(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に許容される酸付加塩
0003877762.tif 000009
式中、Ｘは塩素を意味し、
Ｚは任意にハロ、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一または異なる基で置換されていてよいフェニル、ベンジルまたはフェニルエチル；Ｃ1-8アルキルフェニル；ナフチル；または任意に１個以上のメチルで置換されていてよいピリジニル基を意味し
ＲはＣ1-8アルキルもしくはフェニル−Ｃ1-8アルキル基または−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である基を表し、後者において、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素またはＣ1-8アルキル基を表すか、Ｒ1およびＲ2が隣接する窒素原子と共に一体となって、任意にさらに窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んで５員ないし７員の飽和異項環基を形成し、さらにこの異項環基は任意に少なくとも１個のＣ1-8アルキル基で置換されていてもよいものとし、
Ａは直鎖または分枝のＣ1-8アルキレン基を表す：
ただし、
（ｉ）Ｚがフェニルまたは４位を置換されたフェニルであるとき、ＲはＣ1-4アルキルではなく；
（ii）Ｚがナフチルであるとき、Ｒはエチルではない。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に許容される酸付加塩
0003877762.tif 000010
式中、Ｘは塩素以外のハロゲンを意味し、
Ｚは任意にハロ、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一または異なる基で置換されていてよいフェニル、ベンジルまたはフェニルエチル；Ｃ1-8アルキルフェニル；ナフチル；または任意に１個以上のメチルで置換されていてよいピリジニル基を意味し
ＲはＣ1-8アルキルもしくはフェニル−Ｃ1-8アルキル基または−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である基を表し、後者において、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素またはＣ1-8アルキル基を表すか、Ｒ1およびＲ2が隣接する窒素原子と共に一体となって、任意にさらに窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んで５員ないし７員の飽和異項環基を形成し、さらにこの異項環基は任意に少なくとも１個のＣ1-8アルキル基で置換されていてもよいものとし、
Ａは直鎖または分枝のＣ1-8アルキレン基を表す：
ただし、
（ｉ）ＸがＢｒであり、Ｒがメチルであるとき、Ｚはフェニルではなく；
（ii）Ｒがアルキルであるとき、Ｚはフルオロ−Ｃ3-8アルキルで単置換されたフェニルではない。
【請求項３】
Ｚがピリジニルまたは１個以上のメチルで置換されているピリジニルである請求項１または２に記載されている式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｚが３−ピリジニル基である請求項３に記載されている式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒが−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である基を表し、Ｒ1およびＲ2が隣接する窒素原子と共に一体となってピペリジノ、ピペラジノまたはモルフォリノ基を形成している請求項１ないし４の何れかに記載されている式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ＡがＣ1-5アルキレン基である請求項１ないし５の何れかに記載されている式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
有効成分として式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｘ、ＺおよびＲは請求項１または２に定義されている通りとする。）またはその薬剤学的に許容される酸付加塩の治療上有効な量を、製薬業において通常使用される担体および／または添加剤と共に含んでなる、処置を必要とする哺乳動物の虚血症状を処置するための医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）
0003877762.tif 000011
（式中、Ｘは塩素を意味し、
Ｚは任意にハロ、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一または異なる基で置換されていてよいフェニル、ベンジルまたはフェニルエチル；Ｃ1-8アルキルフェニル；ナフチル；または任意に１個以上のメチルで置換されていてよいピリジニル基を意味し
ＲはＣ1-8アルキルもしくはフェニル−Ｃ1-8アルキル基または−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である基を表し、後者において、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素またはアルキル基を表すか、Ｒ1およびＲ2が隣接する窒素原子と共に一体となって、任意にさらに窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んで５員ないし７員の飽和異項環基を形成し、さらにこの異項環基は任意に少なくとも１個のアルキル基で置換されていてもよいものとし、
Ａは直鎖または分枝のＣ1-6アルキレン基を表す：
ただし、
（ｉ）Ｚがフェニルまたは４位を置換されたフェニルであるとき、ＲはＣ1-4アルキルではなく；
（ii）Ｚがナフチルであるとき、Ｒはエチルではない。）
の化合物およびその薬剤学的に許容される酸付加塩を製造する方法であり、
式（II）
0003877762.tif 000012
（式中、ＺおよびＲは前記の通りとする。）で表される化合物またはその酸付加塩を塩化水素の存在下にジアゾ化剤で処理し、必要であれば、得られた生成物を薬剤学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項９】
式（Ｉ）
0003877762.tif 000013
（式中、Ｘは塩素以外のハロゲンを意味し、
Ｚは任意にハロ、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一または異なる基で置換されていてよいフェニル、ベンジルまたはフェニルエチル；Ｃ1-8アルキルフェニル；ナフチル；または任意に１個以上のメチルで置換されていてよいピリジニル基を意味し
ＲはＣ1-8アルキルもしくはフェニル−Ｃ1-8アルキル基または−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である基を表し、後者において、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素またはアルキル基を表すか、Ｒ1およびＲ2が隣接する窒素原子と共に一体となって、任意にさらに窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んで５員ないし７員の飽和異項環基を形成し、さらにこの異項環基は任意に少なくとも１個のアルキル基で置換されていてもよいものとし、
Ａは直鎖または分枝のＣ1-6アルキレン基を表す：
ただし、
（ｉ）ＸがＢｒであり、Ｒがメチルであるとき、Ｚはフェニルではなく；
（ii）Ｒがアルキルであるとき、Ｚはフルオロ−Ｃ3-8アルキルで単置換されたフェニルではない。）
の化合物およびその薬剤学的に許容される酸付加塩を製造する方法であり、
式（II）
0003877762.tif 000014
（式中、ＺおよびＲは前記の通りとする。）で表される化合物またはその酸付加塩をハロゲン化水素の存在下にジアゾ化剤で処理し、必要であれば、得られた生成物を薬剤学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）
0003877762.tif 000015
（式中、Ｘは塩素を意味し、
Ｚは任意にハロ、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一または異なる基で置換されていてよいフェニル、ベンジルまたはフェニルエチル；Ｃ1-8アルキルフェニル；ナフチル；または任意に１個以上のメチルで置換されていてよいピリジニル基を意味し
ＲはＣ1-8アルキルもしくはフェニル−Ｃ1-8アルキル基または−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である基を表し、後者において、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素またはアルキル基を表すか、Ｒ1およびＲ2が隣接する窒素原子と共に一体となって、任意にさらに窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んで５員ないし７員の飽和異項環基を形成し、さらにこの異項環基は任意に少なくとも１個のアルキル基で置換されていてもよいものとし、
Ａは直鎖または分枝のＣ1-6アルキレン基を表す：
ただし、
（ｉ）Ｚがフェニルまたは４位を置換されたフェニルであるとき、ＲはＣ1-4アルキルではなく；
（ii）Ｚがナフチルであるとき、Ｒはエチルではない。）
の化合物およびその薬剤学的に許容される酸付加塩を製造する方法であり、
式（III）
0003877762.tif 000016
（式中、ＸおよびＺは前記の通りとする。）で表される化合物を酸結合剤の存在下に式（IV）
Ｒ−Ｙ      （IV）
