(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体またはその塩を有効成分とする抗活性酸素剤。
【化１】
0003906514.tif 000032
［式中、Ａｒは２−ヒドロキシフェニル基またはピリジル基を表し（これらの基の芳香環に結合した水素原子は、１個または複数個が独立にハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、ニトロ基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基またはカルボキシル基で置換されていてもよい。）、Ｒ1 はグルタミン酸、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン酸、グリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、スレオニン、セリン、ホモセリン、チロシン、システイン、メチオニン、グルタミン、アスパラギン、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジンから選ばれるアミノ酸の側鎖を表し、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、Ｒ2 は炭素原子数８〜２２のアルキル基を表し、ｎは０または１を表す。］
【請求項２】
上記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体。（ただし、Ｎ−（２−ピコリル）グリシン−２，６ジメチルヘプチルエステル、Ｎ−（２−ピコリル）グリシンドデシルエステル、Ｎ−（２−ピコリル）グリシンヘキサデシルエステル、Ｎ−（２−ピコリル）グリシンノニルエステルを除く。）
【請求項３】
請求項１記載の抗活性酸素剤を含有する皮膚老化防止剤。
【請求項４】
請求項１記載の抗活性酸素剤を含有する化粧料。
【請求項５】
請求項１記載の抗活性酸素剤を含有する皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗活性酸素能を有し、良好な溶解性を示す新規アミノ酸誘導体及びそれを有効成分として含有する抗活性酸素剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、活性酸素種による様々な皮膚への障害・疾病が報告されている。例えば、太陽光線、特に紫外線による皮膚の老化、癌化、色素沈着、炎症等においては、その原因として活性酸素種が深く関与していることが知られている。従って、活性酸素種の作用を抑制することができれば、これら皮膚への障害・疾病を防ぐことが期待される。
従来、活性酸素種の作用を抑制する物質として、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）をはじめとする酵素系抗酸化剤やアスコルビン酸、トコフェロール、グルタチオン等の非酵素系抗酸化剤、あるいはタンニン類等植物由来の抗酸化剤が知られている。しかしながら、これら物質のうち、ＳＯＤは高価かつ化学的に不安定であることからその使用には制約がある。アスコルビン酸、トコフェロール、グルタチオン等の非酵素系抗酸化剤についても、不安定な化合物が多い上、活性酸素種の抑制効果も不十分である。タンニン類等植物由来の抗酸化剤もまた加水分解されやすい、自身が酸化されやすい等、安定性に問題を有するものが多い。また近年、生体内に存在する金属イオンが活性酸素種の発生において触媒の役割を果たしていることから、金属イオンを捕捉することにより活性酸素種の発生を抑える検討がいくつか報告されている（例えば、Free Radicals in Biology and Medicine. Oxford, Clarendon Press, 234頁,1989年）。金属イオン捕捉能を有する化合物としては、デスフェリオキサミン系化合物が知られているが、この化合物は、金属イオン捕捉能が強すぎるために生体内の金属イオンのバランスに支障をきたす上、高価格である。デスフェリオキサミン系化合物以外では、２，２´−ジピリジル、１，１０−フェナンスロレン、２，２´−ジピリジルアミン等の金属イオンキレート剤が検討されているが、これらはその殆どが皮膚刺激性を示すものである。
安定で皮膚に対する刺激性が低く、優れた抗活性酸素能を有するアミノ酸誘導体がＷＯ９４／１４７５５号に報告されているが、これらは流動パラフィンやオリーブ油といった汎用油性溶剤に対する溶解性が低いことから、その使用には制限がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れた抗活性酸素能を有し、しかも油性溶剤に対して良好な溶解性を示す新規抗活性酸素剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体またはその塩を有効成分とする抗活性酸素剤である。
【０００５】
【化２】
0003906514.tif 000002
