(57)【要約】【課題】  皮膚に対して安全かつ有効であるが不安定な活性物質であるＬ‐アスコルビン酸を高配合し、Ｌ−アスコルビン酸の品質を変化させることなく、肌に提供する皮膚外用剤。【解決手段】  Ｌ‐アスコルビン酸、賦形剤および水溶性高分子を配合した水溶液を凍結乾燥し、Ｌ‐アスコルビン酸の活性を経時的に安定させることを特徴とする。さらに、使用時にリン酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含む化粧水等で溶解することで、溶解後のＬ‐アスコルビン酸の活性が一定期間安定となることを特徴とする。なお、Ｌ‐アスコルビン酸、賦形剤および水溶性高分子にリン酸緩衝液を配合した水溶液を凍結乾燥した場合は、使用時にリン酸緩衝液を含まない水もしくは化粧水等で溶解することで、同等のＬ‐アスコルビン酸の活性を経時的に安定させることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ‐アスコルビン酸、賦形剤、水溶性高分子、または、Ｌ‐アスコルビン酸、賦形剤、水溶性高分子に加え、リン酸緩衝剤を含有する水溶液を凍結乾燥して得られる凍結乾燥化粧品。
【請求項２】
Ｌ‐アスコルビン酸の活性および品質が安定していることを特徴とする請求項１記載の凍結乾燥化粧品。
【請求項３】
賦形剤としてラフィノースとトレハロースを組み合わせる事を特徴とする請求項１記載の凍結乾燥化粧品。
【請求項４】
Ｌ‐アスコルビン酸を安定化させることを目的とした請求項１記載の凍結乾燥化粧品の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載の凍結乾燥化粧品においてＬ‐アスコルビン酸の配合割合が、０．１〜１０重量％であることを特徴とする凍結乾燥製剤。
【請求項６】
請求項１に記載の凍結乾燥化粧品の溶解液がリン酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含む化粧水で、溶解後もＬ‐アスコルビン酸の活性及び品質を長期に安定化させることを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、皮膚に対して安全かつ有効である一方で、不安定な成分であるＬ‐アスコルビン酸を高濃度で安定に皮膚外用剤に配合する技術に関する。
【技術背景】
【０００２】  Ｌ‐アスコルビン酸は過酸化脂質抑制、コラーゲン形成促進、メラニン形成遅延、免疫機能増強等の作用があり、従来から化粧料等の分野で使われている。
【０００３】  一方で、Ｌ‐アスコルビン酸は還元性が強く水溶液状での安定性が低く、活性が低下してしまうため、化粧料として使用されても本来の機能を発揮することが出来なかった。この欠点を補うために、安定化を目的とした、例えばアスコルビン酸グルコシドなどの誘導体が開発され利用されている（特許文献１：特許３６９１７４４）。
【０００４】  しかし、アスコルビン酸誘導体が実際に皮膚において有効性を示すためには、Ｌ‐アスコルビン酸そのものに代謝される必要があるため、アスコルビン酸誘導体が配合された皮膚外用剤を使用しても即時的に効果が得られない問題があった。さらに美容を目的とした皮膚外用剤への添加物としては天然由来成分へのニーズが高く、誘導化したものではなく、ビタミンＣそのものである、Ｌ‐アスコルビン酸の利用が望まれた。
【０００５】  一方で、製剤の安定性を改善する方法として凍結乾燥という方法が挙げられる。凍結乾燥加工は、加工対象品を凍結させ、その凍結状態のまま昇華させることにより水分を除去して乾燥させる技術であり、加熱による影響を受けやすい成分に適した技術である。そのためＬ‐アスコルビン酸のような熱による分解を受けやすい成分の安定性改善法として適していると考えられた。
【０００６】  Ｌ‐アスコルビン酸を含有するものを凍結乾燥する技術として、例えばＬ‐アスコルビン酸‐２‐リン酸塩と低吸湿性のオリゴ糖と糖アルコールと水溶性高分子の水溶液を凍結乾燥することによりＬ‐アスコルビン酸‐２‐リン酸塩を安定化する技術（特許文献２：特許４６７９０７５）や、Ｌ‐アスコルビン酸‐２‐リン酸‐６‐脂肪酸と二糖類又はデキストリンを含有する凍結乾燥製剤とすることにより常温で安定に保存できることが報告されている（特許文献３：特許４４９５７４８）。しかしＬ‐アスコルビン酸そのものの安定化を目的とした凍結乾燥法についてはほとんど報告されていない。
【０００７】  一般に、凍結乾燥法により得られた乾燥物は、多孔質で表面積が大きくなり、その結果液体への溶解性が高くなるという長所がある。一方で、吸湿性が高く、形状そのものが変化しやすいという短所も持ち合わせている。Ｌ‐アスコルビン酸は水と反応しやすいため、凍結乾燥法によりＬ‐アスコルビン酸を含有する凍結乾燥物を得た場合、Ｌ‐アスコルビン酸の濃度が高くなる程、保存環境下で急速に吸湿し、製品として望ましい凍結乾燥物の形態を維持することが困難となる（特許文献４：特開２０１２‐１７２７７）。また、凍結乾燥化粧料は化粧品としての外観も重要な要素となっており、保管中に形状や大きさの変化が起こると、商品価値が下がってしまう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許３６９１７４４
