(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)エチルセルロースと、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上のｐＨ６以上で溶解性のポリマーとの組合わせからなる結合剤、および、
二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび結晶セルロースから選ばれる１種もしくは２種以上の担体微粉末、
からなる、固溶体マトリックス中にイブジラストを含有する内核粒状体、および、
(ｂ)この内核粒状体の表面に、内核粒状体重量の１〜１０％のカルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上よりなる被覆層、
を有することを特徴とする、イブジラスト含有持続性製剤。
【請求項２】
(ａ)の内核粒状体を構成する結合剤が、エチルセルロースとｐＨ６以上で溶解性のポリマーとの重量比１対２〜４の組合せからなる、請求項１に記載の持続性製剤。
【請求項３】
(ａ)のイブジラストと結合剤との重量比が１対０.５〜５である、請求項１に記載の持続性製剤。
【請求項４】
(ａ)イブジラストを、
エチルセルロースと、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上のｐＨ６以上で溶解性のポリマーとの組合わせからなる結合剤、および
二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび結晶セルロースから選ばれる１種もしくは２種以上の担体微粉末、
とともに、混合、練合、調粒して、固溶体マトリックス中にイブジラストを含有する内核粒状体を得、
(ｂ)この内核粒状体の表面に、内核粒状体重量の１〜１０％のカルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上よりなる被覆層を、形成させて被覆粒状体を得ること、
を特徴とする、イブジラスト含有持続性製剤の製法。
【請求項５】
(ａ)の内核粒状体を構成する結合剤が、エチルセルロースとｐＨ６以上で溶解性のポリマーとの重量比１対２〜４の組合せからなる、請求項４に記載の持続性製剤の製法。
【請求項６】
(ａ)のイブジラストと結合剤との重量比が１対０.５〜５である、請求項４に記載の持続性製剤の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イブジラスト含有持続性製剤及びその製法に関し、更に詳しくは、特に、胃液と腸液における溶出、吸収性が適切に調節されており、イブジラストの初期効果と持続効果が常に安定して円滑に発揮されるようにしたイブジラスト含有持続性製剤およびその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イブジラスト：［化学名、３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン］は、わが国で創製されたピラゾロピリジン系医薬化合物で、気管支喘息及び脳血管障害に優れた治療効果が認められている。
イブジラストは、ほとんどｐＨに関係なく常温で約１００p.p.m.程度の溶解度を示すので、服用後比較的速やかに吸収および薬効の発現が起こる。このため、血中濃度の急激な上昇による、悪心、嘔吐などの副作用を伴うことがあり、これを軽減し、また、有効血中濃度を持続させて患者の服用コンプライアンスを向上させるために、吸収速度を調節して持続性としたイブジラスト製剤が研究、開発されている。
【０００３】
例えば、イブジラストを被覆したコア顆粒に、アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリエチレンアンモニウムエチルコポリマー被覆を施したような、ｐＨ非依存性の徐放性顆粒と、この顆粒に更にメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー等溶解ｐＨが６以上の腸溶性ポリマーを被覆した腸溶性徐放顆粒を、適当な比率に混合して複合顆粒とする方法（特公平６−２１０６６）が提案されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の複合顆粒は配合成分の均一性に問題があり、持続効果の適正化などにも、なお満足し得ないものがあった。
【０００５】
本発明の目的は、実用化が容易であることを前提とし、胃液と腸液における溶解性が適宜に調節されて、十分な初期効果と持続効果が安定して得られ、しかも品質が均一で安定したコンパクトで服用し易い単一製剤（顆粒）として、イブジラスト含有持続性製剤を提供することにある。
また、この目的を達成するため、（イ）適度の初期効果と適切な持続効果が得られるよう、胃液と腸液におけるイブジラストの溶出が自由にコントロールでき、（ロ）溶出速度が経時変化しないように適切な製剤原料を選択し、かつ（ハ）イブジラストを高単位に含有でき、しかも（ニ）通常汎用されている製剤機器を使用して製造できるように製剤を構成しなければならない。
【０００６】
しかるに、イブジラストは、その水溶解度が常温で約０.１g／１０００ml（１００p.p.m.）を示し、生理的には充分過ぎるほどの水溶性であること、しかも水溶解度がｐＨにほとんど影響されないため、その持続性放出を達成するには、胃液における溶解速度は抑制し、腸液における溶解速度は高め、それらをバランスよくコントロールする工夫が重要となる。さらに、この二つの機能を単一製剤に具備させるよう製剤設計が図られなければならないが、従来のワックスマトリックス法の応用では解決困難と考えられていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、イブジラストを特定の結合剤と担体微粉末からなる固溶体マトリックス中に含有する内核粒状体とし、この表面に薬物放出制御物質の被覆層を形成させてなる持続性製剤、ならびにその製法であり、前記課題を解決したものである。即ち、本発明のイブジラストを含有する持続性単一製剤は、(ａ)イブジラストを、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上の結合剤、および二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び結晶セルロースから選ばれる１種もしくは２種以上の担体微粉末と、常法により、混合、練合、調粒して、固溶体マトリックス中にイブジラストを含有する内核粒状体を得、
