(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)の化合物、これらの薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物：
【化１】
0004000268.tif 000055
式（Ｉ）中、Ｒ1は水素、ハロゲン基、Ｃ1-6のアルキル基、またはトリフルオロメチル基であり；
Ｒ2は、モルホリノメチル基、［４−（Ｃ1-6−アルキル）ピペラジノ］メチル基、モノ［ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル］アミノメチル基、またはビス［ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル］アミノメチル基であり；
Ｒ3は水素であり；かつ、
ｎは１、２または３である。
【請求項２】
薬学的に許容される塩は無機酸で製造された無機酸塩、有機酸で製造された有機酸塩またはスルフォン酸で製造されたスルフォン酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物、これらの薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項３】
無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸であることを特徴とする請求項２に記載の一般式(Ｉ)の化合物、これらの薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項４】
有機酸は酢酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、ピクリン酸またはマレイン酸であることを特徴とする請求項２に記載の一般式(Ｉ)の化合物、これらの薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項５】
スルフォン酸はメタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ-トルエンスルフォン酸またはナフタレンスルフォン酸であることを特徴とする請求項２に記載の一般式(Ｉ)の化合物、これらの薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
【請求項６】
(３−ヨードフェニル)-（７−(モルホリン−４−イル−メチル)−［１，４］−ジオキサノ［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イル)−アミン。
【請求項７】
(３−ブロモフェニル)-(７−(モルホリン−４−イル−メチル)−［１，４］−ジオキサノ［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イル)−アミン。
【請求項８】
(３−ブロモフェニル)-(７−(モルホリン−４−イル−メチル)−［１，４］−ジオキサノ［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イル)−アミン塩酸塩。
【請求項９】
２−［４−(３−ブロモフェニルアミン)-［１，４］−ジオキサノ［２，３−ｇ］キナゾリン−７−イル−メチル］−アミノエタノール。
【請求項１０】
(３−ブロモフェニル)-(７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−メチル［１，４］−ジオキサノ［２，３−ｇ］キナゾリン−４−イル)−アミン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は４-(フェニルアミノ)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン誘導体及びその製造に関する。さらに詳しくは表皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor、ＥＧＦＲ)のチロシンキナーゼの活性を抑制する４-(フェニルアミノ)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン誘導体、その薬学的に許容される塩と水和物、溶媒和物及びこれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗癌剤の開発は、伝統的に実験的な接近方法によりなされつつあったが、現代に入っては生化学的技法によってタンパク質水準における細胞代謝が明らかになったことにつれ、反応機作に基づく方法により行われている。このような反応機作による抗癌剤の開発は細胞毒性、抗体、抗ホルモン剤、信号伝達抑制、細胞周期調節、細胞死滅、血管生成抑制、浸透抑制など多様な生物学的な現象を対象として実現された。
【０００３】
今までは化学的合成を通した安価な抗癌剤を開発してきており、現在まで臨床で使用されている抗癌剤は殆んどＤＮＡの合成及び機能の抑制作用により抗癌作用を示しているが、このような抗癌剤は癌細胞だけではなく正常細胞のＤＮＡも同時に攻撃して副作用及び毒性を誘発する場合もあり、耐性を誘導するなど色々の問題点を抱えている。
【０００４】
一方、正常細胞においてチロシンキナーゼ(tyrosine kinase)とチロシンホスファターゼ(tyrosine phosphatase)の調節を通したタンパク質チロシン燐酸化は細胞の成長と分化を統制するのに必須要素であることに着目して、最近は信号伝達体系を新たな目標として正常細胞と癌細胞との選択性を示せる新たな抗癌剤開発に対する研究が図られている。細胞の成長過程の中で信号伝達に関与するキナーゼの中からチロシンキナーゼは非細胞膜(nontransmembrane)及び細胞膜成長因子受容体チロシンキナーゼ(transmembrane growth factor receptor tyrosine kinase)と大きく区別されるが、細胞膜成長因子は細胞表面に存する受容体と結合して受容体の細胞質領域にダイマー形成(dimerization)し、活性化しつつかつ燐酸化を進め、このような受容体の活性化は多様な形態の細胞反応を調節する信号伝達段階を誘発させる。このような細胞膜成長因子受容体チロシンキナーゼは生体内で血管生成、アテロム性の動脈硬化症及び癌のような多様な生物学的な現象に関与することと知られていて、有害な副作用がなく効率良く癌を治療する抗癌剤の開発に核心要素になることと期待されている。しかし、ＡＴＰ結合部分が構造的に類似した数多くのチロシン及びセリン/スレオニンキナーゼにより細胞膜成長因子受容体チロシンキナーゼについて特異的抑制剤の開発が遅れていて、これを克服するための研究が盛んになされつつある。
【０００５】
最近、多くのヒト癌において過発現されることと知られている表皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor： ＥＧＦＲ)のチロシンキナーゼにＡＴＰと競争的な反応を通して、選択的であり強力な抑制効果(ＩＣ50=２９ｐＭ)を示すＰＤ１５３０３５を含んだ多様な４-(フェニルアミノ)キナゾリン系の化合物が開発された(参照：フライ等、Science、２６５：１０９３、１９９４；リュキャスタル等、J．Med．chem．、３８：３４８２、１９９５； ブリッジス等、J．Med．chem．、３９：２６７、１９９６； ＷＯ ９５/６６２２６、１９９３)。
【０００６】
しかし、前記化合物は、水に対する難溶性のため腫瘍モデルを使用する生体内薬効評価実験が困難な問題点を有していて、溶解度問題を解決する方法として親水性置換体を導入したＺＤ１８３９(Iressa)が開発されているが、依然として溶解度が高くなく、薬理効果が低下する結果を示して、その克服が至急な問題になっている。
【０００７】
従って、水に対する高い溶解度を有する４-(フェニルアミノ)キナゾリン系の化合物を開発すべき必要性が絶え間なく台頭された。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
これに、本発明者らは水について高い溶解度を有する４-(フェニルアミノ)キナゾリン系の化合物を開発するために鋭意研究した結果、新たに合成された４-(フェニルアミノ)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン誘導体が表皮成長因子受容体のチロシンキナーゼの活性と癌細胞の成長を極めて効率よく阻害し、水に対する高い溶解度を示すことを確認し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
結局、本発明の主な目的はチロシンキナーゼの阻害活性を示す４-(フェニルアミノ)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び溶媒和物を提供するところにある。本発明の他の目的は前記化合物の製造方法を提供するところにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は表皮成長因子の受容体チロシンキナーゼの活性を抑制する次の一般式(Ｉ)の４-(フェニルアミノ)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン誘導体、薬理学的な許容可能な塩、水和物、溶媒和物及び前記化合物の製造方法を提供する：
【００１１】
【化３】
0004000268.tif 000002
【００１２】
式（Ｉ）中、Ｒ1は水素、ハロゲン基、Ｃ1-6のアルキル基、またはトリフルオロメチル基であり；Ｒ2は、モルホリノメチル基、［４−（Ｃ1-6−アルキル）ピペラジノ］メチル基、モノ［ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル］アミノメチル基、またはビス［ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル］アミノメチル基であり；Ｒ3は水素であり；かつ、ｎは１、２または３である。
【００１３】
一般式(Ｉ)の化合物の薬剤学的に許容される無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸で製造された無機酸塩；酢酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、ピクリン酸、マレイン酸などの有機酸で製造された有機酸塩；メタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ-トルエンスルフォン酸、ナフタレンスルフォン酸などのスルフォン酸で製造されたスルフォン酸塩を使用することができ、一般式(Ｉ)の化合物は水和物または溶媒和物の形態で存在することもできる。
