(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物及び４価チタン化合物を含有する反応媒体中で、一般式（１）で表される１，３−ジエン化合物と
【化１】
0003988528.tif 000008
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ3は、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を表し、
Ｒ4は、水素原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を表す。）一般式（２）で表されるアルデヒド
【化２】
0003988528.tif 000009
（式中、Ｒ5は置換されていても良い炭化水素基又は複素環基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。）とを反応させて、一般式（３）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル
【化３】
0003988528.tif 000010
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記と同義である。）を製造する方法において、反応媒体中にリチウム化合物を含有させることを特徴とする方法。
【請求項２】
キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物が、下記一般式（４）で表されるものであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【化４】
0003988528.tif 000011
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリアルキルシリルエチニル基、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアルコキシ基、置換されていても良いアルケニル基、置換されていても良いフェニル基又は置換されていても良い複素環基を表す。）
【請求項３】
リチウム化合物が、リチウム塩であることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
リチウム化合物を、アルデヒドに対して０．０１〜２００モル％用いることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
反応媒体中に、キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物の他に水または置換基を有していてもよいフェノールをキラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物に対して０．５〜１０当量含有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
あらかじめキラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物及び４価チタン化合物を含有させてある反応媒体に、一般式（１）で表される１，３−ジエン化合物及び一般式（２）で表されるアルデヒドを添加して反応を行わせることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
あらかじめキラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物及び４価チタン化合物が添加されている反応媒体にリチウム化合物を添加し、次いでこれに一般式（１）で表される１，３−ジエン化合物及びアルデヒドを添加して反応を行わせることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
あらかじめキラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物及び４価チタン化合物を含有させてある反応媒体中に、キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物の他に含有された水または置換基を有していてもよいフェノール量をキラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物に対して０．５〜１０当量となるよう調整した後、次いでこれに一般式（１）で表される１，３−ジエン化合物、一般式（２）で表されるアルデヒド及びリチウム化合物を添加して反応を行わせることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−アルコキシ−ブタ−１，３−ジエン類を用いた、医薬・農薬などの製造中間体として有用な光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−メトキシ−ブタ−１，３−ジエンとアルデヒドとの不斉アルドール反応により光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを製造する方法が、Ａ．Ｓｏｒｉｅｎｔｅらによって報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１１，２２５５−２２５８（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１２，９５９−９６３（２００１））。
【０００３】
この方法によれば、キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール（以下、「ＢＩＮＯＬ」という。）と４価チタン化合物とから形成される錯体、及びモレキュラシーブスの存在下に、アルデヒドと１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−メトキシ−ブタ−１，３−ジエンとを反応させることにより、光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを製造することができる。
【０００４】
しかしながら、この方法は、反応に用いるキラルなＢＩＮＯＬやアルデヒドによって、また、微妙な条件等の違いによって、生成する５−ヒドロキシ−３−ケトエステルの収率に大きなばらつきがみられるという問題点を有している。例えば、１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−メトキシ−ブタ−１，３−ジエンとシンナムアルデヒドとを、（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬの存在下で反応させると、収率９２％で５−ヒドロキシ−３−ケトエステルが得られるのに対して、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬの存在下で反応させると、収率は６８％に低下してしまうことが記載されている。
【０００５】
加えて、キラルなＢＩＮＯＬと４価チタン化合物とから錯体を形成するに当たって、−７８℃という極低温の反応温度で行っており、そのままの手法で工業化した場合、操作の煩雑性や設備投資等のコストの点から実用性に問題がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、高収率、かつ高純度で、光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを製造する方法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題に鑑み、光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルの製造方法について鋭意検討した結果、この不斉アルドール反応をリチウム化合物の存在下に行うと、高収率、かつ高純度で光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルが得られることを知り、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明の要旨は、キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物及び４価チタン化合物を含有する反応媒体中で、一般式（１）で表される１，３−ジエン化合物と
