(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004025377.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに各々独立してＨまたはＡを表わし、
Ｒ4は炭素数１〜１５のアシルを表わし、
Ｒ5はＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2または少なくとも１個の窒素原子を有する３〜８員環の飽和複素環を表わし、その環はＡで置換されていてもよく、更に該環のＣＨ2基はＮＨまたはＮＡ基、または酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、
Ｑは単結合かまたは、炭素数１〜１０の分枝または非分枝アルキレンを表わし、
ｎは１、２または３を表わし、そして
Ａは炭素数１〜６のアルキルを表わす］で示される３−アルコキシカルボニルチアジアジノン化合物またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物のエナンチオマー。
【請求項３】
（ａ） ３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
（ｂ） ３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
（ｃ） ３−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシルオキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
（ｄ） ３−［１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
（ｅ） ３−［１−メチル−４−ピペリジルオキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
（ｆ） ３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
（ｇ） ３−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシルオキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
（ｈ） ３−［１−メチル−４−ピペリジルオキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
（ｉ） ３−［１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オンである請求項１に記載の化合物または上記化合物のエナンチオマー。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化２】
0004025377.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは前記と同じ意味を有する］で示される化合物を、式ＩＩＩ：
Ｘ−ＣＯ2−Ｑ−Ｒ5               ＩＩＩ
［式中、Ｒ5およびＱは前記と同じ意味を有し、Ｘは Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯＨの反応性エステルである］で示される化合物と反応させる、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項５】
式ＩＶ： 
【化３】
0004025377.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ、ｎおよびＸは前記と同じ意味を有する］で示される化合物を、式Ｖ ： 
Ｒ5−Ｈ           Ｖ 
［式中、Ｒ5は前記と同じ意味を有する］で示される化合物と反応させる、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項６】
Ｒ5の代わりに１級または２級アミノ基をもつ式Ｉで示される化合物を通常の方法でアルキル化する、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項７】
基Ｒ4の代わりに水素原子をもつ式Ｉで示される化合物を通常の方法でアシル化する、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項８】
式Ｉで示される化合物の基Ｒ4を別の基Ｒ4に変換させる、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項９】
式Ｉで示される塩基を酸と処理しその塩の一つに変換させることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の塩の製造方法。 
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は式Ｉ
【化４】
0004025377.tif 000002
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに各々独立してＨまたはＡを表わし
Ｒ4は炭素数１〜１５のアシルを表わし、
Ｒ5はＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2または少なくとも１個の窒素原子を有する３〜８員環の飽和複素環を表わし、その環はＡで置換されていてもよく、更に該環のＣＨ2基はＮＨまたはＮＡ基、または酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、
Ｑは無しかまたは、炭素数１〜１０の分枝または非分枝アルキレンを表わし、ｎは１、２または３を表わし、そしてＡは炭素数１〜６のアルキルを表わす］で示される新規な３−アルコキシカルボニル−チアジアジノン化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【背景技術】
親構造は式Ｉに対応するが、異なる置換パターンを有するチアジアジノン誘導体はDE 37 19 031 A1から公知である。
【０００３】
【発明の目的】
本発明の目的は価値のある、特に薬剤製造に用いられる価値ある性質を有する新規化合物を発明することにあった。
【０００４】
【発明の開示】
式Ｉで示される化合物は良好な適合性と共に価値のある薬理的性質をもつことが発見された。特に、それらは強い抗不整脈作用と陽性変力効果を示し、加えて血管拡張作用を有するので循環を促進する。血管拡張作用および心臓への作用は例えば、麻酔されたまたは意識のあるイヌ、ネコ、サルまたはミニブタで、陽性変力作用もラット、モルモット、ネコまたはイヌの摘出心臓標本（例えば、心房、乳頭筋または潅流心臓）で例えば、Arzneimittelforschung，31巻、(Ｉ)1a号、141-170頁 (1981)とかSchliep等の第９回国際薬理学会（9th International Congress of Pharmacol.）、ロンドン、要旨 9P(1984) に記載の方法に従って決められる。
【０００５】
