(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＰＣで測定した重量平均分子量が９０，０００±１０，０００であり、数平均分子量が３５，０００±５，０００のキトサン又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする、境界性人格障害、情緒不安定型人格障害、挑戦的人格障害、行為障害、爆発性性格障害、間欠性爆発性障害、過食症及び買物依存症からなる群より選択される衝動性疾患の改善用医薬組成物。
【請求項２】
ＧＰＣで測定した重量平均分子量が９０，０００±５，０００である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
食用有機酸及び／又はアミノ酸を更に含有する請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
紅麹エキスを更に含有する請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
顆粒、錠剤、又は経口摂取可能な形態にある請求項１〜４何れか一記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、低分子化キトサン又はその誘導体を含有する衝動性疾患の改善効果を有する医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ストレスの多い現代社会において、うつ病や過食症といった精神的な病気に不安を抱いている人は多く、これらの治療には、従来より、抗うつ剤やＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）といった薬剤が使用されているが、これらには多くの副作用があり、小児や高齢者には使用できず、また、成人にとっても副作用に耐えながら服用しなければならないという問題点があった。
【０００３】
また、近年、１０代の子供達の犯罪が急増し、いわゆる、キレル子供達は校内暴力や家庭内暴力を起こし、学校崩壊、家庭崩壊の深刻化に至っている。キレやすい子供は、衝動性疾患の一つの病態であり、病名でいえば、ボーダーライン（境界性人格障害）、情緒不安定型人格障害、挑戦的人格障害、行為障害、爆発性性格障害、及び間欠性爆発性障害等である。これらの治療には通常、精神安定剤の投与が行われるが、副作用のため一日中眠く、勉強や日常生活においてやる気の低下を引き起こすことが多かった。
【０００４】
一方、飲食品については、従来より「キレル子供」には、家庭のしつけや日常の食生活に問題があること等が指摘されていたが、顕著な改善効果を有するような健康食品は全く知られていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような衝動性疾患の治療、改善に用いることのできる極めて安全性に優れた医薬品又は、いわゆるキレル子供の精神を安定化させ、成人の過度の攻撃的衝動を抑制し、食欲や物質的欲求への衝動の改善に用いられる健康食品等飲食品を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、精神科の治療に関し、多くの医薬品や健康食品について鋭意研究した結果、従来、コレステロールの改善やガンの予防用健康食品として販売されているキトサンであって特定の分子量を有するものがこのような衝動性疾患の改善効果を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明はＧＰＣで測定した重量平均分子量が９０，０００±１０，０００、好ましくは９０，０００±５，０００であり、数平均分子量が３５，０００±５，０００のキトサンを有効成分として含有することを特徴とする衝動性疾患の改善用医薬組成物、好ましくは当該有効成分を食用有機酸又はアミノ酸に溶解させたことを特徴とする衝動性疾患の改善用医薬組成物に関する。当該衝動性疾患には境界性人格障害、情緒不安定型人格障害、挑戦的人格障害、行為障害、爆発性性格障害、間欠性爆発性障害、過食症、及び買物依存症等が含まれる。
【０００８】
更に、本発明は、ＧＰＣで測定した重量平均分子量が９０，０００±１０，０００、好ましくは９０，０００±５，０００であり、数平均分子量が３５，０００±５，０００のキトサンを有効成分として含有することを特徴とし、好ましくは当該有効成分を食用有機酸又はアミノ酸に溶解させた飲食品に関する。これらの飲食品は、境界性人格障害、情緒不安定型人格障害、挑戦的人格障害、行為障害、爆発性性格障害、間欠性爆発性障害、過食症及び買物依存症等の症状の改善及び予防のために摂取され得る。
