(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１-１】
0003992306.tif 000135
［式中、Ａ環は、下記（１）及び（２）
（１）水酸基、オキソ基、シアノ基、ハロゲン基、ニトロ基、水酸基または炭素数１〜６のアルキルアミノ基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアシル基、アリールスルホニル基または炭素数１〜６のアルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基（以下置換基１という）を有していてもよく、かつ一方の環が水素化されていてもよい、ナフタレンまたはインデン環
（２）置換基１を有していてもよく、かつ複素環部分が水素化されていてもよい、キノリン、イソキノリン、４Ｈ−１−ベンゾピラン、１Ｈ−２−ベンゾピラン、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、イソベンゾフランまたはベンゾチオフェン環からなる群から選ばれる二環式縮合環を意味する。
Ｂ環は、ピロール、４Ｈ−１，４−オキサジン、４Ｈ−１，４−チアジンまたは４（１Ｈ）−ピリドンを意味する。
Ｃ環は、ハロゲン基、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素数１〜６のアシル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を意味する。
尚、Ａ環の二環式縮合環のうちの一方の環部分と、Ｂ環と、Ｃ環のベンゼン環は、縮合して以下に示すいずれかの環を形成している。
【化１-２】
0003992306.tif 000136
Ｙは式−ｅ−ｆ（式中、ｅは炭素数１〜６のアルキレン基を、ｆは水酸基もしくは炭素数１〜６のアルキルアミノ基で置換されたあるいはされていない炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基を意味する。なおアミノ基が２個のアルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して５または６員環を形成してもよい。）で示される基を意味する。］
で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ環が置換基１を有していてもよいテトラリンまたはインダンであり、かつそのベンゼン環部分でＢ環と縮合している請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ環がオキソ基で置換された、テトラリンまたはインダンであり、かつそのベンゼン環部分でＢ環と縮合している請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａ環が置換基１を有していてもよい、クロマン、イソクロマン、テトラヒドロベンゾフランまたはテトラヒドロイソベンゾフランであり、かつそのベンゼン環部分でＢ環と縮合している請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｂ環がピロールである請求項１〜４項いずれか一項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙの定義中のｆが炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基である請求項１〜５いずれか一項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
化合物が次に列記する縮合多環式ヘテロ環誘導体から選択された請求項１項記載の縮合多環式ヘテロ環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
１）５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン
２）１１−アセチル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン
３）１２，１３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６，１０（５Ｈ，１１Ｈ）−トリオン
４）（＋）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１０−ヒドロキシ−１０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン
５）８−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−３，７，９（２Ｈ，８Ｈ）−トリオン
６）１１，１２−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ，１０Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６，１０（５Ｈ）−トリオン
７）１２，１３−ジヒドロ−５−［２−（メチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６，１０（５Ｈ，１１Ｈ）−トリオン
８）１２，１３−ジヒドロ−５−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６，１０（５Ｈ，１１Ｈ）−トリオン
９）９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−８，１０（９Ｈ）−ジオン
【請求項８】
化合物が１２，１３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６，１０（５Ｈ，１１Ｈ）−トリオンである請求項１項記載の縮合多環式ヘテロ環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式（II）
【化２】
0003992306.tif 000137
（式中、Ａａ環およびＣａ環は各々請求項１記載のＡ環およびＣ環を意味し、Ｂａ環はピロール、４Ｈ−１，４−オキサジン，４Ｈ−１，４−チアジンまたは４（１Ｈ）−ピリドンを意味する。ｆａは請求項１記載のｆを意味する。ｅは請求項１記載と同じ意味を示す）
で表わされる化合物と、ホスゲン、クロロ炭酸エチルまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する方法。
【請求項１０】
請求項１〜８いずれか一項記載の縮合多環式ヘテロ環誘導体、あるいはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な縮合多環式ヘテロ環誘導体、その製造法および該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
分子内に環状イミド
【化４】
0003992306.tif 000002
部分を有する縮合多環式ヘテロ環系抗腫瘍性物質としては三環系化合物のアモナフィド［５−アミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン］が最もよく知られているが、これまでに行われた臨床試験において骨髄毒性が強く、有効率が低いことが報告されている［Drugs Fut., 17, 832 （1992）］。また、四環系化合物としては、アモナフィドのアミノナフタレン部分をアントラセンに変換することにより前臨床試験での抗腫瘍活性を上昇させたアゾナフィド［２−［２′−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ジベンズ（ｄｅｈ）−イソキノリン−１，３−ジオン］が報告されている（ＷＯ９２００２８１）。
また環状イミドに窒素原子をひとつ導入したウラシル構造を分子内に有する縮合四環式ヘテロ環系抗腫瘍性物質としては、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミド［５，６，１−ｄｅ］アクリジン−１，３，７−トリオン［ファルマコ（Farmaco), 47, 1035（1992）］および２，３−ジヒドロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ，７Ｈ−ナフチリジノ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３，７（２Ｈ）−トリオン［ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.), 37, 593 （1994）］が報告されているが、いずれも前臨床試験で弱い抗腫瘍活性しか示していない。そしてこのタイプの縮合五および六環式ヘテロ環系抗腫瘍性物質についての報告はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、低毒性で優れた抗腫瘍活性を有する新規化合物の提供を目的とする。さらに、該化合物の製造法および該化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記趣旨に鑑み、優れた抗腫瘍性物質を求めて鋭意研究を行ってきた結果、分子内にウラシル構造を有する新規縮合五および六環式ヘテロ環化合物が優れた抗腫瘍活性を有し、かつ低毒性であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【化５】
0003992306.tif 000003
【０００６】
［式中、Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式芳香環または少なくとも一方の環が芳香環である二環式縮合環を意味する。Ｂ環は、ピロール、４Ｈ−１，４−オキサジン、４Ｈ−１，４−チアジンまたは４（１Ｈ）−ピリドンを意味する。Ｃ環は置換基を有していてもよい、単環式または縮合二環式芳香環を意味する。Ｙは式−ｅ−ｆ（式中、ｅは低級アルキレン基を、ｆはアミジノ基、グアニジノ基、または水酸化もしくは低級アルキルアミノ化されたあるいはされていない低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を意味する）で示される基を意味する。
但し、Ａ環およびＣ環のいずれもが置換基を有していてもよい単環式芳香環である組合せを除く］で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００７】
上記一般式（Ｉ）のＡ環の定義において、「単環式芳香環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子のうち少なくとも１個を含んでいてもよい芳香族５または６員環であり、「少なくとも一方の環が芳香環である二環式縮合環」とは、各々の環が窒素原子、酸素原子および硫黄原子のうち少なくとも１個を含んでいてもよい５〜８員環であり、かつ少なくともそのうちの一方が芳香環である二環式縮合環である。当該環上には１〜３個の置換基があってもよい。
Ａ環に含まれる環としては、例えばベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、および一部水素化されていてもよく、かつ硫黄原子がある場合にはそれが酸化されていてもよい以下の二環式縮合環などを挙げることができ、これらの環は化学的に可能な任意の位置でＢ環と縮合することがでる。
【０００８】
【化６】
0003992306.tif 000004
【０００９】
【化７】
0003992306.tif 000005
【００１０】
【化８】
0003992306.tif 000006
【００１１】
上記環は置換基１〜３個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えば水酸基、オキソ基、シアノ基、ハロゲン基、ニトロ基、水酸化または低級アルキルアミノ化されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル化されていてもよいカルバモイル基、低級アルキル化、低級アシル化、アリールスルホニル化あるいは低級アルキルスルホニル化されていてもよいアミノ基などを挙げることができる。
Ｃ環の意味する「単環式または縮合二環式芳香環」とは、単環式または二環式の芳香族炭化水素あるいは窒素原子を１ないし２個含む芳香族へテロ環であり、当該環上には１〜３個の置換基があってもよい。
Ｃ環に含まれる環としては、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、インドール、キナゾリンなどを挙げることができ、これらの環は化学的に可能な任意の位置でＢ環と縮合することがでる。
【００１２】
上記環は置換基１〜３個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えばハロゲン基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルキル化あるいは低級アシル化されていてもよいアミノ基などを挙げることができる。
【００１３】
上記一般式（Ｉ）において、Ａ環およびＣ環が有していてもよい置換基ならびにＹの定義中の低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを挙げることができる。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基を挙げることができる。
また、Ｙ中のｅの定義において低級アルキレン基とは、上記低級アルキル基から水素１原子を除いた残基を意味する。Ａ環およびＣ環が有していてもよい置換基ならびにＹ中のｆの定義において、アミノ基が２個の低級アルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して５または６員環を形成してもよい。
Ａ環およびＣ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
低級アシル基としては、炭素数１〜６のホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基などが挙げられる。
Ａ環が有していてもよい置換基の定義中のアリールスルホニル化あるいは低級アルキルスルホニル化されていてもよいアミノ基としては、例えばｐ−トルエンスルホニル化、メチルスルホニル化、エチルスルホニル化されていてもよいアミノ基などを意味する。
【００１４】
上記一般式（Ｉ）で示される縮合多環式へテロ環誘導体は酸と塩を形成する場合もある。本発明は化合物（Ｉ）の塩をも包含する。酸との塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸等との無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの有機酸塩を挙げることができる。
また、これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。また、本発明化合物は強い抗腫瘍活性を示すが、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けて抗腫瘍活性を示す化合物をも包含する。またさらに、本発明は生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含する。
【００１５】
本発明化合物（Ｉ）は種々の方法によって製造することができるが、それらのうち代表的な方法を示せば以下の通りである。
【００１６】
１）一般式（II）
【化９】
0003992306.tif 000007
【００１７】
（式中、Ａａ環およびＣａ環は各々保護されていてもよいＡ環およびＣ環を意味し、Ｂａ環は４Ｈ−１，４−オキサジン，４Ｈ−１，４−チアジン，４（１Ｈ）−ピリドンまたはピロールを意味する。ｆａは保護されていてもよいｆを意味する。ｅは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物と一般式（III ）
【化１０】
0003992306.tif 000008
【００１８】
（式中、ＤおよびＥは同一または異なって脱離基を意味する）で表わされる化合物を反応させることにより製造することができる。
【００１９】
本反応は一般に、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの非プロトン性の溶媒に化合物（II）を溶解し、次に２〜３当量の水素化ナトリウムを加えた後、化合物（III ）を加えることにより行われる。
化合物（III ）としては、例えば、ホスゲン、クロロ炭酸エチル、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールなどを挙げることができる。反応は通常−50〜150 ℃の温度範囲で行われる。
得られた生成物において、アミノ基、水酸基などが保護されている場合には、酸処理、アルカリ処理、接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、目的とする化合物（Ｉ）を得ることが可能である。
【００２０】
２）一般式（IV）
【化１１】
0003992306.tif 000009
【００２１】
（式中、Ａｂ環は、低級アシル基またはオキソ基を有し、他に保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい、少なくとも一方の環が芳香環である二環式縮合環を意味する。Ｂｂ環はピロール，４Ｈ−１，４−オキサジンまたは４Ｈ−１，４−チアジンを意味する。Ｃｂ環は保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい単環式芳香環を意味する。Ｙは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物をカルボニル基の還元剤と反応させることにより製造することができる。
還元には、一般に用いられるカルボニル基の還元法を使用することができるが、好ましい例としては、パラジウム−炭素などを触媒とした接触還元やボラン−ピリジンコンプレックス、シアノ水素化ほう素ナトリウムなどによる還元を挙げることができる。
