(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003868814.tif 000124
の化合物、又はその医薬上許される塩。
〔式中、
【化２】
0003868814.tif 000125
は
【化３】
0003868814.tif 000126
からなる群から選ばれ、
R1、R2、R3、R4はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、CN、フェニル、ニトロ、OC(O)R15、C(O)R15、C(O)OR16、C(O)NR17R18、OR19、SR20及びNR21R22からなる群から夫々独立に選ばれ、
R15はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル及びC4-C6シクロアルケニルからなる群から独立に選ばれ、
R16、R19、及びR20はＨ、C1-C6アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR16、R19、又はR20が結合されている酸素又は硫黄への結合の位置ではないことを条件とし、
R17及びR18はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C3-C6アルケニルの炭素-炭素二重結合又は前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR17及びR18が結合されている窒素への結合の位置ではないことを条件とし、
R21及びR22はＨ、OH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニル、C3-C6アルキニル、及びC(O)R23からなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C3-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニルの炭素-炭素二重結合又は前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR21及びR22が結合されている窒素への結合の位置ではないことを条件とし、
R23はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC2-C6アルキニルからなる群から選ばれ、
R5は(O)m（式中、ｍは０又は１である）であり、
ｎは１又は２であり、
R6はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C6シクロアルケニル、C(O)R24、C(O)OR25、C(O)NR26R27、C3-C6アルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から選ばれ、但し、前記C3-C6アルケニルの炭素-炭素二重結合又は前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR6が結合されている窒素への結合の位置ではないことを条件とし、
R24はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から選ばれ、
R25はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から選ばれ、但し、前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR25が結合されている酸素への結合の位置ではないことを条件とし、
R26及びR27はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C3-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルの炭素-炭素二重結合又は前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR26及びR27が結合されている窒素への結合の位置ではないことを条件とし、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14はＨ、C1-C6アルキルからなる群から夫々独立に選ばれ、
Arは
【化４】
0003868814.tif 000127
からなる群から選ばれ、
A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、C1、C2、C3、D1、D2、及びD3はＨ、CN、ハロゲン、NO2、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、OR45、NR46R47、SR48、N3及びCH(-N=N-)-CF3からなる群から夫々独立に選ばれ、
R45はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル及びC3-C6アルキニルからなる群から選ばれ、但し、前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR45が結合されている酸素への結合の位置ではないことを条件とし、
R46及びR47はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニル、C3-C6アルキニル及びC(O)R50からなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C5-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニルの炭素-炭素二重結合又は前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR46及びR47が結合されている窒素への結合の位置ではないことを条件とし、
R48はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、C3-C6アルキニル及びC(O)R49からなる群から選ばれ、但し、前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR48が結合されている硫黄への結合の位置ではないことを条件とし、
R49はC1-C6アルキル又はC3-C6シクロアルキルであり、かつ
R50はＨ、C1-C6アルキル、及びC3-C6シクロアルキルからなる群から選ばれる〕
【請求項２】
以下に同定された化合物5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、5h、5i及び5aiからなる群から選ばれた請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【化５】
0003868814.tif 000128
【請求項３】
以下に同定された化合物5j、5k及び5lからなる群から選ばれた請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【化６】
0003868814.tif 000129
【請求項４】
以下に同定された式5mを有する請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【化７】
0003868814.tif 000130
【請求項５】
以下に同定された化合物8a、15a、16a、16d及び16eからなる群から選ばれた請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【化８】
0003868814.tif 000131
【請求項６】
以下に同定された化合物9a、9b、10a、11a、11b、11c、12a、14a、17a-17f、18a、19a及び20aからなる群から選ばれた請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【化９】
0003868814.tif 000132
【請求項７】
R2が-OMeであり、R4が水素であり、かつR14が(R)-メチルである請求の範囲第６項記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項８】
以下に同定された化合物13a、21a、及び21bからなる群から選ばれた請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【化１０】
0003868814.tif 000133
【請求項９】
R2、R3及びR4がＨ、-OCH3、-OCH2CF3、-OiPr、-OnPr、ハロゲン、CN、NO2、C1-C6アルキル、NHOH、NH2、Ph、SR20及びN(CH3)2からなる群から夫々独立に選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１０】
ｎが２であり、R1がＨ、C1-C6アルキル及びCH2CH=CH2からなる群から選ばれ、かつR5が(O)m（式中、mは０である）である請求の範囲第９項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１１】
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14が夫々独立にＨ又はCH3であり、但し、基R7-R14の一つ又は二つがCH3であり、かつ基R7-R14の残りがＨであることを条件とする請求の範囲第１０項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１２】
Ａ1〜Ａ5、Ｂ1〜Ｂ4、Ｃ1〜Ｃ3、又はＤ1〜Ｄ3の各群の一つの置換基が水素、ハロゲン及びアミノからなる群から選ばれ、かつ各群の残りの置換基が水素である請求の範囲第１１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１３】
下記の式
【化１１】
0003868814.tif 000134
（式中、
R2はＨ、-OCH3、-OCH2CF3、-OPr、ハロゲン、CN、NO2、及びNHOHからなる群から選ばれ、
R4はＨ、-ハロゲン、-CN、及びヒドロキシからなる群から選ばれ、かつ
R14はCH3又はＨである）
の請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１４】
R4がOH、CN、ハロゲン、-OCOCH3及びC1-C6アルキルからなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１５】
以下に同定される式
【化１２】
0003868814.tif 000135
（式中、
R2はＨ、Ｆ、Cl、Br、OMe、CN、及びOHからなる群から選ばれ、
R4はＨ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C5-C6シクロアルケニル、Cl、OMe、CN、OH、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)NHEt、フェニル及び-C(O)CH3からなる群から選ばれ、
ｎは２であり、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は夫々独立にＨ又はCH3であり、但し、基R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14の0〜2がCH3であってもよく、かつ基R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14の残りがＨであることを条件とし、かつ
R6はＨ又はCH3である）
の請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１６】
以下に同定された化合物5p、5r、5s、5q、5t、5u、5v及び27cからなる群から選ばれた請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【化１３】
0003868814.tif 000136
【請求項１７】
式
【化１４】
0003868814.tif 000137
（式中、
R4はＨ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C5-C6シクロアルケニル、Cl、OMe、CN、OH、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)NHEt、フェニル及び-C(O)CH3からなる群から選ばれ、
ｎは２であり、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は夫々独立にＨ又はCH3であり、但し、基R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14の0〜2がCH3であってもよく、かつ基R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14の残りがＨであることを条件とし、かつ
R6はＨ又はCH3である）
の請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１８】
以下に同定された化合物5w、5x、5y、5z及び5akからなる群から選ばれた請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【化１５】
0003868814.tif 000138
【請求項１９】
R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14がＨであり、かつR2が-OMeである請求の範囲第１５項記載の化合物。
【請求項２０】
R2、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14がＨである請求の範囲第１５項記載の化合物。
【請求項２１】
式
【化１６】
0003868814.tif 000139
（式中、
R2はＨ、Ｆ、Cl、Br、OMe、CN、又はOHであり、
R4はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C5-C6シクロアルケニル、Cl、OMe、CN、OH、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)NHEt、Ph又は-C(O)CH3であり、
ｎは２であり、
R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14は夫々独立にＨ又はCH3であり、但し、これらの置換基の２個までがメチルであってもよいことを条件とし、
R1は水素であり、
R5は未置換であり、かつ
R6は水素又はメチルである）
を有する請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項２２】
式
【化１７】
0003868814.tif 000140
（式中、
R2はＨ、-OCH3、-OCH2CF3、-OPr、ハロゲン、CN、NO2、又はNHOHであり、
R4はＨ、-ハロゲン、-CN、又はヒドロキシであり、
R7-R14の一つ又は二つはメチルであり、かつ残りは水素であり、
ｎは２であり、
R1は水素であり、
R5は(O)m（式中、ｍは０である）であり、かつ
R6は水素、メチル、又はアリルである）
の請求の範囲第１項記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項２３】
抗ウイルス有効量の請求の範囲第１項〜第２２項のいずれか記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２４】
ウイルスによる感染症を治療するための、請求の範囲第２３項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ウイルスがHIVである請求の範囲第２４項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は薬物特性及び生物作用特性を有する化合物、それらの医薬組成物並びに使用の方法を提供する。特に、本発明は特異な抗ウイルス活性を有するアザインドールピペラジンジアミド誘導体に関する。更に特別には、本発明はHIV及びAIDSの治療に有益な化合物に関する。
【０００２】
（背景技術）
HIV-1（ヒト免疫不全ウイルス-1）感染症は重大な医療問題に留まっており、推定3360万人が世界中で感染されている。HIV及びAIDS（後天性免疫不全症候群）の症例の数が迅速に上昇していた。1999年に、560万の新しい感染が報告され、260万人がAIDSにより死亡した。HIVの治療に現在入手し得る薬物として、６種のヌクレオシド逆転写酵素(RT)インヒビター（ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタラビン及びアバカビル）、３種の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ネビラピン、デラビルジン及びエファビレンツ）、及び５種のペプチド擬態プロテアーゼインヒビター（サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル及びアンプレナビル）が挙げられる。これらの薬物の夫々は単独で使用される場合にほんの一時的にウイルス複製を抑制し得るにすぎない。しかしながら、組み合わせて使用される場合、これらの薬物はウイルス血症及び疾患進行に顕著な効果を有する。実際に、AIDS患者の死亡率の有意な減少が複合療法の広範な適用の結果として最近報告されていた。しかしながら、これらの印象的な結果にもかかわらず、患者の30-50％が最終的に複合薬物療法に失敗している。不十分な薬物効力、非コンプライアンス、制限された組織侵入及び或る種の細胞型内の薬物特異性制限（例えば、殆どのヌクレオシド類似体は静止細胞中でリン酸化し得ない）が感受性ウイルスの不完全な抑制を説明するかもしれない。更に、突然変異の頻繁なとり込みと組み合わされたHIV-1の高い複製率及び迅速なターンオーバーが、薬物耐性変異体の出現及び最適以下の薬物濃度が存在する場合の治療失敗をもたらす（Larder及びKemp；Gulick；Kuritzkes；Morris-Jonesら；Schinaziら；Vacca及びCondra；Flexner；Berkhout及びRenら；（文献6-14））。それ故、特有の抵抗パターン、及び有利な薬物速度論だけでなく安全性プロフィールを示す新規な抗HIV薬は一層多い治療選択肢を与えることが必要とされる。
【０００３】
現在市販されているHIV-1薬はヌクレオシド逆転写酵素インヒビター又はペプチド擬態プロテアーゼインヒビターにより支配される。非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター(NNRTI)がHIV感染症の治療に次第に増大する重要な役割を最近獲得した（Pedersen＆Pedersen、文献15）。NNRTIの少なくとも30種のクラスが文献（De Clercq、文献16）に記載され、数種のNNRTIが臨床試験で評価されていた。ジピリドジアゼピノン（ネビラピン）、ベンゾオキサジノン（エファビレンツ）及びビス（ヘテロアリール）ピペラジン誘導体（デラビルジン）が医療用に認可されていた。しかしながら、NNRTIの開発及び適用の重大な欠点は組織細胞培養物及び治療される個体、特に単一療法を受ける個体の両方における薬物耐性株の迅速な出現に関する傾向である。その結果として、耐性の発生の傾向が少ないNNRTIの同定にかなりの関心がある（Pedersen＆Pedersen、文献15）。
【０００４】
インドール-3-スルホン、ピペラジノインドール、ピラジノインドール、及び5H-インドロ〔3,2-b〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン誘導体を含む数種のインドール誘導体がHIV-1逆転写酵素インヒビターとして報告されていた（Greenleeら、文献１；Williamsら、文献２；Romeroら、文献３；Fontら、文献17；Romeroら、文献18；Youngら、文献19；Geninら、文献20；Silvestriら、文献21）。インドール2-カルボキサミドがまた細胞付着及びHIV感染のインヒビターとして記載されていた（Boschelliらの米国特許第5,424,329号、文献４）。最後に、3-置換インドール天然産物（セミコチリオジノールＡ及びＢ、ジデメチルアステリキノン及びイソコチリオジノール）がHIV-1プロテアーゼのインヒビターとして開示された（Fredenhagenら、文献22）。
