(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0003884477.tif 000047
[式中、Ａｒ1は、置換もしくは非置換のフェニル基又はチエニル基を表し、Ｙ1及びＹ2は、互いに異なって窒素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ1は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又は非置換の、もしくは炭素数１〜５のアルキル基でモノもしくはジ置換されたアミノ基を表し、
Ｒ2は、式（ｉ）：
0003884477.tif 000048
（式中、ａは、１〜３の整数を表し、ｂは２又は３を表し、
Ｒ3は、
(1)水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜７のアルキル基、置換もしくは非置換の炭素数３〜７のアルケニル基、炭素数３〜７のアルキニル基又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、
(2)式：
0003884477.tif 000049
（式中、ｃは、１〜５の整数を表し、Ａｒ2は、置換もしくは非置換のフェニル基又はチエニル基を表し、Ｚ1及びＺ2は、同一又は異なって炭素数１〜５のアルコキシ基を表すか、あるいは共同してオキソ基又は炭素数２〜３のアルキレンジオキシ基を表す。）
で示される基、
(3)式：
0003884477.tif 000050
（式中、ｃは、前記と同意義であり、Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルコキシ基又は水酸基を表す。）
で示される基、
(4)式：
0003884477.tif 000051
（式中、ｃ、Ｘ1及びＸ2は、前記と同意義であり、Ｙ3は、Ｎ又はＣＨを表し、Ｙ4は、酸素原子、イオウ原子又はＮＨを表す。）
で示される基、又は
(5)式：
0003884477.tif 000052
（式中、ｃ、Ｘ1及びＸ2は、前記と同意義であり、Ｙ5は、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2又はＮＨを表す。）
で示される基を表す。）
で示される基、
式（ii）：
0003884477.tif 000053
（式中、ｃ及びＡｒ2は、前記と同意義であり、ｄは、１又は２を表し、Ｂ1−Ｂ2は、ＣＨ2−ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ又はＣＨ2−Ｎを表し、Ｂ3は、式：
0003884477.tif 000054
（式中、ｅは０又は１を表し、Ｚ3及びＺ4は、共に水素原子を表すか、同一又は異なって炭素数１〜５のアルコキシ基を表すか、又は共同してオキソ基、メチレン基又は炭素数２〜３のアルキレンジオキシ基を表す。）
で示される基を表す。）
で示される基、又は
式（iii）：
0003884477.tif 000055
（式中、ｃ及びＡｒ2は、前記と同意義であり、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は置換もしくは非置換のフェニル基を表す。）
で示される基を表す。］
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ−ｉ−１）：
0003884477.tif 000056
（式中、Ａｒ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1、ａ及びｂは、請求の範囲第１項と同意義であり、Ｒ5は、水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜７のアルキル基、置換もしくは非置換の炭素数３〜７のアルケニル基、炭素数３〜７のアルキニル基又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基を表す。）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記式（Ｉ−ｉ−１）において、Ａｒ1が、ハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルコキシ基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、Ｒ1が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基又は炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基であり、Ｒ5が、「ハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルコキシ基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基」より選択された１もしくは２個でその末端が置換された炭素数１〜６のアルキル基、「ハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルコキシ基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基」より選択された１もしくは２個でその末端が置換された炭素数３〜５のアルケニル基、又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基である請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ−ｉ−２）：
0003884477.tif 000057
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1、ａ、ｂ、ｃ、Ｚ1及びＺ2は、請求の範囲第１項と同意義である。）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記式（Ｉ−ｉ−２）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なって非置換の、又は１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、Ｒ1が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基又は炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基であり、Ｚ1及びＺ2が共同してオキソ基である請求の範囲第５項記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ−ｉ−４）：
0003884477.tif 000058
（式中、Ａｒ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ1、ａ、ｂ、ｃ、Ｘ1及びＸ2は、請求の範囲第１項と同意義である。）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記式（Ｉ−ｉ−４）において、Ａｒ1が、非置換の、又は１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、Ｒ1が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基又は炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基である請求の範囲第７項記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ−ii）：
0003884477.tif 000059
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1、ｃ、ｄ、Ｂ1、Ｂ2及びＢ3は、請求の範囲第１項と同意義である。）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記式（Ｉ−ii）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なってハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、水酸基及びトリフルオロメチル基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、Ｒ1が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基又は炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基である請求の範囲第９項記載の化合物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ−ii）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なってハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルコキシ基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、ｃが２又は３であり、Ｂ1−Ｂ2がＣＨ2−ＣＨであり、Ｂ3がＣＯであり、Ｒ1が、水素原子、メチル基、アミノ基又はメチルアミノ基である請求の範囲第９項記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ−iii）：
0003884477.tif 000060
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1、Ｒ4及びｃは、請求の範囲第１項と同意義である。）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記式（Ｉ−iii）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なってハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、水酸基及びトリフルオロメチル基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、Ｒ1が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基又は炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基である請求の範囲第１２項記載の化合物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ−iii）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なってハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルコキシ基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、ｃが２又は３であり、Ｒ1が、水素原子、メチル基、アミノ基又はメチルアミノ基であり、Ｒ4が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、又はハロゲン原子で置換されたフェニル基もしくはフェニル基である請求の範囲第１２項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、抗精神病作用を有するチアゾール誘導体に関する。
背景技術