【０００９】
【化５】
0003988528.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ3は、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を表し、
Ｒ4は、水素原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を表す。）
一般式（２）で表されるアルデヒド
【００１１】
【化６】
0003988528.tif 000003
（式中、Ｒ5は置換されていても良い炭化水素基又は複素環基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。）
とを反応させて、一般式（３）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル
【００１２】
【化７】
0003988528.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前記と同義である。）
を製造する方法において、反応媒体中にリチウム化合物を含有させることを特徴とする方法に存する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細を説明する。
（一般式（１）で表される１，３−ジエン化合物）
一般式（１）で表される１，３−ジエン化合物において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して炭素数１〜１０のアルキル基又はアリール基を表す。
【００１５】
上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜１０の鎖状若しくは環状のアルキル基が挙げられ、このうち好ましくは鎖状のアルキル基であり、特に好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である。
【００１６】
上記アリール基としては、フェニル基又はナフチル基が挙げられ、このうち好ましくはフェニル基である。
ここで、３個のＲ1及びＲ2は同一でも互いに異なっていてもよい。
一般式（１）中のＳｉＲ13基及びＳｉＲ23基の好ましい具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基等が挙げられるが、特に好ましくはトリメチルシリル基である。
【００１７】
Ｒ3は、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を表す。
上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、シクロヘキシル基等の鎖状若しくは環状のアルキル基が挙げられ、このうち好ましくは炭素数１〜１０のものである。
【００１８】
上記アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
上記アルキル基及びアリール基の置換基としては、本反応に悪影響を与えない限りにおいては特に限定されないが、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基；フェニル基、ハロフェニル基、アルキル置換フェニル基、アルコキシ置換フェニル基等のアリール基等が挙げられる。
【００１９】
上記Ｒ3として好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基又はフェニル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基又はベンジル基であり、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。
Ｒ4は、水素原子、置換されていても良いアルキル基又は置換されていても良いアリール基を表す。
【００２０】
上記置換されていても良いアルキル基及び置換されていてもよいアリール基としては、上記Ｒ3の説明として記載したものと同様のものが挙げられる。
上記Ｒ4 としては、このうち水素原子または炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基であり、特に好ましくは水素原子である。
１，３−ジエン化合物として好ましくは、上述の置換基の説明のうち、好ましい範囲のものを組み合わせた物が挙げられるが、このうちＲ1及びＲ2がいずれもメチル基又はエチル基、Ｒ3がメチル基又はエチル基、Ｒ4が水素原子である化合物がより好ましく、特にＲ1、Ｒ2及びＲ3がいずれもメチル基、Ｒ4が水素原子である化合物が好ましい。
【００２１】
（一般式（２）で表されるアルデヒド）
一般式（２）で表されるアルデヒドにおいて、Ｒ5は置換基を有していてもよい炭化水素基又は複素環基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。
上記炭化水素基としては、鎖状又は環状のいずれであってもよく、鎖状の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、プロピル基、イソプロピル基、プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、プロピニル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ブテニル基、ブタジエニル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基又はデシル基が挙げられ、環状の炭化水素基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、フェニル基及び全部若しくは部分的に水素化されていてもよいナフチル基等が挙げられる。
【００２２】
上記炭化水素基として好ましくは炭素数１〜２０のものが好ましい。
上記複素環基としては、飽和又は不飽和のいずれであってもよく、例えば、フリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリル基、チエニル基、ピラニル基、ピリジル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、クロメニル基、イソクロメニル基、キノリル基、又はイソキノリル基等のヘテロ原子を１〜３個有し、炭素原子を４〜１３個程度有する基が挙げられる。
【００２３】
これらの炭化水素基又は複素環基が有していてもよい置換基としては、本反応に悪影響を与えない基であれば特に限定されないが、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシ基、メチルフェノキシ基、ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；Ｎ−メチルカルバモイル基等のＮ−アルキルカルバモイル基；Ｎ−フェニルカルバモイル基、等のＮ−アリールカルバモイル基；アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基；或いは、上述のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ−アリールカルバモイル基及びアシルオキシ基から選ばれる置換基で置換されていても良いフェニル基等が挙げられる。
【００２４】
上記アルデヒドとしては、通常、分子量が１０００以下、好ましくは７５０以下のものが用いられる。
上記アルデヒドを１，３−ジエン化合物に反応させるに当たっては、通常理論量程度以上、例えば０．８倍モル以上、好ましくは１倍モル以上用いられる。但し、アルデヒドを過剰に用いすぎても経済性の点等で好ましくないため、通常、４倍モル以下、好ましくは２．５倍モル以下の範囲で用いられる。
【００２５】
（キラルなＢＩＮＯＬ化合物）
キラルなＢＩＮＯＬ化合物としては、不斉アルドール反応に用いられ得る任意のものを使用することができる。具体的には、下記一般式（４）で示される化合物が挙げられる。
【００２６】
【化８】
0003988528.tif 000005
