(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）または（II）：
【化１】
0003929483.tif 000272
［式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、またはヒドロキシであり、
場合により、Ｒ1およびＲ2は、隣接する炭素原子に結合している場合には、結合して、縮合したフェニル環を形成することができ、
Ｑは、
（ｉ）ＮＨ2、
（ｉｉ）Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、またはＣ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ3より選択されるアミジノ基（ここでＲ3は、ＨＯ−またはＣ1−Ｃ10アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−である）、
（ｉｉｉ）
【化２】
0003929483.tif 000273
から選択される場合により置換されている飽和複素環式基（ここでｎは２であり、Ｒ13は、Ｒ6であり、Ｒ6ではＨであり、Ｚ2はＯ，Ｓ，又はＮＲ13である）
から選択され、
Ｌは、
Ｃ3−Ｃ7−アルキニレン、
Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルケニレン、
Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキルオキシエン、
Ｃ2−Ｃ6−アルキルオキシエン、
Ｃ1−Ｃ5−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、
【化３】
0003929483.tif 000274
の群から選択される場合により置換されている二価の基であり（ここで
Ｒ14は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、またはＣ6−Ｃ10−アリールから選択され、
Ｒ15は、化学結合、またはＣ1−Ｃ4−アルキルから選択され、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリールから選択される）、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21は水素であり、
Ｒ22は、ヒドロキシ、およびＣ1−Ｃ8−アルコキシから選択され、
Ａ1は、ＣＲ1、およびＮから選択され；
Ａ2は、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ−ＯＨ，Ｃ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＮから選択され；
Ｂ1は、ＣＲ1であり、
Ｂ2は、ＣＲ2であり、
Ｂ3は、Ｃ＝Ｏである］
で示される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（III）−（V）、（VII）−（VIII）：
【化４】
0003929483.tif 000275
［式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、またはヒドロキシであり、
場合により、Ｒ1およびＲ2は、隣接する炭素原子に結合している場合には、結合して、縮合したフェニル環を形成することができ、
Ｑは、
（ｉ）ＮＨ2、
（ｉｉ）Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、またはＣ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ3より選択されるアミジノ基（ここでＲ3は、ＨＯ−、またはＣ1−Ｃ10アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−である）、
（ｉｉｉ）
【化５】
0003929483.tif 000276
から選択される場合により置換されている飽和複素環式基（ここでｎは２であり、Ｒ13は、Ｒ6であり、Ｒ6ではＨであり、Ｚ2はＯ，Ｓ，又はＮＲ13である）
から選択され、
Ｌは、
Ｃ3−Ｃ7−アルキニレン、
Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルケニレン、
Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキルオキシエン、
Ｃ2−Ｃ6−アルキルオキシエン、
Ｃ1−Ｃ5−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、
【化６】
0003929483.tif 000277
の群から選択される場合により置換されている二価の基であり（ここで
Ｒ14は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、またはＣ6−Ｃ10−アリールから選択され、
Ｒ15は、化学結合、またはＣ1−Ｃ4−アルキルから選択され、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリールから選択される）、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21は水素であり、
Ｒ22は、ヒドロキシ、またはＣ1−Ｃ8−アルコキシから選択され、
Ｒ26は水素である］
で示される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
式（IX）−（XI）：
【化７】
0003929483.tif 000278
［式中、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、水素、またはヒドロキシであり、
場合により、Ｒ1およびＲ2は、隣接する炭素原子に結合している場合には、結合して、縮合したフェニル環を形成することができ、
Ｑは、
（ｉ）ＮＨ2、
（ｉｉ）Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、またはＣ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ3より選択されるアミジノ基（ここでＲ3は、ＨＯ−、Ｃ1−Ｃ10アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−である）、
（ｉｉｉ）
【化８】
0003929483.tif 000279
から選択される場合により置換されている飽和複素環式基（ここでｎは２であり、Ｒ13は、Ｒ6であり、Ｒ6ではＨであり、Ｚ2はＯ，Ｓ，又はＮＲ13である）
から選択され、
Ｌは、
Ｃ3−Ｃ7−アルキニレン、
Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルケニレン、
Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキルオキシエン、
Ｃ2−Ｃ6−アルキルオキシエン、
Ｃ1−Ｃ5−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、
【化９】
0003929483.tif 000280
の群から選択される場合により置換されている二価の基である（ここで
Ｒ14は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、またはＣ6−Ｃ10−アリールから選択され、
Ｒ15は、化学結合、またはＣ1−Ｃ4−アルキルから選択され、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリールから選択される）、
Ｒ22は、ヒドロキシ、およびＣ1−Ｃ8−アルコキシから選択される）］
で示される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
式：
【化１０】
0003929483.tif 000281
［式中、
Ｒ1は、水素、またはヒドロキシであり、
Ｑは、
（ｉ）ＮＨ2、
（ｉｉ）Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、またはＣ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ3より選択されるアミジノ基（ここでＲ3は、ＨＯ−、またはＣ1−Ｃ10アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−である）、
（ｉｉｉ）
【化１１】
0003929483.tif 000282
から選択される場合により置換されている飽和複素環式基（ここでｎは２であり、Ｒ13は、Ｒ6であり、Ｒ6ではＨであり、Ｚ2はＯ，Ｓ，又はＮＲ13である）
から選択され、
Ｌは、
Ｃ3−Ｃ7−アルキニレン、
Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルケニレン、
Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキルオキシエン、
Ｃ2−Ｃ6−アルキルオキシエン、
Ｃ1−Ｃ5−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、
【化１２】
0003929483.tif 000283
の群から選択される場合により置換されている二価の基であり（ここで
Ｒ14は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、またはＣ6−Ｃ10−アリールから選択され、
Ｒ15は、化学結合、またはＣ1−Ｃ4−アルキルから選択され、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリールから選択される）
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21は水素であり、
Ｒ22は、ヒドロキシ、およびＣ1−Ｃ8−アルコキシから選択される］
よりなる群から選択される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｑ−Ｌ−が、式：
【化１３】
0003929483.tif 000284
よりなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
構造式（Ｉａ）：
【化１４】
0003929483.tif 000285
［式中、
Ｒ1およびＲ2は水素であり；
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21はＲ1であり；
Ａ1はＣＨまたはＮであり；
Ａ2はＣＨ、Ｃ−ＣＨ3、Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ3またはＮであり；
−Ｘ−Ｙ−は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＣ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、および−ＣＨ2−ＣＨ2−から選択され；また
Ｚ1はＣＲ1である］
で示される化合物。
【請求項７】
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−１−メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−１−フェニル−６−オキソ、アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−３−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−２−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピリジル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−３−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−２−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピリジル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−３−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−２−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピリジル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−３−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−２−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピリジル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−３−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−２−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピリジル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチル−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチル−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチル−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−７−クロロ−ベンゾイル］アミノ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチル−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチル−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−７−クロロ−ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチル−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−７−クロロ−ベンゾイル］アミノ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−７−クロロ−ベンゾイル］アミノ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−７−クロロ−ベンゾイル］アミノ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート
よりなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
医薬的に許容し得る賦形剤および請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
血小板凝集を阻害するために使用する請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物において血小板凝集を減少させるために使用する請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
血栓形成に関して増加傾向のある哺乳動物を治療するために使用する請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
血栓崩壊剤と共に使用する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗凝固剤と共に使用する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、三環性のインテグリン受容体阻害剤、特に血小板ＧＰIIbIIIa受容体の阻害剤に関する。具体的には、本発明は、血小板凝集の最終一般経路のアンタゴニストとして作用する、ジアゼピン部分に縮合した１つまたはそれ以上の５もしくは６員複素環を有する１，４−ベンゾジアゼピン類に関する。これらのアンタゴニストは強力な抗血栓剤として作用する。本発明はさらに、血小板凝集をブロックすることが必要である病気における、これらの三環性阻害剤の治療上の適用に関する。
発明の背景
Ａ．血小板
血小板は、出血を止めるのに必要な止血栓の構造的基礎を開始して提供する、全血中に見い出される粒子である。血小板は、適切な機能に関する細胞外タンパク質および他の細胞との接着性相互作用に依存する［Hawiger，J．，Atherosclerosis Reviews ２１：１６５−１８６（１９９０）およびRoth J．R．，Immunology Today １３（２）：１００−１０５（１９９２）を参照］。血小板外部の原形質膜表面は様々な膜結合糖タンパク質で覆われ、その多くは認識および接着作用を有する。恐らく、最も豊富な血小板膜接着タンパク質はインテグリンスーパーファミリーに属し、該スーパーファミリーには、糖タンパク質；ＧＰIIbIIIa、ＧＰIaIIa、ＧＰIcIIa、ＧＰIbIX、およびフィブロネクチン並びにビトロネクチン受容体が含まれる［Hynes，R．O．，Cell，４８：５４９（１９８７）］。各々のインテグリン受容体は、フォン・ウィルブランド因子（vＷＦ）、コラーゲン、エンタクチン、テネイシン、フィブロネクチン（Ｆn）、ビトロネクチン（Ｖn）、およびラミニン、さらにはまたフィブリノーゲン（Ｆg）およびトロンボスポンシンを含め、血清および／または細胞外マトリックス中に見い出される様々なタンパク質リガンドに対して特有の親和性および特異性を示すαβ−ヘテロダイマーである［Kiefferら，Ann．Rev．Cell Biol． ６：３２９−３５７（１９９０）およびRuoslahti，J．Clin．Invest． ８７：１−５（１９９１）を参照］。正常な血小板表面に見い出される最も豊富なインテグリンは、血小板あたり約５０，０００分子を含んでなり、また全血小板タンパク質の約２％に相当するＧＰIIbIIIaである。ＧＰIIbIIIaは、非共有結合の、カルシウム依存ヘテロダイマー複合体であり［Jenningsら，J．Biol．Chem． ２５７：１０４５８（１９８２）］、その分布は血小板および他の巨核球系列細胞に限られる［Kiefferら，上記］。活性化血小板上では、ＧＰIIbIIIaは、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、フォン・ウィルブランド因子、ビトロネクチンおよびトロンボスポンシンを含め、多数のタンパク質リガンドを様々な親和性で無差別に結合する［Plowら，Biochemistry of Platelets，PhillipsおよびShuman編，２２５−２５６頁，オルランド：Academic Press（１９８６）］。これらのタンパク質リガンドは各々、一般に「認識配列」と呼ばれる少なくとも１つのトリペプチド配列Ａrg-Ｇly-Ａspを含む。血小板凝集を媒介する最も重要な相互作用は、三結節フィブリノーゲンとの、またより少ない程度で線維状のフォン・ウィルブランド因子とのＧＰIIbIIIa結合を伴うと考えられている［Kiefferら，上記、およびAlbedaら，The FASEB Journal ４：２８６８−２８８０（１９９０）］。
ＧＰIIbIIIaの、その天然リガンドへの結合は、アミノ酸認識配列；Ａrg-Ｇly-Ａsp（ＲＧＤ）［Ruoslahti，上記、およびＥＰＯ ０３６８４８６，Merck ＆ Coに譲渡］、Ｌys-Ｇly-Ａsp（ＫＧＤ）、およびフィブリノーゲンγ鎖カルボキシ末端ドデカペプチドＨＨＬＧＧＡＫＱＡＧＤＶ並びにそれらの類似物［Timmonsら，Biochemistry ２８：２９１９−２９２２（１９８９）］を含むペプチドおよびタンパク質により、様々な程度に阻害し得る。
Ｂ．高血栓状態
ヒトの一般的障害の多くは、特徴として、脈管内血栓および塞栓をもたらす高血栓状態と関連している。これらは、梗塞、卒中並びに静脈炎をもたらす医学上の病的状態、および卒中、また肺並びに心臓塞栓からの死亡の主な原因である。アテローム硬化を有する患者は、様々な理由から動脈の血栓塞栓現象にかかりやすい。アテローム硬化プラークは、血管狭化および閉塞をもたらす血小板栓並びに血栓の核を形成し、心筋および大脳虚血疾患を引き起こす。このことは、自発的に、または血管形成術もしくは動脈血管内脈切除術といったような処置の後に起こり得る。破壊し外れて血行中に放出された血栓は、様々な器官、特に脳、四肢、心臓および腎臓の梗塞を引き起こす原因となる。
動脈血栓症に伴われることの他に、血小板はまた静脈血栓症の面でも役割を果し得る。そのような患者の大部分は先行する危険因子を全く有さず、また既知の原因なしに血栓性静脈炎およびその後の肺塞栓を発生させる。静脈血栓を形成する他の患者は、これらの症候群にかかりやすくすることが知られている潜在的な疾患を有する。これらの患者の中には、抗トロンビンのような、通常、高凝固性を妨げる因子の遺伝的または後天的欠損を有し得る人もある。他の患者の中には、腫瘍塊のような、低流量状態および血栓症をもたらす静脈流の機械的閉塞を有する人もある。悪性疾患を有する患者は、明白ではない理由から高発生率の血栓現象を有する。現在入手可能な薬剤を用いての、こういった状況における抗血栓治療は危険であり、効果的でないことが多い。
血液が、補てつの合成噴門弁のような人工表面上を、または体外灌流装置を通って流れる患者はまた、血小板栓、血栓および塞栓が発生する危険もある。人工噴門弁を有する患者は、抗凝固剤を用いて常習的に治療するのが標準的慣習である。しかし、全ての場合において、十分な抗凝集処置にもかかわらず、血小板活性化および塞栓形成がなお起こり得る。
従って、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、人工心臓弁、癌、および卒中、静脈炎、または肺塞栓の病歴を有する患者を含め、広範の患者は、限られた、または常習的な抗血栓治療の候補者である。入手可能な治療剤の数は限られており、またこれらは大部分が循環凝固因子を阻害する、またはレベルを下げることにより作用する。これらの薬剤は、血小板凝集および接着の増加傾向に関係することが多い患者の潜在的な血液学的問題に対し、有効でないことが多い。それらはまた、患者が異常出血を起こし易い原因となる。アスピリンのような、入手可能な抗血小板剤は、血小板活性過程の一部を阻害するのみであることから、治療には不適当であることが多く、また患者が異常出血を起こし易い原因ともなる。理想的な抗血栓薬は、現在のところ入手不可能な多くの特性を有するであろう［例えば、Sixmaら，Thrombosis Research ６７：３０５−３１１（１９９２）を参照］。
Ｃ．治療剤
従って、血小板活性化の最終一般経路、すなわちＧＰIIbIIIa受容体へのフィブリノーゲン結合を有効に阻害する薬剤は、上述の高血栓状態を特徴とする広い群の障害に有用であるべきである。
そのような薬剤には、血小板凝集を阻害することのできる抗血栓性ペプチドまたはシュードペプチドが含まれる。Ruoslahtiら［米国特許第４，５７８，０７９号］は、血小板凝集を起こすのにＲＧＤ配列を含むテトラペプチドを使用することができることを提唱している。Zimmermanら［米国特許第４，６８３，２９１号］は、正に荷電したアミノ酸残基（例えば、ＡrgおよびＬys）、およびＲＧＤ配列のアミノ酸末端の前または方向に位置した相同体が、フィブリノーゲン−血小板結合を阻害するのに優れていることを開示している。Adamsら［米国特許第４，８５７，５０８号］は、ＲＧＤ（またはホモ−ＲＧＤ）配列の直後にＯ−メチル−Ｔyr−アミドを含む直鎖状のテトラペプチドについて、血小板に富む血漿中でのヒト血小板凝集のインビトロ阻害に関する優れた結果を記述している。Barkerら［ＷＯ ９０／０１３３１］は、ＧＰIIbIIIa受容体に対して高い親和性を有する、実質的にはリジッドなＲＧＤ環状ペプチドを開示している。Barkerらにより記載された、特に有効なリジッドなＲＧＤ環状ペプチドは、以下の構造で示される。
0003929483.tif 000002
Tjoengら［米国特許第４，８７９，３１３号］は、ＲＧＤ配列の最初の２つの残基がシュードジペプチジル８−グアニジノ−オクタノイル部分で置換されたペプチド模倣血小板凝集阻害剤を記載している。ＲＧＤ配列のＡrgが変更されている他のペプチド模倣物には、ＷＯ ８９／０７６０９（ホモ−Ａrg［Ｈar］）、欧州特許第３４１ ９１５号（Ｈarおよびアルキル−Ａrg）、ＷＯ ９０／１５６２０（Ｈarおよびアミジノ誘導体、例えば、イミダゾリニル、イミダゾリル、および置換イミダゾリル）、欧州特許第４２２ ９３７号（アリール−、アリールアルキル−、およびシクロアルキル−アミン）、ＷＯ ９１／０７９７６（アルキルアミジノおよびアルキルアミノ誘導体）、ＷＯ ９１／０４２４７号（アルキルアミノおよびアルキルグアニジノプロリン誘導体）、およびＷＯ ９３／０７８６７（p−（アミジノ）ベンゾイルアミノ置換β−アミノ酸誘導体）が含まれる。欧州特許第３８４ ３６２号（グリシン誘導体）および欧州特許第３８１ ０３３号もまた参照。
ＲＧＤ配列における全ての残基の完全な置換は、欧州特許第３７２ ４８６号［Hoffmann La Rocheに譲渡］に記載されており、ここでは安息香酸およびフェニル酢酸の誘導体である血小板凝集阻害剤が示されている。フィブリノーゲンＧＰIIbIIIa結合のＥＬＩＳＡ測定において特に低いＩＣ50を有する安息香酸誘導体阻害剤は、以下の構造式を有する。
0003929483.tif 000003
欧州特許第５４２ ７０８ Ａ１［Monsanto／Searleに譲渡］は、
0003929483.tif 000004
で示される構造を有するp−アミジノアニリン誘導体とみなすことができる関連化合物を開示している。欧州特許第５３７ ９８０ Ａ１［Glaxo Ltd．に譲渡］は、p−アミジノフェニル部分にピペリジニルまたはピペラジニル基を介して結合したシクロヘキサン酢酸、例えば、
0003929483.tif 000005
を開示している。
別の構造を有するフィブリノーゲン受容体アンタゴニストは、欧州特許第４７８ ３６２号、同第４７８ ３６３号、および同第４７８ ３２８号［全てMerckに譲渡］に見い出すことができる。代表的なMerckの化合物は、以下の構造を有する。
0003929483.tif 000006
欧州特許第４８３ ６６７号および同第４９６ ３７８号に記載されているビフェニル誘導体もまた重要であり、後の公報は、以下の構造を有する代表的な化合物を提供している。
0003929483.tif 000007
欧州特許第４５６ ８３５号 Ａ１には、（恐らく、異なった機構によるものであろうが）キナゾリン−３−アルカン酸誘導体もまた血小板凝集に対して阻害効果を有すると報告されている。これらの化合物を示す一般式は、
0003929483.tif 000008
［式中、ｎは１〜３であり、Ｒ2およびＲ3は特に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、特に−ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4またはＲ5は水素、低級アルキルであり得、または互いに結合して、別のヘテロ原子を含み得る５もしくは６員の複素環となってもよい）で置換されていてもよいアラルキル基であり得、Ａ−Ｒ1は低級アルキルであり得る］
で与えられる。
置換ベンゾジアゼピン類は、血小板凝集阻害剤であると報告されている。ＷＯ ９３／０００９５［Smith-Kline Beecham］は、二環性ベンゾジアゼピンフィブリノーゲンアンタゴニストを開示しており、これは以下に示すように、ベンゾ部分がp−（アミジノ）ベンゾイルアミノで置換されているのが好ましく、またＮ−４がカルボキシエチルで置換され得る。
0003929483.tif 000009
ベンゾジアゼピンジオン血小板凝集阻害剤は、ＷＯ ９３／０８１７４［Genentech］に記載されている。p−（アミジノ）ベンゾイルアミノベンゾ置換基を有する、開示された代表的な化合物は、以下のものである。
0003929483.tif 000010
Ｄ．三環性１，４−ベンゾジアゼピン類
パニックまたは不安障害を治療するためのＣＣＫアンダゴニストとして使用する、縮合した６員の複素環を有する１，４−ベンゾジアゼピン類は、欧州特許第０ ５１９ ６７８号および米国特許第５，２１０，０８２号［Merck］に開示されている。
0003929483.tif 000011
式中、Ｘは特にＮＨ2であり、Ｒ2は特に低級アルキルまたはカルボキシ置換フェニルであり、Ｒ3は特にＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）ベンジルであり、Ｒ10はＨ、ＯＨ、またはメチルであり、ＷはＣＨ、ＣＨ（アルキル）、またはＣ＝Ｏであり、ＹはＮ（アルキル）、Ｃ（アルキル）、またはＣ＝Ｏであり、ＺはＮ、Ｎ（アルキル）、Ｃ（アルキル）、またはＣ＝Ｏである。これらの三環性１，４−ベンゾジアゼピン類はいずれも、血小板凝集阻害活性を有するものとして開示されていない。
Ｅ．目的
本発明の目的は、強力な抗血栓活性を有する三環性１，４−ベンゾジアゼピン類を製造することである。本発明の他の目的は、本質的にはペプチド結合がなく、実質的にはリジッドな、また分解に安定な化合物を製造することである。さらなる目的は、ＧＰIIbIIIa−Ｆg相互作用を特異的に阻害するが、Ｖn−ＶnＲ、Ｆn−ＦnＲ、およびＧＰIIbIIIa−vＷＦ相互作用を含め、他のＲＧＤ感受性インテグリン相互作用を強く阻害しない、強力な三環性１，４−ベンゾジアゼピン抗血栓剤を提供することである。またさらなる目的は、選択的であって、皮膚の出血時間を有意に増加させない、または他の血流力学因子を減少させる、強力な三環性１，４−ベンゾジアゼピン血小板凝集阻害剤を製造することである。本発明の目的はまた、長い半減期および広い治療範囲を有する三環性１，４−ベンゾジアゼピン化合物を製造することでもある。最後に、本発明の目的は、良好な経口バイオアベイラビリティを有する血小板凝集阻害剤を製造することである。
またさらなる目的は、Ｖn−ＶnＲ相互作用のような他のインテグリン相互作用を選択的に阻害することができる、強力な三環性１，４−ベンゾジアゼピン阻害剤を製造することである。
本発明のこれらの、および他の目的は、本発明を全体として考慮することにより明らかとなるであろう。
発明の要約
本発明の目的は、構造式（Ｉ）または（II）：
0003929483.tif 000012
［式中、Ｒ1およびＲ2は各々、典型的には以下のものから選択される１つまたは２つの置換基である；水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、カルボキシアミド、カルボキシ、カルバモイルオキシ、アミノカルボニル、ホルミルオキシ、ホルミル、アジド、ニトロ、イミダゾリル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、メルカプト、スルホンアミド、および場合により以下のものから選択される置換基；Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ12アルキルオキシＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルキルオキシカルボニル、Ｃ6−Ｃ14アリールオキシ、Ｃ1−Ｃ12アシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ12）アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ12アルキルスルホンアミド、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1−Ｃ12アルキルチオカルボニル、Ｃ1−Ｃ12アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ12アルキルチオＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルキルスルホナト、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキルスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）スルホンアミド、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル−Ｎ−チオホルミルアミノ、Ｃ1−Ｃ12チオアシルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）チオアシルアミノ、Ｃ1−Ｃ12アルキルスルフィンアミド、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ1−Ｃ12カルバルコキシ、Ｃ1−Ｃ12アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ12アルキルオキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ12アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキルカルボキシアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）カルボキシアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）カルバモイルオキシ、および１−３つの環を有し、各々の環がＮ、Ｏ、およびＳから選択される０−３つのヘテロ原子と共に５−７つの原子を有するヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール（ただし、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む）であり、ここで置換基は典型的にはハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、スルホンアミド、ウレイド、チオウレイド、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アミノカルボニル、カルボキシアミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、並びにフェノキシから選択される］
で示される三環性化合物を提供することにより成し遂げられる。場合により、Ｒ1およびＲ2が隣接する炭素原子に結合しているなら、結合して、非置換または置換アリール環を形成することができ、ここで置換基は典型的にはハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホンアミド、ウレイド、チオウレイド、カルボキシアミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニル、並びにフェノキシから選択される。
Ｑは、以下のものから選択される置換または非置換部分である：
（Ａ）以下のものを含むアミノ基；
（１）−ＮＨ2、
（２）−ＮＲ3Ｈ、
（３）−ＮＲ3Ｒ4、および
（４）−ＮＲ3Ｒ4Ｒ5
［式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は典型的には以下のものから選択される；
（ｉ）（ａ）−ＮＲ6Ｒ7、（ｂ）−Ｃ（＝ＮＲ8）−ＮＲ6Ｒ7、（ｃ）−Ｎ＝ＣＲ9−ＮＲ6Ｒ7、（ｄ）−ＮＲ10−ＣＲ9＝ＮＲ8、および（ｅ）−ＮＲ10−Ｃ（＝ＮＲ8）−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は各々、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シアノ、並びにハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ1−Ｃ4アルキルから選択される）から選択される場合により置換されている基、
（ii）場合により置換されているＣ1−Ｃ12アルキル、
（iii）場合により置換されているＣ3−Ｃ7アルケニル、
（iv）場合により置換されているＣ3−Ｃ7アルキニル、
（ｖ）場合により置換されているＣ3−Ｃ12シクロアルキル、
（vi）場合により置換されているＣ5−Ｃ12シクロアルケニル、
（vii）場合により置換されているＣ6−Ｃ14アリール、
（viii）場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキルＣ6−Ｃ14アリール、
（ix）場合により置換されているＣ3−Ｃ6アルケニルＣ6−Ｃ10アリール、
（ｘ）場合により置換されているヘテロサイクリル、
（xi）場合により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル−ヘテロサイクリル、
（xii）場合により置換されているＣ1−Ｃ8アルコキシ、
（xiii）場合により置換されているＣ1−Ｃ8アルコキシカルボニル、
（xiv）場合により置換されているＣ1−Ｃ8チオアルコキシ、
（xv）場合により置換されているＣ3−Ｃ10アルケンオキシ、および
（xvi）場合により置換されているＣ6−Ｃ14アリールオキシ、
（xvii）場合により置換されているＣ6−Ｃ14アリールオキシカルボニル、
（xviii）場合により置換されているＣ6−Ｃ14アリールＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、
｛ここで置換基は、通常、１−３つのＲ11であって、Ｒ11は各々、典型的には以下のものから選択される；
（ａ）場合により置換されているＣ6−Ｃ12アリールオキシ、
（ｂ）場合により置換されているＣ6−Ｃ12アリールアミノ、
（ｃ）場合により置換されているＣ6−Ｃ12アロイル、
（ｄ）場合により置換されているＣ6−Ｃ12アリールチオ、
（ここで置換基は、通常、１−３つのＲ12であって、Ｒ12は各々、典型的にはニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミノ、アミジノ、アミノメチレンイミノ、イミノ、イミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、イミノメチレンアミノ、グアニジノ、Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、Ｃ1−Ｃ8アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホンアミノ、アジド、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、フェニルオキシ、Ｃ1−Ｃ8アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ8アルカノイル、Ｃ6−Ｃ12アロイル、ベンズアミド、フェニル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロＣ1−Ｃ8−アルキル、およびＣ1−Ｃ8アルキルから選択される。）
