(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（６−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（４−ｎ−ブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドおよび
２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドから成る群から選択される化合物。
【請求項２】
常用のキャリアーおよび賦形剤の他に、有効成分として請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を含有する、腫瘍およびその転移の治療のための薬剤。
【請求項３】
腫瘍およびその転移の治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の有効成分としての使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ベンズイミダゾール、その製造方法、ならびに薬剤を製造するための酵素ポリ−（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害剤としての使用に関する。
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）または同様に公知のポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）は、細胞核中で見出された調節酵素である（K.Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264）。ＰＡＲＰは、ＤＮＡ切断の修復において含まれるものであると推定される（M.S. Satoh et al., Nature 1992, 356, 356-358）。ＤＮＡストランド中の損傷または切断は、酵素ＰＡＲＰを活性化し、これが活性化される場合には、ＮＡＤからのＡＤＰ−リボースの移動を触媒する（S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69）。この間において、ニコチンアミドはＮＡＤから放出される。ニコチンアミドは、エネルギー担体ＡＴＰを消費しながら他の酵素によってＮＡＤに再度変換される。したがって、ＰＡＲＰの過剰な活性化は、ＡＴＰの非生理学的な多量の消耗を引き起こし、かつ、これは、極端な場合において、細胞損傷および細胞死を導く。
【０００３】
フリーラジカル、たとえば、過酸化物アニオン、ＮＯおよび過酸化水素が、細胞中でＤＮＡ損傷を引き起こし、これによってＰＲＡＰを活性化させることは公知である。多量のフリーラジカルの形成は、多くの病態生理学的状態において観察され、かつ、このフリーラジカルの堆積は、観察された細胞または器官の損傷を導くかまたは寄与する。これは、たとえば、卒中、心筋梗塞（C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683）または腎臓の虚血のような器官の虚血状態に関与するが、しかしながら、再灌流の損傷は、たとえば、心筋梗塞の渙散後に生じる（上記参照：C. Thiemerman et al.）。したがって、酵素ＰＡＲＰの阻害は、少なくとも部分的にこの損傷を妨げるかまたは緩和する手段であると考えられる。したがって、ＰＡＲＰ阻害剤は、多くの疾病を治療するための新規の治療的原理を示すものであろう。
【０００４】
酵素ＰＡＲＰは、ＤＮＡ損傷の修復に影響を及ぼし、かつ、したがって、癌治療の一部に作用するものであってもよく、それというのも、腫瘍組織上での優れた活動ポテンシャルが、細胞分裂阻止活性を有する物質との組合わせにおいて観察されたからである（G. Chem et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303）。腫瘍の制限のない例は、白血病、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、および肺および頸部のカルチノーマである。
【０００５】
さらに、ＰＲＡＰ阻害剤が、免疫抑制作用を示すことが見出された（D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265-271）。
【０００６】
同様に、ＰＲＡＰは、免疫系が重要な部分を担う免疫学的疾患または疾病、たとえば、リウマチ様関節炎および敗血性ショックに関与し、かつ、ＰＡＲＰ阻害剤が、一連の疾病上で有益な効果を示すことが見出された（H. Kroeger et al. Inflammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. pharmacol. 1998, 342, 67-76）。本発明の目的のために、ＰＡＲＰは、前記に示されたＰＡＲＰ酵素のイソ酵素を含むものとみなされる。
【０００７】
さらに、ＰＡＲＰ阻害剤  ３−アミノベンズアミドは、循環障害モデルにおいて保護的効果を示した（S. Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074）。
【０００８】
同様に、酵素ＰＡＲＰ阻害剤が、糖尿病の治療のための薬剤として有用であるという実験的証拠が示されている（V. Burkart et al. Nature Med. 1999, 5, 314-319）。
【０００９】
ベンズイミダゾールは、幾度も記載されている。したがって、ドイツ特許第３８３００６０号明細書では、血球凝集反応阻害剤としてのアルキル化誘導体が開示されている。ドイツ特許第３５２２２３０号明細書では、血小板凝集反応阻害剤としての２−フェニルベンズイミダゾールのエステル誘導体が示されている。フェニル環上で置換されたアミン基を有する、ハロゲン置換された２−フェニルベンズイミダゾールは、ＷＯ９８／０６７０３中でＭＣＰ−１拮抗阻害剤として記載されている。
【００１０】
ベンズイミダゾール基がアミド基によって置換されている、２−フェニルベンズイミダゾールは同様に公知である。フェニル環上で、アルキルオキシ基を有する２−フェニルベンズイミダゾールの５−アミド誘導体は、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として、ＷＯ９４／１２４６１中で記載されている。類似の誘導体に関しては、ドイツ特許第３５４６５７５号明細書中において、こちらの化合物が陽性の筋変力作用を含むことが見出された。３位でピリジル基を有する４−アミド誘導体は、同様に、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として、ＷＯ９７／４８６９８中で示されている。
【００１１】
また、４位でアミド基を有するベンズイミダゾールおよび２位でヘテロ環を有するベンズイミダゾールは、たとえば、デン  Ｗ．Ａ．ら（Denn W.A. et al.）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，８１４−８１９から公知である。ここで記載されているのは、たとえば、２位でチオフェン環、ピリジン環、フラン環およびピロール環を有するベンズイミダゾールであるが、しかしながら、ベンズイミダゾール上の４位のアミド基は他のアルキルアミノ基を有し、この場合、これは、ここで示された細胞毒作用に関して重要であるが、しかしながら、アミド残基上のこれらの置換は、酵素ＰＡＲＰの阻害作用に関して極めて好ましくないものであり、かつ、通常は、不活性化合物を導く（M.J. Suto et al., Drugs of the Future, 1991, 16, 723-739中の第７２８頁参照）。
【００１２】
２−フェニル−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １、１９７９、２３０３−２３０７で記載されている。アミド残基上で置換されたアルキル鎖を有し、かつ、細胞毒性を有するとされる類似の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、８１４−８１９で記載されている。一方、ＷＯ９７／０４７７１では、ＰＡＲＰを阻害するベンズイミダゾール−４−カルボキサミドが記載されている。特に、ここで活性であるとして記載された誘導体は、２位でフェニル環を有し、かつ、さらにフェニル環は簡単な置換基、たとえば、ニトロ、メトキシおよびＣＦ３によって置換されていてもよい。前記基質のいくつかは、酵素ＰＡＲＰの良好な阻害を示すけれども、ここで記載された誘導体は、水性溶液中において少しかまたは全く溶解しないことを示すといった欠点を有し、したがって、水性溶液として投与することができない。
【００１３】
卒中のような多くの治療において、活性成分は、輸液として静脈内投与される。この目的のために、このＰＡＲＰ阻害剤の場合においても、生理学的ｐＨ値かまたは近似のｐＨ値（たとえば、ｐＨ値５〜８）で、水中での適切な溶解性を有する使用可能な物質であることが必要であり、その結果、輸液を製造することができる。しかしながら、記載された多くのＰＡＲＰ阻害剤、特により効果的なＰＡＲＰ阻害剤は、専ら、前記ｐＨ値で水中での低い溶解性であるかまたは不溶性を有するものであり、したがって、静脈内投与には適していない。この型の活性成分は、水中で溶解性を与える傾向にある賦形剤を有する場合にのみ投与することができる（たとえば、ＷＯ９７／０４７７１）。これらの賦形剤、たとえば、ポリエチレングリコールおよびジメチルエーテルは、しばしば、副作用を引き起こすかまたは許容されない。水中での適切な溶解性を有する極めて効果的なＰＡＲＰ阻害剤は、これまで示されていない。
【００１４】
カルボン酸エステル基またはカルボキサミド基を５位で有し、かつ、同時にヘテロ芳香族環を２位で有するベンズイミダゾールも記載されており、この場合の例は、チアゾール（JP 4001631）およびキノリン（WO 9820007）である。たとえば、ベンゾ環上にメチル基を有するベンズイミダゾール、またはベンゾ環上で融合した他のベンゾ環を有するベンズイミダゾール、または置換されていないベンゾイミダゾールは、しばしば、２位でヘテロ芳香族環、たとえば、インドール（V. Ketarev et al., Chem. Heterocycl. Comp. 1980, 16, 501-506）、キノリン（J. Gosh, J. Ind. Chem. Soc. 1938, 15, 89）、ピリジン（T. Hisano, Chem. Pharm. Bull 1982, 30, 2996-3004）、ピリミジン（H. Bredereck et al., Chem. Ber. 1960, 93, 2410-2414）およびピロール（GB 966796）を有することが記載されている。
【００１５】
ヘテロ芳香族環、たとえば、ピリジン、フラン、チオフェンおよびピロールを２位で有し、かつカルボン酸誘導体を４位で有するベンズイミダゾールは、Ｗ．Ａ．デニーら（W.A. Denny et al.）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，８１４−８１９で、潜在（potential）細胞増殖抑制剤として記載されている。しかしながら、この場合に製造され、かつ、示されたカルボン酸誘導体は、カルボン酸それ自体およびＮ原子上にアルキルアミン残基を有するもののみである。
【００１６】
驚くべきことに、イミダゾール環上にヘテロ芳香族環を有し、かつ、４位に第１カルボキサミド基を有するベンズイミダゾールは、少なくともＷ．Ａ．デニーらのもの（前記参照）とは異なり、アミドＮ原子上に他の基を含有していないものであるが、酵素ＰＡＲＰの極めて効果的な阻害剤であることが見出された。他の化学的基、たとえば、他の脂肪族アミンを組み込むことによって、たとえば酸での塩形成によって、さらに水溶性の著しい改善を達成することができる。
【００１７】
本発明は、一般式ＩおよびＩＩの新規ベンズイミダゾール誘導体を記載し、この場合、これは、従来的に記載された化合物よりも有利であることを示し、かつ、効果的なＰＡＲＰ阻害剤であり、さらにそのいくつかは、輸液としての投与を可能にする、水中での適切な溶解性を示す。
【００１８】
本発明は、一般式ＩおよびＩＩ：
【００１９】
【化３】
0004004737.tif 000002
【００２０】
［式中、Ａはナフタレン、最大１５個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓの群から選択されたヘテロ原子４個までを含有する、単環式芳香族、二環式芳香族および三環式芳香族または部分芳香族のヘテロ環式系であり、かつ、環は付加的に２個までのオキソ基を有していてもよく、かつ、さらにAは、異なるまたは同一のＲ３基３個までおよび付加的にＲ４基１個によって置換されていてもよく、かつ、
Ｒ１は水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、OH、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、その際、Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ、Ｒ１３は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、かつ、
Ｒ２は水素、分枝および非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、かつ、
Ｒ３は水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトロ、ＮＨ２、ＣＯ−Ｒ８、ＳＯ２−Ｒ８、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｏ−、飽和、不飽和またはポリ不飽和であってもよく
さらにはＲ３３基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６鎖、フェニル環が３個までの異なるかまたは同一のＲ３１基によって置換されていてもよいフェニル、および、３個までのＲ３２基によって置換されていてもよいピリジルであり、かつ、
Ｒ３１はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＨ２であり、かつ、
Ｒ３２はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＨ２、ＣＮであり、かつ、
Ｒ３３はＣＯ−ＮＨ−Ｒ８、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｒ８であり、かつ、
Ｒ４は、−（Ｄ）ｐ−（Ｅ）ｓ−（ＣＨ２）ｑ−Ｂであり、その際、
ＤはＳ、ＮＲ４３およびＯであり、
Ｅはフェニルであり、かつ、
ｓは０および１であり、かつ、
ＢはＮＲ４１Ｒ４２および以下の式
【００２１】
【化４】
0004004737.tif 000003
【００２２】
であり、かつ、
ｐは０および１であってもよく、かつ、
ｑは０、１、２、３または４であってもよく、かつ、
Ｒ４１は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｇであり、かつ、
Ｒ４２は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＯ−Ｒ８、ＳＯ２−Ｒ８、ＣＯ２−Ｒ８、−（Ｃ＝ＮＨ）−Ｒ８および−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＲ８であり、かつ、
Ｒ４１およびＲ４２はフタロイル基を形成していてもよく、かつ、
Ｒ４３は水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルであってもよく、かつ、
ｒは０、１、２、３、４であってもよく、かつ、
Ｇは、最大２個の基Ｒを有していてもよいフェニル、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＮＨ、ピロリジン、ピペリジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、モルフォリン、ホモピペリジン、アルキル基Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによって置換されていてもよいピペラジン、およびアルキル基Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによって置換されていてもよいホモピペラジンであり、かつ、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニルであり、この場合、このフェニル環は、２個までのＲ７１基によって置換されていてもよく、かつ、
