(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003920916.tif 000045
〔式中、G1は-CH2-または-C(O)-であり、
G2は-CH2-または-C(O)-であり、
ｐは２または３であり、
ｍは０または１であり、
R1は水素、C1-C4アルキル、-C(O)OR4または-C(O)NHR4であり、ここでR4は水素またはC1-C4アルキルであり、
R2は水素であり、
R3は水素または-C(O)OR5であり、ここでR5はC1-C4アルキルであり、
Ar1は
0003920916.tif 000046
(ここで、Z1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、およびC1-C4アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基である)からなる群より選択される基であり、
Ar2は
0003920916.tif 000047
(ここで、Z2は水素である)からなる群より選択される基であり、
Ar3は
0003920916.tif 000048
(ここで、Z3は水素であり、R6は水素、C1-C4アルキル、-(CH2)nN(CH3)2または-C(O)OR8であり、ｎは２または３であり、そしてR8はC1-C4アルキルである)からなる群より選択される基である〕の化合物、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
R3は水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｐは２である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
G1は-CH2-であり、G2は-C(O)-である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(R)−２−〔(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−フェニル−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−１−フェニル−１−カルボキシメチル−メチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(ＲおよびＳ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボン酸アミド−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−(3,4,5−トリメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(R)−２−〔(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−フェニル−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−１−フェニル−１−カルボキシメチル−メチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(ＲおよびＳ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボン酸アミド−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−(3,4,5−トリメトキシ)ベンズアミド；または
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式
0003920916.tif 000049
〔式中、G1は-CH2-または-C(O)-であり、
G2は-CH2-または-C(O)-であり、
ｐは２であり、
ｍは１であり、
R1は水素、C1-C4アルキル、-C(O)OR4または-C(O)NHR4であり、ここでR4は水素またはC1-C4アルキルであり、
R2は水素であり、
R3は水素または-C(O)OR5であり、ここでR5はC1-C4アルキルであり、
Ar1は
0003920916.tif 000050
(ここで、Z1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、およびC1-C4アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基である)からなる群より選択される基であり、
Ar2は
0003920916.tif 000051
(ここで、Z2は水素である)からなる群より選択される基であり、
Ar3は
0003920916.tif 000052
(ここで、Z3は水素であり、R6は水素である)からなる群より選択される基である〕の化合物、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩からなるタキキニンアンタゴニスト。
【請求項７】
式
0003920916.tif 000053
〔式中、G1は-CH2-または-C(O)-であり、
G2は-CH2-または-C(O)-であり、
ｐは２であり、
ｍは１であり、
R1は水素、C1-C4アルキル、-C(O)OR4または-C(O)NHR4であり、ここでR4は水素またはC1-C4アルキルであり、
R2は水素であり、
R3は水素または-C(O)OR5であり、ここでR5はC1-C4アルキルであり、
Ar1は
0003920916.tif 000054
(ここで、Z1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、およびC1-C4アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基である)からなる群より選択される基であり、
Ar2は
0003920916.tif 000055
(ここで、Z2は水素である)からなる群より選択される基であり、
Ar3は
0003920916.tif 000056
(ここで、Z3は水素であり、R6は水素である)からなる群より選択される基である〕の化合物、その立体異性体または薬理学に許容しうる塩を含有する喘息、咳または気管支炎の治療用医薬組成物。
【請求項８】
式
0003920916.tif 000057
(式中、ｍ、Ar3、R1およびR2は下記に定義された通りである)の化合物を式
0003920916.tif 000058
(式中、ｐ、G1、G2、Ar1、R5およびAr2は下記に定義された通りである)の化合物およびホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムと反応させ、
ｂ)場合によりプロトン酸と反応させ、そして
ｃ)場合により脱保護し、場合によりさらに許容しうる酸と反応させることにより薬学的に許容しうる塩を製造することからなる、式
0003920916.tif 000059
〔式中、G1は-CH2-または-C(O)-であり、
G2は-CH2-または-C(O)-であり、
ｐは２または３であり、
ｍは０または１であり、
R1は水素、C1-C4アルキル、-C(O)OR4または-C(O)NHR4であり、ここでR4は水素またはC1-C4アルキルであり、
R2は水素であり、
R3は水素または-C(O)OR5であり、ここでR5はC1-C4アルキルであり、
Ar1は
0003920916.tif 000060
(ここで、Z1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、およびC1-C4アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基である)からなる群より選択される基であり、
Ar2は
0003920916.tif 000061
(ここで、Z2は水素である)からなる群より選択される基であり、
Ar3は
0003920916.tif 000062
(ここでZ3は水素であり、R6は水素、C1-C4アルキル、-(CH2)nN(CH3)2または-C(O)OR8であり、ｎは２または３であり、そしてR8はC1-C4アルキルである)からなる群より選択される基である〕の化合物、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な置換アルキルジアミン誘導体(本明細書では式(1)の化合物と称する)およびそれらのタキキニン受容体アンタゴニストとしての使用に関する。このようなアンタゴニストは本明細書で開示されたタキキニンが関与する疾患および症状、例えば喘息、咳および気管支炎の治療において有用である。
本発明は式(1)
0003920916.tif 000002
〔式中、G1は-CH2-または-C(O)-であり、
G2は-CH2-または-C(O)-であり、
ｐは２または３であり、
ｍは０または１であり、
R1は水素、C1-C4アルキル、-CHO、-C(O)OR4または-C(O)NHR4であり、ここでR4は水素、ベンジルまたはC1-C4アルキルであり、
R2は水素またはC1-C4アルキルであり、
R3は水素または-C(O)OR5であり、ここでR5はベンジルまたはC1-C4アルキルであり、
Ar1は
0003920916.tif 000003
(ここで、Z1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基である)からなる群より選択される基であり、
Ar2は
0003920916.tif 000004
(ここで、Z2はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基である)からなる群より選択される基であり、
Ar3は
0003920916.tif 000005
(ここで、Z3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基であり、R6は水素、C1-C4アルキル、-CHO、-C(O)NHR7、-(CH2)nNHC(NH)NH2、-(CH2)nN(CH3)2または-C(O)OR8であり、ｎは２または３であり、R7は水素、ベンジルまたはC1-C4アルキルであり、そしてR8はベンジルまたはC1-C4アルキルである)からなる群より選択される基である〕の新規な置換アルキルジアミン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩を提供する。
当業者により理解されるように、式(1)の化合物は存在する置換基の性質に応じて立体異性体として存在しうる。本明細書において、式(1)の化合物とは特定の立体異性体または立体異性体の混合物を包含するものである。表示する場合、本化合物は式(1)により表される化合物の立体化学について(R)−および(S)−のカーン−インゴールド−プレローグの表示法に従う。
特定の立体異性体は当該技術分野でよく知られているようなエナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマー的に濃縮された出発物質を使用して立体特異的合成法により製造することができる。特定の立体異性体はまた、当該技術分野で知られている方法、例えばキラルな固定相を用いたクロマトグラフィー、キラル酸を用いたアミド生成とその後の得られるアミドのジアステレオマーの分離および所望の立体異性体への加水分解、あるいはJ. Jacques, A. ColletおよびS. H. Wilen, Wileyの「エナンチオマー、ラセミ体および分割」(1981年)に記載されているような、そのために使用される試薬により生成する付加塩の分別再結晶法により分割し、回収することができる。必要に応じて、特定の立体異性体は出発物質の前駆体、出発物質、中間体または式(1)の最終生成物について行われる立体異性体分割により製造することができる。
本明細書で使用される各用語は下記の意味を有する：
a)「ハロゲン」なる用語はフッ素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を意味する；
b)「C1-C4アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原子を含有する分枝状または直鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどを意味する；
c)「C1-C4アルコキシ」なる語は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ、、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味する；
d)「-C(O)-」なる表示は式
0003920916.tif 000006
のカルボニル基を意味する；
e)
0003920916.tif 000007
なる表示は立体化学が表示されていない結合を意味する；
f)「-CO2R」および「-C(O)OR」なる表示は式
0003920916.tif 000008
の基を意味する；
g)「-C(O)NHR」なる表示は式
0003920916.tif 000009
の基を意味する；
h)実施例で使用される次の用語は下記の意味を有する：「ｇ」はグラムを意味し、「mg」はミリグラムを意味し、「mmol」はミリモルを意味し、「ml」はミリリットルを意味し、「℃」は摂氏度を意味し、「Rf」は保持ファクターを意味し、「mp」は融点を意味し、「dec」は分解を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「TLC」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、そして「HRMS」は高分解能質量スペクトルを意味する；
i)
0003920916.tif 000010
なる表示により、この基は１−位で結合され、Ｚで表される置換基は２、３、４、５または６−位で何れかに結合されることがわかる；
j)
0003920916.tif 000011
なる表示により、この基は１−位または２−位で結合され、さらにこの基が１−位で結合される場合、Ｚで表される置換基は２、３、４、５、６、７または８−位の何れかに結合され、またこの基が２−位で結合される場合、Ｚで表される置換基は１、３、４、５、６、７または８−位の何れかに結合されることがわかる；
k)構造式(3)のアルデヒドに関して使用される「p-1」なる表示は最終生成物で要求されるｐより１個少ないメチレンを有し、還元的アミノ化後、ｐが式(1)の最終生成物で要求されるものである化合物を与える構造式(3)のアルデヒドを意味し、従ってp-1が１である構造式(3)のアルデヒドはｐが２である式(1)の化合物を与え、またp-1が２である構造式(3)のアルデヒドはｐが３である式(1)の化合物を与えることがわかる；
1)「その薬学的に許容しうる塩」なる用語は酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
「薬学的に許容しうる酸付加塩」なる表現は式(1)で表される塩基化合物またはその中間体の非毒性有機または無機酸付加塩を包含する。適当な塩を生成する無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および酸金属塩、例えばオルトリン酸−水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムである。適当な塩を生成する有機酸の例はモノ−、ジ−およびトリカルボン酸である。このような酸の例は酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。このような塩は水和形態、または実質的に無水の形態で存在しうる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は水および種々の親水性有機溶媒に可溶性であり、これらの遊離塩基形態と比較して、一般により高い融点を有する。
「薬学的に許容しうる塩基付加塩」なる表現は式(1)で表される化合物またはその中間体の非毒性有機または無機塩基付加塩を包含する。適当な塩を生成する塩基の例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの水酸化物；アンモニアおよび脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンである。これらの化合物を用いてモノ−またはジ−塩基塩を生成することができる。
好ましい式(1)の態様は次の通りである：
1)ｐは２である化合物が好ましい；
2)G1は-CH2-であり、G2は-C(O)-である化合物、G1は-C(O)-であり、G2は-CH2-である化合物が好ましく、そしてG1は-CH2-であり、G2は-C(O)-である化合物がより好ましい；
3)R2は水素である化合物が好ましい；
4)R3は水素である化合物が好ましい；
5)R1は水素、C1-C4アルキル、-C(O)OR4または-C(O)NHR4である化合物が好ましく、R1は-C(O)OR4または-C(O)NHR4である化合物がより好ましく、そしてR1は-C(O)OR4である化合物が最も好ましい；
6)Ar3は
0003920916.tif 000012
の基である化合物が好ましい。
さらに、好ましい式(1)の態様は１種以上の好ましい式(1)の態様1)〜6)を要求することにより、または本明細書に記載の例を参照することにより選択できることは理解されよう。
本発明に包含される化合物の例を下記に示す。このリストは単なる例示であって本発明の範囲を制限するものではない。
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１−メチル−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(R)−２−〔(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−フェニル−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−１−フェニル−１−カルボキシメチル−メチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(ＲおよびＳ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−メチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボン酸アミド−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−(3,4,5−トリメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズイミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔(S)−２−〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル−プロピルアミン；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(R)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１−メチル−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−フェニル−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−１−フェニル−１−カルボキシメチル−メチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ〕〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(ＲおよびＳ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボン酸アミド−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−(3,4,5−トリメトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミド；
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチル−アミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズイミド；
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔(S)−２−〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１−カルボキシエチル−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド；
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシエチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
式(1)の化合物は本発明の中間体または最終化合物を生成する次の合成法を使用して合成することができる：
・スキームＡは式(1)の化合物の合成に関する。
・スキームＢはスキームＡの出発物質として使用される構造式(3)(式中、G1は-CH2-であり、G2は-C(O)-である)のアルデヒドの合成に関する。
・スキームＣはスキームＡの出発物質として使用される構造式(3)(式中、G1は-C(O)-であり、G2は-CH2-である)のアルデヒドの合成に関する。
・スキームＤはスキームＡの出発物質として使用される構造式(3)(式中、G1は-C(O)-であり、G2は-C(O)-である)のアルデヒドの合成に関する。
