(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物を含有し、
該化合物が、一般式
【化１】
0003905563.tif 000006
（式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ３は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭化水素基をそれぞれ示す）で表される化合物またはその塩である抗ウレアプラズマ属菌剤。
【請求項２】
ウレアプラズマ属菌がウレアプラズマ・ウレアリティクムである請求項１記載の抗ウレアプラズマ属菌剤。
【請求項３】
Ａ環が置換基を有する化合物である請求項１記載の抗ウレアプラズマ属菌剤。
【請求項４】
Ａ環の置換基が水酸基である化合物である請求項３記載の抗ウレアプラズマ属菌剤。
【請求項５】
化合物が５−ヒドロキシ−２−〔２−〔３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾールである請求項１記載の抗ウレアプラズマ属菌剤。
【請求項６】
分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物を含有し、
該化合物が、一般式
【化２】
0003905563.tif 000007
（式中、Ａ'環は置換されていてもよく、Ｒ１’およびＲ３’は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ２’は置換基を有していてもよい炭化水素基を、
Ｘ−はアニオンをそれぞれ示す）で表される化合物である抗ウレアプラズマ属菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗ウレアプラズマ属菌剤に関する。本発明の抗ウレアプラズマ属菌剤は、ウレアプラズマ属菌の生育を阻害し、ウレアプラズマ属菌に起因する疾病、例えば非淋菌性尿道炎、慢性前立腺炎等の治療や予防に用いられる。
【０００２】
【従来の技術】
ウレアプラズマ（Ureaplasma）属菌の一種である、ウレアプラズマ・ウレアリティクム（Uleaplasma urealyticum）は、非淋菌性尿道炎、慢性前立腺炎等の原因菌と推定されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ウレアプラズマ属菌の生育を有効に阻害すれば、例えば非淋菌性尿道炎、慢性前立腺炎等の原因菌と推定されているウレアプラズマ・ウレアリティクムを除去するため、これらの疾病の治療に用いることができる。しかしながら、ウレアプラズマ属菌の増殖を選択的かつ有効に阻害する化合物はいまだ知られていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような事情に鑑み、本発明者らはウレアプラズマ属菌の生育を有効に阻害する化合物を鋭意研究したところ、２−〔２−〔３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール（ランソプラゾール）および４−メチル−３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−５Ｈ−ピリド〔１’,２’：４,５〕〔１,２,４〕チアジアノ〔２,３−ａ〕ベンツイミダゾール−１３−イウム・テトラフルオロボレートが、ウレアプラズマ属菌の生育を阻害する活性を有することを見いだし、これらの知見に基づき研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
（１）分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物を含有してなる抗ウレアプラズマ属菌剤、
（２）ウレアプラズマ属菌がウレアプラズマ・ウレアリティクムである上記（１）記載の抗ウレアプラズマ属菌剤、
（３）分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物が一般式
【化３】
0003905563.tif 000002
（式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ1およびＲ3は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基をそれぞれ示す）で表される化合物である上記（１）記載の抗ウレアプラズマ属菌剤、
（４）Ａ環が置換基を有する化合物である上記（３）記載の抗ウレアプラズマ属菌剤、
（５）Ａ環の置換基が水酸基である化合物である上記（４）記載の抗ウレアプラズマ属菌剤、
（６）化合物が５−ヒドロキシ−２−〔２−〔３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾールである上記（１）記載の抗ウレアプラズマ属菌剤、および
（７）分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物が一般式
【化４】
0003905563.tif 000003
（式中、Ａ'環は置換されていてもよく、Ｒ1'およびＲ3'は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ2'は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘ-はアニオンをそれぞれ示す）で表される化合物である請求項１記載の抗ウレアプラズマ属菌剤を提供するものである。
【０００５】
本発明で用いられる分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物には、その塩も含まれるものとする。
上記ベンツイミダゾール化合物中のメチルチオ構造としては、例えば−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)n− （ｎは、０ないし２の整数を示す）があげられる。
上記のベンツイミダゾール化合物としては、例えば２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール誘導体および５Ｈ−ピリド〔１',２'：４,５〕〔１,２,４〕チアジアノ〔２,３−ａ〕ベンツイミダゾール−１３−イウム誘導体等が挙げられ、例えば特開昭６１−５０９７８号，同６２−２７７３２２号，同６３−３０１８１６号，同５９−１８１２７７号，同５４−１４１７８３号，同５２−６２２７５号，同６１−１１５０８０号，同６２−２５８３２０号，同６２−２５８３１６号，同６４−７９１７７号，同５７−５３４０６号の各公報，特開平５−５９０４３号公報，特開昭５８−１３５８８１号公報，ヨーロッパ特許第１６６２８７号，同５１９３６５号の各公開公報，特開昭６１−７２８１号，同６２−２７７３９２号の各公報等に記載の化合物が挙げられ、さらに各公報記載の方法に準じた方法により製造される化合物も本発明に用いられる。
【０００６】
