(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン６（ＩＬ−６）を有効成分として、薬学的に許容される担体とともに含有してなる、血清尿酸値低下剤。
【請求項２】
痛風の治療薬である請求項１の血清尿酸値低下剤。
【請求項３】
ＩＬ−６がヒトＩＬ−６である請求項１または２の血清尿酸値低下剤。
【請求項４】
ＩＬ−６が組換えＩＬ−６である請求項１ないし３のいずれか１項の血清尿酸値低下剤。
【請求項５】
ＩＬ−６を精製蛋白質換算で、成人に対し一日あたり０．５〜１０．０μｇ／ｋｇ体重を１〜数回に分けて投与するための、請求項１〜４のいずれか１項の血清尿酸値低下剤。
【請求項６】
経口投与用または注射用である、請求項５の血清尿酸値低下剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血清尿酸値低下剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年の食生活の向上に伴い、痛風は重大な成人病となっている。痛風は体内に過剰にたまった尿酸が、手足の指に尿酸カルシウムとして沈着することにより、突然に生じる激痛として知られている。したがって、痛風を治療するには、１）体内での尿酸の蓄積を阻害するための尿酸合成阻害剤の使用、および、２）体内に蓄積された尿酸を速やかに排泄するための尿酸排泄促進剤の使用が行われている。
【０００３】
現在、容易に入手できる尿酸合成阻害剤はアロプリノールのみである。尿酸排泄剤としてはプロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロンが知られている。しかしながら、アロプロノールは全身性の過敏症状を生じるなどの問題が知られており、その使用には十分な配慮が要求される。また、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進剤も、使用法を誤るとかえって痛風発作を生じさせる等の問題がある。
【０００４】
一方、インターロイキン６（ＩＬ−６）は炎症性サイトカインの一つとして位置づけられ、発熱、頭痛をひき起こしたり、肝臓においてＣＲＰ、フィブリノーゲンなどの急性期蛋白を誘導させるなど多彩な生物学的活性を示す分子である（日比正彦 et al.:インターロイキン6,免疫薬理 7(4):103,1989; 田合ひろみ etal.:IL-6産生細胞とその生理活性の多様性,臨床免疫 21(8):1225,1989; WeberJ. et al.: Phase I trial of subcutaneous interleukin-6 in patients withadvanced malignancies., J. Clin. Oncology 11(3):499,1993）。ＩＬ−６はまた血小板増加作用を有し、その効果を期待して現在各種の臨床試験が進行中である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は合成医薬とは異なる新規タイプの血清尿酸値低下剤を提供する。本発明はさらに、痛風の治療、特に痛風発作の予防および軽減の新たな方法を可能にすることを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＩＬ−６を癌の治療に用いるべく臨床試験を行っていたところ、本サイトカインが血清尿酸値低下を誘導することを発見した。ＩＬ−６が血清尿酸値の低下を誘導する機序としては、腎における尿酸排泄を促進することが考えられる。したがって、本発明は、ＩＬ−６を有効成分として、薬学的に許容される担体とともに含有してなる、血清尿酸値低下剤を提供する。
【０００７】
痛風発作時には尿酸代謝ホメオスターシス機構に異常をきたしているので、ＩＬ−６が尿酸値を低下させるという発見は、本サイトカインの使用により、痛風発作の症状を予防および軽減する可能性を開いたものである。なお、痛風発作時には血清中のＩＬ−６が上昇することは知られており、おそらくＩＬ−６が炎症のメディエーターの一つとして働いているのではないかと推測されていた。しかしながら、ＩＬ−６が血清尿酸値を低下させる事実は新発見である。
【０００８】
本発明の薬剤の有効成分であるＩＬ−６は、本来生物が体内に産生するサイトカインの仲間であるから、その安全性には問題がない。好ましいＩＬ−６はヒト由来のものであるが、他の動物由来ものでも、ヒトにおいてヒトＩＬ−６と同様に本発明の効果を奏するＩＬ−６があることは十分予想され、そのようなＩＬ−６を有効成分として用いることは本発明の範囲内である。
【０００９】
ＩＬ−６は、天然材料から精製してもよく、培養細胞、例えば繊維芽細胞の培養液中に産生されたＩＬ−６を精製して用いてもよい（Hirano, T., Taga, T.,Nakano, N., Yasukawa, K., Kashiwamura, S., Shimizu, K., Nakajima, K., Pyun, K.H. & Kishimoto, T.: Purification to homogeneity and characterization of human B cell differentiation factor (BCDF or BSFp-2), Proc. Natl.Acad. Sci. USA 82: 5490-5494 (1985)) ）。最近の技術革新により、遺伝子操作法により組換えＩＬ−６を量産することも可能になっており、組換えＩＬ−６の使用も好ましい。組換えＩＬ−６の製造および精製方法については、Kishimoto, T.: The Biology of Interleukin-6, BLOOD 74(1): 1-10 (1989) 、特開平1-503354号、および特開平2-186996号を参照されたい。さらに、組換えＩＬ−６は、味の素社、アレス・セローノ社、サンド社から購入可能である。遺伝子工学法においては、ＩＬ−６の本来もっている生物活性を実質的に変更することなく、そのアミノ酸の一部を削除、置換、挿入等により改変する方法も良く知られている。したがって、本発明の薬剤の有効成分はそのような改変ＩＬ−６であっても差し支えない。
