(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウリナスタチンとプレドニゾロンを含有するフィブリン糊からなる、炎症性腸疾患の術後吻合部再発及びケロイド形成を抑制するための薬剤。
以上
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は炎症性腸疾患治療剤に関するものである。より詳細には、炎症性腸疾患の外科手術に用いられ、炎症性腸疾患の再発およびケロイド形成の抑制に有効なフィブリン糊製剤に関するものである。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする問題点】
潰瘍性大腸炎やクローン病などの非特異的炎症性腸疾患(ＩＢＤ:inflammatory bowel disease)は、原因不明の難治性疾患である。潰瘍性大腸炎は、主に大腸の潰瘍形成性炎症性疾患であり、クローン病は、肉芽腫性病変で腸管のどの部位にも発生し得る。
【０００３】
ＩＢＤの主な治療法は、ステロイド剤やサラゾピリンなどの薬物療法である。特に、ステロイド剤の有効性は確立されている(Truelove et al.:Lancet,2: p.1086-1088(1978))。しかし、投与量や投与法、副作用、薬剤の到達性については問題が残り、その後検討されてきた。
【０００４】
例えば、潰瘍性大腸炎における難治性症例や重症例の場合は、貧血・低蛋白血症を伴い全身状態が悪いうえに、長期間の薬物投与により下痢などの副作用も被っている。従って、先ず、炎症の進展を止め、全身状態の改善を図った後に、手術をすることが死亡率の改善に寄与すると考えられ、この様な観点から馬場らによりステロイドの動注療法が試みられるようになった(馬場正三:Jap. J. Gastroenterol,69:p.913-915,(1971))。
【０００５】
しかしながら上述のステロイド動注療法にも無効例が約３０％と少なからず存在すること、また再投与時の有効率の低下も認められること、また、潰瘍性大腸炎以外の炎症性腸疾患に対しては検討されていなかったことから、八木田らによりＩＢＤを対象に、ステロイドとウリナスタチンの併用動注療法が考案され優秀な成績が報告された(八木田旭邦、他:日本臨床外科医学会雑誌、49:p.590-596、(1988))。
すなわち、ステロイドの全身性大量投与は、全身的副作用のために予後を不良にすることの他に術後の感染あるいは創傷治癒の遅延をきたすことが知られている。プロテアーゼインヒビターであるウリナスタチンは、この様なステロイドの副作用を軽減し、抗炎症作用については相加もしくは相乗的に作用することから、ステロイドとウリナスタンの併用療法は極めて合理的であると考えられた。
【０００６】
近年、炎症性腸疾患の病態の形成にサイトカインの関与、なかでも、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−８が活動期において高値を示すこと、そして炎症性腸疾患の治療に、これらサイトカイン産生抑制作用のある薬剤が有効であることが報告されている(八木田旭邦:消化器外科、16:p.1931-1943、(1993))。
サイトカイン産生抑制作用のある薬剤としては、ウリナスタチン、メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタット、メシル酸カモスタット、サラゾスルファピリジン、メトロニダゾール、５ＡＳＡ、プラノトールが挙げられる。しかしながら、上述の如き内科的治療法に抵抗性の場合は、外科的治療が適応となり、病変部の切除と再建が行われる。
【０００７】
外科的治療上問題となるのは、手術後の合併症である。術後早期合併症としては、クローン病、潰瘍性大腸炎ともに、創傷治癒の遅延並びに縫合不全が認められることがある。
術後後期合併症としては、クローン病においては、腸管吻合部からの再発による吻合部狭窄、内瘻・外瘻の発生、皮膚縫合部ケロイド形成が認められ、潰瘍性大腸炎においても皮膚縫合部ケロイド形成が認められる。
ハーパー(Harper)らによれば、クローン病の１０年目の累積再手術率をみると、小腸・大腸型８２％、小腸型７９％、大腸型５９％であると報告している(Harper,P.H. et al.:Dis. Colon Rectum.30:p.174-(1987))。
【０００８】
