(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003905162.tif 000031
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアミノ基を示し、Ａ環及びＢ環はそれぞれ更に置換基を有していてもよい）で表わされるベンゾフェノン誘導体又はその塩を不斉水素化触媒の存在下に水素化して次の一般式（２）
【化２】
0003905162.tif 000032
（式中、Ｒ、Ａ環及びＢ環は前記と同様の意味を示し、＊は不斉炭素の位置を示す）で表わされるベンズヒドロール誘導体又はその塩の光学活性体を製造する方法であって、上記不斉水素化触媒が、
次の一般式（３）、（４）、（５）又は（６）
【化３】
0003905162.tif 000033
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｌは光学活性ホスフィン配位子を示し、Ａは３級アミンを示す）
【化４】
0003905162.tif 000034
（式中、Ｘ及びＬは前記と同じ意味を示し、Ｅは置換基を有していてもよいベンゼン又はｐ−サイメンを示す）
【化５】
0003905162.tif 000035
（式中、Ｌは前記と同じ意味を示し、Ｇはハロゲン原子又はアセトキシを示す）
【化６】
0003905162.tif 000036
（式中、Ｘ及びＬは前記と同じ意味を示し、Ｊ-はＢＦ4-、ＣｌＯ4-、ＰＦ6-又はＢＰｈ4-（Ｐｈはフェニル基を示す）を示す）で表わされるルテニウム錯体；
次の一般式（１８）
【化７】
0003905162.tif 000037
（式中、Ｍはアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を示し、Ｙはヒドロキシ基、アルコキシ基又はメルカプト基を示し、ｎは１又は２である）で表わされる化合物又は第４級アンモニウム塩から選ばれる塩基；
及び光学活性アミンからなるものであることを特徴とする上記製造方法。
【請求項２】
Ｒがアミノ基であるか又は、低級アルキル基、アシル基若しくは保護基がモノ置換したアミノ基である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ａ環及びＢ環の置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルカノイル基及び炭素数１〜４のアルキル基が置換していてもよいアミノ基よりなる群から選ばれる１〜４個である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
Ａ環の置換基がハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基２個である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
Ｂ環の置換基がハロゲン原子１又は２個である請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
光学活性ホスフィン配位子が次の一般式（７）
【化８】
0003905162.tif 000038
（式中、Ｒ12は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ同一又は異なって水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子を示し、又はＲ14とＲ15、Ｒ16とＲ17はそれぞれ結合して環を形成してもよい）で表わされる光学活性ホスフィン配位子である請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
光学活性ホスフィン配位子が次の一般式（８）
【化９】
0003905162.tif 000039
（式中、Ｒ19は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示す）で表わされる光学活性ホスフィン配位子である請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】
光学活性ホスフィン配位子が２，２′−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−１，１′−ビナフチルである請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項９】
光学活性ホスフィン配位子が２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５′，６，６′，７，７′，８，８′−オクタヒドロ−１，１′−ビナフチル又は２，２′−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−５，５′，６，６′，７，７′，８，８′−オクタヒドロ−１，１′−ビナフチルである請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベンズヒドロール誘導体の製造方法に関し、より詳細には医薬品の合成中間体や液晶材料等の各種用途において有用な、光学活性なベンズヒドロール誘導体の実用性に優れた新規な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、光学活性アルコール類を合成する方法としては、１）パン酵母などの酵素を用いる方法や、２）金属錯体を用いてカルボニル化合物を不斉水素化する方法などが知られている。特に、後者の不斉水素化方法については以下のように多くの方法が提案されている。例えば、（１）「Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis, ５６−８２頁（１９９４）Ed. R. Noyori」に詳細に記載されている光学活性ルテニウム触媒による官能基を有するカルボニル化合物の不斉水素化方法、（２）「Chem. Rev., Vol. ９２, １０５１−１０６９頁（１９９２）」に記載されているルテニウム、ロジウム、イリジウムの不斉錯体触媒による水素移動型還元反応、（３）「油化学,８２８−８３１頁（１９８０）」及び「Advances in Catalysis, Vol. ３２,２１５頁（１９８３） Ed. Y. Izumi 」に記載されている酒石酸を修飾したニッケル触媒を用いて不斉水素化する方法、（４）「Asymmetric Synthesis, Vol.５, Chap.４（１９８５）Ed. J. D. Morrison」及び「J. Organomet. Chem., Vol. ３４６, ４１３−４２４頁（１９８８）」に記載されている不斉ヒドロシリル化による方法、（５）「J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, ２０３９−２０４４頁（１９８５）」及び「J. Am. Chem. Soc., Vol. １０９,５５５１−５５５３頁（１９８７）」に記載されている不斉配位子の存在下にボラン還元する方法、（６）「J. Am. Chem. Soc., Vol. １１７,２６７５−２６７６頁（１９９５）」に記載されている水酸化カリウム、光学活性ジアミン、ルテニウムの不斉錯体触媒によるアセトフェノン類を不斉水素化する方法が知られている。
【０００３】
