(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式、
【化１】
0003926868.tif 000117
[式中、Ｒ1は
【化２】
0003926868.tif 000118
Ｒ2はヒドロキシ;
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、炭素数１〜８のアルキル;
Ｒ5は水素;
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、フェニル、酢酸エステル、ピリジニル、あるいはシアノ、フェニル、ハロもしくはピリジニルで置換された炭素数１〜８のアルキル（但し、Ｒ6とＲ7が共に水素もしくは共に炭素数１〜８のアルキルもしくは共に炭素数３〜７のシクロアルキルの場合を除く）、または
Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と共に合して１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリン・ジオキシド、ヘキサヒドロアゼピニル、３−アザビシクロ〔３・２・２〕ノナン−３−イル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロキノリニル;または少なくとも１個の炭素数１〜８のアルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＲ14あるいは−ＣＯ−置換アミノで置換された１−ピペリジニルを形成、または
Ｒ5とＲ6はそれらが結合する原子と共に合して、テトラヒドロイソチアゾールを形成;
Ｒ8はフェニル、ハロ置換フェニル、ベンジル、チアゾリル、ピペリジルまたはシクロヘキシル;
Ｒ9は水素または炭素数１〜８のアルキル、または
Ｒ10は水素;
Ｒ12はフェニル、ハロ置換フェニル、またはフェニル置換チアゾリル;
Ｒ13は−ＣＯＯＲ14、イミダゾリル、メチル置換イミダゾリル、
【化４】
0003926868.tif 000119
Ｒ14は、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のアルコキシ置換ベンジル;
Ｘは−ＣＨ２−、またはＲ12がフェニル置換チアゾリルのとき、Ｘ−Ｒ13は水素であってもよい;
Ｙは−Ｏ−、;
ＺはＮＣＮまたはＯ;および
nは１である]
で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1が
【化５】
0003926868.tif 000120
Ｒ3およびＲ4がメチル;
Ｒ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と共に合して１−ピペリジニル、４−モルホリニルまたはジオキシドチアモルホリニルを形成;
Ｒ8がフェニル、ハロ置換フェニル、チアゾリルまたはピペリジル;および
Ｒ9が水素;
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が
【化７】
0003926868.tif 000121
Ｒ3およびＲ4がメチル;および
Ｒ13が−ＣＯＯＲ14またはイミダゾリル、またはＸ−Ｒ13が水素
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−(１−ピペリジニルスルホニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(４−モルホリニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ'−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−１−[４−[[[(４−クロロフェニル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステル;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(フェニルアミノ)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[[２−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(２−フェニル−１−ピペリジニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[[[(４−クロロフェニル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−Ｎ−エチル−２−ピペリジン−カルボキサミド;
(３Ｓ−トランス)−[Ｎ−[[４−[[[(４−クロロフェニル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]フェニルアミノ]酢酸エチルエステル;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(２−エチル−１−ピペリジニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(７Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−(３,６,７,８−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラノ−[２,３−f]−ベンズイソチアゾール−８−イル)グアニジン・１,１−ジオキシド;
トランス−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−Ｎ−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(３−ピリジニルアミノ)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−Ｎ−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[[(２−フェニルエチル)(３−ピリジニルメチル)アミノ]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−Ｎ−[６−[[(２,２−ジメチルプロピル)(２−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[[エチル(２−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(３−メチル−１−ピペリジニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(３,３−ジメチル−１−ピペリジニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−(１−ピロリジニルスルホニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(ヘキサヒドエロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(エチルフェニルアミノ)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−１−[４−[[[(４−クロロフェニル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル;
(３Ｓ−トランス)−４−[４−[[[(４−クロロフェニル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(４−メチル−１−ピペリジニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[[(シアノメチル)(２−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[[(シアノメチル)(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−[６−[[ビス(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノグアニジン;
[３Ｓ−[３a,４b,６(シス)]]−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(２,６−ジメチル−１−ピペリジニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[[(シアノメチル)(３−フェニルプロピル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[(３Ｓ,４Ｒ)−６−[(３,５−ジメチル−１−ピペリジニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[(３Ｓ,４Ｒ)−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[[３−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステル;
(３Ｓ−トランス)−１−[[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−[[[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステル;
(３Ｓ−トランス)−１−[[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−[[(２−チアゾリルアミノ)カルボニル]アミノ]−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステル;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−[６−[(３−アザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−イル)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノグアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(２,３−ジヒドロ−１−インドリル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(オクタヒドロ−１−キノリニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−(４−チアモルホリニルスルホニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン・１,１−ジオキシド;
(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[４−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル)フェニルアミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]ピペリジン・モノ塩酸塩;
(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[４−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル)フェニルアミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]ピペリジン・モノ塩酸塩;
(３Ｒ−トランス)−[３a,４b(Ｒ＊)]]−１−[[４−[クロロ−Ｎ−[[１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−５−オキソ−２−ピロリジニル]フェニルアミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]ピペリジン;
(３Ｒ−トランス)−[３a,４b(Ｒ＊)]]−１−[[４−(クロロフェニル)[(５−オキソ−２−ピロリジニル)メチル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]ピペリジン;または
(３Ｒ−トランス)−[Ｎ−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−(１−ピペリジニルスルホニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]フェニルアミノ]酢酸エチルエステル
である請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はスルホンアミド置換ベンゾピラン誘導体、更に詳しくは、カリウムチャンネル(pottassium channel)賦活活性を有し、たとえば心臓血管剤として有用な新規化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】
本発明に係る新規化合物は、下記式Ｉで示され、その医薬的に許容しうる塩をも包含する。
【化８】
0003926868.tif 000002
[式中、Ｒ1は
【化９】
0003926868.tif 000003
Ｒ2はヒドロキシ;
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、炭素数１〜８のアルキル;
Ｒ5は水素;
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、フェニル、酢酸エステル、ピリジニル、あるいはシアノ、フェニル、ハロもしくはピリジニルで置換された炭素数１〜８のアルキル（但し、Ｒ6とＲ7が共に水素もしくは共に炭素数１〜８のアルキルもしくは共に炭素数３〜７のシクロアルキルの場合を除く）、または
Ｒ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と共に合して１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリン・ジオキシド、ヘキサヒドロアゼピニル、３−アザビシクロ〔３・２・２〕ノナン−３−イル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロキノリニル;または少なくとも１個の炭素数１〜８のアルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＲ14あるいは−ＣＯ−置換アミノで置換された１−ピペリジニルを形成、または
Ｒ5とＲ6はそれらが結合する原子と共に合して、テトラヒドロイソチアゾールを形成;
Ｒ8はフェニル、ハロ置換フェニル、ベンジル、チアゾリル、ピペリジルまたはシクロヘキシル;
Ｒ9は水素または炭素数１〜８のアルキル、または
Ｒ10は水素;
Ｒ12はフェニル、ハロ置換フェニル、またはフェニル置換チアゾリル;
Ｒ13は−ＣＯＯＲ14、イミダゾリル、メチル置換イミダゾリル、
【化１２】
0003926868.tif 000004
Ｒ14は、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のアルコキシ置換ベンジル;
