(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身温熱療法に用いるための装置であって、
患者から血液を抜き取る血液アクセスライン、ポンプ、少なくとも４０℃まで血液を加温する熱交換器、及び上記熱交換器で加温された後の血液を患者に戻す血液戻りラインを含み、少なくとも１５００ｍｌ／ｍｉｎの流速で血液を循環させる高速温熱回路と、
上記温熱回路に接続されていて、上記温熱回路を循環している血液の一部を上記温熱回路から効果的に搬送し、２００〜８００ｍｌ／ｍｉｎの速度で血液を循環させる低速透析回路とを備え、
上記低速透析回路は、
上記温熱回路から上記透析回路に血液を搬送するため、上記温熱回路に接続されている第１端部を有する血液流入ライン、
従順に形成されている透析膜によって分離されている血液側及びソーベント側を有する透析器、
上記透析器のソーベント側に、負圧及び正圧を交互に与える手段、
上記血液流入ラインの第２端部が接続されている上記透析器の血液側に対する血液流入口、
上記透析器の血液側からの血液流出口、
上記血液流出口に接続されている第１端部及び上記温熱回路に接続されている第２端部を有する血液流出ライン、及び
上記透析器のソーベント側を通過するソーベント懸濁液を循環させるソーベント回路を含み、
上記高速温熱回路及び上記低速透析回路の作動中に、上記透析器のソーベント側に交互に与えられる負圧及び正圧に応答して上記透析膜が膨張及び収縮して、上記ソーベント側においてソーベント懸濁液を循環させて攪拌し、ソーベント懸濁液の効果的な混合を維持する、ことを特徴とする装置。
【請求項２】
請求項１の装置であって、さらに、
前記透析回路内に、ソーベント懸濁液を加温するための熱交換器を含む、ことを特徴とする装置。
【請求項３】
請求項２の装置であって、前記血液流入ラインは、前記血液流出ラインの下流位置にて、前記高速温熱回路に接続されている、ことを特徴とする装置。
【請求項４】
請求項３の装置であって、前記血液流入ライン及び血液流出ラインは、前記ポンプの両側で、前記温熱回路に接続されている、ことを特徴とする装置。
【請求項５】
請求項３の装置であって、前記ソーベント懸濁液は、沈殿しているリン酸カルシウム、水、及び粉末表面吸着剤を含む、ことを特徴とする装置。
【請求項６】
請求項５の装置であって、前記表面吸着剤は、炭素であることを特徴とする装置。
【請求項７】
請求項６の装置であって、前記膜の膨張及び収縮は、前記低速透析回路内の血液の循環を引き起こすことを特徴とする装置。
【請求項８】
全身温熱療法に用いるための装置であって、
患者から血液を抜き取る血液アクセスライン、ポンプ、少なくとも４０℃まで血液を加温する熱交換器、及び上記熱交換器で加温された後の血液を患者に戻す血液戻りラインを含み、少なくとも１５００ｍｌ／ｍｉｎの流速で血液を循環させる高速温熱回路と、
前記高速温熱回路に流体的に接続されて、透析器と一緒に用いるためのディスポーサブルパックであって、
パック取り付け部材と、
上記パック取り付け部材に取り付けられた複数の構成要素と、を備え、上記構成要素は、
血液流入口及び血液流出口を有する血液側並びにソーベント流入口及びソーベント流出口を有するソーベント側を有する平面状透析器と、
患者からの血液を上記透析器の血液側に通過させる上記平面状透析器の血液流入口と連通する血液流入チューブと、
上記透析器の血液側から血液を流出させる上記平面状透析器の血液流出口と連通する血液流出チューブと、
上記透析器のソーベント側を貫通してソーベントを循環させる上記ソーベント流入口及びソーベント流出口を介して上記透析器のソーベント側と連通するソーベント循環チューブと、
内部を流通するソーベントを温熱する上記ソーベント循環チューブと連通する熱交換器とを含む、前記ディスポーサブルパックと、
を備えることを特徴とする全身温熱療法に用いるための装置。
【請求項９】
請求項８の全身温熱療法に用いるための装置において、さらに、前記パック取り付け部材に取り付けられているアキュムレーターリザーバを備え、上記アキュムレータリザーバは、前記ソーベント循環チューブと連通し、上記アキュムレータリザーバに交互に与えられる正圧及び負圧に応答してソーベントを交互に収集し及び放出するように作動可能であることを特徴とする全身温熱療法に用いるための装置。
【請求項１０】
血液を加温し透析するシステムであって、
患者から血液を抜き取る血液アクセスライン、ポンプ、少なくとも４０℃まで血液を加温する熱交換器、及び上記熱交換器で加温された後の血液を患者に戻す血液戻りラインを含み、少なくとも１５００ｍｌ／ｍｉｎの流速で血液を循環させる高速温熱回路と、
正圧及び負圧源、温熱要素及び上記温熱要素と熱交換関係にある熱交換器を受け入れる手段を具備するベースユニットと、
上記ベースユニットと一緒に用いるディスポーサブルパックであって、
パック取り付け部材、
血液流入口及び血液流出口を有する血液側並びにソーベント流入口及びソーベント流出口を有するソーベント側を有し、上記パック取り付け部材に取り付けられた平面状透析器、
患者から血液を上記平面状透析器の血液側に通過させる上記平面状透析器の血液流入口と連通する血液流入チューブ、
上記平面状透析器の血液流出口から血液を流出させる上記平面状透析器の血液流出口と連通する血液流出チューブ、
上記透析器のソーベント側を貫通してソーベントを循環させる上記ソーベント流入口及びソーベント流出口を介して上記平面状透析器のソーベント側と連通するソーベント循環チューブ、
上記パック取り付け部材に取り付けられ、上記ソーベント循環チューブと連通し、上記ベースユニットの正圧及び負圧源に接続されていて、交互に与えられる正圧及び負圧に応答してソーベントを収集し及び放出するように作動可能なアキュムレータリザーバ、及び
上記ソーベント循環チューブと連通し、内部を通過するソーベントを加温し、上記ベースユニットの受け入れ手段と共働して上記ベースユニットの加熱要素と熱交換関係になるように位置づけられる熱交換器を含む前記ディスポーサブルパックと、
を備えることを特徴とする、血液を加温し透析するシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、体外血液加温透析を含む特定の全身温熱療法装置に関する。
【０００２】
【発明の背景】
腫瘍処置としての全身温熱療法（ＷＢＨＴ）は、１９６０年代（３，４，２７）から慎重に研究され応用されてきている。１９６０年代以前には、高熱を誘発する腫瘍の退縮が多数報告されていた。温熱療法の効果に対するバイオケミカル研究は、４１℃よりも高温では、ある種の腫瘍の壊死を誘発することを示している（３，５）。身体において、追加の生理学的効果があり、温熱療法が腫瘍の壊死を誘発する。正常な組織及び腫瘍組織の両者において、温熱療法は、初期血管拡張を引き起こし、結果的に血流を増加させる。次いで、自己調節及び血管収縮によって血流が減少する。腫瘍組織は、血流の自己調節に対する血管の反応性を低下させ、局部的な温熱療法又は全身温熱療法のいずれかの間、正常な組織よりも高温の影響を受けやすい（７）。
【０００３】
現在では、一般的に、癌治療に温熱療法が有用であると考えられ、アクセス可能な腫瘍に対する局部的な温熱療法がアメリカ合衆国内の各主要な癌治療センターで用いられている。局部的な温熱療法は、放射線及び化学療法に対する有用なアジュバントである。なぜなら、局部的な温熱療法は、リスクが低く、副作用が少なく、病巣が放射線又は化学療法に反応しない患者に最良の効果を与えることが多いからである（３）。転移性組織固形腫瘍において、ＷＨＢＴは、局部的な温熱療法よりも多用されている。なぜなら、腹部及び胸部の病巣に対する局部治療を行うことは困難だからである。放射線又は化学療法が効かない患者であっても、約半数の患者に部分的な腫瘍の緩解が見られ、数人の患者に完全な緩解が見られた。これらの結果は、多くの薬物による結果と同様である。しかし、癌の薬物療法では、副作用が約１００％で誘発される。ＷＨＢＴにもいくらかの副作用はあるが、ＷＨＢＴによる副作用の多くは短期間であり、重いものではない。
【０００４】
