(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
難消化性少糖類および／または難消化性糖アルコールと、ミネラルとを含む、胃切除術後の患者への経口投与用ミネラル補給剤。
【請求項２】
難消化性少糖類が、フラクトオリゴ糖、ラフィノース、ガラクトオリゴ糖、およびラクトスクロースからなる群から選択される、請求項１に記載のミネラル補給剤。
【請求項３】
難消化性糖アルコールが、マルチトールである、請求項１に記載のミネラル補給剤。
【請求項４】
ミネラルが、カルシウム、鉄、マグネシウム、リン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のミネラル補給剤。
【請求項５】
ミネラルが、カルシウムおよび／または鉄である、請求項１に記載のミネラル補給剤。
【請求項６】
カルシウム補給剤として用いられる、請求項１に記載のミネラル補給剤。
【請求項７】
鉄分補給剤として用いられる、請求項１に記載のミネラル補給剤。
【請求項８】
胃切除術後症候群の治療または予防に用いられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載のミネラル補給剤。
【請求項９】
胃切除術後症候群が骨代謝障害である、請求項８に記載のミネラル補給剤。
【請求項１０】
胃切除術後症候群が貧血である、請求項８に記載のミネラル補給剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明は胃切除術後の患者へのミネラル補給剤に関し、更に詳細には、胃切除術後症候群の治療剤に関する。
関連技術
複雑な現代社会におけるストレス等の要因による胃潰瘍、あるいは胃癌は代表的な成人病である。胃の疾患で切除手術を行うものは多々あるが、その頻度からみると胃癌と胃潰瘍がそのほとんどを占めている。
ところで胃切除後においては、機械的、代謝的な種々の障害が発生する。例えば胃切除直後あるいは早期にみられるものとして、術後出血、縫合不全、術後膵炎などがあげられる。一方、一定期間経過後発生するものとして、ダンピング症候群、下痢、骨代謝障害、貧血等が代表的なものとしてあげられる。
骨代謝障害は主にカルシウムやビタミンＤの吸収障害により引き起こされるとされている。発生機序は、胃切除による食事量の減少に伴うカルシウムの摂取不足と胃酸分泌の低下によるカルシウムの溶解能力の低下と、これに起因する吸収の減少があげられる。さらに下痢やダンピング症候群などにより、腸管からのカルシウム吸収に必要なビタミンＤの吸収障害が起こり、このため骨から血中へカルシウムが流出するようになり次第に骨病変が進行するものと考えられている。
また、貧血は、胃切除による胃酸塩酸分泌の低下により鉄の吸収が障害され、このため生体中の貯蔵鉄が使い尽くされることに起因すると考えられ、これは鉄欠乏性貧血とも呼ばれる。さらに胃全摘の場合は胃粘膜から分泌されるトランスコバラミンなどの内因子の欠如のため、たとえ摂取した食品中に充分なビタミンＢ12が含まれていても、吸収されないので、肝臓に貯蔵されたビタミンＢ12が減少し結果として無胃性悪性貧血が生じる。
このようなことから胃切除術後の一定期間は十分な治療管理、食事療法が必要とされる。例えば、骨代謝障害患者に対しては、カルシウム含量の多い食品を摂取させたり、ビタミンＤや、カルシトニン製剤を併せて投与する。また、貧血患者に対しては、鉄分含量の多い食品を摂取させたり、あるいは鉄剤、ビタミンＢ１２の投与を行ったりしている。しかし、胃切除術後の効果的なミネラル補給はいまだ報告されておらず、これらの胃切除術後管理は更なる改良の余地を残すものであった。
一方、難消化性少糖類（特にフラクトオリコ糖）が、健常人におけるミネラルの吸収を促進することが報告されている（特開平７−１４５０６４号公報、特開平７−２５２１５６号公報）。
発明の概要
本発明者らは、今般、難消化性少糖類および難消化性糖アルコールが、胃切除術後の患者におけるミネラル（特にカルシウム、鉄）の吸収を極めて促進することを見いだした。胃切除術を施された患者は、健常人と異なり、胃腸における吸収障害が生じているかまたは生じやすい状況にあるといえる。このような状況において、難消化性少糖類および難消化性糖アルコールによりミネラルの吸収促進が図られたこと発明者らにとって意外であった。
