(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスファチジルセリン（ＰＳ）および／またはリソ−ホスファチジルセリンおよび／またはその生理学的に認容性の塩とＤＨＡとを含む、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＳ）の治療剤。
【請求項２】
さらにビタミンＥ、ビタミンＣ、オトギリソウおよび／またはＧＬＡの群からの１種またはそれ以上の添加物を含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
ＰＳを５０〜６００ｍｇの日用量で投与する、請求項１または２記載の治療剤。
【請求項４】
ＤＨＡまたは添加物を５〜５０００ｍｇの全日用量で使用する、請求項１から３のいずれか１項記載の治療剤。
【請求項５】
少なくとも７日の期間に亘って投与する、請求項１から４までのいずれか１項記載の治療剤。
【請求項６】
ＰＳおよび／またはリソホスファチジルセリンおよび／またはその生理学的に認容性の塩とＤＨＡとを組み合わせて、最大２ヶ月までの期間に亘り日用量１５０〜６００ｍｇで、かつ／または２ヶ月以上の期間に亘り日用量５０〜１５０ｍｇで投与することを特徴とする、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＳ）の治療剤。
【請求項７】
さらにビタミンＥ、ビタミンＣ、オトギリソウおよび／またはＧＬＡの群からの１種またはそれ以上の添加物と組み合わせる、請求項６に記載の注意欠陥多動障害（ＡＤＨＳ）の治療剤。
【請求項８】
最大２ヶ月の期間に亘り日用量２５０〜４５０ｍｇで投与する、請求項６または７記載の治療剤。
【請求項９】
２ヶ月以上の期間に亘り日用量１００〜１５０ｍｇで投与する、請求項６または７記載の治療剤。
【請求項１０】
少なくとも７日の期間に亘って投与する、請求項６から９までのいずれか１項記載の治療剤。
【請求項１１】
最大６ヶ月の期間に亘って投与する、請求項６から１０までのいずれか１項記載の治療剤。
【請求項１２】
年齢が２〜２０歳のヒトに投与する、請求項１から１１までのいずれか１項記載の治療剤。
【請求項１３】
固体または液体の配合物の形である、請求項１から１２までのいずれか１項記載の治療剤。
【請求項１４】
配合物がさらに、生理学的に認容性でありかつ／または生理学的な効果を有する添加物および／または配合助剤を含有する、請求項１３記載の治療剤。
【請求項１５】
配合物が、生理学的に認容性でありかつ／または生理学的な効果を有する添加物として、さらに抗酸化剤、糖、アルコール、ビタミン、必須脂肪酸、微量元素、アミノ酸、神経伝達物質、生体前駆物質、ホスホリピド、刺激物質、着色物質および芳香物質を含有する、請求項１３または１４記載の治療剤。
【請求項１６】
配合物が、配合助剤として炭水化物、ＳｉＯ２、ステアリン酸塩、溶剤、芳香剤、保存剤および離型剤ならびに賦形剤を含有する、請求項１３から１５までのいずれか１項記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＳ）の治療のために、ホスファチジルセリンおよび／またはイソホスファチジルセリンおよび／またはその生理学的に認容性の塩を場合により添加物といっしょに使用することに関する。
【０００２】
注意欠陥多動症候群（ＡＤＨＳ、注意欠陥／多動障害）は、集中力および継続的注意力に対する強い妨害、欲求制御の不全ならびに条件運動的活動亢進または不安を特徴とする、臨床上の症候群である。
【０００３】
過去にこの症候群は“多動症候群”または“微細脳機能障害”とも呼ばれていた。
【０００４】
病型は、脳の物質代謝または神経伝達の領域における、神経生物学的に定義される変化に関連しており、原発的には神経学的な病型であり、これは多くの精神的続発症を導くことがある（Swanson JM, Sergeant JA, Taylor E, Sonuga-Barke EJ, Jensen PS, Cantwell DP, Attention-deficit hyperactivity disorder and hyperkinetic disorder, Lancet 1998; 351:429〜33）。
【０００５】