Ｒ７１はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＨ２であり、かつ、
Ｒ８はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、この場合、この環は２個までのＲ８１基によって置換されていてもよく、かつ、
Ｒ８１はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＨ２であり、かつ、
Ｒ９は水素、ＣＯ−Ｒ８、ＳＯ２−Ｒ８、ＣＯ２−Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフェニル、その際、フェニル環は２個までのＲ９１基によって置換されていてもよく、かつ、
Ｒ９１はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＨ２である］の置換されたベンズイミダゾールおよびその互変異性型、考えられうるエナンチオマー型およびジアステレオマー型、ならびにそのプロドラックである。
【００２３】
一般式ＩおよびＩＩの好ましい化合物は、
Ｒ１が水素であってもよく、かつ、
Ｒ２が水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルであってもよく、かつ、
ＤがＮＲ４３およびＯであってもよく、かつ、
ｐが０および１であってもよく、かつ、ｓが０であってもよく、かつ、ｐが０である場合にはｑは０、１および２であってもよく、またはｐが１である場合にはｑは２および３であってもよく、かつ、
Ｒ４２およびＲ４３は互いに独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルであってもよく、かつ、
Ｒ７は水素およびフェニルであってもよく、かつ、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフェニル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルであってもよい化合物である。
【００２４】
好ましいＡは、インドール、ベンズイミダゾール、ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ピラゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、フタルイミド、インダゾール、ベンゾトリアゾール、フタラジン、インドリン、イソインドリン、ピリジン、キノリン、ピリミジン、ピリダジン、イソキノリン、キノオキサリン、キナゾリン、ナフタレン、イソオキサゾール、オキサゾール、イミダゾピリジン、ピラジンを意味する。
【００２５】
一般式ＩおよびＩＩの好ましい化合物は、Ａが以下の意味を有する化合物である：
ピリジン、チオフェン、チアゾール、フラン、インドール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、ベンゾフラン、イミダゾール、ベンゾチオフェン、イソオキサゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、キノリンであり、かつ、ヘテロ環式系が３個までのＲ３基および１個のＲ４基によって置換されていてもよく、その際、
Ｒ３は水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、飽和、不飽和または部分不飽和であり、かつ、Ｏ−ＣＯ−Ｒ８によってさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−鎖、またはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、３個までの同一かまたは異なるＲ３１基３個までによって置換されていてもよいフェニル、および、３個までのＲ３２基によって置換されていてもよいピリジルであり、かつ、
Ｒ４は水素および（Ｄ）ｐ−（Ｅ）ｓ−（ＣＨ２）ｑ−Ｂであり、かつ、Ｒ３およびＲ４は双方が水素であることはない。
【００２６】
一般式ＩおよびＩＩの好ましい化合物は、Ａが以下の意味を有する化合物である：
ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、キノリン、チアゾール、チオフェン、ピロールおよびピラゾールであり、かつ、ヘテロ環式系はＲ３基およびＲ４基によって置換されていてもよく、その際、
Ｒ３が水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつＲ４が（Ｄ）ｐ−（Ｅ）ｓ−（ＣＨ２）ｑ−Ｂである。
【００２７】
一般式ＩおよびＩＩの特に好ましい化合物は、Ａがピリジン、チオフェンおよびチアゾール、ならびに（Ｄ）ｐ−（Ｅ）ｓ−（ＣＨ２）ｑ−ＢであるＲ４基および水素であるＲ３によって置換されているヘテロ環式系である、。
【００２８】
一般式ＩおよびＩＩの化合物は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な化合物またはジアステレオマーとして使用することができる。鏡像異性的に純粋な化合物が必要とされる場合には、この化合物は、たとえば、一般式ＩおよびＩＩの化合物またはその中間体上で、適した光学活性の塩基または酸を用いて、古典的なラセミ分割をおこなうことによって得られてもよい。
【００２９】
さらに、本発明は、一般式ＩまたはＩＩの化合物のメソ型（mesomer）または互変異性体である化合物に関する。
【００３０】
さらに、本発明は、化合物ＩまたはＩＩの生理学的許容性の塩に関し、この場合、これは、化合物Ｉと適した酸または塩基との反応によって得ることができる。適した酸および塩基は、たとえば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９６６、Ｂｒｉｎｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、ｖｏｌｕｍｅ  １０、ｐｐ．２２４−２８５に記載されている。これらは、たとえば、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、マレイン酸、フマル酸等、ならびに水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよびトリスを含む。
【００３１】
プロドラックは、生体内で、一般式ＩおよびＩＩの化合物に代謝可能な化合物を意味する。典型的なプロドラックは、リン酸塩、アミノ酸のカルバメート、エステル等である。
【００３２】
本発明によるベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、種々の方法で、合成反応式１〜３で略述されているように製造されてもよい。
【００３３】
合成反応式１
【００３４】
【化５】
0004004737.tif 000004
【００３５】
アルデヒドとフェニレンジアミンとの縮合によって、ベンズイミダゾールＶＩＩが生じ、この場合、これは、好ましくは、極性溶剤、たとえばエタノールまたはジメチルホルムアミド中で、酸、たとえば酢酸の添加によって、上昇された温度で、通常は８０〜１２０℃でおこなわれる。反応に、弱い酸化剤、たとえば銅（ＩＩ）塩を添加することは有利であり、この場合、これは水性溶液として添加する。
【００３６】
合成反応式２
【００３７】
【化６】
0004004737.tif 000005
【００３８】
フェニレンジアミンＶＩＩＩ中で、ＲがＮＨ２である場合には、縮合によって、直接的に本発明の化合物Ｉが生じる。そうでなければ、ＲがＯ−アルキルである場合には、このエステルは、アンモニアと反応されてもよく、その際、適切には、上昇された温度で、かつ上昇された圧力下で、アミドＩを生じる。二者択一的に、エステルＶＩＩＩは、極性溶剤、たとえば、アルコール、ブタノールおよびエタノール、または他のジメチルホルムアミド中で、上昇された温度、好ましくは８０〜１３０℃で、ヒドラジンと反応させてもよく、その結果、ヒドラジドＶＩＩＩ（Ｒ＝ＮＨＮＨ２）が生じ、この場合、これは、その後に、還元条件下で、たとえば、還流下でアルコール中のレーニーニッケルを用いて、還元することができる。
【００３９】
合成反応式３
【００４０】
【化７】
0004004737.tif 000006
【００４１】
反応式１で示されたアルデヒドＶＩに関する別法として、さらに、ＸＩ（反応式２参照）のような酸またはＸＩＶ（反応式３参照）のようなニトリルを、アルデヒドの代わりに使用することも可能である。これらの誘導体の製造は、置換されたアルデヒドＶＩの製造と同様の方法でおこなわれる。ＸＩから出発して、ＶＩＩへの縮合は、２段階でおこなわれる。最初に、酸ＸＩをアニリンＶＩＩＩとペプチド様カップリング（peptide-like coupling）中で反応させ、アミドＸＩＩを得る。このために、たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ５、ｃｈａｐｔｅｒ  Ｖ  ａｎｄ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、１９８９年、第９７２頁以降に示されるような通常条件が使用される。その後に、ベンズイミダゾールに対する閉環は、上昇された温度で、たとえば、６０〜１８０℃で、溶剤、たとえばジメチルホルムアミドを用いてかまたは用いないで、酸、たとえば酢酸を添加することによってか、または直接的に酢酸自体中で生じる。
【００４２】
フェニレンジアミンＶＩＩＩとニトリルＸＩＶとの反応は、同様に、通常条件下で生じる。これは、溶剤、たとえば、ジメチルホルムアミド中で、酸の添加によってか、あるいはポリリン酸中で、６０〜２００℃のような上昇した温度で実施される。しかしながら、ベンゾニトリルからアミジンを製造するための常法を使用することも可能であり、この場合、この方法は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｅ５、第１３０４頁以降、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７、４２７およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅm．１９８７、１０１７に記載されている。
【００４３】
前記の置換されたベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（EC 2.4.2.30）の阻害剤である。
【００４４】
置換されたベンズイミダゾールＩおよびＩＩの阻害作用は、文献で開示された酵素アッセイ法を用いて測定されてもよく、この場合、ｋｉを作用の尺度として測定する。ベンズイミダゾールＩおよびＩＩはこの方法で、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（EC2.4.2.30）上の阻害作用に関して測定した。
【００４５】
一般式ＩおよびＩＩの置換されたベンズイミダゾールは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）または、同様に公知のポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）の阻害剤であり、したがって、これらの酵素活性の増加に関連する疾病の治療および予防のために使用されてもよい。
【００４６】
ＰＡＲＰイソ酵素は、酵素ＰＡＲＰ、たとえば、ＰＡＲＰＩＩおよびＰＡＲＰＩＩＩに加えて公知である（WO99/64572）。
【００４７】
驚くべきことに、ベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、酵素ＰＡＲＰＩＩ上での阻害作用を示す。
【００４８】
ＰＡＲＰ酵素の選択的阻害は、薬剤の優れた許容可能性および少ない副作用の点において望ましい。
【００４９】
ＷＯ９７／０４７７１に記載された２−フェニルベンジルイミダゾール−４−カルボキサミド（ＮＵ１０７０）は、酵素ＰＡＲＰおよびＰＡＲＰＩＩを阻害し、同程度のｋｉ値で阻害するのに対して、ベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、ＰＡＲＰおよびＰＡＲＰＩＩの阻害において、改善された選択性を示す。
【００５０】
一般式ＩおよびＩＩの化合物は、虚血後の損傷の治療および種々の器官において予期される虚血の予防のための薬剤の製造に使用することができる。
【００５１】
したがって、一般式ＩおよびＩＩの本発明のベンズイミダゾールは、虚血、外傷（頭部外傷）、大量出血、クモ膜下出血および卒中後に生じる神経変性疾患の治療および予防、および多梗塞性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病およびてんかん、特に全身性てんかん発作、たとえば、小発作および強直間代性発作、および部分てんかん発作、たとえば、側頭葉のてんかん発作、および複雑部分発作のような神経変性疾患の治療および予防、さらには、心性虚血後の心臓の損傷および腎性虚血後の腎臓の損傷、たとえば急性腎不全、急性腎臓不全、または腎臓移植間または後に生じる損傷の治療および予防に使用することができる。また、一般式ＩおよびＩＩの化合物は、急性心筋梗塞およびこれらの医学的渙散の間および後に生じる損傷（たとえば、ＴＰＡ、レテプラーゼ（reteplase）、ストレプトキナーゼを用いてか、あるいは機械的にレーザーまたはロタブレーター（Rotablator）を用いて）および心臓弁置換、動脈瘤切除および心臓移植の間および後の小梗塞の治療に使用することができる。同様に、本発明のベンズイミダゾールＩおよびＩＩを、たとえば、ＰＴＣＡおよびバイパス手術の場合の極めて狭い冠状動脈の血管再生、および極めて狭い末梢動脈の血管再生、たとえば脚部動脈の血管再生の場合の治療のために使用することが可能である。さらに、ベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、腫瘍およびこれらの転移の化学的療法において有益であってもよく、かつ、炎症およびリウマチ性疾患、たとえば、リウマチ様関節炎の治療、ならびに糖尿病の治療に使用することができる。
【００５２】
本発明による医薬品製剤は、通常の製薬学的賦形剤の他に、治療的有効量の化合物ＩおよびＩＩを含む。
【００５３】
局部的外用のために、たとえば、粉剤、軟膏剤または噴霧剤中で、活性成分は通常の濃度で存在していてもよい。活性成分は、通常は０．００１〜１重量％、好ましくは０．００１〜０．１重量％の量で存在する。
【００５４】
内用において、製剤は１回量で投与される。体重ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇが１回量である。製剤は、１日当たり、１回またはそれ以上の用量で、疾患の性質および重症度に依存して投与されてもよい。
【００５５】
要求される投与様式に関して適切な、本発明による医薬品製剤は、活性成分の他に、常用のキャリアーおよび希釈剤を有する。局所的外用のために、製薬学的賦形剤、たとえばエタノール、イソプロパノール、エトキシ化ヒマシ油、エトキシ化硬化ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールステアレート、エトキシ化脂肪族アルコール、液体パラフィン、ワセリンおよび羊毛脂を使用することが可能である。内用に適した例は、ラクトース、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、滑石、ポリビニルピロリドンを使用することができる。
【００５６】
また、抗酸化剤、たとえば、トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエン、香味改善剤、安定化剤、乳化剤および潤滑剤を使用することができる。
【００５７】
製剤中で活性成分の他に存在する物質おおび医薬品製剤の製造中で使用される物質は、毒性的に許容可能であり、特別な活性成分と相溶性であるものである。医薬品製剤は、通常の方法で、たとえば活性成分と常用のキャリアーおよび希釈剤とを混合させることによって製造される。
【００５８】
医薬品製剤は、種々の方法で、たとえば、経口的、非経口的、例えば、輸液による静脈内、皮下、腹腔内および局所的に投与されてもよい。したがって、可能な形状は、錠剤、エマルション、輸液および注射液、ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム、ローション、粉剤および噴霧剤である。
【００５９】
例Ａ：酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（EC 2.4.2.30）の阻害