・スキームＥはスキームＡの出発物質として使用される構造式(3)(式中、G1は-CH2-であり、G2は-CH2-である)のアルデヒドの合成に関する。
これらの式(1)の化合物を製造するための一般的合成法をスキームＡに示す。試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるものである。特に断りがなければ、スキームＡのすべての置換基は前記で定義された通りである。
0003920916.tif 000013
スキームＡの工程ａにおいて、構造式(2)の適当なアミンまたは構造式(2)の適当なアミンの塩を構造式(3)の適当なアルデヒドと還元的アミノ化条件下で接触させて構造式(4)の化合物を得る。構造式(4)の化合物はR3が-C(O)OR5である式(1)の化合物である。
構造式(2)の適当なアミンはその立体化学、Ar3、R1、R2およびｍが式(1)の最終生成物で要求されるものであるアミンである。構造式(2)の適当なアミンはまた、その立体化学が式(1)の最終生成物で要求されるものであり、Ar3、R1およびR2が何れも脱保護または変形後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr3、R1およびR2になるアミンでもよい。構造式(2)の適当なアミンはまた、その立体化学が分割後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学になり、Ar3、R1、R2およびｍが式(1)の最終生成物で要求されるものであるアミンでもよい。構造式(2)の適当なアミンはまた、その立体化学が分割後、式(1)の最終生成物で要求される立体化学になり、Ar3、R1およびR2が何れも脱保護または変形後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr3、R1およびR2になるアミンでもよい。
構造式(2)のアミンは当該技術分野で知られている方法により容易に製造される。構造式(2)のアミンの幾つかは例えば
0003920916.tif 000014
のような当該技術分野で知られている方法により、またはそれと同様にして得られるα−アミノ酸から製造される。
構造式(3)の適当なアルデヒドはその立体化学、G1、G2、R5、Ar1、Ar2およびｐが式(1)の最終生成物で要求されるものであるアルデヒドである。構造式(3)の適当なアルデヒドはまた、その立体化学が式(1)の最終生成物で要求されるものであり、Ar1、Ar2およびR5が何れも脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr1、Ar2およびR3になるアルデヒドでもよい。構造式(3)の適当なアルデヒドはまた、その立体化学が分割後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学になり、Ar1、Ar2およびR3が式(1)の最終生成物で要求されるものであるアルデヒドでもよい。構造式(3)の適当なアルデヒドはまた、その立体化学が分割後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学になり、Ar1、Ar2およびR5が何れも脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr1、Ar2およびR3になるアルデヒドでもよい。R3が水素である式(1)の化合物の製造において、R5がｔ−ブチルであるアルデヒド(3)の使用が好ましい。
例えば、構造式(2)の適当なアミンまたは構造式(2)の適当なアミンの塩を構造式(3)の適当なアルデヒドと反応させる。反応はモル過剰の適当な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウム、好ましくはシアノホウ水素化ナトリウムを使用して行われる。反応はメタノールのような適当な溶媒中で行われる。一般に、反応は０℃〜50℃の温度で行われる。一般に、反応は１〜72時間要する。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような、当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＡの任意選択工程ｂにおいて、構造式(5)の化合物のAr1、Ar2、Ar3、R1およびR2基は脱保護または変形されて式(1)の最終生成物で要求されるようなAr1、Ar2、Ar3、R1およびR2を与える。構造式(5)の化合物はR3が-C(O)OR5である式(1)の化合物である。
脱保護反応はエステルの加水分解、ヒドロキシ保護基の除去およびアミン保護基の除去を包含する。T. Greeneの「有機合成の保護基」、Wiley-Interscience(1981年)に記載されているような適当な保護基を利用する保護基の選択、使用および除去は当該技術分野でよく知られており、また理解されている。
変形反応はアミドの生成、アミンのアルキル化、エステルの還元とその後の得られるアルコールのアルデヒドへの酸化、インドールの窒素への付加反応、またはアミド化物の生成を包含する。変形反応は1993年１月10日に公告された国際特許出願No. WO 93/14113; L. H. WernerらのJACS 79, 1675(1957年); L. H. ZhangおよびJ. M. Cookの「複素環」，27, 2795(1988年)に記載されているように、当該技術分野でよく知られており、また理解されている。変形反応はR2が水素である構造式(5)の化合物において保護基の使用を必要とする。このような保護基が必要な場合、t-BOCまたはカルボニルベンジルオキシ(CBZ)保護基を使用することができる。t-BOC保護基またはカルボニルベンジルオキシ(CBZ)の導入は当該技術分野でよく知られており、また理解されており、T. Greeneの「有機合成の保護基」，Wiley-Interscience(1981年)に記載されている。
スキームＡの任意選択工程ｃにおいて、R5がｔ−ブチルである構造式(5)の適当な化合物の-CO2R5基はプロトン酸との反応により除去されてR3が水素である式(1)の化合物またはR3が水素である式(1)の化合物の塩を与える。
例えば構造式(5)の適当な化合物をプロトン酸と反応させる。反応は酢酸エチル、ジオキサン、メタノールまたはエタノールのような溶媒中で行われる。一般に、反応は１〜48時間要し、周囲温度で行われる。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような、当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
当業者により理解されるように、スキームＡにおいて、任意選択工程ｂおよび任意選択工程ｃが行われる回数および順序はスキームＡの生成物として要求される式(1)の化合物に依存する。例えば、幾つかの式(1)の化合物はアミンのアルキル化(任意選択工程ｂ)、アミノ保護基の除去(任意選択工程ｃ)、続いてエステルの加水分解(任意選択工程ｂ)のような連続的な変形および脱保護により製造することができる。
次の実施例はスキームＡに記載されているような典型的な合成を示す。これらの実施例は単なる例示であって、本発明の範囲を制限かるものではない。
実施例  １
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(4.87ｇ、11.87ミリモル)および(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩((S)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩)(3.02ｇ、11.86ミリモル)をメタノール(120mg)中で混合した。シアノホウ水素化ナトリウムの溶液(9.5ml、THF中１Ｍ、9.5ミリモル)を滴加し、不活性雰囲気下で48時間撹拌した。真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物を３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.57(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。
実施例  ２
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１−メチル−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−２−(１−メチル−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩(Lin-Hua ZhangおよびJames M. CookのHeterocycles 27, 2795〜2802(1988年))(1.0ミリモル)および(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(1.0ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造して表題化合物を得た。
実施例  ３
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(R)−２−〔(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩((R)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩)(0.25ｇ、1.0ミリモル)および(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.41ｇ、1.0ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.54(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。
実施例  ４
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−フェニル−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩((S)−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩)(0.26ｇ、1.0ミリモル)および(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.41ｇ、1.0ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.51(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。
実施例  ５
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−１−フェニル−１−カルボキシメチル−メチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−１−アミノ−１−フェニル−酢酸メチルエステル塩酸塩((S)−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩)(1.0ｇ、4.96ミリモル)および(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(2.04ｇ、4.96ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.80(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。
実施例  ６
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミン塩酸塩(トリプタミン塩酸塩)(0.197ｇ、1.0ミリモル)および(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.41ｇ、1.0ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.69(シリカゲル、85％クロロホルム／10％メタノール／５％酢酸)。
実施例  ７
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(ＲおよびＳ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(ＲおよびＳ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミン塩酸塩(ＲおよびＳ)−α−メチルトリプタミン塩酸塩)(0.174ｇ、1.0ミリモル)および(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.41ｇ、1.0ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.35(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。
実施例  ８
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボン酸アミド−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−(カルボン酸アミド)−エチルアミン塩酸塩((S)−トリプトファンアミド塩酸塩)(0.24ｇ、1.0ミリモル)および(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.41ｇ、1.0ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造した。３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.62(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。
実施例  ９
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.71ｇ、1.6ミリモル)および(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩((S)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩)(0.45ｇ、1.76ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造した。50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.56(シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  10
(S)−Ｎ−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−Ｎ−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.25ｇ、1.0ミリモル)および(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩((S)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩)(0.41ｇ、1.0ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造した。１％メタノール／ジクロロメタンおよび５％メタノール／ジクロロメタンで連続して溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.83(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。
実施例  11
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−(２−ナフチル)−プロピオンアミド(0.46ｇ、1.0ミリモル)および(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩((S)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩)(0.26ｇ、1.0ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造した。５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.34(シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  12
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド(0.47ｇ、0.96ミリモル)および(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩((S)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩)(0.28ｇ、1.1ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造した。クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
実施例  13
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−オキソ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(２ミリモル)および(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩((S)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩)(２ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造した。クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
実施例  14
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−オキソ−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド(0.29ｇ、0.55ミリモル)および(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩((S)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩)(0.14ｇ、0.55ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造した。５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.58(シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  15
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−(3,4,5−トリメトキシ)ベンズアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−(3,4,5−トリメトキシ)ベンズアミド(0.55ミリモル)および(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩((S)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩)(0.55ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造した。クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
実施例  16
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミド(0.11ｇ、0.27ミリモル)および(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩((S)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩)(0.076ｇ、0.3ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造した。30％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
実施例  17
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズイミド
スキームＡ、工程ａ：
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズイミド(0.27ミリモル)および(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩((S)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩)(0.3ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造した。クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
実施例  18
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔(S)−２−〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＡ、工程ａ：
