(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１又は２の3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン誘導体、これの薬剤学的に許容される塩、又はこれらの幾何異性体;
【化１】
0003977222.tif 000014
【化２】
0003977222.tif 000015
前記式において、
R1は、メチル又はアミノを表し、
R2は、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素(bromide))、ハロゲンによって置換又は非置換されたC1-C3-アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、又はシアノを表し、
Xは、酸素(=O)又は硫黄(=S)を、或いはオキシム(=N-OH)又は置換されたオキシムを表し、ここでオキシムの置換基は、メチル、エチル、ベンジル、アセチル、又はベンジルオキシアセチルであり、
A及びQは、夫々独立的に窒素又は酸素原子であることができ、このうち、窒素原子は水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択された置換基によって置換されることができる。
【請求項２】
R1はメチルを表し、R2は水素を表し、Xは酸素(=O)又は硫黄(=S)を、或いはオキシム(=N-OH)又は置換されたオキシムを表し、ここでオキシムの置換基は、メチル、エチル、ベンジル、アセチル、又はベンジルオキシアセチルである、請求項１に記載の化学式１の化合物。
【請求項３】
R1はメチルを表し、R2は水素を表し、Aは窒素であり、Qは酸素、或いは窒素又はメチルによって置換された窒素である、請求項１に記載の化学式２の化合物。
【請求項４】
以下の化合物のいずれか１から選択される請求項１に記載の化合物。
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン;
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシム;
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-エチル-オキシム;
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-メチル-オキシム;
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-ベンジル-オキシム;
1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e]インダゾール;
1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-ナフト(naphtho)[2,1-c]イソオキサゾール(isooxazole);
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-アセチル-オキシム;
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-(ベンジルオキシアセチル)-オキシム
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤として選択性の優れた3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
非ステロイド性抗炎症剤の多くは、シクロオキシゲナーゼ又はプロスタグランジンG/Hシンターゼと呼ばれる酵素の阻害を通じて、抗炎症、鎮痛、解熱作用をし、また、ホルモンによって生じる子宮収縮を阻害し、いくつかの種類の癌の成長を阻害する。初めには、牛から発見された構成的酵素であるシクロオキシゲナーゼ-1のみが知られていたが、最近には、誘発性型のシクロオキシゲナーゼ-2が明らかになった。シクロオキシゲナーゼ-2はシクロオキシゲナーゼ-1とは確かに異なり、マイトゲン、内毒素、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどにより容易に誘発される。
【０００３】
プロスタグランジンは、病理学的及び生理学的役割を果たすが、構成的酵素であるシクロオキシゲナーゼ-1は、基本的な内因性プロスタグランジンの分泌に関与し、胃腸状態の維持及び腎臓の血液循環など、生理学的側面において重要な役割を果たす。反面、シクロオキシゲナーゼ-2は、炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどによって誘発され、従って、プロスタグランジンの病理学的効果に主な役割を果たす。そのため、シクロオキシゲナーゼ-2に選択的な阻害剤は、既存の非ステロイド性抗炎症剤に比べ、作用メカニズムによる副作用がないことが予想され、抗炎症、鎮痛、解熱作用をすることが予想され、また、ホルモンによって生じる子宮収縮の阻害と、いくつかの種類のガンの成長の阻害をすることが予想される。特に、胃腸毒性、腎臓毒性などの副作用が少ないことが予想される。また、収縮性プロスタノイド(prostanoid)の合成を防止して、プロスタノイドによって誘発される平滑筋の収縮を阻害することができ、従って、早産、月経不順、喘息、及び好酸球に係る疾病に有用であると予想される。他にも、骨粗鬆症、緑内障、及び痴呆の治療にも有用であると予想されるが、シクロオキシゲナーゼ-2に選択的な阻害剤の有用性に対しては、非特許文献１〜３に詳しく記載されている。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ-2に選択的に作用する阻害剤として公知された既存の薬物は、その構造において非常に多様な形態をとっている。そのうち、最も一般的に研究され、従って、一番多い候補物質が設計された構造は、ジアリルへテロサイクル構造(diaryl heterocycle structure)、即ち、トリサイクリックシステムであって、該構造は、特徴的に一つのフェニルにスルホンアミド又はメタンスルホン基が必須的に存在する。かかる構造の初期物質は、Dup697（非特許文献４）であり、その後、これの誘導体としてピラゾール構造を有するSC-58635（非特許文献５）を有するフラノン構造(furanone structure)MK-966（特許文献１）などが発表された。