ここ数年においては、より新しい研究に基いて、運動的活動亢進の前兆のない特殊な注意欠陥症候群も、いわゆる“不注意型（inattentive type）”と定められていた（Lahey BB; Carlson CL, Validity of the diagnostic category of attention deficit disorder without hyperactivity : A review of the literature, Journal of Learning Disabilites 1991 ; 24 : 110〜120）。幼児期に典型的な全症状がもはや認められない成人では、現行のＤＳＭ分類で“部分寛解”または“多動症候群−遺残型”という追加表示が提案されている。
【０００６】
いわゆる多動症候群または運動亢進症候群が、幼児期および青年期の精神医学的障害に数えられるにもかかわらず、これまでドイツでは、成人の注意欠陥症候群の症候についてほとんど記載されていない。これらの子供の経過調査は、成人年齢まで継続される、より重度の障害、なかでも攻撃行動の出現または反射会的人格異常、中毒症ならびに情動障害に関連する障害を提示している（Mannuzza S, Klein RG, Bessler A, Malloy P, LaPadula M, Adult outcome of hyperactive boys, Arch General Psychiatry 1993 ; 50 : 565〜76）。
【０００７】
ある地域住民の幼児および青年のＡＤＨＳ率は、今日、３〜４％と予測されるが、１０〜１６％に達するかもしれない。成人年齢では症状がなくなるという見解とは異なり、かつての罹患幼児の６０％までが、青年期にも明かな障害がを示す。
【０００８】
ＡＤＨＳは多くの場合、罹患者の特質および個人的生活状況に因るが、しかし非常に異なりかつ決してネガティブな作用のみを生じるわけではない、さしあたり純粋に生物学的な疾病素質に最も関連深い。
【０００９】
今日的調査の出発点は、症状が、純粋な不安、または衝動的、反社会的、ヒステリックな逸脱した障害、またはうつ状態の障害に起因する患者の病型の典型的症状の知識において、少なくとも付加的に成人年齢にまで継続する多動症候群であるとの診断を下すことであるべきである。
【００１０】
罹患者は“不注意”なのではなく、むしろ種々の内的または外的認識あるいは思考を同時に追おうとし、すなわち注意欠陥症候群の本質的障害としては、選択的注意力の障害が典型的である。
【００１１】
全体として、罹患者は自制力に大きな問題を有し、これが低下した制御に関連して、注意深さ、感情調節、認識機能、記憶力および行動計画の範囲で、行動機能に著しい障害をもたらす。
【００１２】
結果として何らかのポジティブな事柄が予期される場合、一般的に人は、不快または退屈と評価される課題に対しても確かな動機および忍耐力を示すことができる。ＡＤＨＳを患う人は逆である：まず刺激または活性化が必要であり、その後に初めて行動を開始できる。
【００１３】
ＡＤＨＳにおける抑制機能の低下により、臨床的に、一方では特殊な過剰興奮または過敏状態となりかつ衝動制御の障害が生じ、これらが気分の激しい散漫性または注意力および集中力の低下を誘引する。
【００１４】
現行の診断法により、ＡＤＨＳの症状は大部分が７歳までに明確になる。
【００１５】
ほとんどのＡＨＤＳ−幼児で、しばしば、幼児期早期において、僅かな異常、歩行または会話における発育の遅延および認識または細かい動きに関する障害を生じる。緻密な神経部分での異常、例えば筋緊張の逸脱または反射および感受性の不均衡という形での、いわゆる“ソフトサイン”も記載されており、特に、手で文字を書く際にはひどく強い力を入れて書いたり硬直したりするので、汚い字形の手書き文字となる。しばしば、７歳を過ぎてもおねしょをすることが知られている。
【００１６】
Ｐ．Ｈ．Ｗｅｎｄｅｒ（Attention Deficit Hyperactivity Disorder in Adults, Oxford University Press, 1995）によれば、子供の多動症候群を以下のように要約することができる：
・多動または平均程度以上に不安な子供、神経質、話したいという衝動が抑制できない、落ち着きのない。
【００１７】
・注意欠陥または減少した注意時間、増大した注意力の散漫性。
【００１８】
・罹患した子供は自分が信じている潜在能力を完全には発揮できない。
【００１９】
・“彼／彼女がやろうと思えばできるのに”。健忘症、連続した課題および指示の遵守および課題の終了に関する問題。
【００２０】
