(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0003921712.tif 000007
（式中、Ｒ1は低級アルキル基、フェニル基または低級アルキル置換フェニル基、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基を意味する。）で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1がメチル基、Ｒ2がベンジルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式：
0003921712.tif 000008
（式中、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、Ｒ4はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。）で示される化合物またはその塩を式：Ｒ1ＳＯ2Ｘ（式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアリ−ル基、Ｘはハロゲン原子または式：−ＯＳＯ2Ｒ3で示される基［Ｒ3は低級アルキル基またはアリ−ル基を意味する。
］を意味する。）で示される化合物と反応させて、式：
0003921712.tif 000009
（式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアリ−ル基、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、Ｒ4はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とするデプシペプチド誘導体中間体の製造法。
【請求項４】
式：
0003921712.tif 000010
（式中、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基を意味する。）で示される化合物またはその塩を式：Ｒ1ＳＯ2Ｘ（式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアリ−ル基、Ｘはハロゲン原子または式：−ＯＳＯ2Ｒ3で示される基［Ｒ3は低級アルキル基またはアリ−ル基を意味する。］を意味する。）で示される化合物と反応させて、式：
0003921712.tif 000011
（式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアリ−ル基、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基を意味する。）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とするデプシペプチド誘導体中間体の製造法。
【請求項５】
式：
0003921712.tif 000012
（式中、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、Ｒ4はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。）で示される化合物またはその塩を式：Ｒ1ＳＯ2Ｘ（式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアリ−ル基、Ｘはハロゲン原子または式：−ＯＳＯ2Ｒ3で示される基［Ｒ3は低級アルキル基またはアリ−ル基を意味する。
）を意味する。］で示される化合物と反応させて、式：
0003921712.tif 000013
（式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアリ−ル基、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、Ｒ4はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。）で示される化合物またはその塩を得、次に該化合物またはその塩を式：
0003921712.tif 000014
（式中、Ｒ5はアミノ保護基，Ｒ6は水素または低級アルキル基を意味する。）で示される化合物またはその塩と反応させて、式：
0003921712.tif 000015
（式中、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、Ｒ4はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基、Ｒ5はアミノ保護基，Ｒ6は水素または低級アルキル基を意味する。）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とするデプシペプチド誘導体中間体の製造法。
【請求項６】
式：
0003921712.tif 000016
（式中、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基を意味する。）で示される化合物またはその塩を式：Ｒ1ＳＯ2Ｘ（式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアリ−ル基、Ｘはハロゲン原子または式：−ＯＳＯ2Ｒ3で示される基［Ｒ3は低級アルキル基またはアリ−ル基を意味する。］を意味する。）で示される化合物と反応させて、式：
0003921712.tif 000017
（式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアリ−ル基、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基を意味する。）で示される化合物またはその塩を得、次に該化合物またはその塩を式：
0003921712.tif 000018
（式中、Ｒ5はアミノ保護基，Ｒ6は水素または低級アルキル基を意味する。）で示される化合物またはその塩と反応させて、式：
0003921712.tif 000019
（式中、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、Ｒ5はアミノ保護基，Ｒ6は水素または低級アルキル基を意味する。）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とするデプシペプチド誘導体中間体の製造法。
【請求項７】
Ｒ6がメチル基であることを特徴とする請求項６記載のデプシペプチド誘導体中間体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、駆虫活性を有するデプシペプチド誘導体の新規な製造法に関し、詳細には、デプシペプチド誘導体の合成中間体を工業的に有利に製造することのできる方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
下記の化合物（Ｉ）の一例である下記の化合物（Ｉｂ）は動物及び人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性をもつ下記のデプシペプチド誘導体（Ｖ）の合成中間体として公知であり、下記の化合物（Ｉｂ）を経由する下記のデプシペプチド誘導体（Ｖ）の製造方法の一つとしては、全合成による次のルートによる方法が知られている。（国際公開番号ＷＯ９３／１９０５３号公報）
従来法のル−ト：
0003921712.tif 000002
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の従来の合成法では、高価なＤ−フェニルアラニンを出発原料としているため、コスト的により有利な工業的製造法が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、コスト的により有利な製造方法を鋭意探求した結果、安価なＬ−フェニルアラニンを出発原料とする新規合成中間体を経由する合成法により、下記のデプシペプチド誘導体（Ｖ）の合成中間体である下記の目的化合物（Ｉ）をより安価に製造できる工業的な新規製造方法を提供するものである。
【０００５】
本発明の目的化合物であるデプシペプチド誘導体の合成中間体（Ｉ）は、下記の一般式で表わされる。
0003921712.tif 000003
（式中、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、Ｒ4はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基、Ｒ5はアミノ保護基，Ｒ6は水素または低級アルキル基を意味する。）
