(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジスロマイシン、その無水物、その水和物、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも１種と、
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イプシロン−アミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、セリン、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも１種を含み、且つ、
ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩を含まないこと
を特徴とするアジスロマイシン含有水性医薬組成物。
【請求項２】
さらに、エチレンジアミン四酢酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む請求項１記載の水性医薬組成物。
【請求項３】
さらに、塩化ナトリウム、及びマンニトールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む請求項１又は２記載の水性医薬組成物。
【請求項４】
さらに、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、及びコハク酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の多価カルボン酸を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項５】
ｐＨが６．０〜７．５である請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項６】
ｐＨが６．０〜６．５である請求項５に記載の水性医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のアジスロマイシン含有水性医薬組成物の調製方法であって、その調製工程中全般にわたって、アジスロマイシン含有液のｐＨを４．０以上に保持することを特徴とする水性医薬組成物の調製方法。
【請求項８】
その調製工程中全般にわたって、アジスロマイシン含有液のｐＨを５．０以上に保持することを特徴とする請求項７に記載の水性医薬組成物の調製方法。
【請求項９】
アジスロマイシンを水に懸濁させた後、多価カルボン酸を添加する請求項７又は８に記載の水性医薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アジスロマイシンを含有した水性医薬組成物及びその調製方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アジスロマイシンは、エリスロマイシンAから誘導された広域スペクトル抗微生物化合物である。アジスロマイシンはブライト(Bright)の米国特許第4474768号およびコブレヘル(Kobrehel)らの米国特許第4517359号に開示されている。これらの特許はアジスロマイシンおよびその特定の誘導体は抗菌特性を有し、抗生物質として有用であることを開示している。アジスロマイシンは優れた抗菌薬であり、現在のところ、全身投与するために経口剤として市販されている。
そして、アジスロマイシンの優れた抗菌性を広く適用するために、経口剤以外の他の剤形が検討されている。その中でも、眼科用途への適用は特に期待されている。眼科用剤への検討例が、特開平11-240838、特開2001-089378、特表2002-540147等に開示されている。
このように、アジスロマイシンの眼科用途への適用の期待は高いが、未だ実現されていない。その理由としては、アジスロマイシンが水溶性に乏しいこと、及び水溶液中で容易に分解されてしまうことが挙げられ、特に点眼剤として開発することが困難である。【０００３】
アジスロマイシンの眼科適用製剤の調製を目的に、アジスロマイシンの水溶液を調製することが試みられている。特開2001-089378には、7.8-68.6g/Lの濃度の眼科的に許容される多塩基性リン酸塩と、0.9-35.94g/Lの範囲の量のクエン酸一水和物とを可溶化する段階と、次いで0.1-100g/Lの範囲の量のアジスロマイシンを15-25℃の範囲内の温度で添加する段階とから成り、アジスロマイシン対クエン酸のモル比が約1:0.67-1:1.5であり、pHが5.5-7.6の範囲の値及び最終モル浸透圧濃度が約130-300mOsm/kgの範囲に調節されていることを特徴とするアジスロマイシン含有眼科用水性薬剤の製造方法が開示されている。
この方法によれば、生理的で、且つ熱安定性の比較的高いpH範囲(pH6.4-7.6)でアジスロマイシン含有眼科用水性薬剤を調製可能になることが開示されている。また、安定性は25℃±2℃;相対湿度75%±5%で最初の製造の4週間後にも安定であることが開示されている。【０００４】
特開2001-089378の開示により、水に難溶なアジスロマイシンの水性医薬組成物の調製は可能になったが、さらに熱安定性に優れた製剤が望まれている。【０００５】
【特許文献１】特開平11-240838号公報
【特許文献２】特開2001-089378号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、熱安定性に優れたアジスロマイシン含有水性医薬組成物及びその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下に示すアジスロマイシン含有水性医薬組成物及びその製造方法を提供するものである。
１．アジスロマイシン、その無水物、その水和物、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも１種と、
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸、エチレンジアミン四酢酸、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも１種とを含み、且つ、
ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩を含まないこと
を特徴とするアジスロマイシン含有水性医薬組成物。
