(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003920474.tif 000006
で表される化合物を含有するインターロイキン４産生抑制剤。
【請求項２】
次の一般式（１）
【化２】
0003920474.tif 000007
で表される化合物を含有する抗アレルギー剤。
【請求項３】
次の一般式（１）
【化３】
0003920474.tif 000008
で表される化合物を含有するアトピー性皮膚炎改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（１）で表される化合物を含有する皮膚外用剤、アトピー性皮膚炎改善剤、抗アレルギー剤、インターロイキン４産生抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
【０００３】
インターロイキン４は、ヒトまたは動物の免疫応答細胞であるＴリンパ球より産生される物質であり、Ｂリンパ球に作用してＩｇＥなどの抗体の産生を増強することが知られている（臨床免疫，２７巻，４５−５７頁，１９９５年）。ＩｇＥはアトピー性疾患の発生に深く関与していることが古くから知られている（皮膚科ＭＯＯＫ．，１巻，４９−５８頁，１９８５年）。また、インターロイキン４はアレルギー疾患における炎症部位への炎症性細胞の浸潤促進作用を有することが知られている（Ｃｅｌｌ，６２巻，４５７−４６７頁，１９９０年）。これらのことから、インターロイキン４はアレルギー性疾患の発生に強く関与していると考えられる。従って、インターロイキン４の産生を抑制できれば、従来、アレルギー性疾患に行われてきたヒスタミン遊離抑制剤、ＩｇＥやヒスタミンの作用の抑制剤などを用いた治療法及び予防法と比較して、より根本から治療及び予防できると考えられる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
インターロイキン４の産生抑制物質としては、一群のスルホニウム誘導体が唯一知られ（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６１巻，２７−３０頁，１９９３年）、経口薬に配合されてアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患やかゆみ等の治療に使用されているが効力は十分ではない。また、構造上経皮吸収性が低いため、投与経路が限定されていた。従って、効力が優れ、かつ、経皮吸収性や安定性、安全性の優れたインターロイキン４産生抑制剤、抗アレルギー剤が必要とされていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
下記の一般式（１）で表される化合物が、インターロイキン４産生抑制効果を有し、アレルギー性疾患、特にアトピー性皮膚炎の予防および改善剤として有用であることを見出した。
【０００６】
【化５】
0003920474.tif 000002
【０００７】
【発明の実施の形態】
一般式（１）で表される化合物は、公知の方法により合成できるが、市販品をそのまま用いてもよい。また、本発明の化合物は、フトモモ科（Ｍｙｒｔａｃｅａｓｅ）の植物ユーカリノキ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、フトモモ科（Ｍｙｒｔａｃｅａｓｅ）の植物テンニンカ（Ｒｈｏｄｏｍｙｒｔｕｓｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、サルビア（Ｓａｌｖｉａ  ｃｏｃｃｉｎｅａ）、セージ（Ｓａｇｅ）等のシソ科（Ｌａｍｉａｃｅａｅ）サルビア属植物に存在することから、これらの植物からも製造できる。その製造方法は特に制限はないが、これらの植物からの抽出物や、水蒸気蒸留等により得られる留分をゲルろ過やシリカゲルクロマトグラフィー、あるいは高速液体クロマトグラフィー等で精製し本発明の化合物が得られる。また、これらの抽出物や留分等をそのまま用いてもよく、抽出物としてはユーカリエキス、テンニンカエキス、サルビアエキス、セージエキス等、留分としてはユーカリオイル等が使用できる。
【０００８】
一般式（１）で表される化合物の具体例としては、次の化合物（２）、化合物（３）が挙げられる。
【０００９】
【化６】
0003920474.tif 000003
【００１０】
【化７】
0003920474.tif 000004
【００１１】
式（２）、（３）で表される化合物は単独で用いてもよいが、式（２）の化合物と式（３）の化合物は互いに異性体であり、これらを任意の割合で混合して用いてもよい。混合物で用いる場合は化合物（２）の混合比が５０％以上であることが効力の点から好ましい。
【００１２】
かくして得られた化合物（１）は、優れたインタイーロイキン４産生抑制活性を有し、抗アレルギー剤、特にアトピー性皮膚炎予防剤および改善剤として有用である。
【００１３】
また、インターロイキン４は皮膚の様々な非アレルギー性疾患とも関係があるものと考えられる。インターロイキン４は角化細胞に作用してインターロイキン６の産生を増強する作用を有しており（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｌ．，５５７巻，４５４−４６５頁，１９８９年）、皮膚の炎症に関与すると考えられる。また、インターロイキン４によって刺激された肥満細胞は、エンドセリンに反応してヒスタミン遊離を起こすことが知られている（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５４巻，１８３０−１８３７頁，１９９５年）。エンドセリンは紫外線によって角化細胞から産生されることを考えると、紫外線によるかゆみへの関与も十分考えられる。インターロイキン４は、繊維芽細胞に作用してコラーゲン合成能を修飾することも知られており（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９０巻，１４７９−１４８５頁，１９９２年）、皮膚のしわ及びたるみに関与する可能性もある。従って、化合物（１）を含有するインターロイキン４産生抑制剤は、インターロイキン４の関与する他の疾患、すなわち、かゆみ、しわ、しみ、水虫、口内炎等の予防及び治療に有効であることが期待できる。
