(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式[Ｉ]：
【化１】
0003899022.tif 000017
(式中、Ｘ1はハロゲン原子；
Ｘ2はハロゲン原子；
Ｑは−ＣＨ2−基または−(ＣＨ2)2−基；
ＹはＣ1-6アルキル基；
ＣＯ2Ｒはカルボキシル基またはＣ2-7アルコキシカルボニル基)
で示されるフェニルアラニン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
化学式が下記式[Ｉ−１]：
【化２】
0003899022.tif 000018
(式中、記号は請求項１と同じ)
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1が塩素原子またはフッ素原子;Ｘ2が塩素原子またはフッ素原子；およびＹがＣ1-4アルキル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ1が塩素原子またはフッ素原子；Ｘ2が塩素原子またはフッ素原子；Ｑが−ＣＨ2−基；Ｙがメチル基、エチル基またはｎ−プロピル基；およびＣＯ2Ｒがカルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、またはtert−ブトキシカルボニル基である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ1がフッ素原子；Ｘ2が塩素原子またはフッ素原子；Ｑが−ＣＨ2−基；およびＹがメチル基またはエチル基である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン；
またはそれらのＣ1-6アルキルエステル、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
式[ＩＩ]：
【化３】
0003899022.tif 000019
(式中、Ｘ1はハロゲン原子；Ｘ2はハロゲン原子；Ｑは−ＣＨ2−基または−(ＣＨ2)2−基；およびＣＯ2Ｒ1はＣ２−７アルコキシカルボニル基)
で示される化合物を式[Ｉａ]：
【化４】
0003899022.tif 000020
(式中、ＹはＣ1-6アルキル基、および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物に変換し、要すれば、得られた化合物[Ｉａ]のＣ２−７アルコキシカルボニル基をカルボキシル基に変換し、さらに要すれば、得られた化合物をその薬理学的に許容される塩に変換することを特徴とする、式[Ｉ]：
【化５】
0003899022.tif 000021
(式中、ＣＯ2Ｒはカルボキシル基またはＣ2-7アルコキシカルボニル基、および他の記号は前記と同じ)
で示されるフェニルアラニン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩の製法。
【請求項９】
化合物[ＩＩ]から化合物[Ｉａ]への変換を、化合物[ＩＩ]を酸化し、ついで得られた化合物を式[ＩＶ]：
Ｙ−ＯＨ          [ＩＶ]
(式中、ＹはＣ1-6アルキル基)
で示される化合物と還元的に縮合して行なうことを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物[ＩＩ]から化合物[Ｉａ]への変換を、化合物[ＩＩ]を式[Ｖ]：
【化６】
0003899022.tif 000022
(式中、Ｘ1はハロゲン原子、Ｘ2はハロゲン原子、Ｑは−ＣＨ2−基または−(ＣＨ2)2−基、Ｚは脱離基、およびＣＯ2Ｒ1はＣ２−７アルコキシカルボニル基)
で示される化合物に変換し、ついで得られた化合物[Ｖ]を式[ＩＶ]：
Ｙ−ＯＨ          [ＩＶ]
(式中、ＹはＣ1-6アルキル基)
で示される化合物と反応させて行なうことを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
化合物[ＩＩ]から化合物[Ｉａ]への変換を、化合物[ＩＩ]を式[ＶＩ]：
Ｙ−Ｚ          [ＶＩ]
(式中、ＹはＣ1-6アルキル基およびＺは脱離基)
で示される化合物でアルキル化して行なうことを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
化合物[ＩＩ]から化合物[Ｉａ]への変換を、化合物[ＩＩ]を化合物[ＩＶ]：
Ｙ−ＯＨ          [ＩＶ]
(式中、ＹはＣ1-6アルキル基)
で示される化合物と縮合して行なうことを特徴とする、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
発明の属する技術分野
本発明は喘息、糖尿病、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、および胃腸管や他上皮組織(例えば皮膚、尿道、気管、関節滑膜)への白血球浸潤が関与する他の疾患等の病態の治療に有用な、α4β7およびα4β1を含むα4介在接着の阻害剤である、新規なフェニルアラニン誘導体に関する。
本発明の阻害剤は、更に、肺、血管、心臓および神経系等、および腎臓、肝臓、膵臓、心臓および腸管、および血管等の移植された器官を含む、他の組織への白血球浸潤が関与する病態の治療にも有用である。
【０００２】
関連技術の説明
白血球の内皮細胞または細胞外マトリックスプロティンへの接着は、免疫および炎症の基礎的なプロセスであり、多数の接着相互反応が関与している。このプロセスの最初の事象は、白血球のローリングであり、ついでインテグリンアビジチー(親和性)の変化が起こり、堅固な接着となる(バッチャー、Cell, 67：1033-1036 (1991)；ハーラン、Blood, 3：513-525 (1985)；ヘムラー、Annu. Rev. Immunol., 8：365-400 (1990)；オズボーン、Cell, 62：3-6 (1990)；シミズら、Immunol. Rev., 114：109-143 (1990)；スプリンガー、Nature, 346：425-434 (1990)；およびスプリンガー、Cell, 76：301-314 (1994)を参照)。化学走化性因子(chemotactic factor)に呼応して、白血球は２つの隣接した内皮細胞を介して、部分的に細胞外マトリックスプロティンのフィブロネクチン(ＦＮ)(ワイナーら、J. Cell Biol., 105：1873-1884 (1987)参照)およびコラーゲン(ＣＮ)(ボーンステインら、Ann. Rev. Biochem., 49：957-1003 (1980)；およびミラー、Ｋ. Ａ. ピエズおよびＡ. Ｈ. レジ編集、「細胞外マトリックス生化学(Extracellular Matrix Biochemistry)、“コラーゲンおよびその分布の化学”、エウセヴィエル出版、アムステルダム、41-78 (1983)参照)から成る組織に移住する。これらの反応に関与する重要な認識分子はインテグリン遺伝子スーパーファミリーに属する(ヘムラー、Annu. Rev. Immunol., 8：365-400 (1990)；ハイネス、Cell, 48：549-554 (1987)；シミズら、Immunol. Rev., 114：109-143 (1990)；およびスプリンガー、Nature, 346：425-434 (1990)参照)。
【０００３】
インテグリンは、アルファ(α)およびベータ(β)サブユニットと称される非共有結合で集合したサブユニットから構成されるヘテロダイマーである(ヘムラー、Annu. Rev. Immunol., 8：365-400 (1990)；ハイネス、Cell, 48；549-554 (1987)；シミズら、Immunol. Rev., 114：109-143 (1990)；およびスプリンガー、Nature, 346：425-434 (1990)参照)。現在のところ、１６個の異なるαサブユニットと結合して２３個の異なるインテグリンを形成する、８個のインテグリンβサブユニットが同定されている。ＶＬＡ−４(最遅延抗原−４；Very Late Antigen-4)としても知られているα4β1インテグリンはリンパ球、単球、および好酸球を含む多様な細胞上に発現し(ヘムラーら、J. Bio. Chem. 262: 11478-11485 (1987)；およびボッチャーら、J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991)参照)、炎症の間これらの細胞のリクルートメントにおいて重要な役割を果たす。ＶＬＡ−４は血管細胞接着分子−１(ＶＣＡＭ−１)(エリセスら、Cell 60:577-584 (1990))およびＦＮ Ａ鎖の別のスプライスされた領域(alternatively spliced region)である結合セグメント１(ＣＳ−１)(ウェイら。J. Cell Biol. 109:1321-1330 (1989))の受容体である。イールら(イールら、J. Biol. Chem., 266：11009-11016 (1991))により最初にクローン化されたβ7インテグリンサブユニットは白血球上のみで発現し、２個の異なるαサブユニット、α4(リューグら、J. Cell. Biol., 117：179-189 (1992))とαＥ(サーフ−ベンスッサンら、Eur. J. Immunol., 22：273-277 (1992)；およびキルシャウら、Eur. J. Immunol., 21：2591-2597 (1991))と結合することが知られている。
【０００４】
α4β7複合体は３個の既知のリガンド(ＶＣＡＭ−１、ＣＳ−１、ＭＡｄＣＡＭ−１)を有する。α4β7に対し唯一の特異性を示すひとつのリガンドは粘膜アドレシン細胞接着分子−１(Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1 (ＭＡｄＣＡＭ−１))である(アンドリューら、J. Immunol., 153：3847-3861 (1994)；ブリスキンら、Nature, 363: 461-464 (1993)；およびシャジャンら、J. Immunol., 156：2851-2857 (1996)参照)。ＭＡｄＣＡＭ−１は腸間膜リンパ節内の集合リンパ小節高内皮小静脈(Peyer's patch high endothelial venules)、および消化管基底膜および乳腺小静脈に多く発現する(ベルグら、Immunol. Rev., 105：5(1989))。インテグリンα4β7およびＭＡｄＣＡＭ−１は正常な腸への白血球移動の制御に重要であることが証明されている(ホルツマンら、Cell 56: 37-46 (1989))。
【０００５】
α4β7の第２のリガンドはＣＳ−１である(グアンら、Cell, 60：53-61 (1990)；およびワイナーら、J. Cell Biol., 109：1321-1330 (1989)参照)。このＣＳ−１内の細胞結合サイトは２５個のアミノ酸からなり、そのカルボキシ末端アミノ酸残基、ＥＩＬＤＶＰＳＴは認識モティーフを形成する(コモリヤら、J. Biol. Chem., 266：15075-15079 (1991)；およびワイナーら、J. Cell. Biol., 116：489-497 (1992)参照)。
【０００６】
α4β7の第３のリガンドは、内皮細胞上に発現するサイトカイン誘導可プロティンである血管細胞接着分子−１(ＶＣＡＭ−１)である(エリセスら、Cell, 60：577-584 (1990)；およびリューグら、J. Cell Biol., 117：179-189 (1992)参照)。ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１およびＣＳ−１がα4β7上の同じサイトに結合するかどうかは、明確ではない。モノクロナル抗体のパネルを用いて、アンドリューらは、α4β7とその３個のリガンドとの相互反応に、異なるが重複したエピトープが関与していることを示した(アンドリューら、J. Immunol, 153：3847-3861 (1994))。ＶＣＡＭ−１およびＣＳ−１(エリセスら、Cell 60:577-584 (1990)参照)はα4β7とα4β1が共有している２個のリガンドである。さらに、α4β1は動脈硬化性プラークでアップレギュレートされた蛋白質であるオステオポンチン(osteopontin)と結合することが知られている(バイレスら、J. Cell Science 111:1165-1174 (1998)参照)。
【０００７】
発明の有用性
インビボでの多くの研究により、α4インテグリン(α4β1／α4β7)は多様な疾病の病因に重大な役割を担っていることが示されている。α4に対するモノクロナル抗体が様々な疾病モデルで試験されている。抗α4抗体の有効性は実験的自己免疫型脳脊髄炎のラットおよびマウスモデルで示された(バロンら、J. Exp. Med., 177：57-68 (1993)；およびエドノックら、Nature, 356：63-66 (1992)参照)。かなりの数の研究により、アレルギー性気管支炎におけるα4の役割評価がなされた(アブラハムら、J. Clin. Invest., 93：776-787 (1994)；ボクナーら、J. Exp. Med., 173：1553-1556 (1991)；ワルシュら、J. Immnol, 146：3419-3423 (1991)；およびウェグら、J. Exp. Med., 177：561-566 (1993)参照)。例えば、α4に対するモノクロナル抗体はいくつかの肺抗原攻撃モデルにおいて有効であった(アブラハムら、J. Clin. Invest., 93：776-787 (1994)；およびウェグら、J. Exp. Med., 177：561-566 (1993)参照)。自然発生慢性大腸炎を発症するワタボウシタマリン(Cotton-top tamarin)は抗α4抗体あるいは抗α4β7抗体の投与により、大腸炎の有意な軽減を示した(ベルら、J. Immunol., 151：4790-4802 (1993)；ポドルスキーら、J. Clin. Invest., 92：372-380 (1993)；およびヘスターベルグら、Gastroenterology, 111：1373-1380 (1996)参照)。ＣＤ４５ＲＢhigh ＣＤ４+ Ｔ細胞で再構成された重症複合型免疫不全マウスにおいて、β7またはＭＡｄＣＡＭ−１に対するモノクロナル抗体は大腸への白血球リクルートメントを遮断し、病理学的判断により大腸の炎症の重篤度を軽減した(ピカレラら、J. Immunol., 158：2099-2106 (1997)参照)。α4に対するモノクロナル抗体は膵島炎を阻害し、非肥満糖尿病(ＮＯＤ)マウスの糖尿病の発病を遅らせる(バロンら、J. Clin. Invest., 93：1700-1708 (1994)；バークリーら、Diabetes, 43：529-534 (1994)；およびヤングら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90：10494-10498 (1993)参照)。α4が関与する他の疾病として、リウマチ性関節炎(ラホンら、J. Clin. Invest., 88：546-552 (1991)；およびモラレス−デュクレら、J. Immunol., 149：1424-1431 (1992)参照)、アテローム性動脈硬化症(チブルスキーら、Science, 251：788-791 (1991)参照)、同種移植拒絶反応(イソベら、J. Immunol. 153:5810-5818 (1994))、および腎炎(アレンら、J. Immunol. 162:5519-5527 (1999))が挙げられる。遅延型過敏反応(イセクズ、J. Immunol., 147：4178-4184 (1991)参照)、接触過敏反応(キショルムら、Eur. J. Immunol., 23：682-688 (1993)；およびファーグソンら、J. Immunol., 150：1172-1182 (1993)参照)および脈管内膜過形成(ラムスデンら、J. Vasc. Surg. 26：87-93 (1997))もまた抗α4抗体により阻止される。疾病におけるα4に関連するインビボでの研究の優れた考察としては、ロブらのJ. Clin. Invest., 94：1722-1728 (1995)を参照。
