(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エトキシル化ひまし油を、酸化アルミニウムとケイ酸塩の混合物からなる固体物質とけいそう土とを用いて精製することにより、遊離脂肪酸含有量０．０３％以下を有する、医薬品の溶液製造用エトキシル化ひまし油を精製する方法。
【請求項２】
精製を１５〜１８０℃において実施する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アルカリ金属の、および／またはアルカリ土類金属のケイ酸塩をケイ酸塩として使用する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
精製が、エトキシル化ひまし油を酸化アルミニウムおよびケイ酸塩と一緒に混合して撹拌し、かつ引き続き固体物質を濾過分離することから成る、請求項１記載の方法。
【請求項５】
全混合物に対して０．５〜１５重量％の固体物質を用いる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
精製の前、その間または後に酸を加える、請求項１記載の方法。
【請求項７】
請求項1から６までのいずれか1項記載の方法により得られる、遊離脂肪酸含有量０．０３％以下を有する、医薬品の溶液製造用精製エトキシル化ひまし油。
【発明の詳細な説明】
本発明は、固体物質を用いる処理によるアルコキシル化脂肪を精製する方法、この方法で得られるアルコキシル化脂肪、およびその用途に関する。
アルコキシル化脂肪は、多くの目的に用いられている。重要性が増している一つの目的は、水に不溶性の有効物質、殊には医薬品の溶液製造のための溶剤の成分としての使用である。医薬品の投与のため、ある場合には、医薬品が安定な溶液中に存在することが、例えば医薬品を温浸しなければならない場合に必要である。
欧州特許出願公開第６４５１４５号明細書は、抗腫瘍性有効物質と溶剤との溶液から成り、その際、溶剤はアルコキシル化脂肪を共溶剤または溶解補助剤として含む医薬品製剤を開示している。この医薬品製剤は、酸または塩の添加によるか、または酸化アルミニウムを用いるアルコキシル化脂肪の処理により安定化され、これは殊にカルボキシラート含有量が特定のレベルまで低下されることによる。
ＷＯ９４／１２０３０号明細書は、欧州特許第６４５１４５号明細書中に記載されている医薬品製剤が、特定の酸を加えて安定化でき、この場合に、得られるｐＨは８．１未満でなければならないことを開示している。
しかし、この従来技術による医薬品製剤の成分は、得られた製剤の安定性に関してかかる成分により満足されなければならない要求をしばしば満足しない。
本発明の目的は、これらが医薬品製剤中での使用にさらに好適となるようにアルコキシル化脂肪を精製できる方法の提供にある。
この目的は、固体物質を用いる処理によるアルコキシル化脂肪を精製するための方法であって、その際、酸化アルミニウムとケイ酸塩との混合物を固体物質として用いる方法により達成されることを発見した。
本発明による方法により不純物の含有量を低下できるだけでなく、水分を低下し、かつｐＨも低下できる。
意外にも、本発明による方法は、アルコキシル化脂肪の粘度も低下させ、これはより好適に投与できる製品となる。出発物質の粘度が７００〜８５０ｍＰａ・ｓの範囲内にある場合に、本発明により精製された製品は、６００〜７５０ｍＰａ・ｓの範囲内の粘度を有し、すなわちいかなる場合にも１００ｍＰａ・ｓの低下となる。さらに、触媒残渣の減少も達成される。
本発明による方法の有利な実施態様は、アルコキシル化脂肪を酸化アルミニウムとケイ酸塩（吸着剤）と混合、撹拌し、次いで固体物質を濾別することから成る。希望する精製効果が、成分を混合するだけで達成され、これは高い温度が適することは意外であった。アルコキシル化脂肪の処理は、有利には、１５〜１８０℃、有利には３０〜１００℃、殊には４０〜８０℃において吸着剤と混合、撹拌して行う。圧力は、反応の間は１０〜８００ミリバールに低下させることができる。反応は、保護性気体（例えばＮ2）中で実施することもできる。反応時間は、有利には１〜１２時間である。吸着剤０．５〜１５重量％、殊には１〜１０重量％を加えると有利である。別に、濾過助剤、例えばけいそう土０〜３重量％を加えることもできる。
