(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
0004023820.tif 000014
（式中、Ｒは基Ｒ1Ｒ2Ｎであり、ここで、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、水素原子あるいはＣ15アルキル基、またはＮ原子と一緒になって４〜６個のＣ原子を含むポリメチレンイミノ基あるいはモルホリノ基を形成し、
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基または１〜５個のＣ原子を含むアルコキシ基であり、
Ｒ4は水素原子またはＣ15アルキル基であり、
Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、１〜５個のＣ原子を含むハロアルキルまたはアルコキシ基であり、
Ｒ6およびＲ7は水素原子であるか、または一緒になってメチレン基を形成し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立し、水素原子またはヒドロキシ基であり、
または、Ｒ9は炭素原子５個以下のアルキニル基であり、またはＲ9およびＲ10は一緒になって酸素原子を形成し、またはＲ6およびＲ9はビニレンまたはエチレン基であり、Ｂ環は、二重結合を含まないか、または１若しくは２個の二重結合を含む）で示される有効成分（ただし、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジイソブチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  ピベリジノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  モルフォリノスルホネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピペリジノスルホネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  モルフォリノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イルＮ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピペリジノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  モルフォリノスルホネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  スルファメート、および
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートを除く）を含有する、ホルモン避妊用、更年期ホルモン代償療法用、または乳癌および前立腺癌の処置用の経口投与用製剤。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物が、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），７−テトラン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  スルファメート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ．Ｎ−ジエチルスルファメート、
２，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
２−メトキシ−１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５．（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ−メチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  モルフォリノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ−メチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０），７−テトラエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３−イル  Ｎ．Ｎ−ジメチルスルファメート、
１１β−クロロメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１７α−ビニレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１４α，１７α−エチレン−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１７α−エチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１１β−ジイル  ３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート−１１−ニトレート、または
１７β−ヒドロキシ−１１β−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートである請求項１記載の経口投与用製剤。
【請求項３】
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリ１エン−３−イル  スルファメートまたは１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートを有効成分として含有することを特徴とする、ホルモン避妊法用、更年期ホルモン代償療法用、または前立腺癌の処置用の経口投与用製剤。
【請求項４】
制御放出性錠剤、ロゼンジ、、丸薬、カプセル剤、フィルム錠剤、制御放出性フィルム錠剤である請求項１〜３の何れかに記載の経口投与用製剤。
【発明の詳細な説明】
この発明は、Ｃ３位に基Ｒ−ＳＯ2−Ｏを有するエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体有効成分を含有する医薬製剤に関するものである。
エストロゲン類は、ホルモン避妊法において、更年期ホルモン代償療法（ＨＲＴ）において、並びに婦人病（例えば乳癌）および男性病（例えば前立腺癌）の処置用として、大きな役割を果たしている。
ＨＲＴおよび避妊については、エストロゲン類は主としてゲスタゲン、例えばレボルノゲストレル、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピロレノン、ノルエチステロン、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、ジエノゲストと共に使用されている。
避妊に使用する場合、エストロゲン類は卵胞の成熟と排卵を安全に抑制するために必要とされるが、それらはさらに、大きな度合いで抑制されているエストラジオールの内因性卵巣性分泌を代償する。この代償は、人工的月経周期とその他の生殖機能の維持に重要であり、それはゲスタゲンの使用だけでは充分得られなかったものである。
その上、内因性エストロゲン類は、女性器官において重要な中枢神経および代謝作用を有する。