【００１４】
本発明の４-(フェニルアミノ)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン誘導体の望ましい例は次の通りである： (７-モルホリン-４-イルメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-(３-ブロモフェニル)-アミン；(７-モルホリン-４-イルメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-(３-ヨードフェニル)-アミン；(７-ビス(２-ヒドロキシエチル)アミノメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-(３-ブロモフェニル)-アミン；(７-ビス(２-ヒドロキシエチル)アミノメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-(３-ヨードフェニル)-アミン；(７-(２-ヒドロキシエチル)アミノメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-(３-ブロモフェニル)-アミン；(７-(２-ヒドロキシエチル)アミノメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-(３-ヨードフェニル)-アミン； (７-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-(３-ブロモフェニル)-アミン；及び(７-(２-ヒドロキシ-１-イソプロピルエチル)アミノメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-アミンとこれらの塩酸塩。
【００１５】
前記一般式(Ｉ)の４-(フェニルアミノ)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン誘導体化合物は不活性有機溶媒の存在下に一般式(II)のキナゾリン誘導体１当量と一般式(III)の置換されたアニリン２当量を混合し、塩酸を添加して２０ないし８０℃で反応させ製造する：この際、不活性溶媒としてはアルカノールまたはエステル、ハロゲン化溶媒、エーテル、芳香族溶媒、Ｎ，Ｎ-ジメチルフォルムアミドなどを使用することができ、イソプロパノールを使用することが望ましい。また、不斉炭素原子を有する一般式(II)のキナゾリン誘導体を用いる場合、光学活性を有する一般式(Ｉ)のキナゾリン誘導体を製造することもできる。
【００１６】
【化４】
0004000268.tif 000003
【００１７】
式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は一般式(Ｉ)で定義したことと同一であり； 及び、Ｚはハロゲン基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはスルホニルオキシ基である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、実施例を通して本発明をさらに詳しく説明する。これら実施例はただ本発明をさらに具体的に説明するためのものであり、本発明の要旨により本発明の範囲がこれら実施例により限定されるものではないということは当業界で通常の知識を有する者にとって自明であろう。
【００１９】
【実施例】
（例１（製造例））２-メトキシメチル-ベンゾ-１，４-ジオキサンの製造
【００２０】
【化５】
0004000268.tif 000004
【００２１】
０℃の窒素下でＮａＨ(５．０２ｇ、０．２０９ｍｏｌ)にＴＨＦ(６０ｍｌ)をゆっくり加えた後、約２０分間撹拌し、２-ヒドロメチル-ベンゾ-１，４-ジオキサン(２８．８９ｇ、０．１７４ｍｏｌ)をゆっくり加えて室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物にヨードメタン(１６．２５ｍｌ、０．２６１ｍｏｌ)を加えて４８時間撹拌し、エチルアセテートで抽出して、その溶媒を除去し乾燥させ表題化合物(２４ｇ、７８％)を製造した。
【００２２】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ6.96-6.89(m, 4H), 4.28(m, 1H), 4.08-4.04(m, 2H), 3.69-3.57(m, 2H), 3.41(s, 3H)
【００２３】
（例２（製造例））(３-メトキシメチル-ベンゾ-１，４-ジオキサン-６-イル)メチルケトンの製造
【００２４】
【化６】
0004000268.tif 000005
【００２５】
０℃の窒素下で無水アルミニウムクロライド(３３．３ｍｍｏｌ、４．４４ｇ)にジメチルアセトアミド(１６．６５ｍｏｌ、１．３１ｍｌ)をゆっくり加えた後、室温で３０分間撹拌し、混合物に例１（製造例）の表題化合物(３．７７ｍｍｏｌ、５００ｍｇ)を加えて１５分間撹拌した。次いで、アセチルクロライド(３．３３ｍｍｏｌ、０．２８ｍｌ)を加えて５時間室温で撹拌させた。その後、氷容器下で氷をゆっくり加えて残ったアルミニウムクロライドを破壊して除去し、ＮａＨＣＯ3で中和させ、エチルアセテートで抽出し、その溶媒を除去し乾燥させ表題化合物(５２０ｍｇ、８４％)を製造した。
【００２６】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ 7.53-7.47(m, 2H), 6.94-6.83 (m, 2H), 4.33(m, 1H), 4.12-4.11(m, 2H), 3.67-3.57(m, 2H), 3.42(s, 3H), 2.51(s, 3H)
【００２７】
（例３（製造例）） ３-メトキシメチル-ベンゾ-１，４-ジオキサン-６-カルボン酸の製造
【００２８】
【化７】
0004000268.tif 000006
【００２９】
１３％(ｖ/ｖ)ＮａＯＣｌ(１４０ｍｌ、Flukaで購入)溶液に例２（製造例）の表題化合物(１２．８５ｇ、０．０５７８ｍｏｌ)を滴加しながら撹拌し、反応混合物を６５℃を維持しつつ３０分間還流させた後、反応混合物を室温に冷め３０分間撹拌した後濾過して濾過液を得た。前記濾過液に２５％(ｗ/ｖ)ソジウムヒドロスルフィド(sodium hydrosulfide)１０ｍｌを添加し、濃い塩酸を滴加してｐＨ３-４ほどに調節した。この際、生成される固体を濾過して収得し洗浄した後、水とエタノール(４０：６０、ｖ/ｖ)の混合液で再結晶して表題化合物(６．２６２ｇ、４８％)を製造した(融点１１９-１２３℃)。
【００３０】
1H NMR(300MHz, CD3OD)： δ 7.53-7.49(m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.39-4.31(m, 2H), 4.07(m, 1H), 3.67-3.61(m, 2H), 3.40(s, 3H)
【００３１】
（例４（製造例））３-メトキシメチル-７-ニトロ-ベンゾ-１，４-ジオキサン-６-カルボン酸の製造
【００３２】
【化８】
0004000268.tif 000007
【００３３】
酢酸２ｍｌに例３（製造例）の表題化合物(０．７８８ｇ、３．５１ｍｍｏｌ)を溶解させ、硝酸(３ｍｌ)と硫酸(３ｍｌ)の混合溶液を滴加した後、３０分間撹拌し、水(１０ｍｌ)を加えた。この際、生成された固体物質を濾過し、酢酸とエーテルで順次に洗浄して表題化合物(０．５１０ｇ、５４％)を製造した。
【００３４】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ 7.41(s, 1H), 7.33(m, 1H), 4.52-4.51(m, 2H), 4.40(m, 1H), 3.70-3.61(m, 2H), 3.44(s, 3H)
【００３５】
（例５（製造例））７-アミノ-３-メトキシメチル-ベンゾ-１，４-ジオキサン-６-カルボン酸の製造
【００３６】
【化９】
0004000268.tif 000008
【００３７】
例４（製造例）の表題化合物(１．２２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ)を１０ｍｌのメタノールに溶解させ、触媒として１０％(ｗ/ｖ)Ｐｄ／Ｃを添加した後、２５℃で２４時間撹拌し濾過して濾過液を収得した後、真空で乾燥させ得られた固体化合物をエタノールで再結晶して表題化合物(０．７０２ｇ、６５％)を製造した(融点１６１-１６７℃)。
【００３８】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ 7.49(s, 1H), 6.17(s, 2H), 4.34-4.24(m, 2H), 4.12(m, 1H), 3.67-3.59(m, 2H), 3.44(s, 3H)
【００３９】
（例６（製造例））７-メトキシ-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-オールの製造
【００４０】
【化１０】
0004000268.tif 000009
【００４１】
例５（製造例）の表題化合物(０．３６７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ)、トリアジン(０．１９ｇ、２．３ｍｍｏｌ)及びピペリジン(０．０１５ｍｌ、０．１５３ｍｍｏｌ)をメタノール(１０ｍｌ)に溶解させ、４時間還流させ白色の固体を生成させ、室温に冷却させた。生成された固体化合物を濾過しメタノールで洗浄した後、真空で乾燥して表題化合物(０．２４０ｇ、６３％)を製造した(融点２４６-２５１℃)。
【００４２】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 7.92(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.09(s, 2H),
4.46-4.19(m, 2H), 4.13(m, 1H), 3.62-3.60(m, 2H), 3.32(s, 3H)
【００４３】
（例７（製造例））４-クロロ-７-メトキシメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリンの製造
【００４４】
【化１１】
0004000268.tif 000010
【００４５】
