(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003943394.tif 000120
式中、＝Ａ−は＝Ｃ（Ｚ１）−、または＝Ｎ−；
Ｋは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＦ２−；
Ｍは単結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨ−；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）Ｃ１−６アルキルチオ、
６）ＮＲ３Ｒ６、
７）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
８）Ｃ１−６アルコキシ、
９）ＣＯＲ４２、
１０）ａ）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｂ）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはｃ）ＣＮ、で置換されていてもよいフェニル、
１１）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換されていてもよいピロリル、または
１３）ピリジル；
ＺおよびＺ１はそれぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、
４）ＮＯ２、
５）ＣＦ３、
６）ＮＲ３Ｒ６、
７）ＮＨＣＯＲ４１、
８）ａ）カルボキシル、ｂ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはｃ）フェニル、で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
９）ＣＯＲ４２；
Ｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルまたはチアゾリルで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルおよびチアゾリルは下記基から選ばれる基で置換されていてもよい；
１）ハロゲン、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ａ）ハロゲン、ｂ）ＯＲ６、ｃ）ＣＯＲ４１、およびｄ）ＮＲ３Ｒ６から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
５）ａ）ハロゲン、ｂ）ＮＲ３Ｒ６、ｃ）ピリジル、およびｄ）ピペリジル、から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
６）ＮＯ２、
７）ＮＲ３Ｒ６、
８）ＮＨＣＯＲ４１、
９）ＮＨＳＯ２Ｒ５、
１０）ＣＯＲ４２、
１１）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１２）ＣＯＮＨＯＨ、
１３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
１４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、
１５）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
１６）ａ）Ｃ１−６アルキル、またはｂ）ハロゲン、で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンジオキシ、
１７）−Ｃ（＝Ｏ）−（天然α−アミノ酸残基）、該天然α−アミノ酸はアスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、サルコシン、プロリン、フェニルアラニン、ロイシン、グリシン、トリプトファン、システィン、ヒスチジン、チロシンおよびバリンから選ばれ、該天然α−アミノ酸残基はＣ１−６アルキルでエステル化されていてもよい、
１８）ａ）Ｃ１−６アルコキシ、ｂ）ＯＲ６、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２またはＣＯＲ４２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｃ）ＣＮ、ｄ）ＣＯＲ４２、ｅ）ＣＯＯＲ５で置換されていてもよいＣ２−７アルケニル、ｆ）ＮＲ６Ｒ６、ｇ）ＮＯ２、ｈ）ＮＨＣＯＲ４１、ｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、ｊ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ５）２、ｋ）ＮＨＣＯＮＨＲ５、ｌ）Ｎ（ＣＯＮＨＲ５）２、ｍ）ＮＨＣＳＮＨＲ５、またはｎ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいフェニル、
１９）ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、
２０）ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、
２１）ＣＨＯおよびＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいピロリル、
２２）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、
２３）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
２４）ベンゾチエニル、
２５）ピリジル、
２６）テトラゾリル、および
２７）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいチアゾリル；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ３、
４）ＯＣＯＲ５、
５）ＳＯ２Ｒ５、
６）ＮＲ３Ｒ６、
７）ＮＲ６ＣＯＲ４１、
８）ＮＲ６ＣＳＲ４１、
９）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、
１０）ＯＣＯＮＲ３Ｒ３、
１１）Ｎ３、
１２）ＣＮ、
１３）ＣＯＲ４２、または
１４）フェニル；
あるいはＲ１およびＲ２は互いに末端で結合して、
１）オキソ、
２）カルボキシル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、またはＣＯＮＲａＲｂで置換されたメチレン、または
３）Ｃ２−３アルキレンジオキシ、
を形成してもよい；
ＲａおよびＲｂは互いに末端で結合して、それらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し；
Ｒ３は
１）Ｈ、
２）ａ）ＯＨ、ｂ）ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ｃ）カルボキシル、ｄ）カルバモイル、ｅ）ＮＲ６Ｒ６、ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ｇ）モルホリニル、ｈ）ピリジル、ｉ）チエニル、またはｊ）オキソで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
３）Ｃ３−６シクロアルキル、
４）ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
５）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジル、あるいは
６）モルホリニル；
Ｒ４１は
１）ａ）ＮＲ６Ｒ６、ｂ）カルボキシル、ｃ）−ＣＯＮＲｃＲｄで、該ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して水素およびＣ１−６アルキルから選ばれる基、またはＲｃおよびＲｄは互いに末端で結合して、それらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成し、およびＣ１−６アルキルで置換されていてもよい、ｄ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ｆ）Ｃ２−７アルカノイルアミノ、およびｇ）ピリジル、から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
２）ＮＲ６Ｒ６またはフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
３）ａ）カルボキシル、ｂ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはｃ）ＮＲ６Ｒ６で置換されていてもよいフェニル、
４）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
５）ピリジル、
６）チエニル、
７）フリル、
８）ＮＲａＲｂ、
９）Ｃ３−６シクロアルキル、または
１０）ＮＲ３Ｒ６；
Ｒ４２は
１）Ｈ、
２）ＯＨ、
３）ＮＲ６Ｒ６またはフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
４）ＮＲ６Ｒ６で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
５）フェニル、
６）ＮＲ３Ｒ６、または
７）ＮＲａＲｂ；
Ｒ５は
１）ＣＯＲ４２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または
２）フェニルまたはナフチル；
Ｒ６は
１）Ｈ、または
２）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
ｏは１または２；
ｐは１または２；および
ｍ、ｎ、および−Ｂ−は下記から選ばれる；
（１）ｍが１または２、ｎが１および−Ｂ−が−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−；
（２）ｍが２または３、ｎが０および−Ｂ−が−Ｎ（Ｒ３）−，−Ｎ（ＣＯＲ４１）−，−Ｎ（ＣＳＲ４１）−、または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５）−；および
（３）ｍが１、ｎが２および−Ｂ−が−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（ＣＯＲ４１）−、−Ｎ（ＣＳＲ４１）−、または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５）−、
で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
４）Ｃ１−６アルコキシ、
５）Ｃ１−７アルカノイル、
６）ＣＮ、
７）カルボキシル、
８）Ｃ１−６アルキルチオ、
９）ＮＲ３Ｒ６、
１０）ａ）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｂ）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはｃ）ＣＮ、で置換されていてもよいフェニル、
１１）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換されていてもよいピロリル、または
１３）ピリジル；
Ｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルまたはチアゾリルで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルまたはチアゾリルは下記から選ばれる基で置換されていてもよい：
１）ハロゲン、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ａ）ハロゲン、ｂ）ＯＲ６、またはｃ）ＣＯＲ４１、から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
５）ａ）ハロゲン、ｂ）ＮＲ３Ｒ６、ｃ）ピリジル、またはｄ）ピペリジニル、から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
６）ＮＯ２、
７）ＮＲ３Ｒ６、
８）ＮＨＣＯＲ４１、
９）ＮＨＳＯ２Ｒ５、
１０）ＣＯＲ４２、
１１）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１２）ＣＯＮＨＯＨ、
１３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
１４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、
１５）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
１６）ａ）Ｃ１−６アルキル、またはｂ）ハロゲン、で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンジオキシ、
１７）−Ｃ（＝Ｏ）−（天然α−アミノ酸残基）、該天然α−アミノ酸はアスパラギン酸、アラニン、フェニルアラニン、およびアスパラギンから選ばれ、該天然α−アミノ酸残基はＣ１−６アルキルでエステル化されていてもよい、
１８）ａ）Ｃ１−６アルコキシ、ｂ）ＯＲ６、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２またはＣＯＲ４２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｃ）ＣＮ、ｄ）ＣＯＲ４２、ｅ）ＣＯＯＲ５で置換されていてもよいＣ２−７アルケニル、ｆ）ＮＲ６Ｒ６、ｇ）ＮＯ２、ｈ）ＮＨＣＯＲ４１、ｉ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、ｊ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ５）２、ｋ）ＮＨＣＯＮＨＲ５、ｌ）Ｎ（ＣＯＮＨＲ５）２、ｍ）ＮＨＣＳＮＨＲ５、またはｎ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいフェニル、
１９）ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、
２０）ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、
２１）ＣＨＯおよびＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいピロリル、
２１）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、
２２）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
２３）ベンゾチエニル、
２４）ピリジル、
２５）テトラゾリル、および
２６）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいチアゾリル；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＯＲ３、
４）ＯＣＯＲ５、
５）ＮＲ３Ｒ６、
６）ＮＲ６ＣＯＲ４１、
７）ＮＨＣＳＲ４１、
８）ＮＨＳＯ２Ｒ５、
９）Ｎ３、
１０）ＣＯＲ４２、または
１１）フェニル；
またはＲ１およびＲ２は互いに末端で結合してオキソを形成してもよい、
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化学構造が下記式：
【化２】
0003943394.tif 000121
式中、＝Ａ−は＝Ｃ（Ｚ１）−、または＝Ｎ−；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＮＯ２、
４）ＣＮ、
５）Ｃ１−６アルキルチオ、
６）ＮＲ３Ｒ６、または
７）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｚ１は
１）Ｈ、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、
４）ＮＲ３Ｒ６、
５）ＮＨＣＯＲ４１、
６）ａ）カルボキシル、ｂ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはｃ）フェニル、で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、または
７）ＣＯＲ４２；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ６、ＮＨＣＯＲ４１、ＮＨＣＳＲ４１、ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｎ３、ＣＯＲ４２、またはフェニル；あるいは
Ｒ１およびＲ２は互いに末端で結合してオキソを形成；
Ｒ７１は、
１）Ｈ、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、
４）ＣＮ、
５）ハロゲンまたはＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
６）ハロゲン、ＮＲ３Ｒ６、ピリジル、またはピペリジニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
７）ＮＯ２、
８）ＮＲ３Ｒ６、
９）ＮＨＣＯＲ４１、
１０）ＮＨＳＯ２Ｒ５、
１１）ＣＯＲ４２、
１２）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１３）ＣＯＮＨＯＨ、
１４）Ｃ１−６アルキルチオ、
１５）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
１６）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
１７）ａ）ＣＯＯＲ５で置換されたＣ２−７アルケニル、ｂ）ＣＯＲ４２、ｃ）ＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、またはｅ）ＣＮ、で置換されていてもよいフェニル、
１８）ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、
１９）ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、
２０）テトラゾリル、
２１）ジヒドロオキサゾリル、
２２）ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、
２３）Ｃ１−６アルキルで置換されたイソキサゾリル、あるいは
２４）ベンゾチエニル；
Ｒ７２は、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）ＣＮ、
４）ＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または
５）ＮＯ２；
または、Ｒ７１およびＲ７２は互いに末端で結合してハロゲンで置換されていてもよいＣ１−３アルキレンジオキシを形成；
ｍは１、または２、および
ｎは１、
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
＝Ａ−が＝ＣＨ−、または＝Ｎ−；
ＸおよびＹがそれぞれ独立して、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＮＲ３Ｒ６、あるいは
４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ１とＲ２の一方がＨで、他方がＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ６、ＮＨＣＯＲ４１、ＮＨＣＳＲ４１、ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｎ３、ＣＯＲ４２、またはフェニル；あるいは
Ｒ１およびＲ２が互いに末端で結合してオキソを形成；
Ｒ７１が
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＣＮ、
４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
５）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
６）ＣＯＲ４２、
７）Ｃ１−６アルキルチオ、
８）ａ）ＣＯＯＲ５で置換されたＣ２−７アルケニル、ｂ）ＣＯＲ４２、ｃ）ＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、およびｅ）ＣＮ、から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、
９）ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、
１０）ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、
１１）ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、または
１２）Ｃ１−６アルキルで置換されたイソキサゾリル；
Ｒ７２が水素原子；あるいは
Ｒ７１とＲ７２が互いに末端で結合してハロゲンで置換されたＣ１−３アルキレンジオキシを形成；
ｍが１、および
ｎが１である、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲン；
Ｒ１とＲ２の一方がＨ、他方がＨ、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ６、ＮＨＣＯＲ４１、ＮＨＣＳＲ４１、あるいはＣＯＲ４２；
Ｒ４１が
１）ａ）ＮＲ６Ｒ６、ｂ）カルボキシル、ｃ）カルバモイル、ｄ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニル、ｅ）Ｃ２−７アルカノイルアミノ、およびｆ）ピリジル、から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
