(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0003940810.tif 000059
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｋ）−または窒素であり；
Ｋは水素、ハロゲン、アジド、またはアミノであり；
Ｇは水素、低級アルキル、またはアミノであり；
Ｚはアジド、ヒドロキシ、チオ、低級アシルオキシ、または低級チオアシルオキシであり；
Ｚ’は水素または低級アルキルであり；
Ｊは水素または低級アルキルであり；
Ｂは低級アルキレン、低級アルキレニルアリール、低級アルキレニルアミノ、低級アルキレニルアミノアルキレン、低級アルキレニルアミノアリール、低級アルキレニルオキシアリール、低級アルキレニルアシルアミノ、低級アルキレニルオキシアルキレニルアリール、低級アルキレニルアシルアミノアルキレン、低級アルキレンオキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキレンチオ、低級アルキルチオアルキル、低級アルキニルまたは低級アルケニル、アルキルカルボキシアミドアルキル、アルキルカルボキシアミドアルキルアリール、ヒドロキシル化低級アルキレン、ハロゲン化低級アルキレン、ハロゲン化低級アルキレニルアリール、アルキレンテトラゾロ、アルキレン−３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、アルキレンチアゾリジン−２，４−ジオノ、アルキレンオキサゾリジン−２，４−ジオノから選択される直鎖状または分枝鎖状の二価の基であるか、または直接結合であり；
Ａは直鎖状または分枝鎖状の脂環式基、直鎖状または分枝鎖状の複素脂環式基、アリール基またはヘテロアリール基（全て、所望により、低級アルキル、低級アリール、低級アリールオキシ、アラルキル、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキルアリール、カルボキシアミドアリール、アミノカルボキシアミドアルキル、シアノ、低級ペルハロアルキルから独立して選択される置換基で置換されている）から選択される二価の基であるか、または直接結合であり；
Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、チオ、アミノ、アジド、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノ、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキル、カルボキシアミドアラルキル、カルボキシアミドアリール、グアニジノ、−ＰＯ3ＥＥ’、またはＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）であり；
ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され；
Ｗは水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアラルキル、またはハロゲンであり；
Ｑは低級アルキル、低級アルコキシ、アラルコキシ、低級アルキルチオ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノまたはアリールオキシである；
ただし、（ａ）Ｂが直接結合であるならば、Ａは置換テトラヒドロフランまたは置換シクロペンチレンではなく；（ｂ）Ｂが低級アルコキシアルキルであって、Ａが直接結合であるならば、Ｘはヒドロキシではなく；また（ｃ）Ｂがメチレンであって、Ａが直接結合であるならば、Ｘは水素ではなく；また（ｄ）Ｂがメチレンであって、Ｘが水素であるならば、Ａはフェニルではなく；（ｅ）ＡおよびＢの両方が直接結合とはなり得ない］
で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩。
【請求項２】
式中、Ｙが−Ｃ（Ｋ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｋが水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｇが水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｚがヒドロキシまたはアジドであって、Ｚ’が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｚがヒドロキシであって、Ｚ’が１個〜３個の炭素からなる低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｊが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｂが直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレン、低級アルキレニルアリール、または直接結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ａが直鎖状または分枝鎖状の脂環式基、直鎖状または分枝鎖状の複素脂環式基、アリールまたはヘテロアリール（全て、所望により、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アリール、低級アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリールから独立して選択される置換基で置換されている）から選択される二価の基であるか、または直接結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｘが水素、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノ、またはＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、Ｗは水素または低級アルキルであり、Ｑは低級アルコキシ、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノまたはアリールオキシである］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、Ｚがヒドロキシまたはアジドであって、Ｚ’が水素であり、それらが結合している炭素がＲの立体配置である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Ｚがヒドロキシまたはアジドであり、ＧおよびＺ’が独立して水素またはメチルであって、Ｊが水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、Ｂが直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレン、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレニルアリール、または直接結合である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが直鎖状または分枝鎖状の脂環式基、直鎖状または分枝鎖状の複素脂環式基、アリールまたはヘテロアリール（全て、所望により、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシ、低級アリール、低級アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、およびヘテロアリールから独立して選択される置換基で置換されている）から選択される二価の基であるか、または直接結合である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、Ｘが水素、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノ、またはＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、Ｗは水素または低級アルキルであり、Ｑは低級アルコキシ、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノまたはアリールオキシである］である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、Ｂが直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレン、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレニルアリール、または直接結合であり、Ａが直鎖状または分枝鎖状の脂環式基、直鎖状または分枝鎖状の複素脂環式基、アリールまたはヘテロアリール（全て、所望により、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシ、低級アリール、低級アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、およびヘテロアリールから独立して選択される置換基で置換されている）から選択される二価の基であるか、または直接結合であり、Ｘが水素、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノ、またはＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、Ｗは水素または低級アルキルであり、Ｑは低級アルコキシ、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノまたはアリールオキシである］である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
式中、Ｘが水素であって、Ａが直接結合である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、Ｘが水素であって、Ａがアリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
式中、Ｘが水素であって、Ａが脂環式である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
式中、Ａが直接結合であって、Ｘがカルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
式中、Ａが直接結合であって、ＸがＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、Ｗは水素または低級アルキルであって、Ｑは低級アルコキシ、アラルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノまたはアリールオキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
式中、Ａが直接結合ではなくて、Ｘがカルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
式中、Ｂがメチレンであり、Ａが１，２−［６，６−ジメチル［３．１．１］ビシクロヘプタ−２−メチレン］であって、Ｘが水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
式中、Ａがシクロヘプチレンであり、Ｂが直接結合であって、Ｘが水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２５】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）4−であり、Ａが直接結合であって、ＸがＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、Ｗは水素またはメチルであり、Ｅはアラルキルであって、Ｑはヒドロキシである］である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２６】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）4−であり、Ａが直接結合であり、ＸがＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、Ｗは水素またはメチルであり、Ｅはヒドロキシであって、Ｑはアラルキルアミノである］である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２７】
式中、Ｂが１，７−［３，７−ジメチルオクタ−６−エニレン］であり、Ａが直接結合であって、Ｘが水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２８】
式中、Ｂが２個〜７個の炭素からなる低級アルキレンであって、Ａがアリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２９】
式中、Ｂが１個〜５個の炭素からなる低級アルキルであって、Ａがフェニレンである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式中、Ａが１，２−フェニレンであって、Ｘがメチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式中、Ａが１，４−フェニレンであって、Ｘがプロポキシである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが１，３−アリーレンであって、Ｘがカルボキシルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３３】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）2−であって、Ａが所望により置換されていることあるナフタレンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３４】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが１，３−（２−メチル）フェニレンであって、Ｘがカルボキシルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３５】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが１，３−ナフチレンであって、Ｘがカルボキシルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３６】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが１，３−（５−ブロモ）フェニレンであって、Ｘがカルボキシルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３７】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが２，４−チエニルであって、Ｘがカルボキシルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３８】
式中、Ｂが１，５−（６−アリールヘキシレン）であって、Ｘがカルボキシルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３９】
式中、Ｂが１，５−（６−フェニルヘキシレン）であって、Ｘがカルボキシルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項４０】
式中、Ｂが１，５−（６−（３−ブロモフェニル）ヘキシレン）であって、Ｘがカルボキシルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項４１】
式中、Ｂが４個〜１０個の炭素からなるアルキレンであり、Ａが直接結合であって、Ｘが水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項４２】
式中、Ｂがヘプチルであり、Ａが直接結合であって、Ｘが水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項４３】
３−［２’−（３″−カルボキシ−５″，６″，７″，８″−テトラヒドロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコンである請求項３２に記載の化合物。
【請求項４４】
式：
0003940810.tif 000060
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｋ）−または窒素であり；
Ｋは水素、ハロゲン、アジド、またはアミノであり；
Ｇは水素、低級アルキル、またはアミノであり；
Ｚ及びＺ’が一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｊは水素または低級アルキルであり；
Ｂは低級アルキレン、低級アルキレニルアリール、低級アルキレニルアミノ、低級アルキレニルアミノアルキレン、低級アルキレニルアミノアリール、低級アルキレニルオキシアリール、低級アルキレニルアシルアミノ、低級アルキレニルオキシアルキレニルアリール、低級アルキレニルアシルアミノアルキレン、低級アルキレンオキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキレンチオ、低級アルキルチオアルキル、低級アルキニルまたは低級アルケニル、アルキルカルボキシアミドアルキル、アルキルカルボキシアミドアルキルアリール、ヒドロキシル化低級アルキレン、ハロゲン化低級アルキレン、ハロゲン化低級アルキレニルアリール、アルキレンテトラゾロ、アルキレン−３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、アルキレンチアゾリジン−２，４−ジオノ、アルキレンオキサゾリジン−２，４−ジオノから選択される直鎖状または分枝鎖状の二価の基であるか、または直接結合であり；
Ａは直鎖状または分枝鎖状の脂環式基、直鎖状または分枝鎖状の複素脂環式基、アリール基またはヘテロアリール基（全て、所望により、低級アルキル、低級アリール、低級アリールオキシ、アラルキル、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキルアリール、カルボキシアミドアリール、アミノカルボキシアミドアルキル、シアノ、低級ペルハロアルキルから独立して選択される置換基で置換されている）から選択される二価の基であるか、または直接結合であり；
Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、チオ、アミノ、アジド、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノ、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキル、カルボキシアミドアラルキル、カルボキシアミドアリール、グアニジノ、−ＰＯ3ＥＥ’、またはＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）であり；
ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され；
Ｗは水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアラルキル、またはハロゲンであり；
Ｑは低級アルキル、低級アルコキシ、アラルコキシ、低級アルキルチオ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノまたはアリールオキシである；
ただし、（ａ）Ｂが直接結合であるならば、Ａは置換テトラヒドロフランまたは置換シクロペンチレンではなく；（ｂ）Ｂが低級アルコキシアルキルであって、Ａが直接結合であるならば、Ｘはヒドロキシではなく；また（ｃ）Ｂがメチレンであって、Ａが直接結合であるならば、Ｘは水素ではなく；また（ｄ）Ｂがメチレンであって、Ｘが水素であるならば、Ａはフェニルではなく；（ｅ）ＡおよびＢの両方が直接結合とはなり得ない］
で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩。
【請求項４５】
式中、Ｙが−Ｃ（Ｋ）−である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
式中、Ｋが水素である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式中、Ｇが独立して水素またはメチルであって、Ｊが水素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
式中、Ｂが直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレン、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレニルアリール、または直接結合であり；
Ａが直鎖状または分枝鎖状の脂環式基、直鎖状または分枝鎖状の複素脂環式基、アリールまたはヘテロアリール（全て、所望により、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシ、低級アリール、低級アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、およびヘテロアリールから独立して選択される置換基で置換されている）から選択される二価の基であるか、または直接結合であり；
Ｘが水素、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノ、またはＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、Ｗは水素または低級アルキルであり、Ｑは低級アルコキシ、アラルキルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノまたはアリールオキシである］である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
式中、Ｘが水素であって、Ａが直接結合である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
式中、Ｘが水素であって、Ａがアリールである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
式中、Ｘが水素であって、Ａが脂環式である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
式中、Ａが直接結合であって、Ｘがカルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５３】
式中、Ａが直接結合であって、ＸがＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、Ｗは水素または低級アルキルであって、Ｑは低級アルコキシ、アラルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノまたはアリールオキシである］である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５４】
式中、Ａが直接結合ではなくて、Ｘがカルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５５】
式中、Ａがシクロヘプチレンであり、Ｂが直接結合であって、Ｘが水素である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５６】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）4−であり、Ａが直接結合であって、ＸがＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、Ｗは水素またはメチルであり、Ｅはアラルキルであって、Ｑはヒドロキシである］である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５７】
式中、Ｂが１，７−［３，７−ジメチルオクタ−６−エニレン］であり、Ａが直接結合であって、Ｘが水素である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５８】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが１，３−アリーレンであって、Ｘがカルボキシルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５９】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）2−であって、Ａが所望により置換されていることあるナフタレンである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項６０】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが１，３−（２−メチル）フェニレンであって、Ｘがカルボキシルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項６１】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが１，３−ナフチレンであって、Ｘがカルボキシルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項６２】
式中、Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが１，３−（５−ブロモ）フェニレンであって、Ｘがカルボキシルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項６３】
式中、Ｂが１，５−（６−アリールヘキシレン）であって、Ｘがカルボキシルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項６４】
式中、Ｂが１，５−（６−（３−ブロモフェニル）ヘキシレン）であって、Ｘがカルボキシルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項６５】
式中、Ｂが２個〜７個の炭素からなる低級アルキレンであって、Ａがアリールである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項６６】
哺乳動物における血栓症を治療する、または予防するための組成物であって、アデノシンモノホスフェートデアミナーゼを阻害する請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項６７】
哺乳動物におけるアデノシンの低い、または不十分なレベルに関連する発作を治療する、または予防するための組成物であって、アデノシンモノホスフェートデアミナーゼを阻害する請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項６８】
哺乳動物における虚血を治療する、または予防するための組成物であって、アデノシンモノホスフェートデアミナーゼを阻害する請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項６９】
哺乳動物における虚血を治療する、または予防するための組成物であって、細胞膜を透過することができ、また精製もしくは半精製酵素抽出物を用いる酵素アッセイで定義した通りアデノシンモノホスフェートデアミナーゼを阻害する請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項７０】
哺乳動物における虚血を治療する、または予防するための組成物であって、約１０μＭより少ないまたはこれに等しいＫｉでアデノシンモノホスフェートデアミナーゼを阻害する請求項１に記載の化合物もしくはそれらのプロドラッグの治療的有効量を含む組成物。
【請求項７１】
哺乳動物における虚血を治療する、または予防するための組成物であって、アデノシンモノホスフェートデアミナーゼを阻害し、経口活性用量が約１０mg／kgより少ないまたはこれに等しい請求項１に記載の化合物もしくはそれらのプロドラッグの治療的有効量を含む組成物。
【請求項７２】
哺乳動物における虚血を治療する、または予防するための組成物であって、リン酸化もしくはホスホリボシル化を必要とすることなく、アデノシンモノホスフェートデアミナーゼを阻害する請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項７３】
哺乳動物における血栓症を治療する、または予防するための組成物であって、１０μＭより少ないまたはこれに等しいＫｉでアデノシンモノホスフェートデアミナーゼを阻害する請求項１に記載の化合物もしくはそれらのプロドラッグの治療的有効量を含む組成物。
【請求項７４】
哺乳動物における血栓症を治療する、または予防するための組成物であって、リン酸化もしくはホスホリボシル化を必要とすることなく、アデノシンモノホスフェートデアミナーゼを阻害する請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項７５】
哺乳動物における血栓症を治療する、または予防するための組成物であって、アデノシンモノホスフェートデアミナーゼを阻害し、経口活性用量が約１０mg／kgより少ないまたはこれに等しい請求項１に記載の化合物もしくはそれらのプロドラッグの治療的有効量を含む組成物。
【請求項７６】
哺乳動物における血栓症を治療する、または予防するための組成物であって、細胞膜を透過することができ、また精製もしくは半精製酵素抽出物を用いる酵素アッセイで定義される通りアデノシンモノホスフェートデアミナーゼを阻害する請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
関連出願
本出願は、１９９３年２月３日に提出した出願番号第０８／０１２，８４１号の一部継続出願である。
発明の分野