抗精神病薬は、精神分裂病の治療及び脳血管障害・老年期痴呆における問題行動（攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いられている。しかしながら、従来の抗精神病薬であるドーパミンＤ2受容体拮抗剤は、副作用である錐体外路障害が強く、大きな問題となっている。
一方、近年発見されたドーパミンＤ4受容体の構造及び性質はドーパミンＤ2受容体に近く、大きな違いはその脳内分布にある。ドーパミンＤ4受容体の脳内分布は精神分裂病発症と関係する大脳皮質前頭葉に高濃度に存在し、錐体外路障害の発現に関与する線条体では少ない。従って、ドーパミンＤ4受容体拮抗剤はドーパミンＤ2受容体拮抗剤と異なり、副作用である錐体外路障害を伴わない新規精神分裂病治療薬となる可能性が極めて大きい（Nature, 350, 610-614(1991)；Nature, 358, 109(1992)；Nature, 365, 393(1993)；Nature, 365, 441−445(1993)）。
この種の化合物としてはクロザピン（clozapine）がある。クロザピンのドーパミンＤ4受容体への親和性はドーパミンＤ2受容体への親和性よりも高いことが報告されている（Nature, 350, 610-614(1991)）。更にクロザピンの臨床治験では、ドーパミンＤ2受容体拮抗剤と異なり、薬物抵抗性の精神分裂病及び陰性症状に有効であり、錐体外路障害が少ないことが報告されている（Arch. Gen. Psych., 45, 789-796(1988)）。しかしながら、クロザピンは無顆粒球症という血液障害が発現し、死亡例も報告されており（Summary and Clinical Data. Sandoz, Canada Inc. (1990)）、大きな欠点となっている。
従って、このような副作用を持たないドーパミンＤ4受容体拮抗剤は、錐体外路障害を生じる可能性が極めて低い精神分裂病などの治療薬としての有用性が高い。
発明の開示
本発明の目的は、錐体外路障害を生ずることなく抗精神病作用を有するドーパミンＤ4受容体拮抗化合物を提供することにある。
本発明者らは、チアゾール誘導体について鋭意検討した結果、ドーパミンＤ4受容体に高い親和性を示す新規なチアゾール誘導体を見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を説明する。
本発明は、以下の発明を包含する。
（Ａ）式（Ｉ）：
0003884477.tif 000002
[式中、Ａｒ1は、置換もしくは非置換のフェニル基又はチエニル基を表し、Ｙ1及びＹ2は、互いに異なって窒素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ1は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又は非置換の、もしくは炭素数１〜５のアルキル基でモノもしくはジ置換されたアミノ基を表し、
Ｒ2は、式（ｉ）：
0003884477.tif 000003
（式中、ａは、１〜３の整数を表し、ｂは２又は３を表し、
Ｒ3は、
(1)水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜７のアルキル基、置換もしくは非置換の炭素数３〜７のアルケニル基、炭素数３〜７のアルキニル基又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、
(2)式：
0003884477.tif 000004
（式中、ｃは、１〜５の整数を表し、Ａｒ2は、置換もしくは非置換のフェニル基又はチエニル基を表し、Ｚ1及びＺ2は、同一又は異なって炭素数１〜５のアルコキシ基を表すか、あるいは共同してオキソ基又は炭素数２〜３のアルキレンジオキシ基を表す。）
で示される基、
(3)式：
0003884477.tif 000005
（式中、ｃは、前記と同意義であり、Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルコキシ基又は水酸基を表す。）
で示される基、
(4)式：
0003884477.tif 000006
（式中、ｃ、Ｘ1及びＸ2は、前記と同意義であり、Ｙ3は、Ｎ又はＣＨを表し、Ｙ4は、酸素原子、イオウ原子又はＮＨを表す。）
で示される基、又は
(5)式：
0003884477.tif 000007
（式中、ｃ、Ｘ1及びＸ2は、前記と同意義であり、Ｙ5は、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ2又はＮＨを表す。）
で示される基を表す。）
で示される基、
式（ii）：
0003884477.tif 000008
（式中、ｃ及びＡｒ2は、前記と同意義であり、ｄは、１又は２を表し、Ｂ1−Ｂ2は、ＣＨ2−ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ2−Ｎを表し、Ｂ3は、式：
0003884477.tif 000009
（式中、ｅは０又は１を表し、Ｚ3及びＺ4は、共に水素原子を表すか、同一又は異なって炭素数１〜５のアルコキシ基を表すか、又は共同してオキソ基、メチレン基又は炭素数２〜３のアルキレンジオキシ基を表す。）
で示される基を表す。）
で示される基、又は
式（iii）：
0003884477.tif 000010
（式中、ｃ及びＡｒ2は、前記と同意義であり、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は置換もしくは非置換のフェニル基を表す。）
で示される基を表す。］
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｂ）前記式（Ｉ）において、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子である化合物。
（Ｃ）式（Ｉ−ｉ−１）：
0003884477.tif 000011
（式中、Ａｒ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1、ａ及びｂは、前記（Ａ）と同意義であり、Ｒ5は、水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜７のアルキル基、置換もしくは非置換の炭素数３〜７のアルケニル基、炭素数３〜７のアルキニル基又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基を表す。）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｄ）前記式（Ｉ−ｉ−１）において、Ａｒ1が、ハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルコキシ基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、Ｒ1が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基又は炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基であり、Ｒ5が、「ハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルコキシ基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基」より選択された１もしくは２個でその末端が置換された炭素数１〜６のアルキル基、「ハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルコキシ基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基」より選択された１もしくは２個でその末端が置換された炭素数３〜５のアルケニル基、又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基である化合物。
（Ｅ）式（Ｉ−ｉ−２）：
0003884477.tif 000012
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1、ａ、ｂ、ｃ、Ｚ1及びＺ2は、前記（Ａ）と同意義である。）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｆ）前記式（Ｉ−ｉ−２）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なって非置換の、又は１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、Ｒ1が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基又は炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基であり、Ｚ1及びＺ2が共同してオキソ基である化合物。
（Ｇ）式（Ｉ−ｉ−４）：
0003884477.tif 000013
（式中、Ａｒ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ1、ａ、ｂ、ｃ、Ｘ1及びＸ2は、前記（Ａ）と同意義である。）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｈ）前記式（Ｉ−ｉ−４）において、Ａｒ1が、非置換の、又は１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、Ｒ1が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基又は炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基である化合物。
（Ｉ）式（Ｉ−ii）：
0003884477.tif 000014
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1、ｃ、ｄ、Ｂ1、Ｂ2及びＢ3は、前記（Ａ）と同意義である。）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｊ）前記式（Ｉ−ii）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なってハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、水酸基及びトリフルオロメチル基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、Ｒ1が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基又は炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基である化合物。
（Ｋ）前記式（Ｉ−ii）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なってハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルコキシ基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、ｃが２又は３であり、Ｂ1−Ｂ2がＣＨ2−ＣＨであり、Ｂ3がＣＯであり、Ｒ1が、水素原子、メチル基、アミノ基又はメチルアミノ基である化合物。
（Ｌ）式（Ｉ−iii）：
0003884477.tif 000015
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1、Ｒ4及びｃは、前記（Ａ）と同意義である。）
