(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１’）：
0003992291.tif 000020
（式中、環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピロール環またはピラゾール環を示し、ｍは、０、１または２を示し、
Ｘは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を示すか、またはＸはその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、またはハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示すか、またはＲ1およびＲ2はその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基（ここで、アラルキル基の置換基は、炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、１級アミンでアミド化されているカルボニル基（ここで１級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキルアミン、アニリン、ナフチルアミン、アミノピリジンおよびアミノピロールから選ばれるものである）、カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基（ここで、カルボン酸は炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はＬ−アスパラギン酸またはα−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸である）、および、炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基から選ばれるものであり）、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基（ここで、芳香族複素環アルキル基は、２−チエニルメチル基、２−チエニルエチル基、２−フルフリルメチル基、２−フルフリルエチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−ピリジルエチル基、５−ピリミジニルメチル基、２−ピラジニルメチル基、３−ピリダジニルメチル基、５−テトラゾリルメチル基、４−イソチアゾリルメチル基、５−イソチアゾリルメチル基、５−チアゾリルメチル基、５−オキサゾリルメチル基、４−イソオキサゾリルメチル基および５−イソオキサゾリルメチル基から選ばれるものであり、芳香族複素環アルキル基の置換基は、炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数１〜４のカルボキシル低級アルキル基であり、）、炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基（ここで、１級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミンおよびナフチルアミンから選ばれる単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、および、アミノピリジン、アミノメチルピリジン、アミノピロール、アミノピリミジン、アミノインドールおよびアミノキノリンから選ばれる芳香族複素環基を有するアミンから選ばれるものであり、
上記芳香族炭化水素基を有するアミンまたは芳香族複素環基を有するアミンは、その環上に、次の１）〜８）の置換基を有していてもよく、
１）水酸基
２）基−ＯＰＯ（ＯＨ）2
３）アミノ基、
４）オキソ基、
５）ハロゲン原子、
６）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基
７）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基、
８）置換基群Ａで置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基（置換基群Ａ：ａ）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、ｂ）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されたカルボキシル基でＮ−置換されていてもよいピペラジニル基、ｃ）モルホリノ基、ｄ）カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基（ここで、カルボン酸は炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はＬ−アスパラギン酸、α−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸またはβ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸である）、
上記芳香族複素環基を有するアミンは、その環上の窒素原子が、炭素数１〜４の低級アルキル基、カルボキシルメチル基または酢酸ｔ−ブチル基で置換されていてもよく、
２級アミンは、ジメチルアミンおよびジエチルアミンから選ばれるものであり、
環状アミンは、ピロリジンおよびピペリジンから選ばれるものであり）、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基（ここで、アリールカルボニルメチル基は、フェニルカルボニルメチル基またはナフチルカルボニルメチル基であり、アリールカルボニルメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基から選ばれるものであり）、または置換されていてもよい炭素数８〜１３のアラルキルオキシメチル基（ここで、アラルキルオキシメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基から選ばれるものであり）を示し、
ただし、環Ａがベンゼン環を示し、Ｚが水素原子を示し、ｍが０を示す場合、Ｒ1およびＲ2は同時に水素原子を示さず、環Ａがベンゼン環を示し、Ｚが水素原子を示し、ｍが０を示し、Ｒ1またはＲ2の一方が水素原子を示す場合、Ｒ1またはＲ2の他方はメチル基または塩素原子を示さず、環Ａがベンゼン環を示し、Ｚが水素原子を示し、ｍが１を示し、Ｒ1およびＲ2が同時に水素原子を示す場合、Ｘは塩素原子を示さない。）
で表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（１ａ）：
0003992291.tif 000021
（式中、
Ｘは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を示すか、またはＸはその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、またはハロゲ原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示すか、またはＲ1およびＲ2はその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基（ここで、アラルキル基の置換基は、炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、１級アミンでアミド化されているカルボニル基（ここで１級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキルアミン、アニリン、ナフチルアミン、アミノピリジンおよびアミノピロールから選ばれるものである）、カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基（ここで、カルボン酸は炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はＬ−アスパラギン酸またはα−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸である）、および、炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基から選ばれるものであり）、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基（ここで、芳香族複素環アルキル基は、２−チエニルメチル基、２−チエニルエチル基、２−フルフリルメチル基、２−フルフリルエチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−ピリジルエチル基、５−ピリミジニルメチル基、２−ピラジニルメチル基、３−ピリダジニルメチル基、５−テトラゾリルメチル基、４−イソチアゾリルメチル基、５−イソチアゾリルメチル基、５−チアゾリルメチル基、５−オキサゾリルメチル基、４−イソオキサゾリルメチル基および５−イソオキサゾリルメチル基から選ばれるものであり、芳香族複素環アルキル基の置換基は、炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数１〜４のカルボキシル低級アルキル基であり、）、炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基（ここで、１級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミンおよびナフチルアミンから選ばれる単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、および、アミノピリジン、アミノメチルピリジン、アミノピロール、アミノピリミジン、アミノインドールおよびアミノキノリンから選ばれる芳香族複素環基を有するアミンから選ばれるものであり、
上記芳香族炭化水素基を有するアミンまたは芳香族複素環基を有するアミンは、その環上に、次の１）〜８）の置換基を有していてもよく、
１）水酸基
２）基−ＯＰＯ（ＯＨ）2
３）アミノ基、
４）オキソ基、
５）ハロゲン原子、
６）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基
７）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基、
８）置換基群Ａで置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基（置換基群Ａ：ａ）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、ｂ）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されたカルボキシル基でＮ−置換されていてもよいピペラジニル基、ｃ）モルホリノ基、ｄ）カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基（ここで、カルボン酸は炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はＬ−アスパラギン酸、α−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸またはβ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸である）、
上記芳香族複素環基を有するアミンは、その環上の窒素原子が、炭素数１〜４の低級アルキル基、カルボキシルメチル基または酢酸ｔ−ブチル基で置換されていてもよく、
２級アミンは、ジメチルアミンおよびジエチルアミンから選ばれるものであり、
環状アミンは、ピロリジンおよびピペリジンから選ばれるものであり）、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基（ここで、アリールカルボニルメチル基は、フェニルカルボニルメチル基またはナフチルカルボニルメチル基であり、アリールカルボニルメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基から選ばれるものであり）、または置換されていてもよい炭素数８〜１３のアラルキルオキシメチル基（ここで、アラルキルオキシメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基から選ばれるものであり）を示す）
で表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、アンジオテンシンII産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤およびキマーゼ阻害剤として有用な新規なキナゾリン誘導体に関する。
背景技術
レニン−アンジオテンシン系は、生体の血圧を調節する機構の一つであり、生体内で生合成されたアンジオテンシノーゲンから腎臓の酵素であるレニンによって、アンジオテンシンＩ（以下、Ang Ｉと略す）が切り出され、さらにＣ末端の２アミノ酸残基が遊離してアンジオテンシンII（以下、Ang IIと略す）となり、このAng IIが末梢血管の収縮および交感神経を興奮させることにより、血圧上昇作用を示すと考えられている。従って、Ang IIは血圧を維持する重要な物質ではあるが、その産生の異常昂進は、高血圧や心不全の発症につながると考えられている。このような観点から、Ang ＩからAng IIに変換する酵素〔アンジオテンシン変換酵素（以下、ACEと略す）〕と高血圧症を初めとする心臓・循環器疾患との関連が注目され、種々のACE阻害剤が抗高血圧薬および抗心不全薬として開発されてきた。
また、最近になって、Ang IIが、末梢血管の収縮や交感神経を刺激する作用の他に、細胞増殖促進作用を有することが明らかになってきた。例えば、ナフティランらは、ラット血管平滑筋培養細胞を用いて、Ang IIが血管平滑筋の増殖に重要な役割を果たしていることを示した（Hypertension  13巻、706-711頁、1989年参照）。これらの事実から、Ang IIは、心筋細胞、間質細胞、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞に対して成長因子として働き、硬化性血管病変に伴う血管内狭窄、経皮的冠状動脈形成術（以下、PTCAと略す）施行後の血管再狭窄、動脈硬化、末梢循環障害や、糖尿病および非糖尿病における腎障害、心筋梗塞後の心室構造の再構築（リモデリング）と呼ばれる病態の進展に深く係わっていることが明らかになってきた。
このような知見に基づき、Ang IIの細胞増殖促進作用をACE阻害剤で抑制することにより、これらの疾患を予防・治療する試みが種々行われてきた。例えばヨーロッパでは、ACE阻害剤シラザプリルのPTCA施行後の血管再狭窄に対する予防効果が、プラセボを対照として無作為多施設共同研究で評価された。しかし、この臨床試験では、シラザプリルとプラセボとの間に統計学的な有意差は認められず、PTCA施行後の血管再狭窄防止におけるシラザプリルの有効性は確認できなかった（Circulation  86巻１号、100−110頁、1992参照）。
前記臨床試験の成績は、ヒトには、ACEが関与しないAng II生成経路が存在することを示唆している。実際、奥西らはイヌ、サルおよびヒトの動脈組織中に、Ang ＩからAng IIを生成するACE以外の酵素を確認している（J. Hypertension  ２巻、277頁、1984年およびBiochem. Biophys. Res. Commun.，149巻，1186頁，1987年参照）。この酵素はセリンプロテアーゼに属するキマーゼと称される酵素であり、ACEよりも効率良く高選択的にAng ＩをAng IIに変換する。この酵素の酵素活性はキモスタチンによって阻害されるが、ACE阻害剤では抑制されない。即ち、ヒトにおいてはAng IIを生成する経路として、ACE阻害剤で阻害されるACE経路と、ACE阻害剤によって阻害されないキマーゼ経路の２通りが存在し、上記の臨床試験では、ACE阻害剤によりACE経路を阻害してもキマーゼ経路が依然として機能していたため、充分な臨床効果が得られなかったものと考えられる。
一方、浦田らは、ヒト心臓からキマーゼを精製し、心臓や血管で産生されるAng II量の７〜８割が、キマーゼ経路によるものであることを示した（J. Biol. Chem. 265巻  22348−22357頁、1990年参照）。即ち、この報告は、Ang II産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療には、ACEよりもむしろキマーゼを阻害することが重要であり、キマーゼ阻害剤の心臓・循環器系疾患への応用を示唆するものである。
現在、キマーゼに対する阻害剤としては、蛋白質である大豆由来トリプシン阻害剤およびα−アンチトリプシン、ペプチド誘導体であるキモスタチン、非可逆的阻害剤であるフェニルメチルスルフォニルフルオライド等が知られているが、蛋白質である大豆由来トリプシン阻害剤およびα−アンチトリプシンの臨床応用は、実際上不可能であり、キモスタチンは生体内でのペプチド結合が容易に分解されるため実用化は困難であり、非可逆的阻害剤はその非選択性のため、臨床応用は不可能と考えられている。即ち、現在までに臨床的に応用可能なキマーゼ阻害剤は見出されておらず、Ang II生産の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療に結びつく、臨床応用可能なキマーゼ阻害剤の開発が待たれているのが現状である。
発明の開示
従って、本発明は、上記課題を解決するために、浦田らの方法（文献既述）によって精製したヒト心臓キマーゼの阻害活性を指標に鋭意合成展開を行なって、キマーゼを阻害することができると共に、さらに、Ang II産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤として有用な化合物を開発することを目的とする。
本発明に従えば、一般式（１’）：
0003992291.tif 000002
（式中、環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピロール環またはピラゾール環を示し、ｍは、０、１または２を示し、
Ｘは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を示すか、またはＸはその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、またはハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示すか、またはＲ1およびＲ2はその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基（ここで、アラルキル基の置換基は、炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、１級アミンでアミド化されているカルボニル基（ここで１級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキルアミン、アニリン、ナフチルアミン、アミノピリジンおよびアミノピロールから選ばれるものである）、カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基（ここで、カルボン酸は炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はＬ−アスパラギン酸またはα−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸である）、および、炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基から選ばれるものであり）、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基（ここで、芳香族複素環アルキル基は、２−チエニルメチル基、２−チエニルエチル基、２−フルフリルメチル基、２−フルフリルエチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−ピリジルエチル基、５−ピリミジニルメチル基、２−ピラジニルメチル基、３−ピリダジニルメチル基、５−テトラゾリルメチル基、４−イソチアゾリルメチル基、５−イソチアゾリルメチル基、５−チアゾリルメチル基、５−オキサゾリルメチル基、４−イソオキサゾリルメチル基および５−イソオキサゾリルメチル基から選ばれるものであり、芳香族複素環アルキル基の置換基は、炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数１〜４のカルボキシル低級アルキル基であり、）、炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基（ここで、１級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミンおよびナフチルアミンから選ばれる単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、および、アミノピリジン、アミノメチルピリジン、アミノピロール、アミノピリミジン、アミノインドールおよびアミノキノリンから選ばれる芳香族複素環基を有するアミンから選ばれるものであり、
上記芳香族炭化水素基を有するアミンまたは芳香族複素環基を有するアミンは、その環上に、次の１）〜８）の置換基を有していてもよく、
１）水酸基
２）基−ＯＰＯ（ＯＨ）2
３）アミノ基、
４）オキソ基、
５）ハロゲン原子、
６）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基
７）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基、
８）置換基群Ａで置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基（置換基群Ａ：ａ）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、ｂ）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されたカルボキシル基でＮ−置換されていてもよいピペラジニル基、ｃ）モルホリノ基、ｄ）カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基（ここで、カルボン酸は炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はＬ−アスパラギン酸、α−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸またはβ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸である）、
上記芳香族複素環基を有するアミンは、その環上の窒素原子が、炭素数１〜４の低級アルキル基、カルボキシルメチル基または酢酸ｔ−ブチル基で置換されていてもよく、
２級アミンは、ジメチルアミンおよびジエチルアミンから選ばれるものであり、
環状アミンは、ピロリジンおよびピペリジンから選ばれるものであり）、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基（ここで、アリールカルボニルメチル基は、フェニルカルボニルメチル基またはナフチルカルボニルメチル基であり、アリールカルボニルメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基から選ばれるものであり）、または置換されていてもよい炭素数８〜１３のアラルキルオキシメチル基（ここで、アラルキルオキシメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基から選ばれるものであり）を示し、
ただし、環Ａがベンゼン環を示し、Ｚが水素原子を示し、ｍが０を示す場合、Ｒ1およびＲ2は同時に水素原子を示さず、環Ａがベンゼン環を示し、Ｚが水素原子を示し、ｍが０を示し、Ｒ1またはＲ2の一方が水素原子を示す場合、Ｒ1またはＲ2の他方はメチル基または塩素原子を示さず、環Ａがベンゼン環を示し、Ｚが水素原子を示し、ｍが１を示し、Ｒ1およびＲ2が同時に水素原子を示す場合、Ｘは塩素原子を示さない。）
で表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
本発明に従えば、また、一般式（１ａ）：
0003992291.tif 000003
（式中、
Ｘは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を示すか、またはＸはその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、またはハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示すか、またはＲ1およびＲ2はその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基（ここで、アラルキル基の置換基は、炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、１級アミンでアミド化されているカルボニル基（ここで１級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキルアミン、アニリン、ナフチルアミン、アミノピリジンおよびアミノピロールから選ばれるものである）、カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基（ここで、カルボン酸は炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はＬ−アスパラギン酸またはα−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸である）、および、炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基から選ばれるものであり）、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基（ここで、芳香族複素環アルキル基は、２−チエニルメチル基、２−チエニルエチル基、２−フルフリルメチル基、２−フルフリルエチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−ピリジルエチル基、５−ピリミジニルメチル基、２−ピラジニルメチル基、３−ピリダジニルメチル基、５−テトラゾリルメチル基、４−イソチアゾリルメチル基、５−イソチアゾリルメチル基、５−チアゾリルメチル基、５−オキサゾリルメチル基、４−イソオキサゾリルメチル基および５−イソオキサゾリルメチル基から選ばれるものであり、芳香族複素環アルキル基の置換基は、炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数１〜４のカルボキシル低級アルキル基であり、）、炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基（ここで、１級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミンおよびナフチルアミンから選ばれる単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、および、アミノピリジン、アミノメチルピリジン、アミノピロール、アミノピリミジン、アミノインドールおよびアミノキノリンから選ばれる芳香族複素環基を有するアミンから選ばれるものであり、
上記芳香族炭化水素基を有するアミンまたは芳香族複素環基を有するアミンは、その環上に、次の１）〜８）の置換基を有していてもよく、
１）水酸基
２）基−ＯＰＯ（ＯＨ）2
３）アミノ基、
４）オキソ基、
５）ハロゲン原子、
６）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基
７）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基、
８）置換基群Ａで置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基（置換基群Ａ：ａ）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、ｂ）炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されたカルボキシル基でＮ−置換されていてもよいピペラジニル基、ｃ）モルホリノ基、ｄ）カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基（ここで、カルボン酸は炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はＬ−アスパラギン酸、α−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸またはβ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸である）、
上記芳香族複素環基を有するアミンは、その環上の窒素原子が、炭素数１〜４の低級アルキル基、カルボキシルメチル基または酢酸ｔ−ブチル基で置換されていてもよく、
２級アミンは、ジメチルアミンおよびジエチルアミンから選ばれるものであり、
