(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0003898219.tif 000012
（式中Ｒ1-Ｒ4は独立して水素、重水素、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシより成る群から選ばれ、但し、４つの置換基のすべては水素であることができないか、又は
置換基（Ｒ1,Ｒ2又はＲ3,Ｒ4）のうちの少なくとも１対は、オキソ基を構成し、オキソ基が１個しか存在しない場合、他の２つの置換基はＲ1-Ｒ4で定義された上記群から選ばれ、但しこれらは２つとも水素であってはならないか、又は
Ｒ1及びＲ2及び（又は）Ｒ3及びＲ4夫々は、一緒になって３−８員成スピロ環を形成する。）
で表わされるフエニルインドール化合物又はその酸付加塩。
【請求項２】
置換基（Ｒ1,Ｒ2又はＲ3,Ｒ4）うちの少なくとも１対の双方の置換基が水素と異なるか又はこれらが一緒になってオキソ基を構成するか又は一緒になってスピロ環を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５-メトキシ-イミダゾリジン-２-オン、
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４，４，５，５-テトラジュウテロイミダゾリジン-２-オン、
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４，４-ジジュウテロイミダゾリジン-２-オン、
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５，５-ジジュウテロイミダゾリジン-２-オン、
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４，４-ジメチル-イミダゾリジン-２-オン、
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５，５-ジメチル-イミダゾリジン-２-オン、
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５，５-ジメチル-イミダゾリジン-２、４-ジオン、
３-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-１，３-ジアザスピロ〔４．４〕ノナン-２-オン、又は
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-１，３-ジアザスピロ〔４．４〕ノナン-２-オン
より成る群から選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
請求項1〜３のいずれか1つに記載の化合物を薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と共に含有する、精神病、うつ病、精神分裂症の陰性症状、高血圧又は抗精神薬によって誘発される錐体外路の副作用の治療用薬学的調製物。
【請求項５】
精神病、うつ病、精神分裂症の陰性症状、高血圧又は抗精神薬によって誘発される錐体外路の副作用の治療用薬学的調製物を製造するために、請求項1〜３のいずれか1つに記載の化合物を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は新規フエニルインドール化合物のクラスに関し、これは非定型神経弛緩薬セルトインドール（１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-２-イミダゾリジノン）に関連するが、イミダゾリジノン環の４-及び（又は）５-位が置換されている。この化合物又はその塩又はプロドラックは、抗精神薬、抗うつ病薬、抗高血圧薬として有用であり、及び（又は）抗精神薬によって誘発される推体外路の副作用及び精神分裂症の陰性症状の治療に有用である。
発明の背景
ヨーロッパ特許第２００，３２２号明細書に対応する米国特許第４，７１０，５００号明細書には、一般に通常場合により５-置換された１-アリール-３-(４-ピペリジル)-、１-アリール-３-(１-ピペラジニル)-又は１-アリール-３-(１，２，３，６-テトラヒドロ-４-ピリジル)インドール誘導体が記載され、これはピペリジル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリジル基中の窒素原子に水素又はアルキル、アルケニル又は特定のヘテロ環-低級アルキル置換基を有する。
化合物のほとんどは、生体内で効力のあるかつ長期間続く中枢性作用のドーパミン拮抗剤であり、したがって精神病の治療に有用であり、そしてすべての化合物はうつ病、抗精神病薬によって誘発される推体外路の副作用及び精神分裂症の陰性症状の治療に効果を示す強力な中枢性作用の５-ＨＴ2レセプター拮抗物質であるといわれている。ある化合物、すなわち非定型神経弛緩化合物セルトインドール（ＩＮＮ名称）、１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-２-イミダゾリジノンがヨーロッパ特許出願公開第３９２，９５９号公報に対応する米国特許第５，１１２，８３８号明細書中に記載されている。
我々の国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９２／０００７０には、セルトインドールを包含する３-(４-ピペリジル)化合物のサブクラスが抗不安活性を示すと記載されている。更に、この３-(４-ピペリジル)化合物は高血圧、ドラッグ乱用及び認識障害の治療に有用であると報告されている（国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９２／１５３０１，ＷＯ９２／１５３０２及びＷＯ９２／１５３０３）。
物質代謝の研究は、抗精神性化合物セルトインドールの主要循環代謝物質が体内に存在することを示している。この主要代謝物質の形成を妨害することが有利であると信じられている。
したがって、本発明の目的はセルトインドールの薬学的特徴と類似する特徴を有する新規薬剤を提供することにある。しかしこの薬剤中で上記代謝物質の形成は遅れるか又は妨害される。
発明の要約
本発明者は、セントインドールの上記主要循環代謝物質は、化合物１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-１，３-ジヒドロイミダゾール-２-オンであり、これは１，３-ジヒドロイミダゾール-２-オン環中の二重結合以外セルトインドールに構造上同一であることを見い出した。更にセルトインドールに関連する新規フエニルインドール化合物のクラスは―イミダゾリジノン環の１，３-ジヒドロイミダゾール-２-オンへ代謝変換は遅れるか又は遮断される―セルトインドールの薬理楽的特徴に類似する特徴を示すことが分った。
したがって本発明は一般式Ｉ
0003898219.tif 000002
（式中Ｒ1-Ｒ4は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-Ｃ1-6アルキル、アリール-Ｃ1-6アルキル、アリール、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル-Ｃ1-6アルキルオキシ、アリール-Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル-Ｃ1-6アルキルチオ、アリール-Ｃ1-6アルキルチオ及びアリールチオより成る群から選ばれ、但しすべての４つの置換基が水素であることができない；あるいは
置換基（Ｒ1,Ｒ2又はＲ3,Ｒ4）の少なくとも１対は、オキソ基又はチオキソ基を構成し、オキソ又はチオキソ基が１個しか存在しない場合、他の２つの置換基はＲ1-Ｒ4で定義された上記群から選ばれ、但し２つとも水素であってはならない；又は
Ｒ1及びＲ2及び（又は）Ｒ3及びＲ4夫々は、一緒になって場合により環内に酸素又はイオウ原子１個を有する３−８員成スピロ環を形成する。）
の新規化合物又はそのプロドラック又はその酸付加塩に関する。
他の面で、本発明は式Ｉの新規化合物を製造する方法に関する。
また他の面で、本発明は式Ｉの新規化合物と適当な薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と一緒に含有する薬学的調製物に関する。