構造上関連するアザ-インドールアミド誘導体が既に開示されていた（Katoら、文献23；Levacherら、文献24；Mantovaniniら、文献5(a)；Cassidyら、文献5(b)；Scherlockら、文献5(c)）。しかしながら、これらの構造はそれらが非対称アザ-インドールピペラジンジアミド誘導体ではなくアザ-インドールモノ-アミドである点で本明細書で特許請求された構造とは異なり、また感染症、特にHIVを抗ウイルス治療するためのこれらの化合物の使用について言及されていない。これらの文献のいずれもが本発明の新規化合物及びHIV感染を抑制するためのそれらの使用を開示又は示唆するものと見なされない。
【０００５】
0003868814.tif 000002
【０００６】
0003868814.tif 000003
【０００７】
0003868814.tif 000004
【０００８】
0003868814.tif 000005
【０００９】
0003868814.tif 000006
【００１０】
0003868814.tif 000007
【００１１】
0003868814.tif 000008
【００１２】
0003868814.tif 000009
【００１３】
0003868814.tif 000010
【００１４】
0003868814.tif 000011
【００１５】
（発明の開示）
本発明は式Ｉの化合物、又はこれらの医薬上許される塩を含み、これらは有効な抗ウイルス剤であり、特にHIVのインヒビターとして有効である。
【００１６】
【化１８】
0003868814.tif 000012
【００１７】
式中、
【００１８】
【化１９】
0003868814.tif 000013
【００１９】
は
【００２０】
【化２０】
0003868814.tif 000014
【００２１】
からなる群から選ばれ、
R1、R2、R3、R4はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、CN、フェニル、ニトロ、OC(O)R15、C(O)R15、C(O)OR16、C(O)NR17R18、OR19、SR20及びNR21R22からなる群から夫々独立に選ばれ、
R15はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル及びC4-C6シクロアルケニルからなる群から独立に選ばれ、
R16、R19、及びR20はＨ、C1-C6アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR16、R19、又はR20が結合されている酸素又は硫黄への結合の位置ではないことを条件とし、
R17及びR18はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C3-C6アルケニルの炭素-炭素二重結合又は前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR17及びR18が結合されている窒素への結合の位置ではないことを条件とし、
【００２２】
R21及びR22はＨ、OH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニル、C3-C6アルキニル、及びC(O)R23からなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C3-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニルの炭素-炭素二重結合又は前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR21及びR22が結合されている窒素への結合の位置ではないことを条件とし、
R23はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC2-C6アルキニルからなる群から選ばれ、
R5は(O)m（式中、ｍは０又は１である）であり、
ｎは１又は２であり、
R6はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C6シクロアルケニル、C(O)R24、C(O)OR25、C(O)NR26R27、C3-C6アルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から選ばれ、但し、前記C3-C6アルケニルの炭素-炭素二重結合又は前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR6が結合されている窒素への結合の位置ではないことを条件とし、
R24はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から選ばれ、
R25はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から選ばれ、但し、前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR25が結合されている酸素への結合の位置ではないことを条件とし、
【００２３】
R26及びR27はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C3-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニルの炭素-炭素二重結合又は前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR26及びR27が結合されている窒素への結合の位置ではないことを条件とし、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、CR28R29OR30、C(O)R31、CR32(OR33)OR34、CR35NR36R37、C(O)OR38、C(O)NR39R40、CR41R42F、CR43F2及びCF3からなる群から夫々独立に選ばれ、
R28、R29、R30、R31、R32、R35、R41、R42及びR43はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル及びC(O)R44からなる群から夫々独立に選ばれ、
R33、R34及びR38はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR34及びR38が結合されている酸素への結合の位置ではないことを条件とし、
【００２４】
R36及びR37はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR36及びR37が結合されている窒素への結合の位置ではないことを条件とし、
R39及びR40はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC3-C6アルキニルからなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR39及びR40が結合されている窒素への結合の位置ではないことを条件とし、
R44はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、及びC2-C6アルキニルからなる群から選ばれ、
Arは
【００２５】
【化２１】
0003868814.tif 000015
【００２６】
からなる群から選ばれ、
A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、C1、C2、C3、D1、D2、及びD3はＨ、CN、ハロゲン、NO2、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、OR45、NR46R47、SR48、N3及びCH(-N=N-)-CF3からなる群から夫々独立に選ばれ、
R45はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル及びC3-C6アルキニルからなる群から選ばれ、但し、前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR45が結合されている酸素への結合の位置ではないことを条件とし、
R46及びR47はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C5-C6シクロアルケニル、C3-C6アルキニル及びC(O)R50からなる群から夫々独立に選ばれ、但し、前記C5-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニルの炭素-炭素二重結合又は前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR46及びR47が結合されている窒素への結合の位置ではないことを条件とし、
R48はＨ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C4-C6シクロアルケニル、C3-C6アルキニル及びC(O)R49からなる群から選ばれ、但し、前記C3-C6アルキニルの炭素-炭素三重結合を含む炭素原子はR48が結合されている硫黄への結合の位置ではないことを条件とし、
R49はC1-C6アルキル又はC3-C6シクロアルキルであり、かつ
R50はＨ、C1-C6アルキル、及びC3-C6シクロアルキルからなる群から選ばれる。
【００２７】
R2-R4が独立にＨ、-OCH3、-OCH2CF3、-OiPr、-OnPr、ハロゲン、CN、NO2、C1-C6アルキル、NHOH、NH2、Ph、SR20、又はN(CH3)2である式Ｉの化合物又はこれらの医薬上許される塩が好ましい。
R7-R14の一つ又は二つが独立にメチルであり、かつその他の置換基が水素である式Ｉの化合物がまた好ましい。
A1-A5、B1-B4、C1-C3又はD1-D3が水素、ハロゲン、又はアミノであり、かつ残りの置換基が水素である式Ｉの化合物がまた好ましい。
下記の式
【００２８】
【化２２】
0003868814.tif 000016
【００２９】
（式中、
R2はＨ、Ｆ、Cl、Br、OMe、CN、又はOHであり、
R4はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C5-C6シクロアルケニル、Cl、OMe、CN、OH、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)NHEt、Ph又は-C(O)CH3であり、
ｎは２であり、
R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14は夫々独立にＨ又はCH3であり、但し、これらの置換基の２個までがメチルであってもよいことを条件とし、
R1は水素であり、
R5は未置換であり、かつ
R6は水素又はメチルである）
の化合物がまた好ましい。
本発明の最も好ましい局面は式
【００３０】
【化２３】
0003868814.tif 000017
【００３１】
（式中、
R2はＨ、-OCH3、-OCH2CF3、-OPr、ハロゲン、CN、NO2、又はNHOHであり、
R4はＨ、-ハロゲン、-CN、又はヒドロキシであり、
R7-R14の一つ又は二つの員はメチルであり、かつ残りの員は水素であり、
ｎは２であり、
R1は水素であり、
R5は(O)m（式中、ｍは０である）であり、かつ
R6は水素、メチル、又はアリルである）
の化合物、又はその医薬上許される塩である。
本発明の別の最も好ましい局面は下記の式
【００３２】
【化２４】
0003868814.tif 000018
【００３３】
（式中、
R2はＨ、Ｆ、Cl、Br、OMe、CN、及びOHからなる群から選ばれ、
R4はＨ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C5-C6シクロアルケニル、Cl、OMe、CN、OH、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)NHEt、フェニル及び-C(O)CH3からなる群から選ばれ、
ｎは２であり、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は夫々独立にＨ又はCH3であり、但し、基R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14の員の0-2がCH3であってもよく、かつ基R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14の残りの員がＨであることを条件とし、かつ
R6はＨ又はCH3である）
の化合物である。
本発明の別の最も好ましい局面は式
【００３４】
【化２５】
0003868814.tif 000019
【００３５】
（式中、
R4はＨ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C5-C6シクロアルケニル、Cl、OMe、CN、OH、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)NHEt、フェニル及び-C(O)CH3からなる群から選ばれ、
ｎは２であり、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は夫々独立にＨ又はCH3であり、但し、基R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14の員の0-2がCH3であってもよく、かつ基R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14の残りの員がＨであることを条件とし、かつ
R6はＨ又はCH3である）
の化合物である。
本発明の化合物は非対称中心を有することがあり、それ故、ジアステレオマー及び鏡像体の混合物として生じ得るので、本発明は式Ｉの化合物の個々のジアステレオマー形態及び鏡像体形態を含む。
本発明の別の実施態様は抗ウイルス有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
本発明の別の実施態様はウイルス（前記ウイルスはHIVである）で感染された哺乳類に抗ウイルス有効量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする前記哺乳類の治療方法である。
本発明の別の実施態様は抗ウイルス有効量の(a)AIDS抗ウイルス薬、(b)抗感染薬、(c)イムノモジュレーター(免疫調節剤)、及び(d)HIV侵入インヒビターからなる群から選ばれたAIDS治療薬と組み合わせて抗ウイルス有効量の式Ｉの化合物をHIVの如きウイルスで感染された哺乳類に投与することを特徴とする前記哺乳類の治療方法である。
【００３６】
（発明を実施するための最良の形態）
式Ｉの新規アザインドールピペラジンジアミド類似体の調製方法及び抗HIV-1活性が以下に要約される。種々の用語の定義は以下のとおりである。
本明細書及び特許請求の範囲に使用される“C1-6アルキル”という用語は（文脈に特に示されない限り）直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシル等を意味する。同様に、“C1-6アルケニル”又は“C1-6アルキニル”は直鎖基又は分岐鎖基を含む。
“ハロゲン”は塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素を表す。
本明細書に開示された化合物の生理学上許される塩及びプロドラッグは本発明の範囲内にある。本明細書及び特許請求の範囲に使用される“医薬上許される塩”という用語は無毒性の塩基付加塩を含むことが意図されている。好適な塩として、有機酸及び無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸等（これらに限定されない）から誘導された塩が挙げられる。本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語はまた酸性基の塩、例えば、カルボキシレート、アンモニウムの如き対イオンとの塩、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩又はマグネシウム塩、並びに好適な有機塩基、例えば、低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン等）もしくは置換低級アルキルアミン（例えば、ヒドロキシル置換アルキルアミン、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン又はトリス（ヒドロキシメチル）-アミノメタン）、又は塩基、例えば、ピペリジンもしくはモルホリンとの塩を含むことが意図されている。
【００３７】
本発明の方法において、“抗ウイルス有効量”という用語は有意な患者の利益、即ち、HIV感染の抑制を特徴とする急性症状の治癒を示すのに充分であるその方法の夫々の活性成分の合計量を意味する。単独で投与される、個々の活性成分に適用される場合、その用語はその成分単独を表す。組み合わせに適用される場合、その用語は治療効果をもたらす活性成分の合計量を表し、組み合わせて、逐次又は同時に投与されるかを問わない。本明細書及び特許請求の範囲に使用される“治療”という用語はHIV感染と関連する疾患を予防又は回復することを意味する。
本発明はまたAIDSの治療に有益な一種以上の薬剤とのこれらの化合物の組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は有効量のAIDS抗ウイルス剤、イムノモジュレーター、抗感染薬、又はワクチン、例えば、下記の表中のものと組み合わせて露出前及び／又は露出後の期間を問わないで有効に投与し得る。
【００３８】
0003868814.tif 000020
【００３９】
0003868814.tif 000021
【００４０】
0003868814.tif 000022
【００４１】
0003868814.tif 000023
【００４２】
0003868814.tif 000024
【００４３】
0003868814.tif 000025
【００４４】
0003868814.tif 000026
【００４５】
0003868814.tif 000027
【００４６】
0003868814.tif 000028
【００４７】
0003868814.tif 000029
【００４８】
更に、本発明の化合物は３種より多い抗HIV薬を含む組み合わせで使用し得る。４種又は更には５種のHIV薬の組み合わせが調べられており、本発明の化合物はこのような組み合わせの有益な成分であると予想されるであろう。
更に、本発明の化合物はHIV侵入インヒビターと称されるAIDSの別のクラスの治療薬と組み合わせて使用し得る。このようなHIV侵入インヒビターの例がDRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), 1355-1362頁；CELL, 9巻, 243-246頁, 1999年10月29日；及びDRUG DISCOVERY TODAY, 5巻, 5号, 2000年５月, 183-194頁に説明されている。
AIDS抗ウイルス剤、イムノモジュレーター、抗感染薬、HIV侵入インヒビター又はワクチンとの本発明の化合物の組み合わせの範囲は上記表中のリストに限定されないが、主としてAIDSの治療に有益なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことが理解されるであろう。
【００４９】
好ましい組み合わせは本発明の化合物及びHIVプロテアーゼのインヒビター及び／又はHIV逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビターとの同時又は交互の治療である。その組み合わせ中の任意の第四成分はHIV逆転写酵素のヌクレオシドインヒビター、例えば、AZT、3TC、ddC又はddIである。HIVプロテアーゼの好ましいインヒビターはインジナビルであり、これはN-(2(R)-ヒドロキシ-1-(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4-(S)-ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジル-メチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)-ピペラジニル)-ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5,413,999号に従って合成される。インジナビルは１日３回の800mgの用量で一般に投与される。その他の好ましいプロテアーゼインヒビターはネルフィナビル及びリトナビルである。HIVプロテアーゼの別の好ましいインヒビターはサキナビルであり、これは600又は1200 mg tidの用量で投与される。最後に新規プロテアーゼインヒビターであるBMS-232632（これは現在臨床試験を受けている）が好ましいインヒビターになるかもしれない。HIV逆転写酵素の好ましい非ヌクレオシドインヒビターとして、エファビレンツが挙げられる。ddC、ddI及びAZTの調製がまたEPO 0,484,071に記載されている。これらの組み合わせはHIVの感染の広がり及び程度を制限するのに予期しない効果を有するかもしれない。好ましい組み合わせとして、下記の(1)インジナビルとエファビレンツ、及び必要により、AZT及び／又は3TC及び／又はddI及び／又はddC、(2)インジナビルと、AZT及び／又はddI及び／又はddC及び／又は3TCのいずれか、特に、インジナビルとAZT及び3TC、(3)スタブジンと3TC及び／又はジドブジン、(4)ジドブジンとラミブジン及び141W94並びに1592U89、(5)ジドブジンとラミブジンとの組み合わせが挙げられる。
