(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるフェニルアルキルハライド誘導体に一般式（２）で表されるヒドロキシ安息香酸エステル誘導体を、炭酸アルカリ又は炭酸水素アルカリの存在下、イソプロピルアルコール溶媒中、反応させ、反応終了後イソプロピルアルコールを除去して得られた水相と有機層を分液して水相を除き、有機層に水及びアルカリを加えて加水分解を行って一般式（３）で表される安息香酸誘導体を得ることを特徴とする安息香酸誘導体の製造方法。
【化１】
0003907787.tif 000005
（式中、Ａは炭素数２〜５のアルキレン基、Ｘはハロゲンを示す。）
【化２】
0003907787.tif 000006
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【化３】
0003907787.tif 000007
（式中、Ａは上記に同じ。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬等の中間体として有用なフェニルアルコキシ安息香酸誘導体の改良された製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の上記フェニルアルコキシ安息香酸誘導体は、例えば特開平３−９５１４４号公報、特開平７−２５８１９号公報に記載された公知の化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前者の方法では高価な溶媒やナトリウムメトキシドのような反応性の高い試薬を用い、しかも精製方法も複雑であるという問題点があった。
後者の方法はフェニルアルキルハライド誘導体とヒドロキシ安息香酸エステル誘導体を、塩基性物質の存在下、反応させ、反応混合物にアルカリ水溶液を加えて加水分解する方法であり、反応の際の溶媒としては非プロトン性極性溶媒等の反応に不活性な溶媒を用い、またアルカリ水溶液との反応終了後は水を加えて抽出し、得られた水層を有機溶媒で洗浄した後に酸を加えて中和するが、この酸析の際に発泡が激しく起こるので、反応器の容積を十分に利用することができないという欠点があった。
本発明の課題は抽出操作が不要で、酸析の際に発泡が起こらず、有機溶媒で洗浄しなくても目的物を高純度かつ高収率で得ることのできる工業的に有利な且つ経済的にも有利なフェニルアルコキシ安息香酸誘導体の製造方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式（１）で表されるフェニルアルキルハライド誘導体に一般式（２）で表されるヒドロキシ安息香酸エステル誘導体を、炭酸アルカリ又は炭酸水素アルカリの存在下、イソプロピルアルコール溶媒中、反応させ、反応終了後イソプロピルアルコールを除去して得られた水相と有機層を分液して水相を除き、有機層に水及びアルカリを加えて加水分解を行って一般式（３）で表される安息香酸誘導体を得ることを特徴とする安息香酸誘導体の製造方法に係る。
【０００５】
【化４】
0003907787.tif 000002
（式中、Ａは炭素数２〜５のアルキレン基、Ｘはハロゲンを示す。）
【０００６】
【化５】
0003907787.tif 000003
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【０００７】
【化６】
0003907787.tif 000004
（式中、Ａは上記に同じ。）
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の出発原料の一般式（１）のフェニルアルキルハライド誘導体において、Ａで示される炭素数２〜５のアルキレン基としては、例えばエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン基を挙げることができる。Ｘで示されるハロゲンとしては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。
一般式（１）の化合物の例として、例えば１−ブロモ−４−フェニルエタン、１−ブロモ−４−フェニルプロパン、１−ブロモ−４−フェニルブタン、１−ブロモ−４−フェニルペンタン、これらのブロモ基が塩素基、ヨウ素基に置換したもの等を挙げることができる。
一般式（１）のフェニルアルキルハライド誘導体は特開平３−９５１４４号、特開平７−２５８１９号に記載された公知の化合物であり、入手容易な化合物である。
【０００９】
本発明のもう一方の出発原料の一般式（２）のヒドロキシ安息香酸エステル誘導体において、Ｒで示される炭素数１〜６のアルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基を挙げることができる。
一般式（２）の化合物の例として、例えばｏ，ｍまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｏ，ｍまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｏ，ｍまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｏ，ｍまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、ｏ，ｍまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ペンチル、ｏ，ｍまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ヘキシルを挙げることができる。一般式（２）のヒドロキシ安息香酸エステル誘導体も特開平３−９５１４４号、特開平７−２５８１９号に記載された公知の化合物であり、入手容易な化合物である。
【００１０】
次に式（１）のフェニルアルキルハライド誘導体と式（２）のヒドロキシ安息香酸エステル誘導体を、炭酸アルカリ又は炭酸水素アルカリの存在下、イソプロピルアルコール溶媒中、反応させ、反応終了後イソプロピルアルコールを除去して得られた水相と有機層を分液して水相を除き、有機層に水及びアルカリを加えて加水分解を行うことにより一般式（３）で表されるフェニルアルコキシ安息香酸誘導体を得ることができる。