生ずる他の作用としては抗血栓作用、血小板凝集阻害および赤血球の形態への影響がある。血小板機能に関する凝集阻害効果はラットのエックスビボ(ex vivo)でBorn(Nature 194, 927-929, 1962)の試験で示される。抗血栓作用はStella(Thrombos. Res. 7,709-716,1975)の方法による出血時間の延長とか、Meng(Ther.Ber.47, 69-79,1975)の方法によるラット頚静脈の寒冷誘発血栓における血栓重量の減少およびKovacs(Microvasc. Res. 6, 194-201, 1973)の方法を変更したラット腸管脈静脈での完全血栓に要するレザーパルスの数の増加から明らかである。
【０００６】
赤血球変形能に関する好ましい効果はSchmid-Schoebein (Pfluer's Archiv 338, 93-114, 1973)に従ってヌクレオポアフィルターを用いて示される。好ましい効果はv. Kaulla (Progr. Chem. Fibrinol., Thrombol. 1, 131-149, 1975; J. F. Davidson編、Raven Press, N. Y.)に従ってフィブリン溶解／ユーグロブリン溶解時間についても確かめられる。
【０００７】
塩基性の置換基をもつアルコキシ基のチアジアジノン環への導入は、生体利用率の良い水に容易に溶ける化合物に導くということも発見された。
本発明の化合物はしたがって、ヒトおよび動物の医療に於ける薬剤の活性成分として使用される。またそれらは薬剤のためのより活性な成分を製造するための中間体としても使用できる。
【０００８】
したがって、本発明は式ＩＩ：
【化５】
0004025377.tif 000003
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは前記と同じ意味を有する］で示される化合物を、式ＩＩＩ：
Ｘ−ＣＯ2−Ｑ−Ｒ5              ＩＩＩ
［式中、ＱおよびＲ5は前記と同じ意味を有し、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯＨの反応性エステルである］で示される化合物と反応させるか、式ＩＶ：
【化６】
0004025377.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ＱおよびＸは前記と同じ意味を有する］で示される化合物を、式Ｖ：
Ｒ5−Ｈ              Ｖ
［式中、Ｒ5は前記と同じ意味を有する］で示される化合物と反応させるか、またはＲ4の代わりに水素原子をもつ式Ｉで示される化合物を通常の方法でアシル化するか、または式Ｉで示される化合物の基Ｒ4を別の基Ｒ4に変換させるか、またはＲ5が１級または２級アミノ基を含む場合の式Ｉで示される化合物を通常の方法でアルキル化するか、および／または式Ｉで示される塩基を酸と処理しその塩に変換させることを特徴とする式Ｉで示される化合物およびそれらの塩およびそれらの製造方法に関する。
【０００９】
前述および後述において、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ＱおよびＸおよび数ｎは別に述べるのでなければ式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶに関して与えられた意味をもつものである。
これらの式において、Ａは好ましくは非分枝であり、１、２、３、または４個の炭素原子を有し、メチルあるいはエチルまたはプロピルさらにイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、また好ましくはｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソヘキシルである。
【００１０】
Ｑは好ましくはエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、またはたとえば１−メチルエチレンである。
さらに、Ｑ−Ｒ5は好ましくはＮ−メチル−ピペリジルである。
基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は好ましくは各々Ｈまたはメチルである。
ｎは好ましくは２である。
Ｒ4は酸の基またはカルボン酸またはスルホン酸、好ましくは炭素数１〜１０、特には炭素数１、２、３、４または５のアルカノイルであり、特に好ましくはアセチル、またはおなじく好ましくはホルミル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルまたはピバロイル（トリメチルアセチル）、また好ましくは炭素数７〜１５の非置換または置換アロイルで適当な置換基が特には１〜３個、好ましくは１個ついていて、次に示す基からのものである。
【００１１】
即ち、各々炭素数１〜３、好ましくは１または２のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、メチレンジオキシあるいはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、  ＮＨ2、またはアルキル基の炭素数が１〜３、好ましくは１または２のアルキルアミノまたはジアルキルアミノがあげられる。個々の好ましいアロイル基は、ベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシベンゾイル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメトキシベンゾイル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−または３，４，５−トリメトキシベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルチオベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルフィニルベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルベンゾイル、２，３−または３，４−メチレンジオキシベンゾイル、または１−または２−ナフトイルである。
【００１２】
さらにアシルは２−または３−フロイル、２−または３−テノイル、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルのような炭素数４−１０のヘテロアリールカルボニル、またはフェニルアセチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニルアセチル、２−または３−フェニルプロピオニル、または２−、３−または４−フェニルブチリルのようなアリールアルカノイル、またはシクロヘキシルカルボニルのようなシクロアルキルカルボニル、またはメチル−、エチル−、プロピル−またはブチル−スルホニルのようなアルキルスルホニル、またはベンゼンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トルエンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシベンゼンスルホニル、または１−または２−ナフタレンスルホニルのようなアリールスルホニルである。
【００１３】
