(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003933889.tif 000045
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、メルカプト、シアノ、アミノ（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）若しくはカルバモイル基を表すか、あるいは
Ｌ1及びＬ2が一緒に−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成する場合、Ｒ3及びＲ4は、２つ１組になって、これらが結合している炭素原子と一緒に、フェニル環を形成し、
Ｌ1及びＬ2は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒に−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成し、
芳香環の２又は３位に結合しているＸ1は、結合を表し、そしてこの場合にＸ2は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ若しくはシアノ基、又はアミノ基（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）を表すか、あるいは
Ｘ1及びＸ2は、これらが芳香環の２、３又は４位で結合している２個の隣接した炭素原子と一緒に、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル基（ここで、シクロアルキル環の１個又は２個の−ＣＨ2−基は、場合により酸素原子又はＮＨ基（場合によりアルキル基により置換されている）により置き換えられており、かつシクロアルキル環の１個の炭素原子は、Ｇ基により置換されている）を形成し、
Ｘ3は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ若しくはシアノ基、又はアミノ基（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）を表し、
Ｇは、（Ｇ1）、（Ｇ2）、及び（Ｇ3）：
【化２】
0003933889.tif 000046
（式中、
破線は、二重結合が場合により存在することを示し、
Ａｌｋは、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基（ここで、Ｇ1又はＧ2が、イミダゾリン基を含むとき、Ａｌｋ−基は、環の２位に結合している）を表し、
ｎは、０又は１であり、
Ｔ3は、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロアリールアルキル基を表す）から選択される基を表す（ここで、
「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の基を意味し、
「アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル−オキシ基を意味し、
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環基、又は少なくとも１個の環が芳香族である二環基を意味し（各基は、５〜１１個の環構成員、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む）、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基に付随した「場合により置換されている」という表現は、これらの基が、非置換であるか、あるいは環式基上で１個以上のハロゲン原子及び／又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アミノ（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）若しくはカルバモイル基により置換されていることを意味する（ここで、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基は、更にオキソ基により置換されていてもよい））〕で示される化合物〔ただし、Ｎ−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル〕−Ｎ′−フェニル尿素を除く〕、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｌ1及びＬ2が、それぞれ水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｌ1及びＬ2が、一緒に−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ4が、それぞれ水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ3が、ハロゲン原子及びアルキル基から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｘ1が、フェニル環の２位に結合している、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｘ1が、結合を表し、そしてＸ2が、ハロゲン原子又はアルキル若しくはアルコキシ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項８】
Ｘ3が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項９】
Ｇが、（Ｇ′1）、（Ｇ″1）、（Ｇ′2）及び（Ｇ′3）：
【化３】
0003933889.tif 000047
（式中、Ｔ′3は、場合により置換されているヘテロアリール基又は場合により置換されているヘテロアリールアルキル基を表す）から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
Ｘ1及びＸ2が、これらが結合している芳香環の２及び３位の２個の炭素原子と一緒に、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕フェニル｝尿素である、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１２】
Ｎ−〔４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素である、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１３】
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−インダン−５−イル〕尿素である、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１４】
Ｎ−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕フェニル｝−Ｎ′−（３，４−ジメチルフェニル）尿素である、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１５】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（II）：
【化４】
0003933889.tif 000048
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＧは、式（Ｉ）と同義である）で示される芳香族アミンを使用し、
これを加熱することにより、式（III）：
【化５】
0003933889.tif 000049
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化６】
0003933889.tif 000050
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＧは、前記と同義である）で示される化合物が得られるが、
この式（Ｉ／ａ）の化合物を、
必要であれば、精製し、
場合により異性体に分離し、
所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換する、
ことを特徴とする方法。
【請求項１６】
活性成分として少なくとも１つの請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物を、単独又は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項１７】
鬱病、不安、精神分裂病、パーキンソン病、認知障害、リビドー障害、性機能障害、睡眠障害、薬物濫用及び衝動的行動障害の処置におけるデュアルα2／５−ＨＴ2cアンタゴニストである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新しいジフェニル尿素化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、混合α2／５−ＨＴ2cリガンドとしてのこれらの用途に関する。
【０００３】
【従来の技術】
ジフェニル尿素構造を有する化合物は、特開平11-130750号にそのセロトニン作動性アンタゴニスト性が、そして出願WO 99/32436にｒａｆキナーゼインヒビターとしてのその用途が記載されている。
【０００４】
前頭皮質は、精神障害において影響を受ける機能を制御するプロセスにおいて必須の役割を演じる。詳細には、モノアミン作動性伝達の障害が、これらの種々の障害の病因に強く関わっていることは今では受け入れられている。例えば、鬱病の場合には、モノアミン作動性活性が、皮質辺縁領域で低下している。
【０００５】
調節機構に関係する種々のモノアミンのオート−及びヘテロ−受容体の中で、α2−Ａ．Ｒ．（オート受容体）及び５−ＨＴ2c受容体は、非常に重要であることが判明している。これら２つの受容体サブタイプは、ドーパミン作動性及びアドレナリン作動性伝達を阻害することにより同じ様式で作用する。一方では、レトロ制御が、ノルアドレナリン作動性ニューロンでα2−Ａ．Ｒ．受容体により発揮され（J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 270, 958）、そして他方では５−ＨＴ2c受容体が、ドーパミン作動性及びノルアドレナリン作動性伝達に阻害性制御を及ぼす（Neuropharmacology, 1997, 36, 609）。