また他の面で、本発明は式Ｉの化合物を精神病、うつ病、精神分裂症の陰性症状、高血圧又は抗精神薬によって誘発される錐体外路の副作用の治療用薬学的調製物を製造するために、使用する方法に関する。
本発明の化合物は、セルトインドールの薬理楽的特徴に類似する特徴を示すことが分った。しかしこれはイミダゾリジノン環の１，３-ジヒドロイミダゾール-２-オン環への変換を全くしないか又はあまりしない。この変換はセルトインドールに対して行われる。本発明の化合物の薬理楽的特徴は、これが上記障害の治療に有用であることを示す。
発明の詳細な説明
一般式Ｉの化合物のいくつかはその光学的異性体として存在し、この様な光学的異性体も本発明に含まれる。
一般式Ｉ中、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
シクロアルキルなる表現は炭素原子数３−８、好ましくは３−６の炭素環状環又は二環状又は三環状炭素環、たとえばアダマンチルを示す。
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ等々なる表現は、炭素原子数１−６、好ましくは１−４の分枝状又は非分枝状の基を示す。この様な基の例は、メチル、エチル、１-プロピル、２-プロピル、１-ブチル、２-ブチル、２-メチル-２-プロピル、２-メチル-１-プロピル、メトキシ、エトキシ、１-プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、１-プロピルチオ、２-プロピルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル等々である。
アリールなる表現は、炭素環式又はヘテロ環状芳香族基を意味し、これは場合により水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル又はジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメチルチオから独立して選ばれる置換基１種又はそれ以上を有する。この様なアリール残基の例は、フエニル、チエニル及びフラニルである。
本発明で使用される化合物の薬学的に妥当な酸付加塩は、非毒性有機又は無機酸とで形成された塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンジスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グリコン酸、酪酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ-アミノ-安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに８-ハロテオフイリン、たとえば８-ブロモ-テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
本発明の化合物のプロドラックは、国際特許出願ＷＯ９２／０６０８９に記載されたセルトインドールのプロドラックに類似するか又はこれはイミダゾリジノン環上に可能なヒドロキシ基と共に形成されるＣ1-Ｃ18カルボン酸のエステルである。
本発明の好ましい実施態様に於いて、Ｒ1-Ｒ4は個々に水素、重水素、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから成る群から選ばれる；又は
置換基（Ｒ1,Ｒ2又はＲ3,Ｒ4）の１又は２つの対はオキソ基を構成するか又は一緒になって３−８員成スピロ環を形成する。
置換基（Ｒ1,Ｒ2又はＲ3,Ｒ4）の少なくとも１対のうちの２つの置換基は２つとも水素ではないか又は一緒になってオキソ基を構成する。
本発明によれば、式Ｉの新規化合物を、
ａ）１-非置換ピペリジンIIと式IIIの化合物とを反応させる：
0003898219.tif 000003
（式中Ｒ1-Ｒ4は上述の意味を有し、“hal”は塩素、臭素又はヨウ素である。）；
ｂ）式IV又はＶのオキソ化合物を還元して、対応するヒドロキシ又はメチレン誘導体とする：
0003898219.tif 000004
（式中Ｒ1-Ｒ4は上述の意味を有する）；
ｃ）尿素誘導体VIと二官能性基VIIとを反応させ、それによってこの基を導入して、化合物Ｉのエチレン架橋を生じる：
0003898219.tif 000005
（式中Ｒ1-Ｒ4は上述の意味を有し、Ｘ及びＹは塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1-6アルコキシ又はヒドロキシである。）；
ｄ）式VIIIの化合物と式Ｒ1'ＯＨのアルコールとを反応させる：
0003898219.tif 000006
（式中Ｒ1-Ｒ4は上述の意味を有し、Ｒ1'はＣ1-6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-Ｃ1-6アルキル、アリール-Ｃ1-6アルキル又はアリールである）；
ｅ）式IX，Ｘ又はXIの化合物を脱保護化する：
0003898219.tif 000007
0003898219.tif 000008
（式中Ｒ1-Ｒ4は上述の意味を有し、保護基Ｚはトリアルキルシリル、ベンジル、アシル、又は非-酸性条件下で除去できる他の保護基である）；又は
ｆ）式XIIのエチレンジアミン誘導体の閉環反応：
0003898219.tif 000009
（式中Ｒ1-Ｒ4は上述の意味を有する。）
を尿素、ホスゲン、炭酸ジアルキル又はカルバメートを用いてカルボニル基を導入し、式Ｉのヘテロ環状環を形成する。
中間体IIの製造はPerregaard等J. Med. Chem., 1992, 35, 1092-1101に報告されている。そして中間体IIIの製造はその例から明らかである。IIのIIIでのアルキル化は、一般に高められた温度で不活性溶剤、たとえばアセトン、メチルイソブチルケトン又はＮ-メチル-２-ピロリドン中で塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下で行われる。
オキソ化合物IV及びＶをＬｉＡｌＨ4，ＡｌＨ3，Ｂ2Ｈ6又はＢＨ3錯体を用いて穏やかな条件下で、たとえば不活性溶剤、たとえばジエチルエーテル又は乾燥テトラヒドロフラン中に冷却しながら還元して対応するヒドロキシ化合物とするのが好都合である。オキソ化合物の製造は例中に記載されている。
二官能性基VIIを有する化合物は、たとえばシュウ酸誘導体、たとえばオキザリルクロライド又はシュウ酸エステル又はグリオキシル酸誘導体である。この誘導体とVIとの反応を、酸性又は中性条件下で実施するのが好都合である。
式VIIIの化合物とアルコールＲ1'ＯＨの反応を、不活性溶剤中で又は溶剤としてアルコールを用いて室温で又は高められた温度で実施するのが好都合である。
式IX−XI中の保護基Ｚを、不活性溶剤中でテトラアルキルアンモニウムフルオライドを用いてトリアルキルシリル保護基の開裂による方法で又は穏やかな水性加水分解によって除去する。ベンジル基を触媒としてたとえばＰｄを用いて接触水素化して除く。カルボン酸エステルを当業者にとってよく知られている穏やかな中性又は塩基性条件下に加水分解する。式IX−XIの中間体は通常の方法によって得られる。
式XIIの化合物を、国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９２／１５３０２、Chem. Abstr.１１７（１９９２）２４７０２９に記載された方法に従って又は実施例に示されている様に製造する。XIIと尿素、ジアルキルカルボナート又はカルバメートとの反応を、一般に高い温度（１００−２００℃）で適切な成分を用いるか又は不活性非プロトン性溶剤、たとえばＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリジノン又はヘキサメチルリン酸トリアミド中で実施する。カルボニル前駆体としてホスゲンを低温度で、不活性溶剤、たとえばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル中で、場合により塩基、たとえばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下に使用する。
本発明の化合物の酸付加塩は、公知の方法によって、容易に製造される。塩基と計算された量の有機又は無機酸とを水溶性溶剤、たとえばアトン又はエタノ−ル中で反応させ、濃縮し、冷却して塩を単離するか又は過剰の酸と水に不溶性溶剤、たとえばエチルエーテル又はクロロホルム中で反応させ、所望の塩を直接分離する。この塩は適切な塩の二重分解典型的な方法によっても製造することができる。
