(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＶ−２）：
【化１】
0003908248.tif 000247
（式中、
Ｒ１は、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ５（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ５は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基、
Ｒ７は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ４は、水素または低級アルキル）
で示される化合物、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ５（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、；Ｚ２はアルキレン；Ｒ５は置換されていてもよいアリール）で示される基である、請求項１記載の化合物、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ５（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合；Ｚ２はアルキレン；Ｒ５はハロゲンで置換されていてもよいアリール）で示される基；
Ｒ７は置換されていてもよいアミノ；
である、請求項１記載の化合物、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。さらに本発明発明化合物およびその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】  ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｉｍｍｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、以下エイズと略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている（参照：非特許文献１）。現在、抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
インテグラーゼ阻害剤としては、例えば、１，３−ジオキソブタン酸類、１，３−プロパンジオン類等がある（特許文献１〜６）。
本発明化合物と比較的類似の構造を有するインテグラーゼ阻害剤が公知である（特許文献７〜１２）。
また本発明化合物と類似の構造を有するウイルス阻害剤が公知である（特許文献１３〜１５）。
また、本発明化合物類似の構造を有する化合物としては、抗血小板剤であるベンズイミダゾール誘導体が開示されている（非特許文献２）。
さらに、ＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を有する化合物として、
式：
0003908248.tif 000002
（式中、ＲＣはヒドロキシ又はアルコキシであり、Ｚ２’はアルキレン又はアルケニレンであり、Ｒ１’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される化合物が開示されている（特許文献１６、非特許文献３）。
また、５−ベンジル−７−アセチル−８−ヒドロキシキノリン及び５−フェニル−７−アセチル−８−ヒドロキシキノリンが開示されている（特許文献１７）。
また本発明のキノリン骨格を有する化合物の合成法としては、特許文献１８に記載の方法がある。しかし当該方法は多工程を要するものであり、より効率的な製法の開発が求められていた。なおキノリン骨格の合成法の１つとして、スクラウプ（Ｓｋｒａｕｐ）反応が公知である（非特許文献４）。
（非特許文献１）Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９６，９３，ｐ１３１５２−１３１５７．
（非特許文献２）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４２（３）５６０−５６９（１９９４）
（非特許文献３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，１５３３−１５４０
（非特許文献４）Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．７  ｐ．５９（１９５３）
（特許文献１）ＷＯ９９／５０２４５
（特許文献２）ＷＯ９９／６２５２０
（特許文献３）ＷＯ９９／６２８９７
（特許文献４）ＷＯ９９／６２５１３
（特許文献５）ＷＯ００／３９０８６
（特許文献６）ＷＯ０１／００５７８
（特許文献７）ＷＯ２００２／３０４２６
（特許文献８）ＷＯ２００２／３０９３０
（特許文献９）ＷＯ２００２／３０９３１
（特許文献１０）ＷＯ２００２／３６７３４
（特許文献１１）ＷＯ２００２／５５０７９
（特許文献１２）ＷＯ０２／０７０４８６
（特許文献１３）ＷＯ０２／０４４４４
（特許文献１４）特表平２００１−５２６２６５
（特許文献１５）特表平２００２−５０５６６０
（特許文献１６）ＷＯ９８／４５２６９
（特許文献１７）ＵＳ３１１３１３５
（特許文献１８）ＷＯ０２／０７０４８６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】  上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤またはその製造方法の開発が要望されていた。
【課題を解決するための手段】  本発明者らは鋭意、研究した結果、新規な含窒素芳香族複素環化合物、すなわち式（Ｉ）：
0003908248.tif 000003
で示される化合物（以下、「本発明化合物」という）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が、インテグラーゼの阻害活性を有することを見出した。
さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス菓、抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ：ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ：サルエイズウイルス）薬、特に抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、本発明化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤、抗ＨＩＶ用合剤を提供するものであるが、これらは、抗ＨＩＶ薬としてのみならず、抗ＡＩＤＳ薬、すなわち、エイズおよびその関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身化リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉種、カリニ肺炎、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えば、エイズ痴呆症合併症、エイズ脳症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性症状の治療に特に有用である。
即ち、本発明は攻下の発明に関する。
（１）一般式（Ｉ）：
0003908248.tif 000004
［式中、Ｂ１は−Ｃ（Ｒ２）＝または−Ｎ＝；
Ｒ１およびＲ２の一方は、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ５（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ５は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基、他方は水素または置換基群Ａから選択される置換基；
Ｒ１’は、水素または置換基群Ａから選択される置換基；
−Ａ１−は、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｃ（−Ｒ４）−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（−Ｒ４）−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｎ＝Ｃ（−Ｒ４）−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｃ（−Ｒ３）−Ｃ（−Ｒ４）−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｏ−Ｃ（−Ｒ４）−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｃ（−Ｒ３）−Ｏ−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｏ−、または−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｏ−
（式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子；
Ｙは−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨ２；
ＲＡは、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ７（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ７は置換基群Ａから選択される置換基）、−ＮＨＯＨ、−Ｎ＝ＮＲ１０（式中、Ｒ１０は水素、アルキル、アシル、アラルキル、アリール又はヘテロアリール）、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２（式中、Ｒ１２はアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ又はアミノ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３はアルキル、アリール又はアラルキル）、または式：
0003908248.tif 000005
（式中、Ｃ環は置換基群Ａから選択される置換基または式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ５で示される置換基（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ５は前記と同意義）で１〜４ヶ所置換されていてもよい含窒素芳香族複素環）で示される基；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基または水素；置換基群Ａは、ハロゲン、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシスルホニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていててもよいアミノスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、アルキレンジオキシ、アルキレン、アルケニレン、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルアルキル、置換されていてもよいスルファモイル、スルホアミノ、スルホ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、ホスホノ、ホスフィニコ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキルカルボニルアルキル、置換されていてもよいアリールカルボニルアルキル、アルキルスルホニルオキシ、スルファモイルオキシ及び置換されていてもよいアリールカルボニルからなる群）、
ただし、（１）−Ａ１−が、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｃ（−Ｒ４）−である場合は、ＲＡは置換カルバモイルではなく、（２）−Ａ１−が、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｃ（−Ｒ４）−である場合は、Ｒ１’は水素であり、（３）−Ａ１−が、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｎ＝Ｃ（−Ｒ４）−である場合は、ＲＡは置換カルバモイルではない。（１）および（３）の置換カルバモイルにおいては、Ｎ原子に、−Ｌ−Ａ３（Ｌは単結合、またはそれぞれ置換されていてもよくヘテロ原子が介在していてもよい、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、アルキルシクロアルキレン、シクロアルキルアルキレンもしくはアルキル（シクロアルキル）アルキレンまたは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−；Ａ３は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基および−Ｒｍ（Ｒｍは水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいフェニルである）で示される基が同時に置換しており、または“−Ｒｍ”と“−Ｌ−Ａ３”は隣接するＮ原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環を形成する。］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
上記化合物（Ｉ）において、Ｂ１がＣＲ２であり、Ａ１が−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｃ（−Ｒ４）−である場合は、Ｒ２は好ましくは、ＯＨ以外の基であり、より好ましくは水素である。
（２）一般式（ＩＩ）：
0003908248.tif 000006
［式中、Ｂ２は−Ｃ（Ｒ２’）＝または−Ｎ＝；
Ｒ１およびＲ２’の一方は、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ５（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ５は上記１と同意義）で示される基、他方は水素；
−Ａ２−は、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＢ）−Ｃ（−Ｒ２４）＝Ｃ（−Ｒ２５）−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＢ）−Ｃ（−Ｒ２４）＝Ｎ−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＢ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（−Ｒ２５）−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＢ）−Ｎ＝Ｃ（−Ｒ２５）−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＢ）−Ｃ（−Ｒ２４）−Ｃ（−Ｒ２５）−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＢ）−Ｏ−Ｃ（−Ｒ２５）−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＢ）−Ｃ（−Ｒ２４）−Ｏ−、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＢ）−Ｏ−、または−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＢ）−Ｃ（＝Ｘ）−Ｏ−
（式中、ＸおよびＹは上記１と同意義；
ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６（式中、Ｒ２６はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ）、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、アルキル、アラルキル又はアシル）、−ＮＨＯＨ、−Ｎ＝ＮＲ１０（式中、Ｒ１０は水素、アルキル、アシル、アラルキル、アリール又はヘテロアリール）、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２（式中、Ｒ１２はアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ又はアミノ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３はアルキル、アリール又はアラルキル）、または式：
0003908248.tif 000007
（式中、Ｃ環は上記１と同意義）で示される基；
Ｒ２４およびＲ２５の一方は、
カルボキシ、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、又は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、または置換されていてもよいアミノ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は前記と同意義）、もしくは−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）またはＲ１４とＲ１５は一緒になって置換されていてもよいチオアミジノ基もしくはＲ１４とＲ１５は一緒になって隣接する窒素原子と共に環内に、窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を有していてもよく、置換されていてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成する）、−（ＣＨ２）０−３ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨＲ１９（式中、Ｒ１９は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−ＳＯ３Ｒ２０（式中、Ｒ２０はアルキル又はヒドロキシ）、−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ２２）（式中、Ｒ２２はアルキル）、ハロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＲ２３（式中、Ｒ２３はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−３ＣＮ、−Ｒ４１−ＣＯＯＲ４２（Ｒ４１はアルケニル、Ｒ４２は水素またはアルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒ４０（Ｒ４０は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、
他方は水素又はヘテロサイクル；
ただし、（１）−Ａ１−が、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｃ（−Ｒ４）−である場合は、ＲＡは置換カルバモイルではなく、（２）−Ａ１−が、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｃ（−Ｒ４）−である場合は、Ｒ１’は水素であり、（３）−Ａ１−が、−Ｃ（−Ｙ）＝Ｃ（−ＲＡ）−Ｎ＝Ｃ（−Ｒ４）−である場合は、ＲＡは置換カルバモイルではない。（１）および（３）の置換カルバモイルにおいては、Ｎ原子に、−Ｌ−Ａ３（Ｌは単結合、またはそれぞれ置換されていてもよくヘテロ原子が介在していてもよい、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、アルキルシクロアルキレン、シクロアルキルアルキレンもしくはアルキル（シクロアルキル）アルキレンまたは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−；Ａ３は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基および−Ｒｍ（Ｒｍは水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいフェニルである）で示される基が同時に置換しており、または“−Ｒｍ”と“−Ｌ−Ａ３”は隣接するＮ原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環を形成する。］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
上記化合物（２）において、好ましくは、Ｒ１は−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ５で示される基であり、Ｒ２’は水素である。
（３）一般式（ＩＩＩ）：
0003908248.tif 000008
（式中、Ｙ、ＲＢ、Ｒ１、およびＲ２’は上記２と同意義；Ｒ２７およびＲ２８の一方は、カルボキシ、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、又は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、または置換されていてもよいアミノ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は前記と同意義）、もしくは−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）またはＲ１４とＲ１５は一緒になって置換されていてもよいチオアミジノ基もしくはＲ１４とＲ１５は一緒になって隣接する窒素原子と共に環内に、窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を有していてもよく、置換されていてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成する）、−（ＣＨ２）０−３ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨＲ１９（式中、Ｒ１９は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−ＳＯ３Ｒ２０（式中、Ｒ２０はアルキル又はヒドロキシ）、−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ２２）（式中、Ｒ２２はアルキル）、ハロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＲ２３（式中、Ｒ２３はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−３ＣＮ、−Ｒ４１−ＣＯＯＲ４２（Ｒ４１はアルケニル、Ｒ４２は水素またはアルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒ４０（Ｒ４０は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、他方は水素又はヘテロサイクル）で示される上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）一般式（ＩＶ−１）：
0003908248.tif 000009
（式中、Ｙ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記１と同意義）で示される上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）一般式（ＩＶ−２）：
0003908248.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｙ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は上記１と同意義）で示される上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）一般式（Ｖ）：
0003908248.tif 000011
［式中、Ｙ、ＲＡ、Ｒ１、およびＲ２は上記１と同意義；Ｒ２９は、水素、カルボキシ、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルメチル又は置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は前記と同意義）、もしくは−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいアミノ）またはＲ１４とＲ１５は一緒になって置換されていてもよいチオアミジノ基もしくはＲ１４とＲ１５は一緒になって隣接する窒素原子と共に環内に、窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を有していてもよく、置換されていてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成する）、−（ＣＨ２）０−３ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨＲ１９（式中、Ｒ１９は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−ＳＯ３Ｒ２０（式中、Ｒ２０はアルキル又はヒドロキシ）、−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ２２）（式中、Ｒ２２はアルキル）、ハロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＲ２３（式中、Ｒ２３はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−３ＣＮ、−Ｒ４１−ＣＯＯＲ４２（Ｒ４１はアルケニル、Ｒ４２は水素またはアルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒ４０（Ｒ４０は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルコキシ］で示される上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７）一般式（ＶＩ）：
0003908248.tif 000012
（式中、Ｙ、ＲＡ、Ｒ１、およびＲ２は上記１と同意義；Ｒ２７およびＲ２８は上記３と同意義）で示される上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）一般式（ＶＩＩ）：
0003908248.tif 000013
（式中、Ｙ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は上記１と同意義）で示される上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９）一般式（ＶＩＩＩ）：
0003908248.tif 000014
（式中、Ｙ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記１と同意義）で示される上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）一般式（ＩＸ）：
0003908248.tif 000015
（式中、Ｙ、ＲＡ、Ｒ１、およびＲ２は上記１と同意義）で示される上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）一般式（Ｘ）：
0003908248.tif 000016
（式中、Ｘ、Ｙ、ＲＡ、Ｒ１、およびＲ２は上記１と同意義）で示される上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）Ｒ３またはＲ４が、カルボキシ又は−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、アルキル、アシルもしくは−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）またはＲ１４とＲ１５は一緒になって隣接する窒素原子と共に環内に硫黄原子を有していてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成する）である上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）Ｒ３またはＲ４が、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、アルキル、アシルもしくは−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）またはＲ１４とＲ１５は一緒になって隣接する窒素原子と共に環内に硫黄原子を有していてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成する）である上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）式：
0003908248.tif 000017
（式中、Ｒ１は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ５（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ５は上記１と同意義）で示される基；Ｒ２は水素；Ｒ２９は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、スルファモイルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、アシルまたは置換されていてもよいアルキル；ＲＡは式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７はヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ；Ｙはヒドロキシ）で示される上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）Ｒ１は、ハロゲンで置換されていてもよいベンジル；Ｒ２は水素；Ｒ２９は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、；ＲＡは式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７はヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアミノ）、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ）；Ｙはヒドロキシである上記１４記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）Ｒ１は、ハロゲンで置換されていてもよいベンジル；Ｒ２は水素；Ｒ２９は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル；ＲＡは式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７はヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８は水素、Ｒ９は、水素、アルコキシで置換されていてもよいアルキルまたはアルキルで置換されていてもよいアミノ））または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ；Ｙはヒドロキシである上記１４記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）Ｒ１は、ハロゲンで置換されていてもよいベンジル；Ｒ２は水素；ＲＡは式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７はヒドロキシ、メトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＮＨＯＣＨ３，−ＮＨＮ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３，−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３，置換されていてもよいピペリジルオキシ、または置換されていてもよいテトラヒドロピラニルオキシ）；Ｙはヒドロキシ；Ｒ２９は以下に示されるいずれかの基：
0003908248.tif 000018
または置換されていてもよいアミノ（例：−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＭｅ２，−ＮＨＳＯ２ｉＰｒ，−ＮＨＳＯ２−Ｐｈ−４Ｆ，−ＮＨＳＯ２Ｅｔ，−ＮＨＳＯ２Ｂｎ，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ，−ＮＨＳＯ２ＣＨＣＨ２ｉＰｒ，−ＮＨＳＯ２ＣＨＣＨ２Ｐｈ，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯ−ｃ−Ｐｒ、−ＮＨＣＯ−ｃ−ｈｅｘ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ−２−チエニル、−ＮＨＣＯ−５−イソキサゾリル、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｎ−サクシイミド、−ＮＨＣＯＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ−２−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ、−ＮＨＣＯ−２−フラン、−ＮＨＣＯ−３−トリアゾール−１−Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２ｉＰｒ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、（２−チアゾール−４−イル）アセチルアミノ、２−（ジメチルカルバモイル）アセチルアミノ、チアゾール−４−カルボニルアミノ、メチルアミノオキザリルアミノ、（チアゾール−５−カルボニル）アミノ））、
置換されていてもよいアルキニル（例：−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ≡ＣＰｈ、−Ｃ≡Ｃ−ｎ−Ｐｒ、−Ｃ≡ＣＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨＡｃ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ≡Ｃ−シクロペンチル−（１−ＯＨ）、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ）
置換されていてもよいカルバモイル（例：−ＣＯＮＨｉＰｒ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ−Ｎ−モルホリル、−ＣＯＮＨＮＨＡｃ、−ＣＯ−（４−Ｍｅ−ピペラジン）、−ＣＯＮＨ−（２−チアゾール）、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＯＣＯＣＦ３、−ＣＯＮＥｔ２、−ＣＯ−モルホリル、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ）、−ＣＦ３、−ＣＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＮ、４−ピペリジル、−ＮＨ２、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＭｅ、２−オキソピロリジル、２−オキソピペリジル）
である上記１４記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１８）Ｒ１は、ハロゲンで置換されていてもよいベンジル；Ｒ２は水素；ＲＡは式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７はメトキシ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＮＨ２、−ＮＨＮ（ＣＨ３）２，−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３，置換されていてもよいピペリジルオキシ（置換基：アセチルまたはメタンスルホニルオキシ）、または置換されていてもよいテトラヒドロピラニルオキシ；Ｙはヒドロキシ；Ｒ２９は
置換されていてもよいアミノ（例：−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ−２−チエニル、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、）、
置換されていてもよいアルキニル（例：−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨＡｃ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ≡Ｃ−ｃ−ｐｅｎ−（１−ＯＨ）、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、４−ピペリジル、または水素）
である上記１４記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）式；
0003908248.tif 000019
（式中、
ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６（式中、Ｒ２６はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ）または−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシ）
Ｒ１は、式：−Ｚ２−Ｒ５（式中、Ｚ２は置換されていてもよいアルキレン；Ｒ５は置換されていてもよいアリール）で示される基；
Ｒ２８は、カルボキシ、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、又は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、または置換されていてもよいアミノ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は前記と同意義）、もしくは−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）またはＲ１４とＲ１５は一緒になって置換されていてもよいチオアミジノ基もしくはＲ１４とＲ１５は一緒になって隣接する窒素原子と共に環内に、窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を有していてもよく、置換されていてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成する）、−（ＣＨ２）０−３ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨＲ１９（式中、Ｒ１９は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−ＳＯ３Ｒ２０（式中、Ｒ２０はアルキル又はヒドロキシ）、−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ２２）（式中、Ｒ２２はアルキル）、ハロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＲ２３（式中、Ｒ２３はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−３ＣＮ、−Ｒ４１−ＣＯＯＲ４２（Ｒ４１はアルケニル、Ｒ４２は水素またはアルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒ４０（Ｒ４０は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）
で示される上記１記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２０）ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６（式中、Ｒ２６はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ）
Ｒ１は、式：−Ｚ２−Ｒ５（式中、Ｚ２はメチレン；Ｒ５はハロゲンで置換されていてもよいフェニル）で示される基；
Ｒ２８は、カルボキシ、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、又は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、または置換されていてもよいアミノ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は前記と同意義）、もしくは−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）またはＲ１４とＲ１５は一緒になって置換されていてもよいチオアミジノ基もしくはＲ１４とＲ１５は一緒になって隣接する窒素原子と共に環内に、窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を有していてもよく、置換されていてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成する）、−（ＣＨ２）０−３ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨＲ１０（式中、Ｒ１９は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−ＳＯ３Ｒ２０（式中、Ｒ２０はアルキル又はヒドロキシ）、−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ２２）（式中、Ｒ２２はアルキル）、ハロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＲ２３（式中、Ｒ２３はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−３ＣＮ、−Ｒ４１−ＣＯＯＲ４２（Ｒ４１はアルケニル、Ｒ４２は水素またはアルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒ４０（Ｒ４０は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、である上記１９記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２１）式：
0003908248.tif 000020
（式中、ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６（式中、Ｒ２６はヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシであり、より好ましくはヒドロキシ、アルコキシまたは置換されていてもよいヘテロサイクルオキシである）
Ｒ１は、式：−ＣＨ２−Ｒ５（式中、Ｒ５はハロゲンで置換されていてもよいフェニル）で示される基；
Ｒ２８は、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいヘテロ環アルキル、または置換されていてもよいアリール）
で示される上記１記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６（式中、Ｒ２６はヒドロキシ、アルコキシまたは置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ）；Ｒ１は、式：−ＣＨ２−Ｒ５（式中、Ｒ５はハロゲンで置換されていてもよいフェニル）で示される基；Ｒ２８は以下に示されるいずれかの基；
0003908248.tif 000021
または、後記試験例の表１に記載の実施例化合物におけるＲ２８に相当する基、で示される上記１９記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２３）ＲＢが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６（式中、Ｒ２６はアルコキシ）である、上記２２記載の化合物。
（２４）ＲＢが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６（式中、Ｒ２６はアルコキシ）、Ｒ２８がカルボキシである、請求項２２記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物
（２５）式；
0003908248.tif 000022
で示される化合物（Ｉ−３）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２６）上記２５記載の化合物（Ｉ−３）、そのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩もしくはアミン塩。
（２７）上記２５記載の化合物（Ｉ−３）、そのメグルミン塩、またはそれらの溶媒和物。
（２８）上記１〜２７のいずれかに項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
（２９）酵素阻害剤である上記２８記載の医薬組成物。
（３０）核酸関連酵素阻害剤である上記２８記載の医薬組成物。
（３１）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である上記２８記載の医薬組成物。
（３２）抗ＨＩＶ剤である上記２８記載の医薬組成物。
（３３）エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防剤又は治療剤である上記２８記載の医薬組成物。
（３４）上記３１記載の医薬組成物に、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗ＨＩＶ用合剤。
（３５）逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤の抗ＨＩＶ活性を上昇させる活性を有する上記３１記載の医薬組成物。
（３６）上記２８記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法。
（３７）エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療用の医薬組成物を製造するための上記１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。
（３８）以下の式で示され、化合物（Ｇ−Ｉ）と化合物（Ｇ−ＩＩ）とを酸触媒存在下で反応させることを特徴とする、化合物（ＩＩＩ−１−Ｂ）、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法。
0003908248.tif 000023
（式中、
Ｑはハロゲン；
ｎは０〜３の整数；
Ｘ１は水素またはフェノール性水酸基の保護基；
Ｒ２６はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシまたは−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシ）；
Ｙ１は水素、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、又は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、または置換されていてもよいアミノ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は前記と同意義）、もしくは−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）またはＲ１４とＲ１５は一緒になって置換されていてもよいチオアミジノ基もしくはＲ１４とＲ１５は一緒になって隣接する窒素原子と共に環内に、窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を有していてもよく、置換されていてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成する）、−（ＣＨ２）０−３ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨＲ１９（式中、Ｒ１９は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−ＳＯ３Ｒ２０（式中、Ｒ２０はアルキル又はヒドロキシ）、−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ２２）（式中、Ｒ２２はアルキル）、ハロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＲ２３（式中、Ｒ２３はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−３ＣＮ、−Ｒ４１−ＣＯＯＲ４２（Ｒ４１はアルケニル、Ｒ４２は水素またはアルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒ４０（Ｒ４０は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）
（３９）（Ｑ）ｎがＦ；Ｒ２６がアルコキシ；Ｙ１が水素、ハロゲン、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルである、Ｘ１がエーテル系保護基またはエステル系保護基である、上記３８記載の製造方法。
（４０）（Ｑ）ｎがｐ−Ｆ；Ｒ２６がメトキシ；Ｙ１が水素、ハロゲン、カルボキシ、またはメトキシカルボニル；Ｘ１が水素、アルキルまたはアラルキルである、上記３８記載の製造方法。
（４１）酸触媒及び酸化剤の存在下で行う、上記（３８）記載の製造方法。
また、以下に示す一般式（ＩＶ−３）：
0003908248.tif 000024
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ４およびＲ５は上記（１）と同意義）で示される（１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物もＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として好ましい。
本発明化合物について更に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】  本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
Ｙとしては、−ＯＨが好ましい。
Ｘとしては、酸素原子が好ましい。
式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ５（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＲ５は上記（１）と同意義である。）で示される基としては、例えば、式：−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ５、式：−Ｓ−Ｒ５、式：−ＳＯ−Ｒ５、式：−ＳＯ２−Ｒ５、式：−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ５、式：−ＮＨＳＯ２−Ｒ５、式：−Ｏ−Ｒ５、式：−ＮＨ−Ｒ５、式：−ＮＨＣＯ−Ｒ５、式：−ＣＯＮＨ−Ｒ５、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、式：−ＣＯ−Ｒ５、式：−Ｃ２Ｈ４−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ５、式：−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ５、式：−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＳＯ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ５、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−Ｃ３Ｈ６−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ５又は式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ５（式中、Ｒ５は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基等が挙げられる。
特に、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ５（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＲ５は上記（１）と同意義である。）で示される基として好ましいのは、
１）Ｚ１及びＺ３が単結合である場合、
２）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である場合、
３）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）であり、Ｒ５が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールの場合、
４）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が−ＳＯ２−、−ＣＨ２−又は−Ｃ２Ｈ４−であり、Ｒ５が置換されていてもよいアリール（特にフェニルが好ましい。）の場合、
５）Ｚ１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ３が単結合であり、Ｚ２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン又は−Ｏ−であり、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルの場合、
６）Ｚ１が単結合又はアルキレンである場合、
７）Ｚ１が単結合である場合、
８）Ｚ２が単結合、アルキレン、−ＳＯ２−又は−Ｏ−である場合、
９）Ｚ２が単結合、アルキレン又は−Ｏ−である場合、
１０）Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−である場合、
１１）Ｚ３が単結合又はアルキレンである場合、
１２）Ｒ５が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである場合、
１３）Ｒ５が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル又は置換されていてもよいアリールである場合、
１４）Ｒ５が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合、
１５）Ｒ５が置換されていてもよいアリールである場合、
１６）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２がアルキレンであり、Ｒ５が置換されていてもよいアリールである場合、
１７）Ｚ１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ３が単結合であり、Ｚ２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ５は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルである場合、
が好ましい。
式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ５で示される基の好ましい具体例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−ビフェニリル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，６−ジフルオロベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−フェニルベンジル、２−フェニルエチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（３−クロロフェニル）エチル、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（４−ビフェニリル）エチル、ベンゼンスルホニル、２−フルオロベンゼンスルホニル、３−フルオロベンゼンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル、２−クロロベンゼンスルホニル、３−クロロベンゼンスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル、３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−ヒドロキシベンゼンスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニル、４−ブロモベンゼンスルホニル、４−フェニルベンゼンスルホニル、フェニルチオ、２−フルオロフェニルチオ、３−フルオロフェニルチオ、４−フルオロフェニルチオ、２−クロロフェニルチオ、３−クロロフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、２，４−ジフルオロフェニルチオ、２，６−ジフルオロフェニルチオ、２，５−ジフルオロフェニルチオ、３，４−ジフルオロフェニルチオ、４−メチルフェニルチオ、３−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−ヒドロキシフェニルチオ、４−メトキシフェニルチオ、４−ブロモフェニルチオ、４−ビフェニリルチオ、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−クロロフェノキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，６−ジフルオロフェノキシ、２，５−ジフルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、４−ヒドロキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−フェニルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２，４−ジフルオロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、３，４−ジフルオロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、３−トリフルオロメチルベンゾイル、４−トリフルオロメチルベンゾイル、４−ヒドロキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、２−チエニル、３−チエニル、フルフリル、３−フリルメチル、（２−クロロチオフェン−３−イル）メチル、２−ピコリル、３−ピコリル、４−ピコリル、（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル、（２−フルオロピリジン−５−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル等が挙げられる。
好ましくは、Ｒ１が−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ５で示される基であり、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいベンジル、特に４−フルオロベンジルである。
式：
0003908248.tif 000025
（Ｃ環は上記（１）と同意義）で示される基としては、Ｃ環上の結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるヘテロアリール（以下の（Ｔ１）、（Ｔ２））が好ましく、さらには、Ｃ環上の結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるヘテロアリール（以下の（Ｔ３）、（Ｔ４））が好ましい。
0003908248.tif 000026
（式中、Ｔ１〜Ｔ４で示される基は結合手を有する原子に隣接する一方の原子が窒素原子であるヘテロアリールを表わす。Ｎは窒素原子、Ｑは窒素原子に隣接する原子；Ｈｅｔはヘテロ原子）
なお、破線は結合の存在又は不存在を表わす。また、曲線で示した部分は、Ｃ環を構成する原子及び結合を意味し、Ｃ環が芳香性を表わすように選択すればよい。Ｃ環は、上記式に示された窒素原子以外にもヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｃ環の構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。Ｃ環を構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。なお、Ｃ環には単環のみならず縮合環（２〜５個の縮合環）も含まれるが、特に単環又は２環、さらには単環が好ましい。
Ｃ環が単環であるヘテロアリールとしては、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が窒素原子であり、更に酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員のヘテロアリールを意味し、特に５又は６員のヘテロアリールが好ましい。例えば、ピロール−２−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル等が挙げられる。
特に、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル等が挙げられる。
さらには、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、イミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ピリミジン−２−イル等が挙げられる。
Ｃ環が縮合環であるヘテロアリールとしては、上記の単環に１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環（５〜８員の芳香族炭素環）及び／又は他の５〜８員の芳香族ヘテロ環（酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族複素環）が縮合したヘテロアリールを意味する。縮合する芳香環としては、５員又は６員の環が好ましい。例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、シンノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キノリン−２−イル、フタラジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、プテリジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル、カルバゾール−１−イル、フェナントリジン−６−イル、インドール−２−イル、イソインドール−１−イル等が挙げられる。
特に、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、シンノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キノリン−２−イル、フタラジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、プテリジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル、フェナントリジン−６−イル等が挙げられる。
さらには、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キナゾリン−２−イル、プリン−２−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル等が挙げられる。
特に、式：
0003908248.tif 000027
で示される基が好ましい。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ２４およびＲ２５のどちらか一方しか存在しない場合、そのＲ２４またはＲ２５は、カルボキシ、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、又は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、または置換されていてもよいアミノ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は前記と同意義）、もしくは−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）またはＲ１４とＲ１５は一緒になって置換されていてもよいチオアミジノ基もしくはＲ１４とＲ１５は一緒になって隣接する窒素原子と共に環内に、窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を有していてもよく、置換されていてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成する）、−（ＣＨ２）０−３ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨＲ１９（式中、Ｒ１９は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−ＳＯ３Ｒ２０（式中、Ｒ２０はアルキル又はヒドロキシ）、−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ２２）（式中、Ｒ２２はアルキル）、ハロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＲ２３（式中、Ｒ２３はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−３ＣＮ、−Ｒ４１−ＣＯＯＲ４２（Ｒ４１はアルケニル、Ｒ４２は水素またはアルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒ４０（Ｒ４０は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。特に、カルボキシ又は−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、アルキル、アシル又は−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ））が好ましい。
さらに好ましくは、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、アルキル、アシルもしくは−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）またはＲ１４とＲ１５は一緒になって隣接する窒素原子と共に環内に窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を有していてもよく、置換されていてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成する）が挙げられる。
「アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。好ましくはメチレンである。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４，ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘブテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「Ｒ１４とＲ１５は一緒になって隣接する窒素原子と共に環内に窒素原子、硫黄原子、および／または酸素原子を有していてもよく、置換されていてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成する」場合の含窒素ヘテロサイクルとしては５または６員のヘテロサイクルが好ましく、オキソで置換されていてもよい。例えば、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、ピベリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン等が挙げられる。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「アルコキシカルボニル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチル、イソブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、上記「アルキル」が置換したスルホニルを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルヌルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル、ｎ−ノニルスルホニル、ｎ−デシルスルホニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」は、置換又は非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換又は非置換のカルバモイルを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジアルキルカルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒロドキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニルアルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ｉ−プロポキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピロニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、アルキルカルバモイルアルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル等）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル等））、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、４−Ｆ−ベンジル等）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル）、置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、トリチル等）、アルキルアミノスルホニル（例えば、アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミニスルホニル等）、アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル等）、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル、チエニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル等が挙げられる。上記置換機でモノまたはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」のアミノ基は、アルキレン（例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン）等で置換され、アミノ基の窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ原子を含有してもよい環を形成していてもよい。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（、好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、カルバモイル、ベンジル、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、低級アルコシキカルボニルメチル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、カルバモイルカルボニル等で置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、チアジナン−２−イル、２−オキソピペリジノ、２−オキソピロリジノ、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル、４−ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」は好ましくは、以下に示される基である（以下、置換基群Ａ−１という）。これらは特に、Ｒ２８やＲ２９として好ましい。
0003908248.tif 000028
または、
置換されていてもよいアミノ（例：−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＭｅ２，−ＮＨＳＯ２ｉＰｒ，−ＮＨＳＯ２−Ｐｈ−４Ｆ，−ＮＨＳＯ２Ｅｔ，−ＮＨＳＯ２Ｂｎ，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ，−ＮＨＳＯ２ＣＨＣＨ２ｉＰｒ，−ＮＨＳＯ２ＣＨＣＨ２Ｐｈ，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯ−ｃ−Ｐｒ、−ＮＨＣＯ−ｃ−ｈｅｘ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ−２−チエニル、−ＮＨＣＯ−５−イソキサゾリル、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｎ−サクシイミド、−ＮＨＣＯＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ−２−ピリミジン、−ＮＨＣＯ−２−フラン、−ＮＨＣＯ−３−トリアゾール−１−Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２ｉＰｒ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、
置換されていてもよいカルバモイル（例：−ＣＯＮＨｉＰｒ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ−Ｎ−モルホリル、−ＣＯＮＨＮＨＡｃ、−ＣＯ−（４−Ｍｅ−ピペラジン）、−ＣＯＮＨ−（２−チアゾール）、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＯＣＯＣＦ３、−ＣＯＮＥｔ２、−ＣＯ−モルホリル、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ）
Ｒ２８やＲ２９はさらに好ましくは、
置換されていてもよいアミノ（例：−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ−２−チエニル、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、）；
置換されていてもよいアルキニル（例：−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨＡｃ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ≡Ｃ−ｃ−ｐｅｎ−（１−ＯＨ）、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ）；−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ−モルホリル、または水素等である。
Ｒ２８やＲ２９が「置換されていてもよいアルキル」である場合の置換基としては、前記置換基群Ａが挙げれられるが、好ましくは、ヒドロキシ、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、ＣＯＯＨ、置換されていてもよいフェニル（例：４−Ｆ−フェニル）、置換されていてもよいヘテロ環等が挙げられる。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、ｎ−ノニルチオ、ｎ−デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「アルキルチオアルキル」は、上記「アルキルチオ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ｎ−ペンチルチオメチル、イソペンチルチオメチル、ネオペンチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオメチル、ｎ−ヘキシルチオメチル、イソヘキシルチオメチル、ｎ−ヘプチルチオメチル、ｎ−オクチルチオメチル、ｎ−ノニルチオメチル、ｎ−デシルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、ｎ−プロピルチオエチル、イソプロピルチオエチル、ｎ−ブチルチオエチル、イソブチルチオエチル、ｓｅｃ−ブチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオエチル、ｎ−ペンチルチオエチル、イソペンチルチオエチル、ネオペンチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオエチル、ｎ−ヘキシルチオエチル、イソヘキシルチオエチル、ｎ−ヘプチルチオエチル、ｎ−オクチルチオエチル、ｎ−ノニルチオエチル、ｎ−デシルチオエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルチオが置換した炭素数１〜２のアルキルである。
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、１，１−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシなどが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、上記「ハロアルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ジクロロメトキシメチル、１，１−ジクロロエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、クロロメトキシエチル、ジクロロメトキシエチル、１，１−ジクロロエトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシエチル等が挙げられる。
「アシル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルおよび上記「アリール」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、ベンゾイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に置換した基を意味し、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ラウロイルオキシ等が挙げられる。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、１〜３個の上記「ヘテロアリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、特にアルキル部分の炭素数が１〜４のヘテロアラルキルが好ましい。特に、アルキル部分の炭素数が１又は２のヘテロアラルキルが好ましく、例えば、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラザニルメチル、ピラジニルメチル、オキサジアゾリルメチル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジベンゾフリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリルメチル、キノリルメチル、フタラジニルメチル、イソキノリルメチル、ブリルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、フェナントリジニルメチル、アクリジニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、ファナジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、チアジアゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピリダジニルエチル、ピリミジニルエチル、フラザニルエチル、ピラジニルエチル、オキサジアゾリルエチル、ベンゾフリルエチル、ベンゾチエニルエチル、ベンズイミダゾリルエチル、ジベンゾフリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノキサリルエチル、シンノリニルエチル、キナゾリルエチル、キノリルエチル、フタラジニルエチル、イソキノリルエチル、プリルエチル、プテリジニルエチル、カルバゾリルエチル、フェナントリジニルエチル、アクリジニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、ファナジニルエチル又はフェノチアジニルエチル等が挙げられる。
なお、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「アラルキルオキシ」、「ヘテロアラルキルオキシ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアラルキルチオ」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「アリールチオアルキル」、「ヘテロアリールチオアルキル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」及び「ヘテロアラルキルスルホニル」中の「アリール」、「アラルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」及び「アルキル」は上記と同意義である。
「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルケニレン」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいアルコキシ」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいスルファモイル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」等が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。なお、これらの置換基は、上述の置換基群Ａや置換基群Ａ−１などから選択される基と同様に、インテグラーゼ阻害活性を妨害しないような置換基であれば、任意に選択することができる。
置換基の例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例えば、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）等）、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等が挙げられる。
Ｒ６における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の「置換されていてもよいアルキレン」及び「置換されていてもよいアルケニレン」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。
置換基群Ａから選択される基が「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ」「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル」である場合、その置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
本発明化合物（Ｉ）は、前記化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）  （ＩＶ−Ｉ）、（ＩＶ−２）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（Ｖ）等を包含するが、好ましくは、化合物（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）や（Ｖ）である。
化合物（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ−１）において、好ましくはＹはＯＨ；ＲＢは−ＣＯＲ２６または−ＣＯＮＲ８Ｒ９；Ｒ２７は水素；Ｒ２‘は水素；Ｒ１は−Ｚ２−Ｒ５である。
さらに好ましくは；ＲＢは−ＣＯＲ２６；であり、Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいベンジル、特にｐ−Ｆ−ベンジルである。
さらに好ましくは、Ｒ２６はヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシであり、より好ましくはヒドロキシ、アルコキシ（例：メトキシ）、または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ（例：置換されていてもよい４−ピペリジルオキシ（置換基の例：アシル（例：アルキルカルボニル、好ましくはアセチル；スルフォニル類、好ましくはアルキルスルホニル（例：メタンスルフォニル）；ホルミル；アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル）））である。