例６（製造例）の表題化合物(０．５ｇ、２ｍｍｏｌ)をＰＯＣｌ3(２５ｍｌ)に溶解させ、Ｎ，Ｎ-ジメチルアニリン(０．６３６ｍｌ、５．４８６ｍｍｏｌ)と共に２時間還流させた後、減圧下で溶媒を除去して固体化合物を収得し、再びジクロロメタンに溶解させた後、氷水に注いでジクロロメタンで生成物を抽出した。抽出液をＮａＨＣＯ3水溶液に中和し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ表題化合物(０．５ｇ、９０％)を製造した。
【００４６】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 8.88(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.50(s, 2H), 4.59-4.55(m, 2H), 4.26(m, 1H), 3.67-3.66(m, 2H), 3.25(s, 3H)
【００４７】
（例８（参考例））(３-フルオロフェニル)-(７-メトキシメチル-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-アミンの製造
【００４８】
【化１２】
0004000268.tif 000011
【００４９】
例７（製造例）の表題化合物である４-クロロ-７-メトキシメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン(４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)をジイソプロパノール(２．５ｍｌ)に溶解させた後、３-フルオロアニリン(３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)と濃塩酸を触媒量加え２４時間還流させた後、室温に冷却して得た固体を濾過し、ジイソプロパノールで洗浄し、真空で乾燥して表題化合物(２４ｍｇ、４７％)を製造した(融点２５７-２６０℃； 質量分析(ｍ/ｚ；ｒｅｌ)３４０．１０)。
【００５０】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 11.16(s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.76(m, 1H), 7.62-7.51(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.15(m, 1H), 4.63-4.58(m, 2H), 4.30(m, 1H), 3.67(d, J=4.5Hz, 2H), 3.35(s, 3H)
【００５１】
（例９（参考例））(３-クロロフェニル)-(７-メトキシメチル-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-アミンの製造
【００５２】
【化１３】
0004000268.tif 000012
【００５３】
４-クロロ-７-メトキシメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン(３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ)と３-クロロアニリン(２８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（参考例）と同様な方法を用いて表題化合物(２５ｍｇ、６３％)を製造した(融点２７７-２８２℃)。
【００５４】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 10.89(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.87(s, 1H), 7.97(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.34(s, 1H), 4.62-4.57(m, 2H), 4.29(m, 1H), 3.68(d, J=4.5Hz, 2H), 3.35(s, 3H)
【００５５】
（例１０（参考例））(３-ブロモフェニル)-(７-メトキシメチル-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-アミンの製造
【００５６】
【化１４】
0004000268.tif 000013
【００５７】
４-クロロ-７-メトキシメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン(３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ)と３-ブロモアニリン(３９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（参考例）と同様な方法を用いて表題化合物(２５ｍｇ、６３％)を製造した(融点２６８-２７４℃)。
【００５８】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 10.80(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.08(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.30(s, 1H), 4.62-4.58(m, 2H), 4.30(m, 1H), 3.68(d, J=4.5Hz, 2H), 3.34(s, 3H)
【００５９】
（例１１（参考例））(３-ヨードフェニル)-(７-メトキシメチル-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-アミンの製造
【００６０】
【化１５】
0004000268.tif 000014
【００６１】
４-クロロ-７-メトキシメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン(１７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ)と３-ヨードアニリン(３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（参考例）と同様な方法を用いて表題化合物（２６０ｍｇ、９４％）を製造した(融点１７５-１７７℃)。
【００６２】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 10.70(s, 1H), 9.19(s, 1H),  8.31 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.80(m, 1H) , 7.64(m, 1H),  7.30(s, 1H), 7.26(m, 1H), 4.60-4.57(m, 2H), 4.28(m, 1H), 3.68(d, J=4.5Hz, 2H), 3.34(s, 3H)
【００６３】
（例１２（参考例））(３-トリフルオロメチルフェニル)-(７-メトキシメチル-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-アミンの製造
【００６４】
【化１６】
0004000268.tif 000015
【００６５】
４-クロロ-７-メトキシメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン(２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)と３-トリフルオロアニリン(２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（参考例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(２８ｍｇ、８０％、融点２８０-２８２℃)。
【００６６】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ11.11(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.21(s,1H), 8.10(d, J=8.1Hz, 1H), 7.75-7.64(m, 2H), 7.37(s, 1H), 4.65-4.58(m, 2H), 4.35-4.26(m, 1H), 3.68(d, J=4.5Hz, 2H), 3.35(s, 3H)
【００６７】
（例１３（参考例））(３，５-ジクロロフェニル)-(７-メトキシメチル-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-アミンの製造
【００６８】
【化１７】
0004000268.tif 000016
【００６９】
４-クロロ-７-メトキシメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン(１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ)と３，５-ジクロロアニリン(２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（参考例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(２０ｍｇ、８０％、融点２６９-２７４℃)。
【００７０】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 10.89(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.96-7.93(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.34(s, 1H), 4.59-4.55(m, 2H), 4.27(m, 1H), 3.66(d, J=4.5Hz, 2H), 3.32(s, 3H)
【００７１】
（例１４（参考例））[３，５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-(７-メトキシメチル-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-アミンの製造
【００７２】
【化１８】
0004000268.tif 000017
【００７３】
４-クロロ-７-メトキシメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン(１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ)と３，５-ビス(トリフルオロメチル)アニリン(１７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（参考例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(８ｍｇ、５０％)。