２）Ｃ１−６アルコキシ、
３）ＮＲ３Ｒ６、
４）Ｃ３−６シクロアルキル、
５）ピリジル、
６）チエニル、
７）フリル、または
８）ピロリジニル；
Ｒ４２がＮＲ３Ｒ６またはモルホリニル；
Ｒ７１が
１）ハロゲン、
２）ＣＮ、または
３）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；および
Ｒ７２が水素原子である、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＸおよびＹがそれぞれ独立してハロゲン；
Ｒ１とＲ２の一方がＨ、他方がＯＨ、ＮＨＣＯＲ４１またはＣＯＲ４２；
Ｒ４１がａ）カルボキシル、カルバモイル、およびＣ１−６アルキルで置換されたピペラジニルカルボニル、から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｂ）ＮＨ２、ｃ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ｄ）ピリジル、あるいはｅ）ピロリジニル；
Ｒ４２がＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、またはモルホリニル；
Ｒ７１がハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ；および
Ｒ７２が水素原子である、
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
化学構造が下記式：
【化３】
0003943394.tif 000122
式中、＝Ａ−は＝ＣＨ−、または＝Ｎ−；
−Ｂ−は−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（ＣＯＲ４１）−、−Ｎ（ＣＳＲ４１）−、または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５）−；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ７１は
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＣＮ、
４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
５）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
６）ＣＯＲ４２、
７）Ｃ１−６アルキルチオ、
８）フェニル、
９）チエニル、
１０）フリル、
１１）ピロリル、または
１２）Ｃ１−６アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、
該フェニルはａ）ＣＯＯＲ５で置換されたＣ２−７アルケニル、ｂ）ＣＯＲ４２、ｃ）ＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、またはｅ）ＣＮ、で置換されていてもよく、
さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい、
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
−Ｂ−が−Ｎ（ＣＯＲ４１）−；
ＸとＹがそれぞれ独立してハロゲン；
Ｒ４１が
１）ａ）ＮＲ６Ｒ６、ｂ）カルバモイル、およびｃ）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニル、から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
２）Ｃ１−６アルコキシ、または
３）ＮＲ３Ｒ６；
Ｒ７１が
１）ハロゲン、または
２）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
化学構造が下記式：
【化４】
0003943394.tif 000123
式中、＝Ａ−は＝ＣＨ−、または＝Ｎ−；
−Ｂ−は−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（ＣＯＲ４１）−、−Ｎ（ＣＳＲ４１）−、または−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５）−；
ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ７１は
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＣＮ、
４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
５）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
６）ＣＯＲ４２、
７）Ｃ１−６アルキルチオ、
８）フェニル、
９）チエニル、
１０）フリル、
１１）ピロリル、および
１２）Ｃ１−６アルキルで置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、
該フェニルはａ）ＣＯＯＲ５で置換されたＣ２−７アルケニル、ｂ）ＣＯＲ４２、ｃ）ＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、およびｅ）ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよく、
また該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい、
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
化学構造が下記式：
【化５】
0003943394.tif 000124
式中、＝Ａ−は＝ＣＨ−、または＝Ｎ−；
ＸはＨまたはハロゲン；
Ｙは
１）ホルミルで置換されていてもよいピロリル、
２）ａ）ＣＮ、ｂ）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｃ）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、で置換されていてもよいフェニル、または
３）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル；
Ｒ７１は
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＣＮ、
４）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
５）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
６）ＣＯＲ４２、
７）Ｃ１−６アルキルチオ、
８）フェニル、
９）チエニル、
１０）フリル、
１１）ピロリル、または
１２）Ｃ１−６アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、
該フェニルはａ）ＣＯＯＲ５で置換されたＣ２−７アルケニル、ｂ）ＣＯＲ４２、ｃ）ＯＲ６で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、およびｅ）ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよく、
さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい、
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
（５Ｒ，７Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−アセチルアミノ−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−（３−カルバモイルプロピオニルアミノ）−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）プロピオニルアミノ］−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−ニコチノイルアミノ−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｓ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−（１−ピロリジニルカルボニルアミノ）−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−カルバモイル−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−モルホリノカルボニル−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−ジメチルカルバモイル−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；
（５Ｒ，７Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−メチルカルバモイル−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；または
（５Ｒ，７Ｒ）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）−７−モルホリノカルバモイル−１，３−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン、
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化６】
0003943394.tif 000125
式中、ＯＧは水酸基、保護された水酸基、または樹脂担持水酸基、および他の記号は請求項１の記載と同様である、
で示される化合物を閉環し、要すればその薬理学的に許容される塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）：
【化７】
0003943394.tif 000126
式中、記号は請求項１の記載と同様である、
で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の製法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）：
【化８】
0003943394.tif 000127
式中、記号は請求項１の記載と同様である、
で示される化合物を式（ＩＶ）：
Ｒ−（Ｋ）Ｏ−Ｌ          （ＩＶ）
式中、Ｌは脱離基、および他の記号は請求項１の記載と同様である、
で示される化合物と反応させ、要すれば得られた化合物を薬理学的に許容される塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）：
【化９】
0003943394.tif 000128
式中、記号は請求項１の記載と同様である、
で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の製法。
【請求項１４】
式（Ｖ）：
【化１０】
0003943394.tif 000129
式中、記号は請求項１の記載と同様である、
で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化１１】
0003943394.tif 000130
式中、Ｌは脱離基、および他の記号は請求項１の記載と同様である、
で示される化合物と反応させ、要すれば得られた化合物を薬理学的に許容される塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）：
【化１２】
0003943394.tif 000131
式中、記号は請求項１の記載と同様である、
で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
発明の技術分野
本発明は炎症性疾患の治療に有用な、αLβ2介在細胞接着の強力な阻害剤である小分子に関する。
【０００２】
背景技術
タンパク質のインテグリンファミリーはすべての細胞型上に発現し、細胞間結合や細胞外マトリックスへの接着を介在するヘテロ二量体の受容体である。β2(ＣＤ１８)インテグリンサブファミリーは、白血球上に主として発現される３個の構成員、つまり、αLβ2インテグリン(ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、αMβ2インテグリン(Ｍａｃ−１、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)、およびｇｐ１５０β2インテグリン(αXβ2インテグリン、ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８)から成る(サンチェス−マドリッドら、J. Exp. Med., 158, 1785-1803 (1983))。αLβ2インテグリンはＴおよびＢリンパ球上に主として存在し、一方αMβ2インテグリンは活性化された好中球、ＮＫ細胞およびある種の脊髄細胞上に存在する。αLβ2インテグリンは、血管内皮細胞、樹状突起神経細胞、上皮細胞、マクロファージおよびＴリンパ芽球などの多くの細胞型に見られる細胞内接着分子ＩＣＡＭ−１、２および３に結合する(ダスティンら、J. Immunology, 137, 245-254 (1986))。近年αLβ2インテグリンがＩＣＡＭ−４と、脳内終脳(telencephalin)内に発現される新規のリガンドと結合する証拠が発見されている。アルファ鎖のＩドメインがそのリガンドの主たる認識サイトであることが示されている。
【０００３】
ＩＣＡＭ−１へのαLβ2インテグリンの接着はＴリンパ球の抗原への免疫応答、リンパ球ホーミングおよび循環(lymphocyte homing and circulation)、および炎症サイトへの細胞移住に必須である(スプリンガー、Ann. Rev. Physiol., 57, 827 (1995))。炎症事象を介在するにあたりαLβ2インテグリンの第一の役割は、αLβ2インテグリンやＩＣＡＭ−１に対する抗体が有意に治療終点の発達を阻止している、いくつかの異なる炎症疾患の動物モデルにおいて示されている(ロースレインら、Kidney International, 41, 617 (1992); イーゴら、J. Immunology, 147, 4167 (1991)；ベネットら、J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 280, 988 (1997))。
【０００４】
さらに、β2インテグリンサブファミリーはＩＣＡＭと相互作用して炎症疾患過程のいくつかのタイプにおいて重要な役割を演じると考えられている。インビトロでの内皮細胞間移住がβ2インテグリンあるいはＩＣＡＭ−１に対するモノクロナル抗体により著しく阻害されているという証拠により、炎症応答を介在する上でのβ2インテグリンの重要性が証明されている(スミス、Can. J. Physiol. Pharmacol., 71, 76 (1993))。さらにαLβ2インテグリンの遮断により、例えば、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓を含む殆どすべての系において好中球流入を阻害することが示されている。ＩＣＡＭ−１はβ2インテグリンの主たるリガンドのひとつなので、ＩＣＡＭ−１の遮断もまた炎症応答を阻害するであろうことが期待される(アルベルダら、The FASEB Journal, 8, 504 (1994))。
【０００５】
さらに、αLβ2インテグリンに対する抗体が移植後の拒絶反応を抑制することが知られている。ＷＯ ９４／０４１８８はαLβ2インテグリンに対するモノクロナル抗体の、移植片対宿主疾患や宿主対移植片疾患(graft vs. host or host vs. graft diseases)を含むすべての移植への使用を開示している。
発明の概略
本発明は式(Ｉ)：
【化１４】
0003943394.tif 000002
式中、Ａは＝Ｃ(Ｚ1)−または＝Ｎ−；
Ｂは−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ3)−、-Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＳＲ41)−、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ3)ＣＯ−、−Ｎ(ＣＯＲ41)ＣＯ−、−Ｎ(ＣＳＲ41)ＣＯ−、または−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)ＣＯ−；
Ｋは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＣＦ2−；
Ｍは単結合、−(ＣＨ2)p−、−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＮＨ−；
Ｗは下記式で表される基の中の１つ：
【化１５】
0003943394.tif 000003
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＮＲ3Ｒ6、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯＲ42、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
ＺおよびＺ1はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、またはＣＯＲ42；
ＰおよびＱはそれぞれ独立して、ＯまたはＳ；
Ｒは下記群から選ばれる基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、
１)ハロゲン、
２)ＯＨ、
３)ＣＮ、
４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、ｃ)ＣＯＲ41、ｄ)置換されていてもよいアリール、およびｅ)ＮＲ3Ｒ6から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)置換されていてもよいアリール、ｄ)置換されていてもよいヘテロアリール、およびｅ)非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、
６)ＮＯ2、
７)ＮＲ3Ｒ6、
８)ＮＨＣＯＲ41、
９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、
１０)ＣＯＲ42、
１１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、
１２)ＣＯＮＨＯＨ、
１３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、
１４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、
１５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、
１６)ａ)Ｃ1-6アルキル、ｂ)ハロゲン、ｃ)置換されていてもよいアリール、またはｄ)置換されていてもよいヘテロアリール、で置換されていてもよいＣ1-3アルキレンジオキシ、
１７)天然α−アミノ酸残基がＣ1-6アルキルでエステル化されていてもよい、−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸残基)、
１８)置換されていてもよいアリール、および
１９)置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ3、ＯＣＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＮＲ3Ｒ6、ＮＲ6ＣＯＲ41、ＮＲ6ＣＳＲ41、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、ＯＣＯＮＲ3Ｒ3、Ｎ3、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ＣＮ、ＣＯＲ42、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合して、オキソ、Ｃ2-3アルキレンジオキシ、またはカルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはＣＯＮＲaＲbで置換されたメチレンを形成してもよい；
ＲaおよびＲbは互いに末端で結合して、それらが結合している隣接する窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成し、該３〜７員環はさらに酸素、窒素およびイオウなどのヘテロ原子を包含していてもよく、Ｃ1-6アルキル、オキソ、水酸基、Ｃ1-6アルコキシまたはＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよい；
Ｒ3はＨ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは非芳香族複素環基；
Ｒ41は置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、Ｃ3-6シクロアルキル、またはＮＲ3Ｒ6；
Ｒ42はＨ、ＯＨ、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアリール、ＮＲ3Ｒ6、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
Ｒ5は置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または置換されていてもよいアリール；
Ｒ6はＨまたは置換されていてもよいＣ1-6アルキル；
ｍは０、１、２または３；
ｎは０、１または２；
ｏは１または２；および
ｐは１または２；
