の可能性があることを報告している（J. Org. Chem., 53, 836 (1988).）。
【００１１】
しかしこれら努力にもかかわらず、Ｎ−無置換型ＮＣＡ類では、副反応である重合反応やラセミ化反応を防ぐ為の至適条件が非常に限られており、工業的には不向きである。
【００１２】
そこで、ＮＣＡの窒素原子上にN-アルキルまたはＮ−スルフェニル型置換基を導入することによって重合制御等の課題を解決しようとする努力がなされてきた。例えばＮ−メチル−ＮＣＡ、Ｎ−エチル−ＮＣＡ、Ｎ−ニトロフェニルスルフェニル−ＮＣＡ（Kricheldorf et.al. Angew. Chem. Acta,85(1978)86）、Ｎ−キサンチル−ＮＣＡ(Halstroem and Kovacs et. al. Acta Chemica Scandvnavia, Ser.B 1986, BYO(6), 462, 米国特許第4,267,344号明細書)、Ｎ−トリチル−ＮＣＡ（Block and Cox et. al. 「Peptides, Proc.of the 5th Europ.Symp.,Oxford,September 1962, Pergramon Press 1963, G.T.Young編, 第84頁」）等が文献および特許に報告されている。しかしながら、これら化合物自体の製造法に一般性が無く、また重合制御等の効果が十分では無く、根本的な課題の解決に至っていない。
【００１３】
さらには１９８０年代になって、ＮＣＡ類の窒素原子上にトリメチルシリル基を導入し反応性を制御する試みがなされ、グリシン−ＮＣＡで実施された（Bayer AG, DE 1768871）。これにより、深刻な副反応の一つとされていた重合反応が抑えられる可能性が示唆されたが、安定性の問題や製造費用増大の問題もあり、その後その他のアミノ酸への応用はなされていない。また窒素原子上に置換基を導入するというアイデアは、その後Palomo C. らによって、窒素原子がベンジル基で保護されたＮＣＡを用いた非天然型のアミノ酸とアミン類との縮合反応に応用されている（Chem. Commun., 7, 691 (1997).，Tetrahedron Lett., 38(17), 3093(1997).）。しかしこれら方法もまた目的とするＮＣＡの合成が多工程を必要とし、安価には製造が出来ず、加えて合成可能なアミノ酸が制限される等の課題を有していた。
【００１４】
近年、窒素原子上の置換基としてウレタン型の置換基の例が報告された。まずKricheldolf らが、Ｎ−メトキシカルボニルグリシン−ＮＣＡとＮ−エトキシカルボニルグリシン−ＮＣＡの製造法を報告した（Macromol. Chem., 178, 905 (1977).）。その後Fullerらは、グリシン以外のアミノ酸でＮ−ウレタン置換型ＮＣＡおよびＮ−ウレタン置換型チオカルボン酸無水物の製造を報告した（Bio research Inc., 日本国特許公報第２８７５８３４号明細書）。彼等は、これらＮ−ウレタン置換型ＮＣＡを用いることで重合制御等の問題をみごとに解決した。しかし彼等は高価なＮ−ウレタン基をアミノ基の保護基として使用したため、本来ＮＣＡ類が有している保護基を用いないで短工程かつ安価にアミド化合物の製造ができるという利点を生かしきれていない。また彼らは、N-ウレタン型のＮＣＡ以外の検討はまったく行っておらず、Ｎ−アシル型のＮＣＡに関しては、一切記載していない。
【００１５】
一方、Ｎ−アシル型ＮＣＡは、目的とするアミド構造を置換基としてＮＣＡに利用することで、重合などの副反応を抑え、保護、脱保護の必要が無く、短工程かつ安価なアミノ酸の誘導体化方法として期待されるものである。例えば、所望のアミンと反応させることで、アミノ基の保護基の着脱等の工程無しにジアミド化合物を安価に合成できる可能性を有している。
【００１６】
しかし、これまでＮ−アシル型ＮＣＡ類の合成報告例は極めて限られており、さらにいずれも一般性の無い方法であった。例えば、Kricheldo等は前出の論文（Macromol. Chem., 178, 905 (1977).）の中で、３−（３，５−ジニトロベンゾイル）−４，４−ジメチル−２，５−オキサゾリンジンジオンを報告しているが、Ｎ−アシル型ＮＣＡに関する彼らの報告例は、本一例のみである。しかも、ここで使用されたアミノ酸は、α位が２置換型で不斉炭素を有しておらず、他のアシル基での例も無く汎用性に乏しい。
【００１７】
また、特開昭４８−８６８８６号公報にはＮ−（３−オキソブタノイル）型置換基を有するＮＣＡが報告されている。窒素原子上の置換基に関しては、製造方法としてジケテンを用いたＮ−（３−オキソブタノイル）基のみに限定されており、、広く一般的なアシル基導入は出来ない。また式（２）、式（３）で示した化合物については合成法の記載が無く(M. Wakselman et. al. Amino Acids(1994)7:67-77, Reibel Leonard et. al. Bull.Soc.Chim.Fr.(1972),(3), 1025-319)、また論文中には化合物の構造のみの記載であり、文献に従って合成することは出来ない。
【００１８】
このように従来の報告例の多くがアルキルやウレタン置換型のＮＣＡであり、更に有用性が高いと期待されるＮ−アシル置換型のＮＣＡ類の製造およびその利用については、未だ非常に困難あるいは不可能とされている（「Peptides, Proc. of the 5th Europ. Symp., Oxford, September 1962」, Per gamon Press 1963, G.T.Young編, 第84〜87頁／Yonezawa et al,「有機合成化学」, 第47巻, 第9号, 782〜794頁（1989）.）。
【００１９】
すなわち、Ｎ−アシル置換型のＮＣＡ類、およびそれらを用いたアミド化反応によって製造される各種アミノ酸誘導体は、医農薬をはじめとする多方面において有用な化合物または製造方法と成り得るものと期待されるが、これまで、Ｎ−アシル置換型ＮＣＡ類の一般的な製造方法、およびそれらを用いた汎用性の高い、工業的に優れたペプチド製造法は、ほとんど知られていなかった。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医農薬分野をはじめとする多方面において、極めて有用とされる重要中間体であり、従来の製造技術では得られなかった、窒素原子にＮ−アシル置換基を有する新規なアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物およびその製造方法を、また該化合物を用いることによってラセミ化等の問題の生じない、短工程で安価なジアミド化合物の製造法を提供することである。
【００２１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、窒素原子にＮ−アシル型置換基を有する新規なアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物を得ることに成功し、かつ該化合物を用いラセミ化等の問題を生じない新規なアミド化反応を見い出し、本発明を完成するに至った。
【００２２】
すなわち、本発明にかかる窒素原子に置換基を有するアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物は、下記式（１）で示される構造を有する。
【００２３】
【化１０】
0003868230.tif 000002
【００２４】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を表す。）。
【００２５】
本発明にかかる上記式（１）で表される化合物としては、以下のものを挙げることができる。
１．上記式（１）で表される化合物のうち、以下のＡ及びＢのいずれにも該当しない化合物。
【００２６】