【０００６】
本発明によれば、下記の化合物（ＩＩ）またはその塩は、下記の化合物（ＩＩＩ）またはその塩から下記の反応式で示される方法により製造することができる。
製造法１
0003921712.tif 000004
（式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアリ−ル基、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、Ｘはハロゲン原子または式：−ＯＳＯ2Ｒ3で示される基［Ｒ3は低級アルキル基またはアリ−ル基を意味する。］、Ｒ4はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。）
【０００７】
さらに、本発明によれば、目的化合物（Ｉ）またはその塩は、上記の化合物（ＩＩ）またはその塩から下記の反応式で示される方法により製造することができる。
製造法２
0003921712.tif 000005
（式中、Ｒ1は低級アルキル基またはアリ−ル基、Ｒ2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、Ｒ4はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基、Ｒ5はアミノ保護基、Ｒ6は水素または低級アルキル基を意味する。）
【０００８】
本発明によれば、Ｌ−フェニルアラニンから目的化合物（Ｉ）の一例である化合物（Ｉｂ）は、例えば下記の一連のルートで示される方法により製造することができる。
参考ルート
0003921712.tif 000006
【０００９】
本明細書を通じてアミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤等は、この技術分野においては普通に使用されるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名法委員会）による略号によって示すことにする。
さらにまた特に指示がなければ、アミノ酸及びそれらの残基がそのような略号によって示される場合には、Ｌ型配置の化合物及び残基を意味し、Ｄ型配置の化合物及び残基はＤ−なる記載によって示される。
この発明に用いる略語を以下に示す。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚｌ：ベンジル
ＭｅＬｅｕ：メチルロイシン
ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ：２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸［β−（ｐ−モルホリノフェニル）乳酸］
Ｍｓ：メタンスルホニル
【００１０】
本明細書の以上の記載および以下の記載において、本発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例と説明とを以下に詳細に説明する。
【００１１】
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個の範囲を意味する。
【００１２】
好適な「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等のような炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基が挙げられる。
【００１３】
好適な「アリ−ル基」としては、例えばフェニル、ナフチル、低級アルキル置換フェニル（例えば、トリル、メシチル、クメニル、キシリル、ジエチルフェニル、ジイソプロピルフェニル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル等）等を挙げることができる。
【００１４】
好適な「保護されたカルボキシル基」としては、「エステル化されたカルボキシル基」が下記のものであるようなエステル化されたカルボキシル基が挙げられる。
エステル化されたカルボキシル基のエステル部分の好適な例としては、適当な置換基を少なくとも１個有していてもよい低級アルキルエステルが挙げられる。その例として、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ｔｅｒｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル；例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等の低級アルカノイルオキシ低級アルキルエステル；例えば２−ヨ−ドエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル；例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；例えば、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステル等のような１またはそれ以上の置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル等のようなものが挙げられ、中でもさらに好ましくはベンジルエステルが良い。
保護されたカルボキシル基における保護基には、アミノ酸やペプチド化学の分野で通常使用されるカルボキシル基を一時的に保護する目的で用いられる保護基が含まれる。
【００１５】
好適な「環状アミノ基」としては、ヘテロ原子として窒素原子を１個以上有する芳香環式または脂環式基であって、飽和または不飽和の、単環式または縮合多環式のいずれであってもよく、また、当該環内に更に一または二以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいてもよい。さらに、この環状アミノ基はスピロ環式であっても橋かけ環式であってもよい。この環状アミノ基の構成原子数は特に限定されないが、例えば単環式の場合は３〜８員環であり、二環式の場合は７〜１１員環である。
【００１６】
かかる環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル基、ピロリジノ基、２−ピロリン−１−イル基、１−ピロリル基、ピペリジノ基、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル基、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル基、ホモピペリジノ基などのヘテロ原子として窒素原子を１個含有する飽和または不飽和の単環式基、１−イミダゾリジニル基、１−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、１−トリアゾリル基、１−テトラゾリル基、１−ピペラジニル基、１−ホモピペラジニル基、１，２−ジヒドロピリダジン−１−イル基、１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、パーヒドロピリミジン−１−イル基、１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル基、などのヘテロ原子として窒素原子を２個以上含有する飽和または不飽和の単環式基、オキサゾリジン−３−イル基、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル基、モルホリノ基などのヘテロ原子として窒素原子１〜３個と酸素原子１〜２個を含有する飽和または不飽和の単環式基、チアゾリジン−３−イル基、イソチアゾリン−２−イル基、チオモルホリノ基などのヘテロ原子として窒素原子１〜３個と硫黄原子１〜２個を含有する飽和または不飽和の単環式基、インドール−１−イル基、１，２−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル基、パーヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル基などの縮合環式基、２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イル基などのスピロ環式基、７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−７−イル基などの橋かけヘテロ環式基等が含まれる。
