(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（II−１）
【化１】
0003919835.tif 000198
｛ｎは１−４の整数を意味する。Ｒ1はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、式−ＮＲ2Ｒ3（式中Ｒ2、Ｒ3は、同一または相異なる水素原子、置換基として水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アシル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる基（以下置換基１という）を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基１を有していてもよいアリールアルキル基または置換基１を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ2とＲ3は結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよい。更にこの環は、置換基として水酸基を有していてもよい。）で示される基、式
【化２】
0003919835.tif 000199
（式中Ｒ11は、水素原子、低級アルキル基、アミノ基を意味する。ｍは、０または１−２の整数を意味する。）で示される基、又は−ＣＦ３を意味する。但し、ｎが２−４の場合、それぞれのＲ1は、独立して上記置換基をとることができる。Ａは、式−ＮＲ4Ｒ5［式中Ｒ4は水素原子、Ｒ5はメトキシエチル基、又は式
【化３】
0003919835.tif 000200
（式中Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、置換基１を有していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基を意味する。更に、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14のうち隣り合う炭素原子に結合した２つの置換基は、一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができる。）で示される基を意味する。］で示される基を意味する。Ｂは、ハロゲン原子、式−ＮＲ7Ｒ8（式中Ｒ7及びＲ8は同一または相異なる水素原子、置換基１を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基１を有していてもよいアリールアルキル基、置換基１を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ7とＲ8は結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。またこの環は、水酸基、アミノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ニトロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい。）で示される基を意味する。｝
で示される縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
一般式（III）で示される化合物である請求項１記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【化４】
0003919835.tif 000201
［式中Ｒ1aはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、式−ＮＲ2Ｒ3（式中Ｒ2、Ｒ3は前記の意味を有する。）で示される基を意味する。Ｒ1、Ａ及びＢは前記の意味を有する。ｎ’は、１−３の整数を意味する。］
【請求項３】
一般式（Ｖ）で示される化合物である請求項１記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【化５】
0003919835.tif 000202
（式中、Ｒ1a、Ｂ、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は前記の意味を有する。）
【請求項４】
式
【化６】
0003919835.tif 000203
で示される化合物である請求項１記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
請求項１〜４いずれかに記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするサイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項６】
請求項１〜４いずれかに記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする肺動脈圧低下作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項７】
請求項１〜４いずれかに記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする抗血小板作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項８】
請求項１〜４いずれかに記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするサイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜４いずれかに記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする抗血小板剤。
【請求項１０】
請求項１〜４いずれかに記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧症予防・治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜４いずれかに記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする肺高血圧症予防・治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜４いずれかに記載の縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする狭心症予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規な縮合ピリダジン系化合物に関する。更に詳しくは、医薬として有用な新規縮合ピリダジン系化合物に関する。
【０００２】
【従来技術】
近年、サイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ（以下ｃＧＭＰ−ＰＤＥと示す。）阻害作用を有する化合物群の研究が進んでおり、これを高血圧症、狭心症、心筋梗塞など循環器不全などの予防・治療に応用する検討が行われている。
循環器不全の予防・治療に用いることができる化合物群としては、特開昭５０−２９５８２号にキナゾリン化合物、ＷＯ８８／０９７９０号に４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン化合物または特開昭４８−８６８９４号に１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン及び１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリミド［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、ＷＯ９３／０７１２４に含窒素複素環系化合物、ＥＰ５７９４９６には４−アミノキナゾリン誘導体などが開示されている。
しかし、これらの化合物群の中で、上市されているものはほとんどなく、溶解性、体内動態や毒性など、医薬品として有用とされるにはクリアしなければならない課題を抱えるものが多い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
以上のような状況に鑑み、本発明者等は、優れたｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を有し、かつ水溶性が高く体内への吸収がよくそして毒性の低い化合物を探索すべく、研究に着手した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
その結果、以下の一般式（Ｉ）に示す縮合ピリダジン系化合物及びその薬理学的に許容できる塩が、所期の目的を達成することを見いだし、本発明を完成した。
【０００５】
0003919835.tif 000002
【０００６】
｛環Ｃは、ヘテロ原子を有していてもよい５−６員環を意味する。
ｎは、０または１−４の整数を意味する。
Ｒ1 は、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、式−ＮＲ2 Ｒ3 （式中Ｒ2 、Ｒ3 は、同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ2 とＲ3 は結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される基、式−Ｏ−Ｒ9 （式中Ｒ9 は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、式−Ｓ−Ｒ10（式中Ｒ10は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、式
【０００７】
0003919835.tif 000003
【０００８】
（式中Ｒ11は、水素原子、低級アルキル基、アミノ基を意味する。ｍは、０または１−２の整数を意味する。）で示される基、保護されていてもよいカルボキシル基を意味する。但し、ｎが２−４の場合、それぞれのＲ1 は、独立して上記置換基をとることができる。
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、式−ＮＲ4 Ｒ5 （式中Ｒ4 、Ｒ5 は、同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、また、Ｒ4 とＲ5 は結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される基、
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。
Ｘは、式−ＮＲ6 −（式中Ｒ6 は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、または、式−Ｎ＝で示される基を意味する。
Ｙは、式−ＣＯ−で示される基又は式−ＣＢ＝［式中Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、式−ＮＲ7 Ｒ8 （式中Ｒ7 及びＲ8 は同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ7 とＲ8 は、結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。またこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される基、式−Ｏ−Ｒ12（式中Ｒ12は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、式−Ｓ−Ｒ13（式中Ｒ13は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。］で示される基を意味する。
【０００９】
0003919835.tif 000004
【００１０】
は、二重結合または単結合を意味する。
ただし、環Ｃがベンゼン環の場合、ｎが０の時を除くものとする。｝
【００１１】
上記一般式（Ｉ）で示される定義のうち、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13にみられる置換基を有していてもよい低級アルキル基のうち、低級アルキル基とは、炭素数１−６の直鎖状または分枝状のアルキル基、例えばメチル，エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味する。また、この場合の置換基とは、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基などを意味する。これら置換基は、低級アルキル基の１つまたは２つ以上の炭素原子に、１つまたは２つ以上結合することができる。
【００１２】
Ｒ1 の定義にみられる置換基を有していてもよい低級アルコキシ基における低級アルコキシ基とは、上記低級アルキル基から誘導される基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などを意味する。
また、この場合の置換基とは、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などのハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基などを意味する。これら置換基は、低級アルコキシ基の１つまたは２つ以上の炭素原子に、１つまたは２つ以上結合することができる。
【００１３】
Ｒ1 の定義にみられる置換基を有していてもよいシクロアルキル基において、シクロアルキル基とは炭素数３−８までのものを意味する。またこの場合の置換基とは、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基などを意味する。これら置換基は、シクロアルキル基の１つまたは２つ以上の炭素原子に、１つまたは２つ以上結合することができる。
【００１４】
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13の定義にみられるアシル基とは、脂肪族、芳香族、又は複素環から誘導されたアシル基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの低級アルカノイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基などのアロイル基、フロイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などのヘテロアロイル基などを挙げることができる。要するに種々カルボン酸から誘導される基であればいかなるものをも包含する。これらのうち好ましくは、ホルミル基、アセチル基又はベンゾイル基などを挙げることができる。
【００１５】
Ａ、Ｂの定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基において、アリールとは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニルなどの芳香環から誘導される基を意味する。更にこの場合の置換基とは、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基などを意味する。
【００１６】
Ａ及びＢの定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基においてヘテロアリールとは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子などを１個または２個以上包含する単環若しくは複素環であり、例を挙げれば、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピラダジル、チエニル、ピラニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ベンゾチエニル、フリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリルなどを挙げることができる。更に、この場合の置換基とは、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基などを意味する。
【００１７】
「Ｒ7 及びＲ8 は、結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。」とは、Ｒ7 及びＲ8 が、結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基などを挙げることができる。またこの場合の置換基とは、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、アミノアルキル基、ニトロ基、ニトロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル基などを意味する。この場合もっとも好ましい置換基としては、水酸基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基などを挙げることができる。
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13及びＹの定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルキル基においてアリールとは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニルなどの芳香環から誘導される基を意味する。又この場合のアルキルとは上記低級アルキル基から誘導される基を意味する。更にこの場合の置換基とは、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基などを意味する。
【００１８】
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13及びＹの定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基においてヘテロアリールとは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子などを１個または２個以上包含する単環若しくは複素環であり、例を挙げれば、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピラダジル、チエニル、ピラニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ベンゾチエニル、フリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリルなどを挙げることができる。又この場合のアルキルとは、上記低級アルキルから誘導される基を意味する。更に、この場合の置換基とは、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、保護されていてもよいカルボキシル基などを意味する。
【００１９】
Ｒ1 、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14の定義にみられるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
また、本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
また本発明にかかる化合物群の中には、水和物を形成する化合物もあるが、それらが本発明の範囲に属することは言うまでもない。
本発明に属する化合物群において、好ましい化合物は、以下の一般式(II)で示される縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩である。
【００２０】
0003919835.tif 000005
【００２１】
｛式中Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、式−ＮＲ2 Ｒ3 （式中Ｒ2 、Ｒ3 は同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ2 とＲ3 は結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される基、式−Ｏ−Ｒ9 （式中Ｒ9 は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、式−Ｓ−Ｒ10（式中Ｒ10は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、式
0003919835.tif 000006
（式中Ｒ11は、水素原子、低級アルキル基、アミノ基を意味する。ｍは、０または１−２の整数を意味する。）で示される基、保護されていてもよいカルボキシル基を意味する。ただし、ｎが２−４の場合、それぞれのＲ1 は独立して上記置換基をとることができる。
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、式−ＮＲ4 Ｒ5 （式中Ｒ4 、Ｒ5 は、同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、またＲ4 とＲ5 は結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基を意味する。
Ｘは、式−ＮＲ6 −（式中Ｒ6 は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。）で示される基、または、式−Ｎ＝で示される基を意味する。
Ｙは、式−ＣＯ−で示される基または式−ＣＢ＝［式中Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、式−ＮＲ7 Ｒ8 （式Ｒ7 及びＲ8 は同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ7 とＲ8 は、結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。またこの環は、置換基を有していもよい。）で示される基、式−Ｏ−Ｒ12（式中Ｒ12は、水素原子、置換基を有していもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、式−Ｓ−Ｒ13（式中Ｒ13は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。］で示される基を意味する。
【００２２】
0003919835.tif 000007
【００２３】
は、単結合または二重結合を意味する。
ただし、環Ｃがベンゼン環の場合、Ｎが０の時を除くものとする。｝
またこの中でも、更に好ましいものとして以下の一般式(III) で示される縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩である。
【００２４】
0003919835.tif 000008
【００２５】
［式中Ｒ1aは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、式−ＮＲ2 Ｒ3 （式中Ｒ2 、Ｒ3 は、同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基置換基を有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ2 とＲ3 は結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される基を意味する。
Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、式−ＮＲ2 Ｒ3 （式中Ｒ2 、Ｒ3 は同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ2 とＲ3 は結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される基、式−Ｏ−Ｒ9 （式中Ｒ9 は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、式−Ｓ−Ｒ10（式中Ｒ10は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、式
0003919835.tif 000009
（式中Ｒ11は、水素原子、低級アルキル基、アミノ基を意味する。ｍは、０または１−２の整数を意味する。）で示される基、保護されていてもよいカルボキシル基を意味する。ただし、ｎが２−４の場合、それぞれのＲ1 は独立して上記置換基をとることができる。
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、式−ＮＲ4 Ｒ5 （式中Ｒ4 、Ｒ5 は、同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、またＲ4 とＲ5 は結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基を意味する。
Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、式−ＮＲ7 Ｒ8 （式Ｒ7 及びＲ8 は同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ7 とＲ8 は、結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。またこの環は、置換基を有していもよい。）で示される基、式−Ｏ−Ｒ12（式中Ｒ12は、水素原子、置換基を有していもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、式−Ｓ−Ｒ13（式中Ｒ13は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。］
またこの中でも特に好ましい化合物としては、以下の一般式（Ｖ）で示される縮合ピリダジン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩である。
【００２６】
0003919835.tif 000010
【００２７】
（式中、Ｒ1aは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、式−ＮＲ2 Ｒ3 （式中Ｒ2 、Ｒ3 は、同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基置換基を有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ2 とＲ3 は結合している窒素原子と一緒になって環を形成してもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される基を意味する。
Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、式−ＮＲ7 Ｒ8 （式Ｒ7 及びＲ8 は同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ7 とＲ8 は、結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。またこの環は、置換基を有していもよい。）で示される基、式−Ｏ−Ｒ12（式中Ｒ12は、水素原子、置換基を有していもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、式−Ｓ−Ｒ13（式中Ｒ13は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。）で示される基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。
Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を意味する。更に、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14のうち隣り合う炭素原子に結合した２つの置換基は、一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができる。）
そして、この中でも最も好ましい化合物としては、以下の一般式（Ｖ’）で示される化合物群を掲げることができる。
【００２８】
0003919835.tif 000011
【００２９】
（式中、Ｒ1aは、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を意味するが、特にシアノ基が好ましい。Ｂは、式−ＮＲ7 Ｒ8 （式Ｒ7 及びＲ8 は同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ7 とＲ8 は、結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。またこの環は、置換基を有していもよい。）で示される基が好ましく更に好ましくは、Ｒ7 とＲ8 が結合している窒素原子と一緒になって環を形成している場合であり、また更に好ましくは、この環に水酸基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基などの置換基がある場合である。またこの場合、置換基が、４位にあるものが最も好ましく、この置換基は、水酸基、ヒドロキシアルキル基が最も好ましい。）
【００３０】
即ち、本発明化合物群の中で、最も好ましい化合物は、以下の構造を有する化合物及びその薬理学的に許容できる塩である。
0003919835.tif 000012
【００３１】
発明化合物群は、既知の方法または既知の方法を組み合わせた方法で容易に得ることができる。以下に主な製造方法を示すが、本発明を製造する方法は、これらに限定されない。
製造方法１
一般式（Ｉ）で示される化合物群のうち、Ａ及びＢがハロゲン原子であるとき、以下の方法で得ることができる。
【００３２】
0003919835.tif 000013
【００３３】
（式中Ａ’及びＢ’は、同一または相異なるハロゲン原子を意味する。Ｒ1 及びｎは前記の意味を有する。）
