(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）：
【化１】
0003889625.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、水素原子又は−ＯＲ5基を表し、Ｒ5は下記の意味を有し、
Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ2とＲ3は、合わさって、隣接するベンゼン環と共に、ナフタレン環を形成することもできると理解され、
Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）n基またはＮ−Ｒ6基を表し、ｎ及びＲ6は下記の意味を有し、
Ｚ及びＷは、同一又は異なって、−ＣＲ7Ｒ8−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）mを表し、ｍ、Ｒ7及びＲ8は下記の意味を有し、
Ｒ5は水素原子、直鎖状又は分枝状の、１乃至２０炭素原子を有するアルキル基又はモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表し、
Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を表し、
ｎは０、１、又は２を表し、
ｍは０、１、又は２を表す）
を有する化合物、その塩、又はそのキラル化合物からなる、肥満、高脂血症、又は非インスリン依存性糖尿病の治療のためのＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の、又は亜鉛又は有機アミンの塩の形態で提供されるものであることを特徴とする請求項１記載のＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤。
【請求項３】
前記低級アルキル基がメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びヘキシル基よりなる群より選ばれることを特徴とする請求項１又は２記載のＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤。
【請求項４】
前記直鎖状又は分枝状の、１乃至２０炭素原子を有するアルキル基がメチル、エチル、プロピル、２−エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル及びオクタデシル基よりなる群より選ばれることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載のＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤。
【請求項５】
前記モノヒドロキシアルキル基が、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、及び３−ヒドロキシプロピル基よりなる群より選ばれることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項記載のＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤。
【請求項６】
前記ポリヒドロキシアルキル基が、２，３−ジヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、及び２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル基及びペンタエリトリトール残基よりなる群より選ばれることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項記載のＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤。
【請求項７】
前記化合物が、
化合物１：６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルオキシ）ナフタレン−２−カルボン酸
化合物２：３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルオキシ）フェニル］アクリル酸
化合物３：６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルスルファニル）ナフタレン−２−カルボン酸
化合物４：３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルオキシ）フェニル］ブト−２−エン酸
化合物５：６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルアミノ）ナフタレン−２−カルボン酸
よりなる群より選ばれることを特徴とする請求項１記載のＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤。
【請求項８】
前記式（Ｉ）に相当する化合物が、６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルスルファニル）ナフタレン−２−カルボン酸であることを特徴とする請求項１記載のＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、バリア機能の障害等、特に表皮脂質の分泌障害、光皮膚病又は潰瘍、及び／又は脂質の代謝の障害の皮膚障害の治療を意図した組成物の製造における、化合物の使用に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも一化合物を含む組成物が、特にＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤として、皮膚に適用されることを特徴とするバリア機能を回復するための、特に皮膚脂質の代謝を制御するための、化粧処理方法に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
