(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水マレイン酸と第一アミンを、酸触媒の存在下、非極性溶媒と、蟻酸、酢酸及びプロピオン酸から選択されたプロトン性極性溶媒との混合溶媒中で反応させることによりＮ−置換マレイミド類を得ることを特徴とするＮ−置換マレイミド類の製造方法。
【請求項２】
非極性溶媒が、キシレン又はトルエンである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
プロトン性極性溶媒が、非極性溶媒に対して１〜２０重量％含まれる請求項１又は２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−置換マレイミド類の製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は、医薬、農薬、染料、高分子の原料、或いはそれらの中間体として利用範囲の極めて広い化合物であるＮ−置換マレイミド類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ−置換マレイミド類の製造方法には、種々の方法が知られている。例えば、非極性溶媒の存在下で無水マレイン酸と第一アミンからマレイン酸モノアミドを合成し、次いで酸触媒の存在下、非極性溶媒或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような非プロトン性極性溶媒を用いて脱水閉環反応させる二段階反応が知られている（特開昭６０−１０９５６２号公報参照）。また、無水マレイン酸を、酸触媒の存在下、不活性溶媒中で、溶媒の加熱還流下に第一アミンを連続的に供給しながら生成する反応水を系外に取り出す一段階反応が知られている（特開昭６０−１１４６５号公報参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前記反応による製造方法は、工業的に有用であると認めることができる。しかしながら、本発明者らは前記製造方法では、原料及び副生成物の反応装置内での付着並びにそれによってもたらされる反応管系の閉塞が生産効率を低下させることを見出した。これらの副生成物は、コンデンサーを閉塞させたり、水分離器の機能を低下、更には該機能を停止させる。このような問題は、生産性を高める手段として有機溶媒の使用量を減らすほど増長されるため、生産効率を上げることにも限界があるばかりではなく安全性にも問題がある。
本発明者らが見出した前記問題点、特に反応管系の閉塞については、上記の従来技術にも記載はなく、示唆もされていなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究の結果、下記方法により収率を高め、コンデンサー等の閉塞を防ぎ、極めて安全に生産性を向上できることを意外にも見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
かくして本発明によれば、無水マレイン酸と第一アミンを、酸触媒の存在下、非極性溶媒と、蟻酸、酢酸及びプロピオン酸から選択されたプロトン性極性溶媒との混合溶媒中で反応させることによりＮ−置換マレイミド類を得ることを特徴とするＮ−置換マレイミド類の製造方法が提供される。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の実施の形態について詳しく説明する。
本発明の出発原料である無水マレイン酸は、工業的に市販されている無水マレイン酸であれば特に限定されない。また、マレイン酸を用いても反応は可能であるが、加熱脱水等の操作を必要とし、経済性の面から得策とはいえない。
【０００７】
第一アミンとしては、無水マレイン酸と反応してＮ−置換マレイミド類を生成するものであれば特に限定されない。この第一アミンとしては、芳香族又は脂肪族第一アミン等が挙げられ、具体的には、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、シクロヘキシルアミン、アリルアミン、エチレンジアミン等の脂肪族第一アミン；ベンジルアミン、アニリン、トルイジン、ジメチルアニリン、エチルアニリン、ジエチルアニリン、カルボキシアニリン、ヒドロキシアニリン、クロロアニリン、ジクロロアニリン、ブロモアニリン、ジブロモアニリン、トリブロモアニリン、ニトロアニリン等の芳香族第一アミンが挙げられる。
【０００８】