すなわち、常法により、１，４−フタラジンジオン誘導体をハロゲン化する反応である。反応は、通常行われる方法で進行させることができるが、例えば、塩素化試薬としては、五塩化燐、オキシ塩化燐またはこれらを同時に用いることができる。反応溶媒は、無溶媒でもよいが、反応に関与しないあらゆるものを使用することができる。ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンやN,N-ジメチルホルムアミドを用いることにより、より好ましい結果が得られることがある。反応温度は室温位から約150 ℃が好ましい。
【００３４】
製造方法２
環Ｃがベンゼン環であり、Ａ及びＢが同一または相異なるハロゲン原子、Ｒ1 がシアノ基、ｎが１の時は、以下の方法でも得ることができる。
【００３５】
0003919835.tif 000014
【００３６】
（一連の式中Ａ’及びＢ’は前記の意味を有する。）
（第一工程）
すなわち、常法により、４−アミノフタルイミドのアミノ基をシアノ基にする反応である。反応は、通常の方法で行うことができるが、サンドマイヤー反応によりアミノ基をシアノ基に変換するのが好ましい。すなわち、４−アミノフタルイミドを通常の方法によりジアゾニウム塩としたのち、銅塩などの求核試薬により置換基変換する反応である。シアノ基への変換にあたっては市販のシアン化銅を用いることもできるが、シアン化カリウムと塩化第一銅より用時調製することにより、より好ましい結果が得られる。
（第二工程）
第一工程で得られたフタルイミド誘導体を用いて１，４−フタラジンジオンを得る反応である。この反応は Castle の HETEROCYCLIC COMPOUNDS VOLUME 27 に記載されている方法に準じて行なうことができる。
（第三工程）
製造方法１の方法に準じて、第二工程で得られた１，４−フタラジンジオンを得る工程である。
【００３７】
製造方法３
環Ｃがベンゼン環であり、Ａ及びＢが同一または相異なるハロゲン原子、Ｒ1 がシアノ基、ｎが１の時は、以下の方法でも得ることができる。
【００３８】
0003919835.tif 000015
【００３９】
（一連の式中Ａ’及びＢ’は、前記の意味を有する。）
（第一工程）
すなわち、トリメリット酸クロリドにアンモニアを作用させ、更に脱水して、４−カルバモイルフタルイミドを合成する反応である。アンモニア水に無溶媒または溶媒に溶解したトリメリット酸クロリドを約-15 ℃から室温ぐらいで作用させる。溶媒としてはアセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルなどが好ましいが、反応に影響を与えないあらゆる有機溶媒を用いることができる。酸処理することにより、２，４−ジカルバモイル安息香酸と２，５−ジカルバモイル安息香酸の混合物を得ることができる。得られたものを、無溶媒または溶媒中およそ０. ５−２４時間反応させることにより目的化合物を得ることができる。反応温度はおよそ室温から200 ℃ぐらい、溶媒としては反応に影響を与えないあらゆるものを用いることができるが、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどが好ましい。
（第二工程）
第一工程で得られたフタルイミド誘導体を常法によりフタラジンジオンとする工程である。
反応は、常法で行うことができるが、例えば、フタルイミド誘導体にヒドラジン水和物などを反応させる方法などを挙げることができる。反応温度は、０℃から室温が好ましい。
（第三工程）
第二工程で得られた６−カルバモイル−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオンから脱水反応と塩素化反応により、６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンを得る反応である。反応試薬としては、オキシ塩化燐、塩化チオニル、五塩化燐を単独あるいは組み合わせて用いることができる。反応温度は、およそ室温から試薬の沸点である。反応時間は、約０. ５−３６時間である。また、N,N −ジメチルホルムアミドやジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンを添加することによって、より好ましい結果を得ることがある。
【００４０】
製造方法４
Ａが、式−ＮＲ2 Ｒ3 （式中Ｒ2 、Ｒ3 は、同一または相異なる水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。また、Ｒ2 とＲ3 は結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される基であり、Ｂがハロゲン原子である時は、以下の方法で得ることができる。
【００４１】
0003919835.tif 000016
【００４２】
（一連の式中Ａ’はハロゲン原子を意味する。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ及びＹは前記の意味を有する。）
すなわち、常法による置換反応である。反応溶媒は、イソプロピルアルコール、などのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N −メチル−２−ピロリジノンなどを用いることが望ましいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができる。
反応温度は、およそ室温から溶媒の還流温度が好ましい。
更に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウムなどの塩類や、ジイソプロピルエチルアミンや、ＤＢＵなどの三級アミンを添加することにより、より好ましい結果を得ることができる。ことにジイソプロピルエチルアミンやＤＢＵなどの三級アミンを添加すると、最も好ましい結果を得ることができる。
反応終了後、通常の方法で後処理を行ない、再結晶または、カラム処理を行ない異性体と分離精製し目的物を得ることができる。
【００４３】
製造方法５
一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００４４】
0003919835.tif 000017
【００４５】
（一連の式中、Ｒ1 、Ａ、Ｂ、Ａ’、Ｂ’、Ｘ及びｎは前記の意味を有する。）
製造方法４などで得られたハロゲン化フタラジン誘導体を常法にて置換反応に付し、目的化合物を得る反応である。反応溶媒はN −メチル−２−ピロリジノンなどが好ましいが、反応に関与しないあらゆる溶媒を用いることができる。化合物Ｂ−Ｈは、原料のハロゲン化フタラジン誘導体に対して過剰量用いる。場合によりジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩、またはパラトルエンスルホン酸などの酸を添加することにより好ましい結果が得られる。更に好ましい結果を得ようとするならば、上記添加物を用いずに、化合物Ｂ−Ｈの塩酸塩を用いて反応を進める方法が好ましい。
反応温度は、およそ室温から溶媒の沸点であるが、好ましくは１００℃以上である。
【００４６】
製造方法６
Ｙが、式−ＣＯ−で示される基である時は、以下の方法によって得ることができる。
【００４７】
0003919835.tif 000018
【００４８】
（一連の式中、Ｒ1 、Ａ、Ｂ’、Ｘ及びｎは前記の意味を有する。）
すなわちハロゲン化フタラジン誘導体を常法により加水分解することにより、目的化合物を得る方法である。酸性またはアルカリ性溶液中ハロゲン化フタラジン誘導体を加熱することにより目的化合物に導くことができる。場合によって、N −メチル−２−ピロリジノンのような有機溶媒中酢酸を用い、１００から２００℃で約０. ５−１２時間加熱攪拌すると好ましい結果を得ることができる。
【００４９】
以下に本発明の効果を示すために、薬理実験例を示す。
薬理実験例
実験例１
ブタ肺より得た cGMP-PDE を用いた酵素阻害作用
1.実験方法
ブタ肺より調製した cGMP-PDE の酵素活性をトンプソン（Thompson）らの方法に準じて測定した。1 mM EGTA 存在下、1 mM cGMP を基質として測定した。本発明化合物は、DMSOで溶解し反応液に加え、阻害活性を見た。なお、反応溶液中のDMSOの最終濃度は5%以下とした。
cGMP-PDEの調製は、以下のように行なった。
ブタ肺をミンチし、５倍容のバッファーA (20 mM Tris/HCl, 2 mM Mg acetate, 10 mM 2-Mercaptoethanol, 0.1 mM EGTA, 0.2 mM PMSF pH 7.4) を加え、ホモジネートした。ホモジネートを1000×g 、５分間遠心し、得られた上清に硫酸アンモニウムを加え、 20000×g 、４５分間遠心を行ない、硫酸アンモニウム飽和度 30-40% の画分を得た。得られた画分はバッファーA で透析し、その後、DEAE-Toyopearl 650S (Tosoh, Tokyo, Japan) カラムにかけた。バッファーA でカラム洗浄した後、バッファーA の  0.05-0.2 M NaCl グラジェントで溶出し、cGMP-PDE画分を得た。
得られた画分は Blue-Sepharose CL-6B (Pharmacia, Uppsala, Sweden)  にかけ、10 mM cAMP  と 0.5 M NaCl を含むバッファーA で洗浄した後、10 mM cGMPと 0.5 M NaCl を含むバッファーA で溶出した。得られた画分を透析、濃縮して保存した。
【００５０】
2.実験結果
表１に、上記方法で行なった、本発明化合物群の cGMP-PDE 阻害作用を示す。
【００５１】
【表１】
0003919835.tif 000019
【００５２】
実験例２
麻酔開胸犬における静脈内投与による肺動脈圧低下作用
1.実験方法
体重 10 kg  前後の雌雄雑犬をＮ2 Ｏ：Ｏ2 をキャリアーとしたエンフルラン麻酔下で手術した。左第四肋間で開胸し、肺動脈内に圧トランデューサー (MPC-500, Miller)  を挿入し、肺動脈圧 (PAP)を測定した。供給する酸素圧を通常の約40％低下させ、平均 PAP (mPAP) を約10 mmHg 上昇させて、実験を行なった。本発明化合物は 1 mg/ml  の濃度になるようにポリエチレングリコール400 （和光純薬工業）に溶解し、必要に応じてポリエチレングリコール400 にて希釈し、大腿静脈に留置したポリエチレンカテーテルを介して静脈内投与した。
【００５３】
2.実験結果
表１に、上記方法で行なった、本発明化合物による肺動脈圧低下作用を１−［クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−キナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム塩との相対比で示す。
【００５４】
実験例３
In vitro  血小板凝集抑制作用
1.実験方法
薬物を１週間以上服用していない健常男子ボランティア（年令３０−４０歳、体重６０−７５kg）の前腕静脈より、100 ml  の採血を行なった。凝固を防ぐため、3.8 ％  クエン酸ナトリウム溶液（チトラール、山之内製薬）を血液量に対し、1/10  容量添加した。この血液を室温 (22-25 ℃) 下にて、700 rpm 、１０分間遠心し、上清を多血小板血漿 (PRP)  として分離した。この PRP  に対し最終濃度で 15 v/v%  となるように血液抗凝固保存液（テルモ）を加え、室温にて 3000 rpm 、１０分間遠心し、血小板 pellet を得た。この血小板 pellet を 0.1% EDTA /  生理食塩液に浮遊させ、再度遠心し、得られた血小板 pellet は最終的に Ca2+ フリータイロード液で約40×10７/ ml  となるように浮遊させた。血小板凝集の測定は、Born  等の比濁法に準じ、血小板凝集計（PAM-8C、メバニクス）を用いて行なった。本発明化合物は、50 mM となるように DMSO に溶解し、Ca2+フリータイロード液にて順次希釈した。コントロールには、Ca2+フリータイロード液を用いた。
各種濃度の本発明化合物 25ml と洗浄血小板 200mlをインキュベーションし、血小板凝集惹起剤を25ml加え、凝集反応を調べた。凝集惹起剤としては3mg/mlのコラーゲン (Hormon-Chemie)、0.3 mM  の U46619 (Cayman Chemical) または 0.04 U/ml  のトロンビン (Sigma)  を用いた。
抑制効果は、コントロールの凝集強度（凝集計の濁度チャートの面積）に対する抑制率で表した。
【００５５】
2.実験結果
表２に、上記方法で行なった、本発明化合物による血小板凝集抑制作用を50% 凝集抑制濃度  （mM）で示す。
【００５６】
【表２】
0003919835.tif 000020
【００５７】
上記の薬理実験の結果より、本発明化合物群は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用、血小板凝集抑制作用及び肺動脈圧低下作用を有することが明らかとなった。よって、本発明化合物は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用、血小板凝集抑制作用または肺動脈圧低下作用が有効な疾患の予防・治療剤として有効である。具体的な疾患名の例を挙げると、狭心症、心筋梗塞、慢性及び急性心不全などの虚血性心疾患、肺性心を併発しているか又はしていない肺高血圧症、血管壁の外傷、動脈硬化、血管炎などによって引き起こされる血栓症、動脈硬化症、その他あらゆる成因による高血圧症、抹消循環不全、脳梗塞などの脳循環不全、脳機能不全、気管支喘息、アトピー性皮膚炎若しくはアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患等を挙げることができる。
【００５８】
また、本発明化合物群は、類似の構造・作用を有する従来の化合物に比して、水等の溶媒に溶けやすく、体内への移行性もよい。
更に、本発明化合物群は、毒性が低く、安全性が高いという性質を有することからも、医薬品として、極めて有用であるといえる。
【００５９】
本発明化合物を上述した疾患の予防あるいは治療剤として用いる場合、経口投与あるいは非経口投与で用いることができる。なお、投与量は、患者の症状の程度、年齢、性別、薬物に対する感受性差、投与方法、投与の時期、投与間隔、医薬製剤の性質、医薬製剤の種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、通常成人１日あたり、約０．１〜１０００mgを１〜数回にわたって投与するのが好適である。
【００６０】
本発明の化合物を製剤化する際は、通常の製剤用担体を用い、常法により行うことができる。
すなわち経口用固形製剤を調製する場合は、主薬の賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
【００６１】
上記賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられる。
また、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が用いられ滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が用いられる。
【００６２】
また着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであればよく、矯味矯臭剤としてはココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロ−ル等医薬品に添加することが許可されているものであればよい。また、これらの錠剤及び顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じ適宜コーティングすることは勿論さしつかえない。
【００６３】
一方、注射剤を調製する場合は、主薬に必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し常法により静脈、皮下、筋肉内注射を調製することができる。また、その際必要に応じ、凍結乾燥物とすることも可能である。
【００６４】
上記懸濁化剤としての例を挙げれば、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００６５】
また、溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００６６】
安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルなどが用いられ、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００６７】
【実施例】
次に本発明の理解をより容易にするために実施例を掲げるが、本発明がこれに限定されないことは言うまでもない。なお、本発明化合物の実施例に先立って、原料化合物の製造を製造例として掲げた。また、便宜上、本発明化合物を製造例として掲げているものも存在するが、本発明を限定するものではない。
【００６８】
製造例１
４−シアノフタルイミド
【００６９】
0003919835.tif 000021
【００７０】
４−アミノフタルイミド40.0g を、水300ml に懸濁し、濃塩酸57mlを加え氷冷下攪拌した。亜硝酸ナトリウム20.6g を水69mlに溶解し、この懸濁液に内温5 ℃以下にて滴下した。
-20 ℃に冷却しトルエン300ml を加えたのち、激しく攪拌しつつ、炭酸水素ナトリウムでpH7 としジアゾニウム塩を調整した。
シアン化カリウム105.7gを水206ml に溶解し、塩化第一銅63.4g を水250ml に懸濁し氷冷下激しく攪拌している中に滴下した。さらに氷冷下一時間攪拌した。この懸濁液に酢酸エチル500ml を加え、先に調整したジアゾニウム塩を数回に分け加えた。氷冷下1 時間攪拌した。
セライトを用い不溶物を濾別し、セライトを酢酸エチル- テトラヒドロフランの混合溶媒で洗浄した。濾液を分液した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると表記化合物が、赤褐色固体として41g 得られた。
【００７１】
融点  237.0-238.0 ℃
MASS  173 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 8.00 (1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz),    8.29 (1H, dd, J = 7.5, 1.5Hz), 8.36 (1H, dd, J = 1.5, 1.0 Hz),    11.73 (1H, s)
【００７２】
製造例２
６−シアノ−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオン
【００７３】
0003919835.tif 000022
【００７４】
４−シアノフタルイミド80g をエタノール1000mlに懸濁し、ヒドラジン一水和物25mlを加え室温で5 時間攪拌した。
減圧下溶媒を半分程度濃縮し水1000mlを加えた。希塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾取すると表記化合物が、茶褐色粉末として71g 得られた。
【００７５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 8.19 (1H, brs),    8.27 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.48 (1H, brs), 11.39 (2H, brs)
【００７６】
製造例３
６−メチルチオ−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオン
【００７７】
0003919835.tif 000023
【００７８】
４−メチルチオフタルイミドより製造例２と同様にして、表記化合物を得た。
【００７９】
融点    293 (dec.)℃
MASS   209 (MH+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6 )δ; 2.58 (3H, s), 7.69-7.76 (2H, m), 7.90-7.96 (1H, m).
【００８０】
製造例４
６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオン
0003919835.tif 000024
製造例２３で得た４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−メチルフタルイミドより製造例２と同様にして表記化合物を得た。
【００８１】
融点  >300℃
MASS   270 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ; 2.68 (6H, s), 8.16-8.35 (3H, m).
【００８２】
製造例５
６−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルスルファモイル）−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオン
0003919835.tif 000025
製造例２６で得た４−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルスルファモイル）−Ｎ−メチルフタルイミド より製造例２と同様にして表記化合物を得た。
【００８３】
融点    249-251℃
MASS   296 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ; 2.68 (3H, s), 3.70 (2H, d, J= 6.0 Hz), 5.16-5.27 (2H, m), 5.63-5.74 (1H, m), 8.19-8.39 (3H, m).
【００８４】
製造例６
６−（Ｎ、Ｎ−ジアリルスルファモイル）−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオン
0003919835.tif 000026
製造例２５で得た４−（Ｎ、Ｎ−ジアリルスルファモイル）−Ｎ−メチルフタルイミドで得たより製造例２と同様にして表記化合物を得た。
【００８５】
融点    256 (dec.)℃
MASS   322 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ; 3.81-3.85 (4H, m), 5.12-5.22 (4H, m), 5.57-5.67 (2H, m), 8.21-8.42(3H, m).
【００８６】
製造例７
６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジン
【００８７】
0003919835.tif 000027
【００８８】
６−シアノ−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオン69g を、オキシ塩化リン400ml に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン75mlを加え、40分間加熱還流した。
減圧下過剰のオキシ塩化リンを留去した後、残渣を塩化メチレンに溶解し、氷水に注いだ。セライトを用い不溶物を濾別し、セライトを塩化メチレンで洗浄した。濾液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液をシリカゲルを用い濾過し、減圧下溶媒を留去すると表記化合物が、淡黄橙色固体として66g 得られた。
【００８９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 8.24(1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),   8.47(1H, dd, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.68(1H, dd, J = 1.5, 1.0 Hz)
【００９０】
製造例８
１、４、６−トリクロロフタラジン
【００９１】
0003919835.tif 000028
【００９２】
６−シアノ−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオンより、製造例７と同様にして表記化合物を得た。
【００９３】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 8.01 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【００９４】
製造例９
１、４−ジクロロ−６−ニトロフタラジン
【００９５】
0003919835.tif 000029
【００９６】
２、３−ジヒドロ−６−ニトロ−１、４−フタラジンジオンより、製造例７と同様にして表記化合物を得た。
【００９７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 0.5 Hz),    8.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 9.20 (1H, dd, J = 2.0, 0.5 Hz).
【００９８】
製造例１０
６−メチルチオ−１、４−ジクロロフタラジン
0003919835.tif 000030
６−メチルチオ−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオン より、製造例３と同様にして表記化合物を得た。
【００９９】
MASS   245 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ; 2.68 (3H, s), 7.84 (1H, dd, J=8.5, 0.5 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.0Hz), 8.14 (1H, d, J=8.5 Hz).
【０１００】
製造例１１
１、４−ジクロロ−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フタラジンジオン
0003919835.tif 000031
製造例４で得た６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオンより４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−メチルフタルイミド製造例３と同様にして表記化合物を得た。
【０１０１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ; 2.85 (6H, s), 8.37 (1H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 8.51 (1H, dd, J=8.5, 0.5 Hz), 8.71 (1H, dd, J=1.5, 0.5 Hz).
【０１０２】
製造例１２
６−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルスルファモイル）−１、４−ジクロロフタラジン
0003919835.tif 000032
製造例５で得た６−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルスルファモイル）−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオンより製造例３と同様にして表記化合物を得た。
【０１０３】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ; 2.83 (3H, s), 3.79-3.83 (2H, m), 5.22-5.25 (1H, m), 5.25-5.27 (1H, m), 5.65-5.76 (1H, m), 8.38 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.49 (1H, dd, J= 8.5, 0.5 Hz), 8.73 (1H, dd, J= 1.5, 0.5 Hz).
【０１０４】
製造例１３
６−（Ｎ、Ｎ−ジアリルスルファモイル）−１、４−ジクロロフタラジン
0003919835.tif 000033
製造例６で得た６−（Ｎ、Ｎ−ジアリルスルファモイル）−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオンより製造例３と同様にして表記化合物を得た。
【０１０５】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ; 3.92-3.96 (4H, m), 5.17-5.21 (2H, m), 5.22-5.25 (2H, m), 5.57-5.67 (2H, m), 8.40 (1H, dd, J=8.0-1.5), 8.46 (3H, dd, J=8.0, 0.5 Hz, 8.76 (3H, dd, J=1.5, 0.5 Hz.).
【０１０６】
製造例１４
４−カルバモイルフタルイミド
【０１０７】
0003919835.tif 000034
【０１０８】
氷冷攪拌した２９％アンモニア水溶液２００ｍｌに、トリメリット酸クロリド２１．１ｇ（０．１０モル）のアセトン（２５ｍｌ）溶液を滴下し、そのまま１時間攪拌する。反応液を減圧下脱気した後、氷冷下濃塩酸にて酸性とし、析出する結晶を濾取、水洗後温風乾燥し、２、４−ジカルバモイル安息香酸と２、５−ジカルバモイル安息香酸の混合物の白色晶１８．５ｇ（収率８９％）を得た。
この混合物（１６．０ｇ、０．０７７モル）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（８０ｍｌ）に懸濁させ、１５０℃にて３時間加熱攪拌する。放冷後、反応液に水（２００ｍｌ）を加え、析出する結晶を濾取、水洗後温風乾燥し、表記化合物の淡褐色晶（１３．３ｇ、収率９１％）を得た。
【０１０９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 7.70 (1H, br s),   7.90 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 8.28-8.31 (2H, m),    8.32 (1H, br s), 11.48 (1H, br s).