２．アミノ酸が、イプシロン-アミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、セリン及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも１種である上記1に記載の水性医薬組成物。
３．さらに、塩化ナトリウム、及びマンニトールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む上記1又は2に記載の水性医薬組成物。
４．さらに、多価カルボン酸を含む上記1〜3のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
５．多価カルボン酸がクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、及びコハク酸からなる群から選ばれる少なくとも１種である上記4に記載の水性医薬組成物。
６．pHが6.0〜7.5である上記1〜5のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
７．pHが6.0〜6.5である上記6に記載の水性医薬組成物。
８．上記1〜7のいずれか１項に記載のアジスロマイシン含有水性医薬組成物の調製方法であって、その調製工程中全般にわたって、アジスロマイシン含有液のｐHを4.0以上に保持することを特徴とする水性医薬組成物の調製方法。
９．その調製工程中全般にわたって、アジスロマイシン含有液のｐHを5.0以上に保持することを特徴とする上記8に記載の水性医薬組成物の調製方法。
１０．アジスロマイシンを水に懸濁させた後、多価カルボン酸を添加する上記8又は9に記載の水性医薬組成物の調製方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物は、水に難溶なアジスロマイシンを水性医薬組成物として調製し、且つ、従来の組成物よりも熱安定性の向上が期待できるという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明者は、アジスロマイシンの水溶液化を検討したところ、アジスロマイシンの水溶液中の熱安定性を向上するために、モノエタノールアミンなどの特定の添加剤を組成物中に配合することが極めて重要であることを見出した。【００１０】
本発明者は、さらに多価カルボン酸類の添加でアジスロマイシンが溶解すること、しかし、アジスロマイシンを水に溶解する過程で、アジスロマイシン含有液のpHが4.0未満になるとアジスロマイシンが分解することを見出した。
本発明は上記知見に基づいて完成されたものであり、モノエタノールアミンなどの特定の添加剤を含有するアジスロマイシン含有水性医薬組成物を提供するものである。さらに本発明は、この組成物の調製工程中でアジスロマイシン含有液のpHを4.0以上、好ましくは5.0以上に保持することを特徴とする調製方法を提供するものである。【００１１】
本発明で用いられるアジスロマイシンとしては、アジスロマイシン無水物、アジスロマイシン一水和物、アジスロマイシン二水和物などが好適である。また、アジスロマイシンの薬学的に許容される塩、例えばクエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩などの多価カルボン酸塩も好適である。【００１２】
本発明におけるアジスロマイシンの使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、アジスロマイシンとして、通常、0.01〜10w/v%で用いられる。好ましくは0.1〜5w/v%であり、特に好ましくは0.3〜3.0w/v%である。アジスロマイシンの濃度が10w/v%以下の場合、アジスロマイシンが水溶液として調製しやすい範囲にあるので好ましく、また、0.01w/v%以上の場合、アジスロマイシンの抗菌活性が得られるので好ましい。【００１３】
水溶液中でアジスロマイシンの安定性を向上させるための添加剤としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸、エチレンジアミン四酢酸もしくはその薬学的に許容される塩の少なくともいずれか1種から選ばれる。【００１４】
本発明で用いられるアミノ酸は、好適には、イプシロン-アミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、セリンもしくはこれらの薬学的に許容される塩より選ばれる。【００１５】
アミノ酸およびエチレンジアミン四酢酸の薬学的に許容される塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、硫酸塩などが挙げられる。モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンの薬学的に許容される塩としては、好適には、塩酸塩、硫酸塩などが挙げられる。【００１６】
本発明におけるこれらの添加剤の使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、0.001〜10w/v%であることが好ましく、より好ましくは0.005〜4.0w/v%である。添加剤の濃度が10w/v%以下の場合、添加剤が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、添加剤の濃度が0.001w/v%以上の場合、添加剤の安定化効果が得られやすいので好ましい。【００１７】
本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物の浸透圧調整や等張化のために、添加剤を配合することができる。このような添加剤としては、キシリトール、マンニトール、ブドウ糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられる。この中でも、アジスロマイシンの水溶液中での安定性に対する影響から、塩化ナトリウムもしくはマンニトールが好適である。【００１８】