近年、器械吻合を用いて吻合する術式が広まりつつあるが、直腸粘膜が、１〜２cm残ることも吻合部からの再発再燃を助長している。現在のところ、術後の再発再燃やケロイド形成、縫合不全を防止する有効な方法は確立されていない。
【０００９】
本発明は、炎症性腸疾患の外科手術に用いられ、術後の吻合部再発およびケロイド形成の抑制に有効な薬剤を提供しようとするものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本願発明者らは上述の諸課題に鑑み鋭意検討し、炎症性腸疾患においては過剰なサイトカインやロイコトリエンが産生され、これらが創面に浸出することにより、術後の吻合部合併症をきたすと考えた。本願発明に関与する炎症性サイトカインとしては、ＩＬ−１β、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、またロイコトリエンとしては、ＬＴＢ4(ロイコトリエンビーフォー)などが例示される。
一方、薬剤の到達性の観点から、外科手術時に腸管の接着、閉鎖に用いられているフィブリン糊の利用について検討を進め、サイトカインやロイコトリエン産生を抑制する炎症性腸疾患治療剤をフィブリン糊に混合したところ、薬剤の徐放に有用との知見を得た。さらに、サイトカインやロイコトリエン産生を抑制する炎症性腸疾患治療剤をフィブリン糊に混合して吻合部に塗布したところ、吻合部再発およびケロイド形成の抑制に効果的であることを見い出した。
ここに、炎症性腸疾患の術後の再発およびケロイド形成の抑制に、サイトカイン並びにロイコトリエンの産生を抑制する薬剤を含有するフィブリン糊からなる薬剤を提供する本発明を完成した。
以下に本発明をさらに詳細に説明する。
【００１１】
本発明に係わる薬剤は、サイトカイン並びにロイコトリエンの産生を抑制する薬剤を含有するフィブリン糊からなる炎症性腸疾患の術後の再発およびケロイド形成の抑制に有効な薬剤であることを特徴とする。
【００１２】
本発明に用いられるサイトカイン並びにロイコトリエンの産生を抑制する薬剤は、ウリナスタチン、メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタット、メシル酸カモスタット、サラゾスルファピリジン、メトロニダゾール、５ＡＳＡ、プラウノトールなどから選択され、これらは容易に入手可能である。
【００１３】
例えば、ウリナスタチンは、ミラクリッドの商標で持田製薬株式会社より市販されている。メシル酸ガベキサートは、エフオーワイの商標で小野薬品工業株式会社より市販されている。メシル酸ナファモスタットは、フサンの商標で鳥居薬品株式会社より市販されている。メシル酸カモスタットは、フオイパンの商標で小野薬品工業株式会社より市販されている。サラゾスルファピリジンは、サラゾピリンの商標で株式会社ミドリ十字より市販されている。メトロニダゾールは、メトロニダゾールの商標で株式会社科薬より市販されている。５ＡＳＡは、メサラジンの商標で日清製粉株式会社より市販されている。プラウノトールは、ケルナックの商標で三共株式会社より市販されている。
【００１４】
本発明に用いられるフィブリン糊は、フィブリノーゲン、フィブリノーゲン溶解液(例えば、アプロチニン液)、トロンビン、トロンビン溶解液(例えば、カルシウム液)から構成される。
【００１５】
フィブリン糊は、上述のフィブリノーゲンとトロンビンによるフィブリン生成反応を利用した二成分系の組織接着剤である。すなわち、フィブリノゲンは、トロンビンの作用を受けてフィブリンモノマーとなり、次第に重合してフィブリンポリマーを形成し、さらに血液凝固第XIII因子の作用により架橋形成され安定化フィブリン塊となる。
【００１６】
フィブリン糊は、外科手術の際の組織の接着・閉鎖を目的に幅広く使用されている。例えば、脳硬膜縫合部、胃切除後の縫合部、肝切離断端部、腸吻合部、血管や神経の吻合部、鼓膜形成部などに塗布され、塗布面にてフィブリンを生成し、固化することにより、体液や血液の漏出を防止する役割を果たす。フィブリン糊は、例えば、ボルヒールの商標により化学及血清療法研究所より販売されてい
る。
【００１７】
本発明の炎症性腸疾患の術後の再発およびケロイド形成の抑制に有効な薬剤を調製するには、サイトカイン並びにロイコトリエンの産生を抑制する薬剤の溶液を用いて上記ボルヒールの中のフィブリノゲンもしくはトロンビンを溶解し配合すればよい。また、付加的にステロイド剤を本願発明の薬剤に共存させることも好ましい態様である。量比については、例えば、ウリナスタチン０.５万単位〜５０万単位、好ましくは１０万単位〜２０万単位とプレドニゾロン１mg〜５０mg，好ましくは１０mg〜２０mgをフィブリン糊３ml製剤に混合することが好ましい。