【０１１０】
製造例１５
６−カルバモイル−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオン
【０１１１】
0003919835.tif 000035
【０１１２】
４−カルバモイルフタルイミド（２．００ｇ、０．０１１モル）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍｌ）に懸濁させ、ヒドラジン水和物（０．８ｍｌ）を滴下し、室温にて３０分攪拌する。反応液に３Ｎ塩酸（５．５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加え、析出する結晶を濾取、水洗後温風乾燥し、標題化合物の淡褐色晶（２．０ｇ、収率９４％）を得た。
【０１１３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 7.68 (1H, br s),   8.12 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz),    8.39 (1H, br s), 8.59 (1H, br s), 11.69 (2H, br s).
【０１１４】
製造例１６
６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジン
【０１１５】
0003919835.tif 000036
【０１１６】
６−カルバモイル−２、３−ジヒドロ−１、４−フタラジンジオン（１．００ｇ、０．００４９モル）を、オキシ塩化リン（２０ｍｌ）−塩化チオニル（２０ｍｌ）に懸濁させ、一昼夜加熱還流する。減圧下溶媒留去後、得られる残渣を塩化メチレンに溶解させ、水洗する。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物の淡褐色晶（０．７６ｇ、収率７０％）を得た。
【０１１７】
製造例１７
５−クロロ−３−（ピリド−３−イル）メチレンフタリド
【０１１８】
0003919835.tif 000037
【０１１９】
4-クロロフタル酸無水物 5.0g 、3-ピリジル酢酸塩酸塩5.5g、無水酢酸ナトリウム0.5gを無溶媒にて、200 ℃で10分間攪拌した。
エタノール100ml を加え氷冷し、析出した結晶を濾取すると表記化合物が、黄橙色結晶として2.68g 得られた。
【０１２０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 7.24(1H, s),   7.79 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz),     8.03 (1H, dd, J = 8.0, 0.5 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 2.0, 1.5 Hz),   8.56 (1H, ddd, J=8.0, 2.0, 0.54 Hz), 8.74(1H, dd, J=5.5, 1.5),    9.00(1H, d, J=2.0)
【０１２１】
製造例１８
６−クロロ−４−（３−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
【０１２２】
0003919835.tif 000038
【０１２３】
５−クロロ−３−（ピリド−３−イル）メチレンフタリド 2.68gをエタノール100ml に溶解し、ヒドラジン1 水和物2.0ml を加え、4 時間加熱還流した。
反応液に、水200ml を加え希塩酸にて中和した。析出した結晶を濾取すると表記化合物を、黄色粉末として1.87g 得た。
【０１２４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 4.37 (2H, s),    7.33 (1H, ddd, J = 8.5, 4.5, 1.0 Hz), 7.67-7.70 (1H, m),    7.89 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz),   8.26 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.44(1H, dd, J=4.5, 1.5), 8.58-8.59(1H, m),   12.68 (1H, s).
【０１２５】
製造例１９
１、６−ジクロロ−４−（３−ピリジルメチル）フタラジン
【０１２６】
0003919835.tif 000039
【０１２７】
６−クロロ−４−（３−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン0.86g をオキシ塩化リン10mlに懸濁し、2 時間加熱還流した。減圧下オキシ塩化リンを留去し、残渣をテトラヒドロフランに溶解しトリエチルアミンで中和した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を淡黄色結晶として、0.49g 得た。
【０１２８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 4.68 (2H, s),    7.23 (1H, dd, J = 8.0, 4.5 Hz),  7.63 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.5 Hz)   7.90(1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  8.03 (1H, d, J = 2.0 Hz),     8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz),  8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz),    8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１２９】
製造例２０
４、６−ジクロロ−１−（３−ピリジルメチル）フタラジン
【０１３０】
0003919835.tif 000040
【０１３１】
4-クロロフタル酸無水物5.0g  、3-ピリジル酢酸塩酸塩5.5g、無水酢酸ナトリウム0.5gを無溶媒にて、200 ℃で10分間攪拌した。
エタノール100ml を加え氷冷し、析出した結晶を濾別し、減圧下濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで原点部分を除いた。減圧下濃縮後、エタノール50mlに溶解し、ヒドラジン1 水和物2.0gを加え、6 時間加熱還流した。
減圧下溶媒を留去し、希塩酸水を加え溶液とした。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去しすると７−クロロ−４−（３−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンと６−クロロ−４−（３−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの混合物が淡褐色固体として2.27g 得られた。この混合物2.24g (8.25 mmol) をオキシ塩化リン20 ml に懸濁し、2 時間加熱還流した。反応液を減圧乾固した後、ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水で中和した。更に、ジクロロメタンで２回抽出を行ない、有機層をあつめ水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物1.22g をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=40 ：1 ）で生成分離し、白色結晶の表記化合物609 mg (2.10 mmol)  を得た。
【０１３２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 4.71 (2H, s),    7.20 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz),  7.60 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.5 Hz)   7.86(1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz),     8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.47 (1H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz),    8.65 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１３３】
製造例２１
４−メチルチオフタルイミド
0003919835.tif 000041
4-アミノフタルイミド17.2 g (106 mmol) を30％ほうふっか水素酸 120 ml に溶解し、内温を 0-5℃に保ちながら亜硝酸ナトリウム 8.04 g (117 mmol) を加え、30分攪拌した。15％ナトリウムチオメトキシド 100 ml (212 mmol) と銅粉末 17.0 g (268 mmol) を加え、15分攪拌した。銅粉末を濾去し、濾液をテトラヒドロフランで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去する。得られた残渣に酢酸エチルを加えると橙色結晶が析出した。これを濾取し、酢酸エチルで洗浄し、表記化合物を 15.0 g 得た。
【０１３４】
融点    217-219℃
MASS   194 (MH+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6 )δ; 2.58 (3H, s), 7.57 (1H, dd, J=1.5, 0.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.0, 0.5 Hz), 11.25 (1H, brs).
【０１３５】
製造例２２
Ｎ−メチル−４−フタルイミドスルフォニルクロリド
0003919835.tif 000042
N−メチルフタルイミド 20.0 g (124 mmol) 、塩化ナトリウム 2.44 g (41.7 mmol) をクロロスルフォン酸 80 ml 中、170 ℃で20時間攪拌した。反応液を徐々に氷に滴下し、過剰のクロロスルフォン酸をつぶし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去し、無色固形の表記化合物を 22.6 g (71%) 得た。
【０１３６】
融点  106-107℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ; 3.27 (3H, s), 8.11 (1H, dd, J= 8.0, 0.5 Hz), 8.41 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 8.50 (1H, dd, J=2.0, 0.5 Hz).
【０１３７】
製造例２３
４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−Ｎ−メチルフタルイミド
0003919835.tif 000043
製造例２２で得たＮ−メチル−４−フタルイミドスルフォニルクロリド 4.36 g (16.8 mmol)、塩酸ジメチルアミン 2.74 g (33.6 mmol) をピリジン 50 ml 中、室温で20 分攪拌した。ピリジンを減圧下留去し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：１）で精製し、表記化合物を 2.30 g (51%) 得た。
【０１３８】
融点  160-161.5℃
MASS   269 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ; 2.79 (6H, s), 3.24 (3H, s), 8.02 (1H, dd, J= 8.0, 0.5 Hz), 8.14 (1H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.5, 0.5 Hz).
【０１３９】
製造例２４
４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−Ｎ−メチルフタルイミド
0003919835.tif 000044
製造例２２で得たＮ−メチル−４−フタルイミドスルフォニルクロリド および塩酸メチルアミン より製造例２３と同様にして表記化合物を得た。
【０１４０】
融点    173-175℃
MASS   255 (MH+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6 )δ; 2.46 (3H, s), 3.07 (3H, s), 8.08 (1H, dd, J= 8.0, 1.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J=1.5, 1.0 Hz), 8.18 (1H, dd, J=8.0, 1.5 Hz).
【０１４１】
製造例２５
４−（Ｎ、Ｎ−ジアリルスルファモイル）−Ｎ−メチルフタルイミド
0003919835.tif 000045
製造例２２で得たＮ−メチル−４−フタルイミドスルフォニルクロリドおよびジアリルアミンより製造例２３と同様にして表記化合物を得た。
【０１４２】
融点    94.5-95.5℃
MASS   321 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ; 3.23 (3H, s), 3.86-3.90 (4H, m), 5.14-5.18 (2H, m), 5.18-5.20 (2H, m), 5.54-5.65 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J= 8.0, 0.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J= 8.0, 1.5 Hz), 8.26 (1H, dd, J= 1.5, 0.5 Hz).
【０１４３】
製造例２６
４−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルスルファモイル）−Ｎ−メチルフタルイミド
0003919835.tif 000046
製造例２４で得た４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−Ｎ−メチルフタルイミド 3.00 g (11.8 mmol) 、アリルブロミド 8.15 ml (94.2 mmol) 、ジイソプロピルエチルアミン 3.81 ml (29.5 mmol) をトルエン 30 ml 中、20時間加熱環流した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；塩化メチレン）で精製し、表記化合物を 2.59 g (75%) 得た。
【０１４４】
融点    133-134℃
MASS   295 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ; 2.76 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.71-3.74 (2H, m), 5.19-5.22 (1H, m), 5.23-5.25 (1H, m), 5.64-5.74 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J= 8.0, 0.5 Hz), 8.16 (1H, dd, J= 8.0, 1.5 Hz), 8.24 (1H, dd, J= 1.5, 0.5 Hz).
【０１４５】
製造例２７
２−クロロ−３−シアノ−５、６−ジエトキシカルボニルピリジン
0003919835.tif 000047
ジメチルアミノメチレンマロン酸ジエチル90g、シアノアセトアミド34.2gをエタノール1000mlに溶解し、ピペリジン16mlを加え8時間加熱環流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水-濃塩酸を加え酸性とした後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し、３−シアノ−５、６−ジエトキシカルボニル−２−ヒドロキシピリジンおよび３−カルバモイル−５、６−ジエトキシカルボニル−２−ヒドロキシピリジンの混合物を黄橙色個体として83.33g得た。この混合物73.3g  をオキシ塩化リン200mlに懸濁し、室温にてジイソプロピルエチルアミン73mlを加えた。15時間加熱環流した後、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン約500mlで溶解し、氷の上に注いだ。しばらく攪拌した後不溶物をセライトで濾別し、塩化メチレンでセライトを洗浄した。有機層を分液した後、水層を塩化メチレンで2回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲル層を通し濾過した。減圧下溶媒を留去し、表記化合物を黄橙色個体として72.77g得た。
【０１４６】
融点    52.5-53.5℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ; 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.48 (2H, q,J = 7.0 Hz), 8.54 (1H, s).
【０１４７】
製造例２８
５−シアノ−２、３−ジエトキシカルボニルピリジン
0003919835.tif 000048
製造例２７で得た２−クロロ−３−シアノ−５、６−ジエトキシカルボニルピリジン25.1g  をエタノール500mlに溶解し、亜鉛27.8gを加えた。室温で濃塩酸30mlを加え、30分加熱環流した。不溶物を濾別し、エタノールで洗浄した。減圧下溶媒を留去し残渣に酢酸エチルを加え有機層をアンモニア水で2回、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジオキサン400mlに溶解し、室温にて2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)を数回に分け加えた。室温で30分攪拌した。不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で3回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し後、シリカゲル層を通し濾過した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（溶媒；n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1）で精製し表記化合物を橙色油状物として18.93g得た。
【０１４８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ; 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.50 (2H, q,J = 7.0 Hz), 8.50 (1H, s), 9.00 (1H, s)
【０１４９】
製造例２９
３−シアノピリド[２、３−ｄ]ピリダジン−５、８−ジオン
0003919835.tif 000049
製造例２８で得た５−シアノ−２、３−ジエトキシカルボニルピリジン17.0g、ヒドラジン1水和物  8.6g  をエタノール400mlに溶解し、室温下で6日間攪拌した。水800mlを加え、一規定塩酸40mlで中性とした。不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去した。残渣を水200mlに溶解し、オクタデシルシラノールカラムクロマト（溶媒；水）を通し、表記化合物を赤橙色固体として15.16g得た。
【０１５０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ; 8.83 (1H, bs), 9.01 (1H, bs), 9.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.46 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０１５１】
製造例３０
５、８−ジクロロ−３−シアノピリド［２,３-ｄ］ピリダジン
0003919835.tif 000050
製造例２９で得た３−シアノピリド[２、３−ｄ]ピリダジン−５、８−ジオン15.16g  をオキシ塩化リン100mlに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン15mlを加え、6時間加熱環流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン200mlを加え、氷水に注いだ。不溶物をセライトで濾別し、有機層を分液し、さらに水層を塩化メチレンで2回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、流出溶媒として塩化メチレン:メタノール=25:1を用い、シリカゲル層を通し濾過した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（溶媒；n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1）で精製し表記化合物を赤橙色個体として1.68g得た。
【０１５２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ; 8.97 (1H, d, J = 2.0Hz), 9.51 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０１５３】
実施例１
１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン
【０１５４】
0003919835.tif 000051
【０１５５】
製造例７で合成した６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジン66.2g 、3-クロロ-4メトキシベンジルアミン92g 、をテトラヒドロフラン1200mlに懸濁し、トリエチルアミン250ml を加え、6 時間加熱還流した。
析出した結晶を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；トルエン- トラヒドロフラン=10 ：1 ）により精製し、より極性の低いものとして表記化合物を淡黄色結晶とした59g 得た。
【０１５６】
融点  213.0-214.5 ℃
MASS  359 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.87 (3H, s),  4.78 (2H, d, J = 5.0 Hz),   5.75 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz),   7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz),   8.05 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 1.5, 1.0 Hz),   8.29 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz)
【０１５７】
実施例２
５−クロロ−８−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノピラジノ［２,３-ｄ］ピリダジン
【０１５８】
0003919835.tif 000052
【０１５９】
５、８−ジクロロピラジノ［２,３-ｄ］ピリダジンより実施例１と同様にして表記化合物を得た。
【０１６０】
融点  190-191.5℃
MASS  336(MH+)
1H-NMR (400 MHz,CDCl3 )δ; 3.89 (3H, s), 4.83 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.72-7.79 (1H, m), 6.90 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J= 2.0 Hz), 9.00 (1H, d, J= 2.0 Hz), 9.20 (1H, d, J= 2.0 Hz).
【０１６１】
実施例３
５−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−８−（４−ヒドロキシピペリジノ）ピラジノ［２,３-ｄ］ピリダジン
【０１６２】
0003919835.tif 000053
【０１６３】
５、８−ジクロロピラジノ［２,３-ｄ］ピリダジンより実施例１と同様にして表記化合物を得た。
【０１６４】
融点  212.5-214.0℃
MASS  401(MH+)
【０１６５】
1H-NMR (400 MHz,CDCl3 )δ; 1.79-1.90 (2H, m),  2.06-2.15 (2H, m),  3.26-3.35 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.12-4.19 (2H, m),  4.79 (2H, d, J = 6.0 Hz),  6.32(1H, t, J= 6.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz),  7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz),  9.05 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１６６】
実施例４
１−クロロ−６−シアノ−４−（２−メトキシエチル）アミノフタラジン
【０１６７】
0003919835.tif 000054
【０１６８】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１と同様にして表記化合物を得た。
【０１６９】
融点  154-155℃
MASS  263 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.46 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.91 (2H, q, J = 5.0 Hz), 5.69 (1H, br s), 8.06 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.2, 0.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz).
【０１７０】
実施例５
１−クロロ−４−［３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）］アミノ−６−シアノフタラジン
【０１７１】
0003919835.tif 000055
【０１７２】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１と同様にして表記化合物を得た。
【０１７３】
融点  201-205 (dec.)℃
MASS  465(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 3.75 (3H, s), 4.69 (2H, d, J= 5.5 Hz), 5.10 (2H, s), 6.92-6.97 (2H, m), 7.17 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J= 8.6, 2.2 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.49 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.33 (1H, dd, J= 8.6, 1.4 Hz), 8.46 (1H, d, J= 5.5 Hz), 8.98 (1H, d, J= 1.4 Hz).
【０１７４】
実施例６
１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−６−シアノフタラジン
【０１７５】
0003919835.tif 000056
【０１７６】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１と同様にして表記化合物を得た。
【０１７７】
融点  142-144℃
MASS  345(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 3.87 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 9.25 (1H, s), 9.52 (1H, s).
【０１７８】
実施例７
１−クロロ−６−シアノ−４−（４−メトキシベンジル）アミノフタラジン
【０１７９】
0003919835.tif 000057
【０１８０】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１と同様にして表記化合物を得た。
【０１８１】
融点  201 (dec.)℃
MASS  325 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.78 (3H, s), 4.78 (2H, d, J= 5.0 Hz), 5.69 (1H, t, J= 5.0 Hz), 6.83-6.88 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 8.03 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.21-8.24 (1H, m), 8.27 (1H, dd, J= 8.5, 0.5 Hz).
【０１８２】
実施例８
１−クロロ−４−（α−メチル−３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン
【０１８３】
0003919835.tif 000058
【０１８４】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１と同様にして表記化合物を得た。
【０１８５】
融点  204-205℃
MASS  373 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.69 (3H, d, J= 7.0 Hz), 3.88 (3H, s), 5.40-5.45 (1H, m), 5.52-5.59 (1H, m), 6.89 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.05(1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.17 (1H, d, J= 1.5 Hz), 8.28 (1H, d, J= 8.5 Hz).
【０１８６】
実施例９
１−クロロ−４−（３−クロロ−４−エトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン
【０１８７】
0003919835.tif 000059
【０１８８】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１と同様にして表記化合物を得た。
【０１８９】
融点  187-189℃
MASS  373 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.33 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.69 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, dd, J=8.8, 1.2 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.99 (1H, d, J=1.2 Hz).
