(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003865450.tif 000004
（式中、Ｒ1 はシクロアルキル基で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｒ2 は低級アルキル基を表す。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とするパーキンソニズム治療剤。
【請求項２】
Ｒ1 がシクロプロピル基で置換された低級アルキル基である請求項１記載のパーキンソニズム治療剤。
【請求項３】
有効成分が（Ｒ）−３−〔６−（シクロプロピルメトキシ）−２−ナフチル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドンである請求項１記載のパーキンソニズム治療剤。
【請求項４】
一般式（１）
【化２】
0003865450.tif 000005
（式中、Ｒ1 はシクロアルキル基で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｒ2 は低級アルキル基を表す。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とするレボドパ作用増強剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、パーキンソニズム治療剤に関する。さらに詳しくは、パーキンソニズムに対して単独もしくはレボドパとの併用で有効な治療剤が提供される。
【０００２】
【従来の技術】
パーキンソン病およびパーキンソン症候群（以下、パーキンソニズムと総称する）の治療は、これまでドパミンの前駆体であるレボドパ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン；Ｌ−ＤＯＰＡ）の投与を中心に行われてきた。レボドパは、ドパミンと異なり血液脳関門を通過でき、脳内でドパミンに変換され、パーキンソニズムの症状を改善することが知られている。
しかし、投与されたレボドパのほとんどは末梢組織で急速にドパミンに変換され、脳内に取り込まれるレボドパの量が少ないことから、脳線条体で不足したドパミンを補充するためにはレボドパの大量投与が必須とされている。また、レボドパは消化器症状（悪心、嘔吐等）、循環器症状（起立性低血圧等）、精神症状（興奮、不穏等）、神経症状（異常不随意運動等）等の副作用を発現するという問題があり、レボドパに替わるパーキンソニズム治療剤、またはレボドパ投与量を軽減させる併用剤の開発が期待されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、パーキンソニズムに対して単独投与でも有効な薬理作用を有するパーキンソニズム治療剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、レボドパの併用剤としてパーキンソニズムの治療に有効なレボドパ作用増強剤が提供される。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、抗うつ作用を有することが知られているナフチルオキサゾリドン誘導体（特開平５−１５５７７２号公報）の中に、意外にも本発明の目的を達成しえる薬理作用を有する化合物が存在することを見いだし、本発明を完成するに到った。
【０００５】
即ち、本発明の要旨は、一般式（１）
【０００６】
【化３】
0003865450.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ1 はシクロアルキル基で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｒ2 は低級アルキル基を表す。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とするパーキンソニズム治療剤に関する。
本発明はさらに、一般式（１）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とするレボドパ作用増強剤に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
一般式（１）において、Ｒ1 はシクロアルキル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表す。シクロアルキル基としては炭素数３〜６のものが好ましく、特にシクロプロピル基が好ましい。低級アルキル基としては炭素数１〜６が挙げられ、特にメチル基が好ましい。Ｒ2 は低級アルキル基を表し、炭素数１〜６が好ましく、特にメチル基が好ましい。一般式（１）の化合物には、光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの異性体であってもよく又はその混合物であってもよい。
【０００９】
一般式（１）の化合物の好適例を具体的に挙げると、Ｒ1 がシクロプロピル基で置換された低級アルキル基である化合物が好ましく、この場合、さらにＲ2 がメチル基である化合物が好ましい。即ち、例えば（Ｒ）−３−〔６−（シクロプロピルメトキシ）−２−ナフチル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドンが好適例として挙げられる。その他にも、（Ｒ）−３−〔６−（ｎ−プロポキシ）−２−ナフチル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン、（Ｒ）−３−〔６−（ｎ−ブトキシ）−２−ナフチル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン、（Ｒ）−３−（６−エトキシ−２−ナフチル）−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン等の化合物も好適なものとして挙げられる。本発明で用いる一般式（１）の化合物は、既知物質であり、例えば特開平３−２１８３６７号公報に記載の方法により容易に合成することができる。