［式中、Ａｒは２−ヒドロキシフェニル基またはピリジル基を表し（これらの基の芳香環に結合した水素原子は、１個または複数個が独立にハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、ニトロ基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基またはカルボキシル基で置換されていてもよい。）、Ｒ1 はアミノ酸の側鎖を表し、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、Ｒ2 は炭素原子数８〜２２のアルキル基を表し、ｎは０または１を表す。］
【０００６】
上記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体は、文献未収載の新規化合物である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
上記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体において、Ｒ1 としては、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン酸等の酸性アミノ酸、グリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、スレオニン、セリン、ホモセリン、チロシン、システイン、メチオニン、グルタミン、アスパラギン等の中性アミノ酸、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸の側鎖をあげることができるが、中性アミノ酸が好ましく、特に、グリシン、アラニン、フェニルアラニンが好ましい。アミノ酸残基に不斉炭素原子が存在する場合は光学活性体またはラセミ体のいずれでも良い。塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、脂肪酸塩、酸性アミノ酸塩、ピログルタミン酸塩等の有機酸塩をあげることができる。これらはアミノ酸誘導体塩として配合しても、アミノ酸誘導体と塩基を別々に配合して組成物中でアミノ酸誘導体塩を形成せしめてもよい。
【０００８】
上記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体は、例えばサリチルアルデヒドのような２−ヒドロキシ芳香族アルデヒドとアミノ酸長鎖アルキルエステルあるいはアミノ酸長鎖アルキルアミドを溶媒中または無溶媒で反応させ、これに水素化ホウ素ナトリウム等の水素添加剤を添加することにより容易に導くことができる。あるいは、２−ヒドロキシ芳香族アルデヒドとアミノ酸とを反応させてシッフ塩基とした後、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素添加剤を添加してＮ−（２−ヒドロキシ芳香族−１−メチレン）アミノ酸を得たのち、常法によりエステル化あるいはアミド化して導くことも可能である。ここで用いられる２−ヒドロキシ芳香族アルデヒドとしては、サリチルアルデヒドの他に、例えば２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド、ピリドキサール、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンツアルデヒド、ｏ−バニリン、５−ブロモサリチルアルデヒド、５−クロロサリチルアルデヒド、５−ニトロサリチルアルデヒド、３，５−ジブロモサリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、２，３−ジヒドロキシベンツアルデヒド、２，４−ジヒドロキシベンツアルデヒド、２，５−ジヒドロキシベンツアルデヒド等を挙げることができる。
【０００９】
本発明の抗活性酸素剤は活性酸素発生系に直接投与することにより使用されるが、通常、化粧料、皮膚外用剤に配合することにより使用される。例えば老化防止剤として化粧料に配合する場合には０．０１〜１０重量％添加すればよい。また抗活性酸素剤として皮膚外用剤に配合する場合には０．０１〜５０重量％添加が適当である
【００１０】
本発明の抗活性酸素剤を化粧料あるいは皮膚外用剤に配合して使用する時、本発明の抗活性酸素剤以外に、一般に化粧料あるいは皮膚外用剤として使用されている成分を、本発明の効果を阻害しない範囲で添加することができる。一般に化粧料あるいは皮膚外用剤に使用されている成分としては、尿素、エタノール、イソプロパノール、多価アルコール、アニオン界面活性剤、両性界面活性剤、ノニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、油脂、高分子化合物、乳化剤、粉体、抗生物質等を挙げることができる。
【００１１】
本発明の抗活性酸素剤を含有する化粧料あるいは皮膚外用剤の剤型は特に制限されず、溶液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等任意の剤型をとることができる。また、本発明の抗活性酸素剤を含有する化粧料あるいは皮膚外用剤はオイル、ローション、クリーム、乳液、ゲル、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、エナメル、ファンデーション、リップスティック、おしろい、パック、軟膏、香水、パウダー、オーデコロン、石鹸、エアゾル、クレンジングフォーム等の化粧料もしくは洗浄剤のほか、皮膚老化防止改善剤、皮膚炎症防止改善剤、浴用剤、養毛剤、皮膚美容液、日焼け防止剤、または外傷、あかぎれ、ひびわれ等による肌荒れの防止改善剤等に用いることができる。