環状アミンは、ピロリジンおよびピペリジンから選ばれるものであり）、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基（ここで、アリールカルボニルメチル基は、フェニルカルボニルメチル基またはナフチルカルボニルメチル基であり、アリールカルボニルメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基から選ばれるものであり）、または置換されていてもよい炭素数８〜１３のアラルキルオキシメチル基（ここで、アラルキルオキシメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基から選ばれるものであり）を示す）
で表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、前記医薬、キマーゼ阻害剤、アンジオテンシンII産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤として有用な、一般式（１’）：
0003992291.tif 000004
（式中、環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピロール環またはピラゾール環を示し、ｍは、０、１または２を示し、
Ｘは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を示すか、またはＸはその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、またはハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示すか、またはＲ1およびＲ2はその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基、炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基、または置換されていてもよいアラルキルオキシメチル基を示し、
環Ａがベンゼン環を示し、Ｚが水素原子を示し、ｍが０を示す場合、Ｒ1およびＲ2は同時に水素原子を示さず、環Ａがベンゼン環を示し、Ｚが水素原子を示し、ｍが０を示し、Ｒ1またはＲ2の一方が水素原子を示す場合、Ｒ1またはＲ2の他方はメチル基または塩素原子を示さず、環Ａがベンゼン環を示し、Ｚが水素原子を示し、ｍが１を示し、Ｒ1およびＲ2が同時に水素原子を示す場合、Ｘは塩素原子を示さない。）
で表される新規なキナゾリン誘導体およびその薬理学的に許容される塩を提供する。
一般式（１’）において、Ｘで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Ｘで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Ｘで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基の低級アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基およびｎ−ブトキシ基等の直鎖のアルキルオキシ基および、イソプロピルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基およびｔ−ブトキシ基等の分岐のアルキルオキシ基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Ｘで示される炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基の例としてはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が例示され、好ましくはベンジルオキシ基が例示される。
Ｒ1またはＲ2で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Ｒ1またはＲ2で示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Ｒ1またはＲ2で示される炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基の炭素数１〜４の低級アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。Ｒ1またはＲ2で示される、ハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基のアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基およびｎ−ブトキシ基等の直鎖のアルキルオキシ基および、イソプロピルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基およびｔ−ブトキシ基等の分岐のアルキルオキシ基が例示され、置換基となるハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示され、置換基となる炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基の炭素数１〜４の低級アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Ｚで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Ｚで示される炭素数２〜５のアルケニル基の例としてはアリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等が例示される。
Ｚで示される置換されていてもよいアラルキル基のアラルキル基の例としては、炭素数７〜１２のアラルキル基、好ましくはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルエチル基が例示される。置換されていてもよいアラルキル基の好ましい置換基の例としては、炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、１級アミンでアミド化されているカルボニル基、カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基、および低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基が例示される。前記炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。１級アミンでアミド化されているカルボニル基の１級アミンの例としては、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、カルボキシルメチルアミン等の鎖状またはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキルアミン、アニリン、ナフチルアミン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、アミノピリジン、アミノピロール等の芳香族複素環基を有するアミンが例示される。カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基のカルボン酸の例としては、ピバル酸、こはく酸等の好ましくは炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸が例示され、アミノ酸の例としては、Ｌ−アスパラギン酸、α−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸等のカルボキシル基がエステル化されていてもよくアミノ基がアミド化されていてもよいアミノ酸が例示される。低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基の例としては、グアニジノ基、２、３−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ基等の、好ましくは炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基が例示される。
Ｚで示される置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基の芳香族複素環アルキル基の例としては、２−チエニルメチル基、２−チエニルエチル基等のチエニルアルキル基、２−フルフリルメチル基、２−フルフリルエチル基等のフルフリルアルキル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−ピリジルエチル基等のピリジルアルキル基、５−ピリミジニルメチル基等のピリミジニルアルキル基、２−ピラジニルメチル基等のピラジニルアルキル基、３−ピリダジニルメチル基等のピリダジニルアルキル基、５−テトラゾリルメチル基等のテトラゾリルアルキル基、４−イソチアゾリルメチル基、５−イソチアゾリルメチル基等のイソチアゾリルアルキル基、５−チアゾリルメチル基等のチアゾリルアルキル基、５−オキサゾリルメチル基等のオキサゾリルアルキル基、及び４−イソオキサゾリルメチル基、５−イソオキサゾリルメチル基等のイソオキサゾリルアルキル基が例示される。置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基の好ましい置換基の例としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基および、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基等の炭素数１〜４カルボキシル低級アルキル基が例示される。
Ｚで示される炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Ｚで示される１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基の１級アミンの例としては、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、カルボキシルメチルアミン等の鎖状もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキルアミン、シクロヘキシルアミン等の単環式飽和炭化水素基を有するアミン、アニリン、ベンジルアミン、ナフチルアミン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、およびアミノピリジン、アミノメチルピリジン、アミノピロール、アミノピリミジン、アミノインドール、アミノキノリン等の芳香族複素環基を有するアミンが例示され、該芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を有するアミンはその環上に、
１）水酸基、
２）基−ＯＰＯ（ＯＨ）2
３）アミノ基、
４）オキソ基、
５）ハロゲン原子、
６）メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、
７）メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基およびｔ−ブトキシ基等の直鎖または分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、または、
８）メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の直鎖または分岐の置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、
等の置換基を１またはそれ以上有していてもよく、更に、前記８）の置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基の好ましい置換基としては、
ａ）メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、
ｂ）メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されたカルボキシル基でＮ−置換されていてもよいピペラジニル基、
ｃ）モルホリノ基、
ｄ）カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基
が例示される。前記ｄ）のカルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基のカルボン酸の例としてはピバル酸、こはく酸等の好ましくは炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸が例示され、アミノ酸の例としてはＬ−アスパラギン酸、α−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸、β−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸等のカルボキシル基がエステル化されていてもよくアミノ基がアミド化されていてもよいアミノ酸が例示される。また、芳香族複素環基を有するアミンはその環上の窒素原子が、メチル基、エチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはカルボキシルメチル基、酢酸ｔ−ブチル基等のエステル化されていてもよいカルボキシル低級アルキル基で置換されていてもよい。
Ｚで示される１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基の２級アミンの例としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン等のジ低級アルキルアミンが例示される。Ｚで示される１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基の環状アミンの例としては、ピロリジン、ピペリジンが例示される。
Ｚで示される置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基のアリールカルボニルメチル基の例としてはフェニルカルボニルメチル基、ナフチルカルボニルメチル基が例示され、好ましい置換基の例としては、水酸基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の直鎖または分岐の炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基およびｔ−ブトキシ基等の直鎖または分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基が例示される。
Ｚで示される置換されていてもよいアラルキルオキシメチル基のアラルキルオキシメチル基の例としてはベンジルオキシメチル基、フェネチルオキシメチル基、ナフチルエチルオキシメチル基等の好ましくは炭素数８〜１３のアラルキルオキシメチル基が例示され、好ましい置換基の例としては、水酸基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の直鎖または分岐の炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基およびｔ−ブトキシ基等の直鎖または分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基が例示される。
また、薬理学的に許容される塩の例としては、塩酸塩および硝酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩が例示される。
更に、本発明は、前記医薬、キマーゼ阻害剤、アンジオテンシンII産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤として有用な、一般式（１ａ）：
0003992291.tif 000005
（式中、
Ｘは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を示すか、またはＸはその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、またはハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示すか、またはＲ1およびＲ2はその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Ｚは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基、炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基、または置換されていてもよいアラルキルオキシメチル基を示す）
で表される新規なキナゾリン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする医薬、キマーゼ阻害剤およびアンジオテンシンII産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤を提供する。
一般式（１ａ）において、Ｘで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Ｘで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Ｘで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基の低級アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基およびｎ−ブトキシ基等の直鎖のアルキルオキシ基および、イソプロピルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基およびｔ−ブトキシ基等の分岐のアルキルオキシ基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Ｘで示される炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基の例としてはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が例示され、好ましくはベンジルオキシ基が例示される。
Ｒ1またはＲ2で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Ｒ1またはＲ2で示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Ｒ1またはＲ2で示される炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基の炭素数１〜４の低級アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。Ｒ1またはＲ2で示される、ハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコキシ基のアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基およびｎ−ブトキシ基等の直鎖のアルキルオキシ基および、イソプロピルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基およびｔ−ブトキシ基等の分岐のアルキルオキシ基が例示され、置換基となるハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示され、置換基となる炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基の炭素数１〜４の低級アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Ｚで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Ｚで示される炭素数２〜５のアルケニル基の例としてはアリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等が例示される。
Ｚで示される置換されていてもよいアラルキル基のアラルキル基の例としては、炭素数７〜１２のアラルキル基、好ましくはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルエチル基が例示される。置換されていてもよいアラルキル基の好ましい置換基の例としては、炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、１級アミンでアミド化されているカルボニル基、カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基、および低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基が例示される。前記炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。１級アミンでアミド化されているカルボニル基の１級アミンの例としては、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、カルボキシルメチルアミン等の鎖状またはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキルアミン、アニリン、ナフチルアミン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、アミノピリジン、アミノピロール等の芳香族複素環基を有するアミンが例示される。カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基のカルボン酸の例としては、ピバル酸、こはく酸等の好ましくは炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸が例示され、アミノ酸の例としては、Ｌ−アスパラギン酸、α−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸等のカルボキシル基がエステル化されていてもよくアミノ基がアミド化されていてもよいアミノ酸が例示される。低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基の例としては、グアニジノ基、２、３−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ基等の、好ましくは炭素数２〜５の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基が例示される。
Ｚで示される置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基の芳香族複素環アルキル基の例としては、２−チエニルメチル基、２−チエニルエチル基等のチエニルアルキル基、２−フルフリルメチル基、２−フルフリルエチル基等のフルフリルアルキル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−ピリジルエチル基等のピリジルアルキル基、５−ピリミジニルメチル基等のピリミジニルアルキル基、２−ピラジニルメチル基等のピラジニルアルキル基、３−ピリダジニルメチル基等のピリダジニルアルキル基、５−テトラゾリルメチル基等のテトラゾリルアルキル基、４−イソチアゾリルメチル基、５−イソチアゾリルメチル基等のイソチアゾリルアルキル基、５−チアゾリルメチル基等のチアゾリルアルキル基、５−オキサゾリルメチル基等のオキサゾリルアルキル基、及び４−イソオキサゾリルメチル基、５−イソオキサゾリルメチル基等のイソオキサゾリルアルキル基が例示される。置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基の好ましい置換基の例としては、メチル基、エチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基および、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基等の炭素数１〜４のカルボキシル低級アルキル基が例示される。
Ｚで示される炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｎ−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Ｚで示される１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基の１級アミンの例としては、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、カルボキシルメチルアミン等の鎖状もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキルアミン、シクロヘキシルアミン等の単環式飽和炭化水素基を有するアミン、アニリン、ベンジルアミン、ナフチルアミン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、およびアミノピリジン、アミノメチルピリジン、アミノピロール、アミノピリミジン、アミノインドール、アミノキノリン等の芳香族複素環基を有するアミンが例示され、該芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を有するアミンはその環上に、
１）水酸基、
２）基−ＯＰＯ（ＯＨ）2
３）アミノ基、
４）オキソ基、
５）ハロゲン原子、
６）メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、
７）メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基およびｔ−ブトキシ基等の直鎖または分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、または、
８）メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の直鎖または分岐の置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、
等の置換基を１またはそれ以上有していてもよく、更に、前記８）の置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基の好ましい置換基としては、
ａ）メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、
ｂ）メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されたカルボキシル基でＮ−置換されていてもよいピペラジニル基、
ｃ）モルホリノ基、
ｄ）カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基
が例示される。前記ｄ）のカルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基のカルボン酸の例としてはピバル酸、こはく酸等の好ましくは炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸が例示され、アミノ酸の例としてはＬ−アスパラギン酸、α−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸、β−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸等のカルボキシル基がエステル化されていてもよくアミノ基がアミド化されていてもよいアミノ酸が例示される。また、芳香族複素環基を有するアミンはその環上の窒素原子が、メチル基、エチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基もしくはカルボキシルメチル基、酢酸ｔ−ブチル基等のエステル化されていてもよいカルボキシル低級アルキル基で置換されていてもよい。
Ｚで示される１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基の２級アミンの例としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン等のジ低級アルキルアミンが例示される。Ｚで示される１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基の環状アミンの例としては、ピロリジン、ピペリジンが例示される。
Ｚで示される置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基のアリールカルボニルメチル基の例としてはフェニルカルボニルメチル基、ナフチルカルボニルメチル基が例示され、好ましい置換基の例としては、水酸基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の直鎖または分岐の炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基およびｔ−ブトキシ基等の直鎖または分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基が例示される。
Ｚで示される置換されていてもよいアラルキルオキシメチル基のアラルキルオキシメチル基の例としてはベンジルオキシメチル基、フェネチルオキシメチル基、ナフチルエチルオキシメチル基等の好ましくは炭素数８〜１３のアラルキルオキシメチル基が例示され、好ましい置換基の例としては、水酸基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の直鎖または分岐の炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基およびｔ−ブトキシ基等の直鎖または分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基が例示される。
