(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドと２，４−チアゾリジンジオンとを、６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドの水酸基を保護せずに反応させて５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン−２，４−チアゾリジンジオンを得、これを水素雰囲気下にて、かつ触媒として遷移金属触媒である水酸化パラジウムを用いて還元して５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオンを製造する方法。
【請求項２】
６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドと２，４−チアゾリジンジオンとを、塩基の存在下、脱水縮合反応させて５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン−２，４−チアゾリジンジオンを得ることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドと２，４−チアゾリジンジオンとを、６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドの水酸基を保護せずに反応させて５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン−２，４−チアゾリジンジオンを得、これを水素雰囲気下にて、かつ触媒として遷移金属触媒である水酸化パラジウムを用いて還元して５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオンを得、次いでこれに下記（Ｖ）式
【化１】
0004023697.tif 000012
（式中、Ｙはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、エチレンジオキシメチル基、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基又はトリハロメチル基を表す。）で表される化合物と反応させることを特徴とする、下記（ＶＩ）式で表される５−（６−置換ベンジルオキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオンの製造方法。
【化２】
0004023697.tif 000013
【請求項４】
前記（Ｖ）式において、Ｙがハロゲン原子、Ｒ１がフッ素原子、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表すことを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は血糖、及び血中脂質低下作用を有するナフタレン誘導体の新規製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特開平６−２４７９４５には血糖、及び血中脂質低下作用を有するナフチルメチルチアゾリジンジオン誘導体及びその製造方法が記載されている。その方法は例えばスキーム１に示される如く、６−アセチル−２−ナフトールから水酸基に置換基を置換させ、Ｂｅｃｋｍａｎｎ転位反応を経てナフチルアミンに変換した後にジアゾニウム塩とし、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ  Ａｒｙｌａｔｉｏｎによりハロエステルとし、これにチオ尿素を反応させイミノチアゾリジノンとし、さらにこれを酸性条件下、加水分解することによりナフチルメチルチアゾリジンジオン誘導体を製造するものである。この製造方法においては、工程数が多く、かつ、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ  Ａｒｙｌａｔｉｏｎにおける激しい発熱や多量の窒素の発生、またアクリル酸エステル使用による悪臭といった欠点がある。さらに、ナフタレン環の水酸基上の置換基がベンジル基の場合、ベンジル基の置換基によっては途中の酸性条件下でのイミノチアゾリジノンからチアゾリジンジオンへの加水分解の際、脱離してしまう場合もある。
【０００３】
【化３】
0004023697.tif 000002
【０００４】
｛式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、エチレンジオキシメチル基、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基又はトリハロメチル基を表し、Ｒ15は水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を表す。Ｘは＝Ｎ−又は＝ＣＲ16−（Ｒ16は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、エチレンジオキシメチル基、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基又はトリハロメチル基を表す。）を表し、ｎは０〜３の整数を表す。またＲは低級アルキル基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。｝
【０００５】
また、別の製造法としてスキーム２に示される如く、６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドの水酸基に置換基を導入した後に、ホルミル基を水酸基に還元し、ハロゲン化剤によってナフチルメチルハライドとし、低温にてチアゾリジンジオンのジアニオンと反応させナフチルメチルチアゾリジンジオンを製造する方法が記載されている。この製造法においては、途中生成するナフチルメチルハライドは安定性が低く、また、チアゾリジンジオンのジアニオンとのアルキル化反応に於いては低温にて行う必要があるため、工業的規模での製造には問題がある。
【０００６】
【化４】
0004023697.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ11〜Ｒ15、Ｘ及びｎは前記定義に同じであり、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｍ+ はアルカリ金属イオンを表す。）
また、その他の製造法としてスキーム３に示される如く、６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドの水酸基を保護基で保護した後に、チアゾリジンジオンを脱水縮合させ、生じた二重結合を接触水素添加反応により一重結合へ還元して、その後、保護基を脱保護しフェノール性の水酸基に選択的に置換基を導入する方法が記載されている。この製造法においてもフェノール性水酸基の保護、脱保護といった工程があり、合理的な製造法とは言えない。
【０００８】
【化５】
0004023697.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ11〜Ｒ15、Ｘ及びｎは前記定義に同じ）
