(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機ハロゲン化合物を触媒量のインジウム又はインジウム化合物の存在下、ガリウム金属と反応させることを特徴とする有機ガリウム化合物の製造法。
【請求項２】
有機ハロゲン化合物が、下記一般式［１］
Ｒ−Ｘ                ［１］
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示される１種以上の化合物である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
有機ガリウム化合物が下記一般式［２］
【化１】
0003905340.tif 000014
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）
で示される化合物である、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
一般式［１］で示される有機ハロゲン化合物が臭化アリルである請求項２〜３の何れかに記載の製造法。
【請求項５】
炭素−炭素結合生成反応に用いる原料化合物の共存下に当該製造反応を行う請求項１〜４の何れかに記載の製造法。
【請求項６】
炭素−炭素結合生成反応に用いる原料化合物がカルボニル化合物である請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
炭素−炭素結合生成反応に用いる原料化合物がアルキンである請求項５に記載の製造法。
【請求項８】
アミンの存在下に反応を行う、請求項７に記載の製造法。
【請求項９】
炭素−炭素結合生成反応に用いる原料化合物の共存下に、請求項１〜４の何れかに記載の製造法を実施することを特徴とする、バルビエ型反応による炭素−炭素結合生成方法。
【請求項１０】
カルボニル化合物の共存下に、請求項１〜４の何れかに記載の製造法を実施することを特徴とする、バルビエ型反応による有機金属化合物のカルボニル化合物への求核付加方法。
【請求項１１】
アルキンの共存下に、請求項１〜４の何れかに記載の製造法を実施することを特徴とする、バルビエ型反応による有機金属化合物のアルキンへの付加方法。
【請求項１２】
アミンの存在下に反応を行う、請求項１１に記載の付加方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えば、カルボニル化合物への求核付加反応や、アルキンへの付加反応等の炭素−炭素結合生成反応に用いられる、有機ガリウム反応剤、有機アルミニウム反応剤等の有機金属化合物の新規調製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
有機合成反応には、多くの金属が用いられており、マグネシウムを使ったGrignard反応や、亜鉛を使ったRefomatsky反応などがよく知られている。
金属を用いる反応は有機合成において極めて有効な手段の一つであるが、金属表面は酸化皮膜で覆われているため、金属をそのままで用いても反応が進行しない場合が多く、通常、金属を反応に用いるには活性化しなければならないという問題点がある。例えば、金属マンガンはそのままではほとんど還元力を示さないので、１つの方法としては、Riekeの活性化法で、マンガン（２）塩をリチウムナフタレニドで還元し、臭化ベンジルを還元できる活性なマンガンを得ている。また、本発明者らは、マンガン金属に触媒量の塩化鉛（２）とＭｅ３ＳｉＣｌを作用させるマンガン金属の活性化を先に見出している。微量の異種金属の添加が、金属の活性化に効果があるという例である。
ガリウム金属を用いる場合の例としては、例えば、塩化鉛（２）を添加する方法（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1995,189-191）やヨウ化カリウムを添加する方法（Tetrahedron Letters,Vol.35,No.50,9433-9434,1994）等、いくつかの方法が知られているが、何れの場合も常温では殆ど反応が進行せず、何れも加熱条件を必要としているが、高温では副反応等が伴うため製造し難く、且つ効率も悪い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、例えば、有機ガリウム反応剤、有機アルミニウム反応剤等の有機金属化合物を、ガリウムやアルミニウム等と異なる金属を触媒量添加することにより、ガリウム、アルミニウム等の金属を活性化して、室温等の穏やかな条件下でこれを調製する方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、有機ハロゲン化合物を触媒量のインジウム又はインジウム化合物の存在下、インジウムよりも還元力の強い金属と反応させることを特徴とする有機金属化合物の製造法に関する。
【０００５】
また、本発明は、上記製造法により得られた炭素−炭素結合生成反応に用いる反応試薬に関する。
【０００６】
更に、本発明は、炭素−炭素結合生成反応に用いる原料化合物の共存下に当該製造反応を行う上記製造法に関する。
【０００７】
更にまた、本発明は、炭素−炭素結合生成反応に用いる原料化合物の共存下に、上記製造法を実施することを特徴とする、バルビエ型反応による炭素−炭素結合生成方法に関する。
【０００８】
