(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0004004541.tif 000036
［式中、
Ｘは、
（ａ）  ＣＨ2ＯＲ6、又は
（ｂ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ7、
である；
Ｒ1は、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3である；
Ｒ2は、ハロによって一置換又は二置換されたフェニルである；
Ｒ3及びＲ4は各々独立に、Ｃ1-10アルキルから選択される；
Ｒ5は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ1-6アルキル、及び
（ｃ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ10
からなる群から選択される；
Ｒ6は、
（ａ）  水素、又は
（ｂ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ10
である；
Ｒ7は、
（ａ）  ＯＨ、
（ｂ）  ＮＨ2、
（ｃ）  ＯＲ10、
（ｄ）  ＮＨＲ10、及び
（ｅ）  ＮＲ10Ｒ11
からなる群から選択される；
Ｒ10及びＲ11は独立に、
（ａ）  Ｃ1-10アルキル、
（ｂ）  Ｃ1-10アルキル−ＣＯ2Ｒ12、
（ｃ）  Ｃ1-10アルキル−ＮＲ12Ｒ13、及び
（ｄ）  （ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13（式中、ｎ＝１〜２００）からなる群から選択される；
Ｒ12及びＲ13は独立に、
（ａ）  水素、及び
（ｂ）  Ｃ1-10アルキル
からなる群から選択される］
を有する化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項２】
Ｘは、
（ａ）  ＣＨ2ＯＲ6、又は
（ｂ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ7
である；
Ｒ1は、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3である；
Ｒ2は、非置換又はハロによって一置換もしくは二置換されたフェニルである；
Ｒ3及びＲ4は独立に、Ｃ1-3アルキルから選択される；
Ｒ5は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ1-3アルキル、及び
（ｃ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ10
からなる群から選択される；
Ｒ6は、
（ａ）  水素、又は
（ｂ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ10
である；
Ｒ7は、
（ａ）  ＯＨ、
（ｂ）  ＮＨ2、
（ｃ）  ＯＲ10、
（ｄ）  ＮＨＲ10、及び
（ｅ）  ＮＲ10Ｒ11
からなる群から選択される；
Ｒ10及びＲ11は独立に、
（ａ）  Ｃ1-3アルキル、
（ｂ）  Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、
（ｃ）  Ｃ1-6アルキル−ＮＲ12Ｒ13、及び
（ｄ）  （ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13（式中、ｎ＝１〜２００）
からなる群から選択される；
Ｒ12及びＲ13は独立に、
（ａ）  水素、及び
（ｂ）  Ｃ1-10アルキル
からなる群から選択される；
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、
（ａ）  ＣＨ2ＯＲ6、又は
（ｂ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ7
である；
Ｒ1は、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3である；
Ｒ2は、非置換又はハロによって一置換もしくは二置換されたフェニルである；
Ｒ3及びＲ4は独立に、Ｃ1-3アルキルから選択される；
Ｒ5は、
（ａ）  水素、又は
（ｂ）  メチル
である；
Ｒ6は、
（ａ）  水素、又は
（ｂ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ10
である；
Ｒ7は、
（ａ）  ＯＨ、
（ｂ）  ＮＨ2、
（ｃ）  ＯＲ10、
（ｄ）  ＮＨＲ10、及び
（ｅ）  ＮＲ10Ｒ11
からなる群から選択される；
Ｒ10及びＲ11は独立に、
（ａ）  Ｃ1-3アルキル、
（ｂ）  Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、
（ｃ）  Ｃ1-6アルキル−ＮＲ12Ｒ13、及び
（ｄ）  （ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13（式中、ｎ＝１、２、３、４又は５）
からなる群から選択される；
Ｒ12及びＲ13は独立に、
（ａ）  水素、及び
（ｂ）  Ｃ1-4アルキル
からなる群から選択される；
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3及びＲ4は独立に、
（ａ）  メチル、及び
（ｂ）  エチル
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
0004004541.tif 000037
0004004541.tif 000038
0004004541.tif 000039
からなる群から選択される化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項６】
（１）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール、
（２）  酢酸４−アセトキシ−２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペント−２−エニルエステル、
（３）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸、
（４）  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド、
（５）  Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド、
（６）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸メチル、
（７）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド、及び
（８）  Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エチル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項７】
非ステロイド性抗炎症剤による治療が可能な炎症性疾患の治療用医薬製剤であって、
（１）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール、
（４）  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド、及び
（６）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸メチルから選択される、非毒性量で治療有効量の化合物と医薬として許容できる担体を含むことを特徴とする該医薬製剤。
【請求項８】
ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤で有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療用医薬製剤であって、
（１）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール、
（４）  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド、及び
（６）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸メチルから選択される、非毒性量で治療有効量の化合物と医薬として許容できる担体を含むことを特徴とする該医薬製剤。
【請求項９】
（１）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール、
（４）  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド、及び
（６）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸メチルから選択される許容可能で抗炎症量の化合物又は医薬として許容できるその塩、並びに医薬として許容できる担体を一緒に含むことを特徴とする抗炎症医薬製剤。
【請求項１０】
ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する薬剤によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療における使用のための
（１）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール、
（４）  Ｎ，Ｎ−ジメチルー２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド、及び
（６）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸メチルから選択される化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項１１】
非ステロイド性抗炎症剤によって治療可能な炎症性疾患の治療のための医薬の製造における
（１）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール、
（４）  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド、及び
（６）  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸メチルから選択される化合物又は医薬として許容できるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法及びそのためのある特定の医薬製剤に関する。
非ステロイド性の抗炎症剤は、抗炎症活性、鎮痛活性及び解熱活性の大部分を発揮し、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ（シクロオキシゲナーゼともいわれる）の阻害を介して、ホルモン誘起子宮収縮及びある種の癌成長を阻害する。最初はシクロオキシゲナーゼのただ一つの型が知られていたが、これは、ウシ精嚢で最初に同定されたシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）即ち構成型酵素に対応する。より最近、シクロオキシゲナーゼの第２の誘導型、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の遺伝子が、最初にニワトリ、マウス及びヒトから、クローンされ、配列決定され、特徴付けが行われた。この酵素は、ヒツジ、マウス及びヒトを含む種々の源からクローンされ、配列決定され、特徴付けが行われたＣＯＸ−１とは異なる。第２の型のシクロオキシゲナーゼ、即ちＣＯＸ−２は、マイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び成長因子を含む多数の薬剤で急速かつ容易に誘導される。プロスタグランジンは生理的役割と病原的役割の両方を有するので、本発明者らは、構成型酵素であるＣＯＸ−１はプロスタグランジンの内因性の基礎放出の大部分に関わり、そのため胃腸の保全の維持と腎血流の維持のような生理的機能に重要であると推定した。対照的に、本発明者らは、誘導型ＣＯＸ−２は、プロスタグランジンの病原効果に主に関わる（該酵素の急速な誘導は、炎症物質、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどの薬剤に反応して起る）と推定した。従って、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、通常の非ステロイド性抗炎症剤と同様の抗炎症、解熱及び鎮痛特性を有し、更にホルモン誘導子宮収縮を阻害し、抗癌効果の可能性を有するが、メカニズムに基づく副作用の一部を誘導する能力は減少するであろう。特に、このような化合物は、胃腸毒性の可能性、腎での副作用の可能性を減少させ、出血時間に対する効果を減少させ、アスピリン感受性喘息患者での喘息発作を誘起する能力を減少させる可能性を有するはずである。
更に、このような化合物は、収縮性プロスタノイドの合成を防止することによって、プロスタノイド誘導平滑筋収縮も阻害するであろうし、そのため月経困難症、早産、喘息及び好酸球関連疾患の治療に有用でありうるし、アルツハイマー症の治療において、特に閉経後婦人の骨損失の減少（即ち、骨粗鬆症の治療）のために、及び緑内障の治療にも有用であろう。
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の有用性の可能性の簡単な説明が、John Vane, Nature, Vol.367, pp.215-216, 1994の論文及びDrug News and Perspectives, Vol.7, pp.501-512, 1994の論文に記載されている。
幾つかのスチルベン誘導体は化学文献で知られている。Todaら，Chem. Commun. 1234-5（1984）では、ジアルデヒドＡが記載されており、ジオールＢはTsujiら，J.Am.Chem.Soc. 88, 1289-92（1966）によって記載され、ジオールＣはDhawauら，J.Org.Chem., 45, 922-4（1980）によって製造された。これらの化合物に関し、有用性の開示はなく、これらの化合物は本発明のＲ1置換基を有しない。
0004004541.tif 000002
構造Ｄは高脂血症の治療に有用であると、Hashimotoら，欧州特許出願第４２４，５４１号（1991年5月2日）によって開示されている。
0004004541.tif 000003
これらの化合物（Ｄ）は本発明の第２の炭素置換基Ｘを欠き、関連した有用性を持たない。
発明の概要
本発明は、式Ｉの新規化合物、及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療方法であって、このような治療の必要のある患者に非毒性量で治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする該方法を包含する。これらの化合物は、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物のプロドラッグである。該プロドラッグは、選択的阻害剤にインビボで変換される。
0004004541.tif 000004
本発明は、式Ｉの化合物を含む、ＣＯＸ−２媒介疾患の治療のためのある特定の医薬製剤も包含する。
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの新規化合物、及びＣＯＸ−２媒介疾患の治療方法であって、このような治療の必要のある患者に非毒性量で治療有効量の式Ｉ
0004004541.tif 000005
［式中、
Ｘは、
（ａ）  ＣＨ2ＯＲ6、
（ｂ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ7、
（ｃ）  ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、又は
（ｄ）  ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＲ7
である；
Ｒ1は、
（ａ）  Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、
（ｂ）  Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、
（ｃ）  Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、
（ｄ）  Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、
（ｅ）  Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、及び
（ｆ）  Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3
からなる群から選択される；
Ｒ2は、
（ａ）  ＮＲ8Ｒ9、
（ｂ）  ＳＲ9、
（ｃ）  ＯＲ9、
（ｄ）  Ｒ9、
（ｅ）  Ｃ2-10アルケニル、
（ｆ）  Ｃ2-10アルキニル、
（ｇ）  Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含み、場合によってはカルボニル基又はスルホニル基を含むこともある、一置換、二置換、三置換又は四置換のヘテロシクロアルキル基、但し置換基は、
（１）  ハロ、
（２）  Ｃ1-10アルキル、
（３）  Ｃ1-10アルコキシ、
（４）  Ｃ1-10アルキルチオ、
（５）  ＣＮ、
（６）  ＣＦ3、及び
（７）  Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ
からなる群から選択される、
（ｈ）  スチリル又は置換されたスチリル、但し置換基は、
（１）  ハロ、
（２）  Ｃ1-6アルコキシ、
（３）  Ｃ1-6アルキルチオ、
（４）  ＣＮ、
（５）  ＣＦ3、
（６）  Ｃ1-10アルキル、
（７）  −ＣＯ2Ｈ、
（８）  −Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、及び
（９）  ベンジルオキシ
からなる群から選択される、
（ｉ）  フェニルアセチレン又は置換されたフェニルアセチレン、但し置換基は、
（１）  ハロ、
（２）  Ｃ1-6アルコキシ、
（３）  Ｃ1-6アルキルチオ、
（４）  ＣＮ、
（５）  ＣＦ3、
（６）  Ｃ1-10アルキル、
（７）  −ＣＯ2Ｈ、
（８）  −Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、及び
（９）  ベンジルオキシ
からなる群から選択される、及び
（ｊ）  Ｃ2-10フルオロアルケニル
からなる群から選択される；
Ｒ3及びＲ4は各々独立に、Ｃ1-10アルキル、ＣＨ2ＯＲ8、ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキル、非置換又は一置換もしくは二置換のフェニル、非置換又は一置換もしくは二置換のベンジル、非置換又は一置換もしくは二置換のヘテロアリール、非置換又は一置換もしくは二置換のヘテロアリールメチルである、但し置換基は、
（１）  ハロ、
（２）  Ｃ1-10アルキル、
（３）  Ｃ1-10アルコキシ、
（４）  Ｃ1-10アルキルチオ、
（５）  ＣＮ、及び
（６）  ＣＦ3
からなる群から選択される、
あるいは、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合する炭素と一緒に、場合によってはＯ、Ｓ又はＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい、３員、４員、５員、６員又は７員の飽和単環を形成してもよい；
Ｒ5は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ1-6アルキル、及び
（ｃ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ10
からなる群から選択される；
Ｒ6は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ1-6アルキル、及び
（ｃ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ10
からなる群から選択される；
Ｒ7は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  ＯＨ、
（ｃ）  ＮＨ2、
（ｄ）  ＯＲ10、
（ｅ）  ＮＨＲ10、
（ｆ）  ＮＲ10Ｒ11
からなる群から選択される；
Ｒ8は独立に、
（ａ）  水素、及び
（ｂ）  Ｒ9
からなる群から選択される；
Ｒ9は、
（ａ）  Ｃ1-10アルキル、
（ｂ）非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニル又はナフチル、但し置換基は、
（１）  ハロ、
（２）  Ｃ1-10アルコキシ、
（３）  Ｃ1-10アルキルチオ、
（４）  ＣＮ、
（５）  ＣＦ3、
（６）  Ｃ1-10アルキル、
（７）  −ＣＯ2Ｈ、
（８）  ベンジルオキシ
からなる群から選択される、
（ｃ）  非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のヘテロアリール、但しヘテロアリールは、５個の原子の単環芳香族環であり、該環はＳ、Ｏ又はＮである１個のヘテロ原子を有し、場合によっては１個、２個又は３個の更なるＮ原子も有する；又はヘテロアリールは、６個の原子の単環であり、該環はＮである１個のヘテロ原子を有し、場合によっては１個、２個、３個、
又は４個の更なるＮ原子を有する、但し置換基は、
（１）  ハロ、
（２）  Ｃ1-10アルキル、
（３）  Ｃ1-10アルコキシ、
（４）  Ｃ1-10アルキルチオ、
（５）  ＣＮ、
（６）  ＣＦ3
からなる群から選択される、
