(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で表されるチオエーテル(I)
【化１】
0003929607.tif 000009
（式中、R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味する。）
を塩基の存在下に、N-ハロこはく酸イミド、1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインまたはジクロロイソシアヌル酸塩で酸化することを特徴とする下記一般式で表されるスルホキシド(II)の製造法。
【化２】
0003929607.tif 000010
（式中、R1、R2、R3、R4は前記と同様の意味を有する。）
【請求項２】
N-ハロこはく酸イミドがN-クロロこはく酸イミドまたはN-ブロモこはく酸イミドである請求項１記載のスルホキシド(II)の製造法。
【請求項３】
N-ハロこはく酸イミドの使用量が、チオエーテル(I)に対して0.9〜1.5当量であることを特徴とする請求項１または２記載のスルホキシド(II)の製造法。
【請求項４】
1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインが1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントインまたは1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインである請求項１記載のスルホキシド(II)の製造法。
【請求項５】
1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインの使用量が、チオエーテル(I)に対して0.4〜0.8当量であることを特徴とする請求項１または４記載のスルホキシド(II)の製造法。
【請求項６】
ジクロロイソシアヌル酸塩がジクロロイソシアヌル酸ナトリウムまたはジクロロイソシアヌル酸カリウムである請求項１記載のスルホキシド(II)の製造法。
【請求項７】
ジクロロイソシアヌル酸塩の使用量が、チオエーテル(I)に対して0.4〜0.8当量であることを特徴とする請求項１または６記載のスルホキシド(II)の製造法。
【請求項８】
塩基が無機塩基である請求項１ないし７記載のスルホキシド(II)の製造法。
【請求項９】
塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムから選ばれた１種以上である請求項１ないし８記載のスルホキシド(II)の製造法。
【請求項１０】
塩基の使用量が、N-ハロこはく酸イミドに対しては0.9〜3.0当量であり、1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインまたはジクロロイソシアヌル酸塩に対しては0.4〜1.5当量であることを特徴とする請求項１ないし９記載のスルホキシド(II)の製造法。
【請求項１１】
酸化反応をN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、低級脂肪酸エステルまたは水から選ばれた１種以上の溶媒中で行うことを特徴とする請求項１ないし１０記載のスルホキシド(II)の製造法。
【請求項１２】
酸化反応を水の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフランまたは低級脂肪酸エステルから選ばれた１種以上の溶媒中で行うことを特徴とする請求項１ないし１１記載のスルホキシド(II)の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、特開平1-6270号公報(実施例32)、特開昭61-50978号公報(実施例2)、特開昭54-141783号公報(実施例21)あるいは特開昭61-22079号公報等に記載されている、胃酸分泌抑制剤・抗潰瘍剤等の医薬あるいは医薬製造中間体として有用なスルホキシドの、高収率・高純度かつ安全性の高い製造法に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来スルホキシドは、特開平1-6270号公報(EP-268956、US-5045552)、特開昭61-50978号公報(EP-174726、US-4628098)、特開昭54-141783号公報(EP-5129、US-4255431)、特開昭61-22079号公報(EP-166287、US-4758579)等に記載されているように、チオエーテルを、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、ジ亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム等の酸化剤により酸化して製造されてきた。（下記反応式参照、式中R1〜R4は前記と同様の意味を有する。）
【０００３】
【化３】
0003929607.tif 000002
【０００４】
上記酸化剤の中でも、秤量容易性、保存安定性、反応活性等の観点から、m-クロロ過安息香酸が多用されている。
【０００５】
【本発明が解決しようとする問題点】
例えば特開平1-6270号公報の実施例32では、チオエーテルを 0.96当量(純度換算)のm-クロロ過安息香酸を用いて酸化しているが、スルホキシドの収率は80%であり、工業的製法として十分な収率とはいえなかった。
また反応条件によっては、反応がスルホキシドで停止せず、下記反応式に示すように、生成したスルホキシドの一部がさらにスルホンにまで酸化される副反応が起こる問題点もあった。なおスルホンが生成すると、目的とするスルホキシドの収率が低下する問題点はもちろん、両者の物理化学的性質が極めて近似しているため、分離精製が難しい問題点もあった。（式中R1〜R4は前記と同様の意味を有する。）
【０００６】
【化４】
0003929607.tif 000003
【０００７】
