(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドンを溶剤に溶解した製膜原液を中空糸状に形成して得られる多孔質膜において、該膜は、製膜原液中のポリスルホン系高分子の一部または全部に、可溶性環状二量体の含有率が１．０重量％以下のポリスルホン系高分子を用いて製膜することにより、該膜中のポリスルホン系高分子に対する可溶性環状二量体の含有率を１．０重量％以下としたことを特徴とする血液透析、血液濾過、および血液濾過透析の何れかに用いられるポリスルホン系血液処理膜。
【請求項２】
血液接触面におけるポリビニルピロリドン濃度が２５〜５０重量％であることを特徴とする請求項１に記載のポリスルホン系血液処理膜。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、体外循環による血中老廃物の除去を目的とする膜に関するもので、血液浄化、とりわけ血液透析、血液濾過、および血液濾過透析等の分野で利用されるものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、膜分離技術が数多く実用化されており、液体や気体の混合物から目的物を分離したり、不純物を除去するために様々な選択分離膜が利用されている。選択分離膜の素材としては、一般に有機系高分子が汎用されており、例えば、天然高分子としてセルロース、合成高分子としてはポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリシロキサン、ポリスルホン、ポリメタクリレート等が挙げられる。中でもポリスルホン系高分子は、工業用分離膜として幅広く利用されているが、その理由は、放射線、加熱、および酸・アルカリ等の化学薬品に対して優れた耐性を示すためである。また、生体適合性や安全性にも優れることから、最近では医療用分離膜の素材としても注目され、需要が増加している。
ところが、ポリスルホン系高分子には重合にともなう副生成物の一つとして、ポリスルホンの可溶性環状二量体が含まれており、製膜原液の調整直後は溶解しているものの、以後経時的に結晶化して不溶性凝集物となる。これがそのまま取り込まれて膜表面に析出すると、血液との接触時に血小板を活性化し、結果として抗血栓性を低下させるおそれがあった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、膜表面に不溶性凝集物を事実上含まないようにすることにより、抗血栓性に優れるポリスルホン系血液処理膜を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、１）ポリスルホン系高分子に含まれる可溶性環状二量体の一部が経時的に結晶化して不溶性凝集物を形成すること、２）膜表面に存在する不溶性凝集物の量は、膜中の可溶性環状二量体の含有率に対応していることを見出した。その詳細な理由は明確ではないが、ポリスルホン系高分子に対する可溶性環状二量体の含有率が高い場合、ポリスルホン系高分子の分子鎖に溶解しきれない環状二量体が遊離し、溶媒中では不安定なために互いに凝集して不溶化するものと推定される。したがって、膜中の可溶性環状二量体の含有率が一定値以下の場合、膜表面には不溶性凝集物が事実上認めらず、このような膜では抗血栓性が優れていることが分かった。
【０００５】
すなわち、本発明は、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰという）を溶剤に溶解した製膜原液を中空糸状に形成して得られる多孔質膜において、該膜は、ポリスルホン系高分子の一部または全部に、可溶性環状二量体の含有率が１．０重量％以下のポリスルホン系高分子を用いて製膜することにより、該膜中のポリスルホン系高分子に対する可溶性環状二量体の含有率を１．０重量％以下としたことを特徴とする血液透析、血液濾過、および血液濾過透析の何れかに用いられるポリスルホン系血液処理膜である。本発明の膜を構成する第一の成分はポリスルホン系高分子である。下記の化学構造式（１）、もしくは（２）をユニットとした繰返し構造を有する芳香族ポリスルホン系高分子であり、芳香環に官能基やアルキル基が付加された、いわゆるポリスルホン誘導体や変成ポリスルホンであってもよい。なお、式中のＡｒはパラ置換の二価フェニル基を示す。これらポリスルホン系高分子の分子量は特に限定しない。