本発明は、アデノシンモノホスフェートデアミナーゼ阻害剤、および新規ジアゼピン類似化合物、具体的には、アデノシンモノホスフェートデアミナーゼ阻害剤としての活性を有する３−置換３，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ジアゼピン類似化合物に関する。本発明はまた、心臓血管および脳血管疾患、中枢神経系疾患、発作、炎症、セプシス、敗血症性ショック、内毒素血症、癌、マラリア並びに他の寄生生物、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、および他の疾患の治療、並びに疼痛の治療における、これらおよび他のアデノシンモノホスフェートデアミナーゼ阻害剤の製造並びに使用にも関する。
発明の背景および導入
本発明は、局所アデノシンレベルを増大するよう作用し得る新規化合物に関する。
アデノシンは、心臓保護および神経保護性を有すると報告されている。しかし、アデノシンはまた、陰性の筋変力、変時および変伝導効果を示して、全身投与後は非虚血部位の血管が優先的に拡張することにより、冠状盗血を引き起こすとも報告されている。これらの副作用は、アデノシンおよび他のアデノシン受容体作用薬の治療的可能性を制限する。従って、アデノシンの有益な効果を得て、有毒な全身効果を最小限にとどめることができるよう、アデノシン濃度を局所的に、すなわち、標的組織内の標的部位で増大するのが有利であろう。
アデノシンモノホスフェート（ＡＭＰ）デアミナーゼ（「ＡＭＰデアミナーゼ」または「ＡＭＰＤＡ」）は、ＡＭＰの脱アミノ化を触媒してイノシンモノホスフェート（ＩＭＰ）とする細胞質ゾル酵素である。酸素欠乏がアデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）分解および細胞内ＡＭＰレベルの向上をもたらす場合、アデノシン産生は特に、虚血の間ずっと高められると報告されている。細胞内ＡＭＰは、５’−ヌクレオチダーゼによりアデノシンに異化されるか、またはＡＭＰデアミナーゼによりＩＭＰに転換される。研究から、ＡＭＰＤＡは、虚血組織におけるＡＭＰ代謝の主要経路であることが分かっている。従って、ＡＭＰＤＡ阻害は、部位−および事象−特異的方法でアデノシンレベルの増大をもたらすであろう。
アデノシンは、アデノシンキナーゼ（「ＡＫ」）による５’−ヒドロキシルのリン酸化によりＡＭＰを与えて、またはアデノシンデアミナーゼ（「ＡＤＡ」）による脱アミノ化によりイノシンを与えて代謝される。主要経路を決定する因子には、局所アデノシン濃度、ＡＤＡおよびＡＫの動力学的特性、並びにＡＤＡ対ＡＫの細胞内比活性が包含される。生理的アデノシン濃度は＜１００ｎＭであり、またＡＤＡは、ＡＫのＫｍ（Ｋｍ＝０．５μＭ）に比べ、アデノシンに対して１００倍高いＫｍ（Ｋｍ＝~５０μＭ）を有するので、アデノシン濃度が高い部位でのみ、ＡＤＡはアデノシン代謝における重要な因子となり得る。虚血の間のＡＴＰの急速な分解は、局所アデノシンレベルの向上をもたらす。その結果、虚血の間ずっとアデノシンレベルが１００倍上昇するなら、ＡＤＡが局所アデノシン代謝において重要となり始め得る。
ＡＤＡの慢性完全阻害は、重篤な免疫欠損をもたらすと報告されている。遺伝的にＡＤＡが欠損している子供達はＴ−およびＢ−細胞活性に欠けることから、広範囲にわたる様々な生命を脅かす感染および疾患にかかりやすい。強力な阻害剤である２’−デオキシコホルマイシン（２’−deoxycoformycin）によるＡＤＡの不可逆阻害は、Ｂ−およびＴ−細胞の機能損失並びに全体的な免疫欠損をもたらすと報告されている。ＡＤＡ欠損およびＡＤＡ阻害は免疫欠損をもたらすが、これらの研究から、もっと高い血漿アデノシンレベルは見い出されていない。
グリューバー（Gruber）［米国特許第４，９１２，０９２号］は、「アデノシンモノホスフェートデアミナーゼ阻害剤の予防投与からなる、望ましくない血流減少部位を有する組織におけるアデノシン細胞外濃度を高めるための方法」を開示している（請求項３８）。
４種のコホルマイシン（coformycin）類似化合物は、ＡＭＰＤＡ阻害剤としての活性を示すと報告されている。コホルマイシンおよびデオキシコホルマイシンの５’−リン酸化類似化合物は、ウサギの筋ＡＭＰＤＡに対する強力な阻害剤
0003940810.tif 000002
であると報告されている。しかし、高度に荷電したリン酸基の存在により、これらの化合物は細胞において生物学的に利用できないであろうから、これらの化合物がインビボにおいて有用であるとは思われない。第二に、インビボにおける脱リン酸化は、一般に他の５’−モノホスフェートヌクレオチドおよび他の有機モノホスフェートに関する共通かつ急速な代謝経路であり、各々、コホルマイシン並びにデオキシコホルマイシンを産生するであろう。コホルマイシンおよびデオキシコホルマイシンは非常に強力なＡＤＡ阻害剤（＜０．２ｎＭ）であるが、かなり弱いＡＭＰＤＡ阻害剤（１０００ｎＭ）である。コホルマイシンおよびデオキシコホルマイシンを用いてのＡＤＡ阻害に関する動力学的研究から、これらの化合物が結果的にＡＤＡの不可逆阻害を起こす阻害剤をしっかりと結合しているということが分かっている。その結果、これらの化合物を用いてのＡＭＰＤＡ阻害は完全なＡＤＡ阻害をもたらすであろう。
報告されている他のコホルマイシン類似化合物には、酸化された短鎖に結合したアグリコンが包含される［ショウオールター（Showalter）ら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）１９８３，２６巻，１４７８−１４８２頁におけるアシクロコホルマイシン（acyclocoformycin）］。これらの化合物に関して、特別な有用性または可能な有用性は全く報告されていなかった。
発明の要約
本発明は、強力なＡＭＰＤＡ阻害剤である新規化合物に関する。一態様において、本発明は、ＡＭＰＤＡを阻害するある新規化合物、これら化合物の製造、およびインビトロ並びにインビボにおけるこれら化合物のＡＭＰＤＡ阻害活性に関する。本発明の別の態様は、局所アデノシンレベルの高まりが原因となる疾患、およびプリン代謝流れの変調が原因となる疾患の治療または予防方法としての、ＡＭＰＤＡ阻害剤の臨床的使用に関する。
我々は、この、またはいかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本発明の新規アデノシンモノホスフェートデアミナーゼ（「ＡＭＰＤＡ」）阻害剤は、部位−および事象−特異的方法での細胞外アデノシンレベルの増大が有益となり得る組織において、局所アデノシン濃度を高めるのに有用であろうと我々は考える［グリューバー，米国特許第４，９１２，０９２号］。一態様において、これらのＡＭＰＤＡ阻害剤は、虚血組織におけるアデノシンレベルを増大するのに有用であろうと我々は考える。正味のＡＴＰ分解により、虚血組織は非虚血組織に比べて、もっと高いＡＭＰレベルを有するであろうと我々は考える。正常な組織においてＡＭＰレベルは増大しないであろうから、ＡＭＰＤＡ阻害が全体的効果をもたらすことなく結果的に虚血組織におけるアデノシンレベルをもっと高いものとする。例えば、これらの化合物は、虚血心臓組織におけるアデノシン産生を増大することから、局所アデノシンレベルを増大するのに、また傷害から保護するのに有用となり得る。
グリューバー［米国特許第４，９１２，０９２号］は、細胞外アデノシンの増大が有益となる疾患を治療するためのＡＭＰデアミナーゼ阻害剤の使用を記載した。リン酸化後にＺＭＰとなるＡＩＣＡリボシドは、ＡＭＰデアミナーゼを阻害することができる。しかし、ＺＭＰは、ヌクレオチダーゼを含め、様々な酵素により急速に分解除去され、また細胞膜を透過することができない。我々は、細胞を透過できる分子がＡＭＰデアミナーゼを直接阻害する能力を実証しており、これらのうち幾つかはまた、アデノシンデアミナーゼを阻害することもできる。これらの細胞を透過できる分子およびそれらのプロドラッグは、ヌクレオチダーゼにより開裂せず、その幾つかが本明細書に記載されている様々なヒト疾患モデルにおいて活性である。本発明の直接の酵素阻害剤には、ホスホリボシル化またはリン酸化を受ける分子に必要とされるような（ＡＴＰおよびＰＲＰＰといったような）代謝エネルギーを必要としないという利点がある。この利点は、中枢神経系または心臓虚血を含め、虚血の間ずっと起こるような酸素もしくは栄養素の不足により正味のＡＴＰ除去を受けている細胞において特に重要である。さらに、これらの分子は、特異的ＡＭＰデアミナーゼおよび所望により混合されていることあるＡＭＰ並びにアデノシンデアミナーゼ阻害剤である。すなわち、これらの分子は、ほとんど完全にＡＭＰデアミナーゼを阻害する濃度範囲においても、アデノシンキナーゼ、アデノシン輸送を阻害しないか、またはアデノシン受容体に結合しない。他の酵素を阻害することなく、これらの化合物が望ましくない副作用を引き起すことはほとんどない。
他の因子のうち、本発明は、本発明の新規化合物がＡＭＰデアミナーゼ阻害剤として有用であり、また細胞外アデノシンレベルを向上して延長するよう作用することにより、アデノシンの薬学的有益を局所的に高めるという我々の発見に基づく。これらの化合物は、ＡＭＰデアミナーゼ阻害が原因となる病態および障害、特に、心臓性不整脈を含め、心臓血管障害、また特に心筋梗塞、（安定な、および不安定な）アンギナ、経皮経管腔冠状血管造影（ＰＴＣＡ）、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、および他の血栓および塞栓障害といったような虚血が関与する病態の治療に関して特に有用である。
該化合物はまた、卒中のような障害、疼痛、発作、不眠、不安、または精神病といったような神経学的障害、および炎症、関節炎、自己免疫疾患、潰瘍並びに過敏腸症候群を含め、（選択された位置での）アデノシンレベルの高まりが有益となる他の病態を治療するのに、または予防するのにも有用である。さらに、本発明の化合物は、敗血症性ショック、セプシス、ＳＩＲＳ（ＳＩＲＳは、２つまたはそれ以上の以下の状態：１）体温＞３８℃または３６℃未満；２）心拍数＞９０拍動／分；３）呼吸頻数＞２０拍動／分またはｐＣＯ2＜３２トール；もしくは４）白血球数＞１２，０００または＜４，０００細胞／mlあるいは＞１０％未熟好中球を特徴とし、明らかな原因は他に全くない病態として、クリティカル・ケア・メディシン（Critical Care Medicine），第２０巻，８６４−８７４頁，１９９２年に定義されている）、膵炎、熱傷および内毒素血症の治療または予防において特に有用である。さらに、これらの化合物は、睡眠を誘発する際、また不安を治療する際、筋弛緩薬として有用である。
さらに、本発明は、疼痛の予防および肯定的治療に関する。ＡＭＰデアミナーゼおよび混合したＡＭＰ並びにアデノシンデアミナーゼ阻害剤は、アデノシン濃度を上昇させて脊髄における疼痛伝達を下方調節する能力により、明らかに急性および慢性疼痛の治療において有用である。例えば、ＡＭＰデアミナーゼ阻害剤は、急性および慢性疼痛の治療または予防において有用である。
従って、本発明は、癌、痛風、ＡＩＤＳ、またはマラリアあるいは他の寄生生物感染といったような、局所アデノシン濃度の増大、もしくはプリン代謝の変化が有益である医学的病態を治療または予防するため臨床的に使用できる新規化合物に関する。
さらに、一態様において、本発明は、ＡＭＰＤＡの特異的阻害剤であって、他の酵素との相互作用をほとんど、または全く示さない化合物に関する。別の態様において、本発明は、ＡＭＰＤＡおよびアデノシンデアミナーゼの両方に対する選択的阻害剤である化合物に関する。
これらの化合物は、以下に式（１）で明示するような、新規３−置換［３，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］１，３］ジアゼピン誘導体からなる。
式（１）：
0003940810.tif 000003
で示される化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲に包含される。
これらの化合物は不斉中心を有し得ることから、本発明は、これら化合物のラセミ混合物だけでなく、個々の立体異性体にも関する。本発明はまた、酸付加塩および塩基性塩を含め、式（１）で示される化合物の製薬的に許容し得るおよび／または有用な塩も包含する。これらの塩は、臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸等の添加により、またはカルボン酸もしくはスルホン酸等の添加により形成し得る。塩基性塩は、水酸化ナトリウムまたはカリウムといったような適当な塩基での処理により形成し得る。式（１）で示される化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲に包含される。
定義
本発明に従って、また本明細書で使用する場合、その他の点で明白に指示されない限り、以下の用語は以下の意味で定義されている。
「アリール」という用語は、共役π電子系をもつ少なくとも１つの環を有する芳香族基を示し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基（これらは全て、所望により置換されていることある）が包含される。
炭素環式アリール基は、芳香族環上の環原子が炭素原子の基である。炭素環式アリール基には、単環炭素環式アリール基、および所望により置換されていることあるナフチル基のような多環式または縮合化合物が包含される。
複素環式アリール基は、芳香族環における環原子として１〜３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子の基である。適当なヘテロ原子には、酸素、硫黄、および窒素が包含され、またフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等（全て、所望により置換されていることある）が包含される。
「ビアリール」という用語は、縮合環系および他のアリール基で置換されているアリール基の両方を含め、１つ以上の芳香族環を含むアリール基を表す。
「脂環式の」という用語は、脂肪族および環式化合物の特性を組み合わせた化合物を意味し、これらに制限されるものではないが、芳香族、シクロアルキルおよび橋かけシクロアルキル化合物が包含される。
「所望により置換されていることある」または「置換されている」という用語には、低級アルキル、低級アリール、低級アリールオキシ、アラルキル、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキルアリール、カルボキシアミドアリール、アミノカルボキシアミドアルキル、シアノ、および低級ペルハロアルキルから独立して選択される１つ〜４つの置換基で置換されている基が包含される。
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されているアルキル基を示す。適当なアラルキル基には、ベンジル、ピコリル等（所望により置換されていることある）が包含される。
本明細書中、有機基または化合物に関して示される「低級の」という用語は、各々、１０個以下、好ましくは６個以下、また有利には１個または２個の炭素原子をもつ有機基または化合物として定義する。そのような基は、直鎖状であっても、または分枝鎖状であってもよい。
「アリールアミノ」（ａ）、および「アラルキルアミノ」（ｂ）という用語は、各々、−ＮＲＲ’［式中、各々、（ａ）Ｒはアリールであって、Ｒ’は水素またはアリールであり、また（ｂ）Ｒはアラルキルであって、Ｒ’は水素またはアラルキルである］という基を示す。
「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲＲ’［式中、ＲおよびＲ’は水素または低級アルキルから独立して選択される］を示す。
「カルボキシアミド」という用語は、−ＣＯＮＲ2［式中、Ｒは各々独立して水素またはアルキルである］を示す。
「アルキル」という用語は、直鎖状、分枝鎖状および環式基を含め、飽和脂肪族基を示す。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を示し、直鎖状、分枝鎖状および環式基が包含される。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を示し、直鎖状、分枝鎖状および環式基が包含される。
「アルキレン」という用語は、二価の直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族基を示す。
「アシルオキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒというエステル基を示す。
「チオアシルオキシ」という用語は、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒというチオエステル基を示す。
「アルキレニルアリール」という用語は、アリール基で置換されているアルキレン基を示す。「低級アルキレニルアリール」は、アルキレンが低級アルキレンであるような基を示す。
「アルキレニルアミノ」という用語は、−alk−ＮＨ−［式中、alkはアルキレン基である］という基を示す。
「アルキレニルアミノアルキレン」という用語は、−alk−ＮＨ−alk−［式中、alkは各々独立して選択されるアルキレンである］という基を示す。「低級アルキレニルアミノアルキレン」は、各アルキレン基が低級アルキレンである基を示す。
「アルキレニルアミノアリール」という用語は、アリールアミノ基で置換されているアルキレン基を示す。「低級アルキレニルアミノアリール」において、アルキレン基は低級アルキレンである。
「アルキレニルオキシアリール」という用語は、アリールオキシ基で置換されているアルキレン基を示す。「低級アルキレニルオキシアリール」において、アルキレン基は低級アルキレンである。
「アルキレニルアシルアミノ」という用語は、−alk−ＮＨ−（ＣＯＲ）−［式中、alkはアルキレンであって、Ｒは低級アルキルである］という基を示す。「低級アルキレニルアシルアミノ」において、アルキレン基は低級アルキレンである。
「アルキレニルオキシアルキレニルアリール」という用語は、アラルキルオキシ基で置換されているアルキレン基を示す。「低級アルキレニルオキシアルキレニルアリール」は、アルキレン基が低級アルキレンであるような基を示す。
「アルキレニルアシルアミノアルキレン」という用語は、−alk−ＮＨ−（ＣＯＲ）−alk−［式中、alkは各々独立して選択されるアルキレン基である］という基を示す。「低級アルキレニルアシルアミノアルキレン」において、アルキレン基は低級アルキレンである。
「アルケニルオキシ」という用語は、−alk−Ｏ−［式中、alkはアルキレン基である］という基を示す。
「アルコキシアルキル」という用語は、−alk−Ｏ−alk−［式中、alkは各々独立して選択されるアルキレン基である］という基を示す。「低級アルコキシアルキル」において、各アルキレンは低級アルキレンである。
「アルキレンチオ」という用語は、−alk−Ｓ−［式中、alkはアルキレン基である］という基を示す。
「アルキルチオアルキル」という用語は、−alk−Ｓ−alk−［式中、alkは各々独立して選択されるアルキレン基である］という基を示す。「低級アルキルチオアルキル」において、各アルキレンは低級アルキレンである。
「アルキルカルボキシアミドアルキル」という用語は、−alk−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−alk−［式中、alkは各々独立して選択されるアルキレン基であって、Ｒは低級アルキルである］という基を示す。「低級アルキルカルボキシアミドアルキル」において、各アルキレンは低級アルキレンである。
「アルキルカルボキシアミドアルキルアリール」という用語は、−alk1−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−alk2（Ａｒ）−［式中、alk1およびalk2は独立して選択されるアルキレン基であって、alk2はアリール基であるＡｒで置換されている］という基を示す。「低級アルキルカルボキシアミドアルキルアリール」において、各アルキレンは低級アルキレンである。
「複素脂環式の」という用語は、窒素、硫黄、リンおよび酸素から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する脂環式基を示す。
「アミノカルボキシアミドアルキル」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｒ［式中、Ｒは各々独立して選択されるアルキル基である］という基を示す。「低級アミノカルボキシアミドアルキル」は、各Ｒが低級アルキルであるような基を示す。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を示す。
「ＣＯＮＨ−アミノ酸」という用語は、アミノ酸のＮ−末端に結合したカルボニルを示す。
「コホルマイシンアグリコン」という用語は、３’，６’，７’，８’−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’−ｄ］［１’，３’］ジァゼピン−８−オールを示す。
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、生物系に投与した場合に、自発的な化学反応の結果として、または触媒する酵素もしくは代謝反応により、「薬物」物質を生ずる全ての化合物を示す。本明細書に包含されているアシルエステル、カーボネート、およびウレタンといったような、様々なプロドラッグを参照する。例示した群は例示的なものであって、完全なものではなく、また当業者は他の既知の様々なプロドラッグを製造することができるであろう。式（１）で示される化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に入る。
「製薬的に許容し得る塩」という用語には、本発明の化合物および有機または無機酸もしくは塩基の組み合せから誘導される、式（１）で示される化合物の塩が包含される。式（１）で示される化合物は、遊離塩基および塩の両方の形で有用である。実際のところ、塩の形の使用は塩基の形の使用も同然であり、両方の形が本発明の範囲内である。
発明の詳細な説明
新規ジアゼピン化合物
本発明の好ましい化合物は、以下の式（１）：
0003940810.tif 000004
［式中、
Ｙは−Ｃ（Ｋ）−または窒素であり；
Ｋは水素、ハロゲン、アジド、またはアミノであり；
Ｇは水素、低級アルキル、またはアミノであり；
Ｚはアジド、ヒドロキシ、チオ、低級アシルオキシ、または低級チオアシルオキシであり；
Ｚ’は水素または低級アルキルであり；
Ｊは水素または低級アルキルであり；
Ｂは低級アルキレン、低級アルキレニルアリール、低級アルキレニルアミノ、低級アルキレニルアミノアルキレン、低級アルキレニルアミノアリール、低級アルキレニルオキシアリール、低級アルキレニルアシルアミノ、低級アルキレニルオキシアルキレニルアリール、低級アルキレニルアシルアミノアルキレン、低級アルキレンオキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキレンチオ、低級アルキルチオアルキル、低級アルキニルまたは低級アルケニル、アルキルカルボキシアミドアルキル、アルキルカルボキシアミドアルキルアリール、ヒドロキシル化低級アルキレン、ハロゲン化低級アルキレン、ハロゲン化低級アルキレニルアリール、アルキレンテトラゾロ、アルキレン−３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、アルキレンチアゾリジン−２，４−ジオノ、アルキレンオキサゾリジン−２，４−ジオノから選択される直鎖状または分枝鎖状の二価の基であるか、または直接結合であり；
Ａは直鎖状または分枝鎖状の脂環式基、直鎖状または分枝鎖状の複素脂環式基、アリール基またはヘテロアリール基（全て、所望により、低級アルキル、低級アリール、低級アリールオキシ、アラルキル、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキルアリール、カルボキシアミドアリール、アミノカルボキシアミドアルキル、シアノ、低級ペルハロアルキルから独立して選択される置換基で置換されていることある）から選択される二価の基であるか、または直接結合であり；
Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、チオ、アミノ、アジド、シアノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノ、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキル、カルボキシアミドアラルキル、カルボキシアミドアリール、グアニジノ、−ＰＯ3ＥＥ’、またはＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）であり；
ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され；
Ｗは水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアラルキル、またはハロゲンであり；
Ｑは低級アルキル、低級アルコキシ、アラルコキシ、低級アルキルチオ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノまたはアリールオキシである；
ただし、（ａ）Ｂが直接結合であるならば、Ａは置換テトラヒドロフランまたは置換シクロペンチレンではなく；（ｂ）Ｂが低級アルコキシアルキルであって、Ａが直接結合であるならば、Ｘはヒドロキシではなく；また（ｃ）Ｂがメチレンであって、Ａが直接結合であるならば、Ｘは水素ではなく；また（ｄ）Ｂがメチレンであって、Ｘが水素であるならば、Ａはフェニルではなく；（ｅ）ＡおよびＢの両方が直接結合とはなり得ない］
で示されるアデノシンモノホスフェートデアミナーゼ阻害剤および製薬的に許容し得るそれらの塩である。
式（１）で示される好ましい化合物
適当なアルキルには、１個〜約２０個の炭素原子を有する基が包含される。適当なアリール基には、１個〜約２０個の炭素原子を有する基が包含される。適当なアラルキル基には、２個〜約２１個の炭素原子を有する基が包含される。適当なアシルオキシおよびチオアシルオキシ基には、２個〜約２０個の炭素原子を有する基が包含される。適当なアルキレン基には、１個〜約２０個の炭素原子を有する基が包含される。適当な脂環式基には、３個〜約２０個の炭素原子を有する基が包含される。適当な複素脂環式基には、２個〜約２０個の炭素原子、および好ましくは窒素、酸素、リンおよび硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する基が包含される。
式（１）で示され、式中、
Ｂが二価の直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレン、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレニルアリールであるか、または直接結合であり；
Ａが直鎖状または分枝鎖状の脂環式基、直鎖状または分枝鎖状の複素脂環式基、アリールまたはヘテロアリール（全て、所望により、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシ、低級アリール、低級アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、およびヘテロアリールから独立して選択される置換基で置換されていることある）から選択される二価の基であるか、または直接結合であり；また
Ｘが水素、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノ、またはＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、Ｗは水素または低級アルキルであり、Ｑは低級アルコキシ、アラルキルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノまたはアリールオキシである］である；
化合物が好ましい。
式中、
（ａ）Ｘが水素であって、Ａが直接結合である；
（ｂ）Ｘが水素であって、Ａがアリールである；
（ｃ）Ｘが水素であって、Ａが脂環式である；
（ｄ）Ａが直接結合であって、Ｘがカルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノである；
（ｅ）Ａが直接結合であって、ＸがＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、Ｗは水素または低級アルキルであって、Ｑは低級アルコキシ、アラルキルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノまたはアリールオキシである］である；もしくは
（ｆ）Ａが直接結合ではなくて、Ｘがカルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノである；
化合物がさらに好ましい。
式中、Ｙが−Ｃ（Ｋ）−である化合物が好ましい。好ましいＫ基には、水素が包含される。
式中、Ｇが水素またはメチルである化合物が好ましい。
式中、Ｚがヒドロキシまたはアジドであって、Ｚ’が水素である化合物が好ましい。
式中、Ｚがヒドロキシであって、Ｚ’が１個〜３個の炭素からなる低級アルキルである化合物が好ましい。
式中、Ｊが水素である化合物が好ましい。
式中、Ｂが直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレン、低級アルキレニルアリール、または直接結合である化合物が好ましい。
式中、Ａが直鎖状または分枝鎖状の脂環式基、直鎖状または分枝鎖状の複素脂環式基、アリールまたはヘテロアリール（全て、所望により、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アリール、低級アリールオキシ、アラルキル、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシから独立して選択される置換基で置換されていることある）から選択される二価の基であるか、または直接結合である化合物が好ましい。
式中、Ｘが水素、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノ、またはＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、Ｗは水素または低級アルキルであり、Ｑは低級アルコキシ、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノまたはアリールオキシである］の化合物が好ましい。
好ましい化合物群には、式中、Ｙが−Ｃ（Ｋ）−であって、Ｋが水素であり；Ｚがヒドロキシまたはアジドであって、Ｚ’が水素であり、それらが結合している炭素がＲの立体配置である化合物が包含される。
