(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化ナトリウムからなる核粒子、該核粒子上にあり、酢酸ナトリウムを含み、固体有機酸を含まない第一層、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムからなる群から選択された一種以上の化合物を含み、酢酸ナトリウムおよび固体有機酸を含まない第二層、固体有機酸を含み、酢酸ナトリウムを含まない第三層、ブドウ糖粉末を含む第四層および重炭酸ナトリウム粉末を含む第五層を順次含み、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび固体有機酸は水に溶解させて水溶液としてコーティングに使用されることを特徴とする透析用固形製剤。
【請求項２】
固体有機酸が、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、オキサロ酢酸、イソクエン酸およびリンゴ酸からなる群から選ばれた一種以上の酸である請求項１記載の透析用固形製剤。
【請求項３】
ブドウ糖粉末および重炭酸ナトリウム粉末が、微粉化されていない結晶状態である請求項１または２に記載の透析用固形製剤。
【請求項４】
ブドウ糖粉末および重炭酸ナトリウム粉末が、粒径0.03〜0.5mmの結晶状態である請求項１または２に記載の透析用固形製剤。
【請求項５】
下記（１）〜（５）の工程からなる透析用固形製剤の製造方法。
（１）塩化ナトリウムからなる核粒子に、酢酸ナトリウムを含み、固体有機酸を含まない水溶液をスプレーし、乾燥させる工程
（２）工程（１）で得られた生成物に、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムからなる群から選択された一種以上の化合物を含み、酢酸ナトリウムおよび固体有機酸を含まない水溶液をスプレーし、乾燥させる工程
（３）工程（２）で得られた生成物に、固体有機酸を含み、酢酸ナトリウムを含まない水溶液をスプレーし、乾燥させる工程
（４）工程（３）で得られた生成物とブドウ糖粉末とを混合し、次いで、得られた混合物にブドウ糖および／または塩化ナトリウムを含む水溶液をスプレーし、乾燥させる工程
（５）工程（４）で得られた生成物と重炭酸ナトリウム粉末とを混合し、次いで、得られた混合物にブドウ糖および／または塩化ナトリウムを含む水溶液をスプレーし、乾燥させる工程
【請求項６】
固体有機酸が、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、オキサロ酢酸、イソクエン酸およびリンゴ酸からなる群から選ばれた一種以上の酸である請求項５記載の透析用固形製剤の製造方法。
【請求項７】
ブドウ糖粉末および重炭酸ナトリウム粉末が、微粉化されていない結晶状態である請求項５または６記載の透析用固形製剤の製造方法。
【請求項８】
ブドウ糖粉末および重炭酸ナトリウム粉末が、粒径0.03〜0.5mmの結晶状態である請求項５または６記載の透析用固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は重曹含有透析液を調製するための固形製剤、およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腎機能が低下した患者に血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄化される。この人工腎臓の内部においては透析液が灌流し、透析膜を介して、該血液中の老廃物を透析液側に移行させることが一般に行われる。この透析液としては、酢酸透析液が広く使用されてきたが、近年、透析中の不快症状を激減させる重曹（重炭酸ナトリウム）を使用するものに代替されてきている。
【０００３】
重炭酸ナトリウムを含む透析液は、通常、電解質成分（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム）およびｐＨ調整剤（例えば酢酸）を含む液状製剤（以下Ａ剤という）、重炭酸ナトリウムを含む液状製剤（以下Ｂ剤という）の２種類の透析液製剤から調製される。これらの透析液製剤にはグルコースなどの糖が含まれる場合、または別に糖を含む製剤を混合する場合もある。
【０００４】
従来、Ａ剤およびＢ剤は所定濃度に調製された濃厚液の状態で販売され、これらを使用者が水で希釈して使用してきた。しかし、一回の透析で患者一人あたり約300Lの透析液を必要とするため、多数の患者に透析治療を行う場合、多量の濃厚液を使用し、水で希釈することが必要である。そこで、透析液を調製する人の負担を軽減し、省スペース化を計るため、粉末製剤化したＢ剤を使用する場合が多くなってきた。それに伴い、Ａ剤を粉末化した２剤からなる透析用固形製剤、さらに１剤化した透析用固形製剤も開発されてきている。
