(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003872955.tif 000036
〔式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6−アルキル（場合によりフルオロで置換されている）、又はＣ3-6−シクロアルキルであり；
Ｒ2は、水素、又は−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＲ）−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2ＯＣＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）ＯＣＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）ＯＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＣＯＲ）ＯＣＯＲ、−ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＯＣＯＲ及び下記式：
【化２】
0003872955.tif 000037
から選択される基であり；
Ｒ3は、水素、又は−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＯＯＲ、−ＣＯＯＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＲ）−ＣＯＯＲ、−ＣＯＯＣＨ2ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＣＨ（Ｒ）ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＣＨ（Ｒ）ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＯＣＨ（ＯＣＯＲ）ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＯＣＨ2ＯＣＯＲ及び下記式：
【化３】
0003872955.tif 000038
から選択される基であるが、ただし、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつＲ2及びＲ3のもう一方は、水素とは異なり；
Ｒは、水素又はＣ1-6−アルキルであり；
Ｒ4は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ5は、水素又はω−ヒドロキシアルキルであり；そして
Ｘは、ＣＨ又はＮである〕で示される化合物、該化合物の薬剤学的に許容しうる塩、並びに式（Ｉ）の化合物及びその塩の水和物から選ばれる化合物。
【請求項２】
式（Ｉ−a）：
【化４】
0003872955.tif 000039
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、請求項１と同義であり、そしてＲ4及びＲ5は、水素である〕で示される、請求項１記載の化合物、該化合物の薬剤学的に許容しうる塩、並びに式（Ｉ−a）の化合物及びその塩の水和物から選ばれる化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素であり、Ｘが、Ｎであり、Ｒ2が、水素であり、そしてＲ3が、−ＣＯＯ−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、又は下記式：
【化５】
0003872955.tif 000040
で示される基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ3が、水素であり、Ｘが、Ｎであり、そしてＲ2が、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＯＣ（ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）ＯＣＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＯＣＯＣＨ3、又は下記式：
【化６】
0003872955.tif 000041
である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸である、請求項１及び２記載の化合物。
【請求項６】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−エチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）である、請求項１及び２記載の化合物。
【請求項７】
薬剤学的に活性な物質として、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬品。
【請求項８】
感染症の治療及び予防用の、請求項７記載の医薬品。
【請求項９】
感染症の治療及び予防用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
0003872955.tif 000002
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6−アルキル（場合によりフルオロで置換されている）、又はＣ3-6−シクロアルキルであり；
Ｒ2は、水素、又は−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＲ）−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2ＯＣＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）ＯＣＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）ＯＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＣＯＲ）ＯＣＯＲ、−ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＯＣＯＲ及び下記式：
【０００４】
【化８】
0003872955.tif 000003
【０００５】
から選択される基であり；
Ｒ3は、水素、又は−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＯＯＲ、−ＣＯＯＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＲ）−ＣＯＯＲ、−ＣＯＯＣＨ2ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＣＨ（Ｒ）ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＣＨ（Ｒ）ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＯＣＨ（ＯＣＯＲ）ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＯＣＨ2ＯＣＯＲ及び下記式：
【０００６】
【化９】
0003872955.tif 000004
【０００７】