【００２７】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、ニトロ基、シアノ基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
フェニル基が有していてもよい置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等が挙げられる。
【００２８】
キラルなＢＩＮＯＬ化合物としては、コスト面及び反応に及ぼす効果を考慮するとＲ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9のいずれもが水素原子であるもので十分である。
キラルなＢＩＮＯＬ化合物は、アルデヒドに対して、０．１〜５０モル％用いるのが好ましい。０．１モル％未満だと収率及び光学純度のいずれもが低下する。また、５０モル％を超えても収率及び光学純度に影響はないが、キラルなＢＩＮＯＬ化合物は高価であるため、経済的に実用的ではない。
【００２９】
（４価チタン化合物）
４価チタン化合物としては、キラルなＢＩＮＯＬ化合物と共に不斉アルドール反応に用いられ得る任意のものを使用することができる。具体的には、四塩化チタン、ジクロロジアルコキシチタン、ジブロモジアルコキシチタン、テトラアルコキシチタン等が挙げられる。このうち、テトラアルコキシチタン、特に炭素数１〜１０のアルコキシ基を有するテトラアルコキシチタンが好ましい。アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基であるのがより好ましく、４価チタン化合物として、特に好ましいのはチタンテトライソプロポキシドである。
【００３０】
４価チタン化合物は、ＢＩＮＯＬ化合物に対して等モル量程度、すなわちアルデヒドに対して０．１〜５０モル％を用いるのが好ましい。
（リチウム化合物）
本製造方法は、キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物、４価チタン化合物を含有する反応媒体中で、一般式（１）で表される１，３−ジエン化合物と一般式（２）で表されるアルデヒドとを反応させるに当たり、反応媒体中にリチウム化合物を含有させることを特徴とするものである。
【００３１】
リチウム化合物としては、金属リチウム；フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、リチウム  ｔ−ブトキシド、炭酸リチウム、硝酸リチウム、硫酸リチウム、燐酸リチウム、四ホウ酸リチウム、テトラフルオロホウ酸リチウム、酢酸リチウム、シュウ酸リチウム及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム等のリチウム塩；メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウムが挙げられ、このうちリチウム塩が好ましく、より好ましくはリチウムアルコキサイド又はハロゲン化リチウムであり、更に好ましくはリチウムクロライド又はリチウム  ｔ−ブトキシドであり、特に好ましくは塩化リチウムである。
【００３２】
リチウム化合物は、アルデヒドに対して、通常、０．０１モル％以上、好ましくは０．１モル％以上、より好ましくは１モル％以上、特に好ましくは２モル％以上用いられる。また、リチウム化合物はある程度以上入れれば十分であり、それ以上過剰に用いても、コスト及び反応後のリチウム化合物の除去等の点で問題があるため、通常、２倍モル以下、好ましくは等モル以下、特に好ましくは５０モル％以下の範囲で用いられる。
【００３３】
（反応形態）
本発明に係る製造方法により、一般式（１）で表される１，３−ジエン化合物と一般式（２）で表されるアルデヒドとを反応させるに際しては、反応媒体中にあらかじめキラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を添加して、触媒を形成させておくのが好ましい。通常は、窒素又はアルゴン等の不活性気体の雰囲気下、反応媒体にキラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を添加し、次いでこれに１，３−ジエン化合物及びアルデヒドを添加して反応させる。
【００３４】
また、リチウム化合物は、通常、１，３−ジエン化合物やアルデヒドの添加前の反応媒体に添加するか、これらの原料の添加と同時、若しくはその後に反応媒体に添加する。このうち、１，３−ジエン化合物やアルデヒドの添加前の反応媒体に添加するか又はこれらの原料の添加と同時に添加するのが好ましい。
反応媒体としては、不斉アルドール反応に用いられている任意のものを使用できる。例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル化合物などが挙げられる。このうち、ＴＨＦ等のエーテルが好ましい。
【００３５】
溶媒の使用量としては、一般的には基質が結晶性か否か、粘性が高いか否か等によっても影響を受けるので、基質の種類に応じて任意に設定可能であり、一部でも溶解できる範囲であれば構わないが、攪拌効率等の影響や釜効率の影響等の点から、通常、アルデヒドの基質濃度として、１重量％以上、好ましくは３重量％以上であり、また、８０重量％以下、好ましくは５０重量％以下、特に好ましくは２０重量％以下となるよう使用量を決定する。
【００３６】
反応は、−７８℃から反応媒体の沸点までのいずれでも行うことができるが、反応操作及び工業的な観点から、通常、−４０℃以上、好ましくは０℃以上、より好ましくは５℃以上、特に好ましくは１０℃以上で行われる。
（水酸基含有化合物）
本反応においては、ＢＩＮＯＬの他に反応媒体中に水酸基を含有する化合物を特定量含有するのが反応速度や光学純度の点でより好ましい。
【００３７】
水酸基を有する化合物としては、水；メタノール、トリフルオロメチルアルコール、エタノール、プロパノール、ベンジルアルコール等の鎖状又は環状アルコール類；又は置換基を有していてもよいフェノール、ナフトール等のフェノール類が挙げられる。
上記アルコール類として好ましくは炭素数１〜１０のものが挙げられ、フェノール類としては好ましくは炭素数１〜２０のものが挙げられる。
【００３８】
フェノール類の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
上記水酸基を有する化合物は、単独で用いても良いし、上記群から選ばれるものの混合物であっても良い。
水酸基を有する化合物として、好ましくは水又はフェノール類であり、特に好ましいのは水である。
【００３９】
水酸基を有する化合物は、水酸基の量で換算して、キラルなＢＩＮＯＬ化合物に対して０．５当量以上、好ましくは０．７当量以上、特に好ましくは１当量以上用いられる。但し、水酸基を有する化合物が多すぎると、かえって４価チタン化合物とキラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物とで形成された錯体触媒を不活性化してしまうため、通常、１０当量以下、好ましくは５当量以下、特に好ましくは２当量以下の範囲で用いられる。
【００４０】
水酸基を含有する化合物は、キラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を含有する反応媒体中に添加しても良いが、予め水酸基含有化合物を含有している反応媒体を使用しても構わない。特に水酸基を有する化合物が水の場合には、含水量が適切であるなら、例えば含水ＴＨＦのような含水溶媒をそのまま利用しても構わない。
【００４１】
また、反応媒体中の水酸基を有する化合物の量を調整するために、系内に吸着若しくは脱水作用を有する物質を添加してもよい。
吸着若しくは脱水作用を有する物質としては、ゼオライト、活性炭、シリカゲル、活性アルミナ、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、無水塩化カルシウム等が挙げられる。このうち、ゼオライト、シリカゲル、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム及び無水塩化カルシウムからなる群より選ばれる物質が好ましく、合成ゼオライト、例えばモレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａ、１３Ｘなどとして市販されているものが特に好ましい。なかでも、パウダー状のモレキュラーシーブス、特にモレキュラーシーブス４Ａ型のパウダー状のモレキュラーシーブスを用いるのが好ましい。これらの合成ゼオライトは、２５０度以上で１２時間以上焼成して用いるのが好ましい。
