(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕：
【化１】
0003951395.tif 000054
（式中、Ａは式：
0003951395.tif 000055
で示される基、
〔但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基で保護されたヒドロキシ基、Ｒ３１はヒドロキシメチル基、点線は二重結合の存在又は不存在を表す。〕、
Ｒ５及びＲ６は互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに
（１）オキソ基置換ジヒドロイソキノリル基、
（２）オキソ基置換ジヒドロフタラジニル基及び
（３）オキソ基置換チエノピリダジニル基から選ばれる双環式複素環式基を形成し、該双環式複素環式基は
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、
（ｃ）モルホリノ基で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、
（ｄ）ピリジル基で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、
（ｅ）炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、
（ｆ）ピリジル基、
（ｇ）チアゾリル基、
（ｈ）フェニル基（該フェニル基は、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基で置換されたアミノ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｉ）チエニル基
から選ばれる基で置換されていてもよいことを表す。）
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａが式：
【化１】
0003951395.tif 000056
で示される基、Ｒ５及びＲ６が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに
（１）オキソ基置換ジヒドロフタラジニル基及び
（２）オキソ基置換ジヒドロイソキノリル基から選ばれる双環式複素環式基（該双環式複素環式基は
（ａ）モルホリノ基で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、
（ｂ）ピリジル基で置換された炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、
（ｃ）ピリジル基および
（ｄ）炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基で置換されたアミノ基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる基で置換されていてもよい）を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが式：
【化１】
0003951395.tif 000057
で示される基、Ｒ５及びＲ６が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに
（１）オキソ基置換ジヒドロフタラジニル基及び
（２）オキソ基置換チエノピリダジニル基から選ばれる双環式複素環式基（該双環式複素環式基は
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、
（ｃ）炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、
（ｄ）ピリジル基、
（ｅ）ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基及び炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基、
（ｆ）チアゾリル基及び
（ｇ）チエニル基
から選ばれる基で置換されていてもよい）を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
４−〔（３Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１−（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項５】
４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔４−メチルフタラジン−１−（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項６】
４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔４−（２−チアゾリル）フタラジン−１−（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項７】
４−〔（３Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル〕−２−〔５−（２−モルホリノエトキシ）イソキノリン−１−（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン又はその薬理的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、選択的ホスホジエステラーゼＩＶ阻害作用を有し、また、強い気管支収縮抑制作用及び／又は抗気道炎症作用を有する喘息の予防・治療剤として有用な新規ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特開平５−２２９９８７号公報には、１−（３−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン等の化合物に抗喘息作用があることが記載されている。また、特開平７−１８８１７６号公報及び特公平７−６４８２０号公報には、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−イソキノリン等の化合物に抗喘息作用があることが記載されている。しかしながら、いずれにも、本願の目的化合物の如き、ピリジン環が含窒素複素縮合環及び非置換又は置換アミノ基で置換された化合物は記載されていない。
【０００３】
一方、細胞内セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰやｃＧＭＰは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）により分解され不活性化する。ＰＤＥは生体内の組織に広く分布し、ＰＤＥ阻害剤は該ＰＤＥを阻害することにより細胞内のｃＡＭＰやｃＧＭＰの濃度を上昇させ、種々の薬理作用を有することが知られている。
【０００４】
例えば、血管平滑筋や気管支平滑筋においては弛緩作用、心臓においては陽性変力及び変時作用を引き起こす。又、中枢においてはｃＡＭＰ増加に伴う中枢機能の調整、即ち抗うつ作用、記憶・学習機能を改善する。その他に血小板においては凝集抑制、炎症細胞においては活性化抑制作用を、又脂肪細胞においては脂肪分解作用を示す〔トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシーズ［Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ］，１２巻，１９−２７頁，１９９１年〕。
【０００５】
従って、ＰＤＥを阻害する薬剤は種々の疾病、即ち、気管支喘息、血栓症、うつ病、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳血管痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、各種炎症、肥満症及び心不全などの治療薬として有効であると考えられている。
【０００６】
一方、従来から多数の抗喘息薬が知られているが、既存の薬剤は、気管支収縮の抑制効果が充分でなく或いは心臓等に対する副作用との分離が充分でない等の難点があり、さらに新たな薬剤の開発が求められている。
【０００７】
テオフィリンは代表的なＰＤＥ阻害剤として従来より喘息の治療に用いられてきた。しかし本薬剤のＰＤＥ阻害作用が非特異的なために、気管支平滑筋弛緩作用以外に強心作用や中枢作用を有し、その為副作用が常に問題とされている。そこでＰＤＥのアイソザイムの中でも、特に気管支平滑筋及び炎症細胞に多く存在するＩＶ型（ホスホジエステラーゼＩＶ）に対して特異的に阻害作用を有する薬剤の開発が望まれている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、選択的ホスホジエステラーゼＩＶ阻害作用を有し、また、強い気管支収縮抑制作用及び／又は抗気道炎症作用を有する喘息の予防・治療剤として有用な新規ピリジン誘導体を提供するものである。また、本発明は、このような新規ピリジン誘導体の製法及びその合成中間体をも提供するものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式〔Ｉ〕：
【００１０】
【化２９】
0003951395.tif 000002
【００１１】
（式中、Ａは式：
【００１２】
【化３０】
0003951395.tif 000003
【００１３】
から選ばれるいずれか１つの基
〔但し、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子又は保護されていてもよいヒドロキシ基、Ｒ31は保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ32は水素原子、低級アルキル基又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ33は置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ41は保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ42は保護されていてもよいヒドロキシメチル基、点線は二重結合の存在又は非存在を表す〕
を表し、Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって、水素原子又は保護されていてもよいアミノ基を表すか、あるいは互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい環複素環式基を形成していることを表す）
で示されるピリジン誘導体及びその薬理的に許容しうる塩を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、選択的ホスホジエステラーゼＩＶ阻害作用を有し、また、強い気管支収縮抑制作用及び／又は抗気道炎症作用を有する、喘息の予防・治療剤として有用な医薬化合物である。例えば、当該目的物〔Ｉ〕は、抗原誘発気管支収縮抑制効果がテオフィリンより強力である等、気管支収縮の抑制効果が強く、かつ心臓等に対する副作用を示さないという特長を有する。
【００１５】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕において、Ｒ1及び／又はＲ2が「保護されたヒドロキシ基」である場合、当該ヒドロキシ基の保護基としては、薬理的に許容し得るヒドロキシ基の保護基であればいかなるものであってもよい。例えば、置換基を有していてもよい低級アルカノイル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基等をあげることができる。好ましくは、アルキル基とりわけ低級アルキル基があげられる。
【００１６】
また、本発明の目的化合物〔Ｉ〕において、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ41及び／又はＲ42が「保護されたヒドロキシメチル基」である場合、当該ヒドロキシメチル基のヒドロキシ基の保護基としては、薬理的に許容し得るヒドロキシ基の保護基であればいかなるものであってもよい。この様な保護基としては、生体内で加水分解によって分解し、かつ有害な副生成物を生じないもの、例えば、置換基を有していてもよい低級アルカノイル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいシクロ低級アルキル基等をあげることができる。
【００１７】
ここで、「置換基を有していてもよい低級アルカノイル基」としては、保護されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい低級アルカノイル基が挙げられ、「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、アリール基及び低級アルキル基置換ピペラジニルカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。ここで、アリール基としては、フェニル基、低級アルコキシフェニル基、ナフチル基等があげられる。
【００１８】
さらに、低級アルカノイル基に置換しうる保護されたアミノ基における保護基としては、アミノ基の保護基となりうるものであればよく、例えば、アセチル基、プロピオニル基等の低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル等のフェニル低級アルコキシカルボニル基等のアシル基が挙げられる。
【００１９】