で示されるチアゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（Ｍ）前記式（Ｉ−iii）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なってハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、水酸基及びトリフルオロメチル基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、Ｒ1が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基又は炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基である化合物。
（Ｎ）前記式（Ｉ−iii）において、Ａｒ1及びＡｒ2が、同一又は異なってハロゲン原子及び炭素数１〜５のアルコキシ基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基又はフェニル基であり、Ｙ1が窒素原子であり、Ｙ2が硫黄原子であり、ｃが２又は３であり、Ｒ1が、水素原子、メチル基、アミノ基又はメチルアミノ基であり、Ｒ4が、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、又はハロゲン原子で置換されたフェニル基もしくはフェニル基である化合物。
本発明において、Ａｒ1、Ａｒ2又はＲ4で表される置換されたフェニル基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、水酸基及びトリフルオロメチル基から任意に選択された１もしくは２個で置換されたフェニル基が挙げられる。
Ｒ3で表される置換された、炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７のアルケニル基としては、例えば、非置換の、又は水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１もしくは２個で置換された、フェニル基、ナフチル基及びインドリル基から選ばれる１もしくは２個で、好ましくは、その末端が置換された、炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７のアルケニル基が挙げられる。
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子である。
炭素数１〜５のアルキル基及び炭素数１〜７のアルキル基とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基もしくは環状のアルキル基で置換されたアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチルメチル基、ヘプチル基、シクロヘキシルメチル基などである。炭素数３〜７のアルケニル基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基であり、例えば２−プロペン−１−イル基、３−メチル−２−ブテン−１−イル基などである。炭素数３〜７のアルキニル基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基であり、例えば２−プロピン−１−イル基などである。
炭素数１〜５のアルコキシ基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、３−メチルブトキシ基などである。
炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、３−メチルブトキシカルボニル基などである。
炭素数１〜５のアルキル基でモノもしくはジ置換されたアミノ基とは、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基などである。
ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、水酸基及びトリフルオロメチル基から任意に選択された１又は２個で置換されたフェニル基とは、例えば２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２−ブロモ−４−メトキシフェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基などである。
非置換の、又は水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１もしくは２個で置換されたフェニル基、ナフチル基及びインドリル基から選ばれる１もしくは２個でその末端が置換された炭素数１〜７のアルキル基とは、例えばベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−フェニルエチル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（インドール−３−イル）エチル基、３−フェニルプロピル基、３−（４−フルオロフェニル）プロピル基、４−フェニルブチル基、４−（４−クロロフェニル）ブチル基、４−（４−フルオロフェニル）ブチル基、４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル基、５−（３−ブロモフェニル）ペンチル基などである。
非置換の、又は水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１もしくは２個で置換されたフェニル基、ナフチル基及びインドリル基から選ばれる１もしくは２個でその末端が置換された炭素数３〜７のアルケニル基とは、例えば（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペン−１−イル基、（３Ｅ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ブテン−１−イル基、４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブテン−１−イル基などである。
また、本発明における薬学的に許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パモ酸、デカン酸、エナント酸などの有機酸との塩などである。
また、式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素の存在によって光学活性体が存在することがあるが、本発明はそれらのいずれも包含する。
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって製造することができる。
以下の反応式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは前記式（Ｉ）中の定義と同意義である。
また、Ｍは、水素原子又はリチウム、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属原子を示し、
Ｒ6は、炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、
Ｒ7は、水素原子及び炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基を除いたＲ3を示し、
Ｒ8とＲ9は、同一もしくは異なって炭素数１〜５のアルキル基、又は共同して（ＣＨ2）2若しくは（ＣＨ2）3を示し、
Ｒ10は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、炭素数２〜７のアシル基、炭素数１〜７のアルカンスルホニル基又はトルエンスルホニル基を示し、
Ｘ3は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜７のアルカンスルホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基を示し、
Ｘ4は、臭素原子又はヨウ素原子を示し、
Ｘ5は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、
Ｘ6及びＸ7は、同一又は異なって炭素数１〜５のアルコキシ基を示すか、異なって水素原子又は炭素数１〜５のアルコキシ基を示し、
Ｘ8は、Ｘ1がアルコキシ基を示す場合に水酸基を示し、Ｘ1がアルコキシ基以外を示す場合にはＸ1を示し、
Ｘ9は、Ｘ2がアルコキシ基を示す場合に水酸基を示し、Ｘ2がアルコキシ基以外を示す場合にはＸ2を示し、
Ｘ10及びＸ11は、同一に水酸基を示すか、又は異なって水酸基と水素原子を示し、
Ｙ6とＹ7は、互いに異なってカルボニル基又はメチレン基を示し、
Ｚ5とＺ6は、共に水素原子を示すか、共同してオキソ基又はメチレン基を示し、
ｆは、０又は１〜６の整数を示す。
（反応式１）
0003884477.tif 000016
ケトン体（１）（Chem. Pharm. Bull., 25, 1911(1977). J. Med. Chem., 35,4334(1992)）を不活性溶媒中ハロゲン化剤によってハロゲン化し、次いで不活性溶媒中式（２）で示されるチオ尿素誘導体又はチオアミド誘導体と反応させるか、或いは式（３）で示される尿素誘導体又はアミド誘導体を硫化剤とともに反応させることによって式（Ｉ）で示される本発明の化合物を得ることができる。
ここで不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、クロロホルム、四塩化炭素などの有機ハロゲン化合物類、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒などである。
ハロゲン化剤とは、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどである。
硫化剤とは、例えば五硫化二リン、ローソン試薬などである。
（反応式２）
0003884477.tif 000017
Ｎ−アルコキシカルボニル体（４）を前記と同様にハロゲン化し、式（２）で示されるチオ尿素誘導体又はチオアミド誘導体と反応させるか、或いは式（３）で示される尿素誘導体又はアミド誘導体を硫化剤とともに反応させることにより、本発明の化合物（５）を得る。
更に、化合物（５）を酸又は塩基にて不活性溶媒中加水分解することによって本発明の化合物（６）が得られる。
ここで酸とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸であり、塩基とは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無機塩基である。
不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、クロロホルム、ジクロロメタンなどの有機ハロゲン化合物類、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン化合物、水又はこれらの混合溶媒などである。
（反応式３）
0003884477.tif 000018
前記の反応によって得たＮＨ体（６）と化合物（７）を塩基の存在下、不活性溶媒中反応させることによっても本発明の化合物（８）を得ることができる。
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、ナトリウムエトキサイドなどのアルコラート類、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、酢酸ナトリウムなどの有機酸塩である。
