(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003895786.tif 000013
［式中、
Ｒ１はそれぞれ場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを示し、
Ｒ２は場合により置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｒ３は水素、ハロゲン又は場合により置換されていてもよいアルキルを示す］
のクロロピリジニウムクロリド類。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003895786.tif 000014
［式中、
Ｒ１はそれぞれ場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを示し、
Ｒ２は場合により置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｒ３は水素、ハロゲン又は場合により置換されていてもよいアルキルを示す］
のエナミドを、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0003895786.tif 000015
［式中、
Ｒ４及びＲ５は独立にアルキル又はシクロアルキルを示すか、あるいは一緒になってアルカンジイルを示す］
のホルムアミド誘導体の存在下及び場合により希釈剤の存在下に、−３０℃〜＋１００℃の温度で、塩素化剤と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化４】
0003895786.tif 000016
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義した通りである］
のクロロピリジニウムクロリド類の製造法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）
【化５】
0003895786.tif 000017
［式中、
Ｒ１はそれぞれ場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを示し、
Ｒ２は場合により置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｒ３は水素、ハロゲン又は場合により置換されていてもよいアルキルを示す］
のクロロピリジニウムクロリドを熱開裂させることを特徴とする式（ＩＶ）
【化６】
0003895786.tif 000018
［式中、
Ｒ２及びＲ３は上記で定義した通りである］
のクロロピリジン類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は農業化学的又は製薬学的物質の製造における中間体として用いることができる新規クロロピリジニウムクロリド類、及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
クロロピリジニウムブロミドはピリジンをベンジルブロミドと反応させることにより得られることは既知である［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０３（１９７０），３４２７−３４３６；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２８（１９９１），１０８３−１０８９参照］。しかしこの反応には一般に２日それ以上の長期の反応時間が必要であり、収率はほとんどの場合不満足なものである。
【０００３】
クロロピリジニウムクロリドはＮ−アルキルピリジンを塩化リン（Ｖ）と反応させることにより製造できることも既知である（米国特許第３，１４９，１０５号明細書、実施例３参照）。しかしこの場合、生成物は不満足な質で中程度の収率で得られる。さらに所望の置換パターンを有するピリドンは困難を伴わないと製造できない。
【０００４】
さらにある種のアセトアミドとホスホリルクロリド／ジメチルホルムアミドの反応により、対応する５−置換２−クロロピリジンを製造することができることも既知である（欧州特許出願第５４６４１８号明細書参照）。
【０００５】
本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【０００６】
【化６】
0003895786.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒ1はそれぞれ場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを示し、
Ｒ2は場合により置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｒ3は水素、ハロゲン又は場合により置換されていてもよいアルキルを示す］
の新規クロロピリジニウムクロリド類、
（２）一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化７】
0003895786.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ1はそれぞれ場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルを示し、