Ｘは−ＣＨ２−、またはＲ12がフェニル置換チアゾリルのとき、Ｘ−Ｒ13は水素であってもよい;
Ｙは−Ｏ−、;
ＺはＮＣＮまたはＯ;および
nは１である]
【０００３】
【発明の実施の形態】
本発明化合物は、抗虚血活性を有し、たとえば心臓血管剤として有用である。
本発明は、上記式Ｉのスルホンアミド化合物、該化合物を含有する医薬組成物およびその使用用途に関し、かかる化合物(Ｉ)は、たとえば心臓血管剤として使用できる。
【０００４】
本発明化合物の説明に用いる各種語句の定義を以下に列挙する。なお、これらの定義は、特別な場合において特に他の方法で限定されていない限り、本明細書を通じて個別的にあるいはより大なる基の一部として用いる語句に適用される。
「アルキル」とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜５の直鎖および分枝鎖基の両方を指称し、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、これらの種々の分枝鎖異性体(イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、イソヘキシル、４,４−ジメチルペンチル、２,２,４−トリメチルペンチルなど)、並びにかかる基の必要に応じてハロゲン,アルコキシ,アリール,アルキルアリール,ハロアリール,シクロアルキル,(シクロアルキル)アルキル,ヒドロキシ,アルキルアミノ,アルキル置換アミノ,アルカノイルアミノ,アリールカルボニルアミノ,ニトロ,シアノ,チオール,アルキルチオまたは−ＣＯＯＲ14から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたものが挙げられる。
【０００５】
「アルコキシ」とは、上記アルキル基が酸素原子に結合したものを指称する。
「アルキルチオ」とは、上記アルキル基が硫黄原子に結合したものを指称する。
「アルケニル」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する上記アルキル基を指称する。
「アルキニル」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する上記アルキル基を指称する。
「シクロアルキル」とは、環炭素数３〜７の飽和環式炭化水素基を指称し、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、沃素および弗素を指称する。
【０００６】
「アリール」とは、フェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチル;(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル,(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ,(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ,ハロ,ニトロ,シアノ,ヒドロキシ,アミノ,(アルキル)アミノ,アルキル−置換アミノ,−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル,−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2,ヘテロシクロ,−ＣＦ3,−ＯＣＨＦ2,
【化１３】
0003926868.tif 000005
(ここで、Ｚ1は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ハロ、ヒドロキシまたはＣＦ3である),−Ｏ−ＣＨ2−シクロアルキル,または−Ｓ−ＣＨ2−シクロアルキルでモノ置換されたフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチル;またはメチル,メトキシ,メチルチオ,ハロ,−ＣＦ3,ニトロ,アミノ,−ＯＣＨＦ2,カルボン酸基またはカルボン酸エステル基でジ置換されたフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチルを指称する。またこの「アリール」には、必要に応じてＯ、ＳまたはＮ原子を含有する５員または６員環に上述のアリール基が縮合したもの(窒素原子は水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＣＯＲ14、−ＣＮまたは−ＮＯ2で置換)も含まれる。好ましいアリール基は、非置換のフェニル、およびモノ置換フェニル(置換基として(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノまたは−ＣＦ3)である。
【０００７】
「ヘテロシクロ」または「ヘテロ」とは、１または２個の酸素および／または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有する５員または７員の完全飽和または不飽和環を指称し、但し、環中のヘテロ原子の総数は４以下である。かかるヘテロ環は、有効原子を介して結合する。好ましいモノ環式ヘテロ基としては、２−および３−チエニル、２−および３−フリル、２−、３−および４−ピリジル、イミダゾリル、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソキサゾールおよびイソチアゾールが挙げられる。また、この「ヘテロ」には、上述の酸素および／または硫黄および／または窒素原子を含有する５員または７員環がベンゼン環に縮合しているジ環式環も含まれ、該ジ環式環は有効炭素原子を介して結合する。好ましいジ環式ヘテロ基としては、４−、５−、６−または７−インドリル、４−、５−、６−または７−イソインドリル、５−、６−、７−または８−キノリニル、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾキサジアゾリルおよび４−、５−、６−または７−ベンゾフランザニルが挙げられる。
【０００８】
またさらに「ヘテロシクロ」または「ヘテロ」には、１個の有効炭素原子が(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル,アリール,(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ,(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ,ハロ,ニトロ,ケト,シアノ,ヒドロキシ,アゾ,チアゾ,アミノ,−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル,−Ｎ((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2,−ＣＦ3,(アミノエステル)アルキル,カルボン酸基,カルボン酸エステル基,−ＯＣＨＦ2またはさらにカルボン酸基で置換された(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシで置換されている上述のモノ環式およびジ環式環;あるいは２または３個の有効炭素がメチル,メトキシ,メチルチオ,ハロ,−ＣＦ3,ニトロ,ヒドロキシ,アミノおよび−ＯＣＨＦ2から選ばれる置換基を有している上述のモノ環式およびジ環式環も包含される。
「置換アミノ」とは、式:−ＮＺ2Ｚ3の基を指称し、ここで、Ｚ2は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、モルホリニルアルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルおよびＺ3は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、(シクロアルキル)アルキルまたはさらにカルボン酸エステル基もしくはカルボン酸基で置換されたヒドロキシアルキル(但し、Ｚ2が水素のとき、Ｚ3は水素以外);またはＺ2とＺ3はそれらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、またはアルキル,アルコキシ,アルキルチオ,ハロ,トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換された１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニルを形成する。
【０００９】
本発明化合物(Ｉ)は、塩、特に医薬的に許容しうる塩として存在しうる。本発明化合物(Ｉ)が、たとえば少なくとも１つの塩基性中心(center)を有するとき、本発明化合物(Ｉ)は酸付加塩を形成しうる。これらの塩はたとえば、強無機酸、たとえば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸などの鉱酸;強有機カルボン酸、たとえば酢酸などの、非置換もしくはハロゲンなどで置換された炭素数１〜４のアルカンカルボン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸などの、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸などのヒドロキシカルボン酸、アミノ酸(アスパラギン酸もしくはグルタミン酸またはリシンもしくはアルギニンなど)、または安息香酸;または有機スルホン酸、たとえばメタン−またはp−トルエン−スルホン酸などの、非置換もしくはハロゲンなどで置換された(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−またはアリール−スルホン酸によって形成される。また、要すれば、別途に存在する塩基性中心を有する、対応する酸付加塩も形成することができる。また、少なくとも１つの酸基(たとえばＣＯＯＨ)を有する本発明化合物(Ｉ)も、塩基と共に塩を形成しうる。かかる塩基による適当な塩としてはたとえば、金属塩、たとえばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩;またはアンモニアによる塩;もしくは有機アミンによる塩、たとえばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジンによる塩、エチル−,t−ブチル−,ジエチル−,ジイソプロピル−,トリエチル−,トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミンなどのモノ−,ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミンによる塩、またはモノ−,ジ−またはトリエタノールなどのモノ−,ジ−またはトリヒドロキシ低級アルキルアミンによる塩である。さらに対応する内部塩も形成しうる。医薬用途には不適ではあるが、たとえば式Ｉの遊離化合物またはその医薬的に許容しうる塩の単離または精製に使用しうる塩も包含される。
本発明化合物(Ｉ)の好ましい塩としては、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホネート、ホスフェートまたは硝酸塩が含まれる。
【００１０】
本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋な形状のいずれかが意図される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができる。従って、本発明化合物(Ｉ)は、ジアステレオマー形状またはそれらの混合物で存在しうる。下記の方法において、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用できる。ジアステレオマー生成物を製造するとき、該生成物を通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。好ましい化合物は、３Ｒまたは４Ｓ立体化学を持つものである。
【００１１】
本発明化合物は、たとえば遊離または水和物形状であってよく、また以下の記載で例示する方法によって得ることができる。
下記式ＩＡの化合物の製造:
式:
【化１４】
0003926868.tif 000006
の化合物、すなわち、Ｒ1が、
【化１５】
0003926868.tif 000007
およびＺがＮＣＮである本発明化合物(Ｉ)は、式:
【化１６】
0003926868.tif 000008
のチオウレア(ＩＩ)を溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタン中、カルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、式:
【化１７】
0003926868.tif 000009
のアミン(ＩＩＩ)で処理することにより得られる。好ましいカルボジイミドは、式:
【化１８】
0003926868.tif 000010
(式中、Ｘ'はハロゲン、Ｒa,ＲbおよびＲcはそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、またはＲaとＲbはそれらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、４−アルキル−１−ピペラジニルまたは４−フェニルアルキル−１−ピペラジニルである)
のものである。最も好ましいカルボジイミド(ＩＶ)は、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩である。
【００１２】
またＺがＮＣＮである式ＩＡの化合物は、アミン(ＩＩＩ)をジフェニルシアノカルボンイミデートと反応させて、式:
【化１９】
0003926868.tif 000011
の化合物(Ｖ)を生成することによっても製造しうる。化合物(Ｖ)を極性溶媒、たとえばイソプロパノール中、式:
ＶＩ
Ｒ8Ｒ9ＮＨ
のアミン(ＶＩ)と反応させて、式ＩＡの化合物(ＺはＮＣＮ)を生成する。
Ｚが酸素または硫黄である式ＩＡの化合物は、アミン(ＩＩＩ)を有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタン中、式:
【化２０】
0003926868.tif 000012
(式中、Ｌ＊は脱離可能基または活性化基である)
の化合物(ＶＩＩ)と反応させることにより製造することができる。適当な脱離可能基または活性化基としては、塩素、４−ニトロフェニルオキシおよびフェノキシが包含される。
Ｚが酸素または硫黄およびＲ9が水素である式ＩＡの化合物は、アミン(ＩＩＩ)を式:
ＶＩＩＩ
Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ
(式中、Ｚは酸素または硫黄である)
の化合物(ＶＩＩＩ)と反応させることによって製造することができる。
【００１３】
Ｒ9が水素である式(ＩＩ)のチオウレアは、式:
ＩＸ
Ｒ8Ｎ＝Ｃ＝Ｓ
のイソチオシアネート(ＩＸ)を、モノナトリウム・シアナミドと、またはトリエチルアミンなどの有機塩基存在下のシアナミドと共に加熱することによって製造することができる。