（式中、Ｒは前記の通りとし、Ｙは脱離基を意味する。）で表される化合物と反応させ、必要であれば、得られた生成物を薬剤学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）
0003877762.tif 000017
（式中、Ｘは塩素以外のハロゲンを意味し、
Ｚは任意にハロ、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一または異なる基で置換されていてよいフェニル、ベンジルまたはフェニルエチル；Ｃ1-8アルキルフェニル；ナフチル；または任意に１個以上のメチルで置換されていてよいピリジニル基を意味し
ＲはＣ1-8アルキルもしくはフェニル−Ｃ1-8アルキル基または−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である基を表し、後者において、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素またはアルキル基を表すか、Ｒ1およびＲ2が隣接する窒素原子と共に一体となって、任意にさらに窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んで５員ないし７員の飽和異項環基を形成し、さらにこの異項環基は任意に少なくとも１個のアルキル基で置換されていてもよいものとし、
Ａは直鎖または分枝のＣ1-6アルキレン基を表す：
ただし、
（ｉ）ＸがＢｒであり、Ｒがメチルであるとき、Ｚはフェニルではなく；
（ii）Ｒがアルキルであるとき、Ｚはフルオロ−Ｃ3-8アルキルで単置換されたフェニルではない。）
の化合物およびその薬剤学的に許容される酸付加塩を製造する方法であり、
式（III）
0003877762.tif 000018
（式中、ＸおよびＺは前記の通りとする。）で表される化合物を酸結合剤の存在下に式（IV）
Ｒ−Ｙ      （IV）
（式中、Ｒは前記の通りとし、Ｙは脱離基を意味する。）で表される化合物と反応させ、必要であれば、得られた生成物を薬剤学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）
0003877762.tif 000019
（式中、Ｘは塩素を意味し、
Ｚは任意にハロ、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一または異なる基で置換されていてよいフェニル、ベンジルまたはフェニルエチル；Ｃ1-8アルキルフェニル；ナフチル；または任意に１個以上のメチルで置換されていてよいピリジニル基を意味し
ＲはＣ1-8アルキルもしくはフェニル−Ｃ1-8アルキル基または−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である基を表し、後者において、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素またはアルキル基を表すか、Ｒ1およびＲ2が隣接する窒素原子と共に一体となって、任意にさらに窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んで５員ないし７員の飽和異項環基を形成し、さらにこの異項環基は任意に少なくとも１個のアルキル基で置換されていてもよいものとし、
Ａは直鎖または分枝のＣ1-6アルキレン基を表す：
ただし、
（ｉ）Ｚがフェニルまたは４位を置換されたフェニルであるとき、ＲはＣ1-4アルキルではなく；
（ii）Ｚがナフチルであるとき、Ｒはエチルではない。）
の化合物およびその薬剤学的に許容される酸付加塩を製造する方法であり、
式（Ｖ）
0003877762.tif 000020
または式（VI）
Ｚ−ＣＨ＝ＮＯＲ      （VI）
（式中、ＺおよびＲは前記の通りとする。）で表される化合物をハロゲン化剤で処理し、必要であれば、得られた生成物を薬剤学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）
0003877762.tif 000021
（式中、Ｘは塩素以外のハロゲンを意味し、
Ｚは任意にハロ、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一または異なる基で置換されていてよいフェニル、ベンジルまたはフェニルエチル；Ｃ1-8アルキルフェニル；ナフチル；または任意に１個以上のメチルで置換されていてよいピリジニル基を意味し
ＲはＣ1-8アルキルもしくはフェニル−Ｃ1-8アルキル基または−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である基を表し、後者において、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素またはアルキル基を表すか、Ｒ1およびＲ2が隣接する窒素原子と共に一体となって、任意にさらに窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んで５員ないし７員の飽和異項環基を形成し、さらにこの異項環基は任意に少なくとも１個のアルキル基で置換されていてもよいものとし、
Ａは直鎖または分枝のＣ1-6アルキレン基を表す：
ただし、
（ｉ）ＸがＢｒであり、Ｒがメチルであるとき、Ｚはフェニルではなく；
（ii）Ｒがアルキルであるとき、Ｚはフルオロ−Ｃ3-8アルキルで単置換されたフェニルではない。）
の化合物およびその薬剤学的に許容される酸付加塩を製造する方法であり、
式（Ｖ）
0003877762.tif 000022
または式（VI）
Ｚ−ＣＨ＝ＮＯＲ      （VI）
（式中、ＺおよびＲは前記の通りとする。）で表される化合物をハロゲン化剤で処理し、必要であれば、得られた生成物を薬剤学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）
0003877762.tif 000023
（式中、Ｘは塩素を意味し、
Ｚは任意にハロ、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一または異なる基で置換されていてよいフェニル、ベンジルまたはフェニルエチル；Ｃ1-8アルキルフェニル；ナフチル；または任意に１個以上のメチルで置換されていてよいピリジニル基を意味し
ＲはＣ1-8アルキルもしくはフェニル−Ｃ1-8アルキル基または−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である基を表し、後者において、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素またはアルキル基を表すか、Ｒ1およびＲ2が隣接する窒素原子と共に一体となって、任意にさらに窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んで５員ないし７員の飽和異項環基を形成し、さらにこの異項環基は任意に少なくとも１個のアルキル基で置換されていてもよいものとし、
Ａは直鎖または分枝のＣ1-6アルキレン基を表す：
ただし、
（ｉ）Ｚがフェニルまたは４位を置換されたフェニルであるとき、ＲはＣ1-4アルキルではなく；
（ii）Ｚがナフチルであるとき、Ｒはエチルではない。）
の化合物およびその薬剤学的に許容される酸付加塩を製造する方法であり、
式（VII）
0003877762.tif 000024
（式中、Ｚ、ＸおよびＡは前記の通りであり、Ｙは脱離基を意味する。）で表される化合物を
式ＨＮ（Ｒ1）Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は前記の通りとする。）で表されるアミンと反応させて式（Ｉ）においてＲが−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である化合物を得て、必要であれば、得られた生成物を薬剤学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）
0003877762.tif 000025
（式中、Ｘは塩素以外のハロゲンを意味し、
Ｚは任意にハロ、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一または異なる基で置換されていてよいフェニル、ベンジルまたはフェニルエチル；Ｃ1-8アルキルフェニル；ナフチル；または任意に１個以上のメチルで置換されていてよいピリジニル基を意味し
ＲはＣ1-8アルキルもしくはフェニル−Ｃ1-8アルキル基または−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である基を表し、後者において、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素またはアルキル基を表すか、Ｒ1およびＲ2が隣接する窒素原子と共に一体となって、任意にさらに窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んで５員ないし７員の飽和異項環基を形成し、さらにこの異項環基は任意に少なくとも１個のアルキル基で置換されていてもよいものとし、
Ａは直鎖または分枝のＣ1-6アルキレン基を表す：
ただし、
（ｉ）ＸがＢｒであり、Ｒがメチルであるとき、Ｚはフェニルではなく；
（ii）Ｒがアルキルであるとき、Ｚはフルオロ−Ｃ3-8アルキルで単置換されたフェニルではない。）
の化合物およびその薬剤学的に許容される酸付加塩を製造する方法であり、
式（VII）
0003877762.tif 000026
（式中、Ｚ、ＸおよびＡは前記の通りであり、Ｙは脱離基を意味する。）で表される化合物を
式ＨＮ（Ｒ1）Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は前記の通りとする。）で表されるアミンと反応させて式（Ｉ）においてＲが−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2である化合物を得て、必要であれば、得られた生成物を薬剤学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１６】
