(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0003906935.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異なって、水素、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子及び水酸基を、あるいはＲ１とＲ２が結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ３は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、Ｒ４は水素、炭素数１〜３の低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を、ＸはＮ、ＣＨを示す］で表されるＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
化合物がＮ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）−２−メトキシベンズアミドである、請求項１記載のＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
化合物Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）−２−メトキシベンズアミドである、請求項１記載のＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式（１）
0003906935.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異なって、水素、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子及び水酸基を、あるいはＲ１とＲ２が結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ３は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、Ｒ４は水素、炭素数１〜３の低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を、ＸはＮ、ＣＨを示す］で表されるＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩の少なくとも１種類以上を有効成分とする血糖低下薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病及び高脂血症を改善する新規なＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より経口糖尿病治療薬としては、ビグアナイド系及びスルホニルウレア系化合物が用いられている。しかしながらビグアナイド系化合物では、乳酸アシドーシスあるいは低血糖を、スルホニルウレア系化合物では重篤かつ遷延性の低血糖を引き起こし、その副作用が問題となっており、このような欠点のない新しい糖尿病治療剤の出現が望まれている。
【０００３】
また２，４−ジオキソチアゾリジン誘導体のあるものが血糖低下及び血中脂質低下作用を示すことが知られているが（Journal of Medicinal Chemistry, 第35巻.P.1853 (1992)，特開平1-272573号公報）、これらの化合物はいずれも２，４−ジオキソチアゾリジン環と芳香環を結ぶ中間のベンゼン環の置換位置がパラ位であり、前者は芳香環がオキサゾール環であり、後者は結合がスルホニルアミドである。更に両者とも中間のベンゼン環とチアゾリジン−２，４−ジオン環の間に炭素鎖を有しており、本発明化合物であるＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体とは構造的に異なるものである。
【０００４】
一方、糖尿病性合併症の発症にアルドース還元酵素が関与することが明らかにされている（Journal of American Medical Asociation, 第 246巻.p.257 (1981))。
また２，４−ジオキソチアゾリジンのあるものがアルドース還元酵素阻害作用を示すことが知られている（Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 第30巻.P.3601 (1982), 特開平5-92960 号公報）。前者は中間のベンゼン環を介して２，４−ジオキソチアゾリジン環とカルボキシル基がパラ置換であり、また後者は中間のベンゼン環に対する結合様式がアシルアミノである等、本発明化合物であるＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体とは構造的に異なるとともに血糖低下作用も弱いものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
糖尿病患者の大多数を占めるインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においてはインスリン抵抗性を改善し血糖を低下させるとともに合併症を予防あるいは治療し得る有効で安全性の高い血糖低下薬が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、インスリン抵抗性を改善し、より強力な血糖低下作用を有する安全性の高い薬物に関して鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表される新規Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体が優れた血糖低下作用、脂質低下作用を有し、同時にアルドース還元酵素阻害作用を併せ持つことを見出し本発明を完成した。
【０００７】
即ち本発明は一般式（１）
0003906935.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異なって、水素、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子及び水酸基を、あるいはＲ１とＲ２が結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ３は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、Ｒ４は水素、炭素数１〜３の低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示し、ＸはＮ、ＣＨを示す］で表されるＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。
【０００９】
