(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＤ：
0003921238.tif 000010
の化合物の製造方法であって、式ＩＢ：
0003921238.tif 000011
（式中、ＸはＨ又はハロゲンであり、Ｒ1はＣ1-6アルキルであり、Ｒ3はＣ1-6ハロアルキルである）の化物を不活性溶剤中で強塩基の共存下にエステル、ケテン又はアセチルハロゲン化合物又は無水物でアシル化し、後処理後に式ＩＤの前記化合物を回収することを含み、
式ＩＢの前記化合物が式II：
0003921238.tif 000012
（式中、Ｘ及びＲ1は上記と同義である）の化合物を不活性溶剤中でアシル化触媒の共存下にアシル化剤と反応させることにより製造される、前記方法。
【請求項２】
式ＩＢの前記化合物が式II：
0003921238.tif 000013
（式中、Ｘ及びＲ1は上記と同義である）の化合物を不活性溶剤中でアシル化触媒の共存下に、−５０℃と＋２００℃の間の温度でアシル化剤１モル当り１〜２モルの式IIの化合物を用いて、アシル化剤と反応させることにより製造される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アシル化剤がエステル、アセチルハロゲン化物又は無水物又はケテンであり、前記アシル化触媒がルイス酸又はブレンステッド酸である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ルイス酸が金属ハロゲン化物である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＤ：
0003921238.tif 000014
（式中、Ｒ1，Ｘ及びＲ3は下記表に示すとおりである）
の化合物。
0003921238.tif 000015
【請求項６】
式VII：
0003921238.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｘ及びＲ3は請求項５に規定するとおりであり、Ｘ2はハロゲンであり、ＲはＣ1-6又は置換アルキルである）の化合物を製造するための出発物質としての、請求項５に記載の式ＩＤの化合物の使用。
【請求項７】
請求項５に記載の式ＩＤの化合物をＮＨ2ＮＨ2とＣＨ3Ｉ又はＭｅ2ＳＯ4の共存下で式IV：
0003921238.tif 000017
の化合物に変換し、更にハロゲン化した後、酸化して式VI：
0003921238.tif 000018
の化合物を形成し、エステル化して式VII：
0003921238.tif 000019
（上記式中、Ｒ、Ｒ3、Ｘ2及びＸは請求項６と同義である）
とする請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明は新規ベンゾイル誘導体とその製造方法に関する。これらの化合物は農薬や医薬の製造に、特に活性種のアリールハロアルキルピラゾール及びアリールアルキルスルホニルピラゾール除草剤の中間体として有用である。
発明の背景
近年、フェニル及びピラゾール部分が種々の置換基を含む置換フェニルピラゾールは活性除草剤の１種であることが判明した。
これらのフェニルピラゾールの製造方法は一般に、フェニル及び／又はピラゾール部分において置換された１個以上の基を例えばハロゲン化、エステル化等により化学的に変換することを伴う。中間体フェニルジケトンの環化によりピラゾール基の５位に所望の置換基を提供する種々のエステルを含む種々の化合物との相互作用により置換アセトフェノンからこれらの化合物を製造することも知られている。例えば、種々のハロ及び／又はアルキル置換アセトフェノンを（ハロ）酢酸エステルと反応させて対応するフェニルジケトンが製造されており、これをヒドラジンで環化すると、ピラゾール基の５位を（ハロ）アルキル基で置換したフェニルピラゾールが得られる。
ある種の３−置換アリール−５−置換ピラゾールは、多数の農業上重要な作物において非常に低い施用率で種々の雑草を広範に防除するのに特に有用であることが最近開示されている。アリール基は典型的にはハロゲン、アルキル、アルコキシ及びエステル基で置換されたフェニル基であり、これらの置換基は一般にはピラゾール部分にも存在する。この種の化合物のうちで特に有効なものは２−クロロ−５−（４−ハロ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フルオロ安息香酸のエステルである。これらの特定化合物は２−フルオロ−５−アルキルアセトフェノン及びその誘導体から最も容易に得られる。しかしながら、所望のピラゾリル安息香酸を提供し得るこれらの中間体又は関連化合物の製造方法は文献に記載されていない。従って、新規中間体を見い出し、これらの置換アリールピラゾール化合物の有効な製造方法を提供することが業界で必要とされている。
本発明はこの新規種の除草剤に該当する化合物の製造に有用な中間体に関する。
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
0003921238.tif 000002
