(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003907029.tif 000057
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲン原子、フルオロ置換−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、フルオロ置換−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）を示し、
Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1−Ｃ8脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はシアノ基である。）、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲン原子またはＣ1−Ｃ4アルコキシ基である。）又は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基を示し、
Ｒ3は、置換された、酸素、窒素若しくは硫黄原子を有してもよい３乃至７員環状飽和アミノ基又は置換された、７−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−７−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル若しくは９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル基［該置換基は、必須のものとしては、保護されていてもよいメルカプト基又は保護されていてもよいメルカプトで置換されたＣ1−Ｃ4アルキル基であり、所望のものとしては、式  ＝ＣＲ4Ｒ5を有する基（式中、Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基を示す。）であり、メルカプト基の保護基は、Ｃ1−Ｃ20アルカノイル基、Ｃ3−Ｃ20アルケノイル基、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲン原子またはＣ1−Ｃ4アルコキシ基である。）又は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基である。］を示す。］
を有する環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２】
Ｒ1が、置換されたフェニル基（該置換基は、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フルオロ置換−メチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ置換−メトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）である請求項１に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項３】
Ｒ1が、置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）である請求項１に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項４】
Ｒ1が置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。）である請求項１に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項５】
Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の数が、１乃至３である請求項１乃至４より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項６】
Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の数が、１又は２である請求項１乃至４より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項７】
Ｒ1の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位である請求項１乃至４より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項８】
Ｒ2が、置換されていてもよい、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基若しくは（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）カルボニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。）、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。）又は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基である請求項１乃至７より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項９】
Ｒ2が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基若しくは（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）カルボニル基；ベンゾイル基；又は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基である請求項１乃至７より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１０】
Ｒ2が、弗素原子で置換されていてもよい、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロピルカルボニル基又はシクロブチルカルボニル基；或は、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である請求項１乃至７より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１１】
Ｒ2が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である請求項１乃至７より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１２】
Ｒ3が、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1−Ｃ4アルキル）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1−Ｃ4アルキル）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1−Ｃ4アルキル）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1−Ｃ4アルキル）−３−（＝ＣＲ4Ｒ5）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1−Ｃ4アルキル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８
−イル基であり、
Ｒ4及びＲ5が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基は、Ｃ1−Ｃ20アルカノイル基、Ｃ3−Ｃ20アルケノイル基、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ4アルコキシ基である。）又は（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基である請求項１乃至１１より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１３】
Ｒ3が、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ4Ｒ5）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4及びＲ5が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基又はジエチルカルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基は、Ｃ1−Ｃ20アルカノイル基、Ｃ8−Ｃ20アルケノイル基、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。）、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である請求項１乃至１１より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１４】
Ｒ3が、３−（保護されていてもよいメルカプト）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ4Ｒ5）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5が、水素原子、メチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基が、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基、パルミトレオイル基、オレオイル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である請求項１乃至１１より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１５】
Ｒ3が、３−（保護されていてもよいメルカプト）−１−アゼチジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ4Ｒ5）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4は水素原子であり、Ｒ5は、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基が、Ｃ2−Ｃ5アルカノイル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である請求項１乃至１１より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１６】
請求項１に記載の以下の化合物：
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン、
１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン、
１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン、
１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メルカプトピペリジン、
１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メルカプトピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン、
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン、
４−ブチリルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン、
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ピバロイルチオピペリジン、
４−ベンゾイルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン、
４−アセチルチオ−１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン、
４−ベンゾイルチオ−１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン、
４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン、
３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）アゼチジン、
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン、
４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン、
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデンピペリジン、又は
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデンピペリジン、或はそれらの薬理上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１７】
請求項１乃至１６より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する血栓症予防剤若しくは治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有し、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症の予防剤又は治療剤として有用な環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血小板凝集抑制作用等を有する環状アミン誘導体として、例えば、ヒドロピリジン誘導体が知られている［例えば、米国特許第4,051,141 号、特開昭59-27895号公報（ＥＰ９９８０２）、特開平6-41139 号公報（ＥＰ５４２４１１）等］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、長年に亘り、環状アミン誘導体の薬理作用を検討してきた。その結果、特異な環状アミン誘導体がすぐれた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等（特に血小板凝集抑制作用）を有し、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症（特に塞栓症又は血栓症）の予防剤又は治療剤（特に治療剤）として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用を有する環状アミン誘導体を含有する医薬を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の環状アミン誘導体は、一般式
【０００５】
【化２】
0003907029.tif 000002
【０００６】
を有する。
【０００７】
上記式中、Ｒ1 は、置換されていてもよいフェニル基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ハロゲン原子、フルオロ置換−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、フルオロ置換−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）を示し、
Ｒ2 は、置換されていてもよいＣ1 −Ｃ8 脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基又はシアノ基である。）、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ハロゲン原子またはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基である。）又は（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基を示し、
Ｒ3 は、縮環されていてもよい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基［該置換基は、必須のものとしては、保護されていてもよいメルカプト基又は保護されていてもよいメルカプトで置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル基であり、所望のものとしては、式  ＝ＣＲ4 Ｒ5 を有する基（式中、Ｒ4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルバモイル基を示す。）であり、メルカプト基の保護基は、Ｃ1 −Ｃ20アルカノイル基、Ｃ3 −Ｃ20アルケノイル基、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ハロゲン原子又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基である。）又は（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基である。］を示す。Ｒ1 の置換されていてもよいフェニル基の置換基であるＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルのような直鎖若しくは分岐状の炭素数１乃至４個のアルキル基であり得、好適には、メチル基又はエチル基であり、特に好適には、メチル基である。
【０００８】
Ｒ1 の置換されていてもよいフェニル基の置換基であるハロゲン原子は、例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子であり得、好適には、弗素原子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、弗素原子又は塩素原子である。
【０００９】
Ｒ1 の置換されていてもよいフェニル基の置換基であるフルオロ置換−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチルのような直鎖若しくは分岐状の炭素数１乃至４個のフルオロ置換アルキル基であり得、好適には、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基であり、特に好適には、トリフルオロメチル基である。
【００１０】
Ｒ1 の置換されていてもよいフェニル基の置換基であるＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基については、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシのような直鎖若しくは分岐状の炭素数１乃至４個のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ又はエトキシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。
【００１１】
Ｒ1 の置換されていてもよいフェニル基の置換基であるフルオロ置換−Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２−フルオロイソプロポキシ、４−フルオロブトキシのような直鎖若しくは分岐状の炭素数１乃至４個のフルオロ置換アルコキシ基であり得、好適には、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基であり、特に好適には、トリフルオロメトキシ基である。
【００１２】
Ｒ1 の置換されていてもよいフェニル基の置換基は、好適には、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フルオロ置換−メチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ置換−メトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、更に好適には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、特に好適には、弗素原子又は塩素原子である。
該置換基の数は、好適には、１乃至３であり、更に好適には、１又は２である。また、置換位置は、好適には、２位又は４位であり、特に好適には、２位である。
【００１３】
Ｒ2 の置換されていてもよいＣ1 −Ｃ8 脂肪族アシル基の脂肪族アシル基は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル基のような直鎖若しくは分岐状のＣ1 −Ｃ8 アルカノイル基；又はシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニルのような（Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル）カルボニル基であり得、好適には、Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイル基又は（Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル）カルボニル基であり、更に好適には、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、シクロプロピルカルボニル又はシクロブチルカルボニル基である。
【００１４】
また、脂肪族アシル基の置換基のハロゲン原子及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基は、前記フェニル基の置換基で定義したものと同意義を示し、脂肪族アシル基の置換基は、好適には、弗素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基であり、更に好適には、弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子である。
【００１５】
