(57)【要約】【課題】媒体として水を含む系におけるメチオニンの安定性を向上させ、保存安定性に優れた経口剤を提供する。【解決手段】水を含む系において、（Ａ）メチオニン及び（Ｂ）メタリン酸塩を含むことを特徴とする経口剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水を含む系において、（Ａ）メチオニン及び（Ｂ）メタリン酸塩を含むことを特徴とする経口剤。
【請求項２】
水を含む系において、（Ａ）メチオニン、（Ｂ）メタリン酸塩、及び（Ｃ）グルクロノラクトンを含むことを特徴とする経口剤。
【請求項３】
（Ｂ）／（Ａ）が、質量比として８〜９０である請求項１又は２記載の経口剤。
【請求項４】
（Ｂ）メタリン酸塩を０．２〜２．４ｗ／ｖ％の濃度で含む請求項１〜３のいずれか１項記載の経口剤。
【請求項５】
ｐＨが２〜６である請求項１〜４のいずれか１項記載の経口剤。
【請求項６】
水を含む系において、（Ａ）メチオニンに（Ｂ）メタリン酸塩を添加することを含むメチオニンの保存方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、媒体として水を含む系におけるメチオニンの安定性を向上させた保存安定性に優れた経口剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチオニンは必須アミノ酸の１つで、食事から摂取されなければならない成分であり、肝機能を高める効果が知られている。しかしながら、メチオニンは、分子内のメチルチオエーテル基がタンパク質を構成するアミノ酸残基の中でも特に酸化を受けやすい官能基であることから、化学的に非常に不安定な物質である。特に水分が存在していると、該メチルチオエーテル基がヒドロキシラジカル等のフリーラジカルによる攻撃を受け、容易に失活してしまう。そのため、メチオニンは優れた効能を有するものの、水に対する安定性の問題から、水を主な媒体とするドリンク剤やゼリー飲料等といった経口剤への使用は進んでいない。
【０００３】
一方、本発明に関連する従来技術として、特開２００７−１９７３４６号公報（特許文献１）には、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の安定性を向上させるために、メタリン酸（ＨＰＯ3）、リン酸（オルトリン酸、Ｈ3ＰＯ4）、２分子のリン酸が脱水縮合したピロリン酸（Ｈ2ＰＯ4−Ｈ2ＰＯ3）、３分子以上のリン酸が脱水縮合したポリリン酸（Ｈ2ＰＯ4−（ＨＰＯ3）n-2−Ｈ2ＰＯ3（ｎ≧３））、及びこれらのアルカリ金属塩が有効であることが示されている。
【０００４】
しかしながら、媒体として水を含む系においてメチオニンを安定化させるための有効な手段は未だ確立されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−１９７３４６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、媒体として水を含む系におけるメチオニンの安定性を向上させ、保存安定性に優れた経口剤を提供すること、及び該メチオニンを長期間に亘って安定的に保存することができる保存方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を解決するために我々は鋭意検討を重ねた結果、媒体として水を含む経口剤を調製する際に、メチオニンと共にメタリン酸塩を配合することにより、該メチオニンの失活が可及的に抑制され、経口剤の保存安定性が著しく向上することを見出した。
【０００８】
即ち、後述する実施例、比較例に示した通り、メチオニン水溶液にリン酸塩やトリポリリン酸を添加してもメチオニンを安定化させる効果はほとんどなく、メチオニンに対する安定化作用は、リン酸塩やトリポリリン酸を配合しない場合と実質的に同じであるにもかかわらず、環状リン酸塩であるメタリン酸塩を添加した場合は、意外なほどにメチオニンを安定化させる顕著な効果を発揮することを知見したものである。
【０００９】
上述したように、特開２００２−１９７３４６号公報においては、リン酸塩やトリポリリン酸は、メタリン酸塩と共にＳ−アデノシルメチオニンに対して安定化効果を与えるものであるが、メチオニンの場合は、メタリン酸塩のみに選択的に安定化効果を有するものである。この相違は、メチオニンの場合は、特に水分が存在していると、そのメチルチオエーテル基がヒドロキシラジカル等のフリーラジカルによる攻撃を受け、スルホキシド型やメチルスルホン型といった酸化型の構造に変化し、失活してしまうのに対し、Ｓ−アデノシルメチオニンの失活は、主に加水分解や分子内環化により分解することにより起こるという、失活するメカニズムの相違に基づくものと考えられるが、この理論に限られるものではない。