本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物に、さらに、別の薬物も配合することができる。薬物としては、例えば、レボフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、トスフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシンなどのニューキノロン類、塩酸セフメノキシムなどのセフェム系抗生物質、スルベニシリンナトリウムなどの合成ペニシリン薬、硫酸ミクロノマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ジベカシン、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質、クロラムフェニコールなどの抗生物質、アシクロビル、イドクスウリジンなどの抗ウイルス剤、フルオロメトロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸ヒドロコルチゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロシノロンアセトニド、ジフルプレドナートなどのステロイド、ジクロフェナクナトリウム、プラノプロフェン、ブロムフェナクナトリウム、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症剤、塩酸フェニレフリン、トロピカミド、硫酸アトロピン、塩酸ジピベフリン、塩酸シクロペントラート、臭化水素酸ホマトロピンなどの散瞳剤、塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミンなどの縮瞳剤、塩酸オキシブプロカイン、塩酸リドカインなどの局所麻酔剤、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸ドルゾラミド、ブリンゾラミド、塩酸ニプラジロール、塩酸レボブノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ブナゾシン、塩酸ジピベフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸ベフノロールなどの緑内障薬、などを挙げることができる。これら薬物の配合量は期待される薬効が得られる濃度であれば特に制限はない。【００１９】
本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物は、点眼剤以外にも、その特性を生かして、注射剤、経口剤、点耳剤、点鼻剤、塗布剤などに好適に使用することができる。【００２０】
本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物は、アジスロマイシンの溶解を目的に多価カルボン酸が配合される。多価カルボン酸としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸が好適に用いられる。
本発明におけるこれらの多価カルボン酸の使用濃度範囲は、アジスロマイシンを溶解できる濃度であれば特に制限はないが、0.01〜3w/v%であることが好ましく、より好ましくは0.02〜1.0w/v%である。多価カルボン酸の濃度が3w/v%以下の場合、添加剤が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、添加剤の濃度が0.01w/v%以上の場合、アジスロマイシンを完全に溶解できるので好ましい。【００２１】
本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物を調製するためには、その調製工程全般にわたって、アジスロマイシン含有液のpHを、pH4.0以上、好ましくはpH5.0以上に維持しながら調製することが望ましい。pH4.0以上で調製した場合、調製工程中にアジスロマイシンが分解しないので好ましい。pHの上限は特にないが、通常はpH11以下、好ましくはpH10以下である。
本発明の水性医薬組成物には、アジスロマイシンの溶解を目的に多価カルボン酸、特にクエン酸を添加することが望ましい。しかし、多価カルボン酸を水に溶解してからアジスロマイシンを添加すると、アジスロマイシンの溶解速度は非常に増加するが、溶解初期の溶液はpH4.0未満となり、アジスロマイシンが分解することが明らかとなった。アジスロマイシンの分解を防止するために、アジスロマイシンを水に分散させ、pH4.0未満にならないように、徐々に多価カルボン酸を添加した。この方法でアジスロマイシンは完全に溶解し、且つ、分解もしないことが明らかとなった。【００２２】
本発明の組成物のアジスロマイシン含有量の安定性は組成物のpHに依存する。本発明の組成物は、通常、pH5.5〜〜8.0に調整され、好ましくはpH6.0〜7.5に、より好ましくはpH6.0〜7.0に、最も好ましくはpH6.0〜6.5に調整される。本発明の水性医薬組成物のpHを調整するために、通常添加される種々のpH調整剤が使用される。酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、リン酸、などが挙げられる。塩基類としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。その他のpH調整剤として、グリシン、ヒスチジン、イプシロンアミノカプロン酸などのアミノ酸類なども挙げることができる。ただし、ホウ酸もしくはその塩の添加はアジスロマイシンの分解を促進するので禁忌である。【００２３】
本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物を調製するにあたって、薬学的に許容し得る可溶化剤、保存剤及び防腐剤などを必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、本発明の組成物に添加することができる。可溶化剤としては、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。保存剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びグルコン酸クロルヘキシジンなどの逆性石鹸類、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル等のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコールなどのアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムなどの有機酸及びその塩類、チメロサールなどの水銀化合物類が使用できる。また、その他の添加剤としてメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールもしくはポリアクリル酸ナトリウム等の増粘剤が挙げられる。【００２４】