【０００５】
一剤化した透析用固形製剤として、透析液に必要な成分をすべて、粒子あるいは粉末の状態で混合し、または必要な成分を積層して得られる１剤化透析用固形製剤が開示されている（特許第2846883号公報、特許第2739898号公報および特開平10−259133号公報）。しかし、これらの透析用固形製剤は、重炭酸ナトリウムとカルシウム塩およびマグネシウム塩が直接接触しているため、それらがカルシウム塩およびマグネシウム塩中に含まれる結晶水や空気中の水分により反応して、難溶性の塩を生成するという欠点を有する。また、重炭酸ナトリウムと酢酸が直接接触している場合は、それらが反応して炭酸ガスを発生し、透析液のｐＨが適正範囲に維持できないおそれがある（特許第2846883号公報および特許第2739898号公報）。
一方、重炭酸ナトリウムを最内層に、酸としてナトリウムジアセテートを最外層に含んでいる透析用固形製剤（特開平10−259133号公報）は、重炭酸ナトリウムが最内層に存在すると、その後の工程により加えられた熱や水分によって、重炭酸ナトリウムが分解して炭酸ガスを発生する可能性がある。さらに、重炭酸ナトリウムの分解によって生じる水と熱により、透析用固形製剤中のブドウ糖が分解される。また、ナトリウムジアセテートは、酢酸ナトリウムと結合している酢酸が脱着しやすく、該酢酸が重炭酸ナトリウムと反応して炭酸ガスを発生し、透析液のｐＨが適正範囲に維持できないなどの欠点を有する。
【０００６】
上記欠点を考慮して、重炭酸ナトリウムと酸、あるいは重炭酸ナトリウムとカルシウム塩およびマグネシウム塩の反応を防ぐために、双方を接しないように積層させた一剤化透析用固形製剤（特開平6−335527号公報、特開平8−169836号公報、特開平8−92071号公報および特開平11−114054号公報）、あるいは、カルシウム塩、マグネシウム塩および固体有機酸と、重炭酸ナトリウムを別々に造粒した後、混合して得られる一剤化透析用固形製剤（特開平6−335528号公報および特開平8−92070号公報）も公知である。
しかし、これらの透析用固形製剤は、ｐＨ調整剤である固体有機酸と酢酸ナトリウムが接している場合、固体有機酸と酢酸ナトリウムが反応して酢酸を生成し、気化した酢酸が重炭酸ナトリウムと反応して、炭酸ガスを発生してしまうことがある。また、これらの透析用固形製剤は、電解質の核にコーティングする透析用固形製剤の各成分をサンプルミルなどで微粉化する必要があるため、製造工程が増えて製造にかかる時間が長くなる。さらに、重曹、塩化ナトリウムおよびその他の電解質を混合粉砕した微粉末を、乾燥しつつ、水または水溶液噴霧によって最外層にコーティングする固形透析用剤（特開平11−114054号公報）は、粉末の量が多く、コーティングおよび乾燥に時間がかかり、長時間の加熱により重曹が分解されるおそれがある。
【０００７】
また、クエン酸ナトリウムによってコーティングされたカルシウム塩およびマグネシウム塩、固体有機酸、重炭酸ナトリウムおよびブドウ糖を混合して得られる一剤化透析用固形製剤（特開平10−87478号公報）、あるいは、カルシウム塩およびマグネシウム塩、固体有機酸、重炭酸ナトリウムを、それぞれ塩化ナトリウム及び／または塩化カリウムでコーティングしたものを、混合して得られる一剤化透析用固形製剤（特開平10−330270号公報）が公知である。しかし、透析用固形製剤は、少量成分である固体有機酸や、カルシウム塩およびマグネシウム塩を粉末のまま混合しているため、含量の均一性を得るのが困難である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
上記事情に鑑み、本発明は重炭酸ナトリウムと酸、または重炭酸ナトリウムと電解質の反応だけでなく、固体有機酸と酢酸ナトリウムの反応も防ぐことができ、さらに透析用固形製剤の各成分をさらに微粉化する必要のない、含量の均一性に富んだ一剤化透析用固形製剤を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために、種々鋭意検討した結果、重炭酸ナトリウム、固体有機酸および酢酸ナトリウムを分離し、さらに好ましくはブドウ糖および重炭酸ナトリウムを微粉化していない結晶状態のまま積層した透析用固形製剤が、所期の目的を達成することを見出し、本発明に到達した。
【００１０】
