(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］
0003992297.tif 000052
［式中、Ｚは［１ａ］または［１ｂ］を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ10はいずれも水素原子を表す。Ｒ3、Ｒ4は、同一もしくは異なり、水素原子、水酸基、または水酸基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表す。Ｒ9は水素原子またはＣ1〜Ｃ7アルキル基を表す。Ａ、Ｂはいずれも水素原子を表すか、どちらか一方が水素原子を表し、他方が水酸基を表すか、あるいは両者一緒になって単結合を表し、明示された単結合と共に二重結合を形成する。Ｘ、Ｙは両者一緒になって、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を表すか、どちらか一方が水素原子を表し、他方が水酸基を表す。ｎは０から２の整数を表し、ｍは０から２の整数を表す。］
で表されるビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項２】
上記式［１］において、Ｚが［１ａ］である、請求の範囲第１項に記載のビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項３】
上記式［１］において、Ｚが［１ｂ］である、請求の範囲第１項に記載のビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項４】
上記式［１］において、Ａ、Ｂがいずれも水素原子であるか、Ａ、Ｂが一緒になって単結合を表し、明示された単結合と共に二重結合を形成する、請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載のビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項５】
上記式［１］において、ｍが０または１である、請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載のビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項６】
上記式［１］において、ｎが０または１である、請求の範囲第１項から第５項のいずれかに記載のビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物。
【請求項７】
請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載のビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項８】
請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載のビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、炎症性呼吸器疾患治療剤。
【請求項９】
炎症性呼吸器疾患が、急性上気道感染症、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、慢性下気道感染症、肺気腫、肺炎、喘息、肺結核後遺症、急性呼吸窮迫症候群、および肺線維症からなる群から選ばれる１種または２種以上の疾患である、請求の範囲第８項に記載の炎症性呼吸器疾患治療剤。
【請求項１０】
炎症性呼吸器疾患が、かぜ、急性咽頭炎、急性鼻炎、急性副鼻腔炎、急性扁桃炎、急性喉頭炎、急性喉頭蓋炎、および急性気管炎からなる群から選ばれる１種または２種以上の疾患である、請求の範囲第８項に記載の炎症性呼吸器疾患治療剤。
【請求項１１】
炎症性呼吸器疾患が、慢性気管支炎、びまん性汎細気管支炎および気管支拡張症からなる群から選ばれる１種または２種以上の疾患である請求の範囲第８項に記載の炎症性呼吸器疾患治療剤。
【請求項１２】
Ｒ3は水酸基を表し、Ｒ4は水酸基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表し、Ａ、Ｂは両者一緒になって単結合を表し、Ｘ、Ｙは両者一緒になって、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を表し、ｍは０または１を表すものである請求の範囲第２項に記載のビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分として含有する、悪性腫瘍治療剤。
【請求項１３】
請求の範囲第項１から第６項のいずれかに記載の活性型ビタミンＤ3誘導体の１位および３位の水酸基がトリ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）シリル基で保護されたものに相当するビタミンＤ3誘導体を、テトラフルオロボレートアルカリ金属塩と鉱酸の組み合わせからなる試剤で脱保護することを特徴とする、請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の活性型ビタミンＤ3誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は医薬品として有用なビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、それらを用いた治療剤、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの製造法に関する。さらに詳しくは、好中球浸潤抑制作用や悪性腫瘍細胞の増殖抑制・分化誘導作用などを有する１α−ヒドロキシビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物、それらを有効成分とする炎症性呼吸器疾患や悪性腫瘍などの疾患の治療剤、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの製造法に関する。
背景技術
活性型ビタミンＤ3誘導体は小腸でのカルシウム吸収促進作用を有し、骨では骨吸収、骨形成を調節するなどの作用を有し、種々のカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療剤として使用されている。近年ではこれらの作用に加えて、免疫調節作用、細胞増殖抑制作用や細胞分化誘導作用が見いだされ、例えば関節リューマチ治療剤（特開昭５６−２６８２０号公報）、抗アレルギー剤（特開昭６３−１０７９２８号公報、イギリス特許２２６０９０４号明細書（ＧＢ２２６０９０４−Ａ））、乾せん治療剤（特開平３−６８００９号公報）、トロンボキサンＡ2の産生に起因する疾患の治療剤（特開平５−２９４８３４号公報）、湿疹、皮膚炎治療剤（特開平７−２９１８６８号公報）等への適応が検討されている。
一方、気道感染は、病原体が気道の感染予防機構を乗り越えて侵入した際に成立する病態で、気管支拡張薬や去痰薬のような気道クリアランスを改善させる治療を根幹とする。しかし、感染により急性増悪をきたした場合には起炎菌に対して抗菌剤治療を強力に行う治療が主体である。ところが、ほとんどの基礎疾患は急性増悪を繰り返すたびに確実に悪化してゆくことが多い。さらにＭＲＳＡ等の耐性菌の出現により抗菌剤に頼りすぎる現在の治療が見直されつつある。
最近、慢性下気道感染症に対するエリスロマイシンの少量長期投与の有用性が報告され、注目されている。慢性下気道感染症とは慢性気管支炎、びまん性汎細気管支炎、および気管支拡張症等に見られる細菌感染を総称したものである（他に感染を伴う気管支喘息、慢性肺気腫、肺結核後遺症などが含まれることもある）。これらは疾患名は異なるが、いずれも多量の膿性痰、労作性呼吸困難、低酸素血症などの共通した病態をとることが知られている。エリスロマイシンの作用機序に関しては単なる抗菌力に基づくものではないと推測されており、細菌そのものよりむしろそれに伴って気道に集積する炎症細胞、特に好中球に作用しているものと理解されている。すなわち、感染に基づく種々の刺激により好中球が組織に浸潤して、プロテアーゼや活性酸素を放出し、これが上皮傷害、繊毛運動障害、粘液過分泌をもたらし呼吸生理作用に悪影響を及ぼしていること、そしてエリスロマイシンがこれらの過程に作用しているものと考えられている。このような考えから、好中球の肺組織浸潤を抑制あるいはその機能を抑制する薬剤は炎症性呼吸困難、例えば慢性下気道感染症の治療剤として有用といえる。
また、悪性腫瘍細胞に対する作用については、増殖抑制・分化誘導作用・免疫機能に対する調節作用などの多岐にわたる生理作用を有することが報告されている。例えば、白血病細胞（キャンサー・トリートメント・レポーツ（Cancer Treatment Reports）、６９巻、１３９９−１４０７頁、１９８５年；キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）、４３巻、５８６２−５８６７頁、１９８３年）、大腸癌細胞（ガット（Gut）、３３巻、１６６０−１６６３頁、１９９２年；ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ（Jpn. J. Cancer Res.）、８８巻、１０５２−１０６２頁、１９９７年）、乳癌細胞（キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）、５３巻、２５３４−２５３７頁、１９９３年）、前立腺癌細胞（エンドクリノロジー（Endocrinology）、１３２巻、１９５２−１９６０頁、１９９３年）などに対して増殖抑制作用あるいは分化誘導作用を示すことが報告されている。また、ヒトでの大腸癌発症に関しては、その発症率とビタミンＤ3の摂取量との相関性についての報告が存在する（ランセット（Lancet）、１巻、３０７−３０９頁、１９８５年）。
悪性腫瘍の治療は医療現場における重要な課題になっており、多種の悪性腫瘍治療剤が開発されている。しかしながらそれらの治療剤の作用機作の大部分は細胞機能障害によるものであり、激しい副作用を伴うことが多い。また、悪性腫瘍の種類によっては有効な治療剤が存在しないものもある。したがって、これまでの悪性腫瘍治療剤とは異なる作用機作により治療効果を発揮し、かつ副作用が少ない悪性腫瘍治療剤の開発が望まれている。
ビタミンＤ類、特に活性型ビタミンＤ3およびその誘導体の悪性腫瘍に対する治療効果がこれまで検討されてきたが（例えば、特開昭５７−１４９２２４号公報など）、実際のヒトへの臨床においてはビタミンＤ類が有する本来の生理作用に起因すると考えられる高カルシウム血症が重篤な副作用となり、十分な治療成績が得られていない。したがってこれらの化合物を悪性腫瘍治療剤として開発するためには、ビタミンＤ類が有する悪性腫瘍細胞に対する増殖抑制・分化誘導作用を損なうことなく高カルシウム血症を誘発しない化合物の利用が有効な手段なると考えられている。
発明の開示
したがって、本発明の目的は、高カルシウム血症を誘発せずに、好中球浸潤抑制作用を有する炎症性呼吸器疾患治療剤として有効な新規ビタミンＤ3誘導体を提供することである。
また、本発明の目的は、高カルシウム血症を誘発せずに、悪性腫瘍細胞増殖抑制・分化誘導作用を有する悪性腫瘍治療剤として有効な新規ビタミンＤ3誘導体を提供することである。
また、本発明の目的は、それらのビタミンＤ3誘導体を有効成分として用いた炎症性呼吸器疾患の治療方法を提供することである。
また、本発明の目的は、それらのビタミンＤ3誘導体を有効成分として用いた悪性腫瘍の治療方法を提供することである。
さらに、本発明の目的は、それらのビタミンＤ3誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
さらに、本発明の目的は、それらのビタミンＤ3誘導体の製造法を提供することである。
本発明によれば、本発明の上記目的は、下記一般式［１］
0003992297.tif 000002
［式中、Ｚは１ａ、１ｂ、または１ｃのいずれかを表す。Ｒ1、Ｒ2は、同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）シリル基、アセチル基、メトキシメチル基、またはテトラヒドロピラニル基を表す。Ｒ3、Ｒ4は、同一もしくは異なり、水素原子；水酸基；Ｃ2〜Ｃ8アシルオキシ基；Ｃ1〜Ｃ7アルキルオキシ基；Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基；または水酸基、Ｃ2〜Ｃ8アシルオキシ基、もしくはＣ1〜Ｃ7アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表す。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、同一もしくは異なり、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、またはＣ2〜Ｃ8アシルオキシ基を表す。Ｒ9は水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルキルチオ基を表す。Ｒ10は水素原子、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、またはＣ1〜Ｃ7アルキルオキシ基を表す。Ａ、Ｂは同一もしくは異なり、水素原子または水酸基を表わすか、あるいは、両者一緒になって単結合を表わし、明示された単結合と共に二重結合を形成する（以下、「ＡとＢが一緒になって全体として二重結合を表わす」と表現することがある）。Ｘ、Ｙは両者一緒になって、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を表すか、どちらか一方が水素原子であり、他方が水酸基であるか、どちらか一方が水素原子であり、他方がＣ2〜Ｃ7アシルオキシ基であることを表す。ｎは０から２の整数を表わし、ｍは０から２の整数を表す。］
で表されるビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物により達成される。
上記式［１］中、２０位の炭素原子についての立体配置は（Ｓ）配置でも（Ｒ）配置のいずれであってもよい。Ｒ3／Ｒ4、Ｒ5／Ｒ6、Ｒ7／Ｒ8、Ｘ／Ｙ、Ａ、およびＢが結合している炭素原子が不斉中心となる場合には、その炭素原子についての立体配置が（Ｓ）配置でも（Ｒ）配置のいずれであってもよい。また、Ａ，Ｂが一緒になって全体として二重結合を形成する場合には、二重結合についての立体配置は（Ｅ）配置でも（Ｚ）配置でもよい。さらに、本発明にはこれらの各種立体異性体の任意の割合の混合物も含まれる。
また、本発明によれば、本発明の上記目的は、有効成分として治療有効量の上記ビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する炎症性呼吸器疾患の治療方法により達成される。
また、本発明によれば、本発明の上記目的は、有効成分として治療有効量の上記ビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する悪性腫瘍の治療方法により達成される。
また、本発明によれば、本発明の上記目的は、上記ビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物により達成される。
さらに、本発明によれば、本発明の上記目的は、１位および３位の水酸基がトリ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）シリル基で保護されているビタミンＤ3誘導体を、テトラフルオロボレートアルカリ金属塩と鉱酸の組み合わせからなる試剤で脱保護することによる活性型ビタミンＤ3誘導体の製造法により達成される。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ヒト悪性腫瘍細胞を腎膜下移植したマウスへ活性型ビタミンＤ3（１α、２５（ＯＨ）2Ｄ3）あるいは本発明の化合物（Ｎｏ．１１２６ｂ）を２週間反復経口投与した後の血中カルシウム濃度を示す図である。
Ｃ：コントロール群
＊：コントロール群に対する統計学的有意差あり
（Ｄｕｎｎｅｔｔ法：有意水準５％）
＊＊＊：コントロール群に対する統計学的有意差あり
（Ｄｕｎｎｅｔｔ法：有意水準０．０１％）
第２図は、ＨＬ−６０細胞を腎膜下移植したマウスへ活性型ビタミンＤ3（１α、２５（ＯＨ）2Ｄ3）あるいは本発明の化合物（Ｎｏ．１１２６ｂ）を２週間反復経口投与した後の移植細胞凝集塊の大きさ（Ｔｕｍｏｒ  Ａｒｅａ）を示す図である。
Ｃ：コントロール群
＊：コントロール群に対する統計学的有意差あり
（Ｄｕｎｎｅｔｔ法：有意水準５％）
第３図は、ＨＴ−２９細胞を腎膜下移植したマウスへ活性型ビタミンＤ3（１α、２５（ＯＨ）2Ｄ3）あるいは本発明の化合物（Ｎｏ．１１２６ｂ）を２週間反復経口投与した後の移植細胞凝集塊の大きさ（Ｔｕｍｏｒ  Ａｒｅａ）を示す図である。
Ｃ：コントロール群
＊：コントロール群に対する統計学的有意差あり
（Ｄｕｎｎｅｔｔ法：有意水準５％）
＊＊＊：コントロール群に対する統計学的有意差あり
（Ｄｕｎｎｅｔｔ法：有意水準０．０１％）
発明を実施するための最良の形態
本発明における用語の定義は以下の通りである。
アルキル基とは直鎖あるいは分岐鎖の脂肪族炭化水素基、または芳香族炭化水素基を表す。
アルキルオキシ基とは直鎖あるいは分岐鎖の脂肪族炭化水素オキシ基、または芳香族炭化水素オキシ基を表す。
アシル基とは直鎖あるいは分岐鎖の脂肪族炭化水素カルボニル基、または芳香族炭化水素カルボニル基を表す。
アシルオキシ基とは直鎖あるいは分岐鎖の脂肪族炭化水素カルボニルオキシ基、または芳香族炭化水素カルボニルオキシ基を表す。
アルキルチオ基とは直鎖あるいは分岐鎖の脂肪族炭化水素チオ基、または芳香族炭化水素チオ基を表す。
上記式［１］中、Ｚは１ａ、１ｂ、または１ｃを表す。なかでも１ａまたは１ｂが好ましい。
上記式［１］中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なり、水素原子、トリ（Ｃ1〜Ｃ7炭化水素）シリル基、アセチル基、メトキシメチル基、またはテトラヒドロピラニル基を表す。これら中でもＲ1およびＲ2がともに水素原子である場合が最も好ましい。
また、Ｒ1、Ｒ2がトリ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）シリル基を表す場合、その具体例として、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基等を好ましいものとして挙げることができる。
上記式［１］中、Ｒ3、Ｒ4は、同一もしくは異なり、水素原子；水酸基；アルキルオキシ基；Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基；または水酸基、Ｃ2〜Ｃ8アシルオキシ基、もしくはＣ1〜Ｃ7アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表す。
Ｒ3、Ｒ4がＣ1〜Ｃ7アルキルオキシ基を表す場合、その具体例として、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ベンジルオキシ基などを挙げることができるが、これらのうち、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ベンジルオキシ基が好ましく、なかでもメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ基が最も好ましい。
Ｒ3、Ｒ4がＣ1〜Ｃ6アルキルチオ基を表す場合、その具体例として、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、フェニルチオ基などを挙げることができるが、これらのうち、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ基が好ましく、なかでもメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ基が最も好ましい。