Ｒ33の「置換基を有している低級アルキル基」としては、ピリジル基、シクロ低級アルキル基及びヒドロキシ基から選ばれる基で置換されている低級アルキル基があげられる。
【００２０】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕におけるＲ5及びＲ6が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される複素環式基としては、当該窒素原子以外にさらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を含有していてもよい単環式、双環式又は三環式複素環式基があげられる。
【００２１】
このような複素環式基としては、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シクロペンタ［ｂ］ピリジル基、ピロ［２，３−ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、ピリド［２，３−ｄ］チアゾリル基、ピリド［２，３−ｄ］オキサゾリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、インドリル基、ピリダジニル基、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジニル基、アゼピニル基、アゼチジル基、イソインドリル基、ピロリル基、ベンゾアゼピニル基、フェナントリジニル基、ベンゾチアジニル基、ベンゾイミダゾリニル基、ピラジニル基又はモルホリノ基（これらの複素環式基は部分的もしくは全て水素化されていてもよい）が挙げらる。これらのうち好ましいものとしては、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基又はチエノ［２，３−ｄ］ピリダジニル基（これらの複素環式基は部分的もしくは全て水素化されていてもよい）が挙げられる。
【００２２】
Ｒ5及びＲ6のいずれか一方又は両方が「保護されたアミノ基」である場合、当該アミノ基の保護基としては、薬理的に許容しうるアミノ基の保護基であればいかなるものであってもよく、低級アルカノイル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２３】
一方、上記複素環式基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、（１）低級アルケニル基；（２）低級アルキニル基；（３）低級アルキルチオ基；（４）シクロアルキル基；（５）トリフルオロメチル基；（６）シアノ基；（７）テトラゾリル基；（８）ホルミル基；（９）アミノ基；（１０）モルホリノ基、モノシクロアルキル基置換アミノ基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピペリジル基もしくはピロリジニル基で低級アルキル基部分が置換されていてもよいモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；（１１）ピリジル基；（１２）モルホリノ基；（１３）低級アルキル基置換トリアゾリル基；（１４）ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノカルボニル基；（１５）ビス（トリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル）アミノカルボニル基；（１６）モルホリノカルボニル基；（１７）低級アルキル基置換ピペラジニルカルボニル基；（１８）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニルカルボニル基；（１９）トリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基置換ピペラジニルカルボニル基；（２０）低級アルコキシカルボニル基；（２１）カルボキシル基；（２２）モルホリノ基もしくはピリジル基で置換されていてもよい低級アルキル基；（２３）ピペリジル基、ピリジル基、ヒドロキシ基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；（２４）オキソ基；（２５）ヒドロキシ基；（２６）ピリミジニル基；（２７）ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；（２８）ハロゲン原子；（２９）ニトロ基；（３０）イミダゾリル基；（３１）低級アルキレンジオキシ基；（３２）チアゾリル基；及び（３３）チエニル基から選ばれる１個又は２個以上の同一もしくは異なる基が挙げられる。これらの置換基は同一又は異なって２個以上複素環式基上に置換していてもよい。
【００２４】
これらのうち好ましいものとしては、（１）アミノ基；（２）ピリジル基；（３）モルホリノ基もしくはピリジル基で置換されていてもよい低級アルキル基；（４）ピリジル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；（５）オキソ基；（６）ピリミジニル基；（７）ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；（８）ハロゲン原子；（９）チアゾリル基；及び（１０）チエニル基から選ばれる１個又は２個以上の同一もしくは異なる基が挙げられる。
【００２５】
置換された複素環式基のうちでも、少なくともオキソ基、ヒドロキシ基又はアミノ基で置換された複素環式基、とりわけ少なくともオキソ基で置換された複素環式基が薬効上好ましい。少なくともオキソ基で置換された複素環式基は、部分構造式：
【００２６】
【化３１】
0003951395.tif 000004
【００２７】
を有する複素環式基が好ましく、そのような複素環式基の例としては、
【００２８】
【化３２】
0003951395.tif 000005
【００２９】
等があげられる。（これらのオキソ基で置換された複素環式基が、更に（１）低級アルケニル基；（２）低級アルキニル基；（３）低級アルキルチオ基；（４）シクロアルキル基；（５）トリフルオロメチル基；（６）シアノ基；（７）テトラゾリル基；（８）ホルミル基；（９）アミノ基；（１０）モルホリノ基、モノシクロアルキル基置換アミノ基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピペリジル基もしくはピロリジニル基で低級アルキル基部分が置換されていてもよいモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；（１１）ピリジル基；（１２）モルホリノ基；（１３）低級アルキル基置換トリアゾリル基；（１４）ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノカルボニル基；（１５）ビス（トリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル）アミノカルボニル基；（１６）モルホリノカルボニル基；（１７）低級アルキル基置換ピペラジニルカルボニル基；（１８）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニルカルボニル基；（１９）トリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基置換ピペラジニルカルボニル基；（２０）低級アルコキシカルボニル基；（２１）カルボキシル基；（２２）モルホリノ基もしくはピリジル基で置換されていてもよい低級アルキル基；（２３）ピペリジル基、ピリジル基、ヒドロキシ基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；（２４）オキソ基；（２５）ヒドロキシ基；（２６）ピリミジニル基；（２７）ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；（２８）ハロゲン原子；（２９）ニトロ基；（３０）イミダゾリル基；（３１）低級アルキレンジオキシ基；（３２）チアゾリル基；及び（３３）チエニル基から選ばれる１個又は２個以上の同一もしくは異なる基で置換されている場合も含む。）
一般式〔Ｉ〕において、Ｒ5及びＲ6が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい複素環式基を形成している場合、このような置換されていてもよい複素環式基の具体例としては、（１）ピリジル基で置換されていてもよいオキソ基置換ジヒドロキノリル基、（２）モルホリノ基置換低級アルコキシ基及びピリジル基置換低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいオキソ基置換ジヒドロイソキノリル基、（３）ピリジル基で置換されていてもよい低級アルキル基；ピリミジニル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チアゾリル基；ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；及びチエニル基から選ばれる基で置換されていてもよいオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基、（４）ピリジル基で置換されていてもよいオキソ基置換ジヒドロピリジル基、（５）オキソ基置換ジヒドロナフチリジニル基、（６）低級アルキル基で置換されていてもよいオキソ基ジ置換ジヒドロキナゾリニル基又は（７）トリ低級アルコキシ基置換フェニル基で置換されていてもよいオキソ基置換チエノピリダジニル基が挙げられる。
【００３０】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、好ましい化合物としては、Ａが式：
【００３１】
【化３３】
0003951395.tif 000006
【００３２】
であり、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ31が低級アルカノイル基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基である化合物又はＡが式：
【００３３】
【化３４】
0003951395.tif 000007
【００３４】
であり、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ31が低級アルカノイル基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基である化合物が挙げられる。
【００３５】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、他の好ましい化合物としては、Ａが式：
【００３６】
【化３５】
0003951395.tif 000008
【００３７】
から選ばれるいずれか１つの基であり、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ31が低級アルカノイル基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ32が水素原子又はヒドロキシメチル基、Ｒ33がシクロ低級アルキル基及びヒドロキシ基から選ばれる基で置換されているメチル基、Ｒ41がヒドロキシメチル基、Ｒ42がヒドロキシメチル基、点線が二重結合の存在又は非存在を表し、Ｒ5及びＲ6が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置換されていてもよい複素環式基が、（１）モルホリノ基置換低級アルコキシ基及びピリジル基置換低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されているオキソ基置換ジヒドロイソキノリル基、（２）ピリジル基で置換されていてもよい低級アルキル基；ピリミジニル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チアゾリル基；ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；及びチエニル基から選ばれる基で置換されていてもよいオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基、（３）オキソ基置換ジヒドロナフチリジニル基、（４）オキソ基ジ置換ジヒドロキナゾリニル基又は（５）トリ低級アルコキシ基置換フェニル基で置換されているオキソ基置換チエノピリダジニル基である化合物が挙げられる。
【００３８】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、薬効上好ましい化合物としては、Ａが式：
【００３９】
【化３６】
0003951395.tif 000009
【００４０】
から選ばれるいずれか１つの基であり、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ31が低級アルカノイル基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ32が水素原子又はヒドロキシメチル基、Ｒ42がヒドロキシメチル基、点線が二重結合の存在又は非存在を表し、Ｒ5及びＲ6が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置換されていてもよい複素環式基が、（１）モルホリノ基置換低級アルコキシ基及びピリジル基置換低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されているオキソ基置換ジヒドロイソキノリル基又は（２）低級アルキル基、ピリミジニル基、低級アルコキシ基、ピリジル基、チアゾリル基、フェニル基及びチエニル基から選ばれる基で置換されていてもよいオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基である化合物が挙げられる。
