(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004023156.tif 000012
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを表わす。）
で示されるジスルホン誘導体を塩基と反応させることを特徴とする
一般式（２）
0004023156.tif 000013
（式中、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示される共役トリエン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（３）
0004023156.tif 000014
（式中、Ｒは水酸基の保護基、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン誘導体をスルホン化反応に供し、一般式（１）で示されるジスルホン誘導体を得、該誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式（２）で示される共役トリエン誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（４）
0004023156.tif 000015
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン類と一般式（５）
0004023156.tif 000016
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアリルハライド誘導体とを塩基性化合物の存在下に反応させ一般式（３）で示されるスルホン誘導体を得、該誘導体をスルホン化反応に供し、一般式（１）で示されるジスルホン誘導体を得、該誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式（２）で示される共役トリエン誘導体の製造方法。
【請求項４】
塩基が、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属のアルコキシド、アルカリ金属のアミドである請求項１、２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
アルカリ金属の水酸化物が、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムである請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（１）で示されるジスルホン誘導体を塩基と反応させて一般式（２）で示される共役トリエン誘導体を得る反応において相間移動触媒および低級アルコールを添加することを特徴とする請求項１、２または３に記載の製造方法。
【請求項７】
相間移動触媒が、４級アンモニウム塩である請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
スルホン化反応が一般式（６）
0004023156.tif 000017
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わし、Ｍはアルカリ金属を表わす。）
で示されるアリールスルフィン酸塩を用いて反応させる請求項２または３記載の製造方法。
【請求項９】
スルホン化反応がパラジウム触媒存在下、一般式（６）で示されるアリールスルフィン酸塩を用いて反応させる請求項２または３記載の製造方法。
【請求項１０】
スルホン化反応がパラジウム触媒、リン配位子の存在下、一般式（６）で示されるアリールスルフィン酸塩とを反応させることを特徴とする請求項２または３記載の製造方法。
【請求項１１】
アリールスルフィン酸塩が、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウムまたはｐ−トルエンスルフィン酸カリウムである請求項８〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
塩基性化合物が、アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のアルコキシド、またはグルニヤール試薬である請求項３記載の製造方法。
【請求項１３】
アルカリ金属がナトリウムまたはカリウムである請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
アルカリ金属のアルコキシドがナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドである請求項１２記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒがアシル基である請求項２または３記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒがアセチル基である請求項２または３記載の製造方法。
【請求項１７】
一般式（３）
0004023156.tif 000018
（式中、Ｒは水酸基の保護基、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン誘導体をスルホン化反応させることを特徴とする一般式（１）で示されるジスルホン誘導体の製造方法。
【請求項１８】
一般式（４）
0004023156.tif 000019
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン類と一般式（５）
0004023156.tif 000020
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアリルハライド誘導体とを塩基性化合物の存在下に反応させ一般式（３）で示されるスルホン誘導体を得、該誘導体をスルホン化反応に供することを特徴とする一般式（１）で示されるジスルホン誘導体の製造方法。
【請求項１９】
一般式（７）
0004023156.tif 000021
（式中、Ａｒ’は、Ｃ1〜Ｃ5の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、又はＣ1〜Ｃ5の直鎖もしくは分枝状のアルコキル基で置換されているフェニル基、波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるジスルホン誘導体。
【請求項２０】
一般式（８）
0004023156.tif 000022
（式中、Ａｒ’および波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示される共役トリエン誘導体。
【請求項２１】
Ａｒ’がｐ−トリルである請求項１９記載のジスルホン誘導体。
【請求項２２】