【００１２】
更に化粧料あるいは皮膚外用剤におけるその他の常用成分を、本発明の抗活性酸素剤を含有する化粧料あるいは皮膚外用剤に本発明の効果を阻害しない範囲で添加することができる。化粧料あるいは皮膚外用剤におけるその他の常用成分としては、ＤＬ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等の保湿剤、エチレンジアミンテトラ酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、コハク酸、ケファリン、サッカリン酸、ヘキサメタリン酸、１−ヒドロキシエタン−１,１−ジフォスフォン酸、ジヒドロキシエチルグリシン、あるいはこれらの塩等 のキレート剤、生薬、ビタミン類、ホルモン類、抗ヒスタミン剤、皮膚収斂剤等の薬剤、カンタリスチンキ、トウガラシチンキ、ショウキョウチンキ、センブリエキス、ニンニクエキス、ヒノキチオール、塩化カルプロニウム、ペンタデカン酸グリセリド、エストロゲン、各種感光素等の発毛促進剤、アルブチンあるいはその他の各種ハイドロキノン配糖体等の美白剤、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、トコフェロール等の酸化防止剤、胎盤抽出物、エラスチン、コラーゲン、アロエ抽出物、ハマメリス水、ヘチマ水、カモミラエキス、カンゾウエキス等の動・植物抽出成分、クレゾール誘導体あるいはパラベン誘導体等の防腐防黴剤、副腎皮質ホルモン等のホルモン、アミノ酸、柔軟剤、緩和剤、感触向上剤、過脂剤、粘度調整剤、パール化剤、抗炎症剤、紫外線吸収剤、ｐＨ調整剤、香料、色素等を挙げることができる。
【００１３】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。尚、本実施例において、配合量は重量％で表した。
【００１４】
合成例１
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンラウリルエステルの合成
Ｌ−アラニン２．９ｇを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌに溶かした後、これにサリチルアルデヒド３．５ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを順次加えた。１時間撹拌した後、再度サリチルアルデヒド３．５ｍｌおよび水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇを加えた。室温で１時間撹拌後、不溶物を濾別し、濾液をジエチルエーテルで抽出した。塩酸でｐＨを６に調節して、Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニン５．８ｇを得た。得られたＮ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニン４．６ｇ及び１−ドデカノール８．８ｇをトルエン１５０ｍｌに加えた後、これに塩化水素ガスを飽和になるまで吹き込んだ。モレキュラシーブス１０ｇを加え、終夜撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を濃縮して得た油状物を塩化メチレンに溶かし、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮によりＮ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンラウリルエステル８ｇを得た。
高分解能マススペクトル（Ｍ＋Ｈ+ ）：計算値３６４．２８５２、測定値３６４．２８４９
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.86(t,3H),1.20-1.38(m,18H),1.37(d,3H),1.55(m,2H),3.42(q,1H),3.63(t,2H),3.93(dd,2H),6.77(t,1H),6.86(d,1H),6.96(d,1H),7.17(t,1H)
【００１５】
合成例２
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンステアリルエステルの合成
合成例１と同様の方法により、標記化合物を調製した。
高分解能マススペクトル（Ｍ＋Ｈ+ ）：計算値４４８．３７９１、測定値４４８．３８０２
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.86(t,3H),1.19-1.36(m,30H),1.37(d,3H),1.56(m,2H),3.51(q,1H),3.63(t,2H),4.01(dd,2H),6.79(t,1H),6.91(d,1H),7.03(d,1H),7.18(t,1H)
【００１６】
合成例３
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）グリシンラウリルエステルの合成
合成例１と同様の方法により、標記化合物を調製した。
高分解能マススペクトル（Ｍ＋Ｈ+ ）：計算値３５０．２６９５、測定値３５０．２６８５