(ｂ)この内核粒状体の表面に、薬物放出制御物質として、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上よりなる被覆層を常法により形成させて被覆粒状体を得ることにより、調製できるものである。
【０００８】
本発明の上記製造工程は、特殊な手段、設備を使用することなく実施でき、常に安定した品質のイブジラスト持続性製剤が単一顆粒として得られる。
まず、工程(ａ)では、例えば、有効成分イブジラストと前記結合剤１種もしくは２種以上とを親水性溶媒に溶かして粘稠な糊液として、これに前記担体微粉末１種もしくは２種以上を混合し、練合、調粒して内核粒状体を得る。この場合、親水性溶媒は適宜選択使用できるが、結合剤の溶解能力、顆粒硬度、安全性、乾燥効率などを勘案すると、特に水約２０％（v／v）を含むエタノールの使用が適している。
【０００９】
結合剤としては、特にｐＨ非依存性のエチルセルロースと、溶解ｐＨが６以上であるｐＨ依存溶解性ポリマーであるカルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上とを組み合わせて使用するのが好ましく、この場合、内核粒状体からのイブジラストの低ｐＨ領域(ｐＨ１.２〜１.５)と高ｐＨ領域(ｐＨ６〜７)における溶出速度バランスのコントロールが特に容易となる。
即ち、低ｐＨ領域と高ｐＨ領域における溶出速度の比を大きくするためには、エチルセルロースに対してｐＨ依存溶解性ポリマーの配合比を増加させ、また反対に溶出速度比を小さくするためには、エチルセルロースの配合比を高めればよい。本発明の持続性製剤の場合、実用上、低ｐＨ領域と高ｐＨ領域における溶出速度の比は１：２〜４とするのが適している。イブジラストと結合剤との配合比（重量）は通常１：約０.５〜５の範囲が好適に実施できるが、顆粒硬度、薬物放出制御能力の観点から１：２〜５の範囲とするのが特に好ましい。
【００１０】
担体微粉末としては、特に二酸化ケイ素及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの微粉末が好ましく、それらは、極めて比表面積が大きく吸油能が高いので、使用量が比較的少なくても持続性製剤化の目的を達することができ、従って、高含量のイブジラスト製剤の調製を可能にする。イブジラストと担体との配合比（重量）は通常１：約０.５〜５の範囲が適当ではあるが、薬剤含量の高単位化、結合剤配合量及び薬剤溶出性の観点からは、約１：２〜５の範囲とするのが好ましい。
【００１１】
上記のようにして調製された内核粒状体は、高ｐＨ領域における溶出性はほぼ満足できるものではあるが、低ｐＨ領域における溶出制御が不充分なので、工程(ｂ)において、上記内核粒状体の表面を酸で不溶［高ｐＨ領域では可溶］の薬物放出制御物質で被覆して、低ｐＨ領域における溶出をバランスよく抑制する。
このような薬物放出制御物質としては、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上が適当であり、これらを、常法により被覆して被覆粒状体を調製する。被覆量は、内核粒状体に対して約１〜１０％、実用的には約２〜５％（重量）が、本発明の持続性製剤では、適当である。
【００１２】
一般に、マトリックス法による徐放化は、再現性の点で溶出速度の変動を伴う傾向が大きいといわれているが、本発明の持続性製剤では、上記(ｂ)の放出制御物質による表面被覆を併用したことにより、溶出速度の微調整が容易となり、再現性の問題も改善されている。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の実施例、参考例（本発明の工程(ａ)による内核粒状体の製造例）、及び試験例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。なお、特記しない限り、％は重量％である。
【００１４】
［実施例］
（実施例１）
（１）エチルセルロース(信越化学：EC N-7-G、以下同）１２０gとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(信越化学：HPMCP HP-55S、以下同）１５０gを混合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００gと二酸化ケイ素微粉末（フロイント産業：軽質無水ケイ酸アドソリダー101、以下同）２５０gを加え、万能混合撹拌機（ダルトン：3XDMV-01-Qr、以下同）で練合する。混和スラリーを５５℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５００gをフローコーターFLO−１型（フロイント産業、以下同）に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート４.５％を含む含水エタノール（水２０％）溶液をスプレーし、粒状体表面に薬物放出制御被膜を、粒状体重量に対して５％形成させ、４０℃で送風乾燥して、イブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本品を常法により４号カプセルに分割充填し、イブジラスト各１０mgを含むカプセル剤を得る。
【００１５】
（実施例２）