カポジ肉腫（ＫＳ）は、ＡＩＤＳ患者の最も一般的な腫瘍であり、主として男性の同性愛者ＡＩＤＳ群にみられるものである。古典的なＫＳとは異なり、ＡＩＤＳ関連形態は、活性が高く、多数の大きな皮膚腫瘍及び早期の内臓内転移を発現することが多い。これらの患者におけるＫＳの病因は、不明である。巨大細胞のウィルス感染、他の性行為感染微生物、揮発性硝酸吸入、発癌遺伝子、ホルモン及びＨＬＡ（ヒト白血球抗原）タイプは、すべて潜在的な共通の因子を示唆している。ＫＳは、現在の所、病院に入院している全ＡＩＤＳ患者の約１３％にみられる初期診断として報告されており、外観の損傷疾患が実質的な罹患率を明らかにする。
【０００５】
全腫瘍のうち、ＫＳは、システム的な温熱療法に最も感度がよいと思われる。１９８５年の調査において、２１人の患者に癌の温熱療法を施したところ、完全な緩解がみられたただ一人の患者は、ＫＳ罹患の患者であった（１０）。調査員によると、この患者は、２１人の処置患者のうち、現存しているただ一人の患者であり、ＫＳ病巣は再発していない。１９９０年の報告は、１回のＷＨＢＴ処置中及び処置後の短期間に、ＫＳ病巣が劇的に消散したことを示す。これらの病巣は、１年後に再発していない（１２）ばかりでなく、３年後にも再発していない。ＨＩＶ及びカポジ肉腫を患っている多数の患者がＷＨＢＴによる処置を受けている。患者のほとんどは、カポジ病巣の緩解を示し、処置後４ヶ月（１２０日）間で、ＨＩＶの徴候が減少した（２９）。
【０００６】
温熱療法は、さらに、多くのバクテリア感染の消散をも補助する。特にこのため、進化した哺乳類における熱応答性及びグラム陰性血液感染後の動物の生存における熱の有利な効果が報告されている（１３）。温熱療法は、さらに、多くのウィルス感染症の消散にも有利である。ホーンバック（Hornback）及び彼の同僚は、フレンドウィルス複合体、すなわちマウスに赤白血病を引き起こすＨＩＶと同様のレトロウィルス複合体によるマウスの感染症を研究している。フレンドウィルス複合体は、Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞にＨＩＶと同様の破壊効果を与える。この疾患は、４０℃におけるＷＢＨＴ（２週間に１度）によって、部分的に制御することができる。フレンドウィルス注入後にＷＨＢＴを受けたマウスは、未処置の対照群の２倍だけ生存した。これは、サイクロスポリン単独の処置を受けた場合よりも長かった（１４，１５）。ナチュラルキラー細胞機能もまた、ＷＨＢＴ治療によって、対照群よりも増加した（１４，１５）。
【０００７】
ＨＩＶウィルスは、いくらか熱感応性である。マクダゥガル（McDougal）らは、３７℃〜６０℃の範囲の温度でＨＩＶを培養して、対数関数的に死滅し、その後一次反応速度論的に死滅することを発見した。そのままの液体状態において、ＨＩＶは４２℃で３０分後に４０％が不活性化し、５６℃で１００％が不活性化した。重要なことは、ＨＩＶ感染リンパ球は、４２℃で非常に効果的に死滅することである。リンパ球の小さい部分だけがＨＩＶに感染するので、生存する細胞は、ＨＩＶによって妨げられていない通常の免疫機能を発揮するであろうということを意味する。いくらかのＨＩＶ感染リンパ球が生存する場合であっても、表面が変化しているので、抗原は免疫系によって識別可能である。
【０００８】
ＨＩＶ及びカポジ肉腫の処置におけるシングルＷＨＢＴの有利な効果は、理論的な可能性ではなく、実証される現実のもである。一つの研究は、ＨＩＶ及びカポジ肉腫を有する３１人の患者に対してＷＨＢＴ処置を施し、７０％が完全に又は部分的にカポジ肉腫の退縮を示し、これらの患者は、平均して１２０日間にわたりＣＤ４（実験的抗ＡＩＤＳタンパク質）カウントが増加した。アデノパシー及び口腔白斑症は、すべての患者で消散した。予備的処置ＣＤ４カウントが５０／ｍｍ3よりも多い場合に、処置は最も効果的であった。多くの抗原マーカーにより決定した場合に、ＷＨＢＴにより刺激されるＨＩＶ活性を示す患者はいなかった（２９）。
【０００９】
ミルトン  ビー．ヤトビン博士（Milton B. Yatvin PhD）による論文は、「細胞における温熱療法の初期効果は、膜脂質の熱誘発組織崩壊を介して間接的になされる」ことを示す（２８）。この効果は、さらに、後の研究によって規定された（１８，１９）。ヤトビン（Yatvin）は、さらに、熱に類似する脂質二分子層膜における流動化効果を有し並びにＨＩＶ及びウィルス感染症に対する抗ウィルス性効果を発揮する単純な化合物（エタノール、麻酔剤、ＡＬ７２１、アダマンタン及びブチル化水酸化トルエンすなわちＢＨＴと称される一般的な食品添加物を含む）の多様性をも記述した（１８）。後の研究において、ヤトビン（Yatvin）は、ウィルス性負荷細胞における熱の効果は化学薬剤を流動化することによって増強されることを示唆した（２７，１８）。これらの論文は、ＷＨＢＴがＨＩＶ感染症にポジティブな効果を有すべきであり、これらの効果はＷＨＢＴの間又はＷＨＢＴの前に、ある種の単純な化学薬品を添加することによって改良され得る、ということを実証する。
【００１０】
ＷＨＢＴを誘発する多くの方法がある。これらの方法は、パラフィンワックスバス、放射線加温チャンバ、マイクロウェーブ加温チャンバ、水ブランケット及び体外血液加温等を含む。これらの方法は、かなり進行した転移性癌患者の処置に最も多用されている。これらの虚弱な患者においても、心臓血管、腎臓又は肝機能における逆効果を与えることなく、１〜２時間の間、コア温度は４２℃に維持され、これらの間、通常は、血清アミノ酸転移酵素、クレアチニンホスホキナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼが上昇する。処置中の低リン酸血症に関連してパーク（Park's）患者における弱い神経系損傷の３例に注意を払うが、ひとたび、リン酸レベルが維持されれば重要な問題は生じない（２０）。ラルキン（Larkin）もまた、１時間３０分〜２時間にわたり、４１．５℃〜４２℃におけるＷＨＢＴを受けた患者のうち２名の患者の死亡を報告しているが、これらの患者は肝臓の広い範囲に腫瘍があり、腫瘍壊死の副産物が死因と考えられる（２１）。先の研究を検討して、ヤトビン（Yatvin）、ストーウェル（Stowell）及びステインハート（Steinhart）は、２７５名の癌腫を有する衰弱した患者の温熱処置例のうち、６名の患者だけが死亡したことを見いだした。このことは、死亡率がわずか２％であることを示す（２７）。
【００１１】
体外ＷＨＢＴは、通常、血液ポンプ及び血液を加温するための熱交換器だけを含む比較的単純な回路を用いてなされる（２２）。体外システムを流れる血液流速は、早く、１分間に２〜３リットルである。この処置の間、及び他のＷＨＢＴ技術の間、患者は、２時間以上にわたり、４１．５℃〜４２℃のコア温度まで加温される。鎮静が必要で、しばしば全身麻酔及び挿管法が行われる（２２）。弱い麻酔がかけられた患者においては、脳幹が過呼吸に応答して、放熱が増加する。血中アルカローシスは、カリウム、カルシウム、リン酸及びマグネシウム（これらの物資は細胞又は骨に転移する）を減少させる。全身麻酔をかけられていて機械呼吸をしている患者は、正常な呼吸をすることができる。しかし、増加した身体代謝率及び血液流の集中化は、カリウム、カルシウム、リン酸及びマグネシウムを増加させ、アチドーシスを引き起こす（２４）。これらの血中化学成分の変化を種々の電解質を静脈注入することによって矯正できるように、処置中、通常の血中化学成分は測定されなければならない。処置中に、カリウム、カルシウム及びリン酸を積極的に置換しているにもかかわらず、ＷＢＨＴ後、カリウム、カルシウム及びリン酸の欠乏症が持続することが多い。しばしば、処置中に、肝臓、筋肉及び腎臓に緩やかな損傷を与えることがあり、血中酵素及び毒素レベルの変化によって説明される（２３，２５，２６）。
【００１２】
温熱療法による臨床的に識別可能な合併症は、ある程度まで、直接的な皮膚接触によるか、放射線熱によるか、血液の加温によるかなどの適用方法及び得られたコア温度と暴露長さに依存する。温熱療法による皮膚の熱傷は、一般的には、皮膚接触又は放射線熱により行われた場合にのみ生じる。癌患者における研究から、疲労、末梢神経障害、嘔吐、下痢及び不整脈が顕著に発生することが示されている。しかし、これらは、ほとんど、５０％未満のカルノフスキースコア（Karnofsky Score）を有する非常に衰弱した患者に生じた（１，２）。
【００１３】