【００１０】
ＩＬ−６は血清尿酸値の低下を必要とする成人一日当たり、精製蛋白質換算で０．１〜１００μg 、好ましくは０．５〜１０．０μg ／kgの用量を１回でまたは数回に分けて投与する。但し、ここに示す投与量は単なる目安として示すものであり、具体的投与量は、患者の年齢、体重、性別、症状、その他の状況に応じて、医師が個別に決定すべきものである。一般に、血清尿酸値の低下を必要とする場合とは、痛風の発作が生じているか、食事または飲酒の直前、最中、直後のように発作の危険性が予測される場合である。また、血清尿酸値が８mg／dlを越えるときも、その値を低下させるために何らかの措置が必要と考えられる。
【００１１】
ＩＬ−６は、経口もしくは非経口投与いずれによっても患者に投与することができる。非経口投与は静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、およびエアロゾルによる鼻腔からの吸入などの経路による投与を含む。
【００１２】
ＩＬ−６は経口投与のために、例えば、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム等の適当な固体担体とともに、錠剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤またはカプセル剤とすることができる。ＩＬ−６をシロップやソフトゼラチンカプセル剤として経口投与するには、液体担体として、シロップ、植物油、水を適宜用いる。
【００１３】
ＩＬ−６は非経口投与のために、例えば、注射用の無菌水溶液あるいは分散液及び用時に注射可能な溶液または分散液を調製できるような無菌粉末を含む。非経口投与用の製剤の形態は、無菌でなければならず、また容易に注射できる程度に流動性を持たなければならない。そのための担体としては、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、溶液状ポリエチレングリコール等）、またはそれらの適当な混合物及び植物性油を含む溶剤または分散用溶液を使うことが可能である。適当な流動性をもたせるために、必要であれば界面活性剤を用いることもできる。微生物の混入防止のため、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等を添加してもよい。さらに、例えば糖類または食塩などの等張剤や、生体内のpHに適応するpHを与える緩衝剤を含むことも好ましい。注射剤にはＩＬ−６の吸収を制御するため、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収遅延剤を用いることも可能である。
【００１４】
無菌の注射液は、必要な量のＩＬ−６を上に列挙した様々な他の成分とともに適当な溶媒中で混合し、続いてろ過滅菌することによって調製される。使用時に溶解する注射剤の製造のためには、必要な成分と共にＩＬ−６を含む溶液をあらかじめろ過滅菌してからバイアルやアンプルに分配し、真空乾燥又は凍結乾燥を施すことができる。
【００１５】
本発明の血清尿酸値低下剤は、痛風以外にも、尋常性乾癬、溶血性貧血、腎症、慢性白血病の予防および／または治療に使用することができる。その場合の投与量、投与のタイミング、回数は痛風の治療とほぼ同様である。
【００１６】
【実施例】
実施例１
固型癌患者を対象にして、化学療法終了４８時間後より、遺伝子組換え型ヒトインターロイキン６(r-hIL-6)（Sigosix ）を０．５〜１０．０μg ／kg／日の用量で１日１回、３〜１４日間連日皮下投与を行い、１週間間隔で血中尿酸値を測定した。その結果、１例を除く全例で血清尿酸値の低下が観察された。血清尿酸値は全例の平均値として、１日目が５．７７mg／dlであったが、８日目には３．９６mg／dlに低下し、１５日目には４．０７mg／dl、投与開始より２２日目には５．１５mg／dlであり、この血清尿酸値低下作用はr-hIL-6 の投与を終了することで、速やかに回復した。また、個々の減少量としては、最大５．４mg／dlの減少がみられ、平均で２．０９mg／dlの減少であった。本実施例において用いた用量においては投与量との関連性は認められず、この作用はある程度の投与量では用量非依存性であると思われた。また、投与期間中に最低値を示した症例も多く、投与期間と血清尿酸値低下作用の間にも関連性は認められなかった。結果を表１および図１に示す。図１中、ＡＬＬは全２０例の平均を表し、０．５、１、２、５および１０はそれぞれの投与量群内の平均を表す。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
実施例２
血液悪性腫瘍患者（１例）に化学療法終了４８時間後よりr-hIL-6 を２．０μg ／kg／日の用量で１日１回、５日間連日皮下投与を行い、血清尿酸値ならびに尿中尿酸排泄量を連日観察した。その結果、投与日より尿酸排泄の亢進が見られるとともに血清尿酸値の低下がみられた。薬剤投与終了後は速やかに亢進していた尿酸排泄量ならびに低下した血清尿酸値はr-hIL-6 投与前値に回復した。
【００１９】
以上のことから、r-hIL-6 は血清尿酸値低下作用を有すると判断される。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１においてr-hIL-6 投与と血清尿酸値の変動を調べたグラフである。
【図１】
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