Ｒ3、Ｒ4がＣ2〜Ｃ8アシルオキシ基を表す場合、その具体例として、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ｓ−ブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、ベンゾイルオキシ基等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ2〜Ｃ4アシル基、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ｓ−ブチリルオキシ、およびベンゾイルオキシ基が好ましい。
Ｒ3、Ｒ4が水酸基、Ｃ2〜Ｃ8アシルオキシ基、もしくはＣ1〜Ｃ7アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表す場合、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基は、水酸基、Ｃ2〜Ｃ8アシルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ7アルキルオキシ基により、いずれの位置で置換されていてもよい。このようなアルキル基の具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシヘプチル、ヒドロキシベンジル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシエチル、ベンゾイルオキシエチル、アセトキシプロピル、プロピオニルオキシプロピル、ブチリルオキシプロピル、ベンゾイルオキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ベンジルオキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、ベンジルオキシプロピル基などを挙げることができるが、これらのうち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシベンジル、アセトキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、アセトキシエチル、ベンゾイルオキシエチル、アセトキシプロピル、ベンゾイルオキシプロピル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシエチル、メトキシプロピル、ベンジルオキシプロピル基が好ましく、なかでもメチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル基がもっとも好ましい。
また、これらのうちＲ3、Ｒ4の組合わせとしては、Ｒ3、Ｒ4のどちらか一方が水酸基であり他方が水酸基、Ｃ2〜Ｃ8アシルオキシ基、またはＣ1〜Ｃ7アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基；Ｒ3、Ｒ4のどちらか一方が水素原子であり他方が水酸基、Ｃ2〜Ｃ8アシルオキシ基、またはＣ1〜Ｃ7アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基；Ｒ3、Ｒ4の双方が水素原子；またはＲ3、Ｒ4の双方が同一もしくは異なる水酸基、Ｃ2〜Ｃ8アシルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ7アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基であることが好ましい。
上記式［１］中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は同一もしくは異なり、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、またはＣ2〜Ｃ7アシルオキシ基を表す。これらの中でも水素原子またはＣ1〜Ｃ7アルキル基が好ましい。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8がＣ1〜Ｃ7アルキル基を表す場合、その具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ベンジル基を挙げることができるが、これらのうちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基が好ましく、特にメチル、エチル、プロピル基が好ましい。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8がＣ2〜Ｃ7アシルオキシ基を表す場合、その具体例として、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ｓ−ブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、ベンゾイルオキシ基等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ2〜Ｃ4アシル基、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ｓ−ブチリルオキシ、およびベンゾイルオキシ基が好ましい。
上記式［１］中、Ｒ9は水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルキルチオ基を表す。
Ｒ9がＣ1〜Ｃ7アルキル基を表す場合、その具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ベンジル基などを挙げることができるが、これらのうち、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基が好ましく、なかでもメチル、エチル、プロピル基がもっとも好ましい。
Ｒ9がＣ1〜Ｃ6アルキルチオ基を表す場合、その具体例として、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、フェニルチオ基などを挙げることができるが、これらのうち、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ基が好ましく、なかでもメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ基がもっとも好ましい。また、上記以外にも、Ｒ9は水素原子、水酸基が好ましい。
上記式［１］中、Ｒ10は水素原子、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、またはＣ1〜Ｃ7アルキルオキシ基を表す。これらの中でも水素原子が好ましい。
Ｒ10がＣ1〜Ｃ7アルキル基を表す場合、その具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ベンジル基などを挙げることができるが、これらのうち、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基が好ましく、なかでもメチル、エチル、プロピル基がもっとも好ましい。
また、Ｒ10がＣ1〜Ｃ7アルキルオキシ基を表す場合、その具体例として、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ベンジルオキシ基などを挙げることができるが、これらのうち、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシ基例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ基が好ましく、なかでもメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ基がもっとも好ましい。
上記式［１］中、Ａ、Ｂは同一もしくは異なり、水素原子、水酸基、または一緒になって単結合を表す。これらの中でＡとＢがともに水素原子であるか、Ａが水酸基でＢが水素原子であるか、もしくは一緒になって単結合を形成する場合が好ましい。特にＡとＢがともに水素原子であるか、Ａ、Ｂが一緒になって単結合を形成する場合が最も好ましい。
上記式［１］中、Ｘ、Ｙは一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基を表すか、どちらか一方が水素原子でもう一方が水酸基であるか、どちらか一方が水素原子でもう一方がＣ2〜Ｃ8アシルオキシ基であることを表す。これら中で、Ｘ、Ｙは一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基であるか、どちらか一方が水素原子でもう一方が水酸基であることが好ましい。
Ｘ、Ｙのどちらか一方が水素原子でもう片方がＣ2〜Ｃ8アシルオキシ基を表す場合、Ｃ2〜Ｃ8アシルオキシ基の具体例として、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ｓ−ブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、ベンゾイルオキシ基等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ2〜Ｃ4アシル基、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ｓ−ブチリルオキシ基が好ましい。
上記式［１］中、ｎは０から２の整数を表わす。これらの中でもｎは０または１が好ましい。
上記式［１］中、ｍは０から２の整数を表わす。これらの中でもｍは０または１が好ましい。
本発明のビタミンＤ3誘導体は必要に応じてその医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
上記式［１］で表される本発明のビタミンＤ3誘導体の好ましい具体例を示すと、表１−１〜表１−１４、表２−１〜表２−３の通りである。なおこれらの化合物において、２０位の炭素原子の立体配置は（Ｓ）配置および（Ｒ）配置のもの両方を含む。Ｒ3／Ｒ4、Ｒ5／Ｒ6、Ｒ7／Ｒ8、Ｘ／Ｙ、Ａ、およびＢが結合している炭素原子が不斉中心となる場合には、その炭素原子の立体配置が（Ｓ）配置および（Ｒ）配置のもの両方を含む。また、Ａ，Ｂが一緒になって全体として二重結合を形成する場合には二重結合の配置は（Ｅ）配置および（Ｚ）配置のもの両方を含む。
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上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体の製造は、例えば下記式［２］で表されるアルデヒドと下記式［３］および下記式［４］で表される化合物とを塩基触媒存在下、アルドール反応させた後、必要により脱水、脱保護、還元、異性化などの反応を組合わせることにより行うことができる。
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［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ10、ｎ、ｍは、前記式［１］の定義に同じであり、Ｒ3a、Ｒ4aは、同一もしくは異なり、水素原子；水酸基；保護された水酸基；Ｃ2〜Ｃ8アシルオキシ基；Ｃ1〜Ｃ7アルキルオキシ基；Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基；または水酸基、保護された水酸基、Ｃ2〜Ｃ8アシルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ7アルキルオキシ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7アルキル基を表す。Ｒ5a、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8aは、同一もしくは異なり、水素原子、水酸基、保護された水酸基、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基またはＣ2〜Ｃ8アシルオキシ基を表す。Ｒ9aは水素原子、水酸基、保護された水酸基、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルキルチオ基を表す。］
上記式［２］で表されるアルデヒドと上記式［３］または上記式［４］で表される化合物とのアルドール反応、引き続いてＲ3a〜Ｒ9aが保護された水酸基を表わす場合、必要によりこれを脱保護することにより、［１］（Ｚ＝［１ａ］／Ａが水酸基でＢが水素原子／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）あるいは［１］（Ｚ＝［１ｂ］／Ａが水酸基でＢが水素原子／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）で表されるビタミンＤ3誘導体、または［１］（Ｚ＝［１ａ］／ＡとＢが一緒になって全体として二重結合（Ｅ体）／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）、あるいは［１］（Ｚ＝［１ｂ］／ＡとＢが一緒になって全体として二重結合（Ｅ体）／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）で表されるビタミンＤ3誘導体を得ることができる。
［１］（Ｚ＝［１ａ］／Ａが水酸基でＢが水素原子／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）あるいは［１］（Ｚ＝［１ｂ］／Ａが水酸基でＢが水素原子／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）で表されるビタミンＤ3誘導体については、脱水反応を施すことにより［１］（Ｚ＝［１ａ］／ＡとＢが一緒になって全体として二重結合（Ｅ体）／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）あるいは［１］（Ｚ＝［１ｂ］／ＡとＢが一緒になって全体として二重結合（Ｅ体）／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）で表されるビタミンＤ3誘導体に変換することができる。
上記アルドール反応において、塩基触媒としては、例えば炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基触媒；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基触媒；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシルアミドなどの有機金属塩基触媒を挙げることができる。これらの中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムヘキサメチルジシルアミドを好ましいものとして挙げることができる。これらの塩基触媒は原料のアルデヒドに対して０．１〜１０当量、好ましくは０．５〜３当量用いられ、また必要に応じて反応を促進するための添加剤を反応系に加えてもよい。ここで、上記式［２］で表されるアルデヒドと、上記式［３］、［４］で表される化合物とは化学量論的には等モル反応を行うが、反応を確実に完結させるためにどちらか一方入手容易な方を小過剰用いることが望ましい。
アルドール反応において用いられる有機溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の水溶性溶媒；またはこれらの混合溶媒等があげられ、化合物の溶解性、反応性を考慮し選ぶことができる。反応温度は、一般に−７８℃から溶媒の沸点の範囲が使用される。反応時間は用いる塩基触媒、反応溶媒および反応温度により異なり、通常、薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用いて上記式［３］、［４］で表される化合物、あるいは上記式［２］で表されるアルデヒドのいずれかが消滅するまで行うことが望ましい。
脱水反応に用いる脱水剤としては、硫酸水素カリウム、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヨウ素、無水硫酸銅等の酸；チオニルクロライド、りん酸クロライド等のハロゲン化剤；あるいはメタンスルホニルクロリドなどのスルホン化剤などが挙げられ、アルドール付加体［１］（Ｚ＝［１ａ］／Ａが水酸基でＢが水素原子／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）あるいは［１］（Ｚ＝［１ｂ］／Ａが水酸基でＢが水素原子／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いられる。
このようにして得られた［１］（Ｚ＝［１ａ］／ＡとＢが一緒になって全体として二重結合（Ｅ体）／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）、または［１］（Ｚ＝［１ｂ］／ＡとＢが一緒になって全体として二重結合（Ｅ体）／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）で表されるビタミンＤ3誘導体の側鎖カルボニル基を還元することにより、以下に示すような［１］（Ｚ＝［１ａ］／ＡとＢが一緒になって全体として二重結合（Ｅ体）／Ｘ、Ｙのどちらか一方が水素原子でもう一方が水酸基）、または［１］（Ｚ＝［１ｂ］／ＡとＢが一緒になって全体として二重結合（Ｅ体）／Ｘ、Ｙのどちらか一方が水素原子でもう一方が水酸基）で表されるビタミンＤ3誘導体を得ることができる。
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この還元反応には水素化ホウ素ナトリウム−セシウムクロリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＨ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ｎ−ブチルホウ素リチウム、Ｋ−セレクトライド、トリ−ｉ−ブチルアルミニウムなどを用いることができる。
同様の還元反応は［１］（Ｚ＝［１ａ］／Ａが水酸基でＢが水素原子／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）あるいは［１］（Ｚ＝［１ｂ］／Ａが水酸基でＢが水素原子／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）で表されるビタミンＤ3誘導体についても行うことができ、その場合には下記に示すような［１］（Ｚ＝［１ａ］／Ａが水酸基でＢが水素原子／Ｘ、Ｙのどちらか一方が水素原子でもう一方が水酸基）、または［１］（Ｚ＝［１ｂ］／Ａが水酸基でＢが水素原子／Ｘ、Ｙのどちらか一方が水素原子でもう一方が水酸基）で表されるビタミンＤ3誘導体を得ることができる。
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また上記の還元反応で得られた［１］（Ｚ＝［１ａ］／ＡとＢが一緒になって全体として二重結合（Ｅ体）／Ｘ、Ｙのどちらか一方が水素原子でもう一方が水酸基）は、側鎖ケトンのα、β位に位置する二重結合をエポキシ化、エポキシ環を還元開環、ケトンの酸化を行うことにより、［１］（Ｚ＝［１ａ］／Ａが水素原子でＢが水酸基／Ｘ、Ｙが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）で表されるビタミンＤ3誘導体を得ることができる。