他のチオウレア(ＩＩ)については、技術文献、たとえばＣ.Ｒ.ラスミューセンらの「Ｓynthesis」(４５６頁、１９８８年),およびＶ.Ｖ.モゾリスらの「ＲussianＣhemical Ｒeviews」(４２、５８７頁、１９７３年)に記載の標準法によって製造することができる。
Ｒ2がヒドロキシルである式ＩＩＩのアミノアルコールは、４−ヒドロキシブロモベンゼンから、技術文献、たとえばＪ.Ｍ.エバンスらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(２９、２１９４頁、１９８６年);Ｒ.Ｗ.ラングらの「Ｈelvetica Ｃhimica  Ａcta」(７１、５９６頁、１９８８年);ＥＰ０２０５２９２(１９８６年);ＷＯ８７／０７６０７;およびＫ.Ｓ.アトワルらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(３６、３９７１頁、１９９３年)に記載の方法に従い、式:
【化２１】
0003926868.tif 000013
(式中、Ｙは酸素である)
のブロミド(Ｘ)を形成することにより製造することができる。ブロミド(Ｘ)をn−ブチルリチウム、液体二酸硫黄およびスルフリルクロリドで連続処理して、式:
【化２２】
0003926868.tif 000014
のスルホニルクロリド(ＸＩ)を生成する。
【００１４】
スルホニルクロリド(ＸＩ)を有機溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、式:
【化２３】
0003926868.tif 000015
のアミン(ＸＩＩ)で処理して、式:
【化２４】
0003926868.tif 000016
のオレフィン(ＸＩＩＩ)を生成する。オレフィン(ＸＩＩＩ)を、Ｎ.Ｈ.リーらの「Ｔetrahedron Ｌetters」(３２、５０５５〜５０５８頁、１９９１年)の記載に準じ、式:
【化２５】
0003926868.tif 000017
のキラルマンガン触媒(ＸＩＶ)の存在下、市販のブリーチ(bleach)、m−パーオキシクロロ安息香酸またはジメチルジオキシランでエポキシ化して、式:
【化２６】
0003926868.tif 000018
のエポキシド(ＸＶ)を生成する。
【００１５】
エポキシド(ＸＶ)のいずれかのエナンチオマーは、触媒(ＸＩＶ)のキラル性に基づいて製造することができ、あるいは式(ＸＩＶ)のラセミ混合物は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、m−パーオキシクロロ安息香酸による処理で得ることができる。エポキシド(ＸＶ)をテトラヒドロフランまたはエタノールなどの有機溶媒中、式:
ＸＶＩ
Ｒ10ＮＨ2
のアミン(ＸＶＩ)または水酸化アンモニウムで後処理して、Ｒ2がヒドロキシルであるアミンアルコール(ＩＩＩ)を生成する。
Ｒ2が水素である化合物(ＩＩＩ)は、式ＸＩＩＩの化合物から、(a)接触水素添加、(b)ラジカルブロモ化および(c)ブロミドのアミン(ＸＶＩ)による置換を包含する連続工程によって製造することができる。
Ｙが−Ｏ−である化合物(Ｘ)は、「Ｔetrahedron Ｌetters」(３５、６４０５〜６４０８頁、１９９４年)の記載に従って製造しうる。
Ｙが単結合または−Ｎ(Ｒ14)−である化合物(Ｘ)は、Ｄ.Ｒ.バックルらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(３４、９１９頁、１９９１年)の記載に従って製造しうる。
Ｙが−ＣＨ2−である化合物(Ｘ)は、Ｖ.Ａ.アシュウッドらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(３４、３２６１頁、１９９１年)に記載の方法によって製造しうる。
Ｙが−Ｃ(Ｏ)−である化合物(Ｘ)は、Ｃ.アルマンサらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(Ｖol.３６、２１２１〜２１３３頁、１９９３年)に記載の方法によって製造しうる。
Ｙが−Ｓ−である化合物(Ｘ)は、Ｄ.スミスらのＥＰ−０３２２２５１に記載の方法に従って製造しうる。
【００１６】
Ｚが硫黄である式ＩＡの化合物は、化合物(ＩＩＩ)を、標準法(すなわち、上記ラスミューセンおよびモゾリス文献に記載)で式:
【化２７】
0003926868.tif 000019
のチオウレア(ＸＶＩＩ)に変換することによって製造することができる。該チオウレア(ＸＶＩＩ)を有機溶媒中、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下、モノナトリウム・シアナミドと共に加熱して、式ＩＡ(ＺはＳ)の化合物を生成する。
式ＩＶ,ＶＩ,ＩＸ,ＸＩＩおよびＸＶＩの化合物のほとんどは、商業上入手可能か、あるいは有機化学の教科書、たとえばＡ．ストレイトウィーザーおよびＣ.Ｈ.ヒースコックの「Ｉntroduction to Ｏrganic Ｃhemistry(有機化学の入門)」(マクミラン・パブリッシング Ｃo.,Ｉnc.、Ｎ.Ｙ.、１９７６年)に記載の標準法に従って製造することができる。
【００１７】
式ＩＢの化合物の製造:
式:
【化２８】
0003926868.tif 000020
の化合物、すなわち、Ｒ1が
【化２９】
0003926868.tif 000021
およびＺがＮＣＮである本発明化合物(Ｉ)は、以下の手順で製造することができる。すなわち、式:
【化３０】
0003926868.tif 000022
のジアミン(ＸＶＩＩＩ)をジメチル−Ｎ−シアノジチオイミノカルボネートで処理して、式:
【化３１】
0003926868.tif 000023
の化合物(ＸＩＸ)を形成する。次に、メタノールなどのアルコール溶媒中、酢酸第二水銀で処理して、式ＩＢ(ＺはＮＣＮ)の化合物を生成する。
Ｚが酸素または硫黄である式ＩＢの化合物は、化合物(ＸＶＩＩＩ)から、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ホスゲン(チオホスゲン)またはp−ニトロフェニルクロロホルメートで処理することにより製造することができる。
またＺがＮＣＮである式ＩＢの化合物は、ジアミン(ＸＶＩＩＩ)を２−プロパノールなどのアルコール溶媒中、ジフェニルシアノ−カルボンイミデートで処理することによっても製造しうる。
【００１８】
Ｒ2がトランスヒドロキシルである化合物(ＸＶＩＩＩ)は、エポキシド(ＸＶ)をエタノールなどのアルコール溶媒中、式:
【化３２】
0003926868.tif 000024
のジアミン(ＸＸ)で処理することによって得られる。
また上記化合物(ＸＶＩＩＩ)は、炭酸カリウムなどの塩基触媒の存在下、アミン(ＩＩＩ)と式:
【化３３】
0003926868.tif 000025
(式中、Ｐはフタルアミド基などの保護基およびＸ"はＣl、ＢrまたはＩなどの脱離可能基である)
のアルキル化剤(ＸＸＩ)の反応、次いで脱保護によっても製造しうる。
Ｒ2が−ＯＣＯＲ14である式ＩＢの化合物は、式ＩＢ(Ｒ2がヒドロキシル)のアルコールをピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基触媒の存在下、式:
【化３４】
0003926868.tif 000026
の酸クロリドでアシル化することによって製造することができる。
式ＶＩＩ,ＶＩＩＩ,ＸＸ,ＸＸＩおよびＸＸＩＩの化合物のほとんどは、商業上入手可能か、あるいは有機化学の標準的教科書、たとえばＡ.ストレイトウィーザーおよびＣ.Ｈ.ヒースコックの「Ｉntroduction to Ｏrganic Ｃhemistry」(マクミラン・パブリッシング Ｃo.,Ｉnc.、Ｎ.Ｙ.、１９７６年);およびＦ.Ｃ.カレイおよびＲ.Ｊ.サンドベルグの「Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry」(プレナム・パブリッシング Ｃo.、Ｎ.Ｙ.、１９７７年)に記載の方法に従って容易に製造することができる。
【００１９】
式ＩＣの化合物の製造:
式:
【化３５】
0003926868.tif 000027
(式中、Ｒ2はトランスヒドロキシおよびＸは−ＣＨ2−である)
の化合物(ＩＣ)は、以下の手順に従って製造することができる。すなわち、先ずエポキシド(ＸＶ)を加熱下または好ましくは過塩素酸マグネシウムまたはトリメチルアルミニウムなどのルイス酸の存在下、式:
ＸＸＩＩＩ
Ｒ12−ＮＨ2
のアミン(ＸＸＩＩＩ)と反応させて、式:
【化３６】
0003926868.tif 000028
の中間体(ＸＸＩＶ)を得る。次いで中間体(ＸＸＩＶ)をシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下、式:
【化３７】
0003926868.tif 000029
のアルデヒド(ＸＸＶ)を用いる還元性アミノ化によって誘導する。別法として、還元性アミノ化は、パラジウム／炭素などの触媒の存在下、水素ガスを用いても行うことができる。
【００２０】
また式ＩＣの化合物は、エポキシド(ＸＶ)をアセトニトリルなどの有機溶媒中、過塩素酸マグネシウムまたは塩化コバルトなどのルイス酸の存在下、式:
ＸＸＶＩ
Ｒ12−ＮＨ−Ｘ−Ｒ13
のアミン(ＸＸＶＩ)と反応させることによっても製造しうる。
またＲ2がヒドロキシルである式ＩＣの化合物は、エポキシド(ＸＶ)をアニオンまたはジアニオンの化合物(ＸＸＶＩ)で処理することによっても製造しうる。アニオンまたはジアニオンの化合物(ＸＸＶＩ)は、アミン(ＸＸＩＩＩ)をテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、強塩基(n−ブチルリチウム、カリウム、ヘキサメチルジシラジド等)で処理することにより製造しうる。
Ｒ13がＣＯ−アミノまたはＣＯ−置換アミノである式ＩＣの化合物は、Ｒ13がＣＯＯＲ14である式ＩＣの化合物をアンモニアまたは適当なアミンと反応させることにより製造することができる。
Ｒ13がＮＲ14ＣＯ−アミノ、ＮＲ14ＣＯ−置換アミノ、ＮＲ14ＣＯＲ15、ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、ＮＲ14(Ｃ＝ＮＣＮ)−アミノまたはＮＲ14(Ｃ＝ＮＣＮ)−置換アミノである式ＩＣの化合物は、Ｒ13がアミノまたは置換アミノである式ＩＣの化合物から、技術文献に記載の方法、たとえば有機化学のアシル化、尿素形成、スルホニル化およびシアノグアニジン形成に用いる方法によって製造することができる。たとえば、Ａ.ストレイトウィーザーおよびＣ.Ｈ.ヒースコックの「Ｉntroduction to Ｏrganic Ｃhemistry」(マクミラン・パブリッシング Ｃo.,Ｉnc.、Ｎ.Ｙ.、１９７６年);およびＦ.Ｃ.カレイおよびＲ.Ｊ.サンドベルグの「Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry」(プレナム・パブリッシング Ｃo.、Ｎ.Ｙ.、１９７７年)参照。
【００２１】
またＲ12がヘテロシクロ(たとえばベンゾキサゾール)およびＲ2がトランスヒドロキシである式ＩＣの化合物は、以下の手順で製造することができる。すなわち、先ずエポキシド(ＸＶ)を加熱下または過塩素酸マグネシウムまたはトリメチルアルミニウムなどのルイス酸の存在下、式:
ＸＸＶＩＩ
Ｈ2Ｎ−Ｘ−Ｒ13
のアミン(ＸＸＶＩＩ)と反応させて、式:
【化３８】
0003926868.tif 000030
の中間体(ＸＸＶＩＩＩ)を得る。次いで中間体(ＸＸＶＩＩＩ)をテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、脱離可能基を有するヘテロ環化合物(たとえば２−クロロ−ベンゾキサゾール)と反応させて、Ｒ12がヘテロシクロおよびＲ2がトランスヒドロキシである式ＩＣの化合物を形成する。
Ｒ12がヘテロシクロ(たとえばオキサゾール、ピラゾール、イソキサゾール等)である式ＩＣの他の化合物は、中間体(ＸＸＶＩＩＩ)から、標準法に従って製造することができる。
またＲ12がヘテロシクロ(たとえばチアゾール)である式ＩＣの化合物は、化合物(ＸＸＩＶ)を、式:
ＸＸＩＸ
Ｌ'−Ｘ−Ｒ13
(式中、Ｌ'はハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの脱離可能基である)
のアルキル化剤(ＸＸＩＸ)でアルキル化することによっても製造しうる。
【００２２】
Ｒ2が水素である式ＩＣの化合物は、式:
【化３９】
0003926868.tif 000031
の化合物(ＸＸＸ)から、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アミン(ＸＸＶＩ)と反応させることにより製造することができる。
別法として、Ｒ2が水素である式ＩＣの化合物は、以下の手順によっても製造することができる。すなわち、先ず化合物(ＸＸＸ)を塩基(たとえば水素化ナトリウム)の存在下、アミン(ＩＩＩ)と反応させて、式:
【化４０】
0003926868.tif 000032
の化合物(ＸＸＸＩ)を得る。次いで、化合物(ＸＸＸＩ)を、前記化合物(ＸＸＩＶ)の化合物(ＩＣ)への変換の場合に記載した方法に従って、Ｒ2が水素である式ＩＣの化合物に変換する。またＲ2が水素である化合物(ＸＸＸＩ)は、アルコール化合物(ＸＸＩＶ)から、(a)テトラヒドロフランなどの中性溶媒中、水素化ナトリウムによる脱水、次いで(b)接触水素添加またはシアノホウ水素化ナトリウムもしくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムによる還元性アミノ化によっても製造しうる。
【００２３】
Ｒ2が−ＯＣ(Ｏ)Ｒ14である式ＩＣの化合物は、Ｒ2がヒドロキシである式ＩＣの化合物から、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基触媒の存在下、酸クロリド(ＸＸＩＩ)による処理によって製造することができる。
化合物(ＸＸＶＩ)は、アミン(ＸＸＩＩＩ)をホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下、アルデヒド(ＸＸＶ)で還元性アミノ化することにより製造される。
化合物(ＸＸＸ)は、化合物(ＸＩＩＩ)から、二重結合の接触還元、次いでラジカルブロム化を含む連続工程によって製造される。
式ＸＸＩＩＩ,ＸＸＶ,ＸＸＶＩＩおよびＸＸＩＸの化合物のほとんどは、商業上入手可能か、あるいは有機化学の教科書、たとえばＡ．ストレイトウィーザーおよびＣ.Ｈ.ヒースコックの「Ｉntroduction to Ｏrganic Ｃhemistry」(マクミラン・パブリッシング Ｃo.,Ｉnc.、Ｎ.Ｙ.、１９７６年);およびＦ.Ｃ.カレイおよびＲ.Ｊ.サンドベルグの「Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry」(プレナム・パブリッシング Ｃo.、Ｎ.Ｙ.、１９７７年)に記載の標準法に従って製造することができる。
他の全ての本発明化合物(Ｉ)は、当業者にとって公知のように本明細書記載の手順を改変することによって製造しうる。本発明化合物(Ｉ)の製造に用いる中間体は本明細書に記載され、商業上入手可能であり、または当業者によって公知化合物から誘導しうるものであるか、あるいは文献方法によって製造もしくは文献記載のものに類する手順によって誘導されうる。
【００２４】