ＨＩＶ及びカポジ肉腫を有する患者の処置において、温熱療法は、さらに、比較的安全である。３００〜４００ｍｌ／ｍｉｎの比較的遅い血液流速での体外ＷＢＨＴにより処置されたＨＩＶ及びカポジ肉腫を有する３１名の患者での研究において（２９）、２名の患者に脈管内の凝固障害が見られ（出血のサインなしに）、数名の患者に圧覚点皮膚損傷が見られたが、処置に関連する顕著な罹患率はなかった。２名の患者が、処置後１２０日以内に死亡した。１名は、以前から患っていた大脳内の漿果状動脈瘤（まれな状態）に起因する大脳内出血で死亡し、１名は、過度の積極的な輸液療法（患者は以前から肺疾患を患っていた）による肺水腫及び心臓不整脈で死亡した。この研究の全体的な死亡率は、わずか７％である。この研究から異常な肺状態を有する患者を除き、非常にまれな大脳血管状態を有する患者を処置しなかったとしたならば、死亡率は０％となる。
【００１４】
血液の体外加温に対する公知のプロトコルの中には、血清トランスアミナーゼ及びビリルビンの上昇、血清低リン酸血症に関連する神経系損傷例、異常なｐＨあるいは異常なナトリウムレベル、二酸化ナトリウムレベル又はカリウムレベルに起因するリスク、大きな腫瘍壊死による死亡の可能性など、種々の困難性が残っている。これまで適用されてきた温熱療法によるヒト免疫不全の処置は、正常な血液生理学を維持するために比較的重要でない処置だけを含むものであった（例えば、ディビッドナー（Davidner）らの二酸化ナトリウム添加など）。したがって、望ましくない副作用を減少又は排除し、より信頼性が高く、簡単で、より適用範囲の広い体外温熱治療、及びかような治療を行う装置が必要とされている。本発明は、この必要性に応じるものである。
【００１５】
【発明の概要】
本発明の一つの好ましい実施形態は、患者に全身温熱治療を施す方法を提供する。この方法は、患者の血液を少なくとも１５００ｍｌ／ｍｉｎの流速で高速温熱回路を循環させるものである。温熱回路は、患者から血液を抜き出す血液アクセスラインと、ポンプと、血液を少なくとも４０℃まで加温する熱交換器と、熱交換器で加温された後の血液を患者に戻す血液戻りラインと、を含む。上記方法は、さらに、高速温熱回路において循環する血液の一部を低速透析回路に運び、血液を２００〜８００ｍｌ／ｍｉｎの流速で低速透析回路内を循環させることも含む。低速透析回路は、
血液を温熱回路から透析回路に運ぶため、温熱回路に接続されている第１端部を有する血液流入ラインと、
従順であるように形成されている透析膜によって分離されている血液側及びソーベント側を有する透析器と、
透析器のソーベント側に、正圧及び負圧を交互に与える手段と、
血液流入ラインの第２端部が接続されている透析器の血液側に対する血液流入口と、
透析器の血液側からの血液流出口と、
血液流出口に接続されている第１端部及び温熱回路に接続されている第２端部を有する血液流出ラインと、
透析器のソーベント側でソーベント懸濁液を循環させるソーベント回路と、
を備える。
【００１６】
さらに、高速温熱回路及び低速透析回路の作動中、透析膜は、透析器のソーベント側に交互に与えられる正圧及び負圧に応答して、ソーベント側においてソーベント懸濁液を循環させて撹拌するように膨張又は収縮するので、ソーベント懸濁液の効果的な混合が維持される。より好ましい形態において、本方法は、さらに、血液からソーベント懸濁液への熱転移を減少させるように、熱交換器におけるソーベント懸濁液を加温することを含む。加えて、血液流入ラインは、好ましくは、例えば温熱回路のポンプの両側に都合良く生じるように、血液流出ラインの下流位置にて、高速温熱回路に接続される。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、患者の全身温熱療法に用いるための装置を提供する。この装置は、少なくとも１５００ｍｌ／ｍｉｎの速度にて血液を循環させるために設けられ患者からの血液を抜き取る血液アクセスラインを含む高速温熱回路と、ポンプと、少なくとも４０℃まで血液を加温する熱交換器と、熱交換器で加温された後の血液を患者に戻すための血液戻りラインと、を含む。さらに、２００〜８００ｍｌ／ｍｉｎの速度にて血液を循環させるために設けられた低速透析回路を含む。低速透析回路は、温熱回路に結合されていて、温熱回路から循環している血液の一部を効果的に搬送する。低速透析回路は、
温熱回路から透析飽きろに血液を搬送する温熱回路に接続されている第１端部を有する血液流入ラインと、
従順であるように形成されている透析膜によって分離されている血液側及びソーベント側を有する透析器と、
透析器のソーベント側に負圧及び正圧を交互に与える手段と、
血液流入ラインの第２端部が接続されている透析器の血液側に対する血液流入口と、
透析器の血液側からの血液流出口と、
血液流出口に接続されている第１端部及び温熱回路に接続されている第２端部を有する血液流出ラインと、
ソーベント懸濁液を透析器のソーベント側で循環させるソーベント回路と、
を含む。
【００１８】
さらに、本発明の装置は、高速温熱回路及び低速透析回路の作動中に、ソーベント側でソーベント懸濁液を循環させて撹拌するように、透析器のソーベント側に交互に与えられる負圧及び正圧に応答して透析膜が膨張又は収縮し、ソーベント懸濁液の効果的な混合が維持される。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、透析装置と共に用いるディスポーサブルパックを提供する。ディスポーサブルパックは、パック取り付け部材と、パック取り付け部材に設けられた平面状透析器と、を含む。平面状透析器は、血液流入口及び血液流出口を有する血液側と、ソーベント流入口及びソーベント流出口を有するソーベント側と、を有する。血液流入チューブは、平面状透析器の血液流入口と連通し、患者からの血液を透析器の血液側に流入させる。血液流出チューブは、平面状透析器の血液流出口と連通し、透析器の血液側から血液を流出させる。ソーベント循環チューブは、ソーベント流入口及びソーベント流出口を介して、透析器のソーベント側と連通して透析器のソーベント側にソーベントを循環させる。熱交換器を通過する流れは、ソーベント循環チューブと連通して、加温されたソーベントを熱交換器に流通させる。ディスポーサブルパックはさらに、パック取り付け部材に設けられソーベント循環チューブと連通するアキュムレータリザーバを含むことが好ましい。アキュムレータリザーバは、アキュムレータリザーバに交互に与えられる正圧及び負圧に応答して、ソーベントを吸引したり吐出したりするように作動可能である。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、ソーベント懸濁液を調製する方法を提供する。この調製方法は、溶解されているカルシウムイオンを有する水溶液を溶解されているリン酸イオンを有する水溶液に混合させる。ここで、この混合は、粉末表面吸収剤の存在下で行われ、吸収剤上に沈殿したリン酸カルシウム及び懸濁液中に遊離するリン酸カルシウムを形成する。この調製方法は、
（ａ）水と、活性炭粉末と、流れ誘発剤とを混合し、
（ｂ）溶解されている塩化カルシウムを含む溶液と、溶解されているリン酸二ナトリウムを含む溶液と、を（ａ）で調製された生成物に添加し、
（ｃ）（ｂ）で調製された生成物を撹拌し、
（ｄ）ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びカリウムで充填されたカチオン交換樹脂を（ｃ）で調製された生成物に添加し、
（ｅ）（ｄ）で調製された生成物を撹拌し、
（ｆ）炭酸水素ナトリウムを（ｅ）で調製された生成物に添加し、
（ｇ）（ｆ）で調製された生成物を撹拌する、
ことにより行われることが有利である。
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態は、透析システムを提供する。この透析システムは、正圧及び負圧源を具備するベースユニットと、加熱要素と、加熱要素と熱交換関係にある熱交換器を受け入れる受け入れ手段と、を有する。この透析システムはさらに、ベースユニットと一緒に用いるディスポーサブルパックを含む。ディスポーサブルパックは、パック取り付け部材と、パック取り付け部材に設けられた平面状透析器と、血液流入口及び血液流出口を有する血液側並びにソーベント流入口及びソーベント流出口を有するソーベント側を有する透析器と、平面状透析器の血液流入口と連通して患者からの血液を透析器の血液側に流通させる血液流入チューブと、平面状透析器の血液流出口と連通して透析器の血液側から血液を流通させる血液流出チューブと、ソーベント流入口及びソーベント流出口を介して透析器のソーベント側と連通して透析器のソーベント側にソーベントを循環させるソーベント循環チューブと、パック取り付け部材に設けられていて、ソーベント循環チューブと連通し、ベースユニットの正圧及び負圧源と接続されていて交互に与えられる正圧及び負圧に応答してソーベント懸濁液を吸引したり吐出したりするように作動可能であるアキュムレータリザーバと、ソーベント循環チューブと連通してソーベントを流通させながら加温する熱交換器と、を含む。熱交換器は、ベースユニットの受け入れ手段と共働して、ベースユニットの加熱要素と熱交換関係にある熱交換器を取り外し可能に位置決めする。
