(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Pneumocystis carinii肺炎の治療を必要とする被験者のPneumocystis carinii肺炎を治療または予防するための医薬組成物であって、
R1およびR2は、H、メチル、またはハロゲンから成る群から各々独立して選択され、
R3およびR4は、Hであり、
XおよびYは、パラ位に位置し、且つ
0004023753.tif 000014
であり、
式中、
各R5はHであるか、または2個のR5基は合わさってC3アルキレンを表し、
R6は、H、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、またはアルキルシクロアルキルであることを特徴とする、
式(I):
0004023753.tif 000015
の化合物、またはその医薬上許容できる塩を、Pneumocystis carinii肺炎の治療に有効な量で含む、Pneumocystis carinii肺炎を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２】
前記被験者は、Pneumocystis carinii肺炎に罹患していることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記被験者はPneumocystis carinii肺炎が発症する恐れがあることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式(I)の化合物は、
(a)各々R1はHであり、R2はHであり、Ｒ5はHであり、R6はHである、
(b)R1はHであり、R2はHであり、2個のR5基は合わさってC3アルキレンを表し、R6はHである、
(c)R1はメチルであり、R2はメチルであり、R5はＨであり、R6はHである、
(d)R1はHであり、R2はHであり、R5はHであり、R6はアミノアルキルである、
(e)R1はHであり、R2はHであり、R5はHであり、R6はC1-C6アルキルである、
(f)R1はHであり、R2はHであり、R5はHであり、R6はヒドロキシアルキルである、
(g)R1はHであり、R2はメチルであり、R6はHであり、R6はC1-C6アルキルである、
ことを特徴とする化合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式(I)の化合物は、
2,5-ビス(4-グアニルフェニル)フラン、(#1)
2,5-ビス(4-グアニルフェニル)-3,4-ジメチルフラン、(#8)
2,5-ジ-p[2(3,4,5,6-テトラヒドロピリミジル)フェニル]フラン、(#3)
2,5-ビス[4-(N-イソプロピルアミジノ)フェニル]フラン、(#13)
2,5-ビス-{4-[N-2-ヒドロキシエチル)グアニル]フェニル}フラン、(#16)
およびそれらの医薬上許容できる塩類、
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記式(I)の化合物は、
2,5-ビス-[4-N-(シクロプロピルグアニル)フェニル]フラン、(#15)
2,5-ビス-{4-[N-(3-アミノプロピル)アミジノ]フェニル}フラン、(#19)
およびそれらの医薬上許容できる塩類、
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Giardia lambliaの治療を必要とする被検者のGiardia lambliaを治療または予防するための医薬組成物であって、
R1およびR2は、H、メチル、またはハロゲンから成る群から各々独立して選択され、
R3およびR4はHであり、
XおよびYは、パラ位に位置し、且つ
0004023753.tif 000016
であり、
式中、
各R5はHであるか、または2個のR5基は合わさってC3アルキレンを表し、
R6は、H、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、またはアルキルシクロアルキルであることを特徴とする、
式(I):
0004023753.tif 000017
の化合物、またはその医薬上許容できる塩を、Giardia lambliaの治療に有効な量で含む、Giardia lambliaを治療または予防するための医薬組成物。
【請求項８】
前記被験者はGiardia lambliaに罹患していることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記被験者はGiardia lambliaが発症する恐れがあることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記式(I)の化合物は、
(a)各々R1はHであり、R2はHであり、R5はHであり、R6はHである、
(b)R1はHであり、R2はHであり、2個のR5基は合わさってC3アルキレンを表し、R6はHである、
(c)R1はメチルであり、R2はメチルであり、R5はHであり、R6はHである、
(d)R1はHであり、R2はHであり、R5はHであり、R6はアミノアルキルである、
(e)R1はHであり、R2はHであり、R5はHであり、R6はC1-C6アルキルである、
(f)R1はHであり、R2はHであり、R5はHであり、R6はヒドロキシアルキルである、
(g)R1はHであり、R2はメチルであり、R5はHであり、R6はC1-C6アルキルである、
ことを特徴とする化合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記式(I)の化合物は、
2,5-ビス(4-グアニルフェニル)フラン、(#1)
2,5-ビス(4-グアニルフェニル)-3,4-ジメチルフラン、(#8)
2,5-ジ-p[2(3,4,5,6-テトラヒドロピリミジル)フェニル]フラン、(#3)
2,5-ビス[4-(N-イソプロピルアミジノ)フェニル]フラン、(#13)
2,5-ビス-{4-[N-2-ヒドロキシエチル)グアニル]フェニル}フラン、(#16)
およびそれらの医薬上許容できる塩類、
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式(I)の化合物は、
2,5-ビス-[4-N-(シクロプロピルグアニル)フェニル]フラン、(#15)
2,5-ビス-{4-[N-(3-アミノプロピル)アミジノ]フェニル}フラン、(#19)
およびそれらの医薬上許容できる塩類、
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Giardia lambliaの治療を必要とする被験者のGiardia lambliaを治療または予防するための医薬組成物であって、
2,5-ビス[4-(2-イミダゾリニル)フェニル]フラン、(#2)
またはその医薬上許容できる塩を、Giardia lambliaの治療に有効な量で含む、Giardia lambliaを治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１４】
Cryptosporidium parvumの治療を必要とする被験者のCryptosporidium parvumを治療または予防するための医薬組成物であって、
R1およびR2は、H、メチル、またはハロゲンから成る群から各々独立して選択され、
R3およびR4は、Hであり、
XおよびYは、パラ位に位置し、且つ
0004023753.tif 000018
であり、
式中、
各R5はHであるか、または2個のR5基は合わさってC3アルキレンを表し、
R6は、H、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、またはアルキルシクロアルキルであることを特徴とする、
式(I):
0004023753.tif 000019
の化合物、またはその医薬上許容できる塩を、Cryptosporidium parvumの治療に有効な量で含む、Cryptosporidium parvumを治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１５】
前記被験者はCryptosporidium parvum罹患していることを特徴とする、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記被験者はCryptosporidium parvumが発症する恐れがあることを特徴とする、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記式(I)の化合物は、
(a)各々R1はHであり、R2はHであり、R5はHであり、R6はHである、
(b)R1はHであり、R2はHであり、2個のR5は合わさってC3アルキレンを表し、R6はHである、
(c)R1はメチルであり、R2はメチルであり、R5はHであり、R6はHである、
(d)R1はHであり、R2はHであり、R5はHであり、R6はアミノアルキルである、
(e)R1はHであり、R2はHであり、R5はHであり、R6はC1-C6アルキルである、
(f)R1はHであり、R2はHであり、R5はHであり、R6はヒドロキシアルキルである、
(g)R1はHであり、R2はメチルであり、R5はHであり、R6はC1-C6アルキルである、
ことを特徴とする化合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記式(I)の化合物は、
2,5-ビス(4-グアニルフェニル)フラン、(#1)
2,5-ビス[4-(N-イソプロピルアミジノ)フェニル]フラン、(#13)
およびそれらの医薬上許容できる塩類、
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記式(I)の化合物は、
2,5-ビス-[4-N-(シクロプロピルグアニル)フェニル]フラン、(#15)
およびそれらの医薬上許容できる塩類、
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記式(I)の化合物は、
2,5-ビス(4-グアニルフェニル)-3,4-ジメチルフラン、(#8)
2,5-ジ-p[2(3,4,5,6-テトラヒドロピリミジル)フェニル]フラン、(#3)
2,5-ビス-{4-[(N-2-ヒドロキシエチル)グアニル]フェニル}フラン、(#16)
2,5-ビス-{4-[N-(3-アミノプロピル)アミジノ]フェニル]フラン、(#9)
およびそれらの医薬上許容できる塩類、
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式(I):
0004023753.tif 000020
の化合物であって、
XおよびYはパラ位にあり、各々
0004023753.tif 000021
であり、前記式(I)の化合物は、
(a)R1はHであり、R2はHまたはメチルであり、R3はHであり、R4はHであり、R5はHであり、R6はイソアルキルである、
(b)R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、R5はHであり、R6はアルコキシアルキルである、
(c)R1はHであり、R2はHまたはメチルであり、R3はHであり、R4はHであり、R5はHであり、R6は、2-ヒドロキシエチル基である、
(d)R1はHであり、R2はHまたはメチルであり、R3はHであり、R4はHであり、R5はHであり、R6はプロポキシエチルである、
(e)R1はHであり、R2はHまたはメチルであり、R3はHであり、R4はHであり、R5はHであり、R6はアルキルシクロアルキルである、
ことを特徴とする化合物、およびそれらの医薬上許容できる塩類、
から成る群から選択されることを特徴とする、化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、グラント番号U01-A1-3363の下に、国立衛生研究所(National Institutes of Health)から政府助成金を受けて行われた。政府は、本発明に対して特定の権利を有する。
関連出願
本願は、１９９４年５月６日に提出された米国特許出願番号第08/238,766号の一部継続出願である。
発明の分野
本発明は、二陽イオン（ジカチオン）化合物でPneumocystis carinii肺炎に対処する方法に関する。詳細には、本発明は、Pneumocystis carinii肺炎に有用な新規ビス−アリールフラン類(bis-aryl furans)およびビス−アリールフラン類でPneumocystis carinii肺炎に対処する方法に関する。
発明の背景
Pneumocystis carinii肺炎、すなわち「ＰＣＰ」の治療には、ペンタミジン（pentamidine）が使用される。最近、ＰＣＰ罹患者の著増により、ペンタミジンの重要性が高まった。罹患者人口の増加は、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）の存在が増加した不幸な結果である。現在、ＡＩＤＳ患者の約７０％がＰＣＰに罹っていると推定されている。ＡＩＤＳ患者におけるＰＣＰ発生率が高いため、ペンタミジンは、特にＡＩＤＳ患者での、ＰＣＰの治療のみならず予防法として、あるいはＰＣＰの初回発症または再発の防止または遅延に有益であることが確認された。目下、ペンタミジンは静脈内注入で治療薬として、またエアゾール投薬で予防薬として、最もよく投与される。