本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物の製法を例示する。アジスロマイシンを滅菌精製水に懸濁させ、別に水に溶解した多価カルボン酸を、アジスロマイシン含有液のpHが4.0未満にならないように注意しながら、徐々に添加する。アジスロマイシンが完全に溶解したら、別の薬物、モノエタノールアミン、マンニット、保存剤などを添加し、溶解し、均一になるまでよく混合する。pH調整剤でpHを調整し、滅菌精製水でメスアップし本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物を調製する。
本発明の水性医薬組成物を点眼剤とするために、調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルに充填する。【００２５】
本発明の製法により調製されたアジスロマイシン含有水性医薬組成物は、製造に使用したアジスロマイシン量に対する製造直後の組成物中のアジスロマイシン量の割合（残存率）が高いことを特徴とするものであり、残存率は好ましくは90%以上、より好ましくは95％以上、最も好ましくは97％以上である。
また、本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物は熱安定性が高いことを特徴とするものであり、組成物5mLを10mLのガラスバイアルに充填密封し、60℃で１週間保存した場合の残存率（保存直前のアジスロマイシン量に対する保存直後のアジスロマイシン量の割合）は、好ましくは65％以上、より好ましくは70％以上、更に好ましくは75％以上、最も好ましくは80％以上である。【００２６】
実施例1〜8及び比較例1〜2
滅菌精製水50mLにアジスロマイシン1.0gを添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクエン酸一水和物1.9gを滅菌精製水80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を100mLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液10mLを、攪拌下、添加した。このとき、pHが5.0未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、NaCl 0.73gおよび以下に示す添加剤を所定量添加し、攪拌溶解した。
添加剤：
モノエタノールアミン
ジエタノールアミン
トリエタノールアミン
イプシロン-アミノカプロン酸
グリシン
L-グルタミン酸
L-アスパラギン酸
エチレンジアミン四酢酸・2ナトリウム(予め0.5w/v%水溶液を調製後、添加した)
溶液全体が澄明になったことを確認後、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を100mLとし、本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(実施例1〜8)を調製した。【００２７】
滅菌精製水50mLにアジスロマイシン1.0gを添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクエン酸一水和物1.9gを滅菌精製水80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を100mLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液10mLを、攪拌下、添加した。このとき、pHが5.0未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、NaCl0.73gを添加し、攪拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を100mLとし、比較例のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(比較例1)を調製した。
80mLの水を15℃〜25℃の温度で撹拌しながら、ここにリン酸水素二ナトリウム12水和物3.3g及びクエン酸一水和物0.44gを添加した。これらの緩衝剤が完全に溶解してからアジスロマイシン1.0gを添加し、攪拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、さらに、滅菌精製水で全容量を100mLとし、比較例のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(比較例2)を調製した。尚、調製法は特開2001-089378に従った。【００２８】
試験例1
上記の実施例及び比較例で調製したアジスロマイシン含有水性医薬組成物の安定性を評価した。安定性は組成物中のアジスロマイシン濃度を指標として検討した。
調製した組成物(実施例1〜8及び比較例1〜2)をガラスバイアルに充填し、ふたをして密封した。これを60℃の条件下、1週間及び2週間保存した。そして、ガラスバイアルに充填直後、及び60℃保存後の組成物中のアジスロマイシン濃度をHPLCで測定した。安定性の評価は次のように行った。
まず、添加したアジスロマイシン量とガラスバイアル充填直後の組成物中のアジスロマイシン濃度を比較し、調製工程中でのアジスロマイシンの安定性を評価した。これをAZT調製後の残存率として表した。(アジスロマイシンの略称をAZTとした。)
次に、ガラスバイアル充填直後の組成物中のアジスロマイシン濃度と60℃保存後のそれを比較し、アジスロマイシンの熱安定性を評価した。これをAZT残存率として表した。
結果を表1に示した。【００２９】
【表１】
0003933683.tif 000002
【００３０】
調製工程中での安定性：
AZT調製後の残存率より、本発明の組成物(実施例1〜8)および比較例2は、調製工程中にアジスロマイシンの分解はなく、また、完全にアジスロマイシンも溶解していることが示された。一方、安定化剤を添加していない比較例1は、調製工程中でアジスロマイシンが若干分解してしまったことを示している。