【０００８】
炎症した滑膜への白血球の接着はα4β1／ＶＣＡＭ−１相互反応により支配されていると示唆されたが、しかしながら、α4β7ポジティブＴ細胞数の増加がリウマチ性関節炎患者の滑膜にも発見されており(マックマリー、Semin. Arthritis Rheum., 25：215-233 (1996))、α4β7の増幅発現はこの疾病の増悪および恒久化を増長させるかもしれないと示唆されている(ラザロビッツら、J. Immunol., 151：6482-6489 (1993)参照)。ＮＯＤマウスにおいて、ＭＡｄＣＡＭ−１は膵臓内の炎症した膵島の高内皮性小静脈上に発現するが、これはα4β7の糖尿病における役割を示唆している(ヤングら、Diabetes 46：1542-1547 (1997)参照)。α4β1／α4β7の多様な白血球上の発現および病変組織内のα4β1／α4β7ポジティブ細胞の存在は、この２つの受容体が炎症の多くのサイトへの細胞性リクルートメントにおいて重要な役割を果たすことを示す。例えば、α4に対するモノクロナル抗体はいくつかの肺抗原チャレンジモデル、例えばマウス、ラットおよびモルモットにおける卵白アルブミン誘発喘息において有効であった(プレトラニら、J. Exp. Med., 180：795-805 (1994)；フライヤーら、J. Clin. Invest., 99：2036-2044 (1997)；およびヘンダーソンら、J. Clin. Invest. 100：3083-3092 (1997)参照)。α4β7およびα4β1のリンパ球および好酸球上の発現、およびα4β7／α4β1がＶＣＡＭ−１、ＣＳ−１およびＭＡｄＣＡＭ−１へのヒト好酸球接着を介在することを示すインビトロ研究(ウォルシュら、Immunology 9：112-119 (1996))により、α4が喘息治療の適した治療標的であることが示される。総合的に、これらのデータはインテグリンα4β7およびα4β1が多様な炎症性疾患において重要な役割を果たすことを示す。
【０００９】
インテグリンに対するモノクロナル抗体のインビボでの使用により、多くのインテグリンが炎症、免疫介在疾病、心臓病および臓器移植における実に有効な治療標的であることが示される。
【００１０】
また、経口投与でき、生体内利用可能なα4の非ペプチド小分子アンタゴニストは、喘息、炎症性大腸疾患、リウマチ性関節炎、多発性硬化症および他の疾病の治療および予防に有効であり得ることが開示されている(ＷＯ ９９／３６３９３参照)。
【００１１】
ここでの目的はα4インテグリンの経口投与可能な、生体内利用可能で強力な小分子アンタゴニストを定義することである。ＭＡｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１またはＣＳ−１へのα4介在接着の強力な阻害剤であり、また炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患の治療または予防に有用であり得る小分子を開示する。
【００１２】
本発明の概要
本発明は式[Ｉ]：
【化７】
0003899022.tif 000002
(式中、Ｘ1はハロゲン原子；
Ｘ2はハロゲン原子；
Ｑは−ＣＨ2−基または−(ＣＨ2)2−基；
ＹはＣ1-6アルキル基；および
ＣＯ2Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシル基)
で示される新規なフェニルアラニン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の化合物はその不斉炭素に基づいて光学活性異性体が存在するが、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物も包含する。
【００１４】
本発明の一態様において、エステル化されていてもよいカルボキシル基とは、カルボキシル基および体内で加水分解されてカルボキシル基になるエステル化カルボキシル基を意味する。そのようなエステル化カルボキシル基の例としては、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル基等の置換または非置換Ｃ2-7アルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００１５】
本発明の一態様において、結合におけるＲ／Ｓ立体配位は確定する必要はない。本発明の化合物は単一の配位の化合物でもよく、または異なる配位が混合した化合物でもよい。
【００１６】
本発明化合物中、好ましい化合物は式[Ｉ−１]の化合物である。
【化８】
0003899022.tif 000003
(式中、記号は前記と同じ)
【００１７】
化合物[Ｉ−１]のさらに好ましい態様において、Ｘ1は塩素原子またはフッ素原子、Ｘ2は塩素原子またはフッ素原子、ＹはＣ1-4アルキル基、およびＣＯ2Ｒはカルボキシル基またはＣ2-7アルコキシカルボニル基である。
【００１８】
化合物[Ｉ−１]のさらに好ましい別の態様においては、Ｘ1は塩素原子またはフッ素原子、Ｘ2は塩素原子またはフッ素原子、Ｑは−ＣＨ2−基、Ｙはメチル基、エチル基、またはｎ−プロピル基、およびＣＯ2Ｒはカルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、またはtert−ブトキシカルボニル基である。
【００１９】
特に好ましい化合物は、式[Ｉ−１]中、Ｘ1がフッ素原子、Ｘ2が塩素原子またはフッ素原子、Ｑが−ＣＨ2−基、Ｙがメチル基またはエチル基、およびＣＯ2Ｒがカルボキシル基またはメトキシカルボニル基およびエトキシカルボニル基等のＣ2-7アルコキシカルボニル基である化合物である。
【００２０】
本発明の最も好ましい化合物は以下の化合物から選ばれる。
Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン[つまり、(２Ｓ)−２−[(２,６−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−３−[４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)フェニル]プロピオン酸]；
Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン[つまり、(２Ｓ)−２−[(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)アミノ]−３−[４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)フェニル]プロピオン酸]；
Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン[つまり、(２Ｓ)−２−[(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)アミノ]−３−[４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)フェニル]プロピオン酸]；
Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン[つまり、(２Ｓ)−２−[(２,６−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−３−[４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)フェニル]プロピオン酸]；
またはそれらのＣ1-6アルキルエステル、
またはその薬理学的に許容される塩。
【００２１】
本発明化合物は遊離の形または製薬学的に許容される塩のいずれの形でも使用できる。製薬学的に許容される塩とは、無機塩基との塩、有機塩基との塩、または塩基性アミノ酸との塩(ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；またはアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等のアミンとの塩；リジンとの塩等)、および無機酸または有機酸との塩(塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩等)が挙げられる。また、製薬学的に許容される塩には、分子内塩、または溶媒和物または水和物も含まれる。
【００２２】
本発明化合物の特徴は、ビフェニル環の４'位へのＣ1-6アルコキシ置換Ｃ1-2アルキル基の導入と、ジハロ置換ベンゾイル基と２',６'−ジ(Ｃ1-6アルコキシ)−４'−(Ｃ1-6アルコキシ置換Ｃ1-2アルキル)ビフェニル環との組み合わせにあり、そのような特徴は先行文献では具体的に開示されていない。
【００２３】
本発明化合物はα4介在細胞接着に対する強力な阻害活性を有し、ａ)代謝安定性、ｂ)血漿蛋白質結合およびｃ)水溶性が総体的に改善されており、このため経口投与後に優れた生体内利用性を示す。特に、ビフェニル環の４'位へのＣ1-6アルコキシ置換Ｃ1-2アルキル基の導入により、先行文献に開示されている化合物のいくつかに見られる速い代謝を減速する。本発明化合物は肝クリアランス(hepatic clearance)の減少等により、生体内利用性を改善する。
【００２４】
よって、本発明化合物はα4介在細胞接着による病態に対してインビボで優れた改善を示す。
本発明化合物はヒト等の哺乳動物におけるα4(α4β1およびα4β7を含む)接着介在病態の治療または予防方法に用いることができる。
【００２５】
さらに、本発明化合物は、分子ＭＡｄＣＡＭ−１および／またはＶＣＡＭ−１を発現する組織への白血球(例えば、リンパ球、単球)の浸潤(リクルートメント、および／または組織中の白血球の蓄積を含む)が関与する疾病に罹患した個体の治療方法に用いることができる。例えば、胃集合内皮細胞を含む胃腸管、他の粘膜組織、あるいはＭＡｄＣＡＭ−１分子を発現する組織(小腸大腸の固有層の細静脈等の胃集合組織、乳腺(泌乳乳腺)等)への白血球浸潤が関与する疾病を含む、炎症性疾病が本方法により治療できる。同様に、ＶＣＡＭ−１分子を発現する細胞(例えば、内皮細胞)への白血球の結合の結果である、組織への白血球浸潤が関与する疾病に罹患した個体が、本発明により治療できる。
【００２６】
白血球浸潤が関与するα4依存(α4β1およびβ4α7を含む)接着介在病態または疾病の治療または予防方法は、本発明化合物の有効量と製薬学的に許容される担体または希釈剤を哺乳動物またはヒト患者に投与することを特徴とする。
【００２７】
よって、本発明化合物は、リウマチ性関節炎(ＲＡ)等の炎症性疾患；喘息；鼻炎等のアレルギー性疾患；成人呼吸窮迫症候群；ＡＩＤＳ痴呆；アルツハイマー病；心・血管疾患；血栓症または有害な血小板凝集；血栓溶解後の再閉塞；再潅流傷害；乾癬；湿疹、接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎等の皮膚炎症性疾患；糖尿病(例えば、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性糖尿病)；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)；潰瘍性大腸炎、クローン病(限局性腸炎)および嚢炎(pouchitis)(例えば、直腸結腸切除後および回腸肛門吻合後に発症)等の炎症性腸疾患；胃腸管への白血球浸潤が関与する疾患、例えば、セリアック病、非熱帯スプルー、血清反応陰性関節症が関与する腸疾患、リンパ球性大腸炎またはコラーゲン蓄積大腸炎、および好酸球性胃腸炎；他の上皮組織(例えば皮膚、尿道、気管支、関節滑膜)への白血球浸潤が関与する疾患；膵炎；乳腺炎(乳腺)；肝炎；胆嚢炎；胆管炎または胆管周囲炎(胆管および肝臓の周囲組織)；気管支炎；副鼻腔炎；間質性線維症を引き起こす肺の炎症性疾患(例えば、過敏性肺炎)；膠原病(ＳＬＥおよびＲＡにおける)；サルコイドーシス；骨粗鬆症；変形性関節症；アテローム性動脈硬化症；腫瘍性または癌性増殖転移を含む腫瘍性疾病；外傷(外傷治癒促進)；網膜剥離、アレルギー性結膜炎および自己免疫ブドウ膜炎等のある種の眼病；シェーグレン症候群；臓器移植後の拒絶反応(慢性および急性)；宿主対移植片疾患または移植片対宿主疾患；脈管内膜過形成；動脈硬化症(臓器移植後の移植片動脈硬化症を含む)；経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)および経皮経管動脈再疎通術等の外科手術後の再梗塞または再狭窄；腎炎；腫瘍脈管形成；悪性腫瘍；多発性骨髄腫および骨髄腫誘発性骨吸収；および脳卒中、外傷性脳損傷および脊椎損傷等の中枢神経障害等の治療または予防に用いることができる。
【００２８】
本方法は好ましくは、喘息、鼻炎等のアレルギー性疾患、潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症および臓器移植後の拒絶反応の治療または予防に用いることができる。
【００２９】
治療に適切な化合物は、適切な動物モデルを用いてインビボで評価できる。炎症の適切な動物モデルは文献に開示されている。例えば、ＮＯＤマウスはインスリン依存性糖尿病の動物モデルである。ＣＤ４５ＲＢHi ＳＣＩＤマウスモデルは、クローン病および潰瘍性大腸炎両者と類似性のあるモデルである(ポウリーら、Immunity, 1：553-562 (1994))。ワタボウシタマリンは自然発生的に、しばしば慢性的に大腸炎を起こし、それは臨床的にまた組織学的にヒトにおける潰瘍性大腸炎に相似している(マダラら、Gastroenterology, 88：13-19 (1985))。ネズミ大腸炎のデキストラン硫酸ナトリウム(ＤＳＳ)モデルは飲料水にＤＳＳを加えて導入される。ＤＳＳ大腸の生理的および組織学的変化は文献に十分に開示されており、ヒト潰瘍性大腸炎によく似ている(クーパーら、Laboratory Investig., 69:238-249 (1993))。ヒト炎症性腸疾患の病変と相似の胃腸病変を起こすＩＬ−１０ノックアウトマウスも開示されている(ストローバーら、Cell, 75：203-205 (1993))。