【００２２】
次に、本発明に用いられる原料化合物（II）を製造する方法について説明する。原料化合物（II）には公知化合物および新規化合物が含まれる。新規化合物の場合、既に報告されている公知化合物の合成法を応用することにより、または、それらを組み合わせることにより製造することが可能である。
【００２３】
製造法１
【化１２】
0003992306.tif 000010
【００２４】
（式中、Ａｃ環は、置換基を有していてもよい、芳香環ではない単環または一方あるいは両方の環が芳香環ではない二環式縮合環を意味する。Ａｄ環はＡｃ環中の一部または全部が脱水素された環を意味する。Ｃａ環、ｅおよびｆａは前記と同じ意味を示す。）
一般式（IX）で表わされる化合物はフィシャー（Fischer)  のインドール合成法、ボルシェ（Borsche)のテトラヒドロカルバゾール合成法［オーガニック・シンセシス（Org . Syn.）IV, 884 （1963）］などを応用することにより製造することができる。即ち、一般式（VII ）で表わされる環式ケトンと一般式（VIII）で表わされるｏ−ヒドラジノ芳香族カルボン酸を例えば酢酸中またはギ酸中あるいは塩酸、硫酸、塩化亜鉛などの酸触媒存在下エタノールなどの中性溶媒中加熱することにより製造することができる。化合物（IX）において、Ａｃ環が、置換基を有していてもよい、一方の環のみが芳香環である二環式縮合環である場合には、そのまま一般式（VI）で表わされる化合物と縮合させることにより、目的とする化合物（IIａ）を製造することが可能である。化合物（Ｘ）は、化合物（IX）中の芳香環ではない環を脱水素剤により一部または全部脱水素することにより製造することができる。脱水素剤としては、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン，クロラニル，パラジウム−炭素などを挙げることができる。反応は通常室温または加熱下で行われる。Ａｃ環が、両方の環とも芳香環ではない二環式縮合環の場合には、試薬の種類、量、反応条件等を適切に選ぶことにより一方の環のみを選択的に脱水素することも可能である。目的とする化合物（IIａ）はこのようにして得られた化合物（Ｘ）と化合物（VI）を縮合させることにより製造することができる。縮合法としては、例えば酸クロリド法、活性エステル法、混合酸無水物法や縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジドを用いる方法などがある。
【００２５】
製造法２
【化１３】
0003992306.tif 000011
【００２６】
（式中、Ａｅ環は、置換基を有していてもよい、単環式芳香環または少なくとも置換基−Ｇ−Ｈを有する環が芳香環である二環式縮合環を意味する。Ｇは酸素原子または硫黄原子を意味する。ＫおよびＬは脱離基を意味し、Ｒは低級アルキル基を意味する。Ｃａ環、ｅおよびｆａは前記と同じ意味を示す。）
一般式（XIII）で表わされる化合物は一般式（XI）の化合物と一般式（XII ）の化合物を反応させることにより製造することができる。化合物（XII ）中の脱離基Ｋの好ましい例としてはニトロ基を、Ｌの好ましい例としてはハロゲン原子を挙げることができる。反応はトリエチルアミン、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下または非存在下加熱することにより行うことができる。目的とする化合物（IIｂ）は、化合物（XIII）のエステルをアルカリ加水分解により化合物（XIV ）に導き、これを製造法（Ｉ）と同様にして化合物（VI）と縮合させることにより製造することができる。
【００２７】
本発明化合物を医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常成人１日あたり１〜3000mg、好ましくは約10〜2000mg、さらに好ましくは20〜1000mgでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
【００２８】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００２９】
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００３０】
【発明の実施の形態】
【発明の効果】
次に本発明化合物の効果を記述するための薬理実験例を示す。
【００３１】
実験例１  Ｐ388 細胞（マウス白血病細胞）に対するin vitro抗腫瘍試験
10％牛胎児血清、ペニシリン（100 単位／ml）、ストレプトマイシン（100 μg ／ml）、メルカプトエタノール（５×10-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウム（１mM）を含むRPMI1640培地（三光純薬）に浮遊させたＰ388 細胞を96穴Ｕ底マイクロプレートの各穴に1.25×103 個（0.1ml)ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中37℃で１日培養した。
【００３２】
本発明化合物をジメチルスルホキシドにて10-2Ｍの濃度に溶解し、10％牛胎児血清−RPMI1640培養液で10-4Ｍあるいは10-5Ｍの濃度まで希釈した。これを最高濃度として10％牛胎児血清−RPMI1640培養液にて３倍系列希釈を行った。これを先に述べたＰ388 細胞の培養プレートの各穴に 0.1mlずつ加え、５％炭酸ガス含有培養器中37℃で３日間培養した。
【００３３】
培養後、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］溶液（3.3 mg／ml）を0.05mlずつ各穴に加え、さらに２時間培養した。マイクロプレートを遠心し、各穴から上清を吸引除去後、生成したホルマザンをジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、マイクロプレートリーダーで540nm における吸光度を測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、50％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【００３４】
【数１】
0003992306.tif 000012
【００３５】
Ｔ：被検化合物を添加した穴の吸光度
Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
得られたＩＣ50値を表１に示す。
【００３６】
【表１】
0003992306.tif 000013
【００３７】
実験例２  Ｍ5076（マウス細網肉腫）に対するin vivo 抗腫瘍試験
BDF1マウス（６〜７週齢、雌）の体側皮下に1x106 個のＭ5076を移植した。本発明化合物を5%ブドウ糖液に溶解し、移植した翌日以降に各スケジュールにより１日１回腹腔内投与した。対照群には5%ブドウ糖液を投与した。対照群は一群１０匹、薬剤投与群は一群５匹で実験を行った。
移植後２１日目に腫瘍を摘出し、腫瘍重量を測定した。対照群に対する薬剤投与群の腫瘍増加抑制率を下記式より求めた。
【００３８】
【数２】
0003992306.tif 000014
【００３９】
Ｔ：被検化合物投与群の平均腫瘍重量
Ｃ：対照群の平均腫瘍重量
実験結果を表２に示す。
【００４０】
【表２】
0003992306.tif 000015
【００４１】
実験例３  ＭＸ-1（ヒト乳癌）に対するin vivo 抗腫瘍試験
ヌードマウス（ＢＡＬＢ／Ｃ・ nu/nu 、６〜７週齢、雌）の体側皮下に1mm3程度のＭＸ-1腫瘍片を移植した。移植後50mm3 の腫瘍体積になる約１０日後より本発明化合物を5%ブドウ糖液に溶解し、各スケジュールにより１日１回腹腔内投与した。対照群には5%ブドウ糖液を投与した。対照群は一群１０匹、薬剤投与群は一群５匹で実験を行った。
薬剤投与開始後２２日目に腫瘍を摘出し、腫瘍重量を測定した。対照群に対する薬剤投与群の腫瘍増加抑制率を下記式より求めた。
【００４２】
【数３】
0003992306.tif 000016
【００４３】
Ｔ：被検化合物投与群の平均腫瘍重量
Ｃ：対照群の平均腫瘍重量
実験結果を表３に示す。
【００４４】
【表３】
0003992306.tif 000017
【００４５】
以上の実験結果から明らかなように本発明化合物は優れた抗腫瘍効果を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【００４６】
【実施例】
次に本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および発明化合物の代表的化合物についての実施例を挙げるが、本発明がこれらのみに限定されるものではない。
【００４７】
製造例１
５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−８−カルボン酸
【化１４】
0003992306.tif 000018
【００４８】
２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩 7.05g（37.4ミリモル）の酢酸40ml懸濁液に80℃でβ−テトラロン5.00g （34.2ミリモル）の酢酸10ml溶液を滴下し、３時間45分加熱還流した。室温にもどして水を加え、生じた沈澱を濾取、水洗、乾燥後、エタノールから再結晶し、表題化合物5.2gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm);2.91-3.06(m,4H),7.03(t,J=7.6Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.20-7.27(m,2H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),8.19(d,J=7.6Hz,1H),11.29(s,1H)
【００４９】
製造例２
７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−８−カルボン酸
【化１５】
0003992306.tif 000019
【００５０】
製造例１の化合物2.97g （11.3ミリモル）のベンゼン 200ml懸濁液に室温で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン3.29g （14.3ミリモル）を加え、50分間攪拌した。さらに３時間20分加熱還流後、室温にもどして析出物を濾取、エタノールから再結晶し、表題化合物 2.76gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；7.39(t,J=7.3Hz,1H),7.48(t,J=7.3Hz,1H),7.70(t,J=7.3Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),8.00-8.07(m,3H),8.79(d,J=7.3Hz,1H),8.87(d,J=7.3Hz,1H),11.82(s,1H),13.22(br-s,1H ）
【００５１】
製造例３
Ｎ−［２− (ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−８−カルボキサミド
【化１６】
0003992306.tif 000020
【００５２】
製造例２の化合物1.89g (7.25 ミリモル）のジメチルホルムアミド60ml溶液に室温でＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール2.52g (15.5 ミリモル）を加えた。45分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン5.0ml (45.5 ミリモル）を加え、２時間40分攪拌した。濃縮後、水と酢酸エチルを加えて抽出、有機層を分取、水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し、表題化合物2.47g 得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.33(s,6H),2.60(t,J=5.7Hz,2H),3.63(q,J=5.7Hz,2H),7.16(br-s,1H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.46-7.50(m,1H),7.65-7.73(m,3H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),8.01(d,J=8.2Hz,1H),8.69(d,J=7.5Hz,1H),8.74(d,J=8.2Hz,1H),10.94(br-s,1H)
【００５３】
製造例４
３−アセチル−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−８−カルボン酸
【化１７】
0003992306.tif 000021
【００５４】
塩化アルミニウム5.1g (38ミリモル）のジクロロメタン 300ml懸濁液に０℃で無水酢酸1.17ml（12.4ミリモル）を加え20分間攪拌した。この液に０℃で製造例２の化合物2.16g ( 8.28ミリモル）を加え、同温度で４時間30分攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムとエタノールの混液で抽出した。有機層を分取、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.45g を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；2.72(s,3H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),8.11(d,J=9.1Hz,1H),8.14(d,J=9.1Hz,1H),8.18(dd,J=1.9,8.8Hz,1H),8.79(d,J=1.9Hz,1H),8.87(d,J=8.8Hz,1H),8.91(d,J=7.6Hz,1H),12.01(s,1H）
【００５５】
製造例５
３−アセチル−Ｎ−［２− (ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−８−カルボキサミド
【化１８】
0003992306.tif 000022
【００５６】
製造例４の化合物 247mg (0.815 ミリモル）のジメチルホルムアミド７ml溶液にＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール 291mg (1.80ミリモル）を氷冷下加え、室温にもどして約２時間攪拌した。これに氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン0.45ml (4.1 ミリモル）を加え、室温にもどして約12時間攪拌した。水とクロロホルムを加えて抽出、有機層を分取、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 140mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.29(s,6H),2.53-2.61(m,2H),2.74(s,3H),3.52(q, J=5.9Hz,2H),7.43(t,J=7.1Hz,1H),7.97(d,J=7.1Hz,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H),8.14(d,J=8.7Hz,1H),8.20(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),8.72(t,J=5.9Hz,1H),8.79-8.83(m,2H),8.88(d,J=8.5Hz,1H),12.17(s,1H）
【００５７】
製造例６
３，４，５，８−テトラヒドロナフタレン−１，６ (２Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化１９】
0003992306.tif 000023
【００５８】
１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロ−１−オキソ−６−メトキシナフタレン6.8g (38.2ミリモル）をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、１Ｎ塩酸５mlを加えた。室温で１時間攪拌後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（１：１）少量を加え、ドライアイス−エーテル浴で冷却した。生じた沈澱を濾取、ｎ−ヘキサン少量で洗浄し、表題化合物4.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ；2.01-2.11(m,2H),2.30-2.37(m,2H),2.45-2.51(m,4H),2.68-2.76(m,2H),3.05(s,2H)
【００５９】
製造例７
４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−８−カルボン酸
【化２０】
0003992306.tif 000024
【００６０】
２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩5.4g（28.6ミリモル）と塩化亜鉛4.7g（34.3ミリモル）を氷酢酸 300ml中に加えた。約85℃で攪拌下、製造例６の化合物4.7g（28.6ミリモル）を約５分かけて加えた。同温度で約２時間攪拌後、室温にもどして沈澱を濾取した。濾液を濃縮後、水を加えて生じた沈澱を濾取した。これらの沈澱を合わせて乾燥後、ジメチルホルムアミド約 500mlに溶解した。室温攪拌下、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン6.5g（28.6ミリモル）のテトラヒドロフラン20ml溶液を加え、約30分間攪拌した。濃縮後、エタノール約50mlを加え、生じた沈澱を濾取し、表題化合物3.4gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；2.17-2.29(m,2H),2.63-2.70(m,2H),3.55(t,J=6.0Hz,2H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),8.06(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.48(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),11.83(s,1H),13.33(br-s,1H)