全く驚くべきことに、そして予想外に、出願人の会社は、抗増殖効果を有する化合物として特許出願ＥＰ７２２９２８に開示された、ある化合物が、ＰＰＡＲタイプのレセプターの転写促進（トランスアクチベーション）に関して顕著な活性を有することを見出した。
この発見が本発明の基礎となるものである。
【０００３】
したがって本発明は、有効量の、少なくとも一化合物の、特にＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤としての、バリア機能の障害、特に表皮脂質の分泌障害、光皮膚病又は潰瘍、及び／又は脂質の代謝の障害等の皮膚障害の治療を意図した組成物の製造における使用に関する。
【０００４】
本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも一化合物を含む組成物が、特にＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤として、皮膚に適用されることを特徴とするバリア機能を回復するための、特に皮膚脂質の代謝を制御するための、化粧処理方法に関する。
【０００５】
これらの化合物は式（Ｉ）：
【化２】
0003889625.tif 000002
【０００６】
（式中、
Ｒ1は、水素原子又は−ＯＲ5基を表し、Ｒ5は下記の意味を有し、
Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ2とＲ3は、合わさって、隣接するベンゼン環と共に、ナフタレン環を形成することもできると理解され、
Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）n基またはＮ−Ｒ6基を表し、ｎ及びＲ6は下記の意味を有し、
Ｚ及びＷは、同一又は異なって、−ＣＲ7Ｒ8−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）mを表し、ｍ、Ｒ7及びＲ8は下記の意味を有し、
Ｒ5は水素原子、直鎖状又は分枝状の、１乃至２０炭素原子を有するアルキル基又はモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表し、
Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を表し、
ｎは０、１、又は２を表し、
ｍは０、１、又は２を表す）及びそれらの塩及びそれらのキラルアナログである。前記式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の、又は亜鉛又は有機アミンの塩の形態で提供され得る。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、「低級アルキル基」とは、１乃至６の炭素原子を有する基を意味するものと理解され、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びヘキシル基である。
【０００８】
特に、直鎖状又は分枝状の、１乃至２０炭素原子を有するアルキル基の中で、メチル、エチル、プロピル、２−エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル及びオクタデシル基が例示される。
【０００９】
「モノヒドロキシアルキル基」は、１乃至６の炭素原子を有する基、好ましくは２乃至３の炭素原子を有する基を意味するものと理解され、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００１０】
「ポリヒドロキシアルキル基」は、３乃至６の炭素原子と２乃至５のヒドロキシル基を含む基を意味するものと理解され、好ましくは２，３−ジヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、及び２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル基及びペンタエリトリトール残基である。
【００１１】
上記式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下のものが例示される：
化合物１：６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルオキシ(tetrahydronaphth-2-yloxy)）ナフタレン−２−カルボン酸
化合物２：３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルオキシ(tetrahydronaphth-2-yloxy)）フェニル］アクリル酸
化合物３：６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルスルファニル(tetrahydronaphth-2-ylsulphanyl)）ナフタレン−２−カルボン酸
化合物４：３−［４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルオキシ(tetrahydronaphth-2-yloxy)）フェニル］ブト−２−エン酸(but-2-enoic acid)