【０１９０】
実施例１０
１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−トリフルオロメチルフタラジン
【０１９１】
0003919835.tif 000060
【０１９２】
１、４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルフタラジンより実施例１と同様にしてより極性の低い生成物として表記化合物を得た。
【０１９３】
融点  126-127.5℃
MASS  402 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.83 (3H, s),  4.77 (2H, d, J = 5.0 Hz),  6.03 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J= 8.0, 2.0 Hz),  7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.07 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),  8.23 (1H, brs),  8.30 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０１９４】
実施例１１
１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フタラジン
【０１９５】
0003919835.tif 000061
【０１９６】
製造例１１で得た１、４−ジクロロ−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フタラジンより実施例１と同様にしてより極性の低い生成物として表記化合物を得た。
【０１９７】
融点  239-240℃
MASS  441 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 2.69 (6H, s), 3.82 (3H, s),  4.71 (2H, d, J = 6.0 Hz),  7.10 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J= 8.50, 2.0 Hz),  7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.26 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),  8.29 (1H, dd, J= 8.5, 0.5 Hz), 8.77 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０１９８】
実施例１２
１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−（Ｎ、Ｎ−ジアリルスルファモイル）フタラジン
【０１９９】
0003919835.tif 000062
【０２００】
製造例１３で得た１、４−ジクロロ−６−（Ｎ、Ｎ−ジアリルスルファモイル）フタラジンより実施例１と同様にしてより極性の低い生成物として表記化合物を得た。
【０２０１】
融点  187.5-189℃
MASS  493 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.85-3.89 (4H, m), 3.89 (3H, s),  4.80 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.13-5.17 (2H, m), 5.17-5.19 (2H, m), 5.51-5.62 (2H, m), 5.79 (1H, t, J= 5.0 Hz), 6.89 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz),  7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.18 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),  8.30 (1H, dd, J= 8.5, 0.5 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０２０２】
実施例１３
６−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノフタラジン
【０２０３】
0003919835.tif 000063
【０２０４】
製造例１２で得た１、４−ジクロロ−６−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルスルファモイル）フタラジンより実施例１と同様にしてより極性の低い生成物として表記化合物を得た。
【０２０５】
融点  189-190℃
MASS  467 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 2.77 (3H, s), 3.73-3.76 (2H, m), 3.91 (3H, s),  4.82 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.19-5.22 (1H, m), 5.23-5.25 (1H, m), 5.61-5.73 (2H, m), 6.92 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz),  7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.17 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),  8.24(1H, d, J= 1.5 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz).
【０２０６】
実施例１４
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１、６−ジクロロフタラジン
【０２０７】
0003919835.tif 000064
【０２０８】
製造例８で得られた１、４、６−トリクロロフタラジンより実施例１と同様にして表記化合物を得た。
【０２０９】
融点  197-198.5 ℃
MASS  368 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.89 (3H, s),  4.78 (2H, d, J = 5.5 Hz),   5.32 (1H, t, J =5.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz),    7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz),     7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),   8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz).
【０２１０】
実施例１５
１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン
【０２１１】
0003919835.tif 000065
【０２１２】
製造例９で得た１，４−ジクロロ−６−ニトロフタラジンより、実施例１と同様にして表記化合物を得た。
【０２１３】
融点  217.0-217.5 ℃
MASS  379 (MH+)
【０２１４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.90 (3H, s), 4.83(2H, d, J= 5.5 Hz),    5.73 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz),     7.35 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz),     8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),   8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０２１５】
実施例１６
１−クロロ−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン
【０２１６】
0003919835.tif 000066
【０２１７】
製造例９で得た１，４−ジクロロ−６−ニトロフタラジンより、実施例１と同様にして、表記化合物を得た。
【０２１８】
融点  186.5-188.0 ℃
MASS  359(MH+)
【０２１９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 4.80 (2H, d, J= 5.0 Hz),   5.73 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.95 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz),   6.92 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.0 Hz),   8.37 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),   8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０２２０】
実施例１７
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−４、６、７−トリクロロフタラジン
【０２２１】
0003919835.tif 000067
【０２２２】
１、４、６、７−テトラクロロフタラジンより、実施例１と同様にして表記化合物を得た。
【０２２３】
融点  208-209 ℃
MASS  404 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.90 (3H, s),  4.77 (2H, d, J = 5.0 Hz),   5.29 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz),   7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz),     7.89 (1H, s), 8.28 (1H, s).
【０２２４】
実施例１８
４−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン
【０２２５】
0003919835.tif 000068
【０２２６】
実施例１と同様にしてより極性の高いものとして表記化合物を白色結晶として27g 得た。
【０２２７】
融点  122.0-.123.5℃
MASS  359 (MH+)
【０２２８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.91 (3H, s),  4.80 (2H, d, J = 5.5 Hz),   5.43 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz),   7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz),     7.89 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),   8.55 (1H, dd, J = 1.5, 0.5 Hz)
【０２２９】
実施例１９
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−４、６−ジクロロフタラジン
【０２３０】
0003919835.tif 000069
【０２３１】
製造例８で得られた１、４、６−トリクロロフタラジンより実施例１８と同様にして表記化合物を得た。
【０２３２】
融点  168-169.5 ℃
MASS  368 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.90 (3H, s),  4.78 (2H, d, J = 5.5 Hz),     5.30 (1H, t, J =5.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz),    7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz),     7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, dd,J= 9.0, 2.0 Hz),   8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０２３３】
実施例２０
４−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン
【０２３４】
0003919835.tif 000070
【０２３５】
製造例９で得た１，４−ジクロロ−６−ニトロフタラジンより、実施例１８と同様にして表記化合物を得た。
【０２３６】
融点  179-180.5 ℃
MASS  379(MH+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6 ) δ; 3.82 (3H,s), 4.70 (2H, d, J=5.6Hz)   7.10 (1H, d, J=8.4Hz), 7.35 (1H, d,J=8.8Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0Hz),   8.63 (1H, t, J=5.6Hz), 8.65 (1H, d, J=8.8Hz), 8.71 (1H,d,J=2.4Hz)   8.75 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz).
【０２３７】
実施例２１
４−クロロ−１−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン
【０２３８】
0003919835.tif 000071
【０２３９】
製造例９で得た１，４−ジクロロ−６−ニトロフタラジンより、実施例１８と同様にして、表記化合物を得た。
【０２４０】
融点  240-242 （分解）℃
MASS  359(MH+)
【０２４１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 4.78 (2H, d, J= 5.0 Hz),   5.52 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.96 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz),   6.91 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.5 Hz),   7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),   9.05 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０２４２】
実施例２２
４−クロロ−６−シアノ−１−（２−メトキシエチル）アミノフタラジン
【０２４３】
0003919835.tif 000072
【０２４４】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１８と同様にして表記化合物を得た。
【０２４５】
融点  216-217℃
MASS  263 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.44 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.91 (2H, q, J = 5.0 Hz), 5.69 (1H, br s), 7.93 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 1.6, 0.6 Hz).
【０２４６】
実施例２３
４−クロロ−６−シアノ−１−（４−メトキシベンジル）アミノフタラジン
【０２４７】
0003919835.tif 000073
【０２４８】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１８と同様にして表記化合物を得た。
【０２４９】
融点  202-203℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.82 (3H, s), 4.80 (2H, d, J= 5.5 Hz), 5.38 (1H, t, J= 5.5 Hz), 6.88-6.93 (2H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J= 8.5, 0.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.53 (1H, dd, J= 1.5, 0.5 Hz).
【０２５０】
実施例２４
４−クロロ−１−（α−メチル−３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン
【０２５１】
0003919835.tif 000074
【０２５２】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１８と同様にして表記化合物を得た。
【０２５３】
融点  147-149℃
MASS  440 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.68 (3H, d, J= 7.0 Hz), 3.88 (3H, s), 5.35-5.42 (1H, m), 5.50-5.56 (1H, m), 6.88 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.91(1H, d, J= 8.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.52 (1H, d, J= 1.5 Hz).
【０２５４】
実施例２５
４−クロロ−１−［３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）］アミノ−６−シアノフタラジン
【０２５５】
0003919835.tif 000075
【０２５６】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１８と同様にして表記化合物を得た。
【０２５７】
融点  209-211 (dec.)℃
MASS  465 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 3.75 (3H, s), 4.69 (2H, d, J= 5.7 Hz), 5.09 (2H, s), 6.91-6.96 (2H, m), 7.17 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J= 8.4, 2.0 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 7.47 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.40 (1H, dd, J= 8.6, 1.7 Hz), 8.51 (1H, t, J= 5.7 Hz), 8.55 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J= 1.7Hz).
【０２５８】
実施例２６
４−クロロ−１−（３−クロロ−４−エトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン
【０２５９】
0003919835.tif 000076
【０２６０】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１８と同様にして表記化合物を得た。
【０２６１】
融点  148-152 (dec)℃
MASS  373 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.69 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.40 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 8.51 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.57 (1H, d, J=1.6 Hz).
【０２６２】
実施例２７
４−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−トリフルオロメチルフタラジン
【０２６３】
0003919835.tif 000077
【０２６４】
１、４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルフタラジンより実施例１８と同様にしてより極性の高い生成物として表記化合物を得た。
【０２６５】
融点  112-114℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.72 (3H, s),  4.69 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.64 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.71-6.79 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz),  7.27 (1H, d, J = 2.0 Hz),  7.98 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),  8.33 (1H, d, J= 8.5 Hz),  8.37-8.39 (1H, m).
【０２６６】
実施例２８
４−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フタラジン
【０２６７】
0003919835.tif 000078
【０２６８】
製造例１１で得た１、４−ジクロロ−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フタラジンより実施例１８と同様にしてより極性の高い生成物として表記化合物を得た。
【０２６９】
融点  259.5-260.5℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 2.70 (6H, s), 3.82 (3H, s),  4.71 (2H, d, J = 6.0 Hz),  7.09 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz),  7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.27 (1H, d, J = 1.5 Hz),  8.31 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.60 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０２７０】
実施例２９
４−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−（Ｎ、Ｎ−ジアリールスルファモイル）フタラジン
【０２７１】
0003919835.tif 000079
【０２７２】
製造例１３で得た１、４−ジクロロ−６−（Ｎ、Ｎ−ジアリルスルファモイル）フタラジンより実施例１８と同様にしてより極性の高い生成物として表記化合物を得た。
【０２７３】
融点  143.5-144.5℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.88-3.92 (4H, m), 3.89 (3H, s),  4.79 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.15-5.19 (2H, m), 5.19-5.21 (2H, m), 5.55-5.66 (3H, m), 6.89 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz),  7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz),  7.94 (1H, d, J = 8.5 Hz),  8.18 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 1.5, 0.5 Hz).
【０２７４】
実施例３０
６−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノフタラジン
【０２７５】
0003919835.tif 000080
【０２７６】
製造例１２で得た１、４−ジクロロ−６−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルスルファモイル）フタラジンより実施例１８と同様にしてより極性の高い生成物として表記化合物を得た。
【０２７７】
融点  183-184℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 2.79 (3H, s), 3.74-3.78 (2H, m), 3.89 (3H, s),  4.80 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.19-5.23 (1H, m), 5.23-5.26 (1H, m), 5.52-5.57 (1H, m), 5.64-5.74 (1H, m), 6.89 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz),  7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz),  7.96 (1H,dd, J = 8.0 Hz),  8.16 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 1.5, 0.5 Hz).
【０２７８】
実施例３１
８−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ）ピリド［２,３-ｄ］ピリダジン
【０２７９】
0003919835.tif 000081
【０２８０】
５、８−ジクロロピリド［２,３-ｄ］ピリダジンより実施例１８と同様にして、より極性の低いものとして５−クロロ−８−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノピリド［２,３-ｄ］ピリダジンを得、更に、実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０２８１】
融点  161-162℃
MASS  400 (MH+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6 )δ; 1.61-1.71 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.28-3.46 (2H, m), 3.63-3.73 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.63 (2H, d, J= 6.4 Hz), 4.74 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.07 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J= 8.4, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.83 (1H, t, J= 6.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz), 8.33 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 9.09 (1H, dd, J= 4.4, 1.6 Hz).
【０２８２】
実施例３２
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン
【０２８３】
0003919835.tif 000082
【０２８４】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン10.0g を、N-メチル-2- ピロリジノン50mlに溶解し、4-ヒドロキシピリジン43.32g、ジイソプロピルエチルアミン10mlを加え、170℃で8 時間加熱した。
酢酸エチルを加え、水で３回、飽和食塩水で1 回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；塩化メチレン- メタノール=30 ：1 ）で精製し、表記化合物を黄色結晶として10.1g 得た。
【０２８５】
融点  172.0-173.5 ℃
MASS  424 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.70 (1H, brs), 1.80-1.90 (2H, m),   2.07-2.15 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m),    3.87 (3H, s), 3.90-4.00 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 5.0 Hz),    5.41 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz),   7.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz),   7.95 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz),   8.21 (1H, s)
【０２８６】
実施例３３
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−［４−オキソ−１、４−ジヒドロピリド−１−イル］フタラジン
【０２８７】
0003919835.tif 000083
【０２８８】
実施例３２と同様にして、表記化合物を得た。
【０２８９】
融点  218-219 ℃
MASS  418(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.83 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.6 Hz),    7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H,dd, J=1.6Hz,4.4Hz),    7.36 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz),   8.18-8.24 (2H, m), 8.31 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz),    8.56(2H, dd,J=1.6Hz,4.4Hz),  9.02 (1H, d, J = 1.2Hz)
【０２９０】
実施例３４
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）アミノフタラジン
【０２９１】
0003919835.tif 000084
【０２９２】
実施例３２と同様にして、表記化合物を得た。
【０２９３】
融点  132-135 ℃
MASS  398 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.91-1.98 (2H, m), 3.40 (1H, br s),    3.71-3.76 (1H, m), 3.80 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.6 Hz)   3.91 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.30-5.34 (1H, t, J = 6.4 Hz)   6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),     7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz),   7.95 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.6 Hz)
【０２９４】
実施例３５
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］フタラジン
【０２９５】
0003919835.tif 000085
【０２９６】
実施例３２と同様にして、表記化合物を得た。
【０２９７】
融点  amorphas
MASS  412 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.72 -1.79 (1H, m),  2.83 (3H, s),   3.14-3.22 (2H, m), 3.41-3.48 (2H,m )  3.83 (3H,  s),    4.45 (1H,t,J=4.8Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.6 Hz),    7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),     7.46 (1H, d, J = 2 Hz), 7.85 (1H,t,J=5.6Hz),  8.13-8.22 (2H, m) ,   8.88 (1H,d,J=1.2Hz)
【０２９８】
実施例３６
１−（４−カルバモイルピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン
【０２９９】
0003919835.tif 000086
【０３００】
実施例３２と同様にして、表記化合物を得た。
【０３０１】
融点  228-230 ( 分解)
MASS  451 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.80-1.95 (4H, m), 2.30 (1H, m),   2.82 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz),   6.80 (1H, br s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, br s),     7.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz),     7.91 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz),   8.20 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０３０２】
実施例３７
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（３−ヒドロキシピロリジノ）フタラジン
【０３０３】
0003919835.tif 000087
【０３０４】
実施例１４で得られた４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１、６−ジクロロフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３０５】
融点  191-193 ℃
MASS  419 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 2.01 -2.08 (1H, m), 2.14 -2.24 (1H, m),    3.56 -3.64 (1H, m), 3.73 (1H, dt, J = 14 Hz, 4 Hz),     3.82 (1H, dd, J = 6Hz, 16Hz), 3.88 (3H, s),   3.94 (1H, dt, J = 14 Hz, 16 Hz), 4.58-4.62 (1H, m),   4.69 (2H, d, J = 6 Hz), 4.83 -4.90 (1H, br t ),   6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.4 Hz),    7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz),    7.72(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz)
【０３０６】
実施例３８
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（イミダゾール−１−イル）フタラジン
【０３０７】
0003919835.tif 000088
【０３０８】
実施例１４で得られた４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１、６−ジクロロフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３０９】
融点  221-222.5 ℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.91 (3H, s), 4.86 (2H, d, J = 5.5 Hz),    5.56 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (1H,br s),     7.36 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.41-7.42 (1H, m),    7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67(1H, d, J=9.0 Hz),    7.81 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.99 (1H, br s)
【０３１０】
実施例３９
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）アミノフタラジン
【０３１１】
0003919835.tif 000089
【０３１２】
実施例１４で得られた４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１、６−ジクロロフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３１３】
融点  131-138 ℃
MASS  407 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.83-1.94 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 5.4 Hz),   3.80 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.90 (3H, s), 4.59 (1H, br t, J = 4.8 Hz),    4.66 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.14 (1H, br t), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz),    7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz),   7.69 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 1.6 Hz)
【０３１４】
実施例４０
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］フタラジン
【０３１５】
0003919835.tif 000090
【０３１６】
実施例１４で得られた４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１、６−ジクロロフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３１７】
融点  128 - 131 ℃
MASS  447 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.48 - 1.63 (3H,  m), 1.76 (1H, m),    1.92 (2H, m),  3.01 (2H, dt, J = 12.3, 2.0Hz), 3.59 - 3.67 (4H,  m),    3.89 (3H, s),  4.74 (2H, d, J = 5.1 Hz),  4.99 (1H, br t, J = 5.1 Hz)   6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),   7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz),  7.70 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz),    7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz)
【０３１８】
実施例４１
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ］フタラジン
【０３１９】
0003919835.tif 000091
【０３２０】
実施例１４で得られた４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１、６−ジクロロフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３２１】
融点  153 -155℃
MASS  461 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.41 (1H,  br s), 1.54 (2H, m),    1.60 - 1.76 (3H, m), 1.88 (2H, m),  2.98 (2H, dt, J = 12.5, 1.8 Hz),    3.59 (2H,  m), 3.78 (2H, br t, J = 6.2 Hz), 3.89 (3H, s),     4.74 (2H, d, J = 5.3 Hz),  5.00 (1H, br t, J = 5.3 Hz),   6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),   7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz),  7.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),    7.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz)
【０３２２】
実施例４２
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）フタラジン
【０３２３】
0003919835.tif 000092
【０３２４】
実施例１４で得られた化合物より、実施例３２と同様にして表記化合物を得た
。
【０３２５】
融点  162-164.5 ℃
MASS  489 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.96-2.14 (4H, m),   2.50-2.58 (1H, m), 2.99-3.07 (2H, m), 3.57-3.63 (2H, m), 3.91 (3H, s)   4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.75 (2H, d, J = 5.0 Hz),     4.92 (1H, t, J =5.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz),    7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz),   7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz),   7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０３２６】
実施例４３
６−クロロ−１−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノフタラジン
【０３２７】
0003919835.tif 000093
【０３２８】
製造例８で得られた１、４、６−トリクロロフタラジン3.38g とピペロニルアミン2.21g より実施例１と同様にして  １、６−ジクロロ−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノフタラジンと４、６−ジクロロ−１−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノフタラジンの混合物を4.83g 得た。この混合物0.8gより、実施例３と同様にして表記化合物をより極性の低い化合物として0.22g 得た。
【０３２９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.90-2.10 (4H, m),   2.46-2.55 (1H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 3.53-3.60 (2H, m),    4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.0 Hz),   5.21 (1H, t, J =5.0 Hz), 5.91 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz),    6.87 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.5 Hz),   7.68 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.0 Hz),   7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０３３０】
実施例４４
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−ニトロフタラジン
【０３３１】
0003919835.tif 000094
【０３３２】
実施例１５で得られた化合物より、実施例３２と同様にして、表記化合物を得た。
【０３３３】
融点  199-200 ( 分解) ℃
MASS  473(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 2.69 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.80 (4H, br s),   3.37 (4H, br t), 3.70 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.90 (3H, s),    4.79 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.87 (1H, t, J = 5.2 Hz),   6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),     7.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz),     8.51 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 9.13 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０３３４】
実施例４５
１−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン
【０３３５】
0003919835.tif 000095
【０３３６】
実施例１５で得られた化合物より、実施例３２と同様にして、表記化合物を得た。
【０３３７】
融点  208.5-209.5 ℃
MASS  500(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01-2.15 (4H, m),   2.53-2.59 (1H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 3.92 (3H, s)   4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.79 (2H, d, J= 5.5 Hz),    5.23 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz),     7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz),     8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),   8.65 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０３３８】
実施例４６
１−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン
【０３３９】
0003919835.tif 000096
【０３４０】
実施例１６で得られた１−クロロ−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３４１】
融点  105.0-107.0 ℃
MASS  451 (MH+）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.79 (2H, ddd, J= 13.0, 13.0, 4.0 Hz),   2.04 (2H, d, J = 13.0 Hz),  2.31-2.40 (1H, m), 2.38 (6H, s),    3.03 (2H, dt, J = 13.5, 1.5 Hz), 3.66 ( 2H, d, J = 13.5 Hz),    4.77 (2H, d, J= 5.0 Hz), 5.15 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.98 (2H, s),    6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz),   6.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz),   8.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０３４２】
実施例４７
１−（イミダゾール−１−イル）−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン
【０３４３】
0003919835.tif 000097
【０３４４】
実施例１６で得られた１−クロロ−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た
。
【０３４５】
融点  154.0-155.5 ℃
MASS  391 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 4.89 (2H, d, J= 5.5 Hz), 5.97 (2H, s),   6.05 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz),   6.96 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0 Hz),   7.35 (1H, s), 7.44 (1H, s),7.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, s),    8.61 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０３４６】
実施例４８
１−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン
【０３４７】
0003919835.tif 000098
【０３４８】
実施例１６で得られた化合物より実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３４９】
融点  220-222 ℃
MASS  480 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.99-2.16 (4H, m),   2.52-2.60 (1H, m), 3.03-3.11 (2H, m), 3.57-3.63 ( 2H, m),   4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.77 (2H, d, J= 5.0 Hz),    5.17 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.98 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz),   6.94 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.5 Hz),     8.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),     8.64 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０３５０】
実施例４９
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６、７−ジクロロ−４−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）フタラジン
【０３５１】
0003919835.tif 000099
【０３５２】
のちの実施例６５で得られた化合物より、実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３５３】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.96-2.13 (4H,  m)   2.48-2.55 (1H, m), 3.98-3.05 (2H, m), 3.53 - 3.58 (2H,  m),     3.86 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.0 Hz),     5.31 (1H, t, J =5.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz),    7.27 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz),   7.94 (1H, s), 8.08 (1H, s)
【０３５４】
実施例５０
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（イミダゾール−１−イル）−６−ニトロフタラジン
【０３５５】
0003919835.tif 000100
【０３５６】
実施例１５で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３５７】
融点  189.5-190.5℃
MASS  411(MH+)
1H-NMR (400 MHz,CDCl3 )δ; 3.91 (3H, s), 4.92 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.00 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34-7.35 (1H, m), 7.38(1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.43-7.44 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.01-8.02 (1H, m), 8.62 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０３５８】
実施例５１
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン−１−イル］チオモルフォリン  １、１−ジオキシド
【０３５９】
0003919835.tif 000101
【０３６０】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３６１】
融点  279-282(dec)℃
MASS  458(MH+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6 )δ; 3.37-3.41 (4H, m), 3.59-3.63 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.66 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.27 (2H, s), 8.93 (1H,s).