しかしながら、上記光学活性アルコール類の合成方法のうち、酵素を用いる合成方法は操作が繁雑で、反応基質の種類に制約があり、しかも、得られるアルコール類の絶対配置も特定のものに限られるという難点がある。また、遷移金属の不斉水素化触媒を用いる合成方法の場合には、反応速度の点で難点があったり、しかも意外に、比較的単純なカルボニル化合物に対しては有効でないというような基質特異性を考慮しなければならない。
【０００４】
また、カルボニル化合物の不斉水素化における様々な遷移金属触媒が報告されているにもかかわらず、これらの触媒は、一般にカルボニル化合物の不斉水素化反応においては、反応基質がアセトフェノン誘導体のような、芳香環基と脂肪族基を持つケトン類である場合には比較的良好であるが、反応基質が芳香環基を２つ持つケトン類である場合には水素化自体が起こりにくいことが知られている。
【０００５】
一方、医薬品の合成中間体や液晶材料等の各種用途において有用なベンズヒドロール誘導体の製造法として、ベンゾフェノン誘導体を遷移金属触媒を用いて水素化する方法が考えられるが、これは上述のようなケースに相当し良好な結果が得られるものではなかった。
【０００６】
特に、医薬の分野のように、特定の絶対配置のものだけが医薬として有用であるような場合には、たとえ水素化はうまく行われたとしても、得られたものが光学活性体でなければ利用できず、これら特定のケトン類には上記方法の応用は期待できるものではなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、簡便な操作でベンゾフェノン誘導体又はその塩を不斉水素化し、所望する絶対配置のベンズヒドロール誘導体を高収率及び高光学純度で得ることのできる新規な製造方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
このような実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、特定の不斉水素化触媒の存在下に、ベンゾフェノン誘導体又はその塩を不斉水素化することにより、上記目的が達成できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【００１０】
【化１０】
0003905162.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアミノ基を示し、Ａ環及びＢ環はそれぞれ更に置換基を有していてもよい）で表わされるベンゾフェノン誘導体又はその塩を不斉水素化触媒の存在下に水素化して次の一般式（２）
【００１２】
【化１１】
0003905162.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ、Ａ環及びＢ環は前記と同様の意味を示し、＊は不斉炭素の位置を示す）で表わされるベンズヒドロール誘導体又はその塩の光学活性体を製造する方法であって、上記不斉水素化触媒が、
次の一般式（３）、（４）、（５）又は（６）
【化１０】
0003905162.tif 000004
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｌは光学活性ホスフィン配位子を示し、Ａは３級アミンを示す）
【化１１】
0003905162.tif 000005
（式中、Ｘ及びＬは前記と同じ意味を示し、Ｅは置換基を有していてもよいベンゼン又はｐ−サイメンを示す）
【化１２】
0003905162.tif 000006
（式中、Ｌは前記と同じ意味を示し、Ｇはハロゲン原子又はアセトキシを示す）
【化１３】
0003905162.tif 000007
（式中、Ｘ及びＬは前記と同じ意味を示し、Ｊ-はＢＦ4-、ＣｌＯ4-、ＰＦ6-又はＢＰｈ4-（Ｐｈはフェニル基を示す）を示す）で表わされるルテニウム錯体；
次の一般式（１８）
【化１４】
0003905162.tif 000008
（式中、Ｍはアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を示し、Ｙはヒドロキシ基、アルコキシ基又はメルカプト基を示し、ｎは１又は２である）で表わされる化合物又は第４級アンモニウム塩から選ばれる塩基；
及び光学活性アミンからなるものであることを特徴とする上記製造方法を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
反応基質である上記ベンゾフェノン誘導体（１）において、Ｒは置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基であり、好ましい具体例としては無置換アミノ基又は低級アルキル基、アシル基又は保護基がモノ置換したアミノ基等が挙げられる。低級アルキル基がモノ置換したアミノ基としては、炭素数１〜６のアルキル基がモノ置換したアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、２，２−ジメチルプロピルアミノ基（ネオペンチルアミノ基）等が挙げられ、特に２，２−ジメチルプロピルアミノ基（ネオペンチルアミノ基）が好ましい。
【００１５】
モノアシルアミノ基としては、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、パルミトイルアミノ基、ステアロイルアミノ基、オレオイルアミノ基などの炭素数１〜１８のモノアルカノイルアミノ基が挙げられ、このうちピバロイルアミノ基が特に好ましい。
【００１６】
保護基としては、容易に脱離し得る基であり、例えば置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基などが挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などの炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、このうちｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が特に好ましい。また、ベンジルオキシカルボニル基のフェニル基は、ニトロ基、メトキシ基等で置換されていてもよく、具体的にはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１７】
Ａ環及びＢ環はそれぞれ更に置換基を有していてもよく、置換基としては具体的にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルカノイル基及び炭素数１〜４のアルキル基が置換していてもよいアミノ基が挙げられる。
ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、塩素及び臭素が好ましく、特に塩素が好ましい。
炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、特にメチル基が好ましい。また、これらのアルキル基はハロゲン原子が置換したものでもよい。
【００１８】
炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、特にメトキシ基が好ましい。また、これらのアルコキシ基はハロゲン原子が置換したものでもよい。
炭素数１〜５のアルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ピバロイル基が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基が好ましい。
【００１９】