【００１７】
合成例４
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−フェニルアラニンラウリルエステルの合成
合成例１と同様の方法により、標記化合物を調製した。
高分解能マススペクトル（Ｍ＋Ｈ+ ）：計算値４４０．３１６５、測定値４４０．３１６５
【００１８】
合成例５
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンラウリルアミドの合成
Ｌ−アラニンラウリルアミド２．５ｇ及び水酸化ナトリウム１ｇをメタノール２０ｍｌに溶かし、これにサリチルアルデヒド１．０ｍｌ及び水素化ホウ素ナトリウム０．１ｇを順次加えた。１時間撹拌した後、再度、サリチルアルデヒド１．０ｍｌ及び水素化ホウ素ナトリウム０．１ｇを順次加えた。室温で終夜撹拌後、不溶物を濾別し、塩酸でｐＨを７に調節した。減圧濃縮して得た油状物をジエチルエーテルに溶かし、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮してＮ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンラウリルアミド３ｇを得た。
高分解能マススペクトル（Ｍ＋Ｈ+ ）：計算値３６３．３０１２、測定値３６３．２９７２
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.88(t,3H),1.23-1.35(m,18H),1.34(d,3H),1.50(m,2H),3.13(q,1H),3.27(t,2H),3.91(dd,2H),6.78(t,1H),6.83(d,1H),6.96(d,1H),7.19(t,1H)
【００１９】
合成例６
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンステアリルアミドの合成
合成例５と同様の方法により、標記化合物を調製した。
高分解能マススペクトル（Ｍ＋Ｈ+ ）：計算値４４７．３９５１、測定値４４７．３９４６
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：0.87(t,3H),1.23-1.36(m,30H),1.38(d,3H),1.51(m,2H),3.23(q,1H),3.33(t,2H),3.97(dd,2H),6.78(t,1H),6.88(d,1H),7.00(d,1H),7.18(t,1H)
【００２０】
合成例７
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）グリシンラウリルアミドの合成
合成例５と同様の方法により、標記化合物を調製した。
高分解能マススペクトル（Ｍ＋Ｈ+ ）：計算値３４９．２８５５、測定値３４９．２８６５
【００２１】
合成例８
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−フェニルアラニンラウリルアミドの合成
合成例５と同様の方法により、標記化合物を調製した。
高分解能マススペクトル（Ｍ＋Ｈ+ ）：計算値４３９．３３２５、測定値４３９．３３１６
【００２２】
合成例９
Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｌ−アラニンオクチルアミドの合成
合成例５と同様の方法により、標記化合物を調製した。
高分解能マススペクトル（Ｍ＋Ｈ+ ）：計算値３０７．２３８６、測定値３０７．２３７７
【００２３】
試験例１  抗活性酸素能試験
試験はMethod in Enzymol. 52巻, 302頁, 1978に記載の方法（特開平６ー８１４７５５試験例３及びＷＯ９４／１４７５５号の試験例３にも記載）に準拠した。試験方法の概略はＣ５７ブラックマウスの全脳の均質化２０ｍＭリン酸緩衝溶液を調整後、被験物質を添加し、吸光度を測定した。下式（II）により被験化合物の脂質過酸化の抑制率を算出した。結果を表１に示した。
【数１】
0003906514.tif 000003
【００２４】
【表１】
0003906514.tif 000004
【００２５】
表１に示すように、本品は何れも汎用の抗酸化剤であるビタミンＣ及びクエン酸を上回る脂質過酸化抑制率を示し、高い抗活性酸素能を有するものである。
【００２６】
試験例２  溶解性試験
表２に示す溶媒に対する濃度１重量％における溶解性を評価した。
【表２】
0003906514.tif 000005
【００２７】
表２に示すように、本品は何れも長鎖アルキル基を導入することで、化粧品や皮膚外用剤に汎用のオリーブ油に易溶であり、また流動パラフィンにも溶解あるいは均一に分散するものである。
【００２８】
試験例３  官能試験
皮膚外用剤として、男女各１０人のパネラーの官能評価により、使用感を評価した。表３に各評価項目の評価基準を示す。官能評価に際しては表４に示す配合物を調製した。
【００２９】
【表３】
0003906514.tif 000006
【００３０】
【表４】
0003906514.tif 000007
【００３１】
表４に示すように、本品は何れもべたつき感及びきしみ感がなく、使用感は十分満足のいくものであった。
【００３２】
実施例４
