(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003898296.tif 000012
〔式中、Ｒ1は直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、置換基としてヒドロキシ基又はジニトロベンジルオキシ基を有していてもよいアルキル基、置換基としてアルキル基を有していてもよいアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を示し、Ｒ3はニトロ基又はトリフルオロアセチル基を示す〕で表されるピロロピラゾロピリミジン化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1が炭素数１〜１０の直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル基であり；Ｒ2が水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-10のアルキル基、カルボキシル基又はＣ2-11アルコキシカルボニル基である請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項４】
呼吸器疾患用薬である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
次の一般式（２）
【化２】
0003898296.tif 000013
〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、置換基としてヒドロキシ基又はジニトロベンジルオキシ基を有していてもよいアルキル基、置換基としてアルキル基を有していてもよいアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を示し、Ｒ3はニトロ基又はトリフルオロアセチル基を示す〕で表される化合物に、式ＮＨ2−Ｒ1（ここで、Ｒ1は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す〕で表されるアミン類を反応させることを特徴とする次の一般式（１）
【化３】
0003898296.tif 000014
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じものを示す〕で表されるピロロピラゾロピリミジン化合物又はその塩の製造法。
【請求項６】
次の一般式（３）
【化４】
0003898296.tif 000015
〔式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、置換基としてヒドロキシ基又はジニトロベンジルオキシ基を有していてもよいアルキル基、置換基としてアルキル基を有していてもよいアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を示し、Ｒ3はニトロ基又はトリフルオロアセチル基を示す〕で表される化合物又はその互変異性体にハロゲン化剤を反応させて次の一般式（２）
【化５】
0003898296.tif 000016
〔式中、Ｒ2及びＲ3は前記と同じものを示し、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表される化合物とし、これに式ＮＨ2−Ｒ1（ここで、Ｒ1は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す〕で表されるアミン類を反応させることを特徴とする次の一般式（１）
【化６】
0003898296.tif 000017
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じものを示す〕で表されるピロロピラゾロピリミジン化合物又はその塩の製造法。
【請求項７】
次の一般式（６）
【化７】
0003898296.tif 000018
〔式中、Ｚは水酸基又はハロゲン原子を示し、Ｙは水酸基又はハロゲン原子を示し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、置換基としてヒドロキシ基又はジニトロベンジルオキシ基を有していてもよいアルキル基、置換基としてアルキル基を有していてもよいアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を示し、Ｒ3はニトロ基又はトリフルオロアセチル基を示す〕で表されるピラゾロピリミジン化合物、その互変異性体又はそれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、この化合物の製造法及び製造中間体、並びにこの化合物を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
喘息等に代表される呼吸器疾患の予防・治療は、現在、テオフィリンに代表されるキサンチン系気管支拡張剤による気管支拡張が主として行なわれており、その他には、塩酸エフェドリン等のベータ受容体興奮薬を対症的に用いる程度であった。
【０００３】
しかしながら、上記の薬剤は、何れも副作用が大きく、問題であった。しかし、これらの薬剤に代わる優れた薬剤が見出されていないため、やむをえずこれらの薬剤を投与せざるを得なかった。
【０００４】
一方、ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン骨格を有する化合物としては、３−シアノ−５−メチルピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類に優れた血管拡張作用及び気管（支）拡張作用のあることが知られている（特公平６−８８９９９号公報）。しかしながら、この化合物は血圧降下作用などの循環器に対する作用と気管（支）に対する作用の分離が困難であり、気管（支）に対して選択的に作用する薬剤の開発が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、副作用が少なく、呼吸器疾患の予防・治療効果に優れた医薬を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情に鑑み本発明者は、呼吸器疾患の予防・治療に有効な化合物を求めて、合成、スクリーニング等鋭意研究を行なったところ、下記一般式（１）で表される新規化合物又はその塩が、優れた気管（支）拡張作用及び気道収縮抑制作用を有し、かつ、循環器に対する作用が弱いので呼吸器疾患の予防・治療薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、次の一般式（１）
【０００８】
【化８】
0003898296.tif 000002
【０００９】
〔式中、Ｒ1は直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、置換基としてヒドロキシ基又はジニトロベンジルオキシ基を有していてもよいアルキル基、置換基としてアルキル基を有していてもよいアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を示し、Ｒ3はニトロ基又はトリフルオロアセチル基を示す〕
で表されるピロロピラゾロピリミジン化合物又はその塩を提供するものである。
【００１０】
また本発明は上記化合物（１）又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
更に本発明は、上記化合物（１）又はその塩の製造法及び新規な製造中間体を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
上記一般式（１）中、Ｒ1 で示される直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基としては炭素数１〜１０のものが好ましく、炭素数２〜８のものがより好ましく、炭素数３〜７のものが特に好ましい。当該アルキル基のうち、直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられるが、このうち、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、tert−ペンチル基（tert−アミル基）、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基が特に好ましい。また、当該環状アルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられるが、このうちシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が特に好ましい。
【００１３】
Ｒ2 で示されるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子が好ましい。アルキル基としては、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がより好ましい。当該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、このうちメチル基、エチル基、イソプロピル基等が特に好ましい。置換基を有するアルキル基としては、アルコキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、置換基を有していてもよいアミノアルキル基（例えばアミノアルキル基、モノ若しくはジ−アルキルアミノアルキル基、環を構成するヘテロ原子として更に酸素原子若しくは窒素原子を有していてもよい４〜７員の環状アミノ置換アルキル基）、ヒドロキシアルキル基が挙げられ、具体的にはメトキシメチル基、エトキシメチル基、ジニトロベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェノキシメチル基、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、モルホリノメチル基、ピペラジノメチル基、４−メチルピペラジノメチル基、ヒドロキシメチル基等が挙げられる。また置換基を有していてもよいアミノ基としては、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、環状アミノ基（例えば、環を構成するヘテロ原子として更に酸素原子又は窒素原子を有していてもよい４〜７員の環状アミノ基）、ハロゲン原子が置換していてもよいアルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいチオウレイド基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基が挙げられる。ここでハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。また、ウレイド基、チオウレイド基、ヒドラジノ基の置換基としては、Ｒ1 と同様な直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基等が挙げられる。置換基を有していてもよいアミノ基の具体例としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、メタンスルホニルアミノ基、トリフルオロメタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ウレイド基、メチルウレイド基、チオウレイド基、メチルチオウレイド基、ヒドラジノ基、メチルヒドラジノ基等が挙げられる。またアルコキシカルボニル基としては、総炭素数２〜１１のアルコキシカルボニル基が好ましく、総炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基がより好ましい。当該アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。また、アルキルカルバモイル基としては、総炭素数２〜１１のアルキルカルバモイル基が好ましく、総炭素数２〜７のアルキルカルバモイル基がより好ましい。当該アルキルカルバモイル基とし���は、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ3 で示される基は、ニトロ基又はトリフルオロアセチル基であり、このうちニトロ基が更に好ましい。
【００１８】
化合物（１）の具体的な化合物としては、例えば、８−tert−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１）、８−tert−アミル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２）、８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３）、８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４）、８−sec −ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５）、５−アミノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物１９）、５−アミノ−８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２０）、エチル ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２１）、エチル ８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物２２）、８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物２３）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物２４）、８−tert−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−トリフルオロアセチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２５）、８−tert−アミル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−トリフルオロアセチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２６）、８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−トリフルオロアセチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２７）、８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−トリフルオロアセチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２８）、８−sec −ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−トリフルオロアセチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２９）、８−tert−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３７）、８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３８）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３９）、８−tert−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［��，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４０）、５−クロロ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４１）、８−sec−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４２）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メトキシメチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４３）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−エトキシメチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４４）、５−ベンジロキシメチル−８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４５）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５−フェノキシメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４６）、５−アミノメチル−８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４７）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチルアミノメチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４８）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−ジメチルアミノメチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４９）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−モルホリノメチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５０）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５−ピペラジノメチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５１）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−（４−メチルピペラジノメチル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５２）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５３）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチルアミノ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５４）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−エチルアミノ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５５）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５６）、８−sec−ブチル−５−ジエチルアミノ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５７）、８−sec−ブチル−５−シクロプロピルアミノ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５８）、８−sec−ブチル−５−シクロブチルアミノ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ��ン（化合物５９）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５−ピロリジノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６０）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５−ピペリジノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６１）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−モルホリノ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６２）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５−ピペラジノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６３）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メタンスルホニルアミノ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６４）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６５）、５−ベンゼンスルホニルアミノ−８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６６）、５−アセチルアミノ−８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６７）、５−ベンゾイルアミノ−８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６８）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５−ウレイド−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６９）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチルウレイド−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７０）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５−チオウレイド−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７１）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチルチオウレイド−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７２）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−ヒドラジノ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７３）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチルヒドラジノ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７４）、８−sec−ブチル−５−カルバモイル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７５）、エチル ８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ｅ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物７６）、エチル ８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物７７）、エチル ６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物７８）、��チル ６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物７９）、８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８０）、８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８１）、６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８２）、６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８３）、５−アミノ−８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８４）、５−アミノ−８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８５）、５−アミノ−６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８６）、５−アミノ−６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８７）、８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−（２′，４′−ジニトロベンジルオキシメチル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８８）等が例示できる。
【００１９】
また、本発明で用いることのできる塩としては、生理的に許容しうるものであれば特段の限定はされず、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の鉱酸塩、クエン酸、蓚酸、フマール酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸塩、炭酸塩等が好ましく例示できる。
【００２０】
また、本発明化合物（１）は、水和物等の溶媒和物も包含する。
【００２１】
本発明の化合物（１）は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。
【００２２】
【化９】
0003898296.tif 000003
【００２３】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じものを示し、Ｘはハロゲン原子を示す〕
【００２４】
すなわち、あらかじめ置換基（Ｒ2、Ｒ3 ）を導入した化合物（３）又はその互変異性体に、塩化ホスホリル等のハロゲン化剤を反応させてジハロゲン体（２）とし、これにアミン類（ＮＨ2−Ｒ1）を反応させて閉環せしめれば化合物（１）を製造することができる。更に一般式（１）中のＲ1〜Ｒ3 の基を常法により種々の置換基に変換することもできる。また、化合物（３）を化合物（２）に変換した後に、Ｒ2 やＲ3 の置換基を他の置換基に変換し、その後化合物（１）としてもよい。
【００２５】
ここで化合物（３）の互変異性体としては、次の構造のものが挙げられる。
【００２６】
【化１０】
0003898296.tif 000004
【００２７】
〔式中、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じものを示す〕
ここで化合物（３）は、次の方法（１）又は方法（２）により製造することができる。
【００２８】
方法（１）：
【００２９】
【化１１】
0003898296.tif 000005
【００３０】
〔式中、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じものを示す〕
すなわち、アミノピラゾール誘導体（４）とカルボニルラクトン誘導体（５）とをルイス酸等を触媒として縮合させ、必要に応じてアルカリ処理することにより閉環すれば化合物（３）を得ることができる。
【００３１】
方法（２）：
化合物（３）のＲ2 が水酸基である化合物（３−１）は次の反応式に従って製造することができる。
【００３２】
【化１２】
0003898296.tif 000006
【００３３】
〔式中、Ｒ3 は前記と同じものを示し、ＴＢＤＭＳｉは、tert−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す〕
【００３４】
すなわち、ブロモエタノールを、tert−ブチルジメチルシリルクロリドでｔ−ブチルジメチルシリル化した後、ナトリウムエトキシド等のアルカリの存在下、マロン酸ジエチルを縮合させ、次いでこれをアミノピラゾールと反応させれば、Ｒ2 が水酸基である化合物（３）を得ることができる。
【００３５】
化合物（３）にハロゲン化試薬を作用させれば、ジハロゲン体（２）を得ることができる。ここで用いるハロゲン化試薬として特に限定されないが、例えばオキシ塩化リンなどが挙げられる。ハロゲン化試薬は化合物（３）に対して通常１．０〜１０．０モル、好ましくは２．０〜５．０モル用いられる。反応に用いる溶媒は非水溶媒であれば、特に限定されず、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。またハロゲン化試薬が液体の場合、無溶媒で反応を行うことも可能である。反応の進行を促進するために塩基性触媒の使用が可能である。また、窒素気流下反応させて行っても良い。反応温度については溶媒、ハロゲン化試薬、触媒の物性によって異なるが、加熱還流が好ましい。反応の後処理及び精製については一般的な方法に従って行えばよい。ただし、場合によりＲ2、Ｒ3 の分解に留意する必要がある。
なお、Ｒ2 が水酸基である化合物（３）にオキシハロゲン化リンを作用させると、Ｒ2 がハロゲン原子である化合物（２）を得ることができる。
そしてＲ2 及び／又はＲ3 を種々の置換基に変換することもできる。
【００３６】
上記一般式（２）及び（３）の化合物を含む下記一般式（６）
【００３７】
【化１３】
0003898296.tif 000007
【００３８】
〔式中、Ｚは水酸基又はハロゲン原子を示し、Ｙは水酸基又はハロゲン原子を示し、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じ〕
で表されるピラゾロピリミジン誘導体又はその互変異性体は、新規化合物であり、本発明化合物（１）の製造中間体として重要な化合物である。
【００３９】
この化合物（６）においてＺは水酸基又は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示すが、ハロゲン原子の中では塩素原子が好ましい。Ｙは水酸基又は上記のハロゲン原子を示すが、ハロゲン原子の中では塩素原子が好ましい。これらの化合物（６）を例示するならば、例えば、７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル  ６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−カルボキシレート、エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート、エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、７−ブロモ−６−（２−ブロモエチル）−５−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−ｎ−プロピル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−イソプロピル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−シクロプロピル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−ｎ−ブチル−７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−ｔ−ブチル−７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−シクロペンチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、エチル  ５−エチル−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−カルボキシレート、エチル  ６−（２−ヒドロキシエチル）−５−ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−カルボキシレート、エチル  ６−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−カルボキシレート、エチル  ６−（２−ヒドロキシエチル）−５−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−カルボキシレート、エチル  ５−ｎ−ブチル−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−カルボキシレート、エチル  ５−ｔ−ブチル−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−カルボキシレート、エチル  ６−（２−ヒドロキシエチル）−５−シクロペンチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−カルボキシレート、メチル  ６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−カルボキシレート、ｎ−プロピル  ６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−カルボキシレート、ｔ−ブチル  ６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−���ルボキシレート、エチル  ７−ブロモ−６−（２−ブロモエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート、エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート、エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−ｎ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート、エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート、エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート、エチル  ５−ｔ−ブチル−７−クロロ−６−（２−クロロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート、メチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート、ｎ−プロピル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート、ｔ−ブチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート、エチル  ７−ブロモ−６−（２−ブロモエチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、メチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、ｎ−ブチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、ｔ−ブチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート、６−（２−クロロエチル）−５，７−ジクロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−（２′，４′−ジニトロベンジルオキシメチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン等が挙げられる。