で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明の目的化合物はその不斉炭素に基づく光学活性異性体として存在することがあり、本発明はこれらの異性体およびその混合物も包含する。
本発明の態様において、結合の立体配置は固定されるものではない。本発明の化合物は単一配置のもの、あるいはいくつかの異なる配置のものの混合物であってもよい。
【０００７】
上記式(Ｉ)中、「アリール」とは、単環、２環または３環式のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基、アンソリル基およびフルオレニル基がある。
【０００８】
上記式(Ｉ)中、「ヘテロアリール基」はヘテロ原子を含有する、単環、２環または３環式のアリール基を意味し、ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、プリニル基、キノキサリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾチアゾリル基、ジベンゾフラニル基、およびイソチアゾリル基が挙げられる。
【０００９】
上記式(Ｉ)中、「非芳香族複素環基」とはヘテロ原子を含有する、単環、２環または３環式非芳香族基が挙げられる。非芳香族複素環基の例としては、ピロリジニル基、ピペリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジル基、および酸化されていてもよいチオモルホリニル基が挙げられる。
【００１０】
化合物(Ｉ)の好ましい態様では、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42およびＲ5の定義中のアリールはそれぞれ独立して、フェニルおよびナフチルから選ばれる基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ41の定義中のヘテロアリールはそれぞれ独立して、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選ばれる基で、該フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、チアゾリルおよびテトラゾリル基は、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1-7アルカノイル、Ｃ1-6アリキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルおよびＮＲ6Ｒ6から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよい。Ｒ3、Ｒ41およびＲ42の定義中の非芳香族複素環基はそれぞれ独立して、式：−ＮＲaＲbで示される基であり、ＲaおよびＲbは上記と同意味である。該−ＮＲaＲbの例としては、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルが挙げられる。
【００１１】
化合物(Ｉ)のもう一つの好ましい態様では、Ｒの定義中のアリールはそれぞれ独立して、フェニルおよびナフチルから選ばれる基である。Ｒの定義中のヘテロアリールはそれぞれ独立して、ピリジル、ベンゾフリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ジヒドロオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニルおよびテトラゾリルから選ばれる基である。Ｒの定義中の非芳香族複素環基はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選ばれる基である。
【００１２】
本発明のさらに好ましい態様において、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、
１)ハロゲン、
２)ＮＯ2、
３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
４)Ｃ1-6アルコキシ基、
５)Ｃ1-7アルカノイル基、
６)ＣＮ、
７)カルボキシル、
８)Ｃ1-6アルキルチオ、
９)ＮＲ3Ｒ6、
１０)ａ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、およびｃ)ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、
１１)Ｃ1-6でアルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
１２)Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換されていてもよいピロリル、または
１３)ピリジル；
Ｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルあるいはチアゾリルであって、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルおよびチアゾリルは下記基から選ばれる基で置換されていてもよい：
１)ハロゲン、
２)ＯＨ、
３)ＣＮ、
４)ａ)ハロゲン、ｂ)ＯＲ6、またはｃ)ＣＯＲ41で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
５)ａ)ハロゲン、ｂ)ＮＲ3Ｒ6、ｃ)ピリジル、またはｄ)ピペリジニル、で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、
６)ＮＯ2、
７)ＮＲ3Ｒ6、
８)ＮＨＣＯＲ41、
９)ＮＨＳＯ2Ｒ5、
１０)ＣＯＲ42、
１１)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、
１２)ＣＯＮＨＯＨ、
１３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、
１４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル、
１５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル、
１６)ａ)Ｃ1-6アルキル、またはｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルキレンジオキシ、
１７)天然α−アミノ酸残基がアスパラギン酸、アラニン、フェニルアラニン、およびアスパラギンから選ばれ、Ｃ1-6アルキル基でエステル化されていてもよい、−Ｃ(＝Ｏ)−(天然α−アミノ酸残基)、
１８)ａ)Ｃ1-6アルコキシ、ｂ)ＯＲ6、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｃ)ＣＮ、ｄ)ＣＯＲ42、ｅ)ＣＯＯＲ5で置換されていてもよいＣ2-7アルケニル、ｆ)ＮＲ6Ｒ6、ｇ)ＮＯ2、ｈ)ＮＨＣＯＲ41、ｉ)ＮＨＳＯ2Ｒ5、ｊ)Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)2、ｋ)ＮＨＣＯＮＨＲ5、ｌ)Ｎ(ＣＯＮＨＲ5)2、ｍ)ＮＨＣＳＮＨＲ5、あるいはｎ)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいフェニル、
１９)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、
２０)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、
２１)ＣＨＯとＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいピロリル、
２２)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、
２３)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
２４)ベンゾチエニル、
２５)ピリジル、
２６)テトラゾリル、または
２７)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいチアゾリル；
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ3、ＯＣＯＲ5、ＮＲ3Ｒ6、ＮＲ6ＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニル；あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合して、オキソを形成してもよい；
Ｒ3は
１)水素原子、
２)ａ)ＯＨ、ｂ)ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ｃ)カルボキシル、ｄ)カルバモイル、ｅ)ＮＲ6Ｒ6、ｆ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ｇ)モルホリニル、ｈ)ピリジル、ｉ)チエニル、またはｊ)オキソで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
３)Ｃ3-6シクロアルキル、
４)ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
５)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル、または
６)モルホリニル；
Ｒ41は
１)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルボキシル、ｃ)−ＣＯＮＲcＲd(ＲcおよびＲdはそれぞれ独立して、水素原子およびＣ1-6アルキルから選ばれる基、あるいはＲcおよびＲdは互いに末端で結合して、それらが結合する隣接窒素原子と一緒になって、３〜７員環を形成し、該３〜７員環は酸素、窒素およびイオウなどの１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよく、さらにＣ1-6アルキル、オキソ、水酸基、Ｃ1-6アルコキシまたはＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよい、ｄ)Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、ｅ)Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、ｆ)Ｃ2-7アルカノイルアミノ、またはｇ)ピリジル、で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
２)ＮＲ6Ｒ6またはフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、
３)ＮＲ3Ｒ6、
４)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)ＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよいフェニル、
５)Ｃ3-6シクロアルキル、
６)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル；
７)ピリジル、
８)チエニル、
９)フリル、
１０)フェノキシ、または
１１)ＮＲaＲb(例えば水酸基で置換されていてもよいピロリジニルおよびモルホリニル)；
Ｒ42は、
１)Ｈ、
２)ＯＨ、
３)ＮＲ6Ｒ6またはフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
４)ＮＲ6Ｒ6で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、
５)ＮＲ3Ｒ6、
６)ＮＲaＲb(例えば、水酸基で置換されていてもよいピロリジニルおよびモルホリニル)、または
７)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル；
Ｒ5はＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはアリール；および
Ｒ6は水素原子または−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである。
【００１３】
本発明の目的化合物のうち、さらに好ましい化合物は下記式(Ｉ−Ａ)の化合物である。
【化１６】
0003943394.tif 000004
【００１４】
上記式(Ｉ−Ａ)中、Ａは＝Ｃ(Ｚ1)−、または＝Ｎ−、およびＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＮＲ3Ｒ6、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルである。
Ｚ1は１)Ｈ、２)ＯＨ、３)ハロゲン、４)ＮＲ3Ｒ6、５)ＮＨＣＯＲ41、６)ａ)カルボキシル、ｂ)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはｃ)フェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、または７)ＣＯＲ42である。
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニル、あるいはＲ1およびＲ2は互いに末端で結合してオキソを形成してもよい。
Ｒ71は、１)Ｈ、２)ＯＨ、３)ハロゲン、４)ＣＮ、５)ハロゲン、ＯＲ6またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、６)ハロゲン、ＮＲ3Ｒ6、ピリジル、またはピペリジニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、７)ＮＯ2、８)ＮＲ3Ｒ6、９)ＮＨＣＯＲ41、１０)ＮＨＳＯ2Ｒ5、１１)ＣＯＲ42、１２)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、１３)ＣＯＮＨＯＨ、１４)Ｃ1-6アルキルチオ、１５)Ｃ1-6アルキルスルフィニル、１６)Ｃ1-6アルキルスルホニル、１７)ａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、１８)ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、１９)ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、２０)テトラゾリル、２１)ジヒドロオキサゾリル、２２)ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、２３)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル、あるいは２４)ベンゾチエニルである。
Ｒ72は、１)水素原子、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ＯＲ6またはＣＯＲ42で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または５)ＮＯ2であり、またはＲ71またはＲ72は互いに末端で結合して、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-3アルキレンジオキシを形成する。
ｍは０、１、または２、およびｎは０または１である。
【００１５】
化合物(Ｉ−Ａ)のうちでさらに好ましい化合物は、Ａが＝ＣＨ−または＝Ｎ−、ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＲ3Ｒ6、あるいはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｒ1とＲ2の一方がＨで、他方がＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、ＮＨＳＯ2Ｒ5、Ｎ3、ＣＯＲ42、またはフェニル、あるいはＲ1およびＲ2が互いに末端で結合してオキソを形成してもよく、Ｒ71がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ＣＯＲ42、Ｃ1-6アルキルチオ、ａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、ＣＨＯで置換されていてもよいチエニル、ＣＨＯで置換されていてもよいフリル、ＣＨＯで置換されていてもよいピロリル、Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、Ｒ72が水素原子、あるいはＲ71とＲ72が互いに末端で結合してハロゲンで置換されたＣ1-3アルキレンジオキシを形成してもよく、ｍが１、およびｎが１である。
【００１６】
化合物(Ｉ−Ａ)のうち、さらに好ましい化合物では、ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ1とＲ2の一方がＨ、他方がＨ、ＯＨ、ＮＲ3Ｒ6、ＮＨＣＯＲ41、ＮＨＣＳＲ41、またはＣＯＲ42であり、Ｒ41が１)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルボキシル、ｃ)カルバモイル、ｄ)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニル、ｅ)Ｃ2-7アルカノイルアミノ、およびｆ)ピリジルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、２)Ｃ1-6アルコキシ、３)ＮＲ3Ｒ6、４)Ｃ3-6シクロアルキル、５)ピリジル、６)チエニル、７)フリル、または８)ピロリジニルであり、Ｒ42がＮＲ3Ｒ6またはモルホリニルであり、Ｒ71が１)ハロゲン、２)ＣＮ、または３)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシであり、およびＲ72が水素原子である。
【００１７】
化合物(Ｉ−Ａ)のうち、さらに好ましい化合物では、ＸおよびＹがそれぞれ独立して、ハロゲン、特に塩素原子であり、Ｒ1とＲ2の一方がＨ、他方がＯＨ、ＮＨＣＯＲ41またはＣＯＲ42であり、Ｒ41がカルボキシル、カルバモイル、およびＣ1-6アルキルで置換されたピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、ピリジル、あるいはピロリジニルであり、Ｒ42がＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)またはモルホリニルであり、Ｒ71がハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシであり、およびＲ72が水素原子である。
【００１８】
本発明の目的化合物のうち、他のさらに好ましい化合物は以下の化学式(Ｉ−Ｂ)で示される。
【化１７】
0003943394.tif 000005
【００１９】
上記式(Ｉ−Ｂ)中、Ａは＝ＣＨ−または＝Ｎ−；Ｂは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ(Ｒ3)−、−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＳＲ41)−、または−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−；ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6アルキル、Ｒ71は１)Ｈ、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ42、７)Ｃ1-6アルキルチオ、８)フェニル、９)チエニル、１０)フリル、１１)ピロリル、または１２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、またはｅ)ＣＮで置換されていてもよく、さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい。
【００２０】
化合物(Ｉ−Ｂ)中さらに好ましい化合物では、Ｂは−Ｎ(ＣＯＲ41)−、およびＸとＹはそれぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ41は１)ａ)ＮＲ6Ｒ6、ｂ)カルバモイル、およびｃ)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、２)Ｃ1-6アルコキシ、または３)ＮＲ3Ｒ6であり、およびＲ71は１)ハロゲン、または２)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシである。
【００２１】
本発明の所望化合物のうち、他のさらに好ましい化合物は下記式(Ｉ−Ｃ)で示されるものである。
【化１８】
0003943394.tif 000006
【００２２】
上記式(Ｉ−Ｃ)中、Ａは＝ＣＨ−または＝Ｎ−；Ｂは−Ｎ(Ｒ3)−、−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＳＲ41)−、または−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−；ＸとＹはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、またはＣ1-6アルキル；Ｒ71は１)Ｈ、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ42、７)Ｃ1-6アルキルチオ、８)フェニル、９)チエニル、１０)フリル、１１)ピロリル、および１２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよく、また該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい。
【００２３】
本発明の目的化合物のうち、他のさらに好ましい化合物は下記式(Ｉ−Ｄ)で示されるものである。
【化１９】
0003943394.tif 000007
【００２４】