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また、上記式［１］（Ｚ＝［１ａ］／ＡとＢが一緒になって全体として二重結合（Ｅ体）／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）の側鎖ケトンのα、β位に位置する二重結合を還元することにより、下記に示すような［１］（Ｚ＝［１ａ］／ＡとＢがともに水素原子／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）で表されるビタミンＤ3誘導体を得ることができる。
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この還元反応には水素化ホウ素ナトリウム、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、ＮａＨＴｅ、トリ−ｎ−ブチルすずヒドリド、Ｋ−セレクトライド、水素化アルミニウムヒドリド−塩化銅、バーチ還元などを用いることができる。
また、上記式［１］（Ｚ＝［１ａ］／ＡとＢが一緒になって全体として二重結合（Ｅ体）／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）の側鎖ケトンのα、β位に位置する二重結合を異性化させることにより、下記に示すような［１］（Ｚ＝［１ｃ］／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）で表されるビタミンＤ3誘導体や［１］（Ｚ＝［１ａ］／ＡとＢが一緒になって全体として二重結合（Ｚ体）／ＸとＹが一緒になって結合する炭素原子とともにカルボニル基）で表されるビタミンＤ3誘導体を得ることができる。
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この異性化反応には塩化ロジウムなどの遷移金属、紫外光などを用いることができる。
以上のようにして得られる上記式［１］で表される化合物は必要に応じて脱保護反応を行うことによりＲ1、Ｒ2が水素である上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体に変換できる。
本発明のビタミンＤ3誘導体の側鎖部分の変換法に関しては、実施例において詳細に示される。
脱保護反応は公知の方法（例えばCaverly、テトラヘドロン（Tetrahedron）、２０巻、４６０９−４６１９頁、１９８７年）に準じて行うことができ、脱保護剤として例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、フッ化水素等を用いることができる。反応に用いられる有機溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の水溶性溶媒；またはこれらの混合溶媒等があげられ、化合物の溶解性、反応性を考慮し選ぶことができる。反応温度は、一般に−２０℃から溶媒の沸点の範囲が使用される。反応時間は用いる脱水剤、脱保護剤、反応溶媒および反応温度により異なり、通常薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用いて、出発原料が消失するまで行うことが望ましい。
また、この脱保護反応において、Ｒ1およびＲ2がトリ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）シリル基である上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体を脱保護する場合、テトラフルオロボレートアルカリ金属塩と鉱酸の組み合わせからなる試剤で行うこともできる。テトラフルオロボレートアルカリ金属塩としては、リチウムテトラフルオロボレート、ナトリウムテトラフルオロボレート、カリウムテトラフルオロボレートが用いられ、鉱酸としては、塩酸、硫酸などを用いることができる。テトラフルオロボレートアルカリ金属塩は脱保護する水酸基に対して１〜３当量、鉱酸は０．０５〜３当量用いることが好ましい。反応溶媒、反応温度、反応時間は上記の脱保護反応と同様の条件が適用できるが、特に反応溶媒としてはアセトニトリルや塩化メチレンが、反応温度は０℃〜室温、反応時間は１０分〜１時間程度が好ましい。
さらにこのテトラフルオロボレートアルカリ金属塩と鉱酸の組み合わせからなる試剤による脱保護反応は、１位および３位の水酸基がトリ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）シリル基で保護されているビタミンＤ3誘導体全般に適用することができる。
上記式［２］で表されるアルデヒドは、例えば下記のスキームに従って合成することができる。
ｎが０であるアルデヒド化合物は、ビタミンＤ2より公知の方法（国際公開ＷＯ９０／０９９１パンフレット；Caverly、テトラヘドロン（Tetrahedron）、２０巻、４６０９−４６１９頁、１９８７年）によって得ることができる。ｎが１および２であるアルデヒド化合物は下記のスキーム１、スキーム２に示されるような公知の方法を組み合わせることにより得ることができる。
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また、上記式［３］、上記式［４］で表される化合物は市販品であるか、あるいは公知の方法を組合わせることにより得ることができる。
また、本発明における、上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体は以下の製造法によっても得ることができる。すなわち、下記式［５］で表される化合物と、下記式［６］で表されるエンイン化合物とをパラジウム触媒の存在下にカップリングさせることにより、上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体を得ることができる。
また必要に応じて脱保護反応を行うことによりＲ1、Ｒ2が水素原子である上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体に変換することができる。
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［上記式中、Ｒ1〜Ｒ10、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｎ、およびｍは上記式［１］の定義に同じ。Ｑは臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
カップリング反応に用いられるパラジウム触媒は、例えば０価または２価の有機パラジウム化合物と三置換リン化合物（モル比１：１〜１：１０）の混合物が用いられる。そのようなパラジウム化合物としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルム、酢酸パラジウムを挙げることができる。また、三置換リン化合物としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンを挙げることができる。好ましいパラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルムとトリフェニルホスフィン（１：１〜１：１０）の組み合わせを挙げることができる。また、パラジウム触媒は上記式［５］で表される化合物に対して１〜１００モル％、好ましくは５〜３０モル％の範囲で使用される。ここで、上記式［５］で表される化合物と、上記式［６］で表されるエンイン化合物とは化学量論的には等モル反応を行うが、反応を確実に完結させるためにどちらか一方、入手容易な方を小過剰用いることが望ましい。
カップリング反応に用いられる有機溶媒としては、ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の水溶性溶媒；またはこれらの混合溶媒等があげられ、いずれも十分に脱気した後に使用することが好ましい。反応温度は、一般に室温から溶媒の沸点の範囲が使用される。反応時間は用いる反応溶媒および反応温度により異なり、通常、薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用いて上記式［５］で表されるシクロアルカノン化合物、あるいは上記式［６］で表されるエンイン化合物のいずれかが消滅するまで行うことが望ましい。また、パラジウム触媒に加えて、ハロゲン化水素を捕捉するために、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下に反応を行うことが望ましい。かかる塩基の量としては、上記式［５］で表されるシクロアルカノン化合物に対して１当量以上が好ましく、必要により溶媒と兼用することもできる。また、脱保護反応は前述の方法に準じて行うことができる。
本製造方法において原料として用いられる上記式［５］で表される化合物は、例えば下記のスキーム３に示すように、下記式［７］で表される化合物と［３］あるいは［４］で表わされる化合物とをアルドール反応させた後、必要により脱水、脱保護、還元、異性化反応などを行うことにより得ることができる。これらの反応は、基本的には前述した上記式［２］で表される化合物と上記式［３］あるいは上記式［４］で表わされる化合物とのアルドール反応、および必要により引き続いて行われる脱水、脱保護、還元、異性化反応などによる上記式［１］で表わされる化合物の製造法と同じである。
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さらに上記スキーム３における化合物［７］は下記のスキーム４（ｎ＝０）、スキーム５（ｎ＝１）、スキーム６（ｎ＝２）に示されるような公知の方法を組み合わせることにより得ることができる。
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また、上記式［３］および上記式［４］で表される化合物は、市販品であるか、あるいは公知の方法を組合わせることにより得ることができる。
以上のようにして得られたビタミンＤ3誘導体は、必要に応じて前述のような医薬上許容される溶媒和物に変換することができる。
また、本発明は治療有効量の上記ビタミンＤ3誘導体を含有する炎症性呼吸器疾患の治療剤であり、それを用いた該疾患の治療方法である。
本発明の治療剤ないし治療方法の対象となる炎症性呼吸器疾患としては、例えば急性上気道感染症、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、慢性下気道感染症、肺気腫、肺炎、喘息、肺結核後遺症、急性呼吸窮迫症候群、および肺線維症からなる群から選ばれる１種または２種以上の炎症性呼吸器疾患を挙げることができる。
これらの中でも、本発明の対象の炎症性呼吸器疾患としては、例えばかぜ、急性咽頭炎、急性鼻炎、急性副鼻腔炎、急性扁桃炎、急性喉頭炎、急性喉頭蓋炎および急性気管支炎からなる群から選ばれる１種または２種以上の急性上気道感染症、または例えば慢性気管支炎、びまん性汎細気管支炎および気管支拡張症からなる群から選ばれる１種または２種以上の慢性下気道感染症が好ましいものとして挙げられる。
また、本発明は治療有効量の上記ビタミンＤ3誘導体を有効成分として含有する悪性腫瘍の治療剤であり、それを用いた該疾患の治療方法である。この治療剤は、癌の診断確定後に腫瘍部位の縮小あるいは増殖を抑制するために、また、外科手術や放射線治療後の癌再発予防のために投与することができる。なお、対象となる悪性腫瘍の種類は特に限定されないが、特に、白血病、大腸癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、脳腫瘍、メラノーマを好ましいものとして挙げることができる。
さらに本発明は治療有効量のビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する、関節リューマチ、骨粗鬆症、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、乾癬症、皮膚炎からなる群から選ばれる疾患の治療剤であり、それを用いた該疾患群の治療方法である。
本発明の各種疾患の治療剤は経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、直腸内等の非経口的に、または吸入によって投与することができる。
経口投与のための剤型としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤などがある。
錠剤を調製する際には常法に従ってラクトース、スターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロース、あるいはケイ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、リン酸カルシウム、あるいはポリビニルピロリドン等の結合剤；アルギン酸ナトリウム、重ソウ、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸モノグリセライド等の崩壊剤；グリセリン等の潤滑剤；カオリン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、粒状ホウ酸などの潤滑剤などの添加剤が用いられて製剤化される。
丸剤、散剤または顆粒剤も上記と同様添加剤を用いて常法に従って製剤化される。
液剤、懸濁剤、シロップ剤などの液体製剤も常法に従って製剤化される。担体としては例えばトリカプリリン、トリアセチン、ヨード化ケシ油脂肪酸エステル等のグリセロールエステル類；水；エタノール等のアルコール類；流動パラフィン、ココナッツ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油等の油性基剤が用いられる。
カプセル剤は散剤、顆粒剤、液体製剤等をゼラチン等のカプセルに充填することにより成型される。
静脈内、皮下、筋肉内投与の剤型としては無菌の水性あるいは非水溶性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水溶性液剤は例えば生理食塩水などが用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、オレイン酸エチル、ヨード化ケシ油脂肪酸エステルのような注射しうる有機エステル類などが用いられる。これらの製剤には必要に応じて等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤などが添加され、またバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処理を適宜行うことによって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる。
さらに、本発明化合物は、α，β、または、γ−シクロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成して使用することもできる。またリポ化の形態にした注射剤でもよい。
経皮投与用薬剤の剤形としては、軟膏、クリーム、ローション、液剤等が挙げられる。
軟膏の基剤としては、例えばヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、サフラワー油などの脂肪油；ラノリン；白色、黄色もしくは親水ワセリン；ロウ；オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルイドデカノール、ヘキシルデカノールなどの高級アルコール類；グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、１，３−ブタンジオールなどのグリコール類などが挙げられる。また本発明化合物の可溶化剤としてエタノール、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールなどを用いてもよい。また必要に応じて、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン酸、ホウ酸などの保存剤；ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などを用いてもよい。
また、経皮吸収促進を図るため、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、エチルカプロエート、エチルラウレートなどの吸収促進剤を加えてもよい。また、安定化を図るため、本発明化合物はα，βまたはγ−シクロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成して使用することもできる。
軟膏は通常の方法によって製造することができる。クリーム剤としては水中油型クリーム剤の形態が本発明化合物の安定化を図るうえで好ましい。またその基剤としては、前述した如き、脂肪油、高級アルコール類、グリコール類などが用いられ、またジエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤が用いられる。さらに、必要に応じて前述したような保存剤、酸化防止剤などを添加してもよい。また、軟膏剤の場合と同様に、本発明化合物をシクロデキストリン、メチル化シクロデキストリンの包接化合物として用いることもできる。クリーム剤は通常の方法によって製造することができる。
ローション剤としては、懸濁型、乳剤型、溶液型ローション剤が挙げられる。懸濁型ローション剤は、アルギン酸ナトリウム、トラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁化剤を用い、必要に応じて酸化防止剤、保存剤などを加えて得られる。
乳化型ローション剤は、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤を用い、通常の方法で得られる。溶剤としては、本発明化合物をエタノールなどのアルコール溶液に溶解し、必要に応じて酸化防止剤、保存剤などを添加したものが挙げられる。
これらの剤形以外でも、パスタ剤、パップ剤、エアゾール剤等の剤形が挙げられる。かかる製剤は通常の方法によって製造することができる。
経鼻による投与の製剤は、液状または粉末状の組成物として与えられる。液状剤の基剤としては水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、さらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、水吸収性のものが好ましく、例えば、水易溶性のポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム、ポリアクリル酸アンモニウムなどのポリアクリル酸塩類、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、アミロース、プルランなどが、また水難溶性の結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類、ヒドロキシプロピン澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチンなどの澱粉類、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウムなどのタンパク類、アラビアガム、トラガントガム、グルコマンナンなどのガム類、ポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸およびその塩、架橋ポリビニルアルコールなどが挙げられ、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
