(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
0003908034.tif 000008
の置換ピペラジン誘導体、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー又は塩。
（式中、
ｎは数１、２、３、４又は５を表し、
ｍは数２を表し、
Ｘは炭素-炭素結合を表し、
Raは、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、オキサゾリル及び1,2,4チアジアゾリルから選ばれるヘテロアリール基又はフェニル基を表し、該ヘテロアリール基又はフェニル基は、基R1及び基R2により置換されており、
R1は水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、C1-4-アルコキシ基、フェノキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基を表し、基R1の上記フェノキシのフェニル部分は塩素原子もしくはメトキシ基により置換されていてもよく、かつ
R2は水素原子、塩素原子又はC1-4-アルコキシ基を表し、又は
Raはピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、オキサゾリル及び1,2,4チアジアゾリルから選ばれるヘテロアリール基又はフェニル基を表し、該ヘテロアリール基又はフェニル基は、フェニル基により置換されており、
Rb及びRcは互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
Rfは、C1-6-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、フェニル-C1-3-アルキル基（フェニル基は夫々の場合に１〜３個のフッ素原子又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよい）を表し、又は
Rgは水素原子である）
【請求項２】
式中、ｎが数３、４又は５を表す、請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換ピペラジン誘導体、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー又は塩。
【請求項３】
式中、Rb及びRcが互いに独立に水素原子又はメチル基を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換ピペラジン誘導体、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー又は塩。
【請求項４】
式中、ｎが数４を表し、ｍが数２を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換ピペラジン誘導体、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー又は塩。
【請求項５】
(a)  9-〔4-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド及び
(b)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドである請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換ピペラジン誘導体、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー又は塩。
【請求項６】
請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項７】
一種以上の医薬的に許容できる不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の化合物又は請求の範囲第６項記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物又は請求の範囲第６項記載の塩を含有する、高脂血症治療用、又はアテローム硬化症、真性糖尿病、脂肪症若しくは膵臓炎予防又は治療用医薬組成物。
【請求項９】
請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の化合物又は請求の範囲第６項記載の塩と、他の脂質低下剤とを含有することを特徴とする請求の範囲第８項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
a.一般式（II）
【化２】
0003908034.tif 000009
（式中、Ra、Rb、Rc及びｍは請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおりである）
の化合物を一般式（III）
【化３】
0003908034.tif 000010
（式中、
ｎ、Rf、Rg及びＸは請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおりであり、かつ
Z1は核融合性脱離基を表す）
の化合物と反応させ、
そして
c. 所望により、ニトロ基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物を還元により対応するアミノ化合物に変換し、かつ／又は
d. Rfが水素原子を表す場合、こうして得られた一般式Ｉの化合物をアルキル化により対応する化合物（Rfがフェニル-C1-3-アルキル基を表す）に変換し、かつ／又は
e. 反応中に反応性基を保護するのに使用する保護基を開裂し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその生理学上許される塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項記載の化合物の調製方法。
【請求項１１】
b.一般式（IV）
【化４】
0003908034.tif 000011
（式中、Ra、Rb、Rc、ｎ、ｍ及びＸは請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおりである）
の化合物を一般式（V）
【化５】
0003908034.tif 000012
（式中、Rf及びRgは請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおりである）
のアミン、又はその反応性誘導体と反応させ、そして
c. 所望により、ニトロ基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物を還元により対応するアミノ化合物に変換し、かつ／又は
d. Rfが水素原子を表す場合、こうして得られた一般式Ｉの化合物をアルキル化により対応する化合物（Rfがフェニル-C1-3-アルキル基を表す）に変換し、かつ／又は
e. 反応中に反応性基を保護するのに使用する保護基を開裂し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその生理学上許される塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は一般式
【化６】
0003908034.tif 000002
【０００２】
の置換ピペラジン誘導体、それらの異性体、それらの塩、特にそれらの生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質を有する）に関する。
上記一般式Ｉの化合物はミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)の有益なインヒビターであり、それ故、じゅく腫形成性リポタンパク質の血漿レベルを低下するのに適している。
【０００３】
上記一般式Ｉにおいて、
ｎは数１、２、３、４又は５を表し、
ｍは数２又は３を表し、
Ｘは炭素-炭素結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基を表し、
Raは基R1及び基R2により置換されたフェニル基又はヘテロアリール基を表し、
R1は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、フェノキシ基、ヘテロアリールオキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基を表し、基R1の上記フェニル部分又はヘテロアリール部分は１〜５個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、又はC1-4-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）により置換されていてもよく、かつ
【０００４】
R2は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、又はC1-4-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）を表し、又は
R1及びR2は一緒になってメチレンジオキシ基を表し、又は
Raは単環式ヘテロアリール基又はフェニル基（これは夫々の場合にフェニル基又は単環式ヘテロアリール基により置換されている）を表し、上記フェニル基及びヘテロアリール基は夫々の場合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されていてもよく、
【０００５】
Rb及びRcは互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
