(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003895404.tif 000011
〔式中、Ａはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基若しくはＣ1-6アルコキシ基が置換していてもよいフェニル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基若しくはＣ1-6アルコキシ基が置換していてもよいナフチル基又は基
【化２】
0003895404.tif 000012
（ここで、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ6）−（ここでＲ6 はＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を示す）、−Ｏ−又は−Ｓ−を示す）を示し、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2Ｏ−を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7（ここでＲ7 は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す）又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 （ここでＲ8 はカルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基又はテトラゾリル基を示し、ｎは１〜４の数を示す）を示す。ただし、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 で示される基のうち、少なくとも一つはカルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 を示す〕
で表わされるカルコン誘導体、その塩又はその溶媒和物（ただし、下記の化合物を除く）。
【化３】
0003895404.tif 000013
【請求項２】
一般式（１）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 で示される基のうち一つがカルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 であり、他は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基である請求項１記載のカルコン誘導体、その塩又はその溶媒和物。
【請求項３】
次の一般式（１）
【化４】
0003895404.tif 000014
〔式中、Ａはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基若しくはＣ1-6アルコキシ基が置換していてもよいフェニル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基若しくはＣ1-6アルコキシ基が置換していてもよいナフチル基又は基
【化５】
0003895404.tif 000015
（ここで、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ6）−（ここでＲ6 はＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を示す）、−Ｏ−又は−Ｓ−を示す）を示し、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2Ｏ−を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7（ここでＲ7 は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す）又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 （ここでＲ8 はカルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基又はテトラゾリル基を示し、ｎは１〜４の数を示す）を示す。ただし、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 で示される基のうち、少なくとも一つはカルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 を示す〕
で表わされるカルコン誘導体、その塩又はその溶媒和物を有効成分とする医薬。
【請求項４】
次の一般式（１）
【化６】
0003895404.tif 000016
〔式中、Ａはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基若しくはＣ1-6アルコキシ基が置換していてもよいフェニル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基若しくはＣ1-6アルコキシ基が置換していてもよいナフチル基又は基
【化７】
0003895404.tif 000017
（ここで、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ6）−（ここでＲ6 はＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を示す）、−Ｏ−又は−Ｓ−を示す）を示し、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2Ｏ−を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7（ここでＲ7 は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す）又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 （ここでＲ8 はカルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基又はテトラゾリル基を示し、ｎは１〜４の数を示す）を示す。ただし、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 で示される基のうち、少なくとも一つはカルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 を示す〕
で表わされるカルコン誘導体、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするシス−ロイコトリエン（ｃｙｓ−ＬＴ）レセプター拮抗剤。
【請求項５】
次の一般式（１）
【化８】
0003895404.tif 000018
〔式中、Ａはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基若しくはＣ1-6アルコキシ基が置換していてもよいフェニル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基若しくはＣ1-6アルコキシ基が置換していてもよいナフチル基又は基
【化９】
0003895404.tif 000019