直腸内投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの通常の坐剤が用いられる。
また、吸入のためには、スプレー、ネブライザー、アトマイザー等の投与装置を用いて、本発明の有効成分のビタミンＤ3誘導体を単独または適当な生体適合性の賦形剤と組み合わせて粉末状または液状組成物として疾患部位に投与することができる。あるいはフロン等のエアロゾル用噴射剤に懸濁することによって疾患部位に投与することもできる。
本発明の有効成分の治療有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、対象疾患、その疾患の程度によって異なるが、通常０．００１〜１００μｇ／日程度、より好適には０．１〜１０μｇ／日程度であり、投与回数は通常１〜３回／日であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
なお、本発明の各種疾患の治療剤は、既存の薬剤と併用することも可能である。
本発明の上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体の炎症性呼吸器疾患への有用性は、後記実施例に具体的に示すように、炎症性肺疾患モデルとして汎用されているＬＰＳ惹起肺炎症ハムスターを用いた実験において示された。すなわち、本発明の化合物はＬＰＳで惹起した肺炎症を気道内投与および経口投与において有意に抑制することがわかった。
また、本発明の上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体の悪性腫瘍への有用性は、後記実施例に具体的に示すようにヒト白血病細胞（ＨＬ−６０）、ヒト大腸癌細胞（ＨＴ−２９）、癌細胞移植マウスを用いた実験において示された。すなわち、本発明のビタミンＤ3誘導体はヒト白血病細胞（ＨＬ−６０）の分化誘導作用、ヒト大腸癌細胞（ＨＴ−２９）の増殖抑制作用を示し、癌細胞移植マウスの癌細胞増殖を経口投与において抑制することがわかった。
一方、一般に活性型ビタミンＤ3化合物で最も懸念される副作用は血中カルシウム濃度の上昇であるが、本発明の化合物の血中カルシウム濃度上昇作用は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して顕著に低減されていることが明らかになった。例えば、ラット経口投与において、本発明のビタミンＤ3誘導体の血中カルシウム濃度上昇作用は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して、
化合物  Ｎｏ．１１０１  で１／＞５００
化合物  Ｎｏ．１１０５ｂで１／１７
化合物  Ｎｏ．１１１０ｂで１／１１１
化合物  Ｎｏ．１１１２ｂで１／２７
化合物  Ｎｏ．１１２６ｂで１／４７
化合物  Ｎｏ．１１２６ｄで１／１１５
化合物  Ｎｏ．１１２７ａで１／４１
化合物  Ｎｏ．１１２７ｂで１／７９
化合物  Ｎｏ．１１２８ａで１／１６
化合物  Ｎｏ．１１２８ｂで１／１１
化合物  Ｎｏ．１１２９ｂで１／５５
化合物  Ｎｏ．１１３０ｂで１／１１
化合物  Ｎｏ．１１３１ａで１／１０
化合物  Ｎｏ．１４０１ａで１／１５８  である。
以上のことから、上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体は、抗炎症作用発現濃度や抗悪性腫瘍作用発現濃度と、血中カルシウム濃度上昇作用発現濃度の分離が実現されており、副作用も発現しないと考えられる。
以上より、上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体を有効成分として含有する治療剤は炎症性呼吸器疾患や悪性腫瘍に対して有用であるといえる。
ところで活性型ビタミンＤ3は細胞代謝に対して種々の作用を有することが報告されているが、それらの例として、例えば、細胞の成熟および分化の刺激（田中ら、（バイオケミカル・ジャーナル（Biochem. J.）、２０４巻、７１３−７１９頁、１９８２年；Amentoら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J. Clin. Invest.）、７３巻、７３１−７３９頁、１９８４年；Colstonら、エンドクリノロジー（Endocrinology）、１０８巻、１０８３−１０８６頁、１９８１年；Abeetlら、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc. Natl. Acad. Sci.）、７８巻、４９９０−４９９４頁、１９８１年）、およびインターロイキン−２産生阻害などの免疫抑制作用（Rigby、イミュノロジー・トゥデー（Immunology Today）、９巻、５４−５８頁、１９８８年）を挙げることができる。さらに免疫相乗作用も認められており、殺菌性酸素代謝物の産生および白血球の走化性反応を刺激することが見いだされている。
上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体においても上述のように細胞分化誘導能を有することが確認されている。このことにより上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体は例えば乾癬症、関節リューマチ、皮膚炎などの炎症性疾患および自己免疫性疾患、感染症（とりわけ細菌性、ウイルス性および真菌性）の化学療法における補助剤、および単核食細胞が関連するその他の治療様相におけるような種々の領域での治療の可能性を有する。
さらに活性型ビタミンＤ3が有効とされている高血圧症の治療（Lindら、アクタ・メディカル・スカンジナビア（Acta Med. Scand.）、２２２巻、４２３−４２７頁、１９８７年）および真性糖尿病の治療（Inomataら、ボーンミネラル（Bone Mineral）、１巻、１８７−１９２頁、１９８６年）、また毛髪成長の促進（ランセット（Lancet）、３月４日、４７８頁、１９８９年）やアクネの治療（Malloyら、トリコンチネンタル・ミーティング・フォー・インベスティゲーティブ・デルマトロジー（Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology）、ワシントン、１９８９年）に対しても同様に有効であることが期待できる。
本発明の上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体の中には、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3レセプターとの結合能が１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に対して同程度から約１／５０と非常に高いものがあり、高いビタミンＤ3様作用が期待できる。
他の細胞系を用いた評価系においても、例えば化合物Ｎｏ．１１２７ａは、マウス骨芽細胞株（ＭＣＪＴ）でのコラーゲン合成および非コラーゲン蛋白合成を用量依存的に促進した。このコラーゲン合成促進作用は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3よりも強かった。さらにその化合物においては、ヒト骨芽細胞（ＳＡＭ−１）において石灰化促進作用も認められている。また破骨細胞の形成促進作用を評価したところ、化合物Ｎｏ．１１２８ａ、化合物Ｎｏ．１１３０ａにおいては著明な破骨細胞形成促進効果がみられた。これは、破骨細胞形成促進に伴い骨代謝回転を活性化させることにより、これらの化合物が骨粗鬆症治療薬にもなり得ることを示唆している。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。各実施例における化合物Ｎｏ．は、前記表１−１〜１−１４、表２−１〜２−３に示した化合物Ｎｏ．を示す。化合物Ｎｏ．にアルファベットのついているものは、それらの立体異性体（幾何異性体を含む）である。
［参考例１］
化合物［７］（ｎ＝０）の製造
0003992297.tif 000033
［ａ］２．１５ｇを室温で５０ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、これを氷冷した。ここへ１．５８ｇのジイソプロピルエチルアミン、１．５４ｇのｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを順次加え、室温に昇温し終夜撹拌した。これを氷冷した水へ注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、未精製の［ｂ］を得た。
得られた［ｂ］を２０ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、氷冷した。ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）３．３ｇとセライト約３ｇの混合物を加え、室温に昇温した。２．５時間撹拌した後反応液を濾過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製を行い、［ｃ］３．２ｇを得た。収率９８％。
1H NMR(CDCl3)δ:3.33,(dd,J=2.6,9.6Hz,1H),2.57(dd,J=2.6,9.6Hz,1H),2.27(dd,J=2.6,6.3Hz,1H),1.23-2.29(m,1H),1.03(d,J=6.3Hz,3H),0.89(s,9H),0.65(s,3H),0.03(s,6H)
モレキュラーシーブス４Ａ０．４５ｇを入れた容器を、減圧下、ヒートガンで加熱し、乾燥した。これにブロモメチルトリフェニルホスフィンブロミド１３．２６ｇとテトラヒドロフラン７０ｍｌをくわえ、−７０℃に冷却した。ナトリウムビストリメチルシリルアミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液を２６ｍｌ滴下し、徐々に温度を−４０℃まで昇温した。これをまた−７８℃に冷却し、−１５℃に冷却した［ｃ］１．２３ｇのテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液にカニューレを通じて滴下した。滴下終了後さらに３０分そのまま撹拌を続けた。反応液をシリカゲルを懸濁させたヘキサンに注ぎ、これをセライト濾過し、酢酸エチルでシリカゲルを洗浄した。ろ液の溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１〜１０：１）にて精製を行うと［ｄ］がトリフェニルホスフィンとの混合物として得られた。
得られた［ｄ］を塩化メチレン５ｍｌとアセトニトリル５ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。これにリチウムテトラフルオロボレート７３９ｍｇを加えた後、濃硫酸をアセトニトリルで希釈したものを滴下した。［ｄ］が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）上で観測されなくなったら、水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜４：１）にて精製すると［ｅ］が６６０ｍｇ得られた。収率５９％。
1H NMR(CDCl3)δ:5.66(d,J=1.7Hz,1H),3.65(dd,J=3.3,10.6Hz,1H),3.40(dd,J=6.6,10.6Hz,1H),2.85-2.90(m,1H),1.23-2,03(m,12H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.59(s,3H)
得られた［ｅ］６６０ｍｇをアセトン１８ｍｌに溶解した。これにＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド５４６ｍｇとトリストリフェニルホスフィンルテニウム（II）クロリド６７ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルを懸濁させたエーテルにそそぎ、セライト濾過した。ろ液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１〜１：１）にて精製すると、目的物が４３２ｍｇが得られた。収率６７％。
1H NMR(CDCl3)δ:9.59(d,J=3.3Hz,1H),5.68(s,1H),2.88-2.93(m,1H),2.32-2.42(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.33-1.98(m,9H),1.15(d,J=6.9Hz,3H),0.61(s,3H)
［参考例２］
化合物［７］（ｎ＝１）の製造
0003992297.tif 000034
１００ｍｌナスフラスコにブロモメチレントリフェニルホスホニウムブロミド２．３９ｇをとり、乾燥したＴＨＦ４０ｍｌを加えて攪拌し、−７０℃に冷却した。１Ｍのナトリウムヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦ溶液５．２８ｍｌを滴下して、同温度で１時間攪拌した。次に［ｆ］３００ｍｇを乾燥したＴＨＦ１０ｍｌに溶かした溶液を滴下した。冷却バスをはずして１時間攪拌した。次にヘキサンを加えて不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１４：１〜９：１）で精製し、［ｇ］を１７８ｍｇ（収率４８％）得た。
1H NMR(CDCl3)δ:7.78(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),5.64(s,1H),3.96(dd,J=3,9Hz,1H),3.82(dd,J=6,9Hz,1H),2.45(s,3H),0.99(d,J=7Hz,3H),0.53(s,3H)
５０ｍｌナスフラスコに［ｇ］を１７８ｍｇとり、ＤＭＦ６ｍｌを加えて溶解した。ここにＫＣＮ２１５ｍｇを投入し、５０℃で２４時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌを加え、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去して、粗体１１０ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１４：１）で精製を行い、［ｈ］を８４ｍｇ（収率６９％）を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:5.67(s,1H),2.86-2.91(m,1H),2.21-2.35(m,2H),1.18(d,J=6Hz,3H),0.59(s,3H)
２５ｍｌナスフラスコに［ｈ］８４ｍｇをとり、乾燥したジクロロメタン５ｍｌを加えて溶解した。−７０℃に冷却し、１．５Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液６６０μｌを滴下した。同温度で１時間攪拌し、飽和硫酸ナトリウム水０．５ｍｌ、メタノール０．３ｍｌ、２Ｎの塩酸０．５ｍｌ、酢酸エチル１５ｍｌを加えて３０分攪拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を飽和塩化アンモニウム水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的物を８５ｍｇ得た。
［参考例３］
化合物［７］（ｎ＝２）の製造
0003992297.tif 000035
［ａ］１０．０５ｇをピリジン８０ｍｌに溶解し、これを０℃に冷却し、トリメチルアセチルクロリド６．１ｍｌを加え、１時間撹拌した。次にトリメチルシリルクロリド６．６ｍｌを加えて、さらに１時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、続いて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮すると未精製の［ｉ］が得られた。
得られた［ｉ］のエーテル溶液を０℃のｔ−ブトキシカリウム２１．２ｇ，水２ｍｌのエーテル（２７０ｍｌ）の懸濁液に滴下した。そのまま室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、［ｊ］１２．８６ｇが得られた。収率９６％。
1H NMR(CDCl3)δ:4.00(br,1H),3.63(dd,J=3.3,10.6Hz,1H),3.36(dd,J=6.9,10.6Hz,1H),1.10-1.96(m,13H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.90(s,3H),0.05(s,9H)
得られた［ｊ］を参考例１の［ｅ］から［７］（ｎ＝０）への変換と同様の処理を行い、［ｋ］を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:9.58(d,J=3.2Hz,1H),4.02(br.,1H),2.31-2.41(m,1H),1.24-1.83(m,12H),1.09(d,J=6.5Hz,3H),0.93(s,3H),0.06(s,9H)
得られた［ｋ］３．４６ｇのトルエン（７０ｍｌ）溶液にメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート１２．２４ｇを加えて、一晩加熱還流した。不溶物を濾過したのち溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製すると、［ｌ］３．８８ｇが得られた。収率９４％。
1H NMR(CDCl3)δ:6.84(dd,J=8.9,15.5Hz,1H),5.74(d,J=15.5Hz,1H),3.99(br.,1H),3.72(s,3H),2.21-2.30(m,1H),1.11-1.96(m,12),1.06(d,J=6.3Hz,3H),0.92(s,3H),0.05(s,9H)
得られた［ｌ］２．０８ｇをメタノール１０ｍｌと酢酸エチル５ｍｌに溶解した。濃塩酸１滴を加え、パラジウム−炭素を約１００ｍｇ加え、系内を水素置換した。そのまま室温で一晩撹拌したのち、反応液を濾過し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、［ｍ］１．５８ｇを得た。収率９６％。
1H NMR(CDCl3)δ:4.08(d,J=3.OHz,1H),3.66(s,3H),1.05-2.42(m,17H),0.93(s,3H),0.90(d,J=6.6Hz,3H)
ピリジニウムダイクロメート（ＰＤＣ）３．６４ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。これに、上記のようにして得られた［ｍ］１．２９ｇのジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下し、そのまま２時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルで懸濁させたヘキサン：酢酸エチル＝２：１の溶液に注ぎ、この溶液をセライト濾過し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜４：１）で精製し、［ｎ］１．２４ｇを得た。収率９７％。
1H NMR(CDCl3)δ:3.67(s,3H),1.26-2.48(m,17H),0.96(d,J=4.6Hz,3H),0.64(s,3H)
得られた［ｍ］を参考例１の［ｃ］から［ｄ］への変換と同様の処理を行い、［ｎ］を得た。収率５０％。
1H NMR(CDCl3)δ:5.64(d,J=1.7Hz,1H),3.66(s,3H),2.84-2.90(m,1H),2.23-2.42(m,2H),1.21-2.04(m,14H),0.93(d,J=6.3Hz,3H),0.56(s,3H)