【０００９】
本発明に使用されるキトサンには塩の形態にあるものも含まれる。
【００１０】
キトサンとは、カニ、エビなどの甲殻類の殻に含まれるキチンの脱アセチル化物であり、β-1,4-ポリ-D-グルコサミンの構造を有する多糖類である。水に不溶で、希酸溶液に溶けるがヒトの消化酵素では消化されない、いわゆる食物繊維の一種である。これまで、排水処理用の凝集剤や化粧品、人口皮膚、繊維、カチオン性樹脂、植物活性剤、食品素材などに使用されてきたが、近年、ヒトに対する生理機能として、コレステロール改善、脂肪吸収阻害、血圧上昇抑制、腸内代謝改善などが見出されたものの、その精神的効果については未だ知られていなかった。
【００１１】
キトサンは、天然には高分子キトサンとして存在し水やアルコールには溶解せず希酸にしか溶解しないが、高分子のため粘度が高く高濃度の溶液を作ることが困難であった。そこで、高濃度に溶解でき、溶液の粘度の低い、低分子化キトサンの種々の製造方法が報告されている。例えば、特開昭５６−３３４０１号によれば、天然のキチンを脱アセチル化して得られるキトサンを、ｐＨ６〜１２に調整した０．００７〜０．３５％の過酸化水素水溶液中で処理することにより、任意の分子量を有する低分子化キトサンを製造することができる。
【００１２】
本発明に使用されるキトサンは、ＧＰＣで測定した重量平均分子量が９０，０００±１０，０００であり、数平均分子量が３５，０００±５，０００であり、かつ、食用有機酸又はアミノ酸に溶解させているため水に溶けやすく、経口投与された場合に吸収されやすいと考えられる。
【００１３】
なお、本効果が得られる作用機作は明らかではないが、本発明者は、キトサンに副交感神経を刺激する働きや、今までに知られていない間接的に脳の神経伝達物質に影響を与えるようなメカニズムがあるのではないかと推測する。もちろん、本発明はこのような作用効果の推測によって何らの制約を受けるものではない。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
【００１５】
本発明の医薬品又は飲食品については、特定の分子量を有するキトサンを有効成分として含有するが、当該有効成分は、例えば、特公昭５６−３３４０１号に記載された方法に従って製造することができる。高分子化合物であるキトサンの分子量はその溶液の粘度と分子量の相関関係から推測することができるが、一般に低分子化した場合には、一定の分子量の範囲内で分布するため、溶液の粘度から推測した分子量は平均分子量を表すに過ぎない。また、分子量の測定方法が異なればその測定結果も異なることは当業者において周知である。従って、本発明においては高速液体クロマトグラフィーを用い、ＧＰＣ(Gel Permeation Chromatography)モードでキトサンの分子量を測定した。
【００１６】
本発明の有効成分を医薬品として使用する場合には、遊離体を使用することができるが、薬学的に許容される塩の形態で使用することもできる。塩の形態としては薬学的に許容される塩の形態であれば特に制限はないが、酢酸塩、塩酸塩、蟻酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、アジピン酸塩等を挙げることができる。好ましくは、ＧＰＣで測定した重量平均分子量が９０，０００±１０，０００であり、数平均分子量が３５，０００±５，０００のキトサンを食用有機酸又はアミノ酸に溶解させる。前記食用有機酸として例えば食酢、乳酸、リンゴ酸、ビタミンＣなどを用いることができ、前記アミノ酸として例えば酸性アミノ酸（グルタミン酸等）などを用いることができる。また、種々のエステルや体内で遊離体に変換されるような誘導体も本発明に含まれる。
【００１７】
食用有機酸又はアミノ酸に紅麹エキスを添加してもよい。このように構成すると、キトサン濃度を更に高濃度とすることができる。しかも、キトサン含有物質をキトサン含有食品として構成した場合、紅麹エキスとの相乗作用によって渋みを呈し難くまた経口後により一層溶解吸収しやすくなる。
【００１８】
乾燥後に顆粒、錠剤、又は経口摂取可能な形状にしてもよいが、好ましくは錠剤として用いる。錠剤化は所望により各種の添加剤例えば賦形剤、結合剤又は崩壊剤等を添加して行い得る。好ましくは乳糖、ショ糖エステル、リン酸カルシウム、バリン、ワックス、デキストリン等を加えてペレット化することができる。このような本発明の衝動性疾患の改善剤は、「マインドエース」（登録商標、キトサン食品工業株式会社製）なる商品として入手することもできる。
【００１９】