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン(0.5ミリモル)および(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩((S)−トリプトファンメチルエステル塩酸塩)(0.55ミリモル)を使用して実施例１の方法により製造した。クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
実施例  19
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−N″−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
保護工程：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１Ｈ−インドール−３−イル)−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(10ミリモル)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(10ミリモル)ジクロロメタン(50ml)中で混合した。24時間後、真空下で蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  20
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−N″−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
保護工程：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド使用して実施例19の方法により製造した。
実施例  21
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１−(３−ジメチルアミノプロピル)−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−N″−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ａ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−N″−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(５ミリモル)およびナトリウムアミド(５ミリモル、トルエン中の50％懸濁液)をトルエン(25ml)中で混合した。３−ジメチルアミノ−１−クロロプロパン(５ミリモル)を加えた。24時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  22
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１−カルボキシエチル−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−N″−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ａ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−N″−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミドおよびエチルクロロホルメートを使用して実施例20の方法により製造し、そしてクロマトグラフィーにより精製した。
実施例  23
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(R)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000015
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(R)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.31ｇ、0.5ミリモル)および４Ｍ塩酸をジオキサン(10ml)中で混合し、１時間撹拌した。真空下で蒸発させた。５％メタノール／ジクロロメタンおよび10％メタノール／ジクロロメタンで連続して溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.50(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。HRMS：計算値(C31H37N4O3として)513.2865実測値513.2839。
実施例  24
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000016
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(1.15ｇ、1.88ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.54(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。融点85〜86℃。HRMS：計算値(C31H36N4O3として)512.2787実測値512.2784。
実施例  25
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１−メチル−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000017
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１−メチル−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.88ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造して表題化合物を得た。
実施例  26
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−フェニル−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸二塩
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000018
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−フェニル−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.28ｇ、0.58ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、HPLC〔C-18 Vydacカラム、流量10ml／分：25分間にわたって90％水(0.1％トリフルオロ酢酸)／10％アセトニトリルから50％水(0.1％トリフルオロ酢酸)／50％アセトニトリルまで、次に25分間にわたって100％アセトニトリルまでの勾配で溶離する〕により精製して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.51(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。HRMS：計算値(C29H36N3O3として)474.2757実測値474.2755。
実施例  27
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−フェニル−１−カルボキシメチル−メチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000019
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−１−フェニル−１−カルボキシメチル−メチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.2ｇ、0.36ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を無色の油状物として得た。TLC Rf＝0.76(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。
元素分析値(C28H33N3O3・0.25H2Oとして)：
計算値：C 72.47％  H 7.23％  N 9.05％
実測値：C 72.47％  H 7.53％  N 9.10％
実施例  28
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ〕〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸二塩
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000020
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ〕〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.13ｇ、0.24ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、さらにHPLC〔C-18 Vydacカラム、流量10ml／分：25分間にわたって90％水(0.1％トリフルオロ酢酸)／10％アセトニトリルから50％水(0.1％トリフルオロ酢酸)／50％アセトニトリルまで、次に25分間にわたって100％アセトニトリルまでの勾配で溶離する〕により精製して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.37(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。HRMS：計算値(C29H35N4Oとして)455.2811実測値455.2834。
実施例  29
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(ＲおよびＳ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸二塩
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000021
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔ＲおよびＳ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.192ｇ、0.39ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、さらにHPLC〔C-18 Vydacカラム、流量10ml／分：25分間にわたって90％水(0.1％トリフルオロ酢酸)／10％アセトニトリルから50％水(0.1％トリフルオロ酢酸)／50％アセトニトリルまで、次に25分間にわたって100％アセトニトリルまでの勾配で溶離する〕により精製して表題化合物を固体として得た。TLC Rf＝0.38(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。
元素分析値(C30H36N3O・2C2HF3O2・0.70H2Oとして)：
計算値：C 57.57％  H 5.60％  N 7.90％
実測値：C 57.59％  H 5.74％  N 7.89％
実施例  30
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボン酸アミド−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000022
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボン酸アミド−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.36ｇ、0.59ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.56(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。HRMS：計算値(C30H36N5O2として)498.2869実測値498.2865。
実施例  31
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000023
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.15ｇ、0.24ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、10％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。HRMS：計算値(C32H39N4O4として)543.2971実測値543.2980。
実施例  32
(S)−Ｎ−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000024
(S)−Ｎ−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.48ｇ、0.69ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
元素分析値(C34H42N4O6として)：
計算値：C 67.75％  H 7.02％  N 9.29％
実測値：C 67.36％  H 6.98％  N 9.12％
実施例  33
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000025
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド(0.34ｇ、0.46ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.75(シリカゲル、85％クロロホルム／10％メタノール／５％酢酸)。HRMS：計算値(C35H39N4O3として)563.3022実測値563.2996。
実施例  34
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000026
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド(１ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造した。真空下で蒸発させた。クロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。HRMS：計算値(C32H39N4O4として)543.2971実測値543.2980。
実施例  35
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸二塩
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000027
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド(0.29ｇ、0.39ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、さらにHPLC〔C-18 Vydacカラム、流量10ml／分：25分間にわたって90％水(0.1％トリフルオロ酢酸)／10％アセトニトリルから50％水(0.1％トリフルオロ酢酸)／５％アセトニトリルまで、次に25分間にわたって100％アセトニトリルまでの勾配で溶離する〕により精製して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.57(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。
実施例  36
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−(3,4,5−トリメトキシ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸二塩
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000028
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−(3,4,5−トリメトキシ)ベンズアミドを使用して実施例23の方法により製造し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、さらにHPLC〔C-18 Vydacカラム、流量10ml／分：25分間にわたって90％水(0.1％トリフルオロ酢酸)／10％アセトニトリルから50％水(0.1％トリフルオロ酢酸)／50％アセトニトリルまで、次に25分間にわたって100％アセトニトリルまでの勾配で溶離する〕により精製して表題化合物を得た。HRMS：計算値(C34H43N4O6として)603.3182実測値603.3187。
実施例  37
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミドトリフルオロ酢酸二塩
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000029
Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミド(0.16ｇ、0.26ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、さらにHPLC〔C-18 Vydacカラム、流量10ml／分：25分間にわたって90％水(0.1％トリフルオロ酢酸)／10％アセトニトリルから50％水(0.1％トリフルオロ酢酸)／50％アセトニトリルまで、次に25分間にわたって100％アセトニトリルまでの勾配で溶離する〕により精製して表題化合物を得た。HRMS：計算値(C31H37N4O3として)513.2865実測値513.2872。
実施例  38
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズイミド
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000030
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズイミド(0.26ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
実施例  39
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔(S)−２−〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000031
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔(S)−２−〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン(0.40ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
実施例  40
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸三塩
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000032
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−〔(１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル〕−N″−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.40ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、HPLCクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
実施例  41
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１−カルボキシエチル−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−((ナフタ−２−イル))−プロピオンアミドトリフルオロ酢酸二塩
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000033
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１−カルボキシエチル−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−N″−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−エチルアミノ〕−３−((ナフタ−２−イル))−プロピオンアミド(0.40ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造し、クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
実施例  42
