(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルと、イソプロピルウノプロストン又はラタノプロストとを、同時に、別々に若しくは逐次的に使用するために、有効成分として含有する緑内障の治療剤。
【化１】
0004000505.tif 000009
［式中、Ｒ1は、下記構造式（Ｉａ）：
【化２】
0004000505.tif 000010
を有する基を示す］
【請求項２】
請求項１に記載の緑内障の治療剤において、眼に局所投与するのに適した形状である緑内障の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた眼圧低下作用を有する緑内障の予防剤又は治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、緑内障の治療薬としては、β遮断剤（マレイン酸チモロール、カルテオロール等）、プロスタグランジン型の化合物（イソプロピルウノストン及びラタノプロスト）、及び炭酸脱水酵素阻害剤（塩酸ドルゾラミド）が主に使用されており、更に、α１遮断剤（塩酸ブナゾシン）、αβ遮断剤（ニプラジロール）が臨床試験又は承認申請中の段階にある。
【０００３】
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤については、緑内障治療剤として有用であるとの報告（例えば、ＥＰ７９５３２６、ＥＰ６３１７８０、ＷＯ９５／２１６０９、ＷＯ９１／１５２０６等）がある。アンジオテンシンＩＩ拮抗剤のうち、唯一CGP-48933については、かつて臨床試験が行われていたものの、緑内障に対する効果が不充分であったとの報告（Eur-J-Ophthalmol. 1997 Jan-Mar; 7(1): 35-9）があり、それ以降開発が進められていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、より優れた眼圧低下作用を有する緑内障の予防剤又は治療剤の調製および薬理作用について鋭意研究を行った結果、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤と、アドレナリン受容体遮断剤、プロスタグランジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少なくとも１個の化合物とを併用することにより眼圧低下作用が増強されることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）  アンジオテンシンＩＩ拮抗剤と、アドレナリン受容体遮断剤、プロスタグランジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少なくとも１個の化合物とを、同時に、別々に若しくは逐次的に使用するために、有効成分として含有する、緑内障の予防剤又は治療剤、に関する。
【０００６】
上記において、特に好適には、
（２）  アンジオテンシンＩＩ拮抗剤が、下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩、エステル若しくはその他の誘導体である緑内障の予防剤又は治療剤：
【０００７】
【化３】
0004000505.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ1は、下記構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）：
【０００９】
【化４】
0004000505.tif 000003
【００１０】
を有する基を示す］、
（３）  （２）において、Ｒ1が（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する基である緑内障の予防剤又は治療剤、
（４）  （２）において、Ｒ1が（Ｉａ）を有する基である緑内障の予防剤又は治療剤、
（５）  アドレナリン受容体遮断剤が、ブナゾシン、チモロール、ニプラジロール、又はその薬理上許容される塩若しくはエステルである緑内障の予防剤又は治療剤、
（６）  アドレナリン受容体遮断剤が、塩酸ブナゾシン、マレイン酸チモロール又はニプラジロールである緑内障の予防剤又は治療剤、
（７）  アンジオテンシンＩＩ拮抗剤と、プロスタグランジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少なくとも１個の化合物とを、同時に、別々に若しくは逐次的に使用するために、有効成分として含有する、緑内障の予防剤又は治療剤、
（８）  プロスタグランジン類が、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、又はその薬理上許容される塩である緑内障の予防剤又は治療剤、
（９）  プロスタグランジン類が、イソプロピルウノプロストン又はラタノプロストである緑内障の予防剤又は治療剤、
（１０）  炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾラミド又はその薬理上許容される塩である緑内障の予防剤又は治療剤、
（１１）  炭酸脱水酵素阻害剤が、塩酸トルゾラミドである緑内障の予防剤又は治療剤、並びに、
（１２）  （１）乃至（１１）から選択される１に記載の緑内障の予防剤又は治療剤において、眼に局所投与するのに適した形状である緑内障の予防剤又は治療剤
である。
【００１１】
更に、本発明は、
（１３）  （１）乃至（１１）から選択される１に記載の緑内障の予防剤又は治療剤を投与することからなる、緑内障の予防方法又は治療方法
に関する。
【００１２】
本発明において、
「アンジオテンシンＩＩ拮抗剤」とは、アンジオテンシンＩＩ受容体においてアンジオテンシンＩＩと拮抗し、アンジオテンシンＩＩによる作用を減弱させる化合物を示す。好適には、１μＭの濃度で、アンジオテンシンＩＩの機能を５０％以上抑制する化合物であり、更に好適には、アンジオテンシンＩＩ選択的拮抗剤を示す。特に好適な「アンジオテンシンＩＩ拮抗剤」としては、下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩、エステル若しくはその他の誘導体を挙げることができる：
【００１３】
【化５】
0004000505.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒ1は、下記構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）：
【００１５】
【化６】
0004000505.tif 000005
【００１６】
を有する基を示す］。
【００１７】