しかし、ペンタミジンの不幸な副作用はその毒性にある。死亡者の一部は、ペンタミジン投与患者における重度低血圧、低血糖、心不整脈に原因があると考えられる。逆に、投与量が不十分であれば疾患は肺以外にも広がり、予後不良と関連する可能性がある。
ペンタミジンは、費用と毒性のため、現在、使用が限定されている。現在利用できる分析方法は、血漿の抽出および高速液体クロマトグラフィー分析を必要とし、高価で複雑なため、治療薬モニタリングは使用されない。結果として、ペンタミジンの毒性は重大な問題であり、このため、市場は、ペンタミジンの使用に付随する有害な副作用を回避したり最小限に抑えることができるペンタミジン置換体の開発に向けて駆り立てられている。それゆえ、本発明の目的は、Pneumocystis carinii肺炎を治療する新しい方法を提供することである。
発明の概要
第１の態様として、本発明はPneumocystis carinii肺炎を治療する方法を提供する。この方法は、このような治療を必要とする被験者に、Pneumocystis carinii肺炎を治療するのに有効な量の下記の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
0004023753.tif 000002
式中、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、低級アルキル、アリール(aryl)、アルキルアリール、アミノアルキル、アミノアリール、ハロゲン、オキシアルキル、オキシアリール、またはアキシアリールアルキルから成る群から各々独立して選択され、
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ，低級アルキル、オキシアルキル、アルキルアリール、アリール、オキシアリール、アミノアルキル、アミノアリール、またはハロゲンから成る群から各々独立して選択され、
ＸおよびＹは、パラ位またはメタ位に位置し、且つＨ，低級アルキル、オキシアルキル、および次式の基からなる群から選択され、
0004023753.tif 000003
式中、
各Ｒ5は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールから成る群から互いに独立して選択されるか、または２個のＲ5基は合わさってＣ2〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表し、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールである。
別の実施態様では、２個のＲ5は合わさって
0004023753.tif 000004
を表し、式中、ｍは１〜３であり、Ｒ7はＨまたは−ＣＯＮＨＲ8ＮＲ9Ｒ10であり、式中Ｒ8は低級アルキルであり、Ｒ9およびＲ10は、Ｈおよび低級アルキルから成る群から各々独立して選択されるが、上述の化合物は現在、好まれていない。
第２の態様として、本発明はPneumocystis carinii肺炎の治療に有用な化合物を提供する。この化合物は、上述の構造式（Ｉ）を有する。特に、Pneumocystis carinii肺炎の治療に有用な新規化合物は、ＸおよびＹがパラ位に位置し、且つ各々
0004023753.tif 000005
であり、
式中、
（ａ）Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はイソプロピル、イソブチル、イソペンチルなどのイソアルキルである、
（ｂ）Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はＣ3〜Ｃ8アルコキシアルキルである、
（ｃ）Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はエチルヒドロキシ、プロピルヒドロキシ、ブチルヒドロキシ、ペンチルヒドロキシ、ヘキシルヒドロキシなどのアルキルヒドロキシである、
（ｄ）Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はプロポキシエチルである、
（ｅ）Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はプロポキシイソプロピルである、
（ｆ）Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はアリールまたはアルキルアリールである、
（ｇ）Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はアルキルシクロアルキルである、
とそれぞれ定義された化合物と、それらの医薬品上許容できる塩類を含む。
第３の態様として、本発明は、Giardia lambliaの治療を必要とする患者のGiardia lambliaを治療する方法を提供する。この方法は、このような治療を必要とする患者に、上記式（Ｉ）の化合物を、Giardia lambliaを治療するのに有効な量で投与することを含む。Giardia lambliaの治療に有用な新規化合物も開示する。
第４の態様として、本発明は、Cryptosporidium parvumの治療を必要とする患者のCryptosporidium parvumを治療する方法を提供する。この方法は、このような治療を必要とする患者に、上記式（Ｉ）の化合物を、Cryptosporidium parvumを治療するのに有効な量で投与することを含む。Cryptosporidium parvumの治療に有用な新規化合物も開示する。
本発明の前述した目的および他の目的ならびに態様を、以下に示す明細書に詳細に説明する。
発明の詳細な説明
本願明細書で使用する「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど、Ｃ1〜Ｃ6直鎖アルキルまたはＣ1〜Ｃ6分岐アルキルのことを言う。現在、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルなどのイソアルキル基が好ましい。本願明細書で使用する「低級アルコキシ」または「オキシアルキル」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、t-ブチルオキシなど、Ｃ1〜Ｃ6直鎖アルコキシまたはＣ1〜Ｃ6分岐アルコキシのことを言う。メトキシが現在好ましい。
上述の通り、本発明の方法はPneumocystis carinii肺炎、Giardia lamblia、およびCryptosporidium parvumの治療に有用である。本発明の方法は、病気の発症、進展、および拡がりを阻止し、病気を退行させ、病気を治癒し、さもなければ罹病しているか罹病する恐れがある被験者の全般的状態を改善するので、上述の病気に有用である。
本発明の方法で治療すべき被験者は一般にヒト被験者であるが、本発明の方法は当業者に周知の適当な被験者に対して有用と考えられる。上述の通り、本発明は、以下でさらに詳細に検討を加える、エアゾール投与、経口投与および非経口投与のための医薬上許容できるキャリヤー中に、前述の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容できる塩類を含む医薬製剤を提供する。また、本発明は、凍結乾燥されており、静脈内注射や筋肉内注射などによって投与するために溶解して医薬上許容できる製剤にすることが可能な諸化合物およびそれらの塩類を提供する。
明らかに、その化合物を使用することが本発明の範囲内である特定の化合物の治療的に有効な投与量は、化合物によって、また患者によって幾らか異なり、患者の病状や送達経路によって左右される。一般的な案として、約０．１〜５０mg/kgの投与量が治療上有効であり、経口投与またはエアゾール投与またはその両者の場合、さらに高い用量を用いる可能性がある。より高い用量では毒性の心配があるため、静脈内投与量は、最高約１０mg/kgなど、低レベルに制限される。塩を使用する場合を含め、すべての重量は、有効主薬の重量に基づいて算出する。一般的に、静脈内投与または筋肉内投与には約０．５〜５mg/kgの投与量を使用する。経口投与には約１０〜５０mg/kgの投与量を使用する。投与期間は、通常、１日１回、２〜３週間または病気が本質的に抑制されるまでである。より低用量を低頻度で投与して、感染の発生または再発を予防または減少させることができる。
本方法に従って、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容できる塩類を、固体として経口的に、または吸入によって、投与することが可能であり、あるいは溶液、懸濁液、あるいは乳液として筋肉内投与または静脈内投与することが可能である。あるいは、この化合物または塩類をリポソーム懸濁液として、吸入、静脈内投与または筋肉内投与することも可能である。この化合物または塩を吸入によって投与する場合、化合物または塩は、粒子のサイズが約０．５〜５ミクロン、好ましくは約１〜２ミクロンの多数の固体粒子または小滴の形をとらなければならない。
式（Ｉ）の化合物は、Pneumocystis carinii肺炎を治療する方法を提供するほかに、Pneumocystis carinii肺炎の症状発現を少なくとも１回経験したが、投与時には肺炎の徴候を示していない、ＡＩＤＳ罹患者など、免疫システムが損なわれた患者でのPneumocystis carinii肺炎を予防する方法も提供する。Pneumocystis carinii肺炎は、免疫システムが損なわれた患者にとって特に破壊的な疾病である可能性があるため、Pneumocystis carinii肺炎が症候的になった後で疾病を治療することに比べて、その発症を避けることが好ましい。それゆえ、本発明は、予防上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容できるその塩を患者に投与することを含む、Pneumocystis carinii肺炎を予防する方法を提供する。この方法に従って化合物または塩を投与する剤形は、Pneumocystis carinii肺炎罹患者を実際に治療する目的で使用するものと同じでよい。
さらに、本発明の有用な態様は、Pneumocystis carinii肺炎の症状発現を経験したことがない、免疫システムが損なわれた患者での、Pneumocystis carinii肺炎の初回症状発現さえも予防する方法を提供する。この態様で、ＡＩＤＳやＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合）に罹患している、免疫システムが損なわれていると診断された患者は、Pneumocystis carinii肺炎の初回症状発現以前でも、予防上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容できる塩を投与しておくことによって、感染に罹ることを回避または遅延することが可能である。この化合物またはその塩は、Pneumocystis carinii肺炎罹患者を治療する場合と同じ様式で投与してもよい。
本発明は、静脈内注射または筋肉内注射に適した新しい医薬組成物も提供する。医薬組成物は、医薬上許容できる任意のキャリヤー中に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容できる塩を含む。溶液が望ましい場合、水溶性化合物または塩類に関しては、水が好ましいキャリヤーである。水不溶性化合物または塩類に関しては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物など、有機媒体が適当であろう。後者の場合、有機媒体は多量の水を含んでいてもよい。いずれの場合にも、適当な任意の方法で、好ましくは０．２２ミクロンのフィルターによる濾過で、溶液を滅菌することが可能である。滅菌に続いて、発熱物質を除去したガラス製バイアルなど、適当な容器に溶液を充填する。充填はもちろん、無菌的方法で行う。滅菌したクロージャーをバイアルに設置し、望ましい場合には、バイアルの内容物を凍結乾燥する。
この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩のほかに、ｐＨ調節用添加物など、他の添加物を含んでいてもよい。特に有用なｐＨ調節剤としては、塩酸などの酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウムなどの塩基や緩衝液などがある。さらに、この組成物は微生物保存薬を含んでいてもよい。有用な微生物保存薬としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなどがある。一般に、微生物保存薬は、製剤を多回投与用バイアルに入れるときに使用する。上述の通り、本発明の医薬組成物はもちろん、従来の技術上周知の技術を使用して凍結乾燥することが可能である。
