(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003884290.tif 000139
［式中、
Ｘ１は、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３を表し；
ｎは、１または２を表し；
Ｘ２は、ＮＨ、ＮＣＨ３またはＯを表し；
ＹおよびＺのうち一方は、Ｎであり、他方は、ＯまたはＳであり；
Ｒ３は、フェニルまたはピリジル（ここで、Ｎは、２位または３位である）を表し、１個またはそれ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１−６直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ１−６直鎖もしくは分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルによって置換されていてもよく（ただし、Ｒ３がピリジルである場合、Ｎは、非置換である）；
Ｒ４は、ＣＦ３またはＣＨ３を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは加水分解性エステル（ここで、加水分解性エステルは、Ｃ１−６アルキルエステル（ここで、アルキル基は、直鎖であってもまたは分枝鎖であってもよい）である）。
【請求項２】
ｈＰＰＡＲアルファアゴニストである式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
選択的ｈＰＰＡＲアルファアゴニストである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＯを表す請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２のうち一方がＨである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が共にＨを表す請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１を表す請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２がＮＨを表す請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＮを表す請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＳを表す請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が一置換されている請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＣＦ３で一置換されている請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がパラ位で一置換されている請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がフェニルである請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４がＣＨ３である請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
Ｎ−メチル−２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−カルボン酸４−(１−tert−ブチルオキシカルボニル−１−メチルエトキシ)ベンジルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−tert−ブチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−イソプロピルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−ニトロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−アミノフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−アミノフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[３,４−ジクロロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−ブロモフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−エチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]−メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−フルオロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−クロロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメトキシフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−メトキシフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−アセチレニルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−トリフルオロメチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−トリフルオロメチル−２−[４−tert−ブチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−トリフルオロメチル−２−[４−tert−ブチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−オキサゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチル−２−ピリジル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[２−メトキシ−４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[２−メチル−４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[２−メチル−４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[２−メチル−４−{[(４−メチル−２−[４−イソプロピルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[２−メチル−４−{[(４−メチル−２−[４−イソプロピルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(５−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(５−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(５−メチル−２−[３−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(５−メチル−２−[３−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
から選択される化合物。
【請求項１７】
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ]プロピオン酸、
Ｎ−メチル−２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−tert−ブチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−イソプロピルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−ニトロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[３,４−ジクロロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−ブロモフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−エチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]−メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−フルオロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−クロロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメトキシフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−メトキシフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−アセチレニルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−トリフルオロメチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−オキサゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチル−２−ピリジル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[２−メトキシ−４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
から選択される化合物。
【請求項１８】
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸。
【請求項１９】
治療用の請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
さらに医薬上許容される希釈剤または担体を含む請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ｈＰＰＡＲアルファ媒介疾患の治療用薬物の製造のための請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ｈＰＰＡＲアルファ媒介疾患が異脂肪血症、Ｘ症候群、心不全、高コレステロール血症、心臓血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症、炎症、過食症および神経性食欲不振症である請求項２２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規化合物に関する。詳しくは、本発明は、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアルファサブタイプ（「ｈＰＰＡＲアルファ」）を活性化する化合物に関する。本発明は、また、該化合物の製造方法、およびＰＰＡＲアルファ媒介疾患または状態の予防方法もしくは治療方法に関する。
【０００２】
いくつかの独立リスクファクターが心臓血管疾患と関連していた。これらのファクターとしては、高血圧、フィブリノーゲンレベルの増大、高レベルのトリグリセリド、ＬＤＬコレステロールの上昇、総コレステロールの上昇、および低レベルのＨＤＬコレステロールが挙げられる。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害物質（「スタチン（statin）類」）は、高いＬＤＬ−ｃレベルによって特徴付けられる状態を治療するのに有用である。ＬＤＬ−ｃを低下させることが、数人の患者、特に、ＬＤＬ−ｃレベルが正常な患者においては、心臓血管疾患のリスクを軽減するのに十分ではないことが証明された。この個体群プールを低いＨＤＬ−ｃの独立リスクファクターによって同定する。低いＨＤＬ−ｃレベルに伴う心臓血管疾患のリスクの増大は、薬物療法によってうまく取り組まれていない（すなわち、現在、ＨＤＬ−ｃを＞４０％上昇させるのに有用な市販薬物はない）。（Bisgaier, C. L.; Pape, M. E., Curr. Pharm. Des., 1998, 4, 53-70）。
【０００３】
Ｘ症候群（代謝性症候群を包含する）は、おおまかに、高インスリン血症、肥満症、トリグリセリド、尿酸、フィブリノーゲン、低密度ＬＤＬ−ｃ粒子およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害物質１（ＰＡＩ−１）のレベルの上昇、ならびにＨＤＬ−ｃのレベルの低下を包含する異常の集合と定義されている。
【０００４】
ＮＩＤＤＭは、グルコース排出量の異常および骨格筋によるグルコース摂取量の減少を引き起こすインスリン抵抗性と記載される。これらのファクターは、最終的に、耐糖能障害（ＩＧＴ）および高インスリン血症を引き起こす。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンド活性化転写ファクターのステロイド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。例えば、Willson, T. M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol. 1, pp 235-241を参照。
【０００６】
３種類の哺乳動物ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が単離されており、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマ、およびＰＰＡＲ−デルタ（ＮＵＣ１もしくはＰＰＡＲ−ベータとしても知られている）と命名された。これらのＰＰＡＲは、ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）と命名されたＤＮＡ配列エレメントと結合することによって標的遺伝子の発現を調節する。現在までのところ、ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする多数の遺伝子のエンハンサーにおいて同定されており、ＰＰＡＲが脂肪生成シグナリングカスケードおよび脂質ホメオスタシスにおいて中心的な役割を果たすことを示している（H. Keller and W. Wahli, Trends Endoodn. Met., 291-296, 4 (1993)）。
【０００７】
１種類またはそれ以上のＰＰＡＲを活性化するかまたはそれと相互作用するある種の化合物が動物モデルにおけるトリグリセリドレベルおよびコレステロールレベルの調節に関係していた。例えば、米国特許第5,847,008号（Doebber et al.）および第5,859,051号（Adams et al.）ならびにＰＣＴ国際公開WO 97/28149（Leibowitz et al.）およびWO 99/04815（Shimokawa et al.）を参照。
【０００８】
フィブラート（fibrate）類は、血清トリグリセリドを２０〜５０％低下させ、ＬＤＬ−ｃを１０〜１５％低下させ、よりアテローム生成的な低密度ＬＤＬ−ｃから正常な密度のＬＤＬ−ｃにＬＤＬ粒度をシフトさせ、ＨＤＬ−ｃを１０〜１５％上昇させることができる一群の薬物である。血清脂質に対するフィブラート類の効果がＰＰＡＲアルファの活性化により媒介されることが実験的に証明されている。例えば、B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997) を参照。ＰＰＡＲアルファの活性化は、肝臓における脂肪酸異化作用を増大させ、新たな脂肪酸合成を減少させる酵素の転写を引き起こし、その結果、トリグリセリド合成およびＶＬＤＬ−ｃ産生／分泌を減少させる。さらに、ＰＰＡＲアルファ活性化は、ａｐｏＣ−ＩＩＩの産生を減少させる。ＬＰＬ活性の阻害物質であるａｐｏＣ−ＩＩＩの減少は、ＶＬＤＬ−ｃのクリアランスを増大させる。例えば、J. Auwerx et al., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124 (Suppl), (1996) を参照。ＰＰＡＲアルファリガンドは、異脂肪血症および心臓血管障害の治療に有用である。Fruchart, J. C., Duriez, P., and Staels, B., Curr. Opin. Lipidol. (1999), Vol 10, pp 245-257 を参照のこと。
【０００９】
本発明の第１の態様によると、式（Ｉ）：
【化２】
0003884290.tif 000002
［式中、
Ｘ１は、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３を表し；
ｎは、１または２を表し；
Ｘ２は、ＮＨ、ＮＣＨ３またはＯを表し；
ＹおよびＺのうち一方は、Ｎであり、他方は、ＯまたはＳであり；
Ｒ３は、フェニルまたはピリジル（ここで、Ｎは、２位または３位である）を表し、１個またはそれ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１−６直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ１−６直鎖もしくは分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニルによって置換されていてもよく（ただし、Ｒ３がピリジルである場合、Ｎは、非置換である）；
Ｒ４は、ＣＦ３またはＣＨ３を表す］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物および加水分解性エステルが提供される。
【００１０】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ヒトＰＰＡＲアルファ（「ｈＰＰＡＲアルファ」）媒介疾患または状態の予防方法または治療方法を開示する。ｈＰＰＡＲアルファ媒介疾患または状態としては、異脂肪血症（糖尿病関連異脂肪血症および混合異脂肪血症を包含する）、Ｘ症候群（本明細書において、これは、代謝性症候群を包含すると定義する）、心不全、高コレステロール血症、心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を包含する）、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、ならびに肥満症、過食症および神経性食欲不振症などの障害に罹患している患者における食欲および食物摂取量の調節が挙げられる。他の疾患または状態としては、炎症が挙げられる。詳しくは、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症を包含する心臓血管疾患および状態、ならびに混合異脂肪血症の治療および予防に有用である。
【００１１】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、好ましくは、医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、治療用、詳しくは、ヒト医療用の本発明の化合物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、ｈＰＰＡＲアルファ媒介疾患または状態の治療用薬物の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ｈＰＰＡＲアルファ媒介疾患または状態に罹患している患者の治療方法を提供する。
【００１５】
本明細書で用いる場合、「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは加水分解性エステルを意味する。
【００１６】
加水分解性エステルは本発明の範囲に包含されるが、データは、該エステルが有用な化合物であるが、該エステルが活性化合物であり、実際は酸に加水分解していることを示しているので、酸が好ましい。容易に加水分解するエステルは、アッセイ条件で、または、インビボで、カルボン酸を生成することができる。一般に、カルボン酸は、結合アッセイおよび一過性トランスフェクションアッセイの両方において活性であるが、該エステルは、おそらく加水分解のために、通常、十分に結合しないが、一過性トランスフェクションアッセイにおいて活性である。好ましい加水分解性エステルは、Ｃ１−６アルキルエステル（ここで、アルキル基は、直鎖であってもまたは分枝鎖であってもよい）である。より好ましくは、メチルエステルまたはエチルエステルである。
【００１７】
好ましくは、Ｘ１は、Ｏを表す。
好ましくは、Ｒ１およびＲ２のうち一方はＨを表し、Ｒ１およびＲ２の両方がＨを表すのがより好ましい。
好ましくは、ｎは、１を表す。
好ましくは、Ｘ２は、ＮＨを表す。
好ましくは、Ｚは、Ｎを表す。
好ましくは、Ｙは、Ｓを表す。
【００１８】