別の好ましい化合物群には、式中、Ｙが−Ｃ（Ｋ）−であって、Ｋが水素であり；Ｚがヒドロキシまたはアジドであり；ＧおよびＺ’が独立して水素またはメチルであり；またＪが水素である化合物が包含される。
式中、Ｙが−Ｃ（Ｋ）−であって、Ｋが水素であり；Ｚがヒドロキシまたはアジドであり；ＧおよびＺ’が独立して水素またはメチルであり；Ｂが直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレン、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレニルアリール、または直接結合である化合物がさらに好ましい。
さらに別の好ましい化合物群は、式中、Ｙが−Ｃ（Ｋ）−であって、Ｋが水素であり；Ｚがヒドロキシまたはアジドであり；ＧおよびＺ’が独立して水素またはメチルであり；Ｊが水素であり；Ａが直鎖状または分枝鎖状の脂環式基、直鎖状または分枝鎖状の複素脂環式基、アリールまたはヘテロアリール（全て、所望により、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシ、低級アリール、低級アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、およびヘテロアリールから独立して選択される置換基で置換されていることある）から選択される二価の基であるか；もしくはＡが直接結合である化合物からなる。
その上さらに好ましい化合物群は、式中、Ｙが−Ｃ（Ｋ）−であって、Ｋが水素であり；Ｚがヒドロキシまたはアジドであり；ＧおよびＺ’が独立して水素またはメチルであり；Ｊが水素であり；Ｘが水素、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノ、またはＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、Ｗは水素または低級アルキルであり、Ｑは低級アルコキシ、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノまたはアリールオキシである］の化合物である。
なおその上さらに好ましい化合物群は、式中、Ｙが−Ｃ（Ｋ）−であって、Ｋが水素であり；Ｚがヒドロキシまたはアジドであり；ＧおよびＺ’が独立して水素またはメチルであり；Ｊが水素であり；Ｂが直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレン、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキレニルアリール、または直接結合であり；Ａが直鎖状または分枝鎖状の脂環式基、直鎖状または分枝鎖状の複素脂環式基、アリールまたはヘテロアリール（全て、所望により、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシ、低級アリール、低級アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、およびヘテロアリールから独立して選択される置換基で置換されていることある）から選択される二価の基であるか；もしくはＡが直接結合であり；Ｘが水素、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノ、またはＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、Ｗは水素または低級アルキルであり、Ｑは低級アルコキシ、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノまたはアリールオキシである］の化合物である。
式中、
（ａ）Ｘが水素であって、Ａが直接結合である；
（ｂ）Ｘが水素であって、Ａがアリールである；
（ｃ）Ｘが水素であって、Ａが脂環式である；
（ｄ）Ａが直接結合であって、Ｘがカルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノである；
（ｅ）Ａが直接結合であって、ＸがＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、ＥおよびＥ’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、Ｗは水素または低級アルキルであり、Ｑは低級アルコキシ、アラルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノまたはアリールオキシである］である；
（ｆ）Ａが直接結合ではなくて、Ｘがカルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシアラルキル、テトラゾロ、３Ｈ−１，２，３，５−オキシチオジアゾロ、チアゾリジン−２，４−ジオノ、オキサゾリジン−２，４−ジオノである；
（ｇ）Ｂがメチレンであり、Ａが１，２−［６，６−ジメチル［３．１．１］ビシクロヘプタ−２−メチレン］であって、Ｘが水素である；
（ｈ）Ａがシクロヘプチレンであり、Ｂが直接結合であって、Ｘが水素である；
（ｉ）Ｂが−（ＣＨ2）4−であり、Ａが直接結合であって、ＸがＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、Ｗは水素またはメチルであり、Ｅはアラルキルであって、Ｑはヒドロキシである］である；
（ｊ）Ｂが−（ＣＨ2）4−であり、Ａが直接結合であり、ＸがＣ（Ｗ）ＣＯ2Ｅ（ＣＯＱ）［式中、Ｗは水素またはメチルであり、Ｅはヒドロキシであって、Ｑはアラルキルアミノである］である；
（ｋ）Ｂが１，７−［３，７−ジメチルオクタ−６−エニレン］であり、Ａが直接結合であって、Ｘが水素である；
（ｌ）Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが１，３−アリーレンであって、Ｘがカルボキシルである；
（ｍ）Ｂが−（ＣＨ2）2−であって、Ａが所望により置換されていることあるナフタレンである；
（ｎ）Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが１，３−（２−メチル）フェニレンであって、Ｘがカルボキシルである；
（ｏ）Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが１，３−ナフチレンであって、Ｘがカルボキシルである；
（ｐ）Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが１，３−（５−ブロモ）フェニレンであって、Ｘがカルボキシルである；
（ｑ）Ｂが−（ＣＨ2）2−であり、Ａが２，４−チエニルであって、Ｘがカルボキシルである；
（ｒ）Ｂが１，５−（６−アリールヘキシレン）であって、Ｘがカルボキシルである；
（ｓ）Ｂが１，５−（６−フェニルヘキシレン）であって、Ｘがカルボキシルである；
（ｔ）Ｂが１，５−（６−（３−ブロモフェニル）ヘキシレン）であって、Ｘがカルボキシルである；
（ｕ）Ｂが４個〜１０個の炭素からなるアルキルであり、Ａが直接結合であって、Ｘが水素である；
（ｖ）Ｂがヘプチルであり、Ａが直接結合であって、Ｘが水素である；もしくは
（ｗ）Ｂが２個〜７個の炭素、さらに好ましくは２個〜５個の炭素からなる低級アルキレンであって、Ａがアリール、さらに好ましくはフェニレンである；
化合物が特に好ましく、式中、Ａが１，２−フェニレンであって、Ｘがメチルである化合物、または式中、Ａが１，４−フェニレンであって、Ｘがプロポキシである化合物が特に好ましい。
以下の好ましい化合物例において、カルボン酸は、低級アルキルおよび低級アルキルアリールエステル並びに既知のカルボン酸類似化合物：テトラゾール、３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール、チアゾリジン−２，４−ジオンおよびオキサゾリジン−２，４−ジオンを含め、カルボン酸およびそれらの誘導体である。
好ましい化合物例には、これらに制限されるものではないが、以下のものが包含される：
以下の化合物が好ましい：
３−（トランス−３’，７’−ジメチル−２’，６’−オクタジエニル）コホルマイシンアグリコン、
（３’Ｒ）−３−（３’，７’−ジメチルオクタ−６’−エニル）コホルマイシンアグリコン、
３−シクロヘプチルコホルマイシンアグリコン（化合物１ｄ）、
３−シクロヘキシルメチルコホルマイシンアグリコン、
３−シクロヘプチルメチルコホルマイシンアグリコン、
（１’Ｓ，２’Ｓ，５’Ｓ）−３−（６’，６’−ジメチル［３．１．１］ビシクロヘプタ−２’−メチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｅ）、
（１”Ｒ，２”Ｓ，５”Ｒ）−３−（２’−（２”−イソプロピル−５”−メチルシクロヘキシルオキシ）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（ナフタ−２’−イルメチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（ナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（ナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−フェニルエチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（２”−メチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（６’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（７’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−カルボキシエチルチオエチルコホルマイシンアグリコン、
Ｎ−（３−（３’，６’，７’，８’−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’−ｄ］−［１’，３’］ジアゼピン−８’−オール−３’−イル）プロピル）−Ｎ−ホルミル−Ｄ−フェニルアラニン、
Ｎ−（３−（３’，６’，７’，８’−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’−ｄ］−［１，３’］ジアゼピン−８’−オール−３’−イル）プロピル）−Ｎ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（４−（３’，６’，７’，８’−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’−ｄ］−［１’，３’］ジアゼピン−８’−オール−３’−イル）ブチリル）−Ｌ−フェニルアラニン、
２−アミノ−３−（５’−カルボキシ−５’−カルボベンジルオキシペンチル）コホルマイシンアグリコン、
２−ブロモ−３−（５’−カルボキシ−５’−カルボベンジルオキシペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−ベンジルアミド−５’−カルボキシペンチル）−５−メチルコホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−ベンジルアミド−５’−カルボキシペンチル）−８−メチルコホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−（４”−シクロベンジル）アミド−５’−カルボキシペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシアミド−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（ｏ−カルボキシフェニルチオ）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（３”−カルボキシ−６”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−メトキシ−５”−カルボキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３’−カルボキシ−６”−プロピルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−カルボキシ−６”−ヒドロキシメチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−カルボキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−カルボキシ−３”−フルオロフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−カルボキシチオフェン−３’−イル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（２”−カルボキシチオフェン−５”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−カルボキシナフチル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
２−ブロモ−３−（２’−（３”−カルボキシナフチル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
２−アミノ−３−（２’−（３”−カルボキシナフチル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
２−アミノ−３−（２’−（３”−ブロモ−５”−カルボキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
２−ブロモ−３−（２’−（３”−ブロモ−５”−カルボキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
２−ブロモ−３−（５’−カルボキシ−６’−（３”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
２−アミノ−３−（５’−カルボキシ−６’−（３”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（７”−カルボキシベンゾピラン−５”−イル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（６”−カルボキシベンゾピラン−８”−イル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−５”，６”，７”，８”−テトラヒドロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−５”，７”−ベンゾジオキソリル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（６”−カルボキシ−２”，３”−ジヒドロベンゾフラン−４”−イル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシインダン）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（５”−カルボキシ−２”，３”−ジヒドロベンゾフラン−７”−イル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（６”−カルボキシベンゾチオフェン−４”−イル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（６”−カルボキシベンゾフラン−４”−イル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシアントラセニル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシアセナフチルエニル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシフェナントレニル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−（６’−カルボキシ−６’−カルボベンジルオキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−６’−カルボベンジルオキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’５’−ジベンジルペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−フルオロ−６’−フェニルヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−６’−（２”−クロロフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−６’−（２”−ヨードフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−６’−（２”−トリル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−６’−（２”−トリフルオロメチルフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−６’−（２”−エトキシフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−６’−（２”−ベンジルオキシフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−６’−（２”−ヒドロキシフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−６’−（４”−フルオロフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−（４’−フルオロフェノキシ）ペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−ヒドロキシ−６’−フェニルヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−フェノキシペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−（４”−クロロフェノキシ）ペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−ベンジルオキシペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−（４”−クロロベンジルオキシ）ペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−（３”−ブロモフェノキシ）ペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−ブロモ−４”−プロポキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−クロロ−４”−プロポキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３’−カルボキシ−６”，８”−ジクロロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−６”，８”−ジフルオロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３’−カルボキシ−６”，８”−ジトリフルオロメチルナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ」８”−クロロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−８”−トリフルオロメチルナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−８”−メチルナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−８”−フルオロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−７”−クロロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−７”−ブロモナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−７”−トリフルオロメチルナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−７’−メチルナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−７”−フルオロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−７’−フェノキシナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−７”−フェニルナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−７”−エチルナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−５’−（ｐ−クロロフェノキシ）ナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−５”−フェノキシナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ，５”，６”，７”−トリフルオロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−５”，６”−ジフルオロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−５”，７”−ジフルオロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−６”−ブロモ−７”−フルオロメチルナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−９”−メトキシフェナントレン）エチル］コホルマイシンアグリコン、および
３−［２’−（２”−カルボキシ−４”−フェナントレン）エチル］コホルマイシンアグリコン。
以下の化合物がさらに好ましい：
３−ヘプチルコホルマイシンアグリコン（化合物１ａ）、
３−ヘプチル−８−メチルコホルマイシンアグリコン（化合物１ｂ）、
３−（４’−ベンジルシクロヘプチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（４’−（２’”−フェニルエチル）シクロヘプチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−ベンジルシクロヘプチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２’”−フェニルエチル）シクロヘプチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−シクロヘキシルプロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（２”−エトキシナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−エトキシナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（４”−エトキシナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（５”−エトキシナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（６”−エトキシナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（７”−エトキシナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（８”−エトキシナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（ナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（１”−エトキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−エトキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（４”−エトキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（５”−エトキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（６”−エトキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（７”−エトキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（８”−エトキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（２”−プロポキシナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−プロポキシナフタ−１’−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（４”−プロポキシナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（５”−プロポキシナフタ−１’−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２−（６”−プロポキシナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（７”−プロポキシナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（８”−プロポキシナフタ−１”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（１”−プロポキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−プロポキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（４”−プロポキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（５”−プロポキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（６”−プロポキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（７”−プロポキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（８”−プロポキシナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−フェニルプロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｆ）、
５−メチル−３−（３’−（２”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｇ）、
３−（３’−プロピルフェニル）−８−アジド−３，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン（化合物１ｈ）、
３−（３’−（２”−トリフルオロメチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（３”−メチルチオフェン−２”−イル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−クロロフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（３”−クロロフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−ブロモフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（３”−ブロモフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−エトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（３”−エトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（４”−エトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−ベンジルオキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（３”−ベンジルオキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（４”−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（４”−ブトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（４”−イソプロピルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（４”−プロピルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（ビフェニル−４”−イル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”，４”−ジメチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”，４”，６”−トリメチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−ヒドロキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（４”−ヒドロキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−（テトラゾール−５”−イル）ペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボベンジルオキシ−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−６’−フェニルヘキシル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｊ）、