一般式Ｉの化合物、そのプロドラック及びその薬学的に容認された酸付加塩を適する方法で、たとえば経口又は腸管外投与し、化合物は、次の投与に適する形で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ又は注射用の溶液又は分散液の形で存在する。プロドラックを適当な油状物に溶解された、注射用デポー剤として投与するのが好都合である。
一般式Ｉの化合物又はその薬学的に容認された塩の有効な一日薬用量は、１０μｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
例
次に本発明を例によって詳述するが、本発明はこれによって限定されない。
すべての融点を、Buechi SMP-20装置で測定し、未修正である。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを２５０ＭＨｚでBruker AC250スペクトルメーターで記録する。重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を、溶剤として使用する。ＴＭＳを内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをｐｐｍ-値で表現する。次の略号をＮＭＲシグナルの多重度に対して使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重  二重線、ｄｔ＝二重  三重線、ｄｑ＝二重  四重線、ｔｔ＝三重三重線、ｍ＝多重線。
例１（方法ｂ）
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５-ヒドロキシ-イミダゾリジン-２-オン、１
１-(２-クロロエチル)イミダゾリジン-２，５-ジオン、１ａ
水（７５０ｍｌ）中にグリシン（４９ｇ）を含有する懸濁液に水酸化ナトリウム（３９ｇ）を加え、次いで混合物を０℃に冷却する。２-クロロエチルイソシアナート（７５ｇ）を０−１０℃で１／２時間の間滴加する。混合物をもう１時間１０℃で攪拌する。ｐＨを濃塩酸の添加によって１に調整する。沈澱したグリシン誘導体を濾過し、水洗し、最後に減圧で乾燥する。収量：１０６ｇ、ｍｐ（融点）：１４６−１４９℃。得られたグリシン誘導体のすべてを濃塩酸（５２０ｍｌ）中に懸濁し２０分間還流加熱する。酸性溶剤を減圧で蒸発する。残存する粗組成物をジクロロメタン中に溶解し、乾燥する（無水ＭｇＳＯ4）。ジクロロメタンを蒸発し、結晶性生成物を酢酸エチルから再結晶する。目的化合物１ａ６２ｇが得られる。ｍｐ：１１２−１１４℃。
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５-ヒドロキシ-イミダゾリジン-２-オン、１
５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-３-(４-ピペリジニル)-１Ｈ-インドール（４５ｇ）(J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101に記載された様に製造),１-(２-クロロエチル)イミダゾリジン-２，５-ジオン、１ａ（４５ｇ）、炭酸カリウム（４０ｇ）及びヨウ化カリウム（１０ｇ）を含有する懸濁液を５時間メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（４００ｍｌ）中で還流する。混合物を、まだ熱いうちに濾過し、次いでＭＩＢＫを減圧蒸発する。残存する粗生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で溶離剤として酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（９０：１０：４）の混合物を用いて精製する。生じる純粋なヒダントイン誘導体を酢酸エチルから再結晶する。収量：２１ｇ、ｍｐ：１６５−１６６℃、得られたヒダントイン誘導体（７ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解する。乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4（０．７ｇ）を有する溶液を５−１０℃で滴加する。最後に混合物を５時間室温で攪拌する。０℃に冷却後、水性ＮａＯＨ（１．２ｍｌ）及び水（３ｍｌ）を連続的に加える。無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発し、残存する粗固体を酢酸エチルから再結晶する。目的化合物１の収量５．３ｇ、ｍｐ：１７４−１７５℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：８．４５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．２５（広幅ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、３．９５（広幅ｄ，１Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（広幅ｄ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔｔ，１Ｈ）、２．７５（広幅ｔ，１Ｈ）、２．５５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
例２（方法ｅ）
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４-ヒドロキシ-イミダゾリジン-２-オン、２
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-イミダゾリジン-２，４-ジオン、２ａ
炭酸カリウム（３０ｇ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）中に懸濁し、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を５−８℃で滴加する。ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に５-クロロ-３-〔１-(Ｎ-シアノメチル-２-アミノエチル)-４-ピペリジル〕-１-(4-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール（５０ｇ）（国際特許出願No. WO 92/15302、Chem. Abstr. 117(1992)247029）を有する溶液を冷却しながら加え、混合物を一晩室温で攪拌する。反応混合物を冷希水酸化ナトリウム溶液で２回洗滌し、有機相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、溶剤を減圧で蒸発し、粗尿素誘導体５３ｇが得られる。これをエタノール（７００ｍｌ）及び濃塩酸（５０ｍｌ）中で１時間還流する。室温に冷却した後混合物を濾過し、目的化合物２ａの塩酸塩３３ｇが得られる。塩をメタノール（１５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（３３ｍｌ）の混合物中に溶解し、数分後、遊離塩基を結晶化する。目的化合物２ａ２４ｇが得られる。ｍｐ：２０８−２１０℃。
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-３-〔Ｎ-(ｔ-ブチルジメチルシリル)〕イミダゾリジン-２，４-ジオン、２ｂ
ジクロロメタン（５００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍｌ）中に２ａ（８．２４ｇ）を有する溶液を還流加熱する。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にｔ-ブチルジメチルシリルクロライド（３．３５ｇ）を有する溶液を１５分間加える。２時間後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍｌ）中にｔ-ブチルジメチルシリルクロライド（３ｇ）を有する別の溶液を加え、更に２時間後より少ない量のｔ-ブチルジメチルシリルクロライドを加える。混合物を一晩還流して、次いで減圧で蒸発する。残留物をジクロロメタン中に溶解し、水及び飽和ブラインで洗滌する。有機相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、減圧で蒸発し、粗目的化合物２ｂ１２．６ｇを油状物として生じる。