【０００５】
【非特許文献１】
John Vane, "Towards a better aspirin" in Nature, Vol.367, pp215-216, 1994
【非特許文献２】
Bruno Battistini, Regina Botting and Y. S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" in Drug News and Perspectives, Vol.7, pp501-512, 1994
【非特許文献３】
David B. Reitz and Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol.30, pp179-188, 1995
【非特許文献４】
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 5, No.18, p2123, 1995
【非特許文献５】
Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, p1347, 1997
【特許文献１】
国際出願  WO95/00501号国際公開公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
かかる技術的背景下で、本発明者らはシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤として選択性の優れた新規化合物を開発しようと持続的な研究を遂行し、その結果、従来の化合物の特徴的な構造であるスルホンアミドフェニル(sulfoneamidophenyl)又はメタンスルホニルフェニル(methanesulfonylphenyl)構造を含むと同時に、通常的なトリサイクル構造とは非常に異なる、即ち、二つ又は三つの環が融合された構造を基にする下記化学式１又は２の3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン誘導体がかかる目的に合うことを発見し、本発明を完成することになった。
従って、本発明は、下記化学式１又は２の3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン誘導体を提供することを目的とする。
以下、本発明をより詳細に説明する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記化学式１又は２の3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン誘導体に関する。
【化３】
0003977222.tif 000002
【０００８】
【化４】
0003977222.tif 000003
【０００９】
前記式において、
R1は、メチル又はアミノを表し、
R2は、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素(bromide))、ハロゲンによって置換又は非置換されたC1-C3-アルキル(メチル、エチルなど)、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、又はシアノを表し、
Xは、酸素(=O)又は硫黄(=S)を、或いは置換又は非置換されたオキシム(=N-OH)を表し、ここで、オキシムの置換基は、ハロゲンによって置換又は非置換されたC1-C3-アルキル;C3-C7-シクロアルキル;一つないし三つのエーテル結合(-O-)及び/又はアリール置換基(aryl substitute)を含むC1-C5-アルキル;夫々置換又は非置換されたフェニル、或いは窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択された１以上のヘテロ原子を含有する５又は６員環へテロアリール(ここで、フェニル又はヘテロアリールは、水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択された置換基によって一置換又は多置換されることができる);C1-C3-アルキルカルボニル;ハロゲノ-C1-C3-アルキルカルボニル;C3-C7-シクロアルキルカルボニル;並びに一つ乃至三つのエーテル結合(-O-)及び/又はアリール置換基を含むC1-C5-アルキルカルボニルであり、
A及びQは、夫々独立的に窒素又は酸素原子であることができ、このうち、窒素原子は水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択された置換基によって置換されることができる。
本発明による化合物は、二重結合周りの置換基の配列によって、シス(cis)又はトランス(trans)の幾何異性体で存在することができ、これらの混合物でも存在することができる。従って、かかる幾何異性体又はこれらの混合物も、やはり本発明の範囲に含まれる。
【００１０】
