(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とすることを特徴とするコレステロール低下剤。
【化２】
0003926888.tif 000009
（式中、ｎは、６〜１１の整数を示す）
【請求項２】
還元型補酵素Ｑは、ｎが１０である還元型補酵素Ｑ10である請求項１記載のコレステロール低下剤。
【請求項３】
高コレステロール血症用剤又は高脂血症用剤である請求項１記載のコレステロール低下剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑ又は下記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とするコレステロール低下剤に関する。
【０００２】
【化３】
0003926888.tif 000002
【０００３】
（式中、ｎは、６〜１１の整数を示す）
更に詳しくは、高コレステロール血症、高脂血症ひいては動脈硬化症の治療及び予防のため、上記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑ又は上記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とするコレステロール低下剤を用いることに関するものである。
【０００４】
【従来の技術】
近年、人口の高齢化及び食生活の変化等により、動脈硬化症やそれに伴う各種心臓冠動脈系及び脳動脈系疾患患者が増加している。動脈硬化症の発生には種々の要因があり、中でも、血中のコレステロール量の上昇が最も主要な因子の一つとされており、動脈硬化症の予防及び治療には血中コレステロール低下剤が有効であることが明らかにされつつある。
【０００５】
高脂血症用剤の主なものとしては、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート等のフィブラート類；ニコチン酸及びニコモール、ニセリトロール等のニコチン酸誘導体；デキストラン硫酸；コレスチラミン；プロブコール；プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン等の３−ヒドロキシメチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤等を有効成分とする血中コレステロール低下剤がある（水島裕、宮本昭正編著、「今日の治療薬  解説と便覧’９７」、４１９−４２６頁、南江堂）。これら血中コレステロール低下剤のうちでは、生体内におけるコレステロールの生合成阻害剤、即ち、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分とするものが、その明確な作用機序と強い薬効により臨床的に高い評価を受けている。
【０００６】
これら医薬品は、血中のコレステロール量を低下させる作用があるが、一方で、副作用を発症する危険性もある。
フィブラート類の副作用としては、例えば、肝障害、胆石形成、筋炎、顆粒球症、横紋筋融解症等が知られている。
ニコチン酸誘導体の副作用としては、例えば、顔面紅潮、発疹、頭痛、嘔吐等が知られている。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の副作用としては、例えば、肝障害、横紋筋融解症、クレアチンキナーゼ（ＣＰＫ）上昇、下痢、腹痛等が副作用として知られている。
副作用が少ないとされるコレスチラミンやプロブコールにおいても、肝障害、ＣＰＫ上昇等が副作用として知られている。
【０００７】
高脂血症患者には、ネフローゼ症候群、閉塞性胆道疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病等による二次性高脂血症の患者も多く、また、高脂血症以外の疾病を併せ持つ患者も多い。これらの患者に対しては、まず食事療法や運動療法を行い、血清脂質の推移を観察した上で、上記薬剤を用いることが良いとされている。一剤の投与で効果が得られない場合は、作用機序の異なる他剤を併用して治療を行い、治療効果をあげることができる場合が多い。このように、高脂血症の患者に対して、複数の薬剤が併用される場合が多く、その場合には副作用の増強といった望ましくない薬物相互作用が惹起される可能性が高まる。例えば、フィブラート類とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを併用する療法では、横紋筋融解症とそれに伴う急性腎不全とを起こすことがある。
【０００８】
ところで、コレステロールの生合成は、アセチルＣｏＡとアセトアセチルＣｏＡからＨＭＧ−ＣｏＡが合成され、ＨＭＧ−ＣｏＡがＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によって還元されメバロン酸が合成されることから始まる。メバロン酸からは、例えば、細胞膜成分としてのステロール、電子伝達系に関与するヘムＡや補酵素Ｑ、糖タンパク合成に必要なドリコール、トランスファーＲＮＡとなるイソペンチルアデニン、細胞内情報伝達物質、ステロイドホルモン等の重要な生体代謝産物が合成され、メバロン酸経路とよばれている（ジェイ・エル・ゴールドステイン、エム・エス・ブラウン共著、ネイチャー（Ｊ．Ｌ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｓ．Ｂｒｏｗｎ，Ｎａｔｕｒｅ）１９９０年、３４３巻、４２５−４３０頁）。
【０００９】