また特開平1-6270号公報等では、ジクロロメタン(塩化メチレン)中で酸化反応を行っているが、環境対策上、ハロゲン化炭化水素溶媒は工業的には使用できない問題点があった。
加えてm-クロロ過安息香酸は高価であり、製造コスト上極めて不利であった。さらに、m-クロロ過安息香酸は危険物にも指定されてもおり、使用・保管にあたり格段の注意も必要であり、大量に扱いにくい問題点もあった。
【０００８】
このように、工業的に優れたスルホキシド(II)の製造方法は、まだ確立されていないのが現状であり、新たな優れたスルホキシド(II)の製造方法が求められていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、下記の方法により、目的とするスルホキシド(II)を高収率に、スルホンを副成せず、かつ安全に、しかもハロゲン化炭化水素溶媒を使用せずに製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
以下に、本発明について詳述する。
まず、本発明にかかるチオエーテル(I)は下記一般式で表される。
【００１１】
【化５】
0003929607.tif 000004
【００１２】
（式中R1は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、R2はメチル基またはメトキシ基を、R3は3-メトキシプロポキシ基、メトキシ基または2,2,2-トリフルオロエトキシ基を、R4は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味する。）本化合物はより具体的には、特開平1-6270号公報(実施例31)に記載されている2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾール、特開昭61-50978号公報(実施例1)記載の化合物(R1=H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF3、n=0、化学名；2-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾール)、特開昭54-141783号公報(実施例21)記載の化合物の前駆体である5-メトキシ-2-[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチルチオ]-1H-ベンズイミダゾールまたは特開昭61-22079号公報記載の化合物の前駆体である5-ジフルオロメトキシ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチルチオ]-1H-ベンズイミダゾール等と同一の化合物であり、本発明における出発物質である。いずれの化合物も、それぞれの公報記載の方法により製造することができる。
【００１３】
次に、本発明にかかるスルホキシド(II)は下記一般式で表される。
【００１４】
【化６】
0003929607.tif 000005
【００１５】
（式中、R1〜R4は前記と同様の意味を有する。）
本化合物はより具体的には、特開平1-6270号公報(実施例32)に記載されている2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール：一般名；ラベプラゾール遊離体(Rabeprazole free base)、特開昭61-50978号公報(実施例2)記載の化合物(R1=H、R2=CH3、R3=H、R4=CH2CF3、n=1)：一般名；ランソプラゾール(Lansoprazole)：化学名；2-{[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール、特開昭54-141783号公報(実施例21)記載の5-メトキシ-2-[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチルスルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール：一般名；オメプラゾール(Omeprazole)、または特開昭61-22079号公報記載の5-ジフルオロメトキシ-2-[(4,5-ジメトキシ-2-ピリジル)メチルスルフィニル]-1H-ベンズイミダゾール：一般名；パントプラゾール(Pantoprazole)等と同一の化合物であり、本発明の目的化合物である。
【００１６】
スルホキシド(II)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができる。
【００１７】
【化７】
0003929607.tif 000006
【００１８】
続いて、本発明の製造法について詳述する。
本発明は、具体的には、チオエーテル(I)を、塩基の存在下に、N-ハロこはく酸イミド、1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインまたはジクロロイソシアヌル酸塩で酸化することを特徴とするスルホキシド(II)の製造法である。
【００１９】
ここで使用する酸化剤であるN-ハロこはく酸イミドの種類は限定されないが、通常は、N-クロロこはく酸イミド[NCS、CAS登録No.:128-09-6]またはN-ブロモこはく酸イミド[NBS、CAS登録No.:128-08-5]が好ましい。なおN-ハロこはく酸イミドは、試薬・工業原料等として、一般に市販されている。
【００２０】
N-ハロこはく酸イミドの使用量も限定されないが、通常はチオエーテル(I)に対して0.8〜1.7当量を、より好ましくは0.85〜1.6当量を、さらに好ましくは0.9〜1.5当量を用いる。
【００２１】
次に、1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインの種類も限定されないが、通常は、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン[CAS登録No.:118-52-5]または1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン[CAS登録No.:77-48-5]が好ましい。なお1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインも、試薬・工業原料等として、一般に市販されている。