アジスロマイシンの熱安定性：
比較例1及び2に比較して、本発明の組成物は熱安定性の高いことが示された。特に、60℃2週間保存後のAZT残存率を比較例2と比較した場合、本発明の組成物は約2倍高いことが示された。
また、実施例1と8の60℃1週間保存後のAZT残存率を比較した場合、EDTAを添加することで、若干ではあるが、アジスロマイシンの熱安定性がさらに高まることが示された。【００３１】
実施例9〜12及び比較例3
滅菌精製水50mLにアジスロマイシン1.0gを添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクエン酸一水和物1.9gを滅菌精製水80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を100mLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液10mLを、攪拌下、添加した。このとき、pHが5.0未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、エタノールアミン0.2gおよび以下に示す添加剤を所定量添加し、攪拌溶解した。
添加剤：
NaCl
プロピレングリコール
グリセリン
マンニット
溶液全体が澄明になったことを確認後、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を100mLとし、本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(実施例9〜12)を調製した。
これとは別に、比較例2と同一条件で、比較例のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(比較例3)を調製した。【００３２】
試験例2
試験例1と同様な方法を用いて、実施例9〜12及び比較例3の安定性を評価した。
結果を表2に示した。【００３３】
【表２】
0003933683.tif 000003
【００３４】
調製工程中での安定性：
AZT調製後の残存率より、本発明の組成物(実施例9〜12)および比較例3は、調製工程中にアジスロマイシンの分解はなく、また、完全にアジスロマイシンも溶解していることが示された。
アジスロマイシンの熱安定性：
比較例3に比較して、本発明の組成物は熱安定性の高いことが示された。特に、60℃2週間保存後のAZT残存率を比較例3と比較した場合、本発明の組成物は約2倍高いことが示された。
さらに、実施例9〜12の安定性を比較すると、添加剤としてNaClもしくはマンニットを配合した組成物のほうが、プロピレングリコールもしくはグリセリンを配合した組成物よりも熱安定性が高いことが示された。【００３５】
実施例13〜17
滅菌精製水50mLにアジスロマイシン1.0gを添加し、攪拌し、分散した。これとは別に種々の多価カルボン酸の所定量を滅菌精製水80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を100mLとした。先のアジスロマイシン分散液にこの多価カルボン酸水溶液10mLを、攪拌下、添加した。このとき、pHが5.0未満にならないように、多価カルボン酸水溶液を徐々に添加した。(加えた多価カルボン酸の組成物中の濃度を表3に示した)
アジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、エタノールアミン0.2gおよびNaCl0.73gを添加し、攪拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を100mLとし、本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(実施例13〜17)を調製した。表3に組成物の処方と調製後の外観を示した。【００３６】
【表３】
0003933683.tif 000004
【００３７】
いずれの組成物でも調製後の外観は澄明であり、水に難溶であるアジスロマイシンが完全に溶解していることが示された。【００３８】
実施例18〜20
滅菌精製水50mLにアジスロマイシン1.0gを添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクエン酸一水和物1.9gを滅菌精製水80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を100mLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液10mLを、攪拌下、添加した。このとき、pHが5.0未満もしくは6.0未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、マンニット1.61g及びモノエタノールアミン0.2gを添加し、攪拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を100mLとし、本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(実施例18〜19)を調製した。【００３９】
滅菌精製水60mLにクエン酸一水和物0.19g添加し、攪拌溶解した。ここにアジスロマイシン1.0gを添加し、攪拌し、分散した。そして、アジスロマイシンが完全に溶解するまで攪拌した。アジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、マンニット1.61g及びモノエタノールアミン0.2gを添加し、攪拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を100mLとし、比較用のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(実施例20)を調製した。【００４０】
試験例3
試験例1と同様な方法を用いて、実施例18〜20の安定性を評価した。
アジスロマイシンの溶解工程中において、アジスロマイシン分散液が示した最低pH値と組成物の安定性の結果を表4に示した。【００４１】
【表４】
0003933683.tif 000005
【００４２】
アジスロマイシンの溶解工程中の最低pH：
実施例20の調製工程で、最もpHが低くなったのはクエン酸水溶液にアジスロマイシンを添加した直後で、その値はpH2.8であった。また、実施例18及び19においての最低pH値は、それぞれ、6.2と5.2であった。