【０００６】
過去に、これらの受容体サブタイプの一方又はもう一方と結合する化合物は、多くの病態の処置におけるその潜在能力を証明している。
【０００７】
例えば、α2アンタゴニスト化合物の有益な役割は、認知障害（J. Pharmacol., 1992, 6, 376）、パーキンソン病（CNS Drugs, 1998, 10, 189）、リビドー障害及び性機能障害（J. Pharmacol., 1997, 11, 72）の処置において研究されている。同様に、５ＨＴ2c受容体アンタゴニスト化合物は、性機能障害（J. Pharmacol., 同箇所を参照のこと）、パーキンソン病（Drug News Perspect., 1999, 12, 477）、更には不安（Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 427）及び精神分裂病（Neurosci. Lett., 1996, 181, 65）の処置においてその有用性が証明されている。
【０００８】
デュアルα2−Ａ．Ｒ．及び５−ＨＴ2cアンタゴニスト性を有する化合物は、単一化合物の投与で、相乗効果により神経伝達の回復における相当増強された効果を達成するために、臨床医にとって大いに役立つ。この種の化合物は更に、２つの異なる生成物の投与と比較して、かなりの利点を示す。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の化合物は、このようなデュアルα2／５−ＨＴ2cアンタゴニスト性をこれらに与える新規な構造を有しており、よってこれらは、鬱病、不安、精神分裂病、パーキンソン病、認知障害、リビドー障害及び性機能障害、睡眠障害、薬物濫用、及び衝動的行動障害の処置において有用である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１７】
0003933889.tif 000002
【００１２】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、メルカプト、シアノ、アミノ（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）若しくはカルバモイル基を表すか、あるいは
２つ１組になって、これらが結合している炭素原子と一緒に、フェニル環、又は５〜７個の環構成員を有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族複素環を形成し、
Ｌ1及びＬ2は、それぞれ水素原子を表すか、又は一緒に−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成し、
芳香環の２又は３位に結合しているＸ1は、結合を表し、そしてこの場合にＸ2は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ若しくはシアノ基、又はアミノ基（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）を表すか、あるいは
Ｘ1及びＸ2は、これらが芳香環の２、３又は４位で結合している２個の隣接した炭素原子と一緒に、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル基（ここで、シクロアルキル環の１個又は２個の−ＣＨ2−基は、場合により酸素原子又はＮＨ基（場合によりアルキル基により置換されている）により置き換えられており、かつシクロアルキル環の１個の炭素原子は、Ｇ基により置換されている）を形成し、
Ｘ3は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ若しくはシアノ基、又はアミノ基（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）を表し、
Ｇは、（Ｇ1）、（Ｇ2）、（Ｇ3）及び（Ｇ4）：
【００１３】
【化１８】
0003933889.tif 000003
【００１４】
（式中、
破線は、二重結合が場合により存在することを示し、
Ａｌｋは、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基（ここで、Ｇ1又はＧ2が、イミダゾリン基を含むとき、Ａｌｋ−基は、環の２位に結合している）を表し、
ｎは、０又は１であり、
Ｔ3は、アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｔ4は、アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているヘテロアリールアルキル基を表す）から選択される基を表す（ここで、
「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の基を意味し、
「アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル−オキシ基を意味し、
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環基、又は少なくとも１個の環が芳香族である二環基を意味し（各基は、５〜１１個の環構成員、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む）、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基に付随した「場合により置換されている」という表現は、これらの基が、非置換であるか、あるいは環式基上で１個以上のハロゲン原子及び／又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アミノ（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）若しくはカルバモイル基により置換されていることを意味する（ここで、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基は、更にオキソ基により置換されていてもよい））〕で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが言及される。
【００１６】
薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどが言及される。
【００１７】
式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｒ1及びＲ4は、それぞれ水素原子を表す。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2及びＲ3は、有利にはハロゲン原子及びアルキル基から選択される。
【００１９】
本発明の有利な実施態様は、Ｘ1が、フェニル環の２位に結合している、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
本発明の別の有利な実施態様は、Ｌ1及びＬ2が、一緒に−ＣＨ2−ＣＨ2−基を形成するとき、Ｒ3及びＲ4が、これらが結合している炭素原子と一緒に、フェニル環を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は、Ｘ1が、結合を表し、そしてＸ2が、ハロゲン原子又はアルキル若しくはアルコキシ基を表す化合物である。
【００２２】
本発明の別の有利な実施態様は、Ｘ3が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｇは、有利には（Ｇ′1）、（Ｇ″1）、（Ｇ′2）及び（Ｇ′3）：
【００２４】
【化１９】
0003933889.tif 000004
【００２５】
（式中、Ｔ′3は、特に、場合により置換されているヘテロアリール基又は場合により置換されているヘテロアリールアルキル基であろう）で示される基から選択されよう。
【００２６】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘ1及びＸ2が、これらが結合している芳香環の２及び３位の２個の炭素原子と一緒に、（Ｃ4−Ｃ7）シクロアルキル基、例えばシクロペンチル基を形成する化合物である。
【００２７】
本発明の好ましいアリール基は、フェニル基である。
【００２８】
本発明の好ましい化合物として、特に、下記のものが言及される：
・Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕フェニル｝尿素、
・Ｎ−〔４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素、
・Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−インダン−５−イル〕尿素、
・Ｎ−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕フェニル｝−Ｎ′−（３，４−ジメチルフェニル）尿素。
【００２９】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の１つの製造方法は、出発物質として式（II）：
【００３１】
【化２０】
0003933889.tif 000005
【００３２】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＧは、式（Ｉ）と同義である）で示される芳香族アミンを使用し、
これを塩基性媒体中で加熱することにより、式（III）：
【００３３】
【化２１】
0003933889.tif 000006
【００３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００３５】
【化２２】
0003933889.tif 000007
【００３６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＧは、前記と同義である）で示される化合物が得られる（ここで、式（III）のイソシアナートは、市販されているか、又は既知の方法により、例えば、対応するカルボン酸からアジ化ナトリウムとの反応、及び得られるアシルアジ化物の転位により調製される）が、