Rf及びRg（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子、C1-6-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基を表し、上記フェニル基及びヘテロアリール基は夫々の場合に１〜３個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、１〜３個のC1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個のC1-3-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、又はカルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ニトロ基もしくはアミノ基により置換されていてもよく、又は
Rf及びRgはそれらの間の窒素原子と一緒になって３〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は更に酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよく、
上記一般式Ｉ中の三環式基はフッ素原子もしくは塩素原子、メチル基又はメトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、またこれらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい。
上記ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基、又は１〜４個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素及び硫黄を含んでもよい５員ヘテロアリール基を意味し、窒素に結合された水素原子は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい。
【０００６】
上記一般式Ｉの好ましい化合物は、式中、
ｎが数３、４又は５を表し、
ｍが数２又は３を表し、
Ｘが炭素-炭素結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基を表し、
Raが基R1及び基R2により置換されたフェニル基又はヘテロアリール基を表し、
R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、フェノキシ基、ヘテロアリールオキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基を表し、基R1の上記フェニル部分又はヘテロアリール部分は１〜５個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、又はC1-4-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）により置換されていてもよく、かつ
【０００７】
R2が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、又はC1-4-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）を表し、又は
R1及びR2が一緒になってメチレンジオキシ基を表し、又は
Raが単環式ヘテロアリール基又はフェニル基（これは夫々の場合にフェニル基又は単環式ヘテロアリール基により置換されている）を表し、上記フェニル基及びヘテロアリール基は夫々の場合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよく、
Rb及びRcが互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
【０００８】
Rf及びRg（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素原子、C1-6-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基を表し、上記フェニル基及びヘテロアリール基は夫々の場合に１〜３個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、１〜３個のC1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個のC1-3-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、又はカルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ニトロ基もしくはアミノ基により置換されていてもよく、又は
Rf及びRgがそれらの間の窒素原子と一緒になって３〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は更に酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよい化合物、これらの異性体及び塩である。
【０００９】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、式中、
ｎが数３、４又は５を表し、
ｍが数２又は３を表し、
Ｘが炭素-炭素結合又は酸素原子を表し、
Raが先に定義されたとおりであり、かつ
Rb及びRcが互いに独立に水素原子又はメチル基を表し、かつ
Rfが水素原子、C1-6-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基を表し、上記フェニル基及びヘテロアリール基は夫々の場合に１〜３個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、１〜３個のC1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個のC1-3-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により完全又は部分置換されていてもよい）、又はニトロ基もしくはアミノ基により置換されていてもよく、かつ
Rgが水素原子を表す化合物、これらの異性体及び塩である。
【００１０】
下記の化合物が特に有益な化合物の例として挙げられる。
(a)  9-〔4-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド及び
(b)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド、これらの異性体及び塩。
本発明によれば、新規化合物は文献により知られている方法、例えば、下記の方法により得られる。
a.一般式
【００１１】
【化７】
0003908034.tif 000003
【００１２】
（式中、Ra、Rb及びRcは先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
【００１３】
【化８】
0003908034.tif 000004
【００１４】
（式中、
ｎ、Rf、Rg及び三環式系は先に定義されたとおりであり、かつ
Z1は核融合性(nucleofugic)脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）
の化合物と反応させる方法。
その反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン／水、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、必要により塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド又はN-メチル-ジイソプロピルアミンの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは10〜60℃の温度で行なわれることが好ましい。
b.一般式
【００１５】
【化９】
0003908034.tif 000005
【００１６】
（その三環式系は先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
【００１７】
【化１０】
0003908034.tif 000006
【００１８】
（式中、Rf及びRgは先に定義されたとおりである）
のアミン、又はその反応性誘導体と反応させる方法。
その反応は一般式IVの対応するハライド又は酸無水物を用いて溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホラン中で、必要により無機又は有機塩基の存在下で-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で適当に行なわれる。しかしながら、それはまた遊離酸を用いて、必要により酸活性化剤又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミドもしくは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾールもしくはN,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で行なわれてもよい。
本発明に従って、ニトロ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、それは還元により対応するアミノ化合物に変換されてもよく、又は
