(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される７−ベンジルプリン誘導体と、
【化１】
0003906488.tif 000011
（式中、Ｒ1は水酸基を表し、Ｒ2はモノもしくはジのＣ１〜Ｃ８のアシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニルアミノ基、またはアリロキシカルボニルアミノ基のいずれかを表し、Ｒ3は水素、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルホン酸基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基のいずれかを表す。）
下記一般式（２）で表される脱離基を有する化合物とを反応させる、
【化２】
0003906488.tif 000012
（式中、Ｒ4はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐した、飽和または不飽和のアルキル基のいずれかで、分子内に３〜６員環の環を有していても良く、また分子内にエーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、ラクトン、チオラクトン、ケトン、またはアミド構造を有していても良い、さらに水酸基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアシロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、フルオロ基、アミノ基、リン酸基、ホスホン酸基、モノもしくはジのＣ１〜Ｃ８のアシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニルアミノ基、アリロキシカルボニルアミノ基、置換もしくは無置換のリン酸基、または置換もしくは無置換ホスホン酸基のいずれかを置換基として有していても良い、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、パラトルエンスルホニルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アルキルもしくはフェニルカーボナート基、またはＣ１〜Ｃ８の飽和もしくは不飽和の低級アシロキシ基を表す。）
下記一般式（３）で表される化合物の製造方法。
【化３】
0003906488.tif 000013
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3は式（１）の定義と同じであり、Ｒ4は式（２）のそれと同じである。）
【請求項２】
請求項１記載の方法に従って一般式（３）で表される化合物を得た後、該化合物を脱ベンジル化反応に付す、下記一般式（４）で表される９−置換プリン誘導体の製造方法。
【化４】
0003906488.tif 000014
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ4は式（３）のそれと同じである。）
【請求項３】
下記一般式（３）で表される化合物。
【化５】
0003906488.tif 000015
（式中、Ｒ1は水酸基を表し、Ｒ2はモノもしくはジのＣ１〜Ｃ８のアシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニルアミノ基、またはアリロキシカルボニルアミノ基のいずれかを表し、Ｒ3は水素、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルホン酸基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基のいずれかを表し、Ｒ4は下記一般式（５）で表される。
【化６】
0003906488.tif 000016
（式中、Ｒ5はＣ１〜Ｃ８のアシル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、またはＣ７〜Ｃ２２のアラルキル基のいずれかを表す。））
【請求項４】
一般式（１）、（３）および（４）のＲ1が水酸基、Ｒ2がモノもしくはジのＣ１〜Ｃ８のアシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニルアミノ基、またはアリロキシカルボニルアミノ基のいずれかであり、一般式（２）、（３）および（４）のＲ4が下記一般式（５）で表される、
【化７】
0003906488.tif 000017
（式中、Ｒ5はＣ１〜Ｃ８のアシル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、またはＣ７〜Ｃ２２のアラルキル基のいずれかを表す。）
請求項２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗ウイルス作用、抗ガン作用を有する、医薬品として有用なプリン誘導体の製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は発酵法により工業的に得られるプリンヌクレオシドまたはその誘導体から容易に得られる７−ベンジルプリン誘導体の９位の選択的な付加反応による位置選択的プリン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ウイルスのＤＮＡあるいはＲＮＡに選択的に取り込まれ、その伸長を阻害することにより複製を阻害する作用を有するヌクレオシド誘導体は、その選択的抗ウイルス作用からヘルペスウイルス、帯状疱疹、エイズ、肝炎、サイトメガロウイルス等のウイルス感染疾患に対する治療薬として重要な化合物群である。特にプリン系の核酸塩基の９位に置換基を有するプリン誘導体には、アシクロビル、ガンシクロビル、ファムシクロビル等、既に医薬品として認可されているものを始め開発中の誘導体を含めると、数多くの重要な抗ウイルス作用を有する化合物が知られている。
【０００３】
【化８】
0003906488.tif 000002
【０００４】
これらプリン誘導体の製造方法としては、通常プリン塩基に対して側鎖と呼ばれる置換基を付加させる方法がとられるが、その際プリン塩基の目的とする位置のみに選択的に側鎖を導入することは本分野における大きな課題であり、この課題を解決するための研究も精力的に行われてきた。
【０００５】
プリン塩基への置換基付加位置の選択性についての研究としては、例えばＭ．ＭＩＹＡＫＩらは、アデニンへのアルキル化により３位及び９位の混合物が得られることを報告している(Chem.Pharm.Bull., 18, 1446, 1970)。またＫＪＥＬＬＢＥＲＧらは、グアニン誘導体の１位と６位の構造の違いにより、アルキル化の９位と７位の選択性が変化することを明らかにした(Nucleosides & Nucleotides, 8, 225, 1989)。またＭＡＲＴＩＮらはジアセチルグアニンを用い、やはり９位付加体と７位付加体との混合物を得ている(J.Med.Chem., 26, 759, 1983)。
【０００６】
以上の例で明らかなように、プリン塩基に対して目的とする位置のみに置換基を導入することは非常に困難で、目的の位置に付加が起こったとしても、それ以外の位置にも置換基が導入されてしまう場合には、付加反応の後に異性化を行うことが必要であったり、また副生物を除去するための樹脂処理や晶析を繰り返す精製工程を導入しなければならなかった。
【０００７】
例えば抗ウイルス作用を有する化合物ペンシクロビルの合成においても、グアニンやＮ−アセチルグアニンを原料に用いると側鎖の付加は９位と７位の２ヶ所に起こり、目的とする９位付加体を単離するために煩雑な工程を要す上に、収率的にも満足のいくものではない(for example, Chinese J. of Chem., 9, 536, 1991)。
