(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0003908790.tif 000015
〔式中、
Ｒ1はヒドロキシルまたは脂肪族、アラリファティックまたは芳香族基、
Ｘは２価脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アラリファティック、ヘテロアリールアリファティックまたは芳香族基、
Ｒ2は水素または脂肪族またはアラリファティック基、
alkは低級アルキリデンおよび
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロであるが、但し
ａ１）Ｘがメチレン、３−ヒドロキシベンジリデン、３−メトキシベンジリデン、３−ピリジルメチレン、エチレン、オキソエチレン、エチリデン、１，３−プロピレン、１，３−（１−カルボキシ）プロピレン、シクロプロピレンまたは１，４−ブチレン、Ｒ1がヒドロキシル、alkがメチレンおよびＲ2、Ｒ3およびＲ5が水素である時、またはＸがメチレン、Ｒ1がメチルまたはベンジル、alkがメチレンおよびＲ2、Ｒ3およびＲ5が水素である時、Ｘがブチレン、Ｒ1がヒドロキシル、alkがメチレン、Ｒ2がメチルおよびＲ3およびＲ5が水素である時、Ｒ4がニトロ以外である、そして
ｂ１）Ｘがメチレンまたはエチリデン、Ｒ1がヒドロキシル、alkがメチレンおよびＲ2、Ｒ3およびＲ5が水素である時、Ｒ4が臭素以外である〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ1がヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、フェニルまたはナフチル、
Ｘが低級アルキレン、低級アルキリデン、オキソ−低級アルキレン、オキソ−低級アルケニレン、ポリハロ−低級アルキリデン、カルボキシ−低級アルキリデン、ヒドロキシ−低級アルキリデン、低級アルコキシ−低級アルキリデン、低級アルキルチオ−低級アルキリデン、３−から６−員シクロアルキレン、３−から６−員シクロアルキリデン、３−から６−員ベンゾシクロアルケニリデン、３−から６−員シクロアルキル−低級アルキレン、３−から６−員シクロアルキル−低級アルキリデン、フェニル−低級アルキレン、フェニル（オキソ）−低級アルキレン、フェニル−低級アルキリデン、ピロリル−低級アルキリデン、フリル−低級アルキリデン、チエニル−低級アルキリデン、ピリジル−低級アルキリデン、フェニレンまたはナフチレン、
Ｒ2が水素、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル−低級アルキルまたはナフチル−低級アルキル、
ここで、記載のシクロアルキレン、シクロアルキリデン、非融合またはベンゾ融合シクロアルキレン、シクロアルキリデンまたはシクロアルケニリデン、シクロアルキル−低級アルキリデン、シクロアルキル−低級アルケニリデン、フェニル−低級アルキレン、フェニル（オキソ）−低級アルキレン、フェニル−低級アルキリデン、フリル−低級アルキリデン、チエニル−低級アルキリデン、ピリジル−低級アルキリデン、フェニレン、ナフチレン、フェニル−低級アルキルおよびナフチル低級アルキル基の環系は低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび／またはシアノで置換され得る、
alkが低級アルキリデン、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が互いに独立して水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニル、
Ｘが直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキレン、直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、オキソ−Ｃ2−Ｃ4アルキレン、オキソ−Ｃ3−Ｃ4アルケニレン、ポリハロ−Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ4アルキリデン、３−から６−員シクロアルキレン、３−から６−員シクロアルキリデン、３−から６−員ベンゾシクロアルケニリデン、フェニル（オキソ）−Ｃ2−Ｃ4アルケニレン基、またはフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデン基（これは、非置換またはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニルオキシ、ヒドロキシル、原子番号３５まで（３５を含む）のハロゲン、トリフルオロメチル、ジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび／またはシアノで置換されている）；ピロリル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、フリル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、チエニル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、またはフェニレン、
Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキル（非置換またはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、原子番号３５まで（３５を含む）のハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび／またはシアノで置換されている）
alkがＣ1−Ｃ4アルキリデン、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、原子番号３５まで（３５を含む）のハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ1がヒドロキシル、メチル、ブチル、ベンジルまたはフェニル、
Ｘがメチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン，１，１−もしくは２，２−プロピリデン、１，１−ブチリデン、１−オキソエチレン、１−オキソプロピレン、１−オキソプロプ−２−エニレン、１−オキソブト−２−エニレン、メチレン、２，２，２−トリフルオロエチリデン、カルボキシメチレン、３−ヒドロキシプロピリデン、４−ヒドロキシブチリデン、シクロプロピレン、１，２−シクロヘキシレン、シクロプロピリデン、シクロヘキシリデン、インダン−２，２−イリデン、１−オキソ−２−フェニルエチレン基、またはベンジリデン基（これは、非置換またはメチル、メトキシ、フェニルオキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ニトロ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイルおよび／またはシアノで置換されている）；ピロリルメチレン、フリルメチレン、チエニルメチレン、またはフェニレン
Ｒ2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはベンジル（非置換またはメチル、メトキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、メトキシカルボニル、カルバモイルおよび／またはシアノで置換されている）
alkがメチレン、または１，１−エチレン、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が独立して水素、メチル、エチル、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ
である請求項３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ1がヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキレン、オキソ−Ｃ2−Ｃ4アルキレン、３−から６−員シクロアルキレン、３−から６−員シクロアルキリデン、
Ｒ2が水素またはＣ1−Ｃ4アルキル、
alkがＣ1−Ｃ4アルキリデン、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が各々独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、原子番号３５（３５を含む）までのハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ1がヒドロキシル、メチレン、エチリデン、エチレン、１，１−もしくは２，２−プロピリデン、１，１−ブチリデン、エチレン、１，２−もしくは１，３−プロピレン、１，４−もしくは１，２−ブチレン、１−オキソエチレン、１−オキソプロピレン、シクロプロピレン、１，２−シクロヘキシレン、シクロプロピリデンまたはシクロヘキシリデン、
Ｒ2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル、
alkがメチレンまたは１，１−エチレン、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が各々独立して水素、メチル、エチル、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ
である請求項５記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式中、
Ｒ1がヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、３−から６−員シクロアルキレン、３−から６−員シクロアルキリデン、Ｒ2が水素またはＣ1−Ｃ4アルキル、
alkがＣ1−Ｃ4アルキリデン、
Ｒ4が水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、原子番号３５（３５を含む）までのハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ、そして
Ｒ3およびＲ5が水素
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
式中、
Ｒ1がヒドロキシル、メチレン、エチリデン、エチレン、１，１−もしくは２，２−プロピリデン、１，１−ブチリデン、エチレン、１，２−もしくは１，３−プロピレン、１，４−もしくは１，２−ブチレン、シクロプロピレン、１，２−シクロヘキシレン、シクロプロピリデンまたはシクロヘキシリデン、
Ｒ2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル、
alkがメチレン、
Ｒ4が水素、メチル、エチル、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ、そして
Ｒ3およびＲ5が水素
である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸；
Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノエチルホスホン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸  CGP79356；
（Ｓ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（メチルアミノ）エチルホスホン酸；
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（メチルアミノ）エチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）メチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（メチルアミノ）メチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノプロピルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノフェニルホスホン酸；
Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノベンジルホスホン酸；
Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−３−メチルブチルホスホン酸；
Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−β−ベンジルオキシエチルホスホン酸；
Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノイソブチルホスホン酸；
Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノプロピルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノー（３−ヒドロキシベンジル）ホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ（イソプロピル）ホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−４−アミノベンジルホスホン酸；
trans−２−［Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノ］シクロプロピルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−メチルアミノ（イソプロピル）ホスホン酸；
trans−２−［Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノ］シクロプロピルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノシクロヘキシルメチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−ｎ−ブチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−３−メチルブチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−ベンジルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（３−チエニル）メチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（４−メトキシカルボニルベンジル）ホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（４−カルボキシベンジル）ホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（３−ニトロベンジル）ホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ホスホン酸；
Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノフェニルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−２−ピロリルメチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（３−メチルスルファニルプロピル）ホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−アミノ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ホスホン酸；
Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノフェニルホスホン酸；
Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
Ｐ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸；
Ｐ−メチル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスフィン酸；
Ｐ−ベンジル−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）アミノメタンホスフィン酸；
Ｐ−メチル（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）アミノメタンホスフィン酸；
Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−４−ホスホノブチルアミド；
Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−ホスホノアセトアミド；
Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−３−ホスホノプロペン酸アミド；
Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−ホスホノインダン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸；