ａ）ＥＬＩＳＡ
材料：
ＥＬＩＳＡ呈色試薬：ＴＭＢ  Ｍｉｘ  ＳＩＧＭＡ  Ｔ−８５４０
９６穴マイクロタイタープレート（FALCON Micro-Test IIIa¨ Flexible Assay Plate,#3912）をヒストン（SIGMA H-7755）で被覆した。この目的のために、ヒストンをカーボネートバッファー（0.05M Na２HCO３; pH 9.4）中に、５０μｇ／ｍｌの濃度で溶解した。マイクロタイタープレートの別個のウェルをそれぞれ、このヒストン溶液１５０μｌを用いて、室温で少なくとも２時間に亘ってかまたは４℃で一晩に亘ってインキュベートした。その後に、室温で２時間に亘ってカーボネートバッファー中の１％濃度ＢＳＡ溶液（SIGMA, A-7888）１５０μｌを添加することによって、ウェルをブロッキングした。引き続いて、これを洗浄バッファー（1 X PBS中の0.05% Tween10; PBS(リン酸緩衝生理食塩水；Ｇｉｂｏ，  オーダー番号１００１０)：０．２１ｇ／ｌ ＫＨ２ＰＯ４、９ｇ／ｌ、ＮａＣｌ、０．７２６ｇ／ｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ、ｐＨ７．４）を用いて、３回に亘っての洗浄工程で洗浄した。洗浄工程は、すべてマイクロタイタープレート洗浄器（“Columbus”microtiter plate washer, SLT-Lab instrument, Austria）中でおこなった。
【００６０】
酵素反応に関して要求されるのは、酵素反応溶液および基質溶液であり、それぞれの場合においてプレミックスである。前記溶液の相対的な量は、アッセイウェルの予定数に依存する。
【００６１】
ウェル当たりの酵素反応溶液の組成：
ＰＡＲＰ反応バッファー  ４μｌ（１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＤＴＴ）
ＰＡＲＰ  ２０ｎｇ（ヒトまたはウシ）
活性化されたＤＮＡ  ４μｌ（１ｍｇ／ｍｌ；ＳＩＧＭＡ，Ｄ−４５２２）
Ｈ２Ｏ  ４０μｌ
ウェル当たりの基質溶液の組成：
ＰＡＲＰ反応バッファー（１０ｘ）  ５μｌ
ＮＡＤ溶液  ０．８μｌ（１０ｍＭ，ＳＩＧＭＡ  Ｎ−１５１１）
Ｈ２Ｏ  ４４μｌ
阻害剤を１ｘＰＡＲＰ反応バッファー中に溶解した。高濃度で阻害剤を溶解するのに時折使用されるＤＭＳＯは、２％の最終濃度までは必要なかった。酵素反応のために、酵素反応溶液  ４０μｌをそれぞれのウェル中に装入し、かつ、阻害剤溶液  １０μｌを用いて、１０分間に亘ってインキュベートした。その後に、酵素反応を、ウェル当たり基質溶液  ５０μｌを添加することによって開始した。反応を、室温で３０分に亘っておこない、かつ、その後に洗浄バッファーで３回に亘って洗浄することによって停止した。
【００６２】
使用される第１抗体は、１：５０００の希釈での特異的ａｎｔｉ−ポリ（ＡＤＰ−リボース）抗体である。希釈は、抗体バッファー（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ；０．０５％Tween20）でおこなった。第１抗体のインキュベーション時間は、室温で１時間である。洗浄バッファーで３回に亘っての連続的な洗浄の後に、インキュベーションを、第２抗体（anti-マウスＩｇＧ、Ｆａｂフラグメント、ペルオキシダーゼ結合、Boehringer Mannheim, AOrder No. 1500.686; anti-ラビットＩｇＧ、ペルオキシダーゼ結合、SIGMA, Order No. A-6154）を用いて、抗体バッファー中１：１００００の希釈で、室温で１時間に亘っておこなった。洗浄バッファーを用いての３回に亘る洗浄に引き続いて、ウェル当たり呈色試薬  １００μｌ（TBA mix SIGMA）を用いて、室温で、約１５分間に亘って呈色反応をおこなった。呈色反応は、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４  １００μｌを添加することによって停止した。引き続いて、ＥＬＩＳＡプレートリーダー中で直ぐに測定した（EAR340AT “Easy Reader”, SAT-Lab instruments, Austria）（４５０ｎｍ対６２０ｎｍ）。
【００６３】
種々の濃度を、供与量効果プロットの構築のために使用し、阻害剤のＫｉを測定した。値は、特別な阻害剤濃度に関して三重複試験で得られる。相加平均は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（Ｃ）Ｅｘｃｅｌを用いて測定した。ＩＣ５０は、Ｍｉｃｒｏｃａｌ（Ｃ）Ｏｒｉｇｉｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて測定した（５．０に対する）（“Sigmoidak Fit”）。この方法で算定されたＩＣ５０値のＫｉ値への変換は、“キャリブレーション用の阻害剤（calibration inhibitors）”を使用しておこなった。また、“キャリブレーション用の阻害剤”は、それぞれのアッセイ中で測定された。“キャリブレーション用の阻害剤”のＫｉ値は、当業者に公知の方法で、ディクソンダイアグラム（Dixon diagram）の分析によって、同様のアッセイ系中で測定された。
【００６４】
ｂ）ＨＴＲＦ（均一系時間分解蛍光）アッセイ
ＨＴＲＦ  ＰＡＲＰアッセイ中でヒストンは、ＰＡＲＰによる改変のための標的タンパク質として、間接的にＸＬ６６５蛍光体で標識される。抗体を直接的にユーロピウムクリプテート（cryptate）で標識する。ＸＬ６６５蛍光体が、空間中で直接的に接触する場合には、この場合、これは、ヒストン上でポリ（ＡＤＰ−リボース）に結合することによって保証され、その後に、エネルギー移動が可能である。したがって、６６５ｎｍでの発光は、結合された抗体の量に直接的に比例し、この場合、これは、同様に、ポリ（ＡＤＰ−リボース）の量に等しい。したがって、測定されたシグナルは、ＰＡＲＰ活性に相当する。使用された材料は、特に記載しない限りは、ＥＬＩＳＡ中で使用されたものと同一である（前記参照）。
【００６５】
ヒストン（Sigma M7755）を、Ｈｅｐｅｓバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ＝７．５）中で３ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。ビオチン化は、スルフォ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（Pierce, #21335T）でおこなった。１ヒストン当たり４ビオチンのモル比で使用された。インキュベーション時間は９０分であった（RT）。その後に、ビオチン化ヒストンを、Ｈｅｐｅｓバッファー（50mM, pH=7.0）中で、Ｇ２５  ＳＦ  ＨＲ１０／１０カラム（Pharmacia, 17-0591-01）上で精製し、過剰のビオチン化試薬を除去した。ａｎｔｉ−ポリ（ＡＤＰ−リボース）抗体を、二官能性カップリング試薬を用いて、ユーロピウムクリプテートで標識した（Lopez E et al. Clin. Chem. 39/2, 196-201, 1993 USP 5534662）。精製を、Ｇ２５ＳＦ  ＨＲ１０／３０カラム上でおこなった。１抗体当たり３．１クリプテートのモル比が達成される。収率は２５％であった。結合体を、リン酸バッファー（０．１Ｍ  ｐＨ＝７）中０．１％ＢＳＡの存在下で−８０℃で保存した。
【００６６】
酵素反応のために、それぞれのウェルに以下のものをピペットで加えた：
ＰＲＡＰ  ＨＴＲＦ反応バッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＤＴＴ）中でＰＡＲＰ（ヒトまたはウシ）２０μｇを有するＰＡＲＰ溶液  １０μｌ
ＰＡＲＰ  ＨＴＲＦ反応バッファー中の活性化されたＤＮＡ（SIGMA D4522）１０μｌ（５０μｇ／ｍｌ）
ＰＡＲＰ  ＨＴＲＦ反応バッファー中のビオチン化ヒストン  １０μｌ（１．２５μＭ）
ＰＡＲＰ  ＨＴＲＦ反応バッファー中の阻害剤  １０μｌ
前記試薬を、ＰＡＲＰ  ＨＴＲＦ  反応バッファー中ＮＡＤ溶液  １０μｌ（４００μＭ）の添加によって反応が開始される前に、２分間に亘ってプレインキュベートした。反応時間は室温で３０分であった。
【００６７】
その後に反応を、“レベレーション（Revelation）”バッファー（１００ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．２、０．２Ｍ  ＫＦ、０．０５％  ＢＳＡ）中のＰＡＲＰ阻害剤  １０μｌ（２５μＭ、Ｋｉ＝１０ｎＭ）を添加することによって停止させた。
【００６８】
その後に、ＥＤＴＡ溶液  １０μｌ（SIGMA、E-7889、H２Ｏ中０．５Ｍ）、“レベレーション”バッファー中のＳａ−ＸＬ６６５（Packard Instruments） １００μｌ、“レベレーション”バッファー中のａｎｔｉ−ＰＡＲＰクリプテート  ５０μｌ（１．６〜３．３ｎＭ）を添加した。
【００６９】
測定は、３０分後に可能であった（４時間まで）。測定は、“ディスカバリーＨＴＲＦマイクロプレートアナライザー（Discovery HTRF Microplate Analyzer）”（Packard Instruments）でおこなった。ｋｉ値を、ＥＬＩＳＡに関して記載したように算定した。
【００７０】
例Ｂ：水中での溶解性の測定
測定されるべき化合物は、固定量の水中に直接的に溶解し、かつ、生じる溶液を、酢酸ナトリウム溶液でｐＨ５〜６に調整し、その結果、試験すべき活性成分の濃度が達成された。測定された基質濃度が水溶性の塩の形でない場合には、最少量のジメチルスルホキシド中に溶解し、その後に水で希釈し（ジメチルスルホキシド最終濃度≦１％）、その後にｐＨを再度調整した。効果的なＰＡＲＰ阻害剤  ＮＵ１０７６（WO 97/4771）は、溶解性＜０．０１％を示したが、それに対して本発明による例１は、溶解性＞０．５％を示した。
【００７１】
本発明の最も優れたＰＡＲＰ阻害剤は、例１５、１６、２５、３６および３７のものである。
【００７２】
実施例
例１
２−ピリジン−４−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル２−ピリジン−４−イルベンズイミダゾール−４−カルボキシレート  エチル２，３−ジアミノベンゾエート  １ｇ（５．５ｍｍｏｌ）および酢酸０．７ｍｌ（１１．３ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌ中で溶解した。その後に、エタノール２５ｍｌ中に溶解したピリジン−４−カルバルデヒド  ０．７７ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を、３０分に亘って滴加した。水２０ｍｌ中の硫酸銅（ＩＩ）１．４４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、その後にすばやく滴加した。混合物を還流下で２時間に亘って沸騰させた。その後に、反応溶液を５０℃に冷却した。引き続いて３２％濃度の塩酸２．２５ｍｌを添加した。硫化ナトリウム水和物（sodium sulfide hydrate）２．１３ｇ（８．９ｍｍｏｌ）および水２５ｍｌの溶液を、その後に注意深く加熱しながら滴加した。混合物を１０分に亘って撹拌した。その後に、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、かつ生じる沈殿物を濾別した。濾過物を重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、かつ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ、真空下で濃縮した。生成物１．１５ｇが得られた。
【００７３】
ｂ）２−ピリジン−４−イルベンズイミダゾール−４−カルボヒドラジド
生成物１ａ  １ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をブタノール３０ｍｌ中に溶解した。ヒドラジン水和物６ｍｌを添加し、かつ、混合物を還流下で８時間に亘って沸騰させた。冷却の後に、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をエーテルで撹拌し、かつ、吸引しながら濾別し、生成物０．７４ｇが得られた。
【００７４】
ｃ）２−ピリジン−４−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
生成物１ｂ  ０．７ｇ（２．８ｍｍｏｌ）およびレニーニッケル（水中の懸濁液）１．５ｇを、ジメチルホルムアミド／水（２／１）  ４５ｍｌ中で、１００℃で８時間に亘って加熱した。冷却および濾過の後に、濾過物を水で希釈し、かつ、その後に沈殿物を吸引しながら濾別した。生成物０．１６ｇが得られた。
【００７５】
【外１】
0004004737.tif 000007
【００７６】
例２
２−ピリジン−４−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミドｘ２メタンスルホン酸
例１からの化合物  ６１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１ｍｌ中に溶解し、かつ水５ｍｌ中に溶解したメタンスルホン酸２５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。その後に混合物を水で希釈し、かつ凍結乾燥させた。生成物５８ｍｇが得られた。
【００７７】
【外２】
0004004737.tif 000008
【００７８】
例３
２−（ベンズイミダゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ａ）２−（ベンズイミダゾール−５−イル）ベンスイミダゾール−４−カルボン酸
メチル２，３−ジアミノベンゾエート  ２ｇ（１２ｍｍｏｌ）およびベンズイミダゾール−５−カルボン酸  ２ｇ（１２ｍｍｏｌ）を、９０℃に予め加熱したポリリン酸  ７０ｍｌ中に順に装入した。その後に、混合物を２００℃で１時間に亘って加熱した。引き続いて、反応混合物を５０〜６０℃に冷却し、かつ、注意深く氷水中に注ぎ入れた。生じる沈殿物を吸引しながら濾別し、かつ、乾燥させた。生成物２．７ｇが得られた。
【００７９】
ｂ）エチル２−（ベンスイミダゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート
生成物３ａ  ２．６ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌ中に撹拌し、その後に濃硫酸１０ｍｌを注意深く添加した。混合物を還流下で１時間に亘って沸騰させた。その後に、反応溶液を氷水中に注意深く注ぎ入れた。生じる溶液を重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、かつ、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離除去し、乾燥させ、かつ、真空下で濃縮した。生成物２．７ｇが得られた。
【００８０】
ｃ）２−（ベンスイミダゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボヒドラジド
生成物３ｂ  ２．６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）を、１ｂと同様の方法で、ヒドラジン水和物と反応させた。生成物１．４ｇが得られた。
【００８１】
ｄ）２−（ベンズイミダゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
生成物３ｃ  １．４ｇを、１ｃと同様の方法で、レーニーニッケルで処理した。生成物０．６５ｇが得られた。
【００８２】
【外３】
0004004737.tif 000009
【００８３】
例４
２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）ベンズイミダゾール−５−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×３ＨＣｌ
ａ）エチル１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−エチル）ベンスイミダゾール−５−カルボキシレート