本発明のさらに別の態様で、密閉容器内に入った単位剤形で、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、安定した、無菌の、注射用組成物を、密閉容器内に入った単位剤形で提供する。この化合物または塩は、医薬上許容できる適当なキャリヤーに溶解して、注射に適した液体組成物にすることができる、凍結乾燥物の形で提供される。一般に、単位剤形は約１０mgから約１０gの化合物または塩を含む。化合物または塩が実質的に水不溶性の場合、十分量の生理学的に許容できる乳化剤を使用して、水性キャリヤー中の化合物または塩を乳化することが可能である。このような有用な乳化剤は、ホシファチジルコリンである。
式（Ｉ）の水不溶性化合物、またはそれらの塩類から、水性塩基乳液など、他の医薬組成物を調製することが可能である。このような場合、所望量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を乳化させるために、組成物は十分量の医薬上許容できる乳化剤を含む。特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリンやレシチンなどがある。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を調製する技術は、従来の技術上周知である。式（Ｉ）の化合物およびその塩が水溶性の塩であるとき、従来のリポソーム生産技術を使用して、リポソームを脂質媒体中に混合することが可能である。このような場合、化合物または塩の水溶解性により、化合物または塩は、実質的にリポソームの親水性の核心またはコア内に移動する。使用する脂質層は、従来の任意の組成物であってもよく、コレステロールを含んでいても、コレステロールを含んでいなくてもよい。関心事の化合物または塩が水不溶性のとき、やはり従来のリポソーム形成技術を使用して、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二層構造体内に塩を実質的に移動させることが可能である。いずれの場合にも、たとえば標準的超音波処理および均質化技術によって、生成するリポソームのサイズを縮小することが可能である。
もちろん、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類を含むリポソーム製剤は、凍結乾燥して、水などの医薬上許容できるキャリヤーに溶解してリポソーム懸濁液を再生することが可能な凍結乾燥物として製造することが可能である。
エアゾールとして、吸入により投与するのに適した医薬組成物も提供する。上記製剤は、所望の式（Ｉ）の化合物またはその塩の溶液または懸濁液、またはこの化合物またはその塩の固体粒子を多数含む。所望の製剤を小さいチャンバに入れて噴霧することも可能である。噴霧は、圧縮空気または超音波エネルギーによって、化合物または塩類を含む多数の液体小滴または固体粒子を形成することにより行われる。この液体小滴または固体粒子の粒子サイズは、約０．５〜５ミクロンの範囲である。固体粒子は、従来の技術上周知の適当な任意の方法、たとえば微粉化などによって、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、処理することによって得ることができる。固体粒子または小滴のサイズは、約１〜２ミクロンになることが最も好ましい。この点に関して、市販のネブライザーを使用して、この目的を達成することができる。
エアゾールとして投与するのに適した医薬製剤が液体の形をとるとき、この製剤は、水を含むキャリヤー中に、式（Ｉ）の化合物またはその塩の水溶性化合物を含むことが好ましい。噴霧したときに所望のサイズ範囲内の小滴が形成されるように、製剤の表面張力を十分に低下させる界面活性剤が存在していてもよい。
上述の通り、本発明は水溶性の化合物および塩類と、水不溶性の化合物および塩類の両者を提供する。本明細書で使用する「水溶性」という用語は、約５０mg/ml以上の量で水に溶解する任意の組成物のことを意味する。また、本明細書で使用する「水不溶性」という用語は、水での溶解度が約２０mg/ml未満の任意の組成物のことを意味する。用途により、水溶性の化合物または塩類が望ましいこともあれば、水不溶性の化合物または塩類が望ましいこともある。
Pneumocystis carinii肺炎、Giardia lamblia、Cryptosporidium parvumを治療する方法として特に好ましい上記式（Ｉ）の化合物には、様々な化合物が含まれる。たとえば、特に好ましい化合物は、ＸおよびＹは各々
0004023753.tif 000006
であり、（ａ）Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルアミノアルキルである、（ｂ）Ｒ1はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ2は低級アルキルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ5はＨであり、Ｒ6はＨまたは低級アルキルである、（ｃ）Ｒ1はＨまたはオキシアルキルであり、Ｒ2はＨ、オキシアルキル、またはオキシアリールアルキルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、２個のＲ5基は合わさってＣ2アルキルを表し、Ｒ6はＨ、低級アルキルまたはホドロキシアルキルである、（ｄ）Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨまたはオキシアリールアルキルであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、２個のＲ5基は合わさってＣ3アルキルを表し、Ｒ6はＨである、（ｆ）Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、２個のＲ5基は合わせて次の化学式で表され、
0004023753.tif 000007
式中、ｍは１であり、Ｒ7はＨまたは−ＣＯＮＨＲ8ＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ8は低級アルキルであり、Ｒ9およびＲ10は各々Ｈである）あり、Ｒ6はＨである、（ｅ）Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、２個のＲ5基は共にＣ4アルキルを表し、Ｒ6はＨである、ことを特徴とする式（Ｉ）によって明確に限定される。
上記式（Ｉ）の化合物の例としては以下のものがあるが、これらに限定されるものではない。
2,5-ビス（4-グアニルフェニル）フラン、
2,5-ビス（4-グアニルフェニル）-3,4-ジメチルフラン、
2,5-ジ-p［2（3,4,5,6-テトラヒドロピリミジル）フェニル］フラン、
2,5-ビス［4-（2-イミダゾリニル）フェニル］フラン、
2,5-［ビス{4-（2-テトラヒドロピリミジニル）}フェニル］3-p（トリルオキシ）フラン、
2,5-［ビス｛4-（2-イミダゾリニル）｝フェニル］3-p（トリルオキシ）フラン、
2,5-ビス｛4-［5-（N-2-アミノエチルアミド）ベンズイミダゾール-2-yl］フェニル｝フラン、
2,5-ビス［4-（3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-yl）フェニル］フラン、
2,5-ビス［4-（4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン-2-yl）フェニル］フラン、
2,5-ビス（4-N,N-ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル）フラン、
2,5-ビス｛4-［2-（N-2-ヒドロキシエチル）イミダゾリニル］-フェニル｝フラン、
2,5-ビス［4-（N-イソプロピルアミジノ）フェニル］フラン、
2,5-ビス｛4-［3-（ジメチルアミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、
2,5-ビス-｛4-［N-（3-アミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、
2,5-ビス［2-（イミダゾリニル）フェニル］-3,4-ビス（メトキシメチル）フラン、
2,5-ビス［4-N-（ジメチルアミノエチル）グアニル］フェニルフラン、
2,5-ビスー｛4-［（N-2-ヒドロキシエチル）グアニル］フェニル｝フラン、
2,5-ビス-［4-N-（シクロプロピルグアニル）フェニル］フラン、
2,5-ビス-［4-（N,N-ジエチルアミノプロピル）グアニル］フェニルフラン、
2,5-ビス-｛4-［2-（N-エチルイミダゾリニル）］フェニル｝フラン、
2,5-ビス-｛4-［N-（3-ペンチルグアニル）］｝フェニルフラン、
2,5-ビス-［4-（2-イミダゾリニル）フェニル］-3-メトキシフラン、
2,5-ビス［4-（N-イソプロピルアミジノ）フェニル］-3-メチルフラン、
およびそれらの医薬上許容できる塩類。
本発明の実施に使用される化合物は、特に下記の開示および実施例に照らして、当業者に周知の技術（たとえば、B.P. Dasら、2,5-ビス（4-グアニルフェニル）フラン類の合成および抗原虫活性、J.Med. Chem.20:531(1977)、その開示内容は参照によりその全てが本明細書に組み込まれる）に従って調製することが可能である。
上述の通り、本発明に使用する化合物は、医薬上許容できる塩類として存在してもよい。このような塩類としては、グルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、塩酸塩などがある。
一般に、本発明の塩類は、２当量のピリミジン系化合物と望ましい酸とを、溶液中で反応させることによって調製することができる。反応完了後、その塩類がその中に溶解しない溶媒を適量加えることによって、塩類を溶液から晶出させる。
上記式（Ｉ）の化合物によってGiardia lambliaに対処する方法は、上述したものと本質的に同じ方法で行われ、Giardia lambliaに対処するための、式（Ｉ）の化合物の医薬製剤は、上述したものと本質的に同じ方法で調製される。
上記式（Ｉ）の化合物によってCryptosporidium parvumに対処する方法は、上述したものと本質的に同じ方法で行われ、Cryptosporidium parvumに対処するための、式（Ｉ）の化合物の医薬製剤は、上述したものと本質的に同じ方法で調製される。
本発明の化合物は、Pneumocystis carinii肺炎、Giardia lamblia、およびCryptosporidium parvumを治療する方法のみならず、トポイソメラーゼなどの酵素を阻害する方法においても有用である。式（Ｉ）の化合物は、トポメラーゼIIを阻害するのに特に有用である。S.Doucc-Racy,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83: 7152(1986)を参照されたい。
上述の通り、本発明の方法に有用な化合物は、従来の技術上周知の技術に従って調製することが可能である。１方法によれば、式（Ｉ）の化合物は、（ａ）R.E.Lutz,et al.,J.Am.Chem.Soc.56:2698(1934)の方法に従って、1,4-ジケトン類を脱水環化的フラン化して2,5-ビス-（4-ブロモフェニル）フランを生成すること、（ｂ）シアン化銅（Ｉ）を使用して2,5-ビス-（4-ブロモフェニル）フランをニトリル化し、対応するビス-ニトリル-2,5-ビス-（4-シアノフェニル）フランを生産すること、（ｃ）ビス-ニトリルを、所望する式（Ｉ）のビス-ニ陽イオンアリールフランに変換すること、によって調製することができる。この方法を、下記のスキーム１に示す。
0004023753.tif 000008
第２の方法によれば、式（Ｉ）の化合物は、（ａ）テトラヒドロフラン中で、ナトリウム水素化物とジエチルカーボネートを使用して、適当なブロモアセトフェノンをエチルブロモフェニル-オキソプロピオネートに変換すること、（ｂ）臭化ブロモフェンアシルを使用して、エチルビス-ブロモベンゾイルプロピオネートをエチルブロモフェニル-オキソプロピオネートに変換すること、（ｃ）エタノールと塩酸を使用して、ビス-ブロモベンゾイルプロピオネートをエチルビス-ブロモフェニルフランに変換すること、（ｄ）水酸化カリウムに続いて塩酸を使用してエチルビス-ブロモフェニルフランカルボン酸をビス-ブロモフェニルフランに加水分解すること、（ｅ）シアン化銅（Ｉ）と熱を用いて、カルボン酸を対応するビスニトリルに変換し、このビスニトリルを適当なビス-二陽イオンアリールフランに変換すること、によって調製することが可能である。
この方法を、下記スキーム２に示す。
0004023753.tif 000009