正常なエストロゲン濃度は、ひとの安寧に極めて大きく寄与する（エル・ジチェラ；更年期女性の臨床管理；インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーティリティー・アンド・メノポーザル・スタディーズ、３８巻補遺１（１９９３年）、１５−２２頁）。エストロゲン類は、種々の機構、すなわち「好ましい」血中リポ蛋白パターンの創生により（ジー・サムショー；ホルモン代償と心臓血管疾患；インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーティリティー・アンド・メノポーザル・スタディーズ、３８巻補遺１（１９９３年）、２３−２９頁）、血管壁に対する脂質沈着の阻害により（ビー・クラークソン；動脈壁に対するプロゲステロンとプロゲスチン類の実験的効果の対比；ガイネコロジック・エンドクリノロジー、６巻補遺１（１９９２年）、１５頁）、血管緊張に好ましい影響を与え、それにより血圧を減少させることにより（アール・エイ・ロボ；エストロゲンと心臓血管疾患；アナルス・オブ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシズ、５９２巻（１９９０年）、２８６−２９４頁）、大きな血管断面における灌流抵抗を減少し、血管筋肉に対する収縮性刺激を鎮静することにより（シー・ジァンら；エンドセリン−１への家兎冠動脈の収縮応答に対する１７β−エストラジオールの急性効果；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー、２６３巻（１９９２年）Ｈ２７１−Ｈ２７５頁）、心臓血管疾患の進展に拮抗する。血管の内壁は、エストロゲン類の影響下に血液凝塊の発達に拮抗する因子類（プロスタサイクリン）を放出する。
エストロゲン類は、婦人の骨の構造の保存に不可欠である。もしそれらがなくなると、骨の分解を起こす（骨粗しょう症）（シー・クリスチャンセン；ホルモン代償療法による骨粗しょう症の予防と処置；インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーティリティー・アンド・メノポーザル・スタディーズ、３８巻補遺１（１９９３年）、４５−５４頁））。この後者の、エストロゲン類の「中枢神経」および「代謝」作用は、ＨＲＴの主要な特徴である。
エストロゲン療法のあらゆるプラス面にも拘わらず、エストロゲン類の治療的使用を制限し、または望ましくない作用をもたらす未解決の問題もまた存在する。
天然のエストロゲン類（エストラジオール、エストロン、硫酸エストロン、エストラジオールエステル類、エストリオール）は、経口摂取では極めて低い程度でしか生物学的に利用されない（ケイ・ビー・ロキンドら；ラットにおける１７β−エストラジオールおよび種々のエステル性プロドラッグの経口による生物学的利用能；インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシュウティックス、７６巻（１９９１年）、１７７−１８２頁）。この程度はひとにより著しく異なるので、一般的用量勧告を与えることができない。これらの薬物動態因子は、避妊に対する天然エストロゲンの評価を否定的にした（ダブリュウ・クーンツら；１７β−エストラジオールの１回静注および経口投与後の若年婦人におけるエストラジオール、遊離および総エストロンの薬物動態；アルツナイミッテル・フォルシュンク／ドラッグ・リサーチ、４３巻（ＩＩ）９号（１９９３年）、９６６−９７３頁）。血液からのこの物質の迅速な排除が、別の問題である。ＨＲＴ中のエストロゲン代償は、個人毎に調節しなければならない。それ故、生物学的利用能を改善するために設計したエストラジオールのプロドラッグの開発は、不成功に終わった（ケイ・ビー・ロキンドら；前掲）。
合成エストロゲン類もまた、かなりの欠点を持つ。最も重要な合成的改変エストロゲン系ステロイドは、エチニルエストラジオール（ＥＥ）である。このエストロゲンは、経口避妊法において優位を占めている。ＥＥとは別に、メストラノールが若干の例で使用されている；これは生体中でＥＥに代謝される「プロドラッグ」である（ジェイ・ダブリュー・ゴールドチーアー；エチニルエストロゲン類の薬物動態と代謝の特性抜粋およびその臨床との関連性；アメリカン・ジャーナル・オブ・オブステトリックス・アンド・ガイネコロジー、１６３巻（１９９０年）、３１８−３２２頁）。ひとに経口適用すると、ＥＥは上記天然エストロゲン類より著しく良好な生物学的利用能を示すが、その経口生物学的利用能は個人によって極端に異なる。ゴールドチーアーは、薬物動態的観点から、曲線下面積（ＡＵＣ）並びに半減期および血中最高濃度達成時間の変動をマイナスの意味合いで指摘した。投与後０ないし２４時間測定におけるこの研究で見られた最高ＡＵＣは、２１２１ｐｇ×ｈ／ｍｌであった。最低ＡＵＣは２８４ｐｇ×ｈ／ｍｌであった。６または７倍付近の同様なＡＵＣの変動が、ヒュンペルらにより報告されている（エム・ヒュンペルら；２種の低用量併用経口避妊剤使用女性における血清エチニルエストラジオール、性ホルモン結合グロブリン、コルチコイド結合グロブリンおよびコルチゾールレベルの比較、ホルモン・リサーチ、３３巻（１９９０年）、３５−３９頁）。
腸管腔からの吸収後、経口投与した有効成分は肝臓を経て生物体内に移行する。肝臓はエストロゲン類の標的器官であるから、このことはエストロゲン性薬剤にとって極めて重要である。ひとの肝臓でエストロゲン類により調節される分泌活性には、輸送蛋白ＣＢＧ、ＳＨＢＧ、ＴＢＧ、アンギオテンシノーゲン、血液凝結の生理に重要な数種の因子およびリポ蛋白類が含まれる。
天然エストロゲン類を、肝臓通過を避けて女性器官に（例えば経皮投与により）導入すると、上記肝臓機能は殆ど変化しないままである（ユウ・ラーソン−コーンら、更年期ホルモン代償処置後の若干の生化学的帰結、ピー・エイ・バン・キープら編、ＭＴＰ・プレス・リミテッド（１９８２年）、ザ・コントロバーシアル・クリマクテリック中）。天然エストロゲンの治療的均等量を経口投与すると、肝臓パラメーターに明確な応答をもたらす：すなわち、ＳＨＢＧ、ＣＢＧ、アンギオテンシノーゲン、ＨＤＬ（高密度リポ蛋白）の増加である（ジェイ・シー・スチブンソンら、経口および経皮的ホルモン代償療法の比較；インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーティリティー・アンド・メノポーザル・スタディーズ、３８巻補遺１（１９９３年）、３０−３５頁）。エストロゲンのこれらの肝臓作用は、天然エストロゲンの代わりにうまエストロゲン製剤（いわゆる抱合エストロゲン製剤）を使用した場合、明らかに強い（シー・エイ・マシュチャクら；種々のエストロゲン製剤の薬力学的性質の比較；アメリカン・ジャーナル・オブ・オブステトリックス・アンド・ガイネコロジー、１４４巻（１９８２年）、５１１−５１８頁）。エチニルエストラジオールとＤＥＳは、同程度の強い肝臓エストロゲン性を示す。抗ゴナドトロピン性については、ＥＥは、経口投与した天然エストロゲンより肝臓におけるエストロゲン性が８ないし１０倍高い。これは、非常に不利な特性乖離である（ビー・フォン・ショウルツら；エストロゲン療法と肝臓機能−経口および腸管外投与の代謝効果；ザ・プロステート、１４巻（１９８９年）、３８９−３９５頁）。
下に述べる観察結果は、エストロゲンに対する望ましくない肝臓作用が、避妊薬におけるＥＥ用量の減少によって回避できないことを示す。各回同一のゲスタゲン１５０μと併用したときのＥＥを３０μｇから２０μｇに減少しても、３か月後のアンギオテンシンレベルのかなりの増加が全く減少せず、６か月後にやっと僅かばかり値が減少した（エー・バードバンら；デソゲストレル含有経口避妊薬におけるエチニルエストラジオール用量の３０ｍｂｇから２０ｍｃｇへの減少による止血および代謝効果；コントラセプション、４８巻（１９９３年）、１９−３−２０４頁）。
前立腺癌に罹っている男性に対する高用量のエストロゲン投与後に起こりうる既知の合併症に、致死的な血栓栓塞症がある（ビー・フォン・ショウルツら；上記参照）。
幾分弱い形ではあるが、ＥＥの肝臓副作用を起こす能力は、経口ホルモン剤避妊法の戦略を決定する。