上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素は、コレステロール生合成系の比較的はやい段階に位置している律速酵素であるため、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、コレステロール低下剤として有用である。しかし、ロバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、補酵素Ｑの合成も阻害し（イー・エル・アペルクイストら著、クリニカル  インベスティゲイター（Ｅ．Ｌ．Ａｐｐｅｌｋｖｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）、１９９３年、７１巻、Ｓ９７−Ｓ１０２頁）、生体内の補酵素Ｑ量が減少する。この要因として、メバロン酸経路が補酵素Ｑ生合成系とコレステロール生合成系に共通していることが考えられる。
【００１０】
特開平２−２３３６１１号公報には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤によって減少した補酵素Ｑ10を補給するため、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に補酵素Ｑ10を併用する手段が開示されている。
【００１１】
また、エイ・エム・バルゴッシ（Ａ．Ｍ．Ｂａｒｇｏｓｓｉ）らは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に補酵素Ｑ10を併用することによって補酵素Ｑ10の減少を妨げた症例を報告している（モレキュラー  アスペクツ  オブ  メディスン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１５巻、Ｓ１８７−Ｓ１９３頁、１９９４年）。即ち、シンバスタチン単独投与により、血中のコレステロール量の低下に加え、血中の補酵素Ｑ10量の減少がみられるが、シンバスタチンと補酵素Ｑ10の併用投与により、シンバスタチンの血中コレステロール低下作用に影響を与えることなく、血中の補酵素Ｑ10量を上昇させることができる。しかしながら、この場合の併用投与量は、減少する補酵素Ｑ10量を補い、主剤のコレステロール低下作用に影響を及ぼさない投与量であり、有効成分として使用してはいない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、既存の薬剤に比べて、より安全性が高く、かつ、優れたコレステロール低下作用を有する高コレステロール血症用剤、高脂血症用剤ひいては動脈硬化症の治療及び予防剤を提供することを目的とするものである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため、コレステロール低下作用を有する化合物を広く検索した結果、下記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑ及び下記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑが、血中のコレステロール量を低下させる作用を有することを見出し、本発明に至った。
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）；
【００１４】
【化４】
0003926888.tif 000003
【００１５】
（式中、ｎは、６〜１１の整数を示す）で表される補酵素Ｑを有効成分とするコレステロール低下剤である。
本発明は、また、下記式（ＩＩ）；
【００１６】
【化５】
0003926888.tif 000004
【００１７】
（式中、ｎは、６〜１１の整数を示す）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とするコレステロール低下剤でもある。
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１８】
上記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑは、生体内の細胞中のミトコンドリアの電子伝達系構成因子として存在する生理学的成分であり、微生物から高等動物までの生物に広く存在している。
【００１９】
上記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑは、生体内で容易に酸化型の上記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑに変換され、逆に、上記酸化型の補酵素Ｑは、生体内で容易に還元型に変換される。従って、生体内における補酵素Ｑは、一般に、下式によって表すことができる。
【００２０】
【化６】
0003926888.tif 000005
【００２１】
（式中、ｎは、６〜１１の整数を示す）
生体内における補酵素Ｑは、かなりの部分が還元型で存在することが知られており、その割合は通常４０〜９０％程度である。
【００２２】
上記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑ及び上記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑが血中コレステロール低下作用を有することから、上記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑ又は上記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とするコレステロール低下剤を高コレステロール血症用剤、高脂血症用剤ひいては動脈硬化症の治療及び予防剤として用いることができる。
【００２３】