調製工程中での安定性：
AZT調製後の残存率より、本発明の組成物(実施例18〜19)は、調製工程中にアジスロマイシンの分解はなく、また、アジスロマイシンも完全に溶解していることが示された。一方、実施例20の組成物においては、AZT調製後の残存率に低下が見られ、組成物の調製中にアジスロマイシンが分解したことが示された。この結果より、アジスロマイシンの調製工程で、pH2.8というような低pH条件下にアジスロマイシンが曝された場合、アジスロマイシンが若干分解してしまうことが示された。
アジスロマイシンの熱安定性：
実施例18〜19に比較して実施例20の熱安定性は、若干ではあるが、劣ることが示された。これは、最終的な構成成分(処方)は同一であるが、アジスロマイシンが分解しやすい方法で調製された場合、アジスロマイシンの熱安定性も劣ることを示している。【００４３】
実施例21〜28及び比較例4〜5
滅菌精製水50mLに所定量のアジスロマイシン二水和物を添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクエン酸一水和物10gを滅菌精製水80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を100mLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液を所定量、攪拌下、添加した。このとき、pHが5.0未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、攪拌溶解した。
添加剤：
L-アラニン
L-セリン
モノエタノールアミン
グリシン
エチレンジアミン四酢酸・2ナトリウム(予め0.5w/v%水溶液を調製後、添加した)
NaCl
塩化ベンザルコニウム(予め0.5w/v%水溶液を調製後、添加した)
溶液全体が澄明になったことを確認後、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を100mLとし、本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(実施例21〜28)を調製した。
比較例2と同様な方法で比較例4を調製した。【００４４】
滅菌精製水50mLにアジスロマイシンニ水和物1.05gを添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクエン酸一水和物10gを滅菌精製水80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を100mLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液0.2mLを、攪拌下、添加した。このとき、pHが5.0未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、モノエタノールアミン0.2gを添加し、攪拌溶解した。さらに、ホウ酸1.5g及びホウ砂0.3gを添加し、攪拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を100mLとし、比較例のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(比較例5)を調製した。【００４５】
試験例4
上記の実施例及び比較例で調製したアジスロマイシン含有水性医薬組成物の安定性を評価した。安定性は組成物中のアジスロマイシン濃度を指標として検討した。
調製した組成物(実施例21〜28及び比較例4〜5)をガラスバイアルに充填し、ふたをして密封した。これを60℃の条件下、1週間及び2週間保存した。そして、調製直後、60℃保存後の組成物中のアジスロマイシン濃度をHPLCで測定した。安定性の評価は、調製直後の組成物中のアジスロマイシン濃度と60℃保存後のアジスロマイシン濃度を比較することで行った。結果を表5に示した。【００４６】
【表５】
0003933683.tif 000006
【００４７】
アジスロマイシンの熱安定性：
比較例4に比較して、本発明の組成物は熱安定性の高いことが示された。特に、60℃2週間保存後のAZT残存率を比較例4と比較した場合、本発明の組成物は約2倍高いことが示された。
また、比較例5に示したように、本発明の組成物にホウ酸もしくはその塩を配合することで、アジスロマイシンの含有量が著しく低下し、本発明の効果が得られないことが示された。これは本発明の組成物にホウ酸もしくはその塩を配合することは安定性の面から禁忌であることを示している。【００４８】
実施例29〜35及び比較例6
滅菌精製水50mLに1.05gのアジスロマイシン二水和物を添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクエン酸一水和物10gを滅菌精製水80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を100mLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液を2.1mL、攪拌下、添加した。このとき、pHが4.0未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、攪拌溶解した。
添加剤：
モノエタノールアミン (0.04g添加)
NaCl (0.73g添加)
エチレンジアミン四酢酸・2ナトリウム(予め0.5w/v%水溶液を調製後、1mL添加した)
溶液全体が澄明になったことを確認後、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを5.0〜8.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を100mLとし、本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(実施例29〜35)を調製した。【００４９】
比較例2と同様な方法で比較例6を調製した。【００５０】
試験例5
上記の実施例及び比較例で調製したアジスロマイシン含有水性医薬組成物の安定性を評価した。安定性は組成物中のアジスロマイシン濃度を指標として検討した。