【００７４】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ10.35(s, 1H), 8.73(m, 3H), 8.24(s, 1H),7.84(s, 1H), 7.30(s 1H), 4.61-4.54(m, 2H), 4.27-4.21(m, 1H), 3.68(d, J=4.5Hz, 2H), 3.16(s, 3H)
【００７５】
（例１５（参考例））(３，５-ジメチルフェニル)-(７-メトキシメチル-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-アミンの製造
【００７６】
【化１９】
0004000268.tif 000018
【００７７】
４-クロロ-７-メトキシメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン(２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)と３，５-ジメチルアニリン(２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（参考例）と同様な方法を用いて表題化合物(１０ｍｇ、２９％)を製造した(融点２６８-２７０℃)。
【００７８】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 8.75(s, 1H), 8.32 (s, 1H),  7.34(s, 1H), 7.30(s, 2H), 6.93(s, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.27(m, 1H), 3.67(d, J=4.5Hz, 2H), 3.16(s, 3H), 2.31(s, 6H)
【００７９】
（例１６（参考例））（３-クロロ-４-メチルフェニル）-(７-メトキシメチル-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-アミンの製造
【００８０】
【化２０】
0004000268.tif 000019
【００８１】
４-クロロ-７-メトキシメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン(８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)と３-クロロ-４-メチルアニリン(８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（参考例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(５４ｍｇ、４９％)。
【００８２】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 11.11(s, 1H), 8.88(s, 1H),  8.42(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.61(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.38(s 1H), 4.62-4.54(m, 2H), 4.26(m, 1H), 3.68(d, J=4.5Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 2.36(s, 3H)
【００８３】
(例１７（参考例）)(３-クロロ-４-フルオロフェニル)-(７-メトキシメチル-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-アミンの製造
【００８４】
【化２１】
0004000268.tif 000020
【００８５】
４-クロロ-７-メトキシメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン(３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)と３-クロロ-４-メチルアニリン(３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（参考例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(１１ｍｇ、２６％、融点２６０-２８５℃)。
【００８６】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 11.12(s, 1H), 8.92(s, 1H),  8.48(s, 1H), 8.17(m, 1H), 7.83(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.45(s 1H), 4.68-4.65(m, 2H), 4.36(m, 1H), 3.83(d, J=6.3Hz, 2H), 3.42(s, 3H)
【００８７】
（例１８（参考例））(３，４，５-トリフルオロフェニル)-(７-メトキシメチル-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-アミンの製造
【００８８】
【化２２】
0004000268.tif 000021
【００８９】
４-クロロ-７-メトキシメチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン(３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)と３，４，５-トリフルオロアニリン(４１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（参考例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(３２ｍｇ、６５％、融点２８５-２９０℃)。
【００９０】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 10.9(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.89-7.84(m, 2H), 7.35(s 1H), 4.61-4.57(m, 2H), 4.28(m, 1H), 3.68(d, J=4.7Hz, 2H), 3.42(s, 3H)
【００９１】
（例１９（参考例））[４-(３-ヨードフェニルアミン)-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-７-イル]メタノールの製造
【００９２】
【化２３】
0004000268.tif 000022
【００９３】
例１１（参考例）の表題化合物である(３-ヨードフェニル)-(７-メトキシメチル-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-アミン(４００ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１０ｍｌ)に溶解させ、-７８℃の窒素下で１Ｍヘキサンに溶解されたトリブロモボラン(３．９ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ)をゆっくり滴加した。次いで、反応混合物を-７８℃で１時間撹拌し、室温で再び２４時間撹拌した後、反応混合物にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、エチルアセテートで抽出した後、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ表題化合物を製造した(３０１ｍｇ、７８％)。
【００９４】
1H NMR(300MHz, CD3OD)： δ 8.42(s, 1H), 8.10(s, 1H),  7.87(s, 1H), 7.70(m 1H), 7.29-7.21(m, 3H), 4.49(m, 1H) , 4.35(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.86(d, J=4.8Hz, 2H), 3.42(s, 3H)
【００９５】
（例２０（参考例））[４-(３-ヨードフェニルアミン)-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-７-イル]メチルメタンスルホネートの製造
【００９６】
【化２４】
0004000268.tif 000023
【００９７】
例１９（参考例）の表題化合物(９６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(５ｍｌ)に溶解させ、０℃の窒素下でトリエチルアミン(０．６８８ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ)を混合した後、メタンスルホニルクロライド(０．３８２ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ)をゆっくり滴加しつつ１時間撹拌させた後、室温で再び４時間撹拌した。次いで、反応混合物にＮａＨＣＯ3水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、ＭｇＳＯ4を使用して乾燥させ溶媒を除去し、得た残渣をカラムクロマトグラフィ(移動相：エチルアセテート：ヘキサン=２：１(ｖ：ｖ))で精製して純粋な表題化合物を製造した(９００ｍｇ、７８％)。
【００９８】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ 8.69 (s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.75(d, J=8.3Hz, 1H), 7.49(d, J=8.7Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.12(t, J=8.0Hz, 1H), 4.62-4.44(m, 4H), 4.25(m, 1H), 3.13(s, 3H)
【００９９】
（例２１（参考例））[４-(３-ブロモフェニルアミン)-[１，４]-ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-７-イル]メチルメタンスルホネ-トの製造