から選択される基であるが、ただし、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつＲ2及びＲ3のもう一方は、水素とは異なり；
Ｒは、水素又はＣ1-6−アルキルであり；
Ｒ4は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ5は、水素又はω−ヒドロキシアルキルであり；そして
Ｘは、ＣＨ又はＮである〕で示される化合物、更には該化合物の薬剤学的に許容しうる塩、並びに式（Ｉ）の化合物及びその塩の水和物に関する。
【０００８】
ビニルピロリジノンセファロスポリン誘導体類は、ヨーロッパ特許出願公開第0841339号に記載されているように、有用な抗菌化合物であると知られており、更に式（Ａ）：
【０００９】
【化１０】
0003872955.tif 000005
【００１０】
〔式中、Ｒ1及びＸは、上記と同義であり、そしてＲ5は、水素である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩、特に（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸は、インビトロ及びインビボの両方で、メチシリン耐性ブドウ球菌に対する活性を有する強力な抗菌剤である。しかしながら、これらの化合物は、溶解度の制限があって、ボーラス注射ができない。したがって、化合物（Ａ）を非経口及び筋肉内適用に適したものするためには、これらの化合物の誘導体を見い出すことが必要である。
【００１１】
J. Med. Chem. (1996), 39(2), 480-6；米国特許第5,466,811号；Bioorganic and Medicinal Chem. Lett. 1997, 7, 2909-2912；米国特許第5,610,314号から、カルバミン酸（オキソジオキソレニル）メチルは、アミン類（例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト）、アンピシリン、ノルフロキサシン及び他の薬剤の誘導体を形成することが知られている。更には、２−（アルキルオキシカルボニル）−２−アルキリデンエチルエステルは、セファロスポリン類に関するカルボン酸のプロドラッグとして報告されている（J. Antibiot. (1992), 45(8), 1358-64）。両方の型の誘導体は、対応する薬物の経口の生物学的利用率を改善するために使用されてきた。
【００１２】
今や、式（Ｉ）の化合物は、生理学的ｐＨで水及び緩衝液への良好な溶解度を示すことが見い出された。インビトロ及びインビボで、これらは、容易に式（Ａ）の化合物に変換されたため、非経口及び筋肉内投与剤型として使用することができる。よって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬品に関する。
【００１３】
本明細書において使用されるとき、本発明において有用な「薬剤学的に許容しうる塩」は、金属から誘導される塩、アミノ酸からの塩及び鉱酸又は有機酸の塩を含む。好ましい金属塩の例は、アルカリ金属、例えば、リチウム（Ｌｉ+）、ナトリウム（Ｎａ+）及びカリウム（Ｋ+）から誘導される塩である。特に好ましいのは、ナトリウムである。他の塩は、例えば、アルギニン又はリシンとの塩のように、アミノ酸から誘導される。鉱酸の塩の例は、例えば、塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩であり、そして有機酸の塩の例は、メシラート類（メチルスルホン酸塩）、ナプシラート類（ナフテン−２−スルホン酸塩）、ベシラート類（ベンゼンスルホン酸塩）、マレイン酸塩類、サリチル酸塩類、酒石酸塩類、乳酸塩類、クエン酸塩類、安息香酸塩類、コハク酸塩類、酢酸塩類などである。特に好ましいのは、クロリド類、硫酸塩類、リン酸塩類、乳酸塩類及びメシラート類である。
【００１４】
本明細書において表現される式において、置換基が、核に連結しているとして図解されるとき、下記：
【００１５】
【化１１】
0003872955.tif 000006
【００１６】
で示される実線は、この置換基が、β−配向にあること、即ち、分子の平面の上にあることを示し、下記：
【００１７】
【化１２】
0003872955.tif 000007
【００１８】
で示される破線は、この置換基が、α−配向にあること、即ち、分子の平面の下にあることを示すが、一方下記：
【００１９】
【化１３】
0003872955.tif 000008
【００２０】
で示される線は、この結合が、α−又はβ−配向のいずれかにあることを示す。
【００２１】
「Ｃ1-6−アルキル（場合によりフルオロで置換されている）」という用語は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖両方の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第３級ブチルなどを意味し、これらの基は、例えば、フルオロメチル又はトリフルオロメチルにおけるように、１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書において使用されるとき、「ω−ヒドロキシアルキル」という用語は、末端位置にヒドロキシ基を有する、上記と同義の直鎖及び分岐鎖両方の飽和炭化水素基、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、好ましくはヒドロキシメチルを意味する。
【００２３】
「Ｃ3-6−シクロアルキル」という用語によって、３〜６員の飽和炭素環残基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、特にシクロペンチルを意味する。
【００２４】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−a）：
【００２５】
【化１４】
0003872955.tif 000009
【００２６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、上記と同義であり、そしてＲ4及びＲ5は、水素である〕で示される化合物、更には該化合物の薬剤学的に許容しうる塩、並びに式（Ｉ−a）の化合物及びその塩の水和物である。
【００２７】
更に他の好ましい化合物は、式（Ｉ−a）のエピマー及びジアステレオ異性体である。
【００２８】
式（Ｉ）及び式（Ｉ−a）の好ましい化合物は、Ｒ1が、水素であり、Ｘが、Ｎであり、かつＲ2が、水素であり、そしてＲ3が、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯ−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、及び特に下記式：
【００２９】
【化１５】
0003872955.tif 000010
【００３０】
から選択される基である化合物である。
【００３１】
式（Ｉ）の更に他の好ましい化合物は、Ｒ1及びＲ3が、水素であり、Ｘが、Ｎであり、そしてＲ2が、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＯＣ（ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3）ＯＣＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＯＣＯＣＨ3、及び下記式：