【００２２】
本発明の目的は、処置中に、患者の血中化学成分を制御するため、全身温熱療法において効果的に用いることができる装置を提供することにある。
本発明の別の目的は、患者の血中化学成分に加えて、特に患者の血中カルシウムレベル及び血中リン酸レベルを制御するために、ソーベントに基づく血液透析に非常に効果的に用いることができるソーベント懸濁液組成物、並びにかような組成物を効果的に調整する方法を提供することにある。
【００２３】
本発明の別の目的は、全身温熱療法の間、血液透析を行うために用いる装置であって、ソーベント懸濁液の混合を促進し、処置中に温熱回路において用いられる高速の血液流れによって過剰に伸長することのない従順な膜を含む装置を提供することにある。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は、利便なディスポーサブルパックと、利用されるソーベント懸濁液を有利に循環させ加熱する配列と、を含む透析システムを提供することにある。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点は、以下の記述により明らかになるであろう。
【００２６】
【好ましい実施形態の記述】
本発明の理論をより容易に理解するために、特定の実施形態を参照し、特定の実施形態を記載するために特定の用語を用いる。しかし、これらは、本発明の範囲を何ら限定するものではなく、当業者には本発明の理論の変形例、改変例及び適用例も自明な範囲に含まれることは理解されるべきである。
【００２７】
本発明は、非常に高い効果を奏する態様での温熱治療に対して、ソーベントに基づく血液透析の適用を可能とする。この血液透析技術は、血液透析溶液として、特定のソーベント懸濁液を用いる。温熱治療中の透析処置は、多くの重要な電解液を調節可能として血液中に適当なレベルで維持する。加えて、多くの毒素、例えばウイルスに感染した細胞の死亡及び／又はカポジ肉腫細胞に付随する毒素が除去される。
【００２８】
図１は、本発明による全身温熱治療を達成するための好ましい装置を示す。患者１１０は、治療のために処置位置にあって、太陽光線ブランケット又は同様の熱保持（及び所望により熱発生）デバイスで覆われていてもよい。血液流出用カテーテル１１２は、患者を体外の血液温熱回路ライン１１４に接続させる。ライン１１４は、血液流入気泡検出器１１６及び血液流入オクルダー１１８を通過する。次いで、ライン１１４は、血液をポンプ１２０（ローラポンプ）に搬送し、熱交換器１２２の血液側に搬送し、血液側を通過させる。熱交換器１２２を出た後、ライン１１４は、血液流出オクルダー１２４及び血液流出気泡検出器１２６を通過する。血液戻し用カテーテル１２８は、血液を患者１１０に戻す。圧力センサ１３０Ａ及び１３０Ｂは、ライン１１４に接続されて、ライン１１４内の流出血液及び再流入血液の圧力をそれぞれ測定する。リンスライン１３３は、リンスオクルダー１３２に設置され、リンス作用を容易に遂行するために開くことができる。熱交換器１２２は、例えば水等の熱転移流体が通過する熱転移流体側１３４を含み、熱交換器１２２の血液側を通過する血液を温熱する。
【００２９】
透析回路流入ライン１３６は、温熱回路内のポンプ１２０を通過する前の位置で、透析回路の血液側を温熱回路ライン１１４に接続させる。透析回路流出ライン１３８は、温熱回路内のポンプ１２０を通過したポイントで、透析回路の血液側を温熱回路ライン１１４に接続させる。よって、血液は、ライン１３６を介して温熱回路から透析回路に引き込まれ、ライン１３８を介して温熱回路に戻される。この態様において、後述するように、透析膜の伸長を回避しながら、温熱回路内で比較的高速の流速（例えば約１０００〜４０００ｍｌ／ｍｉｎ）が維持可能で、透析回路内で比較的低速の流速（典型的には２００〜６００ｍｌ／ｍｉｎ）が維持可能である。
【００３０】
図２を参照して、好ましい透析回路を詳細に論述する。血液は、温熱血液回路（図１）から、流入ライン１３６を介して、透析回路へ通過する。ライン１３６は、血液流入オクルダー１４０と、気泡検出器１４２と、血液流速開始センサ１４４と、血液流オクルダー１４６と、血液流速停止センサ１４８と、を通過する。次いで、ライン１３６は、プレート透析器１５２の血液側の血液流入口１５０に導かれる。プレート透析器１５２は、血液流出口１５４を有し、血液流出口１５４には血液流出ライン１３８が取り付けられている。次いで、血液流出ライン１３８は、血液フィルタ／気泡トラップ１５６と、血液流出オクルダー１５８と、気泡検出器１６０と、を通過し、その後、温熱回路（図１）のチューブ１１４に接続されている。
【００３１】
プライム／リンスライン１６２は、気泡検出器１４２と血液流速センサ１４４との中間位置にて、チューブ１３６に接続されていて、システムのプライム及びリンス処理の間、プライム・リンス溶液（例えば、図示されているように、プールスケールに下げられている溶液バッグから）を流入させる。ライン１６２は、プライム／リンス気泡検出器１６４及びプライム／リンスオクルダー１６６を含む。
【００３２】
点滴ライン１６８は、透析器血液流出口１５４と血液フィルタ／気泡トラップ１５６との中間にて、チューブ１３８に接続されていて、患者に溶液（例えば、１００ｍｌＣａ／Ｋ点滴液）を注入する。これらの目的のために、点滴ポンプ１７０及び滴下チャンバ／ドロップカウンタの組合せ１７２がさらに設けられている。
【００３３】
図２の透析システムのソーベント側には、ソーベント懸濁液１７６を含有するソーベントバッグ１７４が設けられている。ソーベント流入ライン１７８は、バッグ１７４から懸濁液１７６を抽出するための懸濁液１７６に連通する開口を有する。ソーベント流入ライン１７８は、ソーベント流入オクルダー１８０に取り付けられていて、透析器１５２のソーベント側のソーベント流入口１８２まで通過する。
【００３４】
ソーベント流入ライン１７８は、さらに、ソーベント充填ライン１７８Ａにも接続されていて、生理食塩水のバッグなど（例えば、ポールスケールから下げられている）に流体連通するようになされ、治療前に、生理食塩水でソーベントバッグを充填させる。次いで、充填ライン１７８Ａは取り外されていてもよい。
【００３５】
ソーベント戻りライン１８４は、ソーベントバッグ１７４に接続されている、ソーベント懸濁液１７６をソーベントバッグ１７４に戻すための開口を有する。ソーベント戻りライン１８４には、ソーベント熱交換器１８６が位置づけられていて、ソーベント懸濁液を温熱し、ソーベントシステムが温熱回路内に血液からの熱の大部分を抜き出すヒートシンクとして作用することを防止する。ソーベント温熱器１８６は、ソーベントの温度をモニタする温度センサ１８８を有する。
【００３６】
さらに、ソーベント戻りライン１８４には、血液漏出検知モジュール１９０が位置づけられている。血液漏出検知モジュール１９０は、ソーベント懸濁液からの濾液を抜き出して、濾液中に血液（ヘモグロビン）が存在するか否かを分析する。モジュール１９０は、ライン１９２を介して、モジュールに濾液を送給可能とする真空／圧力源に接続されている。ライン１９２内には、濾液オクルダー１９４が位置づけられている。濾液オクルダー１９４は、周期的に自動開閉して、血液漏出検知モジュール１９０において濾液を処理するために、濾液を抜き出す。
【００３７】
ソーベント戻りライン１９４は、さらに、ソーベント流出オクルダー１９６に取り付けられている。ソーベント流出オクルダー１９６もまた、制御された間隔で開閉して、透析器１５２内でのソーベント循環を促進する。ソーベント戻りライン１８４は、透析器１５２のソーベント側のソーベント流出口１９８にて、透析器１５２に接続されている。
【００３８】
温度センサ２００及び２０２は、ソーベントバッグ１７４に接続されていて、ソーベントバッグ１７４内でのソーベント懸濁液１７６の温度をモニタする。加えて、ソーベントバッグ１７４は、ソーベンドスケール２０４に下げられている。ソーベントスケール２０４は、ソーベント懸濁液の重量をモニタするために用いられる。