（ｄ）  非置換又は一置換もしくは二置換のベンゾ複素環、但し該複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、カルボニル基又はスルホニル基を含んでもよい５員、６員又は７員環であり、置換基は、
（１）  ハロ、
（２）  Ｃ1-10アルキル、
（３）  Ｃ1-10アルコキシ、
（４）  Ｃ1-10アルキルチオ、
（５）  ＣＮ、及び
（６）  ＣＦ3
からなる群から選択される、
（ｅ）  非置換又は一置換もしくは二置換のベンゾ炭素環である、但し該炭素環は、場合によってはカルボニル基を含む５員、６員又は７員環であり、置換基は、
（１）  ハロ、
（２）  Ｃ1-10アルキル、
（３）  Ｃ1-10アルコキシ、
（４）  Ｃ1-10アルキルチオ、
（５）  ＣＮ、及び
（６）  ＣＦ3からなる群から選択される、
（ｆ）  一置換又は二置換の、８員、９員又は１０員の二環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される２個〜５個のヘテロ原子を含み、各環内に少なくとも１個のヘテロ原子を含む、但し置換基は、
（１）  水素、
（２）  ハロ、
（３）  Ｃ1-10アルキル、
（４）  Ｃ1-10アルコキシ、
（５）  Ｃ1-10アルキルチオ、
（６）  ＣＮ、及び
（７）  ＣＦ3
からなる群から選択される、
からなる群から選択される；
Ｒ10及びＲ11は独立に、
（ａ）  Ｃ1-10アルキル、
（ｂ）  Ｃ1-10アルキル−ＣＯ2Ｒ12、
（ｃ）  Ｃ1-10アルキル−ＮＲ12Ｒ13、
（ｄ）  （ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＲ12（式中、ｎ＝１〜２００）、
（ｅ）  （ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13（式中、ｎ＝１〜２００）
からなる群から選択される、
あるいはＲ10及びＲ11は、それらが結合する窒素と一緒に、場合によってはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ12から選択される更なる１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい、３員、４員、５員、６員又は７員の単環を形成してもよい；
Ｒ12及びＲ13は独立に、
（ａ）  水素、及び
（ｂ）  Ｃ1-10アルキル
からなる群から選択される］
を有する化合物又は医薬として許容できるその塩を投与することを特徴とする該方法を包含する。
この実施態様内の化合物の好適な属は、
Ｘは、
（ａ）  ＣＨ2ＯＲ6、
（ｂ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ7
である；
Ｒ1は、
（ａ）  Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、
（ｂ）  Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、
（ｃ）  Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、
からなる群から選択される；
Ｒ2は、非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニル又はナフチルである、但し置換基は、
（１）  ハロ、
（２）  Ｃ1-3アルコキシ、
（３）  ＣＦ3、及び
（４）  Ｃ1-3アルキル
からなる群から選択される；
Ｒ3及びＲ4は独立に、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3フルオロアルキルである、
あるいは、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合する炭素と一緒に、場合によってはＯ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい、３員、４員、５員、又は６員の単環を形成してもよい；
Ｒ5は、
（ａ）  水素、
（ｂ）Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ10
からなる群から選択される；
Ｒ6は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ1-3アルキル、
（ｃ）  Ｃ（Ｏ）Ｒ10
からなる群から選択される；
Ｒ7は、
（ｂ）  ＯＨ、
（ｃ）  ＮＨ2、
（ｄ）  ＯＲ10、
（ｅ）  ＮＨＲ10、
（ｆ）  ＮＲ10Ｒ11
からなる群から選択される；
Ｒ10及びＲ11は独立に、
（ａ）  Ｃ1-3アルキル、
（ｂ）  Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｒ12、
（ｃ）  Ｃ1-6アルキル−ＮＲ12Ｒ13、
（ｄ）  （ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＲ12（式中、ｎ＝１〜２００）、
（ｅ）  （ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13（式中、ｎ＝１〜２００）
からなる群から選択される、
あるいはＲ10及びＲ11は、それらが結合する窒素と一緒に、場合によってはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ12から選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでもよい、３員、４員、５員、６員又は７員の単環を形成してもよい；
Ｒ12及びＲ13は独立に、
（ａ）  水素、及び
（ｂ）  Ｃ1-10アルキル
からなる群から選択される；
であることを特徴とするものである。
この実施態様内の別の好適属は，Ｒ2はＲ9であることを特徴とするものである。Ｒ9は非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のフェニルであり、但し置換基は、
（１）  ハロ、
（２）  Ｃ1-10アルキル、
（３）  Ｃ1-10アルコキシ、
（４）  Ｃ1-10アルキルチオ、
（５）  ＣＮ、
（６）  ＣＦ3、
（７）  −ＣＯＯＨ、及び
（８）  ベンジルオキシ
からなる群から選択される；であることを特徴とする好適な亜属はこの属内にある。
この実施態様内の別の好適属は、
Ｒ1は、
（ａ）  Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、及び
（ｂ）  Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2
からなる群から選択される；
であることを特徴とするものである。
この属内に、Ｒ1はＳ（Ｏ）2ＣＨ3であることを特徴とする亜属がある。
この実施態様内の別の好適属は、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＣ1-3アルキルであることを特徴とするものである。この群内の亜属は、Ｒ3及びＲ4の各々は独立に、
（ａ）  メチル、
（ｂ）  エチル
からなる群から選択されることを特徴とするものである。
本明細書の目的のために、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、指示数の炭素原子を含む、直鎖構造、分枝構造及び環状構造を意味する。
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−ブロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘブチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどである。
アルケニル基の例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、５−デセン−１−イル、２−ドデセン−１−イル、４−シクロペンテニルメチル、１−シクロヘキセニルなどである。
アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチン−１−イル、２−ヘプチン−１−イル、２−ペンタデシン−１−イル、２−（シクロプロピル）アセチレン−１−イル，シクロデシン−３−イルなどである。アルキニル三重結合は基内のどこにあってもよいが、それが環内にあれば、このような環は１０員以上でなけらばならない。
本明細書の目的のために、フルオロアルキルは、１個以上の水素がフッ素に置き換えられている、指示数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
フルオロアルケニルは、１個以上の水素がフッ素で置き換えられているアルケニル基を意味する。その例は、−ＣＨ＝ＣＦ2、−ＣＨ＝ＣＨＣＦ3、−Ｃ（ＣＦ3）＝ＣＭｅ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2Ｆ）などである。
本明細書の目的のために、アルコキシは、直鎖、分枝鎖又は環状配置の、指示数の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルオキシなどである。
本明細書の目的のために、アルキルチオは、直鎖、分枝鎖又は環状配置の、指示数の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例は、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピルメチルチオ、シクロヘプチルチオなどである。例示すると、プロピルチオ基は−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3を表す。
本明細書の目的のために、ある用語が２度以上存在する状況下で、各存在でのその用語の定義は、別の各存在での定義とは独立である。本明細書の目的のために、ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
本明細書の目的のために、Ｒ3及びＲ9におけるようなヘテロアリールは、
（１）  フラニル、
（２）  ジアジニル、
（３）  イミダゾリル、
（４）  イソオキサゾリル、
（５）  イソチアゾリル、
（６）  オキサジアゾリル、
（７）  オキサゾリル、
（８）  ピラゾリル、
（９）  ピリジル、
（１０）  ピロリル、
（１１）  テトラジニル、
（１２）  テトラゾリル、
（１３）  チアジアゾリル、
（１４）  チアゾリル、
（１５）  チエニル、
（１６）  トリアジニル、及び
（１７）  トリアゾリル
を含むものとするが、それらに限定されない。
同様に、本明細書の目的のために、Ｒ2及びＲ9におけるような、ヘテロシクロアルキル、ベンゾ炭素環、又はベンゾ複素環のような環状基は、
（１）  テトラヒドロチオピラニル、
（２）  チオモルホリニル、
（３）  ピロリジニル、
（４）  ヘキサヒドロアゼピニル、
（５）  インダニル、
（６）  テトラリニル、
（７）  インドリル、
（８）  ベンゾフラニル、
（９）  ベンゾチエニル、
（１０）  ベンズイミダゾリル、
（１１）  ベンゾチアゾリル、
0004004541.tif 000006
を含むものとするが、それらに限定されない。
同様に、本明細書の目的のために、Ｒ2におけるような二環ヘテロアリールは、場合によっては一置換又は二置換の
0004004541.tif 000007
を含むものとするが、それらに限定されない。
以下の略語は記載した意味を持つ。
0004004541.tif 000008
0004004541.tif 000009
アルキル基略語
0004004541.tif 000010
投与量略語
0004004541.tif 000011
本明細書に記載した化合物の幾つかは、一つ以上の不斉中心を含み、従ってジアステレオマー及び光学異性体を生じさせうる。本発明は、このような、可能性のあるジアステレオマー並びにそれらのラセミ型と分割されたエナンチオマー的に純粋型及び医薬として許容できるその塩を含むものとする。
本明細書記載の化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、特記していなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
式Ｉの化合物は、リウマチ性発熱、インフルエンザもしくは他のウイルス感染と関連する症状、普通の風邪、腰痛及び首痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及び変形、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節症（骨関節症）、痛風及び強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、損傷、手術手順後及び歯科手順後を含む種々の疾患、発熱及び炎症の軽減に有用である。更に、このような化合物は、細胞の腫瘍性トランスフォーメーション及び転移性癌成長を阻害しえ、このため癌の治療に使用できる。化合物Ｉはまた、糖尿病性網膜炎及び腫瘍血管形成において起りうるようなシクロオキシゲナーゼ媒介増殖性疾患の治療及び／又は予防にも有用でありうる。
ＣＯＸ−２阻害剤へのインビボ変換によって、化合物Ｉは、収縮性プロスタノイド合成を防止することによって、プロスタノイド誘導平滑筋収縮も阻害するであろうし、それ故、月経困難症、早産、喘息及び好酸球関連疾患の治療に有用でありうる。化合物Ｉは、アルツハイマー症の治療にも、特に閉経後婦人における骨損失の減少のためにも（即ち、骨粗鬆症の治療）、及び緑内障の治療にも有用であろう。
式Ｉの化合物は選択的ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグであり、活性を有する選択的ＣＯＸ−２阻害剤へのインビボ変換によって作用する。本発明の化合物から生成される活性化合物は以下の特許［引用により本明細書に含まれるものとする］に記載されている：ＷＯ  ９５／００５０１（1995年1月5日公開）、ＷＯ  ９５／１８７９９（1995年1月13日公開）及び米国特許第５，４７４，９９５号（1995年12月12日発行）。
ある点では、本発明の化合物は、薬物動力学及び／又は安全性の改善によって、上記特許に記載の化合物に対し利点を有する。医薬として有用な化合物としてプロドラッグの利点と使用に関する一般的説明は、Waller and George, Br.J.Clin.Phamac.Vol.28, pp.497-507, 1989の論文に記載されている。
例を挙げると、本発明の以下の化合物は、記載されたＣＯＸ−２選択的阻害剤に変換される。
0004004541.tif 000012
ＣＯＸ−２に対する高い阻害活性及び／又はＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２に対する特異性を有する化合物へのインビボ変換によって、特に、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、又は胃腸疾患の回帰性病歴；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症、ヘモフィリア、又は他の出血性疾患のような貧血を含む凝固性疾患；腎疾患；手術又は抗凝固剤投与の患者におけるように、このような非ステロイド性抗炎症剤が禁忌兆候を示しうる場合に、化合物Ｉは通常のＮＳＡＩＤに対する代替薬として有用であろう。
本発明の医薬製剤は、活性成分として式Ｉの化合物又は医薬として許容できるその塩を含み、また医薬として許容できる担体及び必要に応じて他の治療成分を含みうる。“医薬として許容できる塩”という用語は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬として許容できる非毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン塩、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。特にアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。医薬として許容できる有機非毒性塩基から得られる塩には、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然の置換アミンを含む置換アミンの塩、環式アミンの塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩、及び塩基性イオン交換樹脂の塩がある。
以下の治療方法の考察で、式Ｉの化合物に言及する場合、式Ｉの化合物は、医薬として許容できる塩をも含むものとすることが理解されよう。
式Ｉの化合物は、リウマチ性発熱、インフルエンザもしくは他のウイルス感染と関連する症状、普通の風邪、腰痛及び首痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及び変形、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節症（骨関節症）、痛風及び強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、損傷、手術手順後及び歯科手順後を含む種々の疾患の疼痛、発熱及び炎症の軽減に有用である。更に、このような化合物は、細胞の腫瘍性トランスフォーメーション及び転移性癌成長を阻害しえ、このため癌の治療に使用できる。化合物Ｉはまた、糖尿病性網膜炎及び腫瘍血管形成において起りうるようなシクロオキシゲナーゼ媒介増殖性疾患の治療及び／又は予防にも有用でありうる。
化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止してプロスタノイド誘導平滑筋収縮をも阻害し、そのため月経困難、早産、喘息、及び好酸球関連疾患の治療に有用でありうる。化合物Ｉはまた、アルツハイマー病の治療、及び骨損失の防止（骨粗鬆症の治療）及び緑内障の治療に有用であろう。
ＣＯＸ−１に対する化合物Ｉ由来の阻害剤の高ＣＯＸ−２活性及び／又はＣＯＸ−２への特異性のために、特に、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、又は胃腸疾患の回帰性病歴；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症・ヘモフィリア・又は他の出血性疾患のような貧血を含む凝固性疾患；腎疾患；手術又は抗凝固剤投与の患者におけるように、非ステロイド性抗炎症剤が禁忌兆候を示しうる場合に、化合物Ｉは通常のＮＳＡＩＤに対する代替薬として有用であろう。
同様に、現在他の薬剤又は成分と共投与されている製剤で、通常のＮＳＡＩＤの部分的又は全部の代替物として、化合物Ｉは有用であろう。従って、本発明は更なる面で、非毒性の治療上有効量の上記式Ｉの化合物、及びアセトミノフェンもしくはフェナセチンを含む別の疼痛軽減薬；カフェインを含む増強剤；Ｈ2−アゴニスト、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム、シメチコン、フェニルエフリン・フェニルプロパノールアミン・シュードフェドリン・オキシメタゾリン・エフィネフリン・ナファゾリン・キシロメタゾリン・プロピルヘキセドリン・もしくはレボデスオキシエフェドリンを含む充血緩和剤；コデイン・ヒドロコドン・カラミフェン・カルベタペンタン・デキトラメトルファンを含む鎮咳剤；ミソプロストール・エンプロスティル・リポスティル・オルノプロストール・もしくはロサプロストールを含むプロスタグランジン；利尿剤；鎮痛もしくは非鎮痛抗ヒスタミンなどの一つ以上の成分を含む、上記ＣＯＸ−２媒介疾患の治療用医薬製剤を包含する。更に、本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって、このような治療の必要のある患者に、非毒性の治療上有効量の式Ｉの化合物の投与、必要に応じて直前に記載のような成分の一つ以上の共投与を特徴とする方法を包含する。
これらのシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の任意のものの治療において、化合物Ｉを、経口、局所、非経口、吸入噴霧、又は経直腸により、通常の非毒性の医薬として許容できる担体、アジュバント及びビヒクルを含む投与単位製剤として投与できる。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射又は輸液技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効である。
上述のように、上記ＣＯＸ−２媒介疾患の治療用医薬製剤は、必要に応じて上記の一つ以上の成分を含んでもよい。
活性成分を含む医薬製剤は、例えば錠剤、トローチ、ドロップ、水性もしくは油性懸濁液、分散粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤として、経口使用に適切な剤形でありうる。経口使用用の製剤を、医薬製剤の製造のために当業界公知の方法によって製造でき、このような製剤は、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される一つ以上の薬剤を含み、医薬として上品で美味の製剤を得ることができる。錠剤は、活性成分を、その製造に適した非毒性の医薬として許容できる賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤；例えば澱粉、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、並びに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤でありうる。錠剤はコートされなくともよいし、又は公知技術でコートされて、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、より長時間にわたって作用を維持できうる。例えば、モノステアリン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質を使用できる。錠剤をまた、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号、及び第4,265,874号に記載の技術によってコートし、放出制御のための浸透性治療用錠剤を形成できる。