（ここで、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ6）−（ここでＲ6 はＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を示す）、−Ｏ−又は−Ｓ−を示す）を示し、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2Ｏ−を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7（ここでＲ7 は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す）又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 （ここでＲ8 はカルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基又はテトラゾリル基を示し、ｎは１〜４の数を示す）を示す。ただし、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 で示される基のうち、少なくとも一つはカルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 を示す〕
で表わされるカルコン誘導体、その塩又はその溶媒和物を有効成分とする抗アレルギー剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れたシス−ロイコトリエンレセプター拮抗作用を有するカルコン誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ロイコトリエン類（ＬＴ）は、アラキドン酸のようなエイコサポリエン酸から動物組織で合成される一群の生理活性物質であり、このうちＬＴＣ4 、ＬＴＤ4 、ＬＴＥ4 は、インビボ及びインビトロのいずれにおいても気管支喘息の重要な原因物質であることが知られている（Henderson, W.R.,Jr.Ann.Intern.Med.1994,121,684-697）。また、これらロイコトリエンが原因の病態としては気道収縮、粘液過分泌、肺浮腫があり、これらが結果として喘息の特徴である気道障害を引き起こす。ＬＴＣ4 及びＬＴＤ4 を吸入した場合の気道収縮効果は、ヒスタミンの効果と比較して１０００倍にも達し、ＬＴＥ4 はロイコトリエン類と比較して低活性であるが、それによって引き起こされる気道収縮は他のものと比較してより持続性があることが報告されている（Larsen,J.S.;Acosta,E.P.Ann.Pharmacother.1993,27,898-903)。
【０００３】
このようにロイコトリエン類の生合成経路や疾病における役割等が明らかになるにつれて、それらを抑制する目的でロイコトリエンの合成阻害剤や、シス−ロイコトリエン（ｃｙｓ−ＬＴ）レセプターに対する拮抗剤等の開発が活発になってきた（Metters,K.M.,J.Lipid Mediators Cell Signalling 1995,12,413-427）。このうちｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗剤は、最近の臨床面でのいくつかの報告によれば、種々のタイプの喘息に対しても極めて有効であることが示されている（Taylor,I.K.,Thorax 1995,50,1005-1010、Pauwels,R.A.;Joos,G.F.,Kips.J.C.Allergy 1995,30,615-622）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、十分なｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有する化合物は見出されていないのが現状である。
従って本発明の目的は、高いｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有する化合物及びこの化合物を含有する医薬を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
斯かる実状に鑑み本発明者らは、高いｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有する化合物を得るべく鋭意研究を行った結果、新規な下記一般式（１）で表わされる化合物が高いｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有し、医薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【０００７】
【化２】
0003895404.tif 000002
【０００８】
（ここで、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ6）−（ここでＲ6 は低級アルキル基又は低級アルコキシアルキル基を示す）、−Ｏ−又は−Ｓ−を示す）を示し、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2Ｏ−を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7（ここでＲ7 は水素原子又は低級アルキル基を示す）又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 （ここでＲ8 はカルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基又はテトラゾリル基を示し、ｎは１〜４の数を示す）を示す。ただし、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 で示される基のうち、少なくとも一つはカルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 を示す〕
で表わされるカルコン誘導体、その塩又はその溶媒和物を提供するものである。
【０００９】
また本発明は、このカルコン誘導体（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１０】
更に本発明は、このカルコン誘導体（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗剤を提供するものである。
【００１１】
更にまた本発明は、このカルコン誘導体（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とする抗アレルギー剤を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
一般式（１）で表わされるカルコン誘導体において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。また、低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が好ましい例として挙げられ、就中メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基が特に好ましい。低級アルコキシ基としては炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好ましく、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、直鎖又は分岐鎖のプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基が例示されるが、就中メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等がより好ましく、特にメトキシ基が好ましい。低級アルコキシアルキル基としてはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基が好ましく、具体的には、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシブチル基等が挙げられるが、特にエトキシエチル基が好ましい。またアルキルオキシカルボニル基としては、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基、例えばメチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等が挙げられるが、特にエチルオキシカルボニル基が好ましい。