Ｒ２８は特に好ましくはカルボキシ、前記の置換されていてもよいアルキル、または前記置換基群Ａ−１で示される置換されていてもよいアミノもしくは置換されていてもよいカルバモイル等である。
化合物（ＩＩＩ−１）は、特に好ましくは以下の形態である。
ＲＢ：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６（式中、Ｒ２６はヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ）。特に好ましくは、Ｒ２６は、アルコキシ（例：メトキシ）または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ（例：１−置換−ピペリジン−４−イル）オキシである。
Ｒ１：式：−Ｚ２−Ｒ５（式中、Ｚ２はメチレン；Ｒ５はハロゲンで置換されていてもよいフェニル）で示される基；
Ｒ２８：カルボキシ、ハロゲン、シアノまたは以下に例示される置換基：
（１）置換されていてもよいカルバモイル
Ｉ−５，６：ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＲ（Ｒ＝Ｈ，Ｍｅ）
Ｉ−７：ＣＯＮＨ２
Ｉ−２３：ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３
Ｉ−４７：ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３
Ｉ−８４，８５  ＣＯＮＨＮＨＲ（Ｒ＝Ｍｅ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）
ＣＯＲ
Ｒ＝
0003908248.tif 000029
0003908248.tif 000030
ＣＯＮＨＲ
Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ（Ｉ−１９８）、ＮＭｅ２（Ｉ−１９７）、（ＣＨ２）３ＯＨ（Ｉ−１９８）、ＮＨＡｃ（Ｉ−１９９）
（２）置換されていてもよいアシル
Ｉ−２０：ＣＨＯ  Ｉ−１１４：アセチル
0003908248.tif 000031
（３）置換されていてもよいアミノ
Ｉ−８〜１５：ＮＨＲ（Ｒ＝Ｈ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ハロゲン化アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ＣＨＯ、アルキル、シクロアルキル）
Ｉ−１６：ジアルキルアミノ
Ｉ−１７：アルキルアミノカルボニルアミノ
Ｉ−１８：アルキルアミノチオカルボニルアミノ
0003908248.tif 000032
0003908248.tif 000033
ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ（Ｉ−２００）
（４）置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル
0003908248.tif 000034
（５）置換されていてもよいヘテロ環アルキル。該ヘテロ環は好ましくは少なくともＮ原子を含有する飽和、不飽和または芳香族５〜１０員環である。
0003908248.tif 000035
（６）置換されていてもよいアルキル
（置換基の例：ヒドロキシ、シアノ、（置換）アミノ、カルボキシ、（置換）カルバモイル、アルコキシカルボニル、イミノ）
Ｉ−１２９：−ＣＨ２ＣＮ  Ｉ−１３０：ＣＨ２ＣＯＮＨ２
Ｉ−１３１，１３２：ＣＨ２ＣＯ２Ｒ（Ｒ＝Ｍｅ，Ｈ）
0003908248.tif 000036
（７）置換されていてもよいヘテロ環。該ヘテロ環は好ましくは少なくともＮ原子を含有する飽和または不飽和の５〜７員環である。
0003908248.tif 000037
0003908248.tif 000038
（８）置換されていてもよいアルケニル
（置換基の例：カルボキシ、アルコキシカルボニル）
0003908248.tif 000039
（９）置換されていてもよいアリール
（置換基の例：カルボキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル）
0003908248.tif 000040
また化合物（ＩＩＩ−１）の別の好ましい形態では、Ｒ２８がＣＯＯＨまたはその誘導体（例：エステル、塩等）；Ｒ１が−Ｚ２−Ｒ５（式中、Ｚ２はメチレン；Ｒ５はハロゲンで置換されていてもよいフェニル）で示される基；ＲＢが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６（式中、Ｒ２６はヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアリールオキシ；置換されていてもよいヘテロサイクル；置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ、置換されていてもよいアミノ）である。
化合物（Ｖ）において、好ましくはＹはＯＨ；ＲＡは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７はヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアミノ）または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ；Ｒ２は水素；Ｒ１は−Ｚ２−Ｒ５である。
さらに好ましくは、ＲＡは式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（式中、Ｒ７はヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ（例；メトキシ）、ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８は水素、Ｒ９は、水素、アルコキシで置換されていてもよいアルキル（例：メトキシエチル）またはアルキルで置換されていてもよいアミノ（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ））または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ（例：置換されていてもよい４−ピペリジルオキシ（置換基の例：アシル（例：アルキルカルボニル、好ましくはアセチル）；スルフォニル類、好ましくはアルキルスルホニル（例：メタンスルフォニル）；ホルミル；アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル）））；であり、Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいベンジルである。
またＲ７はＲ２６と同一の置換基であってもよい。
Ｒ２９は好ましくは、水素、カルボキシ、前記の置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアリール等であり、例えば前記の置換基群Ａ−１で示される基が好ましい。
さらに好ましい化合物（Ｖ）は以下に例示される。（）内の番号は実施例番号に相当。
Ｒ２９：
（１）置換されていてもよいアミノ：
▲１▼−ＮＨＣＯＲ
Ｒ＝ヘテロアラルキル（例：Ａ−１２９、１８８）、ヘテロ環基（例：Ａ−１２７、１２８、６５、６６、６７、４３）、置換されていてもよいカルバモイルアルキル（置換基：低級アルキル等、例：Ａ−７２、７３）、アルコキシアルキル（例：Ａ−３４、１６０、６１、１８７）、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：低級アルキル等、例：Ａ−１１８、１１５、１１６）、アルコキシカルボニルアルキル（例：Ａ−４１、６２）、置換されていてもよいアルコキシ（例：Ａ−４２、６４、６８、６９、１２１）、置換されていてもよいアリール（例：Ａ−３５）
▲２▼−ＮＨＳＯ２Ｒ
Ｒ＝アルキル（例：Ａ−９）、アルキルアミノ（例：Ａ−２６）
（２）置換されていてもよいアリール（例：Ａ−１８２）
（３）水素（例：Ａ−７９、８３、１２４）
（４）置換されていてもよいアルケニル（例：Ａ−１１３）
（５）アルキル（例：Ａ−１０、１３０）
（６）置換されていてもよいアルキニル（例：Ａ−１８、５０、５１、９３、９８、１８５、１８６）
（７）置換されていてもよいカルバモイル。Ｎ原子上の置換基は、該Ｎ原子と一緒になってヘテロ環（好ましくは５〜７員環）を形成していてもよい。（例：Ａ−５４）
ＲＡ：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７
Ｒ７：ヒドロキシ、メトキシ、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシ（該ヘテロサイクルは、好ましくは少なくともＮまたはＯを１個以上含有する５〜７員環である。例：Ａ−８０、８２、８３、１２４）、アルコキシで置換されていてもよいアルキル（例：Ａ−１６０）、アルコキシで置換されていてもよいアルキルオキシ（例：Ａ−７９）
Ｒ２８やＲ２９は別の好ましい態様においては、以下に示す置換基群Ａ−２から還択される。
0003908248.tif 000041
0003908248.tif 000042
0003908248.tif 000043
化合物（ＩＶ−２）において特に好ましくは以下の化合物である。
Ｙ＝ＯＨ；Ｘ＝Ｏ；Ｒ１＝置換されていてもよいベンジル；Ｒ２＝水素、Ｒ４＝水素、ＲＡ＝カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルである化合物（ＩＶ−２）。置換されていてもよいカルバモイルの置換基は、好ましくは置換されていてもよいアルキル（置換基：置換されていてもよいアミノ）、置換されていてもよいアリール（置換基：ハロゲン等）、置換されていてもよいアラルキル（置換基：ハロゲン等）等である。
本発明は、化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。例えば、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｙがオキソ、チオキソ又はイミノである化合物（ケト型）であっても、Ｙがヒドロキシ、メルカプト又はアミノである化合物（エノール型）の互変異性体である場合は、本発明化合物である。
0003908248.tif 000044
プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。
ＨＩＶは無症候期においても、リンパ節で盛んに増殖していることが知られており、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、リンパ指向性プロドラッグが好ましい。また、ＨＩＶにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、脳指向性プロドラッグが好ましい。これらリンパ指向性プロドラッグおよび脳指向性プロドラッグとしては、下記のように脂溶性を高めたプロドラッグが好ましい。
本発明化合物がカルボキシを有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、又はもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。
本発明化合物がヒドロキシを有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−Ｏ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。
本発明化合物がアミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
特に本発明化合物においては、置換基Ｙを化学修飾することによってもプロドラッグ化を達成することができる。例えば、Ｙにアシル化等を行い、加溶媒分解により又は生理学的条件下において本発明化合物に変換されるか否かを試験すればよい。従って、Ｙがヒドロキシ、メルカプト又はアミノ以外の置換基であっても、加溶媒分解により又は生理学的条件下において、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノに変換される化合物は、本発明のプロドラッグであり、本発明に包含される。例えば、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）−エタノール中やプラズマ中で本発明化合物に変換される化合物等は、本発明化合物のプロドラッグである。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物が、インテグラーゼの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
本発明の好ましい化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ試験で強いインテグラーゼ阻害活性を有し、細胞毒性が低く、および／または溶解性が良好である、などの特徴を有する。
化合物（ＩＩＩ）や化合物（Ｖ）において、Ｒ１の存在およびその結合位置は、および／またはＲＡやＲＢの種類は、インテグラーゼ阻害活性を発揮する上で重要なファクターの１つである。またＲ２８やＲ２９における置換基の種類も重要である。
本発明化合物の代表的な一般的製造法を以下に説明する。
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
0003908248.tif 000045
工程１
本工程は、式（Ａ）で示される化合物から式（Ｂ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、カルボキシル基の保護基及びフェノール性水酸基の保護基の脱保護工程である。
本工程は、トリアルキルシリルハライド及び沃化アルカリ金属の存在下、反応溶媒中で加熱することにより行うことができる。
トリアルキルシリルハライドとしては、トリメチルシリルクロライドを使用することができる。
沃化アルカリ金属としては、例えば、ＮａＩ、ＫＩを使用することができる。
反応温度としては、室温〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃である。
反応溶媒としては、極性溶媒が好ましく、例えば、アセトニトリル等を使用することができる。
なお、本工程は、臭化水素／酢酸を使用し、加熱下で行うことができる。臭化水素／酢酸としては、４７％臭化水素／酢酸が好ましい。
また、０℃〜室温でＢＢｒ３を使用するか、あるいは１５０〜２２０℃でピリジニウムクロリドを使用しても、本工程を行うことができる。
0003908248.tif 000046
工程２
本工程は、式（Ｃ）で示される化合物から式（Ｄ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、カルボン酸からジアシルヒドラジンへの変換反応である。
本工程は、カルボン酸とモノアシルヒドラジンを縮合剤の存在下、適当な縮媒中で反応させることにより行うことができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を使用することができる。必要ならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等の試薬を添加することもできる。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは２０〜３０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
工程３
本工程は、式（Ｄ）で示される化合物から式（Ｅ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、ジアシルヒドラジンからオキサジアゾール環の形成反応である。
本工程は、ジアシルヒドラジンをオキシ塩化リンあるいはチオニルクロリドと加熱することにより行うことができる。
反応温度としては、５０〜１００℃、好ましくは８０〜１００℃である。
なお、本工程は、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジブロモトリフェニルホスホランを使用しても行うことができる。反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
工程４
本工程は、式（Ｅ）で示される化合物から式（Ｆ）で示される化合物を製造する工程である。工程１と同様に行うことができる。
工程５
本工程は、式（Ｃ）で示される化合物から式（Ｇ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、カルボン酸とα−アミノケトンとの縮合によりアミドを合成する工程である。
工程は、カルボン酸とα−アミノケトンを縮合剤の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を使用することができる。必要ならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等の試薬を添加することもできる。
応温度としては、０〜１００℃、好ましくは２０〜３０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
工程６
本工程は、式（Ｇ）で示される化合物から式（Ｈ）で示される化合物を製造する工程である。工程３と同様に行うことができる。
工程７
本工程は、式（Ｈ）で示される化合物から式（Ｊ）で示される化合物を製造する工程である。工程１と同様に行うことができる。
0003908248.tif 000047
工程８
本工程は、式（Ｄ）で示される化合物から式（Ｋ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、ジアシルヒドラジンからチアジアゾール環の形成反応である。
本工程は、ジアシルヒドラジンを五硫化リンあるいはローソン試薬と加熱することにより行うことができる。
反応温度としては、５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１００℃である。
反応溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
工程９
本工程は、式（Ｋ）で示される化合物から式（Ｌ）で示される化合物を製造する工程である。工程１と同様に行うことができる。
工程１０
本工程は、式（Ｇ）で示される化合物から式（Ｍ）で示される化合物を製造する工程である。工程８と同様に行うことができる。
工程１１
本工程は、式（Ｍ）で示される化合物から式（Ｎ）で示される化合物を製造する工程である。工程１と同様に行うことができる。
0003908248.tif 000048
（式中、ＲＤはアルキル、アリール、ヘテロアリール等）
工程１２
本工程は、式（Ｏ）で示される化合物から式（Ｐ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、エステルからケトンを合成する工程である。
本工程は、エステルと有機金属試薬を適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
有機金属試薬としては、アルキルリチウム、アリールリチウム、ヘテロアリールリチウムまたはグリニャール試薬等を使用することができる。
反応温度としては、−７０℃〜室温、好ましくは−７０℃〜０℃である。
反応溶媒としては、エーテル系溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。
工程１３
本工程は、式（Ｐ）で示される化合物から式（Ｑ）で示される化合物を製造する工程である。工程１と同様に行うことができる。
0003908248.tif 000049
工程１４
本工程は、式（Ｒ）で示される化合物から式（Ｓ）で示される化合物を製造する工程である。工程２と同様に行うことができる。
工程１５
本工程は、式（Ｓ）で示される化合物から式（Ｔ）で示される化合物を製造する工程である。工程３と同様に行うことができる。
工程１６
本工程は、式（Ｔ）で示される化合物から式（Ｕ）で示される化合物を製造する工程である。工程１と同様に行うことができる。
0003908248.tif 000050
工程１７
本工程は、式（Ｖ）で示される化合物から式（Ｗ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、ハロゲン化合物（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）からケトン体への変換反応である。
本工程は、ハロゲン化合物（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を有機金属試薬で有機金属化合物（Ｍ＝Ｍｅｔａｌ）に変換後、カルボン酸クロリドあるいは活性エステル体と適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
有機金属試某としては、アルキルリチウム、またはアリールリチウム等を使用することができる。
反応温度としては、−７０℃〜室温、好ましくは−７０℃〜０℃である。
反応溶媒としては、エーテル系溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。
工程１８
本工程は、式（Ｗ）で示される化合物から式（Ｘ）で示される化合物を製造する工程である。工程１と同様に行うことができる。
0003908248.tif 000051
工程１９
本工程は、式（Ｙ）で示される化合物から式（Ｚ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、式（Ｙ）で示される化合物を酢酸溶媒中、酢酸ナトリウム等の存在下で、臭素等と反応させることにより行うことができる。
工程２０
本工程は、式（Ｚ）で示される化合物から式（ＡＡ）で示される化合物を製造する工程である。一酸化炭素導入反応を用いることができる。
本工程は、式（Ｚ）で示される化合物をジメチルスルホキシド等の溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリエチルアミン、および水の存在下、一酸化炭素と反応させることにより行うことができる。
工程２１
本工程は、式（ＡＡ）で示される化合物から式（ＡＢ）で示される化合物を製造する工程である。クルチウス転移反応を用いることができる。
本工程は、式（ＡＡ）で示される化合物をジメチルホルムアミド等の溶媒中、ジフェニルリン酸アジドおよびトリエチルアミンで処理することにより行うことができる。
工程２２
本工程は、式（ＡＢ）で示される化合物から式（ＡＣ）で示される化合物を製造する工程である。通常用いられるＮ−アルキル化、Ｎ−アシル化、Ｎ−スルホニル化等を用いることができる。
工程２３
本工程は、式（ＡＣ）で示される化合物から式（ＡＤ）で示される化合物を製造する工程である。工程１と同様に行うことができる。
さらに本発明化合物（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）またはそれらの中間体の好ましい製法として、以下の方法が例示される。
0003908248.tif 000052
（式中、
Ｑはハロゲン；
ｎは０〜３の整数；
Ｘ１は水素またはフェノール性水酸基の保護基；
Ｒ２６はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロサイクルオキシまたは−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシ）；
Ｙ１は水素、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、又は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、または置換されていてもよいアミノ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１７（式中、Ｒ１７は前記と同意義）、もしくは−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）またはＲ１４とＲ１５は一緒になって置換されていてもよいチオアミジノ基もしくはＲ１４とＲ１５は一緒になって隣接する窒素原子と共に環内に、窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を有していてもよく、置換されていてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成する）、−（ＣＨ２）０−３ＯＲ１８（式中、Ｒ１８は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨＲ１９（式中、Ｒ１９は水素、アルキル、アシル又はアリール）、−ＳＯ３Ｒ２０（式中、Ｒ２０はアルキル又はヒドロキシ）、−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１はアルキル又は置換されていてもよいアミノ）、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ２２）（式中、Ｒ２２はアルキル）、ハロアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＲ２３（式中、Ｒ２３はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）、−（ＣＨ２）０−３ＣＮ、−Ｒ４１−ＣＯＯＲ４２（Ｒ４１はアルケニル、Ｒ４２は水素またはアルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒ４０（Ｒ４０は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）
本反応は、アニリン誘導体である化合物（Ｇ−Ｉ）とアクロレイン誘導体である化合物（Ｇ−ＩＩ）とを、好ましくは触媒、特に酸触媒存在下、溶媒中または無溶媒で縮合させてキノリン化合物（ＩＩＩ−１−Ｂ）を得る反応である。化合物（ＩＩＩ−１−Ｂ）はインテグラーゼ阻害剤またはその合成中間体として有用であり、本製法により短工程で比較的緩和な反応条件で高率よく製造することができる。よって本製法はインテグラーゼ阻害剤の工業的製法として有用である。なお、化合物（Ｇ−Ｉ）と化合物（Ｇ−ＩＩ）は公知化合物であるか、当業者に周知の方法により容易に合成できる。
Ｑは、前記アリール上に置換可能な基から選択される同一または異なる基であるが、好ましくはハロゲン、特にＦである。
ｎはＯ〜３の整数であり、好ましくは１である。
（Ｑ）ｎは好ましくはＦ、特に４−Ｆを表わす。；
Ｘ１におけるフェノール性水酸基の保護基としては、当該反応を効率よく進行させ得る公知の種々のフェノール性水酸基が例示されるが、好ましくはエーテル系保護基（例：アルキル（例：メチル、エチル）、アラルキル（例：ベンジル））またはエステル系保護基（例：アシル（例：アセチル）、メシル、アロイル（例ベンゾイル））等が例示される。
Ｘ１がフェノール性水酸基の保護基であるキノリン化合物（ＩＩＩ−１−Ｂ）は、通常の脱保護反応によって容易にＸ１＝Ｈである化合物に変換できる。
Ｒ２６は好ましくは、アルコキシ、特にメトキシである。
Ｙ１は好ましくは、前記Ｒ２８または水素、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいカルバモイルであり、より好ましくは水素、ハロゲン（例：Ｂｒ）、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）である。
酸触媒としては、無機酸（例：塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、ポリリン酸、ホウ酸）、カルボン酸（例：酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸）、スルホン酸（例：メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸）、およびルイス酸（例：三フッ化ホウ素・エーテル錯体、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、チタニウムテトライソプロポキサイド、三臭化鉄）などが例示される。
本反応は、好ましくは酸化剤存在下に行われる。酸化剤としては、例えば空気中の酸素、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸またはその塩（例：アルカリ金属塩）、酸化鉄、硫酸鉄、ｏ−ニトロフェノール、ヨウ素などを使用することができる。好ましくは、空気中の酸素、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸またはその塩（例：Ｎａ塩）である。
反応温度としては、室温〜約２００℃、好ましくは約５０℃〜１５０℃、より好ましくは約７０〜約１２０℃である。
反応溶媒としては、プロトン性溶媒（例：ｎ−ブタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、エタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、モノグライム）や非プロトン性溶媒（例：テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、クロロベンゼン、四塩化炭素、クロロホルム、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）どが幅広く使用できるが、アセトニトリル等が好ましい。また酸触媒である酢酸は、溶媒としても使用できる。
反応時間は数十分から数十時間、好ましくは約１〜１０時間である。
化合物（Ｇ−Ｉ）と化合物（Ｇ−ＩＩ）の使用量は、通常化合物（Ｇ−ＩＩ）を化合物（Ｇ−Ｉ）に対して  約０．５〜５モル等量、好ましくは約１〜２モル等量である。
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＳＩＶ、ＦＩＶ等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、抗インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組識以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗ＨＩＶ薬としては、特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるか又は担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、又は固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１又はそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／又はゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、又は適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
【実施例】  以下に本発明の実施例を示す。反応は通常、窒素気流中で行い、また反応溶媒には、モレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。抽出液の乾燥は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等で行なった。
（試薬）
ｎ−ブチルリチウム＝１．５ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液
水素化ナトリウム＝６０％オイルサスペンジョン
（略号）
Ｅｔ＝エチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＷＳＣＤ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；
Ｍｅ＝メチル；ｉＰｒ＝イソプロピル；ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル；Ｐｈ＝フェニル；Ｂｎ＝ベンジル；ｃ−ｈｅｘ＝シクロヘキシル；Ａｃ＝アセチル
参考例１
Ｉ〜１
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000053
第１工程
化合物１の３−ニトロサリチル酸（５１ｇ，２７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（７７ｇ）を加え、水浴（２５℃）で冷却しながら硫酸ジメチル（５８ｍｌ）を滴下した。反応液を室温下終夜攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって化合物２の粗生成物（５６．３ｇ）を無色結晶として得た。
第２工程
化合物２の粗生成物（５６．３ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）−ジオキサン（２００ｍｌ）−水（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２．８２ｇ）の水（２０ｍｌ）懸濁液を加え、１気圧の水素雰囲気下５．５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水（３００ｍｌ）を加え、エーテルで２回抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって化合物３の粗生成物（４８．４ｇ，２６６ｍｍｏｌ）を油状物質として得た。
第３工程
化合物４の４−フルオロシンナミン酸（５０ｇ，３００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に氷冷下１０％パラジウム−炭素（１０ｗｔ％）を加え、１気圧の水素雰囲気下６．５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、ＤＭＦを減圧下留去した。残渣に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、もう一度セライト濾過し、濾液を減圧下留去することによって化合物５の粗生成物（６１．８ｇ）を無色結晶として得た。
第４工程
化合物５（４７．０ｇ，２７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５０ｍｌ）溶液に、室温下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９．２ｇ，３６０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．０７ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加え６０分間撹拌した。化合物３の粗生成物（４８．４ｇ，２６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷水を加え撹拌後、塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を合わせ、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することによって化合物６（７８．５ｇ，２３７．０ｍｍｏｌ）を無色結晶として、化合物１から８９．１％の収率で得た。
融点：９０−９２℃
第５工程
オキシ塩化リン（３１ｇ，２００ｍｍｏｌ）に氷冷下ＤＭＦ（２．７４ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。化合物６（７８．０ｇ，２３５ｍｍｏｌ）を結晶のまま加え、室温まで昇温後３０分間撹拌した。反応液を７５℃で１８時間攪拌した後、オキシ塩化リンを減圧留去し、氷水（５０ｍｌ）を加えた。生成したアメ状物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた結晶を冷酢酸エチルで洗浄することによって、化合物７（２４．２ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）を無色結晶として２８．５％の収率で得た。
融点：１２６−１２７℃
第６工程
化合物７（２３．９ｇ，６６．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）−エタノール（４００ｍｌ）溶液に氷冷下５％パラジウム−炭素（１０ｗｔ％）、次いでトリエチルアミン（１２．３ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し、１気圧の水素雰囲気下２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した後、酢酸エチル（２５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）を加え、分液した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって、化合物８（１９．３ｇ，５９．３ｍｍｏｌ）を無色結晶として８９．２％の収率で得た。
融点：６０−６０．５℃
第７工程
よう化ナトリウム（２７６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化トリメチルシラン（２３４μｌ，１．８４ｍｍｏｌ）を加えて、室温下１０分間攪拌した。再び氷冷却し、化合物８（１２０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）懸濁液を加え、３．５時間還流した。室温まで冷却し、１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（１３ｍｌ）を加えた。析出した結晶を濾取し、水洗し、７０℃で乾燥することにより、標題化合物Ｉ−１（１００ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）を無色結晶として８７％の収率で得た。これを８０％メタノール水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１を無色結晶として５２ｍｇ得た。
融点：１４７．５−１４８．５℃    再結晶溶媒：８０％メタノール水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ３として
計算値（％）：Ｃ，６９．４５；Ｈ，４．５３；Ｆ，６．１０；Ｎ，４．５０．
分析値（％）：Ｃ，６９．４３；Ｈ，４．３２；Ｆ，５．９０；Ｎ，４．４３．
第８工程
Ｉ−２  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸
化合物Ｉ−１（１２９ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍｌ）溶液に、室温下１Ｎ水酸化リチウム（６ｍｌ）を加え、３時間還流した。室温まで冷却し、１Ｎ塩酸（９ｍｌ）を加えた。析出した結晶を濾取し、水洗し、７０℃で乾燥することにより、標題化合物Ｉ−２（１２２ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）を黄色結晶として９９％の収率で得た。これをメタノールから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−２を黄色結晶として９６ｍｇ得た。
融点：２３６−２３７℃    再結晶溶媒：メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１７Ｈ１２ＦＮＯ３として
計算値（％）：Ｃ，６８．６８；Ｈ，４．０７；Ｆ，６．３９；Ｎ，４．７１．
分析値（％）：Ｃ，６８．５４；Ｈ，４．０８；Ｆ，６．２５；Ｎ，４．６８．
【実施例１】Ｉ−３
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸７−メチルエステル
0003908248.tif 000054
第１工程
参考例１の第６工程より得られた化合物８（３２．３ｇ，９９．２ｍｍｏｌ）を酢酸（４００ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１０．４ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を加えた後、臭素（５．６２ｍｌ，１０９ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液を１５分間で滴下した。室温下１時間４０分攪拌した後、同様に酢酸ナトリウム（１０．４ｇ，１２７ｍｍｏｌ）、臭素（５．６２ｍｌ，１０９ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液を加えた。更に１時間３０分攪拌した後、酢酸ナトリウム（２０．４ｇ，２４９ｍｍｏｌ）を加え氷冷下攪拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２６０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水洗した。得た結晶を酢酸エチル（６００ｍｌ）に溶解し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた結晶性残渣をアセトン−ヘキサンから再結晶することによって、化合物９（３７．４ｇ，９２．５ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として９３．２％の収率で得た。
融点：１１０−１１１℃
第２工程
化合物９（３．０５ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３９ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（７８１ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）懸濁液に室温でトリエチルアミン（１０．５ｍｌ，７５．３ｍｍｏｌ）、水（１５ｍｌ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した後、１気圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で１時間、７０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１２０ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）で希釈した後、セライトでろ過し、残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）で洗浄した。濾液から酢酸エチルを減圧下留去して得られた残渣に１０％クエン酸水溶液（６０ｍｌ）を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、酢酸エチル−メタノール（１：１  ｖ／ｖ）で再結晶を行い、化合物１０（２．１６ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）を淡褐色結晶として７８％の収率で得た。
第３工程
化合物１０（１５０ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム（２７１ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、１．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、分液し、得られた水層をクロロホルムで洗浄した。その水層から析出した結晶を濾取し、水洗し、７０℃で乾燥することにより、標題化合物Ｉ−３（７１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を無色結晶として４９％の収率で得た。これをメタノールから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−３を無色結晶として５９ｍｇ得た。
融点：２３７−２３９℃    再結晶溶媒：メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１４ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６４．２３；Ｈ，３．９７；Ｆ，５．３５；Ｎ，３．９４．
分析値（％）：Ｃ，６３．８３；Ｈ，３．８５；Ｆ，５．２７；Ｎ，３．９０．
Ｉ−４  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸
化合物１０（１５０ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、三臭化ほう素の１Ｍ塩化メチレン溶液（４ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、２日間攪拌した。反応液に水を加え、室温で３０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。これをメタノールから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−４（３８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を黄色結晶として２６％の収率で得た。
融点：２７９−２８２℃    再結晶溶媒：メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３４（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１８Ｈ１２ＦＮＯ５ＭｅＯＨとして
計算値（％）：Ｃ，６１．１３；Ｈ，４．３２；Ｆ，５．０９；Ｎ，３．７５．
分析値（％）：Ｃ，６０．４５；Ｈ，４．３３；Ｆ，４．８７；Ｎ，３．７８．
第４工程
Ｉ−３−Ａ  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸７−メチルエステル  メグルミン塩
化合物Ｉ−３（３．０ｇ，８．４４３ｍｍｏｌ）とメグルミン（１．９８ｇ，１０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）懸濁液を５０℃で５分間攪拌した。反応液を室温まで冷却しながら１時間攪拌した後、アセトニトリル（１５０ｍｌ）を３０分間かけて加えて、３時間攪拌した。反応液から析出した結晶を濾取し、アセトニトリル（６０ｍｌ）で洗浄後、１００℃で３時間乾燥することにより、標題化合物Ｉ−３−Ａ（４．２４ｇ，７．７０２ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として９１．３％の収率で得た。
融点：１７３．５℃    再結晶溶媒：メタノール−アセトニトリル
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．７０（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６１−３．８４（５Ｈ，ｍ），４．０１−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ１０として
計算値（％）：Ｃ，５６．７２；Ｈ，５．６８；Ｆ，３．４５；Ｎ，５．０９．
分析値（％）：Ｃ，５６．５１；Ｈ，５．７３；Ｆ，３．５３；Ｎ，５．１２．
ＸＲＤ（ＣｕＫα）２θ＝６．０６，６．８４，１２．０４，１３．６４，１６．８８，１８．１０，１９，８６，２０．２０，２１．０４，２２．４０，２２．７４，２５．３０，２７．２８，３０．１８  ａｎｄ  ３４．４８．
Ｉ−３−Ｂ  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸７−メチルエステル  ナトリウム塩
化合物Ｉ−３（７３５ｍｇ，２．０６９ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）懸濁液に、室温下、１Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（２．０２ｍｌ，２．０６６ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、エーテル（２５ｍｌ×２）で洗浄することによって、標題化合物Ｉ−３−Ｂ（７４６ｍｇ，１．９７７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として９６％の収率で得た。
融点：＞２０８−２０９℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１３ＦＮＮａＯ５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５７．７３；Ｈ，３．８２；Ｆ，４．８１；Ｎ，３．５４；Ｎａ，５．８２．
分析値（％）：Ｃ，５７．１７；Ｈ，３．８２；Ｆ，４．５６；Ｎ，３．６８；Ｎａ，５．１７．
Ｉ−３−Ｃ  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸７−メチルエステル  ジナトリウム塩
化合物Ｉ−３（２００ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物Ｉ−３−Ｂの合成法に準じて反応および精製を行うことにより、標題化合物Ｉ−３−Ｃ（１４１ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）を黄色固体として６３％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６９（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１２ＦＮＮａ２Ｏ５  １．５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５３．５３；Ｈ，３．５５；Ｆ，４．４６；Ｎ，３．２９；Ｎａ，１０．７９．
分析値（％）：Ｃ，５３．１２；Ｈ，３．５３；Ｆ，４．２３；Ｎ，３．３７；Ｎａ，１０．３２．
Ｉ−３−Ｄ  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸７−メチルエステル  カリウム塩
化合物Ｉ−３（５０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物Ｉ−３−Ｂの合成法に準じて反応および精製を行うことにより、標題化合物Ｉ−３−Ｄ（５４ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を黄色固体として９７％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１３ＦＫＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，５８．０１；Ｈ，３．３３；Ｆ，４．８３；Ｋ，９．９４；Ｎ，３．５６．
分析値（％）：Ｃ，５３．０２；Ｈ，３．５６；Ｆ，４．２５；Ｋ，１０．５８；Ｎ，３．３９．
Ｉ−３−Ｅ  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸７−メチルエステル  ジエタノールアミン塩
化合物Ｉ−３（３００ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物Ｉ−３−Ａの合成法に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−３−Ｅ（３４５ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）を無色結晶として８９％の収率で得た。
融点：１６０℃    再結晶溶媒：メタノール−アセトニトリル
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ２Ｏ７として
計算値（％）：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．４７；Ｆ，４．１３；Ｎ，６．０８．
分析値（％）：Ｃ，５９．７９；Ｈ，５．４９；Ｆ，４．２８；Ｎ，６．０６．
ＸＲＤ（ＣｕＫα）２θ＝６．６６，１１．１８，１３．２８，１６．７８，２２．０４，２２．４２，２２．９２，２４．０６，２５．５０，２６．５４，２７．６８  ａｎｄ  ３３．９０．
Ｉ−３−Ｆ  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸７−メチルエステル  ベンジルフェネチルアミン塩
化合物Ｉ−３（３００ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物Ｉ−３−Ａの合成法に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−３−Ｆ（４１９ｍｇ，０．７３９ｍｍｏｌ）を無色結晶として８８％の収率で得た。
融点：１６０℃    再結晶溶媒：メタノール−アセトニトリル
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９５−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（５Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ３４Ｈ３１ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，７２．０７；Ｈ，５．５１；Ｆ，３．３５；Ｎ，４．９４．
分析値（％）：Ｃ，７２．０２；Ｈ，５．６２；Ｆ，３．５０；Ｎ，４．９８．
ＸＲＤ（ＣｕＫα）２θ＝６．５０，９．７０，１６．１６，１７．６０，１９．４０，２０．６２  ａｎｄ  ２２．６６．
Ｉ−３−Ｇ  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸７−メチルエステル  エチレンジアミン塩
化合物Ｉ−３（３００ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物Ｉ−３−Ａの合成法に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−３−Ｇ（３２４ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）を黄色結晶として９２％の収率で得た。
融点：１６４℃    再結晶溶媒：メタノール−アセトニトリル
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９５（４Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６０．７２；Ｈ，５．３４；Ｆ，４，５７；Ｎ，１０．１２．
分析値（％）：Ｃ，５９．０４；Ｈ，５．４１；Ｆ，４．６２；Ｎ，９．８５．
ＸＲＤ（ＣｕＫα）２θ＝５．９６，１６．４６，１７．１８，１７．８４，１９．６６，２２．０６，２３．９２，２４．４２，２５．２２，２６．２２  ａｎｄ  ２７．２２．
Ｉ−３−Ｈ  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸７−メチルエステル  エチレンジアミン１／２塩
化合物Ｉ−３（３００ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）を用い、標題化合物Ｉ−３−Ａの合成法に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−３−Ｈ（２０１ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として６２％の収率で得た。
融点：１３７．５−１３８．５℃    再結晶溶媒：メタノール−アセトニトリル
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．１１（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６２．３３；Ｈ，４．７１；Ｆ，４．９３；Ｎ，７．２７．
分析値（％）：Ｃ，Ｃ，６０．０８；Ｈ，４．９５；Ｆ，４．８４；Ｎ，６．９８．
ＸＲＤ（ＣｕＫα）２θ＝７．２６，９．２２，１９．７０  ａｎｄ  ２６．４２．
【実施例２】Ｉ−５
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）キノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000055
第１工程
実施例１の第２工程より得られた化合物１０（４００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、室温下、２−アミノエタノール（７９μｌ，１．３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を順次加え、１時間攪拌した後、室温で１３時間静置した。反応液に室温下、水（１０ｍｌ）を滴下した。析出した結晶を濾取した後、水洗し、７０℃で乾燥することにより、化合物１１−ａ（４１９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を無色結晶として９４％の収率で得た。
また、これに準じて反応および晶析を行い、化合物１０（９００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）から、化合物１１−ｂ（９５２ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を無色結晶として９２％の収率で得た。
第２工程
化合物１１−ａ（２００ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム（３２４ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、１０％炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって、標題化合物Ｉ−５の粗結晶（５７ｍｇ）を得た。これをアセトン−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−５（３１ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を無色結晶として１６％の収率で得た。
融点：２０７−２０８℃    再結晶溶媒：アセトン−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６７−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６３．３１；Ｈ，４．８１；Ｆ，４．７７；Ｎ，７．０３．
分析値（％）：Ｃ，６２．９６；Ｈ，４．７５；Ｆ，４．６１；Ｎ，６．８７．
Ｉ−６  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエチルカルバモイル）キノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物１１−ｂ（２００ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）を用い、化合物Ｉ−５の合成法に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−６の粗結晶（１００ｍｇ）を得た。これを酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−６（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を淡黄緑色結晶として３１％の収率で得た。
融点：１５２−１５４℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４１（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５  ０．１ＨＣｌとして
計算値（％）：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．１１；Ｃｌ，０．８５；Ｆ，４．５７；Ｎ，６．７３．
分析値（％）：Ｃ，６１．５８；Ｈ，４．９９；Ｃｌ，０．６９；Ｆ，４．３３；Ｎ，６．６０．
【実施例３】Ｉ−７
５−カルバモイル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸
0003908248.tif 000056
第１工程
実施例１の第２工程より得られた化合物１０（７３５ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物１２の粗結晶を得た。これを酢酸エチルから再結晶することによって、化合物１２（４９１ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を無色結晶として６７％の収率で得た。
第２工程
化合物１２（１．００ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物１３の粗結晶を得た。これを９０％メタノール水から再結晶することによって、化合物１３（７２４ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を無色結晶として７５％の収率で得た。
第３工程
化合物１３（２３１ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第８工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−７の粗結晶を得た。これをメタノールから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−７（１３８ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）を黄色結晶として６２％の収率で得た。
融点：２６５−２６６℃    再結晶溶媒：メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２８（２Ｈ，ｓ），７，１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６３．５３；Ｈ，３．８５；Ｆ，８．２３；Ｎ，５．５８．
分析値（％）：Ｃ，６１．６４；Ｈ，３．８６；Ｆ，８．００；Ｎ，５．３０．
【実施例４】Ｉ−８
５−アミノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000057
第１工程
実施例１の第２工程より得られた化合物１０（７．５００ｇ，２０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４０ｍｌ）溶液に、室温下、ジフェニルりん酸アジド（７．２７ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液、およびトリエチルアミン（７．９３ｍｌ，５６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を順次滴下して加えた後、室温で４５分間攪拌した。反応液にベンジルアルコール（６０ｍｌ）を加え、１００℃の油浴中で４５分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（６００ｍｌ）へ注入した。室温で１時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、７０℃で乾燥することにより、化合物１４（７．６９４ｇ，１６．２２ｍｍｏｌ）を無色結晶として収率７９．８％で得た。
第２工程
酢酸エチル（５０ｍｌ）に、氷冷下、１０％パラジウム−炭素（３８５ｍｇ，５ｗｔ％）および化合物１４（７．６９４ｇ，１６．２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）懸濁液を加えた。室温まで昇温した後、９９．５％エタノール（１５０ｍｌ）を加え、１気圧の水素雰囲気下２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、溶媒を減圧下留去することにより、化合物１５の粗生成物（５．６９５ｇ）を黄色油状物として得た。
第３工程
化合物１５（１００ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−８の粗結晶を得た。これを酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−８（４４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を淡褐色結晶として４６％の収率で得た。
融点：１１４−１１５℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３  ０．１ＨＣｌとして
計算値（％）：Ｃ，６５．５２；Ｈ，４．６１；Ｃｌ，１．０７；Ｆ，５．７６；Ｎ，８．４９．
分析値（％）：Ｃ，６２．７５；Ｈ，４．３４；Ｃｌ，１．３６；Ｆ，５．２０；Ｎ，８．４０．
【実施例５】Ｉ−９
５−エトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000058
第１工程
実施例４の第２工程より得られた化合物１５（１９６ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、クロロ炭酸エチル（１６５μｌ，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１．５時間攪拌した。反応液に０．２５Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を０．２５Ｎ塩酸、１０％炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって、化合物１６−ａの粗結晶（２３４ｍｇ）を得た。これをジイソプロピルエーテルから再結晶することによって、化合物１６−ａ（１７９ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）を無色結晶として７４％の収率で得た。
また、これに準じて反応および晶析を行い、化合物１６−ｂ〜１６−ｄを得た。化合物１５（２０５ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）から、化合物１６−ｂ（１９６ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）を無色結晶として収率８５％で得た。化合物１５（２００ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）から、化合物１６−ｃ（１７８ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を淡桃色結晶として収率８５％で得た。化合物１５（１８９ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）から、化合物１６−ｄ（１７６ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）を淡橙色結晶として収率７６％で得た。
第２工程
化合物１６−ａ（１５０ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−９の粗結晶（７６ｍｇ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（３２：６：０．５  ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を１Ｎ塩酸および水で２回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、エチルエーテルを加えて再結晶することによって、標題化合物Ｉ−９（１８ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を無色結晶として１２％の収率で得た。
融点：２０５−２０６℃    再結晶溶媒：クロロホルム−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７３（３Ｈ，ｂｒｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｉ−１０  ５−アセチルアミノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物１６−ｂ（１５０ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−１０の粗結晶（７１ｍｇ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（３２：６：０．５  ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を１Ｎ塩酸および水で２回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、エチルエーテルを加えて再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１０（４９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を無色結晶として３４％の収率で得た。
融点：２４３−２４５℃    再結晶溶媒：クロロホルム−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ），１１．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６５．２１；Ｈ，４．６５；Ｆ，５．１６；Ｎ，７．６０．
分析値（％）：Ｃ，６４．９３；Ｈ，４．６６；Ｆ，５．０１；Ｎ，７．４３．
Ｉ−１１  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）キノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物１６−ｃ（１７５ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１１の粗生成物を得た。これを酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１１（９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を淡褐色結晶として５５％の収率で得た。
融点：１９１−１９２℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，５６．８８；Ｈ，３．３４；Ｆ，１７．９９；Ｎ，６．６３．
分析値（％）：Ｃ，５６．８８；Ｈ，３．３４；Ｆ，１７．３９；Ｎ，６．３３．
Ｉ−１２  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルアミノキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物１６−ｄ（１６９ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１２の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（３２：６：０．５  ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を１Ｎ塩酸および水で２回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、エチルエーテルを加えて再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１２（８２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を肌色結晶として５０％の収率で得た。
融点：１８９．５−１９０．５℃    再結晶溶媒：クロロホルム−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９４（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２Ｏ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５６．４３；Ｈ，４．２４；Ｆ，４．７０；Ｎ，６．９３；Ｓ，７．９３．
分析値（％）：Ｃ，５５．４８；Ｈ，４．１９；Ｆ，４．５２；Ｎ，６．５３；Ｓ，７．７４．
【実施例６】Ｉ−１３
３−（４−フルオロベンジル）−５−ホルミルアミノ−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
９８％ぎ酸（３．７５ｇ，７９．８ｍｍｏｌ）と無水酢酸（８．５ｇ，８３．３ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で１時間攪拌し、室温まで冷却した。次に、この溶液のうち２ｍｌをフラスコにとり、実施例４の第２工程より得られた化合物１５（２０９ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。この反応液を氷冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２  ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物１７（１５９ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を無色結晶として７０％の収率で得た。
第２工程
化合物１７（１４０ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−１３の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（３２：６：０．５  ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を１Ｎ塩酸および水で２回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、エチルエーテルを加えて再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１３（６１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を無色結晶として６１％の収率で得た。
融点：２１７−２１９℃    再結晶溶媒：クロロホルム−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．４０；Ｈ，４．２７；Ｆ，５．３６；Ｎ，７．９１．
分析値（％）：Ｃ，６４．１８；Ｈ，４．４１；Ｆ，４．９５；Ｎ，７．４６．
【実施例７】Ｉ−１４
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−イソプロピルアミノキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000060
第１工程
実施例４の第２工程より得られた化合物１５（２７３ｍｇ，０．８０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、アセトン（７１μｌ，１．９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（２５５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）および酢酸（１３８μｌ，２．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、１．５時間撹拌した。さらに、アセトン（７１μｌ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌し、そのまま１５時間静置した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することにより、化合物１８−ａ（１８１ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を黄色油状物として５９％の収率で得た。
また、これに準じて反応およびカラムクロマト精製を行い、化合物１８−ｂ、１８−ｃを得た。化合物１５（３９５ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）から、化合物１８−ｂ（２７７ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）を黄緑色結晶として収率５７％で得た。化合物１５（１９９ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）から、化合物１８−ｃ（２１２ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）を黄色油状物として収率９８％で得た。
第２工程
化合物１８−ａ（１７５ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１４の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（３２：６：０．５  ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を１Ｎ塩酸および水で２回ずつ洗浄し、さらに、１０％炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、エチルエーテル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１４（３２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を黄色結晶として１９％の収率で得た。
融点：１２１−１２２℃    再結晶溶媒：エチルエーテル−ジイソプロピルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６８．４７；Ｈ，５．７５；Ｆ，５．１６；Ｎ，７．６０．
分析値（％）：Ｃ，６７．９９；Ｈ，５．６９；Ｆ，４．９５；Ｎ，７．５０．
Ｉ−１５  ５−シクロヘキシルアミノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物１８−ｂ（４１０ｍｇ，０．９７０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１５の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。この残渣を、３３％アセトニトリル水で再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１５（８２．５ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を黄色結晶として２１％の収率で得た。
融点：７５．５−７７．５℃    再結晶溶媒：３３％アセトニトリル水
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．８２（８Ｈ，ｍ），２．０８−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３２（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．２４（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，７０．５７；Ｈ，６．１７；Ｆ，４．６５；Ｎ，６．８７．
分析値（％）：Ｃ，６７．５６；Ｈ，６．３３；Ｆ，４．１８；Ｎ，６．２１．
Ｉ−１６  ５−ジメチルアミノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物１８−ｃ（２０９ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１６の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（３２：６：０．５  ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を１Ｎ塩酸および水で２回ずつ洗浄し、さらに、１０％炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で２回ずつ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１６（７７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を褐色結晶として３８％の収率で得た。
融点：６２−６３℃    再結晶溶媒：クロロホルム−ジイソプロピルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７６（６Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６７．７９；Ｈ，５．４０；Ｆ，５．３６；Ｎ，７．９０．
分析値（％）：Ｃ，６４．３７；Ｈ，５．５６；Ｆ，４．９３；Ｎ，７．４１．
【実施例８】Ｉ−１７
５−（３−エチルウレイド）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
実施例４の第２工程より得られた化合物１５（２３０ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、イソシアン酸エチル（１６１μｌ，２．０３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｎ−ブチルすず）オキシド（２滴）を加え、室温まで昇温し、２．５時間撹拌した。さらに、イソシアン酸エチル（１６１μｌ，２．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌し、そのまま１２時間静置した。反応溶媒を減圧下濃縮し、エチルエーテルを加えて再結晶することによって、化合物１９−ａ（１８５ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）を無色結晶として６７％の収率で得た。
また、これに準じて反応および晶析を行い、化合物１５（２４０ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）から、化合物１９−ｂ（２０９ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）を無色結晶として収率７２％で得た。
第２工程
化合物１９−ａ（１８５ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム（３００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液（１２ｍｌ）および酢酸エチル（３６ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取した。この結晶をクロロホルムに溶解し、その溶液を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で２回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１７（６２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として３５％の収率で得た。
融点：２８０−２８２℃    再結晶溶媒：クロロホルム−酢酸エチル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０７−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６３．４７；Ｈ，５．０７；Ｆ，４．７８；Ｎ，１０．５７．
分析値（％）：Ｃ，６２．７１；Ｈ，５．０１；Ｆ，４．６４；Ｎ，１０．２７．
Ｉ−１８  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−メチルチオウレイド）キノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物１９−ｂ（９１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用い、化合物Ｉ−１７の合成法に準じて反応および後処理を行うことにより、標題化合物Ｉ−１８の粗生成物を得た。これを酢酸エチルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１８（１２ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として１４％の収率で得た。
融点：１８９−１９１℃    再結晶溶媒：酢酸エチル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｉ−１９  ５−（２，３−ジメチルイソチオウレイド）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物１９−ｂ（２０６ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１９の粗結晶（１５８ｍｇ）を得た。これを酢酸エチルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１９（９７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を黄色結晶として４９％の収率で得た。
融点：１９８．５−１９９．５℃    再結晶溶媒：酢酸エチル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｂｒｓ），２．９９（３Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６１．００；Ｈ，４．８８；Ｆ，４．５９；Ｎ，１０．１６；Ｓ，７．７５．
分析値（％）：Ｃ，６０．８４；Ｈ，４．７６；Ｆ，４．４５；Ｎ，９．８８；Ｓ，７．５５．
【実施例９】Ｉ−２０
３−（４−フルオロベンジル）−５−ホルミル−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000062
第１工程
実施例１の第２工程より得られた化合物１０（４５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、室温下、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加え、５分間還流した。次いで、反応液を室温まで冷却し、水素化ほう素ナトリウム（４７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の水（３．６ｍｌ）溶液を加えた後、室温で１０分間撹拌した。反応液に１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１８ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することにより、化合物２０（３４２ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）を無色油状物として７９％の収率で得た。
