(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IV：
0003872102.tif 000008
［式中、Ｘは酸素またはイオウであり、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ1およびＲ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである。］
で示される置換クロマンまたはチオクロマン化合物を合成する方法であって、
ｉ）式Ｉ：
0003872102.tif 000009
［式中、ＸおよびＲ3は式IVに関して定義した通りである。］
で示される化合物を、式Ｖ：
0003872102.tif 000010
［式中、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ジアルキルホスフェートおよびジアリールホスフェートから成る群から選択する脱離基であり、Ｒ1およびＲ2は式IVに関して定義した通りである。］
で示される化合物によってＯ−アルキル化またはＳ−アルキル化し、
ii）アルキル化生成物を環化して、式III：
0003872102.tif 000011
で示される二環化合物を生成し、
iii）不活性極性塩素化溶媒中、−１０〜１０℃で二環化合物をハロゲン化して、式IVで示される化合物を生成する
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
工程iiiのハロゲン化を、鉄屑、四ハロゲン化チタン、四ハロゲン化スズおよび三ハロゲン化アンチモンから成る群から選択するプロモーターの存在下に行い、前記ハロゲン化物を構成するハロゲンはハロゲン化反応に係るハロゲンと同一である請求項１記載の方法。
【請求項３】
プロモーターとして鉄屑を使用する請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程iiiのハロゲン化は臭素で行う請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｘはイオウであり、Ｒ1およびＲ2はメチルであり、Ｒ3は水素またはメチルであり、Ｚは臭素である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｒ3は水素である請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｘは酸素であり、Ｒ1およびＲ2はメチルであり、Ｒ3は水素またはメチルであり、Ｚは臭素である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ3は水素である請求項７記載の方法。
【請求項９】
臭素化の温度は−８〜０℃に保つ請求項４〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
工程iiiのハロゲン化は一塩化ヨウ素で行う請求項１記載の方法。
【請求項１１】
工程iiiのハロゲン化は塩化メチレン中で行う請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
工程iiの環化は、プロトン性酸またはルイス酸によって行う請求項１記載の方法。
【請求項１３】
式Ｖで示される化合物は、臭素を脱離基「Ｙ」として有する請求項１記載の方法。
【請求項１４】
式IV：
0003872102.tif 000012
［式中、Ｘは酸素であり、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ1およびＲ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである。］
で示される置換クロマン化合物を合成する方法であって、
ｉ）式Ｉ：
0003872102.tif 000013
［式中、Ｒ3は式IVに関して定義した通りである。］
で示される化合物を、Ｃ1−Ｃ6アルコールのヒドロキシル基でエステル化し、
ii）エステル化生成物を、充分量のグリニヤール試薬ＲＭgＸ’［ＲはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｘ’は塩素または臭素である。］でアルキル化して、式VII：
0003872102.tif 000014
で示される第三級アルコールを生成し、
iii）ジアルキル化生成物を環化して、式III：
0003872102.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは式IVに関して定義した通りである。］