Ｒ5は好ましくはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノまたはピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノである
【００１４】
本発明は特に、前記の基の少なくとも一つが前述の好ましい意味を有する式Ｉで示される化合物に関するものである。いくつかの好ましい化合物群としては、式Ｉに対応する次の部分式Ｉａ−Ｉｈによって示され、詳しく記載されていない基は式Ｉに関して与えられた意味を有する。即ち、
Ｉａでは、Ｒ1はメチル、およびｎは２であり、
Ｉｂでは、Ｒ1はＨ、およびｎは２であり、
Ｉｃでは、Ｒ1はメチル、Ｒ2およびＲ3はＨ、およびｎは２であり、
Ｉｄでは、Ｒ1およびＲ2はメチル、Ｒ3はＨ、およびｎは２であり、
Ｉｅでは、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3はメチル、およびｎは２であり、
Ｉｆでは、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3はメチル、Ｒ4 は炭素数１〜１０のアシル、およびｎは２であり、
【００１５】
Ｉｇでは、Ｒ1およびＲ2は互いに独立してＨまたはメチル、Ｒ3はＨ、Ｒ4は炭素数１〜１０のアシル、Ｑは炭素数１〜６の分枝または非分枝アルキレン、Ｒ5はＮＨ2、ＮＨＣＨ3、ＮＨＣ2Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）2またはＮ（Ｃ2Ｈ5）2、およびｎは２であり、
Ｉｈでは、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3はメチル、Ｒ4は炭素数１〜１０のアシル、およびＱ−Ｒ5はピロリジノエチル、ピロリジノプロピル、ピペリジノエチル、ピペリジノプロピル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−エチルピロリジニル、Ｎ−メチルピペリジル、Ｎ−エチルピペリジルまたはモルホリニルである。
【００１６】
式Ｉの化合物は文献（たとえば、Houben-Weyl、Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartのような標準的な本）に記載のそれ自体公知の方法で、とくに公知の、および述べられた反応に適した反応条件下に製造される。これに関連してそれ自体公知であり、ここでは詳しく述べられていない変法も使われる。本願発明の製法に用いられる出発原料は、所望により、反応混合物から単離されずに直ちに反応に付され式Ｉの化合物を得るというように反応液中でも製造される。
【００１７】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発原料はある場合は公知である。それらが公知でない場合は、それ自体公知の方法で製造される。式ＩＩの化合物の製造はDE 37 19 031から公知である。
【００１８】
詳しくは、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は不活性溶媒の存在または非存在下、約−２０から約＋１５０゜の間の温度、好ましくは２０から１００゜の間でおこる。適当な溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはメシチレンなどの炭化水素とか、塩化メチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素とか、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールとか、エチレングリコール、ジエチレングリコールまたは２ーメトキシエタノールなどのグリコールまたはグリコールエーテルとか、アセトニトリルなどのニトリルとか、テトラシドロフランまたはジオキサンなどのエーテルとか、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミドとか、ジメチルスルフオキシドなどのスルフオキシドが挙げられる。これらの溶媒の混合物も適当である。
【００１９】
式ＩＩＩの化合物において、Ｘは好ましくはＣｌまたはＢｒである。Ｘが反応性エステル化ヒドロキシル基である場合は、好ましくはたとえばメタンスルホニルオキシのような炭素数１−６のアルキルスルホニルオキシ、またはたとえばベンゼン−、ｐ−トルエン−または１−または２−ナフタレンスルホニルオキシのような炭素数６−１０のアリールスルホニルオキシである。
【００２０】
さらに、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とを反応させることによって製造される。
式ＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物を式、Ｙ−ＣＯ2−Ｑ−ＯＨ（式中、ＹはＣｌ、Ｂｒまたは反応性エステル化ヒドロキシル基）の化合物とを式ＩＩおよびＩＩＩの化合物との反応に対して前述で示された条件下に反応させ、次いで所望により末端ヒドロキシル基を変換することにより製造される。
【００２１】
式Ｖの化合物は公知であるか、またはそれ自体公知の方法で製造される。
同様にして基Ｒ4を別の基Ｒ4へ変換できる。たとえば、公知の反応を用いてヒドロキシル基をエーテル化したり、またはアリールエーテルを分解したりしてできる。さらにＲ4の置換基、たとえばＳ−ＡまたはＳＯ−Ａ、はもし反応が基Ｒ4にだけ起こるならば酸化できる。
【００２２】
Ｒ4の代わりに水素原子をもつ式Ｉの化合物は不活性溶媒中、式Ｒ4−ＣｌまたはＲ4−Ｂｒのアシルハライドまたは式（Ｒ4）2Ｏの無水物を用いて、好適にはたとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属ヒドロキシド、カーボナート、アルコラートまたはヒドリド、即ち苛性ソーダまたは苛性カリ、炭酸ソーダまたは炭酸カリ、メタノール性ソーダまたはメタノール性カリ、エタノール性ソーダまたはエタノール性カリ、または水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、もしくはたとえばトリエチルアミンまたはピリジンのような２級アミンまたは３級アミン等の塩基の存在下にアシル化される。
【００２３】
得られた式Ｉの塩基は、酸で対応する酸付加塩に変換される。この反応に対し適当な酸は生理学的に許容される塩を与えるものである。たとえば、硫酸、塩酸または臭酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、硝酸、スルファミン酸等の無機酸、および有機酸、特には脂式、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式、モノ塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸等が使用できる。生理学的に許容されない酸との塩、たとえばピクラートは式Ｉの化合物の精製のために用いられる。
【００２４】