第２工程
化合物２０（３４２ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に、室温下、酸化マンガン（ＩＶ）（１．２５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、２２時間還流した。室温まで冷却し、反応液をセライトで濾過後、減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１  ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することにより、化合物２１（１４９ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）を無色結晶として４４％の収率で得た。
第３工程
化合物２１（２１３ｍｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）および、よう化ナトリウム（７２３ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、塩化トリメチルシラン（６１２μｌ，４．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍｌ）溶液を加えて、そのまま１５分間攪拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム（４０５ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍｌ）懸濁液を加え、室温まで昇温しながら１５分間攪拌した。さらに１時間還流した。室温まで冷却し、１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を加えた。析出した結晶を濾取し、水洗し、７０℃で乾燥することにより、標題化合物Ｉ−２０を黄色結晶として１１２ｍｇ得た。これをメタノール−酢酸エチルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−２０（５４．５ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として２７％の収率で得た。
融点：３０１−３０２℃    再結晶溶媒：メタノール−酢酸エチル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７０（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６７．２５；Ｈ，４．１６；Ｆ，５．６０；Ｎ，４．１３．
分析値（％）：Ｃ，６１．２３；Ｈ，３．５７；Ｆ，５．００；Ｎ，３．９４．
【実施例１０】Ｉ−２１
５−ブロモ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000063
第１工程
実施例１の第１工程より得られた化合物９（８００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、シアン化銅（７０９ｍｇ，７．９２ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムシアニド（３１０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７２．５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１７６ｍｇ，０．３１７ｍｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を１．５時間還流した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７２．５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１７６ｍｇ，０．３１７ｍｇ）を追加し、さらに４時間還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、２０分間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を１０％炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１  ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて再結晶することによって、化合物２２（５０２ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を淡桃色結晶として収率７３％で得た。
第２工程
実施例１の第１工程より得られた化合物９（１５０ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−２１（１４３ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）を無色結晶として９９％の収率で得た。
融点：１５２℃    再結晶溶媒：３３％アセトニトリル水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＦＮＯ３として
計算値（％）：Ｃ，５５．４１；Ｈ，３．３６；Ｂｒ，２０．４８；Ｆ，４．８７；Ｎ，３．５９．
分析値（％）：Ｃ，５４．９１；Ｈ，３．４１；Ｂｒ，１９．７３；Ｆ，５．０５；Ｎ，３．６５．
Ｉ−２２  ５−シアノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物２２（１５０ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−２２の粗結晶を得た。これを酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−２２（１１２ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を淡桃色結晶として７８％の収率で得た。
融点：１７８−１７９℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６７．８５；Ｈ，３．９０；Ｆ，５．６５；Ｎ，８．３３．
分析値（％）：Ｃ，６７．０９；Ｈ，３．９５；Ｆ，５．４７；Ｎ，８．１６．
【実施例１１】Ｉ−２３
５−ブチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
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第１工程
上記化合物Ｂ−１（２９．２５ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６．２８ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２９３ｍｌ）懸濁液に室温でトリエチルアミン（８５ｍｌ，６０９ｍｍｏｌ）、水（７３ｍｌ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した後、１気圧の一酸化炭素雰囲気下、室温で１時間、７０℃で２０時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄した。濾液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をメタノールで洗浄した後、５０℃で乾燥することにより、化合物２３（２０．０８ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）を無色結晶として７４％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｍ）．
第２工程
化合物２３（２５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程の方法に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物２４（２４５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を無色結晶として８８％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５８−１．６８（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．４９（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．
第３工程
化合物２４（２４５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程の方法に準じて反応および晶析を行った後、エタノールから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−２３（１４３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を無色結晶として７９％の収率で得た。
融点：１８９−１９１℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．５５（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．５３−８．５６（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ３３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６７．３１；Ｈ，５．６５；Ｆ，４．６３；Ｎ，６．８３．
分析値（％）：Ｃ，６７．１９；Ｈ，５．３８；Ｆ，４．５６；Ｎ，６．８６．
実施例１１に準じて、標題化合物Ｉ−２４〜Ｉ−４６を合成した。
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Ｉ−２４  ５−ジエチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン  酸メチルエステル
融点：１３０−１３１℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）δ：０．８５（３Ｈ，ｂｒｓ），１．０９（３Ｈ，ｂｒｓ），２．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４（Ｈ２Ｏ）０．６として
計算値（％）：Ｃ，６５．５８；Ｈ，５．７９；Ｆ，４．５１；Ｎ，６．６５．
分析値（％）：Ｃ，６５．６０；Ｈ，５．３７；Ｆ，４．５０；Ｎ，６．７１．
Ｉ−２５  ５−（２−アセチルアミノ−エチルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２５１−２５３℃    再結晶溶媒：メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６９（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．６３−８．６７（１Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，６２．６１；Ｈ，５．０７；Ｆ，４．３１；Ｎ，９．５２．
分析値（％）：Ｃ，６２．６９；Ｈ，４．９２；Ｆ，４．２７；Ｎ，９．５３．
Ｉ−２６  （４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１８７−１８９℃    再結晶溶媒：２−プロパノール−ジイソプロピルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．０９；Ｈ，４．９９；Ｆ，４．４８；Ｎ，６．６０．
分析値（％）：Ｃ，６５．０７；Ｈ，４．９９；Ｆ，４．３８；Ｎ，６．６０．
Ｉ−２７  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２５８−２５９℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６０．４０；Ｈ，３．６９；Ｆ，４．３４；Ｎ，９．６１；Ｓ，７．３３．
分析値（％）：Ｃ，６０．３７；Ｈ，３．７８；Ｆ，４．１９；Ｎ，９．３０；Ｓ，７．０７．
Ｉ−２８  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１９８−１９９℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４２−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．３として
計算値（％）：Ｃ，６３．５０；Ｈ，５．６７；Ｆ，４．０２；Ｎ，８．８９．
分析値（％）：Ｃ，６３．４９；Ｈ，５．５６；Ｆ，３．８８；Ｎ，８．９０．
Ｉ−２９  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２４６−２４７℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８１（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．１（ＥｔＯＨ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，６５．３４；Ｈ，５．３９；Ｆ，４．２７；Ｎ，６．３０．
分析値（％）：Ｃ，６５．４０；Ｈ，５．３２；Ｆ，４．１６；Ｎ，６．３９．
Ｉ−３０  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルカルバモイル］−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１９８−１９９℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．６４（５Ｈ，ｍ），３．２１−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ２Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．１（ＥｔＯＨ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，６６．５４；Ｈ，５．９３；Ｆ，４．０２；Ｎ，５．９２．
分析値（％）：Ｃ，６６．６０；Ｈ，５．８５；Ｆ，３．８５；Ｎ，６．０２．
Ｉ−３１  ５−（Ｎ’−メタンスルホニル−ヒドラジノカルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：＞２５０℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０４（３Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１３ＦＮ３Ｏ５Ｓ（Ｈ２Ｏ）０．２（ＥｔＯＨ）０．２として
計算値（％）：Ｃ，５３．２４；Ｈ，４．２９；Ｆ，４．１３；Ｎ，９．１３；Ｓ，６．９７．
分析値（％）：Ｃ，５３．２６；Ｈ，４．０１；Ｆ，４．０８；Ｎ，８．９９；Ｓ，６．８２．
Ｉ−３２  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１３６−１３７℃    再結晶溶媒：２−プロパノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８６−１．９１（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６６−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．２（ｉＰｒＯＨ）０．２として
計算値（％）：Ｃ，６５．０７；Ｈ，５．５５；Ｆ，４．１８；Ｎ，６．１７．
分析値（％）：Ｃ，６５．１７；Ｈ，５．４７；Ｆ，４．１４；Ｎ，６．１６．
Ｉ−３３  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（チオモルホリン−４−カルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１８４−１８５℃    再結晶溶媒：２−プロパノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２０−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７８−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４Ｓ（Ｈ２Ｏ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，６２．４６；Ｈ，４．８３；Ｆ，４．３０；Ｎ，６．３３；Ｓ，７．２５．
分析値（％）：Ｃ，６２．４２；Ｈ，４．６２；Ｆ，４．１１；Ｎ，６．２３；Ｓ，７．２２．
Ｉ−３４  ５−（４，４−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１４９−１５０℃    再結晶溶媒：２−プロパノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４７（６Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．２（ｉＰｒＯＨ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，６５．１４；Ｈ，５．４４；Ｆ，４．２４；Ｎ，６．２３．
分析値（％）：Ｃ，６５．１４；Ｈ，５．３０；Ｆ，４．０８；Ｎ，６．２３．
Ｉ−３５  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２３３−２３４℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
Ｉ−３６  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２４１−２４２℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．５（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６３．８９；Ｈ，３．９６；Ｆ，４．３９；Ｎ，１２．９６．
分析値（％）：Ｃ，６３．７３；Ｈ，４．３５；Ｆ，４．２４；Ｎ，１２．８８．
Ｉ−３７  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジノカルボニル］−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１８１−１８２℃    再結晶溶媒：エタノール−エーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，５９．６２；Ｈ，４．５９；Ｆ，４．２９；Ｎ，９．４８．
分析値（％）：Ｃ，５９．５５；Ｈ，４．３７；Ｆ，４．２６；Ｎ，９．４３，
Ｉ−３８  ５−（Ｎ’−アミノオキサリル−ヒドラジノカルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２３３−２３４℃    再結晶溶媒：エタノール−エーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ４Ｏ６（Ｈ２Ｏ）０．４（ＥｔＯＨ）０．３として
計算値（％）：Ｃ，５６．２３；Ｈ，４．２８；Ｆ，４．１２；Ｎ，１２．１４．
分析値（％）：Ｃ，５６．１９；Ｈ，３．９５；Ｆ，４．１６；Ｎ，１１．８８．
Ｉ−３９  ５−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２１９−２２０℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．２８；Ｈ，４．７２；Ｆ，４，２４；Ｎ，１２．４９．
分析値（％）：Ｃ，６４．２４；Ｈ，４．４９；Ｆ，４．１１；Ｎ，１２．６３．
Ｉ−４０  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［Ｎ’−（ピリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１８４−１８５℃    再結晶溶媒：エタノール−エーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．４４−８．４７（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８２−８．９２（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．１４−９．２１（１Ｈ，ｍ），１０．７０（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ）．
Ｉ−４１  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２６６−２６７℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７４（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ１９ＦＩＮ３Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，５１．５４；Ｈ，３．４２；Ｆ，３．４０；Ｎ，７．５１．
分析値（％）：Ｃ，５１．３３；Ｈ，３．５４；Ｆ，２．８０；Ｎ，７．６９．
Ｉ−４２  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−プロプ−２−イニルカルバモイル−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１９２−１９３℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０４−９．０８（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４（Ｈ２Ｏ）１．２として
計算値（％）：Ｃ，６３．８３；Ｈ，４．７２；Ｆ，４．５９；Ｎ，６．７７．
分析値（％）：Ｃ，６３．６６；Ｈ，４．１６；Ｆ，４．９９；Ｎ，６．７５．
Ｉ−４３  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−［Ｎ’−（フラン−２−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２０７−２１０℃    再結晶溶媒：８５％アセトン水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ６（Ｈ２Ｏ）０．２５として
計算値（％）：Ｃ，６１．６０；Ｈ，３．９９；Ｆ，４．０６；Ｎ，８．９８．
分析値（％）：Ｃ，６１．７２；Ｈ，３．９９；Ｆ，３．８０；Ｎ，８．６１．
Ｉ−４４  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［Ｎ’−（ピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．６９（１Ｈ，ｓ），１１．９４（１Ｈ，ｓ）．
Ｉ−４５  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［Ｎ’−（ピリジン−２−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１６４−１６６℃    再結晶溶媒：８５％アセトン水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．７４（２Ｈ，ｓ）８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．６１（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ１８ＦＮ４Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，６２．１１；Ｈ，４．１７；Ｆ，３．９３；Ｎ，１１．５９．
分析値（％）：Ｃ，６２．０１；Ｈ，４．０４；Ｆ，３．８０；Ｎ，１１．３１．
Ｉ−４６  ５−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２３５−２３８℃    再結晶溶媒：酢酸エチル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１１．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，６３．２８；Ｈ，５．３１；Ｆ，４．００；Ｎ，８．８６．
分析値（％）：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．２４；Ｆ，３．８８；Ｎ，８．７４．
【実施例１２】Ｉ−４７
３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000066
第１工程
化合物２３（３００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程の方法に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物２５（２３７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を無色結晶として６７％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
第２工程
化合物２５（２３７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）−酢酸エチル（４ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下、１０％パラジウム−炭素（２３ｍｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノールから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１０１（１１８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を無色結晶として６１％の収率で得た。
融点：２１１−２１２℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
元素分析：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ４（Ｈ２Ｏ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，５７．５６；Ｈ，３．７３；Ｆ，１７．３４；Ｎ，６．３９．
分析値（％）：Ｃ，５７．６５；Ｈ，３．７２；Ｆ，１７．３２；Ｎ，６．６３．
実施例１２に準じて、標題化合物Ｉ−４８〜Ｉ−８３を合成した。
0003908248.tif 000067
Ｉ−４８  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１８４−１８５℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），１．４０−３．８０（８Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，６４．５６；Ｈ，５．６４；Ｆ，４．２６；Ｎ，９．４１．
分析値（％）：Ｃ，６４．７７；Ｈ，５．５７；Ｆ，４．１６；Ｎ，９．２９．
Ｉ−４９  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１６６−１６７℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５２−８．６２（２Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６４．７８；Ｈ，５．４４；Ｆ，４．４６；Ｎ，６．５７．
分析値（％）：Ｃ，６４．６２；Ｈ，５．３９；Ｆ，４．３０；Ｎ，６．６１．
Ｉ−５０  ５−（カルボキシメチル−カルバモイル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２４６−２４７℃    再結晶溶媒：エタノール−ジエチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８４−８．８８（１Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ６（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，５９．８６；Ｈ，４．３１；Ｆ，４．５１；Ｎ，６．６５．
分析値（％）：Ｃ，６０．１５；Ｈ，４．１７；Ｆ，４．４２；Ｎ，６．７０．
Ｉ−５１  ５−（２−エトキシ−エチルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１７４−１７５℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０−３．５６（６Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．６０−８．６４（２Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６４．７８；Ｈ，５．４４；Ｆ，４．４６；Ｎ，６．５７．
分析値（％）：Ｃ，６４．５２；Ｈ，５．４４；Ｆ，４．３０；Ｎ，６．５３．
Ｉ−５２  ５−シクロヘキシルカルバモイル−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２１２−２１３℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０２−１．８５（８Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，３），３．６８−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６８．７９；Ｈ，５．７７；Ｆ，４．３５；Ｎ，６．４２．
分析値（％）：Ｃ，６８．７７；Ｈ，５．７６；Ｆ，４．２２；Ｎ，６．５５．
Ｉ−５３  ５−シクロペンチルカルバモイル−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２２１−２２２℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２−１．７４（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．３１（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．４８−８．５１（２Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６８．２３；Ｈ，５．４９；Ｆ，４．５０；Ｎ，６．６３．
分析値（％）：Ｃ，６８．２５；Ｈ，５．５０；Ｆ，４．３６；Ｎ，６．７５．
Ｉ−５４（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１５７−１５８℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．４４−４．５３（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ６として
計算値（％）：Ｃ，６２．７２；Ｈ，４．８１；Ｆ，４．３１；Ｎ，６．３６．
分析値（％）：Ｃ，６２．０６；Ｈ，４．８７；Ｆ，４．３５；Ｎ，６．２７．
Ｉ−５５  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：＞２５０℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｉ−５６  ５−（Ｎ’−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２０８−２０９℃    再結晶溶媒：メタノール−酢酸エチル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９５（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．６として
計算値（％）：Ｃ，５９．７４；Ｈ，４．５８；Ｆ，４．５０；Ｎ，９．９５．
分析値（％）：Ｃ，５９．７０；Ｈ，４．２０；Ｆ，４．３２；Ｎ，１０．０７．
Ｉ−５７  ５−（Ｎ’−ホルミル−ヒドラジノカルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２４９−２５０℃    再結晶溶媒：エーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．３として
計算値（％）：Ｃ，５９．６４；Ｈ，４．１５；Ｆ，４．７２；Ｎ，１０．４３．
分析値（％）：Ｃ，５９．５５；Ｈ，３．９１；Ｆ，４．４７；Ｎ，１０．４８．
Ｉ−５８  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１６７−１６８℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．０７；Ｈ，５．１３；Ｆ，４．６１；Ｎ，６．７９．
分析値（％）：Ｃ，６３．９６；Ｈ，４．９６；Ｆ，４．４４；Ｎ，６．９９．
Ｉ−５９  ５−ジメチルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２１９−２２０℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３２−１．６２（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６７．９１；Ｈ，５．９４；Ｆ，４．４８；Ｎ，６．６０．
分析値（％）：Ｃ，６７．８６；Ｈ，６．３１；Ｆ，４．３７；Ｎ，６．７１．
Ｉ−６０  ５−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１９８−１９９℃    再結晶溶媒：２−プロパノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５７（６Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．４６（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４（Ｈ２Ｏ）０．１（ｉＰｒＯＨ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，６３．１３；Ｈ，５．２２；Ｆ，４．６９；Ｎ，１０．３７．
分析値（％）：Ｃ，６３．２２；Ｈ，５．０９；Ｆ，４．６１；Ｎ，１０．４２．
Ｉ−６１  ５−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１１５−１１６℃    再結晶溶媒：酢酸エチル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（６Ｈ，ｓ），３．２２−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８０−８．８４（１Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４（ＨＣｌ）０．９（Ｈ２Ｏ）１．２として
計算値（％）：Ｃ，５７．５６；Ｈ，５．７３；Ｆ，３．９６；Ｎ，８．７６；Ｃｌ，６．６５．
分析値（％）：Ｃ，５７．５７；Ｈ，５．６３；Ｆ，３．７５；Ｎ，８．８２；Ｃｌ，６．８１．
Ｉ−６２  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（フルオロ−エチルカルバモイル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２１６−２１７℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８１−８．８５（１Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ４（Ｈ２Ｏ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，６２．７１；Ｈ，４．５６；Ｆ，９．４５；Ｎ，６．９７．
分析値（％）：Ｃ，６２．７８；Ｈ，４．５３；Ｆ，９．３３；Ｎ，６．９８．
Ｉ−６３  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドラジノカルボニル−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１５６−１５７℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４（ＥｔＯＨ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，６１．６７；Ｈ，４．４７；Ｆ，５．０８；Ｎ，１１．２４．
分析値（％）：Ｃ，６２．１８；Ｈ，４．５１；Ｆ，４．９６；Ｎ，１０．８３．
Ｉ−６４  ５−（ジメチルカルバモイルメチル−カルバモイル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１９８〜１９９℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８９（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６２．８６；Ｈ，５．０５；Ｆ，４．３２；Ｎ，９．５６．
分析値（％）：Ｃ，６２．８０；Ｈ，４．９５；Ｆ，４．２５；Ｎ，９．６５．
Ｉ−６５  ５−（カルバモイルメチル−カルバモイル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２４７−２４８℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．２５として
計算値（％）：Ｃ，６０．６５；Ｈ，４．４８；Ｆ，４．５７；Ｎ，１０．１０．
分析値（％）：Ｃ，６０．５７；Ｈ，４．４２；Ｆ，４．４９；Ｎ，１０．２３．
Ｉ−６６  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−イソプロポキシ−エチルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１７５−１７６℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．５９−８．６０（２Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．４４；Ｈ，５．７２；Ｆ，４．３１；Ｎ，６．３６．
分析値（％）：Ｃ，６５．１６；Ｈ，５．７６；Ｆ，４．２８；Ｎ，６．５０．
Ｉ−６７  ５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１８３−１８４℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６０−１．５０（４Ｈ，ｍ），２．４２−４．４２（８Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６６．３６；Ｈ，５．５７；Ｆ，４．２０；Ｎ，６．１９．
分析値（％）：Ｃ，６６．０６；Ｈ，５．７６；Ｆ，４．１１；Ｎ，６．３３．
Ｉ−６８  ５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１４８−１４９℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４４（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．４０（９Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，６８．９５；Ｈ，５．５９；Ｆ，３．６４；Ｎ，８．０４．
分析値（％）：Ｃ，６８．５７；Ｈ，５．７２；Ｆ，３．６８；Ｎ，８．２７．
Ｉ−６９  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−フェノキシ−エチルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１９４−１９５℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（４Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６８．３５；Ｈ，４．８９；Ｆ，４．００；Ｎ，５．９０．
分析値（％）：Ｃ，６８．３８；Ｈ，４．９３；Ｆ，３．９４；Ｎ，５．７６．
Ｉ−７０  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２０９〜２１０℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６９（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ６として
計算値（％）：Ｃ，６１．９７；Ｈ，４．４９；Ｆ，４．４６；Ｎ，６．５７．
分析値（％）：Ｃ，６１．９０；Ｈ，４．２６；Ｆ，４．３０；Ｎ，６．７９．
Ｉ−７１  ５−（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−カルバモイル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：９９−１００℃    再結晶溶媒：エタノール−ジエチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７２（３Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），１１．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６３．５７；Ｈ，５．３３；Ｆ，４．１９；Ｎ，９．２７．
分析値（％）：Ｃ，６２．５２；Ｈ，５．５３；Ｆ，３．９３；Ｎ，９．１３．
Ｉ−７２  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２２８−２２９℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４３（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８４（４Ｈ，ｂｒｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．４６（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６３．７１；Ｈ，５．５７；Ｆ，４．２０；Ｎ，１２．３８．
分析値（％）：Ｃ，６３．６６；Ｈ，５．７４；Ｆ，４．０８；Ｎ，１２．３９．
Ｉ−７３  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２０４〜２０５℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（６Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５（ＥｔＯＨ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，６４．６４；Ｈ，５．５２；Ｆ，４．４１；Ｎ，６．５０．
分析値（％）：Ｃ，６４．６４；Ｈ，５．５２；Ｆ，４．３１；Ｎ，６．６１．
Ｉ−７４  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルカルバモイル］−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１６２−１６３℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４０−３．６０（８Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６として
計算値（％）：Ｃ，６２．４４；Ｈ，５．２４；Ｆ，４．２９；Ｎ，６．３３．
分析値（％）：Ｃ，６２．４７；Ｈ，５．３２；Ｆ，４．１１；Ｎ，６．５２．
Ｉ−７５  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１８４−１８５℃    再結晶溶媒：エタノール−ジメチルホルムアミド
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５７−３．３４（８Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６０．１２；Ｈ，５．７０；Ｆ，４．１３；Ｎ，９．１５．
分析値（％）：Ｃ，６０．１０；Ｈ，５．８４；Ｆ，３．９０；Ｎ，９．０９．
Ｉ−７６  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１９６−１９７℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−４．２０（８Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．７４；Ｈ，５．２８；Ｆ，４．３３；Ｎ，６．３９．
分析値（％）：Ｃ，６５．４８；Ｈ，５．４８；Ｆ，４．１４；Ｎ，６．４２．
Ｉ−７７  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−メトキシカルバモイル−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２００−２０１℃    再結晶溶媒：エタノール−ジエチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７１（１Ｈ，ｓ）．
Ｉ−７８  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２２８−２２９℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６１（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，６１．７５；Ｈ，４．３６；Ｆ，４．４４；Ｎ，９．８２．
分析値（％）：Ｃ，６１．９２；Ｈ，４．４２；Ｆ，４．１５；Ｎ，９．８６．
Ｉ−７９  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−イソブチルカルバモイル−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１７８−１７９℃    再結晶溶媒：エタノール−ジエチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ）７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．２として
計算値（％）：Ｃ，６４．２４；Ｈ，５．４８；Ｆ，４．４２；Ｎ，６．５１．
分析値（％）：Ｃ，６４．１７；Ｈ，５．４５；Ｆ，４．２１；Ｎ，６．６７．
Ｉ−８０  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［Ｎ’−（４−ヒドロキシ−ブチリル）−ヒドラジノカルボニル］−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２２４−２２５℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４４−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６として
計算値（％）：Ｃ，６０．６６；Ｈ，４．８７；Ｆ，４．１７；Ｎ，９．２３．
分析値（％）：Ｃ，６０．５２；Ｈ，４．９４；Ｆ，４．０２；Ｎ，９．３０．
１−８１  ５−（Ｎ’−エトキシカルボニルメチル−ヒドラジノカルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１８４−１８５℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６として
計算値（％）：Ｃ，６０．６６；Ｈ，４．８７；Ｆ，４．１７；Ｎ，９．２３．
分析値（％）：Ｃ，６０．５４；Ｈ，４．７５；Ｆ，４．０７；Ｎ，９．２８．
Ｉ−８２  ５−（Ｎ’−ベンゾイル−ヒドラジノカルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２２７−２２９℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，６４．７３；Ｈ，４．３９；Ｆ，３．９４；Ｎ，８．７１．
分析値（％）：Ｃ，６５．００；Ｈ，４．３４；Ｆ，３．８８；Ｎ，８．６４．
Ｉ−８３  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１６１−１６２℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．７４−３．０６（６Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．４として
計算値（％）：Ｃ，６５．３２；Ｈ，５．６６；Ｆ，４．１３；Ｎ，６．０９．
分析値（％）：Ｃ，６５．３６；Ｈ，５．５５；Ｆ，３．９９；Ｎ，６．３０．
【実施例１３】Ｉ−８４
３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（Ｎ’−メチル−ヒドラジノカルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000068
第１工程
化合物２３（３５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）と、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，８９６２−８９６９．）既知化合物Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１１５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程の方法に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物２６（３６６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を無色油状物として８１％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５６（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
第２工程
化合物２６（３６０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）に４規定ＨＣｌ−酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下留去した後、残渣に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、化合物２７（２７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を無色結晶として９１％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（３Ｈ，ｂｒｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）．
第３工程
化合物２７（２６５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２の第２工程の方法に準じて反応を行った後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−８４（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を灰色結晶として４４％の収率で得た。
融点：１８８−１８９℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５５（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例１３に準じて、標題化合物Ｉ−８５を合成した。
Ｉ−８５（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−ヒドラジノカルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１９３−１９４℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．２として
計算値（％）：Ｃ，６０．４９；Ｈ，４．９３；Ｆ，４．５６；Ｎ，１０．０８．
分析値（％）：Ｃ，６０．３８；Ｈ，４．７６；Ｆ，４．４０；Ｎ，１０．１４．
【実施例１４】Ｉ−８６
５−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジン）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000069
第１工程
化合物２３（１．２２ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジン  カルボキシレート（５６２ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程の方法に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物２８（１．４３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を無色油状物として８５％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８８−３．９５（８Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
第２工程
化合物２８（１．４３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）に４規定ＨＣｌ−酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下留去した後、残渣に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって化合物２９の粗生成物（１．１２ｇ）を黄色油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８−３．２３（５Ｈ，ｍ），３．８０−４．０１（３Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），
第３工程
化合物２９（２８０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液に、室温下でトリエチルアミン（９１ｕｌ，０．６５ｍｍｏｌ）および氷冷下で塩化アセチル（４３ｕｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、化合物３０−ａ（２６７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を無色油状物として収率８７％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．８２−４．１１（８Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
第４工程
化合物Ｉ−８６
化合物３０−ａ（２６２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程の方法に準じて反応および晶析を行った後、エタノールから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−８６（８５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を無色結晶として３９％の収率で得た。
融点：１９６−１９７℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．９４−４．０４（８Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．１（ＥｔＯＨ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，６４．１４；Ｈ，５．３０；Ｆ，４．０３；Ｎ，８．９０．
分析値（％）：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．１９；Ｆ，３．９８；Ｎ，８．８２．
実施例１４に準じて、標題化合物Ｉ−８７〜９３を合成した。
Ｉ−８７  ５−（４−ホルミル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１９０−１９１℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８０−３．９７（８Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．１として
計算値（％）：Ｃ，６３．６０；Ｈ，４．９４；Ｆ，４．１９；Ｎ，９．２７．
分析値（％）：Ｃ，６３．５９；Ｈ，４．５７；Ｆ，４．０７；Ｎ，９．３３．
Ｉ−８８  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（４−メトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１９５−１９６℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０８−４．２０（１０Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ３Ｏ６として
計算値（％）：Ｃ，６３．０２；Ｈ，５．２９；Ｆ，３．８３；Ｎ，８．４８．
分析値（％）：Ｃ，６３．４６；Ｈ，５．２４；Ｆ，３．７８；Ｎ，８．６０．
Ｉ−８９  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２３１−２３２℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６０−４．００（８Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６Ｓ（Ｈ２Ｏ）０．２５として
計算値（％）：Ｃ，５６．９６；Ｈ，４．８８；Ｆ，３．７５；Ｎ，８．３０；Ｓ，６．３４．
分析値（％）：Ｃ，５７．１１；Ｈ，４．９４；Ｆ，３．４４；Ｎ，８．３２；Ｓ，５．９６．
Ｉ−９０  ５−（４−アミノオキサリル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１５９−１６０℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５０−４．００（８Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６（Ｈ２Ｏ）１．０として
計算値（％）：Ｃ，５８．５９；Ｈ，４．９２；Ｆ，３．７１；Ｎ，１０．９３．
分析値（％）：Ｃ，５８．８９；Ｈ，４．７４；Ｆ，３．７３；Ｎ，１１．０３．
Ｉ−９１  ５−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１７１−１７２℃    再結晶溶媒：エタノール−水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７４−３．９４（８Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４（Ｈ２Ｏ）１．０として
計算値（％）：Ｃ，６３．９５；Ｈ，６．０１；Ｆ，４．０５；Ｎ，８．９５．
分析値（％）：Ｃ，６４．０４；Ｈ，５．９４；Ｆ，３．８７；Ｎ，８．８６．
Ｉ−９２  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１１９−１２０℃    再結晶溶媒：エタノール−ジエチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−４．００（８Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，６３．６６；Ｈ，５．９６；Ｆ，３．８７；Ｎ，８．５７．
分析値（％）：Ｃ，６３．４５；Ｈ，５．８６；Ｆ，３．８０；Ｎ，８．５９．
Ｉ−９３  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２２９℃    再結晶溶媒：エタノール−ジエチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６−１．２８（６Ｈ，ｍ），２．６０−４．００（８Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例１５】Ｉ−９４
５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
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第１工程
化合物２３（２．５ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）と、４−アミノ−１−Ｎ−ボック−ピペリジン（１．３５ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程の方法に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物３１（２．８８ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を無色結晶として８２％の収率で得た。
第２工程
化合物３１（２．８０ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４の第２工程の方法に準じて反応および精製を行うことにより、化合物３２（１．２３ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を無色結晶として４９％の収率で得た。
第３工程
化合物３２（２６４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４の第３工程の方法に準じて反応および精製を行うことにより、化合物３３（２７７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を無色結晶として９７％の収率で得た。
第４工程
化合物３３（２７７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２の第２工程の方法に準じて反応および晶析を行った後、エタノール−水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−９４（１５２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を無色結晶として６５％の収率で得た。
融点：２１４−２１５℃    再結晶溶媒：エタノール−水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，６４．５２；Ｈ，５．５２；Ｆ，３．９３；Ｎ，８．６８．
分析値（％）：Ｃ，６４．６７；Ｈ，５．４４；Ｆ，３．８３；Ｎ，８．８１．
実施例１５に準じて、標題化合物Ｉ−９５を合成した。
Ｉ−９５  ５−（１−アミノオキサリル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２６１−２６３℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，１１．７Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，６０．３４；Ｈ，５．０６；Ｆ，３．６７；Ｎ，１０．８３．
分析値（％）：Ｃ，６０．７７；Ｈ，５．０３；Ｆ，３．６９；Ｎ，１０．９０．
【実施例１６】Ｉ−９６
３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
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第１工程
化合物３２（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２の第２工程の方法に準じて反応および晶析を行った後、エタノールから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−９６（１２７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として６１％の収率で得た。
融点：２３２−２３３℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ：１．８０−２．３５（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５７（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，６４．５６；Ｈ，５．６４；Ｆ，４．２６；Ｎ，９．４１．
分析値（％）：Ｃ，６４．１５；Ｈ，５．４９；Ｆ，４．０８；Ｎ，９．３１．
【実施例１７】Ｉ−９７
３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（Ｎ’−メチルカルバモイルメチル−ヒドラジノカルボニル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
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第１工程
化合物１０（１．０ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）と、エチルヒドラジノアセテート塩酸塩（４６１ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程の方法に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物３４の粗生成物（３．４８ｇ）を得た。
第２工程
化合物３４の粗生成物（３．４８ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に、２規定の塩酸（１０ｍｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって化合物３５（６９０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を無色結晶として５８％の収率で得た。
第３工程
化合物３５（２３０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程の方法に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物３６−ａ（１２８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を無色結晶として５４％の収率で得た。
第４工程
化合物３６−ａ（１２３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程の方法に準じて反応および晶析を行った後、９０％メタノール水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−９７（７１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を無色結晶として５９％の収率で得た。
融点：１６８−１７０℃    再結晶溶媒：９０％メタノール水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５（Ｈ２Ｏ）１．０として
計算値（％）：Ｃ，５７．６４；Ｈ，５．０６；Ｆ，４．１４；Ｎ，１２．２２．
分析値（％）：Ｃ，５７．４５；Ｈ，４．９３；Ｆ，４．００；Ｎ，１１．４８．
実施例１７に準じて、標題化合物Ｉ−９８を合成した。
Ｉ−９８  ５−（Ｎ’−ジメチルカルバモイルメチル−ヒドラジノカルボニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１７０−１７２℃    再結晶溶媒：９０％メタノール水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，５９．６１；Ｈ，５．２２；Ｆ，４．１０；Ｎ，１２．０９．
分析値（％）：Ｃ，５９．６７；Ｈ，４．９６；Ｆ，４．１２；Ｎ，１１．４７．
【実施例１８】Ｉ−９９
３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５，７−ジカルボン酸  ７−エチルエステル
0003908248.tif 000073
第１工程
実施例１Ｂ−１の化合物Ｂ−１（５．４７ｇ，１１．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）及びメタノール（２７ｍｌ）に溶解し、窒素気流中、室温攪拌下、２規定水酸化ナトリウム（６．８５ｍｌ）を加えいれ、１００℃油浴中で攪拌還流を行う。１５分後、反応液に２規定塩酸（７．３３ｍｌ）を加え更に水（５４０ｍｌ）を加え入れ、氷冷攪拌を３０分行ってから、析出結晶をろ取し水洗後得られた結晶をクロロフォルム溶解し（１００ｍｌ）水洗１回行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し化合物３７（５．４２８ｇ，１００％）を肌色結晶として得た。融点：１５５−１５６℃
第２工程
第１工程で得られた化合物３７（４６６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）ををジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解し窒素気流中、氷冷攪拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）続いてハイドロオキシベンズトリアゾール（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え室温攪拌を行った。２時間後、エタノール（７．７ｍｌ，１３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を加え入れ７０℃油浴中で攪拌還流を行った。２時間後、反応液を減圧留去し残渣に氷水（３０ｍｌ）を加え少量のジエチルエーテルを加え結晶化させた後、氷冷攪拌を行い３０分後、析出結晶をろ取し水洗して化合物３８（４７３ｍｇ，９５．７％）を肌色結晶として得た。
融点：８１（湿潤）−９２−９３℃
第３工程
第２工程で得られた化合物３８（４６７ｍｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（９８ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（４．５ｍｌ）と水（１．１３ｍｌ，６２．７ｍｍｏｌ）続いてトリエチルアミン（１．３２ｍｌ，９．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応コルベン内を３回脱気後一酸化炭素置換し一酸化炭素存在下、７０℃油浴中で加熱攪拌した。１９時間後、反応混合物に室温攪拌下、１０％クエン酸（９ｍｌ）及び酢酸エチルエステル（１０ｍｌ）を加え入れ、３０分攪拌後桐山ロート内セライト上でろ過し酢酸エチルエステルで洗浄し分液ロートに移し更に水（１０ｍｌ）を追加し酢酸エチルエステルで２回抽出し１０％クエン酸（６ｍｌ）と水で洗浄後水洗１回行い硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し化合物３の粗生成物（３４３ｍｇ，７９％）を得た。得られた粗生成物（３４３ｍｇ）をシリカゲルクロマト（Ｋｉｅｓｅｌ  ｇｅｌ  ６０，７０−２３０ｍｅｓｈ，１０ｇ）（クロロホルム−メタノール：９８：２溶出）を行い、テトラヒドロフラン−メタノールで再結晶し化合物３９（１１８ｍｇ，２７．２％）を無色結晶として得た。融点：１９５−１９６℃
第４工程
ヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍｌ）を加え溶解し窒素気流中、氷冷攪拌下、トリメチルシリルクロライド（０．２５４ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を一時に加え、その後１０分室温攪拌してから、再び氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム（１６８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え１０分室温攪拌後、第３工程で得られた化合物３９（Ｒ＝Ｅｔ）（１１５ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を結晶のまま一時に加え入れ、アセトニトリル（４ｍｌ）で洗い入れ攪拌を行った。６時間後、１００℃油浴中で攪拌還流を１０時間行った後、冷却してから反応混合物に室温攪拌下、１０％酸性亜硫酸ナトリウム（１１ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加え、５０分後析出している結晶をろ取し、化合物４の粗生成物（５４ｍｇ，５８．７％）を得た。得られた粗生成物（５４ｍｇ）をテトラヒドロフラン及びメタノールより再結晶を行い、表題化合物Ｉ−９９（４５ｍｇ，４８．９％）を得た。
融点：２３８−２３９℃    再結晶溶媒：テトラヒドロフラン−メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２ｈｚ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２，１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．０４；Ｈ，４．３７；Ｆ，５．１４；Ｎ，３．７９．
分析値（％）：Ｃ，６４．９７；Ｈ，４．５７；Ｆ，４．８０；Ｎ，３．７２
尚、化合物Ｉ−１００からＩ−１０２も化合物Ｉ−９９と同様に第１工程で得た化合物３７より合成を実施した。以下に物性のみを記す。
Ｉ−１００  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５，７−ジカルボン酸７−イソプロピルエステル
融点：２４９−２５１℃（ｄｅｃ）    再結晶溶媒：テトラヒドロフラン−メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．１８；Ｈ，４．７９７；Ｆ，４．９１；Ｎ，３．６２．
分析値（％）：Ｃ，６５．０１；Ｈ，４．７３；Ｆ，４．７２；Ｎ，３．６３．
Ｉ−１０１  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５，７−ジカルボン酸７−プロピルエステル
融点：２４９−２５１℃（ｄｅｃ）    再結晶溶媒：テトラヒドロフラン−メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．１８；Ｈ，４．７９７；Ｆ，４，９１；Ｎ，３．６２．
分析値（％）：Ｃ，６５．０１；Ｈ，４．７３；Ｆ，４．７２；Ｎ，３．６３．
Ｉ−１０２  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５，７−ジカルボン酸  ７−（２−メトキシ−エチル）エステル
融点：２３４−２３５℃（ｄｅｃ）    再結晶溶媒：テトラヒドロフラン−メタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ：３．４７（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．６３（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮＯ６として
計算値（％）：Ｃ，６３．１６；Ｈ，４．５４；Ｆ，４．７６；Ｎ，３．５１．
分析値（％）：Ｃ，６２．９８；Ｈ，４．５９；Ｆ，４．６１；Ｎ，３．５２．
【実施例１９】Ｉ−１０３
７−アセチル−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５−カルボン酸
0003908248.tif 000074
第１工程
化合物３７（３．２６４ｇ，７ｍｍｏｌ）及び２，２−ジピリジルジススルフィド（１．８４８ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加え溶解し、窒素気流中、室温攪拌下、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．１ｍｌ，８．４３ｍｍｏｌ）を一時に加え入れ、そのまま攪拌した。１時間後、反応液を減圧留去し残渣（６．９ｇ）をローバーカラムＢでシリカゲルクロマト（トルエン−アセトン：４９：１）を行い、化合物４０（３．７０３ｇ，９４．６％）を黄色粘性オイルとして得た。
第２工程
化合物４０（５０５ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）を加え溶解し、窒素気流中、ドライアイス−アセトン冷却し（−７０℃），滴下ロートよりメチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液（１Ｍｏｌ）（０．９５ｍｌ，０．９５ｍｍｏｌ）を１０分で滴下し冷却攪拌を続けた。１時間後、メチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液（１Ｍｏｌ）（０．８１ｍｌ，０．８１ｍｍｏｌ）を追加し更に１時間反応した。飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）を加え室温攪拌後、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で１回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去した。残渣（５１６ｍｇ）をローバーカラムＢを用いカラムクロマト（ｎ−ヘキサン：アセトン＝９：１，ｖ／ｖ）を行い、化合物４１（３６３ｍｇ，８６．６％）を無色結晶として得た。融点：８７−８８℃
第３工程
化合物４１（３６０ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（８０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（７ｍｌ）と水（１．７５ｍｌ，９６．９ｍｍｏｌ）続いてトリエチルアミン（１．０８ｍｌ，７．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応コルベン内を３回脱気後一酸化炭素置換し一酸化炭素存在下、７０℃油浴中で加熱攪拌した。２４時間後、反応混合物に酢酸エチル（１２ｍｌ）を加え氷冷攪拌下、１０％クエン酸（８ｍｌ）を加え室温攪拌を３０分行った後、桐山ロート内セライト上でろ過し酢酸エチル及び水で洗浄した。ろ洗液を分液ロートに移し更に酢酸エチル及び水を追加び抽出後、１０％クエン酸で洗浄し水洗を行ってから硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン−メタノールで再結晶し化合物４２（２３９ｍｇ，７１．８％）をウグイス色結晶として得た。
融点：１８６−１９０℃
第４工程
化合物４２（２３８ｍｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２９ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−カーボン（４８ｍｇ）−水（２ｍｌ）懸濁液を加え入れ、常圧で接触還元を行った。２．５時間後、還元液にテトラヒドロフランを加え析出物を溶解し桐山ロート内セライト上でろ過し、減圧留去した。得られた結晶（１８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノールで再結晶し、表題化合物Ｉ−１０３（１５９ｍｇ，８４．６％）を黄色結晶として得た。
融点：２３９−２４２℃    再結晶溶媒：テトラヒドロフラン−メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１４ＦＮＯ４．０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６６．５５；Ｈ，４．２３；Ｆ，５．５４；Ｎ，４．０８．
分析値（％）：Ｃ，６６．５３；Ｈ，４．０９；Ｆ，５．１５；Ｎ，４．０９．
尚、化合物Ｉ−１０４からＩ−１０８も化合物Ｉ−１０３と同様に第１工程で得た化合物４０より合成を実施した。以下に物性のみを記す。
Ｉ−１０４  ３−（４−フルオロ−ベンジル１）−８−ヒドロキシ−７−プロピオニル−キノリン−５−カルボン酸
融点：２３５−２３７℃    再結晶溶媒：テトラヒドロフラン−メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮＯ４．０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６６．９６；Ｈ，４．６６；Ｆ，５．３０；Ｎ，３．９０．
分析値（％）：Ｃ，６７．０３；Ｈ，４．５７；Ｆ，４．９３，Ｎ，３．９５．
Ｉ−１０５  ７−ブチリル−３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５−カルボン酸
融点：２３２−２３４℃    再結晶溶媒：テトラヒドロフラン−メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２−１．７４（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮＯ４．０．５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６７．０１；Ｈ，５．０９；Ｆ，５．０５；Ｎ，３．７２．
分析値（％）：Ｃ，６７．０１；Ｈ，４．９７；Ｆ，４．６２；Ｎ，３．７５．
Ｉ−１０６  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−ペンタノイル−キノリン−５−カルボン酸
融点：２２７−２２９℃    再結晶溶媒：テトラヒドロフラン−メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３−１．４２４（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６９（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮＯ４．０．４Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６８．００；Ｈ，５．４０；Ｆ，４．８９；Ｎ，３．６０．
分析値（％）：Ｃ，６８．０１；Ｈ，５．２０；Ｆ，４．５４；Ｎ，３．７０．
Ｉ−１０７  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−ブチリル）−キノリン−５−カルボン酸
融点：２２６−２２８℃    再結晶溶媒：テトラヒドロフラン−メタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮＯ５．０．４Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６５．３１；Ｈ，５．１８；Ｆ，４．７０；Ｎ，３．４６．
分析値（％）：Ｃ，６５．２７；Ｈ，５．３５；Ｆ，４．３３；Ｎ，３．４９．
Ｉ−１０８  ３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−７−（５−メトキシ−ペンタノイル）−キノリン−５−カルボン酸
融点：２１６−２１８℃    再結晶溶媒：テトラヒドロフラン−メタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６８−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋，８２３［２Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２０】Ｉ−１０９
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−７−カルボン酸メチル
0003908248.tif 000075
第１工程
実施例Ａ−１の化合物ａ−３（１５．３ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍｌ）に溶かし水素化ナトリウム（６０％）（１００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後析出した沈殿を濾取し化合物４３（１１．９ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）を無色結晶として９７％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１２（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
第２工程
１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド，テトラヒドロフラン溶液（２．２ｍｌ，２．２０ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した後に、上記の化合物４３（２４２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を加え同温度で３０分間撹拌した。クロトン酸メチル（０．１６ｍｌ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した後に，０℃に昇温しさらに１時間撹拌した．反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を精製することなくテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし，０℃に冷却した後トリエチルアミン（０．４５ｍｌ，３．２０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１６ｍｌ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え同温度で１時間撹拌した．さらに塩化メタンスルホニル（０．０８ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた後室温で１時間撹拌した。反応液に２規定塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：アセトン＝１０：１，ｖ／ｖ）で精製した。化合物４４（１２５ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を２５％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