【００３９】
透析器１５２の血液側にある血液のソーベント系におけるソーベント懸濁液１７６の循環は、アキュムレータリザーバ２０６の作動によって、行われる。アキュムレータリザーバ２０６は、内部にダイアフラム２０８を有する。ダイアフラム２０８は、真空／圧力ライン２１０を介してリザーバ２０６に交互に与えられる負圧（真空）及び正圧に応答して、リザーバ２０６内で上下に往復運動する。真空／圧力ライン２１０は、ディスポーザブルバイオハザードフィルタ２１２及びディスポーザブルカップリング２１４を含み、これらのディスポーザブル要素は、処置後に取り除かれ廃棄されてもよい。真空／圧力ライン２１０は、さらに、内部にバイオハザードフィルタ２１６を含む。
【００４０】
真空／圧力ライン２１０は、真空ライン２２２を介して、消音器２２０を有する真空ポンプ２１８に接続されている。真空ライン２２２は、流入空気弁２２４を含む。流入空気弁２２４は、制御された間隔で自動開閉して、交互にアキュムレータリザーバ２０６を真空にしたり圧力を加えたりする。さらに、真空ポンプ２１８及び真空ライン２２２には、図示されているように、真空調節器２２６及び真空トランスデューサ２２８が備えられている。
【００４１】
真空／圧力ライン２１０は、圧力ライン２３４を介して、消音器２３２を有する圧力ポンプ２３０に接続されている。圧力ライン２３４は、該ライン２３４に配設されている流出空気弁２３６を有する。流出空気弁２３６は、制御された間隔で自動的に開閉され（流入空気弁２２４と交互に）、アキュムレータリザーバ２０６を真空にしたり圧力を加えたりする。図示されているように、圧力ポンプ２３０及び圧力ライン２３４には、圧力調節器２３８及び圧力トランスデューサ２４０及び弁２４２も設けられている。
上述のように、本発明において用いられる好ましい血液透析システムは、血液透析サイドにソーベント懸濁液１７６を含有する。懸濁液の流れは、一般的に、血液流に対する向流であり、特徴の一つとして、アキュムレータリザーバ２０６と透析器１５２との間の双方向流れ及び透析器１５２とソーベントバッグ１７４との間の循環流れとして作用する。
【００４２】
これを達成するために、血液の流入の第１段階の間、ソーベント流入ライン１７８上のオクルダー１８０が自動的に開き、オクルダー１９６が自動的に閉じて、アキュムレータリザーバ２０６を介して真空が与えられ、ソーベント懸濁液１７６は、ソーベントバッグ１７４から透析器１５２まで流通可能となり、アキュムレータリザーバ２０６を充填する。次いで、オクルダー１８０が閉じて、血液流入の残りと流出のすべてが終了するため閉じられたまま維持され、このとき、アキュムレータリザーバ２０６により与えられた圧力は、いくらかの懸濁液を透析器１５２まで戻し、いくらかの懸濁液をソーベント戻りライン１８４を通過させてソーベントバッグ１７４まで戻す（このときにはオクルダー１９６が自動的に開かれている）。これは、透析器の膜の膨張及び収縮を伴い、透析器膜表面にてソーベント懸濁液を良好に混合された状態に維持する。
【００４３】
好ましいシステムにおいて、透析システムの血液側に対するプライム流体は５％デキスロトース水溶液（Ｄ５Ｗ）である。この水溶液は、ライン１６２を介して血液流入ライン１３６に流入する。この流入は、アキュムレータリザーバ２０６を介して交互に与えられる正圧及び負圧に応答するプレート型透析器１５２の膜の膨張及び収縮によって行われる。プライム又はリンス操作の間、プライム／リンスオクルダー１６６は自動的に開いて、血液流入オクルダー１４０は自動的に閉じる。オクルダー１４６及び１５８は、交互に開閉して、アキュムレータリザーバ２０６によりソーベント側に交互に与えられる正圧及び負圧に応答する透析器１５２の透析膜の膨張及び収縮により透析器１５２内で流体を一方向へ流すようにさせる。プライム又はリンス流体は、血液委よりもむしろシステムに引き込まれて、透析器１５２を貫通して循環する。プライム作用は、自動的になされ、ライン並びに透析器１５２の透析側及び血液側の両側から空気を除去するように作用する。リンス作用もまた自動的に行われ、患者に対する処理（例えば、周期的に流体（例えば生理食塩水）を戻す）中及び／又は処理の完了時に、周期的に生じるようにプログラムされてもよい。
【００４４】
血液流入サイクルの間、プライム／リンスオクルダー１６６は自動的に閉じて、血液流入オクルダー１４０は自動的に開く。よって、血液は、血液流入ライン１３６を介して温熱回路からシステム内に引き抜かれて、温熱回路から透析器１５２を貫通して循環し、透析器膜の作用中にわたり、上述のプライム／リンス流体と同じ態様で、オクルダー１４６及び１５８を交互に開閉する。
【００４５】
透析回路において、血液流速は、典型的には２００〜８０ｍｌ／ｍｉｎであり、約２００〜６００ｍｌ／ｍｉｎの範囲での流速が好ましい。
温熱回路において、血液流速は約４０００ｍｌ／ｍｉｎまで加速されることが好ましく、典型的には約１５００ｍｌ／ｍｉｎ〜約２０００ｍｌ／ｍｉｎの範囲にある。これらの高速流速は、ローラーポンプ１２０（図１）のヘッドギアを交互に、分単位でより速い回転を与えることによって達成することができる。かような非常に速い流速は、ある種のガン患者の処置に用いるために重要である。例えば、転移性の小さくない細胞の肺ガン腫瘍などの転移性組織腫瘍を有する患者にとって重要であり、患者の迅速な温熱を可能とする。こうして、患者に対するヒートショックタンパク質の調節に至る前の処理時間を最適化することができるようになる。
【００４６】
この装置における他の特徴及びその利用は、さらに血液流入ライン及び流出ラインにおける過剰の圧力を回避しながら、これらの速い流速を達成することを補助する。これらの目的のため、血液アクセスは、「veno-venous静脈―静脈」であり、内部の頚静脈を介して上大静脈に位置づけられている血液流入カテーテル１１２（図１）及び大腿静脈に位置づけられている血液流出カテーテル１２８で行われる。利用される静脈カテーテルは、好ましくは、薄壁ワイヤサポートカテーテルであり、１０〜１８フレンチの範囲のサイズで、経皮的に置かれる。さらに、好ましくは高速装置である熱交換器１３４から血液戻りカテーテル１２８に至る血液戻り回路は、用いられる好ましい血液流速にて実質的な圧力降下を引き起こす気泡フィルタ１２６などの血液フィルタを排除してもよい。さらに、熱交換器１３４は、円錐形頂部（Electromedics D1079E熱交換器などの市販の熱交換器の特徴である）を有していてもよく、存在する気泡のすべてを集めて、患者に戻される前の最終的な気泡トラップとして作用するようにしてもよい。円錐形頂部は、トラップされたすべての空気の滅菌除去のため、ルアー注射器などの接続又は同様のデバイスを具備していてもよい。
【００４７】
転移性の小さくない細胞肺ガン腫瘍（例えば一方の肺に対する腫瘍）などの転移性組織固形腫瘍の全身温熱療法の場合には、患者のコア温度４２．５℃で約２時間半ほど治療が行われる。かような治療に対して、熱交換器１３４の水温は、最高５２℃に設定されることが好ましい。この温度は、ＨＩＶ感染症に対する治療で通常用いる温度よりも２，３℃高い。
【００４８】
さて、図３〜図６を参照すると、ディスポーザブルパック及び図２に示した透析回路の特徴を共に与えるために用いられてもよいベースユニットが示されている。特に、図３には、ディスポーザブルパック３００が示されており、処置後に廃棄されてもよい種々の要素を含む。パック３００は、パック取り付け部材３０２を含み、パック取り付け部材３０２には、パック３００の種々の構成要素が取り付けられている。パック取り付け部材３０２は、好ましい形態において、凹部、開口等の構造を有し、種々の取り付けられた要素を利便な位置に保持する。パック３００は、一般に、透析器１５２と、透析器１５２の血液流入口１５０に接続されている血液流入ライン１３６と、透析器１５２の血液流出口１５４に接続されている血液流出ライン１３８と、血液フィルタ／気泡トラップ１５６と、透析器１５２のソーベント流入口１８２に接続されているソーベント流入ライン１７８と、透析器１５２のソーベント流出口１９８に接続されているソーベント流出ライン１８４と、ソーベント懸濁液１７６を温熱するための熱交換器１８６と、を含む。濾液発生装置１９０Ａ（血液漏出検知モジュール１９０の構成要素）は、ソーベント戻りライン１８４に配置されていて、濾液チューブ１９２に接続されている。濾液チューブ１９２は、真空／圧力ライン２１０に接続されていて、分析用の濾液サンプルを形成する手段を提供する。パック３００は、さらに、滅菌溶液流入ライン１６２（プライム／リンス作用のため）と、ドリップチャンバ１７２Ａを有する注入ライン１６８と、を含む。パック３００はさらに、真空／圧力ライン２１０に接続されていて、真空／圧力ライン２１０によって作動されるアキュムレータリザーバ２０６を含む。