また、本発明における一般式（１）で表される化合物には、チアゾリジン部分に基づく光学異性体が含まれることがあるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものとする。
【００１０】
更に一般式（１）で表される化合物には、種々の互変異性体の存在が考えられる。例えば次に示すようである。
0003906935.tif 000003
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｎ及びＸは前述の通り］。
前記一般式（１）においては、これらの異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものとする。
【００１１】
本発明の一般式（１）において、「低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げられる。
【００１２】
「低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のものが挙げられる。
【００１３】
「低級ハロアルキル基」とは、トリフルオロメチル等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のものが挙げられる。
【００１４】
「低級ハロアルコキシ基」とは、トリフルオロメトキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のものが挙げられる。
【００１５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げらる。
【００１６】
本発明によれば上記一般式（１）である化合物は以下の方法により製造することができる。
【００１７】
一般式（１）である化合物は一般式（５）の化合物に一般式（６）の化合物を作用させることにより製造することができる。
0003906935.tif 000004
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一又は相異なって、水素、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子及び水酸基を、あるいはＲ1 とＲ2 が結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ3 は水素、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、Ｒ4 は水素、炭素数１〜３の低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示し、ＸはＮ、ＣＨを示す］
0003906935.tif 000005
［式中、Ｒ3 は前述の通り］
0003906935.tif 000006
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、ｎ、Ｘは前述の通り］
【００１８】
反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、縮合剤、例えば１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理することにより行うことができる。また必要ならば有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。
反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
【００１９】
一般式（５）である化合物は下記一般式（４）の化合物にチオ尿素を作用させた後、加水分解することによって製造できる。
0003906935.tif 000007
［式中、Ｒ3 は前述の通りであり、Ｒ5 は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｙはハロゲン原子を示す］
【００２０】
一般式（４）とチオ尿素との反応は有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。必要ならば塩基（酢酸ナトリウム等）を添加しても良い。次の加水分解反応は酸性条件下、例えば塩酸、あるいは塩酸と有機溶媒（エタノール等）の混合溶媒中で室温〜溶媒還流温度、好ましくは溶媒還流温度で行うことができる。さらに必要ならば塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム水溶液あるいは水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（エタノール等）の混合溶媒中で室温〜溶媒還流温度で行っても良い。
【００２１】
一般式（４）である化合物は一般式（３）の化合物をハロゲン化することにより製造できる。
0003906935.tif 000008
［式中、Ｒ3 、Ｒ5 は前述の通り］
【００２２】
反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等中、あるいは無溶媒で、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭化チオニル等で処理することにより行うことができる。また必要ならばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加しても良い。反応温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことができる。
【００２３】
一般式（３）である化合物は一般式（２）の化合物にシアン化物を作用させることにより製造できる。
0003906935.tif 000009
［式中、Ｒ3 、Ｒ5 は前述の通り］
【００２４】
反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等中、触媒量のルイス酸、例えばヨウ化亜鉛の存在下にトリメチルシリルシアニドを氷冷〜室温で作用させた後、酸性条件下、例えば塩酸あるいは塩酸と有機溶媒（１，３−ジオキソラン等）の混合溶媒中、氷冷〜室温で処理することにより行うことができる。また一般式（２）の化合物を重亜硫酸付加物とした後、二相系、すなわち水性−有機溶媒系においてシアン化物（シアン化カリウム等）と作用させることによっても製造できる。
【００２５】
【実施例】
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。実施例で使用する略号は以下の意味を表す。
ＭＳ      質量スペクトル
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＩＰＥ    ジイソプロピルエーテル
【００２６】
実施例１
５−（１−シアノ−１−ヒドロキシメチル）−２−メトキシ安息香酸メチル