【００５０】
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物及びその他の活性薬剤は別々に、又は一緒に投与されてもよい。加えて、一種の要素の投与は一種以上のその他の薬剤の投与の前、同時、又はその後であってもよい。
親アザインドール、例えば、4-アザインドール、5-アザインドール、6-アザインドール、又は7-アザインドールは文献（Mahadevanら、文献25(a)又はHandsら、文献25(b)）に記載された方法により調製され、商業源から入手し得る（アルドリッチ社から7-アザインドール）。この文献及び同様の文献は置換アザインドールの幾つかの例を示す。当業者は一般の方法が出発物質中に異なる置換基を有するアザインドールに拡張し得ることを認めることができる。アザインドールはまたスキーム１及びスキーム２に記載された経路により調製される。
スキーム１
【００５１】
【化２６】
0003868814.tif 000030
【００５２】
スキーム１において、バルトリインドール合成（Dobsonら、文献25(C)）が置換アザインドールを調製するのに拡張される。ニトロピリジン22を-78℃で過剰のビニルマグネシウムブロミドと反応させた。-20℃に温めた後、その反応が所望のアザインドール１を与える。一般にこれらの温度範囲が最適であるが、特別な例では通常20℃以下に変化されてもよいが、収率を最大にするために時折それ以上に変化されてもよい。ビニルマグネシウムブロミドはテトラヒドロフラン中の溶液として商業上得られるが、又は時々一層最適には当業界で公知である文献方法を使用して臭化ビニル及びマグネシウムから新たに調製されてもよい。ビニルマグネシウムクロリドがまた幾つかの例で使用し得る。
スキーム２
【００５３】
【化２７】
0003868814.tif 000031
【００５４】
スキーム２において、Pd(0)触媒を使用してアセチレンがハロ-ピリジン23にカップリングされて24を完成する。続いて塩基による処理が24の環化を行なってアザインドール１を得る（Sakamotoら、文献26）。その第二工程に適した塩基として、ナトリウムメトキシド又はその他のナトリウムアルコキシド塩基、リチウムアルコキシド塩基、もしくはカリウムアルコキシド塩基が挙げられる。
式Ｉのアザインドールピペラジンジアミド５を調製する一般方法がスキーム３及びスキーム４に記載される。
スキーム３
【００５５】
【化２８】
0003868814.tif 000032
【００５６】
アザインドール１をMeMgI（メチルマグネシウムヨージド）及びZnCl2（塩化亜鉛）と反応させ、続いてClCOCOOMe（メチルクロロオキソアセテート）を添加してアザ-インドールグリオキシルメチルエステル２を得た（Shadrinaら、文献27）。また、化合物２はAlCl3（塩化アルミニウム）の存在下の過剰のClCOCOOMeとのアザ-インドール１の反応により調製し得る（Sychevaら、文献28）。そのメチルエステル２の加水分解がカリウム塩３を与え、これがDEPBT（3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（普通ヒューニッヒ塩基として知られている）の存在下でモノベンゾイル化ピペラジン誘導体４とカップリングされてアザインドールピペラジンジアミド５を得る（Liら、文献29）。モノベンゾイル化ピペラジン誘導体４は良く確立された方法、例えば、Desaiらの文献30(a)、Adamczykらの文献30(b)、Rossenらの文献30(c)、及びWangらの文献30(d)及び30(e)により記載された方法に従って調製し得る。
スキーム４
【００５７】
【化２９】
0003868814.tif 000033
【００５８】
５の調製の別法は文献に記載された方法により得られ、又は商業の源からのアザインドール１をMeMgI及びZnCl2で処理し、続いてTHF（テトラヒドロフラン）又はエーテル中のClCOCOCl（塩化オキサリル）を添加して所望の生成物、グリオキシルクロリド６及び塩化アシル７の混合物を得ることを伴う（スキーム４）。次いでグリオキシルクロリド６及び塩化アシル７の得られる混合物が塩基性条件下でモノベンゾイル化ピペラジン誘導体４とカップリングされて生成物５を２種の化合物（ｎ＝１及び２）の混合物として得る。
【００５９】
アザインドール環を更に官能化するための一般経路がスキーム５に示される。記号RxはR4-R2からの残りの置換基（これらはアザインドール環にある）の一般表示に相当することが意味されることが認められるべきである。スキーム５に示されるように、アザインドールはアセトン又はDMF（ジメチルホルムアミド）中でmCPBA（メタ-クロロ過安息香酸）を使用することにより相当するN-オキサイド誘導体８に酸化し得る（式１、Haradaら、文献31及びAntoniniら、文献32）。N-オキサイド８は良く報告された試薬、例えば、オキシ塩化リン（POCl3）（式２、Schnellerら、文献33(a)）又は三臭化リン（式２、Wozniakら、文献33(b)）、グリニアール試薬RMgX（Ｒ＝アルキル、Ｘ＝Cl、Br又はＩ）（式４、Shiotaniら、文献34）、トリメチルシリルシアニド（TMSCN）（式５、Minakataら、文献35）、Ac2O（式６、Klemmら、文献36）、ナトリウムチオレート又はその他のチオレートを経由するチオール（式７、Shiotaniら、文献37）、文献37のように金属アルコキシドを経由するアルコール（式８、Hayashidaら、文献38）、及びアミン（式９、Miuraらの文献39のようにクロロホルム／水中でTsClの存在下でアンモニアもしくはアミンを使用して；又はSolekhovaらの文献40にまた含まれるように10％のNaOH水溶液を用いる以外は同様の条件下で）を使用することにより種々の置換アザインドール誘導体に変換し得る。このような条件（夫々の）下で、塩素原子もしくは臭素原子、ニトリル基、アルキル基、ヒドロキシル基、チオール基、アルコキシ基及びアミノ基がピリジン環に導入し得る。同様に、テトラメチルアンモニウムフルオリド（Me4NF）がN-オキサイド８をフルオロ-アザインドールに変換する（式３）。OH基の更なる通常の修飾が同様にアルコキシ官能基を与えるであろう（式６）。
スキーム５
【００６０】
【化３０】
0003868814.tif 000034
【００６１】
【化３１】
0003868814.tif 000035
【００６２】
【化３２】
0003868814.tif 000036
【００６３】
アザインドールN-オキサイドのニトロ化は、スキーム６に示されるようにアザインドール環へのニトロ基の導入をもたらす（式10、Antoniniら、文献32）。ニトロ基は続いて良く確立された化学様式で種々の求核試薬、例えば、OR、NR1R2又はSRにより置換し得る（式11、Regnouf De Vainsら、文献41(a)、Miuraら、文献41(b)、Profftら、文献41(c)）。得られるN-オキサイド16は三塩化リン（PCl3）（式12、Antoniniら、文献32及びNesiら、文献42）又はその他の還元剤を使用して相当するアザインドール17に容易に還元される。同様に、ニトロ置換N-オキサイド15は三塩化リンを使用してアザインドール18に還元し得る（式13）。化合物18のニトロ基は異なる還元条件を慎重に選ぶことによりヒドロキシルアミン（NHOH）（式14、Walserら、文献43(a)及びBarkerら、文献43(b)）又はアミノ（NH2）基（式15、Nesiら、文献42及びAyyangarら、文献44）に還元し得る。
スキーム６
【００６４】
【化３３】
0003868814.tif 000037
【００６５】
【化３４】
0003868814.tif 000038
【００６６】
アザインドール誘導体の１位の窒素原子のアルキル化は文献（Mahadevanら、文献45）に記載された方法に従ってNaHを塩基として、DMFを溶媒として、またアルキルハライド又はスルホネートをアルキル化剤として使用して行ない得る（式16、スキーム７）。
スキーム７
【００６７】
【化３５】
0003868814.tif 000039
【００６８】
ハライドは良く確立された方法を使用して種々の官能基、例えば、ニトリル（式17）、アミノ基（式18）、及び／又はアルコキシ基（式19）に変換し得る（スキーム８）。式17に示されたこれらの型の変換の例がSakamotoらの文献46(a)（この場合、シアン化銅がハライドからニトリルを生成するのに使用される）、Halleyらの文献46(b)（これはDMF中でシアン化銅(I)によりニトリルを与える）、Yamaguchiらの文献46(c)、Funhoffらの文献46(d)（NMP中でCuCNを使用する）、Shiotaniらの文献37に示されている。典型的には、ハライドを置換するためのCuCNの反応は加熱を必要とする。18時間にわたって145℃の如き温度が好ましいことがわかったが、これらの条件は変化されてもよい。温度は100℃まで上昇又は低下されてもよく、反応時間は反応温度及び基質に応じてわずかに30分から80時間程度に長くまで変化してもよい。式17の別法として、Klimesovaらは一級アミド前駆体（これはいずれかに記載されたようにカルボン酸から生じ得る）及びオキシ塩化リンを使用してニトリルを生成する（文献47、またKatritzkyらの文献48）。
【００６９】
式18に示されるように、ハライドはアミン又はアンモニアで置換し得る。条件の幾つかの例がShiotaniらの文献37及びKatritzkyらの文献48に含まれる。例えば、ハライド９を還流（又は20℃〜200℃）の温度で溶媒としての過剰の一級又は二級アミン中で加熱すると、ハライドの置換を生じてアミン27を生じるであろう。アンモニア又は揮発性アミンの場合、Katritzkyらの文献48に記載されたような加圧反応器が使用されて加熱中に揮発性アミンを失わないで反応を行ない得る。これらの反応はTLC又は液体クロマトグラフィーにより監視されてもよく、反応が観察されるまで反応温度が上昇される。アミンが高価である場合、ジオキサン又はピリジンの如き補助溶媒が使用されてもよい。別法はHartwig（Yale）又はBuchwald（MIT）の改良パラジウム触媒方法を使用して更に温和な条件下で置換を行なうであろう。スキーム８の式19に示されるように、アルコキシドが９中のハロゲンを置換するのに使用されてもよく、エーテル26を生じる。典型的には、この変換はナトリウムを親アルコールの溶液に添加してアルカノエートを生成することにより最良に行なわれる。また、NaH、又はNaN(SiMe3)2の如き強塩基が使用されてもよい。また、相当するリチウム又はカリウム塩基又は金属が使用されてもよい。通常、置換すべきハライドに対して過剰の塩基が使用される。２〜20当量のアルカノエートが通常使用され、10当量が好ましい。その反応は還流又は30℃〜200℃の温度で行なわれる。典型的には、約80℃が有益である。その反応は完結に達するのに４〜８時間要することがあり、12〜48時間の時間が典型的である。式18について上記したように、反応の進行が監視し得る。メタノール中のナトリウムメトキシドによる置換に典型的な条件がShiotaniらの文献37にその文献の実施例5a、5c、及び６の調製に使用される一般方法に示されている。
スキーム８
【００７０】
【化３６】
0003868814.tif 000040
【００７１】
ニトリル基はカルボン酸28に変換し得る（式20、Miletinらの文献49(a)のようにエタノール中で水酸化ナトリウム水溶液を使用して；又はShiotaniらの文献49(b)のように水性エタノール中でKOHを使用して；或いはEl Hadriらの文献49(c)のように6NのHClを使用して）。ニトリル基はエステル29に変換し得る（式21、Heirtzlerらの文献50(a)のようにメタノール中のナトリウムメトキシドを使用して、又はNorrbyらの文献50(b)のようにメタノール中のHClを使用して）。ニトリル基はアミド30に変換し得る（式22、Sitsun' Vanらの文献51(a)のように硫酸を使用して；又はReichらの文献51(b)のように酢酸、tertブタノール、硫酸、及びアセトニトリルを使用して；或いはSalfetnikovaらの文献51(c)のようにMeOS(O)2Fを使用して）。
スキーム９
【００７２】
【化３７】
0003868814.tif 000041
【００７３】
スキーム10において、ピリジン環のメチル基はまた式23、Okiらの文献52(a)のように98％の硫酸中のK2Cr2O7を使用して、もしくはGarelliらの文献52(b)のように濃硫酸中の三酸化クロムを使用して、又はKoyamaらの文献52(c)のようにピリジン中の二酸化セレンを使用してカルボン酸28に酸化し得る。カルボン酸は式24、Yasudaらの文献53(a)のように10％のメタノール中のHClを使用して、もしくはLevineらの文献53(b)のように塩化チオニル、続いてナトリウムアルキルアルコキシドを使用して、又はHoemannらの文献53(c)のようにNMM、DMAP、及びDMF中でアルコール及びPyBOPを使用してエステル29に変換されてもよい。カルボン酸は式25、Normanらの文献54(a)のようにKOH水溶液、続いてベンゼン中の塩化オキサリル、続いてジクロロメタン中のトリエチルアミンを使用して、もしくはJursicらの文献54(b)のようにアミンをその酸とともに加熱することにより、又はStrekowskiらの文献54(c)のようにN,N-カルボニルジイミダゾールを用いてアミンをその酸にカップリングすることにより、或いはShiらの文献54(d)のようにジエチルエーテル及びアミン中で塩化オキサリルを使用することによりアミド30に変換されてもよい。
スキーム10
【００７４】
【化３８】
0003868814.tif 000042
【００７５】
種々の置換基Arを含む化合物の合成の別の戦略がスキーム11に示される。ジアミド５のベンズアミド部分は選択的に加水分解されて中間体31を生じ得る。先のカップリングについて上記された条件を使用するDEBPT及び塩基の下のその他のカルボン酸とのアミン31のカップリングはその他の新規ジアミド５を与える。
スキーム11
【００７６】
【化３９】
0003868814.tif 000043
【００７７】
スキーム12
【００７８】
【化４０】
0003868814.tif 000044
【００７９】
スキーム12に示された化合物35の調製をClark,G. J.の文献56に記載されたように市販されている32から行なった。スキーム１に記載されたBartoliの方法を使用して4-メトキシ-6-アザインドール36を調製した。トランスファー水素化を使用してブロミドを還元して所望の4-メトキシインドール37を得た。-100〜-78℃の低温でt-BuLiを使用して選択的リチウム臭素交換、続いて塩化アンモニウムによる反応停止により化合物36をモノブロミドの分離可能な混合物に変換することができた。
【００８０】
３位におけるクロロメチルオキサレートによるアシル化のためのスキーム３に記載された別法を示されたように37に適用して中間体38を得た。次いでスキーム３の方法に従って化合物39を得た。スキーム12の方法は化合物39及び式Ｉのその他の化合物を調製するのに好ましい経路であるが、スキーム13に示される別の経路をこのような化合物を調製するために開発した。ピロール40をAnderson, H. J.の文献57に記載された方法により調製した。約２時間にわたって、又は完結まで周囲温度でエタノール中の水酸化カリウムの如き通常の条件を使用してエステル40を加水分解してカリウム2-ピロールカルボキシアルデヒド-4-オキソアセテートを得た。DMF中のこのカルボキシレート塩、N-ベンゾイルピペラジン塩酸塩、3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン及びトリエチルアミンの溶液を約１日にわたって、又は完結まで撹拌して処理及び結晶化の後にアミド41を得た。アミド／アルデヒド41を１〜60分の短い時間にわたってEtOH中でスラリーとして撹拌し、０℃（又は-15〜20℃）に冷却し、次いでグリシンメチルエステル塩酸塩、トリエチルアミン（もしくは別にヒューニッヒ塩基、2,6-ルチジン、又は無塩基）、及びシアノホウ水素化ナトリウムとともに撹拌してアミン42を得た。また、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はC1-C4アルコール溶媒中でアルデヒド41、グリシンメチルエステル塩酸塩、及びナトリウムトリアセトキシホウ水素化物を使用して、この変換を行なうことができた。また、グリシンメチルエステルの遊離塩基をいずれかの方法で置換することができ、モレキュラーシーブの如き脱水剤をホウ水素化物還元剤の添加の前に反応に使用することができた。また、最初にピロール窒素をベンゾイル（塩化ベンゾイル及び三級アミンから）又はベンジル部分（THF中の臭化ベンジル、NaH又はDBU）で保護することにより、この変換を行なうことができた。保護基は所望される場合に夫々水性塩基による加水分解又は水素化を使用して除去し得る。
【００８１】
メタノール中で炭酸カリウムを使用してメチルエステル42を加水分解してHClによる酸性化の後に相当するカルボン酸を得た。その酸を五酸化リンを含む無水メタンスルホン酸（これは15〜40分間にわたって予熱されていた）に入れ、約15分、通常１時間未満の短時間にわたって約110℃（通常90〜150℃）で加熱し、次いで氷に注いだ。例えば、改良ショッテン-バウマン条件（ジクロロメタン、炭酸カリウム、及び塩化ベンゾイル）を使用して生成物をアシル化又はベンゾイル化してケトン43を得た。ジメトキシプロパン及び無水p-トルエンスルホン酸との反応が中間体エノールエーテルを生じ、これはクロラニルとの反応後に化合物39を与えた。また、トリメチルオルトアセテート及びスルホン酸触媒を使用して、エノールエーテルが調製し得る。39の如きアザインドールはN-オキサイドへの酸化、続いてDEPC及びTEA又はオキシ塩化リンとの反応、続いてDMF中のCuCNによりニトリルに官能化され、これらは用途が多い中間体である。同様の基質についてこれらの条件を使用して41を43-45に変換する反応に関する詳細が文献58に記載されており、この文献はSuzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron, 1997, 53(5), 1593-1606である。スキーム12及び13において、4bがスキーム４中で式４により表される基質のいずれかで置換し得ることが明らかである。また、インドール37、39、44、及び45はアザインドールの官能化の一般方法を記載する本明細書中のスキーム5-11に記載された適当な化学を使用してつくられることが明らかである。
スキーム13
【００８２】
【化４１】
0003868814.tif 000045
【００８３】
2-クロロ-5-フルオロ-3-ニトロピリジンはMarfatらの文献59の実施例5Bの方法により調製し得ることが注目されるべきである。スキーム１及び３の化学は一般式５に相当し、6-アザ環並びにR2=F及びR4=Clを有する誘導体を与える。特に、本明細書に記載された典型的な条件を使用する３当量のビニルマグネシウムブロミドとの2-クロロ-5-フルオロ-3-ニトロピリジンの反応は高収率で4-フルオロ-7-クロロ-6-アザインドールを与えるであろう。周囲温度で撹拌してこの化合物をジクロロメタン中の三塩化アルミニウムの溶液に添加し、続いて30分後にクロロメチルオキサレート又はクロロエチルオキサレートを用いるとエステルを得る。本明細書中の通常の方法におけるようなKOHによる加水分解は酸塩を与え、これは本明細書に記載された通常の条件下でDEPBTの存在下でピペラジン４（例えば、1-ベンゾイルピペラジン）と反応して直前に記載された化合物５を与える。ベンゾイルピペラジンを含む化合物はN-(ベンゾイル)-N'-〔(4-フルオロ-7-クロロ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジンであり、化合物5avである。5av中の7-クロロ部分は本発明の方法により利用されてR4が特許請求の範囲に従って置換されている所望の誘導体を与え得る。例えば、還流メタノール中のナトリウムメトキシドへの5avの暴露は6-アザインドール環が4-フルオロ置換基及び7-メトキシ置換基を含む化合物5ayを与えるであろう。