すなわち、本発明は血液透析用電解質、固体有機酸およびブドウ糖を含有する透析用固形製剤において、塩化ナトリウムからなる核粒子上に、酢酸ナトリウムを含み、固体有機酸を含まない層（Ａ）と、固体有機酸を含み、酢酸ナトリウムを含まない層（Ｂ）と、重炭酸ナトリウムを含む層（Ｃ）とが、それぞれ分離して設けられていることを特徴とする透析用固形製剤である。
【００１１】
また、本発明は塩化ナトリウムからなる核粒子上に、酢酸ナトリウムを含み、固体有機酸を含まない層（Ａ）を設け、該層（Ａ）と分離して、固体有機酸を含み、酢酸ナトリウムを含まない層（Ｂ）を設け、次いで、該層（Ｂ）と分離して、重炭酸ナトリウムを含む層（Ｃ）を設けることを特徴とする透析用固形製剤の製造方法である。
【００１２】
本発明の一実施態様は、塩化ナトリウムからなる核粒子、該核粒子上にあり、酢酸ナトリウムを含み、固体有機酸を含まない第一層（Ａ）、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムからなる群から選択された一種以上の化合物を含み、酢酸ナトリウムおよび固体有機酸を含まない第二層、固体有機酸を含み、酢酸ナトリウムを含まない第三層（Ｂ）、ブドウ糖粉末を含む第四層および重炭酸ナトリウム粉末を含む第五層（Ｃ）を順次含む透析用固形製剤である。
また、本発明の一実施態様は、下記（１）〜（５）の工程からなる透析用固形製剤の製造方法である。
（１）塩化ナトリウムからなる核粒子に、酢酸ナトリウムを含み、固体有機酸を含まない水溶液をスプレーし、乾燥させる工程
（２）工程（１）で得られた生成物に、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムからなる群から選択された一種以上の化合物を含み、酢酸ナトリウムおよび固体有機酸を含まない水溶液をスプレーし、乾燥させる工程
（３）工程（２）で得られた生成物に、固体有機酸を含み、酢酸ナトリウムを含まない水溶液をスプレーし、乾燥させる工程
（４）工程（３）で得られた生成物とブドウ糖粉末とを混合し、次いで、得られた混合物にブドウ糖および／または塩化ナトリウムを含む水溶液をスプレーし、乾燥させる工程
（５）工程（４）で得られた生成物と重炭酸ナトリウム粉末とを混合し、次いで、得られた混合物にブドウ糖および／または塩化ナトリウムを含む水溶液をスプレーし、乾燥させる工程
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の透析用固形製剤において、塩化ナトリウムからなる核粒子上に設けられる、酢酸ナトリウムを含み、固体有機酸を含まない層（Ａ）、固体有機酸を含み、酢酸ナトリウムを含まない層（Ｂ）、および重炭酸ナトリウムを含む層（Ｃ）は、どのような順番に積層されていても良いが、それぞれの層が直接接触しないように分離して設けられている必要がある。分離する方法としては、前記（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）のそれぞれの層の間に、重炭酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム以外の血液透析用電解質あるいはブドウ糖からなる層を設けることが好ましい。
また、重炭酸ナトリウムを含む層（Ｃ）は製造工程中に加えられる熱や水分により分解されるおそれがあるため、できるだけ外側に設けられていることが好ましく、最外層であることがより好ましい。
【００１４】
本発明において、塩化ナトリウムからなる核粒子は、粒径が約0.1〜1.0mm、含水率が約0〜0.1％の結晶である。含水率とは、該化合物を80℃で３時間乾燥した後の重量損失を100分率であらわしたものであり、該化合物中の結晶水を含まない。
本発明において、血液透析用電解質とは、少なくとも核粒子を形成する塩化ナトリウムの他、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムを含むものであるが、他の電解質成分、例えば、酢酸カリウムやグルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム等を含んでいてもよい。前記塩化マグネシウムとしては塩化マグネシウム６水和物などが用いられ、前記塩化カルシウムとしては塩化カルシウム２水和物、塩化カルシウム１水和物などが用いられる。また、酢酸ナトリウムとしては、無水酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム３水和物などが用いられる。
本発明において、固体有機酸としては、薬理学的に許容される固体有機酸、例えばクエン酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、オキサロ酢酸、イソクエン酸、リンゴ酸等が挙げられ、好ましくはクエン酸が用いられる。