【００１３】
一般式（１）中のＡで示される置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基が置換していてもよいフェニル基、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基が置換していてもよいナフチル基が挙げられるが、フェニル基及びナフチル基が特に好ましい。Ｘとしては水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基が挙げられるが、このうち水素原子及びハロゲン原子が特に好ましい。
【００１４】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 のうち少なくとも一つはカルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 を示し、残余は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 を示す。ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の一つがカルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基、基−ＣＯＮＨＲ7 又は基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 であり、残余が同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であるのがより好ましい。
【００１５】
また、基−Ｏ（ＣＨ2）nＲ8 の中のｎは１〜４の数を示すが、好ましくは１又は２であり、１が特に好ましい。
【００１６】
本発明化合物（１）の塩としては、薬理学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニウム塩のような金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；又は安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
また、本発明化合物（１）は、ケト−エノールの互変異性体の形態でも存在し得るが、当該異性体も本発明に包含される。
本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に示す方法によって製造される。
【００１７】
【化３】
0003895404.tif 000003
【００１８】
（式中、Ａ、Ｗ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は前記と同じものを示す。）
【００１９】
すなわち、化合物（２）のアルデヒド体と化合物（３）のアセトフェノン体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいは水等の極性溶媒中水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等の塩基存在下で反応させることによって本発明化合物（１）が得られる。
【００２０】
化合物（２）はＷが−ＣＨ2Ｏ−の場合は既知のヒドロキシベンズアルデヒドとクロロメチル化された芳香族化合物との反応で得ることができる。またＷが−Ｃ＝Ｃ−の場合は既知のベンゼンのジアルデヒド誘導体とメチル化された芳香族化合物とを無水酢酸存在下で縮合することにより得られる。
【００２１】
化合物（３）でＲ1 がヒドロキシ基で残りのＲ2 〜Ｒ5 のうち一つがカルボキシル基あるいはシアノ基のものは、次の反応式に従って化合物（４）で表わされるアセチル誘導体よりフリース転位により得ることができる。
【００２２】
【化４】
0003895404.tif 000004
【００２３】
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 又はＲ5 は前記と同じものを示す。）
【００２４】
化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つがアルキルオキシカルボニル基あるいはテトラゾリル基のものは、相当するカルボン酸誘導体あるいはニトリル体から既知の方法に従って得ることができる。例えば、カルボン酸誘導体（化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つがカルボキシル基）をアルコール中５％の硫酸と還流することにより相当するエステル体（化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つがアルキルオキシカルボニル基）を得ることができる。またニトリル体（化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つがシアノ基）を、ＤＭＦ中、塩化アンモニウム存在下でアジ化ナトリウムと反応させることにより相当するテトラゾール誘導体（化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つがテトラゾリル基）を得ることができる。
【００２５】
化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つが−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3のものは、適当なヒドロキシアセトフェノン体（化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つがヒドロキシ基）とクロロ酢酸エチルとの反応によるアルキル化で得ることができる。化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つが−ＯＣＨ2ＣＮ4Ｈ（ここでＣＮ4Ｈはテトラゾリル基を示す）である化合物は、まず適当なヒドロキシアセトフェノン体と２−ブロモアセトニトリルとを反応させ、次いでこのものにアジ化ナトリウムをＤＭＦ中、塩化アンモニウム存在下で反応させることにより得られる。また化合物（３）でＲ1 〜Ｒ5 のうち一つがアルコキシ基のものは相当するヒドロキシアセトフェノン体をアルキル化することにより得られる。
【００２６】
本発明化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
かくして得られる本発明化合物（１）、その塩又はその溶媒和物は、後記実施例に示すように優れたｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、じんましん、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血、脳卒中等の治療又は予防用の医薬として有用である。
【００２７】
本発明の医薬は、前記化合物（１）、その塩又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００２８】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００２９】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【００３０】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００３１】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００３２】