【００６１】
製造例８
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−８−カルボキサミド
【化２１】
0003992306.tif 000025
【００６２】
製造例７の化合物3.4g (12.2ミリモル）をジメチルホルムアミド 120mlに加えて攪拌後、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール3.0g（18.5ミリモル）のジメチルホルムアミド30ml溶液を加えた。室温で１時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン3.2g（36.3ミリモル）を加えた。同温度で更に１時間攪拌後、濃縮し、酢酸エチルを加えた。希アンモニア水、食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固し、表題化合物4.3gを得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；350 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ；2.30-2.40(m+s,2H+6H),2.62(t,J=6.0Hz,2H),2.74-2.79(m,2H),3.56-3.66(m,4H),7.21(br-s,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.70(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.33(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),10.91(br-s,1H）
【００６３】
製造例９
２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］カルバゾール−７−カルボン酸
【化２２】
0003992306.tif 000026
【００６４】
２，３，４，７−テトラヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−オンから製造例６と同様にして合成した２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−１，５（６Ｈ）−ジオンを製造例７と同様に反応させ、表題化合物を得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；266 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；2.70-2.82(m,2H),3.52-3.62(m,2H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),8.09(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.39(d,J=7.6Hz,1H),11.95(s,1H),13.37(br-s,1H)
【００６５】
製造例１０
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｃ］カルバゾール−７−カルボキサミド
【化２３】
0003992306.tif 000027
【００６６】
製造例９の化合物から製造例８と同様の方法で表題化合物を得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；336 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ；2.34(s,6H),2.61(t,J=6.0Hz,2H),2.85-2.91(m,2H),3.58-3.66(m,4H),7.18(br-s,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=7.6Hz,1H),10.95(br-s,1H)
【００６７】
製造例１１
メチル  ５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化２４】
0003992306.tif 000028
【００６８】
２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩52g （0.276 モル）の酢酸 500ml懸濁液に約 100℃で攪拌下、シクロヘキサノン28ml（0.270 モル）の酢酸 100ml溶液を滴下した。６時間加熱還流後、室温にもどして水１ｌを加えた。生じた沈澱を濾取、水洗、乾燥し、粉末43g を得た。これをアセトン 500mlに溶解し、ヨウ化メチル37.5ml（0.602 モル）と無水炭酸カリウム41.4g （0.300 モル）を加え、２時間加熱還流した。室温にもどして不溶物を濾去、濃縮後、水を加えて沈澱を濾取し、表題化合物45.7g を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ；1.85-1.97(m,4H),2.70-2.74(m,2H),2.76-2.80(m,2H),3.97(s,3H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),7.65-7.68(m,1H),7.79(dd,J=1.1,7.6Hz,1H),9.39(br-s,1H)
【００６９】
製造例１２
メチル  ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化２５】
0003992306.tif 000029
【００７０】
製造例１１の化合物45.7g （0.199 モル）をテトラヒドロフラン 500mlと水50mlの混液に溶解し、窒素雰囲気、氷冷攪拌下２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン90.8g （0.400 モル）のテトラヒドロフラン 200ml溶液を滴下した。室温で３時間攪拌後、炭酸カリウム水溶液１ｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をエタノールから再結晶し、表題化合物 39.7gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；2.10-2.17(m,2H),2.44-2.48(m,2H),3.07(t,J=6.2Hz,2H),3.96(s,3H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.81(dd,J=1.3,7.7Hz,1H),8.25(dd,J=1.3,7.7Hz,1H),11.79(br-s,1H)
【００７１】
製造例１３
メチル  ５−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化２６】
0003992306.tif 000030
【００７２】
製造例１２の化合物39.1g （0.161 モル）をジフェニルエーテル 150mlに懸濁し、10％パラジウム炭素10g を加え、窒素雰囲気下３時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶およびパラジウム炭素を濾取し、ヘキサンで洗浄した。濾取した混合物を熱テトラヒドロフランに溶解し、パラジウム炭素を濾去した。濃縮後、残渣をエタノールから再結晶し、表題化合物 34.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ；4.03(s,3H),5.54(s,1H),6.62(dd,J=0.6,7.9Hz,1H),7.10(dd,J=0.6,7.9Hz,1H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),8.05(dd,J=1.2,7.9Hz,1H),8.46-8.50(m,1H),9.93(br-s,1H)
【００７３】
製造例１４
［１−メトキシカルボニル−９Ｈ−カルバゾール−５−イル］オキシ酢酸
【化２７】
0003992306.tif 000031
【００７４】
製造例１３の化合物 34.8g（0.144 モル）をアセトン 550mlに溶解し、ベンジルブロモアセタート68.5ml（0.432 モル）、ヨウ化ナトリウム 64.8g（0.432 モル）および無水炭酸カリウム 29.8g（0.216 モル）を加え60時間加熱還流した。放冷後沈澱を濾去し、濃縮した。酢酸エチルと水を加え抽出し、有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣にｎ−ヘキサンを加えて固化させた後、濾取、エタノールから再結晶して表題化合物のベンジルエステル 40.7gを得た。これをテトラヒドロフラン 600mlとメタノール 500mlの混液に懸濁し、10％パラジウム炭素 12gを加えて常温常圧で水素添加し、表題化合物 29.4gを得た。
1H-NMR(CD3OD）δ(ppm) ；4.02(s,3H),4.90(s,2H),6.67(dd,J=0.6,8.0Hz,1H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.26(dd,J=0.6,8.0Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),8.02(dd,J=1.1,7.7Hz,1H),8.63(dd,J=1.1,7.7Hz,1H),10.87(br-s,1H)
【００７５】
製造例１５
２，３−ジヒドロ−３−オキソ−６Ｈ−フロ[ ３，２−ｃ] カルバゾール−７−カルボン酸
【化２８】
0003992306.tif 000032
【００７６】
製造例１４の化合物 29.4g（0.098 モル）をトルエン 500mlに懸濁し、塩化チオニル36ml（0.494 モル）を加え、均一になるまで加熱還流した。濃縮後、ジクロロメタン 500mlを加えて溶解し、氷冷攪拌下、塩化アルミニウム 32.1g（0.240 モル）を少量ずつ加えた。室温にもどして一晩攪拌後、氷冷下氷水を加えた。室温で攪拌後、濃縮し、希塩酸を加えた。沈澱を濾取、水、エタノールで順次洗浄、乾燥し、粉末26.5g を得た。この粉末全量をテトラヒドロフラン 350mlとメタノール 250mlの混液に溶解し、窒素雰囲気下、脱気した 0.2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 750mlを加えた。50℃にてエステルを加水分解後、濃塩酸20mlを加えた。酢酸エチルとテトラヒドロフランの混液で抽出し、有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 11.4gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；5.00(s,2H),7.41(t,J=7.7Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),8.07(dd,J=1.3,7.7Hz,1H),8.29-8.32(m,1H),12.10(br-s,1H)
【００７７】
製造例１６
Ｎ−［２−（アリルメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−８−カルボキサミド
【化２９】
0003992306.tif 000033
【００７８】
製造例７の化合物0.5g（1.79ミリモル）とＮ−メチルエチレンジアミン 0.53g（7.15ミリモル）から製造例８と同様の方法でＮ−［２−（メチルアミノ）エチル］−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−８−カルボキサミド 0.49gを得た。このもの 0.49g（1.46ミリモル）、臭化アリル0.25g （1.74ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 0.23g（1.78ミリモル）をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、55℃で約５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加えて希釈し、希アンモニア水、食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製し、表題化合物 0.24gを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ；2.28-2.40(m+s,2H+3H),2.70(t,J=6.0Hz,2H),2.73-2.80(m,2H),3.11-3.17(m,2H),3.56-3.68(m,4H),5.17-5.29(m,2H),5.82-5.97(m,1H),7.24(br-s,1H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.67(dd,0.8,7.6Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.33(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),10.88(br-s,1H)
【００７９】
製造例１７
５−［２−（アリルメチルアミノ）エチル］−１２，１３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６，１０（５Ｈ，１１Ｈ）−トリオン
【化３０】
0003992306.tif 000034
【００８０】
製造例１６の化合物 0.24g（0.64ミリモル）から実施例２と同様の方法（塩酸塩にする操作を除く）で表題化合物0.23g を得た。
11H-NMR(CDCl3)δ(ppm) ；2.32-2.42(m+s,2H+3H),2.73-2.84(m,4H),3.10-3.15(m,2H),3.53(t,J=6.4Hz,2H),4.35(t,J=7.2Hz,2H),5.08-5.22(m,2H),5.74-5.90(m,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),8.19(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.32(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),8.51(d,J=8.4Hz,1H)
【００８１】
製造例１８
メチル  ６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化３１】
0003992306.tif 000035
【００８２】
２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩2.0g（10.6ミリモル）の酢酸20ml懸濁液を攪拌下緩和に沸騰させ、４−メチルシクロヘキサノン 1.2ml（9.8 ミリモル）を滴下した。８時間加熱還流、放冷後、水を加えて沈澱を濾取、水洗、乾燥し、６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸 1.96gを得た。これをアセトン50mlに溶解し、ヨウ化メチル 2.1ml（34ミリモル）と無水炭酸カリウム 2.35g（17ミリモル）を加え、攪拌下２時間加熱還流した。放冷後、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮乾固し、メチル  ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート 1.49gを得た。これをジフェニルエーテル10mlに懸濁し、10％パラジウム炭素 890mgを加え、窒素雰囲気下攪拌しながら１時間加熱還流した。放冷後熱テトラヒドロフランを加えて溶解し、触媒を濾去、濃縮した。ｎ−ヘキサンを加え、結晶を濾取し、表題化合物1.26g を得た。1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ；2.54(s,3H),4.02(s,3H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.87-7.90(m,1H),8.05(dd,J=1.1,7.8Hz,1H),8.21-8.25(m,1H),9.82(br-s,1H)
【００８３】
製造例１９
メチル  ６−ホルミル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシラート
【化３２】
0003992306.tif 000036
【００８４】
製造例１８の化合物1.2g（５ミリモル）の四塩化炭素 100ml溶液にＮ−ブロモスクシンイミド1.8g（10ミリモル）とα, α′−アゾビスイソブチロニトリル 220mg（1.3 ミリモル）を加え、攪拌下１時間加熱還流した。放冷後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物1.13g を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ；4.05(s,3H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),8.03(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),8.14(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),8.32-8.36(m,1H),8.62-8.64(m,1H),10.12(s,1H),10.23(br-s,1H)