化合物５：６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルアミノ(tetrahydronaphth-2-ylamino)）ナフタレン−２−カルボン酸。
【００１２】
本発明によれば、特に用いられる式（Ｉ）の化合物は、化合物３：６−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルスルファニル）ナフタレン−２−カルボン酸である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、特に特許出願ＥＰ７２２９２８に開示された調製方法により得ることができる。
【００１４】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲタイプのレセプターに対する活性化特性を示す。ＰＰＡＲタイプのレセプターは、ステロイド核レセプターのファミリーに属するレセプターである。
【００１５】
「ＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤」とは、本発明によれば、Kliewerら、Nature 358、771-774、1992等の転写促進（トランスアクチベーション）テストで、１０μＭ以下のＡＣ50を示すいかなる化合物も意味するものと理解される。好ましくはＰＰＡＲタイプのレセプターの活性化剤は、２μＭ以下、有利には１μＭ以下のＡＣ50を示す。
【００１６】
ＡＣ50は、対照分子の活性の５０％を示すのに必要な「活性化剤」化合物の濃度である。この活性は、ＰＰＡＲレセプターの１つを通して化合物による活性化のレポーターである酵素（ルシフェラーゼ）を用いて決められる。
【００１７】
ＰＰＡＲタイプのレセプターの活性は、多くの研究の主題を形成している。例示として、題名「Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtype During the Differentiation of Human Keratinocytes, Michel Rivierら、J.Invest．Dermatol., 111, 1998, P.1116-1121」の刊行物が挙げられ、ここにはＰＰＡＲタイプのレセプターに関する多くの参考文献が挙げられている。
【００１８】
バリア機能を回復するための、特に表皮脂質の分泌の障害を治療するための、表皮分化を促進するための、及び表皮増殖を阻害するための、ＰＰＡＲ−αタイプのレセプターの活性化剤の使用は、国際特許出願ＷＯ９８／３２４４４に開示されている。
【００１９】
さらに、表皮細胞の分化における異常に関する皮膚障害を治療するための、ＰＰＡＲ−α及び／又はＰＰＡＲ−γタイプの活性化剤の使用は、Michel Rivierら、J.Invest.Dermatol.,111,1998,p.1116-1121による刊行物に開示されている。
【００２０】
特許出願ＷＯ９６／３３７２４において、プロスタグランジン−Ｊ２または−Ｄ２などのＰＰＡＲ−γレセプターに選択的な化合物が、肥満及び糖尿病の治療のための潜在的な活性成分であることも開示されている。
【００２１】
したがって、式（Ｉ）の、少なくとも一の化合物を含む製薬組成物は、バリア機能の障害等、特に表皮脂質の分泌障害、光皮膚病又は潰瘍、及び／又は脂質の代謝の障害の皮膚障害等の治療を意図している。
【００２２】
特に、前記バリア機能の障害、特に表皮脂質の分泌障害として、３３週前に生まれた未熟児の皮膚障害、機械的摩擦によるあかぎれの唇又は水疱を例示することができる。
【００２３】
特に、潰瘍として、静脈、動脈、塞栓、又は糖尿病の潰瘍を含む、化学的又は熱の火傷、水疱障害又は脈管又は虚血の障害のための潰瘍及び侵食を例示することができる。
【００２４】
脂質代謝の障害の中で、肥満、高脂血症、又は非インスリン依存性糖尿病を例示することができる。
【００２５】
本発明の組成物は、経腸又は非経口、局所、眼の経路により投与することができる。製薬組成物は好ましくは、局所経路による適用のために適した形態で包装される。
【００２６】
組成物、特に製薬組成物は、経腸経路により、制御された放出を可能にする、糖衣錠剤を含む錠剤、硬いゼラチンカプセル、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルション又は脂質又はポリマーミクロスフェア又はナノスフェア又はビシクルの形態で提供することができる。組成物は非経口経路により、注入又注射のための溶液又は懸濁液の形態で提供することができる。
【００２７】
本発明で用いられる化合物は、通常、毎日、１〜３回、体重当たり、約０．００１乃至１００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。
【００２８】
本発明の製薬組成物は、局所経路により、特に皮膚又は粘膜の治療を意図され、放出の制御が可能な、軟膏、クリーム、乳液、膏剤、粉末、含浸パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローション又は懸濁液で提供されることができる。脂質又はポリマーミクロスフェア又はナノスフェアまたはビシクルの形態、又はポリマーパッチ及びヒドロゲルの形態でも提供される。局所経路によるこの組成物は、無水形態又は水性形態のいずれでも提供することができる。
【００２９】
化合物は、通常、組成物の全重量に対して、０．００１乃至１０重量％、好ましくは０．０１乃至１重量％の濃度で局所経路により用いられる。
【００３０】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、化粧分野、特にボディ及びヘア衛生、特にバリア機能を回復するため、特に皮膚脂質の代謝を制御及び／又は回復するため、の適用も見出される。従来知られた製品と比較して、これらの式（Ｉ）の化合物は、他の有利な特性、特に抗炎症または鎮痛特性を付加的に示し、これにより刺激を低減し、よって、耐性の高い化合物であるという利点を有する。