式（II）
0003877762.tif 000027
で表され、
Ｎ−（３−ピペリジノ−１−プロポキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン、
Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミジン、
Ｎ−（３−モルフォリノプロポキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン、
Ｎ−（２−ピペリジノエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン、
Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−３'−（トリフルオロメチル）ベンザミジン、
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−プロポキシ］−３−ピリジンカルボキサミジン、
Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ピペリジノプロポキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン
からなる群から選ばれた化合物およびそれらの酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
発明の説明
本発明は、下記の式（Ｉ）の新規で生物学的に活性なヒドロキシム酸誘導体、その薬剤学的に許容されうる酸付加塩およびそれらを含む医薬組成物に関する。
0003877762.tif 000002
式中、
Ｘはハロゲン、
Ｚは芳香族基、ピリジニル基など、
Ｒはアルキルまたはフェニルアルキル基あるいは−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2で表される基であり、後者において、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素またはアルキル基を表すか、Ｒ1およびＲ2が隣接する窒素原子と共に、任意に他の窒素、酸素または硫黄原子を含んで五ないし七員の飽和異項環基を形成してもよく、該異項環基は任意に少なくとも１個のアルキル基によって置換されていてもよく、
Ａは直鎖または分枝のアルキレン基
である。
さらに、本発明は上記化合物の製造法およびヒトを含む哺乳動物の虚血症状または虚血性疾患の治療法に関する。
ハロゲンであるときのＸはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｘとして塩素を含む化合物が好ましい。
芳香族基であるときのＺは、好ましくはフェニル、フェニルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキルまたはナフチル基である。上記の置換されたフェニル基は、適宜ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基である1ないし３個の同一または相異なる置換基によって置換されていてもよい。
上記の“Ｚはピリジニル基など”との記載は、ピリジニル基またはその同族体、たとえばピコリルもしくはリチジル基を意味する。特に、ピリジニル基が好ましいが、３−ピリジニル基が非常に優れていることが分かっている。
上記ならびに以下の記載において、Ｒ，Ｒ1およびＲ2としてのアルキルまたはアルコキシ基あるいは置換基としてのアルキルまたはアルコキシ基は、特に断らない限り、好ましくは１ないし８個、適切には１ないし６個、さらに好ましくは１ないし４個の炭素原子を含む。メチル、エチルまたはｎ−プロピル基が最も好ましい
従って、フェニルアルキル基は多くの場合ベンジルまたはフェネチル基であり、モノ−またはジ−アルキルアミノ基は、好ましくはモノＣ1-4アルキルまたはジＣ1-4アルキル基である。
ハロアルキル基は１個またはそれ以上の上記ハロゲンを有してもよく、それはまたパーフルオロアルキル基であってもよい。好ましいのは、たとえば、クロロメチル、２−クロロエチルまたはトリフルオロメチル基である。
Ｒ1、Ｒ2および隣接する窒素原子によって形成される異項環基は、好ましくはピペリジノ、ピペラジノまたはモルフォリノ基である。これらの基は、上述の通り、任意に少なくとも１個の上記定義のアルキル基によって置換されていてもよい。従って、これらの基は、たとえば、４−メチルピペラジニルあるいは２，２−ジメチルピペリジニル基であってもよい。
アルキレン基Ａは直鎖または分枝であって、適切には１ないし８個、好ましくは１ないし５個の炭素原子を含む。１，２−エチレン、１，３−プロピレンおよび１，４−ブチレン基が特に優れている。
式（Ｉ）の化合物は全て新規である。それらの製造のための原料物質の一部は知られているが、他は新規である。新規である原料物質の製造方法は、対応する実施例に記載されている。
式（Ｉ）の化合物と構造的に類似の殺虫性化合物が日本特許出願公開60−0008253号に、また式（Ｉ）の化合物と構造的に類似のβ遮断作用物質が欧州特許明細書0,147,210号に、それぞれ開示されている。
後者の文献に記載されている化合物は、式（Ｉ）の化合物において記号Ａで表されている非置換の直鎖または分枝のアルキレン基の代りに、末端基−NR1R2と分子の残りの部分との間に−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−（２−ヒドロキシプロピレン）が存在する点で式（Ｉ）の化合物と構造的に異なる。欧州特許明細書0,147,210号に記載されている化合物は、糖尿病に特異的なβ−アンタゴニストであって、特に糖尿病性血管障害の治療に使用され得る。
T.M.Beltraoらは、“Ｏ−メチルベザミドオキシム類の合成的および分光光学的研究”と題する論文［An.Acad.Bras.Cienc.1978,(50)2,159−64］の中で、式
ｐ−Ｒ1−Ｃ6Ｈ4−Ｃ（ＮＨ2）−ＮＯＲ（Ｒ＝Ｍe，Ｒ1＝Ｈ,Ｍe,Ｃl,Ｂr,ＮＯ2）
のＯ−メチルベザミドオキシム類を記述している。書かれている合成ルートは古くから知られているもので、置換ベンゾニトリルにヒドロキシルアミンを加え、次いでジメチル硫酸でＯ−メチル化している。この化合物の溶液中における互変異性を赤外線スペクトルで検討する一方で、Ｏ−メチルベザミドオキシム類の一部がトリパノゾーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）に活性を示したと述べている。
式（Ｉ）の化合物に構造的に最も近い先行文献の類似化合物は、古典的なβ−アドレナリン作動性受容体拮抗剤であって、さらに特異的にはβ遮断薬であるアリールオキシプロパノールアミン誘導体である。これらの化合物は、常に末端基−ＮＲ1Ｒ2と分子とを繋いでいるアルキレン基上に二級ヒドロキシル基を持っており、構造活性相関研究の結果、この構造がこれらの化合物の生物活性に必須であることが以前に証明されている（たとえば、Comprehensive Medicinal Chemistry（ed.C.Hansch），Vol.3.“Membranes and Receptors”（ed.J.C.Emmett）,Pergamon Press,1990,pp.199，200，206参照）。このヒドロキシル基の存在はこれらの化合物の構造にキラリティーを持ち込むことになることが注意されるべきである。
しかしながら、医薬用途の化合物は、製造や生物学的研究を容易にするために可能な限り単純な構造を持っていることが望ましい。近年、新薬審査当局によって立体異性体およびその混合物について面倒で高価な研究が益々多く要求されるようになっており、これを避けるために研究者は特にキラリティーのない分子を求めるようになった。しかしながら、上記のβ遮断薬と欧州特許明細書0,147,210号に記載された化合物との間の化学構造および生物活性両面での類似性から、後者の誘導体からヒドロキシル基を除去すると生物活性も失われるに違いないと予期される。
驚くべきことに、われわれはヒドロキシル官能をもたないアミノアルキル部分を有するヒドロキシイミン酸誘導体である式（Ｉ）の化合物が治療上価値ある生物活性を有しており、それゆえに医薬品の有効成分として有用であることを見出した。この認識をもとに、本発明は、相互に近似している光学的に活性な化合物に伴いがちな困難を回避して製造され、生物的評価をされ得る、生物学的に活性な化学物質を提供する。
式（Ｉ）の化合物はいくつかの既知の製造法で製造され得るが、以下にその一部を、請求の範囲を限定しようとする意図なしに、記載する。
ａ）式
0003877762.tif 000003
（式中、ＺおよびＲは前記式（Ｉ）の定義の通り。）で表される化合物もしくはその酸付加塩を、ハロゲン化水素の存在下に、それ自体既知のジアゾ化剤で処理する。
亜硝酸アルカリ金属（たとえば、亜硝酸ナトリウムまたはカリウム）あるいは亜硝酸アルキル（たとえば、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ｔ−ブチル）は、ハロゲン化水素（たとえば、塩酸、臭化水素など）の存在下において有用なジアゾ化剤である。この反応を−５℃ないし１５℃の温度で実施した後、混合物を、一過性に生成したジアゾニウム塩が分解するまで、好ましくは１０ないし６０分間撹拌する。
ｂ）式
0003877762.tif 000004
（式中、ＸおよびＺは前記式（Ｉ）の定義の通り。）の化合物を、式
Ｒ−Ｙ      （IV）
（式中、Ｒは上記の定義の通り、Ｙは脱離基を表す。）の化合物と反応させる。この反応は、酸結合剤の存在下に室温で行われる。
ｃ）式
0003877762.tif 000005
または式
Ｚ−ＣＨ＝ＮＯＲ      （VI）
（それぞれの式でＺおよびＲは上記定義の通り。）の化合物を、適当なハロゲン化剤で処理する。