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４-ヒドロキシ-３-〔Ｎ-(ｔ-ブチルジメチルシリル)〕イミダゾリジン-２-オン、２ｃ
エーテル（１ｌ）中に２ｂ（１６．２ｇ）を有する溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．６２ｇ）を少しづつ分けて４０分間室温で加える。混合物を更に２０分間攪拌する。反応を水及び濃水酸化ナトリウムで停止し、混合物を濾過し、減圧で蒸発する。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、溶離剤：トリエチルアミン／エタノール／酢酸エチル４：４：１００）で目的化合物２ｃ１０．１ｇが得られる。ｍｐ：１５４−１５５℃。
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４-ヒドロキシ-イミダゾリジン-２-オン、２
テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中にテトラブチルアンモニウムフルオライド、トリヒドラート（１．５ｇ）を有する溶液を−５３℃に冷却する。テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中に２ｃ（１．５ｇ）を有する溶液を１５分間−５３℃で加える。混合物を−５３℃で更に９０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却し、１０℃で飽和塩化ナトリウム溶液上に注ぐ。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗滌し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）及び室温で減圧蒸発する。残留物を酢酸エチル中に再溶解し、飽和ブラインで振とうし、次いで濃アンモニア水を加えてｐＨ１２にする。有機相を乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、室温で減圧蒸発する。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、溶離剤：トリエチルアミン／エタノール／酢酸エチル１５：１５：７０）で目的化合物が得られる。これを酢酸エチルから再結晶し、化合物２  ０．２９４ｇを生じる。ｍｐ：１７６−１７８℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ6）７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，１Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ）、２．９９（広幅ｄ，２Ｈ）、２．８０（ｔｔ，１Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ）、２．１１（広幅ｔ，２Ｈ）、１．９５（広幅ｄ，２Ｈ）、１．６９（広幅ｑ，２Ｈ）。
例３（方法ｄ）
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５-メトキシ-イミダゾリジン-２-オン、フマラート３
メタノール（１０００ｍｌ）中に１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５-ヒドロキシイミダゾリジン-２-オン（化合物１）（３ｇ）を有する溶液を２４時間還流する。過剰のメタノールを減圧で蒸発する。残存する粗生成物をアセトン中に溶解し、フマール酸（０．７５ｇ）を加える。加熱しながら、目的化合物３をフマラート塩として結晶化する。収量：２．７ｇ、ｍｐ：１２６−１２７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（広幅ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｄ，１Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．１５（ｍ，５Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．９５（広幅ｔ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、２．０５（広幅ｄ，２Ｈ）、２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
例４（方法ａ）
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４，４，５，５-テトラジュウテロイミダゾリジン-２-オン、４
Ｎ-(２-ベンジルオキシエチル）オキシアミド，４ａ．
ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に２-ベンジルオキシエチルアミン（２５ｇ）及び炭酸カリウム（５０ｇ）を有する溶液を０℃でメチルクロロオキソアセタート（２５ｇ）の滴加によって処理する。３時間室温で攪拌後、混合物を水性重炭酸ナトリウムで洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧で溶剤の除去して、メチル（２-ベンジルオキシエチル）アミノオキソアセタートを油状物として生じる。収量：４０ｇ。油状物をテトラヒドロフラン中に溶解し、濃アンモニア水（５００ｍｌ）を加え、次いで１／２時間還流する。冷却後、相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出し、一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を除去して、４ａを結晶性物質として生じる。収量：３２ｇ。
２-(２-ベンジルオキシエチルアミノ)-１，１，２，２-テトラジュウテロエチルアミン、４ｂ
テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中にリチウムアルミニウムジュウテライド（２０ｇ）を有する懸濁液を４ａ（２２ｇ）で少しづつ処理する。１６時間還流した後、混合物を冷却し、次いで水（４０ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で処理する。混合物を濾過し、沈澱をジクロロメタン（１０００ｍｌ）で抽出する。濾液を減圧で濃縮し、残存する油状物をジクロロメタン相と混合する。硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧で溶剤を除去して４ｂを黄色油状物として生じる。収量：１９ｇ。
１-(２-クロロエチル)-４，４，５，５-テトラジュウテロイミダゾリジン-２-オン、４ｃ．
４ｂ（１９ｇ）と尿素（７．５ｇ）の混合物を１８０℃に１時間加熱する。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、溶離剤：メタノール／酢酸エチル１：４）によって１-(２-ベンジルオキシエチル)-４，４，５，５-テトラジュウテロイミダゾリジン-２-オンが油状物として得られる。収量：１３．２ｇ。油状物をエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を加える。混合物を水素ガス４気圧で１６時間処理する。濾過及び溶剤の除去によって１-（２-ヒドロキシエチル）-４，４，５，５-テトラジュウテロイミダゾリジン-２-オンが油状物として得られる。収量：７．８ｇ。
油状物を乾燥トルエン（５０ｍｌ）中に懸濁する。チオニルクロライド（７ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加え、次いで７０℃に２時間加熱する。混合物を減圧で濃縮し、ブラインを加え、次いでジクロロメタンで抽出する。溶剤を減圧で除去した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で処理すると目的化合物が結晶性固体として得られる。収量：７．４ｇ。