さらに具体的には、例えば、
一般式（I）
【化５】
0003905563.tif 000004
（式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ1およびＲ3は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基をそれぞれ示す）で表される化合物またはその塩、および
一般式（I'）
【化６】
0003905563.tif 000005
（式中、Ａ'環は置換されていてもよく、Ｒ1'およびＲ3'は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ2'は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘ-はアニオンそれぞれ示す）で表される化合物またはその塩等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ'）において、Ａ環またはＡ'環が置換されている場合の置換基としては、例えば水酸基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアルキル基，置換されていてもよいシクロアルキル基，置換されていてもよいアルケニル基および置換されていてもよいアルコキシ基等が挙げられる。このうち好ましくは水酸基および置換されていてもよいアルコキシ基である。特に好ましくは、水酸基である。
次に上記各置換基について説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等が挙げられる。この中でフッ素、塩素が好ましい。さらにフッ素が特に好ましい。
置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、例えば炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体例としては、例えばメチル,エチル,n−プロピル,イソプロピル,n−ブチル,イ ソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチル,イソペンチル,ネオペンチル,ヘキシル,ヘプチル,オクチル,ノニル,デシルなどが挙げられる。この中で炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基が好ましい。さらに炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキル基が特に好ましい。
該アルキル基における置換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミノ基(ア シル基,アルキル基等を１〜２個置換基として有していてもよい。),シアノ基,ヒドロキシ基,カルボキシ基,アミジノ基,グアニジノ基,カルバモイル基などが挙げられる。
【０００７】
置換されていれもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば炭素数３〜７のシクルアルキル基が挙げられる。該シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチル,シクロヘキシル,シクロヘプチルなどが挙げられる。
該シクロアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミノ基(アルキル基,アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよい。),シアノ基,ヒドロキシ基,カルボキシ基,アミジノ基,グアニジノ基,カルバモイル基などが 挙げられる。
置換されていてもよいアルケニル基におけるアルケニル基としては、例えば炭素数２〜１６の直鎖状あるいは分枝状アルケニル基がよい。該アルケニル基の具体例としては、例えばアリル (allyl),ビニル,クロチル,２−ペンテン−１−イ ル,３−ペンテン−１−イル,２−ヘキセン−１−イル,３−ヘキセン−１−イル,２−メチル−２−プロペン−１−イル,３−メチル−２−ブテン−１−イル等が 挙げられる。この中で炭素数２〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルケニル基が好ましい。さらに炭素数２〜４の直鎖状あるいは分枝状のアルケニル基が好ましい。
該アルケニル基における置換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミノ基(アルキル基,アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよい。),シアノ基,アミジノ基,グアニジノ基などの基が挙げられる。 上記アルケニル基は二重結合に関する異性体(Ｅ,Ｚ体)を包含する。
置換されていてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ基としては、 例えば炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。該アルコキシ基の具体例としては、例えばメトキシ,エトキシ,n−プロポキシ,イソプロポキシ,n−ブトキシ,イソブ トキシ,sec−ブトキシ,tert−ブトキシ,n−ペントキシ,イソペントキシ,ネオペ ントキシ,ヘキシルオキシ,ヘプチルオキシ,ノニルオキシ,シクロブトキシ,シク ロペントキシ,シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中で炭素数１〜６の アルコキシ基が好ましい。さらに炭素数１〜３のアルコキシ基が特に好ましい。該アルコシキ基における置換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミノ基(アルキル基,アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよい。),アミジノ基,グアニジノ基などの基が挙げられる。
【０００８】
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基のハロゲンとしては、例えば塩素,臭素,フッ素,ヨウ素が挙げられる。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基であるアルキルアミノ基におけるアルキル基としては、例えば炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が好ましい。その具体例としては、例えばメチル,エチル,n−プロピル,イソプロピル,n−ブチル,イソブチル,tert−ブチル,sec−ブチル,n−ペンチル,イソペンチル,n−ヘキシル,イソヘキシルなどが挙げられる。その中で炭素数１〜４の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が特に好ましい。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基であるアシルアミノ基におけるアシル基としては、 例えば有機カルボン酸から誘導されるアシル基が挙げられる。この中で炭素数１〜６のアルカノイル基が好ましい。その具体例としては、例えばホルミル,アセチル,プロピオニル,ブチリル,イソブチリル,バレリル,イソバレリル,ピバロイル,ヘキサノイルなどが挙げられる。その中で炭素数１〜４のアルカノイル基が特に好ましい。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基の数は１〜６、好ましくは１〜３である。