【００８５】
製造例２０
メチル  １，２−ジヒドロ−１−オキソ−７Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］カルバゾール−８−カルボキシラート
【化３３】
0003992306.tif 000037
【００８６】
製造例１９の化合物2.0g（7.9 ミリモル）のピリジン80ml溶液にマロン酸 2.6g （25ミリモル）とピペリジン 0.3mlを加え、浴温80℃で１時間攪拌した。マロン酸2.6g（25ミリモル）を加熱攪拌下１時間かけて加えた後、さらに１時間加熱還流した。放冷後、濃塩酸−氷に反応混合物を注ぎ、生じた沈澱を濾取、水洗、乾燥し、３−（１−メトキシカルボニル−９Ｈ−カルバゾール−６−イル）アクリル酸1.8gを得た。これをアセトン70mlに溶解し、トリエチルアミン２mlを加えた。氷冷攪拌下クロロギ酸エチル0.64ml（6.7 ミリモル）を滴下した。同温度で１時間攪拌後、アジ化ナトリウム（90％）870mg （12ミリモル）を水20mlに溶かした溶液を氷冷攪拌下滴下した。同温度で１時間攪拌後、反応混合物を氷に注ぎ、生じた沈澱を濾取した。この沈澱とトリブチルアミン３mlをジフェニルエーテル20mlに加え、260 ℃に加熱した。放冷後、ヘキサンを加え、生じた沈澱を濾取、ｎ−ヘキサンおよびエタノールで洗浄し、表題化合物 1.39gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm);4.01(s,3H),6.73(d,J=7.0Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),8.08(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),10.13(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),11.36-11.42(m,1H),11.93(br-s,1H)
【００８７】
製造例２１
メチル  ７Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］カルバゾール−８−カルボキシラート
【化３４】
0003992306.tif 000038
【００８８】
製造例２０の化合物 1.19g（４ミリモル）にオキシ塩化リン10mlを加え加熱還流した。３時間後、反応混合物を氷に注ぎ、重曹を加えて中和した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル  １−クロロ−７Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］カルバゾール−８−カルボキシラート 390mgを得た。これをテトラヒドロフランとメタノールの混合液に溶解し、トリエチルアミン１mlを加え、パラジウム炭素存在下常温常圧で水素添加し、表題化合物 300mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm);4.04(s,3H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),8.00(d,J=5.4Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),8.14(d,J=7.7Hz,1H),8.28(d,J=8.8Hz,1H),8.58(d,J=5.4Hz,1H),9.06(d,J=7.7Hz,1H),10.22(s,1H),12.11(br-s,1H)
【００８９】
製造例２２
１０−ニトロ−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］フェノチアジン−８−カルボン酸
【化３５】
0003992306.tif 000039
【００９０】
２−アミノ−１−ナフタレンチオール1.7g（9.73ミリモル）のエタノール30ml溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlを加え、加熱還流した。この混合物に２−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸メチルエステル2.54g （9.76ミリモル）を加え、１時間加熱還流した。この混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10ml、エタノール40mlを加え、更に10時間加熱還流を続けた。室温にもどし、濃縮後、水を加え攪拌下、１Ｎ塩酸を徐々に加えて、pHを約１にした。沈澱物を濾取し、エタノール、メタノールで順次洗浄して、表題化合物 1.14gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；7.04(d,J=8.4Hz,1H),7.40(t,J=8.4Hz,1H),7.55(t,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.90(s,1H),8.35(s,1H),11.37(br-s,1H)
【００９１】
製造例２３
Ｎ−［２− (ジメチルアミノ）エチル］−１０−ニトロ−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］フェノチアジン−８−カルボキサミド
【化３６】
0003992306.tif 000040
【００９２】
製造例２２の化合物1.82g （5.39ミリモル）のクロロホルム60ml懸濁液に０℃で三塩化リン10ml、ジメチルホルムアムド２mlを順次加えた後、徐々に室温にもどし、一晩攪拌した。この混合物から減圧下、溶媒を完全に留去した後、得られた残渣にジクロロメタン30mlを加え、０℃で攪拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン５mlをジクロロメタン30mlに溶解したものを滴下した。反応混合物を徐々に室温にもどし、室温で７時間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した後、セライト濾過により、不溶物を取り除き、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮乾固し、エタノールから再結晶することにより、表題化合物 956mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；2.20(s,6H),2.45(t,J=6.0Hz,2H),3.37(t,J=6.0Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),7.56(t,J=8.4Hz,1H),7.66(t,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.93(br-s,1H),8.39(d,J=2.9Hz,1H),9.50(br-s,1H)
【００９３】
製造例２４
３− (４−メチルベンゼンスルホンアミド）−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−８−カルボン酸
【化３７】
0003992306.tif 000041
【００９４】
６− (４−メチルベンゼンスルホンアミド）−２−テトラロンと２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩をキシレン中で加熱還流することにより得られた５，６−ジヒドロ−３−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−８−カルボン酸を製造例２と同様にして反応させ、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；2.26(s,3H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.35(dt,J=2.0,7.6Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=6.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.79(d,J=9.2Hz,1H),7.96(dd,J=2.0,9.2Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),8.66(d,J=8.8Hz,1H),8.79(d,J=8.0Hz,1H),10.33(s,1H),11.76(s,1H)
【００９５】
製造例２５
エチル  １３Ｈ−ベンズ［６，７］インドロ［２，３−ｃ］キノリン−１２−カルボキシラート
【化３８】
0003992306.tif 000042
【００９６】
１−ナフチルヒドラジン塩酸塩 4.24g(22.5mmol)の酢酸（35ml) 懸濁液を緩和に沸騰させ、攪拌下に２−ニトロフェニルアセトアルデヒド 3.4g(20.6ミリモル) の酢酸(15ml)溶液を滴下した。滴下後１時間加熱還流し、更に１Ｎ塩酸−酢酸20mlを加え１時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７-(２- ニトロフェニル）ベンゾ[g] インドールを1.91g(収率32%)得た。  次いで、これを酢酸エチル 60ml に溶解し、酸化白金(IV)200mg を加え、常圧水素雰囲気下、室温で接触還元を行い、７−（２- アミノフェニル）ベンゾ[g] インドールを1.7g（収率99%)得た。
続いて７-(２- アミノフェニル) ベンゾ[g ]インドール 540mg(2.1mmol) 及びグリオキシル酸エチルエステル（ポリマ−型）260mg(2.5mmol)にエタノール20mlを加え８時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物 380mg (収率53%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm);1.64(t,J=7.1Hz,3H),4.74(q,J=7.1Hz,2H),7.63-7.77(m,3H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),7.79-7.85(m,1H),8.06(dd,J=1.3,7.7Hz,1H),8.35(dd,J=0.7,8.1Hz,1H),8.45(dd,J=1.3,8.4Hz,1H),8.54(d,J=8.6Hz,1H),8.79(dd,J=1.1,8.2Hz,1H),10.98(br-s,1H)
【００９７】
実施例１
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化３９】
0003992306.tif 000043
【００９８】
製造例３の化合物 1.44gのジメチルホルムアミド50ml溶液に室温で水素化ナトリウム（油性55％）457mg （10.5ミリモル）を加え、50分間攪拌した。０℃でクロロギ酸エチル１ml（10.5ミリモル）を加え、同温度で２時間、さらに室温で６時間攪拌した。水を加え、沈澱を濾取、水洗、乾燥後、ジクロロメタンとメタノールの混液に溶解し、不溶物を濾去した。濃縮後、エタノール、濃塩酸を順次加えて生成した塩酸塩を濾取、エタノールから再結晶し、表題化合物 1.24gを得た。
融点；254 〜255 ℃（エタノールから再結晶）
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：358 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；2.90(d,J=5.5Hz,6H),3.49(q,J=5.5Hz,2H),4.42(t,J=5.5Hz,2H),7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.78(t,J=8.0Hz,1H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.62(d,J=8.0Hz,1H),8.86(d,J=8.0Hz,1H),9.02(d,J=8.0Hz,1H),9.70(br-s,1H)
元素分析値：C22H19N3O2・HCl・H2Oとして
0003992306.tif 000044
【００９９】
実施例２
１１−アセチル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化４０】
0003992306.tif 000045
【０１００】
製造例５の化合物 105mg（ 0.282ミリモル）のジメチルホルムアミド 2.5ml溶液に０℃で水素化ナトリウム13.2mg（ 0.549ミリモル）を加え、同温度で１時間10分、ついで室温で１時間撹拌した。これに０℃でクロロギ酸エチル53.6μl （ 0.564ミリモル）を加え、同温度で１時間20分撹拌した。水とクロロホルムを加えて抽出後、有機層を分取、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、１Ｎ塩酸（エタノール）を用いて塩酸塩にし、表題化合物 106mgを得た。
融点；240 ℃付近から着色し始め、250-254 ℃で分解（エタノールから再結晶）ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：400 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；2.78(s,3H),2.92(s,6H),3.48-3.54(m,2H),4.44(t,J=5.6Hz,2H),7.80(t,J=7.5Hz,1H),8.16(d,J=7.5Hz,1H),8.24(dd,J=2.3,9.4Hz,1H),8.40(d,J=8.9Hz,1H),8.68(d,J=8.9Hz,1H),8.87-8.91(m,2H),9.01(d,J=7.5Hz,1H),9.88(br-s,1H)
元素分析値：C24H21N3O3・HCl・H2Oとして
0003992306.tif 000046
【０１０１】
実施例３
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１１−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化４１】
0003992306.tif 000047
【０１０２】
実施例２の化合物を遊離塩基にしたもの84mg（ 0.211ミリモル）の酢酸 1.5ml懸濁液にボラン・ピリジンコンプレックス（約８Ｍ）21μl （ 0.168ミリモル）を加え、70℃で３時間撹拌した。室温で１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、１分間撹拌した後、飽和重曹水を加えて中和した。ジクロロメタンとエタノールの混液を加えて抽出、有機層を分取、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製後、１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩にし、表題化合物44mgを得た。
融点；247 〜248 ℃（分解）（エタノール−エーテルから再結晶）
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：402 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；1.50(d,J=5.0Hz,3H),2.92(s,6H),3.49(t,J=5.7Hz,2H),4.43(t,J=5.7Hz,2H),4.95-5.05(m,1H),5.45(d,J=4.2Hz,1H),7.77(t,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),8.08-8.15(m,2H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.59(dd,J=1.4,8.4Hz,1H),8.81(d,J=8.4Hz,1H),8.99(d,J=7.6Hz,1H),9.90(br-s,1H)
元素分析値：C24H24N3O3Clとして
0003992306.tif 000048
【０１０３】
実施例４
１２，１３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６，１０（５Ｈ，１１Ｈ）−トリオン  塩酸塩
【化４２】
0003992306.tif 000049
【０１０４】
水素化ナトリウム0.9g（37.5ミリモル）のジメチルホルムアミド30ml懸濁液に製造例８の化合物 4.9g （14ミリモル）のジメチルホルムアミド70ml溶液を室温で滴下し、同温度で２時間撹拌した。これに氷冷撹拌下クロロギ酸エチル2.5g（23ミリモル）を加えた。15分後、酢酸エチルを加え、希アンモニア水、食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、メタノールを加えて結晶を濾取した。これをメタノールに懸濁し、撹拌下、１Ｎ塩酸を加えて酸性にした。室温で撹拌、濃縮後、エタノールを加えて沈澱を濾取し、表題化合物4.3gを得た。融点；250 ℃付近から着色し始め、260 ℃付近から徐々に分解が起こり、273 −275 ℃付近で速やかに分解。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：376 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；2.22-2.36(m,2H),2.72-2.80(m,2H),2.92(s,6H),3.44-3.54(m,2H),3.54-3.60(m,2H),4.38-4.46(m,2H),7.75(t,J=7.6Hz,1H),8.17(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.25(d,J=8.8Hz,1H),8.41(d,J=8.8Hz,1H),8.61(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.52(br-s,1H)
