(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003884232.tif 000172
〔式中、＊は、不斉炭素原子を示し、
Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、−ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニルまたは低級アルキルスルフィニルであり；
Ｒ3は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ40であるか；あるいは硫黄、酸素もしくは窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、示されたアミン基に環炭素原子によって結合された、非置換であるか、またはモノ置換された五もしくは六員複素芳香環であり、ここで、一つのヘテロ原子は、該結合する環炭素原子に隣接する窒素であり；該モノ置換された複素芳香環が、該結合する環炭素原子に隣接する原子以外の環炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）n−ＯＲ6、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−（ＣＨ2）n−ＮＨＲ6よりなる群から選ばれる置換基でモノ置換されており；
Ｒ40は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6であり；
Ｒ5は、水素、低級アルキルまたはペルフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立に、水素または低級アルキルであり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である〕
で示されるアミド化合物、または製薬上許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、独立に、水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、−ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニルまたはスルホンアミドであり；
Ｒ3が、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ4が、硫黄、酸素もしくは窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、示されたアミン基に環炭素原子によって結合された、非置換であるか、またはモノ置換された五もしくは六員複素芳香環であり、ここで、一つのヘテロ原子が、該結合する環炭素原子に隣接する窒素であり；該モノ置換された複素芳香環が、該結合する環炭素原子に隣接する原子以外の環炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）n−ＯＲ6、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8または−（ＣＨ2）n−ＮＨＲ6よりなる群から選ばれる置換基で置換されており；
ｎが、０、１、２、３または４であり；
Ｒ5が、水素、低級アルキルまたはペルフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、独立に、水素または低級アルキルである
請求項１記載の化合物、あるいは製薬上許容され得るその塩。
【請求項３】
Ｒ4が、チアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはチアヂアゾリルよりなる群から選ばれる、非置換であるか、またはモノ置換された五もしくは六員複素芳香環である請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が、非置換チアゾリル、非置換ピリジニル、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5（式中、Ｒ5は低級アルキルである）で置換されたピリジニルである請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が、独立に、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルスルホニルであり；
Ｒ3が、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ4が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ40であり；
Ｒ40が、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6であり；
Ｒ5およびＲ6が、水素または低級アルキルであり；
ｎが、０、１、２、３または４である
請求項１記載の化合物、あるいは製薬上許容され得るその塩。
【請求項６】
Ｒ4が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ40であり、Ｒ40が、低級アルキルまたは低級アルケニルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、水素、ハロ、ニトロまたはシアノである請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、水素またはハロである請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、水素、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、ハロまたは−ＯＲ5であり、ここで、Ｒ5がペルフルオロ低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、ハロまたは低級アルキルスルホニルである請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
アミドが、示された不斉炭素原子でＲの立体配置である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、シクロペンチルである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルフィニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−アミノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシアミノ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ビス−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−スルファモイルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−〔４−（ブタン−１−スルホニル）−フェニル〕−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−〔４−（プロパン−１−スルホニル）−フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（２Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−〔３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル〕−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３,４−ジヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル〕−安息香酸メチルエステル
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔４−ヒドロキシメチル）−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２−イル〕−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
｛２−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
｛２−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
２−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
｛２−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
２−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
｛２−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−カルボン酸
２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
（２Ｒ）−２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
｛２−〔２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
｛２−〔２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−４−酢酸メチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル
｛２−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ニトロチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピオンアミド、
２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ビス−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−カルボキシメチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミド、
６−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸、
６−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸、
６−〔２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸、
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸、
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ブロモピリジン）−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ニトロピリジン）−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−(５−メチル−ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド、
６−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−(５−メチル−イソキサゾール−３−イル)−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−オキサゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリダジン−３−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリミジン−６−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−〔４−メタンスルホニルフェニル〕−３−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド及び
２−〔４−メタンスルホニルフェニル〕−３−シクロヘプチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドよりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
１−（３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオニル）−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−エチル−尿素、
１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−尿素、
１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−エチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−イソプロピル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−プロピル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−｛２−〔４−（ブタンー１−スルホニル）−フェニル〕−３−シクロペンチル−プロピオニル｝−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３，４−ビス−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル〕−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−エチル−尿素、
１−〔２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
〔３−シクロプロピル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
〔３−シクロブチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
３−〔シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
〔３−シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
〔３−シクロヘプチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル、
｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−酢酸エチルエステル、
｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−酢酸メチルエステル、
３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−プロピオン酸メチルエステル、
｛３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−酢酸エチルエステル、
３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−尿素、
１−（２−クロロ−エチル）−３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素及び、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−尿素よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
６−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ−ニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
６−〔３−シクロペンチル−２（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル−）２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２−〔３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、及び、
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミドからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−エチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル〕−尿素、
１−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素及び、
１−〔２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（XI）：
【化２】
0003884232.tif 000173
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物と、式（VIII）：
Ｒ42−ＮＨ2                                VIII
〔式中、Ｒ42は、硫黄、酸素もしくは窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、示されたアミン基に環炭素原子によって結合された、非置換であるか、またはモノ置換された五もしくは六員複素芳香環であり、ここで、一つのヘテロ原子が、該結合する環炭素原子に隣接する窒素であり；該モノ置換された複素芳香環が、該結合する環炭素原子に隣接する原子以外の環炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）n−ＯＲ6、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8もしくは−（ＣＨ2）n−ＮＨＲ6よりなる群から選ばれる置換基で置換されており、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびｎは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物とのペプチドカップリングによる縮合によって、式（Ｉ−ｄ）：
【化３】
0003884232.tif 000174
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ42は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を生成した後、場合により、置換基Ｒ1および／またはＲ2の一方もしくは双方を、請求項１に定義されたとおりであるもう一つの置換基Ｒ1および／またはＲ2へと転化すること、
を含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｂ）式（IX）：
【化４】
0003884232.tif 000175
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物と、式（Ｘ）：
Ｒ41−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ                            Ｘ
〔式中、Ｒ41は、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5であり、Ｒ5は、水素または低級アルキルであり、ｎは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物との反応によって、式（Ｉ−ａ）：
【化５】
0003884232.tif 000176
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ41は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を生成した後、場合により、置換基Ｒ1および／またはＲ2の一方もしくは双方を、請求項１に定義されたとおりであるもう一つの置換基Ｒ1および／またはＲ2へと転化すること、
を含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｃ）式（XI）：
【化６】
0003884232.tif 000177
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物と、下式：
Ｈ2ＮＣＯＮＨ2
の化合物との反応によって、式（Ｉ−ｂ）：
【化７】
0003884232.tif 000178
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を生成した後、場合により、置換基Ｒ1および／またはＲ2の一方もしくは双方を、請求項１に定義されたとおりであるもう一つの置換基Ｒ1および／またはＲ2へと転化すること、
を含む方法。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｄ）式（Ｉ−ｂ）：
【化８】
0003884232.tif 000179
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物と、式（XIII）：
ＣｌＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6        XIII
〔式中、Ｒ6は、水素または低級アルキルであり、ｎは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物との反応によって、式（Ｉ−ｃ）：
【化９】
0003884232.tif 000180
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびｎは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を生成した後、場合により、置換基Ｒ1および／またはＲ2の一方もしくは双方を、請求項１に定義されたとおりであるもう一つの置換基Ｒ1および／またはＲ2へと転化すること
を含む方法。
【請求項２２】
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド。
【請求項２３】
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物に見出される４種類のヘキソキナーゼのうちの一つである〔Colowick, S.P., in "The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY", pp. 1-48, 1973〕。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝の第1段階、すなわちグルコースからグルコース−６−リン酸への転化を触媒する。グルコキナーゼは、細胞での分布が限定されていて、膵臓β細胞および肝実質細胞内にもっぱら見出される。加えて、ＧＫは、全身グルコースのホメオスタシスに決定的に重要な役割を果たすことが知られている、これら二つの細胞型におけるグルコース代謝の速度制御酵素である〔Chipkin, S.R., Kelly, K.L., & Ruderman, N.B. in "Joslin's Diabetes (C.R. Khan & G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, PHiladelpHia, PA", pp. 97-115, 1994〕。ＧＫが半最大活性を示すグルコース濃度は、約８mMである。他の３種類のヘキソキナーゼは、はるかに低い濃度（＜１mM）でグルコースに対して飽和する。したがって、ＧＫ経路内のグルコースフラックスは、血中グルコースの濃度が絶食レベル（５mM）から食後レベル（≒１０〜１５mM）に上昇するにつれて上昇する〔Printz, R.G., Magnuson, M.A. & Granner, D.K., "Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier & D.B. McCormick, eds.), Annual Reviews, Inc., Palo Alto, CA", pp. 463-496, 1993〕。これらの知見は、ＧＫが、β細胞および肝細胞内のグルコースセンサーとして機能するという仮説〔Meglasson, M.D. & Matschinsky, F.M., Amer. J. PHysiol., 246, E1-E13, 1984〕に過去１０年間寄与した。近年、トランスジェニック動物における研究によって、ＧＫが、実際、全身グルコースのホメオスタシスに決定的な役割をまさに果たしていることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病で生後数日内に死亡するが、ＧＫを過剰発現する動物は、糖耐性が向上している〔Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell, 83, 69-78, 1995；Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996〕。グルコース被曝の増大は、β細胞では、ＧＫを介してインスリン分泌の増大に、また肝細胞では、グリコーゲン分解の増大、およびおそらくグルコース産生の減少に連動する。
【０００２】
若者のII型成人発病型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）は、ＧＫ遺伝子における機能突然変異の喪失によって生じるとの知見は、ＧＫが、ヒトでもグルコースセンサーとして機能することを示唆する〔Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J., 309, 167-173, 1995〕。ヒトのグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な役割を裏付ける追加の証拠は、酵素活性が上昇した突然変異形態のＧＫを発現する患者の特定によって与えられた。これらの患者は、不適切に上昇したレベルの血漿インスリンに付随する絶食時低血糖を示す〔Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med., 338, 226-230, 1998〕。ＧＫ遺伝子の突然変異は、II型糖尿病の患者の大部分では見出されていないが、ＧＫを活性化し、それによってＧＫセンサー系の感度を上昇させる化合物は、それでも、すべてのII型糖尿病の高血糖という特徴の治療に役立つと思われる。グルコキナーゼ活性化物質は、インスリン分泌の増加に連動している、β細胞および肝細胞におけるグルコース代謝のフラックスを増大させると思われる。そのような薬剤は、II型糖尿病の治療に役立つと思われる。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１０】
0003884232.tif 000002
【０００５】
〔式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、−ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニルまたは低級アルキルスルフィニルであり；
【０００６】
Ｒ3は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、または２〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり；
【０００７】
Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ40であるか；あるいは硫黄、酸素もしくは窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、示されたアミン基に環炭素原子によって結合された、非置換であるか、またはモノ置換された五もしくは六員複素芳香環であり、ここで、一つのヘテロ原子が、該結合する環炭素原子に隣接する窒素であり；該モノ置換された複素芳香環が、該結合する環炭素原子に隣接する原子以外の環炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）n−ＯＲ6、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−（ＣＨ2）n−ＮＨＲ6よりなる群から選ばれる置換基でモノ置換されており；
【０００８】
Ｒ40は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6であり；
【０００９】
Ｒ5は、水素、低級アルキルまたはペルフルオロ低級アルキルであり；
【００１０】
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立に、水素または低級アルキルであり；そして
【００１１】
ｎは、０、１、２、３または４である〕
で示されるアミド含む化合物、または製薬上許容され得るその塩を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物で、*は、この化合物の不斉炭素原子を示す。式（Ｉ）の化合物は、ラセミ化合物としてか、または示された不斉炭素原子における「Ｒ」立体配置としてのいずれで存在してもよい。「Ｒ」鏡像異性体が好ましい。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、in vitroでグルコキナーゼを活性化することが見出された。グルコキナーゼ活性化物質は、II型糖尿病の治療の際に、インスリン分泌を増大させるのに役立つ。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物と、製薬上許容され得る担体および／またはアジュバントとを含む製剤組成物にも関する。さらに、本発明は、そのような化合物を、II型糖尿病の治療のための医薬の製造に用いる用途にも関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関する。加えて、本発明は、II型糖尿病の治療処置の方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法にも関する。
【００１５】
本願を通じて用いられる限りで、用語「ハロゲン」および用語「ハロ」は、別途記述されない限り、４種類すべてのハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。好適なハロゲンは、塩素である。
【００１６】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状双方のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、好ましくはメチルおよびエチルを包含する。Ｒ3に関しては、イソプロピルおよびｎ−プロピルが好ましい。「ハロ低級アルキル」は、本明細書に用いられる限りで、水素の一つが、上記に定義されたとおりのハロゲンで置換された、低級アルキル基を意味し、該置換は、低級アルキルの末端を包含するいかなる部位でも存在することができる。好適なハロ低級アルキル基は、クロロエチルである。同様に、「ヒドロキシ低級アルキル」は、水素の一つが、末端を包含するいかなる部位でもヒドロキシルで置換された、低級アルキル基を意味する。好適なヒドロキシ低級アルキル基は、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−プロパノールである。本明細書に用いられる限りで、「ペルフルオロ低級アルキル」は、低級アルキル基の水素のすべてが、フルオロで置換されたか、または置き換えられた、いかなる低級アルキル基をも意味する。好適なペルフルオロ低級アルキル基のうちでは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等々が挙げられる。
【００１７】
本明細書に用いられる限りで、「低級アルキルチオ」は、チオ基が分子の残りに結合した、上記に定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。同様に、「ペルフルオロ低級アルキルチオ」は、チオ基が分子の残りに結合した、上記に定義されたとおりのペルフルオロ低級アルキル基を意味する。
【００１８】
本明細書に用いられる限りで、「低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基が分子の残りに結合した、上記に定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。同様に、「ペルフルオロ低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基が分子の残りに結合した、上記に定義されたとおりのペルフルオロ低級アルキル基を意味する。
【００１９】
本明細書に用いられる限りで、「低級アルキルスルフィニル」は、スルフィニル基が分子の残りに結合した、上記に定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。
【００２０】
本明細書に用いられる限りで、「ヒドロキシアミノ」は、水素のうち一つがヒドロキシルで置換された、アミノ基を意味する。
【００２１】
本明細書に用いられる限りで、「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等々を意味する。好適なシクロアルキルは、シクロペンチルである。
【００２２】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルケニル」は、基の隣接する二つの炭素の間にも二重結合が位置する、２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。好適な低級アルケニル基は、アリルおよびクロチルである。
【００２３】
本明細書に用いられる限りで、「低級アルコキシ」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状または分子鎖状双方のアルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシを包含する。
【００２４】
本明細書に用いられる限りで、用語「アリール」は、非置換であるか、または一つまたはそれ以上の位置がハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシ置換基で置換されていることができる、アリール単核芳香族炭化水素の基、たとえば、フェニル、トリル等々、ならびに非置換であるか、または上記の基の一つもしくはそれ以上で置換されていることができる、多核アリール基、たとえばナフチル、アントリルおよびフェナントリルを意味する。好適なアリール基は、置換または非置換単核アリール基、特にフェニルである。用語「アリールアルキル」は、水素原子の一つが、アリール基で置換された、アルキル基、好ましくは低級アルキル基を意味する。アリールアルキル基の例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジルなどである。
【００２５】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルカン酸」は、２〜７個の炭素原子を有する低級アルカン酸、たとえばプロピオン酸、酢酸などを意味する。用語「低級アルカノイル」は、２〜７個の炭素原子を有する一価のアルカノイル基、たとえばプロピオニル、アセチルなどを意味する。用語「アロ酸」（"aroic acids"）は、アリールが上記に定義されたとおりであり、アルカン酸が１〜６個の炭素原子を有する、アリールアルカン酸を意味する。用語「アロイル」は、アリールが上記に定義されたとおりであり、ＣＯＯＨ部分の水素基が除去された、アロ酸を意味する。好適なアロイル基のうちでは、ベンゾイルが挙げられる。
【００２６】
Ｒ4の複素環は、酸素、窒素または硫黄よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、示されたアミド基のアミンに環炭素によって結合された、非置換であるか、またはモノ置換された五もしくは六員複素芳香環であることができる。該複素芳香環は、該結合する環炭素原子に隣接する第１窒素ヘテロ原子を有し、存在するならば、その他のヘテロ原子は、硫黄、酸素または窒素であることができる。そのような複素芳香環は、たとえばピラジニル、ピリダジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルを包含する。好適な複素芳香環のうちでは、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルが包含される。Ｒ4を構成するこれらの複素芳香環は、環炭素原子を介してアミド基に結合されて、式（Ｉ）のアミドを形成する。アミド結合を介して結合されて式（Ｉ）の化合物を形成する、複素芳香環の環炭素原子は、いかなる置換基も有することができない。Ｒ4が、非置換であるか、またはモノ置換された五もしくは六員複素芳香環であるときは、好適な環は、結合する環炭素に隣接する窒素ヘテロ原子、および該結合する環炭素に隣接するか、または該第１ヘテロ原子に隣接する第二のヘテロ原子を有するそれである。好適な五員複素芳香環は、２〜３個のヘテロ原子を有し、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルおよびチアジアゾリルが、特に好ましい。複素芳香環が、六員複素芳香環であるときは、環は、示されたアミン基に環炭素によって結合され、一つの窒素ヘテロ原子が、結合する環炭素原子に隣接している。好適な六員複素芳香環は、たとえばピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルを包含する。
【００２７】
反応の経過中には、自由なカルボン酸またはヒドロキシル基のような様々な官能基を、慣用の加水分解できるエステルまたはエーテル保護基で保護することになる。本明細書に用いられる限りで、用語「加水分解できるエステルまたはエーテル保護基」は、加水分解されて、それぞれヒドロキシルまたはカルボキシル基を生じることができる、カルボン酸またはアルコールを保護するのに慣用されるいかなるエステルもしくはエーテルも意味する。これらの目的に役立つ例示的なエステル基は、アシル部分が、低級アルカン酸、アリール低級アルカン酸または低級アルカンジカルボン酸から誘導されるそれらである。そのような基を形成するのに利用できる、活性化された酸のうちでは、アリールまたは低級アルカン酸から誘導された、酸無水物、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物または酸臭化物が挙げられる。無水物の例は、無水酢酸、無水安息香酸、および無水低級アルカンジカルボン酸であって、たとえば無水コハク酸、ならびにクロロ蟻酸塩、たとえばトリクロロ−、エチルクロロ−ギ酸が好ましい。アルコールに適するエーテル保護基は、たとえば、４−メトキシ−５，６−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラニルエーテルのようなテトラヒドロピラニルエーテルである。その他は、ベンジル、ベンズヒドリルもしくはトリチルエーテルのようなアロイルメチルエーテル、またはα低級アルコキシ低級アルキルエーテル、たとえばメトキシメチルもしくはアリルエーテル、またはトリメチルシリルエーテルのようなアルキルシリルエーテルである。
【００２８】
用語「アミノ保護基」は、切断されて、自由なアミノ基を生じることができる、慣用のいかなるアミノ保護基も意味する。好適な保護基は、ペプチド合成に利用される慣用のアミノ保護基である。特に好ましいのは、pH約２．０〜３の穏やかな酸性条件下で切断できるようなアミノ保護基である。特に好ましいアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）である。
【００２９】
本明細書に用いられる限りでの用語「製薬上許容され得る塩」は、製薬上許容され得る無機または有機双方の酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとのいかなる塩も包含する。用語「製薬上許容され得る塩」は、アミン塩、トリアルキルアミン塩などのような、製薬上許容され得るいかなる塩基塩も包含する。そのような塩は、当業者が標準的な手法を用いて全く容易に形成することができる。
【００３０】
好適な一実施態様では、本発明は、
【００３１】
Ｒ1およびＲ2が、独立に、水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、−ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニルまたはスルホンアミドであり；
【００３２】
Ｒ3が、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
【００３３】
Ｒ4が、硫黄、酸素もしくは窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、示されたアミン基に環炭素原子によって結合された、非置換であるか、またはモノ置換された五もしくは六員複素芳香環であり、ここで、一つのヘテロ原子が、該結合する環炭素原子に隣接する窒素であり；該モノ置換された複素環が、該結合する環炭素原子に隣接する原子以外の環炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）n−ＯＲ6、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8または−（ＣＨ2）n−ＮＨＲ6よりなる群から選ばれる置換基で置換されており；
【００３４】
ｎが、０、１、２、３または４であり；
【００３５】
Ｒ5が、水素、低級アルキルまたはペルフルオロ低級アルキルであり；
【００３６】
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、独立に、水素または低級アルキルである
上記の式（Ｉ）のアミドを含む化合物、あるいは製薬上許容され得るその塩にも関する。
【００３７】
もう一つの好適実施態様では、本発明は、
【００３８】
Ｒ1およびＲ2が、独立に、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、スルホン酸アミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルスルホニルであり；
【００３９】
Ｒ3が、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、または２〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり；
【００４０】
Ｒ4が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ40であり；
【００４１】
Ｒ40が、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6であり；
【００４２】
Ｒ5およびＲ6が、水素または低級アルキルであり；
【００４３】
ｎが、０、１、２、３または４である
上記の式（Ｉ）のアミドを含む化合物、あるいは製薬上許容され得るその塩に関する。
【００４４】
Ｒ4内の好ましい複素芳香族（ヘテロ芳香族）残基は、チアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはチアヂアゾリルよりなる群から選ばれる、非置換であるか、またはモノ置換された五もしくは六員複素芳香環である。特に好ましいのは、非置換チアゾリル、非置換ピリジニル、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5（式中、Ｒ5は低級アルキルである）で置換されたピリジニルである。
【００４５】
本発明によれば好ましい残基Ｒ40は、低級アルキルまたは低級アルケニルである。
【００４６】
本発明によれば好ましい残基Ｒ1は、水素、ハロ、ニトロおよびシアノであり、より好ましいのは、水素またはハロである。
【００４７】
本発明によれば好ましい残基Ｒ2は、水素、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、ハロまたは−ＯＲ5で（Ｒ5はペルフルオロ低級アルキル）であり、より好ましいのは、ハロまたは低級アルキルスルホニルである。
【００４８】
本発明によれば好ましい残基Ｒ3は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、より好ましいのはシクロペンチルである。
【００４９】
下記に記載する化合物において、別途示されない限り、Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ40であって、Ｒ40は、上記に定義されたとおりである。
【００５０】
そのような化合物のうち一定のものでは、アミドのＲ40は、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルである。そのようなアミドは、Ｒ3がシクロペンチルのとき、特にアミドが、示された不斉炭素において、「Ｒ」立体配置になっているときに、好ましい。
【００５１】
上記化合物のうち一定のアミドでは、アミドのＲ1およびＲ2は、水素である。そのようなアミドは、１−（３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオニル）−３−メチル尿素である。上記化合物のうちその他のものでは、Ｒ1およびＲ2の一方は、水素であり、他方は、シアノまたはハロである。
【００５２】
そのようなアミドの例は、
１−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
である。
【００５３】
上記化合物のその他のアミドでは、アミドのＲ1およびＲ2は、それぞれ独立に、ハロ（好ましくはクロロ）である。そのようなアミドの例は、
【００５４】
〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−エチル−尿素、
１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−尿素、
１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−エチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−イソプロピル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−プロピル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
である。
【００５５】
上記化合物のさらにその他のアミドでは、アミドのＲ1およびＲ2の一方は、水素またはハロであり、他方は、ニトロである。そのようなアミドの例は、
【００５６】
１−〔２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
である。
【００５７】
上記化合物のそれ以上のアミドでは、Ｒ1およびＲ2の一方は、水素、低級アルキルチオまたはペルフルオロ低級アルキルチオであり、他方は、低級アルキルチオまたはペルフルオロ低級アルキルチオである。そのようなアミドの例は、
【００５８】
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
である。
【００５９】
上記化合物のさらにそれ以上のアミドでは、Ｒ1およびＲ2の一方は、水素またはペルフルオロ低級アルキルスルホニルであり、他方は、ペルフルオロ低級アルキルスルホニルである。そのようなアミドの例は、
【００６０】
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
である。
【００６１】
上記化合物の一定のアミドでは、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は、低級アルキルスルホニルである。好ましくは、Ｒ1およびＲ2の一方は、水素または低級アルキルスルホニルであり、他方は、低級アルキルスルホニルであり、より好ましくは、Ｒ2が、低級アルキルスルホニルである。そのようなアミドの例は、
【００６２】
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−｛２−〔４−（ブタンー１−スルホニル）−フェニル〕−３−シクロペンチル−プロピオニル｝−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３，４−ビス−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
である。
【００６３】
上記化合物のその他のアミドでは、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は、低級アルキルスルホニルであり、Ｒ1およびＲ2の一方は、シアノまたはハロであり、他方、好ましくはＲ2は、低級アルキルスルホニルである。そのようなアミドの例は、
【００６４】
１−〔２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル〕−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−エチル−尿素、
１−〔２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
である。
【００６５】
上記化合物のその他のアミドでは、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は、低級アルキルスルホニルであり、Ｒ1およびＲ2の一方は、ペルフルオロ低級アルキルであり、他方、好ましくはＲ2は、低級アルキルスルホニルである。そのようなアミドの例は、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素である。
【００６６】
上記化合物のそれ以上のアミドでは、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は、ペルフルオロ低級アルキルであり、他方は、ハロである。そのようなアミドの例は、
【００６７】
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
である。
【００６８】
上記化合物のさらにそれ以上のアミドでは、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は、低級アルキルスルホニルであり、Ｒ1およびＲ2の一方は、ニトロであり、他方は、低級アルキルスルホニルである。そのようなアミドの例は、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素である。
【００６９】
上記の本発明の化合物では、アミドのＲ40は、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ3は、シクロペンチルである。下記の化合物では、Ｒ40は同じであるが、Ｒ3は、シクロペンチルではない。
【００７０】
一定のそのような化合物では、Ｒ1およびＲ2の一方は、ハロまたは水素であり、他方は、水素である。そのようなアミドの例は、〔２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタノイル〕尿素である。特に、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ塩素であってよい。そのようなアミドの例は、
【００７１】
〔３−シクロプロピル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
〔３−シクロブチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
Ｒ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ペンタノイル〕−尿素、
１−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ペンタノイル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−ヘキサノイル−４−メチル−尿素、
である。
【００７２】
その他のそのような化合物では、Ｒ40は、上記のとおりであり、Ｒ3は、シクロヘキシルである。いくつかのそのようなアミドでは、Ｒ1およびＲ2の一方は、ハロまたは水素であり、他方は、ハロである。そのようなアミドの例は、
【００７３】
３−〔シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
〔３−シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
である。
【００７４】
その他のそのような化合物では、Ｒ40は、上記のとおりであり、Ｒ3は、シクロヘプチルである。いくつかのそのようなアミドでは、Ｒ1およびＲ2の一方は、ハロまたは水素であり、他方は、ハロである。そのようなアミドの例は、〔３−シクロヘプチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素である。
【００７５】
本発明の一定の化合物では、Ｒ40は、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6である。いくつかのそのような化合物では、アミドのＲ3は、シクロペンチルである。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立に、ハロである。上記アミドの例は、
【００７６】
３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル、
｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−酢酸エチルエステル、
｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−酢酸メチルエステル、
３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−プロピオン酸メチルエステル、
｛３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−酢酸メチルエステル、
３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル、
である。
【００７７】
本発明の一定の化合物では、Ｒ40は、ヒドロキシ低級アルキルまたはハロ低級アルキルである。いくつかのそのような化合物では、アミドのＲ3は、シクロペンチルである。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、独立に、ハロであり、加えて、アミドは、示された不斉炭素で「Ｒ」立体配置にある。上記のアミドの例は、
【００７８】
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−尿素、
１−（２−クロロ−エチル）−３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素及び、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−尿素、
である。
【００７９】
下記の化合物では、別途示されない限り、Ｒ4は、硫黄、酸素もしくは窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、示されたアミン基に環炭素原子によって結合された、非置換であるか、またはモノ置換された五もしくは六員複素芳香環であり、ここで、一つのヘテロ原子が、該結合する環炭素原子に隣接する窒素であり；該モノ置換された複素芳香環が、該結合する環炭素原子に隣接する原子以外の環炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）n−ＯＲ6、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−（ＣＨ2）n−ＮＨＲ6よりなる群から選ばれる置換基でモノ置換されている。
【００８０】
そのような化合物のうち一定のものでは、Ｒ3は、シクロペンチルである〔化合物（Ｉ−Ｄ）〕。化合物（Ｉ−Ｄ）の実施態様は、Ｒ4が、非置換チアゾールであるような化合物である〔化合物（Ｉ−Ｄ１）〕。化合物（Ｉ−Ｄ１）の様々な実施態様のうちでは、下記のような化合物が包含される：
【００８１】
（ａ）Ｒ1およびＲ2の一方が、水素、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキルであり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ハロまたはペルフルオロ低級アルキルである；
【００８２】
（ｂ）Ｒ1およびＲ2の一方が、アミノ、ニトロ、ハロ、ニトロまたは水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、アミノ、シアノまたはニトロである；
【００８３】
（ｃ）Ｒ1およびＲ2の一方が、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、ハロまたは水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルチオである；
【００８４】
（ｄ）Ｒ1およびＲ2の一方が、低級アルキルスルホニル、水素、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシアミノ、スルホンアミドまたはハロであり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、低級アルキルスルホニルである；
【００８５】
（ｅ）Ｒ1およびＲ2の一方が、低級アルキルスルホニルであり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ハロまたはペルフルオロ低級アルキルである；
【００８６】
（ｆ）Ｒ1およびＲ2の一方が、ペルフルオロ低級アルキルスルホニルまたは水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ペルフルオロ低級アルキルスルホニルである；
【００８７】
（ｇ）Ｒ1およびＲ2の一方が、−ＯＲ5または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、水素または−ＯＲ5であり；かつＲ5が上記のとおりである；ならびに
【００８８】
（ｈ）Ｒ1およびＲ2の一方が、−ＯＲ5であり、他方がハロである。
【００８９】
本発明の、Ｒ3がシクロペンチルであるもう一つの実施態様によれば、該実施態様は、Ｒ4がモノ置換されたチアゾールである化合物である〔化合物（Ｉ−Ｄ２）〕。化合物（Ｉ−Ｄ２）の実施態様のうちでは、モノ置換が−（ＣＨ2）n−ＯＲ6〔式中、ｎおよびＲ6は、上記のとおりである〕である化合物〔化合物（Ｉ−Ｄ２（ａ））〕が挙げられる。化合物（Ｉ−Ｄ２（ａ））の実施態様のうちでは、下記のような化合物が挙げられる：
【００９０】
（ａ）Ｒ1およびＲ2の一方が、ハロであり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、水素またはハロである；
【００９１】
（ｂ）Ｒ1およびＲ2の一方が、低級アルキルスルホニルであり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、低級アルキルスルホニルまたは水素である；ならびに
【００９２】
（ｃ）Ｒ1およびＲ2の一方が、水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、低級アルキルまたはペルフルオロ低級アルキルである。
【００９３】
本発明の、Ｒ3がシクロペンチルであり、Ｒ4がモノ置換されたチアゾールであるもう一つの実施態様〔化合物（Ｉ−Ｄ２）〕によれば、モノ置換が低級アルキルであり、Ｒ1およびＲ2の一方が、水素またはハロゲンであり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ハロゲンである化合物がある〔化合物（Ｉ−Ｄ２（ｂ））〕。
【００９４】
化合物（Ｉ−Ｄ）のもう一つの実施態様のうちでは、モノ置換されたチアゾールが、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7〔式中、ｎは０または１であり、Ｒ7は、水素または低級アルキルである〕で置換されている化合物〔化合物（Ｉ−Ｄ２（ｃ））〕が挙げられる。式〔Ｉ−Ｄ２（ｃ）〕の化合物の実施態様のうちでは、下記のような化合物が挙げられる：
【００９５】
（ａ）Ｒ1およびＲ2の一方が、水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ハロである；
【００９６】
（ｂ）Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立に、ハロである；
【００９７】
（ｃ）Ｒ1およびＲ2の一方が、ニトロ、アミノまたは水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ニトロまたはアミノである；ならびに
【００９８】
（ｄ）Ｒ1およびＲ2の一方が、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、ハロゲンまたは水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、低級アルキルスルホニルである。
【００９９】
本発明の、Ｒ3がシクロペンチルであり、Ｒ4がモノ置換されたチアゾールであるもう一つの実施態様〔化合物（Ｉ−Ｄ２）〕によれば、モノ置換されたチアゾールが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8〔式中、Ｒ8は、上記のとおりである〕で置換された化合物〔化合物（Ｉ−Ｄ２（ｄ））〕がある。化合物〔（Ｉ−Ｄ２（ｄ））〕の実施態様のうちでは、下記のような化合物が挙げられる：
【０１００】
（ａ）Ｒ1およびＲ2の一方が、水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ニトロまたはアミノである；
【０１０１】
（ｂ）Ｒ1およびＲ2の一方が、ハロまたはペルフルオロ低級アルキルであり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ペルフルオロ低級アルキル、ハロゲンまたは水素である；
【０１０２】
（ｃ）Ｒ1およびＲ2の一方が、水素またはハロゲンであり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、低級アルキルスルホニルである。
【０１０３】
本発明の、Ｒ3がシクロペンチルであり、Ｒ4がモノ置換されたチアゾールであるもう一つの実施態様、すなわち化合物（Ｉ−Ｄ２）によれば、チアゾール環でのモノ置換が、ニトロ基であり、Ｒ1およびＲ2の一方が、水素およびハロゲンであり、Ｒ1およびＲ2の他方が、ハロゲンまたは低級アルキルスルホニルである化合物〔式（Ｉ−Ｄ２（ｅ））の化合物〕がある。
【０１０４】
本発明の、Ｒ3がシクロペンチルであり〔化合物（Ｉ−Ｄ）〕、Ｒ4が非置換ピリジンであるもう一つの実施態様によれば、化合物（Ｉ−Ｄ３）がある。化合物（Ｉ−Ｄ３）の実施態様のうちでは、下記のような化合物が挙げられる：
【０１０５】
（ａ）Ｒ1およびＲ2の一方が、ハロ、ペルフルオロ低級アルキルまたは水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ハロ、ペルフルオロ低級アルキル、アミノ、シアノまたはニトロである；
【０１０６】
（ｂ）Ｒ1およびＲ2の一方が、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオまたはシアノであり、他方が水素である；
【０１０７】
（ｃ）Ｒ1およびＲ2の一方が、低級アルキルスルホニル、ハロ、シアノ、ニトロまたは水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、低級アルキルスルホニルである；ならびに
【０１０８】
（ｄ）Ｒ1およびＲ2の一方が、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルまたは水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ペルフルオロ低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルである。
【０１０９】
本発明の、Ｒ3がシクロペンチルである〔化合物（Ｉ−Ｄ）〕もう一つの実施態様によれば、Ｒ4がモノ置換されたピリジン環である化合物がある。モノ置換されたピリジンの実施態様〔化合物（Ｉ−Ｄ４）〕のうちでは、モノ置換が−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7〔式中、ｎおよびＲ7は、上記のとおりである〕である化合物〔化合物（Ｉ−Ｄ４（ａ））〕が挙げられる。化合物〔Ｉ−Ｄ４（ａ）〕のうちでは、下記のような化合物が挙げられる：
【０１１０】
（ａ）Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立に、ハロである；
【０１１１】
（ｂ）Ｒ1およびＲ2の一方が、水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ハロ、アミノ、シアノまたはニトロである；ならびに
【０１１２】
（ｃ）Ｒ1およびＲ2の一方が、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルまたは水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ペルフルオロ低級アルキルスルホニルまたは低級アルキルスルホニルである。
【０１１３】
式〔Ｉ−Ｄ４（ｂ）〕の化合物のその他の実施態様は、ピリジン環が、−（ＣＨ2）n−ＯＲ6〔式中、ｎおよびＲ6は、上記のとおりである〕でモノ置換された化合物〔化合物（Ｉ−Ｄ（ｂ））〕である。式〔Ｉ−Ｄ４（ｂ）〕の化合物の実施態様のうちでは、下記のような化合物が挙げられる：
【０１１４】
（ａ）Ｒ1およびＲ2の一方が、ハロであり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、水素またはハロである；ならびに
【０１１５】
（ｂ）Ｒ1およびＲ2の一方が、低級アルキルスルホニルまたは水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、低級アルキルスルホニルである。
【０１１６】
本発明の、Ｒ3がシクロペンチルであり、Ｒ4がモノ置換されたピリジン環である化合物のもう一つの実施態様は、ピリジン環がハロまたはペルフルオロ低級アルキルという置換基でモノ置換された化合物、すなわち式〔Ｉ−Ｄ４（ｃ）〕である。式〔Ｉ−Ｄ４（ｃ）〕の化合物の実施態様のうちでは、下記のような化合物が挙げられる：
【０１１７】
（ａ）Ｒ1およびＲ2の一方が、ハロまたは水素であり、他方がハロである；ならびに
【０１１８】
（ｂ）Ｒ1およびＲ2の一方が、ハロ、ニトロまたは水素であり、他方が、ペルフルオロ低級アルキルスルホニルまたは低級アルキルスルホニルである。
【０１１９】
本発明のもう一つの実施態様によれば、Ｒ3がシクロペンチルであり、Ｒ4がモノ置換されたピリジンであって、ピリジンがニトロ置換基で置換された化合物〔化合物（Ｉ−Ｄ４（ｄ））がある。化合物〔Ｉ−Ｄ４（ｄ）〕の実施態様は、Ｒ1およびＲ2の一方がハロであり、該Ｒ1またはＲ2の他方が水素、ハロまたは低級アルキルスルホニルである、化合物を包含する。
【０１２０】
本発明のもう一つの実施態様によれば、Ｒ3がシクロペンチルであり、Ｒ4がモノ置換されたピリジンであり、モノ置換が低級アルキル基である、化合物〔化合物（Ｉ−Ｄ４（ｅ））〕がある。化合物〔Ｉ−Ｄ４（ｅ）〕の実施態様のうちでは、Ｒ1およびＲ2の一方が、ハロまたは水素であり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ハロ、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニルまたは低級アルキルスルホニルである化合物が挙げられる。
【０１２１】
本発明の、Ｒ3がシクロペンチルであり、Ｒ4がモノ置換されたピリジンであるもう一つの実施態様によれば、モノ置換が−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ6〔式中、ｎおよびＲは、上記のとおりである〕である化合物〔化合物（Ｉ−Ｄ４（ｆ））〕がある。化合物〔Ｉ−Ｄ４（ｆ）〕の実施態様のうちでは、Ｒ1およびＲ2の一方が、独立に、ハロまたは水素よりなる群から選ばれ、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ハロまたは低級アルキルスルホニルである化合物がある。
【０１２２】
本発明の、Ｒ3がシクロペンチルであるもう一つの実施態様は、Ｒ4が非置換イミダゾリルである化合物〔化合物（Ｉ−Ｄ５）〕である。化合物（Ｉ−Ｄ５）の実施態様のうちでは、Ｒ1およびＲ2の一方が、ハロおよび水素よりなる群から選ばれ、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ハロまたは低級アルキルスルホニルである化合物が挙げられる。
【０１２３】
本発明のもう一つの実施態様によれば、Ｒ3がシクロペンチルであり、Ｒ4がイソキサゾリル環である化合物〔化合物（Ｉ−Ｄ６）〕がある。化合物（Ｉ−Ｄ６）の実施態様は、イソキサゾリル環が非置換であるか、または置換、好ましくはモノ置換された、化合物である。モノ置換される置換基のうち、イソキサゾリル環で置換がなされる好適な置換基は、低級アルキルである。イソキサゾリル環が、非置換であるか、または低級アルキル置換基で置換された、いずれかの化合物（Ｉ−Ｄ６）の実施態様は、Ｒ1およびＲ2の一方がハロ、ニトロ、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルであり、該Ｒ1およびＲ2の他方が水素またはハロである、化合物である。
【０１２４】
本発明の、Ｒ3がシクロペンチルであるもう一つの実施態様は、Ｒ4が、非置換オキサゾリル環であるか、または低級アルキル基でモノ置換されたオキサゾリルである、いずれかの化合物である。これらの化合物のいずれかに関するもう一つの実施態様は、Ｒ1またはＲ2の一方がハロ、ニトロ、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルであり、該Ｒ1またはＲ2の他方が水素またはハロである、化合物である。
【０１２５】
本発明の、Ｒ3がシクロペンチルであるもう一つの実施態様は、Ｒ4が、非置換であるか、または低級アルキル基で置換されたピリダジニルである、いずれかの化合物〔化合物（Ｉ−Ｄ７）〕である。本発明が包含する化合物（Ｉ−Ｄ７）の実施態様は、Ｒ1またはＲ2の一方がハロ、ニトロ、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルであり、該Ｒ1またはＲ2の他方が水素またはハロである、化合物を包含する。
【０１２６】
本発明の、Ｒ3がシクロペンチルであるもう一つの実施態様は、Ｒ4が非置換ピリミジニルである、化合物を包含する。Ｒ3がシクロペンチルであり、Ｒ4が非置換ピリミジニルである化合物の実施態様は、Ｒ1またはＲ2の一方がハロ、ニトロ、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルであり、該Ｒ1またはＲ2の他方が水素またはハロである、化合物を包含する。
【０１２７】
本発明のもう一つの実施態様は、Ｒ3がシクロペンチルであり、Ｒ4が非置換チアジアゾリル環である、化合物を包含する。Ｒ3がシクロペンチルであり、Ｒ4が非置換チアジアゾリル環である化合物に包含される実施態様のうちでは、Ｒ1またはＲ2の一方がハロ、ニトロ、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルであり、該Ｒ1およびＲ2の他方が水素またはハロである、化合物が挙げられる。
【０１２８】
本発明のその他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物のＲ3は、シクロヘプチルまたはシクロヘキシルであることができる。Ｒ3がシクロヘプチルまたはシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物の実施態様は、Ｒ4が、モノ置換されているか、または非置換であることができるチアゾリルである、化合物を包含する。Ｒ3がシクロヘプチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ4が非置換チアゾリルである、そのような化合物に包含される実施態様は、Ｒ1およびＲ2の一方が、ハロ、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルであり、該Ｒ1およびＲ2の他方が、ハロ、ペルフルオロ低級アルキルまたは水素である、化合物を包含する。
【０１２９】
本発明による、Ｒ4が複素環である化合物の例は、下記のとおりである：
【０１３０】
２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（４−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルフィニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−アミノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシアミノ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ビス−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−スルファモイルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−〔４−（ブタン−１−スルホニル）−フェニル〕−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−〔４−（プロパン−１−スルホニル）−フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（２Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−〔３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル〕−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル〕−安息香酸メチルエステル
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔４−ヒドロキシメチル）−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２−イル〕２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
｛２−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
｛２−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
２−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
｛２−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
２−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
｛２−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−カルボン酸
２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
（２Ｒ）−２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
｛２−〔２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
｛２−〔２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−４−酢酸メチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル
｛２−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ニトロチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピオンアミド、
２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルファニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ビス−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−カルボキシメチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミド、
６−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸、
６−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸、
６−〔２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸、
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸、
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロフェニル−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ブロモピリジン）−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−トロフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−トロフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ニトロピリジン）−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−(５−メチル−ピリジン−２−イル)−プロピオンアミド、
６〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−(５−メチル−イソキサゾール−３−イル)−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−オキサゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリダジン−３−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリミジン−６−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−〔４−メタンスルホニルフェニル〕−３−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド及び
２−〔４−メタンスルホニルフェニル〕−３−シクロヘプチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１３１】
本発明による、Ｒ4が残基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ40であり、Ｒ40が上記に定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物の例は、下記のとおりである：
【０１３２】
１−（３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオニル）−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−エチル−尿素、
１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−尿素、
１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−エチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−イソプロピル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−プロピル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−｛２−〔４−（ブタンー１−スルホニル）−フェニル〕−３−シクロペンチル−プロピオニル｝−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３，４−ビス−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル〕−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−エチル−尿素、
１−〔２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンタノイル〕−尿素、
〔３−シクロプロピル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
〔３−シクロブチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
Ｒ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ペンタノイル〕−尿素、
１−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−ペンタノイル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−ヘキサノイル−４−メチル−尿素、
３−〔シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
〔３−シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
〔３−シクロヘプチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素、
３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル、
｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−酢酸エチルエステル、
｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−酢酸メチルエステル、
３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−プロピオン酸メチルエステル、
｛３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−酢酸メチルエステル、
３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−ウレイド｝−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシ−プロピル）−尿素、
１−（２−クロロ−エチル）−３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−尿素及び、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−尿素
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物は、in vivoで親化合物へと逆に転化されることができる誘導体を与えるよう、官能基において誘導体化し得ることが認識されると思われる。加えて、in vivoで式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容され得るいかなる等価物も、本発明の範囲内にある。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から出発して、下記の反応図式によって製造することができる：
【０１３５】
【化１１】
0003884232.tif 000003
【０１３６】
上式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記のとおりであり、Ｒ42は、硫黄、酸素もしくは窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、示されたアミン基に環炭素原子によって結合された、非置換であるか、またはモノ置換された五もしくは六員複素芳香環であり、ここで、一つのヘテロ原子が、該結合する環炭素原子に隣接する窒素であり；該モノ置換された複素芳香環が、該結合する炭素原子に隣接する原子以外の環炭素原子の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ2）n−ＯＲ6、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8または−（ＣＨ2）n−ＮＨＲ6よりなる群から選ばれる置換基でモノ置換されており；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびｎは、上記に定義されたとおりであり；Ｒ15は、水素または低級アルキルであり；そしてＲ41は、低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5〔式中、Ｒ5は、水素または低級アルキルであり、ｎは、上記に定義されたとおりである〕である。
【０１３７】
Ｒ1およびＲ2の一方が、ニトロ、シアノ、チオ、アミノ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、他方が水素である、式（Ｖ）のカルボン酸、およびその低級アルキルエステルは、商業的に入手可能である。カルボン酸のみが入手できるにすぎない場合は、慣用のいかなるエステル化の方法を用いても、低級アルキルアルコールの対応するエステルへとそれらを転化することができる。これに関する以下の反応は、すべて、式（Ｖ）のカルボン酸の低級アルキルエステルについて実施することにする。式（Ｖ）のアミノ置換化合物は、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物へと転化する前後のいずれかに、他の置換基へと転化することができる。これに関して、アミノ基は、ジアゾ化して、対応するジアゾニウム化合物を得ることができ、これを、その場で望みの低級アルキルチオール、ペルフルオロ低級アルキルチオールと反応させるか〔たとえば、Baleja, J.D., Synth. Comm., 1984, 14:215；Gian, C.S. & Kikukawa, K., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1980, 756；Kau, D., Krushniski, J.H., Robertson, D.W., J. Labelled Compd. Rad., 1985, 22:1045；Oade, S., Shinhama, K., Kim, Y.H., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980, 53:2023；Baker, B.R. et al., J. Org. Chem., 1952, 17:164を参照されたい〕、またはアルカリ土類金属シアン化物と反応させて、置換基の一方が低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオもしくはシアノであり、他方が水素である、式Ｖの対応する化合物を得ることができる。望みであれば、次いで、低級アルキルチオまたはペルフルオロ低級アルキルチオ化合物を、酸化によって、式（Ｖ）の対応する低級アルキルスルホニル−またはペルフルオロ低級アルキルスルホニル−置換化合物へと転化することができる。この転化を実施するには、アルキルチオ置換基をスルホンへと酸化するための慣用のいかなる方法を利用することもできる。
【０１３８】
Ｒ1およびＲ2の一方が低級アルキルまたはペルフルオロ低級アルキル基である、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、式（Ｖ）の対応するハロ置換化合物を出発材料として用いることができる。この転化を実施するには、芳香族のハロ基を対応するアルキル基へと転化する、慣用のいかなる方法〔たとえば、Katayama, T. & Umeno, M., Chem. Lett., 1991, 2073；Reddy, G.S. & Tam., Organometallics, 1984, 3:630；Novak, J. & Salemink, C.A., Synthesis, 1983, 7:597；Eapen, K.C., Dua, S.S. & Tamboroski, C., J. Org. Chem., 1984, 49:478；Chen, Q.-Y. & Duan, J.-X., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1993, 1389；Clark, J.H., McClington, M.A., Jone, C.W., Landon, P., Bisohp, D., Blade, R.J., Tetrahedron Lett., 1989, 2133；Powell, R.L., & Heaton, C.A.、米国特許第5,113,013号明細書を参照されたい〕も利用することができる。一方、チオ置換基は、−ＳＯ3Ｈ基へと酸化することができ、次いで、これを−ＳＯ2Ｃｌへと転化し、アンモニアと反応させて、スルホンアミド置換基−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2を形成することができる。Ｒ1およびＲ2の一方または双方がヒドロキシアミノである、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、対応するニトロ化合物を出発材料として用い、Ｒ1および／またはＲ2がヒドロキシアミノである、対応する化合物へと転化することができる。この転化を実施するには、ニトロ基を対応する芳香族ヒドロキシアミノ化合物へと転化する、慣用のいかなる方法も用いることができる。
【０１３９】
Ｒ1およびＲ2の双方がクロロまたはフルオロである、式（Ｖ）のカルボン酸または低級アルキルエステルは、商業的に入手可能である。カルボン酸のみが入手できるにすぎない場合は、慣用のいかなるエステル化の方法を用いても、低級アルキルアルコールの対応するエステルへとそれらを転化することができる。Ｒ1およびＲ2の双方がニトロである、式（Ｖ）の化合物を生成するには、３，４−ジニトロトルエンを出発材料として用いることができる。この化合物は、対応する３，４−ジニトロフェニル酢酸へと転化することができる。この転化は、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物へと転化する前後のいずれでも実施することができる。この転化を実施するには、アリールメチル基を対応するアリール酢酸へと転化する慣用のいかなる方法を用いることもできる〔たとえば、Clark, R.D., Muchowski, J.M., Fisher, L.E., Flippin, L.A., Repke, D.B., Souchet, M., Synthesis, 1991, 871を参照されたい〕。Ｒ1およびＲ2の置換基の双方がアミノである式（Ｖ）の化合物は、上記の、対応する式（Ｖ）のジニトロ化合物から得ることができる。この転化を実施するには、ニトロ基をアミンへと還元する慣用のいかなる方法も利用することができる。Ｒ1およびＲ2の双方がアミン基である式（Ｖ）の化合物を用いて、Ｒ1およびＲ2の双方がヨウ素または臭素である、対応する式（Ｖ）の化合物を、ジアゾ化反応を通じて製造することができる。この転化を実施するには、アミノ基をヨードまたはブロモ基へと転化する、慣用のいかなる方法も利用することができる〔たとえば、Lucas, H.J. & Kennedy, E.R., Org. Synth. Coll. Vol. II, 1943, 351を参照されたい〕。Ｒ1およびＲ2の双方が低級アルキルチオまたはペルフルオロ低級アルキルチオ基である、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、Ｒ1およびＲ2がアミノである式（Ｖ）の化合物を出発材料として用いることができる。この転化を実施するには、アリールアミノ基をアリールチオアルキル基へと転化する、慣用のいかなる方法も利用することができる。Ｒ1およびＲ2が低級アルキルスルホニルまたは低級ペルフルオロアルキルスルホニルである、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、Ｒ1およびＲ2が低級アルキルチオまたはペルフルオロ低級アルキルチオである、式（Ｖ）の対応する化合物を出発材料として用いることができる。この転化を実施するには、アルキルチオ置換基をスルホンへと酸化する、慣用のいかなる方法も利用することができる。
【０１４０】
Ｒ1およびＲ2の双方が低級アルキルまたはペルフルオロ低級アルキル基で置換された、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、式（Ｖ）の対応するハロ置換化合物を出発材料として用いることができる。この転化を実施するには、芳香族ハロ基を対応するアルキルまたはペルフルオロ低級アルキル基へと転化する、慣用のいかなる方法を利用することもできる。
【０１４１】
Ｒ1およびＲ2の一方または双方がスルホンアミドで置換された、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、Ｒ1およびＲ2の一方または双方がニトロで置換された、対応する化合物を出発材料として用いることができる。この転化を実施するには、ニトロフェニル化合物を対応するスルホンアミドフェニル化合物へと転化する、慣用のいかなる方法を利用することもできる。
【０１４２】
Ｒ1およびＲ2の一方がニトロであり、他方がハロである、式（Ｖ）の化合物に対応するカルボン酸は、文献から公知である〔４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸については、Tadayuki, S, Hiroki, M, Shinji, U., Mitsuhiro, S.、特開昭第(46)99,504号公報、Chemical Abstracts No. 80:59716を参照されたい；４−ニトロ−３−クロロフェニル酢酸については、Zhu, J., Beugelmans, R., Bourdet, S., Chastanet, J., Rousssi, G., J. Org. Chem., 1995, 60:6389；Beugelmans, R., Bourdet, S., Zhu, J., Tetrahedron Lett., 1995, 36:1279を参照されたい〕。これらのカルボン酸は、慣用のいかなるエステル化の方法を用いても、対応する低級アルキルエステルへと転化することができる。したがって、Ｒ1およびＲ2の一方がニトロであり、他方が低級アルキルチオペルフルオロ低級アルキルチオである、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、Ｒ1およびＲ2の一方がニトロであり他方がクロロである、対応する化合物を出発材料として用いることができる。この反応では、低級アルキルチオールによる芳香族塩素基の求核置換の慣用のいかなる方法も用いることができる〔たとえば、Singh, P., Batra, M.S., Singh, H., J. Chem. Res.-S, 1985(6):S204；Ono, M., Nakamura, Y., Sata, S., Ito, I., Chem. Lett., 1988, 1393；Wohrle, D., Eskes, M., Shigehara, K., Yamada, A., Synthesis, 1993, 194；Sutter, M., Kunz, W.、米国特許第5,169,951号明細書を参照されたい〕。Ｒ1およびＲ2の一方がニトロであり、他方が低級アルキルチオまたはペルフルオロ低級アルキルチオである、式（Ｖ）の化合物が入手できるならば、慣用の酸化の手順を用いて、Ｒ1およびＲ2の一方がニトロであり、他方が低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルスルホニルである、式（Ｖ）の対応する化合物へとそれらを転化することができる。
【０１４３】
Ｒ1およびＲ2の一方がアミノであり、他方が低級アルキルチオまたはペルフルオロ低級アルキルチオである、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、Ｒ1およびＲ2の一方がニトロであり、他方が低級アルキルチオまたはペルフルオロ低級アルキルチオである、対応する化合物を出発材料として用いることができる。この転化を実施するには、芳香族ニトロ基をアミンへと転化する、慣用のいかなる方法も利用することができる。
【０１４４】
Ｒ1およびＲ2の一方が低級アルキルチオであり、他方がペルフルオロ低級アルキルチオである、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、Ｒ1およびＲ2の一方がアミノであり、他方が低級アルキルチオまたはペルフルオロ低級アルキルチオである、対応する化合物を出発材料として用いることができる。この転化を実施するには、芳香族アミノ基をジアゾ化し、望みの低級アルキルチオールとその場で反応させる、慣用のいかなる方法も利用することができる。
【０１４５】
Ｒ1およびＲ2の一方が低級アルキルスルホニルであり、他方がペルフルオロ低級アルキルスルホニルである、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、Ｒ1およびＲ2の一方が低級アルキルチオであり、他方がペルフルオロ低級アルキルチオである、対応する化合物を出発材料として用いることができる。この転化を実施するには、芳香族チオエーテル基を対応するスルホン基へと酸化する、慣用のいかなる方法も利用することができる。
【０１４６】
Ｒ1およびＲ2の一方がハロであり、他方が低級アルキルチオまたはペルフルオロ低級アルキルチオである、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、Ｒ1およびＲ2の一方がアミノであり、他方が低級アルキルチオまたはペルフルオロ低級アルキルチオである、対応する化合物を出発材料として用いることができる。この転化を実施するには、芳香族アミノ基をジアゾ化し、芳香族ハロゲン化物へとその場で転化する、慣用のいかなる方法も利用することができる。
【０１４７】
Ｒ1およびＲ2の一方がハロであり、他方が低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルスルホニルである、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、Ｒ1およびＲ2の一方がハロであり、他方が低級アルキルチオまたはペルフルオロ低級アルキルチオである、対応する化合物を出発材料として用いることができる。この転化を実施するには、芳香族チオエーテルを対応するスルホンへと酸化する、慣用のいかなる方法も利用することができる。式（Ｖ）の化合物の低級アルキルおよびペルフルオロ低級アルキル基の様々な組合せを有する、化合物を生成するのが望ましいならば、式（Ｖ）の対応するハロ置換化合物を出発材料として用いることができる。この転化を実施するには、芳香族ハロ基を対応するアルキル基へと転化する、慣用のいかなる方法も利用することができる。
【０１４８】
Ｒ1およびＲ2の一方がニトロであり、他方がアミノである、式（Ｖ）の化合物を製造しようと思うならば、Ｒ1およびＲ2の一方がニトロであり、他方がクロロである、式（Ｖ）の化合物を出発材料として用いることができる。フェニル環のクロロ置換基は、ヨード置換基へと転化することができ〔たとえば、Bunnett, J.F. & Conner, R.M., Org. Synth. Coll., Vol. V, 1973, 478；Clark, J.H. & Jones, C.W., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 1409を参照されたい〕、次いで、これをアジ化物転移剤と反応させて、対応するアジ化物を形成することができる〔たとえば、Suzuki, H., Miyoshi, K., Shinoda, M., Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53:1765を参照されたい〕。次いで、このアジ化物は、慣用の方式で、アジ化物をアミンへと転化するために一般的に用いられる還元剤でこれを還元することによって、アミン置換基を形成するよう還元することができる〔たとえば、Soai, K., Yokoyama, S., Ookawa, A., Synthesis, 1987, 48を参照されたい〕。
【０１４９】