酸触媒としては硫酸、パラトルエンスルホン酸、オルソリン酸、メタリン酸、ピロリン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸及び酸性イオン交換樹脂等が用いることができる。これら酸触媒は、混合物であってもよい。これら酸触媒の内、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸が特に好ましい。
【０００９】
反応に使用する非極性溶媒は、水に不溶性でかつ反応に関与しないものであればよく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン等の芳香族炭化水素、又はヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の飽和炭化水素、更にはシクロヘキサン等の脂環式炭化水素類が挙げられる。この溶媒の選択及び使用量については、反応を円滑に行いかつ目的とする経済的諸条件を満足させるような基準で決定すればよい。これらの非極性溶媒の内、一般にキシレン、トルエンが特に好ましい。
プロトン性極性溶媒としては、蟻酸、酢酸及びプロピオン酸が好ましく、酢酸が特に好ましい。
【００１０】
本発明の製造方法においては、前記非極性溶媒とプロトン性極性溶媒との混合溶媒を使用する。この溶媒の混合割合は、プロトン性極性溶媒が非極性溶媒に対して１〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％、特に好ましくは６〜９重量％である。なお、プロトン性極性溶媒の使用方法としては、反応前に一括して仕込んでおくことに加えて、反応中に連続的または間欠的に添加することができる。
【００１１】
本発明のＮ−置換マレイミド類の製造方法としては、例えば、無水マレイン酸を、酸触媒の存在下、非極性溶媒を還流させながら第一アミンと反応させ、同時に生成する水を留去させながらＮ−置換マレイミド類を製造する一段階反応が挙げられる。この一段階反応は、Ｎ−置換マレイミド類の製造効率の観点からより好ましい。
【００１２】
Ｎ−置換マレイミド類の製造は、下記の条件で行うことが好ましい。
無水マレイン酸は、第一アミン１モルに対し０．８〜１．５モルの範囲、好ましくは０．９〜１．３モルの範囲で用いるのがよい。０．８モル未満の場合、アミンの付加物が多く副生し、純度ならびに収率が低下するので好ましくなく、１．５モルより多い場合、過剰分の無水マレイン酸による配管系の閉塞への影響が大きくなること、ならびに不経済になるので好ましくない。
【００１３】
酸触媒の使用量は、第一アミン１モルに対して０．０１〜０．３モルの範囲、好ましくは０．０５〜０．２モルの範囲で用いるのがよい。０．０１モル未満の場合、ほとんど触媒効果が認められないので好ましくなく、０．３モルより多い場合、副反応が大きくなって製品収率が低下するので好ましくない。
【００１４】
また、反応温度は用いる主溶媒、即ち非極性溶媒の種類により異なるが、８０〜２００℃の範囲、好ましくは１２０〜１６０℃である。このような温度範囲であれば反応中に生成する水を共沸により留去し易く、反応速度が向上するので好ましい。また、用いる主溶媒により前記温度範囲にならない場合があるが、その場合には系内の圧力を調整することで適正温度に設定する。例えば、ヘキサン、シクロヘキサンのような沸点の低いものでは加圧下で反応させ、ジエチルベンゼンのように沸点の高いものでは減圧下で反応させる。
【００１５】
以上、Ｎ−置換マレイミド類の製造方法を一段階反応で説明したが、予め無水マレイン酸と第一アミンからマレイン酸モノアミドを合成する二段階反応であっても製造することができる。
【００１６】
ここで、非極性溶媒とプロトン性極性溶媒との混合溶媒を用いることにより下記効果を奏すると考えられる。
▲１▼揮発したプロトン性極性溶媒が気相中の無水マレイン酸の分圧を下げることにより、気相中での無水マレイン酸濃度も下がり、そのため配管内での析出付着量が低下すること、及び第一アミンとの副生成物の反応が防止されること、
▲２▼揮発したプロトン性極性溶媒がコンデンサーや水分離器の付着物を溶解除去し、反応に寄与させるので、副生成物の反応が防止され、それに伴い収率が向上することが考えられる。
従って、本発明では、従来のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような非プロトン性極性溶媒を非極性溶媒に加えて使用した場合に比べて、非極性溶媒の使用量を１／２〜１／３に低減することができる。そのため、同一容量あたりの効率を約２倍に向上さすことができる。
【００１７】
また、本発明では、反応中に生成する水が効率的に共沸により留去され、出発原料の無水マレイン酸と系内の水との反応によるマレイン酸の生成が抑制される。このことから無水マレイン酸の損失が抑制され、前記容量効率の向上と併せて純度及び反応収率も向上する。
