(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の主たるピークを有するその赤外スペクトル（KBrプレート）
0004000397.tif 000008
および"d"間隔および相対強度Iで示されるそのＸ線粉末回折パターン
0004000397.tif 000009
を特徴とする、Ａ型と称される結晶性モルヒネ-6-グルクロニド。
【請求項２】
モルヒネ-6-グルクロニドが、それを加熱により溶解し冷却によりＡ型を晶出させることにより水から結晶化することを特徴とする、請求項１に記載の新しいＡ型のモルヒネ-6-グルクロニドの調製方法。
【請求項３】
請求項１に記載の新しいＡ型のモルヒネ-6-グルクロニドの請求項２に記載の調製方法であって、モルヒネ-6-グルクロニドを2-10倍の量の水に温度40-100℃で溶解し、その後0-30℃まで15-360分間かけて冷却することによりＡ型が晶出されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項２または３に記載の方法により調製される、請求項１に記載のＡ型のモルヒネ-6-グルクロニド。
【請求項５】
相対湿度10-90%でそれが15%未満の水を取り込むことを特徴とする、請求項１に記載のＡ型のモルヒネ-6-グルクロニド。
【請求項６】
６ヶ月間安定性が温度25℃および相対湿度60%で少なくとも97%であることを特徴とする、請求項１に記載のＡ型のモルヒネ-6-グルクロニド。
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ａ型として公知のモルヒネ-6-グルクロニド（morphine-6-glucuronide）（M6G）の新しい結晶形態、その使用およびそれを調製する方法に関する。
モルヒネの代謝物であるモルヒネ-6-グルクロニドは、強力な鎮痛作用を有する。
ケーニッヒス-クノール
0004000397.tif 000002
合成によるモルヒネ-6-グルクロニドの調製は、既にエイチ．ヨシムラ（H. Yoshimura）ら（Chem. Pharm. Bull. 1968、16、2114-2119およびTetrahedron Letters 1968、4、483-486）、ピー．エー．カーラプト（P.A. Carrupt）ら（J. Med. Chem. 1991、34、1272-1275）およびシー．レイシー（C. Lacy）ら（Tetrahedron Letters 1995、36、22、3939-3950）に記載されている。
エフ．シャインマン（F. Scheinmann）ら（EP 597915）は、イミデート法（フィッシャー（Fischer）ら、J. Org. Chem. 1984、49、4988を参照）を用いるその調製を記載しており、それは重金属の混入の減少をもたらすと推測されている。
エー．メルツ（A. Mertz）ら（WO 93/05057）は、モルヒネおよび保護されたハロゲン化グルクロン酸エステルからの、後にアルカリ金属塩での加水分解によるモルヒネグルクロニドの合成を記載している。
また、モルヒネ-6-グルクロニドは、モルヒネ-3,6-ジグルクロニドの選択的酵素触媒加水分解によって調製された（アール．ティー．ブラウン（R.T. Brown）ら、Tetrahedron Letters 1995、36、1117-1120）。
記載されている無機不純物を全面的に取り除き精製する方法は、カラムクロマトグラフィー（シー．レイシー（C. Lacy）ら）およびアルコール／水混合物からの再結晶化（エイチ．ヨシムラら、ピー．エー．カーラプトら）からなる。
上述の作製方法の結果として、モルヒネ-6-グルクロニドは結晶化合物の形態で得られ、それは精製に使用される溶媒（メタノール、エタノール、ジオキサンまたはアセトニトリル）とともに安定な溶媒和物を形成する。記載された再結晶化は、むしろ沈殿法（アルコールの添加は水溶液の極性を低下させ、結晶化を導く）に対応するので、無機塩は限られた除去しかできず、それらも晶出する。
このようにして得られた溶媒形態は、非常に吸湿性であり、20%までの水を吸収する。しかしながら、高い量の残留溶媒−数重量％まで−故に、問題となる溶媒がメタノール、ジオキサンまたはアセトニトリルのような毒性溶媒であるときは特に、溶媒和物は薬学的使用に適さない。