【００４０】
本発明化合物（１）は、ジハロゲン体（２）に、アミン類〔ＮＨ2−Ｒ1〕を反応させ閉環せしめた後、所望によりＲ2 及び／又はＲ3 を種々の置換基に変換することにより製造することができる。
【００４１】
ここでアミン類は、ジハロゲン体（２）に対して通常０．１〜１０．０モル、好ましくは１．０〜２．５モル用いられる。反応の縮合剤としては３級有機アミン、無機塩基が用いられ、具体的に例示すればトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウムなどが挙げられる。これらの縮合剤は一般式（２）で表される化合物に対して通常０．５〜３０．０モル、好ましくは２．０〜５．０モル用いられる。また、原料アミンであるＲ1−ＮＨ2 を大過剰用いることにより縮合剤を不要とすることもできる。反応に用いる溶媒は２つの原料を溶解させることのできる非水溶媒であれば、特に限定されず、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。溶媒の使用量は、具体的にはこれら原料化合物に対して５〜１００倍量あればよい。またこれらの溶媒は単独で用いることも可能であるし、２種以上を組み合わせて用いることも可能である。溶媒の選択は、原料化合物及び縮合剤の物性に適合させて行えばよい。本製造法の反応温度については室温〜沸点付近の温度まで何れの温度でも良いが、好ましいのは室温である。本製造法の反応時間は種々の条件により異なるが３０分〜３０日間を要する。反応の後処理と精製法については一般的な方法、例示すれば水によるクエンチ、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等を適切に組み合わせてやればよい。一般式（１）で表される化合物が得られた後に置換基Ｒ2 、Ｒ3 に関しては還元、加水分解等の様々な化学変換を行うことが可能である。
【００４２】
化合物（１）は、極性又は非極性溶媒中で酸と混合する等の常法により塩とすることができる。
かくして得られた化合物（１）又はその塩は、カラムクロマトグラフィーや再結晶などの通常の方法により、精製することができる。
【００４３】
化合物（１）又はその塩は、後記試験例に示すように優れた気管支拡張作用及び気道収縮抑制作用を有し、かつ循環器系に及ぼす作用が弱いので、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎等の呼吸器系疾患治療・予防用の医薬として有用である。
【００４４】
化合物（１）又はその塩はそれ自体で医薬として用いることもできるが、通常医薬として用いられている種々の剤型（組成物）とすることもできる。この様な剤型としては、インハレーション剤、注射剤、経口投与剤、経直腸投与剤等が挙げられる。
【００４５】
これらの剤型の本発明の医薬には、化合物（１）又はその塩以外に通常製剤化のために用いられている任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・分散剤、安定剤、pH調整剤、等張剤等が例示できる。また、本発明の医薬はこれら以外に通常呼吸器疾患の治療や予防で用いられている既知の薬物、例えば、テオフィリン等を含有することも可能である。本発明の医薬は、これらの成分を用いて常法に従って製造することができる。
【００４６】
本発明の医薬の好ましい投与量は、症状、疾病の種類、性別、年齢、体格等によって異なるが、化合物（１）又はその塩として一般的に成人１日あたり１〜１０００mgが好ましく、これを１日一回ないし数回に分けて投与することが好ましい。
【００４７】
【発明の効果】
本発明化合物（１）又はその塩は、優れた気管（支）拡張作用及び気道収縮抑制作用を有し、しかも循環器系に対する作用が弱いので喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎等の呼吸器疾患の予防・治療に有用である。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例を挙げて更に詳細に本発明を説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。但し、化合物６〜１８、及び化合物３０〜３６は、あくまで参考例として記載したものであり、本発明の技術的範囲に属するものではない。
【００４９】
参考例１
３−｛［１−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）エチリデン］アミノ｝ピラゾールの製造：
３−アミノピラゾール０．８３ｇ（１０．００mmol）、２−アセチル−γ−ブチロラクトン１．９２ｇ（１５．００mmol）を乾燥エタノール１２mlに溶解し、これに室温で攪拌しながら、ボロントリフルオリドメタノールコンプレックス０．１mlを加え、続いて同条件下で４時間攪拌した。析出してきた固体を濾取し、エタノールで洗い、風乾し、目的物を１．３４ｇ（収率６９．４％）得た。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
２．４５（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００５１】
参考例２
６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの製造：
３−｛［１−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）エチリデン］アミノ｝ピラゾール１．１７ｇ（６．０４mmol）を水７．５mlに懸濁し、これにトリエチルアミン０．７３ｇ（７．２３mmol）を加え、油浴温１００℃にて２時間攪拌した。その後、氷−水で冷却し、攪拌しながら濃塩酸を加え、pH２付近とし（固体析出）、更に飽和重曹水を加えてpH４付近とした。不溶固体を濾取し、水で数回洗い、風乾し、目的物を１．０６ｇ（収率９０．６％）得た。
【００５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ）
２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【００５３】
参考例３
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン５．３０ｇ（２７．４６mmol）にトリエチルアミン８．５ml（ｄ＝０．７２６，６１．１０mmol）を加え、これに氷冷、窒素雰囲気下攪拌しながらオキシ塩化リン８．５ml（ｄ＝１．６４５，９１．１９mmol）を２分要し滴下し、続いて油浴温１００℃にて１時間攪拌した。その後氷−水で冷却し、反応液をクロロホルム１００mlに溶かし、氷−水５００mlに注いだ。よく振とう後、クロロホルム層を分離し、水層は更にクロロホルムで抽出し（１００ml×２）、全クロロホルム層は合わせて硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的物を３．７８ｇ（収率５９．８％）得た。
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
２．７１（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００５５】
実施例１
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
濃硫酸４６mlに氷−水−塩系で冷却下、窒素雰囲気下攪拌しながら９０％硝酸２３mlを３分３０秒要して滴下し、続いて−５℃付近で攪拌しながら７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン５．０ｇ（２１．７４mmol）を固体のまま少しずつ１０分３０秒要して加え、−５〜５℃で５時間攪拌した。その後氷−水８００mlに反応液を注ぎ、約４５分攪拌し、析出してきた固体を濾取し、水で数回洗い、風乾し、目的物を５．６５ｇ（収率９４．５％）得た。
【００５６】
ｍ．ｐ．
１７２．１〜１７４．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、cm-1）
１６２０，１５０２，１４８１，１４０３，１３８３，１３１５，１２１３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
２．９１（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ）
【００５７】
実施例２
化合物１（Ｒ1：tert−ブチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：ニトロ）の製造：
８−tert−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．７５ｇ（６．３６mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド１８mlに溶解し、これにtert−ブチルアミン０．９３ｇ（１２．７２mmol）、トリエチルアミン１．６１ｇ（１５．９４mmol）を順次加え室温で６時間攪拌した。その後反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１５０ml×２）。全酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、エタノールより再結晶し、目的物を０．７８ｇ（収率４４．６％）得た。
【００５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．７１（９Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）
【００５９】
実施例３
化合物２（Ｒ1：tert−アミル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：ニトロ）の製造：
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとtert−アミルアミンより実施例２と同様に化合物２を収率３７．８％で得た。
【００６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６４（６Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）
【００６１】
実施例４
化合物３（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：ニトロ）：
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとシクロペンチルアミンより実施例２と同様に化合物３を収率８２．９％で得た。
【００６２】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６２６，１６１７，１４９２，１３９４，１２３４，１１９６
ｍ．ｐ．
２２８〜２３４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．６０〜１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９０〜２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ）
【００６３】
実施例５
化合物４（Ｒ1：シクロヘキシル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：ニトロ）の製造：
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとシクロヘキシルアミンより実施例２と同様に化合物４を収率７６．６％で得た。
【００６４】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６２２，１６１３，１４９１，１４５４，１４４１，１３９７，１２４５，１２３１，１１９９
ｍ．ｐ．
２５６．８〜２５８．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．００〜１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３５〜２．００（９Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．１５〜５．３５（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ）
【００６５】
実施例６
化合物５（Ｒ1：sec −ブチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：ニトロ）の製造：
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとsec−ブチルアミンより実施例２と同様に化合物５を収率７４．３％で得た。
【００６６】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６２６，１６１４，１４８８，１４４３，１３９７，１２２９，１２００，１１８０
ｍ．ｐ．
２５７．９〜２６０．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５５〜１．７５（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７３〜３．９５（２Ｈ，ｍ），５．５０〜５．６８（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ）
【００６７】
実施例７
化合物６（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：アミノ）の製造：
化合物３を０．２８７ｇ秤取り、これに無水塩化スズ（ＩＩ）０．９５ｇ及び乾燥エタノール２mlを加え、窒素雰囲気下７０〜８０℃で１時間５０分撹拌した。氷水で冷却し、水冷撹拌下酢酸エチル２０mlと飽和重層水３０mlをそそぎ込み、不溶物を除去し酢酸エチルで数回洗浄し、濾液と合わせ酢酸エチル層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層をすべて合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を溜去し、残渣を酢酸エチルより再結晶し、化合物６を０．１１４ｇ（収率４４．４％）得た。
【００６８】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
３３７８，１５７８，１５６１，１３３２
ｍ．ｐ．
１３４〜１３４．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．５５〜１．８０（６Ｈ，ｍ），１．８０〜２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．８８〜６．０５（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ）
【００６９】
実施例８
化合物７（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：アセチルアミノ）の製造：
化合物３を０．２０ｇ秤取り、酢酸１．８mlに溶かし、還元鉄０．１３ｇを個体のまま一度に加え、続いて窒素雰囲気下、１００℃で１時間３０分加熱撹拌した。その後酢酸を溜去し、残渣にクロロホルム１０mlを加え、これを飽和重曹水３０mlに注いだ。不溶物を濾去し濾液のクロロホルム層を分離した。水層は更にクロロホルムで抽出し、全クロロホルム層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を溜去し、化合物７を０．２０ｇ（収率９５．２％）得た。
【００７０】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
３２３４，１６３３，１５８２，１５５８，１５３０，１３２９，１２５０，１１６６
ｍ．ｐ．
２３３〜２３４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．６０〜１．８０（６Ｈ，ｍ），１．８５〜２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．９３〜６．１０（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）
【００７１】
実施例９
化合物８（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：トリフルオロメタンスルホニルアミノ）の製造：
化合物６  ０．１ｇを２mlの乾燥塩化メチレンに溶かし、氷水冷下窒素雰囲気で、撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．１３ｇを２mlの乾燥塩化メチレンに溶かしたものを滴下し、このまま２５分間撹拌を続けた。クロロホルム−冷飽和重曹水に注ぎ、クロロホルム層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→１００：１）で精製し、化合物８を０．１３ｇ（収率８６．７％）得た。
【００７２】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６３６，１３００，１２０３，１１６３
ｍ．ｐ．