Ｎ−ベンジルーＮ−（７−クロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエタンホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノプロピルホスホン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノプロピルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノプロピルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ（テトラヒドロピラン−４−イル）ホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ（ピペリジン−４−イル）ホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ（フラン−２−イルメチル）ホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（２−メトキシ）エチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノイソプロピルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノシクロヘキシルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−メチルプロピルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノブチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノヘプチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−３−フェニルオキシプロピルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２エチルアミノエチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−ベンジルアミノエチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−ｐ−トリルエチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）エチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−フェニルエチルホスホン酸；
Ｐ−メチル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−フェニルエチルホスフィン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−フェニルエチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−（フラン−２−イル）エチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）エチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−（４−トリル）エチルホスホン酸；
｛１−［（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノ］シクロプロピル｝−ホスホン酸；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
Ｎ−（７−シアノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
Ｎ−（７−シアノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−エチルアミノエチルホスホン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（７−トリフルオロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸；
Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−（エチルアミノ）エチルホスホン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノプロピルホスホン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノプロピルホスホン酸；
Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
ヒトまたは動物の治療的処置の過程に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩の形の、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
興奮性アミノ酸レセプターの遮断に反応する病理的条件を処置するための、有効成分として請求項１から９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、慣用的薬学的添加剤および担体と共に含む、医薬製剤。
【請求項１２】
式II
0003908790.tif 000016
〔式中、
ＲAは水素またはヒドロキシ保護基、ＲBは基Ｒ2またはアミノ保護基、そして基ＲCおよびＲDは同一または異なってヒドロキシ保護基およびＲ1、Ｘ、Ｒ2、alk、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は定義の通り〕
の化合物から、ヒドロキシ保護基ＲCおよびＲDおよび存在し得るヒドロキシ保護基ＲAおよび存在し得るアミノ保護基ＲBを脱離し、所望により、各場合に、得られた化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、本方法に従って得られる異性体混合物を成分に分離し、各場合に好ましい異性体を分取するおよび／または本発明の方法に従って得られる遊離化合物を塩に、または本方法に従って得られる塩化合物を対応する遊離化合物に変換することを含む、式Ｉ
0003908790.tif 000017
〔式中、
Ｒ1はヒドロキシルまたは脂肪族、アラリファティックまたは芳香族基、
Ｘは２価脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アラリファティック、ヘテロアリールアリファティックまたは芳香族基、
Ｒ2は水素または脂肪族またはアラリファティック基、
alkは低級アルキリデンおよび
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロであるが、但し
ａ１）Ｘがメチレン、３−ヒドロキシベンジリデン、３−メトキシベンジリデン、３−ピリジルメチレン、エチレン、オキソエチレン、エチリデン、１，３−プロピレン、１，３−（１−カルボキシ）プロピレン、シクロプロピレンまたは１，４−ブチレン、Ｒ1がヒドロキシル、alkがメチレンおよびＲ2、Ｒ3およびＲ5が水素である時、またはＸがメチレン、Ｒ1がメチルまたはベンジル、alkがメチレンおよびＲ2、Ｒ3およびＲ5が水素である時、Ｘがブチレン、Ｒ1がヒドロキシル、alkがメチレン、Ｒ2がメチルおよびＲ3およびＲ5が水素である時、Ｒ4がニトロ以外である、そして
ｂ１）Ｘがメチレンまたはエチリデン、Ｒ1がヒドロキシル、alkがメチレンおよびＲ2、Ｒ3およびＲ5が水素である時、Ｒ4が臭素以外である〕
の化合物またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、式Ｉ
0003908790.tif 000002
〔式中、
Ｒ1はヒドロキシルまたは脂肪族、アラリファティックまたは芳香族基、
Ｘは２価脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アラリファティック、ヘテロアリールアリファティックまたは芳香族基、
Ｒ2は水素または脂肪族またはアラリファティック基、
alkは低級アルキリデンおよび
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ〕
の化合物、その塩、その製造法およびそれらを含む医薬製剤に関する。
式Ｉの新規化合物は、例えば、式中、
ａ１）Ｘがメチレン、３−ヒドロキシベンジリデン、３−メトキシベンジリデン、３−ピリジルメチレン、エチレン、オキソエチレン、エチリデン、１，３−プロピレン、１，３−（１−カルボキシ）プロピレン、シクロプロピレンまたは１，４−ブチレン、Ｒ1がヒドロキシル、alkがメチレンおよびＲ2、Ｒ3およびＲ5が水素である時、またはＸがメチレン、Ｒ1がメチルまたはベンジル、alkがメチレンおよびＲ2、Ｒ3およびＲ5が水素である時、Ｘがブチレン、Ｒ1がヒドロキシル、alkがメチレン、Ｒ2がメチルおよびＲ3およびＲ5が水素である時、Ｒ4がニトロ以外である、そして
ｂ１）Ｘがメチレンまたはエチリデン、Ｒ1がヒドロキシル、alkがメチレンおよびＲ2、Ｒ3およびＲ5が水素である時、Ｒ4が臭素以外である、
または例えば、
ａ２）Ｒ1がヒドロキシルおよびＲ2が水素である時、Ｘがメチレン、３−ヒドロキシベンジリデン、３−メトキシベンジリデン、３−ピリジルメチレン、エチレン、オキソエチレン、エチリデン、１，３−プロピレン、１，３−（１−カルボキシ）プロピレン、シクロプロピレンおよび１，４−ブチレン以外である、
ｂ２）Ｒ1がヒドロキシルおよびＲ2がメチルである時、Ｘが１，４−ブチレン以外である、
そして
ｃ）Ｒ1がメチルまたはベンジルである時、Ｘはメチレン以外である
ものである。
脂肪族基は、例えば、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカノイル基である。
アラリファティック基は、例えば、フェニル−低級アルキルまたはナフチル−低級アルキル基である。
芳香族基は、例えば、フェニルまたはナフチル基である。
２価脂肪族基は、例えば、低級アルキレン、オキソ−低級アルキレン、オキソ−低級アルケニレン、低級アルキリデン、ポリハロ−低級アルキリデン、カルボキシ−低級アルキリデン、ヒドロキシ−低級アルキリデン、低級アルコキシ−低級アルキリデンまたは低級アルキルチオ−低級アルキリデンである。
２価環状脂肪族基は、例えば、３−から６−員シクロアルキレン、３−から６−員シクロアルキリデンまたは３−から６−員ベンゾシクロアルケニリデンのような非融合またはベンゾ融合シクロアルキレン、シクロアルキリデンまたはシクロアルケニリデン基である。
２価環状脂肪族−脂肪族基は、例えば、３−から６−員シクロアルキル−低級アルキレンまたはシクロアルキル−低級アルキリデン基である。
２価アラリファティック基は、例えば、フェニル−低級アルキレン、フェニル（オキソ）−低級アルキレンまたはフェニル−低級アルキリデン基である。
２価ヘテロアリール脂肪族基は、例えば、ピロリル−低級アルキリデン、フリル−低級アルキリデン、チエニル−低級アルキリデンまたはピリジル−低級アルキリデン基である。
２価芳香族基は、例えば、フェニレンまたはナフチレン基である。
脂肪族基は、例えば、低級アルキルまたは低級アルケニル基である。
アラリファティック基は、例えば、フェニル−低級アルキルまたはナフチル−低級アルキル基である。
芳香族基は、例えば、フェニルまたはナフチル基である。
記載のシクロアルキレン、シクロアルキリデン、非融合またはベンゾ融合シクロアルキレン、シクロアルキリデンまたはシクロアルケニリデン、シクロアルキル−低級アルキリデン、シクロアルケニルー低級アルキリデン、フェニル−低級アルキレン、フェニル（オキソ）−低級アルキレン、フェニル−低級アルキリデン、フリル−低級アルキリデン、チエニル−低級アルキリデン、ピリジル−低級アルキリデン、フェニレン、ナフチレン、フェニル−低級アルキルおよびナフチル−低級アルキル基の環系は、非置換または、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび／またはシアノで、慣用法により置換、例えば、一、二または三置換され得る。
３−から６−員ベンゾシクロアルケニリデンは、例えば、インダン−２，２−イリデンのようなインダニリデンまたはテトラヒドロナフチリデンである。
３−から６−員シクロアルキレンは、例えば、シクロプロピレン、１，２−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレンまたは１，２−シクロヘキシレンである。
３−から６−員シクロアルキリデンは、例えば、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデンまたはシクロヘキシリデンである。
３−から６−員シクロアルキル−低級アルキレンは、例えば、３−から６−員シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキレンであり、ここでシクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
３−から６−員シクロアルキル−低級アルキリデンは、例えば、３−から６−員シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデンであり、ここでシクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
上記および下記で、低級基および化合物は、例えば、７個まで（７個を含む）、好ましくは４個まで（４個を含む）の炭素原子（Ｃ原子）を含むものを意味すると理解される。
カルボキシ−低級アルキリデンは、例えば、カルボキシメチレン、更に、２−カルボキシエチリデン、３−カルボキシプロピリデンまたは４−カルボキシブチリデンのようなカルボキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキリデンである。
ジ−低級アルキルアミノは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノまたはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノのようなジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノである。
フリル−低級アルキリデンは、例えば、フリルメチレン、更に２−フリルエチリデン、３−フリルプロピリデンまたは４−フリルブチリデンのようなフリル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデンである。
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素または臭素のような原子番号３５まで（３５を含む）のハロゲンである。
ヒドロキシ−低級アルキリデンは、例えば、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ7アルキリデン、特に、２−ヒドロキシエチリデン、３−ヒドロキシプロピリデンまたは４−ヒドロキシブチリデンのようなヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ4アルキリデンである。
ナフチル−低級アルキルは、例えば、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、３−ナフチルプロピルまたは４−ナフチルブチルのような、非置換または示すように置換されたナフチル−Ｃ1−Ｃ4アルキルである。
低級アルカノイルアミノは、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノまたはピバロイルアミノのようなＣ1−Ｃ7アルカノイルアミノである。
低級アルケニルは、例えば、アリルまたはブト−２−エニルのようなＣ2−Ｃ7アルケニル、好ましくはＣ3−Ｃ4アルケニルである。
低級アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、２級ブトキシ、３級ブトキシ、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基のようなＣ1−Ｃ7アルコキシ、好ましくはＣ1−Ｃ5アルコキシである。
低級アルコキシカルボニルは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルまたはブトキシカルボニルのようなＣ1−Ｃ7アルコキシカルボニル、好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルであるが、またイソブトキシカルボニル、２級ブトキシカルボニル、３級ブトキシカルボニルまたはペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルまたはヘプチルオキシカルボニル基でもあり得る。
低級アルコキシ−低級アルキリデンは、例えば、２−メトキシエチリデン、エトキシメチレン、２−メトキシエチリデン、２−エトキシエチリデン、３−メトキシプロピリデンまたは４−メトキシブチリデンのようなＣ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキリデンである。