本発明において、ブドウ糖とは、粒径が約0.01〜0.5mm、含水率が約0〜1％の粉末であるものが好ましい。造粒工程の単純化を考えると、微粉化していない、好ましくは粒径0.03〜0.5mmの結晶状態である。前記ブドウ糖は、必要により他の糖成分、例えば、マルトース、キシリトール、トレハロース等を含んでいてもよい。
本発明において、重炭酸ナトリウムとしては、粒径が約0.01〜0.5mm、含水率が約0〜0.1％の粉末であるものが好ましい。造粒工程の単純化を考えると、微粉化していない、好ましくは粒径0.03〜0.5mmの結晶状態である。
【００１５】
本発明の透析用固形製剤は、例えば、以下に示すように核粒子と該核粒子上の第一層から第五層の五つの層からなる積層型の粒子である。また、該粒子の各層を形成する好ましい化合物群は、以下に示すとおりである。
核粒子        塩化ナトリウム
第一層（Ａ）  酢酸ナトリウム
第二層        塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムおよび塩化ナトリウム
第三層（Ｂ）  固体有機酸
第四層        ブドウ糖および塩化ナトリウム
第五層（Ｃ）  重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム
本発明の透析用固形製剤は、上記したように（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）のそれぞれの層を分離して設けた積層型の粒子であることにより、重炭酸ナトリウムと酸、および重炭酸ナトリウムと電解質が接するのを防ぐだけでなく、固体有機酸と酢酸ナトリウムが接することも防ぐことができる。
【００１６】
本発明の透析用固形製剤1kg中には、例えば下記成分が下記割合で含まれる。
塩化ナトリウム                  ５３２〜７６０ｇ
酢酸ナトリウム                    １５〜  ９８ｇ
塩化カリウム                        ７〜  ２２ｇ
塩化カルシウム（２水和物）        １５〜  ２９ｇ
塩化マグネシウム（６水和物）        ５〜  ２０ｇ
重炭酸ナトリウム                １６８〜３３６ｇ
クエン酸                          １３〜  ３２ｇ
ブドウ糖                        １００〜２００ｇ
【００１７】
本発明の透析用固形製剤は、水に溶解させて透析液に調製する。該透析液は、例えば下記組成（最終濃度）を有する。
Ｎａ+            １３０〜１５０  ｍＥｑ／L
Ｋ+              １．０〜３．０  ｍＥｑ／L
Ｃａ2+          ２．０〜４．０  ｍＥｑ／L
Ｍｇ2+          ０．５〜２．０  ｍＥｑ／L
Ｃｌ-            １００〜１２５  ｍＥｑ／L
ＣＨ3ＣＯＯ-        ２〜１２    ｍＥｑ／L
ＨＣＯ3-          ２０〜４０    ｍＥｑ／L
クエン酸          ２．０〜５．０  ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖          １００〜２００  ｍｇ／ｄL
【００１８】
本発明の透析用固形製剤は、少量成分である酢酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび固体有機酸を、水に溶解させて水溶液としてコーティングに使用することにより、容易に含量の均一性をはかることができる。
また、上記成分以外の多量成分である塩化ナトリウム、ブドウ糖および重炭酸ナトリウムは、粉末のまま、核または被覆コーティング層として使用することにより、造粒工程が単純化される。ブドウ糖および重炭酸ナトリウムは、上記したように微粉化していない粒径0.03〜0.5mmの結晶のまま使用することがより好ましい。
【００１９】
本発明の透析用固形製剤は、遠心流動造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、あるいはこれらを組み合わせた方法などによって造粒することにより得られる。
【００２０】
上記したように（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）のそれぞれの層を分離して設けた積層型の粒子である本発明の透析用固形製剤は、例えば塩化ナトリウムからなる核粒子上に、酢酸ナトリウムを含み、固体有機酸を含まない層（Ａ）を設け、該酢酸ナトリウムを含み、固体有機酸を含まない層（Ａ）と分離して、固体有機酸を含み、酢酸ナトリウムを含まない層（Ｂ）を設け、次いで、該固体有機酸を含み、酢酸ナトリウムを含まない層（Ｂ）と分離して、重炭酸ナトリウム（Ｃ）を含む層を設けることにより製造される。