好ましくは、Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Ｒ３は、一置換または二置換されている。好ましくは、Ｒ３がピリジルである場合、Ｎは、２位にある。Ｒ３は、好ましくは、パラ位で一置換されており、より好ましくは、フェニルである。好ましい置換基は、ＣＦ３である。
好ましくは、Ｒ４は、ＣＨ３を表す。
【００１９】
各変数についての好ましい基は、一般的に、変数ごとに個別に上記したが、本発明の好ましい化合物としては、式（Ｉ）におけるいくつかの変数または各変数が、各変数についての好ましい基、より好ましい基、または最も好ましい基から選択される化合物が挙げられる。したがって、本発明は、好ましい基、より好ましい基、および最も好ましい基の全ての組合せを包含するものとする。
【００２０】
好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、ｈＰＰＡＲアルファアゴニストである。本明細書で用いる場合、「アゴニスト」、「活性化化合物」、または「アクチベーター」などは、下記結合アッセイにおいて、関連するＰＰＡＲ、例えば、ｈＰＰＡＲアルファに対して少なくとも６.０のｐＫｉを有するこれらの化合物、および１０−５Ｍまたはそれ以下の濃度で下記トランスフェクションアッセイにおいて適当な所定の正の対照と比較して関連するＰＰＡＲを少なくとも５０％活性化させる化合物を意味する。より好ましくは、本発明の化合物は、１０−７Ｍまたはそれ以下の濃度でトランスフェクションアッセイにおいてヒトＰＰＡＲアルファを５０％活性化させる。
【００２１】
最も好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、選択的ｈＰＰＡＲアルファアゴニストである。本明細書で用いる場合、「選択的ｈＰＰＡＲアルファアゴニスト」とは、ＰＰＡＲアルファについてのＥＣ５０がＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタについてのＥＣ５０の少なくとも１０分の１であるｈＰＰＡＲアルファアゴニストである。かかる選択的化合物は、「１０倍選択的」であると称することができる。ＥＣ５０は、下記トランスフェクションにおいて規定され、化合物がその最大活性の５０％を達成する濃度である。最も好ましい化合物は、１００倍を超える選択的ｈＰＰＡＲアルファアゴニストである。
【００２２】
本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
Ｎ−メチル−２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−カルボン酸４−(１−tert−ブチルオキシカルボニル−１−メチルエトキシ)ベンジルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−tert−ブチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−イソプロピルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−ニトロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−アミノフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−アミノフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[３,４−ジクロロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−ブロモフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
【００２３】
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−エチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]−メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−フルオロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−クロロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメトキシフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−メトキシフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−アセチレニルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−トリフルオロメチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−トリフルオロメチル−２−[４−tert−ブチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−トリフルオロメチル−２−[４−tert−ブチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−オキサゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチル−２−ピリジル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[２−メトキシ−４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[２−メチル−４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[２−メチル−４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[２−メチル−４−{[(４−メチル−２−[４−イソプロピルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[２−メチル−４−{[(４−メチル−２−[４−イソプロピルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
【００２４】
２−メチル−２−[４−{[(５−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(５−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(５−メチル−２−[３−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(５−メチル−２−[３−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸。
【００２５】
本発明のより好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ]プロピオン酸、
Ｎ−メチル−２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−tert−ブチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−イソプロピルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−ニトロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[３,４−ジクロロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−ブロモフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−エチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]−メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−フルオロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
【００２６】
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−クロロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメトキシフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−メトキシフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−アセチレニルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−トリフルオロメチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−オキサゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチル−２−ピリジル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸、
２−メチル−２−[２−メトキシ−４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸。
【００２７】
本発明の特に好ましい化合物は、２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]チアゾール−５−イル−カルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸である。
上記の好ましい化合物は、選択的ｈＰＰＡＲアルファアゴニストである。
【００２８】
本発明の化合物がその医薬上許容される塩または溶媒和物の形態で利用することもできることは、当業者により認識されるであろう。式（Ｉ）で示される化合物の生理学上許容される塩としては、医薬上許容される無機または有機の酸または塩基により形成される慣用の塩および４級アンモニウム酸付加塩が挙げられる。適当な酸性塩のより詳細な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロイック酸（steroic）、タンニン酸などによる塩が挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は医薬上許容されないが、本発明の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に有用である。適当な塩基性塩のより詳細な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインの塩が挙げられる。本発明の化合物について以下の言及は、式（Ｉ）で示される化合物とそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物との両方を包含する。
【００２９】
本発明の化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、好都合には、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、好都合には、１種類またはそれ以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混合して慣用手段で用いるために提供される。
【００３０】
本発明の化合物は、原化学物質として治療上投与することが可能であるが、該活性成分を医薬処方物として提供するのが好ましい。担体（複数の可）は、処方物の他の成分と適合するという意味およびそのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【００３１】
したがって、本発明は、さらに、医薬上許容される担体および任意に他の治療的成分および／または予防的成分と一緒に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬処方物を提供する。
【００３２】
該処方物としては、経口投与、非経口投与（注射またはデポー錠剤によるような皮下投与、皮内投与、髄腔内（intrathecal）投与、デポー剤によるような筋肉内投与、および静脈内投与を包含する）、直腸投与および局所投与（経皮投与、頬腔投与および舌下投与を包含する）に適したものが挙げられるが、最も適した経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存する。該処方物は、好都合には、単位投与形態で提供され、製薬分野においてよく知られているいずれかの方法によって調製することができる。全ての方法は、当該化合物（「活性成分」）を、１種類またはそれ以上の副成分を構成する担体と混合させる工程を含む。一般に、該処方物は、均一かつ完全に、活性成分を液体担体もしくは微紛固体担体またはその両方とを混合させ、次いで、必要に応じて、該生成物を所望の処方物に造形することによって調製される。
【００３３】
経口投与に適した処方物は、予め決定された量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤（例えば、咀嚼錠、特に、小児投与用の咀嚼錠）などの別々の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として、提供できる。活性成分は、また、ボーラス剤、舐剤またはパスタ剤としても提供され得る。
【００３４】
錠剤は、所望により１種類またはそれ以上の副成分と一緒に、圧縮または成型することによって調製できる。圧縮錠剤は、所望により結合剤（例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、デンプンの粘滑薬またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの他の慣用の賦形剤と混合していてもよい、粉末または顆粒などのさらさらした形態の活性成分を、適当な機械にて圧縮することによって調製できる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械にて成型することによって調製できる。錠剤は、所望により、被覆していてもよいかまたは刻み目を入れていてもよく、該錠剤中の活性成分を遅延放出または制御放出させるように処方できる。該錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法に従って被覆することができる。
【００３５】
別法として、本発明の化合物は、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような経口液体製剤中に配合されてもよい。さらにまた、これらの化合物を含有する処方物は、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供することができる。かかる液体製剤は、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪のような懸濁化剤；レシチン、ソルビタン、モノオレアートまたはアラビアガムのような乳化剤；扁桃油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのような非水性ビヒクル（食用油を包含することができる）；およびｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のような保存剤などの慣用の添加剤を含有することができる。かかる製剤は、また、坐剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する坐剤として処方することもできる。
【００３６】
非経口投与用処方物としては、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤、および該処方物を所定のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性無菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性無菌懸濁剤が挙げられる。
【００３７】
該処方物は、単位投与容器またはマルチ投与容器、例えば、密封アンプル剤およびバイアル剤にて提供でき、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射用蒸留水の添加だけを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即時注射液剤および懸濁剤は、上記した種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
【００３８】
直腸投与用処方物は、カカオ脂、ハード脂肪またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いて坐剤として提供できる。
【００３９】
頬腔または舌下のような口中の局所投与用処方物としては、スクロースおよびアラビアガムまたはトラガカントガムのようなフレーバー基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアガムのような基剤中に活性成分を含むパスティル剤が挙げられる。
【００４０】
当該化合物は、また、デポー製剤として処方することができる。かかる長時間作用型処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与することができる。かくして、例えば、当該化合物は、適当な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または、あまり可溶性ではない誘導体として、例えば、あまり可溶性ではない塩として処方することができる。
【００４１】
上記にて詳細に記載した成分に加えて、当該処方物は、当該処方物の種類に関する技術分野において慣用的な他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適した処方物は、フレーバー剤を含んでいてもよい。
【００４２】
本明細書において治療についての言及は、確立された疾患または症状の治療だけでなく予防にも及ぶことは当業者に認識されるであろう。さらにまた、本発明の化合物の治療における使用に必要な量は、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なるであろうし、最終的には、主治医または獣医師の自由裁量であろうということが認識されるであろう。しかしながら、一般に、成人治療に用いられる用量は、典型的には、１日あたり０.０２〜５０００ｍｇ、好ましくは、１日あたり１〜１５００ｍｇの範囲である。所望の用量は、好都合には、１回投与量で、または適当な間隔で投与される分割投与として、例えば、１日あたり２、３、４回またはそれ以上の小分けした用量として提供され得る。本発明の処方物は、活性成分を０.１〜９９％、好都合には、錠剤およびカプセル剤については３０〜９５％、液体製剤については３〜５０％を含有することができる。
【００４３】
本発明において用いるための式（Ｉ）で示される化合物は、他の治療剤、例えば、スタチン類および／または他の脂質低下薬、例えば、ＭＴＰ阻害物質およびＬＤＬＲアップレギュレーターと併用することができる。本発明の化合物は、また、抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素類および／またはＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などのチアゾリジンジオン類）と併用することもできる。当該化合物は、また、カルシウムチャネルアンタゴニストおよびＡＣＥ阻害物質などの抗高血圧薬と併用することもできる。かくして、本発明は、さらなる態様において、ｈＰＰＡＲアルファ媒介疾患の治療における、式（Ｉ）で示される化合物をさらなる治療剤と一緒に含む組み合わせの使用を提供する。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物を他の治療剤と併用する場合、当該化合物は、いずれかの好都合な方法によって連続的にまたは同時に投与することができる。
【００４５】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方物の形態で用いるために提供され、かくして、最適には医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記で定義した組み合わせを含む医薬処方物は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別個の、または混合された医薬処方物において連続的にまたは同時に投与することができる。
【００４６】