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は血糖、及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病、及び高脂血症の治療薬として有用なナフチルメチルチアゾリジンジオンの工業的製造法を与えるものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド（下記（Ｉ）式）
【００１２】
【化６】
0004023697.tif 000005
【００１３】
の水酸基を保護することなくこれに２，４−チアゾリジンジオンを脱水縮合させて５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（下記（II）式）
【００１４】
【化７】
0004023697.tif 000006
【００１５】
を得、ついでこれを還元して５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン（下記（III)式）
【００１６】
【化８】
0004023697.tif 000007
【００１７】
を得る方法、更にはこれに一般式
【００１８】
【化９】
0004023697.tif 000008
【００１９】
（式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、エチレンジオキシメチル基、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基又はトリハロメチル基を表し、Ｙはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を表す。）で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式
【００２０】
【化１０】
0004023697.tif 000009
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は前記と同義である。）で表されるナフチルメチルチアゾリジンジオン誘導体の製造法に関するものである。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明においては、式（Ｉ）で表される６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドの水酸基を保護することなく、２，４−チアゾリジンジオンとの反応に供する。
例えば、（Ｉ）で表される６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドと２，４−チアゾリジンジオンとを好ましくは塩基の存在下、脱水縮合反応させることにより式（II）で表される５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン−２，４−チアゾリジンジオンを製造する。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の無機塩基が用いられ、中でもピペリジン、ピロリジンが特に好ましい。溶媒としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール溶媒又はＤＭＳＯ、ＤＭＦ等が用いられ、時としてこれらの混合溶媒中でも行われ、また時として無溶媒でも反応は行われ、中でも２−メトキシエタノール、２−プロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯが特に好ましい。用いる２，４−チアゾリジンジオンの使用量は化合物（Ｉ）に対し、０．８〜１０倍モルで、好ましくは１．０〜２．０倍モルである。反応温度は２０〜１５０℃で、好ましくは５０〜１２０℃が好ましい。また、反応時間は反応条件によって異なるが、通常１時間以上、好ましくは１〜１０時間である。
【００２２】
次に化合物（II）を還元して式（III)で表わされる５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオンを製造する。反応は例えば水素雰囲気下、あるいはシクロヘキセン存在下で行なわれ、水素雰囲気下で行なわれる場合はその圧力は常圧から２００ｋｇ／ｃｍ2 の加圧下で行なわれ、好ましくは２〜８０ｋｇ／ｃｍ2 の加圧下で行なわれる。触媒としては水酸化パラジウム、パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化白金、白金−炭素、ロジウム等の遷移金属触媒が用いられる。その使用量は化合物（II）に対して０．０１〜１倍モルで、好ましくは０．１〜０．３倍モルである。反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール溶媒、ジオキサン、ジメトキシメタン、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、酢酸エチル、酢酸、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒が用いられる。反応温度は通常、０〜１５０℃で行なわれ、好ましくは５０〜１００℃である。
【００２３】
次に化合物（III)と一般式
【００２４】
【化１１】
0004023697.tif 000010
（式中、Ｙ、Ｒ1 〜Ｒ5 は前記と同義である。）とを反応させることにより一般式
【００２５】
【化１２】
0004023697.tif 000011
【００２６】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ5 は前記と同義である。）
で表わされる化合物を製造する。本反応では一般式（Ｖ）で表わされる化合物を化合物（III)に対して０．８〜３倍モル使用し、好ましくは１．０〜１．５倍モル使用する。反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。かかる塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が用いられ、好ましくは水素化ナトリウムや水素化カリウムが用いられる。その量は化合物（III)に対して０．５〜５倍モルであり、好ましくは１．０〜３．０倍モルである。溶媒としてはＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン等が用いられ、時としてこれらの混合溶媒中でも反応は行なわれ、中でもＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドンが好ましい。反応温度は０〜１００℃の範囲で行なわれ、好ましくは１０〜４０℃であり、反応時間は反応条件により異なるが、通常１時間以上、好ましくは３〜１０時間である。
【００２７】
なお、出発物質である６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドは、公知の方法、例えば実験化学講座，２０巻，２３７−２４７頁に記載されているように、アリールアルキルエーテルを脱アルキル化することにより得ることができる。