【００２２】
1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインの使用量も限定されないが、通常はチオエーテル(I)に対して0.3〜1.0当量を、より好ましくは0.35〜0.9当量を、さらに好ましくは0.4〜0.8当量を用いる。
【００２３】
また本発明にかかるジクロロイソシアヌル酸塩の種類も限定されないが、通常は、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム[Sodium Dichloroisocyanurate、CAS登録No.:2893-78-9]またはジクロロイソシアヌル酸カリウム[Potassium Dichloroisocyanurate、CAS登録No.:2244-21-5]が好ましい。なおジクロロイソシアヌル酸塩も、試薬・工業原料等として、一般に市販されている。
【００２４】
ジクロロイソシアヌル酸塩の使用量も限定されないが、通常はチオエーテル(I)に対して0.3〜1.0当量を、より好ましくは0.35〜0.9当量を、さらに好ましくは0.4〜0.8当量を用いる。
【００２５】
次に、本発明においては塩基の存在下に反応が行わる。ここで本発明における塩基とは、チオエーテル(I)、スルホキシド(II)あるいは酸化剤に対して不活性なものであれば限定されないが、通常は無機塩基が好ましく、さらに具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を挙げることができ、２種以上の混合物であってもよい。
なお塩基の使用量も限定されないが、通常はN-ハロこはく酸イミドに対して0.8〜4.0当量を、より好ましくは0.85〜3.5当量を、さらに好ましくは0.9〜3.0当量を用いる。
また1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインまたはジクロロイソシアヌル酸塩に対しては、通常は0.4〜2.0当量を、より好ましくは0.4〜1.75当量を、さらに好ましくは0.4〜1.5当量を用いる。
【００２６】
本反応においては溶媒を用いるが、チオエーテル(I)、スルホキシド(II)、酸化剤あるいは塩基に対して不活性な溶媒であれば限定されず、単独でも混合物でもよい。しかし通常はN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、低級脂肪酸エステルまたは水の１種以上の使用が好ましい結果を与える。なお、溶媒は混合物であってもよい
【００２７】
溶媒としてさらに好ましくは、水の存在下に、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフランまたは低級脂肪酸エステルから選ばれた１種以上の溶媒を併用することが、さらによい結果を与える。
ここで水の使用量は限定されないが、通常はチオエーテル(I) 1gに対して、0.1〜50mlを、より好ましくは0.25〜20mlを、さらに好ましくは0.5〜10mlを使用する。
【００２８】
なお、本発明にかかる低級脂肪酸エステルとは、炭素数６以下の低級脂肪酸と炭素数６以下の低級アルコール同士が脱水されて生成したものであれば限定されないが、より具体的には例えばギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、ギ酸アミル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸i-プロピル、酢酸n-ブチル、酢酸i-ブチル、酢酸t-ブチル、酢酸n-アミル、酢酸i-アミル、酢酸sec-アミル、酢酸t-アミル、プロピオン酸n-ブチル、酪酸エチル、酪酸i-プロピル、イソ酪酸メチル、イソ酪酸エチル、吉草酸メチル、イソ吉草酸エチル、ピバル酸エチル等を挙げることができ、酢酸エチルがより好ましい。
【００２９】
混合溶媒の場合、その混合比は限定されず、任意の割合において実施することができる。
また溶媒の使用量も限定されないが、通常はチオエーテル(I) 1gに対して1〜100mlを、より好ましくは5〜50mlを、さらに好ましくは10〜30mlを使用する。
【００３０】
反応温度も限定されないが、通常は-50℃〜室温で、より好ましくは-30℃〜20℃で、さらに好ましくは-20℃〜10℃で実施する。
【００３１】
次に、本反応において各試薬(原料)を加える順序も限定されないが、例えば以下の順序にて実施することにより、よりよい結果を与える。
(1) チオエーテル(I)の溶液または懸濁液に塩基を加え、ここに低温でN-ハロこはく酸イミドを加え撹拌する。
(2) N-ハロこはく酸イミドの溶液中に、低温でチオエーテル(I)と塩基の溶液を加え撹拌する。
(3) チオエーテル(I)とN-ハロこはく酸イミドの溶液中に、塩基の溶液を滴下し撹拌する。
(4) チオエーテル(I)の溶液に塩基を加え、ここに低温で1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインを加え撹拌する。
(5) 1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインの溶液中に、低温でチオエーテル(I)と塩基の溶液を加え撹拌する。
(6) チオエーテル(I)と1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインの溶液中に、塩基の溶液を滴下し撹拌する。
(7) チオエーテル(I)の溶液に塩基を加え、ここに低温でジクロロイソシアヌル酸塩を加え撹拌する。
(8) ジクロロイソシアヌル酸塩の溶液中に、低温でチオエーテル(I)と塩基の溶液を加え撹拌する。
(9) チオエーテル(I)とジクロロイソシアヌル酸塩の溶液中に、塩基の溶液を滴下し撹拌する。