Rfが水素原子を表す一般式Ｉの化合物が得られる場合、それはアルキル化により対応する化合物（RfがC1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表す）に変換されてもよい。
【００１９】
ニトロ基のその後の還元は水添分解により、例えば、水素を用いて触媒、例えば、白金、パラジウム／木炭又はラネーニッケルの存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧で、また鉄、スズ又は亜鉛の如き金属を用いて酢酸又は塩酸の如き酸の存在下で、また硫酸鉄(II)、塩化スズ(II)、硫化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム又はナトリウムジチオニトの如き塩を用いて、又はヒドラジンを用いてラネーニッケルの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で適当に行なわれる。
その後のアルキル化は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はスルホラン中で、アルキル化剤、例えば、対応するハライド又はスルホン酸エステルを用いて、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、ジメチル硫酸又は塩化ベンジルを用いて、必要により三級有機塩基の存在下で、又は無機塩基の存在下で適当に０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で行われる。
【００２０】
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、tert.ブチル-ジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
【００２１】
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。しかしながら、シリル基はまた前記のようにテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して開裂されてもよい。
しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
【００２２】
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで処理することにより開裂されることが好ましい。
トリフルオロアセチル基は必要により酢酸の如き溶媒の存在下で50〜120℃の温度で塩酸の如き酸で処理することにより又は必要によりテトラヒドロフランの如き溶媒の存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
【００２３】
更に、得られた一般式Ｉの化合物は前記のようにそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物はそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、また少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物はそれらの鏡像体に分離されてもよい。
こうして、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりそのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００２４】
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００２５】
更に、得られた式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物が酸性基、例えば、カルボキシ基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
出発物質として使用される一般式II〜VIの化合物は或る場合には文献により知られており、又は文献により知られている方法により得られてもよく、又は実施例に記載される。
一般式IIの化合物は、例えば、一般式
【００２６】
【化１１】
0003908034.tif 000007
【００２７】
（式中、Rb及びRcは先に定義されたとおりであり、Z2はアミノ基の保護基、例えば、tert.ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表し、Ra'は、例えば、臭素原子又はヨウ素原子により置換されたフェニル基又は単環式ヘテロアリール基を表す）の化合物を触媒、例えば、酢酸パラジウム、カリウムtert.ブトキシドの如き塩基及び相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で溶媒、例えば、水、DMF、トルエン又はこれらの混合物中で20〜130℃の温度で、例えば、トリフルオロメチル置換単環式アリール又はヘテロアリール基（これは更にホウ酸基により置換されている）と反応させることにより得られる。保護基は文献により知られている方法により開裂され、一般式IIの化合物をもたらす。
一般式IIIの化合物は、例えば、対応する二置換カルボン酸を強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド又は水素化ナトリウムの存在下でα,ω-ジハロアルカンと反応させ、続いてそのカルボン酸を対応するアミンと反応させることにより得られる。
既に前記したように、一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩は有益な薬理学的性質を有する。特に、それらはミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)の有益なインヒビターであり、それ故、じゅく腫形成性リポタンパク質の血漿レベルを低下するのに適している。
【００２８】
例えば、本発明の化合物を以下のようにそれらの生物学的効果について調べた。
MTPのインヒビターを無細胞MTP活性キットにより同定した。種々の種（例えば、ラット、ブタ）からの可溶化肝臓ミクロソームをMTP源として使用することができた。ドナー小胞及びアクセプター小胞を調製するために、有機溶媒に溶解した脂質を好適な比率で混合し、溶媒を窒素流中で吹き込むことによりガラス容器の壁に薄層で適用した。ドナー小胞を調製するのに使用した溶液は400μMのホスファチジルコリン、75μMのカルジオリピン及び10μMの〔14C〕-トリオレイン（68.8μCi/mg）を含んでいた。アクセプター小胞を調製するために、1.2mMのホスファチジルコリン、５μMのトリオレイン及び15μMの〔3H〕-ジパルミトイルホスファチジルコリン（108mCi/mg）の溶液を使用した。乾燥した脂質を試験緩衝液で湿潤させ、次いで超音波にかけることにより小胞を形成した。一様なサイズの小胞集団を超音波処理された脂質のゲル濾過により得た。MTP活性試験は試験緩衝液中にドナー小胞、アクセプター小胞及びMTP源を含む。これらの物質を濃縮したDMSO含有原液から添加した。試験中のDMSOの最終濃度は0.1％であった。その反応をMTPの添加により開始した。好適なインキュベーション期間後に、転移プロセスをソース30Q陰イオン交換体懸濁液（ファーマシア・バイオテク）500μlの添加により停止した。その混合物を５分間振とうし、陰イオン交換体物質に結合されたドナー小胞を遠心分離により分離した。上澄みに見られる〔3H〕及び〔14C〕の放射能を液体シンチレーションにより測定し、これからアクセプター小胞の回収及びトリグリセリド転移速度を計算した。
【００２９】
上記生物学的性質に鑑みて、一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩はじゅく腫形成性アポリポタンパク質Ｂ（apoB）を含むリポタンパク質、例えば、チロミクロン及び／又は超低密度リポタンパク質(VLDL)だけでなくこれらの残基、例えば、低密度リポタンパク質及び／又はリポタンパク質(a)（Lp(a)）の血漿濃度を低下し、高脂血症を治療し、アテローム硬化症及びその臨床後遺症を予防、治療し、また関連疾患、例えば、真性糖尿病、脂肪症及び膵臓炎を予防、治療するのに特に適しており、経口投与が好ましい。
このような効果を得るのに必要とされる毎日の用量は成人で0.5〜500mg、適当には１〜350mg、好ましくは５〜200mgである。
【００３０】
この目的のために、必要によりその他の活性物質、例えば、その他の脂質低下剤、例えば、HMG-CoA-還元酵素インヒビター、コレステロール生合成インヒビター、例えば、スクアレンシンターゼインヒビター及びスクアレンシクラーゼインヒビター、胆汁酸結合樹脂、フィブレート、コレステロール再吸収インヒビター、ナイアシン、プロブコール、CETPインヒビター並びにACATインヒビターと組み合わされてもよい、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は一種以上の不活性の通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬に混入し得る。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【００３１】
（実施例）
実施例１
9-〔4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a.9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