【００１０】
一般式（１）の化合物は、遊離の形でもまたその薬理的に許容し得る塩の形でも本発明の治療剤またはレボドパ作用増強剤として用いることができる。薬理的に許容し得る塩としては、特に限定されるものではないが、無機又は有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等、あるいは無機又は有機酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等があげられる。
【００１１】
本発明の治療剤およびレボドパ作用増強剤は、前記のような一般式（１）の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とするものであり、次のような各種の薬理実験によりパーキンソニズム治療薬として単独投与で、あるいはレボドパとの併用時にはレボドパ作用増強剤として有効な薬理作用を有することが示されている。特に、レボドパ作用増強剤として使用する場合は、レボドパ投与量を軽減させることが期待できるので有用である。
【００１２】
（１）脳線条体内ドパミン量の増加作用、レボドパ増強作用
脳内のドパミン量を増加させる薬物またはレボドパの作用を増強させる薬物は、パーキンソニズムの治療に有効であると考えられているが、一般式（１）の化合物は、いずれの作用も有することから、パーキンソニズムの治療に有効であると考えられる。
即ち、一般式（１）の化合物は、脳線条体内ドパミン量の増加作用によりパーキンソニズム治療剤として単独投与でも有用であると共に、レボドパ増強作用によりレボドパ作用増強剤として使用できるのでパーキンソニズムの治療に有効であると考えられる。
【００１３】
（２）低圧低酸素状態での延命効果
パーキンソニズムは神経細胞の変性・脱落を伴う疾患であるため、神経細胞保護作用を有する化合物を投与することにより、パーキンソニズムの進行を防ぐ作用が期待される。
一般式（１）の化合物は、低圧低酸素状態で延命効果が認められており、神経細胞保護作用を有するものと考えられるので、この点からもパーキンソニズムの治療剤として有効であると考えられる。
【００１４】
（３）レセルピン誘発無動症拮抗作用
レセルピンに誘発される無動症はパーキンソニズムの無動と関連があると考えられている。一般式（１）の化合物は、レセルピンに誘発される無動症に対して強い拮抗作用を示し、その作用はパーキンソニズム治療剤として用いられている塩酸アマンタジン、塩酸デプレニル等の作用よりも強力であることから、パーキンソニズム治療剤として有効であると考えられる。
【００１５】
本発明の治療剤およびレボドパ作用増強剤の投与量は、患者の年齢・体重・状態あるいは疾患の程度などにより異なるが、一般式（１）の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を通常１日当たり０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ投与する。本発明の治療剤およびレボドパ作用増強剤は、経口的にも非経口的にも投与することができるが、とりわけ、経口的に投与するのが好ましい。
【００１６】
経口投与する場合の剤形は、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の如き固形剤であってもよく、溶液、懸濁液の如き液剤であってもよく、経口投与に適した医薬担体と共に、医薬製剤として使用することができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）及び湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）があげられる。
【００１７】
一方、非経口投与する場合の剤形は、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
【００１８】
また、一般式（１）の化合物は、毒性が極めて低く、マウス（Ｓｌｃ：ｄｄＹ系、雄性）５匹に本発明の有効成分である（Ｒ）−３−〔６−（シクロプロピルメトキシ）−２−ナフチル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドン２ｇ／ｋｇを経口投与し、２週間観察したが、死亡例は観察されなかった。また、その薬理作用は顕著であり、後述の実施例で示すようにパーキンソニズムに対する治療剤として使用されている塩酸アマンタジン及び塩酸デプレニルと比較してより際立った効果を示すので、パーキンソニズム治療剤またはレボドパ作用増強剤として有用性が高い。
なお、本明細書において、パーキンソニズムとは前記のようにパーキンソン病とパーキンソン症候群の総称である。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
なお、各実施例で用いる本発明化合物である（Ｒ）−３−〔６−（シクロプロピルメトキシ）−２−ナフチル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドンは、特開平３−２１８３６７号公報の実施例２７の記載に従って合成した。また、比較対照薬としては、パーキンソニズム治療剤として使用されている塩酸アマンタジン及び塩酸デプレニルを用いた。
【００２０】
実施例１
ラット脳線条体内ドパミン量の増加作用
本発明化合物の（Ｒ）−３−〔６−（シクロプロピルメトキシ）−２−ナフチル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドンを０．５％カルボキシメチルセルロースＮａ（ＣＭＣ．Ｎａ、和光純薬工業社製）に懸濁し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１群８匹のＳｌｃ：ＳＤ系雄性ラット（１０週齢、日本エスエルシー社）に経口投与した。投与２時間後に脳組織を摘出し、線条体を分割採取し、脳線条体内ドパミン量を高速液体クロマトグラフィー−電気化学的検出法で測定した。比較対照薬として塩酸デプレニルを用い、１０ｍｇ／ｋｇの用量で同様にして経口投与の４時間後に脳線条体を採取してドパミン量を測定した。対照群として薬物を含有しない０．５％のＣＭＣ．Ｎａを同様に投与した。