置換された脂肪族アシル基の具体的な基は、例えば、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、３−フルオロプロピオニル、３−クロロプロピオニル、３−ブロモプロピオニル、３−ヨードプロピオニル、４−フルオロブチリル、４−クロロブチリル、５−フルオロバレリル、ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、４−ヒドロキシブチリル、５−ヒドロキシバレリル、メトキシアセチル、３−メトキシプロピオニル、４−メトキシブチリル、５−メトキシバレリル、エトキシアセチル、３−エトキシプロピオニル、４−エトキシブチリル、５−エトキシバレリル、シアノアセチル、３−シアノプロピオニル、４−シアノブチリル、５−シアノバレリル、２−フルオロシクロプロピルカルボニル、２，２−ジフルオロシクロプロピルカルボニル、２−クロロシクロプロピルカルボニル、２−ブロモシクロプロピルカルボニル、２−フルオロシクロブチルカルボニル、２−クロロシクロブチルカルボニル、２−フルオロシクロペンチルカルボニル、２−クロロシクロペンチルカルボニル、２−フルオロシクロヘキシルカルボニル、２−クロロシクロヘキシルカルボニル、２−ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、２−ヒドロキシシクロブチルカルボニル、２−ヒドロキシシクロペンチルカルボニル、２−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル、２−メトキシシクロプロピルカルボニル、２−メトキシシクロブチルカルボニル、２−メトキシシクロペンチルカルボニル、２−メトキシシクロヘキシルカルボニル、２−エトキシシクロプロピルカルボニル、２−エトキシシクロブチルカルボニル、２−エトキシシクロペンチルカルボニル、２−エトキシシクロヘキシルカルボニル、２−シアノシクロプロピルカルボニル、２−シアノシクロブチルカルボニル、２−シアノシクロペンチルカルボニル、２−シアノシクロヘキシルカルボニル基であり得、
好適には、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、３−フルオロプロピオニル、３−クロロプロピオニル、ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル、メトキシアセチル、３−メトキシプロピオニル、エトキシアセチル、シアノアセチル、３−シアノプロピオニル、２−フルオロシクロプロピルカルボニル、２，２−ジフルオロシクロプロピルカルボニル、２−クロロシクロプロピルカルボニル、２−フルオロシクロブチルカルボニル、２−クロロシクロブチルカルボニル、２−フルオロシクロペンチルカルボニル、２−フルオロシクロヘキシルカルボニル、２−ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、２−メトキシシクロプロピルカルボニル、２−エトキシシクロプロピルカルボニル又は２−シアノシクロプロピルカルボニル基であり、
更に好適には、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、３−フルオロプロピオニル、２−フルオロシクロプロピルカルボニル、２−クロロシクロプロピルカルボニル又は２−フルオロシクロブチルカルボニル基であり、
特に好適には、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、３−フルオロプロピオニル又は２−フルオロシクロプロピルカルボニル基である。
【００１６】
Ｒ2 の置換されていてもよいベンゾイル基の置換基のＣ1 −Ｃ4 アルキル基、ハロゲン原子及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基は、前記フェニル基の置換基で定義したものと同意義を示し、ベンゾイル基の置換基は、好適には、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基であり、更に好適には、弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子である。
【００１７】
Ｒ2 の（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基のＣ1 −Ｃ4 アルコキシ部分は、前記フェニル基の置換基で定義したものと同意義を示し、好適には、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基であり、特に好適には、メトキシカルボニル基である。
【００１８】
Ｒ3 の縮環されていてもよい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基のアミノ部分は、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、２Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、７−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−７−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−ピペラジニル基のような酸素、窒素若しくは硫黄原子を有してもよい炭素数２乃至８個の環状アミノ基であり得、好適には、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、７−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−７−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、４−モルホリニル又は４−チオモルホリニル基であり、更に好適には、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル又は９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル基であり、更により好適には、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、特に好適には、１−アゼチジニル、１−ピペリジニル又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基である。
【００１９】
Ｒ3 の３乃至７員環状アミノ基の置換基のメルカプト等で置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル基のＣ1 −Ｃ4 アルキル部分、Ｒ4 及びＲ5 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基又はモノ−若しくはジ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルバモイル基のＣ1 −Ｃ4 アルキル部分は、前記フェニル基の置換基で定義したものと同意義を示し、Ｒ4 及びＲ5 の（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基は、前記Ｒ2 で定義したものと同意義を示す。
【００２０】
メルカプト基の保護基のＣ1 −Ｃ20アルカノイル基は、例えば、前記のＲ2 におけるＣ1 −Ｃ8 アルカノイル、ノナノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、エイコサノイル基のような直鎖若しくは分岐状のＣ1 −Ｃ20アルカノイル基であり得、好適には、Ｃ1 −Ｃ12アルカノイル基であり、更に好適には、Ｃ1 −Ｃ6 アルカノイル基であり、特に好適には、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイル基である。
【００２１】
メルカプト基の保護基のＣ3 −Ｃ20アルケノイル基は、例えば、アクロイル、メタアクロイル、２−ブテノイル、３−ブテノイル、２−ペンテノイル、３−ペンテノイル、２−ヘキセノイル、３−ヘキセノイル、２−オクテノイル、３−オクテノイル、５−ドデセノイル（特に、シス体）、パルミトレオイル、オレオイル、１１−エイコセノイル（特に、シス体）基のような直鎖若しくは分岐状のＣ3 −Ｃ20アルケノイル基であり得、好適には、Ｃ8 −Ｃ20アルケノイル基であり、更に好適には、Ｃ12−Ｃ20アルケノイル基であり、更により好適には、Ｃ15−Ｃ20アルケノイル基であり、特に好適には、パルミトレオイル又はオレオイル基である。
【００２２】
メルカプト基の保護基の置換されていてもよいベンゾイル基及び（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基は、前記Ｒ2 で定義したものと同意義を示す。
【００２３】
また、縮環されていてもよい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基は、好適には、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）−３−（＝ＣＲ4 Ｒ5 ）−１−ピペリジニル基（Ｒ4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルバモイル基である。）又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、更に好適には、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ4 Ｒ5 ）−１−ピペリジニル基（Ｒ4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基又はジエチルカルバモイル基である。）又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、更により好適には、３−（保護されていてもよいメルカプト）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ4 Ｒ5 ）−１−ピペリジニル基（Ｒ4 は水素原子であり、Ｒ5 は、水素原子、メチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。）又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、特に好適には、３−（保護されていてもよいメルカプト）−１−アゼチジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ4 Ｒ5 ）−１−ピペリジニル基（Ｒ4 は水素原子であり、Ｒ5 は、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。）又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト）ビシクロ��３．２．１］オクタン−８−イル基である。
【００２４】
本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ1 が結合している炭素原子等は不斉炭素原子であり得、それらに基づく光学異性体が存在するが、その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。また、化合物（Ｉ）において、分子中に二重結合及び／又はシクロアルキル基若しくは環状アミノ基に二つの置換基が含まれる場合には、それらに基づくシス／トランスの幾何異性体が存在するが、その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。
【００２５】
本発明の化合物（Ｉ）は、Ｒ4 又はＲ5 がカルボキシ基である場合、塩基で処理することにより容易に薬理上許容される塩に変換される。それらの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩であり得、好適にはアルカリ金属塩（特にナトリウム塩又はカリウム塩）である。
【００２６】
また、本発明の化合物（Ｉ）は、酸で処理することにより容易に薬理上許容される塩に変換される。それらの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のような有機酸塩をあげることができるが、好適には、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩又はメタンスルホン酸塩である。
【００２７】
更に、化合物（Ｉ）又はその塩の水和物も本発明に包含される。
【００２８】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬に於て、好適には、
（１）  Ｒ1 が、置換されたフェニル基（該置換基は、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フルオロ置換−メチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ置換−メトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（２）  Ｒ1 が、置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（３）  Ｒ1 が置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。）である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、（４）  Ｒ1 の置換されたフェニル基の置換基の数が、１乃至３である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（５）  Ｒ1 の置換されたフェニル基の置換基の数が、１又は２である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（６）  Ｒ1 の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（７）  Ｒ2 が、置換されていてもよい、Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイル基若しくは（Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル）カルボニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。）、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。）又は（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（８）  Ｒ2 が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイル基若しくは（Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル）カルボニル基；ベンゾイル基；又は（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（９）  Ｒ2 が、弗素原子で置換されていてもよい、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロピルカルボニル基又はシクロブチルカルボニル基；或は、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（１０）  Ｒ2 が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（１１）  Ｒ3 が、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）−３−（＝ＣＲ4 Ｒ5 ）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4 及びＲ5 が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基は、Ｃ1 −Ｃ20アルカノイル基、Ｃ3 −Ｃ20アルケノイル基、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ハロゲン原子又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基である。）又は（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（１２）  Ｒ3 が、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ4 Ｒ5 ）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4 及びＲ5 が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基又はジエチルカルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基は、Ｃ1 −Ｃ20アルカノイル基、Ｃ8 −Ｃ20アルケノイル基、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。）又は（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（１３）  Ｒ3 が、３−（保護されていてもよいメルカプト）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ4 Ｒ5 ）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5 が、水素原子、メチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基が、Ｃ2 −Ｃ6 アルカノイル基、パルミトレオイル基、オレオイル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（１４）  Ｒ3 が、３−（保護されていてもよいメルカプト）−１−アゼチジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ4 Ｒ5 ）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4 は水素原子であり、Ｒ5 は、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基が、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
をあげることができ、Ｒ1 に関しては、（１）から（３）及び（４）から（６）の順で好適な順位が上り、Ｒ2 に関しては、（７）から（１０）の順で好適な順位が上り、Ｒ3 に関しては、（１１）から（１４）の順で好適な順位が上がる。また、前記一般式（Ｉ）を有する環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬としては、（１）乃至（３）、（４）乃至（６）、（７）乃至（１０）及び（１１）乃至（１４）からなる群より２乃至４を選択し、それらを任意に組合せたものを挙げることができ、その組合せにおける好適なものとしては、例えば、
（１５）  Ｒ1 が、置換されたフェニル基（該置換基は、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フルオロ置換−メチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ置換−メトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）であり、
Ｒ1 の置換されたフェニル基の置換基の数が、１乃至３であり、
Ｒ2 が、置換されていてもよい、Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイル基若しくは（Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル）カルボニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。）、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。）又は（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（１６）  Ｒ1 が、置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）であり、
Ｒ1 の置換されたフェニル基の置換基の数が、１又は２であり、
Ｒ2 が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイル基若しくは（Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル）カルボニル基；ベンゾイル基；又は（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（１７）  Ｒ1 が、置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）であり、
Ｒ1 の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位であり、
Ｒ2 が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、Ｃ2 −Ｃ4 アルカノイル基若しくは（Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル）カルボニル基；ベンゾイル基；又は（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基であり、
Ｒ3 が、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）−３−（＝ＣＲ4 Ｒ5 ）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ1 −Ｃ4 アルキル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4 及びＲ5 が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基は、Ｃ1 −Ｃ20アルカノイル基、Ｃ3 −Ｃ20アルケノイル基、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ハロゲン原子又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基である。）又は（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（１８）  Ｒ1 が置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。）であり、
Ｒ1 の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位であり、
Ｒ2 が、弗素原子で置換されていてもよい、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロピルカルボニル基又はシクロブチルカルボニル基；或は、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