Ｒ2は場合により置換されていてもよいアルキルを示し、
Ｒ3は水素、ハロゲン又は場合により置換されていてもよいアルキルを示す］
のエナミドを一般式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化８】
0003895786.tif 000004
【００１１】
［式中、
Ｒ4及びＲ5は独立にアルキル又はシクロアルキルを示すか、あるいは一緒になってアルカンジイルを示す］
のホルムアミド誘導体の存在下に、及び場合により希釈剤の存在下に−３０℃〜＋１００℃の温度で塩素化剤と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【００１２】
【化９】
0003895786.tif 000005
【００１３】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］
のクロロピリジニウムクロリド類の製造法、
（３）熱開裂による式（ＩＶ）
【００１４】
【化１０】
0003895786.tif 000006
【００１５】
［式中、
Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］
のクロロピリジン類の製造のための、式（Ｉ）のクロロピリジニウムクロリド類の利用に関する。
【００１６】
驚くべきことに、式（Ｉ）の新規クロロピリジニウムクロリド類は、本発明の方法により既知の方法よりも簡単な方法で、及び有意に高い収率で得ることができる。
【００１７】
本発明の方法はすでに既知の方法と比較して実質的に原価効率のより高い一般式（Ｉ）のクロロピリジニウムクロリドの製造への経路であり、かくして当該技術の現状に有用な豊かさを与えることが証明された。式（Ｉ）のクロロピリジニウムクロリドは対応するクロロピリジンの製造に用いられる。
【００１８】
本発明の方法は、
Ｒ1が場合によりハロゲン（特にフッ素、塩素もしくは臭素）又はＣ1−Ｃ4−アルコキシ（特にメトキシもしくはエトキシ）により置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルキルを示すか、あるいはそれぞれ炭素数が３〜６であり、場合によりハロゲン（特にフッ素、塩素もしくは臭素）により置換されていてもよいアルケニル又はアルキニルを示すか、あるいはそれぞれシクロアルキル部分の炭素数が３〜６であり、適宜アルキル部分の炭素数が１〜４であり、場合によりハロゲン（特にフッ素、塩素もしくは臭素）又はＣ1−Ｃ4−アルキル（特にメチルもしくはエチル）により置換されていてもよいシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを示すか、あるいはそれぞれアルキル部分の炭素数が１〜４であり、それぞれ場合によりハロゲン（特にフッ素、塩素もしくは臭素）、Ｃ1−Ｃ4−アルキル（特にメチルもしくはエチル）又はＣ1−Ｃ4−アルコキシ（特にメトキシもしくはエトキシ）により置換されていてもよいフェニルアルキル、ナフチルアルキル、ピリジルアルキル又はチエニルアルキルを示し、
Ｒ2が場合によりハロゲン（特にフッ素、塩素もしくは臭素）又はＣ1−Ｃ4−アルコキシ（特にメトキシもしくはエトキシ）により置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルキルを示し、
Ｒ3が水素、ハロゲン（特にフッ素、塩素もしくは臭素）又は場合によりハロゲン（特にフッ素もしくは塩素）により置換されていてもよい炭素数が１〜４のアルキルを示す
式（Ｉ）の化合物の製造に用いるのが好ましい。
【００１９】
単独のアルキル又は複素原子と組み合わされたアルコキシなどの基の定義において言及されている炭化水素基は、明示されていない場合も直鎖状もしくは分枝鎖状である。
【００２０】
ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示し、フッ素、塩素又は臭素が好ましく、フッ素又は塩素が特に好ましい。
【００２１】
本発明の方法は特に、
Ｒ1がメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、プロペニル、ブテニル、プロピニル又はブチニルを示すか、あるいはそれぞれ場合により塩素、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、又はｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチルにより置換されていてもよいベンジル、１−フェニル−エチル又は２−フェニル−エチルを示し、
Ｒ2がそれぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、メトキシ又はエトキシにより置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチルを示し、
Ｒ3が水素又は塩素を示すか、あるいはそれぞれ場合によりフッ素又は塩素により置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチルを示す