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００mgを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００３３】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００３４】
製造例１
４−（２−キノリルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成：
２−クロロメチルキノリン塩酸塩６．４２ｇ（０．０３mol）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド３．６６ｇ（０．０３mol）と無水炭酸カリウム９．１２ｇ（０．０６６mol）の混合物をＤＭＦ５０mlに溶解し、９０℃で一夜加熱した。反応液を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、減圧留去し、標記化合物を７．１１ｇ（収率９１％）得た。
【００３５】
ｍ．ｐ．：８１．０−８２．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
5.41(2H,s,CH2O), 7.10(2H,d,J=8.7Hz,H3,H5),
7.47-7.51(1H,m,H6-quinoline), 7.58(1H,d,J=8.5Hz,H3-quinoline),
7.67-7.71(1H,m,H7-quinoline), 7.74-7.79(1H,m,H5-quinoline),
7.79(2H,d,J=8.7Hz,H2,H6), 8.07(1H,d,J=8.3Hz,H8-quinoline),
8.15(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoline), 9.86(1H,s,ArCHO)
【００３６】
製造例２
３−（２−キノリルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成：
製造例１と同様の方法で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドより標記化合物を得た。
【００３７】
ｍ．ｐ．：５５．１−５７．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
5.35(2H,s,CH2O), 7.20(1H,m,H4),
7.36-7.47(3H,m,H5-quinoline,H6-quinoline,H5),
7.64-7.69(1H,m,H7-quinoline), 7.72-7.76(1H,m,H6),
8.01(1H,d,J=8.3Hz,H8-quinoline), 8.11(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoline),
9.87(1H,s,ArCHO)
【００３８】
製造例３
２−（２−キノリルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成：
製造例１と同様の方法で、２−ヒドロキシベンズアルデヒドより標記化合物を得た。
【００３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
5.48(2H,s,CH2O), 7.06(1H,d,J=8.4Hz,H3),
7.45-7.58(2H,m,H5,H6-quinoline), 7.64(1H,d,J=8.5Hz,H3-quinoline),
7.69-7.88(4H,m,H5-quinoline, H7-quinoline,H4,H6),
8.20(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoline),
8.30(1H,d,J=8.3Hz,H8-quinoline), 10.64(1H,s,ArCHO)
【００４０】
製造例４
４−〔（７−クロロ−２−キノリル）メトキシ〕ベンズアルデヒドの合成：
製造例１と同様の方法で、７−クロロ−２−クロロメチルキノリンより標記化合物を得た。
【００４１】
ｍ．ｐ．：１３０−１３３℃
【００４２】
製造例５
４−〔１−（２−ベンゾチアゾリル）メトキシ〕ベンズアルデヒドの合成：
製造例１と同様の方法で、２−クロロメチル−１−ベンゾチアゾールより標記化合物を得た。
【００４３】
ｍ．ｐ．：１３５−１３７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
5.57(2H,s,CH2O), 7.16(1H,d,J=8.8Hz,H3,H5),
7.35-7.57(2H,m,H5-benzothiazole,H6-benzothiazole),
7.87(2H,d,J=8.8Hz,H2,H6), 7.91(1H,d,J=8.3Hz,H4-benzothiazole),
8.06(1H,d,J=8.8Hz,H7-benzothiazole), 9.90(1H,s,CHO)
【００４４】
製造例６
４−〔１−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）メトキシ〕ベンズアルデヒドの合成：
製造例１と同様の方法で、２−クロロメチル−１−メチルベンズイミダゾールより標記化合物を得た。
【００４５】
ｍ．ｐ．：１４０−１４２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
5.48(2H,s,CH2O), 7.14-7.42(5H,m,Ar-H), 7.71-7.90(3H,m,Ar-H),
9.88(1H,s,CHO)
【００４６】
製造例７
４−〔１−（１−エトキシエチル−２−ベンズイミダゾリル）メトキシ〕ベンズアルデヒドの合成：
製造例１と同様の方法で、２−クロロメチル−１−エトキシエチルベンズイミダゾールより標記化合物を得た。
【００４７】
ｍ．ｐ．：９６−９７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
1.10(3H,t,J=6.8Hz,OCH2CH3), 3.29(2H,q,J=6.8Hz,OCH2CH3),
3.75(2H,t,J=5.4Hz,NCH2CH2O), 4.49(2H,t,J=5.4Hz,NCH2CH2O),
5.57(2H,s,CH2O), 7.14-7.47(5H,m,Ar-H), 7.74-7.89(3H,m,Ar-H),
9.89(1H,s,CHO)
【００４８】
製造例８
３−ベンジルオキシベンズアルデヒドの合成：
製造例１と同様の方法で、ベンジルブロマイドより標記化合物を得た。
【００４９】
ｍ．ｐ．：５０．８−５２．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
5.11(2H,s,CH2O), 7.21-7.47(10H,m,Ar-H), 9.96(1H,s,CHO)
【００５０】
製造例９
４−ベンジルオキシベンズアルデヒドの合成：
製造例１と同様の方法で、ベンジルブロマイドより標記化合物を得た。
【００５１】
ｍ．ｐ．：７０．０−７１．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
5.14(2H,s,CH2O), 7.05(2H,d,J=8.8Hz,H3,H5), 7.33-7.45(5H,m,Ph),
7.83(2H,d,J=8.8Hz,H2,H6), 9.87(1H,s,CHO)
【００５２】
製造例１０
３−（２−ナフチルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成：
製造例１と同様の方法で、２−クロロメチルナフタレンより標記化合物を得た。
【００５３】
ｍ．ｐ．：１０７−１１０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
5.29(2H,s,CH2O), 7.22-7.32(1H,m,Ar-H), 7.41-7.59(6H,m,Ar-H),