【０１００】
【化２５】
0004000268.tif 000024
【０１０１】
例１０（参考例）の表題化合物(９６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、実施例１９及び２０と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(９００ｍｇ、７８％)。
【０１０２】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ 8.42(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.70(m,1H), 7.28-7.27(m, 2H), 7.21(s, 1H), 4.65(m, 1H), 4.60-4.55(m, 4H), 3.1(s, 3H)
【０１０３】
（例２２（実施例））(３-ヨードフェニル)-[７-(モルホリン-４-イルメチル)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル]-アミンの製造
【０１０４】
【化２６】
0004000268.tif 000025
【０１０５】
例２０（参考例）の表題化合物(１４０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(３ｍｌ)に溶解させ、０℃でモルホリン(３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ)を加えて３時間加熱した後、溶媒を除去して得た固形粉を水、塩水及びエチルアセテートの順に洗浄し、過量のアミンを除去した。次いで、カラムクロマトグラフィで精製して、純粋な表題化合物を製造した(６０ｍｇ、４４％、融点２３８-２４０℃)。
【０１０６】
IR(KBr)： 2966, 2806, 1512, 1424, 1274, 1228cm-1
1H NMR(300MHz, CD3OD)： δ 8.41(s, 1H), 8.25(s, 1H) 7.86(s, 1H) 7.76(d, J=8.3Hz, 1H), 7.48(d, J=7.9Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.13(t, J=8.0Hz, 1H), 4.53-4.47(m, 2H), 4.24(m, 1H), 3.73-3.69(m, 4H) 2.73-2.56(m, 6H)
【０１０７】
（例２３（実施例））(３-ブロモフェニル)-[７-(モルホリン-４-イルメチル)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル]-アミンの製造
【０１０８】
【化２７】
0004000268.tif 000026
【０１０９】
例２１（参考例）の表題化合物(６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)とモルホリンを使用することを除けば、実施例２２と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(４２ｍｇ、６８％、融点２２９-２３０℃)。
【０１１０】
IR(KBr) 3358, 2826, 2362, 1506, 1426, 1270, 1228cm-1
1H NMR(300MHz, CD3OD)： δ 8.41(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.70(m, 1H), 7.28-7.26(m, 2H), 7.17(s, 1H), 4.87-4.45(m, 2H), 4.19-4.45(m, 1H), 3.72-3.66(m, 4H), 2.7-2.54(m, 6H)
【０１１１】
（例２４（実施例））Ｎ-[４-(３-ヨードフェニルアミン)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-７-イルメチル]-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)]-２-エタノールアミンの製造
【０１１２】
【化２８】
0004000268.tif 000027
【０１１３】
例２０（参考例）の表題化合物(９０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ)とビス(２-エタノール)アミンを使用することを除けば、例２２（実施例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(６０ｍｇ、６６％、融点１７４-１７５℃)。
【０１１４】
IR(KBr)： 2822, 2234, 1568, 1508, 1426, 1274, 1232cm-1
1H NMR(300MHz, CD3OD)： δ 8.40(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.76(d, J=8.2Hz, 1H), 7.48(d, J=8.5Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.13(t, J=8.0Hz, 1H), 4.87-4.45(m, 2H), 4.22(m, 1H), 3.71-3.49(m, 4H), 3.00-2.77(m, 6H)
【０１１５】
（例２５（実施例））Ｎ-[４-(３-ブロモフェニルアミン)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-７-イルメチル]-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)]-２-エタノールアミンの製造
【０１１６】
【化２９】
0004000268.tif 000028
【０１１７】
例２１（参考例）の表題化合物(６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)とビス(２-エタノール)アミンを使用することを除けば、例２２（実施例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(６０ｍｇ、４０％、融点１８８-１９１℃)。
【０１１８】
IR(KBr)： 2978, 1506, 1428, 1274, 1234cm-1
1H NMR(300MHz, CD3OD)： δ 8.41(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.76(d, J=8.2Hz, 1H), 7.28-7.26(m, 2H), 7.18(s, 1H), 4.54-4.43(m, 2H), 4.20(m, 1H), 3.67-3.59(m, 4H), 2.92(d, J=6.0Hz, 2H), 2.89-2.73(m, 4H)
【０１１９】
（例２６（実施例））２-[４-(３-ヨードフェニルアミン)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-７-イルメチル]アミノエタノールの製造
【０１２０】
【化３０】
0004000268.tif 000029
【０１２１】
例２０（参考例）の表題化合物(１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)と２-エタノールアミンを使用することを除けば、例２２（実施例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(７０ｍｇ、７７％、融点２００-２０１℃)。
【０１２２】
IR(KBr)： 3094, 2910, 2838, 1568, 1508, 1424, 1268, 1240cm-1
1H NMR(300MHz, CD3OD)： δ 8.48(s, 1H), 8.37(s, 1H),  8.12(s, 1H), 7.98(d, J=8.2Hz, 1H), 7.44(d, J=8.1Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.17(t, J=8.0Hz, 1H), 4.54-4.39(m, 2H), 4.22-4.18(m, 1H), 3.39(m, 2H), 2.89-2.80(m, 4H)
【０１２３】
（例２７（実施例））２-[４-(３-ブロモフェニルアミン)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-７-イルメチル]-アミノエタノールの製造
【０１２４】
【化３１】
0004000268.tif 000030
【０１２５】
例２１（参考例）の表題化合物(４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ)と２-エタノールアミンを使用することを除けば、例２２（実施例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(１５ｍｇ、４２％)。
【０１２６】
1H NMR(300MHz, CD3OD)： δ 8.42(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.28-7.27(m, 2H), 7.20(s, 1H), 4.51-4.43(m, 2H), 4.17(m, 1H), 3.69(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.82(m, 2H)
【０１２７】
（例２８（実施例））(３-ブロモフェニル)-[７-(４-メチルピペラジン-１-イル)メチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル]-アミンの製造
【０１２８】
【化３２】
0004000268.tif 000031
【０１２９】
例２０（参考例）の表題化合物(５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)とＮ-メチルピペラジンを使用することを除けば、例２２（実施例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(５０ｍｇ、８０％、融点１８２-１８９℃)。
【０１３０】
IR(KBr)： 3270, 2940, 2796, 1510, 1424, 1278cm-1；
1H NMR(300MHz, CD3OD)： δ 8.42(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.28-7.27(m, 2H), 7.19(s, 1H), 4.51-4.45(m, 2H), 4.18(m, 1H), 2.78-2.69(m, 10H), 2.50(s, 3H)