（ｅ）Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
（ｆ）Ｃ1−Ｃ8アルクチオ、
（ｇ）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）メルカプト、
（ｊ）Ｃ1−Ｃ8アルキルカルボニル、
（ｋ）カルバモイル、
（ｌ）ホルミル、
（ｍ）ホルミルオキシ、
（ｎ）カルボキシ、
（ｏ）カルボ−Ｃ1−Ｃ8アルキルオキシ、
（ｐ）Ｃ1−Ｃ8アルカノイルオキシ、
（ｑ）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルカルボキシアミド、
（ｒ）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8），Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）ジアルキルカルボキシアミド、
（ｓ）カルバモイルオキシ、
（ｔ）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルカルバモイルオキシ、
（ｕ）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8），Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）ジアルキルカルバモイルオキシ、
（ｖ）Ｃ1−Ｃ8アルキルスルフィニル、
（ｗ）Ｃ1−Ｃ8アルキルスルホニル、
（ｘ）Ｃ1−Ｃ8アルキルスルホナト、
（ｙ）スルホ、
（ｚ）スルホンアミド、
（aa）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルスルホンアミド、
（ab）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8），Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）ジアルキルスルホンアミド、
（ac）アミノ、
（ad）Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、
（ae）Ｃ1−Ｃ8ジアルキルアミノ、
（af）Ｃ1−Ｃ8アシルアミノ、
（ag）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8），Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）ジアシルアミノ、
（ah）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アシルアミノ、
（ai）ホルミルアミノ、
（aj）ウレイド、
（ak）イソチオウレイド、
（al）アミノ−Ｃ2−Ｃ8アルキルチオ、
（am）アミノ−Ｃ2−Ｃ8アルコキシ、
（an）アミジノ、
（ao）グアニジノ、
（ap）アミノメチレンイミノ、
（aq）イミノ、
（ar）イミノ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、
（as）イミノメチレンアミノ、
（at）グリシルアミノ、
（au）グリシル、
（av）フタルイミド、
（aw）スクシンイミド、
（ax）モルホリノ、
（ay）Ｃ1−Ｃ8アルキルスルホンアミド、
（az）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルスルホノイルアミノ、
（ba）Ｃ1−Ｃ8アルキルスルフィンアミノ、
（bb）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルスルフィンアミノ、
（bc）Ｃ1−Ｃ8ルコキシアミノ、
（bd）Ｃ1−Ｃ8アルコキシアミノ、
（be）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシアミノ、
（bf）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
（bg）オキソ、および
（bh）ヘテロサイクリルであって、場合によりＲ3−Ｒ10のいずれか一対または二対が独立して結合して、場合により置換されている１つまたは２つの複素環を形成することができ、各々の環が場合により置換されている４−７つの原子からなる１つまたは２つの同素環または複素環と場合により縮合しており、ここで複素環はいずれもＮ、Ｏ、およびＳから選択される１−４つのヘテロ原子を含み、また環はいずれも１−３つのＲ12で置換することができる｝］。
（Ｂ）以下のものを含むアミジノ（アミノイミノメチル）基；
（１）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
（２）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ3、
（３）−Ｃ（＝ＮＲ4）−ＮＨＲ3、
（４）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ3Ｒ4、および
（５）−Ｃ（＝ＮＲ5）−ＮＲ3Ｒ4
［式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は先に定義した通りである］。
（Ｃ）以下のものを含むアミノアルキレンアミノ基；
（１）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ2、
（２）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＲ3、
（３）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ3Ｒ4、および
（４）−Ｎ＝ＣＲ5−ＮＲ3Ｒ4
［式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は先に定義した通りである］。
（Ｄ）以下のものを含むイミノアルキレンアミノ基；
（１）−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨ、
（２）−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＲ3、
（３）−ＮＨ−ＣＲ4＝ＮＲ3、および
（４）−ＮＲ5−ＣＲ4＝ＮＲ3
［式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は先に定義した通りである］。
（Ｅ）以下のものを含むグアニジノ（アミノイミノメチレンアミノ）基；
（１）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
（２）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ3Ｈ、
（３）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ3Ｒ4、
（４）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ5）−ＮＲ3Ｒ4、
（５）−ＮＲ3−Ｃ（＝ＮＲ3）−ＮＲ3Ｒ4、
（６）−ＮＲ3−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ3Ｒ4、
（７）−ＮＲ3−Ｃ（＝ＮＲ3）−ＮＨ2、
（８）−ＮＲ3−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、
（９）−ＮＲ3−Ｃ（＝ＮＲ3）−ＮＨＲ4、および
（１０）−ＮＲ3−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ4
［式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は先に定義した通りである］。
（Ｆ）以下のものを含む、場合により置換されている飽和複素環基；
0003929483.tif 000013
［式中、
（１）ｎは０、１、２、または３であり、
（２）Ｒ13は以下のものから選択される；Ｒ6、−ＣＲ9＝ＮＲ8、−ＣＲ9（＝ＮＲ8）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（＝ＮＲ8）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｎ＝ＣＲ9−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ10−ＣＲ9＝ＮＲ8、および−ＮＲ10−（Ｃ＝ＮＲ8）−ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6−Ｒ10は先に定義した通りである）であり、
（３）Ｚ2はＯ、Ｓ、またはＮＲ13であって、
（４）置換基は独立して１−３つのＲ12である］。
（Ｇ）以下のものを含む、場合により置換されている不飽和（非芳香族）ヘテロサイクリル；
0003929483.tif 000014
［式中、
（１）ｍは０、１、２、または３であり、
（２）Ｚ2およびＲ13は先に定義した通りであって、
（３）置換基は典型的には１−３つのＲ12である］。
（Ｈ）以下のものを含む、場合により置換されている不飽和（芳香族）ヘテロサイクリル；
0003929483.tif 000015
0003929483.tif 000016
［式中、
（１）Ｚ3、Ｚ4、およびＺ5は典型的にはＯ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択され（ただし、Ｚ3、Ｚ4、またはＺ5の少なくとも１つがＮもしくはＮＨである）、
（２）Ｒ13は先に定義した通りであり、
（３）置換基は独立して１−３つのＲ12である］。
複素環基Ｑの例には、以下のものが含まれる；イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、および１，３−ジアザシクロヘキセ−４−エン。場合により、上記の窒素を含む複素環はいずれも、任意の付加可能な位置で、アミノ、イミノ、アミジノ、アミノメチレンイミノ、イミノメチレンアミノ、グアニジノ、ＮG−アミノグアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、またはアルキリデンアミノ基で置換することができる。
Ｌは３−９つのメチレン基を含む二価の基であり、ここでメチレン基はいずれも、１つまたはそれ以上のアルケン、アルキン、アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳよりなる群から選択されるヘテロ原子を含む官能基で置換することができる。典型的には、ＬはＯ、Ｎ、およびＣ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−）から選択される２つの場合により置換されている原子を介してベンゾジアゼピン核に結合したフェニルまたは６員ヘテロアリールである。さらに具体的には、典型的なＬはベンゾイルアミノおよびピリジルカルボニルアミノである。好ましくは、Ｌは場合により置換されている二価の基であり、以下のものが含まれる；
（Ａ）Ｃ3−Ｃ7−アルキレン、
（Ｂ）Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキレン、
（Ｃ）Ｃ3−Ｃ7−アルケニレン、
（Ｄ）Ｃ3−Ｃ7−アルカジエニレン、
（Ｅ）Ｃ3−Ｃ7−アルキニレン、
（Ｆ）Ｃ4−Ｃ7−アルカジニレン、
（Ｇ）Ｃ4−Ｃ7−アルケニニレン、
（Ｈ）Ｃ6−Ｃ14−アリーレン、
（Ｉ）Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルキニレン、
（Ｊ）Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルキニレン、
（Ｋ）Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルケニレン、
（Ｌ）Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ14−アリーレン、
（Ｍ）Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルケニレン、
（Ｎ）Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、
（Ｏ）Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキルオキシエン、
（Ｐ）Ｃ1−Ｃ2−アルキル−Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ2−アルキレン、
（Ｑ）Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ−Ｃ6−Ｃ14−アリーレン、
（Ｒ）Ｃ2−Ｃ6−アルキルオキシエン、
（Ｓ）Ｃ1−Ｃ5−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、
（Ｔ）Ｃ6−Ｃ10−アリールオキシエン、
（Ｕ）Ｃ6−Ｃ10−アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、
（Ｖ）Ｃ2−Ｃ6−アルキルチオエン、
（Ｗ）Ｃ1−Ｃ5−アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、
（Ｘ）Ｃ6−Ｃ10−アリールチオエン、
（Ｙ）Ｃ6−Ｃ10−アリールチオ−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、
（Ｚ）Ｃ1−Ｃ5−アルキルスルホキシド−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、
（AA）Ｃ1−Ｃ5−アルキルスルホン−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、
0003929483.tif 000017
［式中、
Ｒ14は以下のものから選択される；
（ｉ）化学結合、
（ii）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（iii）Ｃ1−Ｃ8アルキルオキシ、
（iv）Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ2−Ｃ5−アルケニル、
（vi）Ｃ3−Ｃ5−アルキニル、
（vii）Ｃ6−Ｃ10−アリール、
（viii）Ｃ1−Ｃ2−アルキル−Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ2−アルキル、
（ix）Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ12−アリール、
（ｘ）Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ2−アルキル、
（xi）Ｃ6−Ｃ10−アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ2−アルキル、
（xii）ＨＥＴ、および
（xiii）ピペリジニル；
Ｒ15は以下のものから選択される；
（ｉ）化学結合、
（ii）Ｃ1−Ｃ4−アルキル、
（iii）Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、
（iv）Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、
（ｖ）Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ12−アリール、および
（vi）Ｃ6−Ｃ10−アリール；
Ｒ16は以下のものから選択される；
（ｉ）化学結合、
（ii）Ｃ1−Ｃ5−アルキル、
（iii）Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、
（iv）Ｃ3−Ｃ5−アルケニル、
（ｖ）Ｃ3−Ｃ5−アルキニル、
（vi）Ｃ6−Ｃ10−アリール、
（vii）Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ12−アリール、
（viii）Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ2−アルキル、
（ix）ＨＥＴ、および
（ｘ）ピペリジニル；
Ｒ17は以下のものから選択される；
（ｉ）Ｃ3−Ｃ4−アルケニル、
（ii）Ｃ3−Ｃ4−アルキニル、
（iii）Ｃ6−Ｃ10−アリール、および
（iv）ベンジル；
ＨＥＴは環に５−１４個の原子、およびＮ、Ｏ、並びにＳから選択される１−３つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和複素環であり、ここで置換基は１−３つのＲ12から選択される］。
式中、置換基Ｌを含んでなるアリール基はいずれも、置換されていないか、または
（ｉ）ニトロ、
（ii）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（iii）Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
（iv）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、および
（ｖ）アミノ
から選択される１−４つの基で置換されている。
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21は独立して水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、およびＣ1−Ｃ5アルキルスルホニルＣ0−Ｃ3アルキルから選択される。
Ｒ22は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、
（ｃ）Ｃ3−Ｃ12−アルケンオキシ、
（ｄ）Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ、
（ｅ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル−Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ、
（ｆ）ジ−Ｃ1−Ｃ8−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、
（ｇ）以下のものから選択されるアシルアミノ−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ；
（ｉ）アセチルアミノエトキシ、
（ii）ニコチノイルアミノエトキシ、並びに
（iii）スクシンアミドエトキシ、
（ｈ）Ｃ1−Ｃ8−アルコイルオキシ−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、
（ｉ）Ｃ6−Ｃ12−アリール−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ
（ここでアリール基はいずれも、置換されていないか、または
（ｉ）ニトロ、
（ii）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（iii）Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、並びに
（iv）アミノ
から選択される１−４つの基で置換されている。）、
（ｊ）ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ8−アルコキシ、
（ｋ）ジヒドロキシ−Ｃ3−Ｃ8−アルコキシ、および
（ｌ）ＮＲ23Ｒ24
から選択される。
Ｒ23およびＲ24は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ8−アルキル、
（ｃ）Ｃ3−Ｃ8−アルケニル、
（ｄ）Ｃ6−Ｃ12−アリール、
（ｅ）Ｃ6−Ｃ12−アリール−Ｃ1−Ｃ8−アルキル（アリール基はいずれも、置換されていないか、または
（ｉ）ニトロ、
（ii）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（iii）Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、並びに
（iv）アミノ
から選択される１−３つの基で置換されている。）、
から選択される。
Ａ1はＣＲ1ＮおよびＮＲ25から選択される。
Ａ2はＣＲ2、Ｎ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ−ＯＲ26、およびＣ＝Ｎ−Ｒ25から選択される。
Ｂ1はＣＲ1、Ｎ、ＮＲ25、またはＣ＝Ｏから選択される。
Ｂ2はＣＲ2、ＮＲ25、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ、Ｏ、またはＣ＝Ｏから選択される。
Ｂ3はＣＲ1、ＣＨＲ2、またはＣ＝Ｏから選択される。
Ｒ25はＲ6および（ＣＨ2）ｍＲ1［式中、ｍは１、２、または３である］から選択される。
Ｒ26は水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ6−Ｃ12−アリール、およびＣ6−Ｃ12−アリール−Ｃ1−Ｃ8−アルキルから選択され、ここでアリールまたはアルキル基はいずれも、置換されていないか、またはニトロ、およびハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）から選択される１−３つの基で置換されている。
本発明の好ましい三環性化合物は、構造式（IIIa）−（VIIIb）：
0003929483.tif 000018
0003929483.tif 000019
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｑ、およびＬは先に定義した通りである］
で示される。
本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
0003929483.tif 000020
［式中、
Ｒ1およびＲ2は各々、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、およびクロロから選択される１つまたは２つの置換基であり；
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、およびＲ21はＲ1並びにメチルから選択され；
Ａ1はＣＨまたはＮであり；
Ａ2はＣＨ、Ｃ−ＣＨ3、Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ3またはＮであり；
−Ｘ−Ｙ−は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＣ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、および−ＣＨ2−ＣＨ2−から選択され；また
Ｚ1はＮおよびＣＲ1から選択される］
で示される。
本発明の最も好ましい化合物は、以下のものから選択することができる：
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−１−メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−１−フェニル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピコリノイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−３−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−２−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピリジル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−３−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−２−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピリジル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−３−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−２−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピリジル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−３−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−２−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピリジル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−３−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−２−クロロ−フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチルプロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ピリジル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチル−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチル−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチル−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−７−クロロ−ベンゾイル］アミノ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，（Ｓ）−３−メチル−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチル−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−７−クロロ−ベンゾイル］アミノ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，（Ｒ）−３−メチル−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−７−クロロ−ベンゾイル］アミノ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｒ）−２−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−７−クロロ−ベンゾイル］アミノ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−２−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）−７−クロロ−ベンゾイル］アミノ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−（Ｓ）−３−メチル，プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート。
本発明はさらに、医薬的に許容し得る賦形剤および／または医薬的に許容し得る式（Ｉ）および（II）の水和物、溶媒和物、並びに塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明は、哺乳動物において血小板凝集を阻害する、または血小板凝集を減少するための方法であって、血小板凝集を阻害する量の式（Ｉ）および（II）で示される医薬組成物を投与することからなる方法を提供する。場合により、本発明の方法には、該医薬組成物をペプチジル抗血栓剤および／または血栓崩壊剤および／または抗凝血剤と共に投与することが含まれる。
発明の詳細な説明
Ａ．定義
「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を有するか、または数が指示されていないなら炭素原子を１２個まで有する、分枝鎖状または非分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、n−ヘプチル、２−メチルヘキシル等が含まれる。「低級アルキル」、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」および「１−６個の炭素原子からなるアルキル」という用語は、同義語であって、区別なく使用される。好ましい「Ｃ1−Ｃ6アルキル」基はメチルである。
「置換されているＣn−Ｃmアルキル」（ここでｍおよびｎは、アルキル基に含まれる炭素原子の範囲を同定する整数である）という用語は、以下の１つ、２つ、または３つで置換されている先のアルキル基を示す；ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、Ｃ1−Ｃ7アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、モルホリノ、またはＣ1−Ｃ4アルコキシ基。置換されているアルキル基は、同じ、または異なる置換基で１度、２度、または３度置換することができる。
先の置換されているアルキル基の例には、以下のものが含まれるが、これらに制限されるものではない；シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリチロキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２−モルホリノエチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（n−ブチル）、２−アミノ（イソプロピル）、２−カルバモイルオキシエチル等。先の「置換されているＣ1−Ｃ12アルキル」基の範囲内での好ましい基の例には、置換されているメチル基、例えば「置換されているＣn−Ｃmアルキル」基と同じ置換基で置換されているメチル基が含まれる。置換されているメチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル（例えば、テトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、およびヨードメチルといったような基が含まれる。
「Ｃ1−Ｃ12アルキルオキシ」または「Ｃ1−Ｃ12アルコキシ」という用語は、本明細書中では区別なく使用されて、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシといったような基を示す。置換されているアルコキシ基には、「アルキル」に関する上記の置換基が含まれる。
「Ｃ1−Ｃ12アシルオキシ」または「Ｃ1−Ｃ12アルカノイルオキシ」という用語は、区別なく使用されて、本明細書中では、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等といったような基を示す。
「Ｃ1−Ｃ12アルキルカルボニル」、「Ｃ1−Ｃ12アルカノイル」および「Ｃ1−Ｃ12アシル」という用語は、本明細書中では区別なく使用されて、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイル等といったような基が包含される。
本明細書中で使用される「シクロアルキル」という用語は、３−１４個の炭素原子、好ましくは３−７つの炭素原子を有する、単、二、または三環性脂肪族環を示す。
「アルケニル」という用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む指示された数の炭素原子を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状の炭化水素基を意味し、各々の二重結合が独立してシス、トランス、または非幾何異性体である。
「アルキニル」という用語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む指示された数の炭素原子を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状の炭化水素基を意味する。
「Ｃ1−Ｃ12アルキルチオ」および「置換されているＣ1−Ｃ12アルキルチオ」という用語は、各々、指示された基または置換基へのアルキルチオまたは置換されているアルキルチオ基の結合点である硫黄に結合したＣ1−Ｃ12アルキルおよび置換されているＣ1−Ｃ12アルキル基を示す。
単独で使用される場合、「アリール」という用語は、指示された数の炭素を有する、縮合しているか、または縮合していない同素環式芳香族基を意味する。好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル等が含まれる［例えば、Lang's Handbook of Chemistry（Dean，J．A．編），第１３版，表７−２（１９８５年）を参照］。
「置換されているフェニル」または「置換されているアリール」という用語は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチルＮ−（メチルスルホニルアミノ）または指示された他の基から選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているフェニル基またはアリール基を示す。
「置換されているフェニル」の例には、これらに制限されるものではないが、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル等といったようなモノまたはジ（ハロ）フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等といったようなモノまたはジ（ヒドロキシ）フェニル基；３−または４−ニトロフェニルといったようなニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（n−プロピル）フェニル等といったようなモノまたはジ（低級アルキル）フェニル基；モノまたはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、２，６−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（t−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−または４−トリフルオロメチルフェニル；４−カルボキシフェニルのようなモノもしくはジカルボキシフェニルまたは（保護されたカルボキシ）フェニル基；３−（保護されたヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルといったようなモノもしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護されたヒドロキシメチル）フェニル；２−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護されたアミノメチル）フェニルといったようなモノもしくはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護されたアミノメチル）フェニル；または３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）フェニルのようなモノまたはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。「置換されているフェニル」という用語はまた、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等をも表す。好ましい置換されているフェニル基には、２−および３−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−アミノメチルフェニルおよび３−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル基が含まれる。
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を有するアルキル基に結合した、指示された数の炭素原子を有する１つ、２つ、または３つのアリール基を意味し、以下のものが含まれるが、これらに制限されるものはない；ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンゾヒドリル（ジフェニルメチル）、トリチル等。好ましいアリールアルキル基はベンジル基である。
「置換されているＣ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ8アルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が、いずれかのアリール環の位置でアルキル基に結合したＣ6−Ｃ10アリール基により置換されているＣ1−Ｃ8アルキル基、またＣ1−Ｃ8アルキル部分が、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、Ｃ1−Ｃ7アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）またはＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されているＣ1−Ｃ8アルキル基を示す。場合により、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、またはＮ−（メチルスルホニルアミノ）基から選択される１つ、２つ、または３つの基で置換することができる。先のように、Ｃ1−Ｃ8アルキル部分もしくはアリール部分またはその両方が二置換されている場合、置換基は同じであっても、または異なっていてもよい。
「置換されているＣ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ8アルキル」という用語の例には、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２，６−ジヒドロキシ−４−フェニル（n−ヘキシル）、５−シアノ−３−メトキシ−２−フェニル（n−ペンチル）、３−（２，６−ジメチルフェニル）n−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（n−ヘキシル）、５−（４−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）（n−ペンチル）等といったような基が含まれる。