で示される二環化合物を生成し、
iv）不活性極性塩素化溶媒中、−１０〜１０℃で二環化合物をハロゲン化して、式IVで示される化合物を生成する
ことを含んで成る方法。
【請求項１５】
工程ivのハロゲン化を、鉄屑、四ハロゲン化チタン、四ハロゲン化スズおよび三ハロゲン化アンチモンから成る群から選択するプロモーターの存在下に行い、前記ハロゲン化物を構成するハロゲンはハロゲン化反応に係るハロゲンと同一である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
プロモーターとして鉄屑を使用する請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
工程ivのハロゲン化は臭素で行う請求項１４〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
Ｘは酸素であり、Ｒ1およびＲ2はメチルであり、Ｒ3は水素またはメチルであり、Ｚは臭素である請求項１４〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ3は水素である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
臭素化の温度は−８〜０℃に保つ請求項１７〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
工程ivのハロゲン化は一塩化ヨウ素で行う請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
工程ivのハロゲン化は塩化メチレン中で行う請求項１４〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
工程iiiの環化は、プロトン性酸またはルイス酸によって行う請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、レチノイン酸様生物学的活性を有する分子の合成における中間体としての化合物の合成に関する。本発明はとりわけ、レチノイン酸様活性を有する６−[(４,４−ジメチル−クロマン−６−イル)エチニル]ニコチン酸およびエステル、または６−[(４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル)エチニル]ニコチン酸およびエステルの合成において有用な中間体に関する。
従来技術の背景
欧州特許出願ＥＰ−１７６０３４−Ａには、エチニル安息香酸基を有するテトラヒドロナフタレン化合物が開示されている。米国特許第４７３９０９８号には、レチノイン酸の酸含有部分の三つのオレフィン単位をエチニルフェニル官能基で置き換えた化合物が開示されている。そのような化合物は、レチノイン酸様生物学的活性を有する。
米国特許第４８１０８０４号(１９８９年３月７日発行)(本出願と同じ発明者の出願に基づくもので、本出願と同じ譲受人に譲渡された)には、ジ置換アセチレン化合物であって、アセチレン(エチン基)の一方の置換基は置換フェニル基であり、もう一方の置換基は置換または不置換のクロマニル、チオクロマニルまたはテトラヒドロキノリニル基である化合物が開示されている。米国特許第４８１０８０４号に開示され、特許請求の範囲に記載された化合物は、レチノイン酸様生物学的活性を有する。
本出願と同じ発明者に発行され、同じ譲受人に譲渡されたいくつかの米国特許には、ジ置換化合物であって、一方の基がクロマン、チオクロマンまたはテトラヒドロキノリンであり、他方の基がフェニルまたはピリジルもしくは他の複素環である化合物が開示されている。米国特許第５０８９５０９号には、ピリジル基を一方の置換基として有するクロマンまたはチオクロマンアセチレン誘導体が記載されている。米国特許第５２３４９２６号には、単複素環基(例えばピリジン)で置換されたテトラヒドロキノリン−エチニル基が開示されている。米国特許第５１６２５４６号には、フェニル部分で置換された(チオ)クロマニル−エチニル基が開示されている。これら三特許全体を、引用により本発明の一部とする。
レチノイン酸様活性は、当分野で一般に、有用な生物学的活性と関連があると認識されている。特に、レチノイン酸様活性を有する化合物は、細胞増殖の調整剤として、並びに特に、皮膚病(例えばアクネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎、および上皮癌)の処置剤、関節炎疾患および他の免疫性疾患(例えば紅斑性狼瘡)の処置剤、創傷治癒の促進剤、ドライアイ症候群の処置剤、および日光による皮膚損傷の回復剤として有用である。
