(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビーズ又は錠剤の形態のプロトンポンプ阻害剤よりなり、ビーズ又は錠剤はその１つが腸溶被膜である１つ又はそれより多くの被膜で被覆されていることを特徴とし、被膜で被覆されたビーズ又は錠剤の形態のプロトンポンプ阻害剤がペースト様ゲル中に組み入れられていることを特徴とするヒト以外の動物における胃酸関連疾患の処置用に経口投与するための医薬組成物。
【請求項２】
ビーズ又は錠剤が一方はサブコートであり、他方は腸溶被膜である少なくとも２つの被膜で被覆されていることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物がウマに経口投与することが意図されていることを特徴とする請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶被覆されたビーズ又は錠剤、乾燥ゲル化剤及び場合によってはpH緩衝及び（又は）香味物質である成分よりなり、これら成分は水を添加するとペースト様ゲルを生じることを特徴とする請求項１または２記載の医薬組成物の製造に用いる組成物。
【請求項５】
プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶被覆されたビーズ又は錠剤、乾燥ゲル化剤及び場合によってはpH緩衝及び（又は）香味物質が混合されて乾燥混合物となっており、その後水又は水溶液を添加するとペースト様ゲルを生じることを特徴とする請求項１または２記載の医薬組成物の製造に用いる組成物。
【請求項６】
混合物がオーダードミクスチャーであることを特徴とする請求項５記載の組成物。
【請求項７】
プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶被覆されたビーズ又は錠剤、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアルミニウムの水溶性有機又は無機塩及び場合によってはpH緩衝及び（又は）香味物質である第一の群の成分、並びにゲル化剤の水溶液である第二の群の成分よりなり、これら成分の群は混合するときペースト様ゲルを生じることを特徴とする請求項１または２記載の医薬組成物の製造に用いる組成物。
【請求項８】
場合によっては乾燥pH緩衝及び（又は）香味物質と混合された、プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶被覆されたビーズ又は錠剤である第一の群の成分、並びに感温性ゲル化剤の水溶液である第二の群の成分よりなり、これら成分の群は混合し、そしてゆるやかに加熱するときペースト様ゲルを生じることを特徴とする請求項１または２記載の医薬組成物の製造に用いる組成物。
【請求項９】
プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールまたはレミノプラゾールであることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶被覆されたビーズ又は錠剤、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアルミニウムの水溶性有機又は無機塩及び場合によってはpH緩衝及び（又は）香味物質を有する第一の群の成分、並びに乾燥ゲル化剤である第二の群の成分よりなり、これら成分の群は水の存在下で混合するときペースト様ゲルを生じるヒト以外の動物における胃酸関連疾患の処置用に経口投与するためのキットの形態の安定な医薬組成物。
【請求項１１】
場合によっては乾燥pH緩衝及び（又は）香味物質と混合された、プロトンポンプ阻害剤の乾燥腸溶被覆されたビーズ又は錠剤である第一の群の成分、並びに感温性ゲル化剤である第二の群の成分よりなり、これら成分の群は水の存在下で混合し、そしてゆるやかに加熱するときペースト様ゲルを生じるヒト以外の動物における胃酸関連疾患の処置用に経口投与するためのキットの形態の安定な医薬組成物。
【請求項１２】
組成物がシリンジの形態のアプリケーター中に分配されることを特徴とする請求項１、４、５、７、８、10又は11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
その１つが腸溶被膜である１つ又はそれより多くの被膜で被覆されているビーズの形態のプロトンポンプ阻害剤をペースト様ゲル中に組み入れることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物の製法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）よりなる経口用医薬組成物に関し、動物における胃酸関連疾患の処置のために設計される。
発明の背景
プロトンポンプ阻害剤は、胃酸分泌の強力な阻害剤であり、ヒトにおける胃酸関連疾患、例えば胃及び十二指腸潰瘍の処置のために使用される。それらの物質は、酸反応性及び中性媒体中で分解／変質を受ける。ヒトに経口投与するための医薬製剤は、好ましくは腸溶型である。それらの製剤は、湿気に敏感であり、長期貯蔵の間密閉された隙間のない容器中で貯蔵されなければならない。
消化器潰瘍疾患は、いくつかの動物、特にウマ及びラクダにおいても普通である。消化器潰瘍疾患の処置について興味のある他の動物は、イルカ、シーライオン、ラマ、イヌ、ネコ及びブタである。
ウマの胃内視鏡検査の評価によって、潰瘍は鱗屑状粘膜、非腺性底、腺胃及び十二指腸に見いだされている。ウマ種族における胃−十二指腸潰瘍の病因は、大部分知られていないが、ストレスが場合によっては重要な役割を演じているように思われる。