同一の処方物中に混合される場合は、２つの化合物は、安定であり、かつ、お互いにおよび該処方物の他の成分と適合していなければならず、投与用に処方することができると認識される。別個に処方される場合は、それらは、いずれかの好都合な処方物にて、好都合には、当該技術分野においてかかる化合物について知られているような方法で提供され得る。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物を同一のｈＰＰＡＲアルファ媒介疾患に対して活性な第２の治療薬と併用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で用いる場合とは異なっていてもよい。適当な用量は、当業者によって容易に認識されるであろう。
【００４８】
本発明の化合物は、好都合には、ペプチド結合反応法を用いて（Ａ）のような部分を酸（Ｂ）と結合させる一般的な方法によって、または、適当な非求核アミンを用いて酸塩化物（Ｃ）で（Ａ）をアルキル化することによって製造することができる。好ましくは、Ｒは、式（Ｉ）の酸を得るために加水分解して除去され得る１〜６アルキルであるか、または、容易に加水分解できる場合には、得られたエステルを投与することができる。
【００４９】
【化３】
0003884290.tif 000003
【００５０】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮＨである（そして、Ｒ１およびＲ２は、Ｈである）場合、（Ａ）の好ましい合成は、以下のとおりである：
【００５１】
【化４】
0003884290.tif 000004
【００５２】
この合成は、好ましくは、アルコール官能基がＲによって保護されている酸側鎖ですでにアルキル化されている場合にはアミンを用い行われることに注意する。例えば、ｎが１であり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮＨであり、ＹがＳであり、ＺがＮであり、Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ３が４−Ｆ３Ｃ−フェニルである場合は以下のとおりである：
【００５３】
【化５】
0003884290.tif 000005
【００５４】
【化６】
0003884290.tif 000006
【００５５】
Ａタイプの中間体のいくつかは市販されているが、その他は、当業者に明らかな技法によって合成することができる。ＢタイプおよびＣタイプの中間体の合成は、以下に記載する。
【００５６】
本発明の化合物は、式（Ｄ）で示される化合物を２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルと反応させて、加水分解して遊離酸を生成することができる式（Ｉ）で示される化合物のエチルエステルを生成する別法によって製造することができる。
【００５７】
【化７】
0003884290.tif 000007
【００５８】
式（Ｄ）で示される化合物は、Ｘ２がＮＨまたはＮＣＨ３である場合にはＨＯＢＴ／ＥＤＣ／ＮＥｔ３を用い、またはＸ２がＯである場合にはＤＩＣ／ＤＭＡＰ／ＮＥｔ３を用いて、式（Ｂ）で示される化合物と式（Ｅ）で示される化合物との間の反応により製造することができる。
【００５９】
【化８】
0003884290.tif 000008
【００６０】
本発明を限定するものではない以下の実施例によって本発明をさらに説明する。
【００６１】
中間体１：
【化９】
0003884290.tif 000009
当該方法は、Stout, D. M. J. Med. Chem. 1983, 26(6), 808-13 において記載されているとおりであった。４−メトキシベンジルアミン（２５ｇ、０.１８ｍｏｌ；アルドリッチ（Aldrich））にＨ２Ｏ（１０６ｍｌ、０.９ｍｏｌ；アルドリッチ）中４６％ＨＢｒを添加した。該反応物を一夜還流し、次いで、該反応物を０℃に冷却し、ＫＯＨ（ｓ）でゆっくりとｐＨ７に中和した。該反応物を約３０分間撹拌し、次いで、固体を濾過し、乾燥させた。該固体を熱ＭｅＯＨに再溶解し、濾過し、該溶液を冷却して中間体１（１９g、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.０（ｂｓ，１Ｈ）、７.２（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，２Ｈ）、３.５０（ｂｓ，２Ｈ）。
【００６２】
中間体２：
【化１０】
0003884290.tif 000010
２−クロロアセト酢酸エチル（３５.３ｇ、２９.７ｍＬ、０.２１ｍｏｌ）および４−(トリフルオロメチル)チオベンズアミド（４４ｇ、０.２１ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中溶液を一夜還流した。室温に冷却後、溶媒を真空除去した。最終生成物（中間体２）を最少量のＭｅＯＨから再結晶して、白色固体として最終生成物４０ｇ（５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.１０（ｄ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，２Ｈ）、４.４０（ｑ，２Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）、１.４（ｔ，３Ｈ）。
【００６３】
中間体３：
【化１１】
0003884290.tif 000011
ＴＨＦ中の中間体２（１.８４ｇ、５.８ｍｍｏｌ）に１Ｎ ＬｉＯＨ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温で撹拌した。約３時間後、該反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去して白色固体として中間体３（１.５ｇ、８９％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １３.５５（ｂｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，２Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）。
【００６４】
中間体４：
【化１２】
0003884290.tif 000012
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１：１）中の中間体３（１ｇ、７ｍｍｏｌ）にＨＯＢＴ（５６５ｍｇ、４.２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ＥＤＣ（８００ｍｇ、４.２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および中間体１（８６０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、Ｈ２Ｏで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせ、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて混合物（Ｎ−置換およびＮ,Ｏ−置換）を得た。該混合物をＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで処理した。該反応物を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９９／１）に付して白色固体として中間体４（６１０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９.３０（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｔ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，２Ｈ）、４.３５（ｄ，２Ｈ）、２.６（ｓ，３Ｈ）。
【００６５】
置換チオベンズアミド類の製造についての一般的な方法１
Ｐ４Ｓ１０（０.２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を約３０分間加熱還流した。置換ベンズアミド（１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を９０℃で１時間撹拌した。次いで、該反応物を蒸発乾固させ、食塩水（１００ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて最終生成物を得た。
【００６６】
中間体５：
【化１３】
0003884290.tif 000013
一般的な方法１における記載に従って標記化合物を製造して橙色の固体を得た（４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.７（ｄ，２Ｈ）、７.４（ｂｓ，１Ｈ）、７.３（ｄ，２Ｈ）、７.０（ｂｓ，１Ｈ）、１.２（ｓ，９Ｈ）。
【００６７】
中間体６：
【化１４】
0003884290.tif 000014
一般的な方法１における記載に従って標記化合物を製造して橙色の固体を得た（２６％）。
融点：１５０℃。
【００６８】
置換チオベンズアミド類の製造についての一般的な方法２
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の置換ベンゾニトリル（１ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ｇ）で飽和したＤＭＦ（２１ｍＬ）を１分間にわたって滴下した。次いで、チオアセトアミド（２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を１００℃に１時間加熱した。ＨＣｌ（ｇ）を約１分間通気し、１００℃でさらに１８時間撹拌を続けた。該反応物を室温に冷却し、氷で処理し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をイソプロピルエーテル／ペンタン（１：３）の混合物で洗浄して最終生成物を得た。
【００６９】
中間体７：
【化１５】
0003884290.tif 000015
一般的な方法２における記載に従って標記化合物を製造して橙色の固体を得た（８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０.１（ｂｓ，１Ｈ）、９.７（ｂｓ，１Ｈ）、８.１（ｄ，２Ｈ）、７.９（ｄ，２Ｈ）。
【００７０】
中間体８：
【化１６】
0003884290.tif 000016
一般的な方法２における記載に従って標記化合物を製造して黄色固体を得た（４５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋１)
【００７１】
中間体９：
【化１７】
0003884290.tif 000017
一般的な方法２における記載に従って標記化合物を製造して橙色の固体を得た（８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０.５（ｂｓ，１Ｈ）、１０.０５（ｂｓ，１Ｈ）、８.１（ｍ，３Ｈ）。
【００７２】
中間体１０：
【化１８】
0003884290.tif 000018
４−ブロモベンゾニトリル（１ｍｍｏｌ）にジチオリン酸ジエチル（１.２当量）を添加した。該懸濁液にＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）を添加し、該反応物を８０℃に約２時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色固体を得た。該固体をイソプロピルエーテルですすぎ、濾過により回収して黄色固体として標記化合物を得た（５５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２１４。
【００７３】
中間体１１：
【化１９】
0003884290.tif 000019
加熱還流したトルエン中の４−エチルベンズアミド（１ｍｍｏｌ）にローソン試薬（１当量）を添加した。添加完了後、該反応物を２時間還流した。該反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで処理し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。該溶液を濾過し、蒸発乾固させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いてクロマトグラフィーに付して黄色固体として標記化合物３ｇを得た（５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９.８（ｂｓ，１Ｈ）、９.４（ｂｓ，１Ｈ）、７.８（ｄ，２Ｈ）、７.２（ｄ，２Ｈ）、２.６（ｑ，２Ｈ）、１.２（ｔ，３Ｈ）。
【００７４】
２−置換フェニル−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル類の製造についての一般的な方法３
置換チオベンズアミド（１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に２−クロロアセト酢酸エチル（１.１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を一夜加熱還流した。該反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。固体をＥｔ２Ｏまたはヘキサンから結晶化して最終生成物を得た。
【００７５】
中間体１２：
【化２０】
0003884290.tif 000020
一般的な方法３における記載に従って中間体５を反応させて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.０（ｄ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，２Ｈ）、４.４５（ｑ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.５（ｔ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）。
【００７６】
中間体１３：
【化２１】
0003884290.tif 000021
一般的な方法３における記載に従って中間体６を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.８５（ｄ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，２Ｈ）、４.３０（ｑ，２Ｈ）、２.９０（ｓｔ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｔ，３Ｈ）、１.２０（ｄ，６Ｈ）。
【００７７】
中間体１４：
【化２２】
0003884290.tif 000022
一般的な方法３における記載に従って中間体７を反応させて黄色固体として標記化合物を得た（７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.２５（ｄ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，２Ｈ）、４.３０（ｑ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｔ，３Ｈ）。
【００７８】
中間体１５：
【化２３】
0003884290.tif 000023
一般的な方法３における記載に従って中間体８を反応させて薄黄色固体として標記化合物を得た（７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.０（ｄ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，１Ｈ）、４.３０（ｑ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、１.３（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】
中間体１６：
【化２４】
0003884290.tif 000024
一般的な方法３における記載に従って中間体９を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７.９５（ｍ，３Ｈ）、４.３０（ｑ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.３（ｓ，３Ｈ）。
【００８０】
中間体１７：
【化２５】
0003884290.tif 000025
一般的な方法３における記載に従って中間体１０を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，２Ｈ）、４.２５（ｑ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，３Ｈ）。
【００８１】
中間体１８：
【化２６】
0003884290.tif 000026
一般的な方法３における記載に従って中間体１１を反応させて薄緑色の固体として標記化合物を得た（３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｑ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）、１.０５（ｔ，３Ｈ）。
【００８２】
中間体１９：
【化２７】
0003884290.tif 000027
一般的な方法３における記載に従ってチオベンズアミド（アルドリッチ）を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.３５（ｄ，２Ｈ）、７.６０（ｍ，３Ｈ）、４.４５（ｑ，２Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｔ，３Ｈ）。
【００８３】
中間体２０：
【化２８】
0003884290.tif 000028
一般的な方法３における記載に従って４−フルオロチオベンズアミド（メイブリッジ（Maybridge））を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.７５（ｄｄ，２Ｈ）、６.９５（ｔ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）。
【００８４】
中間体２１：
【化２９】
0003884290.tif 000029
一般的な方法３における記載に従って４−クロロチオベンズアミド（ランカスター（Lancaster））を反応させて薄橙色の固体として標記化合物を得た（５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.６０（ｄ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）。
【００８５】
中間体２２：
【化３０】
0003884290.tif 000030
一般的な方法３における記載に従って４−トリフルオロメトキシチオベンズアミド（インターキム（Interchim））を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.９０（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、４.２５（ｑ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｔ，３Ｈ）。
【００８６】
中間体２３：
【化３１】
0003884290.tif 000031
一般的な方法３における記載に従って４−メトキシチオベンズアミド（ランカスター）を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７.８（ｄ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）。
【００８７】
２−置換フェニル−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸類の製造についての一般的な方法４
置換チアゾールエステル（１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に（１.５当量）ＮａＯＨ（１Ｎ）を添加し、該混合物を４０℃に一夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、該溶液をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させて最終生成物を得た。
【００８８】
中間体２４：
【化３２】
0003884290.tif 000032
一般的な方法４における記載に従って中間体１２を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，２Ｈ）、２.６０（ｔ，３Ｈ）、１.１５（ｓ，９Ｈ）。
【００８９】
中間体２５：
【化３３】
0003884290.tif 000033
一般的な方法４における記載に従って中間体１３を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、２.８５（ｓｔ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.１５（ｄ，６Ｈ）。