第３工程
上記化合物４４（１２０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）に溶かし２８％ナトリウムメトキサイド、メタノール溶液（０．３ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液および水を加え析出した沈殿を濾取し、粗結晶（７３ｍｇ）を得た。これをアセトン−メタノールで再結晶し表題化合物Ｉ−１０９（３８ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を無色結晶として４９％の収率で得た。
融点：１１１−１１２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
同様の方法で以下の化合物を得た．
0003908248.tif 000076
化合物Ｉ−１１０  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−６，７−ジカルボン駿ジメチル
融点：１２８−１２９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．６９−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
化合物Ｉ−１１１  ６−ベンジル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチル
融点：８３−８４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【実施例２１】Ｉ−１１２
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニルキノリン−７−カルボン酸メチル
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第１工程
上記の化合物Ｉ−１１０（２００ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶かし、１規定水酸化リチウム溶液（２．１ｍｌ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え室温で２日間撹拌した。反応液に０．５Ｍクエン酸水溶液および水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去し粗結晶（２０７ｍｇ）を得た。メタノールより結晶化し表題化合物Ｉ−１１２（２６ｍｇ）を得，母液残渣を酢酸エチルで結晶化し得られた結晶を再度酢酸エチルで再結晶し表題化合物Ｉ−１１２（５４ｍｇ）を得た。合わせて表題化合物Ｉ−１１２（８０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を収率４２％で得た。
融点：２１５−２２０℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例２２】Ｉ−１１３
３−（４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｇ］キノリン−８−オン
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第１工程
実施例２０の方法に準じて合成した化合物４５（８２ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし０℃に冷却した後、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロフラン溶液（０．３７ｍｌ，０．３７０ｍｍｏｌ）を加え同温度で１時間撹拌した後室温で一晩放置した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液と水を加え、析出した結晶を濾取し粗結晶（３４ｍｇ）を得た。これをアセトン−メタノールで再結晶し表題化合物Ｉ−１１３（２２ｍｇ，０．０７１１ｍｍｏｌ）を収率４０％で得た。
融点：１９５−１９７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１９（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【実施例２３】Ｉ−１１４
５−アセチル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
実施例１の第１工程より得られた化合物９（２００ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５ｍｌ）懸濁液に、室温でトリブチル（１−エトキシビニル）すず（０．３３５ｍｌ，０．９９２ｍｍｏｌ）を１時間還流した。反応液を濃縮して得られた残渣に、ＴＨＦ（２ｍｌ）および１０％塩酸（１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。これに酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過により除去した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物４６（１４１ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）を黄色油状物として７７％の収率で得た。
第２工程
化合物４６（１４０ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１１４の粗生成物を得た。これを酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１１４（８９ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として６６％の収率で得た。
融点：１６６−１６８℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈｌ６ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６７．９８；Ｈ，４．５６；Ｆ，５．３８；Ｎ，３．９６．
分析値（％）：Ｃ，６７．５７；Ｈ，４．４５；Ｆ，５．１１；Ｎ，３．８７．
【実施例２４】化合物Ｉ−１１５
３−（４−フルオロベンジル）−５−グアニジノ−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
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第１工程
実施例４の第２工程より得られた化合物１５（５００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−チオ尿素（４４７ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で６時間攪拌した。反応液に水（２４ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物４７（４９２ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）を無色油状物として５９％の収率で得た。
第２工程
化合物４７（４９０ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（１２ｍｌ）溶液を、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去することにより、化合物４８の粗生成物（４２２ｍｇ）を結晶性残渣として得た。
第３工程
化合物４８（３８８ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）溶液を、室温で４日間攪拌した。溶媒を減圧下留去することにより、化合物４９の粗生成物（６９０ｍｇ）を赤色油状物として得た。
第４工程
化合物４９（粗６９０ｍｇ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１１５の粗生成物を得た。これをメタノールから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１１５（１５４ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
融点：２６１．５−２６２．５℃    再結晶溶媒：メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３９（３Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３  ＨＣｌとして
計算値（％）：Ｃ，５６．３７；Ｈ，４．４８；Ｃｌ，８．７６；Ｆ，４．６９；Ｎ，１３．８４．
分析値（％）：Ｃ，５４．７１；Ｈ，４．５７；Ｃｌ，８．５５；Ｆ，４．４２；Ｎ，１３．１９．
【実施例２５】Ｉ−１１６
３−（４−フルオロベンジル）−５−ジホルミルアミノ−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
実施例６の第１工程より得られた化合物１７（１５０ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例６の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物５０の粗生成物を得た。これをジイソプロピルエーテルから再結晶することによって、化合物５０（１２７ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）を無色結晶として７９％の収率で得た。
第２工程
化合物５０（１２５ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１１６の粗生成物を得た。これをメタノールから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１１６（２８．５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を無色結晶として２４％の収率で得た。
融点：２４３−２４５℃    再結晶溶媒：メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．３１（２Ｈ，ｓ）．
【実施例２６】Ｉ−１１７
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
実施例１１の第１工程より得られた化合物２３（１．３００ｇ，２．９１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７１０ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１５分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水素化ほう素ナトリウム（１１３ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を３０分かけて徐々に加え、１５分間攪拌した。反応液に、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ×２）した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物５１（１．０８５ｇ，２．５１５ｍｍｏｌ）を無色結晶として８６．２％の収率で得た。
第２工程
１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、化合物５１（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライトで濾過後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物を３０％アセトニトリル水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１１７（５３．５ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を淡黄緑色結晶として６８％の収率で得た。
融点：１４２−１４３℃    再結晶溶媒：３０％アセトニトリル水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ４として
計算値（％）：Ｃ，６６．８６；Ｈ，４．７２；Ｆ，５．５７；Ｎ，４．１０．
分析値（％）：Ｃ，６５．８３；Ｈ，４．７９；Ｆ，５．２２；Ｎ，３．９４．
【実施例２７】Ｉ−１１８
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−メトキシメチルキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
シアン化カリウム（９０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１８ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に、氷冷下、化合物５１（１４８ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１８８ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液、次いで四塩化炭素（０．０７４ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に１０％くえん酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物５２（８２ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を無色結晶として５３％の収率で得た。
第２工程
化合物５２（８２ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（２１２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を１０％くえん酸水溶液（５０ｍｌ）に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物５３（４６ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を無色油状物として５６％の収率で得た。
第３工程
化合物５３（４６ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６の第２工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−１１８（２４ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を淡黄緑色結晶として６６％の収率で得た。
融点：１１０−１１１℃    再結晶溶媒：３０％アセトニトリル水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２８（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例２８】Ｉ−１１９
５−（エチル−２−メトキシエチルカルバモイル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
実施例１１の第１工程より得られた化合物２３（９０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応を行った。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、化合物５４（９８ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を黄色油状物として９１％の収率で得た。
第２工程
化合物５４（９７ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２７の第２工程に準じて反応を行い、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１１９（３５．５ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を無色結晶として４４％の収率で得た。
融点：９０−９１℃    再結晶溶媒：ジイソプロピルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例２９】Ｉ−１２０
５−（アセチル−エチルアミノ）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
水素化ナトリウム（３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、実施例５の第１工程より得られた化合物１６−ｂ（２４０ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間攪拌した。次いで、臭化エチル（０．１４ｍｌ，１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を１０％くえん酸水溶液（５０ｍｌ）に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２回水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物５５−ａ（１１１ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として４３％の収率で得た。
まだ、これに準じて反応および精製を行い、化合物５５−ｂ、５５−ｃを得た。実施例６の第１工程より得られた化合物１７（３００ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）から、化合物５５−ｂ（１２３ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）を黄色油状物として収率３８％で得た。実施例５の第１工程より得られた化合物１６−ｄ（２７０ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）から、化合物５５−ｃ（１７６ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）を黄色結晶として収率６１％で得た。
第２工程
化合物５５−ａ（１１１ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−１２０の粗生成物を得た。これを９０％メタノール水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１２０（３１．５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を無色結晶として２９％の収率で得た。
融点：１７７−１７８℃    再結晶溶媒：９０％メタノール水
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７２（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物５５−ｂ（１２３ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−１２１（９２ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）を黄褐色結晶として７８％の収率で得た。
Ｉ−１２１  ５−（エチルホルミルアミノ）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
融点：９０−９１℃    再結晶溶媒：３０％アセトニトリル水
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３９−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４  Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２．９９；Ｈ，５．２９；Ｆ，４．７４；Ｎ，７．００．
分析値（％）：Ｃ，６３．７３；Ｈ，５．２３；Ｆ，４．７７；Ｎ，６．９７．
化合物５５−ｃ（１７４ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１２２の粗生成物を得た。これをメタノール−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１２２（２８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を無色結晶として１７％の収率で得た。
Ｉ−１２２  ５−（エチルメタンスルホニルアミノ）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
融点：１４９−１５０℃    再結晶溶媒：メタノール−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例３０】１−１２３
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸５−ベンジルエステル７−メチルエステル
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第１工程
２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（０．６０９ｍｌ，１．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）で希釈し、−２０℃に冷却した。これに、実施例１の第２工程より得られた化合物１０（３００ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５ｍｌ）溶液を１．５時間還流した後、減圧下留去して得られた残渣のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を、−１０℃以下で徐々に加えた。そのまま１．５時間攪拌した後、反応液を氷冷下、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３６ｍｌ）に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、ベンジルアルコール（５ｍｌ）および２，４，６−コリジン（２．５ｍｌ）を加え、１５０℃で２０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、１０％くえん酸水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％くえん酸水溶液、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物５６（１２８ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を黄色油状物として３４％の収率で得た。
第２工程
化合物５６（１２８ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−１２３（８１．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を無色結晶として６６％の収率で得た。
融点：１３１−１３３℃    再結晶溶媒：３０％アセトニトリル水
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４９（５Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２６Ｈ２０ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，７０．１１；Ｈ，４．５３；Ｆ，４．２７；Ｎ，３．１４．
分析値（％）：Ｃ，６９．６２；Ｈ，４．４６；Ｆ，４．２３；Ｎ，３．２３．
【実施例３１】Ｉ−１２４
５−（２−アミノエチルカルバモイル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
実施例１１の第１工程より得られた化合物２３（３００ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応を行った。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物５７（３０６ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）を無色結晶として７７％の収率で得た。
第２工程
化合物５７（２４８ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液（４ｍｌ）溶液を、室温で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下留去することにより、化合物５８の粗生成物（２３７ｍｇ）を結晶性残渣として得た。
第３工程
化合物５８（２３７ｍｇ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−１２４（８２ｍｇ）を黄色結晶として得た。
融点：２２９−２３０℃    再結晶溶媒：３０％アセトニトリル水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ）δ：３．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
第４工程
Ｉ−１２５  ５−（２−アミノエチルカルバモイル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
化合物Ｉ−１２４（８２ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）懸濁液に、室温下、４Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）溶液を加え、そのまま１５分間攪拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物Ｉ−１２５（８８ｍｇ）を褐色結晶として得た。
融点：２２５−２２７℃    再結晶溶媒：酢酸エチル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９９−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４  １．５Ｈ２Ｏ  １．５ＨＣｌとして
計算値（％）：Ｃ，５２．６４；Ｈ，５．１５；Ｃｌ，１１．１０；Ｆ，３．９７；Ｎ，８．７７
分析値（％）：Ｃ，４９．１２；Ｈ，５．１０；Ｃｌ，１１．０３；Ｆ，３．３０；Ｎ，８．０５．
【実施例３２】Ｉ−１２６
ビス［３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシカルボニルキノリン−５−イル］メタン
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第１工程
実施例９の第１工程より得られた化合物２０（２００ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、−７８℃で、トリクロロアセチルイソシアネート（０．１０１ｍｌ，０．８４７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に昇温しながら１５分間攪拌した。次いで、０℃で、水（０．６ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物５９（１７２ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）を無色結晶として７７％の収率で得た。
第２工程
化合物５９（１７０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応を行うことにより、化合物Ｉ−１２６の粗生成物を得た。これを酢酸エチルから再結晶することによって、化合物Ｉ−１２６（８４ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を黄褐色結晶として３１％の収率で得た。
融点：２４４−２４５℃    再結晶溶媒：酢酸エチル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８０（６Ｈ，ｓ），４．１４（４Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０１（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｓ），８．２６（２Ｈ，ｓ），８．８９（２Ｈ，ｓ），１１．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例３３】Ｉ−１２７
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
実施例９の第１工程より得られた化合物２０（１．０００ｇ，２．８１４ｍｍｏｌ）および、よう化ナトリウム（２．１１ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、塩化トリメチルシラン（１．７９ｍｌ，１４．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで昇温しながら３０分間攪拌した。さらに５０℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却し、１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を加えた。析出した結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、エーテルで洗浄することにより、化合物６０（９７７ｍｇ，２．１００ｍｍｏｌ）を無色結晶として７４．６％の収率で得た。
第２工程
文献（ＷＯ０２／３０９３０）記載の方法に準じて合成した１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン（５２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（１５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、氷冷下で加え、そのまま１５分間攪拌した。次いで、化合物６０（１５０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら１時間攪拌した。さらに５０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、１０％くえん酸水溶液（１５ｍｌ）に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物６１（１４１ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）を無色結晶として９３％の収率で得た。
第３工程
化合物６１（１２７ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応を行うことにより、化合物Ｉ−１２７の粗生成物を得た。これをクロロホルム−エチルエーテルから再結晶することによって、化合物Ｉ−１２７（７３ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を黄色結晶として５９％の収率で得た。
融点：１５９−１６１℃    再結晶溶媒：クロロホルム−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．５４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６０．２５；Ｈ，５．０６；Ｆ，４．１４；Ｎ，６．１１；Ｓ，６．９９．
分析値（％）：Ｃ，６０．３３；Ｈ，４．９４；Ｆ，４．２８；Ｎ，５．９５；Ｓ，６．６１．
【実施例３４】Ｉ−１２８
５−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000090
第１工程
実施例９の第１工程より得られた化合物２０（１４０ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）およびピペリジン−２，６−ジオン（５３．５ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１４７ｍｌ，０．５９０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１１６ｍｌ，０．５８９ｍｍｏｌ）を加えて、室温まで昇温しながら１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。トルエン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物６２（９２ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を無色結晶として５２％の収率で得た。
第２工程
化合物６２（１３８ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−３１４の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（３２：６：０．５，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を１Ｎ塩酸および水で２回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、酢酸エチルおよびエチルエーテルを加えて再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１２８（２１ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を無色結晶として１６％の収率で得た。
融点：１５４−１５６℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例３５】Ｉ−１２９
５−シアノメチル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
化合物６０（６５６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、シアン化カリウム（１８４ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら１時間攪拌した。次いで、反応液に水（４０ｍｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物６３（３２６ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）を無色結晶として６４％の収率で得た。
第２工程
化合物６３（１２０ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１２９の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（３２：６：０．５，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を１Ｎ塩酸および水で２回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、酢酸エチルおよびエチルエーテルを加えて再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１２９（６６ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を無色結晶として５７％の収率で得た。
融点：１７３−１７５℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６８．５７；Ｈ，４．３２；Ｆ，５．４２；Ｎ，８．００．
分析値（％）：Ｃ，６８．４６；Ｈ，４．０２；Ｆ，５．３５；Ｎ，７．９８．
【実施例３６】Ｉ−１３０
５−カルバモイルメチル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
化合物６３（４６５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ酢酸エチル（７ｍｌ）懸濁液を、氷冷下、２時間攪拌した後、冷蔵庫内で２日間静置した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に水（３５ｍｌ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣（５１２ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物６４−ｂ（４１２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を無色結晶として７９％の収率で得た。また、酢酸エチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物６４−ａ（８５ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を無色結晶として１７％の収率で得た。
第２工程
化合物６４−ａ（８５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応を行うことにより、化合物Ｉ−１３０の粗生成物を得た。これを８５％アセトン水から再結晶することによって、化合物Ｉ−１３０（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を無色結晶として７４％の収率で得た。
融点：２０９−２１１℃    再結晶溶媒：８５％アセトン水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７６（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４  ０．７５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２．９０；Ｈ，４．８８；Ｆ，４．９７；Ｎ，７．３４．
分析値（％）：Ｃ，６３．０９；Ｈ，４．８８；Ｆ，４．７９；Ｎ，７．２５．
【実施例３７】Ｉ−１３１
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニルメチルキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
化合物６４−ｂ（１５５ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）懸濁液に、室温下、１Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（４ｍｌ）を加え、４０℃で３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物６５−ａ（７０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を無色結晶として４７％の収率で得た。
一方、化合物６４−ｂ（１２８ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）懸濁液に、室温下、２Ｎ塩酸（１．６ｍｌ）を加え、１時間還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を２回水洗した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回抽出した。これに１２Ｎ塩酸を加えて中和晶析することにより、化合物６５−ｂ（１１４ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を無色結晶として９６％の収率で得た。
第２工程
化合物６５−ａ（６９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応を行うことにより、化合物Ｉ−１３１の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（３２：６：０．５，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を１Ｎ塩酸および水で２回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、エチルエーテルを加えて再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１３１（１２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として１８％の収率で得た。
融点：１６８−１６９℃    再結晶溶媒：クロロホルム−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｉ−１３２  ５−カルボキシメチル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物６５−ｂ（１１４ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１３２の粗生成物を得た。これをアセトン−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１３２（６８ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を無色結晶として６２％の収率で得た。
融点：２１８−２２０℃    再結晶溶媒：アセトン−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮＯ５  ０．５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．４９；Ｈ，４．５３；Ｆ，５．０２；Ｎ，３．７０．
分析値（％）：Ｃ，６３．３７；Ｈ，４．３５；Ｆ，４．７２；Ｎ，３．６３．
【実施例３８】Ｉ−１３３
５−（Ｎ’−アセチルヒドラジノイミノメチル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
実施例１１の第１工程より得られた化合物２３（３．００ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物６６（２．８３ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）を無色結晶として９４．５％の収率で得た。
第２工程
化合物６６（２．３７ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液に、室温下、五硫化二りん（３．５６ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後、酢酸エチルを加えた。これをセライト濾過した後、濾液を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：２，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物６７（１．０８ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として４４．０％の収率で得た。
第３工程
化合物６７（７６６ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（３６６ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら３０分間攪拌した。再度反応液を氷冷却した後、アセトヒドラジド（２４７ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍｌ）溶液を加え、室温まで昇温しながら１．５時間攪拌した。反応液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に加えた後、酢酸エチルで抽出（×２）した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をエチルエーテルで洗浄することにより、化合物６８（６３２ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として７５．９％の収率で得た。
第４工程
化合物６８（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の第７工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物Ｉ−１３３（７３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を無色結晶として４５％の収率で得た。
融点：１７９−１８１℃    再結晶溶媒：３０％アセトニトリル水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ），１１．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２ｌＨ１９ＦＮ４Ｏ４  １．５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５７．６６；Ｈ，５．０７；Ｆ，４．３４；Ｎ，１２．８１．
分析値（％）：Ｃ，５７．６５；Ｈ，４．９４；Ｆ，４．３４；Ｎ，１２．７２．
【実施例３９】Ｉ−１３４
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）キノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
化合物６８（１８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のジグライム（６ｍｌ）溶液を１６０℃で４５分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、この残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解した。その溶液を水洗（５０ｍｌ×３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、化合物６９の粗生成物（２０８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
第２工程
化合物６９（粗２０８ｍｇ）を用い、実施例２６の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１３４の粗生成物を得た。これにエチルエーテルを加えて再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１３４（８４ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
融点：２００−２０２℃    再結晶溶媒：１，４−ジオキサン−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６４．２８；Ｈ，４．３７；Ｆ，４．８４；Ｎ，１４．２８．
分析値（％）：Ｃ，６２．７２；Ｈ，４．２９；Ｆ，４．６３；Ｎ，１３．３３．
【実施例４０】Ｉ−１３５
７−カルバモイル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５−カルボン酸
0003908248.tif 000096
第１工程
化合物Ｂ−１（１．５１３ｇ，３．１５０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第８工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物７０−ａ（１．４２５ｇ，３．０５６ｍｍｏｌ）を無色結晶として９７．０％の収率で得た。
また、実施例１の第１工程より得られた化合物９（１０．００ｇ，２４．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）−メタノール（５０ｍｌ）溶液に、室温下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４．９ｍｌ，２９．８ｍｍｏｌ）を加え、２０分間還流した。室温まで冷却しながら、２Ｎ塩酸（１６ｍｌ，３２ｍｍｏｌ）を加え、さらに水（４００ｍｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールおよびイソプロパノールで洗浄することにより、化合物７０−ｂ（９．５００ｇ，２４．３５ｍｍｏｌ）を無色結晶として９８．４％の収率で得た。
融点：２０４−２０５℃
第２工程
化合物７０−ａ（２１２ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物７１−ａ（１９１ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）を無色結晶として９０％の収率で得た。
化合物７０−ａ（２４０ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物７１−ｂ（２３０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）を無色結晶として９３％の収率で得た。
化合物７０−ｂ（１．５２０ｇ，３．８９５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物７１−ｃ（１．５５８ｇ，３．７３４ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として９５．９％の収率で得た。
第３工程
化合物７１−ａ（１８９ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の第２工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物７２−ａ（１０８ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）を黄色結晶として６２％の収率で得た。
化合物７１−ｂ（２３０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の第２工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物７２−ｂ（８６ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を黄色結晶として４０％の収率で得た。
化合物７１−ｃ（１．４７ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の第２工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物７２−ｃ（１．３８ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として定量的に得た。
第４工程
化合物７２−ａ（１０７ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１３５の粗生成物を得た。これをＤＭＦ−アセトンから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１３５（４１ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を黄色結晶として４９％の収率で得た。
融点：２１２−２１３℃    再結晶溶媒：ＤＭＦ−アセトン
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８０（２Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｉ−１３６  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メチルカルバモイルキノリン−５−カルボン酸
化合物７２−ｂ（９０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１３６の粗生成物を得た。これをＤＭＦ−メタノールから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１３６（３９ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を黄色結晶として５５％の収率で得た。
融点：２０３−２０５℃    再結晶溶媒：ＤＭＦ−メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｉ−１３７  ７−ジメチルカルバモイル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５−カルボン酸
化合物７２−ｃ（１８６ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の第７工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１３７の粗生成物を得た。これを酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１３７（１５２ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）を黄色結晶として８５％の収率で得た。
融点：２１４．５−２１５．５℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９２（３Ｈ，ｂｒｓ），３．０１（３Ｈ，ｂｒｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４  ０．５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．６６；Ｈ，４．８１；Ｆ，５．０３；Ｎ，７．４２．
分析値（％）：Ｃ，６３．１８；Ｈ，４．７２；Ｆ，４．４３；Ｎ，６．８８．
【実施例４１】Ｉ−１３８
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸ジアミド
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第１工程
実施例１の第２工程より得られた化合物１０（８９１ｍｇ，２．４１２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第８工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物７３（６５３ｍｇ，１．８３８ｍｍｏｌ）を灰色結晶として７６．３％の収率で得た。
第２工程
化合物７３（３２５ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物７４の粗生成物を得た。これをメタノール−酢酸エチルから再結晶することによって、化合物７４（２１８ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）を無色結晶として６７％の収率で得た。
第３工程
化合物７４（２１５ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の第７工程に準じて反応および晶析を行うことにより、標題化合物Ｉ−１３８（１７４ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）を無色結晶として８４％の収率で得た。
融点：２１４．５−２１５．５℃    再結晶溶媒：３０％アセトニトリル水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３  Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６０．５０；Ｈ，４．５１；Ｆ，５．３２；Ｎ，１１．７６．
分析値（％）：Ｃ，６０．００；Ｈ，３．８５；Ｆ，４．９８；Ｎ，１１．７０．
【実施例４２】Ｉ−１３９
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸５−ジメチルアミド７−メチルアミド
0003908248.tif 000098
第１工程
化合物７０−ａ（５００ｍｇ，１．０７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物７５の粗生成物（８５１ｍｇ）を黄色油状物として得た。
第２工程
化合物７５（粗８５１ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程に準じて反応を行うことにより、化合物７６の粗生成物（６２０ｍｇ）を結晶性残渣として得た。
第３工程
化合物７６−ｂ（１２３ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物７７−ａの粗生成物（１１８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
化合物７６−ｂ（２１０ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物７７−ｂの粗生成物（３０８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
化合物７６−ｂ（粗３２９ｍｇ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物７７−ｃの粗生成物（２１４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
化合物７６−ｂ（２１０ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、２−メトキシエタノール（０．０９７ｍｌ，１．２３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２７ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温まで昇温しながら５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を３回水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物７７−ｄ（１１９ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を無色油状物として５０％の収率で得た。
化合物７６（粗６２０ｍｇ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物７７−ｅ（６９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。
第４工程
化合物７７−ａ（粗１１７ｍｇ）を用い、実施例２６の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１３９の粗生成物を得た。これを１，４−ジオキサン−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１３９（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を黄色結晶として得た。
融点：２１６〜２１８℃    再結晶溶媒：１，４−ジオキサン−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７３（３Ｈ，ｂｒｓ），２．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６６．１３；Ｈ，５．２９；Ｆ，４．９８；Ｎ，１１．０２．
分析値（％）：Ｃ，６５．５５；Ｈ，５．３７；Ｆ，４．９５；Ｎ，１０．９４．
Ｉ−１４０  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸５−（２−メトキシエチル）アミド７−メチルアミド
化合物７７−ｂ（粗３０７ｍｇ）を用い、実施例２６の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１４０の粗生成物を得た。これをＤＭＦ−酢酸エチルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１４０（１０５ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）を橙色結晶として得た。
融点：２３７−２３９℃    再結晶溶媒：ＤＭＦ−酢酸エチル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５０（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．３９；Ｆ，４．６２；Ｎ，１０．２１．
分析値（％）：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．０８；Ｆ，４．７０；Ｎ，１０．２２．
Ｉ−１４１  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシカルバモイルキノリン−５−カルボン酸メチルエステル
化合物７７−ｃ（粗２１４ｍｇ）を用い、実施例２６の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１４１の粗生成物を得た。これを酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１４１（５．５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を黄色結晶として得た。
融点：１８６−１８８℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８９（３Ｈ，ｂｒｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３４（２Ｈ，ｂｒｓ）．
Ｉ−１４２  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシカルバモイルキノリン−５−カルボン酸２−メトキシエチルエステル
化合物７７−ｄ（１０８ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１４２の粗生成物を得た。これを１，４−ジオキサン−酢酸エチルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１４２（７５．８ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を橙色結晶として収率８６％で得た。
融点：１６６−１６８℃    再結晶溶媒：１，４−ジオキサン−酢酸エチル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．４３（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６４．０７；Ｈ，５．１３；Ｆ，４．６１；Ｎ，６．７９．
分析値（％）：Ｃ，６３．７４；Ｈ，４．９６；Ｆ，４．７２；Ｎ，６．９３．
Ｉ−１４３  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエチルカルバモイル）キノリン−５−カルボン酸メチルエステル
化合物７７−ｅ（６９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１４３の粗生成物を得た。これを１，４−ジオキサン−酢酸エチルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１４３（３９．５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を黄色結晶として収率７０％で得た。
融点：１６５−１６７℃    再結晶溶媒：１，４−ジオキサン−酢酸エチル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例４３】Ｉ−１４４
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−メトキシカルボニルビニル）キノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000099
第１工程
実施例１の第１工程より得られた化合物９（２．０００ｇ，４．９４８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１５１ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７６ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（１．３４ｍｌ，１４．９ｍｍｏｌ）の混合物をオートクレーブ中、１１０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却し、反応液に水（１００ｍｌ）および２Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を２回水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物７８（１．２２２ｇ，２．９８５ｍｍｏｌ）を黄色油状物として６０．３％の収率で得た。
第２工程
化合物７８（１２２ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第３工程に準じて反応を行うことにより、化合物Ｉ−１４４の粗生成物を得た。これを酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１４４（７３ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を肌色結晶として６２％の収率で得た。
融点：１３９−１４１℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２７（３Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ１６ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６６．８３；Ｈ，４．５９；Ｆ，４．８１；Ｎ，３．５４．
分析値（％）：Ｃ，６６．１４；Ｈ，４．５５；Ｆ，４．６０；Ｎ，３．６３．
【実施例４４】Ｉ−１４５
５−（２−カルボキシビニル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
化合物７８（４６４ｍｇ，１．１３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２８ｍｌ）溶液に、室温下、２Ｎ塩酸（５．６ｍｌ）を加え、１．５時間還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回抽出した。これに１２Ｎ塩酸を加えて中和晶析することにより、化合物７９（９１ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）を無色結晶として１５％の収率で得た。
第２工程
化合物７９（９０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１４５の粗生成物を得た。これを８５％アセトン水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１４５（５６．５ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を無色結晶として６５％の収率で得た。
融点：２３５−２３７℃    再結晶溶媒：８５％アセトン水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１６ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６６．１４；Ｈ，４．２３；Ｆ，４．９８；Ｎ，３．６７．
分析値（％）：Ｃ，６６．４１；Ｈ，４．４４；Ｆ，４．４８；Ｎ，３．５２．
【実施例４５】Ｉ−１４６
５−（２−カルボキシエチル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
化合物７８（１．２２ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下、１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライトで濾過後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物８０（１９２ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）を黄色油状物として１６％の収率で得た。
第２工程
化合物８０（１９０ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４４の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物８１の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することにより、化合物８１（７３ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を無色結晶として４０％の収率で得た。
第３工程
化合物８１（７２ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１４６の粗生成物を得た。これを酢酸エチルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１４６（２３．５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を無色結晶として３４％の収率で得た。
融点：２５４−２５６℃    再結晶溶媒：酢酸エチル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮＯ５  ０．３Ｈ２Ｏ  ０．３ＥｔＯＡｃとして
計算値（％）：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．１０；Ｆ，４．５８；Ｎ，３．３７．
分析値（％）：Ｃ，６４．２４；Ｈ，４．７３；Ｆ，３．９７；Ｎ，３．１６．
【実施例４６】Ｉ−１４７
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−メトキシカルボニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000102
第１工程
化合物７８（１６８ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例４５の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物８２の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することにより、化合物８２（１０８ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を無色油状物として６３％の収率で得た。
第２工程
化合物８２（１０８ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１４７の粗生成物を得た。これを酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１４７（６６ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を無色結晶として６３％の収率で得た。
融点：１４０−１４１℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３８−２．８５（８Ｈ，ｍ），２．９４−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．８２；Ｈ，６．０３；Ｆ，４．７３；Ｎ，３．４９．
分析値（％）：Ｃ，６５．６３；Ｈ，６．０３；Ｆ，４．５２；Ｎ，３．４６．
【実施例４７】Ｉ−１４８
５−（４−カルボキシフェニル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000103
第１工程
化合物８３−ａ（１．０００ｇ，６．０２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７５ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、臭化ベンジル（０．７８８ｍｌ，６．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら２時間攪拌した。反応液を氷冷下、２Ｎ塩酸（３０ｍｌ）に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を３回水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をｎ−ヘキサンで洗浄することにより、化合物８４−ａ（１．３８０ｇ，５．３８９ｍｍｏｌ）を無色結晶として８９．４％の収率で得た。
また同様にして、化合物８３−ｂ（１．０００ｇ，６．０２６ｍｍｏｌ）を用い、化合物８４−ｂ（１．３０１ｇ，５．０８１ｍｍｏｌ）を無色結晶として８４．３％の収率で得た。
第２工程
実施例１の第１工程より得られた化合物９（２５０ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）、化合物８４−ａ（３１７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（４７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８０６ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）懸濁液を８時間還流した。反応液を室温まで冷却した後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。トルエン−酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物８５−ａ（２０５ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）を黄色油状物として６２％の収率で得た。
また同様にして、実施例１の第１工程より得られた化合物９（２５０ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）および化合物８４−ｂ（３１７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を用い、化合物８５−ｂ（２４７ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を黄色油状物として７５％の収率で得た。
第３工程
化合物８５−ａ（２０２ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）の水（０．５ｍｌ）懸濁液を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライトで濾過後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をアセトン−トルエンから再結晶することにより、化合物８６−ａ（１３４ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を無色結晶として８０％の収率で得た。
また同様にして、化合物８５−ｂ（２４７ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を用い、化合物８６−ｂ（１４８ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）を黄色油状物として７２％の収率で得た。
第４工程
化合物８６−ａ（１３２ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１４８の粗生成物を得た。これを８５％アセトン水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１４８（１２２ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を淡黄緑色結晶として９６％の収率で得た。
融点：２８９−２９１℃    再結晶溶媒：８５％アセトン水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ１８ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６９．６０；Ｈ，４．２１；Ｆ，４．４０；Ｎ，３．２５．
分析値（％）：Ｃ，６９．８８；Ｈ，４．３７；Ｆ，４．０７；Ｎ，３．２８
Ｉ−１４９  ５−（３−カルボキシフェニル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物８６−ｂ（１４６ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１４９の粗生成物を得た。これを８５％アセトン水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１４９（１２１ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）を無色結晶として８６％の収率で得た。
融点：２６５−２６７℃    再結晶溶媒：８５％アセトン水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９５−８．０４（３Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ１８ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６９．６０；Ｈ，４．２１；Ｆ，４．４０；Ｎ，３．２５．
分析値（％）：Ｃ，６９．６２；Ｈ，４．２３；Ｆ，４．２５；Ｎ，３．３１
【実施例４８】Ｉ−１５０
５−（２−ホルミルフェニル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000104
第１工程
化合物Ｂ−１（１．２００ｇ，２．４９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例４７の第２工程に準じて反応および精製を行うことにより、化合物８７（９２０ｍｇ，１．８２０ｍｍｏｌ）を黄色油状物として７２．９％の収率で得た。
第２工程
化合物８７（１５２ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１５０の粗生成物を得た。これを８５％アセトン水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１５０（１２３ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として９８％の収率で得た。
融点：７３−７５℃    再結晶溶媒：８５％アセトン水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ１８ＦＮＯ４  ２．５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６５．２１；Ｈ，５．０３；Ｆ，４．１３；Ｎ，３．０４．
分析値（％）：Ｃ，６４．８２；Ｈ，４．１８；Ｆ，３．６８；Ｎ，２．３８．
【実施例４９】Ｉ−１５１
５−（２−カルボキシフェニル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
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第１工程
化合物８７（２６０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（９６ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８．６ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（４３２ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）の水（５．２ｍｌ）溶液を加え、次いで氷冷下、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１．９２ｍｌ，２．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら２時間はげしく攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２回水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物８８（９６ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を無色結晶として３６％の収率で得た。
第２工程
化合物８８（９５ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１５１の粗生成物を得た。これを８５％アセトン水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１５１（４２ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を無色結晶として５４％の収率で得た。
融点：２５０−２５２℃    再結晶溶媒：８５％アセトン水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ１６ＦＮＯ５として
計算値（％）：Ｃ，６９．６０；Ｈ，４．２１；Ｆ，４．４０；Ｎ，３．２５．
分析値（％）：Ｃ，７０．９８；Ｈ，５．０３；Ｆ，３．６２；Ｎ，２．８６．
【実施例５０】Ｉ−１５２
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−オキザリルキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000106
第１工程
化合物Ｂ−１（１．５００ｇ，３．１２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２３の第１工程に準じて反応および精製を行うことにより、化合物８９（１．３４２ｇ，３．０２６ｍｍｏｌ）を黄色油状物として９６．９％の収率で得た。
第２工程
化合物８９（１．３１０ｇ，２．９５４ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（７８７ｍｇ，７．０９ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍｌ）懸濁液を、１００℃で攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（７４ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をセライト濾過し、２回水洗した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）に加え、室温で１時間はげしく攪拌した。析出した結晶を濾取し、水および酢酸エチルで洗浄した。この結晶の水懸濁液に、１２Ｎ塩酸を加えて中和晶析することにより、化合物９０（６２６ｍｇ，１．３２２ｍｍｏｌ）を無色結晶として４５％の収率で得た。
第３工程
化合物９０（１２０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の第７工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物Ｉ−１５２（３３ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を無色結晶として３４％の収率で得た。
融点：２３１−２３３℃    再結晶溶媒：アセトン−エチルエーテル
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７２０，１６６７，１６１７，１６０３ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＤＭＳＤ−ｄ６）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．
実施例５１
Ｉ−１５３
５−アミノオキザリル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000107
第１工程
化合物９０（１２０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物９１−ａ（３５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を無色結晶として２９％の収率で得た。
化合物９０（１２０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物９１−ｂ（７１ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を無色油状物として５６％の収率で得た。
化合物９０（１２０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第１工程に準じて反応を行うことにより、化合物９１−ｃの粗生成物（２８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
第２工程