有利に使用されるケイ酸塩は、アルカリ金属の、および／またはアルカリ土類金属のケイ酸塩、特にはケイ酸Ｍｇまたはケイ酸Ｃａ、またはケイ酸Ａｌであるが、フラー土であってもよい。例として挙げられる市販の製品は、アンボゾル（Ambosol）、トンジル（Tonsil）ＦＦまたはマグネゾル（Magnesol）である。
酸化アルミニウムとケイ酸塩との混合物は、通常、例えば反応槽中での２種の成分の機械的混合により得られる。
さらに本方法の有利な実施態様は、固体物質を用いる処理の前、その間またはその後における酸の添加から成る。精製された最終製品は、例えば短鎖（炭素原子１〜３個）有機酸、例えば酢酸を用いてｐＨ値＜７に酸性化できる。しかし、その他の酸、例えばクエン酸または鉱酸も好適である。欧州特許第６４５１４５号明細書には、可能な酸が記載されている。さらに、酸性塩、例えばアミノ酸のアンモニウム塩、例えばグリシン塩酸塩も酸性化に使用できる。
本発明は、本発明による方法により製造されたアルコキシル化脂肪、および本発明により製造されたアルコキシル化脂肪の医薬品製剤の製造への使用にも関する。
本発明による方法により精製されたアルコキシル化脂肪は、例えば、エトキシル化脂肪酸、特にはエトキシル化ひまし油であって、出願人により商標名クレモフォール(R)（Cremophor(R)）ＥＬとして販売されているものである。しかし、欧州特許出願公開第６４５１４５号明細書に記載されているその他の脂肪も本発明による方法により精製できる。
本発明により精製され、かつ適当な場合には酸性化されたアルコキシル化脂肪を用いて製造された医薬品製剤は、殊に、水に不溶性の有効物質を含むものである。また、この製剤は、通常、その他の溶剤成分、例えばアルコール、特にはエタノールを含むことができ、この場合にはアルコキシル化脂肪のアルコールに対する比３０：７０〜７０：３０であってもよい。
意図している有効物質は、特には、水に不溶性の有効物質、例えばパクリタクセル〔タクソール(R)（Taxol(R)）のような抗腫瘍性有効物質である。その他の可能な有効物質〔例えばテニポシド（Teniposide）、カンプトテシン（Camptothesin）およびこれらの誘導体〕に関しては、欧州特許出願公開第６４５１４５号明細書を引用する。
実施例
例１
下記の分析データを有するエトキシル化ひまし油（クレモフォール(R)ＥＬ）を用いた：
−ｐＨ７．０
−粘度：７５０ｍＰａ・ｓ
−カール・フィッシャー水分約２．５％、
−遊離脂肪酸含有量０．１〜０．５％
純度１００％のクレモフェール(R)ＥＬ２５００ｋｇをＮ2中で５０℃まで加熱し、ケイ酸マグネシウム〔ヘキスト（Hoechst）社からのアンボゾル５００〕７５ｋｇ、酸性酸化アルミニウム７５ｋｇおよびけいそう土〔レーマン＆フォス（Lehmann & Voss）社からのハイフロー（Hyflow）＝けいそう土濾過助剤（流動焼成した白色淡水けいそう）〕５．２５ｋｇを加えた。混合物を５０〜５５℃で３．５時間撹拌した。次いで吸着剤を濾別した。フィルターの孔径は、１０μｍ〜２０μｍであった。
例２
この方法は例１と同様であったが、ただし、酸性酸化Ａｌの代わりに塩基性酸化Ａｌを用いた。
結果：
0003865778.tif 000002
例１で得られた製品のｐＨは５．９であり、すなわち、追加して酸性化しなくてもｐＨの低下による安定化効果が得られる（ｐＨは、濃度１０％の水溶液中で測定した）。
粘度は６５０ｍＰａ・ｓであった。
比較のために、下記の試験を行った：
0003865778.tif 000003
1)活性酸化アルミニウム９０、酸性、メルク活性レベル１、
2)強塩基性Ａｌ2Ｏ3Ｗ２００．
この結果は、酸化アルミニウムまたはいずれのケイ酸塩を使用した場合にも、希望する結果は、特に低い脂肪酸含有量は得られないことを示している。しかし、本発明による吸着剤の同時使用は、驚異的な相乗効果となり、得られた製品は、医薬品製剤に有利に適するようになる。