(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸とイソブテンとを、炭化水素系溶媒又はハロゲン系溶媒中、酸触媒の存在下で反応させることを特徴とする４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法であって、前記酸触媒がリンハロゲン化物である４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【請求項２】
４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸とイソブテンとを、炭化水素系溶媒又はハロゲン系溶媒中、酸触媒及び無水硫酸マグネシウム及び／又は無水硫酸ナトリウムの存在下で反応させることを特徴とする４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法であって、前記酸触媒が硫酸である４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法に関する。さらに詳しくは、血圧降下剤の製造中間体として有用な４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法としては、（Ａ）ｐ−メチルフェニル亜鉛クロライドと２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヨードベンゼンとをＮｉＣｌ2 （Ｐｈ〔フェニル基、以下同じ〕3 Ｐ）2 触媒の存在下で反応させる製造方法（特開平６−１７９０号公報）および（Ｂ）無水エーテル中で４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸とイソブテンとを濃硫酸触媒の存在下で反応させる製造方法（特表平５−５０６４４３号公報）が知られている。
【０００３】
しかしながら、前記方法（Ａ）には、原料化合物であるｐ−メチルフェニル亜鉛クロライドを調製する際に、−７８℃という極低温で反応を行う必要があるため、ｐ−メチルフェニル亜鉛クロライドの調製に煩雑な操作を必要とするという欠点をはじめ、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヨードベンゼンやＮｉＣｌ2 （Ｐｈ3 Ｐ）2 という比較的高価な試剤を必要とするなどの欠点がある。
【０００４】
前記方法（Ｂ）では、エーテルを使用しているため、かかるエーテルのような危険性の高い溶媒を使用しない方法が望まれている。
【０００５】
従って、近年、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを簡便かつ高収率で工業的に有利に製造しうる方法の確立が待ち望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、煩雑な操作を必要とせず、危険な溶媒を使用することなく、容易に、かつ高収率、高品質で４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造し得る方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記従来技術に鑑みて鋭意検討した結果、本発明における出発物質が、ベンゼン環のオルト位にバルキーな置換基を有する４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸であるにもかかわらず、イソブテンとともに酸触媒を用いた場合には、極めて高収率、高品質で４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られるという全く新しい事実を見出した。本発明は、かかる知見に基づき完成されたものである。
【０００８】
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕  ４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸とイソブテンとを、炭化水素系溶媒又はハロゲン系溶媒中、酸触媒の存在下で反応させることを特徴とする４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法であって、前記酸触媒がリンハロゲン化物である４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法、並びに
〔２〕  ４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸とイソブテンとを、炭化水素系溶媒又はハロゲン系溶媒中、酸触媒及び無水硫酸マグネシウム及び／又は無水硫酸ナトリウムの存在下で反応させることを特徴とする４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法であって、前記酸触媒が硫酸である４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法
に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸とイソブテンとを、酸触媒の存在下で反応させることにより、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造することができる。
【００１０】
本発明に使用される原料化合物である４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸は、例えば、４’−メチル−２−シアノビフェニルをアルカリ加水分解することにより容易に製造することができる。
【００１１】
４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸との反応に供されるイソブテンの量は、特に限定されないが、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸１モルに対して、反応性の観点から、２モル以上、好ましくは３モル以上であることが望ましく、経済性の観点から、１０モル以下、好ましくは７モル以下であることが望ましい。
【００１２】
酸触媒としては、反応性および経済性の観点から、硫酸、スルホン酸およびリンハロゲン化物が好ましい。
【００１３】
スルホン酸としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。また、リンハロゲン化物としては、例えば、オキシ三塩化リン、三塩化リン、五塩化リンなどが挙げられる。これらのリンハロゲン化物のなかでは、反応性の観点から、オキシ三塩化リンおよび三塩化リンが好ましい。なお、硫酸は、通常、９６〜９８重量％の濃度を有する濃硫酸であることが好ましい。
【００１４】
前記酸触媒の使用量は、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸１モルに対して、反応性の観点から、０．１モル以上、好ましくは０．２モル以上であることが望ましく、経済性の観点から、１．２モル以下、好ましくは１．１モル以下であることが望ましい。
【００１５】
本発明において、酸触媒として硫酸を用いる場合は、脱水剤の存在下で、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸とイソブテンとを反応させることが好ましい。なお、酸触媒として、例えば、スルホン酸、リンハロゲン化物などを用いる場合、これらの化合物は、優れた脱水能力を有するので、脱水剤を特に必要とはしないが、所望により、該脱水剤を使用してもよい。
【００１６】
脱水剤としては、例えば、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらのなかでは、反応性の観点から、無水硫酸マグネシウムが好ましい。
【００１７】
前記脱水剤の使用量は、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸１モルに対して、反応性の観点から、０．１モル以上であることが望ましく、経済性の観点から、３モル以下、好ましくは２モル以下であることが望ましい。
【００１８】