ある種の前記チャンドララトナ(Ｃhandraratna)特許に開示されたレチノイド化合物を生成するためにアセチレン(エチニル)官能基とカップリングするのに有用な化合物の合成を行う本発明の合成方法に関して、米国特許第５０２３３４１号、第５０５３５２３号および第５２４８７７７号には、本発明の方法で合成する中間体とのカップリングに有用な方法および化合物が開示されており、該特許全体を引用により本発明の一部とする。
発明の概要
本発明は、式IV：
0003872102.tif 000002
［式中、Ｘは酸素またはイオウであり、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ1およびＲ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである。］
で示される置換クロマンまたはチオクロマン化合物を合成する方法であって、
ｉ）式Ｉ：
0003872102.tif 000003
［式中、ＸおよびＲ3は式IVに関して定義した通りである。］
で示される化合物を、式Ｖ：
0003872102.tif 000004
［式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ1およびＲ2は式IVに関して定義した通りである。］
で示される化合物によってＯ−アルキル化またはＳ−アルキル化し、
ii）アルキル化生成物を環化して、式III：
0003872102.tif 000005
［式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式IVに関して定義した通りである。］
で示される二環化合物を生成し、
iii）二環化合物をハロゲン化して、式IVで示される化合物を生成する
ことを含んで成る方法に関する。
４,４−ジアルキル−６−ハロクロマンおよびチオクロマン化合物(場合によっては、７位にもアルキル置換基を有し得る)を合成する本発明の方法は、式Ｉで示されるフェノールもしくはチオフェノールまたは適当な置換アルキル(Ｒ3)誘導体を、アルケン化合物で、求核置換によってＯ−またはＳ−アルキル化し、このアルキル化工程のアルキル化生成物を環化し、次いで、生成した二環化合物をハロゲン化することを含んで成る。そのような化合物は、アセチレン部分とカップリングし、次いで芳香族もしくは複素環酸またはエステルとカップリングして、薬理学的に有用なレチノイン酸様活性を有する化合物を生成するための前駆物質として有用である。
反応式１には、ハロゲン化中間体を合成するための新規合成経路を示し、更に、レチノイン酸様活性を有することがチャンドララトナによって既に開示された化合物を合成するのに必要な工程をも示す。そのようなレチノイド化合物を合成する更なる工程は、本発明によって合成したハロゲン中間体を、触媒の作用下にシリル化アセチレン化合物とカップリングし、シリル基を除去し、不置換となったアセチレンの一端を、再び同様の触媒反応によって、ハロゲン脱離基と酸またはエステル置換基とを有するフェニルまたはヘテロアリール環とカップリングすることを含んで成る。
発明の詳細な説明
本発明の新規合成法の利点は、精製および入手の容易な出発物質(フェノール、チオフェノール、m−クレゾールまたはm−チオクレゾールなど)を使用すること、並びに環化工程の収率が高いこと、および全体としての収率が高いことを包含する。驚くべきことに、親電子臭素化は、環の６位に極めて選択的であることもわかった。この結果は、４,４−ジアルキル−クロマンまたは４,４−ジアルキル−チオクロマン環系における他の小さい親電子試薬との反応においてはレギオ異性体混合物が生成することからすると、驚くべきことである。この選択性の故に、所望の異性体の収率が高まり、反応生成物中の他の不要な異性体を分離する必要が無い。
ルイス酸触媒(例えばＳnＣl4またはＴiＣl4)を用いて、４,４−ジメチルチオクロマン環にジクロロメチルエーテルを親電子付加する合成実験を行った。ジクロロメチルメチルエーテルを芳香環に付加した後、加水分解して、アルデヒドの混合物を生成物として得た。実施例８に記載のように反応を行った。実施例８の、ＳnＣl4を用いるパートＡ、およびＴiＣl4を用いるパートＢのいずれにおいても、環の８位に置換基を有するレギオ異性体が６−置換異性体よりも多く生成した(比は約６０:４０)。この反応は８位に高選択的であるので、類似構造を有する置換スチルベン化合物を生成し得るこの経路は、適用できない。