【０００６】
−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ａｒ−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ２−Ａｒ−  （１）
−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ２−Ａｒ−                                 （２）
【０００７】
【化１】
0003895060.tif 000002
【０００８】
ポリスルホン系高分子に対する可溶性環状二量体の含有率は、膜あるいは原料樹脂を溶媒に溶かし、高速液体クロマトグラフィ−で定量分析して算出される。一般的な湿式紡糸法で製膜する場合、可溶性環状二量体は通常用いられる凝固浴や洗浄水にはまったく溶解せず、そのまま膜中に取り込まれているため、膜中の該含有率は１．４〜２．０重量％となる。このような膜では、膜表面に不溶性凝集物の析出が見られることがある。
【０００９】
本発明の膜は、後述のようにＰＶＰによって膜表面が均一に親水化されているが、不溶性凝集物はＰＶＰを含まないため、膜表面に疎水性の強い部分が点在することになる。また、膜表面に凝集物が点在すると局所で血流の微小な乱れが生じ、血小板にズリ応力がかかる可能性もある。これらの結果として、血小板の活性化が起こり、膜の抗血栓性が低下するものと考えられる。可溶性環状二量体の含有率が１．０重量％以下であれば、膜表面に不溶性凝集物は事実上観察されず、疎水性部分が点在しないので抗血栓性が低下するおそれはない。
【００１０】
可溶性環状二量体の含有率が低い膜を得る方法は、本発明の範疇には含まれず、公知の手段を利用すればよい。ただし、製膜後に洗浄するとＰＶＰの一部も同時に洗浄除去され、膜表面の親水性が損なわれて血液凝固を引き起こすため、膜洗浄は避けるべきである。市販のポリスルホンを精製してから製膜する方法が好ましく、例えば、ポリスルホン系高分子を良溶媒に溶解した後、ポリスルホン系高分子に対しては貧溶媒で、しかも、可溶性環状二量体を溶解する溶媒中に再沈殿させて回収する方法がある。また、ポリスルホン系高分子を良溶媒に溶解した後、１〜５％程度の水分を添加して強制的に不溶性凝集物を発生させ、濾過あるいは遠心分離で分別除去する方法、さらに、分取クロマトグラフィ−により可溶性環状二量体を含まない画分を分取する方法等も考えられる。いずれの方法を選択してもさしつかえはない。
【００１１】
本発明の膜を構成する第三の成分はＰＶＰである。ポリスルホン系高分子自体は疎水性が強く、血液や透析液といった水性媒体には濡れにくい。また、疎水性が原因で血小板が活性化して血液凝固が起こりやすい。そのため、血液処理膜としては、少なくとも血液と接触する膜表面が十分に親水化されている必要がある。製膜工程で膜を洗浄しても、ある程度膜表面に残存して親水性を発揮し、しかも、不必要な荷電を持たない中性の水性高分子としてＰＶＰが好適である。
【００１２】
一方、物質透過性の点から膜表面のＰＶＰ濃度には最適な範囲が存在する。過剰に存在すると膨潤による膜の細孔半径の低下が著しく、物質透過性能が低下するが、少なすぎても濾過速度が確保できない。したがって、血液と接触する膜表面のＰＶＰ濃度は２５〜５０重量％であることが好ましく、低分子蛋白の除去率を上げるためには２５〜３５重量％であることがさらに好ましい。
