(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の眼に光を照射する光源と、その光源から光を照射して所定時間経過後に前記被験者の眼が縮瞳する縮瞳率を検出する縮瞳率検出手段と、その縮瞳率検出手段によって検出された縮瞳率と所定の値を比較して縮瞳率が所定の値より小さい場合に前記被験者が痴呆であると判定する第１判定手段とからなることを特徴とする痴呆診断システム。
【請求項２】
被験者の眼に光を照射する光源と、その光源から光を照射して前記被験者の眼が最大に縮瞳するまでの縮瞳時間を検出する縮瞳時間検出手段と、その縮瞳時間検出手段によって検出された縮瞳時間と所定の値を比較して縮瞳時間が所定の値より長い場合に前記被験者が痴呆であると判定する第２判定手段とからなることを特徴とする痴呆診断システム。
【請求項３】
被験者の眼に光を照射する光源と、その光源から光を照射して所定時間経過後に前記被験者の眼が縮瞳する縮瞳率を検出する縮瞳率検出手段と、該光源から光を照射して前記被験者の眼が最大に縮瞳するまでの縮瞳時間を検出する縮瞳時間検出手段と、前記縮瞳率検出手段によって検出された縮瞳率と所定の値を比較して縮瞳率が所定の値より小さい場合及び前記縮瞳時間検出手段によって検出された縮瞳時間と所定の値を比較して縮瞳時間が所定の値より長い場合の少なくとも一方の場合に前記被験者が痴呆であると判定する第３判定手段とからなることを特徴とする痴呆診断システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、光刺激に対する縮瞳反応が健常者と痴呆患者とで違うことを利用した、非侵襲的な痴呆診断システムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
軽い痴呆を患っている老人の診断は非常に困難である。病気によって生じる脳の病変を明らかにするには脳の生検が有効だが、これは患者が死亡した後でなければ決定的な診断は得られない。最近、アルツハイマー病（Alzheimer's disease、ＡＤ）の研究でいくつか発見があり、新しい技術を使った、より確実な診断が可能になりつつある。これらは病気の進行をモニターするのにも都合がよく、効果的な治療薬の発見に役立つことになるであろう。これらの方法の一つに、Scintoらが研究を行っている、痴呆を早期にしかも簡単に診断できる点眼検査法がある（L. F. M. Scinto, K. R. Daffner, D. Dressler, B. I. Ransil, D. Rentz, S. Weintraub, M. Mesulam & H. Potter: A Potential noninvasive neurobiological test for Alzheimer's disease, Science, 266, 1051/1054 (1994)及びＷＯ９６／０３０７０(日本国特表平１０−５０３２０９)参照）。
【０００３】
ところで、視覚は外界の物体が眼の網膜上に結像し、その像が光受容器によって検出され、視神経を介して中枢に伝えられることによって起こる。そして、老化に伴い視覚に加齢変化が起こることが明らかになっている。
瞳孔の大きさは瞳孔括約筋と瞳孔散大筋の収縮により調節される。瞳孔括約筋は副交感神経に、瞳孔散大筋は交感神経に支配されている。例えば、眼に入る光の情報が増えると反射性に瞳孔が縮小するが、これは光の情報が視神経を介して中枢のEdinger-Westphal核に伝えられ、そのEdinger-Westphal核の副交感神経節前ニューロンの活動を反射性に増大させて瞳孔括約筋を収縮させることによる。
なお一般的に、光刺激に対する縮瞳反応の潜時は加齢に伴い延長し、また瞳孔の大きさは青年期より加齢に伴い漸次縮小する。さらに、光に対する瞳孔の収縮率も散大率も小さくなる。
【０００４】
そこでScintoらの点眼検査法は、合成アトロピン類似物質であるトロピカミド（瞳孔散大薬の主な成分）を点眼し、３０分後に瞳孔の変化を観察してその散瞳薬に対する過敏性の違いによりアルツハイマー病を診断しようとするものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、薬物を用いるこの方法には薬の副作用と危険性があり、適応患者が制限される。また計測時間が長すぎるなどの問題点があった。