１７８〜１７９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．６２〜１．８７（６Ｈ，ｍ），１．９０〜２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．９５〜６．１０（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）
【００７３】
実施例１０
化合物９（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：トリフルオロアセチルアミノ）の製造：
化合物６  ０．２５７ｇを４．５mlの乾燥ピリジンに溶かし、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸無水物の０．４２mlを滴下し、このまま１時間１０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０mlに溶解させ、これを水３０mlに注いだ。飽和重曹水でアルカリ性にした後、クロロホルム層を分離した。硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去した。残渣を酢酸エチルより再結晶し化合物９を０．１２９ｇ（収率３６．５％）得た。
【００７４】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１７０２，１６２８，１６０５，１３１８，１３０７，１２０９，１１９２，１１５４
ｍ．ｐ．
１７５〜１７６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．６０〜１．８５（６Ｈ，ｍ），１．８５〜２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．９０〜６．０８（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ）
【００７５】
実施例１１
化合物１０（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：メタンスルホニルアミノ）の製造：
０．１４ｇの化合物６を２mlの乾燥塩化メチレンに溶かし、氷冷窒素雰囲気下、撹拌しながら、トリエチルアミン０．２mlを加え、更にメタンスルホニルクロリド７５mgの２ml乾燥塩化メチレン溶液を滴下した。氷冷窒素雰囲気下で３０分撹拌しクロロホルム５ml、冷水３０mlに注ぎ、クロロホルム層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製しエタノールより再結晶して、化合物１０を０．１０５ｇ（収率５８．３％）得た。
【００７６】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６１８，１５９５，１５４２，１３２３，１１４９
ｍ．ｐ．
１７２〜１７４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．６０〜１．８５（６Ｈ，ｍ），１．８５〜２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．９０〜６．０５（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
【００７７】
実施例１２
化合物１２（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：エチルオキサリルアミノ）の製造：
０．２５７ｇの化合物６を４mlの乾燥塩化メチレンに溶かし、氷冷窒素雰囲気下、撹拌しながら、トリエチルアミン０．３７mlを加え、更にエチルオキサリルクロリド１６４mgの２ml乾燥塩化メチレン溶液を滴下した。氷冷窒素雰囲気下で６０分撹拌しクロロホルム１０ml、冷水５０mlに注ぎ、クロロホルム層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製しエタノールより再結晶して、化合物１２を０．２７１ｇ（収率７５．９％）得た。
【００７８】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
３４００，１７６４，１７０２，１６２５，１６０９，１５０４
ｍ．ｐ．
１８５〜１８６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６０〜１．８５（６Ｈ，ｍ），１．８５〜２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９０〜６．０６（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００７９】
実施例１３
化合物１１（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：オキサリルアミノ）の製造：
化合物１２の０．３４ｇをメタノール６．８mlに懸濁し、これに氷冷窒素雰囲気下撹拌しながら１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１．３mlを加え、氷冷窒素雰囲気下撹拌を１時間続けた。更に、水６mlを加え、室温で８時間３０分撹拌した。メタノール２０mlを加え撹拌した後、不溶物を濾取し乾燥させ３００mlの熱エタノールに溶解させ濾過し、溶媒を留去した後エタノール１５mlを加え、更に１Ｎ−塩化水素水溶液を加えてｐＨを３付近とした。析出固体を濾取し、乾燥させて化合物１１を０．１７ｇ（収率５４．８％）得た。
【００８０】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
３２３５，２８００〜２３５０，１６８１，１６２５，１５４７，１４９６，１３４６，１２９６，１１７３
ｍ．ｐ．
２５５〜２５５．５℃
【００８１】
実施例１４
化合物１３（Ｒ1：tert−ブチル、Ｒ2 ：メチル、Ｒ3：Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）カルボキサミド）の製造：
後記実施例に記載の化合物３４を３８０mg秤取り、乾燥ＤＭＦ３mlを加え、これに２８０mgの１，１′−カルボニルジイミダゾールを加え、９０℃で３０分撹拌し、結晶が溶解した状態で５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール１７０mgを加えた。更に９０℃で３時間撹拌を行い、その後反応液を０℃に冷却し、水を加えた後、濃塩酸にて、酸性にした。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて反応液を中和し、析出した結晶を濾取し乾燥させた。この結晶をクロロホルムで洗浄し、更に乾燥させ、化合物１３を１８０mg得た。（収率３８．２％）
【００８２】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６６７，１５８０，１５０２，１３０３，１２０１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１１．５９（１Ｈ，ｓ），１５．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００８３】
実施例１５
化合物１４（Ｒ1：tert−アミル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）カルボキサミド）の製造：
後記実施例に記載の化合物３５  ４００mgより、実施例１４と同様に化合物１４を２８０mg（収率６０．０％）得た。
【００８４】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６６６，１５７８，１５０１，１２９７，１２００
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７（６Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｓ），１５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００８５】
実施例１６
化合物１５（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：１Ｈ−テトラゾール−５−イル）の製造：
３−シアノ−８−シクロペンチル−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．６２ｇ、アジ化ナトリウム０．４５ｇ，酢酸アンモニウム０．５１ｇに乾燥ＤＭＦ２１mlを加え、窒素雰囲気下１６０℃で９時間撹拌した。途中適宜アジ化ナトリウム０．４５ｇと酢酸アンモニウム０．５１ｇを加えた。氷水冷下撹拌しながら水３０mlを加え、濃塩酸を加えｐＨを１とした後、飽和重曹水でｐＨ４〜５にした。クロロホルムで抽出し乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝１０：０→３０：１）で精製し、化合物１５を０．５４ｇ（収率２８．７％）得た。
【００８６】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６２５，１５８１，１３２２，１２５９，１２０１
ｍ．ｐ．
２６６．５℃〜２６７．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．６０〜１．８５（６Ｈ，ｍ），１．８５〜２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８０〜６．００（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ）
【００８７】
実施例１７
化合物１６（Ｒ1：tert−ブチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：１Ｈ−テトラゾール−５−イル）の製造：
８−tert−ブチル−３−シアノ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．３８ｇより実施例１６と同様にして化合物１６を０．４２ｇ（収率２６．１％）得た。
【００８８】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６２７，１５６０，１２４５，１１９６
ｍ．ｐ．
２７０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：ＤＭＳＯ−ｄ6＝４：１，ｐｐｍ）
１．７５（９Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ）
【００８９】
実施例１８
化合物１７（Ｒ1：tert−アミル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：１Ｈ−テトラゾール−５−イル）の製造：
８−tert−アミル−３−シアノ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．４０ｇより実施例１６と同様にして化合物１７を０．４６ｇ（収率２８．４％）得た。
【００９０】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６３３，１５６９，１２５６，１１８６
ｍ．ｐ．
２４６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６４（６Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）
【００９１】
実施例１９
化合物１８（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：カルボキサミド）の製造：
３−シアノ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．５３ｇにエタノール２mlを加え、更に水２mlに溶解させた水酸化ナトリウム０．５８ｇを加え、窒素雰囲気下８時間加熱還流した。冷却後、水３０mlを加え、不溶固体を濾取し、風乾して化合物１８を０．３３ｇ（収率５７．９％）得た。
【００９２】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
３３３４，３１３５，１６５６，１６１６，１５９０，１５１８，１４６５，１３３０，１２５９，１１９６
ｍ．ｐ．
２８０℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．５８〜１．８５（６Ｈ，ｍ），１．８５〜２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８５〜６．００（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）
【００９３】
実施例２０
化合物１９（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：アミノ、Ｒ3：ニトロ）の製造：
後記実施例に記載の化合物２３の１．２ｇを１８mlの乾燥アセトンに懸濁させ、氷冷窒素雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン０．６５mlを加えた。続いてクロロ炭酸エチル０．４７ｇを２mlの乾燥アセトンに溶解させ、滴下し１時間攪拌した。このままの条件下でアジ化ナトリウム０．５４ｇを水２mlに溶かして滴下し１時間撹拌を続けた後、２時間放置した。この反応物を水２００mlに注ぎ、不溶物を濾取し、水で洗った。これをトルエン２５mlに懸濁させ１２５℃で４時間加熱撹拌した。これを氷水で冷却後、クロロホルム１２０mlを加え溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０→１００：１）で精製し濃縮した。残渣をクロロホルム１００mlに溶解させ、１Ｎ−塩酸で抽出した。塩酸層は重曹にてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出し化合物１９を０．７４ｇ（収率６７．９％）得た。
【００９４】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
３４８７，３３１０，３２１０，１６２４，１５８３，１４００，１２５８，１２１４
ｍ．ｐ．
２７９〜２８０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．６０〜１．８５（６Ｈ，ｍ），１．８５〜２．０５（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．６０〜５．８０（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）
【００９５】
実施例２１
化合物２０（Ｒ1：sec−ブチル、Ｒ2：アミノ、Ｒ3：ニトロ）の製造：
後記実施例に記載の化合物２４を原料として、実施例２０と同様の操作で化合物２０を製造した。収率４５．８％
【００９６】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６４０，１６２５，１５８０，１３９９，１２５６
ｍ．ｐ．
２０１．５〜２０３．１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４５〜１．７５（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）
【００９７】
参考例４
エチル（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）グリオキシレートの製造：
モレキャラーシーブス乾燥済エタノール５００mlに金属ナトリウム２５．８０ｇを加えて溶解させた。次いで、蓚酸ジエチル１４８．２１ｇを加え、反応系を−１５〜−１０℃に冷却した。この温度を保ちながらγ−ブチロラクトン８８．７９ｇのエタノール６０ml溶液を滴下し、２時間攪拌を行った後、室温で１６時間攪拌を行った。反応液は氷水１Ｌにあけ、濃塩酸でpH＝４〜５に調整し、クロロホルム抽出を行った。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥を行い、溶媒を減圧留去した。ここで得られた粗生成物を減圧蒸留し、１５０〜１６０℃（５〜６mmHg）の留分を目的物として得た。微黄色液体１５６．２１ｇ。収率８３．１％。
【００９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１０．９２（１Ｈ，ｂｒ）
【００９９】
実施例２２
エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートの製造：
３−アミノピラゾール８．１２ｇ（９７．７０mmol）の３２ml酢酸溶液に室温で攪拌しながら合成ゼオライトＡ−４パウダー８．１２ｇを加え、更に氷冷攪拌下、参考例４で得たエチル（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）グリオキシレート８．１９ｇ（９７．７８mmol）の４０ml酢酸溶液を２分要し滴下し、続いて室温で４時間攪拌した。その後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム１５０mlに溶解し、水７００mlに注ぎ、よく振とう後クロロホルム層を分離し、水層は更にクロロホルムで抽出し（１５０ml×２）、全クロロホルム層は合わせて硫酸ナトリウム乾燥後溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、精製しエチル  ６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−５−カルボキシレートを５．３６ｇ得た。これにオキシ塩化リン７ml（ｄ＝１．６４５，７５．１０mmol）を加え、窒素雰囲気下、油浴温１００℃で４０分攪拌し、続いて室温付近まで冷却し、これにトリエチルアミン７ml（ｄ＝０．７２６，５０．３２mmol）を加えて、油浴温１００℃で３０分攪拌した。その後氷−水で冷却し、クロロホルム１００mlを加えて、氷−水６００mlに注ぎ、よく振とう後にクロロホルム層を分離し、水層は更にクロロホルムで抽出し（１００ml×２）、全クロロホルム層は合わせて、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートを３．６０ｇ得た。無水酢酸１４．２mlに氷冷攪拌下９０％硝酸１．６０ml、濃硫酸１滴を順次加え、続いて−１０℃に冷却した。これにエチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート３．６０ｇの４．３０ml無水酢酸溶液を−５〜０℃に保ちながら滴下した。同条件下で２０分攪拌した後、氷−水３００mlに注ぎ、酢酸エチル４００mlで抽出した。有機層を飽和重曹水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５、クロロホルム）に付し、目的物を２．４９ｇ（収率７．６％）得た。