【００１８】
本発明の炎症性腸疾患の術後の再発およびケロイド形成の抑制に有効な薬剤の使用は、例えば炎症性腸疾患の回腸肛門吻合術後に残存する直腸粘膜を含む吻合部周辺に塗布、または噴霧すればよい。また、炎症性サイトカイン並びにロイコトリエンが過剰に産生される自己免疫疾患、腸型ベーチェット、ＳＬＥ(システミック  ループス  エリテマトーデス)腸炎、もしくはケロイド体質による吻合部狭窄、皮膚ケロイド形成などにも同様な使用方法で有用性が期待される。
さらに、術前・術後にサイトカイン産生抑制剤を単独で、もしくはステロイドを併用して静脈内もしくは動脈内に投与することで本願発明の薬剤の効果を助長することも期待できる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明の炎症性腸疾患の術後の再発およびケロイド形成の抑制に有効な薬剤は、サイトカイン並びにロイコトリエンの産生を抑制する薬剤を徐放することができ、かつ炎症性腸疾患の術後再発やケロイド形成の抑制にすぐれた効果を有する製剤である。
【００２０】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【００２１】
【実施例】
実施例 １
ミラクリッド(ウリナスタチン)５万単位を４０mMカルシウム液３mlに溶解した。
この溶液に、さらにトロンビン７５０単位を溶解し、ミラクリッドを含むトロンビン溶液を得た。別に、フィブリノゲン２４０mgを蒸留水３mlに溶解し、フィブリノゲン溶液を得た。このミラクリッド含有トロンビン溶液１mlとフィブリノゲン溶液１mlを混合し、ミラクリッド含有フィブリンゲル２mlを作製した。このミラクリッド含有フィブリンゲル２mlを生理食塩液１００ml中に入れ、室温に放置し、経時的に生理食塩液中のミラクリッドの活性を測定した。測定は、トリプシンと被検体を混合後に残存するトリプシン活性を合成基質を用いて測定することにより行った。その結果、放置後１００時間にフィブリンゲル中のミラクリッドの８６％が徐放された(図１参照のこと)。
【００２２】
実施例 ２
プレドニゾロン(プレドニン)５０mgを蒸留水５mlに溶解した。この溶液に、さらにトロンビン１２５０単位を溶解し、プレドニゾロンを含むトロンビン溶液を得た。別に、フィブリノゲン４００mgを１０００u/mlアプロチニン液５mlに溶解し、フィブリノゲン溶液を得た。このプレドニゾロン含有トロンビン溶液１mlとフィブリノゲン溶液１mlを混合し、プレドニゾロン含有フィブリンゲル２mlを作製した。このプレドニゾロン含有フィブリンゲル２mlを生理食塩液１００ml中に入れ、室温に放置し、経時的に生理食塩液中のプレドニゾロンの量を測定した。測定は、プレドニゾロンに帰属される２４７nmの吸収極大を利用して行った。その結果、放置後１２時間にフィブリンゲル中のプレドニゾロンの約８０％が徐放された(図２参照のこと)。
【００２３】
実施例 ３
患者(２６才、男性)は、交通事故外傷により腹膜炎を起こし、緊急手術で穿孔部腸管の切除を行なうも、吻合部再発、外瘻形成、さらに皮膚ケロイドの形成を認め、クローン病と診断された。その後、ミラクリッドとステロイドの動注療法により炎症を鎮静化せしめ、経過観察中であったが再手術となった。
再手術時に腸管病変部の切除を行ない、吻合部にミラクリッド２０万単位とプレドニン１０mgを含むフィブリン糊を腸管吻合部に塗布した。術後、内視鏡を用いた経過観察を行なっているが、３カ月経過するも吻合部再発及びケロイド形成を認めていない。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本願発明の炎症性腸疾患の術後吻合部再発およびケロイド形成抑制剤からのミラクリッド（ウリナスタチン）の除放効果を示す図である。
【図２】  本願発明の炎症性腸疾患の術後吻合部再発およびケロイド形成抑制剤からのプレドニゾロンの除放効果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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