【００２７】
５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル(55.61ｇ）、ヨウ化亜鉛(960mg）の塩化メチレン(560ml）液にアルゴン雰囲気中、氷冷攪拌下トリメチルシリルシアニド（48ml）を加え、そのまま 6.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ塩化メチレン層を分取し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を１，３−ジオキソラン(400ml）に溶解し、２Ｎ塩酸(200ml）を加え室温で 1.5時間放置した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し水、飽和食塩水の順で洗った後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下約 200mlに濃縮し、析出する結晶を濾取後乾燥し、目的化合物を淡黄色結晶として 39.41ｇ（62％）得た。
融点 145.0〜 148.0℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 221（Ｍ+ ）
【００２８】
実施例２〜５
実施例１と同様にして表１の化合物を得た。
【００２９】
【表１】
0003906935.tif 000010
【００３０】
実施例６
５−（１−クロロ−１−シアノメチル）−２−メトキシ安息香酸メチル
【００３１】
５−（１−シアノ−１−ヒドロキシメチル）−２−メトキシ安息香酸メチル（2.15ｇ）のクロロホルム（40ml）懸濁液に塩化チオニル(2.0ml) 、ＤＭＦ（２滴）を加え30分間加熱還流した。冷後、反応液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し目的化合物を油状物として2.37ｇ得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 239,241（Ｍ+ ）
【００３２】
実施例７〜10
実施例６と同様にして表２の化合物を得た。
【００３３】
【表２】
0003906935.tif 000011
【００３４】
実施例11
５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸
【００３５】
５−（１−クロロ−１−シアノメチル）−２−メトキシ安息香酸メチル（2.37ｇ）のエタノール（30ml）溶液にチオ尿素(910mg) を加え３時間加熱還流した。冷後、３Ｎ塩酸（30ml）を加え16時間加熱還流した。冷後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下濃縮し残留物をメタノール（50ml）に溶解し水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム：2.50ｇ、水：15ml）を加え60℃に加熱下１時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。２Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し得られた固体を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し目的化合物を淡黄色結晶として1.10ｇ（42％）得た。融点 168.5〜 169.5℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 267（Ｍ+ ）
【００３６】
実施例12〜15
実施例11と同様にして表３の化合物を得た。
【００３７】
【表３】
0003906935.tif 000012
【００３８】
実施例16
Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）−２−メトキシベンズアミド
【００３９】
４−トリフルオロメチルベンジルアミン（71.9ｇ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に氷冷攪拌下、５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸（98.7ｇ）、シアノリン酸ジエチル（94.7ｇ）、トリエチルアミン（63ml）を加えそのまま15分間攪拌した。その後室温で７時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物をエタノールに溶解させ活性炭で処理した後、セライト濾過を行い濾液に水を加え析出する結晶を濾取後乾燥し目的化合物を無色粉末として83.6ｇ（53％）得た。融点 168.0〜 169.0℃
【００４０】
0003906935.tif 000013
【００４１】
実施例17〜33
実施例16と同様にして表４、表５の化合物を得た。
【００４２】
【表４】
0003906935.tif 000014
0003906935.tif 000015
【００４３】
【表５】
0003906935.tif 000016
【００４４】
試験例１
遺伝性肥満マウス（Ｃ５７ＢＬ  ob／ob）を用い、試験前に尾静脈より採血して血糖値を測定した。血糖値に差がないように群分けし、実施例16、17及び29の化合物を10mg／kgの用量で５日間経口投与した。耐糖能試験は一晩絶食した後、グルコースの２ｇ／kgを経口投与し、０分、30分及び60分の血糖値を測定した。血糖低下率は下記式より求めた。
0003906935.tif 000017
【００４５】
結果を表６に示す。これらの結果より、本発明化合物は強力な血糖低下作用を有することが示された。
【００４６】
【表６】
0003906935.tif 000018
【００４７】
試験例２
ラットレンズより抽出したアルドース還元酵素に対し、実施例16の化合物のin vitroにおける阻害作用をHayman and Kinoshita (Journal of Biological Chemistry,  第 240巻.P.877 (1965))の方法により検討した。
結果を表７に示す。この結果より、本発明化合物は強力なアルドース還元酵素阻害活性を有することが示された。
【００４８】
【表７】
0003906935.tif 000019
【００４９】
試験例３
遺伝性肥満マウス（Ｃ５７ＢＬ  ob／ob）を用い、実施例16の化合物を下記の用量で２週間経口投与した後、血中トリグリセライド値を測定した。血中トリグリセライド低下率は下記式より求めた。
0003906935.tif 000020
【００５０】
結果を表８に示す。これらの結果より、本発明化合物は強力な脂質低下作用を有することが示された。
【００５１】
【表８】
0003906935.tif 000021