上記式(Ｉ−Ｄ)中、Ａは＝ＣＨ−、または＝Ｎ−；ＸはＨまたはハロゲン；Ｙは１)ホルミルで置換されていてもよいピロリル、２)ａ)ＣＮ、ｂ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはｃ)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、で置換されていてもよいフェニル、または３)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル；Ｒ71は１)Ｈ、２)ハロゲン、３)ＣＮ、４)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、５)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、６)ＣＯＲ42、７)Ｃ1-6アルキルチオ、８)フェニル、９)チエニル、１０)フリル、１１)ピロリル、または１２)Ｃ1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、該フェニルはａ)ＣＯＯＲ5で置換されたＣ2-7アルケニル、ｂ)ＣＯＲ42、ｃ)ＯＲ6で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ｄ)Ｃ1-6アルコキシ、およびｅ)ＣＮから選ばれる基で置換されていてもよく、さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはＣＨＯで置換されていてもよい。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は、以下の群から選ばれる。
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アセチルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(３−カルバモイルプロピオニルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−[３−(４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル)プロピオニルアミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ニコチノイルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(１−ピロリジニルカルボニルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−カルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−モルホリノカルボニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メチルカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；および
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−モルホリノカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン。
【００２６】
本発明の目的化合物は遊離の形または薬理学的に許容される塩の形のいずれの形でも臨床的に使用できる。薬理学的に許容される塩とは、例えば、無機酸あるいは有機酸との酸付加塩(塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)、および無機塩基、有機塩基、あるいはアミノ酸との塩(トリエチルアミン塩、リジンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、等)が挙げられる。薬理学的に許容される塩はまた分子内塩、溶媒和物あるいは水和物も含まれる。
【００２７】
本発明化合物は上記の化合物の治療有効量および薬理学的に許容される担体あるいは希釈剤からなる医薬組成物に製剤される。薬理学的に許容される担体または希釈剤としては、例えば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン)、賦形剤(乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ)、崩壊剤(バレイショデンプン)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げることができる。
【００２８】
本発明の目的化合物またはその薬理学的に許容できる塩は、経口的または非経口的に投与でき、適当な医薬製剤として用いることが出来る。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤などの固体製剤、または溶液製剤、懸濁製剤、乳化製剤などの液体製剤が挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤の形、あるいは注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いた注射製剤または静脈内点滴製剤、および常法による吸入剤が挙げられる。
【００２９】
本発明の目的化合物またはその薬理学的に許容できる塩の投与量は投与方法、患者の年齢、性別、体重、病状により変わるが、しかし、一般的には、一日あたりの投与量は好ましくは約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００３０】
本発明の化合物は、優れたαLβ2介在細胞接着阻害作用を示し、ヒト等の哺乳動物のαLβ2接着介在病態の治療・予防に用いることが出来る。
本発明化合物はリュウマチ関節炎、喘息、アレルギー疾患、成人呼吸窮迫症候群、ＡＩＤＳ、心血管疾病、血栓症、あるいは有害な血小板凝集、血栓溶解後の再閉塞、同種[異系]移植片拒絶反応、再潅流障害、脳卒中、乾癬、湿疹、また接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎などの皮膚炎症疾患、骨粗鬆症、変形性関節症、動脈硬化症(移植後の移植片動脈硬化症も含む)、新生物あるいは癌性成長の転移を含む新生物疾患、外傷治癒促進、網膜剥離などの眼病、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、眼炎症状態や炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)を含む炎症性および免疫炎症性疾病、限局性回腸炎、シェーグレン症候群、および他の自己免疫疾患、膵臓炎、遅発移植片機能(delayed graft function)、脈管内膜過形成、経皮経管冠動脈形成術(PCTA)などの外科手術後の心筋の再梗塞あるいは再狭窄などの、多くの炎症性疾患の治療または予防に使用できる。
【００３１】
本発明化合物は、例えば放射能性誘引肺炎などの、癌にも使用できる。
本発明化合物はまた移植後の拒絶反応(つまり慢性拒絶および急性拒絶)、および宿主対移植片疾患または移植片対宿主疾患を含む、移植にも用いることができる。
本発明化合物は好ましくは、乾癬、リュウマチ性関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、移植後の拒絶、および移植片対宿主疾患の治療および予防に使用できる。
【００３２】
本発明によれば、目的化合物(Ｉ)は下記の製法により調製できる。
製法Ａ：
目的化合物(Ｉ)またはその薬理学的に許容できる塩は、
(１)式(ＩＩ)：
【化２０】
0003943394.tif 000008
(式中、ＯＧは水酸基、保護された水酸基、あるいは樹脂担持水酸基、および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物を閉環し；ついで
(２)要すれば、得られた閉環した化合物を常法によりその薬理学的に許容される塩に変換する；
ことにより得られる。
【００３３】
ＯＧが保護された水酸基である場合は、保護基は通常のカルボキシル基の保護基(例えばＣ1-6アルキル基、ベンジル基)から選ぶことができる。
ＯＧが樹脂担持水酸基である場合は、樹脂は通常の固相ペプチド合成に用いられる樹脂ポリマーから選ばれる。メリーフィールド樹脂がそのような樹脂ポリマーの例として挙げられる。
【００３４】
閉環反応は適当な溶媒中酸あるいは塩基の存在下に行うことができる。
酸は有機酸(例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸)および無機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸)から選ばれる。
塩基はアルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ)などの通常の塩基から選ばれる。
溶媒は閉環反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＣＨ3ＣＮ、ＤＭＦ、アルコール(メタノール、エタノール等)、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は０℃〜溶媒の沸点までの温度で、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度下で行われる。
【００３５】
化合物(ＩＩ)の閉環反応は、適当な溶媒中あるいは無溶媒で、塩基の存在下または非存在下で、縮合剤の存在下に行うこともできる。縮合剤としてはＳＯＣｌ2、およびペプチド合成に用いられる通常の縮合剤、例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣ、あるいはＣＤＩから選ばれる。
【００３６】
塩基は有機塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎ)、アルカリ金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3)、アルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ)、Ｃ1-6アルキルアルカリ金属塩(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ)、アルカリ金属水酸化物(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、Ｂａ(ＯＨ)2)等から選ばれる。
【００３７】
溶媒は閉環反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は０℃〜溶媒の沸点、好ましくは室温下で行われる。
【００３８】
この製法では、化合物(ＩＩ)のいずれの官能基も閉環反応前に通常の保護基で保護することができる。保護基は閉環反応後、除かれる保護基の種類によって選択された通常の方法、例えば、塩基または酸による加水分解、酸処理、および接触還元により除去できる。
【００３９】
製法Ｂ：
目的化合物(Ｉ)あるいはその薬理学的に許容される塩は、
(１)式(ＩＩＩ)：
【化２１】
0003943394.tif 000009
(式中、記号は前記に同じ)
で示される化合物と式(ＩＶ)：
Ｒ−(Ｋ)O−Ｌ          (ＩＶ)
(式中、Ｌは脱離基、および他の記号は前記に同じ)
で示される化合物を反応させ；
(２)要すれば、得られた化合物を常法によりその薬理学的に許容される塩に変換する；
ことにより得られる。
【００４０】
脱離基Ｌは通常の脱離基、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ基)およびアリールスルホニルオキシ基(例えば、ｐ−トリルスルホニルオキシ基)から選ばれる。
縮合反応は適当な溶媒中塩基の存在下に行うことができる。
塩基はアルカリ金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＫＨ)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ)、およびアルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ2、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ)などの通常の塩基から選ばれる。
【００４１】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−７８℃〜室温下で行われる。
この製法では、化合物(ＩＩＩ)および化合物(ＩＶ)のいずれの官能基も要すれば縮合反応前に通常の保護基で保護することができる。保護基は縮合反応後、除かれる保護基の種類によって選択された通常の方法、例えば、塩基または酸による加水分解、酸処理、および接触還元により除去できる。
【００４２】
製法Ｃ：
目的化合物(Ｉ)またはその薬理学的に許容される塩は、
(１)式(Ｖ)：
【化２２】
0003943394.tif 000010
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物を式(ＶＩ)：
【化２３】
0003943394.tif 000011
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物を反応させて；ついで
(２)要すれば、得られた化合物を薬理学的に許容される塩に変換する；
ことにより得られる。
【００４３】
脱離基Ｌは製法Ｂで述べた通常の脱離基から選ばれる。
縮合反応は適当な溶媒中塩基の存在下に行うことができる。
塩基はアルカリ金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＫＨ)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ)、およびアルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ2、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ)などの通常の塩基から選ばれる。
【００４４】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−７８℃〜室温下で行われる。
この製法では、化合物(Ｖ)および化合物(ＶＩ)のいずれの官能基も要すれば縮合反応前に通常の保護基で保護することが出来る。保護基は縮合反応後、除かれる保護基の種類によって選択された通常の方法、例えば、塩基または酸による加水分解、酸処理、および接触還元により除去できる。
【００４５】
製法Ｄ：
目的化合物(Ｉ)のうち、Ｋが−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−あるいは−ＣＦ2−である化合物(Ｉ)は下記の製法に従って調製される。
【化２４】
0003943394.tif 000012
(式中、記号は前記と同じ)
【００４６】
工程１：
目的化合物(Ｉ)のうち、化合物(Ｉ−Ｅ)は化合物(ＩＩＩ)と式(ＶＩＩ)：
Ｒ−ＣＨＯ          (ＶＩＩ)
(式中、Ｒは前記と同じ)
で示される化合物を反応させて調製できる。
反応は通常のアルドール反応により行うことができる。例えば、反応は塩基(例えば、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＮａＨ、ＫＨ、ＭｅＯＮａ)の存在下、適当な溶媒(ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ)中、−７８℃〜室温下で行うことが出来る。
【００４７】
工程２：
目的化合物(Ｉ)中、化合物(Ｉ−Ｆ)は化合物(Ｉ−Ｅ)を酸化して調製できる。
酸化反応は常法により行うことができ、例えば、酸化反応は化合物(Ｉ−Ｅ)を酸化剤(例えば、ＰＣＣ、ＰＤＣ、「デス−マーチン過ヨウ化物」試薬)と、適当な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、トルエン)中で、０℃〜５０℃の間で反応させて行うことが出来る。
【００４８】
工程３：
目的化合物(Ｉ)中、化合物(Ｉ−Ｇ)は化合物(Ｉ−Ｆ)をハロゲン化して調製できる。
ハロゲン化反応は工程２で得た化合物をハロゲン化剤(例えば、(ジエチルアミノ)スルファー トリフルオリド)と適当な溶媒中(例えば、ＣＣｌ4)、０℃〜５０℃の間で反応させて行うことが出来る。
【００４９】
本発明化合物(Ｉ)は下記の反応工程式１〜６により、互いに変換できる。
反応工程式１：
【化２５】
0003943394.tif 000013
(反応工程式１中、Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＢoc−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−、Ｒ9はＨ、ＣＮ、ＣＯＣＨ3またはＣＨＯ、および他の記号は前記と同じ)
【００５０】
化合物(Ｉ−ａ)は化合物(Ｉ−ｂ)を化合物(ＶＩＩＩ)とカップリングすることにより調製できる。
カップリング反応は通常のアリールカップリング方法、例えば、スズキカップリング方法により行うことが出来る。スズキカップリング方法の参考文献は：(ａ)スズキら、Synth. Commun., 1981, 11, 513; (ｂ)スズキ、Pure and Appl. Chem., 1985, 57, 1749-1758; (ｃ)スズキら、Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; (ｄ)シエーら、J. Org. Chem., 1992, 57, 379-381; (ｅ)マーチンら、Acta Chemica Scandinavica, 1993, 47, 221-230)である。
【００５１】
例えば、カップリング反応は適当な溶媒中パラジウム触媒と塩基の存在下に行うことができる。
パラジウム触媒としては、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4が好ましく用いられる。塩基は通常の無機塩基、例えばＫ2ＣＯ3やＮａ2ＣＯ3から選ばれる。溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、水またはその混合溶媒が挙げられる。カップリング反応は、例えば室温〜１００℃の間で、好ましくは、８０℃〜１００℃の間で行われる。
【００５２】
ＴがＮＢＯＣである化合物(Ｉ−ａ)は、ＴがＮＨである化合物に変換でき、これはさらにＮＲ”(Ｒ”はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ2-7アルカノイル(該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ2-7アルカノイルは例えばアミノやカルボキシルで置換されていてもよい)、あるいはＣＯＮＨＲ'”(Ｒ'”はＣ1-6アルキル、アリールで、該Ｃ1-6アルキルおよびアリールは置換されていてもよい)に変換できる。ＢＯＣ基の除去は常法、例えば、酸(ＴＦＡ)処理により、適当な溶媒中で行われる。ＮＨからＮＲ”への変換は化合物(Ｉ−ａ)と適当なハロゲン化物、例えばＣ1-6アルキルハライド、Ｃ1-6アルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライド、ヘテロアリールスルホニルハライド、Ｃ2-7アルカノイルハライドなどと、適当な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン)中で、塩基(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ)の存在下、縮合反応させて行うことが出来る。反応は０℃〜１００℃の間で行うことが出来る。
【００５３】
反応工程式２：
【化２６】
0003943394.tif 000014
(反応工程式２中、記号は前記と同じ)
【００５４】
工程１：
化合物(Ｉ−ｃ)は化合物(Ｉ−ａ1)を還元して調製できる。還元は常法により、例えば、化合物(Ｉ−ａ1)をＮａＢＨ4と適当な溶媒中で反応させて行うことができる。溶媒は還元を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は−７８℃〜５０℃の間、好ましくは０℃〜室温の間で行うことが出来る。
【００５５】
工程２：
化合物(Ｉ−ｄ)は化合物(Ｉ−ｃ)をアミノ化して調製できる。アミノ化反応は通常の方法、例えば、１)化合物(Ｉ−ｃ)をハロゲン化試薬で適当な溶媒中ハロゲン化し、そして２)得られたハロゲン化化合物を必要なアミンと、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより行うことができる。化合物(Ｉ−ｃ)とハロゲン化試薬とのハロゲン化反応において、ハロゲン化試薬は、塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬から選ばれる。溶媒はハロゲン化反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏあるいはその混合溶媒が挙げられる。反応は−７８℃〜５０℃の間、好ましくは０℃〜室温の間で行うことができる。
こうして得られたハロゲン化化合物とアミンとの反応において、塩基は通常の無機塩基(例えば、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)および有機塩基(例えば、ピリジン、Ｅｔ3Ｎ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ)から選ばれる。溶媒は反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＥ、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏあるいはその混合溶媒から選ばれる。反応は−７８℃〜５０℃の間、好ましくは０℃〜室温の間で行うことができる。
【００５６】
反応工程式３：
【化２７】
0003943394.tif 000015
(反応工程式３中、記号は上記と同じ)
【００５７】
工程１：