【００１７】
「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」としては、アミノ基に例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、第三級ブチル基、第三級ペンチル基などの低級アルキル基が１または２個置換した基が挙げられ、その好適な例として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基などが挙げられる。
【００１８】
好適な「アミノ保護基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基；例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基；例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイル基；例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基；例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリ−ルオキシカルボニル基；例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のアリ−ルオキシ（低級）アルカノイル基；例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等のアリ−ルグリオキシロイル基；例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等の、適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルコキシカルボニル基等のアシル基、例えばベンジリデン、ヒドロキシベンジリデン等の置換されたまたは非置換アル（低級）アルキリデン基；例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙げられる。
上記アミノ保護基には、アミノ酸やペプチド化学の分野で通常使用されるアミノ基を一時的に保護する作用をもつ保護基が含まれる。
【００１９】
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００２０】
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ4，Ｒ6の特に好ましい実施態様は次の通りである。すなわちＲ1はメチル基、Ｒ2はベンジルオキシカルボニル基、Ｒ4はモルホリノ基、Ｒ6はメチル基である。
【００２１】
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の好適な塩類は、慣用の無毒性の塩すなわち各種塩基との塩ならびに酸付加塩を挙げることができる。より具体的には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩，セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩のような無機塩基との塩、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等）のような有機塩基との塩、無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）等が挙げられる。
【００２２】
化合物（ＩＩＩ）からの目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。
製造法１
化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩の水酸基を低級アルキルスルホニルハライド、アリ−ルスルホニルハライド、低級アルキルスルホン酸無水物またはアリールスルホン酸無水物によるアシル化反応に付すことによって製造することができる。
【００２３】
本反応は通常、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行われる。
【００２４】
反応は通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。
使用する縮合剤または塩基が液体である場合には、それを溶媒として使用することもできる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下、室温または加熱下で反応は行われる。
【００２５】
製造法２
目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。
【００２６】
本反応は通常、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行われる。
【００２７】
反応は通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下、室温または加熱下で反応は行われる。
【００２８】
上記の各製造法で得られた化合物は、抽出、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィ−、再晶出等の慣用の方法で単離、精製することができる。
【００２９】
本発明により、動物及び人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性をもつ化合物であるデプシペプチド誘導体（Ｖ）の合成中間体（Ｉ）の合成において、従来の出発原料である高価なＤ−フェニルアラニンではなく、安価なＬ−フェニルアラニンを出発原料とする新規合成中間体を経由して、従来よりも安価に製造することができる。従ってデプシペプチド誘導体（Ｖ）をより安価に合成できる工業的な新規製造方法を得ることができる。
以下、製造例および実施例に従って、この発明をさらに詳細に説明する。
【００３０】
製造例１
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル（１７７．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５４ｍｌ）溶液に、室温で攪拌しながら炭酸ナトリウム（１６６．４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（９８．１ｇ）、ビス（２−クロロエチル）エ−テル（１１２．３ｇ）を順に加え、８５℃で６時間攪拌する。反応液を室温まで冷却した後、水（２．１３ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（８８８ｍｌ）次いで酢酸エチル（５３３ｍｌ）で抽出する。得られた酢酸エチル層を合わせ、水（５３３ｍｌ）で３回、５％硫酸水素カリウム水溶液で３回順次洗浄し、硫酸水素カリウム水層は酢酸エチル（５３３ｍｌ）で再抽出する。酢酸エチル層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５３３ｍｌ）で２回、飽和食塩水（５３３ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で脱色する。有機溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２／３）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、目的物を含む溶出画分を合わせ、溶媒を減圧留去して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸ベンジル（１４５ｇ）を油状物として得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２．６６（１Ｈ，ｄ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ），３．０−３．２（４Ｈ，ｍ），３．８−４．０（４Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄｄ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）
［α］23D  −６９．６°（ｃ１．００，ＣＨＣｌ3）
【００３１】
実施例１