炭素数１〜４のアルキル基が置換したアミノ基としては、アルキル基が１つ置換したモノアルキルアミノ基と、アルキル基が２つ置換したジアルキルアミノ基が挙げられる。モノアルキルアミノ基としては、前記モノアルキルアミノ基のうち炭素数１〜４のアルキル基が置換したアミノ基が挙げられる。また、ジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が挙げられ、このうち特にジメチルアミノ基が好ましい。
【００２０】
ベンゾフェノン誘導体（１）において、Ａ環としてはハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基が置換したものが好ましく、特にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基（特にメトキシ基）が２個置換したものがより好ましく、さらにはオルト位及びパラ位に置換したものが好ましい。また、Ｂ環としてはハロゲン原子を１又は２個置換基として有するものが好ましく、特に基−Ｒのパラ位に置換したものが好ましい。
なお、Ａ環とＢ環は、置換基が同一の位置に同一種のものが置換した対称の関係にないものが好ましい。
【００２１】
ここで、本発明における出発化合物であるベンゾフェノン誘導体（１）はベンゾフェノン骨格の２−位に基−Ｒが置換しているものであるが、この位置に基−Ｒが置換していることにより、光学純度（％ee）の高いベンズヒドロール誘導体が得られる。このことは、後述する比較例１においてアミノ基がベンゾフェノン骨格の４−位に置換した化合物の不斉水素化では、光学純度が２０．４４％eeと低い値になっていることからも明らかである。
【００２２】
本発明における出発化合物であるベンゾフェノン誘導体（１）としては次の表１〜表７に示すものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、以下において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ｉＰｒはイソプロピル基、ｉＢｕはイソブチル基、ｄｍＰｒは２，２−ジメチルプロピル基、Ａｃはアセチル基、Ｐｉｖはピバロイル基、Ｂｚはベンジル基を意味するものである。
【００２３】
【表１】
0003905162.tif 000009
【００２４】
【表２】
0003905162.tif 000010
【００２５】
【表３】
0003905162.tif 000011
【００２６】
【表４】
0003905162.tif 000012
【００２７】
【表５】
0003905162.tif 000013
【００２８】
【表６】
0003905162.tif 000014
【００２９】
【表７】
0003905162.tif 000015
【００３０】
本発明においては、これらのうち化合物２、３、３８、３９、６５、６６、８６及び１６７が好ましく、特に化合物２、３８及び６５が好ましい。
【００３１】
なお、ベンゾフェノン誘導体（１）は、特開平６−２３９８４３号公報（ヨーロッパ特許公報５６７０２６号）及び「Ｄ．Ａ．Ｗａｌｓｈ，シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８０，ｐ．６７７」に記載の方法又はそれに準じる方法により合成することができる。
【００３２】
ベンゾフェノン誘導体（１）の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、ホウフッ化水素酸塩、過塩素酸塩等の無機塩及び酢酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。
【００３３】
ベンゾフェノン誘導体（１）又はその塩を水素化する際に用いる不斉水素化触媒としては、遷移金属錯体、塩基及び光学活性窒素化合物からなるものが好ましい。遷移金属錯体としては具体的には、周期表の第８族のルテニウム、ロジウム、イリジウム、パラジウム、白金等の錯体が挙げられ、このうち特にルテニウム錯体が好ましい。ルテニウム錯体としては、例えば次の式（３）〜（６）で示すものが挙げられる。
【００３４】
【化１２】
0003905162.tif 000016
【００３５】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｌは光学活性ホスフィン配位子を示し、Ａは３級アミンを示す）
【００３６】
【化１３】
0003905162.tif 000017
【００３７】
（式中、Ｘ及びＬは前記と同じ意味を示し、Ｅは置換基を有していてもよいベンゼン又はｐ−サイメンを示す）
【００３８】
【化１４】
0003905162.tif 000018
【００３９】
（式中、Ｌは前記と同じ意味を示し、Ｇはハロゲン原子又はアセトキシを示す）
【００４０】
【化１５】
0003905162.tif 000019
【００４１】
（式中、Ｘ及びＬは前記と同じ意味を示し、Ｊ-はＢＦ4-、ＣｌＯ4-、ＰＦ6-又はＢＰｈ4-（Ｐｈはフェニル基を示す）を示す）
【００４２】
上記錯体中のハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうち塩素、臭素、ヨウ素が好ましく、特に塩素が好ましい。
３級アミンとしてはトリ低級アルキルアミン、具体的にはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。
また、置換基を有していてもよいベンゼンの置換基としては、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子が挙げられ、特に炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましい。
置換基を有するベンゼンの具体例としては、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン（特にメシチレン）、ジュレン、ヘキサメチルベンゼン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、シメン（特にｐ−シメン）、クメン、安息香酸メチル、メチル安息香酸メチル、クロロ安息香酸メチル、アニソール、メチルアニソール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、フルオロベンゼン等が挙げられる。
【００４３】
錯体（３）〜（６）としては、次のものが例示される。
錯体（３）：［Ｒｕ2Ｃｌ4（Ｌ）2］ＮＥｔ3、［Ｒｕ2Ｂｒ4（Ｌ）2］ＮＥｔ3、［Ｒｕ2Ｉ4（Ｌ）2］ＮＥｔ3
錯体（４）：［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（Ｌ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（Ｌ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（Ｌ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（Ｌ）］Ｂｒ、〔ＲｕＩ（トルエン）（Ｌ）〕、〔ＲｕＣｌ（キシレン）（Ｌ）〕Ｃｌ、〔ＲｕＢｒ（メシチレン）（Ｌ）〕Ｂｒ、〔ＲｕＩ（ヘキサメチルベンゼン）（Ｌ）〕Ｉ
錯体（５）：［ＲｕＢｒ2（Ｌ）］、［Ｒｕ（ＯＡｃ）2（Ｌ）］
錯体（６）：［ＲｕＣｌ（Ｌ）］+ＢＦ4-、［ＲｕＣｌ（Ｌ）］+ＣｌＯ4-、［ＲｕＣｌ（Ｌ）］+ＰＦ6-、〔ＲｕＣｌ（Ｌ）〕+ＢＰｈ4-
【００４４】
上記錯体（３）〜（６）の中で、錯体（３）、（４）が好ましく、特に錯体（３）が好ましい。
【００４５】
また、上記錯体においてＬは光学活性ホスフィン配位子を示すが、具体的には次の一般式（７）又は（８）で表わされる化合物が挙げられる。
