(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0003956059.tif 000012
［式中、
−Ｒ1はハロゲンまたはＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基であり；
−Ｙは窒素原子またはＣＨ基であり；
−Ｚ’およびZ”は、それぞれ水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であるか、あるいは一方が水素であり、他方がヒドロキシ基であるか、あるいは２つが一緒になってオキソ基であり；そして
−Ｚは：
◆フェニル基；
◆置換基Ｘでモノ置換されたフェニル基、（ここで、Ｘは：
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）カルボキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）カルボキシアルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基；
（ｂ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノおよびシクロヘキセニルから選択される基であり、これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで置換されていてもよい；または
（ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルフェニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびスチリルから選択される基であり、これらの基はそのフェニル基において、ハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによりモノ置換または多置換されていてもよい；
◆置換基Ｒ2［Ｒ2はハロゲンまたはヒドロキシ、メチル、エチル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基である］および置換基Ｘ（Ｘは上記のとおりである）によりジ置換されたフェニル基；
◆１−ナフチルまたは２−ナフチル基；あるいは
◆５−、６−、７−および／または８−位において、１つもしくは２つのヒドロキシ基、１つもしくは２つの（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基または６，７−メチレンジオキシ基により置換された１−ナフチルまたは２−ナフチル基であるか；
−あるいはＺ”が水素であり、そしてＺおよびＺ’がそれぞれ独立して非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル基である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、髄鞘破壊を引き起こす疾患抵抗用の医薬組成物。
【請求項２】
ＹがＣＨであり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｚ’およびＺ"が水素であり、そしてＺが請求項１に定義されたものである、式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
Ｚが２−ナフチル、６，７−ジメトキシ−２−ナフチルまたは６，７−メチレンジオキシ−２−ナフチル基である式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する請求項２の医薬組成物。
【請求項４】
Ｚが：
−置換基Ｘ（Ｘは請求項１の定義のとおりである）でモノ置換されたフェニル；
−または置換基Ｒ2［Ｒ2はハロゲンまたはヒドロキシ、メチル、エチル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基である］および上で定義された置換基Ｘによりジ置換されたフェニルのいずれかである、式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する請求項２の医薬組成物。
【請求項５】
Ｚが基Ｘ’［Ｘ’は非置換またはハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより、モノ〜トリ置換されたフェニル］によりモノ置換されたフェニル；または置換基Ｒ2（Ｒ2は請求項４に定義されたとおりである）および置換基Ｘ'（Ｘ'は上で定義されたとおりである）によりジ置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する請求項４の医薬組成物。
【請求項６】
Ｚが３−および４−位において（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する請求項４の医薬組成物。
【請求項７】
ＹがＣＨであり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｚ"が水素であり、ＺおよびＺ'が同一であって、それぞれフェニル基；［2−、3−または4−位において、フッ素もしくは塩素原子により、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、エトキシ、エチルチオ、エチルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニルもしくはジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノカルボニル基により置換されたフェニル基；２，４−、３，４−、３，５−または２，６−位において、塩素もしくはフッ素原子により、またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノもしくはメトキシ基によりジ置換されたフェニル基；あるいは３，４，５−、２，４，５−または２，４，６−位において、塩素もしくはフッ素原子により、またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノもしくはメトキシ基によりトリ置換されたフェニル基である、式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する請求項１の医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が１−［２−（ナフト−２−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩である請求項１の医薬組成物。
【請求項９】
１−［２−（ナフト−２−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩が噴霧乾燥されたまたは微粉化された形態にある請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
１−［２−（ナフト−２−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩が、約６６／３４の割合にある結晶形ＩおよびIIIの微粉化された混合物である請求項８の医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、
-１−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（６，７−ジメトキシナフト−２−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（６，７−メチレンジオキシナフト−２−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［（２Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［（２Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−イソブチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−イソプロピルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'−クロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２'−クロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−クロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−フルオロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'−トリフルオロメチル−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ビフェニリル）−２−エチル］−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ビフェニリル）−２−メチルプロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−フェノキシフェニル）−２−エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ベンジルフェニル）−２−エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ｎ−ブトキシフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（3−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（6−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２，２−（４，４'−ジクロロジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２，２−（３，３'−ビストリフルオロメチルジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２，２−（４，４'−ジメトキシジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２，２−（４，４'−ジクロロジフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−イソブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ベンジルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−フルオロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２，３'−ジクロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３−クロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'，５'−ジクロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２'，４'−ジクロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２−クロロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'−クロロ−４−ビフェニリル）−２−メチルプロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（4−メトキシ−３−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−メトキシ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−エトキシカルボニルブトキシ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'−クロロ−４'−フルオロ−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２'−トリフルオロメチル−４−ビフェニリル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３，４−ジイソブチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３，４−ジプロピルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である請求項１の医薬組成物。
【請求項１２】
多発性硬化症治療用の薬剤である請求項１〜１０いずれか１つに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ミエリンの破壊（destruction）を引き起こす疾患を治療するための医薬製造用のある種のテトラヒドロピリジン類の使用に関する。
これらの病理学上の症状は、炎症または自己免疫に起因し、中枢神経系中のミエリンの損失を引き起こす特性を有する。主に、多発性硬化病のような慢性の病理学上の症状と、急性散在性脳脊髄炎や急性出血性白質脳炎のような急性の病理学上の症状との相違点を指摘することが可能である。これらの病理学上の症状のうち、多発性硬化病は最も広範囲に広まっており、非常に重い知覚および視覚運動機能不全を招く。
現在、これらの疾患に適用できる有効な治療法はなく、治療は、痙性緊張亢進、疲労および痛みの改善を目的とした対症療法、またはこれらの病理学上の症状の原因が自己免疫にあるとしばしば言われているので、免疫応答の抑制を目的とした対症療法に限定されている。
ＷＯ93／11107には、低酸素症により引き起こされる損傷に対する保護物質として、ある種のＮ−ヒドロキシアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類が記載されている。
ＥＰ0101381には、食欲抑制活性を有するトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジン誘導体が記載され、またＥＰ0458696には、それらの神経保護効果が記載されている。
ＷＯ97／01536には、神経栄養および神経保護活性をも有する１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類が記載されている。
ある種のテトラヒドロピリジン類がミエリンの破壊の原因となる疾患に対して有利な作用を発揮することが分かった。
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
0003956059.tif 000002
［式中、
−R1はハロゲンまたはＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基であり；
−Ｙは窒素原子またはＣＨ基であり；
−Ｚ’およびZ”はそれぞれ水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であるか、あるいは一方が水素であり、他方がヒドロキシ基であるか、あるいは２つが一緒になってオキソ基であり；そして
−Ｚは：
◆フェニル基；
◆置換基Ｘにより置換されたフェニル基、［ここで、Ｘは、：
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）カルボキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）カルボキシアルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基；
（ｂ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノおよびシクロヘキセニルから選択される基（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノにより置換されていてもよい）；あるいは
（ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルフェニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびスチリルから選択される基（これらの基は、フェニル基においてハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによりモノ置換または多置換されていてもよい）；
◆置換基Ｒ2［ここで、Ｒ2はハロゲンまたはヒドロキシ、メチル、エチル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基である］および置換基Ｘ（ここで、Ｘは上記のとおりである）によりジ置換されたフェニル基；
◆１−ナフチルまたは２−ナフチル基；あるいは
・５−、６−、７−および／または８−位において、１つまたは２つのヒドロキシ基、１つまたは２つの（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基または６，７−メチレンジオキシ基により置換された１−ナフチルまたは２−ナフチル基であるか；
−またはＺ”が水素であり、ＺおよびＺ’がそれぞれ独立して非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換フェニル基である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の一つを髄鞘破壊を引き起こす疾患に抵抗することを意図した医薬組成物を製造するための使用に関するものである。
一つの有利な視点によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹはＣＨであり、Ｒ1はトリフルオロメチルであり、そしてＺ’およびＺ"は水素である）またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物の一つの使用に関する。
一つの好ましい視点によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＹはＣＨであり、Ｒ1はトリフルオロメチルであり、Ｚ’およびＺ"は水素であり、そしてＺは２−ナフチル、６，７−ジメトキシ−２−ナフチルまたは６，７−メチレンジオキシ−２−ナフチル基である）またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物の一つの使用に関する。
もう一つの有利な視点によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物［ここで、ＹはＣＨであり、Ｒ1はトリフルオロメチルであり、Ｚ’およびＺ"は水素であり、そしてＺは置換基Ｘによりモノ置換されたフェニル基、
（ここで、Ｘは：
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）カルボキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）カルボキシアルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基；
（ｂ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルメチル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノおよびシクロヘキセニルから選択される基（これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノにより置換されていてもよい）；あるいは
（ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルフェニルアミノ、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびスチリルから選択される基（これらの基は、フェニル基においてハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによりモノ置換または多置換されていてもよい）；
あるいは上記のように定義されたＲ2およびＸによりジ置換されたフェニル基のいずれかである］、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物の一つの使用に関する。
