(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
或る病状の治療のための固定化した薬物を含有する生体親和性可逆的マトリックスからなるドラッグ放出システムであって、可逆的マトリックスはその周囲に基質および架橋剤に対する複数の結合部位を有する少なくとも１つの受容体を含有し、前記受容体は前記基質のレベルに応じて活性化されてマトリックスに構造変化を生じさせて薬物の可動化および周囲への放出を可能とし、
該可動化するマトリックスの構造変化は、基質が結合部位と結合することで結合部位から架橋剤が置換されることにより生じ、該固定化するマトリックスの構造変化は、架橋剤が結合部位と結合することで結合部位に結合している基質が結合部位から置換されることにより生じることを特徴とするドラッグ放出システム。
【請求項２】
薬物が天然産出の生物学的薬剤からなる請求項１記載のドラッグ放出システム。
【請求項３】
生物学的薬剤がホルモンである請求項２記載のドラッグ放出システム。
【請求項４】
ホルモンがインシュリンである請求項３記載のドラッグ放出システム。
【請求項５】
受容体が結合高分子化合物である請求項１〜４のいずれか１項に記載のドラッグ放出システム。
【請求項６】
受容体がレクチンである請求項１〜５のいずれか１項に記載のドラッグ放出システム。
【請求項７】
レクチンがコンカナバリンＡ、タチナタマメ・レクチンである請求項６記載のドラッグ放出システム。
【請求項８】
レクチンがエンドウマメ・レクチンである請求項６記載のドラッグ放出システム。
【請求項９】
受容体が合成物質（人工物）である請求項１〜４のいずれか１項に記載のドラッグ放出システム。
【請求項１０】
基質が生理学的物質である請求項１〜９のいずれか１項に記載のドラッグ放出システム。
【請求項１１】
生理学的物質が炭水化物である請求項１０記載のドラッグ放出システム。
【請求項１２】
炭水化物がグルコースである請求項１１記載のドラッグ放出システム。
【請求項１３】
架橋剤がデキストランであり、デキストランの末端グルコース分子が受容体に結合する請求項１２記載のシドラッグ放出システム。
【請求項１４】
デキストランの末端グルコース分子がコンカナバリンＡに結合してゲルを形成し、薬物がマトリックス内に固定化される請求項１〜１３のいずれか１項に記載のドラッグ放出システム。
【請求項１５】
マトリックスがゲルマトリックスであり、可動化するマトリックスの構造変化が非ゲル化であり、固定化するマトリックスの構造変化がゲル化である請求項１〜１４のいずれか１項に記載のドラッグ放出システム。
【発明の詳細な説明】
本発明は或る病状を処置するための薬物その他の薬剤を放出量を制御しながら給送するドラッグシステムを製作する方法に関する。
公知の「放出量制御式」ドラッグシステムのたいていのものはゆっくりした一定量放出メカニズムである（米国特許第4,145,410号）。これらのシステムは人体内の任意固有の物質に反応して薬物を適切に放出するようにはなっていない。すなわち、フィードバック・メカニズムではない。フィードバック・メカニズムが生体内で全体的なホメオスタシスを維持するには重要であることは示唆されていた。
米国特許第4,348,387号がフィードバック制御式インシュリン給送システムを開示しており、ここでは、グルコース・インシュリン結合体が遊離グルコースによって結合分子上のグルコース結合部から置換されている。結合したインシュリンは放出後はその生物活性を保つ。しかしながら、他の薬剤または薬物もこのように結合できるかどうか、あるいは、任意の薬物その他の薬剤のこのような結合形態が有効となるかどうかは知られていない。
本発明は非結合薬物その他の薬剤の放出量を制御する薬物制御給送システムを提供する。
本発明によれば、或る病状の処置のための薬物を給送するためのドラッグシステムを製作する方法であって、薬物その他の薬剤を生体親和性マトリックス内に固定化し、このマトリックスに投与時にマトリックスの周囲にある生理的物質のための少なくとも１つの受容体を含ませ、この受容体が前記生理的物質のレベルに応答して活性化され、マトリックス内で構造変化を生じさせ、薬物の可動化および周囲への放出を可能とする方法を得ることができる。
薬剤は天然に産する生物学的薬剤、たとえば、ホルモンであってもよいし、もちろん、米国特許第4,348,387号に記載されているようにインシュリンであってもよいが、ここでは、非結合形態となっている。結合体である必要がないため、結合する可能性がないか、あるいは、たとえ結合できるとしても米国特許第4,348,387号のシステムでは作用することがないか、あるいは、結合時に生理学的に無効もしくは効果が低いかまたは有害ですらある他のホルモンあるいは薬物も本発明によれば使用できる。
受容体は結合高分子化合物、たとえば、コンカナバリンＡであるレクチンあるいはタチナタマメから作ったレクチンであってよい。
受容体は、炭水化物（好ましくは、グルコース）あるいはグルコース成分を含有する炭水化物（たとえば、デキストラン）であり得る生理学的物質を可逆結合し得る。
インシュリンその他任意の薬剤または薬物はデキストランの末端グルコースがコンカナバリンＡに結合したときにマトリックス内で固定化されてゲルを形成し得る。
マトリックスにおける構造変化は、生理学的環境（もちろん、血液その他の組織液であり得る）における遊離グルコースによって受容体からのデキストランの末端グルコースの置換によって生じ得る。
構造変化がマトリックスの非ゲル化であり、インシュリンその他の薬剤または薬物の可動化、放出を可能とするものであってもよい。
本発明は添付図面のいくつかの図を参照しての以下の説明からさらに明らかとなろう。添付図面は本発明を具体化したシステムのほんの一例を示すものである。