式（Ｉ）の化合物に用いられる。
【００２２】
一般に上記で挙げた又は好ましい範囲内で示した基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物、及びそれに対応してそれぞれの場合の製造に必要な出発材料及び／又は中間体の両方に適用される。
【００２３】
これらの基の定義は所望の通り互いに組み合わせることができ、すなわち好ましい化合物に記載の範囲の間の組み合わせを含む。
【００２４】
例えばＮ−エチル−Ｎ−（１−プロペン−１−イル）−アセトアミド、ホスゲン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを出発材料として用いると、本発明の方法における反応経路は以下の式により示すことができる：
【００２５】
【化１１】
0003895786.tif 000007
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物の製造のための本発明の方法で出発材料として用いられるエナミドの一般的定義は式（ＩＩ）により示される。式（ＩＩ）においてＲ1、Ｒ2及びＲ3は上記で式（Ｉ）の新規化合物の説明と関連してＲ1、Ｒ2及びＲ3の場合に好ましい又は特に好ましいものとしてすでに示した定義を有するのが好ましく又は特に好ましい。
【００２７】
一般式（ＩＩ）の出発材料は既知であり及び／又はそれ自体既知の方法により製造することができる（ＥＰ−Ａ５４６４１８；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９８４，１１７３−１１８２参照）。
【００２８】
本発明の方法は塩素化剤を用いて行われる。これに関し、通常の塩素化剤、例えばホスホリルクロリド（オキシ塩化リン）、塩化リン（Ｖ）、ホスゲン、オキザリルクロリド、チオニルクロリド、パークロロブタノイルクロリド、ジクロロジベンゾジオキソール、Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロメチルイモニウムクロリド、又はＮ，Ｎ−ジエチルクロロメチルイモニウムクロリドを用いることができる。
【００２９】
ホスゲンが本発明の方法で特に好ましい塩素化剤である。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物の製造のための本発明の方法でまた用いられるホルムアミド誘導体の一般的定義は、式（ＩＩＩ）により示される。式（ＩＩＩ）においてＲ4及びＲ5はそれぞれ炭素数が１〜６のアルキル又は炭素数が３〜６のシクロアルキル、特にメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すのが好ましいか、あるいは一緒になって炭素数が２〜６のアルカンジイル、特にブタン−１，４−ジイル又はペンタン−１，５−ジイルを示すのが好ましい。
【００３１】
式（ＩＩＩ）のホルムアミド誘導体の例は：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチル−ホルムアミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−ホルムアミドである。
【００３２】
特に好ましいホルムアミド誘導体はＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジブチル−ホルムアミドである。
【００３３】
式（ＩＩＩ）のホルムアミド誘導体は既知の有機合成化学品である。
【００３４】
本発明の方法を行うのに適した希釈剤は従来の有機溶媒である。特にこれらには場合によりハロゲン化された脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えばベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はエチレングリコールジメチルエーテルもしくはエチレングリコールジエチルエーテル；ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル又はブチロニトリル；アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチル−ピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシドならびにスルホン、例えばテトラメチレンスルホンが含まれる。
【００３５】
特に好ましい希釈剤はクロロベンゼン及びアセトニトリルである。
【００３６】
本発明の方法を行う場合、反応温度は比較的広範囲内で変えることができる。一般に方法は−３０℃〜＋１００℃の温度、好ましくは−１０℃〜＋７５℃の温度、特に初期に−１０℃〜＋４０℃及びその後に＋４０℃〜＋７５℃において行われる。
【００３７】
本発明の方法は一般に大気圧下で行われる。しかし高圧又は減圧下、一般に０．１バール〜１０バールにおいても行うことができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の製造のための本発明の方法を行うために、式（ＩＩ）のエナミド１モル当たり一般に１〜１０モル、好ましくは１．５〜５．０モル、特に２．０〜３．０モルの塩素化剤及び１〜１０モル、好ましくは１．０〜２．０モルの式（ＩＩＩ）のホルムアミド誘導体の使用が必要である。