ビスニトリルを、式（Ｉ）のビス二陽イオンアリールフランに変換するには、当業者に周知の幾つかの方法に従って実行することが可能である。目下、好ましい１方法によれば、ビスニトリルのビス二陽イオンアリールフランへの変換は、下記の実施例に例示する通り、古典的なPinnerの方法を使用して中間体イミダートエステルに変換し、続いてこれらの中間体をアンモニアまたは適当なジアミン、たとえば、エチレンジアミン、1,3-プロパンジアミンなどと反応させることによって実行される。目下、好ましい第２の方法によれば、熱分解によって、ビスニトリルを適当なジアミンの塩酸塩と直接融合させることによって、ビスニトリルをビス二陽イオンアリールフランに変換する。この技術は、２個のＲ5基が合わさって環状アルキルを形成することを特徴とする化合物の調製に、特に有用である。
本発明を、以下の実施例でさらに詳細に説明する。本明細書で使用する「mp」は融点を意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ＭＨｚ」はメガヘルツを意味し、「ＦＡＢ」は高速原子衝撃を意味し、「ＥＩ」は電子イオン化を意味し、「ＩＲ」は赤外スペクトルを意味し、「ＭＳ」は質量分光分析法を意味する。「Ｈｚ」はヘルツを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「ml」はミリリットルを意味し、「L」はリットルを意味し、「hr」は時間を意味し、「℃」は摂氏を意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「m/e」は質量を電荷で割った商を意味する。これらの実施例は例示であり、本発明の限定と考えるべきではない。
融点は、Thomas Hoover(Uni-Melt)毛管融点装置を使用して記録し、補正は行わない。1Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Varian GX400分光計を使用して記録し、化学シフト（δ）は、他に記述がなければ、ＴＭＳを基準にしたppmである。質量スペクトルは、VG Instruments 70-SE分光計で記録する。ＩＲスペクトルは、Michelson 100 instrumentを使用して記録する。
実施例１
前駆化合物の調製
2,5-ビス（p-ブロモフェニル）フラン。ブロモベンゼンと塩化フマリルからトランス-ジ-p-ブロモベンゾイルエチレンを調製するのに、従来の技術上周知の、文献の方法を使用した。J.B.Conant and R.E.Lutz,J.Am.Chem.Soc.47,881(1925)。このエチレン化合物をＺｎ-ＨＯＡｃで還元し、1,4-ジ-p-ブロモフェニル-1,4-ブタンジオンを調製した。E.Campaigne and W.O.Foye,J.Org.Chem.17,1405 1952）。飽和1,4ジケトン（７．９g、０．０２モル）を８０mlのＡＣ2Ｏに懸濁し、この混合物を加熱して還流させた。濃Ｈ2ＳＯ4（４〜５滴）を加え、還流を５分間続けた。この溶液を氷水（１Ｌ）に注ぎ、十分に攪拌して濾過した。粗収量は７g（９３％）であった。酢酸から再結晶すると、５．６g（７５％）、mp１９８〜１９９℃（文献値（R.E.Lutz and W.M.Eisner,J.Am.Chem.Soc.56,2698(1934)）mp２００〜２０１℃）が得られた。
2,5-ビス(p-シアノフェニル)フラン。2,5-ビス-(4-ブロモフェニル)フラン７．５ｇ（０．０２モル）と４ｇ（０．０４５モル）のＣｕ（ＣＮ）の４５mlのキノリン中の混合物を２時間還流した。この混合物を３００mlの希ＨＣｌ溶液に注ぎ（注意：ＨＣＮが遊離する）、濾過した。固体をＨ2Ｏ、希ＮａＯＨ、希ＨＣｌで洗浄し、Ｈ2Ｏで再度洗浄した。固体のビス-ニトリルをアセトンに溶解し、濾過して無機残留物を除去し、短いアルミナカラムを通過させて痕跡量の銅塩類を除去した。銅塩類は、ビス-アミジン類から除去して精製することが難しく、ビス-アミジン類に持ち越されるため、銅塩類を除去しなければならない。銅塩類の存在を検出する便利な方法は炎色試験である。アルミナカラムから溶離剤を蒸発させ、エタノールから再結晶すると、３．５ｇ（６５％）、mp２９４〜２９５℃が得られた。
実施例２
2,5-ビス（4-アミジノフェニル）フラン二塩酸の調製
ジオキサン１００mlと無水アルコール２５mlとの混合物中の2,5-ビス（4-シアノフェニル）フラン（３g、0.011モル）（実施例1の記載通りに調製した）を、５℃のドライＨＣｌガスで飽和させた。この溶液を耐圧ビンに入れて３日間振盪した（室温）。黄色固体として沈殿した中間生成物、塩酸イミダートエステル（imidate ester hydrochloride）を濾過し、真空条件下、室温で一晩乾燥させた。塩酸イミダートエステルのＩＲスペクトルには、ニトリルの吸収がなく、それ以上特性化をせずに直接使用した。無水エタノール１００ml中の塩酸イミダートエステル（３．５g）の懸濁液を、５℃で、無水アンモニアで飽和した。この懸濁液（耐圧ビン）を室温で３日間振盪した。反応混合物を濾過し、固体を乾燥させて温無水エタノール（約１．５L）に溶解した。この溶液を、５℃の無水ＨＣｌで酸性化し、真空条件下、室温で濃縮すると、黄色結晶２．５g（６０％）が得られた。無水エタノールから再結晶するとmp４００〜４０１℃であった。
実施例３
2,5-ビス［4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-yl)フェニル］フランの調製
実施例２の記載通りに合成した塩酸イミダートエステル中間体２．１g（０．００５モル）と、無水エタノール５０ml中のエチレンジアミン０．６g（０．０１モル）の溶液を一晩還流させた。生成した固体を濾過し、無水ＨＣｌで飽和した無水エタノールからの再結晶で、2,5-ビス［4-(2-イミダゾリニル)フェニル］フラン１．９g（９０％）、mp４０９〜４１０℃が得られた。
実施例４
2,5-ビス［4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-yl)フェニル］フラン二塩酸二水物の調製
ビス-ニトリル（０．５g、１．９ミリモル）、エチレンジアミン二塩酸（４．９g、３７ミリモル）、エチレンジアミン（２．５ml、３７ミリモル）を混合する。この混合物を、砂浴中、３００〜３１０℃で１０分間加熱する。冷却後、混合物を熱湯に溶解する。冷却すると、黄色の結晶が分離する。この化合物を沸騰水から再結晶すると２０８mg（２４％）が得られ、真空条件下、８０℃で１２時間乾燥させる。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：２５％ ＮＨ4ＯＨ＝１１：４：１、１スポット）、mp＞３６０℃。Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏの計算上の分析値：Ｃ：５６．７８、Ｈ：５．６０、Ｎ：１２．０４；測定値：Ｃ：５６．６９、Ｈ：５．６３、Ｎ：１２．０７．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，ＴＭＳ）、δ４．０１（ｓ，８Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１０．５０（brs，４Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，ＴＭＳ）、δ４５．５、１１３．２、１２１．６、１２５．３、１３０．１、１３５．８、１４１．３、１５３．４、１６５．８。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１２、３１２３、２９７１、１６０８、１５８０、１４９１、１３６７、１２８７、１０３３、８５０、７４５、６７３cm-1。ＭＳ m/e３５６（フリーベース）。
実施例５
2,5-ビス［4-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-ylフェニル］フランの調製
実施例３の記載と同様の方法で、実施例２の記載通りに合成した塩酸イミダートエステルを1,3-プロパンジアミンと反応させると、2,5-ビス［4-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-yl)フェニル］フラン、mp４３０〜４３１℃（分解）が得られた。
実施例６
2,5-ビス［4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン-2-yl)フェニル］フランニ塩酸の調製
ビス-メトキシエタノールイミダートエステル（１g、０．００２モル）、1,2-ジメトキシエタン１０ml中の1,4-ジアミノフラン（０．５g）を２日間還流させる。真空条件下で溶媒を除去し、水を加える。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させる（mp＞３００℃）。２M水酸化ナトリウムを使用して濾液を中和すると、また別のフリーベースが得られる。粗フリーベースを、メタノール中の塩化水素で塩酸に変換する（mp＞３００℃）。フリーベースの総収率は５１％である。Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・３．５Ｈ2Ｏの計算上の分析値：Ｃ：５６．９３、Ｈ：６．８０、Ｎ：１０．２２；測定値：Ｃ：５６．９９、Ｈ：６．８０、Ｎ：１０．２６．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ２．０２（ｓ，８Ｈ）、３．７１（ｓ，８Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、９．７７（ｓ，４Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ（ＣＨ3）3ＳｉＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｎａ）、δ２８．０、４７．０、１１３．９、１２６．５、１２９．７、１３１．２、１３７．０、１５４．５、１６７．１。ＩＲ（ＫＢｒ）、６８７、７４７、８１４、９３０、１１３１、１３６４、１４５９、１５９７、３００８、３１６４cm-1。ＭＳ（ＥＩ）m/e４１２（フリーベース）。
実施例７
2,5-ビス［4-(3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-1,3-ベンズイミダゾール-2-yl)フェニル］フランニ塩酸の調製
1,2-ジアミノシクロヘキサン（９ml）をエタノール性HCで処理する。この溶液を蒸発させて乾燥させ、アミン（９ml）および2,5-ビス（４−シアノフェニル）フラン（２g）を加える。この混合物を、砂浴中で３００〜３１０℃に１０分間維持する。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝４４：８：１，ｖ／ｖ／ｖ）で反応の進行をモニタリングする。冷却後、残留物を水から再結晶させると分析的に純粋な、mp＞３００℃の黄色結晶（１．４g、３６％）が得られる。Ｃ30Ｈ32Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏの計算上の分析値：Ｃ：６６．４８、Ｈ：６．４２、Ｎ：１０．３４；測定値：Ｃ：６６．４７、Ｈ：６．４０、Ｎ：１０．３０．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，ＴＭＳ）δ１．３０−２．００（ｍ，１６Ｈ）、４．３６（ｓ，４Ｈ）、７．４６（ｓ，２Ｈ）、８．１８（ｍ，８Ｈ）１０．８７（ｓ，４Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，．０、１３５．５、１５３．４、１６４．９。ＩＲ（ＫＢｒ）３４１３、２９９１、１５９７、１５０１、１３５４、１２９３、１０１６、９３０、８５３、７９６、７４７、６７６cm-1。ＭＳ m/e４６４（フリーベース）。
実施例８
2,5-ビス［4-(4,5-ジヒドロ-1-（ヒドロキシエチル）-1H-イミダゾール2-yl)フェニル］フランニ塩酸二水物の調製