本発明による化合物は、また薬剤学的に許容される塩の形で存在することができる。ここで、薬剤学的に許容される塩とは、有機塩と無機塩とを含む、薬剤学的に許容される非毒性塩を意味する。無機塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含み、このうち、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム塩が好ましい。有機塩は、１級、２級、又は３級アミン、自然に存在する置換されたアミン、サイクリックアミン、塩基性イオン交換樹脂などから用意された塩を含み、これらの例として、アルジニン、ベタイン、カフェイン、コーリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、N-メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラプアミン(hydrapamine)、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、イソプロピルアミン、ライシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、ピューリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを言及することができる。
【００１１】
本発明による化合物が塩基性であれば、有機酸と無機酸とを含む薬剤学的に許容される非毒性酸との塩の形で用意することもできる。かかる酸の例としては、酢酸(acetic acid)、アジピン酸(adipic acid)、アスパルト酸、1.5-ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸(benzoic acid)、カンポスルホン酸(camposulfonic acid)、クエン酸(citric acid)、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸(ethylendiaminetetraacetic acid)、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸(glutamic acid)、よう化水素酸(hydriodic acid)、臭化水素酸(hydrobromic acid)、塩酸、イセチオン酸、乳酸(lactic acid)、マレイン酸(maleic acid)、リンゴ酸(malic acid)、マンデル酸(manderic acid)、メタンスルホン酸、ミュシック酸(music acid)、2-ナフタレンジスルホン酸、硝酸(nitric acid)、シュウ酸(oxalic acid)、パルノ酸(parnoic acid)、パントテン酸(pantothenic acid)、リン酸、ピバル酸(pivalic acid)、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸(stearic acid)、コハク酸(succinic acid)、硫酸、酒石酸(tartaric acid)、p-トルエンスルホン酸、ウンデカノン酸(undecanoic acid)、10-ウンデセン(10-undecenoic acid)などがあり、このうち、コハク酸 、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、酒石酸などが好ましい。
【００１２】
シクロオキシゲナーゼ-2の阻害活性を表す化学式１の化合物のうち好ましいものは、R1はメチルを表し、R2は水素を表し、Xは酸素(=O)又は硫黄(=S)を、或いは置換又は非置換されたオキシム(=N-OH)を表し、ここでオキシムの置換基は、メチル、エチル、ベンジル、アセチル、又はベンジルオキシアセチルである化合物である。また、化学式２の化合物のうち好ましいものは、R1はメチルを表し、R2は水素を表し、Aは窒素であり、Qは酸素、或いはメチルによって置換又は非置換された窒素である化合物である。
【００１３】
化学式１の化合物のうち、代表的な化合物としては下記のようなものを例に挙げることができる。
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン;
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシム;
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン -エチル-オキシム;
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-メチル-オキシム;
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-ベンジル-オキシム;
1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e]インダゾール;
1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-ナフト(naphtho)[2,1-c]イソオキサゾール(isooxazole);
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-アセチル-オキシム;
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-ベンジルオキシアセチル-オキシム;及び
1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e]イミダゾール(imidazole);