即ち、本発明者は、ガリウム金属、或いはアルミニウム金属に、触媒量のインジウム金属を加えた懸濁液を１０℃に冷却して攪拌し、これに更に、臭化アリルを滴下、攪拌することにより、ガリウム或いはアルミニウム金属は消失して、アリルガリウムブロマイド、或いはアリルアルミニウムブロマイドが生成することを見出し(ＮＭＲにて確認)、また、このグリニャール型のガリウム、アルミニウム試薬（反応剤）は、室温で長期安定であり、力ルボニル化合物、アセチレンなどへの付加反応も高収率でおこない得ることを確認し、更には、本方法を採用することにより、グリニャール型試薬のみならず、次ステップの付加反応を試薬調製と同時におこなう バルビエ（Barbier）型反応をも有効に行ない得ることを見出し、本発明を完成するに到った。
本発明に係る有機ガリウム試薬、有機アルミニウム試薬等を用いることにより、従来の金属系反応剤では合成が困難であった、種々の有用な有機化合物が、新規に、或いはより容易に、高選択的に得られるようになる。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる有機ハロゲン化合物としては、例えば下記一般式［１］
Ｒ−Ｘ          ［１］
（式中、Ｒは、置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される１種以上の化合物が挙げられる。
一般式［１］において、Ｒで表される置換基を有していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基等が挙げられる。
アルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
アルケニル基としては、例えば、前記した炭素数２以上のアルキル基に１個以上の二重結合などの不飽和基を有するものが挙げられ、より具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、シクロプロペニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
アルキニル基としては、例えば、前記した炭素数２以上のアルキル基に１個以上の三重結合などの不飽和基を有するものが挙げられ、より具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等が挙げられる。
アラルキル基としては、例えば、炭素数７〜３０、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１５の単環、多環又は縮合環式のアラルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
アリール基としては、例えば、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１４の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基等の置換基としては、当該反応に支障を来さないものであればどのような基でも良いが、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基等が挙げられる。
【００１０】
一般式［１］において、Ｘで表されるハロゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられるが、臭素が特に好ましい。
一般式［１］で示される有機ハロゲン化合物の具体例としては、例えば、アリルブロマイド（臭化アリル）、ブロモ酢酸エステル、ベンジルブロマイド等が好ましいものとして挙げられるが、勿論これらに限定されるものではない。
【００１１】
本発明に係る反応は、金属インジウムの存在下において最も効果的に進行するが、例えば塩化インジウム等のインジウム化合物の存在下においても反応は効果的に進行する。これら金属インジウム又はインジウム化合物の使用量は所謂触媒量で十分である。
【００１２】
本発明で用いられる、インジウムよりも還元力の強い金属としては、例えばガリウム、アルミニウム等が挙げられる。
【００１３】
本発明において、インジウムよりも還元力の強い金属としてガリウムを用いた場合に得られる有機金属化合物としては、例えば下記一般式［２］
【化３】
0003905340.tif 000002
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）で示される有機ガリウム反応剤（有機ガリウム試薬）が挙げられる。
また、インジウムよりも還元力の強い金属としてアルミニウムを用いた場合に得られる有機金属化合物としては、例えば下記一般式［３］
【化４】
0003905340.tif 000003
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ。）で示される有機アルミニウム反応剤（有機アルミニウム試薬）が挙げられる。
なお、一般式［２］及び［３］において、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３で表される置換基を有していてもよい炭化水素基の定義及び具体例は、前記一般式［１］におけるＲのそれと全く同じである。
【００１４】
本発明に係る反応は、１０℃前後の比較的低温で反応が十分に進行し、対応する有機金属化合物が高収率で得られる。反応に用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒や、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応時間は、通常数１０分〜数時間程度である。
なお、反応に用いる１種以上の有機ハロゲン化合物とインジウムよりも還元力の強い金属との使用割合は、例えば当該金属としてガリウム又はアルミニウムを用いた場合には、当該金属２当量に対し、有機ハロゲン化合物の使用量は合計で３当量乃至その１〜１．２倍量程度である。
【００１５】