【００３２】
【化１６】
0003872955.tif 000011
【００３３】
から選択される基である化合物である。
【００３４】
式（Ｉ）及び（Ｉ−a）の特に好ましい化合物は、以下である：
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−エチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（２−オキソ−５−プロピル−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−イソプロピル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−tert−ブチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（Ｅ−２−イソブトキシカルボニル−ペンタ−２−エニルオキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（２−エトキシカルボニル−アリル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−５′−ヒドロキシメチル−１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（３′Ｓ，４′Ｓ）−及び−（３′Ｒ，４′Ｒ）−４′−ヒドロキシ−１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩。
【００３５】
式（Ｉ）及び（Ｉ−a）の化合物並びにその塩は、水和されていてもよい。水和は、製造プロセス中に起こすことができるか、又は最初に無水の生成物の吸湿性の結果として徐々に起こってもよい。
【００３６】
本発明の化合物は、強力かつ広い抗菌活性を有する抗生物質として有用である；特にメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及び緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）に対して。
【００３７】
本発明の生成物は、例えば、非経口投与用の医薬品の形で、医薬として使用することができ、そしてこの目的のために、好ましくは、水又は等張性の食塩若しくは炭水化物（例えば、グルコース）溶液のような通常の物質で希釈するための、凍結乾燥物又は乾燥粉末として調剤される。
【００３８】
薬理学的に活性な化合物の性質に応じて、本医薬品は、哺乳動物、ヒト及び非ヒトにおける感染症の予防及び治療用の化合物を含んでよい。約１０mg〜約４０００mg、特に約５０mg〜約３０００mgの１日用量が通常であるが、当業者であれば、この用量が、哺乳動物の年齢、症状、及び予防又は治療すべき疾患の種類にも依存することを認めるであろう。１日用量は、単回投与で投与することができるか、又は数回の用量に分割することができる。約５０mg、１００mg、２５０mg、５００mg、１０００mg及び２０００mgの平均単回用量を企図することができる。
【００３９】
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉ−a）の化合物、並びにその薬剤学的に許容しうる塩、水和物、又は容易に加水分解可能なエステルは、例えば、以下に示される手順により調製することができる：
【００４０】
式（Ｉ）及び（Ｉ−a）〔式中、Ｒ2は、水素であり、そしてＲ3は、−ＣＯＯＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＲ）−ＣＯＯＲ、−ＣＯＯＣＨ2ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＣＨ（Ｒ）ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＣＨ（Ｒ）ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＯＣＨ（ＯＣＯＲ）ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＣＨ2ＣＯＣＨ2ＯＣＯＲ又は下記式：
【００４１】
【化１７】
0003872955.tif 000012
【００４２】
で示される基である〕の化合物は、対応する炭酸４−ニトロフェニルエステルでの式（Ａ）の化合物のアシル化によって、スキーム１により調製することができる。
【００４３】
【化１８】
0003872955.tif 000013
【００４４】
〔式中、Ｒ1及びＲは、上記と同義であり、そしてＹは、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨＲ）−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2ＯＣＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）ＯＣＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）ＯＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＣＯＲ）ＯＣＯＲ、−ＣＨ2ＣＯＣＨ2ＣＯＲ、又は下記式：
【００４５】
【化１９】
0003872955.tif 000014
【００４６】
で示される基である〕。
【００４７】
式（Ｉ）及び（Ｉ−a）〔式中、Ｒ3は、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＯＯＲである〕の化合物の調製のために、式（Ａ）の化合物は、２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチル）−アクリル酸エチルエステルと反応させる。この反応は、二酸化炭素の消失を伴い進行する（スキーム２と比較せよ）：
【００４８】
【化２０】
0003872955.tif 000015
【００４９】
式（Ｉ）及び（Ｉ−a）〔式中、Ｒ3は、水素である〕の化合物の合成（スキーム３）は、好ましくは式（Ａ）の完全に保護された化合物の段階での、カルボキシラートのアルキル化を介して達成される。Ｒ1のための保護基は、好ましくはトリチルであり、そしてＲ3位ではtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）である。tert−ブチルオキシカルボニル及びトリチル−保護基の脱離は、従来法により達成され、そして式（Ｉ）及び（Ｉ−a）の所望の化合物は、ジオキサンからの沈殿により塩酸塩として単離される。
【００５０】
【化２１】
0003872955.tif 000016
【００５１】
〔式中、Ｒ1′は、Ｃ1-6−アルキル（場合によりフルオロで置換されている）若しくはＣ3-6−シクロアルキル又は保護基、好ましくはトリチルであり、そしてＢＯＣは、tert−ブチルオキシカルボニルである〕。
【００５２】
式（Ａ）の化合物は、既知化合物であり、ヨーロッパ特許出願公開第0849269号に記載される方法により調製することができる。
【００５３】
アルキル化剤、即ち化合物Ｒ2Ｂｒ又はＲ2Ｃｌは、既知化合物であり、その幾つかは、市販されている。