【００４２】
反応形態としては、予め水酸基を有する化合物の量を調整した反応媒体にキラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を添加してもよいし、キラルなＢＩＮＯＬ化合物を反応媒体に添加した後、４価チタン化合物添加する前に調整しても良いし、反応媒体にキラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を添加後、その反応媒体中に水酸基を有する化合物の量を調整してもよいが、好ましくは、予め水酸基を有する化合物の量を調整した反応媒体にキラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を添加する方法又は水酸基を有する化合物をほとんど含まない反応媒体にキラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を添加後、その反応媒体中に所定量の水酸基を有する化合物を添加する方法が挙げられる。
【００４３】
反応終了後は、必要に応じて冷却をした反応液にトリフルオロ酢酸等の酸性水溶液を添加・攪拌することで触媒を不活性化した上で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液のようなアルカリ性の水層と酢酸エチル等の有機溶媒とを用い目的物を抽出した後、カラムクロマトグラフィー・晶析等の通常の精製操作を行うことで目的物を得ることができる。
【００４４】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
なお、生成物の構造は、1Ｈ−ＮＭＲで確認した。光学純度は、光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）として算出した。以下に光学純度検定のためのＨＰＬＣ条件を記す。
カラム；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（ダイセル化学工業（株）社製）
溶離液；ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１％
流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長；２５４ｎｍ
【００４５】
【数１】
0003988528.tif 000006
また、反応には、あらかじめ十分に乾燥した試薬及び溶媒を使用した。
【００４６】
実施例１
内容積２００ｍＬのガラス製フラスコに、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ１４３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド１４２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ１２ｍＬを仕込み、室温で１５分間攪拌した。次いで、モレキュラーシーブス（４Ａ、パウダー状、和光純薬製）２．０ｇを加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にシンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌し、１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−エトキシ−ブタ−１，３−ジエン２.７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液、及び塩化リチウム２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を順次加えて、室温で５時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却した後、トリフルオロ酢酸３．５ｇの水（２５ｍＬ）溶液を添加し、室温で１時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液に酢酸エチル１００ｍＬを加えた。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、分液して有機層を取得した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００４７】
実施例２
内容積２００ｍＬのガラス製フラスコに、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ１４３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド１４２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ１２ｍＬを仕込み、１５分間、室温で攪拌した。次いで、モレキュラーシーブス（４Ａ、パウダー状、和光純薬製）２．０ｇを加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にシンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌し、１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−エトキシ−ブタ−１，３−ジエン２.７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液、及び塩化リチウム２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、ＴＨＦを減圧留去した。残留物にトルエン３．６ｍＬ、３６％塩酸０．１３ｇ及び水０．６ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。析出した白色固体を取り出し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に溶解させた。分液して得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００４８】
実施例３
内容積２００ｍＬのガラス製フラスコに、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ１４３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド１４２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ１２ｍＬを仕込み、１５分間、室温で攪拌した。次いで、モレキュラーシーブス（４Ａ、パウダー状、和光純薬製）５００ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にシンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌し、１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−エトキシ−ブタ−１，３−ジエン２.７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液、及び塩化リチウム２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５時間攪拌した。反応液を−７８℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸４ｍＬを添加し、室温で１時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液に酢酸エチル１００ｍＬを加えた。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、分液して有機層を取得した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００４９】
実施例４