（式中、ＸはＨ又はハロゲン原子であり、Ｒ1は場合によりハロゲン又は炭素原子数６個までのアルコキシもしくはアルコキシアルキルで置換されたＣ1-6アルキル基であり、Ｒ2はＣ2-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｈ、ＯＨ又は−ＣＨ2ＣＯＲ3であり、Ｒ3はＣ1-6ハロアルキル基である）の１種のベンゾイル誘導体及びその合成方法に関する。
本発明におけるベンゾイル化合物の好適亜種は、式Ｉにおいて、ＸがＣｌ又はＢｒであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がＨ、ＯＨ、ハロゲン、メチル又は−ＣＨ2ＣＯＲ3であり、Ｒ3がＣＦ3、ＣＦ2Ｃｌ又はＣＦ2Ｈである化合物である。
本発明の最適種は、式ＩにおいてＸがクロロであり、Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＯＣＦ3である化合物である。
当業者に容易に理解される通り、式ＩにおいてＲ2が水素であるとき、得られる化合物（下式ＩＡ）は置換ベンズアルデヒドであり、Ｒ2がメチルであるとき（下式ＩＢ）、該化合物は置換アセトフェノンであり、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＯＲ3基であるとき、得られる化合物は置換フェニルジケトン（下式ＩＤ）である。これらの化合物はいずれも共通の構造的特徴として置換ベンゾイル基をもつので、本明細書では簡便のためにこれらの全化合物をベンゾイル誘導体と総称する。
４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルアセトフェノン化合物は上記式Ｉ中のＲ3に類似する基が本発明のようにハロアルキル基ではなくアルコキシ基である置換フェニルケトエステルを製造するための中間体として当該技術分野で公知であるが、本願出願人の知る限りでは、それ以外の本発明の全ての置換ベンゾイル誘導体は新規化合物である。更に、前記置換フェニルケトエステルをヒドラジンで環化すると、ピラゾール部分の炭素原子のみが
0003921238.tif 000003
部分で置換された置換フェニルピラゾロンが得られる（特開平第３−７２４６０号）。
発明の詳細な説明
Ｒ1がメチル基であり、ＸがＨ又はハロゲンであり、Ｒ2がＨ（式ＩＡ）又はメチル（式ＩＢ）である式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知の式IIの２−置換−４−フルオロトルエンから製造される。
0003921238.tif 000004
式IIの２−置換−４−フルオロトルエンは、ルイス酸又はブレンステッド酸の共存下に−５０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度でハロゲン化アシル（Ｒ2ＣＯＹ、ここでＹはハロゲン原子である）、無水物又はケテン（ＣＨ2ＣＯ）によりアシル化することができる。アシル化剤であるハロゲン化アシル、無水物又はケテンの量はフルオロトルエンに対してちょうど１モル当量（one molar equivalent）より多い量から過剰量まで、好ましくは１〜２モル当量とすることができる。アシル化触媒は、ＡｌＣｌ3、ＴｉＣｌ4、ＢＦ3、ＳｎＣｌ4又はＦｅＣｌ3等のルイス酸でもよいし、ポリリン酸、ＨＦ、ＣＦ3ＣＯＯＨ、Ｈ2ＳＯ4等のブレンステッド酸でもよい。触媒の量はフルオロトルエンに対して０．１モル％未満から１００モル％を越える過剰までとすることができる。この反応では、反応の進行を著しく妨げないものであれば任意の不活性溶剤を使用することができ、あるいは無溶剤で反応を実施してもよい。好適溶剤の非限定的な例としては、ニトロベンゼン、二硫化炭素有機酸又はハロゲン化炭化水素を挙げることができる。反応圧力は通常は１〜６０ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは１〜１０ｋｇ／ｃｍ2である。反応時間は反応体の量、反応温度等に依存して数分間から数週間までの範囲で選択することができる。
Ｒ2がヒドロキシ（ＯＨ）基である式Ｉの化合物、即ち下式ＩＣの安息香酸は、例えば対応するベンズアルデヒドの直接酸化又は下記２段階手順により製造することができ、下式中、Ｒ2はＯＨ又はＨである。
0003921238.tif 000005
上記式IIIの化合物は、式IIの２−置換−４−フルオロ−１−アルキルベンゼンをルイス酸の共存下にアルキル化剤ＣＸ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4でアルキル化することにより製造される。該アルキル化剤においてＸ1及びＸ2は各々独立してハロゲンであり、Ｘ3はハロゲン又は水素であり、Ｘ4はハロゲン又は（置換）アルコキシ置換基である。好適アルキル化剤の非限定的な典型例を挙げると、１，１−ジクロロメチルメチルエーテル、四塩化炭素及び四臭化炭素である。アルキル化触媒は、ＡｌＣｌ3、ＴｉＣｌ4、ＢＦ3、ＳｎＣｌ4又はＦｅＣｌ3等のルイス酸でもよいし、ポリリン酸、ＨＦ、ＣＦ3ＣＯＯＨ、Ｈ2ＳＯ4等のブレンステッド酸でもよい。触媒の量はフルオロベンゼンに対して０．１モル％未満から１００モル％を越える過剰までとすることができる。反応の進行を著しく妨げないものであれば任意の不活性溶剤を使用することができ、あるいは無溶剤で反応を実施してもよい。好適溶剤の非限定的な例としては、ニトロベンゼン、二硫化炭素有機酸又はハロゲン化炭化水素を挙げることができる。