同じチオクロマン環系を親電子ハロゲン化すると、臭素が環の６位に殆んど選択的に導入される。(実施例３の反応混合物のガスクロマトクロフィーによると、別の臭素化異性体であり得る不要化合物の、反応生成物中の割合は、約５％であった。)発明の概要に記載し、実施例３において詳細に記載するように、臭素化反応による所望の生成物の収率は８１％であった。
臭素化条件を、その反応による有用生成物の収率を最適化するよう検討した。その結果、臭素化工程の温度を−８〜０℃に保つと、よりレギオ選択的な生成物が得られ、他の異性体は殆んど生成しないことがわかった。
実施例３には、臭素および鉄屑を用いるチオクロマン環の実験的臭素化方法を詳細に説明するが、ハロゲン化反応をプロモーター不存在下に行う場合もある(実施例４参照)。ハロゲン源および溶媒は使用するが、触媒またはプロモーターは使用しない親電子ハロゲン化方法も、本発明に包含される。
臭素化反応生成物が、反応式１のシリル化６−アセチレン(チオ)クロマンのような化合物を合成するために、アセチレン誘導体との触媒カップリングにおいて使用するのに好ましい。しかし、臭素と同様に塩素およびヨウ素官能基も芳香環に親電子付加することはよく知られており、これも本発明の範囲に含まれる。ハロゲンの反応性の相異により、異なる試薬および条件を採用し得る。親電子ハロゲン置換のプロモーターである試薬の例は、ハロゲンの金属塩、例えば四塩化チタン(ＴiＣl4)、四塩化スズ(ＳnＣl4)または三塩化アンチモン(ＳbＣl3)である。ハロゲン対イオン(上記例においては、対イオンはクロリド)は、反応に使用するハロゲンと同一であるべきである。そうでなければ、反応において導入されるハロゲンの混在が生じる。例えば、化合物を臭素化する場合、ＴiＢr4、ＳnＢr4またはＳbＢr3を反応に使用し得る。Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＮ−ヨードスクシンイミドも、親電子ハロゲン置換反応をもたらし得る試薬であるが、これらはハロゲンのフリーラジカル(本発明においては有用でない)をも生成し得る。フリーラジカル置換よりも親電子置換の選択性を高める反応の実験条件は、低反応温度、ＵＶまたは他の強い光源の不存在、および溶媒の使用である。フリーラジカル置換の選択性を高める条件は、ＵＶ光照射、高温、および／または気相反応条件である。このような親電子ハロゲン化に使用する溶媒は通例、ジクロロメタンまたは他の極性塩素化溶媒および氷酢酸またはトリフルオロ酢酸である。ハロゲン化反応において通例採用する条件は、前記溶媒中、室温(周囲温度)ないし約−２０℃、および大気圧である。本発明における好ましいハロゲン化条件は、フリーラジカルハロゲン置換よりも親電子ハロゲン置換の選択性を高める条件である。より好ましい反応条件は、−１５〜１５℃の温度範囲、大気圧、および例えばジクロロメタンまたは酢酸のような溶媒である。最も好ましい条件では、温度を−８〜０℃に保つ。実施例４には、一塩化ヨウ素(ＩＣl)を試薬として使用する、チオクロマン環のヨウ素化反応を記載する。実施例４においては、ヨウ素に結合した塩素原子が、ヨウ素置換のプロモーターとして作用する(塩素は電気陰性度がより大きいので、ヨウ素原子の親電子性を高める)。本発明のクロマンまたはチオクロマンへの塩素、臭素またはヨウ素の親電子付加に最も有利な条件は、当業者の技術の範囲内で決定する。
0003872102.tif 000006
反応式１の化合物に関して説明すると、この経路は、本発明のハロゲン化中間体の一般的合成法を示すものである。Ｘがイオウで、Ｒ1およびＲ2がメチルまたは他のＣ1−Ｃ4アルキルである場合、所望の化合物の合成のために、以下の反応条件を採用し得る。Ｒ3(前記の通り、水素またはＣ1−Ｃ4アルキル)として置換基を有し得るチオフェノール(式Ｉ)を、好ましくは、強塩基性条件下に(例えばＮaＯＨ)、極性溶媒(例えばアセトン、室温)中で、Ｒ1およびＲ2がメチルまたは他のＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｙがハロゲン、メシレート、トシレートまたは他の適当な脱離基である式IIで示される化合物でアルキル化する。得られるアルキル化チオフェノール(式III)を、次いで、フリーデル−クラフツ条件または同様の条件下に環化する。環化は通例、ベンゼンまたはトルエンのような不活性溶媒中で還流することによって行い、好ましくは五酸化リンおよびリン酸の存在下に行う。得られるチオクロマン(式IV)を、次いで、蒸留によって分離する。