式（Ｖ）の化合物のハロゲン化には、たとえば塩化チオニル、五ハロゲン化リン、オキシハロゲン化リン、フォスゲン、四塩化炭素／トリフェニルフォスフィン、フッ化水素／ピリジン、ジエチルアミノ−サルファ−トリフルオライドなどが使用される。この反応は加温下、適切には反応混合物の沸点で実施される。
式（VI）の化合物のハロゲン化には、単体ハロゲン（たとえば、塩素または臭素）、次亜ハロゲン酸化合物（たとえば、次亜ハロゲン酸ナトリウムまたは次亜ハロゲン酸ｔ−ブチル）あるいはＮ−クロロサクシンイミドもしくはＮ−ブロモサクシンイミドなどが使用される。この反応は、たとえばクロロフォルムやベンゼンのような有機溶媒の存在下に、適切には室温で実施される。
ｄ）また、もしＲとして−Ａ−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2を含むような、式（Ｉ）で表される化合物の一部を製造しようとするときは、式ＨＮ（Ｒ1）Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）での定義の通り）のアミンを、式
0003877762.tif 000006
式中、Ｚ、Ｘ、ＹおよびＡは上記の定義の通り。）の化合物と反応させる。この反応は有機溶媒中で遂行される。
上記のａ）、ｂ）、ｃ）あるいはｄ）の何れかの方法で製造された式（Ｉ）の化合物は、必要であれば、それ自体既知の方法によって、薬剤学的に許容されうる酸付加塩に変換され得る。
こうして製造された化合物を検討したところ、これらが抗虚血効果を有していることが見出された。
再環流誘発性不整脈［心室性頻脈（ＶＴ）および心室細動（ＶＦ）］を麻酔ラットで検討した。左側下降冠動脈を５分間圧迫し、その後１０分間再環流を行うことにより心筋虚血を誘導した。継続的に心電図を監視し、被験化合物の影響下におけるＶＴおよびＶＦの平均持続時間の変化および生存率を再環流開始後最初の３分間にわたって調べた。被験化合物は、左側下降冠動脈の圧迫５分前に、１mg／kgの用量で静脈内（i.v.）に投与した。実験動物の生存率は、たとえば実施例２および７の化合物を用いた場合、１００％であった。
本化合物の血管拡張作用は、ウサギから切り取った胸部大動脈を用いて、生体外で試験した［Am.J.Physiol.257，1327-1333(1989)］。結果は、表１にまとめられている。
0003877762.tif 000007
さらに、糖尿病性血管障害との合併症の治療における本発明化合物の効果を検討した。ラットを用いて、ＳＴＺ−誘導糖尿病における刺激伝達率の変化を生体系において、下記の方法で調べた。
Ｅ.Ｆ.Ｓtenleyの方法により、混合型の神経として座骨神経および脛骨神経を使用し、運動刺激および感覚刺激の伝達率（それぞれＭＣＲおよびＳＣＲ）を調べた［Experimental Neurology 71，497-506(1981)、ただし、P.De Koning and W.H.Gispen:Peptides ８，415-412(1987)により修正。］。電気生理学的測定は、麻酔したオスのＣr：Ｗistarラットに２０mg／kgを経口的（p.o.）に１か月投与した後に行った。座骨神経および脛骨神経を、それぞれ下端の神経の近くを針状電極で突き刺して刺激し、足蹠筋の筋電図（ＥＭＧ）の応答を記録した。５回のＥＭＧ値を平均し、結果をコンピューターに保存した。運動刺激と感覚刺激の潜伏期間を測定した。刺激伝達率は、潜伏期間の差に対する二つの刺激点の距離の比率から計算した。
糖尿病動物における刺激伝達率の低下は、被験化合物によって下記の百分率で回復した。
0003877762.tif 000008
本発明の化合物は、成人に対して、１日当たり、たとえば１−１０mg／kg体重の用量で、経口的または非経口的に投与され得る。
経口用組成物を製造するためには、たとえば乳糖やでんぷんが賦形剤として使用される。ゼラチン、（カルボキシメチル）セルローズ・ナトリウム、メチルセルローズ、ポリビニールピロリドンあるいはスターチガムが結合剤あるいは造粒剤として用いられる。ポテトスターチや微結晶セルローズは主として崩壊剤として使用されるが、ウルトラアミロペクチン、ホルムアルデヒド−カゼインなども適している。有用な固着防止剤および滑沢剤はタルク、コロイド性珪酸、ステアリン、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウムなどである。
錠剤は、たとえば湿式造粒の後に打錠することによって製造される。有効成分を賦形剤および必要なら崩壊剤の一部と混合し、結合剤の水溶液、アルコール溶液もしくは水性アルコール溶液を加え、適当な装置で造粒し、顆粒を乾燥する。次いで、この乾燥した顆粒に、残りの崩壊剤、滑沢剤、固着防止剤などを加え、この混合物を錠剤に打錠する。必要なら、投薬を容易にするために、錠剤に割線を設けてもよい。錠剤はまた、有効成分と適当な補助剤とを混合し、打錠することによって、直接的に製造することもできる。必要なら、通常、製剤に用いられる添加剤、すなわち安定剤、風味料および色素、たとえば砂糖、セルローズ誘導体［メチル−またはエチルセルローズ、（カルボキシメチル）セルローズ・ナトリウムなど］、ポリビニールピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食用色素、食用色素ラッカー、芳香剤、酸化鉄色素などを用いて糖衣錠としてもよい。
カプセル剤を製造するには、有効成分と補助剤からなる混合物をカプセルに充填する。
非経口投与のためには、本発明の組成物は注射用の液剤に製剤される。このような液剤を製造するためには、有効成分を、必要なら可溶化剤、たとえばポリオキシエチオレン・ソルビタンのモノラウレイト、モノオレエイトもしくはモノステアレイト（それぞれ、トゥイーン２０、トゥイーン６０もしくはトゥイーン８０）の存在下に、蒸留水および／または種々の有機溶媒、たとえばグリコール・エーテル類に溶解する。さらに、注射用液剤には、種々の補助剤、すなわちベンジルアルコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、ベンザルコニウム・クロリド、ほう酸フェニル水銀などの保存剤、アスコルビン酸、トコフェロール、ピロ硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、さらに必要に応じてエチレンジアミン四酢酸のような微量金属を結合させるための錯体形成物質、さらにはまたｐＨ調節剤や緩衝液、必要あれば、リドカインのような局所麻酔剤を加えてもよい。本発明の組成物を含む注射用液剤はアンプルに充填する前に、濾過し、充填後殺菌する。
本発明はまた、虚血性の症状または疾患を治療する方法に関する。この方法は、患者に対して、治療上有効な量の式（Ｉ）の活性化合物またはその薬剤学的に許容されうる酸付加塩を投与することからなる。
本発明はまた、式（II）の新規中間体に関し、その好ましいものとしては、下記の化合物がある。
Ｎ−（３−ピペリジノ−１−プロポキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン、
Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミジン、
Ｎ−（３−モルフォリノプロポキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン、
Ｎ−（２−ピペリジノエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン、
Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）−プロポキシ］−３'−（トリフルオロメチル）ベンザミジン、
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−プロポキシ］−３−ピリジンカルボキサミジン、
Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ピペリジノプロポキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン
およびこれらの化合物の酸付加塩。
本発明は以下の実施例によりさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１
Ｎ−ベンジルオキシ−３−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド・塩酸塩の製造
Ａ）濃塩酸２７．４mlと水７３mlの混合物にＮ−ベンジルオキシ−３−ピリジンカルボキサミジン・塩酸塩６．３８ｇ（２６．７ミリモル）を加えた溶液を５℃に冷却し、水１３mlに溶解した亜硝酸ナトリウム２．２９ｇ（３３．２ミリモル）を滴下する。この混合物を同温でさらに３０分間撹拌する。クロロフォルム５０mlをこの混合物に層積し、固体の炭酸ナトリウムを加えてｐＨ８−９までアルカリ性にする。クロロフォルム層を分離した後、水層をクロロフォルム５０mlづつで２回抽出し、合併したクロロフォルム溶液を飽和食塩水１０mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られた残渣（５．４９ｇ、７９％）をイソプロパノール５５mlに溶解し、２．１モル塩化水素／イソプロパノール溶液１０mlを加えて、生成物の塩酸塩を３．８８ｇ（５１％）の量で得る。m.p.１４６−１５１．５℃（メタノール／エーテルより再結晶）
1H-NMR(DMSO):9.1-8.8(broad,1H,NH+),9.07(d,1H),8.90(dd,1H),8.56(m,1H),7.9(dd,1H pyridine 2-6-4-5),7.5-7.3(m,5H Ph),5.38(s,2H CH2)ppm.
13C-NMR(DMSO):146.4,142.3,139.2,129.8,125.8(pyridine 2-6-4-3-5),133.0[C(Cl)=NO],135.9,128.5,128.3,128.2(Ph),77.3(CH2)ppm.