経口使用用製剤はまた、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水、又はプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなどの混和できる溶媒、又は例えばピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油などの油性媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして、得られることができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含む。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁剤である；分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然のホスファチド、又は例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、又は例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、又は例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと、脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトールとの縮合産物、又は例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと、脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合産物でありうる。水性懸濁液はまた、例えばエチル、安息香酸又はｎ−プロピル安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸などの一つ以上の保存剤、一つ以上の着色剤、一つ以上のフレーバー剤、及び砂糖、サッカリン又はアスパルテームなどの一つ以上の甘味剤を含みうる。
活性成分を、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油などの植物油、又は液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁して、油性懸濁液を製造できる。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、硬パラフィン、又はセチルアルコールなどの粘稠化剤を含みうる。上記のような甘味剤及びフレーバー剤を加えて、美味の経口製剤が得られる。アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して、これらの製剤を保存できる。
水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散粉末及び顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤及び一つ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記のものによって例示される。更なる賦形剤、例えば甘味剤、フレーバー剤及び着色剤も存在しうる。
本発明の医薬製剤はまた、水中油型エマルションの剤形でありうる。油相は、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油などの植物油、又は例えば液体パラフィン又はこれらの混合物などの鉱油でありうる。適切な乳化剤は、例えば大豆レシチンなどの天然のホスファチド、及びソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル、及び例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物でありうる。エマルションはまた、甘味剤及びフレーバー剤を含んでもよい。
シロップ及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は砂糖などの甘味剤を用いて製造できる。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、フレーバー剤、着色剤を含みうる。医薬製剤は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の剤形でありうる。この懸濁液を、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知技術によって製造できる。滅菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液でありうる。使用できる許容できるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用できる。更に、滅菌不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として使用するのも便利である。この目的のために、合成モノグリセライド又はジグリセリドを含む任意の柔和な不揮発性油を使用できる。更に、オレイン酸などの脂肪酸を、注射用のものの製造に使用できる。
化合物Ｉはまた、薬剤の直腸投与のための座薬の剤形で投与できる。これらの製剤は、通常の温度では固体で、直腸温度で液体であり、そのため直腸で溶融し薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合して製造できる。このような物質はカカオバター及びポリエチレングリコールである。
局所使用の場合、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液等を使用する（本出願の目的のために、局所適用は口洗浄薬とうがい薬を含むものとする）。一般的に、局所用製剤は、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存システム及び軟化剤からなりうる。
上記疾患の治療において投与レベルは、１日当たり、約０．０１〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重のオーダー、あるいは１日当たり患者１人当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇが有用である。例えば、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１〜５０ｍｇの化合物の投与、あるいは１日当たり患者１人当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与により、炎症を効果的に治療できる。
１個の投与剤形を製造するために、担体物質と混合できる活性成分の量は、治療される患者と特定の投与法により異なる。例えば、ヒトの経口投与用の製剤は、製剤全体の約５〜約９５％で変わりうる適切で便利な量の担体物質と混合された０．５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤を含みうる。一般的に、投与単位剤形は、活性成分約１〜約５００ｍｇ、典型的には２５、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、８００、又は１０００ｍｇを含む。
しかし、任意の特定の患者のための特定の投与レベルは、年齢、体重、全体的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合わせ、及び治療を受ける特定の病気の程度を含む種々の因子によることが理解されよう。
本発明の化合物は以下の方法により製造できる。
方法Ａ：
トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、又はエーテルのような適切な溶媒中、アリールラクトンIIは、水素化ジイソブチルアルミニウム、続いて水素化リチウムアルミニウムのような適切な還元剤によってジオールIIIに還元される。この物質は、ＭＭＰＰ又はｍＣＰＢＡのような酸化剤で処理して、スルホン１ａを産生できる。スルホン１ａは本発明の一例である。あるいは、イミダゾール又はジ−ｔ−ブチルピリジンのような塩基の存在下、IIIは、塩化シリル又はトリフレートによって選択的にシリル化され、IVを得る。水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ハロゲン化アルキル又はトシレートのようなアルキル化剤Ｒ5Ｘを用いて、残っている第３級アルコールはアルキル化され、Ｖを得ることができる。あるいは、Ｒ5Ｘは、酸無水物又は酸塩化物のようなアシル化試薬でありうるが、それを適切な塩基と共に用い、アシル誘導体Ｖを得ることができる。次に、ＴＢＡＦ又はＨＦのようなフッ素イオン源を用いて、シリル基を除去し、VIを得ることができる。この時点で、ＭＭＰＰ又はｍＣＰＢＡのような酸化剤を用いて、メチルチオエーテルはメチルスルホンＩｂに酸化されることができる。次に、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／Ｅｔ3Ｎ、続いて亜塩素酸ナトリウムのような適切な酸化条件下、第１級アルコールを対応する酸Ｉｃに変換する。この酸は本発明の一例であり、アルコール及びＨＡＴＵのような適切なカップリング剤による処理でエステル化され、Ｉｄを得ることができる。エーテル中Ｉｃとジアゾメタンの反応によって、メチルエステルは小スケールで製造されるので便利である。あるいは、ＨＡＴＵのようなカップリング剤の存在下、アンモニア、又は第１級アミンもしくは第２級アミンによる処理で、酸ＩｃからアミドＩｅを生成させることができる。
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方法Ｂ
トリエチルアミン又はピリジン／ＤＭＡＰのような塩基の存在下、適切な無水物又は酸ハロゲン化物を用いて、Ｉａはアシル化されることができる。
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代表的化合物
方法Ａにより、本発明の化合物がそれらから製造できる幾つかのラクトンを表Ｉに示す。
本発明の代表的化合物（構造Ｉａ−ｆ）を表IIに示す。
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生物活性測定のアッセイ
式Ｉの化合物を、シクロオキシゲナーゼ−２阻害活性測定の以下のアッセイを用いて試験できる。
シクロオキシゲナーゼ活性の阻害
シクロオキシゲナーゼ活性の阻害剤として、細胞まるごとのシクロオキシゲナーゼアッセイで、化合物を試験する。これらのアッセイの両方で、放射性免疫アッセイを用いてアラキドン酸に反応して合成されるプロスタグランジンＥ2を測定する。これらのアッセイで、１００％活性とは、アラキドン酸非存在下及び存在下でのプロスタグランジンＥ2合成の差と定義される。
細胞まるごとアッセイ
シクロオキシゲナーゼアッセイのために、骨肉腫細胞を、密集するまで（１−２×１０5細胞／穴）２４穴マルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）中の培地１ｍＬ中で培養する。Ｕ−９３７細胞を、スピナーフラスコ中で生育させ、２４穴マルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）中に最終密度１．５×１０6細胞／ｍＬに再懸濁させる。骨肉腫細胞とＵ−９３７細胞の洗浄及びＨＢＳＳ  １ｍＬへの再懸濁後、試験化合物のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯビヒクル  １μＬを加え、サンプルを穏やかに混合する。全てのアッセイを３重に行う。その後、サンプルを５〜１５分間３７℃でインキュベートし、アラキドン酸を加える。アラキドン酸（過酸化物を含まない、Cayman Chemical）を、エタノール中の１０ｍＭ保存溶液として調製し、更にＨＢＳＳで１０倍希釈する。この希釈溶液の１０μＬアリコートを、最終アラキドン酸濃度１０μＭになるように細胞に加える。対照サンプルを、アラキドン酸の代りにエタノールビヒクルとインキュベートする。サンプルを再度穏やかに混合し、３７℃で更に１０分インキュベートする。骨肉腫細胞の場合、その後、１Ｎ  ＨＣｌ  １００μＬを添加混合し、細胞単層から溶液を素早く除去して反応を止める。Ｕ−９３７細胞の場合、１Ｎ  ＨＣｌ  １００μＬを添加混合して反応を止める。その後、サンプルを、１Ｎ  ＮａＯＨ  １００μＬを添加して中和し、ＰＧＥ2レベルを放射性免疫アッセイで測定する。
ＣＨＯトランスフェクト細胞系を用いるＣＯＸ−２及びＣＯＸ−１の細胞まるごとアッセイ
ヒトＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２ｃＤＮＡのどちらかを含む真核発現ベクターｐＣＤＮＡIIIで安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系をアッセイに用いる。これらの細胞系を、それぞれＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］とＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］と命名する。シクロオキシゲナーゼアッセイの場合、懸濁培養からのＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］及び接着培養のトリプシン処理で調製したＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］を、遠心（３００×ｇ，１０分）で取得し、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４を含むＨＢＳＳで一度洗浄し、ＨＢＳＳ、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４に再懸濁し、細胞濃度を１．５×１０6細胞／ｍＬにする。試験する薬剤をＤＭＳＯに溶解し、最大試験薬剤濃度の６６．７倍にする。典型的には、最大薬剤濃度のＤＭＳＯでの３倍連続希釈を用いて、化合物を二連で８個の濃度で試験する。細胞（２００μＬ中０．３×１０6細胞）を、試験薬剤又はＤＭＳＯビヒクル３μＬで３７℃で１５分間プレインキュベートする。過酸化物非含有ＡＡの作業用溶液（ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］とＣＨＯ［ＣＯＸ−２］アッセイの場合にそれぞれ５．５μＭと１１０μＭ  ＡＡ）を、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４を含むＨＢＳＳ中へのエタノール中濃厚ＡＡ溶液の１０倍希釈によって調製する。次に、薬剤の存在下又は非存在下、ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］アッセイでは最終濃度０．５μＭ  ＡＡ及びＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイでは最終濃度１０μＭ  ＡＡになるように、ＡＡ／ＨＢＳＳ溶液を細胞に加える。１Ｎ  ＨＣｌ  １０μＬの添加によって反応を終結させ、続いて０．５Ｎ  ＮａＯＨ  ２０μＬによって中和する。３００×ｇ，４℃，１０分間、サンプルを遠心し、清澄化上清のアリコートを適切に希釈し、ＰＧＥ2の酵素結合免疫アッセイ（Correlate ＰＧＥ2酵素免疫アッセイキット，Assay Designs, Inc.）を用いてＰＧＥ2レベルの測定を行う。試験化合物の非存在下のシクロオキシゲナーゼ活性は、［アラキドン酸添加の細胞のＰＧＥ2レベル］対［エタノールビヒクルのにせ添加の細胞のＰＧＥ2レベル］の差として測定する。試験化合物によるＰＧＥ2合成の阻害は、［薬剤の存在下の活性］対［陽性対照サンプルの活性］のパーセントとして計算する。
Ｕ９３７細胞ミクロンソームからのＣＯＸ−１活性のアッセイ
５００×ｇ、５分の遠心でＵ９３７細胞をペレットとし、リン酸緩衝化生理食塩水で一度洗浄し、再ペレット化する。０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬダイズトリプシンインヒビター、２μｇ／ｍＬアプロチニン、及び１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニルからなるホモジナイゼーション緩衝液に、細胞を再懸濁する。細胞懸濁液を１０秒で４回音波処理し、１０，０００×ｇ、１０分、４℃で遠心する。上清を、１００，０００×ｇ、１時間、４℃で遠心する。１００，０００×ｇのミクロソームペレヅトを、約７ｍｇタンパク質／ｍＬになるように０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＥＤＴＡに再懸濁し、−８０℃で保存する。
ミクロソーム調製物は、使用直前に融解し、簡単な音波処理を行い、次に１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭフェノール、１ｍＭ還元型グルタチオン及び１μＭヘマチンを含む０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ７．４中でタンパク質濃度１２５μｇ／ｍＬになるように希釈する。アッセイは、最終容量２５０μＬで２連行う。最初に、ＤＭＳＯビヒクル又はＤＭＳＯ中の薬剤５μＬを、９６ディープウエルポリプロピレンタイタープレートのウエル中の、１０ｍＭ  ＥＤＴＡを含む０．１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ７．４  ２０μＬに加える。次に、ミクロソーム調製物２００μＬを加え、室温で１５分間プレインキュベートし、次に０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び１０ｍＭ  ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４中の１Ｍアラキドン酸２５μＬを添加する。サンプルを、室温で４０分間インキュベートし、１Ｎ  ＨＣｌ  ２５μＬを添加して反応を止める。１Ｎ  ＮａＯＨ  ２５μＬでサンプルを中和し、次に放射性免疫アッセイ（Dupont-NEN又はAmersham  アッセイキット）によってＰＧＥ2含量の定量を行う。シクロオキシゲナーゼ活性は、アラキドン酸存在下及びエタノールビヒクル存在下でインキュベートしたサンプル中のＰＧＥ2レベルの差として定義される。
精製ヒトＣＯＸ−２活性のアッセイ
酵素活性は、ＣＯＸ−２によるＰＧＧ2からＰＧＨ2への還元の間のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）の酸化に基づく発色アッセイを用いて測定する（Copelandら（1994），Proc.Natl.Acad.Sci. 91,11202-11206）。
組換えヒトＣＯＸ−２は、以前に報告されたように（Percivalら（1994）Arch.Biochem.Biophys. 15,111-118）、Ｓｆ９細胞から精製する。アッセイ混合液（１８０μＬ）は、１００ｍＭリン酸ナトリウム，ｐＨ６．５、２ｍＭゲナポールＸ−１００、１μＭヘマチン、１ｍｇ／ｍＬゼラチン、８０−１００単位の精製酵素（酵素１単位は、６１０ｎｍでO.D.変化が０．００１／分になるのに必要な酵素量として定義される）、及びＤＭＳＯ中の試験化合物４μＬを含む。混合液を室温（２２℃）で、１５分間プレインキュベートし、次にアッセイ緩衝液中の１ｍＭアラキドン酸（ＡＡ）と１ｍＭ  ＴＭＰＤの音波処理溶液２０μＬ（酵素もヘマチンも含まない）を添加して酵素反応を開始させる。酵素活性は、反応の最初の３６秒にわたるＴＭＰＤ酸化の初速度の算定によって測定する。酸化の非特異的速度を、酵素非存在下で観察し（０．００７−０．０１０  O.D.／分）、差し引き、％阻害の計算を行う。ＩＣ50値は、（ｌｏｇ−投与量）対（％阻害）プロットの４変量最小二乗非線形回帰解析から得られる。
ヒト全血アッセイ
原理
ヒト全血は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤などの抗炎症化合物の生化学的効力の研究のために適切なタンパク質及び細胞が豊富な環境を提供する。研究によって、正常なヒト血液はＣＯＸ−２酵素を含まないことが示された。このことは、ＣＯＸ−２阻害剤は正常の血液中でＰＧＥ2産生になんら効果をもたないという観察に一致する。ＣＯＸ−２を誘導するＬＰＳ（リボ多糖）とのヒト全血のインキュベーション後のみ、これらの阻害剤は活性を有する。このアッセイを用いて、ＰＧＥ2産生に対する選択的ＣＯＸ−２阻害剤の阻害効果を評価できる。更に、全血の血小板は大量のＣＯＸ−１酵素を含む。血液凝固後直ちに、血小板は、トロンビン媒介機構を介して活性化される。この反応により、ＣＯＸ−１の活性化を介してトロンボキサンＢ2（ＴｘＢ2）が産生される。従って、血液凝固後のＴｘＢ2レベルに対する試験化合物の効果は試験でき、ＣＯＸ−１活性の指標として使用できる。それ故、試験化合物の選択性の程度は、ＬＰＳ誘導後のＰＧＥ2のレベル（ＣＯＸ−２）及び同じアッセイでの血液凝固後のＴｘＢ2のレベル（ＣＯＸ−１）を測定することによって決定できる。
方法
Ａ．ＣＯＸ−２（ＬＰＳ誘導ＰＧＥ2産生）
新鮮な血液を、男女のボランティアから静脈突刺により、ヘパリン化チューブに集める。患者は明らかに炎症状態ではなく、血液採取の前少なくとも７日は全くＮＳＡＩＤを投与されなかった。ブランクとして使用するために、血液の２ｍＬアリコートから血漿を直ちに得る（ＰＧＥ2の基礎レベル）。残った血液をＬＰＳ（最終濃度１００μｇ／ｍＬ、Sigma Chem，＃L-2630（大腸菌から）、０．１％ＢＳＡ−リン酸緩衝化生理食塩水で希釈）と室温で５分間インキュベートする。血液の５００μＬアリコートを、ベヒクル（ＤＭＳＯ）２μＬ又は最終濃度１０ｎＭ〜３０μＭの試験化合物２μＬと３７℃で２４時間インキュベートする。インキュベーションの終りに、血液を12,000×ｇで５分間遠心分離し、血漿を得る。血漿の１００μＬアリコートをメタノール４００μＬと混合し、タンパク質を沈殿させる。上清を得、製造業者の方法の通りに、ＰＧＥ2のそのメチルオキシメート誘導体への変換後、放射性免疫アッセイキット（Amersham，ＲＰＡ＃５３０）を用いてＰＧＥ2をアッセイする。