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４，４，５，５-テトラジュウテロイミダゾリジン-２-オン、４．
イソプロピルメチルケトン中に５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-３-(４-ピペリジニル)-１Ｈ-インドール（１２．５ｇ）、４ｃ（４．５ｇ）、炭酸カリウム（１０ｇ）及びヨウ化カリウム（１ｇ）の混合物を９５℃で１６時間保つ。混合物を冷却し、濾過し、減圧で濃縮する。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、溶離剤：トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル１：２：１７）によって目的化合物が固体として得られる。エタノールから再結晶して結晶性化合物４  ７．８ｇが生じる。
ｍｐ：１５９−６２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣＬ3）：７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．０９（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
例５（方法ａ）
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４，４-ジジュウテロイミダゾリジン-２-オン、５．
（２-ベンジルオキシエチル）アミノアセトニトリル，５ａ．
テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中に２-ベンジルオキシエチルアミン（４０ｇ）及びトリエチルアミン（５０ｍｌ）を有する混合物を室温でクロロアセトニトリル（２３ｇ）を用いて滴状処理する。２時間還流後、混合物を冷却し、濾過し、水（４００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。溶剤を減圧で除去し、エーテル（４００ｍｌ）を加え、エーテル溶液を硫酸マグネシウム及び木炭で処理する。濾過及び減圧で溶剤の除去によって５ａが黄色油状物として得られる。収量：３９ｇ．
２-(２-ベンジルオキシエチルアミノ)-１，１-ジジュウテロエチルアミン，５ｂ．
乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中にリチウムアルミニウムジュウテライド（１５ｇ）を有する懸濁液を、室温で塩化アルミニウム（２３ｇ）で窒素ガス下に滴状処理する。１／２時間攪拌後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に５ａ（２９ｇ）を有する溶液を滴加し、１時間還流する。冷却後、１５％水酸化ナトリウム１５％を徐々に加え、水（４０ｍｌ）を添加する。混合物を濾過し、沈澱をジクロロメタン（８００ｍｌ）で抽出する。濾過から得られた濾液を減圧で濃縮し、残存油状物をジクロロメタン相と混合する。硫酸マグネシウムで乾燥及び減圧で溶剤の除去によって、５ｂおよび２-ベンジルオキシエチルメチルアミンの混合物２２ｇが得られる。混合物を直接次の工程で使用する。
１-(２-クロロエチル)-４，４-ジジュウテロイミダゾリジン-２-オン，５ｃ
５ｂ、２-ベンジルオキシエチルメチルアミン（２２ｇ）及び尿素（７．５ｇ）の混合物を１８０℃に１時間加熱する。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、溶離剤：トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル５：２：９３）によって１-(２-ベンジルオキシエチル)-４，４-ジジュウテロイミダゾリジン-２-オンが油状物として得られる。収量：６．４ｇ．油状物をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加える。混合物を水素ガス４気圧で１６時間処理する。濾過及び溶剤の除去によって１-（２-ヒドロキシエチル）-４，４-ジジュウテロイミダゾリジン-２-オンが油状物として得られる。収量：３．８ｇ．油状物を乾燥トルエン（２５ｍｌ）中に懸濁する。チオニルクロライド（３．５ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を加え、７０℃に２時間加熱する。混合物を減圧で濃縮し、ブラインを加え、ジクロロメタンで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、木炭で処理し、減圧で溶剤を除去して、目的化合物が結晶性固体として得られる。収量：４．１ｇ．
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４，４-ジジュウテロイミダゾリジン-２-オン，５．
この化合物を、出発化合物として５ｃを用いて合成４に記載した処理と同様に処理して製造する。ｍｐ：１５９−６２℃．
1Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．０９（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．６９（ｍ，２Ｈ）．
例６（方法ａ）
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５，５-ジジュウテロイミダゾリジン-２-オン、６
アジド-Ｎ-(２-ベンジルオキシエチル）アセトアミド、６ａ
アセトン（４００ｍｌ）中に２-ベンジルオキシエチルアミン（１５ｇ）及び炭酸カリウム（４０ｇ）を有する溶液を、２０℃で塩化アシドアセチルで滴状処理する。３時間室温で攪拌後、混合物を濾過し、減圧で濃縮する。ジクロロメタン（８００ｍｌ）を加え、溶液を水性重炭酸ナトリウムで洗滌する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を減圧で除去して、黄色油状物が得られる。これを酢酸エチルでシリカゲルに通して濾過する。減圧で溶剤を除去して、６ａが無色油状物として得られる。収量：２２ｇ．
２-(２-ベンジルオキシエチルアミノ)-２，２-ジジュウテロエチルアミン、６ｂ
テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中にリチウムアルミニウムジュウテライド（１０ｇ）を有する懸濁液を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に６ａ（１４ｇ）を有する溶液で滴状処理する。１６時間還流後、混合物を冷却し、次いで水（２０ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）、次いで水（５０ｍｌ）で処理する。混合物を濾過し、沈澱をジクロロメタン（６００ｍｌ）で抽出する。濾液を減圧で濃縮し、残存する油状物とジクロロメタン相を混合する。ＭｇＳＯ4で乾燥及び減圧で溶剤の除去によって、６ｂが黄色油状物として得られる。収量：９．４ｇ．
１-(２-クロロエチル)-５，５-ジジュウテロイミダゾリジン-２-オン、６ｃ
この混合物を、出発化合物として６ｂを用いて合成４ｃに記載した処理と同様な処理によって製造する。
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５，５-ジジュウテロイミダゾリジン-２-オン、６．
この混合物を出発化合物として６ｃを用いて合成４に記載した処理と同様な処理によって製造する。ｍｐ：１６０−６２℃．
1Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．０９（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．６９（ｍ，２Ｈ）．
例７（方法ｃ）
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４-ヒドロキシイミダゾリジン-２，５-ジオン、７ａ及び１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５-ヒドロキシイミダゾリジン-２，４-ジオン、７ｂ．
５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-３-〔１-(２-ウレイドエチル）ピペリジン-４-イル〕-１Ｈ-インドール、７ｃ．