Ａ．上記式（１）のＲ２が２−オキソプロピル基である化合物。
【００２７】
Ｂ．下記式（２）及び（３）の化合物：
【００２８】
【化１１】
0003868230.tif 000003
【００２９】
２．上記式（１）のＲ２が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいアラルキル基である化合物。
３．上記式（１）のＲ２が置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいアラルキル基である化合物（但し、上記Ａ及びＢである場合を除く）。
４．上記式（１）のＲ２が置換されていてもよいアリール基である化合物。
５．上記式（１）のＲ２が置換されていてもよいアリール基である化合物（但し、上記Ｂである場合を除く）。
６．上記式（１）のＲ２が置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基である化合物。
７．上記式（１）におけるＲ１が保護または無保護アミノ酸のα−炭素原子上の側鎖である化合物。
８．上記１〜６の構造を有し、かつＲ１が保護または無保護アミノ酸のα−炭素原子上の側鎖である化合物。
【００３０】
本発明にかかる式（１）で表される化合物の製造方法の第１の態様は、下記式（４）：
【００３１】
【化１２】
0003868230.tif 000004
【００３２】
（式中、Ｒ１は請求項１と同義である。）で表わされるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物と、
下記式（５）：
【００３３】
【化１３】
0003868230.tif 000005
【００３４】
（式中、Ｒ２は請求項１と同義である。）で表わされる化合物とを不活性希釈剤中、かつ縮合剤の存在下で反応させる工程を有する。
【００３５】
本発明にかかる式（１）で表される化合物の製造方法の第２の態様は、下記式（４）：
【００３６】
【化１４】
0003868230.tif 000006
【００３７】
（式中、Ｒ１は請求項１と同義である。）で表されるアミノ酸−Ｎ−アルボキシ無水物と、
下記式（６）：
【００３８】
【化１５】
0003868230.tif 000007
【００３９】
（式中、Ｒ２は請求項１と同義であり、Ｙはハロゲン原子を表す。）で表わされる化合物と、を不活性希釈剤中で、かつアミン塩基の存在下で反応させる工程を有する。
【００４０】
本発明にかかる下記式（８）：
【００４１】
【化１６】
0003868230.tif 000008
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同義である。）で表わされるアミド誘導体の製造法は、
上記式（１）で表される化合物、例えば、上記１〜８に例示した化合物と、下記式（７）：
【００４３】
【化１７】
0003868230.tif 000009
【００４４】
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環または置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を表す。）で表わされるアミン誘導体と、を反応させる工程を有する。
【００４５】
本発明にかかる上記式（８）で表される化合物の製造方法の他の態様は、上記式（１）で表される化合物、例えば、上記１〜８に例示した化合物と、保護または無保護アミノ酸と、を反応させる工程を有する。
【００４６】
【発明の実施の形態】
次に本発明化合物についてさらに詳細に説明する。
【００４７】
式（１）、（４）、（５）、（６）、（７）および（８）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が表す「置換されていてもよいアルキル基」とは、アルキル基の任意の一部が置換されていてもよいアルキル基を意味する。アルキル基としては、メチル基、エチル基、メトキシエチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基、フルオレニルメチル基、フルオロエチル基、ｎ−プロピル基、クロロプロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、置換アミノ−ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基またはデシル基等を挙げることができる。
【００４８】
「置換されていてもよいシクロアルキル基」とは、シクロアルキル基の任意の一部が置換されていてもよいシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、エトキシシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキシル基、ベンジルオキシシクロヘキシル基、ニトロシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基またはシクロデシル基等を挙げることができる。
【００４９】
「置換されていてもよいアラルキル基」とは、アラルキル基の任意の一部が置換されていてもよいアラルキル基を意味する。アラルキル基としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、シンナミル基、ナフチルメチル基、３−クロロベンジル基、４−アミノベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジヒドロキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基等を挙げることができる。
【００５０】
「置換されていてもよいアリール基」とは、アリール基の任意の一部が置換されていてもよいアリール基を意味する。アリール基としては、フェニル基、トリル基、ブロモフェニル基、メトキシフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ニトロフェニル基、アミドフェニル基、フルオレニル基、ナフチル基、ヒドロキシルナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基またはベンゾフェナントレニル基等が挙げられる。
【００５１】
「置換されていてもよいヘテロ環」とは、ヘテロ環の任意の一部が置換されていてもよいヘテロ環を意味する。ヘテロ環としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、アルキルテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、メチルスルホニルテトラヒドロチエニル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、チエニル基、ヒドロキシピリジル基、イミダゾール基、チアゾール基、ピラゾール基、ピラゾロン基、イソキサゾール基、イソチアゾール基、ピロール基、フラン基、ナフチリジニル基、キノリル基、スルファモイルキノリル基またはシドノン基等を挙げることができる。
【００５２】
「置換されていてもよいヘテロ環アルキル基」とは、ヘテロ環アルキル基の任意の一部が置換されていてもよいヘテロ環アルキル基を意味する。ヘテロ環アルキル基としては、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、６−メトキシ−３−ピリジルメチル基、３−キノリルメチル基、Ｎ−メチル−４−イミダゾールメチル基、２−アミノ−４−チアゾールメチル基、モルホリノメチル基等が挙げられる。
【００５３】