Ｒ1およびＲ2の一方がシアノであり、他方がアミノである、式（Ｖ）の化合物を製造するには、Ｒ1およびＲ2の一方がニトロであり、他方がアミノである、式（Ｖ）の化合物を出発材料として用いることができる。アリールアミノをアリールシアノへと転化する慣用の手段を用いて、たとえば、シアン化第一銅のようなシアン化物転移剤によるジアゾ化によって、アミノ基をシアノへと転化する。ニトロ基は、上記のとおり、アミノ基へと転化する。
【０１５０】
商業的に入手できる化合物を、Ｒ1およびＲ2の一方がシアノであり、他方が、上記に定義されたとおりのその他いかなる望みの置換基でもある、式（Ｖ）の化合物へと転化するのが望ましいならば、Ｒ1およびＲ2の一方がニトロであり、他方がハロである、式（Ｖ）の化合物を出発材料として用いる。この出発材料により、ニトロはシアノへと転化され、ハロは、望みのＲ1またはＲ2置換基へと転化される。
【０１５１】
Ｒ1およびＲ2がともにシアノである、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、これは、前記に説明したとおり、Ｒ1およびＲ2がアミノである化合物から、ジアゾ化、およびシアン化第一銅のようなシアン化物移転剤との反応を経て製造することができる。
【０１５２】
Ｒ1またはＲ2の一方が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5である、式（Ｖ）の化合物を生成するのが望ましいならば、この化合物は、Ｒ1およびＲ2がアミノ基である対応する化合物から、アミノ基をジアゾニウム塩へと転化し、ジアゾニウム塩をハロゲン化水素酸と反応させて、対応するハロゲン化物を形成し、次いで、このハロゲン化物をグリニャール試薬と反応させて、対応するエステル化できる酸を生成することによって形成することができる。一方、Ｒ1およびＲ2がともにカルボン酸の基である、式（Ｖ）の化合物を生成しようと思うならば、この化合物は、上記のとおり、Ｒ1およびＲ2がともにアミノ基である、式（Ｖ）の対応する化合物から生成することができる。同様にして、式（Ｖ）の化合物中のアミノ基は、アミノ基を硫酸中の硝酸ナトリウムとを単に反応させることによって、Ｒ1、またはＲ1およびＲ2の双方が−ＯＲ5である、対応する化合物へと転化することができて、アミノ基をヒドロキシル基へと転化し、望みであれば、その後ヒドロキシル基をエステル化する。
【０１５３】
Ｒ1またはＲ2を形成する置換基は、式（XII）の化合物を式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物へと転化した後に、環に付加することができる。そのため、式（Ｉ）の化合物中のＲ1およびＲ2の様々な置換基を生成するために記載された反応は、すべて、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の化合物にも実施することができる。
【０１５４】
この反応図式の第一段階では、式（VI）のハロゲン化アルキルを、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（VII）の化合物を生成する。この反応では、式（Ｖ）の化合物でＲ1またはＲ2がアミノ基ならば、そのようなアミノ基は、式（VI）のハロゲン化アルキルとのアルキル化反応の前に保護しなければならない。アミノ基は、酸で除去できる慣用のいかなる基で保護することもできる〔たとえばtert−ブチルオキシカルボニル基について、Bodanszky, M., "Principles of Peptide Chemistry", Springer-Verlag, New York, 1984, p.99を参照されたい〕。保護基は、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）の対応するアミン保護された化合物を製造した後は、対応するアミンを得るために、アミノ基から除去しなければならない。式（Ｖ）の化合物は、α炭素原子を有する有機酸であり、式（VI）の化合物は、ハロゲン化アルキルであるため、このカルボン酸のα炭素原子でアルキル化が生じる。この反応は、カルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、慣用のいかなる手段によっても実施される。一般的には、これらのアルキル化反応では、いかなるハロゲン化アルキルも、いかなる酢酸エステルから生じた陰イオンと反応させる。陰イオンは、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムその他の有機リチウム塩基のような、強い有機塩基を用いることによって発生させることができる。この反応を実施する際は、低沸エーテル溶媒を用い、−８０〜−約１０℃のテトラヒドロフランのようなものが好ましい。しかし、−８０℃から室温までのいかなる温度を用いることもできる。
【０１５５】
式（VII）の化合物は、カルボン酸エステルを酸へと転化するための慣用のいかなる手順によっても、式（XII）の化合物へと転化することができる。次いで、式（XII）の化合物は、慣用のペプチドカップリングを経て、式（VIII）の化合物と縮合させて、式（Ｉ−ｄ）の化合物を生成することができる。この反応を実施する際は、第一級アミンとカルボン酸とを縮合させる慣用のいかなる方法を用いても、この転化を実施することができる。必要とされる式（VIII）のアミノヘテロ芳香族化合物は、商業的に入手できるか、または報告された文献から製造することができる。置換の一つが−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ7〔ｎ＝０、１、２、３または４〕である、式（VIII）のヘテロ芳香族は、対応するカルボン酸から製造することができる。低級カルボン酸をより高級なその同族体へと転化するための、慣用のいかなる炭素同族体形成法〔たとえば、Skeean, R.W. & Goel, O.P., Synthesis, 1990, 628を参照されたい〕も利用することができて、次いで、慣用のいかなるエステル化の方法も用いて、対応する低級アルキルエステルへと転化することができる。クレームされる置換の一つが−（ＣＨ2）nＯＲ6〔ｎ＝０、１、２、３または４〕である、式（VIII）のヘテロ芳香族は、対応するカルボン酸から製造することができる。低級カルボン酸をより高級なその同族体へと転化するための、慣用のいかなる炭素同族体形成法も利用することができて、次いで、慣用のいかなるエステル還元法も用いて、対応するアルコールへと転化することができる。置換基の一つが−ＣＯＣＯＯＲ8である、式（VIII）のヘテロ芳香族は、対応するハロゲンから製造することができる。芳香族またはヘテロ芳香族ハロゲンをそのオキソ酢酸低級エステル誘導体へと転化するための、慣用のいかなるアシル化法〔たとえば、Hayakawa, K., Yasukouchi, T., Kanematsu, K., Tetrahedron Lett., 1987, 28, 5895を参照されたい〕も利用することができる。
【０１５６】
一方、式（XII）のカルボン酸は、式（IX）のアミドへと転化することができる。この反応は、慣用のいかなる手段も用いることによって実施して、式（XII）の酸を酸塩化物へと転化し、その後、この酸塩化物を、アンモニア、またはヘキサメチルジシラザンのようなアンモニア生成化合物で処理する。この手順においては、酸を酸塩化物へと転化するのに慣用される条件を利用することができる。この酸塩化物は、記載のとおり、慣用の条件下でアンモニアと反応させたとき、式（IX）のアミドを生成することになる。式（IX）の化合物は、式（Ｘ）のイソシアン酸アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ5と反応させたとき、式（Ｉ−ａ）の尿素付加物を形成する。イソシアン酸アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ5とアミドとを反応させて、尿素結合を形成する、慣用のいかなる方法も利用して、式（Ｉ−ａ）の化合物を形成することができる。
【０１５７】
式（Ｉ−ａ）中のＲ41が低級アルケニル基であるときは、この化合物は、対応するヒドロキシル基を生成するための、オレフィンの基での慣用のホウ水素化によって、対応するヒドロキシ低級アルキル基へと転化することができる。ヒドロキシル基は、望みであれば、ハロ基へと転化することができる。ヒドロキシル基をハロゲン化するいかなる方法も、本発明に従って用いることができる。
【０１５８】
一方、式（Ｉ−ｂ）の化合物を生成するのが望ましいならば、式（XII）の化合物を、初めに、式（XI）のメチルエステルへと転化し、その後、尿素と反応させて、式（Ｉ−ｂ）の化合物を生成する。この反応は、メチルエステルと尿素とを反応させて、対応する縮合生成物を形成する、慣用のいかなる手段を用いても実施される。
【０１５９】
式（Ｉ−ｃ）の化合物、すなわちＲ4が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ40であり、Ｒ40が−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6である式（Ｉ）の化合物は、対応するジカルボン酸のモノエステルの一酸塩化物（XIII）から生成する。一酸塩化物（XIII）は、標準的なカップリング法を用いて、式（Ｉ−ｂ）の化合物とカップリングさせる。
【０１６０】
式（VII）の化合物は、不斉炭素原子を有し、これによって基−ＣＨ2Ｒ3と酸アミド置換基とが結合されている。本発明によれば、この基の好適な立体配置は、Ｒである。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物のＲまたはＳ異性体を生成するのが望ましいならば、この化合物は、慣用のいかなる化学的手段によってもこれらの異性体へと分離することができる。好適な化学的手段のうちでは、式（XII）の化合物と光学活性塩基との反応が挙げられる。慣用のいかなる光学活性塩基を用いても、この分割を実施することができる。好適な光学活性塩基のうちでは、α−メチルベンジルアミン、キニン、デヒドロアビエチルアミンおよびα−メチルナフチルアミンのような光学活性アミン塩基が挙げられる。光学活性有機アミン塩基による有機酸の分割に利用される、慣用のいかなる手法も、この反応を実施するのに利用することができる。
【０１６２】
分割の工程では、式（XII）の化合物を、不活性有機溶媒の媒体中で光学活性塩基と反応させて、式（XII）の化合物のＲおよびＳ異性体の双方との光学活性アミンとの塩を生成する。これらの塩の形成の際は、温度および圧力は、決定的に重要ではなく、塩形成は、室温および大気圧で生じることができる。ＲおよびＳ塩は、分別晶出のような、慣用のいかなる方法によっても分離することができる。晶出の後、塩は、それぞれ、酸の加水分解によって、ＲおよびＳ立体配置の式（XII）のそれぞれの化合物へと転化することができる。好適な酸のうちでは、希薄な酸水溶液、すなわち約０．００１〜２Ｎの酸水溶液、たとえば硫酸または塩酸水溶液が挙げられる。この分割法によって生成される、式（XII）の立体配置は、式（Ｉ）の望みのＲまたはＳ異性体を生成するための反応図式全体を通して実施される。ＲよびＳ異性体の分離は、また、式（XII）の化合物に対応する、いかなる低級アルキルエステルの酵素によるエステル加水分解〔たとえば、Ahmar, M., Girard, C., Bloch, R., Tetrahedron Lett., 1989, 7053を参照されたい〕を用いて達成することもできて、対応するキラルな酸、およびキラルなエステルの形成を招く。この酸およびエステルは、エステルから酸を分離する、慣用のいかなる方法によっても分離することができる。式（XII）の化合物のラセミ体を分割する好適な方法は、対応するジアステレオマーエステルまたはアミドの形成を経由することである。これらのジアステレオマーエステルまたはアミドは、式（XII）のカルボン酸をキラルなアルコール、またはキラルなアミンとカップリングさせることによって製造することができる。この反応は、カルボン酸をアルコールまたはアミンとカップリングさせる、慣用のいかなる方法を用いても実施することができる。次いで、式（XII）の化合物の対応するジアステレオマーを、慣用のいかなる分離法を用いても分離することができる。次いで、得られた純粋なジアステレオマーエステルまたはアミドを、加水分解して、対応する純粋なＲまたはＳ異性体を得ることができる。加水分解反応は、エステルまたはアミンをラセミ化することなく加水分解する、慣用のいかなる公知の方法を用いても実施することができる。
【０１６３】
実施例中に記載される化合物を包含する、式（Ｉ）の化合物は、すべて、例Ａの手順によって、グルコキナーゼをin vitroで活性化した。このようにして、それらは、インスリン分泌の増加を生じるグルコース代謝のフラックスを上昇させる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、インスリン分泌を高めるのに役立つグルコキナーゼ活性化物質である。
【０１６４】
下記の化合物を試験し、例Ｂに記載したアッセーに従って経口投与したとき、in vivoでの優れたグルコキナーゼ活性化物質活性を有することが見出された：
【０１６５】
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
６−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ−ニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
６−〔３−シクロペンチル−２（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル−）２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド、
２−〔３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロパンアミド、及び
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−３−３メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０１６６】
さらに、下記の化合物を試験し、例Ｂに記載したアッセーに従って経口投与したとき、in vivoでの優れたグルコキナーゼ活性化物質活性を有することが見出された：
【０１６７】
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−エチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル〕−尿素、
１−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素及び、
１−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素
【０１６８】
グルコキナーゼを活性化できるその能力に基づき、式（Ｉ）の化合物は、II型糖尿病の治療のための医薬として用いることができる。したがって、前記したとおり、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬も、式（Ｉ）の１種類またはそれ以上のの化合物と、望みであれば、治療上価値ある１種類またはそれ以上のその他の物質とを生薬投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造法と同様に、本発明の目的である。
【０１６９】
本製剤組成物は、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で、経口投与してよい。投与は、たとえば坐薬を用いて、経直腸的にか；たとえば軟膏、クリーム剤、ゲルまたは溶液を用いて、経皮的にか；あるいはたとえば注射可能溶液を用いて、たとえば静脈内、筋内、皮下、鞘内または貫皮として、非経口的に実施することもできる。さらに、投与は、舌下的にか、またはたとえば噴霧剤の形態で、エアゾルとして実施することができる。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠またはハードゼラチンカプセル剤の製造のためには、本発明の化合物を、製薬上不活性である無機または有機賦形剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠またはハードゼラチンカプセル剤に適する賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルク、またはステアリン酸もしくはその塩を包含する。ソフトゼラチンカプセル剤で用いるのに適する賦形剤は、たとえば、植物油、ろう、脂肪、半固形または液体ポリオール等々を包含するが；活性成分の性質に応じて、ソフトゼラチンカプセル剤には、賦形剤を全く必要としないこともある。溶液およびシロップ剤の製造には、用いてよい賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースを包含する。注射可能溶液には、用いてよい賦形剤は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油を包含する。坐薬、および局所的または経皮的適用には、用いてよい賦形剤は、たとえば、天然もしくは硬化油、ろう、脂肪、および半固形または固体ポリオールを包含する。
【０１７０】
本製剤組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、コーティング剤または酸化防止剤を含有してもよい。前記したとおり、治療上価値のあるその他の薬剤を含有してもよい。調製品の製造に用いられるすべてのアジュバントは、無害であることが必須要件である。
【０１７１】
好適な使用形態は、静脈内、筋内または経口投与であり、最も好ましくは経口投与である。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される用量は、固有の活性成分、患者の年齢および必要条件、ならびに適用様式に依存する。一般的には、１日あたり約１〜１００mg/体重kgの用量が、考慮される。
【０１７２】
本発明は、下記の実施例からより充分に理解されると思われるが、これらは、例示のためであって、付記されたクレームに定義される発明を限定するものではない。
【０１７３】
【実施例】
例１
（Ａ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド：
【０１７４】
【化１２】
0003884232.tif 000004
【０１７５】
塩化メチレン（５０ml）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（例３８で製造、２．０g、６．９６mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（４．６２g、１０．４４mmol）および２−アミノチアゾール（１．０５g、１０．４４mmol）の２５℃の溶液を、トリエチルアミン（２．９ml、２０．８８mmol）で処理した。反応混合物を１４時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１０ml）で希釈し、塩化メチレン（３×１０ml）で抽出した。併せた有機層を、水（１×１０ml）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１×１０ml）、１Ｎ塩酸水溶液（１×１０ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０ml）で逐次洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２．４８g、９６％）を白色固体として得た。融点：143.5〜145.5℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2ＯＳ（Ｍ+）についての計算値368.0516、実測値368.0516。
【０１７６】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸および２−（アミノチアゾール−４−イル）オキソ酢酸エチルエステルから：｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕チアゾール−４−イル｝オキソ酢酸エチルエステルを白色固体として。融点：134〜136℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値469.0755、実測値469.0746。
【０１７７】
（ｂ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸および２−（アミノチアゾール−５−イル）オキソ酢酸エチルエステルから：｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕チアゾール−５−イル｝オキソ酢酸エチルエステルを白色固体として。融点：129〜131℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値469.0755、実測値469.0765。
【０１７８】
（ｃ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸および２−（アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチルエステルから：｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステルを黄色固体として。融点：138〜139℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値455.0963、実測値455.0960。
【０１７９】
（ｄ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸および２−アミノ−５−メチルチアゾールから：３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミドを白色固体として。融点：142〜143℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2ＯＳ（Ｍ+）についての計算値382.0673、実測値382.0679。
【０１８０】
（ｅ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸および２−アミノ−４−メチルチアゾールから：３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミドを白色フォームとして。融点：151〜152℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値383.0751、実測値383.0758。
【０１８１】
（ｆ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルエステルから：２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色固体として。融点：104〜107℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値441.0807、実測値441.0808。
【０１８２】
（ｇ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸および２−アミノチアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから：２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを明黄色固体として。融点：136〜137℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値441.0807、実測値441.0803。
【０１８３】
（ｈ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸および２−アミノ−５−ニトロチアゾールから：３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ニトロチアゾール−２−イル）プロピオンアミドを橙色固体として。融点：67〜71℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ17Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値414.0446、実測値414.0442。
【０１８４】
（ｉ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−カルボン酸アミドから：２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕チアゾール−４−カルボン酸アミドを明橙色固体として。融点：120〜122℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値411.0575、実測値411.0572。
【０１８５】
例２
２−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１８６】
【化１３】
0003884232.tif 000005
【０１８７】
乾テトラヒドロフラン（２３ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０ml）中のジイソプロピルアミン（７．７ml、５４．８８mmol）の溶液を、窒素下で−７８℃まで冷却し、次いでヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（２２．０ml、５４．８８mmol）で処理した。得られた反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで乾テトラヒドロフラン（２３ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０ml）中の４−ブロモフェニル酢酸（５．６２g、２６．１３mmol）の溶液を滴加処理した。反応混合物は、暗色に変色し、−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（５．７６g、２７．４４mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで２４時間攪拌した。反応混合物を、水で停止させ、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性の残渣を、１０％塩酸水溶液を用いて酸性化した。得られた水層を、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（３．８８g、５０％）を明黄色固体として得た。融点：91〜93℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ17ＢｒＯ2（Ｍ+）についての計算値296.0412、実測値296.0417。
【０１８８】
塩化メチレン（８．５ml）中の２−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（１．０１g、３．３９mmol）の溶液を、乾Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴で処理した。反応混合物を、０℃まで冷却し、次いで塩化オキサリル（３ml、３３．９８mmol）で処理した。反応混合物を、０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を、少量の塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン（１７ml）中の２−アミノチアゾール（６８０．６mg、６．７９mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ml、６．７９mmol）の冷却した溶液（０℃）に徐々に加えた。得られた反応混合物を、０℃で１０分間、次いで２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣を、酢酸エチル（２００ml）で希釈した。有機相を、１０％塩酸水溶液（２×１００ml）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ml）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄した。次いで、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１．２３g、９５％）を橙色固体として得て、これを、それ以上精製せずに、その後の反応に用いた。分析学用サンプルを酢酸エチルから再結晶させて、クリーム色の固体を得た。融点：201〜202℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ19ＢｒＮ2Ｏ（Ｍ+）についての計算値378.0401、実測値378.0405。
【０１８９】
例３
（Ａ）３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１９０】
【化１４】
0003884232.tif 000006
【０１９１】
乾テトラヒドロフラン（５０ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０ml）中のジイソプロピルアミン（３．３ml、２３．５mmol）の溶液を、窒素下で−７８℃まで冷却し、次いでヘキサン中１０Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（２．３５ml、２３．５mmol）で処理した。黄色の反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで少量の乾テトラヒドロフラン中の４−メチルスルホニルフェニル酢酸（２．４０g、１１．２mmol）を滴加処理した。乾テトラヒドロフラン中の４−メチルスルホニルフェニル酢酸の約半量を加えた後、沈澱が形成された。残余の乾テトラヒドロフラン中の４−メチルスルホニルフェニル酢酸をさらに加えたところ、反応混合物は、濃密になった。乾テトラヒドロフラン中の４−メチルスルホニルフェニル酢酸を完全に加えた後、反応混合物は、非常に濃密であり、攪拌が困難になった。追加量（２０ml）の乾テトラヒドロフランをこの濃密な反応混合物に加え、反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（２．３５g、１１．２mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５分間攪拌した。反応混合物を、水（１００ml）で停止させ、得られた黄色の反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性の残渣を、濃塩酸を用いてpH＝２まで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸（１．８０g、５２％）を白色固体として得た。融点：152〜154℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値296.1082、実測値296.1080。
【０１９２】
塩化メチレン（４１ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸（４．９１g、１６．５６mmol）およびトリフェニルホスフィン（６．５２g、２４．８５mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（５．０１g、２８．１６mmol）を少しずつ加えた。反応混合物の色は、明黄色からより暗い黄色へ、次いで褐色へと変化した。Ｎ−ブロモスクシンイミドを完全に加えた後、反応混合物を３０分間にわたって２５℃まで暖めた。次いで、褐色の反応混合物に２−アミノチアゾール（４．９８g、４９．６９mmol）を加えた。得られた反応混合物を、２５℃で１９時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。残留した黒色の残渣を、１０％塩酸水溶液（４００ml）で希釈し、次いで酢酸エチル(３×２００ml)で抽出した。併せた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液(１×２００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル、次いで１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４．４９g、７２％）を白色固体として得た。融点：216〜217℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）についての計算値378.1072、実測値378.1071。
【０１９３】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−カルボン酸メチルエステルから：２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオニルアミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを黄褐色固体として。融点：126〜128℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ2（Ｍ+）について計算値436.1127、実測値436.1119。
【０１９４】
（ｂ）３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルエステルから：２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオニルアミノ〕チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを明黄色固体として。融点：101〜103℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ2（Ｍ+）について計算値450.1283、実測値450.1284。
【０１９５】
（ｃ）３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸および２−アミノ−４−チアゾール酢酸メチルから：｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオニルアミノ〕チアゾール−４−イル｝酢酸メチルエステルを黄色固体として。融点：63〜65℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ2（Ｍ+）についての計算値450.1283、実測値450.1294。
【０１９６】
（ｄ）３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸および２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルから：｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオニルアミノ〕チアゾール−５−イル｝酢酸エチルエステルを明黄色固体として。融点：61〜63℃、EI-HRMS m/e：Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ2（Ｍ+）についての計算値464.1440、実測値464.1431。
【０１９７】
例４
２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１９８】
【化１５】
0003884232.tif 000007
【０１９９】
酢酸エチル（１００ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（例２２で製造、３４５mg、１．０mmol）の溶液を、活性炭担持１０％パラジウム（３４．５mg）で処理した。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素気体下、２５℃で６時間攪拌した。次いで、触媒を、セライト（酢酸エチル）のパッド越しに濾去した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２８８．３mg、９１．４％）を黄色固体として得た。融点：102〜107℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｎ3ＯＳ（Ｍ+）についての計算値315.1405、実測値315.1401。
【０２００】
例５
２−（３−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０２０１】
【化１６】
0003884232.tif 000008
【０２０２】
メタノール（５０ml）中の（３−ニトロフェニル）酢酸（５．０g、２７．６mmol）の溶液を、触媒量の硫酸で処理した。反応混合物を４８時間還流させた。次いで、反応を減圧下で濃縮した。残渣を、塩化メチレン（５０ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ml）、水（１×５０ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で洗浄した。併せた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−ニトロフェニル）酢酸メチルエステル（５．２７g、９７．９％）を淡黄色固体として得た。融点：29〜30℃、EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ9ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値195.0531、実測値195.0532。
【０２０３】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３Mの原液４３．３ml、１２．９９mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３２ml、３：１）中の（３−ニトロフェニル）酢酸メチルエステル（２．４５g、１２．５６mmol）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で４５分間攪拌した。次いで、ヨードメチルシクロペンタン（２．７８g、１３．２３mmol）を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．７８ml）中にて加え、混合物を、−７８℃で３時間攪拌した。反応を、２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ml）の滴加によって停止させ、減圧下で濃縮した。残渣を、水（５０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を、飽和塩化リチウム水溶液(２×２５ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．６３g、４６．８％）を淡黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値277.1314、実測値277.1317。
【０２０４】
テトラヒドロフラン／水（１０ml、３：１）中の３−シクロペンチル−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（０．５５g、２．０mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１８５mg、４．４０mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で４８時間攪拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を、水（２５ml）で希釈し、エーテル(１×２０ml)で抽出した。水層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝２に酸性化した。生成物を、塩化メチレン(３×２５ml)中に抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液(２×２５ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸（０．４８g、９１．９％）を黄褐色固体として得た。融点：95〜99℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値263.1157、実測値263.1156。
【０２０５】
塩化メチレン（１６ml）中の３−シクロペンチル−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸（４３２mg、１．６４mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、次いで塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリル溶液（０．９０ml、１．８０mmol）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、そして２５℃で１．２時間攪拌した。次いで、反応混合物に、テトラヒドロフラン（１６ml）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ml、３．９３mmol）中の２−アミノチアゾール（３６１．４mg、３．６１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で６時間攪拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４０９．３mg、７２．２％）を黄褐色固体として得た。融点：171〜174℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値345.1147、実測値345.1153。
【０２０６】
酢酸エチル（２５ml）中の３−シクロペンチル−２−（ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（３２７．８mg、０．９５mmol）の溶液に、活性炭担持１０％パラジウムを加えた。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素気体下、２５℃で３時間攪拌した。次いで、触媒を、セライト（酢酸エチル）のパッド越しに濾去した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（３−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（３１０mg、１００％）を白色固体として得た。融点：158〜160℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｎ3ＯＳ（Ｍ+）についての計算値315.1405、実測値315.1405。
【０２０７】
例６
２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０２０８】
【化１７】
0003884232.tif 000009
【０２０９】
（３−クロロフェニル）酢酸（６．０３g、０．０３ml）を、エタノール（３７．７ml）に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を１２時間還流させた。反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−クロロフェニル）酢酸エチルエステル（６．１０g、８６．８％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＣｌＯ2（Ｍ+）についての計算値198.0448、実測値198.0442。
【０２１０】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２３ml、７．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（１６．１ml、３：１）中の（３−クロロフェニル）酢酸エチルエステル（１．２８g、６．４８mmol）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応物にヘキサメチルホスホルアミド（１ml）中のヨードメチルシクロペンタン（１．５０g、７．１３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。反応物を、２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ml）の滴加によって停止させた。この混合物を、水（１００ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸エチルエステル（１．７０g、９３％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＣｌＯ2（Ｍ+）についての計算値280.1230、実測値280.1238。
【０２１１】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、１７．３ml、１２．１mmol）中の２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸エチルエステル（１．７０g、６．０５mmol）およびメチル尿素（６７３mg、９．０８mmol）の混合物を、１００℃で６時間還流させた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素（１４９．１mg、８％）を白色固体として得た。融点：52〜55℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値308.1292、実測値308.1287。出発材料のメチルエステルは、エステル交換反応により反応混合物から回収した。
【０２１２】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、２．４ml、１．６９mmol）中の２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１１３mg、０．４２mmol）および２−アミノチアゾール（８４mg、０．８４mmol）の混合物を、１００℃で２０時間還流させた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（８７mg、５３％）を白色固体として得た。融点：138.8〜141.2℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ2ＯＳ（Ｍ+）についての計算値334.0906、実測値334.0907。
【０２１３】
例７
２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０２１４】
【化１８】
0003884232.tif 000010
【０２１５】
エタノール（３８．４ml）中の（４−クロロフェニル）酢酸（６．２９mg、０．０３mmol）の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を１２時間還流させた。次いで、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、（４−クロロフェニル）酢酸エチルエステル（６．４５g、８８％）を淡黄色固体として得た。融点：39〜41℃、EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＣｌＯ2（Ｍ+）についての計算値198.0448、実測値198.0452。
【０２１６】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２３．０ml、７．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（１６．１ml、３：１）中の（４−クロロフェニル）酢酸エチルエステル（１．２８g、６．４８mmol）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応物に、ヘキサメチルホスホルアミド（１ml）中のヨードメチルシクロペンタン（１．５０mg、７．１３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。反応物を、２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ml）の滴加によって停止させた。この混合物を、水（１００ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸エチルエステル（１．６５g、９０．９％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21Ｃｌ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値280.1230、実測値280.1227。
【０２１７】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、１６．９ml、１１．７８mmol）中の２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸エチルエステル（１．６５g、５．８９mmol）およびメチル尿素（６５４mg、８．８３mmol）の混合物を、１００℃で６時間還流させた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素（１０５．３mg、５．８％）を白色固体として得た。融点：145〜147℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値308.1292、実測値308.1291。出発材料のメチルエステルは、エステル交換反応により反応混合物から回収した。
【０２１８】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、１４．０ml、９．７２mmol）中の２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（６４８mg、２．４３mmol）および２−アミノチアゾール（４８７mg、４．８６mmol）の混合物を、１００℃で２０時間還流させた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２８６mg、３５％）を白色固体として得た。融点：156.6〜159.8℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ2ＯＳ（Ｍ+）についての計算値334.0906、実測値334.0910。
【０２１９】
例８
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミド
【０２２０】
【化１９】
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【０２２１】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２３ml、７．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（８．５ml、３：１）中の（４−トリフルオロメチルフェニル）酢酸（６９３mg、３．４mmol）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、ヨードメチルシクロペンタン（７８４mg、３．７mmol）をヘキサメチルホスホルアミド（１ml）中にて加えた。混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、反応物を、２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）の滴加によって停止させた。過剰な溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化した。次いで、混合物を、水（１５０ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸（６３４．９mg、６５％）を白色固体として得た。融点：94〜95℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ2（Ｍ+）についての計算値309.1079、実測値309.1072。
【０２２２】
塩化メチレン（６．５ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸（１８５mg、０．６４mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、次いで塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（０．３５ml、０．７１mmol）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、そして２５℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物に、テトラヒドロフラン（３．２３ml）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ml、１．５５mmol）中の２−アミノチアゾール（１４２mg、１．４２mmol）を加えた。この溶液を２５℃で５時間攪拌した。この時点で、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルメチルフェニル）プロピオンアミド（１２７mg、５３．３％）を白色固体として得た。融点：210〜212℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ2ＯＳ（Ｍ+）についての計算値368.1175、実測値368.1170。
【０２２３】
例９
３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０２２４】
【化２０】
0003884232.tif 000012
【０２２５】
乾テトラヒドロフラン（１０．３ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．４ml）中のジイソプロピルアミン（３．２ml、２３．１６mmol）の溶液を、窒素下で−７８℃まで冷却し、次いでヘキサン中１０Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（２．３ml、２３．１６mmol）を加えた。得られた反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで乾テトラヒドロフラン（１０．３ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．４ml）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２．０１g、１１．０３mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（２．５５g、１２．１３mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで２４時間攪拌した。反応混合物を、水で停止させ、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留する水相を、１０％塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化し、次いで酢酸エチル（２００ml）で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）プロピオン酸（１．０１g、３５％）をクリーム色の固体として得た。融点：91〜93℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値264.1184、実測値264.1177。
【０２２６】
塩化メチレン（２ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）プロピオン酸（２００mg、０．７６mmol）およびトリフェニルホスフィン（１９８mg、０．７６mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１５０mg、０．８４mmol）を小部分に分けて加えた。Ｎ−ブロモスクシンイミドを完全に加えた後、反応混合物を３０分間にわたって２５℃まで暖めた。次いで、反応混合物に２−アミノチアゾール（１６０mg、１．６０mmol）を加え、得られた反応混合物を、２５℃で１５時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。残留する残渣を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を、１Ｎ塩酸水溶液でさらに洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、未精製３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを黄色固体として得た。２／１のヘキサン／酢酸エチルからの再結晶によって、純粋な３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１１４mg、４４％）を白色固体として得た。融点：195〜196℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ22Ｎ2ＯＳ2（Ｍ+）についての計算値346.1174、実測値346.1171。
【０２２７】
例１０
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオンアミド
【０２２８】
【化２１】
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【０２２９】
乾テトラヒドロフラン（７．５ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５ml）中のジイソプロピルアミン（２．４ml、１６．８０mmol）の溶液を、窒素下で−７８℃まで冷却し、次いでヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（６．７ml、１６．８０mmol）を加えた。得られた反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで乾テトラヒドロフラン（７．５ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５ml）中の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（１．８９g、８．００mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を、−７８℃で５５分間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（１．８５g、８．８０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を、２５℃まで暖め、そこで４１時間攪拌した。反応混合物を、水で停止させ、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留する水相を、１０％塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化し、次いで酢酸エチル（３００ml）で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオン酸（１．４７g、５８％）をクリーム色の固体として得た。融点：69〜71℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値318.0901、実測値318.0912。
【０２３０】
塩化メチレン（４７１μl）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオン酸（６０mg、０．１９mmol）およびトリフェニルホスフィン（４９．４mg、０．１９mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（３６．９mg、０．２１mmol）を小部分に分けて加えた。Ｎ−ブロモスクシンイミドを完全に加えた後、反応混合物を３０分間にわたって２５℃まで暖めた。次いで、明橙色の反応混合物に、２−アミノチアゾール（３９．６mg、０．４０mmol）を加えた。得られた反応混合物を、２５℃で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。残留する残渣を、酢酸エチル（５０ml）で希釈した。有機層を、１０％塩酸水溶液（１×５０ml）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０ml）で洗浄し、水（１×５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオンアミド（４９．９mg、６６％）を白色のフォームとして得た。融点：58〜60℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ2ＯＳ2（Ｍ+）についての計算値400.0890、実測値400.0895。
【０２３１】
例１１
（Ａ）３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０２３２】
【化２２】
0003884232.tif 000014
【０２３３】
乾テトラヒドロフラン（７．５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５mL）中のジイソプロピルアミン（２．４mL、１６．８０mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（６．７mL、１６．８０mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（７．５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５mL）中の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（１．８９ｇ、８．００mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で５５分間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（１．８５ｇ、８．８０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで４１時間攪拌した。反応混合物を水で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水相を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（３００mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（１．４７ｇ、５８％）をクリーム色固体として得た。融点：69〜71℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 318.0901、実測値 318.0912。
【０２３４】
メタノール（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（１．３３ｇ、４．１８mmol）の溶液を、濃硫酸の４滴により徐々に処理した。得られた反応混合物を３６時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（２００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９７／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．３７ｇ、９９％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 332.1058、実測値 332.1052。
【０２３５】
塩化メチレン（８．６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．１４ｇ、３．４３mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級８０〜８５％、８０％に基づいて２．００ｇ、９．２６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１７時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーは、新規の低Ｒf生成物２個の存在を示した。追加の３−クロロペルオキシ安息香酸２．００ｇを反応混合物に加えて、スルホキシドからスルホンへの変換を促進し、得られた反応混合物を２５℃で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレンを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（３００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．１９ｇ、９５％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 364.0956、実測値 364.0965。
【０２３６】
テトラヒドロフラン（２．４mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（７０８．２mg、１．９４mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（３．６mL、２．９２mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水層を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、クリーム色固体を得た。この固体をジエチルエーテル／石油エーテルで混練して精製して、純粋な３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（５２７．０mg、７７％）を白色固体として得た。融点：143〜145℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 350.0800、実測値 350.0816。
【０２３７】
塩化メチレン（１．２mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（１６４．０mg、０．４７mmol）およびトリフェニルホスフィン（１８４．２mg、０．７０mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４１．６mg、０．８０mmol）で少しづつ処理した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加が完了した後、反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１時間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール（１４０．６mg、１．４０mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で２２時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（４７．９mg、２４％）をクリーム色固体として得た。融点：189〜191℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 432.0789、実測値 432.0791。
【０２３８】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−カルボン酸メチルエステルから：２−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを灰色固体として。融点：122〜125℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 490.0844、実測値 490.0844。
【０２３９】
（ｂ）３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルエステルから：２−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色固体として。融点：132〜134℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 504.1000、実測値 504.0988。
【０２４０】
（ｃ）３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸およびメチル２−アミノ−４−チアゾールアセタートから：｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステルを黄色のフォームとして。融点：48〜52℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 504.1000、実測値 504.0998。
【０２４１】
例１２
２−〔３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル〕−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０２４２】
【化２３】
0003884232.tif 000015
【０２４３】
クロロホルム（１５mL）中の無水塩化アルミニウム（５．００ｇ、３７．５０mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、窒素雰囲気下に３０分間攪拌した。次いで、クロロホルム（５mL）中の塩化エチルオキサリル（３．９１ｇ、２８．６４mmol）の溶液を加え、得られた反応混合物を０℃でさらに３０分間攪拌した。次いで、クロロホルム（２０mL）中の２−クロロチオアニソール（４．０８ｇ、２５．５８mmol）の溶液を、冷却した反応混合物に徐々に加えた。溶液は赤色に変色し、３０分間かけて徐々にガム状になった。次いで、得られた反応混合物をさらに３．５時間攪拌し、この間に反応混合物を２５℃まで暖めた。次いで、反応混合物を、水（２５mL）を加えて停止させた。水層をクロロホルム（３×２５mL）で抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（４．３２ｇ、６５．３％）を黄色の油として得た。
【０２４４】
メタノール（３０mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（３．９３ｇ、１５．１９mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（５３０．９mg、１４．０３mmol）で処理した。反応混合物は黄色から無色に変化した。混合物を１５分間攪拌し、次いで、１N塩酸水溶液（１０mL）で停止させた。次いで、得られた反応混合物を塩化メチレン（２×３０mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９／１、次に４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（１．４３ｇ、３８％）を白色固体として得た。融点：56〜57℃、EI-HRMS m/e：Ｃ11Ｈ13ＣｌＯ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 260.0273、実測値 260.0276。
【０２４５】
ピリジン（２mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（１．４３ｇ、５．４９mmol）の溶液を、無水酢酸（２mL）および４−ジメチルアミノピリジン（５０mg、０．４１mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレン（１００mL）で稀釈した。有機層を１N塩酸水溶液（２×３０mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、アセトキシ−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステル（１．５１ｇ、９１％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ13Ｈ15ＣｌＯ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 302.0379、実測値 302.0387。
【０２４６】
ヘキサメチルホスホルアミド（７．２mL）およびメタノール（２０μL）中のアセトキシ−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステル（１．４７ｇ、４．８７mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１４６mL、１４．６mmol）中のヨウ化サマリウムの０．１M溶液で処理した。反応混合物を窒素下に２５℃で６分間攪拌した。この間、反応混合物は、紫色から白色に変化した。反応混合物を水（１５０mL）で稀釈し、次いで、塩化メチレン（３×１００mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステル（０．７１ｇ、６０％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ11Ｈ13ＣｌＯ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値244.0324、実測値244.0332。
【０２４７】
テトラヒドロフラン（５mL）中のジイソプロピルアミン（４５７μL、３．２６mmol）の溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（１．３mL、３．２６mmol）で処理した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、この時点で、テトラヒドロフラン（８mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステル（０．６７ｇ、２．７５mmol）の溶液を、反応混合物に徐々に加えた。反応混合物は深い黄色に変色した。次いで、反応混合物を−７８℃で３０分間さらに攪拌し、この時点で、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（１mL）中のヨードメチルシクロペンタン（０．６５ｇ、３．０９mmol）の溶液を、シリンジを介して加えた。次いで、反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１６時間攪拌した。反応混合物はその間に赤色に変色した。反応混合物を６N塩酸水溶液（５mL）で停止させ、水（２０mL）でさらに稀釈した。次いで、反応混合物を塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（０．５０ｇ、５６％）を明黄色の油として得た。
【０２４８】
エタノール（３mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（０．４５ｇ、１．３９mmol）の溶液を１０％水酸化カリウム水溶液（２mL）で処理した。反応混合物を窒素下に２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を１N塩酸水溶液（５mL）で酸性化した。次いで、反応混合物を塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（０．２９ｇ、７０％）を白色固体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＣｌＯ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 298.0794、実測値 298.0798。
【０２４９】
塩化メチレン（１０mL）中のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．６２ｇ、１．４１mmol）および２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（０．２９ｇ、０．９５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５００μL、２．８７mmol）および２−アミノチアゾール（１４０mg、１．２７mmol）で処理した。混合物を窒素下に２５℃で１４時間攪拌した。次いで、反応混合物を６N塩酸水溶液（１×１５mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（０．２６ｇ、７１％）を白色固体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 380.0783、実測値 380.0792。
【０２５０】
塩化メチレン（１０mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１８７mg、０．４９mmol）の溶液を窒素下で０℃まで冷却し、次いで、３−クロロペルオキシ安息香酸（純度５０％に基づいて４５６．８mg）で処理した。反応混合物を３時間攪拌し、その間に温度を２５℃まで暖めた。次いで、反応混合物を塩化メチレン（５０mL）で稀釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１０２mg、５０％）を白色固体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 412.0682、実測値 412.0674。
【０２５１】
例１３
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０２５２】
【化２４】
0003884232.tif 000016
【０２５３】
メタノール（５０９mL）中の４−（メタンスルホニル）フェニル酢酸（４３．６３ｇ、０．２０４mol）の溶液を濃硫酸（２mL）で徐々に処理した。得られた反応混合物を１９時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（８００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−（メタンスルホニル）フェニル酢酸メチルエステル（４５．４２ｇ、９８％）を黄色の油として得て、それを２５℃で放置してクリーム色固体に固形化した。融点：78〜80℃、EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ12Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 228.0456、実測値 228.0451。
【０２５４】
機械式攪拌器をこの反応に使用した。乾テトラヒドロフラン（１８６mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（６２mL）中のジイソプロピルアミン（２９．２mL、０．２１mol）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（８３．４mL、０．２１mol）で処理した。黄−橙色の反応混合物を−７８℃で３５分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（１８６mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（６２mL）中の４−（メタンスルホニル）フェニル酢酸メチルエステル（４５．３５ｇ、０．２０mol）の溶液で徐々に処理した。反応混合物は暗色に変色した。次いで、反応混合物を−７８℃で５０分間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（５０．０８ｇ、０．２４mol）の溶液を徐々に加えた。次いで、反応混合物を−７８℃で５０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３６時間攪拌した。反応混合物を水（１００mL）で停止させ、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留した残渣を酢酸エチル（１．５L)で稀釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（４１．７９ｇ、６８％）を黄色で粘性の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ22Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 310.1239、実測値 310.1230。
【０２５５】
メタノール（４１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（５０．９６ｇ、０．１６mol）の溶液を１N水酸化ナトリウム水溶液（３４５mL、０．３５mol）で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた水性の残渣を濃塩酸でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（５×２００mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、純粋な３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸（４３．６１ｇ、９０％）を白色固体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。融点：152〜154℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 296.1082、実測値 296.1080。
【０２５６】
２つの個別の反応を並行して設置した：（１）乾テトラヒドロフラン（３５mL）中の（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３．６７ｇ、２０．７３mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（７．９mL、１９．８６mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで１．５時間攪拌した。（２）乾テトラヒドロフラン（３５mL）中のラセミ体３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸（５．１２ｇ、１７．２７mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、トリエチルアミン（２．８mL、１９．８６mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、塩化トリメチルアセチル（２．６mL、２０．７３mmol）を滴下して処理した。得られた反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、直前に調製し、−７８℃まで冷却したキラルオキサゾリジノンを加えた。次いで、オキサゾリジノンを含有する反応混合物を、冷却（−７８℃）した混合無水物溶液に加えた。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、２５℃まで徐々に暖めた。次いで、反応混合物を２５℃で３日間攪拌した。得られた反応混合物を水（１００mL）で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水性の残渣を酢酸エチル（６００mL）で稀釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。展開溶媒として１３／７ヘキサン／酢酸エチルを使用する薄層クロマトグラフィーは、２個の生成物の存在を示した。高速移動生成物は、Ｒf＝０．３２を有し、低速移動生成物は、Ｒf＝０．１９を有した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９／１、次に１３／７のヘキサン／酢酸エチル）によって、２個の生成物を得た：（１）高速Ｒf生成物（４Ｒ，２′Ｓ）−４−ベンジル−３−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（２．１２ｇ、５４％）を白色のフォームとして。融点：62〜64℃、〔α〕23589＝＋６．３°（ｃ＝０．２４、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ25Ｈ29ＮＯ5Ｓ(Ｍ+）についての計算値 455.1766、実測値 455.1757。（２）低速Ｒf生成物（４Ｒ，２′Ｒ）−４−ベンジル−３−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（３．８８ｇ、９９％）を白色のフォームとして。融点：59〜61℃；〔α〕23589＝−９８．３°（ｃ＝０．３５、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ25Ｈ29ＮＯ5Ｓ(Ｍ+）についての計算値 455.1766、実測値 455.1753。２個の生成物から回収された質量の合計は６．００ｇであり、反応における変換収率は７６％であった。
【０２５７】
リチウムヒドロペルオキシドの水溶液を、水５．２７mL中の無水水酸化リチウム粉末（７０７．３mg、１６．８６mmol）の溶液と３０％過酸化水素水溶液（３．４４mL、３３．７１mmol）を混合して直前に調製した。この直前に調製したリチウムヒドロペルオキシド水溶液を０℃まで冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（３３mL）および水（１１mL）中の（４Ｒ，２′Ｒ）−４−ベンジル−３−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（３．８４ｇ、８．４３mmol）の冷却（０℃）溶液に徐々に加えた。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を１．５N硫酸ナトリウム水溶液（２５mL)で停止させた。反応混合物を水（３００mL）でさらに稀釈した。得られた水層を、薄層クロマトグラフィーが水層に回収されたキラルオキサゾリジノンの不在を示すまで、ジエチルエーテルで連続して抽出した。次いで、水層を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、酢酸エチル（３００mL）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸を白色固体（２．２３ｇ、８９％）として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３０／１の塩化メチレン／メタノール、次に１０／１の塩化メチレン／メタノール）を、分析データ用の精製された試料を得るために使用して、純粋な（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸を白色のフォームとして得た。融点：62〜64℃（フォームからゲルへ）、〔α〕23589＝−５０．０°（ｃ＝０．０２、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 296.1082、実測値 296.1080。
【０２５８】
塩化メチレン（１９mL）中のトリフェニルホスフィン（３．３５ｇ、１２．７９mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２８ｇ、１２．７９mmol）で少しづつ徐々に処理した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、その間に反応混合物の色は明黄色からより暗い黄色へ、次に紫色に変化した。次いで、冷却した紫色反応混合物を（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸（２．２３ｇ、７．５２mmol）で処理した。次いで、得られた反応混合物を４５分間かけて２５℃まで暖め、この時点で、反応混合物を次に２−アミノチアゾール（１．８８ｇ、１８．８１mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。残留した黒色の残渣を酢酸エチル（３００mL）で稀釈し、次いで、１０％塩酸水溶液（２×１００mL）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で十分に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１、３／１、次に１１／９のヘキサン／酢酸エチル）によって、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２．１０ｇ、７４％）を白色のフォームとして得た。融点：78〜80℃（フォームからゲルへ）、〔α〕23589＝−７０．４°（ｃ＝０．０２７、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 378.1072、実測値 378.1081。
【０２５９】
例１４
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０２６０】
【化２５】
0003884232.tif 000017
【０２６１】
メタノール（４０mL）中の４−クロロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（２．００ｇ、９．３２mmol）の溶液を、Amberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂（１５．００ｇ）で処理した。得られた反応混合物を６４時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、濾過してAmberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（１．９１ｇ、８９％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ8ＣｌＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 229.0142、実測値 229.0146。
【０２６２】
乾テトラヒドロフラン（４５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１５mL）中のジイソプロピルアミン（３．３５mL、２３．９mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（９．５６mL、２３．９mmol）を１０分間かけて滴下して処理した。淡黄色の反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、少量のテトラヒドロフラン中の４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（５．００ｇ、２１．８mmol）の溶液で１５分間かけて徐々に処理した。反応混合物は深い紫色（ほとんど黒色）に変色した。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（４．５８ｇ、２１．８mol）の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃で攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで４８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）で停止させ、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留した残渣を酢酸エチル（１５０mL）および水（５０mL）で稀釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２．１７ｇ、３２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ18ＣＩＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 311.0924、実測値 311.0927。
【０２６３】
ジメチルスルホキシド（３mL）中の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２１mmol）およびナトリウムメタンスルフィナート（０．３６ｇ、３．５３mmol）の溶液を１３０℃で５時間加熱した。次いで、黒色の反応混合物を氷（２０ｇ）上に注ぎ、茶色で粘着性の物質が形成された。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（５０mL）および水（５０mL）で処理し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０mL）でさらに抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．９５ｇ、８４％）を黄色ゲルとして得た：FAB-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＮＯ6Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 356.1169、実測値 356.1175。
【０２６４】
テトラヒドロフラン（６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８６５mg、２．４３mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（４．６mL、３．６５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。得られた水性の残渣を水（２５mL）で稀釈し、次いで、１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。次いで、得られた水層を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／４のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（７２３mg、８７％）を白色のフォームとして得た。分析データは、少量の不純物の存在を示したが、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸を、それ以上精製せずに、その後の反応に用いた。。
【０２６５】
塩化メチレン（２mL）中のトリフェニルホスフィン（１３８mg、０．５３mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９４mg、０．５３mmol）で少しづつ徐々に処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１５０mg、０．４４mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで２５分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール（９７mg、０．９７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（９６mg、５２％）を淡黄色固体として得た。融点：121〜124℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ2(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 424.1001、実測値 424.1000。
【０２６６】
例１５
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
【０２６７】
【化２６】
0003884232.tif 000018
【０２６８】
ジエチルエーテル（２mL）中の２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（例１（Ｂ）（ｇ）で製造、１１０mg、０．２５mmol）の溶液を、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１２mg、０．３１mmol）で徐々に処理した。得られた反応混合物を０℃で攪拌し続け、２５℃まで徐々に暖めた。次いで、反応混合物を２５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を、水（５mL）を滴加して徐々に停止させた。得られた反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて、エマルションを分散させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド（５２．９mg、５３％）を明黄色固体として得た。融点：128〜130℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 398.0623、実測値 398.0623。
【０２６９】
例１６
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２−イル〕−プロピオンアミド
【０２７０】
【化２７】
0003884232.tif 000019
【０２７１】
テトラヒドロフラン（１．４mL）中の｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（例１（Ｂ）（ｃ）で製造、１２９mg、０．２８mmol）の溶液を、２５℃で水素化ホウ素ナトリウム（２２．５mg、０．５９mmol）で徐々に処理した。得られた反応混合物を２５℃で１０時間攪拌した。２５℃で１０時間後、相当量の出発材料がまだ残留していた。水素化ホウ素ナトリウム粉末の追加量（２１．４mg、０．５７mmol）を反応混合物に加え、反応混合物を１４時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、水を滴加して徐々に停止させた。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（１００mL）で稀釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１、次に１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２−イル〕−プロピオンアミド（６８．１mg、５８％）を白色のフォームとして得た。融点：85〜86℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 413.0858、実測値 413.0838。
【０２７２】
例１７
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
【０２７３】
【化２８】
0003884232.tif 000020
【０２７４】
テトラヒドロフラン（３mL）中の２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（例１（Ｂ）（ｆ）で製造、２００mg、０．４５mmol）の溶液を、２５℃で水素化ホウ素ナトリウム（２６．０mg、０．６８mmol）で徐々に処理した。反応混合物を４８時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、水を滴加して徐々に停止させた。得られた反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド（４４．９mg、２５％）を白色固体として得た。融点：88〜90℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 398.0623、実測値 398.0631。
【０２７５】
例１８
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸
【０２７６】
【化２９】
0003884232.tif 000021
【０２７７】
無水エタノール（２．２mL）中の｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（例１（Ｂ）（ｃ）で製造、１９８．１mg、０．４４mmol）の溶液を、１N水酸化ナトリウム水溶液（９１０μL、０．９１mmol）で処理した。反応混合物を２時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して無水エタノールを除去した。得られた残渣を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、酢酸エチル（１×１５０mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色の残渣を冷水で十分に洗浄し、乾燥して、｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸（１５０mg、８１％）を白色固体として得た。融点：100〜102℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 427.0650、実測値 427.0633。