上記一般式（Ｉ）を有する化合物において、好適には、Ｒ1が、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する基である化合物であり、特に好適には、Ｒ1が、（Ｉａ）を有する基である化合物である。
【００１８】
「アドレナリン受容体遮断剤」とは、α遮断剤、β遮断剤又はαβ遮断剤を示す。α遮断剤とは、好適には、α１遮断剤を示し、特に好適には、ブナゾシン又はその薬理上許容される塩を示し、最も好適には、塩酸ブナゾシンを示す。β遮断剤とは、特に好適には、チモロール又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを示し、最も好適には、マレイン酸チモロールを示す。αβ遮断剤とは、特に好適には、ニプラジロール又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを示し、最も好適にはニプラジロールを示す。
【００１９】
「プロスタグランジン類」とは、プロスタグランジンＦ２αのような天然に存在するプロスタグランジン；又はイソプロピルウノプロストン及びラタノプロストのようなプロスタグランジンの誘導体；或いはその薬理上許容される塩を示し、特に好適には、イソプロピルウノプロストン又はラタノプロスト、或いはその薬理上許容される塩を示し、最も好適には、イソプロピルウノプロストン又はラタノプロストを示す。
【００２０】
「炭酸脱水酵素阻害剤」とは、特に好適には、ドルゾラミド又はその薬理上許容される塩を示し、最も好適には、塩酸トルゾラミドを示す。
【００２１】
「薬理上許容される塩」とは、上記「アンジオテンシンＩＩ拮抗剤」、「アドレナリン受容体遮断剤」、「プロスタグランジン類」及び／又は「炭酸脱水酵素阻害剤」が、カルボキシル基のような酸性の基を有するか、アミノ基、イミノ基のような塩基性の基を有する場合には塩にすることができるので、そのような塩を示す。
【００２２】
酸性の基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００２３】
一方、塩基性の基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００２４】
また、上記「薬理上許容される塩」は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
【００２５】
「エステル若しくはその他の誘導体」とは、上記「アンジオテンシンＩＩ拮抗剤」が有する官能基（例えば、水酸基、カルボキシ基、アミノ基など）を常法にしたがって、保護基などで修飾することによって得られる化合物であって、生体に投与することによって、「アンジオテンシンＩＩ拮抗剤」に変換される誘導体を示す。そのような誘導体か否かは、その化合物をラットやマウスのような実験動物に点眼、静脈内投与若しくは経口投与し、その後の動物の体液を調べ、検出された化合物のアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を確認することにより、決定できる。
【００２６】
「エステル」とは、「水酸基に基づくエステル」及び「カルボキシ基に基づくエステル」を挙げることができ、各々のエステル残基が「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により除去し得る保護基」であるエステルをいう。
【００２７】
「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により除去し得る保護基をいう。
【００２８】
「水酸基に基づくエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイコサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」（好適には、炭素数１乃至６個の低級脂肪族アシル基である。）；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個の��リ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができる。
【００２９】
「カルボキシ基に基づくエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような低級アルキル基；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような低級アルケニル基；エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような低級アルキニル基；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエチルのようなハロゲノ低級アルキル基；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」；アセチルメチルのような「低級脂肪族アシル」−「低級アルキル基」；前記「アラルキル基」；前記「シリル基」を挙げることができる。
【００３０】
「生体内で加水分解のような生物学的方法により除去し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により除去され、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射等により投与し、その後の動物の体液を調べ、検出された化合物のアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を確認することにより、決定できる。
【００３１】
「水酸基に基づくエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により除去し得る保護基」としては、好適には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１−（「低級脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような（低級アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基；等の「カルボニルオキシアルキル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：前記「低級脂肪族アシル基」：前記「芳香族アシル基」：「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「燐酸エステル塩残基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」：カルバモイル基：１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基：及び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「１−（アシルオキシ）アルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、好適には、「カルボニルオキシアルキル基」である。