Ａｒ’がｐ−トリルである請求項２０記載の共役トリエン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、飼料添加物、食品添加物の中間体、例えばレチノール誘導体やカロテノイド類の中間体として有用なジスルホン誘導体、共役トリエン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、環状スルホン類とC10のアルコール類（ゲラニオールなど）から誘導されるアリルハライド類とのカップリング反応によるレチノールの重要中間体であるスルホン誘導体（特開平11-222479号公報）を見出している。しかしながらレチノールの製造方法として、原料の価格、中間体の精製、工程数等の観点から更に優れた製造方法の開発が望まれていた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
このような状況下、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、スルホン類（４）にイソプレンから２工程で簡便に製造でき、かつ低沸点で精製が比較的容易であるＣ５のアリルハライド誘導体（５）とを塩基性化合物の存在下、カップリング反応に供し、得られた化合物をスルホン化反応に供することにより一般式（１）で示されるジスルホン誘導体が得られ、該誘導体を塩基で処理することにより一般式（２）で示される共役トリエン誘導体が製造できることを見いだし本発明に至った。
【０００４】
以下、本発明について詳細に説明する。
すなわち、本発明は、
一般式（１）
0004023156.tif 000002
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを表わす。）
で示されるジスルホン誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式（２）
0004023156.tif 000003
（式中、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示される共役トリエン誘導体の製造方法を提供するものである。
ジスルホン誘導体（1）は、一般式（４）
0004023156.tif 000004
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン類と一般式（５）
0004023156.tif 000005
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアリルハライド誘導体とを塩基性化合物の存在下に反応させて得られる一般式（３）
0004023156.tif 000006
（式中、Ｒは水酸基の保護基、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン誘導体をスルホン化反応に供することにより得られる。
また、一般式（７）
0004023156.tif 000007
（式中、Ａｒ’は置換基を有しているフェニル基、波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるジスルホン誘導体及び、
一般式（８）
0004023156.tif 000008
（式中、Ａｒ’および波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示される共役トリエン誘導体は新規化合物である。
【０００５】
【発明の実施の形態】
一般式（３）で示されるスルホン誘導体および一般式（５）で示されるアリルハライド誘導体におけるＲは、水酸基の保護基を示し、かかる水酸基の保護基としては、例えばホルミル、アセチル、エトキシアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチル、ジブロモアセチル、トリブロモアセチル、プロピオニル、２−クロロプロピオニル、３−クロロプロピオニル、ブチリル、２−クロロブチリル、３−クロロブチリル、４−クロロブチリル、２−メチルブチリル、２−エチルブチリル、バレリル、２−メチルバレリル、４−メチルバレリル、ヘキサノイル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、ベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｍ−クロロベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、 ｏ−ヒドロキシベンゾイル、ｍ−ヒドロキシベンゾイル、ｐ−ヒドロキシベンゾイル、 ｏ−アセトキシベンゾイル、 ｏ−メトキシベンゾイル、ｍ−メトキシベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等のアシル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチルなどのアルコキシアルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられ、通常、アシル基が好ましく、アセチル基がより好ましく用いられる。
【０００６】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）および（６）で示される化合物におけるＡｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基としては、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルキル基、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。
置換基Ａｒの具体例としては、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられるが、より好ましくは、トリル基が挙げられる。
【０００７】
一般式（７）および（８）で示されるＡｒ’は置換基を有しているフェニル基を示し、置換基としては、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルキル基、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。
置換基Ａｒ’の具体例としては、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられるが、より好ましくは、トリル基が挙げられる。
【０００８】
一般式（５）で示されるアリルハライド誘導体におけるＸはハロゲン原子を示し、具体的には塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられる。
【０００９】
本発明に用いられる原料化合物であるスルホン類（４）は、例えば、J.Org.Chem.39,2135(1974)に記載された方法により、またアリルハライド誘導体（５）は、米国特許4175204号明細書に記載された方法により容易に製造することができる。
【００１０】
一般式（２）で示される共役トリエン誘導体は、一般式（１）で示されるジスルホン誘導体を塩基と反応させることにより得られる。
【００１１】