この式（Ｉ／ａ）の化合物を、
必要であれば、従来の精製法により精製し、
場合により従来の分離法により異性体に分離し、
所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換する、
ことを特徴とする。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の別の製造方法は、出発物質として式（IV）：
【００３８】
【化２３】
0003933889.tif 000008
【００３９】
（式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である）で示されるアミンを使用し、
これを塩基性媒体中で加熱することにより、式（Ｖ）：
【００４０】
【化２４】
0003933889.tif 000009
【００４１】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＧは、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【００４２】
【化２５】
0003933889.tif 000010
【００４３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ1、Ｌ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＧは、前記と同義である）で示される化合物が得られる（ここで、式（Ｖ）のイソシアナートは、市販されているか、又は既知の方法により、例えば、対応するカルボン酸からアジ化ナトリウムとの反応、及び得られるアシルアジ化物の転位により調製される）が、
この式（Ｉ／ｂ）の化合物を、
必要であれば、従来の精製法により精製し、
場合により従来の分離法により異性体に分離し、
所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換する、
ことを特徴とする。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の別の製造方法は、出発物質として式（VI）：
【００４５】
【化２６】
0003933889.tif 000011
【００４６】
（式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、式（Ｉ）と同義であり、ＧN34は、ＮＨ基又は１−ピペラジニル若しくは４−ピペリジニル基を表し、そしてＰは、水素原子又はアミン官能基を保護する基を表す）で示されるアミンを使用し、
これを塩基性媒体中で加熱することにより、式（III）：
【００４７】
【化２７】
0003933889.tif 000012
【００４８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物と縮合して、式（VII）：
【００４９】
【化２８】
0003933889.tif 000013
【００５０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＧN34及びＰは、前記と同義である）で示される化合物が得られ、
この式（VII）の化合物は、
ＧN34が、１−ピペラジニル又は４−ピペリジニル基を表すとき、必要であればアミン官能基の脱保護後、塩基性媒体中での置換反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【００５１】
【化２９】
0003933889.tif 000014
【００５２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、前記と同義であり、そしてＧ34は、式（Ｉ）と同義のＧ3又はＧ4基を表す）で示される化合物が得られるか、あるいは
式（VII）の化合物は、ＧN34が、ＮＨ基を表すとき、必要であれば脱保護後、チオホスゲンと縮合して、式（VIII）：
【００５３】
【化３０】
0003933889.tif 000015
【００５４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、前記と同義である）で示される化合物が得られ、
これを、エチレンジアミンの作用に付して、式（IX）：
【００５５】
【化３１】
0003933889.tif 000016
【００５６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、前記と同義である）で示される化合物が得られ、
この式（IX）の化合物を、パラジウム化合物により触媒される分子内環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）：
【００５７】
【化３２】
0003933889.tif 000017
【００５８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、前記と同義である）で示される化合物が得られるが、
これら式（Ｉ／ｃ）及び（Ｉ／ｄ）の化合物を、
必要であれば、従来の精製法により精製し、
場合により従来の分離法により異性体に分離し、
所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換する、
ことを特徴とする。
【００５９】
本発明はまた、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、単独又は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明の医薬組成物としては、特に、経口、非経口、鼻内又は経皮投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などが言及される。
【００６１】
有用な用量は、患者の年齢と体重、障害の性質と重篤度及び投与経路（経口、鼻内、直腸内又は非経口であってよい）により変化する。一般に、単位用量は、２４時間あたりに１〜３回投与する場合について、０．０５mg〜５００mgの範囲である。
【００６２】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、これを何ら限定するものではない。記載される化合物の構造は、通常の分光分析法により確認した。
【００６３】
使用される出発物質は、既知生成物であるか、既知の方法により調製される。
【００６４】
調製Ａ：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アニリン
工程１：２−（３−ニトロベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
３−ニトロフェニルアセトニトリル３０．７mmol（５ｇ）及びエチレンジアミン  パラ−トルエンスルホン酸塩３０mmol（７．２ｇ）の混合物を１００℃で１時間加熱した。２０℃に冷却後、この混合物を水酸化ナトリウムの５M水溶液１００mlで加水分解し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣を、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により塩酸塩に変換して、目的生成物を得た。
【００６５】
工程２：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アニリン
エタノール１００mlと水１０mlとの混合物中の上記工程に記載された生成物２２．７mmol（５．５ｇ）の溶液を、水素雰囲気下１０％パラジウム担持炭素０．５ｇの存在下で撹拌した。水素の吸収が止んだら、反応混合物を濾過して濃縮することにより、目的生成物を得た。
【００６６】
調製Ｂ：３−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕アニリン
工程１：２−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリル
３−ニトロフェニルアセトニトリル６２mmol（１０ｇ）、炭酸ジメチル１．１１mol（１００ｇ）及び炭酸カリウム３．１mmol（０．４３ｇ）の混合物をオートクレーブ中で１７０℃で６時間加熱した。冷却後、ジクロロメタン２００mlを加え、有機相を水１００ml、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液１００mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣を、溶離液として９０／１０のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【００６７】
工程２：２−〔１−（３−ニトロフェニル）エチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製Ａ、工程１に記載された方法により得た。
【００６８】
工程３：３−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕アニリン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法により得た。
【００６９】
調製Ｃ：３−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチルエチル〕アニリン
工程１：２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリル
５０％水酸化ナトリウム溶液４０mlを、ジメチルスルホキシド２００ml中の３−ニトロフェニルアセトニトリル１２３mmol（２０ｇ）及び硫酸ジメチル３６９mmol（４６．５ｇ）の激しく撹拌されている溶液に加えた。１時間撹拌後、反応混合物を水２リットルで希釈して、ジエチルエーテル１リットルで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮することにより、目的生成物を得た。
【００７０】
工程２：２−〔１−メチル−１−（３−ニトロフェニル）エチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製Ａ、工程１に記載された方法により得た。
【００７１】