【００３２】
一方、「カルボキシ基に基づくエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により除去し得る保護基」としては、好適には、メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのような「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」；メトキシカルボニルメチルのような「「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」」；シアノメチル、２−シアノエチルのような「シアノ「低級アルキル基」；メチルチオメチル、エチルチオメチルのような「「低級アルキル」チオメチル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「「アリール」チオメチル基」；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのような「ハロゲンで置換されていてもよい「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」」；２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのような「「アリール」スルホニル「低級アルキル基」」；前記「１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」」；前記「フタリジル基」；フェニル、インダニルのようなアリール基；前記「低級アルキル基」；カルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」；及びフェニルアラニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」を挙げることができる。
【００３３】
「その他の誘導体」とは、本発明の化合物（Ｉ）がアミノ基及び／又はカルボキシ基を有する場合、上記「エステル」及び下記「薬理上許容される塩」以外の誘導体にすることができるので、その誘導体を示す。そのような誘導体としては、例えばアミド誘導体を挙げることができる。
【００３４】
【発明の実施の形態】
本発明の、緑内障の予防剤及び治療剤においては、例えば、ＥＰ７９５３２６、ＥＰ６３１７８０、ＷＯ９５／２１６０９、ＷＯ９１／１５２０６等に開示されているアンジオテンシンＩＩ拮抗剤を採用することができ、これらの化合物は、公知の方法にしたがって容易に製造することができる。
【００３５】
「アドレナリン受容体遮断剤」としては、例えば、GB 1253710、GB 1398455、EP 42299等に開示されている化合物を採用することができ、これらの化合物は、公知の方法にしたがって容易に製造することができる。
【００３６】
「プロスタグランジン類」としては、例えば、EP 289349、WO 90/2553に開示されている化合物等を採用することができ、これらの化合物は、公知の方法にしたがって容易に製造することができる。
【００３７】
「炭酸脱水酵素阻害剤」としては、例えば、EP 296879に開示されている化合物等を採用することができ、これらの化合物は、公知の方法にしたがって容易に製造することができる。
【００３８】
本発明の緑内障の予防剤及び治療剤において、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤と、アドレナリン受容体遮断剤、プロスタグランジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少なくとも１個の化合物とを、同時に使用するための医薬組成物は、有効成分となる化合物（すなわち、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、並びに、アドレナリン受容体遮断剤、プロスタグランジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少なくとも１個の化合物）、を用いて常法に従って調製することができ、好適には、水性点眼剤、水性懸濁点眼剤、非水性点眼剤及び非水性懸濁点眼剤のような点眼剤、ゲル、眼軟膏等の、眼に局所投与するのに適した形状に調製される。そのような製剤を調製する場合には、薬理上許容される担体を用いることができる。用いられる担体としては、通常眼に適用される製剤の調製に用いられるものであれば特に限定はなく、例えば、不活性希釈剤、保存剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、界面活性剤、軟膏基剤等を挙げることができる。
【００３９】
不活性希釈剤としては、例えば、水、リンゲル液、等張食塩液などの水性溶剤、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、流動パラフィン、プロピレングリコール、β−オクチルドデカノールなどの油性溶剤等を挙げることができる。
【００４０】
保存剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンのようなパラベン類、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸及びその塩、チメロサール、クロロブタノールを挙げることができる。好適には、パラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムが用いられる。
【００４１】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グリセリン等を挙げることができる。
【００４２】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸、ホウ酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等を挙げることができる。
【００４３】
安定化剤としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸塩等を挙げることができる。
【００４４】
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウムを挙げることができる。
【００４５】