【００８４】
また、4-フルオロ-7-クロロ-6-アザインドールはナトリウムメトキシドと反応させられ、次いで上記の順序に運ばれてN-(ベンゾイル)-N'-〔(4-フルオロ-7-メトキシ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン、5ayを与え得る。また、4-フルオロ-7-クロロ-6-アザインドールは式17に記載されたようにCuCN/DMFと反応させられて7-シアノ中間体を与え、これは式21スキーム９に記載されたように室温で12時間にわたってMeOH中でHClを使用し、次いで反応を完結するために還流して酸に加水分解し得る。その酸はエーテル中のジアゾメタンを周囲温度以下でジアゾメタン中の酸の撹拌溶液に添加することによりメチルエステルに円滑に変換し得る。これらはアルドリッチ・ケミカル社からのキットにある指示に基づいてジアザルド（登録商標）からジエチルエーテル中の溶液として都合良く生成されるジアゾメタンを使用するための通常の条件である。そのメチルエステルはスキーム４に示されるように塩化オキサリルを使用してアシル化にかけられ、続いてピペラジン（例えば、ベンゾイルピペラジン）とカップリングされて相当する4-フルオロ-7-カルボメトキシ-6-アザインドールを生成し、これは水中のメチルアミンの溶液への添加後にN-(ベンゾイル)-N'-〔(4-フルオロ-7-(N-メチル-カルボキサミド)-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジンである5azを与えるであろう。4-フルオロ-7-クロロインドールについて上記された化学の同じ順序が7-クロロ-4アザ-インドール及び(R)-3-メチル-N-ベンゾイルピペラジン4aを使用して行なわれて(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(7-メトキシ-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジンである5abc又は(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(7-(N-メチル-カルボキサミド)-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジンである5abdを与え得る。出発7-クロロ-4-アザ-インドールは化合物1lであり、その調製が実験部分の実施例に記載される。
【００８５】
化合物5a-5abdに加えて、化合物８、11-30、39、44、及び45は全て式Ｉの化合物であり、本発明の範囲内にあることが明らかである。
本発明の化合物のピペラジン類似体の調製及び本明細書に記載された一般反応を行なうための条件の多くの詳細な説明が2000年12月21日に公開されたPCT WO 00/76521に記載されている。
上記アザインドール環を置換するための一般経路において、夫々のプロセスが反復して適用され、これらのプロセスの組み合わせが多くの置換基を含むアザインドールを提供するために許される。このようなプロセスの適用が式Ｉの付加的な化合物を提供する。
【００８６】
抗ウイルス活性
化合物の抗ウイルス活性を10μM以下の濃度の化合物の存在下で単一ラウンドの感染性HIV-1リポーターウイルスにより感染されたヒーラCD4 CCR5細胞中で測定した。感染された細胞中の組み込まれたウイルスDNAからのルシフェラーゼ発現を測定することにより、ウイルス感染を感染の３日後に定量した（Chenら、文献55）。化合物の不在下で感染された細胞について観察されたルシフェラーゼ発現のレベルの％として夫々の化合物の存在下で感染された細胞中のルシフェラーゼ発現のレベルを定量し、100からこのような測定値を引くことにより、夫々の化合物に関する抑制％を計算した。10μM以下の濃度で認められる毒性を生じないで抗ウイルス活性を示す化合物が表Ｉに示される。
【００８７】
【化４２】
0003868814.tif 000046
【００８８】
【化４３】
0003868814.tif 000047
【００８９】
【化４４】
0003868814.tif 000048
【００９０】
【化４５】
0003868814.tif 000049
【００９１】
【化４６】
0003868814.tif 000050
【００９２】
【化４７】
0003868814.tif 000051
【００９３】
【化４８】
0003868814.tif 000052
【００９４】
実験方法
生物学
表Ｉ中及び以下に、下記の定義が適用される。
“μM”はマイクロモルを意味する。
・“ml”又は“mL”はミリリットルを意味する。
・“μl”はマイクロリットルを意味する。
・“mg”はミリグラムを意味する。
・“nM”はナノモルを意味する。
・“ａ”は夫々の実験における２回反復測定で少なくとも２回の実験の平均値を表すものとしての抑制％データを表す。
表Ｉに報告された結果を得るのに使用された物質及び実験方法が以下に記載される。
【００９５】
細胞
・ウイルス生成−10％のウシ胎児血清（FBS、シグマ、セントルイス、MO）を含むダルベッコ改良イーグル培地（ライフ・テクノロジィズ、ガイザーズブルグ、MD）中で増殖された、ヒト胚腎臓細胞系、293。
・ウイルス感染−HIV-1受容体CD4及びCCR5を発現する、ヒト上皮細胞系、ヒーラを10％のウシ胎児血清（FBS、シグマ、セントルイス、MO）を含み、0.2mg/mlのゲネチシン（ライフ・テクノロジィズ、ガイザーズブルグ、MD）及び0.4mg/mlのゼオシン（インビトロゲン、カールスバッド、CA）を補給されたダルベッコ改良イーグル培地（ライフ・テクノロジィズ、ガイザーズブルグ、MD）中で増殖させた。
ウイルス−ヒト胚腎臓293細胞をHIV-1エンベロープDNA発現ベクター及びエンベロープ欠失突然変異及びHIV-1 nef配列（Chenら、文献55）に代えて挿入されたルシフェラーゼリポーター遺伝子を含むプロウイルスcDNAで同時トランスフェクトすることにより単一ラウンドの感染性リポーターウイルスを生成した。製造業者（ライフ・テクノロジィズ、ガイザーズブルグ、MD）により記載されたようにlipofectAMINE PLUS試薬を使用してトランスフェクションを行なった。
【００９６】
実験
1.化合物を20μM未満の濃度で10％のウシ胎児血清を含むダルベッコ改良イーグル培地100μl中ウェル当り5X104の細胞の細胞密度で96ウェルプレートに塗布されたヒーラCD4 CCR5細胞に添加した。
2.次いでダルベッコ改良イーグル培地中の単一ラウンドの感染性リポーターウイルス100μlを0.01のおよその感染多重度(MOI)で塗布された細胞及び化合物に添加して、ウェル当り200μlの最終容積及び10μM未満の最終化合物濃度を得た。
3.サンプルを感染の72時間後に回収した。
4.ルシフェラーゼリポーター遺伝子アッセイキット（ロッシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ、インジアナポリス、IN）を使用して感染された細胞中のウイルスDNAからのルシフェラーゼ発現を測定することによりウイルス感染を監視した。感染された細胞上澄みを除去し、ダルベッコ改良イーグル培地（フェノールレッドを含まない）50μl及び製造業者（ロッシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ、インジアナポリス、IN）により記載されたように再生されたルシフェラーゼアッセイ試薬50μlをウェル当りに添加した。次いでワラック・ミクロベータ・シンチレーションカウンターを使用してルミネセンスを測定することによりルシフェラーゼ活性を定量した。
5.夫々の化合物の存在下で感染された細胞中のルシフェラーゼ発現のレベルを化合物の不在下で感染された細胞について観察された発現レベルの％として定量し、このような測定値を100から引くことにより夫々の化合物に関する抑制％を計算した。
【００９７】
10μMにおける抑制％を外挿する方法
上記一般方法を使用し、下記の方法により表１中のデータを得た。データは全ての化合物について報告されない。何とならば、全ての化合物に関するデータが表２中に別法により報告されるからである。化合物の存在下で感染された細胞中のルシフェラーゼ発現のレベルを化合物の不在下で感染された細胞について観察された発現レベルの％として定量し、このような測定値を100から引くことにより夫々の化合物に関する抑制％を計算した。10μM未満の濃度で試験された化合物について、マイクロソフト・エクセルスプレッドシートソフトウェアのXLフィット曲線フィッティング特性を使用して10μMにおける抑制％を外挿により測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLフィットモデル205：y=A+((B-A)/(1+((C/x)D)))（式中、A=最小y、B=最大y、C=logEC50、D=傾斜係数、かつx及びyは既知のデータ値である）を使用することにより曲線を10のデータ点（化合物の10種の濃度で測定された抑制％）から得た。外挿をロックされていないＡパラメーター及びＢパラメーターを用いて行なった。
【００９８】
EC50として表された生物学的データ
表２は化合物のEC50に基づいて類別されたそれらに関するデータを表し、これは本発明の化合物の抗ウイルス効力を比較するための付加的な方法を与える。これらの値を下記の方法により計算した。50％抑制に有効な濃度（EC50）をマイクロソフト・エクセルXLフィット曲線フィッティングソフトウェアで計算した。夫々の化合物について、４パラメーターロジスティックモデル（モデル205）を使用することにより曲線を10種の濃度で計算された抑制％から生じた。
【００９９】
【表１】
表２  EC50として表された生物学的データ
0003868814.tif 000053
【０１００】
*これらの化合物の幾つかをそれらのEC50より低い濃度で試験したが、抑制を生じる若干の能力を示し、こうして正確なEC50を測定するために更に高い濃度で評価されるべきである。
抑制の或る可能性を示さない化合物（100μMより大きいEC50を有し得る化合物）を除外しようとするおよその試みを行なった。
化学
SPD-10AV UV-Vis検出器を使用して全ての液体クロマトグラフィー(LC)データをシマズLC-10AS液体クロマトグラフで記録し、電子噴霧様式のLC用のマイクロマス・プタットフォームを使用して質量分光測定(MS)データを測定した。
【０１０１】
LC/MS方法（即ち、化合物同定）
カラムＡ：  YMC ODS-A S7 3.0x50mmカラム
カラムＢ：  PHX-LUNA C18 4.6x30mmカラム
勾配：  100％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／100％溶媒Ｂ
勾配時間：  ２分
保持時間    １分
流量：      5ml/分
検出器波長：  220nm
溶媒Ａ：  10％MeOH／90％H2O／0.1％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：  10％H2O／90％MeOH／0.1％トリフルオロ酢酸
分取HPLCにより精製された化合物をメタノール（1.2ml）中で希釈し、下記の方法を使用してシマズLC-10A自動化分取HPLC系で精製した。
【０１０２】
分取HPLC方法（即ち、化合物精製）
精製方法：初期勾配（30％Ｂ、70％Ａ）が20分にわたって最終勾配（100％Ｂ、０％Ａ）まで傾斜し、３分間保持する（100％Ｂ、０％Ａ）。
溶媒Ａ：  10％MeOH／90％H2O／0.1％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：  10％H2O／90％MeOH／0.1％トリフルオロ酢酸
カラム：  YMC C18 S5 20x100mmカラム
検出器波長：  220nm
【０１０３】
選ばれた実施例の典型的な方法及び特性決定
スキーム１中の化合物の調製に典型的な方法
1)  アザインドール１の調製
【０１０４】
【化４９】
0003868814.tif 000054
【０１０５】
アザインドールの調製、方法Ａ：7-クロロ-6-アザインドール1eの調製：2-クロロ-3-ニトロピリジン22e（5.0g）を乾燥THF（200ml）に溶解した。その溶液を-78℃に冷却した後、過剰のビニルマグネシウムブロミド（THF中1.0M、100ml）を添加した。次いで、その反応を-20℃で８時間放置し、その後に20％のNH4Cl（150ml）で反応停止した。水相をEtOAc（3x150ml）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後に、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して31％の収率で7-クロロ-6-アザインドール1e 1.5gを得た。
下記の構造を有する化合物１の特性決定を以下に要約する。
【０１０６】
【化５０】
0003868814.tif 000055
【０１０７】
化合物 le, R = Cl, 7-クロロ-6-アザインドール: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 1 H, J = 7.95 Hz), 7.76 (m, 2H), 6.61 (d, 1 H, J = 5.45 Hz). MS m/z: (M+H)+ C7H6ClN2としての計算値: 153.02; 実測値 152.93 HPLC 保持時間: 0.51 分 (カラム A).
化合物 lf, R = OMe, 7-メトキシ-6-アザインドール: MS m/z: (M+H)+ C8H9N2Oとしての計算値: 149.07; 実測値 149.00 HPLC 保持時間: 0.42 分 (カラム A).
上記方法により調製された下記の下位構造を有する化合物１の特性決定
【０１０８】
【化５１】
0003868814.tif 000056
【０１０９】
化合物 1g, R2 = H, R4 = Me, 7-メチル-4-アザインドール: MS m/z. (M+H)+ C8H9N2としての計算値: 133.08; 実測値 133.01 HPLC 保持時間.  0.34 分 (カラム A).
化合物 lak, R2 = Cl, R4 = Me, 5-クロロ-7-メチル-4-アザインドール. MS m/z: (M+H)+ C8H8ClN2としての計算値: 167.04; 実測値 166.99 HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム B).
【０１１０】
【化５２】
0003868814.tif 000057
【０１１１】
アザインドールの調製、方法Ａ：7-ベンジルオキシ-4-アザインドール1jの調製：  DMF200ml中のベンジルアルコール（16.6g）の溶液に、NaH（4.8g）を徐々に添加した。その混合物を室温で２時間撹拌してナトリウムベンゾオキシドを得、これをDMF（100ml）中の4-クロロ-3-ニトロピリジン塩酸塩22j（20g）の溶液に移した。得られる混合物を10時間にわたって撹拌を保ち、その後に水で反応停止した。DMFを真空で除去した後、粗生成物を水中で懸濁させ、EtOAc（3x250ml）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを再結晶により精製して4-ベンゾキシ-3-ニトロピリジン22j 6.1gを得た。
化合物22jの特性決定：
4-ベンジルオキシ-3-ニトロピリジン: MS m/z: (M+H)+ C12H11N2O3としての計算値. 231.08; 実測値 231.06 HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム A).
【０１１２】
化合物1j、7-ベンゾキシ-4-アザインドールの調製：1eを調製するのに使用したバルトリ型反応について記載された一般方法及び条件に従った。
化合物1jの特性決定：
化合物 1j, 7-ベンジルオキシ-4-アザインドール: 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.64 (b, 1 H), 8.34 (d, 1 H, J = 5.35 Hz), 7.40 (m, 6H), 6.72 (d, 1 H, J = 3.25 Hz), 6.67 (d, 1 H, J = 5.45 Hz), 5.35 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz,  CDC13) δ 151.1, 147.9, 145.2, 135.8, 128.8, 128.6, 127.9, 126.3, 119.6, 103.9, 99.6, 70.2 MS m/z: (M+H)+ C14H13N2Oとしての計算値: 225.10; 実測値 225.03 HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).
アザインドールの調製、方法Ｂに典型的な例：7-クロロ-4-アザインドール1iの調製：
【０１１３】
【化５３】
0003868814.tif 000058
【０１１４】
過剰のSnCl2（25g）を濃塩酸中の4-クロロ-3-ニトロピリジン塩酸塩（5g）の溶液に慎重に添加し、反応液を12時間撹拌した。減圧下で濃縮して混合物を得、これを2N NaOHでpH 6-7に中和した。水相をEtOAc（5x100ml）で抽出した。次いで有機相を合わせ、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物（2.2g）を得、これは4-クロロ-3-ニトロピリジンであり、これは更なる反応における直接の使用に充分に純粋であった。
先の工程からの粗生成物7gをTFA200mlに溶解した。次いで、NBS10.7gをその混合溶液に慎重に添加した。８時間後、溶媒を真空で除去した。残渣を2N NaOH（200ml）に溶解し、水層をEtOAc（3x200ml）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン中の再結晶により精製して3-アミノ-2-ブロモ-4-クロロピリジン5gを得た。
3-アミノ-2-ブロモ-4-クロロピリジンの特性決定：
MS m/z: (M+H)+ C5H5BrClN2としての計算値: 206.93; 実測値 206.86 HPLC 保持時間: 1.32 分 (カラム B).
【０１１５】
エーテル250ml中の3-アミノ-4-クロロピリジンの溶液に、無水トリフルオロ酢酸8.4gを０℃で添加した。Na2CO3 5.3gを10分後に添加し、その反応混合物を室温で10時間撹拌し、その後に反応を水（100ml）で停止した。水相をEtOAc（3x150ml）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物23i 3.7gを得た。
化合物23iの特性決定：
2-ブロモ-4-クロロ-3-トリフルオロアセトアミノピリジン: MS m/z: (M+H)+ C7H4BrClF3N2Oとしての計算値: 302.90; 実測値 302.91 HPLC 保持時間.1.48分（カラムB）
Et3N（1.5ml）中の23i（0.9g）、トリメチルシリルアセチレン（0.49g）、PdCl2(PPh3)2（0.1g）及びCuI（0.05g）の混合物をシールした管中で10時間にわたって100℃に加熱した。次いで、溶媒を真空で除去した。残渣を水（10ml）とEtOAc（10ml）の間に分配した。水相をEtOAc（2x10ml）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物24iを得、これを精製しないで更なる反応に使用した。
化合物24iの特性決定：
化合物 24i, 4-クロロ-3-トリフルオロアセトアミド-2-(トリメチルシリルエチニル)ピリジン: MS m/z: (M+H)+ C7H4BrClF3N2Oとしての計算値. 321.04; 実測値 320.99 HPLC 保持時間: 1.79 分 (カラム B).