このチオクロマンを、不活性塩素化溶媒、例えば塩化メチレンに溶解し得、その溶液に鉄屑を加え得、溶液を冷却する(好ましくは−１０〜１０℃)。冷却し、攪拌した溶液に、温度が−１０〜１０℃に保たれるような速度で、臭素を０.５〜５時間にわたって滴下する。臭素の添加完了後、反応混合物を更に０.５時間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を攪拌しながら加える。臭素化チオクロマンを、抽出および他の従来の手段によって回収する。
クロマン中間体(式IV;Ｘが酸素で、Ｒ1およびＲ2がメチルのもの)を合成する場合、３−フェノキシプロピオン酸または３−(２−アルキルフェノキシ)プロピオン酸を、アルキル化工程に使用することもできる。このような物質は、フェノールもしくは２−アルキルフェノールを、例えば３−クロロプロピオン酸で既知の方法によりＯ−アルキル化することによって合成するか、またはアルドリッチ(Ａldrich)から購入し得る。
そのカルボン酸官能基を、アルコール(好ましくはメタノール)中で酸(好ましくはp−トルエンスルホン酸)と共に加熱還流することによって、エステル化し得る。このエステル化において水が生成するので、水を捕獲するモレキュラーシーブを加えると、カルボキシメチルエステルの収率を高めることができる。好ましくは、この反応は約２４時間還流することによって行うか、または薄層クロマトグラフィーにより反応の完了が示されるまで行い得る。次いで、溶媒を減圧下に除去し、残留油状物を抽出および蒸留によって精製し得る。
得られるメチルエステルを、次いで、乾燥エーテルに溶解し、エーテル中のメチルマグネシウムブロミドに滴下する。混合物を不活性雰囲気中で加熱還流(好ましくは１６時間)した後、飽和ＮＨ4Ｃl溶液を加えて反応を停止し得、相を分離する。有機相を洗い、乾燥し、溶媒を除去する。得られた油状物を蒸留して、純粋な第三級アルコール、すなわち１−(３−メチル−３−ヒドロキシ)ブトキシベンゼンを得る。
環化したクロマンに変換するために、１−(３−メチル−３−ヒドロキシ)ブトキシベンゼンをニトロメタンに溶解し、ニトロメタン中の無水塩化アルミニウム(ＡlＣl3)の溶液に滴下し得る。混合物を室温で、好ましくは約２０時間攪拌した後、エーテルで希釈し得る。エーテル相を分離し、洗い、乾燥する。溶媒を除去後、残留する４,４−ジメチルクロマンを、１００％ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、純粋な生成物を得ることができる。
前記の置換チオクロマンの臭素化と同様に、クロマンも、不活性塩素化溶媒中で、好ましくは鉄屑の存在下に臭素を滴下することによって、臭素化し得る。この反応に特に好ましい条件は、温度を−８〜０℃に保つことである。
米国特許第５０２３３４１号および第５０５３５２３号に記載され、反応式２に示す、本発明の化合物を合成するための従来の方法においては、臭素原子は出発物質に存在する。そのような臭素化出発物質のいくつかは、アルドリッチから入手し得る(例えば、p−ブロモ−フェノールおよびp−ブロモ−チオフェノール)。他の出発物質は、例えば、m−クレゾールまたはm−チオクレゾールを臭素化し、生成した異性体を分離するというような方法によって、当業者が合成し得る。しかし、反応式２の第２工程による環化生成物の収率は、かなり低い。ベンゼン環上で、環化位置に対してオルト位に存在する臭素原子は、第２工程における親電子付加に対して環を不活性化する傾向があり、それ故、本発明による反応の環化工程と比較して、収率が低い。しかも、そのようなジ−および特にトリ−置換ベンゼン化合物は、レギオ異性体混合物を生成し得るという欠点をも有する。
反応式２においては、所望の複素環ブロミドを合成するのに２工程しか必要でないが、反応全体としての収率は、本発明によるものよりも低い。実施例１、２および３により、臭素化チオクロマンが全体として６２.７％の収率で得られるが、４−ブロモチオフェノールを出発物質とする２工程方法による４,４−ジメチルチオクロマンの収率は、環化工程の反応条件によるが、４９％またはそれ以下である。
0003872102.tif 000007
本発明を、以下の実施例によって更に説明する。実施例は本発明の特定の態様を説明するものであって、請求の範囲の制限を意図するものではない。
実施例１
フェニル−３−メチル−ブタ−２−エニルスルフィド