低級アルキルは、例えば、特にメチルまたは１級エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルのようなＣ1−Ｃ7アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルであるが、またイソブチル、２級ブチル、３級ブチルもしくはペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基のようなＣ5−Ｃ7アルキル基でもあり得る。
低級アルキレンは、直鎖または分枝鎖であり得、任意の所望の位置で結合し得、例えば、特にメチレン、更に１，２−エチレン、１，３−または１，２−プロピレンまたは１，４−、１，３−または２，３−ブチレンのような直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキレンである。
低級アルキリデンは、直鎖または分枝鎖であり得、所望の位置で一対が結合し得、例えば、特にメチレン、１，１−エチリデン、１，１−または２，２−プロピリデンまたは１，１−ブチリデンのような直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキレンである。
低級アルキルチオ−低級アルキリデンは、例えば、メチルチオメチレン、エチルチオメチレン、２−メチルチオエチリデン、２−エチルチオエチリデン、３−メチルチオプロピリデンまたは４−メチルチオブチリデンのようなＣ1−Ｃ4アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ4アルキリデンである。
オキソ−低級アルケニレンは、好ましくは、式Ｉで印をしたＮ原子に、オキソ基を担持するＣ原子を介して結合し、例えば、特に１−オキソプロプ−２−エニレンまたは１−オキソブト−２−エニレンのようなオキソ−Ｃ3−Ｃ4アルケニレンである。
オキソ−低級アルキレンは、好ましくは、式Ｉで印をしたＮ原子に、オキソ基を担持するＣ原子を介して結合し、例えば、特に１−オキソエチレンまたは１−オキソプロピレン、更に１−オキソブチレンのような適当なオキソ−Ｃ2−Ｃ4アルキレンである。
フェニル（オキソ）−低級アルキレンは、好ましくは、式Ｉで印をしたＮ原子に、オキソ基を担持するＣ原子を介して結合し、例えば、特に１−オキソ−２−フェニルエチレンのような適当なフェニル（オキソ）−Ｃ2−Ｃ4アルキレンである。
フェニル−低級アルキルは、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルまたは４−フェニルブチルのような非置換または示すように置換されたフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキルである。
フェニル−低級アルキレンは、例えば、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレンまたは４−フェニルブチレンのような、非置換または示すように置換されたフェニルＣ2−Ｃ4アルキルである。
フェニル−低級アルキリデンは、例えば、ベンジリデン、更に２−フェニルエチリデン、３−フェニルプロピリデンまたは４−フェニルブチリデンのようなフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデンである。
ポリハロ−低級アルキリデンは、例えば、特に２，２，２−トリフルオロエチリデンのようなポリハロ−Ｃ1−Ｃ4アルキリデンである。
ピリジル−低級アルキリデンは、例えば、ピリジルメチレン、更に２−ピリジルエチリデン、３−ピリジルプロピリデンまたは４−ピリジルブチリデンのようなピリジル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデンである。
ピロリル−低級アルキリデンは、例えば、ピロリルメチレン、更に２−ピロリルエチリデン、３−ピロリルプロピリデンまたは４−ピロリルブチリデンのようなピロリル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデンである。
チエニル−低級アルキリデンは、例えば、チエニルメチレン、更に２−チエニルエチリデン、３−チエニルプロピリデンまたは４−チエニルブチリデンのようなチエニル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデンである。
式Ｉの化合物は、塩基と塩を形成できる。塩基性基を有する式Ｉの化合物は、更に酸付加塩および分子内塩を形成できる。
式Ｉの化合物と塩基の塩は、例えば、Ｉａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ群の金属から誘導される非毒性金属塩、例えば、アルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、特にカルシウムまたはマグネシウム塩ならびにアンモニアまたは有機アミンまたは遊離またはＣ−ヒドロキシル化脂肪族アミン、特にモノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、例えばメチル−、エチル−またはジエチルアミン、エタノールアミン、ジェタノールアミンまたはトリエタノールアミンのようなモノ−、ジ−またはトリ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、トリス（ヒドロキシメチル）ナフチル基または２−ヒドロキシ−３級ブチルアミン、または２−ヒドロキシ−３級ブチルアミン、またはＮ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミンまたは２−（ジメチルアミン）エタノールのようなＮ−（ポリヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキルアミン、またはＤ−グルカミンまたはコリン、または４級脂肪族アンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドのような４級アミン塩基とのアンモニウム塩のような、薬理学的に許容される塩基との塩である。
式Ｉの酸付加塩は、水素化ハライド酸、硫酸またはリン酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩またはリン酸塩のような適当な無機酸との薬学的に許容される塩、または遊離またはヒドロキシル化低級アルカノン酸、例えば、酢酸、グリコール酸、プロピオン酸、乳酸またはピバル酸、遊離またはヒドロキシル化および／またはオキソにより置換されている、低級アルカンジカルボン酸、シュウ酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ピルビン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸のような適当なカルボン酸との塩、更に、安息香酸、ニコチン酸またはマンデル酸のような芳香族、ヘテロ芳香族またはアラリファティックカルボン酸との塩、および適当な脂肪族または芳香族スルホン酸またはＮ−置換スルファミン酸との塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはＮ−シクロヘキシルスルファミン酸塩（シクラメート類）である。
完全および部分塩、即ち、式Ｉの酸のモル当たり、１、２または３、好ましくは２当量の塩基との塩、または式Ｉの塩基のモル当たり、１、２または３、好ましくは２当量の酸との塩を含む。
薬学的に不適当な塩は、また単離または精製目的で使用できる。薬学的に許容される、非毒性塩が治療的に使用され、従って好ましい。
式Ｉの化合物は、有効な薬理特性を有する。それらは、興奮性アミノ酸レセプターに対して、例えば、ＡＭＰＡレセプター、ＮＭＤＡ（カイネート）レセプターおよび／またはＮＭＤＡレセプターのグリシン結合部位に対して高い結合親和性を有する。記載のレセプターへの親和性は、構造に依存して、全般的または選択的である。式Ｉの選択化合物は、特にＡＭＰＡおよび／またはＮＭＤＡ（カイネート）結合部位に強い親和性を有し、ＮＭＤＡレセプターのグリシン結合部位にはあまり強くない親和性を有する。
本発明に従って製造した化合物およびその塩の結合力は、ラジオグラフィー的に、［3Ｈ］−ＡＭＰＡ、［3Ｈ］−カイネート、［3Ｈ］−ＤＣＫＡ（５，７−ジクロロキヌレン酸）または［3Ｈ］−ＭＤＬ  105,510の置換の手段により、インビトロで動物（マウス、ラット）の脳膜で証明でき、５０％置換に必要な濃度（ＩＣ50）を計算する。
ＡＭＰＡレセプターの結合親和性の測定のために、例えば、J. Neurochem. 38,173-178（1981）に従ったHonore T., Lauridsen J.およびKrogsgaard-Larsenの放射性レセプターアッセイ実験手順を使用することが可能であり、その中で、式Ｉの化合物は約０．０５から約５μＭのＩＣ50値を示す。カイネートレセプターの結合親和性は、例えば、Simon J. R., Contrera J. F.およびKuhn M. J., J. Neurochem. 26, 141-147（1975）の放射性レセプターアッセイ実験手順で測定が可能であり、その中で、式Ｉの化合物は約０．５から約５μＭのＩＣ50値を示す。
ＮＭＤＡレセプターのグリシン結合部位への式Ｉの化合物の結合力は、例えば、ラット皮質およびラット海馬膜における、Baron M. B., Siegel B. W. et al., Eur. J. Pharmacol. Molec. Pharmacol. Section 206, 149-154頁（1991）およびCanton T., Doble A., et al., J. Pharm. Pharmacol. 44, 812-816頁（1992）に従った放射レセプターアッセイ実験手順により測定できる。本実験手順での式Ｉの化合物のＩＣ50値は、約０．００５から約５μＭの範囲である。
これらの特性のため、式Ｉの化合物は、著しい抗痙攣特性を有し、これは、インビボで、例えば、マウスで、電気ショックまたはメトラゾール誘導痙攣に対する防御作用の手段により測定され、例えば、確立された電気ショックマウスモデルまたはSchmutz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 61-66（1990）に従ったメトラゾール誘導痙攣のマウスモデルを使用することが可能である。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、従って、興奮性アミノ酸レセプターの遮断、特に、興奮性アミノ酸レセプターの記載のサブタイプの一個またはそれ以上の遮断に反応する病理的条件、例えば、脳卒中、低血糖症、無酸素症または脳性麻痺症候群の結果の神経退行性疾病のような神経退行性疾病、大脳虚血、心臓手術または心停止における大脳虚血、周産期仮死、癲癇発作、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマーおよびパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、骨髄および大脳外傷および神経毒によるまたは耽溺性薬乱用による中毒症状のような虚血性脳障害、眼の虚血性疾患、偏頭痛のような血管および筋肉痙攣または局所または全身的痙攣、癲癇のような発作、および不安および三叉神経痛のような疼痛の予防的および治療的処置に特に適している。
本発明は、主に、式中、
Ｒ1がヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、フェニルまたはナフチル、
Ｘが低級アルキレン、低級アルキリデン、オキソ−低級アルキレン、オキソ−低級アルケニレン、ポリハロ−低級アルキリデン、カルボキシ−低級アルキリデン、ヒドロキシ−低級アルキリデン、低級アルコキシ−低級アルキリデン、低級アルキルチオ−低級アルキリデン、３−から６−員シクロアルキレン、３−から６−員シクロアルキリデン、３−から６−員ベンゾシクロアルケニリデン、３−から６−員シクロアルキル−低級アルキレン、３−から６−員シクロアルキル−低級アルキリデン、フェニル−低級アルキレン、フェニル（オキソ）−低級アルキレン、フェニル−低級アルキリデン、ピロリル−低級アルキリデン、フリル−低級アルキリデン、チエニル−低級アルキリデン、ピリジル−低級アルキリデン、フェニレンまたはナフチレン、
Ｒ2が水素、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル−低級アルキルまたはナフチル−低級アルキル、
ここで、記載のシクロアルキレン、シクロアルキリデン、非融合またはベンゾ融合シクロアルキレン、シクロアルキリデンまたはシクロアルケニリデン、シクロアルキル−低級アルキリデン、シクロアルキル−低級アルケニリデン、フェニル−低級アルキレン、フェニル（オキソ）−低級アルキレン、フェニル−低級アルキリデン、フリル−低級アルキリデン、チエニル−低級アルキリデン、ピリジル−低級アルキリデン、フェニレン、ナフチレン、フェニル−低級アルキルおよびナフチル低級アルキル基の環系は低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび／またはシアノで置換され得る、
alkが低級アルキリデン、そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が互いに独立して水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ
である式Ｉの化合物およびその塩に関する。
本発明は、特に、式中、
Ｒ1がヒドロキシル、メチルまたはブチルのようなＣ1−Ｃ4アルキル、ベンジルのようなフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニル、
Ｘがメチレンまたは１，２−エチレンのような直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキレン、１，１−エチレン、１，１−または２，２−プロピリデンまたは１，１−ブチリデンのような直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、特に１−オキソエチレンまたは１−オキソプロピレンのようなオキソ−Ｃ2−Ｃ4アルキレン、１−オキソプロプ−２−エニレンまたは１−オキソブト−２−エニレンのようなオキソ−Ｃ3−Ｃ4アルケニレン、特にメチレンのような直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキレン、特に２，２，２−トリフルオロエチリデンのようなポリハロ−Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、カルボキシメチレンのようなカルボキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、３−ヒドロキシプロピリデンまたは４−ヒドロキシブチリデンのようなヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ4アルキリデン、シクロプロピレンまたは１，２−シクロヘキシレンのような３−から６−員シクロアルキレン、シクロプロピリデンまたはシクロヘキシリデンのような３−から６−員シクロアルキリデン、インダン−２，２−イリデンのような３−から６−員ベンゾシクロアルケニリデン、１−オキソ−２−フェニルエチレン基のようなフェニル（オキソ）−Ｃ2−Ｃ4アルケニレン基、またはベンジリデン基のようなフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデン基（これは、非置換またはメチルのようなＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシのようなＣ1−Ｃ4アルコキシ、フェニルオキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素のような原子番号３５まで（３５を含む）のハロゲン、トリフルオロメチル、ジメチルアミノのようなジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、アセチルアミノのようなＣ1−Ｃ7アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルのようなＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび／またはシアノで置換されている）；ピロリルメチレンのようなピロリル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、フリルメチレンのようなフリル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、チエニルメチレンのようなチエニル−Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、またはフェニレン、Ｒ2が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルのようなＣ1−Ｃ4アルキル、ベンジルのようなフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキル（非置換またはメチルのようなＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシのようなＣ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素のような原子番号３５まで（３５を含む）のハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、メトキシカルボニルのようなＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび／またはシアノで置換されている）