不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、クロロホルム、四塩化炭素などの有機ハロゲン化合物類、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
（反応式４）
0003884477.tif 000019
また、式（９）で示されるケタールを含むハライドとＮＨ体（６）を前記と同様に反応し、本発明の化合物（１０）を得ることができる。
続いて、化合物（１０）を不活性溶媒中酸と反応させることにより本発明の化合物（１１）を得ることができる。
ここで酸とは、例えば塩酸、硫酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸である。
不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機酸類、クロロホルムなどの有機ハロゲン化合物類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
（反応式５）
0003884477.tif 000020
ケトン体（１２）を反応式１と同様にハロゲン化剤によってハロゲン化し、式（２）で示されるチオ尿素誘導体又はチオアミド誘導体と反応させるか、或いは式（３）で示される尿素誘導体又はアミド誘導体を硫化剤とともに反応させることによって得たハライド体（１３）を、アミン誘導体（１４）又は（１５）と塩基の存在下、不活性溶媒中反応させることによって本発明の化合物（１６）又は（１７）を得ることができる。
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、ナトリウムエトキサイドなどのアルコラート類、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、酢酸ナトリウムなどの有機酸塩である。
不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機カルボン酸類、クロロホルム、四塩化炭素などの有機ハロゲン化合物類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
（反応式６）
0003884477.tif 000021
また、式（１８）で示されるケタールを含むアミン体とハライド体（１３）を前記と同様に反応し、本発明の化合物（１９）を得ることができる。
続いて、化合物（１９）を不活性溶媒中酸と反応させることにより本発明の化合物（２０）を得ることができる。
ここで酸とは、例えば塩酸、硫酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸などである。
不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機酸類、クロロホルムなどの有機ハロゲン化合物類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
（反応式７）
0003884477.tif 000022
式（１３）におけるＸ5が塩素原子である式（２１）で示される化合物の場合、不活性溶媒中式（２２）で示されるハロゲン無機物と反応させることによって、塩素原子を他のハロゲン原子に置換した式（２３）の化合物を得ることができる。
ここで不活性溶媒とは、例えば酢酸などの有機酸類、クロロホルムなどの有機ハロゲン化合物類、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。
（反応式８）
0003884477.tif 000023
式（１５）で示される４−ベンジリデンピペリジン誘導体は、ピペリドン誘導体（２４）とジアルキルアリールメチルホスホネート（２５）又はトリフェニルアリールメチルホスホニウム塩（２６）と塩基の存在下不活性溶媒中縮合し、化合物（２７）とした後、脱保護剤にて保護基を除去し得られる。
ここで塩基とは水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミドなどであり、必要に応じ１５−クラウン−５エーテル、１８−クラウン−６エーテルなどの触媒を併用する。
不活性溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エタノールなどのアルコール類などである。
脱保護時の反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどの有機カルボン酸エステル類、アセトンなどのケトン類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化アルキル類、酢酸などの有機カルボン酸類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒などである。
脱保護剤としては、Ｒ10が炭素数１〜５のアルキル基の場合を除き、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸などの有機酸、塩化水素のジオキサン溶液又は酢酸エチル溶液、臭化水素の酢酸溶液などの酸；例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無機塩基などの塩基が挙げられる。また、Ｒ10が炭素数１〜５のアルキル基の場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭酸カリウムなどの塩基の存在下又は非存在下に炭素数２〜６のアルコキシカルボニルハライドと反応後、前記脱保護剤にて脱保護を行う。
（反応式９）
0003884477.tif 000024
ケトン体（２８）はグリニャー試薬（２９）と反応させ、３級アルコール（３０）とし、続いて、脱保護及び脱水を同時に又は別個に行うことにより本発明化合物の合成中間体（３１）を得ることができる。
ここで脱保護剤としては、Ｒ10が炭素数１〜５のアルキル基の場合を除き、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸などの有機酸、塩化水素のジオキサン溶液又は酢酸エチル溶液、臭化水素の酢酸溶液などの酸；例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無機塩基などの塩基が挙げられる。また、Ｒ10が炭素数１〜５のアルキル基の場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭酸カリウムなどの塩基の存在下又は非存在下に炭素数２〜６のアルコキシカルボニルハライドと反応後、前記脱保護剤にて脱保護を行う。
脱水剤としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸などの有機酸、塩化水素のジオキサン溶液又は酢酸エチル溶液、臭化水素の酢酸溶液などの酸が挙げられる。また、式（３０）のアルコールをアセチル化などのアシル化又はメシル化などのスルホニル化した後、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、ナトリウムエトキサイドなどのアルコラート類、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、酢酸ナトリウムなどの有機酸塩などの塩基によって脱水することもできる。
グリニャー反応の溶媒は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類などである。
脱保護時の反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどの有機カルボン酸エステル類、アセトンなどのケトン類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化アルキル類、酢酸などの有機カルボン酸類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒などである。
（反応式１０）
0003884477.tif 000025
0003884477.tif 000026
本発明の化合物であるフェノール体（３４）又は（３５）は、対応するアルコキシ体（３２）又は（３３）を不活性溶媒中、臭化水素酸又は三臭化ホウ素などの脱Ｏ−アルキル化剤と反応させることによって得られる。
ここで不活性溶媒とは、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化アルキル類、エタノールなどのアルコール類、酢酸などの有機カルボン酸類、水又はこれらの混合溶媒などである。
本発明の化合物は、ドーパミンＤ4受容体に対しては優れた親和性を示す一方、ドーパミンＤ2受容体に対する親和性は低く、優れた分離性を示す。
従って、本発明の化合物は、精神分裂病及び脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行動等の疾患の予防及び治療剤として有用であり、かつ副作用である錐体外路障害を伴わない薬剤として有用である。
前記の目的のためには、本発明の化合物を常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製することができる。
本発明の化合物は、成人の患者に対して０．１〜５００ｍｇ／日を１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明する。
実施例１
２−アミノ−５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾールの合成
１−ベンジル−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン  マレイン酸塩２．０１ｇを２規定水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルで分液し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、４規定塩化水素酢酸エチル溶液を１．５ｍｌ加え、溶媒を減圧下留去した。
残渣を酢酸１０ｍｌに溶解し、臭素７８１ｍｇの酢酸５ｍｌ溶液を３０分間で滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌後、酢酸を減圧下留去した。この残渣にエタノール１０ｍｌとチオ尿素４０５ｍｇを加え、１８時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分液した。水層を更に２回ジクロロメタンで抽出し、抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックスＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜２：１）にて精製し、ジクロロメタンより再結晶し、２−アミノ−５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール１．３３ｇを得た。
ｍ．ｐ．１２５．５〜１２６．５℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ｂに示した。
実施例２
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）チアゾールの合成