Ｂ．ＣＯＸ−１（凝固誘導ＴｘＢ2産生）
新鮮な血液を、抗凝固剤をふくまないvacutainerに集める。５００μＬのアリコートを、ＤＭＳＯ２μＬ又は最終濃度１０ｎＭ〜３０μＭの試験化合物２μＬを予め入れたシリコン化微量遠心チューブに直ちに移す。チューブを３７℃で１時間、うずまき状に回転、インキュベートし、血液を凝固させた。インキュベーションの終りに、遠心分離して（12,000×ｇ、５分間）、血清を得る。血清の１００μＬアリコートをメタノール４００μＬと混合し、タンパク質を沈殿させた。上清を得、製造業者の指示の通りに酵素免疫アッセイキット（Cayman，＃519031）を用いてＴＸＢ2をアッセイする。
ラットの足水腫アッセイ
プロトコル
オスのSprague-Dawleyラット（１０５−２００ｇ）を一晩絶食させ、ベヒクル（１％メトセル又は５％ツウィーン８０）又は試験化合物を経口で与える。１時間後、モニターすべき足の区域を規定するために、一つの後足の足首の上のレベルにパーマネントマーカーで一本の線を引く。水置換原理に基づくPlethysmometer（Ugo-Basile, Italy）を用いて、足の体積（Ｖ0）を測定する。その後、２５ゲージ針のインシュリン用注射器を用いて、生理食塩水中の１％カラゲナン溶液（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ，Ｍａｉｎｅ）５０μＬを動物の足裏に注射した（即ち、一足当たりカラゲナン５００μｇ）。３時間後、足の体積（Ｖ3）を測定し、足体積の増加（Ｖ3−Ｖ0）を計算する。動物をＣＯ2aphyxiationで殺し、胃障害が有るか無いかを記録する。データをビヒクル−対照値と比較し、％阻害を計算する。オブザーバー先入観を除去するために、全ての処理群にコードを付ける。
ラットにおけるＮＳＡＩＤ誘起胃障害
原理
通常のＮＳＡＩＤの主要な副作用は、ヒトで胃障害を引起す能力である。この作用は胃腸管でのＣＯＸ−１の阻害により起ると考えられている。ラットは特にＮＳＡＩＤに感受性が高い。事実、ラットモデルは、現在の通常のＮＳＡＩＤの胃腸副作用を評価するために過去において通常用いられてきた。本アッセイでは、ＮＳＡＩＤ誘起胃腸障害は、51Ｃｒ−標識赤血球の全身的注入後の糞便の51Ｃｒ排出を測定して観察される。糞便の51Ｃｒ排出は、動物及びヒトでの胃腸の障害の無いことを検出するための、十分に確立された感受性の高い技術である。
方法
オスのSprague Dawleyラット（１５０−２００ｇ）に、一度（急性投与）又は５日間ｂ．ｉ．ｄ（慢性投与）で試験化合物を経口で投与する。最後の投与後直ちに、ラットに、ドナーラットからの51Ｃｒ−標識赤血球０．５ｍｌを、尾の静脈を介し注射する。随意に餌と水を有する代謝ケージに動物を個々に置く。糞便を４８時間集め、51Ｃｒ糞便排出を総注射投与量の％として計算する。
51Ｃｒ−標識赤血球を以下の方法を用いて調製する。血液１０ｍＬを、ドナーラットから大動脈を通ってヘパリン化チューブに集める。血漿を遠心分離で除去し、等量のＨＢＳＳを再び入れる。赤血球を、３７℃、３０分間51クロム酸ナトリウム４００μＣｉとインキュベーションする。インキュベーションの終りに、赤血球をＨＢＳＳ２０ｍＬで２度洗浄し、遊離の51クロム酸ナトリウムを除去する。最終的に、赤血球をＨＢＳＳ１０ｍＬ中に再構成し、ラット１匹当たり溶液０．５ｍＬ（約２０μＣｉ）を注射する。
リスザルにおけるタンパク質−漏出胃障害
原理
タンパク質漏出胃障害（ＧＩ管での循環細胞及び血漿タンパク質の出現として現れる）は、標準的非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）に対する重大な、投与を限定する重大な副反応であり、51ＣｒＣｌ3溶液の静脈投与によって定量的に評価されうる。この同位体イオンは大量、細胞、血清グロビン及び細胞小胞体に結合できる。従って、同位体投与後２４時間中に集められた糞便に現れる放射活性の測定は、タンパク質漏出胃障害の感受性の高い、定量的指標である。
方法
オスのリスザル（０．８〜１．４ｋｇ）の群を、５日間Ｈ2Ｏビヒクル中の１％メトセルもしくは５％ツウィーン８０（３０ｍＬ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ）又は５日間（１−１００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ）の試験化合物の胃管投与で処理する。最後の薬剤／ベヒクル投与後１時間で、静脈に51Ｃｒ（１ｍＬ／ｋｇ  リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中に５μＣｉ／ｋｇ）を投与し、糞便を２４時間代謝ケージで集め、γ−計測で排出された51Ｃｒを評価する。最後の薬剤投与後１時間及び８時間で静脈血液をサンプリングし、薬剤の血漿濃度をＲＰ−ＨＰＬＣで測定する。
ラット血漿レベル
ラットにおける経口の薬物動力学
方法
the Canadian Council on Animal Careのガイドラインに従って、動物を収容し、食物を与え、世話をする。
オスのSprague Dawleyラット（３２５−３７５ｇ）を、各ＰＯ血液レベル研究の前に一晩絶食させる。
ラットを一度に１匹拘束器で拘束し、箱をしっかりと固定する。尾の先端の小部分（１ｍｍ以下）を切開して、零時の血液サンプルを採取する。次に、しっかりとした、しかし穏やかな動きをしながら、先端から根元まで尾を搾り、血液を搾りだす。約１ｍＬの血液を、ヘパリン添加バキュテイナーチューブに集める。
標準的投与容量１０ｍＬ／Ｋｇで必要なように、化合物を調製し、胃の中に１６ゲージの３″胃管注射針を通して、その化合物を経口投与する。
零時の採血と同じように次の採血を行う。但し、再び尾を切開する必要はない。１枚のガーゼで尾をきれいにし、上記のように搾りだし、適当にラベルのあるチューブに入れる。
サンプリングの直後、血液を遠心し、分離し、鮮明に印のついたバイアルに入れ、分析するまでフリーザーに保存する。
ＰＯ投与後のラット血液レベルの測定の典型的時点は、０、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間である。
４時間時点の採血後、ラットに随意に食物を与える。研究期間中いつでも、水は与える。
ビヒクル：
ＰＯラット血液レベル測定で、以下のビヒクルを用いることができる。
ＰＥＧ２００／３００／４００−      ２ｍＬ／Ｋｇに制限
メトセル０．５％−１．０％        １０ｍＬ／Ｋｇ
ツウィーン８０  ５％              １０ｍＬ／Ｋｇ
ＰＯ血液レベルのための化合物は懸濁液の剤形でありうる。より良好な溶解のために、溶液を約５分間音波処理器に置くことができる。
ラットにおける静脈内投与の薬物動力学
方法：
the Canadian Council on Animal Careのガイドラインに従い、動物を収容し、食物を与え、世話をする。
オスのSprague Dawley（３２５−３７５ｇ）ラットを、吊るし床、ケージの天井、水ボトル及び食物を備えたプラスティックシューボックスケージに入れる。
化合物は、標準的投与容量１ｍＬ／Ｋｇに必要なように調製する。
ラットの採血を零時血液サンプルのために行い、ＣＯ2鎮静下に薬剤を投与する。一度に１匹ずつラットを、ＣＯ2充満チャンバーに入れ、ラットが立直り反射を失うと直ぐに取出す。次に、ラットを拘束板で拘束し、ＣＯ2通気用鼻コーンを鼻口部に置き、ラットをゴムで板に拘束する。ピンセットとハサミを用いて、頚静脈を曝し、零時のサンプルを採り、次に化合物の測定済投与量を頚静脈に注入する。光デジタル圧を注入部位に適用し、鼻コーンを取外す。時間を記録する。これは、零時点となる。
尾の先端の小部分（１ｍｍ以下）を切開して、５分の採血を行う。次に、しっかりとした、しかし穏やかな動きをしながら、先端から根元まで尾を搾り、血液を搾りだす。約１ｍＬの血液を、ヘパリン添加収集バイアルに集める。次の採血を同様に行うが、再度尾を切開する必要はない。尾を１枚のガーゼできれいにし、上記のように採血を適当なラベルのあるチューブに入れる。
Ｉ．Ｖ．投与後のラット血液レベルの測定用の典型的時点は、０、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、６時間又は０、５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間である。
ビヒクル：
ＩＶラット血液レベル測定に、以下のビヒクルを使用できる。
デキストロース：        １ｍＬ／Ｋｇ
Molecusol ２５％：      １ｍＬ／Ｋｇ
ＤＭＳＯ：（ジメチルスルホキシド）動物１匹当り投与容量０．１ｍＬに制限
ＰＥＧ２００：６０％以下を４０％滅菌水と混合−１ｍＬ／Ｋｇ  デキストロースの場合、溶液が曇っているならば、重炭酸ナトリウム又は炭酸ナトリウムを添加できる。
分析するとき、アリコートを等容量のアセトニトリルで希釈し、遠心してタンパク質沈殿を取除く。上清を、ＵＶ検出のできるＣ−１８ＨＰＬＣカラムに直接注入する。定量は、既知量の薬剤を添加したきれいな血液サンプルで行う。生物利用性（Ｆ）は、ｉ．ｖ．対ｐ．ｏ．の曲線下面積（ＡＵＣ）を比較して評価する。
Ｆ＝（ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣｉｖ）×（投与量ｉｖ／投与量ｐｏ）×１００％。
クリアランス率を以下の式から計算する。
Ｃｌ＝投与量ｉｖ（ｍｇ／ｋｇ）／ＡＵＣｉｖ。
Ｃｌの単位はｍＬ／ｈ・Ｋｇ（時間キログラム当りのミリリットル）。
代表的生物データ
本発明の化合物はＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグであり、そのため上記ＣＯＸ−２媒介疾患の治療に有用である。活性なＣＯＸ−２阻害剤へのこれらの化合物の変換の程度は、抗炎症活性をも記載した表IIIで示した代表的結果で知ることができる。示した血漿レベルは、指示したプロドラッグの２０ｍｇ／ｋｇ経口投与でラットを処理したときに観察される、活性なＣＯＸ−２阻害剤の最大ラット血漿濃度である。ラット脚水腫アッセイにおけるＥＤ50値は、ビヒクル対照と比較して５０％水腫形成を減少させるのに必要なプロドラッグの投与量を表す。
0004004541.tif 000022
本発明を以下の非限定実施例で説明するが、異なるように記載していなければ次の通りである。
（ｉ）全ての操作を室温又は外界温度、即ち１８−２５℃の範囲内の温度で行った。
（ii）ロタリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍＨｇ）、最大６０℃の浴温で、溶媒蒸発を行った。
（iii）反応過程を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡した。反応時間は実例としてのみ記載する。
（iv）融点は補正していない。‘ｄ’は分解を示す。記載されている融点は、記載されたように製造した物質で得られたものである。多形により幾つかの製造品で異なる融点を有する物質が単離できる。
（Ｖ）全ての最終産物の構造及び純度は、以下の技術の少なくとも一つで支持された。ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析、又は微量分析データ。
（vi）収率を実例としてのみ記載する。
（vii）ＮＭＲデータが記載されている場合、ＮＭＲデータは、記載された溶媒を用い、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで測定された、内部標準品としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較して百万分の一単位（ｐｐｍ）で記載された主要判別プロトンのデルタ（δ）値の形態である。。シグナル形のために使用した通常の略号は以下の通りである。ｓ．シングレット、ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．幅広；など。更に“Ａｒ”は芳香族シグナルを示す。
（viii）化学的シンボルは通常の意味をもつ。以下の略号もまた使用する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、Ｍ．Ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
実施例１
２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）−フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール
工程１  ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルチオフェニル）−５Ｈ−フラノン
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−プロパン−１−オン（ＷＯ  ９５／００５０１、２０．０ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニル酢酸（２９．３ｇ、１９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2５００ｍＬ中の室温溶液に、ＣＭＣ（８０．５ｇ、１９０．２ｍｍｏｌ）を加えた。生成混合物を１６時間、窒素下で攪拌した。その後、ＤＢＵ（４６ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１．５時間混合した。反応を１Ｍ  ＨＣｌで失活し、有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液及びブラインで洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2層を綿を通してろ過し、５０ｇの標題化合物を得て、更なる精製なしに工程２で使用した。
工程２  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルチオフェニル）−５Ｈ−フラノン（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の−１０℃溶液に、ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、２２．８ｍＬ）を℃より低い内部温度を保持する速度で加えた。生成混合物を−５℃で１５分間攪拌した後、−２０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、３０．４ｍＬ）を−１０℃以下の内部温度を保持する速度で加えた。この混合物を５℃に１６時間加温した後、ＥｔＯＡｃで注意深く失活し、１Ｍ酒石酸とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過と蒸発の後、エーテル／ヘキサンで振とうして、２．２６ｇの標題化合物を白色固体として得た。
工程３  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール
２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール（工程２、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の０℃溶液に、ＯＸＯＮＥ（商標）（２８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中の溶液を加えた。この反応混合物を室温に加温し、３時間攪拌し、その後ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して８０ｍｇの標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ７．６６（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ）６．７７（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｔ），２．９７（３Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｓ）。
実施例２
酢酸４−アセトキシ−２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル−２−（Ｚ）−ペント−２−エニルエステル
２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール（実施例１、１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）、Ｅｔ3Ｎ（２ｍＬ）及び無水酢酸（１ｍＬ）を加えた。生成混合物を６時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ3飽和水溶液で失活し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して１２８ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ７．６９（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），６．７４（３Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ）。
実施例３
２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸
工程１  １−（ｔ−ブチルジメチルシラノリル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１−オール
２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１，４−ジオール（実施例１、工程２、２．２０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．１５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．０８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物を１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、２０分間攪拌した。２０ｍＬのメタノールを加え、２分後に反応物をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ  ＨＣｌの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、綿で濾過し、蒸発して２．８９ｇの標題化合物を白色固体として得た。
工程２  １−（ｔ−ブチルジメチルシラノリル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン
水素化ナトリウム（６０％分散、１２．９ｇ、３２３ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、乾燥し、ＤＭＦ中に懸濁した。この懸濁液を、１−（ｔ−ブチルジメチルシラノリル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１−オール（工程１、２８．０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（４０ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５０ｍＬ中の０℃溶液に加えた。１．５時間後にこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ゆっくりと氷と１Ｍ  ＨＣｌの混合物中に注いだ。有機層を１Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、１Ｍ  ＨＣｌ（２×）及びブラインで洗浄した。有機層を綿で濾過し、濃縮して２２ｇの標題化合物を白色固体として得た。
工程３  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１−オール
１−（ｔ−ブチルジメチルシラノリル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルチオ）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン（工程２、０．８１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．０ｍｌ）を加え、この溶液を室温で３．５時間攪拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ  ＨＣｌ中で分配し、有機層をブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し０．５４ｇの標題化合物を得た。
工程４  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１−オール
２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１−オール（工程３、０．５４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の１：１−ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭＭＰＰ（０．９３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮した後、ＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3飽和水溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、綿で濾過し、濃縮して０．４６ｇの標題化合物を得た。