元素分析値：C22H21N3O3・HCl・1H2O として
0003992306.tif 000050
【０１０５】
実施例５
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１０−ヒドロキシ−１０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン
【化４３】
0003992306.tif 000051
【０１０６】
実施例４の化合物 0.5g （ 1.2ミリモル）を水50mlとメタノール25mlの混液に溶解し、１Ｎ塩酸 1.2mlを加えた。パラジウム−炭素の存在下、約 4.5kg／cm2 の圧で水素添加を行った。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認後、触媒を濾去し、約2/3 量になるまで濃縮した。水50mlと濃アンモニア水５mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 0.35gを得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：378 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ；1.92-2.30(m,4H),2.37(s,6H),2.70(t,J=6.8Hz,2H),3.06-3.32(m,2H),4.32(t,J=6.8Hz,2H),4.95(br-t,J=4.8Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),8.09(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.15(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.33(d,J=8.4Hz,1H)
元素分析値：C22H23N3O3・1H2O として
0003992306.tif 000052
【０１０７】
実施例６
（＋）- ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１０−ヒドロキシ−１０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン
【化４４】
0003992306.tif 000053
【０１０８】
実施例５の化合物を光学分割カラム〔ダイセル、キラルセルＯＤ，ｎ−ヘキサン−２−プロパノール（７：３〜６：４）で溶出〕で分割し、先に溶出されたフラクションを濃縮乾固し、表題化合物を得た。
融点；160 〜162 ℃
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：378 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ；1.90-2.30(m,4H),2.43(s,6H),2.77(t,J=6.4Hz,2H),3.04-3.31(m,2H),4.34(t,J=6.8Hz,2H),4.95(br-t,J=4.8Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),8.08(d,J=7.6Hz,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),8.32(d,J=8.4Hz,1H)
元素分析値：C22H23N3O3・0.75H2Oとして
0003992306.tif 000054
【０１０９】
実施例７
１１，１２−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ，１０Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６，１０（５Ｈ）−トリオン  塩酸塩
【化４５】
0003992306.tif 000055
【０１１０】
製造例１０の化合物から実施例２と同様の方法で表題化合物を得た。
融点；255 ℃付近より着色し始め、265 ℃付近より徐々に分解。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：362 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；2.83-2.94(m,8H),3.45(br-s,2H),3.64(br-t,J=6.0Hz,2H),4.42(br-t,J=6.0Hz,2H),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),8.19(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.55(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.44(br-s,1H)
元素分析値：C21H19N3O3・HCl・0.75H2Oとして
0003992306.tif 000056
【０１１１】
実施例８
８−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−３，７，９（２Ｈ，８Ｈ）−トリオン  塩酸塩
【化４６】
0003992306.tif 000057
【０１１２】
製造例１５の化合物 590mg（ 2.2ミリモル）をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール 720mg（ 4.4ミリモル）を加え室温で30分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン0.97ml（ 8.8ミリモル）を加えて一晩撹拌後、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混液で抽出した。有機層を分取、飽和重曹水、水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２，３−ジヒドロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−オキソ−６Ｈ−フロ［３，２−ｃ］カルバゾール−７−カルボキサミド 250mgを得た。これをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、水素化ナトリウム（油性60％）60mg（ 1.5ミリモル）を加え、窒素雰囲気下30分間撹拌した。氷冷下クロロギ酸エチル 0.145ml（ 1.5ミリモル）を加え、30分間撹拌した後、１Ｎ塩酸を加えて酸性にした。濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混液で抽出した。有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これをエタノ−ル20mlに懸濁し、１Ｎ塩酸１mlを加え撹拌後、結晶を濾取し、表題化合物 175mgを得た。
融点；240 ℃付近から着色が始まり、270 〜273 ℃で分解。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：364 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；2.89(br-s,6H),3.42-3.50(m,2H),4.39-4.45(m,2H),5.14(s,2H),7.78(t,J=7.7Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),8.17(dd,J=0.8,7.7Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.43(dd,J=0.8,7.7Hz,1H),9.62(br-s,1H)
元素分析値：C20H17N3O4・HCl・0.15H2Oとして
0003992306.tif 000058
【０１１３】
実施例９
２，３−ジヒドロ−８−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−フロ［３，２−c ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−７，９（８Ｈ）−ジオン
【化４７】
0003992306.tif 000059
【０１１４】
実施例８の化合物 105.5mg（0.29ミリモル）を酢酸１mlに溶解し室温撹拌下、８Ｍボラン・ピリジンコンプレックス36μl を加え、4.5 時間撹拌した。８Ｍボラン・ピリジンコンプレックス30μl を加え、さらに、一晩撹拌し、濃縮後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、表題化合物22.6mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) ；2.24(s,6H),2.56(t,J=6.8Hz,2H),4.15(t,J=6.8Hz,2H),4.56(dd,J=2.8,10.0Hz,1H),4.84(dd,J=6.8,10.0Hz,1H),5.43-5.49(m,1H),5.80(d,J=5.6Hz,1H),7.61-7.67(m,2H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),8.02(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.22(dd,J=0.8,7.6Hz,1H)
【０１１５】
実施例１０
１２，１３−ジヒドロ−５−［２−（メチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６，１０（５Ｈ，１１Ｈ）−トリオン  塩酸塩
【化４８】
0003992306.tif 000060
【０１１６】
製造例１７の化合物 0.23g（0.57ミリモル）とトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド95mg（ 0.1ミリモル）をアセトニトリルと水の混液（84：16）20mlに溶解した。窒素雰囲気下加熱して溶媒を留去しながら、液量を一定に保つため、アセトニトリルと水の混液（84：16）を滴下した。約３時間この操作を続けた後、薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認した。反応混合物を約1/4 量になるまで濃縮後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を分取、希アンモニア水、食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製後、実施例４と同様の方法で塩酸塩とし、表題化合物0.1gを得た。
融点；250 ℃付近から着色し始め、260 ℃付近から徐々に分解し始め、267 −        269 ℃で速やかに分解
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：362 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6・D2O 混液）δ(ppm) ；2.24-2.34(m,2H),2.59(s,3H),2.76(br-t,J=6.0Hz,2H),3.31(br-t,J=5.2Hz,2H),3.56(br-t,J=6.0Hz,2H),4.36(br-t,J=5.2Hz,2H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H),8.59(d,J=8.0Hz,1H)
元素分析値：C21H19N3O3・HCl・0.2H2O として
0003992306.tif 000061
【０１１７】
実施例１１
１２，１３−ジヒドロ−５−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６，１０（５Ｈ，１１Ｈ）−トリオン  塩酸塩
【化４９】
0003992306.tif 000062
【０１１８】
製造例７の化合物と１−（２−アミノエチル）ピロリジンを製造例８、実施例４と同様にして反応させ、表題化合物を得た。
融点；235 ℃付近より着色し始め、260 ℃付近より徐々に分解。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：402 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；1.86(br-s,2H),2.01(br-s,2H),2.23-2.32(m,2H),2.71-2.79(m,2H),3.15(br-s,2H),3.46-3.74(br-t+m,J=6.0Hz,4H+2H),4.40(br-t,J=5.2Hz,2H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H),8.57(d,J=8.0Hz,1H),10.10(br-s,1H)
元素分析値：C24H23N3O3・HCl・1.5H2O として
0003992306.tif 000063
【０１１９】
実施例１２
５−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化５０】
0003992306.tif 000064
【０１２０】
製造例２の化合物と１−（２−アミノエチル）ピロリジンを製造例３、実施例１と同様にして反応させ、表題化合物を得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：384 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；1.78-1.92(m,2H),1.94-2.06(m,2H),3.08-3.22(m,2H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),3.60-3.70(m,2H),4.41(t,J=5.6Hz,2H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),7.81(t,J=8.0Hz,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.21(d,J=9.2Hz,1H),8.60(d,J=9.2Hz,1H),8.83(d,J=8.0Hz,1H),8.98(d,J=7.6Hz,1H),10.29(br-s,1H)
元素分析値：C24H21N3O3・HCl・H2Oとして
0003992306.tif 000065
【０１２１】
実施例１３
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｋｌ］フェノチアジン−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化５１】
0003992306.tif 000066
【０１２２】
製造例２３の化合物 200mg（0.49ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml溶液に室温撹拌下、トリエチルアミン 0.5ml、クロロギ酸エチル 200μl （2.09ミリモル）を順次加えた。室温で一晩撹拌した後、濃縮し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をエタノールから再結晶することにより表題化合物の遊離塩基 104mgを得た。これをメタノールに懸濁し、撹拌下、濃塩酸を加えた後、濃縮乾固させることにより表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.90(s,6H),3.49(br-s,2H),4.38(t,J=5.6Hz,2H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),7.82(d,J=9.2Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.49-8.52(m,1H),8.59-8.62(m,1H),9.72(br-s,1H)
【０１２３】
実施例１４
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピリミド［５，６，１−ｊｋ］チエノ［３，２−ａ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化５２】
0003992306.tif 000067
【０１２４】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェンと２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例１、２、３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.92(br-s,6H),3.44-3.57(m,2H),4.44-4.51(m,2H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.98(d,J=5.6Hz,1H),8.13(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.65(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.84(d,J=5.6Hz,1H),9.53(br-s,1H)
【０１２５】
実施例１５
２，３−ジヒドロ−９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，８，１０（９Ｈ）−トリオン  塩酸塩