表５に示す組成の発毛促進剤を常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表５】
0003906514.tif 000008
【００３３】
実施例５  歯磨
表６に示す組成の歯磨を常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表６】
0003906514.tif 000009
【００３４】
実施例６  口中清涼剤
表７に示す組成の口中清涼剤を常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表７】
0003906514.tif 000010
【００３５】
実施例７  日焼け防止クリーム
表８に示す組成の日焼け防止クリームを常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表８】
0003906514.tif 000011
【００３６】
実施例８  アクネローション
表９に示す組成のアクネローションを常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表９】
0003906514.tif 000012
【００３７】
実施例９  美白剤
表１０に示す組成の美白剤を常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表１０】
0003906514.tif 000013
【００３８】
実施例１０〜１３  軟膏剤
表１１〜１４に示す組成の軟膏剤を常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表１１】
0003906514.tif 000014
【００３９】
【表１２】
0003906514.tif 000015
【００４０】
【表１３】
0003906514.tif 000016
【００４１】
【表１４】
0003906514.tif 000017
【００４２】
実施例１４〜１６  液状シャンプー
表１５〜１７に示す組成の液状シャンプーを常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表１５】
0003906514.tif 000018
【００４３】
【表１６】
0003906514.tif 000019
【００４４】
【表１７】
0003906514.tif 000020
【００４５】
実施例１７  リンス
表１８に示す組成のリンスを常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表１８】
0003906514.tif 000021
【００４６】
実施例１８  洗顔フォーム
表１９に示す組成の洗顔フォームを常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表１９】
0003906514.tif 000022
【００４７】
実施例１９  化粧水
表２０に示す組成の化粧水を常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表２０】
0003906514.tif 000023
【００４８】
実施例２０〜２２  化粧クリーム
表２１〜２３に示す組成の化粧クリームを常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表２１】
0003906514.tif 000024
【００４９】
【表２２】
0003906514.tif 000025
【００５０】
【表２３】
0003906514.tif 000026
【００５１】
実施例２３  洗顔料
表２４に示す組成の洗顔料を常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表２４】
0003906514.tif 000027
【００５２】
実施例２４  クレンジングフォーム
表２５に示す組成のクレンジングフォームを常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表２５】
0003906514.tif 000028
【００５３】
実施例２５  乳液
表２６に示す組成の乳液を常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表２６】
0003906514.tif 000029
【００５４】
実施例２６  口紅
表２７に示す組成の口紅を常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表２７】
0003906514.tif 000030
【００５５】
実施例２７  ヘアコンディショナー
表２８に示す組成のヘアコンディショナーを常法により調製した。本品はべとつき感、きしみ感の何れも示さず、使用感は十分満足のいくものであった。
【表２８】
0003906514.tif 000031
【００５６】
【発明の効果】
本発明の抗活性酸素剤は、優れた抗活性酸素能を有し、しかも油性溶剤に対する溶解性に優れたものである。また本発明の抗活性酸素剤を配合した化粧料あるいは皮膚外用剤は、皮膚あるいは毛髪に塗布した時、肌に有効に残留し落ちにくく、しかも皮膚及び毛髪にきしみ感を与えることなく、なめらかな使用感を有するものである。