保護または無保護アミノ酸のα−炭素原子上の側鎖とは、例えばアラニンまたはバリン、ロイシン、イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、ホモセリンまたはオルニチン等のアミノ酸のα−炭素原子上の側鎖である。代表的な前記側鎖としては次の式（９）〜（２９）に示すものが挙げられる。
【００５４】
【化１８】
0003868230.tif 000010
【００５５】
上記側鎖は、所望ならば、当業者に周知の慣用の方法及び保護基、例えば、通常使用されているアミノ保護基、チオール保護基及びカルボキシ保護基を用いて保護されていてもよい。
【００５６】
上記の本発明にかかる式（１）で表される化合物の製造方法の第1及び第２の態様において用い得る不活性希釈剤としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンまたはテトラクロロエタン等の含塩素有機溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等のエーテル類の他、ヘキサン、液体二酸化硫黄、二硫化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることが出来る。これらは、必要に応じて１種を、あるいはこれらの２種以上を組み合せて用いることができる。
【００５７】
縮合剤としては、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１，１−カルボニルジイミダゾール等を挙げることが出来る。これらは、必要に応じて１種を、あるいはこれらの２種以上を組み合せて用いることができる。
【００５８】
式（６）のＹが表すハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等を示す。
【００５９】
アミン塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等を挙げることが出来る。
【００６０】
上記式（８）の化合物の製造方法において用い得るアミン類である保護または無保護アミノ酸としては、例えばアラニンまたはバリン、ロイシン、イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、ホモセリンまたはオルニチン等を挙げることができる。これらは、必要に応じて１種を、あるいはこれらの２種以上を組み合せて用いることができる。
【００６１】
なお、式（１）で示される本発明の誘導体が一つ以上の不斉炭素を有する場合には、当該誘導体は異なった立体異性形態またはラセミ形態を含む立体形態の混合物の形態で存在する事が出来る。
【００６２】
以下に式（１）に含まれる化合物を表１〜表４６に例示する。ただし、これは本願発明化合物を制限するものではない。なお、表中「Ｐｈ」はフェニル基またはフェニレン基を表す。
【００６３】
【表１】
0003868230.tif 000011
【００６４】
【表２】
0003868230.tif 000012
【００６５】
【表３】
0003868230.tif 000013
【００６６】
【表４】
0003868230.tif 000014
【００６７】
【表５】
0003868230.tif 000015
【００６８】
【表６】
0003868230.tif 000016
【００６９】
【表７】
0003868230.tif 000017
【００７０】
【表８】
0003868230.tif 000018
【００７１】
【表９】
0003868230.tif 000019
【００７２】
【表１０】
0003868230.tif 000020
【００７３】
【表１１】
0003868230.tif 000021
【００７４】
【表１２】
0003868230.tif 000022
【００７５】
【表１３】
0003868230.tif 000023
【００７６】
【表１４】
0003868230.tif 000024
【００７７】
【表１５】
0003868230.tif 000025
【００７８】
【表１６】
0003868230.tif 000026
【００７９】
【表１７】
0003868230.tif 000027
【００８０】
【表１８】
0003868230.tif 000028
【００８１】
【表１９】
0003868230.tif 000029
【００８２】
【表２０】
0003868230.tif 000030
【００８３】
【表２１】
0003868230.tif 000031
【００８４】
【表２２】
0003868230.tif 000032
【００８５】
【表２３】
0003868230.tif 000033
【００８６】
【表２４】
0003868230.tif 000034
【００８７】
【表２５】
0003868230.tif 000035
【００８８】
【表２６】
0003868230.tif 000036
【００８９】
【表２７】
0003868230.tif 000037
【００９０】
【表２８】
0003868230.tif 000038
【００９１】
【表２９】
0003868230.tif 000039
【００９２】
【表３０】
0003868230.tif 000040
【００９３】
【表３１】
0003868230.tif 000041
【００９４】
【表３２】
0003868230.tif 000042
【００９５】
【表３３】
0003868230.tif 000043
【００９６】
【表３４】
0003868230.tif 000044
【００９７】
【表３５】
0003868230.tif 000045
【００９８】
【表３６】
0003868230.tif 000046
【００９９】
【表３７】
0003868230.tif 000047
【０１００】
【表３８】
0003868230.tif 000048
【０１０１】
【表３９】
0003868230.tif 000049
【０１０２】
【表４０】
0003868230.tif 000050
【０１０３】
【表４１】
0003868230.tif 000051
【０１０４】
【表４２】
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【０１０５】
【表４３】
0003868230.tif 000053
【０１０６】
【表４４】
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【０１０７】
【表４５】
0003868230.tif 000055
【０１０８】
【表４６】
0003868230.tif 000056
【０１０９】
上記各表に記載された化合物番号は実施例に記載の化合物番号に一致する。
【０１１０】
以下に、本発明の代表的な製造法について説明する。
[式（１）で示される窒素原子に置換基を有するアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物の製造法]
式（１）で示される化合物は、式（４）で表わされるアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物を、式（５）もしくは（６）と反応させることにより製造できる。
【０１１１】
なお、本発明の式（１）で表わされる化合物の製造において、原料として用いる式（４）に示すアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物は、対応する入手可能なアミノ酸をホスゲンと反応させることによって、或いは、窒素原子がウレタン保護されたアミノ酸に三塩化リン、塩化チオニル等を作用させることによって製造することが出来る。
【０１１２】
また、式（５）もしくは（６）で表わされる化合物は、市販あるいは公知の方法による合成によって容易に入手可能である。
【０１１３】
反応温度は、−７８〜２００℃、好ましくは−５０〜５０℃である。また、反応時間は数分〜７２時間、好ましくは数分〜２４時間である。