また前記定義におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が、アルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等のＣ1 〜Ｃ8 アルキル基が、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等のＣ6 〜Ｃ12アリール基が、アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基等のＣ1 〜Ｃ8 アルコキシ基が、アルコキシアルコキシ基としてはメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシペンチルオキシ基等のＣ2 〜Ｃ6 アルコキシアルコキシ基が、アリールオキシ基としてはフェノキシ基、ナフチルオキシ基等のＣ6 〜Ｃ12アリールオキシ基が、アルカノイルオキシ基としてはアセトキシ基、バレリルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等のＣ2 〜Ｃ9 アルカノイルオキシ基が、アリールカルボニルオキシ基としてはベンゾイルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基等のＣ7 〜Ｃ13アリールカルボニルオキシ基が、アルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、オクチルカルボニル基等のＣ2 〜Ｃ9 アルコキシカルボニル基が、アリールオキシカルボニル基としてはフェニルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等のＣ7 〜Ｃ13アリールオキシカルボニル基が、アルキルアミノ基としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジブチルアミノ基等のＣ1 〜Ｃ8 アルキルアミノ基が、アルカノイルアミノ基としてはアセチルアミノ基、バレリルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等のＣ2 〜Ｃ9 アルカノイルアミノ基が、アリールカルボニルアミノ基としてはベンゾイルアミノ基、ナフチルカルボニルアミノ基等のＣ7 〜Ｃ13アリールカルボニルアミノ基が、トリハロメチル基としてはトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等が、アルキルスルホニルオキシ基としてはメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｔ−ブチルスルホニルオキシ基等のＣ1 〜Ｃ6 アルキルスルホニルオキシ基が、アリールスルホニルオキシ基としてはフェニルスルホニルオキシ基、トリルスルホニルオキシ基、ナフチルスルホニルオキシ等のＣ6 〜Ｃ12アリールスルホニルオキシ基がそれぞれ好適である。
【００２８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、その要旨を越えない限り本発明は以下に限定されるものではない。
実施例１
化合物（Ｉ）から化合物（II）を製造する方法
アルミニウム粉末（１０．９ｇ、４０３ｍｍｏｌ）にトルエン（２５０ｍＬ）を加え、その懸濁液に激しく撹拌し、反応温度を３０〜４０℃に制御しながら、ヨウ素（１５３ｇ、６０４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。さらにその後、反応温度３０〜４０℃にて２時間撹拌した。その後、６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（東京化成工業（株）より購入）（２５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２５ｍＬ）を温度を３０〜３５℃に保ちながら徐々に滴下した。その後、さらに３０〜４０℃にて６時間撹拌した後、氷冷下、反応液に３規定塩酸水溶液（１７５ｍＬ）を加え激しく撹拌した。反応液を酢酸エチル（７００ｍＬ）にて抽出し、得られた有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）にて洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、有機層を減圧濃縮し、有機溶媒が約８０％留去されたところで減圧濃縮を止めた。得られた残渣を濾過し、減圧乾燥することにより、６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド（化合物（Ｉ））（１５．７ｇ、収率６８％）を得た。
【００２９】
こうして得られた６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）をメトキシエタノール（５ｍＬ）に溶解し、それに２，４−チアゾリジンジオン（１．０２ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃にて５．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、３３％酢酸水溶液（１６ｍＬ）を加えた。析出した固型物をろ過し、メタノール（１０ｍＬ）にて洗浄し、２５℃にて減圧乾燥した後、５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（化合物（II））（１．４２ｇ、収率９０％）を得た。
【００３０】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）
δ  ７．１〜７．２（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．８Ｈｚ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８〜８．０（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）、１２．６（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）
３３９６，３１４０，１７３０，１５８７，１３２５，１１８６，１０２０，８６６ｃｍ-1
融点  ＞２００℃（分解）
【００３１】
実施例２
化合物（II）から化合物(III) を製造する方法
イ）オートクレーブ中、上記で得られた５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（２０％炭素担持）（２００ｍｇ）を加え、６．０ｋｇ／ｃｍ2 に加圧した水素雰囲気下、１００℃において５時間撹拌した。室温まで冷却しパラジウム触媒をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し粗生成物を得た。酢酸エチル（１．６ｍＬ）を加え、一旦均一溶液とした後、ヘプタン（２ｍＬ）を加え結晶を晶出させ、加熱還流下、懸洗した。室温まで冷却した後、減圧濾過することにより、５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン（１６３ｍｇ、収率８１％）を得た。