【化５３】
0003992306.tif 000068
【０１２６】
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：378 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.88(s,6H),2.99(t,J=6.4Hz,2H),3.46(br-s,2H),4.40(br-t,J=5.6Hz,2H),4.89(t,J=6.4Hz,2H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H)),8.42(d,J=7.6Hz,1H),9.68(br-s,1H)
元素分析値：C21H19N3O4・HCl・1.25H2O
0003992306.tif 000069
【０１２７】
実施例１６
９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，８，１０（９Ｈ）−トリオン塩酸塩
【化５４】
0003992306.tif 000070
【０１２８】
実施例２と同様の方法で表題化合物を得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：376 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.89(s,6H),3.46(br-s,2H),4.43(br-t,J=5.6Hz,2H),6.55(d,J=6.0Hz,1H),7.83(t,J=7.6Hz,1H),8.23(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.34(d,J=8.8Hz,1H),8.48(d,J=8.8Hz,1H),8.54(d,J=6.0Hz,1H)),8.65(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.52(br-s,1H)
【０１２９】
実施例１７
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−フロ［３，２−ａ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化５５】
0003992306.tif 000071
【０１３０】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］フランと２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例１，２，３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.91(br-s,6H),3.40-3.55(m,2H),4.41-4.51(m,2H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=7.6Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),8.32(d,J=8.4Hz,1H)),8.61(d,J=7.6Hz,1H),9.46(br-s,1H)
【０１３１】
実施例１８
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ａ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化５６】
0003992306.tif 000072
【０１３２】
α−テトラロンと２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例１，２，３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.89(s,6H),3.49(br-s,2H),4.49(t,J=5.5Hz,2H),7.64-7.71(m,2H),7.74(t,J=8.0Hz,1H),8.11-8.18(m,3H),8.44(d,J=8.3Hz,1H),8.66(d,J=8.0Hz,1H),9.59(br-s,1H),9.76(d,J=8.3Hz,1H)
元素分析値：C22H19N3O2・HCl・0.2H2O として
0003992306.tif 000073
【０１３３】
実施例１９
５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化５７】
0003992306.tif 000074
【０１３４】
製造例２の化合物とＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを製造例３、実施例１と同様にして反応させ、表題化合物を得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ：372 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.03-2.13(m,2H),2.74(s,6H),3.19(t,J=8.0Hz,2H),4.12(t,J=6.0Hz,2H),7.65(t,J=7.2Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),7.81(t,J=7.6Hz,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.19(d,J=9.6Hz,1H),8.58(d,J=9.6Hz,1H),8.80(t,J=8.4Hz,1H),8.94(d,J=8.0Hz,1H),9.69(br-s,1H)
元素分析値：C23H21N3O2・HCl・0.3H2O として
0003992306.tif 000075
【０１３５】
実施例２０
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ、１１Ｈ−インデノ［１′，２′：４，５］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩
【化５８】
0003992306.tif 000076
【０１３６】
２−インダノンと２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例１、３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD）δ(ppm) ；3.02(s,6H),3.53(t,J=5.8Hz,2H),4.10(s,2H),4.50(t,J=5.8Hz,2H),7.28(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.41(dt,J=1.0,7.6Hz,1H),7.56-7.59(m,1H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.76-7.79(m,1H),8.02(dd,J=0.8,7.7Hz,1H),8.25(dd,J=0.8,7.7Hz,1H)
【０１３７】
実施例２１
７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６Ｈ，１４Ｈ−ベンゾ［ａ］ピリミド［５，６，１−ｄｅ］アクリジン−６，８，１４（７Ｈ）−トリオン  塩酸塩
【化５９】
0003992306.tif 000077
【０１３８】
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.91(br-s,6H),3.50-3.56(m,2H),4.49(t,J=5.7Hz,2H),7.64-7.69(m,1H),7.77-7.82(m,1H),7.87-7.92(m,1H),7.98-8.03(m,1H),8.37-8.40(m,1H),8.43-8.46(m,1H),8.63(dd,J=0.5,8.8Hz,1H),9.26(s,1H),9.81(dd,J=0.7,8.6Hz,1H),10.04(br-s,1H)
【０１３９】
実施例２２
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１１−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化６０】
0003992306.tif 000078
【０１４０】
６−メトキシ−β−テトラロンと２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例２４、３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.93(d,J=4.6Hz,6H),3.47-3.54(m,2H),3.94(s,3H),4.39-4.45(m,2H),7.46(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.78(t,J=8.4Hz,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),8.16(d,J=9.0Hz,1H),8.59(d,J=9.0Hz,1H),8.78(d,J=9.0Hz,1H),9.01(d,J=8.4Hz,1H),9.16(br-s,1H)
元素分析値：C23H21N3O3・HCl・1.5H2O として
0003992306.tif 000079
【０１４１】
実施例２３
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化６１】
0003992306.tif 000080
【０１４２】
５−メトキシ−β−テトラロンと２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例１、２、３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.89(s,6H),3.44-3.51(m,2H),4.04(s,3H),4.40(t,J=6.2Hz,2H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),7.72(t,J=8.5Hz,1H),7.73(dt,J=3.4,8.2Hz,1H),8.09(d,J=8.5Hz,1H),8.32(d,J=8.5Hz,1H),8.41(d,J=8.5Hz,1H),8.52(dd,J=1.0,8.5Hz,1H),8.88(d,J=8.5Hz,1H),9.93(br-s,1H)
元素分析値：C23H21N3O3・HCl・1.3H2O として
0003992306.tif 000081
【０１４３】
実施例２４
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［１，６，５−ｌｍ］−４−アザカルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  二塩酸塩
【化６２】
0003992306.tif 000082
【０１４４】
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.90(s,6H),3.47-3.55(m,2H),4.48(t,J=6.3Hz,2H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),7.86-7.95(m,3H),8.36-8.44(m,3H),9.24-9.29(m,1H),10.41(br-s,1H)
【０１４５】
実施例２５
１，２−ジヒドロ−９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，８，１０（９Ｈ）−トリオン  塩酸塩
【化６３】
0003992306.tif 000083
【０１４６】
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.89(s,6H),3.47(t,J=6.0Hz,2H),3.64(t,J=6.0Hz,2H),4.38(t,J=6.0Hz,2H),4.68(t,J=6.0Hz,2H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),8.15(t,J=7.6Hz,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.44(d,J=8.8Hz,1H),8.55(d,J=7.6Hz,1H),9.82(br-s,1H)
【０１４７】
実施例２６
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１２−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化６４】
0003992306.tif 000084
【０１４８】
７−メトキシ−β−テトラロンと２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例１、２、３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.85(br-s,6H),3.35-3.46(m,2H),4.08(s,3H),4.39(br-s,2H),7.32(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),7.99(d,J=1.7Hz,1H),8.09-8.19(m,3H),8.48(d,J=8.8Hz,1H),8.97(d,J=7.8Hz,1H),9.25(br-s,1H)
【０１４９】
実施例２７
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，６，１−ｋｌ］フェノキサジン−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化６５】
0003992306.tif 000085
【０１５０】
３−アミノ−２−ナフトール 304mg（1.91ミリモル）、２−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸メチルエステル 477mg（1.81ミリモル）、酢酸ナトリウム 178mg（2.17ミリモル）を水５ml−エタノール10ml混液に懸濁し、７時間加熱還流した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３mlを加え、更に 2.5時間加熱還流し、室温にもどした後、１Ｎ塩酸10mlを加えると沈澱物が生じた。沈澱物を濾取し、水、１Ｎ塩酸、エタノールで順次洗浄することにより、３−ニトロ−１２Ｈ−ベンゾ［ｂ］フェノキサジン−１−カルボン酸 430mgを得た。これを製造例２３、実施例１３と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.89(s,6H),3.45(t,J=5.2Hz,2H),4.40(t,J=5.2Hz,2H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.86(d,J=6.8Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),8.34(d,J=2.4Hz,1H),9.05(s,1H),9.82(br-s,1H)
【０１５１】
実施例２８
２−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化６６】
0003992306.tif 000086
【０１５２】
β−テトラロンと５−クロロ−２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例１、２、３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.89(br-s,6H),3.39-3.53(m,2H),4.38-4.48(m,2H),7.68-7.75(m,1H),7.81-7.89(m,1H),8.13(d,J=1.6Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),8.63(d,J=8.8Hz,1H),8.94(d,J=8.4Hz,1H),9.14(d,J=1.6Hz,1H),9.46(br-s,1H)
元素分析値：C22H18N3O2Cl・HCl・1.75H2Oとして
0003992306.tif 000087
【０１５３】
実施例２９
９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，８，１０（２Ｈ，９Ｈ）−トリオン塩酸塩
【化６７】
0003992306.tif 000088
【０１５４】
製造例２０の化合物のエステルをケン化後、製造例３、実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.90(br-s,6H),3.43-3.53(m,2H),4.40-4.46(m,2H),6.80-6.83(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),8.18(dd,J=0.9,7.9Hz,1H),8.89(d,J=8.9Hz,1H),9.52(br-s,1H),9.91(dd,J=0.9,7.9Hz,1H),11.67-11.71(m,1H)
元素分析値：C21H18N4O3・HCl・1.3H2O として
0003992306.tif 000089
実施例３０
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−キノ［４′，３′−４，５］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−４，６（５Ｈ）−ジオン  二塩酸塩
【化６８】
0003992306.tif 000090
【０１５５】