【０３６２】
実施例５２
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−［４−（メタンスルホンアミド）ピペリジノ］フタラジン
【０３６３】
0003919835.tif 000102
【０３６４】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３６５】
融点  143-145℃
MASS  501(MH+)
1H-NMR (400 MHz,CDCl3 )δ; 1.80-1.91 (2H, m), 2.17-2.24 (2H, m), 3.05 (3H, s),  3.10-3.18 (2H, m), 3.55-3.62 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.35 (1H, d, J= 7.5 Hz), 4.77 (2H, d, J= 5.0 Hz), 5.18 (1H, t, J= 5.0 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.31 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz),  8.13 (1H, d, J= 1.5 Hz).
【０３６６】
実施例５３
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−［（トランス−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）アミノ］フタラジン
【０３６７】
0003919835.tif 000103
【０３６８】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３６９】
融点  113-118℃
MASS  438 (MH+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6 )δ; 1.20 - 1.36 (4H, m), 1.80 - 1.88 (2H, m), 1.96 - 2.08 (2H, m), 3.41 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 3.85 (1H, bs), 4.50 - 4.56 (3H, m), 6.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 - 7.32 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.75 (1H, s).
【０３７０】
実施例５４
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ホモピペラジン−１−イル］フタラジン
【０３７１】
0003919835.tif 000104
【０３７２】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３７３】
融点  155-158℃
MASS  467 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 2.03 - 2.11 (2H, m), 2.76 - 2.82 (2H, m), 2.93 - 3.04 (4H, m), 3.58 - 3.73 (6H, m), 3.90, (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.01 - 5.06 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０３７４】
実施例５５
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−ピペリジノフタラジン
【０３７５】
0003919835.tif 000105
【０３７６】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３７７】
融点  208-211℃
MASS  408 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.65-1.73 (2H, m), 1.78-1.86 (4H, m), 3.22-3.31 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.76 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.12 (1H, t, J= 5.1 Hz), 6.90 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J= 8.4, 2.2 Hz), 7.46 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 8.12 (1H, dd, J= 1.5, 0.4 Hz), 8.14 (1H, dd, J= 8.5, 0.5 Hz).
【０３７８】
実施例５６
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（チオモルホリノ）フタラジン
【０３７９】
0003919835.tif 000106
【０３８０】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３８１】
融点  204.5-206.0℃
MASS  426 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 2.89-2.93 (4H, m), 3.57-3.61 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.78(2H, d, J = 4.5 Hz), 5.10 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 1.5, 1.0 Hz).
【０３８２】
実施例５７
４−［３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）］アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン
【０３８３】
0003919835.tif 000107
【０３８４】
実施例５で得た１−クロロ−４−［３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）］アミノ−６−シアノフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３８５】
融点  120-127℃
MASS  530(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.72 (1H, br), 1.78-1.89 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 3.06-3.15 (2H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.94 (1H, m), 4.72 (2H, d, J= 5.1 Hz), 5.05 (2H, s), 5.36 (1H, t, J= 5.1 Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 6.90 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J= 8.4, 2.2 Hz), 7.33-7.38 (2H, m), 7.43 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 8.4, 1.5 Hz), 8.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.18 (1H, d, J= 1.5 Hz).
【０３８６】
実施例５８
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エチル）］アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン
【０３８７】
0003919835.tif 000108
【０３８８】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１と同様にしてより極性の低い生成物として１−クロロ−４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エチル）］アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン得た後、実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３８９】
融点  124-126℃
MASS  438 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.61-1.72 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.88-2.97 (4H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.67-3.74 (3H, m), 3.82 (3H, s), 4.75 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.42 (1H, t, J=5.2 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.19 (1H, dd, J=8.8, 0.8 Hz), 8.82 (1H, d, J=0.8 Hz).
【０３９０】
実施例５９
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エチル）］アミノ−６−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン
【０３９１】
0003919835.tif 000109
【０３９２】
製造例７または１６で得た６−シアノ−１、４−ジクロロフタラジンより実施例１と同様にしてより極性の高い生成物として４−クロロ−１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エチル）］アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン得た後、実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３９３】
融点  215-220 (dec)℃
MASS  438 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.64-1.75 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.90-2.97 (4H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 3.65-3.73 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.73 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.44 (1H, t, J=5.4 Hz),8.23(1H, dd, J=8.8, 1.6 Hz),  8.34 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).
【０３９４】
実施例６０
４−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン
【０３９５】
0003919835.tif 000110
【０３９６】
実施例６で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−６−シアノフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０３９７】
融点  177-179℃
MASS  410 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.65-1.75 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.77 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 8.13(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.15(1H, d, J = 2.5 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 9.07(1H, s), 9.09 (1H, d, J = 1.0 Hz).
【０３９８】
実施例６１
６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−４−（４−メトキシベンジル）アミノフタラジン
【０３９９】
0003919835.tif 000111
【０４００】
実施例７で得た１−クロロ−６−シアノ−４−（４−メトキシベンジル）アミノフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０４０１】
融点  190-191.5℃
MASS  390 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.79-1.90 (2H, m),  2.08-2.16 (2H, m), 3.08-3.16(2H, m),  3.52-3.59 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.92-4.00 (1H, m),  4.77 (2H, d, J= 5.0 Hz), 5.08-5.16 (1H, m), 6.89-6.94 (2H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),  8.10-8.14 (2H, m).
【０４０２】
実施例６２
４−（α−メチル−３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン
【０４０３】
0003919835.tif 000112
【０４０４】
実施例８で得た１−クロロ−４−（α−メチル−３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０４０５】
融点  156-157.5℃
MASS  438 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.66 (3H, d, J= 7.0 Hz),  1.77-1.87 (2H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m),  3.48-3.57 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.89-3.98 (1H, m), 5.10 (1H, d, J= 7.0 Hz), 5.52 (1H, q, J= 7.0 Hz), 6.88 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.5 Hz),  8.15 (1H, d, J= 1.5 Hz).
【０４０６】
実施例６３
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−トリフルオロメチルフタラジン
【０４０７】
0003919835.tif 000113
【０４０８】
実施例１０で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−トリフルオロメチルフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０４０９】
融点  207-208.5℃
MASS  467 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.80-1.90 (2H, m),  2.08-2.16 (2H, m), 3.08-3.16 (2H, m), 3.54-3.62 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.90-3.99 (1H, m),  4.77 (2H, d, J= 5.0 Hz), 5.25 (1H, t, J=5.0 Hz), 6.89 (1H, d, J= 8.5 Hz),  7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz),  7.97 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.05(1H, bs), 8.16 (1H, d, J= 8.5 Hz).
【０４１０】
実施例６４
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン
【０４１１】
0003919835.tif 000114
【０４１２】
実施例１１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０４１３】
融点  210-212℃
MASS  506 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.67 (1H, brs), 1.80-1.90 (2H, m),  2.08-2.16 (2H, m), 2.77 (6H, s), 3.10-3.17 (2H, m),  3.54-3.61 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.91-4.00 (1H, m),  4.78 (2H, d, J= 5.5 Hz), 5.43 (1H, t, J= 5.5 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.5 Hz),  7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.07 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz),  8.19 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.22(1H, d, J= 1.5 Hz).
【０４１４】
実施例６５
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−（Ｎ、Ｎ−ジアリールスルファモイル）−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン
【０４１５】
0003919835.tif 000115
【０４１６】
実施例１２で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−（Ｎ、Ｎ−ジアリルスルファモイル）フタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０４１７】
融点  159-161℃
MASS  558 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.58 (1H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.09-2.16 (2H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 3.54-3.61 (2H, m), 3.85-3.89 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.91-3.99 (1H, m), 4.77 (2H, d, J= 5.0 Hz), 5.13-5.16 (2H, m), 5.16-5.19 (2H, m), 5.23 (1H, t, J= 5.0 Hz), 5.54-5.64 (2H, m), 6.92 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.15 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.23 (1H, d, J= 1.5 Hz).
【０４１８】
実施例６６
６−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルスルファモイル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン
【０４１９】
0003919835.tif 000116
【０４２０】
実施例１３で得た６−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルスルファモイル）−１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノフタラジンより実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０４２１】
融点  199-201℃
MASS  532 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.80-1.91 (2H, m),  2.09-2.17 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.10-3.18 (2H, m),  3.54-3.62 (2H, m), 3.71-3.75 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.92-4.00 (1H, m),  4.78 (2H, d, J= 5.0 Hz), 5.18-5.26 (3H, m), 5.64-5.74 (1H, m),  6.92 (1H, d, J= 8.5 Hz),  7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.08 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz),  8.17 (2H, m).
【０４２２】
実施例６７
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０４２３】
0003919835.tif 000117
【０４２４】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン10.0g を、N-メチル-2- ピペリドン50mlに溶解し、4-ヒドロキシピリジン43.32g、ジイソプロピルエチルアミン10mlを加え、170 ℃で8 時間加熱した。
酢酸エチルを加え、水で３回、飽和食塩水で1 回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；塩化メチレン- メタノール=30 ：1 ）で精製し、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジンを黄色結晶として10.1g 得た。この化合物10.8g を、エタノール60ml -  水30mlに懸濁し、1 規定塩酸水30mlを加えた。一旦加熱溶解した後、室温にて放冷した。
析出した結晶を濾取し、80℃で終夜温風乾燥し、表記化合物を黄色結晶として9.37g 得た。
【０４２５】
融点  217-227 （分解）℃
MASS  424 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.61-1.70 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m),    2.97-3.04 (2H, m),3.37-3.48 (2H, m), 3.70-3.79(1H, m), 3.84 (3H, s),    4.70 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz),     7.44 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz),   8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.33 (1H, s),     10.10 (1H, brs), 14.00 (1H, brs)
【０４２６】
実施例６８
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］フタラジン  塩酸塩
【０４２７】
0003919835.tif 000118
【０４２８】
実施例６７と同様にして、表記化合物を得た。
【０４２９】
MASS  438(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.61 (1H, bs),    1.78 - 1.84 (2H, m), 2.82 - 2.91 (2H, m), 3.33 (2H, d, J = 6.1Hz),    3.52 - 3.62 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.0 Hz),    7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4 Hz , 2.4 Hz),     7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz),   8.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.42 (1H, s)
【０４３０】
実施例６９
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ］フタラジン  塩酸塩
【０４３１】
0003919835.tif 000119
【０４３２】
実施例６７と同様にして、表記化合物を得た。
【０４３３】
融点  230 ( 分解) ℃
MASS  452 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.39 - 1.53 (4H,  m), 1.65 (1H, m),    1.82 (2H,  m),  2.87 (2H,  m),  3.50 (2H,  t, J = 6.8 Hz),    3.56 (2H,  m), 3.85 (3H, s),  4.74 (2H, d, J = 5.3 Hz),   7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),     7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz),    8.47 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 9.53 (1H, br s)
【０４３４】
実施例７０
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０４３５】
0003919835.tif 000120
【０４３６】
実施例６７と同様にして、表記化合物を得た。
【０４３７】
融点  230 - 240 ℃( 分解)
MASS  438 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.22 (3H, s), 1.61 - 1.71 (2H,  m),    1.73 - 1.84 (2H, m), 3.18- 3.33 (4H,  m), 3.85 (3H,  s),    4.76(2H, d, J = 5.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz),    7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz),   8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 8.4, 1.0 Hz),   9.63 (1H, s)
【０４３８】
実施例７１
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（３−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０４３９】
0003919835.tif 000121
【０４４０】
実施例６７と同様にして、表記化合物を得た。
【０４４１】
融点  189 - 199 ℃
MASS  424 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.45 (1H, m), 1.71 (1H,  m),   1.84 - 1.97 (2H, m), 2.86 (1H, m), 2.98(1H, m), 3.32 (1H,  m),    3.42 (1H,  m), 3.83 (1H,  m), 3.85 (3H,  s), 4.76 (2H, d, J = 5.7 Hz)   7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),     7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz),    8.49 (1H, dd, J = 8.4, 1.3 Hz), 9.61 (1H, s)
【０４４２】
実施例７２
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（２−ピリジルメチル）アミノフタラジン  二塩酸塩
【０４４３】
0003919835.tif 000122
【０４４４】
実施例６７と同様にして、表記化合物を得た。
【０４４５】
融点  188-190 ℃
MASS  431 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ; 3.83 (3H, s),  4.62 (2H, s),  5.05 (2H, s),    7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),     7.47 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.98 (1H, ddd, J = 8.0, 6.0, 1.5 Hz),     8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),   8.57 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5 Hz), 8.62 (1H, d, J=8.5Hz),    8.76-8.78 (1H, m), 9.06 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０４４６】
実施例７３
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ピリジルメチル）アミノフタラジン  二塩酸塩
【０４４７】
0003919835.tif 000123
【０４４８】
実施例６７と同様にして、表記化合物を得た。
【０４４９】
融点  212-214 ℃
MASS  431 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ; 3.88 (3H, s),  4.61 (2H, s),  4.97 (2H, s),    7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),   7.47 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.11-8.14 (2H, m),    8.48 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.61 (1H, d, J=8.5Hz),    8.77-8.79 (2H, m), 9.04 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０４５０】
実施例７４
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（３−ピリジルメチル）アミノフタラジン  二塩酸塩
【０４５１】
0003919835.tif 000124
【０４５２】
実施例６７と同様にして、表記化合物を得た。
【０４５３】
融点  195.0-196.5 ℃
MASS  431 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.84 (3H, s), 4.59-4.63 (2H, m),   4.78-4.82 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz),    7.40 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz),   7.92 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.46-8.52 (1H, m),    8.58 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.77 (1H, d, J = 5.5 Hz),   8.82-8.92 (1H, m), 8.93 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.36-9.42 (1H, m).