一方では目的とする避妊効果と月経過程の維持と、他方ではかなりの副作用能力を考慮する必要性から考えて、血中ＥＥレベルの調節は綱渡り歩行に比較することができる。月経出血の異常または認容域を超えるエストロゲン関連副作用のため、経口避妊薬を大きな割合の女性に対して適用できないことは大いにあり得ることである。
ホルモン避妊法は、ある種の心臓血管疾患に罹り死亡する危険性を顕著に増加する（ブイ・ウイン；経口避妊薬と冠状動脈疾患；ジャーナル・オブ・レプロダクション・アンド・メディシン、３６巻補遺３（１９９１年）、２１９−２２５頁）。このような危険性は年齢依存性であるので（ジェイ・アイ・マン；若年女性における経口避妊と心筋梗塞；ファーマコロジー・オブ・ステロイド・コントラセプチブ・ドラッグス；エス・ガラティニおよびエイチ・ダブリュー・ベレンデス編、ニューヨーク、レイブン・プレス（１９７７年），２８９−２９６頁）、若干の健康当局は３５才を超える女性にホルモン避妊薬を投与しないよう警告した。喫煙者で且つホルモン避妊薬を使用する３５歳以上の女性は、心臓血管発作の危険にさらされている（エフ・アー・ライデンバーガー；クリニッシェ・エンドクリノロギー・フュール・フラウエンアルツェ、３８２−３８３頁；ジェイ・アイ・マン；上記参照）。致死的心臓血管疾患の危険性は、対照集団に比較して経口避妊薬使用女性で５ないし６倍増加する（エフ・アー・ライデンバーガー；上記参照）。このような知見は、妊娠可能な女性の大部分で経口避妊薬を全く使用できないかまたは許容できないほどの危険性下でしか使用できないことを、証明している。
当業界の技術水準によると、この問題は、ゲスタゲン成分ではなくエストロゲン性分を、ホルモン避妊に使用することによるとされる（スコウビーら；ジャーナル・オブ・オブステトリックス・アンド・ガイネコロジー、（１９９０年）、１５３５−１５３７頁）。「コンセンサス」会議は、致死的心筋梗塞の危険性が投与期間と無関係なことを明らかにした。この知見は、死を招く血栓形成が、動脈壁の欠陥（アテローム性動脈硬化）によって心臓で起こるのではなく、止血機能に対する急性作用により肝臓で起こることを明らかにした（アール・エイ・ラボ；上記参照）。
天然ホルモンによるＨＲＴは、現在の技術を使用する場合、一般に個人毎の用量調節を必要とする。このような処置は、多くの不可知性をもたらす；過容量または不足容量の危険性が明らかに存在する。
ＦＲ−２１３３４８４、ＧＢ−１３１７３７３、ＤＤ−１１４８０６、ＤＥ−１９４９０９５、ＤＤ−２０１１４３、ＤＤ−２０７４４７、ＧＢ−１３９８０２６およびＦＲ−２４２９７９７便に同様にＳｃｈｗａｒｚら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ３０、（１９７５）１７−２１、Ｓｔｏｌｚｎｅｒら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ３０、（１９７５）５２−５３及びＳｃｈｗａｒｚら、Ｚ．Ｃｈｅｍ．（１９７０）２２９−３００には、３位に水酸基にアミドスルホネート基を有したエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体が記載されている。
ＷＯ／９４／０１４５０およびＥＰ−０４３０３８６は、１４，１７−架橋１６−ヒドロキシ−エストラ−トリエンを記載している。３位にアミドスルホネート基を有した化合物は全く開示されていない。
Ｈｏｗａｒｔｈらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）３７、２１９−２２１においてエストロン−スルファメートおよびその医薬の可能性を記載している。
Ｋａｌｖｏｄａら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９６７）５０，２８１−２８８、Ｕｂｅｒｏｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ（１９８５）４５、３２５−３４０、Ｐｅｔｅｒｓら、Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）３２、１６４２−１６５２、Ｂｈａｖｎａｎｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ（１９９１）、２０１−２１０及びケミカルアブストラクト第９１巻，９７頁、No.２０４８４５ｔ（１９７９）は、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体を開示し、該３−ＯＨ基にエステル置換を有したものを開示している。これらの化合物に関連して薬理学的効果も記載されている。最後に、Ｍｅｒｒｉａｍら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ（１９８０）１−１１は、２−及び４−ヒドロキシ化及びエーテル化エストロゲン結合のリセプターを各々開示している。
従って、この発明の課題は、上記の不利な作用および副作用を示さない医薬製剤を提供することにある。
この課題は、この発明によると、有効成分として、Ｃ３位に、一般式
Ｒ−ＳＯ2−Ｏ−
式中、Ｒは基Ｒ1Ｒ2Ｎであり、ここで、
Ｒ1およびＲ2は互いに独立し、水素原子、Ｃ1−Ｃ5アルキル基またはＮ原子と一緒になってＣ原子４ないし６個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ基を示す
で示される基を有するエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体（ただし、１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  アミドスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−（ビス−β−クロロエチル）−アミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ピペリジノスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−モルホリノスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピペリジノスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ピロリジノスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ピペリジノスルフォネート、
および
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎモルホリノスルフォネートを除く）を含有する医薬製剤を提供することにより解決された。
この発明の医薬製剤に含有され、Ｃ３位に基Ｒ−ＳＯ2−Ｏを有し、Ｒが上記の意味を持つエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体は、所望によりさらに二重結合を、６および７、７および８、８および９、９および１１、８および１４、１４および１５、並びに／または１５および１６位の炭素原子間に含むことができる。
この発明の医薬製剤に含有され、Ｃ３位に基Ｒ−ＳＯ2−Ｏを有し、Ｒが上記の意味を持つエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体は、所望によりオキソ基を６、７、１１、１５、１６および／または１７位の炭素原子上に有することができる。