【００１４】
一方、本発明による化学式１又は２の化合物は、下記の方法に従って製造することができる。しかしながら、本発明による化合物の製造方法、例えば、反応溶媒、塩基、反応物質の使用量のような反応条件が、下記に説明されたもののみに限定されることはなく、本明細書における記載や当業界における公知文献に開示された多様な合成方法を任意に組み合わせることにより、容易に製造することができ、かかる組合せは本発明が属する技術分野における当業者に汎用化された通常の技術である。
【００１５】
本発明による化学式１又は２の化合物は、
(a)下記化学式３のベンズアルデヒド誘導体を、溶媒中で酸触媒の存在下で、下記化学式４のβ-テトラロン(beta-tetralone)誘導体と反応させ、下記化学式1aの化合物を製造すること、
(b)化学式1aの化合物を、溶媒中で任意に塩基の存在下で、ヒドロキシルアミンと反応させ、下記化学式1bの化合物を製造すること、
(c)化学式1bの化合物を、有機塩基の存在下で、下記化学式５のハロゲン化合物と親核置換反応させ、下記化学式1cの化合物を製造すること、
(d)下記化学式1aaの化合物を、溶媒中でC1-C3-アルキルによって置換又は非置換されたヒドラジン(hydrazine)、或いはヒドロキシルアミン化合物と共に閉環反応させ、化学式２の化合物を製造することを特徴として製造することができる。
【００１６】
【化５】
0003977222.tif 000004
【００１７】
【化６】
0003977222.tif 000005
【００１８】
【化７】
0003977222.tif 000006
【００１９】
【化８】
0003977222.tif 000007
【００２０】
【化９】
0003977222.tif 000008
【００２１】
【化１０】
0003977222.tif 000009
【００２２】
【化１１】
0003977222.tif 000010
【００２３】
前記式において、
R1及びR2は前記の定義と同様であり、
X1は酸素又は硫黄を表し、
Rはハロゲンによって置換又は非置換されたC1-C3-アルキル;C3-C7-シクロアルキル;一つないし三つのエーテル結合(-O-)及び/又はアリール置換基を含むC1-C5-アルキル;夫々置換又は非置換されたフェニル、或いは窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択された１以上のヘテロ原子を含有する５又は６員環へテロアリール(ここで、フェニル又はヘテロアリールは、水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択された置換基によって一置換又は多置換されることができる);C1-C3-アルキルカルボニル;ハロゲノ-C1-C3-アルキルカルボニル;C3-C7-シクロアルキルカルボニル;並びに一つないし三つのエーテル結合(-O-)及び/又はアリール置換基を含むC1-C5-アルキルカルボニルを表し、
Halはハロゲンを表す。
前記本発明による製造方法において、まず、化学式１の化合物の製造過程を図式化して表すと、下記反応式１と同様である。
【００２４】
【化１２】
0003977222.tif 000011
【００２５】
反応式１において、出発物質であるベンズアルデヒド誘導体及びβ-テトラロン誘導体の反応は、特徴的に、酸触媒の存在下で行われ、反応溶媒としては、酢酸を使用して幾何異性体を選択的に、即ち、化学式1aの構造と同様の(E)-形のみを生成する。使用される酸触媒は、一般的に使用される無機酸、即ち、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸などのハロゲン化酸であり、このうち、使用しやすい塩酸、具体的には、工業用に提供される30%濃度の水性塩酸が最も適当である。該反応は、酢酸溶媒の氷点以上で行われるようにしなければならず、反応物が溶解される条件、従って、０ないし50℃で実施することが望ましく、具体的には、５ないし10℃の低い温度が最も望ましい。
【００２６】
前記説明した方法によって生成された化学式1aの化合物とヒドロキシルアミンを反応させると、オキシム化合物が生成される。この際、使用されるヒドロキシルアミンは、通常的に提供される塩酸塩形の物質を使用すると便利である。従って、塩酸塩を中和させるための塩基性物質を反応液に添加しなければならず、塩基性物質の選択は反応溶媒によって異なるようにすることができる。反応溶媒としては、通常的に有機合成において使用される非反応性有機溶媒、即ちジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン(tetrahydrofurane)、ジメチルホルムアミド(dimethylformamide)、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルなどを使用することが望ましく、そのうち、ジメチルホルムアミド又はトルエンを使用することが最も望ましいが、その理由は、下記に記述されたように、反応温度が一般的に高くなければならないためである。塩基性物質としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピペラジンなどの有機塩基を使用することが良く、このうちどれを使用しても良い。この際、別の有機溶媒を投入せずに、有機塩基のみを単独で使用して反応を進行させても良く、かかる用途としてはピリジンが最も適切である。反応温度は反応溶媒又は投入された物質の組成によって異なるが、一般的に、常温以上の温度、又は使用された有機溶媒の沸点で加熱、還流させることが望ましい。反応温度が低くなると、これに従って反応速度も顕著に遅くなる。具体的な例は、実施例を通じて説明するが、ピリジンを単独で使用して沸点で加熱、還流させることが最も望ましい。