工程５  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテナール
塩化オキサリル（３．４５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中の−７５℃溶液に、ＤＭＳＯ2（４．６９ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）を−６５℃以下の内部温度を保持する速度で加えた。生成した溶液を１０分間攪拌した後、２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン−１−オール（工程４、５．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中の溶液をカニューレ（外套管）経由で添加した。１時間後、−７５℃でトリエチルアミン（２０．３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５分間で−１５℃、その後３０分間で０℃に加温した。その後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ  ＨＣｌの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンで振とうして、４．５４ｇの標題化合物を白色固体として得た。
工程６  ２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸
２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテナール（工程５、７．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１３０ｍＬ）中の懸濁液に、２−メチル−２−ブテン（３０ｍＬ）と亜塩素酸ナトリウム（１６．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ2ＰＯ4（１６．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中の溶液を加えた。１時間後、揮発性化合物を真空除去し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。有機層を１Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で洗浄し、その後１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。水層を６Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、１０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮して乾燥した。残渣をエーテルで振とうして７．０ｇの標題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１１．０７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．７８（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｓ）。
上記化合物の一試料（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１当量の１．００Ｍ  ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ）で処理した。溶液を蒸発し、水中に溶解し、凍結乾燥して１１３ｍｇの対応するナトリウム塩を得た。
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド
２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸（実施例３、１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．９７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した後、Ｍｅ2ＮＨを３０秒間通して泡立たせ、濃い懸濁液を形成した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を加えて攪拌を容易にし、混合物を２時間にわたり０℃に加温した。０℃で３時間後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで振とうして、５５０ｍｇの標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ７．７５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．１（２Ｈ，ｖ．ｂｒ．ｓ．），７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．００（６Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ）。
実施例５
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド
２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸（実施例３、０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の−２５℃溶液に、トリエチルアミン（１．７７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）とＢＯＰ（０．４４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（０．１０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。更に１５分後、反応物を室温に加温し１６時間攪拌した。生成した混合物を３Ｍ  ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１％Ｅｔ3Ｎ／５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１００ｍｇの所望の生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ７．７５（４Ｈ，ｂｒ．ｍ．），７．０（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．４（２Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｍ）。
上記化合物の一試料を最小量のＭｅＯＨに溶解し、１当量のメタンスルホン酸を加えた。溶液を濃縮した後、水に溶解し凍結乾燥して対応するメタンスルホン酸塩を得た。
実施例６
メチル２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテノアート
２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸（実施例３、０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中の懸濁物に、黄色が残留するまでジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発し残渣をエーテル／ヘキサンで振とうして１２１ｍｇの所望生成物を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ７．４５（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），１．３５（６Ｈ，ｓ）。
実施例７
２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド
２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸（実施例３、０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の−７８℃溶液に、ＨＡＴＵ（０．３９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。３５分後、ＮＨ3を溶液を通し泡立たせてスラリーを形成した。この混合物を２時間にわたり室温に加温し、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌの間で分配した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％アセトン／トルエン）で精製し、１６ｍｇの標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ７．７５（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｍ），６．４０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），１．３７（６Ｈ，ｓ）。
実施例８
Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エチル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド
工程１  １−クロロ−２−（２−（２−（２−（２−（２−クロロエトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エタン
ヘキサエチレングリコール（４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（９．３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を１６時間還流加熱した。この混合物を濃縮し乾燥して５．１２ｇの標題化合物を軽い赤色油として得た。
工程２  （２−（２−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エチルアミン
１−クロロ−２−（２−（２−（２−（２−（２−クロロエトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エタン（工程１、０．８０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３０％ＮＨ4ＯＨ（２５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）を試験管内に封入し、６０℃で５日間加熱した。反応物を冷却し炭酸ナトリウム（８ｇ）を加えた。溶液を５部のＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。統合した有機抽出物をブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮して０．５０ｇの標題化合物を得た。
工程３  Ｎ−（２−（２−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エチル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテンアミド
２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（Ｚ）−ペンテン酸（実施例３、０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の−７８℃溶液に、ＨＡＴＵ（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、（２−（２−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エチルアミン（工程２、０．５０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を２時間にわたり室温に加温した。この混合物を１ＭＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、テトラメチルウレアで汚染された１００ｍｇの生成物を得た。この物質をＣＨ3ＣＮ中に溶解し、ヘキサン（４×）で洗浄し、２０ｍｇの標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ７．７２（２Ｈ，ｍ），７．３８（４Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），３．７−３．４（２１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｍ）。
出発物質
次節では、本発明の分野の化合物の製造のための出発物質の製造の実施例を提供する。当業界水準の技術により認められるごとく、次節は完全に独立した構成単位である。従ってこの節は、現発明の化合物に対して使われたものと重複する実施例番号及び他の名称を含むが、かかる重複は実施例及び名称が同一である主張としてみなされるものではない。
現発明化合物製造の出発物質は次の方法により製造することができる。この方法における置換基は、別に断りのない限り、当業界を知る者に周知のごとく、記述された化学と適合する限りにおいて次の定義を有する：
Ｘは
（ａ）  ＣＨ2、
（ｂ）  ＣＨＯＨ、
（ｃ）  ＣＯ、
（ｄ）  Ｏ、
（ｅ）  Ｓ、及び
（ｆ）  Ｎ（Ｒ15）、
から成る群から選択されるが、ただし、Ｒ3とＲ4が
（１）  共に水素であるか、又は
（２）  共にＣ1〜10アルキルであるか、又は
（３）  それらが付いている炭素と共に３、４、５、６または７個の原子の飽和単環状炭素環を形成する時は、
ＸはＣＯ、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ15）から選択され；
Ｒ1は
（ａ）  ＳＯ2ＣＨ3、
（ｂ）  ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、
（ｃ）  ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、
（ｄ）  Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、
（ｅ）  Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3
（ｆ）  Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、及び
（ｇ）  Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2
から成る群から選択され；
Ｒ2は
（ａ）  Ｃ1〜10アルキル、
（ｂ）  置換基が
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  Ｃ1〜10アルコキシ、
（４）  Ｃ1〜10アルキルチオ、
（５）  ＣＮ、
（６）  Ｃ1〜6フルオロアルキル、
（７）  Ｃ1〜10アルキル、
（８）  Ｎ3、
（９）  −ＣＯ2Ｈ、
（１０）  −ＣＯ2−Ｃ1〜10アルキル、
（１１）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、
（１２）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及び
（１３）  −Ｃ1〜6アルキル−ＣＯ2Ｒ5、
（１４）  ベンジルオキシ、
（１５）  −Ｏ−Ｃ1〜6アルキル−ＣＯ2Ｒ5、及び
（１６）  −Ｏ−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ5Ｒ6、
から成る群から選択される、単、二、又は三置換フェニル
又はナフチル基、
（ｃ）  置換基が
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  Ｃ1〜10アルキル、
（４）  Ｃ1〜10アルコキシ、
（５）  Ｃ1〜10アルキルチオ、
（６）  ＣＮ、
（７）  ＣＦ3、
（８）  Ｎ3、
（９）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、
（１０）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、及び
（１１）  Ｃ1〜6フルオロアルキル、
から成る群から選択される、ヘテロアリールがＳ、Ｏ、又はＮである１個のヘテロ原子と任意に１、２、又は３個の追加のＮ原子を有する５個の原子の単環状芳香族環であるか、又はヘテロアリールが１個のＮ原子と任意に１、２、又は３個の追加のＮ原子を有する６個の原子の単環状芳香族環である単、二または三置換ヘテロアリール；
（ｄ）  置換基が
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  Ｃ1〜10アルキル、
（４）  Ｃ1〜10アルコキシ、
（５）  Ｃ1〜10アルキルチオ、
（６）  ＣＮ、
（７）  ＣＦ3、
（８）  Ｎ3、
（９）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、
（１０）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、及び
（１１）  Ｃ1〜6フルオロアルキル、
から成る群から選択される、ヘテロ環がＯ、Ｓ、又はＮから独立して選択された１個又は２個のヘテロ原子を含むことができ、カルボニル基又はスルホニル基を含むことができる５、６、又は７員環である単又は二置換ベンゾヘテロ環、
（ｅ）  Ｏ、Ｓ、又はＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含み、任意にカルボニル基又はスルホニル基を含む５、６、又は７員であるヘテロ環状アルキル基、
（ｆ）  置換基が
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  Ｃ1〜10アルキル、
（４）  Ｃ1〜10アルコキシ、
（５）  Ｃ1〜10アルキルチオ、
（６）  ＣＮ、
（７）  ＣＦ3、
（８）  Ｎ3、
（９）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、
（１０）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、及び
（１１）  Ｃ1〜6フルオロアルキル、
から成る群から選択される、炭素環が任意にカルボニル基を含む５、６、又は７員である単又は二置換ベンゾ炭素環、
（ｇ）  置換基が
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  Ｃ1〜10アルキル、
（４）  Ｃ1〜10アルコキシ、
（５）  Ｃ1〜10アルキルチオ、
（６）  ＣＮ、
（７）  ＣＦ3、
（８）  Ｎ3、
（９）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、
（１０）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、及び
（１１）  Ｃ1〜6フルオロアルキル
から成る群から選択される、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される２〜５個のヘテロ原子を含み、それぞれの環は少なくとも１つのヘテロ原子を含む８、９、又は１０員である単又は二置換二環系ヘテロアリール、
から選択され；
Ｒ3は、置換基が
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  Ｃ1〜6アルキル、
（４）  Ｃ1〜6アルコキシ、
（５）  Ｃ1〜6アルキルチオ、
（６）  ＣＮ、
（７）  ＣＦ3、
（８）  Ｎ3、
（９）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、
（１０）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及び
（１１）  Ｃ1〜6フルオロアルキル、
から成る群から選択される、水素、Ｃ1〜10アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1〜6フルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、単又は二置換フェニル、単又は二置換ベンジル、単又は二置換ヘテロアリール、単又は二置換ヘテロアリールメチルであり；
Ｒ4は
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ1〜10アルキル、
（ｃ）  Ｃ1〜10アルコキシ、
（ｄ）  Ｃ1〜10アルキルチオ、
（ｅ）  −ＯＨ、
（ｆ）  −ＯＣＯＲ7、
（ｇ）  −ＳＨ、
（ｈ）  −ＳＣＯＲ7、
（ｉ）  −ＯＣＯ2Ｒ8、
（ｊ）  ＳＣＯ2Ｒ8、
（ｋ）  ＯＣＯＮ（Ｒ7）2、
（ｌ）  −ＳＣＯＮＲ7、及び
（ｍ）  Ｃ1〜6フルオロアルキルであるか、又は、
Ｒ3及びＲ4はそれらが付いている炭素と共に３、４、５、６または７個の原子の飽和単環状炭素環を形成し；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して
（ａ）  水素、及び
（ｂ）  Ｃ1〜10アルキル
から成る群から選択されるか、又は
Ｒ5及びＲ6はそれらが付いている炭素と共に３、４、５、６または７個の原子の飽和単環状環を形成し；
それぞれのＲ7は
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ1〜6アルキル、