【０１００】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ）
【０１０１】
実施例２３
エチル  ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートの製造（化合物２１）（その１）：
エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート１．１６ｇ（３．４８mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド１２mlに溶解し、シクロペンチルアミン２．４ml（ｄ＝０．８６３，２４．３２mmol）を加え、室温で４時間攪拌した。その後、反応液を氷−水に注ぎ、不溶固体を濾取し、水で洗い、風乾し、目的物を１．１５ｇ（収率９５．７％）得た。
【０１０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５〜１．９０（６Ｈ，ｍ），１．９５〜２．１５（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８５〜６．０５（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ）
【０１０３】
実施例２４
化合物２１（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：エトキシカルボニル、Ｒ3：ニトロ）の製造（その２）：
エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート３．６ｇを乾燥ＤＭＦ４８mlに溶解させ、窒素雰囲気下室温で撹拌しながら、シクロペンチルアミン７．３mlを加え１時間２０分撹拌した。反応物を氷水２５０mlに注ぎ、不溶物を濾取し、風乾してエチル  ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートを３．２０ｇ（収率８５．３％）得た。この１．１６ｇを、濃硫酸７．８mlと９０％硝酸３．９mlを混合して調整した混酸に−５〜０℃で撹拌しながら少しずつ加えた。５分間同条件下で攪拌した後反応液を氷水２００mlに注ぎ、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層は、硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し化合物２１を０．７６ｇ（収率５７．０％）得た。
【０１０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５〜１．９０（６Ｈ，ｍ），１．９５〜２．１５（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８５〜６．０５（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ）
【０１０５】
実施例２５
化合物２２（Ｒ1：sec−ブチル、Ｒ2：エトキシカルボニル、Ｒ3：ニトロ）の製造：
エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートとsec−ブチルアミンより、実施例２３と同様に化合物２２を得た。（収率９０．１％）
【０１０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６４〜１．８０（２Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８２〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｓ、Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ）
【０１０７】
実施例２６
化合物２３（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：カルボキシル、Ｒ3：ニトロ）の製造：
化合物２１の２．０５ｇをテトラヒドロフラン３０ml、メタノール１０mlに懸濁し、氷水冷下０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０mlを滴下し１５分放置し、更に０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０mlを滴下した。氷水冷下１５分放置し５分間超音波処理をして濃硫酸を加えｐＨを３にした。水２００mlを加えて不溶物を濾取し水洗し乾燥させて化合物２３を１．２１ｇ（収率６４．２％）得た。
【０１０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．５０〜２．００（８Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ）
【０１０９】
実施例２７
化合物２４（Ｒ1：sec−ブチル、Ｒ2：カルボキシル、Ｒ3：ニトロ）の製造：
実施例２６と同様に化合物２２を処理して、化合物２４を得た。（収率８５．７％）
【０１１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５０〜１．８０（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８０〜４．０４（２Ｈ，ｍ），５．４５〜５．６５（１Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｓ），１３．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１１】
実施例２８
化合物２５（Ｒ1：tert−ブチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：トリフルオロアセチル）の製造：
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン５００mg（２．１７mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド９mlに溶解し、これにtert−ブチルアミン１９１mg（２．６１mmol）、トリエチルアミン６６０mg（６．５３mmol）を順次加え、室温で１７２時間攪拌した。反応液を水５０mlに注ぎ、数分攪拌した後、クロロホルムで抽出した（１０ml×４）。全クロロホルム層を合わせ、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去した。
残渣を酢酸エチル２０mlに溶解し、飽和食塩水で洗い（５０ml×６）、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝８：２）に付し、８−tert−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを０．２４ｇ（収率４７．９％）得た。
【０１１２】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１５９３，１５５８，１４９８，１３１３，１２５０，１２０９，７４９
ｍ．ｐ．
１４３．５〜１４５．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．７３（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
【０１１３】
この８−tert−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．２４ｇを乾燥塩化メチレン２．５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸無水物０．３mlを加え７時間撹拌した。反応液をクロロホルム１０mlと水５０mlに注ぎ、飽和重曹水でアルカリ性にし、有機層を分離した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、エタノールから再結晶し、化合物２５を０．２０ｇ（収率５８．５％）得た。
【０１１４】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６７２，１５９６，１５８３，１５０３，１２２２，１１８４，１１５７，１１２３，８８３，７３０
ｍ．ｐ．
２０１．９〜２０３．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．７２（９Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ）
【０１１５】
実施例２９
化合物２６（Ｒ1：tert−アミル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：トリフルオロアセチル）の製造：
実施例２８と同様に７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとtert−アミルアミンより製造した８−tert−アミル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから化合物２６を得た。（収率４３．０％）
【０１１６】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６７１，１５８４，１５０１，１２２２，１１８５，１１５５，１１２２，８８２
ｍ．ｐ．
１４７．３〜１４８．８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６５（６Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
【０１１７】
実施例３０
化合物２７（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：トリフルオロアセチル）の製造：
実施例２８と同様に７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとシクロペンチルアミンより製造した８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから化合物２７を得た。（収率８５．０％）
【０１１８】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６７８，１６２６，１１９３，１１２７，８８５
ｍ．ｐ．
１６０．１〜１６３．３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．５８〜１．８８（６Ｈ，ｍ），１．８８〜２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．７３〜５．９５（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
【０１１９】
実施例３１
化合物２８（Ｒ1：シクロヘキシル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：トリフルオロアセチル）の製造：
実施例２８と同様に７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとシクロヘキシルアミンより製造した８−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから化合物２８を得た。（収率１８．１％）
【０１２０】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６７７，１６２４，１６０１，１５１５，１５０８，１２４１，１１９１，１１７５，１１２９
ｍ．ｐ．
１５６．０〜１５８．２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．００〜１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３０〜２．００（９Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．２２〜５．３８（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
【０１２１】
実施例３２
化合物２９（Ｒ1：sec −ブチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：トリフルオロアセチル）の製造：
実施例２８と同様に７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとsec−ブチルアミンより製造した８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから化合物２９を得た。（収率５８．５％）
【０１２２】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６７５，１６３０，１６００，１５１５，１２４５，１２２５，１１８０，１１５５，１１２５，８８０，７７５，７２５
ｍ．ｐ．
１６９．９〜１７１．３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５５〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．７０〜３．９５（２Ｈ，ｍ），５．５０〜５．６８（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）
【０１２３】
実施例３３
エチル  ６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−カルボキシレートの製造：
エチル  ３−アミノピラゾール−４−カルボキシレート１．５５ｇ（１０．００mmol）、α−アセチル−γ−ブチロラクトン１．９２ｇ（１５．００mmol）に乾燥エタノール２mlを加え、これに窒素雰囲気下室温で攪拌しながらボロントリフルオリドメタノールコンプレックス０．１mlを加え、続いて同条件下１５分間攪拌し、２時間３５分放置した。その後エタノールを加え、不溶固体を濾取し、エタノールで洗い、風乾した。得られた固体を水１０．５mlに懸濁し、これにトリエチルアミン１．０３ｇ（１０．２mmol）を加え、油浴温１００℃で３時間攪拌した。その後氷−水で冷却し、攪拌しながら濃塩酸を加えpH４付近とした（固体析出）。これにクロロホルムと水を加え、よく振とうした後、クロロホルム層を分離し、水層はクロロホルムにて更に抽出した。全クロロホルム層は合わせて、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、クロロホルム：メタノール＝１００：１）に付し、目的物を２．１１ｇ（収率７９．６％）得た。
【０１２４】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
３４９１，３３０１，１６９５，１６６６，１５８０，１２３３，１２１５，１０３５，７７８
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１２５】
実施例３４
エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの製造：
エチル  ６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−３−カルボキシレート０．３４ｇ（１．２８mmol）にオキシ塩化リン０．４ml（ｄ＝１．６４５，４．２９mmol）、トリエチルアミン０．３６ml（ｄ＝０．７２６，２．５９mmol）を順次加え、続いて窒素雰囲気下油浴温１００℃で２時間１５分攪拌した。その後氷−水で冷却し、クロロホルム１０mlに溶解し、これを水３０mlに注いだ。飽和重曹水にてpH６付近とし、よく振とうした後有機層を分離し、水層は更にクロロホルムで抽出し（１０ml×２）、全クロロホルム層は合わせて硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラククロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的物を０．３３ｇ（収率８４．６％）得た。
【０１２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）
【０１２７】
実施例３５
エチル  ８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５−メチル−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの製造（化合物３０）：
エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート０．１２ｇ（０．４０mmol）の１．６ml乾燥ジメチルホルムアミド溶液に、シクロペンチルアミン０．０４ｇ（０．４７mmol）、トリエチルアミン０．１２ｇ（１．１９mmol）を順次加え、室温で１７時間３０分攪拌した。その後、反応液を水５０mlに注ぎ、クロロホルムにて抽出（１０ml×３）し、全クロロホルム層は合わせて、硫酸ナトリウム乾燥後溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的物を０．１０ｇ（収率８０．０％）得た。
【０１２８】
ｍ．ｐ．
１７８〜１８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６８８，１６１０，１５１４，１４５９，１３１３，１２９５，１１８０，１１１０，７７６
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０〜１．８５（６Ｈ，ｍ），１．８５〜２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８５〜６．００（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ）
【０１２９】
実施例３６
化合物３１（Ｒ1：tert−ブチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：エトキシカルボニル）の製造：
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−エトキシカルボニル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１ｇとtert−ブチルアミン３．２mlより、実施例３５と同様の方法で化合物３１を０．５７ｇ（収率５７％）得た。
【０１３０】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１７０８，１６００，１５７０，１１７６
ｍ．ｐ．
１６４〜１６５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６９（９Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）
【０１３１】
実施例３７
化合物３２（Ｒ1：tert−アミル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：エトキシカルボニル）の製造：
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−エトキシカルボニル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．４５ｇとtert−アミルアミン５mlより、実施例３５と同様の方法で化合物３２を０．８９ｇ（収率５８．９％）得た。
【０１３２】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１７０５，１６００，１５０７，１１７４
ｍ．ｐ．
１３７〜１３９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６３（６Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）
【０１３３】
実施例３８
化合物３３（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：カルボキシル）の製造：
化合物３０の０．９０ｇをエタノール１３mlに懸濁し、これに水酸化ナトリウム０．８４ｇを水６．５mlに溶かしたものを加え、窒素雰囲気下１００℃で３０分加熱撹拌した。氷水で冷却し、撹拌しながら水１３mlを加え、１Ｎ−塩酸を加えてｐＨを２にし、更に飽和重曹水を加えｐＨを３〜４にした。不溶固体を濾取し、水洗風乾し化合物３３を０．７５ｇ（収率９１．５％）得た。
【０１３４】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１７２３，１６１０，１５１６，１３０１，１２０２，１１９１，７７８
ｍ．ｐ．
２３０〜２３０．５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．６０〜１．８８（６Ｈ，ｍ），１．８８〜２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．７８〜５．９５（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
【０１３５】
実施例３９
化合物３４（Ｒ1：tert−ブチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：カルボキシル）の製造：
実施例３８と同様に、化合物３１の０．７０ｇを処理し、化合物３４を０．６４ｇ（定量的）得た。
【０１３６】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１７１８，１５８４，１５０８，１２０３
ｍ．ｐ．
２５８〜２５９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．６７（９Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
【０１３７】
実施例４０
化合物３５（Ｒ1：tert−アミル、Ｒ2：メチル、Ｒ3：カルボキシル）の製造：
実施例３８と同様に、化合物３２の０．５ｇを処理し、化合物３５を０．４１ｇ（収率８９．７％）得た。
【０１３８】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１７２３，１５７８，１５０４，１１８６
ｍ．ｐ．
２３９〜２４０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７３（６Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ）
【０１３９】
実施例４１
化合物３６（Ｒ1：シクロペンチル、Ｒ2：メチル、Ｒ3 ：Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）カルボキサミド）の製造：
化合物３３の０．２８６ｇを乾燥ＤＭＦ２mlに懸濁させ、窒素雰囲気下室温にて撹拌しながら１，１’−カルボニルジイミダゾール０．２０ｇを固体のまま加え、室温で１５分、９０℃で４０分撹拌した。この反応液に５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール０．１２ｇを加え、１時間３０分撹拌した。氷水で冷却し、水１０mlを加え、撹拌しながら１Ｎ−塩酸を加え、ｐＨを１にし、続いて飽和重曹水を加えｐＨを４にした。不溶固体を濾取し水洗風乾して化合物３６を０．３１５ｇ（収率８９．２％）得た。
【０１４０】
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６７６，１６０５，１５４３，１５０８，１２９７，１２００，１１８６，７６４
ｍ．ｐ．
２９３〜２９６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．６８〜１．８８（６Ｈ，ｍ），１．９０〜２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．８０〜５．９５（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ）
【０１４１】
参考例５
１−ブロモ−２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエタンの製造：
モレキュラーシーブス乾燥済みアセトニトリル４０mlにｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３．５０ｇ、イミダゾール４．００ｇを加え、室温にて１０分間攪拌を行った。ここに、２−ブロモエタノール２．６４ｇを加え、室温で更に６時間攪拌を行った。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥を行った後、溶媒を減圧留去、ここで得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に供し、目的物を４．４０ｇ（収率８７．０％）得た。
【０１４２】
無色液体
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
−０．１０（６Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
【０１４３】
参考例６
２−（２−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）マロン酸ジエチルの製造：
モレキュラーシーブス乾燥済みエタノール１．７０Ｌに金属ナトリウム２２．９０ｇを溶解させ、マロン酸ジエチル１３１．０ｇ、参考例５の化合物を２３０ｇ加え、加熱還流下１晩攪拌を行った。溶媒をあらかた減圧留去した後少々エーテルを加え、析出している結晶を濾別、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ヘキサンのみ→ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に供し目的物を２３４．４２ｇ（収率８９．９％）得た。
【０１４４】
無色液体
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５４〜３．６６（３Ｈ，ｍ），４．１７（４Ｈ，ｍ）
【０１４５】
参考例７
５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの製造：
モレキュラーシーブス乾燥済みエタノール１２００mlに金属ナトリウム６．７２ｇを溶解した後、参考例６の化合物６４．０ｇ、３−アミノピラゾール１２．１２ｇを加え、加熱還流下３日間攪拌を行った。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え溶解させた。水層はエーテルで３回洗浄を行った。水層を０℃に冷やし、１Ｎ塩酸にてｐＨ＝５．０に調整し、ここで析出した結晶を濾取した。この結晶にメタノール２００ml、濃塩酸３滴を加え、溶媒を水分とともに減圧留去、メタノール／エーテル系より結晶を析出させ、目的物を２１．３８ｇ（収率７６．８％）得た。
【０１４６】
淡褐色結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
【０１４７】
参考例８
６−（２−クロロエチル）−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン１２．４５ｇにオキシ塩化リン１００ml、トリエチルアミン１３．００ｇを加え、加熱還流下、２時間攪拌を行った。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去後、残渣を氷−水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗した後、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的物を１０．８６ｇ（収率６８．０％）得た。
【０１４８】
淡褐色結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１４９】
実施例４２
６−（２−クロロエチル）−５，７−ジクロロ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
濃硫酸１００mlを氷冷下０℃に冷却し、ここに温度が上がらぬように徐々に９０％硝酸５０mlを加えていった。しばらく攪拌した後に参考例８の化合物１３．８０ｇを結晶のままやはり温度が上がらぬように徐々に加え、０℃のまま４時間攪拌を行った。ＴＬＣ上で原料スポットが消失したため攪拌をやめ、反応液を氷水の中にあけた。析出してくる結晶を濾取、風乾を行った。収量１５．６１ｇ。収率９５．５％。
【０１５０】
黄色結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ）
【０１５１】
実施例４３
８−ｔ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４０）の製造：
実施例４２の化合物６．００ｇを乾燥ジメチルホルムアミド５０mlに溶解し、ｔ−ブチルアミン１．８０ｇ、トリエチルアミン４．１０ｇを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、希塩酸、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去した。残渣につき、クロロホルム−エーテル系より結晶を析出させ、目的物を得た。収量５．５４ｇ。収率９２．３％。
【０１５２】
黄色結晶
ｍ．ｐ．
２４７℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６１０，１５８０，１４８０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．７８（９Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）
【０１５３】
実施例４４
５−クロロ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４１）の製造：
実施例４２の化合物６．００ｇにシクロペンチルアミン５．５９ｇ、トリエチルアミン４．１０ｇを作用させ、実施例４３の合成方法に準じて合成を行った。収量５．５９ｇ。収率８９．２％。
【０１５４】
黄色結晶
ｍ．ｐ．
２０９〜２１０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６１０，１４８０，１２３０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．７６（６Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ）
【０１５５】
実施例４５
８−sec−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４２）の製造：
実施例４２の化合物６．００ｇにsec−ブチルアミン１．８０ｇ、トリエチルアミン４．１０ｇを作用させ、実施例４３の合成方法に準じて合成を行った。収量５．５０ｇ。収率９１．７％。
【０１５６】
黄色結晶
ｍ．ｐ．
２７０℃以上
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６３０，１６１０，１４９０，１２３０，１２２０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ）
【０１５７】
参考例９
８−tert−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
６−（２−クロロエチル）−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１２．５０ｇをジメチルホルムアミド７０mlに溶解し、tert−ブチルアミン９．５５ｇ、トリエチルアミン１１．４７ｇを加え、室温にて２日間攪拌を行った。過剰のアミン及び溶媒を減圧留去し残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、溶媒を減圧留去、クロロホルム／エーテル系より結晶を析出させた。この結晶を濾取し、エタノールを用いて再結晶を行い、目的物を１１．３４ｇ（収率９０．６％）得た。
【０１５８】
白色結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．７９（９Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１５９】
参考例１０
５−クロロ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
６−（２−クロロエチル）−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１１．０ｇにシクロペンチルアミン４．５４ｇ、トリエチルアミン８．８７ｇを作用させ、参考例９の合成方法に準じて合成を行った。収量１０．４２ｇ。収率９０．４％。
【０１６０】
白色結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．７０（６Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１６１】
参考例１１
８−sec−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
６−（２−クロロエチル）−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン５．２６ｇにsec−ブチルアミン４．００ｇ、トリエチルアミン４．８２ｇを作用させ、参考例９の合成方法に準じて合成を行った。収量４．６８ｇ。収率８９．０％。
【０１６２】
白色結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｍ），  ５．７３（１Ｈ，ｍ），  ６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
【０１６３】
参考例１２
８−tert−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