本明細書中で使用される「カルボキシ保護基」という用語は、化合物の他の官能基上で反応を行う間、カルボン酸基をブロックするのに、または保護するのに一般に使用されるカルボン酸基のエステル誘導体の１つを示す。そのようなカルボン酸保護基の例には、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンゾヒドリル、４，４'−ジメトキシベンゾヒドリル、２，２'，４，４'−テトラメトキシベンゾヒドリル、t−ブチル、t−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４'−ジメトキシトリチル、４，４'，４"−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロピ−２−イル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（n−ブチル）メチルシリル）エチル、p−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロペ−１−エン−３−イル等が含まれる。誘導体化されたカルボン酸が、ベンゾジアゼピンジオン分子の他の位置での後の反応の条件に対して安定であり、また分子の残りの部分を開裂させることなく適切な時点で取り除くことができさえずれば、使用されるカルボキシ保護基の種類は重要ではない。特に、強い求核性の塩基またはラネーニッケルのような非常に活性化された金属触媒を使用する還元的条件に、カルボキシが保護されたベンゾジアゼピンジオン分子をさらさないことが重要である。（そのような厳しい除去条件はまた、以下に論ずるアミノ保護基およびヒドロキシ保護基を取り除く場合にも避けるべきである）。好ましいカルボン酸保護基は、アリルおよびp−ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの技術で使用される同様のカルボキシ保護基はまた、ベンゾジアゼピンジオンのカルボキシル基置換体を保護するのに使用することもできる。これらの基のさらなる例は、E．Haslam，「Protective Groups in Organic Chemistry」，J．G．W．McOmie編，Plenum Press，ニューヨーク，ニューヨーク州，１９７３，第５章、およびT．W．Greene，「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley and Sons），ニューヨーク，ニューヨーク州，１９８１，第５章に見い出される。「保護されたカルボキシ」という用語は、先のカルボキシ保護基の１つで置換されているカルボキシ基を示す。
本明細書中で使用される「アミド保護基」という用語は、望ましくない副反応からペプチド窒素を保護するためのペプチドの技術で典型的に使用されるどのような基をも示す。そのような基には、p−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ジ−（p−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（p−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニル−４−ピリジルメチル、m−２−（ピコリル）−Ｎ'−オキシド、５−ジベンゾスベリル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル等が含まれる。これらの保護基のさらなる説明は、Theodora W．Greene，１９８１，John Wiley and Sons，ニューヨークによる「Protective Groups in Organic Synthesis」に見い出すことができる。
特に指示しない限り、「複素環式基」または「複素環の」または「ＨＥＴ」または「ヘテロサイクリル」という用語は、本明細書中では区別なく使用され、指示された数の原子を有する単、二、または三環性の飽和、不飽和、または芳香族環を示し、ここで少なくとも１つの環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１−４つのヘテロ原子を含む５、６、または７員環である。好ましくは、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である［Lang's Handbook of Chemistry，上記］。典型的には、５員環は０−２つの二重結合を有し、また６または７員環は０−３つの二重結合を有して、窒素または硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、またいずれの窒素ヘテロ原子も四級化されていてもよい。先の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環性の基は全て、該定義に含まれる。窒素がヘテロ原子である複素環が好ましい。
以下の環系は、「複素環」という用語で示される（置換または非置換）複素環式基の例である：チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルおよびプリニル、さらにはまた、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリル。
１個の硫黄または酸素原子および１−３個の窒素原子を含む複素環系５員環の系もまた、本発明での使用に適当である。そのような好ましい基の例には、チアゾリル、特にチアゾール−２−イルおよびトリアゾール−２−イルＮ−オキシド、チアジアゾリル、特に１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イル、オキサゾリル、好ましくは、オキサゾール−２−イル、および１，３，４−オキサジアゾール−５−イル並びに１，２，４−オキサジアゾール−５−イルといったようなオキサジアゾリルが含まれる。さらに好ましい２−４個の窒素原子を有する５員環系の例群には、イミダゾリル、好ましくはイミダゾール−２−イル；トリアゾリル、好ましくは１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、およびテトラゾリル、好ましくは１Ｈ−テトラゾール−５−イルが含まれる。
さらに適当な複素環系の具体例は、１−３個の窒素原子を含む６員環系である。そのような例には、ピリジ−２−イル、ピリジ−３−イル、およびピリジ−４−イルといったようなピリジル；ピリミジル、好ましくはピリミジ−２−イルおよびピリミジ−４−イル；トリアジニル、好ましくは１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、特にピリダジン−３−イル、およびピラジニルが含まれる。ピリジンＮ−オキシド並びにピリダジンＮ−オキシドおよびピリジル、ピリミジ−２−イル、ピリミジ−４−イル、ピリダジニルおよび１，３，４−トリアジン−２−イル基が好ましい基である。
「複素環」または「ＨＥＴ」の別の適当な基には、以下のものが含まれる；１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル ナトリウム塩、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル ナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エチ−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル ナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル ナトリウム塩、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリジ−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−（n−オキシド）ピリダジ−３−イル、６−ヒドロキシピリダジ−３−イル、１−メチルピリジ−２−イル、１−メチルピリジ−４−イル、２−ヒドロキシピリミジ−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−as−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−as−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−as−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−as−トリアジン−３−イル ナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−as−トリアジン−３−イル ナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−as−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−as−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−as−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−as−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、および８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル。
別の「複素環」基には、以下のものが含まれる；ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル ナトリウム塩、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エチ−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル ナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル ナトリウム塩、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−as−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−as−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−as−トリアジン−３−イル ナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−as−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、および８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル。
アルカン、アルケン、アルカジエン、アルキン、アルカジイン、および場合によりＯ、Ｎおよび／またはＳ原子を含むアレーン、または芳香族もしくは脂肪族の同素環並びに複素環から誘導される、分枝鎖状または非分枝鎖状の二価の基Ｌは、対応する一価の基に接尾辞「エン」を付けることにより名付けられる。遊離の原子価を有する原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳのいずれでもよい。
各々の置換基、または本明細書中のいずれかの式で、もしくは表現で使用される用語は、例えばＲn、Ａn、Ｂn、Ｚ、Ｘ、Ｃ1−Ｃ4アルキル等は、１度以上出てくる場合には、他の部分または他の式もしくは構造での定義とは無関係である。
「医薬的に許容し得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
「医薬的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等といったような無機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持して、生物学的に、またはその他の点で望ましくない点のない塩を示し、また有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニック（embonic）酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等といったような、脂肪族の、環状脂肪族の、芳香族の、アルアリファティック（araliphatic）の、複素環の、カルボン酸の、およびスルホン酸の有機酸から選択することができる。
「医薬的に許容し得る塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩といったような無機塩基から誘導されるものが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。医薬的に許容し得る毒性のない有機塩基から誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂といったような、第一級、第二級、第三級アミン、天然に生ずる置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に好ましい毒性のない有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
本明細書中で使用される「プロドラッグ」という用語は、医薬的に望ましい特色または特性（例えば、生体膜透過、バイオアベイラビリティー、薬力学等）を高め、また活性な元の薬物を放出するために、生体内で自発的または酵素的な生体内変化を必要とする元の薬物分子の誘導体を意味する。
以下に続く説明では、特に指示しない限り、Journal of Organic Chemistryで推奨されている標準的略号（いずれかの巻の「Guidelines for Authors」を参照）を使用する。便宜上、本明細書中で使用する以下の標準的略号は、以下に示す意味を有する。
略号
ＡＣＮ                        アセトニトリル
ＢｏｃまたはＢＯＣ            tert−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ                        ベンゾトリアゾリルオキシ−トリスジメチルアミノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＣ                        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                        ジクロロメタン
ＤＥＡＤ                      ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＣ                      ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ                    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                        ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ                      ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ                        ジチオトレイトール
ＥＤＣ                        １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＮ（ｉＰｒ）2             ジイソプロピルエチルアミン
ＦｍｏｃまたはＦＭＯＣ        フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＯＢｔ                      Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                      高速液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ                        リチウムジイソプロピルアミン
ＭＢＨＡ                      メチルベンゾヒドリアミン
ＮＭＭ                        Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｈ3Ｐ                       トリフェニルホスフィン
ＰｙＢｒＯＰ                  ブロモ−トリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＳＰＰＳ                      固相ペプチド合成
t−ＢｕＯ2Ｃ                  t−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
Ｂ．有用性
本発明は、式（Ｉ）および（II）で定義される、置換されている、縮合した６−７−６または６−７−５員のベンゾジアゼピン化合物（以下、「置換されている三環性ベンゾジアゼピン」と称する）が、先行技術［例えば、Aliら，欧州特許第３４１ ９１５号を参照）の、より効力のある抗凝集性ペプチドの多くに匹敵する濃度で、血小板凝集および血小板レセプターであるＧＰIIbIIIaへのフィブリノーゲンの結合の両方を阻害するフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストとして作用することができるという、予期せぬ発見の結果である。従って、本発明のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストは、本明細書中に記載するＦｇ／ＧＰIIbIIIa ＥＬＩＳＡにおける少なくとも約３５nＭのＩＣ50で、また本明細書中にまた記載する血小板凝集（ＰＡ）アッセイにおける少なくとも約３μＭのＩＣ50で、ＧＰIIbIIIaレセプターへのフィブリノーゲンの結合を阻害する場合に特に有用である。異なる実験室では、ＥＬＩＳＡおよびＰＡアッセイに関して得られる数値には幾らか変動性があることから、式（Ｉ）および（II）で示される好ましいフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストは、先行技術の化合物であるＮ−［３−（４−アミジノベンゾアミド）ベンゾイル］−３−アミノプロピオン酸に等しい、またはより大きい、Ｆｇ／ＧＰIIbIIIa ＥＬＩＳＡおよびＰＡアッセイに関するＩＣ50を有するであろう。
0003929483.tif 000021
この化合物は、内部標準として使用され、また本明細書に記載するアッセイにより測定した場合、約２５nＭのＦg／ＧＰIIbIIIa ＥＬＩＳＡ ＩＣ50、および約３μＭのＰＡ阻害アッセイＩＣ50を有することが分かっている。式（Ｉ）および（II）で示される最も好ましいフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストは、Ｆg／ＧＰIIbIIIa ＥＬＩＳＡにおいて少なくとも約１５nＭのＩＣ50を、また血小板凝集阻害アッセイにおいて少なくとも約１μＭのＩＣ50を有し、すなわち血小板凝集阻害アッセイにおいて、比較化合物であるＮ−［３−（４−アミジノベンゾアミド）ベンゾイル］−３−アミノプロピオン酸よりも３倍の効力を有する。この比較化合物は、市販されている前駆体（例えば、β−アラニン、m−アミノ安息香酸、およびp−アミジノ安息香酸）から標準法により容易に製造され、または欧州特許第３７２ ４８６ Ａ２号に示されている手順により合成することができる。
従って、本発明に記載する化合物は、血小板上のレセプターであるＧＰIIbIIIaへのフィブリノーゲンの結合を阻害することができることから、哺乳動物の循環系における血小板の凝集および血小板栓、塞栓および血栓の形成を防ぐことができる。血栓塞栓障害は、血液の血小板の凝集に対する感応性に直接関連することが示されている。血管形成術および血栓崩壊療法といったような医療処置を受けた哺乳動物は、特に血栓を形成しやすい。本発明の化合物は、血管形成術後の血栓形成を阻害するのに使用することができる。それらはまた、該抗血栓崩壊剤の後に、組織プラスミノーゲン活性化因子のような抗血栓崩壊剤およびその誘導体［米国特許第４，７５２，６０３号；同第４，７６６，０７５号；同第４，７７７，０４３号；欧州特許第１９９ ５７４；同第２３８ ３０４号］と共に使用することもできる。腎臓透析、血液酸素添加、心臓カテーテル法および同様の医療処置を受けた哺乳動物、さらにはまた、ある補てつ器具が取り付けられた哺乳動物もまた、血栓塞栓障害になりやすい。原因が分かっている、または分かっていない生理学的条件もまた、血栓塞栓障害をもたらし得る。従って、本明細書中に記載する化合物は、哺乳動物の血栓塞栓障害を治療するのに有用となり得る。本明細書中に記載する化合物はまた、例えば、アスピリン、ヘパリンまたはワルファリンおよび他の抗凝血剤と組み合わせて、抗凝血療法の補助薬として使用することもできる。本明細書中に記載する化合物の、これら障害および関連障害に対する適用は、当業者に明らかであろう。
本発明の化合物はまた、通例、中間体としても、またはＧＰIIbIIIaもしくは他のインテグリンレセプターに対する阻害剤の前駆体としても有用であることから、心臓血管疾患を治療することの他に、これらの化合物は、転移性疾患おいて、またはＲＧＤが結合するインテグリンレセプターの拮抗作用を必要とする全ての疾患に対して、有効に使用することができる。
式（Ｉ）または（II）で示される化合物は、ビトロネクチン（Ｖn）とビトロネクチンレセプター（ＶnＲ）との間での相互作用に拮抗することができることから、そのような拮抗作用が必要とされる場合に有用である。従って、本発明の化合物は、骨粗鬆症のような骨障害を治療するのに有用であることが考えられる。ベンゾジアゼピンの番号付与法に基づき、置換基Ｑ−Ｌ−が８または９位に結合している場合、Ｖｎ−ＶnＲ拮抗作用が特に顕著である。典型的なＶn−ＶnＲアンタゴニストの例は、以下の構造式（Ｉb）および（IIb）［式中、置換基は先に定義した通りである］で示される。
0003929483.tif 000022
0003929483.tif 000023
Ｃ．好ましい態様
非ペプチジルＧＰIIbIIIa阻害剤
本発明の一態様は、血小板ＧＰIIbIIIaレセプターがその天然のインビボにおけるリガンドに結合するのを阻害することができる、式（Ｉ）および（II）で示される化合物からなる。好ましい非ペプチジル阻害剤には、構造式（III）−（XXI）で示される化合物およびそれらのプロドラッグ型が含まれる。
0003929483.tif 000024
0003929483.tif 000025
0003929483.tif 000026
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ25、Ｒ26、Ｑ、およびＬは、先に定義した通りである］
式（Ｉ）−（XXI）に関して、本発明の非ペプチジル抗血栓阻害剤の以下の構造的特徴を同定することができる：
ａ．正に荷電した部分Ｑ；
ｂ．結合部分Ｌ；
ｃ．平面の芳香族「ベンゾ」環；
ｄ．７員の「ジアゼピン」環；
ｅ．縮合した５または６員の「アミジノを含む」環；および
ｆ．負に荷電した酸性部分ＣＯＲ22。
ａ．正に荷電したＱ
適当な基Ｑは、１個またはそれ以上の窒素原子を含み、また生理的ｐＨで少なくとも１０％が正に荷電するに十分大きいｐＫｂを有する。Ｑは、１つまたはそれ以上の第一級、第二級、第三級、または第四級アミンまたはイミンであり得、これらは孤立しているか、または他の窒素原子と結合して基を形成する。これには以下のものが含まれるが、これらに制限されるものではない；アミノメチレンイミノ、アミジノ、並びにグアニジノ基、およびそれらの多数。あるいはまた、Ｑは飽和または不飽和（芳香族を含む）複素環式基である（ただし、その基は生理的ｐＨで正の電荷を有する）。本発明の一態様において、Ｑは以下のものから選択するのが好ましい；アミノ（Ｈ2Ｎ−）、イミノ（＝ＮＨ）、アミジノ（Ｈ2ＮＣ（＝ＮＨ−））、アミノメチレンアミノ（Ｈ2Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−）、イミノメチルアミノ（ＨＮ＝ＣＨ−ＮＨ−）、グアニジノ（Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）、ＮG−アミノグアニジノ（Ｈ2Ｎ−ＨＮ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）、アルキルアミノ（Ｒ1ＮＨ−）、ジアルキルアミノ（Ｒ12Ｎ−）、トリアルキルアミノ（Ｒ13Ｎ−）、アルキリデンアミノ（Ｒ12Ｃ＝Ｎ−）、ピラニル、ピロリル、イマダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルアジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、ｂ−カルバゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、モルホリノ、１，３−ジアザシクロヘキセ−４−エン、およびそれらの組み合わせ［式中、Ｒ1は以下のものから選択される；水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール、およびＣ3−Ｃ10−シクロアルキル］。場合により、上記の窒素を含む複素環はいずれも、アミノ、イミノ、アミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、ＮG−アミノ−グアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、またはアルキリデンアミノ基で置換することができる。
好ましいＱ基の例は、以下のものが含まれる：
（Ａ）アミノおよびアンモニオ基；
0003929483.tif 000027
（Ｂ）アミジノ基；
0003929483.tif 000028
（Ｃ）アミノアルキレンイミノ基；
0003929483.tif 000029
（Ｄ）イミノアルキレンアミノ基：
0003929483.tif 000030
（Ｅ）グアニジノ基；
0003929483.tif 000031
（Ｆ）飽和複素環式基；
0003929483.tif 000032
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（Ｇ）不飽和（非芳香族）複素環式基；
0003929483.tif 000034
（Ｈ）不飽和芳香族複素環式基；
0003929483.tif 000035
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0003929483.tif 000037
（Ｉ）二環複素環式基；
0003929483.tif 000038
最も好ましいＱ基は、アミノ、アミジノ、およびピペラジニル基である。
経口バイオアベイラビリティーを増加させるために、正に荷電した部分Ｑを中性とすることができる。例えば、Ｒ3、Ｒ4、またはＲ5は、構造式（Ｉ）−（XXI）で示される化合物をプロドラッグに変換する置換基であり得る。プロドラッグの例には、ヒドロキシアミジンおよびカルバメートが含まれる。本発明の態様の好ましいＲ3、Ｒ4、またはＲ5基には、以下のものが含まれる；
0003929483.tif 000039
0003929483.tif 000040
ｂ．連結基Ｌ
二価の基Ｌの長さは、生物学的活性に重要であるらしい。長さとは、「ベンゾ」環と置換基Ｑの第一電荷を有するＮとの間の距離を意味する。例えば、二価の基Ｌの適当な長さは、約３−約９つ、好ましくは５または６つのメチレン等価体に及ぶ（ここで、メチレン基はいずれも、以下のもののうち１つまたはそれ以上または組み合わせで置換することができる；全長が３−９つのメチレン基に等価でありさえすれば、アルケン、アルキン、アリール、複素環、またはヘテロ原子Ｎ、ＯおよびＳを含む官能基）。これらの官能基には、以下のもの：
0003929483.tif 000041
の１つまたはそれ以上が含まれ、またリンカー内で孤立している（例えば、エーテル、チオエーテル、ケトン、スルホキシド等を形成する）か、またはいずれかの組み合わせで組み合わせることができる（ただし、そのようにして製造した化合物が水溶液中で安定であり、また前述の長さの必要条件を越えないことのみを条件とする）。例えば、これらの官能基を組み合わせて、エステル、アミド、ウレイド、カルバメート、カルボネート、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン等を製造する。該リンカーは場合により、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、ハロ低級アルコキシ、および場合によりハロまたはハロ低級アルキルで置換されているフェニルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換することができる（ただし、該リンカーが水溶液中で安定であり、また長さの必要条件を越えないことのみを条件とする）。
好ましいＬは、置換されているかまたは置換されていない以下のものから選択される；Ｃ3−Ｃ7−アルキレン、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキレン、Ｃ3−Ｃ7−アルケニレン、Ｃ4−Ｃ7−シクロアルケニレン、Ｃ5−Ｃ8−シクロアルカジエニレン、Ｃ3−Ｃ7−アルカジエニレン、Ｃ3−Ｃ7−アルキニレン、Ｃ4−Ｃ7−アルケニニレン、Ｃ6−Ｃ14−アリーレン、Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルキニレン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルキニレン、Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルケニレン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ14−アリーレン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルケニレン、Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキルオキシエン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ2−アルキレン、Ｃ1−Ｃ3−アルキルオキシ−Ｃ6−Ｃ14−アリーレン、Ｃ2−Ｃ8−アルキルオキシエン、Ｃ1−Ｃ5−アルキルオキシ−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、Ｃ6−Ｃ10−アリールオキシエン、Ｃ6−Ｃ10−アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、Ｃ6−Ｃ10−アリールチオ−Ｃ1−Ｃ5−アルキレン、
0003929483.tif 000042
0003929483.tif 000043
［式中、Ｒ14は以下のものから選択される；化学結合、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ1−Ｃ8−アルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ5−アルケニル、Ｃ3−Ｃ5−アルキニル、Ｃ6−Ｃ10−アリール、Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ12−アリール、Ｃ1−Ｃ2−アルキル−Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ2−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ2−アルキル、およびＣ6−Ｃ10−アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ2−アルキル。Ｒ15は以下のものから選択される；化学結合、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル、Ｃ2−Ｃ4−アルキニル、Ｃ6−Ｃ10−アリール、およびＣ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ12−アリール。Ｒ16は以下のものから選択される；化学結合、Ｃ1−Ｃ5−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ5−アルケニル、Ｃ3−Ｃ5−アルキニル、Ｃ6−Ｃ10−アリール、Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ12−アリール、およびＣ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ2−アルキル。置換基は、先に定義した１−３つのＲ12から選択されるのが好ましい。
さらに好ましい二価の基Ｌは以下のものから選択される：
0003929483.tif 000044
0003929483.tif 000045
最も好ましいＱ−Ｌ−の組み合わせは、以下のものから選択される：
0003929483.tif 000046
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［式中、アミノ、アミジノ、またはグアニジノ窒素はいずれも、場合によりＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルを用いて誘導体化される］。
さらに最も好ましいＱ−Ｌ−の組み合わせは、以下のものから選択される；
0003929483.tif 000051
0003929483.tif 000052
ｃ．「ベンゾ」環
「ベンゾ」環の好ましい置換基はＲ1およびＲ2であり、ここでＲ1およびＲ2は各々独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、ニトロ、カルボキシル、メルカプトカルボニル、メルカプト、フタルイミド、および以下のものから選択される１−１２個の炭素原子を有する置換基から選択される：アルキル、ヒドロキシアルキル、ホルミル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシ、アラルキル、アラルキルハロアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキルニル、カルボキシルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルキルカルボニルオキシアルキル、メルカプトチオカルボニル、メルカプトアルキル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、アルキルチオカルボニル、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニルチオ、アリールチオ、アリールチオカルボニル、アリールカルボニルチオ、アリールチオカルボニルオキシ、アリールチオカルボニルチオ、アリールチオチオカルボニル、アリールチオチオカルボニルチオ、アラルキルチオ、アラルキルチオカルボニル、アラルキルカルボニルチオ、アラルキルチオカルボニルオキシ、アラルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フタルイミドアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、およびシクロヘテロアルキルカルボニルアルキル（ここでヘテロアリール−およびシクロヘテロ−を含む基は各々、酸素、硫黄、および窒素から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する）。場合により、Ｒ1およびＲ2はまた各々独立して、以下の式：
0003929483.tif 000053
［式中、
Ｘは酸素または硫黄であり、
「ａ」は各々独立して０−６から選択される数であり、また
Ｒ3−Ｒ5は各々独立して上記の基から選択される］
で示されるスルホニル、スルホニルアミド、アミノおよびアミド基から選択することもできる。場合により、Ｒ3およびＲ4、Ｒ4およびＲ5、並びにＲ3およびＲ5が一緒になって、各々、スルホニル、アミノまたはアミド基のヘテロ原子を含む５−７つの環構成原子を有する複素環を形成することができ、この複素環はさらに、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を環構成原子として含み得、またこの複素環式基は、飽和であっても、または部分的に飽和であってもよい。Ｒ28は以下に定義する基から選択される。
ｄ．７員の「ジアゼピン」環
７員の「ジアゼピン」環の置換基は、水素またはハロゲンであるのが好ましい。場合により、オキソ基（＝Ｏ）はいずれも、＝Ｓ基で置換することができる。
ｅ．縮合した５または６員の「アミジノを含む」環
式（Ｉ）で示される好ましい５員の「アミジノを含む」環は、以下のものから選択される；
0003929483.tif 000054
［式中、
Ｒ1は水素、低級アルキル、低級アルキル−モルホリノ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、およびアミノカルボニル低級アルキルであるのが好ましく；
Ｒ2は水素、低級アルキル−モルホリノ、天然に生ずるα−アミノ酸の側鎖、またはそれらのＤ立体異性体であるのが好ましく；
Ｒ25は水素、または低級アルキルであるのが好ましく；また
Ｒ26は低級アルキルであるのが好ましい］。
式（II）で示される好ましい６員の「アミジノを含む」環は、以下のものから選択される；
0003929483.tif 000055
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ25、およびＲ26は、先に定義した通りである］。
ｆ．負に荷電した酸性部分ＣＯＲ22
Ｒ22は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、
（ｃ）Ｃ3−Ｃ12−アルケンオキシ、
（ｄ）Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ、
（ｅ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル−Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ、
（ｆ）ジ−Ｃ1−Ｃ8−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、
（ｇ）（i）アセチルアミノエトキシ、
（ii）ニコチノイルアミノエトキシ、および
（iii）スクシンアミドエトキシ
から選択されるアシルアミノ−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、