【００３１】
化粧品として許容されるビシクルに、少なくとも一の式（Ｉ）の化合物、その光学又は幾何学的異性体の１つ又はその塩の１つを含む、本発明による化粧品組成物は、特に、クリーム、乳液、ローション、ゲル、脂質又はポリマーミクロスフェア又はナノスフェア又はビシクル、石鹸又はシャンプーの形態で提供されることができる。
【００３２】
化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、０．００１乃至３重量％である。
【００３３】
本発明の他の特性、態様、目的及び利点は、以下の説明と具体的な実施例により明白となるであろうが、これらは例示を意図するものであり、これにより制限されるものではない。
【００３４】
上述の組成物は、もちろん付加的に、不活性又は薬力学的活性添加物も、またはこれらの添加物の組み合わせを含むことができ、特に：湿潤剤；脱色素剤、例えばハイドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸又はコウジ酸；エモリエント；保湿剤、例えばグリセリン、ＰＥＧ４００、チアモルホリノン及びその誘導体、又は尿素；抗脂漏又は抗座瘡剤、例えばＳ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩又はそれらの誘導体、又はベンゾイルペルオキシド；抗真菌剤、例えばケトコナゾール又は４，５−ポリメチレン−３−イソチアゾリドン；抗菌剤；カロテノイド及び特にβ−カロテン；抗乾癬剤、例えばアントラリン及びその誘導体；エイコサ−５，８，１１，１４−テトライン酸（tetraynoic acid）及びエイコサ−５，８，１１，１４−トリイン酸（triynoic acid）、それらのエステル及びアミド及び最後にレチノイドである。式（Ｉ）の化合物は、ビタミンＤ又はそれらの誘導体と、コルチコステロイドと、フリーラジカルに対抗する剤と、α−ヒドロキシ又はα−ケト酸又はそれらの誘導体と、又はイオンチャンネルブロッカーとも組み合わせることができる。
【００３５】
これらの組成物は、香り改善剤、防腐剤、例えばパラヒドロキシ安息香酸のエステル、安定化剤、保湿制御剤、ｐＨ制御剤、浸透圧改変剤、乳化剤、ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂ遮蔽剤、又は抗酸化剤、例えばα−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエンを含むこともできる。
【００３６】
もちろん、当業者は、本発明に固有の有利な特性を、意図された添加で害さないように、あるいは実質的に害さないように、これらの組成物に添加される任意の化合物（類）を注意して選択するであろう。
【００３７】
本発明における式（Ｉ）の活性化合物についての生物学的試験の結果のいくつかの実施例を、それらの化合物に基づく種々の具体的な処方例とともに示すが、これらは例示に過ぎず、これにより制限されるものではない。上記又は下記において、別記しない限り、パーセントは重量％である。
【００３８】
実施例１
この実施例では、本発明の化合物のＰＰＡＲレセプターの転写促進（トランスアクチベーション）の特性を示す生物試験の種々の結果を示す。
比較例は、特許出願ＥＰ７２２９２８で開示されているが、式（Ｉ）の化合物の条件を証明しない化合物に相当する。
【００３９】
行なった生物試験は、その出願で開示されたものに相当する。ＡＣ50値を測定するために用いた方法は、Kliewerら、Nature、358、771-774、1992に開示されたものである。こうして、分子のＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ又はＰＰＡＲ−δを通じた活性化力を、ＨｅＬａ細胞が、これらのレセプターをコードする発現ベクターと、ＳＶ４０ウィルスのプロモーターの部分とルシフェラーゼ遺伝子の上流にクローン化されたＰＰＲＥ応答エレメントを含むレポータープラスミドでコトランスフェクトされた転写促進テストで、評価することができる。コトランスフェクトされた細胞は、２４時間、テストされる分子で処理され、ルシフェラーゼの活性が蛍光により測定される。
【００４０】
対照１、ＰＰＡＲ−αレセプターのための対照分子は、［４−クロロ−６−（２，３−ジメチル−フェニルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］酢酸；対照２、ＰＰＡＲ−δ及びＰＰＡＲ−γレセプターのための対照分子は、５−｛４−[２−（メチルピリジル−２−アミノ(methylpyrid-2-ylamino)）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン。
【００４１】
比較例１は２−メチル−４−[４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルオキシ(tetrahydronaphth-2-yloxy)）ベンジリジン]−４Ｈ−オキサゾール−５−オン。
【００４２】
比較例２は２−アセチルアミノ−３−[４−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルオキシ(tetrahydronaphth-2-yloxy)）フェニル]−アクリル酸。
ＰＰＡＲタイプのレセプターの転写促進の試験で得られた結果を以下の表に示す。
【００４３】
【表１】
0003889625.tif 000003