無水エタノール１５ml中のN-(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミン（０．６４g、０．００６モル）およびイミダートエステル（０．８７モル、０．００２モル）を、還流条件下で１２時間加熱する。蒸留によって溶媒を除去し、生じた残留物を氷／水と共に摩砕し、２Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１０に調整して沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、エタノール-エーテルから再結晶すると、融点１１９〜１２０℃の淡黄色の結晶性固体０．７２g（８１％）が得られる。ＩＲ（ＫＢｒ）３３９０、３２９０、３１３２、２８６４、１６１５、１５９５、１４２１、１２７６、１０５９、８４９ｃｍ-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ７．８７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．６４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．１６（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝９．８）、３．５３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８）、３．４７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝９．８）、３．１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１６５．８、１５２．４、１３０．８、１２８．７、１２３．１、１０９．２、５９．３、５２．６、５１．４、５１．１。ＭＳ m/e４４４。
フリーベース０．４５g（０．００１モル）を１０mlのエタノール性ＨＣｌに懸濁し、還流条件下で３０分間加熱し、真空条件下で濃縮し、ドライエーテルと共に摩砕すると光沢のある黄色結晶が得られる。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させると０．４５g（８９％）が得られ、その融点は１７８〜１７９℃である。ＩＲ（ＫＢｒ）３４０７、３０８９、２９１９、１６１５、１５６９、１３７０、１２８８、１０６７、８５３、６６９cm-1。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6／５０℃）δ１０．８（brs，２Ｈ）、８．９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．６）、７．８７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．６）、７．４（ｓ、２Ｈ）、５．４５（vbr，２Ｈ）、４．１８-４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．９９-３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．６６-３．５（ｍ，４Ｈ）、３．４８-３．４２（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6／５０℃）δ１６５．９、１５２．３、１３３．４、１２９．８、１２３．７、１２１．５、１１１．２、５６．６、４９．４、４９．２、４２．５。Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ3・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの計算上の分析値：Ｃ：６１．８０、Ｈ：６．３８、Ｎ：１１．０９；測定値：Ｃ：６１．６２、Ｈ：６．５１、Ｎ：１０．８９。
実施例９
2,5-ビス［4-(4,5-ジヒドロ-1-（エチル）-1H-イミダゾール-2-yl)フェニル］フラン二塩酸二水物の調製
無水エタノール１０ml中のイミダートエステル（０．６５g、０．００１５モル）懸濁液にN-エチルエチレンジアミン（０．４g、０．００４５モル）を加え、この混合物を、窒素条件下で還流して、１２〜１４時間加熱する。真空条件下、蒸留によって溶媒を除去し、残存する油を氷水で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化する。ゴム性の固体が水性層から分離する。この固体を水で洗浄し、真空で乾燥させ、エタノール：ＣＨＣｌ3から再結晶すると吸湿性の黄色固体０．４５g（７３％）が得られる。ＭＳ m/e４１２．フリーベース（０．４１g、０．００１モル）を１０mlのエタノール性ＨＣｌに溶解し、３５〜４０℃で１時間攪拌する。真空条件下で余分な溶媒を蒸留し、結果として得られる半固体をドライエーテルと共に摩砕する。真空条件下でエーテルを除去し、生じた固体を真空条件下で乾燥させると、融点１６３〜４℃の、非常に吸湿性の黄色結晶性固体０．４５g（９３％）が得られる。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／ＤＭＳＯｄ6）δ８．０８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．７６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、４．２４-４．０６（ｍ，８Ｈ）、３．６-３．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３４（brt，６Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／ＤＭＳＯｄ6）δ１６５．０、１５４．２、１３３．５、１２９．３、１２３．９、１２１．３、１１１．３、４８．９、４２．５、４１．７、１２．４。Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ4・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの計算上の分析値：Ｃ：６１．１７、Ｈ：６．３２、Ｎ：１０．９７；測定値：Ｃ：６０．９３、Ｈ：６．４４、Ｎ：１０．８５。
実施例１０
2,5-ビス｛［4-(N-イソプロピル)-アミンジノ］フェニル｝フランの調製
無水エタノール４５ml中の、実施例２に記載のイミダートエステル（１．３g、０．００３モル）の懸濁液に、ドライイソプロピルアミン（０．４７g、０．００８モル）を加えた。０．５時間以内にイミダートエステルが溶解し、イミダートエステルとイソプロピルアミンの混合物は着色した。約３時間後、白色固体が沈殿したため、スラリーを室温で一晩攪拌した。減圧条件下で溶媒を除去し、水で希釈し、濾過して水で洗浄した。固体を乾燥した後、エタノール／エーテル混合物から再結晶させると白色の固体０．９g（７８％）が得られた。mp２３３〜４℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）／６０℃）７．７９（brs，８Ｈ）、７．１１（ｓ，２Ｈ）、６．２５（br，４Ｈ，３．８１（br，２Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ、Ｊ＝５．９）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6／６０℃）１５２．４、１４２．０、１３６．６、１３０．４、１２６．８、１２２．８、１０８．７、４３．５、２２．８。
実施例１１
2,5-ビス［4-N-イソプロピル］アミンジノ）フェニル］フラン二塩酸の調製
実施例１０の記載通りに調製したフリーベース（０．７８g、０．００２モル）を無水エタノール１０mlに溶解し、塩化水素で飽和したエタノール１０mlで処理し、２時間加温した。この混合物の体積を５mlに減らした。ドライエーテル２０mlを加えると、鮮やかな黄色の沈殿が生じ、これを濾過して３×５mlのドライエーテルで洗浄し、真空内、６５℃で２時間乾燥させると、０．８g（８７％）得られた。mp２７６〜７℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）９．７２（ｓ，１Ｈ）９．６９（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，２Ｈ）、９．２４（ｓ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１）、７．４２（ｓ，２Ｈ）４．１４（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝６．６）、１．２９（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．６）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）１６１．１、１５２．３、１３３．６、１２９．２、１２７．７、１２３．５、１１１．３、４５．１、２１．１。
Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏの計算上の分析値：Ｃ：５９．５７、Ｈ：６．７９、Ｎ：１１．５７；測定値：Ｃ：６０．００、Ｈ：６．８０、Ｎ：１１．５２。
実施例１２
2,5-ビス［（4-（4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-yl）フェニル）］-3-（4-トリルオキシ）フランの調製
1-（4-トリルオキシル）-1,2,-ビス（4-ブロモベンゾイル）エチレン。ＴＨＦ３５ml中の1,2-ジブロモ-1,2-ジ（4-ブロモベンゾイル）エタン（１１．１g、０．０２モル）の溶液に、ナトリウム4-メチルフェノキシド［４〜５時間還流することによってＮａ０．９２g（０．０４モル）およびＴＨＦ３０ml中の4-メチルフェノール４．３２g（０．０４モル）から調製した］の懸濁液を加えた。黄色の混合物を２〜３時間還流し（続いてＴＬＣを行った）、減圧下でＴＨＦを除去した。残留物を水処理し、固体を濾過して水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、クロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を、シリカカラム内を通過させた（ヘキサン中２〜５％エーテルで溶離）。結果としてオフホワイトの結晶性固体４．９５g（５０％）、mp１３７〜８℃が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）３０８７、３０３５、２８６８、１６８７、１６４６、１５８７、１５７２、１５５７、１５０２、１３９９、１３６４、１１９４、１０６８、１００９、９７１、８７６、８１５、７７２、５２６。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３５℃）７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３５℃）１８９．４、１８７．６、１６８．４、１５０．９、１３６．６、１３６．０、１３３．４、１３２．３、１３１．８、１３０．９、１３０．３、１２９．６、１２９．２、１２８．２、１２０．６、１０１．８、２０．９５。ＭＳ m/e５００（Ｍ＋）。
2,5-ビス（4-ブロモフェニル）-3-（p-トリルオキシ）フラン。三塩化リン１０ml中の1-（4-トリルオキシ）-1,2-ビス-（4-ブロモベンゾイル）エチレン５．０g（０．０１モル）の溶液を、還流条件下で３〜４時間加熱した（続いてＴＬＣを行った）。余分なＰＣｌ3を蒸留によって除去し、残留物を氷／水で摩砕した（発熱反応）。この溶液をジクロロメタン（７５ml）で抽出し、ジクロロメタン層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、で洗浄して乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。
減圧条件下で溶媒を除去した。残留固体を、シリカゲルで展開し、エーテル：ヘキサン（２：８〜１：１）を溶離剤として使用したクロマトグラフにかけた。オフホワイトの結晶性固体、２．７８g（５６％）、mp９２〜３℃が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）２９２３、２８５１、１５６０、１５０６、１４６７、１３９０、１２０９、１０７２、１０６６、９４５、８２５、７０７、４８６。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３５℃）７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）７．４６−７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）６．４７（ｓ，１Ｈ）、．２．３１（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／１３５℃）１５０．８、１５０．１、１４２．８、１３９．３、１３３．０、１３１．９、１３１．７、１３０．３、１２９．１、１２８．６、１２５．１、１２５．０、１２１．８、１２０．５、１１７．１、１０２．７、２０．６。ＭＳ m/e４８４（Ｍ＋）。