もう一つの有利な視点によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物［ここで、ＹはＣＨであり、Ｒ1はトリフルオロメチルであり、Ｚ’およびＺ"は水素であり、そしてＺは置換基Ｘ’によりモノ置換されたフェニル、（ここで、Ｘ’は非置換またはハロゲン、CF3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはハロゲノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより１〜３置換されたフェニル；または置換基R2（ここで、R2はハロゲン、またはヒドロキシ、メチル、エチル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基である）および置換基Ｘ'（ここで、Ｘ’は上記のとおりである）により置換されたフェニルのいずれかである］またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の一つの使用に関する。
もう一つの有利な視点によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物［ここで、ＹはＣＨであり、Ｒ1はトリフルオロメチルであり、Ｚ’およびＺ"は水素であり、そしてＺは３−および４−位において（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されたフェニル基である］、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の一つの使用に関する。
もう一つの有利な視点によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物［ここで、ＹはＣＨであり、Ｒ1はトリフルオロメチルであり、Ｚ"は水素であり、そしてＺおよびＺ'は同一であって、それぞれフェニル基；２−、３−または４−位においてフッ素もしくは塩素原子により、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、エトキシ、エチルチオ、エチルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニルもしくはジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノカルボニル基により置換されたフェニル基；２，４−、３，４−、３，５−または２，６−位において、塩素もしくはフッ素原子により、またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノもしくはメトキシ基によりジ置換されたフェニル基；または３，４，５−、２，４，５−または２，４，６−位において、塩素もしくはフッ素原子により、またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、シアノもしくはメトキシ基によりトリ置換されたフェニル基である］、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の一つの使用に関する。
特に有利な本発明の化合物は、以下の化合物である：
-１−（２−ナフト（naphth）−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（６，７−ジメトキシナフト−２−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（６，７−メチレンジオキシナフト−２−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［（２Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［（２Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−イソブチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−イソプロピルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'−クロロビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（2'−クロロビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−クロロビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ベンジルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ｎ−ブトキシフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（3−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３，４−ジエチルフェニル）エチル］−４−（6−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２，２−（４，４'−ジクロロジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２，２−（3，3'−ビストリフルオロメチルジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２，２−（４，４'−ジメトキシジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−（3，3−ジフェニルプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２，２−（４，４'−ジクロロジフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（3'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（4'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−イソブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（4−ベンジルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（4−シクロヘキシルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（4'−フルオロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（4−ｎ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２，３'−ジクロロビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３−クロロビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'，５'−ジクロロビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２'，４'−ジクロロビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２−クロロビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'−クロロビフェニル−４−イル）−２−メチルプロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（4−メトキシビフェニル−３−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−メトキシビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−ヒドロキシビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４'−エトキシカルボニルブトキシビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（ビフェニル−３−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'−クロロ−４'−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３，４−ジイソブチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３，４−ジプロピルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４−（６−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（２'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
-１−［２−（３'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン；
およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物。
１−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、殊にその塩酸塩は、本発明における使用のために特に好ましい化合物である。
Ｚ'およびZ"が水素である式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ９７／０１５３６に記載されているようにして製造される。
Ｚ'およびZ"の一方が水素であり、他方がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物およびＺ'およびZ"が一緒になってオキソ基である化合物は、ＷＯ９３／１１１０７に記載されているようにして製造できる。