（１）エチルセルロース１５０gとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学：AQOAT AS-MF）１５０gを混合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解して、粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００gとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業：ノイシリンUS2）２８０gを加え、万能混合撹拌機で練合する。混和スラリーを５０℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５００gを、フローコーターに入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学：AQOAT AS-MF）４.５％を含む含水エタノール（水１０％）溶液をスプレーし、粒状体表面に薬物放出制御被膜を、粒状体重量に対して６％形成させ、４０℃で送風乾燥して、イブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本品を常法により、４号カプセルに分割充填し、イブジラスト各１０mgを含むカプセル剤を得る。
【００１６】
（実施例３）
（１）エチルセルロース８５g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１９０g及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー（樋口商会：オイドラギットL100、以下同）２５gを混合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００gと二酸化ケイ素微粉末２８０gを加え、万能混合撹拌機で練合する。混和スラリーを５０℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５００gをフローコーターに入れ、メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー（樋口商会：オイドラギットL 100）３％を含むエタノール・塩化メチレン溶液（塩化メチレン２０v/v％）をスプレーし、粒状体表面に薬物放出制御被膜を、粒状体重量に対し４％形成させ、４０℃で送風乾燥して、イブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本品を常法により４号カプセルに分割充填し、イブジラスト各１０mgを含むカプセル剤を得る。
【００１７】
（実施例４）
（１）エチルセルロース１３０gとカルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業：CMEC OS）１７０gを混合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００gと二酸化ケイ素微粉末２８０gを加え、万能混合撹拌機で練合する。混和スラリーを５０℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５００gを、フローコーターに入れ、カルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業：CMEC OS）４％を含む含水エタノール（水２０％）溶液をスプレーし、粒状体表面に薬物放出制御被膜を、粒状体重量に対して８％形成させ、４０℃で送風乾燥して、イブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本品を常法により４号カプセルに分割充填し、イブジラスト各１０mgを含むカプセル剤を得る。
【００１８】
（実施例５）
（１）エチルセルロース１２０g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１５０g及びヒドロキシプロピルセルロース（信越化学：信越HPC EFG）８０gを混合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００gと結晶セルロース（旭化成：アビセル PH-101）７５０gを加え、万能混合撹拌機で練合する。混和スラリーを５０℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５００gをフローコーターに入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート４.５％を含む含水エタノール（水２０％）溶液をスプレーし、粒状体表面に薬物放出制御被膜を、粒状体重量に対して８％形成させ、４０℃で送風乾燥してイブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本品を常法により４号カプセルに分割充填し、イブジラスト１０mgを含むカプセル剤を得る。
【００１９】
（参考例１）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース１８０gを、含水エタノール（水２０％）５００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト５０gと二酸化ケイ素微粉末１７０gを加え、万能混合撹拌機で練合し、得られた混和スラリーを５０℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
【００２０】
（参考例２）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、エチルセルロースを使用し、他は前例と同じ処方、同じ操作で粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
【００２１】
（参考例３）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを使用し、他は前例と同じ処方、同じ操作で粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
【００２２】