化合物(Ｉ−ｅ)は化合物(Ｉ−ａ1)の酸化的エステル化反応により調製できる。反応は通常の方法、例えば、化合物(Ｉ−ａ1)をＭｎＯ2などの酸化剤と、ＮａＣＮなどのアルカリ金属シアン化物と、ＭｅＯＨおよび酸の存在下適当な溶媒中で行うことができる。酸としては、酢酸を好ましく用いることができる。溶媒は反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ2Ｏあるいはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は０℃〜５０℃の間、好ましくは０℃〜室温の間で行うことができる。
【００５８】
工程２：
化合物(Ｉ−ｆ)は化合物(Ｉ−ｅ)を加水分解することにより調製できる。加水分解は通常の工程、例えば、化合物(Ｉ−ｅ)を適当な溶媒中塩基で処理して行うことが出来る。塩基はＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨなどの通常の無機塩基から選択することができる。溶媒は加水分解反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、水またはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−７８℃〜５０℃の間、好ましくは０℃〜室温の間で行うことができる。
【００５９】
工程３：
化合物(Ｉ−ｇ)は化合物(Ｉ−ｆ)をアミド化することにより調製できる。アミド化は常法により行うことができる。例えば、化合物(Ｉ−ｇ)は、１)化合物(Ｉ−ｆ)をハロゲン化試薬と反応させ、ついで２)得られた酸クロリド化合物を必要なアミンと適当な溶媒中塩基の存在下あるいは非存在下で反応させることにより得られる。化合物(Ｉ−ｆ)とハロゲン化試薬との反応は還流温度下で行われる。ハロゲン化試薬は塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬から選ばれる。酸クロリド化合物とアミンとの反応において、塩基は通常の無機塩基、例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3およびＮａＨＣＯ3や、通常の有機塩基、例えば、ピリジン、Ｅｔ3Ｎ、ｉ−Ｐｒ2ＥｔＮ、アニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンから選ばれる。溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ、水またはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−７８℃〜５０℃の間、好ましくは０℃〜室温の間で行うことができる。
【００６０】
反応工程式４：
【化２８】
0003943394.tif 000016
(反応工程式４中、Ｒ10はＣ1-6アルキル、および他の記号は前記と同じ)
【００６１】
工程１：
化合物(Ｉ−ｈ)は化合物(Ｉ−ａ1)を通常のヴィティヒ試薬：Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨＣＯ2Ｒ10と反応させて調製できる。溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏまたはこれらの混合溶媒から選ばれる。ヴィティヒ反応は０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃の間で行われる。
【００６２】
工程２：
化合物(Ｉ−ｉ)は化合物(Ｉ−ｈ)を還元して調製できる。還元反応は通常の方法、例えば、化合物(Ｉ−ｈ)をＮａＢＨ4などの還元剤とＮｉＣｌ2の存在下適当な溶媒中で処理して行うことができる。溶媒は還元反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ、水またはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−７８℃〜５０℃の間、好ましくは０℃〜室温の間で行われる。
【００６３】
工程３：
化合物(Ｉ−ｊ)は化合物(Ｉ−ｉ)を加水分解して調製できる。加水分解は反応工程式３、工程２と同様の方法で行うことができる。
【００６４】
工程４：
化合物(Ｉ−ｋ)は化合物(Ｉ−ｊ)をアミド化して調製できる。アミド化反応は反応工程式３、工程３と同様の方法で行うことができる。
【００６５】
反応工程式５：
【化２９】
0003943394.tif 000017
(反応工程式５中、Ｘ1はハロゲン、他の記号は上記と同じ)
【００６６】
化合物(Ｉ)のうち、化合物(Ｉ−ｍ)と化合物(Ｉ−ｎ)は、１)化合物(Ｉ−１)を加水分解し、２)得られた化合物を塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬と反応させ、ついで３)得られた閉環した酸クロリド化合物を水または必要なアミンと反応させる、の工程により調製できる。これらの工程１〜３は反応工程式３、工程２および３と同様の方法で行うことができる。
【００６７】
化合物(Ｉ−ｎ)を化合物(Ｉ−１)から調製する別法として、１)化合物(Ｉ−１)を加水分解し、ついで２)得られた二酸化合物を縮合剤と閉環して必要なアミンで処理する方法がある。
【００６８】
加水分解は反応工程式３、工程２と同様に行うことができる。閉環反応は縮合剤の存在下、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中あるいは無溶媒で行うことが出来る。縮合試薬は通常のアミド結合生成反応に用いることができるものであればよく、例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣあるいはＣＤＩから選ぶことが出来、特にＥＤＣが好ましい。
【００６９】
塩基は有機塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎ)、アルカリ金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3)、アルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ)、低級アルキルアルカリ金属塩(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ)、アルカリ金属水酸化物(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、Ｂａ(ＯＨ)2)等から選ばれる。
【００７０】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦあるいはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は０℃〜室温の間、好ましくは室温下で行うことができる。
【００７１】
反応工程式６：
【化３０】
0003943394.tif 000018
(反応工程式６中、記号は上記と同じ)
【００７２】
目的化合物(Ｉ)のうち、化合物(Ｉ−ｐ)、(Ｉ−ｑ)、または(Ｉ−ｒ)は化合物(Ｉ−ｏ)から、１)ＣＯＲ41基を除去し、ついで２)得られた化合物(Ｉ−ｓ)をアシル化、スルホニル化またはアルキル化することにより得られる。
【００７３】
工程１：
除去反応は除去する基に従って選択した常法により行うことができ、例えば、１)パラジウム炭素などの触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元、２)室温〜加熱下で、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＭｅＣＮなどの有機溶媒中、あるいは無有機溶媒下で、塩化水素やＴＦＡ等を用いた酸処理により行われる。
【００７４】
工程２：
アシル化：
化合物(Ｉ−ｐ)(Ｂが−Ｎ(ＣＯＲ41)−、−Ｎ(ＣＯＮＨＲ5)−または−Ｎ(ＣＳＮＨＲ5)−)は化合物(Ｉ−ｓ)をＮ−アシル化することにより得られる。Ｎ−アシル化反応は常法により、１)アシル化剤、例えば、Ｃ2-7アルカノイル ハライド、Ｃ1-7無水アルカン酸、Ｃ1-6アルキルハロゲノホルメート、例えばＣ1-6アルキルクロロホルメート、アリールカルボニルハライド、クロロスルホニルイソシアネート、Ｃ1-6アルキルイソシアネート、Ｃ1-6アルキルイソチオシアネート、アリールイソシアネートまたはイソシアネート、または２)縮合剤(例えば、ＣＤＩ、チオＣＤＩ)および必要なアミンあるいはアルコール、を用いて行うことが出来る。Ｎ−アシル化は０℃〜１００℃、好ましくは室温〜９０℃の間で、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジン、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下または非存在下、有機溶媒中、例えば、ＴＨＦ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、トルエン、アセトンおよびこれらの混合溶媒中で行うことが出来る。
【００７５】
スルホニル化：
化合物(Ｉ−ｑ)(Ｂが−Ｎ(ＳＯ2Ｒ5)−)は化合物(Ｉ−ｓ)をＮ−スルホニル化することにより得られる。Ｎ−スルホニル化反応は塩基、例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3の存在下、０℃〜室温、好ましくは室温下で、有機溶媒、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン、アセトンおよびこれらの混合溶媒中で、必要なＣ1-6アルキルスルホニルハライドあるいはアリールスルホニルハライドを用いて、常法により行うことが出来る。
【００７６】
アルキル化：
化合物(Ｉ−ｒ)(Ｂが−Ｎ(Ｒ1)−、Ｒ1がＣ1-6アルキル)は化合物(Ｉ−ｓ)を還元的アルキル化することにより得られる。還元的アルキル化反応は常法、例えば、アルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド)、還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ4)および酸(例えば、ＨＣｌ)を、室温下、有機溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン)またはＨ2Ｏ、あるいはこれらの混合溶媒中で用いることにより行うことが出来る。
【００７７】
本発明目的化合物(Ｉ)は置換基の種類に従って下記の工程の一つにより互いに変換できる。
工程Ａ：水酸基のアシル化
(Ａ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が置換または非置換Ｃ2-7アルカノイルオキシ基である化合物(Ｉ)は対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換基が水酸基である化合物(１)をアシル化することにより得られる。アシル化反応は置換されていてもよいＣ2-7アルカノイルハライドを塩基(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3)の存在下、室温〜５０℃の間で、適当な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で用いることにより行うことが出来る。
【００７８】
(Ａ−２)Ｂが−ＣＨ(ＯＣＯＲ5)−である化合物(Ｉ)はＢが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)をアシル化することにより得られる。アシル化反応は塩基(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3)の存在下、０℃〜５０℃の間で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中でＲ5ＣＯＣｌを用いて行うことが出来る。
【００７９】
工程Ｂ:ヴィティヒ反応
Ｂが−Ｃ(Ｒ1)(Ｒ2)−で、Ｒ1とＲ2が互いに末端で結合してＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されたメチレン基を形成している化合物(Ｉ)は、Ｂが−Ｃ(＝Ｏ)−である化合物(Ｉ)をヴィティヒ反応することにより得られる。ヴィティヒ反応は常法で、ヴィティヒ試薬、例えば、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸Ｃ1-6アルキルエステルを５０℃〜１００℃の室温下で有機溶媒(例えば、トルエン、ＴＨＦ)中用いることにより行うことが出来る。
【００８０】
工程Ｃ：アジ化反応
Ｂが−ＣＨ(Ｎ3)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)から得られる。この工程は、１)水酸基をメタンスルホニルオキシ基やトルエンスルホニル基などの脱離基に変換し、ついで２)工程１で得た化合物をアルカリ金属アジドと反応させる工程から成る。工程１はＢが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)をメタンスルホニルクロリドかトルエンスルホニルクロリドと、塩基(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3)の存在下、０℃〜５０℃の間で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で反応させて行うことが出来る。工程２は０℃〜１００℃の間で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で行うことが出来る。
【００８１】
工程Ｄ：アジド基の還元反応
Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−である化合物(Ｉ)はＢが−ＣＨ(Ｎ3)−である化合物を還元して得ることが出来る。還元は金属と無機酸(例えば、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＡｃＯＨ等)を０℃〜５０℃の間で、有機溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ)、水あるいはこれらの混合溶媒中で用いる化学還元法により行う。還元反応は０℃〜１００℃の間で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で行うことが出来る。さらに、還元反応は接触水素添加条件下(例えば、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ)で行うことも出来る。還元反応は室温下有機溶媒(例えば、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ)中で行うことができる。
【００８２】
工程Ｅ：アミノ基のアシル化
(Ｅ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換基が置換または非置換Ｃ2-7アルカノイルアミノ基である化合物(１)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換基がアミノ基である化合物(Ｉ)をアシル化することにより得られる。アシル化反応は反応工程式６、工程２と同様の常法により行うことが出来る。
(Ｅ−２)Ｂが−ＣＨ(ＮＨＣＯＲ41)−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＮＲ3Ｒ6)−または−ＣＨ(ＮＨＣＳＮＲ3Ｒ6)−で、および／またはＲがＮＨＣＯＲ41を置換基として持っている化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−および／またはＲがＮＨ2を置換基として持っている化合物(Ｉ)をＮ−アシル化することにより得られる。
Ｎ−アシル化反応は１)アシル化剤(例えば、Ｒ41ＣＯＣｌ、Ｒ3Ｒ6ＮＣＯ、Ｒ3Ｒ6ＮＣＳ)または２)縮合剤(例えば、ＣＤＩ、ＥＤＣ)および必要な酸(例えば、Ｒ41ＣＯＯＨ)を用いて行うことが出来る。反応は反応工程式６、工程２と同様の常法により行うことが出来る。
【００８３】
工程Ｆ：アミノ基のスルホニル化反応
(Ｆ−１)Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換基が置換または非置換Ｃ1-6アルカンスルホニルアミノ基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6またはＲの置換基がアミノである化合物(Ｉ)をスルホニル化することにより得られる。スルホニル化反応は反応工程式６、工程２と同様の常法により行うことが出来る。
(Ｆ−２)Ｂが−ＣＨ(ＮＨＳＯ2Ｒ5)−および／またはＲがＮＨＳＯ2Ｒ5を置換基として持っている化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−および／またはＲがＮＨ2を置換基として持っている化合物(Ｉ)をＮ−スルホニル化することにより得られる。Ｎ−スルホニル化反応は反応工程式６、工程２と同様の常法により行うことが出来る。
【００８４】
工程Ｇ：オキソ基の調製
Ｂが−Ｃ(＝Ｏ)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)を酸化して得られる。酸化は酸化剤(例えば、ＰＤＣ、ＰＣＣ、スワーン(Swern)試薬、およびＭｎＯ2)の存在下、−７８℃〜５０℃の間で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で行うことが出来る。
【００８５】
工程Ｈ：アジド基の脱離
Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(Ｎ3)−である化合物(Ｉ)から、Ｎ3とＢに隣接する炭素原子に結合している水素原子をβ−脱離することにより得られる。脱離反応は常法により、好ましくは塩基の存在下、０℃〜５０℃の間で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で行うことができる。
【００８６】
工程Ｉ：ニトロ基の還元
Ｒが置換基としてＮＨ2を持つ化合物(Ｉ)は、Ｒが置換基としてＮＯ2を持つ化合物を還元して得られる。還元反応は常法で行い、例えば、１)室温下有機溶媒(例えば、メタノール、水、あるいはこれらの混合溶媒)中、水素雰囲気下で触媒(例えば、ラネーニッケル、およびパラジウム炭素)を用いる接触還元、２)金属と無機酸(例えば、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ)を用いる化学的還元、あるいは３)還元剤(例えば、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4)を適当な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、水、あるいはこれらの混合溶媒)あるいは無溶媒で、０℃〜８０℃の間で用いる還元法がある。
【００８７】
工程Ｊ：メトキシ基の脱メチル化
ＺまたはＺ1が水酸基および／またはＲが置換基として水酸基をもつ化合物(Ｉ)は、ＺまたはＺ1がメトキシおよび／またはＲが置換基としてメトキシをもつ化合物(Ｉ)を脱メチル化して得られる。脱メチル化反応は常法で、例えば、ＢＢｒ3またはＨＢｒで、−７８℃〜５０℃の間で、適当な溶媒(例えば、ＡｃＯＨ、水)中でメトキシを脱メチル化して行うことが出来る。
【００８８】
工程Ｋ：保護されたカルボキシル基の脱保護
Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基がカルボキシル基か、あるいはカルボキシル基を持つ化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基がＣ1-6アルコキシカルボキシル基かあるいはＣ1-6アルコキシカルボキシル基を持つ化合物(Ｉ)を加水分解して得られる。加水分解は常法で、例えば、塩基(例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ)あるいは酸(例えば、塩酸)を用いる加水分解、および酸(例えば、ＴＦＡ)による処理を、室温で有機溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＴＨＦ)中、あるいは無有機溶媒で行うことが出来る。
【００８９】
工程Ｌ：水酸基のアルキル化
(Ｌ−１)
Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が置換または非置換Ｃ1-6アルコキシ基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が水酸基である化合物をアルキル化して得られる。アルキル化反応は置換されていてもよいハロゲン化Ｃ1-6アルカン(例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル)を塩基(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3)の存在下、室温〜５０℃の間で有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で行うことが出来る。
アルキル化反応はミツノブ反応などの通常のアルキル化法を用いて行うこともできる(ミツノブ反応の参照：(ａ)ミツノブ、Synthesis, 1-28, (1981)；(ｂ)ヒュウ、Organic Reactions, 42, 335 (1992)；ミツハシら、J. Am. Chem. Soc., 94, 26 (1972))。
【００９０】
(Ｌ−２)
Ｂが−ＣＨ(ＯＲ3)−およびＲ3が置換されていてもよいＣ1-6アルキルである化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−である化合物(Ｉ)をアルキル化して得られる。アルキル化反応は置換されていてもよいＣ1-6アルキルハライドを塩基(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3)の存在下、室温〜５０℃の間で、有機溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、トルエン)中で行うことが出来る。アルキル化反応はまたミツノブ反応などの通常のアルキル化法を用いて行うこともできる。