【００９０】
中間体２６：
【化３４】
0003884290.tif 000034
一般的な方法４における記載に従って中間体１４を反応させてベージュ色の固体として標記化合物を得た（９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.１５（ｄ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）。
【００９１】
中間体２７：
【化３５】
0003884290.tif 000035
一般的な方法４における記載に従って中間体１５を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.３５（ｄ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，１Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）。
【００９２】
中間体２８：
【化３６】
0003884290.tif 000036
一般的な方法４における記載に従って中間体１６を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.０５（ｍ，３Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）。
【００９３】
中間体２９：
【化３７】
0003884290.tif 000037
一般的な方法４における記載に従って中間体１７を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）。
【００９４】
中間体３０：
【化３８】
0003884290.tif 000038
一般的な方法４における記載に従って中間体１８を反応させて薄緑色の固体として標記化合物を得た（７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.０５（ｄ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，２Ｈ）、２.７５（ｑ，２Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｔ，３Ｈ）。
【００９５】
中間体３１：
【化３９】
0003884290.tif 000039
一般的な方法４における記載に従って中間体１９を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（９３％）。
融点２１５℃。
【００９６】
中間体３２：
【化４０】
0003884290.tif 000040
一般的な方法４における記載に従って中間体２０を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.０（ｄｄ，２Ｈ）、７.３０（ｔ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
中間体３３：
【化４１】
0003884290.tif 000041
一般的な方法４における記載に従って中間体２１を反応させて薄橙色の固体として標記化合物を得た（９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７.９５（ｄ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
中間体３４：
【化４２】
0003884290.tif 000042
一般的な方法４における記載に従って中間体２２を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（６６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋１)。
【００９９】
中間体３５：
【化４３】
0003884290.tif 000043
一般的な方法３における記載に従って中間体２３を反応させてオフホワイト色の固体として標記化合物を得た（９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７.９５（ｄ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
中間体３６：
【化４４】
0003884290.tif 000044
中間体１７（１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ／ジオキサンの混合液（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＣｕＩ（０.０５当量）および１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（１０当量）を添加し、該反応物をＮ２雰囲気下で１５分間撹拌した。該反応物を真空下でパージし、次いで、トリメチルシリルアセチレン（１.１当量）およびＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２（０.１当量）を添加し、該反応物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、次いで、ＮＨ４ＯＨ、最後に、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２で溶離してベージュ色の固体として標記化合物を得た（１００％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋１)。
【０１０１】
中間体３７：
【化４５】
0003884290.tif 000045
ＴＨＦ中の中間体３６（１ｍｍｏｌ）にＢｕ４ＮＦを添加し、該反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、次いで、ＮＨ４ＯＨ、最後に、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２で溶離して白色固体として標記化合物を得た（４４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋１)。
【０１０２】
中間体３８：
【化４６】
0003884290.tif 000046
一般的な方法４における記載に従って中間体３７を反応させて薄黄色固体として標記化合物を得た（７９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋１)。
【０１０３】
中間体３９：
【化４７】
0003884290.tif 000047
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルチオベンズアミド（１当量、ランカスター）に２−クロロ−４,４,４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１.５当量、ランカスター）を添加し、該反応物を１００℃で１８時間撹拌した。該反応物を冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。回収した黄色油状物をヘキサンで滴定して白色固体として標記化合物を得た（１３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ３６９。
【０１０４】
中間体４０：
【化４８】
0003884290.tif 000048
一般的な方法４における記載に従って中間体３９を反応させて白色固体として標記化合物を得た（９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.１（ｄ，２Ｈ）、７.７（ｄ，２Ｈ）。
【０１０５】
中間体４１：
【化４９】
0003884290.tif 000049
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体５（１当量）に２−クロロ−４,４,４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１当量、ランカスター）を添加し、該反応物を還流させながら９１時間撹拌した。該反応物を冷却し、濃縮し、残留物をペンタンに溶解し、濾過した。溶媒を真空除去して、２種類の化合物を含有する茶色の油状物として標記化合物を得、それ以上には精製せずに用いた。
【０１０６】
中間体４２：
【化５０】
0003884290.tif 000050
一般的な方法４における記載に従って中間体４１を反応させて、２種類の化合物の混合物として標記化合物を得た。該混合物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（７／３）を用いてクロマトグラフィーに付して不純物を回収し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８／２）を用いてクロマトグラフィーに付して白色固体として標記化合物を回収した（９.７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋１)。
【０１０７】
中間体４３：
【化５１】
0003884290.tif 000051
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルチオベンズアミド（１当量、ランカスター）に３−ブロモ−２−オキソ酪酸エチル（１.１当量）を添加し、該反応物を還流させながら１８時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＨＣＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた；粗製生成物をクロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２で溶離して白色固体として標記化合物を得た（６０％）。
【０１０８】
中間体４４：
【化５２】
0003884290.tif 000052
一般的な方法４における記載に従って中間体４３を反応させて白色固体として標記化合物を得た（７４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２８７。
【０１０９】
中間体４５：
【化５３】
0003884290.tif 000053
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−トリフルオロメチルチオベンズアミド（１当量、ランカスター）に３−ブロモ−２−オキソ酪酸エチル（１.１当量）を添加し、該反応物を還流させながら１８時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＨＣＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた；粗製生成物をクロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２で溶離して黄色油状物として標記化合物を得た（８１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ３１５。
【０１１０】
中間体４６：
【化５４】
0003884290.tif 000054
一般的な方法３における記載に従って中間体４５を反応させて白色固体として標記化合物を得た（９２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋１)。
【０１１１】
中間体４７：
【化５５】
0003884290.tif 000055
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体５（１当量）に３−ブロモ−２−オキソ酪酸エチル（１.１当量）を添加し、該反応物を還流させながら１８時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＨＣＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた；粗製生成物をクロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２で溶離して薄黄色固体として標記化合物を得た（５６％）。
融点１０８℃。
【０１１２】
中間体４８：
【化５６】
0003884290.tif 000056
一般的な方法４における記載に従って中間体４７を反応させて薄黄色固体として標記化合物を得た（９９％）。
融点１５５℃。
【０１１３】
中間体４９：
【化５７】
0003884290.tif 000057
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体６（１当量）に３−ブロモ−２−オキソ酪酸エチル（１.１当量）を添加し、該反応物を還流させながら１８時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＨＣＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた；粗製生成物をクロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２で溶離して黄色油状物として標記化合物を得た（４８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２８９。
【０１１４】
中間体５０：
【化５８】
0003884290.tif 000058
一般的な方法４における記載に従って中間体４９を反応させて白色固体として標記化合物を得た（７３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋１)。
【０１１５】
中間体５１：
【化５９】
0003884290.tif 000059
トルエン（１５０ｍＬ）中の４−(トリフルオロメチル)ベンズアミド（１当量）に３−ブロモ−２−オキソ酪酸メチル（１当量）を滴下し、該反応物を還流させながら２０時間撹拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、連続してＮａＯＨ（１Ｎ）、ＨＣｌ（１Ｎ）および水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、シロップ状物に蒸発させた。得られた混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９.５：０.５）］に付すことにより精製して白色固体として標記化合物を得た（９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２８５。
【０１１６】
中間体５２：
【化６０】
0003884290.tif 000060
一般的な方法４における記載に従って中間体５１を反応させて白色固体として標記化合物を得た（８６％）。
融点１８９。
【０１１７】
中間体５３：
【化６１】
0003884290.tif 000061
一般的な方法３における記載に従って(５−トリフルオロメチル−２−ピリジル)チオアミド（ランカスター）を反応させて白色固体として標記化合物を得た（４８％）。
【０１１８】
中間体５４：
【化６２】
0003884290.tif 000062
一般的な方法４における記載に従って中間体５３を反応させて灰色の固体として標記化合物を得た（８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９.１３（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，１Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
中間体５５：
【化６３】
0003884290.tif 000063
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン・塩酸塩（１当量、アルドリッチ）にＥｔ３Ｎ（３当量）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＢｏｃ無水物（０.９５当量）を滴下した。該反応物を室温に加温し、撹拌を１８時間続けた。次いで、該反応物をＮａＯＨ（１Ｎ）中に注ぎ、該混合物をＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。水相を合せ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去して透明な油状物として標記化合物を得た（９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６.７５（ｍ，３Ｈ）、５.５５（ｂｓ，１Ｈ）、４.７５（ｂｓ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１２０】
中間体５６：
【化６４】
0003884290.tif 000064
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の中間体５５（１当量）にＫ２ＣＯ３（３当量）および２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（１.３当量）を添加した。該反応物を撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。該反応物を氷上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ（１Ｎ）、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発乾固させ、粗製生成物を熱ヘキサンから結晶化して茶色の固体として標記化合物を得た（６３％）。
融点１０７〜１０９℃。
【０１２１】
中間体５７：
【化６５】
0003884290.tif 000065
室温のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体５６（１当量）にＣＦ３ＣＯＯＨ（７当量）を滴下し、該反応物を室温で１８時間撹拌した。該反応物を蒸発乾固させ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて油状物として標記化合物を得た（１００％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２６７。
【０１２２】
中間体５８：
【化６６】
0003884290.tif 000066
室温のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１当量、アクロス（Acros））にＨ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（１.６当量）、Ｈ２Ｏ １５０ｍＬ中の（３当量）ＮａＯＡｃを添加し、反応物を２時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて白色固体として標記化合物を得た（９３％）。
融点７１〜７３℃。
【０１２３】
中間体５９：
【化６７】
0003884290.tif 000067
室温のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体５８（１当量）に[ＭｅＣＯ２]ＮＨ４（６当量）、Ｐｄ／Ｃ（０.０１当量）およびモレキュラーシーブを添加した。次いで、該反応物を１８時間加熱還流した。該反応をセライトで濾過し、蒸発乾固させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾過し、ｐＨ＞１４に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて油状物として標記化合物を得た（４６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ １５１。
【０１２４】
中間体６０：
【化６８】
0003884290.tif 000068
過剰の４０％ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（アルドリッチ）中の中間体５９（１当量）を１８時間還流させた。次いで、該反応物を蒸発乾固させて灰色の固体として標記化合物の臭化水素酸塩を得た（９７％）。
融点２３５〜２３７℃。
【０１２５】
中間体６１：
【化６９】
0003884290.tif 000069
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の中間体６０（１当量）にＥｔ３Ｎ（３当量）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＢｏｃ無水物（０.９５当量）を滴下した。該反応物を室温に加温し、撹拌を１８時間続けた。ＨＣｌ（１Ｎ）を添加し、該反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３ x １００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去して白色固体として標記化合物を得た（９６％）。