Ｒ3 が、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ4 Ｒ5 ）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4 及びＲ5 が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基又はジエチルカルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基は、Ｃ1 −Ｃ20アルカノイル基、Ｃ8 −Ｃ20アルケノイル基、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。）又は（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（１９）  Ｒ1 が置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。）であり、
Ｒ1 の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位であり、
Ｒ2 が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
Ｒ3 が、３−（保護されていてもよいメルカプト）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ4 Ｒ5 ）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5 が、水素原子、メチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基が、Ｃ2 −Ｃ6 アルカノイル基、パルミトレオイル基、オレオイル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
（２０）  Ｒ1 が置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子又は塩素原子である。）であり、
Ｒ1 の置換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位であり、
Ｒ2 が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
Ｒ3 が、３−（保護されていてもよいメルカプト）−１−アゼチジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ4 Ｒ5 ）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、
Ｒ4 は水素原子であり、Ｒ5 は、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基が、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する医薬、
をあげることができ、上記に関しては、（１５）から（２０）の順で好適な順位が上がる。
【００２９】
一般式（Ｉ）における好適な化合物として、以下の表１の化合物を具体的に例示することができる。
【００３０】
【化３】
0003907029.tif 000003
【００３１】
【表１】
0003907029.tif 000004
0003907029.tif 000005
0003907029.tif 000006
0003907029.tif 000007
0003907029.tif 000008
0003907029.tif 000009
0003907029.tif 000010
0003907029.tif 000011
0003907029.tif 000012
0003907029.tif 000013
0003907029.tif 000014
0003907029.tif 000015
0003907029.tif 000016
0003907029.tif 000017
0003907029.tif 000018
0003907029.tif 000019
0003907029.tif 000020
0003907029.tif 000021
0003907029.tif 000022
0003907029.tif 000023
0003907029.tif 000024
0003907029.tif 000025
0003907029.tif 000026
0003907029.tif 000027
0003907029.tif 000028
0003907029.tif 000029
0003907029.tif 000030
0003907029.tif 000031
0003907029.tif 000032
0003907029.tif 000033
0003907029.tif 000034
0003907029.tif 000035
0003907029.tif 000036
0003907029.tif 000037
0003907029.tif 000038
0003907029.tif 000039
0003907029.tif 000040
0003907029.tif 000041
0003907029.tif 000042
0003907029.tif 000043
0003907029.tif 000044
0003907029.tif 000045
0003907029.tif 000046
0003907029.tif 000047
0003907029.tif 000048
0003907029.tif 000049
【００３２】
上記表において、略号は以下の基を示す。
ABOc   :  8-アザビシクロ[3.2.1] オクタン-8- イル
Ac     :  アセチル
Acr    :  アクロイル
Azed   :  1-アゼチジニル
Bu     :  ブチル
i-Bu   :  イソブチル
c-Bu   :  シクロブチル
Bur    :  ブチリル
i-Bur  :  イソブチリル
Et     :  エチル
Hxn    :  ヘキサノイル
Lau    :  ラウロイル
Me     :  メチル
Olo    :  オレオイル
Pal    :  パルミトイル
Ph     :  フェニル
Pr     :  プロピル
c-Pr   :  シクロプロピル
i-Pr   :  イソプロピル
Pipd   :  1-ピペリジニル
Piv    :  ピバロイル
Prop   :  プロピオニル
Pyrd   :  1-ピロリジニル
Stl    :  ステアロイル
Val    :  バレリル。
【００３３】
上記表において、
好適には、化合物番号5、10、11、12、15、17、20、21、26、29、36、41、42、43、46、48、50、51、52、57、60、67、72、73、74、77、79、81、82、83、86、88、91、98、103、104、105、108、110、 113、114、117、119、122、129、134、135、136、139、141、144、148、150、153、160、165、166、167、170、172、174、175、181、184、191、196、197、198、201、203、205、206、207、208、210、212、215、222、227、228、229、232、234、236、237、241、243、246、250、253、258、259、260、263、265、267、268、272、274、277、284、287、289、290、291、294、296、299、305、308、312、314、317、318、320、324、327、334、336、337、339、340、342、343、346、349、356、358、360、361、362、364、368、371、380、382、383、385、390、392、393、395、400、403、404、407、410、413、420、422、424、425、426、428、429、432、435、444、446、447、449、454、456、457、459、462、463、464、465、466、467、468、470、471、474、477、484、486、487、489、490、492、496、499、506、508、510、511、512、514、515、518、521、528、530、532、533、535、540、542、543、545、547、548、552、553、554、555、558、560、565、568、571、574、575、584、585、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、607、608、609、610、613、616、617、618、619、620、621、622、627、628、641、642、651、652、656、657、658、659、660、661、668、669、670、675、676、688、689、708、709、713、714、716、717、723、724、728、729、735、736、751、752、761、762、768、769、773、774、780、781、795、796、800、801、802、803、804、806、808、809、813、814、815、816、817、819、821、822、826、827、828、829、832、834、835、839、840、841、842、845、847、854、855、860、861、865、866、871、872、876、883、890、891、896、897、901、902、907、908、912、922、923、928、929、930、931、936、937、944、945、949、950、951、952、956、963、964、968、969、970、971、975、979、984、986、987、992、993、997、998、1003、1004、1008、1013、1015、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1033、1034、1039、1040、1044、1049、1054、1055、1059、1060、1061、1062、1066、1073、 1074、1078、1079、1080、1081、1085、1089、1090、1094、1095、1096、1097、1098、1099、  1100、1101、1102、1103、1107、1108、1109、1110、1111、1112、1113、1114、1118、1125、  1130、1132、1133、1138、1139、1143、1144、1149、1150、1154、1161、1166、1168、1169、  1174、1175、1179、1180、1185、1186、1190、1200、1201、1205、1206、1207、1208、1212、  1219、1220、1224、1225、1226、1227、1231、1235、1236、1241、1242、1247、1248、1250、1256、1258、1260、1279、1280、1281、1285、1291、1293、1295、1296、1300、1301、1302、1304、1308、1309、1310、1311、1312、1314、1316 及び1318の化合物をあげることができ、
更に好適には、化合物番号化合物番号5、10、20、26、29、36、41、51、57、60、67、74、 82、88、91、98、113、119、122、129、134、141、144、150、153、160、175、181、184、191、198、203、206、212、215、222、237、243、246、253、258、268、274、277、284、299、305、308、314、317、324、336、339、346、349、358、361、368、371、380、382、383、390、392、400、403、410、413、422、425、432、435、444、446、447、449、454、456、462、464、467、471、474、477、486、489、496、499、508、511、518、521、530、532、533、540、542、543、552、553、554、555、558、565、568、574、589、590、591、594、595、597、598、600、601、602、603、608、609、610、613、616、617、619、620、621、651、656、658、668、669、675、688、716、717、723、728、735、761、768、773、780、800、802、803、806、813、816、826、828、829、832、839、841、854、860、865、890、896、901、922、930、944、951、963、986、987、992、997、1003、1022、1023、1028、1033、1039、1054、1060、1061、1073、1079、1089、1094、1096、1098、1102、1107、1109、1113、 1114、1132、1138、1143、1149、1168、1174、1179、1185、1200、1207、1219、1226、1236、1242、1248、1250、1256、1279、1281、1296、1300、1302、1304、1308、1309、1310、1312 及び1316の化合物をあげることができ、
更により好適には、化合物番号5、20、26、29、36、67、82、88、91、113、119、129、144、150、175、191、206、212、253、268、274、277、336、358、400、403、410、422、425、432、435、464、467、474、477、486、496、508、518、530、540、552、554、589、590、591、594、595、600、601、602、608、610、616、617、619、620、621、656、658、716、717、728、761、773、800、803、826、890、1022、1023、1039、1096、1098、1102、1107、1109、1132、1143、1168、1179、1200、1236、1242、1248、1296、1302、1308、1312 及び1316の化合物をあげることができ、
特に好適には、
化合物番号82：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン、
化合物番号88：１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン、
化合物番号91：１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン、
化合物番号422 ：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン、
化合物番号435 ：１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン、
化合物番号464 ：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メルカプトピペリジン、
化合物番号477 ：１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メルカプトピペリジン、
化合物番号486 ：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン、
化合物番号508 ：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン、
化合物番号589 ：４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン、
化合物番号591 ：４−ブチリルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン、
化合物番号594 ：１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ピバロイルチオピペリジン、
化合物番号601 ：４−ベンゾイルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン、
化合物番号608 ：４−アセチルチオ−１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン、
化合物番号620 ：４−ベンゾイルチオ−１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン、
化合物番号621 ：４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン、
化合物番号800 ：３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）アゼチジン、
化合物番号1022：４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン、
化合物番号1039：４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン、
化合物番号1132：４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデンピペリジン及び
化合物番号1168：４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデンピペリジンの化合物をあげることができる。
【００３４】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下の方法に従って容易に製造される。
【００３５】
【化４】
0003907029.tif 000050
【００３６】
上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、前述したものと同意義を示し、Ｒ2aは、
Ｒ2 に含まれる水酸基が保護されている他、Ｒ2 と同意義を示し、Ｒ3aは、縮環されていてもよい、置換された３乃至７員環状飽和アミノ基［該置換基は、必須のものとしては、水酸基又はヒドロキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、所望のものとしては、式  ＝ＣＲ4aＲ5aを有する基（式中、Ｒ4a及びＲ5aは、カルボキシ基を除く他、それぞれＲ4 及びＲ5 と同意義を示す。）である。］を示し、
Ｒ3bは、Ｒ3aに含まれる水酸基又はヒドロキシが、ハロゲン原子（好適には、塩素原子又は臭素原子）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1 −Ｃ4 アルカンスルホニルオキシ基（好適には、メタンスルホニルオキシ基）又は置換されいてもよいベンゼンスルホニルオキシ基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ又はニトロであり、好適には、メチル、塩素、メトキシ又はニトロであり、特に好適には、ｐ−メチル又はｐ−ニトロである。）に変換された他、Ｒ3aと同意義を示し、Ｒ3cは、Ｒ3aに含まれる水酸基又はヒドロキシが、式  −Ｓ−ＣＯＲ6 を有する基（式中、Ｒ6 は、後述するものと同意義を示す。）に変換された他、Ｒ3aと同意義を示し、Ｒ6 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基（特に好適には、メチル基）を示し、Ｍは、アルカリ金属原子（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムであり得、好適には、ナトリウム又はカリウム）を示
す。
【００３７】
水酸基の保護基は、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基のような環状エーテル基、メトキシメチル基、メトキシメトキシメチル基、置換されいてもよいベンジル基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ又はニトロであり、好適には、メチル、クロロ、メトキシ又はニトロであり、特に好適には、ｐ−クロロ又はｐ−メトキシである。）、置換されいてもよいベンジルオキシカルボニル基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ又はニトロであり、好適には、メチル、クロロ、メトキシ又はニトロであり、特に好適には、ｐ−クロロ又はｐ−メトキシである。）であり得、好適には、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基であり、特に好適には、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシカルボニル又はｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基である。
【００３８】
Ａ法は、化合物(I) 製造する方法である。
第Ａ１工程は、一般式(III) を有する化合物を製造する工程で、一般式(II)を有する化合物をハロゲン化剤又はスルホニル化剤と反応させることにより達成される。
【００３９】
使用されるハロゲン化剤は、例えば、チオニルクロリド、チオニルブロミドのようなハロゲン化チオニル、三塩化リン、三臭化リンのような三ハロゲン化リン、五塩化リン、五臭化リンのような五ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンのようなオキシハロゲン化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリトリルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素のようなトリ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキルで置換されていてもよいフェニル）アリールホスフィン−四ハロゲン化炭素であり得、好適には、チオニルクロリド、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリトリルホスフィン−四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭素であり、特に好適には、チオニルクロリド、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭素である。
【００４０】