【０２７８】
例１９
２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−カルボン酸
【０２７９】
【化３０】
0003884232.tif 000022
【０２８０】
無水エタノール（１０mL）中の２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（例１（Ｂ）（ｇ）で製造、１．０ｇ、２．２７mmol）の溶液を、１N水酸化ナトリウム水溶液（４．７７mL、４．７７mmol）で処理した。反応混合物を１５時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して無水エタノールを除去した。得られた黄色の残渣を濃塩酸でpH＝２に酸性化し、酢酸エチル（１×７５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルから再結晶させて、２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−カルボン酸（２１０mg、２２％）を白色固体として得た。融点：269〜270℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 413.0493、実測値 413.0483。
【０２８１】
例２０
２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸
【０２８２】
【化３１】
0003884232.tif 000023
【０２８３】
無水エタノール（６mL）中の２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（例１（Ｂ）（ｆ）で製造、６００mg、１．３６mmol）の溶液を、１N水酸化ナトリウム水溶液（２．８５mL、２．８５mmol）で処理した。反応混合物を１５時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して無水エタノールを除去した。得られた黄色の残渣を濃塩酸でpH＝２に酸性化し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。１／１ヘキサン／酢酸エチルから析出させて、２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸（３９９mg、７１％）を白色固体として得た。融点：285〜287℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 413.0493、実測値 413.0481。
【０２８４】
例２１
（Ａ）｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
【０２８５】
【化３２】
0003884232.tif 000024
【０２８６】
メタノール（１．１mL）中の｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸（例１８で製造、９５．４mg、０．２２３mmol）の溶液を濃硫酸の１滴により処理した。反応混合物を１５時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（１００mL）で稀釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル（７７．２mg、７８％）を黄色で粘性の油として得た。FAB-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 441.0807、実測値 441.0804。
【０２８７】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸（例２０で製造）から：２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを白色固体として。融点：153〜155℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 427.0650、実測値 427.0659。
【０２８８】
（ｂ）２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−カルボン酸（例１９で製造）から：２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステルを白色固体として。融点：150〜151℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 427.0650、実測値 427.0650。
【０２８９】
例２２
（Ａ）３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０２９０】
【化３３】
0003884232.tif 000025
【０２９１】
直前に調製し、−７８℃まで冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３Mの原液４３０．５５mL、１２９．１６mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５mL、３：１）中の（４−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２６．３２ｇ、１２５．８３mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。次いで、ヨードメチルシクロペンタン（２７．７５ｇ、１３２．１mmol）をヘキサメチルホスホルアミド（２７．７５mL）に加えた。混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０mL）を滴加して停止させた。この混合物を濃縮し、水（２５０mL）で稀釈し、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。有機物を飽和塩化リチウム水溶液（２×２５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２８．３０ｇ、７７．２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 291.1470、実測値 291.1470。
【０２９２】
テトラヒドロフラン／水（３００mL、３：１）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１４．１ｇ、４８．０６mmol）の溶液を、水酸化リチウム（４．３５ｇ、１０３．６７mmol）で処理した。反応を２５℃で２１時間攪拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を水（７５mL）で稀釈し、エーテル（３×７５mL）で抽出した。水層を３N塩酸水溶液でpH＝１に酸性化した。生成物を塩化メチレン（３×７５mL）中に抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（１１．９７ｇ、９３．６％）を黄色固体として得た。融点：119〜125℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 263.1157、実測値 263.1162。
【０２９３】
塩化メチレン（５．０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（１３１mg、０．５mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、塩化メチレン（１．０mL、２．０mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴により処理した。反応混合物を０℃で１５分間、２５℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物をテトラヒドロフラン（５mL）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８mL、０．５５mmol）中の２−アミノチアゾール（１１０mg、１．０mmol）の溶液で処理した。溶液を２５℃で２４時間攪拌した。この時点で、反応溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（３８mg、２２．４％）を黄色固体として得た。融点：186〜187℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 345.1147、実測値 345.1148。
【０２９４】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）エチル２−アミノ−４−チアゾールグリオキシラートおよび３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸から：｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル（５７．５％）を白色固体として。融点：134〜136℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 446.1400、実測値 446.1386。
【０２９５】
例２３
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
【０２９６】
【化３４】
0003884232.tif 000026
【０２９７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（例２２Ａで製造、２６３．０mg、１．０mmol）の溶液を、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３７９mg、１．０mmol）、（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（２７９mg、１．５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４mL、２．０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で５時間攪拌した。次いで、反応混合物を２N塩酸水溶液（２５mL）の中へ注ぎ、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。有機層を併せて、水（１×７５mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×７５mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（７０．０mg、３９．４％）を淡黄色の油として得た。FAB-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ5Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 432.1593、実測値 432.1595。
【０２９８】
例２４
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
【０２９９】
【化３５】
0003884232.tif 000027
【０３００】
メタノール（１０mL）中の｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（例２３で製造、１６０mg、０．３７mmol）の溶液を、触媒量の硫酸で処理した。反応混合物を６８時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル（８２．３mg、５３．３％）を淡黄色の油として得た。FAB-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 418.1436、実測値 418.1424。
【０３０１】
例２５
｛２−〔２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
【０３０２】
【化３６】
0003884232.tif 000028
【０３０３】
酢酸エチル（２５mL）中の｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル（例２４で製造、７５．３mg、０．１８mmol）の溶液を、活性炭担持１０％パラジウムで処理した。反応混合物を水素気体下に６０psi、２５℃で４時間攪拌した。次いで、触媒を、セライトパッド（酢酸エチル）を通して濾取した。濾液を減圧下で濃縮して、｛２−〔２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル（６４．５mg、９３．３％）を黄褐色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 387.1616、実測値 387.1612。
【０３０４】
例２６
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０３０５】
【化３７】
0003884232.tif 000029
【０３０６】
メタノール（１０mL）中の２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（例３９（Ｂ）（ｂ）で製造、１３５mg、０．３２mmol）の溶液を触媒量の硫酸で処理した。反応混合物を６８時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７１．４mg、５４．８％）を淡黄色固体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ(Ｍ+）についての計算値 403.1201、実測値 403.1188。
【０３０７】
例２７
２−〔２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０３０８】
【化３８】
0003884232.tif 000030
【０３０９】
酢酸エチル（２５mL）中の２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（例２６で製造、６０．０mg、０．１４mmol）の溶液を、活性炭担持１０％パラジウムで処理した。反応混合物を水素気体下に６０psi、２５℃で４．５時間攪拌した。触媒を、セライトパッド（酢酸エチル）を通して濾取した。濾液を減圧下で濃縮して、２−〔２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６１．３mg、１００％）を淡黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 373.1460、実測値 4373.1454。
【０３１０】
例２８
（Ａ）｛２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３１１】
【化３９】
0003884232.tif 000031
【０３１２】
直前に調製し、−７８℃まで冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３２Mの原液１４１．３mL、４５mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４９．７mL、３：１）中の（３−クロロ−フェニル）−酢酸（３．４１ｇ、２０．０mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、ヨードメチルシクロペンタン（４．６４ｇ、２２．０８mmol）を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４．６４mL）に加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を２５℃まで暖め、２５℃で４８時間攪拌した。次いで、溶液を、２N塩酸水溶液（５０mL）を反応混合物に徐々に加えて停止させた。生成物を酢酸エチル（１×１５０mL）中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８５／１５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３．６８ｇ、７２．９％）を黄色固体として得た。融点：70〜72℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ17ＣｌＯ2(Ｍ+）についての計算値 252.0917、実測値252.0915。
【０３１３】
塩化メチレン（１０mL）中の２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２５２mg、１．０mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、塩化メチレン（０．６mL、１．２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴により処理した。反応混合物を０℃で１５分間、２５℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（４０９mg、２．２mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５mL、２．４mmol）で処理した。この溶液を２５℃で４８時間攪拌した。この時に反応溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、｛２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（２５４mg、６０．３％）を白色固体として得た。融点：121〜125℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 420.1274、実測値 420.1268。
【０３１４】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸から：２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色固体として。融点：167〜168℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 406.1117、実測値 406.1103。
【０３１５】
（ｂ）２−アミノ−ピリジンおよび２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸から：２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドを清澄な油として。EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 328.1342、実測値 328.1333。
【０３１６】
（ｃ）６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルおよび２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸から：６−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステルを無色の油として。EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3(Ｍ+）についての計算値 386.1397、実測値 386.1398。
【０３１７】
例２９
｛２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
【０３１８】
【化４０】
0003884232.tif 000032
【０３１９】
メタノール（１５mL）中の｛２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（例２８で製造、１７７．２mg、０．４２mmol）の溶液を、触媒量の硫酸で処理した。反応混合物を４０時間還流した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、｛２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル（１０４．４mg、６０．９％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 406.1117、実測値 406.1118。
【０３２０】
例３０
２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０３２１】
【化４１】
0003884232.tif 000033
【０３２２】
メタノール（１５mL）中の２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（例２８（Ｂ）（ａ）で製造、９４．５mg、０．２３mmol）の溶液を、触媒量の硫酸で処理した。反応混合物を４０時間還流した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３６．８mg、４０．３％）を白色固体として得た。融点：95〜98℃、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 392.0961、実測値 392.0989。
【０３２３】
例３１
（Ａ）｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
【０３２４】
【化４２】
0003884232.tif 000034
【０３２５】
直前に調製し、−７８℃まで冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．９１Mの原液７８．０mL、７０．９８mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８４mL、３：１）中の（４−クロロ−フェニル）−酢酸（５．７６ｇ、３３．８mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、ヨードメチルシクロペンタン（７．４５ｇ、３５．４９mmol）を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２mL）に加えた。この溶液を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を滴加して停止させた。過剰溶媒を減圧下で除去した。残渣を１N塩酸水溶液でpH＝１に酸性化した。次いで、混合物を水（１５０mL）の中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（６．７６ｇ、７９．１％）を黄色固体として得た。融点：82〜84℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ17ＣｌＯ2(Ｍ+）についての計算値 252.0917、実測値 252.0906。
【０３２６】
塩化メチレン（１０mL）中の２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２５２mg、１．０mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、塩化メチレン（０．５５mL、１．１mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴により処理した。反応混合物を０℃で１５分間、次いで２５℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（４０９mg、２．２mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５mL、２．４mmol）で処理した。この溶液を２５℃で２４攪拌した。この時に反応溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８５／１５のヘキサン／酢酸エチル）によって、｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（１８３．３mg、４３．５％）を淡黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ25ＣＩＮ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 420.1274、実測値 420.1272。
【０３２７】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸から：２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色固体として。融点：114〜116℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 406.1117、実測値 406.1119。
【０３２８】
（ｂ）２−アミノ−ピリジンおよび２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸から：２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドを清澄な油として。EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 328.1342、実測値 328.1355。
【０３２９】
（ｃ）６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルおよび２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸から：６−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステルを無色のフォームとして。EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3(Ｍ+）についての計算値 386.139７、実測値 386.1384。
【０３３０】
例３２
２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０３３１】
【化４３】
0003884232.tif 000035
【０３３２】
メタノール（１０mL）中の２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（例３１（Ｂ）（ａ）で製造、１０５mg、０．２５mmol）の溶液を、触媒量の硫酸で処理した。反応混合物を６８時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィー（ChromegaspHere SI-60、１０μm、６０Å、２５cm×２３cm ＩＤ、７５／２５ヘプタン／酢酸エチル）によって、２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４１．３mg、４０．７％）を白色固体として得た。融点：156〜157℃、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 392.0961、実測値 392.0956。
【０３３３】
例３３
｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
【０３３４】
【化４４】
0003884232.tif 000036
【０３３５】
メタノール（５mL）中の｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（例３１（Ａ）で製造、７６．１mg、０．１８mmol）の溶液を、触媒量の硫酸で処理した。反応混合物を７２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィー（ChromegaspHere SI-60、１０μm、６０Å、２５cm×２３cm ＩＤ、７５／２５ヘプタン／酢酸エチル）によって、｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル（２１．５mg、２９．２％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 406.1117、実測値 406.1114。
【０３３６】
例３４
２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
【０３３７】
【化４５】
0003884232.tif 000037
【０３３８】
テトラヒドロフラン（０．４mL）中の２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（例３２で製造、１２７．７mg、０．３１mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（２．２４mL）中の水素化リチウムアルミニウム（１５．０mg、０．３９mmol）のスラリーに０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、水を滴加して停止させた。次いで、反応を更なる水（２５mL）で稀釈し、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド（６３．４mg、５５．４％）を白色固体として得た。融点：115〜117℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 364.1012、実測値 364.1004。
【０３３９】
例３５
３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０３４０】
【化４６】
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【０３４１】
ジエチルエーテル（２mL）中の２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（例３（Ｂ）（ｂ）で製造、１３０ mg、０．２９mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、水素化リチウムアルミニウム（１７mg、０．４４mmol）で徐々に処理した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで４時間攪拌した。２５℃で４時間後、薄層クロマトグラフィーは、出発材料の存在を示した。水素化リチウムアルミニウムの追加量（１１mg、０．２９mmol）を反応混合物に加え、反応混合物を２５℃で１５時間攪拌させた。次いで、反応混合物を、水を滴加して徐々に停止させた。得られた混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（５５mg、４６％）を白色固体として得た。融点：124〜126℃、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 408.1178、実測値 408.1164。
【０３４２】
例３６
３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２−イル〕−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０３４３】
【化４７】
0003884232.tif 000039
【０３４４】
ジエチルエーテル（５００μL）中の｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（例３（Ｂ）（ｄ）で製造、１２０mg、０．２６mmol）の溶液を０℃まで冷却し、水素化リチウムアルミニウム（１５mg、０．３９mmol）で徐々に処理した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１時間攪拌した。２５℃で１時間後、薄層クロマトグラフィーは、依然として｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステルの存在を示した。水素化リチウムアルミニウムの追加量（１０mg、０．２６mmol）を反応混合物に加え、反応混合物を２５℃で１時間攪拌させた。次いで、反応混合物を、水（１０mL）を滴加して徐々に停止させた。得られた混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２−イル〕−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（２０mg、１８％）を黄色のフォームとして得た。融点：84〜87℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 422.1334、実測値 422.1335。
【０３４５】
例３７
（２Ｒ）−２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０３４６】
【化４８】
0003884232.tif 000040
【０３４７】
塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（１６４mg、０．６３mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１２mg、０．６３mg）で少しづつ処理した。得られた橙色の反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（例５４で製造、１５０mg、０．５２mmol）で処理した。反応混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖めた。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１８１mg、１．１５mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、純粋でない（２Ｒ）−２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。不純な生成物を酢酸エチルで稀釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、純粋な（２Ｒ）−２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９２mg、４１％）を白色固体として得た。融点：143〜144℃、〔α〕23589＝−１０．２°（ｃ＝０．９８、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 426.0572、実測値 426.0562。
【０３４８】
例３８
（Ａ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０３４９】
【化４９】
0003884232.tif 000041
【０３５０】
塩化メチレン（１６０mL）中のトリフェニルホスフィン（２８．８０ｇ、１０９．８mmol）およびイミダゾール（１４．９ｇ、２１９．６mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、ヨウ素（２７．８７ｇ、１０９．８mmol）で徐々に処理した。次いで、反応混合物を塩化メチレン（１０mL）中のシクロペンチルメタノール（１０．０ｇ、９９．８mmol）の溶液の滴下により処理した。得られた反応混合物を２５℃まで暖め、そこで４時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（５０mL）で稀釈し、反応混合物を塩化メチレン（３×２０mL）でさらに抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下に２５℃で濃縮した。得られた固体を、ペンタン（４×５０mL）で洗浄し、シリカゲルプラグを通して濾過した。濾液を真空下に２５℃で濃縮して、ヨードメチルシクロペンタン（１８．４８ｇ、８８％）を清澄な液体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ6Ｈ11Ｉ1(Ｍ+）についての計算値 209.9906、実測値 209.9911。
【０３５１】
テトラヒドロフラン（２５０mL）中のジイソプロピルアミン（１３．３６mL、１０１．８９mmol）の溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．０M溶液（５１mL、１０１．８９mmol）で処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、この時点で、テトラヒドロフラン（６０mL）およびヘキサメチルホスホルアミド（２０mL）中の３，４−ジクロロフェニル酢酸（９．０８ｇ、４４．３mmol）の溶液を、カニューレを介して徐々に加えた。鮮やかな黄色の溶液を−７８℃で１時間攪拌し、この時点で、ヘキサメチルホスホルアミド（１０mL）中のヨードメチルシクロペンタン（１１．１７ｇ、５３．２mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１４時間攪拌した。次いで、反応混合物を、１N塩酸水溶液を滴加してpH＝２に酸性化し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、クロロホルム、次に９９／１のクロロホルム／メタノール）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（１０．２８ｇ、８１％）を白色固体として得た。融点：74.5〜76.9℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ16Ｃｌ2Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 286.0527、実測値 286.0534。
【０３５２】
塩化メチレン（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（１１４mg、０．３９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１滴により処理し、次いで、０℃まで冷却した。次いで、反応混合物を塩化メチレン中の塩化オキサリルの２．０M溶液（０．２２mL、０．４４mmol）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、テトラヒドロフラン（２mL）中の２−アミノピリジン（７８mg、０．８３mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６mL、０．９５mmol）の溶液で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１４時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１０mL）で稀釈し、塩化メチレン（２×１５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン、次に１９／１〜４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（５８mg、５０％）を白色のフォームとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 362.0953、実測値 362.0955。
【０３５３】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）２−アミノ−５−ニトロピリジンおよび３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（５−ニトロピリジン）−２−イル−プロピオンアミドを黄色−橙色のフォームとして。EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3(Ｍ+）についての計算値 407.0803、実測値 407.0799。
【０３５４】
（ｂ）２−アミノ−５−カルボキシメチルピリジンおよび３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（５−カルボキシメチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミドを白色のフォームとして。EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3(Ｍ+）についての計算値 420.1007、実測値 420.0994。
【０３５５】
（ｃ）４−アミノピリミジンおよび３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピリミジン−６−イル−プロピオンアミドを白色のフォームとして。EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ(Ｍ+）についての計算値 363.0905、実測値 363.0910。
【０３５６】
（ｄ）２−アミノ−５−メチルピリジンおよび３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミドを白色固体として。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 376.1109、実測値 376.1119。
【０３５７】
（ｅ）２−アミノ−４−メチルピリジンおよび３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミドを白色固体として。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 376.1109、実測値 376.1106。
【０３５８】
（ｆ）２−アミノ−６−メチルピリジンおよび３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（６−メチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミドを明黄色固体として。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 376.1109、実測値 376.1107。
【０３５９】
（ｇ）２−アミノ−５−クロロピリジンおよび３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン）−２−イル−プロピオンアミドを白色のフォームとして。EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ19Ｃｌ3Ｎ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 396.0563、実測値 396.0564。
【０３６０】
（ｈ）２−アミノ−５−ブロモピリジンおよび３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（５−ブロモピリジン）−２−イル−プロピオンアミドを白色固体として。EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ19ＢｒＣｌ2Ｎ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 440.0058、実測値 440.0066。
【０３６１】
例３９
（Ａ）３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０３６２】
【化５０】
0003884232.tif 000042
【０３６３】
塩化メチレン（５mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（例２２で製造、２６３mg、１．０mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、塩化メチレン中の塩化オキサリルの２．０M溶液（０．６mL、１．２mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴により処理した。反応混合物を０℃で１５分間、次いで２５℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物をテトラヒドロフラン（５mL）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２mL、２．５mmol）中の２−アミノピリジン（２０７mg、２．２mmol）の溶液で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。この時に反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（１１０．２mg、３２．５％）を白色固体として得た。融点：152〜154℃、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3(Ｍ+）についての計算値 339.1582、実測値 339.1581。
【０３６４】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）４−アミノピリミジンおよび３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミドを白色固体として。融点：152〜153℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3(Ｍ+）についての計算値 340.1535、実測値 340.1533。
【０３６５】
（ｂ）２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸から：２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを淡黄色固体として。融点：110〜115℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓ(Ｍ+）についての計算値 417.1358、実測値 417.1346。
【０３６６】
例４０
３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０３６７】
【化５１】
0003884232.tif 000043
【０３６８】
乾テトラヒドロフラン（１０．３mL）および１，３−ジメチル３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．４mL）中のジイソプロピルアミン（３．２mL、２３．１６mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１０M溶液（２．３mL、２３．１６mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（１０．３mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．４mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２．０１ｇ、１１．０３mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（２．５５ｇ、１２．１３mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで２４時間攪拌した。反応混合物を水で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水層を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（１×２００mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（１．０１ｇ、３５％）をクリーム色固体として得た。融点：91〜93℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 264.1184、実測値 264.1177。
【０３６９】
塩化メチレン（２mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（２００mg、０．７６mmol）およびトリフェニルホスフィン（１９８mg、０．７６mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５０mg、０．８４mmol）で少しづつ処理した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加が完了した後、反応混合物を３０分間かけて２５℃まで暖めた。次いで、橙色の反応混合物を２−アミノピリジン（１５１mg、１．６０mmol）で処理し、得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。残留した残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を１N塩酸水溶液で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（８３mg、３２％）を白色固体として得た。融点：127〜128℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ24Ｎ2ＯＳ(Ｍ+）についての計算値 340.1609、実測値 340.1611。
【０３７０】
例４１
３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０３７１】
【化５２】
0003884232.tif 000044
【０３７２】
乾テトラヒドロフラン（７．５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５mL）中のジイソプロピルアミン（２．４mL、１６．８０mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（６．７mL、１６．８０mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、乾テトラヒドロフラン（７．５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５mL）中の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（１．８９ｇ、８．００mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で５５分間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（１．８５ｇ、８．８０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで、４１時間攪拌した。反応混合物を水で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水相を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（１×３００mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（１．４７ｇ、５８％）をクリーム色固体として得た。融点：69〜71℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 318.0901、実測値 318.0912。
【０３７３】
塩化メチレン（４６８μL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（５９．６mg、０．１８７mmol）およびトリフェニルホスフィン（４９．１mg、０．１８７mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６．７mg、０．２０６mmol）で少しづつ処理した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加が完了した後、反応混合物を３０分間かけて２５℃まで暖めた。次いで、橙色の反応混合物を２−アミノピリジン（３５．２mg、０．３７４mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。残留した残渣を酢酸エチル（５０mL）で稀釈した。有機層を１０％塩酸水溶液（１×５０mL）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、水（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアミド（２５．０mg、３４％）をクリーム色固体として得た。融点：101〜102℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ2ＯＳ(Ｍ+）についての計算値 394.1327、実測値 394.1321。
【０３７４】
例４２
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０３７５】
【化５３】
0003884232.tif 000045
【０３７６】
アセトニトリル（２mL）中の２−アミノピリジン（９５mg、１．０１mmol）の溶液を、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（例３（Ａ）で製造、２５０mg、０．８４mmol）、トリフェニルホスフィン（２４３mg、０．９３mmol）、トリエチルアミン（３５０μL、２．５３mmol）および四塩化炭素（１mL）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。曇った反応混合物を水で稀釈し、次いで、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、不純な３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドを得た。ヘキサン／塩化メチレンから再結晶させて純粋な３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（１７０mg、５４％）を白色固体として得た。融点：172〜173℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ24Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 372.1508、実測値 372.1498。
【０３７７】
例４３
（Ａ）３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０３７８】
【化５４】
0003884232.tif 000046
【０３７９】
乾テトラヒドロフラン（７．５mL）中のジイソプロピルアミン（２．４mL、１６．８０mmol）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５mL）を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（６．７mL、１６．８０mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（７．５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５mL）中の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（１．８９ｇ、８．００mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で５５分間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（１．８５ｇ、８．８０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで、４１時間攪拌した。反応混合物を水で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水相を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（１×３００mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（１．４７ｇ、５８％）をクリーム色固体として得た。融点：69〜71℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 318.0901、実測値 318.0912。
【０３８０】
メタノール（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（１．３３ｇ、４．１８mmol）の溶液を濃硫酸の４滴により徐々に処理した。得られた反応混合物を３６時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（２００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９７／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．３７ｇ、９９％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 332.1058、実測値 332.1052。
【０３８１】
塩化メチレン（８．６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．１４ｇ、３．４３mmol）の溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸（等級８０〜８５％、８０％に基づいて２．００ｇ、９．２６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１７時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーは、新規の低Ｒf生成物２個の存在を示した。追加の３−クロロペルオキシ安息香酸２．００ｇを反応混合物に加えて、スルホキシドからスルホンへの変換を促進し、得られた反応混合物を２５℃で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレンを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（３００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．１９ｇ、９５％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 364.0956、実測値 364.0965。
【０３８２】
テトラヒドロフラン（２．４mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（７０８．２mg、１．９４mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（３．６mL、２．９２mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水層を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、クリーム色固体を得た。この固体をジエチルエーテル／石油エーテルで混練して精製して、純粋な３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（５２７．０mg、７７％）を白色固体として得た。融点：143〜145℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 350.0800、実測値 350.0816。
【０３８３】
塩化メチレン（８４８μL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（１１８．９mg、０．３４mmol）およびトリフェニルホスフィン（１３３．５mg、０．５１mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０２．７mg、０．５８mmol）で少しづつ処理した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加が完了した後、反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１時間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノピリジン（９５．８mg、１．０２mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で２２時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（３７．１mg、２６％）を明黄色固体として得た。融点：151〜153℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 426.1225、実測値 426.1220。
【０３８４】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸および２−アミノ−５−クロロピリジンから：Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミドをクリーム色固体として。融点：146〜148℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 460.0835、実測値 460.0846。
【０３８５】
（ｂ）３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸および２−アミノ−５−メチルピリジンから：３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミドを明黄色固体として。融点：155〜157℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 440.1381、実測値 440.1376。
【０３８６】
（ｃ）３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸および６−アミノニコチン酸メチルエステルから：６−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステルを黄色のフォームとして。融点：58〜62℃、EI-HRMS m/e：Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓ(Ｍ+）についての計算値 484.1280、実測値 484.1274。
【０３８７】
例４４
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０３８８】
【化５５】
0003884232.tif 000047
【０３８９】
メタノール（４０mL）中の４−クロロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（２．００ｇ、９．３２mmol）の溶液を、Amberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂（１５．００ｇ）で処理した。得られた反応混合物を６４時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、濾過してAmberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（１．９１ｇ、８９％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ8ＣＩＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 229.0142、実測値 229.0146。
【０３９０】
乾テトラヒドロフラン（４５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１５mL）中のジイソプロピルアミン（３．３５mL、２３．９mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（９．５６mL、２３．９mmol）を１０分間かけて滴下して処理した。淡黄色の反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、少量のテトラヒドロフラン中の４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（５．００ｇ、２１．８mmol）の溶液で１５分間かけて徐々に処理した。反応混合物は深い紫色（ほとんど黒色）に変色した。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（４．５８ｇ、２１．８mol）の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃で攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで４８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）で停止させ、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留した残渣を酢酸エチル（１５０mL）および水（５０mL）で稀釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２．１７ｇ、３２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 311.0924、実測値 311.0927。
【０３９１】
ジメチルスルホキシド（３mL）中の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２１mmol）およびナトリウムメタンスルフィナート（０．３６ｇ、３．５３mmol）の溶液を１３０℃で５時間加熱した。次いで、黒色の反応混合物を氷（２０ｇ）上に注ぎ、茶色で粘着性の物質を形成した。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（５０mL）および水（５０mL）で処理し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０mL）でさらに抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．９５ｇ、８４％）を黄色のゲルとして得た：FAB-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＮＯ6Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 356.1169、実測値 356.1175。
【０３９２】
テトラヒドロフラン（６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８６５mg、２．４３mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（４．６mL、３．６５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。得られた水性の残渣を水（２５mL）で稀釈し、次いで、１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。次いで、得られた水層を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／４のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（７２３mg、８７％）を白色のフォームとして得た。分析データは、少量の不純物の存在を示したが、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸を、それ以上精製せずに、その後の反応に用いた。
【０３９３】
塩化メチレン（２mL）中のトリフェニルホスフィン（１３８mg、０．５３mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９４mg、０．５３mmol）で少しづつ徐々に処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１５０mg、０．４４mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで２５分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノピリジン（９１mg、０．９７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（１０６mg、５８％）を白色のフォームとして得た。融点：92〜95℃（フォームからゲルへ）、FAB-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 418.1436、実測値 418.1430。
【０３９４】
例４５
６−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル
【０３９５】
【化５６】
0003884232.tif 000048
【０３９６】
６−アミノニコチン酸（４．０ｇ、２８．９mmol）、メタノール（７５mL）および濃塩酸（４mL）の混合物を１６時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。得られた固体を水（２０mL）およびで十分な重炭酸ナトリウムで処理して、pH＝８に調整した。次いで、溶液を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−アミノニコチン酸メチルエステル（３．１２ｇ、７１％）を白色のフォームとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ7Ｈ8Ｎ2Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 152.0586、実測値 152.0586。
【０３９７】
塩化メチレン（１５mL）中のトリフェニルホスフィン（１．２３ｇ、４．６９mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９４７mg、５．３２mmol）で処理した。得られた茶色−紫色の溶液を０℃で５分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（例５４で製造、９００mg、３．１３mmol）で処理した。反応混合物を０℃で攪拌し、次いで４５分かけて２５℃まで暖めた。次いで、反応混合物を６−アミノニコチン酸メチルエステル（６２０mg、４．０７mmol）およびピリジン（０．３８mL、４．７mmol）で処理し、反応混合物を２５℃で２０時間攪拌させた。得られた反応混合物を水（１５mL）で稀釈し、次いで、塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、６−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（１．１０ｇ、８４％）を白色のフォームとして得た。〔α〕23589＝−６８．０°（ｃ＝０．１２８、クロロホルム）、FAB-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 421.1086、実測値 421.1079。
【０３９８】
例４６
６−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸
【０３９９】
【化５７】
0003884232.tif 000049
【０４００】
エタノール（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（５−カルボキシメチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミド（例３８（Ｂ）（ｂ）で製造、５０mg、０．１２mmol）の溶液を２５℃で、水（２mL）中の水酸化カリウム（２０mg、０．３６mmol）の溶液で処理した。反応を２５℃で２時間攪拌した。この時点で、反応を水（５mL）で稀釈した。エタノールを減圧下で除去した。次いで、水層を１N塩酸溶液でpH＝２に酸性化した。この溶液を塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸と共に８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸（３４mg、７１％）を白色のフォームとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3(Ｍ+）についての計算値 406.0851、実測値 406.0852。
【０４０１】
例４７
６−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸
【０４０２】
【化５８】
0003884232.tif 000050
【０４０３】
テトラヒドロフラン／水／メタノール（０．４０mL、３：１：１）中の６−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（例３１（Ｂ）（ｃ）で製造、６２．６mg、０．１６mmol）の溶液を２N水酸化ナトリウム水溶液（０．１６mL、０．３２mmol）で処理した。反応を２５℃で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を水の中に注ぎ、クロロホルム（２×３０mL）で抽出した。次いで、水層を１N塩酸溶液でpH＝１に酸性化した。生成物をクロロホルム／メタノール（９：１、３×２５mL）中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸と共に７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、６−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸（１７．０mg、３１．５％）を白色固体として得た。融点：206〜208℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 372.1240、実測値 372.1244。
【０４０４】
例４８
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸
【０４０５】
【化５９】
0003884232.tif 000051
【０４０６】
テトラヒドロフラン（５００μL）中の６−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（例５３（Ｂ）（ａ）で製造、１００mg、０．２３mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（３００μL、０．２３mmol）で処理した。溶液を２５℃で４時間攪拌した。次いで、反応混合物をカラムクロマトグラフィーで直接精製した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸（６５mg、７０％）を白色固体として得た。融点：191〜193℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 417.1484、実測値 417.1484。
【０４０７】
例４９
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０４０８】
【化６０】
0003884232.tif 000052
【０４０９】
０℃まで冷却したジエチルエーテル（３０mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（５−カルボキシメチルピリジン）−２−イル−プロピオンアミド（例３８（Ｂ）（ｂ）で製造、３９８mg、０．９５mmol）の溶液を水素化リチウムアルミニウム（５４mg、１．４mmol）で処理した。このスラリーを徐々に２５℃まで暖めた。反応を２５℃で１６時間攪拌した。この時点で、反応を水（１０mL）で停止させ、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（１３１mg、３５％）を白色のフォームとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 392.1058、実測値 392.1062。
【０４１０】
例５０
２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０４１１】
【化６１】
0003884232.tif 000053
【０４１２】
テトラヒドロフラン（２．１mL）中の６−〔２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（例３１（Ｂ）（ｃ）で製造、８３．３mg、０．２１mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１．５４mL）中の水素化リチウムアルミニウム（１２．０mg、０．３２mmol）の冷却した（０℃）スラリーに加えた。反応混合物を０℃で２．５時間攪拌した。次いで、反応を水（２５mL）を滴加して停止させた。反応を水でさらに稀釈し、次いで、酢酸エチル（３×３５mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（１２．５mg、１６．１％）を白色固体として得た。融点：60〜62℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 358.1448、実測値 358.1443。
【０４１３】
例５１
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０４１４】
【化６２】
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【０４１５】
塩化メチレン（６．３７mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−ペンチル）−プロピオン酸（例３８で製造、１８３mg、０．６３mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、塩化メチレン（０．３５mL、０．７mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴により処理した。反応混合物を０℃で１０分間、次いで２５℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミン（２８１mg、１．４mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６mL、１．５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド（１５０mg、５０．０％）を黄色固体として得た。融点：47〜49℃、EI-HRMS m/e：Ｃ26Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 469.1449、実測値 469.1455。
【０４１６】
メタノール（５．１mL）中の、Ｎ−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド（１４５．３mg、０．３mmol）の溶液を、活性炭担持１０％パラジウムで処理した。反応混合物を水素気体下に２５℃で１６時間攪拌した。次いで、触媒をセライト（酢酸エチル）のパッドを通して濾取した。濾液を減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（９２．２mg、７８．５％）を黄褐色固体として得た。融点：79〜81℃、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 378.0896、実測値 378.0890。
【０４１７】
例５２
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０４１８】
【化６３】
0003884232.tif 000055
【０４１９】
ジエチルエーテル（５００μL）中の６−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（例５３（Ｂ）（ａ）で製造、１１０mg、０．２６mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、水素化リチウムアルミニウム（１５mg、０．３８mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖めた。２５℃で１時間後、薄層クロマトグラフィーは、依然として出発材料の存在を示した。水素化リチウムアルミニウムの追加量（１０mg、０．２６mmol）を反応混合物に加え、反応混合物を２５℃で１時間攪拌させた。次いで、反応混合物を、水（１０mL）を滴加して徐々に停止させた。得られた混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（６０mg、５７％）を黄色のフォームとして得た。融点：74〜77℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 402.1613、実測値 402.1617。
【０４２０】
例５３
（Ａ）３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０４２１】
【化６４】
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【０４２２】
塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（１７７mg、０．６８mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３２mg、０．７４mmol）で少しづつ処理した。反応混合物を３０分間かけて２５℃まで暖め、次いで、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（例３（Ａ）で製造、２００mg、０．６８mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、２−アミノ−５−メチルピリジン（１５４mg、１．４２mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、不純な３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドを赤色固体として得た。不純な生成物を１／１のヘキサン／酢酸エチルから析出させてさらに精製して、純粋な３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（８０mg、３１％）をオフホワイトの固体として得た。融点：184〜185℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 386.1664、実測値 386.1664。
【０４２３】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸および６−アミノニコチン酸メチルエステルから：６−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステルを黄色のフォームとして。融点：82〜85℃、EI-HRMS m/e：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ(Ｍ+）についての計算値 430.1562、実測値 430.1571。
【０４２４】
例５４
（Ａ）Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド
【０４２５】
【化６５】
0003884232.tif 000057
【０４２６】
−７８℃まで冷却したテトラヒドロフラン（１５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド（例３８で製造、５．００ｇ、１７．４mmol）の溶液を、トリエチルアミン（２．７７mL、１９．９mmol）、続いて塩化トリメチルアセチル（２．２４mL、１８．２mmol）で処理した。得られた白色のスラリーを−７８℃で１５分間、次いで０℃で４５分間攪拌した。別個のフラスコにおいて、−７８℃まで冷却したテトラヒドロフラン（８０mL）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（２．１４ｇ、１６．５７mmol）の溶液を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．０M溶液（８．７mL、１７．４mmol）で処理した。溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこでさらに１０分間攪拌した。この時点で、１番目の反応混合物を−７８℃まで再冷却した。２番目の反応混合物を１番目の反応混合物にカニューレを介して５分間かけて加えた。次いで、併せた反応を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこでさらに１．５時間攪拌した。この時点で、反応を、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）を加えて停止させ、酢酸エチル（３×４０mL）で抽出した。併せた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８５／１５のヘキサン／酢酸エチル）によって次を得た：（１）３−〔３−シクロペンチル−２（Ｓ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（２．１５ｇ、３３％）を清澄な油として。〔α〕23589＝＋８７．５°（ｃ＝０．１６０、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ3(Ｍ+）についての計算値 397.1211、実測値 397.1215および（２）３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（１．８８ｇ、２８％）を白色固体として。融点：71.9〜74.6℃、〔α〕23589＝−２７．６°（ｃ＝０．１８８、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ3(Ｍ+）についての計算値 397.1211、実測値 397.1212。
【０４２７】
０℃まで冷却したテトラヒドロフラン（７３mL）および水（２２mL）中の３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（１．８８ｇ、４．７２mmol）を３０％過酸化水素水溶液（２．１mL）および水酸化リチウム（３９４mg、９．４mmol）で処理した。反応を０℃で１時間攪拌した。この時点で、反応を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（１６mL）で停止させ、続いて０．５N重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）を加えた。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を水（４０mL）で稀釈し、塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。次いで、水層を５N塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、酢酸エチル（４×２５mL）で抽出した。次いで、併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（９２８mg、７０％）を白色固体として得た。融点：75.1〜78.3℃、〔α〕23589＝−５０．３°（ｃ＝０．１００、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ16Ｃｌ2Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 286.0527、実測値 286.0535。
【０４２８】
０℃まで冷却した塩化メチレン（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（３４４mg、１．３１mmol）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（２６３mg、１．４８mmol）で処理した。反応混合物を０℃で５分間攪拌した。この時点で、３−シクロペンチル−２−（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（２５０mg、０．８７mmol）を加えた。反応を４５分間かけて２５℃まで徐々に暖めた。この時点で、５−クロロ−２−アミノピリジン（１４５mg、１．１３mmol）およびピリジン（０．１１mL、１．３１mmol）を反応混合物に加えた。反応を２５℃で２０時間攪拌した。この時点で、反応を水（１０mL）で稀釈し、塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド（２８９mg、８４％）を白色固体として得た。融点：125〜128℃、〔α〕23589＝−６５．６°（ｃ＝０．１６、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ19Ｃｌ3Ｎ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 396.0563、実測値 396.0656。
【０４２９】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）２−アミノピリジンおよび３−シクロペンチル−２−（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドを白色のフォームとして。〔α〕23589＝−５６．２°（ｃ＝０．１５３、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 392.0953、実測値 392.0952。
【０４３０】
（ｂ）２−アミノチアゾールおよび３−シクロペンチル−２−（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを白色固体として。融点：133.4〜136.5℃、〔α〕23589＝−６６．０°（ｃ＝０．１０６、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2ＯＳ(Ｍ+）についての計算値 368.0517、実測値 368.0519。
【０４３１】
（ｃ）２−（アミノ−チアゾール−５−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルおよび３−シクロペンチル−２−（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸から：（２Ｒ）−｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−５−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステルを明黄色のフォームとして。融点：117〜120℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 469.0755、実測値 469.0753。
【０４３２】
（ｄ）エチル２−アミノ−４−チアゾールグリオキシラートおよび３−シクロペンチル−２−（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸から：（２Ｒ）−｛２−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステルを白色固体として。EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 468.0677、実測値 468.0677。
【０４３３】
例５５
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオンアミド
【０４３４】
【化６６】
0003884232.tif 000058
【０４３５】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（例３８で製造、２００mg、０．７０mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３１０mg、０．７０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４４μL、１．４０mmol）および２−アミノイミダゾールスルファート（１４０mg、１．０５mmol）の溶液を、窒素下に２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を１N塩酸水溶液で洗浄し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオンアミド（８１．４mg、３３％）を白色固体として得た。融点：58〜60℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ(Ｍ+）についての計算値 351.0905、実測値 351.0901。
【０４３６】
例５６
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−プロピオンアミド
【０４３７】
【化６７】
0003884232.tif 000059
【０４３８】
塩化オキサリル（２１５μL、２．４６mmol）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（例３８で製造、７０．７mg、０．２５mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１滴により処理した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。黄色の油を少量の塩化メチレンに溶解し、次いで、塩化メチレン（１．２mL）中の３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（４８．３mg、０．４９mmol）及びトリエチルアミン（６８mL、０．４９mmol）の溶液に徐々に加えた。得られた反応混合物を２５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（１００mL）で稀釈し、次いで、１０％塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−プロピオンアミド（７８．３mg、８７％）を黄色のガラスとして得た。融点：84〜86℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 367.0981、実測値 367.0982。
【０４３９】
例５７
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−オキサゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０４４０】
【化６８】
0003884232.tif 000060
【０４４１】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中のベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１０２mg、０．２３mmol）、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（例３８で製造、６０mg、０．２１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μL、０．４２mmol）および２−アミノオキサゾール（２７mg、０．３１mmol）の溶液を、窒素下に２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を１N塩酸水溶液で洗浄し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−オキサゾール−２−イル−プロピオンアミド（３４．９mg、４７％）を白色固体として得た。融点：134〜136℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 352.0745、実測値 352.0750。
【０４４２】
例５８
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリダジン−３−イル−プロピオンアミド
【０４４３】
【化６９】
0003884232.tif 000061
【０４４４】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（例３８で製造、６２５．２mg、２．１８mmol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（９０８．３mg、２．３９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１mL、６．３５mmol）および２−アミノピリダジン（３１０．６mg、３．２７mmol）の溶液を、窒素下に２５℃で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（２００mL）で稀釈した。有機層を１０％塩酸水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリダジン−３−イル−プロピオンアミド（４９３．８mg、６２％）を白色のフォームとして得た。融点：70〜71℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ(Ｍ+）についての計算値 363.0905、実測値 363.0908。
【０４４５】
例５９
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロピオンアミド
【０４４６】
【化７０】
0003884232.tif 000062
【０４４７】
塩化メチレン（１mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（例３８で製造、１００mg、０．３５mmol）の溶液を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの２滴により処理した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、塩化オキサリル（３４mL、０．３９mmol）を滴下して処理した。反応混合物を０℃で１０分間、次いで２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を少量の塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン（１mL）中の２−アミノピリミジン（６７mg、０．７０mmol）の冷却した（０℃）溶液に徐々に加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分間、次いで２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣を水で稀釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロピオンアミド（８５．４mg、６７％）を白色固体として得た。融点：103〜105℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ(Ｍ+）についての計算値 363.0905、実測値 363.0915。
【０４４８】
例６０
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピリミジン−６−イル−プロピオンアミド
【０４４９】
【化７１】
0003884232.tif 000063
【０４５０】
塩化メチレン（５mL）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（例５４（Ａ）で製造、２００mg、０．６９mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１滴により処理し、次に０℃まで冷却した。次いで、反応混合物を塩化メチレン（０．５２mL、１．０４mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、テトラヒドロフラン（１０mL）およびピリジン（０．２８mL、３．４５mmol）中の４−アミノピリジン（１３１mg、１．３８mmol）の溶液で処理した。得られた反応混合物を２３℃で１４時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１０mL）で稀釈し、塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド（１４７mg、６０％）を白色固体として得た。融点：166.5〜169.3℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ(Ｍ+）についての計算値 363.0905、実測値 363.0909。
【０４５１】
例６１
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０４５２】
【化７２】
0003884232.tif 000064
【０４５３】