【００３０】
本発明化合物を単体で投与することは可能ではあるが、式[Ｉ]の化合物の治療有効量および薬理学的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物として用いることが好ましい。
【００３１】
担体は投与されるものにとって有害ではないという意味で許容されるべきである。製薬学的に許容される担体または希釈剤は、例えば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン等)、賦形剤(乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビトール、グリシン等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等)、崩壊剤(馬鈴薯デンプン等)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム等)等を挙げることができる。
【００３２】
医薬組成物は口、肺、眼、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、動脈内、局所、経鼻吸入(例えば、エアゾールと)またはバッカル投与に適した製剤形が挙げられる。これらの製剤は製薬分野で公知の持続型製剤も含むものと理解される。経口および非経口投与が好ましい投与方法である。
【００３３】
医薬組成物は単位投与形が適当であり、製薬分野でよく知られたいずれの方法によっても調製できる。一般的に、製剤は有効成分を液体担体または細密に粉砕された固体担体、または両者と均一かつ完全に混合し、ついで、要すれば、生成物を所望の形に成形することにより調製される。
【００３４】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤等のそれぞれ分離した単位形で、各単位形は予め決定された量の本発明化合物を粉末、顆粒、または水性液体溶液または懸濁液の形で含有する。他の用途の製剤は非水性液体を含み得、水中油乳剤や、油中水乳剤、エアゾール剤、クリーム剤または軟膏、または経皮的に本発明化合物を投与するための経皮パッチ剤への含浸剤の形で、必要な患者に投与される。本発明化合物はそれを必要とする患者にボーラス剤、舐剤、またはペースト剤の形でも投与できる。
【００３５】
本発明化合物はα4介在細胞接着を減少または予防するために十分な量で、それを必要とする患者に投与することができる。他の態様では、本発明化合物は所望の治療効果および／または予防効果を得るために十分な量で、またはＭＡｄＣＡＭ−１／ＶＣＡＭ−１リガンドへのＭＡｄＣＡＭ−１／ＶＣＡＭ−１介在結合を減少あるいは阻止し、よって白血球接着および浸潤を阻害しそれに伴う細胞応答を阻止するために十分な量で、患者に投与できる。
【００３６】
本発明化合物および組成物は前述の病態に罹患した患者に、その病態を完全にまたは部分的に軽減するために有効な量で投与できる。症状は、内皮細胞表面でのＶＣＡＭ−１および／またはＭＡｄＣＡＭ−１発現増加の結果として起こると一般的に予想されている、白血球接着または細胞活性化により引き起こされるであろう。増加したＶＣＡＭ−１、ＭＡｄＣＡＭ−１および／またはＣＳ−１発現は正常な炎症応答によるもの、あるいは異常な炎症状態によるものである。いずれの場合でも、本発明化合物の有効量は、内皮細胞によるＶＣＡＭ−１および／またはＭＡｄＣＡＭ−１発現増加による細胞接着増加を減少できる。病態に見られる接着の５０％減少は接着における有効的減少と考えることができる。さらに好ましくは、９０％の生体外(ex vivo)減少を達成できる。最も好ましくは、ＶＣＡＭ−１、ＭＡｄＣＡＭ−１および／またはＣＳ−１相互反応の介在による接着は有効投与量で抹消される。臨床的には、いくつかのケースでは、化合物の効果は損傷または炎症の組織またはサイトへの白血球浸潤の減少として観察される。治療効果を得るために、本発明の化合物または組成物は、白血球接着または細胞活性化を減少または防止し、それにより望ましくない症状を緩和できる有効な投与量で投与することができる。
【００３７】
治療効果を得るために必要な化合物[Ｉ]の用量は特定の化合物、投与方法、治療対象の年齢、性別、体重および症状、および治療する特定の疾患や病気により変化するが、化合物[Ｉ]またはその製薬学的に許容される塩の、上記の病態に罹患した、あるいか罹患している可能性のある哺乳動物のための適切な１日投与量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり０.１〜１００ｍｇ、好ましくは０.３〜３０ｍｇ／ｋｇである。非経口投与の場合、投与量は体重１ｋｇ当たり化合物の０.１〜１０ｍｇ、好ましくは０.３〜３ｍｇ／ｋｇの範囲である。経口投与の場合、適切な１日投与量は体重１ｋｇあたり化合物１〜１００ｍｇ、好ましくは２〜３０ｍｇ、最も好ましい投与量は１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で、１日あたり２〜３回に分けて投与される。局所投与の場合、例えば皮膚や眼に投与する場合は、式[Ｉ]の化合物または製薬学的に許容される塩の適切な投与量は体重１ｋｇ当たり化合物０.１〜１００μｇの範囲である。
【００３８】
式[Ｉ]の化合物、またはその製薬学的に許容される塩は以下の工程で合成できる。
(１)式[ＩＩ]：
【化９】
0003899022.tif 000004
(式中、ＣＯ2Ｒ1はエステル化されたカルボキシル基、および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物を式[Ｉａ]：
【化１０】
0003899022.tif 000005
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物に変換し；
(２)要すれば、化合物[Ｉａ]のエステル化されたカルボキシル基をカルボキシル基に変換し；
(３)さらに要すれば、得られた化合物をその製薬学的に許容される塩に変換する。
【００３９】
工程１：
化合物[ＩＩ]から化合物[Ｉａ]への変換は後記の方法Ａ〜Ｄのいずれか１法により行うことができる。
【００４０】
工程２：
エステル化されたカルボキシル基ＣＯ2Ｒ1のカルボキシル基への変換は、変換されるエステル化されたカルボキシル基の種類に従って選択される通常の方法により、例えば、塩基(水酸化リチウムや水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属等)や酸(塩酸等)を用いた加水分解や、酸(ＴＦＡ等)処理等により行うことができる。
【００４１】
工程３：
得られた化合物[Ｉ]からその製薬学的に許容される塩への変換は、塩基(水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基、リジン等の塩基性アミノ酸等)や酸(塩酸、硝酸および硫酸等の無機酸、酢酸やマレイン酸等の有機酸、またはアスパラギン酸やグルタミン酸等の酸性アミノ酸)を用いる通常の方法により行うことができる。
【００４２】
化合物[ＩＩ]から化合物[Ｉａ]への変換は以下の方法(方法Ａ〜Ｄ)のいずれか１法により行うことができる。
【００４３】
方法Ａ：
Ｑが−ＣＨ2−基である化合物[Ｉａ]は以下の方法で合成できる：
(１)化合物[ＩＩ]を酸化して式[ＩＩＩ]：
【化１１】
0003899022.tif 000006
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物とし、ついで
(２)化合物[ＩＩＩ]を式[ＩＶ]：
Ｙ−ＯＨ          [ＩＶ]
(式中、Ｙは前記と同じ)
で示される化合物と還元的に縮合する。
【００４４】
工程１：
酸化反応は適当な溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、酸化剤を用いる通常の方法で行うことができる。
酸化剤はＭｎＯ2、ＳＯ3.ピリジン、ＫＭｎＯ4、ＰＣＣ、ＰＤＣ等の通常の酸化試薬から選択できる。
塩基はトリアルキルアミン(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ)等の通常の有機塩基から選択できる。
溶媒は酸化反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、ハロゲノメタン(ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3等)、芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン等)、ＤＭＳＯ、水、あるいはこれらの混合物から選択することができる。
反応は−５０℃〜５０℃の間、好ましくは室温下で行うことができる。
【００４５】
工程２：
化合物[ＩＩＩ]と化合物[ＩＶ]の縮合反応は還元剤および脱水剤の存在下、溶媒中または無溶媒で行うことができる。
還元剤はトリアルキルシラン(トリエチルシラン等)等の通常の還元剤から選択することができる。
脱水剤は硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
溶媒は反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、エーテル溶媒(ジオキサン、ＴＨＦ等)、芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン等)、ハロゲノメタン(ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3等)あるいはこれらの混合物から選択することができる。
反応は−５０℃〜５０℃に間、好ましくは０℃〜室温下で行うことができる。
【００４６】
方法Ｂ：
化合物[Ｉａ]は以下の方法で合成できる：
(１)化合物[ＩＩ]を式[Ｖ]：
【化１２】
0003899022.tif 000007
(式中、Ｚは脱離基、および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物に変換し、ついで
(２)化合物[Ｖ]を化合物[ＩＶ]と反応させる。
【００４７】
脱離基Ｚとしては、例えば、ハロゲン原子(塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子)、アルカンスルホニルオキシ基(メタンスルホニル基等)あるいはアリールスルホニルオキシ基(ベンゼンスルホニル基およびｐ−トルエンスルホニル基)等が好適に使用できる。
【００４８】
工程１：
化合物[ＩＩ]から化合物[Ｖ]への変換は化合物[ＩＩ]をハロゲン化またはスルホニル化することにより行うことができる。
ハロゲン化反応は適当な溶媒中塩基の存在下または非存在下でハロゲン化試薬を用いる通常の方法で行うことができる。
ハロゲン化試薬は、トリハロゲン化リン(三臭化リン、三塩化リン等)、およびテトラハロメタン(ＣＢｒ4等)とトリフェニルホスフィンとの組み合わせ等の通常のハロゲン化試薬から選択することができる。
【００４９】
塩基は炭酸アルカリ金属(Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3等)、炭酸水素アルカリ金属(ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3等)の通常の無機塩基から選択することができる。
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、ハロゲノメタン(ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3等)、エーテル溶媒(ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等)、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、あるいはこれらの混合物から選択することができる。
反応は−５０℃〜５０℃の間、好ましくは０℃〜室温下で行うことができる。
【００５０】
スルホン化反応は適当な溶媒中、塩基とスルホニル化試薬を用いる通常の方法で行うことができる。
スルホニル化試薬としては、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等の、アルカンスルホニルハライドやアリールスルホニルハライドから選択できる。
塩基は有機塩基(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ＤＢＵおよび４−メチルモルホリン、およびピリジン等のトリアルキルアミン等)、炭酸アルカリ金属(Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3等)、炭酸水素アルカリ金属(ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3等)、水酸化アルカリ金属(ＮａＯＨ、ＫＯＨ等)、水酸化アルカリ土類金属(Ｂａ(ＯＨ)2等)から選択することができる。
溶媒は反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、ハロゲノメタン(ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3等)、エーテル溶媒(ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等)、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、あるいはこれらの混合物から選択することができる。
反応は−５０℃〜５０℃の間、好ましくは−２０℃〜０℃で行うことができる。
【００５１】
工程２：
化合物[Ｖ]と化合物[ＩＶ]の反応は塩基および／または銀化合物(酸化第１銀(Ａｇ2Ｏ)、酸化銀(ＡｇＯ)等)(オルティスら、Synth. Commun., 23:749-756 (1993)参照)等の脱ハロゲン化試薬の存在下または非存在下で、適当な溶媒中または無溶媒で行うことができる。
好ましくは、反応は適当な溶媒中、銀化合物の存在下と塩基の非存在下で行うことができる。
塩基は通常の無機塩基および有機塩基、例えば、炭酸アルカリ金属(Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3等)、炭酸水素アルカリ金属(ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3等)、トリアルキルアミン(Ｅｔ3Ｎ等)、ピリジン等から選択することができる。
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン等)、ハロゲノメタン(ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3等)、エーテル溶媒(ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等)、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、およびこれらの混合物から選択することができる。