この発明の医薬製剤に含有され、Ｃ３位に基Ｒ−ＳＯ2−Ｏを有し、Ｒが上記の意味を持つエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体は、所望によりエステル化またはエーテル化されたヒドロキシ基を、所望によりさらに６、７、９、１１、１４、１６および／または１７位の炭素原子上に有することができる。エステル基は、生理学的に許容される一般的な無機および有機酸、例えば燐酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、くえん酸、サリチル酸、吉草酸、アジピン酸、および安息香酸の誘導体を用いてエステル化される。使用できるその他の酸は、例えば、フォルトシュリッテ・デル・アルツナイミッテルフォルシュンク、１０巻、２２４−２２５頁、バーゼルおよびシュツッツガルト、ビルクホイゼル・フェルラーク、１９６６年、およびジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス、６６巻、１−５頁（１９７７年）に記載されている。
ヒドロキシ基は、炭素原子６個以下を含む脂肪族アルコールの一般的な誘導体を用いてエーテル化される。
この発明の医薬製剤に含有され、Ｃ３位に基Ｒ−ＳＯ2−Ｏを有し、Ｒが上記の意味を持つエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体は、所望によりさらに炭素原子５個以下を含むアルキル基、アルキリデン基、アルケニル基およびアルキニル基を、６、７、１１、１４、１５、１６および／または１７位の炭素原子上に有することができ、これらの基は、所望により、自身が同様な基またはハロゲンを有していてもよい。
この発明の医薬製剤に含有され、Ｃ３位に基Ｒ−ＳＯ2−Ｏを有し、Ｒが上記の意味を持つエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体は、所望によりさらに炭素原子３個以下を含むアルキレン基またはアルケニレン基を、１４および１５、または１４および１７位の炭素原子間に有することができる。
この発明の医薬製剤に含有され、Ｃ３位に基Ｒ−ＳＯ2−Ｏを有し、Ｒが上記の意味を持つ３−スルファメート−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体中には、例えば次のものがある：
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），７−テトラエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  スルファメート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エステラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１。）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
２，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）．トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
２−メトキシ−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ−メチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イルモルホリノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ−メチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０），７−テトラエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１１β−クロロメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１７α−ビニレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１４α，１７α−エチレン−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１７α−エチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１１β−ジイル  ３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート−１１−ニトレート、および１７β−ヒドロキシ−１１β−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート。
好ましいこの発明の医薬製剤は、一般式Ｉ：
0004023820.tif 000002
式中、Ｒは基Ｒ1Ｒ2Ｎであり、ここで、
Ｒ1およびＲ2は互いに独立し、水素原子、Ｃ1−Ｃ5アルキル基またはＮ原子と一緒になってＣ原子４ないし６個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ基を示し、
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基またはＣ原子１ないし５個を含むアルコキシ基であり、
Ｒ4は水素原子またはＣ1−Ｃ5アルキル基であり、
Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、１ないし５Ｃ原子を含むハロアルキルまたはアルコキシ基であり、
Ｒ6およびＲ7は水素原子であるか、または一緒になってメチレン基を形成し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立し、水素原子またはヒドロキシ基であり、
Ｂ環は所望により１または２個の二重結合を含み、または、所望により、
Ｒ9は炭素原子５個以下を含むアルキニル基であり、または
Ｒ9およびＲ10は一緒になって酸素原子を形成し、または
Ｒ6およびＲ9はビニレンまたはエチレン基を示す
で示されるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体（ただし、１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  アミドスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドスルファネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−（ビス−β−クロロエチル）−アミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジィソプロピルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ピペリジノスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−イル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−モルホリノスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピペリジノスルフォート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５−（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ピロリジノスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ピペリジノスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−モルホリノスルフォネートを除く）を含有する。