製造例２と同様にして表題化合物を得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；359 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6+D2O）δ(ppm) ；2.94(s,6H),3.54(br-t,J=5.6Hz,2H),4.47(br-t,J=5.6Hz,2H),7.89(t,J=7.6Hz,1H),7.91-7.99(m,2H),8.30-8.37(m,2H),8.89-8.95(m,1H),9.16(d,J=7.6Hz,1H),9.97(s,1H)
元素分析値：C21H18N4O2・2HCl・0.5H2Oとして
0003992306.tif 000091
【０１５６】
実施例３１
５−アミノ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，６，１−ｋｌ］フェノキサジン−１，３（２Ｈ）−ジオン  二塩酸塩
【化６９】
0003992306.tif 000092
【０１５７】
実施例２７の化合物の遊離塩基 268mg（ 0.641ミリモル）を酢酸10mlに溶解し、10％パラジウム炭素を加え、室温、水素雰囲気下で、接触還元を行った。セライトにて、パラジウム炭素を濾去後、濾液を濃縮し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて撹拌した。沈澱物を濾過し、水で洗浄後、メタノールに懸濁して、濃塩酸を加えた。室温で撹拌すると、均一溶液になった後、沈澱物が生成し、これを濾取して表題化合物 179mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.89(s,6H),3.43(t,J=5.6Hz,2H),4.34(t,J=5.6Hz,2H),6.76(s,1H),6.96(s,1H),7.38-7.48(m,2H),7.59(s,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),9.15(s,1H),9.65(br-s,1H)
【０１５８】
実施例３２
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化７０】
0003992306.tif 000093
【０１５９】
８−メトキシ−β−テトラロンと２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例１、２、３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.91(br-s,6H),3.40-3.53(m,2H),4.23(s,3H),4.40-4.49(m,2H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.72-7.79(m,2H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.82(d,J=8.8Hz,1H),9.09(d,J=8.0Hz,1H),9.35(br-s,1H)
元素分析値：C23H21N3O3・HCl・0.65H2Oとして
0003992306.tif 000094
【０１６０】
実施例３３
９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−８，１０（９Ｈ）−ジオン  二塩酸塩
【化７１】
0003992306.tif 000095
【０１６１】
製造例２１の化合物 300mg（ 1.1ミリモル）をテトラヒドロフラン10mlとメタノール10mlの混液に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム５mlを加え、１時間加熱還流後、常法に従い単離した７Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］カルバゾール−８−カルボン酸をジメチルホルムアミド40mlに溶解し、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール 360mg（ 2.2ミリモル）を加えた。室温で30分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン0.48ml（ 4.4ミリモル）を加え、一晩撹拌した。濃縮後、水と酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を分取、飽和重曹水、水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］カルバゾール−８−カルボキサミド 250mgを得た。これを実施例２と同様の方法で反応させ、処理し、表題化合物 110mgを得た。
融点；270 ℃付近から着色し始め、279 ℃で分解。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.89-2.93(m,6H),3.49-3.54(m,2H),4.46(t,J=6.0Hz,2H),7.85(t,J=7.6Hz,1H),8.25(d,J=7.6Hz,1H),8.40-8.44(m,2H),8.79(d,J=6.4Hz,1H),9.04(d,J=9.2Hz,1H),9.23(d,J=7.6Hz,1H),10.10(br-s,1H),10.44(s,1H)
元素分析値：C21H18N4O2・2HCl・2H2Oとして
0003992306.tif 000096
【０１６２】
実施例３４
５−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化７２】
0003992306.tif 000097
【０１６３】
製造例２の化合物とＮ，Ｎ−ジメチル−１，４−ブタンジアミンを製造例３、実施例１と同様にして反応させ、表題化合物を得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；386 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；1.68-1.85(m,4H),2.74(s,6H),3.09(br-t,J=6.4Hz,2H),4.10(br-t,J=6.4Hz,2H),7.64-7.70(m,1H),7.75(t,J=7.6Hz,1H),7.79-7.85(m,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),8.16-8.24(m,2H),8.62(d,J=8.8Hz,1H),8.83(d,J=8.4Hz,1H),8.97(d,J=7.6Hz,1H),9.99(br-s,1H)
元素分析値：C24H23N3O2・HCl・0.5H2O として
0003992306.tif 000098
【０１６４】
実施例３５
１１−シアノ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化７３】
0003992306.tif 000099
【０１６５】
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.93(s,6H),3.48-3.55(m,2H),4.46(t,J=5.6Hz,2H),7.83(t,J=8.2Hz,1H),8.10(dd,J=1.3,8.9Hz,1H),8.21(d,J=8.2Hz,1H),8.38(d,J=8.9Hz,1H),8.79(d,J=8.9Hz,1H),8.88(d,J=1.3Hz,1H),9.04(d,J=8.9Hz,1H),9.10(d,J=8.2Hz,1H)
【０１６６】
実施例３６
９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−８，１０（９Ｈ）−ジオン  二塩酸塩
【化７４】
0003992306.tif 000100
【０１６７】
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.92(s,3H),2.93(s,3H),3.46-3.58(m,2H),4.41-4.51(m,2H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.92(dd,J=4.8,8.4Hz,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),8.40(d,J=9.2Hz,1H),8.92(d,J=9.2Hz,1H),9.10(d,J=8.0Hz,1H),9.14(dd,J=0.8,4.8Hz,1H),9.47(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),9.86(br-s,1H)
元素分析値：C21H18N4O2・2HCl・0.75H2O として
0003992306.tif 000101
【０１６８】
実施例３７
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化７５】
0003992306.tif 000102
【０１６９】
β−テトラロンと５−ニトロ−２−ヒドラジノ安息香酸から製造例１、２、３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.89(s,6H),3.44-3.52(m,2H),4.45(t,J=5.2Hz,2H),7.73(t,J=8.1Hz,1H),7.90(t,J=8.1Hz,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),8.35(d,J=9.2Hz,1H),8.63(d,J=9.2Hz,1H),8.80(d,J=1.8Hz,1H),8.94(d,J=8.1Hz,1H),9.64(d,J=1.8Hz,1H),9.75(br-s,1H)
【０１７０】
実施例３８
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化７６】
0003992306.tif 000103
【０１７１】
β−テトラロンと２−ヒドラジノ−５−メチル−安息香酸塩酸塩から製造例１、２、３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.71(s,3H),2.90(br-s,6H),3.38-3.55(m,2H),4.39-4.46(m,2H),7.66-7.72(m,1H),7.81-7.88(m,1H),7.97-8.00(m,1H),8.18-8.23(m,1H),8.22-8.27(m,1H),8.63(d,J=9.2Hz,1H),8.88-8.95(m,2H)
元素分析値：C23H21N3O2・HCl・1.5H2O として
0003992306.tif 000104
【０１７２】
実施例３９
１，２−ジヒドロ−９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８Ｈ−ピリド［３，４−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，８，１０（３Ｈ，９Ｈ）−トリオン  塩酸塩
【化７７】
0003992306.tif 000105
【０１７３】
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.88(br-s,6H),3.37-3.52(m,2H),3.50-3.64(m,4H),4.36-4.44(m,2H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),8.11(br-s,1H),8.15(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.57(dd,J=0.8,7.6Hz,1H)
元素分析値：C21H20N4O3・HCl・H2Oとして
0003992306.tif 000106
【０１７４】
実施例４０
８−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−７，９（８Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化７８】
0003992306.tif 000107
【０１７５】
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.90(br-s,6H),3.42-3.49(m,2H),4.36-4.42(m,2H),6.35(s,2H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.68(t,J=7.7Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),8.10(dd,J=0.8,7.7Hz,1H),8.27(dd,J=0.8,7.7Hz,1H),9.35(br-s,1H)
【０１７６】
実施例４１
１１−ブロモ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化７９】
0003992306.tif 000108
【０１７７】
６−ブロモ−β−テトラロンと２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例１、２、３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；436 （［Ｍ＋Ｈ］+ ），438 （［Ｍ＋２＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.90(s,6H),3.48(br-s,2H),4.42(t,J=5.6Hz,2H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.89(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.63(d,J=8.8Hz,1H),8.79(d,J=9.2Hz,1H),8.97(d,J=8.0Hz,1H),9.74(br-s,1H)
元素分析値：C22H18N3O2Br・HCl・0.6H2O として
0003992306.tif 000109
【０１７８】
実施例４２
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化８０】
0003992306.tif 000110
【０１７９】
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；358 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.90(br-s,6H),3.39-3.53(m,2H),4.37-4.48(m,2H),7.60-7.70(m,2H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),8.13(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.16-8.20(m,1H),8.21-8.26(m,1H),8.66(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),8.86(s,1H),8.93(s,1H)
元素分析値：C22H19N3O2・HClとして
0003992306.tif 000111
【０１８０】
実施例４３
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化８１】
0003992306.tif 000112
【０１８１】
実施例４の化合物から実施例５と同様の方法で表題化合物を得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；362 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；1,79-2.01(m,4H),2.89(s,6H),2.90(br-t,J=6.0Hz,2H),3.24(br-t,J=6.0Hz,2H),3.46(br-t,J=5.6Hz,2H),4.39(br-t,J=6.0Hz,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.65(t,J=8.0Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),8.41(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),9.74(br-s,1H)
元素分析値：C22H23N3O2・HCl・0.75H2Oとして
0003992306.tif 000113
【０１８２】
実施例４４
１２，１３−ジヒドロ−１１，１１−ジメチル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６，１０（５Ｈ，１１Ｈ）−トリオン  塩酸塩
【化８２】
0003992306.tif 000114
【０１８３】
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；1.20(s,6H),2.13(t,J=6.1Hz,2H),2.88(s,6H),3.43(br-s,2H),3.52(t,J=6.1Hz,2H),4.38(t,J=5.7Hz,2H),7.71(t,J=7.4Hz,1H),8.11(d,J=7.4Hz,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.35(d,J=8.8Hz,1H),8.54(d,J=7.4Hz,1H),10.08(br-s,1H)
元素分析値：C24H25N3O3・HCl・H2Oとして
0003992306.tif 000115
【０１８４】
実施例４５
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化８３】
0003992306.tif 000116
【０１８５】