そこで本発明は、検査、診断システムにおける簡便、無侵襲、無副作用の原則に基づき、光刺激に対する瞳孔の変化率及び反応時間が健常者と痴呆患者とで違うことを利用した新しい痴呆診断システムを提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
即ち本発明の第１番目の痴呆診断システムは、被験者の眼に光を照射する光源と、その光源から光を照射して所定時間経過後に前記被験者の眼が縮瞳する縮瞳率を検出する縮瞳率検出手段と、その縮瞳率検出手段によって検出された縮瞳率と所定の値を比較して縮瞳率が所定の値より小さい場合に前記被験者が痴呆であると判定する第１判定手段とからなることを特徴とする。
また本発明の第２番目の痴呆診断システムは、被験者の眼に光を照射する光源と、その光源から光を照射して前記被験者の眼が最大に縮瞳するまでの縮瞳時間を検出する縮瞳時間検出手段と、その縮瞳時間検出手段によって検出された縮瞳時間と所定の値を比較して縮瞳時間が所定の値より長い場合に前記被験者が痴呆であると判定する第２判定手段とからなることを特徴とする。
さらに本発明の第３番目の痴呆診断システムは、被験者の眼に光を照射する光源と、その光源から光を照射して所定時間経過後に前記被験者の眼が縮瞳する縮瞳率を検出する縮瞳率検出手段と、該光源から光を照射して前記被験者の眼が最大に縮瞳するまでの縮瞳時間を検出する縮瞳時間検出手段と、前記縮瞳率検出手段によって検出された縮瞳率と所定の値を比較して縮瞳率が所定の値より小さい場合及び前記縮瞳時間検出手段によって検出された縮瞳時間と所定の値を比較して縮瞳時間が所定の値より長い場合の少なくとも一方の場合に前記被験者が痴呆であると判定する第３判定手段とからなることを特徴とする。
【０００７】
【作用・効果】
本発明の痴呆診断システムによれば、光刺激に対しアルツハイマー型痴呆などの痴呆患者と健常高齢者との間に明かな縮瞳率及び縮瞳時間の違いがあることを利用して被験者の痴呆の有無を判定することができる。
即ち、第１番目の痴呆診断システムによれば、被験者の眼に光を照射して所定時間経過後の縮瞳率を所定の値（ほぼ同年齢の健常者の縮瞳率）と比較してその縮瞳率が所定の値より小さい場合にその被験者が痴呆であると判定することができる。
また第２番目の痴呆診断システムによれば、被験者の眼に光を照射してその被験者の眼が最大に縮瞳するまでの縮瞳時間を所定の値（ほぼ同年齢の健常者の縮瞳時間）と比較してその縮瞳時間が所定の値より長い場合にその被験者が痴呆であると判定することができる。
さらに第３番目の痴呆診断システムでは、縮瞳率と縮瞳時間の両方を検出できるように構成されているため、そのいずれか一方がほぼ同年齢の健常者の所定の値と有意に差がある場合に痴呆と判定すればよい。さらにこのシステムでその両方が各所定の値と有意に差がある場合は痴呆の判定の信頼性がより高いと判断することができる。
【０００８】
【実施例】
以下、図面に基づき本発明の痴呆診断システム及びそれを用いた診断方法を詳細に説明する。
Ａ．システム構成
本発明のシステムの構成図を図１に示す。このシステムは、正面上方４５°の角度から５０ｍｍの距離より被験者の眼に光を照射し、その瞳孔での光が充分となるように配慮して市販のペンライト（商品名：National BF-511）を改良した光源１１と、被験者の眼から４０ｍｍの距離に置かれ、瞳孔の様子を撮影する赤外線カメラ（CS3450, TYPE BV6309A3(TOKYO ELECTRONIC INDUSTRY CO., LTD製)）１２と、その赤外線カメラから得られる画像を解析するコンピュータ（Macintosh 7600）１３とからなる。そして瞳孔径は注視点までの距離によって変化するため、赤外線カメラ１２に固定して、被験者が撮影中に注視する目標である提示指標１４が取り付けられている。ここではカメラの長さが１７５ｍｍであり、提示指標１４はそのカメラの後ろの横６０ｍｍの位置に配設されている。また被験者の眼に入光する光の光強度を定量的に測定するために光パワーメーター（Advantest, TQ 8210）１５も設置されている。