３−（５’−カルボキシ−６’−（２”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン
３−（５’−カルボキシ−６’−（４”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン
３−（５’−カルボキシ−５’−カルボベンジルオキシペンチル）−５−メチルコホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−カルボベンジルオキシペンチル）−８−メチルコホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−ベンジルアミド−５’−カルボキシペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−（３”−ブロモベンジル）アミド−５’−カルボキシペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−（３”−ブロモベンジル）アミド−５’−カルボキシペンチル）−５−メチルコホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−（３”−ブロモベンジル）アミド−５’−カルボキシペンチル）−８−メチルコホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミド−５’−カルボキシペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−ベンジルアミド−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｌ）、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−（２”−フェネチル）アミド−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−シクロヘキシルアミド−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミド−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン、
３−（３’−（２”−フルオロ−５’−カルボキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（２”−メトキシ−５”−カルボキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−カルボキシ−４”−メチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−カルボキシ−４”−フルオロフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−カルボキシ−５”−エチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−カルボキシビフェン−５”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−カルボキシ−６”−メチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｍ）、
３−（２’−（６”−メチル−３”−（テトラゾール−５’”−イル）フェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｎ）、
３−（２’−（３”−カルボキシ−６”−エチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（２”−カルボキシチオフェン−４”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｏ）、
３−（２’−（３”−カルボキシナフチル）エチル）−５−メチルコホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−カルボキシナフチル）エチル）−８−メチルコホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−ブロモ−５”−カルボキシフェニル）エチル）−５−メチルコホルマイシンアグリコン、
３−（２’−（３”−ブロモ−５”−カルボキシフェニル）エチル）−８−メチルコホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−６’−（３”−ブロモフェニル）ヘキシル）−５−メチルコホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−６’−（３”−ブロモフェニル）ヘキシル）−８−メチルコホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（２”−クロロ−５”−カルボキシフェニル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（２”，３”−ジクロロ−５”−カルボキシフェニル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（２”−トリフルオロメチル−５”−カルボキシフェニル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−５”−ペンタフルオロエチルフェニル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−６”−ペンタフルオロエチルフェニル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（２”−クロロ−３”−カルボキシフェニル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（２”−フルオロ−３”−カルボキシフェニル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（２”−カルボキシチオフェン−４−イル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（２”−カルボキシフラン−４−イル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−５”−クロロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−５”−ブロモナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−５”−トリフルオロメチルナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−５’−メチルナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−５”−フルオロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−６”−クロロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−６”−ブロモナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−６”−トリフルオロメチルナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−６”−メチルナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−６”−フルオロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−２”−クロロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−［２’−（３”−カルボキシ−２”−フルオロナフチル）エチル］コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−ベンジル−５’−カルボキシ−５’−カルボベンジルオキシペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−カルボキシ−Ｎ−ベンジルアミドペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−カルボキシ−Ｎ−シクロヘキシルアミドペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−カルボキシ−Ｎ−ヘキシルアミドペンチル）コホルマイシンアグリコン、
３−（５’−カルボキシ−５’−カルボキシ−Ｎ−（４”−クロロベンジル）アミドペンチル）コホルマイシンアグリコン。
以下の化合物が最も好ましい：
（３’Ｓ）−３−（３’，７’−ジメチルオクタ−６’−エニル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｃ）、
３−（３’−（４”−プロポキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｉ）、
３−（５’−カルボキシ−５’−カルボベンジルオキシペンチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｋ）、
３−（２’−（３”−カルボキシナフチル）エチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｐ）、
３−（２’−（３”−ブロモ−５”−カルボキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｑ）、
３−（５’−カルボキシ−６’−（３”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｒ）。
好ましい化合物の合成
〈式（１）で示される化合物の製造〉
本発明の化合物の合成は、以下の工程からなると考えることができる：
（１）複素環の製造、
（２）求電子剤の製造、
（３）求電子剤および複素環のカップリング、
（４）必要なら、８−ケト中間体の還元、
（５）必要なら、カップリングした分子の修飾。
各々の工程を以下に論ずる。コホルマイシンアグリコンのナンバリング体系通り、この製造における重要な変換であるカップリング工程を以下に示す。
0003940810.tif 000005
（１）複素環の製造
複素環である化合物２は、ＣＨ2Ｃｌ2中、最終中間体をトリエチルアミンで処理し、非−ＤＭＳＯ溶媒和物遊離塩基を生ずるという変更を伴って、チャン（Chan）ら［ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）１９８２，４７巻，３４５７−３４６４頁］の方法により製造するのが好ましい。この方法の最終工程では、低級アルキルオルトエステル（例えば、（ＥｔＯ）3ＣＣＨ3）を使用して、式（２）で示され、式中、Ｇが低級アルキル（例えば、メチル）である化合物を製造することができる［ショウオールターら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー１９８３，２６巻，１４７８−１４８２頁で示されている通りである］。
式（２）で示され、式中、Ｙが窒素である化合物は、アセヴェド（Acevedo）ら［ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー１９８６，５１巻，１０５０−１０５８頁］の経路変更により製造することができる。適当なアルキルアジドを用いて開始することにより、式中、Ｒがベンジルのような適当な保護基（Ｐｄ（ＯＨ）2が触媒する水素化の下に除去可能）である、化合物２に対する前駆物質が得られる。あるいはまた、式中、ＲがＢ−Ａ−Ｍである化合物に関して、この方法は式（４）で示される化合物の合成をなす。
0003940810.tif 000006
チャンら［ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー１９８２，４７巻，３４５７−３４６４頁］の方法における中間工程をニトロ低級アルカンを使用するよう変更し、また後半の工程は以下に示す通り変更して、式（２）で示され、式中、Ｊが低級アルキルである化合物を得ることができる。
0003940810.tif 000007
式（２）で示され、式中、Ｇが酸素である化合物は、ＧＣ（ＯＥｔ）3の代わりにｐ−ニトロフェニルクロロギ酸エステルを使用することにより得られ、次いで、ホスメイン（Hosmane）ら［ニュークリオシドズ・アンド・ニュークリオチドズ（Nucleosides ＆ Nucleotides）１９９１，１０巻１６９３−１７０６頁］の方法で示されている通り水素化すると、所望の複素環を得ることができる。
0003940810.tif 000008
式（２）で示され、式中、Ｃ８位の絶対配置がＲである化合物は、Ｌ−メチオニンメチルエステルを用いて開始し、以下に示す２の保護型を得る、トゥルーオング（Truong）およびラポポート（Rapoport）［ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー１９９３，５８巻，６０９０−６０９６頁］の方法で得られる。
0003940810.tif 000009
（２）求電子剤の製造
求電子剤３の製造に関し、以下に示す一方法では、（ＤＭＦおよびＤＭＳＯといったような）極性非プロトン性溶媒中、塩基、好ましくはＮａＨまたはＫ2ＣＯ3で、もしくは（エタノールのような）アルコール中、アミンで、並びに前駆求電子剤［式中、ＬおよびＬ’は独立して選択される脱離基、好ましくは両方とも臭素であるか、またはＬは脱離基であって、Ｌ’はある基、好ましくは保護ヒドロキシルである（これは後に、臭化物またはメシラートといったような脱離基に変更することができる）］で、活性水素化合物ＭＨ［式中、Ｍはカルボキシイミダゾール、カルボキシピラゾール、カルボキシピロール、ＨＰＯ3Ｒ2、ＨＣ（Ｗ）（ＣＯ2Ｒ）（ＣＯＱ）、所望により置換されていることあるフェノールまたはチオフェノール、置換メルカプタンおよびジアルキルアミンであって、Ｗはアルキル、ハロゲンまたはカルボキシアルキルである］を処理する必要がある。
0003940810.tif 000010
さらに、ＭＨ型前駆体の一般的製造を以下に説明する。一般的に、活性水素化合物は、適当な塩基、好ましくは水素化ナトリウムで脱プロトン化し、その結果得られるアニオンを適当な誘導体を用いてアルキル化する。
0003940810.tif 000011
対応するアルコールから得られる、求電子剤３の別の製造を以下に示す。例えば、塩化メチレン中、塩化メシルおよびトリエチルアミンで処理すると、メシラートが得られる。所望なら、臭化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、メシル基を臭化物と交換することができる。あるいはまた、ＣＢｒ4、ＰＰｈ3およびイミダゾールで該アルコールを処理すると、臭化物が直接得られる。
0003940810.tif 000012
化合物３における置換基Ｂのアルコキシまたはアルキルチオ部分の製造を以下に示す。トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下、前駆アルコールをさらなるアルコールまたはチオールとカップリングさせると、所望の生成物が得られる。
0003940810.tif 000013
以下に示す別の方法とは、アルコールをパラホルムアルデヒドおよびＨＣｌで処理し、クロロメチルエーテルを製造することである。
0003940810.tif 000014
化合物３におけるＭがアジドである場合、エチル誘導体に関して以下に示す通り製造することができる。
0003940810.tif 000015
化合物３における置換基Ａがシクロプロパンであって、Ｍがエステルである場合、該化合物は、以下に示す通り、触媒、好ましくはＲｈ2（ＯＡｃ）4の存在下、オレフィンをジアゾ酢酸エチルで処理することにより製造できる。
0003940810.tif 000016
化合物３における置換基Ａが直接結合であって、Ｂが所望により、好ましくはカルボキシレート基に対してαのＨ、低級アルキルまたはアリールアルキルである分枝基Ｒ’およびＲ”をもつ分枝鎖状のアルキル単位である場合、以下に概略を述べる通り製造することができる。リチウムジイソプロピルアミドのような塩基、および適当な臭化アルキルを用いて、適当なエステルまたはラクトンを段階的にアルキル化した後、２回目のアルキル化で所望の生成物が得られる。
0003940810.tif 000017
あるいはまた、化合物３における置換基Ａが直接結合であって、Ｂが所要により、好ましくはカルボキシレート基に対してαのアルコキシまたはヒドロキシである分枝基をもつ分枝鎖状のアルキル単位である場合、以下に概略を述べる通り製造することができ、ヒドロキシ分枝の場合は、求電子剤を複素環にカップリングさせた後、ＴＢＡＦを用いて、ＴＢＤＭＳエーテルを最終的なヒドロキシ型に転換する。フッ素をＴＢＤＭＳオキシ基の代わりに使用する場合、分枝がフッ素原子であるならば、以下の連続反応をまた適用することもできる。
0003940810.tif 000018
式中、Ａが所望により置換されたアリールである化合物３は、適当な芳香族前駆体［式中、Ｌは脱離基、好ましくはヨウ化物、臭化物またはトリフルオロメチルスルホネートである］から出発して、以下の通り製造することができる。パラジウム触媒と共にジエチルアミンの存在下、プロパルギルアルコールで処理して化合物を製造し、次いでこれを水素化した後、最終的な臭化物またはメシレートに転換する。該方法は、Ｍが環の反対位置にある場合、またその環が所望により複素環である場合の異性体の合成に適用できる。側鎖は、プロパルギルアルコールより長い末端アルキンアルコールを代わりに使用することにより伸長できる。
0003940810.tif 000019
プロピルフェニル求電子剤の別の製造を以下の反応式で示す。ケイ皮酸をＬｉＡｌＨ4還元した後、必要なら水素化して、最終的にはメシル化することにより、所望の求電子剤が得られる。
0003940810.tif 000020
アルキル側鎖が炭素一個だけ短い求電子剤は、以下に示すとおり製造することができる。求電子剤としてアリルトリブチルスタンナンを用い、パラジウムカップリング条件下で出発原料を処理して付加物を製造し、これをオゾン化し、ホウ水素化ナトリウムで還元して、適当な脱離基に転換することができるアルコールとする。
0003940810.tif 000021
あるいはまた、エチル側鎖は、アリルトリブチルスタンナンの代わりにビニルトリブチルスタンナンを使用することにより導入され、このことより、ビニル誘導体が得られる。これをヒドロホウ素化および酸化すると、アルコールが得られ、これを脱離基Ｌに転換すると、以下に示すような所望の化合物が得られる。
0003940810.tif 000022
アリール基は、さらなる合成を伴う以下の例におけるように、フェニルボロン酸およびパラジウム触媒を用い、フェニル環で置換すると、所望の求電子剤が得られる。
0003940810.tif 000023
置換ナフタレンは、以下の皮応式で説明する既知の方法により製造することができる。従って、ベンズアルデヒドから出発して、置換カルボキシナフチル求電子を製造することができる。
0003940810.tif 000024
求電子剤を含むアリールの別の製造では、ヨード安息香酸をアルデヒドに還元し、ビニル化した後、リチオ化し、次いで、クロロギ酸メチルで反応を停止する必要がある。前述の通り合成すると、所望の求電子剤が得られるであろう。
0003940810.tif 000025
この反応式における変更態様を以下に示すが、前述通り、ホルミル基をブロモエチル側鎖へと合成する前に、ブロモベンズアルデヒドをメトキシカルボニル化する必要がある。
0003940810.tif 000026
ブロモフェニルアセテートをビニル化し、その二重結合を酸化するとアルデヒドを得ることができ、これをさらに修飾すると、求電子剤としてのブロモアルキルフェニル酢酸エステルとなる。
0003940810.tif 000027
ヒドロキシメチル置換アリール求電子剤は、メチル基上でトルエートを臭素化した後、その臭化物を水酸化物で置き換えて、その結果得られるアルコールをＴＢＤＭＳエーテルとして保護することから得られる。さらに、先に記載した通り合成すると、所望の求電子剤が得られる。
0003940810.tif 000028
他の幾つか他の置換アリールエステル求電子剤は、以下に示すようにして得られる。フェニルアリルエーテルを転位させると２−アリル置換フェノールが得られ、これを前述通り修飾すると、ＴＢＤＭＳ保護ヒドロキシエチル側鎖が得られる。そのフェノールをトリフラートに転換して、前述通りビニル化またはアリル化する。水素化すると、エチルまたはプロピル側鎖が得られる。ＴＢＤＭＳ脱保護し、先に記載した条件で臭化物に転換すると、所望の求電子剤が得られる。
0003940810.tif 000029
式中、置換基Ａがヘテロアリールである求電子剤の構築はまた、置換フランまたはチオフェン（Ｘ’は各々ＯまたはＳである）を用いて開始することで行うこともできる。アルコールは、標準法を用い、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護し、その生成物をｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化した後、適当なクロロホルメートで処理すると、カルボアルコキシ置換複素環が得られる。脱シリル化し、先に記載した条件で臭化物に転換すると、所望の求電子剤が得られる。
0003940810.tif 000030
あるフラニル出発原料（Ｘ’＝Ｏ）は、以下の通り製造することができる。２−フルアルデヒドを臭化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムおよびｎ−ブチルリチウムと反応させるとビニルエーテルが得られ、これを加水分解してＮａＢＨ4還元すると、所望のアルコールが得られる。
0003940810.tif 000031
１，２−シス−置換シクロヘキシル求電子剤は、以下に示すようにして得られる。シス−シクロヘキサンジメタノールをラクトンに酸化し、これをラクトールに還元してカップリングを行うと、アクリレートを形成することができる。水素化して臭化物に転換すると、所望の求電子剤が得られる。
0003940810.tif 000032
求電子剤を含む別のシクロヘキシルは、以下に示すようにして得られる。トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールを通常の方法でモノ臭素化物に転換して、残りのヒドロキシメチルを酸に酸化し、これをエステル化すると、所望の求電子剤が得られる。
0003940810.tif 000033
求電子剤を含むテトラゾールを製造するための方法を以下に示す。テトラゾールを塩基、好ましくはＮａＨ、および塩化トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ−Ｃｌ）で処理して保護テトラゾールを形成し、これをＴＨＦ／ＤＭＰＵ溶媒系中、ｔ−ＢｕＬｉを用いてＣ５位を脱プロトン化することができる。求電子剤を添加すると、所望の付加物が得られる。
0003940810.tif 000034
求電子剤を含むテトラゾールの別の製造例を以下に示す。カルボン酸を３−アミノプロピオニトリルとカップリングさせた後、ＴＭＳＮ3と反応させ、加水分解してテトラゾールを得、これを前述の通り保護して機能化すると、所望の求電子剤を得ることができる。
0003940810.tif 000035
（３）求電子剤および複素環のカップリング
適当な複素環および求電子剤のカップリングは、式（１）で示される化合物の次の合成工程である。以下に示す通り、ＤＭＦのような適当な極性非プロトン性溶媒中、複素環である化合物２を水素化ナトリウムまたは炭酸セリウムといったような適当な塩基で処理した後、ヨウ化ナトリウムおよび求電子剤３［式中、Ｌは適当な脱離基、好ましくは臭化物またはメシラートである］を添加すると、化合物１の製造に関する中間体である４が得られる。
0003940810.tif 000036
（４）Ｃ−８ケトンの還元
Ｃ−８ケトンは、複素環および求電子剤をカップリングした後に還元するのが好ましい。メタノールおよび塩化メチレンの混合物中、好ましくはＮａＢＨ4を用いて還元を行うと、所望のアルコールが得られる。
0003940810.tif 000037
（５）カップリングした分子の修飾
式（１）で示される所望の化合物を得るには、還元前または後、結合分子をさらに合成する必要がある。そのような修飾に関する詳細を以下に記載する。
式（１）で示され、式中、Ｚ’が低級アルキルである化合物は、以下に示すようにして得られる。その付加物におけるＮ−６の保護は、脱プロトン化およびＳＥＭ−Ｃｌを用いてアルキル化することにより行われる。ケトンにハロゲン化アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムを添加すると、Ｚ’基が挿入される。ＴＢＡＦを用いて脱シリル化することにより、所望の分子の合成が完了する。
0003940810.tif 000038
式中、Ｘがアミノである化合物１は、式中、Ｘがアジドである化合物をＰｄ／Ｃ触媒水素化することにより製造し、その結果得られるアミンを、以下に示す通り、アミノイミノメタンスルホン酸で処理することによりグアニジノ官能基に転換できる。
0003940810.tif 000039
式中、ＸがＯＨまたはＳＨである化合物１は、式中、ＭがＯ−アシルもしくはＳ−アシル、好ましくはアセテートである４をアルコキシド、好ましくはメタノール中のナトリウムメトキシドのような加水分解剤で処理することにより製造できる。
0003940810.tif 000040
式中、ＸがＣＯ2Ｈである化合物は、好ましくは水性ＮａＯＨを用いてアルカリエステル加水分解することにより、または適当なベンジル（Ｒ＝Ｂｎ）エステルを水素化分解することにより得られる。
0003940810.tif 000041
式中、ＸがＣ（Ｗ）（ＣＯ2Ｒ）（ＣＯＱ）［式中、ＷはＨであって、ＱはＯＨである］の化合物１は、トリカルボアルコキシメチル前駆体を水性ＮａＯＨのような適当な塩基で加水分解することにより得られる。
0003940810.tif 000042
式中、ＸがＣ（Ｗ）（ＣＯ2Ｈ）（ＣＯＱ）である化合物１は、アルキルエステルをアルカリ加水分解するか、または適当なベンジルエステルを水素化分解することにより得られる。
0003940810.tif 000043
式中、ＸがＣ（Ｗ）（ＣＯ2Ｈ）2である化合物１は、以下に示す通り、好ましくはジベンジルエステル（Ｒ＝Ｂｎ）を水素化分解することにより得られる。
0003940810.tif 000044
式中、ＸがＣ（Ｗ）（ＣＯ2Ｒ）（ＣＯＱ）［式中、ＱはＯＲ’、ＳＲ’またはＮＲ’2である］の化合物１は、以下に示す通り、適当なカップリング試薬、好ましくはジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびトリエチルアミンの存在下、適当なカルボン酸をＨＯＲ’、ＨＳＲ’またはＨＮＲ’2とエステルもしくはアミド形成反応させることから得られる。
0003940810.tif 000045
式中、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨ2である化合物１は、以下の通り；適当な溶媒（例えば、エタノール）中、アンモニアを適当なエステルと反応させることにより得られる。
0003940810.tif 000046
式中、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨ−アミノ酸である化合物１は、以下に示す通り、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）といったような適当なカップリング試薬の存在下、カルボン酸およびアミノ酸のアミン末端の間でアミド形成反応させることにより得られる。
0003940810.tif 000047
式中、Ｘがテトラゾールである化合物１は、以下に示す通り、ＤＭＦ中、Ｎ−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）保護テトラゾールをフッ化物（例えば、ＣｓＦまたはフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ））で処理することにより得られる。
0003940810.tif 000048
式中、ＸがＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＯＨである化合物１は、以下に示す通り、メタノールまたは水性ＮａＯＨ中、ホスホネートジエステルをリチウムメトキシドのような適当な塩基で加水分解することにより得られる。
0003940810.tif 000049
式中、ＸがＰＯ3Ｈ2である化合物１は、以下に示す通り、適当なホスホネートを水素化分解することにより得られる。
0003940810.tif 000050
式（１）で示され、式中、Ｚがチオールまたはアジドである化合物は、以下に示すようにして得ることができる。式（４）で示される化合物をチオ酢酸で処理すると、Ｎ−６がアセチル化される。次いで、Ｃ−８ヒドロキシをチオアセテートあるいはアジド基に転換した後、これをメタノール性アンモニアにすると、所望のチオールもしくはアジドが得られる。Ｚがアジドである場合、Ｐｄ／Ｃ触媒水素化することにより、式中、Ｚがアミノである化合物に転換することができる。
0003940810.tif 000051
式（１）で示され、式中、Ｚがアシルオキシまたはチオエステル基である化合物は、以下に示すようにして得られる。ケトンのＮ−６を塩化ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ−Ｃｌ）でアルキル化することにより保護する。ケトンの還元およびアセテートあるいはチオアセテートへの転換は、ＰＰｈ3、ＤＥＡＤおよび酢酸もしくはチオ酢酸の存在下に行うことができる。水素化分解することによりＮ−６を脱保護すると、所望のエステルが得られる。