得られた［ｎ］２９２ｍｇの塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの０．９３Ｍヘキサン溶液を１ｍｌ加えた。３０分撹拌したのちメタノール２ｍｌを加えよく撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をくわえ、室温に戻し、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、ついで水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）で精製すると［７］（ｎ＝２）２４３ｍｇが得られた。収率９１％。
1H NMR(CDCl3)δ:9.78(t,J=1.8Hz,1H),5.65(d,J=1.7Hz,1H),2.85-2.90(m,1H),2.36-2.54(m,1H),1.26-2.05(m,16H),0.94(d,J=6.3Hz,3H),0.57(s,3H)
［実施例１］
化合物Ｎｏ．１１４４の製造
0003992297.tif 000036
前述した方法でビタミンＤ2から調製されたアルデヒド［Ａ］２３２ｍｇとケトン［Ｂ］５２ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、これにＫＯＨ  ５４ｍｇを加えて室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和重曹水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１００：３〜１００：７）で精製し、［Ｃ］を含むスポット２つを分離した。収量５１、５５ｍｇ（合計１０６ｍｇ、３８％）。無色オイル。得られた［Ｃ］のうち、ＴＬＣ上で上のスポット５１ｍｇを塩化メチレン０．５ｍｌ、アセトニトリル２．５ｍｌの混合溶媒に溶解し氷冷した。これにリチウムテトラフルオロボレート２１ｍｇを加え、さらに１規定の硫酸／アセトニトリル溶液６７．２ｍｌを滴下して、そのまま１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、高極性（化合物Ｎｏ．１１４４ａ）および低極性（化合物Ｎｏ．１１４４ｂ）の目的物を得た。これらは２０位炭素および付加したケトン［Ｂ］の不斉炭素に由来する光学異性体である。
また得られた［Ｃ］のうち、ＴＬＣ上で下のスポット５５ｍｇについても同様の脱保護反応、精製を行い、高極性（化合物Ｎｏ．１１４４c）および低極性（化合物Ｎｏ．１１４４ｄ）の目的物を得た。これらは２０位炭素および付加したケトン［Ｂ］の不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１１４４ａ］
1H NMR(CDCl3)δ:6.62(dt,J=2.5,10.7Hz,1H),6.35(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.33(s,1H),4.43(br.,1H),4.99(s,1H),4.22(br.,1H),2.78-2.82(m,1H),2.56-2.65(m,2H),2.10-2.45(m,4H),1.85-2.06(m,4H),1.48-1.65(m,10H),1.15-1.46(m,5H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),0.43(s,3H)
MS m/e=477.3[M+Na]+
［化合物Ｎｏ．１１４４ｂ］
1H NMR(CDCl3)δ:6.53(dt,J=2.5,10.7Hz,1H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.01(d,J=11.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.24(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),2.58-2.68(m,2H),2.28-2.43(m,3H),2.07-2.18(m,1H),1.64-2.05(m,8H),1.37-1.59(m,10H),1.11-1.19(m,1H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H),0.57(s,3H)
MS m/e=477.3[M+Na]+
［化合物Ｎｏ．１１４４ｃ］
1H NMR(CDCl3)δ:6.63(d,J=10.4Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.22(br.,1H),2.79-2.84(m,1H),2.57-2.66(m,2H),2.10-2.43(m,4H),1.79-2.07(m,4H),1.16-1.70(m,15H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),0.41(s,3H)
MS m/e=477.3[M+Na]+
［化合物Ｎｏ．１１４４ｄ］
1H NMR(CDCl3)δ:6.54(dt,J=2.5,10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),2.57-2.67(m,2H),2.28-2.44(m,3H),2.04-2.18(m,1H),1.26-2.01(m,19H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),0.57(s,3H)
MS m/e=477.3[M+Na]+
［実施例２］
化合物Ｎｏ．１１０４の製造
実施例１と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。
1H NMR(CDCl3)δ:6.57(d,J=11Hz,1H),6.42(d,J=10Hz,1H),5.87(d,J=11Hz,1H),5.12(m,1H),4.98(m,1H),4.50(m,1H),4.23(m,1H),1.10-2.89(m,27H),1.02(d,J=6Hz,3H),0.60(s,3H)
［実施例３］
化合物Ｎｏ．１１０５ａの製造
実施例１と同様にして、対応するアルデヒドとケトンを用いて製造した。
1H NMR(CDCl3)δ:6.67-6.70(m,1H),6.38(d,J=10Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.33(m,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),1.23-2.85(m,29H),0.94(d,J=6Hz,3H),0.55(s,3H)
［実施例４］
化合物Ｎｏ．１１０６の製造
実施例１と同様にして、対応するアルデヒドとケトンを用いて製造した。
1H NMR(CDCl3)δ:6.61(m,1H),6.38(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.33(m,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),1.22-2.85(m,31H),0.95(d,J=6Hz,3H),0.54(s,3H)
［実施例５］
化合物Ｎｏ．１１２６の製造
実施例１と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。脱保護反応後、クルード生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で精製して目的物（4つの異性体）を得た。以下、保持時間の短い順にデータを記した。これらは２０位炭素および付加したケトンの不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１１２６ａ］
1H NMR(CDCl3)δ:6.63(d,J=10.7Hz,1H),6.35(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),1.00-3.00(m,21H),1.25(s,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.44(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１１２６ｂ］
1H NMR(CDCl3)δ:6.54(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),0.88-2.62(m,20H),1.26(s,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１１２６ｃ］
1H NMR(CDCl3)δ:6.64(dd,J=2.4,10.8Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.79-2.82(m,1H),1.21-2.79(m,26H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.41(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１１２６ｄ］
1H NMR(CDCl3)δ:6.56(d,J=10.2Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=12.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.44(m,1H),4.23(m,1H),2.81-2.87(m,1H),1.13-2.62(m,20H),1.27(s,3H),1.07(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H)
［実施例６］
化合物Ｎｏ．１１２９の製造
実施例１と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。アルドール反応後、シリカゲルカラムで低極性と高極性の化合物に分離し、それぞれ脱保護反応を行い、これらのクルード生成物をそれぞれＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で分取精製してそれぞれ低極性と高極性の目的物を得た。これらは２０位炭素および付加したケトンの不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１１２９ａ］（アルドール低極性、ＨＰＬＣ高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11.1Hz,2H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.32(t,J=1.8Hz,1H),4.99(s,1H),4.41-4.45(m,1H),4.19-4.25(m,1H),2.78-2.83(m,2H),2.59(dd,J=3.8,13.7Hz,1H),2.17-2.35(m,3H)1.85-2.11(m,7H),1.19-1.80(m,16H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.39(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１１２９ｂ］（アルドール低極性、ＨＰＬＣ低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=10.5Hz,1H),6.20(d,J=10.0Hz,1H),6.02(d,J=11.6Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.08-4.24(m,1H),3.75(br.,1H),2.81-2.88(m,2H),1.23-2.72(m,20H),1.25(s,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.59(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１１２９ｃ］（アルドール高極性、ＨＰＬＣ高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.36(d,J=11.2Hz,2H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.33(t,J=1.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.41-4.46(m,1H),4.19-4.26(m,1H),2.78-2.87(m,2H),2.59(dd,J=3.5,13.5Hz,1H),2.11-2.37(m,3H),1.86-2.06(m,7H),1.15-1.78(m,16H),0.92(d,J=6.6Hz,3H),0.46(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１１２９ｄ］（アルドール高極性、ＨＰＬＣ低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.29(d,J=9.6Hz,1H),6.03(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.42(m,1H),4.23(m,1H),3.71(br.,1H),2.81-2.86(m,2H),1.23-2.57(m,20H),1.30(s,1H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H)
［実施例７］
化合物Ｎｏ．１１４８の製造
実施例１と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。アルドール反応後、シリカゲルカラムで低極性と高極性の化合物に分離し、それぞれ脱保護反応を行い、これらのクルード生成物をそれぞれＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で分取精製してそれぞれ低極性と高極性の目的物を得た。これらは２０位炭素および付加したケトンの不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１１４８ａ］（アルドール低極性、ＨＰＬＣ高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.63(dt,J=2.3,10.4Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.79-2.83(m,1H),2.52-2.66(m,2H),2.11-2.44(m,4H),1.78-2.07(m,5H),1.16-1.70(m,16H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.92(t,J=6.9Hz,3H),0.41(s,3H)
MS m/e=469.0[M+1]+
［化合物Ｎｏ．１１４８ｂ］（アルドール低極性、ＨＰＬＣ低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.54(dt,J=2.6,10.2Hz,1H),6.37(d,J=10.1Hz,1H),6.01(d,J=11.6Hz,1H),5.32(d,J=1.7Hz,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),2.57-2.66(m,2H),2.28-2.49(m,4H),2.07-2.18(m,1H),1.13-2.00(m,20H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.92(t,J=6.9Hz,3H),0.58(s,3H)
MS m/e=469.6[M+1]+
［化合物Ｎｏ．１１４８ｃ］（アルドール高極性、ＨＰＬＣ高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.61(dt,J=2.5,10.4Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.6Hz,1H),5.33(d,J=1.5Hz,1H),4.99(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.78-2.83(m,1H),2.55-2.64(m,2H),2.05-2.46(m,4H),1.79-2.02(m,5H),1.15-1.65(m,16H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.89(t,J=6.9Hz,3H),0.44(s,3H)
MS m/e=469.3[M+1]+
［化合物Ｎｏ．１１４８ｄ］（アルドール高極性、ＨＰＬＣ低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.53(dt,J=2.3,10.4Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=11.7Hz,1H),5.33(d,J=1.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.87(m,1H),2.52-2.67(m,2H),2.28-2.43(m,4H),2.04-2.18(m,1H),1.65-2.01(m,7H),1.11-1.57(m,13H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.91(t,J=6.9Hz,3H),0.58(s,3H)
MS m/e=469.0[M+1]+
［実施例８］
化合物Ｎｏ．１１５２の製造
実施例１と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。アルドール反応後、シリカゲルカラムで低極性と高極性の化合物に分離し、それぞれ脱保護反応を行い、これらのクルード生成物をそれぞれＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で分取精製してそれぞれ低極性と高極性の目的物を得た。これらは２０位炭素および付加したケトンの不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１１５２ａ］（アルドール低極性、ＨＰＬＣ高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:7.24-7.32(m,3H),7.15-7.18(m,2H),6.66(d,J=10.4Hz,1H),6.35(d,J=10.9Hz,1H),5.99(d,J=11.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.22(br.,1H),2.83(d,J=1.2Hz,2H),2.77-2.88(m,1H),2.50-2.62(m,2H),2.13-2.34(m,4H),1.78-2.07(m,5H),1.14-1.69(m,12H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.39(s,3H)
MS m/e=517.3[M+1]+
［化合物Ｎｏ．１１５２ｂ］（アルドール低極性、ＨＰＬＣ低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:7.20-7.32(m,3H),7.15-7.18(m,2H),6.57(dt,J=2.6,10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.31(s,1H)4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.22(br.,1H),2.82(d,J=2.1Hz,2H),2.76-2.86(m,1H),2.50-2.62(m,2H),2.12-2.40(m,4H),1.88-2.06(m,4H),1.66-1.83(m,4H),1.11-1.57(m,9H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),0.56(s,3H)