Ｚ"が水素であり、ＺおよびZ'がそれぞれ独立して非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換フェニル基である式（Ｉ）の化合物は、以下の工程により製造される。
（ａ）式（II）のアリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：
0003956059.tif 000003
［式中、ＹおよびＲ1は、上記のとおりである］
を式（III）の酸：
0003956059.tif 000004
［式中、ＺおよびＺ’は上記のとおりである］
またはその機能性誘導体と反応させ、
（ｂ）式（IV）のカルボニル中間体：
0003956059.tif 000005
を還元し、そして
（ｃ）得られる式（Ｉ）の化合物を単離し、任意にその塩または溶媒和物の一つに変換する。
工程（ａ）の反応は、有機溶媒中、−１０℃から反応混合物の還流温度で簡便に行うことができる。この反応は好ましくは低温で行われる。
使用される反応溶媒は、好ましくは、塩化メチレン、ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロホルムなどのようなハロゲン化溶媒、またはメタノールもしくはエタノールのようなアルコールであるが、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはヘキサンのような炭化水素のように、用いられる反応試剤に適したその他の有機溶媒を使用することもできる。
この反応は、例えば炭酸アルカリ金属または３級アミンのような電子受容体の存在下で都合よく行うことができる。式（III）の酸の適当な機能性誘導体としては、（例えば、ＢＯＰで）活性化されていてもよい遊離酸、無水物、混合無水物、活性エステルまたは酸ハライド好ましくは、クロライドもしくはブロマイドを用いることができる。活性エステルのうち、ｐ−ニトロフェニルエステルが特に好ましいが、メトキシフェニル、トリチル、ベンズヒドリルおよび同様のエステルも好ましい。
工程（ｂ）の還元は、水素化アルミニウムまたは水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤を用いて、不活性有機溶媒中、０℃から反応混合物の還流温度までの温度で、通常の技術により都合よく行うことができる。
「不活性有機溶媒」は、反応を阻害しない溶媒を意味するものと理解される。そのような溶媒の例としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類である。
得られる式（Ｉ）の化合物は、通常の技術により単離され、任意に酸付加塩の一つに変換され、あるいは酸基が存在すれば、化合物の両性の性質が酸または塩基との塩の分離を許容する。
ＹがＣＨである式（II）の原料アミンは、公知の化合物であるか、または公知の化合物を製造するのに用いられているのと同様の方法により製造することができる。
ＹがＮである式（II）の原料アミンは、式（ｐ）：
0003956059.tif 000006
［式中、Ｒ1は上記のとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子である］
の適当な２−ハロゲノピリジンを、式（ｑ）：
0003956059.tif 000007
［式中、POは例えばベンジル基のような保護基であり、Ｚはピリジンハロゲンの求核置換を許容する置換基である］
の１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと反応させることにより製造することができる。
そのような置換基の例は、トリブチルスタンナンのようなトリアルキルスタンナンまたはグリニャール化合物である。
１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、次いで、適当な条件下で保護基を脱離することにより脱保護される。
式（III）の酸は、ウィティッヒ反応により製造される。この方法では式（ｒ）：
0003956059.tif 000008
［式中、ＺおよびＺ’は上記のとおりである］
の適当なベンゾフェノンをトリメチルスルホキソニウムヨウダイド／ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏと反応させ、そして式（Ｗ）のアルデヒド中間体：
0003956059.tif 000009
をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，1990，112（18），6690−6695に記載された方法により酸化して、相当する酸を得る。
もう一つの方法では、Ｚ”が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
0003956059.tif 000010
［式中、Ｒ1およびＹは上記のとおりである］
のアリール−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを上記の式（ｗ）のアルデヒドと、ナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤の存在下に公知の技術により反応させることによっても製造できる。
Ｒ1がｍ−トリフルオロメチルであり、ＹがＣＨであり、Ｚ’およびZ"が水素であり、そしてＺが１つもしくは２つのアルコキシ基またはメチレンジオキシ基により置換されたナフチル基である式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ0458697に記載のようにして製造される。
１−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび薬学的に許容されるその塩および溶媒和物、特に塩酸塩はＥＰ0101381に従って製造できる。
有利な方法によれば、２−（２−ブロモエチル）ナフタレンを４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと反応させて、１−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩が好適に単離される。これを続いてエタノール／水混液中で加熱し、攪拌速度400ｒｐｍで、10℃／時間の割合で５℃に冷却して、結晶化すると、約66／34の比率で２つの結晶形の混合物が得られる。
１−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩は、好ましくは、例えば噴霧により得られる本質的に非晶質の形態のような微晶性の形態または微細化により得られる微結晶の形態で用いられる。
式（Ｉ）の化合物の活性は、MartinおよびNear（Journal of Neuroimmunology、1995,241-245）により公表されたプロトコルに従って、ミコバクテリウム  ツベルクロシスにより濃縮されたフロインド  コンプリート  アジュバント（ＦＣＡ）中のミエリン  ベーシック  プロテイン（ＭＢＰ）を足蹠内に投与することによりルイスラットに誘発された実験的アレルギー性脳炎（ＥＡＥ）のモデルにおいて調べられた。
ＥＡＥは、人の多発性硬化症の髄鞘破壊性損傷レミニッセントを示す中枢神経系の炎症性自己免疫疾患である。
この実験的なモデルにおいて、疾患の誘発の０日から経口投与された本発明の代表的な化合物は、動物の体重の変化（病気にかかった動物は大幅な体重の減少を示す）および病理学的な症状の重篤性（病気にかかった動物は後ろ足の麻痺を示す）の両方により測定した結果、疾患を極めて顕著に軽減する。処置された動物、殊に１−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩で処置された動物の体重の減少は、賦形剤のみで処置された動物のそれよりも著しく少なかった。同様に、１−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩で処置された動物の群では、疾患の程度が統計的により低い。
多発性硬化症で認められるもう一つのできごとは、免疫系の攻撃下での血液−脳関門の完全性の喪失である。この病理学的な効果は、ＥＡＥモデルにおいても実証された。
対照動物と比べると、血液−脳関門の退化の実質的な軽減、または非存在（透過性異常を示さない関門）が、本発明の代表的な化合物で処置された動物において実証された。
これらの研究の結果、式（Ｉ）の化合物、殊に１−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび薬学的に許容されるその塩および溶媒和物が、神経系機能不全のこの病理学的な症状において好ましい作用を有し、多発性硬化症のような髄鞘破壊性損傷を引き起こす疾患の治療において臨床上適用できることを示している。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物は、好ましくは経口投与される。
本発明の経口投与用の医薬組成物において、活性成分は投与の単位形態で、通常の医薬担体と混合して、上記の病気の治療のために動物およびヒトに投与できる。投与に適した単位形態は、例えば、分割できる錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口投与される液剤または懸濁液剤を含む。
固体組成物が錠剤の形態に調製されるとき、主活性成分はゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどのような医薬担体と混合される。錠剤は蔗糖または他の適当な物質でコーティングすることができ、あるいはそれらは活性を維持または遅延させるように、また所定量の活性成分を連続的に放出するように処理することができる。
ゼラチンカプセルの形態の製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られる混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセルに入れることにより得られる。
シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、活性成分を好ましくはカロリーフリーの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着香料ならびに適当な着色料と共に含むことができる。