（ｃ）  フェニル、又は置換基がハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3である単置換フェニル、及び
（ｄ）  ベンジル、又は置換基がハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3である単置換ベンジルであるか、又は
２つのＲ7がそれが付いている窒素と共に、任意に追加のＯ、Ｓ又はＮＲ5を含む５、６または７個の原子の飽和単環状環を形成し；
それぞれのＲ8は独立して
（ａ）  Ｃ1〜6アルキル、
（ｂ）  フェニル、又は置換基がハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3である単置換フェニル、及び、
（ｃ）  ベンジル、又は置換基がハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルチオ、ＣＮ、又はＣＦ3である単置換ベンジル、
から成る群から選択され；
Ｒ9及びＲ10は独立して
（ａ）  水素、及び
（ｂ）  Ｃ1〜7アルキル、
から成る群から選択されるか、又は
Ｒ9及びＲ10はそれらが付いている炭素原子と共にカルボニル又はチオカルボニル基を形成し；
Ｒ11及びＲ12は独立して
（ａ）  水素、
（ｂ）  置換基が
（１）  水素、
（２）  フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、
（３）  Ｃ1〜6アルキル、
（４）  Ｃ1〜6アルコキシ、
（５）  Ｃ1〜6アルキルチオ、
（６）  ＣＮ、
（７）  ＣＦ3、
（８）  Ｎ3、
（９）  −Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−ＯＨ、
（１０）  −Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及び
（１１）  −Ｃ1〜6フルオロアルキル
から成る群から選択される単、二置換フェニル、又は単、二置換ベンジル、又は単、二置換ヘテロアリール、又は単、二置換ヘテロアリールメチル、又は
（ｃ）  Ｃ1〜7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1〜6フルオロアルキル、ＣＯＮ（Ｒ7）2、Ｆ、又はＯＲ7；又は
Ｒ11及びＲ12はそれらが付いている炭素と共に３、４、５、６または７個の原子の飽和単環状炭素環を形成し；
Ｒ13及びＲ14は独立して
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ1〜7アルキルから成る群から選択されるか、又はＲ13及びＲ14はそれらが付いている炭素と共に、カルボニル、−Ｃ（＝Ｓ）−、又は３、４、５、６または７個の原子の飽和単環状炭素環を形成し；
Ｒ15は
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ1〜10アルキル、
（ｃ）  置換基が
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  Ｃ1〜10アルコキシ、
（４）  Ｃ1〜10アルキルチオ、
（５）  ＣＮ、
（６）  Ｃ1〜6フルオロアルキル、
（７）  Ｃ1〜10アルキル、
（８）  Ｎ3、
（９）  −ＣＯ2Ｈ、
（１０）  −ＣＯ2−Ｃ1〜10アルキル、
（１１）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、
（１２）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及び
（１３）  −Ｃ1〜6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、
（１４）  ベンジルオキシ、
（１５）  −Ｏ−Ｃ1〜6アルキル−ＣＯ2Ｒ5、及び
（１６）  −Ｏ−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ5Ｒ6、
から成る群から選択される、単、二、又は三置換フェニル又はナフチル、
（ｄ）  置換基が
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  Ｃ1〜10アルキル、
（４）  Ｃ1〜10アルコキシ、
（５）  Ｃ1〜10アルキルチオ、
（６）  ＣＮ、
（７）  ＣＦ3、
（８）  Ｎ3、
（９）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、
（１０）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、及び、
（１１）  −Ｃ1〜6フルオロアルキル
から成る群から選択される、ヘテロアリールがＳ、Ｏ、又はＮである１個のヘテロ原子と任意に１、２、又は３個の追加のＮ原子を有する５個の原子の単環状芳香族環であるか、又はヘテロアリールが１個のＮ原子と任意に１、２、又は３個の追加のＮ原子を有する６個の原子の単環状芳香族環である単、二または三置換ヘテロアリール、
（ｅ）  置換基が
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  Ｃ1〜10アルキル、
（４）  Ｃ1〜10アルコキシ、
（５）  Ｃ1〜10アルキルチオ、
（６）  ＣＮ、
（７）  ＣＦ3、
（８）  Ｎ3、
（９）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、
（１０）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル
（１１）  −Ｃ1〜6フルオロアルキル
から成る群から選択される、ヘテロ環がＯ、Ｓ、又はＮから独立して選択された１個又は２個のヘテロ原子を含むことができ、カルボニル基又はスルホニル基を含むことができる５、６、又は７員環である単又は二置換ベンゾヘテロ環、
（ｆ）  Ｏ、Ｓ、又はＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含み、任意にカルボニル基又はスルホニル基を含む５、６、又は７員であるヘテロ環状アルキル基、
（ｇ）  置換基が
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  Ｃ1〜10アルキル、
（４）  Ｃ1〜10アルコキシ、
（５）  Ｃ1〜10アルキルチオ、
（６）  ＣＮ、
（７）  ＣＦ3、
（８）  Ｎ3、
（９）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、
（１０）  −Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、及び
（１１）  Ｃ1〜6フルオロアルキル
から成る群から選択される任意にカルボニル基を含む５、６、又は７員である単又は二置換ベンゾ炭素環
から成る群から選択され；
Ｒ16及びＲ17は独立して
（ａ）  水素、
（ｂ）  Ｃ1〜10アルキル、
（ｃ）  Ｃ1〜10アルカン酸、
（ｄ）  Ｃ1〜10アルキルアミン、
（ｅ）  フェニル、又は置換基がハロゲン、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ1〜10アルキルチオ、Ｃ1〜10アルカン酸、Ｃ1〜10アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、又はＣＦ3である単置換フェニル、及び
（ｆ）  ベンジル、又は置換基がハロゲン、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ1〜10アルキルチオ、Ｃ1〜10アルカン酸、Ｃ1〜10アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ3である単置換ベンジル、
から成る群から選択されるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが付いている窒素と共に任意に追加のＯ、Ｓ又はＮＲ5を含む５、６又は７個の原子の飽和単環状環を形成する。
本明細書の目的に対して、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ15のごときヘテロアリールは
（１）  フラニル、
（２）  ジアジニル、
（３）  イミダゾリル、
（４）  イソオキサゾリル、
（５）  イソチアゾリル、
（６）  オキサジアゾリル、
（７）  オキサゾリル、
（８）  ピラゾリル、
（９）  ピリジル、
（１０）  ピロリル、
（１１）  テトラジニル、
（１２）  テトラゾリル、
（１３）  チアジアゾリル、
（１４）  チアゾリル、
（１５）  チエニル、
（１６）  トリアジニル、又は
（１７）  トリアゾリル、
を含むが、任意な単、又は二置換を限定するものではない。
同様に、本明細書の目的に対して、Ｒ2又はＲ15のごときヘテロ環状アルキル又はベンゾ炭素環又はベンゾヘテロ環のごとき環状基は
（１）  テトラヒドロチオピラニル、
（２）  チオモルホリニル、
（３）  ピロリジニル、
（４）  ヘキサヒドロアゼピニル、
（５）  インダニル、
（６）  テトラリニル、
（７）  インドリル、
（８）  ベンゾフラニル、
（９）  ベンゾチエニル、
（１０）  ベンズイミダゾリル、
（１１）  ベンゾチアゾリル、
0004004541.tif 000023
を含むが、任意な単又は二置換を限定するものではない。
同様に、本明細書の目的に対して、Ｒ2におけるがごとき二環系ヘテロアリールは
0004004541.tif 000024
を含むが、任意な単、二置換を限定するものではない。
方法Ａ
適切に置換した酸ハロゲン化物をクロロホルムのごとき溶媒中で、塩化アルミニウムのごときルイス酸の存在でチオアニソールと反応させてケトンを得て、これを水酸化ナトリウム水溶液のごとき塩基と四塩化炭素のごとき溶媒中でＡｌｉｑｕａｔ３３６のごとき相間移動剤を使いヒドロキシル化する。その後、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨのごとき溶媒中でＭＭＰＰのごとき酸化剤で処理しスルホンを得て、これをＣＨ2Ｃｌ2のごとき溶媒中でＣＭＣ及びＤＭＡＰのごときエステル化剤の存在で適切に置換した酢酸と反応させて、その後、ＤＢＵで処理してラクトンＩａを得る。
0004004541.tif 000025
方法Ｂ
適切に置換したヒドロキシケトンをジクロロメタンのごとき溶媒中でピリジンのごとき塩基の存在で適切に置換した酸ハロゲン化物によりアシル化する。その後、得たエステルをＤＭＦのごとき溶媒中で水素化ナトリウムのごとき塩基と共に適切に置換した求核試薬Ｒ2ＸＨと反応させて、その後アセトニトリルのごとき溶媒中でＤＢＵで処理してラクトンＩａを得る。
0004004541.tif 000026
方法Ｃ
酢酸のハロエステルを水中で水酸化ナトリウムと共に、適切に置換した求核試薬とカップリングさせて適切に置換された酢酸を得て、これを方法Ａのごとく反応させてラクトンＩａを得る。
0004004541.tif 000027
方法Ｄ
ハロエステルをトルエンのごとき溶媒中で適切に置換したアミンＲ2Ｒ15ＮＨと反応させて中間物を得て、これをアセトニトリルのごとき溶媒中でＤＢＵと反応させてラクトンＩａを得る。
0004004541.tif 000028
方法Ｅ
適切に置換したブロモケトンをエタノール又はアセトニトリルのごとき溶媒中でジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのごとき塩基の存在で適切に置換した酸と反応させてエステルを得て、これをアセトニトリルのごとき溶媒中でＤＢＵにより処理してラクトンＩａを得る。
0004004541.tif 000029
方法Ｆ
適切に置換したヒドロキシケトンをジクロロメタンのごとき溶媒中でピリジンのごとき塩基と共に適切に置換した酸ハロゲン化物と反応させてエステルを得て、これをＴＨＦとＤＭＦの混合物中で水素化ナトリウムを使い環化してラクトンを得た。このラクトンをジクロロメタン及び／又はメタノールのごとき溶媒中でＭＭＰＰ、ｍＣＰＢＡ又はＯＸＯＮＥ（商標）のごとき酸化剤により酸化して、ラクトンＩａを得る。
0004004541.tif 000030
方法Ｇ
適切に置換したヒドロキシケトンをジクロロメタンのごとき溶媒中でＤＢＵ及びＤＭＡＰのごとき塩基と共に臭化又は塩化アセチルでアシル化した。更に、ＤＭＦのごとき溶媒中で水素化ナトリウムのごとき塩基で処理し環化を起こさせて５員ラクトンを得た。このラクトンをＴＨＦのごとき溶媒中でＬＤＡのごとき塩基と適切に置換した酸ハロゲン化物で処理し、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨのごとき溶媒中でＭＭＰＰのごとき試薬で酸化し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦのごとき溶媒中でＮａＯＨのごとき塩基により加水分解してアルコールＩｂを得て、その後これをアセトンのごとき溶媒中でＪｏｎｅ’ｓ試薬のごとき試薬によりラクトンＩｃに酸化する（最初形成されるケトンは反応中に還元されアシル化され、従ってケトンＩｃを得るには加水分解と再酸化を必要とする）。代替として、酸ハロゲン化物の代りにアルデヒドＲ2ＣＨＯを求電子試薬として使い、アルコールＩｂを得ることができる。
0004004541.tif 000031
方法Ｈ
適切に置換した硫化メチルをジクロロメタン及びメタノールのごとき溶媒中でＭＭＰＰのごとき試薬で酸化してスルホキシドとして、続いて無水トリフルオロ酢酸で、その後水酸化ナトリウム水溶液で処理する。更に酢酸水溶液中でＣｌ2で処理し、その後アミンで処理してスルホンアミド中間物を得る。その後このスルホンアミドをＣＭＣのごとき試薬の存在で適切に置換した酸によりエステル化し、更にＤＢＵのごとき塩基で処理してラクトンを得る。アミン基が酸易分解性基処理で保護されている場合は、ジクロロメタンのごとき溶媒中でトリフルオロ酢酸のごとき酸で処理して化合物Ｉａを得る。
0004004541.tif 000032
方法Ｉ
適切に置換したブロモケトンをアセトニトリルのごとき溶媒中でＥｔ3Ｎのごとき塩基と共に適切に置換した酸と反応させる。ＤＢＵとその後のＯ2での処理によりヒドロキシ化合物Ｉｄを得る。このヒドロキシをＴＨＦのごとき溶媒中で、そしてＨＣｌのごとき酸と共にアルコールでエーテル化してＩｅを得る。ｍ−ＣＰＢＡのごとき試薬による硫化物のスルホンへの酸化とその後、適切に置換した求核化合物によるこのスルホンの変位により、求核化合物Ｉｆを得た。
0004004541.tif 000033
方法Ｊ
適切に置換した求核化合物をアセトニトリルのごとき溶媒中でＤＢＵのごとき塩基と共に適切に置換したハロゲンアセテートと反応させて、化合物Ｉａを得る。
0004004541.tif 000034
方法Ｋ
適切に置換したビニルケトンを３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリドのごとき触媒によりトリエチルアミンのごとき塩基の存在で１，４−ジオキサンのごとき溶媒中で適切に置換したベンズアルデヒドと反応させてジケトンを形成する。ジケトンをメタノールのごとき溶媒中でＤＢＵのごとき塩基で環化し、最終生成物Ｉｇを得る。Ｒ1＝ＳＯ2Ｍｅの場合、出発物質はまたｐ−メチルチオベンズアルデヒドであることができ、最終段階でメチルチオ基をＭＭＰＰ、ｍＣＰＢＡ又はＯＸＯＮＥ（商標）を使いＳＯ2Ｍｅに酸化する。
0004004541.tif 000035
実施例１
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１：  ２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−プロパン−１−オン
塩化アルミニウム（１３６ｇ、１．０２ｍｏｌ）のクロロホルム（１．０Ｌ）中の−１０℃に冷却した懸濁液に、塩化イソブチリル（１１５ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）を滴下して加えた。その後、チオアニソール（１００ｍＬ、０．８５ｍｏｌ）を滴下して加えた。添加完了後、反応を室温で１．５時間続行した。反応物を１０℃に冷却し、水（７５０ｍＬ）を加えて失活した。有機層を分離し、水（２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×５００ｍＬ）、ブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。真空乾燥後、生じた粗生成物を高真空で３０分間静置して結晶化し、標題化合物を褐色固体として得た。
工程２： ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン
２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（２８．５ｇ、１４７ｍｍｏｌ、工程１）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（１１．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２１ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）のトルエン（４３ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（１２．９ｍｇ、ペレット、３２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５℃で２時間、その後室温で１６時間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。統合した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し濃縮した。粗生成物をヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を濃いシロップとして得た。
工程３： ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（４５．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ、工程２）のｔ−ブタノール（５００ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中の冷（４℃）溶液に、ＯＸＯＮＥ（商標）（１９４ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の水（１．４Ｌ）中の溶液を加えた。生じた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。統合した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し真空で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で溶解し、ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、生成物を２時間振とうした。生成物を濾過で採取して標題化合物を黄色固体として得た。
工程４ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（０．５１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−プロパン−１−オン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、工程３）、ＣＭＣ（１．１３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の溶液を室温で１８時間攪拌した。その後、ＤＢＵ（０．６３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、続いて順に水、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物中で摩砕して標題化合物を固体として得た。融点：９３〜９５℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。
Ｃ19Ｈ16Ｆ2Ｏ5Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，４．０９
分析値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，４．２８
実施例２
３−（３−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１に記述した手順に従い、標題化合物を３−フルオロフェノキシ酢酸から調製した。融点：１３６〜１３８℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．８５−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。
実施例３
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１に記述した手順に従い、標題化合物を３，５−ジフルオロフェノキシ酢酸から調製した。融点：１５９〜１６１℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），６．７８−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ，ｄ）。
Ｃ19Ｈ16Ｆ2Ｏ5Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，４．０９
分析値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，４．３０
実施例４