シアン化カリウム（４．９ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に懸濁し、０℃でトリフルオロ酢酸（４．４ｍｌ）を滴加する。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に３-〔１-(２-アミノエチル）ピペリジン-４-イル〕-５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール（１０．８ｇ）（特許出願No.WO9215302, Chem. Abstr. 117(1992)247029）を有する溶液を滴加し、室温で６時間攪拌する。水（１００ｍｌ）を加え、反応混合物を濃アンモニアでアルカリ性にする。相を分離し、ジクロロメタンで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を減圧で除去して、重油が生じる。これをフラッショクロマトグラフィーによって精製する（シリカゲル、溶離剤：トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル５：２０：７５）。目的化合物を結晶性化合物として単離する。ｍｐ：１６１−６３℃．収量：７．９ｇ．
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４-ヒドロキシイミダゾリジン-２，５-ジオン、７ａ．及び１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５-ヒドロキシイミダゾリジン-２，４-ジオン、７ｂ．
８０％酢酸（２５ｍｌ）中に７ｃ（１．６ｇ）及びグリオキシル酸モノヒドラート（０．５ｇ）を有する混合物を、１時間還流する。反応混合物を、減圧で濃縮し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加える。
ジクロロメタンで抽出、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥及び溶剤を減圧で除去して、重油が得られる。これをフラッシュクロマトグラフィーによって分離する（シリカゲル、トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル５：２：９３）。分画１：結晶性７ａ、ｍｐ：１２８−３５℃．収量：０．２ｇ．
1Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．０８（ｍ，４Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、３．７１−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．３２−１．７１（ｍ，６Ｈ）．
分画２：結晶性７ｂ、ｍｐ：１７２−８０℃．収量：０．３５ｇ．
1Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４８−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．０１（ｍ，３Ｈ）、３．００−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．９８−１．７４（ｍ，２Ｈ）．
例８（方法ａ）
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４，４-ジメチルイミダゾリジン-２-オン、８．
２-(２-ベンジルオキシエチルアミノ)-１，１-ジメチルエチルアミン、８ａ．
２-ブロモ-２-メチルプロピオニルブロマイド（７６ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（５５ｇ）及びジクロロメタン（７００ｍｌ）の混合物に、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に２-ベンジルオキシエチルアミン（５０ｇ）を有する溶液を加える。１．５時間室温で攪拌後、混合物を水（５００ｍｌ）で洗滌し、乾燥する（ＭｇＳＯ4）。減圧で溶剤の蒸発により、Ｎ-(２-ベンジルオキシエチル)-２-ブロモ-２-メチルプロピオンアミドが油状物として得られる：１０４ｇ．
粗アミド（１０４ｇ）、ナトリウムアジド（２３．６ｇ）及びＮ-メチル-２-ピロリドン（５００ｍｌ）の混合物を、２２時間５０℃に加熱する。室温に冷却後、水を加え、生じる混合物をジエチルエーテルで抽出する（２×４００ｍｌ）。一緒にされた有機相をブライン（３×５００ｍｌ）で洗滌し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧で溶剤の蒸発により、２-アジド-Ｎ-(２-ベンジルオキシエチル)-２-メチルプロピオンアミドが油状物として得られる：７８ｇ．
ＴＨＦ（７５０ｍｌ）中に２-アジド-Ｎ-(２-ベンジルオキシエチル)-２-メチルプロピオンアミド（７０ｇ）を有する溶液を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4（２０ｇ）を有する懸濁液に０℃で１時間加える。４時間還流後、混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）及び水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、無機塩を濾過し、溶剤を乾燥する。溶剤を減圧で蒸発して、８ａが油状物として得られる：５３ｇ．
１-(２-クロロエチル)-４，４-ジメチルイミダゾリジン-２-オン、８ｂ．
この混合物を、出発化合物として８ａを用いて合成４ｃに記載した処理と同様な処理によって製造する。
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４，４-ジメチルイミダゾリジン-２-オン、８．
この化合物を、出発化合物として８ｂを用いて合成４に記載した処理と同様に処理して製造する：ｍｐ：１４２−１４４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．００、１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）
例９（方法ａ）
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２-オン、９．
１-(２-ベンジルオキシエチル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２，４-ジオン、９ａ．
２-ベンジルオキシエチルアミン（５０ｇ）、エチル２-ブロモ-２-メチルプロピオナート（９７．５ｇ）及びＮ-メチル-２-ピロリドン（１ｌ）の混合物を１００℃で７時間加熱する。混合物を室温に冷却し、水を加え、生じる混合物を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を水（４×５００ｍｌ）次いでブライン（２×５００ｍｌ）で洗滌し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を減圧で蒸発する。残存する油状物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（４％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル）上で精製によって、エチル２-(２-ベンジルオキシエチルアミノ)-２-メチルプロピオナートが油状物として得られる：３０ｇ．
エチル２-(２-ベンジルオキシエチルアミノ)-２-メチルプロピオナート（２９ｇ）及び尿素（８．５ｇ）の混合物を１８０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、水（２５０ｍｌ）を加え、生じる混合物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で抽出する。有機相をブライン（４００ｍｌ）で洗滌し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶剤を減圧で蒸発して、９ａが油状物として得られる：２８ｇ．
１-(２-ベンジルオキシエチル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２-オン、９ｂ．
