(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003872344.tif 000006
〔式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す〕で示される化合物の工業的合成方法であって、式（III）：
【化２】
0003872344.tif 000007
で示されるアラニンを、式（IV）：
【化３】
0003872344.tif 000008
〔式中、Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりである〕で示される化合物と、５％パラジウム炭素によって触媒される水素化と共に、水中で、１〜３０barの圧力で、１０〜６０℃の温度で、使用する式（IV）の化合物１mol当り０〜０．５molの量の水酸化ナトリウムの存在下で縮合させ、光学的に純粋な形で式（Ｉ）の化合物を得るために、反応混合物をｐＨ３〜３．５まで酸性化し、ろ過し、得られた沈殿をアセトニトリルから再結晶させることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒが、エチル基を表す式（Ｉ）の化合物を得ることを可能とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
水素化圧が、１〜５barであることを特徴とする、請求項１又は２のいずれか１項記載の合成方法。
【請求項４】
水素化温度が、１０〜４０℃であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の合成方法。
【請求項５】
添加する水酸化ナトリウムの量が、使用する式（IV）の化合物１mol当り０．１〜０．２molであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンエステルの工業的合成方法、並びにペリンドプリル及び薬学的に許容しうるその塩の工業的合成におけるその適用に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
0003872344.tif 000002
【０００４】
〔式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す〕で示される化合物、及び鉱又は有機酸又は塩基とのその付加塩の新規工業的合成方法に関する。
【０００５】
本発明の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００６】
【化５】
0003872344.tif 000003
【０００７】
で示されるペリンドプリルの合成、及び薬学的に許容しうるその塩の合成に有用である。
【０００８】
ペリンドプリル及びその塩は、有用な薬理学的特性を有する。その主な特性は、アンジオテンシンＩ（又はキニナーゼII）を変換する酵素の阻害にあり、これにより、一方ではデカペプチドであるアンジオテンシンＩの、オクタペプチドであるアンジオテンシンII（血管収縮薬）への変換を防ぎ、他方ではブラジキニン（血管拡張薬）の、不活性なペプチドへの分解を防ぐことが可能となる。これらの二つの作用により、心血管系障害、特に動脈性高血圧及び心不全に対するペリンドプリルの有益な効果が得られる。
【０００９】
ペリンドプリル、その製造、及びその治療用途は、ヨーロッパ特許明細書EP 0049658に記載されている。
【００１０】
この化合物について薬学的な関心があるとすると、特に（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体を良好な収率で優れた純度で選択的に製造することを可能とする有効な工業的合成方法によって式（Ｉ）の中間体を得ることができることは、重要である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法はいくつかすでに知られているが、工業的なスケールではこれらの方法は、以下のような重大な欠点を有する。
【００１２】
雑誌のTet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80は、エタノール中、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下で２−オキソ吉草酸エチルをアラニンtert−ブチルエステルと反応させることによる式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）の化合物の製造を記載しているが、この還元剤は、とくに有毒であり、非常に吸湿性であって、工業的スケールにおいては扱うのが困難である。
【００１３】
特許明細書EP 0308340及びEP 0308341は、ノルバリン酸エチル塩酸塩をピルビン酸と、水中で、水素、パラジウム炭素、及び水酸化ナトリウムの存在下で反応させることによる式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）の化合物の製造を記載している。次に、水を蒸発させることにより粗生成物の単離を行ない、次に反応の間に生成した塩化ナトリウムを沈殿させるために、エタノールを加える。ろ過後、得られたエタノール溶液を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから再結晶させた。
【００１４】
この方法には、以下の幾つかの欠点がある。
＊ピルビン酸が不安定である事実を考慮すると、その使用により、反応混合物中に不純物が生成する。
＊中性に近いｐＨで反応が起こる。したがってノルバリン酸エチル塩酸塩の使用には、かなりの量の水酸化ナトリウム（用いるノルバリン酸エステル塩酸塩１mol当り１．１〜１．２mol）の添加が必要とされ、このためかなりの量の塩化ナトリウムが生成し、工業的スケールでの単離では、その除去が労力を要する。
＊単離には、反応混合物からの水の除去のための蒸発の工程が含まれ、このスケールでは特に長時間を要する。
【００１５】
特許明細書EP 0309324は、アラニンベンジルエステルをα−ブロモ吉草酸エチルと、ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンの存在下で反応させることによる式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）の化合物を得ることを記載している。この方法の主な欠点は、多数の工程が含まれ、（Ｓ，Ｓ）異性体の収率が低いということである。実際、反応はジアステレオ選択的ではないため、純粋な（Ｓ，Ｓ）異性体を得るには、精製の工程を追加する必要があり、これにはマレイン酸の存在下での分別結晶が含まれる。
【００１６】
本出願人は、第一にこれにより（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体を直接、非常に良好な純度で、かつ良好な収率で得ることが可能となり、第二に工業的スケールで実施するのに単離が特に早く、簡便であり、最後に、天然材料であるためにローコストであるアラニンをキラリティーのソースとして使用しているために、非常に興味深い式（Ｉ）の化合物の工業的製造方法を新たに開発した。
【００１７】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の工業的合成方法であって、式（III）：
【００１８】
【化６】
0003872344.tif 000004
【００１９】
で示されるアラニンを、式（IV）：
【００２０】
【化７】
0003872344.tif 000005
【００２１】
〔式中、Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりである〕で示される化合物と、５％パラジウム炭素によって触媒される水素化と共に、水中で、１〜３０bar、好ましくは１〜５barの圧力で、１０〜６０℃、好ましくは１０〜４０℃の温度で、使用する式（IV）の化合物１mol当り０〜０．５mol、好ましくは０．１〜０．２molの量の水酸化ナトリウムの存在下で縮合させ、光学的に純粋な形で式（Ｉ）の化合物を得るために、反応混合物をｐＨ３〜３．５まで酸性化し、ろ過し、得られた沈殿をアセトニトリルから再結晶させることを特徴とする方法に関する。
【００２２】
本方法で使用する水酸化ナトリウムの量が少ないため、反応混合物の酸性化における塩化ナトリウムの生成が制限され、このため以降の再結晶が容易である。
単離は、反応混合物からの水の全体的な蒸発を避けるため、工業的スケールで行なうには特に早く、簡便である。
【００２３】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる方法によってもそれを制限するものではない。
【００２４】
実施例：Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−アラニン
撹拌装置を備えたタンクに、水に溶解したＬ−アラニン２５kg、水酸化ナトリウム１．１kg及び２−オキソペンタン酸エチル３６kgを入れた。反応混合物を３０分間撹拌した。水素化装置に、水に懸濁した５％パラジウム炭素を入れ、上記で得た混合物を入れた。理論量の水素が吸収されるまで１barの圧力で周辺温度で水素化をした。ろ過により触媒を除去し、次にｐＨ３になるまで濃塩酸をろ液に加えた。ろ化により得られた固体を回収し、ケークを環流下でアセトニトリルにとり、熱いままでろ化し、結晶化させた。