また、薬理学的に許容される塩の例としては、塩酸塩および硝酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩が例示される。
本発明の一般式（１’）および（１ａ）で表されるキナゾリン誘導体のうち、Ｒ1およびＲ2の両方がヒドロキシカルボニル基以外のものであり、Ｚが水素原子、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基または置換されていてもよいアラルキル基である化合物は、例えば、以下に示す合成法（Ａ）または合成法（Ｂ）に従って合成することができる。
合成法（Ａ）
式（２）：
0003992291.tif 000006
（式中、Ｒ1およびＲ2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示す）または式（２ａ）：
0003992291.tif 000007
（式中、Ｒ1およびＲ2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示す）で表される化合物に、
式（３）：
0003992291.tif 000008
（式中、Ｘおよびｍは前記と同じものを示し、Ｚ’は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基を示す）または
式（３ａ）：
0003992291.tif 000009
（式中、Ｘは前記と同じものを示し、Ｚ’は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基を示す）で表される２−アミノ安息香酸誘導体を、例えば特開平６−１９９８３９に記載の方法を用いて反応させ、
式（４’）：
0003992291.tif 000010
（式中、Ｘおよびｍは前記と同じものを示し、Ｒ1およびＲ2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示し、Ｚ’は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基を示し、Ｒ3はメチル基またはエチル基を示す）または、
式（４’ａ）：
0003992291.tif 000011
（式中、Ｘは前記と同じものを示し、Ｒ1およびＲ2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示し、Ｚ’は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基を示し、Ｒ3はメチル基またはエチル基を示す）で表される化合物を得、これをアルカリで加水分解して、
式（４）：
0003992291.tif 000012
（式中、Ｘおよびｍは前記と同じものを示し、Ｒ1およびＲ2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示し、Ｚ’は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基を示す）または
式（４ａ）：
0003992291.tif 000013
（式中、Ｘは前記と同じものを示し、Ｒ1およびＲ2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示し、Ｚ’は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基を示す）で表されるウレア誘導体とした後、例えば、カルボニルジイミダゾール（以下ＣＤＩと略記）を用いてキナゾリン環を閉環させて合成する。
本反応に用いる式（２）または（２ａ）で表される化合物としては、市販または公知の、あるいは公知の方法で合成できるものを用いることができ、例えば、ヨーロッパ特許０２６９１４１号に記載の合成法により対応するスルホンアミド誘導体からクロルスルホニルイソシアネートを用いて合成できるものを用いることができる。
例えば、ベンゼンスルホニルイソシアネート、４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネート、２−クロロベンゼンスルホニルイソシアネート、４−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネート、２，５−ジクロロベンゼンスルホニルイソシアネート、２，６−ジクロロベンゼンスルホニルイソシアネート、４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネート、ｐ−トルエンスルホニルイソシアネート、３，４−ジメチルベンゼンスルホニルイソシアネート、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルイソシアネート、４−ニトロベンゼンスルホニルイソシアネート、３−シアノベンゼンスルホニルイソシアネート、４−シアノベンゼンスルホニルイソシアネート、４−メトキシベンゼンスルホニルイソシアネート、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルイソシアネート、３−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニルイソシアネート、４−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニルイソシアネート、４−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルイソシアネート、４−（２−アリルオキシカルボニルエチル）ベンゼンスルホニルイソシアネート、４−（３−エチルオキシカルボニルブロピルオキシ）ベンゼンスルホニルイソシアネート、１−メチル−４−エトキシカルボニルピラゾール−５−スルホニルイソシアネート等を用いることができる。
本反応に用いる式（３）または式（３ａ）で表される２−アミノ安息香酸誘導体としては、市販の、あるいは公知の方法で合成できるものを用いることができる。例えば、２−アミノ安息香酸およびその置換基（Ｘ）ｍまたはＸとして、４−クロロ基、４−フルオロ基、５−フルオロ基、５−クロロ基、５−トリフルオロメチル基、６−メチル基、５−メチル基、３−メチル基、４−メチル基、４−エチル基、５−エチル基、４−ｎ−プロピル基、５−ｎ−プロピル基、４−ｉｓｏ−プロピル基、５−ｉｓｏ−プロピル基、３−メトキシ基、４−メトキシ基、５−メトキシ基、４−エトキシ基、５−エトキシ基、４−ニトロ基、５−ニトロ基、３，４−ジメチル基、３，４−ジメトキシ基、４，５−ジメトキシ基、３，４−ジエトキシ基、４，５−ジエトキシ基、４−ベンジルオキシ基、５−ベンジルオキシ基等を有するもの、および３−アミノ−２−ナフタレン酸等を用いることができる。
また、式（３）または式（３ａ）においてＺ’が置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基である化合物は、式（３）または式（３ａ）においてＺ’が水素である化合物をアリールアルデヒドまたは芳香族複素環アルデヒドを用いた還元的Ｎ−アルキル化して得ることができる。上記の方法に用いるアリールアルデヒドまたは芳香族複素環アルデヒドとしては、市販または公知の方法で合成できるものを用いることができ、例えば、２−アリルオキシカルボニルベンズアルデヒド、２−ピリジンカルボキシアルデヒド、３−ピリジンカルボキシアルデヒド、４−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−フランカルボキシアルデヒド、２−チオフェンカルボキシアルデヒド、５−ピリミジンカルボキシアルデヒド、２−ピラジンカルボキシアルデヒド、３−ピリダジンカルボキシアルデヒド、５−テトラゾールカルボキシアルデヒド、４−イソチアゾールカルボキシアルデヒド、５−イソチアゾールカルボキシアルデヒド、５−チアゾールカルボキシアルデヒド、５−オキサゾールカルボキシアルデヒド、４−イソオキサゾールカルボキシアルデヒド、５−イソオキサゾールカルボキシアルデヒド等を用いることができる。
式（４）または（４ａ）で表されるウレア誘導体からキナゾリン環を閉環させる反応は、非プロトン性の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、或はジメチルホルムアミド等を用いて、温度−５０℃〜５０℃で、好ましくは−２０℃〜室温で行うことができる。また閉環反応には通常の脱水縮合剤、例えばカルボニルジイミダゾール、ＤＣＣ及び類縁カルボジイミド化合物、混合酸無水物等を用いることができる。
合成法（Ｂ）
式（５）：
0003992291.tif 000014
（式中、Ｒ1およびＲ2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示す）または式（５ａ）：
0003992291.tif 000015
（式中、Ｒ1およびＲ2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示す）で表される化合物と、
式（６）：
0003992291.tif 000016
（式中、Ｘおよびｍは前記と同じものを示し、Ｐｈはフェニル基を示す）または
式（６ａ）：
0003992291.tif 000017
（式中、Ｘは前記と同じものを示し、Ｐｈはフェニル基を示す）で表される２−アミノ安息香酸エステル誘導体を、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（以下ＤＢＵと略記）を用いて縮合させて、ウレア誘導体メチルエステルとした後、アルカリ鹸化して式（４）または式（４ａ）で示されるウレア誘導体に導き、次いで合成法（Ａ）と同様にキナゾリン環を閉環させることにより、合成することができる。
本反応に用いる式（５）または（５ａ）で表される化合物としては、市販または公知の、あるいは公知の方法で合成できるものを用いることができ、例えば、
８−キノリンスルホンアミド、４−トルエンスルホンアミド、２−シアノベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−２−シアノベンゼンスルホンアミド、４−アミノベンゼンスルホンアミド、４−アセチルベンゼンスルホンアミド、４−（５−テトラゾール）ベンゼンスルホンアミド、３−ピリジンスルホンアミド、２−ピロールスルホンアミド、１−メチル−２−ピロールスルホンアミド、３−メチル−４−イミダゾールスルホンアミド、４−（３−ピラゾリル）ベンゼンスルホンアミド、４−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチルオキシ］ベンゼンスルホンアミド、４−［２−（１−モルホリル）エチルオキシ］ベンゼンスルホンアミド、４−［２−（１−ピロリジニル）エチルオキシ］ベンゼンスルホンアミド、４−［２−（１−ピペリジニル）エチルオキシ］ベンゼンスルホンアミド等を用いることができる。
本反応に用いる式（６）または（６ａ）で表される２−アミノ安息香酸エステル誘導体としては、市販または公知の、あるいは公知の方法で合成できるものを用いることができ、例えば、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル、２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル等を用いることができる。
式（５）または（５ａ）で表される化合物と式（６）または（６ａ）で表される２−アミノ安息香酸誘導体とを縮合させてウレア誘導体メチルエステルを得る反応は、非プロトン性の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、或はジメチルホルムアミド等を用いて、温度−５０℃〜５０℃で、好ましくは−２０℃〜室温で行うことができる。また縮合反応に用いる塩基としては、ＤＢＵ等の有機強塩基、炭酸カリウム、炭酸ソーダ、苛性カリウム、苛性ソーダ等の無機塩基、或は水素化ナトリウム等のリチウム塩基が使用できる。
得られたウレア誘導体メチルエステルをアルカリ鹸化して式（４）または（４ａ）で表されるウレア誘導体を得る反応においては、通常のエステルのアルカリ加水分解条件を用いることができる。
式（１’）および（１ａ）で表されるキナゾリン誘導体のうち、Ｚがハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基、または置換されていてもよいアラルキルオキシメチル基である化合物は、例えば、上気の合成法（Ａ）または（Ｂ）に従って合成したＺが水素原子である化合物を、水素化ナトリウムとハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アラルキル、ハロゲン化アリールカルボニルメチルまたはハロゲン化アラルキルオキシメチルを用いたアルキル化、アルケニル化、アラルキル化、アリールカルボニルメチル化またはアラルキルオキシメチル化によって合成することができる。
上記で得られた化合物のうち、Ｚがピリジルアルキル基である化合物、またはＺが１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されたカルボニルメチル基である化合物のうち、１級アミンが芳香族複素環基を有するアミンである化合物はその環上の窒素原子をハロゲン化アルキル、ハロゲン化酢酸エステル等のアルキル化剤を用いる通常の手法により四級化することができる。
また、上記で得られた化合物のＺで示される置換基は、さらに、適宜、公知の手法で修飾でき、例えば、前記のＺが１級または２級もしくは環状アミンでアミド化されたカルボニルメチル基である化合物のうち、Ｚが、芳香族炭化水素基を有するアミンでアミド化されているカルボニルメチル基であり、その環上の置換基として、水酸基がある場合には、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミン等のリン酸化剤を用いてリン酸エステルとすることができる。
なお、上記反応は、反応に関与しない官能基を保護して行うことができ、例えば、前記Ｚが水素原子である化合物にカルボキシメチル基を導入する工程、アミド化されたカルボニルメチル基を導入する工程、およびその窒素原子を四級化する工程、ならびにリン酸基を導入する工程で行われる。
また、上記で用いられる保護基は保護基の種類に応じ、化学還元、接触還元等の通常の脱保護剤を用いて脱保護され、例えば、保護基が、ｔ−ブチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基である場合はトリフルオロ酢酸を用いて、アリルである場合はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）等のパラジウム触媒を用いて行うことができる。
式（１’）および（１ａ）で表わされるキナゾリン誘導体のうち、Ｒ1またはＲ2のいずれか一方もしくは両方がヒドロキシカルボニル基である化合物は、例えば、上記の合成法（Ａ）または合成法（Ｂ）に従って合成したＲ1またはＲ2のいずれか一方もしくは両方がアリルオキシカルボニル基である化合物を、脱アリル化して合成することができる。
また、本発明の化合物の薬理学的に許容される塩は、本発明の化合物を、常法により、酸付加塩またはアルカリ金属塩とすることにより得ることができる。
本発明のキナゾリン誘導体の示すキマーゼ阻害活性は、浦田らの方法（前記文献参照）により精製したヒト心臓キマーゼを用い、同文献記載の方法で、Ang ＩをAng IIに変換する割合を測定することにより行った（評価例１）。また、同時に、セリンプロテアーゼであるカテプシンＧ（評価例２）およびα−キモトリプシン（評価例３）に対する阻害活性を測定した。表Ｉ及び表IIに示すように、本発明のキナゾリン誘導体は、これらの３種類の酵素に対して種々の強さの酵素阻害活性を示した。即ち、式（１’）において、Ｘ，Ｒ1，Ｒ2，Ｚおよびｍを種々に組み合わせることにより、種々の酵素阻害スペクトラムを有するキマーゼ阻害剤が得られることが明らかになった。
本発明の有効成分をAng II産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤として使用するには、本発明の化合物を１種類もしくは２種類以上を配合して、常法に従って投与方法に応じた剤形に製剤して用いればよい。例えば、経口投与には、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等の剤形が例示され、非経口投与には、注射剤の他、坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性テープ等の経皮吸収剤が例示される。さらに、本発明の有効成分の効果を高めるために、アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル等の臨床に応用されているACE阻害剤と併用することも可能である。
本発明の化合物の臨床投与量は、症状、重症度、年齢、合併症の有無等によって異なり、また製剤によっても異なるが、経口投与の場合は、有効成分として、通常成人１日当たり１〜1000mg、好ましくは１〜500mg、より好ましくは５〜100mg、非経口投与の場合は、経口投与の場合の10分の１量〜２分の１量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可能である。
本発明の化合物の毒性は低く、例えば後記実施例１および２の化合物の、５週齢の雄性マウスに対する経口投与後24時間での急性毒性値LD50は、１ｇ／kg以上であった。この値は予想される臨床用量の50倍以上であり、これらの化合物の安全性は高いと判断される。
奥西ら（奥西秀樹．塩田直孝．高井真司．宮崎瑞夫・「炎症」14巻，３号，193−197頁，1994年参照）は、ヒトと同じAng II生成経路を有するイヌの総頸動脈バルーン傷害のモデルを用いて、PTCA後の再狭窄におけるキマーゼの役割を考察している。この報文は、ビーグル犬の総頸動脈にバルーン傷害を与えると傷害側動脈に肥厚を生じ、傷害側動脈の酵素活性レベルは対照側に比較して、ACEが4.6倍、キマーゼは22倍にも上昇し、mRNAレベルでもACEが4.8倍、キマーゼは3.4倍に上昇したと報告している。また、血管組織像でも、傷害側のAng II濃度が、対照側の約２倍に増加したと記載されている。これらの実験事実から奥西らは、バルーンカテーテルによる物理的傷害が血管壁に加わると、それに反応してキマーゼとACEはいずれも遺伝子発現が増加し、酵素活性が上昇するものと考察し、ここで、mRNAレベルではむしろACEがキマーゼより上昇しているにも係わらず、酵素活性レベルではキマーゼがACEに比べて約５倍上昇していることは、PTCA後の再狭窄におけるキマーゼの重要な役割を示すものであると結論している。
この報告から、キマーゼが関与する傷害箇所における局所的なAng IIの産生増加が、Ang IIの増殖因子様活性を通じて、平滑筋の内膜への遊走、内膜での増殖、細胞外基質産生昂進等に繋がり、これらの結果として再狭窄が惹起されるものと考察される。本発明のキナゾリン誘導体は、後記評価例に示すように、ヒト心臓キマーゼを阻害する。このことは、本発明の化合物がキマーゼ活性の阻害を通じてAng IIの過剰生成を抑制し、Ang IIの産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療に繋がることを強く示唆するものである。
このような疾患の例としては、心不全、心肥大、うっ血性心疾患、高血圧症、動脈硬化、末梢循環障害、PCTA施行後の血管再狭窄、糖尿病性腎障害または非糖尿病性腎障害等が例示される。これらの疾患は、心臓、末梢血管および腎臓において、Ang IIの増殖因子様活性により、心臓あるいは血管内膜が肥厚することが病因とされているので、本発明のキナゾリン誘導体は、キマーゼ活性を阻害することにより、これらの心臓・循環器系疾患の予防・治療に繋がると推測される。
実施例
以下、実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことは言うまでもない。
実施例１：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１）の合成：
合成法（Ａ）に従い、無水のテトラヒドロフラン（以下THFと略す）200ml中に、4.90ｇ（22.5mmol）の４−クロロベンゼンスルフォニルイソシアネートを溶解した後、3.51ｇ（20.5mmol）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水で冷却し、3.98ｇ（24.55mmol）のCDIを加えて、氷冷下に30分間攪拌した。反応液に過剰量の水を注いで、析出した結晶を濾取し、得られた結晶を水、次いで酢酸エチルで洗浄して5.03ｇの標題化合物を得た（収率66.5％）。性状：無色結晶，融点：286−287℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.12（1H,s）,7.23（1H,d）,7.26（2H,d）,7.86（1H,d）,8.17（2H,d）,11.71（1H,br）.
実施例２：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物２）の合成：
2.00ｇ（9.19mmol）の４−クロロベンゼンスルフォニルイソシアネートと、1.26ｇ（8.33mmol）の２−アミノ−６−メチル安息香酸から、実施例１と同様にして、2.50ｇの標題化合物を得た（収率85.6％）。性状：無色結晶，融点：250℃以上，PMR（δppm,DMSO-d6）：2.56（3H,s）,6.99（2H,t）,7.49（1H,t）,7.77（2H,d）,8.20（2H,d）,11.54（1H,br）.
実施例３：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−６−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物３）の合成：
2.75ｇ（12.6mmol）の４−クロロベンゼンスルフォニルイソシアネートと、1.74ｇ（11.5mmol）の２−アミノ−５−メチル安息香酸から、実施例１と同様にして、2.47ｇの標題化合物を得た（収率53.3％）。性状：無色結晶，融点：251−253℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：2.32（3H,s）,7.03（1H,d）,7.48（1H,t）,7.66（2H,d）,7.75（2H,d）,8.16（2H,d）,11.53（1H,br）.
実施例４：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−８−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物４）の合成：
2.00ｇ（9.19mmol）の４−クロロベンゼンスルフォニルイソシアネートと、1.26ｇ（8.33mmol）の２−アミノ−３−メチル安息香酸から、実施例１と同様にして、2.86ｇの標題化合物を得た（収率98.0％）。性状：無色結晶，融点：221−225℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：2.32（3H,s）,7.12（1H,t）,7.51（1H,d）,7.72（1H,d）,7.76（2H,d）,8.19（2H,d）,11.10（1H,br）.
実施例５：３−（４−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物５）の合成：
1.10ｇ（4.15mmol）の４−アリルオキシカルボニルベンゼンスルフォニルイソシアネートと、712mg（4.15mmol）の２−アミノ−４−メチル安息香酸から、実施例１と同様にして、657mgの標題化合物を得た（収率37.6％）。性状：無色結晶，融点：130−132℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：4.59（2H,d）,5.18（1H,d）,5.27（1H,d）,5.87-5.94（1H,m）,7.13（1H,s）,7.22（1H,d）,7.62-7.70（2H,m）,7.86（1H,d）,8.09（2H ,d）,11.63（1H,br）.
実施例６：３−（４−カルボキシベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物６）の合成：
538mg（1.28mmol）の化合物５を20mlのTHF／ギ酸（９／１）混合液に溶解し、150mgのトリフェニルホスフィンを加えた。次いで、反応容器内を減圧にして窒素置換した後、150mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えて、遮光下、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄して、342mgの標題化合物を得た（収率70.2％）。性状：無色結晶，融点：200℃以上，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.13（1H,s）,7.23（1H,d）,7.61-7.69（2H,m）,7.86（1H,d）,8.05（2H,d）,12.07（1H,br）.
実施例７：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−８−メトキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物７）の合成：
2.00ｇ（9.19mmol）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.40ｇ（8.38mmol）の２−アミノ−３−メトキシ安息香酸から、実施例１と同様にして、2.58ｇの標題化合物を得た（収率84.0％）。性状：無色結晶，融点：220−222℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：3.88（3H,s）,7.16（1H,t）,7.32（1H,d）,7.43（1H,d）,7.76（2H,d）,8.17（2H,d）,10.95（1H,br）.
実施例８：７−クロロ−３−（３−シアノベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物８）の合成：
1.14ｇ（5.49mmol）の３−シアノベンゼンスルホニルイソシアネートと、943mg（5.50mmol）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、399mgの標題化合物を得た（収率20.0％）。性状：無色結晶，融点：225−226℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.13（1H,s）,7.24（1H,d）,7.89（2H,m）,8.24（1H,d）,8.43（1H,d）,8.55（1H,s）,11.76（1H,br）.
実施例９：７−クロロ−３−（３，４−ジメチルベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物９）の合成：
582mg（2.76mmol）の３，４−ジメチルベンゼンスルホニルイソシアネートと、473mg（2.76mmol）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、190mgの標題化合物を得た（収率18.9％）。性状：無色結晶，融点：250℃以上，PMR（δppm,DMSO-d6）：2.33（6H,s）,7.12（1H,s）,7.23（1H,d）,7.43（1H,d）,7.84-7.91（3H,m）,11.64（1H,br）.
実施例10：７−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物10）の合成：
897mg（3.69mmol）の３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルイソシアネートと、633mg（3.69mmol）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、512mgの標題化合物を得た（収率35.0％）。性状：無色結晶，融点：250℃以上，PMR（δppm,DMSO-d6）：3.85（3H,s）,3.88（3H,s）,7.12（1H,s）,7.22（2H,d）,7.67（1H,s）,7.77（1H,d）,7.86（1H,d）,11.63（1H,br）.
実施例11：７−クロロ−３−ベンゼンスルホニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物11）の合成：
1.09ｇ（5.46mmol）のベンゼンスルホニルイソシアネートと、929mg（5.41mmol）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、1.27ｇの標題化合物を得た（収率69.7％）。性状：無色結晶，融点：282−284℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.12（1H,s），7.22（1H,d）,7.68（2H,t）,7.79（1H,t）,7.86（1H,d）,8.17（2H,d）,11.66（1H,br）.
実施例12：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物12）の合成：
1.00ｇ（4.59mmol）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、698mg（4.18mmol）の２−アミノ−５−メトキシ安息香酸から、実施例１と同様にして、992mgの標題化合物を得た（収率64.8％）。性状：無色結晶，融点：192−194℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：3.79（3H,s）,7.08（1H,d）,7.30（2H,m）,7.75（2H,d）,8.16（2H,d）,11.48（1H,br）.