【０１１６】
エタノール20ml中の化合物24i（0.28g）及びナトリウムエトキシド（0.30ml）の混合物を窒素雰囲気下で10時間にわたって加熱して還流させた。溶媒を真空で除去した後、シマズ自動化分取HPLC系を使用して残渣を精製して化合物1i（0.1g）を得た。
化合物1iの特性決定：
化合物 1i, 7-クロロ-4-アザインドール: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.50 (d; 1 H, J = 6.20 Hz), 8.10 (d, 1 H, J = 3.20 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 6.30 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 3.25 Hz). MS m/z: (M+H)+ C7H6ClN2としての計算値153.02; 実測値 152.90 HPLC 保持時間: 0.45 分 (カラム A).
1)  アザインドール3-グリオキシメチルエステル２の調製
【０１１７】
【化５４】
0003868814.tif 000059
【０１１８】
アザインドールのアシル化、方法Ａ：メチル(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート2aの調製：  乾燥CH2Cl2（1000ml）中の7-アザインドール1a（20.0g、0.169モル）の溶液に、MeMgI（Et2O中3.0M、0.186モル）62.1mlを室温で添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、その後にZnCl2（27.7g、0.203モル）を添加した。１時間後、メチルクロロオキソアセテート（24.9g、0.203モル）をその溶液に滴下して注入した。次いで反応液を８時間撹拌し、その後にメタノールで反応停止した。
全ての溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル（500ml）とH2O（300ml）の間に分配した。水相を飽和Na2CO3でpH 6-6.5に中和し、EtOAc（3x500ml）で抽出した。次いで有機層を合わせ、0.1N HCl (3x200ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物2a（14.3g、41.5％）を得、これは更なる反応に充分に純粋であった。
【０１１９】
【化５５】
0003868814.tif 000060
【０１２０】
アザインドールのアシル化、方法Ｂ：メチル(5-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート2bの調製：  5-アザインドール1b（0.5g、4.2ミリモル）をCH2Cl2（100ml）中のAlCl3（2.8g、21.0ミリモル）の懸濁液に添加した。撹拌を室温で１時間続け、その後にメチルクロロオキソアセテート（2.5g、21.0ミリモル）を滴下して添加した。その反応液を８時間撹拌した。MeOH20mlを慎重に添加して反応を停止した後、溶媒を真空で除去した。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/MeOH=10:1）により精製してアシル化生成物2b 0.6g（70％）を得た。
化合物２の特性決定：
化合物 2a, メチル (7-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.60 (s, 1 H), 8.47 (d, 1 H, J = 7.86 Hz), 8.40 (d, 1 H, J = 4.71 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 7.86, 4.77 Hz), 3.99 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ. 178.7, 163.3, 149.0, 145.1, 138.8, 129.7, 119.0, 118.0, 111.2, 52.7 MS m/z: (M+H)+ C10H9N2O3としての計算値: 205.06; 実測値 205.04 HPLC 保持時間: 0.94 分 (カラム A).
【０１２１】
【化５６】
0003868814.tif 000061
【０１２２】
化合物 2b, メチル (5-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.61 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H, J = 6.63 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 6.60 Hz), 4.00 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 178.9, 163.0, 145.6, 144.2, 138.3; 135.0; 124.7, 116.3; 112.1, 53.8 MS m/z. (M+H)+ C10H9N2O3としての計算値: 205.06; 実測値 205.04 HPLC 保持時間. 0.32 分 (カラム A).
【０１２３】
【化５７】
0003868814.tif 000062
【０１２４】
化合物 2c, メチル (6-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: MS m/z.  (M+H)+ C10H9N2O3としての計算値: 205.06; 実測値 205.14 HPLC 保持時間. 0.61 分 (カラム A).
【０１２５】
【化５８】
0003868814.tif 000063
【０１２６】
化合物 2d, メチル (4-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: MS m/z. (M+H)+ C10H9N2O3としての計算値: 205.06; 実測値 204.99 HPLC 保持時間. 0.34 分 (カラム A).
【０１２７】
【化５９】
0003868814.tif 000064
【０１２８】
化合物 2e, メチル (7-クロロ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H, J = 5.35 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 5.30 Hz), 3.91 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 178.4, 162.7, 141.3, 140.9, 134.6, 133.0, 130.1, 115.4, 113.0, 52.8 MS m/z. (M+H)+ C10H8ClN2O3としての計算値: 239.02; 実測値 238.97 HPLC 保持時間: 1.18 分 (カラム A).
【０１２９】
【化６０】
0003868814.tif 000065
【０１３０】
化合物 2f, メチル (7-メトキシ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: MS m/z: (M+H)+ C11H11N2O4としての計算値: 235.07; 実測値 234.95 HPLC 保持時間: 0.95 分 (カラム A).
【０１３１】
【化６１】
0003868814.tif 000066
【０１３２】
化合物 2h, メチル (7-クロロ-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: MS m/z: (M+H)+ C10H8ClN2O3としての計算値: 239.02; 実測値 238.97 HPLC 保持時間: 0.60 分 (カラム A).
【０１３３】
【化６２】
0003868814.tif 000067
【０１３４】
化合物 2i, メチル (7-ヒドロキシル-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: MS m/z: (M+H)+ C10H9N2O4としての計算値: 221.06; 実測値 220.96 HPLC 保持時間: 0.76 分 (カラム A).
【０１３５】
【化６３】
0003868814.tif 000068
【０１３６】
化合物 2ak, メチル (5-クロロ-7-メチル-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: MS m/z: (M+H)+ C11H10ClN2O3としての計算値: 253.04; 実測値 252.97 HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム B).
【０１３７】
【化６４】
0003868814.tif 000069
【０１３８】
化合物2j、メチル(7-メトキシ-1-メチル-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセテートの調製：  乾燥DMF10ml中の化合物2i（27mg）の溶液に、NaH4.4mgを添加した。１時間後、MeI26mgを添加し、その混合物を室温で10時間撹拌した。次いでDMFを真空で除去して粗生成物2jを得、これを精製しないで更なる反応に使用した。
化合物2jの特性決定：
化合物 2j, メチル (7-メトキシ-l-メチル-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: MS m/z: (M+H)+ C12H13N2O4としての計算値: 249.09; 実測値 249.33  HPLC 保持時間: 0.91 分 (カラム A).
2)  カリウムアザインドール3-グリオキシレート３の調製
【０１３９】
【化６５】
0003868814.tif 000070
【０１４０】
カリウム(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート3aの調製：  化合物2a（43g、0.21モル）及びK2CO3（56.9g、0.41モル）をMeOH（200ml）及びH2O（200ml）に溶解した。８時間後に、生成物3aがその溶液から沈殿した。濾過して化合物3a 43gを白色の固体として90.4％の収率で得た。
化合物３の特性決定：
化合物 3a, カリウム (7-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, 1H, J = 7.86 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 4.71 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 7.86, 4.71 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 169.4, 148.9, 143.6, 135.1, 129.3, 118.2, 117.5, 112.9 MS m/z: 化合物 3a (3a-K+H) の相当する酸の(M+H)+ C9H7N2O3としての計算値: 191.05; 実測値 190.97 HPLC 保持時間: 0.48 分  (カラム A).
【０１４１】
【化６６】
0003868814.tif 000071
【０１４２】
化合物 3b, カリウム (5-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: MS m/z. 化合物 3b の相当する酸(3b-K+H) の(M+H)+ C9H7N2O3としての計算値: 191.05; 実測値 191.02 HPLC 保持時間: 0.13 分  (カラム A).
【０１４３】
【化６７】
0003868814.tif 000072
【０１４４】
化合物 3c, カリウム (6-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: MS m/z. 化合物 3c の相当する酸(3c-K+H)の(M+H)+ C9H7N2O3としての計算値: 191.05; 実測値 190.99 HPLC 保持時間: 0.23 分 (カラム A).
【０１４５】
【化６８】
0003868814.tif 000073
【０１４６】
化合物 3d, カリウム (4-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: MS m/z.  化合物 3d の相当する酸(3d-K+H)の(M+H)+ C9H7N2O3としての計算値: 191.05; 実測値 190.87 HPLC 保持時間: 0.19 分 (カラム A).
【０１４７】
【化６９】
0003868814.tif 000074
【０１４８】
化合物 3e, カリウム (7-クロロ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート. MS m/z: 化合物 3e の相当する酸(3e-K+H)+の(M+H)+ C9H6ClN2O3としての計算値: 225.01; 実測値 224.99 HPLC 保持時間: 0.93 分 (カラム A).
【０１４９】
【化７０】
0003868814.tif 000075
【０１５０】
化合物 3f, カリウム (7-メトキシ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート.
MS m/z: 化合物 3f の相当する酸(3f-K+H)+の(M+H)+ C10H9N2O4としての計算値: 221.06; 実測値 220.97 HPLC 保持時間: 0.45 分 (カラム A).
【０１５１】
【化７１】
0003868814.tif 000076
【０１５２】
化合物 3h, カリウム (7-クロロ-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート.
MS m/z: 化合物 3h の相当する酸(3h-K+H)+の(M+H)+ C9H6ClN2O3としての計算値: 225.01; 実測値 225.27 HPLC 保持時間: 0.33 分 (カラム A).
【０１５３】
【化７２】
0003868814.tif 000077
【０１５４】
化合物 3j, カリウム (7-メトキシル-l-メチル-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート:MS m/z: 化合物 3j の相当する酸(3j-K+H)+の(M+H)+ C11H11N2O4としての計算値: 235.07; 実測値 235.01 HPLC 保持時間: 0.36 分 (カラム A).
【０１５５】
【化７３】
0003868814.tif 000078
【０１５６】
化合物 3ak, カリウム (5-クロロ-7-メチル-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセテート: MS m/z: 化合物 3ak の相当する酸(3ak-K+H)+の(M+H)+ C10H8ClN2O3としての計算値: 239.02; 実測値 238.94 HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム B).
1)  アザインドールピペラジンジアミド５の調製
スキーム３の化合物の調製に典型的な方法
【０１５７】
【化７４】
0003868814.tif 000079
【０１５８】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン5aの調製：  カリウム7-アザインドール3-グリオキシレート3a（25.4g、0.111モル）、(R)-3-メチル-N-ベンゾイルピペラジン4a（22.7g、0.111モル）、3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(DEPBT)（33.3g、0.111モル）及びヒューニッヒ塩基（28.6g、0.222モル）をDMF500ml中で合わせた。その混合物を室温で８時間撹拌した。
DMFを減圧で蒸発により除去し、残渣を酢酸エチル（2000ml）と５％のNa2CO3水溶液（2x400ml）の間に分配した。水層を酢酸エチル（3x300ml）で抽出した。有機相を合わせ、無水MgSO4で乾燥させた。真空で濃縮して粗生成物を得、EtOAc/MeOH(50:1)を用いてこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物5a 33gを81％の収率で得た。
スキーム４中の化合物の調製に典型的な方法
【０１５９】
【化７５】
0003868814.tif 000080
【０１６０】
N-(ベンゾイル)-2-エチル-N'-〔(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン5b及びN-(ベンゾイル)-2-エチル-N'-〔(7-アザインドール-3-イル)-カルボニル〕-ピペラジン5cの調製：  乾燥ジエチルエーテル（20ml）中の7-アザインドール1a（1.0g、8.5ミリモル）の溶液に、MeMgI（Et2O中3.0M、9.3ミリモル）3.1mlを室温で添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、その後にZnCl2（エーテル中1M、10.2ml、10.2ミリモル）を添加した。１時間後、塩化オキサリル（10.7g、85ミリモル）をその溶液に慎重に注入した。反応液を８時間撹拌した後、溶媒及び過剰の塩化オキサリルを真空で除去して6a及び7aの混合物を含む残渣を得た。
残渣を乾燥CH3CN（8ml）に溶解した後、モノベンゾイル化ピペラジン4b（0.25g、1.15ミリモル）及びピリジン（1g、12.7ミリモル）をその溶液に続いて添加した。１時間後、溶媒を除去し、シマズ自動化分取HPLC系を使用して残渣を精製して化合物5b（20mg、0.6％）及び化合物5c（16mg、0.5％）を得た。
下記の下位構造を有する化合物５の特性決定
【０１６１】
【化７６】
0003868814.tif 000081
【０１６２】
化合物 5a, n = 2, R7-13 = H, R14 = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル-ピペラジン: 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, 1H, J = 5.97 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 4.20 Hz), 8.27 (m, 1H), 7.47 (s, 5H), 7.35 (t, 1H, J = 5.13 Hz), 4.75-2.87 (m, 7H), 1.31 (b, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 185.6, 172.0, 166.3, 148.9, 144.6, 137.0, 134.8, 130.2, 129.9, 128.4, 126.6, 118.6, 118.0, 112.2, 61.3, 50.3, 45.1, 35.5, 14.9, 13.7 MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O3としての計算値: 377.16; 実測値 377.16 HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム A).
化合物 5ai, n = 2, R7-11= H, R14 =Me, N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O3としての計算値: 377.16; 実測値 377.05
化合物 5b, n = 2, R7-8 =R10-14= H, R9 = Et, N-(ベンゾイル)-2-エチル-N'-〔(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 7.42 (m, 6H), 4.70-2.90 (m, 7H), 1.80-0.60 (m, 5H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 186.8, 174.2, 168.3,  149.6, 145.4, 138.8, 136.9, 132.6, 131.3; 130.0, 128.0, 120.2, 117.7, 114.1, 58.4, 52.2; 47.5, 44.8, 23.0, 10.9, 10.7 MS m/z: (M+H)+ C22H23N4O3としての計算値: 391.18; 実測値 391.22 HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).
【０１６３】
化合物 5c, n = 1, R7-8 =R10-14= H, R9 = Et, N-(ベンゾイル)-2- エチル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-カルボニル]-ピペラジン: 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.33(m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 4.74-2.90 (m, 7H), 1.78-0.75 (m, 5H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 168.0, 164.2, 162.8, 147.0, 142.8, 136.9, 133.1, 132.8, 131.3, 130.4, 130.0, 128.0, 118.4, 110.3; 57.0, 53.4, 46.7, 24.0, 10.7 MS m/z: (M+H)+ C21H23N4O2としての計算値. 363.18; 実測値 363.22 HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).
化合物 5d, n = 2, R7-14 = H, N-(ベンゾイル)-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.46 (s, 5H), 7.29 (m, 1 H), 3.97-3.31 (m, 8H). MS m/z. (M+H)+ C20H19N4O3としての計算値: 363.15; 実測値 363.24 HPLC 保持時間. 1.18分 (カラム A).
化合物 5e, n = 2, R7-8 = R10-14 = H, R9 = Me, N-(ベンゾイル)-2-メチル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 7.42 (m, 6H), 4.48-2.90 (m, 7H), 1.26 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 185.3, 171.4, 166.8, 164.0, 147.9, 143.6, 137.3, 135.3, 131.2, 129.8, 128.4, 126.2, 118.6, 112.4, 49.4, 45.9, 45.6; 45.1; 40.8, 40.4, 14.1 MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O3としての計算値: 377.16; 実測値 377.21 HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
【０１６４】
化合物 5f, n = 2, R7-13 = H, R14 = (S)-Me, (S)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.44 (m, 6H), 4.71-3.79 (m, 7H), 1.26 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 185.5, 171.9, 166.0, 158.4, 147.6, 143.5, 137.2, 134.8, 131.3, 129.8, 128.3, 126.6, 118.6, 112.4, 50.3, 45.1, 41.2, 40.3, 14.9, 13.7 MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O3としての計算値: 377.16; 実測値 377.21 HPLC 保持時間: 1.25 分 (カラム A).
化合物 5g, n = 2, R7-13 = H, R14= Et, N-(ベンゾイル)-3-エチル-N'-[(7 アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65 (b, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.46 (m, 6H), 4.73-3.00 (m, 7H), 1.80-0.58 (m, 5H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 187.1, 173.0, 168.0, 149.2, 145.0, 138.8 136.4, 133.0, 131.4, 129.9, 128.2, 120.2, 114.5, 46.0, 43.0, 37.5, 23.0, 10.7 MS m/z: (M+H)+ C22H23N4O3としての計算値: 391.18; 実測値 391.20 HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).