2,5-ビス（4-シアノフェニル）-3-（4-トリルオキシ）フラン。上記通りに調製した二臭素化合物（２．５g、０．００５１モル）と、ドライN-メチル-2-ピロリドン８ml中のシアン化銅（１．８１g、０．０２モル）を、窒素大気条件下、約２００℃で２．５時間加熱し（続いてＴＬＣを行った）、冷却し、水２００mlに注いだ。沈殿した固体を濾過し、水１００mlに再懸濁し、１０％ＮａＣＮ １００mlを加えて、この混合物を３〜４時間攪拌した。固体を濾過して水で洗浄し、アセトンを使用したソックスレー装置内に約２４時間入れた。アセトン抽出物の体積を減らし、短い中性アルミニウムカラム内を通過させ、溶離液を蒸発させて、結果として得られた固体をＣＨＣｌ3：エーテル（２：８）から再結晶させると黄色の結晶性固体１．２g（６２％）、mp１９８〜９℃が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）３０６７、２２２３、１６１８、１３０３、１５０５、１４０２、１２２０、１１６９、１００８、９２６、８４０、８２０、６６８、５４６cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３５℃）７．９８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．７５（ｄ，２Ｈ，８．３）７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３５℃）１５４．３、１５０．３、１４５．８、１３１．９、１３４．０、１３３．６、１３３．３、１３２．７、１３２．６、１３０．５、１２４．２、１２３．８、１１９．０、１１８．６、１１７．８、１１１，５、１１０．０、１０４．５、２０．７。Ｃ25Ｈ16Ｎ2Ｏ2の計算上の分析値：Ｃ：７９．７６、Ｈ：４．２８、Ｎ：７．４４；測定値：Ｃ：７９．６８、Ｈ：４．３１、Ｎ：７．３９。ＭＳ m/e３７６（Ｍ＋）。
2,5-ビス［（4-（4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-yl）フェニル）］-3-（4-トリルオキシ）フラン。上記通りに調製したビス-ニトリル［１g（０．００２６モル）］を無水エタノール２０mlと無水ジオキサン５０mlに入れ、これを０℃のドライＨＣｌガスで飽和した。この混合物を室温で４日間攪拌した。濃黄色の沈殿が生成し、これにドライエーテル１００mlを加えて固体を濾過し、ドライエーテル１００mlで洗浄して２５℃、真空で５時間乾燥させると塩酸イミダートエステル０．７８g（６６％）が得られた。イミダートエシテルをドライエタノール２５mlに再懸濁し、エチレンジアミン０．３１g（０．０５３モル）と共に穏やかに還流しながら１２時間加熱した。余分なエタノールを蒸留により除去し、残留物を水処理して、（攪拌および冷却をしながら）１Ｍ ＮaoＨで塩基性化した。黄色沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して沸騰エタノールから再結晶すると０．６g（７４％）、mp１５６〜７℃が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）３２１８、２９２７、２８６２、１６０９、１５０６、１３９８、１２１８、１１０５、９８７、８４８、６６９cm-1．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6／５０℃）７．９４〜７．８４（ｍ，８Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７９）、３．６３（ｓ，４Ｈ）、３．６２（ｓ，４Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6／５０℃）１６３．０、１６２．９、１５４．３、１５０．４、１４２．８、１３９．０、１３２．４、１３０．８、１３０．４、１３０．１、１２９．７、１２８．５、１２７．５、１２７．４、１２３．２、１２２．６、１１６．５、１０４．０、４９．３、４９．２、１９．９。ＭＳ m/e４６２（Ｍ＋）。
１０mlのエタノール性ＨＣｌ中のフリーベース［０．５g（０．００１モル）］を、還流条件で３時間加熱し、希釈したドライエーテル５０mlに加えた。結果として生じた黄色沈殿を濾過し、ドライエーテルで洗浄して、８０℃、真空内で２４時間乾燥させると、０．４８g（９０％）、mp＞３００℃が得られた。Ｃ29Ｈ26Ｎ4Ｏ2．２ＨＣｌの計算上の分析値：Ｃ：６５．０４、Ｈ：５．２７、Ｎ：１０．４６；測定値：Ｃ：６４．８３、Ｈ：４．９９、Ｎ：１０．２２。ＩＲ（ＫＢｒ）３４２２、３２３５、２９６４、２７７５、１６０９、１５０６、１３７０、１２８９、１２０６、８４８、６６７cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6／Ｄ2Ｏ／ＴＳＰ／６０℃）７．９８-７．８６（ｍ，８Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７９）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、３．８８（ｓ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6／Ｄ2Ｏ／ＴＳＰ／６０℃）１６５．３、１６５．３、１５４．７、１５１．２、１４５．７、１３９．５、１３４．３、１３４．２、１３５．１、１３１．２、１２９．６、１２９．５、１２４．８、１２４．１、１２３．３、１２１．６、１１７．７、１０６．０、４５．８、４５．６、２０．７。
実施例１３
2,5-ビス［4-（2-テトラヒドロ-ピリミジニル）フェニル］-3-（4-トリルオキシ）フランの調製
イミダートエステル（１．０８g、０．００２モル）と用時希釈した無水エタノール３０ml中の1,3-ジアミノプロパン（０．４３g、０．００６モル）との攪拌混合物を、還流条件下で（水蒸気から保護して）穏やかに１２時間加熱した。余分なエタノールを減圧条件で除去し、残留物を蒸留水５０mlで滴定した。この混合物を、冷却および攪拌をしながら１Ｍ ＮａＯＨで塩基性にした（ｐＨ１０）。沈殿したフリーベースを濾過し、水で洗浄して乾燥させ、熱エタノールから再結晶させると０．８０g（８１．６％）、mp１９０〜１９１℃が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６７、２９３１、２８５８、１６０９、１５０５、１３６９、１２１６、８４６、６６６cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6／５０℃）７．８８-７．７８（ｍ，８Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．１２（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、３．３８（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝５．１）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．７５（tt，４Ｈ，Ｊ＝５．１）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6／５０℃）１５４．４、１５３．８、１５３．４、１５０．５、１４２．８、１３９．０、１３４．５、１３２．９、１３２．４、１３０．６、１３０．３、１３０．３、１２６．８、１２６．７、１２３．１、１２２．５、１１６．６、１０４．１、４１．０、４０．８、２０．０、１９．８。ＭＳ m/e４９０（Ｍ＋）。
無水エタノール５ml中のフリーベース０．５g（０．００１モル）の懸濁液を、１０mlのエタノール性ＨＣｌで処理し、穏やかな還流条件下で２時間加熱した。ドライエーテル５０mlを加え、このようにして得られた黄色沈殿を濾過してドライエーテルで洗浄し、６０℃、真空内で１２時間乾燥させた。黄色固体０．４６g（８２％）が得られた。Mp＞３２０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３、３１１７、３００２、１６３８、１６０９、１５０７、１３７５、１３１５、１２０２、８４６、６６９cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6／Ｄ2Ｏ／ＴＳＰ／６５℃）８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８）、８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）、７．８８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、３．６（br m，８Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１（br m，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳ−Ｏ-ｄ6／Ｄ2Ｏ／ＴＳＰ／６５℃）：１５９．５、１５４．８、１５１．１、１４５．１、１４０．９、１３９．６、１３４．１、１３３．９、１３３．５、１３３．２、１２８．７、１２８．５、１２７．２、１２４．８、１１７．６、１０５．９、４１．５、４１．４、２０．６、１８．２。Ｃ31Ｈ30Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌの計算上の分析値：Ｃ：６６．０６、Ｈ：５．３６、Ｎ：９．９４；測定値：Ｃ：６５．９１、Ｈ：５．２１、Ｎ：９．８８。
実施例１４
2,5-ビス［4-（2-イミダゾリニル）フェニル］-3-メトキシフランの調製
1,2-ビス（4-ブロモベンゾイル）-1-メトキシエタン。ドライメタノール１５０ml中1,2-ジブロモ-1,2-ジ（4-ブロモベンゾイル）エタン（１１．１g、０．０２モル）の溶液に、メタノール中ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール５０ml中ナトリウム０．９２g）を加えた。この黄褐色の混合物を１〜１．５時間還流した。蒸留によって溶媒を除去し、残留物を水に再懸濁し、この混合物をクロロホルム１００mlで抽出した。クロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮した。得られた残留物をドライメタノール-エーテル（３：１）で滴定すると、オフホワイトの結晶性固体、６．６g（７８％）、mp１５３〜１５４℃が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３１０６、３０６２、２９３２、１６８９、１６４９、１５８３、１５５６、１４０３、１２２３、１２０２、１１８２、１０８６、１０１０、１０００、８５７、８１４、７３８、６１８、４７２cm-1。１Ｈ（ＤＭＳＯ-ｄ6／４０℃）：７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８）、７．７７（４Ｈ，Ｊ：８．８）、７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ（ＤＭＳＯ-ｄ6／４０℃）：１８９．９、１８７．２、１６８．８、１３９．９、１３５．９、１３３．１、１３２．２、１３１．８、１３０．３、１２８．１、１２７．４、９８．６、５８．５。ＭＳ m/e４２４（Ｍ＋）。
2,5-ビス-［4-ブロモフェニル］-3-メトキシフラン。上記通りに調製したメトキシエタンを、５mlのＰＣｌ3に溶解し、還流条件下で３時間加熱した。余分なＰＣｌ3を蒸留によって除去した。残留物を氷と水で処理すると、ゴム性の塊が生じた。この混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）シリカゲルで展開し、ヘキサン：エーテル（４：１〜２：１）を溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィで精製した。オフホワイトの固体が収率６２％で得られた。mp１１２〜１１３℃［文献のmp１１３℃、R.E.Lutz, J.Am.Chem.Soc.51,3008(1929)］。ＩＲ（ＫＢｒ）３０６２、２９０８、２８７７、１６１７、４９０、１３９１、１２１１、１１６０、１０９９、１０７３、１０３４、１００６、９２５、８２７、７８７。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ13）７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．６７．５（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４９．７、１４７．５、１３５．５、１３１．９、１３１．５、１２９．４、１２９．３、１２５．０、１２４．５、１２１．５、１１９．３、９８．６、５８．６。ＭＳ m/e４０８（Ｍ＋）。