エチルベンズイミダゾール−５−カルボキシレート  ５．４ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−１−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン  ９．８ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７．９ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中で１００℃で４時間に亘って加熱した。その後に混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、かつ、生じる残留物をクロマトグラフィーによって精製した（移動相：酢酸エチル／アセトン＝１／１）。生成物の他にエチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−エチル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレートが得られた。
【００８４】
ｂ）１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）ベンズイミダゾール−５−カルボン酸×２ＨＣｌ
生成物４ａ  ２．５ｇ（８．６ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍｌ中に溶解し、かつ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌを添加した後に、還流下で１時間に亘って沸騰させた。冷却した後に、反応溶液を希塩酸で中性化し、かつ、真空下で濃縮した。この方法で得られた残留物をテトラヒドロフランおよびメタノール（１／１）の混合物で撹拌し、かつ濾過した。濾液を真空下で濃縮し、その後に、水中で溶解し、２当量の塩酸の添加後に、凍結乾燥させた。異性体混合物が得られた。
【００８５】
ｃ）メチル  ２−アミノ−３−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）ベンゾエート
ジメチルホルムアミド無水物１００ｍｌ中の生成物４ｂ  ３．３ｇ（９．９ｍｍｏｌ）に、室温で、メチル２，３−ジアミノベンゾエート  １．６ｇ（９．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール  ０．４４ｇ（３．３ｍｍｏｌ）（ＨＯＢＴ）およびトリエチルアミン  ６．２ｍｌ（４４．４ｍｍｏｌ）を順に添加した。その後に、１５℃で、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）  １．９ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１６時間に亘って撹拌した。反応混合物をその後に真空下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間に分配させた。水相を分離除去し、重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、かつ酢酸エチルで抽出した。この有機相を分離除去し、活性炭で処理し、濾過し、乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。生成物１．５ｇが、異性体混合物として得られた。
【００８６】
ｄ）メチル２−（１−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）ベンズイミダゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート
生成物４ｃ  １．５ｇを還流下で、酢酸７５ｍｌ中で１時間に亘って沸騰させた。その後に、混合物を真空下で濃縮した。生成物２．２ｇが得られた。
【００８７】
ｅ）２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）ベンズイミダゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボヒドラジド
生成物４ｄ  ２．２ｇをヒドラジン水和物で、１ｂと同様の方法で反応させた。粗生成物が得られ、かつさらに精製することなしに反応させた。
【００８８】
ｆ）２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）ベンズイミダゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×３ＨＣｌ
４ｅからの生成物を、工程１ｃと同様の方法で、レニーニッケルで処理した。最終的に粗生成物を熱いイソプロパノール中に溶解し、かつ少量のイソプロパノール性塩化水素溶液を添加した。生成物を冷却して析出させた。異性体混合物０．９８ｇが得られた。
【００８９】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６（Ｍ＋）
例５
２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）インドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ａ）１−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエト−１−イル）インドール−３−アルデヒド
水素化ナトリウム１．１ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）（８０％濃度）を少量ずつ、テトラヒドロフラン無水物１００ｍｌ中のインドール−３−アルデヒド  ５ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、少量ずつ添加した。その後に、混合物を１５分に亘って撹拌した。引き続いて、テトラヒドロフラン無水物５０ｍｌ中に溶解されたＮ−（２−クロロ−１−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン  ７．４ｇ（６８．９ｍｍｏｌ）をその後に滴加した。次に、混合物を室温で１６時間に亘って撹拌した。水４０ｍｌ（N.B. 水素化ナトリウム）を反応溶液に滴加し、かつ有機溶剤を真空下で除去した。残留する相を水で希釈し、かつ、エーテルで抽出した。この有機相を２Ｍ塩酸および水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。
【００９０】
ｂ）メチル２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）インドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート
生成物５ａ  １．９ｇ（７．８ｍｍｏｌ）およびメチル２，３−ジアミノベンゾエート１ｇ（６ｍｍｏｌ）を１ａと同様の方法で反応させた。生成物１．５ｇが得られた。
【００９１】
ｃ）２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）インドール−３−イル）ベンソイミダゾール−４−カルボヒドラジド
生成物５ｂ  １．５ｇを、１ｂと同様の方法で、ヒドラジン水和物と反応させた。生成物０．３９ｇが得られた。
【００９２】
ｄ）２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）インドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
生成物５ｃ  ０．３５ｇを１ｃと同様の方法で、レニーニッケルで処理した。生成物０．１４ｇが得られた。
【００９３】
【外４】
0004004737.tif 000010
【００９４】
例６：
２−（ピラジン−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の２，３−ジアミノベンズアミド１．６８ｇ（７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．０４ｇ（３０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間に亘って撹拌した。ピラジン−２−カルボン酸０．９３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．０１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）（ＨＯＢｔ）を添加した。室温で１５分に亘っての撹拌の後に、混合物を０℃に冷却した。Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド１．４４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）（ＥＤＣ）を添加し、かつ、混合物を室温で、１６時間に亘って撹拌した。その後に、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配させた。水相を塩化メチレンで抽出した。組み合わされた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空下での濃縮後に得られる残留物を氷酢酸５０ｍｌ中に入れ、かつ、３０分に亘って還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、かつ、残留物をジエチルエーテル中で撹拌した。沈殿物を濾別し、かつ４０℃で、真空下で乾燥させた。茶色の結晶１．１１ｇが得られた。
【００９５】
【外５】
0004004737.tif 000011
【００９６】
例７〜１１を例６と同様の方法で製造した。
【００９７】
例７：
２−（キノリン−６−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
【００９８】
【外６】
0004004737.tif 000012
【００９９】
例８：
２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）ピロール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
【０１００】
【外７】
0004004737.tif 000013
【０１０１】
例９：
２−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレン−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×ＨＣｌ
【０１０２】
【外８】
0004004737.tif 000014
【０１０３】
例１０：
２−ピリジン−３−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
【０１０４】
【外９】
0004004737.tif 000015
【０１０５】
例１１：
２−（２−アミノメチルチアゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×ＨＣｌ
【０１０６】
【外１０】
0004004737.tif 000016
【０１０７】
例１２：
２−イソオキサゾール−５−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
テトラヒドロフラン５ｍｌ中のエチルクロロホルメート０．８１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中のイソオキサゾール−５−カルボン酸  ０．８５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．７９ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で滴加した。−１０℃で１時間に亘っての撹拌の後に、２，３−ジアミノベンズアミド１．６８ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間に亘って撹拌した。その後に、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配させた。水相を塩化メチレンで抽出した。組み合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空下での濃縮後に得られた残留物を、氷酢酸１０ｍｌ中に入れ、かつ１００℃で６０分に亘って撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、かつ、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、真空下で濃縮させた。残留物をイソプロパノール中に入れ、かつ、石油エーテルで生じた沈殿物を濾別し、石油エーテルで洗浄し、かつ真空下で３５℃で乾燥させた。黄色の結晶１２０ｍｇが得られた。
【０１０８】
【外１１】
0004004737.tif 000017
【０１０９】
例１３：
２−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
ａ）エチル２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルアミノ）ニコチネート×２シュウ酸
ジメチルホルムアミド  ５０ｍｌ中のエチル２−クロロニコチネート  １．８６ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−アミノエタン  １．１６ｇ（０．０１ｍｏｌ）、炭酸カリウム２．７６ｇ（０．０２ｍｏｌ）および１スパチュラ分（a spatula tip of）の１８−クラウン−６を、１２０℃で６時間に亘って撹拌した。固体の除去後に、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に入れた。有機相を水で洗浄し、かつ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。淡い茶色の油をイソプロパノール中に入れ、かつ、オキサレートをシュウ酸で沈殿させた。白色の結晶２．２ｇが、除去および真空下での乾燥の後に得られた。
【０１１０】
ｂ）２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルアミノ）ニコチン酸  生成物１３ａの遊離塩基１．１５ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌ中に装入し、かつ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液  １００ｍｌを添加した。反応混合物を室温で１６時間に亘って撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、かつ、２Ｍ塩酸  １００ｍｌを水性残留物に添加した。真空下での濃縮によって、生成物とＮａＣｌとの混合物１２．４７ｇが得られた。
【０１１１】
ｃ）２−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
２，３−ジアミノベンズアミド  ０．８４ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）を、ピリジン３５ｍｌ中で５分間に亘って撹拌し、その後に、生成物１３ｂ  ０．８９ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分に亘って撹拌し、かつ、０℃に冷却した。Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド０．７２ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）（ＥＤＣ）の添加後に、反応混合物を０℃で１時間に亘って撹拌し、その後に室温で１６時間に亘って撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、かつ、その後に真空下でトルエンで２回に亘って濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、固体塩化ナトリウムで飽和させ、かつ、徹底的に塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ、真空下で濃縮した。残留物を氷酢酸２ｍｌ中に入れ、かつ１００℃で１時間に亘って撹拌した。真空下での濃縮の後に残留物を塩化メチレン中に溶解し、かつ、塩酸塩をエーテル性塩酸溶液で沈殿させ、かつ、濾過によって除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で３５℃で乾燥させた。黄色の粉末０．５２ｇが得られた。