7.80-7.92(4H,m,Ar-H), 9.98(1H,s,CHO)
【００５４】
製造例１１
４−（２−ナフチルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成：
製造例１と同様の方法で、２−クロロメチルナフタレンより標記化合物を得た。
【００５５】
ｍ．ｐ．：１０６−１０８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
5.31(2H,s,CH2O), 7.12(2H,d,J=8.8Hz,H3,H5), 7.42-7.58(3H,m,Ar-H),
7.76-7.92(6H,m,Ar-H), 9.89(1H,s,CHO)
【００５６】
製造例１２
４−〔２−（２−キノリル）エテニル〕ベンズアルデヒドの合成：
１，４−ベンゼンジアルデヒド３０ｇ（０．２２mol）、２−メチルキノリン２１ｇ（０．１５mol）と無水酢酸４１．５ml（０．４０mol）をキシレン１６０mlに溶解し、７時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、石油エーテルを２００ml加え、析出物を濾取した。更に母液を減圧濃縮し、残渣をエーテルから再結晶し、標記化合物を１３．６ｇ（収率３５％）得た。
【００５７】
ｍ．ｐ．：１１１．９−１１３．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
7.46-7.51(2H,m,Ar-H), 7.54-7.80(6H,m,Ar-H,H-olefine),
7.87-7.91(2H,m,Ar-H), 8.08(1H,d,J=8.4Hz,Ar-H),
8.14(1H,d,J=8.6Hz, H4-quinoline), 10.00(1H,s,CHO)
【００５８】
製造例１３
４−〔２−（７−クロロ−２−キノリル）エテニル〕ベンズアルデヒドの合成：
製造例１２と同様の方法で、７−クロロ−２−メチルキノリンより標記化合物を得た。
【００５９】
ｍ．ｐ．：１７８−１８０℃
【００６０】
製造例１４
３−〔２−（２−キノリル）エテニル〕ベンズアルデヒドの合成：
製造例１２と同様の方法で、２−メチルキノリンより標記化合物を得た。
【００６１】
ｍ．ｐ．：７８．６−８０．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
7.42-7.89(9H,m,Ar-H,H-olefine), 8.05-8.16(3H,m,Ar-H),
10.04(1H,s,CHO)
【００６２】
製造例１５
２−ヒドロキシ−５−（５−テトラゾリル）アセトフェノンの合成：
５−シアノ−２−ヒドロキシアセトフェノン２．０ｇ（１２．４mmol）、アジ化ナトリウム４．１ｇ（６２mmol）と塩化アンモニウム３．３５ｇ（６２mmol）の混合物をＤＭＦ３５mlに溶解し、１００℃で３日間加熱した。反応液を水に注ぎpHを５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールから再結晶して標記化合物を１．４２ｇ（収率５６％）得た。
【００６３】
ｍ．ｐ．：１８１．８−１８４．９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
2.69(3H,s,COCH3), 7.20(1H,d,J=8.7Hz,H3),
8.14(1H,dd,J=1.7,8.7Hz,H4), 8.52(1H,d,J=1.7Hz,H6),
12.07(1H,brs,ArOH)
【００６４】
製造例１６
５−ブロモ−３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンの合成：
１）５−ブロモサリチル酸１００ｇ（０．４６mol）と無水酢酸１０５mlの混合液中に濃硫酸０．５mlを攪拌しながら加えた。数分後、水１０００mlを加え、析出物を濾取し水洗した。濾取した白色物を酢酸エチル１０００mlに溶解し、飽和食塩水で洗浄（２×３００ml）後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、減圧留去し、２−アセチルオキシ−５−ブロモベンゾイックアシッドを白色結晶として１０５ｇ（収率８８％）得た。
【００６５】
ｍ．ｐ．：１９９−２０３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
2.26(3H,s,CH3CO2Ar), 7.20(1H,d,J=8.6Hz,H3),
7.84(1H,dd,J=2.6,8.6Hz,H4), 8.03(1H,d,J=2.6Hz,H6)
【００６６】
２）２−アセチルオキシ−５−ブロモベンゾイックアシッド１００ｇ（０．３９mol）と塩化アルミニウム１５９ｇ（１．２０mol）の混合物を三頸フラスコに
入れ、メカニカルスターラーで攪拌しながら１６０℃に加熱した。３時間後、反応液を室温まで冷却した後、濃塩酸２００mlを含む氷水８００ｇ中に注いだ。スラリーを酢酸エチルで抽出（３×３５０ml）し、１Ｎ塩酸（３×２００ml）、飽和食塩水（４００ml）で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣
をジクロロメタンで洗浄して副産物を除き、濾過して標記化合物を褐色粉末として３６．４ｇ（収率３６％）得た。
【００６７】
ｍ．ｐ．：２００．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
2.59(3H,s,CH3CO), 7.92(1H,d,J=2.7Hz,H4), 8.01(1H,d,J=2.7Hz,H6),
11.64(1H,brs,ArOH,ArCO2H)
【００６８】
製造例１７
３−カルボキシ−５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの合成：
製造例１６と同様の方法で、標記化合物を得た。
【００６９】
ｍ．ｐ．：１７３．７−１７５．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
2.60(3H,s,COCH3), 7.84(1H,d,J=2.7Hz,H6), 7.92(1H,d,J=2.7Hz,H4),
12.28(2H,brs,ArOH,ArCO2H)
【００７０】
製造例１８
３−カルボキシ−５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの合成：
製造例１６と同様の方法で、標記化合物を得た。
【００７１】
ｍ．ｐ．：１５６．８−１５９．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
2.61(3H,s,COCH3), 7.66-7.79(2H,m,H3,H5), 11.88(2H,brs,ArOH,ArCO2H)
【００７２】
製造例１９
３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフェノンの合成：
製造例１６と同様の方法で、標記化合物を得た。
【００７３】
ｍ．ｐ．：１２２．２−１２５．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
2.32(3H,s,ArCH3), 2.67(3H,s,COCH3), 7.77(1H,d,J=2.3Hz,H3/5),
8.05(1H,d,J=2.3Hz,H3/5), 9.25(1H,brs,CO2H), 13.45(1H,brs,ArOH)
【００７４】
製造例２０
３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンの合成：