alkがメチレンまたは１，１−エチレンのようなＣ1−Ｃ4アルキリデン、そしてＲ3、Ｒ4およびＲ5が独立して水素、メチルまたはエチルのようなＣ1−Ｃ4アルキル、塩素または臭素のような原子番号３５まで（３５を含む）のハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ
である式Ｉの化合物およびその塩に関する。
本発明は、特に、式中、
Ｒ1がヒドロキシル、メチレン、エチリデン、エチレン、１，１−または２，２−プロピリデンまたは１，１−ブチリデンのような直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、エチレン、１，２−または１，３−プロピレン、１，４−または１，２−ブチレンのような直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキレン、１−オキソエチレンまたは１−オキソプロピレンのようなオキソ−Ｃ2−Ｃ4アルキレン、シクロプロピレンまたは１，２−シクロヘキシレンのような３−から６−員シクロアルキレン、シクロプロピリデンまたはシクロヘキシリデンのような３−から６−員シクロアルキリデン、
Ｒ2が水素またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルのようなＣ1−Ｃ4アルキル、
alkがメチレンまたは１，１−エチレンのようなＣ1−Ｃ4アルキリデン、そしてＲ3、Ｒ4およびＲ5が各々独立して水素、メチルまたはエチルのようなＣ1−Ｃ4アルキル、塩素または臭素のような原子番号３５（３５を含む）までのハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ
である式Ｉの化合物およびその塩に関する。
本発明は、第１に、そして主に、式中、
Ｒ1がヒドロキシル、メチレン、エチリデン、エチレン、１，１−または２，２−プロピリデンまたは１，１−ブチリデンのような直鎖または分枝鎖Ｃ1−Ｃ4アルキリデン、エチレン、１，２−または、１，３−プロピレン、１，４−または１，２−ブチレンのようなＣ1−Ｃ4アルキレン、シクロプロピレンまたは１，２−シクロヘキシレンのような３−から６−員シクロアルキレン、シクロプロピリデンまたはシクロヘキシリデンのような３−から６−員シクロアルキリデン、
Ｒ2が水素またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルのようなＣ1−Ｃ4アルキル、
alkがメチレンのようなＣ1−Ｃ4アルキリデン、
Ｒ4が水素、メチルまたはエチルのようなＣ1−Ｃ4アルキル、塩素または臭素のような原子番号３５（３５を含む）までのハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロ、そして
Ｒ3およびＲ5が水素
である式Ｉの化合物およびその塩に関する。
本発明は、即ち、実施例に記載の式Ｉの化合物およびその塩、その製造法、それらを含む医薬組成物、および薬学的活性成分としてのそれらの使用に関する。
式Ｉの化合物の製造法は、式II
0003908790.tif 000003
〔式中、
ＲAは水素またはヒドロキシ保護基、ＲBは基Ｒ2またはアミノ保護基、そして基ＲCおよびＲDは同一または異なってヒドロキシ保護基およびＲ1、Ｘ、Ｒ2、alk、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は定義の通り〕
の化合物から、ヒドロキシ保護基ＲCおよびＲDおよび存在し得るヒドロキシ保護基ＲAおよび存在し得るアミノ保護基ＲBを脱離し、所望により、各場合に、得られた化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、本方法に従って得られる異性体混合物を成分に分離し、各場合に好ましい異性体を分取するおよび／または本発明の方法に従って得られる遊離化合物を塩に、または本発明の方法に従って得られる塩化合物を対応する遊離化合物に変換することを含む。
適当なヒドロキシ保護基ＲAは、例えば、特に、低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル、更に、ベンジル基のような置換または非置換フェニル−低級アルキル基、ならびにトリメチルシリルのようなトリ低級アルキルシリルのような、ホスホノ基の中間体保護で慣用的なヒドロキシ保護基である。ヒドロキシ保護基ＲCおよび／またはＲDはラクタム基の中間体保護で慣用的なヒドロキシ保護基、例えば、特に低級アルキル、好ましくはメチルのような、エーテル形成基である。
適当なアミノ保護基ＲBは、例えば、低級アルコキシカルボニルまたは置換または非置換フェニルオキシ−またはフェニル−低級アルコキシカルボニル基のような、カルボン酸のヘミエステル由来のアシル基のようなアミノ基の中間体保護で慣用的な保護基である。
記載の保護基、ＲC、ＲDおよび所望によりＲAおよび／またはＲBの脱離は、慣用法、例えば、塩酸、例えば、１Ｎから４Ｎ塩酸、適当には、酢酸中約２０％から約４０％臭化水素酸での処理のような酸との処理、またはトリメチルブロモシランのようなトリ−低級アルキロハロシラン、またはヘキサメチルジシラザンのようなヘキサ−低級アルキルジシラザンとの処理、続く、水素化ハライドを放出しながらシラン成分と反応する、エタノールのようなアルカノールの付加で行う。あるいは、保護基の脱離は、トリ−低級アルキルハロシランのようなルイス酸との処理により行い得るが、約５０℃から約１１０℃の範囲の温度のようなより激しい反応条件が必要となり得る。
式IIの出発物質は、例えば、適当な式III
0003908790.tif 000004
の化合物の、ニトロ基からアミノへの慣用法での、例えば、パラジウムまたはラネイニッケル存在下での触媒的水素化による還元、得られるフェニレン−１，２−ジアミンの酸性条件下、例えば、塩酸存在下でのシュウ酸との縮合により対応する式IV
0003908790.tif 000005
のキノキサリンジオンを得、これをハロゲンＨａｌを挿入するハロゲン化剤、例えば、塩化酸化リンと反応させて、対応する式Ｖ
0003908790.tif 000006
の２，３−ジハロキノキサリンに変換し、この中の基Ｈａｌを、慣用法、例えば、ナトリウムメタノラートのようなアルカリ金属低級アルカノラートと反応させ、低級アルコキシ、特にメトキシである保護ヒドロキシル−ＯＲCまたは−ＯＲDに置換し、得られる式IV
0003908790.tif 000007
の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドのようなハロゲンＨａｌ挿入ハロゲン化剤と、アゾイソブチロニトリルまたはジベンゾイルペルオキシド存在下で側鎖を反応させてハロゲン化し、対応する式VII
0003908790.tif 000008
の化合物を得、これをアジ化ナトリウムのようなアジドとの反応、および続く還元、例えば、トリフェニルホスフィンおよび水での処理で、対応する式VIII
0003908790.tif 000009
のアミノ化合物に変換し、これを、式Ｈ−Ｘ＝Ｏ（ＩＸ）のカルボニル化合物、次いでトリ−低級アルキルアミンのような塩基存在下で、式Ｘ
0003908790.tif 000010
のトリメチルシリルエーテルのようなトリ−低級アルキルシリルエーテルと縮合させるか、またはナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、直接式XI
0003908790.tif 000011
の化合物と縮合させて製造する。
本方法変法は、Ｘが２価脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アラリファティックまたはヘテロアリールアラリファティック基である、式Ｉの化合物の製造に適している。
Ｘが低級アルキリデン、特にメチレンである式Ｉの化合物の製造のための本方法変法の有利な変形において、式Ｘのアミンをホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド−寄与剤で、式XII
0003908790.tif 000012
の対応するトリアジナンに変換し、これを、例えば、トリ−低級アルキルアミンのような塩基存在下、式Ｘの化合物のトリメチルシリルエーテルのようなトリ−低級アルキルシルルエーテルと反応させる。
Ｘが、アミノ基に対してα位にオキソ基を担持する式IIの化合物の製造のために、アミン化合物VIIIは、有利には、カルボジイミド、例えば、Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩のような脱水剤の存在下、式XIII
0003908790.tif 000013
の適当なカルボン酸化合物と反応させるか、または塩基性縮合剤の存在下、酸ハライドまたは反応性エステルのようなその反応性誘導体と反応させる。
Ｘが２価環状脂肪族または芳香族基である式IIの化合物の製造のために、式VIIのハロゲン化合物を有利には出発物質として使用し、これを慣用法で、式XIV
0003908790.tif 000014
の適当なアミン成分と反応させる。
本方法に従って得られる化合物は、慣用法で他の式Ｉの化合物に変換できる。
従って、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカノイル基のような脂肪族またはアラリファティック基は、慣用法で、式中、Ｒ2が水素である式Ｉの化合物に、例えば、低級アルキルハライドまたは低級アルカノイルクロリドのような反応性低級アルカノン酸誘導体のような、低級アルキル化剤との、必要により、慣用的塩基性縮合剤存在下での反応により挿入できる。
更に、エステル化またはアミド化カルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、慣用法で対応するカルボン酸に加水分解でき、または遊離カルボキシルを含む式Ｉの化合物は、慣用法でエステル化またはアミド化できる。
更に、得た式Ｉの化合物中のシアノを、慣用法でカルバモイルに変換できる。
得られる塩は、遊離化合物に、それ自体既知の方法で、例えば、アルカリ金属ヒドロキシド、金属カーボネートまたは炭酸水素、または最初に記載の他の塩形成塩基のような塩基、または無機酸、例えば塩酸、または最初に記載の他の塩形成酸での処理により変換できる。
得られた塩は他の塩に、それ自体既知の方法で、例えば、他の酸のナトリウム、バリウムまたは銀塩のような適当な金属酸での、形成された無機塩が不溶性であり、従って反応平衡から除かれる適当な溶媒中での処理により酸付加塩に、そして遊離酸の固定を外し、新たに塩化して塩基塩に変換できる。
その塩を含む式Ｉの化合物は、水和物の形で、または結晶化に使用した溶媒を含んで得られ得る。
遊離形およびその塩形の新規化合物の密接な関係の結果、上記および下記で、遊離化合物およびその塩は、同様にそして好都合には、所望により、また対応する塩または遊離化合物も含むと理解される。
成分の物理化学的差異のため、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を純粋立体異性体またはラセミ体に、既知の方法で、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出により分離できる。
得られるラセミ体は、更に、例えば、光学活性溶媒からの、微生物の助けを借りた再結晶により、または、得られるジアステレオマー混合物またはラセミ体の、光学活性補助化合物との反応により、例えば、式Ｉの化合物に含まれる酸性、塩基性、または官能的修飾可能基に従って、光学活性酸、塩基または光学活性アルコールと反応させ、ジアステレオマー塩またはそのエステルのような官能的誘導体の混合物を得、光学アンチボポードに分解でき、ジアステレオマーに分解でき、その分離において、各場合の所望のエナンチオマーを各場合に慣用の方法で遊離できる。これに適当な塩基、酸またはアルコールは、例えば、ストリキニーネ、シンコニンまたはブルシンのような光学活性アルカロイド塩基、またはＤ−またはＬ−（１−フェニル）エチルアミン、３−ピコリン、エフェドリン、アンフェタミンおよび類似の合成可能な塩基、キナ酸またはＤ−またはＬ−酒石酸、Ｄ−またはＬ−ジ−ｏ−トルイル酒石酸、Ｄ−またはＬ−リンゴ酸、Ｄ−またはＬ−マンデル酸、またはＤ−またはＬ−カンファースルホン酸のような光学活性カルボン酸またはスルホン酸、またはボルネオールまたはＤ−またはＬ−（１−フェニル）エタノールのような光学活性アルコールである。
本発明は、また、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発化合物として使用し、残りの工程を行うか、または出発物質を塩形で使用するか、または特に反応条件下で形成させる方法の態様にも関する。
本発明のために特に開発された新規出発物質、特に、先に好ましいとして記載した式Ｉの化合物を導く出発物質の選択、その製造および中間体としての使用も同様に本発明の対象である。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む本発明の医薬製剤は、温血動物への経口、さらに経直腸のような経腸、および非経腸投与用であり、薬理活性物質は、それ自体または薬学的に許容される担体と共に含まれる。活性成分の一日の投与量は、個々の年齢および状態および投与の方法に依存する。
新規医薬製剤は、例えば、約１０％から約８０％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与用の本発明の医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬および更にアンプルのような単位投与形である。これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、顆粒化、糖コーティング、溶解または凍結乾燥法により製造する。従って、経口使用の医薬製剤は、活性成分と固体担体を合わせ、必要により得られる混合物を顆粒化し、混合物または顆粒を、所望によりまたは必要により処理して、適当な賦形剤添加後に錠剤または糖衣コアを得る。
適当な担体は、特に糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムのような充填剤、例えば、トウモロコシ、小麦、米またはジャガイモ澱粉を使用した澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンのような結合剤、所望により上記澱粉、更にカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルキン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤、添加剤は主に流動、流動調節および滑剤、例えば、珪酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのようなその塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖被覆コアは、腸溶性であり得る適当なコーティングにより、とりわけ、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のラッカー溶液、または、腸溶性コーティングのために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適当なセルロース製剤の溶液を使用する。例えば、種々の活性成分の量の同定または印の目的の着色剤または色素を、錠剤または糖衣錠コーティングに包含し得る。
更なる経口投与可能医薬製剤は、ゼラチンから成る硬カプセルおよび、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から成る軟、密閉カプセルである。硬カプセルは、活性成分を、顆粒の形で、例えば、ラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸のような滑剤および、所望により安定化剤の混合物として含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような適当な液体中に溶解または懸濁しており、安定化剤の添加も可能である。
適当な経腸投与医薬製剤は、例えば、活性成分と坐薬基剤の組み合わせからなる坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。更に、活性成分と基剤物質の組み合わせを含むゼラチン経腸カプセルの使用も可能である。可能な基剤物質は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素である。
非経腸投与のために、水溶性形、例えば、水溶性塩の活性成分の水溶液が主に好ましく、更に、適当な油状注射用懸濁液のような活性成分の懸濁液、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような適当な凍結乾燥溶液または媒体、また粘性増加物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および所望によりまた安定化剤を含む水性注射懸濁液が使用される。