【０１１２】
【外１２】
0004004737.tif 000018
【０１１３】
例１４：
２−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ  合成を例１３と同様の方法でおこなった。
【０１１４】
【外１３】
0004004737.tif 000019
【０１１５】
例１５：
２−（６−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ  合成を例１３と同様の方法でおこなった。
【０１１６】
【外１４】
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【０１１７】
例１６：
２−（６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例１３と同様の方法でおこなった。
【０１１８】
【外１５】
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【０１１９】
例１７：
２−（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
合成を例１３と同様の方法でおこなった。
【０１２０】
【外１６】
0004004737.tif 000022
【０１２１】
例１８：
２−（３−アミノチオフェン−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×ＨＣｌ
ａ）４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノチオフェン−３−カルボン酸  エチル４−アミノチオフェン−３−カルボキシレート  ２．７６ｇ（０．０２２ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート  ４．８１ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中で４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１スパチュラ分で、室温で、８時間に亘って撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、かつ、５％クエン酸溶液で３回に亘って洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後に真空下で濃縮した。残留物をエタノール１００ｍｌ中で溶解し、かつ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌの添加後に、混合物を室温で１６時間に亘って撹拌した。真空下で濃縮した後に、水性残留物を２Ｍ塩酸１００ｍｌで混合した。沈殿物を濾過によって除去し、かつ、水で洗浄し、かつ、真空下で４０℃で乾燥させた。残留物を酢酸エチルで濾過した。濾過後に、残留物を真空下で濃縮した。黄色の粉末０．８５ｇが得られた。
【０１２２】
ｂ）２−（３−アミノチオフェン−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×ＨＣｌ
塩化メチレン５ｍｌ中のエチルクロロホルメート０．３５ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン２５ｍｌ中生成物１８ａ  ０．７８ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチレンアミン  １．６７ｇ（１６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で滴加した。−１０℃で１時間に亘っての撹拌の後に、２，３−ジアミノベンズアミド０．７２ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間に亘って撹拌した。反応混合物をその後に真空下で濃縮した。残留物を、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。水相を塩化メチレンで抽出した。組み合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空下で濃縮した後に得られた残留物を、氷酢酸１０ｍｌ中に入れ、かつ、１００℃で３０分に亘って撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、その後に残留物を少量の酢酸エチル中に入れた。ｎ−ペンタンで生じた沈殿物を濾別し、かつ、塩化メチレン５ｍｌ中に入れた。４ＭジオキサンＨＣｌ溶液５ｍｌの添加の後に、混合物を室温で１６時間に亘って撹拌した。結晶を濾別し、塩化メチレンおよびジエチルエーテルで洗浄し、３５℃で真空下で乾燥させた。黄土色の結晶３０ｍｇが得られた。
【０１２３】
【外１７】
0004004737.tif 000023
【０１２４】
例１９：
２−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×ＨＣｌ
ａ）エチル２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルオキシ）ニコチネート×２シュウ酸
ジメチルホルムアミド  ２５ｍｌ中のエチル２−ヒドロキシニコチネート１．０５ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン×ＨＢｒ  １．６４ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．７４ｇおよび１スパチュラ分の１８−クラウン−６を、室温で、１６時間に亘って撹拌した。その後に、固体を除去し、かつ、濾液を真空下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、真空下で除去した。残留物をイソプロパノール中に入れ、かつ、オキサレートをシュウ酸で沈殿させ、かつ、除去後に、真空下で４０℃で乾燥させた。白色の結晶２．２ｇが得られた。
【０１２５】
ｂ）２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルオキシ）ニコチン酸  生成物２１ａ  ０．８７ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を例１３ｂと同様の方法で反応させた。生成物１８ｂとＮａＣｌとの混合物３．５４ｇが得られた。
【０１２６】
ｃ）２−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルオキシ）ピリジン−3−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×ＨＣｌ
２，３−ジアミノベンズアミド  １．６８ｇ（７．５ｍｍｏｌ）および生成物２１ｂ  １．７９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を例１３ｃと同様の方法で反応させた。黄土色の粉末３９０ｍｇが得られた。
【０１２７】
【外１８】
0004004737.tif 000024
【０１２８】
例２０：
２−（１−フェニルスルホニルピロール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ａ）１−フェニルスルホニルピロール−３−カルバルデヒド
トルエン５０ｍｌ中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン  ５．９１ｇ（０．０３７ｍｏｌ）、フェニルスルホンアミド  ５．８０ｇ（０．０３７ｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸  １スパチュラ分の溶液５．９１ｇ（０．０３７ｍｏｌ）をウオータートラップで、水が分離されなくなるまで還流した。反応混合物を水で３回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で、活性炭およびシリカゲルの添加によって乾燥させ、かつ、真空下で濃縮させた。茶色の樹脂  ７．６８ｇが得られた。
【０１２９】
ｂ）２−（１−フェニルスルホニルピロール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２，３−ジアミノベンズアミド  １．６８ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を、エタノール  １００ｍｌ中の水酸化カリウム粉末  ０．８４ｇ（１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分間に亘っての撹拌の後に、氷酢酸  １．３５ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）をすばやく滴加し、かつ、エタノール２０ｍｌ中の生成物２０ａの溶液を３０分に亘って滴加した。水２０ｍｌ中の酢酸銅（ＩＩ）  ２．４９ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の温かい溶液をその後に滴加した。反応混合物を２時間に亘って還流した。固体をその後に濾過によって除去した。残留物を塩化メチレンと水との間に分配した。混合物をアンモニア水溶液でアルカリ性にした。水相を塩化メチレンで抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、真空下で濃縮した。黄色の結晶  ０．８２ｇが得られた。
【０１３０】
【外１９】
0004004737.tif 000025
【０１３１】
例２１：
２−ピロール−３−イルベンスイミダゾール−４−カルボキサミド
メタノール２５ｍｌおよび水１０ｍｌ中の生成物２０ｂ  ０．５ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム  ０．７５ｇの混合物を、２時間に亘って還流させた。その後に、反応混合物を真空下で濃縮させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、かつ、酢酸エチルで数回に亘って抽出した。硫酸マグネシウム上の乾燥に引き続いて、真空下で濃縮した。残留物を、少量の酢酸エチル／テトラヒドロフラン中で溶解し、かつ、生成物をｎ−ペンタンで沈殿させ、かつ、濾過によって単離し、かつ、真空下で３０℃で乾燥させた。黄色の結晶８０ｍｇが得られた。
【０１３２】
【外２０】
0004004737.tif 000026
【０１３３】
例２２：
２−（２−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例２０ｂと同様の方法でおこなった。
【０１３４】
【外２１】
0004004737.tif 000027
【０１３５】
例２３：
２−（ピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４−ピラゾールカルボン酸  ０．５６ｇ（５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中のカルボニルジイミダゾール  ０．８１ｇ（５ｍｍｏｌ）で、室温で２時間に亘って撹拌した。ピリジン１０ｍｌ中の２，３−ジアミノベンズアミド１．１２ｇ（５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間に亘って撹拌した。反応混合物をその後に真空下で濃縮し、かつ、残留物を水で撹拌した。沈殿物を濾別し、かつ、４０℃で真空下で乾燥させ、その後に氷酢酸１０ｍｌ中で１００℃で撹拌させた。真空下での濃縮の後に残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で撹拌した。濾過の後に、濾液をトルエンで、真空下で数回に亘って濃縮した。残留物をテトラヒドロフランで撹拌した。真空下での濃縮によって、黄色の粉末１５０ｍｇが得られた。
【０１３６】
【外２２】
0004004737.tif 000028
【０１３７】
例２４：
２−（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ）−イソニコチネート
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロイソニコチネート  １．０２ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）、３−ジエチルアミノ−１−プロピルアミン  ５ｍｌ、炭酸カリウム０．６６ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）、１スパチュラ分のＣｕ粉末および１スパチュラ分の１８−クラウン−６を４時間に亘って還流させた。反応混合物のフラッシュクロカトグラフィー（トルエン／テトラヒドロフラン／メタノール、４／１／１＋２．５％トリエチルアミン）によって、結果として淡い茶色の油  ０．６９ｇが得られた。
【０１３８】
ｂ）２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−イルアミノ）イソニコチン酸×ＨＣｌ
ジオキサン  ７．５ｍｌおよび２Ｍ塩酸  ７．５ｍｌ中の生成物２４ａ  ０．５ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１時間に亘って撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、かつ、残留物を真空下で５０℃で乾燥させることによって、ベージュ色の結晶０．４３ｇが得られた。
【０１３９】
ｃ）２−（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
生成物２４ｂ  ０．３６ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドおよびピリジンの混合物（１：１）１０ｍｌ中に装入し、かつ１５分に亘って撹拌した。カルボニルジイミダゾール  ０．２１ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の添加の後に、反応混合物を室温で１時間に亘って撹拌した。ジメチルホルムアミド／ピリジン  ５ｍｌ中の２，３−ジアミノベンズアミド  ０．２８ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の溶液をその後に添加した。反応混合物を５０℃で２時間に亘って撹拌した。真空下での反応混合物の濃縮の後に、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機相を分離除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ、真空下で濃縮した。残留物を氷酢酸２０ｍｌ中で１００℃で１時間に亘って撹拌した。真空下での反応混合物の濃縮の後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（トルエン／テトラヒドロフラン／メタノール、４／１／１＋２．５％トリエチルアミン）。この方法で得られた生成物を少量のアセトン中で溶解した。ジエチルエーテルで得られた沈殿物を分離除去し、かつ、真空下で４０℃で乾燥させた。黄色の粉末  ０．２２ｇが得られた。
【０１４０】
【外２３】
0004004737.tif 000029
【０１４１】
例２５：
２−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×１／２フマル酸
合成を例２４と同様の方法でおこなった。
【０１４２】
【外２４】
0004004737.tif 000030
【０１４３】
例２６：
２−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
合成を例２４と同様の方法でおこなった。
【０１４４】
【外２５】
0004004737.tif 000031
【０１４５】
例２７：
２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成は例２４と同様の方法でおこなった。
【０１４６】
【外２６】
0004004737.tif 000032
【０１４７】
例２８：
２−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−ベンスイミダゾール−４−カルボキサミド×２フマル酸
合成は例２４と同様の方法でおこなった。
【０１４８】
【外２７】
0004004737.tif 000033
【０１４９】
例２９：