特に、上記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑ及び上記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑの中でも、ｎが１０である補酵素Ｑ10及び還元型補酵素Ｑ10は、ヒト及び高等動物にのみ存在する補酵素であり、ヒト体内成分の一つである。ヒト血中ではリポタンパク質に存在し、８０％以上が還元型補酵素Ｑ10である（紀氏健雄、森浩一著、日本ビタミン学会・編、「ビタミンの辞典」、４０２−４１３頁、朝倉書店）。上記補酵素Ｑ10は、従来より、うっ血性心不全の治療剤、栄養剤、栄養補助剤としても使用されており、安全性の高い薬物であることが確認されているので、本発明の血中コレステロール低下剤の有効成分として用いることが好ましい。
また、上記還元型補酵素Ｑ10も、本発明の血中コレステロール低下剤の有効成分として用いることが好ましい。
【００２４】
上記コレステロール低下剤は、経口的又は非経口的に安全に投与することができる。投与の際の剤型としては特に限定されず、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、座剤等のいずれの剤型をも選ぶことができる。
【００２５】
上記コレステロール低下剤を製剤する際には、薬剤学的に許容される他の製剤素材を、常法により適宜添加混合しても良い。このような製剤素材としては特に限定されず、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤等が挙げられる。
【００２６】
上記賦形剤としては特に限定されず、例えば、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
上記崩壊剤としては特に限定されず、例えば、澱粉、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント等が挙げられる。
上記滑沢剤としては特に限定されず、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
【００２７】
上記結合剤としては特に限定されず、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソルビトール等が挙げられる。
上記酸化防止剤としては特に限定されず、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ビタミンＡ、β−カロチン、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
上記着色剤としては特に限定されず、医薬品に添加することが許可されている各種のものを適宜用いることができる。
【００２８】
上記凝集防止剤としては特に限定されず、例えば、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸等が挙げられる。
上記吸収促進剤としては特に限定されず、例えば、高級アルコール類；高級脂肪酸類；グリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤等が挙げられる。
上記溶解補助剤としては特に限定されず、例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸等の有機酸が挙げられる。
上記安定化剤としては特に限定されず、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。
【００２９】
本発明のコレステロール低下剤は、高コレステロール血症や高脂血症等の患者に対して投与し、高コレステロール血症や高脂血症の予防又は治療に用いることができる。従って、高コレステロール血症用剤、高脂血症用剤である本発明のコレステロール低下剤もまた、本発明の一態様である。
【００３０】
（用法）
上記コレステロール低下剤の投与量は、高コレステロール血症又は高脂血症の種類、程度により異なるが、通常成人１日当たり約１００ｍｇ〜１０ｇが好ましい。現実には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用する場合に比べて、より多い投与量で効果がある。
【００３１】
【実施例】
以下に本発明の実施例及び製剤例を掲げて更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３２】
実施例１  コレステロール低下効果
体重２０ｇ前後のＩＣＲ系雄性マウス（１群５匹）に、高コレステロール−コール酸食餌（７１．９％標準餌、１５％ショ糖、２％食塩、１０％ココナッツオイル、０．６％コレステロール、０．２％コール酸、０．３％塩化コリン）を試験第１日目から第７日目まで給餌（自由摂取）した。試験第６日目と第７日目に、還元型補酵素Ｑ10を１５０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。また、比較薬物として、市販高脂血症治療剤であるベザフィブラートを５０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。その後、２４時間の絶食を行い、試験第８日目にマウスから血液を採取し、血清を分離した。
【００３３】
また、採取した血清の一部にヘパリンを添加し沈降させ、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）としてヘパリン沈降リポタンパクを得た。血清中の総コレステロール値及びＬＤＬ中のコレステロール値を、シー・シー・アライン（Ｃ．Ｃ．Ａｌｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）らの報告（クリニカル  ケミストリイ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７４年、２０巻、４７０−４７５頁）に従って、測定した。血清中の総コレステロールの低下率及びＬＤＬコレステロールの低下率は、薬剤を投与していない対照群を１００％とした割合とし、下記式（１）により求めた。