実施例13：７−クロロ−３−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物13）の合成：
1.13ｇ（4.95mmol）の４−ニトロベンゼンスルホニルイソシアネートと、849mg（4.95mmol）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、610mgの標題化合物を得た（収率32.3％）。性状：無色結晶，融点：250℃以上，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.13（1H,s）,7.24（1H,d）,7.87（1H,d）,8.42（2H,d）,8.48（2H,d）,11.93（1H,br）.
実施例14：７−クロロ−３−（３−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物14）の合成：
1.66ｇ（6.22mmol）の３−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.07ｇ（6.24mmol）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、1.07ｇの標題化合物を得た（収率40.9％）。性状：無色結晶，融点：187−189℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：4.88（2H,d）,5.31（1H,d）,5.44（1H,d）,6.02-6.12（1H,m）,7.11（1H,s）,7.22（1H,d）,7.84-7.93（2H,m）,8.35（1H,d）,8.44（1H,d）,8.73（1H,s）,11.68（1H,br）.
実施例15：３−（３−カルボキシベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物15）の合成：
500mg（1.19mmol）の化合物14から、実施例６と同様にして、338mgの標題化合物を得た（収率74.6％）。融点：250℃以上，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.12（1H,s）,7.23（1H,d）,7.81-7.88（2H,m）,8.30（1H,d）,8.39（1H,d）,8.69（1H,s）,11.63（1H,br）,13.49（1H,br）.
実施例16：７−クロロ−３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物16）の合成：
1.72ｇ（8.57mmol）の４−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.47ｇ（8.57mmol）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、815mgの標題化合物を得た（収率26.8％）。性状：無色結晶，融点：250℃以上，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.12（1H,s）,7.23（1H,d）,7.49-7.55（2H,m）,7.86（1H,d）,8.23-8.28（2H,m）,11.90（1H,br）.
実施例17：４−〔〔７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−３−イル〕スルホニル〕安息香酸ナトリウム塩（化合物17）の合成：
50mg（0.13mmol）の化合物６を10mlの水に懸濁し、130μｌ（0.13mmol）の１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を滴下して激しく攪拌した。透明になった反応液を凍結乾燥して、53mgの標題化合物を無色アモルファス粉末として得た（定量的）。融点：250℃以上，PMR（δppm,DMSO-d6）：6.91-6.97（2H,m）,7.51（1H,t）,7.58（1H,d）,7.72（1H,d）,7.94（1H,d）,7.99（1H,s）.
実施例18：３−〔〔７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−３−イル〕スルホニル〕安息香酸ナトリウム塩（化合物18）の合成：
50mg（0.13mmol）の化合物15から、実施例17と同様にして、54mgの標題化合物を無色アモルファス粉末として得た（定量的）。融点：230℃以上PMR（δppm,DMSO-d6）：7.10（1H,s）,7.11（1H,d）,7.60（1H,t）,7.81（1H,d）,8.12（1H,d）,8.21（1H,d）,8.61（1H,s）.
実施例19：７−クロロ−３−（４−メトキシカルボニルベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物19）の合成：
1.12ｇ（4.65mmol）の４−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルイソシアネートと、798mg（4.65mmol）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、1.08ｇの標題化合物を得た（収率58.9％）。性状：無色結晶，融点：230℃以上，PMR（δppm,DMSO-d6）：3.91（3H,s）,7.13（1H,s）,7.23（1H,d）,7.86（1H,d）,8.20（2H,d）,8.29（2H,d）,11.80（1H,br）.
実施例20：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７，８−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物20）の合成：
365mg（1.68mmol）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、230mg（1.40mmol）の２−アミノ−３，４−ジメチル安息香酸から、実施例１と同様にして、272mgの標題化合物を得た（収率53.6％）。性状：無色結晶，融点：241−245℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：2.21（3H,s）,2.32（3H,s）,7.06（1H,d）,7.63（1H,d）,7.75（2H,d）,8.18（2H,d）,10.64（1H,br）.
実施例21：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−６，７−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物21）の合成：
365mg（1.68mmol）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、230mg（1.40mmol）の２−アミノ−４，５−ジメチル安息香酸から、実施例１と同様にして、80mgの標題化合物を得た（収率15.7％）。性状：無色結晶，融点：221−222℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：2.23（3H,s）,2.27（3H,s）,6.89（1H,s）,7.60（1H,s）,7.75（2H,d）,8.15（2H,d）,11.40（1H,br）.
実施例22：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−６，７−ジメトキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物22）の合成：
2.36ｇ（10.8mmol）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.94ｇ（9.84mmol）の２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸から、実施例１と同様にして、2.86ｇの標題化合物を得た（収率73.3％）。性状：無色結晶，融点：250℃以上，PMR（δppm,DMSO-d6）：3.79（3H,s）,3.84（3H,s）,6.62（1H,s）,7.22（1H,s）,7.74（2H,d）,8.15（2H,d）,11.36（1H,br）.
実施例23：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物23）の合成：
3.10ｇ（14.3mmol）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、2.00ｇ（14.4mmol）の２−アミノ安息香酸から、実施例１と同様にして、4.60ｇの標題化合物を得た（収率94.4％）。性状：無色結晶，融点：214−215℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.10（1H,d）,7.20（1H,t）,7.66（2H,d）,7.70（2H,d）,7.84（1H,d）,7.15（2H,d）.
実施例24：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−ニトロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物24）の合成：
2.90ｇ（13.3mmol）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、2.21ｇ（14.1mmol）の２−アミノ−４−ニトロ安息香酸から、実施例１と同様にして、7.02ｇの標題化合物を得た（収率57.9％）。性状：無色結晶，融点：258−260℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.10（1H,s）,7.77（2H,d）,7.92（1H,d）,8.10（1H,d）,8.19（2H,d）.
実施例25：１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物25）の合成：
10mlのジメチルホルムアミド中に、1.00ｇ（2.70mmol）の化合物１を溶解し、氷冷下に129mgの水素化ナトリウム（60％，in oil,3.23mol）を加えて室温で30分間攪拌した。反応液にさらにブロム酢酸ｔ−ブチル（478μｌ，3.24mmol）を滴下し、さらに１時間攪拌した。続いて同量の水素化ナトリウム（60％，in oil）および同量のブロム酢酸ｔ−ブチルを加えて、さらに１時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮・乾燥して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）で精製して、545mgの標題化合物を得た（収率41.6％）。性状：無色結晶，融点：188−190℃，PMR（δppm,CDCl3）：1.44（9H,s）,4.65（2H,s）,6.90（1H,s）,7.22（1H,d）,7.55（2H,d）,8.06（1H,d）,8.28（2H,d）.
実施例26：１−アリルオキシカルボニルメチル−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物26）の合成：
500mgの化合物23（1.49mmo1）と208μｌのクロル酢酸アリル（1.79mmol）より、実施例25と同様にして343mgの標題化合物を得た（53.3％）。性状：無色結晶，融点：164−166℃，PMR（δppm,CDCl3）：4.65（2H,d）,4.82（2H,s）,5.25（1H,d）,5.30（1H,d）,5.80-5.90（1H,m）,6.92（1H,d）,7.27（1H,d）,7.59（2H,d）,8.14（1H,d）,8.30（2H,d）。
実施例27：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物27）の合成：
500mgの化合物１（1.35mmol）と101μｌのヨウ化メチル（1.62mmol）とから、実施例25と同様にして308mgの標題化合物を得た（収率59.2％）。性状：無色結晶，融点：205−208℃，PMR（δppm,CDCl3）：3.49（3H,s）,7.14（1H,s）,7.23（1H,d）,7.56（2H,d）,8.05（1H,d）,8.30（2H,d）.
実施例28：１−アリル−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物28）の合成：
500mgの化合物１（1.35mmol）と77μｌの臭化アリル（1.62mmol）とから、実施例25と同様にして249mgの標題化合物を得た（収率45.0％）。性状：無色結晶，融点：161−163℃，PMR（δppm,CDCl3）：4.62（3H,s）,5.26（1H,d）,5.32（1H,d）,5.81-5.90（1H,m）,7.11（1H,s）,7.21（1H,d）,7.56（2H,d）,8.04（1H,d）,8.30（2H,d）.
実施例29：１−カルボキシメチル−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物29）の合成：
５mlのジクロロメタンに、479mg（0.99mmol）の化合物25を溶解して、10mlのトリフルオロ酢酸（TFA）を加えた後、室温で３時間30分攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、420mgの標題化合物を得た（定量的）。性状：無色結晶，融点：194−195℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：4.75（2H,s）,7.36（1H,d）,7.56（1H,s）,7.78（2H,d）,7.98（1H,d）,8.18（2H,d）.
実施例30：３−ベンゼンスルホニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物30）の合成：
3.00ｇ（16.4mmol）のベンゼンスルホニルイソシアネートと、2.04ｇ（14.9mmol）の２−アミノ安息香酸から、実施例１と同様にして、3.26ｇの標題化合物を得た（収率72.4％）。性状：無色結晶，融点：211−213℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.13（1H,d）,7.20（1H,t）,7.61-7.70（3H,m）,7.78（1H,t）,7.87（1H,d）,8.17（2H,d）,11.51（1H,br）.
実施例31：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物31）の合成：
2.31ｇ（10.6mmol）の４−クロロベンゼンスルフォニルイソシアネートと、1.50ｇ（9.67mmol）の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸から、実施例１と同様にして、2.87ｇの標題化合物を得た（収率83.7％）。性状：無色結晶，融点：200℃以上，PMR（δppm,DMSO-d6）：6.86（1H,d）,7.04（1H,t）,7.76（2H,d）,7.93（1H,dd）,8.17（2H,d）,11.65（1H,br）.
実施例32：〔７−クロロ−３−（４−ベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸ピロリジンアミド（化合物32）の合成：
15mlのジクロロメタンに、197mg（0.46mmol）の化合物29を懸濁し、46μｌ（0.55mmol）のピロリジンおよび106mg（0.55mmol）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル  カルボジイミド塩酸塩を加え、室温で20分間攪拌した。反応液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。次いで、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（0.5−１％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、75mgの標題化合物を得た（収率33.8％）。性状：無色結晶，融点：212−214℃，PMR（δppm,CDCl3）：1.87-2.16（4H,m）,3.49（2H,t）,3.56（2H,t）,4.72（2H,s）,6.96（1H,s）,7.19（1H,d）,7.55（2H,d）,8.04（1H,d）,8.27（2H,d）.
実施例33：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−６−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物33）の合成：
2.31ｇ（10.6mmol）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.50ｇ（9.67mmol）の２−アミノ−５−フルオロ安息香酸から、実施例１と同様にして、1.04ｇの標題化合物を得た（収率30.3％）。性状：無色結晶，融点：200℃以上、PMR（δppm,DMSO-d6）：7.16（1H,dd）,7.52-7.61（2H,m）,7.75（2H,d）,8.17（2H,d）,11.59（1H,br）.
実施例34：６−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物34）の合成：
630mg（2.90mmol）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、500mg（2.92mmol）の２−アミノ−５−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、520mgの標題化合物を得た（収率47.9％）。性状：無色結晶，融点：223−225℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.11（1H,d）,7.69（1H,q）,7.78（3H,m）,8.15（2H,d）,11.67（1H,s）.
実施例35：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ベンゾ〔ｇ〕キナゾリンジオン（化合物35）の合成：
1.10ｇ（5.06mmol）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.00ｇ（5.35mmol）の３−アミノ−２−ナフタレン酸から、実施例１と同様にして、1.60ｇの標題化合物を得た（収率77.4％）。性状：無色結晶，融点：243−246℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.47（2H,m）,7.62（1H,t）,7.78（2H,d）,7.90（1H,d）,8.09（1H,d）,8.19（2H,d）,8.62（1H.s）,11.62（1H,s）.
実施例36：７−クロロ−３−（８−キノリンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物36）の合成：
合成法（Ｂ）に従い、200mg（0.96mmol）の８−キノリンスルホンアミドと、190mg（1.25mmol）のDBUを10mlのTHFに溶解し、320mg（1.05mmol）の４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチルを加えて、室温下に８時間攪拌した。生じた結晶を濾取し、390mgのＮ−（５−クロロ−２−メトキシカルボニル）−Ｎ’−（８−キノリル）スルホニルウレアを得た（収率96.4％）。得られたウレア誘導体（380mg, 0.90mmol）を、１Ｎ−水酸化ナトリウム（８ml）とメタノール（４ml）の混液に溶解し、60℃で30分間反応した。反応液を微酸性（pH３）に調整して生じた結晶を濾取し、対応するカルボン酸体を得た（280mg,収率76.7％）。得られたカルボン酸体（100mg, 0.25mmol）をTHF（10ml）とジメチルホルムアミド（２ml）の混液に懸濁し、氷冷後に100mg（0.62mmol）のCDIを添加し、30分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、水を添加して生じた結晶をメタノールで洗浄し、80mgの標題化合物を得た（84.0％）。性状：無色結晶，融点：284−286℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：7.07（1H,s）,7.21（1H,d）,7.60（1H,m）,7.83（2H,m）,8.37（1H,d）,8.52（2H,d）,8.65（1H,d）,11.57（1H,s）.
実施例37：７−クロロ−３−（４−トルエンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物37）の合成：
合成法（Ｂ）に従い、30mlの無水THFに541mg（1.77mmol）の４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチルを溶解し、これに332mg（1.94mmol）の４−トルエンスルホンアミドと、317μｌ（2.12mmol）のDBUを加えて室温で２時間30分攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮・乾燥して、648mgのスルホニルウレア体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を３mlのTHFに溶解し、氷冷下に４mlのｌＮ−水酸化ナトリウムを加えて５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、１Ｎ−塩酸で微酸性（pH２〜３）に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮・乾燥して、カルボン酸体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を10mlの無水THFに溶解し、氷冷下に286mg（1.76mmol）のCDIを加え、30分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル／THFで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮・乾燥して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、酢酸エチル、アセトンで洗浄して、150mgの標題化合物を得た（収率24.2％）。性状：無色結晶，融点：200℃以上，PMR（δppm,DMSO-d6）：2.43（3H,s）,7.11（1H,s）,7.20（1H,d）,7.48（2H,d）,7.85（1H,d）,8.04（2H,d）,11.33（1H,br）.
実施例38：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸アニリド（化合物38）の合成：
500mg（1.16mmol）の化合物29を15mlの無水THFに溶解し、246mg（1.28mmol）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と119mg（1.28mmol）のアニリンを加え、３時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄することによって、580mgの標題化合物を得た（収率99.2％）。性状：無色結晶，融点：217−218℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：4.86（2H,s）,7.07（1H,t）,7.30-7.38（3H,m）,7.55（2H,d）,7.60（1H,s）,7.78（2H,d）,7.99（1H,s）,8.20（2H,d）,10.30（1H,s）.
実施例39：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−ヒドロキシアニリド（化合物39）の合成：
実施例38と同様の方法で、212mg（0.49mmol）の化合物29と54mg（0.49mmol）の４−ヒドロキシアニリンから148mgの標題化合物を得た（収率58.0％）。性状：無色結晶，融点：216−218℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：4.81（2H,s）,6.69（2H,d）,7.30（2H,d）,7.36（1H,d）,7.55（1H,s）,7.78（2H,d）,7.99（1H,d）,8.20（2H,d）,9.20（1H,s）,10.00（1H,s）.
実施例40：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸３−ヒドロキシアニリド（化合物40）の合成：
実施例38と同様の方法で、212mg（0.49mmol）の化合物29と54mg（0.49mmol）の３−ヒドロキシアニリンから223mgの標題化合物を得た（収率87.5％）。性状：無色結晶，融点：215−217℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：4.83（2H,s）,6.47（1H,d）,6.93（1H,d）,7.05-7.10（2H,m）,7.35（1H,s）,7.57（1H,s）,7.78（2H,d）,7.99（1H,d）,8.20（2H,d）,9.33（1H,s）,10.12（1H,s）.
実施例41：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸２−ヒドロキシアニリド（化合物41）の合成：
実施例38と同様の方法で、212mg（0.49mmol）の化合物29と54mg（0.49mmol）の２−ヒドロキシアニリンから223mgの標題化合物を得た（収率87.5％）。性状：無色結晶，融点：203−205℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：4.97（2H,s）,6.74（1H,t）,6.88-6.94（2H,m）,7.36（1H,d）,7.53（1H,s）,7.78（2H,d）,8.10（1H,d）,8.20（2H,d）,9.59（1H,s）,9.84（1H,s）.
実施例42：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−アリルオキシカルボニルアニリド（化合物42）の合成：
実施例38と同様の方法で、300mg（0.70mmol）の化合物29と134mg（0.49mmol）の４−アミノ安息香酸アリルエステルから324mgの標題化合物を得た（収率76.8％）。性状：無色結晶，融点：235−238℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：3.65（2H,s）,4.55（2H,d）,4.85（2H,s）,5.21（2H,dd）,5.86-5.93（1H,m）,7.22（2H,d）,7.36（1H,d）,7.49（2H,d）,7.58（1H,s）,7.77（2H,d）,7.99（1H,d）,8.20（2H,d）,9.33（1H,s）,10.26（1H,s）.