【００４１】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、より薬効上好ましい化合物としては、Ａが式：
【００４２】
【化３７】
0003951395.tif 000010
【００４３】
で示される基であり、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ31が低級アルカノイル基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基、点線が二重結合の存在又は非存在を表し、Ｒ5及びＲ6が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置換されていてもよい複素環式基が、（１）モルホリノ基置換低級アルコキシ基で置換されているオキソ基置換ジヒドロイソキノリル基又は（２）低級アルキル基、ピリジル基及びチアゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよいオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基である化合物が挙げられる。
【００４４】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、他の薬効上好ましい化合物としては、Ａが式：
【００４５】
【化３８】
0003951395.tif 000011
【００４６】
で示される基であり、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ31が低級アルカノイル基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基、点線が二重結合の存在又は非存在を表し、Ｒ5及びＲ6が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置換されていてもよい複素環式基が、（１）モルホリノ基置換低級アルコキシ基及びピリジル基置換低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されているオキソ基置換ジヒドロイソキノリル基、（２）低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チアゾリル基；ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；及びチエニル基から選ばれる基で置換されているオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基又は（３）トリ低級アルコキシ基置換フェニル基で置換されているオキソ基置換チエノピリダジニル基である化合物が挙げられる。
【００４７】
このうち、薬効上より好ましい化合物としては、Ａが式：
【００４８】
【化３９】
0003951395.tif 000012
【００４９】
で示される基であり、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ31がヒドロキシメチル基、点線が二重結合の存在又は非存在を表し、Ｒ5及びＲ6が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置換されていてもよい複素環式基が、（１）モルホリノ基置換低級アルコキシ基及びピリジル基置換低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されているオキソ基置換ジヒドロイソキノリル基、（２）低級アルコキシ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チアゾリル基；ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；及びチエニル基から選ばれる基で置換されているオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基又は（３）トリ低級アルコキシ基置換フェニル基で置換されているオキソ基置換チエノピリダジニル基である化合物が挙げられる。
【００５０】
このうち、薬効上さらに好ましい化合物としては、Ａが式：
【００５１】
【化４０】
0003951395.tif 000013
【００５２】
で示される基であり、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ31がヒドロキシメチル基、点線が二重結合の存在又は非存在を表し、Ｒ5及びＲ6が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置換されていてもよい複素環式基が、（１）モルホリノ基置換低級アルコキシ基で置換されているオキソ基置換ジヒドロイソキノリル基又は（２）ピリジル基及びチアゾリル基から選ばれる基で置換されているオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基である化合物が挙げられる。
【００５３】
また、本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、他の薬効上好ましい化合物としては、Ａが式：
【００５４】
【化４１】
0003951395.tif 000014
【００５５】
で示される基であり、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ31が低級アルカノイル基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基、点線が二重結合の存在又は非存在を表し、Ｒ5及びＲ6が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置換されていてもよい複素環式基が、ピリジル基で置換されていてもよい低級アルキル基；ピリミジニル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チアゾリル基；ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；及びチエニル基から選ばれる基で置換されていてもよいオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基である化合物が挙げられる。
【００５６】
更に、本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、他の薬効上好ましい化合物としては、Ｒ5及びＲ6が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に形成される複素環式基が、式：
【００５７】
【化４２】
0003951395.tif 000015
【００５８】
（式中、Ｒ91、Ｒ92及びＲ93は同一又は異なって、水素原子；チエニル基；ハロゲン原子；低級アルコキシ基；ピリジル基で置換されていてもよい低級アルキル基；ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；ピリジル基；ピリミジニル基；又はチアゾリル基を表す）
で示される基である化合物が挙げられる。このうち、Ｒ91、Ｒ92及びＲ93が同一又は異なって、水素原子；チエニル基；ハロゲン原子；低級アルコキシ基；ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；ピリジル基；又はチアゾリル基である化合物がとりわけ好ましい。
【００５９】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕において、ピリジン環上におけるＡ及び−ＮＲ5Ｒ6の結合位置としては、Ａがピリジン環の４位に、−ＮＲ5Ｒ6がピリジン環の２位に、それぞれ結合しているものが好ましい。
【００６０】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕のこれら薬効上好ましい例のうち、Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ31がヒドロキシメチル基、Ｒ32がヒドロキシメチル基、Ｒ33がヒドロキシメチル基、Ｒ41がヒドロキシメチル基及びＲ42がヒドロキシメチル基である化合物が好ましい。
【００６１】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕には、不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものである。
【００６２】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。かかる薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩などがあげられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基性塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）としても用いることができる。
【００６３】
また、目的化合物〔Ｉ〕及びその塩は、その分子内塩、付加物やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものと解釈されるべきである。
【００６４】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕もしくはその塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤として用いることができる。
【００６５】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．００３〜３ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００６６】
本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕は、下記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕によって製造することができる。
【００６７】
〔Ａ法〕
本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、化合物〔Ｉ−ａ〕：
【００６８】
【化４３】
0003951395.tif 000016
【００６９】
（式中、Ａ1は式：
【００７０】
【化４４】
0003951395.tif 000017
【００７１】
から選ばれる１つの基
〔但し、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子又は保護されていてもよいヒドロキシ基、Ｒ31は保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ32は水素原子、低級アルキル基又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ33は置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ41は保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ42は保護されていてもよいヒドロキシメチル基を表す〕
を表し、Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって、水素原子又は保護されていてもよいアミノ基を表すか、あるいは互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい複素環式基を形成していることを表す）
で示されるピリジン誘導体は、一般式〔ＩＩ〕：
【００７２】
【化４５】
0003951395.tif 000018
【００７３】
（式中、Ａ2は式：
【００７４】
【化４６】
0003951395.tif 000019
【００７５】
から選ばれるいずれか１つの基
〔但し、Ｒ11及びＲ21は同一又は異なって、水素原子又は保護されていてもよいヒドロキシ基、Ｒ34は保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ35は水素原子、低級アルキル基又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ36は置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ43は保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ44は保護されていてもよいヒドロキシメチル基を表す〕
を表し、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕：
【００７６】
【化４７】
0003951395.tif 000020
【００７７】
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される含窒素化合物とを反応させ、生成物にヒドロキシ基及び／又はヒドロキシメチル基がある場合には、所望によりヒドロキシ部分に保護基を導入し、生成物に保護されているヒドロキシ基及び／又は保護されているヒドロキシメチル基がある場合には、所望により保護基を除去して製造することができる。