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸ベンジル（１００．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下で攪拌しながらトリエチルアミン（３２．７ｇ）を加え、メタンスルホニルクロリド（３７．０ｇ）を８０分間かけて滴下する。同温度で２時間攪拌を続けたのちに再びトリエチルアミン（２．９７ｇ）を加え、メタンスルホニルクロリド（３．３６ｇ）を滴下する。同温度で１時間攪拌を続けたのち、反応液を酢酸エチル（５００ｍｌ）に注ぎ、水（５００ｍｌ）で２回、５％硫酸水素カリウム水溶液（３００ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（３００ｍｌ）で１回順次洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して  Ｍｓ−Ｌ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＯＢｚｌ（１２０．２ｇ）を油状物として得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２．８１（３Ｈ，ｓ），３．０−３．３（６Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｔ），５．１−５．３（３Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｄ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
［α］23D  −３５．８°（ｃ１．００，ＣＨＣｌ3）
【００３２】
実施例２
Ｂｏｃ−ＭｅＬｅｕ−ＯＨ（５７．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３０ｍｌ）溶液に、室温で攪拌しながら炭酸セシウム（８３．２ｇ）を加え、１時間攪拌する。反応懸濁液にＭｓ−Ｌ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＯＢｚｌ（９８．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８２ｍｌ）溶液を加え、５８〜６３℃で５時間攪拌する。反応液をジイソプロピルエ−テル（１．６４ｌ）に注ぎ、水（１ｌ）で２回、８％炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｌ）で２回、飽和食塩水（１ｌ）で１回順次洗浄し、ジイソプロピルエ−テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／２）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、目的物を含む溶出画分を合わせ、溶媒を減圧留去して、Ｂｏｃ−ＭｅＬｅｕ−Ｄ−ｐ−ＭｏｒＰｈＬａｃ−ＯＢｚｌ（６９．３ｇ）を油状物として得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：０．９０（６Ｈ，ｄ），１．４−１．６（１２Ｈ，ｍ），２．６３（ｓ）及び２．６６（ｓ）（３Ｈ），２．９８−３．２（６Ｈ，ｍ），３．８５（４Ｈ，ｔ），４．６−４．７（ｍ）及び４．９−５．３（ｍ）（４Ｈ），６．８０（２Ｈ，ｄ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
【００３３】
参考例１
水（３ｌ）に室温で硫酸（１７５ｇ）とＬ−ｐ−ニトロフェニルアラニン
（３００ｇ）を加え、１５分間攪拌する。次に氷冷下で攪拌しながら、亜硝酸ナトリウム（２４０ｇ）の水（４５０ｍｌ）溶液を５．５時間かけて滴下し、さらに１．５時間攪拌を続ける。室温まで昇温しながら１夜静置し、再び氷冷下で攪拌しながら硫酸（８８ｇ）を加え、亜硝酸ナトリウム（１２０ｇ）の水（２２０ｍｌ）溶液を４時間かけて滴下する。滴下終了後２．５時間攪拌を続け、室温まで昇温しながら１夜静置する。反応懸濁液を酢酸エチル（９００ｍｌ）及び酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出し、得られた酢酸エチルを合わせ、飽和食塩水（６００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。吸引濾過後、濾液を全量が７０１ｇになるまで減圧濃縮し、ｎ−ヘキサン（１ｌ）を滴下する。析出した結晶を吸引濾過し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの１／４混液（５００ｍｌ）で洗浄し、風乾して（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（２４４ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．５３（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ）
［α］23D  −２４．１°（ｃ１．００，ＭｅＯＨ）
【００３４】
参考例２
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（２３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１５ｌ）溶液に、氷冷下で攪拌しながら炭酸カリウム（１５０．６ｇ）を加え、臭化ベンジル（１８６．４ｇ）を１０分間かけて滴下する。室温まで昇温してさらに６時間攪拌を続けた後に水（１．３ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１．１５ｌ）及び酢酸エチル（０．７ｌ）で抽出する。得られた酢酸エチルを合わせ、１０％食塩水（７００ｍｌ）で３回、続いて飽和食塩水（７００ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム（１１５ｇ）で乾燥する。次に全量が８５２ｇになるまで減圧濃縮し、ｎ−ヘキサン（１．４４ｌ）を滴下する。析出した結晶を吸引濾過し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの１／２混液（９００ｍｌ）で洗浄し、風乾して（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸ベンジル（２６２ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２．９１（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｄｄｄ），５．１９（２Ｈ，ＡＢｑ），７．２７（２Ｈ，ｄ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ）
【００３５】
参考例３
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸ベンジル（２３７ｇ）にメタノ−ル（４７４ｍｌ）、水（７１１ｍｌ）、還元鉄（２２０ｇ）、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）６水和物（４６．３ｇ）を加え、７５〜８３℃で１時間攪拌する。反応液を５０℃まで冷却し、酢酸エチル（１．１９ｌ）を加えて２０〜２５℃でさらに３０分間攪拌した後に、セライトで濾過し、セライトを酢酸エチル（１ｌ）で洗浄する。濾液と洗液を合わせ、飽和食塩水（７００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次に全量が６００ｇになるまで減圧濃縮し、ｎ−ヘキサン（１．７ｌ）を滴下する。析出した結晶を吸引濾過し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの１／５混液（４８０ｍｌ）で洗浄し、風乾して（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル（１９９ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２．８５（１Ｈ，ｄｄ），２．６−３．６（３Ｈ，ｂｒｓ），３．００（１Ｈ，ｄｄ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｄ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
［α］23D  −６９．４°（ｃ１．００，ＣＨＣｌ3）