【００４６】
【化１６】
0003905162.tif 000020
【００４７】
（式中、Ｒ12は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18はそれぞれ同一または異なって水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子を示し、又はＲ14とＲ15、Ｒ16とＲ17はそれぞれ結合して環を形成してもよい）
【００４８】
【化１７】
0003905162.tif 000021
【００４９】
（式中、Ｒ19は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示す）
【００５０】
上記配位子（７）及び（８）において、Ｒ12〜Ｒ19の炭素数１〜４の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、特にメチル基が好ましい。
置換基である炭素数１〜４の低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基が挙げられ、特にメトキシ基が好ましい。
置換基であるハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ特に塩素及び臭素が好ましい。
【００５１】
配位子（７）において、Ｒ14とＲ15、Ｒ16とＲ17はそれぞれ結合して環を形成してもよく、例えば基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、基−（ＣＨ2）4−等で６員環を形成してもよい。
【００５２】
配位子（７）として具体的には、次の一般式（９）、（１０）で表わされる光学活性ホスフィン配位子が挙げられる。
【００５３】
【化１８】
0003905162.tif 000022
【００５４】
（式中、Ｒ12は前記と同様の意味を示し、Ｒ20及びＲ21はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、又はＲ20及びＲ21はともに結合して基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよい）
【００５５】
【化１９】
0003905162.tif 000023
【００５６】
（式中、Ｒ12は前記と同様の意味を示す）
【００５７】
以上のような光学活性ホスフィン配位子のリン原子に結合する置換フェニルの置換基の位置に関しては、配位子（７）、（９）、（１０）の基−Ｒ12のように、メタ位に置換するものが好ましく、この位置の選択によって光学純度（％ee）が良好な目的化合物を得ることができる。
【００５８】
また、光学活性ホスフィン配位子としては、配位子（９）のようなビナフチル骨格のものと、配位子（８）のようにオクタヒドロビナフチル骨格のものが挙げられるがビナフチル骨格のものが好ましく、これを用いることによって反応転化率及び光学純度（％ee）が良好な目的化合物を得ることができる。
従って、光学活性ホスフィン配位子としてはメタ位に置換基を有するフェニル基及びビナフチル骨格を持つものが最も好ましい。
【００５９】
上記配位子（７）〜（１０）は公知の方法により合成することができる。例えばＲ14とＲ15、Ｒ16とＲ17が環を形成しないビフェニル型の光学活性配位子（７）に関しては、特開昭５９−６５０５１号公報に記載されているように、次の反応式に従って反応させ、光学分割することにより得ることができる。
【００６０】
【化２０】
0003905162.tif 000024
【００６１】
（式中、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は前記と同様の意味を示し、Ｄは離脱性基を示し、化合物（１２）はリン原子に置換フェニル基が２つ置換した化合物であることを示す）
【００６２】
すなわち、２，２’−リチウム−１，１’−ビフェニル化合物（１１）をジ（３，５−ジ置換フェニル）ホスフィン化合物（１２）と反応させ、得られた化合物を光学分割することにより配位子（７）を得ることができる。
【００６３】
配位子（８）及び配位子（１０）に関しては、特開平４−１３９１４０号公報に記載されているように、例えば次の反応式に従って合成することができる。
【００６４】
【化２１】
0003905162.tif 000025
【００６５】
（式中、Ｒ19は前記と同様の意味を示し、Ｘ1及びＸ2はそれぞれハロゲン原子を示す）
【００６６】
すなわち、２，２’−ハロゲノ−１，１’−ビナフチル（１３）をルテニウム−炭素触媒の存在下に水素化して２，２’−ハロゲノ−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（１４）とした後、金属マグネシウムと反応させてグリニヤール試薬（１５）とし、これにジフェニルホスフィノハライド化合物（１６）又は（１７）を縮合させ得られた化合物を光学分割することにより、配位子（８）又は（１０）を得ることができる。
【００６７】
以上のように光学活性ホスフィン配位子としては、配位子（７）又は（８）が好ましく、特に配位子（７）のうちの配位子（９）が好ましく、次いで配位子（８）及び配位子（７）のうちの配位子（１０）が好ましい。
【００６８】
配位子（７）としてはＲ14とＲ15、Ｒ16とＲ17が環を形成しないビフェニル型の配位子と、環を形成した配位子に大別されるが、環を形成した配位子が好ましい。
この環を形成した配位子としては、配位子（９）及び（１０）が挙げられ、特に配位子（９）が好ましい。
【００６９】
配位子（７）においてＲ14とＲ15、Ｒ16とＲ17が環を形成しないビフェニル型の配位子（７）として具体的には、６，６’−ジメチル−２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、６，６’−ジメトキシ−２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル等が挙げられる。
【００７０】
配位子（７）においてＲ14とＲ15、Ｒ16とＲ17が環を形成した配位子（９）としては、２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）等の２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；７，７’−ジメチル−２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の７，７’−ジメチル−２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；８，８’−ジメチル−２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の８，８’−ジメチル−２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；及び３，３’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−４，４’−ビフェナントリル等の３，３’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−４，４’−ビフェナントリルが挙げられ、２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが好ましく、この中でも特に２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）が好ましい。なお、ここに言う低級アルキルとは、炭素数１〜４個の低級アルキル基を示すものである。