元素分析  C13H11NOCl.HCl:
計算値：C55.1;H4.3;N9.9;Cl25.0%;
実験値：C55.0;H4.2;N10.1;Cl25.2%;
Ｂ）Ｎ−（ベンジルオキシ）ニコチンアミド（バイルスタイン22／V、120頁）２．３８ｇ（１０ミリモル）を塩化チオニル２０ml中で２時間還流下に沸騰させる。過剰の塩化チオニルを留去させ、残渣をイソプロパノールから結晶化させて、所望の生成物１．７５ｇ（６２％）を得る。本品の物性は方法Ａで製造した製品のものと一致する。
実施例２
Ｎ−（３−ピペリジノ−１−プロポキシ）−３−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド・二塩酸塩の製造
Ａ）蒸留水１０mlと濃塩酸４．３６mlの混合物を０℃に冷却し、Ｎ−（３−ピペリジノ−１−プロポキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン２g（７．６２ミリモル）を撹拌しながら加える。この黄色の溶液に、亜硝酸ナトリウム２．７g（３．８１ミリモル）を水１０mlに溶かして、−５℃で３０分間かけて滴下する。緑色の溶液を−５℃で１．５時間攪拌した後、冷却しながら１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、溶液のｐＨを１０に調節し、クロロフォルム４０mlで３回抽出する。有機層を水２０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をカラムクロマト（Merck Kieselgel ６０，溶出溶媒クロロフォルム／メタノール１：１）で精製して、標記化合物に対応する塩基１．７g（７９．２％）を得る。
標記の塩酸塩は、得られた塩基にエタノール性塩化水素を加えて製造する。m.p.１６５−１６７℃
IR(KBr)γcm-1:3015,2945,2617,2515,2088,1982,1600,1570,1437,1402,1200,1060,988,912,808.
1H-NMR(DMSO-d6):9.0(dd,1H,Ar-H),8.8(dd,1H,Ar-H),8.3(dd,1H,Ar-H),7.7(ddd,1H,Ar-H),4.41(t,2H,-OCH2),3.41-1.37(m,12H),1.8(quinter,2H,-OCH2CH2CH)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6):148.5(d,Ar),144.7(d,Ar),136.4(d,Ar),133.5(s,C-Cl),128.6(s,Ar),124.2(d,Ar),72.5(t,OCH2),52.4(t,CH2-N),51.4(t,N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2),22.6(t-O-CH2-CH2-CH2),21.6(t,N-CH2-CH2-CH2-CH2),20.8(t,N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2)ppm.
上記の原料物質は次のようにして製造できる。
水酸化カリウム２．８６g（５１．０６ミリモル）を無水エタノール２０mlに溶かし、撹拌しながら、３−ピリジンカルボキサミド・オキシム６．４５g（４７．０ミリモル）を少しずつ加える。溶解したら、１−（３−クロロプロピル）ピペリジン７．７g（４７．６６ミリモル）をエタノール５mlに溶かして滴下する。９時間反応させた後、析出した塩化カリウムを濾去し、エタノール溶液を活性炭で処理し、蒸発させる。蒸発後の残渣をクロロフォルム100mlで溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００mlずつで３回、次いで水50mlで洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。油状の残渣は冷却すると結晶性となる。結晶を約２０mlのエーテルで処理し、濾過し、乾燥すると、ベージュ色の生成物４．８g（３８．９％）を得る。
IR KBrγcm-1:3422,3107,2937,2870,28I9,1640,1479,1391,1309,1194,1123,1059,1042,982,916.
1H-NMR(DMSO-d6):8.85(dd,1H,J1=1,8Hz,J2=0.8Hz,Ar(2)H),8.58(dd,1H,Ar(6)H),8.01(dt,1H,Ar(4)H),7.40(ddd,1H,Ar(5)H),6.16(broad,2H,NH2),4.00(t,2H,J=6.6Hz,OCH2),2.43(m,2H,overlapped,OCH2CH2N),2.33(m,4H,-N-CH2CH2CH2CH2CH2),1.77(quintet,2H,OCH2CH2CH2),1.48(m,4H,-N-CH2CH2CH2CH2),1.40(m,2H,-N-CH2CH2CH2CH2CH2)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6):149.9(d,Ar),149.0(s,C-NH2),146.6(d,Ar),133.1(d,Ar),128.3(s,Ar),123.1(d,Ar),49.9(t,OCH2),55.3(t,OCH2CH2CH2),53.9(t,OCH2CH2CH2-N-CH2),26.1(t,OCH2CH2),25.4(t,-N-CH2-CH2CH2CH2CH2),24.0(t,-N-CH2CH2CH2CH2)ppm.
Ｂ）ニコチン酸アミドオキシム（バイルスタインＥIII／IV22，439頁）５．４９g（０．０４モル）を、水酸化カリウム２．２４g（０．０４モル）をエタノール３０mlに溶かした溶液に、撹拌しながら加え、完全に溶けたら１−クロロ−３−ブロモプロパン３．９３ml（６．３g，０．０４モル）を１５分間かけて滴下する。反応混合物を還流させながら６時間沸騰させ、冷後析出した無機塩を濾去し、溶液を減圧蒸発させる。残渣をクロロフォルム１００mlに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０ml、次いで水５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。
油状の残渣を、−５℃で蒸留水８０mlと３７％塩酸２３mlの混液に溶解し、これに亜硝酸ナトリウム１３．７９g（０．２モル）を水６０mlに溶かした溶液を、同温度を保ちながら滴下し、反応液をさらに２時間−５℃で攪拌する。次いで、クロロフォルム１５０mlと水酸化ナトリウム溶液２００mlを加えて、抽出する。有機相を水５０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られた式（VII）の化合物［式中、Ｚ＝３−ピリジニル、Ｙ＝Ｘ＝Ｃｌ，Ａ＝［ＣＨ2）3］をベンゼン１０0mlに溶かし、−１０℃に冷却し、撹拌しながらピペリジン７．９１ml（６．８１ｇ，０．０８モル）を滴下する。混合物を還流下に８時間沸騰させ、冷却後、析出したピペリジン塩酸塩を濾去し、ベンゼンで十分洗浄する。濾液を３Ｎ塩酸２００mlずつで２回抽出する。合併した水相を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ１０までアルカリ性とし、クロロフォルム１５０mlずつで２回抽出する。合併したクロロフォルム相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。
褐色油状の残渣をカラムクロマト（Merck Kieselgel ６０，溶出溶媒クロロフォルム／メタノール１：１）で精製し、塩基４．８１g（４２．７％）を得る。これは、実施例３Ａ）に記載したようにして二塩酸塩に変換される。
実施例３
Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド・塩酸塩の製造
Ａ）Ｎ−メトキシ−３−ピリジンカルキサミジン・塩酸塩２．５ｇ（１３．３ミリモル）を、濃塩酸３．７mlと水３６mlの混液に溶かして５℃に冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム１．１４ｇ（１６．４ミリモル）を水６．５mlに溶かした溶液を滴下し、同温度でさらに３０分撹拌する。この混合物にクロロフォルム３０mlを層積し、固体の炭酸ナトリウムを加えてｐＨ値を８−９に調整し、クロロフォルム相を分離し、水層をクロロフォルム３０mlで抽出し、合併したクロロフォルム溶液を飽和食塩水１０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。
得られた残渣の重量は１．９gで、イソプロパノール１０mlに溶かし、２．１モル塩化水素／イソプロパノール溶液５．２mlを加えて標記塩酸塩１．０６g（３６%）を得る。m.p.１３６−１３９℃
1H-NMR(DMSO):11.5(broad,1H,NH+),9.06(d,1H),8.91(dd,1H),8.59(m,1H),7.93(dd,1H pyridine 2-6-4-5),4.1(s,3H,CH3)ppm.
13C-NMR(DMSO):145.7,142.1,139,7,129.8,126.0(pyridine 2-6-4-3-5),132.2[C(Cl)=NO],63.5(CH3)ppm.