融点１０５−１０７℃。
【０１２６】
中間体６２：
【化７０】
0003884290.tif 000070
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の中間体６１（１当量）にＫ２ＣＯ３（３当量）を添加し、該反応物を７０℃に加熱した。２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（１.３当量）を滴下し、該反応物を７０℃で７２時間撹拌した。該反応物を氷上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ（０.５Ｎ）、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。該溶液を濾過し、蒸発乾固させて油状物として標記化合物を得た（６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.０５（ｄ，１Ｈ）、６.９０（ｄｄ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，１Ｈ）、４.８０（ｂｓ，１Ｈ）、４.２５（ｑ，２Ｈ）、４.２０（ｄ，２Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｓ，６Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.２５（ｔ，３Ｈ）。
【０１２７】
中間体６３：
【化７１】
0003884290.tif 000071
室温のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体６２（１当量）にＣＦ３ＣＯＯＨ（７当量）を滴下し、該反応物を室温で１８時間撹拌した。該反応物を蒸発乾固させ、Ｋ２ＣＯ３飽和溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて油状物として標記化合物を得た（８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.００（ｄ，１Ｈ）、６.９０（ｄｄ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，１Ｈ）、４.２０（ｑ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，２Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、１.８５（ｂｓ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１２８】
中間体６４：
【化７２】
0003884290.tif 000072
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）にＮａＨ（１.５当量）を添加し、該反応物を８０℃で３０分間撹拌した。２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（１.２当量）を滴下し、該反応物を８０℃で２４時間撹拌した。該反応物を蒸発乾固させ、残留物をＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗製中間体６４を得た。クロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶離した後、標記化合物を油状物として得た（２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、６.８０（ｄ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，６Ｈ）、１.３（ｓ，９Ｈ）。
【０１２９】
中間体６５：
【化７３】
0003884290.tif 000073
室温のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体６４（１当量）にＮａＢＨ４（１当量）を添加し、該反応物を室温で撹拌しながらｔｌｃ［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２)；Ｒｆ＝０.４５］によって追跡した。全ての出発物質が消失してから溶媒を蒸発乾固させ、残留物をＨ２Ｏで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて半固体として標記化合物を得た（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.２０（ｄ，２Ｈ）、６.８０（ｄ，２Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１３０】
中間体６６：
【化７４】
0003884290.tif 000074
室温のＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−ヒドロキシフェネチルアミン（１当量）にＨＯＢＴ（１.１当量）、ＥＤＣ（１.１当量）およびＥｔ３Ｎ（１.５当量）を添加した。該混合物にＤＭＦ中の中間体３を滴下し、該反応物を室温で１８時間撹拌した。該反応物を蒸発乾固させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製中間体６６をクロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）で溶離して白色固体として標記化合物を得た（６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９.２（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｔ，３Ｈ）、８.１０（ｄ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，２Ｈ）、３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
実施例１：
【化７５】
0003884290.tif 000075
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体４（７１０ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、１.９９ｍｍｏｌ）、次いで、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（２８０μＬ、１.９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を添加し、該反応物を８０℃に加熱した。１８時間後、該反応物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残留物を水（２００ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９９／１）に付して透明な油状物として実施例１の化合物６８０ｍｇ（７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.９５（ｄ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，２Ｈ）、６.０５（ｔ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１３２】
実施例２：
【化７６】
0003884290.tif 000076
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
ＭｅＯＨ中の実施例１の化合物（６８０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）に１Ｎ ＮａＯＨ（１.６ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を６０℃で撹拌した。１８時間後、該反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を１Ｎ ＨＣｌで処理し、ＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で抽出し、溶媒を真空除去した。５００ｍｇ（７５％）。標記化合物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２およびペンタンから白色固体として沈殿させた。融点：６０〜７０℃の間で形態を変える；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７.２２（１００％、ＡＰ−）、４７９.１２（１００％、ＡＰ＋）；元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ ５.７１（５７.７３）、Ｈ ４.５６（４.４２）、Ｎ ５.７７（５.８５）、Ｓ ６.１５（６.７０）。
【０１３３】
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]−プロピオン酸の改良合成法は、以下のとおりである：
【０１３４】
中間体６７：
【化７７】
0003884290.tif 000077
パラヒドロキシベンゾニトリル２１２.８ｇ（１.７９ｍｏｌ）の、１５℃に冷却したＤＭＦ（８ｖｏｌ.）１.７Ｌ中溶液に、パラフィン（６０％）中に分散したＮａＨ １２１ｇ（３.０４ｍｏｌ、１.７当量）を３５分間にわたって滴下した。室温に戻した後、該混合物を３０分間撹拌し、ブロモイソ酪酸エチル３９３ｍＬ（２.６８ｍｏｌ、１.５当量）を１時間にわたってゆっくりと添加した。添加の間、僅かな発熱作用が生じるので、冷却することにより内部温度を２５℃以下に維持した。該混合物を室温で一夜撹拌し、８０℃で２時間加熱した。２０℃以下の室温に冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液６００ｍｌを添加することにより過剰の水素化ナトリウムを分解した。該水溶液をエチルエーテル１Ｌで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌで２回（痕跡量のパラヒドロキシベンゾニトリルを除去するために）洗浄し、次いで、食塩水５００ｍｌで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮乾固させ、油状残留物をデカントし、パラフィン油３３.５ｇを除去した（上層）。油状残留物１８９.９ｇは残留パラフィン油１４.９ｇとの混合物であると評価された。粗製中間体６７をそれ以上には精製せずに用いた。収率は、約４２％（約１７５ｇ）であると評価される。
【０１３５】
中間体６８：
【化７８】
0003884290.tif 000078
１Ｌの水素添加器中、中間体６７（５９.３ｇ、０.２５４ｍｏｌ（最大））、氷酢酸４３.６ｍｌ（０.７６２ｍｏｌ、３当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ ６ｇ（１０％ｗ／ｗ）のエチルアルコール２５０ｍｌ中混合物を２バールを超える水素で室温で水素添加した。水素８.７Ｌ（理論容量：１１.４Ｌ）が吸収された８時間後に該反応を停止させた。触媒を濾過した後、該溶液を蒸発乾固させて中間体６８の酢酸塩（油状残留物）を得た。残留物を水（ｐＨ＝５）３００ｍｌ中に注ぎ、水層をシクロヘキサン２００ｍｌで２回抽出した。この操作の間、ガム状固体が出現し、水層中に残った（おそらく、酢酸塩の一部）。酢酸エチル４００ｍｌを添加した後、二相混合物を１５℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液５００ｍｌで処理した（ｐＨ＝１２まで）。デカントした後、水層を酢酸エチル４００ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水２００ｍｌで洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、該有機層を濾過し、濃縮乾固して粗製中間体６８（３５.５ｇ、黄色油状物、収率＝５８.９％）を得、これをそれ以上には精製せずに次工程に用いた（ＬＣ−ＭＳ純度＝約９０％）。
【０１３６】
中間体６９：
【化７９】
0003884290.tif 000079
４−(トリフルオロメチル)チオベンズアミド３０２.４ｇ（１.４７ｍｏｌ）のエチルアルコール１.５Ｌ（５ｖｏｌ.）中懸濁液に２−クロロアセト酢酸エチル２０３.８ｍｌ（１当量）を室温で１度に添加した。該溶液を２４時間還流させた。該反応物をｔｌｃ（ＣＨ２Ｃｌ２）およびｈｐｌｃにより追跡した。反応が完了した後、溶媒を減圧除去した。固体物質を冷ヘキサン５００ｍｌと一緒に３０分間撹拌し、濾過し、ヘキサン１５０ｍｌで２回洗浄した。乾燥後、粗製中間体６９（３５２.９ｇ）を得た。ヘキサンを５０ｍｌに濃縮することにより第２の生成物２５.７ｇを得た。全収率は８１.５％（３７８.６ｇ）であった。
【０１３７】
中間体７０：
【化８０】
0003884290.tif 000080
中間体６９（３７８.６ｇ、１.２ｍｏｌ）のエチルアルコール２Ｌ（５ｖｏｌ.）中冷溶液に水２Ｌ中の水酸化ナトリウム９６.１５ｇ（２当量）を添加した。該溶液を８５℃で１.５時間加熱した。エチルアルコールを蒸発させた後、水溶液を水２Ｌで希釈し、濃塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。固体物質を濾過し、水１Ｌで２回、次いで、ジクロロメタン１Ｌで洗浄した。真空オーブン中で乾燥させた後、オフホワイト色の粉末２６７.２ｇを得た。ジクロロメタンの濃縮およびペンタンを用いたトリチュレートによって第２の生成物２５.７ｇを得た。全収率は、８５％（２９２.９ｇ）であった。
【０１３８】
実施例３：
【化８１】
0003884290.tif 000081
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
粗製中間体７０（３８.７ｇ、０.１３ｍｏｌ）の塩化チオニル２００ｍｌ（５ｖｏｌ.）中懸濁液を３時間還流した。室温に戻した後、塩化チオニルを減圧除去し、残留物をトルエン（１００ｍｌ）に２回懸濁させ、蒸発乾固させた。得られた粗製酸塩化物（オフホワイト色の固体）を精製せずに用いた。粗製中間体６８（３５.５ｇ、１当量／ＬＣ−ＭＳ純度：９０％）およびトリエチルアミン２０.６２ｍｌ（１.１当量）の、１０℃に維持したジクロロメタン３５０ｍｌ（１０ｖｏｌ.）中溶液に該酸塩化物を２０分間にわたって滴下した。次いで、該混合物を室温で一夜撹拌した。水２００ｍｌを添加し、５分間撹拌することにより該反応物をクエンチした。二相混合物をデカントし、水層をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出した。全有機層を、各々、塩酸（１Ｎ）２００ｍｌ、水２００ｍｌ、炭酸ナトリウム飽和水溶液２００ｍｌおよび食塩水２００ｍｌで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた後、該粗製物質をイソプロピルエーテル２００ｍｌに懸濁し、トリチュレートし、濾過し、乾燥させて実施例３の化合物４７.６ｇ（白色粉末、収率＝６９.７％）を得た。
【０１３９】
実施例４：
【化８２】
0003884290.tif 000082
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例３の化合物２３０.８ｇ（０.４６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１.２Ｌ（５ｖｏｌ.）中溶液に水性ナトリウム（１Ｎ）４８０ｍｌ（１.０５当量）を添加した。該溶液を還流させながら１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去した後、１Ｎ ＮａＯＨ ５００ｍｌおよびメチルアルコール１００ｍｌを添加した。水層をジクロロメタン４００ｍｌで２回抽出し、濃塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。油状残留物をジクロロメタン（３×４００ｍｌ）で抽出した。全有機層を食塩水６００ｍｌで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた後、油状残留物をペンタン５００ｍｌでオーガナイズし、濾過し、ペンタン２５０ｍｌで２回洗浄し、乾燥後、実施例４の粗製化合物（白色粉末）２０７.２ｇを得た。固体物質を還流トルエン３１０ｍｌ（１.５ｖｏｌ.）に溶解した。熱溶液を濾過し、室温に戻した後、結晶化物質を濾過し、トルエン２００ｍｌで２回洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、実施例４の化合物の白色粉末１９６.３ｇ（収率＝９０％）を得た。融点＝１３０〜１３１℃、ｔｌｃ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１）：モノスポット、ｈｐｌｃ分析：９９.５％（３１０ｎｍで検出）。
【０１４０】
実施例５：
【化８３】
0003884290.tif 000083
Ｎ−メチル−２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例４の化合物（６００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ５０ｍＬ中溶液にＮａＨ ３２ｍｇ（１.１当量）を添加し、該混合物を４０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ ８５μＬ（１.１当量）を添加し、該反応物を４０℃で１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧除去した後、残留物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、１００％ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）を用いてクロマトグラフィーに付して透明油状物として実施例５の化合物３００ｍｇ（収率＝４９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋１)。
【０１４１】
実施例６：
【化８４】
0003884290.tif 000084
Ｎ−メチル−２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例５の化合物（３００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ ５０ｍＬ中溶液にＮａＯＨ（１Ｎ）６９２μＬ（１.２当量）を添加し、該混合物を６０℃で１８時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧除去した後、残留物をＨＣｌで処理し、固体を回収し、真空乾燥させ、ｉＰｒ２Ｏから再結晶して白色固体として実施例６の化合物２３０ｍｇ（収率＝４９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋１)。
【０１４２】
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)−アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸の塩の製造についての一般的な方法５
室温で、実施例２の化合物５００ｍｇのアセトニトリル２５ｍｌ中溶液に１当量の塩基＊を添加した。３時間または２４時間撹拌した後＊、該混合物を濾過し、固体物質をペンタンで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた＊。（＊ 下記結果の表１を参照）。
【０１４３】
【表１】
0003884290.tif 000085
【０１４４】
実施例９：
【化８５】
0003884290.tif 000086
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の中間体６６（１当量）にＫ２ＣＯ３（１.２当量）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（１.１当量）を添加し、該反応物を８０℃で１８時間撹拌した。該反応物を蒸発乾固させ、残留物をＮａＯＨ（１Ｎ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて実施例９の粗製化合物を得た。クロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離した後、標記化合物を白色固体として得た（８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.９５（ｄ，２Ｈ）、７.６（ｄ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，２Ｈ）、５.７０（ｔ，１Ｈ）、４.２０（ｑ，２Ｈ）、３.６０（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１４５】