本発明の医薬品を投与する対象については、衝動性疾患の予防、改善、治療を求めるものであれば特に制限はないが、哺乳動物，通常はヒトに対して適用される。ここで、衝動性疾患とは、境界性人格障害、情緒不安定型人格障害、挑戦的人格障害、行為障害、爆発性性格障害、間欠性爆発性障害、過食症、性的衝動の過剰症、及び買物依存症等が含まれる。境界性人格障害とは、今までの生活のほとんどに不満と怒りを覚えてきており、他人と有意義に交際できず、また他人を愛することができなくなった人にみられる自我作用の低下をいう。その結果、不安定な精神の平衡を維持するために、他者や自己に対する攻撃という形で衝動性を表すものである。過食症とは食欲における衝動性が過剰となり、買物依存症とは物質的欲求における衝動性が過剰となったものであると考えられる。
【００２０】
本発明の医薬品が、衝動性を減少させる点で、現在、日本及びアメリカで販売されている衝動性を減少させる薬に比較して同等以上の効果があり、副作用が無いことの証拠となる臨床データは以下の（試験例）に記載したとおりである。
【００２１】
現在、過度の衝動性に使用され得る薬は以下に分類される。すなわち、（１）抗精神分裂病薬、（２）抗てんかん薬、（３）抗躁薬である。これらの薬は、それぞれ、精神分裂病、てんかん及び躁病の薬として承認されているが、臨床的にはそれらの診断が確定できない時にも衝動性により他人に危害を加えたり、物をこわしたり、自傷行為がやめられない人に対して用いられる。１剤で無効の場合には、２〜３種類の上記薬の種々の量を組合せて、衝動性を抑える試みをすることが一般的である。
【００２２】
ストレスケア日比谷クリニックに通院中で、衝動行為があり、そのために上記（１）〜（３）の薬の種々の組合せでは無効で、暴力行為や自傷行為が止まらない１２例について、本発明のキトサンを一日当り２０〜４０粒（１３００ｍｇ〜２８００ｍｇ）飲用させたところ、全ての例で有効であった。当該キトサンを与えた時の有害な作用はなかった。１２例のうち３例については副作用の強い上記（１）〜（３）の薬を全く中止して、当該キトサンのみの飲用にて効果の維持が確認できた。
【００２３】
本発明において前記有効成分を衝動性疾患の改善剤として使用する場合、その投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、キトサンの正味重量で表して、経口投与で好ましくは１〜３０００ｍｇ／日程度、より好ましくは１００〜２０００ｍｇ／日程度である。
【００２４】
本発明の有効成分であるキトサンは、接合菌類の細胞壁構成成分で、これら微生物を活用して作られた食品をヒトは長年摂取してきた。また、食品素材としては健康食品の素材としてここ１０年来、多量に使用されてきたため、医薬品および食品素材としては高度に安全なものと考えられる。
【００２５】
本発明の有効成分を飲食品として使用する場合には、当該有効成分を食用有機酸又はアミノ酸に溶解させた飲食品（健康食品）が含まれる。これらの飲食品を摂取した場合には、前記医薬品の場合と同様に摂取したヒトの精神を安定させることにより、境界性人格障害、過食症及び買物依存症等の改善及び予防に効果を発揮する。従って、このような衝動性疾患症状を有する人が、この飲食品を摂取することによりこのような症状が徐々に改善され、一方、健常者にとってもこのような病気の予防につながるのである。
【００２６】
本発明の前記有効成分であるキトサンの含有量は、飲食物の摂取形態等により異なる。例えば、医薬品の場合と同様に、１回摂取当り１〜３０００ｍｇ、好ましくは１００〜２０００ｍｇのキトサンを含有する散剤、粒剤、錠剤、カプセル剤の形態であり得る。これらは症状、目的に応じて１日１〜３回摂取され得る。
【００２７】
【実施例】
以下に、参考例、実施例及び試験例により、より詳細に本発明を説明する。
【００２８】
（参考例１）本発明で使用するキトサンの調製
乾燥したフレーク状態のキチン３００ｋｇを４８％苛性ソーダ７ｍ3中に分散させ、９０℃で１４時間処理して脱アセチル化してキトサンとした後、アルカリ液を除去し、水洗後６ｍ3の水を加え、攪拌したところ、分散液のｐＨは10．3であった。その後６０℃に加温し、攪拌しながら過酸化水素水４ｋｇを添加して同温度で低分子化処理し、さらに２時間後及び４時間後に各２ｋｇの過酸化水素水を追加して合計６時間の低分子化処理を行ない、カタラーゼによる過酸化水素の除去を行なった後、水洗、乾燥、粉砕を行い、キトサン粉末１５０ｋｇを得た。この粉末と同量の酢酸を添加後水を加えて溶解し、キトサン１％溶液を調製し、２０℃に保ちながら回転粘度計で測定したところ、粘度は７ｍＰａ・ｓであった。
【００２９】
（参考例２）ＧＰＣによる分子量の測定
上記方法により調製した低分子化キトサンの分子量は以下の分析条件により測定した。