成人年齢における初期症状として、定められたどのような目標も達成できないという気持ちなるかまたは能力が著しく低下するという症状が、全面に現れる。
【００２１】
ここで重要なのは、特に、認識の異常、変化した継続的注意時間、作業記憶の障害、過敏および突発性、僅かなストレス耐性および突発性であるが、成人年齢のＡＤＨＳでは、欲求行動または“アドレナリン−恍惚”、“古典的”多動症および緊張緩和の不能のような形での強い刺激も、典型的である。
【００２２】
ＡＤＨＳに対してホスファチジルセリンを使用するための第一の試みにより、１日あたり１００ｍｇでの２ヶ月の期間に亘る僅かの投与では明白な症状の回復が見られないことが示された。４ヶ月に亘りより多く投与する相当の使用（１日あたり２００〜３００ｍｇ、より重症な症状では１日あたり５００ｍｇ）では、２５〜２７の被験者（典型的なＡＤＨＳを患う３〜１９歳）において、明白な正の効果が現れた。同時投与する医薬品による副作用は生じない。ある被験者（７歳、女性）ではＡＤＨＳの僅かな改善のみが立証された。別の被験者（１５歳、女性）での結果は不確実であった（Dr. Parris Kidd, Clear Viewpoint towards ADHD : PS, Lecture presented at the 11th Food Design Show, Tokyo Big Sight, Tokyo, Japan, September 20th, 2000）。
【００２３】
ホスファチジルセリンの物質クラスは、体内で自然に存在し、より初期には、相当の塩およびリソ−化合物を含むリソレシチンの群にまとめられるホスホリピドである。従って本発明は、ホスファチジルセリンに属する化合物の全ての物質クラス、例えばホスファチジル−Ｌ−セリンまたはリソ−ホスファチジルセリン−Ｌ−セリンを含み、その関連により、ホスファチジルセリンまたはＰＳとして略記した。
【００２４】
ホスファチジルセリンは体細胞の多くの機能を補助し、脳内で自然に高濃度で存在して、神経細胞およびそれに結合する細胞の極めて敏感な機能を補助する。
【００２５】
ホスファチジルセリンは非常によく調査されており、生物の一生のあらゆる時期において、その健康および息災に寄与している。特にいわゆる老化防止作用を示す。ＰＳは、ストレス、うつ状態に作用し、ある意味においては若くなる。ホスファチジルセリンは、記憶力を増強させる能力、気持ちを明るくする作用ならびに特性、血中のストレスホルモンの低下させる、脳の栄養物質として最も重要なものである。
【００２６】
栄養補助剤として、ホスファチジルセリンは、その他のホスホリピドと同様に、直接、健康に有利に働くだけではない。ホスファチジルセリンは同様に多くの別の栄養剤または栄養補助剤の摂取をより改良するかまたはこれらと一緒に相乗的に働く。このことは多くの臨床二重盲検試験で証明されている。
【００２７】
ホスホリピドとしてのＰＳは、細胞膜の重要な成分である。この非常に薄く、可撓性の３−次元構造は、ホスホリピド部分で、酵素のための重要なマトリクスを形成し、これは細胞のエネルギーの需要供給関係を調節するかまたは維持し、これにより体細胞のスムーズな共同作業を保証する。
【００２８】
ホスファチジルセリンに関して、ホスファチジルセリンがエネルギー生産に際し脳を補助していること、細胞／細胞接合（シナプス）に有利に働くこと、化学的伝達物質、例えばアセチルコリン、ドパミンおよびノルアドレナリンならびにセロトニンの作用を強化することが知られており、これにより結果的に集中力、学習能力、短期記憶および言語−記憶のような認識能力が向上する。
【００２９】
ホスファチジルセリンは、脳の老化現象に対する優れた作用物質であり、これは少なくとも１８の二重盲検試験および４０を越える刊行物記載の人を対象とした実験により確証されている。加えてホスファチジルセリンは、話す能力、老化に関連する記憶喪失を少なくとも部分的に回復する。
【００３０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、注意欠陥−多動症候群（ＡＤＨＳ）の治療のための、効果的な量で生理学的に非常に認容性であり、副作用を生じず、良好なコンプライアンスが期待される、ホスファチジルセリンをベースとする効果的な薬剤を提供することである。
【００３１】
【課題を解決するための手段】