軟膏基剤としては、例えば、ワセリン、プラスチベース、流動パラフィン等を挙げることができる。
【００４６】
増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、カルメロース及びその塩、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドンを挙げることができる。
【００４７】
界面活性剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベートを挙げることができる。
【００４８】
ゲル剤を調製する場合には、例えば、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン無水マレイン酸ポリマー等を用いることができる。
【００４９】
上記医薬組成物は、下限値としては、０．００１％（好適には、０．０１％）で、上限としては、１０％（好適には、５％）の濃度で、有効成分となる各化合物を含むことができる。
【００５０】
上記医薬組成物の投与量は、病状等によって異なるが、例えば点眼剤として使用する場合には、１回量１乃至数滴、好ましくは１又は２滴（１滴の量は約５０μＬである）を、１日１乃至６回程度投与することができる。
【００５１】
また、上記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤のような経口投与に適した形状、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与に適した形状に調製することもできる。これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、前記賦形剤と同様の化合物、及び、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００５２】
その使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として、０．０１mg/kg体重（好ましくは、０．１mg/kg体重）、上限として、１００mg/kg 体重（好ましくは、５０mg/kg 体重）；静脈内投与の場合には、１回当り、下限として、０．０１mg/kg 体重（好ましくは、０．０５mg/kg 体重）、上限として、１００mg/kg 体重（好ましくは、５０mg/kg 体重）の各有効成分を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【００５３】
一方、本発明の緑内障の予防剤及び治療剤において、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤と、アドレナリン受容体遮断剤、プロスタグランジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少なくとも１個の化合物とを、別々に若しくは逐次的に使用するための医薬組成物は、有効成分となる各化合物（すなわち、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、並びに、アドレナリン受容体遮断剤、プロスタグランジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少なくとも１個の化合物）について別々に製剤化することにより製造することができ、その製剤化は、上記の方法に準じて実施することができる。このとき、各製剤は、同一の形状であっても、異なる形状であってもよいが、各製剤が眼に局所投与するのに適した形状であるものが特に好ましい。
【００５４】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
【００５５】
【実施例１】
眼圧低下試験（１）
体重２乃至３kgのニュ−ジ−ランド  ホワイト種ウサギを用いて、栗原らの方法（眼薬理、第６２〜６４頁、第４巻、１９９０年）に従い、眼圧上昇モデルを作製し、被験化合物の眼圧低下作用を検討した。
【００５６】
即ち、ウサギをウレタンにて全身麻酔し、眼圧計（Alcon Applanation Pneumatonography：アルコン社製）を用いて眼圧を測定した。次いで、ウサギの眼に局所麻酔剤を点眼した後、３０ゲ−ジの注射針を介し、０．１mlの５％塩化ナトリウム水を硝子体内に注入した。注入３０分後に眼圧が上昇したことを確認し、被験薬  ５０μｌを点眼した。そして、その後３０分間隔で２時間にわたり眼圧を測定した（単独投与試験）。
【００５７】
併用投与試験では、同様に眼圧の上昇を確認した後、第一の被験薬  ５０μｌを点眼し、５分後に第二の被験薬を同量点眼し、その時点から３０分間隔で２時間にわたり眼圧を測定した。
【００５８】
尚、下記化合物Ａについては、適量の水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、これを被験薬として用いた。下記化合物Ｂ乃至化合物Ｅについては、市販の点眼剤を被験薬として用いた。
【００５９】
【化７】
0004000505.tif 000006
【００６０】
化合物Ｂ：マレイン酸チモロール
化合物Ｃ：イソプロピルウノプロストン
化合物Ｄ：ラタノプロスト
化合物Ｅ：塩酸ドルゾラミド
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤である化合物Ａと、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅのいずれか１の化合物とを併用投与することにより、相乗的な眼圧低下作用が観察された。
【００６１】
【実施例２】
眼圧低下作用（２）
眼圧計（Alcon Applanation Pneumatonography：アルコン社製）を用いて、体重２乃至３kgのニュ−ジ−ランド  ホワイト種ウサギ（無麻酔）の眼圧を測定した後、被験薬  ５０μｌを点眼した。そして、その後１時間間隔で４時間にわたり眼圧を測定した（単独投与試験）。
【００６２】
併用投与試験では、同様に点眼前の眼圧を測定した後、第一の被験薬  ５０μｌを点眼し、５分後に第二の被験薬を同量点眼し、その後１時間間隔で４時間にわたり眼圧を測定した。
【００６３】
尚、本実施例においても、実施例１で述べたものと同様の被験薬を用いた。
【００６４】
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤である化合物Ａと、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅのいずれか１の化合物とを併用投与することにより、相乗的な眼圧低下作用が観察された。
【００６５】
【実施例３】
眼圧低下試験（３）