【特許文献２】特許４６７９０７５
【特許文献３】特許４４９５７４８
【特許文献４】特開２０１２‐１７２７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  本発明は、Ｌ‐アスコルビン酸が水との共存下で不安定であるという課題を解決し、経時的に品質が安定なＬ‐アスコルビン酸配合の化粧料を提供するとともに、成形性、保形性に優れ、経時的に形状が安定な化粧料を製造することを目的とする。
また、溶解後も通常より安定期間が長くなる、溶解剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】  本発明者等は、皮膚外用剤において、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、水との共存下で不安定なＬ‐アスコルビン酸を、以下の製造方法を採用することで解決できることを見出した。【００１１】  本発明の凍結乾燥化粧品は、Ｌ‐アスコルビン酸を安定的に供給することを目的として、
▲１▼賦形剤としてラフィノース及トレハロースを併用し、
▲２▼水溶性高分子、賦形剤を含有し、
▲３▼既定の凍結乾燥プログラムを使用し、
▲４▼最終的に窒素で内部置換して、製造される。
▲５▼そして、溶解剤としてリン酸緩衝液を含む水溶液を使用することにより、溶解後も通常より長く品質安定性が得られることを特徴とする皮膚外用剤である。
また、
▲６▼賦形剤としてラフィノース及トレハロースを併用し、
▲７▼水溶性高分子、賦形剤を含有し、
▲８▼さらに、リン酸緩衝液を添加し、
▲９▼既定の凍結乾燥プログラムを使用し、
▲１０▼最終的に窒素で内部置換して、製造すれば、
▲１１▼水で溶解するだけで、溶解後も通常より長く品質安定性が得られることを特徴とする皮膚外用剤である。【００１２】  本発明の凍結乾燥化粧品は、Ｌ‐アスコルビン酸の安定化を目的としてラフィノース及びトレハロースの二種類を含んでいることを特徴とする。【００１３】  本発明の凍結乾燥化粧品に使用される賦形剤はオリゴ糖類である、マルトース、ラクトース、セロビオース、メリビオース、スクロース、トレハロース、ラフィノース、α−シクロデキストリン、糖アルコールである、スクロース、マルトース、ラクトース、セロビオース、乳糖などのいずれでも良く、好ましくは、マンニトールである。【００１４】  本発明の凍結乾燥化粧品に使用される水溶性高分子は水に溶解する高分子であればいずれでも良いが、好ましくは水溶性コラーゲン、サクシニルアテロコラーゲン及び又はヒアルロン酸ナトリウムである。【００１５】  本発明の凍結乾燥化粧品を製造するためには、凍結乾燥用に調製した溶液を容器に一定量充填し、凍結乾燥機に入れ、急速冷凍後、緩慢乾燥を行うことにより、Ｌ‐アスコルビン酸を安定化させる。すなわち、１時間３０分で−４０℃まで急速に降温し、その後は５℃で７０時間かけて乾燥させることを特徴とする。
得られた最終製品の水分量を５％以下となる。
【発明の効果】
【００１６】  本発明の凍結乾燥化粧品は最終的に窒素置換をすることにより、Ｌ‐アスコルビン酸は酸化等による変質を起すことなく半永久的に安定化させることが可能となる。【００１７】  本発明の皮膚外用剤は、リン酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含む化粧水に溶解して使用することで、溶解後も一定期間Ｌ‐アスコルビン酸の活性及び品質を安定に保つことが可能となる。【００１８】  予め、凍結乾燥化粧品にリン酸緩衝液を含有させておけば、使用時に水または一般的な化粧水などで溶解させれば、溶解後も一定期間Ｌ‐アスコルビン酸の活性及び品質を安定に保つことが可能となる。
【発明を実施するための形態】
以下、本発明の皮膚外用剤組成物に用いられる各成分について具体的に説明する。
【００１９】  Ｌ‐アスコルビン酸の配合量は凍結乾燥組成物全量中０．１〜１０．０重量％が好ましく、この配合量で、固形物の成形性、保形性、溶解性において良好なものが得られる。
【００２０】  賦形剤とは凍結乾燥化粧品の剤型の安定化を図る目的で配合されるものである。具体的にはオリゴ糖類である、マルトース、ラクトース、セロビオース、メリビオース、スクロース、トレハロース、ラフィノース、α−シクロデキストリン、また、糖アルコール類であるエリスリトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、ガラクチトール、グリシトール、マンニトール、ベルセイトール、ボレミトール、スチラシトール、ポリガリトール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】  水溶性高分子は、特に制約はなく、その起源も、天然系、半合成系、合成系のいずれであっても良い。