式Ｉの化合物は一つまたはそれ以上の不斉中心を持っていてもよい。この場合、それらは通常ラセミ型で存在する。得られるラセミ体はそれ自体公知の方法で機械的または化学的にエナンチオマーに分離される。好ましくは、ジアステレオマーがラセミ体混合物を光学活性な分離剤と反応させることにより得られる。式Ｉの塩基性化合物に対する適当な分離剤は、たとえば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸等のＤ型およびＬ型の光学活性な酸、またはβ−カンファースルホン酸等の種々の光学活性カンファースルホン酸、あるいは光学活性カンファン酸または他の光学活性テルペン酸である。
【００２５】
勿論、式Ｉの光学活性化合物を既に光学活性である出発物質を用いて上記の方法により得ることもできる。
【００２６】
式Ｉは全ての立体異性体およびその混合物、たとえばラセミ体を包含する。  さらに、本発明は特に化学的手法によらない医薬製剤の製造に対する式Ｉの化合物および生理学的に許容される塩の使用に関する。この場合、それらは少なくとも一つの固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と一緒にしたり、所望により一つまたはそれ以上の活性化合物と一緒にして適当な投与形態にできる。
【００２７】
本発明はまた、少なくとも一つの式Ｉの化合物および／または一つの生理学的に許容される塩を含有する組成物、特に医薬製剤に関する。
【００２８】
該製剤はヒトまたは動物の臨床における医薬として使用できる。適当な賦形剤は、経腸（たとえば経口）、非経腸または局所投与に適し、本新規化合物とは反応しない、たとえば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは石油ゼリー等の有機または無機化合物である。経口投与には、特に素錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤、直腸投与には坐剤、非経腸投与には溶液剤、好ましくは油性または水性溶液剤、および懸濁剤、乳剤または埋め込み剤、局所投与には軟膏、クリーム剤、スティック剤または粉剤が用いられる。本新規化合物は凍結乾燥され、得られた該凍結乾燥体はたとえば注射剤の製造に用いられる。該製剤は滅菌することができ、および／または滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色料、香料および／または芳香物質等の補助剤が含まれる。所望により、それらは一つまたはそれ以上の活性化合物、たとえば一つまたはそれ以上のビタミンを含んでいてもよい。
【００２９】
式Ｉの化合物は特に不整脈および心不全等の疾病と戦うため、およびヒトまたは動物での治療に使用される。
これに関連して、本発明による物質は一般に、アムリノンのような陽性変力効果を有する物質と同様に約１〜１００ｍｇ、特には２〜２０ｍｇの単位用量で投与される。
【００３０】
１日用量は、好ましくは約０．２〜２０ｍｇ／Ｋｇ体重である。しかし、個々の患者に対する特定の用量は広い範囲の因子、たとえば使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般健康状態、性および食事、投与の時間および経路、排泄率、薬剤の組み合わせおよび治療の対象である特定の疾患の重症度にもよる。経口投与が好ましい。心不全の治療に今日使用されているジギタリスグリコシドと比較して、式Ｉの化合物では治療の広がりおよび末梢障害の軽減がさらに顕著である。
【００３１】
以下の実施例において、”通常の処理”は、必要であれば水または希釈苛性ソーダ溶液が加えられ、混合物は酢酸エチル、クロロフォルムまたは塩化メチレン等の有機溶媒で抽出され、相が分離され、有機相は芒硝で乾燥され、ろ過され、そして濃縮され、残査はクロマトおよび／または再結晶により精製される。シリカゲル上のＲf値。
前述および後述において、全ての温度は摂氏で示される。
【００３２】
【実施例】
実施例１
塩化メチレン５０ｍｌに溶かした６ｇの２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル  クロロホルメ−トを撹拌下、塩化メチレン１００ｍｌに３，６−ジヒドロ−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン（”Ａ”）１０ｇおよびトリエチルアミン９．８ｍｌを溶かした液に滴下し、次いで該混合物は２０゜で１時間撹拌される。溶媒は留去され、該混合物は通常の方法で処理され、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；塩酸塩を得る。
【００３３】
以下のものは”Ａ”の反応により同様にして得られる
３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル  クロロホルメ−トを用いて
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；塩酸塩；
６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシル  クロロホルメ−トを用いて
３−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシルオキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；塩酸塩；
【００３４】
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル  クロロホルメ−トを用いて
３−［１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；塩酸塩；
【００３５】
１−メチル−４−ピペリジル  クロロホルメ−トを用いて
３−（１−メチル−４−ピペリジルオキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；ヘミフマレ−ト；
２−モルホリノエチル  クロロホルメ−トを用いて
３−（２−モルホリノエトキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；３−モルホリノプロピル  クロロホルメ−トを用いて
３−（３−モルホリノプロポキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００３６】
２−チオモルホリノエチル  クロロホルメ−トを用いて
３−（２−チオモルホリノエトキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
３−チオモルホリノプロピル  クロロホルメ−トを用いて
３−（３−チオモルホリノプロポキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００３７】
２−ピペラジノエチル  クロロホルメ−トを用いて
３−（２−ピペラジノエトキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；３−ピペラジノプロピル  クロロホルメ−トを用いて
３−（３−ピペラジノプロポキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００３８】
２−ピロリジノエチル  クロロホルメ−トを用いて
３−（２−ピロリジノエトキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；３−ピロリジノプロピル  クロロホルメ−トを用いて