３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン塩酸塩６．９０ｇを酢酸３５ｍｌに溶解し、臭素４．３０ｇの酢酸５ｍｌ溶液を３０分間で滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌後、酢酸を減圧下留去した。この残渣にエタノール３５ｍｌとチオ尿素２．２４ｇを加え、１５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、２規定水酸化ナトリウム水溶液とテトラヒドロフランで分液した。水層より更に２回テトラヒドロフランで抽出し、抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックスＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝５０：１〜２０：１）にて精製し、ジクロロメタンより再結晶し、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）チアゾール４．８０ｇを得た。
ｍ．ｐ．１７６．５〜１７８．０℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ａに示した。
実施例３
（＋）−２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）チアゾール  ２臭化水素酸塩の合成
（１）３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン塩酸塩１５６．３ｇを氷冷下、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムにて分液した。水層より更に２回クロロホルムで抽出し、抽出液を合わせて水と飽和食塩水にて順次洗浄後、無水炭酸カリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノールに溶解し、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸２７７．５ｇのエタノール溶液に撹拌下加えた。析出した結晶を濾取し、更にエタノールで３回再結晶し、７５．５ｇの結晶を得た。この結晶をジクロロメタンと０．５規定水酸化ナトリウム水溶液にて分液し、更に有機層を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液にジイソプロピルエチルアミン１８．６ｇを加え、氷冷下、クロロ炭酸エチル１４．６ｇを３０分間で滴下した。この反応混合物を１規定塩酸で２回洗浄後、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製し、（＋）−１−エトキシカルボニル−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン３１．３ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）；1.25(3H,t,J=7.1Hz), 1.50〜1.69(1H,m), 2.11〜2.19(1H,m), 2.70〜2.84(1H,m), 2.95〜3.14(3H,m), 3.29〜3.61(2H,m), 3.73(1H,dd,J=10.7Hz,7.1Hz), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 7.08〜7.20(2H,m), 7.93〜8.03(2H,m)
ＭＳ  ｍ／ｅ；２８０（Ｍ+＋１，１００％）
［α］D29＝＋９．０７（ｃ０．８８１，ＭｅＯＨ）
前記１回目の濾液を減圧下濃縮し、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムにて分液した。更に有機層を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水炭酸カリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノールに溶解し、（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸１１１．０ｇのエタノール溶液に撹拌下加えた。以下、前記と同様にして（−）−１−エトキシカルボニル−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン２７．６ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）；1.25(3H,t,J=7.1Hz), 1.50〜1.69(1H,m), 2.11〜2.19(1H,m), 2.70〜2.84(1H,m), 2.95〜3.14(3H,m), 3.29〜3.61(2H,m), 3.73(1H,dd,J=10.7Hz,7.1Hz), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 7.08〜7.20(2H,m), 7.93〜8.03(2H,m)
ＭＳ  ｍ／ｅ；２８０（Ｍ+＋１，１００％）
［α］D29＝−８．６５（ｃ０．７４８，ＭｅＯＨ）
（２）（＋）−１−エトキシカルボニル−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン１７．０ｇを酢酸８５ｍｌに溶解し、４７％臭化水素酸水溶液０．８５ｍｌを加えた。ついで臭素９．７３ｇを室温にて３０分間かけて滴下した。この反応混合物を室温にて２時間撹拌後、酢酸を減圧下留去した。
この残渣にエタノール８５ｍｌとチオ尿素５．５６ｇを加え、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルにて分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、ジイソプロピルエーテルにて再結晶し、（＋）−２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（１−エトキシカルボニルピロリジン−３−イル）チアゾール１２．０ｇを得た。
ｍ．ｐ．１８４．０〜１８５．０℃
［α］D28＝＋４７．６（ｃ０．９０３，ＣＨＣｌ3）
（３）（＋）−２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（１−エトキシカルボニルピロリジン−３−イル）チアゾール１１．８ｇに４７％臭化水素酸水溶液を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、イソプロパノールにて再結晶し、（＋）−２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）チアゾール  ２臭化水素酸塩１４．７ｇを得た。
ｍ．ｐ．２５７．０〜２５９．０℃（分解）
［α］D29＝＋１４．８（ｃ１．０３，ＭｅＯＨ）
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ａ及びＦに示した。
実施例４
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピロリジン−３−イル］チアゾール  ２塩酸塩の合成
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）チアゾール４００ｍｇ、４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン５００ｍｇとトリエチルアミン１．２０ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ中５０℃で５日間撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝５０：１〜２０：１）にて精製し、酢酸エチルより再結晶し、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピロリジン−３−イル］チアゾール２６１ｍｇを得た。
ｍ．ｐ．１４５．０〜１４６．０℃
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピロリジン−３−イル］チアゾール２００ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素ジオキサン溶液０．３ｍｌを加え、溶媒を減圧下留去後、残渣をイソプロパノールより再結晶し、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピロリジン−３−イル］チアゾール  ２塩酸塩１９４ｍｇを得た。
ｍ．ｐ．１４６．０〜１４７．５℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＨに示した。
実施例５
（＋）−２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピロリジン−３−イル］チアゾールの合成
（１）（＋）−２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）チアゾール  ２臭化水素酸塩４．５０ｇ、２−（３−クロロプロピル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン２．７４ｇとジイソプロピルエチルアミン４．６０ｇをメタノール４．５ｍｌに加え、１４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムにて分液した。有機層を更に飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックス  ＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し油状物質４．０７ｇを得た。
（２）前記油状物質に１規定塩酸２５ｍｌとテトラヒドロフラン２５ｍｌを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、２規定水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムにて分液した。有機層を更に飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックス  ＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、酢酸エチルより再結晶し、（＋）−２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピロリジン−３−イル］チアゾール２．６４ｇを得た。
ｍ．ｐ．１１２．０〜１１３．０℃
［α］D28＝＋１７．６（ｃ０．９８７，ＣＨＣｌ3）
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＨに示した。
実施例６
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキザゾール−３−イル）プロピル］ピロリジン−３−イル］チアゾール  ２塩酸塩の合成
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）チアゾール１．００ｇ、３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール９９３ｍｇとジイソプロピルエチルアミン１．２６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中５０℃で５日間撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層より１規定塩酸で抽出し、この水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、再び酢酸エチルで抽出した。抽出液は水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルより再結晶し、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）プロピル］ピロリジン−３−イル］チアゾール５３０ｍｇを得た。