特に好ましいものは、式（Ｉ）で示されＲ5およびＲ6がヒドロキシ基を示すエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体を含有するこの発明の医薬製剤である。
さらに、特に好ましいこの発明の医薬製剤は、式（Ｉ）で示されＲ3およびＲ4が一緒になってメチレン基を示すエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体を含有する。
極めて好ましいものは、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０），７−テトラエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
および
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
を含む医薬製剤である。
この発明の医薬製剤に含まれるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体は、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体をしかるべく置換されたアミドスルホニルクロライドと反応させて、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体の３−ＯＨ基をエステル化することにより、一般的に知られた方法で製造される。
反応は、相関移動触媒として第４級アンモニウム塩の存在下に２相系を用いて常法により行われる。反応温度は室温から１００℃の範囲である。使用する溶媒は、クロロホルム−水、ジクロロメタン−水、トルエン−水等のよりな典型的２相系である。
この発明の製剤に含まれる化合物の幾つかは公知である。
すなわち、ＷＯ９３／０５０６４は、ステロイドスルファターゼ阻害剤としてのエストロン−３−スルファメート類の使用を記載している。
ＤＤ２０７４４７は、齧歯類駆除剤としてのエチニルエストラジオールのＮ，Ｎ−ジアルキルスルファメート誘導体の使用を記載している。
さらに、ＤＥ−ＯＳ２４２６７７９、ＤＥ−ＯＳ２４２６７７８およびＤＥ−ＯＳ２４２６７７７は、１位にさらにヒドロキシ基を有するエストラトリエン類の３−スルファメート誘導体を記載している。
その上、ＤＤ７７７０９およびＤＤ１１４８０６は、この発明の医薬製剤に含まれる有効製剤の製造を記載している。
しかし、従来エストラ−１，３，５（１１０）−トリエン誘導体の３−スルファメート類を含有し、避妊、ＨＲＴおよび癌の処置に使用できる医薬製剤は知られていなかった。
この発明の別の目的はＣ３位に、一般式
Ｒ−ＳＯ2−Ｏ−
式中、Ｒは基Ｒ1Ｒ2Ｎであり、ここで、
Ｒ1およびＲ2は互いに独立し、水素原子、Ｃ1−Ｃ5アルキル基またはＮ原子と一緒になってＣ原子４ないし６個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ基を示す
で示される基を有するエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体（ただし、１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  アミドスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ＮＮ−ジエチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ・Ｎ−ジエチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−  Ｎ，Ｎ−（ビス−β−クロロエチル）−アミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イル  Ｎ，Ｎ−ピペリジノスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−モルホリノスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピペリジノスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ピロリジノスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎピペリジノスルフォネート、
および
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−モルホリノスルフォネートを除く）の、ホルモン避妊法、更年期ホルモン代償療法並びに乳癌および前立腺癌のような婦人病および男性病の処置用医薬の製造における使用である。
ホルモン避妊法、更年期ホルモン代償療法並びに乳癌および前立腺癌のような婦人病および男性病の処置用医薬の製造に好ましいものは、一搬式Ｉ：
0004023820.tif 000003
式中、Ｒは基Ｒ1Ｒ2Ｎであり、ここで、
Ｒ1およびＲ2は互いに独立し、水素原子、Ｃ1−Ｃ5アルキル基またはＮ原子と一緒になってＣ原子４ないし６個を含むポリメチレンイミノ基もしくはモルホリノ基を示し、
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基またはＣ原子１ないし５個を含むアルコキシ基であり、
Ｒ4は水素原子またはＣ1−Ｃ5アルキル基であり、
Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基、エステル化されたヒドロキシ基、１ないし５Ｃ原子を含むハロアルキルまたはアルコキシ基であり、
Ｒ6およびＲ7は水素原子であるか、または一緒になってメチレン基を形成し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立し、水素原子またはヒドロキシ基であり、
Ｂ環は所望により１または２個の二重結合を含み、または、所望により、
Ｒ9は炭素原子５個以下を含むアルキニル基であり、または
Ｒ9およびＲ10は一緒になって酸素原子を形成し、または
Ｒ6およびＲ9はビニレンまたはエチレン基を示す
で示されるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体（ただし、１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  アミドスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−（ビス−β−クロロエチル）−アミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミドスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ピペリジノスルフォネート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−モルホリノスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピペリジノスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ピロリジノスルフォネート、
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ピペリジノスルフォネート、
および
１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−モルホリノスルフェォネートを除く）である。