本発明化合物は、ベンゾピラン環の２〜４炭素に不斉中心を有することができる。また、Ｒ置換基のいずれか１つも不斉炭素を有することができる。従って、本発明化合物(Ｉ)は、ジアステレオマー形状またはこれらの混合物で存在しうる。上述の方法において、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用できる。ジアステレオマー生成物を製造するとき、該生成物を通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分離することができる。
Ｒ9および／またはＲ10が水素である式ＩＡの化合物は、下記式Ｉ'〜Ｉ"'で示される互変異性体混合物として存在しうる。各化合物間で異なる相対量で互変異性生成物が得られる。これら全ての形状は、式Ｉの範囲に包含される。
【化４１】
0003926868.tif 000033
【化４２】
0003926868.tif 000034
【００２５】
本発明化合物は、ジ環式環の２〜４炭素に不斉中心を有することができる。またＲ置換基のいずれか１つも不斉炭素を有することができる。従って、本発明化合物(Ｉ)はジアステレオマー形状またはこれらの混合物で存在しうる。上記方法において、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用できる。ジアステレオマーを製造するとき、該生成物を通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分離することができる。
Ｒ置換基のいずれか、ＸまたはＹ基が、エポキシド開環反応または他のいずれかの反応を妨害しうる反応性基、たとえばヒドロキシあるいはアミノを含有する場合、これらの反応性基を適当な保護基で保護すべきである。
本発明化合物(Ｉ)は予期しえない程に、以前に記載されていたものと比べ薬効が大きい。加えて、意外にも本発明化合物(Ｉ)は、“選択的抗虚血剤"であることがわかった。なお、「選択的抗虚血剤」とは、これらの化合物が血管拡張活性をほとんどあるいは全く有しないこと(すなわち、これらの化合物が公知のカリウムチャンネル活性薬のクロマカリムより大なるＩＣ50値(ラットの大動脈)を有すること)を意味する。従って、虚血性心臓の治療において、本発明化合物は冠盗血、強い低血圧症および冠の灌流低下を引き起すことがほとんどないと思われる。
【００２６】
式ＩＡおよびＩＢにおいて、好ましい本発明化合物は、
Ｙが酸素;
Ｒ2がヒドロキシル;
Ｒ3およびＲ4がメチル;
Ｒ6およびＲ7がアルキル、またはＲ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子と共に合して、６員環を形成;
Ｒ8がアリールまたはヘテロシクロ;
Ｒ9が水素;
Ｒ10が水素;および
Ｒ11が水素
である化合物である。
式ＩＣの化合物にあっては、
Ｘがアルキル;
Ｙが単結合または−Ｏ−;
Ｒ2がヒドロキシ;
Ｒ3およびＲ4がメチル;
Ｒ12がアリールまたはヘテロシクロ;および
Ｒ13が−ＣＯＯＲ14、−ＣＯ−アミノ、−ＣＯ−置換アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2Ｍe、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ＝ＮＣＮ)ＮＨ2、イミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ−置換アミノもしくは−ＳＯ2Ｍe、またはＸＲ13が水素
の場合である。
【００２７】
本発明化合物(Ｉ)は、抗虚血剤として、たとえば心筋虚血、大脳虚血、下肢虚血などの虚血症状の治療に使用しうる。
すなわち、本発明化合物の１種または２種以上の混合物を含有する組成物を、虚血または高血圧症状に苦しむ哺乳動物種(たとえばヒト)に対して投与しうる。
投与量としては、１日当り約０.００１〜１００mg／体重(kg)、好ましくは約０.１〜２５mg／体重(kg)に基づくことを条件として、１日１回用量または２〜４回の分割用量が適当である。活性物質の投与は、経口投与が好ましいが、非経口手段、たとえば皮下注射、筋肉内注射、静脈注射もしくは腹腔内注射または他の適当なデリバリーシステム、たとえば鼻腔内もしくは経皮投与手段も使用できる。
【００２８】
また本発明化合物は、そのカリウムチャンネル賦活活性により、心臓血管障害や平滑筋収縮を伴なういずれかの障害の治療にも有用である。たとえば、本発明化合物はうっ血性心不全の治療、末梢血管障害(たとえばレイノード病)の治療、肺高血圧症の治療に、抗狭心症剤、抗原線維収縮剤として、および心筋梗塞の制限に使用できる。
本発明化合物はさらに、中枢神経系障害(たとえばパーキンソン症候群、抗振せん剤として、てんかん)の治療、腎不全の治療、尿失禁の治療に、下痢止め剤として、子かん前症,月経困難症および早期分娩の治療に、男性不能症の処置、並びに毛発育の促進に(たとえば男性型禿頭症の処置に)、および抗ぜん息剤としても有用であることが予想される。
【００２９】
また本発明化合物は、利尿薬、たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド並びにエタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンおよびこれら化合物の塩;アンギオテンシン変換酵素抑制剤、たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリルおよびこれらの化合物の塩;血栓崩壊剤、たとえば組織プラスミノゲン賦活剤(tＰＡ)、組み換え型tＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノゲン・ストレプトキナーゼ賦活剤複合体(ＡＰＳＡＣ、エミナーゼ、ビーチヤム・ラボラトリーズ);またはカルシウムチャンネル遮断剤、たとえばニフェジピンまたはジルチアゼムと組合せて、調合することもできる。かかる組合せ製剤において、固定用量で調合する場合、本発明化合物を上記用量範囲内で、および他の医薬的に活性な作用物質をその承認用量範囲内で用いる。
【００３０】
本発明化合物(Ｉ)、およびその組合せ物は上述の如く、経口投与の場合、錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤などの組成物で、非経口投与の場合は殺菌溶液または懸濁液で調合することができ、また経皮パッチまたは鼻吸入溶液を介して投与することもできる。約１０〜５００mgの本発明化合物(Ｉ)を、承認医薬実務で要求される単位投与剤形で、生理的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等といっしょに配合する。
【００３１】
【実施例】
次に挙げる実施例には、本発明化合物の製造法が記載され、これらは限定的よりはむしろ例示である。なお、「特許請求の範囲」に記載の本発明の精神および技術的範囲に属する他の具体例が存在しうることを理解すべきである。
実施例１
【化４３】
0003926868.tif 000035
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
Ａ.
【化４４】
0003926868.tif 000036
の１−ブロモ−４−[(１,１−ジメチル−２−プロピニル)オキシ]ベンゼン
−２℃(ドライアイス、氷水)のアセトニトリル(１００ml)中の２−メチル−３−ブチン−２−オール(２２.３ml、０.２３モル)の溶液に、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ、４０ml、０.２６モル)を加えた後、注射器で無水トリフルオロ酢酸(３２ml、０.２３モル)を３０分にわたって滴下する。得られる黄色溶液を０℃で４０分間撹拌する。別の１Ｌ丸底フラスで、０℃のアセトニトリル(１５０ml)中の４−ブロモフェノール(３４.６g、０.２モル)の溶液を、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ、３９ml、０.２６モル)で処理した後、１００mgのＣuＣl2を加える。この混合物に０℃にて、上記の製造溶液をカニューレで４０分内で加える。得られる反応混合物を０℃で５時間および室温で１時間撹拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(３００ml)に注ぐ。水溶液をヘキサン／エーテル(１:１、３００ml)混合物で抽出する。有機抽出物を１Ｎ−ＨＣl(２００ml)、１Ｎ−ＫＯＨ(１００ml×２)および飽和ＮaＣl溶液で連続して洗う。次いで有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得る(４０g、８３％)。
【００３２】
Ｂ.
【化４５】
0003926868.tif 000037
の６−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
１８５℃(内部、熱カップルで監視)の４０mlのＮ,Ｎ−ジエチルアニリンに、１−ブロモ−４−[(１,１−ジメチル−２−プロピニル)オキシ]ベンゼン(４０g、上記Ａ化合物)を、内部温度が１９５℃を越えないような速度で(約１時間)滴下する。得られる溶液を１８５℃で３時間撹拌し、ビーカーのヘキサン(２００ml)および冷却４％ＨＣl(２００ml)の混合物に注ぐ。混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離し、５％ＨＣl(１００ml×２)で洗う。次いで有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物(４０g、１００％)を得る。
元素分析(Ｃ11Ｈ11ＢrＯとして)
計算値:Ｃ５５.９８、Ｈ４.９２、Ｂr３２.５８
実測値:Ｃ５５.９５、Ｈ４.６１、Ｂr３２.４４
Ｃ.
【化４６】
0003926868.tif 000038
の２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルフィン酸リチウム塩
無水ＴＨＦ(７５ml)中の６−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン(８.０g、３３.６ミリモル、上記Ｂ化合物)の撹拌溶液に、アルゴン下−７８℃にて、n−ＢuＬi／ヘキサン溶液(２.５Ｍ、１５ml、３７.５ミリモル)を注射器で加える。得られる溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、これをダブルエンド(double−ended)針で、−７８℃の無水エーテル(１５０ml)中の二酸化硫黄(３５ml、−７８℃で凝縮)の溶液に加える。得られる混合物を−７８℃で１０分間撹拌せしめ、次いで１時間にわたって室温まで加温する。得られる溶液を減圧濃縮して、淡黄色固体を得、これをヘキサンと共にトリチュレートして、上記Ｃ化合物を固体で得る(７.５g、９１％)。
【００３３】
Ｄ.
【化４７】
0003926868.tif 000039
の２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホニルクロリド
ヘキサン(１５０ml)中の２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルフィン酸リチウム塩(７.５g、３３ミリモル、上記Ｃ化合物)の強撹拌懸濁液にアルゴン下０℃にて、ヘキサン(５０ml)中の塩化スルフリル(５.０g、３７ミリモル)の溶液を、１分にわたり３回に分けて加える。塩化スルフリルの添加後直ぐに、淡黄色懸濁液は透明溶液となり、最終的に白色沈澱物の形成が生じる。得られる懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、沈澱物を集める。濾液を減圧濃縮して、小容量とし、−７８℃に冷却する。このように形成した沈澱物を集める。コンバインした固体をトルエン(１００ml)に溶解し、溶液をpＨ７.０のリン酸カリウム緩衝液、次いで塩水で洗う。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、残渣をペンタンと共にトリチュレートして、白色固体を得る。母液を−７８℃に冷却し、沈澱物を集めて、固体を得る。トータル収量５.４g(６３％)、m.p.７９〜８１℃。
元素分析(Ｃ11Ｈ11ＣlＳＯ3・０.１３Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５０.６１、Ｈ４.３５、Ｃl １３.５８、Ｓ１２.２８
実測値:Ｃ５０.６１、Ｈ４.１９、Ｃl １３.８０、Ｓ１１.９９
Ｅ.
【化４８】
0003926868.tif 000040
のＮ,Ｎ−ジエチル−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホンアミド
０℃の水／ＣＨ2Ｃl2(１:１、v／v、２０ml)混合物中のジエチルアミン(１.５g、２０.５ミリモル)の撹拌溶液に、２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホニルクロリド(１.０g、３.９ミリモル、上記Ｄ化合物)を少量づつ加える。得られる混合物を０℃で２０分間および室温で２時間撹拌する。有機層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃl2(５０ml×２)で再抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮して上記Ｅ化合物を油状物で得る(１.１２g、１００％)
【００３４】
Ｆ.
【化４９】
0003926868.tif 000041
の(１aＳ−シス)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１a,７b−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−オキシレノ[c][１]ベンゾピラン−６−スルホンアミド
一首丸底フラスコで、市販のクロロックス・ブリーチ(Ｃlorox bleach)(１５.０ml、０.７０５Ｍ、１０.５ミリモル)をＮa2ＨＰＯ4緩衝液(６ml、５０mＭ)で希釈する。０℃で１Ｎ−ＮaＯＨを滴下して、混合物のpＨを１１.３に調整する。別のフラスコで、ＣＨ2Ｃl2(１５ml)中のＮ,Ｎ−ジエチル−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホンアミド(１.１g、３.７ミリモル、上記Ｅ化合物)の溶液を、ジャコブセン(Ｊacobsen)触媒[(セーレム(salem))Ｍn(ＩＩ)](３０mg、約１.０モル％、リーらの「Ｔetrahedron Ｌetters」(３２、５０５５頁、１９９１年)に記載)、次いで４−フェニルピリジン−Ｎ−オキシド(２０mg)で処理する。この生成溶液を室温で３０分間および０℃で３０分間撹拌する。次いで、これを上記調製した緩衝クロロックス溶液と混合する。得られる二相混合物を０℃で１８時間撹拌し、塩化メチレン(５０ml)に注ぎ、有機層を分離する。水性層を塩化メチレン(５０ml×２)で抽出し、コンバインした有機抽出物を飽和ＮＨ4Ｃl溶液および塩水(各２５ml)で洗う。ＭgＳＯ4上で乾燥後、溶媒を減圧除去して、上記Ｆ化合物を油状物で得る(１.０５g、９１％)。
Ｇ.