攪拌後、２個の滴下漏斗および温度計を取り付けた５l ４つ口フラスコに、メタノール(２l)およびチオフェノール(３３０g、３モル)を入れた。ゆっくりと窒素のパージを開始した後、水酸化ナトリウム(１２０g、３モル)の水溶液(３５０ml)、および１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン(４４７g、３５０ml、３モル)を、塩素を小過剰に保つような速度で別々の漏斗から、撹拌しながら加えた。この添加には１.５時間を要し、温度は５３℃に達した。温度が１０℃まで低下する屋外実験室内で、混合物を一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィー(ヘキサン)により、移動の速いスポットがわずかに認められたので、更に２４時間反応を続けた。飽和塩水(１.５l)を加え、色の濃い方の相(上層)を分離した。この相を塩化メチレン(４００ml)で希釈した後、水(５００ml)で洗った。有機相を回転蒸発器で蒸発し、残渣を減圧下(０.５mmＨg)に加熱した。
実施例２
４,４−ジメチルチオクロマン
攪拌機、冷却器および窒素パージを取り付けた５lフラスコに、合成したスルフィド(５５５g、３.１モル)、１１５％ポリリン酸(７４３g)、およびトルエン(１３００ml)を入れた。混合物を蒸気浴で約１２時間加熱した。有機相をデカントした。残渣に水(１.５l)を加え、有機相を分離した。合した有機溶液を、１Ｎ−ＮaＯＨ(１００ml)で２回、飽和塩溶液(１００ml)で１回洗い、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で蒸発させた。残渣を、０.５mm／浴温度１２０〜１３０℃でクライゼンヘッドから蒸留した。８３〜８６℃で沸騰する生成物を回収した。ガスクロマトグラフィー(ＨＰ−５、５％フェニルメチルシリコーン、５３０μ溶融シリカカラム長さ１０m;初期温度１００℃、２０°／分にプログラム、流速６０ml／分)によると、この物質は純度が９８.８〜９９.７％であった(保持時間３.０分間)。生成物は受器内でピンク色に変わった。同じ合成２回分と、小規模の予備合成実験との収率は合わせて、チオフェノール出発物質に対して７７.５％であった。
実施例３
４,４−ジメチル−６−ブロモチオクロマン
３l ４つ口フラスコに、オーバーヘッド攪拌機、ＨＢrトラップにつないだ冷却器、滴下漏斗、および温度計を取り付けた。このフラスコに、４,４−ジメチルチオクロマン(１３８g、０.７７５モル)、鉄屑(２g)、および塩化メチレン(１２００ml)を入れ、３℃に冷却した。純度９９.５％の臭素(１２５g、０.７７８モル)を、滴下漏斗に入れた。この際、残った臭素を濯ぐのに、塩化メチレン(２５ml)を用いた。温度を８℃未満に保つように、臭素の滴下を開始し、３時間続けた。臭素添加完了後、反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、水(５００ml)に溶解した炭酸水素ナトリウム(８４g)の溶液を、激しく攪拌しながら反応混合物に加えた。反応混合物を３l分液漏斗に移し、塩化メチレン相を分離した。炭酸水素ナトリウム溶液を塩化メチレン(３００ml)で１回抽出した後、合した塩化メチレン相を水(２×１５０ml)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、粗黄色固体(１９０g)を得た。この時点で行ったガスクロマトグラフィーによると、４,４−ジメチル−６−ブロモチオクロマンが８９.３％、出発物質が４.５％で、ピークの５.３％は、４,４−ジメチル−６−ブロモチオクロマンよりも少し長い保持時間を示した(所望の生成物の異性体であり得る)。上記粗固体を高温のヘキサン(６００ml)に溶解し、濾過し、室温で、次いで冷凍室の温度で結晶化した。灰白色の結晶は、乾燥後の重量が１３９gで、融点８２〜８５℃であり、ガスクロマトグラフィーによると純度１００％であった。ヘキサン濾液を１５０mlに濃縮し、その混合物を冷凍室の温度に冷却した後、濾取した固体を冷ヘキサン(３０ml)で洗うことによって、生成物を更に回収した。前記と同様に生成物８gを三次回収した。３回回収した生成物を合すると、４,４−ジメチル−６−ブロモチオクロマンの全重量は、１６１g(収率８０.９％)となった。
チオフェノールの代わりに適当なアルキルチオフェノールを使用し、および／または１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの高次アルキル同族体を使用して、実施例１〜３と同様の手順を行うことにより、次のような化合物を合成し得る(例えば、前記実施例１および２の合成工程において１−ブロモ−３−エチル−２−ペンテンを使用すると、４,４−ジエチルチオクロマンが得られる):