３−（３−ピロリジノプロポキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン。
【００３９】
つぎの化合物は（＋）−３，６−ジヒドロ−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを反応させることにより同様にして得られる
【００４０】
２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル  クロロホルメ−トを用いて
（＋）−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；塩酸塩、ｍ．ｐ．１３５；
３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル  クロロホルメ−トを用いて
（＋）−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；塩酸塩、ｍ．ｐ．１３０；
【００４１】
６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ヘキシル  クロロホルメ−トを用いて
（＋）−３−［６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ヘキシルオキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；塩酸塩、ｍ．ｐ．１３３；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル  クロロホルメ−トを用いて
（＋）−３−［１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；塩酸塩、ｍ．ｐ．１６８；
【００４２】
１−メチル−４−ピペリジル  クロロホルメ−トを用いて
（＋）−３−（１−メチル−４−ピペリジルオキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；塩酸塩、ｍ．ｐ．１５０。
つぎの化合物は、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル  クロロホルメ−トを反応させることにより同様にして得られる
【００４３】
５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−エトキシ−４−メトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを用いて
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−エトキシ−４−メトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを用いて
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００４４】
５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを用いて
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン。
【００４５】
実施例２
塩化メチレン５０ｍｌに溶かした６ｇの２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル  クロロホルメ−トを撹拌下、塩化メチレン１００ｍｌに３，６−ジヒドロ−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン（”Ｂ”）１０ｇおよびピリジン９．８ｍｌを溶かした液に滴下し、次いで該混合物は２０゜で１時間撹拌される。溶媒は留去され、該混合物は通常の方法で処理され、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；Ｒf（ＴＨＦ）  ０．６５を得る。
【００４６】
以下のものは”Ｂ”の同様な反応により得られる
３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル  クロロホルメ−トを用いて
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；Ｒf（ＴＨＦ）  ０．６４；
６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシル  クロロホルメ−トを用いて
３−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシルオキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；Ｒf（ＴＨＦ）  ０．２；
【００４７】
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル  クロロホルメ−トを用いて
３−［１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；Ｒf（ＴＨＦ）  ０．２５；
１−メチル−４−ピペリジル  クロロホルメ−トを用いて
３−（１−メチル−４−ピペリジルオキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；ヘミフマレ−ト；Ｒf（ＴＨＦ）  ０．６５。
【００４８】
つぎの化合物は２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル  クロロホルメ−トを反応させることにより同様にして得られる
５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−エトキシ−４−メトキシベンゾイル）−６−キノリル］−４，４−ジメチル−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを用いて
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−エトキシ−４−メトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００４９】
５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−６−キノリル］−４，４−ジメチル−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを用いて
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００５０】
５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを用いて
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン。
【００５１】
実施例３
塩化メチレン３０ｍｌに溶かした２．５ｇのジエチルアミンを撹拌下、塩化メチレン１００ｍｌに３−［２−クロロエトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン１０ｇおよびピリジン９ｍｌを溶かした液に滴下し、次いで該混合物は２０゜で１時間撹拌される。溶媒は留去され、該混合物は通常の方法で処理され、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；塩酸塩を与える。