【化５０】
0003926868.tif 000042
の(３Ｓ−トランス)−４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホンアミド
ＴＨＦ／イソプロパノール(２:１、v／v、１５ml)混合物中の(１aＳ−シス)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１a,７b−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−オキシレノ[c][１]ベンゾピラン−６−スルホンアミド(９１０mg、２.５ミリモル、上記Ｆ化合物)の撹拌溶液に、濃ＮＨ4ＯＨ(３ml)を加え、反応混合物を密封チューブにて、７５℃(油浴温度)で２４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル(１００ml)で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3で抽出する。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル／シクロヘキサンより結晶化して、白色固体を得る(８５０mg、７０％)。
[α]D25＝＋５０.９°(c＝０.９０、ＭeＯＨ)
【００３５】
Ｈ.
【化５１】
0003926868.tif 000043
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン
ＤＭＦ(７ml)中の(３Ｓ−トランス)−４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホンアミド(４００mg、１.２ミリモル、上記Ｇ化合物)およびＮ−クロロフェニル−Ｎ'−シアノチオウレア(２８３mg、１.３４ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下室温にて、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(２５７mg、１.３４ミリモル)を加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。得られる混合物を、酢酸エチル(１００ml)および飽和ＮＨ4Ｃl溶液(５０ml)の混合物に注ぐ。酢酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチル(５０ml×２)で再抽出する。コンバインした有機層を塩水(５０ml)で洗う。ＭgＳＯ4上で乾燥後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１)で精製し、エーテルと共にトリチュレートして、無色固体を得る(４００mg、６５％)。
m.p.１２５℃(収縮)、１６４℃(溶融)
[α]D25＝＋７.８°(c＝０.６０、ＣＨ3ＯＨ)
元素分析(Ｃ23Ｈ28Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.２６Ｈ2Ｏ・０.１５Ｃ7Ｈ8(トルエン)として)
計算値:Ｃ５５.０３、Ｈ５.７１、Ｎ１３.３４、Ｓ６.１１、Ｃl ６.７５
実測値:Ｃ５５.０３、Ｈ５.６４、Ｎ１３.０２、Ｓ５.９７、Ｃl ６.９７
【００３６】
実施例２
【化５２】
0003926868.tif 000044
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(４−ピペリジニルスルホニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１７４℃、[α]D25＝１８°(c＝０.２５、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ24Ｈ28Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.２０Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５５.２６、Ｈ５.４９、Ｎ１３.４３
実測値:Ｃ５５.１１、Ｈ５.４７、Ｎ１３.４１
【００３７】
実施例３
【化５３】
0003926868.tif 000045
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(４−モルホリニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１６０℃、[α]D25＝＋２７.２°(c＝０.６０、ＣＨ3ＯＨ)
元素分析(Ｃ23Ｈ26Ｎ5Ｏ5ＳＣl・０.３６Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５２.４７、Ｈ５.１２、Ｎ１３.３０、Ｓ６.０９、Ｃl ６.７３
実測値:Ｃ５２.５４、Ｈ５.２３、Ｎ１３.２３、Ｓ５.９０、Ｃl ６.９９
【００３８】
実施例４
【化５４】
0003926868.tif 000046
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ'−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１４０℃、[α]D25＝＋５０.０°(c＝０.４０、ＣＨ3ＯＨ)
元素分析(Ｃ26Ｈ26Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして)
計算値:Ｃ５７.８３、Ｈ４.８５、Ｎ１２.９７、Ｓ５.９４、Ｃl ６.５６
実測値:Ｃ５８.１８、Ｈ４.９９、Ｎ１１.６３、Ｓ５.８６、Ｃl ６.６７
【００３９】
実施例５
【化５５】
0003926868.tif 000047
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１６５℃、[α]D25＝＋３.５°(c＝１.３、ＣＨ3ＯＨ)
元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.６４Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５５.２４、Ｈ５.８０、Ｎ１２.８８、Ｓ５.９０、Ｃl ６.５２
実測値:Ｃ５５.６２、Ｈ５.８８、Ｎ１２.５０、Ｓ５.６４、Ｃl ６.７９
【００４０】
実施例６
【化５６】
0003926868.tif 000048
の(３Ｓ−トランス)−１−[４−[[[(４−クロロフェニル)−アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.９５℃
元素分析(Ｃ27Ｈ32Ｎ5Ｏ6ＳＣl・０.６ＤＭＦ・０.５Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５３.８０、Ｈ５.８３、Ｎ１２.２０、Ｓ４.９９、Ｃl ５.５１
実測値:Ｃ５３.５８、Ｈ５.８０、Ｎ１２.０５、Ｓ４.８２、Ｃl ５.８７
【００４１】
実施例７
【化５７】
0003926868.tif 000049
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(フェニルアミノ)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１５８℃
元素分析(Ｃ25Ｈ24Ｎ5Ｏ4ＳＣl・１.５４Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５４.１３、Ｈ５.１０、Ｎ１２.６３、Ｓ５.７８、Ｃl ６.３９
実測値:Ｃ５４.５７、Ｈ４.８６、Ｎ１２.１９、Ｓ５.５９、Ｃl ７.８８
【００４２】
実施例８
【化５８】
0003926868.tif 000050
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[[２−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１０５℃
元素分析(Ｃ31Ｈ34Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.７０Ｈ2Ｏ・０.４０ＤＭＦとして)
計算値:Ｃ５９.５０、Ｈ５.９２、Ｎ１１.６４、Ｓ４.９３、Ｃl ５.４５
実測値:Ｃ５９.５３、Ｈ６.０５、Ｎ１１.９５、Ｓ４.７０、Ｃl ５.１７
【００４３】
実施例９
【化５９】
0003926868.tif 000051
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(２−フェニル−１−ピペリジニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１４３℃
元素分析(Ｃ30Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.２６Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ６０.１７、Ｈ５.４７、Ｎ１１.６９、Ｓ５.３５、Ｃl ５.９２
実測値:Ｃ５９.８９、Ｈ５.７７、Ｎ１１.９５、Ｓ５.４１、Ｃl ５.４９
【００４４】
実施例１０
【化６０】
0003926868.tif 000052
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の製造の場合に用いたのと同じ手順に従い、かつジエチルアミンの代わりに４−ベンジルピペリジンを用いて、標記化合物を製造する。標記化合物は白色固体で得た。m.p.＞２００℃
元素分析(Ｃ31Ｈ34Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして)
計算値:Ｃ６１.２２、Ｈ５.６３、Ｎ１１.５２、Ｓ５.２７、Ｃl ５.８３
実測値:Ｃ６１.０７、Ｈ５.６４、Ｎ１１.３６、Ｓ５.１９、Ｃl ５.８８
【００４５】
実施例１１
【化６１】
0003926868.tif 000053
の(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[[[(４−クロロフェニル)−アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−Ｎ−エチル−２−ピペリジン−カルボキサミドの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１７０℃(泡状)
元素分析(Ｃ27Ｈ33Ｎ6Ｏ5ＳＣlとして)
計算値:Ｃ５５.０５、Ｈ５.６５、Ｎ１４.２７、Ｃl ６.０２、Ｓ５.４９
実測値:Ｃ５５.０７、Ｈ５.８１、Ｎ１４.０８、Ｃl ６.３６、Ｓ５.４４
【００４６】
実施例１２
【化６２】
0003926868.tif 000054
の(３Ｓ−トランス)−[Ｎ−[[４−[[[(４−クロロフェニル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]フェニルアミノ]酢酸エチルエステルの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は淡黄色固体で得た。m.p.１５８℃
元素分析(Ｃ29Ｈ30Ｎ5Ｏ6ＳＣl・０.３７Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５６.２９、Ｈ５.０１、Ｎ１１.３２、Ｓ５.１８、Ｃl ５.７３
実測値:Ｃ５６.４７、Ｈ４.９９、Ｎ１１.１４、Ｓ５.４６、Ｃl ６.１６
【００４７】
実施例１３
【化６３】
0003926868.tif 000055
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ'−[６−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]ウレアの製造:−
１mlの飽和ＮaＨＣＯ3が存在する１０mlのＣＨ2Ｃl2中の実施例１／Ｇ化合物(１４８mg、０.４５ミリモル)の撹拌溶液に、０℃にて３−クロロフェニル−イソシアネート(７０ml、０.５３ミリモル)を加える。反応混合物を０℃で１０分間撹拌せしめる。１０％ＫＯＨ水溶液でワークアップを行い、標記化合物を結晶固体で得る(１３５mg、６２％、m.p.２０２〜２０３℃)。
元素分析(Ｃ22Ｈ28Ｎ3Ｏ5ＳＣlとして)
計算値:Ｃ５４.８２、Ｈ５.８６、Ｎ８.７２、Ｓ６.６５
実測値:Ｃ５４.４０、Ｈ５.９０、Ｎ８.５９、Ｓ６.５３
【００４８】
実施例１４
【化６４】
0003926868.tif 000056
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(２−エチル−１−ピペリジニル]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は黄褐色固体で得た。m.p.１５８℃
元素分析(Ｃ26Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.４５Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５６.３５、Ｈ５.９８、Ｎ１２.６４、Ｓ５.７９、Ｃl ６.４０
実測値:Ｃ５６.６８、Ｈ６.１２、Ｎ１２.２９、Ｓ５.９０、Ｃl ６.４９
【００４９】
実施例１５
【化６５】
0003926868.tif 000057
の(７Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−(３,６,７,８−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラノ−[２,３−f]−ベンズイソチアゾール−８−イル)グアニジン・１,１−ジオキシドの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.２３０〜２３２℃
元素分析(Ｃ26Ｈ24Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.４４Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５７.２０、Ｈ４.５９、Ｎ１２.８３、Ｃl ６.４９、Ｓ５.８７
実測値:Ｃ５７.３２、Ｈ４.２１、Ｎ１２.７０、Ｃl ６.６７、Ｓ５.８３
【００５０】
実施例１６
【化６６】
0003926868.tif 000058
のトランス−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−Ｎ−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(３−ピリジニルアミノ)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は淡黄色固体で得た。m.p.１６５℃
元素分析(Ｃ24Ｈ23Ｎ6Ｏ4ＳＣl・０.３９Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５３.９８、Ｈ４.４９、Ｎ１５.７４
実測値:Ｃ５３.９８、Ｈ４.２１、Ｎ１５.７５
【００５１】
実施例１７
【化６７】
0003926868.tif 000059