水−分散性の散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、あるいはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤、さらに甘味剤または矯味剤と混合された活性成分を含むことができる。
活性成分は、任意に１つまたはそれ以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルとして製剤化することもできる。
本発明の医薬組成物では、活性成分はシクロデキストリン、それらのエーテルまたはそれらのエステル中の包接錯体の形態であることもできる。
投与される活性成分の量は、通常、疾患の進行度合、ならびに患者の年齢および体重によって決まる。しかしながら、１回投与量は一般に、活性成分0.1〜100ｍｇ、好ましくは0.25〜50ｍｇ、特に好ましくは0.5〜20ｍｇからなる。
本発明の使用に好ましい化合物、例えば、微粒子形態の１−（２−ナフト−２−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩は、活性成分の単位投与量0.5〜10ｍｇ、便宜的には1〜5、好ましくは1〜3ｍｇ、例えば、1、1.5、2、2.5または3ｍｇで用いられる。これらの単位投与量は通常、１日に１度またはそれ以上、好ましくは１日に１〜３回投与され、ヒトへの全投与量は、１日当たり0.5から50ｍｇの間で変動し、例えば、１日に1〜20ｍｇ、そして好ましくは１日に2〜10ｍｇである。
もう一つの視点によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の１つと、インターフェロンβ−１ｂのような免疫抑制剤；副腎皮質刺激性ホルモン；プレドニゾンもしくはメチルプレドニゾロンのような糖質コルチコイド；およびインターロイキン−１阻害剤から選択される少なくとも一つとからなる相乗的な組合せに関する。
さらに詳しくは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の１つと、ロキニメックス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサニリド）、ミロラン（ｍｙｌｏｒａｎ）（牛のミエリンを含む自己免疫からの製品）、アンテグレン（エラン／アテナ  ニューロサイエンスからのモノクロナールヒト抗体）および組換えインターフェロンβ−１ａから選択される少なくとも１つの化合物とからなる組合せに関する。
その他の可能な組合せは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の１つと、カリウムチャネルブロッカー例えばファンプリジン（ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ）（４−アミノピリジン）とからなる組合せである。
本発明のもう一つの視点によれば、治療を必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物の１つの有効量を投与することからなる、髄鞘破壊を引き起こす疾患の治療方法に関する。
本発明のもう一つの視点によれば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の１つとインターフェロンβ−１ｂのような免疫抑制剤；副腎皮質刺激性のホルモン；プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロンのような糖質コルチコイド；およびインターロイキン−１阻害剤から選択される少なくとも一つの化合物との組合せの有効量を、治療を必要とする対象に投与することからなる、髄鞘破壊を引き起こす疾患の治療方法に関する。
以下の実施例は、本発明をさらに明確に説明するものであり、限定を意味するものではない。
実施例１
１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩
１ａ／１−（α，α−ジフェニルアセチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
塩化メチレン50ｍｌ中のα，α−ジフェニルアセチルクロライド８ｇを、0／＋5℃の温度で、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン８ｇ（0.035モル）、塩化メチレン50ｍｌおよびトリエチルアミン4.96ｍｌの混合物に滴下する。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去し、残渣をエチルエーテルで採取し、0.2Ｍ塩酸水溶液、水、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、再び水で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、標題の化合物5ｇを得る。
１ｂ／１−（2，2−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩
エチルエーテル50ｍｌ中の前工程で得られた生成物5ｇ（0.012モル）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム0.7ｇおよびエチルエーテル10ｍｌの混合物に25℃で加える。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、水5ｍｌを滴下する。２相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、１−（2，2−ジフェニルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る。塩酸塩はエチルエーテル中の塩酸飽和溶液を用いて製造される。これを酢酸エチル150ｍｌから結晶化する。融点（塩酸塩）＝207−210℃。
実施例２
１−［２，２−（4，4'−ジクロロジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびそのシュウ酸塩
2ａ／α，α−（4，4'−ジクロロジフェニル）アセトアルデヒド
油中の80％分散液としての水素化ナトリウム0.75ｇ（0.025モル）を、トリメチルスルホキソニウムヨーダイド5.5ｇ（0.025モル）および無水テトラヒドロフラン10ｍｌの混合物に注ぐ。得られた混合物を６時間55℃に加熱し、無水テトラヒドロフラン10ｍｌ中の4，4'−ジクロロベンゾフェノン6ｇ（0.025モル）を加える。混合物を55℃で一夜攪拌し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をトルエン32ｍｌに溶解し、ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ  3ｍｌを加える。混合物を２分間攪拌し、ついで３分間放置する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、油状物を得る。これを、溶離液として9/1ヘキサン／酢酸エチル混液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得る。
2ｂ／１−［2，2−（4，4'−ジクロロジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびそのシュウ酸塩
前工程の生成物1.3ｇ（0.0045モル）、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン1.2ｇ（0.0053モル）、メタノール21ｍｌ、氷酢酸0.8ｍｌおよび無水酢酸ナトリウム0.5ｇを、0／＋5℃の温度で混合する。シアノボロハイドライドナトリウム０．７６ｇ（０．０１２１モル）をこの混合物に同温度で加え、得られた混合物を低温で1.5時間攪拌し、次いで室温で一夜攪拌する。濃塩酸５ｍｌを滴下し、この混合物を10分間攪拌し、メタノールを留去し、残渣を酢酸エチルおよびＮH4OH希水溶液の混液で採取する。２相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して油状物を得る。溶離液として9／1ヘキサン／酢酸エチル混液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、塩基の形態にある標題の化合物を得る。シュウ酸塩はイソプロパノール中のシュウ酸を用いて製造される。融点（シュウ酸塩）＝187−189℃。
実施例３
１−［２，２−（３，３'−ビストリフルオロメチルジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびそのシュウ酸塩
3ａ／α，α−（3，3'−ビストリフルオロメチルジフェニル）アセトアルデヒド
３，３'−ビストリフルオロメチルベンゾフェノンを用いる以外は、実施例２ａ／に記載の手順に従って標題の化合物を得る。
3ｂ／１−［２，２−（３，３'−ビストリフルオロメチルジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびそのシュウ酸塩
α，α−（４，４'−ジクロロジフェニル）アセトアルデヒドの代わりに、前工程の生成物を用いる以外は、実施例２ｂ／に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点（シュウ酸塩）＝194−196℃。
実施例４
１−［２，２−（4，4'−ジメトキシジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩
4ａ／α，α−（4，4'−ジメトキシジフェニル）アセトアルデヒド
4，4'−ジメトキシベンゾフェノンを用いる以外は、実施例２ａ／に記載の手順に従って標題の化合物を得る。
4ｂ／１−［２，２−（4，4'−ジメトキシジフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩
α，α−（４，４'−ジクロロジフェニル）アセトアルデヒドの代わりに、前工程の生成物を用いる以外は、実施例２ｂ／に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点（塩酸塩）＝214−216℃。
実施例５
１−［２−（4−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩
5ａ／α−4−フルオロフェニル−α−フェニルアセトアルデヒド
4−フルオロベンゾフェノンを用いる以外は、実施例２ａ／に記載の手順に従って表標題の化合物を得る。
5ｂ／１−［２−（4−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩
α，α−（４，４'−ジクロロジフェニル）アセトアルデヒドの代わりに、前工程の生成物を用いる以外は、実施例２ｂ／に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点（塩酸塩）＝206−208℃。
実施例６
１−（3，3'−ジフェニルプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩
２，２'−ジフェニル酢酸の代わりに、市販の3，3−ジフェニルプロピオン酸（アルドリッチ、参照D21，165−6）を用いる以外は、実施例１ｂ／に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点（塩酸塩）＝１７６−１７８℃。
実施例７
１−［２，２−（4，4'−ジクロロジフェニル）エチル］−４−（6−クロロピリド−2−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩
４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの代わりに、4−（6−クロロピリド−2−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いる以外は、実施例２ｂ／に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点（塩酸塩）＝230−232℃。
実施例８
１−［２−（3，4−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
8ａ／1−ブロモ−2−（3，4−ジエチルフェニル）エタン
3，4−ジエチルベンゼン4.4ｇ（0.033モル）、塩化メチレン50ｍｌおよびブロモアセチルブロマイド8.8ｇ（0.044モル）の混合物を0−5℃に冷却し、三塩化アルミニウム5.0ｇ（0.037モル）を加える。得られた混合物を0−5℃で１時間攪拌し、次いで室温で一夜放置する。これを水／氷混合物に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油状物2.9ｇ（0.011モル）を、トリフルオロ酢酸6ｍｌ（0.079モル）およびトリエチルシラン6.7ｍｌ（0.057モル）と混合し、この混合物を4時間80℃に加熱する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液をｐHが塩基性になるまで加え、混合物をエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた粗油を、溶離剤としてシクロヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得る。
8ｂ／1−［2−（3，4−ジエチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン2.6ｇ（0.001モル）、ブタノール60ｍｌ、無水炭酸カリウムのチップ4.1ｇ（0.025モル）および前工程の生成物2.6ｇ（0.00113モル）の混合物を5時間還流する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで採取し、水洗し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。イソプロパノール中の塩酸飽和溶液で処理することにより、得られた油状物の塩酸塩を製造し、標題の化合物１．６ｇを得る。融点＝220−222℃。
実施例９
１−［２−（3−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび１−［２−（4−メチル−3−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびそれらのシュウ酸塩
9ａ／1−メチル−2−ペンチルベンゼン
フタルアルデヒド4.7ｇ（0.035モル）を、ＴＨＦ中のｎ−ブチルマグネシウムクロライド２Ｍ溶液50ｍｌ（0.1モル）に窒素雰囲気下で滴下する。この混合物は40−45℃に自然に昇温する。これを1時間室温で攪拌し、塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぐ。得られた混合物をエチルエーテルで抽出し、水洗し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油状物を、溶離剤として7／3シクロヘキサン／酢酸エチル混液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。高Ｒｆの生成物を単離して、油状物2.0ｇを得る。この粗反応生成物をエタノール25ｍｌに溶解し、濃硫酸1ｍｌおよび10％Ｐｄ／Ｃ0.15ｇを加える。この混合物を室温で7時間水素化する。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで採取する。この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、標題の化合物1.35ｇを得る。
9ｂ／1−ブロモ−２−（3−メチル−４−ペンチルフェニル）エタンおよび１−ブロモ−２−（4−メチル−３−ペンチルフェニル）エタン
前工程の生成物1.17ｇ（0.0054モル）およびブロモアセチルブロマイド0.62ｍｌ（0.0072モル）の混合物を0−5℃に冷却し、三塩化アルミニウム0.81ｇ（0.006モル）を加える。得られた混合物を１時間0−5℃で攪拌し、次いで室温で4時間攪拌する。これを氷の上に注ぎ、２相を分離し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をトリフルオロ酢酸2.9ｍｌに溶解し、トリエチルシラン3.1ｍｌ（0.0267モル）を加え、混合物を4時間80℃に加熱する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、エチルエーテルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、標題の化合物の混合物を得る。
9ｃ／1−［２−（3−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび1−［２−（4−メチル−3−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびそれらのシュウ酸塩
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン0.7ｇ（0.0031モル）、ブタノール16ｍｌ、無水炭酸カリウムのチップ0.9ｇ（0.0065モル）および前工程で得られた生成物（理論量＝0.0054モル）の混合物を6時間還流する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで採取し、水洗し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油状物を、溶離剤として7／3シクロヘキサン／酢酸エチル混液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。近似するＲｆの生成物を単離する。高い方のＲｆの生成物は1−［２−（3−メチル−４−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに相当する。シュウ酸塩をアセトン中で製造し、生成物0.12ｇを得る。融点＝140−143℃。低い方のＲｆの生成物は、異性体1−［２−（4−メチル−3−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに相当する。シュウ酸塩をアセトン中で製造する。生成物をアセトンから結晶化して、生成物0.08ｇを得る。融点＝167−169℃。
実施例１０
１−［２−（3，4−ジエチルフェニル）エチル］−４−（6−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
10ａ／（1−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−4−イル）トリブチルスタンナン
無水ジメトキシエタン140ｍｌ中の1−ベンジル−4−ピペリドン
15.85ｇ（0.0837モル）、および無水ジメトキシエタン140ｍｌ中のトリシリドラジン（trisilidrazine）25ｇ（0.0837モル）の混合物を、室温で3時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去する。残渣を無水ヘキサン420ｍｌで採取し、無水テトラメチルエチレンジアミン420ｍｌを加える。この混合物を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム156ｍｌ（0.25モル）（1.6Ｍヘキサン溶液）を滴下する。約30分後、温度が0℃まで上がり、反応混合物を15分間攪拌する。トリブチルスタンナンクロライド45ｍｌ（0.167モル）を次いで加える。1時間後、水／氷の混合物を十分に注意して加える。混合物をエチルエーテルで抽出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物70ｇを得る。この生成物を、溶離剤として95／5シクロヘキサン／酢酸エチル混液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状の標題の化合物を得る。
0003956059.tif 000011
10ｂ／1−ベンジル−4−（6−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
