(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−フェニルプロピオンアルデヒドが、高められた温度で、分子状の酸素を含む媒体を用いて酸化される３−フェニルプロピオン酸の製造方法において、該温度が４０から８０℃の間であることを特徴とする３−フェニルプロピオン酸を製造する方法。
【請求項２】
温度が５０から７０℃の間であることを特徴とする請求項１に従う方法。
【請求項３】
圧力が０．２から２ＭＰａの間であることを特徴とする請求項１または２に従う方法。
【請求項４】
溶媒が存在しない状態で酸化が行われることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに従う方法。
【請求項５】
触媒が存在しない状態で酸化が行われることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１つに従う方法。
【請求項６】
パラジウムを含む触媒を用いてシンナムアルデヒドが水素添加されることによって、３−フェニルプロピオンアルデヒドが最初に調製されることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１つに従う方法。
【請求項７】
溶媒が存在しない状態で水素添加が行われることを特徴とする請求項６に従う方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、分子状の酸素を含む媒体を用いて、高められた温度で、３−フェニルプロピオンアルデヒドが酸化される３−フェニルプロピオン酸の製造方法に関する。
そのような製法は、V.Haismanら著、Oxidation Communications 1983、229において知られている。本刊行物は、３−フェニルプロピオンアルデヒドを、１００℃で、酢酸コバルトの触媒存在下、ヘプタン溶媒中で、空気により酸化することを記載する。しかし、３−フェニルプロピオン酸への選択率はたったの３２％であり、３−フェニルプロピオンアルデヒドの６８％は安息香酸に転化された。従って、この製法は工業的には魅力がない。
本発明は工業的に非常に魅力的な工程で、３−フェニルプロピオンアルデヒドの酸化によって、３−フェニルプロピオン酸を高い、より詳細には８５％より高い、選択率で製造できる方法を提供する。
これは、本発明に従い、温度４０から８０℃の間で酸化を遂行することによって達成される。反応の選択性は、より高い温度で低下することが見出された。
出願人は、驚くべきことに、３−フェニルプロピオンアルデヒドは、分子状の酸素を含む媒体、例えば空気、を用いて高収率かつ比較的短時間で３−フェニルプロピオン酸に酸化され得ることを見出した。この酸化には触媒の使用が必要とされないことも又、見出された。
V.MillerとRohdeは、Chem.Ber.、23、1890、1080、1890ページ以降、において３−フェニルプロピオンアルデヒドは、一般のアルデヒド同様に、暫くの間空気にされされていると対応する酸に転化されることを既に記載している。特に、３−フェニル−２−メチル−プロピオンアルデヒドは、薄膜状に注ぎ出されて、数週間空気にさらされると、３−フェニル−２−メチル−プロピオン酸に転化されることを記載している。しかし、そのような製法は工業的には適用できない。
さらに、アルデヒドの対応する酸への酸化について論じている多くの刊行物、最近の物も含め、が知られている。例えば、欧州特許出願EP-A-146373号(1985年)、はアルデヒド一般、例えばシンナムアルデヒド、を過酸化水素と亜塩素酸塩を酸化剤として用いて溶媒中で酸化することについて記載する。欧州特許出願EP-A-424242号(1991年)は２−フェニルプロピオンアルデヒドを、過酸化水素とハロゲン化水素を用いて溶媒中で酸化することについて記載する。しかし、ここで使用されている酸化剤は、塩が形成される及び爆発事故の恐れを伴うため、実用的見地からは魅力が少ない。さらにこの製法は相当の希釈を必要とするが、これは製造能力に対して不利益な効果を生じる。
本発明に従う方法では、実質的に純粋な３−フェニルプロピオンアルデヒドが出発物として用いられるが、これは該出発物は６０％より多くの、好ましくは９０％より多くの３−フェニルプロピオンアルデヒドを含むことを意味する。JACS、72、4939（1950）には、分析方法が記載されており、そこには付随的に、より詳細な技術的事項無しに、３−フェニルプロピオンアルデヒドと２−フェニルプロピオンアルデヒドとの混合物の酸化が言及されている。しかし、該刊行物に記載されている酸化は、ただ低い収率（約５５％）をもたらしているに過ぎない。