８−tert−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１１．３０ｇをテトラヒドロフラン３００ml、メタノール１５０mlの混合溶媒に溶解し、反応系を０℃に冷却した。ここに塩化パラジウム３．７５ｇ、水素化ホウ素ナトリウム７．８３ｇを徐々に加え、０℃にて３０分間攪拌を行った。更に塩化パラジウム７．５０ｇ、水素化ホウ素ナトリウム５．６６ｇを徐々に加え、０℃にて３０分間、室温にて２時間攪拌を行った。反応溶媒を減圧留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）に付し、目的物を３．９４ｇ（収率４０．４％）得た。
【０１６４】
白色結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．７４（９Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０１６５】
参考例１３
８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
５−クロロ−８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１０．４２ｇを用い、参考例１２と同様の方法で目的物を３．４４ｇ（収率３８．０％）得た。
【０１６６】
白色結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．７５（６Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１６７】
参考例１４
８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
８−sec−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４．６８ｇを用い、参考例１２と同様の方法で目的物を１．２３ｇ（収率３０．４％）得た。
【０１６８】
白色結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｍ），  ３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【０１６９】
実施例４６
８−tert−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３７）の製造：
酢酸２５mlに徐々に９０％硝酸を３．３０ml加えた後、濃硫酸を３滴加え、室温にてしばらく攪拌を行った。ここに８−tert−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３．９０ｇの酢酸８．０ml溶液を徐々に加えていった。ＴＬＣ上で原料スポットが消失したため攪拌を止め、反応溶液を氷水の中にあけ、クロロホルム抽出を行った。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。クロロホルム／エーテル系より結晶を析出させた。濾取した結晶は、エタノールより再結晶化させ、精製を行い、目的物を２．３２ｇ（収率４９．０％）得た。
【０１７０】
黄色結晶
ｍ．ｐ．
２０９℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６２０，１５９０，１４９０，１４００
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．７３（９Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）
【０１７１】
実施例４７
８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３８）の製造：
８−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３．４０ｇを用い、実施例４６と同様の方法で目的物を２．５７ｇ（収率５６．０％）得た。
【０１７２】
黄色結晶
ｍ．ｐ．
１８１℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６２０，１６１０，１４８０，１２４５，１２２０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．７５（６Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）
【０１７３】
実施例４８
８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物３９）の製造：
８−sec−ブチル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２４０mgを用い、実施例４６と同様の方法で目的物を１９０mg（収率６５．５％）得た。
【０１７４】
黄色結晶
ｍ．ｐ．
１９９℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ-1）
１６３０，１６１０，１４８０，１２５０，１２２０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）
【０１７５】
実施例４９
８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５３）の製造：
３３０mgの化合物２４を乾燥テトラヒドロフラン１０mlに懸濁し、氷−塩で反応系を冷却し、窒素雰囲気下、撹拌しながらトリエチルアミン０．１７mlを加えた。更にここにクロロ炭酸エチル０．１２mlの乾燥テトラヒドロフラン２ml溶液を１分間で滴下し、４０分間撹拌した。次に反応系に水素化ホウ素ナトリウム１００mgを一度に加え、室温で１時間撹拌、更に水素化ホウ素ナトリウム５０mgを加え、氷冷下、１時間撹拌した。同温度で１規定塩酸を少しずつ加えていき、ｐＨ＝１〜２に調整した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性とし、水１０mlを加えた後に酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。また、水層はクロロホルムで再度抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。両有機層から得られた粗生成物を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  クロロホルム：メタノール＝１００：０．５）に付し、目的物を４０mg得た。（収率１２．７％）
【０１７６】
黄色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）
３４２１，１６２３，１４８９，１２４１
ｍ．ｐ．
２２２〜２２６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ）
【０１７７】
実施例５０
８−ｓｅｃ−ブチル−５−カルバモイル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物７５）の製造：
０．１９ｇの化合物２４を乾燥テトラヒドロフラン６mlに懸濁し、氷−塩で反応系を冷却し、窒素雰囲気下、撹拌しながらトリエチルアミン０．１１mlを加えた。更にここにクロロ炭酸エチル０．０８mlの乾燥テトラヒドロフラン２ml溶液を２分間要し滴下し、同条件で４０分間撹拌した。引き続き同条件で濃アンモニア水１．８mlを一気に加え、室温で激しく１時間撹拌した。析出した結晶を濾取、風乾した。得られた結晶は一旦クロロホルム：メタノール＝４：１に溶解し、不溶物を濾去した後、減圧濃縮し、ヘキサンを加えて再析出を行った。収量１５０mg（収率７８．９％）。
【０１７８】
黄緑色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）
３４３２，１６９７，１４９０，１２３６
ｍ．ｐ．
３００℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ），８．９９（１Ｈ，ｓ）
【０１７９】
実施例５１
エチル  ８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物７６）の製造：
エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートとシクロプロピルアミンより、実施例２３と同様に目的物を得た。（収率９７．６％）
【０１８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．００〜１．０９（４Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ）
【０１８１】
実施例５２
エチル  ８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物７７）の製造：
エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートとシクロブチルアミンより、実施例２３と同様に目的物を得た。（収率９９．８％）
【０１８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ）
【０１８３】
実施例５３
エチル  ６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物７８）の製造：
エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートとイソプロピルアミンより、実施例２３と同様に目的物を得た。（収率９７．１％）
【０１８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
【０１８５】
実施例５４
エチル  ６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレート（化合物７９）の製造：
エチル  ７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートと３−アミノペンタンより、実施例２３と同様に目的物を得た。（収率９６．４％）
【０１８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５〜１．８２（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ）
【０１８７】
実施例５５
８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８０）の製造：
実施例２６と同様にエチル  ８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートを処理して、目的物を得た。（収率：定量的）
【０１８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
０．８６〜１．０７（４Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ）
【０１８９】
実施例５６
８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８１）の製造：
実施例２６と同様にエチル  ８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートを処理して、目的物を得た。（収率：９４．１％）
【０１９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．７８〜１．８６（２Ｈ，ｍ），２．３０〜２．４６（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ），６．０４（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ）
【０１９１】
実施例５７
６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８２）の製造：
実施例２６と同様にエチル  ６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートを処理して、目的物を得た。（収率：９７．０％）
【０１９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）
【０１９３】
実施例５８
６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（化合物８３）の製造：
実施例２６と同様にエチル  ６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシレートを処理して、目的物を得た。（収率：９７．３％）
【０１９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５９〜１．８６（４Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ）
【０１９５】
実施例５９
５−アミノ−８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８４）の製造：８−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸を原料として、実施例２０と同様の操作で目的物を製造した（収率：７４．４％）。得られた目的物はクロロホルム−メタノール−エーテルから再析出を行った。
【０１９６】
黄色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）
１６３６，１４００，１２６０
ｍ．ｐ．
２８０℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
０．８４（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｂｒ），８．５１（１Ｈ，ｓ）
【０１９７】
実施例６０
５−アミノ−８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８５）の製造：
８−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸を原料として、実施例２０と同様の操作で目的物を製造した（収率：５４．１％）。得られた目的物はクロロホルム−メタノール−エーテルから再析出を行った。
【０１９８】
黄色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）
１６４０，１４００，１２４０
ｍ．ｐ．
２７５℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．７０（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｂｒ），８．３７（１Ｈ，ｓ）
【０１９９】
実施例６１
５−アミノ−６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８６）の製造：
６，７−ジヒドロ−８−イソプロピル−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸を原料として、実施例２０と同様の操作で目的物を製造した（収率：４８．９％）。得られた目的物はクロロホルム−メタノール−エーテルから再析出を行った。
【０２００】
黄色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）
１６３５，１４００，１２６０
ｍ．ｐ．
２７５℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｍ），６．０３（２Ｈ，ｂｒ），８．３７（１Ｈ，ｓ）
【０２０１】
実施例６２
５−アミノ−６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８７）の製造：
６，７−ジヒドロ−８−（１−エチルプロピル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸を原料として、実施例２０と同様の操作で目的物を製造した（収率：４８．５％）。得られた目的物はクロロホルム−メタノール−エーテルから再析出を行った。
【０２０２】
黄色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）
１６５０，１４００，１２５３
ｍ．ｐ．
１０６〜１０９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４〜１．６７（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｂｒ），８．４１（１Ｈ，ｓ）
【０２０３】
実施例６３
８−ｓｅｃ−ブチル−５−ジエチルアミノ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５７）の製造：
８−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４２）  ４００mgにジエチルアミン１．００ｇ、トリエチルアミン１．００ｇ、ジメチルホルムアミド６．０mlを加え、加熱還流下３時間撹拌した。ＴＬＣ上で原料スポットがほぼ消失したので撹拌を止め、溶媒の一部を減圧留去し、反応液を氷水の中にあけ、析出している結晶を濾取、風乾した。更にここで得られた結晶をエタノールより再結晶化した。収量４１０mg（収率９１．１％）。
【０２０４】
黄色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）
１６３０，１５４０，１４００，１２５２
ｍ．ｐ．
１７４〜１７５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０〜１．３０（８Ｈ，ｍ），１．５２〜１．６８（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６２〜３．７３（６Ｈ，ｍ），５．４３〜５．５６（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）