【０００８】
この問題の解決方法として、プリン塩基の６位に塩素の置換した２−アミノ−６−クロロプリンを用いることにより、グアニンの場合に比べて９位／７位の選択性を向上させる試みがなされているが、この方法では、２−アミノ−６−クロロプリン自体が変異原性を有するという点、得られた化合物のプリン塩基の塩素基を加水分解しなければならない点等の問題がある。また選択性が向上しても、７位体の生成を完全になくすことは不可能で、いずれにしても煩雑な精製工程を要するのが現状である。
【０００９】
例えばＧＲＡＨＡＭ  Ｒ．ＧＥＥＮらは、ファムシクロビル合成において２−アミノ−６−クロロプリンとヨウ素化された側鎖とを塩基性条件下付加反応を行い、９位体（７５％）、７位体（１５％）で生成物を得ている。しかしながら９位体の収率も低く、また高い割合で７位体が混入しておりその除去には煩雑な処理工程が必要である(TETRAHEDRON LETT. 46(19), 6903, 1990)。
【００１０】
更に彼らはプリン塩基として２−アミノ−６−クロロプリンを用い、側鎖前駆体とマイケル型付加を行うことによって、４０：１まで９位：７位の比を上げている。しかしこの方法ではマイケル型に付加するように側鎖前駆体をつくらなければならず、その結果置換基の種類が限定されてしまい欲しい側鎖をそのまま付加させることが出来ない点や、生成比が４０対１まで向上しても、数％の７位異性体を完全に除去するために煩雑な処理工程が必要な点等の問題がある（TETRAHEDRON LETT. 33(32) 4609, 1992)。
【００１１】
また、ＨＡＲＮＤＥＮらは２−アミノ−６−クロロプリンと臭素化された側鎖との反応から目的とする９位体を７０％の収率で得、加水分解してペンシクロビルを合成している。但し選択性の結果は記載がない(TETRAHEDRON LETT. 26(35) 4265, 1985)。
【００１２】
さらにＨＡＮＮＡＨらは、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリンと側鎖のトシレートとを反応させ、９位体（１７％）と７位体（８％）を得ている(J.HETEROCYCLIC CHEM. 26(5), 1261, 1989)。
【００１３】
以上示す様に、９位に置換基を持つプリン誘導体であるペンシクロビルは医薬品として重要であるが、その製造において９位及び７位の位置異性体の混合物が生成するという大きな問題があり、選択的に９位のみに置換基を導入する方法が求められていた。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
プリンの９位に選択的に付加反応を行う、位置選択的プリン誘導体の製造方法を開発することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
発明者らは、発酵法で得られる天然のプリンヌクレオシド、或いはその誘導体から７位にベンジル基の置換したプリン誘導体が容易に得られることから、７位置換プリン誘導体の９位に目的とする置換基を導入し、引き続き７位の置換基を除去することにより、９位のみに目的とする置換基の導入されたプリン誘導体が合成できると考えた。
【００１６】
これまで、グアノシンに臭化ベンジルを反応させ７位にベンジル基が置換されたグアノシンを得た後、酸で処理することにより７−ベンジルグアニンを合成する方法は既に知られているが(P.BROOKES ET.AL., J.CHEM.SOC.(C) 2026, 1968. & P.K.BRIDSON ET.AL., SYNTHETIC COMMUN., 20(16), 2459 1990)、７−ベンジルグアニンの９位に再び置換基を導入する反応についてはこれまで全く報告例はなかった。また同文献では得られた７−ベンジルグアニンに酢酸中で亜硝酸ナトリウムを作用させ、７−ベンジルキサンチンも合成している。
【００１７】
同様の方法で、イノシンから７−ベンジルヒポキサンチンも得られる(J. Heterocyclic Chem., 25, 1179, 1988.)。また７−ベンジルアデニンは、アデニンから３ステップで合成することができる(Synthesis 154, 1988.)。
【００１８】
以上のように、７位をベンジル基で保護されたプリン塩基は、既知の方法で合成することができる。
【００１９】
ベンジル基で保護されたプリン塩基誘導体にアルキル化を行った例としては３例知られており、７−ベンジルキサンチンでは塩基性条件下アルキル化は３位に起こり(Synthrtic Communications, 20, 2459, 1990)、７−ベンジルヒポキサンチンでは水素化ナトリウムでアニオンを作ることにより１位にアルキル化が起こる(J. Heterocyclic Chem., 25, 1179, 1988)。
【００２０】
また３−ベンジルアデニンのアルキル化は、塩基性条件下７位に起こる(Chem. Pharm. Bull., 34, 2037, 1986)。また同文献では得られた７−ベンジルグアニンに酢酸中で亜硝酸ナトリウムを作用させ、７−ベンジルキサンチンも合成している。
【００２１】
以上のように、７−位にベンジル基の置換したプリン誘導体は、公知の方法で合成することができる。しかし本プリン誘導体への置換基付加反応が９位選択的に進行することは、全く知られていなかった。
【００２２】
そこで本発明者は、上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、７−ベンジルプリン誘導体に目的とする置換基を中性条件下、必要であれば加熱して反応せしめることにより、９位に選択的に付加反応が進行することを見いだした。また得られた化合物を脱ベンジル化反応に付すことにより９位に目的とする置換基を導入したプリン誘導体を合成できることを見いだし本発明を完成するに至った。
【００２３】
すなわち、本発明は下記一般式（１）で表される７−ベンジルプリン誘導体と、
【００２４】
【化９】
0003906488.tif 000003
【００２５】
（式中、Ｒ1は水酸基を表し、Ｒ2はモノもしくはジのＣ１〜Ｃ８のアシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニルアミノ基、またはアリロキシカルボニルアミノ基のいずれかを表し、Ｒ3は水素、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルホン酸基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基のいずれかを表す。）
下記一般式（２）で表される脱離基を有する化合物とを反応させる、
【００２６】
【化１０】
0003906488.tif 000004
【００２７】
（式中、Ｒ4はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐した、飽和または不飽和のアルキル基のいずれかで、分子内に３〜６員環の環を有していても良く、また分子内にエーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、ラクトン、チオラクトン、ケトン、またはアミド構造を有していても良い、さらに水酸基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアシロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、フルオロ基、アミノ基、リン酸基、ホスホン酸基、モノもしくはジのＣ１〜Ｃ８のアシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニルアミノ基、アリロキシカルボニルアミノ基、置換もしくは無置換のリン酸基、または置換もしくは無置換ホスホン酸基のいずれかを置換基として有していても良い、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、パラトルエンスルホニルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アルキルもしくはフェニルカーボナート基、またはＣ１〜Ｃ８の飽和もしくは不飽和の低級アシロキシ基のいずれかを表す。）