置換されたアルキル基の具体例としては、 例えばトリフルオロメチル,トリフルオロエチル,ジフルオロメチル,トリクロロメチル,ヒドロキシメチル,１−ヒドロキシエチル,２−ヒドロキシエチル,メトキシエチル,エトキシエチル,１−メトキシエチル,２−メトキシエチル,２,２−ジメトキシエチル,２,２−ジエトキシエチル,２−ジエチルホスホリルエチルなどが挙げられ る。これらの中で、ジフルオロメチル,トリフルオロメチル,ヒドロキシメチルが好ましい。さらにトリフルオロメチルが特に好ましい。
【０００９】
置換されたシクロアルキル基の具体例としては、例えば２−アミノシクロプロパン−１−イル,４−ヒドロキシシクロペンタン−１ −イル,２,２−ジフルオロシクロペンタン−１−イルなどが挙げられる。
置換されたアルケニル基の具体例としては、例えば２,２−ジクロロビニル,３−ヒドロキシ２−プロペン−１−イル,２−メトキシビニルなどが挙げられる。置換されたアルコキシ基の具体例としては、例えばトリフルオロメトキシ,２,２,２−トリフルオロエトキシ,ジフルオロメトキシ, ２−メトキシエトキシ,４−クロロベンジルオキシ,２−(３,４−ジメトキシフェニル)エトキシなどが挙げられる。これらの中でジフルオロメトキシが特に好ま しい。
置換されたＡ環上の置換基の数は１〜４が好ましく、さらに１〜２が特に好ましい。置換基のベンゼン環上の位置としては、４位および５位が挙げられ、そのうち５位が好ましい（ベンゼン環上の位置の番号は一般式（Ｉ）、（Ｉ'）に記載）。
Ａ環またはＡ’環の好ましい例としては、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基で置換されていてもよいＡ環もしくはＡ’環である。水酸基で置換されたＡ環が特に好ましい。
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ1'またはＲ3'で表わされるアルキル基としては、例えば炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体例としては、例えばメチル，エチル，n−プロピル，イソプロピル，n−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，n−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシルなどが挙げられる。この中で炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基が好ましい。さらに炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキル基が特に好ましい。
【００１０】
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ1'またはＲ3'で表わされるアルコキシ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。該アルコキシ基の具体例としては、例えばメトキシ，エトキシ，n−プロポキシ，イソプロポキシ，n−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ，n−ペントキシ，イソペントキシ，ネオペントキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシ，ノニルオキシ，シクロブトキシ，シクロペントキシ，シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中で炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。さらに炭素数１〜３のアルコキシ基が特に好ましい。
Ｒ3またはＲ3'としては、水素、アルキル基またはアルコキシ基が好ましく、さらに水素またはＣ1-6アルキル基が好ましい。特に好ましくは水素である。
Ｒ2またはＲ2'で示される置換基を有していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルなど）、炭素数２〜６のアルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、炭素数３〜６のシクロアルケニル基（例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなど）、炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチルなど）、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）が挙げられる。このうち、直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、直鎖または分枝状の炭素数１〜３のアルキル基が特に好ましい。
【００１１】
置換基を有する炭化水素基における置換基としては、例えばＣ6-10アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、 エチルアミノ、イソプロピルアミノなど）、ジＣ1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、アジド、ニトロ、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ6-10アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシなど）、Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど）、Ｃ6-10アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、シアノ、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、Ｃ7-11アリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど）、カルボキシ−Ｃ1-4アルコキシ基（例、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシなど）、Ｃ1-6アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど）、Ｃ7-11アロイル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ6-10アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、Ｃ6-10アリールスルフィニル基（例、ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または６員複素環基（例、２−フリル、２−チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−５−テトラゾリルなど）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または６員複素環カルボニル基（例、２−フロイル、２−テノイル、ニコチニル、イソニコチニルなど）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または６員複素環チオ基（例、４−ピリジルチオ、２−ピリミジルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、１−メチル−５−テトラゾリルチオなど）などが挙げられ、さらに複素環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基（例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キノリルチオなど）を形成していてもよい。また、Ｒ4がそれぞれジ置換のカルバモイル基、チオカルバモイル基、またはスルファモイル基を示す場合、カルバモイル基、チオカルバモイル基、またはスルファモイル基の窒素原子とともに含窒素異項環（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イルなど）を形成していてもよい。この中でハロゲン、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基が好ましい。
該置換基の数は１〜５であり、好ましくは１〜３である。
Ｒ2またはＲ2'としては、１）ハロゲン、２）ヒドロキシルまたは３）Ｃ1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基が好ましい。さらに好ましくは、（１）ハロゲンまたは（２）Ｃ1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基である。
【００１２】
Ｘ-で示されるアニオンとしては、例えばハロゲンイオン（例、ヨ ードイオン、ブロムイオン、クロルイオンなど）、硫黄イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレートイオン、メタンスルフェートイオン、p−トリルスルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水 酸イオン、有機酸のカルボキシレートイオン（例、オキザレートイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテートイオン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオネートイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオン、タータレートイオン、エチルサクシネートイオンなど）などが挙げられる。
本発明で用いられる分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物は抗潰瘍性を有することもある。
上記ベンツイミダゾール化合物の具体例として、２−〔２−〔３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール（ランソプラゾール）、２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール（チモプラゾール）、２−〔２−（３,５−ジメチル−４−メトキシピリジル）メチルスルフィニル〕−５−メトキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール（オメプラゾール）、２−〔２−〔４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジル〕メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンツイミダゾールナトリウム塩、２−〔２−（３,４−ジメトキシピリジル）メチルスルフィニル〕−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール（パントプラゾール）、２−〔２−〔３−メチル−４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジル〕メチルチオ〕ベンツイミダゾール、５−ヒドロキシ−２−〔２−〔３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール（以下、化合物１と略す）、４−メチル−３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−５Ｈ−ピリド〔１’,２’：４,５〕〔１,２,４〕チアジアノ〔２,３−ａ〕ベンツイミダゾール−１３−イウム・テトラフルオロボレート（以下、化合物２と略す）等が挙げられる。
本発明で用いられる分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物は、例えば特開昭６１−５０９７８号，同６２−２７７３２２号，同６３−３０１８１６号，同５９−１８１２７７号，同５４−１４１７８３号，同５２−６２２７５号，同６１−１１５０８０号，同６２−２５８３２０号，同６２−２５８３１６号，同６４−７９１７７号，同５７−５３４０６号の各公報，特開平５−５９０４３号公報，特開昭５８−１３５８８１号公報，ヨーロッパ特許第１６６２８７号，同５１９３６５号の各公開公報，特開昭６１−７２８１号，同６２−２７７３９２号の各公報等に記載の方法およびそれらに準じた方法により製造される。
本発明で用いられるベンツイミダゾール化合物の塩は、好ましくは生理学的に受容される塩として用いられる。生理学的に受容される塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが用いられる。用いられる無機塩基としては、例えばアルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウムなど）などが、有機塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、塩基性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジンなどが挙げられる。