実施例43：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−カルボキシアニリド（化合物43）の合成：
実施例６と同様の方法で、310mg（0.52mmol）の化合物42から106mgの標題化合物を得た（収率36.2％）。性状：無色結晶，融点：219−221℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：3.54（2H,s）,4.86（2H,s）,7.20（2H,d）,7,35（1H,d）,7.48（2H,d）,7.57（1H,s）,7.77（2H,d）,7.95（1H,s）,7.99（2H,d）,8.20（2H,d）,10.24（1H,s）,12.20（1H,s）.
実施例44：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−モルホリノメチルアニリド（化合物44）の合成：
実施例38と同様の方法で、155mg（0.36mmol）の化合物29と69mg（0.36mmol）の４−モルホリノメチルアニリンから150mgの標題化合物を得た（収率69.0％）。性状：無色結晶，融点：226−227℃，PMR（δppm,DMSO-d6）:2.33（4H,t）,3.56（4H,t）,4.85（2H,s）,7.24（2H,d）,7.37（1H,d）,7.50（2H,d）,7.59（1H,s）,7.79（2H,d）,7.99（1H,d）,8.20（2H,d）,10.29（1H,s）.
実施例45：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアニリド（化合物45）の合成：
実施例38と同様の方法で、300mg（0.70mmol）の化合物29と155mg（0.70mmol）の４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアニリンから256mgの標題化合物を得た（収率57.7％）。性状：無色結晶，融点：229−232℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：1.39（9H,s）,4.08（2H,d）,4.85（2H,d）,7.18（2H,d）,7.37（1H,d）,7.48（2H,d）,7.60（1H,s）,7.78（2H,d）,7.99（1H,d）,8.20（2H,d）,10.27（1H,s）.
実施例46：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−アミノメチルアニリド（化合物46）の合成：
実施例29と同様の方法で、302mg（0.47mmol）の化合物45から207mgの標題化合物を得た（収率81.4％）。性状：無色結晶，融点：210−211℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：4.00（2H,d）,4.88（2H,s）,7.36-7.42（3H,m）,7.60-7.61（3H,m）,7.78（2H,s）,7.99（1H,d）,8.19-8.28（4H,m）,10.48（1H,s）.
実施例47：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−（（３−ｔ−ブトキシカルボニル）−２−Ｓ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル）アミノメチル）アニリド（化合物47）の合成：
実施例38と同様の方法で、322mg（0.75mmol）の化合物29と304mg（0.75mmol）のβ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸４−アミノベンジルアミドから504mgの標題化合物を得た（収率62.6％）。性状：無色結晶，融点：213−214℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：1.39（18H,s）,2.41-2.68（2H,m）,4.22-4.33（3H,m）,4.85（2H,m）,7.02（1H,d）,7.18（2H,d）,7.35（1H,d）,7.47（2H,d）,7.58（1H,s）,7.99（1H,d）,8.20（2H,d）,8.26（2H,t）,10.26（1H,s）.
実施例48：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−α−Ｌ−アスパルティルアミノメチルアニリド（化合物48）の合成：
実施例29と同様の方法で、477mg（0.59mmol）の化合物47から380mgの標題化合物を得た（収率99.3％）。性状：無色結晶，融点：211−214℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：2.80-2.84（2H,m）,4.05（1H）,4.28-4.34（2H,m）,4.86（2H,s）,7.23（2H,d）,7.36（1H,d）,7.52（2H,d）,7.58（1H,s）,7.77（2H,d）,7.99（1H,d）,8.19-8.28（4H,m）,8.87（1H,t）,10.35（1H,s）.
実施例49：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−（（３−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−Ｓ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル）アミノメチル）アニリド（化合物49）の合成：
実施例38と同様の方法で、322mg（0.75mmol）の化合物29と304mg（0.75mmol）のα−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸４−アミノベンジルアミドから519mgの標題化合物を得た（収率86.0％）。性状：無色結晶，融点：220−222℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：1.39（18H,s）,2.51-2.57（2H,m）,4.19-4.30（3H,m）,4.86（2H,s）,6.83（1H,d）,7.19（2H,d）,7.34（1H,d）,7.48（2H,d）,7.55（1H,s）,7.76（2H,d）,7.99（1H,d）,8.20（2H,d）,8.28（2H,t）,10.22（1H,s）.
実施例50：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−β−Ｌ−アスパルティルアミノメチルアニリド（化合物50）の合成：
実施例29と同様の方法で、400mg（0.50mmol）の化合物49から322mgの標題化合物を得た（収率100％）。性状：無色結晶，融点：201−204℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：2.77-2.80（2H,m）,4.17-4.28（3H,m）,4.85（2H,s）,7.22（2H,d）,7.36（1H,d）,7.50（2H,d）,7.57（1H,s）,7.78（2H,d）,7.99（1H,d）,8.10-8.31（4H,m）,8.65（1H,t）,10.29（1H,s）.
実施例51：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸３−（（３−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−Ｓ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル）アミノメチル）アニリド（化合物51）の合成：
実施例38と同様の方法で、137mg（0.32mmol）の化合物29と129mg（0.32mmol）のα−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸４−アミノベンジルアミドから188mgの標題化合物を得た（収率73.0％）。性状：アモルファス，PMR（δppm,DMSO-d6）：1.39（18H,s）,4.22-4.40（3H,m）,4.86（2H,s）,6.84（1H,d）,6.98（1H,d）,7.23（1H,t）,7.35（1H,d）,7.43（1H,d）,7.48（1H,s）,7.56（1H,s）,7.76（2H,d）,7.99（1H,d）,8.19-8.35（3H,m）,10.26（1H,s）.
実施例52：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸３−β−Ｌ−アスパルティルアミノメチルアニリド（化合物52）の合成：
実施例29と同様の方法で、100mg（0.124mmol）の化合物51から80mgの標題化合物を得た（収率100％）。性状：無色結晶，融点：＞200℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：2.77-2.81（2H,m）,4.14-4.28（3H,m）,4.86（2H,s）,7.00（1H,d）,7.27（1H,t）,7.32-7.40（2H,m）,7.56（2H,s）,7.78（2H,d）,7.99（1H,d）,8.10-8.30（4H,m）,10.32（1H,s）.
実施例53：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸３−ピリジンアミド（化合物53）の合成：
実施例38と同様の方法で、300mg（0.70mmol）の化合物29と66mg（0.70mmol）の３−アミノピリジンから250mgの標題化合物を得た（収率70.7％）。性状：無色結晶，融点：216−220℃，PMR（δppm,DMSO-d6）：4.89（2H,s）,7.35（2H,t）,7.62（1H,s）,7.77（2H,d）,8.00（2H,d）,8.20（2H,d）,8.29（1H,d）,8.72（1H,s）,10.52（1H,s）.
実施例54：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−ピリジンアミド（化合物54）の合成：
実施例38と同様の方法で、300mg（0.70mmol）の化合物29と66mg（0.70mmol）の４−アミノピリジンから26mgの標題化合物を得た（収率7.4％）。性状：無色結晶，融点：＞180℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：4.88（2H,s）,7.38（1H,d）,7.53（2H,d）,7.65（1H,s）,7.78（2H,d）,7.99（1H,d）,8.18（2H,d）,8.45（2H,d）,10.68（1H,s）.
実施例55：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸２−ピリジンアミド（化合物55）の合成：
実施例38と同様の方法で、300mg（0.70mmol）の化合物29と66mg（0.70mmol）の２−アミノピリジンから150mgの標題化合物を得た（収率42.4％）。性状：無色結晶，融点：＞180℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：4.94（2H,s）,7.11（2H,t）,7.35（1H,d）,7.58（1H,s）,7.76-8.33（8H,m）,10.81（1H,s）.
実施例56：３−｛〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕アセチルアミノ｝−Ｎ−エチルピリジニウムアイオダイド（化合物56）の合成：
60mlのアセトニトリルに1.50ｇ（2.97mmol）の化合物53を懸濁した後、2.37ml（29.6mmol）のヨウ化エチルを加え、13時間加熱環流した。反応液を室温まで放冷後、生じた結晶を濾取し、アセトンで洗浄し、1.5ｇの標題化合物を得た（収率76.4％）。性状：淡黄色結晶，融点：171−172℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：1.53（3H,t）,4.66（2H,q）,4.98（2H,s）,7.41（1H,d）,7.67（1H,s）,7.82（2H,d）,8.01（1H,d）,8.13（1H,dd）,8.19（2H,d）,8.39（1H,d）,8.85（1H,d）,9.43（1H,s）,11.42（1H,s）.
実施例57：３−｛〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕アセチルアミノ｝−Ｎ−メチルピリジニウムアイオダイド（化合物57）の合成：
実施例56と同様に、200mg（0.396mmol）の化合物53から169mgの標題化合物を得た（収率65.9％）。性状：淡黄色結晶，融点：177−178℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：4.37（3H,s）,4.98（2H,s）,7.41（1H,d）,7.67（1H,s）,7.82（2H,d）,8.01（1H,d）,8.10（1H,dd）,8.19（2H,d）,8.38（1H,d）,8.73（1H,d）,9.35（1H,s）,11.38（1H,s）.
実施例58：４−｛〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕アセチルアミノ｝−Ｎ−メチルピリジニウムアイオダイド（化合物58）の合成：
実施例56と同様に、46mg（0.091mmol）の化合物54から29mgの標題化合物を得た（収率49.2％）。性状：淡黄色結晶，融点：178−181℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：4.20（3H,s）,4.97（2H,s）,7.41（1H,d）,7.71（1H,s）,7.81（2H,d）,8.00-8.04（3H,m）,8.18（2H,d）,8.73（2H,d）,11.83（1H,br）.
実施例59：１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物59）の合成：
15mlのジメチルホルムアミド中に、1.00g（2.70mmol）の化合物１を溶解し、氷冷下に140mgの水素化ナトリウム（60％，in oil, 3.23mol）を加えて室温で30分間攪拌した。反応液にさらにベンジルブロミド（385μｌ，3.24mmol）を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液に大過剰の氷水を注ぎ、析出した結晶を桐山ロートで濾取し、少量の水、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥して777mgの標題化合物を得た（収率62.4％）。性状：無色結晶，融点：242−244℃，PMR（δppm,CDCl3）:5.21（2H,s）,7.07（1H,s）,7.17-7.37（6H,m）,7.57（2H,d）,8.04（1H,d）,8.31（2H,d）
実施例60：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（４−シアノベンジル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物60）の合成：
実施例59と同様に、1.0ｇ（2.69mmol）の化合物１および540mg（2.75mmol）の４−シアノベンジルブロミドから、460mgの標題化合物を得た（収率34.9％）。性状：無色結晶，融点：＞200℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：5.33（2H,s）,7.28（1H,s）,7.33（1H,d）,7.50（2H,d）,7.79（2H,d）,7.98（2H,d）.
実施例61：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（３−シアノベンジル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物61）の合成：
実施例59と同様に、1.0ｇ（2.69mmol）の化合物１および540mg（2.75mmol）の３−シアノベンジルブロミドから、420mgの標題化合物を得た（収率32.0％）。性状：無色結晶，融点：＞200℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：5.29（2H,s）,7.29（1H,s）,7,32（1H,d）,7.5-7.6（1H,m）,7.6-7.8（5H,m）,7.98（1H,d）,8.20（2H,d）.
実施例62：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（２−シアノベンジル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物62）の合成：
実施例59と同様に、1.0ｇ（2.69mmol）の化合物１および540mg（2.75mmol）の２−シアノベンジルブロミドから、310mgの標題化合物を得た（収率23.8％）。性状：無色結晶，融点：＞200℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：5.38（2H,s）,7.3-7.4（2H,m）,7.4-7.5（2H,m）,7.5-7.7（1H,m）,7.77（2H,d）,7.84（1H,d）,8.00（1H,d）,8.17（2H,d）.
実施例63：１−（４−アリルオキシカルボニルベンジル）−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物63）の合成：
実施例59と同様に、2.0ｇ（5.39mmol）の化合物１および1.6ｇ（6.27mmol）の４−ブロモメチル安息香酸アリルエステルから、1.32ｇの標題化合物を得た（収率44.9％）。性状：無色結晶，融点：190−191℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：4.78（2H,d）,5.2-5.4（4H,m）,5.9-6.1（1H,m）,7.2-7.4（4H,m）,7.7-8.0（6H,m）,8.1-8.3（2H,m）.
実施例64：１−（３−カルボキシベンジル）−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物64）の合成：
実施例６と同様に、1.0ｇ（1.83mmol）の化合物63から、750mgの標題化合物を得た（収率80.9％）。性状：無色結晶，融点：＞250℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：5.16（2H,s）,7.1-7.3（4H,m）,7.64（2H,d）,7.72（2H,d）,7.83（1H,d）,8.04（2H,d）,12.8（1H,s,br）.
実施例65：１−（３−アリルオキシカルボニルベンジル）−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物65）の合成：
実施例59と同様に、2.0ｇ（5.39mmol）の化合物１および1.6ｇ（6.27mmol）の３−ブロモメチル安息香酸アリルエステルから、1.85ｇの標題化合物を得た（収率62.9％）。性状：無色結晶，融点：＞200℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：4.78（2H,d）,5.2-5.4（4H,m）,5.9-6.1（1H,m）,7.2-7.4（4H,m）,7.7-8.0（6H,m）,8.1-8.3（2H,m）.
実施例66：１−（３−カルボキシベンジル）−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物66）の合成：
実施例６と同様に、1.5ｇ（2.75mmol）の化合物65から、1.28ｇの標題化合物を得た（収率92.0％）。性状：無色結晶，融点：＞250℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：5.30（2H,s）,7.3-7.5（4H,m）,7.7-7.9（3H,m）,7.9-8.0（2H,m）,8.19（2H,d）,13.2（1H,s,br）.
実施例67：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（４−（３−ピリジル）アミノカルボニルベンジル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物67）の合成：
実施例38と同様に、100mg（0.2mmol）の化合物64および19mg（0.2mmol）の３−アミノピリジンから、91mgの標題化合物を得た（収率80.0％）。性状：無色結晶，融点：＞150℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：5.34（2H,s）,7.2-7.5（6H,m）,7.7-8.0（5H,m）,8.1-8.3（4H,m）,8.90（1H,s）,10.41（1H,s）.
実施例68：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（３−（３−ピリジル）アミノカルボニルベンジル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物68）の合成：
実施例38と同様に、100mg（0.2mmol）の化合物66および19mg（0.2mmol）の３−アミノピリジンから、96mgの標題化合物を得た（収率85.0％）。性状：無色結晶，融点：＞150℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：5.33（2H,s）,7.3-7.5（6H,m）,7.7-8.0（5H,m）,8.1-8.3（4H,m）,8.90（1H,s）,10.46（1H,s）.
実施例69：４−（７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル）メチルベンゾイルグリシン（化合物69）の合成：
実施例38と同様に、250mg（0.5mmol）の化合物64および85mg（0.2mmol）のグリシンｔ−ブチルエステルから、310mgの相当するｔ−ブチルエステル誘導体を得た。
この誘導体から実施例29と同様の方法で、230mgの標題化合物を得た（収率82.0％）。性状：無色結晶，融点：＞170℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：3.89（2H,d）,5.29（2H,s）,7.2-7.4（4H,m）,7.7-8.0（5H,m）,8.20（1H,d）,8.80（1H,t）,11.95（1H,s,br）.
実施例70：３−（７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル）メチルベンゾイルグリシン（化合物70）の合成：
実施例38と同様に、250mg（0.5mmol）の化合物66および85mg（0.2mmol）のグリシンｔ−ブチルエステルから、310mgの相当するｔ−ブチルエステル誘導体を得た。
この誘導体から実施例29と同様の方法で、220mgの標題化合物を得た（収率78.0％）。性状：無色結晶，融点：＞170℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：3.91（2H,d）,5.28（2H,s）,7.3-7.5（4H,m）,7.7-8.0（5H,m）,8.20（2H,d）,8.83（1H,t）,12.60（1H,s,br）.
実施例71：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（４−ニトロベンジル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物71）の合成：
実施例59と同様に、3.71ｇ（10mmol）の化合物１および2.38ｇ（11mmol）の４−ニトロベンジルブロミドから、4.96ｇの標題化合物を得た（収率98.0％）。性状：無色結晶，融点：＞235℃（分解），PMR（δppm,DMSO-d6）：5.39（2H,s）,7.33-8.21（11H,m）.
実施例72：１−（４−アミノベンジル）−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物72）の合成：
1.0ｇ（1.98mmol）の化合物71をTHF（100ml）と酢酸（５ml）の混合溶液に溶解し、400mgの酸化白金を添加し、水素添加した。６時間後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝30：１）で精製し、イソプロピルエーテルから結晶化し、425mgの標題化合物を得た（収率45.2％）。性状：無色結晶，融点：191−192℃，PMR（δppm,CDCl3）：3.08（2H,br）,5.08（2H,s）,6.62-8.33（11H,m）.
実施例73：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（４−サクシニルアミノベンジル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物73）の合成：
300mg（0.63mmol）の化合物72および100mg（１mmol）の無水コハク酸をTHF（10ml）に溶解し、２時間加熱環流した。反応液を減圧留去し、クロロホルムから結晶化し、253mgの標題化合物を得た（収率69.7％）。性状：無色結晶，融点：175−177℃，PMR（δppm,CDCl3）：2.50（4H,m）,5.18（2H,s）,7.20-8.23（11H,m）,9.94（1H,s）,12.07（1H,s）.