（ｈ）Ｃ1−Ｃ8−アルコイルオキシ−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、
（ｉ）Ｃ6−Ｃ12−アリール−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ
（ここでアリール基は置換されていないか、または
（i）ニトロ、
（ii）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（iii）Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、および
（iv）アミノ
から選択される１−３つの基で置換されている）、
（ｊ）ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ8−アルコキシ、
（ｋ）ジヒドロキシ−Ｃ3−Ｃ8−アルコキシ、および
（ｌ）ＮＲ23Ｒ24
よりなる群から選択される。
Ｒ23およびＲ24は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ8−アルキル、
（ｃ）Ｃ3−Ｃ8−アルケニル、
（ｄ）Ｃ6−Ｃ12−アリール、
（ここでアリール基は置換されていないか、または
（i）ニトロ、
（ii）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、
（iii）Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、および
（iv）アミノ
から選択される１−３つの基で置換されている）、および
（ｅ）Ｃ6−Ｃ12−アリール−Ｃ1−Ｃ8−アルキル
（ここでアリール基は置換されていないか、または
（i）ニトロ、
（ii）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、および
（iii）Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ
から選択される１−３つの基で置換されている）、
から選択される。
Ｒ22は、構造式（Ｉ）−（XXI）で示される化合物をプロドラッグに変換する置換基であるのが好ましい。例えば、好ましいプロドラッグ型には、単純エステル、α−アシルオキシアルキルエステル、およびアミドが含まれる。好ましいエステルには、Ｒ22が以下のものから選択される化合物が含まれる；
0003929483.tif 000056
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本発明の好ましい化合物は、構造式（Ｉ）および（II）で示され、また以下の表（Ｉ）および（II）から選択される（ここで、Ｒ1は水素または塩素であって、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は水素またはメチルであり、また他の置換基は表中に示す通りである］。
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Ｄ．製造方法
本発明の化合物は、標準的なテキスト［例えば、March，J．，「Advanced Organic Chemistry」，McGrew-Hill，ニューヨーク，１９７７；Collman，J．P．，Hegedus，L．S．，Norton，J．R．，Finke，R．G．，「Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry」，University Science，ミル・バレー，１９８７；Larock，R．C．，「Comprehensive Organic Transformations」，Verlag，ニューヨーク，１９８９］に記載され、また引用されている標準的な化学的方法を利用する方法により製造することができる。中間体である、置換されている３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（４）の製造、および置換基Ｑ−Ｌの導入に関しての詳細な記述については、ＷＯ ９３／０８１７４を参照。
１．１，４−ベンゾジアゼピンに縮合した５員複素環
１，４−ベンゾジアゼピンに縮合した５員複素環の合成に重要な中間体は、置換されている３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（４）である。ベンゾジアゼピンジオン（４）は、反応式１により、イサト酸無水物（１）、β−アラニンエステルまたはβ−アミノ酸およびα−ハロアセチルハロゲン化物から製造することができる。イサト酸無水物（１）の製造方法は、当業界で知られており、またAldrich Chemical Co．のような会社から市販されている。
反応式１
0003929483.tif 000241
簡単に言えば、有機塩基の存在下、（１）をβ−アラニンエステルまたはその塩と反応させることにより、イサト酸無水物をＮ−（２−アミノベンゾイル）−β−アラニンエステル（２）に転換する。イサト酸無水物（１）は、置換しても、または置換しなくてもよいが、５−ヨードイサト酸無水物が好ましい（１，Ｘ*＝Ｉ）。β−アラニンエステルもまた、遊離アミンとして、もしくはさらに便利には、その塩（例えば、ＨＣｌ）として、置換しても、または置換しなくてもよい。通例、その反応は、等モル量、または３０％まで過剰の、有機塩基としての第三級アミン（例えば、トリエチルアミンまたは２，６−ルチジン）の存在下、ジメチルホルムアミド等のような乾燥極性非プロトン性溶媒中で行う。あるいはまた、その反応をジメチルアミノピリジンで触媒することができる［Venuti，M．C．，Synthesis ２６６（１９８２）］。その反応は、ほぼ室温−２００℃の温度で約０．５−２日間必要とする。好ましくは、その反応は、溶媒としてのジメチルホルムアミド中、８０℃で約１６時間行う。生成物を単離して、従来の方法により、一般的には相溶性溶媒中へ溶媒抽出することにより精製する。生成物はさらに、カラムクロマトグラフィーまたは他の適当な方法により精製することができる。
α−ハロアシルハロゲン化物を用いての（２）のアシル化は、窒素のような乾燥不活性雰囲気下、塩化メチレン中で行う。その反応は、０℃−室温で約２時間行い、生成物（３）を従来の方法により単離するか、または精製する。
アシル化Ｎ−［２−（α−ブロモアセチルアミド）ベンゾイル］−β−アラニンエステル（３）の環化は、極性溶媒中、アルカリ金属アルコキシド、水素化物、またはカーボネートといったような塩基と約０℃−１００℃で約０．５−２時間反応させることにより成される。例えば、エステル（３）の溶液は、普通、０℃まで冷却した適当な溶媒中のアルカリ金属カーボネートのスラリーに約１５−６０分間かけて加える。該溶媒はジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒であり、また該アルカリ金属カーボネートは炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムであるのが好ましい。添加が完了したら、通例、その反応混合物を室温まで温めて、さらに６０−１８０分間操作した後、１０％クエン酸等のような酸溶液を加えることにより反応物を中和して、溶媒を蒸発させる。次いで、生成物を溶媒抽出により単離して、さらにカラムクロマトグラフィーにより精製する。
置換されている３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（４）に縮合した５員環の製造は、反応式２−３により行う。まず最初に、ベンゾジアゼピン−ジオン（４）をLawessonの試薬で処理して、チオラクタム（５）を製造する。チオラクタム（５）のアルキル化は、ＣＨ2Ｃｌ2および塩基性Ｈ2Ｏの二相混合物中、ヨウ化メチルおよび触媒量の硫酸水素テトラブチルアンモニウムで処理することにより行い、チオイミダートエステル（６）を製造する。
反応式２
0003929483.tif 000242
次いで、チオイミダートエステル中間体（６）は、反応式３により、様々な試薬と反応させて、本発明の縮合５員環を製造することができる。
反応式３
0003929483.tif 000243
簡単に言えば、トルエン／ピリジン・ＨＣｌ溶液中、（６）を置換されているプロパギルアミンと共に還流温度まで加熱して、置換されているイミダゾ−ベンゾジアゼピン（７）を製造することができる。あるいはまた、同様に、（６）を適当に置換されているアシルヒドラジドと共に還流して、トリアゾロ−ベンゾジアゼピン（８）を得ることができる。場合により、トルエン／ピリジン・ＨＣｌ中、チオイミダートエステル中間体（６）を置換されているカルバゼートエステルまたはα−アミノ酸エステルと共に還流して、各々、オキソトリアゾロ−ベンゾジアゼピン（９）またはオキソイミダゾロ−ベンゾジアゼピン（１０）を製造することができる。あるいはまた、チオラクタム（５）（反応式２）を適当に保護されているα−アミノ酸と反応させ、ジシクロヘキシルカルボジイミドで環化して、（１０）を得ることができる［Agerら，J．Med．Chem． ２０（８）：１０３５−１０４０（１９７７）を参照］。最後に、ＤＭＦ中、（６）をアジ化ナトリウムと共に加熱して、テトラゾロ−ベンゾジアゼピン（１１）を形成することができる。テトラゾロ−ベンゾジアゼピン（１１）はまた、トリフェニルホスフィンおよびトリメチルシリルアジドを用いて、第二級アミドをテトラゾールに直接転換することにより、（４）から直接製造することができる［Dunciaら，J．Org．Chem． ５６（７）：２３９５−２４００（１９９１）を参照］。
２．１，４−ベンゾジアゼピンに縮合した６員複素環
１，４−ベンゾジアゼピンに縮合した６員複素環は、当業界で既知の方法により製造することができる［例えば、欧州特許第０ ５１９ ６７８ Ａ２号を参照］。もっと具体的には、置換されている３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（４）（反応式１）で開始し、反応式２で記載したように、それをLawessonの試薬と反応させて、チオラクタム（５）を製造する。反応式４により、この中間体をさらに反応させて、置換されているオキソジアジンを製造することができる。
反応式４
0003929483.tif 000244
簡単に言えば、水銀（II）塩の存在下、チオラクタム（５）をアンモニアで処理して、中間体アミジン（１２）を形成することができる。（１２）をジケテンと反応させた後、熱処理で環化して、置換されているピリジノン−ベンゾジアゼピン（１４）を得る。あるいはまた、チオラクタム（５）をヨウ化メチルで処理し、トルエン／ピリジン・ＨＣｌ中、場合により置換されているアントラニレートエステルまたは置換されているβ−アラニンエステルと共に還流して、各々、置換されているクアニゾリノ−ベンゾジアゼピン（１５）または置換されているピリミドン−ベンゾジアゼピン（１６）を製造することができる。
他の置換されているピリミドン−ベンゾジアゼピンは、反応式５により、中間体アミジン（１２）から製造する。
反応式５
0003929483.tif 000245
簡単に言えば、中間体アミジン（１２）をエトキシマロン酸ジエステルと共に加熱して、カルボキシエチル置換されているピリミジンオン−ベンゾジアゼピン（１７）を得る。（１７）をケン化して遊離酸（１８）を得、これを加熱することにより脱カルボキシル化して、化合物（１９）を得ることができる。あるいはまた、カルボキシエチル置換されているピリミジンオン−ベンゾジアゼピン（１７）を水素化シアノホウ素ナトリウムで還元して、対応するアルコール（２０）を得ることができ、これを２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル−p−トルエンスルホネートでアルキル化して、グリセロール−イソプロピリデン付加物（２１）を得ることができる。
カルボキシエチル置換されているピリミドン−ベンゾジアゼピン（１７）はまた、反応式６で示すように、広範囲にわたる様々な第一級、第二級および第三級アミン付加物への経路も提供する。
反応式６
0003929483.tif 000246
例えば、ヒドロキシエチル置換されているピリミジンオン−ベンゾジアゼピン（２０）を二酸化マンガンのような弱い酸化剤で処理して、対応するアルデヒド（２３）を得ることができ、次にこれを還元的にアミノ化して、第一級および第三級アミン（２５）、（２６）および（２７）を製造することができる。場合により、ウォルフ−キシュナー反応でアルデヒド（２３）をメチル化合物（２４）に転換する。
反応式７により、反応式５のアミジン（１２）をまたトリアジノジオンに転換することもできる。
反応式７
0003929483.tif 000247
簡単に言えば、アミジン（１２）をエトキシカルボニルイソシアネートで処理して、化合物（２８）を得る。加熱すると、（２８）が環化してトリアジノジオン（２９）となる。場合により、（２９）をハロゲン化アルキルでアルキル化して、アルキル置換されているトリアジノジオン（３０）を得ることができる。
トリアジノベンゾジアゼピンは、反応式８により、ベンゾジアゼピンから製造することができる。
反応式８
0003929483.tif 000248
簡単に言えば、１，４−ベンゾジアゼピン（４）をエチルブロモアセテートおよび水素化ナトリウムでアルキル化して、Ｎ−１アルキル化カルボキシエチルエステル（３１）を得る。（３１）をLawessonの試薬で処理して、Ｎ−１アルキル化チオラクタム（３２）を得、これをアルキル置換されているヒドラジンで処理して、環化すると、トリアジノベンゾジアゼピン（３３）を得る。あるいはまた、チオラクタム（３２）をヒドラジンと反応させた後、反応式７で示すように、ハロゲン化アルキルでアルキル化して（３３）を得る。
他のトリアジノベンゾジアゼピンは、反応式９により、中間体チオラクタム（５）（反応式２）から製造することができる。
反応式９
0003929483.tif 000249
簡単に言えば、チオラクタム（５）をヒドラジンで処理して、中間体アミドラゾン（３４）を得る。アミドラゾン（３４）をハロアルデヒドおよびケトンと反応させて、ヒドラゾン（３５）を製造することができ、これを加熱すると、トリアジノベンゾジアゼピン（３６）を得る。あるいはまた、（３４）をα−ケトエスチルで処理してヒドラゾン（３７）を得、これを酢酸中で加熱することにより環化して、オキソ−トリアジノベンゾジアゼピン（３８）を得る。さらに、（３４）をケトアセタールで処理して、ヒドラゾン（３９）を得、これを濃硫酸で処理すると、ヒドロキシ−トリアジノベンゾジアゼピン（４０）を得る。最後に、反応式１０により、アミドラゾン（３４）をクロロカルボニルエチルホルメートで処理して、シュウ酸エステルヒドラジド（４１）を製造し、これを還流しているピリジン中で環化して、１，２−ジカルボニル−トリアジノベンゾジアゼピン（４２）とする。
反応式１０
0003929483.tif 000250
他のオキソ−トリアジノベンゾジアゼピンおよび５員スルホンアミドは、反応式１１により、中間体チオイミダートエステル（６）から製造することができる。
反応式１１
0003929483.tif 000251
（６）をヒドラジノエステルで処理して、アミドラゾノエステル（４５）を得、これを酢酸中で加熱すると、置換されているオキソ−トリアジノベンゾジアゼピン（４６）を得る。ピリジン／ＨＣｌ中、化合物（６）をまたα−アミノスルホン酸エステルまたはスルホンアミドラゾンエステルと反応させて、各々、スルホンアミド（４３）および（４４）を得ることもできる。
３．Ｑ−Ｌ基
窒素含有置換基Ｑまたはそれらの前駆体を結合手Ｌに付加して、その結合体Ｑ−Ｌ−を、通常、保護された形で、「ベンゾ」環に結合することができる。あるいはまた、「ベンゾ」環および他の分子を形成した後、ＱまたはＬの一部分を加えたＱ（以下、Ｌ'と呼ぶ）をＬまたはそれらの一部分に導入することができる。科学および特許文献の両方に公開された標準的な方法により、Ｑ自体を製造して、「ベンゾ」環に結合することができる［例えば、米国特許第４，９９２，５４２号、同第４，９９７，９３６号、同第４，１９４，０４７号、同第５，００３，０７６号、同第５，０６３，２０７号並びに同第５，０７９，３５７号、および本明細書中で引用した参考資料を参照］。
以下の記述では、イミダゾ−ベンゾジアゼピン（７）［式中、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素である］のベンゼン部分へのＱ−Ｌ−（またはＱ−Ｌ'）の導入を詳しく記す。これらと同じ処置を先の反応式１−９で記載されている他の環系に適用でき、また式（Ｉ）および（II）を包含することが理解されるであろう。Ｑ−Ｌ−（またはＱ−Ｌ'）をイミダゾ−ベンゾジアゼピンのベンゼン部分に導入する方法に関する広範な記述は、ＷＯ ９３／０８１７４を参照。
通例、構造式（７）有する化合物の、構造式（４８）を有する化合物への転換は、パラジウム（II）塩、銅（Ｉ）塩、および有機塩基の存在下、（７）をアルキン（４７）と反応させることにより達成される。好ましくは、Ｙ基を構造式（Ｉ）および（II）の正に荷電したＱ基へ合成的に転換できるような方法でアルキン（４７）を置換する。さらに好ましくは、Ｙ基は、保護された形の、正に荷電したＱ基である。例えば、アルキン（４７）は、Ｎ−Boc−アミノアルキン、ベンゾまたはアルキルニトリルアルキン、ニトロベンゾアルキン等であり得る。
反応式（１２）に関して、酢酸エチル等のような乾燥有機極性非プロトン性溶媒中、酸素を除去しながら、室温−１８０℃で約２−４８時間反応を進める。
反応式１２
0003929483.tif 000252
好ましくは、その反応は、触媒量のパラジウム（II）塩（１０モル（％））および銅（Ｉ）塩（５モル（％））を用いて行う。２倍過剰のアルキン（４７）および有機塩基として５倍過剰の、トリエチルアミン等のような第三級アミンが好ましい。生成物（４８）は、酢酸エチルのような適当な有機溶媒中へ溶媒抽出し、１０％エチレンジアミン四酢酸溶液で洗浄して、溶媒を蒸発させることにより単離することかできる。（４８）は、カラムクロマトグラフィーにより、さらに精製することができる。
化合物（４９）および（５０）の製造は、一般式（４８）で示される化合物におけるアルキン部分の選択的還元により成され、水素雰囲気下、少量のパラジウム−炭素の存在下に該アルキンを撹拌することにより、アルキン（４９）およびアルカン（４８）を得ることができる。一般的には、その反応は、５−１０モル（重量％）の１０％パラジウム−炭素を用い、酢酸エチルのような不活性溶媒中、ほぼ室温−５０℃で約１５−２４０分間行う。好ましくは、その反応は、室温で１時間行う。セライト（商標）のような濾過剤を通して混合物を濾過し、溶媒を蒸発させることにより、生成物を単離する。
一般式（４８）および（４９）、または（５０）［式中、ＹはＮ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ保護部分（Ｎ−ＢＯＣ）である］で示される化合物のアミノエステルへの転換は、該物質を強酸と反応させることにより成される。通例、その反応は、Ｎ−Bocアミノエステルを、酢酸エチルのような適当な不活性溶媒に溶解した塩化水素のような、大過剰の濃強酸溶液と混合することにより行う。その反応は、約−３０℃−室温で約０．５−２４時間行うことができる。その反応は、トリエチルシラン等のような、１モル量のトリアルキルシランの存在下に行うことができる。好ましくは、その反応は、酢酸エチル中、１モル当量のトリエチルシランを用い、室温で２時間行う。溶媒を蒸発させて、逆相カラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、生成物をさらに精製することができる。
一般式（４８）および（４９）、または（５０）［式中、官能基Ｙはアリールニトリルである］で示される化合物のベンジルアミンエステルへの転換は、トリメチルシランの存在下、アリールニトリルをジコバルトオクタカルボニルと反応させることにより成される。ベンゾニトリルのベンジルアミンへの還元は、既知の反応であり［Murai，T．；Sakane，T．；Kato，S．，Tetrahedron Lett． ２６：５１４５−５１４８（１９８５）］、通例、トルエン等のような不活性溶媒中、８モル（％）のジコバルトオクタカルボニルおよび１０倍過剰のトリメチルシランを用い、６０℃で２０時間で行う。溶媒を蒸発させ、その結果得られる物質をメタノールで希釈して、５倍過剰のフッ化カリウムと反応させる。次いで、その生成物を溶媒抽出により単離して、逆相カラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、さらに精製する。同じアリールニトリル化合物の、それらの対応するアミジノエステルへの転換は、硫化水素、ヨウ化メチルおよび酢酸アンモニウムを用いての逐次反応により成され得る。カラムクロマトグラフィー、結晶化、または逆相カラムを用いる分取高速液体クロマトグラフィーにより、その結果得られるアミジノエステルをさらに精製することができる。
ニトリルを含むベンゾ環上に置換基を有するアルキニルベンゾニトリルは、市販されている前駆体から既知の方法により製造することができる。これらの置換基は、具体的には、塩素（アリールニトリルに対してオルト−またはメタに位置する）、アミノ（適当に保護され、アリールニトリルに対してオルトに位置する）、フッ素（アリールニトリルに対してオルト−およびメタ位の両方に位置する四つの、すなわち複数のフッ素）、およびメチル基（アリールニトリルに対してオルトまたはメタに位置する）を包含する。（７）に記載した置換基を有する、これらのアルキニルベンゾニトリルのパラジウム媒介カップリング後、硫化水素、ヨウ化メチルおよび酢酸アンモニウムで処理して、シリカ、逆相クロマトグラフィー、または再結晶により精製すると、問題のアミジノエステルが得られる。市販されている物質からアミジノベンゾジアゼピンジオンエステル［式中、Ｌ'はベンゼン環というよりはむしろピリジン環である］を製造することもまた可能である。（７）と反応させるアルキニルピリジニルニトリルの合成では、２−クロロ−５−シアノピリジンのアセチレンシントン（多分、トリメチルシリルアセチレン）とのカップリングを起こすために、（パラジウムよりはむしろ）ニッケル触媒を使用するのが好ましくあり得る。
一般式（４８）、（４９）、または（５０）［式中、官能基Ｙはニトロアレンである］で示される化合物のアニリノエステルへの転換は、選択的還元により行うことができる［Bellamy，F．D．；Ou，K．，Tetrahedron Lett． ２５：８３９−８４２（１９８４）］。その反応は、通例、窒素のような不活性雰囲気下、溶媒としての酢酸エチルまたはエタノール中、５モル過剰の塩化第一スズ二水和物を用い、約５０−１００℃で１５−１２０分間行う。好ましくは、その反応は、エタノール中、７０℃で約３０分間行う。次いで、その生成物を溶媒抽出により単離して、逆相カラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、さらに精製する。
アミノエステルの、構造式（Ｉ）および（II）で示される、それらの対応するアミノ酸への転換は、周知の条件および試薬を使用するケン化を伴う。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等といったような強アルカリ金属塩基の水溶液を、エステルのアルコール−水（１：３）溶液に加える。この反応で溶媒として使用することのできるアルコールは、例えば、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールを包含し得るが、メタノールが好ましい。好ましい塩基は、濃度が約１−６Ｎの水酸化ナトリウムであるが、２Ｎが好ましい。その反応は、約０−５０℃で１０−６０分間行うのがよい。好ましくは、その反応を室温で３０分間行った後、反応物を塩酸等のような強酸の濃厚溶液で中和して、溶媒を蒸発させる。逆相カラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、生成物を単離する。
アミノ酸の、構造式（Ｉ）および（II）で示される、それらの対応するグアニジノ酸への転換は、既知の反応である［Kim，K．Lin，Y．-L．；Mosher，H．S．，Tetrahedron Lett．：３１８３−３１８６（１９８８）］。その反応は、該アミノ酸をアミノイミノメタンスルホン酸と反応させることにより成され得る。通例、その反応は、メタノール、水等といったような極性プロトン性溶媒中、等モル−１０倍モル過剰のアミノイミノメタンスルホン酸を用い、０−５０℃で約１５−１２０分間行うことができる。アミノイミノメタンスルホン酸を加える前に、アルカリ金属カーボネートのような弱塩基を加えることにより、その溶液を中性または塩基性とするのがよい。好ましくは、アルキルアミンの場合には、反応媒体としての水中、５％重炭酸カリウムを用い、該アミノ酸を５倍過剰のアミノイミノメタンスルホン酸と室温で３０分間反応させるが、アリールアミンの場合には、メタノール中、該アミノ酸を等モル量のアミノイミノメタンスルホン酸と室温で１時間反応させる。通例、酢酸のような酸の希薄溶液を加えることにより、その反応混合物を酸性として、溶媒を蒸発させる。逆相カラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、生成物を単離する。
ベンゾ部分に結合した好ましいＬ−Ｑ基を含む、他の三環性化合物の製造はまた、以下の反応式（１３）および（１４）により、重要な中間体（７）から製造することもできる。
反応式１３
0003929483.tif 000253
ヨードアレン（７）の、（５９）で示される合成前駆体への転換は、一酸化炭素雰囲気下、アルコール溶媒（Ｒ'ＯＨ）中、パラジウム（Ｏ）触媒を利用してカルボニル化することにより成され得る。該アルコール溶媒（Ｒ'ＯＨ）は、ジエステル（５１）のＲ'基を選択的に取り除くことを考慮に入れた上で選択しなければならない。例えば、Ｒ'＝ＣＨ3およびＲ22＝tert-ブチルである場合、該アルコール溶媒はメタノールであって、（５１）におけるこのメチルエステル官能基を弱塩基性加水分解により取り除いて、酸（５２）を得ることができる。
ビアリール付加物（５３）の製造には、パラジウム（Ｏ）の存在下、（７）を置換されているヨードアリールまたはアリールボロネート［式中、ＹおよびＹ'は先の通り定義する］と反応させるのがよい。あるいはまた、ヨードアレン（７）をアニリン（５６）またはフェノール（５７）に転換することにより、（５８）および（６０）で示される合成前駆体を標準法で製造することができる。フェノール（５７）は、適当に保護されたアルコールと組み合わせて、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフェン（ＤＥＡＤ）で脱水することにより、エーテル（５８）に転換することができる。
前駆体カルボキシレート（５２）およびアニリン（５６）は、反応式（１４）により、適当なアミンまたは酸と共にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を利用する脱水反応で、アミド（５９）および（６０）に転換することができる。
反応式１４
0003929483.tif 000254
後者の反応は、好ましくは、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、塩化アシルを用いて行う。
４．異性体生成物
式（Ｉ）および（II）で示される生成物において、４つの同一でない置換基に結合している炭素原子は不斉である。従って、該化合物は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、またはそれらの混合物として存在し得る。従って、上記合成は、出発原料または中間体として、ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することができる。そのような合成の結果から得られるジアステレオマー生成物は、クロマトグラフィー法または結晶化方法により分離することができる。同様に、エナンチオマー生成物の混合物は、同じ方法を利用して、または当業界で知られている他の方法により分離することができる。各々の不斉炭素原子が、式（Ｉ）および（II）で示される化合物中に存在するならば、２つの立体配置（ＲまたはＳ）のうちの１つをとり得、また両方共に本発明の範囲内である。
Ｅ．医薬組成物
本発明で記載した化合物は、遊離酸または塩基として単離し、または様々な無機および有機酸並びに塩基の塩に転換することができる。そのような塩は、本発明の範囲内である。そのような塩の例は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム並びにマグネシウムのような金属塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等のような有機塩基との塩；およびアルギニンまたはリシンのようなアミノ酸との塩を包含する。無機および有機酸との塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸等を用いて、同様に製造することができる。毒性のない、また生理学的に適合した塩が特に有用であるが、あまり望ましくない他の塩は単離および精製工程における用途を有し得る。
多くの方法が上記の塩の製造に有用であり、また当業者に知られている。例えば、塩が不溶性である溶媒もしくは溶媒混合物中；または水のような溶媒中、式（Ｉ）および（II）で示される遊離酸または遊離塩基型の化合物を１またはそれ以上のモル当量の望ましい酸または塩基との反応させた後、溶媒を蒸発、希釈または凍結乾燥により除去する。あるいはまた、遊離酸または遊離塩基型の生成物をイオン交換樹脂に通して、望ましい塩を生成するか、または同じ一般的方法を利用して、ある塩の形の生成物を別のものに転換することができる。
血栓塞栓障害において、本発明の化合物を、経口投与用の錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤；直腸投与用の坐剤；注射投与用の無菌溶液または懸濁液等といったような組成物で利用することができる。本発明の化合物を用いての治療を必要とする動物には、最適な効能を与える用量を投与することができる。投与の用量および方法は、動物によって様々であり、体重、食事、併用薬物といったような因子、および医療従事者が認める他の因子に依存する。
本発明の非ペプチジル阻害剤の投与製剤は、望ましい純度を有する阻害剤を生理学的に許容し得る担体、賦形剤、または安定化剤と混合することにより、貯蔵または投与用に製造する。そのような物質は、使用する用量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、またリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、および他の有機酸塩といったような緩衝液；アスコルビン酸のような抗酸化剤、ポリアルギニンのような低分子量（約１０残基未満の）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンといったようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニンといったようなアミノ酸；単糖類、二糖類、およびセルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート化剤；マンニトールまたはソルビトールといったような糖アルコール；ナトリウムのような対イオンおよび／またはTween、Pluronicsもしくはポリエチレングリコールといったような非イオン性界面活性剤を包含する。
治療投与に使用する本発明の非ペプチジル阻害剤の投与製剤は、無菌でなくはならない。０．２ミクロンの膜のような滅菌濾過膜を通して濾過することにより、無菌状態が容易に成される。非ペプチジル阻害剤製剤は、通常、凍結乾燥した形で、または水溶液として保存する。環性阻害剤製剤のpＨは一般に３−１１、さらに好ましくは５−９、また最も好ましくは７−８である。前述の賦形剤、担体、または安定化剤をある一定使用すると、環性ポリペプチド塩が形成する結果となることが理解されるであろう。好ましい投与経路は皮下注射針によるものであるが、坐剤、エアゾール剤、経口投与製剤、および軟膏剤、点滴剤並びに皮膚パッチのような局所製剤といったような、他の投与方法もまた考えられる。
非ペプチジル阻害剤の治療製剤は、通例、無菌出入口（sterile access port）、例えば、静脈内溶液袋を有する容器、または皮下注射針により穿刺可能なストッパーを有するバイアルに充填する。
治療有効量は、インビトロまたはインビボにおける方法により決定することができる。本発明の個々各々の非ペプチジル阻害剤に関して、個々の測定は、必要とされる最適用量を決定するために行われ得る。治療有効量の範囲は、本来、投与経路により影響を受ける。皮下針による注射では、該用量は体液中に導入されるものと仮定され得る。他の投与経路では、薬理学で周知の方法により、吸収効率を各々の阻害剤に関して個々に測定しなければならない。
治療量の範囲は、約０．００１nＭ−１．０mＭ、さらに好ましくは０．１nＭ−１００mＭ、また最も好ましくは１．０nＭ−５０mＭである。
式（Ｉ）および（II）で示される化合物の医薬組成物として代表的な製剤を以下に論ずる。
遊離酸または塩基型としての、もしくは医薬的に許容し得る塩としての、式（Ｉ）および（II）で示される化合物または化合物の混合物約０．５−５００mgを、投与される医薬プラクティスに必要とされるような、生理学的に許容し得るビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料等と共に製剤化する。これらの組成物中の活性成分の量は、指示した範囲内の適当な用量が得られる量である。
錠剤、カプセル剤等に組み合わせることのできる代表的な補助薬は、アラビアゴム、トウモロコシデンプンといったような結合剤；微晶質セルロースのような賦形剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；スクロースまたはラクトースのような甘味料；ぺパーミント、ヒメコウジまたはサクランボのような香料である。投与形態がカプセル剤である場合、上記物質の他に、脂肪油のよう液体担体をも含有し得る。コーティング剤として、または物理的な投与単位形態の改質剤として、他の様々な種類の物質を使用することができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、スクロースのような甘味料、プロピルパラベンのような保存剤、着色料およびサクランボのような香料を含み得る。注射用無菌組成物は、従来の医薬プラクティスにより製剤化することができる。例えば、水、あるいはゴマ、落花生、もしくは綿実油のような天然に生ずる植物油といったようなビヒクル、またはオレイン酸エチルのような合成脂肪ビヒクル等中の活性化合物の溶解液または希釈液が望ましくあり得る。許容された医薬プラクティスにより、緩衝液、保存剤、抗酸化剤等を組み合わせることができる。
Ｆ．血小板阻害アッセイ
フィブリノーゲン−血小板の相互作用に関する、式（Ｉ）および（II）の阻害剤の評価は、インビトロにおける受容体結合アッセイおよびインビトロにおける血小板凝集阻害アッセイにより指導されている。
式（Ｉ）および（II）で示される化合物のインビトロにおける生物学的活性は、NachmanおよびLeungの方法［J．Clin．Invest． ６９：２６３−２６９（１９８２）］に基づき変更されたフィブリノーゲン−ＧＰIIbIIIaＥＬＩＳＡを利用してモニターするが、これは、精製されたヒト血小板ＧＰIIbIIIa受容体へのフィブリノーゲン結合の阻害を測定する。ヒトフィブリノーゲンをLipinskaらの方法［J．Lab．Clin．Med． ８４：５０９−５１６（１９７４）］により調製する。血小板ＧＰIIbIIIaをFitzgeraldらの方法［Anal．Biochem． １５１：１６９−１７７（１９８５）］により調製する。
簡単に言えば、マイクロタイタープレートをフィブリノーゲン（１０mg／ml）で被覆した後、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＴＡＣＴＳ緩衝液でブロックする（ＴＡＣＴＳ緩衝液は、２０mＭ Tris．ＨＣｌ，pＨ７．５、０．０２％アジ化ナトリウム、２mＭ塩化カルシウム、０．０５％Tween２０、１５０mＭ塩化ナトリウムを含む）。そのプレートを、０．０１％Tween２０を含むリン酸塩緩衝化食塩水（ＰＢＳ）で洗浄して、測定する試料を加えた後、ＴＡＣＴＳ、０．５％ＢＳＡ中に可溶化したＧＰIIbIIIa受容体（４０mg／ml）を加える。インキュベーションした後、そのプレートを洗浄して、１mg／mlのマウス抗−血小板モノクローナル抗体ＡＰ３［Newmanら，Blood ６５：２２７−２３２（１９８５）］を加える。もう一度洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合したヤギ抗−マウスＩgＧを加える。最後の洗浄を行って、展開試薬緩衝液（o−フェニレンジアミン二塩酸塩１０mg、０．０２１２％過酸化水素、０．２２mＭシトレート、５０mＭホスフェート，pＨ５．０）を加えた後、発色するまでインキュベートする。反応を１Ｎ硫酸で停止して、４９２nmでの吸光度を記録する。
ＧＰIIbIIIaＥＬＩＳＡアッセイの他に、血小板凝集アッセイをヒト血小板に富む血漿（ＰＲＰ）中で行うことができる。アスピリンまたは関連薬品を少なくとも２週間投与されていないドナーから、ヒト全血５ml（９部）を３．６％クエン酸ナトリウム（１部）に採取する。その血液を１６０×ｇ、２２℃で１０分間遠心分離し、次いで、５分間放置した後、ＰＲＰを傾斜する。２００×ｇで２５分間遠心分離した後、残りの血液から、血小板に乏しい血漿（ＰＰＰ）を分離する。ＰＲＰの血小板総数が１マイクロタイターにつき約３００，０００となるようにＰＰＰで調節する。
試験試料の希釈液またはコントロール（ＰＢＳ）２５mlを加えたＰＲＰのアリコート２２５mlを２５℃で５分間、Chrono-log Whole Blood Aggregometer中でインキュベートする。凝集剤（コラーゲン，１mg／ml；Ｕ４６６１９，１００ng／ml；またはＡＤＰ，８mＭ）を加えて、血小板凝集を記録する。
さらに記述することなく、当業者は、先の記述および実施例を用いて、本発明の実施例をほぼ全部行ったり、利用したりすることができることが考えられる。従って、以下の実用例は、本発明の好ましい態様を具体的に指摘するものであり、また残りの開示を何らか制限するものとして解釈されるべきではない。
実施例 １
0003929483.tif 000255
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート
ａ）  テフロン管中の、１−（ジフェニルメチル）−４−（２−カルボキシエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル（１５ｇ，０．０２６４mol）［Blackburn，B．K．；Barker，P．；Gadek，T．；McDowell，R．S．；McGee，L．；Somers，T．；Webb，R．；Robarge，K．，国際特許出願ＷＯ ９３／０８１７４］、アニソール１５ml、およびエチルメチルスルフィド３mlのスラリーを−１９６℃まで冷却して（Ｎ2）、フッ化水素７０mlを凝縮した。その反応物を２時間撹拌して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中の３０％ 酢酸エチル〜ヘキサン中の８０％ 酢酸エチルを使用する）で精製した。酢酸エチルを最少量用いて結晶化することにより（その物質を溶解するために加熱が必要であった）、その物質をさらに精製した後、ヘキサンを等量加えて、融点が１２９−１３０℃の４−（２−カルボキシエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステルを８．５ｇ（８０％）得ることができた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）９．６０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，Ｃ６ Ａｒ-Ｈ）、７．７２（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ８ Ａｒ-Ｈ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ−Ｈ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．９７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2ＣＯ）、３．９１（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、２．７２（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ2）、１．２３（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７１．３、１７０．７、１６５．７、１４１．１、１４０．１、１３５．６、１２７．９、１２２．４、８８．５、６０．８、５１．５、４５．７、３２．８、１４．１。
先の手順を用いるが、１−（ジフェニルメチル）−４−（２−カルボキシエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステルの代わりに、適当な１−（ジフェニルメチル）−４−（２−カルボキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
４−（２−カルボキシエチル）−７−［３−（４−ピペリジン）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル、
４−（２−カルボキシエチル）−７−［４−（１−ピペラジン）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル、
４−（２−カルボキシエチル）−７−［３−（１−ピペラジン）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル、
４−（２−カルボキシエチル）−７−［４−（４−ピペリジン）−２−オキソブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル、
４−（２−カルボキシエチル）−７−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル、
４−（２−カルボキシエチル）−７−［（４−シアノアナリノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル、
４−（２−カルボキシエチル）−７−［［４−（シアノ）フェニルスルホニル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル、
７−［［４−（シアノ）ベンゾイル］アミノ］−１Ｈ−［１，４］ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン−４−プロパン酸 エチルエステル。
ｂ）  窒素雰囲気下、４−（２−カルボキシエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル（１．０ｇ，２．４９mmol）のＴＨＦ１０ml溶液に、１．０当量のLawessonの試薬（１．０ｇ）を室温で添加して、その反応物を５０℃まで２時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中の４０％ 酢酸エチル〜ヘキサン中の６０％ 酢酸エチルを使用する、ＴＬＣ（１：１、酢酸エチル：ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４４、μυポジティブ）で精製して、４−（２−カルボキシエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン エチルエステル（融点１８７−１８９℃）を０．９５ｇ（９１％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）８．２１（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，Ｃ６ Ａｒ-Ｈ）、７．７８（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ８ Ａｒ−Ｈ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ−Ｈ）、４．２８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2ＣＳ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．９４（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、２．７２（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ2）、１．２７（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１９８．８、１７１．４、１６５．３、１４１．２、１４０．４、１３５．９、１２８．９、１２１．９、９０．４、６０．８、５８．０、４５．４、３２．８、１４．１。
先の手順を用いるが、４−（２−カルボキシエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステルの代わりに、適当な４−（２−カルボキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
４−（２−カルボキシエチル）−７−［３−（１−（Ｎ−Boc）−４−ピペリジン）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン エチルエステル、
４−（２−カルボキシエチル）−７−［４−（４−（Ｎ−Boc）−１−ピペラジン）フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン エチルエステル、
４−（２−カルボキシエチル）−７−［３−（４−（Ｎ−Boc）−１−ピペラジン）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン エチルエステル、
４−（２−カルボキシエチル）−７−［４−（１−（Ｎ−Boc）−４−ピペリジン）−２−オキソブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン エチルエステル、
４−（２−カルボキシエチル）−７−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン エチルエステル、
４−（２−カルボキシエチル）−７−［（４−シアノアナリノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン エチルエステル、
４−（２−カルボキシエチル）−７−［［４−（シアノ）フェニルスルホニル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン エチルエステル、
７−［［４−（シアノ）ベンゾイル］アミノ］−１Ｈ−［１，４］ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン−４−プロパン酸 エチルエステル。
ｃ）  ４−（２−カルボキシエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン エチルエステル（０．９５ｇ，２．２７mmol）、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）、水（１０ml）、ヨウ化メチル（０．２ｇ）、および触媒量の硫酸水素テトラブチルアンモニウムの二相溶液に、２Ｎ 水酸化ナトリウム１．２mlを激しく撹拌しながら室温で加えた。その反応をＴＬＣでモニターした。２時間後、相を分離して、水相をＣＨ2Ｃｌ2２５mlで２回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、傾斜して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物をトルエン１０mlに溶解して、プロパルギルアミン（４倍過剰，０．６４ml）および塩化水素ピリジン（１モル当量，０．２３ｇ）と反応させた。その反応物を還流温度まで加熱して、その反応をＴＬＣでモニターした。６時間後、その反応物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００％ 酢酸エチル）により精製して、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−ヨード−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルを０．６５３ｇ（収率６６％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）８．３３（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、７．９０（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、７．００（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ１０ Ａr-Ｈ）、６．８９（１Ｈ，bq4ＪＨＨ＝１Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１５Ｈｚ，ＮＣＨＨＣＮ）、４．３２（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１５Ｈｚ，ＮＣＨＨＣＮ）、４．１７（１Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．９４（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、２．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯ2）、２．３３（３Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝１Ｈｚ，ＣＨ3）、１．２７（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７１．３、１４５．９、１４０．７、１４０．５、１４０．４、１３２．８、１２８．１、１２４．６、９１．９、６０．８、４５．７、４５．１、３２．８、１４．１、１１．０。
先の手順を用いるが、４−（２−カルボキシエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン エチルエステルの代わりに、適当な４−（２−カルボキシエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［１−（Ｎ−Boc）−４−ピペリジン］プロポキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［４−（Ｎ−Boc）−１−ピペラジン］フェニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［４−（Ｎ−Boc）−１−ピペラジン］プロポキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［１−（Ｎ−Boc）−４−ピペリジン］−２−オキソブチル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［（４−シアノアナリノ）カルボニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（シアノ）フェニルスルホニル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（シアノ）ベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル。
ｄ）  窒素雰囲気下、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−ヨード−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル（０．１５ｇ，０．３４mmol）、酢酸エチル４ml（脱気した）、４−シアノフェニルアセチレン（２モル当量，０．１３５ｇ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０mg）、ヨウ化銅（１０mg）のスラリーに、トリエチルアミン（０．２４ｇ）を室温で添加して、その反応物を一晩撹拌した。その反応物を減圧下に濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００％ 酢酸エチルを使用する）により精製して、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノフェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルを０．１５７ｇ（７８％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）８．０１（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，ｏ−ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、７．８４（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，ｍ−ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ１０ Ａｒ-Ｈ）、６．８２（１Ｈ，bq，4ＪＨＨ＝１Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１５Ｈｚ，ＮＣＨＨＣＮ）、４．３５（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１５Ｈｚ，ＮＣＨＨＣＮ）、４．００（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．７７（２Ｈ，bt，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、２．５８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯ2）、２．３０（３Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝１Ｈｚ，ＣＨ3）、１．１３（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７１．３、１６６．１、１３５．５、１３４．２、１３３．１、１３２．１、１２８．１、１２７．３、１２１．６、１１８．３、１１１．９、９１．４、８９．５、６０．７、４５．７、４５．１、３２．７、１４．１、１１．１。
ｅ）  ４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノフェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル０．１５ｇ、およびピリジン（２ml）並びにジメチルアミン（２ml）の溶液に、硫化水素（気体）をピペットを介して５分間気泡として通した。反応物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００％ 酢酸エチル）により精製した。黄色の化合物を塩化メチレン（４ml）中のヨウ化メチル（２ml）とさらに反応させて、５０℃まで３０分間加熱した。その混合物を減圧下に濃縮して、その結果得られた残留物をエタノール（５ml）中の酢酸アンモニウム（０．５ｇ）と反応させた。その混合物を再び５０℃まで３０分間加熱した。室温まで冷却した後、その反応物をＨＰＬＣ（Ｏ−１０mins．（３０％ アセトニトリル（０．５％ 酢酸）／７０％ 水（０．５％ 酢酸）１０−５０mins．７０％ アセトニトリル（０．５％ 酢酸）／３０％ 水（０．５％ 酢酸）まで勾配、１５ml／分、検出器：２５４nＭ、Ｒｆ＝２７．６mins．）により精製して、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルアセテートを０．０２５ｇ得た（１６％）。
Ｃ26Ｈ25Ｎ5Ｏ3に関するＭＳ（ＦＡＢ）：理論値 ４５５．１、実測値 ＭＨ+４５６．１。
先の手順を用いるが、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノフェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルの代わりに、適当な４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，１−メチル−６−オキソ，エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［２−［４−（アミノイミノメチル）］−２−オキソエチル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）アニリノ］カルボニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニルスルホニル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル。
ｆ）  先の（ｅ）の部分から得られた４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルアセテートをメタノール２ml中で２Ｎ 水酸化ナトリウム２mlを用いて２０分間ケン化した。その反応混合物を酢酸で反応停止にし、ＨＰＬＣ（Ｏ−１０mins．（３０％ アセトニトリル（０．５％ 酢酸）／７０％ 水（０．５％ 酢酸）１０−５０mins． ７０％ アセトニトリル（０．５％ 酢酸）／３０％ 水（０．５％ 酢酸）まで勾配、検出器：２５４nＭ、Ｒｆ＝２３．５分）により精製して、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテートを２０mg（８５％）得た。
Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ3に関する正確な質量（ＦＡＢ，ＭＨ+）：理論値 ４２８．１７２３、実測値 ４２８．１７０５。
先の手順を用いるが、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルの代わりに、適当な４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，１−メチル−６−オキソ，エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［２−［４−（アミノイミノメチル）］−２−オキソエチル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）アニリノ］カルボニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニルスルホニル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート。
実施例 ２
0003929483.tif 000256
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［６−アミノヘキシ−１−イニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート
ａ）  窒素雰囲気下、実施例１の（ｃ）の部分で記載したようにして製造した、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−ヨード−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル（０．１５ｇ，０．３４mmol）、酢酸エチル４ml（脱気した）、Ｎ−Boc−６−アミノヘキシン（０．１３５ｇ，０．６８mmol）、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（１０mg）、ヨウ化銅（１０mg）のスラリーに、トリエチルアミン（０．１６ml，５倍過剰）を室温で加えて、その反応物を一晩撹拌した。その反応物を減圧下に濃縮して、残留物をクロマトグラフィー（６０ml ＳｉＯ2，酢酸エチル）にかけて、所望の生成物である４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［Ｎ−Boc］−６−アミノヘキシ−１−イニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル（０．１１３ｇ，６５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）７．８４（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、７．４０（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ８ Ａｒ-Ｈ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、６．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ２Ｈ）、４．４５（１Ｈ，bq，ＮＨ）、４．３２（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ４Ｈ）、４．１３（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ４Ｈ）、３．９７（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．７６（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2）、３．０３（２Ｈ，bq，ＮＨＣＨ2）、２．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯ2）、２．３（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，Ｃ≡ＣＣＨ2）、２．１７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）、１．４９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2）、１．２８（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、１．０８（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７１．３、１６６．４、１４５．９、１３５．１、１３４．２、１３１．９、１３０．３、１２７．９、１２３．５、１２３．０、９２．２、７９．２、６０．７、４５．６、４４．９、３２．８、２９．３、２８．４、２５．７、１９．０、１４．１、１１．１。
Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ5に関するＭＳ（ＦＡＢ）：理論値 ５０８．３、実測値 ＭＨ+５０９．３。
ｂ）  酢酸エチル２mlおよびトリエチルシラン０．５ml中の４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［Ｎ−Boc］−６−アミノヘキシ−１−イニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル（０．１１３ｇ，０．２２mmol）の溶液を酢酸エチル中の塩酸の飽和溶液２mlに加えて、その反応をＴＬＣでモニターした。３０分後、反応物を減圧下に濃縮し、エタノール２mlで希釈して、２Ｎ 水酸化ナトリウム０．５mlと反応させた。１５分後、反応を氷酢酸０．５mlで停止し、ＨＰＬＣ（Ｏ−１０mins．（３０％ アセトニトリル（０．５％ 酢酸）／７０％ 水（０．５％ 酢酸）１０−５０mins．７０％ アセトニトリル（０．５％ 酢酸）／３０％ 水（０．５％ 酢酸）まで勾配、検出器：２５４nＭ）により精製して、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［６−アミノヘキシ−１−イニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテートを４４．２mg（５２％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δＨＯＤ）７．６３（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、７．４２（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ８ Ａｒ-Ｈ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、６．９８（１Ｈ，bs，Ｃ２Ｈ）、４．５０（１Ｈ，bd，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ４Ｈ）、４．２４（１Ｈ，bd，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ４Ｈ）、３．６４（２Ｈ，bs，ＮＣＨ2ＣＨ2）、２．９２（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＮＨ３ＣＨ2）、２．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯ2）、２．２（５Ｈ，ｍ，Ｃ≡ＣＣＨ2，Ｍｅ）、１．６３（２Ｈ，ｍ，ＮＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、１．４２（２Ｈ，ｍ，ＮＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）。
Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ3に関する正確な質量（ＦＡＢ，ＭＨ+）：理論値 ３８１．１９２７、実測値 ３８１．１９４３。
先の手順を用いるが、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［Ｎ−Boc］−６−アミノヘキシ−１−イニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルの代わりに、適当な４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，１−メチル−６−オキソ，エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−（４−ピペリジン）プロポキシ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−（１−ピペラジン）フェニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−（１−ピペラジン）プロポキシ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−（４−ピペリジン）−２−オキソブチル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［４−ピペリジン］プロポキシ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［１−ピペラジン］フェニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［１−ピペラジン］プロポキシ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４［４−ピペリジン］−２−オキソブチル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８［３−［４−ピペリジン］プロポキシ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［１−ピペラジン］フェニル］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［１−ピペラジン］プロポキシ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［４−ピペリジン］−２−オキソブチル］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［４−ピペリジン］プロポキシ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［１−ピペラジン］フェニル］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［１−ピペラジン］プロポキシ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８［４−［４−ピペリジン］−２−オキソブチル］−６−オキソ，アセテート、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［４−ピペリジン］プロポキシ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，アセテート、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［ピペラジン］フェニル］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，アセテート、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［１−ピペラジン］プロポキシ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，アセテート、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［４−ピペリジン］−２−オキソブチル］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，アセテート。
実施例 ３
0003929483.tif 000257
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート
ａ）  臭化ブロモアセチル１．４４ｇ（７．１５mmol，１．１当量）の塩化メチレン１０ml溶液を、０℃まで冷却した塩化メチレン１００mlおよび水３０ml中のＮ−（５−（４−シアノベンジルオキシ）−２−アミノベンゾイル）−β−アラニンエチルエステル２．３８ｇ（６．５mmol，１．０当量）の撹拌した二相溶液に１０分間かけて加えた。その反応は１／２時間で完了して（ＴＬＣ、９６ ＣＨ2Ｃｌ2：４ ＭｅＯＨ，生成物Ｒｆ＝０．７１）、重炭酸ナトリウム希薄水溶液と塩化メチレンとに分配された。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイト色のＮ−（５−（４−シアノベンジルオキシ）−２−（ブロモアセチル）アミノベンゾイル）−β−アラニン エチルエステルの結晶を３．１１ｇ（９８％）得て、これを精製することなく使用するが、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶してもよい。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）８．４１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ-Ｈ）、７．６０（４Ｈ，abq，Ａｒ-Ｈ）、６．９８（１Ｈ，ｔ，ＮＨ）、５．１２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2Ｏ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，ＣＯＯＣＨ2）、３．９７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2Ｂｒ）、３．６８（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ2）、２．６１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＯＯ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３８９（ＮＨ）、３３５５（ＮＨ）、２２２６（ＣＮ）、１７３５（エステル）、１６７５、１６４２（アミド）、１６０９、１５２３、１４２３、１２４４、１１８４、８１９。
Ｃ22Ｈ22Ｎ3Ｏ5Ｂｒに関するＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４８８．３、実測値（Ｍ＋Ｈ+）４８９。
ｂ）  Ｎ−（５−（４−シアノベンジルオキシ）−２−（ブロモアセチル）アミノベンゾイル）−β−アラニン エチルエステル３．１１ｇ（６．３７mmol，１．０当量）、炭酸カリウム粉末１．３２ｇ（９．５５mmol，１．５当量）、および乾燥ＤＭＦ３５０mlの混合物を合わせて、５０℃で２時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣ（７０ ＥｔＯＡｃ：３０ヘキサン，生成物Ｒｆ＝０．３１）が示した。その反応混合物が酢酸エチルと水とに分配され、有機相を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、結晶生成物を得た。エーテル／酢酸エチル中、その結晶をスラリーとし、濾過して、４−（２−カルボキシエチル）−７−（４−シアノベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル１．５ｇを得た。残りのエーテル／酢酸エチル溶液を濃縮し、シリカでのクロマトグラフィーにかけると、生成物をさらに０．５ｇ回収した。全収量＝２．０ｇ（７７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）９．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、７．７８（４Ｈ，abq，Ａｒ-Ｈ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ａｒ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ａｒ）、５．２４（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2Ｏ）、４．１０（２Ｈ，ｑ，ＣＯＯＣＨ2）、３．９８（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ2Ｎ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ2）、３．７７（ＨＯＤ）、２．６６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＯＯ）、２．０３（アセトン）、１．２０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ3）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３５２１（ＮＨ）、２２２６（ＣＨ）、１７３５（エステル）、１６８２、１６４２、１６０９、１５０３、１２７７、１２０４、８１９。
Ｃ22Ｈ22Ｎ3Ｏ5に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４０８．１５５９、実測値 ４０８．１５３８。
二量体の収率は１９％であることが観察された（ＴＬＣ，７０ ＥｔＯＡｃ：３０ヘキサン，Ｒｆ＝０．２３）。
ｃ）  窒素雰囲気下、７−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−４−プロパン酸，３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン，エチルエステル（１．０ｇ，２．４５mmol）のＴＨＦ（２０ml）溶液に、１．０モル当量のLawessonの試薬（１．０ｇ）を室温で添加して、その混合物を５０℃まで２時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４：６酢酸エチル：ヘキサン〜６：４酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、７−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−４−プロパン酸，３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン，エチルエステルを１．０ｇ（９６％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）９．６５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，３，５Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4）、７．５５（２Ｈ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，２，６Ｈ：４−ＮＣＣ6Ｈ4）、７．５１（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ｃ６ Ａｒ-Ｈ）、７．１３（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ８ Ａｒ-Ｈ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、５．１７（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ａｒ）、４．２９（２Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｓ）ＣＨ2）、４．１６（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．９６（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＮＣＨ2）、２．７９（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ2）、１．２７（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3）。
Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓに関するＭＳ（ＦＡＢ）：理論値 ４２３．１、実測値 ＭＨ+４２４．１。
ｄ）  ７−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−４−プロパン酸，３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン，エチルエステル（１８，２．３６mmol）、塩化メチレン（１０ml）、水（１０ml）、ヨウ化メチル（０．２ml）、および触媒量の硫酸水素テトラブチルアンモニウムの二相溶液に、２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液１．２mlを激しく撹拌しながら室温で加えた。１６時間後、相を分離し、水相を塩化メチレン６０mlで２回洗浄し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、傾斜して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物である、７−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−４−プロパン酸，３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−メチルメルカプチル−５−オン，エチルエステル［1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）７．７０（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，３，５Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4）、７．５６（２Ｈ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，２，６Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4）、７．４９（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ｃ６ Ａｒ-Ｈ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、７．１５（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ８ Ａｒ-Ｈ）、５．１８（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ａｒ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．９４（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＮＣＨ2）、３．９１（２Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｓ）ＣＨ2）、２．７８（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ2）、２．５２（３Ｈ，ｓ，ＳＭｅ）、１．２４（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3）。Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓに関するＭＳ（ＦＡＢ）：理論値 ４３７．１、実測値 ＭＨ+４３８．１。］を乾燥トルエン（１５ml）に溶解して、塩化水素ピリジニウム０．２３ｇおよびプロパルギルアミン０．６４mlと反応させた。その反応物を還流温度まで加熱した。５時間後、その反応物を室温まで冷却して、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離溶媒として酢酸エチルを使用する、Ｒｆ＝０．１）により精製して、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル（０．２３ｇ，２２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）７．７１（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，３，５Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4）、７．５６（２Ｈ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，２，６Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4）、７．５３（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ｃ６ Ａｒ-Ｈ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、７．１８（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ８ Ａｒ-Ｈ）、５．２１（２Ｈ，dd，ＯＣＨ2Ａｒ）、４．５２（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ５Ｈ）、４．３０（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ５Ｈ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．８９（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2）、２．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯ2）、２．２９（３Ｈ，ｓ，Ｃｌ-Ｍｅ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3）。
ｅ）  ピリジン２mlおよびトリエチルアミン２ml中の４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル（０．１ｇ，０．２２mmol）の溶液に、飽和状態となるまで硫化水素ガスをピペットを介して加えて、その反応物を２０分間撹拌した。窒素をその反応混合物に２０分間流して通した。その混合物を減圧下に濃縮し、塩化メチレン（２ml）で希釈して、ヨウ化メチル（２ml）と反応させた。その混合物を５０℃まで短時間に加熱し、３０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、メタノールで希釈して、その反応物を酢酸アンモニウム（０．２５ｇ）と反応させた。その混合物を再び５０℃まで短時間に加熱し、さらに３０分間撹拌した。その混合物を減圧下に濃縮して、ＨＰＬＣ（溶媒グラジエント １：４ アセトニトリル：水（０．５％ 酢酸）（時間０〜１０mins）〜３：２ アセトニトリル：水（０．５％ 酢酸）（時間５０）により精製した。ＨＰＬＣにより単離した主要成分をメタノール（２ml）に希釈して、２Ｎ 水酸化ナトリウム（２ml）と反応させた。１５分後、その混合物を氷酢酸（０．５ml）で反応停止にし、ＨＰＬＣ（上記と同じ溶離条件）により精製して、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート（０．００５ｇ，５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δＨＯＤ）７．６３（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，３，５Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4）、７．５３（２Ｈ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，２，６Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4）、７．４４（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ６ Ａｒ-Ｈ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、７．２６（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ８ Ａｒ-Ｈ）、７．１７（１Ｈ，bq，Ｃ２Ｈ）、５．２１（２Ｈ，dd，ＯＣＨ2Ａｒ）、３．７８（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ４Ｈ）、３．７９（１Ｈ，dt，ＮＣＨＨ）、３．６３（１Ｈ，dt，ＮＣＨＨ）、２．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯ2）、２．２２（３Ｈ，ｓ，Ｃｌ-Ｍｅ）。
Ｃ23Ｈ24Ｎ5Ｏ4に関する正確な質量（ＦＡＢ，ＭＨ+）：理論値 ４３４．１８２８、実測値 ４３４．１７９４。
実施例 ４
0003929483.tif 000258
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート
ａ）  実施例３の（ｃ）の部分で記載したようにして製造した、７−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−４−プロパン酸，３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン，エチルエステル（０．７５ｇ，１．７７mmol）、塩化メチレン（２０ml）、水（２０ml）、ヨウ化メチル０．２ml、および触媒量の硫酸水素テトラブチルアンモニウムの二相溶液に、２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液１．２mlを加えた。１６時間後、一晩激しく撹拌した相を分離した。水相を塩化メチレン３０mlで３回洗浄し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、傾斜して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物をトルエン（１５ml）に溶解し、塩化水素ピリジニウム０．２３ｇ（２．０mmol）および酢酸ヒドラジド０．６４ｇ（８．６mmol）と反応させて、その反応物を還流温度まで加熱した。５時間後、その反応物を室温まで冷却して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離溶媒として５：９５メタノール：塩化メチレンを使用する）により精製して、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルを０．５ｇ（６３％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）７．５９（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，３，５Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4）、７．４６（２Ｈ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，２，６Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4）、７．４５（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ｃ６ Ａｒ-Ｈ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、７．１２（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ８ Ａｒ-Ｈ）、５．１２（２Ｈ，dd，ＯＣＨ2Ａｒ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ５Ｈ）、４．２５（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ５Ｈ）、４．０１（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．７７（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2）、２．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯ2）、２．４６（３Ｈ，ｓ，Ｃｌ-Ｍｅ）、１．１３（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７１．１、１６５．９、１５７．６、１５２．４、１５０．５、１４１．０、１３２．４、１３１．２、１２７．５、１２４．１、１１９．４、１１８．３、１１６．８、１１１．９、６９．３、６０．６、４５．２、４３．３、３２．４、１４．０、１２．１。
先の手順を用いるが、７−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−４−プロパン酸，３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン，エチルエステルの代わりに、適当な４−プロパン酸，３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン−５−オン，エチルエステルを使用し、また酢酸ヒドラジドの代わりにヒドラジドまたはアジドを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８［３−［１−（Ｎ−Boc）−４−ピペリジン］プロポキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［４−（Ｎ−Boc）−１−ピペラジン］フェニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［４−（Ｎ−Boc）−１−ピペラジン］プロポキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［１−（Ｎ−Boc）−４−ピペリジン］−２−オキソブチル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［（４−シアノアナリノ）カルボニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（シアノ）フェニルスルホニル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［１−（Ｎ−Boc）−４−ピペリジン］プロポキシ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［４−（Ｎ−Boc）−１−ピペラジン］フェニル］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［４−（Ｎ−Boc）−１−ピペラジン］プロポキシ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［１−（Ｎ−Boc）−４−ピペリジン］−２−オキソブチル］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［（４−シアノアナリノ）カルボニル］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（シアノ）フェニルスルホニル］アミノ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（シアノ）ベンゾイル］アミノ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［１−（Ｎ−Boc）−４−ピペリジン］プロポキシ］−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［４−（Ｎ−Boc）−１−ピペラジン］フェニル］−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［４−（Ｎ−Boc）−１−ピペラジン］プロポキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６，Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［１−（Ｎ−Boc）−４−ピペリジン］−２−オキソブチル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［（４−シアノアナリノ）カルボニル］−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（シアノ）フェニルスルホニル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（シアノ）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［１−（Ｎ−Boc）−４−ピペリジン］プロポキシ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［４−（Ｎ−Boc）−１−ピペラジン］フェニル］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［３−［４−（Ｎ−Boc）−１−ピペラジン］プロポキシ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［４−［１−（Ｎ−Boc）−４−ピペリジン］−２−オキソブチル］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［（４−シアノアナリノ）カルボニル］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（シアノ）フェニルスルホニル］アミノ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（シアノ）ベンゾイル］アミノ］７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル。
ｂ）  ピリジン３mlおよびジエチルアミン３ml中の４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル（ｇ，mmol）の溶液を硫化水素ガスで飽和し、その溶液をピペットを介して５分間気泡として通した。その反応は、ＴＬＣ（ＳｉＯ2、１００％ 酢酸エチル）でモニターして、３時間後に完了した。混合物を減圧下に濃縮して、塩化メチレン３mlに溶解した。その混合物を過剰のヨウ化メチル（２ml）と反応させて、５０℃まで３０分間加熱した。その反応物を減圧下に濃縮し、エタノール（５ml）に溶解して、酢酸アンモニウムと共に５０℃まで３０分間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、ＨＰＬＣ（溶媒グラジエント １：４ アセトニトリル：水（０．５％ 酢酸）（時間０〜１０mins．）〜３：２ アセトニトリル：水（０．５％ 酢酸）（時間５０mins．）、２０ml／mins．、Ｃ１８ ２”カラム、Ｒｆ＝３６．１mins．）により精製して、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δＨＯＤ）７．６０（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，３，５Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4）、７．４６（２Ｈ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，２，６Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4）、７．３３（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ｃ６ Ａｒ-Ｈ）、７．１８（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ８ Ａｒ-Ｈ）、５．０５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ａｒ）、４．８８（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ５Ｈ）、４．２７（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ５Ｈ）、３．９３（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＨ）、３．７４（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．４８（１Ｈ，dt，2ＪＨＨ＝１４Ｈｚ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＮＣＨＨ）、２．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＨＣＯ2）、２．４０（１Ｈ，dt，2ＪＨＨ＝１５Ｈｚ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＣＨＨＣＯ2）、２．３３（３Ｈ，ｓ，Ｃｌ-Ｍｅ）、０．８５（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3）。
先の手順を用いるが、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルの代わりに、適当な４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，１−メチル−６−オキソ，エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［２−［４−（イミノアミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）アニリノ］カルボニル］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニルスルホニル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［２−［４−（イミノアミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）アニリノ］カルボニル］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニルスルホニル］アミノ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［２−［４−（イミノアミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル］−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）アニリノ］カルボニル］−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニルスルホニル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［２−［４−（イミノアミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）アニリノ］カルボニル］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニルスルホニル］アミノ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル。
ｃ）  ４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルのメタノール（３ml）溶液に、２Ｎ 水酸化ナトリウム０．７５mlを室温で加えて、その反応物を４５分間撹拌した。その混合物を氷酢酸０．５mlで反応停止にし、ＨＰＬＣ（溶媒グラジエント １：４ アセトニトリル：水（０．５％ 酢酸）（時間０〜１０mins．）〜３：２ アセトニトリル：水（０．５％ 酢酸）（時間５０mins．）、２０ml／mins．、Ｃ１８ ２”カラム、Ｒｆ＝３３．２mins．）により精製して、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，アセテートを得た。
Ｃ22Ｈ23Ｎ6Ｏ4に関する正確な質量（ＦＡＢ，ＭＨ+）：理論値 ４３５．１７８１、実測値 ４３５．１７４４。
先の手順を用いるが、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニル］メトキシ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルの代わりに、適当な４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，１−メチル−６−オキソ，エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［２−［４−（イミノアミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）アニリノ］カルボニル］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニルスルホニル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［２−［４−（イミノアミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）アニリノ］カルボニル］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニルスルホニル］アミノ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−ヒドロキシ−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［２−［４−（イミノアミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）アニリノ］カルボニル］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニルスルホニル］アミノ］−６−オキソ，アセテート、
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，アセテート、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［２−［４−（イミノアミノメチル）フェニル］−２−オキソエチル］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，アセテート、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）アニリノ］カルボニル］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，アセテート、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニルスルホニル］アミノ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，アセテート、
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，アセテート。
実施例 ５
0003929483.tif 000259
キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，アセテート
ａ）  実施例 ４の（ａ）の部分で記載した方法を利用し、酢酸ヒドラジドの代わりにアントラニル酸メチル（１．４２ml，１１．０mmol）を使用して、キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステルを製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）８．３３（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、７．７８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ-Ｈ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，３，５Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4）、７．５６（４Ｈ，ｍ，２，６Ｈ：４-ＮＣＣ6Ｈ4，Ａｒ-Ｈ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ｃ６ Ａｒ-Ｈ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、５．２０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ａｒ）、４．５２（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ５Ｈ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，Ｃ５Ｈ）、４．０４（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．９３（２Ｈ，bt，2ＪＨＨ＝１５Ｈｚ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＣＨＨＣＯ2）、２．６２（１Ｈ，dt，2ＪＨＨ＝１５Ｈｚ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＣＨＨＣＯ2）、１．１８（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3）。
ｂ）  実施例４の（ｂ）の部分で記載した方法を利用して、キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニル］メトキシ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステルを製造した。従って、キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，３−［［４−シアノフェニル］メトキシ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステルから、キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，３−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル（０．２２ｇ，７１％，融点＝２３５−２３８℃）を製造した。生成物を粗反応混合物から沈殿させて、吸引濾過により単離した。白色の粉末をエタノール：エーテルの１：１混合物で洗浄した後、エーテルで洗浄した。
ｃ）  キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，３−［［４−（イミノアミノメチル）フェニル］メトキシ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，エチルエステル（５０mg，０．０８５mmol）をＴＨＦ４mlおよび水２mlに室温で溶解した後、３０％過酸化水素溶液０．７７ml（９倍過剰）および水酸化リチウム０．００６ｇ（０．２５６mmol，３倍過剰）を加えることにより、キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，３−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，アセテートを製造した。その混合物を２時間撹拌し、重亜硫酸ナトリウム飽和溶液および氷酢酸０．２５mlで反応停止にした。その混合物を減圧下に濃縮し、ＨＰＬＣ（溶媒グラジエント １：４ アセトニトリル：水（０．５％ 酢酸）（時間０〜１０mins．）〜３：２ アセトニトリル：水（０．５％ 酢酸）（時間５０mins．）、２０ml／min、Ｃ１８ ２”カラム）により精製して、キナゾリノ［３，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−プロパン酸，３−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−７，１３−ジヒドロ−５，１３−ジオキソ，アセテート（０．００５ｇ，１０％）を得た。
実施例 ６
0003929483.tif 000260
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−６−オキソ，アセテート
ａ）  乾燥テトラヒドロフラン２０ml中の、４−（２−カルボキシエチル）−７−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル（実施例３の（ｂ）の部分で製造した，１ｇ，２．５mmol）、ジアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ、０．３９ml，２．５mmol）、トリフェニルホスフィン（０．６５ｇ，２．５mmol）、およびトリメチルシリルアジド（０．３３ml，２．５mmol）の溶液を２４時間電磁撹拌した。さらに１当量のＤＥＡＤ、トリフェニルホスフィン、およびトリメチルシリルアジドを加えて、その混合物をさらに４８時間撹拌した。その混合物を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，溶離グラジエント３０％ 酢酸エチル／７０％ ヘキサン〜１００％ 酢酸エチル）により精製した後、第二カラム（ＳｉＯ2，溶離グラジエント ５％ アセトン／塩化メチレン〜１０％ アセトン／塩化メチレン）により精製して、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−６−オキソ エチルエステルを０．７８７ｇ（７２％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）７．８７（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ１０Ｈ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ  Ｃ７Ｈ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、７．３４（１Ｈ，dd，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ９Ｈ）、５．２７（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ａｒ）、４．８５（２Ｈ，ｓ，Ｃ４Ｈ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．９３（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、２．７０（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ2）、１．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７１．４、１６５．２、１５８．７、１５１．７、１４１．０、１３２．５、１２８．５、１２７．６、１２１．０、１２３．８、１２０．７、１１８．４、１１７．０、１１２．１、６９．４、６１．０、４６．２、４１．３、３３．０、３０．９、１４．１。
Ｃ22Ｈ21Ｎ6Ｏ4に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４３３．１６２４、実測値 ４３３．１５９６。
ｂ）  実施例１の（ｅ）の部分で記載した方法を利用して、アミジノエステルである、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［（４−（イミノアミノメチル）フェニル）メトキシ］−６−オキソ エチルエステル，アセテートを製造した。縦って、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−６−オキソ エチルエステル０．５ｇ（１．１６mmol）から、アミジノエステルアセテート塩０．３４３ｇ（６％）を得た［Analytical ＨＰＬＣ Microsorb Short-One ８０−２００−Ｃ３，９mm×８５mm；１１分にわたり、溶離グラジエント０−１００％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）／水（０．１％ ＴＦＡ）］。Ｒｔ＝５．５１分：融点＝２１３−２１６℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δＴＭＳ）７．８８（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ  Ｃ１０Ｈ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ７Ｈ）、７．４７（１Ｈ，dd，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ９Ｈ）、５．３６（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ａｒ）、４．９０（２Ｈ，ｓ，Ｃ４Ｈ）、４．０１（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．９３（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、２．６４（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ2）、１．１４（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７２．９、１６８．２、１６７．３、１６０．４、１５４．０、１４４．４、１２９．９、１２９．２、１２５．５、１２５．１、１２１．６、１１８．３、７０．６、６１．９、４７．１、４１．７、３３．９、２２．６、１４．５。