化合物 5h, n = 2, R7-12 = H, R13 = R14 =Me, N-(ベンゾイル)-3,3-ジメチル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C22H23N4O3としての計算値: 391.18; 実測値 390.98 HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
【０１６５】
化合物 5i, n = 2, R7-8 = R10-13 = H, R9 = R14 =Me, トランス-N-(ベンゾイル)-2,5-ジメチル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.58 (m, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 8.25  (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.46 (m, 5H), 5.09-3.16 (m, 6H), 1.30 (m, 6H). MS m/z: (M+H)+ C22H23N4O3としての計算値: 391.18; 実測値 391.11 HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
化合物 5ab, n = 2, R7-9= R10-13 = H, R14 = i-Pr, N-(ベンゾイル)-3-イソプロピル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C23H25N4O3としての計算値: 405.19; 実測値 405.22 HPLC 保持時間: 1.52 分 (カラム A).
化合物 5ac, n = 2, R7-8= R10-14= H, R9 = i-Pr, N-(ベンゾイル)-2-イソプロピル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C23H25N4O3としての計算値: 405.19; 実測値 405.25 HPLC 保持時間: 1.53 分 (カラム A).
化合物 5ad, n = 1, R7-8= R10-14= H, R9 = i-Pr, N-(ベンゾイル)-2-イソプロピル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-カルボニル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C22H25N4O2としての計算値: 377.20; 実測値 377.23 HPLC 保持時間: 1.34 分 (カラム A).
化合物 5ae, n = 2, R7-8 = R10-14 = H, R9 = ペンチル, トランス-N-(ベンゾイル)-2-ペンチル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z.  (M+H)+ C25H29N4O3としての計算値: 433.22; 実測値 433.42 HPLC 保持時間. 1.74 分 (カラム A).
下記の下位構造を有する化合物５の特性決定
【０１６６】
【化７７】
0003868814.tif 000082
【０１６７】
【化７８】
0003868814.tif 000083
【０１６８】
化合物 5j, R14 = H, N-(ピリジン-2-イル)-N'-[(7-アザインドール-3-イル) オキソアセチル]-ピペラジン: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.65-7.30 (m, 8H), 4.00-3.33 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ C19H18N5O3としての計算値: 364.14; 実測値 364.08 HPLC 保持時間: 0.97 分 (カラム A).
化合物 5k, R14 = (R)-Me, (R)-N-(ピリジン-2-イル)-3-メチル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.67-7.38 (m, 8H), 4.76-3.00 (m, 7H), 1.35 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 186.0, 168.9, 166.6, 152.9, 148.5, 144.0; 138.7, 137.8, 131.8, 125.6, 124.0, 119.0, 112.9, 51.3, 50.9, 50.7, 46.7, 46.2, 45.7, 42.6, 42.0, 41.8, 40.8, 36.6, 35.7, 15.5, 14.2 MS m/z: (M+H)+ C20H20N5O3としての計算値. 378.16; 実測値 378.14 HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム A).
【０１６９】
【化７９】
0003868814.tif 000084
【０１７０】
化合物 5l, R14 = (R)-Me, (R)-N-(5-ブロモ-フラン-2-イル)-3-メチル-N'-[(7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 10.1Hz), 7.06 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.56-3.16 (m, 7H), 1.30 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 187.2, 167.8, 161.0, 150.1, 149.8, 145.8, 138.7, 132.1, 127.0, 120.5, 120.2, 119.8, 114.8, 113.9, 51.8, 47.0, 42.0,  37.0; 16.6, 15.4 MS m/z: (M+H)+ C19H18BrN4O4としての計算値: 445.05; 実測値 445.18 HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).
【０１７１】
【化８０】
0003868814.tif 000085
【０１７２】
化合物5mの特性決定：
化合物 5m, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(5-アザインドール-3-イル) オキソアセチル]-ピペラジン: 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.62 (b, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 8.61 (d, 1 H, J = 4.5 Hz), 8.16 (d, 1 H, J = 5.8 Hz), 7.51 (b, 6H), 4.90-3.10 (m, 7H), 1.35 (b, 3H). MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O3としての計算値 377.16, 実測値 377.15 HPLC 保持時間: 0.89 分 (カラム A).
下記の下位構造を有する化合物５の特性決定：
【０１７３】
【化８１】
0003868814.tif 000086
【０１７４】
化合物 5p, X = H, Y = H, N-(ベンゾイル)-N'-[(6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C20H19N4O3としての計算値 363.15, 実測値 363.09 HPLC 保持時間: 0.96 分 (カラム A).
化合物 5q, X = H, Y = Me, N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O3としての計算値  377.16, 実測値 377.11. HPLC 保持時間: 0.99 分 (カラム A).
化合物 5r, X = H, Y = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O3としての計算値, 377.16, 実測値 377.10. HPLC 保持時間: 0.99 分 (カラム A).
【０１７５】
化合物 5s, X = H, Y = (S)-Me, (S)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O3としての計算値 377.16, 実測値 377.10 HPLC 保持時間: 1.00 分 (カラム A).
化合物 5t, X = Cl, Y = H, N-(ベンゾイル)-N'-[(7-クロロ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C20H18ClN4O3としての計算値, 397.11, 実測値 397.26 HPLC 保持時間: 1.60 分 (カラム B).
化合物 5u, X = Cl, Y = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(7-クロロ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H20ClN4O3としての計算値 411.12, 実測値 411.16 HPLC 保持時間: 1.43 分 (カラム A).
化合物 5v, X = OMe, Y = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(7-メトキシ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H20ClN4O3としての計算値 407.17, 実測値 407.13 HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).
下記の下位構造を有する化合物５の特性決定：
【０１７６】
【化８２】
0003868814.tif 000087
【０１７７】
化合物 5w, X = H, Y = (R)-Me, Z = H, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O3としての計算値 377.16, 実測値 377.14 HPLC 保持時間: 0.96 分 (カラム A).
化合物 5x, X = CH3, Y = (R)-Me, Z = H, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(7-メチル-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z.  (M+H)+ C21H21N4O3としての計算値 391.18, 実測値 391.15 HPLC 保持時間. 1.15分 (カラム A).
化合物 5y, X = C1, Y = (R)-Me, Z = H, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(7-クロロ-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z. (M+H)+ C21H20ClN4O3としての計算値 411.12, 実測値 411.04 HPLC 保持時間: 1.10分 (カラム A).
化合物 5z, X = OMe, Y = (R)-Me, Z = Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(7-メトキシ-l-メチル-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン. MS m/z: (M+H)+ C23H25N4O4としての計算値: 421.19, 実測値 421.05 HPLC 保持時間: 1.06 分 (カラム A).
【０１７８】
【化８３】
0003868814.tif 000088
【０１７９】
化合物 5ak, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(5-クロロ-7-メチル-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C22H22ClN4O3としての計算値 425.24, 実測値 425.04 HPLC 保持時間: 1.72 分 (カラム B).
スキーム５、６及び７中の化合物の調製に典型的な方法
1)  N-オキサイド生成（式１、スキーム５）
【０１８０】
【化８４】
0003868814.tif 000089
【０１８１】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン8aの調製：  7-アザインドールピペラジンジアミド5a 10g（26.6ミリモル）をアセトン250mlに溶解した。次いでmCPBA9.17g（53.1ミリモル）をその溶液に添加した。生成物8aが８時間後にその溶液から白色の固体として沈殿し、濾過により回収した。真空で乾燥させた後、化合物8a 9.5gを91％の収率で得た。更なる精製を必要としなかった。
下記の下位構造を有する化合物８の特性決定：
【０１８２】
【化８５】
0003868814.tif 000090
【０１８３】
化合物 8a, R (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 8. 00 (d, 1 H, J = 7.41 Hz), 7.41 (s, 5H), 7.29 (m, 1H), 4.57-2.80 (m, 7H), 1.19 (b, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 186.2, 170.0, 165.0, 139.5, 136.9, 136.7, 135.5, 133.5, 129.7, 128.5, 126.9, 121.6, 119.9, 113.6, 49.4; 44.3, 15.9, 14.8 MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O4としての計算値: 393.16; 実測値 393.16 HPLC 保持時間: 1.05 分 (カラム A).
化合物 8e, R = H, N-(ベンゾイル)-N'-[(7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C20H19N4O4としての計算値: 379.14; 実測値 379.02 HPLC 保持時間: 1.15分 (カラム A).
化合物 8c, R = (S)-Me, (S)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O4としての計算値: 393.16; 実測値 393.05
化合物 8d, R = Me, N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O4としての計算値. 393.16; 実測値 393.05
化合物8bの特性決定：
【０１８４】
【化８６】
0003868814.tif 000091
【０１８５】
化合物 8b, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(6-オキサイド-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O4としての計算値: 393.16; 実測値 393.08 HPLC 保持時間: 1.06 分 (カラム A).
2)  塩素化（式２、スキーム５）
【０１８６】
【化８７】
0003868814.tif 000092
【０１８７】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-クロロ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン9aの調製：  7-アザインドールピペラジンジアミドN-オキサイド8a 55mg（0.14ミリモル）をPOCl3 5mlに溶解した。その反応混合物を60℃で４時間加熱した。冷却後、その混合物を氷で冷却した飽和NaHCO3溶液に注入し、水相をEtOAc（3x50ml）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。シマズ自動化分取HPLC系を使用して粗生成物を精製して化合物9a（15mg、26％）を得た。
化合物9aの特性決定：
化合物 9a, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-クロロ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (b, 1H), 8.46 (m, 2H), 7.43 (m, 6H), 5.00-2.80 (m, 7H), 1.23 (b, 3H). MS m/z.  (M+H)+ C21H20ClN4O3としての計算値: 411.12; 実測値 411.09 HPLC 保持時間: 1.32 分 (カラム A).
3)  N-オキサイドのニトロ化（式10、スキーム６）
【０１８８】
【化８８】
0003868814.tif 000093
【０１８９】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-ニトロ-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン15aの調製：  N-オキサイド8a（10.8g、27.6ミリモル）をトリフルオロ酢酸200ml及び発煙硝酸20mlに溶解した。その反応混合物を８時間撹拌し、メタノールで反応停止した。濾過後、濾液を真空で濃縮して粗生成物15aを褐色の固体として得、これを更に精製しないで次の工程に運んだ。シマズ自動化分取HPLC系を使用して少量の粗生成物を精製して化合物15a 3mgを得た。
下記の下位構造を有する化合物15の特性決定：
【０１９０】
【化８９】
0003868814.tif 000094
【０１９１】
化合物 15a, R = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-ニトロ-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H20N5O6としての計算値: 438.14; 実測値 438.07 HPLC 保持時間: 1.18 分 (カラム A).
化合物 15b, R = (S)-Me, (S)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-ニトロ-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H20N5O6としての計算値: 438.14; 実測値 438.02 HPLC 保持時間: 1.18 分 (カラム A).
化合物 15c, R = Me, N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-ニトロ-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H20N5O6としての計算値: 438.14; 実測値 438.02 HPLC 保持時間: 1.18 分 (カラム A).
4)  フッ素化（式５、スキーム３）
【０１９２】
【化９０】
0003868814.tif 000095
【０１９３】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-ニトロ-6-フルオロ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン10aの調製：  粗4-ニトロ-7-アザインドールピペラジンジアミドN-オキサイド15a 20mg及び過剰のMe4NF（300mg）をDMSO-d6 5mlに溶解した。その反応混合物を100℃で８時間加熱した。冷却後、窒素を吹き込むことによりDMSO-d6を除去した。残渣を酢酸エチル（10ml）と2N NaOH溶液（10ml）の間に分配した。水相をEtOAc（2x10ml）で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮して残渣を得、シマズ自動化分取HPLC系を使用してこれを更に精製して化合物10a（8.3mg）を得た。
化合物10aの特性決定：
化合物 10a: (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-ニトロ-6-フルオロ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 'H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 8.44 (d, 1H, J = 8.24 Hz), 7.47 (s, 6H), 4.80-3.00 (m, 7H), 1.29 (b, 3H). MS m/z: (M+H)+ C21H19FN5O5としての計算値: 440.14; 実測値 440.14 HPLC 保持時間: 1.40 分 (カラム B).
5)  アルキル化及びアリール化（式４、スキーム５）
【０１９４】
【化９１】
0003868814.tif 000096
【０１９５】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4又は6)-メチル-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン11aの調製：  過剰のMeMgI（THF中3M、0.21ml、0.63ミリモル）を7-アザインドールピペラジンジアミドN-オキサイド8a（25mg、0.064ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を室温で撹拌し、次いでメタノールで反応停止した。溶媒を真空で除去し、残渣をメタノールで希釈し、シマズ自動化分取HPLC系を使用して精製して化合物11a（6.7mg、27％）を得た。
下記の下位構造を有する化合物11の特性決定：
【０１９６】
【化９２】
0003868814.tif 000097
【０１９７】
化合物 1la: R =Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4 又は 6)-メチル-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C22H23N4O3としての計算値: 391.18; 実測値 391.17 HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム B).
化合物 11b: R = Ph, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4 又は 6)-フェニル-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C27H25N4O3としての計算値: 453.19; 実測値 454.20 HPLC 保持時間: 1.46 分  (カラム B).
化合物 11c, R = CH=CH2, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4又は6)-ビニル-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン: MS m/z: (M+Na)+ C23H22N4NaO3としての計算値.: 425.16; 実測値 425.23 HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム A).
6)  ニトリル置換及び塩素化（式５、スキーム５）
【０１９８】
【化９３】
0003868814.tif 000098
【０１９９】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(6-クロロ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン9b及び(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(6-シアノ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン12aの調製：  N-オキサイド8a（0.20g、0.51ミリモル）を乾燥THF20ml中で懸濁させ、これにTMSCN（0.3g、3.0ミリモル）及びBzCl（0.28g、2.0ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５時間にわたって還流して加熱した。冷却後、その混合物を飽和NaHCO3 100mlに注ぎ、水相をEtOAc（3x50ml）で抽出した。有機相を合わせ、真空で濃縮して残渣を得、これをメタノールで希釈し、シマズ自動化分取HPLC系を使用して精製して化合物12a（42mg、20％）及び化合物9b（23mg、11％）を得た。
【０２００】
化合物9b及び12aの特性決定：
化合物 9b, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(6-クロロ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 )δ 8.39 (m, 2H), 7.42 (m, 6H), 5.00-2.80 (m, 7H), 1.19 (b, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 185.8, 170.0, 165.1, 147.9, 145.1, 137.4, 135.4, 132.2, 129.5, 128.3, 126.8, 118.6, 116.1, 111.8, 49.3, 47.2, 44.2, 15.6, 14.5 MS m/z. (M+H)+ C21H20ClN4O3としての計算値: 411.12; 実測値 411.09 HPLC 保持時間: 1.43 分 (カラム A).
化合物 12a, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(6-シアノ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 4.80-2.80 (m, 7H), 1. 22 (b, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 185.7, 170.0, 164.8, 148.5, 140.9, 135.3, 130.3, 129.5, 128.3, 126.8, 126.2, 123.0, 120.4, 118.0, 111.8, 49.4, 47.3, 44.2, 15.6, 14.5 MS m/z: (M+H)+ C22H20N5O3としての計算値: 402.16; 実測値 402.13 HPLC 保持時間: 1.29 分 (カラム A).