赤外線カメラ１２で撮影された画像は、コンピュータ１３に搭載した画像処理用ソフト（Apple ビデオプレーヤ、MediaGrabber, Graphic Converter 2.9.1）により処理されてディスプレイに表示される。
【０００９】
Ｂ．測定条件
Ｂ．１．光強度
光源状態に応じた光強度を「表１」に示す。
【００１０】
【表１】
0003992258.tif 000002
【００１１】
「表１」に示すように、瞳孔に照射する光強度は光パワーメーター５２０ｎｍの波長において６００〜８００μｗで一定であった。
【００１２】
Ｂ．２．被験者
被験者は次の「表２」に示す１０８人を対象とした。
【００１３】
【表２】
0003992258.tif 000003
【００１４】
痴呆の有無評価及び痴呆の鑑別は、ＣＴ画像における脳細胞の萎縮の有無、発病の状況や年齢、進行のしかた、現在の脳機能の障害などの症状、脳血管性疾患の有無や高血圧、動脈硬化などとの関連性の既往歴、長谷川式簡易知能評価スケール、ＭＭＳ、三宅式記銘力検査などの結果を総合的に判断してなされた。原則として被験者は左目のみを計測（失明、手術等で計測不可能の場合には代わりに右目を計測）した。コンタクトレンズを使用している被験者は装着したままで、また眼鏡をしている被験者は裸眼で計測した。
Ｃ．測定手順
測定はまず、本発明のシステムが視力の違いによらず有効であるということを確認するために、健常学生を被験者として予備測定を行った。有効性を確認した後、健常高齢者、痴呆患者を被験者として測定を行った。瞳孔の大きさ及び縮瞳時間を測定するための具体的な測定手順のフローは図２に示す通りである。即ち、赤外線カメラでの撮影は室内光の状態で始まり（ステップ２１）、５秒後に光源がオン（ステップ２２）になる。そして５秒間光が照射された後、光源がオフ（ステップ２３）になる。撮影は光源がオフになった５秒後まで続けられ、合計１５秒間で撮影が終了する（ステップ２４）。なお被験者には特別な姿勢をとることは要求せず、測定中は提示指標を見るように指示した。
【００１５】
Ｄ．解析方法
Ｄ．１．瞳孔の大きさの計測
赤外線カメラで撮影された画像はコンピュータに取り込まれて処理され、ディスプレイに処理画像として表示された。瞳孔の大きさはこのコンピュータ処理画像のピクセル単位で直径のみを読み取った。図３に示すようなコンピュータ処理画面は３２０×２４０ピクセルと設定した。また画像処理ソフトは１／３０秒毎の画像を取り扱うことが可能であることから、この精度で解析を行った。図３の（ａ）及び（ｂ）はそれぞれ室内光状態での瞳孔と光源オン状態での瞳孔の計測例を示している。
Ｄ．２．瞳孔縮瞳曲線
こうして０．０３秒ずつ５秒間、計１５０枚からなる被験者の瞳孔のコンピュータ処理画像について瞳孔直径を計測し、それから瞳孔の収縮率を次の「数１」にしたがって算出することで瞳孔収縮曲線を得、その一例を図４に示す。
【００１６】
【数１】
0003992258.tif 000004
【００１７】
この図４に示されているように、光刺激に対する瞳孔の収縮率において、最小に瞳孔が収縮した際の収縮率（最大収縮率）を縮瞳率１、また光源がオンになってから５秒後（瞳孔の対光反応が終わった後の安定時）の瞳孔の収縮率を縮瞳率２とし、それぞれの縮瞳率を「数２」及び「数３」に示すように定義した。
【００１８】
【数２】
0003992258.tif 000005
【００１９】
【数３】
0003992258.tif 000006
【００２０】
また縮瞳時間は、「光源オンから瞳孔が最小に収縮するまでの時間」と定義した。
Ｅ．測定結果
Ｅ．１．健常学生による視力と縮瞳率との関係
各健常学生の視力に対する縮瞳率２を次の「表３」に示す。この「表３」においてＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ組はそれぞれ、視力が０．５以下、０．５から１．０、１．０以上、及びコンタクトレンズ装着者である。
【００２１】
【表３】
0003992258.tif 000007
【００２２】
上記の「表３」より、検定を行った結果、各視力グループ間で有為な差はなく、本発明の診断システムによって得られる測定結果は被験者の視力によらず一定であることが確かめられた。