抗潰瘍化合物、例えばヒスタミン−２受容体拮抗剤は、経口又は経鼻胃管によって１日数回ウマに投与されると報告されている。この操作は傷をつける可能性があり、ウマの軽い鎮静を必要とすることがある。この投与のために訓練されたヒトを必要とする。
オメプラゾールその他のプロトンポンプ阻害剤は、動物において強力な胃酸分泌阻害剤である。それらはH+K+−ATPase、壁細胞における水素イオンの生産の原因となる酵素の阻害によって胃酸の生産を遮断する。プロトンポンプ阻害剤は、著しい酸抑制を起こし、大部分の他の抗潰瘍化合物、例えばH2−ブロッカーと異なり、オメプラゾールは１日１回投与することができる。本発明によれば、ゲル製剤中オメプラゾールを含有する腸溶型ビーズは、野外条件の間のウマの舌の背面部分上に容易に施用することができ、ウマによく受容される。
プロトンポンプ阻害剤の腸溶型ビーズよりなるこのような湿ったゲルは、室温において長期貯蔵の間安定ではなく、即席で調製されなければならない。今日このような製剤は市場にない。
オメプラゾール、５−メトキシ−２（（（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジル）メチル）スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、欧州特許5129号に胃酸分泌の強力な阻害剤として開示されている。
ランソプラゾール、２−［［［３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、欧州特許174726号に胃酸分泌の強力な阻害剤として開示されている。
パントプラゾールは、欧州特許166287号に胃酸分泌の強力な阻害剤として開示されている。
レミノプラゾールは、英国特許2163747号に開示されている。
発明の詳細な説明
本発明の目的は、ウマその他の動物に容易に投与するための経口用医薬組成物を提供することである。プロトンポンプ阻害剤は、乾燥粒子、例えばビーズ又は錠剤であり、そのうち１つが腸溶である１つ又はそれより多くの被膜で被覆されている。ビーズ又は錠剤は、圧縮固化、結晶化、不活性コアへのプロトンポンプ阻害剤の溶液又は懸濁液の施用、押し出し及び球状化又は類似の操作によって製造することができる。腸溶型ビーズ又は錠剤を乾燥ゲル化剤、例えばキサンタンガム、グアールゴム、ハリエンジュマメゴム、トラガカン、改質セルロース誘導体又は類似のゲル形成性化合物と混合する。この混合物に水が添加されるときペースト様ゲルが生成される。ゲルは、例えば適当なアプリケーターを用いてウマ等の動物の舌に背面施用される。
本発明の組成物中使用されるプロトンポンプ阻害剤は一般式Ｉの化合物である。
0003872509.tif 000002
〔式中Raは
0003872509.tif 000003
であり、R1及びR3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択され、R2は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級フルオルアルコキシ及び
0003872509.tif 000004
から選択され、R4及び5は、低級アルキルから独立して選択され、Ａは
0003872509.tif 000005
であり、R6及びR7は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級フルオルアルコキシ、低級フルオルアルキル、ハロゲン、
0003872509.tif 000006
（ただしR8は、低級アルキル又は低級アルコキシである）から独立して選択される〕。
本発明中低級アルキルは、１〜５の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
本発明中低級アルコキシは、１〜５の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
式Ｉによるプロトンポンプ阻害剤の例は
0003872509.tif 000007
0003872509.tif 000008
である。
本発明の組成物中使用されるプロトンポンプ阻害剤は、中性形態であっても、又は塩基性の塩、例えばMg2+、Ca2+、Na+又はK+塩、好ましくはMg2+又はNa+塩の形態であってもよい。その上適用可能な場合には、上にリストされた化合物は、ラセミ形態でも、又は実質的に純粋なエナンチオマーの形態でも使用することができる。
本発明の１実施態様においては腸溶型粒子は、適当な物質、例えばカリウム、カルシウム、マグネシウム又はアルミニウムの無機又は有機水溶性塩と混合される。適当なポリマー化合物、例えばカッパーカラゲナン、ペクチン、正に荷電した金属イオンによってゲルを生じることが知られているアニオンポリマー又は類似の化合物の水溶液が混合物に添加されるときには、イオンのポリマーとの相互作用によってペースト様ゲルが生成する。
本発明の他の１実施態様においては腸溶型粒子は、適当な成分と混合される。感温性ポリマー、例えばエチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC）又はポリエチレンポリプロピレングリコール又は類似の物質の低粘度溶液を添加し、系を33〜35℃又はそれ以上の温度に加温するときには、粘稠なペースト様ゲルが生成する。
本発明の尚他の１実施態様においては腸溶型粒子は、ゲル形成剤、例えば乾燥ゲル形成剤の形態の適当な物質と混合される。ゲル形成剤として、例えばアカシア、寒天、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は他の類似のセルロース誘導体、フコイダン、キサンタンガム、フルセララン、ラミナラン又は類似のゲル形成剤を使用することができる。
本発明の好ましい１実施態様においてはプロトンポンプ阻害剤はオメプラゾールである。