【００５４】
以下の実施例により、更に本発明を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５５】
【実施例】
実施例
１．１．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の合成
【００５６】
【化２２】
0003872955.tif 000017
【００５７】
ジメチルスルホキシド２００ml中の炭酸５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメチルエステル１３．２g（４４．７２mmol）の溶液に、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸２０．０gを加えた。この混合物をアルゴン下、室温で４時間撹拌して、アセトン１０００mlを加えた。わずかに混濁した溶液を、ひだ付濾紙での濾過により清澄にした。この清澄な母液に、アセトン中の２−エチルカプロン酸ナトリウムの１N溶液３４．０ml（３４mmol）を室温で２０分の間に加えた。わずかに黄色の懸濁液を室温で１０分間撹拌し、濾過により固体を回収し、アセトン１０００ml及びｎ−ペンタン１０００mlで洗浄して、高真空下で乾燥した。生成物をアセトン６００mlに懸濁して、室温で２時間撹拌した。生成物を濾過により回収して、高真空下で乾燥することにより、標題化合物２３．９４gをオフホワイト色の粉末として得た。
【００５８】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝６９１．３；Ｍ＋ＮＨ4+＝７０８．２；Ｍ＋Ｎａ+＝７１３．１
【００５９】
同様に、対応する混合炭酸エステルから以下のカルバマートを調製した：
【００６０】
１．２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−エチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
【００６１】
【化２３】
0003872955.tif 000018
【００６２】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝７０５．２，Ｍ＋ＮＨ4+＝７２２．３，Ｍ＋Ｎａ+＝７２７．２
【００６３】
１．３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（２−オキソ−５−プロピル−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
【００６４】
【化２４】
0003872955.tif 000019
【００６５】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝７１９．３，Ｍ＋ＮＨ4+＝７３６．２，Ｍ＋Ｎａ+＝７４１．２
【００６６】
１．４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−イソプロピル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
【００６７】
【化２５】
0003872955.tif 000020
【００６８】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝７１９．３，Ｍ＋ＮＨ4+＝７３６．２，Ｍ＋Ｎａ+＝７４１．２
【００６９】
１．５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−tert−ブチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
【００７０】
【化２６】
0003872955.tif 000021
【００７１】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝７３３．２，Ｍ＋ＮＨ4+＝７５０．４
【００７２】
１．６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（Ｅ−２−イソブトキシカルボニル−ペンタ−２−エニルオキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
【００７３】
【化２７】
0003872955.tif 000022
【００７４】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝７４７．４，Ｍ＋ＮＨ4+＝７６４．３，Ｍ＋Ｎａ+＝７６９．３
【００７５】
１．７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（２−エトキシカルボニル−アリル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
【００７６】
【化２８】
0003872955.tif 000023
【００７７】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝６４７．４
【００７８】
１．８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（３′Ｒ，５′Ｓ）−５′−ヒドロキシメチル−１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）
【００７９】
【化２９】
0003872955.tif 000024
【００８０】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝７２１．３；Ｍ＋ＮＨ4+＝７３８．２，Ｍ＋Ｎａ+＝７４３．２
【００８１】
１．９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（３′Ｓ，４′Ｓ）−及び−（３′Ｒ，４′Ｒ）−４′−ヒドロキシ−１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）の混合物
【００８２】
【化３０】
0003872955.tif 000025
【００８３】
ＭＳ（ＩＳＮ）：Ｍ−Ｈ+＝７０５．３
【００８４】
実施例１．７．及び１．６．の出発物質の調製：
ａ）２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチル）−アクリル酸エチルエステル
【００８５】
【化３１】
0003872955.tif 000026
【００８６】
ジクロロメタン７０ml中の２−ヒドロキシメチル−アクリル酸エチルエステル２．６０g（０．０２０mol）及びクロロギ酸４−ニトロフェニル４．０g（０．０２０mol）の混合物を、ジクロロメタン５５ml中のエチル−ジイソプロピルアミン５．５ml（０．０３０mol）の溶液で０℃で２時間処理した。この混合物を、１０％重炭酸カリウムで加水分解し、相を分離して、有機相に含まれる生成物を、溶離液としてｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの４：１混合物を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収して、溶媒を留去することにより、ｔ−ブチルメチルエーテル及びｎ−ヘキサンからの結晶化後、標題化合物３．５g（６０％）を融点４２〜４３℃の白色の結晶性固体として得た。