即ち、本発明は、胃切除術後の患者にカルシウムや鉄のようなミネラルを効率的に補給する組成物の提供をその目的とする。
また、本発明は、胃切除術後症候群の治療用組成物の提供をその目的とする。
そして、本発明による胃切除術後のミネラル補給用組成物および胃切除術後症候群の治療用組成物は、難消化性少糖類および／または難消化性糖アルコールとミネラルとを含むもの、である。
【図面の簡単な説明】
図１は、試験ラットにおけるカルシウムの見かけの吸収率の変化を示す（実施例１）。異なる添え文字（ａ，ｂ，ｃ）間に有意差（危険率５％未満）が存在する。
図２は、試験ラットにおける大腿骨中のカルシウム含有量を示す（実施例１）。異なる添え文字（ａ，ｂ，ｃ）間に有意差（危険率５％未満）が存在する。
図３は、試験ラットにおけるヘマトクリット値を示す（実施例１）。異なる添え文字（ａ，ｂ，ｃ）間に有意差（危険率５％未満）が存在する。
図４は、試験ラットの血清中の鉄濃度を示す（実施例１）。異なる添え文字（ａ，ｂ，ｃ）間に有意差（危険率５％未満）が存在する。
図５は、試験ラットにおけるヘマトクリット値を示す（実施例２）。異なる添え文字（ａ，ｂ，ｃ）間に有意差（危険率５％未満）が存在する。
図６は、試験ラットにおける大腿骨中のカルシウム含有量を示す（実施例２）。異なる添え文字（ａ，ｂ，ｃ）間に有意差（危険率５％未満）が存在する。
発明の具体的説明
本発明において、「難消化性少糖類」とは、生体の消化酵素で消化されないか、またはほとんど消化されない少糖類を意味する。
本発明において少糖類の糖残基は、２〜６個であることができる。少糖類を構成する単糖は、グルコース、ガラクトース、キシロース、フルクトース、またはこれらの組み合わせであることができる。
難消化性少糖類としては、フラクトオリゴ糖、ラフィノース、スタキオース、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、ラクトスクロースなどが挙げられ、フラクトオリゴ糖が好ましい。このフラクトオリゴ糖は腸内でのビフィズス菌増殖促進作用、整腸作用、難う蝕性等の優れた生理効果を有する。
本発明において、フラクトオリゴ糖は、ショ糖のフルクトース残基にβ１，２結合で１〜３個のフルクトースが結合した糖またはそれらの混合物をいう。フラクトオリゴ糖の例としては、１−ケストース、ニストース、フルクトシルニストース、およびこれらの混合物が挙げられる。
本発明において、ラフィノースはＧａｌα１→６Ｇｌｃα１→２βＦｒｕの三糖を、スタキオースはＧａｌα１→６Ｇａｌα１→６Ｇｌｃα１→２βＦｒｕの四糖を、ラクトスクロースは乳糖のグルコース側にフルクトースをβ１，２結合させた三糖を、それぞれいう。
本発明において、ガラクトオリゴ糖は、乳糖のガラクトース残基にβ１，４あるいはβ１，６などの結合でガラクトース残基が数個（例えば、１〜４個）結合した糖またはそれらの混合物をいう。キシロオリゴ糖とは、キシロースがβ１，４結合で互いに結合したものをいう。
本発明において、「難消化性糖アルコール」とは、生体の消化酵素で消化されないか、またはほとんど消化されない糖アルコールを意味する。
本発明において「糖アルコール」とは、糖類のカルボニル基の還元によって得られる多価アルコールを意味する。
難消化性糖アルコールとしては、マルチトール、エリスリトール、キシリトールが挙げられる。
本発明においては、難消化性少糖類または難消化性糖アルコールを単独で用いてもよいし、難消化性少糖類または難消化性糖アルコールの中から選択される二つ以上を組み合わせて用いてもよい。更に、一以上の難消化性少糖類と一以上の難消化性糖アルコールとを組み合わせて用いてもよい。
本発明において、「ミネラル」とは、カルシウム、鉄、マグネシウム、リン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される栄養素を意味する。
カルシウムは、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウムであることができる。
鉄は、クエン酸第二鉄、鉄のリン酸塩（例えば、ピロリン酸鉄）、塩化鉄、硫酸鉄であることができる。