【０１３１】
（例２９（実施例））２-[４-(３-ブロモフェニルアミノ)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イルメチル]アミノ-３-メチルブタン-１-オールの製造
【０１３２】
【化３３】
0004000268.tif 000032
【０１３３】
例２１（参考例）の表題化合物(３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ)と(Ｒ)-バリノールを使用することを除けば、例２２（実施例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(２５ｍｇ、８４％)。
【０１３４】
1H NMR(300MHz, CD3OD)： δ 8.41(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.28-7.26(m, 2H), 7.18(s, 1H), 4.51-4.38(m, 2H), 4.21-4.17(m, 1H), 3.70-3.62(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.01-2.96(m, 2H), 1.95(m, 1H), 0.90(m, 6H)
【０１３５】
（例３０（実施例））(３-ヨードフェニル)-[７-(モルホリン-４-イルメチル)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル]-アミン塩酸塩の製造
【０１３６】
【化３４】
0004000268.tif 000033
【０１３７】
ＥｔＯＨ(３ｍｌ)に例２２（実施例）の表題化合物(１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ)を溶解させた後、０℃の窒素下でゆっくり過量のアセチルクロライドを加え、二日間撹拌した。次いで、反応混合物にエーテルを加えて得た固体を濾過し、真空で乾燥して表題化合物を製造した(１５ｍｇ、９９％、融点２３０-２５５℃)。
【０１３８】
IR(KBr)： 2974, 2596, 1616, 1530, 1446, 1294cm-1
1H NMR(300MHz, D2O)： δ8.55(s, 1H), 7.98(m, 2H), 7.72(d, J=6.8Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.26(t, J=8.1Hz, 1H), 5.07(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.07(m, 4H), 3.68-3.52(m, 6H)
【０１３９】
（例３１（実施例））(３-ブロモフェニル)-[７-(モルホリン-４-イルメチル)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル]-アミン塩酸塩の製造
【０１４０】
【化３５】
0004000268.tif 000034
【０１４１】
例２３（実施例）の表題化合物(１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例３０（実施例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(１４ｍｇ、９９％、融点２４０-２５５℃)。
【０１４２】
IR(KBr)： 3398, 2976, 2590, 1446, 1294cm-1
1H NMR(300MHz, D2O)： δ 8.52(s, 1H), 7.97(m, 1H), 7.77(s, 1H), 7.54-7.39(m, 3H), 7.35(s, 1H), 5.04(m, 1H), 4.61(m, 1H), 4.34(m, 1H), 3.96(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.59(m, 4H)
【０１４３】
（例３２（実施例））Ｎ-[４-(３-ヨードフェニルアミン)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-７-イルメチル]-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)]-２-エタノールアミン塩酸塩の製造
【０１４４】
【化３６】
0004000268.tif 000035
【０１４５】
例２４（実施例）の表題化合物(２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例３０（実施例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(２６ｍｇ、９９％、融点２１０-２２９℃)。
【０１４６】
IR(KBr)： 3016, 2708, 1616, 1530, 1440, 1292cm-1
1H NMR(300MHz, D2O)： δ 8.72(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.73-7.67(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.23 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.05(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.96(m, 4H), 3.81(m, 2H), 3.61(m, 4H).
【０１４７】
（例３３（実施例））Ｎ-[４-(３-ブロモフェニルアミン)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-７-イルメチル]-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)]-２-エタノールアミン塩酸塩の製造
【０１４８】
【化３７】
0004000268.tif 000036
【０１４９】
例２５（実施例）の表題化合物(９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ)を用いて例３０（実施例）と同様な方法で純粋な表題化合物(１１ｍｇ、９９％)を製造した(融点１７６-１８２℃(分解))。
【０１５０】
IR(KBr)： 3410, 3018, 2358, 1616, 1530, 1442, 1290cm-1
1H NMR(300MHz, D2O)： δ 8.55(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.57-7.34(m, 3H), 7.36(s, 1H), 5.10(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.02(m, 4H), 3.82(m, 2H), 3.67(m, 4H)
【０１５１】
（例３４（実施例））２-[４-(３-ヨードフェニルアミン)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-７-イルメチル]アミノエタノール塩酸塩の製造
【０１５２】
【化３８】
0004000268.tif 000037
【０１５３】
例２６（実施例）の表題化合物(１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例３０（実施例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(１６ｍｇ、９９％、融点１８２-１８８℃)。
【０１５４】
IR(KBr)： 3390, 3010, 2782, 1616, 1530, 1440, 1292cm-1
1H NMR(300MHz, D2O)： δ 8.54(s, 1H), 7.96(m, 2H), 7.73(d, J=8.2Hz, 1H), 7.53(d, J=8.0Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.25(t, J=8.0Hz, 1H), 4.92(m, 1H), 4.54(m, 2H), 4.34(m, 1H), 3.92(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.36(m, 2H)
【０１５５】
（例３５（実施例））２-[４-(３-ブロモフェニルアミン)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-７-イルメチル]アミノエタノール塩酸塩の製造
【０１５６】
【化３９】
0004000268.tif 000038
【０１５７】
例２７（実施例）の表題化合物(９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例３０（実施例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(９ｍｇ、９７％)。
【０１５８】
IR(KBr)： 3406, 3024, 2358, 1616, 1568, 1530, 1500, 1440, 1290cm-1
1H NMR(300MHz, D2O)： δ 8.09(s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.34(s, 1H) 7.12-6.96(m, 3H), 6.90(s, 1H), 4.45(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.46(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.90(m, 2H)
【０１５９】
（例３６（実施例））(３-ヨードフェニル)-[７-(４-メチルピペラジン-１-イル)メチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル]-アミン塩酸塩の製造
【０１６０】
【化４０】
0004000268.tif 000039
【０１６１】
(３-ヨードフェニル)-[７-(４-メチルピペラジン-１-イル)メチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル]-アミン(１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例３０（実施例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(８ｍｇ、８４％)。