【０１１４】
[式（８）で示されるアミド誘導体の製造法]
本発明のアミド化反応は、不活性希釈剤（例えば酢酸エチル）中にＮ−置換型ＮＣＡを溶解させ、生成溶液をを攪拌しながら冷却することにより製造し得る。あるいは無希釈剤下でもよい。次いで所望のアミン類（保護または無保護のアミノ酸類を含む）を不活性希釈剤（例えば酢酸エチル）中に溶解させた溶液を滴下装入する。アミン類の反応系内への装入も、無希釈剤下でもよい。この混合物に、塩基（例えばＮ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等）を加える。塩基は必ずしも加える必要はないが、該塩基は縮合反応を促進し且つ該反応の間に生成した炭酸を除去し得る。
【０１１５】
当量は、Ｎ−置換型ＮＣＡ１当量に対して、所望のアミン類１〜２０当量、好ましくは、１〜５当量であり、加える場合における塩基は０.１〜２０当量、好ましくは、０.１〜５当量である。
【０１１６】
不活性希釈剤を用いる場合のＮ−置換型ＮＣＡの濃度は、０.０１〜５０mol／l、好ましくは、０.０５〜２０mol／lである。
【０１１７】
反応温度は、−７８〜２００℃、好ましくは−５０〜５０℃である。また、反応時間は数分〜７２時間、好ましくは数分〜２４時間である。
【０１１８】
完成したアミド誘導体は、酸性水溶液（例えば塩酸水溶液、硫酸水素カリウム水溶液）で洗浄することによって未反応のアミン類を除く、或いはアルカリ性水溶液（例えば水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液）で洗浄することによって分解などによる副反応生成物を除く、或いは適当な溶媒を用いた再結晶等の操作により精製できる。本精製操作により得られたアミド誘導体は、極めて均質であり、これ以上の精製をほとんど必要としない。さらに副生成物の混成が非常に低いことから、収率は極めて高く、精製は容易である。
【０１１９】
次に、本特許に記載された窒素原子にアシル型置換基を有するアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物のラセミ化に関して説明する。該化合物は、光学活性なアミンと反応させることで容易に対応するジアステレオマー化合物（ジアミド化合物）に導くことができる。導かれたジアステレオマー化合物は、例えば高速液体クロマトグラフィーによる分析、または核磁気共鳴スペクトルによる分析等によってジアステレオマー過剰率が容易に決定できることから、該化合物のラセミ化を確認することが可能である。本特許記載の化合物および製造方法では、適切な反応条件下に反応させることで、いずれの場合も単一のジアステレオマー化合物（ジアミド化合物）のみが得られることから、ラセミ化の問題は生じないことが分かった.。
【０１２０】
なお、本発明の式（８）で表わされる化合物の製造において、原料として用いる式（７）に示すＲ３、Ｒ４で置換されたアミン類は、市販あるいは公知の方法による合成によって容易に入手可能である。
【０１２１】
【実施例】
以下に、本発明の実施例および参考例を記載するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
[実施例１]  （Ｓ）−３−ベンゾイル−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−ベンゾイルアラニン−ＮＣＡ）の合成：例示化合物（１０１７）
【０１２２】
【化１９】
0003868230.tif 000057
【０１２３】
（Ｓ）−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(230mg, 2.0mmol)を酢酸エチル(23ml)に溶解し、氷冷下にてベンゾイルクロライド(365mg, 2.6mmol)を加えた。さらに氷冷下にて４−ジメチルアミノピリジン(318mg, 2.6mmol)を酢酸エチル(11ml)に溶解した溶液を、２０分かけて滴下した。そのまま０℃にて３時間攪拌した後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残査を酢酸エチル(5ml)とヘキサン(5ml)の混合溶媒に再溶解し、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を白色結晶(351mg, 80%)として得た。
融点：104.2〜105. 1℃（dec.）
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ1.74(3H, d, J=6.8Hz), 5.13(1H, q, J=6.8Hz), 7.44-7.54(2H, m), 7.61-7.65(1H, m), 7.72-7.75(2H, m).
IR(KBr)νmax 3379, 3074, 2991, 1865, 1822, 1698 cm-1。
【０１２４】
[実施例２]  （Ｓ）−３−ベンゾイル−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−ベンゾイルアラニン−ＮＣＡ）の合成：例示化合物（１０１７）
４−ジメチルアミノピリジン(61mg, 0.5mmol)とＮ−メチルモルホリン(152mg, 1.5mmol)を酢酸エチル(15 ml)に溶解し、氷冷下にて（Ｓ）−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(230mg, 2.0mmol)を加えた。さらに氷冷下にてベンゾイルクロライド(281mg, 2.0mmol)を酢酸エチル(7ml)に溶解した溶液を、２０分かけて滴下した。そのまま０℃にて２時間攪拌した後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残査を酢酸エチル(5ml)とヘキサン(5ml)の混合溶媒に再溶解し、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を白色結晶(324mg, 74%)として得た。
【０１２５】
[実施例３]  （Ｓ）−３−ベンゾイル−４−イソプロピル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−ベンゾイルバリン−ＮＣＡ）の合成：例示化合物（３０１７）
【０１２６】
【化２０】
0003868230.tif 000058
【０１２７】
ベンゾイルクロライド(295mg, 2.1mmol)を酢酸エチル(21ml)に溶解し、氷冷下にて（Ｓ）−４−イソプロピル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−バリン−ＮＣＡ）(286mg, 2.0mmol)を加えた。さらに氷冷下にて４−ジメチルアミノピリジン(257mg, 2.1mmol)を酢酸エチル(11ml)に溶解した溶液を、２０分かけて滴下した。そのまま０℃から自然昇温させ、室温にて２時間攪拌した後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残査を酢酸エチル(5ml)とヘキサン(5ml)の混合溶媒に再溶解し、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、表題の目的物を白色結晶(351mg, 80%)として得た。
融点：124.8〜125.9℃（dec.）
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ1.09(3H, d, J=6.8Hz), 1.26(3H, d, J=7.1Hz), 2.51(1H, m), 5.09( 1H, d, J=3.7Hz), 7.47-7.52(2H, m), 7.62-7.66(1H, m), 7.74-7.77(2H, m).