ヘキサン中の1.6Mのブチルリチウム溶液89ml（0.11モル）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン700ml中の9-フルオレンカルボン酸21g（0.1モル）の溶液に０℃で滴下して添加し、１時間撹拌する。次いで、依然として０℃で、ジブロモブタン13.13ml（0.11モル）を添加し、その溶液を周囲温度で30時間撹拌する。この時間後に、水50mlを添加し、その混合物を30分間撹拌する。その溶液を蒸発させ、水と合わせ、ジエチルエーテル250mlで抽出する。水相を1N塩酸150mlで酸性にし、ジクロロメタン250mlで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。
収量：18.5g（理論値の53.6％）、
融点：123℃。
【００３２】
b.9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリド
9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸23g（0.067モル）をジクロロメタン40mlに溶解し、窒素雰囲気下で０℃でジクロロメタン10mlに溶解された３滴のジメチルホルムアミド及び塩化オキサリル6.96ml（0.081モル）と合わせる。その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いで溶媒を除去し、粗生成物を更に精製しないで更に反応させる。
収量：24g（理論値の99％）。
c.9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリド23g（0.063モル）を０℃で窒素雰囲気下でジクロロメタン550ml中の2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩9.35g（0.069モル）及びトリエチルアミン26ml（0.188モル）の溶液に滴下して添加し、周囲温度で２時間撹拌する。その反応混合物を水、1N塩酸及び炭酸水素ナトリウム溶液で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。精製はシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=8:1）による。
収量：15.8g（理論値の58.6％）、
融点：172℃。
【００３３】
d.9-〔4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
ジメチルホルムアミド30ml中の9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド0.4g（0.93ミリモル）、1-フェニルピペラジン0.153ml（１ミリモル）、炭酸カリウム0.8g及び水1mlの懸濁液を80℃で10時間撹拌する。次いでその反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製はシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール=15:1）による。
収量：0.1g（理論値の19.7％）、
融点：127-128℃。
【００３４】
実施例２
9-〔4-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
a.1-ビフェニル-3-イル-ピペラジン二塩酸塩
トルエン40ml中の3-ブロモビフェニル1g（4.29ミリモル）、ピペラジン2.2g（25.54ミリモル）及びナトリウムtert.ブトキシド2.499g（26ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下で80℃に加熱する。次いでトリス（ジベンジリデン-アセトン）ジパラジウム(0)0.01g（0.011ミリモル）及びBINAP0.02g（0.032ミリモル）を添加し、その混合物を７時間にわたって86℃に加熱し、周囲温度で14時間撹拌する。水及び酢酸エチルを連続して添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をエーテル性塩酸溶液及びジイソプロピルエーテルと合わせ、生成した沈殿を濾別する。
収量：1.05g（理論値の78.6％）、
融点：219-221℃
C16H18N2（M=238.34）
計算値：モルピーク(M+H)+：239
実測値：モルピーク(M+H)+：239
【００３５】
b.9-〔4-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
アセトニトリル20ml及び水0.1ml中の1-ビフェニル-3-イル-ピペラジン二塩酸塩0.2g（0.643ミリモル）、9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド0.256g（0.6ミリモル）及び炭酸カリウム0.1gの懸濁液を60℃で24時間撹拌する。その反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製はシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール=30:1）による。
収量：0.2g（理論値の53.3％）、
C36H36F3N3O（M=583.70）
計算値：モルピーク(M)+：583
実測値：モルピーク(M)+：583
【００３６】
実施例３
9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
a.1-ベンジル-4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン
n-ヘキサン中のブチルリチウム溶液1.6ml（0.05モル）をアルゴン雰囲気下で０℃で無水THF50ml中の1-ベンジルピペラジン8.81g（0.05モル）の溶液に滴下して添加し、１時間撹拌する。次いで4-メトキシビフェニル9.21g（0.05モル）を添加し、その反応混合物を12時間還流させる。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を2N塩酸150ml、続いてジエチルエーテルと合わせ、生成した沈殿を濾別する。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、20％の炭酸ナトリウム溶液中で懸濁させ、ジクロロメタンで数回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量：12.5g（理論値の85％）
融点：146-148℃
【００３７】
b.1-ビフェニル-4-イル-ピペラジン
メタノール360ml中の1-ベンジル-4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン12.45g（0.037モル）及び水酸化パラジウム4gの懸濁液を６時間にわたって周囲温度でパール装置中で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧のもとに撹拌する。触媒を分離し、濾液を蒸発させる。
収量：8.64g（理論値の95.6％）、
融点：134-138℃
c.9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
アセトニトリル20ml中の1-ビフェニル-4-イル-ピペラジン0.4g（1.678ミリモル）、9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド0.682g（1.6ミリモル）及びトリエチルアミン0.223ml（1.6ミリモル）の溶液を60℃で14時間撹拌し、次いで水で希釈する。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製はシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール=40:1）による。
収量：0.29g（理論値の29.6％）、
融点：209-211℃
C36H36F3N3O（M=583.70）
計算値：モルピーク(M)+：583
実測値：モルピーク(M)+：583
【００３８】
実施例４
9-{4-〔4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン二塩酸塩及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.2g（理論値の54.3％）、
融点：166℃
C30H31ClF3N3O（M=542.049）
計算値：モルピーク(M)+：541/543
実測値：モルピーク(M)+：541/543
実施例５
9-{4-〔4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン二塩酸塩及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.09g（理論値の16.5％）、
融点：122℃
C30H31ClF3N3O（M=542.049）
計算値：モルピーク(M+H)+：542/544
実測値：モルピーク(M+H)+：542/544
【００３９】
実施例６
9-{4-〔4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペラジン塩酸塩及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.21g（理論値の48.6％）、
融点：180℃
C37H38F3N3O2（M=613.73）