本発明に係る有機金属化合物、即ち、例えば有機ガリウム反応剤、有機アルミニウム反応剤等は、炭素−炭素結合を生成する種々の有機合成反応、例えば、当該反応剤のカルボニル化合物への求核付加反応や当該反応剤のアルキンへの付加反応等に効果的に供せられる。
即ち、より具体的には、例えばアリルガリウム反応剤、アリルアルミニウム反応剤等は、アルデヒドやケトン等のカルボニル化合物に付加してホモアリルアルコールを与える。
また、これらの反応剤は、室温下、アミンの添加により速やかにアセチレンに付加し、１，４−ジエンを与える。ここで用いられるアミンとしては、例えば、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンのような嵩高いアミンが好ましい。
【００１６】
本発明に係る有機金属化合物は、本発明の製造方法により製造、単離した後、これを反応剤（反応試薬）として炭素−炭素結合生成反応に供してもよいが（所謂グリニャール型反応）、次ステップの炭素−炭素結合生成反応を試薬調製と同時に行う所謂バルビエ（Barbier）型反応によりこれを行うこともまた可能である。
このような場合には、当該有機金属化合物製造反応を炭素−炭素結合生成反応に用いる原料化合物の共存下に行えばよい。
即ち、例えば、本発明に係る有機金属化合物の、アルデヒドやケトン等のカルボニル化合物への求核付加反応により、ホモアリルアルコールを製造しようとする場合には、当該アルデヒド類やケトン類の共存下に当該有機金属化合物製造反応を行えばよいし、また、例えば、アルキンに本発明に係る有機金属化合物を付加して１，４−ジエン類を得ようとする場合には、当該アルキン類の共存下に当該有機金属化合物製造反応を行えばよい。なお、後者の場合には、反応系にトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等のアミンを添加することが望ましい。
【００１７】
【実施例】
以下、実験例、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実験例、実施例により何ら限定されるものではない。
【００１８】
実験例１
ガリウム金属の活性化を、シクロドデカノンのバルビエ型のアリル化をプローブとして、種々の金属塩を添加して反応を行ない検討した。その結果、ガリウム金属の活性化にインジウム金属の添加が有効であることを見出した。そこで、ガリウムに対するインジウムおよび臭化アリルの当量を検討した。
ガリウム０．７５当量、インジウム金属０．１５当量、臭化アリル１．５当量を用い、ＴＨＦ溶媒中、２５℃で反応させたところ、アリル化体の収率は９５％という結果を得た。
なお、インジウム金属のみで反応を行なってもその収率は３８％と、両者を使うより低い結果が得られている。
ガリウム金属を使用したこれらの実験結果を表１に、また、反応スキームを以下に示す。
【化５】
0003905340.tif 000004
【００１９】
【表１】
0003905340.tif 000005
【００２０】
実験例２
臭化アリルを用いるバルビエ型反応において、反応の進行状況と温度を調べたところ、興味深い結果が観察された。反応は、シクロドデカノンに対して、臭化アリルを１．５当量用い、ＴＨＦ溶媒中で２時間反応させた。ガリウム金属のみを用いた場合、温度を上げると反応が進行するようになったが、７０℃でも収率は２８％どまりであった。ガリウムとインジウムの５：１の系でも高温で収率が高くなるが、５５℃で９０％を越える収率となった。反応温度を下げると収率は徐々に低下したが、１０℃になると、逆に収率が８２％に急上昇した。
反応スキームを以下に示す。
【化６】
0003905340.tif 000006
また、これらの実験結果を図１に示す。なお、図１中、−×−はガリウム金属のみの系、また、−●−はガリウム/インジウム＝５/１の系における結果をそれぞれ示す。
【００２１】
実験例３
先の結果からインジウム金属は触媒量でよいのではないかと考え、その当量数を減らしてみた。反応はバルビエ型でシクロドデカノンに対して臭化アリルを１．５当量用い、１０℃で５時間反応させた。ガリウム金属に対してインジウム金属を１０mol％、５mol％、１mol％と減らしても、収率９０％以上で反応は進行した。また、インジウム金属を添加しないと予想通り、反応は全く進行しなかった。なお、インジウム金属のみでの収率は６４％と、ガリウム−インジウムの系よりも低かった。
これらの実験結果を表２に、また、反応スキームを以下に示す。
【化７】
0003905340.tif 000007
【００２２】
【表２】
0003905340.tif 000008
【００２３】
実験例４
アリルガリウム化合物を先に調製し、グリニャール型の反応が行なえないかを検討した。アルゴン雰囲気下、ガリウム(０．９０mmol)と触媒量のインジウム(０．０４５mmol)をＴＨＦ溶媒中１０℃で攪拌した。臭化アリル(１．５mmol)を加え、２時間攪拌したところ、ガリウムとインジウムの金属粉末は完全に消え、無色透明の溶液が得られた。ここにシクロドデカノン(１．０mmol)を加えると、ほぼ定量的に付加反応が進行した。このことから、反応はバルビエ型だけでなくグリニャール型でも行なえることが判った。ベンズアルデヒドでは反応はどちらで行なっても高収率で付加体が得られた。シクロヘキサンカルバルデヒドではバルビエ型で反応させると副生成物が生じたため収率が５８％に低下したが、グリニャール型で行なうことで副生成物を抑えることができた。このようなメチルケトンでもグリニャール型とバルビエ型ともに高収率で付加体を得た。なおこの反応は、ＴＨＦ溶媒中、熱をかけずに１０℃で行なった。
これらの実験結果を表３及び表４に、また、反応スキームをそれぞれ以下に示す。
【化８】
0003905340.tif 000009
【化９】
0003905340.tif 000010