2,5-ビス（4-シアノフェニル）-3-メトキシフラン。2,5-ビス（ブロモフェニル）-3-メトキシフラン（４．０８g、０．０１モル）とドライN-メチル-2-ピロリドン１０ml中のシアン化銅（３．０９g、０．０３５モル）の混合物を、Ｎ2条件下、約２００℃で２．５時間加熱した。この混合物を冷却して水２００mlに注ぎ、沈殿した黄褐色の固体を濾過して水で完全に洗浄した。固体を水（５０ml）と１００mlの１０％ＮａＣＮに再懸濁し、２時間攪拌した。スラリーを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて２５０mlのアセトンに再懸濁し、中性アルミナカラムを通過させた。アセトンで溶離すると黄色固体を生じた。ＣＨＣｌ3：エーテル（１：１）から再結晶すると、１．８g（６０％）、mp２５７〜２５８℃が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）３１２８、２２２３、１６０８、１５９９、１５０１、１４０９、１１７４、１１６３、１０２７、９２４、８３６、８１５、６５１、５３７cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／４５℃）８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７９）、７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７９）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／４５℃）１５０．０、１４９．８、１３４．６、１３３．４、１３３．２、１３２．７、１３２．５、１２４．０、１２２．７、１１８．９、１１８．５、１１０．０、１０７．６、１０２．４、５９．０。ＭＳ m/e３００（Ｍ＋）。Ｃ19Ｈ12Ｎ2Ｏ（３００．３１）の計算上の分析値：Ｃ：７５．９８、Ｈ：４．０３、Ｎ：９．３３；測定値：Ｃ：７６．０２、Ｈ：４．０４、Ｎ：９．３６。
2,5-ビス［4-（2-イミダゾリニル）フェニル］-3-メトキシフラン。上記通りに調製したビス-ニトリル（０．９g、０．００３モル）をドライエタノール７０mlに再懸濁し、０〜５℃のドライHClガスで飽和して乾燥条件下で３〜４日間攪拌した。この混合物をドライエーテル２００mlで希釈し、黄色のアミデートエステルを濾過してドライエーテルで洗浄し、固体を真空内で５〜６時間乾燥させると１．２g（８６％）が得られた。この固体をドライエタノール３０mlに再懸濁し、ドライエチレンジアミン０．４６g（０．００８モル）と共に穏やかに１２時間還流させた。溶媒を蒸留によって除去した。残留物を冷却水５０mlで懸濁し、１Ｍ ＮａＯＨで塩基性にした。黄色の沈殿を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。エタノール-エーテル混合物から再結晶すると０．７４g（７５％）、mp１８６〜１８７℃（分解．）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）３４４４、３２４５、２９３１、２８５７、１６０１、１５１２、１３９７、１３６６、１２７７、１１６２、１１０４、１０３１、９２６、８４２、７４３、６７０cm-1。1Ｈ（ＤＭＳＯ-ｄ6／６０℃）７．９３-７．８６（ｍ，８Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6／６０℃：１６３．３、１６３．１、１５０．０、１４８．６、１３８．３、１３４．７、１３１．９、１３１．３、１２８．９、１２７．６、１２６．１、１２３．０、１２１．９、１００．６、５８．７、４９．０、４８．５。ＭＳ m/e３８６（Ｍ＋）。
このフリーベース０．５８g（０．００１５モル）を熱エタノール１０mlに溶解し、１０mlの飽和エタノール性ＨＣｌで処理した。この混合物を還流条件下で３０分間加熱した。真空条件下で体積を５〜６mlに減らした。結果として生じた混合物を６０mlのドライエタノールで希釈した。得られた黄色の結晶性固体を濾過し、ドライエーテルで洗浄して６０℃、真空内で１２時間乾燥させると、０．６２g（８３％）、mp１８９〜１９０℃（分解）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２、３１２８、２９７５、１５９９、１５１０、１４０５、１３６３、１２８５、１２０７、１０２８、８４５、６６６cm-1。１Ｈ（Ｄ2Ｏ／ＴＳＰ／５０℃）７．５２-７．４３（ｍ，８Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，８Ｈ）。13Ｃ（Ｄ2Ｏ／ＴＳＰ／５０℃）１６７．２、１５３．１、１５２．４、１３７．６、１３７．６、１３７．２、１３０．９、１３０．７、１２６．５、１２５．４、１２２．１、１１９．８、１０４．２、６１．５、４７．０、４６．９。Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ2-０．５Ｈ2Ｏ-２ＨＣｌの計算上の分析値：Ｃ：５８．９７、Ｈ：５．３８、Ｎ：１１．９６。測定値Ｃ：５９．１６、Ｈ：５．３５、Ｎ：１１．８０。
実施例１５
２，５−ビス［４（Ｎ−シアノプロピルグアニル）フェニルフランの調製
イミダートエステル（１．３g、０．００３モル）、ドライエタノール３５ml中のシクロプロピルアミノ（０．４３g、０．００７５モル）の混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、水を加えると黄色溶液が生じた。この溶液を、冷却および攪拌しながら、１Ｍ ＮａＯＨで塩基性にした。生成した固体を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。この固体をクロロホルムに溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をエーテル：ＣＨＣｌ3（５：１）から再結晶させると、白黄色の固体０．８g（７０９％）、mp１８５〜１８６℃（分解）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６４、３３２０、３０８０、１６１０、１５１０、１３６４、１０２２、８４８、７９１cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ13）：７．７１（br s，８Ｈ）、６．７８（ｓ，２Ｈ）、５．３（v br，４Ｈ）、２．６（br m，２Ｈ）、０．８７-０．８１（ｍ，４Ｈ）、０．６７-０．６２（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ13＋ＤＭＳＯ-ｄ6）：１５９．６、１５２．２、１３４．８、１３０．７、１２６．４、１２２．６、１０７．７、２５．７、６．０４。ＭＳ m/e３８８（Ｍ＋）。
フリーベース（０．６g、０．００１５モル）を、ドライエタノール３mlに懸濁し、６mlのエタノール性ＨＣｌで処理し、６５℃で１時間穏やかに加熱した。黄色溶液をドライエーテル５０mlで希釈して濾過し、ドライエーテルで洗浄し、７５℃、真空内で１２時間乾燥させた。黄色固体の収量０．５５g（８０％）、mp＞３１０℃（分解）であった。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６９、３１８１、３０３７、１６６５、１６０７、１５０２、１０３２、７８２、６７４cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：１０．２４（ｓ，２Ｈ）、９．８６（ｓ，２Ｈ）９．２７（ｓ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．９４）、７．９５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５４）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、２．８７（br m，２Ｈ）、１．０９-０．８５（ｍ，８Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：１６３．９、１５２．３、１３３．７、１２９．１、１２６．６、１２３．５、１１１．３、２４．７、６．５。Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ-２ＨＣｌの計算上の分析値：Ｃ：６３．０２、Ｈ：５．７３、Ｎ：１２．２５。測定値Ｃ：６２．８９、Ｈ：５．９５、Ｎ：１２．００。
実施例１６
実施例１６〜１９では、一連の化合物の結果を示す。終始、以下の化合物の名称を使用する。
化合物  名称
１    2,5-ビス（4-グアニルフェニル）フラン
２    2,5-ビス［4-（2-イミダゾリニル）フェニル］フラン
３    2,5-ジ-p［2（3,4,5,6-テトラヒドロピリミジル）フェニル］フラン
４    2,5-ビス［4-（4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-1,3-ジアゼピン-2-yl）フェニル］フラン
５    2,5-ビス［4-（3a,4,5,6,7,7a-キサヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-yl）フェニル］フラン
６    2,5-ビス｛4［2-（N-2-ヒドロキシエチル）イミダゾリニル］-フェニル｝フラン
７    2,5-ビス-｛4-［2-（N-エチルイミダゾリニル）］フェニル｝フラン
８    2,5-ビス（4-グアニルフェニル）-3,4-ジメチルフラン
９    2,5-［ビス｛4-（2-イミダゾリニル）｝フェニル］3-p-トリルオキシフラン
１０  2,5-［ビス｛4-（2-テトラヒドロピリミジニル）｝フェニル］3］p］トリルオキシフラン
１１  2,5,-ビス｛4-［5-（N-2-アミノエチルアミド）ベンズイミダゾール-2-yl］フェニル｝フラン
１２  2,5-ビス（4-N,N-ジメチルカルボクスヒドラジドフェニル）フラン
１３  2,5-ビス［4-（N-イソプロピルアミジノ）フェニル］フラン
１４  2,5-ビス｛4-［3-（ジメチルアミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン
１５  2,5-ビス-［4-N-（シクロプロピルグアニル）フェニル］フラン
１６  2,5-ビス-｛4-［（N-2-ヒドロキシエチル）グアニル］フェニル｝フラン
１７  2,5-ビス［4-N-（ジメチルアミノエチル）グアニル］フェニルフラン
１８  2,5-ビス［2-（イミダゾリニル）フェニル］-3,4-ビス（メトキシメチル）フラン
１９  2,5-ビス-{4-{N-(3-アミノプロピル)アミジノ]フェニル}フラン
２０  2,5-ビス［4-（N-イソプロピルアミジノ）フェニル］-3-メチルフラン
ＤＮＡ熱融解
ＤＮＡ、および実施例４，６、および７〜９の化合物との複合体の熱融解曲線を、F.A. Tanious,et al.,J.Biomol.Structure & Dynamics 11:1063(1994)とW.D. Wilson,et al.,Biochemistry32:4098(1993)に既述の通りに、２６０nmにおける吸収によって温度の関数として決定した。Ｔｍ値は、一次導関数プロットから求めた。他に指示がなければ、化合物の飽和量（化合物０．３モルと核酸塩基の比率）のＭＥＳ緩衝液（０．０１Ｍ 2-（N-モルホリノ）エタンスルホン酸、０．００１Ｍ ＥＤＴＡ、０．１Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ６．０に調整）中で、化合物によって生じるＴｍの上昇（ΔＴｍ＝複合体のＴｍ−遊離核酸のＴｍ）によって化合物を比較した。
0004023753.tif 000010
実施例１７
二陽イオンジアリールフラン類によるトポイソメラーゼII阻害およびGiardia lamblia阻害
0004023753.tif 000011
実施例１８
Pneumocystis carinii肺炎に対する活性
0004023753.tif 000012
実施例１９
Cryptosporidium parvumに対する活性
0004023753.tif 000013
実施例２０
2,5-ビス［4-（N-2-メトキシエチルグアニル）フェニル］フランの調製
無水エタノール１５ml中のフランビス-イミダートエステル塩酸０．８７g（０．００２モル）の攪拌懸濁液に、用時蒸留した2-メトキシ-エチルアミン０．４５g（０．００６モル）を加える。この混合物を１２時間攪拌し、真空条件下で溶媒を蒸留し、氷水を加え、この混合物を１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化する。油性ペーストが水から分離するので、これを水で洗浄し、ＣＨＣｌ3に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空条件下で溶媒を除去し、得られた固体をエーテル：クロロホルム（８：１）から再結晶すると、融点が１１８〜１２０℃の固体０．５８g（６９％）が得られる。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、３３７０、２８８７、１６４７、１６０３、１５４７、１３６７、１１９２、１１１０、１０２１、８４７、７８７、６８１cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５）、７．６３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５）、６．８（ｓ，２Ｈ）、３．６８-３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．６０-３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１３６．２、１５３．０、１３６．５、１３１．９、１２６．６、１２３．８、１００．５、７１．４、５８．８、５８．７。ＭＳ：m/e４２０（Ｍ＋）。