【００９１】
工程Ｍ：カルボキシル基のカルバモイル基への変換
(Ｍ−１)
Ｚ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基が置換または非置換カルバモイル基である化合物(Ｉ)は、対応するＺ、Ｚ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ5、Ｒ6あるいはＲの置換基がカルボキシル基である化合物を置換または非置換アミンと縮合することにより得られる。
【００９２】
縮合反応は通常のペプチド合成法により行うことが出来る。化合物(Ｉ)と置換または非置換アミンとの縮合反応は縮合剤の存在下、塩基の存在下あるいは非存在下で、適当な溶媒中あるいは無溶媒で行うことが出来る。縮合剤は通常のアミド結合合成に用いられるものであればよく、例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣあるいはＣＤＩが挙げられる。
塩基は有機塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎ)、アルカリ金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3)、アルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ)、低級アルキルアルカリ金属塩(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ)、アルカリ金属水酸化物(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、Ｂａ(ＯＨ)2)等が挙げられる。
【００９３】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭＦあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は０℃〜室温、好ましくは室温下で行われる。
【００９４】
置換または非置換アミンと化合物(Ｉ)の反応誘導体、例えば、酸ハライド(例えば、酸クロリド)、反応性エステル(例えば、ｐ−ニトロフェノールとのエステル)、無水物、他のカルボン酸との混合酸無水物(例えば、酢酸との混合酸無水物)等との縮合反応は、塩基の存在下あるいは非存在下、溶媒中または無溶媒で行うことが出来る。
塩基は有機塩基(例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ3Ｎ)、アルカリ金属水素化物(例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ)、アルカリ金属炭酸塩(例えば.、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3)、アルカリ金属アミド(例えば、ＮａＮＨ2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、ＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ)、低級アルキルアルカリ金属塩(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ)、アルカリ金属水酸化物(例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、Ｂａ(ＯＨ)2)等から選ばれる。
【００９５】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、Ｃ2Ｈ4Ｃｌ2、Ｅｔ2Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエンあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は−３０℃〜１００℃の間で行うことが出来る。
【００９６】
(Ｍ−２)
ＺまたはＺ1がＣＯＲ42およびＲ42がＮＲ3Ｒ6である化合物(Ｉ)は、ＺあるいはＺ1がカルボキシル基である化合物(Ｉ)をＨＮＲ3Ｒ6と縮合して得られる。縮合反応は(Ｍ−１)と同様に常法により行うことができる。
【００９７】
(Ｍ−３)
Ｒが−Ｃ(＝Ｏ)−(α−アミノ酸残基)を置換基としてもつ化合物(Ｉ)は、Ｒがカルボキシル基を置換基として持つ化合物(Ｉ)をα−アミノ酸と縮合して得られる。縮合反応は(Ｍ−１)と同様に常法により行うことができる。
【００９８】
工程Ｎ：ハロゲン原子のアリール基またはヘテロアリール基への変換
ＸおよびＹが置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基である化合物(Ｉ)は、ＸおよびＹがハロゲンである化合物(Ｉ)を(置換または非置換アリール)ボロン酸あるいは(置換または非置換ヘテロアリール)ボロン酸と、スズキカップリング法などの通常のアリールカップリング法を用いて反応させて得られる。カップリング反応は反応工程式１と同様の方法で行うことが出来る。
【００９９】
工程Ｏ：イオウ原子の酸化
(Ｏ−１)
Ｂが−ＳＯ−または−ＳＯ2−である化合物(Ｉ)はＢが−Ｓ−である化合物を、酸化剤、例えば過酸(例えば、ｍＣＰＢＡ、Ｈ2Ｏ2、ＡｃＯＯＨ、ＰｈＣＯＯＯＨ)を用いて、適当な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2)中で、室温あるいは冷却下で酸化することにより得られる。
【０１００】
(Ｏ−２)
Ｒが置換基としてＣ1-6アルキルスルフィニルあるいはＣ1-6アルキルスルホニルを持つ化合物(Ｉ)は、Ｒが置換基としてＣ1-6アルキルチオを持つ化合物(Ｉ)を酸化することにより得られる。酸化反応は上記の工程(Ｏ−１)と同様にして行うことができる。
【０１０１】
工程Ｐ：ピロリル基のアシル化
(Ｐ−１)
Ｘおよび／またはＹがホルミル置換ピロリルである化合物(Ｉ)は、Ｘおよび／またはＹが非置換ピロリルである化合物(Ｉ)をホルミル化することにより得られる。ホルミル化反応は常法、例えば、フィルスマイヤー(Vilsmeier)試薬(ＤＭＦ−ＰＯＣｌ3)を適当な溶媒(例えば、ＤＭＦ)中０〜５０℃、好ましくは室温下で用いて行うことが出来る。
【０１０２】
(Ｐ−２)
Ｒ1が低級アルカノイル置換ピロリル(該低級アルカノイルはハロゲンで置換されていてもよい)化合物(Ｉ)は、Ｒ1が非置換ピロリルである化合物(Ｉ)をアシル化して得られる。アシル化は化合物(Ｉ)を必要な低級アルカノイルハライド(例えば、アセチルクロリド)あるいは必要な低級無水アルカン酸(例えば、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸)と、ルイス酸(例えば、ＳｎＣｌ2、ＴｉＣｌ4、ＡｌＣｌ3)の存在下または非存在下で、適当な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＣｌ4)中、０℃〜５０℃、好ましくは室温下で反応させて行うことが出来る。
【０１０３】
工程Ｑ：ハロゲンのアミノ化
Ｘおよび／またはＹがＮＲ3Ｒ6である化合物(Ｉ)はＸおよび／またはＹがハロゲンである化合物(Ｉ)をＨＮＲ3Ｒ6で示されるアミン化合物とアミノ化して得られる。アミノ化は適当な溶媒(例えば、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ)中あるいは無溶媒で、５０℃〜１５０℃の封管中で行うことが出来る。
【０１０４】
工程Ｒ：オキソ基のハロゲン化
Ｂが−ＣＦ2−である化合物(Ｉ)はＢが−Ｃ(＝Ｏ)−である化合物(Ｉ)をハロゲン化して得られる。ハロゲン化はハロゲン化剤(例えば、(ジエチルアミノ)スルファートリフルオリド)をハロゲノメタンなどの適当な溶媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2)中、０℃〜５０℃、好ましくは室温下で用いて行うことが出来る。
【０１０５】
工程Ｓ：ＣＮ基のテトラゾリル基への変換
Ｒがテトラゾリル置換アリールまたはテトラゾリル置換ヘテロアリールである化合物(Ｉ)は、Ｒがシアノ置換アリールまたはシアノ置換ヘテロアリールである化合物(Ｉ)をアルカリ金属アジド(例えば、ＮａＮ3)と反応させて得られる。反応は適当な溶媒(例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン)中、５０℃〜１５０℃の間で行う。
【０１０６】
工程Ｔ：ＣＮ基のアミジノ基への変換
Ｒがアミジノ置換アリールあるいはアミジノ置換ヘテロアリールである化合物(Ｉ)は、１)Ｒがシアノ置換アリールまたはシアノ置換ヘテロアリールである化合物(Ｉ)を加アルコール分解し、ついで２)得られたエステル化合物をアンモニアと反応させて得られる。加アルコール分解(ステップ１)は酸(例えば、ＨＣｌ)の存在下、適当なアルコール(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ)中、５０℃〜１５０℃、好ましくは室温下で行うことが出来る。得られたエステルとアンモニアとの反応(ステップ２)は適当な溶媒(例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ)中、５０℃〜１５０℃、好ましくは室温下で行う。
【０１０７】
工程Ｕ：アリールまたはヘテロアリールのハロゲン化
Ｒがハロゲノアリールあるいはハロゲノヘテロアリール(例えば、フルオロフェニル)である化合物(Ｉ)は、Ｒがアリールまたはヘテロアリールである化合物(Ｉ)をハロゲン化試薬(例えば、フルオロピリジニウムトリフレート)と適当な溶媒(例えば、ＣＨ3ＣＮ)中で０℃〜１００℃で反応させて得られる。
【０１０８】
工程Ｖ：アミノ基のピロリル基あるいはジメチルピロリル基への変換
(Ｖ−１)
Ｂが−ＣＨ(ピロリル)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−である化合物(Ｉ)を２,５−ジメトキシフランと、塩基(例えば、ＮａＯＡｃ)の存在下、適当な溶媒(例えば、酢酸)中で反応させて得られる。反応は０℃〜１００℃の間で行う。
(Ｖ−２)
Ｂが−ＣＨ(ジメチルピロリル)−である化合物(Ｉ)は、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−である化合物(Ｉ)を２,５−ヘキサンジオンと酸(例えば、ＡｃＯＨ)の存在下で適当な溶媒(例えば、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ)中で反応させて得られる。
【０１０９】
式(ＩＩ)の出発化合物は以下の反応工程式により得られる。
反応工程式７：
【化３１】
0003943394.tif 000019
(反応工程式７中、記号は前記と同じ)
【０１１０】
工程１：
化合物(Ｘ)は化合物(ＩＸ)を化合物(ＩＶ)と反応させて得られる。反応は製法Ｂと同様にして行うことが出来る。
工程２：
化合物(ＸＩ)は化合物(Ｘ)を脱保護して得られる。脱保護反応はＢＯＣ保護アミノ基の脱保護に用いられる通常の方法により行われる。
工程３：
化合物(ＩＩ)は化合物(ＸＩ)を式(ＸＩＩ−ａ)：
【化３２】
0003943394.tif 000020
(式中、Ｌ1は脱離基および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物と、あるいは式(ＸＩＩ−ｂ)：
【化３３】
0003943394.tif 000021
(式中記号は前記と同じ)
で示される化合物と反応させて得られる。
脱離基としてはハロゲン原子(例えば塩素および臭素)などの通常の脱離基から選択できる。
【０１１１】
反応は塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒あるいは無溶媒で行う。塩基はＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3およびＮａＨＣＯ3などの通常の無機塩基、およびピリジン、Ｅｔ3Ｎ、ｉＰｒ2ＥｔＮ、アニリン、およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリンなどの通常の有機塩基から選ばれる。溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。カップリング反応は、例えば、−７８℃から５０℃、好ましくは、０℃〜室温下で行われる。
【０１１２】
ＯＧが樹脂担持水酸基である化合物(ＩＩ)はまた下記の反応工程式によっても合成される。
反応工程式８：
【化３４】
0003943394.tif 000022
(反応工程式８中、ＯＧ2は保護された水酸基、
【化３５】
0003943394.tif 000023
は樹脂ポリマーおよび他の記号は前記と同じ)
【０１１３】
工程１：
化合物(ＸＩＩＩ)は化合物(ＸＩ−ａ)を脱保護して得られる。脱保護反応は保護されたカルボキシル基の脱保護に用いられる通常の方法、例えば、加水分解により行われる。
工程２：
反応は固相合成で用いられる常法、例えば、ホリキの方法(ホリキら、Chem. Lett. 1978 (2) 165-168)により行うことが出来る。例えば、反応は得られた化合物をメリーフィールド樹脂と、ＫＦの存在下、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で加熱して行う。
工程３：
ＢＯＣ基の除去は反応工程式７、工程２と同様の方法で行う。
工程４：
反応は反応工程式７、工程３と同様にして行うことが出来る。
【０１１４】
出発化合物(ＩＩＩ)は以下の反応工程式により合成される。
反応工程式９：
【化３６】
0003943394.tif 000024
(反応工程式９中、記号は前記と同じ)
【０１１５】
工程１：
化合物(ＸＩＶ)は化合物(ＩＸ−ｂ)を化合物(ＸＩＩ−ａ)または化合物(ＸＩＩ−ｂ)と反応させて得られる。反応は反応工程式６、工程３と同様にして行うことが出来る。
工程２：
化合物(ＩＩＩ)は化合物(ＸＩＶ)を閉環反応させて得られる。閉環反応は製法Ａと同様にして行うことが出来る。
【０１１６】
出発化合物(ＩＩＩ)は下記反応工程式により得られる。
反応工程式１０：
【化３７】
0003943394.tif 000025
(反応工程式１０中、記号は前記と同じ)
【０１１７】
化合物(ＩＩＩ)は化合物(ＸＶ)を化合物(ＶＩ)と反応させて得られる。反応は製法Ｃと同様にして行うことが出来る。出発化合物(ＸＶ)は常法、例えば、J. Med. Chem., 1995, 38, 3566 記載の方法により行うことが出来る。
【０１１８】
出発化合物(Ｖ)は下記反応工程式により得られる。
反応工程式１１：
【化３８】
0003943394.tif 000026
(反応工程式１１中、記号は前記と同じ)
化合物(Ｖ)は化合物(ＸＶ)を化合物(ＩＶ)と反応させて得られる。反応は製法Ｂと同様にして行うことが出来る。
【０１１９】
本明細書およびクレーム中、Ｃ1-6アルキルは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等が挙げられ、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つものである。Ｃ3-6シクロアルキルは３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。Ｃ1-6アルコキシは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つものである。Ｃ1-6アルコキシはまた３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキルオキシ基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。Ｃ1-6アルコキシカルボニルは、１〜６個の炭素原子を持つアルコキシ基とカルボニルからなる、直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つものである。
【０１２０】
Ｃ1-7アルカノイルは１〜７個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖アルカノイル基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられ、好ましく１〜５個の炭素原子のものである。Ｃ2-7アルケニルは２〜７個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、アリル、クロチル等が挙げられ、好ましくは２〜５個の炭素原子を持つものである。“α−アミノ酸残基”は対応するα−アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、サルコシン、プロリン、フェニルアラニン、ロイシン、グリシン、トリプトファン、システイン、ヒスチジン、チロシン、およびバリン)のアミノ基から１つの水素原子を除いて得られるアミノ酸残基を意味する。
【０１２１】
略語：
Ａｃ：アセチル基
Ａｃ2Ｏ：無水酢酸
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＣＯＯＨ：過酢酸
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル(＝ＥｔＯＡｃ)
ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル(＝ｔ−Ｂoc)
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＤＩ：１,１’−カルボニルジイミダゾ−ル
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノスルファートリフルオリド
ＤＣＣ：１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＢＳＳ：ハンク平衡塩溶液
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＳＡ：ヒト血清アルブミン
ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウム(＝ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム)
ＬＤＡ：ジイソプロピルアミドリチウム
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸(＝ＭＣＰＢＡ)
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＰＣＣ：ピリジニウムジクロメート
ＰＤＣ：ピリジニウムクロロクロメート
Ｐｈ：フェニル
ｉ−Ｐｒ：ｉ−プロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｒｉｓ：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
【０１２２】
実施例
実施例１：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)プロリンメチルエステル(１.３０ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に７８℃でＫＨＭＤＳ(１.２５ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を加えた。４５分後、４−ブロモベンジルブロミド(１.５９ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を７８℃で加えた。反応混合物を３時間かけて室温まで加温し、さらに３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２)で精製して、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチルエステル(０.４７４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３９８(ＭＨ+)。
【０１２３】
(２)上記で得た化合物(０.４７４ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１.５ｍＬ)を加えた。１時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２９８(ＭＨ+)。
【０１２４】
(３)３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(０.５０ｇ)を上記で得た化合物のＴＨＦ(１０ｍＬ)とＤＩＥＡ(２.０ｍＬ)溶液に加えた。室温下４時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４、クロマトトロン(ハリソンリサーチ))で精製して０.３３ｇのＮ−[(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８５(ＭＨ+)。融点１７０.９℃。
【０１２５】
(４)上記で得た化合物(０.１５３ｇ)を熱ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)に溶解し、０℃まで冷却した。０℃の溶液にＮａＯＥｔ(０.０１０ｇ)を加えた。４５分間攪拌後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１２９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５３(ＭＨ+)。融点６９.４℃。
【０１２６】