実施例74：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物74）の合成：
実施例59と同様に、1.05ｇ（2.83mmol）の化合物１および894mg（3.12mmol）の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジルブロミドから、1.08mgの標題化合物を得た（収率66.3％）。性状：無色結晶，融点：176−178℃，PMR（δppm,CDCl3）：1.52（9H,s）,5.20（2H,s）,6.64（1H,s）,6.96-8.31（11H,m）.
実施例75：１−（２−アミノベンジル）−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物75）の合成：
実施例29と同様の方法で、950mg（1.65mmol）の化合物74から751mgの標題化合物を得た（収率95.7％）。性状：無色結晶，融点：228−230℃，PMR（δppm,DMSO-D6）：4.96（2H,s）,5.15（2H,s）,6.44-8.22（11H,m）.
実施例76：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（２−サクシニルアミノベンジル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物76）の合成：
実施例73と同様の方法で、100mg（1.65mmol）の化合物75から94mgの標題化合物を得た（収率77.7％）。性状：無色結晶，融点：148−152℃，PMR（δppm,DMSO-D6）：2.58（4H,m）,5.08（2H,s）,7.00-8.22（11H,m）,9.77（1H,s）.
実施例７７：〔３−（３−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸３−ピリジンアミド（化合物７７）の合成：
化合物１４を出発物質として、実施例２５と同様の方法で〔３−（３−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチルエステルを得、さらに実施例２９と同様の方法で〔３−（３−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸を得た。
続いて、実施例３８と同様の方法で、５００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の〔３−（３−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸と９８ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の３−アミノピリジンから３３２ｍｇの標題化合物を得た（収率５５．８％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,CDCl3）：4.83（2H,d）,4.92（2H,s）,5.30（1H,d）,5.42（1H,d）,5.95−6.03（1H,m）,7.17（1H,q）,7.23（1H,d）,7.38（1H,s）,7.69（1H,t）,7.94（1H,d）,8.02（1H,d）,8.33（1H,d）,8.51（1H,d）,8.56（1H,s）,8.83（1H,s）,8.95（1H,s）.
実施例７８：〔３−（３−カルボキシベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸３−ピリジンアミド（化合物７８）の合成：
実施例６と同様の方法で、２８６ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の化合物７７から２３０ｍｇの標題化合物を得た（収率８６．７％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.88（2H,s）,7.38（2H,d）,7.64（1H,s）,7.86（1H,t）,8.01（2H,d）,8.31（2H,t）,8.41（1H,d）,8.72（2H,s）,10.52（1H,s）,13.4（1H,br）.
実施例７９：３−｛〔３−（３−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕アセチルアミノ｝−Ｎ−エチルピリジニウムアイオダイド（化合物７９）の合成：
実施例５６と同様の方法で、１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の化合物７８から６５ｍｇの標題化合物を得た（収率４９．９％）。性状：無色結晶，融点：＞200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.53（3H,t）,4.66（2H,q）,4.98（2H,s）,7.41（1H,d）,7.67（1H,s）,7.87（1H,t）,7.96（1H,s）,8.02（1H,d）,8.13（1H,t）,8.33（1H,d）,8.41（1H,t）,8.71（1H,s）,9.43（1H,s）,11.41（1H,s）,13.35（1H,br）.
実施例８０：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸ベンジルアミド（化合物８０）の合成：
実施例３８と同様の方法で、３００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物２９と７６μｌ（０．７０ｍｍｏｌ）のベンジルアミンから２５０ｍｇの標題化合物を得た（収率６８．９％）。性状：無色結晶，融点：215−216℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.30（2H,d）,4.75（2H,s）,7.15（2H,d）,7.23−7.40（5H,m）,7.81（2H,d）,7.98（1H,d）,8.21（2H,d）,8.66（1H,t）.
実施例８１：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−ピコリルアミド（化合物８１）の合成：
実施例３８と同様の方法で、３００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物２９と７１μｌ（０．７０ｍｍｏｌ）の４−アミノメチルピリジンから１６０ｍｇの標題化合物を得た（収率４４．０％）。性状：無色結晶，融点：＞200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.31（2H,d）,4.79（2H,s）,7.16（2H,d）,7.39（1H,d）,7.45（1H,s）,7.81（2H,d）,7.98（1H,d）,8.21（2H,d）,8.46（2H,d）,8.93（1H,t）
実施例８２：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸５−インドールアミド（化合物８２）の合成：
実施例３８と同様の方法で、３００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物２９と９２ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の５−アミノインドールから２５７ｍｇの標題化合物を得た（収率６７．６％）。性状：無色結晶，融点：222−224℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.86（2H,s）,6.37（1H,s）,7.16（1H,d）,7.31−7.40（3H,m）,7.59（1H,s）,7.77−7.82（3H,m）,8.00（1H,d）,8.21（2H,d）,10.04（1H,s）,11.O1（1H,s）.
実施例８３：３−｛〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕アセチルアミノ｝−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルピリジニウム）ブロマイド（化合物８３）の合成：
実施例５６と同様の方法で、１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物５３と５８μｌ（０．３９ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔ−ブチルから１１３ｍｇの標題化合物を得た（収率８１．５％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.44（9H,s）,4.97（2H,s）,5.59（2H,s）,7.39（1H,d）,7.69（1H,s）,7.80（2H,d）,7.99（1H,d）,8.18−8.20（3H,m）,8.47（1H,d）,8.77（1H,d）,9.49（1H,s）,11.51（1H,s）.
実施例８４：３−｛〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕アセチルアミノ｝−Ｎ−カルボキシメチルピリジニウムブロマイド（化合物８４）の合成：
実施例２９と同様の方法で、９４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の化合物８３から８２ｍｇの標題化合物を得た（定量的）。性状：無色結晶，融点：156−157℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.98（2H,s）,5.60（2H,s）,7.40（1H,d）,7.70（1H,s）,7.82（2H,d）,8.00（1H,d）,8.19（3H,m）,8.49（1H,d）,8.79（1H,d）,9.49（1H,s）,11.56（1H,s）.
実施例８５：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−ピリミジニルアミド（化合物８５）の合成：
実施例３８と同様の方法で、３００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物２９と６７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の４−アミノピリミジンから６０ｍｇの標題化合物を得た（収率１６．９％）。性状：無色結晶，融点：217−219℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.96（2H,s）,7.38（1H,d）,7.79（1H,s）,7.81（2H,d）,7.99（2H,d）,8.19（2H,d）,8.68（1H,d）,8.93（1H,s）,11.27（1H,s）.
実施例８６：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸イソプロピルアミド（化合物８６）の合成：
実施例３８と同様の方法で、３００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物２９と５９ｍｌ（０．７０ｍｍｏｌ）のイソプルピルアミンから１３０ｍｇの標題化合物を得た（収率３９．５％）。性状：無色結晶，融点：223−224℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.02（3H,s）,1.04（3H,s）,3.81−3.86（1H,m）,4.58（2H,s）,7.30（1H,s）,7.35（1H,d）,7.79（2H,d）,7.96（1H,d）,8.04（1H,d）,8.17（2H,d）.
実施例８７：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−（２−アミノ）ピリミジニルアミド（化合物８７）の合成：
実施例３８と同様の方法で、３００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物２９と７７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の２，５−ジアミノピリミジンから１９０ｍｇの標題化合物を得た（収率５２．１％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.83（2H,s）,6.49（2H,s）,7.37（1H,d）,7.57（1H,s）,7.89（2H,d）,7.97（1H,d）,8.18（2H,d）,8.34（2H,s）,10.30（1H,s）.
実施例８８：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸シトシンアミド（化合物８８）の合成：
実施例３８と同様の方法で、３００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物２９と８５ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のシトシンから１０１ｍｇの標題化合物を得た（収率２７．６％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.92（2H,s）,6.96（1H,d）,7.38（1H,d）,7.65（1H,s）,7.80（2H,d）,7.85（1H,d）,7.98（1H,d）,8.19（2H,d）,11.08（1H,br）,11.58（1H,br）.
実施例８９：〔７−クロロ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸３−ピリジルアミド（化合物８９）の合成：
化合物１３５を出発物質として、実施例２５と同様の方法で〔７−クロロ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチルエステルを得、さらに実施例２９と同様の方法で〔７−クロロ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸を得た。
続いて、実施例３８と同様の方法で、３００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の〔７−クロロ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸と６６ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の３−アミノピリジンから２６１ｍｇの標題化合物を得た（収率７３．４％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：3.86（3H,s）,4.88（2H,s）,7.21（2H,d）,7.35（2H,t）,7.62（1H,s）,7.98（2H,d）,8.12（2H,d）,8.28（1H,d）,8.70（1H,s）,10.52（1H,s）.
実施例９０：３−｛〔７−クロロ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕アセチルアミノ｝−Ｎ−エチルピリジニウムアイオダイド（化合物９０）の合成：
実施例５６と同様の方法で、２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の化合物８９から２２９ｍｇの標題化合物を得た（収率８７．２％）。性状：無色結晶，融点：170−172℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.50（3H,t）,3.87（3H,s）,4.64（2H,q）,4.97（2H,s）,7.22（2H,d）,7.39（1H,d）,7.65（1H,s）,7.99（1H,d）,8.12（2H,d）,8.37（1H,d）,8.83（1H,d）,9.42（1H,s）,11.40（1H,s）.
実施例９１：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸５−キノリルアミド（化合物９１）の合成：
実施例３８と同様の方法で、３００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物２９と１０１ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の５−アミノキノリンから２４５ｍｇの標題化合物を得た（収率６３．０％）。性状：無色結晶，融点：218−220℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：5.02（2H,s）,7.39（1H,d）,7.64（1H,t）,7.72−7.81（5H,m）,7.89（1H,d）,8.00（1H,d）,8.21（2H,d）,8.36（1H,d）,8.92（1H,d）,10.32（1H,s）.
実施例９２：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）アニリド（化合物９２）の合成：
実施例３８と同様の方法で、５００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の化合物２９と３２３ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）アニリンから６０８ｍｇの標題化合物を得た（収率７６．９％）。性状：無色結晶，融点：195−197℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.40（9H,s）,3.02（4H,br）,3.43（4H,br）,4.80（2H,s）,6.90（2H,d）,7.38（3H,t）,7.55（1H,s）,7.80（2H,d）,7.97（1H,d）,8.18（2H,d）,10.05（1H,s）.
実施例９３：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸（４−ピペラジン−１−イル）アミド（化合物９３）の合成：
実施例２９と同様の方法で、４０６ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の化合物９２から２２０ｍｇの標題化合物を得た（収率５４．２％）。性状：無色結晶，融点：176−178℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：3.14−3.21（8H,m）,4.81（2H,s）,6.93（2H,d）,7.34−7.42（3H,m）,7.55（1H,s）,7.79（2H,d）,7.97（1H,d）,8.18（2H,d）,10.11（1H,br）.
実施例９４：〔７−クロロ−３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸３−ピリジルアミド（化合物９４）の合成：
化合物３７を出発物質として、実施例２５と同様の方法で〔７−クロロ−３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチルエステルを得、さらに実施例２９と同様の方法で〔７−クロロ−３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸を得た。
続いて、実施例３８と同様の方法で、１．０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の化合物２９と２３０ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の〔７−クロロ−３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸から１．０ｇの標題化合物を得た（収率８４．２％）。性状：無色結晶，融点：151−153℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：2.41（3H,s）,4.88（2H,s）,7.35（2H,t）,7.51（2H,d）,7.61（1H,s）,7.97（2H,d）,8.06（2H,d）,8.28（1H,d）,8.70（1H,d）,10.53（1H,s）.
実施例９５：３−｛〔３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−７−クロロ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕アセチルアミノ｝−Ｎ−エチルピリジニウムアイオダイド（化合物９５）の合成：
実施例５６と同様の方法で、５００ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の化合物９４から４６０ｍｇの標題化合物を得た（収率６９．７％）。性状：無色結晶，融点：157−159℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.51（3H,t）,2.42（3H,s）,4.64（2H,q）,4.97（2H,s）,7.39（1H,d）,7.51（2H,d）,7.64（1H,s）,7.98−8.11（4H,m）,8.37（1H,d）,8.82（1H,d）,9.41（1H,s）,11.38（1H,s）.
実施例９６：〔３−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸３−ピリジルアミド（化合物９６）の合成：
化合物１１を出発物質として、実施例２５と同様の方法で〔３−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチルエステルを得、さらに実施例２９と同様の方法で〔３−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸を得た。
続いて、実施例３８と同様の方法で、５００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の〔３−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸と１２３ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の３−アミノピリジンから３９０ｍｇの標題化合物を得た（収率６３．７％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.87（2H,s）,7.34−7.39（2H,m）,7.62（1H,s）,7.70（2H,t）,7.80（1H,t）,7.98（2H,d）,8.19（2H,d）,8.29（1H,d）,8.70（1H,s）,10.50（1H,s）.
実施例９７：３−〔（３−ベンゼンスルホニル−７−クロロ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル）アセチルアミノ〕−Ｎ−エチルピリジニウムアイオダイド（化合物９７）の合成：
実施例５６と同様の方法で、２００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物９６から１００ｍｇの標題化合物を得た（収率３８．０％）。性状：無色結晶，融点：99−101℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.52（3H,t）,4.66（2H,q）,4.97（2H,s）,7.41（1H,d）,7.67（1H,s）,7.73（2H,t）,8.01（1H,d）,8.13（1H,t）,8.20（2H,d）,8.39（1H,t）,8.85（1H,d）,9.43（1H,s）,11.40（1H,s）.
実施例９８：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−Ｓ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアニリド（化合物９６）の合成：
実施例３８と同様の方法で、５００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の化合物２９と３９２ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の４−アミノブトキシカルボニルメチルアニリンから５００ｍｇの標題化合物を得た（収率６３．１％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.34（18H,s）,2.79−2.86（2H,m）,3.95−4.03（2H,s）,4.83（2H,s）,7.16（2H,d）,7.37（1H,d）,7.43（2H,d）,7.56（1H,s）,7.78（2H,d）,7.98（1H,d）,8.17（2H,d）,10.19（1H,s）.
実施例９９：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−Ｌ−フェニルアラニンアミド（化合物９９）の合成：
実施例２９と同様の方法で、４００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の化合物９８から３１０ｍｇの標題化合物を得た（定量的）。性状：無色結晶，融点：191−193℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：2.97−3.10（2H,m）,4.14（1H,br）,4.85（2H,s）,7.21（2H,d）,7.37（1H,d）,7.50（2H,d）,7.56（1H,s）,7.80（2H,d）,7.98（1H,d）,8.16−8.21（4H,m）,10.32（1H,s）.
実施例１００：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸２，４−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアニリド（化合物１００）の合成：
実施例３８と同様の方法で、５００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の化合物２９と３４２ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の２，４−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアニリンから２３９ｍｇの標題化合物を得た（収率６２．３％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.57（18H,s）,4.87（2H,s）,7.40（1H,d）,7.65（1H,s）,7.80（2H,d）,8.00（1H,d）,8.11（1H,s）,8.20（2H,d）,8.36（2H,s）,10.68（1H,s）.
実施例１０１：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸２，４−ジカルボキシアニリド（化合物１０１）の合成：
実施例２９と同様の方法で、３０４ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の化合物１００から２３９ｍｇの標題化合物を得た（収率９３．８％）。性状：無色結晶，融点：218−220℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.86（2H,s）,7.38（1H,d）,7.65（1H,s）,7.78（2H,d）,7.99（1H,d）,8.17−8.19（3H,m）,8.39（2H,s）,10.62（1H,s）.
実施例１０２：７−クロロ−３−（１−メチルピロール−３−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１０２）の合成：
出発物質として、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、および１−メチルピロール−３−スルホンアミドを用い、実施例３６と同様の方法で、Ｎ−（１−メチルピロール−３−スルホニル）−Ｎ’−（２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）ウレアを得、さらに、１．８９ｇ（５．０８ｍｍｏｌ）のＮ−（１−メチルピロール−３−スルホニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−５−クロロフェニル）ウレアから７１２ｍｇの標題化合物を得た（収率４１．３％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：3.71（3H,s）,6.61（1H,s）,6.90（1H,s）,7.12（1H,s）,7.23（1H,d）,7.72（1H,s）,7.86（1H,d）,11.59（1H,br）.
実施例１０３：［７−クロロ−３−（１−メチルピロール−３−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸３−ピリジルアミド（化合物１０３）の合成：
化合物１０２を出発物質として、実施例２５と同様の方法で〔７−クロロ−３−（１−メチルピロール−３−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチルエステルを得、さらに実施例２９と同様の方法で〔７−クロロ−３−（１−メチルピロール−３−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸を得た。
続いて、実施例３８と同様の方法で、４１０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の３−〔７−クロロ−３−（１−メチルピロール−３−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸と９７ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の３−アミノピリジンから４５ｍｇの標題化合物を得た（収率９．２％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.92（2H,s）,6.64（1H,s）,6.92（1H,s）,7.36（1H,d）,7.42（1H,q）,7.62（1H,s）,7,76（1H,s）,7.98（1H,d）,8.03（1H,d）,8.33（1H,d）,8.76（1H,s）,10.60（1H,s）.
実施例１０４：７−クロロ−３−（４−エトキシカルボニル−１−メチルピラゾール−５−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１０４）の合成：
１．２６ｇ（４．８９ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−エトキシカルボニルピラゾール−５−スルホニルイソシアネートと、８３９ｍｇ（４．８９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、７１２ｍｇの標題化合物を得た（収率３５．３％）。性状：無色結晶，融点：222−224℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.05（3H,t）,2.09（3H,s）,4.04（2H,q）,4.25（2H,s）,7.15（1H,s）,7.29（1H,s）,7.91（1H,d）,8.02（1H,s）,11.92（1H,br）.