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシエチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000034
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ)〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.48ｇ、0.93ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム(10ml、10ミリモル)をエタノール(20ml)中で混合し、不活性雰囲気下で18時間撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ塩酸で酸性にし、酸性エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。TLC Rf＝0.43(シリカゲル、85％クロロホルム／10％メタノール／５％酢酸)。HRMS：計算値(C30H35N4O3として)499.2709実測値499.2696。
実施例  43
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＡ、任意選択工程ｃ：
0003920916.tif 000035
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(２ミリモル)を使用して実施例23の方法により製造した。クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
スキームＡの出発物質として使用される構造式(3)(式中、G1は-CH2-であり、G2は-C(O)-である)のアルデヒドを製造するための一般的合成法スキームＢに示す。試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるものである。特に断りがなければ、スキームＢのすべての置換基は前記で定義された通りである。
0003920916.tif 000036
0003920916.tif 000037
0003920916.tif 000038
スキームＢの任意選択工程ａにおいて、構造式(11)の適当なアミノエステルまたは構造式(11)の適当なアミノエステルの塩をアリル化して構造式(12)のアリルアミノエステルを得る。
構造式(11)の適当なアミノエステルはその立体化学およびAr2が式(1)の最終生成物で要求されるものであるアミノエステルである。構造式(11)の適当なアミノエステルはまた、その立体化学が式(1)の最終生成物で要求されるものであり、Ar2が脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr2になるアミノエステルでもよい。構造式(11)の適当なアミノエステルはまた、その立体化学が分割後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学になり、Ar2が式(1)の最終生成物で要求されるものであるアミノエステルでもよい。構造式(11)の適当なアミノエステルはまた、その立体化学が分割後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学になり、Ar2が脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr2になるアミノエステルでもよい。
構造式(11)のアミノエステルは当該技術分野で知られている方法によりα−アミノ酸から容易に製造される。必要なα−アミノ酸は例えば
0003920916.tif 000039
のような当該技術分野で知られている方法により、またはそれと同様にして得ることができる。
例えば、構造式(11)の適当なアミノエステルまたは構造式(11)の適当なアミノエステルの塩を１〜３モル当量の臭化アリルまたは塩化アリルと接触させる。臭化アリルまたは塩化アリルは好ましくは反応の間に滴加される。構造式(11)の適当なアミノエステルの塩が使用される場合、反応は等モル量の適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。反応は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。一般に、反応は０℃から溶媒の還流温度までの温度で行われる。一般に、反応は１〜72時間要する。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＢの任意選択工程ｂにおいて、構造式(12)のアリルアミノエステルまたは構造式(12)のアリルアミノエステルの塩のアリルアミノ基は適当なカルバメート生成試薬を用いてカルバメートに変換され、構造式(14)の化合物を与える。
適当なカルバメート生成試薬はアミンに-CO2R5基を転移させるもの、例えばメチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、プロピルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメートおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネートなどである。
例えば、構造式(12)のアリルアミノエステルまたは構造式(12)のアリルアミノエステルの塩をアミンに-CO2R5基を転移させる試薬と接触させる。構造式(12)のアリルアミノエステルの塩が使用される場合、反応は等モル量の適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。カルバメートが生成すると酸を遊離するカルバメート生成試薬、例えばメチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、プロピルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメートなどを使用して反応が行われる場合、等モル量の適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが遊離する酸を中和するために使用される。反応は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド／酢酸エチル混合物中で行われる。一般に、反応は周囲温度で行われる。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
別法として、R5がｔ−ブチルである構造式(14)のカルバメートはスキームＢの任意選択工程ｃおよびｄにより製造することができる。
スキームＢの任意選択工程ｃにおいて、構造式(11)の適当なアミノエステルまたは構造式(11)の適当なアミノエステルの塩を適当なカルバメート生成試薬と接触させて構造式(13)の化合物を得る。
構造式(14)の化合物を製造するためのこの別ルートに使用される適当なカルバメート生成試薬はｔ−ブチルカルバメートに変換するもの、例えばジ−ｔ−ブチルジカーボネートである。
構造式(11)の適当なアミノエステルまたは構造式(11)の適当なアミノエステルの塩はその立体化学およびAr2が式(1)の生成物で要求されるものである、あるいは分割または脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学またはAr2になるアミノエステルである。
例えば、構造式(11)のアミノエステルまたは構造式(11)のアミノエステルの塩を、ｔ−ブトキシカルボニル基を転移させる試薬、例えばジ−ｔ−ブチルジカーボネートと接触させる。構造式(11)のアミノエステルの塩が使用される場合、反応は等モル量の適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。反応は適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、酢酸エチル、またはジメチルホルムアミド／酢酸エチル混合物中で行われる。一般に、反応は周囲温度で行われる。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られてする方法により単離および精製することができる。
スキームＢの任意選択工程ｄにおいて、R5がｔ−ブチルである構造式(13)のカルバメートエステルはアリル化され、R5がｔ−ブチルである構造式(14)のアリル−カルバメートエステルを与える。
例えば、構造式(13)のカルバメートエステルを臭化アリルまたは塩化アリルと接触させる。反応は適当な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下で行われる。反応は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド混合物中で行われる。反応は０℃から溶媒の還流温度までの温度で行われる。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＢの工程ｅにおいて、構造式(14)のアリル−カルバメートエステルは加水分解され、構造式(15)のアリル−カルバメート酸を与える。
例えば、構造式(14)のアリル−カルバメートエステルを適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムと接触させる。反応は適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、水、メタノール／水混合物、エタノール／水混合物、またはテトラヒドロフラン／水混合物中で行われる。一般に、反応は周囲温度で行われる。一般に、反応は２〜72時間要する。生成物は酸性化、濾過、抽出、蒸発および再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＢの工程ｆにおいて、構造式(15)のアリル−カルバメート酸は適当なアミンでアミド化反応を行って構造式(16)のアリル−カルバメートアミドを与える。
構造式HN(CH3)CH2Ar1の適当なアミンはAr1基が式(1)の生成物で要求されるものである、または脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr1になるアミンである。
アミド化反応は製造されるが、必ずしも適当なアミンHN(CH3)CH2Ar1の添加前に単離する必要がない活性化中間体、例えば混合無水物または(O)−ヒドロキシベンゾトリアゾールを経て進行する。
例えば、構造式(15)のアリル−カルバメート酸を1.2〜1.7当量の適当な塩基、例えばＮ−メチルモルホリンと適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で接触させる。一般に、反応混合物は−50℃〜０℃、好ましくは−25℃〜−20℃の温度まで冷却され、1.2〜1.7当量のイソブチルクロロホルメートが加えられる。反応は約30分間〜３時間撹拌され、混合無水物、すなわち活性化中間体が生成する。−50℃〜０℃の温度を維持しながら、構造式HN(CH3)CH2Ar1の適当なアミンが加えられる。アミンの添加終了後、反応混合物は室温まで加温される。反応は２〜48時間要する。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
別法として、例えば構造式(15)のアリル−カルバメート酸を少しモル過剰の適当なアミンHN(CH3)CH2Ar1および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と少しモル過剰のカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドの存在下で接触させる。反応は適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。反応は適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で行われる。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
別法として、構造式(16)のアリル−カルバメートアミドはスキームＢの任意選択工程ｊ、ｋおよびｌに従ってアミノ酸から製造することができる。
スキームＢの任意選択工程ｊにおいて、構造式(11)の適当なアミノ酸または構造式(11)の適当なアミノ酸の塩を適当なカルバメート生成試薬と接触させて構造式(17)の化合物を得る。
構造式(13)の化合物を製造するためのこの別ルートに使用される適当なカルバメート生成試薬はｔ−ブチルカルバメートに変換するもの、例えばジ−ｔ−ブチルジカーボネートである。
構造式(11)の適当なアミノ酸または構造式(11)の適当なアミノ酸の塩はその立体化学およびAr2が式(1)の生成物で要求されるものである、あるいは分割または脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学またはAr2になるアミノ酸である。
例えば、構造式(11)の適当なアミノ酸または構造式(11)の適当なアミノ酸の塩を、ｔ−ブトキシカルボニル基を転移させる試薬、例えばジ−ｔ−ブチルジカーボネートと接触させる。反応は等モル量の適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。構造式(11)の適当なアミノ酸の塩が使用される場合、さらに等モル量の適当な塩基が使用される。反応は適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、酢酸エチル、またはジメチルホルムアミド／酢酸エチル混合物中で行われる。一般に、反応は周囲温度で行われる。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＢの工程ｋにおいて、構造式(13)のt-BOC保護アミノ酸は一般にスキームＢの工程ｆに示したように、適当なアミンでアミド化反応を行って構造式(17)のt-BOC保護アミノアミドを与える。
構造式HN(CH3)CH2Ar1の適当なアミンはAr1が式(1)の生成物で要求されるものである、または脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr1になるアミンである。
スキームＢの任意選択工程ｌにおいて、構造式(17)のt-BOC保護アミノアミドは一般にスキームＢの任意選択工程ｄに示したように、アリル化されてR5がｔ−ブチルである構造式(16)のアリル−カルバメートを与える。
スキームＢの任意選択工程ｇにおいて、構造式(16)のアリル−カルバメートアミドはp-1が１である構造式(3)のアルデヒドに変換される。構造式(16)のアリル−カルバメートアミドはメタノールの存在下でオゾン分解し、次に還元的に処理することにより、あるいは四酸化オスミウムが介在する中間体ジオールの生成を行い、次に四酢酸鉛またはメタ−過沃素酸ナトリウムで酸化的に分解することにより、p-1が１である構造式(3)のアルデヒドに変換される。
例えば、構造式(16)のアリル−カルバメートアミドをメタノールの存在下でオゾンと接触させる。反応は適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で行われる。一般に、反応は−100℃〜−60℃の温度、好ましくは−70℃で行われる。反応は適当な還元剤、例えばトリブチルホスフィンまたはジメチルスルフィドを加えることにより還元的に処理される。生成物は反応ゾーンから蒸発により単離でき、さらに精製することなく使用できる。生成物はクロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により精製することができる。
別法として、構造式(3)のアルデヒドは構造式(16)のアリル−カルバメートアミドを酸化して中間体ジオールとし、次に四酢酸鉛で処理することにより製造できる。
例えば、構造式(16)のアリル−カルバメートアミドを四酸化オスミウムと接触させて中間体ジオールを得る。反応は0.01〜0.05モル当量の四酸化オスミウムおよび少しモル過剰の酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたはｔ−ブチルヒドロペルオキシドを使用して行うことができる。反応はアセトン／水混合物のような溶媒中で行われる。一般に、反応は周囲温度で行われ、１〜48時間要する。反応混合物は重亜硫酸ナトリウムまたはチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液に加え、中間体ジオールを抽出および蒸発により、単離し、そしてさらに精製することなく使用する。中間体ジオールを少しモル過剰の四酢酸鉛と接触させる。反応はクロロホルムのような溶媒中で行われる。反応は周囲温度で行われ、30分間〜８時間要する。生成物は反応ゾーンから抽出および蒸発により単離でき、さらに精製することなく使用できる。生成物はクロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により精製することができる。
スキームＢの任意選択工程ｈにおいて、構造式(16)のアリル−カルバメートアミドを適当なボラン試薬と接触させ、次に過酸化物で酸化して構造式(18)のアルコールを得る。
適当なボラン試薬、例えばジシクロヘキシルボランは過酸化水素酸化が構造式(18)のアルコールを与えるように構造式(16)のアリル−カルバメートアミドと反応するものである。
例えば、構造式(16)のアリル−カルバメートアミドを適当なボラン試薬、例えばジシクロヘキシルボランと接触させる。反応は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。反応混合物は反応体の混合中、−20℃〜10℃の温度に維持される。反応は周囲温度で行われる。ボラン生成反応は１〜８時間要する。適当な溶媒、例えばエタノール中のホスフェート緩衝液(pH７)を加えてから、過剰の過酸化水素を加える。一般に、酸化は８〜48時間要し、周囲温度で行われる。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＢの任意選択工程ｉにおいて、構造式(18)のアルコールを酸化してp-1が２である構造式(3)のアルデヒドを得る。
例えば、２モル当量のジメチルスルホキシドをジクロロメタン中における塩化オキサリル、ピリジン三酸化イオウ複合体または無水トリフルオロ酢酸の溶液に約−60℃で滴加する。添加終了後、反応を約２分間撹拌する。１モル当量の構造式(18)のアルコールをジクロロメタン溶液として滴加する。添加終了後、反応混合物を約40分間撹拌し、次に３倍〜５倍過剰のトリエチルアミンを加える。反応混合物を周囲温度まで加温しながら１〜５時間撹拌する。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
次の実施例はスキームＢに記載されているような典型的な合成を示す。これらの実施例は単なる例示であって、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例  44
２−(メトキシ)ベンジルメチルアミン
実施例50および55の出発物質；
ｏ−アニソイルクロライド(２−メトキシベンゾイルクロライド)(2.9ｇ、17.0ミリモル)およびテトラヒドロフラン(170ml)を混合し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(5.92ml、34ミリモル)を加えた。メチルアミン塩酸塩(1.26ｇ、18.7ミリモル)を加えた。１時間撹拌し、真空下で濃縮した。50％酢酸エチル／ヘキサンで連続して溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理してＮ−メチル−２−メトキシベンズアミドを得た。TLC Rf＝0.45(シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)。
Ｎ−メチル−２−メトキシベンズアミド(1.55ｇ、9.36ミリモル)およびテトラヒドロフラン(100ml)を混合し、加熱還流した。ボランジメチルスルフィド複合体(28.1ml、テトラヒドロフラン中の2.0Ｍ、56.2ミリモル)の溶液をゆっくりと滴加した。添加終了後、１時間加熱還流した。周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を０℃に冷却した。６Ｍ塩酸溶液をゆっくりと加えた。添加終了後、混合物を１時間加熱還流した。０℃に冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを７にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
実施例  45
3,4,5−(トリメトキシ)ベンジルメチルアミン
実施例51の出発物質；
3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(2.9ｇ、17.0ミリモル)およびテトラヒドロフラン(170ml)を混合し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(5.92ml、34ミリモル)を加えた。メチルアミン塩酸塩(1.26ｇ、18.7ミリモル)を加えた。１時間撹拌し、真空下で濃縮した。50％酢酸エチル／ヘキサンで連続して溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理してＮ−メチル−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを得た。TLC Rf＝0.45(シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)。
