(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）：
0004000194.tif 000008
［上記式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに同一または異なっており、水素原子、Ｃ1〜Ｃ12アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4のスルホアルキル基、シクロアルキル基またはアルコキシル基、アリール基または芳香族アルコキシル基あるいはハロゲン原子を表し、
Ｒ6はＣ1〜Ｃ7のスルホアルキル基、ハロアルキル基またはヒドロキシカルボニルアルキル基を表す］
に相当し、
かつ残留不純物の含有率が０．５％未満である
置換ベンゾ［ｅ］インドールの製造方法であって、
下記式（ＩＩＩ）：
0004000194.tif 000009
のアリールヒドラジンを、ヒドラジンと相当するヒドロキシアリールとを加圧下および高温度で反応させることによって製造する工程、
フィッシャーのインドール合成を上記式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジンと下記式（ＩＶ）：
0004000194.tif 000010
のケトンとの間で実施して、下記式（Ｖ）：
0004000194.tif 000011
［上記式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式（Ｉ）におけると同じ意味を表す］
のベンゾ［ｅ］インドールを得る工程、
式（Ｖ）のベンゾ［ｅ］インドールと、式（Ｉ）におけると同じ意味を表す基Ｒ6を含有する適切なスルホン酸誘導体との反応によって、式（Ｉ）のベンゾ［ｅ］インドールのスルホン酸誘導体を生成する工程、および
そのようにして得られた式（Ｉ）のベンゾ［ｅ］インドールを、アルカリ金属のアルコキシドまたは有機酸のアルカリ金属塩と反応させることによって可溶性のアルカリ金属塩に変換し、そのようにして得られたベンゾ［ｅ］インドールアルカリ金属塩を、アセトンまたは沸点がアセトンに近い非極性溶媒であって、それがペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン及び石油エーテルからなる群から選択されるものであることができる溶媒を用いて、抽出によりその残留不純物を除去する工程
を逐次行うことを特徴とする製造方法。
【請求項２】
前記フィッシャーのインドール合成を酢酸水溶液媒体中で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）のベンゾ［ｅ］インドールを酢酸ナトリウムとの反応によって可溶性のアルカリ金属塩に変換する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記非極性抽出溶媒がペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンおよび石油エーテルの中から選択される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
一般式（I）に相当し、かつ残留不純物の含有量が０．５％未満であり、式（I）中、Ｒ5は下記式（I’）：
0004000194.tif 000012
［上記式中、ｎは１〜７の整数を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は式（Ｉ）におけると同じ意味を表す］
の基を表す請求項１乃至４のいずれか１項に記載の置換ベンゾ［ｅ］インドールの製造方法であって、
式（Ｖ）（式中、Ｒ5はメチル基を表す）のベンゾ［ｅ］インドールと、式（Ｉ）におけると同じ意味を表す基Ｒ6を含有するスルホン酸誘導体とを反応させて式（ＶI）：
0004000194.tif 000013
［上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は式（Ｉ）におけると同じ意味を表す］
のスルホン酸誘導体を製造する工程、
式（ＶI）のスルホン酸誘導体の１当量を酢酸媒体中でグルタコンアルデヒドジアニリド塩酸塩と反応させ、そしてこの反応の生成物を式（ＶI）のスルホン酸誘導体の他の１当量と反応させて、式（I）の化合物（式中、Ｒ5は上記式（I’）の基を表し、その他の置換基は式（Ｉ）におけると同じ意味を表す）を製造する工程
を逐次行うことを特徴とする製造方法。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載のインドシアニングリーンのアルカリ金属塩の製造方法であって、
２−ナフチルヒドラジンとイソプロピルメチルケトンとの反応により式（Ｖ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’1およびＲ’2は水素原子を表し、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はメチル基を表す）のベンゾ［ｅ］インドールを製造する工程、
式（Ｖ）の該ベンゾ［ｅ］インドールを１，４−ブタンスルトンと反応させて式（ＶI）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’1およびＲ’2は水素原子を表し、Ｒ3およびＲ4はメチル基を表す）の化合物を得る工程、