【００４９】
図４〜図６に示すのは、ディスポーザブルパック３００と一緒に用いるための透析ベースユニット４００の種々の構成成分である。図４を参照すれば、ベースユニット４００の全体斜視図が示されている。ベースユニット４００は、サービスドア４０２と、気体引き抜き装置４０４（上述のように真空／圧力構成成分を含む）と、ソーベンドチャンバドア４０６と、血液漏出検知モジュール１９０の構成成分（後述する）と、注入ライン１６８用の滴下カウンタ１７２Ｂと、ポールスケールを有する取り外し可能なＩ．Ｖ．ポール４０８と、図２に示す真空／圧力供給システムに導く真空／圧力ポート４１０と、を含む。ベースユニット４００は、さらに、制御パネル４１２と、システムの多数の構成成分を含む概して４１４で示されている上面と、を含む。システムの多数の構成成分については、図６を参照しながら後述する。
【００５０】
さて、図５を参照すると、図４に示されているベースユニット４００の左側が示されている。ここで、ヒンジ留めされたソーベントチャンバドア４０６は、開いていて、内部の構成成分が見えるようになされている。特に、熱交換器１８６の表面に対応する形状の表面を有する（例えば、両方とも平坦である）温熱プレート４１６が示されていて、両者の間の熱交換を最適化する。温熱プレート４１６は、底部近くにスロット４１８を含み、熱交換器１８６の底縁を受け入れる。さらに、ラッチ４２０及びプラグ４２２が設けられている。ラッチ４２０は、回転可能で、熱交換器１８６を温熱プレート４１６に対して脱着する。プラグ４２２は、ソーベントバッグ１７４上の温度センサ２００及び２０２からのリード線４２４（点線）を受け入れる。加えて、フック４２４が設けられていて、ソーベントバッグ１７４を吊り下げる（点線で示す）。
【００５１】
図５は、さらに、気体引き出し器４０４がサービスドア４０２に対して外方向に突出していて、棚を形成している。この棚の上には、ディスポーザブルパック３００がベースユニット４００の前部上に取り付けられた場合にディスポーザブルパック３００の底縁を受け入れるスロット４２８が設けられている。さらに、ソーベント除去チューブ１７８Ａ及びソーベント戻りチューブ１８４Ａが点線で示されている。これらのチューブは、それぞれ、透析システムのソーベントライン１７８及びソーベントライン１８４の一部を形成する（図２参照）。
【００５２】
図６を参照すれば、ベースユニット４００の上面４１４の拡大図が示されている。上面４１４上には、血液流入オクルダー１４０及び１４６と、気泡検知器１４２及び１６０と、気泡流出オクルダー１５８と、血液流入速度センサ１４４及び１４８が載置されている。さらに、上面４１４上には、プライム／リンス気泡検知器１６４と、プライム／リンスオクルダー１４６と、ソーベント流入オクルダー１８０と」、ソーベント流出オクルダー１９６とが載置されている。加えて、上面４１４上には、さらに、ヘモグロビンインジケータカセット１９０Ｂが載置されている。ヘモグロビンインジケータカセット１９０Ｂは、濾液発生器１９０Ａと一緒に、血液漏出検知器モジュール１９０（図２参照）を提供する。濾液オクルダー１９４もまた上面４１４上に載置されている。
【００５３】
図１〜図６に示した透析システムの設定のために、生理食塩水バッグをベースユニット４００のポールスケール４０８に吊り下げてもよい。ソーベントバッグ１７４は、フック４２６に吊り下げられ、図３に示すように組み立てられたディスポーザブルパックの底縁をベースユニット４００の前面上の溝４２８に位置づけてもよい。構成要素を覆うことのないように開口を有するように構成されたパック３００の上部は、上面４１のほぼ前半分に置かれている。熱交換器１８６は、温熱プレート４１６及び真空／圧力ポート４１０に接続されている真空／圧力チューブ２１０に載置されて固着されてもよい。ソーベント充填チューブ１７８Ａは、ソーベント流出ライン１７８に接続されて、ソーベントバッグ１７４（及び撹拌されたバッグ）内に生理食塩水バッグを引き込むために用いられてもよい。その後、ソーベントバッグ１７４にあるソーベント流出ライン１７８は、透析器１５２のソーベント流入口１８２に接続されているソーベント流出ライン１７８の対応する部分に接続されてもよい。血液流入ライン１３６は、血液流入オクルダー１４０と、気泡検知器１４２と、血液流速開始センサ１４４と、血液流入オクルダー１４６と、血液流速停止センサ１４８と、に着座されてもよい。プライム／リンスライン１６２は、プライム／リンス気泡検知器１６４と、プライム／リンスオクルダー１６６とに着座されてもよい。次いで、濾液発生器１９０Ａは、血液漏出検知モジュール１９０のヘモグロビンインジケータカセット１９０Ｂ及び濾液オクルダー１９４に着座しているライン１９２に組み込まれてもよい。注入ライン１６８は、注入ポンプ１７０に組み込まれてもよい。
【００５４】
ドリップチャンバ１７２Ａを介して注入ライン１６８に接続されている注入バッグは、カルシウム／カリウム注入液で充填される。バッグを突き刺して、ドリップチャンバ１７２Ａが賦活される。ドリップチャンバ１７２Ａは、滴下カウンタ１７２Ｂに組み込まれる。プライム／リンス溶液は、プライム／リンスライン１６２に流通させられる。プライムサイクルの間、リンス溶液は、手動によって締め付けられて、システムにプライム溶液のみを供給できるようにしてもよい。その後、手動による締め付けを止めて、リンスサイクルの間、システムにリンス溶液を流すことができるようにする。
【００５５】
さて、図１及び図７を参照すれば、図７に示されているのは、図１に示されている高速温熱回路の準備に用いることができる温熱ベースユニット５００である。温熱ベースユニット５００は、一般的に、車輪付カートを含み、、車輪付カートの上には高流速回路の構成成分又はかような回路と共働する構成成分が載置されている。ベースユニット５００に含まれているのは、ポンプ１２０と、血液流入オクルダー１１８と、血液流出オクルダー１２４と、リンスオクルダー１３２と、気泡検出器１１６及び１２６と、である。さらに、熱交換器１２２を保持するためのブラケット５０２と、熱交換器１２２の流水口及び排水口に対する水ラインコネクタ５０４と、回路中の血液の温度を測定する血液温度もにｔ５０６と、が含まれている。温熱ベース５００は、さらに、用いられている種々の患者温度モニタに対する入力プラグ５０８と、用いられている心臓出力バイオインピーダンスモニタに対する入力プラグ５１０と、を含む。フロッピィディスクドライブ５１０もまた、ユニット５００の前面に位置づけられていて、ディスク上に温度に対するデータを保存する能力を与える。血液ポンプ速度制御ノブ５１４は、ユーザーがポンプ１２０の速度を制御できるようにする。圧力モニタトランスデューサポート５１６が設けられて、モニタ１３０Ａ及び１３０Ｂと共働する。加えて、ユーザーインターフェース５１８、例えばコンピュータタッチスクリーンなどがベースユニット５００上に設けられて、ユーザーがシステムコンピュータとのインターフェースを取れるようにする。
【００５６】
理解されるように、透析ベースユニット４００及び温熱ベースユニット５００は、一緒になって、透析回路（透析ベース４００上に位置づけられている）の血液流入チューブ１３６及び血液流出チューブ１３８を高流速温熱回路（温熱ベースユニット５００上に位置づけられている）の適当なコネクタに接続することによって、図１及び図２に示すような全身温熱療法システムを提供する。加えて、標準ケーブルを用いて、２個のベースユニット上のコンピュータの間に連通リンクを確立することもできる。
【００５７】