この課題は、ホスファチジルセリン（ＰＳ）および／またはリソ−ホスファチジルセリンおよび／またはその生理学的に認容性の塩を、抗酸化剤、必須脂肪酸、無機物質、アミノ酸、気分高揚薬およびホスホリピドまたはそれらの混合物の群からの添加物といっしょに使用することにより、またはＰＳおよび／またはリソ−ホスファチジルセリンおよび／またはその生理学的に認容性の塩を、日用量１５０〜６００ｍｇで最大２ヶ月に亘りおよび／または日用量５０〜１５０ｍｇで２ヶ月以上に亘り投与することにより、解決される。
【００３２】
意外にも本発明のホスファチジルセリンを使用することにより、従来技術とは異なり、ＰＳが、少ない投与量で長期間および多い投与量で短期間で、ＡＤＨＳ症候群の治療に非常に好適であることが確かめられた。意外にも、別の物質との組合物中のＰＳが相乗効果を示し、これによりＰＳ−量の減少または治療期間の短縮が可能であることが確かめられた。さらに、本発明のホスファチジルセリンを使用するにあたり、公知の良好な認容性は、多くの投与量および長期の供給期間によりどのような制限も受けないこと、ホスファチジルセリンのコンプライアンスが困難でなくかつＡＤＨＳを患った被験者に習慣性を生じないことが明らかになった。さらに、ＰＳは、これまで公知の医薬品よりも明らかに強められた規模で、ＡＤＨＳに対する正の作用を発揮する。
【００３３】
１日あたり５０〜６００ｍｇでホスファチジルセリン（−誘導体）を投与する場合に、ホスファチジルセリンと添加物とを組み合わせて使用することが非常に有利であることが証明された。
【００３４】
相当の添加物またはその混合物に関して、１日５〜５０００ｍｇ、特に５０〜１０００ｍｇであるのが有利である。
【００３５】
その際、これに関連して、投与は少なくとも７日の期間に亘り、特に有利には６ヶ月を越えないで実施されるべきであり、この際、各供給期間は中断および／または日用量の新規設定後に、難なくおよび全く問題なく繰り返すことができる。すなわち７日の期間とは、必ずしも日にちがまとまって連続していなくてもよいと理解される。
【００３６】
ホスファチジルセリン（−誘導体）と一緒に投与される添加物の群のうち、抗酸化剤としては、ビオフラボノイド、ビタミンＥ、ビタミンＣ、α−リポ酸および／またはカロチノイドが特に有利であることが判明した。好適な必須脂肪酸はω−３−およびω−６−脂肪酸であり、特に有利にはＤＨＡおよびＧＬＡである。本発明による使用のために特に有利なアミノ酸として、全ての必須アミノ酸およびアミノ酸−誘導体、例えばクレアチン単独およびその混合物が挙げられる。マグネシウムおよびカルシウムが有利な無機物質である。オトギリソウ抽出物およびカバならびにその混合物が特に好適な気分高揚薬であり、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチド−酸、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルイノシトールが有利なホスホリピドであることが判明した。
【００３７】
本発明は、注意欠陥多動症候群（ＡＤＨＳ）の治療に際し、すでに記載したようにホスファチジルセリンおよびその好適な誘導体を添加物と組み合わせて使用する以外に、ホスファチジルセリンおよび／またはリソ−ホスファチジルセリンおよび／またはその生理学的に認容性の塩を別の添加物を含まないで使用することも意図しており、この際、投与は日用量１５０〜６００ｍｇで最大２ヶ月の期間に亘り、および／または日用量５０〜１５０ｍｇで２ヶ月以上の期間に亘り実施される。
【００３８】
このことに関連して、１００〜１５０ｍｇの有利な日用量で、より長期のホスファチジルセリン−投与（２ヶ月以上）が非常に有利であることが分かった。最大２ヶ月の期間に亘るより短いホスファチジルセリン投与において、２５０〜４５０ｍｇの日用量が特に好適であることが判明した。
【００３９】
生体固有物質としてのホスファチジルセリンは、その際一般的に非常に早くかつ完全に新陳代謝され、従って短い“進入時間（anflutzeit）”後にすでに良好な作用を発揮する。ＡＤＨＳの場合、本発明の範囲で７日が最小の使用期間であり、すでに前記したように、この使用期間は必ずしも連続している必要はない。ＡＤＨＳにおけるホスファチジルセリンの定期的な摂取の上限は、本発明に関しては、６ヶ月であると見なされるが、供給期間は、中断および／または日用量の新規設定後に、難なくおよび全く問題なく何度も繰り返すことができる。
【００４０】