これらの塩は、自体公知の方法、例えば特開昭６４−７９１７７号公報及び特開昭５９−１６７５８７号公報等に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
【００１３】
本発明の抗ウレアプラズマ属菌剤は、低毒性であり安全に用いられる。
本発明の抗ウレアプラズマ属菌剤を温血哺乳動物（例、マウス，イヌ，ウシ，ウマ，サル，ヒト等）に投与し、例えばウレアプラズマ・ウレアリティクム（Uleaplasma urealyticum）の生育を阻害し、非淋菌性尿道炎、慢性前立腺炎等の予防や治療に用いることができる。
本発明の抗ウレアプラズマ属菌剤の投与量は、本発明で用いられる上記のベンツイミダゾール化合物またはその塩の有効量であればよい。例えば成人（体重５０ｋｇ）１人にベンツイミダゾール化合物として約０.５mg〜３g／日、好ましくは、約５mg〜１.５g／日、特に好ましくは、約５mg〜１g／日である。
本発明の抗ウレアプラズマ属菌剤は、種々の剤形を取り得る。該剤形としては、経口投与製剤（例、カプセル剤，錠剤，顆粒剤，散剤等）、非経口投与製剤（例、注射剤等）などが挙げられる。
たとえば経口投与製剤にするには、自体公知の方法に従い、上記のベンツイミダゾール化合物またはその塩を、たとえば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン，炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マクネシウム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば一般のフィルム形成コーティング剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ＴＣ−５，信越化学工業（株）〕，エチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリオキシエチレングリコール等）、ツイーン８０、ブルロニックＦ６８、腸溶性コーティング剤（例、セルロースアセテートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート，ヒドロキシプロピルメチルセロースアセテートサクシメート，メチルメタクリレート・メタクリル酸共重合体〔オイドラギット（ローム社製、ドイツ）〕、メチルアクリレート・メタクリル酸共重合体等）、色素（例、酸化チタン、ベンガラ、タルク）などが用いられる。腸溶性コーティングを行う場合、活性成分を含む中心核と腸溶皮膜との間に、自体公知の方法に従い、上記フィルム形成コーティング剤で一層又は二層以上の中間層を設けることも有効である。好ましくは、例えば特公平３−３８２４７号公報記載の方法またはそれに準じた方法により経口投与製剤とすることができる。
また、上記ベンツイミダゾール化合物またはその塩を注射剤として非経口的に投与するすることも有効である。その場合ベンツイミダゾール化合物またはその塩の濃度は、約０.１〜２０mg／ml、好ましくは約２〜１０mg／mｌである。ベンツイミダゾール系化合物またはその塩の注射剤は、好ましくは、例えば特開平３−１７３８１７記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
【００１４】
【実施例】
次に本発明を、実施例を挙げてより具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例１
ノンパレル（ショ糖７５重量部をコーンスターチ２５重量部で自体公知の方法でコーティングした糖核、２０〜２８メッシュ）１６５０ｇをＣＦ装置（ＣＦ−３６０，フロイント社製，日本）に入れ、ローター回転数を２５０ｒｐｍとし、室温でヒドロキシプロピルセルロース（２％（ｗ／ｖ））１０５０ｍｌを３０ｍｌ／ｍｉｎで噴霧しながらあらかじめ混和して得られた下記組成の散布剤を、６０ｇ／ｍｉｎで散布コーティングし、４０℃，１６時間真空乾燥し、丸篩を用いて１４〜３２メッシュの球形有核顆粒を得た。
〔散布剤〕
ランソプラゾール                               ４５０ｇ
炭酸マグネシウム                               ３３６ｇ
グラニウ糖                                     ８９７ｇ
コーンスターチ                                 ５４６ｇ
Ｌ−ＨＰＣ                                     ６００ｇ
―――――――――――――――――――――――――――――――――
（ヒドロキシプロポキシル基置換度：
１０.０〜１３.０％（ｗ／ｗ），平均粒子径３０μｍ以下）
得られた顆粒３８００ｇを流動層コーティング機（大河原社製，日本）に入れ、送風６５℃，品温４０℃にコントロールし、下記組成物の腸溶性フィルム液を５０ｍｌ／ｍｉｎで噴霧して腸溶性コーティングを行い、腸溶性有核顆粒を得た。
該顆粒にタルクおよび軽質無水ケイ酸を混合し、カプセル充填機（パークデービス社製，米国）を用いて１号硬カプセルに充填しカプセル剤を製造した。
〔腸溶性フィルム液〕
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５               ２０１８ｇ(固形分６５０ｇ)
タルク                                       １８２ｇ
ポリエチレングリコール                         ６０ｇ
酸化チタン                                     ６０ｇ
ツイーン８０                                   ２７ｇ
水                                         ４２３０ｍｌ
―――――――――――――――――――――――――――――――――
【００１５】
〔１カプセル中の組成〕
腸溶性顆粒                                ３６８．８ｍｇ
ランソプラゾール                          ３０．０ｍｇ
炭酸マクネシウム                          ２２．４ｍｇ
ノンパレル                              １１０．０ｍｇ
グラニウ糖                                ５９．８ｍｇ
コーンスターチ                            ３６．４ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ                                ４０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                １．４ｍｇ