４,４,７−トリメチル−６−ブロモチオクロマン
４,４−ジメチル−６−ブロモ−７−エチルチオクロマン
４,４−ジエチル−６−ブロモチオクロマン
４,４−ジエチル−６−ブロモ−７−メチルチオクロマン
チオクロマンの代わりに実施例６に記載のクロマンを使用して、実施例３と同様の方法で、次のような６−臭素化化合物を合成し得る:
４,４−ジメチル−６−ブロモクロマン
４,４,７−トリメチル−６−ブロモクロマン
４,４−ジメチル−６−ブロモ−７−エチルクロマン
４,４−ジエチル−６−ブロモクロマン
４,４−ジエチル−６−ブロモ−７−メチルクロマン
実施例４
４,４−ジメチル−６−ヨード−チオクロマン
攪拌機、滴下漏斗およびＨＣlトラップを取り付けた１００ml三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン(２５ml)を入れ、４,４−ジメチル−チオクロマン(５.０g、０.０２８１モル)を加えた。フラスコを氷浴内で冷却した。ジクロロメタン(５ml)中のＩＣl(アルドリッチから入手可能)を５分間にわたって加えた後、２０分間攪拌した。反応混合物に水(１ml)を加え、攪拌を続け、１０分後にＮaＨＣＯ3溶液(５ml)を加えた。０.５時間後、反応混合物のサンプルを分析したところ、混合物の６７％は出発物質で、２７％が生成物であった。この比は、２時間後には５５:４１となった。この水溶液を試験したところ、強酸性であることがわかったので、更にＮaＨＣＯ3溶液(２５ml)を加えた。このＮaＨＣＯ3溶液は多量のＣＯ2を遊離したが、その後、溶液のpＨは約８となった。反応混合物を一晩攪拌した後、ＮaＨＳＯ3溶液で処理し、水で洗った。溶媒を減圧下に除去して、固体(４.６g)を得た。これは、ガスクロマトグラフィーによると、６６％が出発物質で、３３％が４,４−ジメチル−６−ヨードチオクロマンであった(収率１７.８％)。
実施例５
メチル３−フェノキシプロピオネート
メタノール(５００ml)中の３−フェノキシプロピオン酸(２５g、１５０.４ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸(１.２３g、６.４６ミリモル)の溶液を、窒素雰囲気中、ソックスレー抽出器および冷却器を取り付けた１l丸底フラスコ内で、３Åの８〜１２メッシュ・モレキュラーシーブを通して加熱還流した。混合物を２１時間加熱還流後、冷却した。メタノールを回転蒸発器で除去して、淡黄色油状物を得、これに水(５０ml)を加え、エーテル(３×７５ml)で抽出した。合したエーテル抽出物を、ＮaＨＣＯ3溶液、水および塩水で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去後、球管(Ｋugelrohr)蒸留(８０℃、０.８mmＨg)して、標記生成物(２６.２６g、９７％)を得た。
実施例６
１−(３−メチル−３−ヒドロキシ)ブトキシベンゼン
乾燥エーテル(４０ml)中のメチル３−フェノキシプロピオネート(２５.７g、０.１４３モル)の溶液を、ＴＨＦ中のメチルマグネシウムクロリドの攪拌した溶液(８０ml、０.２８５モル)に、窒素雰囲気中で滴下した。反応混合物を、窒素雰囲気中で約１６時間、還流下に攪拌した。この溶液を、次いで、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃl溶液(約１２５ml)で反応を停止した。更にエーテルを溶液に加えたが、水相および有機相は分離しなかった。このエマルジョンを遠心し、２相に分離した。エーテル相を塩水(２×１００ml)で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥した。次いで、溶媒を除去して、淡黄色油状物を得た。この油状物を球管装置(８０℃、０.１mmＨg)で蒸留して、１−(３−メチル−３−ヒドロキシ)ブトキシベンゼン(１８.６g、７２％)を得た。
実施例６における３−フェノキシプロピオン酸の代わりに適当な３−(２−アルキル)フェノキシ−プロピオン酸を使用し、および／またはメチルマグネシウムクロリドの高次アルキル同族体を使用して同様の手順を行って、次のような化合物を合成し得る(例えば、実施例５および６の工程において、エチルマグネシウムクロリドを使用すると、４,４−ジエチルクロマンが得られる):
４,４,７−トリメチルクロマン
４,４−ジメチル−７−エチルクロマン
４,４−ジエチルクロマン
４,４−ジエチル−７−メチルクロマン
実施例７
４,４−ジメチルクロマン
