(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0003868210.tif 000005
［式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＨを表し、
Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、Ｂｏｃ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、保護されたアミノ酸残基を表し、
ｎは、１、２を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表す］
の３，４−デヒドロプロリンおよび３，４−デヒドロピペリジンの製法において、一般式ＩＩ
【化２】
0003868210.tif 000006
のピロリン誘導体またはデヒドロピペリジン誘導体と、アルカリ金属アミドおよびＲ＝ＯＨではない場合には一般式ＩＩＩ
【化３】
0003868210.tif 000007
［式中、ＹはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表す］
の化合物とを反応させるか、またはＲ＝ＯＨの場合には二酸化炭素とを反応させ、かつＩＩおよびＩＩＩの反応生成物を加水分解する工程を含むことを特徴とする、一般式Ｉの３，４−デヒドロプロリンおよび３，４−デヒドロピペリジンの製法。
【請求項２】
反応を１〜２００バールの圧力範囲内および−１００〜＋１００℃の間の反応温度で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
一般式Ｉ’
【化４】
0003868210.tif 000008
［式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＨを表し、
Ｒ１’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ２は、Ｂｏｃ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、保護されたアミノ酸残基を表し、
ｎは、１、２を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表す］
の３，４−デヒドロプロリンおよび３，４−デヒドロピペリジンの製法において、一般式ＩＩ
【化５】
0003868210.tif 000009
のピロリン誘導体またはデヒドロピペリジン誘導体と、アルカリ金属アミドおよびＲ＝ＯＨではない場合には一般式ＩＩＩ
【化６】
0003868210.tif 000010
［式中、ＹはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表す］
の化合物とを反応させるか、またはＲ＝ＯＨの場合には二酸化炭素とを反応させ、かつＩＩおよびＩＩＩの反応生成物を加水分解することにより、一般式Ｉ
【化７】
0003868210.tif 000011
［式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＨを表し、
Ｒ１は、水素を表し、
Ｒ２は、Ｂｏｃ、Ｃ１−Ｃ６−アシル、保護されたアミノ酸残基を表し、
ｎは、１、２を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表す］
の反応生成物を得て、次いで、一般式ＩＶ
Ｒ３−Ｘ  （ＩＶ）
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭｅｓＯ、ＴｏｓＯ、トリフラートを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表す］
の化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする、一般式Ｉ’の３，４−デヒドロプロリンおよび３，４−デヒドロピペリジンの製法。
【請求項４】
化合物ＩＩＩがジメチルカルボネートである、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
化合物ＩＩＩがジエチルカルボネートである、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、３，４−デヒドロプロリンおよび３，４−デヒドロピペリジンの製法に関する。特に本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化４】
0003868210.tif 000002
【０００３】
［式中、
Ｒは、水素、C１−C６−アルコキシ、−ＮＨC１−C６−アルキル、−Ｎ（C１−C６−アルキル）２、ＯＨ、ＮＨ２を表し、
Ｒ１は、水素、C１−C６−アルキル、Ｍｅ３Ｓｉ、C１−C６−アルキル−Ｓを表し、