【０２０５】
実施例６４
８−ｓｅｃ−ブチル−５−シクロブチルアミノ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物５９）の製造：
８−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４２）  ２００mgをジメチルホルムアミド６．０mlに溶解し、ここにシクロブチルアミン８００mg、トリエチルアミン８００mgを加え、１３０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ上で原料スポットが消失したので撹拌を止め、反応液を氷水の中にあけ、析出している結晶を濾取、風乾した。収量１２０mg（収率５１．３％）。精製は更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、更に、クロロホルム／エーテル系より結晶を析出させて行った。
【０２０６】
黄色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）
３３９５，１６３５，１６００，１３８０，１２５０
ｍ．ｐ．
２４９〜２５１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
【０２０７】
実施例６５
８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５−ピロリジノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６０）の製造：
８−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４２）  ４００mgにピロリジン１．００ｇ、トリエチルアミン１．００ｇ、ジメチルホルムアミド６．０mlを加え、加熱還流下２時間撹拌した。ＴＬＣ上で原料スポットがほとんど消失したので撹拌を止め、溶媒、過剰のアミンをあらかた減圧留去し、残渣にクロロホルム／エーテルを加え、析出している結晶を濾取、乾燥した。更にここで得られた結晶をエタノールより再結晶化した。収量３９０mg（収率８７．４％）。
【０２０８】
黄色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）
１６３３，１５４０，１３９４，１２５６
ｍ．ｐ．
２３７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５２〜１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９６（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．５６〜３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ）
【０２０９】
実施例６６
８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−５−ピペリジノ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６１）の製造：
８−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４２）  ２００mgにピペリジン１０mlを加え、加熱還流下１時間撹拌した。過剰のピペリジンを減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、１規定塩酸、飽和食塩水で有機層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。クロロホルム／エーテル系より結晶を析出させ、その結晶を濾取、乾燥した。得られた結晶を更に、エタノールより再結晶化した。収量１４０mg（収率６０．９％）。
【０２１０】
黄色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）
１６３８，１３９８，１２３０
ｍ．ｐ．
１８２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６１〜１．８０（８Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．７５（６Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
【０２１１】
実施例６７
８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−モルホリノ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物６２）の製造：
８−ｓｅｃ−ブチル−５−クロロ−６，７−ジヒドロ−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物４２）  ４００mgにモルホリン４．０mlを加え、加熱還流下１晩撹拌した。ＴＬＣ上であまり変化がみられなかったのでジメチルホルムアミド４ml、トリエチルアミン１mlを加え、加熱還流下更に１晩撹拌した。ＴＬＣ上で原料スポットがほとんど消失したので撹拌を止め、溶媒、過剰のアミンを減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、１規定塩酸、飽和食塩水で有機層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルム、エーテルを加え、析出してきた結晶を濾取、更にこの結晶をエタノールより再結晶化した。収量２６０mg（収率５６．５％）。
【０２１２】
黄色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）
１６４２，１４００，１２５０
ｍ．ｐ．
２６２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５５〜１．６４（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６７〜３．８０（１０Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）
【０２１３】
参考例１５
ベンジルオキシ酢酸エチルの製造：
水素化ナトリウム４．４２ｇを乾燥エーテルで２回洗浄し、トルエン８０mlを加え、窒素雰囲気下、ベンジルアルコール１０．８１mlのトルエン２０ml溶液を氷冷下で２５分かけて滴下し、室温にて３時間３０分撹拌した。次に反応系を氷冷し、ブロモ酢酸エチル１６．７６ｇのトルエン２０ml溶液を３０分かけて滴下した。更に０℃にて２５分撹拌した後、冷水４００ml、５規定塩酸２mlの混合液中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→１２：１→１０：１）に付し、無色油状の目的物を１４．７５ｇ得た。収率７６．０％。
【０２１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．３０〜７．４２（５Ｈ，ｍ）
【０２１５】
参考例１６
２−ベンジルオキシアセチル−γ−ブチロラクトンの製造：
ジイソプロピルアミン１０．６mlのテトラヒドロフラン７５ml溶液を−７０℃に冷却し、１．６規定ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液４６mlを滴下した。滴下終了後１５分間撹拌し、γ−ブチロラクトン５４．８ｇのテトラヒドロフラン５０ml溶液を５５分かけて滴下し、５０分間撹拌した。更にベンジルオキシ酢酸エチル１４．７５ｇのテトラヒドロフラン５０ml溶液を加え、−６０〜−５０℃にて２時間３０分撹拌した。続いて２０℃を越えないように５規定塩酸を加え、ｐＨ＝１〜２に調整した。反応系に酢酸エチルを加え、これを飽和食塩水で洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１→１：１）に付し、無色油状の目的物を１３．０１ｇ得た。収率８７．２％。
【０２１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
２．３０（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），４．２７〜４．４７（４Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．２９〜７．３８（５Ｈ，ｍ）
【０２１７】
参考例１７
３−｛［２−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）エチリデン］アミノ｝ピラゾールの製造：
２−ベンジルオキシアセチル−γ−ブチロラクトン１．８３ｇ、３−アミノピラゾール０．５０ｇをエタノール２．０mlに溶解し、三フッ化ホウ素メタノ−ルコンプレックス６０μｌを加え、室温にて１６時間３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的の黄色油状物を１．１８ｇ得た。収率６５．５％。
【０２１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９〜７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｂｒ）
【０２１９】
参考例１８
５−（ベンジルオキシメチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの製造：
３−｛［２−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フリル）エチリデン］アミノ｝ピラゾール１．１８ｇにトリエチルアミン６００μｌ、水２．０mlを加え、加熱還流下４０分間撹拌した。反応系を室温に戻した後、１規定塩酸を加え、ｐＨ＝４に調整した。クロロホルムで抽出し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒留去し、目的物を１．１８ｇ（定量的）得た。
【０２２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３０〜７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０２２１】
参考例１９
５−（ベンジルオキシメチル）−７−クロロ−６−（２−クロロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
５−（ベンジルオキシメチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン０．５２ｇにオキシ塩化リン４．０ml、トリエチルアミン０．５５mlを加え、油浴温１００〜１１０℃で１時間２０分撹拌した。過剰のオキシ塩化リン減圧留去し、反応残渣を氷水の中に注ぎ、クロロホルム抽出を行った。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。ここで得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  クロロホルムのみ）に付し、目的物０．３７ｇを得た。収率６３．４％。
【０２２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３０〜７．３７（５Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０２２３】
実施例６８
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−（２′，４′−ジニトロベンジルオキシメチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造：
濃硫酸４．０mlを０℃に冷却し、温度が上がらぬように９０％濃硝酸２．０mlを徐々に加えていき、同条件下、５−ベンジルオキシメチル−７−クロロ−６−（２−クロロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．３７ｇを徐々に加え、１時間撹拌した。ＴＬＣ上で原料スポットが消失したので撹拌を止め、反応液を氷水の中に注いだ。生じた結晶を濾取し、結晶を数回水洗し、乾燥して目的物を得た。収量０．３５ｇ。収率６７．５％。
【０２２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ）
【０２２５】
実施例６９
８−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５−（２′，４′−ジニトロベンジルオキシメチル）−３−ニトロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物８８）の製造：
７−クロロ−６−（２−クロロエチル）−５−（２′，４′−ジニトロベンジルオキシメチル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．３５ｇをジメチルホルムアミド５．０mlに溶解し、ｓｅｃ−ブチルアミン０．１８ｇを加え、室温にて１時間３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルム５０ml加え、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をクロロホルム−エーテル系より再析出させ、風乾した。更にこの粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１９：１）に付し、目的物を０．１４ｇ得た。収率４０．０％。
【０２２６】
黄色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，ｃｍ-1）
１６２４，１２２５
ｍ．ｐ．
１６７〜１６８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
【０２２７】
実施例７０
気管拡張作用（イン・ビトロ）
本発明の化合物（１）について、喘息等の呼吸器疾患の治療及び／又は予防に有益な気管拡張作用をマグヌス法によって調べた。即ち、ハートレー系白色種雄性モルモット（２５０〜３００ｇ）を打撲・放血死させてから気管を摘出した。この気管から短冊状の標本を作成し、混合ガス（９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）を通気して３７℃に保温したクレブス−ヘンゼライト液を満たしたマグヌス管に懸垂した。静止張力１．０ｇを負荷して等尺性張力を記録した。試験化合物は３×１０-7Ｍのカルバコール及び１０-6Ｍのヒスタミンで収縮させた標本に累積的に投与して弛緩作用を検討した。累積投与後、１０-4Ｍのパパベリンを投与して気管標本の最大弛緩作用を確認した。最大弛緩を１００％とし、５０％弛緩させる試験化合物の濃度の負の対数値を算出しｐＩＣ50値とした。結果を表１に示す。これより本発明の一般式（１）に表される化合物及び／又は生理的に許容されるこれらの塩は気管拡張作用に優れることが判る。又、Ｒ3 の置換基としてニトロ基が好ましいことも判る。
【０２２８】
【表１】
0003898296.tif 000008
【０２２９】
実施例７１
気管拡張作用（イン・ビトロ）
実施例７０と同様にマグヌス法によって摘出気管を用いて（ＬＴＤ4，濃度１０-6Ｍ）、（ＣＴＡ2，濃度１０-7Ｍ）、（ＯＡ，濃度１mg／ml）による収縮に対する本発明の化合物のｐＩＣ50値を求めた。結果を表２に示す。これらの収縮に対しても本発明の化合物及び／又は生理的に許容されるこれらの塩は有効であることが判る。
【０２３０】
【表２】
0003898296.tif 000009
【０２３１】
実施例７２
気道収縮反応抑制作用（イン・ビボ）
１群６匹のハートレー系白色種雄性モルモット（２５０〜３５０ｇ）をペントバルビツールで麻酔し、気管、頚動脈及び頚静脈にカニューレを挿入した。実験はブロンコスパスム・トランスデュサー（コンツェット−レッスラー法変法）の回路中に組み込んだ人工呼吸器に気道カニューレを接続し、横隔膜の切除により自発呼吸を停止させた後人工喚気下に於いて行い、気道収縮反応はベンチレーション・オーバーフロー量を指標として測定した。又、同時に頸動脈に挿入したカニューレを介して、血圧測定用アンプを用いて、血圧もモニターした。０．１Ｎ塩酸に溶解した試験化合物（１mg／ml／kg）を静脈投与後、０．５、５及び１０分後にアセチルコリン（２０μｇ／kg）又はヒスタミン（１５μｇ／kg）を静脈投与し惹起された気道収縮反応を観察した。比較例としては、喘息の治療に一般的に広く用いられているテオフィリン（６mg／ml／kg）を用いた。数値は抑制率として算出した。血圧の変化（単位：mmHg）と合わせて結果を表３に示す。本発明の化合物は何れも気管収縮を抑制する作用に優れているにもかかわらず、血圧に与える影響が少ないことが判る。
【０２３２】
【表３】
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【０２３３】
実施例７３
気道収縮反応抑制作用（イン・ビボ）
食道にカニューレを挿入し、この食道カニューレより、１％ＣＭＣに懸濁した試験化合物（１００mg／２ml／kg）を投与したこと、アセチルコリン、ヒスタミンの静脈注射が１５、３０、６０、１２０分であったこと以外は実施例７２と同様に経口投与による本発明の化合物の気道収縮に対する作用を求めた。結果は、表４に示す。本発明の化合物は何れも気管収縮を抑制する作用に優れているにもかかわらず、血圧に与える影響が少ないことが判る。尚、血圧の降下値は１２０分のものであり、比較のテオフィリンの投与量は１００mg／kgであった。更に、１００mg／kgの投与量に於いて死亡例を認めず、従って、本発明の化合物の安全性は高いものと考えられる。
【０２３４】
【表４】
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