乾テトラヒドロフラン（１０．３mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．４mL）中のジイソプロピルアミン（３．２mL、２３．１６mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１０M溶液（２．３mL、２３．１６mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、乾テトラヒドロフラン（１０．３mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．４mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２．０１ｇ、１１．０３mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（２．５５ｇ、１２．１３mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで２４時間攪拌した。反応混合物を水で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水相を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（１×２００mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（１．０１ｇ、３５％）をクリーム色固体として得た。融点：91〜93℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 264.1184、実測値 264.1177。
【０４５４】
塩化メチレン（２mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（２００mg、０．７６mmol）およびトリフェニルホスフィン（１９８mg、０．７６mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５０mg、０．８４mmol）で徐々に処理した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加が完了した後、反応混合物を３０分間かけて２５℃まで暖めた。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール（１６０mg、１．６０mmol）で処理し、得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。残留した残渣を水および酢酸エチルで稀釈した。有機層を１N塩酸水溶液で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、粗３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを黄色固体として得た。３／１のヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて、純粋な３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１１４mg、４４％）を白色固体として得た。融点：195〜93℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ22Ｎ2ＯＳ2(Ｍ+）についての計算値 346.1174、実測値 346.1171。
【０４５５】
塩化メチレン（１mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（７５mg、０．２１６mmol）の溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸（等級７５％、５０mg、０．２１６mmol）で処理した。反応混合物を薄層クロマトグラフィーにより直ちに監視し、結果は、出発材料の不在を直ちに示した。反応混合物を水と塩化メチレンに分配し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水でさらに洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。１／１のヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２５mg、３２％）を白色固体として得た。融点：170〜173℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 362.1123、実測値 362.1121。
【０４５６】
例６２
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
【０４５７】
【化７３】
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【０４５８】
乾テトラヒドロフラン（７．５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５mL）中のジイソプロピルアミン（２．４mL、１６．８０mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（６．７mL、１６．８０mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（７．５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５mL）中の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（１．８９ｇ、８．００mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で５５分間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（１．８５ｇ、８．８０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで４１時間攪拌した。反応混合物を水で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水相を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（１×３００mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（１．４７ｇ、５８％）をクリーム色固体として得た。融点：69〜71℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 318.0901、実測値 318.0912。
【０４５９】
メタノール（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（１．３３ｇ、４．１８mmol）の溶液を、濃硫酸の４滴により徐々に処理した。得られた反応混合物を３６時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（２００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９７／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．３７ｇ、９９％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 332.1058、実測値 332.1052。
【０４６０】
塩化メチレン（８．６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．１４ｇ、３．４３mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級８０〜８５％、８０％に基づいて２．００ｇ、９．２６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１７時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーは、新規の低Ｒf生成物２個の存在を示した。追加の３−クロロペルオキシ安息香酸２．００ｇを反応混合物に加えて、スルホキシドからスルホンへの変換を促進し、得られた反応混合物を２５℃で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（３００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．１９ｇ、９５％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 364.0956、実測値 364.0965。
【０４６１】
テトラヒドロフラン（２．４mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（７０８．２mg、１．９４mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（３．６mL、２．９２mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水層を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、クリーム色固体を得た。この固体をジエチルエーテル／石油エーテルで混練して精製して、純粋な３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（５２７．０mg、７７％）を白色固体として得た。融点：143〜145℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 350.0800、実測値 350.0816。
【０４６２】
塩化メチレン（１．５mL）中のトリフェニルホスフィン（９７mg、０．３７１mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６６mg、０．３７１mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（１００mg、０．２８５mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、２５℃まで暖め、次いで、エチル２−アミノ−４−チアゾールアセタート（１２３mg、０．６５７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で３日間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオニル−アミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（１０７mg、７２％）を黄色のフォームとして得た。融点：48〜51℃、EI-HRMS m/e：Ｃ22Ｈ25Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 518.1157、実測値 518.1157。
【０４６３】
例６３
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０４６４】
【化７４】
0003884232.tif 000066
【０４６５】
乾テトラヒドロフラン（７．５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５mL）中のジイソプロピルアミン（２．４mL、１６．８０mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（６．７mL、１６．８０mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（７．５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５mL）中の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（１．８９ｇ、８．００mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で５５分間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（１．８５ｇ、８．８０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで４１時間攪拌した。反応混合物を水で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水相を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（１×３００mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（１．４７ｇ、５８％）をクリーム色固体として得た。融点：69〜71℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 318.0901、実測値 318.0912。
【０４６６】
メタノール（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸（１．３３ｇ、４．１８mmol）の溶液を、濃硫酸の４滴により徐々に処理した。得られた反応混合物を３６時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（２００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９７／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．３７ｇ、９９％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 332.1058、実測値 332.1052。
【０４６７】
塩化メチレン（８．６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．１４ｇ、３．４３mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級８０〜８５％、８０％に基づいて２．００ｇ、９．２６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１７時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーは、新規の低Ｒf生成物２個の存在を示した。追加の３−クロロペルオキシ安息香酸２．００ｇを反応混合物に加えて、スルホキシドからスルホンへの変換を促進し、得られた反応混合物を２５℃で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレンを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（３００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．１９ｇ、９５％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 364.0956、実測値 364.0965。
【０４６８】
テトラヒドロフラン（２．４mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（７０８．２mg、１．９４mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（３．６mL、２．９２mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水層を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、クリーム色固体を得た。この固体をジエチルエーテル／石油エーテルで混練して精製して、純粋な３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（５２７．０mg、７７％）を白色固体として得た。融点：143〜145℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 350.0800、実測値 350.0816。
【０４６９】
塩化メチレン（４mL）中のトリフェニルホスフィン（２０６mg、０．７８５mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４０mg、０．７８５mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（２５０mg、０．７１０mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノ−５−ブロモピリジン（２７１mg、１．５７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、純粋なＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（２２６mg、６３％）を黄色のフォームとして得た。融点：130〜132℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ20ＢｒＦ3Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 504.0330、実測値 504.0325。
【０４７０】
例６４
２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０４７１】
【化７５】
0003884232.tif 000067
【０４７２】
メタノール（４０mL）中の４−クロロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（２．００ｇ、９．３２mmol）の溶液を、Amberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂（１５．００ｇ）で処理した。得られた反応混合物を６４時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、濾過してAmberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−クロロ−３−ニトロ−フェニル酢酸メチルエステル（１．９１ｇ、８９％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ8ＣｌＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 229.0142、実測値 229.0146。
【０４７３】
乾テトラヒドロフラン（４５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１５mL）中のジイソプロピルアミン（３．３５mL、２３．９mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（９．５６mL、２３．９mmol）を１０分間かけて滴下して処理した。淡黄色の反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、少量のテトラヒドロフラン中の４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（５．００ｇ、２１．８mmol）の溶液で１５分間かけて徐々に処理した。反応混合物は深い紫色（ほとんど黒色）に変色した。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（４．５８ｇ、２１．８mol）の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃で攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで４８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）で停止させ、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留した残渣を酢酸エチル（１５０mL）および水（５０mL）で稀釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２．１７ｇ、３２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 311.0924、実測値 311.0927。
【０４７４】
テトラヒドロフラン（３mL）中の２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２６０mg、０．８３４mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（１．２５mL、１．００mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。得られた反応混合物を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配し、次いで、１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。層を振とうし、分離した。有機層を酢酸エチル（５０mL）でさらに抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮て、２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２４３mg、９８％）を黄色固体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。融点：112〜115℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ4(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 298.0847、実測値 298.0851。
【０４７５】
塩化メチレン（１mL）中のトリフェニルホスフィン（１０５mg、０．４０３mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７２mg、０．４０３mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで、２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１００mg、０．３３６mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで２０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール（７４mg、０．７３９mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。粗反応混合物をヘキサン／酢酸エチル（２mL、３：１）の溶液で処理し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製した。純粋な２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（９３mg、７３％）を淡黄色のフォームとして得た。融点：68〜72℃（フォームからゲルへ）、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 379.0757、実測値 379.0760。
【０４７６】
例６５
２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０４７７】
【化７６】
0003884232.tif 000068
【０４７８】
メタノール（４０mL）中の４−クロロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（２．００ｇ、９．３２mmol）の溶液を、Amberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂（１５．００ｇ）で処理した。得られた反応混合物を６４時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、濾過してAmberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−クロロ−３−ニトロ−フェニル酢酸メチルエステル（１．９１ｇ、８９％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ8ＣｌＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 229.0142、実測値 229.0146。
【０４７９】
乾テトラヒドロフラン（４５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１５mL）中のジイソプロピルアミン（３．３５mL、２３．９mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（９．５６mL、２３．９mmol）を１０分間かけて滴下して処理した。淡黄色の反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、少量のテトラヒドロフラン中の４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（５．００ｇ、２１．８mmol）の溶液で１５分間かけて徐々に処理した。反応混合物は深い紫色（ほとんど黒色）に変色した。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（４．５８ｇ、２１．８mol）の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃で攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで４８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）で停止させ、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留した残渣を酢酸エチル（１５０mL）および水（５０mL）で稀釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２．１７ｇ、３２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 311.0924、実測値 311.0927。
【０４８０】
テトラヒドロフラン（３mL）中の２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２６０mg、０．８３４mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（１．２５mL、１．００mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。得られた反応混合物を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配し、次いで、１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。層を振とうし、分離した。有機層を酢酸エチル（５０mL）でさらに抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮て、２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２４３mg、９８％）を黄色固体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。融点：112〜115℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ4(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 298.0847、実測値 298.0851。
【０４８１】
塩化メチレン（１mL）中のトリフェニルホスフィン（１０５mg、０．４０３mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７２mg、０．４０３mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで、２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１００mg、０．３３６mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで２０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノピリジン（７０mg、０．７３９mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。粗反応混合物をヘキサン／酢酸エチル（２mL、３：１）の溶液で処理し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製した。純粋な２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（６０mg、４８％）を淡黄色のフォームとして得た。融点：48〜52℃（フォームからゲルへ）、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3(Ｍ+）についての計算値 373.1193、実測値 373.1185。
【０４８２】
例６６
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド
【０４８３】
【化７７】
0003884232.tif 000069
【０４８４】
メタノール（４０mL）中の４−クロロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（２．００ｇ、９．３２mmol）の溶液を、Amberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂（１５．００ｇ）で処理した。得られた反応混合物を６４時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、濾過してAmberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（１．９１ｇ、８９％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ8ＣｌＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 229.0142、実測値 229.0146。
【０４８５】
乾テトラヒドロフラン（４５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１５mL）中のジイソプロピルアミン（３．３５mL、２３．９mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（９．５６mL、２３．９mmol）を１０分間かけて滴下して処理した。淡黄色の反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、少量のテトラヒドロフラン中の４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（５．００ｇ、２１．８mmol）の溶液で１５分間かけて徐々に処理した。反応混合物は深い紫色（ほとんど黒色）に変色した。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（４．５８ｇ、２１．８mol）の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃で攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで４８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）で停止させ、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留した残渣を酢酸エチル（１５０mL）および水（５０mL）で稀釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２．１７ｇ、３２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 311.0924、実測値 311.0927。
【０４８６】
ジメチルスルホキシド（３mL）中の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２１mmol）およびナトリウムメタンスルフィナート（０．３６ｇ、３．５３mmol）の溶液を１３０℃で５時間加熱した。次いで、黒色の反応混合物を氷（２０ｇ）上に注ぎ、茶色で粘着性の物質が形成された。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（５０mL）および水（５０mL）で処理し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０mL）でさらに抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．９５ｇ、８４％）を黄色ゲルとして得た：FAB-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＮＯ6Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 356.1169、実測値 356.1175。
【０４８７】
テトラヒドロフラン（６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８６５mg、２．４３mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（４．６mL、３．６５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。得られた水性の残渣を水（２５mL）で稀釈し、次いで、１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。次いで、得られた水層を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／４のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（７２３mg、８７％）を白色のフォームとして得た。分析データは、少量の不純物の存在を示したが、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸を、それ以上精製せずに、その後の反応に用いた。
【０４８８】
塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（２１２mg、０．８１mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４４mg、０．８１mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（２５０mg、０．７３mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノ−５−ブロモピリジン（２７９mg、１．６１mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロ−フェニル）−プロピオンアミド（１２１mg、３３％）を白色のフォームとして得た。融点：80〜83℃（フォームからゲルへ）、FAB-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22ＢｒＮ3Ｏ5Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 496.0542、実測値 496.0543。
【０４８９】
例６７
３−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシアミノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０４９０】
【化７８】
0003884232.tif 000070
【０４９１】
メタノール（４０mL）中の４−クロロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（２．００ｇ、９．３２mmol）の溶液を、Amberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂（１５．００ｇ）で処理した。得られた反応混合物を６４時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、濾過してAmberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（１．９１ｇ、８９％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ8ＣｌＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 229.0142、実測値 229.0146。
【０４９２】
乾テトラヒドロフラン（４５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１５mL）中のジイソプロピルアミン（３．３５mL、２３．９mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（９．５６mL、２３．９mmol）を１０分間かけて滴下して処理した。淡黄色の反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、少量のテトラヒドロフラン中の４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（５．００ｇ、２１．８mmol）の溶液で１５分間かけて徐々に処理した。反応混合物は深い紫色（ほとんど黒色）に変色した。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（４．５８ｇ、２１．８mol）の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃で攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで４８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）で停止させ、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留した残渣を酢酸エチル（１５０mL）および水（５０mL）で稀釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２．１７ｇ、３２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ18ＣＩＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 311.0924、実測値 311.0927。
【０４９３】
ジメチルスルホキシド（３mL）中の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２１mmol）およびナトリウムメタンスルフィナート（０．３６ｇ、３．５３mmol）の溶液を１３０℃で５時間加熱した。次いで、黒色の反応混合物を氷（２０ｇ）上に注ぎ、茶色で粘着性の物質が形成された。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（５０mL）および水（５０mL）で処理し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０mL）でさらに抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．９５ｇ、８４％）を黄色ゲルとして得た：FAB-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＮＯ6Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 356.1169、実測値 356.1175。
【０４９４】
テトラヒドロフラン（６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８６５mg、２．４３mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（４．６mL、３．６５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。得られた水性の残渣を水（２５mL）で稀釈し、次いで、１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。次いで、得られた水層を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／４のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（７２３mg、８７％）を白色のフォームとして得た。分析データは、少量の不純物の存在を示したが、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸を、それ以上精製せずに、その後の反応に用いた。
【０４９５】
塩化メチレン（２mL）中のトリフェニルホスフィン（１３８mg、０．５３mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９４mg、０．５３mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１５０mg、０．４４mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで２５分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール（９７mg、０．９７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（９６mg、５２％）を淡黄色固体として得た。融点：121〜124℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ2(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 424.1001、実測値 424.1000。
【０４９６】
メタノール（３mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１５０mg、０．３５４mmol）を活性炭担持１０％パラジウム（５０mg）で処理した。反応混合物を、水素気体（バルーン）の正圧下に２５℃で、そして大気圧下で３時間攪拌した。次いで、触媒をセライトのパッド越しに濾取し、セライトパッドを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２０／１の塩化メチレン／メタノール）によって、３−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシアミノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（８５mg、５９％）を白色固体として得た。融点：124〜126℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 409.1130、実測値 409.1131。
【０４９７】
例６８
２−（３−アミノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０４９８】
【化７９】
0003884232.tif 000071
【０４９９】
メタノール（４０mL）中の４−クロロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（２．００ｇ、９．３２mmol）の溶液を、Amberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂（１５．００ｇ）で処理した。得られた反応混合物を６４時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、濾過してAmberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（１．９１ｇ、８９％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ8ＣＩＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 229.0142、実測値 229.0146。
【０５００】
乾テトラヒドロフラン（４５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１５mL）中のジイソプロピルアミン（３．３５mL、２３．９mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（９．５６mL、２３．９mmol）を１０分間かけて滴下して処理した。淡黄色の反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、少量のテトラヒドロフラン中の４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（５．００ｇ、２１．８mmol）の溶液で１５分間かけて徐々に処理した。反応混合物は深い紫色（ほとんど黒色）に変色した。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（４．５８ｇ、２１．８mol）の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を−７８℃で攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで４８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）で停止させ、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留した残渣を酢酸エチル（１５０mL）および水（５０mL）で稀釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２．１７ｇ、３２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ18ＣＩＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 311.0924、実測値 311.0927。
【０５０１】
ジメチルスルホキシド（３mL）中の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２１mmol）およびナトリウムメタンスルフィナート（０．３６ｇ、３．５３mmol）の溶液を１３０℃で５時間加熱した。次いで、黒色の反応混合物を氷（２０ｇ）上に注ぎ、茶色で粘着性の物質が形成された。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（５０mL）および水（５０mL）で処理し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０mL）でさらに抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．９５ｇ、８４％）を黄色ゲルとして得た：FAB-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＮＯ6Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 356.1169、実測値 356.1175。
【０５０２】
テトラヒドロフラン（６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８６５mg、２．４３mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（４．６mL、３．６５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。得られた水性の残渣を水（２５mL）で稀釈し、次いで、１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。次いで、得られた水層を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／４のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（７２３mg、８７％）を白色のフォームとして得た。分析データは、少量の不純物の存在を示したが、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸を、それ以上精製せずに、その後の反応に用いた。
【０５０３】
塩化メチレン（２mL）中のトリフェニルホスフィン（１３８mg、０．５３mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９４mg、０．５３mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１５０mg、０．４４mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで２５分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール（９７mg、０．９７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（９６mg、５２％）を淡黄色固体として得た。融点：121〜124℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ2(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 424.1001、実測値 424.1000。
【０５０４】
メタノール（２mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１００mg、０．２３６mmol）を水（２００μL）中の塩化アンモニウム（２７mg、０．５００mol）の溶液で処理した。次いで、反応混合物を亜鉛末（１５１mg、２．３１mmol）で処理した。反応混合物を２時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、セライトのパッド越しに濾過した。セライトパッドをメタノールで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−アミノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４０mg、４３％）を白色固体として得た。融点：207〜209℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 393.1181、実測値 393.1180。
【０５０５】
例６９
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド
【０５０６】
【化８０】
0003884232.tif 000072
【０５０７】
メタノール（５０mL）中の３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（５．００ｇ、２１．１７mmol）の溶液を、濃硫酸の１０滴により徐々に処理した。得られた反応混合物を１８時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（１００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−（トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．２８ｇ、９９％）を淡黄色の油として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ9Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 250.0275、実測値 250.0274。
【０５０８】
乾テトラヒドロフラン（２７mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８mL）中のジイソプロピルアミン（１．５mL、１０．５mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（４．２mL、１０．５mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、少量のテトラヒドロフラン中の（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２．５０ｇ、１０．０mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（２．１０ｇ、１０．０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。反応混合物を水（５０mL）で停止させ、次いで、水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配した。層を振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．９５ｇ、８９％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 332.1058、実測値 332.1047。
【０５０９】
塩化メチレン（３０mL）中の３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．７５ｇ、８．２７mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級８０〜８５％、８０％に基づいて４．２８ｇ、２０．６７mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で６時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーは、新規の低Ｒf生成物２個の存在を示した。追加の３−クロロペルオキシ安息香酸４．００ｇを反応混合物に加えて、スルホキシドからスルホンへの変換を促進し、得られた反応混合物を４０℃で３日間攪拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、水（１００mL）と塩化メチレン（１００mL）に分配した。層を振とうし、分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／塩化メチレン）によって、３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．０７ｇ、６９％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 364.0956、実測値 364.0947。
【０５１０】
テトラヒドロフラン（１２mL）中の３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．２８ｇ、３．５２mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（４．９mL、３．８８mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた黄色の油を水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配し、次いで、１N塩酸水溶液で処理した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（１．０９ｇ、９９％）を粘性で黄色の油として得て、それを放置して白色固体に固形化した。融点：86〜88℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 350.0800、実測値 350.0792。
【０５１１】
塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（１９４mg、０．７４mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３２mg、０．７４mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（２００mg、０．５７mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで、３０分間かけて２５℃まで暖めた。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール（１４３mg、１．４３mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、純粋な３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアミド（１７８mg、７２％）を明黄色のフォームとして得た。融点：61〜64℃（フォームからゲルへ）、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 432.0789、実測値 432.0790。
【０５１２】
例７０
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０５１３】
【化８１】
0003884232.tif 000073
【０５１４】
メタノール（２５mL）中の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（２．５０ｇ、１１．２５mmol）の溶液を、濃硫酸の４滴により徐々に処理した。得られた反応混合物を１５時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２．５８ｇ、９７％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ8Ｆ4Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 236.0460、実測値 236.0457。
【０５１５】
乾テトラヒドロフラン（２４mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８mL）中のジイソプロピルアミン（１．５mL、１０．６７mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（４．３mL、１０．６７mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、次いで、少量のテトラヒドロフラン中の（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２．４０ｇ、１０．１６mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（２．２４ｇ、１０．６７mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）で停止させ、次いで、水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配した。層を振とうし、分離した。有機層を酢酸エチル（１×７５mL）でさらに抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．６９ｇ、８３％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ18Ｆ4Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 318.1243、実測値 318.1250。
【０５１６】
テトラヒドロフラン（１５mL）中の３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．８０ｇ、５．６９mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（７．１mL、５．６９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００mL）で稀釈し、次いで、５％塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）プロピオン酸（１．１１ｇ、６４％）を白色固体として得た。融点：93〜95℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ16Ｆ4Ｏ2(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 305.1165、実測値 305.1175。
【０５１７】
塩化メチレン（５mL）中のトリフェニルホスフィン（３１２mg、１．１９mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１２mg、１．１９mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（３００mg、０．９９mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール（２１８mg、２．１８mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で３日間攪拌した。次いで、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、純粋な３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２４３mg、６４％）を白色固体として得た。融点：194〜195℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ18Ｆ4Ｎ2ＯＳ(Ｍ+）についての計算値 386.1076、実測値 386.1076。
【０５１８】
例７１
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０５１９】
【化８２】
0003884232.tif 000074
【０５２０】
メタノール（２５mL）中の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（２．５０ｇ、１１．２５mmol）の溶液を、濃硫酸の４滴により徐々に処理した。得られた反応混合物を１５時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２．５８ｇ、９７％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ8Ｆ4Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 236.0460、実測値 236.0457。
【０５２１】
乾テトラヒドロフラン（２４mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８mL）中のジイソプロピルアミン（１．５mL、１０．６７mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（４．３mL、１０．６７mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、次いで、少量のテトラヒドロフラン中の（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２．４０ｇ、１０．１６mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（２．２４ｇ、１０．６７mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）で停止させ、次いで、水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配した。層を振とうし、分離した。有機層を酢酸エチル（７５mL）でさらに抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．６９ｇ、８３％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ18Ｆ4Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 318.1243、実測値 318.1250。
【０５２２】
テトラヒドロフラン（１５mL）中の３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．８０ｇ、５．６９mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（７．１mL、５．６９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００mL）で稀釈し、５％塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）プロピオン酸（１．１１ｇ、６４％）を白色固体として得た。融点：93〜95℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ16Ｆ4Ｏ2(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 305.1165、実測値 305.1175。
【０５２３】
塩化メチレン（５mL）中のトリフェニルホスフィン（３１２mg、１．１９mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１２mg、１．１９mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（３００mg、０．９９mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノピリジン（２０５mg、２．１８mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で３日間攪拌した。次いで、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（１７１mg、４５％）を淡黄色のフォームとして得た。融点：40〜44℃（フォームからゲルへ）、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 380.1512、実測値 380.1519。
【０５２４】
例７２
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０５２５】
【化８３】
0003884232.tif 000075
【０５２６】
メタノール（２９１mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２１．２１ｇ、１１６．３８mmol）の溶液を、濃硫酸（３mL）で徐々に処理した。得られた反応混合物を３日間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（６００mL）で稀釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２０．９５ｇ、９２％）を黄色の液体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ12Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 196.0558、実測値 196.0559。
【０５２７】
四塩化炭素（１３０mL）中の（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．１１ｇ、２６．０３mmol）の溶液を臭素（１．７４mL、３３．８４mmol）で徐々に処理した。反応混合物を２５℃で４時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーは、依然として相当量の出発材料の存在を示した。反応混合物を更なる臭素（１．７４mL、３３．８４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃でさらに４時間攪拌し、次いで、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０mL）で停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、四塩化炭素を除去した。得られた水層を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、８５％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 273.9663、実測値 273.9661。
【０５２８】
乾テトラヒドロフラン（２１mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７mL）中のジイソプロピルアミン（３．４mL、２４．３８mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（９．８mL、２４．３８mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（２１mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７mL）中の（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、２２．１７mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（５．５９ｇ、２６．６０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。反応混合物を水（３００mL）で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水相を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４．５２ｇ、５７％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＢｒＯ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 356.0446、実測値 356.0435。
【０５２９】
塩化メチレン（１５mL）中の２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０７ｇ、２．９９mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級５７〜８６％、５７％に基づいて１．８１ｇ、５．９９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（３００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０９ｇ、９４％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 388.0344、実測値 388.0343。
【０５３０】
メタノール（１０mL）中の２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．６２ｇ、４．１６mmol）の溶液を１N水酸化ナトリウム水溶液（８．７mL、８．７４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２７時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた水性の残渣を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（１×４００mL）で抽出した。有機層を水（１×３００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１．３９ｇ、８９％）を白色固体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。融点：149〜150℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 375.0266、実測値 375.0274。
【０５３１】
塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（１６８mg、０．６４mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１４mg、０．６４mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２００mg、０．５３mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで、２５℃まで暖め、そこで２５分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール（１１７mg、１．１７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、粗反応混合物を（フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２１４mg、８８％）を黄色固体として得た。融点：106〜107℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ21ＢｒＮ2Ｏ3Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 456.0177、実測値 456.0175。
【０５３２】
例７３
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０５３３】
【化８４】
0003884232.tif 000076
【０５３４】
メタノール（２９１mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２１．２１ｇ、１１６．３８mmol）の溶液を、濃硫酸（３mL）で徐々に処理した。得られた反応混合物を３日間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（６００mL）で稀釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２０．９５ｇ、９２％）を黄色の液体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ12Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 196.0558、実測値 196.0559。
【０５３５】
四塩化炭素（１３０mL）中の（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．１１ｇ、２６．０３mmol）の溶液を臭素（１．７４mL、３３．８４mmol）で徐々に処理した。反応混合物を２５℃で４時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーは、依然として相当量の出発材料の存在を示した。反応混合物を更なる臭素（１．７４mL、３３．８４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃でさらに４時間攪拌し、次いで、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０mL）で停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、四塩化炭素を除去した。得られた水層を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、８５％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 273.9663、実測値 273.9661。
【０５３６】
乾テトラヒドロフラン（２１mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７mL）中のジイソプロピルアミン（３．４mL、２４．３８mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（９．８mL、２４．３８mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（２１mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７mL）中の（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、２２．１７mmol）の溶液を滴下して処理した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（５．５９ｇ、２６．６０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。反応混合物を水（３００mL）で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水相を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４．５２ｇ、５７％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＢｒＯ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 356.0446、実測値 356.0435。
【０５３７】
塩化メチレン（１５mL）中の２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０７ｇ、２．９９mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級５７〜８６％、５７％に基づいて１．８１ｇ、５．９９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（３００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０９ｇ、９４％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 388.0344、実測値 388.0343。
【０５３８】
メタノール（１０mL）中の２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．６２ｇ、４．１６mmol）の溶液を１N水酸化ナトリウム水溶液（８．７mL、８．７４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２７時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた水性の残渣を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（１×４００mL）で抽出した。有機層を水（１×３００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１．３９ｇ、８９％）を白色固体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。融点：149〜150℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 375.0266、実測値 375.0274。
【０５３９】
塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（１６８mg、０．６４mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１４mg、０．６４mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２００mg、０．５３mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで、２５℃まで暖め、そこで２５分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノピリジン（１１０mg、１．１７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（１７５mg、７３％）を白色のフォームとして得た。融点：99〜101℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ3Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 451.0692、実測値 451.0689。
【０５４０】
例７４
２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０５４１】
【化８５】
0003884232.tif 000077
【０５４２】
メタノール（２９１mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２１．２１ｇ、１１６．３８mmol）の溶液を、濃硫酸（３mL）で徐々に処理した。得られた反応混合物を３日間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（６００mL）で稀釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２０．９５ｇ、９２％）を黄色の液体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ12Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 196.0558、実測値 196.0559。
【０５４３】
四塩化炭素（１３０mL）中の（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．１１ｇ、２６．０３mmol）の溶液を臭素（１．７４mL、３３．８４mmol）で徐々に処理した。反応混合物を２５℃で４時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーは、依然として相当量の出発材料の存在を示した。反応混合物を更なる臭素（１．７４mL、３３．８４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃でさらに４時間攪拌し、次いで、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０mL）で停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、四塩化炭素を除去した。得られた水層を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、８５％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 273.9663、実測値 273.9661。
【０５４４】
乾テトラヒドロフラン（２１mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７mL）中のジイソプロピルアミン（３．４mL、２４．３８mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（９．８mL、２４．３８mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（２１mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７mL）中の（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、２２．１７mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（５．５９ｇ、２６．６０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。反応混合物を水（３００mL）で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水相を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４．５２ｇ、５７％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＢｒＯ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 356.0446、実測値 356.0435。
【０５４５】
塩化メチレン（１５mL）中の２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０７ｇ、２．９９mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級５７〜８６％、５７％に基づいて１．８１ｇ、５．９９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（３００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０９ｇ、９４％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 388.0344、実測値 388.0343。
【０５４６】
メタノール（１０mL）中の２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．６２ｇ、４．１６mmol）の溶液を１N水酸化ナトリウム水溶液（８．７mL、８．７４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２７時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた水性の残渣を１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、次いで、酢酸エチル（１×４００mL）で抽出した。有機層を水（１×３００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１．３９ｇ、８９％）を白色固体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。融点：149〜150℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 375.0266、実測値 375.0274。
【０５４７】
塩化メチレン（３mL）中のトリフェニルホスフィン（１５４mg、０．５９mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０４mg、０．５９mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２００mg、０．５３mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで、２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノ−５−ブロモピリジン（２０３mg、１．１７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（１６４mg、５８％）を白色のフォームとして得た。融点：83〜86℃（フォームからゲルへ）、FAB-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22Ｂｒ2Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 528.9796、実測値 528.9783。
【０５４８】
例７５
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０５４９】
【化８６】
0003884232.tif 000078
【０５５０】
メタノール（２９１mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２１．２１ｇ、１１６．３８mmol）の溶液を、濃硫酸（３mL）で徐々に処理した。得られた反応混合物を３日間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（６００mL）で稀釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２０．９５ｇ、９２％）を黄色の液体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ12Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 196.0558、実測値 196.0559。
【０５５１】
四塩化炭素（１３０mL）中の（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．１１ｇ、２６．０３mmol）の溶液を臭素（１．７４mL、３３．８４mmol）で徐々に処理した。反応混合物を２５℃で４時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーは、依然として相当量の出発材料の存在を示した。反応混合物を更なる臭素（１．７４mL、３３．８４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃でさらに４時間攪拌し、次いで、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０mL）で停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、四塩化炭素を除去した。得られた水層を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、８５％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 273.9663、実測値 273.9661。
【０５５２】
乾テトラヒドロフラン（２１mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７mL）中のジイソプロピルアミン（３．４mL、２４．３８mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（９．８mL、２４．３８mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（２１mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７mL）中の（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、２２．１７mmol）の溶液を滴下して処理した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（５．５９ｇ、２６．６０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。反応混合物を水（３００mL）で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水相を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４．５２ｇ、５７％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＢｒＯ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 356.0446、実測値 356.0435。
【０５５３】
塩化メチレン（１５mL）中の２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０７ｇ、２．９９mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級５７〜８６％、５７％に基づいて１．８１ｇ、５．９９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（３００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０９ｇ、９４％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 388.0344、実測値 388.0343。
【０５５４】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（９９０．０mg、２．５４mmol）およびシアン化銅（Ｉ）（２７３．３mg、３．０５mmol）の混合物を４時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、粗反応混合物をそれ以上化学作用させないで直接精製した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、ヘキサン１００％、次いで３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（６４６．５mg、７６％）を非常に明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21ＮＯ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 335.1191、実測値 335.1185。
【０５５５】
テトラヒドロフラン（２５mL）中の２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４．８４ｇ、１４．４mol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（２７mL、２１．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、次いで、１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化した。層を振とうし、分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３．８０ｇ、８２％）を淡黄色の油として得て、これを淡黄色固体に固形化した。分析用試料を酢酸エチルから再結晶させて、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸を白色固体として得た。融点：180〜181℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19ＮＯ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 321.1034、実測値 321.1039。
【０５５６】
塩化メチレン（１mL）中のトリフェニルホスフィン（９８mg、０．３７mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６７mg、０．３７mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１００mg、０．３１mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで、２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール（６８mg、０．６８mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１１７mg、９３％）を白色固体として得た。融点：145〜148℃、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 403.1024、実測値 403.1023。
【０５５７】
例７６
２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０５５８】
【化８７】
0003884232.tif 000079
【０５５９】
メタノール（２９１mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２１．２１ｇ、１１６．３８mmol）の溶液を、濃硫酸（３mL）で徐々に処理した。得られた反応混合物を３日間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（６００mL）で稀釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２０．９５ｇ、９２％）を黄色の液体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ12Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 196.0558、実測値 196.0559。
【０５６０】
四塩化炭素（１３０mL）中の（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．１１ｇ、２６．０３mmol）の溶液を臭素（１．７４mL、３３．８４mmol）で徐々に処理した。得られた反応混合物を２５℃で４時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーは、依然として相当量の出発材料の存在を示した。反応混合物を更なる臭素（１．７４mL、３３．８４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃でさらに４時間攪拌し、次いで、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０mL）で停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、四塩化炭素を除去した。得られた水層を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、８５％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 273.9663、実測値 273.9661。
【０５６１】
乾テトラヒドロフラン（２１mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７mL）中のジイソプロピルアミン（３．４mL、２４．３８mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（９．８mL、２４．３８mmol）で処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（２１mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７mL）中の（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、２２．１７mmol）の溶液を滴下して処理した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（５．５９ｇ、２６．６０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。反応混合物を水（３００mL）で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した水相を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４．５２ｇ、５７％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＢｒＯ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 356.0446、実測値 356.0435。
【０５６２】
塩化メチレン（１５mL）中の２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０７ｇ、２．９９mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級５７〜８６％、５７％に基づいて１．８１ｇ、５．９９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（３００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０９ｇ、９４％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 388.0344、実測値 388.0343。
【０５６３】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（９９０．０mg、２．５４mmol）およびシアン化銅（Ｉ）（２７３．３mg、３．０５mmol）の混合物を４時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、粗反応混合物をそれ以上化学作用させないで直接精製した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、ヘキサン１００％、次いで３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（６４６．５mg、７６％）を非常に明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21ＮＯ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 335.1191、実測値 335.1185。