下記一般式（３）で表される化合物の製造方法である。
【００２８】
【化１１】
0003906488.tif 000005
【００２９】
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3は式（１）の定義と同じであり、Ｒ4は式（２）のそれと同じである。）
【００３０】
さらに本発明は上記一般式（３）で表される化合物を還元反応に付す、下記一般式（４）で表される９−置換プリン誘導体の製造方法である。
【００３１】
【化１２】
0003906488.tif 000006
【００３２】
（式中のＲ1、Ｒ2は上記一般式（１）の、Ｒ4は上記一般式（２）のそれと同じである。）
【００３３】
本発明において、一般式（１）において、Ｒ１が水酸基、Ｒ２がモノもしくはジのＣ１〜Ｃ８のアシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニルアミノ基、またはアリロキシカルボニルアミノ基のいずれかであり、これと反応させる脱離基を有する一般式（２）で表される化合物のＲ４が下記一般式（５）で表されるときは、
【００３４】
【化１３】
0003906488.tif 000007
【００３５】
（但し、式中Ｒ5はＣ１〜Ｃ８のアシル基、Ｃ１〜１０のアルキル基、またはＣ７〜Ｃ２２のアラルキル基のいずれかを表す。）
下記一般式（６）で示されるペンシクロビル誘導体の合成法として特に有用である。
【００３６】
【化１４】
0003906488.tif 000008
【００３７】
（但し、式中Ｒ2はアミノ基、モノもしくはジのＣ１〜Ｃ８のアシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニルアミノ基、またはアリロキシカルボニルアミノ基のいずれかを、Ｒ5はＣ１〜Ｃ８のアシル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、またはＣ７〜Ｃ２２のアラルキル基のいずれかを表す。）
【００３８】
【発明の実施の形態】
本発明に用いる上記一般式（１）で表される化合物は、９位に糖鎖の置換したプリンヌクレオシドまたはその誘導体から得られる。具体的にはグアノシン等を原料に、７−ベンジルグアニンや７位以外の修飾体等が合成される。
【００３９】
７位に導入されるベンジル基としては、ベンジル基のベンゼン環上のオルト、メタ、パラ位のいずれかの位置に置換基があっても良く、置換基としてはメチル基、ニトロ基、メトキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基等があげられ、置換基の数は一つでも複数でもかまわない。具体的にはベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基等があげられる。
【００４０】
本発明に用いる一般式（２）で示される化合物は、分子内に３〜６員環の環を有していても良く、また分子内にエーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、ラクトン、チオラクトン、ケトン、アミド構造を有していても良い炭素数１〜２０の直鎖または分岐した飽和または不飽和のアルキル基に、塩素、臭素、ヨウ素、パラトルエンスルホニルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アルキルまたはフェニルカーボナート基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは不飽和の低級アシロキシ基等の脱離基が結合した化合物である。なお上記炭素数１〜２０の直鎖または分岐した飽和または不飽和のアルキル基はさらに水酸基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアシロキシ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アミノ基、リン酸基、ホスホン酸基、１個または２個のＣ１〜Ｃ８のアシル基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基から選ばれる保護基で保護されたアミノ基、置換リン酸基、置換ホスホン酸基を置換基として有していても良い。本発明において通常用いる炭素数１〜２０の直鎖または分岐した飽和または不飽和のアルキル基は、抗ウイルス作用や抗ガン作用を有する、プリン塩基を持つ核酸誘導体の側鎖或いはその保護体か前駆体であるが、上記定義の化合物であれば本発明の反応は問題なく進行するので特に限定はされない。
具体的には、下記に示される構造を有する化合物が上げられる。
【００４１】
【化１５】
0003906488.tif 000009
【００４２】
上記化合物は、M.J.Robins et al., Can.J.Chem., 60,547(1982), EP 369583, WO 8910923, Harden et.al., Tetrahedron Lett.,26(35),4265(1985), Harden et al., J.Mes.Chem.,30(9),1636(1987), Green et.al., Tetrahedron Lett., 33(32),4609(1992), H.C.Padgett,et.al., J.Org.Chem,, 44,3492(1979)等に記載された方法により合成することができる。
【００４３】
本発明の目的化合物の一つである一般式（３）で示される化合物は、一般式（１）で示される化合物と一般式（２）で示される化合物と反応せしめることにより得られる。一般式（１）で示される化合物はフリー体、或いは塩酸塩、硫酸塩といった塩としても用いることができる。プリン塩基に置換するアミノ基は、アシル基等の通常核酸合成で用いるアミノ基の保護基で保護して用いることができる。
【００４４】
反応は溶媒中または無溶媒で行い、溶媒としてはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソブチル等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ハロゲン系溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン等）の有機溶媒の１種或いはその混合溶媒が用いられる。プリン塩基の溶解性から、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、を用いると反応が良好に進行することが多い。また無溶媒で行っても問題はない。
【００４５】
反応は、通常０〜２００℃、作業の効率を考えると５０〜１６０℃の範囲で加熱するのが好ましい。反応は通常０．５〜４８時間で終了する。反応の濃度は通常１ｇ／ｄＬ以上の濃度か無溶媒で行われるが、好ましくは、１０ｇ／ｄＬ以上の濃度が良い。当量比は、通常（１）と（２）とをモル比で１対１で反応を行うが、どちらか一方に対する収率を上げるため、他方を過剰に用いることもできる。
【００４６】
本反応で得られる一般式（３）で示される化合物は、新規化合物であり、プリンの９位に置換基を有する、本発明の目的とする有用化合物の製造において重要な中間体である。
【００４７】
上記反応で得られる一般式（３）で示される化合物は、通常下記一般式（３’）で示されるように（２）で用いられたアニオン（Ｘ-）、あるいは添加物や処理中に用いた対アニオン（Ｙ-）と塩を形成している。
【００４８】
【化１６】
0003906488.tif 000010