7)  ヒドロキシル化（式６、スキーム５）
【０２０１】
【化９４】
0003868814.tif 000099
【０２０２】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(1-アセチル-6-アセトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン13aの調製：  7-アザインドールピペラジンジアミドN-オキサイド8a 20mgを無水酢酸（Ac2O）5mlに溶解した。その反応混合物を８時間にわたって還流して加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去して生成物13aを得、これは更なる反応に充分に純粋であった。
化合物13aの特性決定：
化合物 13a, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(l-アセチル-6-アセトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ  8.67 (m, 2H), 7.47 (s, 5H), 7.27 (d, 1 H, J = 8.34 Hz), 4.90-2.80 (m, 7H), 2.09 (s, 6H), 1.30 (b, 3H); 13C NMR (75 MHz, アセトン-d6) δ 187.0, 170.8, 169.0, 168.6, 164.9, 155.3, 136.5, 134.7, 134.2, 133.2, 130.0, 129.8, 127.5, 118.9, 115.4, 113.8, 50.3, 45.4, 41.3, 36.3, 25.5, 20.5, 16.0, 14.8 MS m/z: (M+Na)+ C25H24N4O6Naとしての計算値: 499.16; 実測値 499.15 HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム B).
【０２０３】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(6-ヒドロキシル-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン14aの調製：  粗化合物13a及び過剰のK2CO3（100mg）をMeOH及びH2O（1:1）に混入した。その反応混合物を８時間撹拌した。MeOHを真空で除去し、水相をEtOAc（3x10ml）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。シマズ自動化分取HPLC系を使用して粗生成物を精製して化合物14a 1mg（化合物8aから５％）を得た。
化合物14aの特性決定：
化合物 14a, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(6-ヒドロキシル-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O4としての計算値: 393.16; 実測値 393.12 HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).
8)  チオール生成（式７、スキーム５）
【０２０４】
【化９５】
0003868814.tif 000100
【０２０５】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(6-プロピルチオ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン17fの調製：  CHCl3 10ml中の化合物9a 100mgの溶液にTsCl（63mg）を添加し、その溶液を５分間撹拌した。次いで、プロピルチオール2mlを添加し、その反応混合物を８時間撹拌した。濃縮後、シマズ自動化分取HPLC系を使用して粗生成物を精製して化合物17f 1.4mgを得た。
化合物17fの特性決定：
化合物 17f, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(6-プロピルチオール-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C24H27N4O3Sとしての計算値: 451.18; 実測値 451.09 HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム A).
9)  ニトロ基の置換（式11、スキーム６）
【０２０６】
【化９６】
0003868814.tif 000101
【０２０７】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-メトキシ-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン16aの調製：  先の工程からの粗化合物15a 100mgをMeOH中0.5MのMeONa 6mlに溶解した。その反応混合物を８時間還流させ、溶媒を真空で除去して生成物16a及びその他の無機塩を含む混合物を得た。この混合物を更に精製しないで次の工程に使用した。シマズ自動化分取HPLC系を使用して粗混合物の小部分を精製して化合物16a 5mgを得た。
下記の下位構造を有する化合物16の特性決定：
【０２０８】
【化９７】
0003868814.tif 000102
【０２０９】
化合物 16a, X = OMe, R = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-メトキシ-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z. (M+H)+ C22H23N4O5としての計算値 423.17, 実測値 423.04 HPLC 保持時間. 0.97 分 (カラム A).
化合物 16f, X = OMe, R = (S)-Me, (S)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-メトキシ-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z. (M+H)+ C22H23N4O5としての計算値 423.17, 実測値 423.02
化合物 16g, X = OMe, R =Me, N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-メトキシ-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C22H23N4O5としての計算値 423.17, 実測値 423.03
化合物 16b, X = OCH2CF3, R = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3- メチル-N'-[(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44 (b, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.50 (b, 5H), 7.14 (b, IH), 4.90-3.10 (m, 9H), 1.30 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ C23H22F3N4O5としての計算値,: 491.15; 実測値 491.16 HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム A).
【０２１０】
化合物 16c, X = OCH(CH3)2, R = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-(1-メチルエトキシ)-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル] ピペラジン: 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 7.46 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 5.03-3.00 (m, 8H), 1.49-1.15 (m, 9H). MS m/z. (M+H)+ C24H27N4O5としての計算値: 451.20; 実測値 451.21 HPLC 保持時間. 1.14 分 (カラム A).
化合物 16d, X = OCH2CH3, R = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3- メチル-N'-[(4-エトキシ-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C23H25N4O5としての計算値: 437.18; 実測値 437.13 HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム A).
化合物 16e X = SCH2CH2CH3 , R = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-プロピルチオ-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24 (m, 2H), 7.45 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 4.90-3.00 (m, 9H), 1.81 (b, 2H), 1.30 (m, 6H). MS m/z: (M+H)+ C24H27N4O4Sとしての計算値: 467.18; 実測値 467.14 HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム A).
化合物 16h, X = NHMe, R = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-メチルアミノ-7-オキサイド-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン. MS m/z: (M+H)+ C22H24N5O4としての計算値: 422.18; 実測値 422.09 HPLC 保持時間: 1.19分 (カラム A).
10)  N-オキサイドの還元（式12、スキーム６）
【０２１１】
【化９８】
0003868814.tif 000103
【０２１２】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-メトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン17aの調製：  粗化合物16a 48mgを室温で酢酸エチル30ml中で懸濁させた。PCl3 1mlを添加し、その反応混合物を８時間撹拌した。その反応混合物を氷冷2N NaOH溶液に注意して注いだ。有機層を分離した後、水相をEtOAc（6x80ml）で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮して残渣を得、シマズ自動化分取HPLC系を使用してこれを精製して化合物17a 38mgを得た。
下記の下位構造を有する化合物17の特性決定：
【０２１３】
【化９９】
0003868814.tif 000104
【０２１４】
化合物 17a, R = OMe, X = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-メトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 8.21 (m, 1 H), 7.47 (s, 5H), 6.90 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 4.71-3.13 (m, 10H), 1.26 (b, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 185.3, 172.0, 167.2, 161.2, 150.7, 146.6, 135.5, 134.8, 129.9, 128.3, 126.7, 112.8, 106.9, 100.6, 54.9, 50.2, 48.1, 45.1, 14.5, 13.8 MS m/z. (M+H)+ C22H23N4O4としての計算値: 407.17; 実測値 407.19 HPLC 保持時間. 1.00 分 (カラム A).
化合物 17d, R = OMe, X = (S)-Me, (S)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-メトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C22H23N4O4としての計算値: 407.17; 実測値 407.03
化合物 17e, R = OMe, X = Me, N-(ベンゾイル)-3-メチル-N''-[(4- メトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C22H23N4O4としての計算値: 407.17; 実測値 407.03
化合物 17b, R = OCH2CF3, X = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 4.90-3.00 (m, 9H), 1.29 (b, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 185.7, 174.0, 168.3, 162.0, 151.0, 146.1, 138.5, 136.4, 131.4, 130.0, 128.2, 114.8, 109.5, 103.6, 67.2, 66.9, 52.0, 47.0, 16.4, 15.3 MS m/z. (M+H)+ C23H22F3N4O4としての計算値: 475.16; 実測値 475.23 HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
【０２１５】
化合物 17c, R = OCH(CH3)2, X = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-(1-メチルエトキシ)-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.21  (s, 1H), 5.20-3.00 (m, 8H), 1.51 (b, 6H), 1.22 (b, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 185.4, 173.6, 167.9, 166.1, 145.3, 141.4, 138.2, 136.4, 131.5, 129.7, 128.2, 113.9, 111.4, 104.0, 75.5, 54.4, 53.7, 51.8, 46.9, 22.1, 16.4, 15.3 MS m/z: (M+H)+ C24H27N4O4 としての計算値: 435.20; 実測値 435.20 HPLC 保持時間: 1.15分 (カラム A).
化合物 17m, R = OCH2CH3, X = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-エトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン: MS m/z.  (M+H)+ C23H25N4O4としての計算値: 421.19; 実測値 421.13 HPLC 保持時間. 1.13分 (カラム A).
化合物 17g, R = SCH2CH2CH3, X = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-プロピルチオ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z.  (M+H)+ C24H27N4O4Sとしての計算値: 451.18; 実測値 451.13 HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム A).
化合物 17h, R = NHMe, X = (R)-Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-メチルアミノ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン: MS m/z. :(M+H)+ C22H24N5O3としての計算値: 406.19; 実測値 406.03 HPLC 保持時間. 1.19 分 (カラム A).
化合物18aの特性決定
【０２１６】
【化１００】
0003868814.tif 000105
【０２１７】
化合物 18a, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-ニトロ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1 H), 8.53  (m, 1H), 7.64 (s, IH), 7.47 (s, 5H), 4.90-3.00 (m, 7H), 1.30 (b, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 184.1, 172.1, 165.6,151.9,149.6, 145.5,139.4, 134.8, 129.7, 128.4, 126.7, 111.6, 111.2, 107.4, 53.7, 48.4, 45.9, 15.0, 13.7 MS m/z: (M+H)+ C2lH20N5O5としての計算値: 422.15; 実測値 422.09 HPLC 保持時間: 1.49 分 (カラム B).
11)  ヒドロキシルアミン基へのニトロの還元（式14、スキーム６）
【０２１８】
【化１０１】
0003868814.tif 000106
【０２１９】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-ヒドロキシルアミノ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン19aの調製：  Pd（活性炭上に10％）10mgを水素の雰囲気下でメタノール（10ml）中の化合物18a（48mg、0.11ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を室温で８時間撹拌した。濾過後、濾液を真空で濃縮して残渣を得、シマズ自動化分取HPLC系を使用してこれを精製して化合物19a（7.9mg、17％）を得た。
化合物19aの特性決定：
化合物 19a, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-ヒドロキシルアミノ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H22N5O4としての計算値: 408.17; 実測値 408.21 HPLC 保持時間: 1.03分 (カラム A).12)  アミン基へのニトロの還元（式15、スキーム６）
【０２２０】
【化１０２】
0003868814.tif 000107
【０２２１】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-アミノ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン20aの調製：  Na2S・2H2O（１ミリモル）114mgをMeOH（5ml）及びH2O（5ml）中の化合物18a（20mg、0.048ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を８時間にわたって還流して加熱した。冷却後、その反応混合物を真空で濃縮して残渣を得、シマズ自動化分取HPLC系を使用してこれを精製して化合物20a（21.3％）4mgを得た。
化合物20aの特性決定：
化合物 20a, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-アミノ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.1 6 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.47 (m, 5H), 6.66 (s, 1 H), 4.90-3.00 (m, 7H), 1.30 (b, 3H). MS m/z: (M+H)+ C21H22N5O3としての計算値: 392.17; 実測値 392.14 HPLC 保持時間: 0.96 分 (カラム A).
13)  １位の窒素原子のアルキル化（式16、スキーム７）
【０２２２】
【化１０３】
0003868814.tif 000108
【０２２３】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(1-メチル-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン21aの調製：  NaH（2mg、純度60％、0.05ミリモル）をDMF中の化合物5a（10mg、0.027ミリモル）の溶液に添加した。30分後、MeI（5mg、0.035ミリモル）をシリンジによりその混合物に注入した。その反応混合物を室温で８時間撹拌し、メタノールで反応停止した。その混合物を酢酸エチル（2ml）とH2O（2ml）の間に分配した。水相をEtOAc（3x2ml）で抽出した。有機層を合わせ、無水MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得、シマズ自動化分取HPLC系を使用してこれを精製して化合物21a（2.5mg、24％）を得た。
下記の下位構造を有する化合物21の特性決定：
【０２２４】
【化１０４】
0003868814.tif 000109
【０２２５】
化合物 21a, R = Me, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(1-メチル-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (b, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.47 (m, 6H), 4.90-3.00 (m, 7H), 3.96 (s, 3H), 1.28 (b, 3H). MS m/z: (M+Na)+ C22H22N4O3Naとしての計算値: 413.16; 実測値 413.15 HPLC 保持時間: 1.47 分 (カラム B).
化合物 21b, R = CH2-CH=CH2, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(1-アリル-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.37 (m, 3H), 7.44 (m, 6H), 6.08 (m, 1 H) , 5.22 - 3.06 (m, 11 H), 1.27 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 184.2, 184.1, 170.8, 165.0, 146.7, 143.5, 137.9, 133.8, 131.4, 129.2, 128.8, 127.3, 125.6, 117.9, 117.4, 116.3, 110.3, 50.4, 49.7, 49.1, 45.7, 44.0, 41.0, 39.6, 34.8, 14.0, 12.8, MS m/z: (M+H)+ C24H25N4O3としての計算値: 417.19; 実測値 417.11 HPLC 保持時間: 1.43 分 (カラム A).
14)  ハライドからの基変換反応（式18、スキーム８）
【０２２６】
【化１０５】
0003868814.tif 000110
【０２２７】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(7-ジメチルアミノ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン27cの調製：  化合物5u（50mg）及びジメチルアミン（水中40％）4mlの混合物をシールした管中で18時間にわたって150℃に加熱した。次いで溶媒を真空で除去し、シマズ自動化分取HPLC系を使用して残渣を精製して化合物27c 10mgを得た。
化合物27cの特性決定：
化合物 27c, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(7-ジメチルアミノ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C23H26N5O3としての計算値 420.20, 実測値 420.16 HPLC 保持時間: 1.13分 (カラム A).
15)  ベンゾイル部分の修飾（式26、スキーム11）
【０２２８】
【化１０６】
0003868814.tif 000111
【０２２９】
ベンゾイルアミドの加水分解、(R)-2-メチル-N-〔(4-メトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン31aの調製：  化合物17a（0.9g）及びKOH（2.0g）をEtOH（15ml）及び水（15ml）の溶液に混入した。その反応液を48時間還流させた。溶媒を真空で除去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Et3N=100:1〜3:1）により精製して化合物31a 0.6gを得た。
化合物31aの特性決定：
化合物 31a, (R)-2-メチル-N-[(4-メトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C15H19N4O3としての計算値 303.15, 実測値 303.09 HPLC 保持時間: 0.29 分 (カラム A).
【０２３０】
【化１０７】
0003868814.tif 000112
【０２３１】
ジアミド生成：(R)-N-(4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-メトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン5nの調製：  アミン31a（0.15g）、4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロ安息香酸（0.12g）、3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(DEPBT)（0.15g）及びヒューニッヒ塩基（0.5ml）をDMF5ml中で合わせた。その混合物を室温で８時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、シマズ自動化分取HPLC系を使用して残渣を精製して化合物5n 10mgを得た。
化合物5nの特性決定：
化合物 5n, (R)-N-(4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-メトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z. (M+H)+ C22H18F4N7O4としての計算値 520.14, 実測値 520.05 HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム A).
化合物 5af, Ar = 4, 5-ジブロモフェニル, (R)-N-(3,5-ジブロモベンジル)-3-メチル-N'-[(4-メトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C22H21Br2N4O4としての計算値 562.99, 実測値 562.99 HPLC 保持時間: 1.54 分 (カラム A).
化合物 5ag, Ar = 4-[3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル]フェニル,  (R)-N-[4-(3-(トリフルオロメチル)-3H-ジアジリン-3-イル)ベンジル]-3-メチル-N'-[(4 メトキシ-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+C24H22F3N6O4としての計算値 515.17, 実測値 515.02 HPLC 保持時間: 1.55 分  (カラム A).
新しい式：
【０２３２】
【化１０８】
0003868814.tif 000113
【０２３３】
(R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-ヒドロキシル-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン5ahの調製：  粗化合物17a（100mg）及び過剰のTMSI（0.25ml）をCHCl3中で混合した。その反応混合物を６日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、シマズ自動化分取HPLC系を使用して粗生成物を精製して化合物5ah 4.4mgを得た。
化合物5ahの特性決定：
化合物 5ah, (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-[(4-ヒドロキシル-7-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル]-ピペラジン: MS m/z: (M+H)+ C21H21N4O4としての計算値: 393.16; 実測値 393.11 HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム B).