本発明において、酸触媒として硫酸を用いて反応を行う場合には、例えば、酸触媒、脱水剤および後述する溶媒を混合し、得られた混合物に４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸を添加し、イソブテンガスを吹き込むことなどにより、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸とイソブテンとを反応させることができる。
【００１９】
また、酸触媒としてスルホン酸またはリンハロゲン化物を用いて反応を行う場合には、例えば、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸および後述する溶媒を混合し、得られた混合物にリンハロゲン化物を添加し、イソブテンガスを吹き込むことなどにより、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸とイソブテンとを反応させることができる。
【００２０】
なお、イソブテンガスの使用量は、反応に供されるイソブテンの量が前記した量となるように調整することが好ましい。
【００２１】
本発明においては、反応を行う際には、溶媒を用いることができる。かかる溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒などが挙げられる。かかる溶媒の使用量は、通常、溶媒１００重量部に対して、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸が２〜７０重量部程度となるように調整することが好ましい。
【００２２】
４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸とイソブテンとの反応温度は、脱水剤の有無などによって異なるので一概には決定するができない。例えば、脱水剤を使用しないで反応を行う場合、前記反応温度は、通常、０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃であることが望ましい。また、脱水剤として、例えば、無水硫酸マグネシウムなどを用いる場合、硫酸マグネシウムが約４８℃で結晶水を放出し、脱水能力を失うため、前記反応温度は、通常、０〜４５℃、好ましくは１５〜３５℃であることが望ましい。
【００２３】
反応時間は、反応温度などの条件によって異なるので一概には決定することができないが、反応が終了する程度の時間であればよく、通常、１〜２４時間程度である。なお、反応の終了は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などを用いて確認することができる。
【００２４】
このようにして得られた反応生成物は、例えば、反応終了後、反応溶液に脱イオン水を添加し、十分に攪拌、分液した後、有機層を水酸化ナトリウム水溶液などで洗浄し、有機溶媒を濃縮留去することにより、単離することができる。
【００２５】
本発明により得られる４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、例えば、血圧降下剤などの医薬の製造中間体として好適に使用し得るものである。
【００２６】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
１００ｍｌ容のフラスコに、トルエン５ｍｌ、無水硫酸マグネシウム０．２４ｇ（２ミリモル）および濃硫酸０．１１ｍｌ（２ミリモル）を添加し、激しく攪拌した。これに４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸２．１２ｇ（１０ミリモル）を添加し、１．２リットル／分の流速で２分間、イソブテンガス（９８ミリモル）を吹き込んだ。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。ＨＰＬＣにより４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸のピークの消失を確認した後、脱イオン水４ｍｌを注ぎ、十分に攪拌後静置し、分液した。上層のトルエン層をとり、１．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターでトルエンを濃縮留去し、結晶として４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．５４ｇを得た（収率：４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸に対して９５％、ＨＰＬＣ純度：９９．９％）。
【００２８】
なお、得られた化合物が４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルであることは、以下の物性を有することから確認された。
【００２９】
（１）融点：５１〜５３℃
（２）ＩＲ（ｎｅａｔ）ν（ｃｍ-1）：２９７６、２９２８、１７０８、１４７８、１４４６、１３６８、１３０２、１２５０、１１７４、１１２８、８４８、８２０、７６０
（３） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：７．０８〜７．７４（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）
【００３０】
実施例２（参考例）
１００ｍｌ容のフラスコに、トルエン５ｍｌおよび４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸２．１２ｇ（１０ミリモル）を添加し、激しく攪拌した。これに、メタンスルホン酸０．３２ｍｌ（５ミリモル）を添加し、１．２リットル／分の流速で２分間、イソブテンガス（９８ミリモル）を吹き込んだ。得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。ＨＰＬＣにより４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸のピークの消失を確認した後、反応液を１．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターでトルエンを濃縮留去し、結晶として４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．５２ｇを得た（収率：４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸に対して９４％、ＨＰＬＣ純度：９９．９％）。なお、得られた化合物は、実施例１で得られた化合物と同様の物性を有していた。
【００３１】
実施例３
１００ｍｌ容のフラスコに、トルエン５ｍｌおよび４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸２．１２ｇ（１０ミリモル）を添加し、激しく攪拌した。これに、オキシ三塩化リン０．１８ｍｌ（２ミリモル）を添加し、１．２リットル／分の流速で２分間、イソブテンガス（９８ミリモル）を吹き込んだ。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。ＨＰＬＣにより４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸のピークの消失を確認した後、反応液を１．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に、ロータリーエバポレーターでトルエンを濃縮留去し、結晶として４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．６３ｇを得た（収率：４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸に対して９８％、ＨＰＬＣ純度：９９．９％）。なお、得られた化合物は、実施例１で得られた化合物と同様の物性を有していた。
【００３２】
以上の結果から、実施例１〜３の方法によれば、４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、簡便かつ高収率、高品質で得ることができることがわかる。
【００３３】
【発明の効果】
本発明によれば、煩雑な操作を必要とせず、危険な溶媒を使用することなく、常温程度の温和な反応条件で４’−メチル−２−ビフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを簡便かつ高収率、高品質で工業的に有利に製造することができるという効果が奏される。