【００４９】
実際の単離は、上記反応液を冷却し酢酸エチルやクロロホルム等の溶剤を加えることにより結晶を析出させ、これを濾過により得たり、溶剤で抽出後通常の操作により結晶化したり、シリカゲルクロマトグラフィー等により精製して得ることができる。
【００５０】
上記一般式（３’）で示される、対アニオン（Ｘ-）或いは（Ｙ-）と塩を形成した一般式（３）で示される化合物は、一旦単離した後に改めて無機塩（Ａ+Ｚ-）との反応によって望んだ対アニオン（Ｚ-）との塩に変換することも出来る。
【００５１】
例えば（Ｙ-）としてはＢｒ-やＩ-が上げられ、無機塩（Ａ+Ｚ-）としては、塩化銀（Ａｇ+Ｃｌ-）、過塩素酸ナトリウム（Ｎａ+ＣｌＯ4-）等が上げられる。
【００５２】
一般式（３）で示される化合物を脱ベンジル化反応に付すことにより、ベンジル基もしくは置換ベンジル基を脱離させ一般式（４）で示される目的化合物を得ることができる。
一般式（３）、具体的には一般式（３’）はそのまま反応に用いても良く、またカウンターアニオンを他のアニオンに交換した後に反応に付しても良い。
【００５３】
一般式（３）で、７位にベンジル基が置換している化合物、或いはパラ位にニトロ基等の置換したベンジル基が置換している化合物のベンジル基の脱離反応には、水素雰囲気下にパラジウム触媒による還元、ギ酸あるいはギ酸塩存在下にパラジウム触媒による還元、ナトリウムとアンモニアを用いる還元といった、一般的な脱Ｎ−ベンジル基の方法を用いることが出来る。
【００５４】
パラジウム触媒としては、炭素に担示されたパラジウム、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、リンドラー触媒、Ｐｄ−ＣａＣＯ3、Ｐｄ−ＢａＣＯ3等が用いられる。触媒量は基質に対して通常１〜１０モル％用いられる。
用いる水素は常圧でも反応できるが、加圧する事によって反応速度を上げることができる。通常１〜５気圧程度の圧力下で行う。
なお、３，４−ジメトキシベンジル基、オルトニトロベンジル基、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等の、酸性条件や光等で脱離できる置換ベンジル基の場合は、それぞれ対応する方法で脱離を行う。
【００５５】
溶媒としては水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、カルボン酸類（例えば酢酸、プロピオン酸等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソブチル等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）の溶媒の１種或いはその混合溶媒が用いられる。溶解性から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、カルボン酸類（例えば酢酸、プロピオン酸等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）を用いると反応が良好に進行することが多い。
反応は、通常０〜２００℃、作業の効率を考えると好ましくは１０〜８０℃の範囲で行うのが好ましい。反応は通常０．５〜４８時間で終了する。反応の濃度は通常１〜１０ｇ／ｄＬの濃度で行われる。
反応後、触媒をろ過により除去し、必要であれば溶媒を濃縮し、貧溶媒を加えるか或いは抽出操作を行い、目的生成物をフリー体または酸との塩として単離することが出来る。上記塩としては例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ等があげられる。
【００５６】
以上、本発明により医薬として極めて有用な９位置換プリン誘導体の選択的合成が可能となった。以下、実施例により詳細に説明する。
【００５７】
【実施例】
（合成例１）
グアノシン２０．１ｇ（水分１１．５％，６２．７mmol）をジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶解し、そこへベンジルブロミド２０ｍｌ（１６６mmol）を２０分かけて滴下し、室温で２２時間攪拌した。反応終了後、濃塩酸５０ｍｌを加え、その溶液をメタノ−ル６００ｍｌ中に注ぎ、さらに濃塩酸２５ｍｌを加えて、５０℃で１時間加熱した。その後加熱を止め３時間攪拌し、析出した結晶をろ過し、メタノ−ルで十分洗浄した後、減圧下５０度で乾燥を行うことにより、白色固体として７−ベンジルグアニン２塩酸塩１７．４ｇ（５５．５mmol、８８．５％）を得た。
【００５８】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、７．４５−７．２９（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ+）：２４２
【００５９】
（合成例２）
グアノシン１０．０ｇ（水分１１．５％，３１．３mmol）をジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解し、そこへ４−ニトロベンジルブロミド１７．８ｇ（８１．５mmol）を加え、室温で８時間攪拌した。反応終了後、濃塩酸２５ｍｌを加え、さらに、メタノ−ル１００ｍｌを注ぎ、５０℃で４時間攪拌した後、さらにメタノール２００ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、メタノ−ルで十分洗浄した後、減圧下５５℃で乾燥を行うことにより、白色固体として、７−（４−ニトロベンジル）グアニン２塩酸塩８．８ｇ（２４．６mmol、７８．６％）を得た。
【００６０】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６１（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈｚ）、５．６７（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2）
【００６１】
（合成例３）
イノシン１１．０ｇ（４１．０mmol）をジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解し、そこへベンジルブロミド１２．３ｍｌ（１０２mmol、２．５当量）を滴下し、室温で２２．５時間攪拌した。反応終了後、濃塩酸４０ｍｌを加え、４５から５０℃で３．５時間加熱した。次にその反応溶液を氷冷し、２０％水酸化ナトリウム水溶液８２ｍｌにより中和した後、さらに水２００ｍｌを加え室温で終夜攪拌した。析出した結晶をろ過し、水１００ｍｌで洗浄し、さらにエーテル５０ｍｌで洗浄した。その結晶を５０℃で終夜減圧乾燥することにより、白色結晶として、７−ベンジルヒポキサンチン７．８４ｇ（３４．７mmol、収率８４．５％）を得た。
【００６２】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）、７．９７（ｂｒｄ，１Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2）
【００６３】
（実施例１）
７−ベンジルグアニン２塩酸塩４．３７ｇ（１３．９mmol）の酢酸（９ｍｌ）溶液中に無水酢酸４．４４ｍｌ（４５．１mmol）とパラトルエンスルホン酸１水和物１３２．８ｍｇ（０．６９８mmol）を加え、１０５℃で３時間反応し、その後放冷した。その反応溶液に、水１８０ｍｌを差し、５％重曹水１５０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えてｐＨ５．３に調製し、結晶をろ過し、水５０ｍｌで洗浄した後、その結晶を減圧下５５℃で５時間乾燥することにより、白色固体としてＮ2−アセチル−７−ベンジルグアニン３．７７ｇ（１３．３mmol、９５．７％）を得た。