上記反応に用いられる塩基としては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属のアルコキシド、アルカリ金属のアミドなどが挙げられ、具体的にはアルカリ金属の水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、アルカリ金属の水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられ、アルカリ金属のアルコキシドとしては、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなどが挙げられ、アルカリ金属のアミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどが挙げられる。特にアルカリ金属の水酸化物が好ましく用いられる。また、形状は微粉末のものがより好ましい。その使用量は、一般式（１）で示されるジスルホン誘導体に対して、通常２〜２０モル倍程度、好ましくは、３〜１５モル倍程度の範囲である。
【００１２】
上記反応はアルカリ金属の水酸化物のみでも進行するが、より反応を促進するために、低級アルコールや相間移動触媒を添加してもよい。
【００１３】
上記反応に用いられる低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｉ−プロピルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどが挙げられる。その使用量は、一般式（１）で示されるジスルホン誘導体に対して、通常、０．５〜３モル倍程度である。
【００１４】
上記反応に用いられる相間移動触媒としては４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、スルホニウム塩等が挙げられる。
４級アンモニウム塩としては、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化１，４−ジメチルピリジニウム、塩化テトラメチル−２−ブチルアンモニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラヘキサデシルアンモニウム、臭化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化１―メチルピリジニウム、臭化１−ヘキサデシルピリジニウム、臭化１，４−ジメチルピリジニウム、臭化テトラメチル−２−ブチルアンモニウム、臭化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、沃化テトラオクチルアンモニウム、沃化ｔ―ブチルエチルジメチルアンモニウム、沃化テトラデシルトリメチルアンモニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、沃化オクタデシルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリエチルアンモニウム、沃化ベンジルトリブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００１５】
４級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリエチルメチルホスホニウム、塩化メチルトリフェノキシホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、臭化トリブチルメチルホスホニウム、臭化トリエチルメチルホスホニウム、臭化メチルトリフェノキシホスホニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、沃化トリブチルメチルホスホニウム、沃化トリエチルメチルホスホニウム、沃化メチルトリフェノキシホスホニウム、沃化ブチルトリフェニルホスホニウム、沃化テトラブチルホスホニウム、沃化ベンジルトリフェニルホスホニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム等が挙げられる。
【００１６】
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、臭化ジブチルメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、臭化トリエチルスルホニウム、沃化ジブチルメチルスルホニウム、沃化トリメチルスルホニウム、沃化トリエチルスルホニウム等が挙げられる。
【００１７】
特に４級アンモニウム塩が好ましく用いられる。
【００１８】
かかる相間移動触媒の使用量は、ジスルホン誘導体（１）に対して通常０．０１〜０．２モル倍程度であり、好ましくは０．０２〜０．１モル倍程度である。
【００１９】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらは単一であっても２種類以上の混合溶媒で使用してもよい。好ましくは、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒が使用される。
【００２０】
反応温度は通常−３０℃から使用する溶媒の沸点の範囲、好ましくは０〜７０℃程度の範囲である。また、反応時間は用いる塩基の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１〜４８時間程度の範囲である。
【００２１】
反応後、通常の後処理、例えば水洗浄、抽出、晶析、各種クロマトグラフィーなどの操作をすることにより共役トリエン誘導体（２）を製造することができる。
一般式（１）で示されるジスルホン誘導体は一般式（３）で示されるスルホン誘導体をスルホン化反応に供することにより製造することができる。
上記反応には、例えば一般式（６）
0004023156.tif 000009
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わし、Ｍはアルカリ金属を表わす。）
で示されるアリールスルフィン酸塩が使用される。
一般式（６）で示されるアリールスルフィン酸塩におけるＭはアルカリ金属原子を示し、具体的には、リチウム、ナトリウム、カリウム原子が挙げられる。
一般式（６）で示されるアリールスルフィン酸塩としては、例えば、ｐ−トルエンスルフィン酸リチウム、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルフィン酸カリウム、ｐ−クロロフェニルスルフィン酸リチウム、ｐ−クロロフェニルスルフィン酸ナトリウム、ｐ−クロロフェニルスルフィン酸カリウム、ｐ−ブロモフェニルスルフィン酸リチウム、ｐ−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウム、ｐ−ブロモフェニルスルフィン酸カリウム、ｐ−ヨードフェニルスルフィン酸リチウム、ｐ−ヨードフェニルスルフィン酸ナトリウム、ｐ−ヨードフェニルスルフィン酸カリウム、ｐ−ニトロフェニルスルフィン酸リチウム、ｐ−ニトロフェニルスルフィン酸ナトリウム、ｐ−ニトロフェニルスルフィン酸カリウム等が挙げられるが、好ましくは、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルフィン酸カリウムが用いられる。これらは水和物であってもよい。その使用量はスルホン誘導体（３）に対して通常、1〜３モル倍程度である。