【００３９】
本発明の方法を行う場合、反応成分はいずれの所望の順序でも互いに反応させることができる。
【００４０】
本発明の方法の好ましい実施態様の場合、式（ＩＩＩ）のホルムアミド誘導体及び塩素化剤を最初に希釈剤中に入れ、続いて式（ＩＩ）のエナミドを−１０℃〜＋５０℃の温度で計量し、その後さらに塩化剤を計量する。続いていくらか高温で１時間それ以上撹拌することにより反応を完結させる。
【００４１】
反応生成物は従来通り仕上げることができる。例えばそれを水で２〜３倍の体積に希釈する。例えば水酸化ナトリウム溶液などの塩基を加えることにより水相をｐＨ２〜７に調節し、続いて溶媒（水）を減圧下で注意深く蒸留する。残留物として残る粗生成物を従来の方法でさらに精製することができる。しかしそのままその後の反応に用いることもできる。
【００４２】
本発明の方法により製造することができる式（Ｉ）のクロロピリジニウムクロリドは農業化学的又は製薬学的活性物質の製造における中間体として、あるいは後者の原料の製造に用いることができる（製造実施例参照）。例えば熱開裂は式（ＩＶ）
【００４３】
【化１２】
0003895786.tif 000008
【００４４】
のクロロピリジン及び式Ｒ1−Ｃｌのクロリドを与える。置換基Ｒ1に依存して熱分解には異なる温度範囲、一般に７５℃〜２００℃が必要である。２つの成分は蒸留により分離することができる。
【００４５】
【実施例】
製造実施例：
実施例１
【００４６】
【化１３】
0003895786.tif 000009
【００４７】
３４５．４ｇ（２．２モル）のＮ，Ｎ−ジブチル−ホルムアミドを８００ｍｌのクロロベンゼン中に入れる。３９６ｇ（４モル）のホスゲンを導入し、混合物を４０℃に加熱し、３８８ｇ（２モル）のＮ−ベンジル−Ｎ−（１−プロペン−１−イル）−アセトアミド（含有率：９７．４％）を３５℃〜４０℃の内部温度で滴下する。４５℃の内部温度でさらに９９ｇ（０．５モル）のホスゲンを導入する。混合物を７０℃に加熱し、７０℃で１時間撹拌する。続いてそれを室温に（２０℃）冷却し、５００ｍｌの水を加え、約１４０ｇ（１．６モル）の濃水酸化ナトリウム溶液を滴下することにより（冷却、内部温度最高３０℃）ｐＨを５に調節する。相を分離し、水相を５０℃を越えない内部温度で蒸発乾固する。５９０ｇの明るいベージュ色の固体が得られ、それはＨＰＬＣ及び1Ｈ−ＮＭＲにより６５％のＮ−ベンジル−２−クロロ−５−メチル−ピリジニウムクロリド＝理論値の７５．５％を含む。
【００４８】
生成物を酢酸エチルと共に撹拌することにより、純粋な塩が得られる（融点７１℃〜７４℃）。
【００４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：２．５ｐｐｍ（ｓ；ＣＨ3），５．９ｐｐｍ（ｓ；ＣＨ3），７．４及び７．５ｐｐｍ（ｍ，Ｃ6，Ｈ5），８．０７及び８．１（ｄ，ＣＨ），８．３６及び８．３９（ｄｄ，ＣＨ），８．８（ｓ，ＣＨ）。
【００５０】
実施例２
【００５１】
【化１４】
0003895786.tif 000010
【００５２】
１５．５ｇ（０．１モル）のＮ−ブチル−Ｎ−（１−プロペン−１−イル）−アセトアミド及び８ｇ（０．１１モル）のジメチルホルムアミドを８０ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解し、２５．４ｇ（０．２モル）のオキザリルクロリドを１５℃において撹拌しながら３０分かけて滴下する。続いて反応混合物を４０℃に加熱し、さらに１２．７ｇ（０．１モル）のオキザリルクロリドを１５分かけて滴下する。続いて混合物を４０℃〜４５℃で１０時間撹拌する。アセトニトリルを真空中で蒸留し、残留油を３５０ｍｌの水中に撹拌しながら入れ、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ５に調節し、メチレンクロリドで３回抽出する。水相を真空中で蒸発乾固する。残留物は主に２−クロロ−５−メチル−Ｎ−ブチル−ピリジニウムクロリドから成り、それは放置するとゆっくり結晶化し始める（融点１３２〜１３６℃（分解））。実施例１及び２と同様にして、及び本発明の製造法の一般的説明に対応して、例えば下表１に挙げる式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００５３】
【表１】
0003895786.tif 000011
【００５４】
既知の中間体への変換の実施例
【００５５】
【化１５】
0003895786.tif 000012
【００５６】
２５．４ｇ（０．１モル）のＮ−ベンジル−２−クロロ−５−メチル−ピリジニウムクロリドを８０℃〜１４０℃／水流ポンプ真空の蒸留装置で加熱する。２−クロロ−５−メチル−ピリジン及びベンジルクロリドの混合物が蒸留され、それは微細蒸留操作により分離することができる。収率は事実上定量的である。
【００５７】
Ｎ−ｎ−ブチル−２−クロロ−５−メチル−ピリジニウムクロリドの分解温度は１３０〜１６０℃であり、Ｎ−プロペニル−２−クロロ−５−メチル−ピリジニウムクロリドの分解温度は１４５〜１８０℃である。２−クロロ−５−メチル−ピリジンの収率は同様に定量的である。