工程３：３−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチルエチル〕アニリン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法により得た。
【００７２】
調製Ｄ：４−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン
工程１：４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジンカルバルデヒド
激しく撹拌しながら、２−メチルフェニルピペラジン４３７mmol（７７ｇ）を、ジブチルエーテル４００ml中のトリクロロアセトアルデヒド４１５mmol（６１．３ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱して、冷却後、濃縮することにより、目的生成物を得た。
【００７３】
工程２：１−メチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
テトラヒドロフラン４００ml中の上記工程に記載された化合物４３７mmol（９０ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン３００ml中のテトラヒドロアルミン酸リチウム５６８mmol（２１．６ｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水５２．５ml、次に１０％水酸化ナトリウム水溶液４８ml、そして最後に水８８．５mlで加水分解した。生成した沈殿物をセライト（Celite）で濾過して、濾液を濃縮した。得られた残渣を水２００mlにとり、ジクロロメタン２５０mlで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮することにより、目的生成物を得た。
【００７４】
工程３：１−メチル−４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩
粉末状の硝酸カリウム４１６mmol（６４ｇ）を、濃硫酸５００ml中の上記工程に記載された化合物の硫酸水素塩３４７mmol（１００ｇ）の溶液に加えた。撹拌を５時間行い、反応混合物を氷１２００ｇに注ぎ入れ、次に固体炭酸カリウムで中和して、酢酸エチル５００mlで３回抽出した。有機相を乾燥して濃縮することにより、目的生成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【００７５】
工程４：４−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法により得た。
【００７６】
調製Ｅ：３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕アニリン
工程１：１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−４−（３−ニトロフェニル）ピペラジン
４−ペンタン酸メチル１００ml中の２−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン５４．２mmol（１０ｇ）、３−ニトロフェニルピペラジン５４．２mmol（９．２ｇ）及び炭酸水素カリウム６ｇの溶液を７２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水２００mlにとり、ジクロロメタン２００mlで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、溶離液として９９／１／０．１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【００７７】
工程２：３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕アニリン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法により得た。
【００７８】
調製Ｆ：Ｎ3−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−ベンゼンジアミン
工程１：２−メチル−５−ニトロフェニルカルバモチオ酸塩化物
水２．２５リットルを、濃塩酸３７５ml中の２−メチル−５−ニトロアニリン１３０mmol（２０ｇ）の溶液に加えた。０℃の温度で、チオホスゲン１６２mmol（１９ｇ）を一気に注ぎ入れた。反応混合物を周囲温度で２４時間激しく撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、次にジエチルエーテルにとった。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮することにより、目的生成物を得た。
【００７９】
工程２：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ′−（２−メチル−５−ニトロフェニル）チオ尿素
トルエン１０００ml中の上記工程に記載された化合物１２３mmol（２４ｇ）の溶液を６０℃に加熱した。エチレンジアミン２４６mmol（８．２７ml）を迅速に加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、有機相を１M塩酸溶液で洗浄した。水相を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、溶離液として９０／１０／１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【００８０】
工程３：Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
水１３５ml中の水酸化カリウム３８．８ｇの熱溶液を５０℃で、上記工程に記載された化合物６３mmol（１６．０ｇ）の溶液に加えた。激しく撹拌しながら、８０℃で、水１３５ml中の酢酸鉛７２．５mmol（２７．２ｇ）の熱溶液を加えた。３０分後、反応混合物をセライトで濾過して濃縮した。残渣を水１００mlにとり、pHを１０に調整した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより、目的生成物を得た。
【００８１】
工程４：Ｎ3−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−１，３−ベンゼンジアミン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法により得た。
【００８２】
調製Ｇ：Ｎ1−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−ベンゼンジアミン
工程１：Ｎ−（３−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
目的生成物は、出発物質としてイソチオシアン酸３−ニトロフェニルを使用して、調製Ｆ、工程２に記載された方法により得た。
【００８３】
工程２：Ｎ1−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−ベンゼンジアミン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法により得た。
【００８４】
調製Ｈ：アジ化２−メトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル
ジクロロメタン１００ml中のジクロロリン酸フェニル２５mmol（５．３ｇ）の溶液を、ピリジン４．０５ml中の４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）安息香酸（J. Med. Chem., 1994, 37, p.2255に記載）２０mmol（５ｇ）及びアジ化ナトリウム５０mmol（３．２５ｇ）の溶液に加えた。周囲温度で１２時間撹拌後、有機相を水１００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより、目的生成物を得た。
【００８５】
実施例１：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）フェニル〕尿素塩酸塩
ジメチルホルムアミド５０ml中の調製Ａに記載された化合物４．７mmol（１ｇ）及びイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル４．７mmol（０．７９ｇ）の溶液を１００℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン２００mlにとり、得られた沈殿物を濾過して、溶離液として９０／１０／１のジクロロメタン／メタノール／アンモニア混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【００８６】
【表１】
0003933889.tif 000018
【００８７】
実施例２：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝尿素塩酸塩
目的生成物は、調製Ａに記載された生成物を調製Ｂに記載された化合物で置き換えて、実施例１に記載された方法により得た。
【００８８】
【表２】
0003933889.tif 000019
【００８９】
実施例３：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチルエチル〕フェニル｝尿素塩酸塩
目的生成物は、調製Ａに記載された生成物を調製Ｃに記載された化合物で置き換えて、実施例１に記載された方法により得た。
【００９０】
【表３】
0003933889.tif 000020
【００９１】
参考例４：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル〕尿素塩酸塩
トルエン１００ml中の４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミン１３．６mmol（３ｇ）及びイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル１３．６mmol（２．２６ｇ）の混合物を２時間加熱還流した。冷却後、得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで２回濯いだ。得られた固体を、溶離液として９６／４／０．４のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【００９２】