【００３２】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）
δ  ３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１４．３Ｈｚ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１４．０Ｈｚ）、４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，９．３Ｈｚ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）、１２．０（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）
３４１８，３１５５，３０５５，１９２５，１７４７，１６３１，１３９２，１３２９，１２０７，８６６ｃｍ-1
融点  ２３１−２３３℃
【００３３】
ロ）オートクレーブ中、上記で得られた５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（含水率５０％、２０％炭素担持）（８１ｍｇ）を加え、５０ｋｇ／ｃｍ2 に加圧した水素雰囲気下、１００℃において６時間撹拌した。室温まで冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、パラジウム触媒を濾過した後、ろ液を減圧濃縮し粗生成物を得た。イ）と同様に精製することにより、５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン（３８６ｍｇ、収率９６％）を得た。
【００３４】
ハ）オートクレーブ中、上記で得られた５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（１５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．５Ｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（含水率５０％、２０％炭素担持）（６１ｇ）を加え、７２−７４ｋｇ／ｃｍ2 に加圧した水素雰囲気下、１００℃において９時間撹拌した。室温まで冷却し、ＴＨＦ（１．５Ｌ）を加え、パラジウム触媒を濾過した後、ろ液を減圧濃縮し粗生成物を得た。イ）と同様に精製することにより、５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン（１２８ｇ、収率８５％）を得た。
【００３５】
実施例３
化合物（III)から化合物（VI）を製造する方法
イ）水素化ナトリウム（含量６０％、１．７４ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０６ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ＤＭＦ（４４ｍＬ）に溶解した上記で得られた５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン（５．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、１０〜１５℃において１．５時間撹拌した。その後、２−フルオロ−ベンジルクロリド（２．６ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、１０〜１５℃において１．５時間、さらに２０〜２５℃において４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３．３ｍＬ）を加え反応を終了させ、ヘプタン（６４ｍＬ）を加え油状物を洗浄、分液し、ＤＭＦ層を飽和塩化アンモニウム水溶液（７６０ｍｌ）に加えた。析出した固形物をろ別し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し油状の粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（４０ｍＬ）を加え結晶を析出させた。さらにトルエン（２４ｍＬ）から再結晶させることにより５−〔６−｛２−フルオロベンジルオキシ｝−２−ナフチル〕−メチル−２，４−チアゾリジンジオン（４．３０ｇ、収率６２％）を得た。
【００３６】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）
δ  ３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，１４．０Ｈｚ）、３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１４．０Ｈｚ）、４．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，９．５Ｈｚ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１２．０３（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）
３２５４，３０５５，１７５９，１６７４，１６０７，１４９３，１３９３，１３２５，１２６９，１２３１ｃｍ-1
融点  １５０−１５１℃
【００３７】
ロ）水素化ナトリウム（含量約６０％、７．４７ｇ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）のサスペンジョン溶液にＤＭＦ（４４ｍＬ）に溶解した上記で得られた５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン（２５．００ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）を加え、約２５℃において２．５時間撹拌した。その後、１５℃まで冷却し、２−フルオロ−ベンジルクロリド（１２．６ｍＬ、１０６．０ｍｍｏｌ）を加え、１５℃において６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１６．５ｍＬ）を加え反応を終了させ、ヘプタン（３２０ｍＬ）を加え油状物を洗浄、分液し、ＤＭＦ層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２．３Ｌ）に加えた。析出した固形物をろ別し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、有機層を水洗後、減圧濃縮し油状の粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）を加え結晶を析出させた。さらにトルエン（１１０ｍＬ）から再結晶させることにより５−〔６−｛２−フルオロベンジルオキシ｝−２−ナフチル〕−メチル−２，４−チアゾリジンジオン（２０．０ｇ、収率５９％）を得た。
【００３８】