計算値：モルピーク(M+H)+：614
実測値：モルピーク(M+H)+：614
実施例７
9-{4-〔4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.23g（理論値の48.7％）、
融点：176℃
C31H31F6N3O（M=575.60）
計算値：モルピーク(M+H)+：576
実測値：モルピーク(M+H)+：576
【００４０】
実施例８
9-{4-〔4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.16g（理論値の33.9％）、
C31H31F6N3O（M=575.60）
計算値：モルピーク(M+H)+：576
実測値：モルピーク(M+H)+：576
実施例９
9-{4-〔4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.1g（理論値の23.2％）、
融点：116-117℃
C30H31F4N3O（M=525.59）
計算値：モルピーク(M+H)+：526
実測値：モルピーク(M+H)+：526
【００４１】
実施例10
9-{4-〔4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.13g（理論値の26％）、
融点：96℃
C31H30ClF6N3O（M=610.04）
計算値：モルピーク(M+H)+：608/610
実測値：モルピーク(M+H)+：608/610
実施例11
9-{4-〔4-(4-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(4-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.17g（理論値の38.7％）、
C32H36F3N3O（M=535.65）
計算値：モルピーク(M)+：535
実測値：モルピーク(M)+：535
【００４２】
実施例12
9-{4-〔4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.15g（理論値の31.7％）、
融点：122℃
C30H30Cl2F3N3O（M=576.49）
計算値：モルピーク(M)+：575/577/579
実測値：モルピーク(M)+：575/577/579
実施例13
9-{4-〔4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.2g（理論値の52.8％）、
融点：120℃
C31H34F3N3O2（M=537.63）
計算値：モルピーク(M+H)+：538
実測値：モルピーク(M+H)+：538
【００４３】
実施例14
9-{4-〔4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.1g（理論値の18.6％）、
C31H34F3N3O2（M=537.63）
計算値：モルピーク(M+H)+：538
実測値：モルピーク(M+H)+：538
実施例15
9-{4-〔4-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.15g（理論値の37.5％）、
C32H36F3N3O3（M=567.65）
計算値：モルピーク(M+H)+：568
実測値：モルピーク(M+H)+：568
【００４４】
実施例16
9-{4-〔4-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン塩酸塩及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.11g（理論値の27.3％）、
C31H33ClF3N3O2（M=572.07）
計算値：モルピーク(M+H)+：572/574
実測値：モルピーク(M+H)+：572/574
実施例17
9-{4-〔4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.35g（理論値の38.6％）、
融点：146℃
C30H31F3N4O3（M=552.60）
計算値：モルピーク(M)+：552
実測値：モルピーク(M)+：552
【００４５】
実施例18
9-{4-〔4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド塩酸塩
酢酸エチル20ml及びメタノール10mlの混合物中の9-{4-〔4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド0.25g（0.45ミリモル）の溶液を0.1gのパラジウム／木炭の存在下で水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を蒸留して除き、残渣をエタノールに溶解する。エタノール性塩酸溶液の添加後に、溶媒を蒸留して除く。
収量：0.15g（理論値の59.4％）、
融点：>270℃
C30H33F3N4O X HCl（M=559.08）
計算値：モルピーク(M+H)+：523
実測値：モルピーク(M+H)+：523
【００４６】
実施例19
9-{4-〔4-(2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(2-メチル-フェニル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.21g（理論値の57.2％）、
C31H34F3N3O（M=521.63）
計算値：モルピーク(M+H)+：522
実測値：モルピーク(M+H)+：522
実施例20
9-{4-〔4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-ピリジン-2-イル-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.15g（理論値の35.9％）、
融点：123℃
C29H31F3N4O（M=508.59）
計算値：モルピーク(M+H)+：509
実測値：モルピーク(M+H)+：509
【００４７】
実施例21
9-{4-〔4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.38g（理論値の60.1％）、
融点：131℃
C30H33F3N4O2（M=538.61）
計算値：モルピーク(M-H)：537
実測値：モルピーク(M-H)：537
【００４８】
実施例22
9-{4-〔4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロベンジル-アミド
実施例2bと同様にして1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロベンジル-アミドから調製した。
収量：0.05g（理論値の10％）、
C35H37FN4O2（M=564.70）
計算値：モルピーク(M-H)：563
実測値：モルピーク(M-H)：563
実施例23
9-{4-〔4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシベンジル-アミド
実施例2bと同様にして1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシベンジル-アミドから調製した。
収量：0.02g（理論値の８％）、
C36H40N4O3（M=576.74）
計算値：モルピーク(M+H)+：577
実測値：モルピーク(M+H)+：577
【００４９】
実施例24
9-{4-〔4-(6-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(6-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.03g（理論値の8.5％）、
C31H35F3N4O2（M=552.64）
計算値：モルピーク(M+H)+：553
実測値：モルピーク(M+H)+：553
実施例25
9-{4-〔4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.04g（理論値の7.7％）、
融点：85-87℃
C30H33F3N4O（M=522.61）
計算値：モルピーク(M+H)+：523
実測値：モルピーク(M+H)+：523
【００５０】
実施例26
9-{4-〔4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロベンジル-アミド
実施例2bと同様にして1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロベンジル-アミドから調製した。
収量：0.16g（理論値の44％）、
融点：96-97℃
C35H37FN4O（M=548.71）
計算値：モルピーク(M+H)+：549
実測値：モルピーク(M+H)+：549
実施例27
9-{4-〔4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.19g（理論値の33％）、
融点：147-149℃
C30H30F6N4O（M=576.59）
計算値：モルピーク(M+H)+：577
実測値：モルピーク(M+H)+：577
【００５１】
実施例28
9-{4-〔4-(6-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
a.tert.ブチル4-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート
n-ブタノール30ml中の2,6-ジブロモピリジン4g（16.88ミリモル）、tert.ブチルピペラジン-1-カルボキシレート3.14g（16.88ミリモル）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン5.89ml（33.77ミリモル）の溶液を８時間還流させる。次いで溶媒を蒸留して除く。精製はシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1）による。
収量：2.2g（理論値の38.1％）
融点：95℃
C30H30F6N4O（M=576.59）
計算値：モルピーク(M+H)+：577
実測値：モルピーク(M+H)+：577
【００５２】
b.tert.ブチル4-(6-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート
ジオキサン20ml中のtert.ブチル4-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート2g（5.84ミリモル）、フェニルホウ酸0.75g（6.15ミリモル）、フッ化セシウム2.66g（17.52ミリモル）、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)-ビフェニル0.045g（0.15ミリモル）及び酢酸パラジウム0.013g（0.06ミリモル）の混合物を６時間にわたって50℃で窒素雰囲気下で撹拌する。次いでそれを水で希釈し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製はシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=4:1）による。
収量：0.7g（理論値の35.3％）
C20H25N3O2（M=339.44）
計算値：モルピーク(M+Na)+：362
実測値：モルピーク(M+Na)+：362
【００５３】
b. 1-(6-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン
ジクロロメタン30ml中のtert.ブチル4-(6-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート0.7g（2.06ミリモル）及びトリフルオロ酢酸3mlの溶液を周囲温度で３時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣を水と合わせ、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。次いでそれをジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
収量：0.4g（理論値の81.1％）
C15H17N3（M=239.32）
計算値：モルピーク(M+H)+：240
実測値：モルピーク(M+H)+：240
d.9-{4-〔4-(6-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(6-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収率：0.05g（理論値の17.1％）
融点：63℃
C35H35F3N4O（M=584.69）
計算値：モルピーク(M+H)+：585
実測値：モルピーク(M+H)+：585
【００５４】
実施例29
9-{4-〔4-(4-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(4-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.11g（理論値の26.7％）
融点：59℃
C35H35F3N4O（M=584.69）
計算値：モルピーク(M+H)+：585
実測値：モルピーク(M+H)+：585
【００５５】
実施例30
9-{4-〔4-(6-フェノキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
a.2-クロロ-6-フェノキシ-ピリジン
水10ml中の2,6-ジクロロピリジン1.48g（10ミリモル）、フェノール6g（63.75ミリモル）及び水酸化ナトリウム2.4g（60ミリモル）からなる反応混合物をボンベ中で24時間にわたって140℃に加熱する。冷却後に、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製はシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=3:1）による。
収量：0.3g（理論値の14.6％）
C11H8ClNO（M=205.64）
計算値：モルピーク(M+H)+：205/207
実測値：モルピーク(M+H)+：205/207
【００５６】
b.9-{4-〔4-(6-フェノキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして2-クロロ-6-フェノキシ-ピリジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.045g（理論値の15.4％）
C35H35F3N4O2（M=600.69）
計算値：モルピーク(M+H)+：601
実測値：モルピーク(M+H)+：601
【００５７】
実施例31
9-(4-{4-〔6-(4-クロロ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル〕-ピペラジン-1-イル}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-〔6-(4-クロロ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル〕-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.04g（理論値の15.1％）
C35H34ClF3N4O2（M=635.13）
計算値：モルピーク(M+H)+：635/637
実測値：モルピーク(M+H)+：635/637
【００５８】
実施例32
9-(4-{4-〔6-(3-クロロ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル〕-ピペラジン-1-イル}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-〔6-(3-クロロ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル〕-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.04g（理論値の15.1％）
C35H34ClF3N4O2（M=635.13）
計算値：モルピーク(M+H)+：635/637
実測値：モルピーク(M+H)+：635/637
【００５９】
実施例33
9-(4-{4-〔6-(2-クロロ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル〕-ピペラジン-1-イル}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-〔6-(2-クロロ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル〕-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.06g（理論値の22.7％）
C35H34ClF3N4O2（M=635.13）
計算値：モルピーク(M)+：634/636
実測値：モルピーク(M)+：634/636
【００６０】
実施例34
9-(4-{4-〔6-(4-メトキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル〕-ピペラジン-1-イル}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-〔6-(4-メトキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル〕-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.03g（理論値の11.2％）
C36H37F3N4O3（M=630.71）
計算値：モルピーク(M+H)+：631
実測値：モルピーク(M+H)+：631
実施例35
9-{4-〔4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.17g（理論値の45.2％）
融点：122℃
C30H33F3N4O3（M=554.61）
計算値：モルピーク(M+H)+：555
実測値：モルピーク(M+H)+：555
【００６１】
実施例36
9-{4-〔4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.07g（理論値の13.2％）
融点：122℃
C32H37F3N4O2（M=566.67）
計算値：モルピーク(M+H)+：567
実測値：モルピーク(M+H)+：567
【００６２】
実施例37
9-{4-〔4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロベンジル-アミド
実施例2bと同様にして1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-3,5-ジメチル-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロベンジル-アミドから調製した。