また上記(1)〜(9)の実施にあたり、反応液のpHが常に塩基性であること、より好ましくはpH≧12であることをモニターしながら行うことにより、さらによい結果が得られる。
【００３２】
反応時間は、酸化剤の種類および使用量、溶媒の使用量あるいは反応温度等によって異なるが、通常は30分〜6時間程度で終了する。
【００３３】
反応終了後の処理も限定されないが、例えばハイドロサルファイトナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤を加えて過剰の試薬を分解し、必要により水相のpHを調節し、溶媒で抽出後、減圧濃縮するか、あるいは析出した結晶を濾取する。
得られたスルホキシド(II)は、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法により精製することができる。
さらに必要により、公知の方法に従って塩とすることもできる。
【００３４】
なお、特開昭54-141783号公報(EP-5129、US-4255431)には、チオエーテルをスルホキシドに酸化するにあたり利用できる酸化剤として、硝酸、過酸化水素、過酸、過エステル、オゾン、四二酸化窒素、ヨードソベンゼン、1-クロロベンゾトリアゾール、第３級ブチルハイポクロライド、ジアゾビシクロ[2,2,2]オクタンの臭素との錯体、メタ過沃素酸ナトリウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、セリカアンモニウムニトレート、臭素、塩素およびスルフリルクロリドと共に、N-ハロサクシニミドが記載されている。しかし同公報の実施例に具体的に開示されているのは過酸であるm-クロロ過安息香酸のみであり、明細書全文のどこにも、上記膨大な酸化剤の中で、N-ハロサクシニミドのみが特異的に優れている旨の記載、あるいはそれを類推させるような記載は全くない。さらには塩基の存在が必須である旨、あるいは好ましい旨の記載も全くない。
従って、同公報における酸化剤の記載は、単に一般的な酸化剤の例を列挙したに過ぎず、本発明の新規性には影響しない。
【００３５】
次に J.O.C.,33(10),3976-7,1968.には、N-ハロこはく酸イミドによるスルフィド(チオエーテル)の酸化に関する反応が記載されている。しかしこの文献中に具体的に開示されたスルフィドは、ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィド、ジn-プロピルスルフィド、ジベンジルスルフィド、ベンジルフェニルスルフィドおよびジフェニルスルフィドの計６化合物のみであり、本発明にかかるチオエーテル(I)とは構造が全く異なる。
【００３６】
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【００３７】
【実施例】
実施例1〜9  ； N-ハロこはく酸イミドによる酸化
実施例10〜13； 1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインによる酸化
実施例14    ； ジクロロイソシアヌル酸塩による酸化
【００３８】
HPLC分析条件
────────────────────────
固定相： NUCLEOSIL5C18 (4.6mmI.D.×150mm,5μm)
移動相： MeOH/0.05M-リン酸緩衝液(pH7) = 3:2
流速  ： 1.0ml/分
温度  ； 25℃
検出器： UV 290nm
────────────────────────
【００３９】
実施例１ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
【００４０】
【化８】
0003929607.tif 000007
【００４１】
2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾール(以下、化合物１) 5.0g(14.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド 20mlに溶解し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 18mlを加えた。この溶液に-20〜-10℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.71g,20.3mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を滴下した。反応混合物を-15〜-7℃で1.5時間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 5mlを加えて2分間攪拌した後、酢酸アンモニウム(23.1g)／水(60ml)溶液を加えた。酢酸エチル 60ml、食塩 10gを加えて抽出し、さらに水層から酢酸エチル 40mlで抽出した。有機層を合わせて、15%食塩水 80mlで3回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物に酢酸エチル 12ml、ヘキサン 28ml、トルエン 10mlを加えて、室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、30%酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒 10mlで2回洗浄後、減圧乾燥して、灰白色結晶の標題化合物 4.7gを得た。（収率；90.6%）
【００４２】
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.10(t,J=7.2Hz,3H)、2.13(s,3H)、3.50(q,J=7.2Hz,2H)、3.71(m,2H)、4.16(m,2H)、4.70(d,J=13.6Hz,1H)、4.78(d,J=13.6Hz,1H)、6.96(d,J=5.6Hz,1H)、7.28(m,2H)、7.62(m,2H)、8.20(d,J=5.6Hz,1H).