実施例１０５：３−（７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル）アセチルアミノフェノキシリン酸（化合物１０５）の合成：
３５ｍｌの無水ＴＨＦ、および２ｍｌのジメチルホルムアミドに１．００ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の化合物４０を溶解し、６０６ｍｇ（８．６５ｍｍｏｌ）のテトラゾール、および６８９ｍｇ（２．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジエチル−１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミンを加えて、室温で１時間半撹拌した。反応液に大過剰の水を注いで酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製して６８７ｍｇの３−〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕アセチルアミノフェノキシ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピンを得た。
続いて、１０mlのジクロロメタンに５９５ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の３−〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕アセチルアミノフェノキシ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピンを懸濁し、−２５℃に冷却した。冷却下、２５６ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸を加えて３０分撹拌した。反応液に過剰の水を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮してホスフェート体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を２０ｍｌのジオキサンに懸濁して、７０ｍｇのパラジウム炭素（１０％）を加えて水素気流下一晩撹拌した。反応液をセライトで濾過し、さらに少量のジメチルホルムアミドで洗い込み、ろ液を濃縮した。得られた油状物質を酢酸エチルで結晶化して、乾燥し２５６ｍｇの標的化合物を得た（収率４９．２％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.85（2H,s）,6.89（1H,d）,7.27（1H,t）,7.33−7.40（2H,m）,7.48（1H,s）,7.62（1H,s）,7.81（2H,d）,7.99（1H,d）,8.20（2H,d）,10.41（1H,s）.
実施例１０６：１−〔４−（２，３−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）ベンジル−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１０６）の合成：
２００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物７２、１７４ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルチオウレア、および１２１ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル  カルボジイミド塩酸塩を５ｍｌのＤＭＦに溶解して、室温で７時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧で溜去した後、残分を酢酸エチルに溶解させて、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧濃縮して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶出した。目的物画分を減圧濃縮して得られた結晶にイソプロピルエーテルを加えて濾取し、減圧加熱乾燥して１３２ｍｇの標的化合物を得た（収率４３．７％）。性状：無色結晶，融点：180℃（分解），ＰＭＲ（δppm,CDCl3）：1.49（9H,s）,1.53（9H,s）,5.17（2H,s）,7.08−8.33（1H,m）,10.35（1H,s）,11.60（1H,s）.
実施例１０７：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（４−グアニジノベンジル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１０７）の合成：
実施例２９と同様の方法で、２１８ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の化合物１０６から１０３ｍｇの標題化合物を得た（収率６５．６％）。性状：無色結晶，融点：163−165℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：5.25（2H,s）,7.0−8.2（15H,m）.
実施例１０８  ７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−フェナシル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１０８）の合成：
３７１ｍｇの化合物１（１．００ｍｍｏｌ）と２３９ｍｇの臭化フェナシル（１．２０ｍｍｏｌ）とから、実施例２５と同様にして４３７ｍｇの標題化合物を得た（収率８９．４％）。性状：無色結晶，融点：269−270℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：5.67（2H,s）,7.3−8.2（12H,m）.
実施例１０９：１−（ベンジルオキシメチル）−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１０９）の合成：
３７１ｍｇの化合物１（１．００ｍｍｏｌ）と１９２ｍｇの塩化ベンジルオキシメチル（１．２０ｍｍｏｌ）とから、実施例２５と同様にして４０７ｍｇの標題化合物を得た（収率８２．９％）。性状：無色結晶，融点：186−187℃（分解），ＰＭＲ（δppm,CDCl3）：4.66（2H,s）,5.56（2H,s）,7.1−8.3（12H,m）.
実施例１１０：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）プロピルオキシ］アニリド（化合物１１０）の合成：
実施例３８と同様の方法で、５００ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の化合物２９と３００ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノフェノキシ）酪酸ｔ−ブチルと１１９ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）から５１０ｍｇの標題化合物を得た（収率６６．４％）。性状：無色結晶，融点：204−205℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.39（9H,s）,1.8−1.9（2H,m）,2.34（2H,t）,3.92（2H,t）,4.80（2H,s）,6.87（2H,d）,7.3−7.5（3H,m）,7.58（1H,s）,7.79（2H,d）,7.97（1H,d）,8.18（2H,d）,10.12（1H,s）
実施例１１１：［７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル］酢酸４−（３−カルボキシルプロピルオキシ）アニリド（化合物１１１）の合成：
実施例２９と同様の方法で、３５０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の化合物１１０から２３０ｍｇの標題化合物を得た（収率７１．８％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.8−2.0（2H,m）,2.36（2H,t）,3.93（2H,t）,4.80（2H,s）,6.87（2H,d）,7.3−7.5（3H,m）,7.58（1H,s）,7.79（2H,d）,7.97（1H,d）,8.18（2H,d）,10.13（1H,s）
実施例１１２：１−（２−アリルオキシカルボニルベンジル）−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１１２）の合成：
１．３８ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、２．００ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）の２−（２−アリルオキシカルボニルベンジル）アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、１．５０ｇの標題化合物を得た（収率４７．６％）。性状：無色結晶，融点：155−156℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.83（2H,d）,5.2−5.5（4H,m）,6.0−6.2（1H,m）,7.1−7.2（2H,m）,7.3−7.5（5H,m）,7.7−7.8（2H,m）,7.9−8.1（2H,m）,8.1−8.2（2H,m）
実施例１１３：１−（２−カルボキシルベンジル）−７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１１３）の合成：
１．２５ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）の化合物１１２から、実施例６と同様にして、７０４ｍｇの標題化合物を得た（収率６０．７％）。融点：>250℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：5.53（2H,s）,7.1−7.2（2H,m）,7.3−7.5（3H,m）,7.7−7.9（2H,m）,7.9−8.0（2H,m）,8.1−8.2（2H,m）
実施例１１４：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（３−ピリジルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１１４）の合成：
５８０ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、６００ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（３−ピリジルメチル）アミノ安息香酸から、実施例１と同様にして、１７５ｍｇの標題化合物を得た（収率１６．６％）。性状：無色結晶，融点：>190℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：5.29（2H,s）,7.3−7.4（2H,m）,7.39（1H,s）,7.68（1H,d）,7.79（2H,d）,7.97（1H,d）,8.20（2H,d）,8.46（1H,d）,8.57（1H,d）
実施例１１５：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（２−ピリジルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１１５）の合成：
９５０ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、９５０ｍｇ（３．６１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（２−ピリジルメチル）アミノ安息香酸から、実施例１と同様にして、６００ｍｇの標題化合物を得た（収率３６．０％）。性状：無色結晶，融点：>180℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：5.29（2H,s）,7.3−7.5（4H,m）,7.7−7.8（3H,m）,7.97（1H,d）,8.17（2H,d）,8.48（1H,d）
実施例１１６：７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−（４−ピリジルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１１６）の合成：
６５５ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、６２０ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（４−ピリジルメチル）アミノ安息香酸から、実施例１と同様にして、２２０ｍｇの標題化合物を得た（収率１６．６％）。性状：無色結晶，融点：＞２４０℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：5.35（2H,s）,7.2−7.4（5H,m）,7.4−7.8（4H,m）,8.01（1H,d）,8.50（2H,d）,11.85（1H,s）
実施例１１７：３−｛〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕メチル｝−Ｎ−エチルピリジニウムアイオダイド（化合物１１７）の合成：
実施例５６と同様に，６０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の化合物１１４から６０ｍｇの標題化合物を得た（収率７４．６％）。性状：淡黄色結晶，融点：>150℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.49（3H,t）,4.56（2H,s）,5.43（2H,s）,7.38（1H,d）,7.49（1H,s）,7.80（2H,d）,8.01（1H,d）,8.1−8.2（3H,m）,8.52（1H,d）,9.0−9.1（2H,m）
実施例１１８  ４−｛〔３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕メチル｝−Ｎ−エチルピリジニウムアイオダイド（化合物１１８）の合成：
実施例５６と同様に，１００ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）の化合物１１６から７５ｍｇの標題化合物を得た（収率５４．５％）。性状：淡黄色結晶，融点：>250℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.51（3H,t）,4.57（2H,d）,5.59（2H,s）,7.3−7.4（3H,m）,7.58（1H,d）,8.0−8.1（3H,m）,8.98（2H,d）,11.89（1H,s）
実施例１１９：２−｛〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕メチル｝−Ｎ−カルボキシルメチルピリジニウムブロマイド（化合物１１９）の合成：
実施例５６と同様の方法で、４０ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の化合物１１５と７０μｌ（０．４７ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔ−ブチルを反応させ、２−｛〔３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕メチル｝−Ｎ−酢酸ｔ−ブチル−ピリジニウムブロマイドを合成し、引き続き実施例２９と同様の方法で、１０ｍｇの標題化合物を得た（収率１９．５％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：5.43（2H,s）,5.47（2H,s）,7.38（1H,d）,7.47（1H,s）,7.80（2H,d）,8.O1（1H,d）,8.1−8.2（2H,m）,8.63（1H,d）,8.95（2H,s）
実施例１２０：７−クロロ−３−〔４−（ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホニル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１２０）の合成：
出発物質として、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、および４−（ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドを用い、実施例３６と同様の方法で、Ｎ−〔４−（ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホニル〕−Ｎ’−（２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）ウレアを得、さらに、１．７０ｇ（４．０４ｍｍｏｌ）のＮ−〔４−（ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホニル〕−Ｎ’−（２−カルボキシル−５−クロロフェニル）ウレアから８７０ｍｇの標題化合物を得た（収率５３．５％）。性状：無色結晶，融点：124−126℃（分解），ＰＭＲ（δppm,CDCl3−CD3OD）：6.73（1H,s）,7.09（1H,s）,7.16（2H,d）,7.48（1H,s）,7.66（1H,s）,7.9−8.1（3H,m）,8.32（2H,d）.
実施例１２１：｛７−クロロ−３−〔４−（ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホニル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル｝酢酸３−ピリジルアミド（化合物１２１）の合成：
化合物１２０を出発物質として、実施例２５と同様の方法で｛７−クロロ−３−〔４−（ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル｝酢酸ｔ−ブチルエステルを得、さらに実施例２９と同様の方法で｛７−クロロ−３−〔４−（ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホニル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル｝酢酸を得た。
続いて、実施例３８と同様の方法で、２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の３−〔７−クロロ−３−｛７−クロロ−３−〔４−（ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホニル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル｝酢酸と４５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の３−アミノピリジンから１４０ｍｇの標題化合物を得た（収率６０．５％）。性状：無色結晶，融点：238.5−240℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.87（2H,s）,6.89（1H,s）,7.3−7.4（2H,m）,7.64（1H,s）,7.8−8.3（8H,m）,8.70（1H,s）,10.54（1H,s）.
実施例１２２：７−クロロ−３−（ピリジン−３−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１２２）の合成：
出発物質として、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、およびピリジン−３−スルホンアミドを用い、実施例３６と同様の方法で、Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｎ’−（２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）ウレアを得、さらに、１．３ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｎ’−（２−カルボキシル−５−クロロフェニル）ウレアから１．１ｇの標題化合物を得た（収率８８．３％）。性状：無色結晶，融点：＞226℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：7.10（1H,s）,7.24（1H,d）,7.73（1H,t）,7.85（1H,d）,8.50（1H,d）,7.93（1H,d）,9.23（1H,s）,11.68（1H,s）.
実施例１２３：［７−クロロ−３−（ピリジン−３−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸３−ピリジルアミド（化合物１２３）の合成：
化合物１２２を出発物質として、実施例２５と同様の方法で〔７−クロロ−３−（ピリジン−３−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチルエステルを得、さらに実施例２９と同様の方法で〔７−クロロ−３−（ピリジン−３−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸を得た。
続いて、実施例３８と同様の方法で、３００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の〔７−クロロ−３−（ピリジン−３−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸と７８ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の３−アミノピリジンから１２０ｍｇの標題化合物を得た（収率３３．６％）。性状：無色結晶，融点：262−263℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.86（2H,s）,7.36（2H,m）,7.64（1H,s）,7.76（1H,m）,8.00（2H,d）,8.29（1H,d）,8.54（1H,d）,8.71（1H,s）,8.95（1H,d）,9.26（1H,s）,10.50（1H,s）.
実施例１２４：３−｛〔７−クロロ−３−（ピリジン−３−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕アセチルアミノ｝−Ｎ−エチルピリジニウムアイオダイド（化合物１２４）の合成：
実施例５６と同様の方法で、１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の化合物１２３から１００ｍｇの標題化合物を得た（収率７６．２％）。性状：無色結晶，融点：156−159℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.51（3H,t）,4.64（2H,q）,4.95（2H,s）,7.39（1H,d）,7.42（1H,s）,7.77（1H,m）,8.00（1H,d）,8.12（1H,m）,8.35（1H,d）,8.53（1H,d）,8.83（1H,d）,8.95（1H,d）,9.26（1H,s）,9.42（1H,s）,11.39（1H,s）.
実施例１２５：７−クロロ−３−（ピロール−２−スルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１２５）の合成：
出発物質として、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、およびピロール−２−スルホンアミドを用い、実施例３６と同様の方法で、Ｎ−（ピロール−２−スルホニル）−Ｎ’−（２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）ウレアを得、さらに、７５０ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）のＮ−（ピロール−２−スルホニル）−Ｎ’−（２−カルボキシル−５−クロロフェニル）ウレアから５５０ｍｇの標題化合物を得た（収率７７．３％）。性状：無色結晶，融点：>280℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：7.10（1H,s）,7.24（1H,d）,7.73（1H,t）,7.85（1H,d）,8.50（1H,d）,7.93（1H,d）,9.23（1H,s）,11.68（1H,s）.
実施例１２６：７−クロロ−３−（４−シアノベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１２６）の合成：
１．１４ｇ（５．４９ｍｍｏｌ）の４−シアノベンゼンスルホニルイソシアネートと、９４３ｍｇ（５．５０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、３４９ｍｇの標題化合物を得た（収率１７．６％）。性状：無色結晶，融点：>250℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：7.13（1H,s）,7.24（1H,d）,7.86（1H,d）,8.16（2H,d）,8.32（2H,d）,11.9（1H,br）.
実施例１２７：７−クロロ−３−（２−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１２７）の合成：
１．１４ｇ（５．２２ｍｍｏｌ）の２−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、８９６ｍｇ（５．２２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、１．００ｇの標題化合物を得た（収率５１．６％）。性状：無色結晶，融点：275−276℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：7.16（1H,s）,7.23（1H,d）,7.63−7.76（4H,m）,7.86（1H,d）,8.20（1H,d）,11.79（1H,br）.
実施例１２８：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−エチルオキシカルボニルメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１２８）の合成：
１．００ｇの化合物１（２．７０ｍｍｏｌ）と３５９μｌ（３．２４ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチルより、実施例２５と同様にして１．１０ｇの標題化合物を得た（収率８９．１％）。性状：無色結晶，融点：208−209℃，ＰＭＲ（δppm,CDCl3）：1.28（3H,t）,4.25（2H,q）,4.74（2H,s）,6.91（1H,s）,7.23（1H,d）,7.56（2H,d）,8.06（1H,d）,8.28（2H,d）.
実施例１２９：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−フェネチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１２９）の合成：
１．００ｇの化合物１（２．７０ｍｍｏｌ）と４４２μｌの臭化フェネチル（３．２４ｍｍｏｌ）より、実施例２５と同様にして１６４ｍｇの標題化合物を得た（収率１２．８％）。性状：無色結晶，融点：200−202℃，ＰＭＲ（δppm,CDCl3）：2.98（2H,t）,4.19（2H,t）,7.05（1H,s）,7.18−7.29（6H,m）,7.56（2H,d）,8.03（1H,d）,8.28（2H,d）.
実施例１３０：７−クロロ−３−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１３０）の合成：
１．１２ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の２，５−ジクロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、８８２ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、１．０６ｇの標題化合物を得た（収率５８．６％）。性状：無色結晶，融点：254−256℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：7.17（1H,s）,7.24（1H,d）,7.71（1H,d）,7.80−7.89（2H,m）,8.18（1H,s）.
実施例１３１：７−クロロ−３−（２，６−ジクロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１３１）の合成：
１．１２ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、８８２ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、７２５ｍｇの標題化合物を得た（収率４０．５％）。性状：無色結晶，融点：260−261℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：7.18（1H,s）,7.22（1H,br）,7.63（3H,br）,7.88（1H,d）,11.83（1H,br）.
実施例１３２：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−メトキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１３２）の合成：
３１３ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、２００ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−メトキシ安息香酸から、実施例１と同様にして、２５２ｍｇの標題化合物を得た（収率６２．８％）。性状：無色結晶，融点：205−206℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：3.79（3H,s）,7.08（1H,d）,7.28−7.30（2H,m）,7.75（2H,d）,8.16（2H,d）,11.42（1H,br）.
実施例１３３：７−メトキシ−３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１３３）の合成：
２６９ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルイソシアネートと、１９０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−メトキシ安息香酸から、実施例１と同様にして、２１１ｍｇの標題化合物を得た（収率５３．５％）。性状：無色結晶，融点：228−231℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：2.43（3H,s）,3.79（3H,s）,7.07（1H,d）,7.29（2H,br）,7.45−7.54（2H,m）,8.04（2H,d）,11.37（1H,s）.
実施例１３４：７−クロロ−３−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１３４）の合成：
１．１２ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートと、８１９ｍｇ（４．７７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、７４２ｍｇの標題化合物を得た（収率４０．０％）。性状：無色結晶，融点：267−268℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：7.16（1H,s）,7.24（1H,d）,7.56（1H,t）,7.73（1H,d）,7.87（1H,d）,8.10（1H,t）,12.2（1H,br）.