【表４】
0003933889.tif 000021
【００９３】
参考例５：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔４−メチル−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル〕尿素塩酸塩
目的生成物は、４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミンを調製Ｄに記載された化合物で置き換えて、実施例４に記載された方法を使用して得た。
【００９４】
【表５】
0003933889.tif 000022
【００９５】
実施例６：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕フェニル｝尿素塩酸塩
目的生成物は、４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミンを調製Ｅに記載された化合物で置き換えて、実施例４に記載された方法を使用して得た。
【００９６】
【表６】
0003933889.tif 000023
【００９７】
実施例７：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−４−メチルフェニル〕尿素塩酸塩
目的生成物は、調製Ａで得られた生成物を調製Ｆに記載された化合物で置き換えて、実施例１に記載された方法により得た。
【００９８】
【表７】
0003933889.tif 000024
【００９９】
実施例８：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕尿素塩酸塩
目的生成物は、調製Ａに記載された生成物を調製Ｇに記載された化合物で置き換えて、実施例１に記載された方法により得た。
【０１００】
【表８】
0003933889.tif 000025
【０１０１】
実施例９：Ｎ−〔４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素塩酸塩
工程ａ：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）尿素
トルエン９０ml中のイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル２９．８mmol（５ｇ）の溶液を７０℃に加熱して、４−クロロ−３−ニトロアニリン２９．８mmol（５．１５ｇ）を注ぎ入れた。この溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を氷を使用して冷却して、生成した沈殿物を濾過し、次いでジエチルエーテルで濯ぐことにより、目的生成物を得た。
【０１０２】
工程ｂ：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素
メタノール／テトラヒドロフラン混合物８０ml中の上記工程に記載された化合物２２．２mmol（７．５ｇ）の溶液を、ラネーニッケルの存在下で４５℃まで加熱した。温度を制御しながら、ヒドラジン水和物３３．３mmol（１．６１ml）を加えた。温度を３０分間４５℃に維持して、更にヒドラジン水和物３３．３mmol（１．６１ml）を加えた。混合物を３０分間還流しながら撹拌した。冷却後、触媒を濾過して、濾液を濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにとり、洗浄することにより、目的生成物を得た。
【０１０３】
工程ｃ：２−クロロ−５−｛〔（３−クロロ−４−メチルアニリノ）カルボニル〕アミノ｝フェニルカルバモチオ酸塩化物
チオホスゲン３．２mmol（０．２５ml）を５℃で、ジクロロメタン１５mlと水２．２mlとの混合物中の炭酸カルシウム３．２mmol（０．３２ｇ）の懸濁液に加えた。この温度で、ジクロロメタンに溶解した上記工程に記載された化合物３．２mmol（１ｇ）を加えた。炭酸水素ナトリウム４．２５mmol（０．３６ｇ）の添加後、反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。セライトで濾過後、濾液をデカントして、有機相を水、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにとり、洗浄することにより、目的生成物を得た。
【０１０４】
工程ｄ：Ｎ−〔３−（｛〔（２−アミノエチル）アミノ〕カルボチオイル｝アミノ）−４−クロロフェニル〕−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素エチレンジアミン４．４mmol（０．２７ml）を、６０℃に加熱したトルエン３５ml中の上記工程に記載された化合物２．２mmol（０．７８ｇ）の溶液に、迅速に加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、有機相を１N塩酸溶液（１０ml）で洗浄した。水相を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残渣を、溶離液として９０／１０／１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０１０５】
工程ｅ：Ｎ−〔４−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル〕−Ｎ′−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素
水５．５ml中の水酸化カリウム１６．５mmol（１．５ｇ）の熱溶液を、エタノール１０ml中の上記工程に記載された化合物１．５mmol（０．６３ｇ）の溶液に５０℃で加えた。８０℃で激しく撹拌しながら、水５．５ml中の酢酸鉛１．７２mmol（１．１ｇ）の熱溶液を加えた。３０分後、混合物をセライトで濾過して、濾液を濃縮した。残渣を水５mlにとり、pHを１０に調整して、ジクロロメタンで抽出を行った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、溶離液として９０／１０／１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１０６】
【表９】
0003933889.tif 000026
【０１０７】
実施例１０：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−４−メトキシフェニル｝尿素塩酸塩
工程ａ：４−（５−｛〔（３−クロロ−４−メチルアニリノ）カルボニル〕アミノ｝−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブタノラートトルエン１５０ml中の４−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブタノラート（J. Med. Chem., 1999, p.202に記載）３４．４mmol（１０ｇ）及びイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル３７．８mmol（５．９ｇ）の溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して、残渣を４N塩酸２００mlにとり、次に４時間加熱還流した。冷却後、生成した沈殿物を濾過して、対応する塩基を再生するために、２N水酸化ナトリウム溶液で処理した。
【０１０８】
工程ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−４−メトキシフェニル｝尿素
アセトニトリル１００mlとジエチルケトン１００mlとの混合物中の上記工程に記載された生成物１２．３mmol（５ｇ）の溶液を、２−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン１２．３mmol（２．３ｇ）、炭酸水素カリウム１．３ｇ及びヨウ化カリウム１００mgの存在下で４８時間加熱還流した。冷却後、この混合物を濃縮して、得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、溶離液として９７／３／０．３のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１０９】
【表１０】
0003933889.tif 000027
【０１１０】
参考例１１：６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル〕−１−インドリンカルボキサミド
トルエン１００ml中の調製Ｈに記載された化合物１０．９mmol（３ｇ）の溶液を１時間加熱還流した。２０℃に冷却後、ジクロロメタン２００ml中の６−クロロ−５−フルオロインドリン１０．９mmol（１．９ｇ）の溶液を加え、そして反応混合物を一晩加熱還流した。周囲温度に戻した後、反応混合物を濃縮し、溶離液として９５／５／０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【０１１１】
【表１１】
0003933889.tif 000028
【０１１２】
実施例１２：Ｎ−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕フェニル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−３−カルボキサミド二塩酸塩
トルエン中の２０重量％ホスゲンの溶液２０mlを２０℃で、トルエン３００ml中の１，２−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕インドール３．１２ｇの溶液に加えた。５０℃で１時間後、窒素でバブリングしながら混合物を１００℃に加熱した。次にトルエン中の調製Ｅに記載された化合物６ｇの溶液を２０℃で加え、続いて混合物を８０℃で１２時間加熱した。処理後、残渣を、溶離液として９９／１／０．１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。対応する二塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１１３】