Ｃ22Ｈ21Ｎ7Ｏ4に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４５０．１８９０、実測値 ４５０．１８６９。
ｃ）  実施例１の（ｆ）の部分で記載した条件を利用して、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［（４−（イミノアミノメチル）フェニル）メトキシ］−６−オキソ エチルエステル，アセテートをケン化した。従って、アミジノエステル５０mg（０．１mmol）から、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［（４−（イミノアミノメチル）フェニル）メトキシ］−６−オキソ，アセテート３０mgを得た［Analytical ＨＰＬＣ Microsorb Short-One ８０-２００-Ｃ３，９mm×８５mm；１１分にわたり、溶離グラジエント０−１００％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）／水（０．１％ ＴＦＡ）］。Ｒｔ＝４．６０分：融点＝２３８−２４０℃（分解）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δＴＭＳ）９．３２（１Ｈ，bs，ＮＨ）、９．０６（１Ｈ，bs，ＮＨ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ１０Ｈ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ  Ｃ７Ｈ）、７．５０（１Ｈ，dd，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ９Ｈ）、５．４０（２Ｈ，ｓ，Ｃ４Ｈ）、４．９０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ａｒ）、３．７８（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．４９（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＤＭＳＯ−ｄ6に関する参照ピークと一致する）。
Ｃ20Ｈ20Ｎ7Ｏ4に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４２２．１５７７、実測値 ４２２．１５４７。
実施例 ７
0003929483.tif 000261
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−［Ｎ−（エチルカバモイル）イミノアミノメチル］フェニル］メトキシ］−６−オキソ，エチルエステル
ａ）  ４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニル］メトキシ］−６−オキソ エチルエステル，アセテート（０．１５ｇ，０．３３４mmol）、重炭酸ナトリウム（７０mg，２．５モル当量）、テトラヒドロフラン（４ml）、および水（２ml）の溶液に、クロロギ酸エチル（４８μl，１．５モル当量）を加えた。その反応物を２時間撹拌し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離グラジエント １０％ アセトン／塩化メチレン〜２０％ アセトン／塩化メチレン）により精製して、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−［Ｎ−（エチルカルバモイル）イミノアミノメチル］フェニル］メトキシ］−６−オキソ エチルエステルを６９．４mg（４０％）得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ2，１００％ 酢酸エチル）Ｒｆ＝０．４２，uvポジティブ；融点＝７８−８２℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）９．５７（１Ｈ，bs，ＮＨ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ１０Ｈ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ７Ｈ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、７．３０（１Ｈ，dd，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ７Ｈ）、５．２２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ａｒ）、４．８２（２Ｈ，ｓ，Ｃ４Ｈ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，Ｈ3ＣＣＨ2ＯＣＯＮＨ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．９１（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、２．６９（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ2）、１．３２（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ3）、１．２２（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７１．４、１６５．３、１５８．９、１５１．７、１３９．９、１３４．５、１２８．３、１２７．７、１２７．２、１２３．７、１２０．７、１１７．１、６９．８、６１．３、６１．０、４６．２、４１．３、３３．０、１４．４、１４．０。
Ｃ25Ｈ28Ｎ7Ｏ6に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ５２２．２１０１、実測値 ５２２．２０８８。
実施例 ８
0003929483.tif 000262
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニル］アセチレン］−６−オキソ，アセテート
ａ）  第二級アミドのテトラゾール環への転換に関する実施例６の（ａ）の部分で記載した方法を利用して、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノフェニル］アセチレン］−６−オキソを４−（２−カルボキシエチル）−７−［（４−シアノフェニル）アセチレン］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル［エチルエステルの製造に関する実施例１の（ｂ）の部分を参照］から製造した。従って、７−［（４−シアノフェニル）アセチレン］ベンゾジアゼピンジオン１ｇ（２．４９mmol）からテトラゾールを０．５ｇ（４７％）得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ2，１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）Ｒｆ＝０．２１，uvポジティブ；融点＝１６７−１６９℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）８．３０（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ７-Ｈ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ１０-Ｈ）、７．８６（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ９-Ｈ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、４．８８（２Ｈ，ｓ，Ｃ４Ｈ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．９５（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、２．７３（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ2）、１．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７１．５、１６４．８、１５２．１、１３６．３、１３５．８、１３２．２、１２９．７、１２７．３、１２６．９、１２４．５、１２２．３、１１８．２、１１２．４、９０．７、６４．１、４６．５、４１．３、３３．０、１４．２。
Ｃ23Ｈ18Ｎ6Ｏ3に関するＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４２７．１５１９、実測値 ４２７．１４８９。
ｂ）  実施例１の（ｅ）の部分でのように、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニル］アセチレン］−６−オキソ，アセテートを製造した。従って、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノフェニル］アセチレン］−６−オキソ エチルエステル，アセテート（０．５ｇ，１．１７mmol）から所望のアミジノエステル（０．１７５ｇ，３４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δＴＭＳ）８．２３（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ７-Ｈ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ１０-Ｈ）、７．９７（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ９-Ｈ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、４．９６（２Ｈ，ｓ，Ｃ４Ｈ）、４．０４（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．９７（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、２．６７（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ2）、１．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
13Ｃ、ＨＲＭＳ。
ｃ）  アミジノエステルである、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニル］アセチレン］−６−オキソ エチルエステル，アセテートのケン化は、実施例１の（ｆ）の部分で記載した方法を利用して成され、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）フェニル］アセチレン］−６−オキソ，アセテートを９５％の収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δＴＭＳ）８．６４（１Ｈ，bs，Ａｒ-Ｈ Ｃ７-Ｈ）、８．４４（２Ｈ，bs，Ａｒ-Ｈ Ｃ９，１０-Ｈ）、８．２６（４Ｈ，bs，Ａｒ-Ｈ）、５．３３（２Ｈ，ｓ，Ｃ４Ｈ）、３．０３（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、２．４５（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ2）。
Ｃ21Ｈ18Ｎ7Ｏ3に関するＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４１６．１４７１、実測値 ４１６．１４４８。
実施例 ９
0003929483.tif 000263
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−［Ｎ−（エチルカルバモイル）イミノアミノメチル］フェニル］アセチレン］−６−オキソ，エチルエステル
ａ）  実施例７の（ａ）の部分で記載したようにして、カルバメートエステルである、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−［Ｎ−（エチルカルバモイル）イミノアミノメチル］フェニル］アセチレン］−６−オキソ，エチルエステルを製造して、カルバメートエステルを３０％の収率で得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ2，１００％ 酢酸エチル）Ｒｆ＝０．７３，uvポジティブ；融点＝９１−９５℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）９．６（１Ｈ，bs，ＮＨ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ７-Ｈ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ）、７．８２（１Ｈ，dd，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，4ＪＨＨ＝３Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ９-Ｈ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ａｒ-Ｈ Ｃ１０-Ｈ）、４．８７（２Ｈ，ｓ，Ｃ４Ｈ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，Ｈ3ＣＣＨ2ＯＣＯＮＨ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、３．９４（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、２．７０（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ2）、１．３８（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ3）、１．２２（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７Ｈｚ，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７１．５、１６４．９、１５２．１、１３６．１、１３５．８、１３４．８、１３１．９、１２９．５、１２７．４、１２６．１、１２５．１、１２２．３、９１．８、８９．３、６１．５、６１．１、４６．４、４１．４、３３．０、１４．４、１４．１。
Ｃ26Ｈ26Ｎ7Ｏ5に関するＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ５１６．１９９５、実測値 ５１６．１９７６。
実施例 １０
0003929483.tif 000264
４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，トリフルオロアセテート
ａ）  １，２−ジクロロエタン（１００ml）中の２−アミノ−５−［４−シアノベンゾイル］アミノ−１−ベンゾイル（エチル−３−アミノプロパノエート）（８ｇ，２．１２mmol）のスラリーを２．６−ルチジン（２．５ml，２１．２mmol）と共に充填して、６０℃まで加熱した。３時間かけて、１，２−ジクロロエタン（５０ml）に溶解したジフェニルメチルブロミド（１０ｇ，４０mmol，Aldrich）を４等分して加えた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ml）に溶解し、分液漏斗に移して、水（５０ml）、５％重炭酸ナトリウム溶液（５０ml）およびブライン（５０ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、Ｎ−（２−ジフェニルメチルアミノ）−５−［４−シアノベンゾイル］アミノ−１−ベンゾイル（エチル−３−アミノプロパノエート）を１０ｇ（収率８６％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）８．２５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ-ＣＯＮＨ-Ａｒ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，o-ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、７．７４（１Ｈ，br ｓ，Ｃ６ アニリン Ａｒ-Ｈ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，m-ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、７．１５−７．３５（１２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨＡｒ，ＡｒＮＨ（ＣＨ）Ａｒ2，Ｃ４ アニリン Ａｒ-Ｈ）、６．９６（１Ｈ，br ｔ，3ＪＨＨ＝６．０Ｈｚ，Ａｒ ＣＯＮＨＣＨ2）、６．４８（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ３ アニリン Ａｒ-Ｈ）、５．５４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨＡｒ）、４．１１（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．５９（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝５．９Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．５６（２Ｈ，ｔ，ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、１．２３（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７２．６、１６９．２、１６３．９、１４６．２、１４２．４、１３８．７、１３２．３、１２８．８、１２８．４、１２７．８、１２７．７、１２７．３、１２７．２、１２６．３、１２５．６、１２０．８、１１８．０、１１５．２、１１４．９、１１３．５、６２．１、６０．８、３５．２、３４．０、１４．１。
Ｃ33Ｈ30Ｎ4Ｏ4に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ５４７．２３４６、実測値 ５４７．２３０９。
ｂ）  Ｎ−（２−ジフェニルメチルアミノ）−５−［４−シアノベンゾイル］アミノ−１−ベンゾイル（エチル−３−アミノプロパノエート）（９ｇ，１６mmol）のＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ（５０ml／５０ml）二相溶液に、２５分かけて、ブロモアセチルブロミド（５．９０ｇ，２９．２mmol）および炭酸カリウム（４．１４ｇ，３０mmol）を３等分して加えた。pＨを７−８で維持した。室温で１時間撹拌した後、その反応物を分液漏斗に移して、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，２：１ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、Ｎ−［２−ジフェニルメチルアミノ］−Ｎ−ブロモアセチル−５−［４−シアノベンゾイル］アミノ−１−ベンゾイル（エチル−３−アミノプロパノエート）を６．６８ｇ（収率 ６１％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）９．７５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ-ＣＯＮＨ-Ａｒ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，o-ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、７．９８（１Ｈ，br ｓ，Ｃ６ アニリン Ａｒ-Ｈ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，m-ＣＮＡｒ-Ｈ）、７．５８（１Ｈ，br ｄ，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，Ｃ４ アニリン Ａｒ-Ｈ）、７．３０-７．００（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨＡｒ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，Ｃ３ アニリン Ａｒ-Ｈ）、５．７３（１Ｈ，br ｔ，3ＪＨＨ＝５．４Ｈｚ，Ａｒ ＣＯＮＨＣＨ2）、４．１８（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．８３（２Ｈ，br ｓ，ＮＣＯＣＨＨＢｒ）、３．４７（１Ｈ，ｍ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨＨＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、３．１３（１Ｈ，ｍ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨＨＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．４６（２Ｈ，br ｔ，ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７２．０、１６９．３、１６６．５、１６４．５、１３９．６、１３９．３、１３８．１、１３６．６、１３５．４、１３２．７、１３２．３、１３１．３、１２８．３、１２８．０、１２７．４、１２７．２、１２２．６、１１９．２、１１８．０、１１５．０、６４．４、６０．８、３５．３、３３．５、２９．１、１４．１。
質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ６６７．１５、実測値 ６６７．２。
Ｃ35Ｈ32ＢｒＮ4Ｏ5に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ６６７．１５５６、実測値 ６６７．１５３８。
ｃ）  Ｎ−［２−ジフェニルメチルアミノ］−Ｎ−ブロモアセチル−５−［４−シアノベンゾイル］アミノ−１−ベンゾイル（エチル−３−アミノプロパノエート）（６．５６ｇ，９．８３mmol）の、撹拌したＤＭＦ（４００ml）溶液に、固体の炭酸セシウム（６．４１ｇ，１９．６mmol）を室温で一度に添加した。その不均一溶液を室温で１２時間撹拌した後、酢酸エチル（５００ml）および水（５００ml）を入れた分液漏斗に注ぎ入れる。完全に混合した後、水相を取り除いて、有機相を水（２００ml）、ブライン（３００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−（ジフェニルメチル）−４−（２−カルボキシエチル）−７−［４−［（シアノ）ベンゾイル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステルを５．３６ｇ（収率 ９３％）得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）９．４７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ-ＣＯＮＨ-Ａｒ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，o-ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、７．７７（１Ｈ，ｓ，Ｃ６ Ａｒ-Ｈ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，m-ＣＮＡｒ-Ｈ）、７．２５−７．０（１１Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨＡｒ，この領域が膨張すると、Ｃ８ Ａｒ-Ｈが７．０９でdd，3ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，4ＪＨＨ＝２．０Ｈｚとして現れる）、６．９７（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、６．６２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨＡｒ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１４．４Ｈｚ，ＡｒＮ（Ｒ'）ＣＯＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、３．９６（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．８１（１Ｈ，ｍ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨＨＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、３．７０（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１４．４Ｈｚ，ＡｒＮ（Ｒ'）ＣＯＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、３．５５（１Ｈ，ｍ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨＨＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．３９（２Ｈ，br ｔ，ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、１．１０（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７０．８、１６８．２、１６６．６、１６４．２、１３８．１、１３８．０、１３７．６、１３６．４、１３５．５、１３２．０、１３０．３、１２９．１、１２８．２、１２８．１、１２８．０、１２７．９、１２７．６、１２７．４、１２４．４、１２３．１、１２１．９、１１７．８、１１４．９、６７．０、６０．６、４４．６、３２．０、１４．０．
Ｃ35Ｈ30Ｎ4Ｏ5に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ５８７．２２９５、実測値 ５８７．２３２４。
ｄ）  テフロン管中の、１−（ジフェニルメチル）−４−（２−カルボキシエチル）−７｛４−［（シアノ）ベンゾイル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル（５．３６ｇ，９．１４mmol）、アニソール（５ml）、およびエチルメチルスルフィド（５ml）のスラリーを−１９６℃まで冷却して（Ｎ2）、フッ化水素３０mlをテフロン管中へ凝縮した。その反応物を−１９６℃で３０分間撹拌し、０℃まで温めて、減圧下に２時間かけて濃縮した。その結果得られた残留物をエチルエーテルでトリチュレートし、フィルターに集め、減圧下に乾燥して、４−（２−カルボキシエチル）−７−［４−［（シアノ）ベンゾイル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステルを３．２２ｇ（収率 ５６％）得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６（ＳｉＯ2，１：１ ヘキサン：酢酸エチル，uvポジティブ）、融点＝２５３−２５７℃（分解）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δＴＭＳ）１０．６３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ-ＣＯＮＨ-Ａｒ）、１０．４５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＮＨＣＯＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＯ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝３．３Ｈｚ，Ｃ６ Ａｒ-Ｈ）、８．１２（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，o-ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、８．０３（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８Ｈｚ，m-ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、７．９５（１Ｈ，dd，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，4ＪＨＨ＝３．３Ｈｚ，Ｃ８ Ａｒ-Ｈ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、４．０６（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．９１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＮＨＣＯＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＯ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．６２（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１７０．６、１７０．０、１６６．２、１６４．０、１３８．６、１３４．８、１３３．２、１３２．５、１２８．５、１２６．２、１２４．４、１２２．３、１２１．２、１１８．３、１１４．０、６０．１、５０．９、４４．５、３２．４、１４．０。
質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４２１．４、実測値 ４２１．４。
Ｃ22Ｈ21Ｎ4Ｏ5に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４２１．１５１２、実測値 ４２１．１５０１。
ｅ）  ４−（２−カルボキシエチル）−７−［４−［（シアノ）ベンゾイル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル（１．５ｇ，３．６mmol）、Lawessonの試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン ２，４−ジスルフィド，１．４３ｇ，３．６mmol）、および無水ＴＨＦ（２０ml）を合わせて、５０℃まで加熱した。そのスラリーを２時間撹拌し、室温まで冷却し、その結果得られた固体を集め、ＴＨＦで洗浄して、４−（２−カルボキシエチル）−７−［４−［（シアノ）ベンゾイル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオ−５−オキソ エチルエステル（収率 ７０％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４７（ＳｉＯ2，１：２ ヘキサン：酢酸エチル，uvポジティブ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δＴＭＳ）１０．７２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ-ＣＯＮＨ-Ａｒ）、８．４２（１Ｈ，br ｓ，Ｃ６ Ａｒ-Ｈ）、８．１４（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，o-ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，m-ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、８．０１（１Ｈ，br ｄ，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，Ｃ８ Ａｒ-Ｈ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、４．２５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＮＨＣＳＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＯ）、４．０６（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．８０（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．７１（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４３７．１、実測値 ４３７．１。
Ｃ22Ｈ21Ｎ4ＳＯ4に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４３７．１２８４、実測値 ４３７．１２６９。
ｆ）  無水アセトニトリル（６０ml）中の４−（２−カルボキシエチル）−７−［４−［（シアノ）ベンゾイル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオ−５−オキソ エチルエステル（１ｇ，２．３mmol）のスラリーをヨウ化メチル（０．６５ｇ，４．６mmol）で処理して、還流温度まで加熱した。還流しながら６、７および８時間経った時点で、その反応フラスコにヨウ化メチル（０．６５ｇ，４．６mmol）を加えた。最後にヨウ化メチルを加えた後すぐ（ｔ＝８時間）、反応物が透明になった。その溶液を減圧下に乾燥して、水分にさらされないよう注意した。粗反応混合物を無水トルエン（２５０ml）中のプロパルギルアミン（０．７３ml，１１．５mmol）および塩化ピリジニウム（０．２７ｇ，２．３mmol）の溶液で処理した。その結果得られたスラリーを還流温度まで６時間加熱し、温かいトルエン溶液を固体から傾斜して、粗生成物のイミダゾールを３５０mg得た。その粗生成物を精製して（ＲＰ−Dynamax ６０Ａ Ｃ１８、メタノール／水／０．１％ ＴＦＡ、グラジエント溶離 ５％ メタノールで１５分間〜５−９０％ メタノールで７０分、２５４nmでＵＶ）、凍結乾燥後、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル（２４０mg，収率 ２３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δＴＭＳ）１０．８９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ-ＣＯＮＨ-Ａｒ）、８．３６（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、８．２２（１Ｈ，dd，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，4ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、８．１６（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．２Ｈｚ，o-ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、８．０８（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．２Ｈｚ，m-ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９Ｈｚ，Ｃ１０ Ａｒ-Ｈ）、７．３０（１Ｈ，ｓ，Ｃ２ イミダゾール ＣＨ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，ＡｒＮＣＮＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、４．５１（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６Ｈｚ，ＡｒＮＣＮＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、４．０３（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．７９（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．６２（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．３９（３Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ3）、１．１４（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４５８．２、実測値 ４５８．１。
Ｃ25Ｈ24Ｎ5Ｏ4に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４５８．１８２８、実測値 ４５８．１８１９。