収量：0.16g（理論値の40.7％）
融点：78-79℃
C37H41FN4O2（M=592.76）
計算値：モルピーク(M-H)：591
実測値：モルピーク(M-H)：591
【００６３】
実施例38
9-{4-〔4-(3-フェニル-〔1,2,4〕チアジアゾール-5-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
実施例2bと同様にして1-(3-フェニル-〔1,2,4〕チアジアゾール-5-イル)-ピペラジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドから調製した。
収量：0.05g（理論値の23.4％）
融点：115℃
C32H32F3N5OS（M=591.70）
計算値：  C: 64.95  H: 5.46  N: 11.84  S: 5.42  F: 9.63
実測値：  C: 64.92  H: 5.73  N: 11.50  S: 5.70  F: 9.28
【００６４】
下記の化合物が実施例１〜38と同様にして調製し得る。
(1)  9-{4-〔4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(2)  9-{4-〔4-(3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(3)  9-{4-〔4-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(4)  9-{4-〔4-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(5)  9-{4-〔4-(3'-クロロビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(6)  9-{4-〔4-(2'-クロロビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(7)  9-{4-〔4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(8)  9-{4-〔4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(9)  9-{4-〔4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(10)  9-{4-〔4-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
【００６５】
(11)  9-{4-〔4-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(12)  9-{4-〔4-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(13)  9-{4-〔4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(14)  9-{4-〔4-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(15)  9-{4-〔4-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(16)  9-{4-〔4-(4'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(17)  9-{4-〔4-(3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(18)  9-{4-〔4-(2'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(19)  9-{4-〔4-(4'-クロロビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(20)  9-{4-〔4-(3'-クロロビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
【００６６】
(21)  9-{4-〔4-(2'-クロロビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(22)  9-{4-〔4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(23)  9-{4-〔4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(24)  9-{4-〔4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(25)  9-{4-〔4-(4'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(26)  9-{4-〔4-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(27)  9-{4-〔4-(2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(28)  9-{4-〔4-(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(29)  9-{4-〔4-(3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(30)  9-{4-〔4-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
【００６７】
(31)  9-{4-〔4-(3-チアゾール-2-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(32)  9-{4-〔4-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(33)  9-(4-{4-〔3-(1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル〕-ピペラジン-1-イル}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(34)  9-(4-{4-〔3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル〕-ピペラジン-1-イル}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(35)  9-{4-〔4-(4-チアゾール-2-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(36)  9-{4-〔4-(4-チオフェン-3-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(37)  9-(4-{4-〔4-(1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル〕-ピペラジン-1-イル}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(38)  9-(4-{4-〔4-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル〕-ピペラジン-1-イル}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(39)  9-{4-〔4-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(40)  9-{4-〔4-(6-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
【００６８】
(41)  9-{4-〔4-(4-フェニル-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(42)  9-{4-〔4-(2-フェニル-ピリミジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(43)  9-{4-〔4-(5-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(44)  9-{4-〔4-(5-フェニル-チオフェン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(45)  9-{4-〔4-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(46)  9-〔4-(4-〔2,2'〕ビピリジニル-6-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(47)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-メチルアミド
(48)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-エチル-アミド
(49)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-プロピルアミド
(50)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-イソプロピルアミド
【００６９】