【０４５４】
実施例７５
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フタラジン  二塩酸塩
【０４５５】
0003919835.tif 000125
【０４５６】
実施例６７と同様にして、表記化合物を得た。
【０４５７】
融点  205-215 ( 分解) ℃
MASS  486 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ; 3.59 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.01 (4H, m),    4.74 (2H, s), 4.07 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz),     7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz),   7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, m), 8.11 (1H, m),   8.44 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz),   9.09 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz).
【０４５８】
実施例７６
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−［４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル］フタラジン  二塩酸塩
【０４５９】
0003919835.tif 000126
【０４６０】
実施例６７と同様にして、表記化合物を得た。
【０４６１】
融点  205-209 ( 分解) ℃
MASS  487 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ; 3.52 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.17 (4H, m),    4.73 (2H, s), 6.94 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz),   7.41 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz),   8.43 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz),     8.57 (2H, d, J = 4.8 Hz), 9.08 (1H, dd, J = 1.6, 0.6 Hz).
【０４６２】
実施例７７
６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノフタラジン  塩酸塩
【０４６３】
0003919835.tif 000127
【０４６４】
実施例１と同様にしてえられた１−クロロ−６−シアノ−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０４６５】
MASS  404 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.52 - 1.70 (2H, m), 1.86 - 1.95 (2H, m),    2.94 - 3.02 (2H, m), 3.38 - 3.46 (2H, m), 3.69 - 3.75 (1H, m),    4.73 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz),     7.04 (1H, dd, J= 8,1.6Hz) 7.16 (1H,d,J=1.6Hz),    8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.69 (1H, s)
【０４６６】
実施例７８
（Ｒ）−６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジノ］フタラジン  塩酸塩
【０４６７】
0003919835.tif 000128
【０４６８】
実施例１４で得られた４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１、６−ジクロロフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０４６９】
融点  163-165 ℃
MASS  433 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.80 -1.95 (1H, m), 1.95 -2.04 (1H,  m),   2.15 -2.24 (1H, m), 3.42 -3.48 (1H, m), 3.75 (1H, dd,J=16Hz,8Hz),   3.86 (1H,  dd,J=6Hz,16Hz), 3.90 (3H,  s), 3.90 -3.97 (1H,  m),    4.70 (2H, d, J = 6Hz), 4.70 -4.77 (1H,m), 4.83 (1H,br t,J=6Hz),   6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),   7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz),  7.69 (1H, dd, J = 8.4 Hz,2.0Hz),   7.72 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.08 (1H, d,J=2.0Hz)
【０４７０】
実施例７９
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０４７１】
0003919835.tif 000129
【０４７２】
実施例１４で得られた４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１、６−ジクロロフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０４７３】
融点  229 - 232 （分解）℃
MASS  433 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.60 - 1.70 (2H, m), 1.86 - 1.96 (2H, m),    2.95 - 3.06 (2H, m), 3.38 -3.48 (2H, m), 3.69 - 3.78 (1H, m),     3.92 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 4.6Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz),    7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, s), 8.06 - 8.15 (2H, m),    9.01 (1H, s)
【０４７４】
実施例８０
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−モルホリノフタラジン  塩酸塩
【０４７５】
0003919835.tif 000130
【０４７６】
実施例１４で得られた４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１、６−ジクロロフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０４７７】
融点  255-261 ( 分解) ℃
MASS  419 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.20-3.23 (4H, m), 3.82-3.96 (4H, m),    3.85 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz),     7.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz),   8.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz),   9.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.50 (1H, br t), 13.97 (1H, br s)
【０４７８】
実施例８１
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−ニトロフタラジン  塩酸塩
【０４７９】
0003919835.tif 000131
【０４８０】
実施例１５で得られた化合物より、実施例６７と同様にして、表記化合物を得た。
【０４８１】
融点  245-246 ( 分解) ℃
MASS  444 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.70 (2H, m), 1.96 (2H, m), 3.05 (2H, m),    3.48 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 5.2 Hz),   7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz),   7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz),    8.78 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 9.78 (1H, d, J = 2.0 Hz),   10.59 (1H, br s), 14.04 (1H, br s).
【０４８２】
実施例８２
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−６−ニトロフタラジン  塩酸塩
【０４８３】
0003919835.tif 000132
【０４８４】
実施例１５で得られた化合物より、実施例６７と同様にして、表記化合物を得た。
【０４８５】
融点  232-233 ( 分解) ℃
MASS  458 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.48 (2H, m), 1.64 (1H, m), 1.83 (2H, m),    2.90 (2H, m), 3.37 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.61 (2H, m), 3.85 (3H, s),   4.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz),     7.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz),   8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz),   9.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.56 (1H, br s).
【０４８６】
実施例８３
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ］−６−ニトロフタラジン  塩酸塩
【０４８７】
0003919835.tif 000133
【０４８８】
実施例１５で得られた化合物より、実施例６７と同様にして、表記化合物を得た。
【０４８９】
融点  233-236 ( 分解) ℃
MASS  472(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.42-1.53 (4H, m), 1.66 (1H, m),   1.84 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.58 (2H, m),   3.85 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz),   7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz),   8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),     9.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.45 (1H, br s).
【０４９０】
実施例８４
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６、７−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０４９１】
0003919835.tif 000134
【０４９２】
実施例６４で得られた化合物より、実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０４９３】
融点  174.0-175.5 ℃
MASS  467 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.63-1.73 (2H, m),  1.91-1.99 (2H, m),   3.00-3.08 (2H, m),  3.39-3.49 (2H, m),  3.73-3.81 (1H, m),    3.86 (3H, s),  4.71 (2H, d, J = 6.0 Hz),  7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz),     7.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz),    8.16 (1H, s),  9.26 (1H, s).
【０４９４】
実施例８５
６−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−４−（３−ピリジルメチル）フタラジン  二塩酸塩
【０４９５】
0003919835.tif 000135
【０４９６】
製造例１９で得た化合物より、実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０４９７】
融点  168.5-169.5 ℃
MASS  425 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.83 (3H, s), 4.77 (2H, s), 4.79 (2H, s),    7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz),  7.47 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),    7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz),  7.89 (1H, dd, J = 7.5, 5.5 Hz),    8.26 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),  8.34 (1H, d, J = 7.5 Hz),    8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.76 (1H, d, J = 5.5 Hz),  8.87 (1H, s),     9.12 (1H, d, J = 9.0 Hz),  11.01 (1H, br s).
【０４９８】
実施例８６
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（３−ピリジルメチル）フタラジン  二塩酸塩
【０４９９】
0003919835.tif 000136
【０５００】
製造例２０で得た化合物より、実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５０１】
融点  170.0-171.0 ℃
MASS  425 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.85 (3H, s),  4.78 (2H, d, J = 6.0 Hz),     4.81 (2H, s),  7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz),    7.48 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz),    7.95 (1H, dd, J = 8.0, 6.0 Hz),  8.25 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),    8.40-8.46 (2H, m),  8.81 (1H, d, J = 6.0 Hz),   8.93 (1H, d, J = 1.0 Hz),  9.26-9.31 (1H, m),  10.91 (1H, br s).
【０５０２】
実施例８７
１、４−ビス−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−６−シアノフタラジン  塩酸塩
【０５０３】
0003919835.tif 000137
【０５０４】
実施例１８で得た４−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５０５】
融点  219-221℃
MASS  494(MH+)
1H-NMR (400 MHz,CD3OD )δ; 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.56 (1H, d, J=8.5Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０５０６】
実施例８８
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０５０７】
0003919835.tif 000138
【０５０８】
実施例１８で得た４−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５０９】
融点  175-177℃
MASS  424(MH+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6 )δ; 1.65-1.75(2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 3.73-3.79 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.49-8.52 (2H, m), 9.02-9.08 (1H, m), 10.05(1H, bs), 13.95 (1H, m).
【０５１０】
実施例８９
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（イミダゾール−１−イル）フタラジン  塩酸塩
【０５１１】
0003919835.tif 000139
【０５１２】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５１３】
融点  181-183℃
MASS  391(MH+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6 )δ; 3.81 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.10(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0 Hz),  7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 2.0, 1.5 Hz), 8.16 (1H, dd, J=2.0, 1.5 Hz), 8.33 (1H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 9.15-9.20(1H, brs), 9.23(1H, s), 9.52(1H, s).
【０５１４】
実施例９０
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−メトキシピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０５１５】
0003919835.tif 000140
【０５１６】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５１７】
融点  215-217(dec)℃
MASS  438(MH+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6 )δ; 1.68-1.789 (2H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 3.01-3.09 (2H, m),  3.30 (3H, s), 3.35-3.50 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 9.49 (1H, s).
【０５１８】
実施例９１
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン  塩酸塩
【０５１９】
0003919835.tif 000141
【０５２０】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５２１】
融点  269-276 (dec.)℃
MASS  423 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 2.83 (3H, s), 3.25-3.60 (8H, m), 3.83 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=5.5 Hz), 7.10 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J= 8.4, 2.2 Hz), 7.47 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.21 (1H, m), 8.25 (1H, dd, J= 8.6, 1.5 Hz), 9.00 (1H, s).
【０５２２】
実施例９２
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン  二塩酸塩
【０５２３】
0003919835.tif 000142
【０５２４】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５２５】
融点  238-242 (dec.)℃
MASS  409 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 3.25-3.45 (8H, m), 3.83 (3H, s), 4.67 (2H, d, J= 4.9 Hz), 7.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 8.4, 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J= 8.4, 0.4 Hz), 9.07 (1H, br s), 9.2 (2H, br s).
【０５２６】
実施例９３
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（１、２、３、６−テトラヒドロ−１−ピリジル）フタラジン  塩酸塩
【０５２７】
0003919835.tif 000143
【０５２８】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５２９】
融点  240-243 (分解)℃
MASS  406 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 2.38-2.46 (2H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.85 (2H, d, J = 10 Hz), 5.93 (2H, d, J = 10 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.49 (1H, s), 10.46 (1H, br  s).
【０５３０】
実施例９４
４−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−６−シアノ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０５３１】
0003919835.tif 000144
【０５３２】
のちの実施例１２１で得た１−クロロ−４−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−６−シアノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５３３】
融点  169-171℃
MASS  438 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.66-1.75 (2H, m),  1.94-2.03 (2H, m), 3.11(3H, s), 3.19-3.28 (2H, m),  3.61-3.69 (2H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.17 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.53 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),  8.71 (1H, d, J= 1.5 Hz).
【０５３４】
実施例９５
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（３、４−シス−ジヒドロキシピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０５３５】
0003919835.tif 000145
【０５３６】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５３７】
融点  149 (dec)℃
MASS  440 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.76-1.85 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.72 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.50 (1H, dd, J=8.4, 1.4 Hz), 9.46 (1H, d, J=1.4 Hz), 10.39 (1H, br), 13.91 (1H, br).
【０５３８】
実施例９６
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（３、４−トランス−ジヒドロキシピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０５３９】
0003919835.tif 000146
【０５４０】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５４１】
融点  143 (dec)℃
MASS  440 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.59-1.71 (1H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 2.99-3.08 (1H, m), 3.40-3.61 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.75 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.48 (1H, dd, J=8.8, 1.4 Hz), 9.56 (1H, d, J=1.4 Hz), 10.61 (1H, br), 13.98 (1H, br).
【０５４２】
実施例９７
６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−４−（２−メトキシエチル）アミノフタラジン  塩酸塩
【０５４３】
0003919835.tif 000147
【０５４４】
実施例４で得た１−クロロ−６−シアノ−４−（２−メトキシエチル）アミノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５４５】
融点  220-221 (dec.)℃
MASS  328 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.68 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.44 (2H, m), 3.66 (2H, m), 3.74 (2H, m), 3.77 (1H, br), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz), 9.38 (1H, br s), 9.92 (1H, br s), 13.84 (1H, br s).
【０５４６】
実施例９８
４−（３−クロロ−４−エトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０５４７】
0003919835.tif 000148
【０５４８】
のちの実施例１０７で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−エトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５４９】
融点  186-190 (dec)℃
MASS  436 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.62-1.73 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.99-3.08 (2H, m), 3.41-3.49 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.70 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J=8.4, 0.8 Hz), 9.33 (1H, d, J=0.8 Hz), 10.05 (1H, br), 14.00 (1H, br).
【０５５０】
実施例９９
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−メチルスフィニルフタラジン  塩酸塩
【０５５１】
0003919835.tif 000149
【０５５２】
実施例１４２で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−メチルスフィニルフタラジンより実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５５３】
融点  221-223.5℃
MASS  461 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.64-1.74 (2H, m),  1.90-2.00 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.09 (2H, m),  3.43-3.52 (2H, m),  3.71-3.80 (1H, m), 3.85 (3H, s),  4.72 (2H, d, J= 6.5 Hz), 7.16 (1H, d, J= 8.5 Hz),  7.44 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.27 (1H, d, J= 8.5 Hz),  8.36 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 9.12 (1H, bs).
【０５５４】
実施例１００
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ベンゾ［ｇ］フタラジン  塩酸塩
【０５５５】
0003919835.tif 000150
【０５５６】
１、４−ジクロロベンゾ［ｇ］フタラジンより実施例１と同様にして１−クロロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ベンゾ［ｇ］フタラジンを得た後、実施例６７と同様にして表記化合物を得た。
【０５５７】
融点  210-214 (分解)℃
MASS  449 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.74-1.83 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.55-3.64 (2H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.79 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.79-4.91 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87-7.93 (2H, m), 8.19-8.23 (1H, m), 8.46-8.50 (1H, m), 8.77-8.79 (1H, m), 9.56-9.62 (1H, m), 10.50 (1H, br s), 13.50 (1H, br s).
【０５５８】
実施例１０１
５−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−８−（４−ヒドロキシピペリジノ）ピリド［２,３-ｄ］ピリダジン
【０５５９】
0003919835.tif 000151
【０５６０】
５、８−ジクロロピリド［２,３-ｄ］ピリダジンより実施例１と同様にして、より極性の高いものとして８−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノピリド［２,３-ｄ］ピリダジンを得、更に、実施例３２と同様にして表記化合物を得た。
【０５６１】
融点  143-145℃
MASS  400 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.55-1.66 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.65-4.74 (2H, m), 7.14 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 8.09 (1H, dd, J= 8.2, 4.4 Hz), 9.28 (3H, m), 13.75 (1H, br s).
【０５６２】
実施例１０２
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−オキソピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０５６３】
0003919835.tif 000152
【０５６４】
実施例３２と同様にしてえられた４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４、４−エチレンジオキシピペリジノ）フタラジン565mg （1.21mmol）をトリフルオロ酢酸  5ml   に溶かし、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧乾固したのち、ジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。さらにジクロロメタンで二回抽出を行ない、有機層を集め、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝ 3：1 ）で精製分離すると、淡黄色固体  565mg   が得られ、さらに  50％−エタノール水溶液より再結晶を行ない、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−オキソピペリジノ）フタラジン  423mg （1.00mmol）を得た。これを実施例６７の塩酸塩にする方法と同様にして、表記化合物を得た。
【０５６５】
融点  206 ℃( 分解）
MASS  422 (MH+）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 2.62-2.68 (4H, m),  3.55-3.61 (4H, m),   3.85 (3H, s),  4.77 (2H, d, J = 5.5 Hz),  7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz),     7.49 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz),    8.40 (1H, d, J = 8.5 Hz),  8.50 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),    9.55 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０５６６】
実施例１０３
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−オキソピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０５６７】
0003919835.tif 000153
【０５６８】
実施例１４で得られた化合物より、実施例１０２と同様にして表記化合物を得た。
【０５６９】
融点  197 ( 分解) ℃
MASS  431 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 2.62-2.66 (4H, m),  3.57-3.61 (4H, m),   3.85 (3H, s),  4.73 (2H, d, J = 6.0 Hz),  7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz),     7.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz),    8.17 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),  8.28 (1H, d, J = 9.0 Hz),    9.02 (1H, br s).
【０５７０】
実施例１０４
１−（４−カルボキシピペリジノ）−６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノフタラジン
【０５７１】
0003919835.tif 000154
【０５７２】
実施例４２で得られた化合物3.00g に、メタノール50ml、テトラヒドロフラン50ml、1 規定水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、室温にて終夜攪拌した。
減圧下溶媒を留去した後、残渣を水100ml に溶解した。1 規定塩酸10mlを加えた。析出した結晶を濾取し、表記化合物を淡黄色結晶として2.76g 得た。
【０５７３】
融点  239.5-242 ℃（分解）
MASS  489 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.78-1.90 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m),    2.40-2.50 (1H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.82 (3H, s)   4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz),   7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz),   7.75 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.88(1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz),    7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０５７４】
実施例１０５
１−［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノフタラジン
【０５７５】
0003919835.tif 000155
【０５７６】
実施例１４で得られた化合物より、実施例３２と同様にして６−クロロ−１−［Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノフタラジンを得、この化合物より実施例１０４と同様にして、表記化合物を得た。
【０５７７】
融点  248-250 （分解）℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.76 -1.86 (1H, m), 2.06 -2.14 (1H,  m),   2.80 (3H, s), 3.06 -3.14 (2H, m),   3.81 (3H,  s),    4.59 (2H, d, J = 6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz),     7.34 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz),   7.86 -7.95 (2H, m) , 8.02 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.54 (1H, d,J=2.0Hz)
【０５７８】
実施例１０６
１−（４−カルボキシピペリジノ）−６−クロロ−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノフタラジン
【０５７９】
0003919835.tif 000156
【０５８０】
実施例１４３で得た化合物より、実施例１０４と同様にして表記化合物を得た。
【０５８１】
融点  165-167 ℃
MASS  441 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.80-1.91 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m),    2.43-2.52 (1H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m),    4.61 (2H, d, J= 5.0 Hz), 5.98 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz),    6.90 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.0 Hz),   7.95 (1H, br d, J = 9.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.0 Hz),    9.58 (1H, br s)
【０５８２】
実施例１０７
４−（４−カルボキシピペリジノ）−６−クロロ−１−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノフタラジン
【０５８３】
0003919835.tif 000157
【０５８４】
実施例１２２で得た化合物より、実施例１０４と同様にして表記化合物を得た。
【０５８５】
融点  152-154 ℃
MASS  441 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.80-1.90 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m),    2.41-2.50 (1H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.35-3.43 (2H, m),    4.62 (2H, d, J= 5.0 Hz), 5.96 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz),    6.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.5 Hz),     7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),   8.39 (1H, d, J = 9.0 Hz).