【００２１】
以下、本発明の透析用固形製剤の製造方法の好適な例を、図面を用いて説明する。
図１は本発明の透析用固形製剤の製造過程を示す概略図である。各工程で得られる生成物は図１に示す形態に限られない。
（１）まず、例えば転動流動造粒乾燥装置に、核粒子となる粒径0.1〜1.0mmの塩化ナトリウム900〜1,400gを投入する。該核粒子に酢酸ナトリウム60〜130gを含む水溶液200〜400mLをスプレーし、乾燥させて厚さ1〜10μmの第一層を形成する。該酢酸ナトリウムにより、核粒子である塩化ナトリウムの表面の少なくとも一部分がコーティングされる。スプレー方法は、前記酢酸ナトリウム水溶液を8〜30mL／分で7〜50分間スプレーする。乾燥は、70〜90℃で上記スプレー中に継続して行うのが好ましい。乾燥後の造粒物の含水率は、0.1〜2.0％であることが好ましい。
（２）工程（１）で得られた造粒物に、塩化カルシウム25〜50g、塩化マグネシウム15〜30g、および塩化カリウム20〜40gを含む水溶液80〜250mLを7〜15mL／分で5〜40分間スプレーし、70〜90℃で乾燥させて厚さ1〜10μmの第二層を形成する。該第二層により、核粒子である塩化ナトリウム、および第一層に含まれる酢酸ナトリウムはコーティングされる。第一層に含まれる酢酸ナトリウムと、第三層に含まれる固体有機酸を分離し、第二層を厚くする目的で、前記水溶液は塩化ナトリウムを含んでいてもよい。また第二層は、塩化カルシウムと塩化マグネシウムを含む水溶液をスプレーし、乾燥させた後、塩化カリウムを含む水溶液をスプレーし、乾燥させるなどして、複数の層から形成されていてもよい。乾燥後の造粒物の含水率は、0.1〜2.0％であることが好ましい。
（３）工程（２）で得られた造粒物に、固体有機酸20〜50gを含む水溶液40〜150mLを4〜10mL／分で3〜30分間スプレーし、70〜90℃で乾燥させて厚さ1〜5μmの第三層を形成する。該第三層により、第二層に含まれる種々の電解質はコーティングされる。乾燥後の造粒物の含水率は、0.1〜2％であることが好ましい。
（４）工程（３）で得られた造粒物に、粒径0.03〜0.5mmのブドウ糖粉末130〜300gを投入して混合し、次いでブドウ糖2〜20gを含む水溶液50〜150mLを5〜10mL／分で5〜30分間スプレーし、60〜80℃で乾燥させて生成物の表面にブドウ糖粉末を付着させ、第四層を形成する。該第四層の厚さは均一ではないが、固体有機酸はブドウ糖を含む水溶液によってコーティングされる。ブドウ糖粉末の生成物に対する付着性を上げるために、前記水溶液は塩化ナトリウムを含んでいてもよい。乾燥後の造粒物の含水率は、0.1〜2％であることが好ましい。
（５）工程（４）で得られた造粒物に、粒径0.03〜0.5mmの重炭酸ナトリウム粉末350〜600gを投入して混合し、次いでブドウ糖4〜40gを含む水溶液50〜250mLを5〜10mL／分で5〜50分間スプレーし、50〜70℃で乾燥させて生成物の表面に重炭酸ナトリウム粉末を付着させ、第五層を形成する。該第五層の厚さは均一ではないが、重炭酸ナトリウムはブドウ糖を含む水溶液によってコーティングされる。乾燥後の生成物の水分率は、0.1〜2％であることが好ましい。該第五層形成後、さらに50〜70℃で5〜30分間乾燥させて、最終造粒物である透析用固形製剤を得る。該透析用固形製剤は、粒径0.2〜2mmで、含水率が0.1〜0.5％である。
【００２２】
【実施例】
以下、本発明を実施例を用いてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００２３】
（実施例１）
転動流動造粒乾燥装置（マルチプレックス  ＭＰ−０１型、パウレック社製）に、核粒子として平均粒径0.4mmの塩化ナトリウム1,282gを投入し、該核粒子に給気温度80℃で、酢酸ナトリウム104gを含む水溶液350mLを20分間スプレーすると同時に乾燥させ、第一層を形成した。塩化ナトリウムの立方晶粒子を図2に、塩化ナトリウム粒子の表面に前記第一層を形成した粒子を図３に示す。次いで、塩化カルシウム42g、塩化マグネシウム23gおよび塩化カリウム34gを含む水溶液150mLを、給気温度80℃で15分間スプレーすると同時に乾燥させ、第二層を形成した。該第二層を形成した粒子を図４に示す。さらに、クエン酸34gを含む水溶液70mLを、給気温度80℃で15分間スプレーすると同時に乾燥させ、第三層を形成した。該第三層を形成した粒子を図５に示す。ここに、粒径0.07〜0.4mmのブドウ糖粉末165gを投入して混合し、ブドウ糖10gおよび塩化ナトリウム20gを含む水溶液50mLを、給気温度60℃で8分間スプレーすると同時に乾燥させ、第四層を形成した。