【００４３】
実施例２ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
化合物１ 5.0g(14.6mmol)をアセトニトリル 20mlに懸濁し、これに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加えた。この溶液に-18〜-8℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.13g,16.0mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)溶液を滴下した。反応混合物を-15〜0℃で1.5時間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 5mlを加えて2分間攪拌した後、酢酸アンモニウム(10g)／水(60ml)溶液を加えた。酢酸エチル 60ml、食塩 10gを加えて抽出し、さらに水層から酢酸エチル 40mlで抽出した。有機層を合わせて、15%食塩水 80mlで3回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物に酢酸エチル 12ml、ヘキサン 28ml、トルエン 12mlを加え、室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、30%酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒 10mlで2回洗浄後、減圧乾燥して、灰白色結晶の標題化合物 4.68gを得た。（収率；90.0%）
【００４４】
実施例３ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
化合物１ 5.0g(14.6mmol)をトルエン 20ml、アセトニトリル 10mlの混合溶媒に懸濁し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加えた。この溶液に0〜9℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.13g,16.0mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)溶液を滴下した。反応混合物を0〜15℃で1.5時間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 5mlを加えて2分間攪拌した後、2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加えた。トルエン 10mlを加えて有機層を分液した後、水層に酢酸 2.2mlを加えてpHを8.5に調整した。酢酸エチル 60ml、食塩 5gを加えて抽出し、さらに水層から酢酸エチル 40mlで抽出した。有機層を合わせて、15%食塩水 80mlで3回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物に酢酸エチル 10ml、トルエン 10ml、t-ブチルメチルエーテル 20mlを加えて、室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、t-ブチルメチルエーテル 10mlで2回洗浄後、減圧乾燥して、灰白色結晶の標題化合物 3.9gを得た。（収率；74.8%）
【００４５】
実施例４ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
化合物１ 5.0g(14.6mmol)をテトラヒドロフラン 20mlに懸濁し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加えた。この溶液に0〜9℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.13g,16.0mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)溶液を滴下した。反応混合物を5〜0℃で1時間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 5mlを加えて2分間攪拌した後、2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加えた。トルエン 40mlを加えて有機層を分液した後、水層に酢酸 2.2mlを加えてpHを8.5に調整した。酢酸エチル 60ml、食塩 4gを加えて抽出し、さらに水層から酢酸エチル 40mlで抽出した。有機層を合わせて、15%食塩水 80mlで3回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物に酢酸エチル 10ml、トルエン 10ml、t-ブチルメチルエーテル 20mlを加えて室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、t-ブチルメチルエーテル 10mlで2回洗浄した後、減圧乾燥して、灰白色結晶の標題化合物 3.9gを得た。（収率；74.8%）
【００４６】
実施例５ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
化合物１ 5.0g(14.6mmol)をアセトニトリル 20mlに懸濁し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加えた。この溶液に-5〜5℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.32g,17.4mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8.5ml)溶液を滴下した。この間反応液のpHをモニターし、反応液のpHが12を下回らないように、2N-水酸化ナトリウム水溶液 10mlを同時に滴下した。滴下終了後、-3〜0℃でさらに45分間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 10mlを加えて2分間攪拌した後、水 60mlを加えた。酢酸約 2.5mlを加えて、pHを9.2に調整した後、酢酸エチル 60ml、食塩 12gを加えて抽出し、さらに水層から酢酸エチル 40mlで抽出した。有機層を合わせて、15%食塩水 80mlで3回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物に酢酸エチル 12ml、ヘキサン 28ml、トルエン 10mlを加えて、室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、30%酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒 10mlで2回洗浄した後、減圧乾燥して、灰白色結晶の標題化合物 4.76gを得た。（収率；91.3%）