【００５２】
実施例４
つぎの化合物は実施例１と同様にして３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル  クロロホルメ−トを反応させることにより得られる
５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−エトキシ−４−メトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを用いて
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−エトキシ−４−メトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００５３】
５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを用いて
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００５４】
５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを用いて
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン。
【００５５】
実施例５
つぎの化合物は実施例２と同様にして３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル  クロロホルメ−トを反応させることにより得られる
５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−エトキシ−４−メトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを用いて
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−エトキシ−４−メトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００５６】
５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを用いて
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロポキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００５７】
５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを用いて
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン。
【００５８】
実施例６
トリエチルアミン５ｍｌおよび塩化アセチル４ｍｌを撹拌下、塩化メチレン１００ｍｌに１２ｇの３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン［実施例１と同様にして５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル  クロロホルメ−トと反応させることにより得られる］を溶かした液に滴下する。該混合物は次いで２０゜で１時間撹拌され、そして水で分解され、通常の方法で処理され３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシカルボニル］−５−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを与える。
【００５９】
同様にして以下の３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エトキシカルボニル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン誘導体がえられる：
５−（１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−バレリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
【００６０】
５−（１−イソバレリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ピバロイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ｐ−メトキシベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−［１−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル］−
５−（１−ｐ−メチルチオベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ｐ−メチルスルフィニルベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ｐ−メチルスルホニルベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
【００６１】
５−（１−ピコリノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ニコチノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−イソニコチノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ｐ−トルエンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
【００６２】
５−（１−ホルミル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−プロピオニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ブチリル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−イソブチリル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−バレリル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
【００６３】
５−（１−イソバレリル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ピバロイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ベンゾイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ｐ−メトキシベンゾイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−［１−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル］−