図１に示すように、全身温熱療法にとって、透析装置の血液側は、ローラポンプによって比較的高流速の血液流が維持されている温熱回路に結合される。かような高流速の血液流は、透析回路が温熱回路に正確に接続されていない場合には、血液側の透析膜を伸張させる。かような伸張の増加は、結果的に、膜の運動を制限し、従順な膜の膨張及び圧縮によって与えられるはずのソーベントの混合を減少させる。図２に示すような血液流入ライン１３６が血液流出ライン１３８のほぼ下流側に接続されていて好ましくはシステムにおいてローラポンプ１２０の両側に位置づけられている透析回路の結合は、有害な増加した膜の伸張を最小化し又は回避する。こうして、ソーベント懸濁液における構成要素の局部的な濃縮すなわち害を防止することが出来、治療効果を改良することができる。
【００５８】
ソーベントベースの透析器に用いられる膜は、好ましくは、約５０００モル重量の可溶性化学物質の通過を可能とする。ソーベント懸濁液による温熱の第一の機能は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及び水素イオン（血中ｐＨ）を含む心臓血電解質における異常を矯正することである。これは、所望の（通常の）血中レベルと平衡すべき十分なカチオン量を有するカチオン交換器をソーベント中に設けることによって達成される。特定のカチオンの血中濃度が平衡レベルよりも低い場合には、カチオンはカチオン交換器から解放される。血中濃度が通常よりも高い場合には、カチオンはカチオン交換器に吸収される。
【００５９】
血液等の体液透析に用いられるものとして知られている多数の透析器膜がある。これらの膜は、ソーベント懸濁液と一緒に用いられてもよい。ソーベント懸濁液は、単純な透析溶液である。このタイプの一つの適当な膜は、再生銅アンモニアセルロース（Cuprophan）からなるセルロース膜である。
【００６０】
好ましい透析回路において、透析器は、再生銅アンモニウムセルロースからなる透析膜を有し、約３０００ダルトンの機能的分子量カットオフすなわち約３０００ダルトン以下の分子だけが膜を通過するような１．６ｍ2ＣＯＢＥ平行スクリーン−プレート透析器であってもよい。
【００６１】
本発明に用いられるソーベント懸濁液は、ほぼ以下のように作用する。血液がソーベント懸濁液を阻害し、透析膜によってのみ分離される場合には、拡散は多くの化学物質を血液から膜の他方の側におけるソーベント懸濁液まで通過させる。ソーベントの結合特性に依存して、ある種の化学物質は、ソーベント懸濁液中に低濃度のまま維持され（したがって効果的に血液から取り除かれる）、他の化学物質は血液に同様に濃縮されるようになる（したがって血液から取り除かれない）。ソーベント懸濁液組成物におけるある化学物質が含有されることは、ソーベント結合サイトを部分的に飽和することになり、処置中に、これらの化学物質を血液に戻すことになる。よって、ソーベント懸濁液は、血液中から非常に特定の化合物を取り除き、他の化合物を取り除かないように、適合させることもできる。
【００６２】
本発明に用いられるソーベント懸濁液は、一般的に、粉末表面吸着剤と、生理学的電解質と、高分子流誘発剤と、を含む。一般的に、これらの化合物は、ソーベント懸濁液の安定性及び流動性を維持しながら、患者の血液中の電解質バランスから所望の物質の除去を達成するために有効な量で存在する。粉末表面吸着剤は、通常は、活性炭であり、好ましくは約１００ミクロン以下の平均粒径を有する。より好ましくは、平均粒径は、５０ミクロン以下である。グリコール誘導体などの高分子流誘発剤は、流れ特性及び粒子懸濁液の安定性を維持する補助となる。
【００６３】
ソーベント懸濁液中の電解質は、典型的には、１以上の所定形態のナトリウム、塩化物、重炭酸塩、カリウム、カルシウム、マグネシウムその他の患者において調節されるべき電解質を含む。
【００６４】
ソーベント懸濁液は、さらに、患者の血中にみられるアンモニアなどのオン交換基を含み、イオン結合する。ポリスチレンスルホン酸、ゼオライト等を含む高分子イオン交換器を含む多くの適当なイオン交換基が当業界で知られており、本発明に用いることができる。イオン交換基が含まれる場合には、イオン交換基は好ましくカチオン交換樹脂である。カチオン交換樹脂は、血中に存在する電解質を表す１以上のカチオンが充填されていることが望ましい。例えば、これまでのところ、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムが、好ましいカチオン交換樹脂である。全身温熱療法に用いるためには、カチオン交換樹基は、温熱療法の開始時に、通常の血中濃度とほぼ等価であるＣａイオン、Ｋイオン及びＭｇイオンで重く充填されていることが好ましい。
【００６５】
表面吸着剤、電解質、薬剤及び他の添加物を含有する流れは、通常は、全体として約５〜３０重量％のソーベント懸濁液製剤と、残りの水と、を含む。典型的には、固体ソーベントは、約２〜２５重量％の懸濁液製剤を含み、電解質は約１〜５重量％の懸濁液製剤を含む。これらのパラメータのうち、より好ましいソーベント懸濁液製剤は、約２〜２０重量％の粉末表面吸着剤と、約１０重量％以下のイオン交換基と、約１重量％以下のポリオール及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの表面吸着剤と、を含む。
【００６６】
本発明の一つの特徴によれば、ソーベント懸濁液は、さらに、固体すなわち沈殿したリン酸カルシウムを含む。リン酸カルシウムは、患者の血中カルシウムレベル及びリン酸利ベルを調節する補助となる。血清リン酸濃度制御は、他の血中成分の制御よりもいくらか複雑である。身体において、カルシウム濃度及びリン酸濃度は、これらの数学的積によって決定される。血液血清中のカルシウム濃度が増加するときには、リン酸カルシウムは、骨に沈殿し、血清中のリン酸レベルは低下する。反対に、血清中のカルシウム濃度が減少するときには、リン酸カルシウムは溶解して、血清中のリン酸レベルは増加する。本発明において、ソーベント懸濁液でのリン酸カルシウム沈殿は、身体のリン酸カルシウムシステムを効果的に模倣し、カルシウム及びリン酸レベルの制御を達成する。よって、血中リン酸レベルが減少するときには、ソーベント懸濁液中のリン酸カルシウムは、溶解して、リン酸は血中に解放される。反対に、血中リン酸レベルが増加するときには、リン酸カルシウムがソーベント懸濁液中に沈殿することによって、リン酸は血液から除かれる。これらのリン酸濃度の変化中に、カルシウムが充填されたカチオン交換基は、カルシウム濃度を適度にする。したがって、処置中に、ソーベント懸濁液の調製におけるカルシウム−リン酸の沈殿段階においてより少量又はより多量のカルシウムを添加することによって、それぞれ、より多量又はより少量のリン酸を患者に搬送するためにソーベント懸濁液を最適化することができる。カルシウム及びリン酸の血中濃度の変化は温熱治療の間、定量的に同じではないので、必要に応じて、患者に戻る血液中に、別々に、１０％塩化カルシウム溶液を点滴注入することもできる。
【００６７】
沈殿したリン酸カルシウムを含む好ましいソーベント懸濁液は、慎重に調製されて、リン酸カルシウム沈殿物がリン酸カルシウムを解放又は吸着するための最大表面積を有するようにすることができる。これは、活性炭の表面又は他の表面吸着剤上に沈殿を形成することで、達成される。ソーベント懸濁液を調製するための好ましい方法は、活性炭粉末及び流れ誘発剤を含む容器（例えば、上述のようにソーベントバッグ）に洗浄用滅菌水を添加する段階を含む。次いで、塩化カルシウム及び塩化ナトリウム電解質溶液並びにリン酸二ナトリウム溶液を容器に添加する。次いで、添加されたカチオン交換樹脂（ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びカリウムで予め充填されている）と混合物を例えばソーベントバッグを振とうするなどして撹拌する。含有物を再度撹拌して、重炭酸ナトリウム粉末を添加し、さらに撹拌する。この工程は、重質炭酸カルシウムから基本的に遊離している沈殿したリン酸カルシウムを含有するソーベント懸濁液を効果的に調製する。
【００６８】
かようなソーベントシステムにおいて、表面吸着剤は、多量のリン酸カルシウムが保持され得る表面積を提供する。よって、ソーベント懸濁液全体において、リン酸カルシウムは、表面吸着剤により、一般的には混合物内に、保持される。
【００６９】
本発明において、好ましいソーベント懸濁液のカチオン交換基もまた、いくらかの緩衝効果を有し、通常の血中ｐＨを維持する補助となる。