IR(KBr)νmax 2969, 2937, 2879, 1862, 1816, 1694 cm-1。
【０１２８】
[実施例４]  （Ｓ）−３−ベンゾイル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−ベンゾイル−ｔｅｒｔ−ロイシン−ＮＣＡ）の合成：例示化合物（９０１７）
【０１２９】
【化２１】
0003868230.tif 000059
【０１３０】
実施例３と同様にして、ベンゾイルクロライド(295mg, 2.1mmol)、（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−ＮＣＡ）(314mg, 2.0mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(257mg, 2.1mmol) 、酢酸エチル(32ml)を用い、表題の目的物を白色結晶(341mg, 65%)として得た。
融点：127.8〜128.9℃（dec.）
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ1.15(9H, s), 5.10(1H, s), 7.52(2H, t, J=8.1Hz), 7.67(1H,t, J=7.3Hz), 7.86(2H, dd,J=1.2,8.3Hz).
IR(KBr)νmax 2983, 2963, 2876, 1860, 1808, 1704 cm-1。
【０１３１】
[実施例５]  （Ｓ）−３−ベンゾイル−４−フェニル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン−ＮＣＡ）の合成：例示化合物（３５０１７）
【０１３２】
【化２２】
0003868230.tif 000060
【０１３３】
実施例３と同様にして、ベンゾイルクロライド(295mg, 2.1mmol)、（Ｓ）−４−フェニル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−フェニルアラニン−ＮＣＡ）(382mg , 2.0mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(257mg, 2.1mmol) 、酢酸エチル(32ml)を用い、表題の目的物を白色結晶(476mg, 81%)として得た。
125.8〜126.4℃（dec.）
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ3.50(1H, d, J=2.9Hz), 3.51(1H, d, J=5.6Hz), 5.36(1H, dd, J=2.9, 5.6Hz), 7.09-7.11(2H, m), 7.31-7.36(3H, m), 7.39-7.45(4H, m) , 7.57-7.60(1H, m).
IR(KBr)νmax 3070, 3031, 1867, 1786, 1708 cm-1。
【０１３４】
[実施例６]  （Ｓ）−３−ベンゾイル−４−ベンジルオキシカルボニルエチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−ベンジルグルタミン酸−ＮＣＡ）の合成：例示化合物（１７０１７）
【０１３５】
【化２３】
0003868230.tif 000061
【０１３６】
実施例３と同様にして、ベンゾイルクロライド(295mg, 2.1mmol)、（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルエチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−ベンジルグルタミン酸−ＮＣＡ）(527mg, 2.0mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(257mg, 2.1mmol) 、酢酸エチル(32ml)を用い、表題の目的物を白色結晶(573mg, 78%)として得た。
融点：94.5〜94.9℃（dec.）
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ2.47-2.50(2H, m), 2.53-2.63(2H, m), 5.09(1H, d, J=12.0Hz), 5.14(1H, d, J=12.2Hz), 5.21(1H, t, J=5. 5Hz), 7.32-7.39(5H, m), 7.43-7.47(2H, m), 7.61(1H, t, J=7.6Hz), 7.69(2H, dd, J=1.2, 8.1Hz).
IR(KBr)νmax 3258, 3065, 2964, 1869, 1805, 1731, 1701 cm-1。
【０１３７】
[実施例７]  （Ｓ）−３−（ｐ−メチルベンゾイル）−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）−アラニン−ＮＣＡ）の合成：例示化合物（１０２６）
【０１３８】
【化２４】
0003868230.tif 000062
【０１３９】
ｐ−メチルベンゾイルクロライド(309mg, 2.0mmol)を酢酸エチル(5ml)に溶解し、氷冷下にて（Ｓ）−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(230mg, 2.0mmol)を加えた。さらに氷冷下にて４−ジメチルアミノピリジン(244mg, 2.0mmol)を酢酸エチル(10ml)に溶解した溶液を、２０分かけて滴下した。そのまま０℃にて２時間攪拌した後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残査を酢酸エチル(5ml)とヘキサン(5ml)の混合溶媒に再溶解し、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、表題の目的物 (152mg, 33%)を無色透明シロップとして得た。
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ1.72(3H, d, J=7.1Hz), 2.44(3H, s), 5.14(1H, q, J=7.1Hz), 7.29(2H, d, J=8.1Hz), 7.65(2H, d, J=8.3Hz).
IR(KBr)νmax 3278, 2998, 2942, 1853, 1835, 1694 cm-1。
【０１４０】
[実施例８]
（Ｓ）−３−（ｐ−ブロモベンゾイル）−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−（ｐ−ブロモベンゾイル）−アラニン−ＮＣＡ）の合成：例示化合物（１０３５）[化２２]
【０１４１】
【化２５】
0003868230.tif 000063
【０１４２】
実施例７と同様にして、ｐ−ブロモベンゾイルクロライド(439mg, 2.0mmol)、（Ｓ）−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(230mg, 2.0mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(244mg, 2.0mmol) 、酢酸エチル(15ml)を用い、表題の目的物(238mg, 40%)を無色透明シロップとして得た。
1H-N.M .R.(CDCl3, 400MHz) δ1.74(3H, d, J=6.8Hz), 5.13(1H, q, J=6.8Hz), 7.61(2H, d, J=2.3Hz), 7.63(2H, d, J=2.3Hz).
IR(KBr)νmax 3350, 2998, 2942, 1855, 1840, 1698 cm-1。
【０１４３】
[実施例９]  （Ｓ）−３−アセチル−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−アセチルアラニン−ＮＣＡ）の合成：例示化合物（１００１）
【０１４４】
【化２６】
0003868230.tif 000064
【０１４５】
（Ｓ）−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン(Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(345mg, 3mmol)を酢酸エチル(20ml)に溶解し、氷冷下にてアセチルクロライド(306mg, 3.9mmol)を加えた。さらに氷冷下にてＮ−メチルモルホリン(394mg, 3.9mmol)を酢酸エチル(10ml)に溶解した溶液を、２０分かけて滴下した。そのまま０℃にて２時間攪拌した後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残査をクロロホルム(5ml)に再溶解し、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、表題の目的物(350mg, 7 4%)を無色透明シロップとして得た。
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ1.69(3H, d, J=6.9Hz), 2.59(3H, s), 4.80(1H, q, J=6.9Hz).