【００４７】
実施例６ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
化合物１ 5.0g(14.6mmol)をアセトニトリル 20mlに懸濁し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加えた。この溶液に-5〜5℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.32g,17.4mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8.5ml)溶液を滴下した。この間反応液のpHをモニターし、反応液のpHが12を下回らないように、2N-水酸化ナトリウム水溶液 10mlを同時に滴下した。滴下終了後、-3〜0℃でさらに45分間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 10mlを加えて2分間攪拌した後、アセトニトリルを減圧留去した。水 85ml、酢酸約 1.2mlを加えてpHを9.1に調整した後、4℃で12時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水 20mlで3回洗浄後、減圧乾燥して、灰白色結晶の標題化合物 3.97gを得た。（収率；76.2%）
【００４８】
実施例７ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
化合物１ 5.0g(14.6mmol)をアセトニトリル 20mlに懸濁し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 14.5mlを加えた。この溶液に-5〜5℃で、N-クロロこはく酸イミド(2.32g,17.4mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(8.5ml)溶液を滴下した。この間反応液のpHをモニターし、反応液のpHが12を下回らないように、2N-水酸化ナトリウム水溶液 10mlを同時に滴下した。滴下終了後、-3〜0℃でさらに45分間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 10mlを加えて2分間攪拌した後、水 60mlを加えた。酢酸約 1.3mlを加えてpHを9.2に調整した後、酢酸イソプロピル 50ml、ヘキサン 50mlを加えて4℃で12時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、30%酢酸イソプロピル／ヘキサン混合溶媒 10mlで2回洗浄した後、減圧乾燥して、灰白色結晶の標題化合物 3.47gを得た。（収率；66.6%）
【００４９】
実施例８ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
化合物１ 15.0g(43.7mmol)をアセトニトリル 75mlに懸濁し、2N-水酸化ナトリウム水溶液 75mlを加えた。この溶液に-5℃で、N-クロロこはく酸イミド 6.42g(48mmol)を少しづつ加えた。反応混合物を-5℃で1.5時間反応させた。反応混合物に1M-チオ硫酸ナトリウム水溶液 5mlを加えて2分間攪拌した後、トルエン 100mlで2回洗浄した。その後、5℃にて水層に、ギ酸 4.2ｇを加えてpH9.0に調整した。そのまま同温で約15時間攪拌し、析出したスラリーを濾別した。得られた固体を乾燥して、白色結晶状の標題化合物 14.00gを得た。（収率；89.2%、純度；99.8%）
【００５０】
実施例９ 2-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Lansoprazole)の合成
【００５１】
【化９】
0003929607.tif 000008
【００５２】
2-{[3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メチルチオ}-1H-ベンズイミダゾール 1.0g(2.83mmol)をアセトニトリル 8mlに懸濁し、ここに2N-水酸化ナトリウム水溶液 3.5mlを加えた。この溶液に-4〜3℃で、N-クロロこはく酸イミド(453mg,3.40mmol)／N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液を滴下した。その後さらに-3〜0℃で1.5時間反応させた。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液 2mlを加えて、2分間攪拌した後、水 20ml、酢酸 0.4mlを加えて、pHを約8.5に調整した。酢酸エチル 20ml、食塩 3gを加えて抽出し、さらに水層から酢酸エチル 10mlで抽出した。有機層を合わせて、15%食塩水 10mlで3回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物に酢酸エチル 3ml、ヘキサン 7ml、トルエン 2.5mlを加えて、室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、30%酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒 3mlで2回洗浄後、減圧乾燥して、灰白色結晶の標題化合物 0.88gを得た。（収率；84.1%）
【００５３】
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 2.16(s,3H)、4.74(d,J=13.7Hz,1H)、4.87(d,J=13.7Hz,1H)、4.88(d,J=8.8Hz,1H)、4.91(d,J=8.8Hz,1H)、7.08(d,J=5.9Hz,1H)、7.29(m,2H)、7.56(m,1H)、7.70(m,1H)、8.27(d,J=5.9Hz,1H)、13.55(s,1H).