(51)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-ベンジルアミド
(52)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-フェニルアミド
(53)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ピリジン-2-イル)-アミド
(54)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(4-フルオロフェニル)-アミド
(55)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(3-クロロフェニル)-アミド
(56)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-ジメチルアミド
(57)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-ジエチルアミド
(58)  {9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-イル}-アジリジン-1-イル-メタノン
(59)  {9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-イル}-アゼチジン-1-イル-メタノン
(60)  {9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-イル}-ピロリジン-1-イル-メタノン
【００７０】
(61)  {9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-イル}-ピペリジン-1-イル-メタノン
(62)  {9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-イル}-モルホリン-1-イル-メタノン
(63)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-2-フルオロ-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(64)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-2-メチル-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(65)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-2-クロロ-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(66)  9-〔4-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-3-メトキシ-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(67)  9-〔4-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-2-フルオロ-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(68)  9-〔4-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-2-メチル-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(69)  9-〔4-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-2-クロロ-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(70)  9-〔4-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-3-メトキシ-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
【００７１】
(71)  9-〔3-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(72)  9-〔3-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(73)  9-{4-〔4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-2-(R,S)-メチル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(74)  9-{4-〔4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-〔1,4〕ジアゼパン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
(75)  9-(5-{4-〔6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イル〕-ピペラジン-1-イル}-ペンチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
【００７２】
実施例40
錠剤当り活性物質5mgを含む錠剤
組成：
活性物質                                              5.0mg
ラクトース一水和物                                   70.8mg
微結晶性セルロース                                   40.0mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース                  3.0mg
（不溶性になるように架橋されている）
ステアリン酸マグネシウム                              1.2mg
調製：
活性物質を好適な拡散ミキサー中で15分間にわたってラクトース一水和物、微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、更に３分間にわたってその他の物質と混合する。
完成混合物を錠剤プレス中で圧縮して刻まれた平らな丸い錠剤を成形する。
錠剤の直径：7mm
錠剤の重量：120mg
【００７３】
実施例41
カプセル当り活性物質50mgを含むカプセル
組成：
活性物質                                          50.0mg
ラクトース一水和物                               130.0mg
トウモロコシ澱粉                                  65.0mg
高度に分散された二酸化ケイ素                       2.5mg
ステアリン酸マグネシウム                           2.5mg
調製：
トウモロコシ澱粉の一部を適当な量の熱水中で膨潤させることにより澱粉ペーストを調製する。次いでペーストを室温に冷却する。
活性物質を15分間にわたって好適なミキサー中でラクトース一水和物及びトウモロコシ澱粉と予備混合する。澱粉ペーストを添加し、混合物を充分な水と混合して湿った均一な塊を生成する。湿った塊を1.6mmのメッシュサイズを有する篩に通す。篩分けしたグラニュールをラック上で約55℃で12時間乾燥させる。
次いで乾燥したグラニュールを1.2mm及び0.8mmのメッシュサイズを有する篩に通す。高度に分散されたシリカを好適なミキサー中で３分間にわたってグラニュールと混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を更に３分間続ける。
カプセル充填機を使用して、その完成混合物を空のサイズ１硬質ゼラチンカプセルシェルに詰める。
【００７４】
実施例42
錠剤当り活性物質200mgを含む錠剤
組成：
活性物質                                      200.0mg
ラクトース一水和物                            167.0mg
微結晶性セルロース                             80.0mg
ヒドロキシプロピル-メチルセルロース、型2910    10.0mg
ポリ-1-ビニル-2-ピロリドン                      20.0mg
（不溶性になるように架橋されている）
ステアリン酸マグネシウム                         3.0mg
【００７５】
調製：
HPMCを熱水中で分散させる。冷却後、その混合物が透明な溶液を生じる。
活性物質を好適なミキサー中で５分間にわたってラクトース一水和物及び微結晶性セルロースと予備混合する。HPMC溶液を添加し、均一な湿った組成物が得られるまで混合物を続ける。湿った組成物を1.6mmのメッシュサイズを有する篩に通す。篩分けたグラニュールをラック上で約55℃で12時間乾燥させる。
次いで乾燥したグラニュールを1.2mm及び0.8mmのメッシュサイズを有する篩に通す。ポリ-1-ビニル-2-ピロリドンを好適なミキサー中で３分間にわたってグラニュールと混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を更に３分間続ける。
その完成混合物を錠剤プレス中で圧縮して細長い錠剤（16.2x7.9mm）を成形する。
錠剤の重量：480mg