MS m/e=517.3[M+1]+
［化合物Ｎｏ．１１５２ｃ］（アルドール高極性、ＨＰＬＣ高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:7.21-7.27(m,3H),7.10-7.13(m,2H),6.63(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.4Hz,1H),5.33(d,J=1.7Hz,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.84(s,2H),2.80-2.84(m,1H),2.50-2.64(m,2H),2.12-2.35(m,4H),1.78-2.07(m,5H),1.20-1.70(m,12H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.39(s,3H)
MS m/e=517.3[M+1]+
［化合物Ｎｏ．１１５２ｄ］（アルドール高極性、ＨＰＬＣ低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:7.22-7.32(m,3H),7.10-7.16(m,2H),6.55(dt,J=2.3,10.7Hz,1H),6.38(d,J=11.4Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.34(d,J=1.7Hz,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.24(br.,1H),2.82(d,J=2.2Hz,2H),2.77-2.88(m,1H),2.54-2.65(m,2H),2.28-2.39(m,2H),2.13-2.25(m,2H),1.87-2.08(m,4H),1.64-1.84(m,4H),1.13-1.58(m,9H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),0.57(s,3H)
MS m/e=517.2[M+1]+1
［実施例９］
化合物Ｎｏ．１１５６の製造
実施例１と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。アルドール反応後、脱保護反応を行い、クルード生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で分取精製して低極性と高極性の目的物を得た。これらは付加したケトンの不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１１５６ａ］（低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.43(m,1H),6.37(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.55-3.64(m,2H),1.28-2.86(m,27H),1.06(m,3H),0.58(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１１５６ｂ］（高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.43(m,1H),6.37(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.55-3.64(m,2H),1.28-2.86(m,27H),1.09(m,3H),0.58(s,3H)
［実施例１０］
化合物Ｎｏ．２１０１の製造
実施例１と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。
1H NMR(CDCl3)δ:7.56(m,1H),6.45(d,J=11Hz,1H),6.35-6.40(m,2H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(d,J=10Hz,1H),4.98(s,1H),4.42(m,1H),4.23(m,1H),3.20(m,1H),1.13-2.86(m,19H),1.09(d,J=6Hz,3H),0.59(s,3H)
［実施例１１］
化合物Ｎｏ．２１０４の製造
実施例１と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。アルドール反応後、脱保護反応を行い、クルード生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で分取精製して低極性と高極性の目的物を得た。これらは２０位炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．２１０４ａ］（低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:7.17(s,1H),6.42(d,J=11.1Hz,1H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.00(d,J=11.1Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.43(br.,1H),4.24(br.,1H),1.85(s,3H),1.08(d,J=6.5Hz,3H),1.00-3.00(m,19H),0.58(s,3H)
MS m/e=421.1[M-1]+
［化合物Ｎｏ．２１０４ｂ］（高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:7.17(s,1H),6.53(d,J=11.6Hz,1H),6.36(d,J=11.2Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),1.85(s,3H),1.00-3.00(m,19H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.42(s,3H)
MS m/e=444.9[M+23]+
［実施例１２］
化合物Ｎｏ．１１３０の製造
0003992297.tif 000037
アルゴン雰囲気下、ブチルリチウムの１．６６Ｍヘキサン溶液１．１５ｍｌを０℃に冷却したジイソプロピルアミン２１２ｍｇのＴＨＦ溶液に加え、１５分撹拌した。−７８℃に冷却した後ケトン［Ｅ］２８５ｍｇのＴＨＦ溶液を加え２０分撹拌した。ここへ参考例２で製造したアルデヒド［Ｄ］２８５ｍｇのＴＨＦ溶液を加え、１時間撹拌した。１５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、未精製の［Ｆ］を得た。
得られた［Ｆ］をジメチルホルムアミドに溶解した。アルゴン雰囲気下０℃でジメチルアミノピリジン６１２ｍｇとメタンスルホニルクロリド１６０μｌを加えた。５０℃に昇温し、終夜撹拌した。飽和食塩水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して［Ｇ］約５６０ｍｇを得た。
アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン３５．３ｍｇとジベンジリデンアセトンジパラジウムクロロホルム錯体２２．７ｍｇをトルエン２ｍｌとジイソプロピルエチルアミン２ｍｌに溶解させ、室温で２０分撹拌した。ここに［Ｇ］９０．３ｍｇと［Ｈ］１６５ｍｇのトルエン−ジイソプロピルエチルアミン混合溶液を加え、１２０℃に昇温し、２時間撹拌した。放冷後、濾過、濃縮し、残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて精製し、［Ｉ］１１３ｍｇを得た。
得られた［Ｉ］をアセトニトリル：塩化メチレン＝３：１の混合溶媒に溶解し、０℃に冷却した。４０ｍｇのリチウムテトラフルオロボレートを加え、硫酸のアセトニトリル希釈溶液を少しずつ滴下した。原料が消失したところで飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製、次いでＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、低極性および高極性の目的物を得た。これらは付加したケトン［Ｅ］の不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１１３０ａ］（低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.51-6.57(m,1H),6.38(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.33(d,J=1.3Hz,1H),5.00(d,J=1.3Hz,1H),4.41-4.45(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.70(br.,1H),2.77-2.84(m,2H),2.57-2.63(m,1H),1.23-2.35(m,24H),1.31(s,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)
［化合物Ｎｏ．１１３０ａ］（高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.51-6.57(m,1H),6.38(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.33(d,J=1.3Hz,1H),5.00(d,J=1.3Hz,1H),4.41-4.45(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.70(br.,1H),2.77-2.84(m,2H),2.57-2.63(m,1H),1.23-2.35(m,24H),1.31(s,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)
［実施例１３］
化合物Ｎｏ．１１０１の製造
実施例１２と同様にして、対応するアルデヒドとケトンを用いて製造した。
1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=10.5Hz,2H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.31-4.43(m,1H),4.2-4.3(m,1H),1.2-2.9(m,25H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H)
［実施例１４］
化合物Ｎｏ．１１０２の製造
実施例１２と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。
1H NMR(CDCl3)δ:6.56-6.64(m,1H),6.38(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.41-4.46(br.,1H),4.21-4.27(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),2.56-2.63(m,1H),1.20-2.80(m,25H),0.95(d,J=6.3Hz,3H),0.55(s,3H)
［実施例１５］
化合物Ｎｏ．１１０３の製造
実施例１２と同様にして、対応するアルデヒドとケトンを用いて製造した。
1H NMR(CDCl3)δ:6.53(t,J=7.6Hz,1H),6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.5Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.41-4.46(m,1H),4.22-4.24(m,1H),2.70-2.85(m,1H),1.1-2.7(m,28H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.54(s,3H)
［実施例１６］
化合物Ｎｏ．１１０７の製造
実施例１２と同様にして、対応するアルデヒドとケトンを用いて製造した。
1H NMR(CDCl3)δ:6.41(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=10.6Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.98(s,1H),4.40-4.45(m,1H),4.19-4.25(m,1H),2.80-2.86(m,1H),1.08-2.61(m,26H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.59(s,3H)
［実施例１７］
化合物Ｎｏ．１１１０の製造
実施例１２と同様にして、対応するアルデヒドとケトンを用いて製造した。脱保護反応後クルード生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で分取精製して低極性と高極性の目的物を得た。これらは付加したケトンの不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１１１０ａ］（低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,2H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.22-4.24(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),2.56-2.69(m,1H),1.3-2.8(m,22H),1.13(d,J=7Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１１１０ｂ］（高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.39(d,J=10.3Hz,1H),6.38(d,J=11.9Hz.1H),6.00(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(s,1H),4.24(s.,1H),2.80-2.86(m,1H),1.3-2.8(m,23H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),0.57(s,3H)
［実施例１８］
化合物Ｎｏ．１１１２の製造
実施例１２と同様にして、対応するアルデヒドとケトンを用いて製造した。脱保護反応後クルード生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で分取精製して低極性と高極性の目的物を得た。これらは付加したケトンの不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１１１２ａ］（低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,2H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H).4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),1.30-2.80(m,25H),1.04(d,J=7Hz,3H),0.96(t,J=7Hz,3H),0.57(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１１１２ｂ］（高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,2H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),2.81-2.86(m,1H),1.30-2.80(m,25H),1.04(d,J=7Hz,3H),0.96(t,J=7Hz,3H),0.57(s,3H)
［実施例１９］
化合物Ｎｏ．１１１６の製造
実施例１２と同様にして、対応するアルデヒドとケトンを用いて製造した。
1H NMR(CDCl3)δ:6.41(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=9.6Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(s,1H),4.21(s,1H),1.2-2.9(m,23H),1.07(s,6H),1.05(d,J=5Hz,3H),0.58(s,3H)
［実施例２０］
化合物Ｎｏ．１１２７の製造
実施例１２と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。エンイン化合物とのカップリング反応の後、クルード生成物をシリカゲルカラムで精製して低極性と高極性の生成物を分離した。それぞれ脱保護反応を行い目的物を得た。これらは付加したケトンの不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１１２７ａ］（シリカゲルカラム低極性からのもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11.2Hz,1H),6.29(d,J=9.6Hz,1H),6.03(d,J=11.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.42(m,1H),4.23(m,1H),3.71(br.,1H),2.81-2.86(m,2H),1.23-2.57(m,20H),1.30(s,1H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),0.58(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１１２７ｂ］（シリカゲルカラム高極性からのもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=10.5Hz,1H),6.20(d,J=10.0Hz,1H),6.02(d,J=11.6Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(m,1H),4.08-4.24(m,1H),3.75(br.,1H),2.81-2.88(m,2H),1.23-2.72(m,20H),1.25(s,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.59(s,3H)
［実施例２１］
化合物Ｎｏ．１１２８の製造