式（ＶI）の該化合物の１当量を酢酸媒体中でグルタコンアルデヒドジアニリド塩酸塩と縮合させる工程、
そのようにして生成した生成物を無水溶媒中に溶解しておいて、第３級アミンの存在下式（ＶI）の化合物の他の１当量と反応させる工程、そして
反応媒体中にアルカリ金属アルコキシドまたは有機酸のアルカリ金属塩を加えることによりインドシアニングリーンを水溶性塩に変換する工程
を逐次行うことを特徴とする製造方法。
【請求項７】
第４工程中で用いられる該無水溶媒が無水エタノールであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明のテーマは、下記一般式（Ｉ）に相当する高純度置換ベンゾ［ｅ］インドールの製造方法である。
0004000194.tif 000002
上記式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに同一または異なっており、水素原子、Ｃ1〜Ｃ12アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4のスルホアルキル基、シクロアルキル基またはアルコキシル基、アリール基またはアロキシル基あるいはハロゲン原子を表し、
Ｒ6はＣ1〜Ｃ7、好ましくはＣ1〜Ｃ4のスルホアルキル基、ハロアルキル基またはヒドロキシカルボニルアルキル基を表し、
Ｒ5はさらに、下記式（Ｉ’）の基を表すこともでき、
0004000194.tif 000003
上記式Ｉ’においてｎは１〜７の整数を表す。
本発明はさらに、式（Ｉ）の置換ベンゾ［ｅ］インドールのアルカリ塩の製造に関するものである。
より詳細には、本発明のテーマは、インドシアニングリーンまたはその分子内塩、すなわち下記式（ＩＩ）によって表される２−{７−［１，３−ジヒドロ−１，１−ジメチル−３−（４−スルホブチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−イリデン］−１，３，５−ヘプタトリエニル}−１，１−ジメチル−３−（４−スルホブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウムヒドロキシドのナトリウム塩の製造への上記方法の応用である。
0004000194.tif 000004
式（Ｉ）の置換ベンゾ［ｅ］インドールは、特に工業分野で最も頻繁に使用される染料である。
そして、インドシアニングリーンは、主として写真工業用の染料である。
製薬工業、特に診断補助剤として、とりわけ血液量、心拍数の測定ならびに肝機能管理における染料としてインドシアニングリーンを使用することも提案されている。
これまで、インドシアニングリーンは製薬業界の分野で染料としての地位を確立できなかったが、それは、一般には式（Ｉ）のベンゾ［ｅ］インドールの製造および詳細にはインドシアニングリーンの製造における公知の方法で得られる生成物は、実用上、全てのアレルギー現象またはさらには毒性現象を回避できるだけの純度に達することができないためである。
実際、すでに市場に出回っている問題の生成物については、その製造工程のために、特にそれが示す残留ヨウ素イオン含有量は、許容できる経済的条件下では、毒性現象を回避できる程度の低レベルとすることができない。
実際、問題の生成物の製造においてヨウ素の使用を回避することが提案されているが、予想される製造法では有毒な溶媒、特にメタノールを使用することがわかっている。
さらに、その公知の方法では、発癌性のアミン、特にβ−ナフチルアミンを使用する。
従って、本発明の目的は特に、式（Ｉ）の置換ベンゾ［ｅ］インドール、特にインドシアニングリーンの製造方法であって、先行技術の製造方法の欠点を持たないことから実質的にヨウ素イオン、微量の発癌性アミンおよび有毒溶媒を実質的に含まない高純度の生成物を与える方法を提供することにある。
本出願人は、その目的を達成でき、以下の工程を良好に行うことを特徴とする方法を開発した。
−下記式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジンを、ヒドラジンと相当するヒドロキシアリールとを反応させることによって製造することで発癌性アミンの使用を回避する。
0004000194.tif 000005
−フィッシャーのインドール合成を、式（ＩＩＩ）のアリールヒドラジンと式（ＩＶ）のケトンとの間で実施し、
0004000194.tif 000006
それが式（Ｖ）のベンゾ［ｅ］インドールを与える。
0004000194.tif 000007
−式（Ｉ）のベンゾ［ｅ］インドールは、式（Ｖ）のベンゾ［ｅ］インドールとＲ6の基との反応によって生成される。この場合、Ｒ6はＣ1〜Ｃ7、好ましくはＣ1〜Ｃ4のスルホアルキル基、ハロアルキル基またはヒドロキシカルボニルアルキル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、Ｒ5が式（Ｉ’）の基を表すことができない点以外は式（Ｉ）に関連して定義したものである。
−そのようにして製造された式（Ｉ）のベンゾ［ｅ］インドールを適宜、アルカリ金属のアルコキシドまたは有機酸のアルカリ塩、特に酢酸ナトリウムと反応させることによって可溶性のアルカリ塩に変換することができる。その式（Ｉ）のベンゾ［ｅ］インドールまたは製造されている場合は相当するアルカリ塩は、好ましくは沸点がアセトンに近い非極性溶媒で抽出することによって、その残留不純物を除去する。その溶媒は、特にペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンおよび石油エーテルからなる群から選択されるものであることができる。