反応は室温下から１００℃の範囲の温度下で行うことができる。
【００５２】
方法Ｃ：
化合物[Ｉａ]は化合物[ＩＩ]を式[ＶＩ]：
Ｙ−Ｚ          [ＶＩ]
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物でアルキル化することにより合成できる。
【００５３】
アルキル化反応は塩基および／または脱ハロゲン化試薬(例えば、銀化合物(酸化第１銀(Ａｇ2Ｏ)および酸化銀(ＡｇＯ)、チョイら、J. Med. Chem. 39:1907-1916 (1996)参照))の存在下または非存在下、適当な溶媒中または無溶媒で行うことができる。反応は方法Ｂの工程２の記載と同様に行うことができる。
【００５４】
方法Ｄ：
化合物[Ｉａ]は化合物[ＩＩ]を化合物[ＩＶ]と縮合して合成することが出来る。
縮合反応は脱水剤の存在下、適当な溶媒中または非溶媒で行うことができる。脱水剤は硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の通常の脱水剤から選択できる。
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン等)、ハロゲノメタン(ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3等)、エーテル溶媒(ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等)、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、およびこれらの混合物から選択することができる。
反応は室温から１００℃の間で行うことができる。
【００５５】
出発化合物[ＩＩ]は以下の方法(方法Ｅ−Ｇ)のいずれか１法により合成できる。
方法Ｅ：
【化１３】
0003899022.tif 000008
(上記反応工程式中、記号は前記と同じ)
【００５６】
化合物[ＩＩ]は式[ＶＩＩ]の化合物、その塩、またはその反応誘導体を、式[ＶＩＩＩ]の化合物またはその塩と縮合させることにより合成できる。
【００５７】
化合物[ＶＩＩ]および[ＶＩＩＩ]の塩としては、例えば無機酸または有機酸との塩(トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩等)、無機塩基との塩(ナトリウム塩やカリウム塩のアルカリ金属塩、バリウム塩やカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等)が挙げられる。
縮合反応は通常のペプチド合成に用いる通常の方法により行うことができる。
化合物[ＶＩＩ]またはその塩と化合物[ＶＩＩＩ]またはその塩との縮合反応は適当な溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下または非存在下で行うことができる。
【００５８】
縮合剤としては通常のペプチド合成に用いるものであればいずれの縮合剤でもよく、例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはＣＤＩが挙げられる。縮合剤は活性化剤(例えば、ＨＯＢｔ)と共に用いることができる。
【００５９】
塩基は有機塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎ、４−メチルモルホリン)、炭酸アルカリ金属(例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)、炭酸水素アルカリ金属(例えば、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3)、水酸化アルカリ金属(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)等から選択することができる。
【００６０】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、ＡｃＯＥｔ、ＣＨＣｌ3、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水およびそれらの混合物から選択することができる。反応は−５０℃から５０℃の間で、好ましくは０℃から室温下で行うことが出来る。
【００６１】
化合物[ＶＩＩＩ]またはその塩と化合物[ＶＩＩ]の反応誘導体との縮合反応は溶媒中塩基の存在下または非存在下で行うことが出来る。
【００６２】
化合物[ＶＩＩ]の反応誘導体の例としては、酸ハライド(酸クロリド等)、反応エステル(ｐ−ニトロフェノールとのエステル)、その酸無水物、他のカルボン酸との混合酸無水物(酢酸との混合酸無水物等)等が挙げられる。
【００６３】
塩基は有機塩基(ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎ等)、炭酸アルカリ金属(Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3等)、水酸化アルカリ金属(ＮａＯＨ、ＫＯＨ等)等から選択できる。
【００６４】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、ＡｃＯＥｔ、水、ＣＨＣｌ3、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｃ2Ｈ4Ｃｌ2、Ｅｔ2Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエンあるいはそれらの混合物が挙げられる。反応は−３０℃から室温下で行うことが出来る。
【００６５】
方法Ｆ：
【化１４】
0003899022.tif 000009
(上記反応工程式中、Ｌは脱離基、および他の記号は前記と同じ)
【００６６】
化合物[ＩＩ]は式[ＩＸ]の化合物を式[Ｘ]の化合物と反応させて合成できる。
脱離基Ｌの例としては、ハロゲン原子およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
カップリング反応は通常のアリールカップリング法で行うことができ、例えば、スズキカップリング方法(スズキカップリング方法の参考：スズキら、Synth. Commun., 11：513 (1981)；スズキ、Pure and Appl. Chem., 57, 1749-1758 (1985)；スズキら、Chem. Rev., 95：2457-2483 (1995)；シエーら、J. Org. Chem., 57：379-381 (1992)；およびマーチンら、Acta Chemica Scandinavica, 47：221-230 (1993))がある。
【００６７】
カップリング反応は、例えば室温から１５０℃(好ましくは、８０℃から１５０℃)の間で、パラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、パラジウム(ＩＩ)アセテート、パラジウム(ＩＩ)クロリド等)、ホスフィンリガンド(例えば、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリイソプロピル等)および塩基(例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、Ｄａｂｃｏ、ジイソプロピルアミン、モルホリン等)の存在下、適当な溶媒中で行われる。溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればいずれの溶媒でもよく、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００６８】
方法Ｇ：
【化１５】
0003899022.tif 000010
(上記式中、記号は前記と同じ)
【００６９】
別法として、式[ＩＩ]の化合物は以下の方法により合成できる：
(１)化合物[ＩＸ]を対応する有機スズ化合物(例えば、式[ＸＩ]の化合物)に変換し；
(２)得られた化合物を式[ＸＩＩ]：
【化１６】
0003899022.tif 000011
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物と反応させる。
【００７０】
工程１：
化合物[ＩＸ]の対応する有機スズ化合物への変換は、例えば、化合物[ＩＸ]をヘキサアルキルジチン(例えば、ヘキサメチルジチン)と、室温から１５０℃の間、好ましくは８０℃から１１０℃の間で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと添加剤(例えば、ＬｉＣｌ)の存在下、適当は溶媒中で反応させて行うことが出来る。溶媒はカップリング反応を阻害しないものから選択でき、例えば、ジオキサン、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、水またはそれらの混合溶媒が挙げられる。
【００７１】
工程２：
カップリング反応は通常のアリールカップリング方法、例えばスティルカップリング方法(スティルカップリング方法の参照：スティルら、Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25：508 (1986))により行うことができる。
カップリング反応は、例えば室温から１５０℃の間、好ましくは、８０℃から１２０℃の間で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、適当な溶媒中で行うことができる。溶媒はカップリング反応を阻害しないものから選択でき、例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、水またはそれらの混合溶媒が挙げられる。
【００７２】
化合物[ＩＸ]は、
(１)式[ＸＩＩＩ]：
【化１７】
0003899022.tif 000012
(式中、Ｚ1はハロゲン原子であり、他の記号は前記と同じ)
で示される化合物と式[ＸＩＶ]：
【化１８】
0003899022.tif 000013
(式中、ＣＯ2Ｒ1は前記と同じ)
で示される化合物またはその塩と、方法Ｅと同様の通常の方法で縮合し；ついで(２)得られた化合物の水酸基を通常の方法で脱離基に変換することにより合成できる。例えば、水酸基からトリフルオロメタンスルホニルオキシ基への変換は、無水トリフルオロメタンスルホン酸を用い、−３０℃から０℃の間で、塩基(例えば、ピリジン、ＮＥｔ3、ＤＩＥＡ)の存在下、適当な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＴＨＦあるいはこれらの混合溶媒)中で行うことができる。
【００７３】
化合物[ＶＩＩＩ]は、
(１)式[ＸＶ]：
【化１９】
0003899022.tif 000014
(式中、Ｐはアミノ基の保護基、および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物を、化合物[Ｘ]と通常のアリールカップリング反応により縮合し；
(２)得られた化合物のアミノ基の保護基を除くことにより合成できる。
【００７４】
アミノ基の保護基は通常のアミノ基の保護基から選択でき、例えば、置換または非置換アリール−Ｃ2-7アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基)、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基(例えば、tert-ブトキシカルボニル基)等が挙げられる。
【００７５】
カップリング反応は、方法Ｆにおける化合物[ＩＸ]と化合物[Ｘ]の反応と同様の方法で行うことが出来る。
アミノ基の保護基の除去は常法により行われ、その方法は除かれる保護基の種類によって選択されるべきであり、例えば、触媒(例えば、パラジウム−活性炭素)を用いた接触還元、酸(例えばＴＦＡ、ＨＣｌ)処理等が挙げられる。
【００７６】
Ｌがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物[ＸＶ]は、式[ＸＶＩ]：
【化２０】
0003899022.tif 000015
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物と無水トリフルオロメタンスルホン酸を、化合物[ＩＸ]の合成の工程２と同様の方法で合成することができる。
【００７７】
化合物[Ｘ]は常法により合成できる(参照：クイヴィラら、J. Am. Chem. Soc., 83：2159 (1961)；ゲラルド、The Chemistry of Boron; Academic Press: New York (1961)；ムエタティース、The Chemistry of Boron and its Compounds; Wiley: New York (1967)；およびアラマンサら、J. Am. Chem. Soc., 116：11723-11736 (1994))。例えば、化合物[Ｘ]は、
(１)式[ＸＶＩＩ]：
【化２１】
0003899022.tif 000016
(式中、Ｑは前記と同じ)
で示される化合物を、アルキルリチウム(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ)と、−１００℃から室温の間、適当な有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたはこれらの混合溶媒)中で反応させ、
(２)得られた化合物をホウ酸トリメチルと−１００℃から室温の間で、適当は有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたはこれらの混合溶媒)中で反応させ、ついで
(３)得られた化合物を通常の方法で加水分解して合成できる。
【００７８】
加水分解は０℃から室温の間、適当な溶媒(例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、水、またはそれらの混合溶媒)中で、酸(例えば、酢酸またはクエン酸)および水の存在下で行うことができる。
【００７９】
本明細書および請求の範囲を通じて、ハロゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。Ｃ1-6アルキル基は、炭素数１〜６個の、好ましくは炭素数１〜４個の、直鎖、分岐鎖あるいは環状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル等が挙げられる。Ｃ2-7アルコキシカルボニル基は、炭素数２〜７の、好ましくは炭素数２〜５の、直鎖、分岐鎖または環状アルコキシカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００８０】、
略語：
ＢＯＰ−Ｃ１：ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＣ：１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミド
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン
ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン
Ｄａｂｃｏ：１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾ−ル
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＥ：１,２−ジメトキシエタン
ＰＣＣ：ピリジニウムクロロクロメート
ＰＤＣ：ピリジニウムジクロメート
Ａｃ：アセチル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル(＝ＡｃＯＥｔ)
【００８１】
実施例
実施例１：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
(１)Ｌ−チロシン エチルエステル塩酸塩(５５.０８ｇ)と炭酸水素ナトリウム(２２.５２ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2／水(２８０ｍｌ／２８０ｍｌ)混合物に二炭酸ジtert−ブチル(５６.８２ｇ)を少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混合溶媒で再結晶してＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−チロシン エチルエステル(６２.７１ｇ)を得た。融点：８７−８８℃；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ３２７ (Ｍ＋ＮＨ4)、３１０(Ｍ＋Ｈ)。
【００８２】
(２)ピリジン(４８ｍｌ)を上記で得た生成物(６１.６３ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１８００ｍｌ)溶液にアルゴン下加えた。溶液を−３５℃から−３０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(３５ｍｌ)を攪拌下滴下した。添加後、混合物を−３０℃から−２０℃で２時間攪拌した。氷水を混合物に加え、有機層を集め、５％クエン酸水溶液、水、および食塩水で洗浄した。得られたＣＨ2Ｃｌ2溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１)で精製してＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシン エチルエステル(８７.９４ｇ)を得た。融点：４７−４９℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３９０,１７３７,１６９１ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ (Ｍ＋ＮＨ4)。
【００８３】
(３)上記で得た生成物(７６.５１ｇ)と２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸(６２.２７ｇ)のＤＭＦ(３５０ｍｌ)混合物にＥｔ3Ｎ(４１ｇ)を加え、アルゴンで脱気した。Ｐｄ(ＰＰｈ3)4(１９.５ｇ)を混合物に加え、８０〜９０℃でアルゴン下１時間攪拌した。混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔと水で希釈し、セライト濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液を水で希釈し、分取した。有機層を水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、活性炭処理して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：２〜２：３)で精製し、イソプロピルアルコールで再結晶して、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(６９.４ｇ)を得た。融点：１４２−１４３℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３５０７,３３２３,１７３１,１６８９,１６０６ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４７７(Ｍ＋ＮＨ4)。
【００８４】
(４)上記で得た生成物(１０.０ｇ)のジオキサン(５０ｍｌ)溶液に４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン(５０ｍｌ)を０℃で加え、混合物を室温下２時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル塩酸塩(８.２６ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３２１,１７３５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ３６０(Ｍ＋Ｈ)。
【００８５】
(５)上記で得た生成物(１.５ｇ)のＮａＨＣＯ3(９５５ｍｇ)含有ＡｃＯＥｔ／水(６０ｍｌ／６０ｍｌ)混合物に、２,６−ジクロロベンゾイルクロリド(０.６ｍｌ)を０℃で加え、混合物を０℃で０.５時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔ、水、および少量のＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を結晶化してＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(１.９３ｇ)を得た。融点：１２１℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２４９,１７２５,１６４１ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５３２(Ｍ＋Ｈ)。
【００８６】
(６)上記で得た生成物(５０８ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍｌ)溶液にＭｎＯ2(９７６ｍｇ)を加えた。混合物を室温下２.５時間攪拌し、１４時間還流した。混合物を冷却し、セライト濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を減圧濃縮してＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ホルミルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(３５２ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３４,１６９１,１６５５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５３０(Ｍ＋Ｈ).
【００８７】
(７)上記で得た生成物(３４５ｍｇ)のＥｔ3ＳｉＨ(２２６ｍｇ)含有ＥｔＯＨ(４ｍｌ)混合物に濃硫酸(０.５ｍｌ)を加えた。室温で１８時間攪拌後、混合物をＡｃＯＥｔと水の混合物で処理した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２：１)で精製し、ジイソプロピルエーテルとイソプロパノールの混合溶媒で結晶化して標記化合物(２５４ｍｇ)を得た。融点：９１〜９４℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２９０,１７２９,１６５２,１４６３,１１２３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５６０(Ｍ＋Ｈ)。
【００８８】
実施例２: Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル
(１)Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−チロシン メチルエステル(３.３４ｇ)を実施例１−(１)と同様にして、Ｌ−チロシン メチルエステル塩酸塩(２.６９ｇ)から得た。融点：１０５〜１０６℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３４１５,３３２１,１７６１,１６９１ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ３１３(Ｍ＋ＮＨ4),２９６(Ｍ＋Ｈ)。
【００８９】
(２)上記で得た生成物(３.３ｇ)をＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシン メチルエステル(４.６２ｇ)に、実施例１−(２)と同様にして変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ)３３６６,１７４７,１７１５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ４４５(Ｍ＋ＮＨ4)。
【００９０】
(３)上記で得た生成物(４.５６ｇ)をＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル(３.２１ｇ)に、実施例１−(３)と同様にして変換した。融点：１００℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３６０,１７３９,１６８３,１６６１ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４６３(Ｍ＋ＮＨ4)。
【００９１】
(４)上記で得た生成物(３.１９ｇ)を４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩(２.４５ｇ)に、実施例１−(４)と同様にして変換した。融点：２１１−２１３℃(分解)；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３０１,１７３９ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ３４６(Ｍ＋Ｈ)。
【００９２】
(５)上記で得た生成物(１.０８ｇ)をＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル(８７４ｍｇ)に、実施例１−(５)と同様にして変換した。融点：１１６〜１２０℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２３０,３０６９,１７４９,１７３２,１６４１ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５１８(Ｍ＋Ｈ)。
【００９３】
(６)上記で得た生成物(９３７ｍｇ)のＮａＨＣＯ3(３０４ｍｇ)含有ジオキサン(１０ｍｌ)混合物にＰＢｒ3(６８０ｍｇ)のジオキサン(２ｍｌ)溶液を室温下少量ずつ加えた。２０分間攪拌後、混合物に氷を入れて反応を止め、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ3＝１：１０)で精製してＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(４−ブロモメチル−２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル(５９８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５８４,５８２,５８０(Ｍ＋Ｈ)。
【００９４】
(７)上記で得た生成物(５７１ｍｇ)のＡｇＯ(６５９ｍｇ)含有ＥｔＯＨ(２０ｍｌ)混合物を室温下７時間超音波で処理した。混合物をセライト濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ3＝１：２０)で精製して標記化合物(３１８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５４６(Ｍ＋Ｈ)。
【００９５】
実施例３：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１の化合物(２０７ｍｇ)のＴＨＦ／水(８ｍｌ／２ｍｌ)溶液にＬｉＯＨ(３０ｍｇ)を５℃で加えた。混合物を５℃で２０時間攪拌し、６Ｎ ＨＣｌ(１ｍｌ)で反応を止め、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合溶媒で再結晶して標記化合物(１４７ｍｇ)を得た。実施例２の化合物(３０１ｍｇ)もまた同様に加水分解して標記化合物(２３８ｍｇ)を得た。融点：１９６〜１９８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３００,３２７０,１７０５,１６５１,１４６２,１１２６ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５３０(Ｍ−Ｈ)。
【００９６】
実施例４：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例１−(５)または参考例３−(３)の生成物(３０４ｍｇ)のＡｇ2Ｏ(８６８ｍｇ)含有ＣＨ3ＣＮ(３０ｍｌ)混合物にＭｅＩ(８７１ｍｇ)を加えた。混合物を室温下１８.５時間攪拌し、ついで５０℃で５時間超音波で処理した。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝１：２)で精製して標記化合物(２２２ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３２８５,１７３６,１６６３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５４６(Ｍ＋Ｈ)。
【００９７】
実施例５：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
実施例４で得た生成物(２１０ｍｇ)を実施例３と同様にして標記化合物(１３９ｍｇ)に変換した。融点：２３２〜２３５℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３３６,１７１７,１６８５ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５１６(Ｍ−Ｈ)。
【００９８】
実施例６：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