【００６４】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、７．４１−７．２５（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2）、２．１６（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ3）
【００６５】
（実施例２）
７−ベンジルグアニン２塩酸塩７．２９ｇ（２３．７mmol）のピリジン（４７ｍｌ）溶液中に４−ジメチルアミノピリジン１４５．６ｍｇ（１．１９mmol）を加え、そこに塩化ベンゾイル５．５ｍｌ（４７．４mmol）を滴下し、９６℃で２時間反応後、放冷した。その反応混合液に、酢酸エチル９５ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶に水９５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後ろ過し、水で充分洗浄した。この結晶を減圧下５０℃で１５時間乾燥することにより、淡褐色結晶としてＮ2−ベンゾイル−７−ベンジルグアニン７．７９ｇ（２２．６mmol、収率９６％）を得た。
【００６６】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、８．０８−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．２６（ｍ，５Ｈ）５．５５（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ+）：３４６
【００６７】
（実施例３）
７−（４−ニトロベンジル）グアニン２塩酸塩５．４０ｇ（１５．０３mmol）の酢酸（１０ｍｌ）溶液中に無水酢酸４．８０ｍｌ（４９．３mmol）とパラトルエンスルホン酸１水和物１４５．８ｍｇ（０．７６６mmol）を加え、１０７℃で３．５時間加熱反応した後、さらに酢酸１０ｍｌ、無水酢酸４．８０ｍｌを加えて８時間反応し、その後放冷した。反応溶液を減圧濃縮した後、水１５０ｍｌを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液１０６ｍｌを滴下しｐＨ６．０に調製し、結晶をろ過し、更に結晶は水１３４ｍｌで洗浄した。得られた結晶を減圧下５０℃で乾燥することにより、白色固体としてＮ2−アセチル−７−（４−ニトロベンジル）グアニン４．９７ｇ（１５．０mmol、１００％）を得た。
【００６８】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）５．６７（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2）、２．１６（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ3）
【００６９】
（実施例４）
Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニン１．４２ｇ（５．００mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液中に、４−ブロモブチルアセテート０．７７６ｍｌ（含量９８％、５．２５mmol、１．０５当量）を加え、７５℃で２０時間反応し、その後放冷した。そこへ、酢酸エチル２０ｍｌを加え、室温で攪拌し、析出した白色固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下５０度で乾燥を行うことにより、白色固体として、臭化９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニニウム１．８６ｇ（３．９０mmol、７７．９％）を得た。
【００７０】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．１６（ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、７．５３−７．３６（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2）、４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2）、４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ2）、２．２３（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ3），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ3）、１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ+）：３９８
元素分析（Ｃ20Ｈ24Ｎ5Ｏ4Ｂｒとして）：計算値  Ｃ，５０．２；Ｈ，５．１；Ｎ，１４．６、実験値  Ｃ，５０．３；Ｈ，５．１；Ｎ，１４．７
【００７１】
（実施例５）
Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニン１．４２ｇ（５．０２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液中に、４−ブロモブチルアセテート０．７７９ｍｌ（含量９８％、５．２８mmol、１．０５当量）を加え、８５℃で２０時間反応し、その後放冷した。そこへ、酢酸エチル１０ｍｌを加え、室温で攪拌し、析出した白色固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下、５０℃で乾燥を行い、白色固体として臭化９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニニウム２．０９ｇ（４．３８mmol、８６．４％）を得た。
【００７２】
（実施例６）
Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニン１２．２ｇ（純度９２．０％、３９．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）混合溶液中に、４−ブロモブチルアセテート６．１２ｍｌ（含量９８％、４１．４mmol、１．０５当量）を加え、８５℃で１９．５時間反応し、さらに４−ブロモブチルアセテートを１．１４ｍｌ（７．７２mmol）加え、９０度で１２時間反応した後放冷した。そこへ酢酸エチル８０ｍｌを加え、室温で攪拌し、析出した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下、乾燥することにより、白色固体として、臭化９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニニウム１６．９ｇ（３５．４mmol、８９．５％）を得た。
【００７３】
（実施例７）
Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニン２８４．７ｍｇ（１．０１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液中に、４−ヨ−ドブチルアセテート０．１８７ｍｌ（含量８５％、１．０６mmol、１．０５当量）を加え、８０℃で２０時間反応した後、放冷した。そこへクロロホルムを１０ｍｌ加え析出した結晶を濾過し、５０℃で３時間減圧乾燥を行うことにより、淡紫色固体として、ヨウ化９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニニウム２６５．７ｍｇ（収率５０．３％）を得た。更に濾過後の濾液を減圧濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝２０：１〜１５：１）で精製することにより、上記生成物を更に１３８．０ｍｇ（収率２６．１％）得た。