５−（１−ｐ−メチルチオベンゾイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
【００６４】
５−（１−ｐ−メチルスルフィニルベンゾイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ｐ−メチルスルホニルベンゾイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ピコリノイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ニコチノイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
【００６５】
５−（１−イソニコチノイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−メタンスルホニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ベンゼンスルホニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−
５−（１−ｐ−トルエンスルホニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）−。
【００６６】
実施例７
つぎの化合物は実施例１と同様にして
３，６−ジヒドロ−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを３−モルホリノプロピル  クロロホルメ−トと反応させることにより、
３−（３−モルホリノプロポキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００６７】
３，６−ジヒドロ−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを３−ピペリジノプロピル  クロロホルメ−トと反応させることにより、
３−（３−ピペリジノプロポキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを得る。
【００６８】
実施例８
トルエン１０ｍｌに溶かした１．３ｇの塩化エチルを撹拌下、トルエン１００ｍｌに３−（３−ピペラジノプロポキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン１０ｇおよびトリエチルアミン１．８ｇを溶かした液に滴下し、該混合物は加温しながら１時間撹拌される。溶媒は留去され、該混合物は通常の方法で処理され３−［３−（１−エチル−４−ピペラジニル）−プロポキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを得る。
【００６９】
実施例９
つぎの化合物は実施例１と同様にして
３，６−ジヒドロ−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを３−モルホリノプロピル  クロロホルメ−トと反応させることにより、
３−（３−モルホリノプロポキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００７０】
３，６−ジヒドロ−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを３−ピペリジノプロピル  クロロホルメ−トと反応させることにより、
３−（３−ピペリジノプロポキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−エトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン；
【００７１】
３，６−ジヒドロ−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンをＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ10Ｈ20−Ｎ（ＣＨ3）2と反応させることにより
３−［１０−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）デシルオキシカルボニル］−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、ｍ．ｐ．８７゜；
【００７２】
３，６−ジヒドロ−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンを６−ピロリジノヘキシル  クロロホルメ−トと反応させることにより
３−（６−ピロリジノヘキシルオキシカルボニル）−５−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−６−キノリル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、ｍ．ｐ．１０７゜を得る。
【００７３】
次の実施例は式Ｉの活性成分またはその塩を含有する医薬製剤に関するものである。
【００７４】
実施例Ａ：素錠剤および被覆錠剤
次の成分からなる錠剤は通常の方法で圧縮され、所望により通常の庶糖をベースにしたコーティングで被覆される。
式Ｉの活性成分                    １００ｍｇ
微結晶セルロース                  ２７８．８ｍｇ
乳糖                              １１０ｍｇ
コーンスターチ                    １１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｍｇ
シリカ微粉末                        ０．２ｍｇ
【００７５】
実施例Ｂ：ハードゼラチンカプセル剤
通常の二つの部分からなるハードゼラチンカプセルに以下のものが充填される。
式Ｉの活性成分                  １００ｍｇ
乳糖                            １５０ｍｇ
セルロース                        ５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ６ｍｇ
【００７６】
実施例Ｃ：ソフトゼラチンカプセル剤
通常のソフトゼラチンカプセルに５０ｍｇの活性成分と２５０ｍｇのオリーブ油の混合物を充填する。
【００７７】
実施例Ｄ：アンプル剤
２００ｇの活性成分を１，２−プロパンジオール２Ｋｇに溶かした溶液を水で１０リットルとし、各アンプルが２０ｍｇの活性成分を含有するようにアンプルに充填する。
【００７８】
実施例Ｅ：経口投与用の水性懸濁剤
活性成分を含む水性懸濁剤が、通常の方法で製造される。単位用量（５ｍｌ）は１００ｍｇの活性成分、１００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウムおよび１００ｍｇのソルビトールを含有する。
【００７９】
実施例Ｅ：座剤
活性成分２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型にながし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性成分を含有する。