この一般式Ｉで表されるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体は、ホルモン性避妊、更年期ホルモン代償療法並びに乳癌および前立腺癌のような婦人病および男性病のために本発明に従って医薬の製造に使用される。
例えば、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），７−テトラエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  スルファメート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
２，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−ｌ，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
２−メトキシ−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ−メチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  モルホリノスルホネート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ−メチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  スルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０），７−テトラエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０），８−テトラエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１１β−クロロメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−１４α，１７α−ビニレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１４α，１７α−エチレン−１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  ピロリジノスルホネート、
１６α，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１７α−エチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、
１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１１β−ジイル  ３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート−ｌｌ−ニトレート、および
１７β−ヒドロキシ−１１β−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート
が、ホルモン避妊法、更年期ホルモン代償療法並びに乳癌および前立腺癌のような婦人病および男性病の処置用のこの発明の医薬の製造に使用される。
この発明による医薬製剤は、さらに、レボノルゲステレル、デソゲステレル、ゲストデン、ドロスピロレノン、ノルエチステロン、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、ジエノゲストのような上記ゲスタゲン類の１種または数種を含有する。
さらに、この発明の医薬製剤は、多段または複合製剤の形であってもよい。
この発明の複合製剤は、例えば、数種の成分、すなわち、天然エストロゲン、合成エストロゲン、プロゲスチンおよび／またはエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体であって、それぞれＣ３位にＲ−ＳＯ2−Ｏ基をもち、ここでＲが上記の意味を有するものの組み合わせを含む最初の段階、、並びに、所望により、医薬的に安全なプラセボまたは天然もしくは合成プロゲスチンまたは生物由来もしくは合成エストロゲンまたはエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体であって、それぞれＣ３位にＲ−Ｓ2−Ｏ基をもち、ここでＲが上記の意味を有するもの、または数種の成分、すなわち生物由来エストロゲン、合成エストロゲン、ゲスタゲン、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体であって、それぞれＣ３位にＲ−ＳＯ2−Ｏ基をもち、ここでＲが上記の意味を有するものの組み合わせ、または合成エストロゲン類またはエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体であって、それぞれＣ３位にＲ−ＳＯ2−Ｏ基をもち、ここでＲが上記の意味を有するものとゲスタゲンの組み合わせを含む１個または数個の別の段階から構成される。
生物由来エストロゲンは、例えば、エストラジオール、エストロン、エストラン、エストリオール群およびその他の生物由来エストロゲン類の成分、または摂取後素早く上記のエストロゲン成分の１種を分離する少なくとも１種の化合物を含む。
合成エストロゲンは、この発明によると、エチニルエストラジオール、メストラノール群およびその他の合成エストロゲン類の少なくとも１種の成分、または摂取後素早く上記のエストロゲン成分の１種を分離する少なくとも１種の化合物を含む。
ゲスタゲンは、この発明によると、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ジエノゲスト、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸クロルマジノン、ゲストデン、酢酸シプロテロン並びにその他の天然および／または合成ゲスタゲン類の少なくとも１種の成分、または摂取後素早く上記のゲスタゲン成分の１種を分離する少なくとも１種の化合物を含む。
この発明の別の目的は、ホルモン避妊法、更年期ホルモン代償療法並びに乳癌および前立腺癌のような婦人病および男性病の処置に使用できる医薬製剤を提供することである。
この発明の別の目的は、錠剤、制御放出性錠剤、ロゼンジ、丸剤、カプセル剤、フィルム錠および制御放出性フィルム錠の形の医薬製剤である。
この発明の医薬は、常用の固体または液体基質または希釈剤および医薬技術において使用される一般的補助剤を使用し、目的とする投与形態に応じた適当用量を用いて、既知の方法により製造される。好ましい製剤は、経口投与に適した形態、例えば錠剤、フィルム錠、ロゼンジ、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤、けんだく剤またはデポ剤の形態である。
錠剤は、例えば、有効成分を公知の補助剤、例えばぶどう糖、蔗糖、ソルビトール、マンニット、ポリビニルピロリドン、のような不活性な希釈剤、とうもろこしでんぷんまたはアルギン酸のような崩壊剤、でんぷんまたはゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような滑沢剤および／またはカルボキシルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリビニルアセテートのようなデポ効果を生ずる物質と混合することにより得ることができる。
ロゼンジは、錠剤の製造と同様にして得た核を、ロゼンジ被覆に一般に用いられる薬剤、例えばポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、２酸化チタンまたは蔗糖を用いて被覆することにより製造しうる。また、ロゼンジの被覆は数種の層からなることができ、それらには錠剤の項で述べた補助剤を使用することができる。