生産性を高めるため非極性溶媒の使用量を更に少なくすることも可能であるが、重合物が副生することを無視できなくなる場合がある。その場合は、重合禁止剤を添加するのが好ましい。
【００１８】
重合禁止剤としては、たとえば、ヒンダードフェノール類並びに有機及び無機の銅化合物等が適当である。
【００１９】
ヒンダードフェノール類としては２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、２，５−ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、２，５−ジ−ｔ−アミルヒドロキノン、４，４’−ブチリデンビス（６−ｔ−ブチル−３−メチル−フェノール）、２，２’−メチレンビス（４−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）、２，２’−メチレンビス（４−エチル−６−ｔ−ブチルフェノール）等が挙げられる。
【００２０】
銅化合物としては、金属銅、酸化銅、水酸化銅、硫化銅、塩化銅、硫酸銅、硝酸銅、燐酸銅、酢酸銅、オキシ酢酸銅、プロピオン酸銅、吉草酸銅、クエン酸銅、ヘキサン酸銅、グルコン酸銅、サリチル酸銅、カプリル酸銅、ペラルゴン酸銅、セバシン酸銅、パルミチン酸銅、オレイン酸銅、ステアリン酸銅、ビスグリシナート銅、ビスアセチルアセトナート銅、ビスアミノベンゼンスルホナート銅、ビスロイシナート銅、ビス（アセチルアセトアセトナート）銅、ジブチルジチオカルバミン酸銅等が挙げられる。これら重合禁止剤は、混合物として添加してもよい。
【００２１】
上記のようにして得られるＮ−置換マレイミド類を含む反応混合物を、更に、希アルカリ水で中和し、水洗後に溶媒を回収した後、蒸留すれば、より高純度なＮ−置換マレイミド類を得ることができる。
【００２２】
なお、本発明の方法は、上記無水マレイン酸と第一アミンのいずれの組み合わせのＮ−置換マレイミド類の製造にも使用することが可能であるが、特に、Ｎ−ベンジルマレイミド、Ｎ−シクロヘキシルマレイミド、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−ラウリルマレイミドの製造に使用することが好ましい。
また、本発明により製造されたＮ−置換マレイミド類は、医薬、農薬、染料、高分子の原料、或いはそれらの中間体として使用することができる。
【００２３】
【実施例】
次に、本発明を実施例によって更に詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。また、換算収量、換算収率、容量効率は以下のようにして計算で求めた。
（換算収量）
蒸留精製における初留、主留、終留の各留分のガスクロマトグラフィーによる純度に各留分の重量を掛けたものを合計した。
（換算収率）
換算収量をアミン基準の理論収量で割って求めた。
（容量効率）
換算収量を、表１中の無水マレイン酸からギ酸までの使用量をそれぞれの比重で割った値（体積）の合計で割って求めた。
更に、表１及び２中に示したコンデンサー及び水分離器での閉塞状態は、付着物が認められないか極めて少量である場合を○、少量の付着物がある場合を△、付着物の量がかなり多く、配管内が閉塞状態である場合を×で示した。
【００２４】
実施例１
撹拌機、温度計、滴下ロート及び脱水反応を行うためのベーパー管、コンデンサー、水分離器を有した１リットルのガラス製反応装置を準備した。この反応装置にキシレン４２０ｇ、パラトルエンスルホン酸５７ｇを仕込み、別途、水分離器にはキシレンを充満させた。
初めに、触媒であるパラトルエンスルホン酸の結晶水をキシレン還流下で除去し、その後、キシレンが還流しなくなる温度まで冷却した。
次に、無水マレイン酸１７６．６ｇ（１．８モル）と重合禁止剤として２，２’−メチレン−ビス（４−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）（重合禁止剤Ａ）０．２８ｇ及び酢酸４．５ｇを仕込んだ。
【００２５】
この内容物を加熱し、キシレンを還流させた。この時の温度は１３７℃であった。キシレンの還流量が安定したところで、ベンジルアミン１６０．８ｇ（１．５モル）を３時間かけて追加し、生成する反応水は水分離器より逐次系外に取り出した。その後、反応を完結させるために１時間加熱を続けることにより、Ｎ−ベンジルマレイミドを主成分とする反応物を得た。この時の温度は１４６℃であった。また、この間コンデンサーが閉塞したり、水分離器の中が汚れたりすることはなかった。
【００２６】