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−Ｎ−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[[(２−フェニルエチル)(３−ピリジニルメチル)アミノ]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１１０℃
元素分析(Ｃ33Ｈ33Ｎ6Ｏ4ＳＣl・０.４Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ６０.７５、Ｈ５.２２、Ｎ１２.８９、Ｓ４.９１、Ｃl ５.４３
実測値:Ｃ６１.００、Ｈ５.００、Ｎ１２.２９、Ｓ５.１４、Ｃl ５.７７
【００５２】
実施例１８
【化６８】
0003926868.tif 000060
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−Ｎ−[６−[[(２,２−ジメチルプロピル)(２−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１４３℃
元素分析(Ｃ32Ｈ38Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして)
計算値:Ｃ６１.５８、Ｈ６.１４、Ｎ１１.２２、Ｓ５.１４、Ｃl ５.６８
実測値:Ｃ６１.５４、Ｈ６.３０、Ｎ１１.０２、Ｓ５.０７、Ｃl ５.４８
【００５３】
実施例１９
【化６９】
0003926868.tif 000061
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[[エチル(２−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の製造の場合に用いたのと同じ手順に従い、かつジエチルアミンの代わりにエチル２−フェニルエチルアミンを用いて、標記化合物を製造する。標記化合物は白色固体で得た、m.p.１２７〜１３１℃
元素分析(Ｃ29Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして)
計算値:Ｃ５９.８６、Ｈ５.５４、Ｎ１２.０３、Ｓ５.５１、Ｃl ６.０９
実測値:Ｃ６０.０５、Ｈ５.６９、Ｎ１１.６４、Ｓ５.３２、Ｃl ５.８４
【００５４】
実施例２０
【化７０】
0003926868.tif 000062
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(３−メチル−１−ピペリジニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１７５℃
元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.５２Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５５.４６、Ｈ５.７８、Ｎ１２.９４、Ｓ５.９２、Ｃl ６.５５
実測値:Ｃ５５.５７、Ｈ５.６９、Ｎ１２.６６、Ｓ５.８６、Ｃl ６.５６
【００５５】
実施例２１
【化７１】
0003926868.tif 000063
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(３,３−ジメチル−１−ピペリジニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１７５℃
元素分析(Ｃ26Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.３１Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５５.６１、Ｈ５.９６、Ｎ１２.７０、Ｓ５.８１、Ｃl ６.４３
実測値:Ｃ５７.０４、Ｈ６.０１、Ｎ１２.２７、Ｓ５.７５、Ｃl ６.２３
【００５６】
実施例２２
【化７２】
0003926868.tif 000064
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−(１−ピロリジニルスルホニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１２７〜１３１℃、[α]D＝＋７.４°(c＝０.７、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ23Ｈ26Ｎ5Ｏ4ＳＣl・１.８Ｈ2Ｏ・０.１１ＣＨＣl3として)
計算値:Ｃ５０.４９、Ｈ５.４９、Ｎ１２.７４、Ｓ５.８３、Ｃl ８.５８
実測値:Ｃ５０.２０、Ｈ５.２４、Ｎ１３.１０、Ｓ５.６５、Ｃl ８.９９
【００５７】
実施例２３
【化７３】
0003926868.tif 000065
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１５７〜１６１℃、[α]D＝＋１.１°(c＝０.４、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.８５Ｈ2Ｏ・０.０９ＣＨＣl3として)
計算値:Ｃ５３.９８、Ｈ５.７７、Ｎ１２.５４、Ｓ５.７４、Ｃl ８.０６
実測値:Ｃ５４.３６、Ｈ５.６２、Ｎ１２.０４、Ｓ５.７１、Ｃl ７.６７
【００５８】
実施例２４
【化７４】
0003926868.tif 000066
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(エチルフェニルアミノ)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１１５〜１１９℃、[α]D＝−１１.１°(c＝０.７、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ27Ｈ28Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.７Ｈ2Ｏ・０.０５ＣＨＣl3として)
計算値:Ｃ５３.９８、Ｈ５.７７、Ｎ１２.５４、Ｓ５.７４、Ｃl ８.０６
実測値:Ｃ５４.３６、Ｈ５.６２、Ｎ１２.０４、Ｓ５.７１、Ｃl ７.６７
【００５９】
実施例２５
【化７５】
0003926868.tif 000067
の(３Ｓ−トランス)−１−[４−[[[(４−クロロフェニル)−アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１５８〜１６０℃、[α]D＝＋６.９°(c＝０.６、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ27Ｈ32Ｎ5Ｏ6ＳＣl・０.２５Ｈ2Ｏ・０.３３ＣＨＣl3として)
計算値:Ｃ５１.７２、Ｈ５.３２、Ｎ１１.０３、Ｓ５.０５、Ｃl １１.１２
実測値:Ｃ５１.８９、Ｈ５.０４、Ｎ１０.６４、Ｓ５.２９、Ｃl １１.２２
【００６０】
実施例２６
【化７６】
0003926868.tif 000068
の(３Ｓ−トランス)−４−[４−[[[(４−クロロフェニル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステルの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１２８〜１３２℃、[α]D＝＋１１.３°(c＝０.６、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ28Ｈ35Ｎ6Ｏ6ＳＣl・０.９５Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５２.８６、Ｈ５.８３、Ｎ１３.２１
実測値:Ｃ５２.８３、Ｈ５.８０、Ｎ１３.２３
【００６１】
実施例２７
【化７７】
0003926868.tif 000069
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(４−メチル−１−ピペリジニル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１５７〜１６０℃、[α]D＝＋１２.７°(c＝０.３、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.３５Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５５.３７、Ｈ５.７０、Ｎ１２.８９、Ｓ５.９０、Ｃl ７.３１
実測値:Ｃ５５.３７、Ｈ５.６１、Ｎ１２.７９、Ｓ５.７７、Ｃl ７.５３
【００６２】
実施例２８
【化７８】
0003926868.tif 000070
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[[(シアノメチル)(２−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１２５〜１３０℃、[α]D＝＋２７.９°(c＝０.３、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ29Ｈ29Ｎ6Ｏ4ＳＣl・０.４Ｈ2Ｏ・０.２４ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして)
計算値:Ｃ５６.４１、Ｈ４.８２、Ｎ１３.３９、Ｓ５.１１、Ｃl ５.６５、Ｆ２.１９
実測値:Ｃ５６.３５、Ｈ４.６５、Ｎ１３.６４、Ｓ４.８４、Ｃl ５.３３、Ｆ２.１４
【００６３】
実施例２９
【化７９】
0003926868.tif 000071
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[[(シアノメチル)(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１５３〜１５５℃、[α]Ｄ＝＋６０.０°(c＝０.３、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ28Ｈ27Ｎ6Ｏ4ＳＣl・０.７Ｈ2Ｏ・０.０５ＣＨＣl3として)
計算値:Ｃ５６.３７、Ｈ４.８０、Ｎ１４.０６、Ｓ５.３６、Ｃl ６.８２
実測値:Ｃ５６.５９、Ｈ４.５９、Ｎ１３.８６、Ｓ５.２０、Ｃl ６.５０
【００６４】
実施例３０
【化８０】
0003926868.tif 000072
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−[６−[[ビス(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノグアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１９９〜２０１℃、[α]D＝＋６８.０°(c＝０.５、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ33Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.１Ｈ2Ｏ・０.０５ＣＨＣl3として)
計算値:Ｃ６２.２３、Ｈ５.１０、Ｎ１０.９８、Ｓ５.０３、Ｃl ６.３９
実測値:Ｃ６２.４６、Ｈ４.８５、Ｎ１０.８４、Ｓ４.９３、Ｃl ６.３９
【００６５】
実施例３１
【化８１】
0003926868.tif 000073
の[３Ｓ−[３a,４b,６(シス)]]−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(２,６−ジメチル−ピペリジニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１７６〜１７８℃、[α]D＝−１５.０°(c＝０.４、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ26Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.３Ｈ2Ｏ・０.２５ＣＨＣl3・０.１ＥtＯＡcとして)
計算値:Ｃ５４.２４、Ｈ５.７５、Ｎ１１.８７
実測値:Ｃ５４.６０、Ｈ５.３７、Ｎ１１.５１
【００６６】
実施例３２
【化８２】
0003926868.tif 000074
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−[６−[[ビス(２−メチルプロピル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノグアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１４５〜１４８℃、[α]D＝−０.５°(c＝０.３６、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ27Ｈ36Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.９Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５６.０８、Ｈ６.５９、Ｎ１２.１１
実測値:Ｃ５６.４２、Ｈ６.３６、Ｎ１１.７６
【００６７】
実施例３３
【化８３】
0003926868.tif 000075
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[[(シアノメチル)(３−フェニルプロピル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.９９〜１０１℃、[α]D＝＋２０.０°(c＝０.３１、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ30Ｈ31Ｎ6Ｏ4ＳＣl・１.０Ｈ2Ｏ・０.１０ＣＨＣl3として)
計算値:Ｃ５６.７５、Ｈ５.２４、Ｎ１３.１９、Ｓ５.０３、Ｃl ７.２３
実測値:Ｃ５６.７５、Ｈ５.３２、Ｎ１３.８８、Ｓ４.７５、Ｃl ７.２７
【００６８】
実施例３４
【化８４】
0003926868.tif 000076
のＮ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[(３Ｓ,４Ｒ)−[(３,５−ジメチル−１−ピペリジニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１３８〜１４０℃、[α]D＝−４.０°(c＝０.３６、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ26Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣl・１.７０Ｈ2Ｏ・０.１０ＣＨＣl3として)
計算値:Ｃ５３.２６、Ｈ６.０８、Ｎ１１.９０、Ｓ５.４５、Ｃl ７.８３
実測値:Ｃ５３.６６、Ｈ５.７７、Ｎ１２.１４、Ｓ５.０２、Ｃl ７.９３
【００６９】
実施例３５
【化８５】
0003926868.tif 000077
のＮ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[(３Ｓ,４Ｒ)−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[[３−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物の製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１５０℃。