活性成分の量は、温血動物種、個々の年齢および状態および投与の方法に依存する。通常の場合、約１０mgから５００mgの適当な一日量が約７５kgの患者の経口投与の場合に概算される。
以下の実施例は本発明を説明する；温度は摂氏で、圧力はmbarで示す。
実施例１：Ｎ−アセチルーＮ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸
Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノメチルホスホン酸ジメチル４００mg（０．８７mmol）を、窒素雰囲気下無水ジクロロメタン５mlに溶解し、トリメチルシリルブロミド０．６６ml（５mmol）で室温で処理する。１６時間室温で攪拌後、エタノール５mlを添加し、混合物を室温で更に６時間攪拌する。次いで、濃縮乾燥する。残渣を酢酸エチルに取りこみ、ヘキサンで僅かに濁るまで処理し、一晩冷蔵庫に放置する。沈殿を濾取し、高真空で乾燥させ、更なる精製のために、水１０mlおよび希水酸化ナトリウム溶液、ｐＨ１０、１０mlに溶解する。溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ１に調節し、一晩冷蔵庫に放置し、その間に無色沈殿が形成し、それを、濾取して乾燥させ、表題化合物１３４mg（０．３３mmol）を得る；m.p.＞２８０°。
出発物質は、例えば、下記の方法で製造できる：
ａ）５−ブロモ−２，３−ジアミノトルエン
４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロアニリン１５ｇ（６４．９mmol）のエタノール３００ml中の溶液を、約２７°で４時間、ラネイニッケル１．５ｇの存在下水素化する。次いで、反応混合物を濾過して蒸発させる。表題化合物を茶色油状物として得る。
1H-NMR(250MHz, CDCl3)；δ=6.76, 6.73(2d, 2H), 3.22(s, 2NH2), 2.14(s, Me)。
ｂ）７−ブロモ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン
５−ブロモ−２，３−ジアミノトルエン１３．０５ｇ（６４．９mmol）およびシュウ酸６．４２ｇ（１．１当量）を還流下、１６時間、２Ｎ塩酸中で攪拌する。混合物を冷却し、固体を濾取して水で洗浄する。表題化合物を茶色油状物として得る。
1H-NMR(250MHz, DMSO)；δ=11.98, 11.32(2s, 2NH), 7.13(s, 2H), 2.33(s, Me)。
ｃ）７−ブロモ−２，３−ジクロロ−５−メチルキノキサリン
７−ブロモ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン１７ｇ（６６．６mmol）を、オキシ塩化リン８０ml中、還流下で５時間攪拌し、４０時間２０°で攪拌する。混合物を蒸発させ、高真空下で乾燥する。残渣を飽和炭酸カリウム溶液で用心深く処理し、固体を濾取し、水で洗浄する。表題化合物は褐色固体として得られる。
1H-NMR(250MHz, DMSO)；δ＝8.16, 7.99(2d, 2H), 2.63(s, Me)。
ｄ）７−ブロモ−５−メチル−２，３−ジメトキシキノキサリン
ナトリウム２．９７ｇ（１２９．５mmol）をメタノール１００mlに溶解する。この溶液を、メタノール６０ml中の７−ブロモ−５−メチル−２，３−ジクロロキノキサリン１８．９ｇ（６４．７mmol）に加え、２０時間加熱還流する。混合物を冷却し、水１５mlで処理する。固体を濾取し、メタノールおよび水で洗浄する。表題化合物はベージュの固体として得られる。
1H-NMR(250MHz, DMSO)；δ＝7.73, 7.58(2d, 2H), 4.05, 4.03(2s, 2Me), 2.58(s, Me)。
ｅ）７−ブロモ−５−ブロモメチル−２，３−ジメトキシキノキサリン
７−ブロモ−５−メチル−２，３−ジメトキシキノキサリン１５ｇ（５３mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド９．９ｇ（１．０５当量）およびアゾイソブチロニトリル０．８７ｇ（０．１当量）を四塩化炭素１００mlに溶解し、２４時間還流下で攪拌する。固体を濾取し、濾液をジクロロメタンで希釈する。それを水および塩水で各一度づつ洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用い再結晶する。表題化合物は淡橙色の結晶として得られる。
1H-NMR(250MHz, CDCl3)；δ＝7.90, 7.68(2d, 2H), 4.95(s, 2H), 4.20, 4.13(2s, 2Me)。
ｆ）５−アジドメチル−７−ブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリン
アジ化ナトリウム７４３mg（２当量）を、ジメチルホルムアミド２５ml中の７−ブロモ−５−ブロモメチル−２，３−ジメトキシキノキサリン２．０７ｇ（５．７２mmol）に２０°で添加する。３時間後、混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、その抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥する。その溶媒を蒸発させる。
1H-NMR(250MHz, CDCl3)；δ＝7.92, 7.58(2d, 2H), 4.80(s, 2H), 4.18, 4.13(2s, 2Me)。
ｇ）５−アミノメチル−７−ブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリン
５−アジドメチル−７−ブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリン４．４７ｇ（１３．８mmol）をテトラヒドロフラン３５mlに溶解し、トリフェニルホスフィン３．９８ｇ（１．１当量）を加える。混合物を２０°で４時間攪拌する。水７４６mgを加え、混合物をさらに３時間攪拌する。固体を濾取し、濾液を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させる。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル１：１を用いシリカゲルでクロマトグラフする。
1H-NMR（250MHz, CDCl3)；δ＝7.85, 7.53(2d, 2H), 4.22(s, 2H), 4.12(s, 2Me)。
ｈ）１，３，５−トリ−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−［１，３，５］−トリアジナン
（７−ブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）アミン２．９８ｇ（１０mmol）をエタノール４０mlに温めながら溶解する。室温に冷却後、ホルマリン溶液１ml（水中で３７％）を淡黄色溶液に滴下する。滴下終了後、生成物が無色沈殿物として沈殿する。３時間の攪拌の後、その沈殿物を濾取する。高真空で乾燥の後、表題化合物が無色無定形結晶体として得られる。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)；δ＝7.83(d, 2.3Hz, 3H), 7.72(d, 2.3Hz, 3H), 4.24(s, 6H), 4.13(s, 9H), 4.04(s, 9H), 3.69(br. s, 6H)。MS(FAB)：930, 932
ｉ）Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸ジメチル
亜リン酸ジメチル９７５ml（１０．６４mmol）、トリエチルアミン１．２７ml（９．１９mmol）およびトリメチルシリルクロリド１．４７ml（１１．６mmol）を窒素雰囲気下クロロホルム２００ml中で９０分間攪拌する。１時間にわたり、その溶液を０°で、クロロホルム２００mlに溶解した１，３，５−トリ−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−［１，３，５］−トリアジナン３．０ｇ（３．２２mmol）に滴下する。室温で１６時間攪拌後、懸濁液を氷冷塩酸（水中で０．１Ｎ）に注ぎ、３倍量のエーテルで処理する。有機相を０．１Ｎ塩酸水溶液とかき混ぜ完全に抽出する。合わせた水相を炭酸カリウム溶液でｐＨ１２−１３に調節し、６回ジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し有機相を濃縮した後、表題化合物である淡黄色の結晶３．６５ｇを得る。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)；δ＝7.88(d, 2.3Hz, 1H), 7.54(d, 2.3Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 4.15(s, 3H), 4.14(s, 3H), 3.78(d, 10Hz, 6H), 2.95(d, 13.1Hz, 2H), MS(ES+)422, 420(MH+)。
ｊ）Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチル−ホスホン酸ジメチル
０°に冷却したＮ−（７−ブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノホスホン酸ジメチル４２０mg（１mmol）のテトラヒドロフラン１５ml中の溶液を、トリエチルアミン０．１８ml（１．３mmol）および塩化アセチル０．１３ml（１．１mmol）で連続的に処理する。無色懸濁液を最初は０°で１６時間攪拌し、次いで室温で、最終的に濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り込み、０．１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、溶出液として酢酸エチルを用いシリカゲルカラムで精製する。濃縮および乾燥後、表題化合物４００mg（０．８７mmol）を無色油状物として得る。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)；δ＝7.91(d, 2.2Hz, 0.7H), 7.89(d, 2.3Hz, 0.3H), 7.59(d, 2.3Hz, 0.3H), 7.32(d, 2.2Hz, 0.7H), 5.22(s, 0.6H), 5.20(s, 1.4H), 4.16(s, 0.9H), 4.14(s, 4.2H), 4.13(s, 0.9H), 3.92(d, 11.2Hz, 1.4H), 3.82(d, 10.8Hz, 1.8H), 3.79(d, 10.9Hz, 4.2H), 3.78(d, 14.2Hz, 0.6H), 2.27(s, 0.6H), 2.20(s, 1.4H), MS(ES+)464, 462(MH+)
実施例２：Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸
表題化合物は実施例１に記載した方法と同様に製造し得る。ステージ１ｆ）で用いる中間体５−ブロモメチル−７−クロロ−２，３−ジメトキシキノキサリンは、例えば以下の方法で製造し得る：
ａ）７−クロロ−５−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン
２，３−ジアミノ−５−クロロトルエン１２３ｇ（０．７９mol）およびシュウ酸１０６．２ｇ（１．１８mol）を４Ｎ塩酸８００ml中で５時間還流で加熱する。反応混合物を冷却し、水で希釈し、吸引濾過で濾取し、水で洗浄する。生成物を、次いで、温エタノール中で攪拌し、吸引濾過で濾取し、その吸引濾過物質を６０°真空で乾燥する。表題化合物はm.p.＞２５０のわずかに灰色がかった結晶として得られる。
ｂ）２，３，７−トリクロロ−５−メチルキノキサリン
７−クロロ−５−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン１５５ｇ（０．７４mol）および五塩化リン３２１．８ｇ（１．５５mol）をオキシ塩化リン９５０ml中還流で３６時間攪拌する。オキシ塩化リンを留去し、残渣を氷−水３ｌに注ぐ。得られた懸濁液を攪拌し、吸引濾過で濾取し、水で洗浄する。６０°真空で吸引濾過物質を乾燥した後、表題化合物は褐色結晶として得られ、それをさらに精製することなく使用する。
ｃ）７−クロロ−２，３−ジメトキシ−５−メチルキノキサリン
２，３，７−トリクロロ−５−メチルキノキサリン３０ｇ（０．１２１mol）を室温でアルゴン下メタノール３３０mlに入れる。ナトリウムメトキシドのメタノール中の約５．４モーラー溶液６７．９ml（０．３６４mmol）をこれに滴下し、混合物を４．５時間還流で攪拌する。０℃に冷却後、懸濁液を吸引濾過で濾取し、濾過残渣をメタノールで洗浄し、６０℃真空で乾燥する。表題化合物はm.p.９４−９６℃の茶色がかった結晶として得られる。
ｄ）５−ブロモメチル−７−クロロ−２，３−ジメトキシキノキサリン
７−クロロ−２，３−ジメトキシ−５−メチルキノキサリン１０．０ｇ（４１．９mol）を室温、アルゴン下でクロロベンゼン１６０mlに入れる。Ｎ−ブロモスクシンイミド８．６ｇ（４８．２mmol）およびアゾイソブチロニトリル０．６９ｇ（４．２mmol）を添加し、混合物を８０℃で１８時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却後、クロロベンゼンを留去し、残渣をジエチルエーテルで処理し、得られた懸濁液を吸引濾過で濾取する。濾液を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンから結晶化し、表題化合物がm.p.１１４−１１６°の無色結晶として得られる。
実施例３：Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸
表題化合物は実施例１に記載した方法と同様に製造し得る。ステージｇ）で使用する中間体５−アミノメチル−７−フルオロ−２，３−ジメトキシキノキサリンは例えば以下の方法で製造し得る：
ａ）２，３−ジアミノ−５−フルオロトルエン
テトラヒドロフラン２５０ml中の４−フルオロ−２−メチル−６−ニトロアニリン２５ｇ（０．１４７mol）をラネーニッケル８ｇ存在下で２時間３４℃で水素化する。次いで反応混合物を濾取し、濃縮する。表題化合物は褐色油状物として得られる。
1H-NMR(200MHz, CDCl3)；δ＝6.32-6.38(2H), 3.25(s, 2NH2), 2.1(s, Me)。
ｂ）７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン
２，３−ジアミノ−５−フルオロトルエン２０ｇ（０．１１８mol）およびシュウ酸１５．８ｇ（０．１７６mol）を４Ｎ塩酸中、還流で１６時間攪拌する。反応混合物を冷却し、水で希釈し、吸引濾過で濾取し、水で洗浄する。表題化合物はm.p.＞３００℃のベージュの結晶として得られる。
ｃ）２，３−ジクロロ−７−フルオロ−５−メチルキノキサリン
７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２，３−ジオン２５ｇ（０．１２９mol）をオキシ塩化リン１７０molに入れる。五塩化リン５６．３ｇ（０．２７mol）をこれに添加し、混合物を１６時間還流で攪拌する。
過剰のオキシ塩化リンを蒸留により反応混合物から除去する。暗褐色残渣を冷却し、氷−水１０００mlに注ぐ。懸濁液を吸引濾過で濾取し、多量の水で洗浄し、吸引濾過物質を６０℃真空で乾燥する。表題化合物はm.p.１１６−１２０℃の褐色結晶として得られる。
ｄ）７−フルオロ−５−メチル−２，３−ジメトキシキノキサリン
２，３−ジクロロ−７−フルオロ−５−メチルキノキサリン１４ｇ（６０．６mmol）をメタノール１６５mlに入れる。メタノールのナトリウムメタノラートの約５．４Ｍ溶液を滴下する。混合物を還流で加熱し１８時間攪拌する。反応混合物を０℃に冷却し、懸濁液を吸引濾過で濾取し、冷メタノールで洗浄し、濾過物質は６０℃真空で乾燥する。粗生成物をヘキサンから再結晶する。表題化合物はm.p.１０７−１０９℃の白色結晶として得られる。
ｅ）５−ブロモメチル−２，３−ジメトキシ−７−フルオロキノキサリン
２，３−ジメトキシ−７−フルオロ−５−メチルキノキサリン８．４ｇ（３７．８mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド７．４ｇ（４１．６mmol）およびアゾイソブチロニトリル０．６３ｇ（０．３８mmol）を四塩化炭素１４０mlに入れ、６時間還流で攪拌する。反応混合物を冷却し濃縮し、残渣をジエチルエーテルに取り込む。懸濁液を濾取し、母液を再び濃縮する。残った粗生成物をヘキサンから再結晶する。表題化合物はm.p.１２２−１２５℃の白色結晶として得られる。
ｆ）５−アジドメチル−２，３−ジメトキシ−７−フルオロキノキサリン
アジ化ナトリウム１．７３ｇ（２６．６mol）を室温でジメチルホルムアミド５０ml中の５−ブロモメチル−２，３−ジメトキシ−７−フルオロキノキサリン４．０ｇ（１３．３mmol）に添加し、５時間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、水および塩水で洗浄する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4を使い乾燥し、吸引濾過で濾取し濃縮する。表題化合物はm.p.７５−７８℃の白色結晶として得られる。
ｇ）５−アミノメチル−２，３−ジメトキシ−７−フルオロキノキサリン