使用されるスルホニル化剤は、例えば、ハロゲンで置換されいてもよいＣ1 −Ｃ4 アルカンスルホニルハライド、ハロゲンで置換されいてもよいＣ1 −Ｃ4 アルカンスルホン酸無水物、置換されいてもよいベンゼンスルホニルハライドであり得、好適には、弗素で置換されいてもよいＣ1 −Ｃ4 アルカンスルホニルクロリド、Ｃ1 −Ｃ4 アルカンスルホニルブロミド、弗素で置換されいてもよいＣ1 −Ｃ4 アルカンスルホン酸無水物、置換されいてもよいベンゼンスルホニルクロリド又は置換されいてもよいベンゼンスルホニルブロミドであり、更に好適には、Ｃ1 −Ｃ2 アルカンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、Ｃ1 −Ｃ2 アルカンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド又はニトロベンゼンスルホニルブロミドであり、特に好適には、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドである。
【００４１】
化合物(II)とハロゲン化剤との反応は、不活性溶剤の存在下又不存在下（好適には、存在下）に行われ、使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、エーテル類又はハロゲン化炭化水素類である。
反応温度は、原料化合物(II)、ハロゲン化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至２００℃（好適には、０℃乃至１００℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至１２時間）である。
【００４２】
化合物(II)とスルホニル化剤との反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下又不存在下（好適には、存在下）に行われ、使用される不活性溶剤は、上記の化合物(II)とハロゲン化剤との反応に使用されるものと同様である。
【００４３】
使用される塩基は、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキド；トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのような有機アミン類であり得、さらに好適には、アルカリ金属炭酸塩又は有機アミン類であり、特に好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン又はルチジンである。また、液体の有機アミン類を使用する場合には、溶剤を兼ねて大過剰使用することもできる。
【００４４】
反応温度は、原料化合物(II)、スルホニル化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至１０時間）である。
【００４５】
反応終了後、各反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００４６】
第Ａ２工程は、一般式(Ia)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物(III) と一般式(IV)を有する化合物を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、アミド類又はスルホキシド類である。
反応温度は、原料化合物(III) 、原料化合物(IV)及び溶剤の種類により異なるが、通常０℃乃至２００℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至
１２時間）である。
【００４７】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００４８】
第Ａ３工程は、所望により行う工程であり、
反応（ａ）：Ｒ3cに含まれる式  −Ｓ−ＣＯＲ6 を有する基（式中、Ｒ6 は、前述したものと同意義を示す。）をメルカプト基に変換する反応、
反応（ｂ）：反応（ａ）により生成したメルカプト基をアシル化する反応、
反応（ｃ）：Ｒ2aに含まれる水酸基の保護基を除去する反応、
反応（ｄ）：Ｒ3cに含まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換する反応及び
反応（ｅ）：Ｒ3cに含まれる二重結合に基づくシス／トランス体を異性化する反応
を含み、適宜順序変えて行われる。
【００４９】
反応（ａ）：
反応（ａ）における式  −Ｓ−ＣＯＲ6 を有する基（式中、Ｒ6 は、前述したものと同意義を示す。）をメルカプト基に変換する反応は、相当する化合物を酸又はアルカリ（好適には、酸）を用いて加水分解又は加アルコール分解することにより達成され、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。また、酸を用いて加水分解する場合には、Ｒ2aに含まれる水酸基の保護基のうち、メトキシメチル基、メトキシメトキシメチル基又は環状エーテル基が同時に除去され、アルカリを用いて加水分解する場合には、Ｒ3cに含まれるアルコキシカルボニル基が同時にカルボキシ基に変換される。
【００５０】
使用される酸は、例えば、塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機酸であり得、好適には、塩化水素、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸であり、特に好適には、塩化水素又は塩酸である。
【００５１】
使用されるアルカリは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物（特に、水酸化ナトリウム）である。
【００５２】
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールのようなアルコール類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸のようなカルボン酸類；水又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、酸を用いる加水分解の場合は、アルコール類、カルボン酸類、水又はこれらの混合溶剤であり、アルカリを用いる加水分解の場合は、アルコール類又は水である。
【００５３】
反応温度は、原料化合物(Ia)、酸、アルカリ及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至７０℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至４８時間（好適には１時間乃至２０時間）である。
【００５４】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合には、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合には、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００５５】
反応（ｂ）
反応（ｂ）におけるメルカプト基をアシル化する反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下又は不存在下（好適には、存在下）、相当する化合物をアシル化剤と反応させることにより行われ、本反応は、スルホニル化剤の代わりに下記のアシル化剤を用いて、前記第Ａ１工程のスルホニル化反応と同様に行われる。
【００５６】
使用されるアシル化剤は、例えば、Ｃ2 −Ｃ20アルカノイルハライド、ギ酸と酢酸の混合酸無水物、Ｃ2 −Ｃ20アルカンカルボン酸無水物、Ｃ3 −Ｃ20アルケノイルハライド、Ｃ3 −Ｃ20アルケンカルボン酸無水物、置換されていてもよいベンゾイルハライド、置換されていてもよい安息香酸無水物、ハロゲノ炭酸Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであり得、好適には、Ｃ2 −Ｃ20アルカノイルクロリド若しくはブロミド、ギ酸と酢酸の混合酸無水物、Ｃ2 −Ｃ20アルカンカルボン酸無水物、Ｃ3 −Ｃ20アルケノイルクロリド若しくはブロミド、Ｃ3 −Ｃ20アルケンカルボン酸無水物、置換されていてもよいベンゾイルクロリド若しくはブロミド、置換されていてもよい安息香酸無水物又はクロロ若しくはブロモ炭酸Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであり、更に好適には、Ｃ2 −Ｃ20アルカノイルクロリド、ギ酸と酢酸の混合酸無水物、Ｃ2 −Ｃ6 アルカンカルボン酸無水物、Ｃ3 −Ｃ20アルケノイルクロリド、置換されていてもよいベンゾイルクロリド又はクロロ炭酸Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであり、特に好適には、Ｃ2 −Ｃ20アルカノイルクロリド、ギ酸と酢酸の混合酸無水物、Ｃ3 −Ｃ20アルケノイルクロリド、置換されていてもよいベンゾイルクロリド又はクロロ炭酸Ｃ1 −Ｃ4 アルキルである。
【００５７】
反応（ｃ）
反応（ｃ）におけるＲ2aに含まれる水酸基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なり、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
【００５８】
水酸基の保護基が置換されていてもよいベンジル基又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基である場合には、不活性溶剤（好適には、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤）中、接触還元触媒（好適には、パラジウムー炭素、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウム等）の存在下、相当する化合物を水素（通常1 乃至10気圧、好適には、1 乃至３気圧）と反応することにより行われる。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至８０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常３０分間乃至４８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【００５９】
水酸基の保護基がメトキシメチル基、メトキシメトキシメチル基又は環状エーテル基である場合には、例えば、不活性溶剤（ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、好適には、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類である。）中、相当する化合物を酸（例えば、塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機酸、三弗化ホウ素のようなルイス酸であり得、好適には、無機酸及び有機酸であり、更に好適には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸である。）と反応することにより行われる。
【００６０】
反応温度は、通常−１０℃乃至１００℃（好適には、−５℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常５分間乃至４８時間（好適には３０分間乃至１０時間）である。
【００６１】
また、水酸基の保護基の種類を変え、反応条件を選択することによって、Ｒ3cに含まれる式  −Ｓ−ＣＯＲ6 を有する基（式中、Ｒ6 は、前述したものと同意義を示す。）をメルカプト基に変換する反応及びＲ3cに含まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換する反応と区別して、水酸基の保護基を選択的に除去することができる。
【００６２】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗した後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。
【００６３】
反応（ｄ）：
反応（ｄ）におけるＲ3cに含まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換する反応は、反応（ａ）の式  −Ｓ−ＣＯＲ6 を有する基（式中、Ｒ6 は、前述したものと同意義を示す。）をメルカプト基に変換する反応と同様に行われる。また、不活性溶剤中（例えば、酢酸のような脂肪酸類等）、強酸（例えば、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等）と反応させることにより、Ｒ2aのアルコキシカルボニル基と区別して、加水分解することができる。
【００６４】
反応（ｅ）：
反応（ｅ）におけるＲ3cに含まれる二重結合に基づくシス／トランス体を異性化する反応は、不活性溶剤中、増感剤の存在下又は不存在下（好適には、不存在下）、相当する化合を光照射することにより行われる。
【００６５】
使用される光照射の光源は、低圧水銀ランプ（２０Ｗ乃至１００Ｗ、好適には、３２Ｗ）であり、増感剤は、例えば、ベンゾフェノン、フルオレノン又はアントラキノンである。
また、反応の促進及び／又は副反応を抑制する等の目的で、ジメチルジスルフィド、ジエチルジスルフィド、ジフェニルジスルフィドのような有機イオウ化合物を添加して、本反応を行うこともできる。
【００６６】
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；水又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、水、アルコール類、ニトリル類又はこれらの混合溶剤である。
反応温度は、原料化合物、光源及び溶剤の種類により異なるが、通常−２０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、５分間乃至８時間（好適には、１０分間乃至３時間）である。
【００６７】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００６８】
また、化合物（Ｉ）は、常法に従って、酸で処理することによって薬理上許容し得る塩に変換することができる。例えば、不活性溶剤（好適には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類）中、相当する酸と室温で５分間乃至１時間反応させ、溶剤を減圧で留去することによって得ることができる。
【００６９】
本発明の原料化合物(II)は、以下の方法に従って容易に製造される。
【００７０】
【化５】
0003907029.tif 000051
【００７１】
【化６】
0003907029.tif 000052
【００７２】
【化７】
0003907029.tif 000053
【００７３】
上記式中、Ｒ1 、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aは、前述したものと同意義を示し、Ｒ7 は、アミノ基の保護基で酸性条件で除去されるものを示し、Ｒ8 は、アミノ基の保護基で還元条件で除去されるものを示し、Ｙは、ハロゲン原子（好適には、塩素又は臭素原子）を示し、ｍは、０乃至３を示し、ｎは、１又は２を示す。
【００７４】
Ｒ7 のアミノ基の保護基で酸性条件で除去されるものは、例えば、トリチル基又はｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｒ8 のアミノ基の保護基で還元条件で除去されるものは、例えば、前記の水酸基の保護基と同様な置換されていてもよいベンジル基又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり得、好適には、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基であり、特に好適には、ベンジル又はｐ−メトキシベンジル基である。
【００７５】
Ｂ法は、化合物(II)を製造する方法である。
第Ｂ１工程は、化合物(II)を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、塩基の存在下又は不存在下（好適には、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下）、一般式(V) を有する化合物と一般式(VI)を有する化合物を０℃乃至２００℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）で、１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至１５時間）反応させることにより行われる。
【００７６】
又、化合物(II)において、Ｒ3aにアルコシカルボニル基が含まれる化合物を前記Ａ法第Ａ３工程の反応（ｄ）と同様に加水分解し、カルボキシ誘導体を製造し、次いで、得られたカルボキシ誘導体をクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、ブロモ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチルのようなハロゲノ炭酸Ｃ1 −Ｃ4 アルキルと前記Ａ法第Ａ３工程の反応（ｂ）と同様に反応させ、活性エステル誘導体を製造し、最後に、得られた活性エステル誘導体をアンモニア又はモノー若しくはジーＣ1 −Ｃ4 アルキルアミンと、不活性溶剤中（好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類）、−１０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で、１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至１０時間）反応させることにより、相当するアミド誘導体を製造することができる。
【００７７】
Ｃ法は、Ｂ法の原料化合物(V) において、置換基である  式  ＝ＣＲ4aＲ5aを有する基（式中、Ｒ4a及びＲ5aは、前述したものと同意義を示す。）を有する化合物(Va)を製造する方法である。
第Ｃ１工程は、一般式(VIII)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、塩基の存在下又は不存在下（好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下）、一般式(VII) を有する化合物とトリチルクロリド、トリチルブロミドのようなトリチルハライド、ｔ−ブトキシカルボニルクロリド、ｔ−ブトキシカルボニルブロミドのようなｔ−ブトキシカルボニハライド又は二炭酸ジｔ−ブチルを、０℃乃至１５０℃（好適には、２０℃乃至１００℃）で１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至１０時間）反応させることにより行われる。
【００７８】
第Ｃ２工程は、一般式(X) を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類）、化合物(VIII)とジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミン又は３乃至６員環状アミン（好適には、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン、特に好適には、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン）を共沸脱水しながら、
６０℃乃至２００℃（好適には、８０℃乃至１５０℃）で、３０分間乃至１５時間（好適には、１時間乃至１０時間）反応させ、エナミン誘導体を製造し、次いで、このエナミン誘導体と一般式(IX)を有する化合物を、不活性溶剤中（好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類）、共沸脱水しながら、６０℃乃至２００℃（好適には、８０℃乃至１５０℃）で、３０分間乃至１０時間（好適には、１時間乃至５時間）反応させることにより行われる。
【００７９】
第Ｃ３工程は、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、メタノール、エタノールのようなアルコール類）、化合物(X) を還元剤（好適には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物）と、０℃乃至１００℃（好適には、５℃乃至５０℃）で１０分間乃至６時間（好適には、３０分間乃至３時間）反応させることにより行われる。
【００８０】
第Ｃ４工程は、化合物(Va)を製造する工程で、化合物(XI)のアミノ基の保護基を除去することにより達成され、本工程は、前記Ａ法第Ａ３工程の反応（ｃ）の水酸基の保護基を酸性条件で除去する反応と同様に行われる。
【００８１】
Ｄ法は、Ｃ法の中間体(X) を別途に製造する方法である。
第Ｄ１工程は、一般式(VIIIa) を有する化合物を製造する工程で、化合物(VII) と置換されていてもよいベンジルハライド又は置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルハライド（好適には、クロリド）を前記Ｃ法第Ｃ１工程と同様に行われる。
【００８２】
第Ｄ２工程は、一般式(XII) を有する化合物を製造する工程で、化合物(VIIIa) とジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミン又は３乃至６員環状アミン（好適には、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン、特に好適には、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン）を前記Ｃ法第Ｃ２工程の前段と同様に反応させ、エナミン誘導体を製造し、次いで、このエナミン誘導体と一般式(IX)を有する化合物を、不活性溶剤中（好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類）、酸触媒の存在下（好適には、三フッ化ホウ素−エーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズのようなルイス酸）、−１０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で、１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至２０時間）反応させることにより行われる。
【００８３】
第Ｄ３工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程で、化合物(XII) のアミノ基の保護基を除去することにより達成され、本工程は、前記Ａ法第Ａ３工程の反応（ｃ）の水酸基の保護基を還元条件で除去する反応と同様に行われる。
【００８４】
第Ｄ４工程は、一般式(XIV) を有する化合物を製造する工程で、化合物(XIII)のアミノ基を保護することにより達成され、本工程は、前記Ｃ法第Ｃ１工程と同様に行われる。
【００８５】