【０５６４】
テトラヒドロフラン（２５mL）中の２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４．８４ｇ、１４．４mol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（２７mL、２１．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、次いで、１０％塩酸水溶液でpH＝２に酸性化した。層を振とうし、分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３．８０ｇ、８２％）を淡黄色の油として得て、これを淡黄色固体に固形化した。分析用試料を酢酸エチルから再結晶させて、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸を白色固体として得た。融点：180〜181℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19ＮＯ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 321.1034、実測値 321.1039。
【０５６５】
塩化メチレン（１mL）中のトリフェニルホスフィン（９８mg、０．３７mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６７mg、０．３７mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１００mg、０．３１mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで、２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノピリジン（６４mg、０．６８mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（９４．５mg、７６％）を白色のフォームとして得た。融点：87〜90℃（フォームからゲルへ）、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 397.1460、実測値 397.1460。
【０５６６】
例７７
３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０５６７】
【化８８】
0003884232.tif 000080
【０５６８】
クロロホルム（１８１mL）中の塩化アルミニウム（７２．３５ｇ、０．５４mmol）の混合物を０℃まで冷却し、固形材料が溶解するまで攪拌した。次いで、反応混合物を塩化エチルオキサリル（６１mL、０．５４mol）で徐々に処理し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物をエチルフェニルスルフィド（２５．００ｇ、０．１８mol）で徐々に処理した。溶液は、暗赤色に変色し、徐々にガム状に変化した。次いで、得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を多量の氷／水の中へ徐々に注いだ。得られた水層をクロロホルム（３×２００mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（４−エチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（２３．６４ｇ、５５％）を黄色の油として得た。この材料を、それ以上精製および特性を決定しないで、その後の反応に用いた。
【０５６９】
アセトニトリル（２２mL）中のヨードメチルシクロペンタン（４．６０ｇ、２１．８９mmol）およびトリフェニルホスフィン（５．７４ｇ、２１．８９mmol）の溶液を２週間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して橙色固体を得た。橙色固体をジエチルエーテルで混練し、次いで濾過した。固体をジエチルエーテルで、洗液が薄層クロマトグラフィーによってヨードメチルシクロペンタンおよびトリフェニルホスフィンの不在を示すまで十分に洗浄した。固体を自然乾燥させて、ヨウ化シクロペンチルメチルトリフェニルホスホニウム（８．９２ｇ、８６％）を明橙色固体として得た。融点：195〜198℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ24Ｈ26Ｐ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 345.1772、実測値 345.1784。
【０５７０】
乾テトラヒドロフラン（１００mL）中のヨウ化シクロペンチルメチルトリフェニルホスホニウム（２４．４８ｇ、５１．８２mmol）の懸濁液を０℃まで冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（５２mL、５１．８２mmol）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０M溶液を滴下して処理した。鮮やかな橙色の反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を（４−エチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（９．５０ｇ、３９．８７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃まで暖め、そこで２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、次いで水（３００mL）で稀釈した。水層を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−エチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（６．０８ｇ、５０％）を、（Ｅ）：（Ｚ）異性体の１．８２：１混合物を含有する黄色の油として得た。FAB-LRMS m/e：Ｃ18Ｈ24Ｏ2Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+の整数質量についての計算値 304、実測値 305。異性体混合物を、それ以上分離しないで、その後の反応に用いた。
【０５７１】
塩化メチレン（４７mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−エチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル〔５．７６ｇ、１８．９２mmol、（Ｅ）：（Ｚ）＝１．８２：１〕の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級５７〜８６％、５７％に基づいて１１．４５ｇ、３７．８３mmol）で徐々に処理した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（３００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（４．８９ｇ、７７％）を無色の油として得た。生成物は、（Ｅ）：（Ｚ）異性体の３：１混合物であり、これをそれ以上精製および特性を決定しないで、その後の反応に用いた。
【０５７２】
エタノール（３６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル〔４．８９ｇ、１４．５３mmol、（Ｅ）：（Ｚ）＝３：１〕の溶液を活性炭担持１０％パラジウム（２４４．５mg）で徐々に処理した。反応混合物を水素気体（バルーン）の正圧下に２５℃で、そして大気圧下で４４時間攪拌した。次いで、触媒をセライトのパッド越しに濾取し、セライトパッドを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（３．５０ｇ、７１％）を無色で粘性の油として得た。FAB-LRMS m/e：Ｃ18Ｈ26Ｏ4Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+の整数質量についての計算値 338、実測値 339。
【０５７３】
テトラヒドロフラン（３０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２．５０ｇ、７．３９mmol）の溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１１．１mL、８．８６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２３時間攪拌した。得られた反応混合物を水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配し、次いで、１N塩酸水溶液（１５mL）で処理した。層を振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（２．２０ｇ、９６％）を白色固体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。融点：137〜138℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ22Ｏ4Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 311.1317、実測値 311・1321。
【０５７４】
塩化メチレン（５mL）中のトリフェニルホスフィン（２７９mg、１．０６mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８９mg、１．０６mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（３００mg、０．９７mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール（２１３mg、２．１３mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（３３０mg、８７％）を淡黄色固体として得た。融点：178〜179℃、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 392.1228、実測値 392.1230。
【０５７５】
例７８
３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０５７６】
【化８９】
0003884232.tif 000081
【０５７７】
クロロホルム（１８１mL）中の塩化アルミニウム（７２．３５ｇ、０．５４mmol）の混合物を０℃まで冷却し、固形材料が溶解するまで攪拌した。次いで、反応混合物を塩化エチルオキサリル（６１mL、０．５４mol）で徐々に処理し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物をエチルフェニルスルフィド（２５．００ｇ、０．１８mol）で徐々に処理した。溶液は、暗赤色に変色し、徐々にガム状に変化した。次いで、得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を多量の氷／水の中へ徐々に注いだ。得られた水層をクロロホルム（３×２００mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（４−エチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（２３．６４ｇ、５５％）を黄色の油として得た。材料を、それ以上精製および特性を決定せずに、その後の反応に用いた。
【０５７８】
アセトニトリル（２２mL）中のヨードメチルシクロペンタン（４．６０ｇ、２１．８９mmol）およびトリフェニルホスフィン（５．７４ｇ、２１．８９mmol）の溶液を２週間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮して橙色固体を得た。橙色固体をジエチルエーテルで混練し、次いで濾過した。固体をジエチルエーテルで、洗液が薄層クロマトグラフィーによってヨードメチルシクロペンタンおよびトリフェニルホスフィンの不在を示すまで十分に洗浄した。固体を自然乾燥させて、ヨウ化シクロペンチルメチルトリフェニルホスホニウム（８．９２ｇ、８６％）を明橙色固体として得た。融点：195〜198℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ24Ｈ26Ｐ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 345.1772、実測値 345.1784。
【０５７９】
乾テトラヒドロフラン（１００mL）中のヨウ化シクロペンチルメチルトリフェニルホスホニウム（２４．４８ｇ、５１．８２mmol）の懸濁液を０℃まで冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（５２mL、５１．８２mmol）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０M溶液を滴下して処理した。鮮やかな橙色の反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を（４−エチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（９．５０ｇ、３９．８７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃まで暖め、そこで２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、次いで水（３００mL）で稀釈した。水層を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−エチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（６．０８ｇ、５０％）を、（Ｅ）：（Ｚ）異性体の１．８２：１混合物を含有する黄色の油として得た。FAB-LRMS m/e：Ｃ18Ｈ24Ｏ2Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+の整数質量についての計算値 304、実測値 305。
【０５８０】
塩化メチレン（４７mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−エチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル〔５．７６ｇ、１８．９２mmol、（Ｅ）：（Ｚ）＝１．８２：１〕の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級５７〜８６％、５７％に基づいて１１．４５ｇ、３７．８３mmol）で徐々に処理した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（３００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（４．８９ｇ、７７％）を無色の油として得た。生成物は、（Ｅ）：（Ｚ）異性体の３：１混合物であり、これをそれ以上精製および特性を決定しないで、その後の反応に用いた。
【０５８１】
エタノール（３６mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル〔４．８９ｇ、１４．５３mmol、（Ｅ）：（Ｚ）＝３：１〕の溶液を活性炭担持１０％パラジウム（２４４．５mg）で徐々に処理した。反応混合物を水素気体（バルーン）の正圧下に２５℃で、そして大気圧下で４４時間攪拌した。次いで、触媒をセライトのパッド越しに濾取し、セライトパッドを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（３．５０ｇ、７１％）を無色で粘性の油として得た。FAB-LRMS m/e：Ｃ18Ｈ26Ｏ4Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+の整数質量についての計算値 338、実測値 339。
【０５８２】
テトラヒドロフラン（３０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２．５０ｇ、７．３９mmol）の溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１１．１mL、８．８６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２３時間攪拌した。得られた反応混合物を水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配し、次いで、１N塩酸水溶液（１５mL）で処理した。層を振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（２．２０ｇ、９６％）を白色固体として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。融点：137〜138℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ22Ｏ4Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 311.1317、実測値 311.1321。
【０５８３】
塩化メチレン（５mL）中のトリフェニルホスフィン（２７９mg、１．０６mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８９mg、１．０６mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで、３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（３００mg、０．９７mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノピリジン（２００mg、２．１３mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（１８５mg、５０％）を淡橙色固体として得た。融点：144〜145℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 386.1664、実測値 386.1660。
【０５８４】
例７９
２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０５８５】
【化９０】
0003884232.tif 000082
【０５８６】
メタノール（７３mL）中の３，４−ジフルオロフェニル酢酸（５．００ｇ、２９．０５mmol）の溶液を、濃硫酸（４mL）で徐々に処理した。得られた反応混合物を６５時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００mL）で徐々に稀釈し、次いで酢酸エチル（１×３００mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（３，４−ジフルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．３８ｇ、９９％）を黄色の油として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０５８７】
ジメチルスルホキシド（７２mL）中のナトリウムチオメトキシド（６．３９ｇ、８６．６９mmol）の溶液を、（３，４−ジフルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．３８ｇ、２８．８９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで７０℃で１５分間加熱し、その時点で、薄層クロマトグラフィーは、出発材料の不在および非常に極性の高い新規生成物の存在を示した。反応は、加熱によってエステルが加水分解して酸に変化したことを示した。得られた反応混合物を２５℃まで冷却した。次いで、反応混合物を１０％塩酸水溶液（２００mL）で処理し、次いでクロロホルム（３×２００mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。この黄色の油をメタノール（１００mL）に溶解し、次いで濃硫酸（５mL）で徐々に処理した。得られた反応混合物を３時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで減圧下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００mL）で徐々に稀釈し、次いで酢酸エチル（１×３００mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（３−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルと（４−フルオロ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルの不可分の異性体混合物を黄色の油（４．６５ｇ、７５％）として得て、これをそれ以上精製および特性を決定しないで用いた。
【０５８８】
塩化メチレン（１０３mL）中の（３−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルと（４−フルオロ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルの不可分の異性体混合物（４．４４ｇ、２０．７２mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級５７〜８６％、５７％に基づいて１３．８０ｇ、４５．５９mmol）で徐々に処理した。反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（３００mL）で稀釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、２０／１の塩化メチレン／酢酸エチル）によって、（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステルと（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステルの不可分の異性体混合物を無色の液体（３．３１ｇ、６５％）として得て、これをそれ以上精製および特性を決定しないで用いた。
【０５８９】
ジメチルスルホキシド（２３mL）中の（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステルと（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステルの不可分の異性体混合物（２．２８ｇ、９．２６mmol）の溶液を、ナトリウムチオメトキシド（１．３７ｇ、１８．５２mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４時間攪拌し、次いで、１０％塩酸水溶液で停止させた。水層をクロロホルム（１×４００mL）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−メタンスルホニル−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルと（４−メタンスルホニル−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルの不可分の異性体混合物を黄色の液体（２．１９ｇ、８６％）として得て、これをそれ以上精製および特性を決定しないで用いた。
【０５９０】
塩化メチレン（２０mL）中の（３−メタンスルホニル−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルと（４−メタンスルホニル−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルの不可分の異性体混合物（２．１９ｇ、７．９８mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級５７〜８６％、５７％に基づいて６．４１ｇ、３１．９３mmol）で徐々に処理した。反応混合物を２５℃で５時間攪拌し、次いで、１．５N重亜硫酸ナトリウム水溶液で徐々に停止させた。得られた反応混合物を塩化メチレン（３００mL）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１０／１の塩化メチレン／酢酸エチル）によって、（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．８９ｇ、７７％）を白色固体として得た。融点：157〜158℃、EI-HRMS m/e：Ｃ11Ｈ14Ｏ6Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 306.0232、実測値 306.0234。
【０５９１】
乾テトラヒドロフラン（６mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２mL）中のジイソプロピルプルアミン（９５１μL、６．７９mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（２．５mL、６．７９mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（１２mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４mL）中の（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．８９ｇ、６．１７mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（１．５６ｇ、７．４０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで６４時間攪拌した。反応混合物を水（１５０mL）で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した残渣を水（１００mL）でさらに洗浄し、次いで、酢酸エチル（１×２５０mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．６１ｇ、６７％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ24Ｏ6Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 388.1014、実測値 388.1014。
【０５９２】
テトラヒドロフラン（１２mL）中の２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．１７ｇ、３．０１mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（５．６mL、４．５２mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。得られた反応混合物を水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配し、次いで、１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。層を振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１．１０ｇ、９８％）を白色のフォームとして得て、これをそれ以上精製せずに用いた。融点：64〜68℃（フォームからゲルへ）、FAB-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ22Ｏ6Ｓ2(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 375.0936、実測値 375.0932。
【０５９３】
塩化メチレン（２mL）中のトリフェニルホスフィン（１５４mg、０．５９mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０５mg、０．５９mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２００mg、０．５３mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノチアゾール（１１８mg、１．１８mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１５０mg、６１％）を淡黄色のフォームとして得た。融点：104〜107℃、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ3(Ｍ+）についての計算値 456.0847、実測値 456.0846。
【０５９４】
例８０
２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０５９５】
【化９１】
0003884232.tif 000083
【０５９６】
メタノール（７３mL）中の３，４−ジフルオロフェニル酢酸（５．００ｇ、２９．０５mmol）の溶液を、濃硫酸（４mL）で徐々に処理した。得られた反応混合物を６５時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００mL）で徐々に稀釈し、次いで酢酸エチル（１×３００mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（３，４−ジフルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．３８ｇ、９９％）を黄色の油として得て、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０５９７】
ジメチルスルホキシド（７２mL）中のナトリウムチオメトキシド（６．３９ｇ、８６．６９mmol）の溶液を、（３，４−ジフルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．３８ｇ、２８．８９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで７０℃で１５分間加熱し、その時点で、薄層クロマトグラフィーは、出発材料の不在および非常に極性の高い新規生成物の存在を示した。反応は、加熱によってエステルが加水分解して酸に変化したことを示した。得られた反応混合物を２５℃まで冷却した。次いで、反応混合物を１０％塩酸水溶液（２００mL）で処理し、次いでクロロホルム（３×２００mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。この黄色の油をメタノール（１００mL）に溶解し、次いで濃硫酸（５mL）で徐々に処理した。得られた反応混合物を３時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで減圧下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００mL）で徐々に稀釈し、次いで酢酸エチル（１×３００mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（３−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルと（４−フルオロ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルの不可分の異性体混合物を黄色の油（４．６５ｇ、７５％）として得て、これをそれ以上精製および特性を決定しないで用いた。
【０５９８】
塩化メチレン（１０３mL）中の（３−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルと（４−フルオロ−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルの不可分の異性体混合物（４．４４ｇ、２０．７２mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級５７〜８６％、５７％に基づいて１３．８０ｇ、４５．５９mmol）で徐々に処理した。反応混合物を２５℃４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（３００mL）で稀釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、２０／１の塩化メチレン／酢酸エチル）によって、（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステルと（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステルの不可分の異性体混合物を無色の液体（３．３１ｇ、６５％）として得て、これをそれ以上精製および特性を決定しないで用いた。
【０５９９】
ジメチルスルホキシド（２３mL）中の（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステルと（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステルの不可分の異性体混合物（２．２８ｇ、９．２６mmol）の溶液を、ナトリウムチオメトキシド（１．３７ｇ、１８．５２mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４時間攪拌し、次いで、１０％塩酸水溶液で停止させた。水層をクロロホルム（１×４００mL）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−メタンスルホニル−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルと（４−メタンスルホニル−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルの不可分の異性体混合物を黄色の液体（２．１９ｇ、８６％）として得て、これをそれ以上精製および特性を決定しないで用いた。
【０６００】
塩化メチレン（２０mL）中の（３−メタンスルホニル−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルと（４−メタンスルホニル−３−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステルの不可分の異性体混合物（２．１９ｇ、７．９８mmol）の溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級５７〜８６％、５７％に基づいて６．４１ｇ、３１．９３mmol）で徐々に処理した。反応混合物を２５℃で５時間攪拌し、次いで、１．５N重亜硫酸ナトリウム水溶液で徐々に停止させた。得られた反応混合物を塩化メチレン（３００mL）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１０／１の塩化メチレン／酢酸エチル）によって、（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．８９ｇ、７７％）を白色固体として得た。融点：157〜158℃、EI-HRMS m/e：Ｃ11Ｈ14Ｏ6Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 306.0232、実測値 306.0234。
【０６０１】
乾テトラヒドロフラン（６mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２mL）中のジイソプロピルプルアミン（９５１μL、６．７９mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（２．５mL、６．７９mmol）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（１２mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４mL）中の（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．８９ｇ、６．１７mmol）の溶液を滴下して処理した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（１．５６ｇ、７．４０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで６４時間攪拌した。反応混合物を水（１５０mL）で停止させ、次いで、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留した残渣を水（１００mL）でさらに洗浄し、次いで、酢酸エチル（１×２５０mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．６１ｇ、６７％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ24Ｏ6Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 388.1014、実測値 388.1014。
【０６０２】
テトラヒドロフラン（１２mL）中の２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．１７ｇ、３．０１mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（５．６mL、４．５２mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。得られた反応混合物を水（７５mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配し、次いで、１N塩酸水溶液（１０mL）で処理した。層を振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１．１０ｇ、９８％）を白色のフォームとして得て、これをそれ以上精製せずに用いた。融点：64〜68℃（フォームからゲルへ）、FAB-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ22Ｏ6Ｓ2(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 375.0936、実測値 375.0932。
【０６０３】
塩化メチレン（２mL）中のトリフェニルホスフィン（１５４mg、０．５９mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０５mg、０．５９mmol）で徐々に処理した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２００mg、０．５３mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノピリジン（１１０mg、１．１８mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。次いで、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）で直接精製して、２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（１１７mg、４９％）を淡黄色のフォームとして得た。融点：107〜110℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 450.1283、実測値 450.1282。
【０６０４】
例８１
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔１，２，４〕トリアジン−３−イル−プロピオンアミド
【０６０５】
【化９２】
0003884232.tif 000084
【０６０６】
無水ピリジン（５mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（例３８で製造、４００mg、１．４０mmol）の溶液を、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３１６mg、１．５３mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３．５時間攪拌し、次いで３−アミノ−１，２，４−トリアジン（２９６mg、３．０８mmol）およびピリジンの追加量（１mL）で処理した。反応混合物を１００℃で２０時間暖めた。反応混合物を減圧下で濃縮して、ピリジンを除去した。残留した残渣を酢酸エチルで稀釈し、次いで濾過した。濾液を１N塩酸水溶液で洗浄し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１の酢酸エチル／ヘキサン）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔１，２，４〕トリアジン−３−イル−プロピオンアミド（４０．９mg、８％）を黄色−橙色固体として得た。融点：81〜83℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏ(Ｍ+）についての計算値 364.0858、実測値 364.0857。
【０６０７】
例８２
３−シクロペンチル−２−（４−スルファモイル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０６０８】
【化９３】
0003884232.tif 000085
【０６０９】
乾テトラヒドロフラン（５０mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０mL）中のジイソプロピルアミン（３．３mL、２３．５mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１０M溶液（２．３５mL、２３．５mmol）で処理した。黄色の反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、少量の乾テトラヒドロフラン中の４−メチルスルホニルフェニル酢酸（２．４０ｇ、１１．２mmol）の溶液を滴下して処理した。乾テトラヒドロフラン中の４−メチルスルホニルフェニル酢酸の約半分を加えた後、沈殿物が形成された。残りの乾テトラヒドロフラン中の４−メチルスルホニルフェニル酢酸をさらに加えたところ、反応混合物は濃密になった。乾テトラヒドロフラン中の４−メチルスルホニルフェニル酢酸の添加が完了した後、反応混合物は非常に濃密になり、攪拌することが困難になった。乾テトラヒドロフランの追加量（２０mL）を濃密な反応混合物に加え、次いで、反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（２．３５ｇ、１１．２mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。反応混合物を水（１００mL）で停止させ、得られた黄色の反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性の残渣を、濃塩酸を使用してpH＝２に酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（１．８０ｇ、５２％）を白色固体として得た。融点：152〜154℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 296.1082、実測値 296.1080。
【０６１０】
塩化メチレン（４１mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）プロピオン酸（４．９１ｇ、１６．５６mmol）およびトリフェニルホスフィン（６．５２ｇ、２４．８５mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．０１ｇ、２８．１６mmol）で少しづつ処理した。反応混合物の色は、明黄色からより暗い黄色へ、次いで茶色に変化した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加が完了した後、反応混合物を３０分間かけて２５℃まで暖めた。次いで、茶色の反応混合物を２−アミノチアゾール（４．９８ｇ、４９．６９mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１９時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。残留した黒色の残渣を１０％塩酸水溶液（４００mL）で稀釈し、次いで酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル、次いで１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４．４９ｇ、７２％）を白色固体として得た。融点：216〜217℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 378.1072、実測値 378.1071。
【０６１１】
乾テトラヒドロフラン（１．２mL）中のジイソプロピルアミン（５５９μL、３．９９mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液（１．６mL、３．９９mmol）で処理した。得られた混合物を０℃まで暖め、次いで、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４６３．１mg、１．２２mmol）で少しづつ処理した。反応混合物は橙色に変色した。次いで、反応混合物を２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。２５℃で３０分後、反応混合物を０℃まで冷却し戻し、テトラヒドロフラン（１．８mL、１．８４mmol）中のトリブチルボランの１M溶液で処理した。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖めた。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌し、次いで２０時間還流下で加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（３mL）、続いて酢酸ナトリウム（７０２．５mg、８．５６mmol）、次いで最後にヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸（４８４．２mg、４．２８mmol）で処理した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで４４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。得られた水性の残渣を酢酸エチル（１５０mL）で稀釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−スルファモイル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１９１．８mg、７２％）を白色固体として得た。融点：179〜181℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ2Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 379.1024、実測値 379.1029。
【０６１２】
例８５
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０６１３】
【化９４】
0003884232.tif 000086
【０６１４】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（例３８で製造、２００．０mg、０．７０mmol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３１６．９mg、０．８４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６５mL、２．０９mmol）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（１４０．８mg、１．３９mmol）の溶液を、窒素下に２５℃で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（１００mL）で稀釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）、１０％塩酸水溶液（１×１００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１９７．３mg、７７％）を白色のフォームとして得た。融点：90〜91℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ17Ｃｌ2Ｎ3ＯＳ(Ｍ+）についての計算値 369.0469、実測値 369.0476。
【０６１５】
例８６
（Ａ）２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０６１６】
【化９５】
0003884232.tif 000087
【０６１７】
直前に調製し、−７８℃まで冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３２Mの原液２３mL、７．１３mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１６．２mL、３：１）中の（４−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．４８ｇ、６．４８mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。次いで、ヨードメチルシクロペンタン（１．４９ｇ、７．１３mmol）を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２mL）に加えた。混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、反応を２５℃まで暖め、２５℃で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を滴加して停止させた。この混合物を水（１００mL）の中へ注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機物を飽和塩化リチウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９５／５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．６０ｇ、７９．３％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19Ｏ2Ｂｒ(Ｍ+）についての計算値 310.0568、実測値 310.0564。
【０６１８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０１mL）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（５００mg、１．６０mmol）の溶液をシアン化銅（Ｉ）（１４４mg、１．６０mmol）で処理した。混合物を１７０℃で１時間加熱した。この時点で、反応を２５℃まで冷却し、水酸化アンモニウム水溶液（５mL）の中へ注いだ。溶液を水（２５mL）で稀釈し、酢酸エチル（３×３５mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（６５．６ｇ、１５．８％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19ＮＯ2(Ｍ+）についての計算値 257.1415、実測値 257.1406。
【０６１９】
テトラヒドロフラン／水／メタノール（２．５mL、３：１：１）中の２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（６５．０mg、０．２５mmol）の溶液を１N水酸化リチウム水溶液（０．２７mL、０．２７mmol）で処理した。反応を２５℃で６時間攪拌した。この時点で、反応を１N塩酸水溶液でpH＝１に酸性化し、クロロホルム／メタノール（９：１、３×２５mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３６．０mg、５８．６％）を白色固体として得た。融点：126〜128℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17ＮＯ2(Ｍ+）についての計算値 243.1259、実測値 243.1268。
【０６２０】
塩化メチレン（１．３６mL）中の２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３３．０mg、０．１３mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、塩化メチレン（０．０７mL、０．１４mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴により処理した。反応混合物を０℃で１０分間、２５℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物をテトラヒドロフラン（０．６７mL）中の２−アミノチアゾール（３０．０mg、０．２９mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５mL、０．３２mmol）の溶液で処理した。溶液を２５℃で３時間攪拌した。この時点で、溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４４．１mg、１００％）を白色固体として得た。融点：64〜66℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｎ3ＯＳ(Ｍ+）についての計算値 325.1248、実測値 325.1247。
【０６２１】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）２−アミノピリジンおよび２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸から：２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドを白色固体として。融点：61〜63℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ(Ｍ+）についての計算値 319.1684、実測値 319.1697。
【０６２２】
（ｂ）２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸および６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルから：６−〔２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステルを白色固体として。融点：62〜64℃、EI-HRMS m/e：Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ3(Ｍ+）についての計算値 377.1739、実測値 377.1736。
【０６２３】
例８７
（Ａ）３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０６２４】
【化９６】
0003884232.tif 000088
【０６２５】
直前に調製し、−７８℃まで冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２３mL、７．１３mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（８．５mL、３：１）中の（４−トリフルオロメチル）フェニル酢酸（６９３mg、３．４mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、ヨードメチルシクロペンタン（７８４mg、３．７mmol）をヘキサメチルホスホルアミド（１mL）に加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を滴加して停止させた。過剰溶媒を減圧下で除去した。残渣を１N塩酸水溶液でpH＝１に酸性化した。混合物を水（１５０mL）の中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９５／５のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（６３４．９mg、６５％）を白色固体として得た。融点：94〜95℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ2(Ｍ＋Ｎａ）+についての計算値 309.1079、実測値 309.1072。
【０６２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７５mL）中のベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１７０mg、０．３８mmol）、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１００mg、０．３４mmol）および２−アミノピリジン（３６mg、０．３８mmol）の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２mL、０．７３mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。この時点で、反応を水（５０mL）の中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。併せた有機層を１N塩酸水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（１２７mg、５３．３％）を白色のガムとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 362.1605、実測値 362.1592。
【０６２７】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルおよび３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸から：６−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステルを白色のガムとして。EI-HRMS m/e：Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3(Ｍ+）についての計算値 420.1660、実測値 420.1661。
【０６２８】
例８８
（Ａ）２−〔４−（ブタン−１−スルホニル）−フェニル〕−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０６２９】
【化９７】
0003884232.tif 000089
【０６３０】
直前に調製し、−７８℃まで冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３Mの原液４３０．５５mL、１２６．１６mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５mL、３：１）中の（４−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（例２２で製造、２６．３２ｇ、１２５．８３mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。次いで、ヨードメチルシクロペンタン（２７．７５ｇ、１３２．１mmol）をヘキサメチルホスホルアミド（２７．７５mL）に加えた。混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０mL）を滴加して停止させた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２５０mL）で稀釈し、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。有機物を飽和塩化リチウム水溶液（２×２５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２８．３０ｇ、７７．２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4(Ｍ+）についての計算値 291.1470、実測値 291.1470。
【０６３１】
酢酸エチル（３１６mL）中の、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（７．３７ｇ、２５．３mmol）の溶液を、活性炭担持１０％パラジウムで処理した。反応混合物を水素気体下に６０psi、２５℃で１８時間攪拌した。次いで、触媒を、セライト（酢酸エチル）のパッドを通して濾取した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（３．５２mg、５３．３％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ23ＮＯ2(Ｍ+）についての計算値 261.1729、実測値 261.1727。
【０６３２】
０℃まで冷却した濃塩酸（０．３８mL）と氷（３８０mg）の混合物を、２−（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（４９７mg、１．９０mmol）で処理した。５分後、水（０．３１mL）中の亜硝酸ナトリウム（１３９mg、２．０１mmol）の溶液を反応混合物に加えた。得られた溶液を０℃で５分間攪拌した。この時点で、溶液を４５℃まで暖めた水（０．４１mL）中のｎ−ブチルメルカプタン（０．２３mL、２．２０mmol）の溶液に加えた。反応を４５℃で３時間攪拌した。この時点で、反応を水（５０mL）で稀釈し、クロロホルム（３×５０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン（８．８mL）中の茶色の粗油（５８８mg）を０℃まで冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（等級８０〜８５％、１．５ｇ、８．７８mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。この時点で、反応を水（７５mL）で稀釈し、クロロホルム（２×３０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−〔４−（ブタン−１−スルホニル）−フェニル〕−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（１４４．３mg、２０．７％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ30Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 366.1865、実測値 366.1858。
【０６３３】
テトラヒドロフラン／水／メタノール（０．９５mL、３：１：１）中の２−〔４−（ブタン−１−スルホニル）−フェニル〕−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（１４０mg、０．３８mmol）の溶液を１N水酸化リチウム水溶液（０．７６mL、０．７６mmol）で処理した。反応を２５℃で８時間攪拌した。この時点で、反応を１N塩酸水溶液でpH＝１に酸性化し、クロロホルム（３×５０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のクロロホルム／メタノール）によって、２−〔４−（ブタン−１−スルホニル）−フェニル〕−３−シクロペンチル−プロピオン酸（８８．３mg、６８．４％）を無色の油として得た。FAB-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ26Ｏ4Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 339.1631、実測値 339.1638。
【０６３４】
塩化メチレン（１．２６mL）中のトリフェニルホスフィン（９９mg、０．３７mmol）およびＮ−ブロモスクシンイミド（７６mg、０．４２mmol）の溶液を０℃まで冷却し、塩化メチレン中の２−〔４−（ブタン−１−スルホニル）−フェニル〕−３−シクロペンチル−プロピオン酸（８５mg、０．２５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応を２−アミノチアゾール（３３mg、０．３２mmol）およびピリジン（０．０３mL、０．３７mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。この時点で、反応を水（５０mL）で稀釈し、クロロホルム（３×５０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−〔４−（ブタン−１−スルホニル）−フェニル〕−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（６９．３mg、６５．６％）をオフホワイトの固体として得た。融点：163〜165℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 420.1541、実測値 420.1535。
【０６３５】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）２−アミノチアゾールおよび３−シクロペンチル−２−〔４−（プロパン−１−スルホニル）−フェニル〕−プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２−〔４−（プロパン−１−スルホニル）−フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを黄色の油として。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 406.1385、実測値 406.1389。
【０６３６】
例８９
（Ａ）３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０６３７】
【化９８】
0003884232.tif 000090
【０６３８】
直前に調製し、−７８℃まで冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液３５．３２mL、１０．９５mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１２．４２mL、３：１）中の（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（１．１１ｇ、５．０mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、ヨードメチルシクロペンタン（１．１６ｇ、５．５２mmol）を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．２mL）に加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、反応を２５℃まで暖め、２５℃で２４時間攪拌した。次いで、この溶液を、反応混合物を２N塩酸水溶液（５０mL）に徐々に加えて停止させた。生成物を酢酸エチル（１×３００mL）およびジエチルエーテル（１×５０mL）中に抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１．２８ｇ、８４．３％）を白色固体として得た。融点：65〜68℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ16Ｆ4Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 305.1165、実測値 305.1174。
【０６３９】
塩化メチレン（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（３０４mg、１．０mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、塩化メチレン（０．６mL、１．２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴により処理した。反応混合物を０℃で１５分間、２５℃で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を２−アミノ−チアゾール（１７５mg、１．７５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４mL、２．４１mmol）で処理した。この溶液を２５℃で４８時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィー（ChromegaspHere SI-60、１０μM、６０Å、２５cm×２３cm ＩＤ、６０／４０のヘプタン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（３２６mg、８４．５％）を明黄色固体として得た。融点：125〜127℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ18Ｆ4Ｎ2ＯＳ(Ｍ+）についての計算値 386.1076、実測値 386.1086。
【０６４０】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）エチル２−アミノ−４−チアゾールグリオキシラートおよび３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸から：｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステルを明黄色固体として。融点：155〜158℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ2Ｏ4Ｓ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 487.1314、実測値 487.1319。
【０６４１】
（ｂ）５−メチル−２−アミノピリジンおよび３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミドを白色固体として。融点：132〜133℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ22Ｆ4Ｎ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 392.1668、実測値 392.1669。
【０６４２】
（ｃ）２−アミノピリジンおよび３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸から：３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドを明黄色の油として。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ(Ｍ+）についての計算値 380.1511、実測値 380.1521。
【０６４３】
例９０
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド
【０６４４】
【化９９】
0003884232.tif 000091
【０６４５】
直前に調製し、−７８℃まで冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液３５．３２mL、１０．９mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１２．４mL、３：１）中の（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（１．０２ｇ、５．０mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で３時間攪拌した。次いで、ヨードメチルシクロペンタン（１．１６ｇ、５．５２mmol）を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．１６mL）に加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、反応を２５℃まで暖め、２５℃で４８時間攪拌した。次いで、この溶液を、反応混合物を２N塩酸水溶液（５０mL）に徐々に加えて停止させた。生成物を酢酸エチル（３×１００mL）およびジエチルエーテル（１×５０mL）中に抽出した。有機物を飽和塩化リチウム水溶液（２×１００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸と共に５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１．１６ｇ、８０．０５％）をオフホワイトの固体として得た。融点：64〜65℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ2(Ｍ＋Ｎａ）+についての計算値 309.1079、実測値 309.1084。
【０６４６】
塩化メチレン（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（２８６mg、１．０mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、塩化メチレン（０．６mL、１．２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの数滴により処理した。反応混合物を０℃で１５分間、２５℃で１．２５時間攪拌した。次いで、反応混合物をテトラヒドロフラン（１０mL）中の２−アミノチアゾール（１７５mg、１．７５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２mL、２．４１mmol）で処理した。この溶液を２５℃で２４時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィー（ChromegaspHere SI-60、１０μM、６０Å、２５cm×２３cm ＩＤ、６０／４０のヘプタン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（２９９．２mg、８１．４％）を明黄色固体として得た。融点：134〜136℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ2ＯＳ(Ｍ+）についての計算値 368.1170、実測値 368.1165。
【０６４７】
例９１
（Ａ）３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０６４８】
【化１００】
0003884232.tif 000092
【０６４９】
直前に調製し、−７８℃まで冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液３５．３mL、１０．９mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１２．４mL、３：１）中の（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（１．１１ｇ、５．０mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。この時点で、反応を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．２mL）中のヨードメチルシクロペンタン（１．１６ｇ、５．５２mmol）の溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、反応を２５℃まで暖め、２５℃で４８時間攪拌した。次いで、この溶液を、反応混合物を２N塩酸水溶液（５０mL）に徐々に加えて停止させた。生成物を酢酸エチル（３×１００mL）およびジエチルエーテル（１×５０mL）中に抽出した。有機物を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸と共に５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１．２８ｇ、８４．３％）を白色固体として得た。融点：66〜68℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ16Ｆ4Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 305.1165、実測値 305.1174。
【０６５０】
メタノール（５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（７．７７ｇ、２５．３mmol）の溶液を濃硫酸（０．０１mL）で徐々に処理した。得られた反応混合物を２４時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７５mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）、水（１×５０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４×５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８．４８ｇ、８７．５％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ18Ｆ4Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 318.1243、実測値 318.1240。
【０６５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（７．０ｇ、２１．９mmol）の溶液をナトリウムメタンチオラート（２．６１ｇ、３３．０mmol）で処理した。次いで、反応混合物を１００〜１１０℃で２４時間加熱した。この時点で、反応を氷と２N塩酸水溶液（１００mL）の混合物の上に注いだ。この混合物を酢酸エチル（３×７５mL）およびジエチルエーテル（１×５０mL）の中に抽出した。次いで、有機物を水（１×７５mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８５／１５のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．４８ｇ、３５．５％）を淡黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 346.1214、実測値 346.1212。
【０６５２】
塩化メチレン（７５mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．３６ｇ、６．８１mmol）の溶液を、２５℃で３−クロロペルオキシ安息香酸（等級８０〜８５％、９．６９ｇ、４０．１mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。この時点で、反応を塩化メチレン（７５mL）で稀釈した。溶液を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、水（１×５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×７５mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×７５mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×７５mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．８８ｇ）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 378.1112、実測値 378.1116。
【０６５３】
メタノール中のマグネシウムメトキシドの溶液（７．４wt％、２．０９mL、１．３８mmol）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（３９５mg、１．０４mmol）および２−アミノチアゾール（２０９mg、１．３８mmol）の溶液を110℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２５６．７mg、５５．１％）を白色固体として得た。融点：95〜100℃、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ2(Ｍ+）についての計算値 446.0946、実測値 446.0944。
【０６５４】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）（２−アミノ−チアゾール４−イル）−酢酸メチルエステルおよび３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸から：｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステルを白色固体として。融点：81〜86℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ22Ｈ25Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓ2(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 518.1157、実測値 518.1161。
【０６５５】
（ｂ）２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸から：２−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを白色固体として。融点：117〜121℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓ2(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 504.1000、実測値 504.1000。
【０６５６】
例９２
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０６５７】
【化１０１】
0003884232.tif 000093
【０６５８】
直前に調製し、−７８℃まで冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液１４１．２８mL、４３．８mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４９．６８mL、３：１）中の（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（４．４４ｇ、２０．０mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。この時点で、反応を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４．６mL）中のヨードメチルシクロペンタン（４．６４ｇ、２２．０９mmol）の溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、反応を２５℃まで暖め、２５℃で４８時間攪拌した。次いで、この溶液を、反応混合物を２N塩酸水溶液に徐々に加えて停止させた。生成物を酢酸エチル（３×４００mL）およびジエチルエーテル（１×２００mL）中に抽出した。有機物を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸と共に５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（３．３７ｇ、５５．４％）を白色固体として得た。融点：66〜68℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ16Ｆ4Ｏ2(Ｍ+）についての計算値 305.1165、実測値 305.1174。
【０６５９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１．５２ｇ、５．０mmol）の溶液をナトリウムメタンチオラート（０．５９ｇ、７．５mmol）で処理した。次いで、反応混合物を１００〜１１０℃で１４時間加熱した。この時点で、反応を氷と２N塩酸水溶液（２５mL）の混合物の上に注いだ。この混合物を酢酸エチル（３×３５mL）およびジエチルエーテル（１×２５mL）の中に抽出した。次いで、有機物を水（１×５０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×７５mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸と共に８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１．３６ｇ、８３．４％）を淡黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 332.1058、実測値 332.1057。
【０６６０】
エタノール（２５mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１．２９ｇ、３．８９mmol）の溶液を濃硫酸（０．０１mL）で徐々に処理した。得られた反応混合物を４８時間還流下で加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３５mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１５mL）、水（１×１５mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．３９ｇ、９４．８％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ23Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 360.1370、実測値 360.1370。
【０６６１】
塩化メチレン（５０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．３２ｇ、３．６９mmol）の溶液を、２５℃で３−クロロペルオキシ安息香酸（等級８０〜８５％、４．８ｇ、１９．８mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４日間攪拌した。この時点で、反応を塩化メチレン（２５mL）で稀釈した。この溶液を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）、水（１×５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）、水（１×５０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸と共に７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．２８ｇ、８９．０％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ23Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 392.1269、実測値 392.1268。
【０６６２】
テトラヒドロフラン／水（２４mL、３：１）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（７０７mg、１．８０mmol）の溶液を、水酸化リチウム（１６６mg、３．９７mmol）で処理した。反応を２５℃で２４時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。残渣を水（２５mL）で稀釈し、ジエチルエーテル（１×１５mL）で抽出した。水層を２N塩酸水溶液でpH＝１に酸性化し、クロロホルム（３×２５mL）で抽出した。有機物を水（１×２５mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフロオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（４２６．７mg、６５％）を白色固体として得た。融点：122〜123℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ4Ｓ(Ｍ+）についての計算値 364.0956、実測値 364.0956。
【０６６３】
塩化メチレン（５．０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）プロピオン酸（７３mg、０．２mmol）およびトリフェニルホスフィン（７９mg、０．３mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６０．５mg、０．３４mmol）で処理した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加が完了した後、反応混合物を３０分間かけて２５℃まで暖めた。次いで、反応混合物を２−アミノピリジン（２８．２mg、０．３mmol）およびピリジン（１滴）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で４８時間攪拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレン（５０mL）で稀釈した。有機層を水（１×５０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高速液体クロマトグラフィー（ChromegaspHere SI-60、１０μm、６０Å、２５cm×２３cm ＩＤ、５０／５０ヘプタン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（５４．２mg、６１．５％）を白色固体として得た。融点：86〜89℃、EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ(Ｍ+）についての計算値 440.1383、実測値 440.1381。
【０６６４】
例９３
３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０６６５】
【化１０２】
0003884232.tif 000094
【０６６６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（例８９で製造、１．５２ｇ、５．０mmol）の溶液をナトリウムメタンチオラート（５９３mg、７．５mmol）で処理した。次いで、反応混合物を１００〜１１０℃で１４時間加熱した。この時点で、反応を２５℃まで冷却し、１N塩酸水溶液（２５mL）の上に注ぎ、酢酸エチル（３×２５mL）およびジエチルエーテル（１×２５mL）の中に抽出した。次いで、有機物を水（１×５０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×７５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１．３７ｇ、８２．４％）を淡黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ2Ｓ(Ｍ+）についての計算値 332.1058、実測値 332.1057。
【０６６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジエチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１８８mg、０．４２mmol）および３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（９４mg、０．２８mmol）の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μL、０．８５mmol）および２−アミノチアゾール（４２．５mg、０．４２mmol）で処理した。混合物を２５℃で４８時間攪拌した。この時点で、反応混合物を、１N塩酸水溶液（５０mL）を含有する冷水（２５mL）の中へ注ぎ、酢酸エチル（２×７５mL）およびジエチルエーテル（１×２５mL）で抽出した。次いで、有機物を水（２×７５mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×７５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（５０．５mg、４３．１％）を清澄な油として得た。FAB-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ21Ｆ3Ｎ2ＯＳ2(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 415.1125、実測値 415.1123。
【０６６８】
例９４
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０６６９】
【化１０３】
0003884232.tif 000095
【０６７０】
クロロホルム（１２０mL）中の三塩化アルミニウム（３４．８ｇ、２６１．４mmol）の溶液をアルゴン下で０℃まで冷却し、次いで、クロロホルム（１２０mL）中のエチルクロロオキソアセタート（１８．７mL、１６７．５mmol）の溶液を滴下して処理した。次いで、混合物を０℃で３０分間攪拌した。この後、クロロホルム（１２０mL）中の２−クロロチオアニソール（２５．０ｇ、１５６．５mmol）の溶液を上記の混合物に０℃で滴加し、それは赤色に変色した。それを２５℃まで暖め、さらに３．５時間攪拌した。反応を、水（５００mL）を徐々に加えて停止させた。溶液は黄色に変色し、次いで、分液漏斗に移し、クロロホルム（３×５０mL）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（３１．３７ｇ、７７％）を黄色の油として得た。
【０６７１】
テトラヒドロフラン（１０mL）中のヨウ化シクロペンチルメチルトリフェニルホスフィン（７２５mg、１．５３mmol）の溶液を０℃まで冷却した。この冷却した溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０M、２．１４mL、２．１４mmol）を加え、反応は赤色に変色した。それを０℃で４５分間攪拌し、次いで、テトラヒドロフラン（５mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（３５５mg、１．３７mmol）の溶液を徐々に加えた。反応を２５℃まで暖め、２０時間攪拌した。反応を水（５０mL）で稀釈し、分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（３×２５mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（Biotage Flash 12Mカラム、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル（２６７mg、６０％、ＥおよびＺ異性体（２：１）の混合物）を黄色の油として得て、特性を決定せずにとった。
【０６７２】
０℃まで冷却した塩化メチレン（５mL）に溶解したＥおよびＺ２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル（１００mg、０．３１mmol）の溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸（８０％、１５７mg、０．７２９mmol）で処理し、３．５時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（２５mL）で稀釈し、分液漏斗に移し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×１０mL）およびブライン（２×１０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（Biotage Flash 12Mカラム、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル（９５mg、８６％、ＥおよびＺ異性体（２：１）の混合物）を無色の油として得て、特性を決定せずにとった。
【０６７３】
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル（１．０４ｇ、２，９１mmol）のＥおよびＺ異性体、塩化ニッケル六水和物（６９mg、０．２９mmol）およびメタノール（２５mL）の混合物を、アルゴン下でフラスコ中に配置した。次いで、この緑色の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２２１mg、５．８３mmol）を、温度を２０℃まで保持するために必要であれば氷浴を使用して、少しづつ徐々に加えた。溶液は黒色に変色し、水素化ホウ素ナトリウムを加えた後、微細な沈殿物が形成された。次いで、これを２５℃で１．５時間攪拌した。その時間の後、反応を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液および洗液を併せ、減圧下で濃縮して、容量を減少させた。次いで、残留溶液を水（１５mL）で稀釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステルおよび２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（反応条件下でエステル交換反応が起きた）（９３７mg）を無色の油として得た。（エステルの混合物のため特性を決定せずに続けた。）
【０６７４】
上記の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステルおよび２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（９３７mg）の混合物をエタノール（３０mL）に溶解し、溶けさせた。次いで、この溶液に水（７mL）中の水酸化カリウム（７３３mg、１３．１mmol）の溶液を加えた。次いで、黄色の溶液を２５℃で３時間攪拌した。それを減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、次いで１N塩酸をpH＝２になるまで加えた。次いでこれを塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル＋１％酢酸）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（７８７mg、２工程で８２％）を白色固体として得た。融点：123.9〜126.2℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19Ｏ4ＳＣｌ(Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 331.0771、実測値 331.0776。
【０６７５】
トリフェニルホスフィン（２３８mg、０．９１mmol）を塩化メチレン（１０mL）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１８３mg、１．０３mmol）を加え、０℃でそれが完全に溶解するまで撹拌し、明紫色に変色した。次いで、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２００mg、０．６１mmol）を加え、それを０℃で２０分間撹拌し、次いで２５℃まで暖め、３０分間攪拌した。その時間の後、２−アミノピリジン（８５mg、０．９１mmol）およびピリジン（０．０８８mL、１．０９mmol）を加え、それを２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応を水（１０mL）で稀釈し、次いで塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。次いで、有機層を併せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（２１０mg、８５％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ23Ｎ2Ｏ3ＳＣｌ(Ｍ+）についての計算値 406.1118、実測値 406.1120。
【０６７６】
例９５
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０６７７】
【化１０４】
0003884232.tif 000096
【０６７８】