テトラヒドロフラン３５ml中の５−アジドメチル−２，３−ジメトキシ−７−フルオロキノキサリン３．６ｇ（１３．３mmol）をラネーニッケル１．７５ｇ存在下で約１９時間室温で水素化する。反応混合物を濾取し濃縮する。表題化合物は黄色がかった結晶として得られる。
1H-NMR(300MHz, DMSO)；δ＝7.3-7.5(2H), 4.15(s, 2H), 4.02(s, 6H)。
実施例４：Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸臭化水素酸塩
Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸ジメチル１６０mg（０．３７mmol）をジクロロメタン８mlに溶解し、トリエチルブロモシラン０．１９ml（４当量）で１時間室温で攪拌する。溶媒および過剰の試薬を蒸発し、残渣を高真空で簡単に乾燥させ、酢酸中の約３３％臭化水素溶液５mlに溶解し、室温で１８時間攪拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥する。表題化合物はベージュの固体として得られる；m.p.＝１９１°（分解）。出発物質は、例えば、下記の方法で製造できる：
ａｌ）５−ブロモメチル−２，３−ジメトキシキノキサリン
表題化合物は、実施例１ｃ、１ｄ、１ｅに記載した方法と同様に５−メチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンから製造し得る。
ｂ１）５−ブロモメチル−７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン
硫酸２５mlを０℃に冷却し、次いで５−ブロモメチル−２，３−ジメトキシキノキサリン９．５ｇ（３３．５５mmol）を添加する。さらに１０分後、硝酸イソプロピル３．３９ml（１当量）を添加し、混合物を０℃１時間攪拌する。混合物を氷に注ぎ、固体を濾取し水で洗浄する。表題化合物は、ベージュの固体として得られる。
1H-NMR(250MHz, d6−DMSO)；δ＝8.62, 8.40(2d, 2H), 5.02(s, 2H), 4.27, 4.19(2s, 2Me)。
ｃ１）５−［ジー（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン
５−ブロモメチル−７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン１０ｇ（３０．５mmol）をジメチルホルムアミド５０mlに溶解する。ジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレート７．３ｇ（１．１当量）および炭酸セシウム１４．９ｇ（１．５当量）を添加し、反応混合物を５０°で１０時間加熱し、それから室温に冷却し、水および酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いたカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物は黄色油状物として得られる。
1H-NMR(CDCl3, 250MHz)；δ＝8.55, 8.08(2d, 2H)；5.34(s, 2H), 5.34(s, 2H), 4.18, 4.16(2s, 2Me)；1.47(s, 2t−Bu)。
ｄ１）５−アミノメチル−７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン
５−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル−７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン１３．８ｇ（２９．７mmol）をトリフルオロ酢酸６０ml中で室温で８時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、その赤色油状物を１Ｎ炭酸カリウムと共に０°で１時間攪拌する。黄色結晶を濾取し、水１００mlおよび酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物１００mlで洗浄し乾燥する。
1H-NMR(CDCl3, 250MHz)；δ＝8.57, 8.29(2d, 2H)；4.33(s, 2H)；4.20, 4.18(2d, 2Me)。
ｅ１）Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸ジメチル
５−アミノメチル−７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン５００mg（１．９mmol）、硫酸マグネシウム８３４mg（３．７当量）、炭酸カリウム３３５mg（１．３当量）およびアセトアルデヒド０．２１４ml（２当量）をジクロロメタン１５ml中で室温で７時間攪拌する。反応混合物を濾取し、濾液を蒸発する。トリエチルアミン０．３２ml（１．２当量）、亜リン酸ジメチル０．１８２mlおよびトリメチルクロロシラン０．３６ml（１．５当量）のジクロロメタン１０mlの溶液を１時間０°で攪拌し、残渣をジクロロメタン１０mlに添加し１４時間攪拌する。水を反応混合物に添加し、有機相を分離する。その水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。表題化合物は、溶媒蒸発後黄色樹脂として得られる。
1H-NMR(CDCl3, 250MHz)；δ＝8.58, 8.34(2d, 2H)；4.42, 4.34(2d, 2H)；4.22, 4.19(2d, 2Me)；3.82, 3.80(2d, 2Me)；3.04(m, 1H)；1.38(dd, Me)。
Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸ジメチルは他に以下の方法で製造され得る：
ａ２）２，３−ジメトキシキノキサリン−５−カルボアルデヒド：
２−ニトロプロパン１７ml（１８８mmol）をナトリウム３．７ｇ（１６３mmol）のメタノール７００ml中の溶液に添加する。５分間の攪拌の後、固体５−ブロモメチル−２，３−ジメトキシキノキサリン３５．５ｇ（１２５．４mmol）を添加する。混合物を１時間還流で加熱し、均一の溶液を得る。冷却後、溶液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸に取り込み、その相を分離し、有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮する。表題化合物は酢酸エチルからの結晶化により白色結晶として得られる。m.p.１３７−１４０°；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン１：３）：Ｒf＝０．４５。
ｂ２）２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン−５−カルボアルデヒド：
１００％硝酸４４ml、９７％硫酸４４mlおよびトリフルオロ酢酸無水物４４mlを、０°に冷却した５−ブロモメチル−２，３−ジメトキシキノキサリン２２ｇ（１００．８mmol）のトリフルオロ酢酸８８ml中の溶液に連続して添加する。混合物を２時間０°に保持し、用心深く４Ｎ水酸化ナトリウム溶液および氷の混合物に注ぐ。その温度は２０°を超えないようにする。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。粗生成物の結晶化により淡黄色結晶として表題化合物１８．８ｇを得る。M.p.＝１４７−１４９°；ＴＬＣ（ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）；Ｒf＝０．２５。
ｃ２）Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸ジメチル：
２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン−５−カルボアルデヒド１５０mg（０．５６９mmol），α−アミノエチルホスホン酸ジメチル９０mg（１．０４当量）および硫酸マグネシウム５００mg（７．３当量）をＤＭＳＯ５mlに溶解し、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を濾取し、濾液を蒸発し、残渣をメタノール５mlに溶解する。酢酸０．０２７ml（１当量）、酢酸ナトリウム７８mg（２当量）およびナトリウムシアノホウ化水素３６mg（１．２当量）を添加し、混合物を室温で４８時間攪拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸で処理し、３０分間攪拌し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。その水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル相を塩水および硫酸マグネシウムを用い乾燥し蒸発する。表題化合物は黄色樹脂として得られる。
ｆ）Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸ジメチル
Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸ジメチル３００mg（０．７５mmol）、ヨウ化エチル０．４８２ml（８当量）およびジイソプロピルエチルアミン１．４ml（１１当量）をアセトニトリル１０ml中で７０°で２４時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで攪拌する。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を蒸発する。表題化合物は茶色がかった油状物として得られる。
1H-NMR(CDCl3, 250MHz)；δ＝8.63, 8.54(2d, 2H)；4.37(s, 2H)；4.19, 4.17(2s, 2Me)；3.88, 3.73(2d, 2Me)；3.27(m, 1H)；2.9, 2.7(2m, 2H)；1.39(dd, Me)；1.13(t, Me)。
実施例５：Ｎ−アセチル−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノエチルホスホン酸
表題化合物は実施例１および４に記載と同様の方法で得られるが、Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５イルメチル）アミノエチルホスホン酸ジメチルから開始する；m.p.＝２４８℃
実施例６：（Ｒ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸
（Ｒ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−α−エチルアミノエチルホスホン酸ジメチル４．２４ｇ（９．９mmol）を６Ｎ塩酸８０ml中で１９時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を水でスラリーにする。表題化合物はm.p.＝２１８℃（分解）の固体として得られる。
出発物質は、例えば、下記の方法で製造できる：
ａ）（Ｒ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸ジメチル
７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−カルボアルデヒド５．１４ｇ（１９．５mmol）、Ｌ−ホスホアラニンジメチルエステル３．５９ｇ（１．２当量）および硫酸マグネシウム１８．８ｇ（８当量）をジメチルスルフォキシド８０ml中で室温で３時間攪拌する。反応混合物を濾取し蒸発させる。残渣をメタノール１００mlに溶解し、酢酸１．１２ml（１当量）、酢酸ナトリウム３．２ｇ（２当量）およびナトリウムシアノホウ化水素１．７１ｇ（１．４当量）で処理する。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、１Ｎ塩酸で処理し、ジエチルエーテルで抽出する。その水相を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用い塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発する。表題化合物は褐色油状物として得られる；
MS(ES+)：801(2M+1), 401(M+1), 291
ｂ）（Ｒ）−Ｎ（７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−α−エチルアミノエチルホスホン酸ジメチル
（Ｒ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸ジメチル３．４ｇ（８．５mmol），ヨウ化エチル８．９ml（７．５当量）およびヒューニッヒの塩基２０．９ml（１４．５当量）をアセトニトリル１８mlに混合し、１８時間５５℃で攪拌する。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルでスラリーにする。沈殿した固体を濾取し酢酸エチルで洗浄する。表題化合物は、濾液を蒸発し溶出液として酢酸エチル／メタノール（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーの後、黄色樹脂として得られる。
NMR(250MHz, CDCl3)；δ(ppm)=8.60, 8.52(2m, 2H)；4.33(br.s, 2H)；4.17, 4.16(2s, 2Me)；3.83, 3.73(2d, 2MeO)；3.23(dq, 1H)；2.88, 2.70(2m, 2H)；1.38(dd, Me)；1.11(t, Me)。
実施例７：（Ｓ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸
表題化合物は実施例６に記載の方法と同様に製造し得る；m.p.＝２１９℃（分解）。
実施例８：（Ｒ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸塩酸塩
表題化合物は実施例６に記載の、しかしステージｂ）を除く方法と同様に製造し得る；m.p.＝２１８℃（分解）。
実施例９：（Ｓ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸塩酸塩
表題化合物は実施例６に記載の、しかしステージｂ）を除く方法と同様に製造し得る；m.p.＝２１８℃（分解）。
実施例１０：（Ｒ）−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸
表題化合物は実施例６に記載の、しかしステージｂ）を除く方法と同様に製造し得、５−ブロモメチル−７−ブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリンより出発する；m.p.＝２７２℃（分解）。
実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸
表題化合物は実施例６に記載の、しかしステージｂ）を除く方法と同様に製造し得、５−ブロモメチル−７−ブロモ−２，３−ジメトキシキノキサリンより出発する；m.p.＝２７８℃（分解）。
実施例１２：以下のものが、さらに実施例３および４に記載の方法と同様に製造し得る：
Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（メチルアミノ）エチルホスホン酸臭化水素酸塩；
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸臭化水素酸塩；
Ｎ−（７−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（メチルアミノ）エチルホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝１９１°（分解）；
Ｎ−（７−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸、m.p.＝２７２℃（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）メチルホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝２８０−２８５℃（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（メチルアミノ）メチルホスホン酸、m.p.＞２８６℃（分解）。
実施例１３：Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノプロピルホスホン酸臭化水素酸塩
表題化合物は実施例２と同様の方法でＮ−（２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノプロピルホスホン酸ジメチルより製造され得、次いでエタノールおよびジエチルエーテルを添加したジメチルホルムアミドから再結晶される；m.p.＝２８２℃（分解）。
出発物質は、例えば、下記の方法で製造できる：
Ｎ−（２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン−５−イルメチル−β−アミノプロピルホスホン酸ジメチル