第Ｄ５工程は、化合物(X) を製造する工程で、化合物(XIV) を、前記Ａ法第Ａ１工程と同様にスルホニル化し、次いで、得られたスルホニルオキシ体を塩基（好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのような有機アミン類）と、不活性溶剤中（好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類）、−１０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で、３０分時間乃至１０時間（好適には、１時間乃至５時間）反応させることにより行われる。
【００８６】
反応終了後、各反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアルカリ性の場合は、適宜中和して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【００８７】
原料化合物(VI)は、公知であるか公知の方法に従って製造される［例えば、特開昭５９−２７８９５号公報（ＥＰ９９８０２）、特開平６−４１１３９号公報（ＥＰ５４２４１１）等］。又、原料化合物(V) は、公知であるか公知の方法に従って製造される［例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第３７巻、第３９５３頁（１９７２年）：J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)等］。
【００８８】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有し、毒性も弱いため、血栓症、塞栓症若しくは動脈硬化症の予防薬又は治療薬として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩類を上記疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１ｍｇ（好適には、１０ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適には、２５０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
以下に、実施例、参考例、試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
【００８９】
【実施例】
実施例１
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番号  ８２）
（ａ）  ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン（例示化合物番号  ５８９）
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン８．０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）をジクロルメタン５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．９２ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）を加え、さらにメタンスルホニルクロライド３．３１ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）のジクロルメタン１０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧下濃縮して、粗の１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メチルスルホニルオキシピペリジンを得た。この粗生成物に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５０ｍｌおよびチオ酢酸カリウム１９．８ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１９／１）に付し、赤褐色油状物を得た。ヘキサンで結晶化し、標題化合物３．６ｇを淡褐色結晶として得た（収率３７％）。
融点：７８−８０℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.79-0.87(2H,m), 0.98-1.04(2H,m), 1.66-1.80(2H,m), 1.90-2.00(2H,m), 2.16-2.22(2H,m), 2.28(3H,s), 2.32-2.35(1H,m), 2.70-2.78(1H,m), 2.80-2.88(1H,m), 3.38-3.47(1H,m), 4.62(1H,s),  7.08-7.38(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ+ ＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ｃｍ-1）：１６８９。
（ｂ）  １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン２．００ｇ（５．９７  ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、この溶液に塩化水素ガスを適当量吹き込み、室温で一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化し、標題化合物１．９５ｇを微褐色結晶として得た（収率９９％）。
融点：１３５−１４０℃；
元素分析値（％）：Ｃ16Ｈ20ＦＮＯＳ・ＨＣｌ・１／４Ｈ2 Ｏとして
理論値：Ｃ，５７．４８％  Ｈ，６．４８％  Ｎ，４．１９％，
分析値：Ｃ，５７．３３％  Ｈ，６．４３％  Ｎ，４．１５％；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ+ ＋１）。
【００９０】
実施例２
１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番号  ９１）
（ａ）  ４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン（例示化合物番号  ６２１）
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を赤褐色油状物として、３７％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.60-1.80(2H,m), 1.85-2.00(2H,m), 2.10-2.25(1H,m), 2.30(3H,s), 2.32-2.48(1H,m), 2.55-2.75(1H,m), 2.80-2.90(1H,m), 3.40-3.60(1H,m), 3.70(3H,s), 4.70(1H,s), 7.20-7.65(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ+ ＋１）。
（ｂ）  １−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を微褐色結晶として、定量的に得た。
融点：１３４−１４０℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３００（Ｍ+ ＋１）。
【００９１】
実施例３
１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番号  ８８）
（ａ）  ４−アセチルチオ−１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン（例示化合物番号  ６０８）
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色固体（アモルファス）として、４５．６％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.65-1.78(2H,m), 1.88-1.99(2H,m), 2.20-2.33(4H,m), 2.39(1H,t,J=9.6Hz), 2.75-2.86(2H,m), 3.40-3.50(1H,m),  3.71(3H,s), 4.53(1H,s), 7.04-7.49(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ+ ＋１）。
（ｂ）  １−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、４−アセチルチオ−１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色固体（アモルファス）として、９７．１％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.70-2.24(3H,m), 2.47-3.13(3.5H,m), 3.21-3.36(0.5H,m), 3.38-3.72(2.5H,m), 3.83,3.84(計3H, 各s), 3.92-4.02 (0.5H,m), 5.21,5.24(計1H, 各s), 7.20-7.93(4H,m), 12.91-13.34(1H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ+ ＋１）。
【００９２】
実施例４
３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン（例示化合物番号  ７１６）
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を赤褐色油状物として、６９％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.75-0.95(2H,m), 1.00-1.10(2H,m), 1.45-1.68(1H,m), 1.72-1.85(2H,m), 1.90-2.25(2H,m), 2.30,2.32( 計3H, 各s), 2.35-2.48(1H,m), 2.80-3.02(2H,m), 3.05-3.15(1H,m), 3.16-3.30(1H,m),   5.12(1H,s), 7.05-7.45(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ+ ＋１）。
【００９３】
実施例５
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトピロリジン塩酸塩（例示化合物番号  ２０）
（ａ）  ３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピロリジン（例示化合物番号  ５５２）
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物として、５１％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.78-0.85(2H,m), 0.97-1.02(2H,m), 1.75-1.78(1H,m), 2.09-2.15(1H,m), 2.28(3H,s), 2.32-3.39(1H,m), 2.48-2.61(2H,m), 2.72-2.80(1H,m), 2.97-3.10(1H,m), 3.91-3.97(1H,m), 4.63,4.65 (計1H, 各s), 7.06-7.48(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ+ ＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜，νmax ｃｍ-1）：１６９２。
（ｂ）  １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトピロリジン塩酸塩
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピロリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を微褐色固体（アモルファス）として、７４％の収率で得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ+ ＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ｃｍ-1）：１７１０。
【００９４】
実施例６
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトアゼチジン塩酸塩（例示化合物番号  ２０６）
（ａ）  ３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）アゼチジン（例示化合物番号  ８００）
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジンを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色結晶として、５４％の収率で得た。
融点：４９−５２℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.74-0.87(2H,m), 0.94-1.01(2H,m), 1.92-1.98(1H,m), 2.28(3H,s), 3.06-3.19(2H,m), 3.62(1H,dd,J=7.3,7.9Hz),  3.91(1H,dd,J=7.3,7.9Hz), 4.13-4.21(1H,m), 4.62(1H,s), 7.07-7.42(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ+ ＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ｃｍ-1）：１６９５。
（ｂ）  １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトアゼチジン塩酸塩
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）アゼチジンを用いて、実施例１の（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を白色固体（アモルファス）として、８３％の収率で得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ+ ＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ｃｍ-1）：１７０９；
元素分析値（％）：Ｃ14Ｈ16ＦＮＯＳ・ＨＣｌ・１／２Ｈ2 Ｏとして
理論値：Ｃ，５４．１０％  Ｈ，５．８４％  Ｎ，４．５１％，
分析値：Ｃ，５３．９５％  Ｈ，５．６８％  Ｎ，４．４５％。
【００９５】
実施例７
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトメチルピペリジン塩酸塩（例示化合物番号  １１３）
（ａ）  ４−アセチルチオメチル−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン（例示化合物番号  ６５６）
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物として、５１％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.78-0.88(2H,m), 0.92-1.08(2H,m), 1.28-1.50(3H,m), 1.65-1.90(3H,m), 2.05-2.15(1H,m), 2.20-2.30(1H,m), 2.30(3H,s), 2.80(2H,d,J=7Hz), 2.82-2.85(1H,m), 2.98-3.02(1H,m), 4.58(1H,s), 7.05-7.45(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ+ ＋１）。
（ｂ）  １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトメチルピペリジン塩酸塩
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、４−アセチルチオメチル−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色結晶として、８８％の収率で得た。
融点：１５０−１５５℃；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ+ ＋１）；
元素分析値（％）：Ｃ17Ｈ20ＦＮＯＳ・ＨＣｌ・１／４Ｈ2 Ｏとして
理論値：Ｃ，５８．６１％  Ｈ，６．８０％  Ｎ，４．０２％，
分析値：Ｃ，５８．７０％  Ｈ，６．８５％  Ｎ，３．９８％。
【００９６】
実施例８
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトメチルピペリジン塩酸塩（例示化合物番号  １７５）
（ａ）  ３−アセチルチオメチル−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン（例示化合物番号  ７６１）
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物として、７５％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.81-0.88(2H,m), 0.94-1.07(3H,m), 1.56-1.96(6H,m), 2.13-2.16(0.5H,m), 2.29(1.5H,s), 2.32(1.5H,s), 2.67- 2.70(0.5H,m), 2.77-2.91(4H,m), 4.58(0.5H,s), 4.59(0.5H,s), 7.06-7.17(2H,m), 7.27-7.38(2H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ+ ＋１）；
ＩＲスペクトル（液膜、νmax ｃｍ-1）：１６９５。
（ｂ）  １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプトメチルピペリジン塩酸塩
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、３−アセチルチオメチル−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色固体（アモルファス）として、７５％の収率で得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ+ ＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、νmax ｃｍ-1）：１７１２，２５０４。
【００９７】
実施例９
８−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプト−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（例示化合物番号  ２６８）
（ａ）  ３−アセチルチオ−８−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（例示化合物番号  ８２６）
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、８−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの異性体Ａ−１（参考例８の化合物）を用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物（異性体Ａ−２）を白色結晶として、２３．７％の収率で得た。同様にして、異性体Ｂ−１（参考例８の化合物）を用いることにより、標題化合物のもう一方の異性体（異性体Ｂ−２）を淡黄色固体（アモルファス）として、  １２．４％の収率で得た。また、異性体Ａ−２およびＢ−２は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ  ＯＤＳ−８０ＴＭ，移動相：アセトニトリル／１１ｍＭ  ＫＨ2 ＰＯ4 ＝７０／３０，流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，温度：３５℃）において、それぞれ、保持時間９．７分および１０．０分を示した。
異性体Ａ−２
融点：１１３−１１４℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.75-1.01(4H,m), 1.67-2.17(8H,m), 2.29(3H,s), 2.42-2.48(1H,m), 3.09-3.14(1H,m), 3.24-3.30(1H,m), 3.71-3.81(1H,m), 4.65(1H,s), 7.03-7.72(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ+ ＋１）．
異性体Ｂ−２
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.76-1.01(4H,m), 1.60(1H,d,J=14.0 Hz), 1.70(1H,d,J=14.0Hz), 1.84-2.04(3H,m), 2.05-2.17(1H,m), 2.29(3H,s), 2.39-2.50(2H,m), 2.50-2.58(1H,m), 3.03-3.10(1H,m), 3.21-3.29(1H,m), 3.99(1H,t,J=7.2Hz), 4.62(1H,s), 7.03-7.73(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ+ ＋１）。
（ｂ）  ８−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−メルカプト−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、実施例９（ａ）の３−アセチルチオ−８−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの異性体Ａ−２および異性体Ｂ−２を用いて、それぞれ実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物の異性体Ａ−３および異性体Ｂ−３を６１．１％および９９．２％の収率で得た。また異性体Ａ−３およびＢ−３の高速液体クロマトグラフィーの保持時間は（測定条件は前記実施例９（ａ）と同様）、それぞれ、１０．０分および９．３分であった。
異性体Ａ−３
形状：淡黄色結晶；