ｍ．ｐ．１２５．５〜１２７．０℃
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）プロピル］ピロリジン−３−イル］チアゾール４００ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素ジオキサン溶液１．０ｍｌを加え、溶媒を減圧下留去後、残渣をイソプロパノールより再結晶し、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）プロピル］ピロリジン−３−イル］チアゾール２塩酸塩４４１ｍｇを得た。
ｍ．ｐ．１４８．５〜１５０．０℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ｅ及びＦに示した。
実施例７
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）プロピル］ピロリジン−３−イル］チアゾールの合成
（１）２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン１２．５ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、−４０℃に冷却下１．６９Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４０ｍｌを滴下した。−４０℃の温度で更に９０分間撹拌した後、ジメチルジスルフィド１７．５ｍｌを滴下し、−４０〜−３０℃の温度で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルにて２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メルクキーゼルゲル６０  ２３０〜４００メッシュ、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１７：３）にて精製し、２−（４−フルオロ−２−メチルチオフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン１１．３ｇを得た。
ｍ．ｐ．７１．０℃
（２）２−（４−フルオロ−２−メチルチオフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン１０．０ｇ、ヨウ化メチル２０ｍｌ及びアセトン４０ｍｌの混合物を１６時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルを加えて結晶を濾取し、ヨウ化２−（４−フルオロ−２−メチルチオフェニル）−４，４−ジメチル−Ｎ−メチル−２−オキサゾリニウム１５．８ｇを得た。
ｍ．ｐ．１９０．０〜１９１．０℃
（３）ヨウ化２−（４−フルオロ−２−メチルチオフェニル）−４，４−ジメチル−Ｎ−メチル−２−オキサゾリニウム１４．５ｇをエタノール１５０ｍｌに懸濁し、−１０〜−５℃に冷却下水素化ホウ素ナトリウム１．４３ｇを小量ずつ加えた。同温で３０分間撹拌した後、２規定塩酸１００ｍｌを加え、室温にて更に１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水とクロロホルムにて分液した。水層を更にクロロホルムにて抽出後、有機層を合わせて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メルクキーゼルゲル６０  ２３０〜４００メッシュ、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１７：３）にて精製し、４−フルオロ−２−メチルチオベンズアルデヒド４．５５ｇを得た。
ｍ．ｐ．６２．０〜６３．０℃
（４）リチウム０．６２ｇをエーテル５０ｍｌに懸濁し、臭化３−［（１−エトキシ）エトキシ］プロピル１．０ｇを室温にて滴下した。反応液が濁ってきたら、反応液を−１０℃まで冷却し、臭化３−［（１−エトキシ）エトキシ］プロピル７．３６ｇを４５分間かけて滴下した。滴下後、更に−２０〜−１５℃の温度で１時間撹拌した。ついで反応液を−６０℃に冷却し、４−フルオロ−２−メチルチオベンズアルデヒド４．５０ｇのジエチルエーテル３０ｍｌ溶液を滴下した。反応温度を−２０℃まで徐々に昇温後、メタノール２ｍｌを加えた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メルクキーゼルゲル６０  ２３０〜４００メッシュ、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、１−（４−フルオロ−２−メチルチオフェニル）−４−［（１−エトキシ）エトキシ］ブタノール７．１４ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）；1.21(3H,t,J=7.2Hz), 1.33(3H,d,J=5.4Hz), 1.68〜1.82(3H,m), 1.82〜1.93(1H,m), 2.47(3H,s), 2.89〜2.94(1H,br), 3.43〜3.52(2H,m), 3.60〜3.69(2H,m), 4.72(1H,q,J=5.4Hz), 5.03〜5.10(1H,m), 6.82〜6.91(2H,m), 7.43〜7.50(1H,m)
（５）塩化オキサリル４．４ｍｌをジクロロメタン７０ｍｌに溶解し、反応温度を−６０〜−５０℃に保ちながらジメチルスルホキシド７．９ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ溶液を滴下した。滴下後、−６０℃にて３分間撹拌し、１−（４−フルオロ−２−メチルチオフェニル）４−［（１−エトキシ）エトキシ］ブタノール７．０ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液を滴下した。滴下後更に−６０℃にて１５分間撹拌した後、トリエチルアミン１６ｍｌを滴下し、反応温度を徐々に１０℃まで昇温した。反応液に氷水を加えて有機層を分離し、水層を更にクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メルクキーゼルゲル６０  ２３０〜４００メッシュ、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し、４−［（１−エトキシ）エトキシ］−４’−フルオロ−２’−メチルチオブチロフェノン５．１８ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）；1.20(3H,t,J=7.0Hz), 1.30(3H,d,J=5.3Hz), 1.99〜2.08(2H,m), 2.43(3H,s), 3.06(3H,t,J=7.1Hz), 3.43〜3.56(2H,m), 3.57〜3.70(2H,m), 4.68(1H,q,J=5.3Hz), 6.83〜6.90(1H,m), 6.97〜7.04(1H,m), 7.89〜7.98(1H,m)
（６）４−［（１−エトキシ）エトキシ］−４’−フルオロ−２’−メチルチオブチロフェノン５．１０ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン１．６１ｇ及びピリジン１０ｍｌの混合物を室温にて２日間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルにて分液し、水層を更に酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、１規定塩酸４ｍｌを加え、室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣を水とクロロホルムにて分液した。水層を更にクロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メルクキーゼルゲル６０  ２３０〜４００メッシュ、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝２５：１）にて精製し、Ｅ体及びＺ体の混合物として４−ヒドロキシ−４’−フルオロ−２’−メチルチオブチロフェノン  オキシム３．０ｇを得た。
ｍ．ｐ．９４．０〜１０６．０℃
（７）４−ヒドロキシ−４’−フルオロ−２’−メチルチオブチロフェノン  オキシム２．５０ｇ、無水酢酸５ｍｌ及びピリジン５０ｍｌの混合物を２８時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣を１規定塩酸とクロロホルムにて分液した。水層を更にクロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて１規定塩酸及び水によって順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メルクキーゼルゲル６０  ２３０〜４００メッシュ、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、３−（３−アセトキシプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール１．７６ｇを得た。
ｍ．ｐ．３３．０〜３４．０℃
（８）３−（３−アセトキシプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール１．７０ｇをエタノール１７ｍｌに溶解し、氷冷下２規定水酸化カリウム水溶液６．７ｍｌを加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸にて中和後、溶媒を減圧下留去し、水とクロロホルムにて分液した。水層を更にクロロホルムにて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メルクキーゼルゲル６０  ２３０〜４００メッシュ、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１〜３：２）にて精製し、３−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール１．３５ｇを得た。
ｍ．ｐ．５７．０〜５８．０℃
（９）３−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール０．４０ｇ、トリエチルアミン０．４０ｍｌをジクロロメタン６ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却下、塩化メタンスルホニル０．１８ｍｌのジクロロメタン２ｍｌ溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を−１０℃にて１時間続いて室温にて１時間撹拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムにて抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール０．５５ｇを得た。この化合物は更に精製することなく次に反応に用いた。
３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール０．５５ｇ、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−３−イル）チアゾール０．３７５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．５ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌの混合物を室温にて６日間撹拌した。反応液を水と酢酸エチルにて分液し、水層を更に酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックス  ＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：クロロホルム）にて精製し、エタノール−ヘキサンより再結晶し、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）プロピル］ピロリジン−３−イル］チアゾール０．３７６ｇを得た。