膜の形態については特に限定せず、平膜でも中空糸膜でもさしつかえない。しかし、効率よい物質透過性を確保するには、物質透過性を決定する選択分離層と、物理的に膜構造を維持する支持層からなって、支持層は多孔質構造であることが好ましい。
【００１３】
次に、前記特徴を有する膜の一実施態様として、中空糸膜について例示する。
ポリスルホン系高分子およびＰＶＰは市販のものを用いるが、ポリスルホン系高分子は可溶性環状二量体の含有率を下げるために、再沈殿法により精製する。ポリスルホン系高分子濃度が１〜１０重量％になるように良溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解し、この溶液を５０〜７０℃に加温したエタノ−ル中に滴下して、ポリスルホンを析出させる。可溶性環状二量体は上澄み液に溶解しているので、沈殿液をガラスフィルタ−で濾過し、フィルタ−上に残った沈殿物を加熱乾燥することにより、ポリスルホンに対する可溶性環状二量体の含有率が１．０重量％以下のポリスルホン系高分子が得られる。
【００１４】
製膜原液の組成としては、ポリスルホン系高分子が１０〜２０重量％、ＰＶＰが４〜１０重量％、およびこれらの溶剤からなる。ＰＶＰは分子量が大きい方が膜に残存しやすいので、重量平均分子量が１０万以上のものを使用することが好ましい。溶剤はポリスルホン系高分子とＰＶＰの共通溶剤であればよく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらを単独、あるいは任意の割合で混合して使用することができる。また、凝固速度を調整するために、ポリマ−が析出しない程度に水を添加してもよい。
【００１５】
中空糸膜を形成させるには、中空剤を使用する必要があるが、この組成は特に限定しない。水あるいは溶剤と水とを任意の割合で混合したものが好ましいが、アルコールや炭化水素を用いてもなんらさしつかえはない。
上述の製膜原液と中空剤を環状オリフィスを有する二重紡糸口金から吐出し、空中走行を経て凝固浴に導入する。凝固浴の組成は水でかまわない。凝固した中空糸膜をカセに巻き取って一定束長に切断した後、熱水洗浄を行い、さらに、１０〜５０重量％のグリセリン水溶液を付着させて７０〜９０℃で１０時間以上熱風乾燥すれば、本発明の中空糸膜が得られる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、それらに限定されるものではない。なお、実施例で用いた諸数値は、以下の手順にて測定した。
（可溶性環状二量体の定量）凍結乾燥した中空糸膜、あるいはポリスルホン系高分子０．１ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン１００ｃｃで撹拌溶解した。溶解液をテフロン製のディスクフィルタ−（０．４５ミクロン）で濾過した液をサンプルとした。測定は高速液体クロマトグラフ装置を用い、分子ふるいカラム（昭和電工（株）製：ＳｈｏｄｅｘＡｓａｈｉｐａｋＧＦ−３１０ＨＱ）に溶離液としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを流速０．５ｃｃ／分で通液しながら、紫外線検出器における波長２７０ｎｍでモニタ−した。一定量のサンプル液を注入し、オリゴマー領域に出てくる１４〜１５分のピ−ク面積を求め、あらかじめ別途精製した可溶性環状二量体を用いて作成した検量線から、サンプル中の可溶性環状二量体含有率を算出した。
【００１７】
（膜表面の不溶性凝集物の観察）凍結乾燥した中空糸膜を試料台に水平に固定し、斜めにスライスして膜内表面の一部を露出させた。銀蒸着した後、走査型電子顕微鏡（日立（株）製  S-530）により、倍率２０００倍で内表面の不溶性凝集物の存在状態を観察した。
【００１８】