ＡタイプおよびＢタイプの中間体間のペプチド結合反応についての一般的な方法６
室温のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の中間体Ｂ（１当量）にＨＯＢＴ（１.１当量）、ＥＤＣ（１.１当量）およびＥｔ３Ｎ（３当量）を添加した。該混合物に中間体Ａを添加し、該反応物を室温で１８時間撹拌した。該反応物をＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）および２×Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。必要に応じて、粗製化合物をクロマトグラフィーに付すか、または、結晶化して、最終生成物を得た。
【０１４６】
タイプＡおよびタイプＣの中間体間のアルキル化反応についての一般的な方法７
トルエン（２５ｍＬ）中の中間体Ｂ（１当量）にＳＯＣｌ２を添加し、該反応物を８０℃で１８時間加熱した。該反応物を蒸発乾固させて粗製中間体Ｃを得、これをトルエン１０ｍＬに再溶解し、再蒸発乾固させた。室温のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体ＡおよびＥｔ３Ｎ（３当量）にＣＨ２Ｃｌ２中の中間体Ｃ（１当量）を添加し、該反応物を室温で３時間撹拌した。該反応物をＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。必要に応じて、粗製化合物をクロマトグラフィーに付すか、または、再結晶して、最終生成物を得た。
【０１４７】
エチルエステル類の加水分解についての一般的な方法８
エチルエステル（１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に（３当量）ＮａＯＨ（１Ｎ）を添加し、該混合物を６０℃に一夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、該溶液をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。固体をＥｔ２Ｏで滴定し、回収し、真空乾燥させて最終生成物を得た。
【０１４８】
実施例１０：
【化８６】
0003884290.tif 000087
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例９の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（７４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋１)。
【０１４９】
実施例１１：
【化８７】
0003884290.tif 000088
４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−カルボン酸４−(１−tert−ブチルオキシカルボニル−１−メチルエトキシ）ベンジルエステル
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の中間体６５（１当量）に中間体３（１当量）、ＤＭＡＰ（０.１当量）およびＤＩＣ（１.１当量）を添加した。該反応物を室温で撹拌しながらｔｌｃ［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）；Ｒｆ＝０.８５］により追跡した。該反応物を蒸発乾固させ、残留物をＮａＯＨ（１Ｎ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて実施例１１の粗製化合物を得た。クロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８０：２０）で溶離した後、標記化合物を透明な油状物として得、放置して凝固させた（４４％）。
融点７２℃。
【０１５０】
実施例１２：
【化８８】
0003884290.tif 000089
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−tert−ブチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体２４および中間体６８を反応させて白色固体として標記化合物を得た（７２％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋１)。
【０１５１】
実施例１３：
【化８９】
0003884290.tif 000090
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−tert−ブチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例１２の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（２２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋１)。
【０１５２】
実施例１４：
【化９０】
0003884290.tif 000091
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−イソプロピルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体２５および中間体６８を反応させて白色固体として標記化合物を得た（５４％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋１)。
【０１５３】
実施例１５：
【化９１】
0003884290.tif 000092
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−イソプロピルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例１４の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（１００％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋１)。
【０１５４】
実施例１６：
【化９２】
0003884290.tif 000093
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−ニトロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法７における記載に従って中間体２６および中間体６８を反応させて茶色がかった黄色油状物として標記化合物を得た（７１％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９.５：０.５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.１５（ｄ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，２Ｈ）、６.１５（ｔ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）。
【０１５５】
実施例１７：
【化９３】
0003884290.tif 000094
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−ニトロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例１６の化合物を反応させて黄色固体として標記化合物を得た（３４％）。
融点１６４℃。
【０１５６】
実施例１８：
【化９４】
0003884290.tif 000095
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−アミノフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の実施例１６の化合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０１当量）を添加した。該反応物を脱ガスし、室温で１８時間、Ｈ２雰囲気下に放置した。該反応物をセライトで濾過し、溶媒を真空除去して黄色油状物として標記化合物を得た（１００％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋１)。
【０１５７】
実施例１９：
【化９５】
0003884290.tif 000096
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−アミノフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例１８の化合物を反応させて黄色固体として標記化合物を得た（８０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋１)。
【０１５８】
実施例２０：
【化９６】
0003884290.tif 000097
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[３,４−ジクロロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法７における記載に従って中間体２７および中間体６８を反応させて白色固体として標記化合物を得た（５５％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９.５：０.５）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０７。
【０１５９】
実施例２１：
【化９７】
0003884290.tif 000098
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[３,４−ジクロロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例２０の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（８４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋１)。
【０１６０】
実施例２２：
【化９８】
0003884290.tif 000099
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体２８および中間体６８を反応させて透明な油状物として標記化合物を得た（５２％）。クロマトグラフィー処理：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜７：３）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.９０（ｔ，１Ｈ）、８.００（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，２Ｈ）、４.４０（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，６Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）。
【０１６１】
実施例２３：
【化９９】
0003884290.tif 000100
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例２２の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（７０％）。
ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ−１)。
【０１６２】
実施例２４：
【化１００】
0003884290.tif 000101
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−ブロモフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法７における記載に従って中間体２９および中間体６８を反応させて白色固体として標記化合物を得た（５２％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９.５：０.５）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.５５（ｄ，２Ｈ）、７.３５（ｄ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，２Ｈ）、６.６５（ｄ，２Ｈ）、６.２５（ｔ，１Ｈ）、４.３５（ｄ，２Ｈ）、４.１０（ｑ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，６Ｈ）、１.１０（ｔ，３Ｈ）。
【０１６３】
実施例２５：
【化１０１】
0003884290.tif 000102
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−ブロモフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例２４の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（９０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８９。
【０１６４】
実施例２６：
【化１０２】
0003884290.tif 000103
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−エチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体３０および中間体６８を反応させて透明な油状物として標記化合物を得た（５４％）。クロマトグラフィー処理：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２〜６：４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.５５（ｔ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，２Ｈ）、７.００（ｄ，２Ｈ）、６.５５（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｄ，２Ｈ）、３.９５（ｑ，２Ｈ）、２.４５（ｑ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，６Ｈ）、１.００（ｔ，３Ｈ）、０.９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１６５】
実施例２７：
【化１０３】
0003884290.tif 000104
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−エチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例２６の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（６２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋１)。
【０１６６】
実施例２８：
【化１０４】
0003884290.tif 000105
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]−メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法７における記載に従って中間体３１および中間体６８を反応させて透明な油状物として標記化合物を得た（５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｍ，３Ｈ）、 ７.１５（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，２Ｈ）、６.００（ｔ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.５（ｓ，６Ｈ）、 １.２（ｔ，３Ｈ）。
【０１６７】
実施例２９：
【化１０５】
0003884290.tif 000106
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]−メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例２８の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（４６％）。
融点１７９℃。
【０１６８】
実施例３０：
【化１０６】
0003884290.tif 000107
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−フルオロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法７における記載に従って中間体３２および中間体６８を反応させて透明な油状物として標記化合物を得、それを放置して凝固させた（６３％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９.５：０.５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.８５（ｄｄ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，２Ｈ）、７.０８（ｔ，２Ｈ）、６.８０（ｄ，２Ｈ）、６.３５（ｔ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，２Ｈ）、４.２０（ｑ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，６Ｈ）、１.２３（ｔ，３Ｈ）。
【０１６９】
実施例３１：
【化１０７】
0003884290.tif 000108
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−フルオロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例３０の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（７２％）。
融点１５９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋１)。
【０１７０】
実施例３２：
【化１０８】
0003884290.tif 000109
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−クロロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法７における記載に従って中間体３３および中間体６８を反応させて透明な油状物として標記化合物を得た（７８％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.３５（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，２Ｈ）、６.０５（ｔ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，２Ｈ）、４.２０（ｑ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１７１】
実施例３３：
【化１０９】
0003884290.tif 000110
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−クロロフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例３２の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（３０％）。
融点１３１℃。
【０１７２】
実施例３４：
【化１１０】
0003884290.tif 000111
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメトキシフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体３４および中間体６８を反応させて黄色油状物として標記化合物を得た（４１％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９.５：０.５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.９０（ｄ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，２Ｈ）、６.０５（ｔ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１７３】
実施例３５：
【化１１１】
0003884290.tif 000112