Ｒ２は、Ｂｏｃ、C１−C６−アシル、メシル、ベンゼンスルホニル、トシル、トリフルオロアセチル、Ａ１−Ａ３−ペプチドを表し、
ｎは、１、２を表し、
Ｒ４は、Ｈ、C１−C６−アルキル基を表す］
の化合物の製法に関する。
【０００４】
３，４−デヒドロプロリンは、４−ヒドロキシプロリンから出発してツガエフ反応により製造される（P. Grogg, Angew. Chem. 92(1980) 761）。比較的に不十分な収率（６４％）に加えて、この方法は高度に有毒な化合物、例えば、二硫化炭素、ヨウ化メチルおよびメチルメルカプタンを取り扱う必要がある。１８０〜１９０℃および１２トルでの熱分解には、より複雑な技術を必要とする。
【０００５】
熱分解によりキサントゲン酸塩の代わりに、相応するヨウ化物、スルホキシドまたはセレノキシドを反応させることができる（J. -R. Dormoy, Synthesis (1982) 752）。しかし、これは毒性および技術的な出費の点について根本的な問題を解決していない。
【０００６】
アキラルな合成は、通常はヨウ化ホスホニウム／ヨウ化水素で還元されるピロールカルボン酸から出発する（J. A. Scott, Synth. Commun. 10 (1980) 529）。引き続き、ラセミ体を結晶化によりキラルアミン（S. S. Kerwar, J. Bio. Chem. 251 (1976) 503; US 4066658）または酒石酸（A. Corbella, Chem. Ind. (1969) 583）を用いて分離する。これらの合成の欠点は、高度に有毒なホスファンを取り扱う事およびラセミ体分離の際の最大収率が５０％である事である。
【０００７】
WO 98/04523には、ヒドロキシプロリンエステルのスルホン酸エステルの除去およびそれに引き続く酵素によるラセミ体の分離が記載されている。
【０００８】
ピロール誘導体のバーチ（Birch）還元は今日まで公知でなかった。J. Org. Chem. 61 (1996) 7664 において、T. J. Donohoeは、初めてピロール−２−カルボン酸誘導体のアキラルなバーチ還元を記載している。上記のように、今日までは、これらをラセミ体の従来のまたは酵素的な分解によってしかエナンチオマーに分離することができなかった。
【０００９】
WO 98/55456には、キラルのピロール−２−カルボン酸エステルおよびピロール−２−カルボキサミドのジアステレオ選択的なバーチ還元が記載されている。
【００１０】
３，４−デヒドロピペリジン−２−カルボン酸誘導体の合成は、D'Ambra, Bell, J. Org. Chem. 54(1989) 5632、およびKrogsgaar-Larsen, J. Labbeled Compd. 19 (1982) 689 に記載されている。両方の合成は、非常に有毒な化学物質（イソシアネート、ニトロソアミン）を処理する必要があり、かつ所望の生成物を僅かな収率でしか生じない。
【００１１】
本発明の対象は、一般式Ｉの３，４−デヒドロプロリンおよび３，４−デヒドロピペリジンを簡単な反応工程を用いて製造することである。
【００１２】
例えば複分解による３−ピロリンの製造は、比較的に最近の文献中に包括的に記載されている（Grubbs, J. Org. Chem. 62 (1997) 7310; Pandit, Tetrahedron Lett. 37 (1996) 547; Grubbs, J. Am, Chem. Soc. 115 (1993) 9856; Moreno-Manas, Tetrahedron 54 (1998) 14869）。
【００１３】
２位での３−ピロリンのアルキル化は、例えば、Meyers, J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 7974; Macdonald, J. Org. Chem. 45 (1980) 193; Francke, Liebigs Ann. (1995) 193から公知であり、かつプロリンを誘導体にするヒドロホルミル化（Izawa, Bull. Chem. Soc. Jpn 64 (1991) 620）は公知である。
【００１４】
ピロリジンのカルボキシル化は、例えば、Beak, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 3231により、よく知られている。しかし、Colegate, Austal. J. Chem. 37 (1984) 1503では、同様にメトキシカルボニル−３−ピロリンの脱プロトン化の際に、この化合物が不所望な分子内反応を起こし、６５％の収率でＮ−メトキシカルボニル−３−ピロリン−２−カルボン酸−１−（３−ピロリニド）を生じることが教示されている。
【００１５】
意外にも、一般式ＩＩ
【００１６】
【化５】
0003868210.tif 000003
【００１７】
［式中、
Ｒ２は、Ｂｏｃ、C１−C６−アシル、メシル、ベンゼンスルホニル、トシル、トリフルオロアセチル、Ａ１−Ａ３−ペプチドを表し、