【００１０】
また、本発明者らは、メチオニンに加えてグルクロノラクトンを配合することにより、高い疲労回復効果が得られることを見出し、本発明をなすに至ったものである。
【００１１】
従って、本発明は、下記の経口剤及びメチオニンの保存方法を提供する。
［１］水を含む系において、（Ａ）メチオニン及び（Ｂ）メタリン酸塩を含むことを特徴とする経口剤。
［２］水を含む系において、（Ａ）メチオニン、（Ｂ）メタリン酸塩、及び（Ｃ）グルクロノラクトンを含むことを特徴とする経口剤。
［３］（Ｂ）／（Ａ）が、質量比として８〜９０である［１］又は［２］記載の経口剤。
［４］（Ｂ）メタリン酸塩を０．２〜２．４ｗ／ｖ％の濃度で含む［１］〜［３］のいずれか１項記載の経口剤。
［５］ｐＨが２〜６である［１］〜［４］のいずれか１項記載の経口剤。
［６］水を含む系において、（Ａ）メチオニンに（Ｂ）メタリン酸塩を添加することを含むメチオニンの保存方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の経口剤は、水を含む系におけるメチオニンの安定性に優れるため、保存安定性に優れているものである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の経口剤は、従来、媒体として水を含む系においては保存安定性の問題から使用が難しかったメチオニンを含有するものである。より具体的には、水を含む系において、少なくとも（Ａ）メチオニンと（Ｂ）メタリン酸塩と、更に必要により（Ｃ）グルクロノラクトンを含むものである。
以下、各成分の詳細について説明する。
【００１４】
（Ａ）メチオニン
（Ａ）メチオニンは、上記の通り、必須アミノ酸の１つで、肝機能を高める効果等の様々な効果を有する成分である。当該（Ａ）成分は、適宜合成したものであってもよいし、市販品（例えば、アルプス薬品工業（株）製など）であってもよい。メチオニンを合成する方法は、特に制限はなく、公知の合成方法のなかから適宜選択することができる。
【００１５】
（Ａ）成分の濃度は０．０２〜２質量／容量％（以下、ｗ／ｖ％と記載）が好ましく、より好ましくは０．０２〜１ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．０２〜０．６ｗ／ｖ％である。（Ａ）成分の濃度が上限以下であれば、得られる経口剤が良好な香味を有するものとなり、下限以上であれば、配合量が少量になりすぎず、製造時に配合がぶれることを抑制できる。
【００１６】
（Ｂ）メタリン酸塩
（Ｂ）メタリン酸とは、３分子以上のリン酸が環状に脱水縮合された構造を有する化合物である。本発明においては、３〜１０分子のリン酸が環状に縮合したものを好適に使用することができ、より好ましくは３〜６分子である。本発明では６分子のリン酸が縮合したヘキサメタリン酸塩を最も好適に使用できる。メタリン酸塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙げられ、これらの中でもナトリウム塩を好適に使用することができる。当該（Ｂ）成分は、市販品を使用すればよく、例えば太平化学産業（株）製のトリメタリン酸ナトリウムやヘキサメタリン酸ナトリウムを使用することができる。本発明では、特にヘキサメタリン酸ナトリウムを好適に使用することができる。本発明では、後述する（Ｃ）グルクロノラクトンの配合が可能であるが、当該（Ｂ）成分は、（Ｃ）成分が共存した場合において高い効果（（Ｂ）成分による（Ａ）成分の安定性改善効果）が得られる。
【００１７】
（Ｂ）成分の濃度は０．２〜２．４ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．４〜２．４ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．８〜２．４ｗ／ｖ％である。（Ｂ）成分の濃度が上限以下であれば、澄明な経口剤を得ることができ、下限以上であれば、メチオニンの安定性が良好なものとなる。
【００１８】