化合物９１−ａ（３５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１５３の粗生成物を得た。これを８５％アセトン水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１５３（１６ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を無色結晶として５７％の収率で得た。
融点：２１４−２１９℃    再結晶溶媒：８５％アセトン水
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ）．
Ｉ−１５４  ５−ジメチルアミノオキザリル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物９１−ｂ（７１ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１５４の粗生成物を得た。これを酢酸エチル−エチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１５４（１８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を黄色結晶として３１％の収率で得た。
融点：１８７−１８９℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
Ｉ−１５５  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−メトキシオキザリルキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
化合物９１−ｃ（粗２８０ｍｇ）を用い、実施例２の第２工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１５５の粗生成物を得た。これを８５％アセトン水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１５５（２９ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を黄色結晶として得た。
融点：１５６−１５８℃    再結晶溶媒：８５％アセトン水
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．
【実施例５２】Ｉ−１５６
８−アセトキシ−５−カルバモイル−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−７−カルボン酸メチルエステル
0003908248.tif 000108
第１工程
実施例３の第２工程より得られた化合物１３（１００ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３．５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、氷冷下、無水酢酸（０．０９６ｍｌ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷下、１０％くえん酸水溶液（２０ｍｌ）に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％くえん酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物を３０％アセトニトリル水から再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１５６（７７．５ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を無色結晶として６９％の収率で得た。
融点：２０６℃    再結晶溶媒：３０％アセトニトリル水
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６３．６３；Ｈ，４．３２；Ｆ，４．７９；Ｎ，７．０７．
分析値（％）：Ｃ，６３．３６；Ｈ，４．２１；Ｆ，４．６７；Ｎ，７．１４．
【実施例５３】Ｉ−１５７
５−カルバモイル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−メトキシオキザリルキノリン−７−カルボン酸メチルエステルナトリウム塩
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第１工程
実施例３の第２工程より得られた化合物１３（８４８ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（３４０ｍｌ）溶液に、５０℃で、１Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（２．３４ｍｌ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、エーテル（５０ｍｌ×２）で洗浄することによって、標題化合物Ｉ−１５７（７４１ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を黄色固体として８２％の収率で得た。
融点：＞３００℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ２ＮａＯ４  Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５７．８７；Ｈ，４．０９；Ｆ，４．８２；Ｎ，７．１０；Ｎａ，５．８３．
分折値（％）：Ｃ，５８．２６；Ｈ，３．５２；Ｆ，４．５４；Ｎ，７．１７；Ｎａ，５．６２．
【実施例５４】Ｉ−１５８
５−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチル
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第１工程
実施例４の第２工程より得られた化合物１５（２００ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４２ｍｌ，１．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０９０ｍｌ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。室温で２時間撹拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた結晶性の残さを酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行い、化合物９２−ａ（２４０ｍｇ）を無色結晶として収率８５％で得た。
また、これに準じて反応を行い、化合物９２−ｂ〜９２−ｃを得た。化合物１５（１９９ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）から、化合物９２−ｂ（２６２ｍｇ）を薄褐色油状物として収率８７％で得た。化合物１５（１９９ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）から、化合物９２−ｃ（１３７ｍｇ）を薄黄色油状物として収率５３％で得た。
第２工程
化合物９２−ａ（１９７ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１５８の粗結晶を得た。これをメタノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１５８（１２２ｍｇ）を無色結晶として収率６４％で得た。
融点：２３０−２３３℃    再結晶溶媒：メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ３４Ｈ１０ＦＮ２Ｏ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６１．７９；Ｈ，４．１１；Ｆ，４．０７；Ｎ，６．０１；Ｓ，６．８７．
分析値（％）：Ｃ，６１．５６；Ｈ，４．０１；Ｆ，４．２５；Ｎ，６．０７；Ｓ，７．００．
Ｉ−１５９  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（オクタン−１−スルホニルアミノ）キノリン−７−カルボン酸メチル
化合物９２−ｂ（２６０ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１５９の粗結晶を得た。これをイソプロパノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１５９（１５６ｍｇ）を無色結晶として収率６２％で得た。
融点：１３５−１３６℃    再結晶溶媒：イソプロパノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１２−１．３４（１０Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ３６Ｈ３１ＦＮ３Ｏ５Ｓ（Ｈ２Ｏ）０．３として
計算値（％）：Ｃ，６１．４７；Ｈ，６．２７；Ｆ，３．７４；Ｎ，５．５１；Ｓ，６．３１．
分析値（％）：Ｃ，６１．６０；Ｈ，６．１８；Ｆ，３．８８；Ｎ，５．４６；Ｓ，６．４２．
化合物Ｉ−１６０  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（プロパン−２−スルホニルアミノ）キノリン−７−カルボン酸メチル
化合物９２−ｃ（１３５ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１６０の粗結晶を得た。これをイソプロパノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１６０（５３．４ｍｇ）を褐色結晶として収率４１％で得た。
融点：１７９−１８１℃    再結晶溶媒：イソプロパノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｓ），１１．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ３Ｏ５Ｓ（Ｈ２Ｏ）０．３として
計算値（％）：Ｃ，５７．６０；Ｈ，４．９７；Ｆ，４．３４；Ｎ，６．４０；Ｓ，７．３２．
分析値（％）：Ｃ，５７．５４；Ｈ，４．８９；Ｆ，４．４４；Ｎ，６．３３；Ｓ，７．４２．
【実施例５５】Ｉ−１６１
５−（３−ベンジルチオウレイド）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチル
0003908248.tif 000111
第１工程
実施例４の第２工程より得られた化合物１５（１９９ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）、イソチオシアン酸ベンジル（０．４４０ｍｌ，３．３２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｎ−ブチルすず）オキシド（０．０３０ｍｌ，０．０５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を１２時間加熱還流した。反応液を氷冷することによって析出した結晶をろ取し、アセトニトリルで洗浄した後、減圧下加熱乾燥することによって、化合物９３−ａ（１８６ｍｇ）を無色結晶として収率６７％で得た。
また、これに準じて反応を行い、化合物９３−ｂ〜９３−ｄを得た。化合物１５（２０４ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）から、化合物９３−ｂ（２６２ｍｇ）を無色結晶として収率５９％で得た。化合物１５（２０１ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）から、化合物９３−ｃ（２２４ｍｇ）を無色結晶として収率８３％で得た。化合物１５（２０１ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）から、化合物９３−ｄ（１８３ｍｇ）を無色結晶として収率７３％で得た。
第２工程
化合物９３−ａ（１８４ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下、三臭化ほう素の１Ｍ塩化メチレン溶液（１．５０ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。反応液に水（１５ｍｌ）を加え、塩化メチレンを減圧下留去することによって析出した結晶をろ取した後、水洗し、標題化合物Ｉ−１６１の粗結晶を得た。これをメタノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１６１（１２０ｍｇ）を無色結晶として収率６７％で得た。
融点：２０１−２０３℃    再結晶溶媒：メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３Ｓ（Ｈ２Ｏ）０．２として
計算値（％）：Ｃ，６５．１８；Ｈ，４．７１；Ｆ，３．９７；Ｎ，８．７７；Ｓ，６．６９．
分析値（％）：Ｃ，６５．２０；Ｈ，４．３５；Ｆ，３．９３；Ｎ，８．７６；Ｓ，６．４４．
Ｉ−１６２  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−フェネチルチオウレイド）キノリン−７−カルボン酸メチル
化合物９３−ｂ（１７６ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）を用い、化合物Ｉ−１６１の合成法に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１６２の粗結晶を得た。メタノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１６２（１１８ｍｇ）を薄褐色結晶として収率６９％で得た。
融点：２０３−２０６℃    再結晶溶媒：メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７１（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．３５（９Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６６．２４；Ｈ，４．９４；Ｆ，３．８８；Ｎ，８．５８；Ｓ，６．５５．
分析値（％）：Ｃ，６６．０３；Ｈ，４．４３；Ｆ，３．７７；Ｎ，８．５６；Ｓ，６．４１．
Ｉ−１６３  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−フェニルウレイド）キノリン−７−カルボン酸メチル
化合物９３−ｃ（２４０ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）を用い、化合物Ｉ−１６１の合成法に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１６３の粗結晶を得た。ジメチルホルムアミド−水−メタノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１６３（１６０ｍｇ）を無色結晶として収率６９％で得た。
融点：２６７−２７１℃    再結晶溶媒：ジメチルホルムアミド−水−メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４（Ｈ２Ｏ）０．４として
計算値（％）：Ｃ，６６．３４；Ｈ，４．６３；Ｆ，４．２０；Ｎ，９．２８．
分析値（％）：Ｃ，６６．２７；Ｈ，４．５１；Ｆ，４．１８；Ｎ，９．４１．
Ｉ−１６４  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−イソプロピルウレイド）キノリン−７−カルボン酸メチル
化合物９３−ｄ（１８３ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を用い、化合物Ｉ−１６１の合成法に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１６４の粗結晶を得た。ジメチルホルムアミド−水−メタノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１６４（１６０ｍｇ）を薄褐色アモルファスとして収率７８％で得た。
融点：２５１−２５６℃    再結晶溶媒：ジメチルホルムアミド−水−メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４（Ｈ２Ｏ）０．２として
計算値（％）：Ｃ，６３．６７；Ｈ，５．４４；Ｆ，４．５８；Ｎ，１０．１２．
分析値（％）：Ｃ，６３．５９；Ｈ，５．３７；Ｆ，４．５６；Ｎ，１０．４１．
【実施例５６】Ｉ−１６５
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−メチルカルバモイルプロピオニルアミノ）キノリン−７−カルボン酸メチル
0003908248.tif 000112
第１工程
実施例４の第２工程より得られた化合物１５（９６２ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）および無水こはく酸（３１３ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を２４時間加熱還流した。反応液に氷冷下、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えることによって析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下加熱乾燥することによって、化合物９４（１．２１ｇ）を無色結晶として収率９７％で得た。
第２工程
化合物９４（１９８ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４．２ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、室温で、メチルアミンの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．４６０ｍｌ，０．９２０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３１ｍｇ，０．６８３ｍｍｏｌ）を加え、２３時間攪拌した。反応液に、水（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を加えることによって析出した結晶をろ取し、水洗した後、減圧下加熱乾燥することによって、化合物９５−ａ（１５４ｍｇ）を無色結晶として収率７６％で得た。
また、これに準じて反応を行い、化合物９４（１４９ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）から、化合物９５−ｂ（１５０ｍｇ）を無色結晶として収率９５％で得た。
第３工程
化合物９５−ａ（１５２ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１６５（１２９ｍｇ）を無色結晶として収率８８％で得た。
融点：２４８−２５０℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｓ），１１．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．５として
計算値（％）：Ｃ，６１．６０；Ｈ，５．１７；Ｆ，４．２４；Ｎ，９．３７．
分析値（％）：Ｃ，６１．６６；Ｈ，４．９５；Ｆ，４．３４；Ｎ，９．４２．
Ｉ−１６６  ５−（３−ジメチルカルバモイルプロピオニルアミノ）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチル
化合物９５−ｂ（１５０ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の第７工程に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１６６（１２３ｍｇ）を薄褐色結晶として収率８５％で得た。
融点：２３０−２３２℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ），１１．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６３．５７；Ｈ，５．３３；Ｆ，４．１９；Ｎ，９．２７．
分析値（％）：Ｃ，６３．１６；Ｈ，５．３７；Ｆ，４．１４；Ｎ，８．９７．
【実施例５７】Ｉ−１６７
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）キノリン−７−カルボン酸メチル
0003908248.tif 000113
第１工程
実施例１１で得られた化合物２３（１．００ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２４２ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３８ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍｌ，９．１９ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５３９ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を加え、６６時間攪拌した後、１時間加熱還流した。反応液に、水（４０ｍｌ）を加えることによって析出した結晶をろ取し、水洗した後、減圧下加熱乾燥することによって、化合物９６（９２１ｍｇ）を無色結晶として収率９２％で得た。
第２工程
化合物９６（９２１ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に室温で五硫化二リン（９３８ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した後、２時間加熱還流した。反応液に、りん酸水素二ナトリウム・１２水和物（６．０５ｇ）および水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物９７（５０１ｍｇ）を黄色結晶として収率５３％で得た。
第３工程
化合物９７（４９９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（９５％，２４９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に、ヒドロキシルアミンの約１Ｍメタノール溶液（５ｍｌ）を加え、４０時間撹拌した後、飽和重曹水（３０ｍｌ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和重曹水（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物９８の粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行い、化合物９８（３７１ｍｇ）を無色結晶として収率７５％で得た。
第４工程
化合物９８（３５０ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０７４０ｍｌ，０．９１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）溶液に、氷冷下、クロロ炭酸エチル（０．０８０ｍｌ，０．８３７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、水（１４ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物のキシレン（５ｍｌ）溶液を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去することによって得られた結晶性の残さを酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶を行い、化合物９９（１７２ｍｇ）を薄褐色結晶として収率４７％で得た。
第５工程
化合物９９（１７０ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３１７ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−塩化メチレン（１：１，ｖ／ｖ，６ｍｌ）溶液に、氷冷下、クロロトリメチルシラン（０．２７０ｍｌ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、クロロホルムで２回抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた結晶性の残さをメタノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１６７（１１３ｍｇ）を無色結晶として収率８２％で得た。
融点：２１２−２１４℃    再結晶溶媒：メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５（ＭｅＯＨ）０．２として
計算値（％）：Ｃ，６０．３９；Ｈ，３．７１；Ｆ，４．７３；Ｎ，１０．４６．
分析値（％）：Ｃ，６０．３３；Ｈ，３．６１；Ｆ，４．５８；Ｎ，１０．５７．
【実施例５８】Ｉ−１６８
５−（（１Ｓ）−１−ジメチルカルバモイルエチルカルバモイル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチル
0003908248.tif 000114
第１工程
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン１００−ａ（１．８９ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、室温で、ジメチルアミンの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（７．５０ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液に、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（２０ｍｌ）で２回および飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物に塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（２５ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を加え、４５分間撹拌した。溶媒を減圧下留去することによって得られた化合物１０１−ａの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
また、これに準じて反応を行い、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−バリン、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−イソロイシン、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎα−ｔ−ＢＯＣ−Ｎｉｎ−（ベンジルオキシメチル）−Ｌ−ヒスチジンからそれぞれ化合物１０１−ｂ〜１０１−ｆの粗生成物を得た。
第２工程
実施例１１で得られた化合物２３（３００ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）、上記化合物１０１−ａの粗生成物（２０８ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２．３ｍｇ，０．６８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．２８０ｍｌ，２．０１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、６時間攪拌した。反応液に、０．２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和重曹水（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）および飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物および１０％パラジウム炭素（５０．２ｍｇ）の酢酸エチル−メタノール（１：１，ｖ／ｖ，３０ｍｌ）懸濁液を１気圧の水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過したのち、減圧下溶媒を留去して得られた結晶性の残さをアセトニトリル−メタノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１６８（９４．０ｍｇ）を無色結晶として収率３１％で得た。
融点：１３９−１４０℃    再結晶溶媒：アセトニトリル−メタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５（Ｈ２Ｏ）０．４として
計算値（％）：Ｃ，６２．５７；Ｈ，５．４３；Ｆ，４．１２；Ｎ，９．１２．
分析値（％）：Ｃ，６２．５３；Ｈ，５．２２；Ｆ，４．１７；Ｎ，９．０２．
Ｉ−１６９  ５−（（１Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチル
化合物２３（３００ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）を用い、化合物Ｉ−１６８の合成法に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１６９の粗結晶を得た。イソプロパノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１６９（１６７ｍｇ）を無色結晶として収率５２％で得た。
融点：１７３−１７４℃    再結晶溶媒：イソプロパノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．８６；Ｆ，３．９５；Ｎ，８．７３．
分析値（％）：Ｃ，６４．５９；Ｈ，５．８６；Ｆ，３．８９；Ｎ，８．６９．
Ｉ−１７０  ５−（（１Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチルブチルカルバモイル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチル
化合物２３（３００ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）を用い、化合物Ｉ−１６８の合成法に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１７０の粗結晶を得た。エタノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１７０（１７９ｍｇ）を無色結晶として収率５４％で得た。
融点：１９２−１９３℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．１０；Ｆ，３．８３；Ｎ，８．４８．
分析値（％）：Ｃ，６５．４０；Ｈ，６．１９；Ｆ，３．７８；Ｎ，８．４４．
Ｉ−１７１  ５−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチル
化合物２３（３００ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）を用い、化合物Ｉ−１６８の合成法に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１７１の粗結晶を得た。エタノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１７１（１１８ｍｇ）を無色結晶として収率３５％で得た。
融点：１７２−１７３℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１６（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．１０；Ｆ，３．８３；Ｎ，８．４８．
分析値（％）：Ｃ，６５．３４；Ｈ，５．９９；Ｆ，３．７１；Ｎ，８．４４．
Ｉ−１７２  ５−（（１Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニルエチルカルバモイル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチル
化合物２３（３００ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）を用い、化合物Ｉ−１６８の合成法に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１７２の粗結晶を得た。アセトニトリルで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１７２（２８３ｍｇ）を薄黄色結晶として収率７９％で得た。
融点：２２４−２２６℃    再結晶溶媒：アセトニトリル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．８Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６８．０４；Ｈ，５．３３；Ｆ，３．５９；Ｎ，７．９３．
分析値（％）：Ｃ，６７．８１；Ｈ，５．２７；Ｆ，３．５２；Ｎ，７．８４．
Ｉ−１７３  ５−［（１Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ジメチルカルバモイルエチルカルバモイル］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチル
化合物２３（３０３ｍｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）を用い、化合物Ｉ−１６８の合成法に準じて反応を行うことにより、標題化合物Ｉ−１７３の粗結晶を得た。エタノールで再結晶を行い、標題化合物Ｉ−１７３（１２８ｍｇ）を薄黄色結晶として収率２９％で得た。
融点：１５９−１６０℃    再結晶溶媒：エタノール
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８６（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１５．３Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ３５Ｈ３４ＦＮ５Ｏ６（Ｈ２Ｏ）０．７として
計算値（％）：Ｃ，６４．４５；Ｈ，５．４７；Ｆ，２．９１；Ｎ，１０．７４．
分析値（％）：Ｃ，６４．３８；Ｈ，５．３４；Ｆ，２．８３；Ｎ，１０．８５．
【実施例５９】Ｉ−１７４
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−イソブチルアミノキノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
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第１工程
実施例４の第２工程で得られた化合物１５（１７０．２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とピリジン（５１．０μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、０℃でイソブチリルクロライド（５７．６μｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を３０間撹拌した後、氷水を加え、さらに１５分間撹拌した。沈殿物を濾取し、水、ＭｅＣＮ、イソプロピルエーテルの順に洗浄した。７０℃で５時間減圧乾燥する事により、化合物１０２（１７９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，９０．０％）を無色結晶として得た。
第２工程
化合物１０２（１５０ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７．０ｍｌ）溶液に、−２０℃で１．０Ｍ  ＢＢｒ３（０．７５ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を滴下した。反応溶液を１０分間撹拌後、室温まで昇温させた。反応溶液を再度−２０℃まで冷却し、１．０Ｍ  ＢＢｒ３（０．７５ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を滴下した。反応溶液を室温で１０分間撹拌し、氷水を加えた。その後、反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層をｂｒｉｎｅ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ｂｒｉｎｅの順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−水（３２：６：０．５，ｖ／ｖ）にて精製した。得られた薄黄色の結晶を酢酸エチルにて溶解後、希塩酸、Ｈ２Ｏ、ｂｒｉｎｅの順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、イソプロピルエーテルにて再結晶することによって、標題化合物Ｉ−１７４（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，３１．０％）を無色結晶として得た。
融点：２４９−２５１℃    再結晶溶媒：ｉ−Ｐｒ２Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．８２−８．８４（１Ｈ，ｍ），１１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６６．３６；Ｈ，５．３７；Ｆ，４．７７；Ｎ，７．０３．
分析値（％）：Ｃ，６６．３１；Ｈ，５．１４；Ｆ，４．５０；Ｎ，７．１１．
実施例５９の合成法及び実施例２の第２工程に準じ、化合物Ｉ−１７５からＩ−１８２を合成した。
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Ｉ−１７５  ５−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２５０−２５１℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−２．００（１０Ｈ，ｍ），２．２４−２．４０（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．８２−８．８８（１Ｈ，ｍ），１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６８．２３；Ｈ，５．８２；Ｆ，４．３２；Ｎ，６．３７．
分析値（％）：Ｃ，６８．２０；Ｈ，５．６４；Ｆ，４．０６；Ｎ，６．４１．
Ｉ−１７６  ５−ベンゾイルアミノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２４７−２４９℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．８６−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．９８（４Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．８６−８．９２（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４  ０．４ＭｅＯＨとして
計算値（％）：Ｃ，６８．８３；Ｈ，４．６８；Ｆ，４．２９；Ｎ，６．３２．
分析値（％）：Ｃ，６９．０３；Ｈ，４．６２；Ｆ，３．９７；Ｎ，６．３１．
Ｉ−１７７  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２２４−２２５℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．６４−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．８２−８．９０（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４Ｓ  ０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２．５２；Ｈ，４．０１；Ｆ，４．３０；Ｎ，６．３４；Ｓ，７．２６．
分析値（％）：Ｃ，６２．８１；Ｈ，３．６９；Ｆ，４．０５；Ｎ，６．４１；Ｓ，６．９７．
Ｉ−１７８  ３−（４−フルオロベンジル）−５−［２−（４−フルオロフェニル）−アセチルアミノ］−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２３９−２４０℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．１８（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．８０−８．８６（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２６Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ４  ０．２ＭｅＯＨ  ０．１ＨＣｌとして
計算値（％）：Ｃ，６６．６０；Ｈ，４．４６；Ｆ，８．０４；Ｎ，５．９２．
分析値（％）：Ｃ，６６．８３；Ｈ，４．３４；Ｆ，７．６０；Ｎ，５．９５．
Ｉ−１７９  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１５４−１５５℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８０−８．９０（１Ｈ，ｍ），１１．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６３．３１；Ｈ，４．８１；Ｆ，４．７７；Ｎ，７．０３．
分析値（％）：Ｃ，６３．０６；Ｈ，４．５４；Ｆ，４．５９；Ｎ，７．１４．
Ｉ−１８０  ５−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２５３−２５４℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１０−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．８８−８．９０（１Ｈ，ｍ）．
Ｉ−１８１  ５−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２３０−２３２℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．１６−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．９２−８．９６（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４Ｃｌとして
計算値（％）：Ｃ，６４．５９；Ｈ，３．９０；Ｆ，４．０９；Ｎ，６．０３；Ｃｌ，７．６３．
分析値（％）：Ｃ，６４．３３；Ｈ，４．０１；Ｆ，４．０３；Ｎ，６．０５；Ｃｌ，７．５２．
Ｉ−１８２  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１９０−１９２℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１６−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．８４−８．９０（１Ｈ，ｍ），９．８４（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６４．０７；Ｈ，５．１３；Ｆ，４．６１；Ｎ，６．７９．
分析値（％）：Ｃ，６３．８０；Ｈ，５．０１；Ｆ，４．４２；Ｎ，６．７２．
【実施例６０】Ｉ−１８３
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
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第１工程
実施例４の第２工程で得られた化合物１５（１７０．２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とピリジン（２０４．０μｌ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液に、０℃でクロロ蟻酸２−クロロエチル（７９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を１０間撹拌した後、氷水を加え、さらに１０分間撹拌した。沈殿物を濾取し、水、ＭｅＣＮ：イソプロピルエーテル＝１：１（ｖ／ｖ）、イソプロピルエーテルの順に洗浄した。７０℃で５時間減圧乾燥する事により、化合物１０３（２１２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，９２．０％）を無色結晶として得た。
第２工程
化合物１０３（１７４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下６０％ＮａＨ（１８．０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌後、氷水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層を水、ｂｒｉｎｅの順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去する事によって得られた残渣をイソプロピルエーテルにて洗浄する事により化合物１０４（１４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ、９５．５％）を無色結晶として得た。
第３工程
実施例２の第２工程に準じて化合物１０４（１４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を反応し、表題化合物Ｉ−１８３（７８ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，６５．６％）を無色結晶として得た。
融点：１５２−１５３℃    再結晶溶媒：ＨｅＯＨ−ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．５６−４．６４（２Ｈ，ｍ），（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．８２−８．９０（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ５  ０．４Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２．５０；Ｈ，４．４５；Ｆ，４．７１；Ｎ，６．９４．
分析値（％）：Ｃ，６２．５５；Ｈ，４．２４；Ｆ，４．５９；Ｎ，６．９５．
実施例６０の合成法に準じ、化合物Ｉ−１８４を合成した。
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Ｉ−１８４  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２４８−２５０℃    再結晶溶媒：ＮｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．８２−８．８６（１Ｈ，ｓ），１１．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．２２；Ｈ，４．６５；Ｆ，４．７６；Ｎ，１０．５３．
分析値（％）：Ｃ，６３．０２；Ｈ，４．２８；Ｆ，４．６８；Ｎ，１０．６３．
【実施例６１】Ｉ−１８５
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−モルフォリン−４−イル−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
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第１工程
実施例Ｂ−１で得られた化合物Ｂ−１（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｔｒｉｓ（ｄｉｂｅｂｚｙｌｉｄｅｎａｃｅｔｏｎｅ）−ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ（０）（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、４，５−Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）−９，９−ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｔｈｅｎｅ（１８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びモルフォリン（２６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（０．５ｍｌ）溶液を１００℃で８時間加熱反応した。反応液を室温まで冷却し、冷クエン酸水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、水、ｂｒｉｎｅで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）にて精製することにより、化合物１０５（１０６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，８７．０％）を淡黄色結晶として得た。
第２工程
化合物１０５（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）−エタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ，１０ｗｔ％）を加え、水素雰囲気下、室温で３０分反応した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶する事により、表題化合物Ｉ−１８５（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，４６．０％）を薄緑色の結晶として得た。
融点：１１９−１２０℃    再結晶溶媒：ｉ−Ｐｒ２Ｏ−ＥｔＤＡｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９０−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．１４−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．８４−８．８８（１Ｈ，ｍ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６６．６６；Ｈ，５．３４；Ｆ，４．７９；Ｎ，７．０７．
分析値（％）：Ｃ，６６．５０；Ｈ，５．２８；Ｆ，４．６２；Ｎ，７．０２．
実施例６１の合成法に準じ、化合物Ｉ−１８６，Ｉ−１８７を合成した。
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Ｉ−１８６  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１３３−１３４℃    再結晶溶媒：ｉ−Ｐｒ２Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．８０（１０Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．８０−８．８８（１Ｈ，ｍ），１１．５７（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６９．４０；Ｈ，５．９３；Ｆ，４．７７；Ｎ，７．０４．
分析値（％）：Ｃ，６９．４３；Ｈ，５．７８；Ｆ，４．５４；Ｎ，６．９６．
Ｉ−１８７  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−ピロジン−Ｉ−イル）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１８６−１８８℃    再結晶溶媒：ＥｔＯＡｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．８４−８．８８（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６７．００；Ｈ，４．８６；Ｆ，４．８２；Ｎ，７．１０．
分析値（％）：Ｃ，６６．７６；Ｈ，４．８６；Ｆ，４．６７；Ｎ，７．１１．
【実施例６２】Ｉ−１８８
１−［３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７−プロピオニルキノリン−５−イル］−ピロリジン−２−オン
0003908248.tif 000121
第１工程
ＷＯ０２／７０４８６に記載の方法で得た化合物１０６（１３３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を実施例６１の合成法に順じて反応し、化合物１０７（５０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，３６．４％）を得た。
第２工程
化合物１０７（５０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（５００ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水を加え６０分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥した。酢酸エチルから再結晶する事により、表題化合物Ｉ−１８８（３０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，６３．７％）を無色結晶で得た。
融点：２０２−２０３℃    再結晶溶媒：ＥｔＯＡｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．８２−８．８５（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３  ０．６Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６８．５１；Ｈ，５．５５；Ｆ，４．７１；Ｎ，６．９５．
分析値（％）：Ｃ，６８．２４；Ｈ，５．５４；Ｆ，４．５４；Ｎ，６．７６．
【実施例６３】Ｉ−１８９
５−（ジメチルアミノオキザリル−アミノ）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000122
第１工程
実施例１１で得られた化合物２３（８．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（３．５ｍｌ，２５．２ｍｍｏｌ）、ジフェニル燐酸アジド（４．８３ｍｌ，２１．６ｍｍｏｌ）、２−トリメチルシリルエタノール（３．６ｍｌ，２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間加熱還流した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加え分液した。有機層を、１０％クエン酸水溶液、ｂｒｉｎｅ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ｂｒｉｎｅの順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより得られた淡黄色をイソプロピルエーテルから再結晶する事により、化合物１０８（８．１３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，８０．５％）を淡黄色結晶として得た。
第２工程
化合物１０８（６．３６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に室温で、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド（１７ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液、フッ化カリウム（９８９ｍｇ，１７ｍｍｏｌ）を加え６時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ｂｒｉｎｅの順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝２：１：１，ｖ／ｖ）で精製することにより化合物１０９（４．８ｇ）を黄色結晶として得た。
第３工程
ピリジン（１０１ｕｌ，１．２５ｍｍｏｌ）及びオキザリルクロライド（９５ｕｌ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍｌ）溶液に、−２０℃で化合物１０９（２０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液を滴下した。同温度で３０分間撹拌後、２．０Ｍジメチルアミン（２．５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下した。反応液を３０分間撹拌後、水（５．０ｍｌ）を加え、さらに３０分間撹拌し、不溶物をろ過で除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸、水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する事によって得られたオイルをイソプロピルエーテルにて再結晶する事により化合物１１０（５６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，２１．７％）を無色結晶として得た。
第４工程
化合物１１０（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３．０ｍｌ）−メタノール（３．０ｍｌ）−ＴＨＦ（３．０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃを加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶する事により、表題化合物Ｉ−１８９（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，６１．３％）を薄緑色の結晶として得た。
融点：２１６−２１８℃    再結晶溶媒：ｉ−Ｐｒ２Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１５（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．８６−８．９０（１Ｈ，ｍ），９．４５（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６１．８５；Ｈ，４．７７；Ｆ，４．４５；Ｎ，９．８４．
分析値（％）：Ｃ，６１．６８；Ｈ，４．６１；Ｆ，４．２２；Ｎ，９．６７．
実施例６３の合成法に準じ、化合物Ｉ−１９０を合成した。
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Ｉ−１９０  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（メトキシオキザリル−アミノ）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１６８−１７０℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．８６−８．９４（２Ｈ，ｍ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ６  １．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５８．３６；Ｈ，４．４８；Ｆ，４．３０；Ｎ，６．４８．
分析値（％）：Ｃ，５８．１３；Ｈ，４．２６；Ｆ，４．１８；Ｎ，６．５４．
【実施例６４】Ｉ−１９１
３−（４−フルオロベンジル）−５−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−８−ヒドロキシノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
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第１工程
実施例６３の第２工程で得られた化合物１０９（２０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を実施例５９の第１工程に準じて反応し、化合物１１１（１７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，６６．６％）を無色結晶として得た。
第２工程
化合物１１１（１６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を実施例６３の第４工程に準じて反応し、表題化合物Ｉ−１９１（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，６８．４％）を薄緑色結晶として得た。
融点：２３２−２３３℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６５．７１；Ｈ，４．０８；Ｆ，４．５２；Ｎ，６．６６．
分析値（％）：Ｃ，６５．５１；Ｈ，４．１１；Ｆ，４．３８；Ｎ，６．９２
実施例６４の合成法に準じ、化合物Ｉ−１９２からＩ−１９４を合成した。
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Ｉ−１９２  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１７２−１７３℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．０６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．元素分析：Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６７．８２；Ｈ，４．６０；Ｆ，４．１３；Ｎ，６．０８．
分析値（％）：Ｃ，６７．６０；Ｈ，４．５５；Ｆ，４．０７；Ｎ，６．０７．
Ｉ−１９３  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２２９−２３０℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６９（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０２−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．６４−８．７０（１Ｈ，ｓ），８．８４−８．８８（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４．１．０ＨＣｌとして
計算値（％）：Ｃ，６２．３１；Ｈ，４．３９；Ｆ，３．９４；Ｎ，８．７２．
分析値（％）：Ｃ，６２．６３；Ｈ，４．１７；Ｆ，４．２５；Ｎ，９．５６．
Ｉ−１９４  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：１８２−１８３℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．８６−８．９０（１Ｈ，ｍ）．
【実施例６５】Ｉ−１９５
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−５，７−ジカルボン酸７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エステル
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第１工程
４−ヒドロキシピペリジン／化合物１１２（７．４ｇ，７３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、水（１０ｍｌ）及び無水酢酸（１５．２ｍｌ，１６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、水（２０ｍｌ）を加えて再度減圧留去した。さらにトルエン（２０ｍｌ）を加え、同様に減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）を加え氷冷下晶析した。ｎ−ヘキサンを除き、エーテル（３０ｍｌ）とｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）を加えた。１０分間撹拌後、溶媒を除去し、ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）を加えろ過する事によって化合物１１３（９．２ｇ，６４．２ｍｍｏｌ，８７．８％）を無色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１２（１Ｈ，ｍ）．
第２工程
実施例Ｂ−１で得られた化合物Ｂ−１（１．５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４７ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（３１．０ｍｌ，３１．０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で２時間反応した。反応液を冷却し、氷冷下で撹拌しながら、２Ｎ  ＨＣｌ（２０．０ｍｌ，４０．０ｍｍｏｌ）水溶液を滴下した。反応溶液を２時間撹拌後、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。結晶を７０℃で３時間減圧乾燥することによって化合物１１４（１．３５ｇ，２．９ｍｍｏｌ，９３．４％）を無色結晶として得た。
第３工程
化合物１１４（１．３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（１．４７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）及び実施例６５で得た化合物１１３（８９１ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に０℃で、４０％アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（２．８ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下し、３０分間反応した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、さらにもう一度シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：アセトン＝５：１，ｖ／ｖ）で精製する事によって化合物１１５（１．６ｇ，２．７１ｍｍｏｌ，９６．６％）を得た。
第４工程
化合物１１５（１．６ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を実施例１の第２工程に準じて反応し、化合物１１６（１．１２ｇ，２．０ｍｍｏｌ，７４．５％）を薄黄色結晶として得た。
第５工程
化合物１１６（１２０ｎｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を実施例６３の第４工程に準じて反応し、表題化合物Ｉ−１９５（７９．０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，７７．０％）を薄黄色結晶として得た。
融点：２３０−２３２℃    再結晶溶媒：ＭｅＯＨ−ＴＨＦ−ｉ−Ｐｒ２Ｏ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．３０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．８８−８．９２（１Ｈ，ｍ），９．２２−９．２８（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ６  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．９０；Ｈ，５．０２；Ｆ，４．０４；Ｎ，５．９６．
分析値（％）：Ｃ，６３．６６；Ｈ，５．０３；Ｆ，３．９４；Ｎ，５．８９．
【実施例６６】Ｉ−１９６
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−エチルカルボニル）−キノリン−７−カルボン酸１−アセチル−ピペリジン−４−イル−エステル
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第１工程
実施例６５で得られた化合物１１６（１５０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を実施例２の第１工程に準じて反応し、化合物１１７（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，７２．６％）を薄黄色結晶として得た。
第２工程
化合物１１７（１２０ｎｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例６３の第４工程に準じて反応し、表題化合物Ｉ−１９６（８４．０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，８１．６％）を薄黄色結晶として得た。
融点：１１０−１１２℃    再結晶溶媒：ｉ−Ｐｒ２Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（５Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．３２−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．３５−６．４４（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．６４−８．６８（１Ｈ，ｍ），８．８２−８．８６（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ３Ｏ６  ０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．５８；Ｈ，５．８３；Ｆ，３．５９；Ｎ，７．９４．
分析値（％）：Ｃ，６３．４１；Ｈ，５．８３；Ｆ，３．４７；Ｎ，８．０２．
実施例６６の合成法に準じ、化合物Ｉ−１９７からＩ−１９９を合成した。
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Ｉ−１９７  ５−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−キノリン−７−カルボン酸１−アセチル−ピペリジン−４−イル−エステル
融点：９２−９３℃    再結晶溶媒：ｉ−Ｐｒ２Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（５Ｈ，ｍ），２．７４（６Ｈ，ｓ），３．３６−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．３０−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．７１  ８１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．８２−８．８８（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ４Ｏ５  ０．５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２．６６；Ｈ，５．８４；Ｆ，３．６７；Ｎ，１０．８３．
分析値（％）：Ｃ，６２．７０；Ｈ，６．０４；Ｆ，３．３８；Ｎ，１０．６７．
Ｉ−１９８  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−キノリン−７−カルボン酸１−アセチル−ピペリジン−４−イル−エステル
融点：９７−９９℃    再結晶溶媒：ｉ−Ｐｒ２Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．１８（５Ｈ，ｍ），３．４０−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（５Ｈ，ｍ），３．９６−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．２５−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．６４−８．６８（１Ｈ，ｍ），８．８２−８．８６（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ３Ｏ６  １．０Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２．１０；Ｈ，５．９６；Ｆ，３．５１；Ｎ，７．７６．
分析値（％）：Ｃ，６２．３６；Ｈ，５．６０；Ｆ，３．４４；Ｎ，７．７５．
Ｉ−１９９  ５−（Ｎ’−アセチルヒドラジノカルボニル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸１−アセチルピペリジン−４−イルエステル
融点：１２９−１３１℃    再結晶溶媒：酢酸エチル−エチルエーテル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．３４−５．３９（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６  ２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５８．０６；Ｈ，５．５９；Ｆ，３．４０；Ｎ，１０．０３．
分析値（％）：Ｃ，５８．２９；Ｈ，５．１８；Ｆ，３．５６；Ｎ，９．３０．
【実施例６７】Ｉ−２００
３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−キノリン−７−カルボン酸１−アセチル−ピペリジン−４−イル−エステル
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第１工程
実施例６３の第２工程で得られた化合物１０９（６２４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌを実施例５９の第１工程に準じて反応し、化合物１１８（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，４０．０％）を薄黄色結晶として得た。
第２工程
化合物１１８（８００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）−ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に室温で、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、５時間反応した。氷冷下反応液に２Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、７０℃で３時間減圧乾燥する事により、化合物１１９（２２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，７５．１％）を無色結晶として得た。
第３工程
化合物１１９（１２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を実施例６６の第２工程に準じて反応し、化合物１２０（１８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，８４．０％）を油状物として得た。
第４工程
化合物１２０（１３０ｎｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を実施例６３の第４工程に準じて反応し、表題化合物Ｉ−２００（７２．０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，６５．７％）を薄緑色固体として得た。
融点：８９−９０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．２８−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．８４−８．８８（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ３Ｏ６  ０．６Ｈ３Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２．９３；Ｈ，５．８９；Ｆ，３．５６；Ｎ，７．８６．
分析値（％）：Ｃ，６２．６８；Ｈ，５．８６；Ｆ，３．４７；Ｎ，７．８３．
１，６−ナフチリジン骨格を持つ化合物として、以下の化合物を合成した。
【実施例Ａ−１】
0003908248.tif 000130
Ａ−１  ３−ベンジル−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
１）文献（特開昭６４−１６７６４）記載の方法に準じて、文献（ＵＳ４９７３６９５）既知化合物２−ベンジル−２−プロペナール（２７．７８ｇ，１９０ｍｍｏｌ）と、文献（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８９，３７，３２３６．）既知化合物２−アミノブタンジカルボン酸  ジエチルエステル（２９．９５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を反応させた後、４Ｎ水酸化ナトリウム（１６０ｍｌ，６４０ｍｍｏｌ）でアルカリ加水分解して、２−ベンジルピリジン−２，３−ジカルボン酸ａ−２（２３．２２ｇ）を収率５６％で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０９（２Ｈ，ｓ）７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物２（２．５２ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）を無水酢酸中、１２０℃で２時間加熱後、溶媒を留去し、得られた酸無水物を文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，８２７．）記載の方法に準じて、加イソプロピルアルコール分解、続く酸塩化物の還元によって５−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピリジン−２−２カルボン酸  イソプロピルエステルａ−３（５６０ｍｇ）を収率２０％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｓｅｃ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１５−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
３）上記化合物ａ−３（５５０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を文献（ＷＯ０２／３０９３０）記載の方法に準じて、Ｎ−トシルグリシン  メチルエステルと光延反応に付した後、１Ｍナトリウムメトキシドで閉環させ、Ａ−１（５５７ｍｇ）を収率８５％で得た。
融点：１７４℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６９．３８；Ｈ，４．７９；Ｎ，９．５２．
分析値（％）：Ｃ，６９．４０；Ｈ，４．７８；Ｎ，９．３４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１２（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７６（１Ｈ，ｓ）．
実施例Ａ−１の方法に準じて、以下の化合物Ａ−２，３を合成した。
0003908248.tif 000131
【実施例Ａ−２】
Ａ−２  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２１８−２１９℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６５．３８；Ｈ，４．２０；Ｎ，８．９７．
分析値（％）：Ｃ，６５．１９；Ｈ，４．１９；Ｎ，８．９０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１３（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７７（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−３】
Ａ−３  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  エチルエステル
融点：２０９−２１１℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６６．２５；Ｈ，４．６３；Ｎ，８．５８．
分析値（％）：Ｃ，６６．０３；Ｈ，４．４４；Ｎ，８．４７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）．
２−（４−フルオロベンジル）−２−プロペナール６は、以下に示す方法によって合成した。
0003908248.tif 000132
１）文献（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８４，１２８７）記載の方法に準じて、４−フルオロヨードベンゼン（５０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）とアリルアルコール（２３ｍｌ，３３７ｍｍｏｌ）を酢酸パラジウム存在下、Ｈｅｃｋ反応に付し、減圧蒸留（９４−９６℃，７ｍｍＨｇ）によって３−（４−フルオロフェニル）プロピオナールａ−５（２７．５ｇ）を収率８０％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７３−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），９．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−５（５３ｇ，３４８ｍｍｏｌ）を３７％ホルマリン（３１．２ｍｌ）と、ジエチルアミン塩酸塩（３８．３ｇ）中で、１１０℃１時間加熱した後、エーテルを加え、３回水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧蒸留（１０１−１０３℃，８ｍｍＨｇ）によって、２−（４−フルオロベンジル）−２−プロペナールａ−６（４５．３ｇ）を収率７９％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５４（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９４−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−４】
Ａ−４  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸
0003908248.tif 000133
上記化合物Ａ−２（１５６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のメタノール−テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加え、１時間半加熱還流した。冷却後、２Ｎ塩酸を加え、溶媒を濃縮した。析出した結晶を濾取し、水、エーテルで洗浄した。さらにアセトンで結晶を洗浄し、Ａ−４（７２ｍｇ）を収率４８％で得た。
融点：２５７℃
ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１９（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【実施例Ａ−５】
Ａ−５  ３−ベンジル−５−クロロ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000134
上記化合物Ａ−１（１１８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（５９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、３０分加熱還流した。冷却後、溶媒を濃縮しメタノールを加えた。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄した。得られた結晶をメタノール−クロロホルムで再結晶し、Ａ−５（６９ｍｇ）を収率５２％で得た。
融点：２０９−２１０℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６２．１１；Ｈ，３．９９；Ｎ，８．５２．
分析値（％）：Ｃ，６２．１７；Ｈ，３．９０；Ｎ，８．４４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１１（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３９（５Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９，２．１Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−６】
Ａ−６  ３−ベンジル−５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000135
上記化合物Ａ−１（１０６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液に、０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄した。得られた結晶をメタノール−クロロホルムで再結晶し、Ａ−６（１０８ｍｇ）を収率８１％で得た。
融点：２１３−２１４℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，５４．７１；Ｈ，３．５１；Ｎ，７．５１．