【００７８】
〔Ｂ法〕
本発明の目的化合物〔Ｉ〕のうち、化合物〔Ｉ−ｂ〕：
【００７９】
【化４８】
0003951395.tif 000021
【００８０】
（式中、Ｒ51及びＲ61は互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに少なくともオキソ基で置換された複素環式基を形成していることを表し、他の記号は上記と同一意味を有する）
は、一般式〔ＩＶ〕：
【００８１】
【化４９】
0003951395.tif 000022
【００８２】
（式中、Ｒ37は保護されているヒドロキシメチル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩を分子内環化し、生成物にヒドロキシ基がある場合には、所望によりヒドロキシ基に保護基を導入し、生成物に保護されているヒドロキシ基及び／又は保護されているヒドロキシメチル基がある場合には、所望により保護基を除去して製造することができる。
【００８３】
〔Ｃ法〕
本発明の目的化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｃ〕：
【００８４】
【化５０】
0003951395.tif 000023
【００８５】
（式中、Ｒ91、Ｒ92及びＲ93は同一又は異なって、水素原子；チエニル基；ハロゲン原子；低級アルコキシ基；ピリジル基で置換されていてもよい低級アルキル基；ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；ピリジル基；ピリミジニル基；又はチアゾリル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
又は一般式〔Ｉ−ｄ〕：
【００８６】
【化５１】
0003951395.tif 000024
【００８７】
（式中、Ｒ94、Ｒ95及びＲ96は同一又は異なって、水素原子；チエニル基；ハロゲン原子；低級アルコキシ基；ピリジル基で置換されていてもよい低級アルキル基；ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；ピリジル基；ピリミジニル基；又はチアゾリル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
は、一般式〔Ｉ−ｅ〕：
【００８８】
【化５２】
0003951395.tif 000025
【００８９】
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩と一般式〔Ｖ〕：
【００９０】
【化５３】
0003951395.tif 000026
【００９１】
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
又は一般式〔ＶＩ〕：
【００９２】
【化５４】
0003951395.tif 000027
【００９３】
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸誘導体又はその塩とをそれぞれ反応させ、生成物にヒドロキシ基及び／又はヒドロキシメチル基がある場合には、所望によりヒドロキシ部分に保護基を導入し、生成物に保護されているヒドロキシ基及び／又は保護されているヒドロキシメチル基がある場合には、所望により保護基を除去して製造することができる。
【００９４】
これら〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕は以下のようにして実施することができる。
【００９５】
〔Ａ法〕
化合物〔ＩＩ〕と含窒素化合物〔ＩＩＩ〕との反応は、塩基及び銅触媒の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等を、銅触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、銅粉（０）、酸化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）等を好適に用いることができる。また、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、トルエン、キシレン等を適宜用いることができる。本反応は、８０℃〜１６０℃、とりわけ１２０℃〜１５０℃で好適に進行する。
【００９６】
〔Ｂ法〕
化合物〔ＩＶ〕の分子内環化反応は、酸触媒の存在又は非存在下、適当な溶媒中で実施することができる。酸触媒としては、オキシ塩化リン、五酸化リン、塩化アルミニウム、チオニルクロライド、クロロ酢酸無水物、塩化亜鉛、アルミナ、オキシ臭化リン、塩化ケイ素、ポリリン酸等を、溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロホルム等を適宜用いることができる。本反応は、５０℃〜１８０℃、とりわけ８０℃〜１２０℃で好適に進行する。
【００９７】
〔Ｃ法〕
この反応は適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール等の低級アルカノール、エチレングリコール、ジオキサン、トルエン等）中で、実施することができ、１００〜１４０℃で好適に進行する。
【００９８】
上記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕においてＲ11及び／又はＲ21が保護されたヒドロキシ基、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ43及び／又はＲ44が保護されたヒドロキシメチル基である場合、生成物からの当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、常法に従って加水分解、酸処理、還元等の通常の方法で実施することができる。さらに、６位及び／又は７位ヒドロキシ部、２位及び／又は３位ヒドロキシメチル部の保護は、常法に従い、各生成物と基Ｒ1及びＲ2、基Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ41及びＲ42の保護基に対応する低級アルカン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸等）又はシクロアルカン酸（例えば、シクロプロパンカルボン酸、シクロブタンカルボン酸等）の酸無水物、酸ハライド又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい低級アルキルハライド又は保護されていてもよいカルボキシル基置換低級アルキルスルホネート等とを縮合反応させて実施することができる。反応は、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、水素化ナトリウム、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等）の存在下、適当な溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフラン等）中又は無溶媒で好適に実施できる。
【００９９】
なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は新規化合物であり、例えば、下式化学反応式のようにして製造することもできる。
【０１００】
即ち、化合物〔ＩＩ〕のうちイソキノリン化合物〔ＩＩ−ａ〕は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【０１０１】
【化５５】
0003951395.tif 000028
【０１０２】
（式中、Ｒ71は低級アルキル基、Ｒ72は低級アルキル基、Ｒ73は低級アルキル基、Ｘ1はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
つまり、アセタール化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩＩＩ〕とを縮合して、得られる化合物〔ＩＸ〕の保護基を脱離し、化合物〔Ｘ〕を得、次いでイソニトリル誘導体と反応することにより、化合物〔ＸＩ〕を得る。さらに、化合物〔ＸＩ〕を還元し、化合物〔ＸＩＩ〕を得て、所望により、３位のヒドロキシメチル基を保護することにより化合物〔ＩＩ−ａ〕を得る。
【０１０３】
化合物〔ＩＩ〕のうちイソキノリン化合物〔ＩＩ−ｂ〕は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【０１０４】
【化５６】
0003951395.tif 000029
【０１０５】
【化５７】
0003951395.tif 000030
【０１０６】
（式中、Ｒ74は低級アルキル基、Ｒ75は低級アルキル基、Ｒ76は低級アルキル基、Ｘ2はハロゲン原子、Ｘ3はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
つまり、アセタール化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＸＩＩＩ〕とを縮合して、得られる化合物〔ＸＩＶ〕の保護基を脱離して化合物〔ＸＶ〕を得、これを酸化することにより、化合物〔ＸＶＩ〕を得る。次いで、化合物〔ＸＶＩ〕とハロゲノマロン酸ジエステル誘導体とを反応して得た化合物〔ＸＶＩＩ〕をアンモニアと反応して化合物〔ＸＶＩＩＩ〕得、次いでエステル化して化合物〔ＸＩＸ〕を得る。さらに、化合物〔ＸＩＸ〕をハロゲン化して化合物〔ＸＸ〕を得、これを脱ハロゲン化し、得られた化合物〔ＸＸＩ〕を酸化して化合物〔ＸＸＩＩ〕を得る。次いで、化合物〔ＸＸＩＩ〕をハロゲン化して得た化合物〔ＸＸＩＩＩ〕を還元し、化合物〔ＸＸＩＶ〕を得、所望により、イソキノリン環３位のヒドロキシメチル基を保護することにより化合物〔ＩＩ−ｂ〕を得る。
【０１０７】
化合物〔ＩＩ〕のうちキノリン化合物〔ＩＩ−ｃ〕は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【０１０８】
【化５８】
0003951395.tif 000031
【０１０９】
【化５９】
0003951395.tif 000032
【０１１０】
（式中、Ｒ77は低級アルキル基、Ｒ78は低級アルキル基、Ｒ79は低級アルキル基、Ｒ80は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
つまり、アセタール化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩＩＩ〕とを縮合し、得られる化合物〔ＩＸ〕の保護基を脱離して化合物〔Ｘ〕を得、これを酸化し、得られる化合物〔ＸＸＶ〕を酸アジド化合物に変換した後、転位反応に付して化合物〔ＸＸＶＩＩＩ〕を得るか又は、アニリン化合物〔ＸＸＶＩ〕と化合物〔ＸＸＶＩＩ〕とを縮合して化合物〔ＸＸＶＩＩＩ〕を得る。次いで、化合物〔ＸＸＶＩＩＩ〕と低級アルコキシメチレンマロン酸ジエステルとを反応させ、得られた化合物〔ＸＸＩＸ〕を還元して化合物〔ＸＸＸ〕を得る。また、化合物〔ＸＸＶＩＩＩ〕と３−オキソ低級アルキルカルボン酸エステル誘導体とを反応させ、得られた化合物〔ＸＸＸＩ〕を還元して化合物〔ＸＸＸＩＩ〕を得る。さらに、化合物〔ＸＸＶＩＩＩ〕とテトロン酸とを反応させ、得られた化合物〔ＸＸＸＩＩＩ〕を還元して化合物〔ＸＸＸＩＶ〕を得る。化合物〔ＸＸＸ〕、化合物〔ＸＸＸＩＩ〕、化合物〔ＸＸＸＩＶ〕を、所望により、ヒドロキシメチル基を保護することにより化合物〔ＩＩ−ｃ〕を得る。
【０１１１】
化合物〔ＩＩ〕のうちフタラジン化合物〔ＩＩ−ｄ〕は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【０１１２】
【化６０】
0003951395.tif 000033
【０１１３】
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
つまり、アセタール化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩＩＩ〕とを縮合し、得られる化合物〔ＩＸ〕を脱保護した後、ヒドラジンと反応させて化合物〔ＩＩ−ｄ〕を得る。
【０１１４】
化合物〔ＩＩ〕のうちフタラジノン化合物〔ＩＩ−ｅ〕は、例えば、以下のようにして製造することもできる。
【０１１５】
【化６１】
0003951395.tif 000034
【０１１６】
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
つまり、アセタール化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩＩＩ〕とを縮合し、得られる化合物〔ＩＸ〕の保護基を脱離して化合物〔Ｘ〕を得、これを酸化し、得られる化合物〔ＸＸＶ〕とヒドラジンとを反応させて化合物〔ＸＸＸＶ〕を得、ついでフタラジノン環の２位を保護することにより化合物〔ＩＩ−ｅ〕を得る。
【０１１７】
また、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕も新規化合物であり、例えば、以下のようにして製造することもできる。
【０１１８】
【化６２】
0003951395.tif 000035
【０１１９】
【化６３】
0003951395.tif 000036
【０１２０】
（式中、Ｒ81は低級アルコキシカルボニル基、Ｒ82は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