例示的なソーベント懸濁液は、１４０ｇの粉末活性炭素と、２２．１ｇのＮａＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ及び３．０ｇのＣａＣｌ・２Ｈ2Ｏ（活性炭懸濁液に一緒に添加される）と、血中レベルと等価なＮａイオン、Ｃａイオン、Ｍｇイオン及びＫイオンで充填されたアンバーライトＩＲＰ−６９カチオン交換樹脂２００ｇと、１３．０ｇのＮａＣｌと、１５．１ｇのＮａＨＣＯ3と、１．５ｇのグリコール誘導体と、１．５ｇのＰＶＰとを含み、ソーベント懸濁液の安定性と流れ特性とを増強させる。これは、例示のためだけであり、何ら限定するものではない。
【００７０】
温熱治療の間、弱まった腎臓機能又は肝臓機能に起因して、放出される他の毒素が存在するかもしれない。ソーベント懸濁液中の表面吸着剤（例えば、活性炭）及びイオン交換基は、これらの毒素の多くを取り除くであろう。これらの毒素としては、クレアチニン、芳香族アミノ酸、ガンマアミノ酪酸、フェノール、メルカプタン、アンモニウムイオン、酸化窒素、及び種々の血管拡張性ホルモンを挙げることができる。本来的には、ソーベント懸濁液は、タンパク質、細胞間メッセンジャー又は細胞を取り除く傾向にはないが、アルブミン結合毒素がアルブミンから分離できる程度まで、これらは膜を横切って転移し、懸濁液中のソーベントによって結合され得る。
【００７１】
加えて、温熱治療の間、正常な血中カルシウム濃度を維持するために必要であれば、追加の塩化カルシウムを患者に注入してもよい（例えば、装置の血液戻りラインを介して）。さらに、温熱治療の間、リンパ液中のリン酸レベルを分析してもよく、患者のリンパ液中のリン酸レベルが正常値以下に低下した場合には、ソーベント懸濁液にリン酸二ナトリウムを添加してもよい。この添加は、通常、例えば、リン酸二ナトリウム溶液及び重炭酸ナトリウムを用いてなされる。
【００７２】
最も好ましくは、ソーベント懸濁液は、適度に昇温された温度でのみ、血液チューブ、透析器及びソーベント懸濁液が一定の血液を含有するように、適度な温度に維持される。４２℃の温度がこれらの目的に最適であるが、より高温例えば４８℃まで、あるいはそれ以上の温度を用いることもできる。熱交換器及び患者に血液を戻すチューブは、好ましい処理において、約４７〜４８℃にて血液と接触する。これらと同じ構成要素が、開心臓外科手術において患者を暖めるために用いられ、これらの温度における血液との接触の安全性は完全に実証されている。本発明による温熱療法の前に、患者について、潜在的な心臓疾患、肺疾患（１以上の病巣が所定サイズよりも大きい場合には肺のカポジ肉腫を含む）、妊娠、６０％未満のカルノフスキースコア（Karnofsky score）、３０ｍｌ未満の治療不能なヘマトクリット値、１０％未満のヘモグロビン値、活性な日和見感染症、出血障害、又は真性糖尿病の有無について検査する。上述のすべての疾患について、温熱治療の利点に対するリスクを慎重に考慮しなければならない。なぜなら、本発明の技術を実施できるか否かは、患者が耐えられるか否かという点が重要な問題だからである。温熱療法に先立つ評価として、ルーチンヒストリ、検診、ルーチンラボラトリ研究、胸部Ｘ線、尿検査、心電図及び肺機能検査が必要である。特別の研究として、Ｐ−２４抗原レベル分析、逆トランスクリプターゼ分析、ヒト免疫不全ウィルス培養、リンパ球定量分析、甲状腺プロファイルを含む。
【００７３】
温熱療法プロトコールは、有意識鎮静法、無痛法又は麻酔法で（及び挿管法）行うことができる。麻酔量とは異なるチオペンタルナトリウムの鎮静量を用いることができる。例示的な鎮痛剤は、サブリメーズ（商標：クエン酸フェンタニルすなわちＮ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）プロピオンアニリドシトレート）として市販されている合成麻酔鎮痛剤として入手可能である。例示的な薬剤で誘発される有意識鎮静法は、外来患者提供に広範に用いられている鎮静剤（又は睡眠薬）であるプロポフォールである。プロポフォールの化学式は、２，６−ジイソプロピルフェノールであり、商品名はDiprivan点滴薬である。これらの薬剤は、例示目的でのみ示されていて、本発明はこれらの医薬品に限定されるものではない。しかしながら、逆に、（塩化水素ミドアゾラム、すなわち８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾール［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアザピンヒドロクロライド）、短時間作用形のベンゾジアゼピン中央神経系鎮静薬は用いることができず、他のベンゾジアゼイピン誘導体は、同様に禁忌である。塩化水素ミドアゾラム及び一般的なベンゾジアゼピン誘導体は、温熱療法と生物学的に不適合である。逆に、本実施の間、典型的な薬理学的活性（可逆性を含む）を示し、温熱療法と温熱療法に付随する身体の生理化学の組合せは、処置完了後６時間で、ひどい中央神経系トラウマ（及び潜在的な死）を引き起こす。鎮静状態にあるが、非応答性ではない患者で、中央神経系活性は、温熱療法の間、容易にモニタできる。ソーベントベースの血液透析が用いられる場合、ソーベントは、血液流からの鎮痛剤の約５０％を清浄化する。したがって、鎮痛剤の投薬量の約２倍の投与によって、透析が用いられない場合と同様の鎮痛効果を得るであろう。
【００７４】
ソーベント懸濁液の改変は、さらに、他の血中化学成分を制御するために用いられてもよい。例えば、ソーベント懸濁液は、鎮痛作用を引き起こすレベルと等価であるべきチオペンタルナトリウムなどの鎮痛剤で充填してもよい。本発明の温熱療法の間、患者の血液レベルは、このレベルまで迅速に上昇するであろう。さらなる鎮痛作用は、血液にチオペンタルナトリウムを注入投与することによって達成される。予め充填されていたソーベント懸濁液によって、処置中に、多量の薬剤が取り除かれることがないであろう。温熱療法処置を増大させる他の薬剤を、ソーベント懸濁液に充填させることもでき、処置中に搬送することもでき、剤を合理的な一定血中濃度に維持することができる。
【００７５】
患者の蓄積されている炭水化物及び脂肪の自然消耗ゆえに、処置中及び／又は処置後に、これらの物質は投与されるべきであって、これらの前駆体がわずかに応答能力のある代謝経路にとって有用であることを保証する。血液透析は、処置中のリン酸及びカルシウムレベルを維持する。さもなければ、特に、透析溶液として酸性／重炭酸水が用いられる場合には、これらのレベルは、温熱療法の結果として低下する。温熱療法の間、換気用に１００％酸素を用いて動脈内の酸素を可能な限り高く維持することは、増加した酸素消費を伴う温熱療法において必要とされる正常な血液及び組織酸素圧力よりも高く維持する必要性を満足する。
【００７６】
本発明を上述のように詳細に説明したが、これらは説明のためにのみ考慮されるべきで、本発明の特徴を限定するものではなく、好ましい実施形態だけを示し説明していること及び本発明の範囲を逸脱しない限りにおける変化及び変更は本発明によって保護されることを理解されたい。
【００７７】
【参考文献】
以下の参考文献及び本願明細書に記載されたすべての刊行物は、単独で又は組み合わされて、本願発明に参照として組み込まれる。
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【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、全身温熱療法を実施する好ましい装置を説明する概略図である。
【図２】  図２は、全身温熱療法を実施するために用いられる好ましい血液透析設備の流体力学を説明する概略図である。
【図３】  図３は、本発明の血液透析設備のディスポーサブル要素を含むディスポーサブルパックの説明図である。
【図４】  図４は、図３に示すディスポーサブルパックと一緒に用いることができる好ましい血液透析システムの透析ベースユニットの正面斜視図である。
【図５】  図５は、ドアが開けられていて内部の構成要素を示す図４に示すベースユニットの左端面図である。
【図６】  図６は、図４に示すベースユニットの上面の拡大図であり、上面に取りつけられている構成要素をより明瞭に示す。
【図７】  図７は、高速流温熱回路を設けるために用いることができる好ましいシステムの温熱ベースユニットの斜視図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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