Ｒ４は、Ｈ、C１−C６−アルキル基を表し、
ｎは、１または２を表す］
のピロリンおよび３，４−デヒドロピペリジンを、一般式ＩＩＩ
【００１８】
【化６】
0003868210.tif 000004
【００１９】
［式中、
Ｒは、水素、C１−C６−アルコキシ、−ＮＨC１−C６−アルキル、−Ｎ（C１−C６−アルキル）２、ＯＨ、ＮＨ２を表し、
Ｙは、Ｃｌ、C１−C６−アルコキシ、−ＮＨC１−C６−アルキル、−Ｎ（C１−C６−アルキル）２、Ｎ（C１−C６−アルキル）ＯC１−C６を表し、その際、ＲはＯＨではない］のカルボキシ化剤またはカルボニル化剤の存在で、または式Ｉ中、Ｒ＝ＯＨの場合には、CＯ２と、強塩基、有利にはアルカリ金属アミドと一緒に反応させ、かつ場合により加水分解するか、または一般式ＩＶ
Ｒ３−Ｘ  （ＩＶ）
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、I、ＭｅｓＯ、ＴｏｓＯ、トリフラートを表し、
Ｒ３は、水素、C１−C６−アルキル、Ｍｅ３Ｓｉ、C１−C６−アルキル−ＳまたはＮＨ４を表し、または
Ｒ３−Ｘは、（C１−C６−アルキル−Ｓ）２を表す］
の薬剤と反応させて、所望のデヒドロプロリンおよびデヒドロピペリジンが良好な収率で得られることが見出された。
【００２０】
有利なアルカリ金属アミドは、一般式Ｖ
ＭＮＲ５Ｒ６          （Ｖ）
［式中、
Ｍは、Ｎａ、Ｌｉを表し、
Ｒ５は、Ｈ、C１−C６−アルキルを表し、
Ｒ６は、Ｈ、C１−C６−アルキルを表す］
のリチウムアミドおよびナトリウムアミドである。
【００２１】
式ＩＩＩは、ジ−C１−C６−アルキルカルボネート、特にジメチルカルボネートおよびジエチルカルボネートであるのが有利である。
【００２２】
Ａ１−Ａ３−ペプチドとは、１〜３個のアミノ酸を含有する基であると解釈され、その際、アミノ酸とは、天然（タンパク質産生）および天然ではない（非タンパク質産生）アミノ酸であると解釈される。Ａ１−Ａ３−ペプチドは、誘導体にされていてもまたは通常の保護基で保護されていてもよい。Ａ１−Ａ３−ペプチドは、部分的にまたは完全にペプチド擬似構造を含むと解釈される。
【００２３】
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、特に次のアミノ酸であると解釈される：
ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、アダマンチルグリシン、アダマンチルアラニン、天然アミノ酸、それらのＤ−エナンチオマー、シクロプロピルグリシン、シクロヘプチルグリシン、シクロヘプチルアラニン、シクロブチルグリシン、シクロペンチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロプロピルアラニン、シクロブチルアラニン、シクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、全異性体の形のフラニルグリシン、フラニルアラニン、ナフチルグリシン、ナフチルアラニン、チオフェニルグリシン、チオフェニルアラニン、イソキノリングリシン、イソキノリンアラニン、キノリングリシン、キノリンアラニン、ピロリルグリシン、ピロリルアラニン、イミダゾリルグリシン、イミダゾリルアラニン、３，４−デヒドロプロリン。
【００２４】
反応は、反応条件下で不活性な溶剤を用いて行う。有利な溶剤は、C２−C８−炭化水素、特にヘキサン、ＴＨＦおよびC１−C６−エーテル、C１−C６−エーテル／ＤＭＰＵ−混合物、ジオキサンならびに記載した溶剤の混合物である。
【００２５】
反応は、一般的に−１００〜＋１００℃の温度範囲内および１〜２００バールの圧力範囲内で実施する。−２０〜＋２０℃の温度範囲が有利である。
【００２６】
一般的には、ピロリン誘導体もしくはデヒドロピペリジン誘導体が反応混合物中でもはや検出できなくなった場合に反応をやめる（例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＤＣにより）。
【００２７】
従って、プロセス生成物の後処理は、一般的には従来の方法、例えば、蒸留、濾過、遠心分離または抽出により行う。
【００２８】
本発明による方法は、不連続的に、例えば、撹拌反応器中で実施できる。しかし、簡単に実施可能なことは、例えば反応管または撹拌反応器カスケードを使用する連続的な実施方法に置き換えることができるという利点を有する。
【００２９】
得られた粗生成物は、必要な場合に、さらに例えば、結晶化、抽出またはクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００３０】
本発明により簡単に製造される一般式Ｉの３，４−デヒドロプロリンおよび３，４−デヒドロピペリジンは、例えば、WO 94/29336、WO 95/35309、WO 96/17860、WO 96/24609、WO 96/25426、WO 98/06741に記載されているように、塗料、植物保護剤または薬剤、特にトロンビンインヒビターを合成するための重要な中間生成物である。