３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１ ３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１、工程４に記述した手順に従い、標題化合物をフェノキシ酢酸と２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（実施例１、工程４）から調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），７．０３−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ）。
工程２ ３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１で得た化合物（１５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で３−クロロペルオキシ安息香酸（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と共に１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残渣をＥｔ2Ｏ中で摩砕して標題化合物を得た。融点：１３５〜１３６℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ）。
Ｃ19Ｈ18Ｏ5Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，５．０６；Ｓ，８．９５；
分析値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．１０；Ｓ，８．８４
実施例５
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１ ２−ブロモ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル
２−ヒドロキシー２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−プロパン−１−オン（４．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、実施例１、工程３）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の０℃溶液に、ピリジン（２３．５ｍＬ、２９１ｍｍｏｌ）とブロモアセチルブロマイド（２４．９ｍＬ、２８５．３ｍｍｏｌ）を小分けして２時間にわたり添加した。反応混合物を室温に加温し更に１時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、溶媒を真空で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／Ｈｅｘ．）により精製して３．５０ｇの標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），８、０５（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ）。
工程２  ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル
水素化ナトリウム、６０％分散（６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をヘキサンでリンス洗いして、７ｍＬのＤＭＦ中に懸濁し、０℃に冷却した。この懸濁液に、２，４−ジフルオロフェノール（１７０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、０℃で２−ブロモ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（工程１）（２３３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、有機溶媒を真空で蒸発した。残渣を２５％ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過及び溶媒の真空乾燥後、４７０ｍｇの標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｍ）。
工程３ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル（工程２）（４７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（１８７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を５０℃で２０分間加熱した。室温に冷却後、ジクロロメタンを加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、綿を通して濾過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いてＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ中で振とうして１２２ｍｇの標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｍ）。
実施例６
３−（４−クロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１に記述した手順に従い、４−クロロフェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。融点：１１３〜１１４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。
実施例７
３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１に記述した手順に従い、３，４−ジクロロフェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。融点：１４４〜１４５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。
実施例８
３−（４−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１に記述した手順に従い、４−フルオロフェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７６（６Ｈ，Ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０２−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ）。
実施例９
３−（４−フルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１に記述した手順に従い、４−フルオロフェニルチオ酢酸から標題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５（６Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ）。
実施例１０
３−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
３，５−ジフルオロチオフェノール（１．０ｇ）及びメチルブロモアセテート（１．２ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中の混合物に、２ｍＬのＮａＯＨ（３ｍＬの水中の１０Ｎの０．６９ｍＬ）溶液を加え、混合物を１時間攪拌し、その後、２ｍＬの１０Ｎ  ＮａＯＨを加え、混合物を更に１時間攪拌した。溶媒を真空蒸発し、残渣を水中にとり、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、その後１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して８５０ｍｇの３，５−ジフルオロフェニルチオ酢酸を得た。この酸を工程１のごとく反応させて標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），６．６０−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
実施例１１
３−フェニルチオ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１に記述した手順に従い、フェニルチオ酢酸から標題化合物を調製した。融点：９８〜１１４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６１（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．２１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，ｄ）。
Ｃ19Ｈ18Ｏ4Ｓ2に関する分析：
計算値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．８４；Ｓ，１７．１２；
分析値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．９０；Ｓ，１６．９４。
実施例１２
３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１ ２−フェニルアミノ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル
実施例１３工程１に記述した手順に従い、しかしアニリンを使用して、標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．４０（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ）。
工程２ ３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１３工程２に記述した手順に従い、しかし２−フェニルアミノ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステルを使用して、標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６５，３．０５（３Ｈ，ｓ），６．７０（３Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ）。
実施例１３
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１ ２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル
２−ブロモ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（実施例５、工程１）（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（３．０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を１１５℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をブラインで洗浄し綿を通して濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して８５０ｍｇの標題化合物を得た。
工程２ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（２．７ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、ジクロロメタンを加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、綿を通して濾過し溶媒を真空蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製に続いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ．中で振とうして２６６ｍｇの標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｍ）。
実施例１４
３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１ ２−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン
２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−プロパン−１−オン（実施例、工程１）（４１７．９４ｇ）の酢酸エチル（１．２Ｌ）及びシクロヘキサン（１．７Ｌ）中の溶液に、臭素（１１０ｍＬ）を小分けして加えた。１０分間攪拌した後、混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。その後、この混合物に、タングステン酸ナトリウム（６．７ｇ）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（２５ｇ）及び水を加えた。その後、混合物を５０℃に加熱し、過酸化水素（３０％，６００ｍＬ）をゆっくりと加えた。その後、混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、標題化合物を結晶化して濾過により採取した。
工程２ ２−シクロヘキシルオキシ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル
２−シクロヘキシルオキシ酢酸（１．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（３．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．２０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍＬ中の溶液を１５時間還流した。溶媒を蒸発し、残渣を水に溶解し酢酸エチルで抽出し、５％ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して３．０ｇの標題化合物を得た。
工程３ ３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
前工程からのエステル（４９２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１ｍＬ）のアセトニトリル５ｍＬ中の溶液を１５時間還流で加熱した。冷却した溶液に５％ＨＣｌを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。融点：１４３〜１４４℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．２０−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．６６（６Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｍ），８．００−８．１０（４Ｈ，ｍ）。
Ｃ19Ｈ24Ｏ5Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，６．６４；
分析値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，６．５７；。
実施例１５
３−フェニルチオ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
０℃で、トリエチルアミン（３３５μＬ）をチオフェノキシ酢酸（１６１ｍｇ）と２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（２７２ｍｇ、ＷＯ９５００５０１、実施例９、工程１）のアセトニトリル５ｍＬ中の溶液に加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物を−２０℃に冷却し、ＤＢＵ（２６５μＬ）を加えた。混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌを加えて失活した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥しシリカゲルクロマトグラフィーで部分精製した。不純な生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標題化合物を固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．１０（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。
Ｃ17７Ｈ14Ｏ4Ｓ2に関する分析：
計算値：Ｃ，５８．９４；Ｈ，４．０７；
分析値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．１８。
実施例１６
３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１ ３−フェニルプロパン酸２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（１．０５ｇ、実施例１、工程２）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の−３０℃の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−フェニルプロピオニルクロリド（１．６８ｇ）、続いてピリジン（７９１ｍｇ）を加え、この混合物をゆっくりと２５℃まで加温し、１２時間攪拌した。この混合物に酢酸エチルを加え、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒は真空で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１．３６ｇの標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６５（６Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｔ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｔ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（２Ｈ，ｄ）。
工程２ ３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−４−（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
前工程からのエステル（１．１４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の０℃溶液に、水素化ナトリウム（１２０ｍｇの８０％分散物）を加え、この混合物を２時間２５℃で攪拌した。その後、氷入り１Ｎ  ＨＣｌ上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して５９６ｍｇの標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．５０，（６Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｄ）。
工程３ ３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
前工程からのラクトン（５９６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）中の０℃溶液に、小分けしてＭＭＰＰ（２×５９０ｍｇ）を加え、混合物をゆっくりと２５℃に加温した。２時間後、２５℃で混合物をジクロロメタンと水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発した。残渣をエーテル中で振とうして５３０ｍｇの標題化合物を得た。
Ｃ20Ｈ20Ｏ4Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ，６７．４０；Ｈ，５．６５；
分析値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，５．７８。
実施例１７
３−（３，４−ジフルオロフェニルヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１９の工程１、２及び３と同様な手順で、ただし３、４−ジフルオロベンズアルデヒドを求電子試薬として使い、標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．４５（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｓ），６．４５−６．５５（２Ｈ，ｄ），７．００−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｄ）。
実施例１８
３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１９の工程４と同じ手順を使い、実施例１７で得た化合物を使い、標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｄ），７．７５−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｄ）。
実施例１９
３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１ 酢酸２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）プロパン−１−オン−２−イル−エステル