【０５８６】
実施例１０８
１−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６、７−ジクロロフタラジン
【０５８７】
0003919835.tif 000158
【０５８８】
実施例４９で得られた化合物より、実施例１０４と同様にして表記化合物を得た。
【０５８９】
融点  268-273 （分解）℃
MASS  495 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.80 - 1.90 (2H,  m), 1.93-2.00 (2H, m),     2.40-2.50 (1H, m),  3.84-3.91 (2H, m), 3.30 - 3.45 (2H,  m),    3.82 (3H, s),  4.62 (2H, d, J = 5.5 Hz),  7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz),   7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz),     7.85 (1H, t, J =5.5 Hz), 8.05 (1H, s), 8.68 (1H, s)
【０５９０】
実施例１０９
４−（４−カルボキシピペリジノ）−１−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノピリド［３、４−ｄ］ピリダジン
【０５９１】
0003919835.tif 000159
【０５９２】
実施例１２１で得た化合物より、実施例１０４と同様にして表記化合物を得た。
【０５９３】
融点  138-140 ℃
MASS  408 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.82-1.93 (2H, m), 1.94-2.20 (2H, m),    2.45-2.52 (1H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 3.46-3.55 (2H, m),    4.62 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz),     6.87 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.0 Hz),     7.88 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.5 Hz),     8.96 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.29 (1H, s), 12.25 (1H, br s).
【０５９４】
実施例１１０
１−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノピリド［３、４−ｄ］ピリダジン
【０５９５】
0003919835.tif 000160
【０５９６】
実施例１２７で得た化合物より、実施例１０４と同様にして表記化合物を得た。
【０５９７】
融点  205-206 ℃
MASS  408 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.80-1.91 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m),    2.42-2.50 (1H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.42-3.48 (2H, m),    4.64 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.97 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz),     6.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.5 Hz),   7.76 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.05 (1H, t, J = 5.5 Hz),   8.93 (1H, d, J = 5.5 Hz) 9.67 (1H, s).
【０５９８】
実施例１１１
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フタラジン  二塩酸塩
【０５９９】
0003919835.tif 000161
【０６００】
実施例３２と同様にして、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フタラジンを得た。この化合物 12.0g(26.5mmol)  をアセトン 600ml  に懸濁し1N- 塩酸 60ml を加え室温で30分攪拌した。析出した結晶を濾取し90℃で6 時間乾燥し標記化合物 13.06g を淡黄色粉末として得た。
【０６０１】
融点  185-189 ℃
MASS  453(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ;  3.25 - 3.31 (2H, m),  3.37 - 3.52 (5H, m)   3.60 - 3.70 (4H, m), 3.85 (3H,  s), 3.86 (2H,br t,  J = 5.7 Hz),    4.82 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz),   7.53 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz),   8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 8.4, 1.1 Hz),   9.67 (1H, s), 11.14 (br, 1H)
【０６０２】
実施例１１２
１−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン  塩酸塩
【０６０３】
0003919835.tif 000162
【０６０４】
実施例１で得られた１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン2g  とイソニペコチン酸-t- ブチルエステル 2g を N- メチル-2- ピロリドン 20 ml  に溶解し、170 ℃にて 5  時間加熱した。冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにふし、トルエン- テトラヒドロフラン (10:1) で溶出し、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジンを 1.6g 得た。
１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン1.2g  を蟻酸 20 ml  中、室温で 20 時間攪拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン- メタノール (10:1) で溶出し、表記化合物を 1.05g  得た。
【０６０５】
融点  >270℃
MASS  452 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.88-1.93 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m),2.50-2.59 (1H, m), 2.92-3.01 (2H, m),3.50-3.58 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz),  8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 9.49 (1H, d, J = 1.2 Hz)
【０６０６】
実施例１１３
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１（２Ｈ）−フタラジノン
【０６０７】
0003919835.tif 000163
【０６０８】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン1.0gを、N-メチル-2- ピペリドン10mlに溶解し、酢酸0.26ml、ジイソプロピルエチルアミン2.1ml を加えた。170 ℃で7 時間攪拌した後、水100ml を加え析出た結晶を濾取した。
エタノール- 水より再結晶し、表記化合物を黄色結晶として0.6g得た。
【０６０９】
融点  292.5-294 ℃
MASS  341 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.81 (3H, s),  4.36 (2H, d, J = 5.5 Hz),     7.07(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),    7.30 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz),   8.19 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz),   8.73 (1H, d, J = 1.0 Hz), 11.86(1H, s)
【０６１０】
実施例１１４
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１（２Ｈ）−フタラジノン
【０６１１】
0003919835.tif 000164
【０６１２】
実施例１１３で得た４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１（２Ｈ）−フタラジノン0.20g をN-メチル-2- ピロリジノン5ml に溶解し、ブロモ酢酸t-ブチル0.14g 、炭酸カリウム0.24g を加えた。80℃で4 時間攪拌した後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2 回、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、表記化合物を黄色結晶として0.41g 得た。
【０６１３】
融点  173.5-175 ℃
MASS  454 (MH+ )                                                        1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ; 1.49 (9H, s), 3.90 (3H, s),    4.37 (2H, d, J=5.0Hz), 4.91 (2H, d, J = 5.0 Hz),    6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),   7.42 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz),     8.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.0 Hz).
【０６１４】
実施例１１５
２−カルボキシメチル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１（２Ｈ）−フタラジノン
【０６１５】
0003919835.tif 000165
【０６１６】
実施例１１４で得たt-ブチルエステル体0.41g に、トリフルオロ酢酸5ml を加え、室温にて1 時間攪拌した。減圧下トリフルオロ酢酸を留去し、残渣をエタノール- 水より再結晶し、表記化合物を黄色結晶として0.06g 得た。
融点  173-175 ℃MASS  399 (MH+) 1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ；3.81 (3H, s), 4.34 (2H ,d , J=5.5Hz),    4.62 (2H,s), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz),    7.43 (1H, t, J= 5.5Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0Hz),    8.22 (1H, dd, J=8.0Hz,1.0Hz), 8.34 (1H, d, J=8.0Hz),    8.74 (1H,d,J=1.0Hz), 12.95 (1H,br s).
【０６１７】
実施例１１６
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−２−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］−１（２Ｈ）−フタラジノン
【０６１８】
0003919835.tif 000166
【０６１９】
実施例１１３で得た４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１（２Ｈ）−フタラジノン0.20g N-メチル-2- ピロリジノン5ml に溶解し、3-ブロモプロピル-2- テトラヒドロピラニルエーテル0.24g 、炭酸カリウム0.24g を加えた。50℃で4 時間攪拌した後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2 回、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=1：1 ）で精製し、表記化合物を黄色結晶として0.20g 得た。
【０６２０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.44 -1.83 (6H, m), 2.08-2.17 (2H, m),   3.45-3.51 (2H, m), 3.81-3.87 (2H, m), 3.89 (3H, s),     4.17-4.30 (2H, m), 4.46 (2H, d, J = 5.5 Hz),  4.57-4.59 (1H, m),    5.02 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz),   7.28 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.0 Hz),   7.93 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.5, 1.0 Hz),     8.55 (1H, dd, J=8.0, 0.5 Hz)
【０６２１】
実施例１１７
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
【０６２２】
0003919835.tif 000167
【０６２３】
実施例１１６で得た４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−２−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］−１（２Ｈ）−フタラジノン0.20g に、メタノール20ml、1 規定塩酸2ml を加え室温にて3 時間攪拌した。
減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノール- 水より再結晶し、表記化合物を黄色結晶として0.14g 得た。
【０６２４】
融点  191.5-193.0 ℃
MASS  399(MH+)
【０６２５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.79 (2H, quint, J=6.0 Hz),    3.40 (2H, q, J=6.0 Hz), 3.81 (3H, s),  3.99 (2H, t, J=6.0 Hz),    4.36 (2H, d, J = 5.5 Hz),  7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz),    7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.45 (1H, t, J=5.0 Hz),   7.46(1H, d, J=2.0 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz),    8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.71 (1H, d, J=1.5 Hz)
【０６２６】
実施例１１８
１、６−ビス−（４−ヒドロキシピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノフタラジン
【０６２７】
0003919835.tif 000168
【０６２８】
実施例７９と同様にして、より極性の高いものとして表記化合物を得た。
【０６２９】
MASS  498 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.40 - 1.51 (2H, m), 1.55 - 1.65 (2H, m),    1.80 - 1.91 (4H, m), 2.78 - 2.85 (2H, m), 3.03 - 3.11 (2H, m),    3.27 - 3.34 (2H, m), 3.56 -3.66 (1H, m), 3.66 -3.25 (1H, m),    3.76 - 3.82 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.3 Hz),    4.68 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.22 (1H, d, J = 4.1Hz),    7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz),    7.38 - 7.41 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 5.5 Hz),    7.51 (1H, dd, J = 9 Hz, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.0 Hz)
【０６３０】
実施例１１９
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−エトキシフタラジン
【０６３１】
0003919835.tif 000169
【０６３２】
実施例１４で得られた４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１、６−ジクロロフタラジン1.0 g に、60％油性水素化ナトリウム 120 mg とエタノール 20 ml  より得られた溶液を加え、封管中 150℃で一夜加熱した。冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにふし、ジクロロメタン- メタノール (50:1) で溶出し、表記化合物を 0.9 g  得た。
【０６３３】
融点  111-115 ℃
MASS  387 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.82 (3H, s),    4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz),   7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz),     7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, t, J = 5.6 Hz),     7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz),   8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０６３４】
実施例１２０
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）フタラジン
【０６３５】
0003919835.tif 000170
【０６３６】
1,3-プロパンジオール 8ml  に60％水素化ナトリウム 0.12g(3.0mmol) を加え室温で1 時間攪拌した。実施例１４で得られた化合物 1.0g(2.7mmlo)  を加え150 ℃で1 時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で有機層を洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝30：1 ）で精製した。含水エタノールから再結晶し標記化合物 0.58g  を白色針状晶として得た。
【０６３７】
融点  124 -126℃
MASS  408 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 2.11 (2H, quintet, J = 6.0 Hz),    3.22 (1H,  br s),  3.82 (2H,  br), 3.87 (3H, s),    4.67 (2H, d, J = 5.3 Hz),  4.70 (2H,  t, J = 6.0 Hz),     5.08 (1H, t, J = 5.3 Hz),  6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz),    7.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz),     7.69 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz),   8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz)
【０６３８】
実施例１２１
６−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］フタラジン
【０６３９】
0003919835.tif 000171
【０６４０】
実施例１４で得られた化合物 1.0g(2.7mmlo)  をN-メチル-2- ピロリドン 9mlに溶解しN-メチルプロパノールアミン臭化水素酸塩 0.7g(4.1mmlo) ,  無水炭酸カリウム 1.14g(8.2mmlo) を加え170 ℃で7.5 時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で有機層を洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝20：1 ）で精製した。ジクロロメタンーエーテルから結晶化させ標記化合物 37mg を白色針状晶として得た。
【０６４１】
融点  115 - 117 ℃
MASS  421 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.95 (2H, quintet, J = 6.0 Hz),    2.85 (1H,  br s),  2.99 (3H,  s),  3.51 (2H,  t, J = 6.0 Hz),   3.75 (2H,  t, J = 6.0 Hz), 3.90 (3H, s),  4.74 (2H, d, J = 5.3 Hz),     4.95 (1H,  br), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz),     7.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.2 Hz),     7.72 (1H, dd, J = 9.3, 2.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz),   8.05 (1H, d, J = 9.3 Hz)
【０６４２】
実施例１２２
６−クロロ−４−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−１−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノフタラジン
【０６４３】
0003919835.tif 000172
【０６４４】
実施例４３と同様にして、より極性の高い化合物として0.21g 得た。
【０６４５】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.96-2.14 (4H, m),   2.48-2.57 (1H, m), 3.09-3.13 (2H, m), 3.54-3.61 (2H, m),    4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.0 Hz),     5.13 (1H, t, J =5.0 Hz), 5.93 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz),    6.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.5 Hz),   7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.0 Hz),   7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０６４６】
実施例１２３
１−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン  塩酸塩
【０６４７】
0003919835.tif 000173
【０６４８】
実施例４５で得られた化合物より、実施例１０３と同様にして１−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン得た後、実施例６７の塩酸塩にする操作を施し、表記化合物を得た。
【０６４９】
融点  137-143 （分解）℃
MASS  472(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.85-1.92 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m),    2.50-2.60 (1H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.52-3.56 (2H, m), 3.86 (3H, s)   4.75 (2H, d, J= 4.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, m),    7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz),   8.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 9.70 (1H, m).
【０６５０】
実施例１２４
１−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン  カリウム塩
【０６５１】
0003919835.tif 000174
【０６５２】
水酸化カリウム0.5gを50% メタノール水溶液30mlに溶解し、実施例６１で得られた化合物0.26g を加え室温にて4 時間攪拌した。
減圧下溶媒を留去した後、水を加え溶液とした。希塩酸で中性とし、析出した個体を濾取した。この個体を炭酸カリウム水溶液に溶解し、オクタデシルシラノールカラムクロマトグラフィー（溶媒；水- メタノール）で精製した。得られた個体をエタノール- 酢酸エチルより結晶化し表記化合物を淡黄色個体として0.15g 得た。
【０６５３】
融点  206-209 ℃ (分解)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.64-1.76 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m),    1.84-1.92 (1H, m), 2.65-2.73 (2H, m), 3.26-3.32 ( 2H, m),   4.53 (2H, d, J= 5.5 Hz), 5.90 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.92 (2H, s),    6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz),     6.95 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz),   7.09 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.0 Hz)
【０６５４】
実施例１２５
６−アミノ−１−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノフタラジン  塩酸塩
【０６５５】
0003919835.tif 000175
【０６５６】
実施例４８で得た化合物0.70g を、エタノール50mlに懸濁し、10％パラジウム- 炭素50mlを加えた。1 気圧の水素雰囲気下で終夜攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、過剰量の4 規定塩化水素- 酸エチル溶液を加え塩酸塩とした後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノール- ジイソプロピルエーテルで再結晶し表記化合物を白色粉末として0.54g 得た。
【０６５７】
融点  156.5-158.5 ℃
MASS  450 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ; 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.95-2.03 (2H, m),   2.04-2.12 (2H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 2.99-3.11 (2H, m),    3.60-3.68 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.62 (2H, s),    5.94 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz),     6.89 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz),   7.29 (1H, br s),  7.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.0 Hz).
【０６５８】
実施例１２６
４−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−１−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノピリド［３、４−ｄ］ピリダジン
【０６５９】
0003919835.tif 000176
【０６６０】
実施例４３と同様にして表記化合物を得た。
【０６６１】
融点  135-136 ℃
MASS  436 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.00-2.16 (4H, m),   2.52-2.59 (1H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.69-3.71 (2H, m),    4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.74 (2H, d, J = 5.0 Hz),     5.00 (1H, t, J =5.0 Hz), 5.96 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz),    6.91 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.5 Hz),     7.48 (1H, dd,J=5.5,1.0 Hz), 8.93 (1H, d, J = 5.5 Hz),   9.42 (1H, d, J = 1.0 Hz).
【０６６２】
実施例１２７
１−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４−（３、４−メチレンジオキシベンジル）アミノピリド［３、４−ｄ］ピリダジン
【０６６３】
0003919835.tif 000177
【０６６４】
実施例１２２と同様にして表記化合物を得た。
【０６６５】
融点  119-120.5 ℃
MASS  436 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.97-2.15 (4H, m),   2.51-2.59 (1H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.61-3.67 (2H, m),    4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.0 Hz),   5.24 (1H, t, J =5.0 Hz), 5.97 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz),    6.93 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.5 Hz),     7.75 (1H, dd, J = 5.5, 1.0 Hz), 8.93 (1H, d, J = 5.5 Hz),     9.21 (1H, d, J = 1.0 Hz).
【０６６６】
実施例１２８
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン−１−イル］チオモルフォリン  １−オキシド
【０６６７】
0003919835.tif 000178
【０６６８】
実施例１１９で得た４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（チオモルホリノ）フタラジン0.26g（0.61mmol）を、メタノール20ml、水10mlに懸濁し、メタ過ヨウ素酸ナトリウム0.20gを加えた。さらにメタノール60mlを加え室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル300mlを加え、飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；塩化メチレン:メタノール=10:1）で精製し、2のフリー体を、淡黄色アモルファスとして0.30g得た。これをエタノールに溶解し、1規定塩酸水溶液0.7mlを加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノール、水、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルの混合溶媒から結晶化し、表記化合物を黄色粉末として0.21g得た。
【０６６９】
融点  242-244(dec)℃
MASS  442 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 2.93-3.00 (2H, m), 3.17-3.26 (2H, m), 3.45-3.52 (2H, m),  3.65-3.70 (1H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.76(2H, d, J = 5.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 9.50 (1H, s).