有効成分を含むカプセル剤は、例えば、有効物質を乳糖またはソルビトールのような不活性物質と混合し、この混合物をゼラチンカプセルに封入することにより製造しうる。
医薬に使用されてきた従来のエストロゲン誘導体に重大な欠点があったため、この欠点をもたない適当な医薬製剤に対する緊急の要望があった。
この発明の医薬製剤の有効成分の幾つかはしばらく前から公知であり薬理学者により充分検討されているにも拘わらず、肝臓機能に関係した有利な性質は今まで報告されなかった。
驚くべきことに、この発明により使用される有効成分は、エストロゲン効果においてＥＥより良好であり、子宮に対して最大のエストロゲン効果を示すと共に、肝臓に対して天然エストロゲンであるエストラジオールよりエストロゲン作用性でない。
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体であって、それぞれＣ３位にＲ−ＳＯ2−Ｏ基をもち、ここでＲが上記の意味を有するものを含有するこの発明の避妊薬は、止血系に殆どまたは全く作用をもたないので、ホルモン避妊における適用制限について全く新しい規定を必要とする。
エストラ−ｌ，３，５（１０）−トリエン誘導体であって、それぞれＣ３位にＲ−ＳＯ2−Ｏ基をもち、ここでＲが上記の意味を有するものを含有するこの発明の避妊薬は、劇的に低減したエストロゲン作用のおかげで高用量で投与できるので、月経周期の調節もまた従来のＥＥ誘導体より改善される。
ホルモン代償療法におけるエチニルエストラジオール（ＥＥ）の適用は、副作用の可能性のため現在厳しく拒まれている。エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体であって、それぞれＣ３位にＲ−ＳＯ2−Ｏ基をもち、ここでＲが上記の意味を有するものを使用すると、非天然（生物由来）エストロゲンに存在する危険性が排除される。現在ホルモン代償療法によく使用されている天然エストロゲンと比較すると、経口生物学的利用能が示すように標的性が著しく改善され、生物由来エストロゲンのように人により変化しない。
肝臓エストロゲン作用性が卵巣摘出ラットにおいて証明された。実験動物である成熟雌性ラット（ブリーダー：ＨＳＤ／ＷＩＮ：ＷＵ）を第１４日に卵巣摘出した。２週間後に、各試験物質を１日１回経口投与することにより処置を開始した。エステルの投与量は、物質のステロイド部分を示す。実験動物の実験群と数は、表１に示す。試験は、３群（Ａ，Ｂ，Ｃ）について種々の時点で実施した。これは、対照群の値に変動があったためである。従って、Ａ、ＢおよびＣ系統の試験は、各対照群の値を考慮すれば互いに比較することができる。
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（１）  参照物質
（ＢＸ）  この発明で使用する物質；Ｘは例数
Ｅ２  （エストラジオール）、ＥＥ  （エチニルエストラジオール）、
Ｅ１  （エストロン）、Ｅ３  （エストラトリオール）
動物をグループ分けする方法はランダム化した。実験はブロック試験として行った。動物を実験開始時および終了時に秤量した。
処置の開始時を第１日（＝ｄ１）と定義し、処置は第７日（＝ｄ７）に終了した；動物を第８日に殺し、種々の器官（子宮、副腎、肝臓）を摘出し、秤量し、さらに試験するため急速冷凍（−１９６℃）した。
血液をエーテル麻酔下に球後叢から処置前（ｄ０）、（ｄ４）および（ｄ８）に採取した。ＩＧＦ1、アンギオテンシンＩ、コレステロールおよびＨＤＬを、得られた血清について測定した。
測定法：
ＩＧＦ1：ビオメリュー・コンパニーによるＲＩＡ。
アンギオテンシン：ソリン・カンパニーによるレニン活性用修正ＲＩＡ。
コレステロール／ＨＬＤ：酵素試験、光度法測定、試薬はブルーノ・ランゲ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツンクによる。
実験結果を下記表２ないし７に示す。
子宮成長に対する効果（表２参照）
実施例２の化合物は、経口用量０．０１ｍｇ／動物／日でプラトーに達した。ＥＥに対する明確な卓越性およびエストラジオールに対する大きな卓越性が見られた。
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副腎に対する効果（表３）
副腎重量の増加は、用量に依存して認められた。例外：エストラジオールは、ＥＥに比較して明らかに増加率が低下していた。
ＩＧＦ1に対する効果（表４参照）
すべての試験物質が、実験中、１００μｇ／動物の用量でＩＧＦ1を減少した。
例外：エストラジオール
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アンギオテンシンＩ（ＡＩ）（表５ａおよび５ｂ参照）
種々の用量（１．０または１０．０または１００．０μｇ／動物／日、選択した物質）におけるＡＩ値：
最小用量では、Ｊ８２４の作用下においてのみＡＩ値の増加が見られた。エストラジオールは、全実験中、すべての用量で作用が認められなかった。ＥＥおよびＪ８２４は、１０および１００μｇの用量で、処置第４日に早くも検出できる急激な増加をもたらした。Ｊ２７１は、１０μｇ／日の用量でＡＩに明確な作用を示さなかった。１００μｇ／日の用量では、ＡＩ値の増加があったが、それは同用量のＥＥまたはＪ８２４より顕著に低かった。
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アンギオテンシンＩ，総コレステロールおよびＨＤＬコレステロールに関する第４および８日の用量−作用関係（表５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａおよび７ｂ参照）：
アンギオテンシンＩ（表５ａおよび５ｂ）：
最良のエストラジオールはアンギオテンシンＩレベルにぎりぎりの刺激作用を示した。実施例２の化合物に対する値は、明らかにＥＥに対するものより低かった。
総コレステロールレベル（表６ａおよび６ｂ参照）、およびＨＤＬコレステロールレベル（表７ａおよび７ｂ参照）：
ラットにおいて、エストロゲン類は血中コレステロールレベルを極めて大きく用量依存的に下げる。観察された傾向は、ＨＤＬと総コレステロールレベルについて同一の傾向を示す。１０および１００μｇの用量は、殆どの試験物質について極めて低い血中コレステロール濃度をもたらす。数種の物質は、１マイクロ／動物の用量で既に著しい変化を起こす。エストラジオール（すべての用量）と実施例２の化合物（１０μｇ以下）のみは、血中コレステロールレベルを下げなかった。実施例２の化合物の最高用量を適用しても、血中総コレステロールおよびＨＤＬコレステロールレベルの低下は、なおＥＥのそれより確認できるほど低かった。
以下に示す実施例は、この発明を説明するものである。
実施例１：
エストラ−１，３，５（１０）−誘導体の３−アミドスルホニルオキシ誘導体製造に関する一般的指示
エステル化すべきエストラ−１，３，５（１０）−誘導体、アミドスルホニルクロライド、水酸化アルカリまたはアルカリ土類および相間移動触媒としての第４級塩を、適当な溶媒と水の混合物に、激しく攪拌しながら加える。
バッチを、エステル化完了の分析的証拠（薄層クロマトグラフィー使用）が得られるまで攪拌し続ける。所望により、反応時間を短縮するために５０℃ないし１００℃で行うのが有用なことがある。その後、２相を分離し、水層を再抽出し、有機層を合わせて、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水の順に洗浄する。ついで抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を適当な溶媒から再結晶する。
実施例２（＝Ｊ２７１）
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメートの製造
１７α−エチニルエストラジオール１ｇ、水酸化ナトリウム０．４ｇ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド０．０８ｇ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミドスルホニルクロライド１．１６ｇを、ジクロロメタン５ｍｌおよび水２．５ｍｌの混合物中で、実施例１記載のように反応させる。
後処理および粗製物のジイソプロピルエーテル再結晶後、標記化合物が得られる。
融点：１１３−１１５℃；［α］Ｄ：＋３度（クロロホルム、ｃ＝１）
実施例３（＝Ｊ２７２）
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ピロリジノスルホネートの製造
１７α−エチニルエストラジオール１ｇ、水酸化カリウム０．５７ｇ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド０．０８ｇ、およびピロリジノスルホニルクロライド１．１５ｇを、ジクロロメタン５ｍｌおよび水２．５ｍｌの混合物中で、実施例１記載のように反応させる。
後処理および粗製物のジイソプロピルエーテル再結晶後、標記化合物が得られる。
融点：１２１−１２２℃；［α］Ｄ：＋１０度（クロロホルム、ｃ＝１）
実施例４（＝Ｊ９８１）
１７β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメートの製造
エストラジオール０．９２ｇ、水酸化ナトリウム０．４ｇ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド０．０８ｇ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミドスルホニルクロライド１．１６ｇを、ジクロロメタン５ｍｌおよび水２．５ｍｌの混合物中で、実施例１記載のように反応させる。
後処理および粗製物のメタノール再結晶後、標記化合物が得られる。
融点：１７５−１７６℃；［α］Ｄ：＋５７度（クロロホルム、ｃ＝１）
実施例５（＝Ｊ９８３）
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメートの製造
１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５−トリエン−３，１７β−ジオール２ｇをトルエン３０ｍｌ、水４ｍｌ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド０．３２ｇ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミドスルホニルクロライド２．９４ｇおよび４０％水酸化ナトリウム２．１ｍｌに懸濁し、内温８０℃で攪拌しながら２時間加熱する。
バッチを室温まで放冷し、実施例１記載のように後処理する。得られた粗製物をシリカゲル（粒径０．０６３ないし０．２ｍｍ）でクロマトグラフィー処理する。クロロホルム／酢酸エチルで溶離しメタノール再結晶後、標記化合物が得られる。
融点：６８−７３℃；［α］Ｄ：＋９８度（クロロホルム、ｃ＝１）
実施例６（＝Ｊ９８９）
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートの製造
水１２０ｍｌ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド１．５８ｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミドスルホニルクロライド７．４４ｇおよび４０％水酸化ナトリウム４ｍｌを、攪拌下トルエン８００ｍｌ中エストリオール２ｇの溶液と、８０℃の温度で混合する。バッチを８０℃に加熱する。この間、反応液のｐＨを、４０％水酸化ナトリウム水溶液の添加により１０に保つ。母体化合物が完全に反応したとき、バッチを室温まで放冷し、実施例１記載のように後処理する。得られた残留物をアセトン／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標記化合物を得る。
融点：１８０−１８１℃；［α］Ｄ：＋４８度（クロロホルム、ｃ＝１）
実施例７（＝Ｊ８０４）
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメートの製造
エストロン０．９１ｇ、水酸化バリウム１．７３ｇ、シクロヘキシルトリエチルアンモニウムクロライド０．０８９ｇ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミドスルホニルクロライド１．１６ｇを、第３級アミルアルコール５ｍｌおよび水２．５ｍｌの混合物中で、実施例１記載のように反応させる。
後処理および粗製物のメタノール再結晶後、標記化合物が得られる。
融点：１７６−１８０℃；［α］Ｄ：＋１０９度（クロロホルム、ｃ＝１）
実施例８（＝Ｊ６６５）
１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートの製造
１７α−エチニルエストラジオール１ｇ、水酸化ナトリウム２．４ｇ、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド０．２４ｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミドスルホニルクロライド３．６ｍｌｇを、ジクロロメタン３０ｍｌおよび水６．６ｍｌの混合物中で、実施例１記載のように反応させる。
後処理、クロマトグラフィー精製および反応生成物のアセトン／ｎ−ヘキサン再結晶後、標記化合物が得られる。
融点：１５７−１６０℃；［α］Ｄ：＋４度（クロロホルム、ｃ＝１）
実施例９（＝Ｊ９８２）
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートの製造
１４α，１５α−メチレン−エストラ１，３，５−トリエン−３，１７β−ジオール１ｇ、水酸化ナトリウム２．４ｇ、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド０．２４ｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミドスルホニルクロライド３．６ｍｌをジクロロメタン３０ｍｌおよび水６．６ｍｌの混合物中で実施例１記載のように反応させる。
後処理、クロマトグラフィー精製および反応生成物のアセトン再結晶後、標記化合物が得られる。
融点：１９３−１９６℃；［α］Ｄ：＋１０８度（クロロホルム、ｃ＝１）
実施例１０（＝Ｊ９８４）
１６α，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル  Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメートの製造
エストリオール２ｇ、水酸化ナトリウム５．２ｇ、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド１．７２ｇ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミドスルホニルクロライド９．７５ｍｌをトルエン８００ｍｌおよび水１２８ｍｌの混合物中で、実施例１記載のように反応させる。後処理、クロマトグラフィー精製およびアセトン再結晶後、標記化合物が得られる。
融点：１２１−１２４℃；［α］Ｄ：＋４４度（クロロホルム、ｃ＝１）