つまり、化合物〔ＸＸＸＶＩ〕とＮ−アセチルグリシンとを反応させて得た化合物〔ＸＸＸＶＩＩ〕を加水分解し、化合物〔ＸＸＸＶＩＩＩ〕を得、次いで水素添加して得た化合物〔ＸＸＸＩＸ〕をさらに加水分解することにより、化合物〔ＸＬ〕を得る。次いで、化合物〔ＸＬ〕をエステル化して化合物〔ＸＬＩＩＩ〕を得る。また、化合物〔ＸＬ〕のアミノ基を保護して得た化合物〔ＸＬＩ〕をさらにエステル化し、得られる化合物〔ＸＬＩＩ〕のアミノ基の保護基を除くことにより化合物〔ＸＬＩＩＩ〕を得ることもできる。次いで、化合物〔ＸＬＩＩＩ〕を還元して得た化合物〔ＸＬＩＶ〕とハロゲノピリジンカルボン酸とを縮合して化合物〔ＸＬＶ〕を得、次いで加水分解して化合物〔ＸＬＶＩＩ〕を得るか又は、化合物〔ＸＬＩＩＩ〕とハロゲノピリジンカルボン酸とを縮合して化合物〔ＸＬＶＩ〕を得、次いで還元して化合物〔ＸＬＶＩＩ〕を得る。さらに、化合物〔ＸＬＶＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ−ａ〕を反応させて化合物〔ＸＬＶＩＩＩ〕を得、所望により、ヒドロキシメチル基を保護することにより化合物〔ＩＶ〕を得る。なお、化合物〔ＸＬＩＩＩ〕のうち下記化合物〔ＸＬＩＩＩ−ａ〕及び化合物〔ＸＬＩＶ〕のうち下記化合物〔ＸＬＩＶ−ａ〕は、例えば、以下によっても製造することもできる。
【０１２１】
【化６４】
0003951395.tif 000037
【０１２２】
（式中、Ｒ83は低級アルコキシカルボニル基、Ｒ84は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
つまり、化合物〔ＸＬ−ａ〕のアミノ基を保護して得た化合物〔ＸＬＩ−ａ〕をエステル化し、得られる化合物〔ＸＬＩＩ−ａ〕のヒドロキシ基を保護して化合物〔ＸＬＩＩＩ−ｂ〕を得る（化合物〔ＸＬＩ−ａ〕のヒドロキシ基部位及びカルボン酸部位を一度に保護して化合物〔ＸＬＩＩＩ−ｂ〕を得てもよい）。次いで、化合物〔ＸＬＩＩＩ−ｂ〕のアミノ基の保護基を除き、得られる化合物〔ＸＬＩＩＩ−ａ〕を還元して化合物〔ＸＬＩＶ−ａ〕を得る。
【０１２３】
上記化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＶ〕を製造するに当たり、各中間体化合物は化学反応式に示しているものだけでなく、反応に関与しなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適宜、用いることができる。
【０１２４】
さらに、本発明の目的化合物及び原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要が無くなれば、それら保護基を適宜除去してもよい。
【０１２５】
なお、本発明において、アルキルとしては、炭素数１〜１６、とりわけ炭素数１〜８の直鎖状又は分岐鎖状のものがあげられ、低級アルキル及び低級アルコキシとは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のものがあげられ、とりわけ炭素数１〜４ものがあげられる。また、低級アルカノイルとは、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状又は分岐鎖状のものがあげられ、シクロアルキルとは、炭素数３〜２０、とりわけ炭素数３〜１２のものがあげられる。シクロ低級アルキルとは、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものがあげられる。さらに、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素が挙げられる。
【０１２６】
【実施例】
実施例  １
（１）４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン１６７ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に窒素雰囲気下、順次、炭酸カリウム１０３ｍｇ、よう化銅７０ｍｇ及び２−ブロモ−４−〔６，７−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル〕ピリジン３３５ｍｇを加えた後、２時間還流する。反応液を冷却後、アンモニア水を加えクロロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）により精製して４−〔６，７−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン２１６ｍｇを得る。
【０１２７】
（２）上記（１）で得られた化合物２１６ｍｇをクロロホルム／メタノール混合溶液（クロロホルム：メタノール＝４：１）に溶解し、２Ｍ塩酸０．１８ｍｌを加えた後、濃縮する。エタノールで共沸後、残さにクロロホルムを加え、ろ取することにより、４−〔６，７−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・２塩酸塩１０６ｍｇを得る。
【０１２８】
ｍ．ｐ．：２２５−２３０℃（分解）
実施例  ２〜５
４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンと対応化合物［ＩＩ−ｅ］とを実施例１−（１）及び（２）と同様に処理して第１表記載の化合物を得る。
【０１２９】
【表１】
0003951395.tif 000038
【０１３０】
実施例  ６
２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピリジンと４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンとを実施例１−（１）及び（２）と同様に処理して４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩を得る。
【０１３１】
ｍ．ｐ．：２３２−２３６℃（分解）
実施例  ７
（１）イソシアノ酢酸メチル１８ｍｌのジメチルホルムアミド８５ｍｌ溶液に窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム７．８５ｇ（６２．４％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で３０分間撹拌する。３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイル）ベンズアルデヒド５２．０ｇのジメチルホルムアミド１７０ｍｌ溶液に上記溶液を４０〜５０℃で滴下し、５０℃で１時間撹拌する。１０％酢酸溶液で中和後、濃縮し、クロロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、不溶物をろ取した後、ろ液を乾燥、濃縮する。ろ取した不溶物と合した後、エーテル−メタノールから再結晶して２−クロロ−４−（３−メトキシカルボニル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）ピリジン１６．１ｇを得る。
【０１３２】
ｍ．ｐ．：２４６−２４７℃
（２）上記（１）で得られた化合物１２．９ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌに懸濁し、−１０℃以下で水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム２１．２ｍｌ（７０％トルエン溶液）のテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを滴下する。徐々に室温まで昇温した後、メタノールを加える。次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液９０ｍｌを加え、４０℃で３０分間撹拌する。テトラヒドロフラン層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出する。全有機層を洗浄、乾燥、濃縮した後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝２：１）で精製し、２−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）ピリジン７．４４ｇを得る。
【０１３３】
ｍ．ｐ．：１６２−１６３℃
（３）上記（２）で得られた化合物９９２ｍｇ及びヒドラジン・１水和物３２．６ｍｌの溶液を１時間還流する。反応液を冷却後、析出物をろ取し、２−ヒドラジノ−４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）ピリジン５５２ｍｇを得る。
【０１３４】
ｍ．ｐ．：１５７−１５９℃
（４）上記（３）で得られた化合物１．６３ｇ、２−ニコチノイル安息香酸１．２５ｇ及びエチレングリコール５０ｍｌの混合物を１２０℃で、３時間撹拌する。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ取する。ろ取物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン１．６８ｇを得る。
【０１３５】
ｍ．ｐ．：＞２５０℃
（５）上記（４）で得られた化合物１．６８ｇをクロロホルム／メタノール混合溶液（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に溶解し、２Ｍ塩酸１．６２ｍｌを加えた後、濃縮する。エタノールで共沸後、残さにエーテルを加え、ろ取することにより、４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩１．８３ｇを得る。
【０１３６】
ｍ．ｐ．：２５７−２６０℃（分解）
実施例  ８−１３
２−ヒドラジノ−４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）ピリジンと対応カルボン酸化合物［Ｖ］とを実施例７−（４）と同様に処理して第２表記載の化合物を得る。
【０１３７】
【表２】
0003951395.tif 000039
【０１３８】
実施例  １４
３，４−ジエトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイル）ベンズアルデヒドを用いて実施例７−（１）〜（５）と同様に処理して４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジエトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩を得る。
【０１３９】
ｍ．ｐ．：＞２５０℃
実施例  １５〜１７
２−ヒドラジノ−４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジエトキシイソキノリン−１−イル）ピリジンと対応カルボン酸化合物［Ｖ］とを実施例７−（４）〜（５）と同様に処理して第３表記載の化合物を得る。
【０１４０】
【表３】
0003951395.tif 000040
【０１４１】
実施例  １８
２−ヒドラジノ−４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジエトキシイソキノリン−１−イル）ピリジンと２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−３−チオフェンカルボン酸とを実施例７−（４）と同様に処理して４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジエトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン−５−イル〕ピリジンを得る。
【０１４２】
ｍ．ｐ．：２５０−２５１℃
実施例  １９
（１）酢酸８０ｍｌに４−（１−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−メトキシカルボニルイソキノリン−４−イル）ピリジン６．１１ｇ、酢酸ナトリウム１．４ｇ及び１０％パラジウム−炭素２．５ｇを加え、５０℃で１９時間、加圧下（２．７ａｔｍ）水素添加を行う。パラジウム−炭素をろ別し、ろ液を濃縮して４−（６，７−ジメトキシ−３−メトキシカルボニルイソキノリン−４−イル）ピリジン４．８４ｇを得る。
【０１４３】
ｍ．ｐ．：１６８−１７０℃（分解）
（２）上記（１）で得られた化合物４．４ｇの塩化メチレン４０ｍｌ溶液に０℃でメタクロロ過安息香酸５．１ｇを加え、０℃で２時間、室温で４０時間撹拌する。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、洗浄、乾燥、濃縮する。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、４−（６，７−ジメトキシ−３−メトキシカルボニルイソキノリン−４−イル）ピリジン・Ｎ−オキシド２．１２ｇを得る。
【０１４４】
ｍ．ｐ．：２２０−２２４℃（分解）
（３）上記（２）で得られた化合物２．０７ｇにオキシ塩化リン２０ｍｌを加え、１時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残さにクロロホルムを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮した後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−３−メトキシカルボニルイソキノリン−４−イル）ピリジン１．０５ｇを得る。
【０１４５】
ｍ．ｐ．：１６４−１６８℃（分解）
（４）上記（３）で得られた化合物を実施例７−（２）〜（５）と同様に処理することにより、４−（６，７−ジメトキシ−３−ヒドロキシメチルイソキノリン−４−イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩１４５ｍｇを得る。