上記の原料物質は次のようにして製造できる。
３−ピリジンカルボキサミドオキシム６．８５g（０．０５ミリモル）、水酸化カリウム３．３７g（０．０６モル）、ヨウ化メチル３．１５ml（７．１８ｇ，０．０５１モル）およびエタノール１００mlの混合物を室温で３時間攪拌する。蒸発後、残渣を水１００mlに溶かし、酢酸エチル１００mlずつで３回抽出し、合併した有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００ml、飽和食塩水５０mlずつで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。
こうして得られた残渣（３．５g）をエーテル５０mlに溶かし、活性炭で処理し、蒸発させて固体の生成物３．１４g（４２%）を得る。m.p.４９−５６℃
この粗生成物をイソプロパノール３０mlに溶かし２．１モル塩化水素／イソプロパノール溶液９．８mlを加えて塩酸塩とする。これを結晶化して目的とする塩酸塩３．３８g（３６％）を得る。m.p.１５８−１６４℃（メタノール／エーテルから再結晶）
Ｂ）０−メチルニコチンアルドキシム２．７２g（２０ミリモル）をクロロフォルム３０mlに溶かし、ガス状塩素をゆっくりとした流速で３０分間導入する。混合物を蒸発乾固させ、残渣をイソプロパノールから再結晶して塩酸塩２．４g（５８%）を得る。その物性は方法Ａ）で得られたものと一致する。
実施例４
Ｏ−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−ピリジンヒドロキシモイルクロリド・塩酸塩の製造
Ｎ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン９．５g（３７．９ミリモル）を、０℃に冷やした蒸留水６５mlと濃塩酸２１．７mlの混液に、撹拌しながら加える。黄色の溶液に、亜硝酸ナトリウム１３．０８g（１８９．５ミリモル）を蒸留水５４mlに溶かした溶液を、−５℃で５０分間かけて滴下し、−５℃で２時間撹拌する。次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて溶液のｐＨを１１に調節し、クロロフォルム７０mlずつで３回抽出する。有機相を水３０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をカラムクロマト（Merck Kieselgel ６０，溶出溶媒クロロフォルム／メタノール１：１）で精製する。塩基５．１７g（５０．６％）が得られ、メタノール性塩化水素を用いて標記の塩酸塩に変換される。m.p.１５２−１５３℃
IR(KBr)γcm-1:3044,2937,2752,2533,2658,2492,1587,1477,1416,1055,1022,976,f397,816,704.
1H-NMR(DMSO-d6):11.1(broad,1H),9.0(dd,1H,Ar-H),8.7(dd,1H,Ar-H J1=5.3Hz,J2=1.5Hz),8.18(dt,1H,Ar-H,J=8.7Hz,J2=J3=1.5Hz),7.53(dd,1H,Ar-H),4.45(t,2H,J=6.2Hz,OCH2),3.1(m,2H,CH2CH2-N),3.1(m,2H,CH2CH3),2.2(m,2H,OCH2-CH2),1.23(t,3H,J=7.2Hz,CH3)ppm.
13C-NM(DMSO-d6):151.4(d,Ar),147.1(d,Ar),134.6(s,C-Cl),134.4(d,Ar),127.2(s,Ar),123.6(d,Ar),72.2(t,OCH2),46.7(t,CH2N),45.8(t,N-CH2-CH3),22.5(t,CH2-CH2-CH2),8.1(q,CH3)ppm.
実施例５
Ｏ−（３−モルフォリノプロピル）−３−ピリジンヒドロキシモイルクロリド・二塩酸塩の製造
Ｎ−（３−モルフォリノプロポキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン２．５g（９．４５ミリモル）を、蒸留水１５mlと濃塩酸５．４１mlの混液に、０℃で撹拌しながら加える。この黄色の溶液に、亜硝酸ナトリウム３．２６g（４７．２５ミリモル）を水１５mlに溶かして、−５℃で３０分間かけて滴下する。反応混液を−５℃で２時間撹拌する。次いで、この溶液のｐＨを、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて１１に調節し、クロロフォルム５mlずつで３回抽出する。有機相を水３０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。この蒸発残渣にエーテル性塩化水素を加えてｐＨ２とすると、標記の二塩酸塩２．４２ｇ（７１．８％）が得られる。m.p.１９６−２００℃
IR(KBr)γcm-1:3017,2483,2095,1630,1574,1551,1480,1350,1281,1111,1083,980,808,714,675.
1H-NMR(DMSO-d6):11.4(broad,1H),11.15(broad,1H),9.12(d,1H,J=1.5Hz),8.92(dd,1H,J1=5.3Hz,J2=5.3Hz)8.60(dt,1H,J=8.7Hz,J2=J3=1,5Hz).7.91(dd.1H,J1=8.7Hz,J2=5.3Hz),4.44(t,2H,OCH2),3.9(m,4H,N-CH2-CH2-0),3.44(d,2H,J=12.2Hz,N-CH2-CH2-0,equ),3.3-3.0(m,2H,N-CH2-CH2-0,ax.),3.3-3.0(m,2H,CH2-CH2-N),2.3(m,2H,CH2-CH2-CH2)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6):146.6(d,Ar),143.0(d,Ar),139.3(d,Ar),133.3(C-Cl),129.7(s,Ar),125.7(d,Ar),72.8(t,OCH2),62.9(t,N-CH2-CH2-0),52.6(t,CH2-CH2-N),50.7(t,N-CH2-CH2-0),22.6(t,0-CH2-CH2-CH2-N)ppm.
元素分析  C13H18N302．2HCl:
計算値：C43.8;H5.65;N11.78%;
実験値：C44.4;H5.7;N11.9%.
上記の原料物質は次のようにして製造され得る。
水酸化カリウム５．７２g（０．１０２モル）をエタノール４０mlに溶かし、撹拌しながら３−ピリジンアルドキシム１２．８９g（０．０９４モル）を加える。溶解したら、１−（３−クロロプロピル）モルフォリン１５．６g（０．０９５３モル）をエタノール１０mlに溶かした溶液を滴下し、反応液を還流させながら９時間沸騰させる。析出した塩化カリウムを濾去し、濾液を活性炭で処理して、蒸発させる。残渣をクロロフォルム200mlに溶解し、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００mlずつで３回洗浄し、さらに水１００mlずつで３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をカラムクロマト（Merck Kieselgel ６０，溶出溶媒クロロフォルム／メタノール５：１）で精製し、エーテルから結晶化させて精製塩基３．６ｇ（１４．４９％）を得る。m.p.６１−６３℃
1H-NMR(DMSO-d6):8.85(d,1H,J=1.5Hz,Ar),8.62(dd,1H,J1=5.3Hz,J2=1.5Hz,Ar),7.94(dt.1H,J=8.7Hz,J2=J3=1.5Hz,Ar),7.31(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=5.3Hz,Ar),4.96(broad s,2H,NH2),4.16(t,2H,J=6.5Hz,=N-O-CH2),3.70(t,4H,N-CH2-CH2-O),2.48(t,2H,J=6.5Hz,overlapped,N-O-CH2-CH2-CH2-N),2.47(m,4H,-N-CH2-CH2-O),1.92(m,2H,O-CH2-CH2-CH2-N)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6):150.7(d,Ar),149.35(s,C-NH2),147.0(d,Ar),133.4(d,Ar),128.5(s,Ar),123.3(d,Ar),72.0(t,=N-O-CH2),66.9)t,N-CH2-CH2-O),55.8(t,-O-CH2-CH2-N),53.7(t,N-CH2-CH2-O),26.3(t,N-O-CH2-CH2)ppm.
実施例６
Ｏ−（２−ピペリジノエチル）−３−ピリジンヒドロキシモイルクロリド・塩酸塩の製造
Ｎ−（２−ピペリジノエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン２．６ｇ（１０．４７ミリモル）を、蒸留水１７mlと濃塩酸６mlの混液に、０℃で撹拌しながら加える。次いで、亜硝酸ナトリウム３．６２g（５２．４５ミリモル）を蒸留水１５mlに溶かした溶液を、−５℃で３０分間かけて滴下する。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ値を１１に調節し、この混合物をクロロフォルム５０mlずつで３回抽出する。有機相を水３０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。蒸発残渣は１．３８g（４９．２３％）の重量があり、メタノール性塩化水素を加えることにより標記の塩酸塩に変換される。m.p.１４９−１５０℃（エーテルから結晶化）
IR(KBr)γcm-1:3433,2945,2633,2540,1587,1450,1414,1271,1059,1038,1007,954,920,822,706.