【００２７】
前記方法によって生成された化学式1bの化合物において、オキシム群のヒドロキシル基の位置にアリール、アルキル、アシルなどの様々な機能基を導入することができる。本反応は、一般的に許容される有機塩基、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピペラジン、及び無機塩基、例えば、酢酸ナトリウム(sodium acetate)、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの存在下で行われ、このうち、炭酸カリウムを使用することが最も望ましい。このような塩基の存在下で、アリルハライド(aryl halide)、アルキルハライド、アシルハライドなど、様々なハロゲン化合物との親核置換反応によってなされる。具体的な例は、実施例を通じて詳細に説明する。
【００２８】
一方、本発明による化学式２の化合物は、下記反応式２に図示した方法に従って製造される。
【００２９】
【化１３】
0003977222.tif 000012
【００３０】
反応式２の反応は、前記反応式１の中間体であるα、β-不飽和ケトン化合物を出発物質として、ヘテロ原子が二つ含まれている様々な反応試薬、例えば、C1-C3-アルキルによって置換又は非置換されたヒドラジン、或いはヒドロキシルアミンと反応することにより、3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン構造に融合された多様なヘテロサイクリック化合物を製造することができる。
【００３１】
反応が完結した後に、生成物は通常的な後処理方法、例えば、クロマトグラフィー、再結晶化などの方法によって分離及び精製することができる。
本発明による化学式１又は２の化合物は、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性を有しているため、該酵素の阻害剤として有用に使用することができる。シクロオキシゲナーゼ-2に選択的阻害活性を有する化学式１又は２の化合物は、典型的な非ステロイド性抗炎症剤の代用薬に使うことができ、特に、既存の非ステロイド性抗炎症剤の副作用が改善された代用薬物として、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血、低プロトロンビン血症などの患者に有用であり、骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症疾患に対する治療剤としても有用であることが期待される。
【００３２】
本発明の化合物は、臨床的な目的で投与する際、単一用量又は分離用量で投与されることができ、特定患者に対する特異的な用量水準は、使用される特定化合物、体重、性、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合、及び疾患の重症度によって変えることができる。
本発明の化合物は、目的によって、経口用、局所用、腸管外用(皮下、静脈、及び筋肉注射又は注入)、吸入用又は直腸用製剤として投与することができる。これらの製剤に剤型化する場合、使用可能な担体の種類や製造方法などは、当業界において公知された通常の技術から適宜に選択することができる。
本発明の化合物を臨床的に投与して目的とする効果を得ようとする場合、化学式１又は２の活性化合物は、公知の他の治療剤から選択された１種以上の成分と同時に投与することができる。
しかしながら、シクロオキシゲナーゼ-2の選択的阻害効果を目的とする本発明による化合物含有製剤は、上述したものに制限されることはなく、酵素阻害に有用な製剤であれば、どれでも含まれることができる。
以下、本発明を下記実施例及び実験例によってより具体的に説明する。しかしながら、これらの実施例及び実験例は、本発明についての理解を助けるためのものであるだけで、本発明の範囲がこれらにより制限されることはない。
【００３３】
【実施例】
実施例１
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オンの製造
4-メチルスルホニルベンズアルデヒド(1.0g、5.43mmol)を氷酢酸(20ml)に溶解させ、濃い塩酸(10ml)を加えた後、５-10℃に冷却した。β-テトラロン(0.72ml、5.45mmol)を徐々に加え、同温度で３時間攪拌した。常温で水(200ml)及びジクロロメタン(200ml)を投入して層分離し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル(ethylacetate)/n-ヘキサン=2/3、v/v)で精製し、標題化合物1.32g(収率78%)を黄色結晶で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ2.65-2.70(m、2H)、3.05(s、3H)、3.05-3.10(m、2H)、7.00-7.05(m、1H)、7.15-7.35(m、3H)、7.55(d、J=8Hz、2H)、7.60(s、1H)、7.80(d、J=8Hz、2H)
NOESY(400MHz、CDCl3) 7.15及び7.55のnoe
Mass(FAB) 313.1(M+1)、625(2M+1)
融点: 152-153℃
【００３４】
実施例２
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシムの製造