実施例１２と同様にして、対応するアルデヒドとケトンを用いて製造した。脱保護反応後クルード生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で分取精製して低極性と高極性の目的物を得た。これらは付加したケトンの不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１１２８ａ］（低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.72(t,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br,1H),2.80-2.85(m,1H),1.15-2.62(m,24H),1.27(s,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.55(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１１２８ｂ］（高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.72(t,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(,J=11.2Hz d,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),1.15-2.62(m,24H),1.27(s,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.55(s,3H)
［実施例２２］
化合物Ｎｏ．１１３１の製造
実施例１２と同様にして、対応するアルデヒドとケトンを用いて製造した。脱保護反応後クルード生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で分取精製して低極性と高極性の目的物を得た。これらは付加したケトンの不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１１３１ａ］（低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.47-6.50(m,1H),6.38(d,J=11,2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5,00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.71(br.,1H),2.81(m,2H),2.58(m,1H),1.23-2.35(m,24H),1.30(s,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.55(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１１３１ｂ］（高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.47-6.50(m,1H),6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.02(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),3.71(br.,1H),2.81(m,2H),2.58(m,1H),1.23-2.35(m,24H),1.30(s,3H),0.96(d,J=6.3Hz,3H),0.54(s,3H)
［実施例２３］
化合物Ｎｏ．１１１０ｃの製造
0003992297.tif 000038
参考例１で得られたアルデヒド［Ｊ］２１３ｍｇをＤＭＦに溶解し、ＤＡＢＣＯ７４ｍｇを加えて室温で３日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去するとホルミル基のα位がエピマー化したアルデヒド［Ｋ］が得られた。その後は実施例１２と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。脱保護反応後クルード生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で精製して目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:6.46(d,J=10.2Hz,1H),6.37(d,J=10.2Hz,1H),6.00(d,J=10.7Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),2.77-2.86(m,1H),1.2-2.8(m,23H),1.14(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),0.42(s,3H)
［実施例２４］
化合物Ｎｏ．１２２６の製造
0003992297.tif 000039
窒素雰囲気下、ナトリウムボロヒドリド５６．７ｍｇをピリジン６ｍｌに加えて、７０℃で約３０分間攪拌した。その後、室温に冷やしてから［Ｌ］３３５ｍｇをピリジン６ｍｌに溶かした溶液をシリンジを用いて上記還元剤溶液に加え、室温で約１時間攪拌した。反応液に６Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和重曹水溶液で洗浄し、乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製すると［Ｍ］が得られた。このものを実施例１の方法に従って脱保護反応を行い、粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で精製すると目的物が得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:6.36(d,J=11.1Hz,1H),6.03(d,J=11.1Hz,1H),5.34(s,1H),4.99(s,1H),1.00-3.00(m,24H),1.22(s,3H),0.95(d,J=5.9Hz,3H),0.56(s,3H)
MS m/e=465.2[M+23]+
［実施例２５］
化合物Ｎｏ．１４０１の製造
0003992297.tif 000040
窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した［化合物Ｎｏ．１１０１］３４ｍｇの塩化メチレン溶液に１．０１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリド  １８０μｌを滴下し、４０分間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液０．５ｍｌをゆっくりと加え、反応を停止させた後、メタノール０．５ｍｌ、２Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、さらに酢酸エチル、硫酸マグネシウムを加え、室温で３０分間攪拌した。ろ過後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、これを更にＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で精製すると、低極性および高極性の目的物が得られた。これらは本反応により生成した水酸基の結合する不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１４０１ａ］（低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.35(d,J=10Hz,1H),5.32(s,1H),5.00(s,1H),4.42(br.,1H),4.36(br.,1H),4.21-4.20(m,1H),2.82(t-like,1H),2.60(d-like,1H),2.60(d-like,1H),1.2-2.4(m,23H),0.99(d,J=7.4Hz,3H),0.57(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１４０１ｂ］（高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.35(d,J=10Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.35(br.,1H),4.11-4.20(m,1H),2.82(t-like,1H),2.60(d-like,1H),2.58(d-like,1H),1.2-2.4(m,23H),0.99(d,J=7.4Hz,3H),0.57(s,3H)
［実施例２６］
化合物Ｎｏ．１４０４の製造
実施例２５と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。反応後クルード生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で分取精製して低極性と高極性の目的物を得た。これらは本反応により生成した水酸基の結合する不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１４０４ａ］（低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),5.13(d,J=10Hz,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),4.08(m,1H),1.10-2.85(m,28H),0.97(d,J=6Hz,3H),0.59(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１４０４ｂ］（高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.00(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),5.13(d,J=10Hz,1H),5.00(s,1H),4.42(m,1H),4.22(m,1H),4.06(m,1H),1.10-2.85(m,28H),0.98(d,J=6Hz,3H),0.58(s,3H)
［実施例２７］
化合物Ｎｏ．１４１６の製造
実施例２５と同様にして、対応するケトンを用いて製造した。反応後クルード生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、溶媒：アセトニトリル／水）で分取精製して低極性と高極性の目的物を得た。これらは本反応により生成した水酸基の結合する不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１４１６ａ］（低極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.32(d,J=14Hz,1H),5.26(d,J=12Hz,1H),4.99(s,1H),4.42(br.,1H),4.23(br.,1H),3.83(s,1H),2.82(d,J=14Hz,1H),2.60(d,J=16Hz,1H),1.1-2.4(m,22H),1.01(s,3H),0.98(d,J=8Hz,3H),0.79(s,3H),0.57(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１４１６ｂ］（高極性のもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.00(d,J=11Hz,1H),5.32(s,1H),5,30(d,J=12Hz,1H),5.00(s,1H),4.43(br.,1H),4.23(br.,1H),3.81(s,1H),2.83(d,J=15Hz,1H),2.61(d,J=15Hz,1H),1.1-2.4(m,22H),0.97(d,J=7Hz,3H),0.97(s,3H),0.84(s,3H),0.57(s,3H)
［実施例２８］
化合物Ｎｏ．１４２６ａ、ｂの製造
0003992297.tif 000041
参考例１で製造したアルデヒド［Ｊ］とケトン［Ｎ］を実施例１２の方法に従ってアルドール付加・脱水物［Ｏ］に変換した。窒素雰囲気下、［Ｏ］２７ｍｇをエーテル１ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。この溶液に０．１５Ｍ  Ｚｎ（ＢＨ4）2のエーテル溶液（水素化ホウ素ナトリウムと塩化亜鉛（II）から調製）０．４ｍｌを加えて徐々に室温に上げながら６．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。残さをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）で精製すると、低極性および高極性のアルコール［Ｐ］が得られた。これらそれぞれのアルコールを実施例１２と同様の方法で［Ｈ］とカップリングし、脱保護すると、目的物が得られた。これらは本実施例におけるケトンの還元反応で生成した水酸基の結合する不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１４２６ａ］（シリカゲルカラム低極性からのもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.52(d,J=11Hz,1H),6.00(d,J=11Hz,1H),5.38(d,J=10Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.34(br.,1H),4.23(br.,1H),3.91(m,1H),3.91(br.,1H),2.83(d,J=14Hz,1H),2.60(d,J=10Hz,1H),1.23-2.27(m,19H),1.27(s,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.56(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１４２６ｂ］（シリカゲルカラム高極性からのもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=11Hz,1H),5.37(m,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.41-4.45(m,1H),4.22-4.24(m,1H),4.06(br.,1H),2.80-2.85(m,1H),2.58-2.63(m,1H),1.19(s,3H),0.85-2.35(m,19H),0.97(d,J=6.5Hz,3H),0.57(s,3H)
［実施例２９］
化合物Ｎｏ．１４２６ｃ、ｄの製造
0003992297.tif 000042
実施例２８と同様にして、ケトン［Ｎ］のかわりにケトン［Ｑ］を用いて製造した。これらは本実施例におけるケトンの還元反応で生成した水酸基の結合する不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１４２６ｃ］（シリカゲルカラム低極性からのもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=7.0Hz,1H),6.02(d,J=7.0Hz,1H),5.39(d,J=12Hz,1H),5.32(s,1H),5.00(s,1H),4.44(br.,1H),4.23(br.,1H),3.89(br.,1H),3.49(s,1H),2.83(m,1H),0.93-3.49(m,20H),1.26(s,3H),0.99(d,J=6.5Hz,3H),0.57(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１４２６ｄ］（シリカゲルカラム高極性からのもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=7.0Hz,1H),6.01(d,J=7.0Hz,1H),5.37(m,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.45(m,1H),4.23(m,1H),4.08(br.,1H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),1.01-2.33(m,19H),1.17(s,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H),0.57(s,3H)
［実施例３０］
化合物Ｎｏ．１７１６の製造
0003992297.tif 000043
参考例１で製造したアルデヒド［Ｊ］とケトン［Ｒ］を実施例１２と同様の方法に従ってアルドール付加物［Ｓ］に変換した。これを実施例２５と同様の方法に従って還元すると、低極性および高極性のアルコール［Ｔ］が得られた。これらそれぞれのアルコールを実施例１２と同様の方法で［Ｈ］とカップリングし脱保護すると、目的物が得られた。これらは本実施例におけるケトンの還元反応で生成した水酸基の結合する不斉炭素に由来する光学異性体である。
［化合物Ｎｏ．１７１６ａ］（シリカゲルカラム低極性からのもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.33(d,J=12Hz,1H),6.09(d,J=11Hz,1H),5.29(dd,J=1.3,2.3Hz,1H),4.90(d.,J=1Hz,1H),4.35(br.,1H),4.07(br.,1H),3.56(d,J=10Hz,1H),3.29-3.31(m,2H),1.2-2.9(m,25H),1.00(s,3H),0.93(d,J=6Hz,3H),0.92(s,3H),0.57(s,3H)
［化合物Ｎｏ．１７１６ｂ］（シリカゲルカラム高極性からのもの）
1H NMR(CDCl3)δ:6.33(d,J=11Hz,1H),6.09(d,J=11Hz,1H),5.30(t,J=1.6Hz,1H),4.91(d,,J=1.6Hz,1H),4.36(t,J=6Hz,1H),4.13(br..1H),3.82(d,J=10Hz,1H),3.64(d,J=4Hz,1H),3.31(t,J=1.7Hz,2H),1.25-2.90(m,24H),1.04(s,3H),0.95(s,3H),0.93(d,J=7Hz,3H),0.57(s,3H)
［実施例３１］
化合物Ｎｏ．１１２６ｅの製造
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化合物Ｎｏ．１１２６ｂ４１ｍｇをトルエン５ｍｌ、エタノール５ｍｌに溶解し、アントラセン３８．５ｍｇ、トリエチルアミン３ｍｌを加えた後、窒素雰囲気下にて３５０ｎｍの紫外光を６時間照射した。減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、これをさらにＨＰＬＣより精製し、目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:6.37(d,J=11Hz,1H),6.02(d,J=11Hz,1H),5.62(dt,J=2,11Hz,1H),5.32(m,1H),4.99(s,1H),4.42(m,1H),4.22(m,1H),3.69-3.75(m,2H),1.24(m,3H),1.28-2.82(m,22H),0.99(d,J=6Hz,3H),0.63(s,3H)
［実施例３２］
化合物Ｎｏ．１１２６ｆの製造
実施例３１と同様にして化合物Ｎｏ．１１２６ｃを用いて製造した。
1H NMR(CDCl3)δ:6.34(d,J=10Hz,1H),5.96-6.02(m,2H),5.32(m,1H),4.98(s,1H),4.43(m,1H),4.22(m,1H),3.73(m,1H),3.58(m,1H),1.22(m,3H),1.18-2.83(m,22H),0.96(d,J=6Hz,3H),0.36(s.3H)
［実施例３３］
化合物Ｎｏ．１１０５ｂの製造
実施例３１と同様にして化合物Ｎｏ．１１０５ａを用いて製造した。
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11Hz,1H),6.01(d,J=10Hz,1H),5.60(m,1H),5.32(s,1H),5.00(s,1H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),1.22-2.85(m,29H),0.91(d,J=6Hz,3H),0.55(s,3H)