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に９ａ（２８ｇ）を有する溶液を、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4（８ｇ）を有する懸濁液に２０−２５℃で加える。室温で１時間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍｌ）及び水性ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発する。残存する油状物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（酢酸エチル）上で精製し、９ｂを油状物として生じる：１０ｇ．
１-(２-クロロエチル)-５，５-ジメチルイミダゾリン-２-オン、９ｃ．
９ｂ（９ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を加える。混合物をＨ2ガス３気圧で３６時間処理する。濾過及び溶剤の除去によって１-(２-ヒドロキシエチル)-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２-オンが油状物として得られる。収量：５．１ｇ．
油状物を乾燥トルエン（５０ｍｌ）中に懸濁する。チオニルクロライド（５ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加え、７０℃に２時間加熱する。混合物を減圧で濃縮し、ブライン（１００ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤を減圧で蒸発して、目的化合物が油状物として得られる。収量：５ｇ．
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２-オン、９．
この化合物を、出発化合物として９ｃを用いて合成４に記載した処理と同様に処理して製造する。ｍｐ：１４６−１４８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，２Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）．
例１０（方法ｆ）
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-５，５-ジメチルイミダゾリジン-２，４-ジオン、１０．
この化合物を、出発化合物として２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチルアミン（J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822中に類似の化合物について記載されている様に製造）を用いて合成９ａに記載した処理と同様に処理して製造する。化合物を、酢酸エチルからそのトリエチルアンモニウム塩として沈澱する。ｍｐ：１４０−１４２℃．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，６Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｔ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）．
例１１（方法ｂ）
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-４，５-ジヒドロキシイミダゾリジン-２-オン、１１．
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に７ａ（０．５ｇ）を有する溶液を０℃に冷却し、０℃で温度を厳密に保ちながらＬｉＡｌＨ4(１５ｍｇ）で少しづつ処理する。２時間０℃で攪拌後、更にＬｉＡｌＨ4(１５ｍｇ）を少しづつ加え、２時間０℃で攪拌する。反応を水／水性４Ｎ  ＮａＯＨで停止し、溶剤を減圧で除去する。メチレンクロライド（２５ｍｌ）を加え、生じる溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧で濃縮する。残存する油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン８５：１０：５）。目的化合物が結晶性化合物として得られる。ｍｐ：１９０−９２℃．収量：７４ｍｇ．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．５５−３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．００−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．２０−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．６０（ｍ，２Ｈ）．
例１２
３-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-１，３-ジアザスピロ〔４．４〕ノナン-２-オン、１２．
１-アジド-Ｎ-(２-ベンジルオキシエチル）シクロペンタン-１-カルボキシアミド、１２ａ．
１-アジド-シクロペンタン-１-カルボニルクロライド（１６．８ｇ）を２−ベンジルオキシエチルアミン（１４．７ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１６．６ｇ）及びアセトンの混合物に０℃で加える。室温で２時間撹拌後、混合物を濾過し、減圧で濃縮し、水（１００ｍｌ）の添加後、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブラインで洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。用材の蒸発によって粗１２aが油状物として得られる：２２．３ｇ。
１-（２-ベンジルオキシエチルアミノメチル）シクロペンチルアミン，１２ｂ．
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に粗１-アジト−Ｎ（２-ベンジルオキシエチル）シクロペンタン-１-カルボキシアミド１２ａ（２２．３ｇ）を有する溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4（６ｇ）を有する懸濁液に加える。２時間還流後、混合物を０℃に冷却し、次いで水（６ｍｌ）、１５％水性ＮａＯＨ（６ｍｌ）、次いで水（６ｍｌ）で処理する。
混合物を濾過し、沈澱をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相の乾燥（ＭｇＳＯ4）及び溶剤を減圧で蒸発して、目的化合物が油状物として得られる：１８．７ｇ．
３-(２-クロロエチル)-１，３-ジアザスピロ〔４．４〕ノナン-２-オン、１２ｃ．
この化合物を、出発化合物として１２ｂを用いて合成４ｃに記載した処理と同様に処理して製造する。
３-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-１，３-ジアザスピロ〔４．４〕ノナン-２-オン、１２ｄ．
この化合物を、出発化合物として１２ｃを用いて合成４に記載した処理と同様に処理して製造する。ｍｐ：１７６−１７８℃．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．５５（ｍ，１０Ｈ）．
例１３
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロフエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-１，３-ジアザスピロ〔４．４〕ノナン-２-オン、１３．
１-(２-ベンジルオキシアセトアミド)-シクロペンチル-１-カルボキシアミド、１３ａ．
ベンジルオキシアセチルクロライド（１６．７ｇ）を、１-アミノシクロペンタン-１-カルボキシアミド（１０．２ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１３．３ｇ）及びアセトン（１５０ｍｌ）の混合物に−５〜０℃で加える。室温で２時間攪拌後、反応混合物を濾過する。沈澱をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、水（１００ｍｌ）で洗滌し、５０℃で１８時間減圧乾燥し、目的化合物が結晶性化合物として得られる：１３．８ｇ．