本発明に従う方法に拠れば、溶剤や触媒の使用を必要とすることなく、単純で安価な酸化剤、例えば空気、を用いて、高い転化率と高い選択率でフェニルプロピオンアルデヒドをフェニルプロピオン酸へと酸化することができる。
酸化が行われる圧力は重要ではなく、大抵、約大気圧から５ＭPaの間である。好ましくは高められた圧、より詳細には0.2から２ＭＰａの間、で酸化が行われる。実際上は、高められた圧において反応混合物中の高い酸素濃度を維持するのが、大抵より容易である。酸化で良い結果を得るためには、確実に反応混合物が酸素を十分含んでいるようにすることが勿論重要である。従って該反応の最適条件は、例えば供給される酸素量と、酸素の反応混合物への混入度と、反応が起きている圧力との適切な組み合わせから成る。当業者であれば、その者の状況にとって最適な条件を容易に定めることができるであろう。
本発明に従う酸化は４０から８０℃の間で遂行される。最も高い選択率は５０から７０℃の間の温度、より詳細には５５から６５℃の間、で得られた。
該酸化は任意的に、反応条件において不活性な溶媒の存在下で行うことができる。好適な溶媒の例としては、水、脂肪族または芳香族炭化水素、例えばヘキサン、トルエン又は石油エーテル、又はエーテル類、特にメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などがある。好ましくは、該酸化は溶媒を使用せずに行われる。というのは、そのようなときが生産能力が最も大きく、後工程が最も単純であるからである。
好適な酸化触媒もまた随意に添加されても良い。しかしながら、好ましくは、酸化は触媒無しで行われる。というのはそうすることで、触媒の除去工程が無い、より単純な工程となるからである。
出発物質３−フェニルプロピオンアルデヒドは、例えばシンナムアルデヒドの水素添加によって得ることができる。好ましくは該水素添加は、少量、詳細にはシンナムアルデヒドの量に対して１〜５重量％の水の存在下で、パラジウムを含む触媒を使用して行われる。
これは、シンナムアルデヒドは高い転化率（＞９９％）および高い選択率（＞９０％）で３−フェニルプロピオンアルデヒドへの水素添加することができることが見出されたからである。結合工程（combined process）（そこではまず、シンナムアルデヒドがＰｄ／Ｃ触媒の存在下、水素（Ｈ2）によって３−フェニルプロピオンアルデヒドへと水素添加され、その後、得られた３−フェニルプロピオンアルデヒドが、分子状酸素を含む媒体によって、３−フェニルプロピオン酸へと酸化される）は単純で安価な３−フェニルプロピオン酸の製造工程を構成し、それによって、純粋な最終製品を得るためには、最終生成物を例えば、蒸留または結晶化によって精製するだけで十分である；水素添加混合物の、中間の処理は不要である。
本発明に従う方法が遂行される温度は重要ではなく、ほとんど室温付近又は高められた温度、例えば２０から１８０℃の間である。好ましくは５５から９０℃の間の温度が、そこで最高の選択率が達成できるようであるので、採用される。本発明に従う方法が遂行される圧力も又重要ではない。ほとんど大気圧又は高められた圧、例えば0.1から１５ＭＰａの間の圧力、が採用される。好ましくは、水素添加は0.5から８ＭＰａの間、より詳細には４から８ＭＰａの間、の圧力において行われる。
好ましくは、担体上のパラジウム（Ｐｄ）、例えばＰｄ／ＣまたはＰｄ／Ａｌ2Ｏ3触媒が、パラジウムを含む触媒として用いられる。使用されるべき触媒の量は重要ではない。大抵、シンナムアルデヒドの量に対して0.01から2重量％のＰｄ、好ましくは0.01から0.5重量％のＰｄが使用される。
水素添加の選択率は、弱酸のアルカリ塩を反応混合物に添加することによって、より増加させることができる。特にカリウム塩が選択率を相当増加することが見出された。弱酸としては解離定数（ｐＫａ）が４以上の酸、例えば炭酸又はカルボン酸、特に酢酸、プロピオン酸、及び酪酸、が使用に適している。酢酸カリウムを添加することによって最良の結果が得られた。
得られた３−フェニルプロピオン酸は多くの最終製品、例えば医薬品、特に対応する酸塩化物に転化した後に、ＨＩＶ蛋白分解酵素（プロテアーゼ）阻害薬、例えばL-735,524として知られているが、の製造における中間体として用いることができ、これはTetrahedron Letters Vol.33、No.3、673〜676、J.Med.Chem.1992、35、1685〜1701及びChemistry & Engineering News、May 16、1994、6〜7に記載されている。