IR(neat)νmax 3405, 2945, 1864, 1794, 1720 cm-1。
【０１４６】
[実施例１０]  （Ｓ）−３−アセチル−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−アセチルアラニン−ＮＣＡ）の合成：例示化合物（１００１）（Ｓ）−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン(Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(345mg, 3mmol)を酢酸エチル(20ml)に溶解し、氷冷下にてアセチルクロライド(306mg, 3.9mmol)を加えた。さらに氷冷下にて４−ジメチルアミノピリジン(476mg, 3.9mmol)を酢酸エチル(15ml)に溶解した溶液を、２０分かけて滴下した。そのまま０℃にて２時間攪拌した後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残査を酢酸エチル(5ml)に再溶解し、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、表題の目的物(118mg, 25%)を無色透明シロップとして得た。
【０１４７】
[実施例１１]  （Ｓ）−３−デカノイル−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−デカノイルアラニン−ＮＣＡ）の合成：例示化合物（１０１３）
【０１４８】
【化２７】
0003868230.tif 000065
【０１４９】
（Ｓ）−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン(Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(345mg, 3mmol)を酢酸エチル(20ml)に溶解し、氷冷下にてデカノイルクロライド(744mg, 3.9mmol)を加えた。さらに氷冷下にてＮ−メチルモルホリン(394mg, 3.9mmol)を酢酸エチル(10ml)に溶解した溶液を、２０分かけて滴下し後、そのままの温度で２時間攪拌した。反応液を実施例８の合成法５と同様に処理し、表題の目的物(525mg, 65%)を無色透明シロップとして得た。さらに、得られたシロップの一部をヘキサンから結晶化を行い、白色結晶(280mg)を得た。
融点：61〜63℃
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ0.88(3H, t, J=6.9Hz), 1.27(12H, bs), 1.68(3H, d, J=7.3Hz), 1.73-1.60(2H, m), 2.93(2H, t, J=7.6Hz), 4.81(1H, q, J=7.3Hz).
IR(KBr)νmax 2926, 2857, 1868, 1801, 1715 cm-1。
【０１５０】
[実施例１２]  （Ｓ）−３−（３−フェニルプロパノイル）−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−アラニン−ＮＣＡ）の合成：例示化合物（１０１９）
【０１５１】
【化２８】
0003868230.tif 000066
【０１５２】
（Ｓ）−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン(Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(345mg, 3mmol)を酢酸エチル(20ml)に溶解し、氷冷下にて３−フェニルプロパノイルクロライド(658mg, 3.9mmol)を加えた。さらに氷冷下にてＮ−メチルモルホリン(394mg, 3.9mmol)を酢酸エチル(10ml)に溶解した溶液を、２０分かけて滴下し後、そのままの温度で２時間攪拌した。反応液を実施例８の合成法５と同様に処理し、表題の目的物(408mg, 55%)を無色透明シロップとして得た。
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ1.64(3H, d, J=6.8Hz), 3.03-2.99(2H, m), 3.29-3.19(2H, m), 4.78(1H, q, J=6.8Hz), 7.32-7.18(5H, m).
IR(neat)νmax 3405, 2910, 2850, 1860, 1803, 1720 c m-1。
【０１５３】
[実施例１３]
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル（３０）の合成
【０１５４】
【化２９】
0003868230.tif 000067
【０１５５】
Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル  塩酸塩(518mg, 2.4mmol)をテトラヒドロフラン(12ml)に懸濁し、０℃にてＮ−メチルモルホリン(242mg, 2.4mmol)を加え20分間攪拌を行った。0℃にて（Ｓ）−３−ベンゾイル−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(438mg, 2mmol)を結晶として加え、15分間攪拌した後、室温まで昇温し15分間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸(25ml)に注加し、酢酸エチル(25ml)で目的物を抽出した。有機層を飽和重曹水(25ml)、飽和食塩水(25ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を行った。有機層を減圧濃縮し得られた白色固体を、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、目的の表題化合物(462mg,
65%)を白色結晶として得た。
融点＝134〜135℃
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ 1.45(3H, d, J=7.0Hz), 3.05(1H, dd, J=13.9, 6.8Hz), 3.16(1H, dd, J=13.9, 5.6Hz), 3.74(3H, s,), 4.71(1H, quintet, J=7.0Hz), 4.88-4.85(1H, m), 6.78-6.74(2H, m), 7.16-7.06(5H, m), 7.53-7.42(3H, m), 7.77(2H, d, J=7.0Hz).
IR(KBr)νmax 3298, 3062, 3025, 2976, 2932, 1741, 1661, 1630, 1536, 1451 cm-1。
【０１５６】
[実施例１４] Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アラニン−（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミド（３１）の合成
【０１５７】
【化３０】
0003868230.tif 000068
【０１５８】
（Ｓ）−３−ベンゾイル−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(110mg, 0.50mmol)を酢酸エチル(2.5ml)に溶解し、０℃にて、酢酸エチル(2.5ml)に溶解させた（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン(68mg, 0.50mmol)を加えた。次いで、酢酸エチル(3.0ml)に溶解させたＮ−メチルモルホリン(61mg, 0.6mmol)を加え、３０分間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸(10ml)に注加し、酢酸エチル(10ml)で目的物を抽出した。有機層を飽和重曹水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を行った。有機層を減圧濃縮、目的の表題化合物(149mg, 97%)を白色結晶として得た。
融点＝158.6〜160.1℃
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ 1.46(3H, d, J=7.2Hz), 1.48(3H, d, J=6.8Hz), 2.33(3H, s), 4.80 (1H, quintet, J=7.1Hz), 5.06(1H, quintet, J=7.1Hz), 7.15(2H, d, J=8.1Hz), 7.25(2H, d, J=8.1Hz), 7.40-7.43(1H, m), 7.43(2H, d, J=7.6Hz), 7.79(2H, d, J=7.6Hz).