【表１２】
0003933889.tif 000029
【０１１４】
実施例１３：６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−フェニル｝−１−２，３−ジヒドロインドールカルボキサミド二塩酸塩
目的生成物は、１，２−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕インドールを６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロインドールで置き換えて、実施例１２に記載された方法を使用して得た。
【０１１５】
【表１３】
0003933889.tif 000030
【０１１６】
実施例１４：Ｎ−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−４−メトキシフェニル｝−Ｎ′−（３，４−ジメチルフェニル）尿素二塩酸塩
工程１：１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−２−イルメチル）−４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン
目的生成物は、３−ニトロフェニルピペラジンを２−メトキシ−５−ニトロフェニルピペラジンで置き換えて、調製Ｅに記載された方法を使用して得た。
【０１１７】
工程２：３−〔４−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル〕−４−メトキシフェニルアミン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製Ａ、工程２に記載された方法を使用して得た。
【０１１８】
工程３：Ｎ−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−４−メトキシフェニル｝−Ｎ′−（３，４−ジメチルフェニル）尿素二塩酸塩
次いで最終生成物は、４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミンをこの実施例の工程２に記載された化合物で置き換え、そしてイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニルをイソシアン酸３，４−ジメチルフェニルで置き換えて、実施例４に記載された方法を使用して得た。
【０１１９】
【表１４】
0003933889.tif 000031
【０１２０】
実施例１５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕−４−メトキシフェニル｝尿素塩酸塩
目的生成物は、イソシアン酸３，４−ジメチルフェニルをイソシアン酸３−クロロ−４−フルオロフェニルで置き換えて、実施例１４に記載された方法を使用して得た。
【０１２１】
【表１５】
0003933889.tif 000032
【０１２２】
実施例１６：Ｎ−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕フェニル｝−Ｎ′−（３，４−ジメチルフェニル）尿素塩酸塩
目的生成物は、４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミンを調製Ｅに記載された化合物で置き換え、そしてイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニルの代わりにイソシアン酸３，４−ジメチルフェニルを使用して、実施例４に記載された方法を使用して得た。
【０１２３】
【表１６】
0003933889.tif 000033
【０１２４】
実施例１７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ′−｛３−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕フェニル｝尿素塩酸塩
目的生成物は、４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミンを調製Ｅに記載された化合物で置き換え、そしてイソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニルの代わりにイソシアン酸３−クロロ−４−フルオロフェニルを使用して、実施例４に記載された方法を使用して得た。
【０１２５】
【表１７】
0003933889.tif 000034
【０１２６】
実施例１８：６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛４−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル〕フェニル｝−１−２，３−ジヒドロインドールカルボキサミド二塩酸塩
目的生成物は、１，２−ジヒドロベンゾ〔ｅ〕インドールを６−クロロ−５−メチル−２，３−ジヒドロインドールで置き換えて、実施例１２に記載された方法を使用して得た。
【０１２７】
【表１８】
0003933889.tif 000035
【０１２８】
実施例１９：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−インダン−５−イル〕尿素塩酸塩
工程１：２−ブロモ−１−インダン−２−イルエタノン
純粋な臭素１０ｇを０℃で、無水メタノール１５０ml中の２−アセチルインダン１０ｇの溶液に迅速に加えた。周囲温度で１時間後、水１００mlを加え、全体を１２時間撹拌した。各回ジエチルエーテル２００mlで２回抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗浄した後、目的生成物を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
【０１２９】
工程２：４−インダン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール
２−ブロモ−１−インダン−２−イルエタノン５．２ｇとホルムアミド４３．４mlとの混合物を１６０℃で３０分間加熱した。周囲温度で、水４０ml、次に１N塩酸４０mlを加えた。水相をジクロロメタンで洗浄し、次に水酸化アンモニウムで中和した。酢酸エチルで抽出することにより、溶媒の留去後に目的生成物を得た。
【０１３０】
工程３：４−（５−ニトロインダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
４−インダン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール５ｇを０℃で純粋な硫酸１４０mlに溶解し、次に粉末状の尿素硝酸塩１当量を少量ずつ加えた。反応混合物を氷に注ぎ入れ、水酸化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出した。溶媒の留去後、目的生成物を得た。
【０１３１】
工程４：２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−インダン−５−イルアミン
工程３で得られた生成物の塩酸塩を、水素雰囲気下１０％パラジウム担持炭素の存在下でエタノール中で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【０１３２】
工程５：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−インダン−５−イル〕尿素塩酸塩
工程４で得られた生成物の塩酸塩５．３ｇ、イソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル３．８ｇ及びジメチルホルムアミド１５０mlの混合物を１００℃で２時間加熱した。続く溶媒の留去後、残渣を、溶離液として９７／３／０．３のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。対応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１３３】
【表１９】
0003933889.tif 000036
【０１３４】
実施例２０：Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−５−イル〕−Ｎ′−（４−メチルスルファニルフェニル）尿素塩酸塩
目的生成物は、イソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニルをイソシアン酸４−メチルチオフェニルで置き換えて、実施例１９に記載された方法を使用して得た。
【０１３５】
【表２０】
0003933889.tif 000037
【０１３６】
実施例２１：Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−インダン−５−イル〕尿素塩酸塩
目的生成物は、イソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニルをイソシアン酸３，４−ジメチルフェニルで置き換えて、実施例１９に記載された方法を使用して得た。
【０１３７】
【表２１】
0003933889.tif 000038
【０１３８】
実施例２２：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル〕尿素塩酸塩
工程１：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１０ｇ、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素酸塩１３．７ｇ及びメタノール１００mlの混合物を１２時間加熱還流した。ジエチルエーテルの添加によって、沈殿物が分離し、これを水にとり、水酸化ナトリウムを使用して中和して、ジクロロメタンで抽出した。
【０１３９】
工程２：２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミン
ヒドラジン水和物２mlを４０℃で、エタノール５０ml中の工程１で得られた生成物の塩酸塩２ｇ及びラネーニッケル２ｇの懸濁液に加えた。５０℃で２時間後、触媒を濾過して、溶媒を留去した。
【０１４０】