【００４４】
これらの結果は、ＰＰＡＲタイプの種々のサブタイプ：ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−β、ＰＰＡＲ−γ、のレセプターのための本発明の化合物の活性化を示す。
【００４５】
実施例２
本発明における化合物に基づく種々の具体的な処方例をこの実施例で示す。
Ａ−経口ルート
（ａ）０．２ｇ錠剤
−化合物１                  ０．００１ｇ
−デンプン                  ０．１１４ｇ
−リン酸二カルシウム        ０．０２０ｇ
−シリカ                    ０．０２０ｇ
−ラクト−ス                ０．０３０ｇ
−タルク                    ０．０１０ｇ
−ステアリン酸マグネシウム  ０．００５ｇ
【００４６】
（ｂ）５ｍｌの小瓶中の経口懸濁液
−化合物５                        ０．００１ｇ
−グリセリン                      ０．５００ｇ
−７０％ソルビトール              ０．５００ｇ
−サッカリンナトリウム            ０．０１０ｇ
−パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル  ０．０４０ｇ
−香料                            適量
−精製水                          ５ｍｌとなる量
【００４７】
（ｃ）０．８ｇ錠剤
−化合物２                      ０．５００ｇ
−前ゼラチン化デンプン          ０．１００ｇ
−ミクロクリスタリンセルロース  ０．１１５ｇ
−ラクト−ス                    ０．０７５ｇ
−ステアリン酸マグネシウム      ０．０１０ｇ
【００４８】
（ｄ）１０ｍｌの小瓶中の経口懸濁液
−化合物４                        ０．２００ｇ
−グリセリン                      １．０００ｇ
−７０％ソルビトール              １．０００ｇ
−サッカリンナトリウム            ０．０１０ｇ
−パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル  ０．０８０ｇ
−香料                            適量
−精製水                          １０ｍｌとなる量
【００４９】
Ｂ−局所ルート
（ａ）軟膏
−化合物１                                ０．０２０ｇ
−ミリスチン酸イソプロピル                ８１．７００ｇ
−液体ワセリン                            ９．１００ｇ
−シリカ（Degussaによる”Aerosil 200”）  ９．１８０ｇ
【００５０】
（ｂ）軟膏
−化合物２                    ０．３００ｇ
−白のワセリン、製薬グレード  １００ｇとなる量
【００５１】
（ｃ）非イオン性油中水滴型クリーム
−化合物１                                  ０．１００ｇ
−ワックスの及びオイルの乳化ラノリン
アルコール混合物（BDFによる"無水Eucerin"）  ３９．９００ｇ
−パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル            ０．０７５ｇ
−パラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル          ０．０７５ｇ
−滅菌脱イオン水                            １００ｇとなる量
【００５２】
（ｄ）ローション
−化合物３                          ０．１００ｇ
−ポリエチレングリコール（PEG400）  ６９．９００ｇ
−９５％エタノール                  ３０．０００ｇ
【００５３】
（ｅ）疎水性軟膏
−化合物５                                              ０．３００ｇ
−ミリスチン酸イソプロピル                              ３６．４００ｇ
−シリコーン油
（Rhone-Poulencにより市販されている"Rhodorsil 47V300"） ３６．４００ｇ
−みつろう                                              １３．６００ｇ
−シリコーン油
（Goldschmidtにより市販されている"Abil 300.000cst"）  １００ｇとなる量
【００５４】
（ｆ）非イオン性油中水滴型クリーム
−化合物２                          １．０００ｇ
−セチルアルコール                  ４．０００ｇ
−モノステアリン酸グリセリル        ２．５００ｇ
−ステアリン酸ＰＥＧ５０            ２．５００ｇ
−カリテバター                      ９．２００ｇ
−プロピレングリコール              ２．０００ｇ
−パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル    ０．０７５ｇ
−パラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル  ０．０７５ｇ
−滅菌脱イオン水                    １００ｇとなる量