【００７４】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．１５（ｓ，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、７．５１−７．３９（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2）、４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2）、４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ2）、２．２２（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ3），２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ3）、１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ+）：３９８
元素分析（Ｃ20Ｈ24Ｎ5Ｏ4Iとして）：計算値  Ｃ，４５．７；Ｈ，４．６；Ｎ，１３．３、実験値  Ｃ，４５．７；Ｈ，４．８；Ｎ，１３．６
【００７５】
（実施例８）
Ｎ2−ベンゾイル−７−ベンジルグアニン５．３７ｇ（１５．６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液中に、４−ブロモブチルアセテート２．７６ｍｌ（含量９８％、１８．７mmol、１．２当量）を加え、８０℃で２１．５時間反応した後、放冷した。そこへ、酢酸エチル４８ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後、析出した結晶をろ過し、５０℃で終夜減圧乾燥を行うことにより、淡褐色固体として臭化９−アセトキシブチル−Ｎ2−ベンゾイル−７−ベンジルグアニニウム６．０２ｇ（収率７１．６％）を得た。
【００７６】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．３１（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、８．０９−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．３５（ｍ，８Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2）、４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ2）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ3）、２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ+）：４６０．４
【００７７】
（実施例９）
Ｎ2−ベンゾイル−７−ベンジルグアニン８．７９ｇ（２５．４mmol）と２−アセトキシメチル−４−ブロモブチ−１−イルアセテート７．４８ｇ（２８．０mmol、１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍｌ）溶液を、９０℃で１８．５時間反応し、その後反応液を冷却した。そこに酢酸エチル８５ｍｌを加え、析出した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄した後５０℃で終夜減圧乾燥することにより、臭化９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブチ−１−イル）−Ｎ2−ベンゾイル−７−ベンジルグアニニウム１０．８６ｇ（１７．７mmol、収率６９．６％）を得た。
【００７８】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．３８（ｍ，８Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2）、４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2）、４．０７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＡｃＯＣＨ2×２）、２．０２（ｓ，６Ｈ，ＯＣＯＣＨ3×２）、２．１５−１．９４（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ+）：５３２
【００７９】
（実施例１０）
Ｎ2−アセチル−７−（４−ニトロベンジル）グアニン６７３ｍｇ（純度９６．６％、１．９８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液中に、４−ブロモブチルアセテート０．３１ｍｌ（含量９８％、２．０７mmol、１．０５当量）を加え、８４℃で４０時間反応し、その後放冷した。そこへ、クロロホルム６ｍｌを加え、析出した固体をろ過した。結晶を分析し原料であることを確認した。濾液を減圧濃縮し、１昼夜放置したところ再び結晶が析出したので、酢酸エチル１０ｍｌを加え結晶をろ過した。結晶は酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、減圧乾燥を行うことにより、淡黄色固体として、臭化９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチル−７−（４−ニトロベンジル）グアニニウム８１９ｍｇ（１．５６mmol、７９．０％）を得た。
【００８０】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、８．２９−８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2）、４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ2）、２．２２（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ3），２．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ3）、１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ+）：４４３
【００８１】
（実施例１１）
臭化９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニニウム１２４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌと酢酸５ｍｌの混合溶液に加え、５％パラジウム炭素１１６ｍｇ（水分５２．９％、１０mol％）と２０％水酸化パラジウム炭素１３．４ｍｇ（１０mol％）を触媒として添加あいた後、水素雰囲気下反応を行った。水素常圧下、室温から開始し、６０℃まで温度を上げて反応を行い、更に反応を完結させるために、室温下、水素圧３気圧で１４時間反応を行った。反応終了後、触媒をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去した後、その残渣に酢酸エチルを１０ｍｌ加えた。析出した結晶をろ過することにより、白色固体として９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチルグアニンの臭化水素酸塩７５．３ｍｇ（収率７４．９％）を得た。
【００８２】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．００（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2）、４．００（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ2）、２．１８（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ3），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ3）、１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ、ＭＨ+）：３０８
【００８３】
（実施例１２）
臭化９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニニウム１２５ｍｇ（０．２６２mmol）の酢酸（２．６ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素５９．９ｍｇ（水分５２．９％、５mmol％）を加え、水素雰囲気下６０℃に加熱し反応を行った。５．５時間後反応を終了し、しばらく放冷した後触媒をセライトによりろ過した。ろ液を高速液体クロマトグラフィーにより分析し、９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチルグアニン（臭化水素酸塩）８３．７ｍｇ（０．２１６mmol、８２．３％）を含有していることを確認した。
【００８４】
（実施例１３）
臭化９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニニウム４８５ｍｇ（１．０１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に５％パラジムム炭素２２７ｍｇ（水分５２．９％、５mmol％）を加え、水素雰囲気下２．９（±０．１）気圧で２６℃３時間反応を行った後、反応温度を３８（±２）℃まで上げ、２２時間反応を行った。反応終了後触媒をセライトでろ過し、そのろ液を、高速液体クロマトグラフィーにより分析し、９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチルグアニン（臭化水素酸塩）２９０ｍｇ（０．７４６mmol、７３．６％）を含有していることを確認した。
【００８５】
（実施例１４）
臭化９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニニウム７３３ｍｇ（１．５３mmol）のアセトニトリル（７．７ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素３５２ｍｇ（水分５４．０％、５mmol％）を加え、水素常圧雰囲気下、５５℃に加熱しながら反応を行った。２．５時間後反応を終了し、高速液体クロマトグラフィーにより分析し、定量的に９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチルグアニンが生成していることを確認した。
【００８６】
（実施例１５）
臭化９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチル−７−ベンジルグアニニウム３９．７ｇ（純度９７．５％：８０．８ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（４０４ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素７．４８ｇ（１．６２ｍｍｏｌ；水分５４．０％）を加え５０℃に加温した。常圧で水素雰囲気下４時間反応を行い、高速液体クロマトグラフィーで原料の消失を確認した。室温に戻し、セライトろ過により触媒を除去し、ろ液を減圧濃縮し溶媒を留去した。得られたオイル状の残渣に水１３０ｍｌと２５％水酸化ナトリウム水溶液４５．２ｇ（０．２８ｍｏｌ）を加え４０℃で一晩攪拌した。結晶の析出した反応液を氷冷し、２規定塩酸を用いてｐＨ７まで中和した。室温に戻し、スラリ−状態で２時間攪拌後、結晶をろ過した。結晶を水２０ｍｌで３回洗浄後、５０℃で減圧乾燥して、白色の９−ヒドロキシブチルグアニン１７．３３ｇを得た。純度９７．２％、収率９３．４％。
【００８７】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、６．４５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ2）、４．４５（ｔ，１Ｈ，ＯＨ）、３．９３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ）、３．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ）、１．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）
【００８８】
（実施例１６）
臭化９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブチ−１−イル）−Ｎ2−ベンゾイル−７−ベンジルグアニニウム８．９１ｇ（１４．５mmol）と５％パラジウム炭素３．３０ｇ（水分５３．５％、０．７３mmol、５mmol％）のエタノール（３６．５ｍｌ）溶液を、常圧水素雰囲気下５０℃に加熱し３．５時間反応した。反応終了後放冷し、触媒をセライトろ過し、メタノールで洗浄した後ろ液を減圧濃縮し、残渣に水１５ｍｌを加え、更に２５％水酸化ナトリウム水溶液２１ｇを加え、６５℃で２時間反応した。加水分解が完了したところで氷冷し、６規定塩酸１４．５ｍｌで中和した。次にその反応液に種付けをし析出した結晶をろ過し、水で洗浄した。得られた結晶を、６０℃で終夜減圧乾燥することにより、９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチ−１−イル）グアニン（ペンシクロビル）を２．７３ｇ（純度９０．８％、２．４８ｇ；９．７９mmol、６７．３％）、白色結晶として得た。またろ液には、３２３ｍｇ（１．２８mmol、８．８％）の生成物が含まれていた。
【００８９】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、６．４２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）、４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＯＨ×２）、３．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，７．８Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2）、３．４７−３．２９（ｍ，４Ｈ，ＨＯＣＨ2×２）、１．７０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９，７．９Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ）、１．５０−１．３９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ+）：２５４．１
【００９０】
（参考例１）７−ベンジルヒポキサンチン５．６７ｇ（２５．１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５ｍｌ）溶液中に、４−ブロモブチルアセテート４．４５ｍｌ（含量９８％、３０．１mmol、１．２当量）を加え、７６℃で２１時間反応した後、放冷した。そこへ、酢酸エチル６２．５ｍｌを加え、析出した結晶をろ過し、酢酸エチル９ｍｌで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥した。これにより、白色結晶として、臭化９−アセトキシブチル−７−ベンジルヒポキサンチニウム４．４０ｇ（純度９３．５％、９．７７mmol、３８．９％）を得た。またろ液には、生成物２５５ｍｇ（０．６１mmol、２．４％）が含まれていた。