２−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンスイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例２４と同様の方法でおこなった。
【０１５０】
【外２８】
0004004737.tif 000034
【０１５１】
例３０：
２−（６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンスイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例２４と同様の方法でおこなった。
【０１５２】
【外２９】
0004004737.tif 000035
【０１５３】
例３１：
２−（６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×１／２フマル酸
合成を例２４と同様の方法でおこなった。
【０１５４】
【外３０】
0004004737.tif 000036
【０１５５】
例３２：
２−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例２４と同様の方法でおこなった。
【０１５６】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４（Ｍ＋＋Ｈ）
例３３：
２−（６−（２−（（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−２−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×３フマル酸
合成を例２４と同様の方法でおこなった。
【０１５７】
【外３１】
0004004737.tif 000037
【０１５８】
例３４：
２−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
ａ）エチル６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ニコチネート
エチル  ６−クロロニコチネート  ３．７２ｇ（０．０２ｍｏｌ）およびＮ−フェニルピペラジン  ６．４４ｇ（０．０４ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間に亘って撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をイソプロパノールで撹拌した。黄色の固体７．８ｇが得られた。
【０１５９】
ｂ）６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ニコチン酸
生成物３４ｂ  ２．８ｇを例１３ｂと同様の方法で得た。
【０１６０】
ｃ）２−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピペリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
生成物３４ｂ  ２．２７ｇ（０．００８ｍｏｌ）および２，３−ジアミノベンズアミド  １．７９ｇ（０．００８ｍｏｌ）を例２４ｃと同様の方法で反応させた。茶色の固体０．２５ｇが得られた。
【０１６１】
【外３２】
0004004737.tif 000038
【０１６２】
例３５：
２−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１６３】
【外３３】
0004004737.tif 000039
【０１６４】
例３６：
２−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１６５】
【外３４】
0004004737.tif 000040
【０１６６】
例３７：
２−（２−（４−ｎ−ブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×ＨＣｌ
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１６７】
【外３５】
0004004737.tif 000041
【０１６８】
例３８：
２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１６９】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２（Ｍ＋＋Ｈ）
例３９：
２−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１７０】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋＋Ｈ）
例４０：
２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１７１】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１（Ｍ＋＋Ｈ）
例４１：
２−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１７２】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３（Ｍ＋＋Ｈ）
例４２：
２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１７３】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７（Ｍ＋＋Ｈ）
例４３：
２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１７４】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１（Ｍ＋＋Ｈ）
例４４：
２−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１７５】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５（Ｍ＋＋Ｈ）
例４５：
２−（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−５−イル）ベンスイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１７６】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋＋Ｈ）
例４６：
２−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−５−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１７７】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４（Ｍ＋＋Ｈ）
例４７：
２−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルアミノ）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例３４と同様の方法でおこなった。
【０１７８】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３（Ｍ＋＋Ｈ）
例４８：
２−（６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×フマル酸
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルオキシ）ピコリネート
ジエチルアミノエタノール  １．０３ｇを、ジメチルホルムアミド  ２５ｍｌ中に装入した。室温において、水素化ナトリウム０．２２ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）（白色油中の６０％懸濁液）を添加した。室温で３０分に亘っての撹拌の後に、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピコリネート２．０３ｇ（８．８８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で１６時間に亘って撹拌した。過剰の水素化ナトリウムの水での分解の後に、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（トルエン／テトラヒドロフラン／メタノール、４／１／１＋２．５％トリエチルアミン）。淡い茶色の油０．６７ｇが得られた。
【０１７９】
ｂ）ジオキサン７．５ｍｌおよび２Ｍ塩酸  ７．５ｍｌ中の生成物４２ａ  ０．５５ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３時間に亘って撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、かつ残留物を真空下で５０℃で乾燥させることによって、黄色の樹脂０．５８ｇが得られた。
【０１８０】
ｃ）２−（６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×フマル酸
生成物４２ｂ  ０．４９ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）および２，３−ジアミノベンズアミド  ０．４０ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）を、例２４ｃと同様の方法で反応させた。残留物をイソプロパノール中に入れ、かつ、フマレートをフマル酸で沈殿させた。黄色の粉末４０ｍｇが得られた。
【０１８１】
【外３６】
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【０１８２】
例４９：
２−（６−（２−（ピペリジン−１−イル）エト−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ａ）エチル６−（２−（ピペリジン−１−イル）エト−１−イルオキシ）ピコリネート×ＨＣｌ
ジメチルホルムアミド  ２５ｍｌ中のエチル６−ピコリネート  １．５０ｇ（９ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルピペリジン  １．３３ｇ（９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  ２．４９ｇ（１８ｍｍｏｌ）および１スパチュラ分の１８−クラウン−６の混合物を、１２０℃で６時間に亘って撹拌した。固体の除去の後に、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に入れ、かつ、１Ｍエーテル性塩酸溶液を添加し、混濁させた。塩酸塩をジエチルエーテルで沈殿させた。濾過およびテトラヒドロフランでの洗浄の後に、残留物を３５℃で真空下で乾燥させた。白色の結晶１．９７ｇが得られた。
【０１８３】
ｂ）６−（２−（ピペリジン−１−イル）エト−１−イルオキシ）ピコリン酸
生成物４３ａ  １．７７ｇ（５．６２ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム溶液  ２５ｍｌ中で、室温で一晩に亘って撹拌した。反応混合物を２Ｍ塩酸で混合し、その後に真空下で濃縮させた。残留物をジメチルホルムアミドで抽出し、かつ濾液を真空下で濃縮した。残留物を少量のエタノール中に入れ、かつ、生成物をジエチルエーテルで沈殿させた。ベージュ色の粉末  １．１３ｇが得られた。
【０１８４】
ｃ）２−（６−（２−（ピペリジン−１−イル）エト−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンスイミダゾール−４−カルボキサミド×１／２フマル酸
生成物４３ｂ  １．０８ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）および２，３−ジアミノベンズアミド  ０．９７ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）を例２４ｃと同様の方法で反応させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーによっておこなった（トルエン／テトラヒドロフラン／メタノール、４／１／１＋２．５％トリエチルアミン）。この方法で得られた粗生成物をイソプロパノール中に入れ、かつ、ヘミフマレート（hemifumarate）をフマル酸で沈殿させた。ベージュ色の結晶０．７１ｇが得られた。
【０１８５】
【外３７】
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【０１８６】
例５０：
２−（６−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロプ−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンスイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例４９と同様の方法でおこなった。
【０１８７】
【外３８】
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【０１８８】
例５１：
２−（６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例４９と同様の方法でおこなった。
【０１８９】
【外３９】
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【０１９０】
例５２：
２−（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２フマル酸
合成を例４９と同様の方法でおこなった。
【０１９１】
【外４０】
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【０１９２】
例５３：
２−（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−１−イルオキシ）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×ＨＣｌ
合成を例４９と同様の方法でおこなった。
【０１９３】
【外４１】
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【０１９４】
例５４：
２−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例４９と同様の方法でおこなった。
【０１９５】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５（Ｍ＋＋Ｈ）
例５５：
２−（２−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロプ−１−イルオキシ）ピリジン−５−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例４９と同様の方法でおこなった。
【０１９６】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋＋Ｈ）
例５６：
２−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルオキシ）ピリジン−５−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例４９と同様の方法でおこなった。
【０１９７】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５（Ｍ＋＋Ｈ）
例５７：
２−（２−（２−ピペリジン−１−イルエト−１−イルオキシ）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例４９と同様の方法でおこなった。
【０１９８】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋＋Ｈ）
例５８：
２−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルオキシ）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例４９と同様の方法でおこなった。
【０１９９】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ＋＋Ｈ）
例５９：