従って、モルヒネ-6-グルクロニドを、溶媒を含まない結晶形態で作製する必要がある。モルヒネ-6-グルクロニドのこの溶媒を含まない形態は、その純度、安定性、および物理的／化学的特性において、溶媒形態よりも優れるべきである。さらに、モルヒネ-6-グルクロニドを作製する方法はまた、工業的規模で実行可能であるべきである。特に、使用される溶媒は、水であるべきである。
現在、上述の要請事項に合致する調製方法により、改善された特性を有する新しい結晶形態でのモルヒネ-6-グルクロニドが作製できることが予期せずして見い出された。従って、本発明によれば、モルヒネ-6-グルクロニドが、Ａ型として公知の新しい結晶形態で調製される。水中でのその優れた溶解性にもかかわらず、モルヒネ-6-グルクロニドは、特定の条件下で水から結晶化できることが見い出された。このようにして作製されたＡ型は、溶媒を含む形態と比較すると、より低い量の重金属残留物ならびに溶媒残留物および関連する有機物質のような有機不純物を有し、そのより低い吸湿性および水吸着性により、それはより安定であり操作がより容易である。
新しいＡ型のモルヒネ-6-グルクロニドは、以下で説明されるように、その赤外スペクトルおよびそのＸ線粉末回折像によって特徴付けることができる。
従って、本発明は、下記の主なピークを有する赤外スペクトル（KBrプレート）を有する、Ａ型として公知のモルヒネ-6-グルクロニドの新しい結晶形態に関する：
0004000397.tif 000003
実施例１により得られる、このＡ型の赤外スペクトルは、図１に示されており、そこでは、Ｘ軸は波数（cm-1）を示し、Ｙ軸は透過率を示す。
Ａ型のモルヒネ-6-グルクロニドのＸ線粉末回折パターンは、Ｘ線透過性担体の上に材料を固定し、グイニエル・ド・ウルフ（Guinier-de Wolff）カメラでCuKα1−照射を６時間照射して画像またはパターンを写真撮影することによって得ることができる。計算に使用されたＸ線波長について測定された平均値は、1.54050Åであった。"d"間隔および相対的観察強度（Iobs）として表されるＡ型のモルヒネ-6-グルクロニドのＸ線粉末回折像を、以下に示す（s=強い、m=中程度、w=弱い、v=非常に、d=拡散）：
0004000397.tif 000004
上記のＡ型の粉末回折像と対照的に、モルヒネ-6-グルクロニドのエタノール溶媒和物は、同じ条件下で撮影すると下記のＸ線粉末回折パターンを有する：
0004000397.tif 000005
本発明によるＡ型のモルヒネ-6-グルクロニドは、溶媒形態と比較すると、15重量％未満のより低い水の取り込み、および97重量％を超える改善された６ヶ月間安定性を有する。
Ａ型のモルヒネ-6-グルクロニドは、投与のために任意の所望のタイプの製剤に処方され得る。本発明によるＡ型のモルヒネ-6-グルクロニドは、従って、ヒトまたは獣医学に好適な薬学的組成物を調製するために使用される。そのような薬学的組成物は、慣用されているガレヌス賦形剤および／または担体または希釈剤を用いて作製されても良く、必要ならば、他の治療的に有用な活性物質を含んでいても良い。
Ａ型のモルヒネ-6-グルクロニドは、単一用量の化合物を賦形剤および希釈剤、例えば、コーンスターチ、炭酸カルシウム、ジカルシウムホスフェート、アルギン酸、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、プリモゲル（Primogel）またはタルクとともに含む錠剤またはカプセル剤の形態で、経口経路で投与され得る。錠剤は、成分を造粒してそれらを圧縮する慣用されている方法で作製され、カプセル剤は、好適なサイズの硬ゼラチンカプセルに詰めて作製される。Ａ型のモルヒネ-6-グルクロニドはまた、蜜ろう誘導体、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール誘導体、リノール酸またはリノレン酸エステルのような賦形剤を単一用量の化合物とともに含む座剤の形態で投与され得、直腸経路で投与される。
