(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
0003992733.tif 000026
［式中、ｎは、０または１の整数を示し；Ｘは、ＣＨ2、ＯまたはＣＨ-ＣＨ3を示し；Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換アミノスルホニル基またはニトロ基を示し；Ｒ1及びＲ2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または低級アルキル基を示す］で表されるピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）
0003992733.tif 000027
［式中、ｎは、０または１の整数を示し；Ｘは、ＣＨ2、ＯまたはＣＨ-ＣＨ3を示し；Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換アミノスルホニル基またはニトロ基を示し；Ｒ1及びＲ2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または低級アルキル基を示す］で表されるcis-ピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項３】
一般式（Ｉｂ）
0003992733.tif 000028
［式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換アミノスルホニル基またはニトロ基を示し；Ｒ1及びＲ2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または低級アルキル基を示す］で表されるcis-ピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項４】
サブスタンスＰ（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ）拮抗作用を有する請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項５】
有効量の請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩と、製薬学的に許容され得る担体からなる医薬組成物。
【請求項６】
請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその製薬学的
に許容され得る酸付加塩を有効成分として含有する喘息の予防・治療剤。
【請求項７】
請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩を有効成分として含有する嘔吐の予防・治療剤。
【請求項８】
請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩を有効成分として含有する経口投与製剤、注射剤、直腸内投与製剤または経皮投与製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ペプチド性神経伝達物質であるサブスタンスＰ（Substance Ｐ）の拮抗作用を有する新規なピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩類に関する。本発明のピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩類は、呼吸気系疾患、中枢神経系疾患、消化器系疾患、循環器系疾患及び各種の炎症や疼痛等の予防・治療剤として有用である。
背景技術
サブスタンスＰは、特に哺乳動物において見い出されるタキキニン系ウンデカペプチドであり、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢ等とともにニューロキニンと称されている。サブスタンスＰが、喘息等の呼吸器系疾患、不安や精神分裂症等の中枢神経系疾患、潰瘍性大腸炎等の消化器系疾患、高血圧症等の循環器系疾患及び各種の炎症や疼痛等の種々の病理学的分野に関与することはよく知られている（例えば、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry,25,1009,(1982)）、トレンズ・イン・クラスター・ヘッドエイク（Trends in Cluster Headache,85-97,(1987),ELSEVIER）等）。
また、これまでに、非ペプチド性サブスタンスＰ拮抗剤として、キヌクリジン骨格を有する化合物（特表平３−５０３７６８号）、ピペリジン骨格を有する化合物（特開平４−１０３５７０号）、イソインドロン骨格を有する化合物（特開平３−１７６４６９号）、アリールアルキルアミン骨格を有する化合物（特開平３−２０６０８６号）等が知られている。
尚、ベンゾフラン環、ベンゾピラン環を有する化合物として、国際公開ＷＯ９３／０９１１６号に記載された化合物が知られている。また、アミノメチレン基で置換された非芳香族脂環式化合物が国際公開ＷＯ９４／１３６６３号に、嘔吐の治療薬が特開平７−５３３６２号に開示されている。本発明の化合物は、これら国際公開ＷＯ９４／１３６６３号および特開平７−５３３６２号に記載された化合物に、下位概念として包含されるものであるが、いずれの公報にも本発明の化合物やその類似化合物は具体的に開示されていない。
発明の開示
本発明は、非ペプチド性サブスタンスＰ拮抗作用を有するピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩類を提供することを目的とする。
本発明は、一般式（Ｉ）
0003992733.tif 000002
［式中、ｎは、０または１の整数を示し；Ｘは、ＣＨ2、０またはＣＨ-ＣＨ3を示し；Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換アミノスルホニル基またはニトロ基を示し；Ｒ1及びＲ2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または低級アルキル基を示す］で表されるピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩である。
本発明はまた、一般式（Ｉａ）
0003992733.tif 000003
［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、上記定義の通りである］で表されるcis-ピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩である。
本発明はまた、一般式（Ｉｂ）
0003992733.tif 000004
［式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、上記定義の通りである］で表されるcis-ピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩である。
本発明はまた、サブスタンスＰ（Substance Ｐ）拮抗作用を有する前記ピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩である。
本発明はまた、有効量の前記ピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩と、製薬学的に許容され得る担体からなる医薬組成物である。
本発明はまた、前記ピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩を有効成分として含有する喘息の予防・治療剤である。
本発明はまた、前記ピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩を有効成分として含有する嘔吐の予防・治療剤である。
本発明はまた、前記ピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩を有効成分として含有する経口投与製剤、注射剤、直腸内投与製剤または経皮投与製剤である。
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で表わされる化合物のについて、具体的に説明する。
上記一般式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）中、ｎは０または１の整数を示し、ｎ＝０の場合はベンゼン環との５員環縮合を、ｎ＝１の場合は６員環縮合の形態を表わす。
また、Ｘは、ＣＨ2、Ｏまたは環内メチレン基からメチル基で置換されたＣＨ-ＣＨ3を示す。
また、Ｒは、無置換状態も含めた縮合環内のフェニル基上の置換基を示し、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換アミノスルホニル基またはニトロ基を示す。
ここで、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
低級アルキル基とは、環状または非環状の炭素数１〜６のアルキル基（任意の位置にフッ素原子等のハロゲン原子を１〜５個含み得る）を意味し、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、パーフルオロエチルを例示することができる。
低級アルコキシ基とは、環状または非環状の炭素数１〜６のアルコキシ基（任意の位置にフッ素原子等のハロゲン原子を１〜５個含み得る）を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシを例示することができる。
低級アルキルチオ基とは、環状または非環状の炭素数１〜６のアルキルチオ基（任意の位置にフッ素原子等のハロゲン原子を１〜５個含み得る）を意味し、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、iso−プロピルチオ、n-ブチルチオ、iso-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、モノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、パーフルオロエチルチオを例示することができる。
低級アルキルスルフィニル基とは、環状または非環状の炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（任意の位置にフッ素原子等のハロゲン原子を１〜５個含み得る）を意味し、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニル、iso-プロピルスルフィニル、n-ブチルスルフィニル、iso−ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、n-ペンチルスルフィニル、n-ヘキシルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、モノフルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロエチルスルフィニル、パーフルオロエチルスルフィニルを例示することができる。
低級アルキルスルホニル基とは、環状または非環状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（任意の位置にフッ素原子等のハロゲン原子を１〜５個含み得る）を意味し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、iso-プロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、iso-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、モノフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロエチルスルホニル、パーフルオロエチルスルホニルを例示することができる。
さらに、置換アミノスルホニル基とは、環状または非環状の炭素数１〜６のアルキルアミノスルホニル基（任意の位置にフッ素原子等のハロゲン原子を１〜５個含み得る）およびアミノ基が環状化合物の一部を成すアミノスルホニル基を意味し、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、n-プロピルアミノスルホニル、iso-プロピルアミノスルホニル、n-ブチルアミノスルホニル、iso-ブチルアミノスルホニル、tert-ブチルアミノスルホニル、n-ペンチルアミノスルホニル、n-ヘキシルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジ-n-プロピルアミノスルホニル、ジイソプロピルアミノスルホニル、ジ-n-ブチルアミノスルホニル、ジイソブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、モノフルオロメチルアミノスルホニル、ジフルオロメチルアミノスルホニル、トリフルオロメチルアミノスルホニル、トリフルオロエチルアミノスルホニル、パーフルオロエチルアミノスルホニル、１−ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジニルスルホニル、１−ジヒドロピロリルスルホニル、１−ジヒドロピリジニルスルホニルを例示することができる。
また、Ｒ1及びＲ2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または低級アルキル基を示し、低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルを例示することができる。Ｒ1及びＲ2の組み合わせにより、無置換、モノアルキル、ジアルキルの形態を取り得る。
尚、本発明は、モノアルキルで生じる立体異性体およびジアステレオ異性体またはこれらの混合物のいずれの形態も包含する。また、本発明は、化合物（Ｉ）のシス異性体およびトランス異性体のいずれも包含するものであるが、特に、化合物（Ｉａ）で表わされるシス異性体は好ましい。