【０６７０】
実施例１２９
１−クロロ−４−［Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−６−シアノフタラジン
【０６７１】
0003919835.tif 000179
【０６７２】
実施例１で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン500 mg (1.40 mmol) 、ヨウ化メチル 297 mg (2.09 mmol) を DMF に溶解し、０℃に保ちながら、60% 水素化ナトリウム  61.5 mg (1.54 mmol) を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；トルエン：酢酸エチル=３０：１）で精製し、表記化合物を黄色結晶として 358 mg得た。
【０６７３】
融点  153-154℃
MASS  373 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.14 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.95 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.06(1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.34 (1H, dd, J= 8.5, 0.5 Hz), 8.40 (1H, dd, J= 1.5, 0.5 Hz).
【０６７４】
実施例１３０
６−カルボキシ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン
【０６７５】
0003919835.tif 000180
【０６７６】
実施例３２で得た４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン 1.0 g に、メタノール100ml、１規定水酸化ナトリウム水溶液40mlを加え、6時間加熱環流した。減圧下溶媒を留去した後、水を加え溶液とし、1規定塩酸水溶液40mlで中和した。析出した結晶を濾取し、100℃で終夜温風乾燥し、標記化合物を黄色結晶として0.86g得た。
【０６７７】
融点  205.5-207.0℃
MASS  443(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.62-1.73 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m),  3.35-3.45 (2H, m), 3.66-3.74 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.64 (2H, s), 4.77 (1H, bs), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.54 (1H, bs), 9.03 (1H, s).
【０６７８】
実施例１３１
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン  塩酸塩
【０６７９】
0003919835.tif 000181
【０６８０】
実施例１３０で得た６−カルボキシ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン 0.30 g、ジメチルアミン塩酸塩 0.11 g、ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.21 g、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール 0.14 g、トリエチルアミン 0.24 ml をアセトニトリル 10 mlに懸濁し、少量の水を加え均一溶液とした。60℃で８ 時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；塩化メチレン-メタノール=３０：１〜２０：１）で精製し黄色個体0.26gを得た。これをエタノールに溶解し、1規定塩酸0.6mlを加えた。減圧下溶媒を留去し、エタノール-酢酸エチル-ジイソプロピルエチルエーテルで結晶化した。析出した個体を濾取し80℃で乾燥し、表記化合物を黄色粉末として0.26g得た。
【０６８１】
融点  179-184(dec)℃
MASS  470(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.65-1.75 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.00-3.10 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 3.73-3.80 (1H, m), 3.85(3H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, bs),  8.12 (1H, dd, J=8.5, 1.0Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.86 (1H, bs), 10.10 (1H, bs), 13.85 (1H,bs).
【０６８２】
実施例１３２
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−（２−チアゾリン−２−イル）フタラジン
【０６８３】
0003919835.tif 000182
【０６８４】
実施例３２で得た４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン 0.50g、２−アミノエタンチオール塩酸塩0.15g、ジイソプロピルエチルアミン0.3mlを、エタノール10mlに溶解し、10時間加熱環流した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル-エタノールで再結晶し、表記化合物を黄色結晶として0.23g得た。
【０６８５】
融点  146.5-147.5℃
MASS  484(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.80-1.90 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 3.08-3.16 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.56-3.63 (2H, m),  3.91 (3H, s), 3.89-3.98 (1H, m), 4.52 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.19 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０６８６】
実施例１３３
１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン−１−イル］ピペリジン−４−オール  硝酸エステル  塩酸塩
【０６８７】
0003919835.tif 000183
【０６８８】
実施例３２で得た４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン 0.25 g (0.59 mmol) のクロロホルム (5 ml) 溶液に、濃硝酸 (0.5 ml) 、無水酢酸 (1 ml) を順次滴下し、氷冷下にて２時間攪拌した。黄色澄明な反応液に塩化メチレンを加え、飽和重曹水で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン：メタノール）で精製し、塩酸-エタノール-エーテルより結晶化させ、標記化合物を淡黄色晶として 0.14 (48%) 得た。
【０６８９】
MASS  469 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 2.00 (2H, m), 2.22 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.35 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 9.45 (1H, s), 10.41 (1H, br s).
【０６９０】
実施例１３４
１−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノフタラジン−１−イル］ピペリジン−４−オール  硫酸エステルナトリウム塩
【０６９１】
0003919835.tif 000184
【０６９２】
実施例３２で得た４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン 300mgをピリジン5mlに溶解し、三酸化硫黄-ピリジンコンプレックス282mgを加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え析出物を濾取した。濾取したものを飽和重曹水にとかしODSカラムクロマトグラフィー（溶媒；水〜40％メタノール）で精製した後、凍結乾燥を行い、表記化合物238mgを淡黄色綿状物として得た。
【０６９３】
融点  184-190 ℃
MASS  504(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.72-1.84 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.24 (1H, m), 4.62 (2H, d, J= 5.5 Hz), 7.07 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J= 8.4, 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.86 (1H, t, J= 5.5 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J= 8.4, 1.3 Hz), 8.87 (1H, d, J= 1.3 Hz).
【０６９４】
実施例１３５
６−カルバモイル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン
【０６９５】
0003919835.tif 000185
【０６９６】
実施例３２で得た４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン 500mgをエタノール6mlとテトラヒドロフラン6mlの混合溶液に溶解し、１規定水酸化ナトリウム2.4mlを加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝10：1）で精製した。アセトニトリルから再結晶し表記化合物230mgを淡黄色粉末として得た。
【０６９７】
融点  167-169℃
MASS  442 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.62-1.72 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.63 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.73 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.09 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J= 8.4, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.72 (1H, br s), 7.74 (1H, t, J= 5.7 Hz), 7.98 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.11 (1H, br s), 8.25 (1H, dd, J= 8.4, 1.3 Hz), 8.78 (1H, d, J= 1.3 Hz).
【０６９８】
実施例１３６
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−クロロピペリジノ）−６−シアノフタラジン  塩酸塩
【０６９９】
0003919835.tif 000186
【０７００】
実施例３２で得た４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン500 mg (1.18 mmol)、トリフェニルフォスフィン 930 mg (3.54 mmol)、イミダゾール 240 mg (3.54 mmol) に四塩化炭素 20 ml、アセトニトリル 20 ml を加え、室温で１時間攪拌した。トリフェニルフォスフィン 1 g (3.82 mmol)、イミダゾール 1 g (14.7 mmol) を加え、室温で５時間攪拌した。更にトリフェニルフォスフィン 1 g (3.82 mmol)を加え、一夜攪拌した。水 100 ml、酢酸エチル 60 ml を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；トルエン：テトラヒドロフラン＝10：1）で精製し塩酸フリー体 230 mg得た。これをエタノール 6 ml に溶解し、１規定塩酸 0.7 ml 、水 2 ml を加え室温で攪拌し、析出する結晶を濾取し、表記化合物 153 mg を得た。
【０７０１】
融点  258-259 (dec)℃
MASS  442 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 2.00-2.09 (2H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 3.11-3.22 (2H, m), 3.39-3.51 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.47-4.54 (1H, m), 4.74 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 9.45 (1H, d, J=1.2 Hz), 10.40 (1H, br), 14.00 (1H, br).
【０７０２】
実施例１３７
４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン
【０７０３】
0003919835.tif 000187
【０７０４】
実施例５７で得た４−［３−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）］アミノ−６−シアノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）フタラジン1.32gをトリフルオロ酢酸10mlに溶解し、アニソール5mlを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し飽和重曹水を加えクロロホルム- テトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られる残渣にジクロロメタン-メタノールを加え結晶化させ、濾取しエーテルで洗浄した。50％エタノールから再結晶し表記化合物0.42gを淡黄色粉末として得た。
【０７０５】
融点  235-241 (dec.)℃
MASS  410(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.61-1.72 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.26-3.40 (2H, m), 3.68 (1H, m), 4.59 (2H, d, J= 5.5 Hz), 4.74 (1H, m), 6.91 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.82 (1H, t, J= 5.5 Hz), 8.06 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J= 8.4, 1.5 Hz), 8.89 (1H, d, J= 1.5 Hz), 10.02 (1H, br).
【０７０６】
実施例１３８
６−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノフタラジン
【０７０７】
0003919835.tif 000188
【０７０８】
５−クロロフタル酸無水物  5.0g、アニソール3.0gを二硫化炭素50mlに懸濁し、室温下、無水塩化アルミニウム5.5gを加えた。窒素気流中、170℃に加熱し溶媒を留去した。塩化メチレン20mlを加え、溶液とした後再度170℃で溶媒を留去し、1時間攪拌した。反応混合物に氷、濃塩酸を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；塩化メチレン:メタノール=20:1）で精製し、５−クロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸と４−クロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸の混合物を淡黄色アモルファスとして6.48g得た。これらは分離することができず、このまま次に進んだ。
５−クロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸と４−クロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸の混合物6.48gをエタノール100mlに溶解し、濃硫酸1.0mlを加え、7時間加熱環流した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~5:1で精製し、５−クロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸エチルと４−クロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸エチルの混合物の混合物を白色個体として5.11g得た。これらは分離することができず、このまま次に進んだ。
５−クロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸エチルと４−クロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸エチルの混合物  5.11gをエタノール100mlに溶解し、ヒドラジン1水和物5mlを加え、5時間加熱環流した。水100mlを加え、10％塩酸水約100mlで酸性とし析出した結晶を濾取した。結晶を水で2回洗浄し、90℃で終夜温風乾燥した。６−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−４（３Ｈ）−フタラジノンと６−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの混合物を白色結晶として4.17g得た。これらは分離することができず、このまま次に進んだ。
６−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−４（３Ｈ）−フタラジノンと６−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの混合物4.00gを、オキシ塩化リン40mlに懸濁し2.5時間加熱環流した後、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に氷をいれクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し４、６−ジクロロ−１−（４−メトキシフェニル）フタラジンと１、６−ジクロロ−４−（４−メトキシフェニル）フタラジンの混合物4.20gを得たが、さらに精製することなく次に進んだ。
４、６−ジクロロ−１−（４−メトキシフェニル）フタラジンと１、６−ジクロロ−４−（４−メトキシフェニル）フタラジンの混合物4.20gを、N-メチル-2-ピロリドン50mlに溶解し、3-クロロ-4-メトキシベンジルアミン3.44g、炭酸カリウム2.29gを加え170℃で6時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；トルエン:テトラヒドロフラン=10:1~5:1）で精製した。より極性の低い物として標記化合物を白色結晶として1.93g得た。
【０７０９】
融点  170-171℃
MASS  440 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.33(1H, bs), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03-7.07 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59-7.63 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, d, 9.0 Hz).
【０７１０】
実施例１３９
６−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノフタラジン
【０７１１】
0003919835.tif 000189
【０７１２】
実施例１３８でさらに溶出を続け、より極性の高い物として標記化合物を白色結晶として1.20g得た。
【０７１３】
融点  93.5-95.5℃
MASS  440 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.47 (1H, bs), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59-7.63 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.96 (1H, d, 2.0 Hz).
【０７１４】
実施例１４０
８−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−３−シアノピリド［２,３-ｄ］ピリダジン
【０７１５】
0003919835.tif 000190
【０７１６】
製造例３０で得た５、８−ジクロロ−３−シアノピリド［２,３-ｄ］ピリダジン1.68gを、N-メチル-2-ピロリドン20mlに溶解し、3-クロロ-4-メトキシベンジルアミン1.93g、トリエチルアミン3.1mlを加え80℃で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；塩化メチレン:メタノール=100:1）で精製した。より極性の高い物として標記化合物を橙色結晶として1.20g得た。
【０７１７】
融点  204-205.5℃
MASS  360(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.84 (3H, s),4.77 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.07 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.34 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０７１８】
実施例１４１
５−クロロ−８−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−３−シアノピリド［２,３-ｄ］ピリダジン
【０７１９】
0003919835.tif 000191
【０７２０】
実施例１４０と同様にして、より極性の低い物として標記化合物を橙色結晶として0.77g得た。
【０７２１】
融点  195-197℃
MASS  360(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 3.90(3H, s),4.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.86 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.17 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０７２２】
実施例１４２
５−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−３−シアノ−８−（４−ヒドロキシピペリジノ）ピリド［２,３-ｄ］ピリダジン
【０７２３】
0003919835.tif 000192
【０７２４】
実施例１４０で得た８−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−３−シアノピリド［２,３-ｄ］ピリダジン0.50gをN-メチル-2-ピロリドン5mlに溶解し、4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩1.91g、炭酸カリウム1.73gを加え、150℃で30分間加熱した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；塩化メチレン:メタノール=30:1）で精製し、標記化合物を橙色結晶として0.21g得た。
【０７２５】
融点  220.5-222℃
MASS  524 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.50 (1H, d, J = 5.0 Hz), 1.79-1.89 (2H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.93-4.05 (1H, m), 4.14-4.20 (2H, m), 4.74 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.24 (1H, dd, J = 2.0, 0.5 Hz).
【０７２６】
実施例１４３
１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−メチルスフィニルフタラジン
【０７２７】
0003919835.tif 000193
【０７２８】
製造例１０で得た1、４−ジクロロ−６−メチルチオフタラジン 12.2 g (49.8 mmol)、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン  塩酸塩 15.6 g (74.6 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン 19.3 (149 mmol)  をN−メチル−２−ピロリジノン 100 ml 中１２０℃で２時間加熱した。酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−メチルチオフタラジンと４−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−メチルチオフタラジンを得た。この混合物を、メタノール、水に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム 10.5 g (49.1 mmol) を加え、６０時間室温で攪拌した。メタノールを留去後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製し、より極性の低い生成物として、表記化合物を 4.20 g 得た。
【０７２９】
融点  157-158.5℃
MASS  396 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 2.78 (3H, s),  3.87 (3H, s),  4.78 (1H, dd, J = 14.5, 5.0 Hz),  4.82 (1H, dd, J = 14.5, 5.0 Hz), 6.31 (1H, t, J= 5.0 Hz), 6.85 (1H, d, J= 8.5 Hz),  7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz),  7.81 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),  8.27 (1H, d, J = 8.5 Hz),  8.44 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０７３０】
実施例１４４
４−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−メチルスフィニルフタラジン
【０７３１】
0003919835.tif 000194
【０７３２】
実施例１４３と同様にして、より極性の低い生成物として、表記化合物を 4.50 g 得た。
【０７３３】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 2.84 (3H, s),  3.82 (3H, s),  4.75 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.23 (1H, t, J= 5.5 Hz), 6.79 (1H, d, J= 8.5 Hz),  7.24 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.04 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz),  8.19 (1H, d, J = 8.5 Hz),  8.36 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０７３４】
実施例１４５
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−メチルスホニルフタラジン
【０７３５】
0003919835.tif 000195
【０７３６】
実施例１４３で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−メチルスフィニルフタラジンより実施例３２と同様にして４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−メチルスフィニルフタラジンを得た。４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−メチルスフィニルフタラジン 500 mg (1.09 mmol) を塩化メチレン 5 ml に溶解し、０℃に保ちながら、塩化メチレン 2 ml に溶解したm-クロロ過安息香酸 337 mg (1.31 mmol) を加えた。同温で１時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；塩化メチレン：メタノール＝４０：１）で精製し表記化合物を 211 mg を黄色結晶として得た。
【０７３７】
融点  140.5-142.5℃
MASS  477 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.79-1.90 (3H, m),  2.07-2.15 (2H, m), 3.07-3.15 (2H, m), 3.12 (3H, s),  3.52-3.59 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.91-3.98 (1H, m),  4.75 (2H, d, J= 3.5 Hz), 5.66 -5.74 (1H, m), 6.86 (1H, d, J= 8.5 Hz),  7.30 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz),  8.20 (1H, d, J= 8.5 Hz),  8.24 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz), 8.50(1H, bs).
【０７３８】
実施例１４６
１−（アセトキシピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−メチルチオフタラジン
【０７３９】
0003919835.tif 000196
【０７４０】
実施例１４３で得た１−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−メチルスフィニルフタラジンより実施例３２と同様にして４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−メチルスフィニルフタラジンを得た。４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−メチルスフィニルフタラジン 200 mg (0.43 mmol) を塩化メチレン 4 ml に溶解し、室温でアセチルクロリド 0.92 ml (1.3 mmol) を加えた。３時間攪拌し、氷水に注いだ。塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水流酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１００：１）で精製し表記化合物を 33 mg を黄色結晶として得た。
【０７４１】
融点  175.5-178℃
MASS  487 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.88-1.98 (2H, m),  2.06-2.16 (2H, m), 2.08(3H, s), 2.58 (3H, s), 3.14-3.23 (2H, m),  3.48-3.56 (2H, m), 3.88(3H, s), 4.76 (2H, brs), 4.96 -5.04 (1H, m), 5.17 (1H, bs), 6.87 (1H, d, J= 8.5 Hz),  7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz),  7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz),  7.47 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J= 8.5, 1.5 Hz),  7.90 (1H, d, J= 8.5 Hz).
【０７４２】
実施例１４７
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６−メチルチオフタラジン  塩酸塩
【０７４３】
0003919835.tif 000197
【０７４４】
実施例１４６で得た１−（アセトキシピペリジノ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−メチルチオフタラジン 30 mg (65.4 mmol) をエタノール 2 ml に溶解し、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。１時間攪拌し、減圧下溶媒を留去し、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した。無水流酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；塩化メチレン：メタノール＝３０：１）で精製し、表記化合物を 19 mg を黄色結晶として得た。
【０７４５】
融点  191 (dec.)℃
MASS  445 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ; 1.61-1.71 (2H, m),  1.89-1.98 (2H, m), 2.71(3H, s), 2.94-3.07 (2H, m),  3.71-3.79 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.68-4.73 (2H, m), 7.15 (1H, d, J= 8.5 Hz),  7.39-7.45 (1H, m),  7.56-7.60 (1H, m),  7.95-8.02 (2H, m), 8.43-8.54 (1H, m).