(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）オピオイド鎮痛剤としてコデインまたはオキシコドン、
（ｂ）非オピオイド鎮痛剤としてアセトアミノフェン、及び
（ｃ）非毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体拮抗剤としてデキストロメトルファンを含むことを特徴する鎮痛用医薬組成物。
【請求項２】
オピオイド鎮痛剤がコデインである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
オピオイド鎮痛剤がオキシコドンである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
治療されるべき痛みが関節痛、腰仙痛、筋骨格痛、手術後の痛み又は頭痛である請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、疼痛軽減医薬組成物及び疼痛軽減方法に関する。医薬組成物は、第一の成分として、オピオイドタイプのもの例えばコデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、メペリジン、プロポキシフェン、ペンタゾシンなど、又は非オピオイドタイプのもの例えばコールタール鎮痛剤例えばアセトアミノフェン又は非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）例えばアスピリン又はイブプロフェンである第一の鎮痛剤、第二の成分として、鎮痛剤例えばバルビツレートタイプのもの例えばブタルビタール又は非バルビツレートタイプのもの例えばジフェンヒドラミン、ジクロラールフェナゾン、ドロペリドール又はプロメタジン、骨格筋弛緩剤例えばメトカルバモール又はカリンプロドールを含み、そして第一の鎮痛剤がオピオイドタイプのものであるときには、非オピオイドタイプの第二の鎮痛剤例えばアセトアミノフェン、アスピリン又はイブプロフェンを含み、そして第三の成分として、非毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤例えばデキストロオルファン（ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）又はデキストロメトオルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｏｒｐｈａｎ）を含む。
背景技術
以下のものを含む疼痛軽減又は痛み成分に伴う他の症状を治療するための多数の医薬の組合せは周知であり、それらは、燐酸コデイン及びアセトアミノフェン；二酒石酸ヒドロコドン及びアセトアミノフェン；燐酸コデイン及びアスピリン；二酒石酸ヒドロコドン、アセトアミノフェン、カフェイン、マレイン酸クロロフェンイラミン及びフェニルエフリン塩酸塩；ヒドロコドン二酒石酸塩及びアスピリン；ジヒドロコデイン二酒石酸塩、アセトアミノフェン及びカフェイン；ジヒドロコデイン二酒石酸塩、アスピリン及びカフェイン；燐酸コデイン及びプロメタジン塩酸塩；メペリジン塩酸塩及びプロメタジン塩酸塩；オキシコドン塩酸塩及びアセトアミノフェン；オキシコドン塩酸塩、テレフタール酸オキシコドン及びアスピリン；ペンタゾシン塩酸塩及びアセトアミノフェン；ペンタゾシン塩酸塩及びアスピリン；ナプシル酸プロポキシフェン及びアセトアミノフェン；プロポキシフェン塩酸塩及びアセトアミノフェン；プロポキシフェン塩酸塩、アスピリン及びカフェイン；アセトアミノフェン及びクエン酸ジフェンヒドラミン；アセトアミノフェン及びジフェンヒドラミン塩酸塩；アセトアミノフェン、ジクロラールフェナゾン及びイソメテプタンムカート；アスピリン及びブタルビタール；アセトアミノフェン、ブタルビタール及びカフェイン；アスピリン、ブタルビタール及びカフェイン；燐酸コデイン、アスピリン、ブタルビタール及びカフェイン；アスピリン及びメトカルバモール；アスピリン及びカリソプロドール；燐酸コデイン、アスピリン及びカリソプロドール；及びクエン酸フェンタニル及びドロペリドールを含む。