２−（２−（４−ベンジルアミノフェニルオキシ）ピリジン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
合成を例４９と同様の方法でおこなった。
【０２００】
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ＋＋Ｈ）
例６０〜１３３の合成を以下の一般的な方法によって、自動化された並行合成で実施した：
アルデヒド（０．２ｍｍｏｌ）および２，３−ジアミノベンズアミド（０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（０．２６ｍｍｏｌ）と一緒に、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に装入し、かつ、１４０℃で２時間に亘って撹拌した。真空下での溶剤の除去の後の残留物をジクロロメタン中に入れ、かつ、水および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水性ＨＣｌ相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、かつジクロロメタンで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、かつ粗生成物をその後にクロマトグラフィーで精製した。
【０２０１】
例６０：
２−（２−（４−メチルフェニル）オキサゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９（Ｍ＋＋Ｈ）
例６１：
２−（１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６（Ｍ＋＋Ｈ）
例６２：
２−（１−（４−クロロフェニル）ピラゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９（Ｍ＋＋Ｈ）
例６３：
２−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０（Ｍ＋＋Ｈ）
例６４：
２−（３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１（Ｍ＋＋Ｈ）
例６５：
２−（３−エチルオキシカルボニルピラゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋＋Ｈ）
例６６：
２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２（Ｍ＋＋Ｈ）
例６７：
２−（（５−アセチルオキシメチル）フラン−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋＋Ｈ）
例６８：
２−（Ｎ−メチルインドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１（Ｍ＋＋Ｈ）
例６９：
２−ピロール−２−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７（Ｍ＋＋Ｈ）
例７０：
２−（２−メチル−５−ニトロインドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ＋＋Ｈ）
例７１：
２−（Ｎ−アセチルインドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９（Ｍ＋＋Ｈ）
例７２：
２−（５−クロロインドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１（Ｍ＋＋Ｈ）
例７３：
２−（１−（４−メトキシフェニル）ピロール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３（Ｍ＋＋Ｈ）
例７４：
２−（１，２，５−トリメチルピロール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９（Ｍ＋＋Ｈ）
例７５：
２−（２−メチルインドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１（Ｍ＋＋Ｈ）
例７６：
２−（３−フェニルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋＋Ｈ）
例７７：
２−（６−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５（Ｍ＋＋Ｈ）
例７８：
２−（２−エチルイミダゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５（Ｍ＋＋Ｈ）
例７９：
２−（４−（２，６−ジフルオロフェニル−１−カルボニル）−１−メチルピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１（Ｍ＋＋Ｈ）
例８０：
２−（４−（４−フルオロフェニル−１−カルボニル）−１−メチルピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３（Ｍ＋＋Ｈ）
例８１：
２−（１−メチル−４−（フェニル−１−カルボニル）ピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５（Ｍ＋＋Ｈ）
例８２：
２−（１−（４−クロロフェニル）ピロール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ＋＋Ｈ）
例８３：
２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋＋Ｈ）
例８４：
２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋＋Ｈ）
例８５：
２−（２，５−ジブロモチエン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２（Ｍ＋＋Ｈ）
例８６：
２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５（Ｍ＋＋Ｈ）
例８７：
２−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシエチル−２−メチルピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９（Ｍ＋＋Ｈ）
例８８：
２−（１−（２，３，４−トリクロロフェニル）ピロール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋＋Ｈ）
例８９：
２−（インドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７（Ｍ＋＋Ｈ）
例９０：
２−（１−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）ピロール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５（Ｍ＋＋Ｈ）
例９１：
２−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３（Ｍ＋＋Ｈ）
例９２：
２−（１−ベンジルアミノカルボニルメチル）ピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋＋Ｈ）
例９３：
２−（４−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋＋Ｈ）
例９４：
２−（１−フェニルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋＋Ｈ）
例９５：
２−（１−（４−クロロフェニル）ピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９（Ｍ＋＋Ｈ）
例９６：
２−（５−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋＋Ｈ）
例９７：
２−（１−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ＋＋Ｈ）
例９８：
２−（１−（４−トリルスルホニル）インドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋＋Ｈ）
例９９：
２（５−メトキシインドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ＋＋Ｈ）
例１００：
２−（２−フェニルイミダゾール−4−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋＋Ｈ）
例１０１：
２−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）ピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ＋＋Ｈ）
例１０２：
２−（４−ブロモ−１−（４−クロロフェニルメチル）ピラゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋＋Ｈ）
例１０３：
２−（２−（４−フルオロフェニルカルボニル）ベンゾフラン−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００（Ｍ＋＋Ｈ）
例１０４：
２−（１−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）ピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３（Ｍ＋＋Ｈ）
例１０５：
２−（１−（４−メチルフェニル）ピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７（Ｍ＋＋Ｈ）
例１０６：
２−（４−（４−クロロフェニルカルボニル）−１−メチルピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０（Ｍ＋＋Ｈ）
例１０７：
２−（２−（４−フルオロフェニル）インドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１（Ｍ＋＋Ｈ）
例１０８：
２−（３，７−ジクロロキノリン−８−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋＋Ｈ）
例１０９：
２−（５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３（Ｍ＋＋Ｈ）
例１１０：
２−（５−メチルフラン−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋＋Ｈ）
例１１１：
２−（１−（２−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋＋Ｈ）
例１１２：
２−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１（Ｍ＋＋Ｈ）
例１１３：
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−4-カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋＋Ｈ）
例１１４：
２−（５−メチルイミダゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋＋Ｈ）
例１１５：
２−（４−クロロ−５−ニトロベンゾチオフェン−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋＋Ｈ）
例１１６：
２−（１−ジメチルアミノ−３−メトキシイソキノリン−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２（Ｍ＋＋Ｈ）
例１１７：
２−（１−フタルイミドブチルインドール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋＋Ｈ）
例１１８：
２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋＋Ｈ）
例１１９：
２−（１−（２，６−ジメチルフェニル）ピロール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１（Ｍ＋＋Ｈ）
例１２０：
２−（２−ジメチルアミノチアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８（Ｍ＋＋Ｈ）
例１２１：
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピロール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３（Ｍ＋＋Ｈ）
例１２２：
２−（３−ブト-２−イルイソオキサゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５（Ｍ＋＋Ｈ）
例１２３：
２−（３−イソ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋＋Ｈ）
例１２４：
２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ＋＋Ｈ）
例１２５：
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５（Ｍ＋＋Ｈ）
例１２６：
２−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５（Ｍ＋＋Ｈ）
例１２７：
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ＋＋Ｈ）
例１２８：
２−（１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３（Ｍ＋＋Ｈ）
例１２９：
２−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３（Ｍ＋＋Ｈ）
例１３０：
２−（１−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３（Ｍ＋＋Ｈ）
例１３１：
２−（１−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチルピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋＋Ｈ）
例１３２：
２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルピラゾール−4-イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２（Ｍ＋＋Ｈ）
例１３３：
２−（４−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９（Ｍ＋＋Ｈ）
本発明による以下の化合物は、前記方法と同様の方法で製造することができる：
１．  ２−ピリジン−２−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２．  ２−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３．  ２−（２−（２−ピロリジン−１−イルエト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４．  ２−（２−（２−ピペリジン−１−イルエト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
５．  ２−（２−（２−ホモピペラジン−１−イルエト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
６．  ２−（２−（２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
７．  ２−（２−（２−ピペラジン−１−イル−エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
８．  ２−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
９．  ２−（２−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