1H-NMR(DMS0-d6):11.12(broad s,1H),9.03(d,1H,J=1.5Hz,Ar),8.72(dd,1H,J1=5.3Hz,J2=1.5Hz),8.20(dt,J=8.7Hz,J2=J3=1.5Hz,Ar),7.52(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=5.3Hz,Ar),4.38(t.J=5.0Hz,OCH2),3.48(t,J=5.0Hz,overlapped CH2-CH2-N),3.5-3.0(m,4H,N-CH2-CH2CH2),2.0-1.6(m,4H,N-CH2-CH2CH2),1.20(m,ax.,H,N-CH2CH2CH2)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6):151.6(d,Ar),147.3(d,Ar),135.8(s,C-Cl),134.5(d,Ar),127.6(s,Ar),123.6(d,Ar),69.7(t,OCH2),53.9(t,CH2-CH2N),52.2(t,N-CH2-CH2CH2),22.0(t,N-CH2-CH2CH2),20.9(t,N-CH2-CH2CH2)ppm.
元素分析  C13H18N3OCl.HCl:
計算値：C51.33;H6.30;N13,81%;
実験値：C51.4;H6.3;N13.8%.
上記の原料物質は次のようにして製造され得る。
３−ピリジンカルボキサミジン６．４５g（４７．０ミリモル）を撹拌しながら０．８３Ｎ水酸化カリウム／エタノール溶液１２０．４mlに溶かし、１−（２−クロロエチル）ピペリジン・塩酸塩８．６５ｇ（４７．０ミリモル）を攪拌しながら加え、この反応液を還流させながら４時間沸騰させる。析出した塩化カリウムを濾去し、濾液を活性炭で処理し、蒸発させる。残渣をクロロフォルム１００mlに溶かし、有機溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００mlずつで３回、次いで水５０mlで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣はカラムクロマト（Merck Kieselgel ６０，溶出溶媒クロロフォルム／メタノール３：１）で精製する。この精製品をエーテルから再結晶すると、目的物質２．６９g（２３．５％）が得られる。m.p.８１−８３℃（エーテルから）
1H-NMR(DMSO-d6):8.86(d,1H,J=1.5Hz,Ar),8.60(dd,1H,J1=5.3Hz,J2=1.5Hz,Ar),7.93(dt,1H,J=8.7Hz,J2=J3=1.5Hz,Ar),7.28(dd,1H,J1=8.7Hz,J2=5.3Hz,Ar),5.16(broad s,2H,NH2),4.23(t,2H,J=5.9Hz,=N-O-CH2),2.70(t,2H,J=5.9Hz,O-CH2-CH2-N),2.48(m,4H,N-CH2-CH2-CH2),1.57(m,4H,-N-CH2-CH2-CH2),1.43(m,2H,N-CH2-CH2-CH2)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6):150.6(d,Ar),149.8(s,C-NH2),147.1(d,Ar),133,4(d,Ar),128.6(s,Ar),123.2(d,Ar),71.3(t,=N-O-CH2),54.9(t,-O-CH2--CH2-N-CH2),25.8(t,-N-CH2-CH2-O),24.15(t,-N-CH2-CH2-CH2)
実施例７
Ｏ−（２−ピペリジノプロピル）−３−ニトロ−ベンズヒドロキシモイルクロリド・塩酸塩の製造
Ｎ−（３−ピペリジノプロポキシ）−３−ニトロベンザミジン３．２２g（１０．５ミリモル）を、０℃で撹拌しながら、蒸留水１５mlと濃塩酸１５mlの混液に加える。次いで、この混液に、亜硝酸ナトリウム３．６２g（５２．０５ミリモル）を水１０mlに溶かして、−５℃で３０分間かけて滴下する。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ値を１０に調整し、クロロフォルム５０mlずつで３回抽出する。有機相を水３０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。蒸発残渣をカラムクロマト（Merck Kieselgel ６０，溶出溶媒クロロフォルム／メタノール１：１）で精製する。得られた塩基は１．７g（４９．７％）であり、エーテル性塩化水素で標記の塩酸塩に変換する。m.p.１７３−１７５℃
IR(KBr)γcm-1:3420,2926,2953,2649,2546,1614,1591,1533,1452,1354,1298,1252,1049,994,733.
1H-NMR(DMSO-d6):10.75(broad s),8.51(t,J1=J2=1.9Hz,Ar),8.40,8.25(dd,2H,J1=8.1Hz,J2=1.9Hz),7.81(t,J1=J2=8.1Hz),4.44(t,J=6.2Hz),3.45(m,2H,CH2NCH2),3.15(m,2H,CH2NCH2),2.85(m,2H,CH2-NCH2),2.25(m,2H,OCH2CH2CH2N),2.0-1.6(m,5H),1.4(m,1H,N-CH2CH2CH2CH2CH2)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6):147.1(s,Ar),134.9,132.9(s,C-Cl),134.9(s,Ar),132.7,130.5(d,Ar),125.3(d,Ar),121.0(d,Ar),72.7(t,0CH2),52.6(t,CH2-N),51.6(t,N-CH2CH2CH2CH2CH2),22.9,21.2(t,OCH2CH2),22.9,21.2(t,N-CH2CH2CH2CH2CH2 and OCH2-CH2),22.0(t,N--CH2CH2CH2CH2CH2)ppm.
実施例８
Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド・塩酸塩の製造
蒸留水１０mlと濃塩酸１０mlの混液にＮ−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］−３’−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン・塩酸塩４g（１１．０ミリモル））を加え、４０％亜硝酸ナトリウム水溶液２．０７mlを、−５℃で撹拌しながら滴下しする。この混合物を−５℃で撹拌し、さらにこの亜硝酸ナトリウム溶液１mlずつを２時間毎に３回加える。さらに、４時間攪拌した後、尿素を加えて過剰の試薬を分解し、この溶液を水３５mlで希釈しエーテル３５mlずつで２回抽出する。水相を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル４０mlずつで３回抽出する。有機相を水２０mlずつで３回、緩衝液（ｐＨ＝５）３０mlずつで４回、さらに飽和食塩水２０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣にメタノール性塩化水素を加えて変換し、標記の化合物２．５６g（６０％）を得る。m.p.１２４−１２９℃（酢酸エチルから）
IR(KBr)γcm-1:3425(broad),2941,2648,2548,1333,1244,1165,1123,1072,995,984,802,709,698.
1H-NMR(DMSO-d6):11.0(1H,broad,NH),8.13(1H,d,J=8.0Hz),8.05(1H,s),7.92(d,1H,J=8Hz),7,76(t,1H,J=8Hz),Ar),4.40(t,2H,J=6Hz),OCH2),3.50-3.35(m,2H),3.2-3.0(m,2H),2.95-2.75(m,2H,3xNCH2),2.35-2,15(m,2H,CH2),2.0-1.6(m,5H),1.5-1.25(m,1H,3xCH2/piperidine)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6):135.4[(C(Cl)=NO],132.5,130.7,130.1,129.4(q,J=32Hz),127.4(q,J=3.5Hz),122.8(q,J=3,8Hz,Ar),123.5(q,J=270,8Hz,CF3),72.6(OCH2),52.7,51.6(2xNCH2),22.9,22.0,21.2(3xCH2)ppm.
元素分析  C16H20N2OF3Cl.HCl:
計算値：C49.88;H5.49;N7.27%;
実験値：C49.8;H5.6;N7.6%.
上記の原料物質は次のようにして製造され得る。
３−（トリフルオロメチル）ベンザミドオキシム８．０g（４０ミリモル）、Ｎ−（３−クロロプロピル）ピペリジン４．６８g（２９．０ミリモル）および水酸化カリウム１．６８g（２９．８ミリモル）をエタノール１００mlに加えて、還流下に２．５時間沸騰させる。析出した塩化カリウムを濾去し、濾液を減圧で蒸発乾固させる。残渣を水から再結晶させ、濾過し、水で洗浄し、乾燥する。得られた粗製の塩基１１．１g（８６％）、m.p.５３−６２℃、を酢酸エチル２２mlに溶かし４．３モルメタノール性塩化水素７．８mlで酸性化する。蒸発後、生成物を純酢酸エチルから再結晶して目的物質６．１g（４２．５％）を得る。
(IR KBr)γcm-1:3412,3082(broad),2949,1655,1325,1171,1121,1072,986,920,905,808,700.