【００３１】
実施例
例１
Ｎ−ｔブトキシカルボニル−Δ３−デヒドロプロリンメチルエステル
ジメチルカルボネート４．１ｍｌ（４８．７ｍｍｏｌ）をＮ−ｔブトキシカルボニル−Δ３−ピロリン８．２ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ４０ｍｌ中で溶解させ、かつ約−５℃まで冷却した。これに、ＬＤＡ溶液（ヘプタン、ＴＨＦ、エチルベンゼン中２モル）５４ｍｌを内部温度が４℃を越えないように滴加した。約２０分後に、添加を終了した。反応混合物は、赤褐色を帯びていた。０℃で１０分間後撹拌した後に、反応混合物をｎ−ペンタン１５０ｍｌで希釈し、かつ１Ｎ  ＨＣｌ２００ｍｌ中に添加した。相を分離した後に、水相をｎ−ペンタン５０ｍｌでそれぞれ３回抽出し、かつ１つにまとめた有機相を連続的にそれぞれ２回０．０１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。引き続き有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ揮発性成分を回転蒸発器を用いて除去した。黄茶色の粗生成物を１２０〜１５０℃／０．４トルで蒸留した。これにより、種結晶を添加した後に晶出した薄い黄色の油が得られた。最終的な精製のために、ｎ−ペンタンから晶出させた。収率：９．０６ｇ；理論値８２％；無色透明な結晶。
【００３２】
例２
Ｎ−ｔブトキシカルボニル−２−メチル−Δ３−デヒドロプロリンメチルエステル
Ｎ−ｔブトキシカルボニル−Δ３−デヒドロプロリンメチルエステルを例１に記載されたように製造した（バッチサイズ１．６０mmol＝Ｎ−ｔブトキシカルボニル−Δ３−ピロリン２７１ｍｇ）。リチウムジイソプロピルアミドの添加が終了した後に、０℃で５分間撹拌した。引き続きこの温度で、ヨウ化メチル０．１ｍｌ（１．６１mmol）を添加した。この後に、０℃で１０分間撹拌し、引き続き例１のように後処理した。これにより、ガスクロマトグラフィーによる分析でＮ−ｔブトキシカルボニル−２−メチル−Δ３−デヒドロプロリンメチルエステル２４％および所望の生成物７５％から成る茶色い油３２０ｍｇ（理論値の８３％）が得られた。
【００３３】
例３
Ｎ−エトキシカルボニル−Δ３−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ３ｍｌ中のＮ−エトキシカルボニル−Δ３−ピペリジン２２８ｍｇ（１．４７mmol）およびジメチルカルボネート０．１４ｍｌ（１．６６mmol）の溶液を０℃まで冷却し、引き続き、ＬＤＡ溶液（ヘプタン、ＴＨＦ、エチルベンゼン中２モル）１．５ｍｌを滴加した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、引き続き１Ｎ  ＨＣｌ  ５ｍｌとｔ−ブチルメチルエステル１０ｍｌとの混合物中に注いだ。相を分離した後に、水相をｎ−ペンタン１０ｍｌでそれぞれ３回抽出し、かつ１つにまとめた有機相を連続的にそれぞれ２回０．０１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。その後にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ揮発性成分を回転蒸発器を用いて除去した。引き続き粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた（移動相  石油エーテル：エチルアセテート８：２）。収率：無色の油２０１ｍｇ（理論値の６４％）。
【００３４】
例４
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−シクロヘキシルグリシル−（Ｒ，Ｓ）−デヒドロプロリンメチルエステル
０℃まで冷却した、乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−シクロヘキシルグリシルピロリン（５２４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とジメチルカルボネート（０．３ｍｌ、３５７ｍｍｏｌ）との溶液に、ＬＤＡ溶液（２Ｍ、２．６ｍｍｏｌ  −Ｆｌｕｋａ）を滴加した。０℃で１５分撹拌した後に、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ／ｎ−ペンタンに注ぎ、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、引き続きＭｇＳＯ４上で乾燥させた。回転蒸発器を用いて揮発性成分を除去した後に、黄色い油０．５９ｇが得られた。最終的な精製は、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより、ＰＥ：ＥＥ  ７：３を溶離液として用いて行った。白色の粘着性の固体。収率：３０７ｍｇ（理論値の４９％）。