0003940810.tif 000052
酸素または硫黄誘導体をＣ８位で製造するための上記方法は、化合物１に関する類似化合物のキラル合成に利用することができる。適当なキラル前駆体の製造は、先に「複素環の製造」で記載している。適当なキラルアルコールをこれらの条件で処理すると、キラル化合物が得られる。
他のキラル類似化合物の製造は、ケトンである化合物４［式中、ＺおよびＺ’は＝Ｏである］から出発して、当業界に知られている方法を適用することによりなし得る。例えば、８−ケト基のキラルアルコールへの不斉還元は、β−（３−ピナニル）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、キラルオキサザボロリジン（ＣＢＳ還元）、他の試薬といったような試薬を用いて、またはレダクターゼを用いて酵素的になし得る。キラル化合物を得るための別の方法とは、リパーゼを用いるＣ８アルコールの酵素的分割である。さらに、フタレートおよびオキサレート並びにそれらのアルカロイド塩を介して、または樟脳酸のようなカルボン酸とのジアステレオマーエステルとして、アルコールおよびチオールの立体化学混合物を分割するための化学的古典法は、８Ｒ配置のものを生ずるのに利用されるであろう。
上記４工程経路を含まない、式（１）で示される化合物の別の製造を以下に示す。以下に示す既知のスチレニル置換誘導体を先に記載した通りアルキル化処理したら、上記方法で処理すると化合物１が得られる化合物を与える。
0003940810.tif 000053
この経路の変更態様は、以下に示す通り、式（１）で示され、式中、Ｙ＝Ｃ−Ｋであって、ＫがＢｒ、Ｎ3およびＮＨ2である化合物を製造するのに利用できる。
0003940810.tif 000054
有用性
本発明のアデノシンモノホスフェートデアミナーゼ阻害剤は、局所アデノシンレベルを増大することが有益である様々な臨床的状況の治療において使用することができる。特に、これらの化合物は、虚血および／または再潅流（虚血期間に続いて起こる）により傷害あるいは機能不全を引き起こす心臓血管障害を治療する、もしくは予防する際に使用することができる。これらには、
（１）心臓発作：心筋に血液を供給する一つまたはそれ以上の冠状動脈の閉塞から生じ、長引くと、特に手術中もしくは手術後に不可逆的な組織傷害をもたらす状況、
（２）狭心症：心臓に対する血液供給は心臓の標準的要求を満たすのに十分であるが、心臓の要求が増大する場合（例えば、運動中）、および／または血液供給が多く制限されるようになる場合（例えば、冠状動脈痙縮中）に不十分である臨床的病態、
（３）休息時に疼痛を伴う不安定なアンギナ、および
（４）静止虚血
が包含される。これら各々の病態において、ＡＭＰデアミナーゼ阻害剤を用いて治療すると、局所アデノシンレベルが増大するであろう。虚血組織への血流が増大し、組織傷害が減少して、機能が改善されるであろう。さらに、ＡＭＰデアミナーゼ阻害剤はまた、うっ血性心不全を治療する、または予防するのに使用することもできる。
進行性冠状動脈疾患、または休息時の持続性胸部痛において、現在、多くの臨床的処置が心臓への血液供給を改善するのに使用されている。これらには、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、経皮経管指向性冠状動脈切除術、レーザー動脈切除術、脈管内ステントおよび冠状動脈バイパス移植手術が包含される。本発明の化合物はまた、これらの技術に対する補助的療法としても有用であろう。臓器移植、皮膚弁移植および他の再構成手術、末梢血管疾患、内毒素血症、セプシス、毒性ショック、出血性ショック、肺塞栓、熱傷（熱傷害）または敗血症に対する副次的肺傷害、肺高血圧症、微小塞栓形成、糸球体腎炎もしくは進行性糸球体硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、脈管炎、心筋症、腸虚血、末梢血管疾患、一過性脳虚血発作、卒中並びに心肺停止を含め、虚血に伴う他の臨床的背景はまた、局所血流を結果としてもたらす薬物によっても改善されるであろう。アデノシンモノホスフェートデアミナーゼ阻害剤は、虚血期間がさらに長引く前に、短期間の虚血で組織をあらかじめ調整しておくことにより与えられる保護を高めるであろう。
血栓崩壊療法は、崩壊に対する幾つかの血栓耐性、再潅流の遅延、再潅流傷害、および好結果の血栓崩壊に続いて起こる再閉塞を含め、多くの要因により制限されてきた。これらの制限は、血小板凝集および好中球活性化により幾分媒介されると考えられ、またアデノシンは、虚血性傷害を予防することに関するその他の効果に加え、血小板凝集を阻害することから、これらＡＭＰデアミナーゼ阻害剤の用途は、血栓崩壊療法に対する、または心筋梗塞、卒中、アンギナ、深静脈血栓症、再狭窄、一過性脳虚血発作、および肺塞栓といったような血栓疾患の治療もしくは予防に対する有用な補助的療法からなり得る。
アデノシンは、その顆粒球刺激機能に関する、またマクロファージ、リンパ球および血小板機能に関する効果により、炎症の内因性調整物質であると報告されている。本発明の化合物を含め、ＡＭＰデアミナーゼ阻害剤は、免疫系障害、特に炎症性障害の治療において、また有利にはセプシス、敗血症または内毒素血症の治療において有用となり得る。さらに、これらの化合物は、関節炎、変形性関節症、脈管炎、自己免疫疾患、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、熱傷、膵炎、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、慢性結膜炎、虹彩毛様体炎、筋炎、脳炎、髄膜炎、皮膚炎、腎炎、虚血、再潅流傷害、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳおよび他の炎症性障害といったような病態を治療する際に使用することができる。
卒中および中枢神経系（「ＣＮＳ」）外傷とは、ＣＮＳへの血液供給の減少から組織傷害が起こる病態であることから、傷つけられた組織に対してアデノシンレベルの増大を与えるという介入を受けやすい。卒中またはＣＮＳ外傷もしくは神経変性疾患から生ずる神経変性の重要な成分は、興奮性アミノ酸放出および感受性の増大により引き起こされ、結果的にニューロンが刺激されて壊死する。アデノシンは、興奮性アミノ酸放出［バーク（Burke）およびナドラー（Nadler），ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（J.Neurochem.）１９８８，５１巻，１５４１頁］およびシナプス後反応を阻害すると報告されているので、本発明の化合物を卒中および外傷において使用することができ、またパーキンソン病、ＡＩＤＳ、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン舞踏病といったような病態の治療において、またはアルツハイマー病のような老齢化効果が関与する障害の治療において、もしくは精神分裂病を治療する際にも使用することができる。
ＡＭＰデアミナーゼ阻害剤はまた、不安を減少させる際に、骨格筋弛緩薬として、また骨格筋痙攣を予防する際にも有用である。
アデノシンは天然の鎮痙薬として働くと提唱されていることから、アデノシンレベルを高める薬物を発作障害の治療において使用することができる。ＡＭＰデアミナーゼ阻害剤は、発作またはてんかんの傾向がある、あるいは悩まされている患者、もしくは自閉症、脳性小児麻痩、不眠症または他の神経精神医学的症状を患っている患者のような、慢性の低い、あるいは不十分なアデノシンレベルを有し得る、もしくはアデノシンの増大が有益となり得る患者の治療において使用することができる。平滑筋および心筋といったような他の興奮性神経筋組織は、これらのＡＭＰデアミナーゼ阻害剤を用いて治療することができる。特に、これらのＡＭＰデアミナーゼ阻害剤は、胃腸管のような平滑筋における収縮を軽減するのに、または動脈のような血管組織において、組織への血液供給を制限し得る血管痙攣を防ぐのに使用することができる。従って、これらのＡＭＰデアミナーゼ阻害剤は、バーガー病、リーノー病、閉塞性血栓性血管炎、アンギナ、不安定なアンギナ、静止虚血、または一過性虚血発作といったような病態を治療する、もしくは予防するのに使用できる。そのような療法が適当な他の病態には、心臓性不整脈（超心室頻拍を含む）、過敏腸症候群、および不能症が包含される。
さらに、全身的または局所的（例えば、腔内の）方法で投与する場合、ＡＭＰデアミナーゼ阻害剤は、慢性および急性疼痛の治療における、例えば、これらに制限されるものではないが、一般的外傷、外科的処置または歯科作用により引き起こされる疼痛を含め、急性疼痛の治療における有用性が見い出されている。これらに制限されるものではないが、関節炎、癌、三叉神経痛、多発性硬化症、糖尿病およびＡＩＤＳから生ずるようなニューロパシーにより引き起こされる疼痛、またさらに下部背痛並びに幻想肢痛を含め、慢性疼痛を抑制する際には、経口投与が有用となり得る。
一般に、本発明の化合物は、約５００μＭまたはこれより少ないＫｉでＡＭＰＤＡを阻害する必要がある。好ましくは、本発明の化合物は、約１０μＭまたはこれより少ないＫｉでＡＭＰＤＡを阻害する。これらの試験は、精製または半精製酵素抽出物を用い、実施例Ａに記載する方法と同じ方法で行う。
ある指示では、ＡＭＰデアミナーゼおよびＡＤＡ両方の二重阻害剤である化合物が有利となり得る。そのような化合物は、両酵素の阻害により相乗作用的な活性を有し得ることから、低い用量および各々の酵素の低い阻害パーセントで、それら所望の治療効果を示すであろう。例えば、ＡＭＰＤＡ阻害は、ＡＤＡがアデノシン代謝において重要となるレベルまでアデノシン濃度を増大することから、両酵素の阻害は相乗的である。いずれかの酵素の完全な阻害またはほとんど完全な阻害もまた必要ないであろう。機能性酵素の欠乏による毒性は、ＡＭＰＤＡおよびＡＤＡの両方が欠損しているヒトに関して報告されている。完全なＡＤＡ欠損は、結果的に重篤な免疫欠損合併を起こす。完全なＡＭＰＤＡ欠損は、結果的に軽度の筋肉疲労を起こすと報告されている。ＡＭＰＤＡおよびＡＤＡの両方を阻害する化合物の使用は、いずれかの酵素も完全に阻害することなく有益な効果をもたらすであろうことから、そのような化合物の使用は、いずれかの酵素の完全な阻害に関して報告されている毒性を結果的に生じないであろう。そのような化合物は、特に急性病態の治療に適し得る。
ＡＤＡ阻害剤として低い活性を有するＡＭＰＤＡ阻害剤は、特に慢性病態の治療に適し得る。
選択的ＡＭＰデアミナーゼ阻害剤または混合したＡＭＰデアミナーゼおよびＡＤＡ阻害剤は、感染、特に原生動物類並びに蠕虫により引き起こされる感染の治療において有用であろう。選択的ＡＭＰデアミナーゼ阻害剤または混合したＡＭＰデアミナーゼおよびＡＤＡ阻害剤はまた、プリンおよび／またはピリミジン代謝を伴う療法と組み合わせても有用であろう。そのような療法には、アシロビル（acylovir）、アジドチミジン、ジデオキシイノシン、アデノシンアラビノシド、ジデオキシアデノシン、リボビリン（ribovirin）といったような抗ウイルス物質、および５−フルオロウラシル、アザチオプリン、ダカルバジン、シトシンアラビノシド、メトトレキサート、ブレンジニン（brendinin）、チアザフリン（tiazafurin）、２’−デオキシコホルマイシン並びに２’−デオキシ−２−クロロアデノシンといったような癌化学療法が包含される。本発明の薬物はまた、免疫抑制（例えば、臓器移植）療法においても有用である。
癌細胞および寄生生物、特にマラリアは、哺乳動物の細胞に比べ、プリンに対して特殊な要求を有する。これらプリンに対する特殊な要求から、プリン経路を妨げる薬物の発見に関する研究が結果的に起こっている（例えば、癌の治療にはメトトレキサートおよび６−メルカプトプリン、またリーシュマニア属の治療にはアロプリノール）。我々は、この、または他のいかなる理論にも拘束されることを望まないが、ＡＭＰデアミナーゼ阻害剤もしくは混合したＡＭＰデアミナーゼおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤は、それらのプリン代謝を妨害する能力により、癌および寄生生物感染、特にマラリアを治療するのに有用であろうと我々は考える。ＡＭＰおよびアデノシンの脱アミノ化を防ぐことにより、癌細胞または寄生生物はグアニレートが不足して、成育不可能になるであろうと我々は考える。
本発明、また特にそれらの特性および有用性の理解を助けるため、一連の実験結果もまた包含される。これらの実験から、式（１）で示される多くの化合物は強力なＡＭＰデアミナーゼ阻害剤であることが実証された。そのうえ、我々には、これら化合物の多くはＡＭＰデアミナーゼの特異的阻害剤であって、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）をずっと弱く阻害することが分かっている。
他の実験モデルにおいて、選択的ＡＭＰデアミナーゼ阻害剤が心筋細胞に対する好中球癒着、細胞レベルで媒介される炎症反応を阻害する能力を評価した（実施例Ｃ）。好中球癒着、血管外腔への移動および酸素遊離ラジカル並びにプロテアーゼといったような細胞毒性産物の分泌、さらには活性好中球による身体的な毛細管閉塞は、特に虚血組織が酸化された血液で再潅流された後、好中球が心筋組織傷害の原因となる機構として報告されている。
我々は、これらの化合物が、実施例Ｄ、ＧおよびＩで示す通り実験用虚血心臓モデルにおいて、また実施例Ｆで示す通り実験用虚血脳モデルにおいて、虚血および／または再潅流の結果として生ずる損害を軽減する能力を実証している。実施例Ｆでは、これらの化合物が梗塞の規模を軽減する能力を実証している。さらに、我々はまた、実施例Ｅで示す通り、これらの化合物が発作のような神経学的障害を予防する、または治療する能力も実証している。
製剤
本発明の化合物は、０．３〜３０nmole／分／kg、好ましくは１〜１０nmole／分／kgの割合で冒された組織に投与する。以下で論じるように、これらの化合物を静脈内に投与する場合は、そのような割合が容易に維持される。他の方法を利用する場合（例えば、経口投与）は、活性成分の放出速度を調節するための時間−放出製剤を使用するのが好ましいであろう。これらの化合物は、約０．１mg／kg／用量〜約３０mg／kg／用量、好ましくは約０．３mg／kg／用量〜約１０mg／kg／用量の用量で与える。
本発明の目的に関して、経口、非経口を含め、様々な方法により、吸入スプレーにより、または局所的には直腸に、製薬的に許容し得る担体、補助剤およびビヒクルを含む製剤で該化合物を投与することができる。本明細書で使用する、非経口という用語には、様々な注入法を用いての、皮下、静脈、筋肉、および動脈注射が包含される。本明細書で使用する、動脈および静脈注射には、カテーテルを通しての投与が包含される。ある指示に関して、心筋梗塞を治療するための静脈注射のように、治療する組織または器官へ迅速に到達する投与方法が好ましい。身体外部の器官を治療する場合は、灌流が好ましい。
活性成分を含む医薬組成物は、意図する投与方法に適当な任意の形態となり得る。例えば、経口使用に使用する場合は、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散可能な粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤を製造することができる。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界に知られている任意の方法により製造することができ、また口当りのよい製剤とするには、そのような組成物は、甘味剤、調味剤、着色剤および保存剤を含め、一つまたはそれ以上の薬物を含み得る。錠剤の製造に適した、製薬的に許容し得る無毒性の賦形剤と混合した活性成分を含む錠剤が許容され得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはナトリウムといったような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸といったような顆粒化および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムといったような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクといったような滑沢剤であり得る。錠剤は被覆しなくてもよいし、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延することにより、長時間にわたる作用の持続を得るためのマイクロカプセル化を含め、既知の方法により被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンといったような時間遅延物質は単独で、もしくはワックスと共に使用することができる。
経口使用の製剤はまた、活性成分を不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合する硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分を水、あるいはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油といったような油性媒質と混合する軟ゼラチンカプセル剤とすることもできる。
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤と混合した活性物質を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムといったような懸濁化剤、並びに天然起源のホスファチド（例えば、レシチン）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）と酸化アルキレンとの縮合物、長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）と酸化エチレンとの縮合物、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステル（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）と酸化エチレンとの縮合物といったような分散または湿潤剤が包含される。水性懸濁剤はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルといったような一つもしくはそれ以上の保存剤、一つまたはそれ以上の着色剤、一つまたはそれ以上の調味剤、およびスクロースまたはサッカリンといったような一つもしくはそれ以上の甘味剤も含み得る。
油性懸濁剤は、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油といったような植物油中、もしくは流動パラフィンのような鉱油中に活性成分を懸濁することにより製剤化できる。経口懸濁剤は、ミツロウ、固型パラフィンまたはセチルアルコールといったような増粘剤を含み得る。先に示したような甘味剤、および調味剤を添加して、口当りのよい経口製剤とすることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することにより保存できる。
水を添加することによる水性懸濁剤の製造に適当な本発明の分散性粉末剤および顆粒剤は、分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤、並びに一つまたはそれ以上の保存剤と混合した活性成分を与える。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、先に開示したものにより例示される。さらに、賦形剤（例えば、甘味、調味および着色剤）がまた入っていてもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型の乳剤にもなり得る。その油相は、オリーブ油またはピーナッツ油といったような植物油、流動パラフィンのような鉱油、もしくはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤には、アラビアゴムおよびトラガカントゴムといったような天然起源のゴム、大豆レシチンのような天然起源のホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンのような、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、酸化エチレンとこれら部分エステルとの縮合物が包含される。該乳剤はまた、甘味および調味剤も含み得る。
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースといったような甘味剤を用いて製剤化することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、調味または着色剤も含み得る。
本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤といったような滅菌注射用製剤の形態となり得る。この懸濁剤は、先に挙げた適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の方法により製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、１，３−ブタンジオール溶液のような無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤あるいは懸濁剤にもなり得、もしくは凍結乾燥粉末剤として製造することもできる。許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、使用することができるものは、水、リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌脂肪油は、溶媒または懸濁化媒質として便利に使用することができる。この目的に関して、合成モノ−またはジグリセリドを含め、幾つかの無菌脂肪油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注射用物質の製造において同様に使用することができる。
担体物質と組み合わせて一回の服用量形態とすることができる活性成分の量は、治療する患者および個々の投与方法により変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図する時間−放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％まで変えることができる適当かつ便利な量の担体物質と混合した活性物質を２０〜２００μmoles含み得る。製造する医薬組成物は、投与に関して容易に測定できる量を与えるのが好ましい。例えば、静脈注射を意図する水溶液は、約３０ml／時間の割合で適当な量の注入が起こり得るよう、溶液１ミリリットルにつき活性成分を約２０〜約５０μmoles含むべきである。
前述の通り、経口投与に適当な本発明の製剤は、各々、あらかじめ決定された量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤といったような分離した単位；粉末剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤；または水中油型の液体乳剤または油中水型の液体乳剤とすることができる。活性成分はまた、丸塊、舐剤またはパスタ剤として投与することもできる。
錠剤は、所望により、一つまたはそれ以上の補助成分と共に、圧縮するか、もしくは成形することにより製造できる。圧縮錠剤は、所望により、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合されていることある、粉末剤または顆粒剤といったような自由流動形態の活性成分を適当な機械で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造できる。該錠剤は、所望により、被覆されているか、または刻み目が付けられていてもよく、また所望の放出プロフィルを得るため、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で用いて、ゆっくりとした、もしくは調節された活性成分の放出が得られるよう製剤化することができる。錠剤は、胃ではなく腸の部分で放出されるよう、所望により、腸溶性コーティングを施すことがある。このことは、式（１）で示される化合物に関して特に有利であるが、これは、そのような化合物が酸加水分解を受け易いからである。
口内における局所投与に適当な製剤には、調味基剤、通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロース並びにアラビアゴムといったような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；および適当な液体担体中に活性成分を含む含漱剤が包含される。
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートからなる適当な基剤を用いて坐剤とすることができる。
膣投与に適当な製剤は、活性成分の他に、当業界において適当であると知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォームまたはスプレー製剤とすることができる。
非経口投与に適当な製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および意図するレシピエントの血液との等張性を製剤に与える溶質を含み得る、水性並びに非水性の滅菌等張注射溶液；および懸濁化剤並びに増粘剤を含み得る、水性または非水性の滅菌懸濁剤が包含される。該製剤は、単位用量または多用量封入容器（例えば、アンプルおよびバイアル）に入れることができ、また使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で保持することができる。用時調製の注射溶液剤および懸濁剤は、先に記載した種類の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から製造することができる。
好ましい単位服用量製剤は、アデノシンモノホスフェートデアミナーゼ阻害剤化合物を一日用量または単位、一日分割用量、もしくはそれらの分画を適当に含む製剤である。
しかし、当業者には十分理解されているように、幾人かの個々の患者に対する具体的用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性；治療する個体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；投与の時間および経路；排泄速度；以前に投与されていた他の薬物；および治療を受けている個々の疾患の重篤度を含め、様々な要因に左右されることが理解されるであろう。
本発明の方法の利用に関する実施例を以下に包含する。これらの実施例は例示的なものであって、本発明の方法を単にこれらの実施例に限定するものではないことが理解されるであろう。
該方法は、冠状動脈閉塞に対する血栓崩壊に続き、使用することができる。該化合物は、溶媒として水または等張塩化ナトリウムを用いて、滅菌注射用製剤とする。該溶液は、静脈に、または左心カテーテル法を行う時点で冠状動脈に、もしくは頸動脈に直接投与することができる。投与速度は、例えば、３０ml／時間の注入量で１〜２０nmole／分／kgまで変えることができるであろう。治療期間は一般的に約９６時間であろう。
初期の心筋梗塞であるアンギナ、および薬物の静脈投与が好ましいであろう他の障害は、先に述べた割合を用いて、滅菌注射用製剤を使用することにより治療できる。
本発明の方法により、経口投与に適当なアデノシンモノホスフェートデアミナーゼ阻害剤を含むカプセル剤は、以下の通り製造することができる：１０，０００個のカプセル剤製造の場合、アデノシンモノホスフェートデアミナーゼ阻害剤１５００ｇを（上記のような）他の成分と混合してカプセルに充填するが、カプセルは、用量により、約１カプセル／日〜約８カプセル／日（２カプセル／６時間）を成人に投与するのが適当である。
さらに、これらの化合物を製造する幾つかの製法を説明する実施例により、本発明の化合物およびそれらの製造を理解することができる。しかし、これらの実施例は、本発明を具体的に限定するものとして解釈されるべきものではなく、また現在知られている、または後に開発される本発明の変更態様は、本明細書中、後に請求する本発明の範囲内に含まれるものとみなす。
実施例
実施例１
〈求電子剤の製造〉
活性水素化合物１．０mmolをＤＭＦ４ml中のＮａＨ１．１mmolで処理した後、１，ω−ジブロモアルカン１．５mmolを添加した。この混合物を１６時間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、所望のブロモアルキル求電子剤が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
２−（４’−ブロモブチル）−２−メチルマロン酸ジエチル（油状物質として）、
２−（４’−ブロモブチル）−２−メチルマロン酸ジベンジル（油状物質として）、
５−ブロモペンチルホスホン酸ジメチル（油状物質として）、
６−ブロモヘキシルホスホン酸ジメチル（油状物質として）、
５−ブロモペンチルホスホン酸ジベンジル（油状物質として）および
６−ブロモヘキシルホスホン酸ジベンジル（油状物質として）。
実施例２
〈５，５，５−トリカルボベンジルオキシペンチルブロミドの製造〉
ＤＭＦ３ml中、ジベンジルマロネート１mmolおよびＮａＨ２．５mmolの混合物を０℃で１時間攪拌した後、ＣＢｚ−Ｃｌ１．５mmolを添加し、０℃で１．５時間攪拌し続けた。抽出してクロマトグラフィーにかけると、トリカルボベンジルオキシメタンが油状物質として得られた。
ＤＭＦ１０ml中、この化合物１mmolおよびＮａＨ１．４mmolの混合物を０℃で１時間攪拌した後、１，５−ジブロモペンタン２mmolを添加し、９０℃で１６時間攪拌し続けた。抽出してクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が得られた。
実施例３
〈別の求電子剤の製造〉
ＤＭＳＯ１ml中、活性水素化合物１mmol、Ｋ2ＣＯ3２mmolおよび１，２−ジブロモエタン１．５mmolの混合物を室温で４時間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、所望のブロモアルキル求電子剤が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
２−（ｐ−カルボメトキシフェノキシ）ブロモエタン（油状物質として）および
２−（ｐ−カルボメトキシフェニルチオ）ブロモエタン（油状物質として）。
実施例４
〈２−（２’−ブロモエチルメルカプト）−３−イソプロピル安息香酸メチルの製造〉
２−イソプロピルチオフェノール１．０mmolおよびＴＭＥＤＡ２．２mmolのシクロヘキサン２ml溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ２．２mmolを添加した。次いで、２４時間攪拌した後、これを固体のＣＯ2に加えて１６時間攪拌し、抽出してクロマトグラフィーにかけると、２−メルカプト−３−イソプロピル安息香酸が得られた。このメチルエステルを実施例３での通り処理すると、標記化合物が得られた。
実施例５
〈１−ブロモ−３−メルカプトアセトメトキシプロパンの製造〉
メルカプト酢酸エチル１mmol、１，３−ジブロモプロパン１．２５mmolおよびトリエチルアミン１mmolのエタノール２ml溶液を室温で１６時間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が油状物質として得られた。
実施例６
〈ブロモエチルメルカプトプロピオン酸ｎ−プロピルの製造〉
３−メルカプトプロピオン酸ｎ−プロピル１．０mmol、ジイソプロピルエチルアミン３．０mmolおよび１，３−ジブロモプロパン３．０mmolのトルエン２ml溶液を３時間還流した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が油状物質として得られた。
以下の化合物を同じ方法で製造した：
１−（３’−ブロモプロピル）−２−ピペリジンカルボン酸エチル（油状物質として）。
実施例７
〈１−ブロモ−２−（３’−カルボメトキシフェノキシ）エタンの製造〉
m−ヒドロキシ安息香酸メチル１mmol、トリフェニルホスフィン２．３mmolおよび２−ブロモェタノール２．３mmolのＴＨＦ１７ml溶液を０℃まで冷却して、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）２．３mmolを添加した。その混合物を室温で１１時間攪拌した。クロマトグラフィーにかけると、標記化合物が油状物質として得られた。
実施例８
〈Ｎ−（３−ブロモプロピル）イミノ二酢酸ジメチルの製造〉
トルエン２ml中、イミノ二酢酸ジメチルエステル塩酸塩１mmol、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５mmolおよび１，３−ジブロモプロパン３mmolの混合物を９０℃で１６時間攪拌した後、クロマトグラフィーにかけると、標記化合物が油状物質として得られた。
実施例９
〈アリールアルキルブロミドおよびアリールアルキルメシラートの製造〉
ヨウ化アリール（またはトリフレートもしくはブロミド）１．０mmol、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2０．１mmol、ＣｕＩ０．０５mmol、アルキンアルコール２．０mmolおよび塩基（ジエチルアミンまたはトリエチルアミン）４mlの混合物を薄層クロマトグラフィーにより完全なものとなるまで攪拌した（３〜７２時間）。クロマトグラフィーにかけて精製すると、アリールアルキンアルコールが得られた。
ＥｔＯＡｃ５ml中、アリールアルキン１．０mmol、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１mmolの混合物を水素化した後、濾過して濃縮すると、アリールアルカノールが得られた。
ＣＨ2Ｃｌ2３ml中、アリールアルカノール１．０mmol、ＰＰｈ3１．２mmol、ＣＢｒ4１．２mmol、および所望によりイミダゾール１．２mmolの混合物を５分間攪拌した後、クロマトグラフィーにかけると、標記アリールアルキルブロミドが得られた。
あるいはまた、ＣＨ2Ｃｌ2中、アリールアルカノール１．０mmolをＭｓＣｌ１．５mmolおよびトリエチルアミン１．５mmolと混合して１時間後、抽出して単離すると、標記アリールアルキルメシラートが得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
２−（３’−ブロモプロピル）トルエン（油状物質として）、
２−（３’−ブロモプロピル）トリフルオロメチルベンゼン（油状物質として）、
２−（３’−ブロモプロピル）−１，５−ジメチルベンゼン（油状物質として）、
２−（３’−ブロモプロピル）−１，４−ジメチルベンゼン（油状物質として）、
２−（３’−ブロモプロピル）メシチレン（油状物質として）、
２−（３’−ブロモプロピル）−３−メチルチオフェン（油状物質として）、
３−（４’−プロピルフェニル）プロパンメシラート（油状物質として）、
６−（２’−ブロモフェニル）ヘキシルメシラート（油状物質として）、
３−（３’−ブロモプロピル）安息香酸メチル（油状物質として）、
３−（３’−ブロモプロピル）−４−メトキシ安息香酸メチル（油状物質として）、
２−（３’−ブロモプロピル）安息香酸メチル（油状物質として）、
２−フルオロ−６−（３’−ブロモプロピル）安息香酸メチル（油状物質として）、
５−（３’−ブロモプロピル）フラン−２−カルボン酸メチル（油状物質として）、
３−（３’−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（油状物質として）、
２−（３’−ブロモプロピル）−３−イソプロピル安息香酸メチル（油状物質として）、
２−（３’−ブロモプロピル）−３−イソプロピル−６−メチル安息香酸メチル（油状物質として）、
２−（３’−ブロモプロピル）−４−メチル安息香酸メチル（油状物質として）、
２−（３’−ブロモプロピル）−５−メチル安息香酸メチル（油状物質として）および
１−（３’−ブロモプロピル）−２−ナフタレン−２−カルボン酸メチル（油状物質として）。
実施例１０
〈Ｎ−メチル−（３−（３’−ブロモプロピル）−４−メチルフェニル）カルボキシアミドの製造〉
３−ヨード−４−メチル安息香酸１．０mmol、ＴｓＣｌ１．２mmol、およびＰｙ２５mmolの溶液を３時間攪拌した後、塩酸メチルアミン５mmolを添加して、５時間攪拌し続けた。クロマトグラフィーにかけると、Ｎ−メチル−（３−ヨード−４−メチルフェニル）カルボキシアミドが得られた。
この化合物をプロパルギルアルコールと結合させ、先に記載した方法により水素化して転換すると、標記ブロミドが油状物質として得られた。
実施例１１
〈別のアリールプロピルメシラートの製造〉
桂皮酸１mmolのＴＨＦ２ml溶液をＬｉＡｌＨ4の１Ｍ ＴＨＦ溶液２mlに０℃でゆっくりと加えた。室温で２時間攪拌した後、抽出して単離すると残留物が得られ、これを所望により、メタノール中、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化した。濾過して蒸発させるとアリールプロピルアルコールが得られ、これを先に記載した通りメシル化した。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−（２’クロロフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（３’−クロロフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（４’−クロロフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（２’−ブロモフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（３’−ブロモフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（４’−ブロモフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（２’−エトキシフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（３’−エトキシフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（４’−エトキシフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（４’−メトキシフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（４’−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（４’−イソプロピルフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）および
３−（ビフェニル−４’−イル）プロピルメシラート（油状物質として）。
実施例１２
〈別のアルコキシアリールプロピルメシラートの製造〉
ＤＭＦ４ml中、ヒドロキシ桂皮酸１mmol、アルキルブロミド（ヨージド）２．１mmolおよびＫ2ＣＯ3２．１mmolの混合物を８０℃で６時間加熱した後、抽出して単離するとアルコキシ桂皮酸アルキルが得られ、この化合物を前述通り還元してメシル化すると、標記化合物が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−（２’−ベンジルオキシフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（３’−ベンジルオキシフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（４’−ベンジルオキシフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）、
３−（４’−プロポキシフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）および
３−（４’−ブトキシフェニル）プロピルメシラート（油状物質として）。
実施例１３
〈カルボン酸ブロモエチルチオフェニルの製造〉
ヒドロキシエチルチオフェン１．０mmol、イミダゾール５．０mmol、ＤＭＡＰ０．１mmolおよびＴＢＤＭＳＣｌ１．２mmolのＤＭＦ４ml溶液を６時間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、ＴＢＤＭＳエーテルが得られた。
このチオフェン１．０mmolのＴＨＦ２ml溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ１．２mmolを−７８℃で添加した。５時間後、クロロギ酸アルキルを添加した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、エステルが得られた。
このエステル１．０mmolおよびＴＢＡＦ１．５mmolのＴＨＦ２ml溶液を０℃で１２時間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけるとヒドロキシエチルチオフェンが得られ、これを先に記載した方法により転換すると、標記ブロミドが得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
５−（２’−ブロモエチル）チオフェニル−２−カルボン酸ベンジル（油状物質として）および
４−（２’−ブロモエチル）チオフェニル−２−カルボン酸メチル（油状物質として）。
実施例１４
〈Ｎ−（３−メシルオキシプロピル）−Ｎ−ホルミルフェニルアラニンメチルエステルの製造〉
ＤＭＦ１ml中、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩１mmolおよびトリエチルアミン２mmolの混合物に、ギ酸２ml並びに無水酢酸０．７mlを０℃で加えた。室温で１６時間攪拌した後、抽出して単離すると、Ｎ−ホルミルフェニルアラニンメチルエステルが得られた。
ＤＭＦ１０ml中、この化合物１mmolおよびＮａＨ１．２mmolの混合物を０℃で１時間攪拌した後、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピルブロミド１．２mmolを添加し、室温で１６時間攪拌し続けた。抽出してクロマトグラフィーにかけると付加物が得られ、これをＴＢＡＦで処理した後、次いで、結果として得られたアルコールを先に記載した方法によりメシル化すると、標記化合物が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
Ｎ−（３−メシルオキシプロピル）−Ｎ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（油状物質として）および
Ｎ−（３−メシルオキシプロピル）−Ｎ−ホルミル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル（油状物質として）
実施例１５
〈２−ベンジル−６−メシルオキシヘキサン酸エチルの製造〉
カプロラクトン１mmolのＴＨＦ０．５ml溶液をＬＤＡのＴＨＦ０．５ml溶液に−７８℃で加えて、これを２時間攪拌した。次いで、ベンジルブロミド１．１mmolのＤＭＰＵ０．１４ml溶液を先の混合物に加え、−１５℃で１時間攪拌した後、抽出してクロマトグラフィーにかけることにより、２−ベンジルカプロラクトンを単離した。
トルエン中、このラクトン１mmolおよびＡｌ（ＯＥｔ）3１mmolの混合物を１４時間還流した。抽出してクロマトグラフィーにかけると２−ベンジル−６−ヒドロキシヘキサン酸エチルが得られ、これを先に記載した方法により転換すると、標記メシラートが得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
２−ベンジル−６−メシルオキシヘキサン酸エチル（油状物質として）、
２−（２’−ブロモベンジル）−６−メシルオキシヘキサン酸エチル（油状物質として）、
２−（３’−ブロモベンジル）−６−メシルオキシヘキサン酸エチル（油状物質として）および
２−（４’−ブロモベンジル）−６−メシルオキシヘキサン酸エチル（油状物質として）。
実施例１６
〈２−（２’−イソプロピル−５’−メチルシクロヘキシルオキシ）エチルブロミドの製造〉
ＤＭＦ中、メントール１mmolおよびＮａＨ１．１mmolの混合物を１時間攪拌した後、ブロモエチル−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１．３mmolを添加し、６０℃で１６時間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、付加物が得られた。
この付加物を先に記載した方法によりＴＢＡＦで脱シリル化して転換すると、標記ブロミドが得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
（１’Ｒ，２’Ｓ，５’Ｒ）−２−（２’−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）エチルブロミド（油状物質として）および
（１’Ｓ，２’Ｒ，５’Ｓ）−２−（２’−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルオキシ）エチルブロミド（油状物質として）。
実施例１７
〈３−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸エチルＴＢＤＭＳエーテルの製造〉
ＣＣｌ4５ml中、３−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル１．０mmol、ＮＢＳ１．０mmolおよびベンゾイルペルオキシド０．０２mmolの混合物を４時間還流した後、濾過してクロマトグラフィーにかけることにより処理すると、３−ブロモ−４−ブロモメチル安息香酸エチルが油状物質として得られた。
ジオキサン３ml中のこの化合物１．０mmolおよびＨ2Ｏ６ml中のＣａＣＯ3５．０mmolの混合物を１００℃で１２時間攪拌した後、クロマトグラフィーにかけることにより処理すると、３−ブロモ−４−ヒドロキシメチル安息香酸が固形物質として得られた。
この化合物のシリル化を先に記載した通り行い、標準条件でエステル化すると、標記化合物が油状物質として得られた。
実施例１８
〈３−（２’−ブロモエチル）安息香酸アルキルの製造〉
ＤＭＦ４ml中、３−ブロモ安息香酸アルキル１．０mmol、アリルトリブチルスズ１．５mmolおよびＰｄ（ＰＰｈ3）4０．１mmolの混合物を９０℃で１〜１６時間攪拌した後、クロマトグラフィーにかけると、３−アリル安息香酸アルキルが得られた。
このアリル誘導体１．０mmolのＭｅＯＨ１０ml溶液中に−７８℃で青色となるまでオゾンを通した。窒素脱気した後、ＮａＢＨ4５mmolを添加して１時間攪拌した後、その混合物をクロマトグラフィーにかけることにより処理すると３−（２’−ヒドロキシエチル）安息香酸アルキルが得られ、これを先に記載した方法により転換すると、標記化合物が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−（２’−ブロモエチル）安息香酸メチル（油状物質として）、
３−（２’−ブロモエチル）−４−メチル安息香酸ベンジル（油状物質として）、
３−（２’−ブロモエチル）−４−メチル安息香酸メチル（油状物質として）、
３−（２’−ブロモエチル）−４−メチル安息香酸エチル（油状物質として）、
３−（２’−ブロモエチル）−４−メトキシ安息香酸メチル（油状物質として）、
３−（２’−ブロモエチル）−４−フルオロ安息香酸エチル（油状物質として）および
３−（２’−ブロモエチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）安息香酸エチル（潮解性の固形物質として）。
実施例１９
〈３−（２’−ブロモエチル）−５−ブロモ安息香酸エチルの製造〉
（先に記載した通り製造した）３−アリル−５−ブロモ安息香酸エチル１．０mmol、ＲｕＯ2０．１mmol、ＮａＩＯ4２．５mmol、ＣＣｌ4４mmol、Ｈ2Ｏ６mlおよびＣＨ3ＣＮ４mlの混合物を１５分間攪拌した。次いで、これを抽出し、ＭｅＯＨ２ml中のＮａＢＨ4１．０mmolで処理するとアルコールが生成し、これを先に記載した方法により転換すると、標記ブロミドが得られた。
実施例２０
〈３−（ブロモメチル）フェニル酢酸エチルの製造〉
ＤＭＦ４ml中、３−ブロモフェニル酢酸エチル１．０mmol、ビニルトリブチルスズ１．５mmolおよびＰｄ（ＰＰｈ3）4０．１mmolの混合物を攪拌し、９０℃で１〜１６時間加熱した。クロマトグラフィーにかけると、３−ビニルフェニル酢酸エチルが得られた。
このオレフイン１．０mmol、ＯｓＯ4０．２mmol、ＮＭＯ１．２mmol、ｔ−ＢｕＯＨ３ml、Ｈ2Ｏ３mlおよびＴＨＦ７mlの溶液を３時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3１２．０mmol、Ｈ2Ｏ１５mlおよびＮａＩＯ4３．０mmolを添加した後、その混合物を４５分間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、アルデヒドが得られた。
このアルドヒド１．０mmolおよびＮａＢＨ4１．０mmolのＭｅＯＨ２ml溶液を１時間攪拌した。クロマトグラフィーにかけると、３−（２’−ヒドロキシエチル）−５−ブロモ安息香酸エチルが油状物質として得られた。
この化合物を先に記載した方法により転換すると、標記化合物が得られた。
実施例２１
〈５−置換３−（２’−ブロモエチル）安息香酸エチルの製造〉
３−（２’−ヒドロキシエチル）−５−ブロモ安息香酸エチル１．０mmol、Ｐｄ（Ｐｈ3）4０．１mmol、フェニルボロン酸１．５mmolまたはビニルトリブチルスズ１．５mmol、Ｋ2ＣＯ3３．０mmol、ジグリム３mlおよびＨ2Ｏ１mlの混合物を９０℃で１２時間加熱した。クロマトグラフィーにかけると化合物が得られ、これを先に記載した方法により転換すると、標記ブロミドが得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−（２’−ブロモエチル）−５−フェニル安息香酸エチル（油状物質として）および
３−（２’−ブロモエチル）−５−エチル安息香酸エチル（５−ビニル誘導体の水素化から油状物質として）
実施例２２
〈２−メチル−５−（２’−ブロモエチル）安息香酸エチルの製造〉
無水ＴＨＦ４ml中、３−ヨード−４−メチル安息香酸１．０mmolおよびＮａＢＨ4１．２mmolの混合物を３０分間攪拌した後、ＴＨＦ２．０ml中のヨウ素０．５mmolを５℃で添加した。２時間攪拌した後、その混合物を抽出することにより処理すると、３−ヨード−４−メチルベンジルアルコールが得られた。
ＣＨ2Ｃｌ2５ml中、このアルコール１．０mmolおよびＭｎＯ2５．０mmolの混合物を室温で１６時間攪拌した。クロマトグラフィーにかけると、３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒドが得られた。
あらかじめ混合しておいたメチルトリフェニルホスホニウムブロミド１．５mmolおよびｎ−ＢｕＬｉ１．２mmolのＴＨＦ５ml溶液にこのアルドヒド（１mmol）を０℃で添加し、この混合物を室温で３〜６時間攪拌した後、抽出してクロマトグラフィーにかけることにより処理すると、３−ヨード−４−メチルスチレンが得られた。
このヨージド１mmolのＴＨＦ４ml溶液に、ＢｕＬｉ１．２mmolを添加し、−７８℃で１時間攪拌した後、クロロギ酸エチルを添加した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、２−メチル−５−ビニル安息香酸エチルが得られた。
ＴＨＦ４ml中のこのスチレン誘導体１．０mmolをＴＨＦ中の９−ＢＢＮ２．０mmolで処理して、３０時間攪拌した後、０℃まで冷却し、３０％過酸化水素４．０mmolを添加した後、３Ｎ ＮａＯＨ２．１mmolを添加した。１０時間攪拌した後、その混合物を抽出してクロマトグラフィーにかけることにより処理すると、２−メチル−５−（２’−ヒドロキシエチル）安息香酸エチルが得られた。
このアルコールを先に記載した方法により転換すると、標記化合物が油状物質として得られた。
実施例２３
〈２−フルオロ−５−（２’−ブロモエチル）安息香酸メチルの製造〉
ＣＯ雰囲気下、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド１．０mmol、ＤＭＦ４ml、トリエチルアミン０．２ml、ＭｅＯＨ０．４mlおよびＰｄ（ＰＰｈ3）4０．０５mmolの混合物を４０psi、９０℃で１６時間加熱した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、メチル３−カルボメトキシ−４−フルオロベンズアルデヒドが得られた。
このアルデヒドを先に記載した通り処理すると、標記化合物が油状物質として得られた。
実施例２４
〈４−（２’−ブロモエチル）−２−ナフトエ酸メチルの製造〉
アドコック（Adcock）およびウェルズ（Wells）［オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Aust.J.Chem.）１９６５，１８巻，１３５１頁］の方法により、４−ブロモ−２−ナフトエ酸化合物を製造した。これを標準法により転換すると、そのメチルエステルが得られた。
このナフチルブロミドをビニルスタンナンと交差結合させ、結果として得られたナフチルビニル化合物をヒドロホウ素化／酸化し、結果として得られたアルコールを全て先に記載した方法により転換すると、標記化合物が油状物質として得られた。
実施例２５
〈２−ブロモメチル−シス−（２’−カルボメトキシエチル）シクロヘキサンの製造〉
１，２−シス−シクロヘキサンジメタノール１mmol、ＣＨ2Ｃｌ2１０ml、モレキュラーシーブ（４オングストローム）０．４ｇおよびＰＣＣ３．０mmolの混合物を３時間攪拌した。クロマトグラフィーにかけると、シス−１，２−ヘキサヒドロクマラノンが油状物質として得られた。
このシクロヘキシルラクトン１．０mmolのトルエン１ml溶液およびＤＩＢＡＬＨ１．０２mmolを−７８℃で２時間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、ラクトールが油状物質として得られた。
あらかじめ混合しておいたＮａＨ２．０mmolおよびカルボメトキシメチルトリフェニルホスホニウムブロミド３．０mmolのＣＨ3ＣＮ２ml懸濁液にＣＨ3ＣＮ２ml中のこのラクトール１mmolを０℃で添加した後、その混合物を８０℃で５時間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、シス−（２’−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−２−アクリル酸メチルが油状物質として得られた。
このエステルを先に記載した方法により水素化して転換すると、標記ブロミドが油状物質として得られた。
実施例２６
〈トランス−４−ブロモメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルの製造〉
１，４−トランス−シクロヘキサンジメタノールを先に記載した方法により転換すると、トランス−４−ブロモメチルシクロヘキサンメタノールが得られた。
このアルコール１．０mmolおよびＰＤＣ５．０mmolのＤＭＦ１０ml溶液を室温で３６時間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけるとカルボン酸が得られ、これを標準手順により転換すると、標記エステルが得られた。
実施例２７
〈４置換 ３−（２’−ブロモエチル）安息香酸メチルの製造〉
アセトン２ml中、４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．０mmol、アリルブロミド２．０mmol、Ｋ2ＣＯ3５．０mmolの混合物を１６時間攪拌した。抽出すると、４−アリルオキシ安息香酸メチルが得られた。
このアリルエーテル１．０mmol、ＢＣｌ3１．０mmolのクロロベンゼン５ml溶液を室温で６時間攪拌した。抽出すると、２−アリル−４−カルボメトキシフェノールが得られた。
この化合物を先に記載した方法によりオゾン分解してＴＢＤＭＳエーテル形成させると、２−（２’−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）−４−カルボメトキシフェノールが得られた。
このフェノール１．０mmol、トリエチルアミン６．０mmolおよびＴｆ2Ｏ２．４mmolのＴＨＦ４ml溶液を−７８℃で１時間攪拌した後、濃縮してＤＭＦ４mlに溶解した。これにＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2０．１５mmol、ＰＰｈ3０．４mmol、ＬｉＣ１８．０mmol、およびビニルまたはアリルトリブチルスズ２mmolを添加して、その混合物を９０℃で１４時間加熱した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、４−置換３−（２’−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）安息香酸メチルが得られた。
先に記載した方法により水素化した後、結果として得られた保護アルコール１．０mmol、ＣＳＡ０．１mmolのＭｅＯＨ１mlおよびＣＨ2Ｃｌ2１ml溶液を１０時間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけるとアルコールが得られ、これを先に記載した方法により転換すると、標記ブロミドが得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−（２’−ブロモエチル）−４−エチル安息香酸メチル（油状物質として）および
３−（２’−ブロモエチル）−４−プロピル安息香酸メチル（油状物質として）。
実施例２８
〈１−ブロモ−２−（２’−カルボエトキシシクロプロピル）エタンの製造〉
ジアゾ酢酸エチル（１．３mmol）を１８時間かけて４−ブロモ−１−ブテン１．０mmolおよび三酢酸二ロジウム２mgのＣＨ2Ｃｌ2１０ml溶液に添加した。その溶液を濃縮し、シリカを通して濾過し、分別蒸留すると、標記化合物が油状物質として得られた。
実施例２９
〈５−（５’−ブロモペンチル）−２−トリメチルシリルエトキシメチルテトラゾールの製造〉
ＮａＨ１．１mmolのＤＭＦ５ml懸濁液に、テトラゾール１．０mmolのＤＭＦ２ml溶液を０℃で加えた。３０分後、トリメチルシリルエトキシメチルクロライドを添加して、その混合物を１６時間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、トリメチルシリルエトキシメチルテトラゾールが油状物質として得られた。
このテトラゾール１．０mmolのＴＨＦ４mlおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン４ml溶液に、ペンタン中の１．７Ｍｔ−ブチルリチウム１．５mlを加えた。５分後、１，５−ジブロモペンタン５mmolを添加して、その溶液を−２２℃まで温めて７時間攪拌した。抽出してクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が油状物質として得られた。
実施例３０
〈Ｎ−トリメチルシリルエトキシメチル−５−（３’−（２”−トシルオキシエチル）−４’−メチルフェニル）テトラゾールの製造〉
ＤＭＦ２ml中、３−ブロモ−４−メチル安息香酸１．０mmol、ＤＣＣ１．２mmol、３−アミノプロピオニトリル１．０mmolの混合物を０℃で３６時間攪拌した。クロマトグラフィーにかけると、Ｎ−（３−シアノプロピル）−（３’−ブロモ−４’−メチルフェニル）カルボキシアミドが得られた。
このアミド１．０mmol、ＴＭＳＮ3４．０mmol，ＰＰｈ3４．０mmolおよびＤＥＡＤ４．０mmolのＴＨＦ４ml溶液を０℃で２４時間攪拌した後、濃縮した。その残留物をＴＨＦ５mlおよび１Ｎ ＮａＯＨ１２．０mmolと混合した。２４時間攪拌した後、抽出することにより処理すると、５−（３’−ブロモ−４’−メチルフェニル）テトラゾールが得られた。
このテトラゾール１．０mmol、ＳＥＭＣｌ２．０mmolのＤＭＦ１０ml溶液を１時間攪拌した。アリルトリブチルスズ２．０mmolおよびＰｄ（Ｐｈ3）4０．１mmolを添加し、７０℃で１４時間加熱した。クロマトグラフィーにかけると、Ｎ−トリメチルシリルエトキシメチル−５−（３’−アリル−４’−メチルフェニル）テトラゾールが得られた。
この化合物を先に記載した方法によりオゾン分解して転換すると、標記トシラートが得られた。
実施例３１
〈６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オンの製造〉
（チャンら［ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー１９８２，４７巻，３４５７−３４６４頁］の方法により製造した）６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オン塩酸塩ＤＭＳＯ溶媒和物１０ｇのトリエチルアミン５０ml懸濁液を３０分間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2５００mlを加え、その混合物を１０分間攪拌して濾過した。その固形物質を集め、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄すると、標記化合物が得られた：融点２６０℃。
実施例３１
〈６，７−ジヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オンの製造〉
（ショウオールターら［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー１９８３，２６巻１４７８頁］の方法により製造した）６，７−ジヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オン塩酸塩化合物を先に記載した方法により転換すると、その遊離塩基である標記化合物が得られた。
実施例３２
〈６，７−ジヒドロ−７−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オンの製造〉
ＴＨＦ２ml中、（チャンら［ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー１９８２，４７巻，３４５７−３４６４頁］の方法により製造した）１−ベンジル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸１mmolおよびカルボニルジイミダゾール１．２５mmolの混合物を３０分間還流した後、０℃まで冷却し、あらかじめ混合しておいたニトロエタン４mmolおよびカリウムｔ−ブトキシド１．５mmolのＴＨＦ１．５ml懸濁液を０℃で加えた。室温で６時間攪拌した後、抽出すると、２−ニトロ−１−（１’−ベンジル−５’−ニトロ−１’Ｈ−イミダゾール−４’−イル）プロパノンが油状物質として得られた。
ＨＣｌでｐＨ２に調節した水５ml中、この化合物１mmolおよび炭素に担持された水酸化パラジウム２０mgの混合物を４５psiでＨ2に２時間さらした後、濾過して蒸発させると、２−アミノ−１−（５’−アミノ−１’Ｈ−イミダゾール−４’−イル）プロパノン二塩酸塩が潮解性の固形物質として得られた。
エタノール４ml中、この化合物１mmolおよびトリエチルオルトホルメート４mmolの混合物を２時間還流した後、濃縮して濾過により集めた。集めた固形物質を先に記載した方法により遊離塩基化すると、標記化合物が潮解性の固形物質として得られた。
実施例３３
〈６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オンのアルキル化および３−アルキルコホルマイシンアグリコン誘導体への還元に関する一般的手順〉
水素化ナトリウム１．１mmolおよび６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オン１mmolのＤＭＦ１０ml懸濁液を室温で０．５時間攪拌した。次いで、求電子剤１mmolおよびＮａＩ０．２５mmolを添加して、その混合物を８０℃で１時間加熱した。クロマトグラフィーにかけると、３−アルキル−８−ケトコホルマイシンアグリコン誘導体が得られた。
この誘導体（１mmol）のＣＨ2Ｃｌ2：メタノール（１：１）３ml溶液に、ＮａＢＨ4１mmolを添加して、その混合物を３０分間攪拌した。クロマトグラフィーにかけると、３−アルキルコホルマイシンアグリコン誘導体が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−（３’−カルボエトキシプロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１０９−１１２℃、
３−（３’−カルボベンジルオキシプロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１１６−１１７℃、
３−（４’−カルボメトキシブチル）コホルマイシンアグリコン，融点１３６−１３９℃、
３−（５’−カルボエトキシペンチル）コホルマイシンアグリコン，融点１１５−１１８℃、
３−（６’−カルボエトキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１１７−１１８℃、
３−（７’−カルボメトキシヘプチル）コホルマイシンアグリコン，融点１３１−１３３℃、
３−（５’−カルボエトキシ−６’−フェニルヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１２１−１２４℃、
３−（５’−カルボエトキシ−６’−（２”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１２２−１２５℃、
３−（５’−カルボエトキシ−６’−（３”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１２５−１２７℃、
３−（５’−カルボエトキシ−６’−（４”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１１４−１１６℃、
Ｎ−（３−（３’，６’，７’，８’−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’−ｄ］［１’，３’］ジアゼピン−８’−オール−３’−イル）プロピル）−Ｎ−ホルミル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル（潮解性の固形物質として）、
Ｎ−（３−（３’，６’，７’，８’−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’−ｄ］［１’，３’］ジアゼピン−８’−オール−３’−イル）プロピル）−Ｎ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（潮解性の固形物質として）、
３−（５’，５’−ジカルボエトキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１２２−１２５℃、
３−（５’，５’−ジカルボベンジルオキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１１３−１１６℃、
３−（５’，５’，５’−トリカルボベンジルオキシペンチル）コホルマイシンアグリコン（潮解性の固形物質として）、
３−（２’−（２”−カルボエトキシシクロプロピル）エチル）コホルマイシンアグリコンシクロプロパン異性体，融点８０−８８℃、
３−（４’−カルボメトキシベンジル）コホルマイシンアグリコン，融点１８５−１８６℃、
３−（４’−カルボメトキシメチルベンジル）コホルマイシンアグリコン，融点１７０−１７１℃、
３−（３’−カルボエトキシメチルベンジル）コホルマイシンアグリコン，融点１１９℃、
３−（２’−（２”−カルボメトキシフェノキシ）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１８０−１８１℃、
３−（４’−カルボメトキシフェニルエチル）コホルマイシンアグリコン，融点１８８−１８９℃、
３−（２’−（２”−カルボメトキシフェニルチオ）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１７９−１８０℃、
３−（２’−（２”−カルボメトキシ−６”−イソプロピルフェニルチオ）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１５４℃、
３−（３’−（２”−カルボメトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１４４℃、
３−（３’−（２”−カルボメトキシナフチル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点９８−１００℃、
３−（２’−（３”−カルボメトキシナフチル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点２３８℃、
３−（２’−（３”−カルボメトキシナフチル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点２３８℃、
３−（シス−２’−（カルボメトキシエチル）シクロヘキシルメチル）コホルマイシンアグリコン，融点１３５−１４０℃、
３−（３’−（３”−カルボメトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１４０−１４５℃、
３−（３’−カルボメトキシフェニルメチル）コホルマイシンアグリコン，融点２０５−２０７℃、
３−（３’−（３”−カルボメトキシ−６”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１６５−１６８℃、
３−（３’−（３”−Ｎ−メチルカルボキシアミド−６”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点２０５℃、
３−（３’−（２”−カルボメトキシ−５”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１６５−１７０℃、
３−（３’−（２”−カルボメトキシ−４”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１４４℃、
３−（３’−（２”−カルボメトキシ−３”−フルオロフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１３１℃、
３−（２’−（３”−カルボエトキシ−５”−エチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１４１℃、
３−（２’−（３”−ブロモ−５”−カルボエトキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１３２℃、
３−（２’−（３”−カルボエトキシビフェン−５”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点、１６０℃、
３−（２’−（３”−カルボメトキシ−６”−メチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１９９−２０１℃、
３−（２’−（３”−カルボエトキシ−６”−メチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１４５−１５０℃、
３−（２’−（３”−カルボベンジルオキシ−６”−メチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点８０−８５℃、
３−（２’−（３”−カルボエトキシ−６”−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン（潮解性の固形物質として、またこの化合物をＴＢＡＦで標準処理すると、３−（２’−（３”−カルボエトキシ−６”−ヒドロキシメチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコンが潮解性の固形物質として得られる）、
３−（２’−（３”−カルボメトキシ−６”−エチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１５９℃、
３−（２’−（３”−カルボメトキシ−６”−プロピルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１６４℃、
３−（２’−（３”−カルボエトキシ−４”−メチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１５５−１５６℃、
３−（２’−（３”−カルボメトキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１４３℃、
３−（３’−（２”−メトキシ−５”−カルボメトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１６４℃、
３−（２’−（２”−メトキシ−５”−カルボメトキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１９０−１９５℃、
３−（２’−（２”−フルオロ−５”−カルボメトキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点２０３−２０５℃、
３−（２’−（３”−カルボメトキシ−４”−フルオロフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１７９−１８０℃、
３−（２’−（３”−カルボメトキシフェノキシ）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１６８−１７０℃、
３−（３’−（２”−カルボメトキシフラン−５”−イル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１２０−１２２℃、
３−（２’−カルボエトキシフラン−５’−イルメチル）コホルマイシンアグリコン，融点１３０−１３５℃、
３−（２’−（２”−カルボメトキシチオフェン−４”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１７１℃、
３−（３’−（２”−カルボメトキシチオフェン−３’−イル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１８７℃、
３−（３’−（２”−カルボメトキシ−３”−メチル−６”−イソプロピルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１７５−１８０℃、
３−（３’−（２”−カルボメトキシ−６”−イソプロピルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１６８−１７０℃、
３−（５’−（ジメチルホスホニル）ペンチル）コホルマイシンアグリコン，融点８０−８１℃、
３−（６’−（ジメチルホスホニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点９３−９４℃、
３−（５’−（ジベンジルホスホニル）ペンチル）コホルマイシンアグリコン，融点８１−８２℃、
３−（６’−（ジベンジルホスホニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点７１−７２℃、
３−（２’−アセトキシエチル）コホルマイシンアグリコン，融点１６４−１６５℃、
３−（３’−アセトキシプロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１０３−１０４℃、
３−（４’−アセトキシブチル）コホルマイシンアグリコン，融点１３４−１３５℃、
３−（５’−アセトキシペンチル）コホルマイシンアグリコン，融点９３−９４℃、
３−（６’−アセトキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１０７−１０８℃、
３−（４’−シアノブチル）コホルマイシンアグリコン，融点１４６−１４９℃、
３−（６’−シアノヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１２９−１３２℃、
３−エチルコホルマイシンアグリコン，融点１８９−１９０℃、
３−プロピルコホルマイシンアグリコン，融点１５９−１６０℃、
３−ブチルコホルマイシンアグリコン，融点１６３−１６４℃、
３−（３’−ブテニル）コホルマイシンアグリコン，融点１５１−１５２℃、
３−ヘキシルコホルマイシンアグリコン，融点１５９−１６０℃、
３−ヘプチルコホルマイシンアグリコン，融点１５２−１５３℃、
３−オクチルコホルマイシンアグリコン，融点１５１−１５２℃、
３−ノニルコホルマイシンアグリコン，融点１４９−１５０℃、
３−（トランス−３’，７’−ジメチル−２’，６’−オクタジエニル）コホルマイシンアグリコン，融点１５６−１５８℃、
（３’Ｒ）−３−（３’，７’−ジメチルオクタ−６’−エニル）コホルマイシンアグリコン，融点１６７−１６８℃、
（３’Ｓ）−３−（３’，７’−ジメチルオクタ−６’−エニル）コホルマイシンアグリコン，融点１６４−１６５℃、
（３’Ｓ）−３−（３’，７’−ジメチルオクチル）コホルマイシンアグリコン，融点１７０−１７１℃、
３−（４’−メチル−３’−ペンチニル）コホルマイシンアグリコン，融点１６０−１６１℃、
３−シクロヘキシルメチルコホルマイシンアグリコン，融点１９８−１９９℃、
３−シクロヘプチルメチルコホルマイシンアグリコン，融点１９９−２００℃、
（１’Ｓ，２’Ｓ，５’Ｓ）−３−（６’，６’−ジメチル［３，１，１］ビシクロヘプタ−２’−メチル）コホルマイシンアグリコン，融点２０７−２０８℃、
（１”Ｒ，２”Ｒ，５”Ｒ）−３−（２’−（２”−イソプロピル−５’−メチルシクロヘキシルオキシ）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１６８−１６９℃、
（１”Ｓ，２”Ｒ，５”Ｓ）−３−（２’−（２”−イソプロピル−５”−メチルシクロヘキシルオキシ）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１６８−１６９℃、
３−（２’−シクロヘキシルエチル）コホルマイシンアグリコン，融点２０５−２０６℃、
３−（３’−シクロヘキシルプロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１８０−１８１℃、
３−（２’−シクロペンチルエチル）コホルマイシンアグリコン，融点２０５−２０６℃、
３−（ナフタ−２’−イルメチル）コホルマイシンアグリコン，融点１９０−１９１℃、
３−（２’−（ナフタ−２”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１９２−１９３℃、
３−（２’−フェニルエチル）コホルマイシンアグリコン，融点１４６−１４７℃、
３−（２’−（２”−メチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１８０−１８５℃、
３−（３’−フェニルプロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１５７−１５８℃、
３−（３’−（２”，３”，４”，５”−テトラフルオロフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１８８−１８９℃、
３−（３’−フェニル−２’−プロペニル）コホルマイシンアグリコン，融点１６８−１６９℃、
３−（３’−（２”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１９３−１９５℃、
３−（３’−（２”−トリフルオロメチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点、１８８−１９２℃、
３−（３’−（３”−メチルチオフェン−２’−イル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１８５−１９０℃、
３−（３’−（２”−クロロフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１８１−１８２℃、
３−（３’−（３”−クロロフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１７１−１７２℃、
３−（３’−（４”−クロロフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１５７−１５８℃、
３−（３’−（２”−ブロモフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１８６−１８７℃、
３−（３’−（３”−ブロモフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１６５−１６６℃、
３−（３’−（４”−ブロモフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１４７−１４８℃、
３−（３’−（２”−エトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１６８−１６９℃、
３−（３’−（３”−エトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１３６−１３７℃、
３−（３’−（４”−エトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１１７−１１８℃、
３−（３’−（２”−ベンジルオキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１２９−１３０℃、
３−（３’−（３”−ベンジルオキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１２３−１２４℃、
３−（３’−（４”−ベンジルオキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１５４−１５５℃、
３−（３’−（４”−メトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１６５−１６６℃、
３−（３’−（４”−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１２３−１２４℃、
３−（３’−（４”−プロポキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１３４−１３５℃、
３−（３’−（４”−ブトキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１３５−１３６℃、
３−（３’−（４”−イソプロピルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１６１−１６２℃、
３−（３’−（４”−プロピルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１３９−１４０℃、
３−（３’−（ビフェニル−４”−イル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１７４−１７５℃、
３−（３’−（２”，４”−ジメチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１６７℃、
３−（３’−（２”，５”−ジメチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１７４℃、
３−（３’−（２”，４”，６”−トリメチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１８１℃、
３−（２’−フェニルブチル）コホルマイシンアグリコン，融点１６１−１６２℃および
３−（６’−（２”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１３６−１３７℃。
実施例３４
〈３−（３’−（ヒドロキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコンの製造〉
３−（３’−（ベンジルオキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコンを先に記載した条件を用いて水素化すると、標記化合物が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−（３’−（２”−ヒドロキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１４０−１４１℃、
３−（３’−（３”−ヒドロキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１４４−１４５℃および
３−（３’−（４”−ヒドロキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１２３−１２４℃。
実施例３５
〈５−メチル−３−（３’−（２”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコンの製造〉
６，７−ジヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オン化合物を先に記載した方法によりアルキル化して還元すると、標記化合物が得られた：融点８２℃。
実施例３６
〈３−（３’−（２”−メチルフェニル）プロピル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−５−オン−８−オールの製造〉
（ホスメインら［ニュークリオシドズ・アンド・ニュークリオチドズ１９９１，１０巻，１６９３−１７０６頁］の方法により製造した）４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−５，８−ジオンを先に記載した方法によりアルキル化して還元すると、標記化合物が得られた：融点２１８℃。
実施例３７
〈７−メチル−３−（３’−フェニルプロピル）コホルマイシンアグリコンの製造〉
６，７−ジヒドロ−７−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オン化合物を先に記載した方法によりアルキル化して還元すると、標記化合物の混合物が得られた：融点８９−９０℃。
実施例３８
〈３−シクロヘプチルコホルマイシンアグリコンの製造〉
ＤＭＦ５ml中、６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オン１mmol（１．３mmol）、シクロヘプチルブロミド１mmolおよびＣｓ2ＣＯ3２mmolの混合物を７５℃で４時間攪拌した。クロマトグラフィーにかけると３−シクロヘプチル−８−ケトコホルマイシンアグリコンが得られ、これを先に記載した通りホウ水素化ナトリウムで還元すると、標記化合物が生成した：融点１８７−１８９０Ｃ。
実施例３９
〈３−置換６−アセチルコホルマイシンアグリコンの製造〉
ＤＭＦ１０ml中、３置換コホルマイシンアグリコン１mmolおよびチオ酢酸３mmolの混合物を室温で１６時間攪拌した。クロマトグラフィーにかけると、標記化合物が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−ヘプチル−６−アセチルコホルマイシンアグリコン，融点１３８−１４１℃および
３−（３’−フェニルプロピル）−６−アセチルコホルマイシンアグリコン（潮解性の固形物質として）。
実施例４０
〈３置換−８−ヘテロ置換３，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピンの製造〉
ＴＨＦ１０ml中、３置換６−アセチルコホルマイシンアグリコン１mmol、ＤＥＡＤ３mmol、ＰＰｈ3３mmolおよびチオ酢酸またはジフェニルホスホリルアジド３mmolの混合物を０℃で６時間攪拌した。クロマトグラフィーにかけると８−置換化合物が得られ、これをメタノール性アンモニア中、０℃で３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させると、標記化合物が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−ヘプチル−８−メルカプト−３，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン（油状物質として）、
３−（３’−プロピルフェニル）−８−アジド−３，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン（油状物質として）および
３−（３’−プロピルフェニル）−８−アミノ−３，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン（先に記載した条件下、８−アジド類似化合物の水素化から油状物質として）。
実施例４１
〈３−ヘプチル−８−メチルコホルマイシンアグリコンの製造〉
ＤＭＦ５ml中、３−ヘプチル−８−ケトコホルマイシンアグリコン１mmolおよびＮａＨ１．１mmolの混合物を３０分間攪拌した後、塩化トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ−Ｃｌ）１．１mmolを添加して、６時間攪拌した後、抽出してクロマトグラフィーにかけると、６−ＳＥＭ置換誘導体が得られた。
この化合物１mmolのＴＨＦ１０ml溶液に、エーテルＭｅＬｉ３mmolを−７８℃で添加して、１時間後、抽出してクロマトグラフィーにかけると、３−ヘプチル−６−ＳＥＭイル−８−メチルコホルマイシンアグリコンが得られた。
ＤＭＦ１０ml中、この化合物１mmolおよびＴＢＡＦ１．５mmolの混合物を８０℃で３時間攪拌した後、クロマトグラフィーにかけると、標記化合物が得られた：融点１３３−１３６℃。
実施例４２
〈カルボン酸ナトリウムへのエステル加水分解に関する一般的手順〉
０．１Ｎ水酸化ナトリウム１３ml中、エステル（１mmol）を室温で２時間攪拌した後、アンバーライトＣＧ−５０樹脂を添加することによりｐＨを７まで下げた。その溶液をセライトで濾過して凍結乾燥すると、カルボン酸ナトリウム塩が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−（５’−カルボキシペンチル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩，融点２５０℃（分解）、
３−（６’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１６５−１６８℃、
３−（７’−カルボキシヘプチル）コホルマイシンアグリコン，融点１６６−１６６℃、