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメトキシフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例３４の化合物を反応させて茶色の粘稠油状物として標記化合物を得た（４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.８５（ｄ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，２Ｈ）、６.０５（ｔ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）。
【０１７４】
実施例３６：
【化１１２】
0003884290.tif 000113
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−メトキシフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体３５および中間体６８を反応させて透明な油状物として標記化合物を得、それを放置して凝固させた（２２％）。クロマトグラフィー処理：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.７５（ｔ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，２Ｈ）、 ４.３５（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）。
【０１７５】
実施例３７：
【化１１３】
0003884290.tif 000114
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−メトキシフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例３６の化合物を反応させてベージュ色の固体として標記化合物を得た（５１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋１)。
【０１７６】
実施例３８：
【化１１４】
0003884290.tif 000115
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−アセチレニルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体３８および中間体６８を反応させて茶色の油状物として標記化合物を得、それを放置して凝固させた（８４％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９５：５）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋１)。
【０１７７】
実施例３９：
【化１１５】
0003884290.tif 000116
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−アセチレニルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例３８の化合物を反応させて薄いローズ色の固体として標記化合物を得た（４４％）。
ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ−１)。
【０１７８】
実施例４０：
【化１１６】
0003884290.tif 000117
２−メチル−２−[４−{[(４−トリフルオロメチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法７における記載に従って中間体４０および中間体６８を反応させて透明な油状物として標記化合物を得た（６９％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.００（ｄ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，２Ｈ）、６.３５（ｔ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１７９】
実施例４１：
【化１１７】
0003884290.tif 000118
２−メチル−２−[４−{[(４−トリフルオロメチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例４０の化合物を反応させて透明な油状物として標記化合物を得、それを白色固体としてペンタン中に沈殿させた（１９％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９５：５：２ｍＬ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９.５５（ｔ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，２Ｈ）、８.００（ｄ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，２Ｈ）、４.４５（ｄ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，６Ｈ）。
【０１８０】
実施例４２：
【化１１８】
0003884290.tif 000119
２−メチル−２−[４−{[(４−トリフルオロメチル−２−[４−tert−ブチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法７における記載に従って中間体４２および中間体６８を反応させて透明な油状物として標記化合物を得た（２１％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.８５（ｄ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，２Ｈ）、６.４０（ｔ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，２Ｈ）、４.２５（ｑ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，６Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.２５（ｔ，３Ｈ）。
【０１８１】
実施例４３：
【化１１９】
0003884290.tif 000120
２−メチル−２−[４−{[(４−トリフルオロメチル−２−[４−tert−ブチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例４２の化合物を反応させて透明な油状物として標記化合物を得、それを白色固体としてペンタン中に沈殿させた（１００％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋１)。
【０１８２】
実施例４４：
【化１２０】
0003884290.tif 000121
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−オキサゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法７における記載に従って中間体５２および中間体６８を反応させて透明な油状物として標記化合物を得た（５８％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９.５：０.５）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.０５（ｄ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，２Ｈ）、４.５０（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１８３】
実施例４５：
【化１２１】
0003884290.tif 000122
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−オキサゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例４４の化合物を反応させて黄色固体として標記化合物を得た（９８％）。
ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ−１)。
【０１８４】
実施例４６：
【化１２２】
0003884290.tif 000123
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[５−トリフルオロメチル−２−ピリジル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体５４および中間体６８を反応させて透明な油状物として標記化合物を得た（５８％）。クロマトグラフィー処理：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９.５：０.５）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋１)。
【０１８５】
実施例４７：
【化１２３】
0003884290.tif 000124
２−メチル−２−[４−{[(４−メチル−２−[５−トリフルオロメチル−２−ピリジル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例４６の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（１１％；遊離塩基と塩酸塩との混合物）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，２Ｈ）、６.２０（ｔ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）。
【０１８６】
実施例４８：
【化１２４】
0003884290.tif 000125
２−メチル−２−[２−メトキシ−４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体３および中間体５７を反応させて透明な油状物として標記化合物を得た（３７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３７（Ｍ＋１)。
【０１８７】
実施例４９：
【化１２５】
0003884290.tif 000126
２−メチル−２−[２−メトキシ−４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例４８の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（５３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０８。
【０１８８】
実施例５０：
【化１２６】
0003884290.tif 000127
２−メチル−２−[２−メチル−４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体３および中間体６３を反応させて白色固体として標記化合物を得た（３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.９５（ｄ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，１Ｈ）、５.９５（ｔ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）。
【０１８９】
実施例５１：
【化１２７】
0003884290.tif 000128
２−メチル−２−[２−メチル−４−{[(４−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例５０の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（９３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋１)。
【０１９０】
実施例５２：
【化１２８】
0003884290.tif 000129
２−メチル−２−[２−メチル−４−{[(４−メチル−２−[４−イソプロピルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体２５および中間体６３を反応させて白色固体として標記化合物を得た（５１％）。
融点１２９〜１３１℃。
【０１９１】
実施例５３：
【化１２９】
0003884290.tif 000130
２−メチル−２−[２−メチル−４−{[(４−メチル−２−[４−イソプロピルフェニル]−チアゾール−５−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例５２の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（８５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋１)。
【０１９２】
実施例５４：
【化１３０】
0003884290.tif 000131
２−メチル−２−[４−{[(５−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体４４および中間体６８を反応させて白色固体として標記化合物を得た（８５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋１)。
【０１９３】
実施例５５：
【化１３１】
0003884290.tif 000132
２−メチル−２−[４−{[(５−メチル−２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例５４の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（３９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋１)。
【０１９４】
実施例５６：
【化１３２】
0003884290.tif 000133
２−メチル−２−[４−{[(５−メチル−２−[３−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
一般的な方法６における記載に従って中間体４６および中間体６８を反応させて薄黄色油状物として標記化合物を得た（４３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋１)。
【０１９５】
実施例５７：
【化１３３】
0003884290.tif 000134
２−メチル−２−[４−{[(５−メチル−２−[３−トリフルオロメチルフェニル]−チアゾール−４−イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
一般的な方法８における記載に従って実施例５６の化合物を反応させて白色固体として標記化合物を得た（７４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋１)。
【０１９６】
下記結合アッセイおよびトランスフェクションアッセイのために以下の中間体およびリガンドを製造した。
【０１９７】
（ｉ）  ２−(４−(２−(２,３−ジトリチオ−１−ヘプチル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレイド)エチル)フェノキシ)−２−メチルブタン酸
下記結合アッセイにおいてｈＰＰＡＲαに対する対照放射性リガンドとしてこの化合物を用いた。それは、WO 00/08002 にも記載されており、この合成を以下に再現する；
【０１９８】
中間体Ａ：  ２−(４−(２−(フェニルメチルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェノキシ)−２−メチルブタン酸
４−(２−(フェニルメチルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェノール（５.７４ｇ；２１.１６ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（１７ｍＬ）およびクロロホルム（６ｇ）中溶液を水酸化ナトリウム（９.０ｇ；２２５ｍｍｏｌ）と２−ブタノン（６７ｍＬ）との混合物に、反応温度を３０℃以下に維持しながら滴下した。該混合物を３０℃で４時間撹拌した。エーテル（１００ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過により回収し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を水（７０ｍＬ）に溶解し、いずれの残留エーテルも蒸発によって除去した。１Ｎ塩酸を添加してｐＨを１に調節し、得られた油状物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて黄色油状物を得た（３.８２ｇ；４９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７.２６（ｓ，５Ｈ）、７.０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、６.８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３.４２−３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈｚ）、１.９２−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈｚ）。質量分析ＥＳ−，ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ)＋＝３７２。
【０１９９】
中間体Ｂ：  ２−(４−(２−(フェニルメチルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェノキシ)−２−メチル酪酸メチル
中間体Ａ（２.０ｇ；５.３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（２.２３ｇ；１６.１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１.５４ｇ；１０.７６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２３℃で２時間撹拌した。該混合物を濾過し、回収した固体を酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗浄した。濾液を食塩水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン、次いで、３３％酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付すことによって精製して無色油状物を得た（１.２７ｇ；６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.３１（ｍ，５Ｈ）、７.０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、０.８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）。質量分析ＥＳ＋，ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｎａ)＋＝４０８。
【０２００】
中間体Ｃ：  ２−(４−(２−アミノエチル)フェノキシ)−２−メチル酪酸メチル・酢酸塩
中間体Ｂ（１.２７ｇ；３.２９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）および酢酸（０.４ｇ）中溶液を１０％パラジウム−炭素で処理し、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で２時間振盪した。触媒をセライトにより濾過し、溶媒を蒸発させて定量的収量で黄色油状物を得た（１.０４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２.８２（ｍ，２Ｈ）、１.９９（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）。質量分析ＥＳ＋，ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ)＋＝２５２。
【０２０１】
中間体Ｄ：  ２−(４−(２−(２,４−ジニトロフェニルスルホニルアミノ)エチル)フェノキシ)−２−メチル酪酸メチル