マグネシウムは、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウムであることができる。
リンは、リン酸（第１，２）ナトリウム、リン酸（第１，２）カリウムであることができる。
カルシウム、鉄、マグネシウム、およびリンは、元素そのものの形態、塩の形態、およびイオンの形態のいずれの形態でミネラル補給用組成物に配合することができる。塩の形態が好ましい。
また、カルシウム、鉄、マグネシウム、およびリンはこれらを多く含有する天然物（例えば、牛骨、ヘム鉄、海草、卵殻等）の形態でミネラル補給用組成物に配合することができる。例えば、牛骨を主にカルシウム、リン、マグネシウムとして、ヘム鉄を主に鉄として、海草を主にカルシウム、マグネシウムとして、卵殻を主にカルシウムとして、それぞれミネラル補給用組成物に配合することができる。
本発明のミネラル補給用組成物が胃切除術後症候群の治療に用いられる場合には、本発明のミネラル補給用組成物はミネラルとして少なくともカルシウムおよび鉄を含有し、好ましくは、カルシウムと、鉄と、マグネシウムおよび／またはリンとを含有する。
ここで、「胃切除術後症候群」とは、骨代謝障害（例えば、骨形成不全）、貧血（例えば、鉄欠乏性貧血）を含む意味で用いられるものとする。
本発明のミネラル補給用組成物がカルシウム補給や骨代謝異常の治療に用いられる場合には、本発明のミネラル補給用組成物はミネラルとして少なくともカルシウムを含有し、好ましくは、カルシウムと、マグネシウムおよび／またはリンとを含有する。
本発明のミネラル補給用組成物が鉄分補給や貧血の治療に用いられる場合には、本発明のミネラル補給用組成物はミネラルとして少なくとも鉄を含有し、好ましくは、鉄と、カルシウムとを含有する。
本発明のミネラル補給用組成物中、カルシウムと難消化性少糖類および／または難消化性糖アルコールとの比率は、１：１〜１：４０（重量比）であるのが好ましく、１：３〜１：２０が特に好ましい。
本発明のミネラル補給用組成物中、鉄と難消化性少糖類および／または難消化性糖アルコールとの比率は、１：５００〜１：５０００（重量比）であるのが好ましく、１：７５０〜１：２５００が特に好ましい。
本発明によれば、カルシウム、鉄、マグネシウム、リン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるミネラルを、難消化性少糖類および／または難消化性糖アルコールとともに、胃切除術後の患者に投与することを含む、胃切除術後症候群の治療法が提供される。なお、本発明において「治療」とは「予防」を含む意味で用いられるものとする。
本発明のミネラル補給用組成物は、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、粉剤、液剤などあらゆる形態とすることができる。本発明による組成物は、そのまま食しても、一般の飲食品に配合された形態で摂取されてもよい。あるいは、本発明による組成物は、調味料、食品添加物等と混合された形態で摂取されてもよい。本発明のミネラル補給用組成物を配合させることができる食材であれば、食材の種類は特に限定されない。また、本発明による組成物に他の医薬活性成分を配合することもできる。
本発明のミネラル補給用組成物の１日あたりの摂取量は、病態あるいは術後の経過時期に応じて適宜決定することができる。通常、胃切除術後の流動食においては、難消化性少糖類または難消化性糖アルコールを２０〜２００ｍｇ／ｋｇ体重程度胃切除術を施された患者に与えるのが好ましい。常食にもどった後は、５０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重程度与えることができる。
実施例
以下、実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
生後５週齢のＳＤ系雄性ラット（日本クレア）を計２８匹購入して、固形飼料（ＭＦ）で１週間予備飼育した後実験に供した。予備飼育終了時の体重を基にして２群に分けて、胃切除手術または偽手術を行った。偽手術とは、開腹して胃切除手術にかかる時間と同時間胃を露出させた後、縫合する手術をいう。
手術日より８日間回復食（対照食）を与え、８日目に胃切除群、偽手術群それぞれにおいて体重を基にして以下に示すような１群７匹の各２群、計４群に分けた。