製薬学的に許容されるその酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩の好ましいものの例としては、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−５−ジメチルアミノスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ジメチルアミノスルホニル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾピラン−８−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２，４−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（４−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，４−エチレンジオキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，３，４−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−イソプロピル−２，３−ジヒドロペンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ターシャルブチル−２，３−ジヒドロペンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−シクロペンチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−エチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−イソプロピルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−シクロヘキシルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−トリフルオロメチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−（２，２，２−トリフルオロ）エチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メチルスルフィニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−イソプロピルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−イソプロピルスルホニル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−シクロペンチルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−メチル−５−メチルアミノスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−メチル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−メチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ジメチルアミノスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−エトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−シクロペンチルオキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，４−ジメチル−５−ジメチルアミノスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−メチル−５−（１−ピロリジニル）スルホニルアミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩等を挙げることができる。
本発明のピペリジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩類は、呼吸気系疾患、中枢神経系疾患、消化器系疾患、循環器系疾患及び各種の炎症や疼痛等の予防・治療剤として有用である。これらの疾患および炎症の具体例としては、慢性気管支閉塞症、喘息、偏頭痛、嘔吐、不安、鬱病、憂鬱症、アルツハイマー病、痴呆症、ストレスに伴う口腔疾患、過敏症、大腸炎、高血圧症、血管痙攣性疾患、強皮症、関節炎、乾癬、リウマチ性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、線維組織炎、薬物中毒による疾患等を挙げることができる。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）で示される化合物またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩を医薬として用いる場合は、そのまま投与することもできるが、公知の担体とともに、経口投与製剤、注射剤、直腸内投与製剤、経皮投与製剤等の任意の形態の製剤とすることもできる。
経口投与製剤としては、これらに限定されないが、固形または液状の製剤、例えば、末剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、錠剤、シロップ剤、エリキシル剤または懸濁剤等が挙げられる。
末剤は、有効成分を適当な細かさにすることにより製造することができる。散剤は、有効成分を適当な細かさとし、次いで同様に細かくした製薬的に許容され得る担体、例えば澱粉、マンニトール等の可食性炭水化物その他の賦形剤と混合することにより製造することができる。末剤、散剤は、必要に応じて、嬌味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料等を含有するものであってもよい。
カプセル剤は、上記のような末剤、散剤または顆粒剤を、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮内へ充填することにより製造することができる。充填前に、末剤、散剤、顆粒剤を、滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコール等と混合しておいてもよい。また、これらに崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム等を添加することもできる。
顆粒剤は、粉末状にした有効成分と、上記のような賦形剤や崩壊剤を混合したものに、必要に応じて結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等）、及び、湿潤剤（例えば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液または高分子物質溶液等）を加えて練合し、次いで篩を強制通過させて製造することができる。または、このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけた後、得られる不完全な形態のスラグを粉砕して顆粒にすることもできる。尚、予め溶解遅延化剤（例えば、パラフィン、ワックス、硬化ヒマシ油等）、再吸収剤（例えば、四級塩等）または吸着剤（例えば、ベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウム等）等を混合しておいてもよい。
錠剤は、このようにして得られる顆粒剤に、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイル等を添加して打錠することにより製造することができる。また、このようにして製造される素錠に、さらに糖や高分子材料のコーティング、シェラックの密閉被膜からなる透明または半透明の保護コーティング、またワックスよりなる磨上コーティング等を施してもよい。尚、有効成分は、上記のような顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合した後に直接打錠することもできる。
シロップ剤は、有効成分を適当な香味水溶液に溶解して製造することができ、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体中に溶解して製造することができ、懸濁剤は、非毒性担体中に分散させることにより製造することができる。これらシロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤には、懸濁化剤、乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールェステル類）、保存剤、嬌味剤（例えば、ペパーミント油、サッカリン）等を任意に添加することができる。
また、注射剤は、皮下、筋肉内、動脈内、静脈内投与用のものがあり、溶液や懸濁液の形態とすることができる。注射剤は、有効成分の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の溶剤に溶解または懸濁し、次いで、その溶液または懸濁液を滅菌処理することにより製造することができる。また、粉末や凍結乾燥した本発明の化合物の一定量を、バイアルにとり、その後バイアルとその内容物を滅菌し密閉しておき、投与直前に担体に溶解または混合して調製するようにしてもよい。尚、注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加することもでき、さらに安定化剤、保存剤、懸濁化剤および乳化剤等を併用することもできる。
直腸内投与製剤は、疎水性または親水性の坐剤基剤、例えばカカオ脂、水素添加ラッカセイ油、水素添加ヤシ油等の合成油脂性基剤、ポリエチレングリコール、モノレン、ツウイン、プルロニック等の水溶性基剤、高級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル等）に、有効成分を練合することによって製造することができる。
経皮投与製剤としては、硬膏剤、湿布剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、リニメント剤等を挙げることができる。
硬膏剤は、伸縮性または非伸縮性の支持体に、硬膏剤用基剤、有効成分およびその他の添加剤等を配合したものを展延塗布した後、その上に剥離被覆物を貼付することにより製造することができる。伸縮性または非伸縮性の支持体としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリル、ポリウレタン、レーヨン、木綿、エチレン−酢酸ビニル共重合体、不織布、不織紙を挙げることができる。硬膏剤用基剤としては、公知の高分子基剤（例えば、メタアクリル酸エステル類、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルモノマーとの共重合物であるアクリル系組成物；シリコーン樹脂；ポリイソプレンゴム；ポリイソブチレンゴム；天然ゴム；アクリルゴム；スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等）、油脂または高級脂肪酸（例えば、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、バーシック油、ラッカセイ油、オレイン酸、流動パラフィン、ポリブテン等）、粘着付与剤（例えば、ロジン、ロジン変性マレイン酸、水添ロジンエステル等）、かぶれ防止剤等から適宜選択して用いられる。その他の添加剤としては、ｄｌ−カンフル、ｌ−メントール、チモール、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシチンキ、ハッカ油、ペパーミント油、紫外線吸収剤、抗酸化剤等を挙げることができる。また、硬膏剤は、リザーバー型のものであってもよい。
湿布剤は、湿布基剤、有効成分およびその他の添加物等を適宜配合処方して製造することができる。湿布基剤としては、例えば、粘着剤（例えば、ポリアクリル酸ソーダ、ポリアクリル酸、ポバール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルメタアクリレート等の合成水溶性高分子；アラビアゴム、澱粉、ゼラチン等の天然物；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、チタン、ベントナイト、エポキシ樹脂類、有機酸（クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸等）、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等）、水から適宜選択される。また、その他の添加物としては、例えば、ｌ−メントール、カンフル、チモール、ハッカ油や、紫外線吸収剤、抗酸化剤等が挙げられ、これらを適宜配合することができる。
軟膏剤は、軟膏基剤、有効成分、その他の添加物等を適宜配合処方することにより製造することができる。軟膏基剤としては、公知のものを使用することができるが、例えば、高級脂肪酸またはそのエステル類（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等）、ロウ類（例えば、鯨ロウ、ミツロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、グリコールメチルポリシロキサン、シリコーングリコールコポリマー等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、水、保湿剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等）、かぶれ防止剤等から適宜選択して用いることができる。その他の添加剤としては、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油等を挙げることができる。
ゲル剤は、ゲル基剤、有効成分、その他の添加物を適宜配合処方して製造することができる。ゲル基剤は、公知のものを使用することができ、例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水、ゲル化剤（例えば、カルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム等）、界面活性剤（例えば、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等）、かぶれ防止剤等を挙げることができ、これらを適宜選択することができる。その他の添加剤としては、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油等を挙げることができる。
クリーム剤は、クリーム基剤、有効成分およびその他の添加物を適宜配合処理して製造することができる。クリーム基剤は、公知のものを使用することができ、例えば、高級脂肪酸エステル類（例えば、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等）、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール等）、炭水化物（例えば、流動パラフィン、スクワラン等）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール、２−オクチルドデカノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル等）、かぶれ防止剤等を挙げることができ、これらを適宜選択することができる。その他の添加剤としては、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油等を挙げることができる。