分析値（％）：Ｃ，５４．７７；Ｈ，３．３５；Ｎ，７．３５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１１（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３９（５Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９，２．１Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７７（１Ｈ，ｓ）．
実施例Ａ−６の方法に準じて、以下の化合物Ａ−７，８を合成した。
0003908248.tif 000136
【実施例Ａ−７】
Ａ−７  ５−ブロモ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２３４−２３６℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，５２．１９；Ｈ，３．０９；Ｎ，７．１６．
分析値（％）：Ｃ，５２．２９；Ｈ，２．９９；Ｎ，７．０５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１１（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９，２．１Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−８】
Ａ−８  ５−ブロモ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  エチルエステル
融点：１５４−１５５℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，５３．３５；Ｈ，３．４８；Ｎ，６．９１．
分析値（％）：Ｃ，５３．４２；Ｈ，３．１４；Ｎ，６．９１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−９】
0003908248.tif 000137
Ａ−９  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルアミノ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）上記化合物Ａ−７（３．２８ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．６７ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６０ｍｌ）に、塩化トシル（１．６０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらに、塩化トシル（１６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。析出した結晶を濾取し、イソプロパノール−アセトンで洗浄して、ａ−７（４．０８ｇ）を収率８９％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）文献（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２，１１０１．）記載の方法に準じて、窒素気流下、上記化合物ａ−７（６１３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）とメタンスルホンアミド（１２７ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を酢酸パラジウム（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、キサントポス（４３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４８９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）存在下、ジオキサン中で２時間加熱還流して、化合物ａ−８（６１８ｍｇ）を収率９８％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．２３（１Ｈ，ｓ）．
３）上記化合物ａ−８（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）に、氷冷下、１Ｍナトリウムメトキシド（０．８ｍｌ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え中和し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、Ａ−９（５９ｍｇ）を収率５４％で得た。
融点：２０５−２１０℃
ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５３（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例Ａ−９の方法に準じて、以下の化合物Ａ−１０，１１を合成した。
【実施例Ａ−１０】
Ａ−１０  ５−アセチルアミノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000138
融点：２６３−２６７℃
ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１１】
0003908248.tif 000139
Ａ−１１  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２６０−２６２℃
ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７０（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１２】
0003908248.tif 000140
Ａ−１２  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（Ｎ−メチル）メタンスルホニルアミノ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）上記化合物８（３０６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に炭酸セシウム（１７６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．０３４ｍｌ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下室温で一晩攪拌した。さらに、炭酸セシウム（１１７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．０２２ｍｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を追加し、３日間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ａ−９（２３３ｍｇ）を収率７４％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−９から実施例Ａ−９の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１２を合成した。
融点：１９０−１９２℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５４．４１；Ｈ，４．３３；Ｎ，１０．０２．
分析値（％）：Ｃ，５４．１３；Ｈ，４．０４；Ｎ，９．８４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．８１（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１３】
Ａ−１３  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000141
１）上記化合物Ａ−２（３．５６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２００ｍｌ）に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．０６ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣に、クロロホルムを加え、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄し、ａ−１０（４．９７ｇ）を収率９９％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１０（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．７６（１Ｈ，ｓ）．
２）上記化合物ａ−１０から実施例９の方法に準じて、化合物Ａ−１３を合成した。
融点：２６０−２６４℃
ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５３−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．８４（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１４】
0003908248.tif 000142
Ａ−１４  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５，７−カルボン酸７−メチルエステル
１）上記化合物ａ−１０を実施例Ａ−９の（１）の方法に準じて、化合物ａ−１２を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−１２（５９２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１２ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）、２−（トリメチルシリル）エタノール（１．４３ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、室温で１日攪拌した。反応液に、希塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ａ−１３（４９０ｍｇ）を収率８０％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１１（９Ｈ，ｓ），１．１８−１．２４（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８３（８Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．５２−４．５８（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｍ）．
３）上記化合物ａ−１３（４８０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に、氷冷下、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ｍｌ）を滴下し、室温で攪拌した。３０分後さらに１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（０．８ｍｌ）を滴下し、室温で３０分攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して、残渣ａ−１４（４３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．６６（１Ｈ，ｍ）．
４）上記化合物ａ−１４から実施例Ａ−９の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１４を合成した。
融点：１８４−１８６℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６０．６８；Ｈ，３．６８；Ｎ，７．８６．
分析値（％）：Ｃ，６０．４６；Ｈ，３．５３；Ｎ，７．８７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｍ），１１．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１５】
Ａ−１５  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−５，７−カルボン酸  ジメチルエステル
0003908248.tif 000143
１）上記化合物ａ−１０（８．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド懸濁液（８０ｍｌ）に、ＤＢＵ（４．４８ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（３．５６ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に、０．５Ｍクエン酸水溶液、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、ａ−１５（７．６４ｇ）を収率７２％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−１５（２６４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（５．６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に、希塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、ａ−１６（１９９ｍｇ）を収率８７％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５７（２Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｍ）．
３）上記化合物ａ−１６（１１５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍｌ）に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、希水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７．２に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層をｐＨ７．２リン酸緩衝液で洗浄した。溶媒を留去し析出した結晶を、メタノール−クロロホルムで再結晶し、Ａ−１５（６９ｍｇ）を収率７４％で得た。
融点：１９１−１９４℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６１．６２；Ｈ，４．０８；Ｎ，７．５６．
分析値（％）：Ｃ，６１．８６；Ｈ，３．９２；Ｎ，７．５２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０６（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｍ），１２．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１６】
0003908248.tif 000144
Ａ−１６  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（イソプロピルアミノ）カルボニル−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）上記化合物ａ−１０（２．３２ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（９０ｍｌ）に、塩化４−メトキシベンジル（１．０８ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．８２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩加熱攪拌した。冷却後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。析出した結晶をジイソプロピルエーテル−メタノールで再結晶し、ａ−１７（１．７５ｇ）を収率５９％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−１７から実施例Ａ−１４の（２）（３）の方法に準じて、化合物ａ−１８を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｍ），１１．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
３）上記化合物ａ−１８（１３０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍｌ）に、ジイソプロピルアミン（０．０２６ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（５８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。析出した結晶をメタノールで洗浄し、ａ−１９（１２０ｍｇ）を収率８５％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．５８（２Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｍ）．
４）上記化合物ａ−１９から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１６を合成した。
融点：１７０−１７２℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６３．４７；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．５７．
分析値（％）：Ｃ，６３．１８；Ｈ，５．０５；Ｎ，１０．５２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．９４（１Ｈ，ｍ），１１．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１７】
Ａ−１７  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000145
実施例Ａ−１６の方法に準じて、化合物Ａ−１７を合成した。
融点：１４５−１４６℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．８８；Ｎ，１０．１６．
分析値（％）：Ｃ，６０．８９；Ｈ，４．８７；Ｎ，１０．２６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｔ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｍ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１８】
0003908248.tif 000146
Ａ−１８  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）上記化合物ａ−１５（５２８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、窒素気流下室温で、プロパルギルアルコール（０．０８７ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液に、０．５Ｍクエン酸水溶液、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、０．５Ｍクエン酸水溶液、水で洗浄した。濾過後、溶媒留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ａ−２０（４１０ｍｇ）を収率９０％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．６０（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−２０から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１８を合成した。
融点：２０５−２０８℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４  ０．１Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６５．２５；Ｈ，４．１６；Ｎ，７．６５．
分析値（％）：Ｃ，６４．９８；Ｈ，３．９９；Ｎ，７．６９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９７（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１９】
Ａ−１９  １−［３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル］プロパン−１−オン
0003908248.tif 000147
１）上記化合物Ａ−２から実施例Ａ−１６の（１）の方法に準じて、化合物ａ−２１を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−２１（３０３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）に、窒素気流、ドライアイス−アセトン浴冷却下、１Ｍ臭化エチルマグネシウム（０．８４ｍｌ）を加え，同温度で４時間半攪拌した。反応液に、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ａ−２２（２００ｍｇ）を収率６６％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．４９（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
３）上記化合物ａ−２２から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１９を合成した。
融点：１５９℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６９．６７；Ｈ，４．８７；Ｎ，９．０３．
分析値（％）：Ｃ，６９．８０；Ｈ，４．８１；Ｎ，９．０２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１３．４０（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−２０】
Ａ−２０  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
0003908248.tif 000148
１）上記化合物ａ−２１（３１０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール溶液（４ｍｌ）に、氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に希塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去してａ−２３（３１９ｍｇ）を定量的に得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−２３から実施例Ａ−１６の（３）の方法に準じて、化合物ａ−２４を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｔ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
３）上記化合物ａ−２４から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−２０を合成した。
融点：１４７−１５０℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．１１；Ｎ，１１．８２．
分析値（％）：Ｃ，６３．８２；Ｈ，４．９７；Ｎ，１１．６５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４３（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｂｒｔ），８．５７（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．３５（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−２１】
Ａ−２１  ３−ベンジル−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000149
文献（ＷＯ０２／３０９３０）記載の方法に準じて、上記化合物Ａ−１から３工程で化合物Ａ−２１を合成した。
融点：１８６℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５９．００；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．８０．
分析値（％）：Ｃ，５８．８５；Ｈ，４．８１；Ｎ，９．８４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１−２．５８（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７１（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−２２】
Ａ−２２  ３−（４−フルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000150
文献（ＷＯ０２／３０９３０）記載の方法に準じて、上記化合物Ａ−２から３工程で化合物Ａ−２１を合成した。
融点：１８３−１８５℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５６．６２；Ｈ，４．５３；Ｎ，９．４３，Ｆ，４．２６；Ｓ，７．２０．
分析値（％）：Ｃ，５６．６０；Ｈ，４．３３；Ｎ，９．２８，Ｆ，４．３３；Ｓ，７．１１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．７０（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．３８−８．４２（１Ｈ，ｍ），８．９８−９．０２（１Ｈ，ｍ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−２３】
Ａ−２３  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（モルホリンカルボニル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000151
１）上記化合物ａ−１５（２６４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、モルホリン（０．４４ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液に、０．５Ｍクエン酸水溶液、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水で２回洗浄し、濾過後、溶媒留去した。析出した結晶をメタノールで洗浄し、ａ−２５（１９５ｍｇ）を収率７６％で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４２−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．９１（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．６１（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
２）実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−２３を合成した。
融点：２３５−２３６℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６２．１１；Ｈ，４．７４；Ｎ，９．８８；Ｆ，４．４７．
分析値（％）：Ｃ，６１．９９；Ｈ，４．６６；Ｎ，９．９０；Ｆ，４．６６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４２−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−２４】
Ａ−２４  ５−（ジエチルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000152
実施例Ａ−２３の方法に準じて、化合物Ａ−２４を合成した。
融点：１７９−１８０℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４  ０．９Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６１．７９；Ｈ，５．６１；Ｎ，９．８３；Ｆ，４．４４．
分析値（％）：Ｃ，６１．８８；Ｈ，５．７０；Ｎ，９．９４；Ｆ，４．６３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−２５】
Ａ−２５  ３−（４−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000153
１）上記化合物ａ−１５（２６４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェニルボロン酸（８４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を酢酸パラジウム（５．６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、キサントポス（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）存在下、ジオキサン中で４時間加熱還流した。反応液に、０．５Ｍクエン酸水溶液、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水で２回洗浄し、濾過後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、メタノールで再結晶し、化合物ａ−２６（１７１ｍｇ）を収率６９％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．５９（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−２６から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−２５を合成した。
融点：１９５−１９６℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６７．９８；Ｈ，３．９７；Ｎ，６．８９；Ｆ，９．３５．
分析値（％）：Ｃ，６８．０６；Ｈ，３．８９；Ｎ，７．０８；Ｆ，９．６８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１０（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．８２（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−２６】
Ａ−２６  ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
0003908248.tif 000154
１）上記化合物ａ−１５から実施例Ａ−９の（２）の方法に準じて、化合物ａ−２７を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８４（６Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．８２（１Ｈ，ｓ）．
２）上記化合物ａ−２７から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−２６を合成した。
融点：１５９−１６０℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５２．５３；Ｈ，４．４１；Ｎ，１２．９０；Ｆ，４．３７；Ｓ，７．３８．
分析値（％）：Ｃ，５２．５６；Ｈ，４．１４；Ｎ，１２．９４；Ｆ，４．５０；Ｓ，７．４９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８２（６Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ），１１．５３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−２７】
Ａ−２７  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（メタンスルホニルアミノ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルアミド
0003908248.tif 000155
１）上記化合物ａ−１５から実施例Ａ−９の（２）の方法に準じて、化合物ａ−２８を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１４（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．１１（１Ｈ，ｓ）．
２）上記化合物ａ−２８（１．４９ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のメタノール−テトラヒドロフラン−ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（９ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、０．５Ｍクエン酸水溶液、さらに１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル−アセトンで洗浄し、ａ−２９（１．３１ｇ）を収率９１％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１４（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４１（５Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
３）上記化合物ａ−２９から実施例Ａ−１６の（３）の方法に準じて、化合物ａ−３０を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４３（５Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．３６（１Ｈ，ｓ）．
４）上記化合物ａ−３０から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−２７を合成した。
融点：２３４−２３５℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５３．４６；Ｈ，４．２４；Ｎ，１３．８５；Ｆ，４．７０；Ｓ，７．９３．
分析値（％）：Ｃ，５３．５１；Ｈ，４．１４；Ｎ，１３．８７；Ｆ，４．７６；Ｓ，７．８７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ），１３．５５（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−２８】
Ａ−２８  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルアミノ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
0003908248.tif 000156
実施例Ａ−２７の方法に準じて、化合物Ａ−２８を合成した。
融点：２４１−２４２℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５３．５６；Ｈ，４．７２；Ｎ，１２．４９；Ｆ，４．２４；Ｓ，７．１５．
分析値（％）：Ｃ，５３．５９；Ｈ，４．５５；Ｎ，１２．５５；Ｆ，４．２２；Ｓ，７．１２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５９（４Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．７８（１Ｈ，ｓ），１３．１３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−２９】
Ａ−２９  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルアミノ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  イソプロピルアミド
0003908248.tif 000157
実施例Ａ−２７の方法に準じて、化合物Ａ−２９を合成した。
融点：１６７−１６８℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５５．５４；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．９６；Ｆ，４．３９；Ｓ，７．４１．
分析値（％）：Ｃ，５５．５３；Ｈ，４．７９；Ｎ，１２．８７；Ｆ，４．３９；Ｓ，７．４４
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．０２（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−３０〜Ａ−３３】
実施例Ａ−２６の方法に準じて、化合物Ａ−３０〜Ａ−３３を合成した。
0003908248.tif 000158
Ａ−３０．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（イソプロピルスルホニル）アミノ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１３８−１３９℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ１Ｎ３Ｏ５Ｓ１として
計算値（％）：Ｃ，５５．４２；Ｈ，４．６５；Ｎ，９．６９；Ｆ，４．３８；Ｓ，７．４０．
分析値（％）：Ｃ，５５．４８；Ｈ，４．４１；Ｎ，９．７７；Ｆ，４．２２；Ｓ，７．２１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｓ），１１．８７（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−３１．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１８０−１８１℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ１として
計算値（％）：Ｃ，５６．９０；Ｈ，３．５３；Ｎ，８．６６；Ｆ，７．８３；Ｓ，６．６１．
分析値（％）：Ｃ，５６．８８；Ｈ，３．３８；Ｎ，８．７８；Ｆ，７．６０；Ｓ，６．３７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．９８−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−３２．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（エチルスルホニル）アミノ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１９７−１９８℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ１Ｎ３Ｏ５Ｓ１として
計算値（％）：Ｃ，５４．４１；Ｈ，４．３３；Ｎ，１０．０２；Ｆ，４．５３；Ｓ，７．６４．
分析値（％）：Ｃ，５４．４１；Ｈ，４．０３；Ｎ，１０．０９；Ｆ，４．３０；Ｓ，７．４５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．３５（１Ｈ，ｓ），１１．８７（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−３３．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（ベンジルスルホニル）アミノ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２０３−２０４℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ１Ｎ３Ｏ５Ｓ１として
計算値（％）：Ｃ，５９．８７；Ｈ，４．１９；Ｎ，８．７３；Ｆ，３．９５；Ｓ，６．６６．
分析値（％）：Ｃ，６０．００；Ｈ，４．００；Ｎ，８．８７；Ｆ，３．７７；Ｓ，６．３８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０４（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．３４（９Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．２２（１Ｈ，ｓ），１１．４４（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−３４〜Ａ−４４】
実施例Ａ−２６の方法に準じて、化合物Ａ−３４〜Ａ−４４を合成した。
0003908248.tif 000159
Ａ−３４．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−メトキシ−１−プロピオニル）アミノ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２０５−２０６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−３５．５−ベンゾイルアミノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２０９−２１０℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６６．８２；Ｈ，４．２１；Ｎ，９．７４；Ｆ，４．４０．
分析値（％）：Ｃ，６６．９１；Ｈ，４．１７；Ｎ，９．６９；Ｆ，４．２８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１０（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．９０−８．６０（４Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−３６．５−（３，３−ジメチルウレイド）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２４４−２４５℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６０．３０；Ｈ，４．８１；Ｎ，１４．０６；Ｆ，４．７７．
分析値（％）：Ｃ，６０．０１；Ｈ，４．６９；Ｎ，１３．７６；Ｆ，４．６５．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９５（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１１．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−３７．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（イソブチリルアミノ）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２４８−２５２℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−３８．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（プロピオニルアミノ）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２３２−２３５．５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ），１１．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−３９．５−［（シクロプロパンカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２５３−２５６℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５−０．８４（４Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｓ），１１．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−４０．５−［（シクロヘキサンカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２５４−２５８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），
Ａ−４１．５−［［（エトキシカルボニル）アセチル］アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２０８−２１０．５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．８２（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−４２．５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６」ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２４７−２４９℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６０．１５；Ｈ，４．５４；Ｎ，１０．５２；Ｆ，４．７６．
分析値（％）：Ｃ，６０．０３；Ｈ，４．５０；Ｎ，１０．５５；Ｆ，４．６４．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−４３．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２０４−２０５℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６０．４０；Ｈ，３．６９；Ｎ，９．６１；Ｆ，４．３４；Ｓ，７．３３．
分析値（％）：Ｃ，６０．４４；Ｈ，３．７５；Ｎ，９．５７；Ｆ，４．２１；Ｓ，７．０３．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．１２−８．１８（２Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．０４（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−４４．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（イソキサゾール−５−カルボニル）アミノ］−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２１８−２２０℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，５９．７２；Ｈ，３．５８；Ｎ，１３．２６；Ｆ，４．５０．
分析値（％）：Ｃ，５９．７４；Ｈ，３．７１；Ｎ，１３．０２；Ｆ，４．３０．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．４６（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−４５〜Ａ−５１】
実施例Ａ−１８の方法に準じて、化合物Ａ−４５〜Ａ−５１を合成した。
0003908248.tif 000160
Ａ−４５．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−メトキシ−１−プロピニル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１９０−１９１℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６６．３１；Ｈ，４．５０；Ｆ，４．９９；Ｎ，７．３６．
分析値（％）：Ｃ，６６．１９；Ｈ，４．３７；Ｆ，４．８２；Ｎ，７．３８．
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．３４（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
Ａ−４６．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（フェニルエチニル）−［１，６］−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２３８−２３９℃
元素分析：Ｃ２５Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，７２．８１；Ｈ，４．１５；Ｆ，４．６１；Ｎ，６．７９．
分析値（％）：Ｃ，７１．８８；Ｈ，４．２０；Ｆ，４．６０；Ｎ，６．８１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１３（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．５１（４Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９９（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−４７．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（ペンチン−１−イル）−［１，６］−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１９７−１９８℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６９．８３；Ｈ，５．０６；Ｆ，５．０２；Ｎ，７．４０．
分析値（％）：Ｃ，６９．６７；Ｈ，４．８９；Ｆ，４．８２；Ｎ，７．５０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．８９（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−４８．−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（メトキシカルボニル）エチニル］−［１，６］−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１７１℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６３．９６；Ｈ，３．８３；Ｆ，４．８２；Ｎ，７．１０．
分析値（％）：Ｃ，６３．９３；Ｈ，３．６４；Ｆ，４．６９；Ｎ，７．２１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−４９．５−［３−（アセチルアミノ）プロピン−１−イル］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２０９−２１１℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．８６；Ｈ，４．４５；Ｆ，４．６６；Ｎ，１０．３１．
分析値（％）：Ｃ，６４．６１；Ｈ，４．４２；Ｆ，４．４５；Ｎ，１０．３８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．８１（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−５０．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［３−（メタンスルホニルアミノ）プロピン−１−イル］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２２３−２２５℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５Ｓ１として
計算値（％）：Ｃ，５６．８８；Ｈ，４．０９；Ｆ，４．２８；Ｎ，９．４８；Ｓ，７．２３．
分析値（％）：Ｃ，５６．７１；Ｈ，４．０８；Ｆ，４．２１；Ｎ，９．４７；Ｓ，７．３５．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０４（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
Ａ−５１．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２１５−２１６℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ１Ｎ４Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６８．５６；Ｈ，５．０３；Ｆ，４．５２；Ｎ，６．６６．
分析値（％）：Ｃ，６８．３４；Ｈ，４．９７；Ｆ，４．３８；Ｎ，６．７６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−２．０５（８Ｈ，ｍ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−５２】
0003908248.tif 000161
Ａ−５２．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（モルホリン−４−イル）カルバモイル］−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
１）上記化合物ａ−１５から実施例Ａ−１４の（２）の方法に準じて、化合物ａ−３１を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（２Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｍ）．
２）上記化合物ａ−３１から実施例Ａ−１４の（３）の方法に準じて、化合物ａ−３２を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．７７（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．４２（２Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｍ），１１．４（１Ｈ，ｓ）．
３）上記化合物ａ−３２（２８３ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）、４−アミノモルフォリン（０．０６９ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を室温下終夜攪拌後、反応液に１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）を加え酢酸エチルで２回抽出した。抽出有機層をクエン酸水溶液と水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣アモルファスをカラムクロマトグラフィーにて精製後、得られた白色固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、目的のａ−３３を白色固体（２９２ｍｇ）として定量的に得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｍ）．
４）上記化合物ａ−３３から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−５２を合成した。
分解点：２２９℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６０．００；Ｈ，４．８１；Ｆ，４．３１；Ｎ，１２．７２．
分析値（％）：Ｃ，５９．７４；Ｈ，４．７３；Ｆ，４．１９；Ｎ，１２．４５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｍ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−５３〜Ａ−５８】
実施例Ａ−５２の方法に準じて、化合物Ａ−５３〜Ａ−５８を合成した。
0003908248.tif 000162
Ａ−５３．５−（Ｎ’−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
融点：２４６−２４８℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ４Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，５８．２５；Ｈ，４．１６；Ｆ，４．６１；Ｎ，１３．５９．
分析値（％）：Ｃ，５８．１５；Ｈ，４．０６；Ｆ，４．３９；Ｎ，１３．４５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１２．０３（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−５４．５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
融点：２２６−２２７℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６３．００；Ｈ，５．２９；Ｆ，４．３３；Ｎ，１２．７８．
分析値（％）：Ｃ，６２．９５；Ｈ，５．０７；Ｆ，４．１９；Ｎ，１２．６８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−５５．５−［（チアゾール−２−イル）アミノカルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
融点：１９８℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５７．５３；Ｈ，３．４５；Ｆ，４．３３；Ｎ，１２．７８；Ｓ，７．３１．
分析値（％）：Ｃ，５７．３８；Ｈ，３．２８；Ｆ，４．２２；Ｎ，１２．６２；Ｓ，７．２８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１６（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．９１（１Ｈ，ｍ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−５６．５−［［（ジメチルカルバモイル）メチル］カルバモイル］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
融点：１９４−１９６℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６０．００；Ｈ，４．８１；Ｆ，４．３１；Ｎ，１２．７２．
分析値（％）：Ｃ，５９．９３；Ｈ，４．６４；Ｆ，４．１０；Ｎ，１２．４９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０６（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｍ），１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−５７．５−［３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピルカルバモイル］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
融点：１３３−１３４℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ６として
計算値（％）：Ｃ，５４．２３；Ｈ，３．７６；Ｆ，１４．９２；Ｎ，８．２５．
分析値（％）：Ｃ，５４．２０；Ｈ，３．６８；Ｆ，１２．６２；Ｎ，８．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６．３Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６．３Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｍ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−５８．５−［（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
融点：１８４−１８５℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．８８；Ｆ，４．６０；Ｎ，１０．１６．
分析値（％）：Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．８８；Ｆ，４．４２；Ｎ，１０．１４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６．３Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｂｒ），３．６８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６．６Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，５．７Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．２３（ｓ，２Ｈ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｍ），１１．８７（１Ｈ，ｂｒ）．
【実施例Ａ−５９】
0003908248.tif 000163
Ａ−５９．５−アミノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
１）上記化合物ａ−３２（９．４９ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（５．７２ｍｌ，２５．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１４ｍｌ，２９．７ｍｍｏｌ）、２−（トリメチルシリル）エタノール（４．２６ｍｌ，２９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９５ｍｌ）溶液を、窒素気流下３時間加熱還流した。室温に戻した反応液に１０％クエン酸水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して化合物ａ−３４の粗生成物を（１４．３１ｇ）油状物質として得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
２）上記化合物ａ−３４の粗生成物（１４．３１ｇ）のテトラヒドロフラン（９５ｍｌ）溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ）とフッ化カリウム（１．８６ｇ）を加え、室温下終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶し、化合物ａ−３５（７．４８ｇ）を収率８４％で得た。更に２番晶として４３１ｍｇを得た。
融点：１５９−１６０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
３）上記化合物ａ−３５を実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−５９を合成した。
融点：１９８−１９９℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６２．３８；Ｈ，４．３１；Ｆ，５．８０；Ｎ，１２．８４．
分析値（％）：Ｃ，６２．２０；Ｈ，４．３６；Ｆ，５．６８；Ｎ，１２．７５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．２２（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−６０】
0003908248.tif 000164
Ａ−６０．５−［（エトキシオキサリル）アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
１）上記化合物ａ−３５（２５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０７２ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、氷冷下塩化エトキシオキサリル（０．０８ｍｌ）を加え、窒素気流下４０分間攪拌した。反応液に０．５Ｍクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して化合物ａ−３６（３０７ｍｇ）を収率９９％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５５（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
２）上記化合物ａ−３６を実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−６０を合成した。
融点：１８２−１８４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（２ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例Ａ−６１〜Ａ−７４】
実施例Ａ−６０の方法に準じて、化合物Ａ−６１〜Ａ−７４を合成した。
0003908248.tif 000165
Ａ−６１．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−メトキシアセチル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２０８−２０９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５３（３Ｈ，ｓ），４．１１（５Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−６２．５−［［３−（エトキシカルボニル）プロピオニル］アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２１４−２１５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−６３．５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２１４−１２５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．００（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−６４．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２５３−２５５℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，５９．２２；Ｈ，４．１９；Ｎ，１０．９０；Ｆ，４．９３．
分析値（％）：Ｃ，５９．０６；Ｈ，４．０３；Ｎ，１０．８９；Ｆ，４．７８．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６３（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−６５．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（ピリミジン−２−カルボニル）アミノ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２３６−２３７℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ５Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６０．９７；Ｈ，３．７２；Ｎ，１６．１６；Ｆ，４．３８．
分析値（％）：Ｃ，６１．０４；Ｈ，３．６１；Ｎ，１６．０９；Ｆ，４．１６．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．１６（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−６６．３−（４−フルオロベンジル）−５−（フラン−２−カルボニル）アミノ−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２００−２０２℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ８Ｏ５０．５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６１．４０；Ｈ，３．９８；Ｎ，９．７６；Ｆ，４．４１．
分折値（％）：Ｃ，６１．２８；Ｈ，３．７６；Ｎ，９．９３；Ｆ，４．２４．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．８７（１Ｈ，ｓ），１１．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−６７．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル）アミノ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２１４−２１５℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４  ０．６Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５６．３６；Ｈ，４．１９；Ｎ，１８．６０；Ｆ，４．２０．
分析値（％）：Ｃ，５６．３５；Ｈ，４．１１；Ｎ，１８．６５；Ｆ，４．０６．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．７７（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−６８．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（イソプロポキシカルボニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２５７−２５８℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．８８；Ｎ，１０．１６；Ｆ，４．６０．
分析値（％）：Ｃ，６０．９８；Ｈ，５．１５；Ｎ，１０．１７；Ｆ，４．４３．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．７５−４．８６（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．８２（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−６９．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２４６−２４７℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ６として
計算値（％）：Ｃ，５８．７４；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．７９；Ｆ，４．４２．
分析値（％）：Ｃ，５８．６９；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．７０；Ｆ，４．２６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２４（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．６７（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−７０．５−［［２−（アセチルアミノ）アセチル］アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２５４−２５６℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．２７−８．３４（２Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１０．５８（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−７１．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［［２−（メタンスルホニルアミノ）アセチル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２０４−２０５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．００（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．６６（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−７２．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［［２−（メチルカルバモイル）アセチル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２４９−２５０℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−７３．５−［［２−（ジメチルカルバモイル）アセチル］アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２３９−２４１℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８９（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−７４．５−［［２−（カルバモイル）アセチル］アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２２４−２２６℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３７（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−７５】
0003908248.tif 000166
Ａ−７５．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（１，１，１−トリフルオロエチル）スルホニルアミノ］−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
１）上記化合物ａ−３５（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、氷冷２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（３２８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下４０分間攪拌した。反応液に０．５Ｍクエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して化合物ａ−３７（２７８ｍｇ）を収率６９％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１８．２Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．２０（１Ｈ，ｓ）．
２）上記化合物ａ−３７から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−７５を合成した。
融点：２１９−２２０℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ５Ｓ１  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，４７．８４；Ｈ，３．２５；Ｎ，８．８１；Ｆ，１５．９３；Ｓ，６．７２．
分析値（％）：Ｃ，４８．２２；Ｈ，３．１０；Ｎ，９．００；Ｆ，１５．５３；Ｓ，６．６０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１８．０Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｓ），１１．９４（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−７６〜Ａ−７８】
実施例Ａ−７５の方法に準じて、化合物Ａ−７６〜Ａ−７８を合成した。
0003908248.tif 000167
Ａ−７６．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［［（メトキシカルボニル）メタンスルホニル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１９７−１９９℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ１Ｎ３Ｏ７Ｓ１として
計算値（％）：Ｃ，５１．８３；Ｈ，３．９１；Ｎ，９．０７；Ｆ，４．１０；Ｓ，６．９２．
分析値（％）：Ｃ，５１．９１；Ｈ，４．１４；Ｎ，９．１０；Ｆ，３．９５；Ｓ，６．９７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６８（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．０２  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−７７．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［［（３−メチルブタン）−１−スルホニル］アミノ］−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１７１−１７３℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ１Ｎ３Ｏ５Ｓ１として
計算値（％）：Ｃ，５７．２５；Ｈ，５．２４；Ｎ，９．１０；Ｆ，４．１２；Ｓ，６．９５．
分析値（％）：Ｃ，５７．３６；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．１４；Ｆ，４．０２；Ｓ，７．２２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２  ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６７−１．７３（３Ｈ，ｍ），３．１５−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−７８．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−フェニルエタン）スルホニルアミノ］−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１８５−１８７℃
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ１Ｎ３Ｏ５Ｓ１として
計算値（％）：Ｃ，６０．６０；Ｈ，４．４８；Ｎ，８．４８；Ｆ，３．８３；Ｓ，６．４７．
分析値（％）：Ｃ，６０．６１；Ｈ，４．７７；Ｎ，８．５０；Ｆ，３．７２；Ｓ，６．４７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．００−７．２０（９Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−７９】
0003908248.tif 000168
Ａ−７９．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［２−（１−メトキシ）プロピル］エステル
１）窒素気流下、上記化合物Ａ−２（５．００ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１．９９ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（５．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル４０％トルエン溶液（１０．４ｍｌ）を滴下し、同温にて２０分間攪拌した。更に室温に戻しながら２時間４５分攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（４０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）から結晶化して化合物ａ−３８（４．８３ｇ）を収率７５％で得た。
融点：９７−９８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．５９（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−３８（４．８３ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）−メタノール（２５ｍｌ）混合溶媒に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（７．８ｍｌ）を加えて室温下２時間攪拌した。反応液に２規定塩酸（７．８ｍｌ）を加えて、減圧下有機溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化して化合物ａ−３９（４．５０ｇ）を収率９７％で得た。
融点：１２４−１２５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２５（２Ｈ，ｓ），５．７４（２Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
３）上記化合物ａ−３９（３８８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、−１−メトキシ−２−プロパノール（０．１３ｍｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１２２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液にＷＳＣＤ塩酸塩（２６８ｍｇ）を加えて室温下４時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、１０％クエン酸及び１規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して化合物ａ−４０（２３６ｍｇ）を収率５１％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４．５Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．３７−５．４６（１Ｈ，ｍ），５．５９（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
４）上記化合物ａ−４０を実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−７９を合成した。
融点：１３０−１３１℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．８６；Ｈ，５．１７；Ｆ，５．１３；Ｎ，７．５６．
分析値（％）：Ｃ，６４．８４；Ｈ，５．０３；Ｆ，４．９３；Ｎ，７．５１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．５Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．５Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．５４−５．６１（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９４（１Ｈ，ｂｓ）．
【実施例Ａ−８０〜Ａ−８４】
実施例Ａ−７９の方法に準じて、化合物Ａ−８０〜Ａ−８４を合成した。但し、実施例Ａ−８１については光延反応にてエステル化を行った。
0003908248.tif 000169
Ａ−８０．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）エステル
融点：１８３−１８４℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６５．９６；Ｈ，５．０１；Ｆ，４．９７；Ｎ，７．３３．
分析値（％）：Ｃ，６５．８３；Ｈ，４．８９；Ｆ，４．７５；Ｎ，７．２５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．３３−５．３９（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｂｓ）．
Ａ−８１．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（４−フルオロベンジル）エステル
融点：１６９−１７１℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６７．９８；Ｈ，３．９７；Ｆ，９．３５；Ｎ，６．８９．