炭酸アルカリとしては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、炭酸水素アルカリとしては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。これらの中、特に炭酸カリウムが好ましい。炭酸アルカリ又は炭酸水素アルカリの使用量は通常化合物（１）の１モルに対して１〜５モル程度、好ましくは２〜３モル程度とするのが良い。
【００１１】
溶媒としてはイソプロパノールを使用する。イソプロパノール以外の、例えばメタノールを使用すると得られるフェニルアルコキシ安息香酸誘導体の純度が低く、このような低い純度のものを用いると、次工程の化合物の合格品が得られず、ひいては最終製品の合格品が得られず、実用上使用できない。
反応は常圧、加圧又は減圧下に、通常１０℃〜還流温度、好ましくは６０℃〜還流温度の範囲で、約１〜３０時間、好ましくは６〜２３時間行うのが好ましい。反応終了後イソプロピルアルコールを除去して得られた水相と有機層を分液して水相を除き、有機層に水及びアルカリを加えて加水分解を行う。このようにアルキル化反応の終了後に、溶媒のイソプロパノールを除去することにより、次の工程のアルカリ化合物の使用量を少なくすることができる。またこの本発明の方法では抽出操作が不要で、酸析の際に発泡が起こらず、有機溶媒で洗浄しなくても目的物を高純度かつ高収率で得ることができる。
【００１２】
アルカリ化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の有機塩基を挙げることができる。アルカリ化合物の使用量は通常化合物（１）の１モルに対して１〜５モル程度、好ましくは２〜３モル程度とするのが良い。加水分解反応は通常１０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で、約１〜３０時間、好ましくは６〜２３時間行うのが好ましい。
加水分解終了後は、酸を加えて液性を弱酸性にして目的の一般式（３）で表されるフェニルアルコキシ安息香酸誘導体の結晶を得る。酸としては、塩酸、硫酸等を挙げることができる。
【００１３】
本発明では上記で得られた一般式（３）のフェニルアルコキシ安息香酸誘導体は通常の単離、精製方法により分離することができ、例えば濾過、抽出、濃縮、冷却晶析、貧溶解度溶媒添加による結晶化、クロマトグラフィー等を挙げることができる。
【００１４】
【実施例】
以下に参考例、実施例及び比較例を挙げて説明する。
実施例１
１Ｌのフラスコに、イソプロパノール４５０ml、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル７９.５g、１−ブロモ−４−フェニルブタン１０５.０g及び無水炭酸カリウム１００.０gを加えて、還流下、２０時間反応させる。高速液体クロマトグラフィーにて、反応終点を確認後、水３００mlを加え、反応混合液を加熱し、イソプロパノールを回収する。回収後、反応混合物は水層と有機層の２層に分液するので、下層の水層を除く。この有機層に、水５００ml、水酸化ナトリウム４０.８gを加え、１００℃で１時間反応させる。反応終了後、室温まで冷却し、濃塩酸１１６mlを加え、液性を弱酸性pＨ４にし、析出した結晶を濾取して、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸１２８.２g、融点１２９.２〜１３０.６℃（収率９６.４％）を得た。
【００１５】
比較例１
１Ｌのフラスコに、メタノール４５０ml、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル７９.５g、１−ブロモ−４−フェニルブタン１０５.０g及び無水炭酸カリウム１００.０gを加えて、還流下、２０時間反応させる。高速液体クロマトグラフィーにて、反応終点を確認後、水３００mlを加え、反応混合液を加熱し、メタノールを回収する。回収後、反応混合物は水層と有機層の２層に分液するので、下層の水層を除く。この有機層に、水４５０ml、水酸化ナトリウム４０.８gを加え、１００℃で１時間反応させる。反応終了後、室温まで冷却し、濃塩酸１２０mlを加え、液性を弱酸性pＨ４にし、析出した結晶を濾取して、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸１２１.２g、融点１２３.４〜１２７.７℃（収率９１.０％）を得た。融点が実施例１のものより低いことから純度が低いことが判る。
【００１６】
比較例２
１Ｌのフラスコに、イソプロパノール４５０ml、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル７９.５g、１−ブロモ−４−フェニルブタン１０５.０g及び無水炭酸カリウム１００.０gを加えて、還流下、２０時間反応させる。高速液体クロマトグラフィーにて、反応終点を確認後、水２４０ml、水酸化ナトリウム５８.５gを加え、還流下、１時間反応させる。反応終了後、室温まで冷却し、濃塩酸１８０mlを加え、液性を弱酸性pＨ４にした。この酸析時、発泡が激しいため、３Ｌのフラスコに反応液を移動した。析出した結晶を濾取して、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸１２５.１g、融点１２８.５〜１３０.０℃（収率９５.２％）を得た。
【００１７】
参考例１
実施例１で得られた４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸を出発原料として、以下、例えば特開平３−９５１４４号公報の参考例１１〜１６に準じて８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（プランルカスト、抗喘息薬）を合成することができる。
【００１８】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、抽出操作が不要で、酸析の際に発泡が起こらず、有機溶媒で洗浄しなくても目的物を高純度かつ高収率で得ることのできる工業的に有利な且つ経済的にも有利なフェニルアルコキシ安息香酸誘導体の製造方法を提供することができる。