また、クリーム剤とゲル剤の中間の性質を有するゲル状クリーム剤は、クリーム剤にゲル化剤（例えば、カルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）、および中和剤（例えば、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム等）を添加し、pH値４〜８、好ましくは５〜６．５に調整することにより製造することができる。
リニメント剤は、アルコール類（例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の１価のアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール等）、水、脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、セバシン酸、ミリスチン酸の各種エステル等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等）に、有効成分、紫外線吸収剤、および必要に応じて、抗酸化剤、pH調整のための中和剤、粘性付与剤（例えば、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース等）、かぶれ防止剤、およびその他の添加剤（例えば、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油、チモール、クロタミトン、炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジペート）等を配合することにより得ることができる。
本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）またはそれらの製薬学的に許容され得る酸付加塩の投与量は、投与対象の症状、年齢、性別、体重等に応じて適宜決定されるが、成人に対して経口投与する場合には、通常、１回量１０〜５００mg程度として、１日約１〜数回程度投与することが好ましい。
次に、本発明の化合物及びその酸付加塩の製造法について、製造例を挙げて説明するが、本発明の化合物及びその酸付加塩の製造方法はこれに限定されるものではない。
0003992733.tif 000005
0003992733.tif 000006
0003992733.tif 000007
0003992733.tif 000008
（但し、式中、Ｙ1は、ハロゲン原子、メシル基またはトシル基を示し、Ｙ2は、ハロゲン原子を示し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びｎは、前記定義の通りである。）
上記に示されるように、まず最初に、３−アミノ−２−置換ピリジンとホルミル体（II）とを、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール）や酢酸等の不活性溶媒中で、２０〜−５０℃にて、シアノ水素化硼素ナトリウム、トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム、蟻酸等の還元剤の存在下で反応させて、中間体のイミンを単離することなく化合物（III）を得る。（尚、ホルミル体（II）は、薬学雑誌81巻(3)453-457(1961)、Chem.Pharm.Bull.,38(6)1609-1615(1990)及びChem.Pharm.Bull.,42(1)95-100(1994)等に記載された方法により得ることができる。）
次に、このようにして得られた化合物（III）とグリニャール試薬とを、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と略記する）、エーテル等の不活性溶媒中で０〜７０℃にて、｛１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン｝ニッケル（II）クロリド（以下、「NiCl2(dppp)」と略記する）、｛１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン｝ニッケル（II）クロリド（以下、「NiCl2(dppe)」と略記する）のような遷移金属触媒の存在下で、クロスカップリング反応を行い、化合物（IV）を得る。
次に、このようにして得られた化合物（IV）を、低級アルコール（例えばメタノール、エタノール）や酢酸等の不活性溶媒中で、パラジウムカーボン、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下で、１〜５気圧下にて水素化反応を行い、化合物（V）を得る。
最後に、ラセミ混合物（Ｖ）を、光学分割して、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を得る。
また、遊離塩基から任意の酸付加塩を形成することも可能である。即ち、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール等の不活性溶媒中において、化合物（Ｖ）と（Ｒ）−（−）−マンデル酸とを混合し、生成するマンデル酸塩を再結晶することにより、光学純度の高い（＋）異性体のジアステレオマー塩を製造することができる。更に、この塩をエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン等の有機溶媒と、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の水性無機塩基との間に分配し、遊離塩基として（＋）エナンチオマーである化合物（Ｉ）を得る。更に、遊離塩基に、例えば塩化水素含有エーテルを添加することにより、塩酸塩を得ることができる。
実施例
以下に実施例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。
参考例１
３−アミノ−２−クロロピリジン５ｇを酢酸８０mlに溶解し、室温にて２，２−ジメチル−７−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾフラン７．１ｇを徐々に加えた。次いで、この混合物を室温で約３０分攪拌し、トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム１６．５ｇを、氷冷下で徐々に加えた。得られた反応混合物を室温で約４時間攪拌した後、溶媒を濃縮した。残査に氷水を加え、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水洗、乾燥した後濃縮し、シリカゲルを用いたショートカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製し、油状の３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−クロロピリジン１２．２ｇを得た。
ＭＳ            119,161(base),288(M+)
ＮＭＲ(CDCl3)   1.48(6H,s),3.00(2H,s),4.32(2H,bs),5.06(1H,br)6,78(1H,t,J=7.5Hz),6.93-7.07(4H,m),7.68(1H,dd,J=4.6Hz,J=1.7Hz)
参考例２
３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−クロロピリジン１２ｇを、無水ＴＨＦ約４００mlに溶解し、NiCl2（dppe）７．８ｇを添加した。これに、窒素気流下、室温で攪拌しながら、フェニルマグネシウムプロミドの３Ｍエーテル溶液３０mlを滴下し、７時間反応させた。さらに、フェニルマグネシウムプロミドの３Ｍエーテル溶液２０mlを添加し、１５時間攪拌を続けた。反応終了後、反応混合物を、濃ＨＣｌ  ６００ml及び氷水約４００mlの混液中に注ぎ、酢酸エチル約５００mlで洗浄した。酸性水層を、冷却しながら、５０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチル約１０００mlを加え、攪拌しながらセライトを加えた。沈澱物を濾別し、酢酸エチル５００mlで２回洗浄した。有機層を分取し、水層をさらに酢酸エチルで抽出して、合せて硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得た残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソプロピルエーテル／ヘキサン＝１：１→イソプロピルエーテル→イソプロピルエーテル／酢酸エチル＝１：１）で精製し、油状の３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピリジン９．４ｇを得た。
ＭＳ            119,161(base),330(M+)
ＮＭＲ(CDCl3)   1.38(6H,s),2.96(2H,s),4.23(2H,d,J=5.9Hz),4.76(1H,br),6.75(1H,t,J=7.5Hz),7.01-7.09(4H,m),7.32-7.47(3H,m),7.63-7.67(2H,m),8,02(1H,dd,J=4.4Hz,J=1.8Hz)
参考例３
７−エトキシカルボニル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン２４ｇから、下記の条件にて２位メチル基に由来する光学異性体を、前成分１１．８ｇ（９９．５％e.e.）、後成分１１．６ｇ（９９．７％e.e.）分取した。
カラム：  キラルセルＯＪ（ダイセル）
移動相：  ヘキサン／２−プロパノール／酢酸＝９０：１０：０．３
各々のエステル体１１ｇを、リチウムアルミニウムハイドライド２．２ｇを含む無水ＴＨＦ１００ml中に、窒素気流下にて、０℃で滴下した後、同温度で１時間攪拌した。反応終了後、氷片を注意深く加えて、過剰の還元剤を分解した後、過剰の硫酸マグネシウムを加えて固形分を濾別した。溶媒を減圧濃縮した残渣を、シリカゲルカラム（イソプロピルエーテル／ヘキサン＝１：２）にて精製し、各々相当する７−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフランを８．４ｇ（前成分由来）、８．５ｇ（後成分由来）得た。
塩化メチレン３０mlにオキザリルクロリド８．３ｇを溶解して得られた溶液中に、窒素気流下−７８℃にて、塩化メチレン５mlにジメチルスルホキシド８．７ｇを溶解して得られた溶液を滴下した。さらに、同温度にて１時間攪拌した後、トリエチルアミン２５ｇを添加し、自然に室温に戻した。反応液に冷水を添加して、有機相を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラム（ヘキサン→ヘキサン／イソプロピルエーテル＝２：１）にて精製することにより、各々相当する７−ホルミル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフランを７．９ｇ（前成分）及び７．８ｇ（後成分）得た。
エナンチオマーＡ（前成分）ｍ．ｐ．47-48.5℃
NMR(CDCl3) 1.53(3H,d,J=6,23Hz)
エナンチオマーＢ（後成分）ｍ．ｐ．47.5-49℃
NMR(CDCl3) 1.53(3H,d,J=6.23Hz)
参考例３に準じて、下記参考例４〜６のエナンチオマーを合成した。
参考例４
５−クロロ−２−メチル−７−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
エナンチオマーＡ（前成分）ｍ．ｐ．54-55℃
NMR(CDCl3) 1.53(3H,d,J=6.22Hz)
エナンチオマーＢ（後成分）ｍ．ｐ．54.5-56℃
NMR(CDCl3) 1.53(3H,d,J=6.23Hz)
参考例５
５−メトキシ−２−メチル−７−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
エナンチオマーＡ（前成分）ｍ．ｐ．86-87.5℃
NMR(CDCl3) 1.51(3H,d,J=6.22Hz)
エナンチオマーＢ（後成分）ｍ．ｐ．87-88.5℃
NMR(CDCl3) 1.52(3H,d,J=6.22Hz)
参考例６
２，５−ジメチル−７−ホルミル−２，３−ジヒドロベンゾフランエナンチオマーＡ（前成分）油状物
NMR(CDCl3) 1.52(3H,d,J=6.23Hz)
エナンチオマーＢ（後成分）油状物
NMR(CDCl3) 1.53(3H,d,J=6.23Hz)
実施例１
３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピリジン９．２ｇを酢酸１２０mlに溶解し、酸化白金１ｇを加えて、３気圧で８．５時間水素化反応を行った。反応終了後、触媒を濾別し、溶媒を濃縮した。残査に氷片を加え、５０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、ジクロルメタンで３回抽出した。抽出液は、乾燥後、留去して、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロルメタン／メタノール３０：１→１０：１→３：１）で精製し、油状の３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン３．７ｇを得た。
ＭＳ          161(base),176,217,336(M+)
実施例２
実施例１で合成した３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン３．６３ｇをメタノール１５mlに溶解し、１．６４ｇの（Ｒ）−（−）−マンデル酸を含むメタノール溶液約１５ｍｌを加え、室温で１０分攪拌した。メタノールを濃縮乾固した残査をエーテルで結晶化させて濾取した。結晶を少量のイソプロパノール、さらにエーテルで洗浄し、３．２ｇの粗結晶を得た。得られたジアステレオマー塩をイソプロパノールで再結晶して［α］D＝＋６．８（メタノール，Ｃ＝０．４９）を示す塩を２．５ｇ得た。さらに、イソプロパノールで再結晶して、［α］D＝＋７．１（メタノール，Ｃ＝０．４８）を示す塩を得た。得られたジアステレオマー塩を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジクロルメタン中に分配し、アルカリ条件下でジクロルメタン１０ｍｌで３回抽出した。有機層を乾燥した後、濃縮乾固して、油状の遊離塩基を得た。これにジクロルメタン１mlを加えた後、塩化水素含有のエーテルを滴下して得られた結晶を濾取し、エタノールで再結晶させて、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩１．９ｇを得た。
ｍ．ｐ．          231-235℃(dec.)
ＭＳ              70,161(base),176,217,336(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.38(3H,s),1.39(3H,s),1.79-1.84(1H,m),2.11-2.28(2H,m),2.35-2.40(1H,m),2.97(2H,s),3.13-3.21(1H,m),3.42(1H,d,J=13,6Hz),3.43-3.49(1H,m),3.67(1H,d,J=13.6Hz),3.97(1H,bs),4.99(1H,bs),6.76(1H,t,J=7.5Hz),7.13-7.21(2H,m),7.43-7.55(3H,m),7.74-7.76(2H,m),9-10(2H,br),10.59(2H,br)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：64.54  Ｈ：7.39  Ｎ：6.84
実測値    Ｃ：64.38  Ｈ：7.31  Ｎ：6.86
参考例１→参考例２→実施例１→実施例２の工程に準じて下記の化合物を合成した。尚、実施例３、１４、１５及び２２に関しては参考例３に従って合成した７−ホルミル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン類のエナンチオマー類（参考例３、４、５及び６）を、それぞれ２位のモノメチル基に由来するエピマーの合成原料として上記工程に準じて合成した。
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          228-231℃(dec.)
ＭＳ              70,147(base),162,203,322(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.33-1.38(3H,m),1.78-1.84(1H,m),2.11-2.44(3H,m),2.69-2.78(1H,m),3.13-3.48(4H,m),3.69-3.76(1H,m),3.93-3.99,(1H,m),4.81-4.91(1H,m),4.98(1H,bs),6.76(1H,t,J=7.5Hz),7.14-7.25(2H,m),7.42-7.53(3H,m),7.72-7.77(2H,m),9-10(2H,br),10.69(2H,br)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：63.80  Ｈ：7.14  Ｎ：7.09
実測値    Ｃ：63.54  Ｈ：7.19  Ｎ：6.95
実施例３Ａ
（参考例３のエナンチオマーＡを原料とするエピマー３Ａの合成）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          245-258℃(dec.)
ＭＳ              70,147(base),162,203,322(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.33(3H,d,J=5.86Hz)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：63.80  Ｈ：7.14  Ｎ：7.09
実測値    Ｃ：63.84  Ｈ：7.20  Ｎ：7.14
実施例３Ｂ
（参考例３のエナンチオマーＢを原料とするエピマー３Ｂの合成）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          250-263℃(dec.)
ＭＳ              70,147(base),162,203,322(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.36(3H,d,J=6.22Hz)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ・２ＨＣＩとして）
計算値    Ｃ：63.80  Ｈ：7.14  Ｎ：7.09
実測値    Ｃ：63.86  Ｈ：7.13  Ｎ：7.07
実施例４
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          239-256℃(dec.)
ＭＳ              70(base),206,245,262,364,382(M+1)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.44(3H,s),1.47(3H,s),1.80-1.85(1H,m),2.04-2.26(2H,m),2.37-2.41(1H,m),3.09(2H,s),3.12-3.20(1H,m),3.44(1H,d,J=13.8Hz),3.43-3.47(1H,m),3.77(1H,d,J=13.8Hz),3,88(1H,br),4.92(1H,bs),7.47(3H,m),7.70(2H,m),8.05(1H,d,J=2.4Hz),8.24(1H,d,J=2.4Hz),9-10(2H,br),10.29(2H,br)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：58.15  Ｈ：6.43  Ｎ：9.25
実測値    Ｃ：58.15  Ｈ：6.44  Ｎ：9.16
実施例５
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          221-225℃(dec.)
ＭＳ              207(base),263,382(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.37(3H,s),1.38(3H,s),2.41(3H,s),2.96(2H,s),1.78-1.84(1H,m),2.04-2.27(2H,m),2.33-2.38(1H,m),3.12-3.20(1H,m),3.39(1H,d,J=13.9Hz),3.43-3.49(1H,m),3.66(1H,d,J=13.9Hz),3.91(1H,bs),4.95(1H,bs),7.12(1H,d,J=1.8Hz),7.20(1H,d,J=1.8Hz),7.43-7.55(3H,m),7.71-7.74(2H,m),9-10(2H,br),10.39(2H,br)
元素分析値    （Ｃ23Ｈ30Ｎ2ＳＯ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：60.65  Ｈ：7.08  Ｎ：6.15
実測値    Ｃ：60.58  Ｈ：7.13  Ｎ：6.18
実施例６
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          230-256℃(dec.)
ＭＳ               70(base),175,239,295,414(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)  1.43(3H,s),1.44(3H,s),1.80-1.85(1H,m),2.07-2.27(2H,m),2.41-2.46(1H,m),3.07(2H,s),3.13(3H,s),3.14-3.21(1H,m),3.39(1H,d,J=13.9Hz),3.42-3.48(1H,m),3.76(1H,d,J=13.9Hz),3.97(1H,br),4.98(1H,bs),7.43-7.55(3H,m),7.67(1H,d,J=1.8Hz),7.73-7.76(2H,m),7.88(1H,d,J=1.8Hz),9-10(2H,br),10.54(2H,br)
元素分析値    （Ｃ23Ｈ30Ｎ2ＳＯ3・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値    Ｃ：56.15  Ｈ：6.66  Ｎ：5.69
実測値    Ｃ：56.09  Ｈ：6.68  Ｎ：5.78
実施例７
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−５−ジメチルアミノスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          246-250℃(dec.)
ＭＳ              70(base),175,268,443(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.43(6H,s),1.79-1.84(1H,m),2.08-2.38(3H,m),2.59(6H,s),3.07(2H,s),3.12-3.20(1H,m),3.41-3.47(1H,m),3.51(1H,d,J:13.9Hz),3.75(1H,d,J=13.9Hz),3.84(1H,br),4.91(1H,bs),7.43-7.54(4H,m),7.65-7.71(3H,m),9-10(2H,br),10.21(2H,br)
元素分析値    （Ｃ24Ｈ33Ｎ3ＳＯ3・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：55.81  Ｈ：6.83  Ｎ：8.14
実測値    Ｃ：55.77  Ｈ：6.76  Ｎ：8.07
実施例８
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ジメチルアミノスルホニル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          236-240℃(dec.)
ＭＳ              70(base),175,254,429(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.40-1.43(3H,m),1.81-1.91(1H,m),2.08-2.43(3H,m),2.60(6H,s),2.80-2.89(1H,m),3.13-3.22(1H,m),3.35-3.53(3H,m),3.78-3.85(1H,m),3.91-3.96(1H,m),4.96-5.11(2H,m),7.42-7.53(4H,m),7.69-7.75(3H,m),9-10(2H,br),10.61(2H,br)
元素分析値    （Ｃ23Ｈ31Ｎ3ＳＯ3・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：54.98  Ｈ：6.62  Ｎ：8.36
実測値    Ｃ：54.98  Ｈ：6.73  Ｎ：8.36
実施例９
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          257-260℃(dec.)
ＭＳ              70,135(base),191,310(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.79-1.84(1H,m),2.04-2.29(2H,m),2.43(1H,br),3.13-3.21(1H,m),3.25(1H,d,J=13.0Hz),3.45-3,50(1H,m),3.63(1H,d,J=13.0Hz),3.90(1H,bs),4.96(1H,bs),5.99(2H,s),6.67(1H,dd,J=7.9Hz,J=1.7Hz),6.83(1H,d,J=7.9Hz),6.96(1H,d,J=1.7Hz),7.45-7.58(3H,m),7.75-7.78(2H,m),9.57(2H,br),10.49(2H,br)
元素分析値    （Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：59.54  Ｈ：6.31  Ｎ：7.31
実測値    Ｃ：59.31  Ｈ：6.42  Ｎ：7.31
実施例１０
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾピラン−８−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          255-258℃(dec.)
ＭＳ              70,147(base),203,322(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.78-1.90(3H,m),2.09-2.14(1H,m),2.21-2.37(2H,m),2.67(2H,t,J=6.4Hz),3.13-4.49(2H,m),3.44(1H,d,J=13.0Hz),3.80(1H,d,J=13.0Hz),3.90(1H,bs),3.95-4.13(2H,m),4.93(1H,bs),6.76(1H,t,J=7.6Hz),7.04(2H,d,J=7.6Hz),7.44-7.56(3H,m),7.70-7.73(2H,m),8.2-9.7(2H,br),10.18(2H,br)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：63.80  Ｈ：7.14  Ｎ：7.09
実測値    Ｃ：63.54  Ｈ：7.06  Ｎ：7.11
実施例１１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          220-231℃(dec.)
［α］D＝+112.28 (c=0.51,メタノール)
ＭＳ              70(base),195,251,370(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.34(3H,s),1.38(3H,s),1.70-1.76(1H,m),1.90-2.24(3H,m),2.95(2H,s),3.04-3.64(5H,m),4.73(1H,br),7.14(2H,bs),7.41-7.58(5H,m),8.5-9.5(2H,br),9.58(2H,br)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：59.53  Ｈ：6.59  Ｎ：6.31
実測値    Ｃ：59.31  Ｈ：6.57  Ｎ：6.37
実施例１２
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          207-216℃(dec.)
ＭＳ              70,191(base),206,247,366(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.35(3H,s),1.36(3H,s),1.78-1.83(1H,m),2.07-2.36(3H,m),2.93(2H,s),3.12-3.21(1H.m),3.38-3.49(1H,m),3,40(1H,d,J=13.6Hz),3.66(1H,d,J=13.6Hz),3.67(3H,s),3.91(1H,br),4.94(1H,bs),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.84(1H,d,J=2.6Hz),7.43-7.55(3H,m),7,71-7.74(2H,m),8.7-9.9(2H,br),10.27(2H,br)
元素分析値    （Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：62.87  Ｈ：7.34  Ｎ：6.38
実測値    Ｃ：62.68  Ｈ：7.29  Ｎ：6.44
実施例１３
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          228-234℃(dec.)
ＭＳ              70,133(base),189,308(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.76-1.81(1H,m),2.04-2.32(3H,m)),3.10-3.49(5H,m),3.75(2H,d,J=13.6Hz),4.45(2H,t,J=8.8Hz),4.87(1H,bs),6.77(1H,t,J=7.5Hz),7.10-7.19(2H,m),7.43-7.55(3H,m),7.66-7.69(2H,m)),8.3-9.4(2H,br),9.96(2H,br)
元素分析値    （Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値    Ｃ：59.48  Ｈ：7.11  Ｎ：6.94
実測値    Ｃ：59.67  Ｈ：7.03  Ｎ：7.07
実施例１４
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          243-251℃(dec.)
［α］D＝+56.27 (c=0.51,メタノール）
ＭＳ              70,181(base),237,356(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.32-1.35(3H,m),1.77-1.82(1H,m),2.04-2.33(3H,m),2.70-2.79(1H,m),3.08-3.48(5H,m),3.69-3.74(1H,m),4.86-4.94(2H,m),7.19-7.25(2H,m),7.42-7.54(3H,m),7.64-7.67(2H,m),8.2-9.8(2H,br),10.01(2H,br)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：58.68  Ｈ：6.33  Ｎ：6.52
実測値    Ｃ：58.55  Ｈ：6.31  Ｎ：6.61
実施例１４Ａ
（参考例４のエナンチオマーＡを原料とするエピマー１４Ａの合成）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          228-242℃(dec.)
ＭＳ              70,181(base),237,356(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.34(3H,d,J=6.23Hz))
元素分析値    （Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：58.68  Ｈ：6.33  Ｎ：6.52
実測値    Ｃ：58.65  Ｈ：6.29  Ｎ：6.60
実施例１４Ｂ
（参考例４のエナンチオマーＢを原料とするエピマー１４Ｂの合成）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          249-261℃(dec.)
ＭＳ              70,181(base),237,356(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.32(3H,d,J=5.86Hz))
元素分析値    （Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：58.68  Ｈ：6.33  Ｎ：6.52
実測値    Ｃ：58.72  Ｈ：6.27  Ｎ：6.48
実施例１５
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          214-223℃(dec.)
ＭＳ              70,177(base),192,233,352(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.30-1.34(3H,m),1.77-1.82(1H,m),2.06-2.34(3H,m),2.66-2.75(1H,m),3.12-3.49(4H,m),3.67(3H,s),3.73-3.75(1H,m),3.79-3.93(1H,m),4.74-4.85(1H,m),4.91(1H,bs),6.77-6.84(2H,m),7.43-7.55(3H,m),7.70(2H,br),9-10(2H,br),10.12(2H,br)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：62.12  Ｈ：7.11  Ｎ：6.59
実測値    Ｃ：62.27  Ｈ：7.09  Ｎ：6.76
実施例１５Ａ
（参考例５のエナンチオマーＡを原料とするエピマー１５Ａの合成）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          208-216℃(dec.)
ＭＳ              70,177(base),192,233,352(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.31(3H,d,J=6.23Hz)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：62.12  Ｈ：7.11  Ｎ：6.59
実測値    Ｃ：62.09  Ｈ：7.13  Ｎ：6.64
実施例１５Ｂ
（参考例５のエナンチオマーＢを原料とするエピマー１５Ｂの合成）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          217-226℃(dec.)
ＭＳ              70,177(base),192,233,352(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.34(3H,d,J=5.86Hz)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：62.12  Ｈ：7.11  Ｎ：6.59
実測値    Ｃ：62.08  Ｈ：7.16  Ｎ：6.52
実施例１６
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２，４−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          213-217℃(dec.)
ＭＳ              175(base),350(M+)
ＮＭＲ(CDCl3)     1.27(3H,s),1.32(3H,s),1.55(1H,bs),2.16(3H,s),2.33(3H,bs),2.84(2H,s),3.17(1H,br),3.38(1H,m),3.62-3.74(3H,m),5.57(1H,bs),6.57(1H,d,J=7.9Hz),6.78(1H,d,J=7.9Hz),7.36-7.46(H,m),7.69(2H,dd,J=8,1Hz,J=1.8Hz),9.85-10.28(2H,br),11.42(2H,br)
元素分析値    （Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして）
計算値    Ｃ：62.58  Ｈ：7.76  Ｎ：6.35
実測値    Ｃ：62.87  Ｈ：7.81  Ｎ：6.44
実施例１７
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          217-221℃(dec.)
ＭＳ              175(base),350(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.36(6H,s),1.78-1.83(1H,m),2.17(3H,s),2.08-2.33(3H,m),2.92(2H,s),3.13-3.63(4H,m),3.89(1H,bs),4.93(1H,bs),6.91(1H,s),6.95(1H,s),7.44-7.55(3H,m),7.72(2H,d,J=6.6Hz),9-10(2H,br),10.18(2H,br)
元素分析値    （Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：65.24  Ｈ：7.62  Ｎ：6.62
実測値    Ｃ：65.20  Ｈ：7.81  Ｎ：6.64
実施例１８
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（４−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          216-225℃(dec.)
ＭＳ              195(base),370(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.42(6H,s),1.78-1.83(1H,m),2.03-2.37(3H,m),3.01(2H,s),3.12-3.48(3H,m),3.65(1H,d,J=13.6Hz),3.89(1H,bs),4.92(1H,bs),6.83(1H,d,J=8.1Hz),7.23(1H,d,J=8.1Hz),7.43-7.54(3H,m),7.71(2H,d,J=6.6Hz),9-10(2H,br),10.25(2H,br)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：59.54  Ｈ：6.59  Ｎ：6.31
実測値    Ｃ：59.72  Ｈ：6.60  Ｎ：6.46
実施例１９
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３，４−エチレンジオキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          231-244℃(dec.)
ＭＳ              149(base),324(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.79-1.84(1H,m),2.03-2.28(2H,m),2.38-2.43(1H,m),3.13-3.60(4H,m),3.88(1H,bs),4.20(4H,s),4.95(1H,bs),6.67-6.86(3H,m),7.45-7.56(3H,m),7.76(2H,d,J=7.0Hz),9-10(2H,br),10.43(2H,br)
元素分析値  （Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：60.46  Ｈ：6.60  Ｎ：7.05
実測値    Ｃ：60.46  Ｈ：6.62  Ｎ：7.10
実施例２０
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          231-235℃(dec.)
ＭＳ              161(base),336(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.24(3H,d,J=6.6Hz),1.36(3H,d,J=5.9Hz),1.78-1.83(1H,m),2.03-2.35(3H,m),2.94-3.05(1H,m),3.12-3.21(1H,m),3.33-3.49(2H,m),3.73-3.78(1H,m),3.87(1H,br),4.25-4.32(1H,m),4.92(1H,bs),6.76-6.83(1H,m),7.12-7.19(2H,m),7.43-7.55(3H,m),7.71(2H,d,J=6.2Hz),9-10(2H,br),10.19(2H,br)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：64.54  Ｈ：7.39  Ｎ：6.84
実測値    Ｃ：64.60  Ｈ：7.18  Ｎ：6.93
実施例２１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，３，４−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          231-237℃(dec.)
ＭＳ              175(base),350(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   0.96-0.99(3H,m),1.33-1.37(3H,m),1.77-1.83(1H,m),1.98-2.38(3H,m),2.22(3H,s),3.01-3.48(4H,m),3.67-3.72(1H,m),3,89(1H,br),4.62-4.75(1H,m),4.93(1H,bs),6.60(1H,d,J=8.0Hz),m),7.07(1H,dd,J=8.0Hz,J=1.7Hz),7.43-7.54(3H,m),7.72-7.74(2H,m),8.7-9.7(2H,br),10.29(2H,br)
元素分析値    （Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：65.24  Ｈ：7.62  Ｎ：6.62
実測値    Ｃ：65.32  Ｈ：7.49  Ｎ：6.66
実施例２２Ａ
（参考例６のエナンチオマーＡを原料とするエピマー２２Ａの合成）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          228-245℃(dec.)
ＭＳ              70,161(base),336(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.32(3H,d,J=6.23Hz)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：64.54  Ｈ：7.39  Ｎ：6.84
実測値    Ｃ：64.51  Ｈ：7.38  Ｎ：6.91
実施例２２Ｂ
（参考例６のエナンチオマーＢを原料とするエピマー２２Ｂの合成）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，，５−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          230-248℃(dec.)
ＭＳ              70,161(base),336(M+)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.30(3H,d,J=6.23Hz)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：64.54  Ｈ：7.39  Ｎ：6.84
実測値    Ｃ：64.51  Ｈ：7.31  Ｎ：6.94
実施例２３
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          204-220℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.16(6H,d,J=6.96Hz,-CH3-(i-Pr)),2.72-2,82(1H,m,-CH=),7.07(2H,s,Ar-H),7.42-7.54(3H,m,Ar-H),7.72-7.74(2H,m,Ar-H)
元素分析値（Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：65.24  Ｈ：7.62  Ｎ：6.62
実測値    Ｃ：65.17  Ｈ：7.58  Ｎ：6.61
実施例２４
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ターシャルブチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          190-205℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.24(9H,s,t-Bu),7.23(2H,s,Ar-H),7.42-7,54(3H,m,Ar-H),7.73-7.75(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：65.90  Ｈ：7.83  Ｎ：6.40
実測値    Ｃ：65.64  Ｈ：7.92  Ｎ：6.36
実施例２５
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−シクロペンチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          194-201℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.45-1.97(8H,m,-CH2-(cyclo-pentyl)),2.79-2.92(1H,m,-CH=),7.07-7.09(2H,m,Ar-H),7.42-7.53(3H,m,Ar-H),7.72-7.75(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：66.81  Ｈ：7.62  Ｎ：6.23
実測値    Ｃ：66.15  Ｈ：7.59  Ｎ：6.19
実施例２６
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          190-205℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.17-1.43(5H,m,-CH2-(cyclo-hexyl)),1.68-1.83(5H,m,-CH2-(cyclo-hexyl)),7.04(2H,s,Ar-H),7.42-7.54(3H,m,Ar-H),7.71-7.73(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌ・0.25Ｈ2Ｏとして）
計算値    Ｃ：66.73  Ｈ：7.86  Ｎ：5.99
実測値    Ｃ：66.83  Ｈ：7.85  Ｎ：5.98
実施例２７
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−エチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          206-227℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.18(3H,t,J=7.33Hz,CH3-),2.86(2H,q,J=7.33Hz,-CH2-),7.20(1H,s,Ar-H),7.27(1H,S,Ar-H),7.42-7.53(3H,m,Ar-H),7.73-7.74(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ28Ｎ2ＯＳ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：59.86  Ｈ：6.85  Ｎ：6.35
実測値    Ｃ：59.92  Ｈ：6.87  Ｎ：6.23
実施例２８
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−イソプロピルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          188-198℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.19(6H,d,7.33Hz,-CH3-(i-Pr)),3.20-3.30(1H,m,-CH=),7.23-7.30(2H,m,Ar-H),7.42-7.54(3H,m,Ar-H),7.69-7.72(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ23Ｈ30Ｎ2ＯＳ・２ＨＣｌとして)
計算値    Ｃ：60.65  Ｈ：7.08  Ｎ：6.15
実測値    Ｃ：60.50  Ｈ：7.08  Ｎ：6.04
実施例２９
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−シクロヘキシルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          203-220℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.06-1.37(5H,m,cyclo-pentyl),1.52-1.91(6H,m,cyclo-pentyl),7.22(1H,s,Ar-H),7.31(1H,s,Ar-H),7.42-7.53(3H,m,Ar-H),7.72-7.73(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ26Ｈ34Ｎ2ＯＳ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：63.02  Ｈ：7.33  Ｎ：5.65
実測値    Ｃ：63.09  Ｈ：7.36  Ｎ：5.58
実施例３０
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−トリフルオロメチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          205-215℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   3.17-3.24(2H,m,-CH2-),4.55-4.62(2H,m,-CH2-),7.42-7.53(3H,m,Ar-H),7.61(1H,s,Ar-H),7.69-7.71(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2ＯＳ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：52.40  Ｈ：5.23  Ｎ：5.82
実測値    Ｃ：52.55  Ｈ：5.22  Ｎ：5.78
実施例３１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          197-205℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   3.83(2H,q,J=10.26Hz,-CH2CF3-),7.35-7.36(1H,m,Ar-H),7.42-7.53(4H,m,Ar-H),7.71-7.74(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ25Ｆ3Ｎ2ＯＳ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：53.34  Ｈ：5.49  Ｎ：5.65
実測値    Ｃ：53.35  Ｈ：5.52  Ｎ：5.57
実施例３２
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メチルスルフィニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          221-244℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   2.69(3H,s,CH3-),7.42-7.72(7H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ26Ｎ2ＯＳ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：59.01  Ｈ：6.60  Ｎ：6.55
実測値    Ｃ：59.12  Ｈ：6.31  Ｎ：6.64
実施例３３
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−イソプロピルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          188-197℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.13-1.16(6H,d,J=6.23Hz,-CH3(i-Pr)),3,28-3,38(1H,m,-CH=(i-Pr)),7.42-7.54(3H,m,Ar-H),7.62-7.63(1H,m,Ar-H),7.70-7.74(3H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：64.54  Ｈ：7.39  Ｎ：6.84
実測値    Ｃ：64.51  Ｈ：7.31  Ｎ：6.94
実施例３４
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−イソプロピルスルホニル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          215-241℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.14(6H,d,J=6.96Hz,-CH3(i-Pr)),4.99-5.10(1H,m,-CH=(i-Pr)),7.43-7.76(7H,m,Ar-H)
元素分析値（Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：57.48  Ｈ：6.83  Ｎ：5.59
実測値    Ｃ：57.51  Ｈ：6.56  Ｎ：5.38
実施例３５
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−シクロペンチルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          212-225℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.50-1.91(8H,m,-CH2-(cyclo-pentyl)),3.63-3.75(1H,m,-CH=(cyclo-pentyl)),7.42-7.54(3H,m,Ar-H),7.65-7.77(4H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：58.47  Ｈ：6.67  Ｎ：5.46
実測値    Ｃ：58.10  Ｈ：6.65  Ｎ：5.34
実施例３６
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−メチル−５−メチルアミノスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          253-275℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.40-1.42(3H,m,CH3-),2.40(3H,s,CH3-),7.43-7.75(7H,m)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：54.10  Ｈ：6.40  Ｎ：8.60
実測値    Ｃ：54.31  Ｈ：6.31  Ｎ：8.84
実施例３７
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          260℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   3.68(3H,s,-OCH3),6.81-6.85(2H,m,Ar-H),7.42-7.55(3H,m,Ar-H),7.71-7.73(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌ・0.5Ｈ2Ｏとして）
計算値    Ｃ：60.00  Ｈ：6.95  Ｎ：6.66
実測値    Ｃ：60.23  Ｈ：6.98  Ｎ：6.56
実施例３８
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          227-237℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.375(3H,s,-CH3),1.379(3H,s,-CH3),2.98(2H,s,-CH2),6.99-7.14(2H,m,Ar-H(F)),7.43-7.54(3H,m,Ar-H),7.71-7.73(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ27ＦＮ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：61.83  Ｈ：6.84  Ｎ：6.55
実測値    Ｃ：61.77  Ｈ：6.86  Ｎ：6.56
実施例３９
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          195℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.29-1.34(3H,m,-CH3),4.71-4.82(1H,m,-CH=),6.54-6.65(2H,m,Ar-H(OH)),7.43-7.55(3H,m,Ar-H),7.71-7.75(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ26ＦＮ2Ｏ2・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして）
計算値    Ｃ：58.74  Ｈ：7.04  Ｎ：6.52
実測値    Ｃ：58.85  Ｈ：7.47  Ｎ：6.31
実施例４０
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          220-230℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.33-1.37(3H,m,-CH3),4,83-4.93(1H,m,-CH=),7.00-7.21(2H,m,Ar-H(F)),7.42-7.53(3H,m,Ar-H),7.71-7.75(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ25ＦＮ2Ｏ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：61.02  Ｈ：6.58  Ｎ：6.78
実測値    Ｃ：60.63  Ｈ：6.48  Ｎ：6.50
実施例４１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          240-250℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   3.23-3.29(2H,m,-CH2-),4.66-4.73(2H,m,-CH2-),7.41-7.53(3H,m,Ar-H),7.70-7.73(2H,m,Ar-H),8.08(1H,d,2,2Hz,Ar-H(-NO2)),8.26(1H,d,2,2Hz,Ar-H(-NO2))
元素分析値    （Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：56.34  Ｈ：5.91  Ｎ：9.86
実測値    Ｃ：55.91  Ｈ：5.98  Ｎ：9.53
実施例４２
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−メチル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          225-250℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.39-1.42(3H,m,CH3-),3.12(3H,s,CH3-),7.43-7.86(7H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：55.81  Ｈ：6.39  Ｎ：5.92
実測値    Ｃ：55.76  Ｈ：6.23  Ｎ：5.73
実施例４３
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−メチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          225-240℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)  1.31-1.35(3H,m,CH3-),2.50(3H,s,CH3-),7.13-7.68(7H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ28Ｎ2ＯＳ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：59.86  Ｈ：6.85  Ｎ：6.35
実測値    Ｃ：59.60  Ｈ：7.00  Ｎ：6.06
実施例４４
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−ジメチルアミノスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          236-250℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   2.60(6H,s,(CH3)2),7.42-7.72(7H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：54.10  Ｈ：6.40  Ｎ：8.60
実測値    Ｃ：53.85  Ｈ：6.40  Ｎ：8.44
実施例４５
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          240-250℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   3.12(3H,s,CH3-),7.42-7.54(3H,m,Ar-H),7.68-7.80(4H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：54.90  Ｈ：6.14  Ｎ：6.10
実測値    Ｃ：54.23  Ｈ：6.07  Ｎ：5.68
実施例４６
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          235-260℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   2.42(3H,s,CH3-),7.17(1H,s,Ar-H),7,19(1H,s,Ar-H),7.42-7.54(3H,m,Ar-H),7.70-7.72(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ26Ｎ2ＯＳ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：59.01  Ｈ：6.60  Ｎ：6.55
実測値    Ｃ：59.06  Ｈ：6.60  Ｎ：6.27
実施例４７
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          230-250℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   2.18(3H,s,CH3),6.98(1H,s,Ar-H),7.00(1H,s,Ar-H),7.42-7.54(3H,m,Ar-H),7.72-7.75(2H,m,Ar-H)
元素分析値（Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして）
計算値    Ｃ：61.02  Ｈ：7.31  Ｎ：6.78
実測値    Ｃ：61.37  Ｈ：7.47  Ｎ：6.70
実施例４８
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          260-263℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   3.12-3.18(2H-,m,-CH2-),4.47-4.54(2H,m,-CH2-),7.23-7.29(2H,m,Ar-H(C1)),7.42-7.54(3H,m,Ar-H),7.69-7.71(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ20Ｈ23Ｎ2ＯＣｌ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：57.77  Ｈ：6.06  Ｎ：6.74
実測値    Ｃ：57.92  Ｈ：6.14  Ｎ：6.56
実施例４９
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−エトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          190-194℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.19-1.35(6H,m,-CH3),3.89-3.97(2H,q,-CH2-),4.75-4.85(1H,m,-CH=),6.75-6.87(2H,m,Ar-H),7.42-7.54(3H,m,Ar-H),7.71-7.74(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：62.87  Ｈ：7.34  Ｎ：6.38
実測値    Ｃ：62.46  Ｈ：7.37  Ｎ：6.23
実施例５０
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−シクロペンチルオキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          182-188℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.30-1.35(3H,m,-CH3),1.53-1.86(8H,m,-CH2-(cyclo-pentyl)),4.63-4.84(2H,m,-CH=*2),6.72-6.82(2H,m,Ar-H),7.42-7.53(3H,m,Ar-H),7.70-7.73(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：65.13  Ｈ：7.57  Ｎ：5.84
実測値    Ｃ：64.83  Ｈ：7.81  Ｎ：5.52
実施例５１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，４−ジメチル−５−ジメチルアミノスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          221-231℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.39-1.43(3H,m,-CH3),2.37(3H,s,-CH3),2.67(6H,s,N,N-dimethyl),4.98-5.08(1H,m,-CH=),7.43-7.52(3H,m,Ar-H),7.67-7.70(3H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：55.81  Ｈ：6.83  Ｎ：8.14
実測値    Ｃ：55.78  Ｈ：6.86  Ｎ：8.02
実施例５２
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−メチル−５−（１−ピロリジニル）スルホニルアミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          215-224℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   1.39-1.42(3H,m,-CH3),1.64-1.69(4H,m,-CH2-),4.96-5.07(1H,m,-CH=),7.46-7.57(4H,m,Ar-H),7.70-7.73(3H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｓ・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：56.81  Ｈ：6.67  Ｎ：7.95
実測値    Ｃ：56.41  Ｈ：6.79  Ｎ：7.68
実施例５３
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（５−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
ｍ．ｐ．          240-270℃(dec.)
ＮＭＲ(DMSO-d6)   7.21(1H,s,Ar-H),7.26(1H,s,Ar-H),7.42-7.68(3H,m,Ar-H),7.70-7.71(2H,m,Ar-H)
元素分析値    （Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｏ2Ｆ3・２ＨＣｌとして）
計算値    Ｃ：54.20  Ｈ：5.41  Ｎ：6.02
実測値    Ｃ：54.20  Ｈ：5.52  Ｎ：5.89
処方例
以下、本発明の化合物の処方例を示す。
0003992733.tif 000009
上記▲１▼〜▲５▼を充分に混合し、水を添加して造粒する。次に、それを乾燥させ、得られた顆粒を整粒した後、▲６▼を加えて混合し、これを圧縮成型して、１錠当たり有効成分を１００mg含有する錠剤を調製した。
0003992733.tif 000010
上記▲１▼〜▲５▼を用いて、処方例１と同様の方法で調製した錠剤に、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンＫ３０、タルクおよびエチルアルコールからなるコーティング液を常法に従ってスプレーコーティングを施して徐放型製剤を調製した。
0003992733.tif 000011
常法に従って、上記▲１▼〜▲６▼の各成分を混和して顆粒とした後、これをカプセルに充填し、本発明の化合物を１００mg含有するカプセル剤を調製した。
0003992733.tif 000012
上記▲１▼を▲４▼および▲５▼に均一に溶解しておき、▲２▼および▲３▼を混和した油成分を加えて充分に混合し、脂肪乳剤の注射剤を調製した。
0003992733.tif 000013
上記▲１▼を▲２▼および▲３▼に加えて充分に混和し、水性の注射剤を調製した。
0003992733.tif 000014
上記▲１▼〜▲４▼の成分を用い、常法に従い、軟膏剤を調製した。
0003992733.tif 000015
上記▲１▼〜▲８▼の成分を用い、常法に従い、リニメント剤を調製した。
0003992733.tif 000016
上記▲１▼〜▲５▼の成分を用い、常法に従い、硬膏剤を調製した。
0003992733.tif 000017
上記▲１▼〜▲８▼の成分を用い、常法に従い、ゲル剤を調製した。
0003992733.tif 000018
上記▲１▼〜▲７▼の成分を用い、常法に従い、ゲル状クリーム剤を調製した。
0003992733.tif 000019
上記▲１▼〜▲６▼の成分を用い、常法に従い、坐剤を調製した。
0003992733.tif 000020
上記▲１▼〜▲７▼の成分を用い、常法に従い、湿布剤を調製した。
0003992733.tif 000021
上記▲１▼〜▲４▼の成分を用い、常法に従い、硬膏剤を調製した。
試験例
以下、本発明の化合物の受容体結合試験（Ａ）及びモルモット腸管を使用したバイオアッセイ試験（Ｂ）、サブスタンスＰ誘発気道炎症に対する拮抗作用試験（Ｃ）、シスプラチン誘発嘔吐に対する制吐作用試験（Ｄ）および毒性試験（Ｅ）について示す。
Ａ．受容体結合試験
本試験は、下東らの方法（Y.Shimohigashi,H.Matsmoto,Y,Takano et al,Biochem.Biophys.Res.Commun.,193(No.2),624-630(1993)）に準じて行った。
即ち、モルモットを放血致死させた後、回腸を摘出し、氷冷したクレブス溶液（127mM NaCl、2.2mM KCl、1.8mM CaCl2、25mM NaHCO3及び10mMグルコース）中で縦走筋を剥離した。剥離した縦走筋に、湿重量の２０倍の緩衝液（１）（2mM MgCl2及び0.1mMフェニルメチルスルホニル・フルオリドを含む５０mM tris・HCl緩衝液pH7.4）を加えた。この混合物を、氷冷下で均質化し、48,000xgで１５分間遠心分離した。上清を取り除いた後、沈査を緩衝液（１）に再懸濁し、48,000xgで１５分間遠心分離した。この沈査に、緩衝液（２）（10mMエチレンジアミン４酢酸及び300mM KClを含む50mM tris・HCl緩衝液 pH7.4）を加えて懸濁し、氷冷下で６０分間反応させた。次いで、得られた反応物を48,000×ｇで１５分間遠心分離した。沈査を緩衝液（１）に懸濁し、これを分注した後、48,000xgで１５分間遠心分離し、沈査を受容体サンプルとして使用するまで−８０℃で保存した。
このようにして得られた受容体サンプルを５０mM tris・HCl緩衝液に懸濁して使用した。緩衝液としては、結合緩衝液（0.02%牛血清アルブミン、40ug/mlバシトラシン、4ug/mlキモスタチン、4ug/mlリューペプチン及び3mM MnCl2を含む50mM tris・HCl緩衝液pH7.4）を用いた。反応条件は、リガンドとして、［125I］SP５０pMを用い、２２℃で２０分間反応させた。結果を下記表１に示す。
Ｂ．バイオアッセイ試験
本試験は、モリモトらの方法（Hiroshi Morimoto,Masako Murai,Yasue Maeda et al, J.Pharmacol.Exp.Ther.,262(No.1),398-402(1992)）に準じて行った。
即ち、モルモット（体重500〜600g）を放血致死させた後、回腸を摘出して２cmの回腸標本を作成した。空気を通じた５．２μMアトロピン及び４．１μMインドメタシンを含むタイロード液（10ml、37℃）中に、０．５ｇの負荷を加えて懸垂し、筋の収縮をアイソトニックトランスデューサー（TB-612T、日本光電製）を介して、記録装置（RTA-1200、日本光電製）に記録した。１群３標本として用い、１０-8ＭのサブスタンスＰによる筋収縮作用に対する被験薬物の影響を調べた。サブスタンスＰによる筋の収縮を１００％とし、10-7Ｍの薬剤による阻害％を求めた。結果を下記表１に示す。
0003992733.tif 000022
0003992733.tif 000023
表１に示される結果から明らかであるように、本発明のピペリジン誘導体は、受容体結合試験及びバイオアッセイ試験において、極めて強いサブスタンスＰ拮抗作用を有することが判明した。
Ｃ．サブスタンスＰ誘発気道炎症に対する拮抗作用試験
ハートレイ系雄性モルモットに、２０mg/kgのエバンスブルーおよび２００I.U./kgのヘパリンを含む１nm/kgのサブスタンスＰを静脈内投与して気道炎症を誘発した。１０分後にモルモットを放血致死させ、気管および気管支に漏出した色素量を測定した。被験化合物を誘発３０分前に１mg/kgを経口投与した。結果を、コントロール群に対する抑制率として表２に示す。また、比較のために、下記化合物ＡおよびＢを用いた。
化合物Ａ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
化合物Ｂ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
0003992733.tif 000024
表２に示される結果から、本発明の化合物は、サブスタンスＰに対する拮抗作用が極めて強いことが判明した。
Ｄ．シスプラチン誘発嘔吐に対する制吐作用
雄性フェッレット（１．５kg前後）を用いて試験を行った。嘔吐は、シスプラチン（１０mg/kg）を腹腔内投与することにより誘発した。被験化合物を、シスプラチン投与直後に１mg/kgを経口投与した。結果を、嘔吐反応回数を指標とし、コントロール群に対する抑制率として表３に示す。また、比較のために、下記化合物ＡおよびＣを用いた。
化合物Ａ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩
化合物Ｃ：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−アミン塩酸塩
0003992733.tif 000025
表３に示される結果から、本発明の化合物は、制吐作用が極めて強いことが判明した。
Ｅ．毒性試験
雄性ＳＤ系ラットを１群５匹として用い、実施例４６の化合物３、１０および３０mg/kgを７日間経口投与したところ、体重の増加、臓器重量、赤血球数、白血球数に対して影響は認められなかった。
産業上の利用の可能性
本発明のピペリジン誘導体は、顕著なサブスタンスＰ拮抗作用を有する。従って、本発明のピペリジン誘導体は、サブスタンスＰに仲介される種々の疾患に対する予防・治療剤としての使用が期待され、医薬産業上有用である。