組成物の種々の成分の量は変わることができ、種々の因子、例えば処置される動物の個々の要求によって決まる。
ゲル形成剤の量は、変わることができるが、湿ったゲルの量を基にして計算して0.02〜20重量％の範囲内、好ましくは0.2〜20％、特に0.5〜５重量％の範囲内である。
活性物質、即ち腸溶型粒子の量は、動物のための個々の投薬量によって決まる。例えば腸溶型粒子の量は、通常ウマに対する投薬あたり0.1〜20ｇ、好ましくは0.2〜10ｇの範囲内である。ウマに投与される最終ゲルの全容量は５〜50mlの範囲内である。
組成物中組み入れてることができる他の適当な物質は、医薬分野で既知の香味物質である。
腸溶型粒子と種々の物質を混合して混合物又は配列型混合物とすることによって腸溶型プロトンポンプ阻害剤粒子に適当な物質を添加することができる。配列型混合物は、例えば粒子接着又は被覆法によって得ることができる。
腸溶型プロトンポンプ阻害剤粒子と適当な成分との混合物は、プロトンポンプ阻害剤が良好な長期安定性を有する水分レベルまで混合物を混合する前か又は後に乾燥される。混合物は、好ましくはシリンジの形態の隙間のないアプリケーター中に分配されることが好ましい。
腸溶型プロトンポンプ阻害剤ビーズ又は錠剤と他の成分との混合物は、プロトンポンプ阻害剤が溶解し、そして吸収される小腸に達する前食道及び胃を通る輸送の間製剤の機能安定性を改善する適当なｐＨ緩衝物質を含むこともできる。適当な緩衝物質は、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、リンゴ酸、乳酸、安息香酸、ソルビン酸及びアスコルビン酸その他の物質である。上記の物質は、得られるゲルのpH値を5.5未満の値に下げ、このようにしてビーズ又は錠の腸溶被膜を保護する。
更に腸溶型プロトンポンプ阻害剤粒子と適当な成分との混合物は、腸溶型粒子と種々の成分との混合を容易にするために不活性粒子、例えば不活性ビーズを含んでいてよい。上記不活性ビーズは、例えば被覆された糖又は動物に有害でないいずれかの他の種類のビーズである。
腸溶型ビーズ又は錠剤は、常法によって製造することができる。オメプラゾールの腸溶型ペレットは、例えば米国特許4,786,505号（＝EP247983）（完全な形で参照によって本明細書に加入する）中記載されているとおり製造することができる。オメプラゾールの上記腸溶型ペレット又はビーズは、好ましくは一方が隔離被膜／サブコートであり、そして他方が腸溶被膜である少なくとも２つの被膜で被覆される。
本発明による安定な医薬組成物の製造は、ビーズ又は錠剤の形態のプロトンポンプ阻害剤（その１つが腸溶型粒子である１つ又はそれ以上の被膜で被覆されている）をペースト様ゲル中に組み入れることによって行われる。
更に詳細には、ペースト様ゲルの形態の製剤の製造は、Ｉ）プロトンポンプ阻害剤の被覆された粒子を乾燥ゲル化剤及び場合によっては被覆粒子を保護するpH緩衝系と混合し、その後、動物に投与する直前に即席で水を添加するか、又はII）被覆された粒子をカリウム又はカルシウム含有塩及び場合によってはpH緩衝系と、そしてその後動物に投与する直前に即席でゲル化剤、例えば１つまたは複数のポリマー化合物の低粘度水溶液と混合するか、又はIII）被覆された粒子を、動物に投与する直前に、即席で感温性ポリマーの形態のゲル化剤の低粘度溶液と、そして場合によってはpH緩衝系と混合し、次に混合物をゆるやかに加熱することによって行われる。
実施例
下の実施例中オメプラゾール腸溶型ペレットは、米国特許A4,786,505（＝EP247983）（完全な形で参照によって本明細書に加入する）の実施例２によって製造される。
実施例１
オメプラゾール腸溶型ペレット           7ｇ
（オメプラゾール約600mgに相当）
キサンタンガム                         0.3ｇ
をシリンジ中で混合する。
水10mlを添加するとき粘稠なゲルが生成する。
実施例２
オメプラゾール腸溶型ペレット           7ｇ
キサンタンガム                         0.3ｇ
クエン酸                              60mg
をシリンジ中で混合する。
水10mlを添加するとき粘稠なゲルが生成する。
実施例３
オメプラゾール腸溶型ペレット           7ｇ
塩化カリウム                          30mg
をシリンジ中で混合する。
カッパーカラゲナンの１％溶液10mlを添加するとき粘稠なゲルが生成する。
実施例４
オメプラゾール腸溶型ペレット          ７ｇ
をシリンジ中に分配する。
EHEC（エチルヒドロキシエチルセルロース）1.25％及びラウリル硫酸ナトリウム0.1％の溶液10mlを添加し、35℃に加温するとき粘稠なゲルが生成する。
実施例５
ランソプラゾール腸溶型ペレット        10ｇ
（EP277741（参照によって本明細書に加入される）の実施例１及び２によって製造）
（ランソプラゾール〜900mgに相当）
キサンタンガム                         0.45ｇ
クエン酸                              80mg
水15mlを添加するとき粘稠なゲルが生成する。
実施例６
パントプラゾール腸溶型ペレット        ７ｇ
（EP519365（参照によって本明細書に加入される）の実施例２によって製造）
（パントプラゾール〜1200mgに相当）
キサンタンガム                         0.3ｇ
クエン酸                              50mg
水10mlを添加するとき粘稠なゲルが生成する。
現在知られている最良の本発明を実施する態様は、実施例２に記載されている組成物を使用することである。