【００２２】
上記反応にはパラジウム触媒を使用してもよく、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、アリルクロライドパラジウムダイマー、酢酸パラジウム、酸化パラジウム、塩化パラジウム、プロピオン酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）パラジウム、ジクロロ（η−１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ（η−２，５−ノルボルナジエン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム等があげられる。
かかるパラジウム触媒の使用量は、スルホン誘導体（３）に対して、通常は０．０１モルパーセント以上である。上限は特に限定されないが、経済的な理由から通常１０モルパーセント以下が好ましい。
【００２３】
上記反応には、配位子を使用してもよく、配位子としては例えばリン配位子が挙げられ、置換基を有していてもよいトリアリールホスフィン、トリアルキルホスフィン、トリス（ジアルキルアミノ）ホスフィン、ジホスフィン誘導体、トリアリールホスファイト、トリアルキルホスファイトなどが挙げられ、具体的には、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジメチルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスファイト、トリメチルホスファイト、トリス（トリデシル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスファイト、トリス（２,４-ジ-t-ブチルフェニル）ホスファイトなどが挙げられる。
かかるリン配位子の使用量は、パラジウム触媒に対して通常、１モル倍から５０モル倍の範囲内であるが、好ましくは、２モル倍から１０モル倍程度である。
【００２４】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、使用される溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、ｎ-ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ-ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒などが挙げられ、これらは単一であっても２種以上の混合溶媒で使用してもよい。
【００２５】
反応温度は通常、−７８℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、好ましくは２０〜６０℃程度の範囲である。また、反応時間は、用いる触媒およびホスフィン配位子の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常２時間から４８時間程度の範囲である。反応後、通常の後処理、例えば水洗浄、抽出、晶析、各種クロマトグラフィーなどの操作をすることによりジスルホン誘導体（１）を製造することができる。
【００２６】
一般式（３）で示されるスルホン誘導体は一般式（４）で示されるスルホン類と一般式（５）で示されるアリルハライド誘導体とを塩基性化合物の存在下反応させることにより製造することができる。
【００２７】
上記反応に用いられる塩基性化合物としては、例えばアルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のアルコキシド、グリニヤール試薬等が挙げられ、具体的には、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、エチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド等が挙げられる。かかる塩基の使用量はスルホン類（４）に対して通常、０．５〜３モル倍程度であるが、アルカリ金属の水酸化物の場合は１〜２０モル倍程度用いられる．
【００２８】
上記反応には、相間移動触媒を用いてもよい．相間移動触媒としては前記と同様のものが挙げられる．
【００２９】
かかる相間移動触媒の使用量は、スルホン類（４）に対して通常０．０１〜０．２モル倍程度であり、好ましくは０．０２〜０．１モル倍程度である。
【００３０】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、使用される溶媒としてはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ-ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ-ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒などが挙げられ、これらは単一であっても２種以上の混合溶媒で使用してもよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等が使用される。
【００３１】
反応温度は通常、−７８℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、好ましくは−６０〜４０℃程度の範囲である。また、反応時間は、用いる塩基性化合物の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常０．５時間から１０時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理、例えば水洗浄、抽出、晶析、各種クロマトグラフィーなどの操作をすることによりスルホン誘導体（３）を製造することができる。
反応条件によりスルホン誘導体（３）でＲが水素原子であるアルコールが１０−３０％程度得られることもあるが、常法により再保護化することができる。
【００３２】
本発明のジスルホン誘導体（１）および共役トリエン誘導体（２）は下記スキームに従って、簡便にレチノールへ誘導することができる。すなわち、ジスルホン誘導体（１）では、酸により環化体（７）にしたのちアリルハライド誘導体（５）を反応させ得られるカップリング体（８）を塩基と作用させることによりレチノールが得られる。また、共役トリエン誘導体（２）も同様に、酸により環化体（９）にしたのちアリルハライド誘導体（５）を反応させ得られるカップリング体（１０）を塩基と作用させることによりレチノール誘導体が得られる。
【００３３】
0004023156.tif 000010
【００３４】
【発明の効果】
本発明は、ジスルホン誘導体（１）または、共役トリエン誘導体（２）を経ることにより、Ｃ１０アルコール類よりも安価なイソプレンを用いて短いプロセスでレチノール誘導体を製造できる等の点において優れている。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００３６】
（実施例１）