分析値（％）：Ｃ，６８．０２；Ｈ，４．０１；Ｆ，８．６１；Ｎ，６．９１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２２（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．７５（１Ｈ，ｂｓ）．
Ａ−８２．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）エステル
融点：１６３−１６５℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６５．２４；Ｈ，５．２４；Ｆ，４．４９；Ｎ，９．９２．
分析値（％）：Ｃ，６５．１１；Ｈ，５．１４；Ｆ，４．３３；Ｎ，９．７８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．３４−５．４３（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．８４（１Ｈ，ｂｓ）．
Ａ−８３．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）エステル
融点：１８４−１８５℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５７．５１；Ｈ，４．８３；Ｆ，４．１３；Ｎ，９．１４；Ｓ，６．９８．
分析値（％）：Ｃ，５７．３８；Ｈ，４．７４；Ｆ，３．９８；Ｎ，９．０５；Ｓ，７．０７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．３０−５．３８（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７８（１Ｈ，ｂｓ）．
Ａ−８４．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（ピペリジン−４−イル）エステル塩酸塩
融点：２３０−２３２℃（ｄｅｃ）
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３．１．４ＨＣｌ．０．８Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５６．４４；Ｈ，５．１９；Ｆ，４．２５；Ｎ，９．４０；Ｃｌ，１１．１１．
分析値（％）：Ｃ，５６．３８；Ｈ，５．０１；Ｆ，４．１１；Ｎ，９．３８；Ｃｌ，１０．９０．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ），５．２５−５．３５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７１（２Ｈ，ｂｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【実施例Ａ−８５】
0003908248.tif 000170
Ａ−８５．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド
１）上記化合物ａ−３９から実施例Ａ−１６の（３）の方法に準じて、化合物ａ−４１を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．５５（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）ａ−４１から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−８５を合成した。
融点：１８０−１８１℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ１Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６６．４５；Ｈ，４．９６；Ｎ，１２．９２；Ｆ，５．８４．
分析値（％）：Ｃ，６６．４８；Ｈ，４．８０；Ｎ，１２．８８；Ｆ，５．８２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．００−３．８０（６Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−８６〜Ａ−９２】
実施例Ａ−８５の方法に準じて、化合物Ａ−８６〜Ａ−９２を合成した。
0003908248.tif 000171
Ａ−８６．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸Ｎ’−メチルヒドラジド
融点：１１９−１２０℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ１Ｎ４Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６２．５７；Ｈ，４．６３；Ｎ，１７．１７；Ｆ，５．８２．
分析値（％）：Ｃ，６２．５１；Ｈ，４．４８；Ｎ，１６．９５；Ｆ，６．０４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４０（３Ｈ，ｂｒｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−８７．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジド
融点：１３８−１３９℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ１Ｎ４Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６３．５２；Ｈ，５．０３；Ｎ，１６．４６；Ｆ，５．５８．
分析値（％）：Ｃ，６３．５３；Ｈ，５．０４；Ｎ，１６．３４；Ｆ，５．５９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７９（６Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
Ａ−８８．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メトキシアミド
融点：１９６−１９７℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ１Ｎ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６２．３８；Ｈ，４．３１；Ｎ，１２．８４；Ｆ，５．８０．
分析値（％）：Ｃ，６２．３９；Ｈ，４．３３；Ｎ，１２．６８；Ｆ，５．７６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
Ａ−８９．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  アミド
融点：２６７−２７０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
元素分析：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６４．６４；Ｈ，４．０７；Ｆ，６．３９；Ｎ，１４．１３．
分析値（％）：Ｃ，６４．３３；Ｈ，４．１０；Ｆ，６．６３；Ｎ，１４．１７．
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１４．０９（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−９０．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルアミド
融点：２５９−２６０℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６５．５９；Ｈ，４．５３；Ｆ，６．１０；Ｎ，１３．５０．
分析値（％）：Ｃ，６５．３７；Ｈ，４．５５；Ｆ，６．１４；Ｎ，１３．４２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．４０（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−９１．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−７−カルボン酸エチルアミド
融点：１８９−１９０℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６６．４５；Ｈ，４．９６；Ｆ，５．８４；Ｎ，１２．９２．
分析値（％）：Ｃ，６６．７０；Ｈ，４．９９；Ｆ，５．９４；Ｎ，１２．９５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．４９−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．４７（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−９２．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］−ナフチリジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
融点：１７９−１８０℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６７．２４；Ｈ，５．３５；Ｆ，５．６０；Ｎ，１２．３８．
分析値（％）：Ｃ，６７．５０；Ｈ，５．３３；Ｆ，５．８０；Ｎ，１２．４７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．５４（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−９３】
0003908248.tif 000172
Ａ−９３．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸２−メトキシエチルアミド
１）上記化合物ａ−２０から実施例Ａ−７９の（２）の方法に準じて、化合物ａ−４２を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２５（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．７３（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
２）ａ−４２から実施例Ａ−１６の（３）の方法に準じて、化合物ａ−４３を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
３）ａ−４３から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−９３を合成した。
融点：１５６−１５７℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ１Ｎ３Ｏ４  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．９８；Ｈ，４．９８；Ｎ，１０．１７；Ｆ，４．６０．
分析値（％）：Ｃ，６３．９９；Ｈ，４．７９；Ｎ，１０．１３；Ｆ，４．８４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４３（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．６８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−９４〜Ａ−９８】
実施例Ａ−９３の方法に準じて、化合物Ａ−９４〜Ａ−９８を合成した。
0003908248.tif 000173
Ａ−９４．−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸アミド
融点：２４１−２４２℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ１Ｎ３Ｏ３  ０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．９７；Ｈ，４．１３；Ｎ，１１．７８；Ｆ，５．３３．
分析値（％）：Ｃ，６３．８８；Ｈ，４．０１；Ｎ，１１．６７；Ｆ，５．３３
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．３１（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
Ａ−９５．−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メトキシアミド
融点：１７５−１７７℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ１Ｎ３Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６２．９９；Ｈ，４．２３；Ｎ，１１．０２；Ｆ，４．９８．
分析値（％）：Ｃ，６２．８１；Ｈ，４．３２；Ｎ，１０．９２；Ｆ，４．８２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．１９（１Ｈ，ｓ），１２．８８（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−９６．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
融点：１７５−１７７℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６７．１７；Ｈ，５．１２；Ｆ，４．８３；Ｎ，１０．６８．
分析値（％）：Ｃ，６７．２７；Ｈ，５．１２；Ｆ，４．７１；Ｎ，１０．６１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄ×７，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．８６（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−９７．−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジド
融点：１１５−１１７℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ１Ｎ４Ｏ３  ０．２Ｈ２Ｏ  ０．７Ｃ３Ｈ８Ｏ１（Ｉ−ＰｒＯＨ）として
計算値（％）：Ｃ，６３．０５；Ｈ，５．７３；Ｎ，１２．７３；Ｆ，４．３２．
分析値（％）：Ｃ，６２．９９；Ｈ，５．６９；Ｎ，１２．７９；Ｆ，４．２４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７８（６Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１３．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−９８．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルアミド
融点：１８５℃
Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＨＲ−ＦＡＢＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３＋Ｈとして
計算値（ｍ／ｚ）：３６６．１２５４．
測定値（ｍ／ｚ）：３６６．１２５０（Ｉｎｔ．１００％）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），８．０（１Ｈ，ｂｒ），８．３０（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．６８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−９９】
0003908248.tif 000174
Ａ−９９．７−アセチル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン
１）上記化合物ａ−３８から実施例Ａ−１９の（２）の方法に準じて、化合物ａ−４４を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６７（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−４４から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−９９を合成した。
融点：１７５−１７６℃
元素分析：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ１Ｎ２Ｏ３  ０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６８．０８；Ｈ，４．５０；Ｎ，９．３４；Ｆ，６．３３．
分析値（％）：Ｃ，６８．１３；Ｈ，４．６５；Ｎ，９．３４；Ｆ，６．４０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８６（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１００】
0003908248.tif 000175
実施例Ａ−９９の方法に準じて、化合物Ａ−１００を合成した。
Ａ−１００．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７−（４−メトキシブチリル）［１，６］ナフチリジン
融点：１１７−１１８℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ１Ｎ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６７．７９；Ｈ，５．４０；Ｎ，７．９１；Ｆ，５．３６．
分析値（％）：Ｃ，６７．６９；Ｈ，５．６４；Ｎ，７．９６；Ｆ，５．３６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．３５（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１０１】
0003908248.tif 000176
Ａ−１０１．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（モルフォリン−４−イル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
１）上記化合物ａ−１５を実施例Ａ−９の（２）の方法に準じて、化合物ａ−４５を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−４５を実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１０１を合成した。
融点：１８５−１８７℃
Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＨＲ−ＦＡＢＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４＋Ｈとして
計算値（ｍ／ｚ）：３９８．１５１６．
測定値（ｍ／ｚ）：３９８．１５２０（Ｉｎｔ．１００％）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．４８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１０２】
0003908248.tif 000177
実施例Ａ−１０１の方法に準じて、化合物Ａ−１０２を合成した。
Ａ−１０２．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
分解点：２５６℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６０．４５；Ｈ，４．０６；Ｆ，４．７８；Ｎ，１０．５７．
分析値（％）：Ｃ，６０．１９；Ｈ，４．０６；Ｆ，４．６３；Ｎ，１０．５２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０８（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．６７（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１０３】
0003908248.tif 000178
Ａ−１０３．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）ヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびフルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチル（０．２５５ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ）を氷冷下、ＨＭＰＡ（３ｍｌ）に加え、室温下１５分間攪拌した。これに化合物ａ−１５（５２８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１時間１０分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化して化合物ａ−４６（３．６０ｇ）を収率７６％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．６０（９Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−４６より実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１０３を合成した。
融点：１８４−１８５℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５６．８５；Ｈ，３．１８；Ｎ，７．３７；Ｆ，１９．９８．
分析値（％）：Ｃ，５６．７１；Ｈ，３．２３；Ｎ，７．３７；Ｆ，２０．３５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．１８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１０４】
0003908248.tif 000179
Ａ−１０４．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
１）上記化合物ａ−１５（３．１７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かし０℃に冷却した後，ナトリウムチオメトキシド（５４７ｍｇ，７．８０ｍｍｏｌ）を加え同温度で２時間撹拌した．ナトリウムチオメトキシド（４２ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を追加しさらに１時間撹拌した．反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え酢酸エチルで抽出した．抽出液を水，飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し得られた粗結晶をメタノールで洗浄し化合物ａ−４７（２．４０ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を８９％の収率で得た．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．
２）上記化合物ａ−４７を実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１０４を合成した。
融点：１５４−１５７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７２（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．４９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１０５】
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Ａ−１０５．５−アセチル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）化合物ａ−１５（２６４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８７ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）および１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．３３８ｍｌ，１．００ｍｍｏｌ）を室温下加え、１００℃で２時間３０分間攪拌した。反応液にＴＨＦ（１０ｍｌ）と２Ｎ塩酸（１．０ｍｌ）を加え室温下１５分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、化合物ａ−４８（２１３ｍｇ）を油状物質として収率９６％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８４（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｓ），７．００−７．６０（９Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−４８より実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１０５を合成した。
融点：１５４−１５５℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．４０；Ｈ，４．２７；Ｎ，７．９１；Ｆ，５．３６．
分析値（％）：Ｃ，６４．１９；Ｈ，４．３０；Ｎ，７．９０；Ｆ，５．２７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８４（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１０６】
0003908248.tif 000181
Ａ−１０６．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（メタンスルホニルアミノ）カルボニル］−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）化合物ａ−３２（４４６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１４３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（２８８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）懸濁液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１８３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を室温下加え、室温下２時間３０分間、加熱還流下１時間３０分間攪拌した。反応液に水と２Ｎ塩酸（０．８ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、化合物ａ−４９（３６１ｍｇ）を収率６９％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．７７（２Ｈ，ｓ），７．００−７．５５（９Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．
２）上記化合物ａ−４９より実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１０６を合成した。
融点：２３４−２３５℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ６Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５２．６５；Ｈ，３．７２；Ｎ，９．７０；Ｆ，４．３８；Ｓ，７．４０．
分析値（％）：Ｃ，５２．６７；Ｈ，３．８４；Ｎ，９．６１；Ｆ，４．３１；Ｓ，７．３６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４６（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．４２（１Ｈ，ｓ），１２．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１０７】
0003908248.tif 000182
Ａ−１０７．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［［Ｎ−（メタンスルホニル）−Ｎ−メチル］アミノカルボニル］−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）上記化合物ａ−４９（１３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、メタノール（０．０１６ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル４０％トルエン溶液（０．２０６ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて２時間３０分間攪拌した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、化合物ａ−５０（７７ｍｇ）を収率５６％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４８（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｓ），７．００−７．５６（９Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
２）上記化合物ａ−５０より実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１０７を合成した。
融点：１５５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４８（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２４（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１０８】
実施例Ａ−１０６の方法に準じて、化合物Ａ−１０８を合成した。
0003908248.tif 000183
Ａ−１０８．５−（ベンゼンスルホニルアミノ）カルボニル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２２８−２２９℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ６Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５８．１８；Ｈ，３．６６；Ｎ，８．４８；Ｆ，３．８３；Ｓ，６．４７．
分析値（％）：Ｃ，５８．３１；Ｈ，３．８４；Ｎ，８．３５；Ｆ，３．７７；Ｓ，６．３３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１６（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ），１２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１０９】
0003908248.tif 000184
Ａ−１０９．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
１）上記化合物ａ−４７（１．４３ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし０℃に冷却した後に，ｍ−クロロ過安息香酸（１．３８ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）を加え同温度で２時間撹拌した．ｍ−クロロ過安息香酸（４４２ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を追加しさらに２時間撹拌した．反応液に０．５Ｍチオ硫酸ナトリウムを加えクロロホルムで抽出した．抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した．化合物ａ−５１（１．５２ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）の結晶を９９％の収率で得た．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．６９（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（２Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−５１を実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１０９を合成した。
融点：１３２−１３３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５２（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），９．０４−９．０７（２Ｈ，ｍ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例Ａ−１１０】
0003908248.tif 000185
Ａ−１１０．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−メトキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
１）上記化合物ａ−５１（４８０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし０℃に冷却した後，２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．２４ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した．反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え酢酸エチルで抽出した．抽出液を水，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した．化合物ａ−５２（２３０ｍｇ，０．５３２ｍｍｏｌ）を５３％の収率で得た．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−５２を実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１１０を合成した。
融点：１３８−１３９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０６（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１１．４１（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１１１，Ａ−１１２】
実施例Ａ−１１０の方法に準じて、化合物Ａ−１１１，Ａ−１１２を合成した。
0003908248.tif 000186
Ａ−１１１．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（メトキシカルボニル）メトキシ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１２５−１２７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１１．４０（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−１１２．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（２−メトキシエトキシ）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１１７−１１８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．６４−４．６９（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１１３】
0003908248.tif 000187
Ａ−１１３．５−アリル−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）化合物ａ−１５（５２８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびアリルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．７４４ｍｌ，２．４０ｍｍｏｌ）を室温下加え、３時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、メタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化して化合物ａ−５３（２７２ｍｇ）を収率５２％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．９７−５．１６（２Ｈ，ｍ），５．５１（２Ｈ，ｓ），５．９８−６．１４（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−５３より実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１１３を合成した。
融点：１５４−１５５℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６８．１７；Ｈ，４．８６；Ｎ，７．９５；Ｆ，５．３９．
分析値（％）：Ｃ，６７．６８；Ｈ，４．５７；Ｎ，７．９０；Ｆ，５．２５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．９３−５．１３（２Ｈ，ｍ），５．９５−６．０９（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１１４】
0003908248.tif 000188
Ａ−１１４．５−シアノ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）化合物ａ−１５（２６４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン（５６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（１７９ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムシアニド（７８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を室温下加え、３時間加熱還流した。反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから結晶化して化合物ａ−５４（１０８ｍｇ）を収率５０％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．５６（９Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−５４より実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１１４を合成した。
融点：２３９−２４０℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６４．０９；Ｈ，３．５９；Ｎ，１２．４６；Ｆ，５．６３．
分析値（％）：Ｃ，６４．３９；Ｈ，３．７０；Ｎ，１２．２５；Ｆ，５．３５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１６（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１１５】
0003908248.tif 000189
Ａ−１１５．５−［［（ジメチルアミノ）オギザリル］アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
１）上記化合物ａ−３５（４２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし０℃に冷却した後，ピリジン（０．２０ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）および塩化オギザリル（０．１７ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ）を加え同温度で２０分間撹拌した．２．０Ｍジメチルアミン−メタノール溶液（５ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え，さらに３０分間撹拌した．反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した．抽出液を０．５Ｍクエン酸水溶液，飽和重曹水，飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した．化合物ａ−５５（４１６ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）を８０％の収率で得た．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０９（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
２）上記化合物ａ−５５を実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１１５を合成した。
融点：２２５−２２７℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８４（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２７（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例Ａ−１１６〜Ａ−１１８】
実施例Ａ−１１５の方法に準じて、化合物Ａ−１１６〜Ａ−１１８を合成した。
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Ａ−１１６．５−［（アミノオギザリル）アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２６６−２６８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１０．９８（１Ｈ，ｓ），１１．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−１１７．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（メトキシオギザリル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１１５−１１７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２，１Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ），１１．７６（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−１１８．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［［（メチルアミノ）オギザリル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２５３−２５４℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１１．００（１Ｈ，ｓ），１１．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例Ａ−１１９】
0003908248.tif 000191
Ａ−１１９．５−［３−［（エトキシカルボニル）メチル］ウレイド］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）上記化合物ａ−３５（２０８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）溶液に、氷冷下イソシアナト酢酸エチル（０．０６７ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温下１時間３０分間攪拌した。さらにイソシアナト酢酸エチル（０．０４５ｍｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分間加熱還流した。放冷後、ジイソプロピルエーテル（８．０ｍｌ）を加え析出した結晶を濾取し、化合物ａ−５６（１５５ｍｇ）を収率５７％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．２５（４Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．６４（９Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−５６より実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１１９を合成した。
融点：２６４−２６５℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６として
計算値（％）：Ｃ，５７．８９；Ｈ，４．６４；Ｎ，１２．２８；Ｆ，４．１６．
分析値（％）：Ｃ，５７．７８；Ｈ，４．４９；Ｎ，１２．３３；Ｆ，４．０５．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ），１０，０２−１０．１２（１Ｈ，ｍ）．
【実施例Ａ−１２０】
実施例Ａ−１１９の方法に準じて、化合物Ａ−１２０を合成した。
0003908248.tif 000192
Ａ−１２０．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−フェニルウレイド）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２５４−２５５℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．５７；Ｈ，４．２９；Ｎ，１２．５５；Ｆ，４．２６．
分析値（％）：Ｃ，６４．５１；Ｈ，４．３０；Ｎ，１２．５６；Ｆ，４．０２．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｓ），１２．６９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１２１】
0003908248.tif 000193
Ａ−１２１．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）カルボニル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）上記化合物ａ−３２（２２３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（０．１２９ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９８ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．０９１ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液を、窒素気流下４時間３０分間加熱還流した。室温に戻した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を０．５Ｎクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、メタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化して化合物ａ−５７（９９ｍｇ）を収率３６％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．５６（７Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
２）上記化合物ａ−５７より実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１２１を合成した。
融点：２５１−２５２℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４３（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１２２〜Ａ−１２５】
実施例Ａ−７９の方法に準じて、化合物Ａ−１２２〜Ａ−１２５を合成した。
0003908248.tif 000194
Ａ−１２２．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）エステル
融点：１４７−１４８℃
元素分析：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．０４；Ｈ，４．８１；Ｎ，７．８６；Ｆ，５．３３．
分析値（％）：Ｃ，６４．０３；Ｈ，４．８９；Ｎ，７．９３；Ｆ，５．０５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
Ａ−１２３．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）エステル
融点：２０２−２０３℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，５６．８５；Ｈ，３．１８；Ｎ，７．３７；Ｆ，１９．９８．
分析値（％）：Ｃ，５６．８３；Ｈ，３．２０；Ｎ，７．３８；Ｆ，１９．７０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２４（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
Ａ−１２４．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］エステル
融点：１６０−１６１℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６３．５７；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．２７；Ｆ，４．１９．
分析値（％）：Ｃ，６３．４１；Ｈ，５．２９；Ｎ，９．１７；Ｆ，３．８２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．８９−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１３  ＆  ４．１５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），４．１８−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．３５−５．４５（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
Ａ−１２５．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］エステル
融点：１４７−１４８℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６３．５７；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．２７；Ｆ，４．１９．
分析値（％）：Ｃ，６３．４５；Ｈ，５．２２；Ｎ，９．２３；Ｆ，４．０６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８８−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．１９６−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．３０−５．３８（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
【実施例Ａ−１２６】
0003908248.tif 000195
Ａ−１２６．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミド
１）上記化合物ａ−３９から実施例Ａ−１６の（３）の方法に準じて、化合物ａ−５８を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（６Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．５７（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）ａ−５８から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１２６を合成した。
融点：１５１−１５２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【実施例Ａ−１２７〜Ａ−１４２】
実施例Ａ−６０の方法に準じて、化合物Ａ−１２７〜Ａ−１４２を合成した。
0003908248.tif 000196
Ａ−１２７．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２０２−２０４℃（ｄｅｃ）
元素分析：Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４Ｓ．０．４Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５６．６０；Ｈ，３．５７；Ｆ，４．２６；Ｎ，１２．５７；Ｓ，７．２０．
分析値（％）：Ｃ，５６．６６；Ｈ，３．４５；Ｆ，４．１２；Ｎ，１２．５２；Ｓ，７．３３．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），１１．２９（２Ｈ，ｂｓ）．
Ａ−１２８．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２３５−２３６℃（ｄｅｃ）
元素分析：Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４Ｓ．０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５６．８３；Ｈ，３．５４；Ｆ，４．２８；Ｎ，１２．６２；Ｓ，７．２２．
分析値（％）：Ｃ，５６．６４；Ｈ，３．３０；Ｆ，４．０７；Ｎ，１２．４７；Ｓ，７．１７．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．７５（１Ｈ，ｓ），１１．３６（１Ｈ，ｂｓ）．
Ａ−１２９．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾール−４−イル）アセチルアミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２２７−２２８℃（ｄｅｃ）
元素分析：Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５８．４０；Ｈ，３．７９；Ｆ，４．２０；Ｎ，１２．３８；Ｓ，７．０９．
分析値（％）：Ｃ，５８．４７；Ｈ，３．４４；Ｆ，４．２１；Ｎ，１２．４２；Ｓ，７．０８．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．７１（１Ｈ，ｓ））．
Ａ−１３０．５−［（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２３８−２３９℃（ｄｅｃ）
元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．３９；Ｆ，４．６２；Ｎ，１０．２１．
分析値（％）：Ｃ，６４．２５；Ｈ，５．４５；Ｆ，４．５２；Ｎ，１０．２２．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（９Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｂｓ）．
Ａ−１３１．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１８１−１８３℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８７（１Ｈ，ｍ），２．９１−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．４４−４．４９（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（２Ｈ，ｍ）．７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−１３２．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２４０−２４１．５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９５−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７７（３Ｈ，ｍ），３．９２−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−１３３．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２０５−２１０℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１７−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．６４（３Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），５．２１−５．２４（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．９１（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−１３４．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（５−オキソピロリジン−２−カルボニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２１７−２１９℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８９−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．３７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．７０（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−１３５．３−（４−フルオロベンジル）−５−［（フラン−３−カルボニル）アミノ］−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：１０６−１０８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１０．７７（１Ｈ，ｓ），１１．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−１３６．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（３−メチルフラン−２−カルボニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２１３−２１５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．５８（１Ｈ，ｓ），１１．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−１３７．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−フェノキシアセチル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
融点：２２１−２２５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．１７（５Ｈ，ｍ），７．２９−７．３９（４Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．７４（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−１３８．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチル
分解点：２１５−２２０℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．９３−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．８２−８．８６（２Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１１．３０（１Ｈ，ｓ），１１．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−１３９．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［［（３，３，３−トリフルオロ）プロピオニル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２４６−２４８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．９２（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−１４０．５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２１８−２１９℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．１６（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６３−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．８０（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−１４１．３−（４−フルオロベンジル）−５−［［（３−フラン−２−イル）アクリル］アミノ］−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２４７−２４９℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０７−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−１４２．３−（４−フルオロベンジル）−５−［（３，３−ジメチルアクリル）アミノ］−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
融点：２２９−２３０℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１４３】
0003908248.tif 000197
Ａ−１４３．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（ベンゾイルアミノ）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミド
１）上記化合物ａ−１５（５．１０ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）−メタノール（２５ｍｌ）混合溶媒に懸濁し、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温下終夜攪拌した。反応液に２規定塩酸（１２．５ｍｌ）を加えて減圧下溶媒を留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をメタノール（２５ｍｌ）から結晶化して化合物ａ−５９（３．６０ｇ）を収率７３％で得た。
融点：１３７−１３８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２８（２Ｈ，ｓ），５．６９（２Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
２）窒素気流下、上記化合物ａ−５９（８．５１ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン（４．７４ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．６９ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル４０％トルエン溶液（１７．７ｇ）を滴下し、同温にて２時間攪拌した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、更にアセトン−エーテルから結晶化して化合物ａ−６０（１０．３２ｇ）を収率９８％で得た。
融点：１４１−１４３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．７２（５Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
３）上記化合物ａ−６０（８．８０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２２０ｍｌ）に、トリエチルアミン（５．８ｍｌ，４１．６ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（９．３８ｍｌ，１３８ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（１５５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、室温で７．５時間攪拌した。反応液に、クエン酸（９ｇ）と水（７００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をＴＨＦ−ジイソプロピルエーテルから結晶化して、ａ−６１（６．２７ｇ）を収率８２％で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．２０（１Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４−７．６７（７Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
４）上記化合物ａ−６１を実施例Ａ−５９の（１）（２）の方法に準じて、化合物ａ−６２を合成した。
融点：１０４−１０７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．１９−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
５）上記化合物ａ−６２を実施例Ａ−６０の（１）（２）の方法に準じて、化合物Ａ−１４３を合成した。
融点：１２４−１２６℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．２３−５．２８（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６８（３Ｈ，ｍ），８．０４−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．９８（１Ｈ，ｓ），１１．４３（１Ｈ，ｂｓ）．
【実施例Ａ−１４４〜Ａ−１４８】
実施例Ａ−１４３の方法に準じて、化合物Ａ−１４４〜Ａ−１４８を合成した。
0003908248.tif 000198
Ａ−１４４．５−（エトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−アセチルピペリジン−４−イル）エステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９５−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７９−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３７−５．４２（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
Ａ−１４５．５−［［（ジメチルアミノ）オキザリル］アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−アセチルピペリジン−４−イル）エステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８１−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．３６−５．４１（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．６６（１Ｈ，ｂｓ）．
Ａ−１４６．５−［（アミノオキザリル）アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−アセチルピペリジン−４−イル）エステル
融点：１３３−１３５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ），５．２３−５．２８（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．９８（１Ｈ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｂｓ）．
Ａ−１４７．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−アセチルピペリジン−４−イル）エステル
融点：１３５−１３７℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．２３−５．２８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１６（２Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．０５（１Ｈ，ｓ），１１．４１（１Ｈ，ｂｓ）．
Ａ−１４８．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（チアゾール−４−カルボニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−アセチルピペリジン−４−イル）エステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．３６−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（１ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【実施例Ａ−１４９】
0003908248.tif 000199
Ａ−１４９．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−メトキシアセチル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）エステル
１）実施例Ａ−１４３の２）の方法に準じて、ａ−５９からａ−６３を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．１８−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
２）実施例Ａ−１４３の３）の方法に準じて、ａ−６３からａ−６４を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．１９−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
３）実施例Ａ−１４３の４）の方法に準じて、ａ−６４からａ−６５を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．２６（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
４）実施例Ａ−１４３の５）の方法に準じて、ａ−６５から実施例Ａ−１４９を合成した。
融点：８０−８３℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．１７−５．２７（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．４１（１Ｈ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例Ａ−１５０〜Ａ−１５２】
実施例Ａ−１４９の方法に準じて、化合物Ａ−１５０〜Ａ−１５２を合成した。
0003908248.tif 000200
Ａ−１５０．５−［［（ジメチルアミノ）オギザリル］アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）エステル
融点：１１８．５−１２１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．２７−５．３７（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．７８（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−１５１．５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）エステル
融点：９１−９４℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６２−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．１６−５．２３（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−１５２．３−（４−フルオロベンジル）−５−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）エステル
融点：１０７−１１０℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．１８−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．９１（１Ｈ，ｓ），１１．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例Ａ−１５３】
0003908248.tif 000201
Ａ−１５３．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−メトキシアセチル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［（１−メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］エステル
１）実施例Ａ−１４３の２）の方法に準じて、ａ−５９からａ−６６を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３０（４Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
２）実施例Ａ−１４３の３）の方法に準じて、ａ−６６からａ−６７を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．３１（４Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．２１−５．２７（１Ｈ，ｍ），５．８１（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
３）実施例Ａ−１４３の４）の方法に準じて、ａ−６７からａ−６８を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．２９（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．１７−５．２３（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
４）実施例Ａ−１４３の５）の方法に準じて、ａ−６８から実施例Ａ−１５３を合成した。
融点：１７５−１７６℃
元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ１Ｎ４Ｏ７Ｓ１として
計算値（％）：Ｃ，５４．９４；Ｈ，４．９８；Ｎ，１０．２５；Ｆ，３．４８；Ｓ，５．８７．
分析値（％）：Ｃ，５４．８３；Ｈ，４．９０；Ｎ，１０．２３；Ｆ，３．５４；Ｓ，５．６８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．２９−５．３４（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．４８（１Ｈ，ｓ）
【実施例Ａ−１５４〜Ａ−１５９】
実施例Ａ−１５３の方法に準じて、化合物Ａ−１５４〜Ａ−１５９を合成した。
0003908248.tif 000202
Ａ−１５４．５−［［（２−エトキシカルボニル）アセチル］アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［（１−メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］エステル
融点：９８−１００℃
元素分析：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ１Ｎ４Ｏ８Ｓ１  ０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５５．０９；Ｈ，４．９７；Ｎ，９．５２；Ｆ，３．２３；Ｓ，５．４５．
分析値（％）：Ｃ，５４．５９；Ｈ，５．０２；Ｎ，９．４３；Ｆ，３．２０；Ｓ，５．４０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０６−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３０−５．４０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．４７（１Ｈ，ｓ）
Ａ−１５５．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［（１−メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］エステル
融点：１１５−１１６℃
元素分析：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ１Ｎ４Ｏ８Ｓ１  ０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５４．１６；Ｈ，５．０７；Ｎ，９．７２；Ｆ，３．２９；Ｓ，５．５６．
分析値（％）：Ｃ，５３．７２；Ｈ，５．１９；Ｎ，９．２５；Ｆ，３．１２；Ｓ，５．２４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．３３（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．４０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）
Ａ−１５６．５−［［３−（エトキシカルボニル）プロピオニル］アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［（１−メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］エステル
融点：１６８−１７０℃
元素分析：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ１Ｎ４Ｏ８Ｓ１として
計算値（％）：Ｃ，５５．８１；Ｈ，５．１８；Ｎ，９．３０；Ｆ，３．１５；Ｓ，５．３２．
分析値（％）：Ｃ，５５．７７；Ｈ，５．０７；Ｎ，９．２８；Ｆ，３．１２；Ｓ，５．２３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９３（７Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．２３−５．３８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．４４（１Ｈ，ｓ）
Ａ−１５７．５−（アセチルアミノ）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［（１−メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］エステル
融点：１３６−１３８℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ１Ｎ４Ｏ６Ｓ１  ０．６Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５４．６６；Ｈ，５．０１；Ｎ，１０．６２；Ｆ，３．６０；Ｓ，６．０８．
分析値（％）：Ｃ，５４．７５；Ｈ，４．９６；Ｎ，１０．０４；Ｆ，３．２６；Ｓ，５．７６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．２３−５．３８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１１．４０（１Ｈ，ｓ）
Ａ−１５８．５−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［（１−メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］エステル
融点：１５９−１６３℃
元素分析：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ１Ｎ４Ｏ６Ｓ１  ０．３Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５９．６４；Ｈ，４．７６；Ｎ，９．５９；Ｆ，３．２５；Ｓ，５．４９．
分析値（％）：Ｃ，５９．６４；Ｈ，４．６８；Ｎ，９．４６；Ｆ，３．２１；Ｓ，５．３４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．３０−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）
Ａ−１５９．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（メタンスルホニルアミノ）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［（１−メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］エステル
融点：２５７−２５９℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ１Ｎ４Ｏ７Ｓ２として
計算値（％）：Ｃ，４９．９９；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．１４；Ｆ，３．４４；Ｓ，１１．６１．
分析値（％）：Ｃ，４９．８９；Ｈ，４．４７；Ｎ，９．８６；Ｆ，３．４０；Ｓ，１１．２２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．５２−５．６０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）
【実施例Ａ−１６０】
0003908248.tif 000203
Ａ−１６０．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−メトキシアセチル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
２）実施例Ａ−１６の３）の方法に準じて、ａ−５９からａ−６９を合成した。
融点：７４−７８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
３）実施例Ａ−１４３の３）の方法に準じて、ａ−６９からａ−７０を合成した。
融点：１４９−１５１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２９（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．７９（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．１９−８．２８（１Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
４）実施例Ａ−１４３の４）の方法に準じて、ａ−７０からａ−７１を合成した。
融点：１７０−１７２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１８−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
５）実施例Ａ−１４３の５）の方法に準じて、ａ−７１から化合物Ａ−１６０を合成した。。
融点：１７０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０６−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１３．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例Ａ−１６１〜Ａ−１６５】
実施例Ａ−１６０の方法に準じて、化合物Ａ−１６１〜Ａ−１６５を合成した。
0003908248.tif 000204