３−（３’−カルボキシプロポキシメチル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩（潮解性の固形物質として）、
３−（５’−カルボベンジルオキシ−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩（またこの場合、水酸化ナトリウムと同量のジオキサンを加えると、標記化合物が得られる），融点６２−６５℃、
３−（２’−（２”−カルボキシシクロプロピル）エチル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩（潮解性の固形物質として）、
３−（２’−（ｏ−カルボキシフェノキシ）エチル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩（潮解性の固形物質として）、
３−（ｐ−カルボキシフェニルエチル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩（潮解性の固形物質として）、
３−（ｐ−カルボキシメチルベンジル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩（潮解性の固形物質として）、
３−（２’−（ｏ−カルボキシフェニルチオ）エチル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩（潮解性の固形物質として）、
３−（２’−（ｍ−カルボキシフェノキシ）エチル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩（潮解性の固形物質として）、
３−（３’−（３”−カルボキシ−６”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩（潮解性の固形物質として）、
３−（３’−（ｏ−カルボキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩（潮解性の固形物質として）、
３−（３’−（ｍ−カルボキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩（潮解性の固形物質として）および
３−（３’−（メルカプトアセトキシ）プロピル）コホルマイシンアグリコンナトリウム塩（潮解性の固形物質として）。
実施例４３
〈カルボン酸へのエステル加水分解に関する一般的手順〉
０．１Ｎ水酸化ナトリウム１３ml中、エステル１mmolを室温で２時間攪拌した後、その溶液をダウエックス−１−アセテートを用いるイオン交換クロマトグラフィーにかけ、最初に水で溶離させた後、０．１Ｎ酢酸で溶離させると、所望のカルボン酸が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−（５’−カルボキシ−６’−フェニルヘキシル）コホルマイシンアグリコン（同量のジオキサンを加え、その混合物を６０℃で１６時間加熱して加水分解すること以外は、記載した通り製造した），融点５８−６１℃、
３−（５’−カルボキシ−６’−（２”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１１１℃、
３−（５’−カルボキシ−６’−（３”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点９８℃、
３−（５’−カルボキシ−６’−（４”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１１６℃、
Ｎ−（３−（３’，６’，７’，８’−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’−ｄ］［１’，３’］ジアゼピン−８’−オール−３’−イル）プロピル）−Ｎ−ホルミル−Ｄ−フェニルアラニン，融点１１８−１２２℃、
Ｎ−（３−（３’，６’，７’，８’−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’−ｄ］［１’，３’］ジアゼピン−８’−オール−３’−イル）プロピル）−Ｎ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニン，融点１１８−１２２℃、
３−（５’，５’−ジカルボキシペンチル）コホルマイシンアグリコン（同量のジオキサンおよびＮａＯＨ２mmolを加えて、その生成物をイオン交換クロマトグラフィーおよび分取逆相クロマトグラフィーにより単離すること以外は、記載した通り製造した），融点８５−９０℃、
３−（５’−カルボキシ−５’−カルボベンジルオキシペンチル）コホルマイシンアグリコン（同量のジオキサンおよびＮａＯＨ２mmolを加えて、その生成物をイオン交換クロマトグラフィーおよび分取逆相クロマトグラフィーにより単離すること以外は、３−（５’，５’，５’−トリカルボベンジルオキシペンチル）コホルマイシンアグリコンに基づいて記載した通り製造した），融点５３−５８℃、
３−（３’−（２”−カルボキシ−５”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１２２−１２５℃、
３−（３’−カルボキシフェニルメチル）コホルマイシンアグリコン，融点２０５−２０７℃、
３−（３’−（２”−カルボキシフラン−５”−イル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点１９０℃（分解）、
３−（２’−カルボキシフラン−５’−イルメチル）コホルマイシンアグリコン，融点２４０℃（分解）、
３−（３’−（２”−カルボキシ−６”−イソプロピルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点２１０℃（分解）、
３−（３’−（２”−メトキシ−５”−カルボキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点２２５℃、
３−（３’−（２”−フルオロ−５”−カルボキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点２３０−２４０℃、
３−（２’−（２”−メトキシ−５”−カルボキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１８０−１９０℃（分解）、
３−（２’−（３”−カルボキシ−４”−メチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン（潮解性の固形物質として）、
３−（２’−（３”−カルボキシ−４”−フルオロフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点２２０−２３０℃（分解）、
３−（２’−（３”−カルボキシ−５”−エチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１３０℃（分解）、
３−（２’−（３”−カルボキシビフェン−５”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点２２０℃（分解）、
３−（２’−（３”−ブロモ−５”−カルボキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点２２６℃、
３−（２’−（３”−カルボキシ−６”−メチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１４０−１５０℃、
３−（２’−（３”−カルボキシ−６”−エチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点２１５℃、
３−（２’−（３”−カルボキシ−６”−プロピルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点２５０℃、
３−（２’−（３”−カルボキシ−６”−ヒドロキシメチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１４０−１５０℃、
３−（２’−（３”−カルボキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点２１０℃、
３−（３’−（２”−カルボキシ−３”−フルオロフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点２０５℃、
３−（３’−（２”−カルボキシ−４”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点２０４℃、
３−（３’−カルボキシメチルベンジル）コホルマイシンアグリコン，融点２０７℃、
３−（３’−（２”−カルボキシナフチル）プロピル）コホルマイシンアグリコン，融点２００−２１０℃、
３−（２’−（３”−カルボキシナフチル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点１９０−２３５℃（分解）、
３−（３’−（２”−カルボキシチオフェン−３”−イル）プロピル）コホルマイシンアグリコン．融点２１０℃（分解）、
３−（２’−（２”−カルボキシチオフェン−４”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点２３０℃（分解）、
３−（２’−（２”−カルボキシチオフェン−５”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン（潮解性の固形物質として）および
３−カルボキシエチルチオエチルコホルマイシンアグリコン，融点１０６℃。
実施例４４
〈Ｎ−（４−（３’，６’，７’，８’−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’−ｄ］［１’，３’］ジアゼピン−８’−オール−３’−イル）ブチリル）グリシンジシクロヘキシルアンモニウム塩の製造、アミノ酸付加物の合成に関する一般的手順〉
メタノール４ml中、３−（３’−カルボベンジルオキシプロピル）コホルマイシンアグリコン１mmolおよび１０％Ｐｄ／Ｃ１０mgの混合物を水素化した。濾過して溶媒を除去すると、３−（３’−カルボキシプロピル）コホルマイシンアグリコンが得られた。ＤＭＦ１０ml中、この生成物、グリシンエチルエステル塩酸塩２mmol、トリエチルアミン２mmol、ジシクロヘキシルカルボジイミド２mmolおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２mmolを１６時間攪拌して濾過した。クロマトグラフィーにかけると、Ｎ−（４−（３，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８−オール−３’−イル）ブチリル）グリシンエチルエステルが得られた。
このエステルを先に記載した通り加水分解すると、Ｎ−（４−（３，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８−オール−３−イル）ブチリル）グリシンが得られた。この酸のメタノール溶液に、ジシクロヘキシルアミンを添加した後、溶媒を蒸発させ、その残留物をアセトンでトリチュレートすると、標記化合物が得られた：融点２２２℃。
以下の化合物をこの方法で製造した：
Ｎ−（４−（３’，６’，７’，８’−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’−ｄ］［１’，３’］ジアゼピン−８’−オール−３’−イル）ブチリル）−Ｌ−フェニルアラニンジシクロヘキシルアンモニウム塩，融点２２０℃、
Ｎ−（４−（３’，６’，７’，８’−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’−ｄ］［１’，３’］ジアゼピン−８’−オール−３’−イル）ブチリル）−Ｄ−フェニルアラニンジシクロヘキシルアンモニウム塩，融点１６２−１６５℃および
Ｎ−（４−（３’，６’，７’，８’−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’−ｄ］［１’，３’］ジアゼピン−８’−オール−３’−イル）ブチリル）−Ｌ−バリンジシクロヘキシルアンモニウム塩，融点２２３℃。
実施例４５
〈３−（５’−カルボキシ−Ｎ−置換アミド−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコンの製造〉
ＤＭＦ１０ml中、３−（５’−カルボベンジルオキシ−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン１mmol、アミン１．５mmol、ジフェニルホスホリルアジド１．５mmolおよびトリエチルアミン３mmolの混合物を室温で１６時間攪拌した。クロマトグラフィーにかけるとエステル−アミド化合物が得られ、これを先に記載した方法によりエステル加水分解すると、標記化合物が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−ベンジルアミド−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１７５℃、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−（４”−クロロベンジル）アミド−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１１１℃、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−（２”−フェネチル）アミド−５−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点９３℃、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−シクロヘキシルアミド−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１９９−２０３℃および
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミド−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１１６℃。
実施例４６
〈３−（５’−カルボキシアミド−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコンの製造〉
上記の通り製造した、３−（５’−カルボキシ−Ｎ−フェニルアミド−５’−カルボベンジルオキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン化合物を先に記載した方法により水素化すると、標記化合物が得られた：融点１７０℃。
実施例４７
〈３−（５’−（テトラゾール−５”−イル）ペンチル）コホルマイシンアグリコンジシクロヘキシルアンモニウム塩の製造〉
６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オンおよび５−（５’−ブロモペンチル）−２−トリメチルシリルエトキシメチルテトラゾールを通常通りアルキル化して、引き続き還元すると、３−（５’−（（２”−トリメチルシリルエトキシメチル）テトラゾール−５”−イル）ペンチル）コホルマイシンアグリコンが潮解性の固形物質として得られた。
ＤＭＦ１０ml中、この化合物１mmolおよびＴＢＡＦ１．５mmolの混合物を５０℃で２時間攪拌した。その混合物を蒸発させて、残留物を水５mlに溶解し、ダウエックス−１−アセテートを用いるイオン交換クロマトグラフィーにかけ、水で溶離させた後、０．０５Ｍ ＡｃＯＨで溶離させると、テトラゾールが得られた。これをメタノールに溶解してジシクロヘキシルアミンを添加した。蒸発させてアセトンでトリチュレートすると、標記化合物が得られた：融点２２０℃。
以下の化合物もまたこの方法で製造した：
３−（２’−（６”−メチル−３”−（テトラゾール−５’”−イル）フェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン，融点、１９０℃（分解）。
実施例４８
〈３−（６’−（メチルホスホンオキシ）ヘキシル）コホルマイシンアグリコンの製造〉
３−［６’−（ジメチルホスホニル）ヘキシル］コホルマイシンアグリコン１mmolおよびリチウムメトキシド２０mmolのメタノール１０ml溶液を５０℃で７２時間攪拌した。その混合物を冷却して、メタノール性ＨＣｌをｐＨ１となるまで加えた。逆相クロマトグラフィーにかけると、標記化合物が得られた：融点６７−６８℃。
実施例４９
〈３−（５’−ホスホンオキシペンチル）コホルマイシンアグリコンの製造〉
３−［５’−（ジベンジルホスホニル）ペンチル］コホルマイシンアグリコン１mmolおよび１０％Ｐｄ／Ｃ５０mgの水−メタノール（１：１）１０ml懸濁液を水素化した。その混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して凍結乾燥すると、標記化合物が得られた：融点１１９−１２０℃。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−（６’−ホスホンオキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点２１０℃（分解）および
３−（５’，５’−ジカルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコンジシクロヘキシルアンモニウム塩（水素化中にジシクロヘキシルアミンが含まれること以外は、同じ方法で製造した），融点１５５℃（分解）。
実施例５０
〈３−（ヒドロキシアルキル）コホルマイシンアグリコンへのアセテートメタノリシスに関する一般的手順〉
３−（アセトキシアルキル）コホルマイシンアグリコン１mmolおよび０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液５mlのメタノール溶液を０．５時間攪拌した。アンバーライトＣＧ−５０樹脂をｐＨ７まで添加した。セライトを通して濾過し、溶媒を除去して、エーテル−メタノールから結晶化すると、標記化合物が得られた。
以下の化合物をこの方法で製造した：
３−（２’−ヒドロキシエチル）コホルマイシンアグリコン，融点２２０−２２１℃、
３−（３’−ヒドロキシプロピル）コホルマイシンアグリコン，融点２１０−２１１℃、
３−（４’−ヒドロキシブチル）コホルマイシンアグリコン，融点１７６−１７７℃、
３−（５’−ヒドロキシペンチル）コホルマイシンアグリコン，融点１３５−１３６℃および
３−（６’−ヒドロキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン，融点１３８−１３９℃。
実施例５１
〈３−（５’−カルボキシアミドペンチル）コホルマイシンアグリコンの製造〉
密封反応容器中、３−（５’−カルボエトキシペンチル）コホルマイシンアグリコンおよび１５％ＮＨ3４mlのメタノール溶液を１００℃で７２時間加熱した。次いで、溶媒を除去して、残留物をエーテル−メタノールから再結晶すると、標記化合物が得られた：融点１５９−１６３℃（分解）。
明白性および簡潔性を目的として、以下の生物学的実施例では、化合物を番号で呼ぶ。以下、化合物番号に伴う化学名の表である：
３−ヘプチルコホルマイシンアグリコン（化合物１ａ）、
３−ヘプチル−８−メチルコホルマイシンアグリコン（化合物１ｂ）、
（３’Ｓ）−３−（３’，７’−ジメチルオクタ−６’−エニル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｃ）、
３−シクロヘプチルコホルマイシンアグリコン（化合物１ｄ）、
（１’Ｓ，２’Ｓ，５’Ｓ）−３−（６’，６’−ジメチル［３，１，１］ビシクロヘプタ−２’−メチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｅ）、
３−（３’−（２”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｆ）、
５−メチル−３−（３’−（２”−メチルフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｇ）、
３−（３’−プロピルフェニル）−８−アジド−３，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン（化合物１ｈ）、
３−（３’−（４”−プロポキシフェニル）プロピル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｉ）、
３−（５’−カルボキシ−６’−フェニルヘキシル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｊ）、
３−（５’−カルボキシ−５’−カルボベンジルオキシペンチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｋ）、
３−（５’−カルボキシ−Ｎ−ベンジルアミド−５’−カルボキシヘキシル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｌ）、
３−（２’−（３”−カルボキシ−６”−メチルフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｍ）、
３−（２’−（６”−メチル−３”−（テトラゾール−５’”−イル）フェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｎ）、
３−（２’−（２”−カルボキシチオフェン−４”−イル）エチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｏ）、
３−（２’−（３”−カルボキシナフチル）エチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｐ）、
３−（２’−（３”−ブロモ−５”−カルボキシフェニル）エチル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｑ）および
３−（５’−カルボキシ−６’−（３”−ブロモフェニル）ヘキシル）コホルマイシンアグリコン（化合物１ｒ）。
実施例Ａ
〈ＡＭＰデアミナーゼアッセイ〉
阻害剤、〜０．００５Ｕ ＡＭＰＤＡ、０．１％ウシ血清アルブミン、１０ｍＭ ＡＴＰ、２５０ｍＭ ＫＣｌ、および５０ｍＭ ＭＯＰＳをｐＨ６．５で含むアッセイ混合物０．１ml中で、ブタの心臓から得られるＡＭＰＤＡ活性阻害を３７℃で測定した。ＡＭＰ基質濃度を０．１２５〜１０．０ｍＭまで変えた。触媒作用は、その他は完全な反応混合物に酵素を添加することにより開始されて、５分後、ＨＰＬＣシステム内に注入することにより終了した。５分間に形成されたＩＭＰの量から、活性を測定した。ＩＭＰは、イソクラティック（isocratic）緩衝液システム（１２．５ｍＭリン酸カリウム、３０ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ３．５）を用いるベックマン・ウルトラシル−ＳＡＸ（Beckman Ultrasil−ＳＡＸ）陰イオン交換カラム（４．６mm×２５cm）を用いて、ＨＰＬＣによりＡＭＰから分離して、２５４nmでの吸光度により分光学的に検出した。阻害定数Ｋｉの値は、競合阻害であると仮定して、基質および阻害剤濃度に対する活性の依存性から計算した：
Ｖ＝Ｖmax［ＡＭＰ］／｛［ＡＭＰ］＋Ｋｍ（１＋［Ｉ］／Ｋｉ）｝
［式中、Ｖは測定される触媒速度であり、Ｖmaxは阻害剤Ｉの不存在下におけるＡＭＰ飽和濃度での最大速度であって、ＫｍはＡＭＰに対するミカエリス定数である］。
比較を容易にするために、このアッセイで得られたデータを実施例Ｂの表に示す。
実施例Ｂ
〈アデノシンデアミナーゼアッセイ〉
以下の２つのアッセイのうち１つを用いて、仔ウシの腸粘膜から得られるアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）阻害をｐＨ７．０で分光学的に測定した。
（１）直接アッセイ：
その反応システム混合物は、３７℃で１ml中に阻害剤、〜０．００１ユニットＡＤＡ、および４０ｍＭリン酸カリウムを含んでいた。アデノシン基質濃度を２０〜１００μＭまで変えた。その反応は、ＡＤＡを添加することにより開始され、吸光度の減少がアデノシンのイノシンへの転換を反映するので、２６５nmで１５分間連続的にモニターした。
（２）以下の反応式に基づく結合アッセイ：
0003940810.tif 000055
その反応混合物は、室温で０．２ml中に１００μＭアデノシン、〜０．００１Ｕ ＡＤＡ、２．５ｍＭ α−ケトグルタレート（αＫＧ）、２５０μＭ ＮＡＤＨ、４００μＭ ＡＤＰ、〜１０Ｕグルタミン酸脱水素酵素（ＧＤＨ）、および５０ｍＭリン酸カリウムを含んでいた。その反応は、アデノシンを添加することにより開始され、吸光度の減少がＮＡＤＨの酸化を反映するので、３４０nmで７分間連続的にモニターした。
以下の表では、本発明の代表的化合物のＡＭＰＤＡおよびＡＤＰに対する阻害定数を示す。選択比は、以下のようにして測定した。
選択比＝［ＡＤＡ Ｋｉ／Ｋｍ］／［ＡＭＰＤＡ Ｋｉ／Ｋｍ］
0003940810.tif 000056
実施例Ｃ
〈好中球−単球癒着阻害〉
単離した好中球および単球をサイトカインであるＴＮＦ−αで刺激して、試験化合物の存在下にインキュベートした。好中球−単球癒着は、エントマン（Entman）ら［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.In.vest.）８５，１４９７−１５０６，１９９０］により記載された通り測定した。以下の表では、本発明の代表的化合物に関して得られたＩＣ50値を示す。アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）の存在下、この阻害は完全に反転されて、阻害はアデノシンレベルの増大により媒介されることが実証された。
0003940810.tif 000057
実施例Ｄ
〈虚血心臓における改良された機能性回復〉
本発明のＡＭＰデアミナーゼ阻害剤が虚血後の機能回復を改良する能力を単離したラットの虚血−再灌流傷害心臓モデルにおいて試験した。
ランゲンドルフ（Langendorff）の方法により、単離したラットの心臓に上行大動脈を通してカニューレ挿入し、灌流装置を取り付けた。３７℃、Ｈ2Ｏ １００cmという一定圧力下、心臓を改質クレブス−ヘンゼライト緩衝液（ｐＨ７．４）で灌流した。圧力変換器が取り付けられたラテックスバルーン（latex balloon）を用い、左心室の発生圧力（ＬＶＤＰ）を連続的にモニターした。時間を定めて肺水を集めることにより、冠流量を重力測定で測定した。３０分間心臓を平衡とした後、灌流圧をＨ2Ｏ １０cmまで減少させることにより、心臓を４３０分間低流量虚血とし、次いで、圧力をその元のレベル（Ｈ2Ｏ １００cm）まで戻すことにより、３０分間再灌流した。このアッセイでは、本発明の化合物１ａおよび化合物１ｍという二つの化合物を試験した。濃度が３μＭとなるまで灌流液に加えた場合、化合物１ａからは、プラセボの６９±１％という値に比べ、ＬＶＤＰの回復が８３±３％まで得られた。濃度が０．３μＭとなるまで灌流液に加えた場合、化合物１ｍからは、プラセボの６５±２％という値に比べ、ＬＶＤＰの回復が８３±２％まで得られた。
実施例Ｅ
〈発作の抑制〉
電気で誘発される発作を抑制する能力に関して、以下の本発明の化合物をラットにおいて試験した：化合物１ｄ、化合物１ｅ、化合物１ｆおよび化合物１ｃ。
角膜の電極を通して１５０ｍＡ、６０Ｈｚのサイン波電流を０．２秒間与えることにより、最大電気ショック（ＭＥＳ）発作が雄のシュプラーゲダウレイ（Sprague Dawley）のラットにおいて誘発された。試験化合物を腹膜組織内に注射した後、ＭＥＳ刺激を３０分与えた。測定された終点は、後肢の強直性伸展が抑制された動物のパーセンテージであった。ビヒクル処置した動物では、抑制レベルが０％である。全ての試験化合物が１０〜３０mg／kgという用量で２５〜６７％（一つの化合物につきｎ＝６）の抑制を誘引した。これらの結果は、ＡＭＰＤＡ阻害剤がラットにおけるＭＥＳ発作を抑制することを示す。
実施例Ｆ
〈ラットの虚血脳傷害モデルにおけるＡＭＰＤＡ阻害剤の効果〉
各々のラットにハロタンで麻酔をかけ、温度調節器を取り付けて直腸プローブを接続した加熱パッドの上に置く。次いで、ＥＥＧ電極を眼と耳との間にある側頭筋の両側に置く。中央線切開を行って、左総頸動脈（ＣＣＡ）を露出する。内頸動脈（ＩＣＡ）を単離して、付近の迷走神経から慎重に分離する。様々な血管の結紮後に、ＩＣＡがＣＣＡの唯一の残存頭蓋外枝となるべきである。二本の５−０絹縫合糸で外頸動脈（ＥＣＡ）の周りをゆるく結んで、微小血管クリップを（分岐に近位の）ＣＣＡおよび（第一分岐と第二分岐との間にある）ＩＣＡ両方の上に置く。分岐上のＥＣＡを凝固した後、二本の縫合糸を凝固より下で切る。微細先端焼灼器（fine tipped cauterizer）の近くで加熱することによりその先端を丸くした、長さ２５mmの４−０ナイロン縫合糸をＥＣＡ内腔に入れる。縫合糸の２０〜２２mmをＥＣＡ断端に挿入する。ＥＣＡの周りの縫合糸をきつく結んで、閉塞する縫合糸を正しい位置に保ち、ＥＥＣの読み取りをチェックして、平衡線の出現により閉塞を確認する。この時点で、管腔内の縫合糸は中頸動脈（ＭＣＡ）の起始部を遮断しており、内頸動脈（ＩＣＡ）、前頸動脈（ＡＣＡ）、および後頸動脈（ＰＣＡ）からの血流の源を全て閉塞している。１０５分後、ハロタン麻酔下に縫合糸を再びゆるく広げると、血液が中頸動脈に逆流する。首の切開を閉じて、動物を麻酔から覚まさせる。２４時間の時点で、動物を行動欠損に関して評価し、殺し、経心（transcardial）灌流し、脳を摘出して、コンピューター補助システムを用いて梗塞部位を可視化するためにＴＴＣ染色をした。
化合物１ｄの適用を経時表（time−line diagram）に示す。虚血を誘発する（縫合糸を入れる）３０分前、化合物１ｄの等張塩類溶液を２５０μｇ／kg／分（５０μｌ／分）という課負荷用量で１５分間注入した後、残り１２時間は５０μｇ／kg／分という割合で維持した。
以下に示す通り、化合物１ｄを注入しても、血圧、心拍数、体温および血液ガスといったような多くの生理学的パラメーターに対して明白な効果はなかった。化合物１ｄを注入しても、こういったラットでの病巣虚血モデルにおける梗塞容量に対して有意な効果はなかった。薬物を注入すると、梗塞容量が１３９±３１（ｎ＝７）〜７１±２８（ｎ＝８）mm2まで５２％程減少した（Ｐ＝０．０５）。
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