調製した組成物(実施例29〜35及び比較例6)をガラスバイアルに充填し、ふたをして密封した。これを60℃の条件下、1週間及び2週間保存した。そして、調製直後、60℃保存後の組成物中のアジスロマイシン濃度をHPLCで測定した。安定性の評価は調製直後の組成物中のアジスロマイシン濃度と60℃保存後のアジスロマイシン濃度を比較することで行った。
結果を表6に示した。【００５１】
【表６】
0003933683.tif 000007
【００５２】
アジスロマイシンの熱安定性：
比較例6に比較して、本発明の組成物はpHが5.5〜8.0の範囲にある場合、熱安定性の高いことが示された。特に、60℃2週間保存後のAZT残存率を比較例6と比較した場合、pH6.0〜7.5の範囲にある本発明の組成物は約2倍高いことが示され、熱安定性に特に優れていることが示された。【００５３】
実施例36〜40
滅菌精製水50mLに1.05gのアジスロマイシン二水和物を添加し、攪拌し、分散した。これとは別にクエン酸一水和物10gを滅菌精製水80mLに溶解し、さらに滅菌精製水を加え、全容量を100mLとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液を2.1mL、攪拌下、添加した。このとき、pHが4.0未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、攪拌溶解した。
添加剤：
モノエタノールアミン (0.04g添加)
D-マンニトール (2.0〜10g添加)
NaCl (0.3〜2.0g添加)
エチレンジアミン四酢酸・2ナトリウム(予め0.5w/v%水溶液を調製後、1mL添加した)
溶液全体が澄明になったことを確認後、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を100mLとし、本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(実施例36〜40)を調製した。【００５４】
試験例6
上記の実施例で調製したアジスロマイシン含有水性医薬組成物の安定性を評価した。安定性は組成物中のアジスロマイシン濃度を指標として検討した。
調製した組成物(実施例36〜40)をガラスバイアルに充填し、ふたをして密封した。これを60℃の条件下、1週間及び2週間保存した。そして、調製直後、60℃保存後の組成物中のアジスロマイシン濃度をHPLCで測定した。安定性の評価は調製直後の組成物中のアジスロマイシン濃度と60℃保存後のアジスロマイシン濃度を比較することで行った。結果を表7に示した。【００５５】
【表７】
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【００５６】
アジスロマイシンの熱安定性：
60℃2週間保存後のAZT残存率を表6に示した比較例6と比較した場合、本発明の組成物は約2倍高いことが示され、熱安定性が高いことが示された。【００５７】
実施例41〜42
滅菌精製水500mLに10.5gのアジスロマイシン二水和物を添加し、攪拌し、分散した。ここにクエン酸一水和物2.1gを、溶液全体のpHが5.0未満にならないように注意しながら、徐々に添加した。アジスロマイシンが完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、攪拌溶解した。
添加剤：
モノエタノールアミン (0.4g添加)
D-マンニトール (45g添加)
NaCl (7.3g添加)
塩化ベンザルコニウム(予め0.5w/v%水溶液を調製後、10mL添加した)
エチレンジアミン四酢酸・2ナトリウム(予め0.5w/v%水溶液を調製後、10mL添加した)
溶液全体が澄明になったことを確認後、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを7.0に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を1000mLとし、本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物(実施例41〜42)を調製した。この液を孔径0.2μmのメンブレンフィルターでろ過し、5mLをプラッスチック製点眼ボトルに充填し、本発明のアジスロマイシン含有点眼剤を調製した。【００５８】
試験例7
上記の実施例で調製した本発明のアジスロマイシン含有点眼剤の安定性を評価した。安定性は点眼剤中のアジスロマイシン濃度を指標として検討した。
調製した本発明のアジスロマイシン含有点眼剤を25℃の条件下、3及び6ヶ月間保存した。そして、調製直後、25℃保存後の組成物中のアジスロマイシン濃度をHPLCで測定した。安定性の評価は調製直後の組成物中のアジスロマイシン濃度と25℃保存後のアジスロマイシン濃度を比較することで行った。結果を表8に示した。【００５９】
【表８】
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【００６０】
アジスロマイシンの熱安定性：
25℃、3ヶ月間及び6ヶ月間保存後でもアジスロマイシンの残存率は90%以上であり、本発明の点眼剤が長期の安定性に優れていることが示された。【００６１】
実施例43（注射剤）
実施例1で調製した本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物をメンブレンフィルターでろ過し、5mLのガラス製アンプルに充填、溶封して注射剤とした。【００６２】
実施例44（点鼻剤）
実施例42で調製した本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物をメンブレンフィルターでろ過し、プラスチック製点鼻用容器に充填して点鼻剤とした。【００６３】
実施例45（点耳剤）
実施例41で調製した本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物をメンブレンフィルターでろ過し、プラスチック製点耳用容器に充填して点耳剤とした。【００６４】
実施例46（塗布剤）
実施例41で調製した本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物をメンブレンフィルターでろ過し、プラスチック容器に充填して塗布剤とした。【００６５】
実施例47（経口剤）
実施例42で調製した本発明のアジスロマイシン含有水性医薬組成物をメンブレンフィルターでろ過し、ガラス容器に充填して経口剤とした。