元素分析(Ｃ31Ｈ34Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして)
計算値:Ｃ６１.２２、Ｈ５.６３、Ｎ１１.５２、Ｓ５.２７、Ｃl ５.８３
実測値:Ｃ６１.２１、Ｈ５.６６、Ｎ１１.１４、Ｓ５.１２、Ｃl ６.１９
【００７０】
実施例３６
【化８６】
0003926868.tif 000078
の(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[[(シキロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１１０℃。
元素分析(Ｃ26Ｈ39Ｎ3Ｏ7Ｓとして)
計算値:Ｃ５８.０８、Ｈ７.３１、Ｎ７.８６、Ｓ５.９６
実測値:Ｃ５７.９２、Ｈ７.４６、Ｎ７.４６、Ｓ５.８６
【００７１】
実施例３７
【化８７】
0003926868.tif 000079
の(３Ｓ−トランス)−１−[[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−[[[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体で得た。m.p.１０５℃。
元素分析(Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ7Ｓとして)
計算値:Ｃ５９.４３、Ｈ６.４７、Ｎ７.７０、Ｓ５.８８
実測値:Ｃ５７.０６、Ｈ６.４９、Ｎ７.４９、Ｓ５.９９
【００７２】
実施例３８
【化８８】
0003926868.tif 000080
の(３Ｓ−トランス)−１−[[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−[[(２−チアゾリルアミノ)カルボニル]アミノ]−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物は黄色固体で得た。m.p.１０２℃。
元素分析(Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ7Ｓ2・０.４５Ｃ7Ｈ8として)
計算値:Ｃ５４.１４、Ｈ５.８４、Ｎ９.６６、Ｓ１１.０５
実測値:Ｃ５４.２０、Ｈ５.８５、Ｎ９.３５、Ｓ１０.７３
【００７３】
実施例３９
【化８９】
0003926868.tif 000081
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−[６−[(３−アザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−イル)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノグアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したものと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物を温酢酸エチル／ヘキサン(１:１)と共にトリチュレートする。m.p.２１３〜２１６℃、[α]D＝＋７．６°(c＝０.４２、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ26Ｈ22Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.４０Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５７.３６、Ｈ５.８５、Ｎ１２.３９、Ｓ５.６７、Ｃl ６.２７
実測値:Ｃ５７.７７、Ｈ５.８０、Ｎ１１.９８、Ｓ５.６８、Ｃl ６.２６
m／s, ＭＨ+４８８, Ｍw＝４８７
【００７４】
実施例４０
【化９０】
0003926868.tif 000082
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−［（２，３−ジヒドロ−１−インドリル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物をエチルエーテル／ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合物を無色固体で得る。m.p.１５５〜１５８℃、[α]D25＝＋１６８.０°(c＝０.４４、ＣＨＣl3)
元素分析(Ｃ27Ｈ26Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０．３１Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５８.１５、Ｈ４.８１、Ｎ１２.５６、Ｃl ６.３６、Ｓ５.７５
実測値:Ｃ５８.３９、Ｈ４.６５、Ｎ１２.３２、Ｃl ５.９１、Ｓ５.８１
【００７５】
実施例４１
【化９１】
0003926868.tif 000083
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物をエチルエーテル／ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合物を無色固体で得る。m.p.１８２〜１８５℃(１６０℃から泡状化開始)、[α]D25＝＋２１２.３°(c＝０.４８３、ＣＨＣl3)
元素分析(Ｃ28Ｈ28Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして)
計算値:Ｃ５９.４１、Ｈ４.９９、Ｎ１２.３７、Ｃl ６.２６、Ｓ５.６６
実測値:Ｃ５９.３４、Ｈ４.８８、Ｎ１１.９３、Ｃl ５.３４、Ｓ５.５２
【００７６】
実施例４２
【化９２】
0003926868.tif 000084
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(オクタヒドロ−１−キノリニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物をエチルエーテル／ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合物を無色固体で得る。m.p.１８８〜１９０℃(１６８℃から泡状化開始)、[α]D25＝＋１８３.４°(c＝０.３２５、ＣＨＣl3)
元素分析(Ｃ28Ｈ28Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.１２Ｃ4Ｈ10Ｏ・０.２０Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５８.５１、Ｈ６.１４、Ｎ１１.９８、Ｃl ６.０６、Ｓ５.４８
実測値:Ｃ５８.５２、Ｈ６.４４、Ｎ１１.５６、Ｃl ５.６８、Ｓ５.１７
【００７７】
実施例４３
【化９３】
0003926868.tif 000085
の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−(４−チアモルホリニルスルホニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン・１,１−ジオキシドの製造:−
実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。生成化合物をエチルエーテル／ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合物を無色固体で得る。m.p.１８５〜１８７℃、[α]D25＝＋１５７．６°(c＝０.２５、ＣＨＣl3)
元素分析(Ｃ23Ｈ26Ｎ5Ｏ6Ｓ2Ｃl・０.０８Ｃ4Ｈ10・０.１Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ４８.６５、Ｈ４.７３、Ｎ１２.１６、Ｃl ６.１６、Ｓ１１.１４
実測値:Ｃ４８.６５、Ｈ４.５８、Ｎ１１.８０、Ｃl ６.３０、Ｓ１０.６９
【００７８】
実施例４４
【化９４】
0003926868.tif 000086
の(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[４−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル)フェニルアミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]ピペリジン・モノ塩酸塩の製造:−
Ａ．
【化９５】
0003926868.tif 000087
のＮ−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]アミン
メタノール(１０００ml)中の４−クロロアニリン(６６.６５g、５２２.４３ミリモル)および２−イミダゾールカルボキシアルデヒド(５０.２g、５２２.４３ミリモル)の混合物を、５５〜６０℃で一夜撹拌する。淡褐色反応混合物を氷浴で冷却し、ホウ水素化ナトリウム(２１.７４g、５７４.６７ミリモル)で少量づつ処理する。反応混合物を室温まで加温せしめ、２時間撹拌する。これを濃縮し、水(〜５００ml)と酢酸エチル(１２００ml)間に分配して、白色固体／水性層および褐色有機層を得る。有機層を除去し、水性混合物を酢酸エチル(２００ml×３)で再抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。得られる混合物をヘキサンで処理し、フリーザーで２時間貯蔵する。白色固体を濾取し、冷酢酸エチル／ヘキサン(２:１)で洗って、上記Ａ生成物を白色固体で得る(８３.３６g、７７％)。m.p.１６３〜１６５℃。
元素分析(Ｃ10Ｈ10ＣlＮ3として)
計算値:Ｃ５７.８４、Ｈ４.８５、Ｎ２０.２３、Ｃl １７.０７
実測値:Ｃ５７.８２、Ｈ４.８５、Ｎ２０.２４、Ｃl １６.７７
【００７９】
Ｂ．
【化９６】
0003926868.tif 000088
の(１aＲ−シス)−１−[(１a,７b−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−オキシレ)[１]−[c]ベンゾピラン−６−イル)スルホニル]ピペリジン
実施例１／Ｆ化合物の製造で記載したのと同様に、リーらの「Ｔetrahedron Ｌetters」(３２、５０５５頁、１９９１年)の操作に従って、対応するオレフィン(実施例１／Ｅ化合物の場合の記載と同様な操作により)から、上記Ｂ化合物を製造する。
Ｃ．(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[４−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル)フェニルアミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]ピペリジン・モノ塩酸塩
アセトニトリル(３ml)中の上記Ｂ化合物(８９０mg、２．７５ミリモル)の溶液を、上記Ａ化合物(５７２mg、２.７５ミリモル)および塩化コバルト(３５５mg、２.７５ミリモル)で処理する。反応混合物をアルゴン下８０℃で２時間、次いで６０℃で１８時間加熱する。ブルー−グリーン溶液を酢酸エチル(１００ml)と水(１００ml)間に分配し、有機画分を塩水(１００ml)で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、シリカゲル／セライト(celite)のプラグで濾過し、溶媒を除去して、グリーン油状物を得る。残渣をシリカゲルにて、ＥtＯＡc／ヘキサン(４０:６０)で精製して、黄色油状物を得る。油状物をジクロロメタン／ヘキサンより結晶化して、淡黄色固体を得(３４０mg、２３％)、これをＴＨＦ／ＭeＯＨ(３:２、４ml)中、エーテル性ＨＣlで処理して、その塩酸塩に変換する。溶媒を除去し、残渣をヘキサンと共にトリチュレートして、淡黄色固体を得る(３８０mg、２０％)。m.p.１６４℃(１７０℃で軟化)、[α]D＝＋１８.１°(c＝０.３７、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ26Ｈ31ＣlＮ4Ｏ4Ｓ・１.００ＨＣl・１.０８Ｈ2Ｏ・０.１７ヘキサンとして)
計算値:Ｃ５３.９４、Ｈ６.１２、Ｎ９.３１、Ｃl １１.７９、Ｓ５.３３
実測値:Ｃ５３.９５、Ｈ６.００、Ｎ８.８７、Ｃl １２.００、Ｓ４.９１
【００８０】
実施例４５
【化９７】
0003926868.tif 000089
の(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[４−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル)フェニルアミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]ピペリジン・モノ塩酸塩の製造:−
Ａ．
【化９８】
0003926868.tif 000090
の(１aＳ−シス)−１−[(１a,７b−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−オキシレ)[１][c]ベンゾピラン−６−イル)スルホニル]ピペリジン
実施例１／Ｆ化合物の製造で記載したのと同様に、リーらの「Ｔetrahedron Ｌetters」(３２、５０５５頁、１９９１年)の操作に従って、対応するオレフィン(実施例１／Ｅ化合物の場合の記載と同じ操作により)から、上記Ａ化合物を製造する。
【００８１】
Ｂ．(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[４−クロロ−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル)フェニルアミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]ピペリジン・モノ塩酸塩
実施例４４化合物の場合の記載と同じ操作に従って、上記Ａ化合物の(１aＳ−シス)−１−[(１a,７b−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−オキシレ)[１][c]ベンゾピラン−６−イル)スルホニル]ピペリジンおよび実施例４４／Ａ化合物のＮ−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メチル]アミンから、標記化合物を製造する。m.p.１６４℃(１７０℃で軟化)、[α]D＝−２７.４°(c＝０.５、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ26Ｈ31ＣlＮ4Ｏ4Ｓ・１.０ＨＣl・０.６３Ｈ2Ｏ・０.１６ＴＨＦとして)
計算値:Ｃ５４.５０、Ｈ５.９２、Ｎ９.５４、Ｃl １２.０８、Ｓ５.４６
実測値:Ｃ５４.４３、Ｈ５.６３、Ｎ９.１７、Ｃl １２.２３、Ｓ５.８６
【００８２】
実施例４６
【化９９】
0003926868.tif 000091
の(３Ｒ−トランス)−[Ｎ−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−(１−ピペリジニルスルホニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]フェニルアミノ]酢酸エチルエステルの製造:−