これらの組合せの医薬のそれぞれの１種以上の鎮痛成分は、有害な作用を生じさせる。オピオイド鎮痛剤例えばコデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、メペリジン、プロポキシフェン及びペンタゾシンは、耐性及び／又は依存性を生じる。非オピオイド鎮痛剤についても、アセトアミノフェンは、致命的な肝臓の損傷を生じさせることが知られており、そしてＮＳＡＩＤは、比較的緩和なものから全く重篤なものに及ぶ消化管の副作用を生じさせる傾向を有する（胃又は十二指腸の潰瘍）。これらの有害な作用の危険は、これらの長時間の投与に関するとき、非常に大きくなる。デキストロメトルファンは、レボルファノールのコデインアナログのｄ−異性体である。１−異性体とは異なり、デキストロメトルファンは、鎮痛又は鎮静の性質を有しないといわれる（Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．（１９９０）５１８ページ）。デキストロメトルファンの咳止め活性は、その用途として、風邪、インフルエンザ及び／又は咳の症状の軽減のための種々の店頭販売の経口投与治療組成物（錠剤、シロップ）がある。これらの治療薬の殆どではないが多くものは、また非オピオイド鎮痛剤例えばＮＳＡＩＤを含む。
米国特許第４４４６１４０号は、デキストロメトルファン単独、又はそれと従来の鎮痛剤例えばアセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン或いはナプロキセン又は従来の麻酔剤例えばベンゾケイン或いはブタケインとを投与することにより、歯痛、義歯の刺激、口唇潰瘍、炎症のある歯肉、歯科矯正の歯の処置及び装置、口内の手術などのような原因から生ずる口の痛み、即ち口腔、歯、歯肉並びに唇、舌及び口の他の粘膜の表面に伴う痛み又は不快を治療する方法を記載している。
米国特許第５３２１０１２号は、オピオイド鎮痛剤例えばモルヒネ、コデインなどの投与前、投与中又は投与後の非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤例えばデキストロオルファン又はデキストロメトルファンの投与が、鎮痛剤へのし好及び／又は依存の発展を阻害することを開示している。
ヨーロッパ特許出願００８１８２３号は、デキストロメトルファン単独、又はそれと１種以上の追加の医薬例えば鎮痛剤例えばアセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン又はナプロキセンとの組合せの投与により、月経障害に伴う痛み及び不快を一時的に軽減する方法を記述している。
発明の開示
少なくとも１種の鎮痛成分を含む周知の組合せの医薬の鎮痛の有効性が、それへの非毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体拮抗剤の添加により有意に増大できることが分かった。本発明によれば、疼痛軽減医薬組成物が提供され、それは、
ａ）薬理学上有効な量のオピオイド鎮痛剤及び非オピオイド鎮痛剤からなる群から選ばれる第一に鎮痛剤である第一の成分；
ｂ）薬理学上有効な量の鎮痛剤、骨格筋弛緩剤そして第一の鎮痛剤がオピオイドタイプのものであるとき、非オピオイドタイプの第二の鎮痛剤からなる群から選ばれる第二の成分；
ｃ）痛覚脱失増大量の非毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体拮抗剤である第三の成分
を含む。
前記の疼痛軽減医薬組成物は、種々の慢性の痛み及び急性の痛みの症状、例えば関節痛、仙腰痛、筋骨格痛、手術後の痛み及び頭痛を治療するのに有用である。本発明の方法例えば手術の処置によれば、本発明の医薬組成物が、上記の種類のような痛みを経験するか、又は痛みを生じさせる事象例えば手術の処置にかけられようとしているかの何れかである哺乳動物に投与されるとき、疼痛軽減の得られるレベルは、同じ医薬組成物であるが、非毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤成分のないものにより得られるそれに比べて、有意に増大する。医薬組成物の１種以上の鎮痛成分に有効性を増大させるＮＭＤＡ受容体拮抗剤成分はこの能力は、疼痛軽減のレベルの低下なしに投与単位における１種以上の鎮痛剤の量を低下させるか、又は投与単位における１種以上に鎮痛剤の量を増やすことなく疼痛軽減のレベルを増大させるかの何れかである。この何れかの能力は、本質的に同じ利点、即ちより少ない鎮痛剤が有効な痛みの治療技術に必要であることをもたらす。上記のオピオイド及び非オピオイド鎮痛剤に有害な効果があるとしても、この利点は、特に比較的長期（例えば１−４週間）又は慢性の痛みの状態の疼痛軽減を必要とするものにかなり有益なものである。