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(50mg、0.16mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(22mg、0.32mmol)をピリジン(2.0ml)に投入し、一夜還流攪拌した。常温に冷却した後、ジクロロメタン(40ml)を投入し、2N-塩酸(40ml)で２回洗浄し、飽和塩水でさらに２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル及びn-へキサンで結晶化して濾過、乾燥させ、標題化合物36.7mg(収率70%)を白色固体で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ2.80-2.85(m、2H)、2.90-2.95(m、2H)、3.10(s、3H)、7.00-7.40(m、5H)、7.45(d、J=8Hz、2H)、7.80(d、J=8Hz、2H)
Mass(FAB) 328.0(M+1)、655.1(2M+1)
融点: 165-166℃
【００３５】
実施例３
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-エチル-オキシムの製造
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシム(50mg、0.15mmol)、よう化エタン(ethyl iodide)(0.0147ml、0.18mmol)、及び炭酸カリウム(0.063g、0.46mmol)をジメチルホルムアミド(2.0ml)に投入した。60-65℃で一夜攪拌して反応を完結させ、常温に冷却した。水及びジクロロメタンを投入して有機層を分離した後、さらに水及び塩水(brine)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧濃縮して除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、v/v)で精製し、標題化合物44mg(収率81%)を白色結晶で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ1.35(t、J=3Hz、3H)、2.75(t、J=3Hz、2H)、2.85(t、J=3Hz、2H)、3.05(s、3H)、4.25(q、J=3Hz、2H)、6.95-7.35(m、5H)、7.45(d、J=8Hz、2H)、7.75(d、J=8Hz、2H)
融点: 151-152℃
【００３６】
実施例４
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-メチル-オキシムの製造
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシム(50mg、0.15mmol)、よう化メタン(methyl iodide)(0.023ml、0.37mmol)、及び炭酸カリウム(0.063g、0.46mmol)をジメチルホルムアミド(2.0ml)に投入した。95-100℃で一夜攪拌して反応を完結させ、常温に冷却した後、水及びジクロロメタンを投入した。層分離後、さらに水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して有機溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3、v/v)で精製し、標題化合物40.7mg(収率78%)を白色結晶で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ2.75(t、J=2Hz、2H)、2.85(t、J=2Hz、2H)、3.05(s、3H)、4.00(s、3H)、6.95-7.25(m、5H)、7.45(d、2H)、7.75(d、2H)
融点: 175-178℃
【００３７】
実施例５
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-ベンジル-オキシムの製造
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシム(25mg、0.076mmol)、臭化ベンジル(benzyl bromide)(0.022ml、0.18mmol)及び炭酸カリウム(0.032g、0.23mmol)をジメチルホルムアミド(1.0ml)に投入した。95-100℃で48時間攪拌して反応を完結させ、常温に冷却した後、水及びジクロロメタンを投入した。層分離後、さらに水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して有機溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3、v/v)で精製し、標題化合物26mg(収率82%)を白色結晶で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ2.75-2.85(m、4H)、3.05(s、3H)、5.25(s、2H)、6.95-7.40(m、10H)、7.45(d、J=8Hz、2H)、7.75(d、J=8Hz、2H)
【００３８】
実施例６
1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e]インダゾールの製造