実施例２：(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)(４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシプロリンベンジルエステル(ウィリアムズら、Ｊ. Org. Chem. 1994、 59、 3612-3625)(２０.７５ｇ)のアセトニトリル(２００ｍＬ)溶液にイミダゾール(４.４３ｇ)とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(１４.４７ｇ)を加えた。終夜攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡcに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮した。得られた化合物、(４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシ)プロリンベンジルエステル(５.６０ｇ)を実施例１(１)と同様に処理して、(２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジルエステル(４.２６ｇ)を得た。
【０１２７】
(２)上記で得た化合物(１.００ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)溶液にＴＢＤＭＳＯＴｆ(０.５８ｍＬ)を加えた。１５分後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して、０.８５ｇの２−(４−ブロモベンジル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジルエステルをジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０４(ＭＨ+)。
【０１２８】
(３)上記で得た化合物(０.３８ｇ)を実施例１(３)および(４)と同様に処理して(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。ジアステレオマー(５Ｓ,７Ｒ；０.２３ｇ)と(５Ｒ,７Ｒ；０.０４５ｇ)を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2)で分離した。
【０１２９】
(４)上記で得た化合物(５Ｓ,７Ｒ；１.７５ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液にＨＦ−ピリジン(６５〜７０％、２.００ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、さらにＨＦ−ピリジン(６５−７０％、１.００ｍＬ)を追加した。２０時間後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、１.４３ｇの標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ+)。融点：１３６.１℃。
【０１３０】
実施例３：(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.８１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.５０ｍＬ)の０℃溶液にメタンスルホニルクロリド(０.１９ｍＬ)を加えた。０℃で１時間後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濃縮して(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メチルスルホニルオキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９４(ＭＨ+)。
【０１３１】
(２)上記で得た化合物のＤＭＦ(４ｍＬ)の７５℃溶液にナトリウムアジド(０.５４ｇ)を加えた。２時間加熱後、混合物をＥｔ2Ｏと水で希釈した。有機溶液を集め、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：２％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.８２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９４(ＭＨ+)。融点５８.９℃。
【０１３２】
実施例４：(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アセトキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｓ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２１ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＥＡＤ(０.０９ｍＬ)、トリフェニルホスフィン(０.１５ｇ)、および酢酸(０.０３５ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.１５１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１１(ＭＨ+)。融点：１４９.８℃。
【０１３３】
実施例５：(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｓ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アセトキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.１０ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)、ＭｅＯＨ(０.１０ｍＬ)、および水(０.１０ｍＬ)溶液に２Ｎ ＬｉＯＨ(０.１１ｍＬ)を加えた。４時間後、混合物に酢酸(０.１０ｍＬ)を加えて反応を止め、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：４％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.０４３５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ+)。融点：８８.３℃。
【０１３４】
実施例６：６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
標記化合物を、閉環反応が３,５−ジクロロフェニルイソシアネートとＤＩＥＡとの処理中に起こる以外は実施例１と同様にしてピペコリン酸から得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６７(ＭＨ+)。融点：１２８.８℃。
【０１３５】
実施例７：６−[４−(３−ピリジル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.３６０ｇ)と３−ピリジンボロン酸(０.２２５ｇ)のＤＭＥ(２０ｍＬ)溶液にＣｓＦ(０.６１５ｇ)を加え、混合物を窒素で脱気した。１０分後、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4を加え、混合物を還流下に６時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ヘキサン／アセトン：３／２、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１７２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６６(ＭＨ+)。融点：２７６.５℃。
【０１３６】
下記化合物(実施例８〜１１)を、３−ピリジンボロン酸の代わりに必要なボロン酸を用いる以外は、実施例７と同様にして合成した。
【表１】
0003943394.tif 000027
【０１３７】
実施例１２：６−[４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
ＮａＢＨ4(１３.７ｍｇ)を６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]−ノナン−７,９−ジオン(０.１７８ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に０℃で加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(１６７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７７(Ｍ+−ＯＨ)。
【０１３８】
実施例１３：６−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
ＳＯＣｌ2(０.１５ｍＬ)を６−[４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１２１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液に加えた。混合物を１時間攪拌し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧下乾燥した。残渣をＤＭＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶液をジメチルアミン(１ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液)のＤＭＦ氷冷溶液に加えた。反応混合物を１８時間、室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ：５０／１〜２０／１、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(７０ｍｇ)を得た。これをその塩酸塩に変換した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２２(ＭＨ+)。
【０１３９】
実施例１４：６−[４−(２−メトキシカルボニルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.２０６ｇ)のＭｅＯＨ(２０ｍＬ)溶液にＮａＣＮ(０.２０４ｇ)、ＡｃＯＨ(０.０８６ｍＬ)およびＭｎＯ2(活性化体、１.８４ｇ)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。無機物をセライト濾過して除き、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２)で精製して、標記化合物(０.１６１ｇ)を得た。これを塩酸塩に変換した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４５(Ｍ+＋Ｎａ)、５２３(ＭＨ+)。
【０１４０】
実施例１５：６−[４−(２−カルボキシフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−[４−(２−メトキシカルボニルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１４１ｇ)のＮａＯＨ(０.０８７ｇ)含有ＭｅＯＨ／水(５／１ｍＬ)溶液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷冷し、０.５Ｎ塩酸で酸性とした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ：１００／１〜５０／１、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(１１４ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３１(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４１】
実施例１６：６−[４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−[４−(２−カルボキシフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０８９ｇ)とＳＯＣｌ2(１.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加熱し、溶液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥した。残渣をＴＨＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶液をジメチルアミン(１ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液)のＴＨＦ(１ｍＬ)氷冷溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離し、０.５Ｎ塩酸(１０ｍＬ)、水および食塩水で洗浄した。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２〜１／１、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(８５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３６(ＭＨ+)。
【０１４２】
実施例１７：６−[４−[２−(２−メトキシカルボニルビニル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−[４−(２−ホルミルフェニル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.２０５ｇ)および(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(０.２２３ｇ)のトルエン(５ｍＬ)混合物を８時間還流した。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４〜１／３、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.２２９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７１(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４３】
実施例１８：６−[４−[２−(２−メトキシカルボニルエチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ(０.１７ｇ)を６−[４−[２−(２−メトキシカルボニルビニル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１９６ｇ)溶液に加えた。ＮａＢＨ4(０.１４ｇ)を混合物中に少量ずつ加え、混合物を１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、セライト濾過した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.１２５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７３(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４４】
実施例１９：６−[４−[２−(２−カルボキシエチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
ＮａＯＨ水溶液(０.５Ｎ、２ｍＬ)を６−[４−[２−(２−メトキシカルボニルエチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１１ｇ)のＭｅＯＨ(７ｍＬ)溶液に加え、混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を酸性とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物(０.１０９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４５】
実施例２０：６−[４−[２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)エチル]フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
標記化合物を実施例１６と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５６４(ＭＨ+)。
【０１４６】
実施例２１：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)Ｅｔ3Ｎ(１.７ｍＬ)を(Ｓ)−プロリンメチルエステル塩酸塩(１.３１ｇ)と３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(１.９７ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(４０ｍＬ)氷冷溶液に加えた。混合物を３時間攪拌した。これを水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３)で精製して、(Ｓ)−Ｎ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]プロリンメチルエステル(２.２７ｇ)を得た。融点：１１０−１１２℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３３９(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４７】
(２)上記で得た化合物(１４.３ｇ)のｐ−トルエンスルホン酸(０.５ｇ)含有トルエン(１００ｍＬ)溶液を２時間還流した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨＣＬ3／ＭｅＯＨ：１０／１)で精製し、ＥｔＯＨで再結晶して、８.８７ｇの(Ｓ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。融点：１６９℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３０７(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４８】
(３)ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン(１.６Ｎ)溶液(２.２ｍＬ)をジイソプロピルアミン(０.３８１ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に−７８℃で加えた。１５分後、上記で得た化合物(０.８９４ｇ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液を混合物に加えた。ＨＭＰＡ(８ｍＬ)および追加のＴＨＦ(８ｍＬ)を混合液に加え、３５分後、４−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(０.６９７ｇ)のＴＨＦ(８ｍＬ)溶液を加え、混合物を同温度で３０分間攪拌した。混合物を室温までゆっくりと加温し、３０分間攪拌し、最後に０.５Ｎ塩酸(１０ｍＬ)で反応を止めた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.８３３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４２２(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１４９】
実施例２２：５−(４−メトキシカルボニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を実施例２１と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５５(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１５０】
実施例２３：５−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)ＮａＯＨ(０.４０６ｇ)を５−(４−メトキシカルボニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.６０１ｇ)のＭｅＯＨ／水(２０ｍＬ／４ｍＬ)溶液に加え、混合物を４５℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酸性とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：１)から再結晶してＮ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−２−(４−カルボキシベンジル)プロリン(０.５２９ｇ)を得た。融点：１４４.６℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)４５９(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１５１】
(２)上記で得た化合物(０.０７４ｇ)とＳＯＣｌ2(１.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加熱し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥した。残渣をＴＨＦ(４ｍＬ)に溶解し、溶液をジメチルアミン(１ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液)のＴＨＦ(１ｍＬ)氷冷溶液に加えた。反応混合物を３時間室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層を分離し、０.５Ｎ塩酸(１０ｍＬ)、水および食塩水で洗浄した。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ、クロマトトロン)で精製して標記化合物(４７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１５２】