表現「痛覚脱失増大」とは、痛覚脱失及び／又はその持続のレベルにより表される、鎮痛剤又は鎮痛剤の組合せに鎮痛に有効性の全ての有意の改善を示す。
表現「Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体」は、ＮＭＤＡ受容体に伴う全ての結合部位の下位カテゴリ、例えばグリシン結合部位、フェニルシクリジン（ＰＣＰ）結合部位など並びにＮＭＤＡチャンネルを含むものと理解すべきである。従って、本発明は、ＮＭＤＡ受容体結合部位をブロックする非毒性の物質例えばデキストロオルファン又はデキストロメトルファン、又はＮＭＤＡチャンネルをブロックする非毒性物質例えばマグネシウム又はカルシウムのチャンネルをブロックする物質の使用を含む。
用語「非毒性」とは、本明細書で使用できるとき、相対的な意味で解釈されるべきであり、そしてヒトへの投与に関して米国のＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（「ＦＤＡ」）により承認されてきた、又は確立された規制の基準及び実施に従いつつ、ヒトへの投与についてＦＤＡにより承認されうる全ての物質を意味することを目的としている。用語「非毒性」は、また本明細書では、これらの毒性がこれらの治療上の使用を実際上排除するＮＭＤＡ受容体拮抗剤、例えばＭＫ８０１（化合物５−メチル−１０、１１−ジヒドロ−ＳＨ−ジベンゼ［ａ、ｄ］シクロヘプタン−５、１０−イミン）、ＣＰＰ（化合物３−［２−カルボキシピペラジン−４−イル］プロピル−１−ホスホン酸）及びＰＣＰ（化合物１−（１−フェニルシクロヘキシル）ピペラジン）から、本発明の実施において有用であるＮＭＤＡ受容体拮抗剤又はブロッカーを区別するのに使用される。
用語「疼痛軽減」は、本明細書において、本発明が、存在する痛みの軽減、並びにさもなければ差し迫った痛みを生ずる事象から続いて起こるであろう痛みの抑制又は阻害に適用できるように、表現「疼痛抑制」及び「疼痛阻害」を含むものと理解すべきである。
表現「組合せ医薬」は、本明細書において、少なくともその１種がオピオイド又は非オピオイド鎮痛医薬である少なくとも２種の治療上活性の成分を含む全ての医薬組成物を含むものと理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
図面において、図１及び２は、周知の組合せ医薬の鎮痛の有効性を、本発明によるデキストロメトルファン臭化水素酸塩をさらに含む同じ医薬と、そしてそれ自体投与されたデキストロメトルファン臭化水素酸塩とを比較する、実験データの図である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の医薬組成物の第一の成分は、オピオイド又は非オピオイドタイプのものである第一の鎮痛剤である。有用なオピオイド鎮痛剤は、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバルオルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン及びこれらの製薬上許容可能な塩を含む。有用な非オピオイド鎮痛剤は、コール・タール鎮痛剤、特にアセトアミノフェン、及び非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）例えばアスピリン、ジクロフェナック、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、これらの混合物及びこれらの製薬上許容可能な塩を含む。
本発明に医薬組成物の第二の成分は、鎮静剤（それ自体鎮静剤又は鎮静催眠剤ばかりでなく鎮静作用を有する全ての他の医薬を含む医薬に関して本明細書で使用される用語）、骨格筋弛緩剤、第一の鎮静剤がオピオイドタイプのもの又は前記の任意にものの組合せであるとき非オピオイドタイプのものである第二の鎮痛剤である。鎮痛剤は、バルビツレート鎮痛剤例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タケブタール、テアミラール、チオペンタール及びこれらの製薬上許容可能な塩を含み、そして非バルビツレート鎮静剤は、鎮静作用を有するベンゾジアゼピン例えばクロロジアゼポキシド、クロロアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム及びこれらの製薬上許容可能な塩、鎮静作用を有するＨ1拮抗剤例えばジフェンヒドラミン、ピリルアミン、プロメタジン、クロロフェニラミン、クロロシクリジン及びこれらの製薬上許容可能な塩、神経遮断剤例えばドロペリドール及び種々の鎮静剤例えばグルテシミド、メプロバメート、メタグアロン、ジクロラールフェナゾン、及びこれらの製薬上許容可能な塩を含む。骨格筋弛緩剤は、バクロフェン、カリソプロドール、クロロゾキサゾン、シクロベンザピリン、メトカルバモール、オルフェナジン、及びこれらの製薬上許容可能な塩を含む。