本発明は以下の実施例を参照してより詳細に説明されるが、それらに限定されるものではない。
実施例Ｉ
ガスと液体との可能な限り最良の混合を確実にするために、邪魔板（バッフル）、タービン攪拌機およびガス導入パイプが、Ｎ2／Ｏ2混合物が攪拌機の下に直接導入されるようにして取り付けられた容積200mlの反応容器中で酸化を行った。該反応容器には０℃に冷却される凝縮器を取り付けた。127.7gの粗原料フェニルプロピオンアルデヒド（それは純粋なシンナムアルデヒドをＰｄ／Ｃ触媒の影響下で水素添加し、その後触媒を濾過して除くことによって得られた）を反応容器に入れた。この粗原料は以下の組成を有していた：91.4重量％の３−フェニルプロピオンアルデヒド、5.6重量％の３−フェニルプロパノール、0.18重量％のシンナムアルデヒド、0.27重量％のシンナミルアルコール、および1.1重量％の水。
次に、反応混合物を２時間で６０℃まで加熱しつつ、空気を２０ｌ／ｈの流量で供給し始めた。排ガス中のＯ2の平均パーセントは約１４％であった。次いで、ガス流量を３０ｌ／ｈまで増加した。全体の反応時間が7.75時間の後には、実質的にもはや酸素が吸収されなくなり、ガスの供給を止め、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物は約136gの重さであった；それは、気液クラマトグラフィー分析により以下の組成であった：7.4重量％の３−フェニルプロピオンアルデヒド、4.0重量％の３−フェニルプロパノール、80.8重量％の３−フェニルプロピオン酸、および0.35重量％のエチルベンゼン。これは約９１％の３−フェニルプロピオンアルデヒドの転化率および９１．５％の３−フェニルプロピオン酸への選択率に相当する。
実施例ＩＩ
121.8gの実施例Ｉで記載した組成を有する粗原料フェニルプロピオンアルデヒドを、実施例Ｉで記載したのと同じ反応容器に入れた。
攪拌しつつ、空気を２０ｌ／ｈの流量で供給し始め、同時に反応混合物を８０℃まで加熱した。この温度は１５分後に到達され、その後ガス流量を３０ｌ／ｈまで増加した。排ガス中のＯ2パーセントは１２〜１３％であり、８０℃で１時間の反応後、次第に増加した。８０℃で約7.5時間の反応後、実質的にもはや酸素が吸収されなくなり、ガスの供給を止め、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物は約125.3gの重さであった；それは、気液クラマトグラフィー分析により以下の組成であった：4.3重量％の３−フェニルプロピオンアルデヒド、2.6重量％の３−フェニルプロパノール；78.8重量％の３−フェニルプロピオン酸、および0.4重量％のエチルベンゼン。これは約９５％の３−フェニルプロピオンアルデヒドの転化率および７９．１％の３−フェニルプロピオン酸への選択率に相当する。
実施例ＩＩＩ
攪拌機、ガス導入パイプ及び凝縮器が取り付けられた容積200lの反応容器中で酸化を行った。圧力調節器を用いて、特定の圧力に設定できた。143.44kgの「粗原料フェニルプロピオンアルデヒド」（それは純粋なシンナムアルデヒドをＰｄ／Ｃ触媒の影響下で水素添加し、その後、触媒を濾過して除くことによって得られた）を反応容器に入れた。この粗原料は以下の組成を有していた：93.0重量％の３−フェニルプロピオンアルデヒド、2.6重量％の３−フェニルプロパノール、および0.9重量％の水。
攪拌しつつ、空気を流量73.2ｍ3／ｈ（１５℃／１bar）で供給し始め、反応容器中の圧力を５barに設定した。次いで、反応混合物を６０℃まで加熱しこの温度で維持した。排ガス中のＯ2パーセントは最初１５〜１６％であり、４時間の反応後、次第に増加した。7.4時間の反応後、実質的にもはや酸素が吸収されなくなり、ガスの供給を止め、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物は約154.7kgの重さであった；それは、気液クラマトグラフィー分析により以下の組成であった：3.2重量％の３−フェニルプロピオンアルデヒド、0.7重量％の３−フェニルプロパノール、0.5重量％のシンナムアルデヒド；85.1重量％の３−フェニルプロピオン酸；0.74重量％のエチルベンゼン、および0.44重量％の水。これは９６．３％の３−フェニルプロピオンアルデヒドの転化率および９１．６％の３−フェニルプロピオン酸への選択率に相当する。