【００７１】
配位子（８）、及び配位子（７）においてＲ14とＲ15、Ｒ16とＲ17が環を形成する配位子（１０）としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（ＯｃＨ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）及び２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）等の２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルなどが挙げられ、このうちＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ及び２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルが好ましい。なお、ここに言う低級アルキルとは、炭素数１〜４個の低級アルキル基を示すものである。
【００７２】
これらの配位子にはおのおの（Ｒ）−体と（Ｓ）−体が存在するが、目的とする化合物に応じて適宜選択することができる。
また、以下に示すような前記以外の光学活性ホスフィン配位子も使用することが可能である。
【００７３】
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビナフチル（ＢＩＣＨＥＰ）、
１−（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（ＢＰＰＦＡ）、
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＨＯＳ）、
１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニル）ホスフィノエタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、
１−置換−３，４−ビス（ジフェニル）ホスフィノピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、
（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス［（ｏ−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、
置換−１，２−ビス（ホスホラノ）ベンゼン（ＤＵＰＨＯＳ）、
（Ｒ，Ｒ）−５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、
Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチル］エチレンジアミン（ＰＮＮＰ）、
（Ｓ）−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、
（Ｓ，Ｓ）−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）
【００７４】
本発明で用いる遷移金属錯体のより具体的な例としては、［Ｒｕ2Ｃｌ4（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）2］ＮＥｔ3、［Ｒｕ2Ｃｌ4（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）2］ＮＥｔ3、［Ｒｕ2Ｃｌ4（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）2］ＮＥｔ3、［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＢｒ2（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］、［ＲｕＢｒ2（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］、［ＲｕＢｒ2（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］、［Ｒｕ（ＯＡｃ）2（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］、［Ｒｕ（ＯＡｃ）2（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］、［Ｒｕ（ＯＡｃ）2（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］、［ＲｕＣｌ（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］+ＢＦ4-、［ＲｕＣｌ（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］+ＢＦ4-、［ＲｕＣｌ（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］+ＢＦ4-、［ＲｕＣｌ（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］+ＣｌＯ4-、［ＲｕＣｌ（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］+ＣｌＯ4-、［ＲｕＣｌ（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］+ＣｌＯ4-、［ＲｕＣｌ（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］-ＰＦ6-、［ＲｕＣｌ（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］+ＰＦ6-、［ＲｕＣｌ（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］+ＰＦ6-等が挙げられる。
【００７５】
このうち好ましいものとしては、［Ｒｕ2Ｃｌ4（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）2］ＮＥｔ3、［Ｒｕ2Ｃｌ4（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）2］ＮＥｔ3、［Ｒｕ2Ｃｌ4（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）2］ＮＥｔ3、［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒが挙げられ、特に好ましいものとしては、［Ｒｕ2Ｃｌ4（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）2］ＮＥｔ3、［Ｒｕ2Ｃｌ4（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）2］ＮＥｔ3、［Ｒｕ2Ｃｌ4（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）2］ＮＥｔ3が挙げられる。
【００７６】
本発明における遷移金属錯体の使用量は、反応容器、反応の形式あるいは経済性によっても異なるが、反応基質であるベンゾフェノン誘導体（１）に対してモル比で１／１００〜１／１００，０００、好ましくは１／５００〜１／１０，０００の範囲で使用することができる。