１０．  ２−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エト−１−イル）メチルアミノ）−ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
１１．  ２−（２−（２−ピロリジン−１−イルエト−１−イル）メチルアミノ）−ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
１２．  ２−（２−（２−ピペリジン−１−イルエト−１イル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
１３．  ２−（２−（２−ホモピペリジン−１−イルエト−１−イル）メチルアミノ）−ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
１４．  ２−（２−（２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エト−１−イル）メチルアミノ）−ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
１５．  ２−（２−（２−ピペラジン−１−イルエト−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
１６．  ２−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エト−１−イル）メチルアミノ）−ピペリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
１７．  ２−（２−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エト−１−イル）メチルアミノ）−ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
１８．  ２−（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
１９．  ２−（２−（３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２０．  ２−（２−（３−ピペリジン−１−イルプロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２１．  ２−（２−（３−ホモピペリジン−１−イルプロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２２．  ２−（２−（３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２３．  ２−（２−（３−ピペラジン−１−イルプロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２４．  ２−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２５．  ２−（２−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２６．  ２−キノオキサリン−２−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２７．  ２−ベンゾフラン−２−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２８．  ２−ベンゾトリアゾール−５−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２９．  ２−チアゾール−２−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３０．  ２−ピペリダジン−４−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３１．  ２−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イル）ピロール−２−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３２．  ２−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３３．  ２−（４−メトキシピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３４．  ２−（４−ベンジルオキシピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３５．  ２−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エト−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３６．  ２−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エト−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３７．  ２−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３８．  ２−（４−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロプ−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３９．  ２−（４−（２−ピロリジン−１−イルエト−１−イル）オキシピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４０．  ２−（４−（３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４１．  ２−（４−（２−ピペリジン−１−イルエト−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４２．  ２−（４−（３−ピペリジン−１−イルプロプ−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４３．  ２−（４−（２−ピペラジン−１−イルエト−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボサミド
４４．  ２−（４−（３−ピペラジン−１−イルプロプ−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４５．  ２−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エト−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４６．  ２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４７．  ２−（４−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エト−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４８．  ２−（４−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４９．  ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
５０．  ２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
５１．  ２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
５２．  ２−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
５３．  ２−（６−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
５４．  ２−（６−（（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
５５．  ２−（６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
５６．  ２−（６−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エト−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
５７．  ２−（６−（３−ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
５８．  ２−（６−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
５９．  ２−（６−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
６０．  ２−（６−（（３−（ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
６１．  ２−（６−（（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロプ−１−イル）メチルアミノ）−ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
６２．  ２−（６−（（３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロプ−１−イル）メチルアミノ−ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
６３．  ２−（６−（３−（ホモピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
６４．  ２−（６−（３−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
６５．  ２−（６−（３−（４−エチルホモピペラジン−１−イル）プロプ−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
６６．  ２−（６−（３−（４−ベンジルホモピペラジン−１−イル）プロプ−１−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
６７．  ２−（６−（（３−（ホモピペラジン−１−イル）プロプ−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
６８．  ２−（６−（（３−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）プロプ−１−イル）−メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
６９．  ２−（６−（（３−（４−エチルホモピペラジン−１−イル）プロプ−１−イル）−メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
７０．  ２−（６−（（３−（４−ベンジルホモピペラジン−１−イル）プロプ−１−イル）−メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
７１．  ２−（６−（２−（ピペラジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
７２．  ２−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
７３．  ２−（６−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
７４．  ２−（６−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
７５．  ２−（６−（（２−（ピペラジン−１−イル）エト−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
７６．  ２−（６−（（２−（メチルピペラジン−１−イル）エト−１−イル）メチルアミノ）−ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
７７．  ２−（６−（（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エト−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
７８．  ２−（６−（（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エト−１−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
７９．  ２−（６−（２−（ホモピペラジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
８０．  ２−（６−（２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
８１．  ２−（６−（２−（４−エチルホモピペラジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）−ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
８２．  ２−（６−（２−（４−ベンジルホモピペラジン−１−イル）エト−１−イルアミノ）−ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
８３．  ２−（６−（（２−（ホモピペラジン−１−イル）エト−１−イル）メチルアミノ）−ピリジン−３−イルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
８４．  ２−（６−（（２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）エト−１−イル）−メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
８５．  ２−（６−（（２−（４−エチルホモピペラジン−１−イル）エト−１−イル）−メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
８６．  ２−（６−（（２−（４−ベンジルホモピペラジン−１−イル）エト−１−イル）−メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
８７．  ２−（６−（ホモピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
８８．  ２−（６−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
８９．  ２−（６−（４−エチルホモピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
９０．  ２−（６−（４−プロピルホモピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
９１．  ２−（６−（４−ブチルホモピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
９２．  ２−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルホモピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
９３．  ２−（６−（４−フェニルホモピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
９４．  ２−（６−（４−ベンジルホモピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
９５．  ２−（６−（ホモピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
９６．２−（６−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−３−イル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド