(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シトロネロール、ファルネソール、グアイオール、パチョリアルコール、セドロール、サンタロール、ベチベロール、ウィドロール、ツヨプセノール及びセドリルアセテートからなる群より選ばれる１種以上を含有する抗アレルギー剤（但し、セドロール、ファルネソール、パチョリアルコール及びベチベロールについては浴用剤として使用する場合を除く）。
【請求項２】
セダーウッドオイル、パチョリオイル、サンダルウッドオイル、ベチバーオイル、グアイヤックウッドオイル、ベイオイル、カモミルオイル、ジンジャーオイル、ペッパーオイル、ローズマリーオイル、ヒノキオイル、ヒバオイル、ピメントベリーレジノイド及びミルラレジノイドからなる群より選ばれる１種以上の精油を含有する抗アレルギー剤。
【請求項３】
シトロネロール、ファルネソール、グアイオール、パチョリアルコール、セドロール、サンタロール、ベチベロール、ウィドロール、ツヨプセノール及びセドリルアセテートからなる群より選ばれる１種以上を含有するアトピー性皮膚炎予防・改善剤（但し、セドロール、ファルネソール、パチョリアルコール及びベチベロールについては浴用剤として使用する場合を除く）。
【請求項４】
セダーウッドオイル、パチョリオイル、サンダルウッドオイル、ベチバーオイル、グアイヤックウッドオイル、ベイオイル、カモミルオイル、ジンジャーオイル、ペッパーオイル、ローズマリーオイル、ヒノキオイル、ヒバオイル、ピメントベリーレジノイド及びミルラレジノイドからなる群より選ばれる１種以上の精油を含有するアトピー性皮膚炎予防・改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定のモノテルペン、セスキテルペン又は特定のアルコール類等を含有するインターロイキン４（以下「ＩＬ−４」という）産生抑制剤、抗アレルギー剤及びアトピー性皮膚炎予防・改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＩＬ−４は、ヒト又は動物の免疫応答細胞であるＴリンパ球より産生される物質であり、Ｂリンパ球に作用してＩｇＥなどの抗体の産生を増強することが知られている（臨床免疫，２７巻，４５−５７頁，１９９５年）。ＩｇＥはアトピー性疾患の発生に深く関与していることが古くから知られている。また、ＩＬ−４はアレルギー疾患における炎症部位への炎症性細胞の浸潤促進作用を有することが知られている（Ｃｅｌｌ，６２巻，４５７−４６７頁，１９９０年）。これらのことから、ＩＬ−４はアレルギー性疾患の発生に強く関与していると考えられる。従って、ＩＬ−４の産生を抑制できれば、従来、アレルギー性疾患に行われてきたヒスタミン遊離抑制剤、ＩｇＥやヒスタミンの作用の抑制剤などを用いた治療法、予防法と比較して、より根本から治療及び予防できると考えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＩＬ−４の産生抑制物質としては、トシル酸スプラタストを含む一群のスルホニウム誘導体が良く知られ（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６１巻，２７−３０頁，１９９３年）、経口薬に配合されてアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患やかゆみ等の治療に使用されているが効力は十分ではない。また、構造上経皮吸収性が低いため、投与経路が限定されていた。従って、効力が優れ、かつ、経皮吸収性や安定性、安全性の優れたＩＬ−４産生抑制剤、抗アレルギー剤、アトピー性皮膚炎予防・改善剤が必要とされていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、セダーウッドオイル、パチョリオイル、サンダルウッドオイル、ベチバーオイル、グアイヤックウッドオイル、ベイオイル、カモミルオイル、ジンジャーオイル、ペッパーオイル、ローズマリーオイル、ヒノキオイル、ヒバオイル、ピメントベリーレジノイド及びミルラレジノイドからなる群より選ばれる１種以上の精油を含有する抗アレルギー剤、アトピー性皮膚炎予防・改善剤を提供するものである。
また本発明は、シトロネロール、ファルネソール、グアイオール、パチョリアルコール、セドロール、サンタロール、ベチベロール、ウィドロール、ツヨプセノール及びセドリルアセテートからなる群より選ばれる１種以上を含有する抗アレルギー剤、アトピー性皮膚炎予防・改善剤（但し、セドロール、ファルネソール、パチョリアルコール及びベチベロールについては浴用剤として使用する場合を除く）を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
セダーウッドオイル等の精油は、植物の枝葉、根茎、木皮、果実、蕾、樹脂等に存在し、揮発成分が多く、特有の香気を有することから、香料の成分として用いられている。また、ヒドロキシ基を有するモノテルペン、ヒドロキシ基を有するセスキテルペン、オイゲノール、ヒノキチオール、シネオールは、精油の単離成分として植物の枝葉等に存在し、香料の成分として用いられている。更に、精油の単離成分の反応物としてアセチルセドレン、セドリルアセテートなどの誘導体が香気成分として用いられている。しかし、これらがＩＬ−４産生抑制作用等を有することは全く知られていなかった。
【０００６】
ヒドロキシ基を有するモノテルペンとしては、ｌ−メントール及びシトロネロールが好ましい。ヒドロキシ基を有するセスキテルペンとしては、ファルネソール、グアイオール、パチョリアルコール、セドロール、サンタロール、ベチベロール、ウィドロール、ツヨプセノール及びセドレノールが好ましい。アシル化物としては、アセチル化物が好ましく、セドリルアセテートがより好ましい。これらのうちファルネソール、グアイオール、パチョリアルコール、セドリルアセテート、及びセドロールが特に好ましい。
【０００７】
ヒドロキシ基を有するモノテルペン、ヒドロキシ基を有するセスキテルペン、及びオイゲノール、ヒノキチオール、シネオールは、公知のこれらを含む植物から常法に従って単離することができる。また、アセチルセドレンは、セダーウッドオイル等から単離したセドレンをアセチル化することにより得ることができる。また、これらは、化学的に合成したものでもよい。
【０００８】
さらに、これらは、公知のこれらを含む植物の抽出物や留分等をそのまま用いることもできる。すなわち、木、ハーブ、スパイス等を原材料とし、それらの木片、皮、根茎、葉、実、花等を常法に従って抽出、水蒸気蒸留、圧搾等することによって得られるエキス、レジノイド、アブソリュート等の形態の精油をそのまま用いることもできる。より具体的には、セドロールはセダーウッドオイル；パチョリアルコールはパチョリオイル；オイゲノールはベイオイル、クローブオイル、ピメントベリーレジノイド；グアイオールはグアイヤックウッドオイル；ヒノキチオールはヒノキオイル；シネオールはカルダモンオイル等をそのまま用いることができる。上記木、ハーブ、スパイス等としては、例えばセダー、ユーカリ、パチョリ、サンダルウッド、ベチバー、ベイ、クローブ、カモミル、ショウガ、クミン、ミル、コショウ、ローズマリー、ペパーミント、コノコソウ、スイカズラ、タイム、チャ、グアイヤックウッド、ヒバ、ヒノキ、ピメントベリー、セージ等が挙げられる。これら原料植物の産地、気候、採取法及び取扱い法等に特に制限はない。
【０００９】
本発明において、精油は、セダーウッドオイル、パチョリオイル、ピメントベリーレジノイド、ベチバーオイル、サンダルウッドオイル、ベイオイル、ユーカリアブソリュート、クローブオイル、カモミルオイル、グアイヤックウッドオイル、ジンジャーオイル、クミンオイルが好ましく、このうち、セダーウッドオイル、パチョリオイル、ピメントベリーレジノイド、ベチバーオイル及びサンダルウッドオイルがより好ましく、セダーウッドオイル及びピメントベリーレジノイドが特に好ましい。かかる精油は、これらを含む植物を原料とし、常法に従って得ることができる。
【００１０】
本発明に用いるヒドロキシ基を有するモノテルペン、ヒドロキシ基を有するセスキテルペン、それらのアシル化物、オイゲノール、ヒノキチオール、シネオール、アセチルセドレンは、光学活性を有していてもよい。
【００１１】
かかるヒドロキシ基を有するモノテルペン、ヒドロキシ基を有するセスキテルペン、それらのアシル化物、オイゲノール、ヒノキチオール、シネオール、アセチルセドレン、及びセダーウッドオイル等の精油（以下、これらを「ＩＬ−４産生抑制物質」という）は、優れたＩＬ−４産生抑制活性を有し、抗アレルギー剤、特にアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息等の予防・改善剤として有用である。
【００１２】
また、ＩＬ−４は皮膚の様々な非アレルギー性疾患とも関係があるものと考えられる。ＩＬ−４は角化細胞に作用してＩＬ−６の産生を増強する作用を有しており（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｌ．，５５７巻，４５４−４６５頁，１９８９年）、皮膚の炎症に関与すると考えられる。また、ＩＬ−４によって刺激された肥満細胞は、エンドセリンに反応してヒスタミン遊離を起こすことが知られている（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５４巻，１８３０−１８３７頁，１９９５年）。エンドセリンは紫外線によって角化細胞から産生されることを考えると、紫外線によるかゆみへの関与も十分考えられる。ＩＬ−４は、繊維芽細胞に作用してコラーゲン合成能を修飾することも知られており（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９０巻，１４７９−１４８５頁，１９９２年）、皮膚のしわ及びたるみに関与する可能性もある。従って、本発明のＩＬ−４産生抑制剤は、ＩＬ−４の関与する他の疾患、すなわち、かゆみ、しわ、しみ、水虫、口内炎等の予防及び治療に有効であることが期待できる。
【００１３】
本発明のＩＬ−４産生抑制剤、抗アレルギー剤、アトピー性皮膚炎予防・改善剤は、皮膚外用剤、浴用剤、経口投与剤、注射剤、吸入剤等として投与できる。
【００１４】
皮膚外用剤としては、軟膏、化粧水、クリーム、乳液、パック、ファンデーション等が挙げられる。かかる皮膚外用剤は、上記ＩＬ−４産生抑制物質の他、皮膚外用剤に通常用いられる皮膚外用基剤、他の薬効成分等を配合し、常法に従い製造できる。皮膚外用基剤としては、油性基剤、油／水、水／油型の乳化系基剤及び水のいずれでもよい。油性基剤としては、例えば、植物油、動物油等の油脂、高級アルコール、脂肪酸、エステル類等が挙げられる。また、薬効成分としては、例えば鎮痛消炎剤、殺菌消毒剤、ビタミン剤、皮膚柔軟化剤等を必要に応じて適宜使用できる。更に、保湿剤、紫外線吸収剤、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、アルコール類、色素、香料等を配合できる。
【００１５】
浴用剤は、上記ヒドロキシ基を有するモノテルペン、ヒドロキシ基を有するセスキテルペン又はそれらのアシル化物の他に、浴用剤に通常用いられる無機塩類、生薬、油剤、界面活性剤等を適宜配合し、常法に従い製造できる。剤型は、粉末状、顆粒状、錠剤、液状のいずれでもよい。
【００１６】
経口投与剤は、常法に従い、上記ＩＬ−４産生抑制物質を乳糖、でんぷん等の担体と混合し、必要により成型して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤とするか、精製水等に溶解ないし分散させて液剤、シロップ剤、ドリンク剤とすることにより調整される。また、注射剤、吸入剤も常法に従い調製される。
【００１７】
上記ＩＬ−４産生抑制物質の配合量、投与量は、化粧品、医薬品、医薬部外品として通常の範囲内であれば特に制限はないが、浴用剤としては、浴湯中０．０１ｐｐＭ以上、特に０．１〜１０００ｐｐＭとなる量が好ましい。また浴用剤以外の場合は、通常成人１日当たり０．００１〜２０００ｍｇであることが好ましい。
【００１８】
【実施例】
実施例１  ＩＬ−４産生抑制能の測定
４mg／mLのＫＬＨ(PIERCE社製Keyhole Limpet Hemocyanin）溶液と完全フロイントアジュバントＦＣＡ(DIFCO社製Bacto Adjuvant Complete Freund)を１：１の容量比で混合乳化し、これをＢａｌｂ／ｃマウス（雌、８〜１２週齢）前肢および後肢足蹠に、２００μＬ／ｈｅａｄで皮下注射し感作した。約７日後に腋窩、膝窩リンパ節を摘出し、ＰＢＳ中で洗浄後、磨りガラスを用いてＲＰＭＩ  Ｍｅｄｉｕｍ（BRL社製RPMI1640 Medium にカナマイシンとβ−メルカプトエタノールをそれぞれ最終濃度１００μｇ／mL、１００μＭとなるように添加したもの）中でゆるくほぐして、リンパ細胞の懸濁液を調製した。このリンパ細胞懸濁液を遠心洗浄（1000rpm、５min、２回）後、１０％ＦＣＳ加上記ＲＰＭＩ  Ｍｅｄｉｕｍ中に懸濁した。リンパ細胞を９６穴プレートに１wellあたり４×１０5個ずつまいた。１０％ＦＣＳ加ＲＰＭＩ  Ｍｅｄｉｕｍを用いて種々の濃度に調製した各化合物又は精油を、これに最終濃度０．０１〜１００μｇ／mLの範囲で添加して、３７℃、５％ＣＯ2存在下で約３０分間インキュベートした後、ＫＬＨを最終濃度１０μｇ／mLとなるように添加した。３７℃、５％ＣＯ2存在下で３日間培養後、上清中のＩＬ−４をＥＬＩＳＡ法により定量した。
ＥＬＩＳＡ法による定量にはマウス用ＩＬ−４  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ (Amersham社製)を用いた。添付プロトコールに従い、リコンビナントサイトカインを標準物質として定量した。各化合物のそれぞれの濃度におけるＩＬ−４産生抑制率（１００−（サンプルを加えた時のＩＬ−４産生量／培養液のみ加えたコントロールのＩＬ−４産生量）×１００）を算出し、これから「ＩＣ50値」（ＩＬ−４産生量を５０％阻害する濃度）を求めた。結果を表１に示す。
その結果、各化合物及び精油は、比較品（トシル酸スプラタスト）と比べて顕著に低濃度でＩＬ−４産生を抑制することが判明した。これら化合物及び精油は、ＩＬ−４の産生で誘起されるアトピー性皮膚炎等に対する予防・改善剤や抗アレルギー剤として有用である。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
実施例２  ダニ抗原アレルギーに対する効果
剃毛したＢａｌｂ／ｃ系マウス（雌）の腹部にセロファンテープ（ニチバン社製）で８回テープストリッピングを施した。ダニ抗原（鳥居薬品製アレルゲンスクラッチエキス「ダニ」を透析後、限外濾過で１０倍に濃縮したもの）をその腹部に５０μＬ塗布して感作した。１日後、４日後、５日後、６日後にセドロール、クミンオイル、セダーウッドオイルを表２に示す濃度で（７０％エタノール溶液に溶解して調製）２０μＬマウスの片側の耳介に塗布し、もう一方の耳介に溶媒コントロール（７０％エタノール溶液）を同量塗布した。感作７日後に上記ダニ抗原を耳介の背側に１０μＬ皮内注射して惹起した。ダニ抗原による非特異的刺激に由来する耳介腫脹を測定する場合は、未感作マウスの片側の耳介に上記ダニ抗原を１０μＬ皮内注射した。惹起３時間後と２０時間後に、４０℃の精製水を含浸させたペーパータオルで、麻酔したマウスの耳介を１０分間覆った後、上記化合物２０μＬを片側の耳介に塗布し、もう一方の耳介に溶媒コントロールを同量塗布した。惹起２４時間後、耳介厚を厚みゲージで測定し、惹起前の耳介厚との差をもって耳介の腫脹とした。耳介腫脹抑制率（％）は、〔耳介腫脹（溶媒コントロール）−耳介腫脹（サンプル）〕／〔耳介腫脹（溶媒コントロール）−耳介腫脹（非特異的ダニ抗原刺激）〕×１００で求めた。溶媒コントロール塗布耳介に対するサンプル塗布耳介の腫脹の差についてｔ−ｔｅｓｔ法で検定し、危険率５％以下を有意とした。結果を表２に示す。
その結果、いずれの濃度でもダニ抗原アレルギーに対する抑制効果を示した。中でも、セドロール濃度が０．１％と１．０％の場合の効果が顕著（ともに危険率１％で統計的に有意）であった。
【００２１】
【表２】
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【００２２】
実施例３