Ａ−１６１．５−［［３−（エトキシカルボニル）プロピオニル］アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
融点：１９０℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６１−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５３（４Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｓ），１３．５８（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−１６２．５−［［２−（エトキシカルボニル）アセチル］アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
融点：２２４−２２６℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５４（４Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１０．６９（１Ｈ，ｓ），１３．６１（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−１６３．５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
融点：１７５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．２０（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．２７（４Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２４（２Ｈ，ｍ），８．００−８．１６（２Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．１８（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−１６４．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（３−メトキシプロピオニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
融点：１６４−１６５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２０（３Ｈ，ｓ），６．９８−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１３．２２（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−１６５．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
融点：１８８−１８９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．１９（３Ｈ，ｓ），６．９４−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．００−８．２０（２Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１３．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１６６】
0003908248.tif 000205
Ａ−１６６．５−［［（２−エトキシカルボニル）アセチル）アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［２−（１−メトキシ）プロピル］エステル
１）実施例Ａ−１４３の２）の方法に準じて、ａ−５９からａ−７２を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．３０−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．５４（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
２）実施例Ａ−１４３の３）の方法に準じて、ａ−７２からａ−７３を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．３５−５．４３（１Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（２Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
３）実施例Ａ−１４３の４）の方法に準じて、ａ−７３からａ−７４を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．３２−５．３９（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），５，８９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０３（２Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
４）実施例Ａ−１４３の５）の方法に準じて、ａ−７４から化合物Ａ−１６６を合成した。。
融点：７０−７１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４２−５．５５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２５（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１１．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１６７，Ａ−１６８】
実施例Ａ−１６６の方法に準じて、化合物Ａ−１６７，Ａ−１６８を合成した。
0003908248.tif 000206
Ａ−１６７．５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［２−（１−メトキシ）プロピル］エステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．４２−５．５４（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ），１１．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａ−１６８．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（３−メトキシプロピオニル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸［２−（１−メトキシ）プロピル］エステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．４０−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ），１１．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１６９】
0003908248.tif 000207
Ａ−１６９．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−アセチルピペリジン−４−イル）エステル
上記化合物ａ−６０を実施例Ａ−１８の（１）（２）の方法に準じて、化合物Ａ−１６９を合成した。
融点：１６３−１６４℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．２１−５．２７（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【実施例Ａ−１７０】
上記実施例Ａ−１６９と同様にして、化合物Ａ−１７０を合成した。
0003908248.tif 000208
Ａ−１７０．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［３−（メタンスルホニルアミノ）−１−プロピニル］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−アセチルピペリジン−４−イル）エステル
融点：１９２−１９３℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．２７（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【実施例Ａ−１７１〜Ａ−１７２】
実施例Ａ−１６９の方法に準じて、化合物Ａ−１７１〜Ａ−１７２を合成した。
0003908248.tif 000209
Ａ−１７１．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）エステル
融点：２１０−２１２℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１８−５．２６（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
Ａ−１７２．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［３−（メタンスルホニルアミノ）−１−プロピニル］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）エステル
融点：２１６−２１８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），５．１７−５．２６（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例Ａ−１７３】
実施例Ａ−１６９の方法に準じて化合物Ａ−１７３を合成した。
0003908248.tif 000210
Ａ−１７３．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）エステル
融点：１９７−２００℃
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４Ｆ１Ｎ３Ｏ６Ｓ１  ０．１ＣＦ３ＣＯＯＨ  ０．８Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５６．１２；Ｈ，４．８０；Ｎ，７．７９；Ｆ，４．５８；Ｓ，５．９５．
分析値（％）：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．５９；Ｎ，７．９０；Ｆ，４．２９；Ｓ，５．８９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．２５（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．２０（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【実施例Ａ−１７４】
実施例Ａ−６０の方法に準じて、化合物Ａ−１７４を合成した。
0003908248.tif 000211
Ａ−１７４．５−（３，５−ジオキソモルフォリン−４−イル）−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
融点：１８２−１８４℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ３Ｏ６として
計算値（％）：Ｃ，５９．３０；Ｈ，３．７９；Ｆ，４．４７；Ｎ，９．８８．
分析値（％）：Ｃ，５９，２８；Ｈ，３．７５；Ｆ，４．３４；Ｎ，９．７２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１１（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），４．５６（４Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．１２（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１７５】
0003908248.tif 000212
Ａ−１７５．５−［２−（１−シクロペンテニル）エチニル］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
１）上記化合物ａ−６９から実施例Ａ−１８（１）の方法に準じてａ−７４を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｓ），２．０３−２．０９（４Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｂｒｄｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５．７Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｂｒ）．
２）上記化合物ａ−７４から実施例Ａ−１５（３）の方法に準じて化合物Ａ−１７５を合成した。但し、終夜反応を行った。
融点：１４６℃
元素分析：Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，７０．１０；Ｈ，５．４３；Ｆ，４．２６；Ｎ，９．４３．
分析値（％）：Ｃ，７０．０７；Ｈ，５．４５；Ｆ，４．０９；Ｎ，９．３７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），２．５１−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１３．５６（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１７６】
実施例Ａ−１７５の方法に準じて化合物Ａ−１７６を合成した。
0003908248.tif 000213
Ａ−１７６．５−［２−（１−シクロペンテニル）エチニル］−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジド
分解点：２０６−２０７℃
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６９．７５；Ｈ，５．３９；Ｎ，１３．０２；Ｆ，４．４１．
分析値（％）：Ｃ，６９．６３；Ｈ，５．２５；Ｎ，１２．８７；Ｆ，４．２９．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ），２．５０−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．７７（６Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１３．４５（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１７７】
上記実施例Ａ−１６９と同様にして、化合物Ａ−１７７を合成した。
0003908248.tif 000214
Ａ−１７７．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［３−（メタンスルホニルアミノ）−１−プロピニル］−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
融点：１９８℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５６．７８；Ｈ，４．７７；Ｆ，３．９０；Ｎ，１１．５２；Ｓ，６．５９．
分析値（％）：Ｃ，５６．６０；Ｈ，４．７２；Ｆ，３．６５；Ｎ，１１．３８；Ｓ，６．４２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１２（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１３．６８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１７８】
上記実施例Ａ−１６９と同様にして、化合物Ａ−１７８を合成した。
0003908248.tif 000215
Ａ−１７８．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［３−（メタンスルホニルアミノ）−１−プロピニル］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジド
分解点：２２９−２３０℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５６．０４；Ｈ，４．７０；Ｎ，１４．８５；Ｆ，４．０３；Ｓ，６．８０．
分析値（％）：Ｃ，５６．１２；Ｈ，４．５３；Ｎ，１４．６５；Ｆ，３．９５；Ｓ，６．５８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７８（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．５１（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１７９】
0003908248.tif 000216
Ａ−１７９．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
１）上記化合物ａ−３２から実施例Ａ−５２の（３）の方法に準じてａ−７５を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．６９（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
２）トリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下１Ｍ臭素−ジクロロメタン溶液（１．２ｍＬ）を滴下して室温下３０分間攪拌後、氷冷下トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）を滴下した。氷冷下、上記化合物ａ−７５（５０２ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温下３０分間攪拌後、水を加え、クロロホルムにて３回抽出した。合わせたクロロホルム層を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた白色固体を酢酸エチルで洗浄して、目的のａ−７６を白色固体（３８３ｍｇ）として収率７９％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７２（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．５８（２Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｍ）．
３）上記化合物ａ−７６から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１７９を合成した。
融点：２２０℃
元素分析：Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６０．９１；Ｈ，３．８３；Ｎ，１４．２１；Ｆ，４．８２．
分析値（％）：Ｃ，６０．７５；Ｈ，３．７４；Ｎ，１４．１７；Ｆ，４．７０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｍ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ａ−１８０】
0003908248.tif 000217
Ａ−１８０．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
１）上記化合物ａ−６９（２８５ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２９ｍｇ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルほう酸（９１ｍｇ）に１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）とジオキサン（５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１００℃にて６時間過熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水とクロロホルムを加え攪拌し、クロロホルムにて３回抽出した。抽出クロロホルム層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、イソプロピルアルコールで結晶化した。得られた黄色個体をイソプロピルアルコールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄して、目的のａ−７７を白色固体（１７７ｍｇ）として収率６４％で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．５６（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−７７から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、化合物Ａ−１８０を合成した。
融点：１５１−１５３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，５．７Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（４Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．３３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１８１】
実施例Ａ−１８０の方法に準じて化合物Ａ−１８１を合成した。
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Ａ−１８１．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジド
融点：２１９−２２１℃
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６７．２５；Ｈ，５．１９；Ｎ，１２．５５；Ｆ，４．２６．
分析値（％）：Ｃ，６７．２６；Ｈ，５．１１；Ｎ，１２．３９；Ｆ，４．１４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．７５（６Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．５７（４Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．１８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１８２】
0003908248.tif 000219
Ａ−１８２．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
１）上記化合物ａ−１５から実施例Ａ−２５の（１）の方法に準じてａ−７８を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．５９（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６５（４Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
２）上記化合物ａ−７８から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、実施例Ａ−１８２を合成した。
融点：１８３−１８５℃
元素分析：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ１Ｎ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６８．８９；Ｈ，４．５８；Ｎ，６．７０；Ｆ，４．５４．
分析値（％）：Ｃ，６８．６０；Ｈ，４．５６；Ｎ，６．７８；Ｆ，４．４４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０９（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．８２（１Ｈ，ｓ）
【実施例Ａ−１８３】
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Ａ−１８３．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［４−［［（イソプロピルカルバモイル）オキシ］メチル］フェニル］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
上記化合物ａ−７８（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、イソプロピルイソシアナート（４０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、更にビス（トリブチルスズ）オキシド（１滴）を加えた。室温下３０分撹拌し水を加えて反応を停止した。クロロホルムで抽出し、水洗、乾燥して、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）によって溶出される画分を濃縮してａ−７９（２１３ｍｇ，９２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８０−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
４）上記化合物ａ−７９から実施例Ａ−１５の（３）の方法に準じて、実施例Ａ−１８３を合成した。
融点：２１０−２１２℃
元素分析：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ１Ｎ３Ｏ５として
計算値（％）：Ｃ，６６．７９；Ｈ，５．２０；Ｎ，８．３５；Ｆ，３．７７．
分析値（％）：Ｃ，６６．７０；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．４５；Ｆ，３．６３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８０−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．８２（１Ｈ，ｓ）
【実施例Ａ−１８４】
化合物ａ−３５から実施例Ａ−７５の方法に準じて実施例Ａ−１８４を合成した。
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Ａ−１８４．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［［［（イソプロピルオキシ）カルバモイル］スルホニル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
融点：１７０−１７２℃
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ１Ｎ４Ｏ７Ｓ１として
計算値（％）：Ｃ，５１．２２；Ｈ，４．３０；Ｎ，１１．３８；Ｆ，３．８６；Ｓ，６．５１．
分析値（％）：Ｃ，５１．２４；Ｈ，４．２２；Ｎ，１１．４２；Ｆ，３．６５；Ｓ，６．７３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．８３−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．４４（１Ｈ，ｓ），１２．１３（１Ｈ，ｓ）
【実施例Ａ−１８５、Ａ−１８６】
実施例Ａ−１６９の方法に準じて化合物Ａ−１８５、Ａ−１８６を合成した。
0003908248.tif 000222
Ａ−１８５．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチニル］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸  メチルエステル
分解点：２３０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ），７．５４（１Ｈ，ｂｒ），８．２６（１Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）．
Ａ−１８６．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチニル］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
融点：２４４−２４５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ），８．２１（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｂｒｔ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１３．６９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ａ−１８７、Ａ−１８８】
実施例Ａ−１４３の方法に準じて化合物Ａ−１８７、Ａ−１８８を合成した。
0003908248.tif 000223
Ａ−１８７．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−メトキシアセチル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−アセチルピペリジン−４−イル）エステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．３４−５．４０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｂｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｓ）．
Ａ−１８８．３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−５−［（２−チアゾール−４−イル）アセチルアミノ］［１，６］ナフチリジン−７−カルボン酸（１−アセチルピペリジン−４−イル）エステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．３４−５．３９（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．５４（１Ｈ，ｂｓ）．
本発明化合物には、以下の化合物も含まれる。以下の化合物は上記実施例と同様に合成することができる。
0003908248.tif 000224
上記化合物のＲ３１、Ｒ３２及びＲ３３の置換基としては、以下の置換基が挙げられる。
0003908248.tif 000225
置換基の好ましい組合わせ（（Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ３３）として表わす）としては、以下の組合わせが挙げられる。
（３１Ａ，３２Ａ，３３Ａ），（３１Ａ，３２Ａ，３３Ｂ），（３１Ａ，３２Ａ，３３Ｃ），（３１Ａ，３２Ａ，３３Ｄ），（３１Ａ，３２Ａ，３３Ｅ），（３１Ａ，３２Ｂ，３３Ａ），（３１Ａ，３２Ｂ，３３Ｂ），（３１Ａ，３２Ｂ，３３Ｃ），（３１Ａ，３２Ｂ，３３Ｄ），（３１Ａ，３２Ｂ，３３Ｅ），（３１Ａ，３２Ｃ，３３Ａ），（３１Ａ，３２Ｃ，３３Ｂ），（３１Ａ，３２Ｃ，３３Ｃ），（３１Ａ，３２Ｃ，３３Ｄ），（３１Ａ，３２Ｃ，３３Ｅ），（３１Ａ，３２Ｄ，３３Ａ），（３１Ａ，３２Ｄ，３３Ｂ），（３１Ａ，３２Ｄ，３３Ｃ），（３１Ａ，３２Ｄ，３３Ｄ），（３１Ａ，３２Ｄ，３３Ｅ），（３１Ａ，３２Ｅ，３３Ａ），（３１Ａ，３２Ｅ，３３Ｂ），（３１Ａ，３２Ｅ，３３Ｃ），（３１Ａ，３２Ｅ，３３Ｄ），（３１Ａ，３２Ｅ，３３Ｅ），（３１Ａ，３２Ｆ，３３Ａ），（３１Ａ，３２Ｆ，３３Ｂ），（３１Ａ，３２Ｆ，３３Ｃ），（３１Ａ，３２Ｆ，３３Ｄ），（３１Ａ，３２Ｆ，３３Ｅ），（３１Ａ，３２Ｇ，３３Ａ），（３１Ａ，３２Ｇ，３３Ｂ），（３１Ａ，３２Ｇ，３３Ｃ），（３１Ａ，３２Ｇ，３３Ｄ），（３１Ａ，３２Ｇ，３３Ｅ），（３１Ａ，３２Ｈ，３３Ａ），（３１Ａ，３２Ｈ，３３Ｂ），（３１Ａ，３２Ｈ，３３Ｃ），（３１Ａ，３２Ｈ，３３Ｄ），（３１Ａ，３２Ｈ，３３Ｅ），（３１Ａ，３２Ｊ，３３Ａ），（３１Ａ，３２Ｊ，３３Ｂ），（３１Ａ，３２Ｊ，３３Ｃ），（３１Ａ，３２Ｊ，３３Ｄ），（３１Ａ，３２Ｊ，３３Ｅ），（３１Ｂ，３２Ａ，３３Ａ），（３１Ｂ，３２Ａ，３３Ｂ），（３１Ｂ，３２Ａ，３３Ｃ），（３１Ｂ，３２Ａ，３３Ｄ），（３１Ｂ，３２Ａ，３３Ｅ），（３１Ｂ，３２Ｂ，３３Ａ），（３１Ｂ，３２Ｂ，３３Ｂ），（３１Ｂ，３２Ｂ，３３Ｃ），（３１Ｂ，３２Ｂ，３３Ｄ），（３１Ｂ，３２Ｂ，３３Ｅ），（３１Ｂ，３２Ｃ，３３Ａ），（３１Ｂ，３２Ｃ，３３Ｂ），（３１Ｂ，３２Ｃ，３３Ｃ），（３１Ｂ，３２Ｃ，３３Ｄ），（３１Ｂ，３２Ｃ，３３Ｅ），（３１Ｂ，３２Ｄ，３３Ａ），（３１Ｂ，３２Ｄ，３３Ｂ），（３１Ｂ，３２Ｄ，３３Ｃ），（３１Ｂ，３２Ｄ，３３Ｄ），（３１Ｂ，３２Ｄ，３３Ｅ），（３１Ｂ，３２Ｅ，３３Ａ），（３１Ｂ，３２Ｅ，３３Ｂ），（３１Ｂ，３２Ｅ，３３Ｃ），（３１Ｂ，３２Ｅ，３３Ｄ），（３１Ｂ，３２Ｅ，３３Ｅ），（３１Ｂ，３２Ｆ，３３Ａ），（３１Ｂ，３２Ｆ，３３Ｂ），（３１Ｂ，３２Ｆ，３３Ｃ），（３１Ｂ，３２Ｆ，３３Ｄ），（３１Ｂ，３２Ｆ，３３Ｅ），（３１Ｂ，３２Ｇ，３３Ａ），（３１Ｂ，３２Ｇ，３３Ｂ），（３１Ｂ，３２Ｇ，３３Ｃ），（３１Ｂ，３２Ｇ，３３Ｄ），（３１Ｂ，３２Ｇ，３３Ｅ），（３１Ｂ，３２Ｈ，３３Ａ），（３１Ｂ，３２Ｈ，３３Ｂ），（３１Ｂ，３２Ｈ，３３Ｃ），（３１Ｂ，３２Ｈ，３３Ｄ），（３１Ｂ，３２Ｈ，３３Ｅ），（３１Ｂ，３２Ｊ，３３Ａ），（３１Ｂ，３２Ｊ，３３Ｂ），（３１Ｂ，３２Ｊ，３３Ｃ），（３１Ｂ，３２Ｊ，３３Ｄ），（３１Ｂ，３２Ｊ，３３Ｅ），（３１Ｃ，３２Ａ，３３Ａ），（３１Ｃ，３２Ａ，３３Ｂ），（３１Ｃ，３２Ａ，３３Ｃ），（３１Ｃ，３２Ａ，３３Ｄ），（３１Ｃ，３２Ａ，３３Ｅ），（３１Ｃ，３２Ｂ，３３Ａ），（３１Ｃ，３２Ｂ，３３Ｂ），（３１Ｃ，３２Ｂ，３３Ｃ），（３１Ｃ，３２Ｂ，３３Ｄ），（３１Ｃ，３２Ｂ，３３Ｅ），（３１Ｃ，３２Ｃ，３３Ａ），（３１Ｃ，３２Ｃ，３３Ｂ，）（３１Ｃ，３２Ｃ，３３Ｃ），（３１Ｃ，３２Ｃ，３３Ｄ），（３１Ｃ，３２Ｃ，３３Ｅ），（３１Ｃ，３２Ｄ，３３Ａ），（３１Ｃ，３２Ｄ，３３Ｂ），（３１Ｃ，３２Ｄ，３３Ｃ），（３１Ｃ，３２Ｄ，３３Ｄ），（３１Ｃ，３２Ｄ，３３Ｅ），（３１Ｃ，３２Ｅ，３３Ａ），（３１Ｃ，３２Ｅ，３３Ｂ），（３１Ｃ，３２Ｅ，３３Ｃ），（３１Ｃ，３２Ｅ，３３Ｄ），（３１Ｃ，３２Ｅ，３３Ｅ），（３１Ｃ，３２Ｆ，３３Ａ），（３１Ｃ，３２Ｆ，３３Ｂ），（３１Ｃ，３２Ｆ，３３Ｃ），（３１Ｃ，３２Ｆ，３３Ｄ），（３１Ｃ，３２Ｆ，３３Ｅ），（３１Ｃ，３２Ｇ，３３Ａ），（３１Ｃ，３２Ｇ，３３Ｂ），（３１Ｃ，３２Ｇ，３３Ｃ），（３１Ｃ，３２Ｇ，３３Ｄ），（３１Ｃ，３２Ｇ，３３Ｅ），（３１Ｃ，３２Ｈ，３３Ａ），（３１Ｃ，３２Ｈ，３３Ｂ），（３１Ｃ，３２Ｈ，３３Ｃ），（３１Ｃ，３２Ｈ，３３Ｄ），（３１Ｃ，３２Ｈ，３３Ｅ），（３１Ｃ，３２Ｊ，３３Ａ），（３１Ｃ，３２Ｊ，３３Ｂ），（３１Ｃ，３２Ｊ，３３Ｃ），（３１Ｃ，３２Ｊ，３３Ｄ），（３１Ｃ，３２Ｊ，３３Ｅ），（３１Ｄ，３２Ａ，３３Ａ），（３１Ｄ，３２Ａ，３３Ｂ），（３１Ｄ，３２Ａ，３３Ｃ），（３１Ｄ，３２Ａ，３３Ｄ），（３１Ｄ，３２Ａ，３３Ｅ），（３１Ｄ，３２Ｂ，３３Ａ），（３１Ｄ，３２Ｂ，３３Ｂ），（３１Ｄ，３２Ｂ，３３Ｃ），（３１Ｄ，３２Ｂ，３３Ｄ），（３１Ｄ，３２Ｂ，３３Ｅ），（３１Ｄ，３２Ｃ，３３Ａ），（３１Ｄ，３２Ｃ，３３Ｂ），（３１Ｄ，３２Ｃ，３３Ｃ），（３１Ｄ，３２Ｃ，３３Ｄ），（３１Ｄ，３２Ｃ，３３Ｅ），（３１Ｄ，３２Ｄ，３３Ａ），（３１Ｄ，３２Ｄ，３３Ｂ），（３１Ｄ，３２Ｄ，３３Ｃ），（３１Ｄ，３２Ｄ，３３Ｄ），（３１Ｄ，３２Ｄ，３３Ｅ），（３１Ｄ，３２Ｅ，３３Ａ），（３１Ｄ，３２Ｅ，３３Ｂ），（３１Ｄ，３２Ｅ，３３Ｃ），（３１Ｄ，３２Ｅ，３３Ｄ），（３１Ｄ，３２Ｅ，３３Ｅ），（３１Ｄ，３２Ｆ，３３Ａ），（３１Ｄ，３２Ｆ，３３Ｂ），（３１Ｄ，３２Ｆ，３３Ｃ），（３１Ｄ，３２Ｆ，３３Ｄ），（３１Ｄ，３２Ｆ，３３Ｅ），（３１Ｄ，３２Ｇ，３３Ａ），（３１Ｄ，３２Ｇ，３３Ｂ），（３１Ｄ，３２Ｇ，３３Ｃ），（３１Ｄ，３２Ｇ，３３Ｄ），（３１Ｄ，３２Ｇ，３３Ｅ），（３１Ｄ，３２Ｈ，３３Ａ），（３１Ｄ，３２Ｈ，３３Ｂ），（３１Ｄ，３２Ｈ，３３Ｃ），（３１Ｄ，３２Ｈ，３３Ｄ），（３１Ｄ，３２Ｈ，３３Ｅ），（３１Ｄ，３２Ｊ，３３Ａ），（３１Ｄ，３２Ｊ，３３Ｂ），（３１Ｄ，３２Ｊ，３３Ｃ），（３１Ｄ，３２Ｊ，３３Ｄ），（３１Ｄ，３２Ｊ，３３Ｅ），（３１Ｅ，３２Ａ，３３Ａ），（３１Ｅ，３２Ａ，３３Ｂ），（３１Ｅ，３２Ａ，３３Ｃ），（３１Ｅ，３２Ａ，３３Ｄ），（３１Ｅ，３２Ａ，３３Ｅ），（３１Ｅ，３２Ｂ，３３Ａ），（３１Ｅ，３２Ｂ，３３Ｂ），（３１Ｅ，３２Ｂ，３３Ｃ），（３１Ｅ，３２Ｂ，３３Ｄ），（３１Ｅ，３２Ｂ，３３Ｅ），（３１Ｅ，３２Ｃ，３３Ａ），（３１Ｅ，３２Ｃ，３３Ｂ），（３１Ｅ，３２Ｃ，３３Ｃ），（３１Ｅ，３２Ｃ，３３Ｄ），（３１Ｅ，３２Ｃ，３３Ｅ），（３１Ｅ，３２Ｄ，３３Ａ），（３１Ｅ，３２Ｄ，３３Ｂ），（３１Ｅ，３２Ｄ，３３Ｃ），（３１Ｅ，３２Ｄ，３３Ｄ），（３１Ｅ，３２Ｄ，３３Ｅ），（３１Ｅ，３２Ｅ，３３Ａ），（３１Ｅ，３２Ｅ，３３Ｂ），（３１Ｅ，３２Ｅ，３３Ｃ），（３１Ｅ，３２Ｅ，３３Ｄ），（３１Ｅ，３２Ｅ，３３Ｅ），（３１Ｅ，３２Ｆ，３３Ａ），（３１Ｅ，３２Ｆ，３３Ｂ），（３１Ｅ，３２Ｆ，３３Ｃ），（３１Ｅ，３２Ｆ，３３Ｄ），（３１Ｅ，３２Ｆ，３３Ｅ），（３１Ｅ，３２Ｇ，３３Ａ），（３１Ｅ，３２Ｇ，３３Ｂ），（３１Ｅ，３２Ｇ，３３Ｃ），（３１Ｅ，３２Ｇ，３３Ｄ），（３１Ｅ，３２Ｇ，３３Ｅ），（３１Ｅ，３２Ｈ，３３Ａ），（３１Ｅ，３２Ｈ，３３Ｂ），（３１Ｅ，３２Ｈ，３３Ｃ），（３１Ｅ，３２Ｈ，３３Ｄ），（３１Ｅ，３２Ｈ，３３Ｅ），（３１Ｅ，３２Ｊ，３３Ａ），（３１Ｅ，３２Ｊ，３３Ｂ），（３１Ｅ，３２Ｊ，３３Ｃ），（３１Ｅ，３２Ｊ，３３Ｄ），（３１Ｅ，３２Ｊ，３３Ｅ），（３１Ｆ，３２Ａ，３３Ａ），（３１Ｆ，３２Ａ，３３Ｂ），（３１Ｆ，３２Ａ，３３Ｃ），（３１Ｆ，３２Ａ，３３Ｄ），（３１Ｆ，３２Ａ，３３Ｅ），（３１Ｆ，３２Ｂ，３３Ａ），（３１Ｆ，３２Ｂ，３３Ｂ），（３１Ｆ，３２Ｂ，３３Ｃ），（３１Ｆ，３２Ｂ，３３Ｄ），（３１Ｆ，３２Ｂ，３３Ｅ），（３１Ｆ，３２Ｃ，３３Ａ），（３１Ｆ，３２Ｃ，３３Ｂ），（３１Ｆ，３２Ｃ，３３Ｃ），（３１Ｆ，３２Ｃ，３３Ｄ），（３１Ｆ，３２Ｃ，３３Ｅ），（３１Ｆ，３２Ｄ，３３Ａ），（３１Ｆ，３２Ｄ，３３Ｂ），（３１Ｆ，３２Ｄ，３３Ｃ），（３１Ｆ，３２Ｄ，３３Ｄ），（３１Ｆ，３２Ｄ，３３Ｅ），（３１Ｆ，３２Ｅ，３３Ａ），（３１Ｆ，３２Ｅ，３３Ｂ），（３１Ｆ，３２Ｅ，３３Ｃ），（３１Ｆ，３２Ｅ，３３Ｄ），（３１Ｆ，３２Ｅ，３３Ｅ），（３１Ｆ，３２Ｆ，３３Ａ），（３１Ｆ，３２Ｆ，３３Ｂ），（３１Ｆ，３２Ｆ，３３Ｃ），（３１Ｆ，３２Ｆ，３３Ｄ），（３１Ｆ，３２Ｆ，３３Ｅ），（３１Ｆ，３２Ｇ，３３Ａ），（３１Ｆ，３２Ｇ，３３Ｂ），（３１Ｆ，３２Ｇ，３３Ｃ），（３１Ｆ，３２Ｇ，３３Ｄ），（３１Ｆ，３２Ｇ，３３Ｅ），（３１Ｆ，３２Ｈ，３３Ａ），（３１Ｆ，３２Ｈ，３３Ｂ），（３１Ｆ，３２Ｈ，３３Ｃ），（３１Ｆ，３２Ｈ，３３Ｄ），（３１Ｆ，３２Ｈ，３３Ｅ），（３１Ｆ，３２Ｊ，３３Ａ），（３１Ｆ，３２Ｊ，３３Ｂ），（３１Ｆ，３２Ｊ，３３Ｃ），（３１Ｆ，３２Ｊ，３３Ｄ），（３１Ｆ，３２Ｊ，３３Ｅ）
なお、（Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ３３）＝（３１Ａ，３２Ａ，３３Ａ）は、Ｒ３１が３１Ａであり、Ｒ３２が３２Ａであり、Ｒ３３が３３Ａである化合物を表わす。他の組合わせも同様である。
本発明化合物には、以下の化合物も含まれる。
0003908248.tif 000226
（式中、Ｒ３６としては、−ＣＯ２Ｍｅ，−ＣＯ２Ｅｔ，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ，−ＣＯＮＨＮＭｅ２，−ＣＯＮＨＯＭｅ，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＭｅ，−ＣＯＮＨＥｔ，−ＣＯＮＨｉＰｒ，−ＣＯＥｔ，−ＣＯＭｅ，−ＣＤＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ；Ｒ３７としては、−Ｈ，−ＮＨＣＯＭｅ，−ＮＨＣＯＥｔ，−ＮＨＣＯｉＰｒ，−ＮＨＣＯＰｈ，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＦ３，−ＮＨＣＯＮＭｅ２，−ＮＨＣＯ２Ｅｔ，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ，−ＮＨＣＯ−ｃｙｃｌｏＰｒ，−ＮＨＣＯ−ｃｙｃｌｏＨｅｘ，−ＮＭｅＣＯＭｅ，−ＮＨＳＯ２Ｍｅ，−ＮＨＳＯ２Ｅｔ，−ＮＨＳＯ２ｉＰｒ，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＮＨＳＯ２Ｐｈ−４Ｆ，−ＮＨＳＯ２Ｂｎ，−ＮＨＳＯ２ＮＨ２，−ＮＨＳＯ２ＮＨＭｅ，−ＮＨＳＯ２ＮＭｅ２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ，−ＮＭｅＳＯ２Ｎｅ，−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ，−ＮＨｉＢｕ，−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ＯＨ，−ＮＨＢｎ，−ＯＭｅ，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ，−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ，−ＯＳＯ２Ｍｅ，−ＯＳＯ２ＮＨ２，−ＳＭｅ，−ＳＯ２Ｍｅ，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨＭｅ，−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ，−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＭｅ，−Ｃ≡ＣＣＯ２Ｈ，−Ｃ≡ＣＣＯ２Ｍｅ，−Ｃ≡ＣＣＯＮＨ２，−Ｃ≡ＣｎＰｒ，−Ｃ≡ＣＰｈ，−Ｃ６Ｈ４−４−Ｆ，−Ｃ６Ｈ４−４−ＣＯＯＨ，−ＣＯ２Ｈ，−ＣＯ２Ｍｅ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ，−ＣＯＮＨｉＰｒ，−ＣＯ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ，−ＣＯＭｅ，−ＣＦ３）
本発明化合物には、以下の化合物も含まれる。以下の化合物は上記実施例と同様に合成することができる。
0003908248.tif 000227
上記化合物のＲ３１、Ｒ３４及びＲ３５の置換基としては、以下の置換基が挙げられる。
0003908248.tif 000228
置換基の好ましい組合わせ（（Ｒ３１，Ｒ３４，Ｒ３５）として表わす）としては、以下の組合わせが挙げられる。
（３１Ａ，３４Ａ，３５Ａ），（３１Ａ，３４Ａ，３５Ｂ），（３１Ａ，３４Ａ，３５Ｃ），（３１Ａ、３４Ａ，３５Ｄ），（３１Ａ，３４Ａ，３５Ｅ），（３１Ａ，３４Ａ，３５Ｆ），（３１Ａ，３４Ａ，３５Ｇ），（３１Ａ，３４Ａ，３５Ｈ），（３１Ａ，３４Ｂ，３５Ａ），（３１Ａ，３４Ｂ，３５Ｂ），（３１Ａ，３４Ｂ，３５Ｃ），（３１Ａ，３４Ｂ，３５Ｄ），（３１Ａ，３４Ｂ，３５Ｅ），（３１Ａ，３４Ｂ，３５Ｆ），（３１Ａ，３４Ｂ，３５Ｇ），（３１Ａ，３４Ｂ，３５Ｈ），（３１Ａ，３４Ｃ，３５Ａ），（３１Ａ，３４Ｃ，３５Ｂ），（３１Ａ，３４Ｃ，３５Ｃ），（３１Ａ，３４Ｃ，３５Ｄ），（３１Ａ，３４Ｃ，３５Ｅ），（３１Ａ，３４Ｃ，３５Ｆ），（３１Ａ，３４Ｃ，３５Ｇ），（３１Ａ，３４Ｃ，３５Ｈ），（３１Ａ，３４Ｄ，３５Ａ），（３１Ａ，３４Ｄ，３５Ｂ），（３１Ａ，３４Ｄ，３５Ｃ），（３１Ａ，３４Ｄ，３５Ｄ），（３１Ａ，３４Ｄ，３５Ｅ），（３１Ａ，３４Ｄ，３５Ｆ），（３１Ａ，３４Ｄ，３５Ｇ），（３１Ａ，３４Ｄ，３５Ｈ），（３１Ａ，３４Ｅ，３５Ａ），（３１Ａ，３４Ｅ，３５Ｂ），（３１Ａ，３４Ｅ，３５Ｃ），（３１Ａ，３４Ｅ，３５Ｄ），（３１Ａ，３４Ｅ，３５Ｅ），（３１Ａ，３４Ｅ，３５Ｆ），（３１Ａ，３４Ｅ，３５Ｇ），（３１Ａ，３４Ｅ，３５Ｈ），（３１Ｂ，３４Ａ，３５Ａ），（３１Ｂ，３４Ａ，３５Ｂ），（３１Ｂ，３４Ａ，３５Ｃ），（３１Ｂ，３４Ａ，３５Ｄ），（３１Ｂ，３４Ａ，３５Ｅ），（３１Ｂ，３４Ａ，３５Ｆ），（３１Ｂ，３４Ａ，３５Ｇ），（３１Ｂ，３４Ａ，３５Ｈ），（３１Ｂ，３４Ｂ，３５Ａ），（３１Ｂ，３４Ｂ，３５Ｂ），（３１Ｂ，３４Ｂ，３５Ｃ），（３１Ｂ，３４Ｂ，３５Ｄ），（３１Ｂ，３４Ｂ，３５Ｅ），（３１Ｂ，３４Ｂ，３５Ｆ），（３１Ｂ，３４Ｂ，３５Ｇ），（３１Ｂ，３４Ｂ，３５Ｈ），（３１Ｂ，３４Ｃ，３５Ａ），（３１Ｂ，３４Ｃ，３５Ｂ），（３１Ｂ，３４Ｃ，３５Ｃ），（３１Ｂ，３４Ｃ，３５Ｄ），（３１Ｂ，３４Ｃ，３５Ｅ），（３１Ｂ，３４Ｃ，３５Ｆ），（３１Ｂ，３４Ｃ，３５Ｇ），（３１Ｂ，３４Ｃ，３５Ｈ），（３１Ｂ，３４Ｄ，３５Ａ），（３１Ｂ，３４Ｄ，３５Ｂ），（３１Ｂ，３４Ｄ，３５Ｃ），（３１Ｂ，３４Ｄ，３５Ｄ），（３１Ｂ，３４Ｄ，３５Ｅ），（３１Ｂ，３４Ｄ，３５Ｆ），（３１Ｂ，３４Ｄ，３５Ｇ），（３１Ｂ，３４Ｄ，３５Ｈ），（３１Ｂ，３４Ｅ，３５Ａ），（３１Ｂ，３４Ｅ，３５Ｂ），（３１Ｂ，３４Ｅ，３５Ｃ），（３１Ｂ，３４Ｅ，３５Ｄ），（３１Ｂ，３４Ｅ，３５Ｅ），（３１Ｂ，３４Ｅ，３５Ｆ），（３１Ｂ，３４Ｅ，３５Ｇ），（３１Ｂ，３４Ｅ，３５Ｈ），（３１Ｃ，３４Ａ，３５Ａ），（３１Ｃ，３４Ａ，３５Ｂ），（３１Ｃ，３４Ａ，３５Ｃ），（３１Ｃ，３４Ａ，３５Ｄ），（３１Ｃ，３４Ａ，３５Ｅ），（３１Ｃ，３４Ａ，３５Ｆ），（３１Ｃ，３４Ａ，３５Ｇ），（３１Ｃ，３４Ａ，３５Ｈ），（３１Ｃ，３４Ｂ，３５Ａ），（３１Ｃ，３４Ｂ，３５Ｂ），（３１Ｃ，３４Ｂ，３５Ｃ），（３１Ｃ，３４Ｂ，３５Ｄ），（３１Ｃ，３４Ｂ，３５Ｅ），（３１Ｃ，３４Ｂ，３５Ｆ），（３１Ｃ，３４Ｂ，３５Ｇ），（３１Ｃ，３４Ｂ，３５Ｈ），（３１Ｃ，３４Ｃ，３５Ａ），（３１Ｃ，３４Ｃ，３５Ｂ），（３１Ｃ，３４Ｃ，３５Ｃ），（３１Ｃ，３４Ｃ，３５Ｄ），（３１Ｃ，３４Ｃ，３５Ｅ），（３１Ｃ，３４Ｃ，３５Ｆ），（３１Ｃ，３４Ｃ，３５Ｇ），（３１Ｃ，３４Ｃ，３５Ｈ），（３１Ｃ，３４Ｄ，３５Ａ），（３１Ｃ，３４Ｄ，３５Ｂ），（３１Ｃ，３４Ｄ，３５Ｃ），（３１Ｃ，３４Ｄ，３５Ｄ），（３１Ｃ，３４Ｄ，３５Ｅ），（３１Ｃ，３４Ｄ，３５Ｆ），（３１Ｃ，３４Ｄ，３５Ｇ），（３１Ｃ，３４Ｄ，３５Ｈ），（３１Ｃ，３４Ｅ，３５Ａ），（３１Ｃ，３４Ｅ，３５Ｂ），（３１Ｃ，３４Ｅ，３５Ｃ），（３１Ｃ，３４Ｅ，３５Ｄ），（３１Ｃ，３４Ｅ，３５Ｅ），（３１Ｃ，３４Ｅ，３５Ｆ），（３１Ｃ，３４Ｅ，３５Ｇ），（３１Ｃ，３４Ｅ，３５Ｈ），（３１Ｄ，３４Ａ，３５Ａ），（３１Ｄ，３４Ａ，３５Ｂ），（３１Ｄ，３４Ａ，３５Ｃ），（３１Ｄ，３４Ａ，３５Ｄ），（３１Ｄ，３４Ａ，３５Ｅ），（３１Ｄ，３４Ａ，３５Ｆ），（３１Ｄ，３４Ａ，３５Ｇ），（３１Ｄ，３４Ａ，３５Ｈ），（３１Ｄ，３４Ｂ，３５Ａ），（３１Ｄ，３４Ｂ，３５Ｂ），（３１Ｄ，３４Ｂ，３５Ｃ），（３１Ｄ，３４Ｂ，３５Ｄ），（３１Ｄ，３４Ｂ，３５Ｅ），（３１Ｄ，３４Ｂ，３５Ｆ），（３１Ｄ，３４Ｂ，３５Ｇ），（３１Ｄ，３４Ｂ，３５Ｈ），（３１Ｄ，３４Ｃ，３５Ａ），（３１Ｄ，３４Ｃ，３５Ｂ），（３１Ｄ，３４Ｃ，３５Ｃ），（３１Ｄ，３４Ｃ，３５Ｄ），（３１Ｄ，３４Ｃ，３５Ｅ），（３１Ｄ，３４Ｃ，３５Ｆ），（３１Ｄ，３４Ｃ，３５Ｇ），（３１Ｄ，３４Ｃ，３５Ｈ），（３１Ｄ，３４Ｄ，３５Ａ），（３１Ｄ，３４Ｄ，３５Ｂ），（３１Ｄ，３４Ｄ，３５Ｃ），（３１Ｄ，３４Ｄ，３５Ｄ），（３１Ｄ，３４Ｄ，３５Ｅ），（３１Ｄ，３４Ｄ，３５Ｆ），（３１Ｄ，３４Ｄ，３５Ｇ），（３１Ｄ，３４Ｄ，３５Ｈ），（３１Ｄ，３４Ｅ，３５Ａ），（３１Ｄ，３４Ｅ，３５Ｂ），（３１Ｄ，３４Ｅ，３５Ｃ），（３１Ｄ，３４Ｅ，３５Ｄ），（３１Ｄ，３４Ｅ，３５Ｅ），（３１Ｄ，３４Ｅ，３５Ｆ），（３１Ｄ，３４Ｅ，３５Ｇ），（３１Ｄ，３４Ｅ，３５Ｈ），（３１Ｅ，３４Ａ，３５Ａ），（３１Ｅ，３４Ａ，３５Ｂ），（３１Ｅ，３４Ａ，３５Ｃ），（３１Ｅ，３４Ａ，３５Ｄ），（３１Ｅ，３４Ａ，３５Ｅ），（３１Ｅ，３４Ａ，３５Ｆ），（３１Ｅ，３４Ａ，３５Ｇ），（３１Ｅ，３４Ａ，３５Ｈ），（３１Ｅ，３４Ｂ，３５Ａ），（３１Ｅ，３４Ｂ，３５Ｂ），（３１Ｅ，３４Ｂ，３５Ｃ），（３１Ｅ，３４Ｂ，３５Ｄ），（３１Ｅ，３４Ｂ，３５Ｅ），（３１Ｅ，３４Ｂ，３５Ｆ），（３１Ｅ，３４Ｂ，３５Ｇ），（３１Ｅ，３４Ｂ，３５Ｈ），（３１Ｅ，３４Ｃ，３５Ａ），（３１Ｅ，３４Ｃ，３５Ｂ），（３１Ｅ，３４Ｃ，３５Ｃ），（３１Ｅ，３４Ｃ，３５Ｄ），（３１Ｅ，３４Ｃ，３５Ｅ），（３１Ｅ，３４Ｃ，３５Ｆ），（３１Ｅ，３４Ｃ，３５Ｇ），（３１Ｅ，３４Ｃ，３５Ｈ），（３１Ｅ，３４Ｄ，３５Ａ），（３１Ｅ，３４Ｄ，３５Ｂ），（３１Ｅ，３４Ｄ，３５Ｃ），（３１Ｅ，３４Ｄ，３５Ｄ），（３１Ｅ，３４Ｄ，３５Ｅ），（３１Ｅ，３４Ｄ，３５Ｆ），（３１Ｅ，３４Ｄ，３５Ｇ），（３１Ｅ，３４Ｄ，３５Ｈ），（３１Ｅ，３４Ｅ，３５Ａ），（３１Ｅ，３４Ｅ，３５Ｂ），（３１Ｅ，３４Ｅ，３５Ｃ），（３１Ｅ，３４Ｅ，３５Ｄ），（３１Ｅ，３４Ｅ，３５Ｅ），（３１Ｅ，３４Ｅ，３５Ｆ），（３１Ｅ，３４Ｅ，３５Ｇ），（３１Ｅ，３４Ｅ，３５Ｈ），（３１Ｆ，３４Ａ，３５Ａ），（３１Ｆ，３４Ａ，３５Ｂ），（３１Ｆ，３４Ａ，３５Ｃ），（３１Ｆ，３４Ａ，３５Ｄ），（３１Ｆ，３４Ａ，３５Ｅ），（３１Ｆ，３４Ａ，３５Ｆ），（３１Ｆ，３４Ａ，３５Ｇ），（３１Ｆ，３４Ａ，３５Ｈ），（３１Ｆ，３４Ｂ，３５Ａ），（３１Ｆ，３４Ｂ，３５Ｂ），（３１Ｆ，３４Ｂ，３５Ｃ），（３１Ｆ，３４Ｂ，３５Ｄ），（３１Ｆ，３４Ｂ，３５Ｅ），（３１Ｆ，３４Ｂ，３５Ｆ），（３１Ｆ，３４Ｂ，３５Ｇ），（３１Ｆ，３４Ｂ，３５Ｈ），（３１Ｆ，３４Ｃ，３５Ａ），（３１Ｆ，３４Ｃ，３５Ｂ），（３１Ｆ，３４Ｃ，３５Ｃ），（３１Ｆ，３４Ｃ，３５Ｄ），（３１Ｆ，３４Ｃ，３５Ｅ），（３１Ｆ，３４Ｃ，３５Ｆ），（３１Ｆ，３４Ｃ，３５Ｇ），（３１Ｆ，３４Ｃ，３５Ｈ），（３１Ｆ，３４Ｄ，３５Ａ），（３１Ｆ，３４Ｄ，３５Ｂ），（３１Ｆ，３４Ｄ，３５Ｃ），（３１Ｆ，３４Ｄ，３５Ｄ），（３１Ｆ，３４Ｄ，３５Ｅ），（３１Ｆ，３４Ｄ，３５Ｆ），（３１Ｆ，３４Ｄ，３５Ｇ），（３１Ｆ，３４Ｄ，３５Ｈ），（３１Ｆ，３４Ｅ，３５Ａ），（３１Ｆ，３４Ｅ，３５Ｂ），（３１Ｆ，３４Ｅ，３５Ｃ），（３１Ｆ，３４Ｅ，３５Ｄ），（３１Ｆ，３４Ｅ，３５Ｅ），（３１Ｆ，３４Ｅ，３５Ｆ），（３１Ｆ，３４Ｅ，３５Ｇ），（３１Ｆ，３４Ｅ，３５Ｈ）
なお、（Ｒ３１，Ｒ３４，Ｒ３５）＝（３１Ａ，３４Ａ，３５Ａ）は、Ｒ３１が３１Ａであり、Ｒ３４が３４Ａであり、Ｒ３５が３５Ａである化合物を表わす。他の組合わせも同様である。
0003908248.tif 000229
上記化合物のＲ３４の置換基としては、以下の置換基が挙げられる。
0003908248.tif 000230
本発明化合物には、以下の化合物も含まれる。以下の化合物は上記実施例と同様に合成することができる。
0003908248.tif 000231
上記化合物のＲ３１及びＲ３５の置換基としては、以下の置換基が挙げられる。
0003908248.tif 000232
置換基の好ましい組合わせ（（Ｒ３１，Ｒ３５）として表わす）としては、以下の組合わせが挙げられる。
（３１Ａ，３５Ａ），（３１Ａ，３５Ｂ），（３１Ａ，３５Ｃ），（３１Ａ，３５Ｄ），（３１Ａ，３５Ｅ），（３１Ａ，３５Ｆ），（３１Ａ，３５Ｇ），（３１Ａ，３５Ｈ），（３１Ｂ，３５Ａ），（３１Ｂ，３５Ｂ），（３１Ｂ，３５Ｃ），（３１Ｂ，３５Ｄ），（３１Ｂ，３５Ｅ），（３１Ｂ，３５Ｆ），（３１Ｂ，３５Ｇ），（３１Ｂ，３５Ｈ），（３１Ｃ，３５Ａ），（３１Ｃ，３５Ｂ），（３１Ｃ，３５Ｃ），（３１Ｃ，３５Ｄ），（３１Ｃ，３５Ｅ），（３１Ｃ，３５Ｆ），（３１Ｃ，３５Ｇ），（３１Ｃ，３５Ｈ），（３１Ｄ，３５Ａ），（３１Ｄ，３５Ｂ），（３１Ｄ，３５Ｃ），（３１Ｄ，３５Ｄ），（３１Ｄ，３５Ｅ），（３１Ｄ，３５Ｆ），（３１Ｄ，３５Ｇ），（３１Ｄ，３５Ｈ），（３１Ｅ，３５Ａ），（３１Ｅ，３５Ｂ），（３１Ｅ，３５Ｃ），（３１Ｅ，３５Ｄ），（３１Ｅ，３５Ｅ），（３１Ｅ，３５Ｆ），（３１Ｅ，３５Ｇ），（３１Ｅ，３５Ｈ），（３１Ｆ，３５Ａ），（３１Ｆ，３５Ｂ），（３１Ｆ，３５Ｃ），（３１Ｆ，３５Ｄ），（３１Ｆ，３５Ｅ），（３１Ｆ，３５Ｆ），（３１Ｆ，３５Ｇ），（３１Ｆ，３５Ｈ）
なお、（Ｒ３１，Ｒ３５）＝（３１Ａ，３５Ａ）は、Ｒ３１が３１Ａであり、Ｒ３５が３５Ａである化合物を表わす。他の組合わせも同様である。
本発明化合物には、以下の化合物も含まれる。以下の化合物は上記実施例と同様に合成することができる。
0003908248.tif 000233
参考例Ｂ−１
0003908248.tif 000234
（Ｍｅ＝メチル，Ｂｎ＝ベンジル）
第１工程
化合物４（３−ニトロサリチル酸，３８．２ｇ，２０９ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍｌ）懸濁液に炭酸水素カリウム（２２．９ｇ）と硫酸ジメチル（２１．７ｍｌ）を加え２１時間加熱還流した。反応液をセライトでろ過した後、ろ過液を減圧濃縮した。残渣に希塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣にメタノール（２００ｍｌ）を加え１０分間加熱還流した後、氷水で冷却した。析出した結晶を濾取して化合物５を（３６．３ｇ，８８．４％）得た。
融点：１２９−１３０℃
ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．１Ｈｚ），１２．００（１Ｈ，ｓ）．
第２工程
窒素気流下、化合物５（２２．３ｇ，１１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２０．１ｇ）を氷冷下加えた。同温にて３０分間攪拌した後、水を加えて析出した結晶を濾取した。得た結晶を水、メタノールで洗浄した後乾燥して化合物１ｃを（２８．０ｇ，８９．７％）得た。
融点：１４６−１４７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．９０（１Ｈ，ｓ）．
第３工程
窒素気流下、化合物１ｃ（１０．３ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（７．７４ｇ）と臭化ベンジル（５．３ｍｌ）を加え室温下攪拌した。反応開始から１．５時間後、３時間後にそれぞれ炭酸カリウム（２．５８ｇ）と臭化ベンジル（２．２ｍｌ）を共に追加し、終夜攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１−６：１）で精製し、化合物７を（１１．９ｇ，８７．１％）結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
第４工程
窒素気流下、化合物７（１０．３ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）、鉄粉（９．４３ｇ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物を濾別した。濾過液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物１ｂの粗結晶を（９．５８ｇ，等量的）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３５−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ）．
参考例Ｂ−２
0003908248.tif 000235
第１工程
化合物８（４−ヒドロキシイソフタル酸，６．７１ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１４０ｍｌ）懸濁液に炭酸水素カリウム（８．１０ｇ）と硫酸ジメチル（７．０ｍｌ）を加え２１時間加熱還流した。反応液をセライトでろ過した後、ろ過液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をメタノール（５０ｍｌ）から結晶化して化合物９を（６．４４ｇ，８３．２％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．１９（１Ｈ，ｓ）．
第２工程
化合物９（３．５７ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を氷−メタノール浴で冷却した濃硫酸（１０ｍｌ）に溶解し、５℃以下を保ちながら発煙硝酸（０．８５ｍｌ）−濃硫酸（１．５ｍｌ）の混合物を滴下した。滴下終了後、氷水浴に変更し３５分間攪拌した。反応液を激しく攪拌した氷（５０ｇ）−水（５０ｇ）中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）−メタノール（３０ｍｌ）から結晶化して化合物１０を（３．２０ｇ，７３．８％）得た。
融点：１０３．５−１０４．５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），８．８０（２Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）．
第３工程
化合物１０（１．４２ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）−エタノール（１０ｍｌ）混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１４０ｍｇ）及び水（５ｍｌ）を加えて、水素雰囲気下２時間攪拌した。触媒を濾別し、減圧濃縮して化合物１ｄの粗結晶を（１．１８ｇ，９４％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．３４（１Ｈ，ｓ）．
参考例Ｂ−３
0003908248.tif 000236
第１工程
窒素気流下、化合物１１（４−フルオロヨードベンゼン，２５０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２５６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２３６ｇ）、アリルアルコール（１１５ｍｌ）及びＤＭＦ（２５０ｍｌ）の混合物に酢酸パラジウム（２．５ｇ）を加えて４５−５０℃で５時間攪拌した。室温に戻した反応混合物に水（１ｌ）及びエーテル（８００ｍｌ）を加え、セライトろ過した。ろ液をエーテルで抽出し、抽出液を水洗、飽和食塩水洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して化合物１２の粗生成物を（１７０ｇ）得た。このものは精製することなく、すぐに次の反応に用いた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７３−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），９．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
第２工程
窒素気流下、化合物１２の粗生成物（１７０ｇ）、ジエチルアミン塩酸塩（１２３ｇ）、３７％ホルマリン（１０３ｍｌ）の混合物を１１０℃で２時間攪拌した。室温に戻した反応混合物に水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を減圧蒸留して化合物２を（１３６．５ｇ，７３．７％，２工程通算）油状物質として得た。このものはこれ以上精製することなく、すぐに次の反応に用いた。
沸点：９３−９７℃（３ｍｍＨｇ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５４（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９４−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例Ｂ−１】
0003908248.tif 000237
Ｂ−１  ８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
上記参考例Ｂ−３で得た化合物２（２．４５ｇ，１５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液を、上記参考例Ｂ−１で得た化合物１ｂ（３．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍｌ）溶液に１００℃において９０分間かけて滴下した。同温にて１７時間攪拌した反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝０：１−１：５０）で精製し、化合物Ｂ−１（２．８３ｇ，５９％，化合物１ｂから）を結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【実施例Ｂ−２，３，４】
0003908248.tif 000238
【実施例Ｂ−２】
Ｂ−２  ３−（４−フルオロベンジル）−８−メトキシキノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
上記参考例１、第２工程で得た化合物３（１８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び上記参考例Ｂ−３で得た化合物２（１９６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）溶液を、１００℃で３０分攪拌した。反応液に３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（３３８ｍｇ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝０：１−１：８）で精製し、化合物Ｂ−２（１４３ｍｇ，４４％，化合物３から）を結晶として得た。このものは、前記参考例１、第６工程で得られた化合物８と同一物質である。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２４（３Ｈ，ｓ），６．９８−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【実施例Ｂ−３】
Ｂ−３  ５−ブロモ−３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸  メチルエステル
上記参考例Ｂ−３で得た化合物２（１９６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液を、上記参考例Ｂ−１で得た化合物１ｃ（１．２３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に１００℃において４５分間かけて滴下した。１００℃で更に８時間攪拌した後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取した。得た結晶をイソプロピルエーテルで洗浄した後乾燥して化合物Ｂ−３を（８３０ｍｇ，４３％）得た。
このものは、前記実施例１０で得られた化合物Ｉ−２１と同一物質である。
【実施例Ｂ−４】
Ｂ−４  ３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリン−５，７−ジカルボン酸  ジメチルエステル
上記参考例Ｂ−３で得た化合物２（２４６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、及び上記参考例Ｂ−２で得た化合物１ｄ（２２５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．０１６ｍｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を酢酸エチルから結晶化し、化合物Ｂ−４（３２ｍｇ，９％，化合物１ｄから）を結晶として得た。
【実施例Ｃ−１】
前記実施例に準じて以下の化合物を合成した。
0003908248.tif 000239
【実施例Ｃ−２】
前記実施例に準じて以下に示す範囲内の化合物を合成した。
0003908248.tif 000240
Ｒ７＝
ＯＭｅ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ，ＮＨ２，ＮＨＯＭｅ，ＮＨｉＰｒ，ＮＨＮＭｅ２，ＮＨＭｅ，ＮＭｅ２，ＮＨＮＨＭｅ，ＮＨＥｔ，Ｍｅ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ，ＯＣＨＭｅＣＨ２ＯＭｅ，−Ｏ−（４−テトラヒドロピラン），−Ｏ−ベンジル−４Ｆ，−Ｏ−４−ピペリジル−Ｎ−アセチル，−Ｏ−４−ピペリジル−Ｎ−メタンスルホニル，
Ｒ２９＝
置換されていてもよいアミノ（例：−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＭｅ２，−ＮＨＳＯ２ｉＰｒ，−ＮＨＳＯ２−Ｐｈ−４Ｆ，−ＮＨＳＯ２Ｅｔ，−ＮＨＳＯ２Ｂｎ，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ，−ＮＨＳＯ２ＣＨＣＨ２ｉＰｒ，−ＮＨＳＯ２ＣＨＣＨ２Ｐｈ，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯ−ｃ−Ｐｒ、−ＮＨＣＯ−ｃ−ｈｅｘ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ−２−チエニル、−ＮＨＣＯ−５−イソキサゾリル、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、Ｎ−サクシイミド、−ＮＨＣＯＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ−２−ピリミジン、−ＮＨＣＯ−２−フラン、−ＮＨＣＯ−３−トリアゾール−１−Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２ｉＰｒ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、
置換されていてもよいアルキニル（例：−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ≡ＣＰｈ、−Ｃ≡Ｃ−ｎ−Ｐｒ、−Ｃ≡ＣＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨＡｃ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ≡Ｃ−シクロペンチル−（１−ＯＨ）、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ）
置換されていてもよいカルバモイル（例：−ＣＯＮＨｉＰｒ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ−Ｎ−モルホリル、−ＣＯＮＨＮＨＡｃ、−ＣＯ−（４−Ｍｅ−ピペラジン）、−ＣＯＮＨ−（２−チアゾール）、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＯＣＯＣＦ３、−ＣＯＮＥｔ２、−ＣＯ−モルホリル、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ）、−ＣＦ３、−ＣＯＭｅ、−ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＮ、４−ピペリジル、−ＮＨ２、水素、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ
このうち特に以下の化合物は、強いインテグラーゼ阻害活性を示した。
（Ｒ７，Ｒ２９）＝（ＯＭｅ，−ＮＨＣＯＭｅ）、（ＯＭｅ，−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ）、（ＯＭｅ，−ＮＨＳＯ２ＮＭｅ２）、（ＯＭｅ，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、（ＯＭｅ，−ＮＨＣＯＰｈ）、（ＯＭｅ，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）、（ＯＭｅ，−ＮＨＣＯ−２−チエニル）、（ＯＭｅ，−ＮＨＣＯ２Ｅｔ）、（ＯＭｅ，−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＭｅ）、（ＯＭｅ，−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）、（ＯＭｅ，ＮＨＣＯＣＯＮＭｅ２）、（ＯＭｅ，−ＮＨＣＯＣＯＮＨ２）、（ＯＭｅ，−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＭｅ）、（ＯＭｅ，−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨＡｃ）、（ＯＭｅ，−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ）、（ＯＭｅ，−Ｃ≡Ｃ−シクロペンチル−（１−ＯＨ））、（ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ，−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ）、（ＯＭｅ，−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、（ＯＭｅ，Ｎ−モルホリル）、（ＮＨＮＭｅ２，Ｈ）、（ＮＨ２，−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ）、（ＮＨ２，Ｈ）、（ＯＣＨＭｅＣＨ２ＯＭｅ，Ｈ），（−Ｏ−（４−テトラヒドロピラン），Ｈ），（−Ｏ−４−ピペリジル−Ｎ−アセチル，Ｈ），（−Ｏ−４−ピペリジル−Ｎ−メタンスルホニル，Ｈ）
【実施例Ｃ−３】
前記実施例に準じて以下に示す範囲内の化合物を合成する。
0003908248.tif 000241
１，５−ナフチリジン骨格を持つ化合物として、以下の化合物を合成した。
【実施例Ｄ−１】
0003908248.tif 000242
Ｄ−１．７−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
１）上記化合物ａ−２（２．５７ｇ，１０ｍｍｏｌ）に無水酢酸（２５ｍｌ）を加え、窒素気流下１２０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮した反応液残渣をトルエンに溶解し、再び減圧濃縮した後エタノール（３０ｍｌ）を加た。反応液を終夜加熱還流行った後、減圧濃縮してｄ−１ａとｄ−１ｂの混合物を（２．９２ｇ）得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
２）上記ｄ−１ａとｄ−１ｂの混合物（２．９２ｇ）、ジフェニルリン酸アジド（２．３７ｍｌ）、トリエチルアミン（４．１７ｍｌ）にｔ−ブチルアルコール（３０ｍｌ）を加えて８時間加熱還流した。減圧濃縮した残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して化合物ｄ−２ａとｄ−２ｂの混合物（１．９３ｇ）を収率５４％で得た。
３）上記ｄ−２ａとｄ−２ｂの混合物（１．９３ｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温下４時間攪拌した。減圧濃縮した残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して化合物ｄ−３ａ（６８４ｍｇ）とｄ−３ｂ（２７１ｍｇ）それぞれ結晶として得た。
ｄ−３ａ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
４）上記得た化合物ｄ−３ａ（４５５ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、エチルマロニルクロリド（０．３５ｍｌ）を加えた。反応液を氷冷下１時間、室温に戻して２時間攪拌した後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をトルエンに溶解し再び減圧濃縮して化合物ｄ−４の粗生成物を（０．７５ｇ）得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。
５）６０％水素化ナトリウム（２１２ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解した反応液に、上記化合物ｄ−４の粗生成物（０．７５ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を氷冷下加えた。室温に戻して終夜攪拌した反応液に２規定塩酸を加え、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した結晶性残渣をクロロホルム−エタノールから再結晶して化合物Ｄ−１（３７５ｍｇ）を収率５３％で得た。
融点：２６９−２７２℃
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４として
計算値（％）：Ｃ，６６．６６；Ｈ，４．９７；Ｎ，８．６４．
分析値（％）：Ｃ，６６．５０；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．４９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１８−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１１．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ｄ−２】
0003908248.tif 000243
Ｄ−２．７−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド
上記化合物Ｄ−１（９７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０．０５６ｍｌ）を加え１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、析出晶を濾取した。濾取した結晶をエタノールで洗浄して化合物Ｄ−２（９１ｍｇ）を収率７７％で得た。
融点：２７６−２７８℃
元素分析：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６６．９９；Ｈ，６．６４；Ｎ，１４．２０．
分析値（％）：Ｃ，６６．９３；Ｈ，６．５９；Ｎ，１４．１７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４８−２．６０（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例Ｄ−３】
７−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（４−フルオロベンジル）アミド
0003908248.tif 000244
実施例Ｄ−２の方法に準じて、化合物Ｄ−３を合成した。
融点：＞３００℃
元素分析：Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６８．４８；Ｈ，４．５０；Ｎ，１０．４２；Ｆ，４．７１．
分析値（％）：Ｃ，６８．５２；Ｈ，４．５０；Ｎ，１０．４５；Ｆ，４．４９．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１０（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１３−７．４１（９Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．５９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１１．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
試験例
本発明化合物のインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
アマシャムファルマシア社により合成された以下の各ＤＮＡを、ＫＴＥバッファー液（組成：１００ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ７．６））に溶解させることにより、基質ＤＮＡ溶液（２ｐｍｏｌ／μｌ）およびターゲットＤＮＡ溶液（５ｐｍｏｌ／μｌ）を調製した。各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。
0003908248.tif 000245
（２）阻害率（ＩＣ５０値）の測定
Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を０．１Ｍ炭酸バッファー液（組成：９０ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３，１０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３）に溶かし、濃度を４０μｇ／ｍｌにした。この溶液、各５０μｌをイムノプレート（ＮＵＮＣ社製）のウエルに加え、４℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成：１３．７ｍＭ  ＮａＣｌ，０．２７ｍＭ  ＫＣｌ，０．４３ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４，０．１４ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４）で２回洗浄後、１％スキムミルクを含むリン酸バッファー３００μｌを加え、３０分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、基質ＤＮＡ溶液（２ｐｍｏｌ／μｌ）５０μｌを加え、振盪下、室温で３０分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：１５０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２），７５ｍＭ  ＭｎＣｌ２，５０ｍＭ  ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ，２５％  ｇｌｙｃｅｒｏｌ，５００μｇ／ｍｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ−ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｖ）１２μｌ、ターゲットＤＮＡ（５ｐｍｏｌ／μｌ）１μｌおよび蒸留水３２μから調製した反応溶液４５μｌを加えた。さらに各ウエルに被検化合物のＤＭＳＯ溶液６μｌを加え、ポジティブコントロール（ＰＣ）としてのウエルには、ＤＭＳＯ６μｌを加える。次にインテグラーゼ溶液（３０ｐｍｏｌ）９μｌを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（ＮＣ）としてのウエルには、希釈液（組成：２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２），４００ｍＭ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｇｌｕｔａｍｅｔｅ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．１％ＮＰ−４０，２０％ｇｌｙｃｅｒｏｌ，１ｍＭ  ＤＴＴ，４Ｍ  ｕｒｅａ）９μｌを加えた。
各プレートを３０℃で１時間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジＦａｂフラグメント：ベーリンガー社製）を１００μｌ加え、３０℃で１時間結合させた後、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：１０ｍＭパラニトロフェニルホスフェート（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製），５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ９．５））を１５０μｌ加えて３０℃で２時間反応させ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液５０μｌを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ）を測定し、以下の計算式に従い阻害率を求めた。
阻害率（％）＝１００［１−｛（Ｃ  ａｂｓ．−ＮＣ  ａｂｓ．）／（ＰＣ  ａｂｓ．−ＮＣ  ａｂｓ．）｝］
Ｃ  ａｂｓ．；化合物のウエルの吸光度
ＮＣ  ａｂｓ．：ＮＣの吸光度
ＰＣ  ａｂｓ．：ＰＣの吸光度
次にＩＣ５０値は、上記の阻害率を用いて以下の計算式で求められる。
すなわち阻害率５０％をはさむ２点の濃度において、ｘμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｘ％、ｙμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｙ％をそれぞれ示す時、ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）＝ｘ−｛（Ｘ−５０）（ｘ−ｙ）／（Ｘ−Ｙ）｝となる。
阻害率５０％に相当する化合物濃度（ＩＣ５０）を以下の表に示す。表中の化合物Ｎｏ．は実施例の化合物Ｎｏ．を示す。
0003908248.tif 000246
上記に示した化合物以外の本発明化合物も、上記同様、あるいはそれ以上のインテグラーゼ阻害活性を示した。
また、本発明化合物は、代謝に対する安定性が高く、優れたインテグラーゼ阻害剤である。
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ２５０
デンプン（乾燥）                    ２００
ステアリン酸マグネシウム              １０
合計                                ４６０ｍｇ
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                            ２５０
セルロース（微結晶）                ４００
二酸化ケイ素（ヒューム）              １０
ステアリン酸                            ５
合計                                ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分                                          ０．２５
エタノール                                      ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）      ７４．００
合計                                          １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                          ６０ｍｇ
デンプン                                          ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                                ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）              ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５ｍｇ
滑石                                                １ｍｇ
合計                                            １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                                          ８０ｍｇ
デンプン                                          ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                                ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｍｇ
合計                                            ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                                        ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          ２０００ｍｇ
合計                                          ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                          ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース              ５０ｍｇ
シロップ                                            １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                                        ０．１０ｍｌ
香料                                                ｑ．ｖ．
色素                                                ｑ．ｖ．
精製水を加え合計                                    ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                        １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】  本発明化合物は、インテグラーゼ阻害活性を有し、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬等として、エイズ等の治療に有効である。また本発明の製法は、インテグラーゼ阻害剤またはその中間体の工業的製法として有用である。