Ｎ−メチル−3,4,5−トリメトキシベンズアミド(1.55ｇ、9.36ミリモル)およびテトラヒドロフラン(100ml)を混合し、加熱還流した。ボランジメチルスルフィド複合体(28.1ml、テトラヒドロフラン中の2.0Ｍ、56.2ミリモル)の溶液をゆっくりと滴加した。添加終了後、１時間加熱還流した。周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を０℃に冷却した。６Ｍ塩酸溶液をゆっくりと加えた。添加終了後、混合物を１時間加熱還流した。０℃に冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを７にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
実施例  46
(S)−２−アリルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
スキームＢ、任意選択工程ａ：
(S)−２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩((S)−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩)(8.63ｇ、40.0ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(6.8ml、40.0ミリモル)および臭化アリル(1.8ml、20.0ミリモル)をTHF(200ml)中で混合した。不活性雰囲気下で16時間撹拌した。臭化アリル(1.8ml、20.0ミリモル)を加え、さらに24時間撹拌した。真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。30％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.43(シリカゲル、30％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  47
(S)−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
スキームＢ、任意選択工程ｂ：
(S)−２−アリルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(6.62ｇ、30.4ミリモル)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(7.29ｇ、33.5ミリモル)をDMF／酢酸エチル(30ml／30ml)中で混合した。不活性雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  48
(S)−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸
スキームＢ、工程ｅ：
(S)−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(0.32ｇ、1.0ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム(10ml、10ミリモル)をエタノール(10ml)中で混合した。４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.40(シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン)。
実施例  49
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｆ：
(S)−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸(11.1ｇ、36.35ミリモル)およびTHF(360ml)を混合した。−22℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン(7.09ml、54.53ミリモル)を加え、10分間撹拌した。イソブチルクロロホルメート(7.09ml、54.53ミリモル)を加え、−22℃で30分間撹拌した。Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン(7.09ml、54.53ミリモル)を加えた。周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  50
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
(S)−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸(1.59ｇ、5.20ミリモル)、(２−メトキシベンジル)メチルアミン(0.79ｇ、5.20ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.12ｇ、5.72ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.38ｇ、2.52ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(1.34ml、6.5ミリモル)をジクロロメタン(50ml)中で混合し、18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。５％酢酸エチル／ヘキサンおよび10％酢酸エチル／ヘキサンで連続して溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.55(シリカゲル、30％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  51
(S)−Ｎ−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
(S)−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸(0.91ｇ、2.97ミリモル)、(3,4,5−トリメトキシ)−ベンジルメチルアミン(0.63ｇ、2.97ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.63ｇ、3.27ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.349ｇ、3.27ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.77ml、6.27ミリモル)をジクロロメタン(30ml)中で混合し、18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。30％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.30(シリカゲル、30％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  52
(S)−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオン酸
スキームＢ、任意選択工程ｊ：
(S)−２−アミノ−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオン酸((S)−２−ナフチル)−アラニン)(2.0ｇ、9.29ミリモル)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(2.23ｇ、10.22ミリモル)を１／１のDMF／酢酸エチル(200ml)中で混合した。溶解した(S)−２−アミノ−３−(２−ナフチル)−プロピオン酸にジイソプロピルエチルアミン(2.0ml)を加え、18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸溶液で抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。TLC Rf＝0.47(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。
実施例  53
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＢ、任意選択工程ｋ：
(S)−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオン酸(2.92ｇ、9.3ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.96ｇ、10.22ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.38ｇ、10.22ミリモル)、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン(9.3ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(1.78ml、10.22ミリモル)をジクロロメタン(100ml)中で混合し、18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.29(シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  54
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＢ、任意選択工程ｋ：
(S)−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオン酸(1.23ｇ、3.93ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.435ｇ、2.2ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.297ｇ、2.2ミリモル)、Ｎ−メチル−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)アミン(0.382ｇ、2.0ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.53ml、2.2ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中で混合し、72時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  55
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＢ、任意選択工程ｋ：
(S)−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオン酸(1.89ｇ、6.0ミリモル)、(２−メトキシベンジル)メチルアミン(1.67ｇ、11.1ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.30ｇ、6.6ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.89ｇ、6.6ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(1.59ml、6.6ミリモル)をジクロロメタン(60ml)中で混合し、18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を無色の油状物として得た。
実施例  56
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＢ、任意選択工程ｌ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド(3.3ｇ、7.9ミリモル)およびTHF／DMF(70ml／７ml)を混合し、氷浴中０℃で冷却した。水素化ナトリウム(0.42ｇ、17.38ミリモル)および臭化アリル(4.1ml、47.4ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度まで加温し、18時間加熱還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を混合した。MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。10％酢酸エチル／ヘキサンおよび20％酢酸エチル／ヘキサンで連続して溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.59(シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  57
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＢ、任意選択工程ｌ：
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド(0.48ｇ、0.99ミリモル)およびTHF／DMF(９ml／１ml)を混合し、氷浴中０℃で冷却した。水素化ナトリウム(0.048ｇ、2.0ミリモル)および臭化アリル(0.52ml)を加えた。反応混合物を周囲温度まで加温し、18時間加熱還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を混合した。MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。10％酢酸エチル／ヘキサンおよび20％酢酸エチル／ヘキサンで連続して溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を固体として得た。
実施例  58
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＢ、任意選択工程ｌ：
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド(0.63ｇ、1.41ミリモル)およびTHF／DMF(15ml／５ml)を混合し、氷浴中０℃で冷却した。水素化ナトリウム(0.067ｇ、2.82ミリモル)および臭化アリル(0.73ml、8.46ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度まで加温し、18時間加熱還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を混合した。MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.55(シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  59
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(10.04ｇ、24.5ミリモル)およびピリジン(0.13ml)をジクロロメタン／メタノール(300ml／30ml)中で混合した。−78℃に冷却した。明るい青色が持続するまで、オゾン化した酸素を溶液に通した。青色が消えるまで、窒素を溶液に通した。ジメチルスルフィド(55ml)を加えた。反応混合物を周囲温度まで加温し、16時間撹拌した。真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.53(シリカゲル、10％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  60
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＤ、工程ｇ：
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.66ｇ、1.52ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(0.20ｇ、1.67ミリモル)、アセトン(５ml)および水(５ml)を混合した。四酸化オスミウム(0.78ml、THF中0.04Ｍ、0.032ミリモル)を加え、不活性雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、中間体ジオールを酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて粗製ジオールを得、それをさらに精製することなく使用した。粗製ジオールをクロロホルム(10ml)に溶解した。クロロホルム(10ml)中における四酢酸鉛(0.74ｇ、1.67ミリモル)の溶液を加えた。30分間撹拌し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。
実施例  61
(S)−Ｎ−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
(S)−Ｎ−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.50ｇ、1.0ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(0.13ｇ、1.1ミリモル)、アセトン(15ml)および水(20ml)を混合した。四酸化オスミウム(0.51ml、THF中0.04Ｍ、0.021ミリモル)を加え、不活性雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、中間体ジオールを酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて粗製ジオールを得、それをさらに精製することなく使用した。粗製ジオールをクロロホルム(10ml)に溶解した。クロロホルム(10ml)中における四酢酸鉛(0.48ｇ、1.1ミリモル)の溶液を加えた。30分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。表題化合物をさらに精製することなく使用した。
実施例  62
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド(3.34ｇ、7.29ミリモル)およびピリジン(0.03ml)をジクロロメタン／メタノール(66ml／７ml)中で混合した。−78℃に冷却した。明るい青色が持続するまで、オゾン化した酸素を溶液に通した。青色が消えるまで、窒素を溶液に通した。ジメチルスルフィド(12ml)を加えた。反応混合物を周囲温度まで加温し、16時間撹拌した。真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.70(シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  63
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド(0.26ｇ、0.50ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(0.065ｇ、0.55ミリモル)、アセトン(10ml)、テトラヒドロフラン(５ml)および水(５ml)を混合した。四酸化オスミウム(0.26ml、THF中0.04Ｍ、0.042ミリモル)を加え、不活性雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、中間体ジオールを酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて粗製ジオールを得、それをさらに精製することなく使用した。粗製ジオールをクロロホルム(10ml)に溶解した。クロロホルム(10ml)中における四酢酸鉛(0.24ｇ、0.55ミリモル)の溶液を加えた。30分間撹拌し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。
実施例  64
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミド(0.46ｇ、0.96ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(0.12ｇ、1.06ミリモル)、アセトン(20ml)および水(10ml)を混合した。四酸化オスミウム(0.50ml、THF中0.04Ｍ、0.02ミリモル)を加え、不活性雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、中間体ジオールを酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて粗製ジオールを得、それをさらに精製することなく使用した。粗製ジオールをクロロホルム(10ml)に溶解した。クロロホルム(10ml)中における四酢酸鉛(0.46ｇ、1.06ミリモル)の溶液を加えた。30分間撹拌し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。
実施例  65
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、任意選択工程ｈ：
ボラン溶液(1.5ml、THF中１Ｍ、1.5ミリモル)を不活性雰囲気下、氷浴中で０℃に冷却した。シクロヘキサン(0.31ml、3.1ミリモル)を加え、冷却を続けながら15分間撹拌した。上記で製造したTHF中におけるジシクロヘキシルボランの懸濁液を(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(２ミリモル)に加え、氷浴中で15分間撹拌した。周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。混合物をpH７のホスフェート緩衝液(40ml)およびエタノール(20ml)で希釈した。30％過酸化水素(８ml)を加えた。周囲温度で20時間撹拌した。真空下で濃縮して残留物を得た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  66