該第四層を形成した粒子を図６に示す。次に、粒径0.05〜0.2mmの重炭酸ナトリウム粉末544gを投入して混合し、ブドウ糖20gおよび塩化ナトリウム20gを含む水溶液100mLを、給気温度60℃で15分間スプレーすると同時に乾燥させ、第五層を形成した。その後、さらに60℃で15分間乾燥させて、最終造粒物である平均粒径0.8mmの透析用固形製剤を得た。該最終造粒物である透析用固形製剤を図７に示し、該透析用固形製剤の割断面を図８に示す。
得られた透析用固形製剤2,200gから、任意に52.5gを三回採取し、それぞれを水に溶解させて5Lの透析液を調製した。該水溶液中の各成分含量を測定した結果を表１に示す。Na+およびK+は炎光光度法、Ca2+およびMg2+は原子吸光光度法、Cl-は硝酸銀滴定法、CH3COO-、クエン酸およびブドウ糖は液体クロマトグラフ法、HCO3-はイオンクロマトグラフ法によりそれぞれ測定した。
【００２４】
【表１】
0003951284.tif 000002
単位：ブドウ糖…mg/dL、その他…mEq/L
【００２５】
表１より、本発明の透析用固形製剤は、各成分において標準偏差が1.4以下で、含量の均一性に優れていた。
【００２６】
また、得られた透析用固形製剤2,200gから、任意に52.5gを採取してガスバリアー性を有するアルミラミネート製の袋（厚さ104μm、外層：ポリエチレンテレフタレート（12μm）、中間層：アルミニウム（12μm）、内層：線状低密度ポリエチレン（80μm））に充填し、40℃で３ヶ月間保存したところ、保存前の透析用固形製剤と比較して各成分含量に変化は見られず、着色も認められなかった。さらに、上記の３ヶ月保存後の透析用固形製剤を逆浸透水に溶解させて、5Lの透析液を調製したところ、保存前の透析用固形製剤52.5gを逆浸透水に溶解させて調製した透析液と比較して、液体に着色は見られず、ｐＨ値の変化も認められなかった。
【００２７】
【発明の効果】
本発明の透析用固形製剤は、塩化ナトリウムからなる核粒子と該核粒子上の第一層から第五層の五つの層からなる積層型であることにより、重炭酸ナトリウムと酸の反応による炭酸ガスの発生、重炭酸ナトリウムと電解質の反応による炭酸塩の生成、および固体有機酸と酢酸ナトリウムの反応による酢酸の生成を防ぐことができる。
また、ブドウ糖および重炭酸ナトリウムを微粉化していない結晶状態のまま積層したことにより、ブドウ糖および重炭酸ナトリウムを微粉化する工程を省略でき、透析用固形製剤の造粒工程がより単純になる。
さらに、本発明の透析用固形製剤の製造方法は、塩化ナトリウム、ブドウ糖および重炭酸ナトリウムのような多量成分は粉末のまま使用し、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムおよび固体有機酸のような少量成分は水に溶解させて水溶液としてコーティングに使用することにより、容易に透析用固形製剤の含量の均一性をはかることができるだけでなく、造粒工程が単純化される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の固形透析用剤の製造過程を示す概略図である。
【図２】  塩化ナトリウムの立方晶粒子の電子顕微鏡写真（200倍）である。
【図３】  塩化ナトリウム粒子の表面に、酢酸ナトリウム水溶液をスプレーし、乾燥させた粒子の電子顕微鏡写真（150倍）である。
【図４】  図３に示す粒子の表面に、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムの混合水溶液をスプレーし、乾燥させた粒子の電子顕微鏡写真（150倍）である。
【図５】  図４に示す粒子の表面に、クエン酸水溶液をスプレーし、乾燥させた粒子の電子顕微鏡写真（150倍）である。
【図６】  図５に示す粒子にブドウ糖粉末を混合し、ブドウ糖および塩化ナトリウムを含む水溶液をスプレーし、乾燥させた粒子の電子顕微鏡写真（50倍）である。
【図７】  図６に示す粒子に重炭酸ナトリウム粉末を混合し、ブドウ糖および塩化ナトリウムを含む水溶液をスプレーし、乾燥させた粒子の電子顕微鏡写真（60倍）である。
【図８】  図７に示す粒子の割断面の一部の電子顕微鏡写真（400倍）である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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