セドロールを０．１ｇ、コレステロール０．５ｇ、コレステリルイソステアレート１ｇ、ポリエーテル変性シリコーン１．５ｇ、環状シリコーン２０ｇ、メチルフェニルポリシロキサン２ｇ、メチルポリシロキサン２ｇ、硫酸マグネシウム０．５ｇ、５５％エタノール５ｇ、カルボキシメチルキチン０．５ｇ、セラミド０．５ｇ、精製水を混合しクリーム１００ｇとした。得られたクリームは優れたＩＬ−４産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚炎予防・改善能を有していた。
【００２３】
実施例４
パチョリアルコールを０．１５ｇ、コレステロール１．５ｇ、ポリエーテル変性シリコーン１．５ｇ、環状シリコーン２０ｇ、メチルポリシロキサン４ｇ、硫酸マグネシウム０．５ｇ、５５％エタノール５ｇ、カルボキシメチルキチン０．５ｇ、セラミド０．５ｇ、精製水を混合しクリーム１００ｇとした。得られたクリームは優れたＩＬ−４産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚炎予防・改善能を有していた。
【００２４】
実施例５
実施例４において、パチョリアルコールをメントール０．２ｇとした以外は、実施例４と同様にしてクリーム１００ｇとした。得られたクリームは優れたＩＬ−４産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚炎予防・改善能を有していた。
【００２５】
実施例６
セドロールを０．１ｇ、結晶セルロース５５ｇ、１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液３５ｇを均一に混合し、捏和した。押出造粒機により造粒後乾燥し、篩別して顆粒剤とした。得られた顆粒剤は優れたＩＬ−４産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚炎予防・改善能を有していた。
【００２６】
実施例７
パチョリオイルを０．１ｇ、コレステロール０．５ｇ、コレステリルイソステアレート１ｇ、ポリエーテル変性シリコーン１．５ｇ、環状シリコーン２０ｇ、メチルフェニルポリシロキサン２ｇ、メチルポリシロキサン２ｇ、硫酸マグネシウム０．５ｇ、５５％エタノール５ｇ、カルボキシメチルキチン０．５ｇ、セラミド０．５ｇ、精製水を混合しクリーム１００ｇとした。得られたクリームは優れたＩＬ−４産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚炎予防・改善能を有していた。
【００２７】
実施例８
セダーウッドオイルを１．０ｇ、コレステロール１．５ｇ、ポリエーテル変性シリコーン１．５ｇ、環状シリコーン２０ｇ、メチルポリシロキサン４ｇ、硫酸マグネシウム０．５ｇ、５５％エタノール５ｇ、カルボキシメチルキチン０．５ｇ、セラミド０．５ｇ、精製水を混合しクリーム１００ｇとした。得られたクリームは優れたＩＬ−４産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚炎予防・改善能を有していた。
【００２８】
実施例９
実施例８において、セダーウッドオイルをサンダルウッドオイル０．２ｇとした以外は、実施例８と同様にしてクリーム１００ｇとした。得られたクリームは優れたＩＬ−４産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚炎予防・改善能を有していた。
【００２９】
実施例１０
ベチバーオイルを０．１ｇ、結晶セルロース５５ｇ、１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液３５ｇを均一に混合し、捏和した。押出造粒機により造粒後乾燥し、篩別して顆粒剤とした。得られた顆粒剤は優れたＩＬ−４産生抑制能、抗アレルギー能、アトピー性皮膚炎予防・改善能を有していた。
【００３０】
【発明の効果】
上記ＩＬ−４産生抑制物質を含有するＩＬ−４産生抑制剤は、優れたＩＬ−４産生抑制活性を示し、経皮吸収性や安定性、安全性に優れ、強い効力を有する。また上記ＩＬ−４産生抑制物質を含有する抗アレルギー剤、アトピー性皮膚炎予防・改善剤は、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性症状に対して、予防・改善効果を有する。