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−オキソ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、任意選択工程ｉ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(20ミリモル)、トリエチルアミン(10ミリモル)およびジメチルスルホキシド(４ml)を混合した。上記で製造した溶液をジメチルスルホキシド(12ml)中におけるピリジン／三酸化イオウ複合体(6.4ミリモル)の溶液に加えた。１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
スキームＡの出発物質として使用される構造式(3)(式中、G1は-C(O)-であり、G2は-CH2-である)のアルデヒドを製造するための一般的合成法をスキームＣに示す。試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるものである。特に断りがなければ、スキームＥのすべての置換基は前記で定義された通りである。
0003920916.tif 000040
スキームＣの工程ａにおいて、スキームＢの方法を使用して製造された構造式(15)の適当なアリル−カルバメート酸はメチルアミンまたはメチルアミン塩でアミド化反応を行って構造式(19)のアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドを与える。
構造式(15)の適当なアリル−カルバメート酸はその立体化学、R5およびAr2が式(1)の生成物で要求されるものであるアリル−カルバメート酸である。構造式(15)の適当なアリル−カルバメート酸はまた、その立体化学が式(1)の生成物で要求されるものであり、Ar2およびR5が脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr2およびR3になるアリル−カルバメート酸でもよい。構造式(15)の適当なアリル−カルバメート酸はまた、その立体化学が分割後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学になり、R5およびAr2が式(1)の生成物で要求されるものであるアリル−カルバメート酸でもよい。構造式(15)の適当なアリル−カルバメート酸はまた、その立体化学が分割後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学になり、Ar2およびR5が脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr2およびR3になるアリル−カルバメート酸でもよい。
アミド化反応は製造されるが必ずしもメチルアミンまたはメチルアミン塩の添加前に単離する必要がない活性化中間体、例えば混合無水物または(Ｏ)−ヒドロキシベンゾトリアゾールを経て進行する。
例えば、構造式(15)の適当なアリル−カルバメート酸を1.2〜1.7当量の適当な塩基、例えばＮ−メチルモルホリンと適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で接触させる。一般に、反応混合物は−50℃〜０℃、好ましくは−25℃〜−20℃の温度まで冷却され、1,2〜1,7当量のイソブチルクロロホルメートが加えられる。一般に、反応は30分間〜３時間撹拌され、混合無水物、すなわち活性化中間体が生成する。−50℃〜０℃の温度を維持しながら、メチルアミンまたはメチルアミン塩が加えられる。アミンの添加終了後、反応混合物は室温まで加温される。反応は２〜48時間要する。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
別法として、例えば構造式(15)の適当なアリル−カルバメート酸を少しモル過剰のメチルアミンまたはメチルアミン塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と少しモル過剰のカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドの存在下で接触させる。反応は適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。反応は適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中で行われる。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＣの工程ｂにおいて、構造式(19)のアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドを還元して構造式(20)のＮ−メチルアミノ化合物を得る。
例えば、構造式(19)のアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドを適当な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化リチウムアルミニウム、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムと接触させる。反応は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはトルエン中で行われる。一般に、反応は−20℃から溶媒の還流温度までの温度で行われる。当該技術分野でよく知られているようにして適当に処理した後(使用する処理法は生成する生成物および使用する還元試薬に依存する)、生成物を抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＣの工程ｃにおいて、構造式(20)のＮ−メチルアミノ化合物を適当なアロイル酸塩化物でアロイル化して構造式(21)のＮ−メチルアロイルアミドを得る。
適当なアロイル酸塩化物Ar1C(O)ClはAr1が式(1)の生成物で要求されるものである、または脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるAr1になるアロイル酸塩化物である。
例えば、構造式(20)のＮ−メチルアミノ化合物を適当なアロイル酸塩化物Ar1C(O)Clと接触させる。反応は適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で行われる。反応は適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは水中で行われる。一般に、反応は−20℃から溶媒の還流温度までの温度で行われる。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＣの任意選択工程ｄにおいて、構造式(21)のＮ−メチルアロイルアミドはG1が-C(O)-であり、G2が-CH2-であり、そしてp-1が１である構造式(3)のアルデヒドに変換される。構造式(21)のＮ−メチルアロイルアミドはメタノールの存在下でオゾン分解し、次に還元的に処理することにより、あるいは四酸化オスミウムが介在する中間体ジオールの生成を行い、次に四酢酸鉛またはメタ−過沃素酸ナトリウムで酸化的に分解することにより、G1が-C(O)-であり、G2が-CH2-であり、そしてp-1が１である構造式(3)のアルデヒドに変換される。
例えば、構造式(21)のＮ−メチルアロイルアミドをメタノールの存在下でオゾンと接触させる。反応は適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で行われる。一般に、反応は−100℃〜−60℃の温度、好ましくは−70℃で行われる。反応は適当な還元剤、例えばトリブチルホスフィンまたはジメチルスルフィドを加えることにより還元的に処理される。生成物は反応ゾーンから蒸発により単離でき、さらに精製することなく使用できる。生成物はクロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により精製することができる。
別法として、例えば構造式(21)のＮ−メチルアロイルアミドをアミドを四酸化オスミウムと接触させて中間体ジオールを得る。反応は0.01〜0.05モル当量の四酸化オスミウムおよび少しモル過剰の酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを使用して行うことができる。反応はアセトン／水混合物のような溶媒中で行われる。反応は周囲温度で行われ、12〜48時間要する。反応混合物を重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液に加え、中間体ジオールを抽出および蒸発により単離し、そしてさらに精製することなく使用する。中間体ジオールを少しモル過剰の四酢酸鉛またはメタ−過沃素酸ナトリウムと接触させる。一般に、反応はクロロホルムのような溶媒中で行われる。反応は周囲温度で行われ、30分間〜８時間要する。生成物は反応ゾーンから抽出および蒸発により単離でき、さらに精製することなく使用できる。生成物はクロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により精製することができる。
スキームＣの任意選択工程ｅにおいて、構造式(21)のＮ−メチルアロイルアミドを適当なボラン試薬と接触させ、次に過酸化物で酸化して構造式(22)のＮ−メチルアロイルアミドアルコールを得る。
適当なボラン試薬、例えばジシクロヘキシルボランは過酸化水素酸化が構造式(22)のＮ−メチルアロイルアミドアルコールを与えるように構造式(21)のＮ−メチルアロイルアミドと反応するものである。
例えば、構造式(21)のＮ−メチルアロイルアミドを適当なボラン試薬、例えばジシクロヘキシルボランと接触させる。反応は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。一般に、反応混合物は反応体の混合中、−20℃〜10℃の温度に維持される。一般に、反応は周囲温度で行われる。一般に、ボラン生成反応は１〜８時間要する。適当な溶媒、例えばエタノール中のホスフェート緩衝液(pH７)を加えてから、過剰の過酸化水素を加える。一般に、酸化は８〜48時間要し、周囲温度で行われる。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＣの任意選択工程ｆにおいて、構造式(22)のＮ−メチルアロイルアミドアルコールを酸化してG1が-C(O)-であり、G2が-CH2-でありそしてp-1が２である構造式(3)のアルデヒドを得る。
例えば、２モル当量のジメチルスルホキシドをジクロロメタン中における塩化オキサリル、ピリジン三酸化イオウ複合体または無水トリフルオロ酢酸の溶液に約−60℃で滴加する。添加終了後、反応を約２分間撹拌する。１モル当量の構造式(22)のＮ−メチルアロイルアミドアルコールをジクロロメタン溶液として滴加する。添加終了後、反応混合物を約40分間撹拌し、次に３倍〜５倍過剰のトリエチルアミンを加える。反応混合物を周囲温度まで加温しながら１〜５時間撹拌する。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
次の実施例はスキームＣに記載されているような典型的な合成を示す。これらの実施例は単なる例示であって、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例  67
(S)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＣ、工程ａ：
(S)−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸(0.7ｇ、2.29ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.50ｇ、2.52ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.38ｇ、2.52ミリモル)、メチルアミン塩酸塩(0.1７ｇ、2.52ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.59ml、2.52ミリモル)をジクロロメタン(23ml)中で混合し、18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。５％メタノール／ジクロロメタンおよび10％メタノール／ジクロロメタンで連続して溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.44(シリカゲル、30％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  68
(S)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＣ、工程ｂ：
(S)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(0.31ｇ、0.98ミリモル)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(1.96ml、トルエン中1.5Ｍ、2.94ミリモル)を加えた。周囲温度までゆっくりと加温し、16時間撹拌した。15％水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)をゆっくりと加えた。ジクロロメタンで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を混合物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
実施例  69
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズアミド
スキームＣ、工程ｃ：
(S)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン(1.23ｇ、4.25ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.36ml、2.0ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中で混合した。氷浴中で０℃に冷却した。塩化ベンゾイル(0.24ml、2.0ミリモル)を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。TLC Rf＝0.59(シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン)。
実施例  70
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−(3,4,5−トリメトキシ)ベンズアミド
スキームＣ、工程ｃ：
(S)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン(0.57ｇ、1.87ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.65ml、3.74ミリモル)をジクロロメタン(40ml)中で混合した。氷浴中で０℃に冷却した。3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(0.43ｇ、1.87ミリモル)を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。５％酢酸エチル／ヘキサン、20％酢酸エチル／ヘキサン、35％酢酸エチル／ヘキサンで連続して溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  71
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−(3,4,5−トリメトキシ)ベンズアミド
スキームＣ、任意選択工程ｄ：
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−(3,4,5−トリメトキシ)ベンズアミド(0.145ｇ、0.29ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(0.037ｇ、0.32ミリモル)、アセトン(５ml)および水(５ml)混合した。四酸化オスミウム(0.15ml、THF中0.04Ｍ、0.006ミリモル)を加え、不活性雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、中間体ジオールを酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて粗製ジオールを得、それをさらに精製することなく使用した。粗製ジオールをクロロホルム(10ml)に溶解した。クロロホルム(10ml)中における四酢酸鉛(0.32ｇ、0.32ミリモル)の溶液を加えた。30分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。TLC Rf＝0.79(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン)。表題化合物をさらに精製することなく使用した。
実施例  72
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズアミド
スキームＣ、任意選択工程ｄ：
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズアミド(0.14ｇ、0.35ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(0.044ｇ、0.38ミリモル)、アセトン(５ml)および水(５ml)混合した。
四酸化オスミウム(0.18ml、THF中0.04Ｍ、0.0074ミリモル)を加え、不活性雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、中間体ジオールを酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて粗製ジオールを得、それをさらに精製することなく使用した。粗製ジオールをクロロホルム(５ml)に溶解した。クロロホルム(５ml)中における四酢酸鉛(0.16ｇ、0.38ミリモル)の溶液を加えた。30分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。TLC Rf＝0.76(シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)。表題化合物をさらに精製することなく使用した。
スキームＡの出発物質として使用される構造式(3)(式中、G1は-C(O)-であり、G2は-C(O)-である)のアルデヒドを製造するための一般的合成法をスキームＤに示す。試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるものである。特に断りがなければ、スキームＤのすべての置換基は前記で定義された通りである。
0003920916.tif 000041
スキームＤの工程ａにおいて、スキームＣの方法を使用して製造された構造式(19)の適当なアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドは構造式Ar1C(O)Clの適当な酸塩化物とイミド化反応を行って構造式(23)のＮ−メチルイミドを与える。
構造式(19)の適当なアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドはその立体化学、R5およびAr2が式(1)の生成物で要求されるものであるアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドである。構造式(19)の適当なアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドはまた、その立体化学が式(1)の生成物で要求されるものであり、Ar2およびR5が脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr2およびR3になるアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドでもよい。構造式(19)の適当なアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドはまた、その立体化学が分割後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学になり、R5およびAr2が式(1)の生成物で要求されるものであるアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドでもよい。構造式(19)の適当なアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドはまた、その立体化学が分割後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学になり、Ar2およびR5が脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr2およびR3になるアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドでもよい。