５−ブロモ−３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン１０．０ｇ（３８．６mmol）をエタノール７５mlに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ１．０ｇを加え、水素気流下、室温で２時間接触還元を行った。触媒を濾過し、濾液を２Ｎ  ＮａＯＨで中和した。溶媒を留去後、残渣の白色物を１Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、３Ｎ
ＨＣｌを加えて析出物を濾取し、標記化合物を白色固体として６．８ｇ（収率９８％）得た。
【００７５】
ｍ．ｐ．：１３１．８−１３３．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
2.63(3H,s,CH3COAr), 7.03(1H,t,J=7.8Hz,H5),
7.94(1H,dd,J=1.8,7.8Hz,H4), 8.03(1H,dd,J=1.8,7.8Hz,H6)
【００７６】
製造例２１
５−ｔ−ブチル−３−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシアセトフェノンの合成：
サリチル酸エチル１０ｇ（６０mmol）をジクロロメタン５０mlに溶解し、無水塩化アルミニウム１１．７５ｇ（８８mmol）を加え、続いてｔ−ブチルクロライド５．６ｇ（６０mmol）を滴下した。室温で３時間攪拌後、アセチルブロミド１４．８ｇ（１２０mmol）をゆっくり加えた。一夜攪拌後、反応液を３Ｍ塩酸を含む氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１／２０）で精製して標記化合物を７．２０ｇ（収率４５％）得た。
【００７７】
ｍ．ｐ．：６３．５−６５．３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
1.24(9H,s,C(CH3)3), 1.36(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH3),
2.62(3H,s,COCH3), 4.36(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH2CH3),
7.93(1H,d,J=2.7Hz,H4), 7.98(1H,d,J=2.7Hz,H6)
【００７８】
製造例２２
３−シアノ−５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの合成：
２−アミノ−４−クロロフェノール５０ｇ（０．３５mol）を２．５Ｎ  ＨＣｌ５００mlに溶解し、０℃に冷却して亜硝酸ナトリウム２５．２５ｇ（０．３７mol）の水溶液５０mlをゆっくり加えた。３０分間攪拌後、冷却したヨウ化カリウム７０ｇ（０．４２mol）の水溶液１００mlをゆっくり加えた。反応液を室温に戻しそのまま一夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去して、４−クロロ−２−ヨードフェノールを８９．７ｇ（収率９９％）得た。続いて４−クロロ−２−ヨードフェノール８５ｇ（０．３３mol）とシアン化銅３２．５ｇ（０．３６mol）をＤＭＦ１５０mlに溶解し、２時間加熱還流した後、ＤＭＦを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去して、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを４０．４ｇ（収率８０％）得た（ｍ．ｐ．：１５０．３−１５２．６℃）。
続いて５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル３９．２５ｇ（０．２５mol）を無水酢酸４０mlに溶解し、濃硫酸０．５mlを加えた。反応液を６０℃で１０分間加熱した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去して、２−アセトキシ−５−クロロベンゾニトリルを４５ｇ（収率９２％）得た。続いて２−アセトキシ−５−クロロベンゾニトリル４４ｇ（０．２３mol）と塩化アルミニウム９９ｇ（０．７５mol）の混合物を１６０℃で３時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、濃塩酸１００mlを含む氷水中に注ぎ、スラリーを酢酸エチルで抽出（３×３５０ml）し、１Ｎ塩酸（３×２００ml）、飽和食塩水（４００ml）で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンで洗浄して副産物を除き、濾過して標記化合物を褐色粉末として１６．５ｇ（収率３８％）得た。
【００７９】
ｍ．ｐ．：１３７．９−１３９．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
2.72(3H,s,COCH3), 8.21(1H,d,J=2.5Hz,H4/6), 8.32(1H,d,J=2.5Hz,H4/6),
12.77(1H,brs,ArOH)
【００８０】
製造例２３
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（５−テトラゾリル）アセトフェノンの合成：
製造例１５と同様の方法で、標記化合物を得た。
【００８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
2.76(3H,s,COCH3), 8.26(2H,s,J=2.5Hz,H4,H6)
【００８２】
製造例２４
メチル  ３−アセチル−４−メトキシベンゾエートの合成：
３−アセチル−４−ヒドロキシベンゾイックアシッド３．６０ｇ（２０mmol）とヨウ化メチル５．６８ｇ（４０mmol）をＤＭＦ６０mlに溶解し、炭酸カリウム１１．０６ｇ（８０mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。ＤＭＦを減圧留去し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をアセトン−ヘキサンより再結晶し標記化合物を褐色粉末として１．４２ｇ（収率３４％）得た。
【００８３】
ｍ．ｐ．：８３−８５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
2.62(3H,s,COCH3), 3.90(3H,s,CO2CH3), 3.98(3H,s,OCH3),
7.02(1H,d,J=8.8Hz,H5), 8.16(1H,dd,J=2.0,8.8Hz,H6),
8.40(1H,d,J=2.0Hz,H2)
【００８４】
製造例２５
３−アセチル−５−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイックアシッドの合成：
３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイックアシッド  ヘミハイドレート１０．１６ｇ（５６mmol）を無水酢酸２０mlに溶解し、濃硫酸０．５mlを加え、１００℃で３時間攪拌した後、室温で一夜放置した。析出物を濾取し、ベンゼンで洗浄して４−アセトキシ−３−クロロベンゾイックアシッドを８．９５ｇ（収率７５％）得た（ｍ．ｐ．：１４９−１５１℃）。続いて４−アセトキシ−３−クロロベンゾイックアシッド８．９５ｇ（４１．７mmol）と塩化アルミニウム２２．２３ｇ（１６７mmol）の混合物を１８０℃で３時間加熱した。氷と１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、ＭｇＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルより再結晶し標記化合物を黄色粉末として２．９７ｇ（収率３３％）得た。
【００８５】