【０１４６】
ｍ．ｐ．：２３１−２３３℃（分解）
実施例  ２０
（１）（２Ｓ）−１−アセトキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝プロパン１５０ｍｇのアセトニトリル５ｍｌ溶液にオキシ塩化リン０．２９ｍｌを加え、終夜加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮して、残さを酢酸エチルより結晶化して黄色結晶の４−〔（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン１３６ｍｇを得る。
【０１４７】
ｍ．ｐ．：１７７−１７９℃
（２）上記（１）の化合物２００ｍｇを４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液０．０９ｍｌに加え、４−〔（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩２００ｍｇを得る。
【０１４８】
ｍ．ｐ．：１７８−１８１℃（分解）
実施例  ２１〜３２
対応化合物［ＩＶ］を実施例２０−（１）及び（２）、又は実施例２０−（１）と同様に処理して第４〜６表記載の化合物を得る。
【０１４９】
【表４】
0003951395.tif 000041
【０１５０】
【表５】
0003951395.tif 000042
【０１５１】
【表６】
0003951395.tif 000043
【０１５２】
実施例  ３３
（１）４−〔（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン４００ｍｇをメタノール２０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合溶媒に懸濁し、氷冷下、１Ｍ水酸化リチウム水溶液１．４３ｍｌを滴下する。氷冷下、１５分間撹拌した後、室温で３時間反応する。反応液を濃縮し、残さに水を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、（３Ｓ）−４−（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン２３０ｍｇを得る。
【０１５３】
ｍ．ｐ．：２３５−２３８℃
（２）上記（１）の化合物２００ｍｇを４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液０．１ｍｌと反応し、４−〔（３Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩２００ｍｇを得る。
【０１５４】
ｍ．ｐ．：２２５−２２８℃（分解）
実施例  ３４〜４５
４−（３−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジ低級アルコキシイソキノリン−１−イル）−２−置換ピリジン化合物を実施例３３−（１）及び（２）と同様に処理して第７〜９表記載の化合物を得る。
【０１５５】
【表７】
0003951395.tif 000044
【０１５６】
【表８】
0003951395.tif 000045
【０１５７】
【表９】
0003951395.tif 000046
【０１５８】
実施例  ４６
１−アセトキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝プロパンを実施例２０−（１）及び（２）と同様に処理して４−（３−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩を得る。
【０１５９】
ｍ．ｐ．：１８３−１８６℃（分解）
実施例  ４７
４−（３−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジンを実施例３３−（１）及び（２）と同様に処理して４−（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩を得る。
【０１６０】
ｍ．ｐ．：２３６−２３８℃（分解）
実施例  ４８
２−ヒドロキシメチル−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸ラクトン１４ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁し、−１０℃で水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム２０．３ｍｌ（７０％トルエン溶液）のテトラヒドロフラン１０ｍｌの混合溶液を３０分間で滴下し、−１０℃で１．５時間撹拌する。反応液を０℃で６時間撹拌後、メタノールを加え、次いで０℃で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えた後、テトラヒドロフランを留去する。残さを塩化メチレンで抽出、洗浄、乾燥、濃縮する。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル〕ピリジン５．１２ｇを得る。
【０１６１】
ｍ．ｐ．：１９７−２００℃
実施例  ４９
２−クロロ−４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル〕ピリジンを実施例７−（３）と同様に処理して２−ヒドラジノ−４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル〕ピリジンを得る。
【０１６２】
ｍ．ｐ．：２２５−２２７℃
実施例  ５０
２−ヒドラジノ−４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル〕ピリジンを実施例７−（４）及び（５）と同様に処理して４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩を得る。
【０１６３】
ｍ．ｐ．：２１６−２１９℃（分解）
実施例  ５１
（１）３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイル）アニリン２．９３ｇ、アセト酢酸メチル２．１６ｍｌ、濃塩酸０．１ｍｌ及び酢酸３０ｍｌを２時間加熱還流する。反応液を室温にした後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮した後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝９：１）により精製し、２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−３−メトキシカルボニル−２−メチルキノリン−４−イル）ピリジン３．０ｇを得る。
【０１６４】
ｍ．ｐ．：１４５−１４７℃
（２）２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−３−メトキシカルボニル−２−メチルキノリン−４−イル）ピリジンを実施例７−（２）〜（５）と同様に処理して４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−２−メチルキノリン−４−イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩を得る。
【０１６５】
ｍ．ｐ．：＞２５０℃
実施例  ５２
（１）２−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）ピリジンを実施例７−（３）と同様に処理して２−ヒドラジノ−４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）ピリジンを得る。
【０１６６】
ｍ．ｐ．：２１７−２２０℃
（２）上記（１）で得た化合物を実施例７−（４）及び（５）と同様に処理して４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩を得る。
【０１６７】
ｍ．ｐ．：＞２５０℃
参考例  １
２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール２１．８ｇのテトラヒドロフラン８０ｍｌ溶液に窒素雰囲気下、−５０℃以下でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）４６．８ｍｌを滴下した後、２０分間撹拌する。得られた溶液を窒素雰囲気下、−６０℃以下で、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド１８．１ｇのテトラヒドロフラン８０ｍｌ溶液に滴下し、３０分間撹拌する。反応液に酢酸４．５ｍｌを加えた後、水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、油状の３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロモイソニコチノイル）ベンズアルデヒドジメチルアセタール１３．９ｇを得る。
【０１６８】
参考例  ２
３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロモイソニコチノイル）ベンズアルデヒドジメチルアセタール１３．９ｇ、２Ｍ塩酸１ｍｌをアセトン３０ｍｌ及び水５ｍｌの混合溶媒に加え、室温で２時間撹拌する。アセトンを留去して、残った水層をクロロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）により精製し、３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロモイソニコチノイル）ベンズアルデヒド８．６５ｇを得る。
【０１６９】
ｍ．ｐ．：１３３−１３４℃
参考例  ３
３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロモイソニコチノイル）ベンズアルデヒド８．６１ｇのジオキサン１２０ｍｌ溶液に室温下、レゾルシノール３．２５ｇの酢酸緩衝溶液（ｐＨ３．８）６０ｍｌ溶液を滴下する。次いで、反応液に、次亜塩素酸ナトリウム３．１ｇの水溶液３０ｍｌの溶液を徐々に滴下し、室温で２時間撹拌する。反応液を濃塩酸で約ｐＨ１にした後、クロロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮し、３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロモイソニコチノイル）安息香酸８．０７ｇを得る。
【０１７０】
ｍ．ｐ．：１９９−２００℃
参考例  ４
３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロモイソニコチノイル）安息香酸１５．２ｇ、ヒドラジン・１水和物１５ｍｌをエタノール３０ｍｌに加え、１時間加熱還流する。反応液を氷冷後、析出物をろ取することにより、２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル）ピリジン１４．１ｇを得る。
【０１７１】
ｍ．ｐ．：＞２３０℃
参考例  ５
２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル）ピリジン３６２ｍｇ、４−ピコリルクロライド・塩酸塩１８０ｍｇ、炭酸カリウム３５９ｍｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌する。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮することにより、２−ブロモ−４−〔６，７−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル〕ピリジン３５５ｍｇを得る。
【０１７２】
ｍ．ｐ．：１８２−１８４℃
参考例  ６〜８
２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル）ピリジンと対応ハロゲノ化合物とを参考例５と同様に処理して第１０表記載の化合物を得る。
【０１７３】
【表１０】
0003951395.tif 000047
【０１７４】
参考例  ９
２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル）ピリジン３６２ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム４８ｍｇ（６２．４％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で３０分間撹拌する。反応液に、氷冷下でブロモ酢酸メチル０．１１ｍｌを加え、１５分間撹拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出、洗浄、乾燥、濃縮し、２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルメチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル）ピリジン３９０ｍｇを得る。
【０１７５】
ｍ．ｐ．：２００−２０１℃
参考例  １０