構造式Ar1C(O)Clの適当な酸塩化物はAr1が式(1)の生成物で要求されるものである、または脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるAr1になる酸塩化物である。
イミド化反応は当該技術分野でよく知られており、またTull, R.らのJ. Org. Chem. 29, 2425(1964年)およびNagata, W.らのAnnalen der Chemie, 641,184(1964年)に記載されている。
例えば、構造式(19)の適当なアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドを構造式Ar1C(O)Clの適当な酸塩化物と接触させる。反応はN,N−ジメチルアニリン中で行われる。一般に、反応は60℃〜120℃の温度で行われる。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
別法として、例えば構造式(19)の適当なアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドを適当な溶媒、例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムと接触させる。上記の溶液を構造式Ar1C(O)Clの適当な酸塩化物と接触させ、次に反応を一般に50℃から溶媒の還流温度までの温度に加熱する。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＤの任意選択工程ｂにおいて、構造式(23)のＮ−メチルイミドはp-1が１であり、G1が-C(O)-であり、そしてG2が-C(O)-である構造式(3)のアルデヒドに変換される。反応は一般にスキームＣの任意選択工程ｄに示した方法により行われる。
スキームＤの任意選択工程ｃにおいて、構造式(23)のＮ−メチルイミドを適当なボラン試薬と接触させ、次に過酸化物で酸化して構造式(24)のアルコールを得る。反応は一般にスキームＣの任意選択工程ｅに示した方法により行われる。
スキームＤの任意選択工程ｄにおいて、構造式(24)のアルコールを酸化してp-1が２であり、G1が-C(O)-であり、そしてG2が-C(O)-であるアルデヒドを得る。反応は一般にスキームＣの任意選択工程ｆに示した方法により行われる。
次の実施例はスキームＤに記載されているような典型的な合成を示す。これらの実施例は単なる例示であって、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例  73
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズイミド
スキームＤ、工程ａ：
(S)−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(５ミリモル)および塩化ベンゾイル(５ミリモル)をN,N−ジメチルアニリン(20ml)中で混合した。90℃に加熱し、24時間撹拌した。真空下で蒸発させた。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。
実施例  74
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズイミド
スキームＤ、任意選択工程ｂ：
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−アリルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズイミド(１ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(1.1ミリモル)、アセトン(15ml)および水(15ml)を混合した。四酸化オスミウム(0.48ml、THF中0.04Ｍ、0.021ミリモル)を加え、不活性雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、中間体ジオールを酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製ジオールをさらに精製することなく使用した。粗製ジオールをクロロホルム(15ml)に溶解した。クロロホルム(15ml)中における四酢酸鉛(1.1ミリモル)の溶液を加えた。30分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
スキームＡの出発物質として使用される構造式(3)(式中、G1は-CH2-であり、G2は-CH2-である)のアルデヒドを製造するための一般的合成法をスキームＥに示す。試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるものである。特に断りがなければ、スキームＥのすべての置換基は前記で定義された通りである。
0003920916.tif 000042
スキームＥの工程ａにおいて、構造式(3)の適当なアルデヒドは適当な還元剤を使用して還元され、構造式(25)のアルコールアミドを与える。
構造式(3)の適当なアルデヒドはp-1が１であり、G1が-CH2-であり、G2が-C(O)-であり、その立体化学、R5、Ar1、Ar2が式(1)の生成物で要求されるものであるアルデヒドである。構造式(3)の適当なアルデヒドはまた、p-1が１であり、G1が-CH2-であり、G2が-C(O)-であり、その立体化学が式(1)の最終生成物で要求されるものであり、そしてAr1、Ar2およびR5が脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr1、Ar2およびR3になるアルデヒドでもよい。構造式(3)の適当なアルデヒドはまた、p-1が１であり、G1が-CH2-であり、G2が-C(O)-であり、Ar1、Ar2およびR3が式(1)の最終生成物で要求されるものであり、そしてその立体化学が分割後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学になるアルデヒドでもよい。構造式(3)の適当なアルデヒドはまた、式(1)の最終生成物で要求されるようにp-1が１であり、G1が-CH2-であり、G2が-C(O)-であり、その立体化学が分割後、式(1)の最終生成物で要求されるような立体化学になり、そしてAr1、Ar2およびR5が脱保護後、式(1)の最終生成物で要求されるようなAr1、Ar2およびR3になるアルデヒドでもよい。G1が-CH2-であり、G2が-C(O)-であるアルデヒド(3)からG1が-CH2-であり、G2が-CH2-である構造式(3)のアルデヒドを製造する場合、R5がｔ−ブチルである化合物の使用が好ましい。
例えば、構造式(3)の適当なアルデヒドを１〜４当量の適当な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムと接触させる。適当な還元剤はアルデヒドを還元するが、存在する保護基のアミドに作用しないものである。反応は適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で行われる。一般に、反応は０℃から溶媒の還流温度までの温度で行われる。一般に、反応は１〜72時間要する。生成物は急冷、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＥの工程ｂにおいて、構造式(25)のアルコールアミドは適当なヒドロキシ保護基Pg1を使用して保護され、構造式(26)の保護ヒドロキシアミド化合物を与える。p-1が２である構造式(25)のアルコールアミドは構造式(18)のアルコールについてスキームＢに示したように製造される。p-1が２である構造式(25)のアルコールアミドはスキームＢで製造された構造式(18)のアルコールと同様である。
適当なヒドロキシ保護基はアミドの還元を可能にするものであり、このような保護基の例としてはテトラヒドロピラン−２−イル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリルが挙げられるがこれらに限定されない。適当なヒドロキシ保護基の選択および使用は当該技術分野でよく知られており、また理解されており、さらにT. Greeneの「有機合成の保護基」、Wiley-Interscience(1981年)に記載されている。
スキームＥの工程ｃにおいて、構造式(26)の保護ヒドロキシアミド化合物は適当なアミド還元剤を使用して還元され、構造式(27)の保護ヒドロキシアミン化合物を与える。
例えば、構造式(26)の保護ヒドロキシアミド化合物を１〜５当量の適当なアミド還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはボランジメチルスルフィド複合体と接触させる。反応は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエンまたはジエチルエーテル中で行われる。一般に、反応は０℃から溶媒の還流温度までの温度で行われる。一般に、反応は１〜72時間要する。生成物は急冷、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
スキームＥの工程ｄにおいて、構造式(27)の保護ヒドロキシアミン化合物を脱保護して構造式(28)のヒドロキシアミン化合物を得る。
適当なヒドロキシ保護基の使用および除去は当該技術分野でよく知られており、また理解されており、さらにT. Greeneの「有機合成の保護基」、Wiley-Interscience(1981年)に記載されている。
「当業者により理解されるように、G1が-CH2-であり、G2が-C(O)-である構造式(3)のアルデヒドまたは構造式(25)のアルコールはスキームＥの任意選択工程ｄに示したように適当なアミド還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはボランジメチルスルフィド複合体を使用して直接、構造式(28)のヒドロキシアミン化合物に還元することができる。
スキームＥの工程ｅにおいて、構造式(28)のヒドロキシアミン化合物を酸化してG1が-CH2-であり、G2が-CH2-である構造式(3)のアルデヒドを得る。
第３アミンを含有する化合物中のアルコールの酸化は当該技術分野でよく知られており、また理解されており、さらにT. P. BurkholderおよびP. L. FuchsのJACS 112, 9601(1990年)，並びにM. P. KotickらのJ. Med. Chem. 26, 1050(1983年)に記載されている。
例えば、２モル当量のジメチルスルホキシドをジクロロメタン中における無水トリフルオロ酢酸の溶液に約−60℃で滴加する。添加終了後、反応を約２分間撹拌する。１モル当量の構造式(28)のヒドロキシアミン化合物をジクロロメタン溶液として滴加する。添加終了後、反応混合物を約40分間撹拌し、次に３倍〜５倍過剰のトリエチルアミンを加える。反応混合物を周囲温度まで加温しながら１〜５時間撹拌する。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当該技術分野でよく知られている方法により単離および精製することができる。
次の実施例はスキームＥに記載されているような典型的な合成を示す。これらの実施例は単なる例示であって、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例  75
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−ヒドロキシ−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピオンアミド
スキームＥ、任意選択工程ａ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピオンアミド(5.0ミリモル)およびホウ水素化ナトリウム(5.0ミリモル)をエタノール(20ml)中で混合した。16時間撹拌した。真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、0.5Ｍ塩酸溶液および水で抽出した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
実施例  76
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＥ、工程ｂ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−ヒドロキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(４ミリモル)、Ｐ−トルエンスルホン酸(50mg)およびジヒドロピラン(４ミリモル)を無水ジクロロメタン中で混合した。８時間後、反応混合物をジクロロメタンおよび0.5Ｍ水酸化ナトリウム溶液に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
実施例  77
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＥ、工程ｂ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(４ミリモル)、ｐ−トルエンスルホン酸(50mg)およびジヒドロピラン(４ミリモル)を無水ジクロロメタン中で混合した。８時間後、反応混合物をジクロロメタンおよび0.5Ｍ水酸化ナトリウム溶液に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
実施例  78
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＥ、工程ｃ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(４ミリモル)および水素化リチウムアルミニウム(８ミリモル)をテトラヒドロフラン(20ミリモル)中で混合した。48時間加熱還流した。周囲温度まで冷却し、水(0.3ml)、15％水酸化ナトリウム溶液(0.3ml)および水(0.9ml)をゆっくりと加えた。すべての試薬が冷えるまで撹拌した。濾過し、真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
実施例  79
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＥ、工程ｃ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド(４ミリモル)および水素化リチウムアルミニウム(８ミリモル)をテトラヒドロフラン(20ミリモル)中で混合した。48時間加熱還流した。周囲温度まで冷却し、水(0.3ml)、15％水酸化ナトリウム溶液(0.3ml)および水(0.9ml)をゆっくりと加えた。すべての試薬が冷えるまで撹拌した。濾過し、真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
実施例  80
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−ヒドロキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＥ、工程ｄ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン(2.0ミリモル)およびｐ−トルエンスルホン酸(３ミリモル)をメタノール(20ml)中で混合した。８時間後、真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよび0.5Ｍ水酸化ナトリウム溶液に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
実施例  81
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＥ、工程ｄ：
(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン(2.0ミリモル)およびｐ−トルエンスルホン酸(３ミリモル)をメタノール(20ml)中で混合した。８時間後、真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよび0.5Ｍ水酸化ナトリウム溶液に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
実施例  82
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＥ、工程ｅ：
無水トリフルオロ酢酸(4.8ミリモル)をジクロロメタン(10ml)と混合し、−60℃まで冷却した。温度を−55℃以下に保ちながらジクロロメタン(１ml)中におけるジメチルスルホキシド(9.6ミリモル)の溶液を滴加した。添加終了後、２分間撹拌した。ジクロロメタン中における(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−ヒドロキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン(２ミリモル)の溶液を加え、45分間撹拌した。反応混合物を−78℃まで冷却し、トリエチルアミン(10ミリモル)を滴加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、45分間撹絆した。反応混合物を水に注いだ。この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
実施例  83
(S)−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２−〔N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−オキソ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
無水トリフルオロ酢酸(4.8ミリモル)ジクロロメタン(10ml)と混合し、−60℃まで冷却した。温度を−55℃以下に保ちながらジクロロメタン(１ml)中におけるジメチルスルホキシド(9.6ミリモル)の溶液を滴加した。添加終了後、２分間撹拌した。ジクロロメタン中における(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン(２ミリモル)の溶液を加え、45分間撹拌した。反応混合物を−78℃まで冷却し、トリエチルアミン(10ミリモル)を滴加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、45分間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物を得た。
タキキニンは共通のＣ−末端配列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2を有する神経ペプチドの１種である。タキキニンはそれらが少なくとも３種の受容体に結合する末梢および中枢神経系に広く分布している。NK1、NK2およびNK3受容体はそれぞれ、物質Ｐ、ニューロキニンＡ(NKA)およびニューロキニンＢ(NKB)の好ましい結合親和性により定められる。
その好ましい受容体、すなわちNK1における物質Ｐの作用の拮抗作用はその好ましい受容体、すなわちNK2におけるNKAの作用を妨げない。従って、NK1およびNK2受容体に親和性を有するアンタゴニストの潜在的な利点は両方の受容体が関与する疾患や症状の臨床上の徴候を減少または予防することである。
タキキニンアンタゴニストの使用は様々なタキキニンが関与する疾患および症状、例えば膀胱炎、気管支拡張、過敏性反応、痛みの治療、末梢性神経障害、ヘルペス後の神経痛、有害な免疫反応；呼吸性疾患、例えば喘息、気管支炎、咳、鼻炎およびアレルギーなど；眼性疾患、例えば結膜炎および春季カタル；皮膚疾患、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎およびじんま疹；炎症性疾患、例えばリウマトイド関節炎および骨関節炎など；胃腸の症状、例えばクローン病、嘔吐および潰瘍性大腸炎；血管拡張による症状、例えばアンギナおよび片頭痛；並びに中枢神経系の疾患および症状、例えば不安、うつ病、精神病、精神分裂病、痴呆の治療において必要とされる。
タキキニンが関与する疾患および症状はタキキニンがこれらの臨床上の徴候において全体的にまたは部分的に影響を与える疾患および症状であると理解される。さらに、タキキニンの影響は必ずしも特定のタキキニンが関与する疾患および症状の原因とはならない。タキキニンアンタゴニストはこれらのタキキニンが関与する疾患および症状をコントロールするのに、または治療的に軽減するのに有用である。
本発明は新規で有用な式(1)のタキキニンアンタゴニスト、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩を提供する。さらに詳しくは、本発明はNK1受容体アンタゴニスト、NK2受容体アンタゴニスト、NK1およびNK2受容体アンタゴニストである式(1)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は治療的に有効な量の式(1)の化合物を患者に投与することからなる、治療の必要な患者のタキキニンが関与する疾患および症状を治療する方法を提供する。本明細書に記載した治療対象の様々な疾患および症状は当業者によく知られており、また理解されている。当業者は治療的に有効な量の式(1)の化合物を用いて関連の疾患または症状に現在苦しんでいる患者を治療することにより、あるいはこれらの疾患および症状に苦しんでいる患者を予防的に治療することにより、これらの疾患および症状に影響を与えることができることもまた理解される。