塩化メチレン（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（２３８mg、０．９１mmol）の溶液を０℃に冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１８３mg、１．０３mmol）で処理した。反応混合物をそれが完全に溶解するまで０℃で攪拌し、明紫色に変色した。次いで、反応混合物を２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（例９４で製造、２００mg、０．６１mmol）で処理し、０℃で２０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。その時間の後、反応混合物を２−アミノ−５−ブロモピリジン（１５７mg、０．９１mmol）およびピリジン（０．０８８mL、１．０９mmol）で処理し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応を水（１０mL）で稀釈し、次いで塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（２４５mg、８３％）を白色のフォームとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22ＢｒＣｌＮ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値 484.0223、実測値 484.0222。
【０６７９】
例９６
Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０６８０】
【化１０５】
0003884232.tif 000097
【０６８１】
塩化メチレン（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（２３８mg、０．９１mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１８３mg、１．０３mmol）で処理した。反応混合物をそれが完全に溶解するまで０℃で攪拌し、明紫色に変色した。次いで、反応混合物を２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（例９４で製造、２００mg、０．６１mmol）で処理し、０℃で２０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。その時間の後、反応混合物を２−アミノ−５−クロロピリジン（１１７mg、０．９１mmol）およびピリジン（０．０８８mL、１．０９mmol）で処理し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応を水（１０mL）で稀釈し、塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（１１０mg、４１％）を黄色のフォームとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値 440.0728、実測値 440.0728。
【０６８２】
例９７
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０６８３】
【化１０６】
0003884232.tif 000098
【０６８４】
塩化メチレン（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（２３８mg、０．９１mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１８３mg、１．０３mmol）で処理した。反応混合物をそれが完全に溶解するまで０℃で攪拌し、明紫色に変色した。次いで、反応混合物を２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（例９４で製造、２００mg、０．６１mmol）で処理し、０℃で２０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。その時間の後、反応混合物を２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１４７mg、０．９１mmol）およびピリジン（０．０８８mL、１．０９mmol）で処理し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応を水（１０mL）で稀釈し、次いで塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（１２２mg、４３％）を白色のフォームとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値 474.0992、実測値 474.0990。
【０６８５】
例９８
｛２−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル
【０６８６】
【化１０７】
0003884232.tif 000099
【０６８７】
塩化メチレン（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（２３８mg、０．９１mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１８３mg、１．０３mmol）で処理した。反応混合物をそれが完全に溶解するまで０℃で攪拌し、明紫色に変色した。次いで、反応混合物を２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（例９４で製造、２００mg、０．６１mmol）で処理し、０℃で２０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。その時間の後、反応混合物を２−（アミノ−チアゾール−４−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（１８２mg、０．９１mmol）およびピリジン（０．０８８mL、１．０９mmol）で処理し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応を水（１０mL）で稀釈し、次いで塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、｛２−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル（２０８mg、６７％）を清澄な無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ6Ｓ2（Ｍ+）についての計算値 513.0921、実測値 513.0919。
【０６８８】
例９９
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０６８９】
【化１０８】
0003884232.tif 000100
【０６９０】
トルエン（５０mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（例９４で製造、６．０７ｇ、１８．３５mmol）、（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２．８３ｇ、１５．９６mmol）およびトリエチルアミン（６．６８mL、４７．７１mmol）の混合物を、均質な溶液が得られるまでアルゴン下に８０℃で加熱した。次いで、反応混合物をトルエン（１０mL）中の塩化トリメチルアセチル（３．５５mL、２８．８１mmol）で処理し、反応は黄色に変色し、沈殿物が形成された。次いで、反応混合物を８０℃で３６時間加熱した。反応を２５℃まで冷却し、次いで、トルエンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１５０mL）で稀釈した。有機層を１N塩酸水溶液（１×１００mL）、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／５／５の塩化メチレン／ヘキサン／酢酸エチル）によって次を得た：（１）４（Ｒ）−ベンジル−３−〔２（Ｓ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（２．０８ｇ、２３％）を白色のフォームとして。〔α〕23589＝＋１０．４°（ｃ＝０．１４４、クロロホルム）、FAB-HRMS m/e：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮＯ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 490.1455、実測値 490.1457および（２）４（Ｒ）−ベンジル−３−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（２．２０ｇ、２５％）を白色のフォームとして。〔α〕23589＝−９３．９°（ｃ＝０．１６５、クロロホルム）、FAB-HRMS m/e：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮＯ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値 490.1455、実測値 490.1443。
【０６９１】
水（２．８mL）中の水酸化リチウム（２１５mg、９．０mmol）の溶液を３０％過酸化水素水溶液（２．０mL、１８mmol）で処理した。次いで、この直前に調製したリチウムヒドロペルオキシド溶液を０℃まで冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（１８mL）および水（５．８mL）中の４（Ｒ）−ベンジル−３−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（２．２０ｇ、４．５mmol）の冷却した（０℃）溶液に徐々に加えた。０℃で１．５時間後、反応を１．５N重亜硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）で停止させ、水（１５０mL）で稀釈した。水層をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出した。次いで、水層を１N塩酸水溶液でpH＝２に酸性化し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１％酢酸と共に７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１．２６ｇ、８５％）を白色固体として得た。融点：106.1〜108.8℃、〔α〕23589＝−４３．０°（ｃ＝０．１７２、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＣｌＯ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値 330.0692、実測値 330.0690。
【０６９２】
塩化メチレン（９mL）中のトリフェニルホスフィン（２４８mg、０．９４mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１９０mg、１．０７mmol）で処理した。反応混合物をそれが完全に溶解するまで０℃で攪拌し、明紫色に変色した。次いで、反応混合物を２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（２０８mg、０．６３mmol）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。その時間の後、反応混合物を２−アミノチアゾール（９５mg、０．９４mmol）およびピリジン（０．０９２mL、１．１３mmol）で処理し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応を水（１０mL）で稀釈し、次いで塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、Silica、６５／３５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２１０mg、８１％）を白色のフォームとして得た。〔α〕23589＝−５４．３°（ｃ＝０．０８１、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）についての計算値 412.0682、実測値 412.0679。
【０６９３】
例１００
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０６９４】
【化１０９】
0003884232.tif 000101
【０６９５】
塩化メチレン（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（２３８mg、０．９１mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１８３mg、１．０３mmol）で処理した。反応混合物をそれが完全に溶解するまで０℃で攪拌し、明紫色に変色した。次いで、反応混合物を２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（例９９で製造、２００mg、０．６１mmol）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。その時間の後、反応混合物を２−アミノピリジン（８５mg、０．９１mmol）およびピリジン（０．０８８mL、１．０９mmol）で処理し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応を水（１０mL）で稀釈し、次いで塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、Silica、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（２０２mg、８１．５％）を白色のフォームとして得た。〔α〕23589＝−４１．８°（ｃ＝０．０９８、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値 406.1118、実測値 406.1119。
【０６９６】
例１０１
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド
【０６９７】
【化１１０】
0003884232.tif 000102
【０６９８】
塩化メチレン（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（２３８mg、０．９１mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１８３mg、１．０３mmol）で処理した。反応混合物をそれが完全に溶解するまで０℃で攪拌し、明紫色に変色した。次いで、反応混合物を２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（例９９で製造、２００mg、０．６１mmol）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。その時間の後、反応混合物を２−アミノピリジン（８５mg、０．９１mmol）およびピリジン（０．０８８mL、１．０９mmol）で処理し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応を水（１０mL）で稀釈し、次いで塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、Silica、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオンアミド（２２２mg、７６％）をオフホワイトのフォームとして得た。〔α〕23589＝−４８．６°（ｃ＝０．１０５、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22ＢｒＣｌＮ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値 484.0223、実測値 484.0223。
【０６９９】
例１０２
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド
【０７００】
【化１１１】
0003884232.tif 000103
【０７０１】
アセトニトリル（１１ml）中の臭化ニッケル（II）（２５３mg、１．１６mmol）、トリフェニルホスフィン（１．１５g、４．３９mmol）、および亜鉛末（１１３mg、１．７３mmol）の溶液を、アルゴン下、６０℃で１時間攪拌した。反応の色は、暗褐色に変わった。この後、反応混合物にシアン化ナトリウム（５７８mg、１１．８mmol）および２−アミノ−５−ブルモピリジン（２．００g、１１．６mmol）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を２５℃まで冷却し、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、次いでセライト越しに濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１００％酢酸エチル）によって、６−アミノニコチノニトリル（５７７mg、４２％）を白色固体として得た。融点：156.8〜158.5℃、EI-HRMS m/e：Ｃ6Ｈ5Ｎ3（Ｍ+）についての計算値119.0483、実測値119.0480。
【０７０２】
塩化メチレン（２６ml）中のトリフェニルホスフィン（１．２３g、４．７０mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（９４８mg、５．３３mmol）を加えた。反応混合物が完全に溶解して明紫色になるまで０℃で攪拌した。次いで、反応混合物に３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（例３８で製造、９００mg、３．１３mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。この後、反応混合物に６−アミノニコチノニトリル（５６０mg、４．７０mmol）およびピリジン（０．４６ml、５．６４mmol）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応を水（２５ml）で希釈し、次いで塩化メチレン（３×２５ml）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８５／１５のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド（８８２mg、７３％）を桃色のフォームとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ（Ｍ+）についての計算値387.0905、実測値387.0905。
【０７０３】
例１０３
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０７０４】
【化１１２】
0003884232.tif 000104
【０７０５】
塩化メチレン（１０ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（例５４で製造、２００mg、０．６９mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで塩化メチレン中の２．０M塩化オキサリルの溶液（０．４２ml、０．８４mmol）を加えた。ガスの発生が直ちに開始した。反応混合物を２５℃まで徐々に暖め、そこで３０分間攪拌した。この後、反応混合物に、テトラヒドロフラン（４ml）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ml、１．３９mmol）および５−トリフルオロメチル−２−アミノピリジン（１５０mg、０．９０５mmol）の溶液を１回に加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。この後、反応を水（１５ml）で希釈し、塩化メチレン（３×１５ml）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（７７mg、２６％）を白色固体として得た。融点：113.8〜117.5℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2Ｆ3Ｎ2Ｏ（Ｍ+）についての計算値430.0826、実測値430.0835。
【０７０６】
例１０４
６−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸
【０７０７】
【化１１３】
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【０７０８】
テトラヒドロフラン（３ml）中の６−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（例４５で製造、１８８mg、０．４５mmol）の溶液に、３N塩酸水溶液（３ml）を加えた。得られた反応混合物を還流下、６０℃で時間加熱した。この後、反応を２５℃まで冷却し、水（５ml）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチルと１％酢酸）によって、６−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸（８mg、４％）を白色固体として得た。〔α〕23589＝-41.4°（ｃ＝0.099、クロロホルム）、FAB-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ20Ｃｌ2０Ｎ2Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値407.0930、実測値407.0928。
【０７０９】
例１０５
６−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【０７１０】
【化１１４】
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【０７１１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ml）中の６−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸（例４６で製造、１２５mg、０．３１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ml、０．６１mmol）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１４２mg、０．３２mmol）の２５℃の溶液に、テトラヒドロフラン中２．０Mのメチルアミンの溶液（０．１６ml、０．３２mmol）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を水（１０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（８３mg、６４％）を白色固体として得た。融点：229.1〜231.7℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値420.1245、実測値420．1247。
【０７１２】
例１０６
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イルプロピオンアミド
【０７１３】
【化１１５】
0003884232.tif 000107
【０７１４】
塩化メチレン（５ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（例３８で製造、１００mg、０．３５mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（０．２０ml、０．３９mmol）を加えた。ガスの発生が直ちに開始した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。この後、反応混合物に、テトラヒドロフラン（４ml）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ml、０．８４mmol）およびアミノピラジン（６９mg、０．７３mmol）の溶液を一度に加えた。次いで、得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を水（１０ml）で希釈し、塩化メチレン（３×１５ml）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イルプロピオンアミド（３８mg、３０％）を黄色固体として得た。融点：46.5〜51.3℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ（Ｍ+）についての計算値363.0905、実測値363.0907。
【０７１５】
例１０７
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド
【０７１６】
【化１１６】
0003884232.tif 000108
【０７１７】
塩化メチレン（１５ml）中のトリフェニルホスフィン（４１１mg、１．５７mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（３１６mg、１．７８mmol）を加えた。反応混合物を、完全に溶解して明紫色になるまで、０℃で攪拌した。次いで反応混合物に３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（例５４で製造、３００ｍｇ、１．０５mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで３０分間攪拌した。この後、反応混合物に２−アミノ−５−ブルモピリジン（２７１mg、１．５７mmol）およびピリジン（０．１５ml、１．８８mmol）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応を水（１０ml）で希釈し、塩化メチレン（３×１５ml）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によってＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド（４４８mg、９７％）を白色固体として得た。融点：107.3〜109.9℃、〔α〕23589＝-667°（ｃ＝0.084、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ19ＢｒＣｌ2Ｎ2Ｏ（Ｍ+）についての計算値440.0058、実測値440.0056。
【０７１８】
例１０８
３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）プロピオンアミド
【０７１９】
【化１１７】
0003884232.tif 000109
【０７２０】
ジエチルエーテル（３０ml）中の６−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（例４５で製造、３９８mg、０．９５mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで水素化アルミニウムリチウム（５４mg、１．４mmol）を一度に加えた。直ちにガスが発生した。反応混合物を２５℃まで徐々に暖め、２５℃で１６時間攪拌した。この後、反応混合物を水（１０ml）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×１５ml）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）プロピオンアミド（１３１mg、３５％）を白色のフォームとして得た。FAB-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値392.1058、実測値392.1062。
【０７２１】
例１０９
３−シクロヘプチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０７２２】
【化１１８】
0003884232.tif 000110
【０７２３】
アルゴン下で、マグネシウム金属（４．８１g、２００mmol）および乾テトラヒドロフラン（１０ml）の混合物に、乾テトラヒドロフラン（５ml）中の１，２−ジブロモエタン（０．９４g、５mmol）の溶液を加えた。得られた反応混合物を１０分間攪拌してマグネシウム金属を活性化した。次いで反応混合物に、乾テトラヒドロフラン（３０ml）中の臭化シクロヘプチル（１７．７g、１００mmol）の溶液を、その５分の１量を５分間にわたって滴加した。得られた反応混合物を５〜１０分間攪拌し、発熱反応を開始した。次いで、内部温度を５０℃以下に制御しながら、残余の臭化シクロヘプチル溶液を滴加した。溶液を１時間攪拌し、次いで乾テトラヒドロフラン（８０ml）で希釈した。別の反応フラスコ内で、乾テトラヒドロフラン（１１０ml）中の塩化リチウム（８．４８g、２００mmol、高真空下、１３０℃で３時間予備乾燥）およびシアン化銅（Ｉ）（８．９６g、１００mmol）の混合物を、アルゴン下、２５℃で１０分間攪拌して清澄な溶液を得た。反応混合物を−７０℃まで冷却し、次いで直前に調製したシクロヘプチル臭化マグネシウムを徐々に加えた。添加後、反応混合物を−１０℃まで暖め、そこで５分間攪拌した。得られた反応混合物を−７０℃まで再度冷却し、次いでメチルプロピオレート（７．５７g、９０mmol）を加えた。反応混合物を−７０℃〜−５０℃で１５時間攪拌し、次いで温度を−７０℃〜−６０℃に保ちながら、乾テトラヒドロフラン（３０ml）中のヨウ素（３４．３g、１３５mmol）の溶液を徐々に加えた。ヨウ素溶液の添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を２５℃まで暖め、そこで２時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ml）および水酸化アンモニウム（１００ml）からなる溶液中に注ぎ、有機化合物を酢酸エチル（３×２００ml）中に抽出した。併せた有機抽出物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１×４００ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４００ml）で連続して洗浄した。次いで有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２０／１〜１０／１のヘキサン／ジエチルエーテル）によって、（Ｅ）−３−シクロヘプチル−２−ヨードアクリル酸メチルエステル（１７．８６g、６４％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ11Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）についての計算値308.0273、実測値308.0273。
【０７２４】
アルゴン下で、亜鉛末（２．６g、４０mmol、Aldrich、〜３２５メッシュ）および乾テトラヒドロフラン（３ml）の混合物に１，２−ジブロモエタン（０．３８g、２mmol）を加えた。次いで亜鉛懸濁液を沸騰するまでヒートガンで加熱し、冷却させ、再度加熱した。この工程を３回繰り返して、亜鉛末を確実に活性化させた。次いで活性亜鉛末懸濁液に塩化トリメチルシリル（２２０mg、２mmol）を加え、懸濁液を２５℃で１５分間攪拌した。次いで反応混合物に、乾テトラヒドロフラン（５ml）中の（Ｅ）−３−シクロヘプチル−２−ヨードアクリル酸メチルエステル（６．１６g、２０mmol）の溶液を１０分間にわたって滴加した。次いで反応混合物を４０〜４５℃で１時間攪拌し、次いで２５℃で一晩攪拌した。次いで反応混合物を乾テトラヒドロフラン（１０ml）で希釈し、攪拌を停止して過剰の亜鉛末を沈澱させた（〜２時間）。別の反応フラスコ内で、乾テトラヒドロフラン（２５ml）中のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２７０mg、０．５mmol）およびトリフェニルホスフィン（５２０mg、２mmol）を、アルゴン下、２５℃で１０分間攪拌し、次いで４−ブロモフェニルメチルスルホン（４．２３g、１８mmol）および直前に調製したテトラヒドロフラン中の亜鉛化合物を加えた。得られた赤煉瓦色溶液を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ml）中に注ぎ、有機化合物を酢酸エチル（３×１５０ml）中に抽出した。併せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１〜１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（Ｅ）−３−シクロヘプチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）アクリル酸メチルエステル（６．０１g、９９％）を粘性の黄色油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ24Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値336.1395、実測値336.1395。
【０７２５】
メタノール（３ml）中の塩化ニッケル（II）６水和物（７．８mg、０．０3３mmol）および（Ｅ）−３−シクロヘプチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）アクリル酸メチルエステル（１１１mg、０．３３mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２５mg、０．６６mmol）を２回に加えた。添加後、黒色の反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。濾紙を使用して黒色固体を濾過し、メタノールで洗浄した。併せた溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水（２５ml）および酢酸エチル（２５ml）で希釈した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（１×１５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミ化合物３−シクロヘプチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１０１mg、９１％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ26Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値338.1552、実測値338.1555。
【０７２６】
エタノール（２ml）中の３−シクロヘプチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（９５mg、０．２８mmol）の溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（１．５ml）を加えた。溶液を４５〜５０℃で１５時間加熱し、この時点で、反応混合物の薄層クロマトグラフィー分析は、出発物質が存在しないことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。残渣を水（１０ml）で希釈し、ジエチルエーテル（１×２０ml）で抽出して中性の不純物を除去した。次いで水層を１N塩酸水溶液で酸性化し、得られた酸を酢酸エチル（２×１５ml）中に抽出した。併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−シクロヘプチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸（７８mg、８６％）を白色固体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ24Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値325.1474、実測値325.1478。
【０７２７】
塩化メチレン（２ml）中のトリフェニルホスフィン（１１６mg、０．４４mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（７８mg、０．４４mmol）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで塩化メチレン（２ml）中の３−シクロヘプチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸（７２mg、０．２２mmol）の溶液を加えた。清澄な溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで１．５時間攪拌した。次いで反応混合物に２−アミノチアゾール（６６mg、０．６６mmol）を加え、得られた懸濁液を２５℃で２０時間攪拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して塩化メチレンを除去し、残渣を酢酸エチル（３０ml）および１N塩酸水溶液（３０ml）で希釈した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（１×１０ml）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３０ml）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、Silica、４／１〜１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロヘプチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（６８mg、７６％）を非晶性固体として得た。EI-HRMSm/e：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）についての計算値406.1426、実測値406.1424。
【０７２８】
例１１０
３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０７２９】
【化１１９】
0003884232.tif 000111
【０７３０】
アルゴン下で、亜鉛末（１６．３４g、２５０mmol、Aldrich、〜３２５メッシュ）および乾テトラヒドロフラン（６ml）の混合物に１，２−ジブロモエタン（０．９４g、５mmol）を加えた。次いで亜鉛懸濁液を沸騰するまでヒートガンで加熱し、冷却させ、再度加熱した。この工程を３回繰り返して、亜鉛末を確実に活性化させた。次いで活性亜鉛末懸濁液に塩化トリメチルシリル（０．５４g、５mmol）を加え、懸濁液を２５℃で１５分間攪拌した。次いで反応混合物に、乾テトラヒドロフラン（３０ml）中のヨウ化シクロヘキシル（２１g、１００mmol）の溶液を１５分間にわたって滴加した。添加中に、温度が６０℃まで上昇した。次いで反応混合物を４０〜４５℃で３時間攪拌した。次いで２５℃まで冷却し、乾テトラヒドロフラン（６０ml）で希釈した。攪拌を停止して過剰の亜鉛末を沈澱させた（〜３時間）。別の反応フラスコ内で、乾テトラヒドロフラン（１１０ml）中の塩化リチウム（８．４８g、２００mmol、高真空下、１３０℃で３時間予備乾燥）およびシアン化銅（Ｉ）（８．９５g、１００mmol）の混合物を、２５℃で１０分間攪拌して清澄な溶液を得た。反応混合物を−７０℃まで冷却し、次いで直前に調製した亜鉛溶液を、注射器を使用して徐々に加えた。添加後、反応混合物を０℃まで暖め、そこで５分間攪拌した。反応混合物を−７０℃まで再度冷却し、次いでメチルプロピオレート（７．５６g、９０mmol）を徐々に加えた。得られた反応混合物を−７０℃〜−５０℃で１５時間攪拌し、次いで温度を−７０℃〜−６０℃に保ちながら、乾テトラヒドロフラン（３０ml）中のヨウ素（３４．２６g、１３５mmol）の溶液を徐々に加えた。ヨウ素溶液の添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を２５℃まで暖め、そこで２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ml）および水酸化アンモニウム（１００ml）からなる溶液中に注ぎ、有機化合物を酢酸エチル（３×２５０ml）中に抽出した。併せた有機抽出物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１×５００ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５００ml）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９／１のヘキサン／ジエチルエーテル）によって、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−ヨードアクリル酸メチルエステル（２６．３g、９９％）を明桃色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ15ＩＯ2（Ｍ+）についての計算値294.0117、実測値294.0114。
【０７３１】
アルゴン下で、亜鉛末（２．６g、４０mmol、Aldrich、〜３２５メッシュ）および乾テトラヒドロフラン（３ml）の混合物に１，２−ジブロモエタン（０．３７g、２mmol）を加えた。次いで亜鉛懸濁液を沸騰するまでヒートガンで加熱し、冷却させ、再度加熱した。この工程を３回繰り返して、亜鉛末を確実に活性化させた。次いで活性亜鉛末懸濁液に塩化トリメチルシリル（２１７mg、２mmol）を加え、懸濁液を２５℃で１５分間攪拌した。次いで反応混合物に、乾テトラヒドロフラン（５ml）中の（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−ヨードアクリル酸メチルエステル（５．８８g、２０mmol）の溶液を５分間にわたって滴加した。添加中、温度が５０℃まで上昇した。次いで反応混合物を４０〜４５℃で１時間攪拌し、次いで２５℃で一晩攪拌した。次いで反応混合物を乾テトラヒドロフラン（１０ml）で希釈し、攪拌を停止して過剰の亜鉛末を沈澱させた（〜２時間）。別の反応フラスコ内で、乾テトラヒドロフラン（２５ml）中のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２７０mg、０．５mmol）およびトリフェニルホスフィン（５２０mg、２mmol）を、アルゴン下、２５℃で１０分間攪拌し、次いで４−ブロモフェニルメチルスルホン（４．２３g、１８mmol）および直前に調製したテトラヒドロフラン中の亜鉛化合物を加えた。得られた赤煉瓦色溶液を５０℃で２４時間加熱し、その時点で、反応混合物の薄層クロマトグラフィー分析は、出発物質が存在しないことを示した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ml）中に注ぎ、有機化合物を酢酸エチル（３×１００ml）中に抽出した。併せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）アクリル酸メチルエステル（５．７９g、９９％）を低融点白色固体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ22Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値322.1238、実測値322.1236。
【０７３２】
メタノール（３０ml）中の塩化ニッケル（II）６水和物（１５７mg、０．６６mmol）および（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）アクリル酸メチルエステル（１．０７g、３．３１mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（３８０mg、１０mmol）を４回に分けて加えた。添加後、黒色の反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。濾紙を使用して黒色固体を濾過し、メタノールで洗浄した。併せた溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ml）および酢酸エチル（５０ml）で希釈した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（１×２５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で洗浄した、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミ化合物３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．０４g、９７％）を非晶性白色固体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ24Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値324.1395、実測値324.1395。
【０７３３】
エタノール（１５ml）中の３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．００g、３．０８mmol）の溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（６ml）を加えた。溶液を４５〜５０℃で１５時間加熱し、この時点で、混合物の薄層クロマトグラフィー分析は、出発物質が存在しないことを示した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、残渣を水（２０ml）で希釈し、ジエチルエーテル（１×４０ml）で抽出して中性の不純物を除去した。水層を１N塩酸水溶液で酸性化した。得られた酸を酢酸エチル（２×５０ml）中に抽出した。併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸（５７０mg、６０％）を白色固体として得た。融点：139〜143℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ22Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値310.1239、実測値310.1241。
【０７３４】
塩化メチレン（８ml）中のトリフェニルホスフィン（４１６mg、１．５８mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（２８１mg、１．５８mmol）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで塩化メチレン（５ml）中の３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸（２９０mg、０．９３mmol）の溶液を加えた。清澄な溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで１．５時間攪拌した。次いで反応混合物に２−アミノチアゾール（２３３mg、２．３２mmol）を加え、得られた懸濁液を２５℃で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して塩化メチレンを除去し、残渣を酢酸エチル（５０ml）および１N塩酸水溶液（５０ml）で希釈した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（１×３０ml）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、Silica、４／１〜１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（３３７mg、９２％）を非晶性固体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ24Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）についての計算値392.1228、実測値392.1230。
【０７３５】
例１１１
３−シクロペンチル−２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０７３６】
【化１２０】
0003884232.tif 000112
【０７３７】
メタノール（５０ml）中の（３−ニトロフェニル）酢酸（５．０g、２７．６mmol）の溶液に触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を４８時間還流させた。次いで反応を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（５０ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ml）、水（１×５０ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で洗浄した。併せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−ニトロフェニル）酢酸メチルエステル（５．２７g、９７．９％）を淡黄色固体として得た。融点：29〜30℃、EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ9ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値195.0531、実測値195.0532。
【０７３８】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３Mの原液４３．３ml、１２．９９mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３２ml、３：１）中の（３−ニトロフェニル）酢酸メチルエステル（２．４５g、１２．５６mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．７８ml）中のヨードメチルシクロペンタン（２．７８g、１３．２３mmol）の溶液を加え、混合物を−７８℃で３時間攪拌した。反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ml）の滴加によって停止させ、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を飽和塩化リチウム水溶液（２×２５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．６３g、４６．８％）を淡黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値277.1314、実測値277.1317。
【０７３９】
テトラヒドロフラン／水（１２ml、３：１）中の３−シクロペンチル−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（０．５５g、２．０mmol）の溶液に水酸化リチウム（１８５mg、４．４０mmol）を加えた。反応を２５℃で４８時間攪拌した。次いでテトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を水（２５ml）で希釈し、エーテル（１×２０ml）で抽出した。水層を３N塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化した。溶液を塩化メチレン（３×２５ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−シクロペンチル−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸（０．４８g、９１．９％）を黄褐色固体として得た。融点：95〜99℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値263.1157、実測値263.1156。
【０７４０】
塩化メチレン（１６ml）中の３−シクロペンチル−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸（４３２mg、１．６４mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（０．９０ml、１．８０mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、および２５℃で１．２時間攪拌した。次いで反応混合物に、テトラヒドロフラン（１６ml）中の２−アミノチアゾール（３６１．４mg、３．６１mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ml、３．９３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で６時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。ラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（４０９．３mg、７２．２％）を黄褐色固体として得た。融点：171〜174℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値345.1147、実測値345.1153。
【０７４１】
例１１２
３−シクロペンチル−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０７４２】
【化１２１】
0003884232.tif 000113
【０７４３】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２３ml、７．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１４．８ml、３：１）中の（３−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル（１．０７g、５．９４mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．１６ml）中のヨードメチルシクロペンタン（１．３７ｇ、６．５３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。この時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液の滴加によって反応を停止させた。この溶液を水（１００ml）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ml）中に抽出した。有機相を飽和塩化リチウム水溶液（１×７５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９５／５のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．３９g、８９．１％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ22Ｏ3（Ｍ+）についての計算値262.1568、実測値262.1561。
【０７４４】
２５℃の、テトラヒドロフラン／水／メタノール（１３．２ml、３：１：１）中の３−シクロペンチル−２−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．３９g、５．２９mmol）の溶液に、２N水酸化ナトリウム水溶液（３．９７ml、７．９４mmol）を加えた。この反応を２５℃で４８時間攪拌した。この時点で、反応混合物を水（５０ml）中に注ぎ、クロロホルム（３×２５ml）で抽出した。水層を１N塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化した。水層をクロロホルム／メタノール（９：１）の溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、氷酢酸を含む７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸（１．０５g、７９．８％）を清澄なワックスとして得た。EI-HRMS m/e：についての計算値Ｃ15Ｈ20Ｏ3（Ｍ+）248.1412、実測値248.1409。
【０７４５】
０℃に冷却した、塩化メチレン（２０ml）中の３−シクロペンチル−２−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸（５００mg、２．０mmol）の溶液に、塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（１．１ml、２．２０mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、次いで２５℃で３０分間攪拌した。次いで反応混合物に、テトラヒドロフラン（１０．１ml）中の２−アミノチアゾール（４４４mg、４．４２mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ml、４．８３mmol）を加えたこの溶液を２５℃で１８時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（５４９mg、８２．６％）を白色固体として得た。融点：44〜45℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値330.1402、実測値330.1398。
【０７４６】
例１１３
３−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０７４７】
【化１２２】
0003884232.tif 000114
【０７４８】
２５℃の、塩化メチレン中の三臭化ホウ素の溶液（３．５３ml、３．５３mmol）に、塩化メチレン（３．５ml）中の３−シクロペンチル−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例１１２で製造、０．１１g、０．３５mmol）の溶液を加えた。この溶液を２５℃で１時間攪拌した。この時点で、反応を０℃まで冷却し、希水酸化アンモニウム水溶液を加えた。この混合物を０℃で１５分間攪拌した。この時点で、水層を有機相から分離した。水層をクロロホルム（３×５０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（５０mg、４４．７％）を白色固体として得た。融点：177〜179℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値316.1245実測値316.1244。
【０７４９】
例１１４
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピオンアミド
【０７５０】
【化１２３】
0003884232.tif 000115
【０７５１】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２３ml、７．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８．５ml、３：１）中の（４−トリフルオロメトキシフェニル）酢酸（０．７４g、３．３９mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１ml）中のヨードメチルシクロペンタン（０．７８g、３．７３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）の滴加によって停止させた。得られた混合物を減圧下で濃縮して過剰な溶媒を除去した。残渣を水（１００ml）で希釈し、１N塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化した。この溶液を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を飽和塩化リチウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピオン酸（０．３１g、３０．６％）を黄褐色固体として得た。融点：62〜64℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ3（Ｍ+）についての計算値302.1129、実測値302.1131。
【０７５２】
０℃に冷却した、塩化メチレン（５．３ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピオン酸（０．１６g、０．５２mmol）の溶液に、塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（０．２９ml、０．５８mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、および２５℃で３０分間攪拌した。次いで反応混合物に、テトラヒドロフラン（２．６５ml）中の２−アミノチアゾール（０．１１g、１．１６mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ml、１．２７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピオンアミド（２０３．８mg、１００％）を白色固体として得た。融点：168〜170℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値384.1119、実測値384.1118。
【０７５３】
例１１５
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０７５４】
【化１２４】
0003884232.tif 000116
【０７５５】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．９１Mの原液５８．５ml、５３．２mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２５．３ml、３：１）中の（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸（４．９７g、２５．３mmol）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で４５分間、および２５℃で１５分間攪拌した。この時点で、反応を０℃まで冷却し、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１ml）中のヨードメチルシクロペンタン（５．８７g、２７．８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）の滴加によって停止させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ml）で希釈し、１N塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化した。この溶液を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を飽和塩化リチウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（４．５６３．８％）を黄色固体として得た。融点：111〜112℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ22Ｏ4（Ｍ+）についての計算値278.1518、実測値278.1517。
【０７５６】
０℃に冷却した、塩化メチレン（１７．９ml）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（０．５０g、１．７９mmol）の溶液に、塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（１．０ml、１．９７mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、および２５℃で３０分間攪拌した。次いで反応混合物に、テトラヒドロフラン（８．９８ml）中の２−アミノチアゾール（０．３９g、３．９５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ml、４．３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（６６５mg、１００％）を淡黄色固体として得た。融点：50〜52℃、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値360.1507、実測値360.1516。
【０７５７】
例１１６
３−シクロペンチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０７５８】
【化１２５】
0003884232.tif 000117
【０７５９】
２５℃の塩化メチレン中の三臭化ホウ素の溶液（７．４３ml、７．４３mmol）に、塩化メチレン（７．４３ml）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例１１５で製造、０．２７g、０．７４mmol）の溶液を加えた。この溶液を２５℃で０１時間攪拌した。この時点で、反応を０℃まで冷却し、希水酸化アンモニウム水溶液を加えた。この混合物を０℃で２０分間攪拌した。この時点で、反応を水中に注ぎ、クロロホルム（３×５０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（３８．８mg、１５．７％）を白色固体として得た。融点：170〜173℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ20Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値332.1194、実測値332.1192。
【０７６０】
例１１７
３−シクロペンチル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０７６１】
【化１２６】
0003884232.tif 000118
【０７６２】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．９３Mの原液５８．５ml、５３．２mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２５．３ml、３：１）中の（４−メトキシフェニル）酢酸（４．２１g、２５．３５mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１ml）中のヨードメチルシクロペンタン（５．８５g、２７．８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４５分間、および０℃で１時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）の滴加によって停止させた。過剰な溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１N塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化した。この混合物を水（５０ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を飽和塩化リチウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（２．７６g、４３．８％）を黄色固体として得た。融点：119〜121℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20Ｏ3（Ｍ+）についての計算値248.1412、実測値248.1415。
【０７６３】
０℃に冷却した、塩化メチレン（２０．１ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（５００mg、２．０mmol）の溶液に、塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（１．１ml、２．２１mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、次いで２５℃で３０分間攪拌した。次いで反応混合物に、テトラヒドロフラン（１０．１ml）中の２−アミノチアゾール（４４４mg、４．４２mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ml、４．８３mmol）の溶液を加えた。この溶液を２５℃で１８時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（６３８mg、９５．８％）を淡黄色固体として得た。融点：166〜167℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値330.1402、実測値330.1398。
【０７６４】
例１１８
３−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０７６５】
【化１２７】
0003884232.tif 000119
【０７６６】
２５℃の、塩化メチレン（３１．２６ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（１．０３g、３．１２mmol）の溶液に、塩化メチレン中１．０Mの三臭化ホウ素の溶液（３１．２６ml、３１．２６mmol）を加えた。この溶液を２５℃で４時間攪拌した。この時点で、反応を０℃まで冷却し、次いで希水酸化アンモニウム水溶液の滴加によって停止させた。得られた溶液を０℃で１５分間攪拌した。次いでこの混合物を水（５０ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（６２６．８mg、６３．４％）をオフホワイト色の固体として得た。融点：198〜200℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値316.1245、実測値316.1256。
【０７６７】
例１１９
４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル〕−安息香酸メチルエステル
【０７６８】
【化１２８】
0003884232.tif 000120
【０７６９】
ベンゼン（１３３ml）中の４−メチル安息香酸（１０g、７３．４mmol）の溶液に、過酸化ベンゾイル（７２mg、０．２９mmol）を加えた。この混合物を加熱し、均質になるまで還流させた。この時点で、反応に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３g、７３．４mmol）および追加の過酸化ベンゾイル（７２mg、０．２９mmol）を加えた。この混合物を還流にて２．５時間加熱した。この時点で、反応を２５℃まで冷却した。得られた沈澱を濾過により回収し、熱湯（５０ml）で洗浄した。固体を水（１５０ml）に入れた。このスラリーを８０℃で加熱し、次いで熱いうちに濾過した。回収した固体を減圧下で乾燥させ、４−ブルモメチル安息香酸（１２．３g、７７．９％）を白色固体として得た。融点：224〜226℃、EI-HRMS m/e：Ｃ8Ｈ7ＢｒＯ2（Ｍ+）についての計算値213.9629、実測値213.9628。
【０７７０】
アセトニトリル（１８６ml）中の４−ブルモメチル安息香酸（４．０g、１８．６mmol）の溶液に、水（２４ml）中のシアン化ナトリウム（１．０g、２０．４mmol）および水酸化ナトリウム（０．７４g、１８．６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を還流にて２時間加熱した。この時点で、反応を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた溶液をクロロホルム（１×５０ml）で洗浄した。水層を、１N塩酸水溶液でpH＝３まで酸性化した。水層を、クロロホルム／メタノール（９：１、３×１００ml）の溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−シアノメチル安息香酸（０．７９g、２６．３％）を白色固体として得た。融点：193〜195℃、EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ7ＮＯ2（Ｍ+）についての計算値161.0476、実測値161.0483。
【０７７１】
５０％塩酸水溶液（４２．８ml）中の４−シアノメチル安息香酸（０．５３g、３．３１mmol）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。この時点で、反応を２５℃まで冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液の滴加によってpH＝３にした。得られた混合物を水で希釈し、ブタノール（２×５０ml）で抽出した。次いで有機相を水（５×５０ml、pH＝６〜７）で抽出した。水性抽出物を３M塩酸水溶液でpH＝３にし、減圧下で濃縮して４−カルボキシメチル安息香酸（７０mg、１１．７％）を白色固体として得た。融点：235〜237℃、EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ8Ｏ4（Ｍ+）についての計算値180.0422、実測値180。
【０７７２】
メタノール（１．１１ml）中の４−カルボキシメチル安息香酸（０．２０g、１．１１mmol）および塩化ニッケル（II）６水和物（２７mg、０．１１mol）の混合物を、１２０℃で２４時間加熱した。この時点で、反応混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−メトキシカルボニルメチル安息香酸メチルエステル（６６．７mg、２８．８％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ11Ｈ12Ｏ4（Ｍ+）についての計算値208.0735、実測値208.0733。
【０７７３】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２．３ml、０．７１mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．８５ml、３：１）中の４−メトキシカルボニルメチル安息香酸メチルエステル（６６mg、０．３１mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１ml）中のヨードメチルシクロペンタン（８６mg、０．４０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で１８時間攪拌した。この時点で、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）を徐々に加えることにより停止させた。次いで反応混合物を水（５０ml）中に注いだ。この溶液を酢酸エチル（３×２５ml）中に抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−（２−シクロペンチル−１−メトキシカルボニルエチル）安息香酸メチルエステル（６０．５mg、６５．７％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ22Ｏ4（Ｍ+）についての計算値290.1518、実測値290.1518。
【０７７４】
テトラヒドロフラン／水／メタノール（１３．７ml、３：１：１）中の４−（２−シクロペンチル−１−メトキシカルボニルエチル）安息香酸メチルエステル（０．４０g、１．３７mmol）の溶液に、１N水酸化リチウム水溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。この時点で、反応を水中に注いだ。水層を１N塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、クロロホルム／メタノール（９：１，４×２５ml）の溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−（l−カルボキシ−２−シクロペンチル−エチル）安息香酸メチルエステルおよび４−（l−カルボキシ−２−シクロペンチル−エチル）安息香酸メチルエステルの混合物（１６１．８mg、４２．５％）を清澄な油として得た。：EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ20Ｏ4（Ｍ+）についての計算値276.1361、実測値276.1364。
【０７７５】
０℃に冷却した、塩化メチレン（０．８７ml）中の４−（１−カルボキシ−２−シクロペンチル−エチル）安息香酸メチルエステルおよび４−（１−カルボキシ−２−シクロペンチル−エチル）安息香酸メチルエステル（２４．２mg、０．０８mmol）の混合物の溶液に、塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（０．０５ml、０．１０mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、および２５℃で３０分間攪拌した。次いで反応混合物に、テトラヒドロフラン（０．４４ml）中の２−アミノチアゾール（１９．３mg、０．１９mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ml、０．２１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル〕安息香酸メチルエステル（１８．１mg、５７．６％）をオフホワイト色の固体として得た。融点：54〜56℃、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値358.1351、実測値358.1346。
【０７７６】
例１２０
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０７７７】
【化１２９】
0003884232.tif 000121
【０７７８】
メタノール（２０m−L）中の（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１．０g、５．８７mmol）の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。反応を１２０℃で６時間加熱した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル（１．０５g、９７．６％）を白色固体として得た。融点：34〜36℃、EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ9ＦＯ3（Ｍ+）についての計算値184.0535、実測値184.0533。
【０７７９】
アセトン（２７．１ml）中の、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル（１．０g、５．４３mmol）、炭酸カリウム（１．８７g、１３．５７mmol）、およびヨウ化メチル（１．１２g、８．１４mmol）の混合物を９０℃で４時間加熱した。この時点で、炭酸カリウムを濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル（１．０１g、９４．３％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＦＯ3（Ｍ+）についての計算値198.0692、実測値198.0693。
【０７８０】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２１．６ml、６．６９mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（１６ml、３：１）中の（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル（１．２６g、６．３８mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２ml）中のヨードメチルシクロペンタン（１．４７g、７．０２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。反応を２５℃まで暖め、２５℃で４８時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）を徐々に加えることにより停止させた。次いで反応混合物を水（１００ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を飽和塩化リチウム水溶液（１×５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．５０g、８３．８％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＦＯ3（Ｍ+）についての計算値280.1477、実測値280.1474。
【０７８１】
テトラヒドロフラン／水／メタノール（９．３ml、３：１：１）中の３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．０４g、３．７３mmol）の溶液に、１N水酸化リチウム水溶液（３．７３ml、３．７３mmol）を加えた。反応を２５℃で１８時間攪拌した。この時点で、反応を１N塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（７０７．８mg、７１．３％）を白色固体として得た。融点：149〜151℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＦＯ3（Ｍ+）についての計算値266.1318、実測値266.1317。
【０７８２】
０℃に冷却した、塩化メチレン（５．０ml）中の３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（４００．０mg、１．５０mmol）の溶液に、塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（０．８２ml、１．６５mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、および２５℃で３０分間攪拌した。次いで反応混合物に、テトラヒドロフラン（７．５ml）中の２−アミノチアゾール（３３１mg、３．３０mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ml、３．６０mmol）の溶液を加えた。この溶液を２５℃で１８時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（５３８．４mg、１００％）を白色固体として得た。融点：51〜53℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ21ＦＮ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値348.1307、実測値348.1312。
【０７８３】
例１２１
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０７８４】
【化１３０】
0003884232.tif 000122
【０７８５】
２５℃の、塩化メチレン（８．７ml）中の３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例１２０で製造、３０５．４mg、０．８７mmol）の溶液に、塩化メチレン中１．０Mの三臭化ホウ素の溶液（８．７５ml、８．７５mmol）を加えた。この溶液を２５℃で５時間攪拌した。この時点で、反応を０℃まで冷却し、希水酸化アンモニウム水溶液の滴加によって停止させた。得られた溶液を０℃で１５分間攪拌した。次いでこの混合物を水（５０ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（MerckSilica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（２１２．７mg、７２．５％）を白色固体として得た。融点：199〜201℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ19ＦＮ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値334.1151、実測値334.1152。
【０７８６】
例１２２
６−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニルアミノ〕ニコチン酸
【０７８７】
【化１３１】
0003884232.tif 000123
【０７８８】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３２Mの原液１４１．３ml、４５．０mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４９．７ml、３：１）中の（３−クロロフェニル）酢酸（３．４１g、２０．０mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。この時点で、反応に１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４．６４ml）中のヨードメチルシクロペンタン（４．６４g、２２．０８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で４８時間攪拌した。次いでこの溶液を、反応混合物を２N塩酸水溶液（５０ml）に徐々に加えることにより停止させた。生成物を酢酸エチル（１×１５０ml）中に抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８５／１５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３．６８g、７２．９％）を黄色固体として得た。融点：70〜72℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ17ＣｌＯ2（Ｍ+）についての計算値252.0917、実測値252.0915。
【０７８９】
０℃に冷却した、塩化メチレン（２０ml）中の２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（５０４mg、２．０mmol）の溶液に、塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（１．１ml、２．２mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、および２５℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物に６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（５３２mg、３．５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ml、４．８mmol）を加えた。この溶液を２５℃で１８時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、６−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（１５１．９mg、１９．７％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3（Ｍ+）についての計算値386.1397、実測値386.1398。
【０７９０】
２５℃の、テトラヒドロフラン／水／メタノール（１０ml、３：１：１）中の６−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（１４６．９mg、０．３８mmol）の溶液に、２N水酸化ナトリウム水溶液（０．４ml、０．８０mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で４日間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ml）で希釈し、ジエチルエーテル（１×５０ml）で抽出した。水層を、３N塩酸水溶液の滴加によってpH＝１まで酸性化した。この溶液を塩化メチレン／メタノール（３：１、３×７５ml）の溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサン（２：１）で摩砕し、６−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニルアミノ〕ニコチン酸（６３．６mg、４４．４％）を白色固体として得た。融点：251〜255℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3（Ｍ+）についての計算値372.1240、実測値372.1250。
【０７９１】
例１２３
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル
【０７９２】
【化１３２】
0003884232.tif 000124
【０７９３】
直前に調製し、−７８℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３Mの原液４３０．５５ml、１２９．１６mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５ml、３：１）中の（４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（２６．３２g、１２５．８３mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、ヘキサメチルホスホルアミド（２７．７５ml）中のヨードメチルシクロペンタン（２７．７５１３２．１mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）の滴加によって停止させた。この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（２５０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ml）で抽出した。有機相を飽和塩化リチウム水溶液（２×２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２８．３０g、７７．２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値291.1470、実測値291.1470。
【０７９４】
テトラヒドロフラン／水（３００ml、３：１）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１４．１g、４８．０６mmol）の溶液に、水酸化リチウム（４．３５g、１０３．６７mmol）を加えた。反応を２５℃で２１時間攪拌した。次いでテトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を水（７５ml）で希釈し、エーテル（３×７５ml）で抽出した。水層を、３N塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、塩化メチレン（３×７５ml）中に抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１１．９７g、９３．６％）を黄色固体として得た。融点：119〜125℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値263.1157、実測値263.1162。
【０７９５】
０℃に冷却した、塩化メチレン（２０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（５２６mg、２．０mmol）の溶液に、塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリル溶液（１．２ml、２．４mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、および２５℃で３０分間攪拌した。次いで反応混合物に、テトラヒドロフラン（１０ml）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ml、４．８mmol）中の６−アミノニコチン酸メチルエステル（５３２mg、３．５mmol）の溶液を加えた。この溶液を２５℃で４８時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（３５３．９mg、４４．６％）を淡橙色のガラスとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ5（Ｍ+）についての計算値397.1637、実測値397.1631.305。
【０７９６】
例１２４
２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド
【０７９７】
【化１３３】
0003884232.tif 000125
【０７９８】
０℃に冷却した、塩化メチレン（１０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（例２２で製造、２６３mg、１．０mmol）の溶液に、塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリル溶液（０．６ml、１．２mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、および２５℃で３０分間攪拌した。次いで反応混合物に、テトラヒドロフラン（５ml）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ml、２．４mmol）中の２−アミノピリジン（２００．６mg、２．１４mmol）の溶液を加えた。この溶液を２５℃で４８時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（１３８．６mg、４０．９％）を淡黄色のガラスとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についての計算値339.1581、実測値339.1582。
【０７９９】
酢酸エチル（５０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（１３０mg、０．３８mmol）およびメタノール（５ml）の混合物に、触媒量の活性炭素担持１０％パラジウム（５０mg）を加えた。得られた混合物を、Parr装置内で、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素気体下、２５℃で２４時間振盪した。この時点で、触媒をセライトのプラグ越しに濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（９９．９mg、８４．３％）を黄褐色油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ（Ｍ+）についての計算値309.1834、実測値309.1849。
【０８００】
例１２５
６−〔２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル
【０８０１】
【化１３４】
0003884232.tif 000126
【０８０２】
０℃に冷却した、塩化メチレン（２０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（例２２で製造、５２６mg、２．０mmol）の溶液に、塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（１．２ml、２．４mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、および２５℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物に、テトラヒドロフラン（１０ml）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ml、４．８mmol）中の６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（５３２mg、３．５mmol）の溶液を加えた。この溶液を２５℃で４８時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（３５３．９mg、４４．６％）を淡橙色のガラスとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ5（Ｍ+）についての計算値397.1637、実測値397.1631。
【０８０３】
酢酸エチル（３０ml）中の６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（３００mg、０．７５mmol）の混合物に、触媒量の活性炭素担持１０％パラジウム（３０mg）を加えた。得られた混合物を、Parr装置内で、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素気体下、２５℃で２４時間振盪した。この時点で、触媒をセライトのプラグ越しに濾去した。濾液を減圧下で濃縮して６−〔２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（２６２．８mg、９４．７％）を淡黄色のガラスとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についての計算値367.1895、実測値367.1899。
【０８０４】
例１２６
３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０８０５】
【化１３５】
0003884232.tif 000127
【０８０６】
２５℃の、二硫化ジメチル（１９．８ml、２２０mmol）中の亜硝酸イソアミル（４．０２ml、３０mmol）の溶液に、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（４．８g、２０mmol）を徐々に加えた。反応は、ガスの発生を伴う発熱反応であった。得られた褐色の反応混合物を８０〜９０℃まで２時間加熱し、この時点で、反応混合物の薄層クロマトグラフィー分析は出発物質が存在しないことを示した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ml）に溶解した。有機相を１N塩酸水溶液（１×２００ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００ml）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、Silica、８／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−ブロモ−１−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルベンゼン（４．７３g、８７％）を褐色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ8Ｈ6ＢｒＦ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値269.9326、実測値269.9327。
【０８０７】
塩化メチレン（１００ml）中の４−ブロモ−１−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルベンゼン（４．７１g、１７．４mmol）の溶液を−１０℃まで冷却し、次いで３−クロロペルオキシ安息香酸（８６％級、９．０g、５２．２mmol）を加えた。反応混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで一晩攪拌した。この時点で、反応混合物の薄層クロマトグラフィー分析は、出発物質が存在しないことを示した。次いで反応混合物を濾過し、固形分を塩化メチレン（１×５０ml）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ml）に溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た。塩化メチレン（２０ml）、ジエチルエーテル（１０ml）、およびヘキサンからの再結晶によって、４−ブロモ−１−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルベンゼン（３．４６g、５７％）を白色固体として得た。融点：110〜112℃、EI-HRMS m/e：Ｃ8Ｈ6ＢｒＦ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値301.9224、実測値301.9223。
【０８０８】