ｍ．ｐ．：２３８−２４１℃（ｄ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：
2.73(3H,s,COCH3), 8.17(1H,d,J=2.0Hz,H2/6), 8.48(1H,d,J=2.0Hz,H2/6)
【００８６】
製造例２６
４−アセチル−３−ヒドロキシベンゾイックアシッドの合成：
３−ヒドロキシベンゾイックアシッド１０．０７ｇ（７２．９mol）の無水酢酸溶液１０mlに濃硫酸０．２mlを加え、６０℃で１時間攪拌した後、室温で一夜放置した。析出物を濾取し、ベンゼンで洗浄し、風乾した。アセトン−ヘキサンより再結晶して３−アセトキシベンゾイックアシッドを無色プリズムとして８．９２ｇ（収率６７．９％）得た（ｍ．ｐ．：１４９−１５１℃）。続いて３−アセトキシベンゾイックアシッド８．９２ｇ（４９．５mmol）と塩化アルミニウム２６．３３ｇ（１９８mmol）の混合物を１６０℃で３時間加熱した。氷と１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸チエルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールより再結晶し標記化合物を淡黄色粉末として１．６１ｇ（収率１８％）得た。
【００８７】
ｍ．ｐ．：２０４−２０５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
2.70(3H,s,COCH3), 7.52(1H,dd,J=2.0,8.8Hz,H6),
7.54(1H,d,J=2.0Hz,H2), 7.87(1H,d,J=8.8Hz,H5), 12.07(1H,s,OH)
【００８８】
製造例２７
ｎ−ブチル  ３−アセチル−４−ブトキシベンゾエートの合成：
製造例２４と同様の方法で、標記化合物を得た。
【００８９】
ｍ．ｐ．：３９−４０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
0.97(3H,t,J=6.8Hz,CH2CH2CH2CH3),
1.01(3H,t,J=6.8Hz,CH2CH2CH2CH3),
1.35-1.96(8H,m,OCH2CH2CH2CH3,CO2CH2CH2CH2CH3),
2.64(3H,s,COCH3),
4.13(2H,t,J=6.8Hz,CO2CH2CH2CH2CH3),
4.30(2H,t,J=6.8Hz,OCH2CH2CH2CH3), 6.99(1H,d,J=8.8Hz,H5),
8.13(1H,dd,J-2.5,8.8Hz,H6), 8.39(1H,d,J=2.5Hz,H2)
【００９０】
製造例２８
３−〔１−（１−エトキシエチルベンズイミダゾル−２−イル）メトキシ〕ベンズアルデヒドの合成：
製造例１と同様の方法で、標記化合物を得た。
【００９１】
ｍ．ｐ．：９８−１００℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
1.10(3H,t,J=6.8Hz,OCH2CH3), 3.39(2H,q,J=6.8Hz,OCH2CH3),
3.76(2H,t,J=5.4Hz,NCH2CH2), 4.49(2H,t,J=5.4Hz,NCH2CH2),
5.52(2H,s,CH2O), 7.23-7.53(6H,m,Ar-H),
7.58(1H,d,J=1.0Hz,Ar-H), 7.74-7.83(1H,m,Ar-H), 9.98(1H,s,CHO)
【００９２】
製造例２９
３−アセチル−４−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイックアシッドの合成：
１）４−ブロモクレゾール１０．８９ｇ（５８mmol）とシアン化銅１０．３９ｇ（１１６mmol）のＮＭＰ溶液５０mlの混合液を１９０℃で２時間攪拌した。続いて、反応液中にＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ  ４３ｇ、水６５mlと濃塩酸１１mlを加え、８０℃で３０分間攪拌した後、放冷した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール：４０／１）で精製して４−シアノクレゾールを暗褐色油状物として１０．３２ｇを得た。
２）４−シアノクレゾール１０．３２ｇのエタノール溶液１００mlに５０％水酸化ナトリウム８０mlを加え、一晩加熱還流した。濃塩酸を加えて反応液を酸性にし、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥し、４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾイックアシッドを白色粉末として５．９１ｇ（収率６６．９％）を得た。
【００９３】
ｍ．ｐ．：１６４−１６５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
2.16(3H,s,CH3), 6.81(1H,d,J=8.3Hz,H6), 7.60(1H,dd,J=2.0,8.1Hz,H5),
7.66(1H,d,J=1.2Hz,H3), 9.47(1H,br.s,COOH)
【００９４】
３）４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾイックアシッド５．４２ｇ（３５．６mmol）のピリジン溶液５０mlを無水酢酸１６．８ml（１７８mmol）を加えた。混合液を室温で一晩攪拌し、反応液を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、４−アセトキシ−３−メチルベンゾイックアシッドを白色粉末として３．６４ｇ（収率５２．６％）得た。
【００９５】
ｍ．ｐ．：１５３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
2.25(3H,s,C5-CH3), 2.36(3H,s,CH3COO), 7.13(1H,d,J=8.3Hz,H3),
7.97(1H,ddd,J=0.7,1.7,8.3Hz,H2), 8.01(1H,dd,J=0.7,1.7Hz,H6)
【００９６】
４）４−アセトキシ−３−メチルベンゾイックアシッド３．０１ｇ（１５．５mmol）と塩化アルミニウム８．２７ｇ（６２mmol）の混合物をゆっくりと１６０℃まで加熱した。３時間後、反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、標記化合物を褐色粉末として１．７８ｇ（収率５９．３％）得た。
【００９７】
ｍ．ｐ．：２１５−２１８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：
2.23(3H,t,J=0.7Hz,C5-CH3), 2.67(3H,s,CH3CO),
7.95(1H,td,J=0.7,2.2Hz,H6), 8.30(1H,dd,J=0.7,2.2Hz,H2)
【００９８】
実施例１
５’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ−４−〔（２−キノリル）メトキシ〕カルコンの合成：
４−（２−キノリルメトキシ）ベンズアルデヒド２．６３ｇ（１０mmol）と５−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン１．８０ｇ（１０mmol）の混合物をエタノール５０mlに溶解し、２５％ＫＯＨ水溶液２５mlを加え、室温で１週間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、３Ｎ  ＨＣｌを加え酸性にし、析出物を濾取し、水洗後、エタノール−ＤＭＦより再結晶し標記化合物を黄色粉末として１．２８ｇ（収率３０％）得た。
【００９９】
ｍ．ｐ．：２４２．７−２４６．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