前工程の化合物18.5ｇ（0.04モル）を、無水ジメチルホルムアミド200ｍｌに窒素雰囲気下で溶解する。2，6−ジクロロピリジン11.8ｇ（0.08モル）、PdII（Ph3P）2Cl2 0.64g、テトラメチルアンモニウムクロライド4.38ｇ（0.04モル）および炭酸カリウム2.76ｇ（0.02モル）を、上記の溶液に加える。混合物を6時間110℃に加熱し、次いで5％硫酸溶液100ｍｌに注ぐ。得られた混合物をエチルエーテルで抽出し、水酸化アンモニウムをｐＨが塩基性になるまで水相に加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を、溶離剤として1／1シクロヘキサン／酢酸エチル混液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得る。融点＝100−102℃。
10ｃ／4−（6−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
ジクロロエタン110ｍｌ中の前工程の生成物7.0ｇ（0.024モル）の溶液を、0−5℃に冷却し、クロロギ酸のクロロエチルエステル5.8ｍｌ（0.054モル）を加える。この混合物を5分間攪拌し、次いで1.5時間還流する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をメタノール100ｍｌで採取し、1時間還流する。溶媒を留去し、残渣をイソプロパノールで採取し、固体を濾取して、標題の化合物を得、これを90％エタノールから結晶化する。融点＝305−307℃。
10ｄ／1−［２−（3，4−ジエチルフェニル）エチル］−4−（6−クロロピリド−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの代わりに、前工程の生成物を用いる以外は、実施例8ｂ／に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点＝234−236℃。
実施例11−20
適当なハロゲン化マグネシウムを用いる以外は、実施例9に記載の手順に従って以下の化合物を得る。
1−［２−（3−エチル−4−メチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例11
1−［２−（4−エチル−3−メチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例12
1−［２−（3−エチル−4−プロピルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例13
1−［２−（4−エチル−3−プロピルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例14
1−［２−（3−ブチル−4−メチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例15
1−［２−（4−ブチル−3−メチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例16
1−［２−（3−イソブチル−4−メチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例17
1−［２−（4−イソブチル−3−メチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例18
1−［２−（3−イソブチル−4−エチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例19
1−［２−（4−イソブチル−3−エチルフェニル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−実施例20
実施例21
1−［２−（6−メチルビフェニル−3−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ｎ−ブチルマグネシウムクロライドの代わりにフェニルリチウムを用いる以外は、実施例9に記載の手順に従って標題の化合物を得る。
実施例22
1−［２−（3'−クロロビフェニル−4−イル）−2−オキソエチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
22ａ／1−ブロモ−２−（3'−クロロビフェニル−４−イル）エタノン
3−クロロビフェニル5ｇ（0.026モル）、塩化メチレン50ｍｌおよびブロモアセチルブロマイド6.95ｇ（0.034モル）の混合物を0−5℃に冷却し、三塩化アルミニウム4ｇ（0.030モル）を加える。得られた混合物を5℃で1時間攪拌し、次いで室温で4時間攪拌する。これを氷／水混合物に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を1ＮＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸留して、標題の化合物4.5ｇを得る。融点＝63−65℃。
22ｂ／1−［2−（3'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
前工程の生成物0.4ｇ（0.013モル）、4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン2.95ｇ（0.013モル）、エタノール80ｍｌおよび無水炭酸カリウムのチップ2.32ｇ（0.0167モル）の混合物を1時間還流する。塩を濾去し、溶液にエタノール中の塩酸飽和溶液を加えて酸性化する。これを減圧下に約40ｍｌになるまで濃縮し、5℃で一夜放置する。沈殿物を濾取し、水、次いでイソプロパノールで洗浄して、標題の化合物4.9ｇを得る。融点＝217−220℃。
実施例23
1−［2−（2'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
3−クロロビフェニルの代わりに2−クロロビフェニルを用いる以外は、実施例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点＝200−202℃（イソプロパノールから結晶化）。
実施例24
1−［2−（4'−クロロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
3−クロロビフェニルの代わりに4−クロロビフェニルを用いる以外は、実施例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点＝210−215℃。
実施例25
1−［2−（4−イソブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
3−クロロビフェニルの代わりに4−イソブチルベンゼンを用いる以外は、実施例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点＝224−228℃（イソプロパノールから結晶化）。
実施例26
1−［2−（4−フェノキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
3−クロロビフェニルの代わりにジフェニルエーテルを用いる以外は、実施例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点＝205−210℃。
実施例27
1−［2−（4−シクロヘキシルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
3−クロロビフェニルの代わりにシクロヘキシルベンゼンを用いる以外は、実施例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点＝209−213℃（イソプロパノールから結晶化）。
実施例28
1−［2−（4'−フルオロビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
3−クロロビフェニルの代わりに4−フルオロビフェニルを用いる以外は、実施例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点＝123−125℃（イソプロパノールから結晶化）。
実施例29
1−［2−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
3−クロロビフェニルの代わりにビフェニルを用いる以外は、実施例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点＝145−147℃（塩基）；融点＝240−243℃（塩酸塩）。
実施例30
1−［2−（4−ｎ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
3−クロロビフェニルの代わりに4−ｎ−ブチルベンゼンを用いる以外は、実施例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点＝218−221℃。
実施例31
1−［2−（4−ｔ−ブチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
3−クロロビフェニルの代わりに4−ｔ−ブチルベンゼンを用いる以外は、実施例22に記載手順に従って標題の化合物を得る。融点＝97−99℃（塩基）。
実施例32
1−［2−（3，4−ジエチルフェニル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
3−クロロビフェニルの代わりに3,4−ジエチルベンゼンを用いる以外は、実施例22に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点＝232−234℃。
実施例33
1−［２−（2'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル）−2−オキソエチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
33ａ／2−（4−ブロモフェニル）−2，2−ジメトキシエタン
4−ブロモアセトフェノン2ｇ（0.01モル）、オルト義酸トリメチル5.6ｍｌ、メタノール5.6ｍｌおよびアンバーライト（登録商標）ＩＲ120 0.67ｇの混合物を3時間還流する。冷却後、セライト（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発して油状の標題化合物2.4ｇを得る。