実施例１において、モレキュラーシーブス２．０ｇに代えて、無水硫酸マグネシウム（和光純薬製）２．０ｇを用いた以外は、実施例１と同様にして、相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９９％、光学純度７１％ｅｅであった。
【００５０】
実施例５
実施例１において、モレキュラーシーブス２．０ｇに代えて、無水硫酸ナトリウム（和光純薬製）２．０ｇを用いた以外は、実施例１と同様にして、相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９９％、光学純度７３％ｅｅであった。
【００５１】
実施例６
実施例１において、モレキュラーシーブス２．０ｇに代えて、モレキュラーシーブス５００ｍｇを用いた以外は、実施例１と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００５２】
実施例７
実施例１において、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬに代えて（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬを、モレキュラーシーブス２．０ｇに代えてモレキュラーシーブス５００ｍｇを用いた以外は、実施例１と同様にして、相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００５３】
実施例８
実施例１において、シンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）に代えて、ベンズアルデヒド５３１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００５４】
実施例９
実施例１において、モレキュラーシーブス２．０ｇに代えてモレキュラーシーブス５００ｍｇを、シンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）に代えて３−フリルアルデヒド４８０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００５５】
実施例１０
溶媒としてナトリウムベンゾフェノンケチル３ｇを含む脱水ＴＨＦ（和光純薬（株）製）５００ｍｌを１２時間還流し、カールフィシャー水分測定により含水量が＜５ｐｐｍであることを確認したＴＨＦを使用した。
内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ１４３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド１４２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ１２ｍＬを仕込み室温で１０分間攪拌した。次いで、水１０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。さらに塩化リチウム２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。この溶液にシンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え室温で１時間攪拌し、１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−エトキシ−ブタ−１，３−ジエン２.７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えて室温で５時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却した後、トリフルオロ酢酸３ｇの水（２５ｍＬ）溶液を添加し室温で１時間攪拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え水層をアルカリ性にした後、酢酸エチル１００ｍｌで２回分液抽出して有機層を取得した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。さらに酢酸エチルを減圧留去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。得られた生成物は収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００５６】
実施例１１
塩化リチウム２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の添加を１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−エトキシ−ブタ−１，３−ジエン２.７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液添加後に行った以外は、実施例１０と同様の操作を行った。得られた光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルは収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００５７】
実施例１２
溶媒としてナトリウムベンゾフェノンケチル３ｇを含む脱水ＴＨＦ（和光純薬（株）製）５００ｍｌを１２時間還流し、カールフィシャー水分測定により含水量が＜５ｐｐｍであることを確認したＴＨＦを使用した。
内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ１４３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド１４２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ１２ｍＬを仕込み室温で１０分間攪拌した。次いで、水１０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した後、モレキュラーシーブス（４Ａ、パウダー状、和光純薬製）５００ｍｇを加えさらに室温で１５分間攪拌した。さらに塩化リチウム２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。この溶液にシンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え室温で１０分間攪拌し、１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−エトキシ−ブタ−１，３−ジエン２.７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えて室温で５時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却した後、トリフルオロ酢酸３．５ｇの水（２５ｍＬ）溶液を添加し、室温で１時間攪拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え水層をアルカリ性にした後、酢酸エチル１００ｍｌで２回分液抽出して有機層を取得した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。さらに酢酸エチルを減圧留去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。得られた生成物は収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００５８】
また、比較例１として、塩化リチウムを加えなかった以外は、実施例１２と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た場合の結果を、比較例２として、水及び塩化リチウムを加えなかった以外は、実施例１２と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た場合の結果を以下の表に示す。
【００５９】
これらの結果より、リチウム化合物があることにより、生成物の光学純度が向上することがわかる。
【００６０】
【表１】
0003988528.tif 000007
【００６１】
実施例１３