【００７７】
また、本発明において不斉水素化触媒に用いられる塩基としては、例えば一般式（１８）
【００７８】
【化２２】
0003905162.tif 000026
【００７９】
（式中、Ｍはアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を示し、Ｙはヒドロキシ、アルコキシ基又はメルカプト基を示し、ｎは１又は２である）
で表わされる化合物又は４級アンモニウム塩等が挙げられ、特に制限はないが、特に化合物ＭＹが好ましい。
【００８０】
塩基（１８）において、アルカリ金属原子としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムが挙げられ、ナトリウム、カリウムが好ましく、特にカリウムが好ましい。アルカリ土類金属原子としてはマグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムが挙げられ、カルシウムが好ましい。また、アルカリ金属原子とアルカリ土類金属原子とではアルカリ金属原子の方が好ましい。
【００８１】
アルコキシ基としては、炭素数１〜４個のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられメトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基が好ましい。
【００８２】
塩基（１８）として具体的には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、メトキシリチウム、メトキシナトリウム、メトキシカリウム、エトキシリチウム、エトキシナトリウム、エトキシカリウム、プロポキシリチウム、プロポキシナトリウム、プロポキシカリウム、イソプロピルオキシリチウム、イソプロピルオキシナトリウム、イソプロピルオキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム、メチルメルカプトナトリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、イソプロピルオキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウムが好ましく、特に水酸化カリウム及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウムが好ましい。
【００８３】
また、塩基の使用量に関しては、反応基質であるベンゾフェノン誘導体（１）に対して０．００１〜０．５モル当量用いることができるが、好ましくは０．０１〜０．５モル当量、さらに好ましくは０．０３〜０．１モル当量である。
【００８４】
不斉水素化触媒に用いられる光学活性窒素化合物としては、光学活性アミン、具体的には光学活性ジアミン化合物が好ましく、さらには２つのアミノ基及び／又は置換アミノ基が結合する炭素原子が各々隣り合った化合物（エチレンジアミン型）がより好ましい。
また、アミノ基及び／又は置換アミノ基の結合する炭素原子の１個又は２個が不斉炭素原子である光学活性ジアミン化合物が好ましく、その中でも特に不斉炭素原子を２個持つ光学活性ジアミン化合物がより好ましい。例えば、エチレンジアミン化合物、プロパンジアミン化合物、ブタンジアミン化合物、環状炭化水素ジアミン化合物、フェニレンジアミン化合物などが挙げられる。
【００８５】
具体的には、例えば次の一般式（１９）
【００８６】
【化２３】
0003905162.tif 000027
【００８７】
（式中、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、ベンジル基、アリール基、炭素数５〜７のシクロアルキル基を示し、又は、Ｒ23及びＲ24はともに結合して環を形成してもよく、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は水素原子、不飽和炭化水素基、アリール基、スルホニル基を示す。但し、Ｒ22とＲ23、かつＲ24とＲ25が同時に同じ基となることはない。）
で表わされる光学活性ジアミン化合物（１９）が好ましい。
【００８８】
光学活性ジアミン化合物（１９）の置換基Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28及びＲ29において、炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられ、メチル基が特に好ましい。
アリール基としては、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基等が挙げられ、フェニル基、置換フェニル基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。置換フェニル基としては、ｐ−トリル基、３，５−ジメチルフェニル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基の置換したフェニル基が挙げられ、特にｐ−トリル基が好ましい。
炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、シクロヘキシル基が好ましい。
Ｒ23及びＲ24はともに結合して環を形成してもよいが、この環としてはシクロヘキシル環、シクロヘプタン環などが挙げられる。
不飽和炭化水素基としては、アリル基などの鎖状不飽和炭化水素基が挙げられる。
【００８９】
不斉水素化触媒に用いられる窒素化合物の具体例としては、例えば１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−ジシクロヘキシルエチレンジアミン、２，３−ジアミノブタン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２−ジアミノシクロヘプタン、１−メチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−ベンジル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジナフチルエチレンジアミンなどが挙げられ、特に１，２−ジフェニルエチレンジアミンが好ましい。
【００９０】
また、上記光学活性ジアミン化合物（１９）において、アミノ基及び／又は置換アミノ基の結合する炭素原子の２個が不斉炭素原子である場合には、（Ｒ，Ｒ）−体、（Ｓ，Ｓ）−体、（Ｒ，Ｓ）−体、（Ｓ，Ｒ）−体の４種類の異性体が考えられるが、このうち（Ｒ，Ｒ）−体、（Ｓ，Ｓ）−体が好ましく、これらを目的に応じて適宜選択して使用することができる。
【００９１】
この異性体の選択にあたっては、用いる遷移金属錯体中の光学活性ホスフィン配位子との組合せが重要である。この組合せにはいろいろな場合が考えられるが、（Ｒ）−体の光学活性ホスフィン配位子と（Ｒ，Ｒ）−体の光学活性アミン化合物との組合せ、及び（Ｓ）−体の光学活性ホスフィン配位子と（Ｓ，Ｓ）−体の光学活性アミン化合物との組合せが最良の組合せであり、高い不斉収率を得るために重要である。
【００９２】
光学活性窒素化合物の使用量は遷移金属錯体に対し、１〜２０モル当量使用することができ、好ましくは４〜１２モル当量である。
【００９３】
本発明において触媒として使用する遷移金属錯体、塩基及び光学活性窒素化合物の３成分は不斉水素化反応が円滑に進行し、高い不斉収率を達成するために必要不可欠の成分であり、この３成分がそろって初めて十分な反応活性で高い光学純度の光学活性ベンズヒドロール誘導体を得ることができる。