1H-NMR(DMSO-d6):8.00(s,1H),7.98(d,1H,J=8.0Hz),7,75(d,1H,J=8.0Hz),7.62(t,1H,J=8.0Hz,Ar),6.23(s,2H,NH2),3.98(t,2H,J=6Hz,OCH2),2.45-2.25(m,6H,3xNCH2),1.79(quintet,2H,J=7Hz,CH2),1.6-1.3(m,6H,3xCH2/piperidine)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6):149.6[C(NH2)=NO],133.4,129.5,129.1,128.8(q,J=32Hz),125.5(q,J=3.5Hz)and 121.9(q,J=3.8Hz,Ar),123.9(q,J=270.8Hz,CF3),70.8(OCH2),55.1,53.8(2xnCH2),26.0,25.3,23.9(3xCH2)ppm.
元素分析  C16H22N3OF3.HCl:
計算値：C52.53;H6.34;N11.49%:
実験値：C52.1;H6.3;N11.2%.
実施例９
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−プロポキシ］−３−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド・三塩酸塩の製造
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−プロポキシ］−３−ピリジンカルボキサミジン１．５g（５．４ミリモル）を、蒸留水１０mlと濃塩酸１０mlの混液に、０℃に冷却して撹拌しながら、加える。この黄色の溶液に、亜硝酸ナトリウム１．８６g（０．０２７ミリモル）を蒸留水５mlに溶かした溶液を、−５℃で３０分間かけて滴下する。この反応液を−５℃でさらに１．５時間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて溶液のｐＨ値を１０に調整し、クロロフォルム５０mlずつで３回抽出する。有機相を水３０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶かし、エーテル性塩化水素溶液を加えてｐＨ２として標記の化合物を析出させる。析出物を濾取し、エーテルで洗浄し、活性炭で処理してエタノール８０mlから再結晶すると、標記の三塩酸塩１．０ｇ（４５．７％）が得られる。
1H-NMR(DMSO-d6):9.06(d,1H,J=1.6Hz,Ar),8.80(d,1H,J=4.9Hz,Ar),8.36(dt,1H,J1=8.2Hz,J2=J3=1.6Hz,Ar),7.72(dd,1H,J1=8.2Hz,J2=4.9Hz,Ar),4.43(t,2H,7=6.3Hz,OCH2),3.65(broad,8H,NCH2CH2),3.3(t,2H,J=7.8Hz,CH2CH2CH2N),2.84(s,3H,CH3),2.30(m,2H,CH2CH2CHl)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6):149.0(d,Ar)145.01(d,Ar),136.9(d,Ar),133.9(s,C=N),128.7(s,Ar),124.7(d,Ar),72.4(t,OCH2),52.4(t,CH2-N),49.2,47.8(t-N-CH2-CH2N),41.7(q,N-CH3),22.9(t,CH2CH2CH2)ppm.
上記の原料物質は次のようにして製造され得る。
３−ピリジンアルドキシム２．７４g（０．０２モル）を、水酸化カリウム１．２４g（０．０２２モル）をエタノール３０mlに溶かした溶液に加える。溶解後、Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−クロロプロピル）ピペラジン３．１５g（０．０２モル）をエタノール１０mlに溶かした溶液を、約１０分間かけて滴下する。この混合物を撹拌しながら、還流下に１１．５時間沸騰させる。析出した塩化カリウムを濾去し、濾液を活性炭および濾過助剤セライトで処理し、回転蒸発器を用いて蒸発させる。残渣をクロロフォルム100mlに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３０mlずつで２回、水３０mlで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をHHHカラムクロマト（Merck Kieselgel ６０，溶出溶媒クロロフォルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム＝３０：５：０．２）で精製して、生成物１．７２g（３１．０％）を得る。
IR(KBr)γcm-1:3387,2947,2802,1730,1639,1450,1389,1283,1242,1194,1150,1083,814,710.
1H-NMR(DMSO-d6):8.85(d,1H,J=2.0Hz,Ar),8.61(dd,1H,J1=4.9Hz,J2=2.0Hz,Ar),7.95(dt,1H,J1=7.7Hz,J2=J3=2.0Hz,Ar),7.29(dd,1H,J1=7.7Hz,J2=4.9Hz,Ar),5.1(bs,2H,NH2),4.15(t,2H,J=6.4Hz,OCH2),2.5(m,10H,J=5.9Hz,-OCH2-CH2CH2,2xNCH2-CH2N),2.27(s,3H,(CH3),1.95(m,2H,-CH2-CH2CH2)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6):150.5(d,Ar),149.3(s,C=N),146.9(d,Ar),133.3(d,Ar),128.5(s,Ar),123.1(d,Ar),72.0(t,OCH2)55.2(t,OCH2CH2CH2),54.9(t,2xNCH2CH2N),53.0(t,2xNCH2CH2N),45.9(q,N-CH3),26.5(t,-OCH2-CH2CH2)ppm.
実施例１０
Ｏ−（２，２−ジメチル−３−ピペリジノプロピル）−３−ピリジンカルボヒドロキシモイルクロリドの製造
Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ピペリジノプロポキシ）−３−ピリジンカルボキサミジン２．２３g（７．６３ミリモル）を濃塩酸と水の１：１混合物３０mlに溶かし、亜硝酸ナトリウム２．６３g（３８．２ミリモル）を水１０mlに溶かした溶液を、０℃で滴下する。反応混合物を同温度でさらに２時間撹拌し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてpH値を１２に調整し、この混液をクロロフォルム３０mlずつで２回抽出する。有機相を水３０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。油状の残渣（１．８３g）をカラムクロマトで精製し、淡黄色油状物質として標記化合物１．６２g（６８．５％）を得る。
IR(KBr)γcm-1:3433,2934,2783,1583,1475,1416,1271,1157,1113,1055,1034,1003,914,860,806,704.
1H-NMR(CDCl3):9.06(1H,dd,J1=2.4Hz,J2=1.0Hz,pyridine 2-H),8.61(1H,dd,J1=4.8Hz),J2=1.7Hz,pyridine 6H),8.08(1H,ddd,J1=8.1Hz,J2=2.4Hz,J3=1.7Hz,pyridine 4-H),7.30(1H,ddd,J1=8.1Hz,J2=4.8Hz,J3=1.0Hz,pyridine 5H),4.14(2H,s,OCH2),2.46(4H,t,J=4.9Hz,piperidine),2.18(2H,s,CH2N),1.55(4H,m,piperidine),1.37(2H,m,piperidine),0.94(6H,s,CH3)ppm.
上記の原料物質は次のようにして製造される。
ピリジン−３−アミドキシム２．７４g（０．０２モル）を、水酸化カリウム２．４６g（０．０４４モル）を無水エタノール４０mlに溶かした溶液に、撹拌しながら加える。溶解後、１−（２，２−ジメチル−３−クロロプロピル）−ピペリジン・塩酸塩４．５２g（０．０２モル）を少しずつ加え、次いでエタノール１０mlを追加する。この不均一系混合物を還流させながら１１時間沸騰させ、個景物を濾去し、エタノールで洗浄し、溶液を蒸発させる。残渣にクロロフォルム１００mlを加え、この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００mlずつで２回、次いで水５０mlで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、得られた溶液を蒸発させる。褐色油状の残渣をカラムクロマトで精製し、淡黄色油状の生成物２．２３g（３８．４％）を得る。
IR(KBr)γcm-1:3323,2935,2866,2785,1637,1477,1393,1157,111,1057,995,943,814,708.
1H-NMR(CDCl3):8.87(1H,dd,J1=2.2Hz,J2=0.7Hz,pyridine-2H),8.60(1H,dd,J1=4.8Hz,J2=1.7Hz,pyridine-6-H),7.93(1H,ddd,J1=8.1Hz,J2=2.2Hz,J3=1.7Hz,pyridine-4-H),7.30(1H,ddd,J1=8.1Hz,J2=4.8Hz,J3=0.7Hz,pyridine-5-H),4.89(2H,bs,NH2),391(2H,s,OCH2),2.48(4H,t,J=4.8Hz,piperidine),2.17(2H,s,CCH2N),1.55(4H,m,piperidine),1.44(2H,m,piperidine),0.95(6H,s,CH3),ppm.