実施例１０と同様にして反応を行った後、この反応液からＴＨＦを減圧留去した後、残留物にトルエン３．６ｍＬ、３６％塩酸０．１３ｇ及び水０．６ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。析出した白色固体を取り出し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に溶解させた。分液して得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。得られた生成物は、収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００６２】
実施例１４
溶媒としてナトリウムベンゾフェノンケチル３ｇを含む脱水ＴＨＦ（和光純薬（株）製）５００ｍｌを１２時間還流し、カールフィシャー水分測定により含水量が＜５ｐｐｍであることを確認したＴＨＦを使用した。
塩化リチウム２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した後、この溶液に１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−エトキシ−ブタ−１，３−ジエン２.７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、即座にシンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えて室温で５時間攪拌した以外は、実施例１０と同様の操作を行った。得られた光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルは収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００６３】
実施例１５
実施例１０において、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬに代えて、（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬをを用いた以外は、実施例１０と同様の操作を行い、相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。得られた生成物は、収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００６４】
実施例１６
実施例１０において、シンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）に代えて、ベンズアルデヒド５３１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１０と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９６％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００６５】
実施例１７
実施例１０において、シンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）に代えて３−フリルアルデヒド４８０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１０と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００６６】
実施例１８
実施例１０において、シンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）に代えて、チオフェン−２−カルボアルデヒド５６１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１０と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率８６％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００６７】
実施例１９
実施例１０において、シンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）に代えて３−（２−フリル）アクロレイン６１１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１０と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９１％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００６８】
実施例２０
実施例１０において、シンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）に代えて、１−デカナール７８１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１０と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率７９％、光学純度９９％ｅｅであった。
【００６９】
実施例２１
実施例１０において、シンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）に代えて４−メトキシシンナムアルデヒド８１１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１０と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率８８％、光学純度９７％ｅｅであった。
【００７０】
実施例２２
実施例１０において、シンナムアルデヒド６６０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）に代えて４−ニトロシンナムアルデヒド８８６ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１０と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率８９％、光学純度９７％ｅｅであった。
【００７１】
実施例２３
実施例１０において、１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−エトキシ−ブタ−１，３−ジエン２.７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に代えて１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−ターシャリーブチル−ブタ−１，３−ジエン３．０３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１０と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９９％、光学純度９９．５％ｅｅであった。
【００７２】
実施例２４
実施例１０において、水１０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）に代えてフェノール５１ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１０と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率８６％、光学純度９１％ｅｅであった。
【００７３】
実施例２５
実施例１０において、水１０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）に代えてペンタフルオロフェノール５１ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１０と同様にして相当する光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを得た。収率９５％、光学純度９８％ｅｅであった。
【００７４】
【発明の効果】
本発明によれば、５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを光学純度高く、高収率で安定的に製造することができる。