（内表面のＰＶＰ濃度の測定）凍結乾燥した中空糸膜を試料台に固定して切開し、内表面を露出させた。Ｘ線光電子スペクトル測定装置（ＰＨＩ−５４００型）により表面深さ６０オングストロームまでの窒素、および硫黄原子の平均濃度を測定し、下記の式（４）から内表面のＰＶＰ濃度を算出した。
ＰＶＰ濃度（％）＝１００×Ｃ１×Ｍ１／（Ｃ１×Ｍ１＋Ｃ２×Ｍ２）  （４）
式中の略号は以下の諸数値を示す。
Ｃ１：窒素原子濃度（重量％）
Ｃ２：硫黄原子濃度（重量％）
Ｍ１：ＰＶＰの繰り返しユニットの分子量
Ｍ２：ポリスルホン系高分子の繰り返しユニットの分子量
【００１９】
（血小板付着試験）長さ１５ｃｍの中空糸膜５０本を束ねて小型モジュールを作成し、該モジュールにヘパリン加ヒト新鮮血１０ｃｃを流速１．０ｃｃ／分にて１５分間循環させた。生食でモジュールを洗浄後に中空糸膜を細断し、０．５％ポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテル（商品名トリトンＸ１００）含有生食中で超音波処理して、血小板から遊離した乳酸脱水素酵素（以下、ＬＤＨという）を定量した。ＬＤＨの定量は、ＬＤＨモノテストキット（ベーリンガー・マンハイム・山之内社製）を使用し、膜面積あたりのＬＤＨ活性として算出した。なお、陽性対照としてＰＶＰを含有しない膜を用い、試験品と同時に比較した。
【００２０】
【参考例】
ポリスルホン系高分子（Ａｍｏｃｏ社製：Ｐ−１７００）１部をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）９部に加え、６０℃で２時間、攪拌溶解した。溶解液を７０℃に保温したエタノ−ル１００部に攪拌下で滴下し、終了後さらに１時間攪拌を続けた。再沈殿液をガラスフィルタ−（Ｇ１メッシュ）で吸引濾過し、残査をエタノ−ルで洗浄後に加熱乾燥して、精製ポリスルホン系高分子を得た。この可溶性環状二量体の含有率は０．３重量％であった。
【００２１】
【実施例１】
参考例に示した精製ポリスルホン系高分子１６部、およびＰＶＰ（ＢＡＳＦ社製：Ｋ−９０,分子量３６万）４部をＤＭＡＣ８０部に添加し、５０℃で攪拌溶解して製膜原液を得た。中空剤はＤＭＡＣ４５部と水５５部の混合液を用いた。この製膜原液と中空剤を５０℃に保温した二重紡糸口金から吐出させ、空中走行の後、５０℃の凝固浴を経てカセに巻き取った。束を熱水洗浄した後、２０％グリセリン水溶液を付着させ、７０℃で１２時間熱風乾燥して目的の膜を得た。
得られた膜中の可溶性環状二量体含有率は０．２重量％であり、膜表面には不溶性凝集物は観察されなかった。内表面のＰＶＰ濃度は３３重量％であった。この膜のＬＤＨ活性は１５．０Ｕ／ｍ2 と陽性対照（４５．５Ｕ／ｍ2 ）に比較して低く、抗血栓性が優れていた。
【００２２】
【実施例２】
参考例に示した精製ポリスルホン系高分子１２部と未精製のポリスルホン系高分子６部、およびＰＶＰ（ＢＡＳＦ社製：Ｋ−９０, 分子量３６万）４部をＤＭＡＣ８０部に添加して、５０℃で攪拌溶解した。この製膜原液を用いた点以外は、すべて実施例１に従って膜を作成した。
得られた膜中の可溶性環状二量体含有率は０．９重量％であり、膜表面には不溶性凝集物は観察されなかった。内表面のＰＶＰ濃度は２９重量％であった。この膜のＬＤＨ活性は１８．４Ｕ／ｍ2 と陽性対照（４５．５Ｕ／ｍ2 ）に比較して低く、抗血栓性が優れていた。
【００２３】
【比較例１】
可溶性環状二量体の精製を行なわずに実施例１に従って膜を作成したところ、得られた膜中の可溶性環状二量体含有率は１．８重量％であり、膜表面には不溶性凝集物が点在していた。内表面のＰＶＰ濃度は２８重量％であった。この膜のＬＤＨ活性は３９．８Ｕ／ｍ2 と陽性対照（４５．５Ｕ／ｍ2 ）並みに高く、また、実施例に比較して有意に高値であった。
【００２４】
【発明の効果】
本発明のポリスルホン系血液処理膜は、膜中の可溶性環状二量体の含有率が低く、不溶性凝集物が膜表面に事実上存在しないため、血小板を活性化することなく抗血栓性に優れるものである。