ｍ．ｐ．１３２．０〜１３３．０℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ｅに示した。
実施例８
２−アミノ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール臭化水素酸塩の合成
４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン１０．０３ｇを酢酸４０ｍｌに溶解し、４７％臭化水素酸水溶液を１滴加え、臭素８．０７ｇの酢酸１０ｍｌ溶液を３０分間で滴下した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌後、酢酸を減圧下留去した。
この残渣にエタノール５０ｍｌとチオ尿素３．８１ｇを加え、５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し得た結晶をエタノールより再結晶し、２−アミノ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール臭化水素酸塩１１．６２ｇを得た。
ｍ．ｐ．１８５．０〜１８７．０℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ｉに示した。
フリー塩基は水酸化ナトリウム水溶液又は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和することによって得た。また、必要に応じシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５０：１〜５：１）にて精製を行った。
実施例９
５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール塩酸塩の合成
４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン１０．０３ｇを四塩化炭素５０ｍｌに溶解し、臭素８．６８ｇを１５分間で滴下した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌後、減圧下濃縮した。
この残渣を、予め１．５時間１００℃に加熱下撹拌したホルムアミド２．３６ｇと五硫化二リン２．５３ｇのジオキサン１００ｍｌの懸濁溶液中に加え、５時間１００℃に加熱下撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。このフリー塩基は４規定塩化水素酢酸エチル溶液と処理後、イソプロパノールより再結晶し、５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール塩酸塩３．１０ｇを得た。
ｍ．ｐ．１１４．５〜１１６．５℃
本化合物の構造と物性データを表Ｉに示した。
実施例１０
２−アミノ−５−（２−ブロモエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール臭化水素酸塩の合成
２−アミノ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール臭化水素酸塩１０．１ｇ、４７％臭化水素酸水溶液１００ｍｌの混合物を２．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣にエーテルと小量のエタノールを加え析出した結晶を濾取した。エタノールより再結晶し、２−アミノ−５−（２−ブロモエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール臭化水素酸塩９．４ｇを得た。
ｍ．ｐ．１６２．０〜１６４．０℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ｉに示した。
塩素原子のヨウ素原子への変換は、４７％臭化水素酸水溶液を５７％ヨウ化水素酸水溶液に代え前記と同様に反応した。また、フリー塩基は水酸化ナトリウム水溶液又は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和することによって得た。
実施例１１
２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ジオキソランの合成
（１）４−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン５．００ｇ、エチレングリコール２．４０ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物５．７０ｇをベンゼン５０ｍｌ中、生成する水を共沸脱水しながら、２２時間加熱還流した。反応液を２規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下濃縮した。
この残渣をアセトニトリル３０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル６．９４ｇを加え、室温にて３時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。
この残渣をメタノール４５ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２．３０ｇを氷冷下、３０分間かけて小量ずつ加え、更に室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、ジクロロメタンと水で分液した。水層を更にジクロロメタンで抽出後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：クロロホルム−エタノール＝１５：１）にて精製し、２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル）−１，３−ジオキソラン５．５７ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）；２．０５〜２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９５〜３．００（２Ｈ，ｍ），３．９０〜４．０６（４Ｈ，ｍ），５．８３〜５．８９（１Ｈ，ｍ），６．９５〜７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４３〜７．５１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｅ；２６４（Ｍ+＋１，１００％）
（２）２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル）−１，３−ジオキソラン２．５０ｇとジイソプロピルエチルアミン１．２０ｇをベンゼン１２．５ｍｌに溶解し、クロロ炭酸エチル３．２０ｇを室温にて加え、３０分加熱還流した。反応液を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−エトキシカルボニル−４−ピリジニル）−１，３−ジオキソラン２．９２ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）；１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０２〜２．１３（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．7Ｈｚ），３．８９〜４．０５（６Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７７〜５．８４（１Ｈ，ｍ），６．９５〜７．０７（２Ｈ，ｍ），７．３８〜７．４９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ  ｍ／ｅ；３２２（Ｍ+＋１，１００％）。
（３）２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−エトキシカルボニル−４−ピリジニル）−１，３−ジオキソラン１．４０ｇ及び水酸化バリウム・８水和物４．１０ｇの混合物をメタノール７０ｍｌと水７０ｍｌの混合溶液中２７時間加熱還流した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルムにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて５回、次いで飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックス  ＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−ジオキソラン５５６ｍｇを得た。
ｍ．ｐ．６５．５〜６６．５℃
実施例１２
４−［１−（４−フルオロフェニル）エチレン−１−イル］ピペリジン塩酸塩の合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン１．８９ｇをジエチルエーテル１０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍヨウ化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液６．２ｍｌを加えた。室温にて３０分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、室温にて１３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、トルエンにて３回共沸した。残渣をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、４規定塩化水素ジオキサン溶液２ｍｌを加え、反応液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロパノールにて再結晶し、４−［１−（４−フルオロフェニル）エチレン−１−イル］ピペリジン塩酸塩１．０ｇを得た。
ｍ．ｐ．２１５．０〜２１６．５℃
実施例１３
４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩の合成
（１）撹拌した１５−クラウン−５エーテル１．６５ｇを含む６０％水素化ナトリウム（オイル中）１３．２０ｇのテトラヒドロフラン６５０ｍｌ中の懸濁溶液に、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン５９．７８ｇとジエチル４−フルオロベンジルホスホネート８１．２５ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の溶液を、氷冷下２０分間で滴下した。室温で１日撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン５５．２３ｇを得た。得られた油状物質は１夜室温で放置することによって結晶した。
ｍ．ｐ．６９．０〜７０．０℃