上記製造方法の特定の実施態様によれば、Ｒ5が上記の式（Ｉ’）の基を表す式（Ｉ）のベンゾ［ｅ］インドールは、最初に式（Ｉ）のベンゾ［ｅ］インドールのスルホン酸誘導体をグルタコンアルデヒドジアニリド塩酸塩と反応させ、次にそのようにして得られた生成物を第２の上記式（Ｉ）のベンゾ［ｅ］インドールのスルホン酸誘導体分子と反応させることによって得られる。
インドシアニングリーンの合成に応用される上記製造方法の別の有利な実施態様によれば、以下の工程が良好に行われる。
−一方ではＲ1、Ｒ2、Ｒ’1およびＲ’2が水素原子であり、他方ではＲ3、Ｒ4およびＲ5がメチル基である式（Ｖ）のベンゾ［ｅ］インドールを、２−ナフチルヒドラジンとイソプロピルメチルケトンとの反応によって製造する。
−そのようにして得られたベンゾ［ｅ］インドールを１，４−ブタンスルトンと反応させる。
−その反応で得られた生成物を、酢酸を含む溶媒中でグルタコンアルデヒドジアニリド塩酸塩と縮合させる。
−そのようにして得られた生成物を、エタノールを含む溶媒中で、窒素原子に同じ１，４−ブタンスルトン基を有する第２の式（Ｖ）のベンゾ［ｅ］インドール分子と反応させ、アルカリ金属のアルコキシドまたは有機酸のアルカリ塩、特に酢酸ナトリウムを反応媒体中に直接加えることによって水溶性塩への変換を行う。
特に約１００〜約１６０℃という温度で、特に約５０〜１５０バールの圧力下に高温の水を含有する媒体中で、アリールヒドラジンの製造を行う。フィッシャーのインドール合成の原理は、酸性媒体中で適切に選択されたケトンとアリールヒドラジンとを反応させることであることが想起される（例えば、E. Robinsonによる「The Fischer Indole Synthesis」（Chem. Rev., vol.63（1963）, 371-401）参照）。
本発明は、以下に記載され、特にインドシアニングリーンの製造に関係する実施例によってさらに良く理解されるものであるが、ただしこれら実施例に限定されるものではない。
実施例
２−ナフチルヒドラジンの製造
２−ナフトール５７．６ｇ（０．４ｍｏｌ）およびヒドラジン２００ｍＬ（４ｍｏｌ）を５００ｍＬのオートクレーブに入れる。その混合物を、８５℃で６０バールの圧力下に約１００時間撹拌する。次にその反応物を塩化メチレンで抽出する。有機相を１０％水酸化ナトリウム、次に水そして最後にブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過および減圧留去によって、融点１２４℃の生成物５０．６ｇ（８０％）を得る（アルコール／水）。
酸の形でのインドシアニングリーンの製造
２−ナフチルヒドラジン５０ｇ（０．３２ｍｏｌ）を酢酸水溶液媒体中でイソプロピルメチルケトン４８ｍＬ（０．４５ｍｏｌ）と反応させる。
そうして１，１，２−トリメチルベンゾ［ｅ］インドール４６．８ｇ（７０％）を得て（融点１１４℃）、それに１，４−ブタンスルトン３３ｇ（０．２４ｍｏｌ）を加える。
アセトンで洗浄後、スルホン酸誘導体６８ｇ（９０％）を集める。
その誘導体３４ｇを、グルタコンアルデヒドジアニリド塩酸塩３１ｇ（０．１１ｍｏｌ）と無水酢酸１７０ｍＬ中で、温度１３０℃にて撹拌下に反応させる。
その混合物を冷却して室温とし、撹拌を３０分間続ける。
無水２−（６−アセトアニリド−１，３，５−ヘキサトリエニル）−３，３−ジメチル−１−（４−スルホブチル）−４，５−ベンゾシュードインドリウムの水酸化物の沈澱が生成し、それをアセトンで洗浄してから乾燥する。
そのようにして得られた乾燥ヘキサトリエン生成物の重量は４２．７％（８０％）であり、融点は１６８〜１７０℃（分解）である。
その後者の生成物１３．８ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール８０ｍＬに溶かし、上記で得られたスルホン酸誘導体８．８ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を加える。トリエチルアミン２．６ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を１５分間加熱還流する。冷却後、酸の形のインドシアニングリーンの沈澱（１５．８ｇ）が得られる。
インシアニングリーンナトリウム塩の製造
上記のヘキサトリエン生成物４２．７ｇ（７８．８ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール２５０ｍＬに溶かし、上記で得られたスルホン酸誘導体２７．３ｇ（７８．８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン８ｇ（７８．８ｍｍｏｌ）と同時に加え、冷却後、予め乾燥エタノール４５０ｍＬに溶かしておいた酢酸ナトリウム６．５ｇ（７８．８ｍｍｏｌ）をその反応液に直接加え、３０分間撹拌する。
生成した塩について溶媒を除去し、アセトン洗浄し、乾燥する。所望の生成物１５．８ｇ（８０％）を得る。融点は２４３℃（分解）である。
精製
上記のナトリウム塩の形のインドシアニングリーンを、溶媒としてアセトンを用いて、還流下に不純物抽出することによって精製する。
得られたヨウ素イオンを含まない生成物は
残留不純物含有率が０．５％未満であり、製薬分野の全ての応用において、特に赤外線血管造影における染料として好適である。