ナトリウムｔ−ブトキシド12.5g(130mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）150mlに溶解した溶液を0℃に冷却し、スルホン（IV）29.2g（100mmol）のＤＭＦ（50ml）溶液を2分間で滴下した。次いで、反応溶液を-50℃に冷却し、アリルハライド（V）22.8（110mmol）のＤＭＦ（100ml）溶液を同温度で5分間で滴下し、3時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したところ、目的とするスルホン（III）が淡黄色オイルとして50.3%の収率で得られた。
【００３７】
（実施例２）
スルホン（IV）5.0g（17.1mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）30mlに溶解させ、この溶液を-60℃に冷却した後、1.54mol/lのｎ−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液12.2ml(18.8mmol)を５分間かけて滴下した。反応溶液を同温度で３０分攪拌した後、アリルハライド（V）3.6g（17.1mmol）のＴＨＦ（20ml）溶液を同温度で５分間で滴下し、3時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したところ、目的とするスルホン（III）が淡黄色オイルとして40.6%の収率で得られた。
【００３８】
（実施例３）
水素化ナトリウム56mg(1.4mmol)のＤＭＦ(5ml)溶液を0℃に冷却しスルホン（IV）292mg（1mmol）のＤＭＦ(3ml)溶液を同温度で滴下した。滴下後、5〜10℃で20分攪拌した。次いでアリルハライド（V）260mg（1.2mmol）のＤＭＦ（3ml）溶液を同温度で滴下し、5時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物を液体クロマトグラフィーで定量すると、スルホン（III）の収率は、77%であった。
【００３９】
（実施例４）
ＴＨＦ (1.5ml)に水酸化カリウム842mg(15mmol)とテトラブチルアンモニウムブロマイド32mg(0.1mmol)を加え室温で攪拌しながらアリルハライド（V）324mg(1.5mmol)とスルホン（IV）292mg(1mmol)のＴＨＦ（1ml）溶液を同温度で滴下し、３０分攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したところ、目的とするスルホン（III）が淡黄色オイルとして93%の収率で得られた。
【００４０】
（実施例５）
水酸化カリウムの代わりに水酸化ナトリウム601mg(15mmol)を用いる以外は、実施例４に準拠して行い、得られた粗生成物を液体クロマトグラフィーで定量すると、スルホン（III）の収率は、71%であった。
【００４１】
（実施例６）
アリルハライド（V）の代わりにアリルハライド（VI）253mg(1.5mmol) を用いる以外は、実施例４に準拠して行い、得られた粗生成物を液体クロマトグラフィーで定量すると、スルホン（III）の収率は、82%であった。
【００４２】
（実施例７）
スルホン（III）4.19g(10mmol)をメタノール20mlとテトラヒドロフラン20mlの混合溶媒に溶解し、無水ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム3.56g(20mmol)と酢酸パラジウム225mg(1mmol)とトリフェニルホスファイト621mg(2mmol)を添加した。その後室温で24時間攪拌した。反応終了後、水を注加して酢酸エチルで抽出した。
得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したところ、スルホン（I）が白色結晶として70.0%の収率で得られた。
スルホン（I）はトランス体とシス体の混合物(trans/cis=85/15)として得られた。
スルホン（I）トランス体
Rf=0.13 (ｎ−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)
1H-ＮＭＲ  δ（CDCl3）
1.19(3H, s), 1.35(3H, s), 1.58(3H, s), 1.67(3H, s), 1.95(4H, s), 2.26-2.30 (1H, m), 2.44(6H, s), 2.88-2.92(1H,m), 3.73(2H, d, J=8Hz), 3.80-3.84(1H, m), 4.85(1H, d, J=10Hz), 5.01(1H, s), 5.17(1H, t, J=8Hz), 7.29-7.39(4H, m), 7.68-7.82(4H, m)
スルホン（I）シス体
Rf=0.18 (ｎ−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)
1H-ＮＭＲ  δ（CDCl3）
1.16(3H, s), 1.58(3H, s), 1.67(3H, s), 1.71(3H, s), 1.92(4H, s), 2.05-2.13 (1H, m), 2.44(3H, s), 2.47(3H, s), 2.75-2.79(1H,m), 3.65-3.71(1H, m), 3.90-4.02(2H, m), 4.89(1H, d, J=10Hz), 4.98(1H, s), 5.34(1H, t, J=8Hz), 7.20-7.38(4H, m), 7.69-7.82(4H, m)
【００４３】
（実施例８）
スルホン（Ｉ）4.82g(9mmol)をトルエン90mlに溶解後、99%の水酸化カリウム7.57g(135mmol)、メタノール577mg(18mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム103mg(0.45mmol)を仕込み、45℃で1.5時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したところ、スルホン（II）が淡黄色固体として53.3%の収率で得られた。
スルホン（II）
Rf=0.37 (ｎ−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)
1H-ＮＭＲ  δ（CDCl3）
1.49(3H, s), 1.61(3H, s), 1.69(3H, s), 1.76(3H, s), 2.10(4H, s), 2.44 (3H, s), 3.93 (2H, d, J=8Hz), 5.07-5.10(1H,m), 5.38(1H, t, J=8Hz), 5.70-5.73(1H, m), 5.87-5.96(1H, m), 6.37-6.46 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8Hz), 7.73 (2H, d, J=8Hz)
【００４４】
以下に実施例の化合物の構造式を記す。
但し、Ｔｓは、ｐ−トリルスルホニル基を示す。
0004023156.tif 000011