5.47(2H,s,CH2O), 7.10(1H,d,J=8.7Hz,H3'), 7.16(2H,d,J=8.8Hz,H3,H5),
7.61-7.65(1H,m,H6-quinoline), 7.69(1H,d,J=8.5Hz,H3-quinoline),
7.77(1H,d,J=15.6Hz,Hα), 7.77-7.82(1H,m,H7-quinoline),
7.81(1H,d,J=15.6Hz,Hβ), 7.88(2H,d,J=8.8Hz,H2,H6),
8.00(1H,d,J=8.2Hz,5H-quinoline), 8.03-8.05(2H,m,H4',H8-quinoline),
8.43(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoline), 8.55(1H,d,J=2.1Hz,H6')
【０１００】
以下、実施例１と同様の方法で、表１に示す化合物を得た。
【０１０１】
【表１】
0003895404.tif 000005
【０１０２】
実施例１７
５’−エトキシカルボニル−２’−ヒドロキシ−４−〔（２−キノリル）カルコンの合成：
４−（２−キノリルメトキシ）ベンズアルデヒド０．５２７ｇ（２mmol）と５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシアセトフェノン０．４１６ｇ（２mmol）の混合物を７％ＫＯＨのエタノール溶液２５mlに溶解し、室温で１週間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、３Ｎ  ＨＣｌを加え酸性にし、析出物を濾取し、水洗後、エタノール−ＤＭＦより再結晶し標記化合物を０．４９９ｇ（収率５５％）得た。
【０１０３】
ｍ．ｐ．：１６７．７−１６８．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
4.41(2H,q,J=7.1Hz,CO2CH2CH3), 5.46(2H,s,CH2O),
7.04(1H,d,J=8.7Hz,H3'), 7.11(2H,d,J=8.7Hz,H5),
7.41(3H,t,J=7.1Hz,CO2CH2CH3), 7.56-7.59(1H,m,H6-quinoline),
7.60(1H,d,J=15.3Hz,Hα), 7.66-7.68(1H,m,H7-quinoline),
7.67(2H,d,J=8.7Hz,H2,H6), 7.74-7.78(1H,d,m,H5-quinoline),
7.84(1H,d,J=8.1Hz,H8-quinoline), 7.94(1H,d,J=15.3Hz,Hβ),
8.10(1H,d,J=8.5Hz,H3-quinoline), 8.15(1H,dd,J=2.0,8.7Hz,H4'),
8.22(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoline), 8.65(1H,d,J=2.0Hz,H6'),
13.44(1H,s,ArOH)
【０１０４】
以下、実施例１７と同様の方法で、表２及び表３に示す化合物を得た。
【０１０５】
【表２】
0003895404.tif 000006
【０１０６】
【表３】
0003895404.tif 000007
【０１０７】
実施例４０
３’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ−３−〔（２−キノリル）エテニル〕カルコンの合成：
４−〔２−（２−キノリル）エテニル〕ベンズアルデヒド１．３０ｇ（５mmol）と３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン０．９０ｇ（５mmol）の混合物をＴＨＦ５０mlとエタノール５０mlに溶解し、２５％のＫＯＨ水溶液３０mlを加え、室温で１〜２週間攪拌し、途中で析出物が出てきたら溶媒を増やした。反応液を氷水に注ぎ、３Ｎ  ＨＣｌを加え酸性にし、析出物を濾取し、カラムクロマトグラフィー並びに再結晶で精製し標記化合物を０．７０ｇ（収率３３％）得た。
【０１０８】
ｍ．ｐ．：２３７．２−２４０．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
5.44(2H,s,CH2O), 7.06(1H,t,J=7.7Hz,H5'), 7.15-7.18(1H,m,H4),
7.37-7.38(2H,m,H5,H6), 7.55(1H,s,H2), 7.60-7.62(1H,m,H6-quinoline),
7.64-7.67(2H,m,Hα,Hβ), 7.72(1H,d,J=8.5Hz,H3-quinoline),
7.76-7.80(1H,m,H7-quinoline), 7.92-7.94(1H,m,H4'/H6'),
7.95-8.02(3H,m,H4'/H6',H5-quinoline,H8-quinoline),
8.43(1H,d,J=8.5Hz,H4-quinoline)
【０１０９】
以下、実施例４０と同様の方法で、表４に示す化合物を得た。
【０１１０】
【表４】
0003895404.tif 000008
【０１１１】
試験例１
抗ロイコトリエンＤ4作用（インビトロ試験）：
モルモットの摘出回腸を約２cmに切り取り、クレブス緩衝液を満たした２０mlの容器内に懸垂し、ロイコトリエンＤ4による等張性を収縮反応を記録計に記録した。クレブス緩衝液は３７℃に保温し、混合ガス（９５％Ｏ2−５％ＣＯ2）を通気した。まずロイコトリエンＤ4を器官浴槽内に添加してそれぞれの用量反応を測定した。緩衝液で数回洗浄後、一定濃度の試験化合物（実施例番号で示す。以下同じ）を添加し３０分間インキュベートした後、ロイコトリエンＤ4の用量反応を測定した。この結果を表５に示す。
【０１１２】
【表５】
0003895404.tif 000009
【０１１３】
試験例２
ロイコトリエンＤ4受容体結合阻害試験：
０．２nM〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4、モルモット肺の膜タンパク質及び試験化合物を含む１０mMピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７．５）０．３mlで３０分間インキュベートした。氷冷したトリス塩酸／塩化ナトリウム緩衝液（１０mM／１００mM、pH７．５）を添加し反応を停止し、ただちにワットマンＣＦ／Ｃフィルターにて濾過した。フィルターを氷冷した緩衝液２０mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物を加えないときの測定値と各種濃度の試験化合物を加えたときの測定値より、試験化合物の抑制作用の用量反応を測定し、５０％抑制濃度（ＩＣ50）を求め、ＩＣ50からチェン−ブルゾフ（Cheng-Prusoff）式を用いて解離定数（ＫD）を計算した。飽和実験では２μM のロイコトリエンＤ4を非特異的結合量（Bmax）が９８８fmol／mg proteinであることが判明した。また、〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4の解離定数（ＫD）は２．６１６×１０-10Ｍであり、ヒルプロットで解析したときのその傾きは０．９９であった。なお、表６の数値は解離定数ＫD(mol)あるいは高濃度（１０μM）での抑制率（％）を示す。
【０１１４】
【表６】
0003895404.tif 000010
【０１１５】
【発明の効果】
本発明のカルコン誘導体（１）、その塩及びその溶媒和物は優れたｃｙｓ−ＬＴレセプター拮抗作用を有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、じんましん、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血、脳卒中等の治療又は予防用の医薬として有用である。