５−アミノメチル−７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン２００mg（０．７５７mmol）、硫酸マグネシウム５４７mg（４．５当量）および２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル１６３mg（１．３当量）をジクロロメタン８ml中で室温で２０時間攪拌する。メタノール４ml、酢酸０．０９５mlおよびナトリウムシアノホウ化水素５２mg（１．１当量）を添加し、４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を水および塩水で抽出する。有機相を合わし、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させる。表題化合物は褐色油状物として得られる。
実施例１４：Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノフェニルホスホン酸臭化水素酸塩
表題化合物は実施例４に記載の方法と同様にＮ−（２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン−５イルメチル）−２−アミノフェニルホスホン酸ジエチルから得られる；m.p.＝１９１°（分解）。
出発物質は、例えば、下記の方法で製造できる：
Ｎ−（２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノフェニルホスホン酸ジエチル：
５−ブロモメチル−７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン１９０mg（０．５７９mmol）、２−アミノフェニルホスホン酸ジエチル１５９mg（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン０．２ml（２当量）をアセトニトリル８ml中で還流で２０時間攪拌する。反応混合物を蒸発し、残渣を水および酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水および硫酸マグネシウムを用い乾燥し蒸発させる。表題化合物は黄色の固体として得られる。
1H-NMR(CDCl3, 250MHz)；δ＝8.57, 8.29(2d, 2H)；7.48, 7.25, 6.67, 6.51(4m, 4H)；4.93(s, 2H), 4.24, 4.28(2s, 2Me)；4.10(m, 2CH2)；1.32(m, 2CH3)。
実施例１５：以下のものは、さらに実施例１〜４、１３および１４に記載の方法と同様にして製造し得る：
Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノベンジルホスホン酸、m.p.＞３１０°；
Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−３−メチルブチルホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝２５４−２５６°；
Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノイソブチルホスホン酸、m.p.＝２４９−２５１°；
Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−β−ベンジルオキシエチルホスホン酸、m.p.＞２８０℃、MS(ES-):484, 482(M-1)；
Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノプロピルホスホン酸、m.p.＝２６４−２６６°；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル塩酸塩、MS(ES-):4:61(M-H)-；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（３−ヒドロキシベンジル）ホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＞２８０°；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ（イソプロピル）ホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝２１２°（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−４−アミノベンジルホスホン酸臭化水素酸塩、ＴＬＣ（ｔ−ブチルＯＭｅ，ＭｅＯＨ，ＡｃＯＨ（８０：１８：２））；Ｒf＝０．２７；
trans−２−［Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノ］シクロプロピルホスホン酸；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−メチルアミノ（イソプロピル）ホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝２１２°（分解）；
trans−２−［Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノ］シクロプロピルホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＞３２０°（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝２６５°
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノシクロヘキシルメチルホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝２５５°（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−ｎ−ブチルホスホン酸臭化水素酸塩、ｍ.p＝２３０°（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−３−メチルブチルホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝２２０°（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−ベンジルホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝２０５°（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（３−チエニル）メチルホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝２０５°（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（４−メトキシカルボニルベンジル）ホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝２７０°；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（４−カルボキシベンジル）ホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝＞２８０℃；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（３−ニトロベンジル）ホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＝２０５°（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノー（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＞３３０°；
Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノフェニルホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＞２５０°；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−２−ピロリルメチルホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＞３２０°；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（３−メチルスルファニルプロピル）ホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.２５２℃（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ホスホン酸臭化水素酸塩、m.p.＞２５６℃；
Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノフェニルホスホン酸臭化水素酸塩；
Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸、m.p.＞２７０℃、MS(ES-):332(M-1), 250, 207；
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸、m.p.＞２５０℃，[1H]-NMR(D2O, 250MHz):δ(ppm)＝7.1(m, 2H);4.57(m, 2H);3.42(m, lH);1.47(m, 3H)。
実施例１６：Ｐ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸臭化水素酸塩
表題化合物は、実施例１に記載したようにＰ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸ジエチルから製造される：m.p.＝１９６°（分解）。
出発物質が、例えば以下の様に製造され得る：
ａ）Ｐ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスフィン酸エチル
５−アミノメチル−７−ニトロ−２，３−ジメトキシキノキサリン３００mg（１．１３６mmol）、アセトアルデヒド０．１３ml（２当量）、硫酸マグネシウム６８３mg（５当量）および炭酸カリウム２０４mg（１．３当量）をジクロロメタン８ml中で室温で２時間攪拌する。反応混合物を濾取し、トリエチルアミン０．２０５ml（１．３当量）、トリメチルクロロシラン０．２１５ml（１．５当量）およびｐ−ベンジルホスフィン酸エチル２０９mg（１当量）を濾液に添加する。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで水およびジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させる。表題化合物は黄色樹脂として得られる；
MS(ES+):353, 537(M+1)+
実施例１７：以下のものがさらに実施例１および１６に記載の方法と同様に製造され得る：
Ｐ−メチル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスフィン酸、m.p.２２６°（分解）；
Ｐ−ベンジル−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）アミノメタンホスフィン酸；
Ｐ−メチル（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）アミノメタンホスフィン酸。
実施例１８：Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−４−ホスホノブチルアミド
表題化合物は実施例４のように製造されるが、Ｎ−（２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン−５−イルメチル）−４−（ジメチルホスホノ）ブチルアミドからである；m.p.＝２２０−２４０°（分解）。
出発物質は、例えば、下記の方法で製造できる：
ａ）Ｎ−（２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン−５−イルメチル）−４−（ジメチルホスホノ）ブチルアミド
Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩１６３mg（０．８５１mmol）を、５−アミノメチル−２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン１５０mg（０．５６８mmol）および４−（ジメチルホスホノ）酪酸１６５mg（０．７３８mmol）の塩化メチレン３ml中の溶液に室温で添加し、混合物を３０時間攪拌する。混合物を塩化メチレンで希釈し、０．２Ｎ塩酸および塩水で洗浄し、回転エバポレーターで濃縮し、残渣を高真空で乾燥する。表題化合物は黄色樹脂として得られる。
実施例１９：以下のものがさらに実施例１８に記載の方法と同様に製造し得る：
Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−ホスホノアセトアミド、m.p.＝２８０−２８３°（分解）；
Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−３−ホスホノプロペン酸アミド、m.p.２４０−２６０°（分解）；
Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−ホスホノインダン−２−カルボキシアミド、m.p.２８０−２９０°（分解）。
実施例２０：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸臭化水素酸塩
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン−５−イルメチル）−α−メチルホスホン酸ジエチル０．７ｇ（１．４mmol）およびトリメチルシリルブロミド１．１ml（８．３mmol）を塩化メチレン７ml中で室温で１６時間攪拌する。エタノール７mlを添加し、さらに２４時間室温で攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸７mlに溶解し、酢酸中の３３％ＨＢｒ７mlを添加し、混合物を４時間室温で攪拌する。エーテル６０mlの添加後、懸濁液が形成し、それを吸引濾過で濾取する。吸引濾過物質をエーテルで洗浄し、６０°で真空で乾燥する。その結晶を次いで酢酸エチル中で攪拌し再び濾取する。表題化合物はm.p.２３８−２４０°の灰色がかった結晶として得られる（分解）。
出発物質は、例えば、下記の方法で製造できる：
ａ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−７−ニトロ−キノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸ジエチル
５−ブロモメチル−２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン１．０ｇ（３．０５mmol）、ジエチルベンジルアミノメタンホスホン酸塩酸塩１．１ｇ（３．６６mmol）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン１．９ml（１０．９８mmol）をアルゴン下ジメチルホルムアミド１０ml中で約１８時間室温で攪拌し、さらに３時間８０℃で攪拌する。酢酸エチルの添加後、混合物を水および塩水で抽出し、その水相を酢酸エチルで洗浄し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを用い乾燥し、吸引濾過で濾過し濃縮する。蒸発残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を用いシリカゲルでクロマトグラフする。Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸ジエチル０．７１ｇ（４６％）が得られる。
実施例２１：以下の化合物もまた実施例２０に記載の方法と同様に製造し得る：
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸、m.p.２４５−２４８°（分解）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸。
実施例２２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエタンホスホン酸
表題化合物、m.p.２５４−２５７°（分解）は、実施例１に記載の方法と同様に５−ブロモメチル−２，３−ジメトキシ−７−ニトロキノキサリンおよび２−ベンジルアミノエタンホスホン酸ジエチルより出発し得られる。
実施例２３：Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にＮ−（２，３−ジメトキシ−７−フルオロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸ジメチルのソルボリシスにより得られる。出発物質（Ｎ−（２，３−ジメトキシ−７−フルオロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸ジメチル）は、実施例４、ｅ１）に記載の方法と同様に製造され得る：