【００９１】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、８．４２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）、７．５３−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2）、４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2）、４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ2）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ3）、２．０４−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ+）：３４１．３
【００９２】
（参考例２）臭化９−アセトキシブチル−７−ベンジルヒポキサンチニウム６７９ｍｇ（純度９３．５％、１．５１mmol）と５％パラジウム炭素３４５ｍｇ（水分５４％、５mol％）のメタノール（７．５ｍｌ）溶液を、常圧水素雰囲気下とし、４５℃で５．５時間反応した。反応終了後セライトろ過により触媒を除去し、溶媒を減圧留去した。この残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え終夜攪拌した後、更に１．５ｍｌの１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて２時間攪拌した。加水分解が終了したところで２規定塩酸により中和し、合成吸着樹脂のカラムクロマトグラフィー（溶離液：水１００％〜５０％メタノール）により精製し、生成物の画分を減圧濃縮し、白色結晶として９−ヒドロキシブチルヒポキサンチン２５４ｍｇ（１．２２mmol、収率８１．０％）を得た。
【００９３】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2）、３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ2）、１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ+）：２０９．２
【００９４】
（実施例１７）グアノシン５．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド１３．２ｍｌとヨウ化ナトリウム０．６ｇ（４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下４−メトキシベンジルクロリド６．８ｍｌ（５０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１９時間反応させた後、濃塩酸１０ｍｌを加え４５℃に加温すると固体が析出した。１時間後、室温に戻しメタノ−ル５０ｍｌを加えた。スラリ−状態で３時間攪拌後、濾過し、固体をメタノール２０ｍｌで３回洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、白色の７−（４−メトキシベンジル）グアニン／二塩酸塩２．５ｇを得た。収率３４．８％。
【００９５】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、７．４１−６．９１（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ）、７．２８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ2）、５．４４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ 2）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ+）：２７２
【００９６】
（実施例１８）７−（４−メトキシベンジル）グアニン／二塩酸塩１．７ｇ（純度７６．６％、４．９ｍｍｏｌ）に酢酸１０ｍｌ、無水酢酸３．５４ｍｌ（３７．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物９５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間反応させた。室温に戻し、スラリ−状の反応液に水２０ｍｌを加え、攪拌下、２規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ２に調製した。スラリ−を濾過し、水１０ｍｌで２回洗浄後固体を再び水２０ｍｌに懸濁し、２規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ６とした。そのまま室温で１時間攪拌後、ろ過した。結晶を水１０ｍｌで洗浄後、５０℃で減圧乾燥して薄紫色のＮ−アセチル−７−（４−メトキシベンジル）グアニン１．２９ｇを得た。純度９１．１％、収率７６．８％。
【００９７】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、７．３６−６．８８（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ+）：３１４
【００９８】
（実施例１９）Ｎ−アセチル−７−（４−メトキシベンジル）グアニン０．６３ｇ（純度９１％、１．８ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌと４−ブロモブチルアセテート０．３３ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１８時間、更に８０℃で２４時間反応させた。室温に戻しスラリ−状の反応液に２−プロパノ−ル８ｍｌ加え１時間攪拌後、ろ過した。結晶を乾燥し、原料のＮ−アセチル−７−（４−メトキシベンジル）グアニンをオレンジ色の固体（０．１４ｇ）として回収した。母液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝９５：５）により生成物を単離した。カラム溶出画分を減圧濃縮し、残渣に２ープロパノール５ｍｌを加えた。析出したスラリ−をろ過し、固体を５０℃で減圧乾燥して白色の臭化９−アセトキシブチル−Ｎ2−アセチル−７−（４−メトキシベンジル）グアニニウム ０．２３ｇを得た。純度９５．７％。
【００９９】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．４９−６．９６（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ）、４．２６−４．２１（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、４．０５−４．０１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＡｃ）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯＮ）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ）、１．９７−１．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、１．６８−１．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ+）：４２８
【０１００】
【発明の効果】
医薬として極めて有用な９位に置換基を有するプリン誘導体を選択的に合成することが可能となった。