【００９４】
ベンゾフェノン誘導体（１）又はその塩を水素化する際に使用される溶媒としては、反応原料、触媒系を可溶化するものであれば特に制限なく用いることができる。例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；塩化メチレン等のハロゲン含有炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２ープロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等ヘテロ原子を含む有機溶媒などが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は混合溶媒として用いることができるが、生成物がアルコールであることからアルコール系溶媒が好ましく、特に２−プロパノールが好ましい。
【００９５】
溶媒の使用量は反応基質の溶解度及び経済性により判断されるが、例えば２−プロパノールを用いる場合、反応基質によって１容量％以下の低濃度から無溶媒に近い状態でも反応を行うことができるが、反応基質に対して２〜５倍（容量）用いることが好ましい。
【００９６】
本発明は反応形式がバッチ式又は連続式のいずれにおいても実施することができる。また、反応水素の存在下で行われるものであるが、水素圧は１〜１００気圧とすることができ、好ましくは２０〜５０気圧の範囲である。反応温度は２０〜９０℃が好ましく、３５〜６０℃が特に好ましい。反応時間は２〜４８時間が好ましく、１６〜３０時間が特に好ましい。
【００９７】
上記のようにして得られる所望の化合物（１）は、公知の手段、例えば濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等によって反応溶液から単離、精製することができる。
得られた化合物（１）から、公知の方法、例えば特開平６−２３９８４３号公報に記載の方法により、スクアレン合成酵素阻害剤、トリグリセリン低下剤として有用な医薬品を製造することができる。
【００９８】
【実施例】
以下実施例を示し、さらに詳細に本発明について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例における各スペクトルの測定には次の機器を用いた。
【００９９】
0003905162.tif 000028
【０１００】
また、各実施例における生成物の反応転化率、光学純度については下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した。
0003905162.tif 000029
【０１０１】
実施例１
１０リットルのステンレス製オートクレーブに８５％水酸化カリウム（１１．８８ｇ、０．１８ｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（３３７５ｍｌ）を入れ、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２．１８ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンゾフェノン（１５００ｇ、５．１４２ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１１２５ｍｌ）、及びＲｕ2Ｃｌ4（（Ｓ）−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥｔ3（１．６４ｇ、０．８５６４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で挿入し、次いで水素ガスを４０気圧まで圧入した。反応温度を４３℃として３０時間撹拌した後、常温に戻し、生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定したところ、９３．９％ｅｅであった。
【０１０２】
反応液を減圧下濃縮して得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（容量比）の混合溶媒６リットルで再結晶を行い、（Ｓ）−２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンズヒドロールを１４０２ｇ（収率９２．８％）得た。このものの光学純度を高速液体クロマトグラフィーにより測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった。
【０１０３】
ｍ．ｐ．  １３７．８〜１３８．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：３．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９９〜７．０８（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ+）
【０１０４】
実施例２
１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに０．２Ｍに調製した水酸化カリウムの２−プロパノール溶液（１．２ｍｌ、水酸化カリウムが０．２４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２．９ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンゾフェノン（２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３．３ｍｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）、及びＲｕ2Ｃｌ4（（Ｓ）−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥｔ3（６．５６ｍｇ、０．００３４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で挿入し、次いで水素ガスを５０気圧まで圧入した。反応温度５０℃として２０時間撹拌した後、反応液を常温に戻してから減圧濃縮を行った。
【０１０５】
得られた残留物２．１３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１（容量比））で精製して（Ｓ）−２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンズヒドロールを１．９６ｇ（収率９７．３％）得た。このものの光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ９４．２％ｅｅであった。
【０１０６】
実施例３
２００ｍｌのステンレス製オートクレーブに０．２Ｍに調製した水酸化カリウムの２−プロパノール溶液（６．０ｍｌ、水酸化カリウムが１．２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１４．５５ｍｇ、０．０６８６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンゾフェノン（５．００ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１２．７５ｍｌ）、ベンゼン（１．２５ｍｌ）、及びＲｕ2Ｃｌ4（（Ｓ）−ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥｔ3（３３．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で挿入し、水素ガスを５０気圧まで圧入した。反応温度５０℃として２４時間撹拌した後、反応液を常温に戻した。高速液体クロマトグラフィーにより反応転化率及び光学純度を測定したところ、それぞれ９８．０％、８８．９％ｅｅであった。