実施例２と同様に眼圧を測定した後、被験薬１  ５０μｌを点眼し、５分後に被験薬２を同量点眼し、その時点から４時間後に眼圧を測定し、下記計算式により眼圧の変化率を求めた。
【００６６】
眼圧変化率(%)＝[(点眼後の眼圧−点眼前の眼圧)／点眼前の眼圧]×100
尚、本実施例においても、実施例１で述べたものと同様の被験薬を用いた。
【００６７】
結果を下記表１及び表２に示す。
0004000505.tif 000007
上記表１及び表２から明らかなように、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（化合物Ａ）と、プロスタグランジン類（化合物Ｃ、化合物Ｄ）とを併用投与することにより、相乗的な眼圧低下作用が観察された。
【００６８】
【実施例４】
眼圧低下試験（４）
実施例１と同様に眼圧上昇モデルを作製し、眼圧が上昇したことを確認した後、被験薬１  ５０μｌを点眼し、５分後に被験薬２を同量点眼し、その時点から１時間間隔で２時間にわたり眼圧を測定し、下記計算式により眼圧の低下幅を求めた。
【００６９】
眼圧低下幅(mmHg)＝(薬物群の点眼後の眼圧−薬物群の点眼前の眼圧)−(対照群の点眼後の眼圧−対照群の点眼前の眼圧)
ただし、上式で対照群とは、被験薬１および被験薬２共に生理食塩液を点眼した群で、これ以外の群を薬物群とする。
【００７０】
尚、本実施例においても、実施例１で述べたものと同様の被験薬を用いた。
【００７１】
結果を下記表３に示す。
【００７２】
0004000505.tif 000008
上記表３から明らかなように、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（化合物Ａ）と、マレイン酸チモロ−ル（化合物B）とを併用投与することにより、より強い眼圧低下作用が観察された。
【００７３】
【製剤例】
【００７４】
【製剤例１】
化合物Ａ及びマレイン酸チモロールを含有する点眼剤
化合物Ａ                        0.001ｇ
マレイン酸チモロール            0.001ｇ
リン酸二ナトリウム              0.716ｇ
リン酸一ナトリウム              0.728ｇ
塩化ナトリウム                  0.400ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル    0.026ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル  0.014ｇ
滅菌精製水                      適量
水酸化ナトリウム                適量
―――――――――――――――――――――――
全量                            100ｍｌ
【００７５】
【製剤例２】
化合物Ａの点眼剤とイソプロピルウノプロストンの点眼剤の組み合わせ
化合物Ａ                        0.002ｇ
リン酸二ナトリウム              0.716ｇ
リン酸一ナトリウム              0.728ｇ
塩化ナトリウム                  0.400ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル    0.026ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル  0.014ｇ
滅菌精製水                      適量
水酸化ナトリウム                適量
―――――――――――――――――――――――
全量                            100ｍｌ
イソプロピルウノプロストン      0.002ｇ
リン酸二ナトリウム              0.716ｇ
リン酸一ナトリウム              0.728ｇ
塩化ナトリウム                  0.400ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル    0.026ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル  0.014ｇ
滅菌精製水                      適量
水酸化ナトリウム                適量
―――――――――――――――――――――――
全量                            100ｍｌ
【００７６】
【製剤例３】
化合物Ａの点眼剤とラタノプロストの点眼剤の組み合わせ
化合物Ａ                        0.002ｇ
リン酸二ナトリウム              0.716ｇ
リン酸一ナトリウム              0.728ｇ
塩化ナトリウム                  0.400ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル    0.026ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル  0.014ｇ
滅菌精製水                      適量
水酸化ナトリウム                適量
―――――――――――――――――――――――
全量                            100ｍｌ
ラタノプロスト                  0.002ｇ
リン酸二ナトリウム              0.716ｇ
リン酸一ナトリウム              0.728ｇ
塩化ナトリウム                  0.400ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル    0.026ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル  0.014ｇ
滅菌精製水                      適量
水酸化ナトリウム                適量
―――――――――――――――――――――――
全量                            100ｍｌ
【００７７】
【発明の効果】
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤と、アドレナリン受容体遮断剤、プロスタグランジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少なくとも１個の化合物とを併用することにより、優れた眼圧低下作用が得られる。即ち、本発明の医薬組成物は、緑内障の予防剤又は治療剤として有用である。