このフリーベース（０．０４２g、０．００１モル）を、４mlのエタノール性ＨＣｌに溶解して４０〜４５℃で２時間攪拌し、真空条件下で溶媒を除去し、得られた固体をドライエーテルと共に摩砕する。この固体を濾過し、エーテルで洗浄して６０℃、真空条件下で１２時間乾燥させる。mp２０８〜２１０℃（分解）の黄色固体０．４４g（８９％）が得られる。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０、３３２０、３０９５、１６７４、１６１５、１５０３、１２９１、１１９７、１１１２、７８８cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．０（brs，２Ｈ）、９．６５（brs，２Ｈ）、９．２４（brs，２Ｈ）、８．０９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．９１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、３．７-３．６２（ｍ，８Ｈ）、３．３３（ｓ，６Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）、δ１６２．４、１５２．４、１３３．８、１２９．１、１２７．３、１２３．６、１１１．４、６９．０、５８．２、４２．６。Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ3・２ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏの計算上の分析値：理論値Ｃ：５５．３８、Ｈ：６．３９、Ｎ：１０．７６。測定値Ｃ：５５．２３、Ｈ：６．４１、．Ｎ：１０．６１。
実施例２１
2,5-ビス［4｛N-（3-ペンチルグアニル）フェニル｝］フランの調製
用時蒸留した3-アミノペンタン（０．３４g、０．００４モル）を、無水エタノール１０ml中のフランビス-イミダートエステル（０．６５g、０．００１５モル）に加えると、５分後に、反応混合物は透き通る。この混合物を１２時間攪拌し、真空条件下で溶媒を除去する。残留物を氷水１０mlで処理し、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化する。オフホワイトの沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させてＣＨＣｌ3：エーテル（１：３）から再結晶すると、mp１５５〜１５６℃の白色固体０．５１g（７６％）が得られる。ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４５、３１２０、２９６２、１５９３、１５４４、１３８０、１１９４、８４８、７８４cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１５７．３，１５２．５、１３６．７、１３０．５、１２７．０、１２２．８、１０８．８、５５．０、２７．３、１０．５。ＭＳ：m/e４４４（Ｍ＋）。
フリーベース（０．３５g、０．０００７８モル）を、温ドライエーテル５mlに溶解する。エタノール性ＨＣＬ（５ml）を加え、この溶液を室温で４時間攪拌する。真空条件下で溶媒を除去し、得られた油をドライエーテルと共に摩砕する。黄色固体を濾過により採集し、エーテルで洗浄し、真空条件下、７５℃で１２時間乾燥させる。mp＞３６０℃の生成物０．３６g（９０％）が得られる。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０、３２３５、３１０５、１６６８、１６１３、１５００、１４５９、１３６８、１１２６、１０２５cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／ＤＭＳＯ-ｄ6／４５℃）δ７．９３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５）、７．７６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、３．８８-３．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９-１・８（ｍ,４Ｈ）、１．７８-１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．０５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．３）。13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／ＤＭＳＯ-ｄ6／４５℃）δ１６５．１、１５４．１、１３６．２、１３０．０、１２９．０、１２５．８、１１２．９、５９．１、２７．８、１１．５。Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・５Ｈ2Ｏの計算上の分析値：理論値Ｃ：５８．３２、Ｈ：７．１６、Ｎ：９．７１；測定値：Ｃ：５８．２６、Ｈ：７．３１、Ｎ：９．６３。
実施例２２
2,5-ビス［4-シアノフェニル］フランの調製
窒素条件下、ドライＴＨＦ５０ml中のＮａＨ（２．５g、０．１１モル）懸濁液に、ドライＴＨＦ２０ml中のジエチルカーボネート（１１．８g、０．１モル）溶液を加える。５分間攪拌した後、ドライＴＨＦ５０〜６０ml中の4'-ブロモアセトフェノン（１９／９g、０．１モル）を、３〜４時間かけて滴下する。黄色の反応混合物を一晩攪拌し、溶媒を真空条件下で除去し、残存する油を水で希釈する。この混合物を２×１００mlのエーテルで抽出する。このエーテルを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、除去すると、白色の油が得られる。この油を、シリカゲルで展開する（溶離：ヘキサン-５：１ヘキサン：エーテル）カラムクロマトグラフィーで精製するか、高真空条件下（圧０．０１mm）で蒸留すると、白色の油１８．８g（７０％）が得られる。生成物を０℃で保存し、直ちに使用する。
ドライエタノール２０ml中の、上記の通りに得られたエチル3-［4-ブロモフェンアシル］-3-オキソプロピオネート（１３．５g、０．０５モル）を、窒素条件下、ナトリウムエトキシド（エタノール３０ml中、Ｎａ１．１５g、０．０５モル）の溶液に溶液に加える。この溶液を３０分間攪拌し、冷却して、ドライエタノール７５ml中の臭化4-ブロモフェニル（１３．８５g、０．０５モル）を、３０〜４０分かけてゆっくり加える。この混合物を室温で３日間攪拌する。真空条件下で溶媒を除去し、油を水で希釈し、エーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶液を濾過して溶媒を除去すると粗油１６．０g（６．８％）が得られる。室温で、真空内に２時間入れることにより、残存するすべての溶媒を除去する。
粗油（０．０３４モル）、エチル2,3-ビス［4-ブロモベンゾイル］プロピオネートを、ドライエーテル７５〜８０mlに溶解し、０℃のドライＨＣｌで飽和し、室温で２４時間攪拌する。生じた固体を濾過し、冷エタノールで洗浄し、水に懸濁してＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去すると、融点１２５〜１２７℃の白色の結晶性固体としてフランエステル７．４g（４８％）が得られる。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．５６-７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．８）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６３．２、１５５．５、１５１．５、１３２．１、１３１．５、１３９．８、１２８．５、１２８．４、１２５．５、１２３．９、１２２．２、１１６．４、１０８．７、６０．９、１４．３。
このエステル（７．０g、０．０１５モル）を２０％ＫＯＨ ７５mlおよびエタノール１０mlに懸濁し、還流条件下で４〜５時間加熱する。冷却して濃ＨＣｌで酸性化した後、固体の沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾および真空乾燥すると融点２５２〜２５４℃の酸５．４g（８２％）が得られる。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８−０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ−８．４）、７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ−８．４）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、３．４（br，１Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６３．８、１５３．９、１５０．８、１３１．７、１３１．１、１２９．６、１２８．２、１２８．１、１２５．７、１２２．７、１２１．２、１１７．２、１０９．６。
2,5-ビス（4-ブロモフェニル）-3-フランカルボン酸０．８５g（０．００２モル）とＣｕＣＮ ０．４５g（０．００５モル）との新たに蒸留したキノリン１０ml中の混合物を還流条件下で３時間加熱する。混合物を冷却し、希ＨＣｌ水溶液１００mlを加え、この混合物を３０分間攪拌して、濾過する。固体を水で洗浄した後、ヘキサンで洗浄する。生じた黄色固体をアセトンに溶解し、アルミナ（中性）カラムを通過させると、融点２９３〜２９５℃の黄色の結晶性固体０．３７g（６８％）が得られる。この生成物は、実施例１に記載のものと同一である。
実施例２３
2,5-ビス-（N-イソプロピルグアニル）フェニル］-3-メチルフランの調製
ドライエタノール１０ml中のイミダートエステル二塩酸（０．４５g、０．００１モル）懸濁液に、蒸留したイソプロピルアミン（０．１８g、０．００３モル）を加え、この混合物を１２時間攪拌する。真空条件下で溶媒を除去し、残留物を氷／水１０mlと共に攪拌し、１Ｍ ＮａＯＨで塩基性化してｐＨを１０に調整する。得られた固体を濾過し、乾燥させて、エーテル：ＣＨＣｌ3（３：１）から晶出させると黄色のゴム性固体０．３１g（７７％）が得られる。ＭＳ：m/e４０２（Ｍ＋）。
フリーベース（０．２０g、０．０００５モル）をエタノール５mlに溶解し、５mlのエタノール性ＨＣｌと共に２時間攪拌する。真空条件下でエタノールを蒸留し、残留物をドライエーテルと共に摩砕すると、融点２６０〜２６２℃の黄色固体０．２９g（７３％）が得られる。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７７、３２１０、３０５０、１６６８、１６１１、１５０８、１３９１、１１２８、９３２、８４２cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／ＤＭＳＯｄ6）δ９．６５（br，２Ｈ）、９．５５（br，２Ｈ）、９．７（br，２Ｈ）、８．０（ｄ，２ｈ，Ｊ＝８．８）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７９）、７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．１０（brm，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．２７（bd，１２Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／ＤＭＳＯｄ6／６５℃）δ１６３．１、１６３．０、１５１．６、１４８．２、１３６．６、１３５．５、１２９．３、１２９．１、１２７．７、１２６．９、１２５．９、１２５．１、１２４．３、１１５．９、４７．１、２１．９、１３．２。
Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの計算上の分析値：理論値Ｃ：６０．８４、Ｈ：６．９４、Ｎ：１１．３５；測定値：Ｃ：６０．７９、Ｈ：７．０１、Ｎ：１１．２７。
上述したものは、本発明の例示であり、これらに限定されるものではない。本発明は、以下の請求の範囲、および請求の範囲に含まれる請求の範囲と同等のものによって明確に規定される。