(１)実施例１−(５)または参考例３−(３)で得た生成物(３.０ｇ)のＰＰｈ3(１.７７ｇ)含有ＣＨ2Ｃｌ2(８０ｍｌ)溶液にＣＢｒ4(２.８ｇ)を０℃で加えた。混合物を室温下３時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝１：１)で精製してＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ブロモメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(３.１５ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３１,１６５４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５９６(Ｍ＋Ｈ)。
【００９９】
(２)上記で得た生成物(３０４ｍｇ)のＡｇＯ(５１５ｍｇ)含有ｎ−ＰｒＯＨ(１２ｍｌ)混合物をアルゴン下４５℃で２８時間超音波で処理した。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３：１)で精製して標記化合物(２５８ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３３,１６５５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５７４ (Ｍ＋Ｈ)。
【０１００】
実施例７：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロピルオキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
実施例６で得た生成物(１５０ｍｇ)を実施例３と同様にして標記化合物(１４２ｍｇ)に変換した。融点：１８３〜１８６℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７１９,１６８４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５４４(Ｍ−Ｈ)。
【０１０１】
実施例８：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例６−(１)で得た生成物(２３１ｍｇ)をｎ−プロパノールの代わりにイソプロパノールを用いる以外は、実施例６−(２)と同様にして標記化合物(１７９ｍｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２７０,１７３１,１６５８ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５７４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０２】
実施例９：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
実施例８で得た生成物(１２２ｍｇ)を実施例３と同様にして加水分解して標記化合物(１１７ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３４１,３０７０,１７１８,１６８１ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４４(Ｍ−Ｈ)。
【０１０３】
実施例１０：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
(１)実施例１−(４)で得た生成物(２.１ｇ)を実施例１−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベンゾイルクロリドでアシル化し、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(２.７５ｇ)を得た。融点：７０〜７２℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３４００,３２６３,１７３５,１６５４,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５００(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０４】
(２)上記で得た生成物(１.７２ｇ)のＤＭＳＯ(２０ｍｌ)溶液にＥｔ3Ｎ(４.８ｍｌ)とＳＯ3.ピリジン(５.６ｇ)を室温下順次加えた。混合物全体を室温で２５分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ついで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５％ＨＣｌ水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１)で精製してＮ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ホルミルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(１.５４ｇ)を得た。融点：１１４〜１１６℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３３２,１７３５,１６９５,１６５７,１６４４,１６２３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４９８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０５】
(３)上記で得た生成物(７１６ｍｇ)を実施例１−(７)と同様にして標記化合物(４２８ｍｇ)に変換した。融点：８７〜８９℃；ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３３００,１７３９,１６６８ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５２８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０６】
実施例１１：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル
(１)実施例２−(４)で得た生成物(１.００ｇ)を実施例１−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベンゾイルクロリドでアシル化し、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル(８７３ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２５７,１７４３,１６５５,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５０３(Ｍ＋ＮＨ4),４８６(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０７】
(２)上記で得た生成物(８６０ｍｇ)を実施例２−(６)と(７)と同様にして標記化合物(２２０ｍｇ)に変換した。
【０１０８】
実施例１２：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１０で得た生成物(２００ｍｇ)を実施例３と同様に加水分解して標記化合物(１６０ｍｇ)を得た。実施例１１で得た生成物(２２０ｍｇ)もまた実施例３と同様にして加水分解して標記化合物(１６７ｍｇ)を得た。融点：１５６−１５８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３５,１６５５ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９８(Ｍ−Ｈ)。
【０１０９】
実施例１３：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
(１)実施例１０−(１)または参考例４−(３)で得た生成物(１.４１ｇ)を実施例６−(１)と同様にしてＮ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ブロモメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(１.２２ｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３１７,１７４０,１６５３,１６２３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５６４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１０】
(２)上記で得た生成物(２３１ｍｇ)を、ｎ−プロパノールの代わりにメタノールを用いる以外は実施例６−(２)と同様にして、標記化合物(９６ｍｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３４７,１７５４,１６５５,１６２６ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５１４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１１】
実施例１４：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１３で得た生成物(９６ｍｇ)を実施例３と同様にして加水分解し、標記化合物(６２ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３０３,３２７５,１７２４,１７０９,１６５５,１６２６ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ４８４(Ｍ−Ｈ)。
【０１１２】
実施例１５：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例１３−(１)で得た生成物を実施例６−(２)と同様にして標記化合物に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ)３３０２,１７３９,１６７４,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５４２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１３】
実施例１６：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例１３−(１)で得た生成物を、ｎ−プロパノールの代わりにイソプロパノールを用いる以外は実施例６−(２)と同様にして標記化合物に変換した。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３３２,１７５６,１６５３,１６２５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５４２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１４】
実施例１７：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１５で得た生成物を実施例３と同様にして加水分解して標記化合物を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３５,１６６０,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５１２(Ｍ−Ｈ)。
【０１１５】
実施例１８：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１６で得た生成物を実施例３と同様にして加水分解して標記化合物を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３５,１６５５,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５１２(Ｍ−Ｈ)。
【０１１６】
実施例１９：Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
(１)実施例１−(４)で得た生成物(８６３ｍｇ)と２−クロロ−６−フルオロ安息香酸(４５６ｍｇ)のＤＭＦ(１５ｍｌ)溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ(５４９ｍｇ)、ＨＯＢｔ(３８３ｍｇ)および４−メチルモルホリン(０.４８ｍｌ)を室温下で順次加えた。混合物を室温で１４時間攪拌し、水で希釈した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で順次洗浄した。得られた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１)で精製してＮ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(９５０ｍｇ)を得た。融点：１０１〜１０４℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)２９２１,２８５３,１７３３,１６５２,１６０５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１６(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１７】
(２)上記で得た生成物(６３０ｍｇ)を実施例１−(６)と同様にして酸化してＮ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ホルミルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(４６６ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２７９,１７３５,１６９１,１６５７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５１４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１８】
(３)上記で得た生成物(４６６ｍｇ)を実施例１−(７)と同様にして標記化合物(４５４ｍｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３２８９,１７３７,１６６３,１６０５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５４４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１９】