Ａ型のモルヒネ-6-グルクロニドはまた、非経口的に、例えば筋肉内、静脈内または皮下注射によって投与され得る。非経口投与のためには、滅菌水溶液の形態で使用されるのが最適であり、それは等張化剤、pH調節剤、保存剤および安定化剤のような他の溶解される物質を含み得る。化合物は、蒸留水に添加され得、pHは、例えばクエン酸、乳酸または塩酸を用いて3〜6に調整され得る。デキストロースまたは食塩水溶液のような適切に溶解された物質が添加されて、溶液を等張にし得る。さらに、p-ヒドロキシベンゾエートのような保存剤およびEDTAのような安定化剤は、溶液が十分に安定で耐久性であることを確実にするよう添加され得る。このようにして得られた溶液は、次に滅菌され、好適なサイズの滅菌されたガラス製アンプルに移されて、所望の容量の溶液を含むようにすることができる。Ａ型のモルヒネ-6-グルクロニドはまた、上述のような非経口的製剤の注入によって投与し得る。
本発明によるＡ型のモルヒネ-6-グルクロニドはまた、油性調製物、緩衝化された又は緩衝化されていない乳剤、ゲルまたはクリームの形態、或いは経皮硬膏剤により投与し得る。
ヒトの経口投与のために、日用量は、体重70kgの典型的な成人患者に対して、１日につき0.001〜100mgの範囲であると仮定される。従って、錠剤またはカプセル剤は一般に、0.0003〜30mgの活性な化合物を含み得、例えば１日に３回までの経口投与には、0.01〜5mgを含み得る。非経口投与のためには、投与量は、１日につき70kg当り0.001〜100mgの範囲、例えば、約0.5mgであり得る。
本発明は、Ａ型のモルヒネ-6-グルクロニドの調製方法にも関する。
Ａ型のモルヒネ-6-グルクロニドは、制御された条件下で結晶化によって調製され得る。出発物質は、溶媒和物を含まないモルヒネ-6-グルクロニドまたは任意の所望されるモルヒネ-6-グルクロニド溶媒和物のいずれかであって良い。
再結晶化のために、モルヒネ-6-グルクロニドは、加熱および攪拌しながら、2〜10倍の量の水に溶解される。出発物質がモルヒネ-6-グルクロニド溶媒和物である場合、いかなる残留溶媒も蒸発させるために、それは還流され得る。このようにして調製された溶液は、不溶性成分の完全な除去を確実にするために、例えばグラスフィルターまたはメンブランフィルターを用いて濾過できる。結晶の粒度は、冷却速度および攪拌速度を適切に選択してコントロールし得る。
所望の形状の種結晶を結晶化溶液に加え、結晶化が開始するときに攪拌を止めることが推奨されると判明した。結晶化は、溶液を、例えば40〜80℃から約0〜30℃に、かなり長い時間、例えば15〜360分間かけて冷却することによって行われる。このようにして得られたＡ型のモルヒネ-6-グルクロニドは、遠心分離または濾過して分離され、水で洗浄できる。
実施例
実施例１
モルヒネ-6-グルクロニド溶媒和物からのＡ型の調製
1.12kgのモルヒネ-6-グルクロニドを、加熱しながら4000mlの水に溶解し、攪拌しながら5-10分間沸騰まで加熱する。溶液を濾過し、フィルターを500mlの水で洗浄する。溶液を、50分間かけて4℃に冷却し、4℃で8時間維持する。得られた結晶を濾過し、トータルで700mlの氷冷水で３回洗浄し、減圧下に4-10時間75℃で乾燥して、Ａ型のモルヒネ-6-グルクロニド（0.92kgの結晶粉末）を得る。
Mp：243-246℃（分解）。
実施例２
モルヒネ-6-グルクロニドの溶媒和物形態の調製
1.17kgのモルヒネ-6-グルクロニドを、5800mlの水に沸点温度で溶解し、５分間沸騰させ、濾過し、7600mlの熱い（70℃）エタノールと混合すると、それによって結晶化（沈殿）が非常に速く起こる。30分以内に、混合物を周囲温度に冷却し、２時間周囲温度に維持し、その後20時間4℃に維持する。得られた固体を濾過し、トータルで2200mlのエタノール／水混合物（4:3）および1000mlのエタノールで３回洗浄し、減圧下に３時間乾燥する。
収量：1.05kgの結晶粉末
Mp：250-252℃（分解）。
実施例３
安定性
新しい結晶形態の異なるサンプルおよび同質の公知の溶媒和物形態（エタノール）を、ポリエチレン製ボトル中で、温度25℃および相対湿度60%で保存する。含量の測定は、HPLCを用いて行った。
0004000397.tif 000006
実施例４
吸湿性
サンプルを、一定重量に達するまで、一定の相対湿度で保存した。データは、水の重量％で与えられ、使用された形態の水分量に関して修正される。
0004000397.tif 000007
【図１】
0004000397.tif 000010