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(50mg、0.16mmol)及びヒドラジン水化物(0.0155ml、0.32mmol)をエタノール(5.0ml)に投入し、酢酸１-２滴を滴加した後、48時間還流攪拌した。常温に冷却させた後減圧濃縮し、ジクロロメタン(10ml)で希釈し、水及び飽和塩水で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、v/v)で精製し、標題化合物35mg(収率68%)を褐色固体で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ3.00(t、J=8Hz、2H)、3.20(t、J=8Hz、2H)、3.25(s、3H)、7.15-7.45(m、4H)、7.95(d、J=7Hz、2H)、8.20(d、J=7Hz、2H)
Mass(FAB) 325.1(M+1)、649.1(2M+1)
融点: 178-180℃
【００３９】
実施例７
1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-c]イソオキサゾールの製造
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(50mg、0.16mmol)をエタノール(2.0ml)に溶解し、ここに無水酢酸ナトリウム溶液(14.5mg、0.18mmol、熱い酢酸に飽和させる)及びヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(12.2mg、0.18mmol、エタノール2.0ml)を夫々投入した。約５時間加熱還流させた後常温に冷却し、水及びジクロロメタンを投入し、層分離後、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧蒸留して得られた個体を、さらにトルエン(5ml)に投入して24時間還流攪拌した後、常温に冷却した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、v/v)で精製し、標題化合物35mg(収率71%)を純粋に得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ2.95-3.10(m、4H)、3.15(s、3H)、7.15-7.50(m、4H)、8.00-8.10(m、4H)
Mass(FAB) 326.1(M+1)
融点: 181-182℃
【００４０】
実施例８
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-アセチル-オキシムの製造
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシム(25mg、0.076mmol)及び臭化アセチル(acetyl bromide)(0.017ml、0.23mmol)をジクロロメタン(2.0ml)に投入した。常温でトリエチルアミン(0.032ml、0.23mmol)を投入し、１時間攪拌して反応を完結させた後、水を投入して有機層を分離した。さらに、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮後、混合された有機溶媒(ジエチルエーテル/イソプロパノール/n-へキサン=1/1/5、v/v/v)で結晶化し、標題化合物16.9mg(収率60%)を白色結晶で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ2.25(s、3H)、2.85-2.95(m、4H)、3.05(s、3H)、7.00-7.10(m、2H)、7.25-7.30(m、2H)、7.40(s、1H)、7.45(d、J=6.4Hz、2H)、7.75(d、J=6.4Hz、2H)
Mass(FAB) 370.1(M+1)
融点: 70-73℃
【００４１】
実施例９
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-(ベンジルオキシアセチル)-オキシムの製造
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシム(50mg、0.15mmol)及びベンジルオキシアセチルクロライド(benzyloxyacetylchloride)(0.029ml、0.18mmol)をジクロロメタン(5.0ml)に投入した。0-5℃でトリエチルアミン(0.026ml、0.18mmol)を投入し、15分間攪拌して反応を完結させた後、水を投入して有機層を分離した。さらに、水及び塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテルで結晶化し、標題化合物40.7mg(収率56%)を白色結晶で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ2.80-2.90(m、4H)、3.05(s、3H)、4.30(s、2H)、4.70(s、2H)、7.00-7.05(m、1H)、7.10(s、1H)、7.25-7.40(m、9H)、7.45(d、J=8Hz、2H)、7.80(d、J=8Hz、2H)
13C NMR(100MHz、CDCl3) δ23.3、25.8、27.3、44.8、44.9、66.9、73.9、127.2、127.8、128.3、128.4、128.5、128.9、129.0、129.1、129.5、130.3、132.5、133.8、137.4、139.0、139.9、142.0、167.5、168.6
Mass(FAB) 476.1(M+1)
【００４２】
実施例１０
1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e]イミダゾールの製造