１l丸底フラスコに入れたニトロメタン(９０ml)中の無水塩化アルミニウム(１７.０g、０.１２７モル)の攪拌した懸濁液に、ニトロメタン(１５０ml)中の１−(３−メチル−３−ヒドロキシ)ブトキシベンゼン(１８.６g、０.１０３モル)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で約２０時間攪拌し、〜９Ｍ ＨＣl溶液(２５０ml)をゆっくりと加えた。混合物を約２０分間攪拌後、エーテル(１００ml)を加えた。相を分離し、有機相を水、５％ＮaＨＣＯ3溶液および塩水で洗った後、ＭgＳＯ4で乾燥した。溶媒を回転蒸発器で除去し、得られた溶液を高度の減圧下に更に濃縮した。残留油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤としてヘキサンを使用)に付した。４,４−ジメチルクロマン(７.５８g、４５％)を回収した。
実施例８
本実施例は、ハロゲン以外の小さい分子を用いる親電子付加反応における、詳細な手順、並びに生成物異性体の同定および収率の測定を説明するものである。
４,４−ジメチル−６−チオクロマニル−カルボキサルデヒド
Ａ．磁気攪拌後、温度計、滴下漏斗、および乾燥管付き冷却器を取り付けた三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン(２５ml)を入れ、−８℃に冷却した。ＳnＣl4(１４.６g、０.０５６モル)を加えた後、ジクロロメチルメチルエーテル(４.２g、０.０３６モル)を急速に滴下した。次いで、４,４−ジメチルチオクロマンを、温度を５℃未満に保ちながら、１時間にわたって滴下した。濃赤色溶液が生成し、チオクロマン添加完了後、溶液を室温に昇温した。室温に達したら、溶液を２.５時間加熱還流した。次いで、溶液を冷却し、氷水(１５０ml)に注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回洗った。合したジクロロメタン相を３Ｎ−ＨＣl(１００ml)、次いで水(２００ml)で洗い、相分離紙で濾過し、減圧下に濃縮した。その物質のサンプルをガスクロマトグラフィーに付すと、約６０:４０の比の２つのピークが現れ、それらはいずれも出発物質ではなかった。その物質を蒸発および乾燥した後のプロトンＮＭＲによると、やはり約６０:４０の比で２つのアルデヒドプロトンピークが存在した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として２５％ジクロロメタン／ヘキサンを使用)に付すと、異性体が不完全に分離された。回収した中間のフラクションの一部を分別再結晶に付して、固体(１g)を得た。このＮＭＲスペクトルは、４,４−ジメチルチオクロマニル−８−カルボキサルデヒドのものと一致した。これがこの反応において主に生成した異性体であった。
Ｂ．４,４−ジメチルチオクロマンを乾燥ＣＨ2Ｃl2(５０ml)に溶解し、攪拌機、冷却器および滴下漏斗を取り付けた三つ口丸底フラスコに入れた。反応器を氷浴内で冷却し、ＴiＣl4を２分間にわたって加えた。ジクロロメチルメチルエーテルを、滴下漏斗から２５分間にわたって滴下した。滴下漏斗をジクロロメタン(１０ml)で洗い、それを反応混合物に加え、氷浴温度で更に５分間攪拌を続けた。次いで、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で更に３０分間攪拌後、３５℃に加熱し、更に１５分間攪拌した。この混合物を氷に滴下し、ジクロロメタン相を分離し、水相をジクロロメタン(５０ml)で２回洗った。合したジクロロメタン相を水で１回洗い、相分離紙に通して乾燥した。溶媒を減圧下に除去して残留した黄色油状物の重量は４.３gであった。Ａに記載のようにガスクロマトグラフィーを行うと、油状物は、４,４−ジメチル−チオクロマニル−８−カルボキサルデヒド６２％および４,４−ジメチルーチオクロマニル−６−カルボキサルデヒド３８％から成ることがわかった。
当業者は、本発明の範囲を外れることなく、前記化合物および方法に変更を加えることができ、また、明細書に記載の方法を、例示した化合物以外の多くの化合物にも適用することができる。４,４−ジメチルクロマン分子の合成の別法を説明する実施例５、６および７は、基本的な合成経路に従うが、同じ２つのアルキル置換基を付加するための２工程を更に付記したもので、本発明の実施方法の開示を更に広げることを意図したものである。すなわち、以下の請求の範囲は本発明の開示に照らして理解されるので、本発明の範囲は、請求の範囲からのみ解釈すべきである。