【０１０７】
反応液を減圧濃縮し、得られた残留物５．３７ｇを酢酸エチルで再結晶を行い、（Ｓ）−２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンズヒドロールを３．５０ｇ（収率６９．５％）を得た。このものの光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、９９．９％ｅｅ以上であった。
【０１０８】
実施例４
１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに０．２Ｍに調製した水酸化カリウムの２−プロパノール溶液（０．６ｍｌ、水酸化カリウムが０．１２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２．９ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンゾフェノン（１．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３．１５ｍｌ）、ベンゼン（１．２５ｍｌ）、及びＲｕ2Ｃｌ4（（Ｓ）−ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥｔ3（５．８５ｍｇ、０．００３４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で挿入し、次いで水素ガスを５０気圧まで圧入した。反応温度５０℃として２０時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。
【０１０９】
得られた残留物１．０４ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１（容量比））で精製して（Ｓ）−２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンズヒドロールを０．９８ｇ（収率９７．３％）得た。このものの光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ７１．９％ｅｅであった。
【０１１０】
実施例５
１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに０．２Ｍに調製した水酸化カリウムの２−プロパノール溶液（３．５ｍｌ、水酸化カリウムが０．７０９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（８．６ｍｇ、０．０４０５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２’，５−ジクロロベンゾフェノン（２．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（６．５ｍｌ）、ベンゼン（３．３ｍｌ）、及びＲｕ2Ｃｌ4（（Ｒ）−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥｔ3（１９．５ｍｇ、０．０１０１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で挿入し、次いで水素ガスを５０気圧まで圧入した。反応温度５０℃として２０時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。
【０１１１】
得られた残留物２．６８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１（容量比））で精製して油状の（Ｒ）−２−アミノ−２’，５−ジクロロベンズヒドロールを２．６０ｇ（収率９７．０％）得た。このものの光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、７９．９％ｅｅであった。
【０１１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：２．６６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．４８（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７（Ｍ+）
【０１１３】
実施例６及び７
出発化合物を表８に示すように代えた以外は実施例５と同様にして反応を行い、それぞれ（Ｒ）−体の水素化物を得た。結果を表８に示す。
【０１１４】
【表８】
0003905162.tif 000030
【０１１５】
実施例８
１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに０．２Ｍに調製した水酸化カリウムの２−プロパノール溶液（０．６ｍｌ、水酸化カリウムが０．１２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２．９ｍｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンゾフェノン（１．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（６．９ｍｌ）、ベンゼン（２．５ｍｌ）、及びＲｕ2Ｃｌ4（（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥｔ3（６．１８ｍｇ、０．００３４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で挿入し、次いで水素ガスを５０気圧まで圧入した。反応温度５０℃として１８時間撹拌した後、反応液を室温に戻した。高速液体クロマトグラフィーにより反応転化率を測定したところ、９０．９％であった。
【０１１６】
反応溶液を減圧濃縮し、得られた残留物１．０５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１（容量比））で精製して油状の（Ｒ）−２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンズヒドロールを０．８５ｇ（収率８４．４％）得た。このものの光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、５７．４％ｅｅであった。
【０１１７】
実施例９
遷移金属錯体をＲｕ2Ｃｌ4（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥｔ3に代えた以外は実施例８と同様にして反応を行い、（Ｒ）−２−アミノ−５−クロロ−２’，３’−ジメトキシベンズヒドロールを収率９６．２％、光学純度６１．６％ｅｅで得た。
【０１１８】
比較例１
出発化合物を４−アミノベンゾフェノンに代えた以外は実施例５と同様にして反応を行い、（Ｒ）−４−アミノベンゾヒドロールを収率９９．３２％、光学純度２０．４４％ｅｅで得た。
【０１１９】
【発明の効果】
以上のように本発明製造方法は、簡単な操作で、医薬合成中間体等として有用なベンズヒドロール誘導体の光学活性体を高純度で製造することのできる工業的に有利な製造方法である。