【０１６２】
1H NMR(300MHz, D2O)： δ 8.51(s, 1H), 7.96(m, 2H), 7.89(s, 1H), 7.76(d, J=8.3Hz, 1H), 7.28(d, J=7.5Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.25(m, 1H), 4.58-4.27(m, 2H), 4.30-4.26(m, 1H), 3.80-3.10(m, 10H), 2.94(s, 3H)
【０１６３】
（例３７（実施例））(３-ブロモフェニル)-[７-(４-メチルピペラジン-１-イル)メチル-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル]アミン塩酸塩の製造
【０１６４】
【化４１】
0004000268.tif 000040
【０１６５】
例２８（実施例）の表題化合物(１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例３０（実施例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(１５ｍｇ、９９％、融点２０５-２１０℃)。
【０１６６】
IR(KBr)： 3438, 2994, 2422, 1616, 1530, 1440, 1296cm-1
1H NMR(300MHz, D2O)： δ 8.42(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.28-7.27(m, 2H), 7.19(s, 1H), 4.86(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.70-3.30(m, 10H), 3.02(s, 3H, -CH3)
【０１６７】
（例３８（製造例））１-(２，３-ビスメトキシメチル-ベンゾ[１，４]ジオキサン-６-イル)エタノンの製造
【０１６８】
【化４２】
0004000268.tif 000041
【０１６９】
２，３-ビスメトキシメチル-ベンゾ[１，４]ジオキサン(５２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例２（製造例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(５２３ｍｇ、６０％)。
【０１７０】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ 7.46(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41(dd, J =8.4, 2.1Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21-4.13(m, 2H), 3.66-3.60(m, 4H), 3.35(s, 3H), 3.34(s, 3H), 2.43(s, 3H)
13C NMR(75MHz, CDCl3)： δ 197.06, 147.82, 143.01, 131.52, 122.81, 118.25, 117.52, 74.26, 73.66, 71.45(2C), 60.08(2C), 26.81
【０１７１】
（例３９（製造例））２，３-ビスメトキシメチル-ベンゾ[１，４]ジオキサン-６-カルボン酸の製造
【０１７２】
【化４３】
0004000268.tif 000042
【０１７３】
例３８（製造例）の表題化合物(４９６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例３（製造例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(４９９ｍｇ、９９％)。
【０１７４】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ 11.06(br s, 1H), 7.68(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62(dd, J =8.48, 1.90 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.48 Hz, 1H), 4.32-4.24(m, 2H), 3.80-3.44(m, 4H), 3.45(s, 3H), 3.44(s, 3H)
13C NMR(75MHz, CDCl3)： δ 171.94, 148.40, 142.97, 124.67, 122.77, 121.87, 119.93, 117.56, 74.24, 73.54, 71.42(2C), 60.20(2C)
【０１７５】
（例４０（製造例））２，３-ビスメトキシメチル-７-ニトロ-ベンゾ[１，４]ジオキサン-６-カルボン酸の製造
【０１７６】
【化４４】
0004000268.tif 000043
【０１７７】
例３９（製造例）の表題化合物(５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例４（製造例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(５３０ｍｇ、９１％)。
【０１７８】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ 11.05(br S, 1H), 7.45(s, 1H), 7.34(s, 1H), 4.40-4.20(m, 2H), 3.83-3.78(m, 4H), 3.46(s, 3H), 3.45(s, 3H)；
13C NMR(75MHz, CDCl3)： δ 169.49, 146.50, 145.76, 143.21, 120.16, 119.46, 114.24, 74.27(2C), 71.04(2C), 60.07(2C)
【０１７９】
（例４１（製造例））７-アミノ-２，３-ビスメトキシメチル-ベンゾ[１，４]ジオキサン-６-カルボン酸の製造
【０１８０】
【化４５】
0004000268.tif 000044
【０１８１】
例４０（製造例）の表題化合物(５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例５（製造例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(４００ｍｇ、８９％)。
【０１８２】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ 8.53(br S, 2H), 7.48(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.24-4.13(m, 2H), 3.80-3.60(m, 4H), 3.42(s, 3H), 3.41(s, 3H)
【０１８３】
（例４２（製造例））７，８-ビスメトキシメチル[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-オールの製造
【０１８４】
【化４６】
0004000268.tif 000045
【０１８５】
例４１（製造例）の表題化合物(４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例６（製造例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(１９６ｍｇ、４８％)。
【０１８６】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ 11.00(br S, 1H), 7.98(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.27(s, 1H), 4.37-4.33(m, 2H), 3.81-3.78(m, 4H), 3.46(s, 6H)
【０１８７】
（例４３（製造例））４-クロロ-７，８-ビスメトキシメチル[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリンの製造
【０１８８】
【化４７】
0004000268.tif 000046
【０１８９】
例４２（製造例）の表題化合物(１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例７（製造例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(２００ｍｇ、９９％)。
【０１９０】
（例４４（参考例））(７，８-ビスメトキシメチル[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-(３-ブロモフェニル)-アミンの製造
【０１９１】
【化４８】
0004000268.tif 000047
【０１９２】
例４３（製造例）の表題化合物(５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)と３-ブロモフェニル(５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（製造例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(５８ｍｇ、７１％)。
【０１９３】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 11.05(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.77(d, J=5.61 Hz, 1H), 7.52-7.42(m, 2H), 7.40(s, 1H), 4.54-4.46(m, 2H), 3.81-3.59(m, 4H), 3.38(s, 6H)
【０１９４】
（例４５（参考例））(７，８-ビスメトキシメチル[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-(３-ヨードフェニル)アミンの製造
【０１９５】
【化４９】
0004000268.tif 000048
【０１９６】
例４３（製造例）の表題化合物(５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)と３-ヨードフェニル(７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（製造例）と同様な方法を用いて表題化合物を製造した(６３ｍｇ、７０％)。