IR(KBr)νmax 3308, 2978, 2935, 1660, 1639, 1603, 1580, 1527, 1490 cm-1。
【０１５９】
[実施例１５] Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−バリン−（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミド（３２）の合成
【０１６０】
【化３１】
0003868230.tif 000069
【０１６１】
（Ｓ）−３−ベンゾイル−４−イソプロピル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−バリン−ＮＣＡ）(100mg, 0.40mmol)を酢酸エチル(2.0ml)に溶解し、０℃にて、酢酸エチル(2.0ml)に溶解させた（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン(55mg, 0.40mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(61mg, 0.60mmol)を加え、３０分間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸(10ml)に注加し、酢酸エチル(10ml)で目的物を抽出した。有機層を飽和重曹水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を行った。有機層を減圧濃縮、目的の表題化合物(134mg, 98%)を白色結晶として得た。
融点＝214.4〜215.3℃
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ 0.95(3H, d, J=6.6Hz), 0.96(3H, d, J=6.8Hz), 1.42(3H, d, J=6.8Hz), 2.13-2.21(1H, m), 2.33(3H, s), 4.53(1H, dd, J=8.5, 7.3Hz), 5.06(1H, quintet, J=7.3Hz), 6.70(1H, brd, J=7.8Hz), 6.98(1H, brd, J=8.8Hz), 7.14(2H, d, J=7.8Hz), 7.21(2H, d, J=8.3Hz), 7.41(2H, t, J=8.1Hz), 7.50(1H, t, J=7.5Hz), 7.79(2H, dd, J=8.1, 1.5Hz).
IR(KBr)νmax 3284, 3059, 2970, 2927, 2871, 1654, 1633, 1579, 1541, 1490 cm-1。
【０１６２】
[実施例１６] Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミド（３３）の合成
【０１６３】
【化３２】
0003868230.tif 000070
【０１６４】
（Ｓ）−３−ベンゾイル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−ＮＣＡ）(100mg, 0.38mmol)を酢酸エチル(2.0ml)に溶解し、０℃にて、酢酸エチル(2.0ml)に溶解させた（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン(52mg, 0.38mmol)を加え、３０分間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸(10ml)に注加し、酢酸エチル(10ml)で目的物を抽出した。有機層を飽和重曹水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を行った。有機層を減圧濃縮、目的の表題化合物(66mg, 49%)を白色結晶として得た。
融点＝144.0〜144.8℃
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ 1.00(9H, s), 1.43(3H, d, J=6.8Hz), 2.34(3H, s), 4.51(1H, d, J=9.3Hz), 5.07(1H, quintet, J=7.3Hz), 6.38(1H, brd, J=7.6Hz), 6.96(1H, brd, J=7.0Hz), 7.14(2H, d, J=7.8Hz), 7.21(2H, d, J=8.1Hz), 7.43(2H, t, J=7.8Hz), 7.51(1H, t, J=7.3Hz), 7.79(2H, dd, J=8.3, 1.2Hz).
IR(KBr)νmax 3274, 3065, 2968, 2872, 1636, 1579, 1525 cm-1。
【０１６５】
[実施例１７] Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン−（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミド（３４）の合成
【０１６６】
【化３３】
0003868230.tif 000071
【０１６７】
（Ｓ）−３−ベンゾイル−ベンジル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン−ＮＣＡ）(100mg, 0.34mmol)を酢酸エチル(2.0ml)に溶解し、０℃にて、酢酸エチル(2.0ml)に溶解させた（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン(46mg, 0.34mmol)を加え、３０分間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸(10ml)に注加し、酢酸エチル(10ml)で目的物を抽出した。有機層を飽和重曹水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を行った。有機層を減圧濃縮、目的の表題化合物(110mg, 84%)を白色結晶として得た。
融点＝214.2〜214.9℃
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ 1.38(3H, d, J=7.1Hz), 2.34(3H, s,), 3.05(1H, dd, J=13.4, 8.5Hz), 3.20(1H, dd, J=13.4, 5.6Hz), 4.82(1H, dt, J=8.3, 5.6Hz), 4.99(1H, quintet, J=7.2Hz), 6.03(1H, brd, J=7.8Hz), 6.96(1H, brd, J=5.9Hz), 6.98(1H, d, J=8.1Hz), 7.09(1H, d, J=7.8Hz), 7.14-7.17(1H, m), 7.18(4H, m), 7.42(2H, dt, J=7.8, 1.2Hz), 7.50(1H, t, J=7.3Hz), 7.74(2H, dd, J=8.3, 1.2Hz).
IR(KBr)νmax 3289, 3063, 3030, 2974, 2926, 1653, 1632, 1604, 1579, 1541 cm-1。
【０１６８】
[実施例１８] Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸−（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミド（３５）の合成
【０１６９】
【化３４】
0003868230.tif 000072
【０１７０】
（Ｓ）−３−ベンゾイル−４−ベンジルオキシカルボニルエチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｌ−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−ベンジルグルタミン酸−ＮＣＡ）(100mg, 0.27mmol)を酢酸エチル(2.0ml)に溶解し、０℃にて、酢酸エチル(2.0ml)に溶解させた（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン(37mg,
0.27mmol)、Ｎ−メチルモルホリン(28mg, 0.27mmol)を加え、３０分間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸(10ml)に注加し、酢酸エチル(10ml)で目的物を抽出した。有機層を飽和重曹水(10ml)、飽和食塩水(10ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を行った。有機層を減圧濃縮、目的の表題化合物(106mg, 85%)を白色結晶として得た。
融点＝123.4〜124.9℃
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ 1.43(3H, d, J=7.1Hz), 2.04-2.23(2H, m), 2.32(3H, s), 2.34-2.67(2H, m), 4.69-4.74(1H, m), 5.00-5.07(1H, m), 5.10(2H, s), 6.85-6.94(1H, m), 7.12(2H, d, J=8.2Hz), 7.19(2H, d, J=8.2Hz), 7.29-7.36(6H, m), 7.40-7.45(2H, m), 7.49-7.52(1H, m), 7.80(2H, dd, J=8.3, 1.2Hz).