２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルメチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル）ピリジン４．３４ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム０．７６ｇを加え、加熱還流下、メタノール３．２ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌの混合溶液を１時間で滴下する。反応液を放冷した後、氷冷下、水を加える。クロロホルムで抽出、洗浄、乾燥、濃縮する。残さをイソプロピルエーテルより再結晶して２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシ−２−ヒドロキシエチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル）ピリジン３．０８ｇを得る。
【０１７６】
ｍ．ｐ．：２０８−２１０℃
参考例  １１
３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロモイソニコチノイル）ベンズアルデヒド４．５ｇのメタノール７０ｍｌ溶液に、ヒドラジン・１水和物０．８ｍｌを滴下する。反応液を氷冷後、析出物をろ取し、メタノールで再結晶して黄色結晶の２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１−イル）ピリジン４．０１ｇを得る。
【０１７７】
ｍ．ｐ．：１５７−１５９℃
参考例  １２
２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタールと２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミドを用いて参考例１と同様に処理して３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイル）ベンズアルデヒドジメチルアセタールを油状物質として得る。
【０１７８】
参考例  １３
２−ブロモ−４，５−ジエトキシベンズアルデヒドジメチルアセタールと２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミドを用いて参考例１及び参考例２と同様に処理して３，４−ジエトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイル）ベンズアルデヒドを得る。
【０１７９】
ｍ．ｐ．：１５３−１５４℃
参考例  １４
２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタールとＮ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミドとを用いて参考例１及び参考例２と同様に処理して３，４−ジメトキシ−６−（２−イソニコチノイル）ベンズアルデヒドを得る。
【０１８０】
ｍ．ｐ．：１２８−１３０℃
参考例  １５
３，４−ジメトキシ−６−（２−イソニコチノイル）ベンズアルデヒドを用いて参考例３と同様に処理して３，４−ジメトキシ−６−（２−イソニコチノイル）安息香酸を得る。
【０１８１】
ｍ．ｐ．：２５８−２６０℃（分解）
参考例  １６
（１）３，４−ジメトキシ−６−（２−イソニコチノイル）安息香酸５０．８ｇ、ブロモマロン酸ジエチルエステル３０ｍｌのジメチルホルムアミド５００ｍｌ溶液に炭酸カリウム２４ｇを加え、室温で４時間撹拌する。溶媒を留去後、水を注ぎ込み酢酸エチルで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮し、残さをエーテルで結晶化する。得られた結晶を、酢酸３００ｍｌ及び濃塩酸３００ｍｌの混合溶媒に加え、５時間加熱還流した後、反応液を濃縮する。残さをテトラヒドロフランで結晶化し、３−カルボキシ−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシイソクマリン２３．４ｇを得る。
【０１８２】
ｍ．ｐ．：＞２５０℃
（２）３−カルボキシ−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシイソクマリン１．８６ｇを２．６Ｍアンモニア−メタノール１００ｍｌに加え、耐圧ビン中、室温で５日間放置する。反応液を濃縮し、水を加えた後、１Ｍ塩酸で約ｐＨ５にし、濃縮する。残さに４Ｍ塩化水素−酢酸エチルを加えた後、室温で２０時間撹拌する。反応液を濃縮し、残さをメタノール−クロロホルム（３：２）溶液に溶かし、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮する。残さをメタノール／酢酸エチルで再結晶し、３−カルボキシ−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩１．３ｇを得る。
【０１８３】
ｍ．ｐ．：＞２５０℃
（３）３−カルボキシ−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩１２．６ｇをオキシ塩化リン２００ｍｌに加え、５０℃で１．５時間撹拌する。反応液を濃縮後、トルエン２００ｍｌを加え、次いでメタノール１００ｍｌ加える。さらに、０℃でトリエチルアミン１５ｍｌ加え、室温で３０分間撹拌する。反応液を濃縮後、残さに水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）により精製し、３−メトキシカルボニル−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン６．５５ｇを得る。
【０１８４】
ｍ．ｐ．：２４３−２４５℃（分解）
（４）３−メトキシカルボニル−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン６ｇをオキシ塩化リン１００ｍｌに加え、２．５時間加熱還流する。反応液を濃縮後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に注ぎ、２０分間撹拌する。有機層を分取して、乾燥、濃縮した後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）により精製し、１−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン５．１７ｇを得る。
【０１８５】
ｍ．ｐ．：２２０−２２２℃（分解）
参考例  １７
（１）水素化リチウムアルミニウム７．７５ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ懸濁液に３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル１２．２ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を０℃で徐々に滴下する。反応液を０℃で３０分間撹拌後、水７．７ｍｌ、１０％水酸化ナトリウム水溶液７．７ｍｌ及び水２３．１ｍｌを徐々に滴下する。反応液を室温で終夜撹拌した後、セライトろ過する。得られたろ液を濃縮し、褐色油状の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール１０．８ｇを得る。
【０１８６】
（２）（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール２ｇ、２−ブロモイソニコチン酸４．２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物３．１６ｇ及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド４．２６ｇを塩化メチレン２０ｍｌに加え、室温で終夜撹拌する。反応液を濃縮後、エーテルを加え、不溶物をろ去する。ろ液を濃縮し、（２Ｓ）−１−（２−ブロモイソニコチノイルオキシ）−２−（２−ブロモイソニコチノイルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン５ｇを得た。
【０１８７】
（３）（２Ｓ）−１−（２−ブロモイソニコチノイルオキシ）−２−（２−ブロモイソニコチノイルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン４．６８ｇのメタノール１００ｍｌ懸濁液に室温で１Ｍ水酸化リチウム８．１ｍｌを加え、１５分間撹拌する。反応液からメタノールを留去し、塩化メチレンで抽出、洗浄、乾燥、濃縮する。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝５：１）により精製し、（２Ｓ）−２−（２−ブロモイソニコチノイルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール１．２ｇを得る。
【０１８８】
ｍ．ｐ．：１５１−１５３℃
（４）（２Ｓ）−２−（２−ブロモイソニコチノイルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール１．２ｇのジメチルホルムアミド４０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、室温で炭酸カリウム０．８８ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）０．６１ｇを加え、１２０℃で３０分間撹拌する。反応液に４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン１．４２ｇを加え、１３０℃で２時間撹拌する。反応液を室温にし、アンモニア水を加えた後、クロロホルムで抽出、洗浄、乾燥、濃縮する。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１：１）により精製し、（２Ｓ）−２−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール３３０ｍｇを得る。
【０１８９】
ｍ．ｐ．：１３５−１３７℃
（５）（２Ｓ）−２−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール２００ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液に、氷冷下、無水酢酸５０μｌ、トリエチルアミン８０μｌ、触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、室温で２時間撹拌する。反応液に氷冷下、メタノール、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮し、残さをエーテルで結晶化し（２Ｓ）−２−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−アセトキシプロパン２００ｍｇを得る。
【０１９０】
ｍ．ｐ．：１１８−１２０℃
参考例  １８
（１）３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニンエチルエステル１２．４ｇ、２−ブロモイソニコチン酸１０．９ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物８．２３ｇ及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１１．１ｇを塩化メチレン１２０ｍｌに加え、室温で終夜撹拌する。反応液から不溶物をろ別し、ろ液を濃縮して残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）により精製し、油状のＮ−（２−ブロモイソニコチノイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニンエチルエステル１３．９ｇを得る。
【０１９１】
（２）Ｎ−（２−ブロモイソニコチノイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニンエチルエステル１２．８ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム３．３ｇを加え、加熱還流下、メタノール１５ｍｌを３時間で滴下する。反応溶液を氷冷し、水を加え、クロロホルムで抽出、洗浄、乾燥した後、濃縮し油状の２−（２−ブロモイソニコチノイルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール１０．２ｇを得る。
【０１９２】
（３）２−（２−ブロモイソニコチノイルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノールを参考例１７−（４）と同様に処理して２−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノールを得る。
【０１９３】
ｍ．ｐ．：１４７−１４８℃
（４）２−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノールを参考例１７−（５）と同様に処理して粉末状の２−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−アセトキシプロパンを得る。
【０１９４】
ｍ．ｐ．：８５−８７℃
参考例  １９
（１）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｌ−アラニンエチルエステル・塩酸塩６６ｇ、トリエチルアミン３３．３ｍｌ、２−ブロモイソニコチン酸５０．６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物３８．４ｇ及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド５１．７ｇを塩化メチレン６６０ｍｌに加え、室温で４時間撹拌する。反応液を洗浄、乾燥、濃縮し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）により精製し、Ｎ−（２−ブロモイソニコチノイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｌ−アラニンエチルエステル９３．５ｇを得る。
