(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ａ）
【化１】
0003940791.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、あるいはニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）
【化２】
0003940791.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、あるいはニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。）
で表される2,2'-ジチオジベンズアミド化合物と、一般式  （Ｃ）
【化３】
0003940791.tif 000008
（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
で表されるヒドロキシルアミン類を反応させることを特徴とする1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（Ａ）
【化４】
0003940791.tif 000009
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、あるいはニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）
【化５】
0003940791.tif 000010
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、あるいはニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。）
で表される2,2'-ジチオジベンズアミド化合物と、一般式（Ｄ）
【化６】
0003940791.tif 000011
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ４、Ｒ５は炭素鎖で結合して環をなしていてもよい。）
で表されるオキシム類を反応させることを特徴とする1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を2,2'-ジチオジベンズアミド化合物とヒドロキシルアミン類もしくはオキシム類を反応することにより、効率よく製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は種々の生理活性を持つ事が知られており、たとえば5-クロロおよび6-クロロ-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンは抗菌・抗バクテリア活性があることが報告されている（Adv. Heterocycl. Chem., 14, 58 (1972)）。さらに、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンから誘導されるさまざまな1,2-ベンゾイソチアゾール化合物のうち、イソチアゾール環部分に置換基を有する化合物も、種々の薬理作用を示す化合物が存在することが報告されているという重要な化合物である（Adv. Heterocycl. Chem., 14, 58 (1972)；J. Med. Chem., 29, 359 (1986); Chem. Pharm. Bull., 43, 2139 (1995))。２位の窒素原子上に置換基を有する1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は、抗菌・抗バクテリア作用（Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1183 (1982)；J. Med. Chem., 28, 1772 (1985)）や血小板凝結防止作用（J. Med. Chem., 28, 1661 (1985)）を示すことが報告されている。
【０００３】
従来、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は、ジチオサリチル酸やチオサリチル酸を塩素あるいは臭素と処理をした後、アミン類と反応させる方法（米国特許第2870015号；ベルギー国特許第565380号，第617384号；ドイツ国特許第1135468号）、チオサリチル酸エステル類を塩素あるいは臭素と処理した後、アミン類と反応させる方法（特開昭46-5516号；ドイツ国特許第2119930号；J. Org. Chem.,40, 2029 (1975)）、あるいはチオサリチル酸アミド類と塩素を反応させる方法（Farmaco, Ed. Sci., 16, 509 (1961)； 18, 732 (1963)； 19, 254 (1964)； 22, 935, 989, 999 (1967)； 23, 468 (1968)；英国特許第848130号；米国特許第3761489号）により製造されていたが、有毒な塩素や臭素を用いなければならず、また製造装置の腐食の問題もあるので、安全な製造法の開発が望まれている。また、1,2-ベンゾジチオール-3-オンや1,2-ベンゾジチオール-3-オン  1-オキシドより製造する方法も知られているが（J. Chem. Soc., 123, 170 (1923)；Tetrahedron Lett., 37, 5337 (1996)）、これらの化合物はいずれも特殊な試薬であって、入手が容易ではなく工業的に実施する方法としては不適当である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造するにあたり、通常の方法である有毒な塩素ガスを用いるという欠点を克服し、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造するための工業的に有利な方法を提供することを目的としてなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、2,2'-ジチオジベンズアミド化合物とヒドロキシルアミン類もしくはオキシム類を反応させることにより、安全かつ容易に1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物が得られることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明によれば下記一般式（Ａ）
【化７】
0003940791.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、あるいはニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）
【化８】
0003940791.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、あるいはニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。）
で表される2,2'-ジチオジベンズアミド化合物と、一般式（Ｃ）
【化９】
0003940791.tif 000004
（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
で表されるヒドロキシルアミン類、もしくは一般式（Ｄ）
【化１０】
0003940791.tif 000005
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ４、Ｒ５は炭素鎖で結合して環をなしていてもよい。）
で表されるオキシム類を反応させることを特徴とする1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法が提供される。
【０００７】
【発明実施の形態】
本発明の製造目的化合物である1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を示す前記一般式（Ａ）において、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。これらのアルキル基は、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。前記アルキル基あるいはシクロアルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ベンジル基、クミル基等が挙げられる。また、前記芳香族基の具体例を示すと、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらの芳香族基にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。
【０００８】
また、Ｒ２は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、あるいはニトロ基を示す。前記アルキル基あるいはシクロアルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ペンチル基、ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、シクロブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ベンジル基等が挙げられる。前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘクロヘキシロキシ基等が挙げられる。ｎは０または１〜４の整数を示す。
【０００９】
また、反応試薬として用いるヒドロキシルアミン類を示す前記一般式（Ｃ）において、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。前記アルキル基あるいはシクロアルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ペンチル基、ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、エトキシエチル基、ベンジル基等が挙げられる。また、前記芳香族基の具体例を示すと、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらの芳香族基にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。
【００１０】
また、反応試薬として用いるオキシム類を示す前記一般式（Ｄ）おいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。前記アルキル基あるいはシクロアルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ペンチル基、ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、エトキシエチル基、ベンジル基等が挙げられる。また、前記芳香族基の具体例を示すと、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらの芳香族基にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。さらに、Ｒ４とＲ５が炭素鎖で結合して環を形成している化合物の具体例として、たとえばシクロヘプタノンオキシム、シクロヘキサノンオキシム等が挙げられる。
【００１１】
本発明の反応に用いられるヒドロキシルアミン類もしくはオキシム類の使用割合は、2,2'-ジチオジベンズアミド化合物１当量あたり少なくとも２当量、好ましくは２〜５当量の割合である。また、ヒドロキシルアミン類は多くの場合、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸の塩として入手可能である。この場合は、ヒドロキシルアミン類と等モル量以上の塩基を加えることが必要である。塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類が用いられる。