カラム：Shodex Ohpak SB-G + SB-805HQ + SB-806HQ
移動相：0.5M酢酸／0.5M酢酸ナトリウム緩衝液
流速  ：1.0 mL/min
温度  ：40℃
検出器：RI（示差屈折計）
試料濃度及び注入量：0.05%、200μL
なお、分子量の算出には標準プルラン標品Shodex Pullulan P-5, P-10, P-20, P-50, P-100, P-200, P-400, P-800, P-1600（分子量はそれぞれ、5,900, 11,800, 22,800, 47,300, 112,000, 212,000, 404,000, 788,000, 1,600,000）及びキトヘキサオース（分子量1,203）を使用した。
その結果、上記方法により調製した低分子化キトサンの分子量は、重量平均分子量として８８，１００、数平均分子量として３４，５００を示した。
【００３０】
（実施例１）乾燥粉末の製造−１
上記方法により調製し、分子量を測定したキトサン２ｋｇに水８ｋｇを加え、キトサンを懸濁状態にした。これに乳酸１ｋｇを添加し、３０分間攪拌溶解を行った。この時のキトサン濃度は１９％で、粘度６，０００ｍＰａ・ｓであった。なお、キトサンの濃度は、コロイド滴定法により求めた。
【００３１】
ろ過を行い、不純物を除去したこの溶解液にデキストリン５ｋｇを溶解した水３０ｋｇを加えて希釈し、噴霧乾燥装置にて乾燥粉末を得た。この時の収量は７．５ｋｇであり、キトサン濃度は４３％であった。
【００３２】
(実施例２)乾燥粉末の製造−２
実施例１で調製した溶解液（キトサン濃度は１９％で、粘度６，０００ｍＰａ・ｓ）に水３０ｋｇを加え噴霧乾燥装置にて乾燥粉末を得た。この時の収量は２ｋｇでありキトサン濃度は８３％であった。
【００３３】
（実施例３）錠剤の製造−１
実施例１で得た粉末５ｋｇにバリン２６ｇ、ワックス９．５ｇを加えて錠剤を製造した。この時のキトサン含量は４２％であった。
【００３４】
（実施例４）錠剤の製造−２
実施例２で得た粉末２ｋｇにバリン１０ｇ、ワックス４ｇを加えて錠剤を製造した。この時のキトサン含量は８２％であった。
【００３５】
以下、本発明の衝動性疾患の改善剤を臨床的に使用した場合の試験例について説明する。
【００３６】
（試験例１）
２５才長期無職の男性は、家に閉じこもり、親に対する暴力行為が止まず、当院を受診した。様々な薬を試みたが無効で、切迫した暴力を回避するために精神病院に入院させた。診断は重度の境界性人格障害で治療はできないという理由で２ヶ月後退院となった。本例に対し、実施例３で調製したキトサンを含む錠剤を一日３０粒（２０００ｍｇ）飲用させた後、はじめて衝動性が低下し、親に対する暴力が消失した。以後安定している。
【００３７】
（試験例２）
１７歳の男性は、精神発達遅滞で家と施設を行ったり来たりしているが、思春期の性的衝動が強い時期になって、露出狂、不特定の人物及び母親に対する衝動的な暴力に悩まされて（１）抗精神分裂病薬、（２）抗てんかん薬、（３）抗躁薬を多量に用いたが、衝動行為は抑制されず、かえって副作用によりふらつき、ろれつが回らなくなり、日常生活も適切にできなくなった。本例に対し、実施例３で調製したキトサンを含む錠剤を一日当り２０粒（１３００ｍｇ）服用させたところ、露出狂が治り、不特定の人物に対する暴力行為が止んだ。しかも、それまでできなかった「１人でバスに乗ること」や「目的地へ行き帰ってくること」等、社会的技術が進歩し、母親及び教師からみて社会への適応性が増大した。これは本人の衝動性が抑制されたため社会的技術が増大したと判断できる。
【００３８】
（試験例３）
３１歳の女性は、１７才より手首を切る、過食、買物、異性への衝動がコントロールできずに、頻回の自殺未遂、他者への脅迫、買物依存、多数の男性との性交渉で苦しんで来院した。（１）抗精神分裂病薬、（２）抗てんかん薬、（３）抗躁薬を含め、ほとんど全ての薬を組合せたが衝動行為は改善しなかった。そこで、実施例３で調製したキトサンを含む錠剤を一日当り４０粒（２８００ｍｇ）服用させたところ、自殺への衝動、異性への性的衝動、買物への衝動、過食への衝動の全てに対して有効で、健全な社会生活が送れるようになった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明で使用する特定の分子量を有するキトサンは、従来の抗精神分裂病薬等では効果の無い衝動性疾患に対しても経口投与によりその症状を著しく改善することができ、そのような疾患の改善、治療薬として使用することができる。また、副作用が認められず、極めて安全性が高いため、衝動性疾患を有する患者はもちろん、健常者でも安全に健康食品等飲食品として飲食することが可能である。