Ｎ-(１-アミノメチルシクロペンチル)-Ｎ-(２-ベンジルオキシエチル）アミン、１３ｂ．
この化合物を、出発化合物として１３ａを用いて合成１２ｂに記載した処理と同様に処理して製造する。
１-(２-シクロエチル)-１，３-ジアザスピロ〔４．４〕ノナン-２-オン、１３ｃ．
この化合物を、出発化合物として１３ｂを用いて合成４ｃに記載した処理と同様に処理して製造する。
１-〔２-〔４-〔５-クロロ-１-(４-フルオロヘエニル)-１Ｈ-インドール-３-イル〕ピペリジン-１-イル〕エチル〕-１，３-ジアザスピロ〔４．４〕ノナン-２-オン、１３．
この化合物を、出発化合物として１３ｂを用いて合成４ｃに記載した処理と同様に処理して、製造する。
ｍｐ：１４３−１４５℃．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．５０（ｍ，１０Ｈ）．
薬理学
本発明で使用される化合物を、十分に認められたかつ信頼できるテスト方法に従ってテストする。
試験管内でラット皮質中で５-ＨＴ2レセプターへの3Ｈ-ケタンセリン結合阻害
この方法によって、ラットからの膜中で５-ＨＴ2-レセプターへの3Ｈ-ケタンセリン（０．５ｎＭ）の結合を薬剤によって阻害することを、試験管内で測定する。この方法はHyttel, Phamacology & Toxicology 61,126-129, 1987中に記載されている。その結果を表１中に示す。
試験管内でラット線条体中でドーパミンＤ2レセプターへの3Ｈ-スピペロン結合の阻害．
この方法によって線条体からの膜中でドーパミンＤ2レセプターへの3Ｈ-スピペロン（０．５ｎＭ）の結合を薬によって阻害することを、試験管内で測定する。スタンダード化合物に関する方法及び結果は、Hyttel & Larsen, J. Neurochem, 44, 1615-1622, 1985中に記載されている。その結果を表１に示す。
キパジン（Quipazine）阻害
キパジンは５-ＨＴ2作動薬であり、これはラット中に頭れん縮を誘発する。テストは５-ＨＴ2拮抗作用に関する生体内テストであり、これはキパジン誘発された頭れん縮を阻害する能力を測定する。いくつかの参考物質に対する方法及びテスト結果はArnt等によって公表されている（Drug Development Research, 16, 59-70, 1989）。結果を表２に示す。
カタレプシー
カタレプシーの評価を、アーント(Arnt)(Eur. J. Pharmacol. 90, 47-55(1983))に従って行う。テスト化合物を、種々の薬用量で皮下注射する。ラット（１７０−２４０ｇ）を、縦の針金メッシュ（メッシュ直径１２ｍｍ）上に置く。ラットが１５秒以上動けずにいれば、そのラットをカタレプシーと考える。最初の６時間以内にカタレプシーを示すラットの最大数の夫々の薬用量のグループに関して記録する。結果を率で記録し、ＥＤ50値をｌｏｇ-プロビット分析によって算出する。結果を表２に示す。
0003898219.tif 000010
0003898219.tif 000011
いくつかの本発明の化合物がラットに２１日間くり返し経口投与して、脳の腹被蓋領域中で自発的に活性なＤＡニューロンの発射を阻害することが分る。
Skarsfeldt, T.及びPerregaard, J., Eur. J. Pharmacol. 1990, 182, 613-614によって記載された方法に従って行われたテストはヒトで抗精神作用を示す。
結果
セルトインドールの様に、本発明の化合物はセロトニン５-ＨＴ2レセプター及びドーパミンＤ2レセプター夫々に親和性を有することが表１から明らかである。更に、表２中の生体内テストデータから化合物が生体内で実質上非-カタレプシー性の、生体内で効力のあるかつ長期間続く５-ＨＴ2拮抗剤であることが分る。
製剤例
本発明の薬学的製剤を、従来の慣用法で製造することができる。
たとえば：
錠剤を、有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混和し、次いで通常の打錠機中で混合物を圧搾して、製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴノ等々を含む、他の賦形剤又は添加着色剤、香料、保存剤糖等々を使用することができるが、これらは有効成分と適合するものである。
注射用溶液を、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤の一部、好ましくは滅菌水中に溶解し、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビンに詰めて製造することができる。従来、通常に使用される適する添加物を加える。たとえば張度剤、保存剤、酸化防止剤等々。
本発明の製剤に介する処方の一般的例は、次の通りである。
１）遊離塩基として算出される化合物６  ５ｍｇを含有する錠剤：
化合物６                                        ５．０  ｍｇ
乳糖                                          ６０      ｍｇ
トウモロコシでんぷん                          ３０      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２．４  ｍｇ
微晶質セルロース                              １９．２  ｍｇ
クロスカルメロースナトリウムタイプＡ            ２．４  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．８４ｍｇ
２）遊離塩基として算出された化合物８  １ｍｇを含有する錠剤：
化合物８                                        １．０  ｍｇ
乳糖                                          ４６．９  ｍｇ
トウモロコシでんぷん                          ２３．５  ｍｇ
ポビドン                                        １．８  ｍｇ
微晶質セルロース                              １４．４  ｍｇ
クロスカルメロースナトリウムタイプＡ            １．８  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．６３ｍｇ
３）ミリリットルにつき各成分を含むシロップ：
化合物４                                        ２．５  ｍｇ
ソルビトール                                ５００      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １５      ｍｇ
グリセロール                                  ５０      ｍｇ
メチル-パラベン                                 １      ｍｇ
プロピル-パラベン                               ０．１  ｍｇ
エタノール                                  ０．００５  ｍｇ
風味剤                                        ０．０５  ｍｇ
サッカリンナトリウム                            ０．５  ｍｇ
水                                        全量  １      ｍｌ
４）ミリリットルにつき各成分を含む注射用溶液：
化合物６                                        ０．５  ｍｇ
ソルビトール                                    ５．１  ｍｇ
酢酸                                            ０．０８ｍｇ
注射用水                                  全量  １      ｍｌ