【００２３】
Ｅ．２．各被験者グループの瞳孔収縮曲線
各被験者グループについてコンピュータ処理画像から算出した瞳孔の収縮率の平均値をプロットして得られたそれぞれの瞳孔収縮曲線を図５に示す。この図より、健常高齢者に比べ痴呆患者は縮瞳率が小さく、また縮瞳時間も長い（遅い）ことがわかる。
Ｅ．３．縮瞳率１
図６は各被験者グループの平均縮瞳率１を示している。ｔ検定の結果、健常高齢者とアルツハイマー型痴呆患者及び脳血管性痴呆患者との間で縮瞳率１は危険率ｐ＜０．０５で有為な差が見られた。
Ｅ．４．縮瞳率２
各被験者グループの平均縮瞳率２の結果を図７に示す。ｔ検定の結果、健常高齢者とアルツハイマー型痴呆患者との間で縮瞳率２は危険率ｐ＜０．０５で有為な差が見られた。
Ｅ．５．縮瞳時間
図８は各被験者グループの平均縮瞳時間の結果を示している。健常高齢者とアルツハイマー型痴呆患者との間の縮瞳時間についてのｔ検定の結果は、危険率ｐ＜０．０１、また健常高齢者と脳血管性痴呆患者との間のその結果は、危険率ｐ＜０．０５で有意な差が見られた。
Ｅ．６．痴呆疾患間の鑑別
アルツハイマー型痴呆と脳血管性痴呆、またその他の痴呆（精神分裂病後遺症痴呆など）を比較したが、縮瞳率１、２及び縮瞳時間のいずれに対しても有為な差がみられなかった。
Ｅ．７．健常高齢者と学生の比較
健常高齢者は学生より縮瞳率が小さかったが、有為な差は認められなかった。
【００２４】
Ｆ．実施例の変形
上記の実施例において、光源１１のオン−オフを切り換える切り換え手段、赤外線カメラ１２で撮影した画像を画像処理する画像処理手段、及びタイマをプログラムにしたがってマイクロプロセッサが制御することにより、図２に示す測定フローを進行させるようにしてもよい。
さらに上記の実施例では、ディスプレイに表示されたコンピュータ処理画像を手作業によって解析しているが、その画像データに基づいて瞳孔面積を計算する瞳孔面積計算手段、縮瞳率を計算する計算手段、及び縮瞳時間を計算する計算手段を設け、プログラムに従ってコンピュータのマイクロプロセッサがそれらの手段を制御して順次各ステップを実行させるとともに、各手段より得られるパラメータを判定し、その判定結果を表示できるようにして、コンピュータ制御による自動的な診断システムに構成してもよい。
【００２５】
【発明の効果】
本発明の痴呆診断システムによれば、光刺激に対しアルツハイマー型痴呆などの痴呆患者と健常高齢者との間に明かな縮瞳率及び縮瞳時間の違いがあることを利用して被験者の痴呆の有無を判定することができる。
したがってこの痴呆診断システムはアルツハイマー型痴呆を含む痴呆を早期に診断することを可能にし、その取り扱いが簡便で短時間で診断できることから一般的な健康診断などでも使用できる。また無侵襲で、副作用がなく、適応患者を制限することもない。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の痴呆診断システムの構成を示す概略図である。
【図２】  本発明の痴呆診断システムを用いて瞳孔の大きさ及び縮瞳時間を測定する測定手順を示すフローである。
【図３】  （ａ）及び（ｂ）は、それぞれ室内光状態での瞳孔と光源オン状態での瞳孔の計測例を模式的に示す説明図である。
【図４】  本発明の痴呆診断システムを用いて得られるコンピュータ処理画像から瞳孔の収縮率を算出して得られる瞳孔縮瞳曲線の一例を示すグラフである。
【図５】  本発明の痴呆診断システムを用いて得られるコンピュータ処理画像から被験者グループ毎に算出した瞳孔の収縮率の平均値をプロットして得られたそれぞれの瞳孔収縮曲線を示すグラフである。
【図６】  各被験者グループの平均縮瞳率１を示す棒グラフである。
【図７】  各被験者グループの平均縮瞳率２を示す棒グラフである。
【図８】  各被験者グループの平均縮瞳時間を示す棒グラフである。
【符号の説明】
１１…光源、１２…赤外線カメラ、１３…コンピュータ、１４…提示指標、１５…光パワーメーター。
【図１】
0003992258.tif 000008
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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