融点：１８１−１８５℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.84-0.95(1H,m), 0.95-1.07(1H,m), 1.07-1.36(2H,m), 1.80-2.46(8H,m), 2.83-2.98(1H,m), 3.28-3.47(1H,m), 3.54(1H,s), 4.21(1H,s), 5.17(1H,s), 7.18-7.52(4H,m), 8.57(1H,s), 12.40-12.71(1H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ+ ＋１）．
異性体Ｂ−３
形状：灰白色固体（アモルファス）；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.84-0.93(1H,m), 0.95-1.05(1H,m), 1.15-1.32(2H,m), 1.72-2.05(3H,m), 2.00-2.45(2H,m), 2.55-2.65(1H,m), 2.76-2.86(1H,m), 3.55(1H,s), 3.70-3.80(3H,m), 4.23(1H,s), 5.21(1H,s), 7.19- 7.50(4H,m), 8.50-8.58(1H,m), 12.28-12.47(1H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ+ ＋１）。
【００９８】
実施例１０
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番号  ４２２）
（ａ）  （Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン（例示化合物番号  １０２２）
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン３．２８ｇ（９．１mmol）を無水の塩化メチレン５０ｍｌに溶かし、室温で四臭化炭素６．０２ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を加え、ついでトリフェニルホスフィン２．６２ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で一時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１９／１）で精製し、淡黄色油状の４−ブロモ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン２．００ｇ（収率５２．１％）を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.75-0.88(2H,m), 0.97-1.11(2H,m), 1.22,1.25(計3H, 各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 2.05-3.00(6H,m), 4.11,4.13( 計2H, 各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.45,4.60(計1H, 各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz), 4.77,4.78 ( 計1H, 各s), 5.90(1H,s), 7.05-7.43(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ+ ＋１）．
無水のエタノール３０ｍｌに、チオ酢酸カリウム２．１４ｇ（１８．７mmol）、上記で得られた４−ブロモ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン１．９８ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、更に５０℃で５時間攪拌した。反応液を濾過して、析出した塩を除き、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１９／１）で精製し、標題化合物０．９５ｇ（収率４８．２％）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.78-0.90(2H,m), 0.99-1.10(2H,m), 1.22,1.25(計3H, 各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 1.82-1.94(1H,m), 2.13-2.28(2H,m), 2.30,2.31(計3H, 各s), 2.35-2.90(3H,m), 3.40(1H,br.s), 4.11,4.13(計2H, 各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.25-4.40(1H,m), 4.75,4.77( 計1H, 各s), 5.93(1H,s), 7.08-7.38(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ+ ＋１）、３５０。
【００９９】
（ｂ）  （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩
（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン０．５７ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物０．５２ｇ（収率９２％）を淡黄白色結晶として得た。
融点：１２０−１２５℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.80-0.93(1H,m), 0.94-1.06(1H,m), 1.23(3H,t,J=7.3Hz), 1.70-2.20(5H,m), 2.80-3.06,3.11-3.39( 計1H, 各m), 3.45-3.80(1H,m), 3.90-4.25(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.3Hz), 4.58,5.05(計1H, 各m), 5.49(1H,s), 6.25(1H,s), 7.15-8.10(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ+ ＋１）、３０８；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ｃｍ-1）：１７１２。
【０１００】
実施例１１
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番号
４６４）
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン０．４４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を酢酸１５ｍｌおよび濃塩酸１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、室温暗所に１２日間放置した。反応液を濃縮乾固し、エチルエーテルで結晶化を行い、濾取した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、標題化合物０．１２ｇ（収率２７％）を淡黄白色結晶として得た。
融点：１０９−１１１℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.74-0.92(1H,m), 1.00-1.14(1H,m), 1.62-1.75(1H,m), 1.76-1.90(1H,m), 1.94-2.08(2H,m), 2.20-2.39(1H,m), 2.50-2.70(2H,m), 2.90-3.03,3.08-3.18 (計1H, 各m), 3.41-3.80(3H,m), 4.11-4.28(1H,m), 4.90,5.03(計1H, 各d,J=17.6Hz), 5.98,6.12( 計1H, 各s), 7.10-7.55(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ+ ＋１）、２８０；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ｃｍ-1）：１７１２。
【０１０１】
実施例１２
（Ｚ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メルカプトピペリジントリフルオロ酢酸塩（例示化合物番号  ４６４）
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩０．５０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）とジメチルジスルフィド０．０５ｍｌを水−アセトニトリル（１：１）混合溶媒６０ｍｌに溶解し、冷却下で３２ｗ低圧水銀灯を用いて、９０分間光照射を行った。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ  ＯＤＳ−８０ＴＳ、移動相；アセトニトリル／水＝３／７（０．０１６％トリフルオロ酢酸含有）、温度：室温）に付し、標題化合物の２つのジアステレオマー異性体１４．０ｍｇ（Ａ体）および１３．５ｍｇ（Ｂ体）を、それぞれ白色粉末（アモルファス）として得た。異性体ＡおよびＢの高速液体クロマトグラフィーの保持時間は［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２、移動相：アセトニトリル／水（０．０２％トリフルオロ酢酸含有）＝２０／８０、温度：２７℃、流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ］、それぞれ１６．５分および１８．５分であった。
Ａ体
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＣＮ，δ）：0.80-1.10(4H,m), 1.82-1.89(1H,m),  1.92-2.02(1H,m), 2.26-2.46(2H,m), 3.11-3.29(2H,m), 3.46(1H,d,J=13.6Hz), 3.81(1H,d,J=14.2Hz), 5.26(1H,s), 5.38(1H,s), 5.73(1H,s), 7.27-7.59(4H, m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ+ ＋１）、２８０．
Ｂ体
ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3 ＣＮ，δ）：0.80-1.11(4H,m), 1.79-1.88(1H,m), 1.95-2.04(1H,m), 2.28-2.43(2H,m), 2.86-3.01(1H,m), 3.03-3.12(1H,m), 3.52(1H,d,J=12.8Hz), 3.87(1H,d,J=12.8Hz), 5.24(1H,s), 5.29(1H,s), 5.68(1H,s), 7.25-7.56(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ+ ＋１）、２８０。
【０１０２】
実施例１３
（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン（例示化合物番号  １０３９）
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１０（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡赤褐色油状物として、３５．３％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.21,1.23(計3H, 各t,J=7.3Hz), 1.75-1.92(1H,m), 2.15-2.30(1H,m), 2.32(3H,s), 2.52-2.85(2H,m), 3.48(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.60(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.71,3.72( 計3H, 各s), 4.05-4.14(2.5H,m),4.25(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.31-4.44(1H,m), 4.83,4.85(計1H, 各s), 5.96(1H,s), 7.15-7.70(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ+ ＋１）。
【０１０３】
実施例１４
（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番号  ４７７）
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジンを用いて、実施例１１と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色結晶として、３２．９％の収率で得た。
融点：１２２−１３０℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.90-2.05(2H,m), 2.70-2.83(1H,m), 3.49-3.60(1H,m), 3.80,3.82 (計3H, 各s), 3.95-4.02(1H,m), 4.08-4.15(1H,m), 4.70-4.78(1H,m), 5.52(1H,s), 6.51(1H,s), 7.35-7.60(4H,m), 8.03-8.15(1H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ+ ＋１−１８（Ｈ2 Ｏ））．  また、標題化合物を実施例１２と同様に処理することにより、標題化合物の異性体、Ｚ体を製造することができる。
【０１０４】
実施例１５
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番号  ４８６）
（ａ）  （Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデンピペリジン（例示化合物番号  １１３２）
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデンピペリジンを用いて、実施例１０（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色油状物として、
２４．９％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.76-0.91(2H,m), 0.95-1.09(2H,m), 1.70-1.94(2H,m), 2.15-2.50(5H,m), 2.70-3.30(8H,m), 3.55-3.80(1H,m), 4.28-4.40(1H,m), 4.68,4.75 (計1H, 各s), 6.14(1H,s), 7.05-7.80(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ+ ＋１）。
（ｂ）  （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩
（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジンの代わりに、（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデンピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色結晶として、
７９．１％の収率で得た。
融点：１０６−１１１℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.75-1.55(4H,m), 1.60-2.50(4H,m), 2.75-3.35(7H,m), 3.40-4.80(4H,m), 5.53(1H,s), 6.31,6.60(計1H, 各s), 7.10-7.90(4H,m), 12.9(1H,brs) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ+ ＋１）。
【０１０５】
実施例１６
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番号  ５０８）
（ａ）  （Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデンピペリジン（例示化合物番号  １１６８）
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデンピペリジンを用いて、実施例１０（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色結晶として、１３．５％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.75-0.98(2H,m), 0.98-1.13(2H,m), 1.50-1.72(1H,m), 1.72-1.90(1H,m), 1.91-2.10(1H,m), 2.10-2.45(5H,m), 2.55-3.05(5H,m), 3.05-3.35(1H,m), 3.85-4.10(1H,m), 4.26,4.28 (計1H, 各s), 4.79,4.83(計1H, 各s), 5.90(1H,s), 6.05(1H,br.s), 7.05-7.50(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ+ ＋１）。
（ｂ）  （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩
（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジンの代わりに、（Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデンピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色結晶として、４２．５％の収率で得た。
融点：１３３−１４１℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.80-1.15(2H,m), 1.13-1.40(2H,m), 1.60-2.08(5H,m), 2.50-3.05(3H,m), 3.06-4.50(5H,m), 5.41,5.42 (計1H, 各s), 6.09,6.18(計1H, 各s), 7.15-7.98(4H,m), 8.61,8.81 (計1H, 各br.s), 12.9 (1H,br.s) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ+ ＋１）。
【０１０６】
実施例１７
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番号  ３３６）
（ａ）  ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エチリデンピペリジン（例示化合物番号  ８９０）
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物として、４４．０％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.80-0.89(2H,m), 0.93-1.06(2H,m), 1.37-1.39(3H,m), 2.08-2.23(2H,m), 2.24-2.26(1H,m), 2.27(1.5H,s), 2.28   (1.5H,s), 2.41-2.67(2H,m), 2.89-3.13(2H,m), 4.00-4.03(1H,m), 4.69(0.5H,s), 4.70(0.5H,s), 5.75(1H,br.s), 7.07-7.18(2H,m), 7.28-7.33(1H,m), 7.43- 7.47(1H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ+ ＋１）。
（ｂ）  １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩
４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エチリデンピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色固体（アモルファス）として、８５．０％の収率で得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ+ ＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ｃｍ-1）：１７１３，２４２４。
【０１０７】
実施例１８
４−ブチリルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン（例示化合物番号  ５９１）
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩０．５０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３ｇ（３ｍｍｏｌ）を加え、次いでブチリルクロライド０．１６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝３０／１）で精製し、標題化合物０．３２ｇ（収率５８％）を白色結晶として得た。
融点：９７−９８℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.76-0.86(2H,m), 0.91(3H,t,J=7.3Hz), 0.95-1.03(2H,m), 1.60-1.79(4H,m), 1.88-1.98(2H,m), 2.14-2.20(2H,m),2.30-2.34(1H,m), 2.46(2H,t,J=7.3Hz), 2.70-2.78(1H,m), 2.79-2.85(1H,m),  3.38-3.48(1H,m), 4.61(1H,s), 7.05-7.34(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ+ ＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ｃｍ-1）：１６８５。
【０１０８】
実施例１９−２４
ブチリルクロライドの代わりに種々の酸ハライドまたは酸無水物を用いて、実施例１８と同様の反応を行い、実施例１９−２４の化合物を得た。
【０１０９】
実施例１９