ＣＨ3ＣＮ(５００μl)中の実施例４４／Ｂ化合物(４００mg、１.２４ミリモル)の溶液を、過塩素酸マグネシウム(４１４mg、１.８６ミリモル)およびＮ−フェニルグリシン・エチルエステル(２４３mg、１.３６ミリモル)で処理する。溶液をアルゴン下室温で１８時間撹拌し、その間に溶液を固化せしめる。反応混合物を酢酸エチル(１００ml)に溶かし、水(１００ml)で希釈する。有機層を分離し、ＮaＨＣＯ3溶液、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルにて、ＥtＯＡc／ヘキサン(４０:６０)を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色泡状物(３４０mg、８０％)を得る。m.p.９５〜９６.５℃、[α]D＝＋１５１.５°(c＝０.４０、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ6Ｓ・０.２９Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ６１.４９、Ｈ６.８６、Ｎ５.５２、Ｓ６.３１
実測値:Ｃ６１.５７、Ｈ６.８２、Ｎ５.４４、Ｓ６.４０
【００８３】
実施例４７
【化１００】
0003926868.tif 000092
の(３Ｓ−トランス)−４−[(４−クロロフェニル)(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メチルプロピル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホンアミドの製造:−
Ａ．
【化１０１】
0003926868.tif 000093
の(１aＳ−シス)−１−[(１a,７b−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２,２−ジメチル−２Ｈ−オキシレ)[１][c]ベンゾピラン−６−イル)−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メチルプロピル)スルホンアミド
実施例１／Ｆ化合物の場合で記載したのと同様に、リーらの「Ｔetrahedron Ｌetters」(３２、５０５５頁、１９９１年)の操作に従って、対応するオレフィン(実施例１／Ｅ化合物の場合の記載と同様な操作により)から、上記Ａ化合物と製造する。
【００８４】
Ｂ．(３Ｓ−トランス)−４−[(４−クロロフェニル)(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メチルプロピル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホンアミド
乾燥ＴＨＦ(２.５ml)中のＮ−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]アミン(４４５mg、２.１４ミリモル、実施例４４／Ａ化合物)の溶液を、−７８℃に冷却し、２.５Ｍ−n−ブチルリチウム／ヘキサン(１.７ml、４.２８ミリモル)で処理する。溶液を−２５℃まで加温せしめ、０.５時間撹拌し、次いで元の−７８℃に冷却する。上記Ａ化合物(７８５mg、２.１４ミリモル)／ＴＨＦ溶液を注射器で加える。溶液を室温まで加温しながら、アルゴン下で一夜撹拌する。溶液を酢酸エチルと飽和ＮaＨＣＯ3水溶液間に分配する。有機画分を塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、褐色ゴム状物を得る。この残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン(４０:６０)で精製して、標記化合物を白色固体で得る(２５４mg、２１％)。m.p.２１４−２１６℃(１８５℃で消色)、[α]D＝−３７.５°(c＝０.６４、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ29Ｈ39ＣlＮ4Ｏ4Ｓとして)
計算値:Ｃ６０.５６、Ｈ６.８３、Ｎ９.７４、Ｃl ６.１６、Ｓ５.５７
実測値:Ｃ６０.４６、Ｈ６.９３、Ｎ９.５１、Ｃl ５.８７、Ｓ５.５５
本明細書に記載の操作を用いるか、あるいは該記載操作を当業者にとって公知のように改変することによって、以下に示す追加の本発明化合物も製造した。
実施例４８
【化１０２】
0003926868.tif 000094
m.p.１８９℃(泡状)、比施光度[α]D: ラセミ化合物
元素分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.３４Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５０.０４、Ｈ４.５７、Ｎ１５.３５、Ｃl ７.７７、Ｓ７.０３
実測値:Ｃ５０.３３、Ｈ４.８８、Ｎ１５.０６、Ｃl ７.８９、Ｓ６.６６
実施例４９
【化１０３】
0003926868.tif 000095
m.p.１２８〜１３４℃、[α]D＝＋３０.８°(c＝０.５２、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ30Ｈ34Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.８３Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ６０.４４、Ｈ５.７５、Ｎ１１.７５、Ｃl ５.９５、Ｓ５.３８
実測値:Ｃ５９.１０、Ｈ５.８７、Ｎ１１.４９、Ｃl ５.８２、Ｓ５.２６
実施例５０
【化１０４】
0003926868.tif 000096
m.p.１２２〜１３２℃、[α]D＝＋６.６°(c＝０.６５、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｆ3ＳＣl・０．２６Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ６０.９２、Ｈ６.１０、Ｎ１１.４６、Ｃl ５.８０、Ｓ５．２５
実測値:Ｃ６０.５６、Ｈ５.９９、Ｎ１１.３９、Ｃl ５.７７、Ｓ５．２１
【００８５】
実施例５１
【化１０５】
0003926868.tif 000097
m.p.１３０〜１４０℃、[α]D＝＋１５３°(c＝０.２３、ＣＨＣl3)
元素分析(Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｆ3ＳＣl・０.０３Ｃ6Ｈ14として)
計算値:Ｃ４９.５０、Ｈ４.５６、Ｎ１２.４５、Ｃl ６.３０、Ｓ５.７０
実測値:Ｃ４９.８９、Ｈ４.３８、Ｎ１２.１２、Ｃl ６.４４、Ｓ５.５２
実施例５２
【化１０６】
0003926868.tif 000098
m.p.１６０〜１６３℃(１４２℃で軟化)、[α]D＝−２１.８°(c＝０.５１、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ5Ｓ2・０.３ＥtＯＡcとして)
計算値:Ｃ５１.６５、Ｈ５.８１、Ｎ１１.３６、Ｓ１３.０１
実測値:Ｃ５２.００、Ｈ６.０３、Ｎ１０.９９、Ｓ１２.７１
実施例５３
【化１０７】
0003926868.tif 000099
m.p.１５２〜１５５℃、[α]D＝＋１４８.１°(c＝０.２７、ＣＨＣl3)
元素分析(Ｃ23Ｈ22Ｎ5Ｏ4Ｆ6ＳＣlとして)
計算値:Ｃ４５.０、Ｈ３.６１、Ｎ１１.４１、Ｃl ５.７７、Ｓ５.２２
実測値:Ｃ４５.２４、Ｈ３.６６、Ｎ１１.５３、Ｃl ６.４６、Ｓ４.７８
【００８６】
実施例５４
【化１０８】
0003926868.tif 000100
m.p.１６５〜１６８℃(泡状)、[α]D＝＋１８３．４°(c＝０.４６、ＣＨＣl3)
元素分析(Ｃ28Ｈ28Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.３１Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５８.８２、Ｈ５.０５、Ｎ１２.２５
実測値:Ｃ５９.１３、Ｈ４.９５、Ｎ１１.９４
実施例５５
【化１０９】
0003926868.tif 000101
m.p.１５５℃
元素分析(Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.３９Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５３.９８、Ｈ４.４９、Ｎ１５.７４
実測値:Ｃ５３.９８、Ｈ４.２１、Ｎ１４.７５
実施例５６
【化１１０】
0003926868.tif 000102
m.p.１２０〜１２２℃
元素分析(Ｃ23Ｈ34Ｎ4Ｏ5Ｓ2・０.５Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５３.１５、Ｈ６.７９、Ｎ１０.７８、Ｓ１２.３４
実測値:Ｃ５３.０７、Ｈ６.９７、Ｎ１０.５２、Ｓ１２.０２
【００８７】
実施例５７
【化１１１】
0003926868.tif 000103
m.p.８８〜９１℃、[α]D＝＋３０．０°
元素分析(Ｃ30Ｈ31Ｎ6Ｏ4ＳＣl・１.３０Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ５７.１５、Ｈ５.３７、Ｎ１３.３３、Ｃl ５.６２、Ｓ５.０８
実測値:Ｃ５７.１３、Ｈ５.５２、Ｎ１３.５２、Ｃl ５.７１、Ｓ４.９５
実施例５８
【化１１２】
0003926868.tif 000104
m.p.１４２〜１４４℃、[α]D＝−１.７°(c＝０.５、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.２Ｈ2Ｏ・０.２ＣＨＣl3として)
計算値:Ｃ５３.０９、Ｈ５.６３、Ｎ１２.７８、Ｃl １０.３６、Ｓ５.８６
実測値:Ｃ５３.０７、Ｈ５.５８、Ｎ１２.４２、Ｃl １０.１７、Ｓ６.１６
実施例５９
【化１１３】
0003926868.tif 000105
m.p.１５０℃(軟化)
元素分析(Ｃ25Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして)
計算値:Ｃ５６.２２、Ｈ６.０４、Ｎ１３.１１、Ｃl ６.６４、Ｓ６.００
実測値:Ｃ５６.１４、Ｈ６.０４、Ｎ１２.８０、Ｃl ６.９３、Ｓ５.８７
【００８８】
実施例６０
【化１１４】
0003926868.tif 000106
m.p.９５〜９７℃、[α]D＝＋５７.５°(c＝０.５、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ・０.２Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ６２.２１、Ｈ７.６２、Ｎ８.０６、Ｓ６.１５
実測値:Ｃ６２.０１、Ｈ７.６０、Ｎ７.８６、Ｓ６.０７
実施例６１
【化１１５】
0003926868.tif 000107
m.p.９０℃(軟化)、[α]D＝−１０.４°(c＝０.５、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ4Ｓ2として)
計算値:Ｃ５５.４４、Ｈ５.０２、Ｎ１２.９３、Ｓ１１.８４
実測値:Ｃ５５.１１、Ｈ５.０５、Ｎ１２.９８、Ｓ１１.８６
実施例６２
【化１１６】
0003926868.tif 000108
m.p.１８４〜１８６℃
元素分析(Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ5Ｓとして)
計算値:Ｃ６２.００、Ｈ７.４０、Ｎ８.３４、Ｓ６.３７
実測値:Ｃ６２.３５、Ｈ７.４２、Ｎ８.３３、Ｓ６.１０
【００８９】
実施例６３
【化１１７】
0003926868.tif 000109
m.p.２１０〜２１２℃
元素分析(Ｃ25Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓとして)
計算値:Ｃ５９.５０、Ｈ７.１９、Ｎ１１.１０、Ｓ６.３５
実測値:Ｃ５９.２８、Ｈ７.２４、Ｎ１０.９３、Ｓ６.２９
実施例６４
【化１１８】
0003926868.tif 000110
m.p.１５５〜１５８℃、[α]D＝−６.５°(c＝０.３、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.５０Ｈ2Ｏ・０.２５ＣＨＣl3として)
計算値:Ｃ５２.１１、Ｈ５.６２、Ｎ１２.５３、Ｃl １１.１０、Ｓ５.７４
実測値:Ｃ５２.０３、Ｈ５.５４、Ｎ１２.４２、Ｃl １０.９３、Ｓ５.７４
実施例６５
【化１１９】
0003926868.tif 000111
m.p.１２５〜１２８℃、[α]D＝−４３°(c＝０.３、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ5Ｓ2・０.５０Ｃ3Ｈ7ＮＯ・０.５ＣＨＣl3として)
計算値:Ｃ４６.７８、Ｈ５.７１、Ｎ１１.１７、Ｓ１１.３５
実測値:Ｃ４７.１１、Ｈ５.４７、Ｎ１０.９０、Ｓ１０.０４
【００９０】
実施例６６
【化１２０】
0003926868.tif 000112
m.p.１２７〜１２９℃、[α]D＝−１２.４°(c＝０.４２、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ35Ｈ42Ｎ3Ｏ6ＳＣl・０.６３Ｈ2Ｏとして)
計算値:Ｃ６１.８６、Ｈ６.４２、Ｎ６.１８、Ｃl ５.２２、Ｓ４.７２
実測値:Ｃ６２.２１、Ｈ６.４２、Ｎ５.８４、Ｃl ５.３５、Ｓ４.７２
実施例６７
【化１２１】
0003926868.tif 000113
m.p.＞１７５(分解)、[α]D＝＋２７.８°(c＝０.４、ＤＭＳＯ)
元素分析(Ｃ27Ｈ34Ｎ3Ｏ5ＳＣl・１.１Ｈ2Ｏ、０.１ＥtＯＡcとして)
計算値:Ｃ５７.４９、Ｈ６.２０、Ｎ６.８７、Ｃl ６.４２
実測値:Ｃ５７.４６、Ｈ６.２０、Ｎ６.９１、Ｃl ６.４２
実施例６８
【化１２２】
0003926868.tif 000114
m.p.２３０〜２３１℃(１９５℃で軟化)、[α]D＝＋７.２°(c＝０.３３、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ27Ｈ33Ｎ4Ｏ4ＳＣl・０.０７Ｈ2Ｏ・０.２７ＥtＯＡcとして)
計算値:Ｃ５９.４９、Ｈ５.９９、Ｎ１０.１５、Ｃl ６.５０、Ｓ５.８８
実測値:Ｃ５９.０９、Ｈ６.１０、Ｎ１０.２８、Ｃl ６.７６、Ｓ５.６６
【００９１】
実施例６９
【化１２３】
0003926868.tif 000115
m.p.１３８〜１４０℃、[α]D＝＋８５.５°(c＝０.２２、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ2として)
計算値:Ｃ６１.８５、Ｈ６.８６、Ｎ７.７３、Ｓ１１.７９
実測値:Ｃ６２.０８、Ｈ６.８０、Ｎ７.５５、Ｓ１１.９９
実施例７０
【化１２４】
0003926868.tif 000116
m.p.１３８〜１４０℃(１３０℃で軟化)[α]D＝−７４.４°(c＝０.２５、ＭeＯＨ)
元素分析(Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ2として)
計算値:Ｃ６１.８５、Ｈ６.８６、Ｎ７.７３、Ｓ１１.７９
実測値:Ｃ６１.８３、Ｈ６.９７、Ｎ７.４６、Ｓ１１.７０