IR(KBr)νmax 3289, 3060, 3032, 2974, 2931, 1726, 1630, 1579, 1534 cm-1。
【０１７１】
[実施例１９] Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニン−（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミド（３６）の合成
【０１７２】
【化３５】
0003868230.tif 000073
【０１７３】
（Ｓ）−３−アセチル−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(424mg, 2.7mmol)を酢酸エチル(10ml)に溶解し、０℃にて（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン(406mg, 3mmol)を加え、３０分間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸(25ml)に注加し、酢酸エチル(25ml)で目的物を抽出した。有機層を飽和重曹水(25ml)、飽和食塩水(25ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を行った。有機層を減圧濃縮し得られた白色固体を、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、目的の表題化合物(380mg, 57%)を白色結晶として得た。
融点＝201〜203℃
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ 1.32(3H, d, J=7.9Hz), 1.44(3H, d, J=7.9Hz), 1.98(3H, s), 2.32(3H, s), 4.54(1H, quintet, J=7.9Hz), 5.01(1H, quintet, J=7.9Hz), 6.48(1H, brd, J=7.9Hz), 6.88(1H, brd, J=7.9Hz), 7.20-7.10(4H, m).
IR(KBr)νmax 3292, 1633, 1546, 1444 cm-1。
【０１７４】
[実施例２０] Ｎ−デカノイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル（３７）の合成
【０１７５】
【化３６】
0003868230.tif 000074
【０１７６】
Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル  塩酸塩(259mg, 1.2mmol)をテトラヒドロフラン(6ml)に懸濁し、０℃にてＮ−メチルモルホリン(121mg, 1.2mmol)を加え20分間攪拌を行った。0℃にて（Ｓ）−３−デカノイル−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｎ−デカノイル−Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(270mg, 1mmol)を結晶として加え、５分間攪拌した後、室温まで昇温し３０分間攪拌した。反応液を実施例１９と同様に処理し、目的の表題化合物(289mg, 71 %)を白色結晶として得た。
融点＝120〜122℃
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ 0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.30-1.25(12H, m), 1.32(3H, d, J=7.1Hz), 1.61-1.58(2H, m), 2.15(2H, t, J=7.8Hz), 3.06(1H, dd, J=6.6, 13.9Hz), 3.14(1H, dd, J=5.6, 13.9Hz), 3.72(3H, s), 4.50-4.44(1H, m), 4.85-4.80(1H, m), 6.00(1H, brd, J=7.8Hz), 6.57(1H, brd, J=7.8Hz), 7.11-7.09(2H, m), 7.30-7.23(3H, m).
IR(KBr)νmax 3298, 3061, 2923, 2852, 1750, 1644, 1541, 1453 cm-1。
【０１７７】
[実施例２１] Ｎ−デカノイル−Ｌ−アラニン−（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミド（３８）の合成
【０１７８】
【化３７】
0003868230.tif 000075
【０１７９】
（Ｓ）−３−デカノイル−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｎ−デカノイル−Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(100mg, 0.37mmol)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、０℃にて（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン(49mg, 0.36mmol)およびＮ−メチルモルホリン(37mg, 0.36mmol)を加え、３０分間攪拌した。反応液を実施例１９と同様に処理し、目的の表題化合(103mg, 77 %)を白色結晶として得た。
融点＝153〜154℃
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ 0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.33-1.20(12H, m), 1.33(3H, d, J=6.8Hz), 1.44(3H, d, J=6.8Hz), 1.71-1.59(2H, m), 2.18(2H, t, J=7.2Hz), 2.33(3H, s), 4.53(1H, quintet, J=6.8Hz), 5.02(1H, quintet, J=6.8Hz), 6.28(1H, brs), 6.84(1H, brs), 7.13(2H, d, J=8.1Hz), 7.20(2H, d, J=8.1Hz).
IR(KBr)νmax 3297, 2920, 2852, 1638, 1556, 1452 cm-1。
【０１８０】
[実施例２２] Ｎ−デカノイル−Ｌ−アラニンブチルアミド（３９）の合成
【０１８１】
【化３８】
0003868230.tif 000076
【０１８２】
（Ｓ）−３−デカノイル−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｎ−デカノイル−Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(270mg, 1mmol)をテトラヒドロフラン(6ml)に溶解し、０℃にてブチルアミン(146mg, 2mmol)を加え、３０分間攪拌した。反応液を実施例１９と同様に処理し、目的の表題化合物(217mg, 73 %)を白色結晶として得た。
融点＝128〜130℃
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ 0.88(3H, t, J=6.8Hz), 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.36-1.26(14H, m), 1.36(3H, d, J=7.6Hz), 1.52-1.45(2H, m), 1.63-1.57(2H, m), 2.23-2.15(2H, m), 3.27-3.21(2H, m), 4.51(1H, quintet, J=7.6Hz), 6.34(1H, brd, J=7.6Hz), 6.61(1H, brs).
IR(KBr)νmax 3295, 3096, 2959, 2925, 2853, 1634, 1545, 1468 cm-1。
【０１８３】
[実施例２３] Ｎ−デカノイル−Ｌ−アラニンモルホリノアミド（４０）の合成
【０１８４】
【化３９】
0003868230.tif 000077
【０１８５】
（Ｓ）−３−デカノイル−４−メチル−２，５−オキサゾリジンジオン（Ｎ−デカノイル−Ｌ−アラニン−ＮＣＡ）(100mg, 0.37mmol)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、０℃にてモルホリン(52mg, 0.6mmol)を加え、３０分間攪拌した。反応液を実施例１９と同様に処理し、目的の表題化合物(112mg, 97 %)を無色透明シロップとして得た。
1H-N.M.R.(CDCl3, 400MHz) δ 0.88(3H, t, J=6.9Hz), 1.32-1.19(12H, m), 1.31(3H, d, J=7.8Hz), 1.64-1.59(2H, m), 2.20(2H, t, J=7.6Hz), 3.61-3.47(4H, m), 3.73-3.66(4H, m), 4.89(1H, quintet, J=7.8Hz), 6.60-6.55(1H, m).
IR(neat)νmax 3308, 2926, 2856, 1637, 1535, 1466 cm-1。
【０１８６】
【発明の効果】
本発明の式（１）で示される化合物は、遊離アミン類等の求核試薬と容易に反応し、この化合物を用いることで、アミノ酸誘導体、光学活性化合物、ペプチドあるいはポリペプチド等をラセミ化すること無く、高収率で、大量かつ安価に製造可能である。よって本発明の新規化合物および新規製造法は、医農薬分野をはじめとする多方面において極めて有用であり、工業的に優れた方法と成り得る。