このようにして得た反応物を内部標準法でガスクロマトグラフィーにて分析すると、ベンジルアミン基準での反応率は８５．３％であった。
次に７５℃の水２８０ｇを追加して湯洗いを行ない、水層を分離除去した。この時の内容物の酸価は２．５であった。次いで、酸価対応量の１．５倍量のＮａ2 ＣＯ3 ２８０ｇを７５℃の水２８０ｇに溶解し、これを製品層に添加して中和を行い、更に７５℃の水２８０ｇで湯洗いを行って後処理を終了した。
【００２７】
次に、真空度１０ｍｍＨｇ、温度１４０℃まで昇温し、キシレンを蒸留除去した。粗収量は２５３．１ｇ（粗収率９０．１％）であった。この粗製品２５１．２ｇを真空度２ｍｍＨｇで単蒸留し、次の留分に分けた。初留分７．５ｇ、主留分２１０．９ｇ、終留分１６．５ｇ、残留分１６．３ｇ。
各留分について、ガスクロマトグラフィーで分析を行い換算収量を求めると２３０．０ｇ、換算収率は８１．９％であった。主留分のガスクロマトグラフィー分析における純度は９９．８％であった。結果を表１に示した。
【００２８】
実施例２〜４
実施例１の反応装置を用い、キシレンの使用量と酢酸の使用量を表１に示すように変えた以外は実施例１と同様に行った。また、非極性溶媒の使用量を少なくした実施例３と４では、重合禁止剤としてジブチルジチオカルバミン酸銅（重合禁止剤Ｂ）０．２８ｇを使用した。結果を表１に示した。
【００２９】
実施例５〜７
実施例１の反応装置を用い、第一アミンをシクロヘキシルアミンに変えて、Ｎ−シクロヘキシルマレイミドを製造すること以外は実施例１と同様に行った。結果を表１に示した。
【００３０】
実施例８〜９
酢酸を蟻酸に変えた以外は、実施例４並びに実施例７の条件で行った。結果を表１に示した。
【００３１】
実施例１０
実施例４でベンジルアミンをアニリンに、キシレンをトルエンに、重合禁止剤Ｂを重合禁止剤Ａ）に代え、Ｎ−フェニルマレイミドを製造すること以外は実施例４と同様に行った。結果を表１に示した。
【００３２】
【表１】
0004014683.tif 000002
【００３３】
比較例１
酢酸の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２１．９ｇを使用した以外は実施例１と同様に行った。
実施例１〜１０ではコンデンサーへの付着物及び水分離器での結晶物はまったく認められなかったが、本比較例ではベンジルアミンを追加して３０分も経過するとコンデンサー及び水分離器内への付着物があった。
更に、最終まで３時間を要して反応を終了したが、これらの付着物は徐々に蓄積した。この付着物質の組成を液体クロマトグラフィーで分析するとマレイン酸モノベンジルアミドが４５％、マレイン酸が５３．５％、Ｎ−ベンジルマレイミドが１．５％であった。
【００３４】
反応内容物は、内部標準法でガスクロマトグラフィーで分析すると反応率は８２．５％であった。この反応内容物を実施例１と同様に後処理、蒸留をすると粗収量は２４０．２ｇ（粗収率８５．５％）であった。この粗製品２３７．７ｇを蒸留して次の留分を得た。初留分７．３ｇ、主留分１９２．３ｇ、終留分１５．０ｇ、残留分２３．１ｇ。
各留分について、ガスクロマトグラフィーで分析を行い換算収率を求めると２１０．２ｇ、換算収率は７４．８％であった。また、主留分のガスクロマトグラフィー分析における純度は９９．８％で実施例１と変わらなかった。結果を表２に示した。
【００３５】
比較例２〜３
酢酸を使用しないで実施例４並びに実施例７の条件で行った。結果を表２に示した。
本実験では、第一アミンを追加した直後よりコンデンサーの閉塞、水分離器内での汚れが生じたので、反応途中で清掃を行ってから実験を完遂させた。結果を表２に示した。
【００３６】
【表２】
0004014683.tif 000003
【００３７】
上記表１及び表２から明らかなように、本発明の方法によれば、反応率を高くすることができると共に、コンデンサーや水分離器等へ付着したマレイン酸、マレイン酸モノアミド等の副生成物が機器を閉塞させることを防ぐことができる。
【００３８】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、工業的生産性を高める手段としての有機溶媒の使用量の低減からくる弊害、即ち、気相中の無水マレイン酸濃度の上昇による第一アミンとの副生成物の増加と、これが付着することによるコンデンサー等の閉塞といった工業的生産における諸問題を、プロトン性極性溶媒が付着する副生成物を溶解することにより解決することができる。更に、プロトン性極性溶媒が無水マレイン酸及びマレイン酸を溶解して反応系内に戻すので、無水マレイン酸のロスが少なくなり、高純度のＮ−置換マレイミド類を高収率で得ることができる。