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（１５０ｇ、実施例１、工程２）、ＤＢＵ（２１７ｇ）及びＤＭＡＰ（７ｇ）をジクロロメタン（８５０ｍＬ）中の０℃溶液に、塩化アセチル（１１２．２ｇ）を滴下して加え、混合物を６時間、２５℃で攪拌した。更にＤＢＵ（３２．５ｇ）を添加し、混合物を更に１６時間、攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）上に注ぎ、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空で蒸発した。残渣をＥｔ2Ｏ中で、その後、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで振とうし、濾過し、乾燥して７４ｇの標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６０（６Ｈ，Ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
工程２ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
前工程から得たエステル（７４ｇ）のＤＭＦ（１．２Ｌ）中の０〜５℃の溶液に、ＮａＨ（９ｇ、８０％分散）を小分けして加え、混合物を３時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液をゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサン中で振とうして標題化合物（３８ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｄ）。
工程３ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（フェニルヒドロキシメチル）−５Ｈ−フラン−２−オン
前工程で得たラクトン（７０２ｍｇ）のＴＨＦ中の−７８℃溶液に、０．６７Ｍ  ＬＤＡ（９．２５ｍＬ）を加え、混合物を５分間反応した。その後、塩化ベンゾイル（９１３ｍｇ）を−７８℃で加え、１５分後、混合物を氷入りの１Ｎ  ＨＣｌ上に注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＭＭＰＰ（４．９ｇ）を加え、混合物を加温し、２５℃で２時間攪拌した。混合物を氷水上に注ぎ、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１９０ｍｇの化合物を得て、これをメタノール（２ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、触媒量のＮａＯＨを加えた。混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発した。
工程４ ３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
残渣をアセトン（３ｍＬ）中に溶解し、Ｊｏｅｎ’ｓ試薬（３Ｍ、１５０μＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、その後、氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶液を真空で蒸発した。残渣をエーテルで振とうして標題化合物（１２３ｇ）を得た。
Ｃ20Ｈ18Ｏ5Ｓに関する分析：
計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，４．８４；
分析値：Ｃ，６４．６３、Ｈ，５．２３。
実施例２０
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェノキシ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
実施例１に使われたものの一つと同様な手順を使い、ただし、実施例２１、工程３からの（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノンとフェノキシ酢酸を使い、標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．８０−２．３０（８Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ）。
実施例２１
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
工程１： シクロペンチル−（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン
無水塩化アルミニウム（９．３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3５８ｍＬ中の懸濁液に、０℃で塩化シクロペンタンカルボニル（１０．０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）、続いてチオアニソール（７．２１ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取除き、混合物を室温で２時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を冷却しつつ添加し、層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（３×５０ｍＬ）で抽出した。統合した水層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（４％酢酸エチル／ヘキサン）上のクロマトグラフィーで処理して１１．９ｇの標題ケトン（９３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ７．９４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｑ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
工程２ （１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン
工程１からのケトン（７．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（４．７ｍｌ）とトルエン（９．６ｍｌ）中の溶液に、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（２．１１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及び粉末ＮａＯＨ（２．８８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間、室温で攪拌した。この褐色の混合物に、１００ｍｌの５％ＨＣｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出した。統合した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で処理して５．４ｇの標題化合物を白色ワックス状固体（７０％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ８．１１（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ、Ｄ2Ｏ洗浄により消失する），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）。
工程３  （１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン
工程２で得た硫化物（５６ｇ）をジクロロメタン（８００ｍＬ）とメタノール中に溶解し、ＭＭＰＰ（１３９ｇ）で処理し、３時間攪拌した。有機層をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発して標題化合物を得た。
工程４ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
前工程で得たヒドロキシケトンを実施例１、工程４の手順によりフェニルチオ酢酸と反応させて、標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７０−２．０５（８Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．９０（２Ｈ，ｄ）。
実施例２２
４−（２−オキソ−３−フェニルチオ−１−オキサ−スピロ［４，４］ノン−３−エン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
１−（ヒドロキシシクロペンチル）−（４−メチルチオフェニル）メタノン（５２ｇ、実施例２１、工程２）のＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）中の溶液に０℃で、小分けしてＭＭＰＰ（６１ｇ）を加えた。３時間攪拌後、反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発し乾固してスルホキシド中間物を得て、これ（７．５６ｇ）をＴＦＡＡ（１００．０ｍＬ）中に溶解し、３時間還流した。混合物を０℃に冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（２４ｍＬ）を窒素雰囲気で滴下して加えた。０．５時間、激しく攪拌した後、酢酸（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩素ガスを２０分間、泡立たせた。過剰の塩素を真空で除去し、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄した。有機層を０℃に冷却し、ｔ−ブチルアミン（１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで中和し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残渣をエーテル中で振とうした。このヒドロキシケトン（３２５ｍｇ）を実施例１、工程４のごとく、フェニルチオ酢酸（２００ｍｇ）を使い反応させ、中間物（３００ｍｇ）を得て、これをジクロロメタン（２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中で１８時間、攪拌した。その後、溶媒を真空で蒸発し、残渣をエタノールから再結晶して標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６５−２．２０（８Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２５（５Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ）。
実施例２３
３−（４−フルオロベンゼン）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例１６の一つと同様の手順を使い、ただし３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロリドを使い、標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．５０（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｄ），７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｄ）。
実施例２４
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
工程１ ２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン
実施例１、工程１と同様の手順に従い、ただし塩化ブロピオニルを使い、１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを得た。その後、この化合物（１６３．４ｇ）のクロロホルム（２．２Ｌ）中の溶液を０℃に冷却し、臭素（ＣＨＣｌ3２００ｍＬ中の４０ｍＬ）と濃ＨＢｒ（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残渣を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）中で振とうして標題化合物（１９１ｇ）を得た。
工程２ ５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−５Ｈ−フラン−２−オン
２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブロパン−１−オン（６．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）とチオフェノキシ酢酸（３．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。Ｔ．Ｌ．Ｃ．がブロモケトンの残留しないことを示し、ＤＢＵ（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、空気を混合物中を通して更に１時間泡立たせた。水による希釈後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残湾をＥｔ2Ｏ中で振とうして標題化合物（６．０ｇ）を淡黄色粉末で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６８（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ）。
工程３ ５−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−５Ｈ−フラン−２−オン
前工程からのアルコール（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、７０℃で２４時間加熱した。０℃に冷却後、生じた沈澱を濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥して標題化合物（２．０ｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ）。
工程４ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
前工程で得た化合物（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に室温でｍＣＰＢＡ（４．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ５７〜８６％、ほぼ１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、更にｍＣＰＢＡ（２．０ｇ）を加えた。更に１時間攪拌した後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空で濃縮してジスルホンを白色泡状物（２．０ｇ）として得た。３，４−ジフルオロフェノール（２．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、１０Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、上記ジスルホン（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を加えた。混合物を８０〜８５℃で１．５時間加熱した。冷却後、混合物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色固体（６００ｍｇ）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８６（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．４０（３Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｄ）。
実施例２５
３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
２−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、実施例５、工程１の化合物と同様に調製された）と５−クロロ−２−ピリジノール（０．４１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物に、室温でＤＢＵ（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、その後、６５〜７０℃で３時間加熱した。揮発溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー処理してヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して無色油状残留物を得て、これをＥｔ2Ｏ中で振とうして標題化合物を白色粉末（２３０ｍｇ）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．９４（３Ｈ，ｍ），８０．６（２Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ）。
実施例２６
３−（２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５に記述した手順に従い、２−ヒドロキシピリジンから標題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．００−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．８０−８．２０（６Ｈ，ｍ）。
実施例２７
３−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５に記述した手順に従い、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジンから標題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
実施例２８
３−（３−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン
実施例２５に記述した手順に従い、３−ヒドロキシイソキノリンから標題化合物を調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．４０−８．１０（９Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｓ）。
実施例２９
３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノキシシクロペント−２−エノン
工程１ １−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−エノキシペンタ−１，４−ジオン
１−フェノキシブト−３−エン−２−オン（１．０ｇ）（Ａ．Ｇ．Ｓｃｕｌｔｚ，Ｒ．Ｄ．Ｌｕｃｃｉ，Ｗ．Ｙ．Ｆｕ，Ｍ．Ｈ．Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ，Ｅｒｈａｒｄｔ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋ．Ｈａｇｍａｎｎ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１００，２１５０，（１９７８））、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（０．６２ｇ）及びトリエチルアミン（０．３４３ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリド（１１０ｍｇ）を加えた。１００℃で４時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１４０ｍｇの標題化合物を油として得た。
工程２ ３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フェノキシシクロペント−２−エノン
工程１のメタノール（８０ｍＬ）中のジケトン（１２０ｍｇ）に、ＤＢＵ（０．１ｍＬ）を加えた。生成混合物を６０℃で１８時間加熱した。
その後、メタノールを蒸発し、粗混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物を得た。
工程３ （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノキシシクロペント−２−エノン
ジクロロメタン（４．５ｍＬ）とメタノール（２．４ｍＬ）中の工程２で得た化合物（６０ｍｇ）に、水（１ｍＬ）中のＯＸＯＮＥ（商標）（４５０ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。混合物に水を加え、これをジクロロメタンで抽出し、有機層を統合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ２．６５（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ），７．０５−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．１０（４Ｈ，ｍ）。
実施例３０ ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）シクロペント−２−エノン
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ２．０５（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），８．１０（４Ｈ，ｍ）。