実施例２０：Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１９で得た生成物(２１０ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に０.５Ｎ ＬｉＯＨ(１.５４ｍｌ)と３％ Ｈ2Ｏ2(６５μｌ)を５℃で加えた。混合物を５℃で１４時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌで酸性とした。混合物を濃縮し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過して集め、水洗して標記化合物(１７１ｍｇ)を得た。融点：１８２〜１８４℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２９５,１７２９,１７１１,１６５３ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５１４(Ｍ−Ｈ)。
【０１２０】
実施例２１：Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル
(１)実施例２−(４)で得た生成物(４９ｇ)を実施例１９−(１)と同様にして２−クロロ−６−フルオロ安息香酸でアシル化して、Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル(５８ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３５,１６５１ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１９(Ｍ＋ＮＨ4)。
【０１２１】
(２)上記で得た化合物(５８ｇ)を実施例１−(６)と同様にして酸化してＮ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ホルミルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル(４５.８ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２７５,１７４３,１６９１ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５００(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２２】
(３)上記で得た生成物(２.０ｇ)を、エタノールの代わりにメタノールを用いる以外は実施例１−(７)と同様にして標記化合物(１.４ｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３２８５,１７４５,１６６５,１６０５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５３３(Ｍ＋ＮＨ4),５１６(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２３】
実施例２２：Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
(１)実施例１９−(１)または参考例５−(３)で得た生成物(３.２９ｇ)をＮ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ブロモメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(２.９１ｇ)に、実施例６−(１)と同様にして変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３３１５,１７３５,１６６２,１６０３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５８２,５８０,５７８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２４】
(２)上記で得た生成物(２５０ｍｇ)を、エタノールの代わりにメタノールを用いる以外は実施例２−(７)と同様にして標記化合物(１９０ｍｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３６,１６５９ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５３０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２５】
実施例２３：Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
実施例２２で得た生成物(１３０ｍｇ)を実施例３と同様に加水分解して標記化合物(１００ｇ)を得た。融点：１７０〜１７５℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７２０,１６８０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５００(Ｍ−Ｈ)。
実施例２１で得た生成物(２７.９ｇ)もまた同様にして標記化合物(２５.３ｇ)に変換した。
【０１２６】
実施例２４：Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例２２−(１)で得た生成物を、エタノールの代わりにｎ−プロパノールを用いる以外は、実施例２−(７)と同様にして標記化合物に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)１７３７,１６６７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５５８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２７】
実施例２５：Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例２２−(１)で得た生成物を、エタノールの代わりにイソプロパノールを用いる以外は、実施例２−(７)と同様にして標記化合物に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３３０５,１７３７,１６６５,１６０５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５５８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２８】
実施例２６：Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
実施例２４で得た生成物を、実施例３と同様にして加水分解し標記化合物を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７１３,１６５４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５２８(Ｍ−Ｈ)。
【０１２９】
実施例２７：Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン
実施例２５        で得た生成物を実施例３と同様に加水分解して標記化合物を得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３４００,３２８０,１７３７,１６６０,１６０５ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２８(Ｍ−Ｈ)。
【０１３０】
実施例２８：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−エトキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン tert−ブチルエステル
(１)Ｌ−チロシン tert−ブチルエステル(２.５ｇ)を実施例１−(５)と同様にアシル化して、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−チロシン tert−ブチルエステル(４.３ｇ)を得た。融点：１７７〜１７８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７２１,１６５２ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４２７(Ｍ＋ＮＨ4),４１０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３１】
(２)上記で得た生成物(４.３ｇ)を実施例１−(２)と同様にして、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシン tert−ブチルエステル(５.６ｇ)に変換した。融点：９２〜９３℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７１６,１６４３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５５９(Ｍ＋ＮＨ4)。
【０１３２】
(３)上記で得た生成物(４.０７ｇ)、２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)ベンゼンボロン酸(２.７１ｇ、粗製)およびＥｔ3Ｎ(２.２７ｇ)のＤＭＦ(１００ｍｌ)脱気懸濁液にＰｄ(ＰＰｈ3)4(８６６ｍｇ)を加えた。混合物を８０〜９０℃で２時間アルゴン下加熱した。得られた混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水洗し、セライト濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル(Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ−ＮＨ、富士シリシア化学株式会社)；溶出液：酢酸エチル；ついでシリカゲル；溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３：２〜２：１)で精製し、ジエチルエーテルで再結晶してＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン tert−ブチルエステル(２.５ｇ)を得た。融点：９６〜９８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７２７,１６４５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５９１(Ｍ＋ＮＨ4)。
【０１３３】
(４)上記で得た生成物(２５４ｍｇ)を実施例４と同様にしてＥｔＩでアルキル化し、標記化合物(１１６ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３３０１,１７３０,１６６９ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ６１９(Ｍ＋ＮＨ4)。
【０１３４】
実施例２９：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−エトキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン
実施例２８で得た生成物(１０９ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(２ｍｌ)溶液に４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン(３ｍｌ)を室温下で加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１)で精製して標記化合物(８８ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３２０,３０６７,１７３６,１７１５,１６８３ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４４(Ｍ−Ｈ)。
【０１３５】
実施例３０：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−エトキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン tert−ブチルエステル
(１)Ｌ−チロシン tert−ブチルエステル(１０.０ｇ)を実施例１−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベンゾイルクロリドでアシル化して、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−Ｌ−チロシン tert−ブチルエステル(１５.９ｇ)を得た。融点：１４５〜１４８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７２８,１６３８ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ３９５(Ｍ＋ＮＨ4),３７８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３６】
(２)上記で得た生成物(１５.９ｇ)を実施例１−(２)と同様にしてＮ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシン tert−ブチルエステル(２１.０４ｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)１７３２,１６５８ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５２７(Ｍ＋ＮＨ4)。
【０１３７】
(３)上記で得た生成物(５.６１ｇ)を実施例２８−(３)と同様にして、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン tert−ブチルエステル(３.５４ｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３３０７,１７３１,１６６０ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５５９(Ｍ＋ＮＨ4),５４２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３８】
(４)上記で得た生成物(２５０ｍｇ)を実施例４と同様にしてＥｔＩでアルキル化し、標記化合物(２３０ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)１７３１,１６７５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５８８(Ｍ＋ＮＨ4),５７０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３９】
実施例３１：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−エトキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン
実施例３０で得た生成物(２００ｍｇ)を実施例２９と同様にして加水分解し、標記化合物(１６１ｍｇ)を得た。融点：６３〜７０℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３７,１６６０,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１２(Ｍ−Ｈ)。
【０１４０】
実施例３２：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−メトキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
(１)実施例１−(２)で得た生成物(４３.８３ｇ)を実施例２８−(３)と同様にしてＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(３８.０３ｇ)に変換した。融点：１１２−１１４℃。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３４８７,３３２７,１７２９,１６８８,１６０７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４９１(Ｍ＋ＮＨ4)。
【０１４１】
(２)上記で得た生成物(３.０４ｇ)を実施例１−(４)と同様にして４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル塩酸塩(２.５７ｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３４００,１７３０ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ３７４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１４２】
(３)上記で得た生成物(２.５７ｇ)を実施例１−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベンゾイルクロリドでアシル化して、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(２.３５ｇ)を得た。融点：１１５〜１１７℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３５６８,３３５５,１７５３,１６５５,１６２７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１４３】
(４)上記で得た生成物(３２９ｍｇ)を実施例４と同様にしてアルキル化し、標記化合物(２９４ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３４１,１７５５,１６５５,１６２５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５２８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１４４】
実施例３３：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−メトキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン
実施例３２で得た生成物(１８７ｍｇ)を実施例３と同様にして加水分解し、標記化合物(１４３ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)１７３９,１６６７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４９８(Ｍ−Ｈ)。
【０１４５】
実施例３４：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例１の化合物を下記の別法により合成した。
(１)実施例１−(５)または参考例３−(３)で得た生成物(３.００ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍｌ)溶液にメタンスルホニルクロリド(０.５２３ｍｌ)とＥｔ3Ｎ(１.０２ｍｌ)を−５℃で加えた。混合物を−１０℃〜０℃の間で１時間攪拌し、水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ−ヘキサンでトリチュレーションし、濾取して、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(３.３４ｇ)を得た。融点：１０９℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２７３,２９２３,２８５４,１７３３,１６５５,１５８３,１４６３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ６１０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１４６】
(２)上記で得た生成物(１０１ｍｇ)のエタノール(２ｍｌ)懸濁液を９０℃で４５分間攪拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２：１)で精製して標記化合物(８９ｍｇ)を得た。
【０１４７】
実施例３５：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例１の化合物を下記の別法により合成した。
実施例１−(５)または参考例３−(３)で得た生成物(５３２ｍｇ)のエタノール(１０ｍｌ)懸濁液に硫酸(１ｍｌ)を加えた。混合物を還流下２４時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２：１)で精製して標記化合物(４７６ｍｇ)を得た。
【０１４８】
実施例３６：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例１０の化合物を下記の別法により合成した。
(１)実施例１０−(１)または参考例４−(３)で得た生成物(７３.４ｇ)を実施例３４−(１)と同様にしてスルホニル化して、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(７７.７ｇ)を得た。融点：１２５−１２６℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３３５,２９２２,２８５３,１７５６,１７３５,１６５３,１６２５,１５８３,１５２５,１４６４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５９５(Ｍ＋ＮＨ4)。
(２)上記で得た生成物(７７.７ｇ)を実施例３４−(２)と同様にして標記化合物(７０.５ｇ)を得た。
【０１４９】
実施例３７：Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例１９の化合物を下記の別法により合成した。
(１)実施例１９−(１)または参考例５−(３)で得た生成物(１２.４ｇ)を実施例３４−(１)と同様にしスルホニル化して、Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(１４.０ｇ)を得た。融点：１０４〜１０７℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２８６,１７３４,１６５５,１６０５,１５８３,１５４１,１４６０ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ６１１(Ｍ＋ＮＨ4)。
(２)上記で得た生成物(１４.０ｇ)を実施例３４−(２)と同様にして標記化合物(１３.０ｇ)に変換した。
【０１５０】
参考例１：２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸
３,５−ジメトキシベンジルアルコール(８０ｇ)のＴＨＦ(１９００ｍｌ)溶液にｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍ ヘキサン溶液、７５０ｍｌ)を−５０℃でアルゴン下０.５時間かけて少量ずつ加えた。混合物を室温まで２時間加温し、再度−６０℃まで冷却した。混合物に(ＭｅＯ)3Ｂ(２００ｍｌ)を加え、得られた混合物を室温で加温し、一晩攪拌した。反応混合物にクエン酸(３００ｇ)の水(１２００ｍｌ)溶液を０℃で少量ずつ加えた。水層を分離し、ＮａＣｌの飽和とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。集めたＡｃＯＥｔ抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。結晶性残渣をＡｃＯＥｔでトリチュレーションし、濾取して標記化合物(７５.１ｇ)を得た。融点：９２〜９８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３４６０,３４０８,３２１８,１６１３,１５７８,１２８８,１２３１,１１２３,１０５５,９６０,７７９ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ２３０(Ｍ＋ＮＨ４)。
【０１５１】
参考例２：２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)ベンゼンボロン酸
(１)ＬｉＡｌＨ4(１.０５ｇ)のジオキサン(１００ｍｌ)溶液に３,５−ジメトキシフェニル酢酸(５.３２ｇ)のジオキサン(２０ｍｌ)溶液を少量ずつ０℃で加えた。混合物を室温下０.５時間攪拌し、５０℃で２時間攪拌した。混合物に濃ＮＨ4ＯＨを加えて反応を止め、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮して３,５−ジメトキシフェネチルアルコール(５.１ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ)３４００,１６００ｃｍ-1；ＭＳ(ＧＣ−ＥＩ)１８２(Ｍ+),１５１(Ｍ−ＭｅＯ)。
(２)上記で得た生成物(２７.１６ｇ)を参考例１と同様にして標記化合物(３９.１ｇ)に変換した。
【０１５２】
参考例３：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例１−(５)の化合物を下記の別法により合成した。
(１)Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−チロシン エチルエステル(１７１.４ｇ)を実施例１−(５)と同様にして、Ｌ−チロシン エチルエステル塩酸塩(１１０.０ｇ)から合成した。融点：１４１〜１４２℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３８１,３３２９,１７１８,１６５９ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ３８２(Ｍ＋Ｈ)。
(２)上記で得た生成物(１３０ｇ)を実施例１−(２)と同様にして、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシン エチルエステル(１７４.９ｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ)１７３７,１６５１ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１４(Ｍ＋Ｈ)。
(３)上記で得た生成物(１７４.９ｇ)を実施例１−(３)と同様にして標記化合物(１１９.７ｇ)に変換した。
【０１５３】
参考例４：Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例１０−(１)の生成物を下記の別法により合成した。
(１)Ｌ−チロシン エチルエステル塩酸塩(１０.０ｇ)を実施例１−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベンゾイルクロリドとアシル化して、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−Ｌ−チロシン エチルエステル(１３.２ｇ)を得た。融点：１４９〜１５０℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３４２４,３２７７,１７２１,１６６０,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ３５０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１５４】
(２)上記で得た生成物(１２.１８ｇ)を実施例１−(２)と同様にして、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシン エチルエステル(１６.０ｇ)に変換した。融点：７６−７８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２９０,１７３９,１６５７,１６２５,１５３９,１５０２,１４６７,１４２３,１２４９,１２１４,１１４０,１００９,８９１,７９３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４８２(Ｍ＋Ｈ)。
(３)上記で得た生成物(７.７ｇ)を実施例１−(３)と同様に２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸と反応させて標記化合物(７.６ｇ)を得た。
【０１５５】
参考例５：Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル
実施例１９−(１)の化合物を下記の別法により合成した。
(１)Ｌ−チロシン エチルエステル塩酸塩(１０２ｇ)を実施例１９−(１)と同様にしてアシル化して、Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−Ｌ−チロシン エチルエステル(１３７.２ｇ)を得た。融点：１４４〜１４５℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３４２５,３２６０,１７２０,１６５９,１６１５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ３６６(Ｍ＋Ｈ)。
【０１５６】
(２)上記で得た生成物(１３６.２ｇ)を実施例１−(２)と同様にして、Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシン エチルエステル(１８９.８ｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ)３２８３，１７３８，１６５７，１６０５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４９８(Ｍ＋Ｈ)。
(３)上記で得た生成物(１８９.８ｇ)を実施例１−(３)と同様にして標記化合物(１４２.３ｇ)に変換した。