反応圧力は通常は大気圧から６０ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ2である。反応時間は反応体の量、反応温度等に依存して数分間から数週間までの範囲で選択することができる。反応混合物を水で処理して生成物を常法で分離すると、生成物が得られる。多くの場合には式IIIの中間体は分離されず、酸加水分解により式ＩＡのベンズアルデヒド化合物に直接変換され、その後、所望により酸化によって安息香酸に変換される。アルキル化段階からの粗生成物を濃Ｈ2ＳＯ4又はＨＣｌ等の鉱酸で処理してジェミナル二塩化物又は三塩化物をそれぞれアルデヒド及びカルボン酸に変換することにより、総収率を著しく改善することができる。その後、式ＩＡ及びＩＣの化合物を常法で分離することができる。
上述のように、式ＩＣの安息香酸は置換トルエン基質を四塩化炭素等の化合物でアルキル化した後に加水分解する２段階経路で得られるが、式ＩＡのベンズアルデヒドを酸化により式ＩＣの安息香酸に直接変換することも可能である。好適酸化剤の非限定的な例としては酸化クロム、硫酸中の酸化クロム、過マンガン酸カリウム、二クロム酸カリウム等が挙げられる。反応温度は−７８℃から反応混合物の沸点まで、好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は反応体の量、反応温度等に依存して数分間から数週間までの範囲で選択できる。
式ＩＤの化合物は、式ＩＢの化合物をＲ3ＣＯＺ（式中、Ｒ3はＣ1-6ハロアルキルであり、ＺはＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-8アリールオキシ基又はハロゲン原子である）と反応させるか又は無水物（Ｒ3ＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒ3はＣ1-6ハロアルキルである）と反応させることにより製造される。
0003921238.tif 000006
即ち、式ＩＤのジケトンは２−フルオロ−４−（Ｈ又はハロゲン）−５−アルキルアセトフェノンを塩基の共存下にエステル、無水物又は酸ハロゲン化物で処理することにより製造することができる。任意の適切な溶剤又は溶剤混合物を使用することができ、好適溶剤は無水エーテル、アルコール、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン等である。反応はアルカリアルコキシド、アルカリアミド又はアルカリ水素化物等の塩基の共存下に実施することができ、ナトリウムメトキシド等のアルカリアルコキシドが好適である。反応温度は−１００℃〜２００℃、好ましくは−７８℃から溶剤の還流温度までの範囲である。反応時間は反応体の量、反応温度等に依存して数分間から数週間までの範囲で選択することができる。
式ＩＤの化合物は、エノール等の可能な全ての互変異性体、及びカチオンがアルカリ金属又は他の適切な有機もしくは無機カチオン種である可能な全ての塩を含む。
式ＩＤの化合物は以下の反応により合成除草剤として有用なピラゾリルベンゾイルエステルに変換することができる。
0003921238.tif 000007
上記式中、Ｒ1、Ｒ3及びＸは上記式Ｉにおける定義と同義であり、Ｘ2はハロゲン原子であり、ＲはＣ1-6アルキルもしくは置換アルキル基、好ましくは炭素原子数１〜４のアルキルもしくは置換アルキル基である。
以下、実施例により本発明の代表的化合物の製造の為の実施態様について説明する。
実施例１〜５は代表的な置換フェニルジケトンの製造例である。
実施例１
１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオンの製造
磁気撹拌機を備える５００ｍｌ容フラスコで１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）エタノン（実施例６参照）２５．０ｇとトリフルオロアセト酢酸エチル２３．９ｍｌをエーテル５０ｍｌに溶解して溶液を調製した。溶液を氷水浴で冷却し、温度が１０℃を越えないようにメタノール中の２５％ナトリウムメトキシド３１．４ｍｌをゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、透明なオレンジ色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ  １００ｍｌと共に氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣を温ヘキサン２００ｍｌに溶解し、乾燥、濾過及び冷却した。得られた固体を濾過及び風乾すると、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオン２４．０ｇ（収率６３％）がオフホワイトの固体として得られた。ｍｐ５９〜６０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１４．９（ｓ，非常に広幅，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
元素分析：Ｃ11Ｈ7Ｏ2Ｆ4Ｃｌ1
計算値Ｃ４６．７５；Ｈ２．５０
実測値Ｃ４６．８０；Ｈ２．４９。
実施例１に記載したと実質的に同一の一般手順に従って実施例２〜５の化合物を製造した。これらの化合物とその有効な物性を表１に示す。
0003921238.tif 000008
下記実施例６〜１０では、Ｒ2がアルキル基である式Ｉの代表的な２−フルオロ−４−（Ｈ又はハロ）−５−メチルフェニルケトン化合物即ち式ＩＢの化合物の製造について説明する。
実施例６
１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）エタノンの製造
５００ｍｌ容機械的撹拌フラスコで２−クロロ−４−フルオロトルエン２２．９ｇと三塩化アルミニウム４５．８ｇのスラリーを調製し、塩化アセチル１８．７ｇで処理した。反応温度が４０〜５０℃に上昇すると、撹拌し易いスラリーが形成された。ゆっくりと一定にガス発生が開始した。このガス発生が停止すると、反応は完了した。反応混合物を塩化メチレン１００ｍｌで処理し、液体を添加用漏斗にデカントした。反応が停止するまで氷を残留固体に加え、氷水を加え、温度が１５℃を越えないように冷却しながら添加用漏斗から液体を滴下した。有機層をあわせて水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣をバルブ−バルブ（bulb-to-bulb）蒸留（ｂｐ＝６０℃＠０．５〜０．０５ｍｍ）すると１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）エタノン２８．０ｇ（９５％）が無色油状物として得られた（融点は室温付近）。ηD23.0１．５３１７；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
元素分析：Ｃ9Ｈ8Ｏ1Ｆ1Ｃｌ1
計算値Ｃ５７．９３；Ｈ４．３２
実測値Ｃ５７．７８；Ｈ４．２７。
実施例６に記載したと同一手順に従い、表２に示す化合物も製造及び同定した。
0003921238.tif 000009
１．実施例７は２種の異性体、即ち２−フルオロ−５−メチルアセトフェノンと５−フルオロ−２−メチルアセトフェノンの８５：１５の比の混合物として得られ、２−フルオロ異性体が主産物であった。
実施例１１
本実施例はＲ2が水素である式Ｉの化合物の製造について説明する。これらの化合物は式ＩＡの２−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒドであり、本実施例で製造した化合物は４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒドであった。
塩化メチレン２００ｍＬに２−クロロ−４−フルオロトルエン２５ｇ（０．１７ｍｏｌ）を溶解してなる溶液を撹拌しながらこの溶液に四塩化チタン３９ｍＬ（０．３５ｍｏｌ）を加えた後、１，１−ジクロロメチルメチルエーテルを滴下した。溶液を０℃に４時間維持した後、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物を硫酸２００ｍＬで希釈し、室温で一晩撹拌した。この加水分解反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、白色固体１７．０ｇ（５７％）が得られた。ｍｐ６９℃〜７０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４１（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
元素分析：Ｃ8Ｈ6Ｏ1Ｆ1Ｃｌ1
計算値Ｃ５５．６８；Ｈ３．５０
実測値Ｃ５５．７７；Ｈ３．５１。
実施例１２
本実施例は、Ｒ2がＯＨである式Ｉの化合物の製造について説明する。これらの化合物は当然のことながら式ＩＣで示される中間体置換安息香酸化合物である。
本実施例は対応する前駆物質ベンズアルテヒドの直接酸化による４−クロロ−２−フルオロ−５−メチル安息香酸の製造について説明する。
４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルベンズアルテヒド（実施例１１参照）２１９ｇ（１．３ｍｏｌ）をアセトン２Ｌに溶解した溶液を０℃まで冷却し、これに新たに調製したジョーンズ試薬（Jones′reagent）４８７ｍＬ（１．３ｍｏｌ）を滴下した。この試薬はクロム酸の２．６７Ｍ  Ｈ2ＳＯ4溶液を含む周知の酸化剤である。添加の完了後、混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。混合物を飽和ブライン２Ｌに加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、白色固体１４７ｇ（６０％）が得られた。ｍｐ１７２℃〜１７３℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ−１１１．８（ｍ，１Ｆ）。
本発明の新規ベンゾイル誘導体は農薬及び医薬、特に置換フェニルピラゾール型除草剤の製造用中間体として有用である。これらの中間体はフェニルピラゾールのフェニル環に５’−アルキル置換基を直接導入し、ピラゾリル安息香酸及びそのエステルに変換することができる。
当業者に理解される通り、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく本明細書に記載した発明の種々の変形が可能である。