【００１２】
1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施されるが、この場合の反応溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール等の溶媒中で行われる。また、これらの溶媒は単独または混合溶媒の形で使用される。
【００１３】
前記製造方法における温度は２０℃〜１５０℃付近の温度で行うことができるが、あまり低温すぎると反応時間が遅くなり、高すぎると分解反応や副反応が多くなるので、５０℃〜１００℃の範囲で実施するのが好ましい。反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常は２〜８時間で十分である。
【００１４】
【実施例】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明の実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な物をあげたものであり、本発明はこれだけに限定されるものではない。
【００１５】
実施例１
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に2、2'-ジチオジ[N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド]（２５６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）とピリジン（３１６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することによりN-(2-フェニルエチル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１９８ｍｇ、収率９５％で得た。この化合物はヘキサンを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点９２−９４℃（文献値  ９７℃）。
【００１６】
実施例２
実施例１において、溶媒をプロピオニトリルの代わりにアセトニトリルを用いて同様な反応を行い、2-(2-フェニルエチル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収率７９％で得た。
【００１７】
実施例３
実施例１において、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて同様な反応を行い、2-(2-フェニルエチル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収率６７％で得た。
【００１８】
実施例４
実施例１において、2,2'-ジチオジ[N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド]の代わりに2,2'-ジチオジ（N-ブチルベンズアミド）（２０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、2-ブチル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量２００ｍｇ、収率９７％で得た。
【００１９】
実施例５
実施例１において、2,2'-ジチオジ[N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド]の代わりに2,2'-ジチオジ[N-(3-ヒドロキシプロピル)ベンズアミド]（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、2-(3-ヒドロキシプロピル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１９０ｍｇ、収率９１％で得た。この化合物は酢酸エチルを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点７６．５−７７．５℃（文献値  ７１−７５℃）。
【００２０】
実施例６
実施例１において、2,2'-ジチオジ[N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド]の代わりに2,2'-ジチオジ[N-(イソプロピル)ベンズアミド]（１９４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、2-イソプロピル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１６８ｍｇ、収率８７％で得た。
【００２１】
実施例７
実施例１において、2,2'-ジチオジ[N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド]の代わりに2,2'-ジチオジ[N-(シクロプロピル)ベンズアミド]（１９２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、2-シクロプロピル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１７７ｍｇ、収率９３％で得た。
【００２２】
実施例８
実施例１において、2,2'-ジチオジ[N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド]の代わりに2,2'-ジチオジ[N-(シクロヘキシル)ベンズアミド]（２３４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、2-シクロヘキシル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１２４ｍｇ、収率５３％で得た。
【００２３】
実施例９
実施例１において、2,2'-ジチオジ[N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド]の代わりに2,2'-ジチオジ[N-(t-ブチル)ベンズアミド]（２０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、2-(t-ブチル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１６６ｍｇ、収率８０％で得た。
【００２４】
実施例１０
実施例１において、2,2'-ジチオジ[N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド]の代わりに2,2'-ジチオジ[N-(クミル)ベンズアミド]（２７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、2-クミル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１８０ｍｇ、収率６７％で得た。この化合物はベンゼン−ヘキサンを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点１３１−１３２℃。
【００２５】
実施例１１
実施例１において、2,2'-ジチオジ[N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド]の代わりに2,2'-ジチオジ[N-(p-メチルフェニル)ベンズアミド]（２４２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、2-(p-メチルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１７４ｍｇ、収率７２％で得た。この化合物はメタノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点１３６．５−１３７℃（文献値  １３５−１３７℃）。
【００２６】
実施例１２
実施例１において、2,2'-ジチオジ[N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド]の代わりに2,2'-ジチオジ[N-(p-メトキシフェニル)ベンズアミド]（２５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、2-(p-メトキシフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１６２ｍｇ、収率６３％で得た。この化合物はエタノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。融点１４７−１４８℃（文献値  １４７−１４９℃）。
【００２７】
実施例１３
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に2,2'-ジチオジ[N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド]（２５６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とアセトキシム（２９２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することによりN-(2-フェニルエチル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量９２ｍｇ、収率４４％で得た。
【００２８】
実施例１４
実施例１３において、溶媒としてプロピオニトリルの代わりにアセトニトリルを用いて同様な反応を行い、2-(p-メトキシフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１２３ｍｇ、収率５９％で得た。
【００２９】
実施例１５
実施例１３において、溶媒としてプロピオニトリルの代わりにトルエンを用いて同様な反応を行い、2-(p-メトキシフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量７７ｍｇ、収率３７％で得た。
【００３０】
実施例１６
実施例１３において、アセトキシムの代わりにアセトアルドキシム（２３６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、2-(p-メトキシフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量８０ｍｇ、収率３８％で得た。
【００３１】
実施例１７
実施例１３において、アセトキシムの代わりにメチルエチルケトンオキシム（３４８ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、2-(p-メトキシフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１３０ｍｇ、収率６２％で得た。
【００３２】
実施例１８
実施例１３において、2,2'-ジチオジ[N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド]の代わりに2,2'-ジチオジ[N-(p-メチルフェニル)ベンズアミド]（２４２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、2-(p-メチルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１０７ｍｇ、収率４４％で得た。
【００３３】
【発明の効果】
本発明における2-スルフェナモイル安息香酸エステル化合物とヒドロキシルアミン類あるいはオキシム類の反応により、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を収率よく製造することができる。しかも、有毒な塩素ガスを用いることなく安全に製造できるので、工業的な1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の合成法として最適である。