ハ）氷冷下、上記で得られた５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン（１５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に水素化ナトリウム（含量６０％、４８ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、１０〜１５℃において１．５時間撹拌した後、２，４，６−トリフルオロ−ベンジルブロミド（１４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、２０〜２５℃において３時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え中和した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮し粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘプタン＝３０％）により精製し、（再結晶することにより）５−〔６−｛２，４，６−トリフルオロベンジルオキシ｝−２−ナフチル〕−メチル−２，４−チアゾリジンジオン（９７ｍｇ、収率３９％）を得た。
【００３９】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）
δ  ３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１３．９Ｈｚ）、３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１３．９Ｈｚ）、４．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，９．０Ｈｚ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、７．１６〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．７０〜７．８１（ｍ，３Ｈ）、１２．０３（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）
３４２５，３２５２，１６８７，１６６６，１３３１，１２６３，１１２２，９２７，８４４，７７１ｃｍ-1
融点  １６６−１６７℃
【００４０】
ニ）ロと同様の方法により、５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン（４３２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と２，６−ジフルオロベンジルブロミド（３６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から５−〔６−｛２，６−ジフルオロベンジルオキシ｝−２−ナフチル〕−メチル−２，４−チアゾリジンジオン（３６６ｍｇ、収率５８％）を得た。
【００４１】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）
δ  ３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１４．１Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，１４．１Ｈｚ）、４．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，９．３Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４〜７．６（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、１２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）
３１７７，３０５６，２３５９，１７０５，１４７１，１２３３，１０５７，９２６ｃｍ-1
融点  １６０−１６１℃
【００４２】
ホ）ロと同様の方法により、５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン（３０６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロベンジルブロミド（５４０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から５−〔６−｛２，６−ジクロロロベンジルオキシ｝−２−ナフチル〕−メチル−２，４−チアゾリジンジオン（１０２ｍｇ、収率２１％）を得た。
【００４３】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）
δ  ３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１４．１Ｈｚ）、３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，１４．１Ｈｚ）、４．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，９．３Ｈｚ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ）、７．４〜７．６（ｍ，４Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）
３２７７，３０５７，２３５９，１６８２，１４３７，１２２５，１１６３，１０１３ｃｍ-1
融点  １６５−１６８℃
【００４４】
ヘ）ロと同様の方法により、５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン（３４２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロベンジルクロリド（７３２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）から５−〔６−｛２，４−ジクロロロベンジルオキシ｝−２−ナフチル〕−メチル−２，４−チアゾリジンジオン（１９５ｍｇ、収率３６％）を得た。
【００４５】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）
δ  ３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１４．４Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，１４．４Ｈｚ）、４．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，９．３Ｈｚ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）
３４６４，３０５５，１７０１，１６０６，１２４４，１０４１，７５２ｃｍ-1
融点  １４７−１４９℃
【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば公知の方法に比べ工程数が少なく、また工業的に実施困難なＭｅｅｒｗｅｉｎ  Ａｒｙｌａｔｉｏｎや低温反応を用いることなく、一般式（VI）で表わされる化合物を製造することができ、工業的にも優れた製造法を提供することが可能である。