アルゴン下で、亜鉛末（１．３g、２０mmol、Aldrich、〜３２５メッシュ）および乾テトラヒドロフラン（２ml）の混合物に、１，２−ジブロモエタン（１８７mg、１mmol）を加えた。次いで亜鉛懸濁液を沸騰するまでヒートガンで加熱し、冷却させ、再度加熱した。この工程を３回繰り返して、亜鉛末を確実に活性化させた。次いで活性亜鉛末懸濁液に塩化トリメチルシリル（１１０mg、１mmol）を加え、懸濁液を２５℃で１５分間攪拌した。次いで反応混合物に、乾テトラヒドロフラン（３ml）中の（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−ヨードアクリル酸メチルエステル（例１１０で製造、２．５g、８．５mmol）の溶液を５分間にわたって滴加した。添加後、反応混合物を４０〜４５℃で１時間攪拌し、次いで２５℃で一晩攪拌した。次いで反応混合物を乾テトラヒドロフラン（４ml）で希釈し、攪拌を停止して過剰の亜鉛末を沈澱させた（〜２時間）。別の反応フラスコ内で、乾テトラヒドロフラン（１０ml）中のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２７０mg、０．５mmol）およびトリフェニルホスフィン（１０８mg、０．２mmol）を、アルゴン下、２５℃で１０分間攪拌し、次いで４−ブロモ−１−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチルベンゼン（２．１２g、７mmol）および直前に調製したテトラヒドロフラン中の亜鉛化合物を加えた。得られた赤煉瓦色溶液を４０〜４５℃で２日間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ml）中に注ぎ、有機化合物を酢酸エチル（３×７５ml）中に抽出した。併せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、Silica、９／１〜３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）アクリル酸メチルエステル（２．７g、９９％）を粘性の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ21Ｆ3Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値391.1191、実測値391.1200。
【０８０９】
メタノール（８ml）中の塩化ニッケル（II）６水和物（３６．６mg、０．１５４mmol）および（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）アクリル酸メチルエステル（３０２mg、０．７７mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（８７mg、２．２９mmol）を４回に加えた。添加後、黒色の反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。黒色固体を、濾紙を使用して濾過し、メタノールで洗浄した。併せた溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ml）で希釈した。有機相を３N塩酸水溶液（１×５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で連続して洗浄し、無水硫酸マグンネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してラセミ化合物３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２８０mg、９３％）を粘性の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ23Ｆ3Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値392.1269、実測値392.1276。
【０８１０】
エタノール（５ml）中の３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２６５mg、０．６７mmol）の溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（１．５ml）を加えた。溶液を４５〜５０℃で５時間加熱し、この時点で、混合物の薄層クロマトグラフィー分析は、出発物質が存在しないことを示した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、残渣を水（２０ml）で希釈し、ジエチルエーテル（１×４０ml）で抽出して中性の不純物を除去した。水層を１N塩酸水溶液で酸性化した。得られた酸を酢酸エチル（２×５０ml）中に抽出した。併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸（２４９mg、９７％）を粘性の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値378.1113、実測値378.1121。
【０８１１】
塩化メチレン（５ml）中のトリフェニルホスフィン（２７９mg、１．０６mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１８８．７mg、１．０６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで塩化メチレン（４ml）中の３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−プロピオン酸（２３７mg、０．６２６mmol）の溶液を加えた。清澄な溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで２時間攪拌した。次いで反応混合物に２−アミノチアゾール（１８８mg、１．８８mmol）を加え、得られた懸濁液を２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して塩化メチレンを除去し、残渣を酢酸エチル（５０ml）および１N塩酸水溶液（５０ml）で希釈した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（１×３０ml）で出した。併せた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ml）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、Silica、４／１〜２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロヘキシル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（８３mg、２９％）を非晶性固体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）についての計算値460.1102、実測値460.1100。
【０８１２】
例１２７
（Ａ）３−シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素
【０８１３】
【化１３６】
0003884232.tif 000128
【０８１４】
メタノール（７１ml）中の（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（１４．０g、０．０６８mol）の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を１２時間還流させた。反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって（３，４−ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル（１５．０g、定量的）を白色固体として得た。融点：30〜32℃、EI-HRMSm/e：Ｃ9Ｈ8Ｃｌ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値217.9901、実測値217.9907。
【０８１５】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液１６．３ml、５．０４mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（８．６ml、３：１）中の（３，４−ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル（１．０g、４．５８mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応にヘキサメチルホスホルアミド（１ml）中のブロモメチルシクロヘキサン（１．９２ml、１３．７６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌した。反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ml）の滴加によって停止させた。この混合物を水（１００ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．５g、定量的）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ20Ｃｌ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値314.0840、実測値314.0836。
【０８１６】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、３．９６ml、２．７６mmol）中の、３−シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（５８２mg、１．８４mmol）および尿素（２２２m１g，３．６９mmol）の混合物を１２０℃で１２時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素（５２．９mg、８．３％）を白色固体として得た。融点：76〜79℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値342.0902、実測値342.0904。
【０８１７】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）３−シクロプロピル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸メチルエステルおよび尿素から、〔３−シクロプロピル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素を白色固体として：融点：117〜119℃、EI-HRMSm/e：Ｃ13Ｈ14Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値300.0432，実測値300.0431。
【０８１８】
（ｂ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸メチルエステルおよび尿素から、〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素を白色固体として：融点：103〜105℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値328.0745、実測値328.0750。
【０８１９】
（ｃ）３−シクロブチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸メチルエステルおよび尿素から、〔３−シクロブチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素を白色固体として：融点：65〜67℃、EI-HRMSm/e：Ｃ14Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値314.0589、実測値314.0597。
【０８２０】
（ｄ）３−シクロヘプチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸メチルエステルおよび尿素から、〔３−シクロヘプチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素を白色固体として：融点：69〜71℃、EI-HRMS m/eについての計算値Ｃ17Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）356.1058、実測値356.1054。
【０８２１】
（ｅ）１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−メチルエステルおよびメチル尿素から、１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素を白色固体として：融点：120〜125℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値342.0902、実測値342.0903。
【０８２２】
（ｆ）３−シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸メチルエステルおよびメチル尿素から、〔３−シクロヘキシル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素を白色固体として：融点：69〜73℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値356.1058、実測値356.1046。
【０８２３】
（ｇ）１−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタノイル〕−３−メチルエステルおよびメチル尿素から、１−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタノイル〕−３−メチル尿素を白色固体として：融点：123〜125℃、EI-HRMSm/e：Ｃ14Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値316.0745、実測値316.0740。
【０８２４】
（ｈ）２−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキサン酸メチルエステルおよびメチル尿素から、１−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−ヘキサノイル〕−３−メチル尿素を清澄な油として：EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値316.0743、実測値316.0745。
【０８２５】
例１２８
１−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素
【０８２６】
【化１３７】
0003884232.tif 000129
【０８２７】
（３−クロロフェニル）酢酸（６．０３g、０．０３mol）をエタノール（３７．７ml）に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を１２時間還流させた。反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−クロロフェニル）酢酸エチルエステル（６．１０g、８６．８％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＣｌＯ2（Ｍ+）についての計算値198.0448、実測値198.0442。
【０８２８】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２３ml、７．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（１６．１ml、３：１）中の（３−クロロフェニル）酢酸エチルエステル（１．２８g、６．４８mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、ヘキサメチルホスホルアミド（１ml）中のヨードメチルシクロペンタン（１．５０g、７．１３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ml）の滴加によって停止させた。この混合物を水（１００ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（１．７０g、９３％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＣｌＯ2（Ｍ+）についての計算値280.1230、実測値280.1238。
【０８２９】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、１７．３ml、１２．１mmol）中の、２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（１．７０g、６．０５mmol）およびメチル尿素（６７３mg、９．０８mmol）の混合物を、１００℃で６時間還流させた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔２−（３−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素（１４９．１mg、８％）を白色固体として得た。融点：52〜55℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値308.1292、実測値308.1287。
【０８３０】
例１２９
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０８３１】
【化１３８】
0003884232.tif 000130
【０８３２】
メタノール（３０．０ml）中の（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸（５．０g、０．０２９mol）の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を４時間還流させた。反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸メチルエステル（５．１５g、９５．２％）を清澄な油として得た：EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ8Ｆ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値186.0493、実測値186.0492。
【０８３３】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２３．０ml、７．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（１６．１ml、３：１）中の（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸メチルエステル（１．２０g、６．４８mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、ヘキサメチルホスホルアミド（１ml）中のヨードメチルシクロペンタン（１．５０g、７．１３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニア水溶液（２０ml）の滴加によって停止させた。この混合物を水（１００ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．７９g、定量）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ18Ｆ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値268.1275、実測値268.1278。
【０８３４】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、１６．６ml、１２．３mmol）中の、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．６５g、６．１４mmol）およびメチル尿素（６８３mg、９．２２mmol）の混合物を１００℃で８時間還流させた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（１８０mg、９．４％）を白色固体として得た。融点：111〜113℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ20Ｆ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値310.1493、実測値310.1499。
【０８３５】
例１３０
１−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素
【０８３６】
【化１３９】
0003884232.tif 000131
【０８３７】
エタノール（３８．４ml）中の（４−クロロフェニル）酢酸（６．２９g、０．０３mol）の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を１２時間還流させた。次いで反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、（４−クロロフェニル）酢酸エチルエステル（６．４５g、８８％）を淡黄色固体として得た。融点：39〜41℃、EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＣｌＯ2（Ｍ+）についての計算値198.0448、実測値198.0452。
【０８３８】
直前に調製し、−７８℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２３．０ml、７．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（１６．１ml、３：１）中の（４−クロロフェニル）酢酸エチルエステル（１．２８g、６．４８mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応にヘキサメチルホスホルアミド（１ml）中のヨードメチルシクロペンタン（１．５０mg、７．１３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ml）の滴加によって停止させた。この混合物を水（１００ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチルによって、２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸エチルエステル（１．６５g、９０．９％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21Ｃｌ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値280.1230、実測値280.1227。
【０８３９】
メタノール（７．４重量％、１６．９ml、１１．７８mmol）中のマグネシウムメトキシドの溶液中の、２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（１．６５g、５．８９mmol）およびメチル尿素（６５４mg、８．８３mmol）の混合物を、１００℃で６時間還流させた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。．フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔２−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素（１０５．３mg、５．８％）を白色固体として得た。融点：145〜147℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値308.1292、実測値308.1291。
【０８４０】
例１３１
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０８４１】
【化１４０】
0003884232.tif 000132
【０８４２】
直前に調製し、−７８℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３Mの原液４３０．５５ml、１２９．１６mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５ml、３：１）中の（４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（２６．３２g、１２５．８３mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、ヘキサメチルホスホルアミド（２７．８ml）中のヨードメチルシクロペンタン（２７．７５g、１３２．１mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）の滴加によって停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２５０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ml）で抽出した。有機相を飽和塩化リチウム水溶液（２×２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９５／５のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２８．３０g、７７．２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値291.1470、実測値291.1470。
【０８４３】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、９．３６ml、６．５４mmol）中の、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１．２７g、４．３６mmol）およびメチル尿素（６４７mg、８．７３mmol）の混合物を、１００℃で８．５時間還流させた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−プロピオニル〕−３−メチル尿素（１８３．６mg、１３．２％）を白色固体として得た。融点：179〜183℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ4（Ｍ+）についての計算値319.1532、実測値319.1527。
【０８４４】
例１３２
１−（３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオニル）−３−メチル尿素
【０８４５】
【化１４１】
0003884232.tif 000133
【０８４６】
直前に調製し、−７８℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２３ml、７．１３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（１６．１ml、３：１）中のフェニル酢酸エチルエステル（１．０６g、６．４８mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、ヘキサメチルホスホルアミド（１．５ml）中のヨードメチルシクロペンタン（１．５０g、７．１４mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で４８時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ml）の滴加によって停止させた。反応混合物を水（１００ml）中に注いぎ、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。有機相を飽和塩化リチウム水溶液（２×５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（MerckSilica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９５／５のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル（１．７０g、定量）を淡黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ22Ｏ2（Ｍ+）についての計算値247.1698、実測値247.1704。
【０８４７】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、１３０．３ml、２１．１８mmol）中の、３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１．７０g、７．０６mmol）およびメチル尿素（１．０４mg、１４．１３mmol）の混合物を、１００℃で２４時間還流させた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０１５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−（３−シクロペンチル−２−フェニルプロピオニル）−３−メチル尿素（１．２１mg、６２．４％）を白色固体として得た。融点：145〜147℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値274.1681、実測値274.1682。
【０８４８】
例１３３
１−〔２−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素
【０８４９】
【化１４２】
0003884232.tif 000134
【０８５０】
乾テトラヒドロフラン（２３ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０ml）中のジイソプロピルアミン（７．７ml、５４．８８mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いでヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（２２．０ml、５４．８８mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで乾テトラヒドロフラン（２３ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０ml）中の４−ブロモフェニル酢酸（５．６２g、２６．１３mmol）の溶液を滴加した。反応混合物は、暗色に変色し、−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（５．７６g、２７．４４mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで２４時間攪拌した。反応混合物を、水で停止させ、次いで減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性の残渣を、１０％塩酸水溶液を使用して酸性化した。得られた水層を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３．８８g、５０％）を明黄色固体として得た。融点：91〜93℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ17ＢrＯ2（Ｍ+）についての計算値296.0412、実測値296.0417。
【０８５１】
メタノール（２３ml）中の２−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１．３７g、４．６１mmol）の溶液に、濃硫酸５滴を徐々に加えた。得られた反応混合物を還流下で４２時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下濃縮してメタノールで除去した。残渣を酢酸エチル（２００ml）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．４０g、９７％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＢｒＯ2（Ｍ+）についての計算値310.0568、実測値310.0569。
【０８５２】
２−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（４２０．０mg、１．３５mmol）およびメチル尿素（２９９．９mg、４．０５mmol）に、メタノール中のマグネシウムメトキシドの溶液（７．４重量％、７．７ml、５．４０mmol）を加えた。次いで得られた反応混合物を還流下で４８時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いでセライト越しに濾過した。セライトを酢酸エチルで完全に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔２−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素（５８．７mg、１２％）を白色固体として得た。融点：184〜186℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＢrＮ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値352.0786、実測値352.0791。
【０８５３】
例１３４
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０８５４】
【化１４３】
0003884232.tif 000135
【０８５５】
乾テトラヒドロフラン（７．５ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５ml）中のジイソプロピルアミン（２．４ml、１６．８０mmol）の溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、窒素下でヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（６．７ml、１６．８０mmol）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、乾テトラヒドロフラン（７．５ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５ml）中の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（１．８９g、８．００mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で５５分間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（１．８５g、８．８０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで４１時間攪拌した。反応混合物を、水で停止させ、次いで減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残余の水相を１０％塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化し、次いで酢酸エチル（１×３００ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオン酸（１．４７g、５８％）をクリーム色の固体として得た。融点：69〜71℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値318.0901、実測値 318.0912。
【０８５６】
メタノール（１０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオン酸（１．３３g、４．１８mmol）の溶液に、濃硫酸４滴を徐々に加えた。得られた反応混合物を還流下で３６時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（２００ml）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９７／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．３７g、９９％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値332.1058、実測値332.1052。
【０８５７】
３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２１０．１mg、０．６３mmol）およびメチル尿素（１４０．５mg、１．９０mmol）に、メタノール中のマグネシウムメトキシドの溶液（７．４重量％、３．６ml、２．５３mmol）を加えた。次いで得られた反応混合物を還流下で６４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いでセライト越しに濾過した。セライトを通過する溶媒が、薄層クロマトグラフィーで所望の生成物が存在しないことを示すまで、セライトを酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（４２．７mg、１８％）を白色固体として得た。融点：144〜145℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値374.1276、実測値374.1270。
【０８５８】
例１３５
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０８５９】
【化１４４】
0003884232.tif 000136
【０８６０】
乾テトラヒドロフラン（７．５ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５ml）中のジイソプロピルアミン（２．４ml、１６．８０mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いでヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（６．７ml、１６．８０mmol）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで乾テトラヒドロフラン（７．５ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．５ml）中の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（１．８９g、８．００mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で５５分間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（１．８５g、８．８０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで４１時間攪拌した。反応混合物を、水で停止させ、次いで減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残余の水相を１０％塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化し、次いで酢酸エチル（１×３００ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオン酸（１．４７g、５８％）をクリーム色の固体として得た。融点：69〜71℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値318.0901、実測値318.0912。
【０８６１】
メタノール（１０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオン酸（１．３３ZgI４．１８mmol）の溶液に、濃硫酸４滴を徐々に加えた。得られた反応混合物を還流下で３６時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（２００ml）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９７／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．３７g、９９％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値332.1058、実測値332.1052。
【０８６２】
塩化メチレン（８．６ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．１４g、３．４３mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８０−８５％級、８０％に基づいて２．００g、９．２６mmol）を加えた。反応混合物を、２５℃で１７時間攪拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィーは、２つの新しい低Ｒf生成物が存在することを示した。反応混合物に３−クロロペルオキシ安息香酸２．００gを追加してスルホキシドをスルホンに転換し、得られた反応混合物を２５℃で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して塩化メチレンを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ml）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ml）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．１９g、９５％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値364.0956、実測値364.0965。
【０８６３】
３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（３８３．８mg、１．０５mmol）およびメチル尿素（２３４．１mg、３．１６mmol）に、メタノール中のマグネシウムメトキシドの溶液（７．４重量％、６．０ml、４．２１mmol）を加えた。次いで得られた反応混合物を還流下で２日間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いでセライト越しに濾過した。セライトを通過する溶媒が、薄層クロマトグラフィーで所望の生成物が存在しないことを示すまで、セライトを酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（１１９．３mg、２８％）を白色固体として得た。融点：191〜192℃、FAB−HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｏ4Ｎ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値407.1252、実測値407.1247。
【０８６４】
例１３６
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０８６５】
【化１４５】
0003884232.tif 000137
【０８６６】
乾テトラヒドロフラン（１０．３ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．４ml）中のジイソプロピルアミン（３．２ml、２３．１６mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いで、ヘキサン中１０Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（２．３ml、２３．１６mmol）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで乾テトラヒドロフラン（１０．３ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．４ml）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２．０１g、１１．０３mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（２．５５g、１２．１３mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃３０分間攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで２４時間攪拌した。反応混合物を水で停止させ、次いで減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残余の水相を１０％塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化し、次いで酢酸エチル（２００ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）プロピオン酸（１．０１g、３５％）をクリーム色の固体として得た。融点：91〜93℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値264.1184、実測値264.1177。
【０８６７】
メタノール（８ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）プロピオン酸（５００mg、１．８９mmol）の溶液に、濃硫酸２滴を徐々に加えた。得られた反応混合物を還流下で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。橙色の残渣を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、純粋な３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（４８１mg、９１％）を黄色〜橙色の油として得て、これを、それ以上精製せずに使用した。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ22Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値278.1341、実測値278.1347。
【０８６８】
３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（４００mg、１．４４mmol）およびメチル尿素（２６７mg、３．６０mmol）に、メタノール中のマグネシウムメトキシドの溶液（７．４重量％、５．６ml、３．８９mmol）を加えた。次いで反応混合物を、減圧下でメタノールの約半量まで濃縮した。次いで得られた反応混合物を、還流下で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、セライト越しに濾過し、セライトを酢酸エチルで完全に洗浄した。酢酸エチル濾液を水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（１４１mg、３１％）を白色固体として得た。融点：185〜186℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値320.1559、実測値320.1559。
【０８６９】
例１３７
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０８７０】
【化１４６】
0003884232.tif 000138
【０８７１】
乾テトラヒドロフラン（５０ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０ml）中のジイソプロピルアミン（３．３ml、２３．５mmol）の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、次いでヘキサン中１０Mのブチルリチウムの溶液（２．３５ml、２３．５mmol）を加えた。黄色の反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、少量の乾テトラヒドロフラン中の４−メチルスルホニルフェニル酢酸（２．４０g、１１．２mmol）の溶液を滴加した。乾テトラヒドロフラン中の４−メチルスルホニルフェニル酢酸の約半量を加えた後、沈澱が形成された。残余の乾テトラヒドロフラン中の４−メチルスルホニルフェニル酢酸をさらに加えたところ、反応混合物は、濃密質になった。乾テトラヒドロフラン中４−メチルスルホニルフェニル酢酸を完全に加えた後、反応混合物は、非常に濃密であり、攪拌が困難になった。追加量（２０ml）の乾テトラヒドロフランをこの濃密な反応混合物に加え、反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（２．３５g、１１．２mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５分間攪拌した。反応混合物を、水（１００ml）で停止させ、得られた黄色の反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性の残渣を、濃塩酸を用いてpH＝２まで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸（１．８０g、５２％）を白色固体として得た。融点：152〜154℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値296.1082、実測値296.1080。
【０８７２】
メタノール（１５ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸（５００mg、１．８９mmol）の溶液に、濃硫酸（３滴）を徐々に加えた。得られた反応混合物を還流下で１５時間加熱した。反応混合物２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（３７７mg、７２％）を白色固体として得た。融点：63〜66℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ22Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値310.1239、実測値310.1230。
【０８７３】
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（３５０mg、１．１３mmol）およびメチル尿素（１８４mg、２．４８mmol）に、メタノール中のマグネシウムメトキシドの溶液（７．４重量％、６．０ml、４．１８mmol）を加えた。次いで反応混合物を、減圧下でメタノールの約半量まで濃縮した。次いで得られた反応混合物を還流下で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、セライト越しに濾過し、セライトを酢酸エチルで完全に洗浄した。酢酸エチル濾液を水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（１２４mg、３１％）を白色固体として得た。融点：205〜206℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値352.1457、実測値352.1445。
【０８７４】
例１３８
（Ａ）１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−エチル尿素
【０８７５】
【化１４７】
0003884232.tif 000139
【０８７６】
塩化メチレン（１６０ml）のトリフェニルホスフィン（２８．８０g、１０９．８mmol）およびイミダゾール（１４．９g、２１９．６mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いでヨウ素（２７．８７g、１０９．８mmol）を徐々に加えた。次いで反応混合物に、塩化メチレン（１０ml）中のシクロペンチルメタノール（１０．０g、９９．８mmol）の溶液を滴加した。得られた反応混合物を２５℃まで暖め、そこで４時間攪拌した。次いで反応混合物を水（５０ml）で希釈し、反応混合物を塩化メチレン（３×２０ml）でさらに抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下、２５℃で濃縮した。得られた固体をペンタン（４×５０ml）で洗浄し、シリカゲルプラグ越しに濾過した。濾液を減圧下、２５℃で濃縮して、ヨードメチルシクロペンタン（１８．４８g、８８％）を清澄な無色液体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ6Ｈ11Ｉ（Ｍ+）についての計算値209.9906、実測値209.9911。
【０８７７】
テトラヒドロフラン（２５０ml）中のジイソプロピルアミン（１３．３６ml、１０１．８９mmol）の溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却し、次いでヘキサン中２．０Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（５１ml、１０１．８９mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、この時点で、テトラヒドロフラン（６０ml）およびヘキサメチルホスホルアミド（２０ml）中の３，４−ジクロロフェニル酢酸（９．０８g、４４．３mmol）の溶液を、カニューレで徐々に加えた。薄黄色の溶液を−７８℃で１時間攪拌させ、この時点で、ヘキサメチルホスホルアミド（１０ml）中のヨードメチルシクロペンタン（１１．１７g、５３．２mmol）の溶液をカニューレで加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１４時間攪拌した。次いで反応混合物を、１N塩酸水溶液の滴加によってpH＝２まで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、クロロホルムに次いで９９／１のクロロホルム／メタノール）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（１０．２８g、８１％）を白色固体として得た。融点：74.5〜76.9℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ16Ｃｌ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値286.0527、実測値286.0534。
【０８７８】
塩化メチレン（１０ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（３６６mg、１．２７mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（０．７６ml、１．５３mmol）を加えた。反応を０℃で３０分間攪拌し、この時点で、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．８１ml、３．８１mmol）を反応混合物に加えた。反応を２５℃まで徐々に暖め、次いで２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物にメタノール（５ml）を加えた。得られた反応混合物を、５％硫酸水溶液（２×１０ml）で洗浄した。併せた水層を塩化メチレン（３×１０ml）で抽出した。次いで併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド（２２９mg、６３％）を白色固体として得た。融点：98.6〜100.1℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ（Ｍ+）についての計算値285.0687、実測値285.0688。
【０８７９】
トルエン（１０ml）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド（９８mg、０．３３mmol）の溶液に、エチルイソシアナート（０．０３ml、０．４２mmol）を加えた。得られた溶液を還流下で２４時間加熱した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−エチル尿素（２９mg、２６％）を白色のフォームとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値356.1058、実測値356.1066。
【０８８０】
（Ｂ）同様にして、下記を得た：
（ａ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドおよびイソプロピルイソシアナートから、１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−イソプロピル尿素を白色固体として：融点：134.6〜138.3℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値370.1215、実測値370.1232。
【０８８１】
（ｂ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドおよびプロピルイソシアナートから、１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−プロピル尿素を白色固体として：融点：117.8〜120℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値370.1215、実測値370.1209。
【０８８２】
（ｃ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドおよびエチル３−イソシアナトプロピオネートから、３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝プロピオン酸エチルエステルを明黄色の油として：EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ+）についての計算値428.1270、実測値428.1265。
【０８８３】
（ｄ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドおよびエチルイソシアナトアセテートから、｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝酢酸エチルエステルを明黄色の油として：EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ+）についての計算値414.1113、実測値414.1108。
【０８８４】
（ｅ）３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドおよびアリルイソシアナートから、１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素を清澄な無色油として：EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値368.1058、実測値368.1064。
【０８８５】
例１３９
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０８８６】
【化１４８】
0003884232.tif 000140
【０８８７】
テトラヒドロフラン（１５０ml）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（例１２で製造、５．００g、１７．４mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、トリエチルアミン（２．７７ml、１９．９mmol）を加え、続いてトリメチル塩化アセチル（２．２４ml、１８．２mmol）を加えた。得られた白色のスラリーを−７８℃で１５分間、次いで０℃で４５分間攪拌した。別のフラスコ内で、テトラヒドロフラン（８０ml）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（２．１４g、１６．５７mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中２．０Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（８．７ml、１７．４mmol）を加えた。この溶液を−７８℃で１０分間攪拌した。次いでこれを２５℃まで暖め、さらに１０分間攪拌した。この時点で、第１の反応混合物を−７８℃まで再度冷却した。第２の反応混合物を、カニューレで、５分間にわたって、第１の反応混合物に加えた。次いで、併せた反応を−７８℃で１５分間攪拌した。次いでこれを２５℃まで暖め、さらに１．５時間攪拌した。この時点で、反応を、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）の添加によって停止させ、酢酸エチル（３×４０ml）で抽出した。有機相を併せ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８５／１５のヘキサン／酢酸エチル）によって、（１）３−〔３−シクロペンチル−２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（２．１５g、３３％）清澄な油として：〔α〕23589＝＋87.5°（ｃ＝0.160、クロロホルム）、EI-HRMSm/e：Ｃ20Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ3（Ｍ+）についての計算値397.1211、実測値397.1215、および（２）３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（１．８８g、２８％）を白色固体として得た：融点：71.9〜74.6℃、〔α〕23589＝-27.6°（ｃ＝0.188、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ3（Ｍ+）についての計算値397.1211、実測値397.1212。
【０８８８】
テトラヒドロフラン（７３ml）および水（２２ml）中の３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（１．８８g、４．７２mmol）の溶液を０℃まで冷却し、３０％過酸化水素水溶液（２．１ml）および水酸化リチウム（３９４mg、９．４mmol）を加えた。反応を０℃で１時間攪拌した。この時点で、反応を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１６ml）で停止させ、続いて０．５N炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）を加えた。次いで減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を水（４０ml）で希釈し、塩化メチレン（３×２０ml）で抽出した。次いで水層を、５N塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化し、酢酸エチル（４×２５ml）で抽出した。次いで酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（９２８mg、７０％）を白色固体として得た。融点：75.1〜78.3℃、〔α〕23589＝-50.3°（ｃ＝0.100、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ16Ｃｌ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値286.0527、実測値286.0535。
【０８８９】
塩化メチレン（１０ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（１０５mg、０．３７mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（０．１８ml、０．３７mmol）を加えた。反応を０℃で３０分間攪拌し、この時点で、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．２５ml、１．１７mmol）を反応混合物に加えた。次いで反応を２５℃まで徐々に暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を５％硫酸水溶液（２×１０ml）で洗浄した。併せた水層を塩化メチレン（３×１０ml）で抽出した。併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド（６０mg、５８％）を白色固体として得た。〔α〕23589＝-67.6°（ｃ＝0.106、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ17Ｃｌ2Ｎ1Ｏ1（Ｍ+）についての計算値285.0687、実測値285.0685。
【０８９０】
トルエン（５ml）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド（５４mg、０．１９mmol）の溶液に、メチルイソシアナート（０．０３ml、０．４７mmol）を加えた。得られた溶液を還流下で２４時間加熱した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（４０mg、６３％）を白色固体として得た。融点：124.8〜127.5℃、〔α〕23589＝-21.2°（ｃ＝0.099、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値342.0902、実測値342.0902．
【０８９１】
例１４０
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０８９２】
【化１４９】
0003884232.tif 000141
【０８９３】
メタノール（４０ml）中の４−クロロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（２．００g、９．３２mmol）の溶液に、Amberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂（１５．００g）を加えた。得られた反応混合物を還流下で６４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いでAmberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂を濾除した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１ののヘキサン／酢酸エチル）によって、４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（１．９１g、８９％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ8ＣｌＮＯ4（Ｍ+）についての計算値229.0142、実測値229.0146．
【０８９４】
乾テトラヒドロフラン（４５ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１５ml）中のジイソプロピルアミン（３．３５ml、２３．９mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いでヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（９．５６ml、２３．９mmol）を、１０分間にわたって加えた。淡黄色反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで少量のテトラヒドロフラン中の４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（５．００g、２１．８mmol）の溶液を１５分間にわたって徐々に加えた。反応混合物は濃紫色（ほぼ黒色）に変色した。次いで反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、この時点で、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（４．５８g、２１．８mol）の溶液を滴加した。次いで反応混合物を−７８℃で攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで４８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ml）で停止させ、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留する残渣を酢酸エチル（１５０ml）および水（５０ml）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（２．１７g、３２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ4（Ｍ+）についての計算値311.0924、実測値311.0927。
【０８９５】
ジメチルスルホキシド（３ml）中の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．００g、３．２１mmol）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（０．３６３．５３mmol）の溶液を１３０℃で５時間加熱した。次いで黒色の反応混合物を氷（２０g）上に注いぎ、結果として褐色の粘着性物質が形成した。次いで得られた混合物を酢酸エチル（５０ml）および水（５０ml）で希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（２×５０ml）でさらに抽出した。併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（０．９５g、８４％）を黄色ゲルとして得た。FAB-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＮＯ6Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値356.1169、実測値356.1175。
【０８９６】
テトラヒドロフラン（６ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（８６５mg、２．４３mmol）の溶液に、０．８M水酸化リチウム水溶液（４．６ml、３．６５mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。得られた水性の残渣を水（２５ml）で希釈し、次いで１N塩酸水溶液（１０ml）を加えた。次いで得られた水層を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。併せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／４のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）プロピオン酸（７２３mg、８７％）を白色フォームとして得た。分析データは、少量の不純物が存在することを示したが、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）プロピオン酸を、それ以上精製せずに次の反応で使用した。
【０８９７】
塩化メチレン（２ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）プロピオン酸（３００mg、０．８８mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴の混合物を、０℃まで冷却し、次いで塩化オキサリル（８４μl、０．９７mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃で１時間攪拌した。次いで得られた反応混合物に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（５６０μl、２．６４mmol）を滴加し、続いて２５℃で１５時間攪拌した。得られた反応混合物を塩化メチレン（２０ml）およびメタノール（１５ml）で希釈し、次いで５％硫酸水溶液（２０ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）プロピオンアミド（１４０mg、４７％）を黄色フォームとして得た。融点：7２〜76℃（フォームないしゲル）、FAB-BRMS m/e：Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値341.1172、実測値341.1181。
【０８９８】
トルエン（２ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）プロピオンアミド（１２６mg、０．３７mmol）およびメチルイソシアナート（２１１mg、３．７０mmol）の溶液を、還流下（１２０℃）で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた黄色の油に、少量のヘキサン／酢酸エチルの１／１混合物を加えると、沈澱が形成しはじめた。さらなる沈澱を促進するために、さらに、この物質をフリーザー内で２時間冷却した。固体を濾過で回収し、次いで減圧下で乾燥させて、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（５０mg、３５％）を淡黄色固体として得た。融点：241〜242℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値398.1386、実測値398.1399。
【０８９９】
例１４１
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−エチル尿素
【０９００】
【化１５０】
0003884232.tif 000142
【０９０１】
トルエン（１０ml）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド（例１３９で製造、１０３mg、０．３６mmol）の溶液に、エチルイソシアナート（４０μl、０．５４mmol）を加えた。得られた反応混合物を還流下で２４時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−エチル尿素（５４mg、４２％）を白色フォームとして得た。〔α〕23589＝-4１.9°（ｃ＝0.031、クロロホルム）、FAB-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値357.1136、実測値357.1137。
【０９０２】
例１４２
〔２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタノイル〕尿素
【０９０３】
【化１５１】
0003884232.tif 000143
【０９０４】
エタノール（３８．４ml）中の（４−クロロフェニル）酢酸（６．２９g、０．０３mol）の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を１２時間還流させた。次いで反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、（４−クロロフェニル）酢酸エチルエステル（６．４５g、８８％）を淡黄色固体として得た。融点：39〜41℃、EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＣｌＯ2（Ｍ+）についての計算値198.0448、実測値198.0452。
【０９０５】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液２１．２ml、６．１４mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（１３．９ml、３：１）中の（４−クロロフェニル）酢酸エチルエステル（１．１１g、５．５８mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、ヘキサメチルホスホルアミド（１ml）中の１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．８１ml、１６．７mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で３時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ml）の滴加によって停止させた。反応混合物を水（１００ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタン酸エチルエステル（１．２４g、８７．１％）を白色固体として得た。融点：34〜35℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ19ＣｌＯ2（Ｍ+）についての計算値254.1074、実測値254.1069。
【０９０６】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、４．２８ml、２．９９mmol）中の２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタン酸エチルエステル（５０８mg、１．９９mmol）および尿素（２３９mg、３．９９mmol）の混合物を加熱して２４時間還流させた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、〔２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタノイル〕尿素（２８．１mg、５．２％）を白色固体として得た。融点：164〜165℃、EI-HRMS m/e：Ｃ13Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値268.0979、実測値268.0972。
【０９０７】
例１４３
R−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタノイル〕尿素
【０９０８】
【化１５２】
0003884232.tif 000144
【０９０９】
エタノール（５０ml）中の（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（１０．０g、０．０４８mol）の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を７時間還流させた。反応を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、水中に注いだ。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧蒸留（浴温：１７５℃、頭部温度１２５℃）によって、（３，４−ジクロロフェニル）酢酸エチルエステル（９．３８g、８２．５％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ10Ｃｌ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値232.0058，実測値232.0066。
【０９１０】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．２９Mの原液４．８８ml、１．４１mmol）に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３．２ml、３：１）中の（３，４−ジクロロフェニル）酢酸エチルエステル（３００mg、１．２８mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応にヘキサメチルホスホルアミド（１ml）中の１−ブロモ−２−メチル−プロパン（１．５３ml、１．４１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で６時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ml）の滴加によって停止させた。この混合物を水（５０ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mlで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタン酸エチルエステル（３５６．４mg、９５．８％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ18Ｃｌ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値288.0683、実測値288.0677。
【０９１１】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、１．４６ml、１．０２mmol）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタン酸エチルエステル（１９７mg、０．６８mmol）および尿素（８２mg、１．３６mmol）の混合物を加熱して３時間還流させた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、ラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）に続く高速液体クロマトグラフィー〔Chirobiotic T、５μM、２５cm×４．６mm内径、６０／４０緩衝液（氷酢酸でpH５に滴定された、水中の０．１％トリエチルアミン）／エタノール〕によって、Ｒ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルペンタノイル〕尿素（１２０．０mg、５８．１％）を白色固体として得た。融点：138〜140℃、EI-HRMS m/e：Ｃ13Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値302.0589、実測値302.0595。
【０９１２】
例１４４
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素
【０９１３】
【化１５３】
0003884232.tif 000145
【０９１４】
乾塩化メチレン（１０ml）およびメタノール（２滴、化合物を可溶化するのに必要）中の１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素（例１２Ｂ−ｅで製造、７５mg、０．２０mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、アルゴンを反応混合物中を通して泡立てることにより脱酸素した。次いでオゾンを発生させ、青色が現れるまで反応中を通して泡立て、次いで反応を５分間攪拌した。
【０９１５】
この時点で、青色が消失するまで再度アルゴンを溶液中を通して泡立てた。次いでトリフェニルホスフィン（５４mg、０．２０mmol）を加え、反応を２５℃まで暖め、１６時間攪拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮し、次いで乾メタノール（１０ml）に溶解した。反応を０℃まで冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（３１mg、０．８１mmol）を徐々に加えた。次いで反応を２５℃まで暖め、１時間攪拌した。次いで、反応を水（１０ml）で停止させ、酢酸エチル（３×１５ml）で抽出した。有機相を併せ、水（１×１５ml）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシエチル）尿素（４８mg、６４％）を吸湿性の白色固体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3（Ｍ+）についての計算値370.1215、実測値370.1209。
【０９１６】
例１４５
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素
【０９１７】
【化１５４】
0003884232.tif 000146
【０９１８】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（１０ml）中の１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素（例１２Ｂ−ｅで製造、１３２mg、０．３６mmol）の溶液に、１Mのボランテトラヒドロフランの溶液（０．７ml、０．７２mmol）を加えた。反応混合物を、１時間にわたって０℃から２５℃まで暖めた。この時点で、溶液を０℃まで再冷却し、エタノール（２ml）を加え、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６ml）および３０％過酸化水素（２ml）の混合物を徐々に加えた。得られた混合物を、１時間にわたって２５℃まで徐々に暖めた。この時点で、反応を０℃まで再冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ml）で徐々に停止させた。この混合物を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２個のスポットを分離させ、２個のうちの最初の生成物スポットをカラムから溶離して、１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素（３６mg、２６％）を白色固体として得た。融点：116.7〜119.9℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3（Ｍ+）についての計算値386.1164、実測値386.1173。
【０９１９】
例１４６
１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−（３−ヒドロキシプロピル）尿素
【０９２０】
【化１５５】
0003884232.tif 000147
【０９２１】
０℃まで冷却した、テトラヒドロフラン（１０ml）中の１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素（例１２Ｂ−ｅで製造、１３２mg、０．３６mmol）の溶液に、１Mのボラン−テトラヒドロフランの溶液（０．７ml、０．７２mmol）を加えた。反応混合物を、１時間にわたって０℃から２５℃まで暖めた。この時点で、溶液を０℃まで再冷却し、エタノール（２ml）を加え、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６ml）および３０％過酸化水素（２ml）の混合物を徐々に加えた。この混合物を、１時間攪拌しながら、２５℃まで徐々に暖めた。この時点で、反応を０℃まで再冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ml）で徐々に停止させた。この溶液を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２個のスポットを分離させ、２個のうちの２番目の生成物スポットをカラムから溶離して、１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−（３−ヒドロキシプロピル）尿素（７３mg、５３％）を白色の吸湿性の固体として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3（Ｍ+）についての計算値386.1164、実測値386.1172。
【０９２２】
例１４７
｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝酢酸メチルエステル
【０９２３】
【化１５６】
0003884232.tif 000148
【０９２４】
２５℃の、エタノール（５ml）中の｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝酢酸エチルエステル（例１２Ｂ−ｄで製造、７７mg、０．１９mmol）の溶液に、水（１ml）中の水酸化カリウム（３６mg、０．６５mmol）溶液を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。この時点で、反応を水（５ml）で希釈し、減圧下でエタノールを除去した。次いで水層を１N塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化し、塩化メチレン（３×１５ml）で抽出した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８８／１２のクロロホルム／メタノールと１％酢酸）によって、｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝酢酸（４３mg、６０％）を白色固体として得た。融点：204.2〜206.8℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ+）についての計算値386.0800、実測値386.0795。
【０９２５】
メタノール（５ml）中の｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝酢酸（３０mg、０．０８mmol）の溶液に、濃硫酸（４滴）を加えた。反応を８０℃まで８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃まで冷却し、水（１０ml）で希釈した。この溶液を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０ml）および水（１×１０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝酢酸メチルエステル（２１mg、６８％）を白色固体として得た。融点：134.5〜136.6℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ+）についての計算値400.0957、実測値400.0970。
【０９２６】
例１４８
３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
【０９２７】
【化１５７】
0003884232.tif 000149
【０９２８】
２５℃の、エタノール（５ml）中の３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝プロピオン酸エチルエステル（例１２Ｂ−ｃで製造、９４mg、０．２２mmol）の溶液に、水（１ml）中の水酸化カリウム（４３mg、０．７７mmol）の溶液を加えた。この溶液を２５℃で２時間攪拌した。この時点で、反応を水（５ml）で希釈し、減圧下でエタノールを除去した。水層を、１N塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化、塩化メチレン（３×１５ml）で抽出した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチルと１％酢酸）によって、３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝プロピオン酸（３０mg、３５％）を白色フォームとして得た。FAB-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値401.10351、実測値401.1022。
【０９２９】
メタノール（５ml）中の３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝プロピオン酸（２０mg、０．０５mmol）の溶液に、濃硫酸（４滴）を加えた。この溶液を８０℃まで８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃まで冷却し、水（１０ml）で希釈した。この溶液を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０ml）および水（１×１０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル（１８mg、８６％）を白色固体として得た。93.6〜95.8℃、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4（Ｍ+）についての計算値414.1113、実測値414.1114。
【０９３０】
例１４９
｛３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝酢酸エチルエステル
【０９３１】
【化１５８】
0003884232.tif 000150
【０９３２】
トルエン（１５ml）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド（例１３で製造、６００mg、２．１０mmol）の溶液に、エチルイソシアナトアセテート（０．３５ml、３．１４mmol）を加えた。この溶液を還流下で１６時間加熱した。この時点で、反応を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、｛３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝酢酸エチルエステル（５２５mg、６０％）を無色の油として得た。〔α〕23589＝-27.4°（ｃ＝O０．１１３、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ19Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ+）についての計算値414.1113、実測値414.1123。
【０９３３】
例１５０
１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素
【０９３４】
【化１５９】
0003884232.tif 000151
【０９３５】
トルエン（３０ml）中の３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド（例１３で製造、１．０２g、３．５５mmol）の溶液に、アリルイソシアナート（０．４７ml、５．３３mmol）を加えた。この溶液を加熱して１６時間還流させた。この時点で、反応を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素（１．０６g、８１％）を無色の油として得た。〔α〕23589＝-25.2°（ｃ＝０．１５１，クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値368.1058、実測値368.1054。
【０９３６】
例１５１
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシ− プロピル）尿素
【０９３７】
【化１６０】
0003884232.tif 000152
【０９３８】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５０ml）中の１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−尿素（例２４で製造、７６５mg、２．０７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中１．０Mのボラン溶液（４．１４ml、４．１４mmol）を加えた。反応を、１時間にわたって０℃から２５℃まで暖めた。この時点で、反応を０℃まで再冷却し、エタノール（１５ml）に続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４５ml）および過酸化水素（１５ml）の混合物を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって０℃から２５℃まで暖めた。次いで、反応を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で徐々に停止させ、次いで酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−（２−ヒドロキシ−プロピル）尿素（１０３mg、１１％）を白色フォームとして得た。〔α〕23589＝-33.0°（ｃ＝0.094、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3（Ｍ+）についての計算値386.1164、実測値386.1151。
【０９３９】
例１５２
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）尿素
【０９４０】
【化１６１】
0003884232.tif 000153
【０９４１】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５０ml）中の１−アリル−３−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素（例２４で製造、７６５mg、２．０７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中１．０Mのボラン溶液（４．１４ml、４．１４mmol）を加えた。反応を、１時間にわたって０℃から２５℃まで暖めた。この時点で、反応を０℃まで再冷却し、エタノール（１５ml）に続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４５ml）および過酸化水素（１５ml）の混合物を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって０℃から２５℃まで暖めた。次いで、反応を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で徐々に停止させ、次いで酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）尿素（１７３mg、２２％）を白色のフォームとして得た。〔α〕23589＝-37.3°（ｃ＝0.075、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3（Ｍ+）についての計算値386.1164、実測値386.1154。
【０９４２】
例１５３
１−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素
【０９４３】
【化１６２】
0003884232.tif 000154
【０９４４】
０℃に冷却した、クロロホルム（１２０ml）中の三塩化アルミニウム（３４．８g、２６１．４mmol）の溶液に、クロロホルム（１２０ml）中のクロロオキソ酢酸エチル（１８．７ml、１６７．５mmol）の溶液を加えた。混合物を、０℃で３０分間攪拌した。この時点で、クロロホルム（１２０ml）中の２−クロロチオアニソール（２５．０g、１５６．５mmol）の溶液を反応混合物に滴加した。次いでこれを２５℃まで暖め、２５℃でさらに３．５時間攪拌した。この時点で、水（５００ml）を徐々に加えることにより、反応を停止させ、クロロホルム（３×５０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）オキソ酢酸エチルエステル（３１．３７g、７７％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3（Ｍ+）についての計算値386.1164、実測値386.1154。
【０９４５】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（１０ml）中のヨウ化シクロペンチルメチルトリフェニルホスホニウム（例３３で製造、７２５mg、１．５３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中１．０Mのビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム溶液（２．１４ml、２．１４mmol）を加えた。反応を０℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、テトラヒドロフラン（５ml）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）オキソ酢酸エチルエステル（３５５mg、１．３７mmol）の溶液を加えた。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で２０時間攪拌した。次いで反応を水（５０ml）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２５ml）で抽出した。機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、Silica、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル（２６７mg、６０％、Ｅ：Ｚ異性体の２：１混合物）を黄色の油として得て、特性決定せずに使用した。
【０９４６】
０℃に冷却した、塩化メチレン（５ml）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステルのＥ：Ｚ異性体（１００mg、０．３１mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８０％、１５７mg、０．７３mmol）を加え、３．５時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化メチレン（２５ml）で希釈した。この溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１０ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、Silica、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−アクリル酸エチルエステル（９５mg、８６％、Ｅ：Ｚ異性体の２：１混合物）を無色の油として得て、特性決定せずに使用した。