β−テトラロンと２−ヒドラジノ−５−メトキシ安息香酸塩酸塩から製造例１、２、３および実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.89(br-s,6H),3.40-3.52(m,2H),4.03(s,3H),4.40(t,J=6.0Hz,2H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.63-7.70(m,1H),7.76-7.85(m,1H),8.17(dd,J=0.4,8.4Hz,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H),8.57(d,J=8.8Hz,1H),8.84(dd,J=0.4,8.4Hz,1H),9.57(br-s,1H)
元素分析値：C23H21N3O3・HCl・H2Oとして
0003992306.tif 000117
【０１８６】
実施例４６
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１１−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化８４】
0003992306.tif 000118
【０１８７】
実施例２２の化合物を47％臭化水素酸中で加熱還流後、反応混合物をメタノール中、パラジウム炭素を触媒として、室温で接触還元を行った。生成物を常法により塩酸塩にすることにより表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.92(d,J=5.5Hz,6H),3.48(q,J=5.5Hz,2H),4.41(t,J=5.5Hz,2H),7.36-7.42(m,2H),7.73(t,J=8.1Hz,1H),8.00(d,J=9.4Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),8.49(d,J=8.1Hz,1H),8.71(d,J=9.4Hz,1H),8.94(d,J=8.1Hz,1H),9.60(br-s,1H),10.01(br-s,1H)
【０１８８】
実施例４７
２−アミノ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  二塩酸塩
【化８５】
0003992306.tif 000119
【０１８９】
実施例３７の化合物をパラジウム炭素触媒存在下常温常圧で水素添加し、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.89(d,J=4.1Hz,6H),3.44-3.51(m,2H),4.40(t,J=5.8Hz,2H),7.67(t,J=8.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.84(t,J=8.2Hz,1H),8.19(d,J=8.2Hz,1H),8.22(d,J=9.3Hz,1H),8.57(d,J=9.3Hz,1H),8.61(d,J=8.2Hz,1H),8.63(s,1H),9.94(br-s,1H)
【０１９０】
実施例４８
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１１−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化８６】
0003992306.tif 000120
【０１９１】
製造例２４の化合物を製造例３と同様にして得られたＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−７Ｈ−ベンゾ［ｃ］カルバゾール−８−カルボキサミドをジメチルホルムアミド中、氷冷下で、水素化ナトリウム、クロロギ酸エチルと反応させることにより、５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１１−（Ｎ−エトキシカルボニル−４−メチルベンゼンスルホンアミド）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオンを得た。これをメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）混液中、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理した後、常法により塩酸塩とし、エタノールより再結晶することで、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.28(s,3H),2.90(s,6H),3.48(br-s,2H),4.41(t,J=5.6Hz,2H),7.33(d,J=9.2Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.70-7.78(m,3H),7.82(s,1H),8.09(d,J=9.2Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.76(d,J=8.4Hz,1H),8.94(d,J=8.4Hz,1H),9.56(br-s,1H),10.68(s,1H)
【０１９２】
実施例４９
１１−アミノ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  二塩酸塩
【化８７】
0003992306.tif 000121
【０１９３】
実施例４８の化合物の遊離塩基 341mg（ 0.648ミリモル）とフェノール 419mg（4.45ミリモル）を47％臭化水素酸15ml中で、９時間30分加熱還流した後、室温にもどし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩基性にした。これに酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、得られた残渣をエタノールから再結晶することにより表題化合物の遊離塩基 141mgを得た。これを常法により塩酸塩にして、表題化合物を得た。
（遊離塩基）1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.22(s,6H),2.55(t,J=6.8Hz,2H),4.14(t,J=6.8Hz,2H),5.50-5.53(m,2H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),7.22(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=9.2Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),8.38(d,J=8.8Hz,1H),8.52(d,J=9.2Hz,1H),8.84(d,J=7.6Hz,1H)
【０１９４】
実施例５０
１１−アセトアミド−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化８８】
0003992306.tif 000122
【０１９５】
実施例４９の化合物の遊離塩基 141mg（ 0.379ミリモル）のジクロロメタン20ml懸濁液に室温撹拌下、トリエチルアミン４ml、無水酢酸２mlを順次加え、16時間撹拌を続けた。濃縮後、残渣にメタノール30mlを加え、撹拌下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、沈澱物を濾取し、水洗した。得られた固形物をエタノールに懸濁し、室温撹拌下、濃塩酸を加え、さらにメタノール、ジクロロメタンを加え、撹拌を続けた。濃縮後エタノールを加え、加熱還流後、室温にもどし沈澱物を濾取し、表題化合物 148mgを得た。
ＦＡＢ質量分析ｍ／ｚ；415 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.13(s,3H),2.90(s,3H),2.91(s,3H),3.44-3.52(m,2H),4.42(t,J=5.6Hz,2H),7.76(t,J=8.0Hz,1H),7.89(dd,J=1.6,9.2Hz,1H),8.06-8.14(m,2H),8.52(d,J=1.6Hz,1H),8.54(d,J=9.2Hz,1H),8.79(d,J=8.8Hz,1H),8.98(d,J=8.0Hz,1H),9.60(br-s,1H),10.35(s,1H)
元素分析値：C24H22N4O3・HCl・0.6H2O として
0003992306.tif 000123
【０１９６】
実施例５１
５−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  二塩酸塩
【化８９】
0003992306.tif 000124
【０１９７】
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
（遊離塩基）1H-NMR(CDCl3）δ(ppm) ；2.20(s,6H),2.42(t,J=7.2Hz,2H),2.45(s,3H),2.63(t,J=7.2Hz,2H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),4.35(t,J=7.2Hz,2H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=9.2Hz,1H),8.03(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),8.56-8.61(m,2H),8.66(d,J=9.2Hz,1H)
元素分析値：C25H26N4O2・2HCl・0.8H2Oとして
0003992306.tif 000125
【０１９８】
実施例５２
５−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化９０】
0003992306.tif 000126
【０１９９】
実施例２と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.93(s,3H),3.14-3.67(m,4H),3.71-3.80(m,2H),4.40-4.49(m,2H),5.33-5.39(m,1H),7.64-7.70(m,1H),7.73-7.86(m,2H),8.10-8.26(m,3H),8.59-8.65(m,1H),8.83-8.89(m,1H),9.00-9.04(m,1H),9.60(br-s,1H)
元素分析値：C23H21N3O3・HCl・1.1H2O として
0003992306.tif 000127
【０２００】
実施例５３
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−４，６（５Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化９１】
0003992306.tif 000128
【０２０１】
実施例４５の化合物を実施例４６と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.89(br-s,6H),3.39-3.54(m,2H),4.32-4.46(m,2H),7.53-7.56(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.81-7.87(m,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.35-8.39(m,1H),8.60(d,J=8.8Hz,1H),8.73(d,J=8.0Hz,1H),9.29-9.39(br,1H),10.25(s,1H)
元素分析値：C22H19N3O3・HCl・H2Oとして
0003992306.tif 000129
【０２０２】
実施例５４
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン  塩酸塩
【化９２】
0003992306.tif 000130
【０２０３】
５−メトキシ−１−テトラロンと２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.92(s,6H),3.46-3.55(m,2H),4.02(s,3H),4.42-4.46(m,2H),7.16(d,J=7.1Hz,1H),7.60(t,J=7.1Hz,1H),7.73(t,J=7.1Hz,1H),8.12(d,J=7.1Hz,1H),8.34-8.44(m,2H),8.63(d,J=7.1Hz,1H),9.28(d,J=9.2Hz,1H),9.78(br-s,1H)
【０２０４】
実施例５５
９−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−８，１０（９Ｈ）−ジオン  二塩酸塩
【化９３】
0003992306.tif 000131
【０２０５】
実施例３６と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O）δ(ppm) ；1.84-1.94(m,2H),2.01-2.13(m,2H),3.13-3.25(m,2H),3.57-3.64(m,2H),3.65-3.74(m,2H),4.43-4.49(m,2H),7.85(t,J=7.6Hz,1H),7.94(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),8.23(d,J=7.6Hz,1H),8.37(d,J=9.2Hz,1H),8.92(d,J=9.2Hz,1H),9.05(d,J=7.6Hz,1H),9.12(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),9.40-9.45(m,1H)
【０２０６】
実施例５６
９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−フルオロ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−８，１０（９Ｈ）−ジオン  二塩酸塩
【化９４】
0003992306.tif 000132
【０２０７】
実施例３６と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6）δ(ppm) ；2.92(s,3H),2.93(s,3H),3.47-3.55(m,2H),4.41-4.47(m,2H),7.69(dd,J=8.4,12.0Hz,1H),7.93(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),8.29(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),8.45(d,J=9.2Hz,1H),8.97(d,J=9.2Hz,1H),9.10-9.14(m,1H),9.25-9.31(m,1H)
【０２０８】
実施例５７
９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］ピリミド［５，６，１−ｊｋ］カルバゾール−８，１０（９Ｈ）−ジオン二塩酸塩
【化９５】
0003992306.tif 000133
【０２０９】
実施例３６と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O) δ(ppm) ；2.93(s,3H),2.95(s,6H),3.51-3.57(m,2H),4.44-4.50(m,2H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.39(d,J=9.2Hz,1H),8.98(d,J=9.2Hz,1H),9.09(d,J=8.0Hz,1H),9.55(d,J=8.8Hz,1H)
【０２１０】
実施例５８
７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６Ｈ−ジベンゾ［c,i]ピリミド［１，６，５−lm]-β- カルボリン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化９６】
0003992306.tif 000134
【０２１１】
製造例２５の化合物1.06g(3.1mmol)をメタノール(20ml)及びテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え１時間加熱還流した。放冷後、１Ｎ塩酸水溶液(10ml)を加え溶媒を留去した。残渣にN,N - ジメチルホルムアミド(50ml)を加え、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩770mg(4mmol)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物540mg(4mmol)、N,N-ジメチルエチレンジアミン0.4ml(3.7mmol)を加え室温にて終夜攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。析出した沈殿をエタノールで洗浄後濾取し中間体660mg(収率55%)を得た。
この中間体100mg(0.26mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、窒素気流下、水素化ナトリウム（油性60%)22mg(0.55mmol)を加え、１時間撹拌後、室温にてクロロぎ酸メチル0.046ml(0.6mmol)を加えた。直ちに１Ｎ塩酸を加え酸性とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性として、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し表題化合物を25mg( 収率24%)得た。
ＦＡＢ質量分析m/z;409 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) ；2.39(s,6H),2.80(t,J=6.7Hz,2H),4.51(t,J=6.7Hz,2H),7.66-7.78(m,2H),7.85-7.93(m,2H),8.01-8.07(m,2H),8.51(d,J=8.6Hz,1H),8.57-8.63(m,1H),8.73-8.79(m,1H),9.74(dd,J=0.7,8.6Hz,1H)