本発明の医薬組成物の第三の成分は、非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤である。ＮＭＤＡ受容体をブロックしそしてそれ自体本発明による組合せ治療剤の鎮痛活性を増大するのに有用である非毒性物質の中には、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）及びこれらの代謝デキストロオルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、これらの混合物及びこれらの製薬上許容可能な塩がある。ＮＭＤＡ受容体をブロックする他の有用な非毒性の物質は、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン及びシス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸を含む。ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の中で、デキストロメトルファンが、その高度の証明された安全性及びその容易なアベイラビリティ（臭化水素酸塩として）により、本発明で使用するのに好ましい。デキストロオルファン及びその製薬上許容可能な塩も優れた結果を証明するが、現在工業的に製造されていることは知られていない。
本発明の医薬組成物の単位投与物に存在する第一及び第二の成分の量は、既に述べたもののような周知の組合せ医薬に同様な投与形態で使用されるものと同じである。第三の成分即ち非毒性のＮＭＤＡ受容体拮抗剤の量は、少なくとも、投与物に存在する１種以上の鎮痛剤の鎮痛の有効性を有意に増大させるのに要求されるそれである。所定の組成物及び投与物の形に関するＮＭＤＡ受容体拮抗剤の好適な量は、通常の方法を使用して容易に測定できる。一般に、本発明の治療組成物の鎮痛に有効性を有意に増大させるであろうＮＭＤＡ受容体拮抗剤の量は、１単位投与物当たり約１０−約１００ｍｇそして好ましくは約１５−約６０ｍｇを変化できる。
投与の全ての態様は、本発明の医薬組成物について包含され、例えば投与は、経口、直腸内又は静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下、硬膜内又は脳室内の注入による。医薬組成物は、周知及び確立された実施に従って１種以上の製薬上許容可能な成分により元来処方されるだろう。従って、組成物は、液体、粉末、エリキシル、注射可能な溶液又は懸濁物などとして処方できる。経口用の使用に関する処方は、薬理学的に活性な成分が不活性な固体希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオリンと混合される錠剤、カプレット又はハードカプセルとして、又は活性成分が油性の媒体例えば液体のパラフィン又はオリーブオイルと混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供される。
水性懸濁物は、製薬上許容可能な助剤例えば沈澱防止剤例えばナトリウムカルボキシルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム及びアラビアゴム；分散又は湿潤剤例えば天然のホスファチド例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンエキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含むことができる。水性懸濁物は、また１種以上の保存料例えばエチル−又は−ｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の香料及び１種以上の甘味剤例えば蔗糖、サッカリン又はナトリウム或いはカルシウムシクラメートを含むことができる。