工程３：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル〕尿素塩酸塩
目的生成物は、実施例１９の工程５に記載された方法を使用して得た。
【０１４１】
【表２２】
0003933889.tif 000039
【０１４２】
実施例２３：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕フェニル｝尿素塩酸塩
工程１：（３−ニトロフェニル）アセトアルデヒド
２−（３−ニトロフェニル）エタノール１０ｇ、１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン  １−オキシド２５．１ｇ及びテトラヒドロフラン３００mlの混合物を６時間加熱還流した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【０１４３】
工程２：２−（３−ニトロフェニル）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノール
周囲温度で、３M臭化エチルマグネシウム４．２mlを、ジクロロメタン３０mlに溶解した４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール５．４８ｇ中に注ぎ入れた。１時間後、工程１で得られた生成物１ｇをジクロロメタン２０mlに溶解した。塩化アンモニウムの飽和溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、次に有機相を水で洗浄した後、溶媒を留去して、残渣を、溶離液として９８／２のジクロロメタン／メタノール混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４４】
工程３：４−〔２−（３−ニトロフェニル）ビニル〕−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
工程２で得られた生成物１２．２５ｇ、パラ−トルエンスルホン酸１ｇ及びトルエン２００mlの混合物を５時間加熱還流した。周囲温度に戻し、トルエン溶液を水酸化ナトリウムの０．１N溶液、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、目的生成物を得た。
【０１４５】
工程４：４−〔２−（３−ニトロフェニル）ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール
工程３で得られた生成物１１ｇ、濃塩酸６ml及びメタノール１５０mlの混合物を２時間加熱還流した。溶媒を濃縮して、残渣をイソプロパノール／ジエチルエーテル混合物にとった。生成した沈殿物を濾過することにより、目的生成物を得た。
【０１４６】
工程５：３−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕フェニルアミン工程４で得られた生成物の塩酸塩を水素雰囲気下、エタノール中の１０％パラジウム担持炭素の９０％溶液の存在下で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【０１４７】
工程６：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕フェニル｝尿素塩酸塩
目的生成物は、実施例１９の工程５に記載された方法を使用して得た。
【０１４８】
【表２３】
0003933889.tif 000040
【０１４９】
実施例２４：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝尿素塩酸塩
工程１：３−（３−ニトロフェニル）アクリロニトリル
０℃で、テトラヒドロフランに溶解したシアノメチルホスホン酸ジエチル７５．５ｇを、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムの懸濁液に注ぎ入れた。周囲温度で３０分の接触後、テトラヒドロフランに溶解した３−ニトロベンズアルデヒド５６ｇを注ぎ入れた。１時間後、水３００mlで加水分解を行い、次に溶媒を濃縮した。ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した後、沈殿物をジエチルエーテルにとって濾過した。
【０１５０】
工程２：３−（３−ニトロフェニル）プロピオニトリル
シリンダーに工程１で得られた生成物３ｇ、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）１．５９ｇ及びベンゼン９０mlを導入した。全体を４０℃で５barの水素圧下５時間加熱した。溶媒を留去して、残渣を、溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５１】
工程３：２−〔２−（３−ニトロフェニル）エチル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
工程２で得られた生成物１ｇを１６０℃で２時間、エチレンジアミン  パラ−トルエンスルホン酸塩１．３２ｇと共に加熱した。次に０．１N水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。対応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１５２】
工程４：３−〔２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニルアミン
工程３で得られた生成物の塩酸塩を水素雰囲気下、エタノール中の１０％パラジウム担持炭素の９０％溶液の存在下で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【０１５３】
工程５：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−｛３−〔２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕フェニル｝尿素塩酸塩
目的生成物は、実施例１９の工程５に記載された方法を使用して得た。
【０１５４】
【表２４】
0003933889.tif 000041
【０１５５】
実施例２５：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔８−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル〕尿素塩酸塩
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸７−ニトロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物９．８mlを０℃で、ジクロロメタン３６５ml中の７−ニトロテトラロン１０ｇ及び２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン１１．８ｇの溶液に注ぎ入れた。周囲温度で２４時間後、乾燥するまで濃縮し、残渣をペンタン２００mlにとり３０分間還流し、生成した沈殿物を濾過した。有機相を１N塩酸溶液、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
【０１５６】
工程２：４−（７−ニトロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
周囲温度で、３M臭化エチルマグネシウム１５．３４mlを、テトラヒドロフラン２５０mlに溶解した４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール１６．７４ｇに注ぎ入れた。１時間後、ジエチルエーテル中の塩化亜鉛の１N溶液７６．６mlを注ぎ入れた。１時間接触後、テトラヒドロフラン１００mlに溶解した工程１で得られた生成物１２．４ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２．２２ｇを加え、全体を加熱還流した。塩化アンモニウムの飽和溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出後、有機相を水で洗浄した。次に溶媒を留去し、残渣を、溶離液として８０／２０のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５７】
工程３：８−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−２−イルアミン
工程２で得られた生成物７．７ｇを、水素雰囲気下１０％パラジウム担持炭素の存在下でメタノール／テトラヒドロフラン混合物中で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【０１５８】
工程４：８−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−２−イルアミン
工程３で得られた生成物７．７ｇ、濃塩酸４．２ml及びメタノール１００mlの混合物を２時間加熱還流した。溶媒の濃縮後、残渣をイソプロパノール／ジエチルエーテル混合物にとった。目的生成物は、沈殿物の濾過により得た。
【０１５９】
工程５：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔８−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル〕尿素塩酸塩
工程４で得られた生成物０．７ｇ、イソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル０．５５ｇ及びトルエン５０mlの混合物を３時間加熱還流した。次に沈殿物を濾過した。対応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１６０】
【表２５】
0003933889.tif 000042
【０１６１】
実施例２６：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔７−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル〕尿素塩酸塩
工程１：７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン
０℃で、２−テトラロン１００ｇを純粋な硫酸４６０mlに溶解して、粉末状の硝酸カリウム８４．６ｇを少量ずつ加えた。次にこの混合物を氷に注ぎ入れ、ジクロロメタンを使用して抽出した。溶媒の留去後、残渣を、溶離液として９０／１０のシクロヘキサン／テトラヒドロフラン混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６２】
工程２：トリフルオロメタンスルホン酸７−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルエステル
目的生成物は、７−ニトロテトラロンを工程１で得られた生成物１４．３ｇで置き換えて、実施例２５の工程１に記載された方法を使用して得た。
【０１６３】
工程３：４−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
目的生成物は、トリフルオロメタンスルホン酸７−ニトロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１−イルエステルを工程２で得られた生成物１１．２ｇで置き換えて、実施例２５の工程２に記載された方法を使用して得た。
【０１６４】
工程４：７−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン
工程３で得られた生成物５．５ｇを水素雰囲気下メタノール／テトラヒドロフラン混合物中で１０％パラジウム担持炭素の存在下で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【０１６５】
工程５：７−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン
工程４で得られた生成物５．５ｇ、濃塩酸３．８ml及びメタノール１００mlの混合物を２時間加熱還流した。溶媒の濃縮後、残渣をアセトン／ジエチルエーテル混合物にとった。沈殿物を濾過して、目的生成物を得た。
【０１６６】
工程６：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔７−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル〕尿素塩酸塩
工程４で得られた生成物０．９ｇ、イソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル０．７１ｇ及びトルエン７０mlの混合物を３時間加熱還流した。沈殿物を濾過し、次にエタノール／メタノール混合物から再結晶した。対応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１６７】
【表２６】
0003933889.tif 000043
【０１６８】
実施例２７：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−クロマン−６−イル〕尿素塩酸塩
工程１：６−ニトロクロマン−４−オン
−３５℃で、４−クロマノン６０ｇを９０％硝酸３８５mlに少量ずつ加えた。全体を氷に注ぎ入れ、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、次に溶媒を留去した。
【０１６９】
工程２：トリフルオロメタンスルホン酸６−ニトロ−２Ｈ−クロメン−４−イルエステル
目的生成物は、７−ニトロテトラロンを工程１で得られた生成物２０ｇで置き換えて、実施例２５の工程１に記載された方法を使用して得た。
【０１７０】
工程３：４−（６−ニトロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
目的生成物は、トリフルオロメタンスルホン酸７−ニトロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロナフタレン−１−イルエステルを工程２で得られた生成物１１．１ｇで置き換えて、実施例２５の工程２に記載された方法を使用して得た。
【０１７１】
工程４：４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−クロマン−６−イルアミン
工程３で得られた生成物の塩酸塩を、水素雰囲気下エタノール中で１０％パラジウム担持炭素の存在下で撹拌した。濾過及び溶媒の濃縮後、生成物をそのまま以下の工程で使用した。
【０１７２】
工程５：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−クロマン−６−イル〕尿素塩酸塩
工程４で得られた生成物０．７６ｇ、イソシアン酸３−クロロ−４−メチルフェニル０．５９ｇ及びトルエン７０mlの混合物を２時間加熱還流した。沈殿物を濾過し、次にエタノール／メタノール混合物から再結晶した。対応する塩酸塩は、エタノール性ＨＣｌ溶液の作用により得た。
【０１７３】
【表２７】
0003933889.tif 000044
【０１７４】
実施例２８〜３０は、上述の方法により調製した。
実施例２８：Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−クロマン−６−イル〕−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−３−カルボキサミド
実施例２９：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−クロマン−６−イル〕尿素
実施例３０：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル〕尿素
【０１７５】
薬理学的試験
実施例Ａ：ラットにおける陰茎勃起試験
本試験により、５−ＨＴ2c選択性アゴニストであるＲＯ６０−０１７５の投与により引き起こされる陰茎勃起を阻害する薬剤の能力の評価が可能である。
【０１７６】
実験当日に体重１２０〜１４０ｇのオスのウィスター（Wistar）ラットを、試験化合物又は担体の投与直後に、プレクシグラス観察箱に個別に入れた。３０分後、ラットにＲＯ６０−０１７５（１．２５mg/kg、皮下経路）を投与して、以降の３０分間に起こる勃起の回数を数えた。
【０１７７】
結果：本発明の化合物は、５−ＨＴ2c選択性アゴニストの投与により誘導される陰茎勃起を阻害することができると考えられた。よってこれらは、５−ＨＴ2c受容体に関してアンタゴニスト性を有する。一例として、実施例６の化合物の阻害濃度５０（ＩＣ50）は、０．７mg/kgであった。
【０１７８】
実施例Ｂ：マウスにおける隔離により誘導される攻撃性の試験
使用した動物は、オスのＣＤ−１マウスである。到着時、マウスを、餌と水は自由に摂れる個別のケージに隔離した。１ヶ月の隔離期間後、その攻撃性が一定であるマウスの対を、これらを相互の存在下に置いたときの潜伏期間、攻撃の回数と持続時間の観察により選択した。
【０１７９】
試験は１週間に１回行った。試験当日、マウスの対の各マウス（レジデントマウスと侵入者マウス）に担体（対照動物）又は試験生成物（処理動物）を１０ml/kgの容量で皮下注射した。３０分後、侵入者マウスをレジデントマウスのケージに導入した。次いで１回目の攻撃の潜伏期及び攻撃の回数と持続時間を３分間測定した。非鎮静用量で攻撃の回数と持続時間を低下させるとき、その生成物は、特異的に抗攻撃性であると考えられる。
【０１８０】
結果：本発明の化合物は、攻撃の回数と持続時間を有意に低下させると考えられた。一例として、実施例６の化合物の阻害用量５０（ＩＤ50）は、２．５mg/kg（皮下投与）であった。
【０１８１】
実施例Ｃ：マウスにおけるマーブル埋蔵（marble-burying）試験
本試験により、マウスにおける自発性マーブル埋蔵行動を阻害する薬剤の能力の評価が可能であり、この阻害は抗鬱及び／又は抗衝動作用を示すものである。
【０１８２】
実験当日に体重２０〜２５ｇのオスのＮＭＲＩマウスを、５cmのおがくずを含み、穴あきのプレクシグラス板で覆われたマクロロン（Macrolon）箱に個別に入れた。２４個の「虎眼石（tiger's eye）」ガラスマーブルを、箱の周辺部のおがくず上に均等に配置した。３０分間の自由探索後に、マウスを箱から取りだして、埋蔵されたマーブルの数を数えた。
【０１８３】
結果：本発明の化合物は、マウスにおける自発性マーブル埋蔵行動を阻害すると考えられた。一例として、実施例６の化合物の有効用量５０（ＥＤ50）は、０．４mg/kgであった。
【０１８４】
実施例Ｄ：ラットにおけるα2アドレナリン作動性受容体に対する親和性の測定親和性は、〔3Ｈ〕−ＲＸ８２１，００２との競合実験により測定した。ラット大脳皮質から膜を調製して、０．４nM〔3Ｈ〕−ＲＸ８２１，００２及び試験化合物と共に１．０mlの最終容量で２２℃で６０分間三重測定でインキュベートした。インキュベーション緩衝液は、５０nMトリス−ＨＣｌ（pH７．５）、１mMＥＤＴＡ及び１００μM  ＧｐｐＮＨｐを含む。非特異結合は、１０μMフェントラミンを使用して測定した。
【０１８５】
データ解析：インキュベーション後に、インキュベーション媒体を、０．１％ポリエチレンイミンで浸漬したワットマンＧＦ／Ｂ（WHATMAN GF/B）フィルターにより濾過して、冷却緩衝液５mlで３回洗浄した。フィルター上に残った放射活性を、液体シンチレーション計数により測定した。結合等温線は、非線形回帰により解析した。
【０１８６】
結果：本発明の化合物は、α2−アドレナリン作動性受容体に対する特異的なアンタゴニスト活性、例えば、実施例６の化合物では６．７のpKiを示した。
【０１８７】
実施例Ｅ：医薬組成物
それぞれ活性成分１０mg/kgを含む錠剤１０００錠の調製のための処方
実施例６の化合物                                      １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                            ２ｇ
コムギデンプン                                        １０ｇ
乳糖                                                １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                ３ｇ
タルク                                                  ３ｇ