［実施例３４］
化合物Ｎｏ．１６０６ａの製造
0003992297.tif 000045
実施例１２の方法に従って、アルデヒド［Ｕ］とケトン［Ｖ］を反応させてアルコール［Ｗ］を得た。
モレキュラーシーブス４Ａ１００ｍｇ存在下にてチタンテトライソプロポキシド６９．１ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液を−２３℃に冷却し、ここへＬ−（＋）−酒石酸ジイソプロピル６８．８ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液を加え、次いで［Ｗ］１０６ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液を加えた。さらにｔ−ブチルハイドロパーオキシドの２、２−ジメチル−４−メチルペンタン溶液（３Ｍ）０．０４４ｍｌを加え、２時間攪拌した。メタノールを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて室温まで昇温した。反応液をセライトろ過した後、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［Ｘ］を得た。
得られた［Ｘ］４１．８ｍｇのジエチルエーテル２ｍｌ溶液を、水素化アルミニウムリチウム５．５ｍｇをジエチルエーテル０．５ｍｌに懸濁した液に加え、［Ｘ］が消失するまで水素化アルミニウムリチウムを加えた（６．６ｍｇ）。水素が発生しなくなるまで飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテルで希釈した後、セライト上で不溶物をろ別し、さらにこれを酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［Ｙ］を得た。
氷冷した［Ｙ］１３．７ｍｇの塩化メチレン溶液に、三酸化硫黄・ピリジン錯体５０．９ｍｇ、ジメチルスルフォキシド０．１０９ｍｌ、トリエチルアミン０．１２５ｍｌ、塩化メチレン１ｍｌの割合で調製された酸化剤を約３ｍｌ加えた。８時間攪拌し、水を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［Ｚ］を得た。
得られた［Ｚ］を実施例１２と同様の方法に従ってエンイン化合物とカップリング反応を行い、続いて脱保護反応を行うことによって、目的物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=10.9Hz,1H),6.01(d,J=11.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.41-4.45(m,1H),4.23-4.25(m,1H),3.97(s,1H),2.80-2.84(m,1H),0.92-2.62(m,30H),0.90(d,J=6.3Hz,3H),0.53(s,3H)
［実施例３５］
化合物Ｎｏ．１６０６ｂの製造
実施例３４のエポキシ化の段階でＬ−（＋）−酒石酸ジイソプロピルの代わりにＬ−（−）−酒石酸ジイソプロピルを用いることにより、目的物を得た。これは本実施例におけるエポキシ環の開環反応で生成した水酸基の結合する不斉炭素に由来する、化合物  Ｎｏ．１６０６ａの光学異性体である。
1H NMR(CDCl3)δ:6.38(d,J=11.2Hz,1H),6.01(d,J=1.2Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(s,1H),4.43(dd,J=4.6,7.6Hz,1H),4.20-4.26(m,1H),3.98(s,1H),2.82(dd,J=3.3,11.9Hz,1H),2.60(dd,J=3.5,13.4Hz,1H),2.46-2.50(m,2H),0.76-2.35(m,26H),0.90(d,J=5.9Hz,3H),0.53(s,3H)
［実施例３６］
化合物Ｎｏ．１１３２の製造
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実施例５で得た化合物Ｎｏ．１１２６ｃの１、３−ＴＢＳ保護体６７ｍｇをクロロホルム１．５ｍＬに溶解し、これにトリエチルアミン８０ｍｇとアセチルクロリド４８ｍｇ、ジメチルアミノピリジン１２ｍｇを加えて室温で５時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、［Ａ’］が得られた。これをメタノール１．５ｍＬに溶解し、ＰＰＴＳポリマーを５ｍｇ加えて室温で一晩攪拌した。反応液をろ過、ろ液を濃縮し、残さをＨＰＬＣで精製すると目的物が得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:6.60(d,J=10.7Hz,1H),6.37(d,J=11.1Hz,1H),6.00(d,J=10.7Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(s,1H),4.45(br.,1H),4.22(br.,1H),2.56-2.81(m,3H),2.26-2.41(m,4H),1.87-2.07(m,5H),2.04(s,3H),1.19-1.78(m,11H),1.38(s,3H),0.97(d,J=6.4Hz,3H),0.46(s,3H)
［実施例３７］
化合物Ｎｏ．１１３８の製造
実施例３６と同様の方法に従い、アセチルクロリドの代わりにブタノイルクロリドを用いて製造した。
1H NMR(CDCl3)δ:6.59(d,J=10.6Hz,1H),6.37(d,J=11.4Hz,1H),6.00(d,J=11.2Hz,1H),5.32(t,J=1.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.43(br.,1H),4.22(br.,1H),2.69-2.82(m,2H),2.40-2.62(m,1H),2.24-2.39(m,5H),1.68-2.06(m,6H),1.13-1.65(m,16H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.93(t,J=7.3Hz,3H),0.46(s,3H)
［実施例３８］
ハムスターＬＰＳ惹起肺炎症モデル用いた好中球浸潤抑制作用
雄性ゴールデンハムスターを吸入用チャンバー（容量：１２リットル）に入れ、超音波ネブライザーにて発生させたＬＰＳ（ネブライザー充填濃度：２．０ｍｇ／ｍｌ）を３０分間吸入させ、肺炎症を惹起した。ＬＰＳの吸入直後にハロセン麻酔下にて本発明の化合物を２０μｇ／ｋｇ経気道投与あるいは経口投与し、２４時間後に気管支肺胞洗浄を行って洗浄液中の好中球数を測定した。本発明の化合物を投与しない場合の好中球数をコントロールとし、これに対する好中球数の減少率を％抑制率として示した。
結果を表３（経気道投与）および表４（経口投与）に示す。
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本モデルは炎症性肺疾患モデルとして汎用されており（Esbenshade, A.M. ら，ジャーナル・オブ・アプライド・フィジオロジー（J. Appl. Physiol．）、５３巻、９６７−９７６頁、１９８２年）、炎症性肺疾患の急性悪化様の病態を示すことが報告されている（Hurlar, L.M. ら，ジャーナル・オブ・アプライド・フィジオロジー（J. Appl. Physiol．）、５４巻、１４６３−１４６８頁、１９８３年）。
表３および表４の結果から、本発明の化合物が本モデルにおいて好中球浸潤抑制作用を有することが認められた。以上のことから本発明の化合物は炎症性呼吸器疾患治療剤として有効であることが示された。
［実施例３９］
ヒト白血病細胞ＨＬ−６０細胞に対する分化誘導作用
ＨＬ−６０細胞は細胞バンクから購入したものを用いた。細胞は継代培養による細胞特性の変化を防ぐため凍結保存ストックとし、実験開始前に解凍して継代培養を始めたものを使用した。継代は、浮遊培養状態の細胞を遠心回収して、新鮮な培養液に１／１００程度（１−２×１０4  ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の濃度に希釈することで実施した。培養液として１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用いた。この継代培養していた細胞を遠心回収して培養液に２×１０4ｃｅｌｌｓ／ｍｌに分散させ、２４ウエル培養シャーレに１ｍｌ／ウェルで播種した。この系に本発明化合物の１×１０-5Ｍエタノール溶液をウェルあたり１μｌ添加した（化合物の最終濃度：１×１０-8Ｍ）。コントロールにはエタノールをウェルあたり１μｌ添加した。３７℃、５％  ＣＯ2下で４日間培養した後、細胞を遠心回収した。
ニトロブルーテトラゾリウム（以下ＮＢＴ）還元活性の測定は以下の手順に従って実施した。すなわち、遠心回収した細胞を新鮮な培養液に浮遊させた後、ＮＢＴ０．１％、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（以下ＴＰＡ）１００ｎＭとなるように添加し、３７℃で２５分間インキュベートした後、サイトスピン標本を作製した。風乾後、ケルネヒトロート染色をおこない、光学顕微鏡下でＮＢＴ還元活性陽性細胞の比率を求めた。結果を表５に示す。
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以上のように、本発明の化合物は腫瘍細胞の分化誘導作用を有することが示された。
［実施例４０］
ヒト大腸癌細胞ＨＴ−２９細胞に対する増殖抑制作用
ＨＬ−２９細胞は細胞バンクから購入したものを用いた。細胞は継代培養による細胞特性の変化を防ぐため凍結保存ストックとし、実験開始前に解凍して継代培養を始めたものを使用した。継代は、浮遊培養状態の細胞を遠心回収して、新鮮な培養液に１／１００程度（１−２×１０4  ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の濃度に希釈することで実施した。培養液として１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用いた。この継代培養していた細胞を遠心回収して培養液に２．５×１０3ｃｅｌｌｓ／ｍｌに分散させ、直径３５ｍｍのシャーレに２ｍｌ／シャーレで播種した。この系に本発明化合物として化合物Ｎｏ．１１２６ｂの１×１０-4〜１×１０-3Ｍエタノール溶液をシャーレあたり２μｌ添加した（化合物の最終濃度：１×１０-7〜１×１０-6Ｍ）。コントロールにはエタノールをシャーレあたり２μｌ添加した。３７℃、５％  ＣＯ2下で１０日間培養した後、培養液を除去してＰＢＳで洗浄し、１０％ホルマリン緩衝液で固定した。水洗後、風乾し、クリスタルバイオレット液で染色した。染色後、水洗、風乾させ、コントロールのシャーレの吸光度を１００とした相対吸光度を測定して細胞の相対増殖度を求めた。結果を表６に示す。
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以上のように、本発明の化合物は腫瘍細胞の増殖を用量依存的に抑制することが示された。
［実施例４１］
ラット反復経口投与における血中カルシウム濃度上昇作用
ラットは日本エスタルシーから購入した６週齢の雄性ＳＤ系統を用いた。動物飼育用飼料（オリエンタル酵母工業株式会社製、ＭＦ）および飲料水（０．４±０．２ｐｐｍの次亜塩素酸を処理した井水）は実験期間を通して自由摂取させた。動物は1匹ずつ吊式ラットゲージに収容し、温度２４±２℃、湿度５５±５％の条件下で飼育した。コントロール群には溶媒（０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を、被験物質として１α、２５（ＯＨ）2Ｄ3  ０．１〜０．５μｇ／ｋｇ／日、本発明化合物として化合物Ｎｏ．１１２６ｂ  ２〜１０μｇ／ｋｇ／日を２週間経口投与した。最終投与から約２４時間後に、エーテル麻酔下でヘパリン加ガラスマイクロキャピラリーを用いて眼底採血し、血漿を得た後、自動分析装置（ＯＬＹＭＰＵＳモデルＡＵ−６００）を用いてカルシウム濃度を測定した。結果を表７に示す。
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コントロール群でのカルシウム濃度は約１０．７ｍｇ／ｄｌであったが、１α、２５（ＯＨ）2Ｄ3投与群では０．５μｇ／ｋｇ／日の投与量で約１１．６ｍｇ／ｄｌと顕著に上昇した。一方、化合物Ｎｏ．１１２６ｂ  投与群では、２μｇ／ｋｇ／日の投与量では全くカルシウム濃度の上昇は認められず、１０μｇ／ｋｇ／日ではわずかに上昇が認められたものの、統計学的な有意差は認められなかった。
この結果から、本発明化合物の反復経口投与における血中カルシウム濃度上昇作用は、１α、２５（ＯＨ）2Ｄ3に比較して顕著に低減されていることが示された。
［実施例４２］
癌細胞腎膜下移植マウスを用いた抗悪性腫瘍作用および血中カルシウム濃度上昇作用
マウスは日本チャールズ・リバーから購入した６週齢の雄性ＩＣＲ系統を用いた。動物飼育用飼料（オリエンタル酵母工業株式会社製、ＭＦ）および飲料水（０．４±０．２ｐｐｍの次亜塩素酸を処理した井水）は、実験期間を通して自由摂取させた。動物はポリカーボネート製の飼育ゲージに収容し、温度２３±１℃、湿度５５±１０％の条件下で飼育した。腎膜下へ移植するヒト悪性腫瘍細胞には実施例３９で用いたＨＬ−６０細胞および実施例４０で用いたＨＴ−２９細胞を用いた。腎膜下への移植および移植悪性腫瘍細胞凝集塊の増殖抑制作用の評価は、Ｆｉｎｇｅｒｔら（キャンサー・リサーチ（Cancer Res．）、４７巻、３８２４−３８２９頁、１９８７年）およびＴａｎａｋａら（キャンサー・リサーチ（Cancer Res．）、５４巻、５１４８−５１５３頁、１９９４年）の方法に従った。マウスには手術の前日に１５０ｍｇ／ｋｇのサイクロフォスファミドを腹腔内投与した。移植するＨＬ−６０細胞およびＨＴ−２９細胞については、以下の方法によりフィブリン凝集塊を形成させた。すなわち、細胞を遠心回収してリン酸緩衝液で洗浄した後、血清を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地に浮遊させ、フィブリノーゲン２０ｍｇ／ｍｌ、トロンビン２０Ｕ／ｍｌを添加して３７℃で１０分インキュベートした。固形化した細胞凝集塊を接眼マイクロメーター付き実体顕微鏡下で約１．５ｍｍ角に細切した。細切した細胞凝集塊は、移植まで氷冷したＲＰＭＩ−１６４０培地中で保存した。移植は、ネンブタール麻酔下でマウスの左後背面を約１ｃｍ切開し、左腎臓を引き出した状態で腎膜に小さい切れ目を入れ、切れ目から移植針（夏目製作所製）を用いて細胞凝集塊を腎膜下へ挿入することにより実施した。移植翌日から、全動物に対してサイクロスポリンＡ  １００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。コントロール群には溶媒（０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を、被験物質として１α、２５（ＯＨ）2Ｄ3  １μｇ／ｋｇ／日、本発明化合物として化合物Ｎｏ．１１２６ｂ  １０あるいは２０μｇ／ｋｇ／日を２週間経口投与した。最終投与から約２４時間後に、ネンブタール麻酔下で心採血を実施して血清を得た後、自動分析装置（日立製作所製７０７０型）を用いてカルシウム濃度を測定した。さらに心採血後に左腎臓を摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン液で固定した後、移植悪性腫瘍細胞凝集塊の大きさを実体顕微鏡下でマイクロメーターを用いて計測した。移植細胞凝集塊の大きさの指標にはＴｕｍｏｒ  Ａｒｅａ（凝集塊の腎長軸方向のマイクロメーター目盛り×凝集塊の腎短軸方向のマイクロメーター目盛り）を用いた。
血中カルシウム濃度を測定した結果を第１図に、移植悪性腫瘍細胞の増殖抑制作用を検討した結果を第２図（ＨＬ−６０を移植）および第３図（ＨＴ−２９を移植）に示す。
第２図および第３図からわかるように、１α、２５（ＯＨ）2Ｄ3投与群ではＨＬ−６０細胞、ＨＴ−２９細胞いずれの場合においても増殖抑制作用が認められたが、第１図に示したように、血中カルシウム濃度はコントロールに比べて顕著に上昇していた。
一方、化合物Ｎｏ．１１２６ｂ投与群では、ＨＬ−６０細胞、ＨＴ−２９細胞いずれの場合においても増殖抑制作用が認められ、かつ図１に示したように、これらの濃度では血中カルシウム上昇作用はわずかしか認められなかった。
以上、実施例３９〜４２の結果から、本発明の化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて悪性腫瘍細胞の分化誘導作用、増殖抑制作用を有し、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて血中カルシウム濃度上昇作用が１α、２５（ＯＨ）2Ｄ3に比較して顕著に低減されていること、さらに血中カルシウム濃度上昇作用がほとんど認められない用量で移植悪性腫瘍細胞に対する増殖抑制作用を有することが明らかとなった。以上のことから本発明の化合物は悪性腫瘍治療剤として有効であることが示された。
［実施例４３］錠剤の製造
１錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
化合物Ｎｏ．１１４４ｂ                ５０ｍｇ
乳糖                                ２３０ｍｇ
じゃがいもデンプン                    ８０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  １１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｍｇ
本発明の化合物（化合物Ｎｏ．１１４４ｂ）、乳糖およびじゃがいもデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液に均等に湿潤させ、２０メッシュのふるいを通し、４５℃で乾燥させ、かつ再び１５メッシュのふるいを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。
産業上の利用分野
本発明の上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体を有効成分とする薬剤は、炎症性呼吸器疾患の治療のために用いることができる。
また、本発明の上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体を有効成分とする薬剤は、悪性腫瘍の治療のために用いることができる。
一方、本発明のビタミンＤ3誘導体の血中カルシウム濃度上昇作用は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して顕著に低減されている。
さらに、本発明の上記式［１］で表されるビタミンＤ3誘導体は、細胞の成熟および分化の刺激、インターロイキン−２産生阻害などの免疫抑制作用、さらには免疫相乗作用として、殺菌性酸素代謝物の産生および白血球の走化性反応を刺激する作用がある。したがって、本発明のビタミンＤ3誘導体を有効成分とする薬剤は、乾癬症、関節リューマチ、皮膚炎などの炎症性疾患および自己免疫性疾患、感染症の化学療法における補助剤、単核食細胞が関連する治療様相における治療剤となりうる。
このほか、本発明のビタミシＤ3誘導体を有効成分とする薬剤は、高血圧症の治療、真性糖尿病の治療、毛髪成長の促進、アクネ、骨粗鬆症の治療のためにも用いることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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