ｇ）  ４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル（８０mg，０．１７mmol）を無水ピリジン／トリエチルアミン（２ml／１ml）ら溶解し、圧力管へ移して、そのピリジン／Ｅｔ3Ｎ溶液を硫化水素で飽和した。その圧力管をシールし、６５℃まで加熱して、３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応溶液を、酢酸エチル（３０ml）および水（３０ml）を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。完全に混合した後、水相を取り除いて、有機相を水（２０ml）、ブライン（３０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−チオアミドベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル７５mg（収率 ９０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）９．４７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ-ＣＯＮＨ-Ａｒ）、８．４６（１Ｈ，dd，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，4ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、８．２３（１Ｈ，br ｓ，ＮＨ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２．７Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、８．０３（１Ｈ，br ｓ，ＮＨ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．０Ｈｚ，o-Ｈ2ＮＣＳ Ａｒ-Ｈ）、７．６７（１Ｈ，ｍ，Ｃ１０ Ａｒ-Ｈ）、７．３０（２Ｈ，ｍ，m-Ｈ2ＮＣＳ Ａｒ-Ｈ）、６．８８（１Ｈ，ｓ，Ｃ２ イミダゾール ＣＨ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１５．６Ｈｚ，ＡｒＮＣＮＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、４．３３（１Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１５．６Ｈｚ，ＡｒＮＣＮＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．６８（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．５７（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．３３（３Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ3）、１．２５（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４９２、実測値 ４９２。
Ｃ25Ｈ26Ｎ5ＳＯ4に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４９２．１７０６、実測値 ４９２．１７１５。
ｈ）  圧力管中、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−チオアミドベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル（７５mg，０．１６mmol）を無水アセトニトリル（３ml）に懸濁した。そのスラリーをヨウ化メチル（１５ml，０．２５mmol）で処理し、圧力管をシールして、撹拌した不均一系溶液を８５℃（油浴）まで１時間加熱した。１時間加熱した後、その反応混合物は均一となった。その溶液を減圧下に乾燥して、水分にさらされないよう注意した。粗生成物をエタノール（３ml）に溶解し、酢酸アンモニウム（５２mg，０．６８mmol）で処理し、栓をして、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、その粗生成物を予備（prep）ＲＰ ＨＰＬＣ（ＰＲ−Dynamax ６０Ａ Ｃ１８、メタノール／水／０．１％ ＴＦＡ、グラジエント溶離 ５％ メタノールで１５分間〜５−９０％ メタノールで７０分、保持時間３３−４０分、２５４nmでＵＶ）により精製して、凍結乾燥後、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル，トリフルオロアセテート（２４．５mg，収率 ２４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δＴＭＳ）１０．８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ-ＣＯＮＨ-Ａｒ）、９．４５（１Ｈ，br ｓ，ＮＨ）、９．１２（２Ｈ，br ｓ，ＮＨ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２．７Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、８．２１（１Ｈ，dd，3ＪＨＨ＝１１．７Ｈｚ，4ＪＨＨ＝２．７Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、８．２０（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，o-Ｈ2ＮＣＮＨ Ａｒ-Ｈ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，m-Ｈ2ＮＣＮＨ Ａｒ-Ｈ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝１１．７Ｈｚ，Ｃ１０ Ａｒ-Ｈ）、７．０６（１Ｈ，ｓ，Ｃ２ イミダゾール ＣＨ）、４．５８（２Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１５．９Ｈｚ，ＡｒＮＣＮＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１５．９Ｈｚ，ＡｒＮＣＮＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、４．０３（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．７７（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．５Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．５Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．３５（３Ｈ，ｓ，イミダゾール ＣＨ3）、１．１５（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
Ｃ25Ｈ27Ｎ6Ｏ4に関する質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４７５、実測値 ４７５．２。
Ｃ25Ｈ27Ｎ6Ｏ4に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４７５．２０９０、実測値 ４７５．２０９６。
ｉ）  ４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル，トリフルオロアセテート（２３mg，０．４０mmol）を３：２：１テトラヒドロフラン：メタノール：水（０．５ml）に溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（１．２５ml，３．０当量）で処理して、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、その粗生成物を精製して（ＰＲ−Dynamax ６０Ａ Ｃ１８、メタノール／水／０．１％ ＴＦＡ、グラジエント溶離 ０％ メタノールで２０分間〜０−２４％ メタノールで４０分、５０−５２．５分から生成物を集めた、２５４nmでＵＶ）、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，トリフルオロアセテート（２４．５mg，収率 ２４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δＴＭＳ）１０．８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ-ＣＯＮＨ-Ａｒ）、９．４５（１Ｈ，br ｓ，ＮＨ）、９．１１（２Ｈ，br ｓ，ＮＨ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、８．２０（共鳴下に隠れていた８．２０で１Ｈ，ddに加えて、２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，o-Ｈ2ＮＣＮＨ Ａｒ-Ｈ、Ｊ値ではＣ９ Ａｒ-Ｈを決定することはできなかった）、７．９７（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，m-Ｈ2ＮＣＮＨ Ａｒ-Ｈ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝１１．７Ｈｚ，Ｃ１０ Ａｒ-Ｈ）、７．０３（１Ｈ，ｓ，Ｃ２ イミダゾール ＣＨ）、４．５８（２Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６．２Ｈｚ，ＡｒＮＣＮＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，2ＪＨＨ＝１６．２Ｈｚ，ＡｒＮＣＮＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、部分的に水のピークで隠れていた〜３．７（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、ＤＭＳＯ下に隠れていた〜２．５（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．５Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．３５（３Ｈ，ｓ，イミダゾール ＣＨ3）。
Ｃ23Ｈ23Ｎ6Ｏ4に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４４７．１７８１、実測値 ４７７．１７６４。
ＦｇIIbIIIaＥＬＩＳＡ ＩＣ50＝９nＭ。
ＰＡ（シトレート）ＩＣ50＝８５nＭ。
実施例 １１
0003929483.tif 000265
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（ヒドロキシイミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ
ａ）  ４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステル（実施例１１の（ｆ）の部分を参照、１１３mg，０．２５mmol）のエタノール溶液（０．６ml、無水ＥｔＯＨ、使用する４８時間前に３Ａ モレキュラーシーブにかけた）を塩酸ヒドロキシルアミン（２８mg，０．４１mmol）で処理した後、ナトリウムエトキシド（２４．５mg，０．３６０mmol）で処理した。室温で５分間撹拌した後、その反応フラスコに栓をして、５０℃の油浴中に１６時間置いた。ニトリルが完全に消費されたことをＴＬＣ（ＳｉＯ2，４％ ＭｅＯＨ，ＥｔＯＨ中、１５％ アセトン）が示した。ＥｔＯＨ（約０．４ml）、Ｈ2Ｏ（約１．０ml）、および酢酸（約０．５ml）を加えることにより、その反応混合物を約２．５mlまで希釈し、その粗生成物を予備ＲＰ ＨＰＬＣ（Dynamax ６０Ａ Ｃ１８ ８３−２２１Ｃ、アセトニトリル／水／０．５％ ＨＯＡｃ、グラジエント溶離 ５％ ＣＨ3ＣＮ〜３１％ ＣＨ3ＣＮで５５分、保持時間３１−４２分、２５４nmでＵＶ）により精製して、４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（ヒドロキシアミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−メチル−６−オキソ，エチルエステルを７０mg（５８％）得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．０４（ＳｉＯ2，４％ ＭｅＯＨ，ＥｔＯＡｃ中、１５％ アセトン）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δＴＭＳ）８．２６（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２．０Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、８．１９（１Ｈ，dd，3ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，4ＪＨＨ＝２．０Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、８．０（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，o-ＨＯＮＨＣＮＨ Ａｒ-Ｈ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，m-ＨＯＮＨＣＮＨ Ａｒ-Ｈ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，Ｃ１０ Ａｒ-Ｈ）、６．８７（１Ｈ，br ｓ，Ｃ２ イミダゾール ＣＨ）、４．４６（２Ｈ，br ｓ，ＡｒＮＣＮＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、４．１０（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．９３（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＨＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、３．８６（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＨＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．６７（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．３８（３Ｈ，ｓ，イミダゾール ＣＨ3）、１．２１（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）１７２．８７、１６８．６３、１６８．１１、１５４．３３、１４７．５０、１３９．６２、１３７．６２、１３６．６４、１３１．６７、１３６．６４、１３１．６７、１３０．１１、１３０．０１、１２９．４２、１２８．８３、１２８．３２、１２７．６４、１２７．３４、１２５．４６、１２５．３２、１２４．１０、６１．７９、４９．８３、４５．８８、３３．５、１４．４０、１０．９３。
質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４９１．２、実測値 ４９１．２。
Ｃ25Ｈ27Ｎ6Ｏ5に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４９１．２０４２、実測値 ４９１．２０４３。
実施例 １２
0003929483.tif 000266
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］６−オキソ，トリフルオロアセテート
ａ）  ４−（２−カルボキシエチル）−７−［４−（シアノ）ベンゾイル］アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン エチルエステル（実施例１０の（ｄ）の部分、０．３１２ｇ，０．７４mmol）、トリフェニルホスフィン（０．１２６ｇ，１．４８mmol）、トリメチルシリルアジド（０．２００ml，１．４８mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル、および無水グリム（２ml）を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、その粗生成物を逐次（sequential）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１：１ ヘキサン：酢酸エチル、次いで、ＲＰ Ｃ１８ Dynamax ６０Ａ ８３−２２１、アセトニトリル／水／０．１％ ＴＦＡ、グラジエント溶離 １５％〜５０％ アセトニトリルで７５分、保持時間５０−５６分、２５４nmでＵＶ）により精製して、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル（１７０mg，収率 ５２％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ2，１：２ ヘキサン：酢酸エチル，uvポジティブ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δＴＭＳ）１０．９４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＣＯＮＨＡｒ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、８．３０（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、８．１７（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．１Ｈｚ，o-ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．１Ｈｚ，m-ＣＮ Ａｒ-Ｈ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，Ｃ１０ Ａｒ-Ｈ）、４．９７（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．８６（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、１．０９（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１７１．４、１６５．７、１６４．５、１５１．８、１３９．８、１３７．８、１３２．３、１２８．３、１２７．２、１２５．９、１２５．０、１２３．８、１２２．９、１１７．８、１１５．５、６１．１、４６．３、４１．３、３２．９、１４．０。
質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４４６．１、実測値 ４４６．１。
Ｃ22Ｈ20Ｎ7Ｏ4に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４４６．１５７７、実測値 ４４６．１５６１。
ｂ）  ４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル（９３mg，０．１７mmol）を無水ピリジン（２ml）／トリエチルアミン（１ml）に溶解し、圧力管に移して、ピリジン／トリエチルアミン溶液を硫化水素で飽和した。その容器をシールし、５０℃まで加熱して、９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下に濃縮して、酢酸エチル（３０ml）および水（３０ml）を入れた分液漏斗へ移した。完全に混合した後、水相を取り除いて、有機相を水（２０ml）、ブライン（３０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（チオアミドベンゾイル）アミノ］−６−オキソ，エチルエステル６０mg（収率 ７６％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５５（ＳｉＯ2，酢酸エチル，uvポジティブ）。Analytical ＨＰＬＣ Dynamax ３００Ａ Ｃ８ ８３−３０３−Ｃ５、溶離グラジエント ３０−１００％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）で１０分、保持時間４．２７分（２１４nmでＵＶ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δＴＭＳ）８．４６（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、８．２６（１Ｈ，dd，4ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，3ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、８．００（２Ｈ，ｓ，o-Ｈ2ＮＣＳ Ａｒ-Ｈ）、７．９９（２Ｈ，ｓ，m-Ｈ2ＮＣＳ Ａｒ-Ｈ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，Ｃ１０ Ａｒ-Ｈ）、４．９４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＮＣＨ2Ｎ（Ｒ）ＣＯ）、４．０５（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．９７（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．９７（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．３Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．６９（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．３Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、１．０９（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3。
質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４８０、実測値 ４８０。
Ｃ22Ｈ22Ｎ7ＳＯ4に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４８０．１４５４、実測値 ４８０．１４５０。
ｃ）  ４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（チオアミドベンゾイル）アミノ］−６−オキソ，エチルエステル（０．２１gm，０．４７mmol）をヨウ化メチル（２０ml）で処理し、Ｎ−メチルピロリジノン（２ml）を必ず加えて、均一な溶液を得た（チオアミドは大抵の代表的な有機溶媒に僅かに可溶性である）。その反応物を室温で一晩撹拌した。その粗反応物を減圧下に２mlまで濃縮して、水分にさらされないよう注意した。クロロホルム（５ml）を加え、減圧下に取り除いて、痕跡のヨウ化メチルを追い出し、その結果得られた粗残留物を高圧下に１５分間おいた。粗生成物であるヨウ化メチル付加物をエタノール（３ml）に溶解し、無水酢酸アンモニウムで飽和し（３Ａシーブおよび溶解しない酢酸アンモニウムから傾斜した）、栓をして、室温で一晩撹拌した（無水エタノール（９ml）中、新たに活性化した３Ａシーブと共に酢酸アンモニウム（１．２gm，１５．０mmol）を室温で１６時間撹拌することにより、無水酢酸アンモニウムを製造した）。その反応混合物を減圧下に濃縮して、その粗生成物を予備ＲＰ ＨＰＬＣ（ＲＰ-Dynamax ６０Ａ Ｃ１８ ８３−２２１Ｃ、アセトニトリル／水／０．１％ ＴＦＡ、グラジエント溶離 ０％ アセトニトリルで２０分〜０−５０％ アセトニトリルで６０分、保持時間４６−５２分、２５４nmでＵＶ）により精製して、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル，トリフルオロアセテート（２４．５mg，収率 ２４％）を得た。Analytical ＨＰＬＣ Dynamax ３００Ａ Ｃ８ ８３−３０３−Ｃ５、６分にわたり３５％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）でアイソクラチック溶出、保持時間２．７８分（２１４nmでＵＶ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δＴＭＳ）１１．０（１Ｈ，bs，Ａｒ-ＣＯＮＨ-Ａｒ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、８．３１（１Ｈ，dd，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，4ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、８．１７（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，o-Ｈ2ＮＣＮＨ Ａｒ-Ｈ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．４Ｈｚ，m-Ｈ2ＮＣＮＨ Ａｒ-Ｈ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，Ｃ１０ Ａｒ-Ｈ）、４．９７（２Ｈ，br ｓ，ＮＣＮＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、３．９５（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．８６（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．５Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、２．５９（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．５Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2）、１．０９（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3。
質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４６３．１、実測値 ４６３．１。
Ｃ22Ｈ23Ｎ8Ｏ4に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４６３．１８４２、実測値 ４６３．１８３５。
ｄ）  ４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル，トリフルオロアセテート（７．０mg，０．０１５mmol）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（３：２：１，０．２５ml：１７ml：０．０８ml、全体積＝０．５ml）に溶解して、１．０Ｎ ＮａＯＨ（１５μl，０．０１５mmol）で処理した。その反応混合物を室温で２時間撹拌して、１．０Ｎ ＮａＯＨ（１５μl，０．０１５mmol）をさらに加えた。さらに室温で１６時間撹拌した後、１当量の１．０Ｎ ＮａＯＨ（１５μl，０．０１５mmol）をもう一度加えて、その反応混合物を６０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を酸性とし（純粋なＴＦＡ）、予備ＲＰ ＨＰＬＣ（ＲＰ−Dynamax ６０Ａ Ｃ１８ ８３−２２１−Ｃ、アセトニトリル／水／０．１％ ＴＦＡ、グラジエント溶離 ０％ アセトニトリルで２０分〜０−３０％ アセトニトリルで６０分、保持時間６３−６４分、２５４nmでＵＶ）により精製して、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，トリフルオロアセテート（１．７mg，収率 １７％）を得た。Analytical ＨＰＬＣ Dynamax ３００Ａ Ｃ８ ８３−３０３−Ｃ５、１０分にわたり１５％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）でアイソクラチック溶出、保持時間４．０７分（２１４nmでＵＶ）。
1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δＴＭＳ）８．２３（１Ｈ，１：１の比率で重なっている二重線による見かけのｔ，4ＪＨＨ＝２．１Ｈｚ，Ｃ７ Ａｒ-Ｈ）、８．０９（１Ｈ，見かけのｔのｄ，3ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，4ＪＨＨ＝２．１Ｈｚ，Ｃ９ Ａｒ-Ｈ）、８．０６、８．０５（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．７、８．４Ｈｚ，o-Ｈ2ＮＣＮＨ Ａｒ-Ｈ）、７．９８、７．９７（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９．３、８．７Ｈｚ，Ｃ１０ Ａｒ-Ｈ）、７．８６、７．８５（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．１０Ｈｚ，m-Ｈ2ＮＣＮＨ）、４．９８（２Ｈ，br ｓ，ＮＣＮＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、３．９７（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．０Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．７１（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．０Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）。
質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４３５．１、実測値 ４３５．１。
Ｃ20Ｈ19Ｎ8Ｏ4に関する正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４３５．１５２９、実測値 ４３５．１５０９。
ＦｇIIbIIIaＥＬＩＳＡ ＩＣ50＝１．２nＭ、ＰＡ（シトレート）ＩＣ50＝２３nＭ。
実施例 １３
0003929483.tif 000267
４Ｈ［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（ヒドロキシイミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル
ａ）  実施例１１の（ａ）の部分で記載した方法により、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（ヒドロキシイミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステルを製造した。４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−シアノベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル（製造に関する実施例１２の（ａ）の部分を参照、６４．５mg，０．１１５mmol）から、ＥｔＯＨ中の塩酸ヒドロキシルアミン（１７．１mg，２４６mmol）／ＮａＯＥｔ（１４．８mg，２１７mmol）で処理して（６０℃）、予備ＲＰ ＨＰＬＣ（ＲＰ−Dynamax ６０Ａ Ｃ１８ ８３−２２１Ｃ、アセトニトリル／水／０．１％ ＴＦＡ、グラジエント溶離 ５％ アセトニトリル〜３１％ アセトニトリルで６０分、保持時間３０−４４分、２５４nmでＵＶ）により精製した後、所望のヒドロキシアミジン／テトラゾールを得た（２９mg，収率 ５３％）。Analytical ＨＰＬＣ Dynamax ３００Ａ Ｃ８ ８３−３０３−Ｃ５、１０分にわたり３５％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）でアイソクラチック溶出、保持時間２．９０分（２１４mmでＵＶ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．７８（１Ｈ，brs，ＡｒＣＯＮＨＡｒ）、９．８５（１Ｈ，br ｓ，ＨＯＮＨＣＮＨ）、８．４８（１Ｈ，br ｓ，Ｃ７ ＡｒＨ）、８．２３（１Ｈ，br dd，4ＪＨＨ＝１．５Ｈｚ，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，Ｃ９ ＡｒＨ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．１０Ｈｚ，o-ＨＯＮＨＣＮＨ ＡｒＨ）、７．９５（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．７０Ｈｚ，Ｃ１０ ＡｒＨ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，m-ＨＯＮＨＣＮＨ ＡｒＨ）、５．９４（br ｓ，１Ｈ，ＨＯＮＨＣＮＨ）、４．９７（br ｓ，２Ｈ，ＡｒＮＣＮＣＨＨ Ｎ（Ｒ）ＣＯ）、３．９３（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．８６（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、１．０９（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
Ｃ22Ｈ23Ｎ8Ｏ5に関する質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４７９．０、実測値 ４７９．０．
正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ４７９．１７９１、実測値 ４７９．１７９６。
実施例 １４
0003929483.tif 000268
４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−［Ｎ−（エチルカルバモイル）イミノアミノメチル］ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル
ａ）  ４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−（イミノアミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル，トリフルオロアセテート（モノ）（実施例１２の（ｃ）の部分、３６．２mg，０．０６２mmol）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２：１，０．２ml：０．１ml）溶液を重炭酸ナトリウム（１９．６mg，０．２３４mmol）およびエチルクロロホルメート（９．３２μl，０．０９８mmol）で処理した。室温で４５分間撹拌した後、分析用ＨＰＬＣ分析（Dynamax ３００Ａ Ｃ８ ８３−３０３−Ｃ５、１０分にわたり３５％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）でアイソクラチック溶出）は、アミジノエステルを完全に消費したことを示した。ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液を分液漏斗に移して、酢酸エチルおよび水と共に振盪した。相を分離し、有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮して、４Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−プロパン酸，８−［［４−［Ｎ−（エチルカルバモイル）イミノアミノメチル］ベンゾイル］アミノ］−６−オキソ，エチルエステル（２７mg，モノＴＨＡ塩であるアミジノエステルを基準として７９％）を得た。分析用ＨＰＬＣ Dynamax ３００Ａ Ｃ８ ８３−３０３−Ｃ５、６分にわたり３５％ アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）でアイソクラチック溶出、保持時間２．９０分（２１４nmでＵＶ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ，δＴＭＳ）８．３９（１Ｈ，dd，3ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，4ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，Ｃ９ ＡｒＨ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，4ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，Ｃ７ ＡｒＨ）、８．０１（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，o−ＲＯ2ＣＨＮＣＮＨＡｒ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝８．７Ｈｚ，m−ＲＯ2ＣＨＮＣＮＨＡｒ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，3ＪＨＨ＝９．０Ｈｚ，Ｃ１０ ＡｒＨ）、４．８９（２Ｈ，br ｓ，ＮＣＮＣＨＨＮ（Ｒ）ＣＯ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，Ｈ3ＣＣＨ2ＯＣＯＮＨ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，3ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．９６（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．３Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．７３（２Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝６．３Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．５Ｈｚ，Ｈ3ＣＣＨ2ＯＣＯＮＨ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，3ＪＨＨ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ）１７１．４９、１６６．３２、１６５．６９、１５１．８６、１４０．１８、１３７．５９、１３７．２２、１２７．６９、１２７．６１、１２７．１９、１２５．６２、１２５．１８、１２３．４３、１２２．７５、６１．２８、６０．９９、４１．０４、３２．７６、１４．１３、１３．８１。
Ｃ25Ｈ27Ｎ8Ｏ6に関する質量分析（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ５３５．２、実測値５３５．２。
正確な質量（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：理論値 ５３５．２０５３、実測値 ５３５．２０５６。
実施例 １５
0003929483.tif 000269
0003929483.tif 000270
0003929483.tif 000271