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン(50mg、0.16mmol)及びメチルヒドラジン(0.042ml、0.79mmol)をピリジン(2.0ml)に投入し、12時間還流攪拌した。常温に冷却した後、水5.0mlを加えて希釈させ、濃い塩酸を滴加して中和させ、ジクロロメタン(10ml)で抽出、水及び飽和塩水で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル/n-ヘキサン=4/1、v/v)で精製し、標題化合物30mg(収率55%)を褐色固体で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ2.80-2.95(m、4H)、3.15(s、3H)、3.85(s、3H)、6.95-7.15(m、4H)、7.70(d、J=8Hz、2H)、8.10(d、J=8Hz、2H)
Mass(FAB) 339.1(M+1)
【００４３】
実験例１１
シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性
１)実験方法
本発明による化合物のシクロオキシゲナーゼ-2酵素に対する選択的阻害活性を薬理学的に検証するため、シクロオキシゲナーゼ-1及びシクロオキシゲナーゼ-2に対する酵素阻害作用を定量的に測定した。
まず、シクロオキシゲナーゼ-1の場合、下記の通り実施した。
マウス腹腔内からマクロファージ(macrophage)が懸濁された腹腔液を抽出した後、４℃、1000rpmで２分間遠心分離した。上澄み液(supernatant)を除去し、不完全(incomplete)RPMI[PC/SM(ペニシリン/ストレプトマイシン)を含む]20mlで懸濁させた後、さらに前記と同様の条件で遠心分離した。追加で２回さらに洗浄した後、細胞ペレットを不完全(血清無し)RPMI1640 10mlに懸濁して細胞懸濁液を得、血球計算器(hemocytometer)で細胞数を測定し、１×106細胞/mlになるように最終懸濁液を作った。該懸濁液を96-ウェルプレート(well plate)の各ウェルに100μlずつ加え、５%CO2、37℃インキュベーターで約２時間置いてマクロファージを付着させた。付着しているマクロファージをPBSで２回洗浄した後、適正濃度の検討試料を処理し（加える）、総容積が200μlになるように３%FBS-RPMI1640培地を加えた。５%CO2、37℃インキュベーターで約12-16時間培養した。最終濃度が10μMになるようにアラキドン酸を加えて37℃で10分間さらに培養した後、反応上澄み液(〜180μl)を回収して反応を終結させた。前記試料に対してPGE2を定量するため、Cayman Chemical社で提供するELISA方法を利用し、この結果から各化合物のシクロオキシゲナーゼ-1に対する抑制率(% inhibition)を計算した。
【００４４】
シクロオキシゲナーゼ-2の場合は、下記の通りである。
マウス腹腔内からマクロファージが懸濁された腹腔液を抽出した後、４℃、1000rpmで２分間遠心分離した。上澄み液を除去し、不完全RPMI(PC/SMを含む)20mlで懸濁させた後、さらに前記と同様の条件で遠心分離した。追加で２回さらに洗浄した後、細胞ペレットを不完全(血清無し)RPMI1640 10mlに懸濁して細胞懸濁液を得、血球計算器で細胞数を測定し、１×106細胞/mlになるように最終懸濁液を作った。該懸濁液を最終濃度が500μMになるようにアスピリンを処理した後、 96-ウェルプレートの各ウェルに100μlずつ加え、５%CO2、37℃インキュベーターで約２時間置いてマクロファージを付着させた。付着しているマクロファージをPBSで２回洗浄した後、適正濃度の検討試料を処理し（加える）、各ウェルに10μg/mlのLPSを含有した3%FBS-RPMI1640培地を加えた。５%CO2、37℃インキュベーターで約12-16時間培養した。最終濃度が10μMになるようにアラキドン酸を加えて37℃で10分間さらに培養した後、反応上澄み液(〜180μl)を回収して反応を終結させた。前記試料に対してPGE2を定量するため、Cayman Chemical社で提供するELISA方法を利用し、この結果から各化合物のシクロオキシゲナーゼ-2に対する抑制率(% inhibition)を計算した。
２)実験結果
実験結果は下記の表１に表した。
【００４５】
【表１】
0003977222.tif 000013
【００４６】
前記シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)及びシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の阻害に関する試験管内(in vitro)の実験結果を考察してみれば、実施例７の化合物である1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-c]イソオキサゾールの場合、シクロオキシゲナーゼ-2の抑制効果は、対照物質より優れており、シクロオキシゲナーゼ-1の抑制効果は、対照物質より顕著に低い水準であることが明らかになった。即ち、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択性が対照物質より優れている結果を得、本発明による1H-インドール(1H-indole)誘導体構造の有効性を裏付けている。
【００４７】
【発明の効果】
本発明による新規化合物は、既存の非ステロイド性抗炎症剤の副作用が改善された代用薬物として、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血、低プロトロンビン血症などの患者に有用であり、骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症疾患に対する治療剤として有用であることが期待される。