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)；δ=7.2-7.4(2H), 4.2-4.4(2H), 4.12(s, 6H), 3.75(6H), 3.0(m, 1H), 1.28-1.45(m, 3H)。
実施例２４：以下の化合物はまた、実施例１〜２３に記載の方法と同様に製造される：
（Ｒ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノプロピルホスホン酸塩酸塩、m.p.＝２９３℃（分解）；
（Ｓ）−Ｎ−（７−ニトロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノプロピルホスホン酸塩酸塩、m.p.＝２９５°（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノプロピルホスホン酸塩酸塩、m.p.＝２３５°（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ（テトラヒドロピラン−４−イル）ホスホン酸塩酸塩、m.p.＝３１０℃（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ（ピペリジン−４−イル）ホスホン酸二塩酸塩、m.p.＝２５１℃（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ（フラン−２−イルメチル）ホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ−（２−メトキシ）エチルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエチルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノイソプロピルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノシクロヘキシルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−メチルプロピルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−ｌ，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノブチルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノヘプチルホスホン酸塩酸塩、
MS(FB+):415(M+1)；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−３−フェニルオキシプロピルホスホン酸塩酸塩、m.p.＝２３４℃（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２エチルアミノエチルホスホン酸、m.p.＝２８６℃（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−ベンジルアミノエチルホスホン酸、m.p.＝２２５℃（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−ｐ−トリルエチルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）エチルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−フェニルエチルホスホン酸塩酸塩、m.p.＝２５８℃（分解）；
Ｐ−メチル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−２−フェニルエチルホスフィン酸塩酸塩、m.p.＝２５８℃（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−フェニルエチルホスホン酸塩酸塩、m.p.＝２６２℃（分解）；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−（フラン−２−イル）エチルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−（３−メトキシフェニル）エチルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−２−アミノ−１−（４−トリル）エチルホスホン酸塩酸塩；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
｛１−［（７−ブロモ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノ］シクロプロピル｝ホスホン酸、m.p.＝２９５℃（分解）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジオキソ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸
実施例２５：７−シアノ−５−メチル−２，３−ジメトキシキノキサリンからの出発により、以下の化合物もまた、実施例１〜２３に記載の方法と同様に製造される：
Ｎ−（７−シアノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸、m.p.＞２７０℃，H-NMR(DMSO, 250MHz)：δ＝(ppm)＝7.62, 7.47(2m, 2H)；4.50, 4.40(2d, 2H)；3.22(m, 1H)；1.36(q, Me)；
Ｎ−（７−シアノ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−エチルアミノエチルホスホン酸塩酸塩、m.p.＞２７０℃、MS(ES+):353(M+1)。
出発物質は、例えば、下記の方法で製造できる：
ａ）７−シアノ−５−メチル−２，３−ジメトキシキノキサリン
７−ブロモ−５−メチル−２，３−ジメトキシキノキサリン７ｇ（２４．７２mmol）（実施例１ｄ）、シアン化亜鉛１．７４ｇ（１４．８３mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．１ｇ（０．９mmol）の溶液をＤＭＦ１００mlに溶解し、脱気し、窒素雰囲気にする。混合物を８０℃で１６時間加熱する。冷却後、反応混合物を２Ｎ塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発する。残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（９：１１：１）を用いシリカゲルでクロマトグラフする；m.p.１７９−１８０℃（酢酸エチル／ヘキサン）；
1H-NMR(250MHz, CDCl3)：δ＝7.94(d, J＝3, 1H), 7.51(d, J＝3, 1H), 4.18(s, 3H), 4.16(s, 3H), 2.64(s,3H)；MS(ES＋)：230。
実施例２６：７−トリフルオロメチル−５−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンからの出発により、以下の化合物もまた実施例１〜２３に記載の方法と同様に製造される：
（Ｒ）−Ｎ−（７−トリフルオロ−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸、［α］D＝−１９．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
（Ｓ）−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノエチルホスホン酸、［α］D＝＋１７．７°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
（Ｒ）−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸、［α］D＝＋７４°（ｃ＝０．１、Ｈ2Ｏ）、m.p.＞２７０℃；
Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−（エチルアミノ）エチルホスホン酸、m.p.＝２３０℃（分解）；
（Ｓ）−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−（エチルアミノ）エチルホスホン酸、［α］D＝−７８°（ｃ＝０．１、Ｈ2０）、m.p.＞２７０℃、MS(ES-):394(M-1)；
（Ｒ）−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノプロピルホスホン酸塩酸塩、m.p.＝２８２℃（分解）；
（Ｓ）−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−β−アミノプロピルホスホン酸塩酸塩、m.p.＝２８１℃（分解）；
Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）アミノメチルホスホン酸、m.p.＝３２１−３２３℃（分解）。
出発物質は、例えば、下記の方法で製造できる：
ａ）Ｎ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）オキサミン酸エチル
２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリン（DE2750170A1）３７．５ｇ（２１４mmol）およびトリエチルアミン４４．７ml（３２１mmol）の酢酸エチル７５０ml中の溶液を氷水浴を使い＋３℃に冷却する。塩化オキサリルエチル（２６．２ml、２３５．５mmol）を、温度が＋１０℃を超えないようにゆっくりと滴下する。混合物をさらに２時間攪拌する。混合物を水で処理し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮する。粗生成物の結晶化により白色結晶として表題化合物５２．７５ｇを得る。
M.p.１２０−１２１℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
1H-NMR（300MHz, CDCl3)：δ＝8.98(brs, 1H), 8.29(d, J＝8, 1H), 7.53(d, J＝8, 1H), 7.49(s, 1H), 4.45(q, J＝7, 2H), 2.40(s, 3H), 1.64(t, J＝7, 3H)。
ｂ）Ｎ−（２−メチル−６−ニトロー４−トリフルオロメチルフェニル）オキサミン酸エチル
硝酸カリウム１４．４ｇ（１４２．３mmol）を、濃硫酸中のＮ−（２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）オキサミン酸エチル３２．６ｇ（１１８．６mmol）の氷冷溶液に分けて添加する。０℃１．５時間の攪拌の後、混合物を氷水（ｉｃｅ）９００ｇに用心深く注ぐ。白色懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し回転エバポレーターの減圧下で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により白色結晶として表題化合物３５．５ｇを得る。
M.p.：１１８−１２０℃．
1H-NMR(200MHz, CDCl3)；δ＝9.94(brs, NH), 8.17(s, 1H), 7.81(s, 1H), 4.45(q, J＝7, 2H), 2.41(s, 3H), 1.43(t, J＝7, 3H)。
ｃ）７−トリフルオロメチル−５−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン
塩酸水溶液中の１５％三塩化チタン溶液３５５mlを、０℃で窒素雰囲気下、水８５０mlおよびアセトン８５０mlに溶解する。Ｎ−（２−メチル−６−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）オキサミン酸エチル３５．５ｇ（１１０．８mmol）のアセトン１．７Ｌ中の溶液をゆっくりと滴下する。得られた紫溶液を０℃で１６時間攪拌する。1H-NMR分析により出発物質が検出されなくなるまで、塩酸水溶液中の１５％三塩化チタン溶液を添加する。反応混合物を吸引濾過で濾取し、濾液を濃縮し、分解した固体を再び吸引濾過で濾取する。粗生成物を希塩酸および水で洗浄する。表題化合物は白色固体として得られる。
MS(ES+):245(M＋H)+
1H-NMR(200MHz, DMSO−d6)：δ＝12.1(s, NH), 11.5(s, NH), 7.30(s, 1H), 7.28(s, 1H), 2.40(s, 3H)。
実施例２７：各５０mgのＮ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ（イソプロピル）ホスホン酸またはその塩、例えば、臭化水素酸塩を含む錠剤は、下記のように製剤できる：
組成（１０，０００錠）
活性成分                          ５００．０ｇ
ラクトース                        ５００．０ｇ
ジャガイモ澱粉                    ３５２．０ｇ
ゼラチン                              ８．０ｇ
タルク                              ６０．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム            １０．０ｇ
シリカ（微粉末）                    ２０．０ｇ
エタノール                            十分量
活性成分をラクトースおよびジャガイモ澱粉２９２ｇと混合し、混合物をゼラチンのエタノール性溶液で加湿し、それをふるいを通して粒状化する。乾燥後、ジャガイモ澱粉の残り、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびシリカを混合し、混合物を圧縮して各１４５．０mgで、活性成分含量５０．０mgの錠剤を得、これは、所望により、投与量の細かい調節のために、割線を入れることができる。
実施例２８：各３ｇのＮ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ（イソプロピル）ホスホン酸またはその塩、例えば、臭化水素酸塩を活性成分として含む、安定化剤として２０％シクロデキストリンを有する滅菌濾過水性ゼラチン溶液を暖めながら、防腐剤としてフェノールを含む滅菌ゼラチン溶液と、無菌条件下で、１．０mlの溶液が下記の組成となるように混合する：
活性成分                                                ３mg
ゼラチン                                        １５０．０mg
フェノール                                          ４．７mg
溶解剤として２０％シクロデキストリンを含む滅菌水    １．０ml
実施例２９：各５mgのＮ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ（イソプロピル）ホスホン酸またはその塩、例えば、臭化水素酸塩を含む注射用の滅菌乾燥物質の製造のために、前記実施例で記載の式Ｉの化合物の一つ５mgを、安定化剤としてマンニトール２０mgおよび２０％シクロデキストリンを含む水性溶液１mlに活性成分として溶解する。溶液を滅菌濾過し、無菌条件下で２mlアンプルに入れ、激しく冷却して凍結乾燥する。使用前に、凍結乾燥物を蒸留水１mlまたは生理食塩水１mlに溶解する。本溶液は筋肉内または静脈内として投与する。この製剤はまたダブルチャンバー注射アンプルに分配し得る。
実施例３０：各１００mgのＮ−（２，３−ジオキソ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルメチル）−α−アミノ（イソプロピル）ホスホン酸またはその塩、例えば、臭化水素酸塩を含む１０，０００個のラッカーを塗った錠剤は、下記のように製剤できる：
活性成分                                          １０００ｇ
コーンスターチ                                      ６８０ｇ
コロイド状珪酸                                      ２００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２０ｇ
ステアリン酸                                          ５０ｇ
ナトリウムカルボキシメチル澱粉                      ２５０ｇ
水                                                    十分量
活性成分としての前記実施例に記載の式Ｉの化合物、コーンスターチ５０ｇおよびコロイド状珪酸の混合物をコーンスターチ２５０ｇと脱塩水２．２kgの澱粉ペーストと処理し、湿潤塊を得る。これを３mmメッシュ幅のふるいを通し、４５℃で３０分、流動床乾燥機で乾燥させる。乾燥顆粒を１mmメッシュ幅のふるいを通し、予めふるいにかけた（１mmふるい）コーンスターチ３３０ｇ、ステアリン酸マグネシウムおよびナトリウムカルボキシメチル澱粉と混合し、圧縮して、僅かに湾曲した錠剤を作る。
実施例３１：実施例２７から３０に記載の方法と同様にして、更に実施例１から２６の他の化合物を含む医薬製剤を製剤できる。