（１）偽手術を行い、本発明の補給食Ａを含有しない試験食（対照食）を与えた群（偽手術群）
（２）偽手術を行い、本発明の補給食Ａを含有する試験食（本発明の補給食Ａ）を与えた群（偽手術＋本発明の補給食群）
（３）胃切除手術を行い、本発明の補給食Ａを含有しない試験食（対照食）を与えた群（胃切除群）
（４）胃切除手術を行い、本発明の補給食Ａを含有する試験食（本発明の補給食Ａ）を与えた群（胃切除＋本発明の補給食群）。
試験食は１匹当たり１日１５ｇを２９日間与えた。試験食の組成を表１に示す。飼育は室温２２±２℃、１２時間の明暗サイクル（８：００〜２０：００）の飼育室で行い、飲料水（純水）は自由摂取とした。
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試験食による飼育開始４、１１、１８、２５日目より５日間の糞をそれぞれ採取した（それぞれ、第１週目、第２週目、第３週目、第４週目）。また、試験終了時に屠殺し、血液、血清および右大腿骨を採取した。飼料、糞中及び大腿骨中のカルシウムは、灰化後にイオンプラズマ発光分析装置（ＩＣＰＳ−５０００：島津製作所）を用いて測定し、カルシウムの含有量、濃度および吸収率を算出した。また、血液はヘマトクリット管に採取後、ヘマトクリット値を測定した。また、Ｆｅテストワコー（和光純薬製）を用いて血清鉄濃度を測定した。
カルシウムの見かけの吸収率の変化を図１に示す。本発明の補給食を摂取することにより胃切除＋本発明の補給食群でカルシウムの吸収率が胃切除群より高値を示し、偽手術群および偽手術＋本発明の補給食群の値まで回復した。
カルシウムの見かけの吸収率の算出は次の式による。
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また、大腿骨中のカルシウム含有量および濃度を図２に示す。胃切除＋本発明の補給食群が胃切除群より高値を示し、偽手術群の値近くまで改善された。
ヘマトクリット値を、図３に示す。胃切除＋本発明の補給食群が胃切除群より高値を示し、偽手術群および偽手術＋本発明の補給食群のレベルまで回復した。
血清中の鉄濃度について、図４に示す。胃切除＋本発明の補給食群が胃切除群より高値を示し、偽手術群および偽手術＋本発明の補給食群と同等にまで改善された。
このように、本発明の補給食の摂取により胃切除＋本発明の補給食群のカルシウムおよび鉄の吸収率が高まり、胃切除術後症候群である骨形成不全および貧血がほぼ完全に予防できた。
実施例２
実施例１と同様に胃切除手術を行った。手術日より８日目に体重を基にして以下に示すような１群５匹の６群に分けた。
（１）本発明の補給食を含有しない試験食（対照食）を与えた群（対照群）
（２）本発明の補給食Ａを含有する試験食（本発明の補給食Ａ）を与えた群（本発明の補給食Ａ群）
（３）本発明の補給食Ｂを含有する試験食（本発明の補給食Ｂ）を与えた群（本発明の補給食Ｂ群）
（４）本発明の補給食Ｃを含有する試験食（本発明の補給食Ｃ）を与えた群（本発明の補給食Ｃ群）
（５）本発明の補給食Ｄを含有する試験食（本発明の補給食Ｄ）を与えた群（本発明の補給食Ｄ群）
（６）本発明の補給食Ｅを含有する試験食（本発明の補給食Ｅ）を与えた群（本発明の補給食Ｅ群）
試験食の組成を表２に示す。
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飼育は実施例１に記載の条件と同様の条件で行った。試験終了時に右大腿骨を採取し、実施例１と同様の方法でヘマトクリット値、カルシウムの含有量および濃度を測定した。
結果は図５に示すように、ヘマトクリット値については、本発明の各補給食群が対照群より高値を示した。また、図６に示すように、大腿骨中のカルシウム含有量および濃度について本発明の各補給食群が対照群より高値を示した。
このように、本発明の補給食の摂取により本発明の補給食群のカルシウム及および鉄の吸収率が高まり、胃切除術後症候群である骨形成不全および貧血がほぼ完全に予防できた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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