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ピバロイルチオピペリジン（例示化合物番号  ５９４）
使用酸ハライドまたは酸無水物：ピバロイルクロリド。
収率：７２％；
形状：淡褐色結晶；
融点：８８−８９℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.72-0.90(2H,m), 0.92-1.08(2H,m), 1.20(9H,s), 1.60-1.82(2H,m), 1.83-2.00(2H,m), 2.08-2.38(3H,m), 2.70-2.90(2H,m), 3.28-3.42(1H,m), 4.62(1H,s), 7.06-7.36(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ+ ＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ｃｍ-1）：１６７７。
【０１１０】
実施例２０
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヘキサノイルチオピペリジン（例示化合物番号  ５９５）
使用酸ハライドまたは酸無水物：ヘキサノイルクロリド。
収率：５６％；
形状：白色結晶；
融点：６４−６５℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.79-0.84(2H,m), 0.88(3H,t,J=7.3Hz), 0.95-1.05(2H,m), 1.26-1.31(4H,m), 1.60-1.83(4H,m), 1.85-2.02(2H,m),  2.12-2.27(2H,m), 2.32-2.37(1H,m), 2.49(2H,t,J=7.3Hz), 2.72-2.79(2H,m),  3.40-3.48(1H,m), 4.63(1H,s), 7.06-7.38(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ+ ＋１）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ｃｍ-1）：１６９０。
【０１１１】
実施例２１
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−パルミトイルチオピペリジン（例示化合物番号  ５９７）
使用酸ハライドまたは酸無水物：パルミトイルクロリド。
収率：７３％；
形状：白色結晶；
融点：７１−７２℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.77-0.84(2H,m), 0.88(3H,t,J=6.8Hz), 0.94-1.06(2H,m), 1.11-1.34(24H,m), 1.55-1.82(4H,m), 1.87-2.00(2H,m), 2.10-2.23(2H,m), 2.27-2.38(1H,m), 2.48(2H,t,J=7.6Hz), 2.70-2.89(2H,m),  3.39-3.49(1H,m), 4.62(1H,s), 7.07-7.37(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ+ ＋１）。
【０１１２】
実施例２２
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ステアロイルチオピペリジン（例示化合物番号  ５９８）
使用酸ハライドまたは酸無水物：ステアロイルクロリド。
収率：６０．１％；
形状：白色結晶；
融点：７４−７５℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.77-0.85(2H,m), 0.88(3H,t,J=7.1Hz), 0.94-1.06(2H,m), 1.14-1.34(28H,m), 1.55-1.85(4H,m), 1.88-2.00(2H,m), 2.09-2.24(2H,m), 2.26-2.38(1H,m), 2.48(2H,t,J=7.3Hz), 2.70-2.90(2H,m),  3.39-3.49(1H,m), 4.63(1H,s), 7.07-7.36(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ+ ＋１）。
【０１１３】
実施例２３
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−オレオイルチオピペリジン（例示化合物番号  ６００）
使用酸ハライドまたは酸無水物：オレオイルクロリド。
収率：４５．０％；
形状：白色結晶；
融点：３５−３７℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.77-0.85(2H,m), 0.88(3H,t,J=6.8Hz), 0.94-1.07(2H,m), 1.18-1.38(20H,m), 1.56-1.82(4H,m), 1.88-2.07(6H,m), 2.10-2.23(2H,m), 2.27-2.38(1H,m), 2.48(2H,t,J=7.2Hz), 2.70-2.89(2H,m),  3.39-3.49(1H,m), 4.63(1H,s), 5.27-5.42(2H,m), 7.07-7.37(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ+ ＋１）。
【０１１４】
実施例２４
４−ベンゾイルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン（例示化合物番号  ６０１）
使用酸ハライドまたは酸無水物：ベンゾイルクロリド。
収率：３９．９％；
形状：白色結晶；
融点：５５−５９℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.78-0.92(2H,m), 0.96-1.12(2H,m), 1.70-2.00(2H,m), 2.00-2.15(2H,m), 2.15-2.32(2H,m), 2.32-2.51(1H,m), 2.74-2.98(2H,m), 3.59-3.74(1H,m), 4.67(1H,s), 7.12-7.93(9H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ+ ＋１）。
【０１１５】
実施例２５−２８
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を用い、ブチリルクロライドの代わりに種々の酸ハライドまたは酸無水物を用いて、実施例１８と同様の反応を行い、実施例２５−２８の化合物を得た。
【０１１６】
実施例２５
１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−パルミトイルチオピペリジン（例示化合物番号  ６１６）
使用酸ハライドまたは酸無水物：パルミトイルクロリド。
収率：３４．７％；
形状：白色結晶；
融点：４４−４７℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.88(3H,t,J=6.8Hz), 1.14-1.34(24H,m), 1.55-1.78(4H,m), 1.87-2.00(2H,m), 2.22-2.45(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.5Hz), 2.72-2.87(2H,m), 3.39-3.50(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,s), 7.04-7.49  (4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ+ ＋１）。
【０１１７】
実施例２６
１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−ステアロイルチオピペリジン（例示化合物番号  ６１７）
使用酸ハライドまたは酸無水物：ステアロイルクロリド。
収率：５６．４％；
形状：白色結晶；
融点：５０−５２℃；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.88(3H,t,J=6.8Hz), 1.15-1.35(28H,m), 1.57-1.81(4H,m), 1.86-1.99(2H,m), 2.23-2.45(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.6Hz), 2.74-2.88(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.71(3H,s), 4.53(1H,s), 7.04-7.48  (4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５０（Ｍ+ ＋１）。
【０１１８】
実施例２７
１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−オレオイルチオピペリジン（例示化合物番号  ６１９）
使用酸ハライドまたは酸無水物：オレオイルクロリド。
収率：７０．４％；
形状：淡黄色油状物；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.88(3H,t,J=6.8Hz), 1.15-1.38(20H,m), 1.58-1.80(4H,m), 1.88-2.09(6H,m), 2.22-2.45(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.6Hz), 2.74-2.85(2H,m), 3.39-3.49(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,s), 5.27-5.42  (2H,m), 7.04-7.49(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ+ ＋１）。
【０１１９】
実施例２８
４−ベンゾイルチオ−１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン（例示化合物番号  ６２０）
使用酸ハライドまたは酸無水物：ベンゾイルクロリド。
収率：７１．８％；
形状：黄色油状物；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.75-1.91(2H,m), 1.99-2.10(2H,m), 2.34(1H,t,J=9.6Hz), 2.45(1H,t,J=9.6Hz), 2.81-2.91(2H,m), 3.62-3.70(1H,m), 3.72(3H,s), 4.56(1H,s), 7.05-7.94(9H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ+ ＋１）。
【０１２０】
参考例１
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン
４−ヒドロキシピペリジン３．１３ｇ（３１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌに溶解し、α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド７．９４ｇ（３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４．７ｇ（３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、標題化合物８．００ｇを褐色油状物として得た（収率９３％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.79-0.87(2H,m), 0.98-1.04(2H,m), 1.50-1.72(2H,m), 1.82-1.98(2H,m), 2.02-2.15(1H,m), 2.18-2.30(2H,m), 2.70-2.90(2H,m), 3.60-3.74(1H,m), 4.62(1H,s), 7.05-7.45(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ+ ＋１）。
【０１２１】
参考例２
１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン
α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイドの代わりに、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例１と同様の反応を行い、９５％の収率で無色油状の標題化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.55-1.70(2H,m), 1.80-2.00(2H,m), 2.22-2.45(2H,m), 2.65-2.82(1H,m), 2.83-2.98(1H,m), 3.70(3H,s), 3.72-3.80(1H,m), 4.70(1H,s), 7.20-7.70(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ+ ＋１）。
【０１２２】
参考例３
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシピペリジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物として、ほぼ定量的に得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.75-0.95(2H,m), 1.00-1.10(2H,m), 1.45-1.68(3H,m), 1.72-1.95(1H,m), 2.02-2.20(1H,m), 2.30-2.70(4H,m), 3.80-3.90(1H,m), 4.72(1H,s), 7.05-7.45(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ+ ＋１）。
【０１２３】
参考例４
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピロリジン
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシピロリジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題化合物を黄色油状物として、９７％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.79-0.90(2H,m), 1.00-1.03(2H,m), 1.70-1.90(1H,m), 2.02-2.20(2H,m), 2.41-3.08(5H,m), 4.28-4.40(1H,m), 4.71,4.72(計1H, 各s), 7.07-7.46(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ+ ＋１）。
【０１２４】
参考例５
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシアゼチジン
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシアゼチジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題化合物を白色結晶として、６６％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.69-0.88(2H,m), 0.90-1.07(2H,m), 1.87-1.96(1H,m), 2.94-3.03(2H,m), 3.17(1H,br.s), 3.44(1H,dd,J=6.1,6.7Hz), 3.83(1H,dd,J=6.7,7.3Hz), 4.45-4.53(1H,m), 4.62(1H,s), 7.07-7.38(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ+ ＋１）。
【０１２５】
参考例６
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−ヒドロキシメチルピペリジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物として、ほぼ定量的に得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.75-0.90(2H,m), 0.92-1.08(2H,m), 1.28-1.50(3H,m), 1.65-1.80(2H,m), 1.85-1.95(1H,m), 2.05-2.18(1H,m), 2.19-2.30(1H,m), 2.80-2.90(1H,m), 3.00-3.10(1H,m), 3.50(2H,d,J=6Hz), 4.62(1H,s),  7.05-7.45(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ+ ＋１）。
【０１２６】
参考例７
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシメチルピペリジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色油状物として、ほぼ定量的に得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.79-0.86(2H,m), 0.95-1.05(2H,m), 1.16-1.23(1H,m), 1.52-1.85(4H,m), 2.09-2.33(4H,m), 2.56-2.73(2H,m), 3.56-3.70(2H,m), 4.60(0.5H,s), 4.66(0.5H,s), 7.05-7.18(2H,m), 7.25-7.41(2H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ+ ＋１）。
【０１２７】
参考例８
８−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（エキソとエンドの異性体混合物）を用いて、参考例１と同様の反応を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶剤：トルエン／酢酸エチル＝１００／３）を用いて分離し、標題化合物の２つ異性体Ａ−１および異性体Ｂ−１を、それぞれ収率４５．２％および２４．６％で得た。また、異性体Ａ−１および異性体Ｂ−１は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ  ＯＤＳ−８０ＴＭ，移動相：アセトニトリル／１２ｍＭ  ＫＨ2 ＰＯ4 ＝４５／５５，温度：３５℃，流速：１．０ｍｌ／分）において、それぞれ、保持時間、４．０分および保持時間、４．３分を示した。
異性体Ａ−１
形状：淡黄色固体；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.68-1.06(4H,m), 1.35(1H,s), 1.62 (1H,d,J=13.9Hz), 1.72(1H,d,J=13.9Hz), 1.82-2.32(6H,m), 2.39-2.54 (1H,m),3.05(1H,s), 3.22(1H,s), 4.13(1H,s), 4.64(1H,s), 6.95-7.80(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ+ ＋１）．
異性体Ｂ−１
形状：淡黄色油状物；
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.68-1.08(4H,m), 1.25(1H,s), 1.46-2.35(8H,m), 2.38-2.54(1H,m), 3.18(1H,s), 3.26(1H,s), 3.89-4.05(1H,m), 4.72(1H,s), 6.96-7.95(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ+ ＋１）。
【０１２８】
参考例９
（Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
（ａ）  ３−エトキシカルボニルメチリデン−１−トリフェニルメチル−４−ピペリドン
４−ピペリドンモノハイドレート塩酸塩１０．０ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２０．０ｇ（１９８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１５０ｍｌ溶液に６０℃で、攪拌下にクロロトリフェニルメタン１８．１ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた後、同温度でさらに５時間攪拌した。冷却した後、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水１５０ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、次いで有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮して、１−トリフェニルメチル−４−ピペリドン２３．０ｇ（収率９８．３％）を得た。上記生成物２３．０ｇとピロリジン４．６３ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）のベンゼン３００ｍｌ溶液を水分離器を用いて、加熱還流下で２時間共沸脱水を行った。次いで、グリオキシル酸エチル（ポリマー型）６．６３ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）のベンゼン５０ｍｌ溶液を加え、再び加熱還流下で９０分間共沸脱水を行った。冷却した後、水２００ｍｌを加えて、洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン／酢酸エチル＝１９／１）で精製し、標題化合物１６．６ｇ（収率６０．２％）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.15(3H,t,J=6.3Hz), 2.57-2.68(2H, m), 2.72-2.81(2H,m), 3.61-3.79(2H,m), 4.08(2H,q,J=6.3Hz), 6.55(1H,s), 7.15-7.60(15H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ+ ＋１）。
（ｂ）  （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