添付図面において：
第１図はコンカナバリンＡ分子結合グルコースの概略図である。
第２図は給送システムを不活性状態で示す概略図である。
第３図は給送システムを活性状態で示す概略図である。
第４図は生体親和性格子に閉じ込められた第２図のドラッグシステムを示す図である。
第５図〜第７図はドラッグシステムの生体実験結果を示すグラフである。
図面を参照してわかるように、本ドラッグシステムはコンカナバリンＡ分子１１に基づいている。各コンカナバリンＡ分子１１はシュガーに特有の４つの結合部１２を有し、グルコース１３に対して親和性が高い（第１図）。しかしながら、グルコース１３の結合部１２への結合は可逆性である。
本ドラッグシステムの不活性形態は、炭水化物デキストランの末端グルコース１５として存在するグルコースを含み得る（第２図）。デキストランはコンカナバリンＡ分子１１の結合部１２に結合し得る多くの末端グルコースを有する枝分れ鎖多糖類であり、このとき、コンカナバリンＡ分子を架橋して粘性ゲル・マトリックスを形成する。インシュリン１６は予めデキストラン・ゲルと混合してあり、コンカナバリンＡをこの混合物に添加したときに、デキストランとコンカナバリンＡの間にゲルが形成され、インシュリンがゲル・マトリックス内で比較的固定化され、容易に逃げられなくなる（第２図）。
デキストランのコンカナバリンＡへの結合は、生理学的環境で遊離グルコース１７の濃度が高まると逆転する（第３図）。遊離グルコースはコンカナバリンＡ分子の結合部からデキストランの末端グルコース１５を置換する。マトリックスは構造変化を行ってインシュリンの可動化、周囲への放出を可能とする。
遊離グルコースのレベルがひとたび低下すると、放出されたインシュリンの作用に応答して、置換させられたデキストランの末端グルコース分子はコンカナバリンＡ分子と再結合し、マトリックスが再ゲル化し、再びマトリックス内に残留しているインシュリンを抑止する。
このドラッグシステムのメカニズムは、こうして反復可能であり、脾臓細胞の生体内フィードバック・メカニズムに類似した要領で多数の遊離グルコース障害に応答してインシュリンを放出する。
生体内で実施した実験では、グルコース負荷に応答してのドラッグシステムから薬物、ニトロフラントインの放出が示された。この薬物ニトロフラントインは、それが或る種の経口低血糖症治療薬に類似した物理化学的性質を持っているが、より分析し易いために主として本発明を説明するために選んだ。これらの実験において、ドラッグシステムは以下のものからなる混合物であった。
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上記のドラッグシステムは、蔗糖含有とプレーン媒質の両方で個別にテストした。シュガーは2% w/vであった。ｐＨは６.２であり、媒質はレクチンへのグルコースの結合にとって重要であるマグネシウム、カルシウムを微量含んでいた。
デキストラン（非架橋AW 2-40×106ダルトン）をセファデックスＧ−２５微細ビードの代わりに使用してもよい。
結果を第５図に示す。このグラフからわかるように、薬物は蔗糖の存在の下にレクチンからより迅速に放出された。別の対照実験を実施して、ドラッグシステムをレクチンなしに混合した。結果を第６図に示す。蔗糖の存在の下に、おそらくは拡散境界層の粘性により、再現可能な薬物放出量の低下が見られた。第５図の実験でこの効果について訂正を行ったときに、薬物の放出量の増大がより明白になった（第７図）。
本ドラッグシステムを糖尿病患者に移植して数か月間インシュリンの供給を行えた。しかしながら、コンカナバリンＡそのものが有毒であるから、マトリックス内外への遊離グルコース、インシュリンの拡散を許すが、コンカナバリンＡ分子の漏洩を許さない非腐蝕性物質内にマトリックスを閉じ込めることが望ましい。
このような物質の一例として、その場で共有架橋して三次元格子構造１８（第４図）を形成するアクリル永久ゲルがある。患者の血流内への有毒なコンカナバリンＡの漏出を防ぐのに加えて、移植物を回収し、インシュリンを「再充填」して再使用することもできる。アクリル網状構造も、特異性の喪失を伴う不適切な高いシュガーレベルによる受容体の過負荷を防ぐと共に、投薬量ダンピングを防ぐ助けとなろう。このようなマトリックスでは、デキストラン・レクチン反応を介しての粘度または沈殿析出量の増大によって薬物拡散の制限が生じる可能性がある。
あるいは、デキストラン周縁を特殊な薬剤、たとえば、エピクロロヒドリンと架橋させてゲルまわりに架橋デキストランの膜を形成してもよい。
ここで、上記の例に本発明を限定するつもりがなく、当業者には自明であろう多くの変更が発明の範囲から逸脱することなく可能であることは了解されたい。
たとえば、インシュリン以外の何か、すなわち、血糖値を制御することを意図した薬物を投与する場合、薬物または薬剤をフィードバック・メカニズムによって放出させるばかりでなく、シュガーの投与量を制御して放出させて、実際上少量のシュガーが医薬の効果を低下させる程度を知ることができる。
受容体は、天然、加工を問わず、結合時にゲルを形成するが、天然にあるいは人工的に誘導されて薬物または他の薬剤を放出させる「遊離」基質と置換されうる、枝分れ基質複合体に対する結合部位を有する任意の分子でよい。コンカナバリンＡ以外の、無毒あるいは毒性の低いレクチン、たとえば、エンドウマメ（Pisium sativum）レクチンを用いてもよい。
【図１】
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【図４】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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