【００２２】  水溶性高分子としては、水溶性コラーゲン、サクシニルアテロコラーゲン、ローストビーンガム、グアーガム、クインシードガム、タラガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ファーセレラン、アラビアガム、トラガカントガム、カラヤガム、ペクチン、澱粉、寒天、サンザンガム、プルラン、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン、カードラン、ジェランガム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、アルブミン、シェラック、キチン／キトサン、カルボキシビニルポリマー、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸アミド、ポリアクリル酸ソーダ、マレイン酸共重合体、ポリビニルアルコール、ポリピニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、あるいはこれらの共重合体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、これら水溶性高分子は、酸化、メチル化、カルボキシメチル化、ヒドロキシブチル化、ヒドロキシエチル化、リン酸化、カルボキシメチルヒドロキシエチル化、エチル化、カチオン化、水素添加、架橋などを施したものでも同様の効果を得ることができる。これら水溶性高分子は一種又は二種以上を適宜組み合せて用いることができる。
【００２３】  この中でも、凍結乾燥後の保形性の点から、水溶性コラーゲン、サクシニルアテロコラーゲン及び／又はヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。
【００２４】  本発明の凍結乾燥化粧品は、上記の成分を含有する混合水溶液を、凍結乾燥することによって得ることができる。より具体的には例えば以下のように製造される。
【００２５】  凍結乾燥用に調整した溶液を容器に一定量充填し、ゴム栓を半打栓した後凍結乾燥機に入れる。棚温を１時間３０分で−４０℃まで急速降温し、棚温、品温で溶液の凍結を確認した後、棚温５℃の条件下で真空ポンプにより減圧し、真空度１０〜２０Ｐａに制御し水分を昇華させ、一次乾燥とする。一次乾燥は５０時間、真空度は１０Ｐａに制御されていることが好ましい。
次に二次乾燥として残存している水分を除き、水分量を規格内にする。
二次乾燥は２０時間、真空度は０．５Ｐａに制御されていることが好ましい。
乾燥の終了は、乾燥庫内の真空度の変化により確認する。乾燥終了後、容器内を窒素又は空気で置換して封栓を行い、乾燥庫より取り出す。
【００２６】  窒素置換をすることにより、本発明の凍結乾燥化粧品中のＬ‐アスコルビン酸は酸化等による変質を起すことなく半永久的に安定化させることが可能となり、また凍結乾燥化粧品中の水分残存量の制御により（５％以下）、防腐剤無添加でありながら、細菌類等による腐敗等の変質が起こりにくく、長期間保存が可能となる。
【００２７】  本発明における皮膚外用剤組成物は、皮膚外用剤及び化粧料の基剤として他の成分と併用して使用することが好ましい。つまり水又はローション、化粧水等の水溶液に溶解させてから使用することが好ましい。
【００２８】  特に、リン酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含む化粧水に溶解して使用することで、溶解後一定期間Ｌ‐アスコルビン酸の活性及び品質を安定に保つことが可能となる。
【００２９】  なお、リン酸緩衝剤を予め凍結乾燥化粧品に配合した場合は、リン酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含まない水または化粧水等で溶解させることで、溶解後一定期間Ｌ‐アスコルビン酸の活性及び品質を安定に保つことが可能である。
【実施例１】
【００３０】
【表１】
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表１の処方に従い、（１）〜（７）を撹拌、溶解する。これを容器に５ｇ充填し、［００２５］に記載の方法で凍結乾燥した。
【実施例２】
【００３１】
【表２】
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表２の処方に従い、（１）〜（７）を撹拌、溶解する。これを容器に５ｇ充填し、［００２５］に記載の方法で凍結乾燥した。
【実施例３】
【００３２】
【表３】
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表３の処方に従い、（１）〜（７）を撹拌、溶解する。これを容器に５ｇ充填し、［００２５］に記載の方法で凍結乾燥した。
【実施例４】
【００３３】
【表４】
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表４の処方に従い、（１）〜（７）を撹拌、溶解する。これを容器に５ｇ充填し、［００２５］に記載の方法で凍結乾燥した。
【実施例５】
【００３４】
【表５】
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表５の処方に従い、（１）〜（７）を撹拌、溶解する。これを容器に５ｇ充填し、［００２５］に記載の方法で凍結乾燥した。