（参考例４）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーを使用し、他は前例と同じ処方、同じ操作で粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
【００２３】
（参考例５）
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、エチルセルロース８０gとヒドロキシプロピルセルロースフタレート１００gの混合物を使用し、他は前例と同じ処方、同じ操作で粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。
【００２４】
上記各実施例で得られた本発明のイブジラスト持続性製剤（カプセル）、参考例で得られた対照製剤（内核粒状体）及び市販のイブジラスト持続性製剤（カプセル）について、イブジラストの溶出性ならびにヒトに投与した場合の血中濃度を比較した結果を以下に説明する。
【００２５】
（試験例１）溶出試験その１：試験液交換法
ヒトが製剤を服用した場合の消化器内における溶出を想定し、試験液を連続的に交換（ｐＨ１.２，２時間後→ｐＨ６.８）させた場合の、各時点での溶出率を測定した。試験液は局方第１液（ｐＨ１.２）及び局方第２液（ｐＨ６.８）を用い、液量はイブジラスト１０mg相当量の試料について９００mlを使用。設定温度は３７℃、パドル法（シンカー使用）の回転数は１００rpmとし、試験液に溶出したイブジラストの定量は吸光度法（測定波長３１９nm）により、各時刻に採取した試料溶液をミリポアフィルター（０.４５μ）にて濾過した後、測定した。
試験結果は第１表に示すとおりで、数値は６回測定値の平均である。
【表１】
0003992764.tif 000002
【００２６】
（試験例２）溶出試験その２：単一試験液法
日本薬局方溶出試験器を用い、バスケット法でイブジラストの溶出速度を比較した。なお、試験条件は試験例１と同様である。
試験結果は第２表に示すとおりで、数値は６回測定値の平均である。
【表２】
0003992764.tif 000003
【００２７】
（試験例３）ヒト投与試験
健康な成人男子１４名にイブジラスト持続性製剤１０mg相当量（実施例１のカプセル剤）を食後に投与し、投与後経時的に採血して血中イブジラスト濃度を高速液体クロマトグラフィーにより求めた。
試験結果は、第１図に示すとおりであり、数値は被験者１４名の平均値を示す。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の製剤（実施例１乃至５で得たイブジラスト１０mg含有カプセル剤）について、イブジラスト溶出制御の効果を測定した結果は、第１表に示すとおりで、本発明製剤の溶出速度は、市販の徐放性イブジラスト製剤と同等であり、優れた持続効果が示されている。また、本発明によるイブジラスト持続性製剤（実施例１のカプセル剤）をヒトに投与した場合の血中濃度を測定した結果は第１図に示すとおりで、血中濃度は急激な上昇をみることなく徐々に高まって、４〜５時間でピークに達し、最高血中濃度は２６ng／ml（１４例平均）であった。投与後３０時間迄の血中の平均滞留時間は１０時間で、市販製剤と同等の評価が得られている。したがって、過度吸収に伴う副作用発現の頻度も少なく、また急速な排出により有効時間の短命さも改善されていることから、本発明の製剤は服用コンプライアンスの向上が図られるとともに、安全性の高いイブジラスト持続性固形製剤ということができる。
【００２９】
このような本発明の持続性製剤の効果は、本発明の製造工程(ａ)により固溶体マトリックス内へイブジラストを含有させることと、得られた内核粒状体の表面に本発明の製造工程(ｂ)により放出制御被膜を施すこととの組み合わせにより、はじめて達成されたものである。このことは、例えば、同工程(ａ)で得られた内核粒状体について、イブジラストの溶出試験を行ったところ、ある程度の溶出遅延効果は得られるものの、その効果は微妙なコントロールを必要とし、常に安定した溶出制御効果を得るには不十分であることが示されている。即ち、第２表に示すように、ｐＨ１.２液で試験した場合、結合剤として水可溶性のヒドロキシプロピルセルロースを用いた参考例１の溶出速度に比して、ｐＨ非依存性の被膜剤であるエチルセルロース（参考例２）や、溶解ｐＨが６以上の腸溶性被膜剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（参考例３）又はメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー（参考例４）を結合剤として用いた場合、明らかに溶出遅延効果が現れている。
【００３０】
一方、ｐＨ６.８液で試験した場合、腸溶性被膜剤を結合剤として用いた参考例３及び参考例４では、イブジラストの溶出制御の効果はほとんど認められないし、またｐＨ非依存性被膜剤使用の参考例２ではｐＨ１.２液と同程度の制御効果が認められ、高ｐＨ領域においては溶出制御能力過度といえる。
従って、本工程(ａ)により固溶体マトリックス中にイブジラストを含有させるだけでは、ｐＨ１.２液とｐＨ６.８液における溶出速度を、バランスよく制御し、要求される溶出パターンを得るためには、ｐＨ非依存性と腸溶性の被膜剤をブレンドして結合剤として用い（参考例５）、放出制御機能を微妙にコントロールする必要がある。
これらに対して工程(ａ)で得た内核粒状体の表面に、低ｐＨ領域におけるイブジラストの溶出をさらに制御するために、工程(ｂ)で腸溶性の被膜を形成させてｐＨ１.２液とｐＨ６.８液における溶出速度のバランスを微調整したものは、前記第１表に示すように、最終的な溶出性の適正化が図られている。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ヒトにイブジラストを含有する市販製剤（ケタスカプセル１０mg）または本発明の持続性製剤（実施例１）を投与した時のイブジラスト血中濃度の経時変化を示すグラフ。
【図１】
0003992764.tif 000004