実施例１３５：７−クロロ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１３５）の合成：
１．１４ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンゼンスルホニルイソシアネートと、９３８ｍｇ（５．３５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、９３８ｍｇの標題化合物を得た（収率６４．３％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：3.88（3H,s）,7.12（1H,s）,7.17−7.23（3H,m）,7.85（1H,d）,8.10（2H,d）,11.68（1H,br）.
実施例１３６：７−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１３６）の合成：
１．６７ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルイソシアネートと、１．１４ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、８８８ｍｇの標題化合物を得た（収率３２．９％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：7.13（1H,s）,7.23（1H,d）,7.87（1H,d）,8.06（2H,d）,8.39（2H,d）,11.78（1H,br）.
実施例１３７：３−〔４−（２−アリルオキシカルボニルエチルオキシ）ベンゼンスルホニル〕−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１３７）の合成：
１．０９ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の４−（２−アリルオキシカルボニルエチル）オキシベンゼンスルホニルイソシアネートと、６０６ｍｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、５０５ｍｇの標題化合物を得た（収率３０．８％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：2.87（2H,t）,4.35（2H,t）,4.60（2H,d）,5.20（1H,d）,5.30（1H,d）,5.89−5.94（1H,m）,7.12（1H,s）,7.20（3H,t）,7.85（1H,d）,8.10（2H,d）.
実施例１３８：３−（４−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１３８）の合成：
１．７６ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）の４−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニルイソシアネートと、１．１３ｍｇ（６．６０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、９６５ｍｇの標題化合物を得た（収率３４．８％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.87（2H,d）,5.31（1H,d）,5.43（1H,d）,6.00−6.11（1H,m）,7.12（1H,s）,7.22（1H,d）,7.85（1H,d）,8.23（2H,d）,8.32（2H,d）,11.69（1H,br）.
実施例１３９：３−〔４−（２−カルボキシエチルオキシ）ベンゼンスルホニル〕−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１３９）の合成：
２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の化合物１３７から、実施例６と同様にして、１０５ｍｇの標題化合物を得た（収率５７．５％）。融点：200℃以上，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：2.73（2H,t）,4.30（2H,t）,7.12（1H,s）,7.20（3H,t）,7.85（1H,d）,8.10（2H,d）,12.09（1H,br）.
実施例１４０：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−クロロアニリド（化合物１４０）の合成：
実施例３８と同様の方法で、３００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物２９と８９ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の４−クロロアニリンから４００ｍｇの標題化合物を定量的に得た。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：4.85（2H,s）,7.36（3H,d）,7.60（3H,t）,7.79（2H,d）,7.99（1H,d）,8.19（2H,d）,10.45（1H,s）.
実施例１４１：〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−シクロヘキシルアミド（化合物１４１）の合成：
実施例３８と同様の方法で、３００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の化合物２９と８０μｌ（０．７０ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルアミンから３２４ｍｇの標題化合物を得た（収率７６．８％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.05−1.78（10H,m）,3.51−3.62（1H,m）,4.71（2H,s）,7.38（1H,d）,7.78−7.82（3H,m）,8.00（1H,d）,8.21（2H,d）.
実施例１４２：７−クロロ−３−〔４−（３−エチルオキシカルボニルプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１４２）の合成：
７６３ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の４−（３−エチルオキシカルボニルプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルイソシアネートと、４１８ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ安息香酸から、実施例１と同様にして、３０６ｍｇの標題化合物を得た（収率２７．０％）。性状：無色結晶，融点：167−169℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.18（3H,s）,1.98−2.03（1H,m）,2.46（2H,t）,4.04−4.14（4H,m）,7.12（1H,s）,7.16（2H,d）,7.21（1H,d）,7.85（1H,d）,8.09（2H,d）,11.58（1H,s）.
実施例１４３：７−クロロ−３−（２−シアノベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１４３）の合成：
出発物質として、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル、および２−シアノベンゼンスルホンアミドを用い、実施例３６と同様の方法で、Ｎ−（２−シアノベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（２−エチルオキシカルボニル−５−クロロフェニル）ウレアを得、さらに、１．５２ｇ（３．７３ｍｍｏｌ）のＮ−（２−シアノベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（２−カルボキシル−５−クロロフェニル）ウレアから８１０ｍｇの標題化合物を得た（収率６０．１％）。性状：無色結晶，融点：160−161℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：3.71（3H,s）,6.61（1H,s）,6.90（1H,s）,7.12（1H,s）,7.23（1H,d）,7.72（1H,s）,7.86（1H,d）,11.59（1H,br）.
実施例１４４：７−クロロ−３−〔４−（２−モルホリニルエチルオキシ）ベンゼンスルホニル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１４４）の合成：
出発物質として、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル、および４−（２−モルホリニルエチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを用い、実施例３６と同様の方法で、Ｎ−〔４−（２−モルホリニルエチルオキシ）ベンゼンスルホニル〕−Ｎ’−（２−エチルオキシカルボニル−５−クロロフェニル）ウレアを得、さらに、５００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のＮ−〔４−（２−モルホリニルエチルオキシ）ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（２−カルボキシル−５−クロロフェニル）ウレアから１２０ｍｇの標題化合物を得た（収率２７．２％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：2.48（4H,t）,2.73（2H,t）,3.57（4H,t）,4.22（2H,t）,7.12（1H,s）,7.20（3H,t）,7.85（1H,d）,8.09（2H,d）,11.56（1H,br）.
実施例１４５：７−クロロ−３−〔４−（２−ブロモエチルオキシ）ベンゼンスルホニル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１４５）の合成：
出発物質として、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル、および４−（２−ブロモエチルオキシ）ベンゼンスルホンアミドを用い、実施例３６と同様の方法で、Ｎ−〔４−（２−ブロモエチルオキシ）ベンゼンスルホニル〕−Ｎ’−（２−エチルオキシカルボニル−５−クロロフェニル）ウレアを得、さらに、７６０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のＮ−〔４−（２−ブロモエチルオキシ）ベンゼンスルホニル〕−Ｎ’−（２−カルボキシル−５−クロロフェニル）ウレアから３２０ｍｇの標題化合物を得た（収率４６．４％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：3.82（2H,t）,4.46（2H,t）,7.12（1H,s）,7.12−7.23（3H,m）,7.85（1H,d）,8.11（2H,d）,11.59（1H,s）.
実施例１４６：７−クロロ−３−｛４−〔２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチルオキシ〕ベンゼンスルホニル｝−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１４６）の合成：
出発物質として、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル、および４−〔２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチルオキシ〕ベンゼンスルホンアミドを用い、実施例３６と同様の方法で、Ｎ−｛４−〔２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチルオキシ〕ベンゼンスルホニル｝−Ｎ’−（２−エチルオキシカルボニル−５−クロロフェニル）ウレアを得、８１３ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のＮ−｛４−〔２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチルオキシ〕ベンゼンスルホニル｝−Ｎ’−（２−カルボキシ−５−クロロフェニル）ウレアから１１５ｍｇの標題化合物を得た（収率１５．３％）。性状：無色結晶，融点：177−179℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：2.65（4H,t）,2.80（2H,t）,3.13（4H,t）,4.26（2H,t）,6.75（1H,t）,6.90（2H,d）,7.12（1H,s）,7.17−7.22（5H,m）,7.85（1H,d）,8.10（2H,d）,11.59（1H,br）.
実施例１４７：７−クロロ−３−（４−クロロ−２−シアノベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１４７）の合成：
出発物質として、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル、および４−クロロ−２−シアノベンゼンスルホンアミドを用い、実施例３６と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−２−シアノベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（２−エチルオキシカルボニル−５−クロロフェニル）ウレアを得、さらに、１．０４ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロ−２−シアノベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−５−クロロフェニル）ウレアから３１ｍｇの標題化合物を得た（収率３．３％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：7.32−7.36（2H,m）,7.99（1H,d）,8.05（1H,d）,8.38（1H,d）,8.54（1H,s）,12.16（1H,br）.
実施例１４８：３−（４−アミノベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１４８）の合成：
出発物質として、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、および４−アミノベンゼンスルホンアミドを用い、実施例３６と同様の方法で、Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）ウレアを得、さらに、４７０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）のＮ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−５−クロロフェニル）ウレアから２７０ｍｇの標題化合物を得た（収率６０．５％）。性状：無色結晶，融点：＞250℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：6.39（2H,s）,6.63（2H,d）,7.09（1H,s）,7.22（2H,d）,7.76（2H,d）,7.83（2H,d）,11.51（1H,s）.
実施例１４９：３−（４−アセチルベンゼンスルホニル）−７−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１４９）の合成：
出発物質として、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、および４−アセチルベンゼンスルホンアミドを用い、実施例３６と同様の方法で、Ｎ−（４−アセチルベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）ウレアを得、さらに、３００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＮ−（４−アセチルベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（２−カルボキシル−５−クロロフェニル）ウレアから１７０ｍｇの標題化合物を得た（収率５９．１％）。性状：無色結晶，融点：＞250℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：2.64（3H,s）,7.10（1H,s）,7.24（1H,q）,7.85（1H,d）,8.17（2H,d）,8.27（2H,d）.
実施例１５０：７−クロロ−３−〔４−（５−テトラゾール）ベンゼンスルホニル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１５０）の合成：
出発物質として、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、および４−（５−テトラゾール）ベンゼンスルホンアミドを用い、実施例３６と同様の方法で、Ｎ−〔４−（５−テトラゾール）ベンゼンスルホニル〕−Ｎ’−（２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル）ウレアを得、さらに、２．００ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）のＮ−〔４−（５−テトラゾール）ベンゼンスルホニル〕−Ｎ’−（２−カルボキシル−５−クロロフェニル）ウレアから６０２ｍｇの標題化合物を得た（収率３３．５％）。性状：無色結晶，融点：＞200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：7.14（1H,s）,7.24（1H,d）,7.87（2H,d）,8.34（4H,q）,11.66（1H,br）.
実施例１５１：３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−７−ヒドロキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１５１）の合成：
１５ｍｌの無水ＴＨＦに４２３ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の４−アセチル−２−アミノ安息香酸メチルエステルを溶解し、４８５ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアナートを加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を洗浄、乾燥、濃縮して５９４ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の対応するスルホニルウレア誘導体を得た。
続いて、実施例３６と同様の方法で、５９４ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（２−メトキシキシカルボニル−５−ヒドロキシフェニル）ウレアから５８ｍｇの標題化合物を得た（収率８．１％）。性状：無色結晶，融点：244−248℃，ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：6.99（1H,d）,7.11（1H,d）,7.20（1H,s）,7.73（2H,d）,8.16（2H,d）,9.67（1H,s）,11.29（1H,s）.
実施例１５２：７−ベンジルオキシ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（化合物１５２）の合成：
実施例１５１と同様の方法で、８８６ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の２−アミノ４−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステルと、７９６ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアナートから２２０ｍｇの標題化合物を得た（収率９．６％）。性状：無色結晶，融点：206−207℃，ＰＭＲ（δppm,CDCl3）：5.08（2H,s）,6.93（1H,d）,7.32−7.55（9H,m）,8.27（2H,d）,8.58（1H,br）.
実施例１５３：Ｎ−［（３−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−Ｓ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル〕−｛４−〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕メチル｝アニリン（化合物１５３）の合成：
実施例３８と同様の方法で、２００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物７２と１９８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のα−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸から１７８ｍｇの標題化合物を得た（収率５６．７％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：1.43（9H,s）,1.45（9H,s）,2.83−2.98（2H,m）,4.41−4.49（1H,m）,5.16（2H,s）,6.63（1H,d）,7.03（1H,d）,7.06（1H,s）,7.15−7.20（4H,m）,7.50（2H,d）,8.02（2H,d）.
実施例１５４：Ｎ−（β−Ｌ−アスパルティル）−｛４−〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕メチル｝アニリン（化合物１５４）の合成：
実施例２９と同様の方法で、１７０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の化合物１５３から１２３ｍｇの標題化合物を得た（収率９１．６％）。性状：無色結晶，融点：>200℃（分解），ＰＭＲ（δppm,DMSO−d6）：2.92（2H,d）,4.27（1H,br）,5.20（2H,s）,7.06（1H,d）,7.25−7.34（4H,m）,7.53（2H,d）,7.80（2H,d）,7.98（1H,d）,8.21（2H,d）,10.26（1H,br）.
評価例１：キマーゼ阻害活性の測定
ヒト心臓キマーゼは、浦田らの方法（文献既述）に従って精製し、本発明のキナゾリン誘導体に対する阻害活性の測定は、以下の様に測定した。即ち、２MKClを含む20mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.5）10μｌに精製キマーゼ10μｌおよび被検試料のジメチルスルホキシド（以下DMSOと略す）溶液５μｌを添加し、37℃で10分間プレインキュベーションした後、１mM Ang Ｉ溶液25μｌを添加して、37℃で30分間インキュベーションした。次いで、30％酢酸50μｌを添加して酵素反応を停止した。同時に、被検試料溶液に代えて５μｌのDMSOを加えて同様に反応を行い、盲検とした。
反応終了液をDevelosil  ODS−５（野村化学製，φ4.6mm×150mm）を用いる高速液体クロマトグラフィーに付し、流速2.0ml／minで、0.05％TFA中、10分でアセトニトリルを０％から60％まで上昇させる直線濃度勾配で展開した。210mmの吸光度でモニターし、Ang ＩおよびAng IIの標品と比較することによりピークを同定した。積分計でピーク面積を測定することにより、Ang ＩおよびAng IIを定量し、キマーゼ活性を算出した。キマーゼ阻害活性は、盲検の値を基準にして阻害率、50％阻害濃度（IC50）を算出した。
本発明のキナゾリン誘導体は全て、100μＭの濃度でヒトキマーゼを強く阻害した。代表的な化合物について、そのIC50値を、表Ｉに示す。
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評価例２：カテプシンＧ阻害活性の測定
２MKClを含む20mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.5）に、２μｇ／mlの濃度に溶解したヒト好中球由来カテプシンＧ（カルビオケム社製）２０μｌおよび被検試料のDMSO溶液５μｌを添加し、37℃で10分間プレインキュベーションした後、１mM Ang Ｉ溶液25μｌを加えて37℃で30分間インキュベーションした。次いで、30％酢酸を50μｌを添加して酵素反応を停止した。同時に、被検試料溶液に代えて５μｌのDMSOを加えて同様に反応を行い、盲検とした。反応終了液を評価例１と同様に高速液体クロマトグラフィーで処理してAng ＩおよびAng IIを定量し、カテプシンＧ活性を算出した。カテプシンＧ阻害活性は、盲検の値を基準にして阻害率、50％阻害濃度（IC50）を算出した。その結果を表IIに示す。
評価例３：キモトリプシン阻害活性
２MKClを含む20mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.5）12μｌに、１mMHClを含む20mMCaCl2水溶液に、８μｇ／mlの濃度に溶解したウシ膵臓α−キモトリプシン（シグマ社製，タイプII）８μｌおよび被検試料のDMSO溶液５μｌを添加し、37℃で10分間プレインキュベーションした後、１mM Ang Ｉ溶液25μｌを加えて37℃で15分間インキュベーションした。次いで、30％酢酸を50μｌを添加して酵素反応を停止した。同時に、被検試料溶液に代えて５μｌのDMSOを加えて同様に反応を行い、盲検とした。反応終了液を試験例１と同様に高速液体クロマトグラフィーで処理してAng ＩおよびAng IIを定量し、キモトリプシン活性を算出した。キモトリプシン阻害活性は、盲検の値を基準にして阻害率、50％阻害濃度（IC50）を算出した。その結果を表IIに示す。
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製剤例１：錠剤の製造
100.0ｇの化合物１を、微結晶セルロース22.5ｇおよびステアリン酸マグネシウム2.5ｇと混合し、単発式打錠機にて打錠して、１錠中200mgの化合物１を含有する、直径９mm、重量250mgの錠剤を製造した。
製剤例２：顆粒剤の製造
30ｇの化合物19を、乳糖265ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇとよく混合し、混合物を圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して20〜50メッシュの良好な10％顆粒剤を得た。
製剤例３：直腸坐剤の製造
ウイテップゾールＨ−15（ダイナミットノーベル社製）を加温融解し、これに化合物19を濃度12.5mg／mlになるように加えて、均一に混和し、次いでこれを直腸坐剤用金型に２mlずつ注入し、冷却して、１剤中25mgの化合物19を含有する直腸坐剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明によれば、キナゾリン誘導体およびその薬理学に許容される塩を有効成分とする医薬、キマーゼ阻害剤およびAng II産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤並びに前記医薬として有用な新規なキナゾリン誘導体を提供することができる。ヒトにおいては、Ang ＩをAng IIに変換する経路が少なくとも二つ存在し、一つはACEが関与する経路であり、他の一つはキマーゼが関与する経路である。従って、キマーゼを阻害することは、ACE阻害剤が効果を示さない領域においても、Ang II生産の異常昂進に起因する種々の心臓・循環器系疾患の予防・治療に繋がるものと考えられる。このような疾病の例としては、心不全、心肥大、うっ血性心疾患、高血圧症、動脈硬化、末梢循環障害、PCTA施行後の血管再狭窄、糖尿病性腎障害または非糖尿病性腎障害等が例示され、本発明は、従来、有効な予防・治療法の無かったこれらの疾病について、有用な予防・治療法を提供するものである。