また、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比（（Ｂ）／（Ａ））は、好ましくは８〜９０であり、より好ましくは１５〜９０、更に好ましくは３０〜９０である。（Ａ）メチオニンと（Ｂ）メタリン酸塩との質量比が上限以下であれば、澄明な経口剤を得ることができ、下限以上であれば、メチオニンの安定性が良好なものとなる。
【００１９】
（Ｃ）グルクロノラクトン
（Ｃ）グルクロノラクトンは、肝臓の血流を良くして働きを高める作用を有する成分であり、本発明においても有効成分として配合することができる。当該（Ｃ）成分は、適宜合成したものであってもよいし、市販品（例えば、Ｆｏｒｅｖｅｒ（株）製など）であってもよい。グルクロノラクトンを合成する方法は、特に制限はなく、公知の合成方法のなかから適宜選択することができる。
【００２０】
（Ｃ）成分の濃度は、特に制限はなく、所望の効果等、目的に応じて適宜選択することができる。通常、０．４〜４ｗ／ｖ％が好ましく、１〜２ｗ／ｖ％がより好ましい。（Ｃ）成分の濃度が該範囲の下限値以上であると、一般的な経口剤服用量でグルクロノラクトンの有効性（肝機能改善、血流促進）が確保できる。上限値以下であると、良好な香味を有するものとなる。
【００２１】
経口剤のｐＨは、メチオニンの安定性の観点から２〜６とすることが好ましく、より好ましくは２〜４、更に好ましくは２〜３である。経口剤のｐＨが上限以下であれば、香味が良好な経口剤を得ることができ、下限以上であれば、メチオニンの安定性が良好なものとなる。
【００２２】
上記経口剤には、本発明の効果を損なわない範囲で任意に、既知の薬効成分や、通常液剤に配合する任意成分を必要に応じて適宜配合することができる。このような成分としては、例えば、各種ビタミン類、生薬等の機能成分、各種添加剤が挙げられる。各種ビタミン類としては、ビタミンＡ及びその誘導体（レチノール、パルミチン酸レチノール等）、ビタミンＢ及びその誘導体（チアミン塩酸塩等のビタミンＢ１、リン酸リボフラビンナトリウム等のビタミンＢ２、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等のビタミンＢ５等）、ビタミンＣ又はその誘導体（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体（トコフェロール、酢酸トコフェロール等）等が挙げられる。生薬としては、ヨクイニン、キョウニン、ケツメイシ、サンソウニン、トウニン、ニクズク、リュウガンニク、カンゾウ、エゾウコギ、オウセイ、オウギ、クコシ、カッカ等が挙げられる。その他機能成分として、ローヤルゼリー、カフェイン、塩化カルニチン、タウリン、γ−アミノ酪酸、グルコサミン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、水溶性コラーゲン、カプサイシン等が挙げられる。添加剤としては、各種甘味剤（アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等）、保存剤（安息香酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、水溶性高分子等）、酸化防止剤、着香剤・香料、清涼化剤、着色剤、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、緩衝剤等が挙げられる。
【００２３】
本発明の経口剤は、媒体（溶媒又は分散媒）として水を含む。この場合、水は主に経口剤全体の濃度を調整するために配合されるものである。そのため、水の配合量は、特に制限されるものではなく、上記の各成分を所定量配合した残部とすることができるが、通常、組成物全体の９０〜９９．９質量％、特に９５〜９９．８質量％である。
【００２４】
本発明の経口剤を調製する場合、その形態は目的に応じて適宜選択することができ、液状に限られず、水を主な媒体としているものであれば、粘性があるものやゲル状のもの、ゼリー状のものでもよい。経口剤の粘度は、特に制限されないが、服用性の観点から１０００ｍＰａ・ｓ以下とすることが好ましい。経口剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができる。
【００２５】
また、メチオニンを保存する際には、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を所定の割合で含有する水溶液をドリンク瓶等の容器に充填し、密栓した状態で、高温多湿、直射日光を避けて適宜な場所で保存すればよい。
【００２６】