【００２４】
【表３】
0003905340.tif 000011
【００２５】
【表４】
0003905340.tif 000012
【００２６】
なお、上記実験において、触媒量のインジウム金属の添加で、臭化アリルを加えたときに、ガリウム金属が全て溶け、グリニャール型で反応が行えたことから、アリルガリウム種が生じていることが示唆される。この反応のメカニズムは次のように考えられる。
【化１０】
0003905340.tif 000013
即ち、ガリウムに触媒量のインジウムを加えると、インジウム粉末表面が金属光沢を帯びる。このことは、活性なインジウム金属が徴量生じたことを示唆する。反応では、このインジウムにより臭化アリルが還元され、先ずアリルインジウム種が生成する。次に３価のガリウムとのトランスメタル化（金属交換）によりアリルガリウム種が生じるとともに、３価のインジウムが再生する。３価のインジウムはガリウム金属によって還元され、元のインジウム金属が再生すると考えられる。
【００２７】
実験例５
重ＴＨＦ中でアリルガリウム種を調製し、１ＨＮＭＲを測定した。
結果を図２に示す。
アリル位のメチレンが、２．０ppmと１．７ppmにほぼ１対２のダブレットとして観測されたことからこのようなアリルガリウム種が調製できたと考えられる。
【００２８】
実験例６  アリルガリウムの安定性
調製したアリルガリウム種の安定性を調べた。
臭化アリルに対してガリウム金属を０．６７当量、インジウム金属を０．０３３当量加え、ＴＨＦ溶媒中、１０℃で２時間攪拌し、完全に金属を消失させ、アリルガリウム種を調製した。これを室温、アルゴン雰囲気下で保存した。調製したアリルガリウム種に対して、ノナナールを１当量加えて反応させ、その収率を比較した。アリルガリウムを調製した直後のものと１ヶ月間室温で保存したものとで、収率に全く変化がなかった（前者：７５％、後者：７７％）ことから、アリルガリウム種は室温では熱的に安定でつぶれないことが判った。
【００２９】
実施例１  アリルガリウムの調製
アルゴン雰囲気下、ガリウム金属(０．１３ｇ，１．８mmol)、インジウム金属(１０mg，０．０９０mmol)のＴＨＦ(７mL)懸濁液を１０℃に冷却し、１０分間攪拌した。そこへ臭化アリル(０．２６mL，３．０mmol)を滴下し、２時間攪拌したところ、ガリウム金属は消失し見えなくなった。
【００３０】
実施例２  アリルガリウムのカルボニル化合物への付加反応
実施例１と同様にして得られたアリルガリウムに、シクロドデカノン(０．３７ｇ，２．０mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を加え、１０℃で攪拌した。５時間後、反応混合物を氷水にあけ、後処理した。水層をエーテル(５mＬ×３)で抽出し、有機層をまとめて、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下(１Torr)で溶媒を留去した。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１)により精製し、１−アリルシクロドデカノール０．４４ｇ(１．９８mmol，収率９９％)を得た。
【００３１】
実施例３  アリルガリウムの末端アセチレンへの付加反応(グリニャール型反応)
実施例１と同様にして得られたアリルガリウムに、４−フェニル−１−ブチン(０．１３ｇ，１．０mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液とジイソプロピルエチルアミン(０．１７mL，１．０mmol)を加え、２５℃で攪拌した。２時間後、反応混合物を希塩酸(６Ｍ)にあけ、後処理した。水層をへキサン(５mＬ×３)で抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下(１Torr)で溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製し、２−(２−フェニルエチル)−１，４−ペンタジエン０．１７ｇ(０．９７mmol，収率９７％)を得た。
【００３５】
【発明の効果】
本発明は、例えば、有機ガリウム反応剤、有機アルミニウム反応剤等の有機金属化合物をインジウムを触媒量添加することにより、当該金属を活性化して、室温等の穏やかな条件下で調製する方法を提供するものであり、このようにして得られた本発明に係る有機金属化合物、例えば有機ガリウム反応剤、有機アルミニウム反応剤等は、炭素−炭素結合を生成する種々の有機合成反応、例えば、当該反応剤のカルボニル化合物への求核付加反応や当該反応剤のアルキンへの付加反応等に効果的に供せられる。
本発明に係る有機ガリウム試薬、有機アルミニウム試薬等を用いることにより、従来の金属系反応剤では合成が困難であった、種々の有用な有機化合物が、新規に、或いはより容易に、高選択的に得られるようになる。
本発明に係る有機金属化合物は、本発明の製造方法により製造、単離した後、これを反応剤（反応試薬）として炭素−炭素結合生成反応に供してもよいが（所謂グリニャール型反応）、次ステップの炭素−炭素結合生成反応を試薬調製と同時に行う所謂バルビエ（Barbier）型反応によりこれを行うこともまた可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、臭化アリルを用いるバルビエ型反応において、ガリウム金属のみの系、及びガリウム/インジウム＝５/１の系それぞれについて、反応の進行状況と温度との関係について調べた結果を示す。
【図２】図２は、本発明の方法により、重ＴＨＦ中でアリルガリウム種を調製し、１ＨＮＭＲを測定した結果を示す。
【図１】
0003905340.tif 000015
【図２】
0003905340.tif 000016