【００３４】
【数１】
0003926888.tif 000006
【００３５】
血清中の総コレステロール値からＬＤＬコレステロール値を引いた値を、高比重リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール値として算出した。ＨＤＬコレステロールの増加率は、薬剤を投与していない対照群を１００％とした割合とし、下記式（２）により求めた。
【００３６】
【数２】
0003926888.tif 000007
【００３７】
結果を表１に示した。表１から明らかなように、還元型補酵素Ｑ10には血清中総コレステロールを低下させる明らかな作用が認められた。特に、血管壁にコレステロールを沈着させて動脈硬化を促進させるコレステロールを含む、いわゆる悪玉コレステロールとして知られているＬＤＬコレステロールを著しく低下させ、血管壁から除去されたコレステロールを含み、動脈硬化を防ぐとされるいわゆる善玉コレステロールとして知られているＨＤＬコレステロールを著しく増加させることは注目すべきである。
【００３８】
比較薬物として用いた市販高脂血症治療剤であるベザフィブラートと還元型補酵素Ｑ10とを比較すると、還元型補酵素Ｑ10は、血清総コレステロールの低下作用においてはやや劣るものの、ＬＤＬコレステロールの低下作用においてはやや優れた作用を示し、更に、ＨＤＬコレステロールの増加作用においては優れた作用を示した。
以上のことから、還元型補酵素Ｑ10が、安全性の高い、優れたコレステロール低下剤であることがわかる。
【００３９】
【表１】
0003926888.tif 000008
【００４０】
製剤例１  散剤の製造
下記成分を用いて散剤を製造した。補酵素Ｑ10をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させた後、乾燥した。これをトウモロコシ澱粉と混合し、２００ｍｇ中に補酵素Ｑ10を２０ｍｇ含有する散剤とした。
補酵素Ｑ10            １０重量部
微結晶セルロース      ４０重量部
トウモロコシ澱粉      ５０重量部
【００４１】
製剤例２  錠剤の製造
下記成分を用いて錠剤を製造した。補酵素Ｑ10をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させた後、乾燥した。これにトウモロコシ澱粉、乳糖、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて、常法により顆粒化した。これに滑沢剤としてタルクを加えて混合した後、１錠に補酵素Ｑ10を２０ｍｇ含有する錠剤に打錠した。
補酵素Ｑ10                    ２０重量部
微結晶セルロース                ４重量部
トウモロコシ澱粉              ２５重量部
乳糖                          １５重量部
カルボキシメチルセルロース    １０重量部
ステアリン酸マグネシウム        ３重量部
ポリビニルピロリドン            ５重量部
タルク                        １０重量部
【００４２】
製剤例３  カプセル剤の製造
下記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセルに充填した。１カプセル中に補酵素Ｑ10を２０ｍｇ含有するカプセル剤を得た。
補酵素Ｑ10                    ２０重量部
微結晶セルロース              ４０重量部
トウモロコシ澱粉              ２０重量部
乳糖                          ６２重量部
ステアリン酸マグネシウム        ２重量部
ポリビニルピロリドン            ３重量部
【００４３】
製剤例４  ソフトカプセル剤の製造
下記成分を用いてソフトカプセル剤を製造した。大豆油を６０℃に加温し、６０℃で熔融した補酵素Ｑ10を加え溶解した。これにビタミンＥを少しずつ加えて均質とし、常法によりソフトカプセル化した。１カプセル中に補酵素Ｑ10を２０ｍｇ含有するソフトカプセル剤を得た。
補酵素Ｑ10                    ２０重量部
ビタミンＥ                    １５重量部
大豆油                      ３５０重量部
【００４４】
製剤例５  散剤の製造
製剤例２の補酵素Ｑ10のかわりに補酵素Ｑ7 を用いたこと以外は、製剤例２と全く同様にして、散剤を製造した。
【００４５】
製剤例６  錠剤の製造
製剤例３の補酵素Ｑ10のかわりに補酵素Ｑ9 を用いたこと以外は、製剤例３と全く同様にして、錠剤を製造した。
【００４６】
製剤例７  カプセル剤の製造
製剤例４の補酵素Ｑ10のかわりに還元型補酵素Ｑ9 を用いたこと以外は、製剤例４と全く同様にして、カプセル剤を製造した。
【００４７】
製剤例８  ソフトカプセル剤の製造
製剤例５の補酵素Ｑ10のかわりに還元型補酵素Ｑ10を用いたこと以外は、製剤例５と全く同様にして、ソフトカプセル剤を製造した。
【００４８】
【発明の効果】
本発明のコレステロール低下剤は、上述の構成よりなるので、副作用が少なく、安全であり、高コレステロール血症、高脂血症ひいては動脈硬化症の治療及び予防剤に用いることができる。