【実施例６】
【００３５】賦形剤としてラフィノース及トレハロースの併用がＬ−アスコルビン酸の安定性に有効であることを実証するために、ラフィノース及トレハロース以外の賦形剤を使用した凍結乾燥品と比較検証を行った。
【表６】
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表６の処方に従い、（１）〜（７）を撹拌、溶解する。これを容器に５ｇ充填し、［００２５］に記載の方法で凍結乾燥した。
【試験例１】
【００３６】  実施例１〜６について、１ヶ月後、６ヶ月後および１年後の外観、溶解性、およびＬ−アスコルビン酸の残存活性を調べた。
溶解性は、測定直前に、実施例１〜６の容器に、それぞれ水を５ｍＬ添加して１分間振とうし、５分間静置後の状態を観察した。
Ｌ−アスコルビン酸の残存率は、測定直前に、実施例１〜６の容器に、それぞれ水を５ｍＬ添加して２５℃で溶解するまで振とうした。この液の波長２６０ｎｍにおける吸光度を、分光光度計を用いて測定した。それぞれの保存前の測定値を初期値とし、初期値を１００とした残存率（％）で表した。
【表７】
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【００３７】  賦形剤としてラフィノース及びトレハロースを併用した実施例１〜５では外観、溶解性、Ｌ−アスコルビン酸の残存率のいずれも安定であった。一方、比較例として、ラフィノース及びトレハロース以外の賦形剤を使用した実施例６においては、外観は収縮し、溶解性は経時的に悪くなり、Ｌ−アスコルビン酸残存率は経時的に低下した。
【試験例２】
【００３８】化粧料における外観は重要である。そこで、凍結乾燥条件の違いによる外観比較を行い、当該凍結乾燥条件の有効性を検証した。
【表８】
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＊実施例１は［００２５］記載の凍結条件に基づく。
＊比較例１については、表８以外の凍結乾燥条件は［００２５］と同一
凍結乾燥の条件による外観の違いを、凍結乾燥直後の外観の状態を目視にて評価した。
【表９】
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【００３９】表９に示したように、実施例１ではケーキ状になった一方で、比較例１ではヒビ割れ・収縮が生じた。
【試験例３】
【００４０】凍結乾燥後の、Ｌ−アスコルビン酸の安定性における窒素置換の有効性を検証した。
実施例１において、凍結乾燥後に窒素置換しないものを比較例２とした。
なお、凍結乾燥後に窒素置換しない以外は全て同一条件とした。
凍結乾燥後に窒素置換を実施した場合［実施例１］と実施しなかった場合［比較例２］において、２０℃で１週間保存した状態の外観、溶解性、Ｌ−アスコルビン酸の残存率を比較した。
【表１０】
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【００４１】表１０のとおり、外観に変化は見られないものの、凍結乾燥後に窒素置換した方が、明らかにＬ−アスコルビン酸の残存率が高く安定であることが認められた。
【試験例４】
【００４２】実施例１の凍結乾燥化粧品に１ｍＭリン酸バファー（ｐＨ６．０）５ｍＬを加えて溶解した場合と実施例１に予めリン酸緩衝液を加え、凍結乾燥させたもの［比較例３］に水で溶解させた場合のＬ−アスコルビン酸の安定性を比較検証した。
【表１１】
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【００４３】▲１▼実施例１の凍結乾燥化粧品に１ｍＭリン酸バファー（ｐＨ６．０）５ｍＬを加えて溶解した［実施例７］
▲２▼実施例１の処方にリン酸緩衝液を配合し凍結乾燥化粧品としたものに水を加えて溶解した［実施例８］
▲３▼実施例１の凍結乾燥化粧品に水を加えて溶解した［比較例３］
の３品において、２０℃で１週間保存した状態の外観およびＬ−アスコルビン酸残存率を評価した。
【表１２】
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【写真１】
１週間保存後の３品の外観比較
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【００４４】以上の結果により、リン酸緩衝液はＬ−アスコルビン酸の安定性に極めて有効であることが認められた。
【産業上の利用可能性】
【００４５】  皮膚にとってビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）は安全でかつ有効性は高いものの、一方で不安定なことから様々なビタミンＣ誘導体が開発され、化粧品として適用されてきた。
本技術を使用することで、ビタミンＣそのものであるＬ−アスコルビン酸の活性を維持したまま安定的に化粧品として適用できる。
また、使用時においても水や化粧水等で溶解させることで、リン酸緩衝剤の効果によりＬ−アスコルビン酸を一定期間、活性を失活させることなく安定的に化粧品として使用可能となる。