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５              ４４．６ｍｇ
タルク                                    １３．４ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００              ４．４ｍｇ
酸化チタン                                  ４．４ｍｇ
ツイーン８０                                ２．０ｍｇ
タルク                                            ０．６ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                    ０．６ｍｇ
１号硬カプセル                              ７９．０ｍｇ
───────────────────────────────
計                            ４４９．０ｍｇ
成人男子１日あたり、該カプセル剤１カプセルを毎食後服用する。
【００１６】
実施例２
下記組成のうち、化合物１、沈降炭酸カルシウム、コーンスターチ、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロースを混合し、それに水を加え練合をおこなったのち４０℃，１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を通し顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウムを加え、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で１錠当り２００ｍｇの錠剤を製造した。
１錠中の組成
化合物１                                    ３０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム                          ５０ｍｇ
コーンスターチ                              ４０ｍｇ
乳糖                                        ７３．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．６ｍｇ
水                                          （０．０５ｍｌ）
──────────────────────────────
計                             ２００．０ｍｇ
【００１７】
実施例３
下記組成割合の物質をよく混合したのち、水を加えて練合し、押出し造粒機（菊水製作所製，スクリーン径１．０ｍｍφ）で造粒し、ただちにマルメライザー（富士パウダル社製，１０００ｒｐｍ）で球型顆粒としたのち４０℃，１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１２〜４２メッシュの顆粒を得た。
顆粒２００ｍｇ中の組成
化合物１                                    ３０ｍｇ
重質炭酸マグネシウム                        ２０ｍｇ
コーンスターチ                              ８０ｍｇ
微結晶セルロース                            ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム        １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                １０ｍｇ
プルロニックＦ６８                            ４ｍｇ
乳糖                                        ２６ｍｇ
水                                          （０．１ｍｌ）
───────────────────────────────
計                              ２００ｍｇ
【００１８】
実施例４
化合物１（３ｇ）を注射用蒸留水に分散し、１Ｎ−水酸化ナトリウム９ｍｌに溶解した。この溶液に注射用蒸留水１００ｍｌ，マンニトール６ｇおよびＮ−メチルグルカミン  １ｇを添加し溶した。全量が２００ｍｌになるように注射用蒸留水を加えた後、常法により除菌濾過した。得られた濾液を２ｍｌずつ１７ｃｍ3 容量バイアルに分注した後、凍結乾燥した。このバイアル入りの凍結乾燥粉末を、用時１Ｎ−塩酸０．７２ｍｌおよびポリエチレングリコール４００  （３ｇ）を全量が１０ｍｌになるように注射用蒸留水に溶解し、注射液を調製する。
【００１９】
実験例１
ウレアプラズマ属菌の増殖阻害活性の測定
試験方法
ウレアプラズマ・ウレアリティクム  Ｔ−９６０株をＨＩ培地（Heart Infusion broth (Difco 社製，米）に５％馬血清、２０ｍＭ尿素、０.００２％フェノールレッド、１０2 単位／mlポタジウムペニシリンＧおよび２１ｍＭ  ２−〔モルフォリノール〕エタン−スルフォン酸緩衝液（pH６.０）を含む）に植菌し、３７℃、好気的条件下、１５時間培養した。増殖した菌をＨＩ培地で１００倍に希釈した。
種々の濃度の被験化合物を含んだＨＩ培地を、９６穴の培養用マイクロプレートに１８０μｌ／穴 になるように加えた後、上記の菌を含有した希釈液を２０μｌ／穴 になるようそれぞれ植菌し、３７℃、好気的条件下に１５〜２０時間培養した。その培養液をＨＩ培地で１０2から１０10倍まで希釈し、前記と同条件下培養し、菌の生育阻害を培地の色の変化から判定した（菌の増殖に伴い、培地はオレンジ色から赤色に変化する）。
被験化合物無添加の培地の赤色を呈する最高希釈倍数を１００％とし、これに対し各被験化合物の添加濃度における赤色を呈する最高希釈倍数より％阻害を算出し、各被験化合物濃度に対してプロットした。このプロットより、５０％阻害を与える試料濃度を求め、５０％阻害濃度（ＩＣ50）とした。
試験結果
上記試験方法で測定した、オメプラゾール、ランソプラゾール、化合物１及び化合物２のウレアプラズマ・ウレアリティクムに対するＩＣ50は、それぞれ、１４μＭ、３５μＭ、３５μＭ及び１５μＭであった。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の抗ウレアプラズマ属菌剤は、保存時に安定であり、しかも低毒性で、ウレアプラズマ属菌に対して優れた生育抑制作用を有する。