本発明の経口剤は、従来、水を含む系における保存安定性の問題により使用が難しかったメチオニンの配合を可能としたものであり、従来の栄養剤等にメチオニンを加えることで、当該成分による肝機能向上の効果等の更なる効果を加えることができるものである。また、本発明の保存方法を採用することによりメチオニンを水溶液として長期間に亘って安定して保存することができるようになる。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明について実施例及び比較例を挙げて詳細に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
【００２８】
［実施例１〜１４、比較例１〜５］
表１〜５に示した配合の液剤を調製し、下記方法に基づいて保存安定性（メチオニンの安定性）及び疲労回復効果を評価した。結果を表中に併記する。なお、表１及び表２は（Ｂ）メタリン酸ナトリウムの濃度が（Ａ）メチオニンの安定性に与える影響を検討したものであり、表３は（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比（（Ｂ）／（Ａ））の影響、表４は（Ｂ）成分の種類の影響、表５は液剤のｐＨの影響についてそれぞれ検討したものである。
【００２９】
（１）保存条件
調製した液剤（全量５０ｍＬ）をドリンク瓶に充填し、密栓した後、４０℃で６月保存した。（なお、５０℃で１．５月の保存条件により、４０℃で６月の保存条件の代替として評価可能である。）
【００３０】
（２）保存安定性の評価
保存前及び上記（１）の条件で保存した後の液剤中に含まれるメチオニンをＨＰＬＣにて定量し、残存率を以下の式で算出し、以下の評価基準に基づいて評価した。
残存率（％）＝保存後の液剤中メチオニン質量／保存前の液剤中メチオニン質量×１００
〈評価基準〉
◎：残存率９０％以上
○：残存率８０％以上９０％未満
△：残存率６０％以上８０％未満
×：残存率６０％未満
本発明では、残存率６０％以上であれば、長期保存してもメチオニンが酸化分解を受け難く、安定性が良好な経口液剤と判断した。
【００３１】
（３）疲労回復効果の評価
パネラー１０名が実施例３及び７の保存前の液剤を飲用し、翌日の疲労回復度合いを下記評価基準に基づいて官能評価し、１０名の平均値を求めた。なお、平均値５．０点以上で、本発明の効果を確認できたと判断する。
［評価基準］
７：疲労回復の効果を非常に感じた。
６：疲労回復の効果をかなり感じた。
５：疲労回復の効果をやや感じた。
４：どちらともいえない。
３：疲労回復の効果をあまり感じなかった。
２：疲労回復の効果をほとんど感じなかった。
１：疲労回復の効果をまったく感じなかった。
【００３２】
下記表１〜５で使用した各成分の詳細は以下の通りである。
メチオニン：アルプス薬品工業（株）製、「メチオニン」
トリメタリン酸ナトリウム：太平化学産業（株）製、「トリメタリン酸ナトリウム」
ヘキサメタリン酸ナトリウム：太平化学産業（株）製、「ヘキサメタリン酸ナトリウム」
リン酸一ナトリウム：太平化学産業（株）製、「リン酸一ナトリウム」
塩酸：和光純薬工業（株）製、「塩酸  試薬特級」
水酸化ナトリウム：和光純薬工業（株）製、「水酸化ナトリウム  試薬特級」
グルクロノラクトン：Ｆｏｒｅｖｅｒ（株）製、「グルクロノラクトン」
水：共栄製薬（株）製、「日本薬局方精製水」
【００３３】
【表１】
2016060704.tif 000002
【００３４】
【表２】
2016060704.tif 000003
【００３５】
【表３】
2016060704.tif 000004
【００３６】
【表４】
2016060704.tif 000005
【００３７】
【表５】
2016060704.tif 000006
【００３８】
表１〜５の結果から、水を含む系において、（Ａ）メチオニンと共に（Ｂ）メタリン酸塩を配合することにより、メチオニンの保存安定性が著しく向上することが確認された。また、（Ｂ）メタリン酸塩配合によるメチオニンの保存安定性向上効果は、（Ｃ）グルクロノラクトンを配合している場合において特に高かった。更に、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加えて更に（Ｃ）グルクロノラクトンを配合した実施例７は、（Ｃ）グルクロノラクトンを配合しない実施例３より高い疲労改善効果を有することが確認された。その結果、（Ｃ）グルクロノラクトンを配合した実施例４〜６、８〜１１、１３、１４も実施例７と同様に高い疲労回復効果を有するものであることが確認された。