【００８７】
ｂ）２−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチル）−ペンタ−２−エン酸イソブチルエステル
【００８８】
【化３２】
0003872955.tif 000027
【００８９】
は、上述の手順により調製した。帯黄色の油状物を得た。
【００９０】
ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋Ｈ+＝３５２Ｍ−Ｃ4Ｈ7Ｏ＝２７８
【００９１】
実施例２
２．１．ａ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−tert−ブトキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の合成
【００９２】
【化３３】
0003872955.tif 000028
【００９３】
ジメチルホルムアミド２０．０ml中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（１：２）１．６７g（１．９６５mmol）の溶液に、トリエチルアミン０．５６ml（４．００mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル０．５５４gを加え、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル５００ml及び水１００mlで希釈した。１N塩酸の添加により、ｐＨを２に調整した。相を分離して、有機相を水１００mlで２回洗浄し、ひだ付濾紙での濾過により清澄にして、濃縮した。ジエチルエーテル１００mlを加え、生じた懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥することにより、標題化合物１．３１g（７６％）をベージュ色の粉末として得た。
【００９４】
ＭＳ（ＩＳＰ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝８７７．４，（Ｍ＋ＮＨ4）+＝８９４．４，（Ｍ＋Ｎａ）+＝８９９．４
【００９５】
ｂ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸（Ｅ）−２−イソブトキシカルボニル−ペンタ−２−エニルエステル塩酸塩（１：１．６）の合成
【００９６】
【化３４】
0003872955.tif 000029
【００９７】
ジメチルスルホキシド１ml中の（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−tert−ブトキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸０．１５０g（０．１７１mmol）の溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン１８．７mg（０．１６３mmol）及び（Ｚ）−２−（ブロモメチル）−２−ペンテン酸イソブチル６４mg（０．２５７mmol）を加えて、この混合物を室温で２０分間撹拌した。高真空下で溶媒を留去して、残渣を、溶離液として水中の４０〜１００％アセトニトリルの勾配を用いたＭＣＩ−ゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収して、有機溶媒を蒸発により除去した。生成物をジクロロメタンで残りの水相から抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固し、tert−ブチルメチルエーテルで粉砕することにより、融点１５８〜１５９℃のベージュ色の結晶１３０mg（０．１２５mmol）を得たが、これをジクロロメタン１．２mlに溶解した。この溶液に、トリエチルシラン０．０３６６ml（０．２３mmol）及びトリフルオロ酢酸０．３８mlを０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。生じた清澄な溶液に、ジオキサン２．０mlを加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣をジオキサン２．０mlに溶解して、室温で撹拌しながらジオキサン中の塩酸の１．９Ｎ溶液０．１８２mlを加えた。沈殿物を濾過により回収し、ジオキサン及びアセトンで洗浄して、乾燥することにより、標題化合物８５mgを、１３９〜１４０℃で融解（分解）するベージュ色の結晶として得た。ＨＰＬＣ：９９％（面積）。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ+＝７０３．３。
【００９８】
同様に、対応するアルキルハロゲン化物から出発して、以下のプロドラッグ−エステル化合物を調製した：
【００９９】
２．２．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル塩酸塩
【０１００】
【化３５】
0003872955.tif 000030
【０１０１】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝６４９．３
【０１０２】
２．３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメチルエステル塩酸塩（１：１．５）
【０１０３】
【化３６】
0003872955.tif 000031
【０１０４】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝６４７．３
【０１０５】
２．４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−アセトキシ−エチルエステル塩酸塩（１：１．２）の１：１混合物
【０１０６】
【化３７】
0003872955.tif 000032
【０１０７】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝６２１．３
【０１０８】
２．５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル塩酸塩（１：１．４）の１：１混合物
【０１０９】
【化３８】
0003872955.tif 000033
【０１１０】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝６５１．２
【０１１１】
２．６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−アセトキシ−２−オキソ−プロピルエステル塩酸塩（１：１．４）の１：１混合物
【０１１２】
【化３９】
0003872955.tif 000034
【０１１３】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝６４９
【０１１４】
２．７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸３−アセトキシ−２−オキソ−プロピル−エステル塩酸塩（１：１．６５）
【０１１５】
【化４０】
0003872955.tif 000035
【０１１６】
ＭＳ（ＩＳＰ）：Ｍ＋Ｈ+＝６４９．２