全体として、本発明のホスファチジルセリン（−誘導体）のＡＤＨＳの治療のための使用に関して、年齢が２〜２０歳の被験希望者が非常に好ましく、この際、特に、非回復性永続的症状の予防および問題のないコンプライアンスのためには、３〜１０歳の年齢が特に好適であることが判明した。
【００４１】
本発明において、ＡＤＨＳにおけるホスファチジルセリンおよびその好適な誘導体は、双方の使用形態の変化のために固体または液体の配合物を使用してよく、この際、同様に、配合物がさらに別の生理学的に認容性でありかつ／または生理学的に効果のある添加物および／または配合助剤を含有していることが考えられる。
【００４２】
固体の配合物は特に、粉末錠、チュアブル錠、トローチ錠および発泡錠、糖衣錠およびカプセル剤ならびに−前記被験者の大部分が低年齢であることを考慮して−ボンボンまたは棒チョコのような形である。液体配合物において、ジュースおよびソフトドリンクが特に好適であることが判明した。
【００４３】
好適な生理学的に認容性でありかつ／および生理学的効果を有する添加物の広い範囲のうち、本発明のホスファチジルセリンの使用のために、特に抗酸化剤、必須脂肪酸の典型例、抗うつ薬（気分高揚薬、有利にはオトギリソウまたはカバのような植物起源のもの）、生体前駆物質（probiotica）、ＰＳ以外のホスホリピドまたは天然の脳内物質であるジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）ならびに好適な別のアルコール、糖、ビタミン、微量元素、アミノ酸、神経伝達物質、刺激物質ならびに着色物質および芳香物質が非常に好適であることが判明し、この際、天然の相加−または相乗−効果を有する、ホスファチジルセリンとこれまでに公知のまたは別のＡＤＨＳに効果的な当該医薬品との組合物が考えられる。
【００４４】
特に相乗効果を有する場合、それぞれの有効なＰＳ−投与量を低下でき、ここで、各日用量は、特に、幼児および青年において、体格および体重のような身体的特徴により調整される。
【００４５】
各配合物に応じて、本発明に特に好適な配合助剤は、炭水化物（例えばメチルセルロース）、ＳｉＯ２、ステアリン酸塩、溶剤、芳香剤、保存剤および離型剤ならびに賦形剤（Texturantien）であると考えられる。
【００４６】
注意欠陥症候群に対するその良好な生理学的認容性および顕著な作用に基づき、本発明のホスファチジルセリンは、医薬品または栄養補助剤として非常に好適であり、ここで、特に後者の場合は、投与量を僅かにしかつ投与を長期間実施してよい。
【００４７】
以下の実施例は、本発明のホスファチジルセリンの純粋な形でのまたは添加剤と組み合わせた場合での、優れた有効性およびコンプライアンスを説明するものである。
【００４８】
【実施例】
公開実験（実施例１〜４）の被験者は、Ｗｅｎｄｅｒ  Ｏｔａｈ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＷＵＲＳ）により、学校の成績ならびに臨床的および生理学的試験に基づいて選出された。
【００４９】
４、６および８週間の短期の供給、２、４および６ヶ月の長期の供給に関して評価を行う。被験者は、集中力、注意力、衝動性、潜在的攻撃性および多動性に関して、判別できる相違があるかを調査される。被験者、両親および教師は、アンケートを通じて評価に関与する。
【００５０】
実施例１
９歳の女子生徒に、１日おきにホスファチジルセリン１５０ｍｇ、ならびにビタミンＥ、ビタミンＣ、ＤＨＡおよびＧＬＡからなる混合物１００ｍｇを、９週間の期間に亘り投与した。正の傾向が４週間後にすでに現れ、６週間後には明かな正の効果を確かめることができた。注意力、集中力および記憶力ならびに学校の成績が明かに向上した。
【００５１】
実施例２
１４歳の男子生徒に、ホスファチジルセリン３×１日２００ｍｇを、７週間の期間に亘り投与した。供給終了後、多動性の顕著な減少が見られ；さらに被験者は一般的な感情の改善について報告した。
【００５２】
実施例３
８歳の男子生徒に、１日あたりホスファチジルセリン１００ｍｇを６ヶ月の期間に亘り投与した。３ヶ月目には、一般的な体調が快復されならびに気分が晴れやかになることが観察された。注意力、集中力および記憶力ならびに一般的な学校の成績が明かに向上した。
【００５３】
実施例４
１１歳の男子生徒に、１日あたりホスファチジルセリン４００ｍｇとＤＨＡ、オトギリソウおよびビタミンＥおよびＣから成る混合物１００ｍｇとを８週間投与した。気分の改善、攻撃性の減少ならびに学校の成績の向上が、短い供給後すでに明らかに認められた。