【０１９５】
ｍ．ｐ．：１０８−１０９℃
（２）Ｎ−（２−ブロモイソニコチノイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｌ−アラニンエチルエステルを参考例１８−（２）と同様に処理することにより（２Ｓ）−２−（２−ブロモニコチノイルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノールを得る。
【０１９６】
ｍ．ｐ．：１３６−１３８℃
参考例  ２０−２７
（２Ｓ）−２−（２−ブロモニコチノイルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノールと対応する複素環化合物［ＩＩＩ−ａ］とを参考例１７−（４）と同様に処理することにより第１１表及び第１２表記載の化合物を得る。
【０１９７】
【表１１】
0003951395.tif 000048
【０１９８】
【表１２】
0003951395.tif 000049
【０１９９】
参考例  ２８−３５
ピリジン誘導体［ＸＬＶＩＩＩ］を参考例１７−（５）と同様に処理することにより第１３表及び第１４表記載の化合物を得る。
【０２００】
【表１３】
0003951395.tif 000050
【０２０１】
【表１４】
0003951395.tif 000051
【０２０２】
参考例  ３６
（１）３，４−ジエトキシベンズアルデヒド２３４．４ｇ、Ｎ−アセチルグリシン９５．４ｇ、酢酸ナトリウム４９．５ｇを無水酢酸１９３ｍｌに加え、１時間加熱還流した後、反応液を放冷した。一晩、冷蔵庫で放置した後、水を加えクロロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮し、残さをエタノールで結晶化して４−（３，４−ジエトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン１００．９ｇを得る。
【０２０３】
ｍ．ｐ．：１１７−１１９℃
（２）４−（３，４−ジエトキシベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン１００ｇをアセトン２００ｍｌ及び水４００ｍｌに加え、３．５時間加熱還流した後、アセトンを留去する。反応液を室温にした後、析出物をろ取し、水洗してＮ−アセチル−３−（３，４−ジエトキシフェニル）デヒドロアラニン９９ｇを得る。
【０２０４】
ｍ．ｐ．：１９０−１９３℃
（３）Ｎ−アセチル−３−（３，４−ジエトキシフェニル）デヒドロアラニン１００．２ｇの酢酸１０００ｍｌ懸濁液に１０％パラジウム−炭素４ｇを加えた後、４０℃、３気圧で７時間水素添加する。反応液から触媒をろ別後、ろ液を濃縮し、残さをエーテルで結晶化してＮ−アセチル−３−（３，４−ジエトキシフェニル）アラニン７０．１ｇを得る。
【０２０５】
ｍ．ｐ．：１４９−１５１℃
（４）Ｎ−アセチル−３−（３，４−ジエトキシフェニル）アラニン７０ｇを１Ｍ塩酸６００ｍｌに加え、終夜加熱還流する。反応液を濃縮乾固し、残さをエタノール９００ｍｌに懸濁し、−１０℃でアセチルクロリド２００ｍｌを滴下する。滴下終了後、徐々に室温まで昇温し、室温で終夜撹拌する。反応液を濃縮し、残さに炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液を６０ｍｌ加え濃縮し、エーテルで結晶化して３−（３，４−ジエトキシフェニル）アラニンエチルエステル・塩酸塩６３．４ｇを得る。
【０２０６】
ｍ．ｐ．：１５１−１５２℃
（５）３−（３，４−ジエトキシフェニル）アラニンエチルエステル・塩酸塩を参考例１９−（１）及び（２）と同様に処理することにより２−（２−ブロモイソニコチノイルアミノ）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−プロパノールを得る。
【０２０７】
ｍ．ｐ．：９７−９９℃
参考例  ３７−４０
２−（２−ブロモイソニコチノイルアミノ）−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−プロパノールと対応する複素環化合物［ＩＩＩ−ａ］とを参考例１７−（４）と同様に処理することにより第１５表記載の化合物を得る。
【０２０８】
【表１５】
0003951395.tif 000052
【０２０９】
参考例  ４１−４４
ピリジン誘導体［ＸＬＶＩＩＩ］を参考例１７−（５）と同様に処理することにより第１６表記載の化合物を得る。
【０２１０】
【表１６】
0003951395.tif 000053
【０２１１】
参考例  ４５
（１）２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタールと２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルイソニコチンアミドを用いて参考例１、参考例２及び参考例３と同様に処理して３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイル）安息香酸を得る。
【０２１２】
ｍ．ｐ．：２０１−２０３℃
（２）３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイル）安息香酸７０ｇのテトラヒドロフラン１８００ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、室温でトリエチルアミン４５．５ｍｌを加え、次いで、−２０℃以下でクロロギ酸エチル２５ｍｌを滴下し、−２０℃で１０分間撹拌する。反応液に１．３８Ｍアジ化ナトリウム水溶液５００ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌後、酢酸エチルで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮した後、残さをトルエン１３００ｍｌに溶解し、１時間加熱還流する。反応液に氷冷下、濃塩酸を４５０ｍｌ加え、８０℃で１時間撹拌する。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出層を洗浄、乾燥、濃縮する。残さを、エーテルで結晶化し、３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイル）アニリン５０．３ｇを得る。
【０２１３】
ｍ．ｐ．：１３２−１３４℃
参考例  ４６
１，２−ジクロロエタン１５０ｍｌに氷冷下、塩化ホウ素２５ｇを加え、１５分間撹拌する。反応液に、３，４−ジメトキシアニリン３６．３ｇの１，２−ジクロロエタン１５０ｍｌの溶液を滴下し、次いで４−シアノピリジン２７．１ｇを加える。反応液を終夜加熱還流した後、反応液に２Ｍ塩酸を１６０ｍｌ加え、８０℃で２時間撹拌する。反応液に氷冷下、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を４５０ｍｌ加え、１，２−ジクロロエタン層を分取する。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合し、洗浄、乾燥、濃縮する。残さをエーテルで結晶化し、３，４−ジメトキシ−６−イソニコチノイルアニリン１３．１ｇを得る。
【０２１４】
ｍ．ｐ．：１５５−１５８℃
参考例  ４７
３，４−ジメトキシアニリンと４−シアノピリジン・Ｎ−オキシドを用いて参考例４６と同様に処理することにより３，４−ジメトキシ−６−イソニコチノイルアニリン・Ｎ−オキシドを得る。
【０２１５】
ｍ．ｐ．：１９２−１９４℃
参考例  ４８
３，４−ジメトキシ−６−イソニコチノイルアニリン１３．１ｇのトルエン１００ｍｌ懸濁液にテトロン酸５．６ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物９．６６ｇを加える。反応液をディーン・スターク装置を用いて、１０時間加熱還流した後、不溶物をろ取する。ろ取した不溶物に水を加え、氷冷下、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９にし、析出した粗結晶をろ取する。得られた粗結晶をジオキサンから再結晶し、２−ヒドロキシメチル−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸ラクトン１４．１ｇを得る。
【０２１６】
ｍ．ｐ．：＞２２０℃
参考例  ４９
３，４−ジメトキシ−６−イソニコチノイルアニリン・Ｎ−オキシドを参考例４８と同様に処理して２−ヒドロキシメチル−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸ラクトン・Ｎ−オキシドを得る。
【０２１７】
ｍ．ｐ．：＞２２０℃
参考例  ５０
２−ヒドロキシメチル−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸ラクトン・Ｎ−オキシド６７７ｍｇ、２−クロロキノリン１．３ｇをキシレン３ｍｌに加え、１６時間加熱還流する。反応液を室温にして、水を加え、塩化メチレンで抽出、洗浄、乾燥、濃縮する。残さををシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝２：１）により精製し、２−ヒドロキシメチル−４−｛４−〔２−（キノリン−２（１Ｈ）−オン−１−イル）〕ピリジル｝−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸ラクトン３４０ｍｇを得る。
【０２１８】
ｍ．ｐ．：＞２２０℃
参考例  ５１
３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイル）アニリン１０ｇ、テトロン酸３．７６ｇをトルエン２０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１５ｍｌに加え、ディーン・スターク装置を用いて、２時間加熱還流する。反応液を室温にした後、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９にし、塩化メチレンで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮した後、残さをメタノールから再結晶し、２−ヒドロキシメチル−４−〔４−（２−クロロピリジル）〕−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸ラクトン８．２６ｇを得る。
【０２１９】
ｍ．ｐ．：２４５−２４６℃
参考例  ５２
２−ヒドロキシメチル−４−〔４−（２−クロロピリジル）〕−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸ラクトンを実施例４８と同様に処理して２−クロロ−４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）〕ピリジンを得る。
【０２２０】
ｍ．ｐ．：１９６−１９９℃
参考例  ５３
３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイル）アニリン１０ｇ及びエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル８．２ｍｌを１２０℃〜１３０℃で２時間撹拌する。反応液にエーテルを加え、析出した結晶をろ取する。得られた結晶１５．１ｇ、塩化リチウム６．９ｇをジメチルホルムアミド１５０ｍｌに加え、窒素雰囲気下、４５分間加熱還流する。反応液を室温にした後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥、濃縮する。残さをメタノール−塩化メチレンから再結晶し、２−クロロ−４−（３−エトキシカルボニルキノリン−６，７−ジメトキシ−４−イル）ピリジン４．８３ｇを得る。
【０２２１】
ｍ．ｐ．：１９１−１９３℃
参考例  ５４
２−クロロ−４−（３−エトキシカルボニルキノリン−６，７−ジメトキシ−４−イル）ピリジンを実施例７−（２）と同様に処理して２−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）ピリジンを得る。
【０２２２】
ｍ．ｐ．：１８３−１８５℃
【０２２３】
【発明の効果】
本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた気管支収縮抑制作用及び／又は抗気道炎症作用を有し、喘息の予防・治療剤として有用である。即ち、本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、ヒスタミンや抗原により誘発される気管支収縮を、効果的に抑制する。
【０２２４】
また、本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、心臓等に対する副作用をほとんど示さず、選択的に気管支収縮抑制作用を示すとともに、低毒性であり、医薬として高い安全性を示すという優れた特性を有する。テオフィリンの場合、血圧低下、心悸亢進等心臓への副作用が知られているが、本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩はかかる副作用を実質的に示さず、優れた抗喘息作用を有する。