【００５４】
実施例１０ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
化合物１ 10.0g(29.1mmol)をジメチルホルムアミド 80mlに溶解し、ここに炭酸水素カリウム 2.91g(29.1mmol)／水(20ml)溶液を加え、この混合液を氷冷下にて攪拌した。ここに同温にて、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 4.01g(20.37mmol)／ジメチルホルムアミド(15ml)溶液を、3分間かけて滴下し、そのまま同温で70分間攪拌した。さらに1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 0.34g(8.73mmol)を添加し、40分間攪拌した。亜硫酸ナトリウム 5.13g(40.74mmol)の水溶液 10mlを加えて5分間攪拌後、2M水酸化ナトリウム水溶液 6mlを加えてpH8に調節した。水 80mlを加えて、水相を酢酸エチル 200mlで2回、100mlで1回抽出し合わせた。有機相を10%食塩水 150mlで2回洗浄した。有機相を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル 30ml、トルエン 30ml、n-ヘキサン 30mlを加えて-15℃で11時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、t-ブチルメチルエーテル25mlで二回洗浄後乾燥して、白色固体状の標題化合物 7.33gを得た。（収率；70.0%、HPLC純度；98.9%）
【００５５】
実施例１１ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
化合物１ 10.0g(29.1mmol)をジメチルホルムアミド 80mlに溶解し、ここに炭酸水素ナトリウム 2.46g(29.2mmol)／水(20ml)溶液を加え、この混合液を氷冷下にて攪拌した。ここに同温にて1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 4.01g(20.37mmol)／ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を10分間かけて滴下し、そのまま同温で80分間攪拌した。さらに1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 115mg(0.58mmol)を添加し、20分間攪拌した。1.0Mチオ硫酸ナトリウム水溶液(30ml)を加えて5分間攪拌後、飽和食塩水 30mlを加え、酢酸エチル 100ml×2で抽出した。有機相を15%食塩水 100ml、50mlで洗浄した後、減圧濃縮した。残渣にトルエン 15ml、酢酸エチル 15ml、t-ブチルメチルエーテル 15mlを加えて-10℃で13時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、t-ブチルメチルエーテル(50ml×2)で二回洗浄後乾燥して、白色固体状の標題化合物 7.05gを得た。（収率；67.0%）
【００５６】
実施例１２ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
化合物１ 5.0g(14.5mmol)を酢酸エチル 25mlに溶解し、ここに炭酸水素ナトリウム 3.21g(32.1mmol)／水(25ml)溶液を加え、この混合溶液を氷冷下にて攪拌した。ここに同温にて1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 2.87g(14.6mmol)を加えて2時間攪拌した。さらに-10℃で30分間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、水 10ml×2、t-ブチルメチルエーテル 10ml×2で洗浄後乾燥して、白色結晶状の標題化合物 2.79gを得た。（収率；53.3%、HPLC純度；98.8%）
【００５７】
実施例１３ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
化合物１ 10.0g(29.1mmol)を酢酸エチル 40mlに溶解し、ここに炭酸水素ナトリウム 13.9g(140mmol)／水(55ml)溶液を加え、この混合溶液を-5℃にて攪拌した。ここに同温にて1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 6.88g(34.92mmol)／酢酸エチル(60ml)溶液を加えた。2時間攪拌後、10%ハイドロサルファイトナトリウム水溶液 50mlを加えて10分間攪拌した。ここに(1:1)n-ヘキサン／トルエン混合液(110ml)を加え、-20℃で1.5時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水 50ml×4、t-ブチルメチルエーテル 25ml×2で洗浄後乾燥して、白色結晶状の標題化合物 7.09gを得た。（収率；68%、HPLC純度；98.2%）
【００５８】
実施例１４ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成
化合物１ 5.0g(14.5mmol)をアセトニトリル 20mlに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(21.9ml)を加えて-15℃で攪拌した。ここに同温にて、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム 2.24g(10.2mmol)／水(15ml)溶液を10分間かけて滴下した。この間反応液の温度は-15℃から-5.6℃まで上昇した。同温で15分間攪拌した後、ハイドロサルファイトナトリウム 0.50g／水(5ml)溶液を加えて30分間攪拌し、不溶物を濾別した。濾液をギ酸約 3mlを加えてpH7に調節し、水相を酢酸エチル25mlで1回、さらに 10mlで1回抽出した。有機相を飽和食塩水 10mlで洗浄後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル 20ml、トルエン 12ml、n-ヘキサン 20mlを加えて-15℃で11時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過後、t-ブチルメチルエーテル 20mlで2回洗浄し、乾燥して、淡黄白色結晶状の標題化合物 3.71gを得た。（収率；70.8%、HPLC純度；97.3%）