中間体Ｃ（２ｇ；６.４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、有機層を分取した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて黄色油状物として遊離塩基を得た（１.６１ｇ；１００％）。これをＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０.４５ｇ；５.６１ｍｍｏｌ）および２,４−ジニトロフェニルスルホニルクロリド（１.５ｇ；５.６１ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を２３℃で３時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、有機層を分取し、水（３×４０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残留物を、溶離液として１５〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付すことにより精製して淡黄色固体を得た（１.３８ｇ；５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３Ｈｚ）、８.４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，Ｊ'＝２.３Ｈｚ）、８.０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、５.３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.３Ｈｚ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.４８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、２.７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）。
【０２０２】
中間体Ｅ：  ２−(４−(２−((２,４−ジニトロフェニルスルホニル)(ヘプタ−２−エン−１−イル))アミノ)エチル)フェノキシ)−２−メチル酪酸メチル
中間体Ｄ（３１５ｍｇ；０.６５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液をトリフェニルホスフィン（３４３ｍｇ；１.３０８ｍｍｏｌ）、ヘプタ−２−エン−１−オール（１５０ｍｇ；１.３０８ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２２８ｍｇ；１.３０８ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を２３℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液として１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付すことによって精製して半固体を得た（４００ｍｇ；＞１００％）。ＴＬＣおよびＮＭＲは、所望の化合物が１,２−(ジエトキシカルボニル)ヒドラジンと一緒に存在していることを示している。
【０２０３】
中間体Ｆ：  ２−(４−(２−(ヘプタ−２−エン−１−イルアミノ)エチル)フェノキシ)−２−メチルブタン酸メチル
中間体Ｅ（４００ｍｇ；０.６５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（１３２ｍｇ；１.３０８ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（７８ｍｇ；０.８５ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を２３℃で１時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、 水（３×２０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残留物を、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで、ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーに付すことによって精製して油状物を得た（１７７ｍｇ；中間体２４から７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７.０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、５.５９（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、２.８７（ｍ，４Ｈ）、１.９６（ｍ，４Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.２８（ｍ，５Ｈ）、０.９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、０.８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）。
【０２０４】
中間体Ｇ：  ２−(４−(２−(１−ヘプタ−２−エニル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレイド)エチル)フェノキシ)−２−メチル酪酸メチル
中間体Ｆ（１５７ｍｇ；０.４５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中溶液を２,４−ジフルオロフェニルイソシアナート（１４０ｍｇ；０.９０４ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を２３℃で１８時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液として１０％酢酸エチル−ヘキサン、次いで、１５％酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付すことによって精製して黄色の半固体を得た（２１２ｍｇ；９３％）。カラム上で同時溶出するビス−(２,４−ジフルオロフェニル)尿素を不純物として含む。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８.８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.７７−６.９０（ｍ，４Ｈ）、５.７０（ｍ，１Ｈ）、５.３６（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、２.８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、１.５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.２５−１.３５（ｍ，５Ｈ）、０.９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、０.８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）。質量分析ＣＩ／ＡＰ＋，ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ)＋＝５０３。
【０２０５】
２−(４−(２−(１−ヘプタ−２−エニル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレイド)エチル)フェノキシ)−２−メチルブタン酸（放射性リガンド前駆体)。
中間体Ｇ（３７０ｍｇ；０.７３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（７.５ｍＬ）で処理し、該混合物を還流させながら２時間加熱した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、溶離液として２０％酢酸エチル−ヘキサン、次いで、酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付すことによって精製してタン皮色の油状物を得た（２８０ｍｇ；７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７.９５−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、６.９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、６.８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.３７（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、２.８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、２.００（ｍ，４Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｍ，６Ｈ）、１.０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、０.８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）。質量分析ＥＳ−，ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ)＋＝４８９。
【０２０６】
放射性リガンド：  ２−(４−(２−(２,３−ジトリチオ−１−ヘプチル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレイド)エチル）フェノキシ)−２−メチルブタン酸
上記で製造した放射性リガンド前駆体（１０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３.５ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（９.８ｍｇ）を含んでいる反応容器に移した。該反応容器を排気し、冷凍−解凍−排気のサイクル１回により脱ガスし、次いで、トリチウムガス（１０.１Ｃｉ）に暴露した。４時間後、該混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、残留物をアセトニトリルに溶解した。この溶液の一部（０.８ｍＬ、２６.６ｍＣｉ）をＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ８、２５分、アセトニトリル：０.１％ＴＦＡ（４：１）〜アセトニトリル：０.１％ＴＦＡ（９：１）の勾配液、２３５ｎｍ）により精製した。純粋な物質を含有するフラクションを合わせ、窒素下で蒸発させた。残留物をアセトニトリルに再溶解して標記化合物の溶液を得た（８２.０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、放射線化学純度、９９％）。
【０２０７】
２−(４−(２−(１−ヘプチル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレイド)エチル)フェノキシ)−２−メチルブタン酸
上記放射性リガンドの非標識（「冷」）バージョンを対照として製造した。中間体Ｇ（１０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３.５ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（９.８ｍｇ）を含んでいる反応容器に移した。該反応容器を排気し、冷凍−解凍−排気のサイクル１回により脱ガスし、次いで、水素ガスに暴露した。４時間後、該混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてクロマトグラフィーに付すことによって精製してガム状物を得た（７ｍｇ）。
【０２０８】
（ｉｉ）  ２−{２−メチル−４−[({４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−チアゾール−５−イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸
この化合物は、トランスフェクションアッセイにおけるＰＰＡＲデルタに対する正の対照として用い、以下に示すように製造した：
【０２０９】
中間体Ｈ
【化１３４】
0003884290.tif 000135
クロロスルホン酸（１５ｍＬ）を０℃に冷却し、次いで、２−メチルフェノキシ酢酸エチル１０.０ｇ（０.０５Ｍ）を１０分間にわたって添加した。該反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、浴を取り外し、撹拌を２時間続けた。該反応混合物を氷中に注ぎ、白色固体が形成し、それを氷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて標記化合物を得た（１２.８４６ｇ、８６％）。
【０２１０】
２−{２−メチル−４−[({４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−チアゾール−５−イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸
【化１３５】
0003884290.tif 000136
エタノール（２０ｍＬ）およびジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍＬ）中、スズ粉末９.６ｇと一緒に中間体Ｈ（４.６８ｇ、１６ｍＭ）を還流した。３時間後、該反応混合物を氷およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。相を分取し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて３.５ｇ（９７％）を得た。この物質は、容易に二硫化物を形成するので、すぐに使用した。それを中間体２（４.０ｇ、１４.０ｍＭ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０.１ｇ、３１.０ ｍＭ）と一緒にアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌し、次いで、エーテル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。相を分取し、有機相を０.１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗製生成物（６.５７ｇ）を得、それをヘキサン：エーテル（１：１）にてスラリー化し、濾過して純粋な中間体５９（５.０ｇ、７４％）を得た。次いで、この物質を以下に記載するように加水分解して標記化合物を製造する。対応するエステル（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液（場合によっては、ＭｅＯＨを数滴添加して溶解を助けた）を水中１Ｎ ＬｉＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温（反応が遅い場合、温度を５０℃に上昇させた）で１６時間撹拌した。該溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で中和し、有機溶媒を蒸発させて、不溶性生成物と一緒に水溶液を得た。不溶性生成物が固体である場合、それを濾過し、乾燥させて最終生成物を得た。不溶性生成物が油状物である場合、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を分取し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、最終生成物を得た。
【０２１１】
（ｉｉｉ）  ２−(２−メチル−３−[３−{３−(４−シクロヘキシルアミノ)−[６−(４−フルオロフェニルピペラジン−１−イル)][１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ}プロピル]フェニルチオ)−２−メチルプロピオン酸
この化合物は、下記トランスフェクションアッセイにおけるＰＰＡＲアルファ参照として用い、以下の方法に従って製造した：
【化１３６】
0003884290.tif 000137
【０２１２】
結合アッセイ：
シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ（Scintillation Proximity Assay）（ＳＰＡ）を用いて、化合物を、それらのｈＰＰＡＲガンマ、ｈＰＰＡＲアルファまたはＰＰＡＲデルタへの結合能について試験した。ＰＰＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）をポリＨｉｓタグ付加融合タンパク質としてイー・コリ中で発現させ、精製した。次いで、ＬＢＤをビオチンで標識し、ストレプトアビジン修飾シンチレーション・プロキシミティ・ビーズに固定した。次いで、該ビースを一定量の適当な放射性リガンド（ＰＰＡＲガンマ用に３Ｈ−ＢＲＬ ４９６５３、ｈＰＰＡＲアルファ用に放射性標識２−(４−(２−(２,３−ジトリチオ−１−ヘプチル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレイド)エチル)フェノキシ)−２−メチルブタン酸、ＰＰＡＲデルタ用に標識ＧＷ ２４３３（このリガンドの構造および合成については、Brown, P. J et al. Chem. Biol. 1997, 4, 909-918 を参照））および可変濃度の試験化合物と一緒にインキュベートし、平衡化後、ビーズに結合した放射能をシンチレーションカウンターにより測定した。５０μＭの対応する非標識リガンドを含有する対照ウェルにより評価した非特異的結合の量を各データポイントから差し引いた。試験した各化合物について、リガンド濃度対結合した放射性リガンドのＣＰＭのプロットを作成し、単純な競争結合を仮定してデータの非線形最小二乗適合によりみかけのＫＩ値を概算した。このアッセイの詳細は、ほかにも報告されている（Blanchard, S. G. et al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119 を参照）。
【０２１３】
トランスフェクションアッセイ：
化合物を、それらのＰＰＡＲサブタイプを活性化する能力についてＣＶ−１細胞における一過性トランスフェクションアッセイにて機能的効力についてスクリーニングした（トランス活性化アッセイ）。予め確立されたキメラ受容体系を用いて同一の標的遺伝子上の受容体サブタイプの相対的な転写活性の比較を行い、内因性受容体活性化が結果の解釈を複雑にすることを防いだ。例えば、Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated Receptor γ (PPARγ), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6 を参照。ネズミおよびヒトＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ、およびＰＰＡＲデルタについてのリガンド結合ドメインを、各々、酵母転写因子ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインと融合させた。分泌胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＰＡＰ）およびβ−ガラクトシダーゼの発現を駆動する５コピーのＧＡＬ４ ＤＮＡ結合部位を含有するリポーター構築物と一緒にそれぞれのＰＰＡＲキメラ用発現ベクターでＣＶ−１細胞を一過性にトランスフェクトした。１６時間後、培地を、１０％脱脂質ウシ胎児血清および適当な濃度の試験化合物で補充したＤＭＥ培地と交換した。さらに２４時間後、細胞抽出物を調製し、アルカリホスファターゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性についてアッセイした。アルカリホスファターゼ活性は、内部標準としてβ−ガラクトシダーゼ活性を用いてトランスフェクション効力について補正した（例えば、Kliewer, S. A., et. al. Cell 83, 813-819 (1995) を参照）。ｈＰＰＡＲガンマアッセイにおける正の対照としてロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＢＲＬ ４９６５３））を用いた。ｈＰＰＡＲアルファアッセイにおける正の対照は、２−(２−メチル−３−[３−{３−(４−シクロヘキシルアミノ)−[６−(４−フルオロフェニルピペラジン−１−イル)][１,３,５]トリアジン−２−イルアミノ}プロピル]フェニルチオ)−２−メチルプロピオン酸であった。ＰＰＡＲデルタアッセイについての正の対照は、２−{２−メチル−４−[({４−メチル−２−{トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−チアゾール−５−イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸であった。
【０２１４】
【表２】
0003884290.tif 000138