既に述べた成分に加えて、本発明の医薬組成物は、１種以上の他の薬理学的に活性な成分、例えばカフェイン（刺激剤）、クロロフェニラミンマレイン酸塩（抗ヒスタミン剤）、フェニルエフリン塩酸塩及びフェニルプロパノールアミン塩酸塩（充血除去剤）及びイソメテプテンムケート（交感神経作用薬）を含むことができる。
実施例
実施例１−２６
以下の単位投与物の形は、本発明の疼痛軽減治療組成物の例である。
0003924321.tif 000002
0003924321.tif 000003
0003924321.tif 000004
0003924321.tif 000005
これらの単位投与物のそれぞれでは、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤であるデキストロメトルファン臭化水素酸塩が、１種以上の鎮痛剤成分の鎮痛活性を有意に増大させる。
実施例  ２７
本実施例は、周知のタイプの医学の組合せ、特に活性成分としてコデイン塩酸塩（ＣＯＤ）及びアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）を含むものへのデキストロメトルファン臭化水素塩酸（ＤＥＸ）の添加による増大した鎮痛効果を立証する。
各テスト投与物は、テスト動物であるそれぞれ体重３５０−４００ｇの成熱オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ種ラックの四つの群（ｎ＝１０）の一つに消化管内投与した。各医薬により生ずる痛覚脱失を、Ｔｒｕｊｉｌｌｏなど、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：８５−８７（１９９１）の尾部フリックテストにより測定した。尾部フリックの潜伏は、経口投与の第１日、第３日、第５日及び第８日の１．５時間後でテストされた。所定のテスト日の群間の投与後の尾部フリック潜伏の相違は、分散のワン・ウエイ（ｏｎｅ−ｗａｙ）分析（ＡＮＯＶＡ）、次にポスト・ホックＷａｌｌｅｒ−Ｄｕｎｃａｎ  ｋ−比ｔ（ＷＤ）テストを使用して測定された。
以下の４種の投与物の一つは、１日２回、テスト群の一つに投与された（全ての投与物の量はｍｇ／ｋｇ体重）。ＣＯＤ（３０）＋ＡＰＡＰ（３００）、ＣＯＤ（３０）＋ＡＰＡＰ（３００）＋ＤＥＸ（５０）、ＤＥＸ（５０）及び塩水（コントロール）。観察された尾部フリック潜伏は、８日間のテスト期間にわたって各投与物について鎮痛効果の測定をもたらした。図１に示されそして予想されるように、ＤＥＸ（５０）及び塩水（コントロール）の投与物は、鎮静剤としては本質的に無効であった。ＣＯＤ（３０）＋ＡＰＡＰ（３００）の投与物は、中程度の痛覚脱失の最初の反応をもたらしたが、その後有意に低下し、第８日に投与物は殆ど有効な痛覚脱失をもたらさなかった。しかし、ＣＯＤ（３０）＋ＡＰＡＰ（３００）＋ＤＥＸ（５０）の投与物の場合では、最初の痛覚脱失の反応は、ＣＯＤ（３０）＋ＡＰＡＰ（３００）の投与物のそれより有意に高く、そして低下したが、８日間を通して有意なレベルの疼痛軽減をもたらし続けた。
実施例  ２８
実施例２７に記載されたものと同様なテスト方法を使用して、本実施例は、周知のタイプの他の医薬組合せへのＤＥＸの添加から生ずる増大した鎮痛効果を示し、このものは、その活性成分としてオキシコドン（ＯＸＹ）及びＡＰＡＰを含む。
以下の２種類の投与物の一つは、１日２回、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの二つの群（ｎ＝１０）の一つに投与した。ＯＸＹ（９）＋ＡＰＡＰ（５８５）及びＯＸＹ（９）＋ＡＰＡＰ（５８５）＋ＤＥＸ（５０）。図２に示されるように、ＯＸＹ（９）＋ＡＰＡＰ（５８５）の投与物は、中程度の疼痛軽減の最初のレベル、並びに次の２日間にわたって僅かに増大させた。第３日から、鎮痛の有効性は急激に低下しそして第８日においてごくわずかであった。この容量反応のプロフィルとは明確に対照的に、ＯＸＹ（９）＋ＡＰＡＰ（５８５）＋ＤＥＸ（５０）の投与物は、同様なレベルの最初の痛覚脱失をもたらしたが、第３日を通して急激に増大し、第５日を通して高いレベルのままであり、そしてその後低下したが、第８日においても有意なレベルの疼痛軽減を続けてもたらした。
【図１】
0003924321.tif 000006
【図２】
0003924321.tif 000007