【０２３４】
化合物39の合成に有益な別法
5,7-ジブロモ-4-メトキシ-6-アザインドール36の調製：  ビニルマグネシウムブロミド（THF中0.85M、97.7mL、83.0ミリモル）を30分間にわたって-75℃でTHF（160mL）中の2,6-ジブロモ-3-メトキシ-5-ニトロピリジン（7.4g、23.7ミリモル）の撹拌溶液に添加した。その溶液を-75℃で１時間撹拌し、-20℃で一夜撹拌し、-75℃に再度冷却し、飽和NH4Cl水溶液（約100mL）で反応停止した。その反応混合物を室温に温め、食塩水（約100mL）で洗浄し、Et2O（150mL）及びCH2Cl2（2x100mL）で抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、3:1ヘキサン/EtOAc）により精製して5,7-ジブロモ-4-メトキシ-6-アザインドール36（1.10g、3.60ミリモル、15％）を淡黄色の固体として得た。
36の特性決定: 'H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.73 (br s, 1 H), 7.41 (dd, J = 3.1, 2.8 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 3.1, 2.2 Hz, 1 H), 4.13 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDC13) 146.6, 133.7, 128.8, 127.5, 120.2 115.6, 101.9, 60.7 MS m/z (M+H)+ C8H7Br2N2Oとしての計算値: 304.88; 実測値 304.88 HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).
【０２３５】
4-メトキシ-6-アザインドール37の調製：  EtOH中の5,7-ジブロモ-4-メトキシ-6-アザインドール36（680mg、2.22ミリモル）、５％Pd/C（350mg、0.17ミリモル）及びヒドラジン（2.5mL、80ミリモル）の溶液を１時間にわたって還流して加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、セライトにより濾過し、濾液を濃縮した。NH4OH水溶液（H2O中11％、45mL）を残渣に添加し、その溶液をCH2Cl2（3x30mL）で抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮して4-メトキシ-6-アザインドール37（290mg、1.95ミリモル、88％）をオレンジ色の固体として得た。
37の特性決定: 'H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.61 (br s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H). MS m/z (M+H)+ C8H9N2Oとしての計算値: 149.06; 実測値 148.99 HPLC 保持時間: 0.61 分 (カラム A).
【０２３６】
38の調製：  三塩化アルミニウム（67mg、0.50ミリモル）をCH2Cl2（2mL）中の4-メトキシ-6-アザインドール（15mg、0.10ミリモル）の溶液に添加し、室温で30分間撹拌した。メチルクロロオキソアセテート（0.020mL、0.21ミリモル）を添加し、その反応混合物を一夜撹拌した。反応をMeOH（0.20mL）で停止し、５時間撹拌し、濾過した（CH2Cl2でフラッシした）。濾液を飽和NH4OAc水溶液（2x10mL）及びH2O（10mL）で洗浄し、濃縮して38（5mg）を黄色の固体として得た。
38の特性決定: 'H NMR (500 MHz, CDC13) 8.65 (s, 1 H),  8.36 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H). MS m/z (M+H)+C11H10N2O4としての計算値: 235.06; 実測値 234.96 HPLC 保持時間: 0.63 分 (カラム A).
【０２３７】
N-ベンゾイル-N'-〔(2-カルボキシアルデヒド-ピロール-4-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン41の調製：  KOH（H2O中3.56M、88.8ミリモル）25mL及びEtOH（400mL）中のエチル4-オキソアセチル-2-ピロールカルボキシアルデヒド40（17.0g、87.1ミリモル）の溶液を２時間撹拌した。生成した白色の沈殿を濾過により回収し、EtOH（約30mL）及びEt2O（約30mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させてカリウム2-ピロールカルボキシアルデヒド-4-オキソアセテート15.9gを白色の固体として得、これを更に精製しないで使用した。DMF（50mL）中のカリウム2-ピロールカルボキシアルデヒド-4-オキソアセテート（3.96g、19.3ミリモル）、N-ベンゾイルピペラジン塩酸塩（4.54g、19.7ミリモル）、3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン（5.88g、19.7ミリモル）及びトリエチルアミン（3.2mL、23ミリモル）を１日撹拌した。その反応混合物をH2O（300mL）に濾過し、CH2Cl2（3x200mL）で抽出し、合わせた有機物質をロータリーエバポレーターで濃縮してCH2Cl2を除去した。次いで粗物質（未だDMF中にある）をH2O（200mL）で希釈し、48時間にわたって再結晶した。次いで固体を濾過により回収し、高真空下でP2O5で乾燥させてN-ベンゾイル-N'-〔(2-カルボキシアルデヒド-ピロール-4-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン41（3.3g、9.7ミリモル、２工程で45％）を明黄色の固体として得た。更なる精製を必要としなかった。
41の特性決定: 'H NMR (500 MHz, CDC13) 9.79 (s, 1H),  9.63 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51-7.34 (m, 6H), 4.05-3.35 (m, 8H). MS m/z (M+H)+ C18H18N3O4としての計算値: 340.12; 実測値 340.11. HPLC 保持時間. 1.04 分 (カラム A).
【０２３８】
42の調製：  N-ベンゾイル-N'-〔(2-カルボキシアルデヒド-ピロール-4-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン41（3.3g、9.7ミリモル）をEtOH（100mL）中でスラリーとして15分間撹拌し、０℃に冷却し、次いでグリシンメチルエステル塩酸塩（3.66g、29.2ミリモル）、トリエチルアミン（1.50mL、11ミリモル）及びシアノホウ水素化ナトリウム（672mg、10.7ミリモル）と反応させた。その反応混合物を室温に温め、24時間撹拌し、氷（約400mL）に注いだ。その溶液をEtOAc（3x300mL）で抽出し、合わせた有機物質を食塩水（300mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（SiO2、9:1のEtOAc/MeOH、Rf=0.2）により精製して42（2.4g、5.8ミリモル、60％）を白色の固体として得た。
42の特性決定: 'H NMR (500 MHz, CDCl3) 9.33 (s, 1H), 7.49 (s, 1 H), 7.58-7.32 (m, 5H), 6.50 (s, 1 H), 3.90-3.35 (m, 8H), 3.81 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.40 (s, 2H). MS m/z (M+H)+ C21H25N4O5としての計算値. 413.17; 実測値 413.17 HPLC 保持時間: 0.84 分 (カラム A).
【０２３９】
43の調製：  MeOH（6mL）及びH2O（6mL）中のメチルエステル42（485mg、1.17ミリモル）及びK2CO3（325mg、2.35ミリモル）を室温で３時間撹拌した。次いでその反応混合物を濃塩酸（0.40mL）で反応停止し、高真空下で濃縮した。固体残渣の一部（200mg、0.37ミリモル）を110℃でメタンスルホン酸（4.0g、42ミリモル）（これは既に110℃で45分間にわたって一緒に撹拌されていた）中のP2O5（400mg、1.4ミリモル）の撹拌溶液に添加し、15分間撹拌した。その反応混合物を砕いた氷（約20g）に注ぎ、１時間撹拌し、K2CO3（5.0g、38ミリモル）で塩基性にし、CH2Cl2（20mL）、及び塩化ベンゾイル（1.0mL、8.5ミリモル）で希釈し、１時間撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2（3x20mL）で抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ（Na2SO4）、減圧で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（SiO2、EtOAc、Rf=0.5）により精製して43（101mg、0.21ミリモル、57％）をオフホワイトの固体として得た。
43の特性決定: MS m/z (M+H)+ C27H24N4O5としての計算値.  485.17; 実測値 485.07 HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).
【０２４０】
39  R=OMe、N-(ベンゾイル)-N'-〔(4-メトキシ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジンの調製：
ディーン-スタークトラップを取り付けたフラスコ中で、p-トルエンスルホン酸水和物（55mg、0.29ミリモル）及びベンゼン（5ml）を１時間にわたって加熱して還流させた。その溶液を室温に冷却し、2,2-ジメトキシプロパン（0.10mL、0.81ミリモル）及び43（46mg、0.095ミリモル）と反応させた。その反応混合物を１時間撹拌し、CH2Cl2（2mL）で希釈し、30分間撹拌し、次いでテトラクロロベンゾキノン（150mg、0.61ミリモル）で酸化し、一夜撹拌した。その反応混合物を５％のNaOH水溶液（20mL）に注ぎ、CH2Cl2（3x25mL）で抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ（Na2SO4）、減圧で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（Et2O）にかけ、基準物質を抽出し、再度分取薄層クロマトグラフィー（SiO2、9:1のEtOAc/MeOH、Rf=0.15）にかけて39（3mg、0.008ミリモル、６％）を白色の固体として得た。
【０２４１】
【化１０９】
0003868814.tif 000114
【０２４２】
化合物39、R=OMe、N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-メトキシ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン：
39の特性決定： 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8.49 (s, 1 H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53-7.38 (m, 5H), 4.02 (s, 3H), 3.97-3.42 (m, 8H). MS m/z (M+H)+ C21H23N4O5としての計算値: 393.15; 実測値 393.13 HPLC 保持時間: 0.85 分 (カラム A).
【０２４３】
【化１１０】
0003868814.tif 000115
【０２４４】
5av N-(ベンゾイル)-N'-〔(4-フルオロ-7-クロロ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン及び5av' (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-フルオロ-7-クロロ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジンの調製
2-クロロ-5-フルオロ-3-ニトロピリジンはMarfatらの文献59の実施例5Bの方法により調製し得ることが注目されるべきである。下記のスキームはこの経路の収率を高める或る種の詳細を示す。スキーム１のバルトリ化学を使用してアザインドール1zz（これがまた以下に詳述される）を調製した。
【０２４５】
【化１１１】
0003868814.tif 000116
【０２４６】
化合物zz1'（1.2g、0.01モル）を室温で硫酸2.7mlに溶解した。前もって混合した発煙硝酸（1ml）及び硫酸を5-10℃で化合物zz1'の溶液に滴下して添加した。その反応混合物を１時間にわたって85℃に加熱し、次いで室温に冷却し、氷（20g）に注いだ。黄色の固体生成物zz2'を濾過により回収し、水洗し、空気中で乾燥させて化合物zz2' 1.01gを得た。
化合物zz2'（500mg、3.16ミリモル）を室温でオキシ塩化リン（1.7ml、18.9ミリモル）及びDMF（触媒）に溶解した。反応液を５時間にわたって110℃に加熱した。過剰のPOCl3を真空で除去した。残渣をシリカゲル（CHCl3、100％）でクロマトグラフィーにかけて生成物zz3' 176mgを得た。
化合物zz3'（140mg、0.79ミリモル）をTHF（5ml）に溶解し、窒素雰囲気下で-78℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（エーテル中1.0M、1.2ml）を滴下して添加した。添加を完結した後、反応混合物を約15時間にわたって-20℃に保った。次いでその反応を飽和NH4Clで停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて化合物1zz約130mgを得た。
【０２４７】
スキーム３の化学は一般式５に相当し、6-アザ環及びR2=FかつR4=Clを有する誘導体を与えた。特に、本明細書に記載された典型的な条件を使用して2-クロロ-5-フルオロ-3-ニトロピリジンを３当量のビニルマグネシウムブロミドと反応させると、4-フルオロ-7-クロロ-6-アザインドールを高収率で得るであろう。この化合物を周囲温度でジクロロメタン中の三塩化アルミニウムの溶液に撹拌して添加し、続いて30分後にクロロメチルオキサレート又はクロロエチルオキサレートを添加してエステルを得た。本明細書中の標準方法のようにKOHで加水分解して酸塩を得、これを本明細書に記載された通常の条件下でDEPBTの存在下でピペラジン４（例えば、1-ベンゾイルピペラジン）と反応させて直前に記載された化合物５を得た。ベンゾイルピペラジンを含む化合物はN-(ベンゾイル)-N'-〔(4-フルオロ-7-クロロ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジンであり、化合物5avである。
(R)-メチルベンゾイルピペラジンを含む化合物は5av' (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-フルオロ-7-クロロ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジンであり、化合物5av'である。
5av N-(ベンゾイル)-N'-〔(4-フルオロ-7-クロロ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン及び5av' (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(4-フルオロ-7-クロロ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジンの特性決定
【０２４８】
【化１１２】
0003868814.tif 000117
【０２４９】
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (bs, 5H), 3.80-3.50 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 415, RT = 1.247
【０２５０】
【化１１３】
0003868814.tif 000118
【０２５１】
'H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.42 (s, 1/2H), 8.37 (s, 1/2H), 8.03 (s, 1H), 7.71-7.45 (m, 5H), 4.72-3.05 (m, 7H), 1.45-1.28 (m, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 429, RT = 1.297
LC/MS カラム: YMC ODS-A C18 S7 3.0x50mm. 開始 %B = 0, 最終 %B = 100, 勾配時間= 2 分, 流量= 5 ml/分. 波長= 220nm. 溶媒A= 10% MeOH - 90% H2O - 0.1 % TFA.
溶媒B = 90% MeOH  10% H2O - 0.1 % TFA.
同様に化合物5ay、5az、5abc及び5abdをつくることができる。
【０２５２】
【化１１４】
0003868814.tif 000119
【０２５３】
5ay  N-(ベンゾイル)-N'-〔(4-フルオロ-7-メトキシ-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン
【０２５４】
【化１１５】
0003868814.tif 000120
【０２５５】
5az  N-(ベンゾイル)-N'-〔(4-フルオロ-7-(N-メチル-カルボキサミド)-6-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン
【０２５６】
【化１１６】
0003868814.tif 000121
【０２５７】
5abc  (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(7-メトキシ-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン
【０２５８】
【化１１７】
0003868814.tif 000122
【０２５９】
5abd  (R)-N-(ベンゾイル)-3-メチル-N'-〔(7-メチル-カルボキサミド)-4-アザインドール-3-イル)-オキソアセチル〕-ピペラジン
本発明の化合物は通常の無毒性の医薬上許される担体、アジュバント及びビヒクルを含む投薬単位製剤中で経口投与、非経口投与（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射技術又は注入技術を含む）、吸入スプレーにより、又は直腸投与される。
こうして、本発明によれば、ウイルス感染症、例えば、HIV感染症及びAIDSを治療する方法及び医薬組成物が更に提供される。その治療はこのような治療を要する患者に医薬担体及び治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを伴う。
【０２６０】
医薬組成物は経口投与可能な懸濁液又は錠剤；鼻内スプレー、無菌の注射可能な製剤、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液又は座薬の形態であってもよい。
懸濁液として経口投与される場合、これらの組成物は医薬製剤化の業界で公知の技術に従って調製され、嵩を与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、及び当業界で知られている甘味料／風味料を含んでもよい。即時放出錠剤として、これらの組成物は微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース及び／又は当業界で知られているその他の賦形剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤及び滑剤を含んでもよい。
注射可能な溶液又は懸濁液は既知の技術に従って、好適な無毒性の非経口上許される希釈剤又は溶媒、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは等張塩化ナトリウム溶液、又は好適な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤、例えば、合成モノ又はジグリセリド、及び脂肪酸（オレイン酸を含む）を含む無菌の無刺激性の不揮発性油を使用して製剤化し得る。
本発明の化合物は分けられた投薬で体重1kg当り１〜100mgの用量範囲でヒトに経口投与し得る。一つの好ましい用量範囲は分けられた投薬で経口で体重1kg当り１〜10mgである。別の好ましい用量範囲は分けられた投薬で経口で体重1kg当り１〜20mgである。しかしながら、あらゆる特別な患者に特定の投薬レベル及び投薬の頻度が変化されてもよく、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全般の健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄の速度、薬物組み合わせ、特別な症状の重度、及び治療を受けるホストを含む種々の因子に依存することが理解されるであろう。
【０２６１】
略号又は別名
0003868814.tif 000123