【０９４７】
０℃に冷却した、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルアクリル酸エチルエステルのＥ：Ｚ異性体（１．０４g、２．９１mmol）、メタノール（２５ml）中の塩化ニッケル６水和物（６９mg、０．２９mmol）の溶液に、２０℃以下の反応温度を維持する速度で、水素化ホウ素ナトリウム（２２１mg、５．８３mmol）を加えた。水素化ホウ素ナトリウムを完全に加えた後、反応を、２５℃で１．５時間攪拌した。この時点で、反応をセライト越しに濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１５ml）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルおよび２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸エチルエステル（この反応条件でエステル交換反応が起きた）（９３７mg）の混合物を清澄な無色の油として得た。（この反応条件でエステル交換反応が起き、特性決定せずに、エステルの混合物を続けて使用した）。
【０９４８】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、１．６ml、１．１mmol）中の、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルおよび２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸エチルエステル（２６８mg）およびメチル尿素（１１０、１．５mmol）の溶液を、１００℃まで８時間加熱した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した.次いで残渣を酢酸エチル（５０ml）に溶解し、シリカゲルのプラグ越しに濾過し、酢酸エチル（１００ml）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素（５５mg、収率１９％）を白色のフォームとして得た。FAB-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ4S（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値387.1145、実測値387.1156。
【０９４９】
例１５４
１−〔２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−エチル−尿素
【０９５０】
【化１６３】
0003884232.tif 000155
【０９５１】
２５℃の、エタノール（３０ml）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルおよび２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸エチルエステル（例２７で製造、９３７mg）の溶液に、水（７ml）中の水酸化カリウム（７３３mg、１３．１mmol）溶液を加えた。この溶液を、２５℃で３時間攪拌した。この時点で、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、１N塩酸水溶液を加えることにより、pH＝２まで酸性化した。次いで、この溶液を塩化メチレン（３×１５ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチルと１％酢酸）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（７８７mg、８２％（２段階にわたる））を白色固体として得た。融点：123.9〜126.2℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＣｌＯ4Ｓについての計算値（Ｍ＋Ｈ）+331.0771、実測値331.0776。
【０９５２】
２５℃の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を含むトルエン（５ml）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（１４７mg、０．４４mmol）の溶液に、塩化オキサリル（０．０５ml、０．５３mmol）を加えた。反応を、２５℃で３０分間攪拌した。この時点で、反応を−６０℃まで冷却し、水酸化アンモニウム（０．５０ml、３．８mmol）を加えた。得られた懸濁液を２５℃まで暖め、２５℃１時間攪拌した。この時点で、反応を、２N塩酸水溶液（１m）の添加によって停止させ、次いでジエチルエーテル（３×２５ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、６５／３５のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（１３０mg、８９％）を白色のフォームとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20ＣｌＮＯ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値329.0852、実測値329.0852。
【０９５３】
例１５５
１−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３− メチル 尿素
【０９５４】
【化１６４】
0003884232.tif 000156
【０９５５】
８０℃に加熱したトルエン（５０ml）中の、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（例２８で製造、６．１g、１８．３mmol）、（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２．８３g、１５．９mmol）、トリエチルアミン（６．６８ml、４７．７mmol）の溶液に、トルエン（１０ml）中の塩化ピバロイル（３．５５ml、２８．８mmol）を加えた。得られたスラリーを８０℃で３６時間加熱した。この時点で、反応を２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、１N塩酸水溶液（１００ml）、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１００ml）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／５／５の塩化メチレン／ヘキサン／酢酸エチル）によって、４（Ｒ）−ベンジル−３−〔２（Ｓ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕オキサゾリジン−２−オン（２．０８g、２３％）を白色のフォームとして：〔α〕23589＝+10.4°（ｃ＝0.144、クロロホルム）、FAB-HRMS m/e：Ｃ25Ｈ28ＣｌＮＯ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値490.1455、実測値490.1457、また４（Ｒ）−ベンジル−３−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕オキサゾリジン−２−オン（２．２０g、２５％）を白色フォームとして：〔α〕23589＝-93.9°（ｃ＝0.165、クロロホルム）;FAB-HRMS m/eＣ25Ｈ28ＣｌＮＯ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値490.1455、実測値490.1443、得た。
【０９５６】
水（２．８ml）中の水酸化リチウム（２１５mg、９．０mmol）の溶液に、３０％過酸化水素水（２．０ml、１８mmol）を加えた。このリチウムヒドロペルオキシド溶液を０℃まで冷却し、次いで、０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１８ml）および水（５．８ml）中の４（Ｒ）−ベンジル−３−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕オキサゾリジン−２−オン（２．２０g、４．５mmol）の溶液に徐々に加えた。反応を、０℃で１．５時間攪拌した。この時点で、反応を、１．５N亜硫酸ナトリウム水溶液（２５ml）で停止させ、水（１５０ml）でさらに希釈した。この溶液をジエチルエーテル（３×５０ml）で抽出した。次いで水層を、１N塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチルと１％酢酸）によって、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（１．２６g、８５％）を白色固体として得た。融点：106.1〜108.8℃、〔α〕23589＝-43.0°（ｃ＝0.172、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＣｌＯ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値330.0692、実測値330.0690。
【０９５７】
２５℃の、トルエン（４．８ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２μl）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（２００mg、０．６１mmol）の溶液に、塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（０．３６ml、０．７３mmol）を加えた。この溶液を２５℃で３０分間攪拌した。この時点で、反応を−６０℃まで冷却し、３０％水酸化アンモニウム水溶液（０．５９ml、５．２４mmol）を滴加した。得られた懸濁液を２５℃まで徐々に暖め、２５℃で１時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage Flash 40Sカラム、酢酸エチル）によって、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（１７５mg、８８％）を、無色の油として得た。〔α〕23589＝-45.8°（ｃ＝0.096、クロロホルム）、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20ＣｌＯ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値329.0852、実測値329.0851。
【０９５８】
トルエン（５ml）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（１６０mg、０．４９mmol）の溶液に、メチルイソシアナート（０．１２ml、１．９４mmol）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、Silica、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素（７９mg、４２％）を白色のフォームとして得た。〔α〕23589＝-8.9°（ｃ＝0.09、クロロホルム）、FAB-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値387.1145、実測値387.1142。
【０９５９】
例１５６
１−（２−クロロエチル）−３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素
【０９６０】
【化１６５】
0003884232.tif 000157
【０９６１】
トルエン（１０ml）中の３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド（例１２で製造、１８２mg、０．６４mmol）の溶液に、２−クロロエチルイソシアナート（０．０８ml、０．９５mmol）を加えた。反応を、還流にて１６時間加熱した。この時点で、反応を、２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−（２−クロロエチル）−３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素（１８９mg、７６％）を無色油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｃｌ3Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についての計算値390.0669、実測値390.0659。
【０９６２】
例１５７
１−〔３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０９６３】
【化１６６】
0003884232.tif 000158
【０９６４】
メタノール（５０ml）中の３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（５．００g、２１．１７mmol）の溶液に、濃硫酸（１０滴）を徐々に加えた。得られた反応混合物を加熱して１８時間還流した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（１００ml）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、未精製の（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステル（５．２８g、９９％）を淡黄色の油として得て、これを、それ以上精製せずに使用した。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ9Ｆ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値250.0275、実測値250.0274。
【０９６５】
−７８℃に冷却した、乾テトラヒドロフラン（２７ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８ml）中のジイソプロピルアミン（１．５ml、１０．５mmol）の溶液に、ヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（４．２ml、１０．５mmol）を加えた。得られた反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで少量のテトラヒドロフラン中の（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステル（２．５０g、１０．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌させた。この時点で、反応に、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（２．１０g、１０．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。反応混合物を、水（５０ml）で停止させ、次いで水（７５ml）と酢酸エチル（７５ml）との間に分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．９５g、８９％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値332.1058、実測値332.1047。
【０９６６】
塩化メチレン（３０ml）中の３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．７５g、８．２７mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８０〜８５％級、８０％に基づいて４．２８g、２０．６７mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で６時間攪拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィーは、２つの新しい低Ｒf生成物が存在することを示した。反応混合物に３−クロロペルオキシ安息香酸４．００gを追加して、スルホキシドをスルホンに転換させ、得られた反応混合物を４０℃で３日間攪拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで水（１００ml）と塩化メチレン（１００ml）との間に分配させた。層を振盪し、分離させた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／塩化メチレン）によって、３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．０７g、６９％）を無色の油として得た。EI-HRMSm/e：Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値364.0956、実測値364.0947。
【０９６７】
３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（５００mg、１．３７mmol）およびメチル尿素（３０５mg、４．１２mmol）に、メタノール中のマグネシウムメトキシドの溶液（７．４重量％、５．９ml、４．１２mmol）を加えた。次いで反応混合物を、減圧下でメタノールの約半量まで濃縮した。次いで得られた反応混合物を還流下で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、酢酸エチル（１０ml）で希釈し、次いでセライト越しに濾過した。セライトを酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（MerckSilicagel60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（３−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（２５３mg、４５％）を白色のフォームとして得た。融点：59〜62℃（フォームないしゲル）、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値406.1174、実測値406.1178。
【０９６８】
例１５８
１−〔３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０９６９】
【化１６７】
0003884232.tif 000159
【０９７０】
メタノール（２５ml）中の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（２．５０g、１１．２５mmol）の溶液に、濃硫酸（４滴）を加えた。得られた反応混合物を還流下で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル（２．５８g、９７％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ8Ｆ4Ｏ2（Ｍ+）についての計算値236.0460、実測値236.0457。
【０９７１】
−７８℃に冷却した、乾テトラヒドロフラン（２４ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８ml）中のジイソプロピルアミン（１．５ml、１０．６７mmol）の溶液に、ヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（４．３ml、１０．６７mmol）を加えた。得られた反応混合物を、−７８℃で４５分間攪拌し、次いで少量のテトラヒドロフラン中の（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル（２．４０g、１０．１６mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌させた。この時点で、反応に、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（２．２４g、１０．６７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃まで暖め、そこで１５時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）で停止させ、次いで水（７５ml）と酢酸エチル（７５ml）との間に分配させた。層を振盪し、分離させた。水層を、酢酸エチル（７５ml）でさらに抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５１１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．６９g、８３％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ18Ｆ4Ｏ2（Ｍ+）についての計算値318.1243、実測値318.1250。
【０９７２】
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７５０mg、２．３６mmol）およびメチル尿素（４３７mg、５．９０mmol）に、メタノール中のマグネシウムメトキシドの溶液（７．４重量％、１４．５ml、７．０８mmol）を加えた。次いで反応混合物を、減圧下でメタノールの約半量まで濃縮した。次いで得られた反応混合物を還流下で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで水（７５ml）と酢酸エチル（７５ml）の間に分配させた。エマルジョンが生じたため、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えてエマルジョンを破壊した。水層を、酢酸エチル（２×７５ml）でさらに抽出した。併せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の半固体を得た。この半固体に２／１のヘキサン／酢酸エチルの溶液を加えると、白色固体が生じた。固体を濾過し、ヘキサンで十分に洗浄し、乾燥させて、１−〔３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（３２２mg、３８％）を白色固体として得た。融点：187〜189℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値361.1539、実測値361.1549。
【０９７３】
例１５９
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０９７４】
【化１６８】
0003884232.tif 000160
【０９７５】
０℃に冷却した、クロロホルム（１８１ml）中の塩化アルミニウム（７２．３５g、０．５４mol）の混合物を、均質になるまで攪拌した。反応混合物にエチル塩化オキサリル（６１ml、０．５４mol）を徐々に加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いでエチルフェニルスルフィド（２５．０g、０．１８mol）を徐々に加えた。溶液はワイン色に変化し、徐々にガム様になった。次いで得られた反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、大量の氷／水中に徐々に注いだ。得られた水層を、クロロホルム（３×２００ml）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（４−エチルスルファニルフェニル）オキソ酢酸エチルエステル（２３．６４g、５５％）を黄色の油として得た。この物質を、それ以上精製および特性決定せずに、次の反応で使用した。
【０９７６】
アセトニトリル（２２ml）中のヨードメチルシクロペンタン（４．６０g、２１．８９mmol）およびトリフェニルホスフィン（５．７４g、２１．８９mmol）の溶液を、還流下で２週間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮して、橙色の固体を得た。橙色固体をジエチルエーテルで摩砕し、次いで濾過した。洗浄液が、薄層クロマトグラフィーで、ヨードメチルシクロペンタンおよびトリフェニルホスフィンが存在しないことを示すまで、固体をジエチルエーテルで十分に洗浄した。固体を風乾させて、ヨウ化シクロペンチルメチルトリフェニルホスホニウム（８．９２g、８６％）を明橙色固体として得た。融点：195〜198℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ24Ｈ26Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値345.1772、実測値345.1784。
【０９７７】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（１００ml）中のヨウ化シクロペンチルメチルトリフェニルホスホニウム（２４．４８g、５１．８２mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン中１．０Mのビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムの溶液（５２ml、５１．８２mmol）を滴加した。明橙色の反応混合物を０℃１時間攪拌した。次いで反応混合物に（４−エチルスルファニルフェニル）オキソ酢酸エチルエステル（９．５０g、３９．８７mmol）を加えた。得られた反応混合物を２５℃まで暖め、そこで２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、次いで水（３００ml）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×２００ml）で抽出し、併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−エチルスルファニルフェニル）アクリル酸エチルエステル（６．０８g、５０％）を、Ｅ：Ｚ異性体の１．８２：１の混合物を含む黄色の油として得た。FAB-LRMS m/e：Ｃ18Ｈ24Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+整数質量についての計算値３０４、実測値３０５。
【０９７８】
塩化メチレン（４７ｍｌ）中の３−シクロペンチル−２−（４−エチルスルファニルフェニル）アクリル酸エチルエステル〔５．７６g、１８．９２mmol、Ｅ：Ｚ＝１．８２：１〕の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％級、５７％に基づいて１１．４５g、３７．８３mmol）を徐々に加えた。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して塩化メチレンを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（３００ml）希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００ml）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニルフェニル）アクリル酸エチルエステル（４．８９g、７７％）を無色の油として得た。生成物は、（Ｅ）：（Ｚ）異性体の３：１の混合物で、これを、それ以上精製および特性決定せずに使用した。
【０９７９】
エタノール（３６ ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニルフェニル）アクリル酸 エチル エステル 〔４．８９g、１４．５３ mmol、（Ｅ）：（Ｚ）＝ ３： １〕の溶液に、活性炭素担持１０％パラジウム（２４４．５ mg）を徐々に加えた。反応混合物を、２５℃および大気圧にて、陽圧水素ガス下（バルーン）で４４時間攪拌した。次いでセライトのパッド越しに触媒を濾去し、セライトパッドを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニルフェニル）プロピオン酸エチルエステル（３．５０g、７１％）を無色の粘性の油として得た。FAB-LRMS m/e：Ｃ18Ｈ26Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+整数質量についての計算値３３８、実測値３３９。
【０９８０】
３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニルフェニル）プロピオン酸エチルエステル（５００mg、１．４８mmol）およびメチル尿素（２７４mg、３．７０mmol）に、メタノール中のマグネシウムメトキシドの溶液（７．４重量％、６．５ml、４．４３mmol）を加えた。次いで反応混合物を、減圧下でメタノールの約半量まで濃縮した。次いで得られた反応混合物を還流下で２日間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで酢酸エチル（２５ml）で希釈した。混合物をセライトのパッド越しに濾過し、セライトパッドを酢酸エチル（５０ml）で洗浄した。得られた濾液を水（４０ml）で洗浄し、次いで水層を酢酸エチル（４０ml）でさらに抽出した。併せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。この油に、２／１のヘキサン／酢酸エチル（１０ml）の溶液を加えると、白色固体が沈澱しはじめた。懸濁液をフリーザーに入れて結晶化を増進させた。固体を濾過して、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−エタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（１７８mg、３３％）を白色固体として得た。融点：200〜201℃、FAB-HRMS m/eＣ18Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値367.1691、実測値367.1697。
【０９８１】
例１６０
１−〔２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素
【０９８２】
【化１６９】
0003884232.tif 000161
【０９８３】
メタノール（４０ml）中の４−クロロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（２．００g、９．３２mmol）の溶液に、Amberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂（１５．００g）を加えた。得られた反応混合物を、還流下で６４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで濾過してAmberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（１．９１g、８９％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ8ＣｌＮＯ4（Ｍ+）についての計算値229.0142、実測値229.0146。
【０９８４】
−７８℃に冷却した、乾テトラヒドロフラン（４５ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１５ml）中のジイソプロピルアミン（３.３５ml、２３．９mmol）の溶液に、ヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（９．５６ml、２３．９mmol）を１０分にわたって滴加した。淡黄色の反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。この時点で、反応に、少量のテトラヒドロフラン中の４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（５．００g、２１．８mmol）の溶液を、１５分にわたって加えた。反応混合物は、濃紫色（ほぼ黒色）に変化した。次いで反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。この時点で、反応に、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（４．５８g、２１．８mol）の溶液を加えた。次いで反応混合物を−７８℃で攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで４８時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ml）で停止させ、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ml）および水（５０ml）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（２．１７g、３２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ4（Ｍ+）についての計算値311.0924、実測値311.0927。
【０９８５】
２５℃の、テトラヒドロフラン（３ml）中の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（２６０mg、０．８３４mmol）の溶液に、０．８M水酸化リチウム水溶液（１．２５ml、１．００mmol）を加えた。反応混合物を、２５℃で１５時間攪拌した。得られた反応混合物を、水（５０ml）と酢酸エチル（５０ml）の間に分配させ、１N塩酸水溶液（１０ml）を加えた。層を振盪し、分離させた。水層を、酢酸エチル（５０ml）でさらに抽出した。併せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（２４３mg、９８％）を黄色固体として得て、これを、それ以上精製せずに使用した。融点：112〜115℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ4（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値298.0847、実測値298.0851。
【０９８６】
塩化メチレン（４ml）中の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（４５０mg、１．５１mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、次いで０℃に冷却した。次いで反応混合物に、塩化オキサリル（１４５μl、１．６６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃で１時間攪拌した。次いで、得られた反応混合物に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（９６０μl、４．５３mmol）を滴加し、続いて２５℃で１５時間攪拌した。得られた反応混合物を塩化メチレン（１０ml）およびメタノール（１０ml）で希釈した。有機相を、５％硫酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（２９５mg、６７％）を黄色の油として得た（これを静置させると、凝固して黄色固体になった）。黄色固体を、それ以上精製せずに使用した。融点：112〜114℃、EI-HRMS m/e：Ｃ14Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ3（Ｍ+）についての計算値296.0927、実測値296.0931。
【０９８７】
トルエン（３ml）中の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（２００mg、０．６７mmol）およびメチルイソシアナート（３８２mg、６．７０mmol）の溶液を、還流下（１２０℃）で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素（１３９g、６０％）を白色のフォームとして得た。融点：61〜64℃（フォームないしゲル）、FAB-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値354.1220、実測値354.1232。
【０９８８】
例１６１
１−〔２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３− メチル尿素
【０９８９】
【化１７０】
0003884232.tif 000162
【０９９０】
メタノール（２９１ml）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２１．２１g、１１６．３８mmol）の溶液に、濃硫酸（３ml）を徐々に加えた。得られた反応混合物を、還流下で３日間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（６００ml）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステル（２０．９５g、９２％）を黄色液体として得て、これを、それ以上精製せずに使用した。EI-HRMS m/eＣ10Ｈ12Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値196.0558、実測値196.0559。
【０９９１】
四塩化炭素（１３０ml）中の（４−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステル（５．１１g、２６．03mmol）の溶液に、臭素（１．７４ml、３３．８４mmol）を徐々に加えた。反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィーは、依然として、出発物質が存在することを示した。反応混合物に、臭素（１．７４ml、３３．８４mmol）をさらに加えた。反応混合物を、２５℃でさらに４時間攪拌し、次いで１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５０ml）で停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、四塩化炭素を除去した。得られた水層を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−ブロモ−４−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステル（６．１０g、８５％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値273.9663、実測値273.9661。
【０９９２】
−７８℃に冷却した、乾テトラヒドロフラン（２１ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７ml）中のジイソプロピルアミン（３．４ml、２４．３８mmol）の溶液に、ヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（９．８ml、２４．３８mmol）を加えた。得られた反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで乾テトラヒドロフラン（２１ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７ml）中の（３−ブロモ−４−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステル（６．１０ｇ、２２．１７mmol）の溶液を滴加した。得られた反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌させた。この時点で、反応に、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（５．５９g、２６．６０mmol）の溶液を加えた。得られた反応混合物を２５℃まで暖め、そこで、１５時間攪拌した。反応混合物を水（３００ml）で停止させ、次いで減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残余の水相を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（４．５２g、５７％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＢｒＯ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値356.0446、実測値356.0435。
【０９９３】
塩化メチレン（１５ml）中の２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１．０７g、２．９９mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％級、５７％に基づいて１．８１g、５．９９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（３００ml）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１．０９g、９４％）を無色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19ＢrＯ4（Ｍ+）についての計算値388.0344、実測値388.0343。
【０９９４】
メタノール（１０ml）中の２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１．６２g、４．１６mol）の溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（８．７ml、８．７４mol）を加えた。反応混合物を２５℃で２７時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた水性の残渣を１０％塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化し、次いで酢酸エチル（１×４００ml）で抽出した。有機相を、水（１×３００ml）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００ml）で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（１．３９g、８９％）を白色固体として得て、これを、それ以上精製せずに使用した。融点：149〜150℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値375.0266、実測値375.0274。
【０９９５】
０℃に冷却した、塩化メチレン（４ml）中の２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（４００mg、１．０７mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）に続いて塩化オキサリル（１００μl、１．１８mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、次いで２５℃で１時間攪拌した。次いで、得られた反応混合物に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（６８０μl、３．２１mmol）を加え、続いて２５℃で１５時間攪拌した。次いで反応混合物を塩化メチレン（２０ml）およびメタノール（２０ml）で希釈した。有機相を、５％硫酸水溶液（１×４０ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（２７１mg、６８％）を白色のフォームとして得た。白色のフォームを、それ以上精製せずに使用した。融点：60〜63℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ20ＢｒＮＯ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値373.0347、実測値373.0348。
【０９９６】
トルエン（１ml）中の２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（２０Omg、０．５３mmol）およびメチルイソシアナート（６１mg、１．０７mmol）の溶液を、還流下で２４時間加熱した。反応混合物は非常に濁り、白色沈澱を形成した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いでヘキサンを加えた。反応混合物をフリーザーに１時間入れ、次いで濾過した。白色固体を冷ヘキサンで洗浄して、１−〔２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素（１００mg、４４％）白色固体として得た。融点：259〜260℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値431.0641、実測値431.0646。
【０９９７】
例１６２
１−〔２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３− メチル尿素
【０９９８】
【化１７１】
0003884232.tif 000163
【０９９９】
メタノール（２９１ml）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（２１．２１g、１１６．３８mmol）の溶液に、濃硫酸（３ml）を徐々に加えた。得られた反応混合物を、還流下で３日間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（６００ml）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステル（２０．９５g、９２％）を黄色液体として得て、これを、それ以上精製せずに使用した。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ12Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値196.0558、実測値196.0559。
【１０００】
四塩化炭素（１３０ml）中の（４−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステル（５．１１g、２６．０３mmol）の溶液に、臭素（１．７４ml、３３．８４mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、２５℃で４時間攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーは、依然として、かなりの量の出発物質が存在することを示した。反応混合物に、臭素（１．７４ml、３３．８４mmol）をさらに加えた。反応混合物を２５℃でさらに４時間攪拌し、次いで１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５０ml）で停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、四塩化炭素を除去した。得られた水層を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−ブロモ−４−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステル（６．１０g、１．８５％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値273.9663、実測値273.9661。
【１００１】
−７８℃に冷却した、乾テトラヒドロフラン（２１ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７ml）中のジイソプロピルアミン（３．４ml、２４．３８mmol）の溶液に、ヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（９．８ml、２４．３８mmol）を加えた。得られた反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで滴加した。乾テトラヒドロフラン（２１ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７ml）中の（３−ブロモ−４−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステル（６．１０g、２２．１７mmol）の溶液を加えた。得られた反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌させた。この時点で、反応に、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（５．５９g、２６．６０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃まで暖め、これを１５時間攪拌した。反応混合物を、水（３００ml）で停止させ、次いで減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残余の水相を酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出した。併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（４．５２g、５７％）を明黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＢｒＯ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値356.0446、実測値356.0435。
【１００２】
塩化メチレン（１５ml）中の２−（３−ブロモ−４−メチルスルファニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１．０７g、２．９９mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％級、５７％に基づいて１．８１g、５．９９mmol）を加えた。反応混合物を、２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（３００ml）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１．０９g、９４％）を無色の油として得た。：EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19ＢｒＯ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値388.0344、実測値388.0343。
【１００３】
乾Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ml）中の、２−（３−ブロモ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（９９０．０mg、２．５４mmol）およびシアン化銅（Ｉ）（２７３．３mg、３．０５mmol）の混合物を、還流下で４時間加熱した。反応を２５℃まで冷却させ、未精製反応混合物を、さらに化学的検査をせずに、直ちに精製した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１００％ヘキサンに続いて３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（６４６．５mg、７６％）を淡黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21ＮＯ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値335.1191、実測値335.1185。
【１００４】
テトラヒドロフラン（２５ml）中の２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸 メチル エステル（４．８４g、１４．４ mol）の溶液に、０． ８M 水酸化リチウム水溶液（２７ml、２１．６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルの間に分配させ、次いで１０％ 塩酸水溶液でpH ＝ ２まで酸性化した。層を振盪し、分離させた。得られた 有機相を飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（３．８０g、８２％）を淡黄色の油として得たが、これは凝固して淡黄色固体になった。酢酸エチルからの再結晶で、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸を 白色固体として得ることにより、分析学用サンプルを得た。融点：180〜181℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19ＮＯ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値321.1034、実測値 321.103。
【１００５】
０℃に冷却した、塩化メチレン（２ml）中の２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（２００mg、０．６２mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。次いで反応混合物に、塩化オキサリル（６０μl、０．６９mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃で１．５時間攪拌した。次いで得られた反応混合物に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３９５μl、１．８７mmol）を滴加し、続いて２５℃で１５時間攪拌した。次いで反応混合物を、塩化メチレン（２０ml）、メタノール（１５ml）および５％硫酸水溶液（２５ml）の間に分配させた。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（１４１mg、７０％）を白色のフォームとして得た。融点：67〜70℃（フォームないしゲル）、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値320.1195、実測値320.1195。
【１００６】
トルエン（１ml）中の２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオンアミド（１３５mg、０．４２mmol）およびメチルイソシアナート（７２mg、１．２６mmol）の溶液を、還流下で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮して、黄色の半固体を得た。この半固体に、２／１のヘキサン／酢酸エチルの溶液（３ml）を加えると、白色沈澱が形成された。懸濁液をフリーザーに１時間入れ、次いで濾過して、１−〔２−（３−シアノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素（５５mg、３５％）を白色固体として得た。融点：237〜239℃、FAB-HRMS m/e:Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値378.1487、実測値378.1483。
【１００７】
例１６３
１−〔２−（３，４−ビス−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル−尿素
【１００８】
【化１７２】
0003884232.tif 000164
【１００９】
メタノール（７３ml）中の３，４−ジフルオロフェニル酢酸（５．００g、２９．０５mmol）の溶液に、濃硫酸（４ml）を徐々に加えた。得られた反応混合物を、還流下で６５時間加熱した。反応混合物を、２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ml）で徐々に希釈し、次いで酢酸エチル（１×３００ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸メチルエステル（５．３８g、９９％）を黄色の油として得て、これを、それ以上精製せずに使用した。
【１０１０】
ジメチルスルホキシド（７２ml）中のナトリウムチオメトキシド（６．３９g、８６．６９mmol）の溶液に、（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸メチルエステル（５．３８g、２８．８９mmol）を加えた。反応混合物を、２５℃で２時間、次いで７０℃で１５分間、攪拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィーは、出発物質が存在せず且つ非常に少量の新しい生成物が存在することを示した。反応は、加熱の際に、エステルが酸に加水分解されることを示した。得られた反応混合物を２５℃まで冷却させた。次いで反応混合物に、１０％塩酸水溶液（２００ml）を加え、次いでクロロホルム（３×２００ml）で抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。この黄色の油をメタノール（１００ml）に溶解し、次いで濃硫酸（５ml）を徐々に加えた。得られた反応混合物を、還流下で３時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ml）で徐々に希釈し、次いで酢酸エチル（１×３００ml）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステルおよび（４−フルオロ−３−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステルの、不可分の異性体混合物を黄色の油（４．６５g、７５％）として得て、これを、それ以上精製および特性決定せずに使用した。
【１０１１】
塩化メチレン（１０３ml）中の、（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステルおよび（４−フルオロ−３−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステルの、不可分の異性体混合物（４．４４g、２０．７２mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％級、５７％に基づいて１３．８０g、４５．５９mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、２５℃で４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、塩化メチレンを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ml）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２００ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、２０／１の塩化メチレン／酢酸エチル）によって、（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）酢酸メチルエステルおよび（４−フルオロ−３−メタンスルホニルフェニル）酢酸メチルエステルの、不可分の異性体混合物を、無色の液体（３．３１g、６５％）として得て、これを、それ以上精製および特性決定せずに使用した。
【１０１２】
ジメチルスルホキシド（２３ml）中の、（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）酢酸メチルエステルおよび（４−フルオロ−３−メタンスルホニルフェニル）酢酸メチルエステル（２．２８g、９．２６mmol）の、不可分の異性体混合物の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．３７g、１８．５２mmol）を加えた。反応混合物を、２５℃で４時間攪拌し、次いで１０％塩酸水溶液で停止させた。水層を、クロロホルム（１×４００mlで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、（３−メタンスルホニル−４−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステルおよび（４−メタンスルホニル−３−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステルの、不可分の異性体混合物を黄色液体（２．１９g、８６％）として得て、これを、それ以上精製および特性決定せずに使用した。
【１０１３】
塩化メチレン（２０ml）中の、（３−メタンスルホニル−４−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステルおよび（４−メタンスルホニル−３−メチルスルファニルフェニル）酢酸メチルエステル（２．１９g、７．９８mmol）の、不可分の異性体混合物の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％級、５７％に基づいて６．４１g、３１．９３mmol）を徐々に加えた。反応混合物を、２５℃で５時間攪拌し、次いで１．５N亜硫酸ナトリウム水溶液で徐々に停止させた。得られた反応混合物を塩化メチレン（３００ml）で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１０／１の塩化メチレン／酢酸エチル）によって、（３，４−ビスメタンスルホニルフェニル）酢酸メチルエステル（１．８９g、７７％）を白色固体として得た。融点：157〜158℃、EI-HRMS m/e：Ｃ11Ｈ14Ｏ6Ｓ2（Ｍ+）についての計算値306.0232、実測値306.0234。
【１０１４】
乾テトラヒドロフラン（６ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２ml）中のジイソプロピルアミン（９５１μl、６．７９mmol）の溶液を、窒素下で−７８℃まで冷却し、次いでヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５ml、６．７９mmol）を加えた。得られた反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、次いで乾テトラヒドロフラン（１２ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４ml）中の（３，４−ビスメタンスルホニルフェニル）酢酸メチルエステル（１．８９g、６．１７mmol）の溶液を滴加した。得られた反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌させた。この時点で、反応に、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（１．５６g、７．４０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、２５℃まで暖め、そこで６４時間攪拌した。反応混合物を、水（１５０ml）で停止させ、次いで減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留している残渣を、水（１００ml）でさらに希釈し、酢酸エチル（１×２５０ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３，４−ビスメタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１．６１g、６７％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ24Ｏ6Ｓ2（Ｍ+）についての計算値388.1014、実測値388.1014。
【１０１５】
２−（３，４−ビスメタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチル−プロピン酸メチルエステル（３７５mg、０．９７mmol）およびメチル尿素（２１４mg、２．９０mmol）に、メタノール中のマグネシウムメトキシド溶液（７．４重量％、４．２ml、２．９０mmol）を加えた。次いで反応混合物を、減圧下でメタノールの約半量まで濃縮した。次いで得られた反応混合物を、還流下で４８時間加熱した。反応混合物を、２５℃まで冷却させ、酢酸エチル（５ml）で希釈し、次いでセライト越しに濾過した。セライトを、酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔２−（３，４−ビスメタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素（６５mg、１６％）を白色固体として得た。融点：220〜222℃、EI-HRMSm/e：Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓ2（Ｍ+）についての計算値430.1232、実測値430.1231。
【１０１６】
例１６４
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニル〕−３− メチル尿素
【１０１７】
【化１７３】
0003884232.tif 000165
【１０１８】
直前に調製し、−７８℃に冷却したたリチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．３１Mの原液３５．３ml、１０．９mmol）に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１２．４ml、３：１）中の（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）酢酸（１．１１g、５．０mmol）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で１時間攪拌した。この時点で、反応に、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．２ml）中のヨードメチルシクロペンタン（１．１６g、５．５２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、−７８℃で４時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で４８時間攪拌した。次いで反応混合物を、２N塩酸水溶液（５０ml）に徐々に加えることによって、この溶液を停止させた。生成物を酢酸エチル（３×１００ml）およびジエチルエーテル（１×５０ml）中に抽出した。有機相を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチルと酢酸）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸（１．２８g、８４．３％）を白色固体として得た。融点：66〜68℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ16Ｆ4Ｏ2（Ｍ+）についての計算値305.1165、実測値305.1174。
【１０１９】
塩化メチレン（１０ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸（３０４mg、１．０mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次いで塩化メチレン中２．０Mの塩化オキサリルの溶液（１．５ml、３．０mmol）を加えた。反応を０℃で３０分間攪拌した。この時点で、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．０ml、９．５mmol）を反応混合物に加えた。反応を２５℃まで徐々に暖め、次いで２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物にメタノール（３ml）を加え、塩化メチレン（３５ml）で希釈した。得られた混合物を、５％硫酸水溶液（２×１０ml）、水（１×２５ml）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２５ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミド（３３３mg、９２．５％）を淡黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ17Ｆ4ＮＯ（Ｍ+）についての計算値303.1246、実測値303.1252。
【１０２０】
トルエン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオンアミド（３０３mg、１．０mmol）の溶液に、メチルイソシアナート（０．５９ml、１０mmol）を加えた。得られた溶液を加熱して、２４時間還流させた。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（３６０mg、４９．２％）を淡黄色の油として得た。FAB-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値361.1539、実測値361.1534。
【１０２１】
例１６５
１−｛２−〔４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル〕−３−シクロペンチルプロピオニル｝−３−メチル尿素
【１０２２】
【化１７４】
0003884232.tif 000166
【１０２３】
直前に調製し、−７８℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．３Mの原液４３０．５５ml、１２９．１６mmol）に、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５ml、３：１）中の（４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（２６．３２g、１２５．８３mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、ヘキサメチルホスホルアミド（２７．７５ml）中のヨードメチルシクロペンタン（２７．７５g、１３２．１mmol）の溶液を加えた。混合物を、−７８℃で４時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）の滴加によって停止させた。この混合物を減圧下で濃縮し、水（２５０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ml）で抽出した。有機相を、飽和塩化リチウム水溶液（２×２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２８．３０g、７７．２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値291.1470、実測値291.1470。
【１０２４】
酢酸エチル（３１６ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（７．３７g、２５．３mmol）の溶液に、活性炭素担持１０％パラジウム（５００mg）を加えた。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素気体下、２５℃で１８時間攪拌した。次いで触媒をセライト（酢酸エチル）のパッド越しに濾去した。この濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸エチルエステル（３．５２g、５３．３％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）についての計算値261.1727、実測値261.1727。
【１０２５】
０℃まで冷却した、濃塩酸（０．３８ml）および氷（３８０mg）の混合物に、２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸エチルエステル（４９７mg、１．９０mmol）を加えた。５分後、水（０．３１ml）中の亜硝酸ナトリウム（１３９mg、２．０mmol）の溶液を、反応混合物に加えた。得られた溶液を、０℃で５分間攪拌した。この時点で、この溶液を、４５℃に暖めた水（０．４ml）中のｎ−ブチルメルカプタン（０．２３ml、２．２０mmol）の溶液に加えた。反応を、４５℃で３時間攪拌した。この時点で、反応を水（５０ml）で希釈し、塩化メチレン（３×５０ml）で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン（１６．５ml）中の、未精製の褐色の油（５８８mg）を０℃まで冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（８０〜８５％級、１．５g、８．７８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で４８時間攪拌した。この時点で、反応を塩化メチレン（１００ml）で希釈した。この溶液を、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１×１００ml）、a飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００ml）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−〔４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル〕−３−シクロペンチルプロピオン酸エチルエステル（１４４．３mg、２０．７％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ30Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値366.1865、実測値366.1858。
【１０２６】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、０．９８ml、０．６８mmol）中の２−〔４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル〕−３−シクロペンチルプロピオン酸エチルエステル（１２５．３mg、０．３４mmol）の溶液に、メチル尿素（３８mg、０．５１mmol）を加えた。この混合物を、１１０℃で１２時間還流させた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−｛２−〔４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル〕−３）−シクロペンチルプロピオニル｝−３−メチル尿素（６１．８mg、４５．８％）を白色固体として得た。融点：189〜191℃、EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値395.2005、実測値395.2008。
【１０２７】
例１６６
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素
【１０２８】
【化１７５】
0003884232.tif 000167
【１０２９】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mの原液３５．３ml、１０．９mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１２．４ml、３：１）中の（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）酢酸（１．１１g、５．０mmol）を加えた。得られた溶液を、−７８℃で１時間攪拌した。この時点で、反応に、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．２ml）中のヨードメチルシクロペンタン（１．１６g、５．５２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで反応を２５℃まで暖め、２５℃で４８時間攪拌した。次いで反応混合物を２N塩酸水溶液（５０ml）に徐々に加えることによって、この溶液を停止させた。生成物を、酢酸エチル（３×１００ml）およびジエチルエーテル（１×５０ml）中に抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチルと酢酸）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸（１．２８g、８４．３％）を白色固体として得た。融点：66〜68℃、EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ16Ｆ4Ｏ2（Ｍ+）についての計算値305.1165、実測値305.1174。
【１０３０】
メタノール（５０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸（７．７７g、２５．３mmol）の溶液に、濃硫酸（０．０１ml）を徐々に加えた。得られた反応混合物を還流下で２４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７５ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０ml）、水（１×５０ml）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（４×５０ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（８．４８g、８７．５％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ18Ｆ4Ｏ2（Ｍ+）についての計算値318.1243、実測値318.1240。
【１０３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（７．０g、２１．９mmol）の溶液に、ナトリウメタンチオレート（２．６１g、３３．０mmol）を加えた。次いで反応混合物を１００〜１１０℃まで２４時間加熱した。この時点で、反応を、氷および２N塩酸水溶液（１００ml）の混合物上に注いだ。この混合物を、酢酸エチル（３×７５ml）およびジエチルエーテル（１×５０ml）中に抽出した。次いで有機相を水（１×７５ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１００ml）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８５／１５のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．４８g、３５．５％）を淡黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値346.1214、実測値346.1212。
【１０３２】
２５℃の、塩化メチレン（７５ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．３６g、６．８１mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８０〜８５％級、９．６９g、４０．１mmol）を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。この時点で、反応を塩化メチレン（７５ml）で希釈した。この溶液を、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ml）、水（１×５０ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×７５ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×７５ml）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×７５ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２．８８g）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値378.1112、実測値378.1116。
【１０３３】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、２．０ml、１．４０mmol）中の３−シクロペンチル−２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（３７８mg、１．０mmol）の溶液に、メチル尿素（１４８mg、２．０mmol）を加えた。この混合物を１１０℃で１２時間還流させた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４０／６０のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（６１．８mg、４５．８％）を白色固体として得た。融点：269〜270℃、EI-HRMS m/e：Ｃ18Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値420.1331、実測値420.1345。
【１０３４】
例１６７
３−{３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝−３−オキソプロピオン酸エチルエステル
【１０３５】
【化１７６】
0003884232.tif 000168
【１０３６】
トルエン（１５ml）中の〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕尿素（例１Ｂ−ｄで製造、４０２mg、１．２２mmol）およびピリジン（０．１５ml、１．８３mmol）の溶液に、塩化エチルマロニル（０．１９ml、１．５mmol）を加えた。得られた反応混合物を、還流にて２時間加熱した。この時点で、追加のピリジン（０．１５ml、１．８３mmol）および塩化エチルマロニル（０．１９ml、１．５mmol）を加えた。次いで反応を還流にて９０分間加熱した。次いで反応を２５℃まで冷却し、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水（２×２５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−｛３−〔３−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕ウレイド｝−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（１７２mg、３２％）を無色のガムとして得た。EI-HRMS m/e：Ｃ20Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5（Ｍ+）についての計算値443.1140、実測値443.1128。
【１０３７】
例１６８
１−〔３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−３− メチル尿素
【１０３８】
【化１７７】
0003884232.tif 000169
【１０３９】
メタノール（４０ml）中の４−クロロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（２．００g、９．３２mmol）の溶液に、Amberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂（１５．００g）を加えた。得られた反応混合物を、還流下で６４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いで濾過して、Amberlyst（登録商標）１５イオン交換樹脂除去した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（１．９１g、８９％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ9Ｈ8ＣｌＮＯ4（Ｍ+）についての計算値229.0142、実測値229.0146。
【１０４０】
−７８℃に冷却した、乾テトラヒドロフラン（４５ml）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１５ml）中のジイソプロピルアミン（３．３５ml、２３．９mmol）の溶液に、ヘキサン中２．５Mのｎ−ブチルリチウムの溶液（９．５６ml、２３．９mmol）を、１０分間にわたって加えた。淡黄色の反応混合物を、−７８℃で２０分間攪拌し、次いで少量のテトラヒドロフラン中の４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（５．００g、２１．８mmol）の溶液を、１５分間にわたって徐々に加えた。反応混合物は濃紫色（ほぼ黒色）に変化した。次いで反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。この時点で、反応に、少量の乾テトラヒドロフラン中のヨードメチルシクロペンタン（４．５８g、２１．８mol）の溶液を加えた。次いで反応混合物を−７８℃で攪拌し、次いで２５℃まで暖め、そこで４８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ml）で停止させ、得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留する残渣を酢酸エチル（１５０ml）および水（５０ml）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（２．１７g、３２％）を黄色の油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ4（Ｍ+）についての計算値311.0924、実測値311.0927。
【１０４１】
ジメチルスルホキシド（３ml）中の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１．００g、３．２１mmol）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（０．３６g、３．５３mmol）の溶液を、１３０℃で５時間加熱した。次いで黒色の反応混合物を氷上（２０g）に注ぐと、褐色の粘着性物質が形成された。次いで、得られた混合物に、酢酸エチル（５０ml）および水（５０ml）を加え、層を分離させた。水層を、酢酸エチル（２×５０ml）でさらに抽出した。併せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（０．９５g、８４％）を黄色のゲルとして得た。FAB-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＮＯ6Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値356.1169、実測値356.1175。
【１０４２】
メタノール（３０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．５０g、４．２２mmol）の溶液に、水（３ml）中の塩化アンモニウム（４７４mg、８．８６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で５分間攪拌し、次いで亜鉛末（２．７０g、４１．３６mmol）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次いでセライトのパッド越しに濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた橙色の油を酢酸エチルに溶解した、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（３−アミノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１．４９g、９８％）を白色固体として得た。融点：98〜100℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ23ＮＯ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値325.1348、実測値325.1358。
【１０４３】
０℃に冷却した、塩化メチレン（６ml）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（２１５mg、１．８４mmol）のスラリーに、少量の塩化メチレン中の２−（３−アミノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（５００mg、１．５４mmol）の溶液を滴加した。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで反応混合物を２５℃まで暖め、次いで１，２−ジクロロベンゼン（６ml）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で１時間加熱し、その間に、塩化メチレンを蒸留除去した。１００℃で１時間後、反応混合物を２５℃まで冷却させ、未精製の反応混合物を直ちに精製した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１，２−ジクロロベンゼンを溶離するまで９／１のヘキサン／酢酸エチル、次いで２／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、不純物を含む３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステルを黄色の油として得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、純粋な３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（２１４mg、４２％）を淡黄色の油として得た（これを２５℃で静置させると、凝固して淡黄色固体になった）。融点：66〜68℃、EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ21ＦＯ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値328.1144、実測値328.1148。
【１０４４】
３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−プロピン酸メチルエステル（９０mg、０．２７４mmol）およびメチル尿素（６１mg、０．８２２mmol）に、メタノール中のマグネシウムメトキシド（７．４重量％、１．０ml、０．６８５mmol）の溶液を加えた。次いで反応混合物を、減圧下でメタノールの約半量まで濃縮した。次いで、得られた反応混合物を還流下で２４時間加熱した。得られた濁った白色の反応混合物を、２５℃まで冷却させ、次いでセライト越しに濾過した。セライトを酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）プロピオニル〕−３−メチル尿素（２３．３mg、２３％）を白色固体として得た。融点：199〜200℃、EI-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ23ＦＮ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値370.1362、実測値370.1370。
【１０４５】
例１６９
１−〔２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素
【１０４６】
【化１７８】
0003884232.tif 000170
【１０４７】
メタノール（３２ml）中の（４−ブロモフェニル）酢酸（６．７７g、３１．４８mmol）の溶液に、触媒量の濃硫酸（３滴）を加えた。次いで反応混合物を加熱して、２４時間還流させた。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）を加えた。この溶液を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−ブロモフェニル）酢酸メチルエステル（６．７５g、９４％）を黄色の油として得た。生成物を、それ以上精製せずに使用した。
【１０４８】
直前に調製し、−７８℃に冷却した、リチウムジイソプロピルアミド（０．３Mの原液５０．５ml、１５．１５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３．４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３７ml、３：１）中の（４−ブロモフェニル）酢酸メチルエステル（３．３６g、１４．６７mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。この時点で、反応に、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．２４ml）中のヨードメチルシクロペンタン（３．２４g、１５．４５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した。反応を２５℃まで暖め、２５℃で２０時間攪拌した。次いで反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ml）を徐々に加えることにより停止させた。次いで反応混合物を水（１００ml）中に注ぎ、生成物を酢酸エチル（３×７５ml）中に抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１００ml）および飽和塩化リチウム水溶液（３×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（３．８６g、８４．６％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ15Ｈ19ＢｒＯ2（Ｍ+）についての計算値310.0568、実測値310.0564。
【１０４９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５ml）中の２−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１．５５g、５．０mmol）の溶液に、シアン化銅（６７２mg、７．５mmol）を加えた。この混合物を還流にて２１時間加熱した。反応混合物を、２５℃まで冷却し、水酸化アンモニウム水溶液（２５ml）中に注いだ。得られた溶液を水（２５ml）で希釈した。この溶液を、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１．１７g、９１．３％）を清澄な油として得た。EI-HRMS m/e：Ｃ16Ｈ19ＮＯ2（Ｍ+）についての計算値257.1415、実測値257.1406。
【１０５０】
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４重量％、２．０ml、１．４０mmol）中の２−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（２５７mg、１．０mmol）およびメチル尿素（１４８mg、２．０mmol）の混合物を加熱して、４８時間還流させた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０の酢酸エチル／ヘキサン）によって、１−〔２−（４−シアノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオニル〕−３−メチル尿素（４８．８mg、１６．３％）を白色固体として得た。融点：61〜65℃、FAB-HRMS m/e：Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値300.1712、実測値300.1722。
【１０５１】
生物学的活性例
例Ａ：ｉｎ  ｖｉｔｒｏグルコキナーゼ活性
グルコキナーゼアッセイ：Leuconostoc mesenteroides由来のグルコース−６−ホスファートデヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１ｋ単位／mg、Boehringer Mannheim， Indianapolis，IN）をカップリング酵素として使用して、グルコース−６−ホスファートの産生を、NADHの生成とカップリングさせることにより、グルコキナーゼ（ＧＫ）を分析した（図解２）。
【１０５２】
【化１７９】
0003884232.tif 000171
【１０５３】
組換えヒト肝臓ＧＫ１を、Ｅ．ｃｏｌｉでグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）として発現させ〔Liang et al, 1995〕、製造会社（Amersham PHarmacia Biotech，Piscataway、 NJ）により提供された手順を使用して、グルタチオン−セファロース４Bアフィニティカラムを用いたクロマトグラフィーで精製した。先の研究で、自然のＧＫおよびＧＳＴ−ＧＫの酵素特性は、本質的に同じであることを示した（Liang et al，1995; Neet et al.,1990）。
【１０５４】
アッセイは、２５℃にて、Costar（Cambridge, MA）の平底の９６ウェル組織培養プレートで、最終インキュベーション体積１２０μlで実施した。インキュベーション混合物は、以下のものを含んでいた：２５mM Ｈｅｐｅｓ緩衝液（pH７．１）、２５mM ＫＣｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ、２mM ＭｇＣｌ2、１μMソルビトール−６−ホスファート、１mM ジチオトレイトール、被験薬または１０％ＤＭＳＯ、１．８単位／mlのＧ６ＰＤＨおよびＧＫ（以下参照）。有機試薬は全て、＞９８％純粋であり、Sigma Chemical Co， St Louis， MOから入手したＤ−グルコースおよびHepes以外は、Boehringer Mannheimから入手した。被験化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、最終ＤＭＳＯ濃度が１０％になるように、体積１２μlで、ＧＳｔ−ＧＫを含まないインキュベーション混合物に加えた。この混合物を、SPECTRAmax 250微量プレート分光光度計（Molecular Devices Corporation， Sunnyvale， CA）の温度制御チャンバ内で１０分間プレインキュベートして温度平衡化させ、次いでＧＳＴ−ＧＫ  ２０μlを加えることにより、反応を開始させた。酵素の添加後、１０分間のインキュベーション期間にわたり、３４０nmにおける光学濃度（ＯＤ）の増加を、ＧＫ活性の尺度としてモニタリングした。１０分間のインキュベーション期間にわたって、１０％ＤＭＳＯを含むが被験化合物を含まないウェルで、ＯＤ340を０．０８〜０．１単位上昇させるのに十分なＧＳＴ−ＧＫを加えた。この期間中、ＧＫ活性を５倍上昇させる活性化因子が存在しても、ＧＫ反応は直線的であることが、予備実験で立証された。対照ウェル中のＧＫ活性を、被験ＧＫ活性化因子が入っているウェル中の活性と比較し、５０％のＧＫ活性上昇をもたらす活性化因子の濃度を、すなわち、ＳＣ1.5を算出した。合成例に記載の式Ｉの化合物は全て、３０μM以下のＳＣ1.5を有していた。
【１０５５】
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M., および Matschinsky, F. M。小児成熟型糖尿病（ＭＯＤＹ）随伴グルコキナーゼ突然変異が、酵素の基質相互作用および安定性に及ぼす可変作用。Biochem. J. 309: 167-173, 1995.
【１０５６】
Neet, K., Keenan, R. P., and Tippett, P.S.単量体グルコキナーゼの緩徐な動的移行の観察結果。Biochemistry 29;770-777, 1990。
【１０５７】
例Ｂ：ｉｎ  ｖｉｖｏグルコキナーゼ活性
グルコキナーゼ活性化因子ｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングプロトコール
２時間の絶食期間の後、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、５０mg/kg体重のグルコキナーゼ（ＧＫ）活性化因子をガバージュで経口投与した。投与試験期間後６時間の間に血糖測定を５回行った。
【１０５８】
マウス（ｎ＝６）の体重を測定し、経口投与前に２時間絶食させた。Gelucire媒体（エタノール：Gelucire４４／１４：PEG４００適量、４：６６：３０v／w／v）中に６．７６mg／mlで、ＧＫ活性化因子を調合した。５０mg／kgの用量に等しくなるように、調合薬７．５μl／g体重を、マウスに経口投与した。投与直前に、動物の尾を少し（〜１mm）切り、血液１５μlを分析用ヘパリン処理毛細管に採取することにより、投与前（時刻０）血糖測定値を得た。ＧＫ活性化因子を投与した後、投与後１、２、４、および６時間に、同じ尾の創傷からさらなる血糖測定値を得た。媒体投与マウス６匹と、ＧＫ活性化因子投与マウス６匹の平均血糖値を、６時間の試験期間にわたって比較することにより、結果を分析した。続けて２回のアッセイタイムポイントで、媒体と比較して統計学的に有意な（p≦０．０５）血糖低下を示すとき、化合物は有効であると考える。