本明細書で使用される「患者」なる用語は特定のタキキニンが関与する疾患または症状に苦しんでいる哺乳動物のような温血動物を意味する。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒトはこの用語の意味の範囲内の動物の例であることは理解される。
本明細書で使用される式(1)の化合物の「治療的に有効な量」なる用語はタキキニンが関与する疾患および症状をコントロールするのに有効な量を意味する。「コントロールする」なる用語は本明細書に記載した疾患および症状の進行を遅らせる、妨げる、阻止する、または停止させるが、必ずしも疾患および症状のすべての徴候を完全になくす必要はないすべての行為を意味し、さらにタキキニンが関与する疾患および症状の予防的処置を包含する。
治療的に有効な量は当業者としての担当の診察医により、慣用の方法を使用することにより、また同様の情況下で得られる結果を観察することにより容易に決定することができる。治療的に有効な量、すなわち投与量を決定する場合、幾つかの要因が担当の診察医により考慮される。例えば、哺乳動物の種類；その大きさ、年令、全身の健康状態；関わっている特定の疾患；その疾患の程度または深刻さ；個々の患者の反応；投与される特定の化合物；投与方法；投与される製剤の生物学的有効性；選定された投与量の管理；相伴う薬物の使用；および他の関連した情況があるが、これらに限定されない。
式(1)の化合物の治療的に有効な量は１日につき体重１kgあたり約0.1mg(mg／kg／日)〜約100mg／kg／日の範囲であると予想される。好ましい量は当業者により決定されうる。
上記のタキキニンが関与する疾患および症状に苦しんでいる患者の治療を行う場合、式(1)の化合物を経口的、吸入および非経口的経路のような、有効量の化合物を生体内で利用可能なものにする何れかの形態または方法により投与することができる。例えば、式(1)の化合物は経口的に、エアゾル剤または乾燥粉末の吸入により、皮下的に、筋肉内的に、静脈内的に、経皮的に、経鼻的に、経腸的に、局所的に投与することができる。経口的または吸入投与は一般に、呼吸器の疾患および症状、例えば喘息の治療において好ましい。製薬分野の当業者は選択した化合物の特定の性質、治療する疾患または症状、その疾患または症状の段階、および他の関連した情況に応じて適当な投与形態および方法を容易に選択することができる(Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mac出版社(1990年))。
本発明の化合物は単独で、あるいは薬学的に許容しうる担体または賦形剤と組合せた医薬組成物の形態で投与することができ、その割合および性質は選択した化合物の溶解度および化学的特性、選択した投与経路、並びに標準的な製薬実務により決定される。本発明の化合物はそれら自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜性、増大する溶解性などのために、それらの薬学的に許容しうる塩、例えば酸付加塩または塩基付加塩の形態で製剤化し、投与することができる。
他の態様において、本発明は治療的に有効な量の式(1)の化合物を１種以上の薬学的に許容しうる担体または賦形剤と混合または会合して含有する医薬組成物を提供する。
医薬組成物は製薬分野でよく知られている方法により製造される。担体または賦形剤は活性成分のビヒクルまたは媒質として働くことのできる固体、半固体または液体の物質である。適当な担体または賦形剤は当該技術分野でよく知られている。医薬組成物は経口的、吸入、非経口的または局所的使用に適合させることができ、錠剤、カプセル剤、エアゾル剤、吸入剤、座剤、液剤、懸濁剤などの形態で患者に投与することができる。
本発明の化合物は例えば不活性希釈剤または食用担体を用いて経口的に投与することができる。これらはゼラチンカプセルに封入したり、圧縮して錠剤とすることができる。経口的に治療的投与する場合、本化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの形態で使用することができる。これらの製剤は少なくとも４％の本発明の化合物、すなわち活性成分を含有するが、その割合は特定の形態に応じて変動し、好都合には単位重量の４％〜約70％である。組成物中に存在する化合物の量は適当な投与量となるような量である。本発明の好ましい組成物および製剤は当業者により決定されうる。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはまた、次の補助剤を含有してもよい；微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤；スターチまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックスのような潤滑剤；コロイド性二酸化ケイ素；およびスクロースまたはサッカリンのような甘味剤、あるいはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料のような芳香剤を加えることができる。投与単位形態がカプセル剤である場合、それは上記のタイプの物質の他に、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液状担体を含有してもよい。他の投与単位形態は例えばコーチング錠として、投与単位の物理的形態を変形する他の様々な物質を含有してもよい。従って、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは他の腸溶性コーチング剤で被覆することができる。シロップ剤は本発明の化合物の他に、甘味剤としてのスクロース、特定の保存剤、染料、着色剤および芳香剤を含有してもよい。これらの様々な組成物の製造において使用される物質は薬学的に純粋であり、その使用量において非毒性である。
非経口的に治療的投与する場合、本発明の化合物を溶液または懸濁液中に混ぜることができる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明の化合物を含有するが、その重量の0.1％〜約50％の範囲内である。このような組成物中に存在する式(1)の化合物の量は適当な投与量となるような量である。好ましい組成物および製剤は当業者により決定されうる。
本発明の化合物はまた、例えばエアゾル剤または乾燥粉末を用いて、吸入により投与することができる。液化ガスまたは圧縮ガスにより、あるいは本発明の化合物またはその製剤を計量分配する適当なポンプ装置により送出することができる。式(1)の化合物の吸入投与用製剤は単相、二相または三相の装置で送出されうる。式(1)の化合物のエアゾル剤を投与する場合、種々の装置が入手できる。乾燥粉末製剤は式(1)の化合物を適当な粒度までペレット化または微粉砕することにより、あるいはペレット化または微粉砕した式(1)の化合物を適当な担体物質、例えばラクトースなどと混合することにより製造される。吸入によるデリバリーには必要な容器、活性剤、バルブ、副容器などが含まれる。吸入投与に適したエアゾル剤および乾燥粉末製剤は当業者により決定されうる。
本発明の化合物はまた、局所的に投与することができ、その場合、担体は好ましくは液体、軟膏またはゲルを基剤とする。基剤は例えば次のものを１種以上含有してもよい；ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、密ろう、鉱油；水およびアルコールのような希釈剤；乳化剤および安定剤。局所製剤は約0.1〜約10w/v(単位容量あたりの重量)％の濃度の式(1)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する。
液剤または懸濁剤はまた、１種以上の次の補助剤を含有してもよい；注射用水、塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張度調整剤。非経口的製剤はガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多数回投与用バイアル中に封入することができる。
実施例  84
推定アンタゴニストによるNK1およびNK2受容体に結合した沃素化タキキニンの拮抗作用
提案したタキキニンアンタゴニストのNK1受容体親和性をモルモットの肺(Keystone Biologicals社製)で評価し、そしてNK2受容体に対する親和性をHSKR-1細胞(ヒトの空腸のNK2受容体を発現するマウス3T3線維芽細胞である)で評価した。組織または細胞を15容量の50mMトリス−HCl緩衝液(pH7.4、４℃)中でポリトロンを用いて均質化し、遠心分離した。ペレットをトリス−HCl緩衝液中で再懸濁し、遠心分離した。ペレットを再懸濁して２回洗浄した。最終ペレットをインキュベーション緩衝液中で組織については40mg／ml、細胞については20mg／mlの濃度で再懸濁し、使用前に少なくとも15分間室温で放置した。250μlの粘膜標本(二重反復)を50mMのトリス−HCl(室温でpH7.4)、0.1％のウシ血清アルブミン、２mMのMnCl2、40μg／mlのバシトラシン、４μg／mlのロイペプチンおよびキモスタチン、１μMのチオルファンおよび種々の用量の推定タキキニンアンタゴニストを含有する最終容量が500μlの緩衝液中における0.1nMの次の標識リガンド：125I-Bolton Hunter Lys-3標識物質Ｐおよび125ヨードヒスチジル−１−ニューロキニンＡに加えることにより受容体の結合を開始させた。室温で90分間(NK1受容体アッセイ)または２時間(NK2受容体アッセイ)のインキュベーションを行った。50mMのトリス−HCL緩衝液(pH7.4、４℃)を加え、0.1％のポリエチレンイミン(NK1受容体アッセイ)または0.5％のウシ血清アルブミン(NK2受容体アッセイ)に前もって浸漬したGF／Bフィルターを通して真空濾過することにより結合を終了させた。フィルター結合放射能をガンマカウンターで定量した。非特異的結合は１μMの物質ＰまたはニューロキニンＡの存在下の結合として定義した。特異的結合は全結合から非特異的結合を引くことにより計算した。試験化合物または標準による沃素化SPまたはNKA結合の競合をこの最大競合の百分率として表した。反復曲線適合プログラム(GraphPADInplot社製)を使用する非線形回帰により、それぞれの試験化合物についてIC50値(50％の受容体の結合を阻止するのに必要な濃度)を求めた。本発明の幾つかの化合物についてのIC50値を数回の実験の平均値として表１に示す。
0003920916.tif 000043
化合物番号１は(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(ｌＨ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミドであり；
化合物番号２は(S)−Ｎ−(3,4−ジクロロベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミドであり；
化合物番号３は(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドであり；
化合物番号４は(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドであり；
化合物番号５は(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミドであり；
化合物番号６は(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドであり；
化合物番号７は(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボン酸アミド−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドであり；
化合物番号８は(S)−Ｎ−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドであり；
化合物番号９は(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドであり；
化合物番号10はＮ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−(3,4,5−トリメトキシ)ベンズアミドであり；
化合物番号11は(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(ＲおよびＳ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドであり；
化合物番号12は(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−フェニル−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドであり；
化合物番号13は(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−１−フェニル−１−カルボキシメチル−メチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドであり；
化合物番号14はＮ−メチル−Ｎ−〔(S)−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミドであり；
化合物番号15は(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N′−(ｔ−ブトキシカルボニル)エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミドであり；
化合物番号16は(S)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドである。
実施例  85
推定アンタゴニストによる試験管内でのタキキニンが誘発するホスファチジルイノシトール(PI)の回転の拮抗作用
タキキニンが関与するホスファチジルイノシトール(PI、イノシトールリン酸)の蓄積をそれぞれNK1またはNK2受容体の存在および不在下、UC11またはSKLKB82＃3細胞において測定した。組織を37℃で95％ O2／５％ CO2を吹き込みながらクレブス−ヘンゼライト緩衝液中でインキュベートした。次に、組織を37℃で60分間、穏やかに吹き込みながら100μCiのmyo-〔2-3H(N)〕イノシトールを含有する新しい緩衝液でインキュベートした。10mMのLiClを含有する５mlの緩衝液(室温)中で２回洗浄した後、組織を室温で30分間、緩衝液を15分で交換してインキュベートした。緩衝液を除去し、試験化合物を含有するクレブス−ヘンゼライト緩衝液(40μg／mlのバシトラシン、それぞれ４μg／mlのロイペプチンおよびキモスタチン、0.1％のウシ血清アルブミン、およびそれぞれ10mMのチオルファンおよびLiClを含有する)を加えた。15分後、種々の濃度でSPをUC11細胞に、またはNKAをSKLKB82＃3細胞に加えて反応を開始させた。室温で60分間インキュベートした後、各試験管に930μlのクロロホルム：メタノール(容量で１：２)、次に310μlのクロロホルムおよび310μlの二度蒸留した水を加えることにより反応を終了させた。試料を渦巻状にし、遠心分離し、そして0.9mlの水相(上相)を取り出して２mlの二度蒸留した水に加えた。混合物を渦巻状にし、50％Bio-Rad AG 1-X8(ギ酸塩形態、100〜200メッシュ)交換カラム(Bio-Rad Laboratories社製)に付した。カラムを1)10mlの二度蒸留した水、2)５mlの５mM四ホウ酸？ナトリウム／60mMギ酸ナトリウム、および3)５mlの１Ｍギ酸アンモニウム／0.1Ｍギ酸で順番に洗浄した。３番目の溶出液を集め、１mlを７mlのシンチレーション液体中で計数した。50μlの有機相(下相)アリコートを取り出し、シンチレーションバイアル中で乾燥し、そして７mlのシンチレーション液体中で計数した。
水和アリコートのDPM(全イノシトールリン酸)と50μlの有機相アリコート中のDPM(取込んだ全〔3H〕イノシトール)の比をそれぞれの試料について計算した。データを基本レベルに対するアゴニストが誘発する〔3H〕イノシトールリン酸の蓄積の百分率として表した。試験化合物および／または標準の存在下での比を対照試料(すなわち、アゴニストを刺激しない)についての比と比較した。用量−反応グラフを作成し、コンピュータープログラムを用いてタキキニンが誘発するホスファチジルイノシトールの回転を阻止する試験化合物の能力を決定した。データは基本レベルに対する全イノシトールリン酸蓄積の刺激の百分率として表し、SPにより引き起こされる最大反応に対して正規化した。競合的アンタゴニストの強さを示す値を得るために用量−反応曲線を使用してシールド(Schild)分析を行い、そしてある用量のアゴニストの効果をその用量のアゴニストで予想されるものの半分に減らすアンタゴニストのモル濃度の負の対数であるpA2として表す。
化合物番号１の(S)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−２−〔〔(S)−２−(ｌＨ−インドール−３−イル)−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−(ナフタ−２−イル)−プロピオンアミドの試験管内での効果を表すデータを表２に示す。この化合物はそれ自体を投与してもPIの回転を引き起こさず、このことはアゴニスト活性が不足していることを示す。シールド分析により得られた直線の傾きは本化合物(1)が競合的アンタゴニストとして作用するものと有意な差がない。データは平均±SEM(平均の標準誤差)である。値は３回の実験から得られた。受容体源はNK1受容体の場合はUC11細胞であり、NK2受容体の場合はSKLKB82＃3細胞である。
0003920916.tif 000044
実施例  86
生体内でのNK1およびNK2拮抗作用の評価
当業者はモルモットの四肢において化合物のSP−誘発血漿タンパク遊出を阻止する能力を評価することにより本発明の化合物が生体内でNK1受容体アンタゴニストであることを決定することができる。後毛細管の細静脈を通してSP−誘発タンパク漏出はモルモットの四肢においてエバンスブルー染料の蓄積を測定することにより評価した。ペントバルビタールで動物に麻酔をかけ、エバンスブルー染料(20mg／kg、静脈内、0.9％NaCl溶液として調整した)を注射した。染料を投与してから１分後、アンタゴニスト(静脈内)、次にSP(0.3ナノモル／kg、静脈内)を投与し、５分後、50mlの0.9％NaCl溶液を用いた経心臓灌流により過剰の染料を循環から除去した。四肢および主要な気管支を切除し、拭き取って乾燥させ、そして計量した。組織を50℃で24時間ホルムアミド中に抽出した後、分光光度計(620nM)により染料を定量した。バックグラウンド値(染料のみ、アゴニストなし)からその値を引いた。ED50(SP−誘発血漿タンパク遊出を50％まで阻止する化合物の用量)を線形回帰分析から計算した。
当業者は化合物のNKA−誘発呼吸効果を阻止する能力を評価することにより本発明の化合物が生体内でNK2受容体アンタゴニストであることを決定することができる。さらに、NK1およびNK2の両方の拮抗作用は気道感覚神経からSPおよびNKAの両方を放出することが知られているカプサイシンの投与後に評価することができる。覚醒したモルモットにおいてNKAおよびカプサイシンが誘発する呼吸効果の拮抗を次のようにして行った。雄のダンカンハートレーモルモット(250〜350ｇ)を使用して生体内実験を行った。Validyne DP45−16差圧変換器を経由して基準ボックスにそれぞれ接続された４つの小さいプレキシガラスボックスからなる改良した全身のプレチスモグラフィーを使用して意識のある呼吸パターンの変化を４匹同時に観察した。４つのボックスは給気ライン(エアゾル送出のためにも使用される)および排気ラインを備えている。給気および排気ラインは同じ長さで細い内径であり、共通の供給室から開始し、共通の排気室に出る。この装置は給気および大気圧の変動が相中に留まるのを確実にし、差圧変換器により正味の信号から排除するために使用される。アナログの圧力信号をデータ変換器DT2821 Ａ〜Ｄボードを通してディジタル化した。データは100サンプル／秒／動物の割合で収集した。圧力変化のそれぞれの周期を次のパラメーター：最小および最大の圧力の間で決定される上昇および下降傾き、下降傾きに対する上昇傾きの比、初期の最低圧力および周期の最大圧力の間の変化の大きさを使用して分析した。これらの値を使用して(また動物を観察して)、圧力周期は正常な呼吸、強制呼気(腹部の持ち上げでわかる)、有意な呼吸状態(SREs；ノイズと区別できる一時的な極端に大きい圧力増加により特徴づけられる。通常は咳、時々くしゃみまたは息切れ)および移動／ノイズとしてSystemV UNIXオペレーティングシステムで処理するPCAT 286により特徴づけられる。呼吸困難は動物の呼吸が苦しいものに変わることが観察できる。プレチスモグラフ圧力の有意な持続した増加として定義される。
様々な気管支収縮剤に対する気道の反応性を調べる典型的な実験の過程において、DeVilbiss Ultraneb 99超音波噴霧器を使用してエアゾルを19分間(0.33ml／分)送出し、この間ずっと動物を監視した。噴霧する前に、１分間の安静時の呼吸を集めてベースラインの圧力とした。予備実験において、種々の濃度の気管支収縮剤を評価し、呼吸困難を示す動物の数を最大にするが、反応の激しさを最小にする濃度を選択した。それから、最終濃度が0.05％のニューロキニンＡおよび0.00１％のカプサイシンを送出した。すべての気管支収縮剤を噴霧するためのビヒクルはそれ自体が呼吸効果を引き出さないリン酸緩衝溶液(pH7.4)である。エアゾルにさらす20分前に推定タキキニンアンタゴニストを(静脈内)投与した。