【００５９】
次に、本発明の優れた効果を示すため、比較対照として、特開昭54-141783号公報に開示された酸化剤(硝酸、メタ過沃素酸ナトリウム)およびその他の酸化剤として臭素酸ナトリウム、塩素酸ナトリウムにより、本発明にかかるスルホキシド(II)を製造した参考例を掲げる。
なお、特開昭54-141783号公報に開示された上記以外の酸化剤は、不安定・危険物(爆発物)・大量入手不可能・高価・公害性などの諸問題があり、工業原料としては適していなかった。
【参考例】
参考例１ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸化剤：硝酸）
化合物１ 2g(5.82mmol)をメタノール(20ml)に溶解後、室温にて61%硝酸 0.6g(5.82mmol)を滴下した。滴下後、2時間室温にて反応後、TLC(メタノール/酢酸エチル=1/6、以下同)で反応液の変化を確認した。その結果、標題化合物の生成は認められなかった。
【００６０】
参考例２ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸化剤：メタ過沃素酸ナトリウム）
化合物１ 2g(5.82mmol)をメタノール 50mlに溶解後、0℃に冷却した。冷却後、水 25mlに溶解したメタ過沃素酸ナトリウム 1.26g(5.82mmol)を滴下した。滴下後、22時間室温にて反応後、TLCで反応液の変化を確認した。その結果、標題化合物の生成は認められなかった。
【００６１】
参考例３ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸化剤：臭素酸ナトリウム）
化合物１ 2g(5.82mmol)をジオキサン 30mlに溶解後、水 5mlに溶解した臭素酸ナトリウム 1.69g(8.14mmol)を滴下した。滴下後、室温にて1.5時間反応後TLCで反応液の変化を確認した。その結果、標題化合物の生成は認められなかった。
【００６２】
参考例４ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸化剤：臭素酸ナトリウム）
化合物１ 2g(5.82mmol)をメタノール 40mlに溶解後、水 20mlに溶解した臭素酸ナトリウム 1.69g(8.14mmol)を滴下した。滴下後、16時間室温にて反応後TLCで反応液の変化を確認した。その結果、標題化合物の生成は認められなかった。
【００６３】
参考例５ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸化剤：塩素酸ナトリウム）
化合物１ 5g(14.6mmol)を酢酸エチル(75ml)/メタノール(25ml)/水(30ml)の混合溶媒に溶解後、5%塩素酸ナトリウム水溶液 22g(14.6mmol)を5℃にて滴下した。滴下後、1時間して反応液の変化を確認した。その結果、標題化合物の生成が多少認められたが、原料は消失しているにもかかわらず、副生成物が多数認められた。
【００６４】
参考例６ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸化剤：二酸化マンガン）
化合物１ 1g(2.9mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解後、室温にて活性二酸化マンガン 5gを加えた。21時間室温で反応後、HPLCにて反応液の変化を確認した。その結果、標題化合物の生成は認められなかった。
【００６５】
参考例７ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸化剤：ジクロム酸ピリジニウム）
化合物１ 1g(2.9mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解後、室温にてジクロム酸ピリジニウム 1.1g(2.9mmol)を加えた。21時間室温で反応後、HPLCにて反応液の変化を確認した。その結果、標題化合物が3.2%生成したことを認めたが、化合物１は96%未反応で残存していた。
【００６６】
参考例８ 2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)の合成（酸化剤：硝酸二アンモニウムセリウム）
化合物１ 1g(2.9mmol)をアセトニトリル(20ml)、水(10ml)の混合溶媒に懸濁後、室温にて硝酸二アンモニウムセリウム 1.59g(2.9mmol)を加えた。20時間室温で反応後、HPLCにて反応液の変化を確認した。その結果、標題化合物が0.5%生成したことを認めたが、化合物１は98%未反応で残存していた。
【００６７】
上記結果から、本発明により目的とするスルホキシド(II)が高収率かつ安全に得られることが明らかである。
さらに、N-ハロこはく酸イミド、1,3-ジハロ-5,5-ジメチルヒダントインおよびジクロロイソシアヌル酸塩は危険物でもなく、大量の取り扱いも容易であり、本発明が工業的に優れたスルホキシド(II)の製造方法であることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１で得られた2-{[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチルピリジン-2-イル]メチルスルフィニル}-1H-ベンズイミダゾール(Rabeprazole free base)が高純度であることを示すHPLCチャートである。
【図１】
0003929607.tif 000011