33ｂ／2，2−ジメトキシ−2−（2'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル）エタン
前工程の生成物4.9ｇ（14ミリモル）、2−トリフルオロメチルベンゼンホウ酸2.45ｇ（16ミリモル）、酢酸パラジウム63ｍｇ（0.28ミリモル）、炭酸カリウム4.84ｇ（35ミリモル）および水19ｍｌ中のテトラブチルアンモニウムブロマイド4.5ｇ（14ミリモル）の混合物を70℃で1時間攪拌する。これを放冷し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して油状の標題の化合物を得る。
33ｃ／4−（2−トリフルオロメチルフェニル）アセトフェノン
トリフルオロ酢酸4ｍｌおよび水4ｍｌの溶液を、塩化メチレン4ｍｌ中の前工程の生成物4.6ｇ（0.0105モル）の溶液に0℃で加える。この混合物を室温で2時間攪拌し、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を、溶離剤として9／1シクロヘキサン／酢酸エチル混液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物1.97ｇを得る。
33ｄ／α−ブロモ−４−（2−トリフルオロメチルフェニル）アセトフェノン
臭素0.38ｍｌ（7.5ミリモル）をメタノール5.4ｍｌ中の前工程の生成物1.97ｇ（7.5ミリモル）の溶液に0℃で加える。この混合物を室温で3時間攪拌し、溶媒を留去し、残渣を水で採取し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、油状の標題化合物を得る。
33ｅ／1−［2−（2'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル）−2−オキソエチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン0.74ｇ（0.0028モル）、エタノール14ｍｌおよび無水炭酸カリウムのチップ1.27ｇ（0.0092モル）の混合物を1時間還流する。エタノール3ｍｌ中の前工程の油状物1.2ｇ（0.0035モル）の溶液を加え、この混合物を30分間還流する。塩を濾去し、溶液を1Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性化する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルムで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に留去する。塩基を濃アンモニア水溶液で遊離にし、酢酸エチルで抽出し、生成物を、溶離剤として8／2シクロヘキサン／酢酸エチル混液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得る。
イソプロパノール中の塩酸飽和溶液で塩酸塩を製造する。融点＝195−197℃。
実施例34
1−［2−（3'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
工程３３ｂ／における2−トリフルオロメチルベンゼンホウ酸の代わりに、3−トリフルオロメチルベンゼンホウ酸を用いる以外は、実施例33に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点＝232−234℃。
実施例35
1−［2−（4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル）−２−オキソエチル］−４−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
工程３３ｂ／における2−トリフルオロメチルベンゼンホウ酸の代わりに、4−トリフルオロメチルベンゼンホウ酸を用いる以外は、実施例33に記載の手順に従って標題の化合物を得る。融点＝245−247℃。
実施例36
2−（2−ブロモエチル）ナフタレン12.5ｇ、4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩14ｇ、水酸化ナトリウム4.34ｇ、水１３５ｍｌおよび95％のエタノール95ｍｌの混合物を5時間還流し、反応混合物を次いで室温で一夜放冷する。これを２5℃以下に冷却し、次いで濾過する。この方法で単離した生成物を、水洗し、真空下、5０℃で乾燥して1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩基を得る。出発物質4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩に関連して計算した収率９０％。
実施例37
粗1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩19.5ｇ、無水エタノール95ｍｌ、37％塩酸4.65ｍｌの混合物を、全てが溶解するまで攪拌しながら還流し、次いで攪拌しながら放冷する。最初の結晶が（約６３℃で）生成し始めたとき、攪拌を止め、反応混合物を0−5℃で一夜保つ。濾過後、生成物を無水エタノール30ｍｌで２回ペースト状にし、次いで真空下に４０℃で一夜乾燥する。
1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩のフォームＩ  12.8ｇをこのような条件で得た。この製造法で得られたフォームＩは示差走査型熱量計にて
・148−149℃の固体−固体遷移温度
・26.4Ｊ／ｇの遷移エンタルピー
を示した。
実施例38
直径8ｃｍの回転翼を備えたメトラーＲＣ１熱量反応器中で、粗1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩70ｇおよび無水エタノール1ｌの混合物を、生成物が完全に溶解するまで還流する。得られた溶液を、攪拌速度500ｒｐｍで攪拌しながら、１時間に80℃の割合で、10℃に冷却する。得られた沈殿物を濾取し、真空下に45℃で一夜乾燥する。
1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩のフォームIIをこのような条件で得た。
この製造法で得られたフォームIIは、示差走査型熱量計にて、
・153−155℃の固体−固体遷移温度
・24.1Ｊ／ｇの遷移エンタルピー
を示した。
実施例39
1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩2ｇおよびジメチルスルホキシド50ｍｌの混合物を、全てが溶解するまで還流した。この混合物を一夜放冷し、次いで結晶性の生成物を回収し、真空下に45℃で乾燥する。
1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩のフォームIIIをこのような条件で得た。
この製造法で得られたフォームIIIは、示差走査型熱量計にて、
・141−142℃の固体−固体遷移温度
・17.6Ｊ／ｇの遷移エンタルピー
を示した。
実施例40
1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩100ｇおよび90／10エタノール／水混液1ｌの混合物を、生成物が完全に溶解するまで攪拌しながら還流する。得られた溶液を、400ｒｐｍの回転翼で攪拌しながら、10℃／時間の割合で還流温度から５℃まで冷却する。得られた結晶性の生成物を濾取し、真空下に45℃で一夜乾燥する。
このような条件で、1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を、65.7／34.3の割合にあるフォームＩ／フォームIII混合物として得た。
この製造法で得られたフォームＩ／IIIは、示差走査型熱量計にて、フォームＩおよびフォームIIIに相当する２つの特徴的なピークのみを示すサーモグラムを与える。
実施例41
エタノール300ｍｌ中の1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩3ｇの溶液を、並行流出ノズル噴霧原理によるビューチ（Ｂｕｃｈｉ）小型噴霧乾燥機で、ポンプ出力、吸気、加熱および流れの流速を、入口温度172℃、出口温度107℃および部分吸引40ｍｂａｒとなるように調節して噴霧した。これらの条件で、得られた生成物は、ＤＳＣで最高145℃の１つの幅広いピークを示す。得られた粒子は球状で、非常に均質な集団であり、平均サイズは5μｍを超えない。
実施例42
実施例40に記載された1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩のフォームＩ／III  24ｋｇを、アルパイン200ＡＳマイクロナイザーの微粉化チャンバー（直径200ｍｍ）に、25ｋｇ／時間の割合、作動圧力6.5ｂａｒで導入し、微粉化された生成物をフィルターバッグ中に回収する。得られた微粉化生成物の粒子分布は、全ての粒子が20μｍより小さいサイズを有し、粒子の85％が10μｍより小さいサイズである。
得られた微粉化生成物の示差走査型熱量分析は、遷移温度が微粉化により影響を受けていないことを示す。この遷移は、固体−固体タイプである。化合物は溶融前に分解し、250℃で溶け始める。
実施例43
活性成分として、上記の実施例42による、1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩−フォームＩ／III（微粉化されている）を含む医薬組成物：
活性成分                  2.192mg
コーンスターチ          141.208mg
無水コロイダルシリカ      0.200mg
ステアリン酸マグネシウム  0.400mg
微結晶セルロース         26.000mg
活性成分を0.2ｍｍメッシュを通してふるいにかけ、次いで添加剤と予め混合する。この混合物を0.315ｍｍメッシュを通してふるいにかけ、再び混合し、次いで0.315ｍｍのメッシュを通して再びふるいにかける。最後の混合の後、この組成物を、1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩基2ｍｇに相当する量の1−［2−（ナフト−2−イル）エチル］−4−（3−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩−フォームＩ／IIIを含む組成物170ｍｇの割合で、３号ゼラチンカプセルに入れる。