（２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン５５．００ｇに、氷冷下冷却した４規定塩化水素ジオキサン溶液４７５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮することによって得られた結晶をイソプロパノールより再結晶し、４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩４０．７２ｇを得た。
ｍ．ｐ．１８４．０〜１８５．５℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ｊに示した。
α−アルキルベンジリデンピペリジン誘導体の合成の場合、塩基は水素化ナトリウム（含む１５−クラウン−５エーテル）の代わりにリチウムジイソプロピルアミドを用い、反応温度は−５０℃で滴下を行った後室温まで昇温した。
実施例１４
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エチル］チアゾールの合成
２−アミノ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール臭化水素酸塩１．０１ｇ、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩１．１４ｇとジイソプロピルエチルアミン２．１ｍｌをメタノール３ｍｌ中６５℃で１．５日間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、水と飽和食塩水で洗浄した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックス  ＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、酢酸エチルより再結晶し、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エチル］チアゾール０．４９ｇを得た。
ｍ．ｐ．２０３．５〜２０５．０℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ｋ及びＬに示した。
実施例１５
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エチル］チアゾールの合成
（１）２−アミノ−５−（２−ブロモエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール臭化水素酸塩１．２６ｇ、４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］ピペリジン２．２０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３ｍｌ、メタノール３ｍｌの混合物を１２時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を更にクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メルクキーゼルゲル６０  ２３０〜４００メッシュ、展開溶媒：アセトン−ヘキサン＝２：３）により精製し、エタノール−ヘキサンより再結晶し、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］ピペリジン−１−イル］エチル］チアゾール１．６８ｇを得た。
ｍ．ｐ．１２７．０〜１２９．０℃
（２）２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］ピペリジン−１−イル］エチル］チアゾールを実施例５と同様に酸処理し、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］エチル］チアゾールを得た。
ｍ．ｐ．２０３．５〜２０５．０℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ｋに示した。
実施例１６
２−アミノ−５−［２−［４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］−４−フェニルチアゾールの合成
２−アミノ−５−（２−クロロエチル）−４−フェニルチアゾール臭化水素酸塩９５９ｍｇ、４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩７１７ｍｇとジイソプロピルエチルアミン１．６ｍｌをメタノール２ｍｌ中８０℃で３日間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、水と飽和食塩水で洗浄した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックス  ＮＨＤＭ１０２０（富士デヴィソン化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、酢酸エチルより再結晶し、２−アミノ−５−［２−［４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル］エチル］−４−フェニルチアゾール７６９ｍｇを得た。
ｍ．ｐ．１５１．５〜１５３．０℃
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表Ｌに示した。
実施例１７
２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］チアゾールの合成
４−［２−（４−フルオロフェニル）−１−オキソエチル］−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン塩酸塩２．０１ｇを酢酸−クロロホルム（１０ｍｌ−５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、臭素０．３ｍｌを１０分間で滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。
この残渣にエタノール２０ｍｌとチオ尿素５１１ｍｇを加え、２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分液した。水層より更に２回ジクロロメタンにて抽出し、抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をメタノールより再結晶し、２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］チアゾール１．６２ｇを得た。
ｍ．ｐ．２０５．５〜２０７．５℃
本化合物の構造と物性データを表Ｂに示した。
実施例１８
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブチル］ピロリジン−３−イル］チアゾール  ２臭化水素酸塩の合成
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチル］ピロリジン−３−イル］チアゾール５０ｍｇに４７％臭化水素酸水溶液を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、イソプロパノールにて再結晶し、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブチル］ピロリジン−３−イル］チアゾール  ２臭化水素酸塩５６．０ｍｇを得た。
ｍ．ｐ．１７３．０〜１７５．０℃
本化合物の構造と物性データを表Ｄに示した。
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試験例  レセプター結合実験
１．ドーパミンＤ4受容体結合実験
受容体標品としてヒトＤ4.2受容体を発現させたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜を用いた。
［3Ｈ］標識リガンドとして［3Ｈ］スピペロンを用いた。
［3Ｈ］標識リガンドを用いた結合反応は、Eur. J. Pharmacol., 233, 173(1993)に記載された以下の方法で行った。
ヒトＤ4.2受容体結合実験：ヒトＤ4.2受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜、［3Ｈ］スピペロン（０．５ｎＭ）及び被験薬を、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．５ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム及び１２０ｍＭ塩化ナトリウムを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、２７℃で２時間反応させた。
反応終了後、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトルメーターにて測定した。
１０μＭハロペリドール存在下で反応させたときの結合を、［3Ｈ］スピペロンの非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃度の［3Ｈ］スピペロンと濃度を変えた被験薬を前記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線から「3Ｈ］スピペロン結合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50）を求め、結果を表Ｍに示した。
２．ドーパミンＤ2受容体結合実験
受容体標品としてタット線条体膜を用いた。
［3Ｈ］標識リガンドとして［3Ｈ］ラクロプリドを用いた。
［3Ｈ］標識リガンドを用いた結合反応は、Mol. Pharmacol., 43, 749(1993)に記載された以下の方法で行った。
受容体標品の調製：ラット線条体を５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、４８，０００×ｇで遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。沈渣を１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム及び１ｍＭ塩化マグネシウムを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、膜標品とした。
ドーパミンＤ2受容体結合実験：膜標品（０．５ｍｇタンパク質／ｍｌ）、［3Ｈ］ラクロプリド（１ｎＭ）及び被験薬を、２５℃で１時間反応させた。
反応終了後、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトルメーターにて測定した。
１０μＭハロペリドール存在下で反応させたときの結合を、［3Ｈ］ラクロプリドの非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃度の［3Ｈ］ラクロプリドと濃度を変えた被験薬を前記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線から［3Ｈ］ラクロプリド結合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50）を求め、結果を表Ｍに示した。
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産業上の利用可能性
本発明の化合物は、ドーパミンＤ4受容体に対しては優れた親和性を示す一方、ドーパミンＤ2受容体に対する親和性は低く、優れた分離性を示す。
従って、本発明の化合物は、精神分裂病及び脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行動等の疾患の予防及び治療剤として有用であり、かつ副作用である錐体外路障害を伴わない薬剤として有用である。