【０１９７】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 11.05(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.79(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.28(m, 1H), 4.53-4.44(m, 2H), 3.79-3.70(m, 4H), 3.38(s, 6H)
【０１９８】
（例４６（参考例））(７，８-ビスメトキシメチル[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-(３-クロロフェニル)-アミンの製造
【０１９９】
【化５０】
0004000268.tif 000049
【０２００】
例４３（製造例）の表題化合物(４９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ)と３-クロロフェニル(４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、例８（製造例）と同様な方法で表題化合物を製造した(５２ｍｇ、７１％)。
【０２０１】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)： δ 11.14(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.72(d, J=7.37 Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.38(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.54-4.47(m, 2H), 3.80-3.68(m, 4H), 3.38(s, 6H)
【０２０２】
（例４７（参考例））(７，８-ビスメトキシメチル[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-[３-(トリメチルシリルエチニル)フェニル]-アミンの製造
【０２０３】
【化５１】
0004000268.tif 000050
【０２０４】
例４５（参考例）の表題化合物(４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ)、１-トリメチルシリルアセチレン(１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)、ヨード銅(１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ)及びテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ)を３ｍｌのトリメチルアミンと混合し、室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(移動相：ヘキサン：エチルアセテート=２：３(ｖ：ｖ))で精製して、表題化合物を製造した(３３ｍｇ、９７％)。
【０２０５】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ 8.71(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.73(d, J=7.7Hz, aniline 1H), 7.57(s, 1H), 7.39-7.09(m, 4H), 4.33(m, 2H), 3.76-3.70(m, 4H), 3.44(s, 3H), 3.43(s, 3H)
【０２０６】
（例４８（参考例））(７，８-ビスメトキシメチル[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン-４-イル)-[３-(エチニル)フェニル]-アミンの製造
【０２０７】
【化５２】
0004000268.tif 000051
【０２０８】
例４７（参考例）の表題化合物(３４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ)を５ｍｌのメタノールに溶解させた後、炭酸カリウム(２６ｍｇ)を加え室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、メチレンクロライドで抽出した後乾燥(ＭｇＳＯ4)させた後、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(移動相：ヘキサン：エチルアセテート：メタノール=２０：３０：１(ｖ：ｖ：ｖ))で精製して表題化合物を製造した(６ｍｇ、２１％)。
【０２０９】
1H NMR(300MHz, CDCl3)： δ 8.65(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.75-7.28(m, 6H), 4.38(m, 2H), 4.01-3.75(m, 4H), 3.46(s, 6H)
【０２１０】
（例４９（試験例））化合物の水に対する溶解度測定公知の物質であるＰＤ１５３０３５を基準物質にして、前記例８、１０、１２、１３、１６、１８、３０、３１、３３、３４、３５及び３６で製造された化合物の水に対する溶解度を測定した。すなわち、前記それぞれの化合物１ｍｇをＤＭＳＯ １ｍｌに完全に溶解させ、Ｃ18レージンを用いたＨＰＬＣに適用させ、得られたクロマトグラムのピークの面積を求めた。次いで、同一な化合物１ｍｇをＤＭＳＯ １０ｍｌに溶解させ、同一なＨＰＬＣに適用させ得られたクロマトグラムのピークの面積を求めた。前記二つの資料を用いて溶解度検定曲線を作成し、これより類推される一次関数を算出した後、Ｘ軸は面積、Ｙ軸は濃度をlog値に換算して検定曲線を完成した。
【０２１１】
同一な化合物をそれぞれ水１ｍｌに過飽和させ、１４、０００ｒｐｍで１分間遠心分離して沈澱物を分離し、上澄液を取って同一なＨＰＬＣに適用させ得られたクロマトグラムのピークの面積を求めた後、前記検定曲線に代入して溶解度をｍｇ/水１０ｍｌの値で測定した(参照：表１)。
【０２１２】
【表１】
0004000268.tif 000052
【０２１３】
前記表１に示した通り、本発明の殆どの化合物は基準物質であるＰＤ１５３０３５に比べて優れた溶解度を示すことが分かった。
【０２１４】
（例５０（試験例））化合物のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効果公知の物質であるＰＤ１５３０３５を基準物質にして、前記例８、１０、１２、１３、１５、１７、１８、２２、２３、２５、２７、２８、２９、３１、３３、３５、３７、４４、４５、４６及び４８で製造された物質のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効率を測定した。この際、精製されたヒトＥＧＦＲキナーゼ(Promega、U．S．A．)を反応当０．１ユニット（unit）とビオチンが付着されたチロシンキナーゼ用基質(Promega、U．S．A．)５０μＭを使用して、２０μｌの反応体積で反応を行い、ＡＴＰはＰ32-γ-ＡＴＰ(０．２μＣｉ)を５０μＭの濃度で使用し、反応溶液は２０ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ(ｐＨ７．５)を使用し、反応は３０℃で１０分間進み、１０μｌの３０％燐酸溶液を添加して終結させた。反応産物の半分をアビジンで塗布されたＰＶＤＦ膜にスポッティングし、２０ｍＭＴｒｉｓ-ＨＣｌ(ｐＨ８．０)及び０．２Ｎ ＮａＣｌ水溶液で２時間以上洗浄した後、ＢＡＳ(Kodak、Japan)を用いて定量した後、化合物によりＥＧＦＲチロシンキナーゼの活性が５０％阻害される化合物濃度をＩＣ50と定めた(参照：表２)。
【０２１５】
【表２】
0004000268.tif 000053
【０２１６】
前記表２に示した通り、殆どの化合物が基準物質に比べてＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害効率が低かったが、例１８（参考例）の化合物は基準物質より高い阻害効率を示し、例２８（実施例）の化合物は基準物質と類似した程度の阻害活性を示した。
【０２１７】
（例５１（試験例））癌細胞成長阻害
Ａ５４９癌細胞を１０％(ｖ/ｖ)牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いて３７℃、５％(ｖ/ｖ)ＣＯ2条件下で培養した。培養された約１０００個の細胞を９６ウェル培養板に移植して一日間培養し、基準物質であるＰＤ１５３０３５、例８、１０、１２、１３、１５、１７、１８、２２、２３、２５、２７、２８、２９、３１、３３、３５、３７、４４、４５、４６及び４８で製造された化合物を処理した後、再び２日間培養し、フォルマリン溶液(Sigma Chem．Co．、U．S．A．)で固定させた後水で洗浄した。次いで、空気中で乾燥させ、０．１％(ｖ/ｖ)スルファロダマインＢ溶液Sigma Chem．Co．、U．S．A．)を用いて３０分間染色した後、１％(ｖ/ｖ)酢酸水溶液で洗浄した。その後、細胞に付着された染色液(dye)を０．１Ｍ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ(ｐＨ８．０)で抽出し、５２０ｎｍ波長でマイクロプレートリーダーを用いて吸光度を測定して定量した後、化合物により細胞成長が５０％阻害される化合物濃度をＧＩ50値と定めた(参照：表３)。
【０２１８】
【表３】
0004000268.tif 000054
【０２１９】
前記表３に示した通り、 例１０、１２、１３、１５及び１７（以上、参考例）、例２２、２３、２５、２７、２８、３１、３３、３５及び３７（以上、実施例）において製造された化合物が基準物質より優れた癌細胞成長抑制効果を示すことが分かった。
【０２２０】
【発明の効果】
以上、詳しく説明して立証した通り、本発明は表皮成長因子受容体のチロシンキナーゼを抑制する４-(フェニルアミノ)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン誘導体、その薬学的に許容される塩と水和物、溶媒和物及びこれらの製造方法を提供する。本発明の４-(フェニルアミノ)-[１，４]ジオキサノ[２，３−ｇ]キナゾリン誘導体は水に対する高い溶解度を有し、表皮成長因子受容体のチロシンキナーゼの活性及び癌細胞の成長を抑制するので、癌のような過多増殖関連疾病の治療に幅広く活用することができる。