その結果、表１に示すように、本発明化合物は脳線条体ドパミン量を対照群と比較して約１５％増加させた。塩酸デプレニルはドパミン量に影響を与えなかった。
【００２１】
【表１】
0003865450.tif 000003
【００２２】
実施例２
レボドパ増強作用
１群１０匹のＣＤ−１系雄性マウス（５週齢、チャールズリバー・ジャパン社）に本発明化合物の（Ｒ）−３−〔６−（シクロプロピルメトキシ）−２−ナフチル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドンまたは比較対照薬の塩酸デプレニルを経口投与し、その６０分後レボドパ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン：シグマ社）１５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。さらにその３０分後から２０分間、興奮行動出現の有無を観察し、以下の式に基づいてレボドパ増強率（％）を算出した。被検薬が５０％のレボドパ増強率を与える用量をＥＤ50とし、プロビットモデルを想定してＥＤ50値及び９５％信頼限界を算出した。
レボドパ増強率（％）＝１００×（その群で興奮行動を示した個体数／１０）
なお、レボドパは、生理食塩水に溶解し、１０ｍｌ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。本発明化合物は０．５％  カルボキシメチルセルロース  Ｎａ（ＣＭＣ．Ｎａ，和光純薬工業社製）に懸濁し、１０ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。比較対照薬の塩酸デプレニルは蒸留水に溶解して１０ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。また、対照群として薬物を含有しない０．５％ＣＭＣ．Ｎａを同様にして投与した。
その結果、本発明化合物投与群では興奮行動がみられ、そのＥＤ50値は５．９０ｍｇ／ｋｇであり、レボドパ増強作用が認められた。一方、塩酸デプレニルではレボドパ増強作用は弱く、そのＥＤ50値は１００ｍｇ／ｋｇより大きかった。また対照群では興奮行動はみられなかった。
【００２３】
実施例３
低圧低酸素状態での延命効果
１群１０匹のＣＤ−１系雄性マウス（５週齢、チャールズリバー・ジャパン社）に本発明化合物の（Ｒ）−３−〔６−（シクロプロピルメトキシ）−２−ナフチル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドンを経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）し、その３０分後にマウスを低圧低酸素状態（１７０〜１７２ｍｍＨｇ）のチャンバー内に入れ、体動・呼吸が認められなくなるまでの時間（生存時間）を測定した。対照群として薬物を含有しない０．５％ＣＭＣ．Ｎａを同様にして投与した。
その結果、本発明化合物は生存時間を対照群に比して約２８％延長した（ｐ＜０．０５）。一般に中枢抑制作用を発現する薬物は、その発現用量において延命効果（神経細胞保護作用）を示すことが知られているが、中枢抑制作用に基づく神経細胞保護作用は臨床では危険を伴い、使用は制限されている。本発明化合物が中枢抑制の認められない用量において延命効果を示したことは、本発明化合物が臨床においてパーキンソニズムのような神経脱落を伴う疾患に対して有用な神経細胞保護作用を有する可能性を示唆するものである。
【００２４】
実施例４
レセルピン誘発無動症拮抗作用
Ｗｏｒｍｓらの方法〔Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２４０，２４１−２４９（１９８７）〕に準じて、以下のような方法で行った。１群１０匹のＣＤ−１系雄性マウス（５週齢、チャールズリバー・ジャパン社）に本発明化合物の（Ｒ）−３−〔６−（シクロプロピルメトキシ）−２−ナフチル〕−５−メトキシメチル−２−オキサゾリドンを経口投与し、その直後レセルピンを腹腔内投与（５ｍｇ／ｋｇ）した。無動症はレセルピン投与２時間後に、白紙上に描いた直径９．５ｃｍの円の中央に動物を置いたとき円内に１５秒以上留まれば陽性と判定した。無動症に対する作用は、症状の発現を５０％の動物において抑制する用量をＥＤ50値とし、プロビットモデルを用いてＥＤ50値を求めた。また、比較対照薬として塩酸アマンタジンおよび塩酸デプレニルを用い、同様にして試験を行った。
【００２５】
なお、レセルピン（シグマ社製）は特公昭３２−１１４５号公報記載の方法に従い、注射液を調製し１０ｍｌ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。すなわち、レセルピン２５０ｍｇに１％正燐酸１６．２ｃｃとプロピレングリコール１２．５ｇ及び蒸留水５０ｃｃを加え、次いでベンジルアルコール５．０ｇと蒸留水を追加して全量を５００ｃｃとした。また、本発明化合物は０．５％  カルボキシメチルセルロース  Ｎａ（ＣＭＣ．Ｎａ，和光純薬工業社製）に懸濁し、塩酸アマンタジンおよび塩酸デプレニルは蒸留水に溶解し、いずれも１０ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。用量は全てフリー体の重量として表した。
その結果、塩酸アマンタジンのＥＤ50は４２．９ｍｇ／ｋｇであり、塩酸デプレニルのＥＤ50は１４．４ｍｇ／ｋｇであるのに対し、本発明化合物のＥＤ50は３．３ｍｇ／ｋｇであり、いずれの比較対照薬よりも強力であったことからレセルピン誘発無動症に対する優れた拮抗作用が認められた。
【００２６】
【発明の効果】
本発明により、パーキンソニズムに対して単独もしくはレボドパとの併用で有効な治療剤が提供される。特に本発明の治療剤は、脳線条体内ドパミン量の増加作用、レボドパ増強作用、低圧低酸素状態での延命効果、さらにレセルピン誘発無動症拮抗作用を有しており、パーキンソニズムの治療に優れた薬理作用を発揮する。また、本発明により、レボドパとの併用剤としてパーキンソニズムの治療に有効なレボドパ作用増強剤が提供される。