【００１４】
本発明でいう皮膚外用剤は、軟膏、化粧水、クリーム、乳液、パック、ファンデーション等の他、入浴剤も包含する。これら皮膚外用剤には、他に通常使用される外用基剤、他の薬効成分等を配合できる。皮膚外用基剤としては、油性基剤、油／水、水／油型の乳化系基剤及び水のいずれでもよい。
【００１５】
油性基剤としては、例えば、植物油、動物油等の油脂、高級アルコール、脂肪酸、エステル類等が挙げられる。また、薬効成分としては、例えば鎮痛消炎剤、殺菌消毒剤、ビタミン剤、皮膚柔軟化剤等を必要に応じて適宜使用できる。さらに、保湿剤、紫外線吸収剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤、アルコール類、色素、香料等を配合できる。
【００１６】
本発明のインターロイキン４産生抑制剤、抗アレルギー剤、アトピー性皮膚炎予防および改善剤は、皮膚外用剤の他、必要に応じ経口投与剤、注射剤、吸入剤、として投与できる。
【００１７】
経口投与剤は、常法に従い前記化合物（１）を乳糖、でんぷん等の担体と混合し、必要により成型して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤とするか、精製水等に溶解ないし分散させて液剤、シロップ剤、ドリンク剤とすることにより調整される。また、注射剤、吸入剤も常法に従い調製される。
【００１８】
前記化合物（１）の配合量、投与量は通常の範囲内であれば特に制限ないが、通常は成人１日あたり０．００１〜２０００ｍｇの範囲で用いられ、入浴剤では、浴湯中０．１ｐｐｂ以上、特に１〜１０００ｐｐｂとなる量が好ましい。
【実施例】
【００１９】
実施例１  インターロイキン４産生抑制能の測定
Ｂａｌｂ／ｃマウスに、２００μｇの蛋白質抗原（カサガイヘモシアニン）をフロイントの完全アジュバントと共に皮下注射し感作した。７日後、リンパ腺を摘出し、ＰｈｏｓｐｈａｔｅＢｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ（以下「ＰＢＳ」と略す）中で溶かして、リンパ球の懸濁液を調製した。調製したリンパ球を９６穴プレートに１ウェル当たり４×１０５細胞の濃度でまき、化合物（２）（ＦＲＵＫＡ製、純度９９％）、化合物（３）（ＦＲＵＫＡ製、純度９９％）を最終濃度０．０００４％となる様に添加した１０％牛血清加ＲＰＩ  １６４０培地を用いて３７℃、約１時間培養した後、蛋白質抗原（カサガイヘモシアニン）を添加した（最終濃度１０μｇ／ｍｌ）。さらに、３日間の培養の後、その培養上清をＥＬＩＳＡ法による定量に供した。
【００２０】
ＥＬＩＳＡ法による定量は、マウスサイトカインＥＬＩＳＡシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  社）を用いた。インターロイキン４をコントロールに対する抑制率を算出し、サイトカイン抑制効果を判定した。すなわち、インターロイキン４産生抑制率（％）（以下の表中では「ＩＬ−４抑制率」と略す）は、植物抽出物を含有する培地溶液のみを加えた時のインターロイキン４産生を何％抑制するかを示すものである。
その結果、化合物（２）及び（３）には、表１に示す通り、比較品と比べ顕著なインターロイキン４産生抑制効果が認められた。化合物（２）及び（３）は、インターロイキン４の産生で誘起される、アトピー性皮膚炎に対する予防および改善剤や抗アレルギー剤として有用である。
【００２１】
【表１】
0003920474.tif 000005
【００２２】
実施例２  ダニ抗原アレルギーに対する効果
剃毛したＢａｌｂ／ｃ系マウス（雌）の腹部にセロファンテープ（ニチバン）で８回テープストリッピングを施し、ダニ抗原（鳥居薬品製スクラッチエキス「ダニ」を透析後、限外濾過で１０倍に濃縮したもの）をその腹部に５０ｍｌ塗布して感作した。１日後，４日後，５日後，６日後に化合物（２）（０．０１％（ｗ／ｖ），０．１％（ｗ／ｖ），１．０％（ｗ／ｖ）ｉｎ  ７０％Ｅｔｈａｎｏｌ）２０ｍｌをマウスの片耳に塗布し、もう一方の耳に溶媒コントロールを同量塗布した（各群Ｎ＝６）。７日後に上記ダニ抗原を耳介の背側に１０ｍｌ皮内注射して惹起し、３時間後と２０時間後に化合物（２）溶液で温湿布した。温湿布は、４０℃のサンプル溶液を十分に含浸させたペーパータオルで耳介を１０分間覆う方法を採った。惹起２４時間後、耳介の厚みをゲージで測定した。最初の惹起前の耳介厚との差をもって耳介の腫脹とした。耳介腫脹抑制率（％）は、［耳介腫脹（溶媒コントロール）−耳介腫脹（サンプル）］／耳介腫脹（溶媒コントロール）×１００で求めた。溶媒コントロール部位に対するサンプル部位の耳介腫脹の有意差についてｔ−ｔｅｓｔ法で検定した。
【００２３】
その結果、化合物（２）は、表２に示す通り、ダニ抗原アレルギーによる耳介腫脹の抑制実験では、いずれの濃度でも耳介腫脹抑制効果を示した。すなわち、化合物（２）の０．０１％溶液、０．１％溶液、１．０％溶液で、それぞれ１１％、１９％、２６％の耳介腫脹抑制を示し、中でも０．１％と１．０％の効果は顕著（前者は、危険率５％、後者は危険率１％で統計的に有意）であった。化合物（２）は抗アレルギー剤として有用である。