３−エトキシカルボニルメチリデン−１−トリフェニルメチル−４−ピペリドン１６．６ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍｌ溶液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム１．４８ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水５０ｍｌと酢酸エチル１５０ｍｌを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシ−１−トリフェニルメチルピペリジン１６．８ｇ（収率１００％）を褐色油状物として得た。
上記生成物にテトラヒドロフラン２００ｍｌとパラトルエンスルホン酸１水和物６．７０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、得られた固体をトルエンで洗浄して、３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジンのパラトルエンスルホン酸塩を１０．８ｇ（収率８６．６％）を得た。
次いで、上記生成物をジメチルホルムアミド８０ｍｌに溶解し、さらにα−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド７．８４ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム９．２７ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間および５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、水１５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）にて精製し、標題化合物７．６３ｇ（収率６９．３％）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.74-0.88(2H,m), 0.97-1.10(2H,m), 1.22,1.25(計3H, 各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 1.75-1.87(1H,m), 2.00-2.65(4H,m), 2.89-3.09(2H,m), 4.11,4.13 (計2H, 各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.46,4.58(計1H, 各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz), 4.77,4.78(計1H, 各s), 6.00(1H,s), 7.05-7.43(4H, m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ+ ＋１）、２９２。
【０１２９】
参考例１０
（Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイドの代わりに、２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例９（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を黄色油状物として、６２．１％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.10-1.35(3H,m), 1.70-1.89(1H,m), 1.91-2.10(1H,m), 2.41-2.74(2H,m), 2.82-2.96(1H,m), 3.14(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.21(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.70,3.71 (計3H, 各s), 4.00-4.22(2H,m), 4.52   (0.5H,d,J=13.9Hz), 4.61(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.82,4.87(計1H, 各s), 5.99, 6.01 (計1H, 各s), 7.1-7.7(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ+ ＋１）。
【０１３０】
参考例１１
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン９．７２ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）を濃塩酸７５ｍｌおよび酢酸１８０ｍｌの混酸に溶解し、室温で７日間放置した。減圧濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／３〜２／１）に付し、１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン５．１１ｇ（収率５７％）を得た。
上記生成物に塩化メチレン５０ｍｌおよびトリエチルアミン３．２５ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）を加え、−５℃〜０℃に冷却した後、クロル炭酸エチル１．６６ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に戻して、３０分攪拌した後、１０℃まで冷却し、ジメチルアミン塩酸塩１．２５ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン１．５４ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５時間攪拌した。塩化メチレン−水を加え、塩化メチレン層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／３）で精製し、標題化合物３．５６ｇ（収率６４．４％）を淡黄色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.75-0.90(2H,m), 0.93-1.06(2H,m), 1.62-1.83(1H,m), 1.85-2.10(1H,m), 2.10-2.59(2H,m), 2.75(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.83(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.89,2.92,3.04(計6H, 各s), 3.12-3.40(1H,m),3.66(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.84(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.00-4.13(1H,m), 4.68,4.71 (計1H, 各s), 6.13(1H,s), 7.00-7.48(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ+ ＋１）。
【０１３１】
参考例１２
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
ジメチルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミン塩酸塩を用いて、参考例１１と同様の反応を行い、標題化合物を白色固体として、５５．１％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.72-0.93(2H,m), 0.94-1.12(2H,m), 1.65-1.85(1H,m), 1.85-2.12(2H,m), 2.15-2.34(0.5H,m), 2.4-2.68(1H,m),2.70-3.00(4.5H,m), 3.95-4.20(2H,m), 4.79(0.5H,s), 4.85(0.5H,s), 5.96(0.5H,s), 5.97(0.5H,s), 6.60(0.5H,br.s), 6.83(0.5H,br.s), 7.05-7.45(4H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ+ ＋１）。
【０１３２】
参考例１３
１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
（ａ）  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン−４−ピペリドン
１−ベンジル−４−ピペリドン１０．０ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）とモルホリン４．６１ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）のトルエン１００ｍｌ溶液を水分離器を用いて、加熱還流下で、５時間共沸脱水を行った。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、１−ベンジル−４−モルホリノ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン１３．７ｇを定量的に得た。アセトアルデヒド１．５２ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液をアルゴン雰囲気下で、−４０℃に冷却し、次いで三フッ化ホウ素−エーテル錯体５．３ｍｌ（４３ｍｍｏｌ）と上記で得られた１−ベンジル−４−モルホリノ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン７．４４ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後温度を徐々に上げ、室温で一晩放置した。水を加えて、反応を停止させた後、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝４／１）に付し、１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン４．６８ｇ（収率６９．７％）を黄褐色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.11-1.14(3H,d,J=6Hz), 2.35-2.95  (7H,m), 3.54-3.70(2H,m), 4.02-4.22(1H,m), 7.28-7.36(5H,m) ．
上記で得られた１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン４．６８ｇ（２０ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌに溶解し、５％パラジウム−炭素０．５ｇを加えて、水素雰囲気下、６０℃で８時間攪拌した。反応終了後、セライトを用いてパラジウム−炭素を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン２．９８ｇを定量的に無色油状物として得た。
次いで、上記生成物を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、１５％炭酸カリウム水溶液２０ｍｌを加え、さらに攪拌下で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル４．６ｇ（２１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝４／１）に付し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン１．８６ｇ（収率３８．３％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.21(1.5H,d,J=7Hz), 1.25(1.5H,d,J=6Hz), 1.50(9H,s), 2.40-2.49(3H,m), 2.98-3.08(0.5H,m), 3.26-3.33(1H,m),  3.40-3.90(2.5H,m), 3.95-3.98(0.5H,m), 4.08-4.28(1.5H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１８８，１４４．
上記で得られた１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン１．８６ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．７７ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで水冷下でメタンスルホニルクロライド０．８８ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチルを加えて、析出した固体を濾別した後、再度減圧濃縮した。次いでクロロホルム２０ｍｌに溶解し、室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデサ−７−エン（ＤＢＵ）１．１６ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝１９／１）に付し、標題化合物１．３２ｇ（収率７７．２％）を無色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.49(9H,s), 1.80(3H,d,J=7Hz), 2.54(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=6Hz), 4.35(2H,br.s), 6.86(1H,br.q)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７０。
（ｂ）  １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン−４−ピペリドン１．３２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ溶液に、氷冷下で塩化セリウム・７水和物２．１９ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム０．２２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）に付し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピペリジン１．３３ｇを定量的に無色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.46(9H,s), 1.60-1.69(1H,m), 1.71 (3H,d,J=7Hz), 1.80-1.90(1H,m), 3.50-3.65(2H,m), 4.04(1H,br.s), 4.23(1H, br.t), 5.54(1H,q,J=7Hz) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７２、１５４．
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピペリジン１．５１ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸５ｍｌを加えた後、室温で２時間攪拌した。次いで氷冷下でトリエチルアミン１１ｍｌとα−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド１．７０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて、析出した固体を濾別した後、再度減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／１）に付し、標題化合物１．５２ｇ（収率７４．９％）を黄色油状物として得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.80-0.88(2H,m), 0.96-1.06(2H,m), 1.23(3H,d,J=6Hz), 2.20-2.27(3H,m), 2.40-2.73(2H,m), 2.98-3.17(2H,m),4.17-4.19(1H,m), 4.73(0.5H,s), 4.74(0.5H,s), 5.73(1H,br.s), 7.08-7.18(2H,m), 7.28-7.33(1H,m), 7.41-7.48(1H,m) ；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ+ ＋１）。
【０１３３】
参考例１４
１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン
α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイドの代わりに、２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題化合物を無色油状物として、９１．７％の収率で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.54-1.74(2H,m), 1.83-1.97(2H,m), 2.16-2.35(2H,m), 2.73-2.88(2H,m), 3.55-3.78(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,s), 7.02-7.53(4H,m)；
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ+ ＋１）。
【０１３４】
試験例１
マウス出血時間延長作用
試験動物は、１０匹のＩＣＲ系雄性マウス（日本チャールスリバー）を一群として用いた。被検薬物は５％アラビアゴム水溶液に懸濁し、マウスに３日間にわたり試験の４８時間、２４時間および４時間前に経口投与した。マウスを保定器内にいれ、尾先端部５mmを切断し、先端部から２cmを３７℃に保温した生理食塩液中に浸した。出血が連続１５秒間停止した時点を止血とし、尾先端の切断から止血までの時間を出血時間とした。出血時間は最長５分間観察し、止血まで時間が５分以上の場合は出血時間を５分とした。出血時間延長作用は被検薬物を含有しない５％アラビアゴム水溶液を投与した対照群のマウスの出血時間に対する倍率として求めた。結果を表２に示す。
【０１３５】
【表２】
0003907029.tif 000054
【０１３６】
試験例２
ラット血小板凝集抑制作用
試験動物は、４匹のＳＤ系雌性ラット（日本チャールスリバー）を一群として用いた。被検薬物は、５％アラビアゴム水溶液に懸濁し、試験の４時間前にラットに経口投与した。対照群のラットには被検薬物を含有しない５％アラビアゴム水溶液を投与した。血小板凝集は、P.LumleyとP.  P. A. Humphreyの方法（J. Pharmacol. Methods, 6, 153-166(1981）) を一部修正して測定した。麻酔下のラット腹部大動脈より血液５．４mlを３．８％（ｗ／ｖ) クエン酸ナトリウム溶液（０．６ml）を抗凝固剤として採血した。得られたクエン酸塩加血を１．２mlづつキュベットに分注し、３７℃で撹拌（１０００rpm ）した。２分間の予備加温の後、キュベット内から血液0.3 mlを分取して、自動血球測定装置（Ｅ−４０００、東亜医用電子）を用い血小板数を測定し、血小板数前値とした。次にキュベット内の血液０．９mlにアデノシン−二リン酸（ＡＤＰ）溶液（０．０５mM）またはコラーゲン懸濁液（０．０６mg／ml）を０．１ml加え、血小板凝集を惹起した。ＡＤＰ添加２分後あるいはコラーゲン添加４分後に血液０．３mlを分取して血小板数を測定し、血小板数後値とした。血小板凝集率は次の式により求めた。
１００×（血小板数前値−血小板数後値）／血小板数前値
被検薬物の血小板凝集抑制作用は、対照群ラット（被検薬物未投与）の血小板凝集に対する抑制率（％）として求めた。結果を表３に示す。
【０１３７】
【表３】
0003907029.tif 000055
【０１３８】
試験例３
ヒト血小板凝集抑制作用
血小板凝集はG. V. R. Born の方法（Nature, 194, 927-929 (1962）) を一部修正し、自動血小板凝集測定装置（ＰＡＭ−８Ｃ、メバニクス）を用いて測定した。採血に先立って２週間薬剤を服用していない健常成人の正肘静脈から血液を３．８％クエン酸ナトリウム溶液を抗凝固剤（採血量の１／９量添加）として採血した。遠心機（ＣＲ５ＤＬ、日立）を用いて、得られたクエン酸塩加血を室温で１５分間遠心（２００ x g）し、上層の多血小板血漿（platelet-rich  plasma 、ＰＲＰ）を分離した。下層をさらに室温で１０分間遠心（２，０００x g ）し、乏血小板血漿（platelet-poor plasma、ＰＰＰ）を分離した。ＰＲＰ中の血小板数を自動血球測定装置（Ｋ−１０００、東亜医用電子）で測定した後、ＰＰＰを用いてＰＲＰ中の血小板数を３ｘ１０8/mlに調整して血小板凝集試験に用いた。被検薬物を添加したＰＲＰ（０．２４ml）をキュベットに分注し、自動血小板凝集測定装置にセットした。１．５分間の予備加温（３７℃）の後、ＡＤＰ溶液（０．２５mM）を０．０１ml添加して血小板凝集を惹起した。血小板凝集は１０分間測定した。
被検薬物の血小板凝集抑制作用は、コントロール（被検薬物未添加）の血小板凝集に対する抑制率（％）として求めた。結果を表４に示す。
【０１３９】
【表４】
0003907029.tif 000056
【０１４０】
製剤例１
ハードカプセル剤
５０mgの粉末状の実施例１２の化合物、１２８．７mgのラクトース、７０mgのセルロース及び１．３mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０１４１】
製剤例２
錠剤
５０mgノ 粉末状の実施例１２の化合物、１２４mgのラクトース、２５mgのセル  ロース及び１mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２００mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【０１４２】
【発明の効果】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物を含有する医薬は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等（特に血小板凝集抑制作用）を有し、毒性も弱いため、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症（特に塞栓症又は血栓症）の予防剤又は治療剤（特に治療剤）として有用である。