実施例２４：５−(４−カルボキシベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
Ｎ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−２−(４−カルボキシベンジル)プロリン(０.０８０ｇ)とＳＯＣｌ2(２.０ｍＬ)の混合物を１００℃で１時間加熱し、溶液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥した。残渣をＴＨＦ／水(４／０.４ｍＬ)混合溶媒に溶解し、溶液を１８時間攪拌した。これをＥｔＯＡｃと水で希釈し、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１)で精製して標記化合物(４８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４１(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１５３】
実施例２５：５−[４−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を、ジメチルアミンの代わりに２−アミノエタノールを用いる以外は、実施例２３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８４(Ｍ+＋Ｎａ)。
【０１５４】
実施例２６：４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
(１)１−ベンジルオキシカルボニル−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−ピペラジンカルボン酸エチル(２.４９ｇ)(Tet. Lett. 30 (39), 5193-5196)のエタノール溶液にＰｄ／Ｃ(０.２５ｇ)を加えた。反応溶液を窒素ガスで脱気し、水素ガスを混合物に吹き込んだ。反応混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、濃縮して４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−ピペラジンカルボン酸エチル(１.１５ｇ)を得た。
【０１５５】
(２)上記で得た化合物のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(１.００ｇ)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４、クロマトトロン)で精製して、１−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペラジンカルボン酸エチル(１.３６ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４６(ＭＨ+)。
【０１５６】
(３)上記で得た化合物を実施例１(４)と同様に処理して４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.７２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４２２(Ｍ+＋Ｎａ)；融点：６０.２℃。
【０１５７】
(４)上記で得た化合物(０.６７ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に−７８℃でＬＤＡ(１.３当量)を加えた。−７８℃で３０分後、４−ブロモベンジルブロミド(０.５７ｇ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を混合物に加えた。反応混合物を１時間かけて室温まで加温した。４時間攪拌後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.８９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９０(Ｍ+＋Ｎａ)；融点：７９.５℃。
【０１５８】
実施例２７：６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.８２ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液(１０ｍＬ)にＴＦＡ(０.５ｍＬ)を加えた。追加のＴＦＡ(０.５ｍＬ)を１時間後と２.５時間後に加えた。５時間後に、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記化合物(０.６３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(ＭＨ+)；融点：９２.５℃。
【０１５９】
実施例２８：４−アセチル−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０６２ｇ)のＴＨＦ(２.５ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.０３０ｍＬ)溶液にアセチルクロリド(０.０１５ｍＬ)を加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液をＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９９／１、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.０４６ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１０(ＭＨ+)；融点：８９.６℃。
【０１６０】
実施例２９：４−メチル−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０７２ｇ)のギ酸(０.４０ｍＬ)と水(０.１０ｍＬ)溶液に３７％ホルムアルデヒド(０.０５０ｍＬ)を加えた。１時間還流後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液をＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記化合物(７４.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８２(ＭＨ+)；融点：２２１℃。
【０１６１】
実施例３０：４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.１１ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.０６ｍＬ)を加えた。１６時間後に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.０４０ｍＬ)を追加した。４０時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／５、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１２４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８２(ＭＨ+)；融点：７４.７℃。
【０１６２】
実施例３１：４−[(ジメチルアミノ)アセチル]−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０８５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)、ＨＯＢｔ(０.５７ｇ)、ＥＤＣ(０.０５４ｇ)およびＮ,Ｎ−ジメチルグリシン(０.０３７ｇ)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.０９３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５３(ＭＨ+)；融点：７３.５℃。
【０１６３】
実施例３２：４−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
標記化合物を実施例３０と同様にして得た。
塩酸塩：ＭＳ(ｍ／ｚ)５６７(ＭＨ+)；融点：２２３℃。
【０１６４】
実施例３３：４−メタンスルホニル−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０６３ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(６ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.０５ｍＬ)とメタンスルホニルクロリド(０.０１５ｍＬ)を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.０６９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６(ＭＨ+)；融点：２２９℃。
【０１６５】
実施例３４：４−カルボキシメチル−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.０８０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(０.１０ｍＬ)を加えた。ＴＦＡ(０.５ｍＬ)を３時間後と２２時間後に追加した。４８時間攪拌後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.０８３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２６(ＭＨ+)；融点：２３６.５℃。
【０１６６】
実施例３５：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４,７−トリオン
(１)１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソプロリン(１０.６１ｇ、J. Am. Chem. Soc., 79, 185 (1957))のメタノール(１５０ｍＬ)溶液にＨＣｌガスを吹き込んだ。３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３)で精製して１−ベンジルオキシカルボニル−４,４−ジメトキシプロリンメチルエステル(１０.２６ｇ)を得た。
【０１６７】
(２)上記で得た化合物を実施例１(１)に記載の方法と同様に処理して１−ベンジルオキシカルボニル−２−(４−ブロモベンジル)−４,４−ジメトキシプロリンメチルエステルを得た。
【０１６８】
(３)上記で得た化合物(４.７６ｇ)の酢酸(１００ｍＬ)溶液にＨＢｒガスを１５分間吹き込んだ。一晩攪拌後、Ｅｔ2Ｏを混合物に加えた。得られた固体を集め、酢酸エチルとＮａＨＣＯ3水溶液の混合溶媒に加えた。有機溶液をＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、ついで濃縮して２−(４−ブロモベンジル)−４−オキソプロリンメチルエステルを得た。
【０１６９】
(４)上記で得た化合物を３,５−ジクロロフェニルイソシアネートと、実施例１(３)と同様の方法で反応させてＮ−[Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)カルバモイル]−２−(４−ブロモベンジル)−４−オキソプロリンメチルエステルを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９９(ＭＨ+)；融点：１９４.２℃。
【０１７０】
(５)上記で得た化合物(０.１１５ｇ)のｐ−トルエンスルホン酸(１０ｍｇ)を含有したトルエン(４ｍＬ)溶液を５時間還流し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して標記化合物(９７.６ｍｇ)を得た。融点：８５.４℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)４６７(ＭＨ+)。
【０１７１】
実施例３６：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メトキシカルボニルメチレン−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物(Ｅ／Ｚ異性体(１.２／１.０)の混合物)を実施例１７と同様にして、５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]−オクタン−２,４,７−トリオンから得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２３(ＭＨ+)；融点：７４.９℃。
【０１７２】
実施例３７：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−カルボキシメチル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクト−６−エン−２,４−ジオン
５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メトキシカルボニルメチレン−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.５６４ｇ)のＴＨＦ(４ｍＬ)およびメタノール(１ｍＬ)溶液に０℃で２Ｎ ＬｉＯＨ(１.２０ｍＬ)を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸に懸濁し、濾過した。濾物(０.１０ｇ)のチオニルクロリド(５ｍＬ)溶液を３０分還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機溶液を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.０６３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０９(ＭＨ+)；融点：１０１.５℃。
【０１７３】
実施例３８：(８Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−８−フェニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を実施例１と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３０(ＭＨ+)；融点：７２.４℃。
【０１７４】
ＫＨＭＤＳの代わりにＬＤＡを用いる以外は実施例１と同様にし、必要なイソシアネートを用いて以下の化合物(実施例３９−４４)を得た。
【表２】
0003943394.tif 000028
【０１７５】
実施例４５：６−[４−[２−[[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
(１)６−[４−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(０.３１８ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液にチオニルクロリド(０.２ｍＬ)を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)に再溶解し、再び蒸発させた。残渣を減圧乾燥して６−[４−[２−(クロロメチル)フェニル]ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオンを得た。
【０１７６】
(２)ＮａＨ(６０％油中懸濁物、０.０９０ｍｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン(０.５８ｍｇ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に、上記で得た化合物のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液を加え、混合物を室温下一晩攪拌した。混合物を氷水で冷却し、ＥｔＯＡｃ／水で反応を止めた。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄、乾燥、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ：５０／１〜３０／１)で精製して、標記化合物(８４ｍｇ)を得た。これをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸／ジエチルエーテル(２ｍＬ)で処理した。混合物を蒸発させ、減圧乾燥して標記化合物の塩酸塩(８８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５６６(ＭＨ+)。
【０１７７】
実施例４６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)(４Ｒ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシプロリンベンジルエステル(８.９６ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍＬ)とＤＩＥＡ(８ｍＬ)溶液に０℃下メタンスルホニルクロリド(３.００ｍＬ)を加えた。１時間後、反応混合物を室温下攪拌した。２.５時間後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣のＤＭＦ(１００ｍＬ)溶液にナトリウムアジド(７.８０ｇ)を加え、予め加熱した油槽(７５℃)中に置いた。一晩攪拌後、反応液を水で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１０)で精製して(４Ｓ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−アジドプロリンベンジルエステル(７.７０ｇ)を得た。
【０１７８】
(２)上記で得た化合物(５.６９ｇ)を実施例２６(４)と同様に処理してジアステレオマーの混合物として、(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)−４−アジドプロリンベンジルエステル(４.５１ｇ)を得た。
【０１７９】
(３)上記で得た化合物(１.６６ｇ)を実施例２(２)と同様に処理し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(２Ｒ,４Ｓ)−２−(４−ブロモベンジル)−４−アジドプロリンベンジルエステル(１.０ｇ)と(２Ｓ,４Ｓ)−２−(４−ブロモベンジル)−４−アジドプロリンベンジルエステル(０.１２５ｇ)を得た。
(４)上記で得た化合物(２Ｒ,４Ｓ；０.３６ｇ)を実施例１(３)および(４)と同様に処理して、(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９５(ＭＨ+)。
【０１８０】
実施例４７：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.８３ｇ)の酢酸(２０ｍＬ)溶液に亜鉛粉末(０.９０ｇ)を加えた。室温下１時間後、混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびＥｔＯＡｃ混合液に懸濁した。混合物を濾過し、有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2：クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.４２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６８(ＭＨ+)；融点：６４.４℃。
【０１８１】
実施例４８：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アセトアミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.１０３ｇ)のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液に無水酢酸(０.０３１ｍＬ)を加えた。５時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１２５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１０(ＭＨ+)；融点：１４０.７℃。
【０１８２】
実施例４９：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−メタンスルファミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を実施例３３と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６(ＭＨ+)；融点：１２５.８℃。
【０１８３】
実施例５０：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ジメチルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を実施例２９と同様に処理して得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９６(ＭＨ+)；融点：５４℃。
【０１８４】
実施例５１：５−(４−シアノベンジル)−３−[３−クロロ−５−(１−ピロリル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(１)５−クロロ−１,３−フェニレンジアミン(２.００ｇ)の酢酸(２０ｍＬ)溶液に２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(１.８ｍＬ)を加えた。４時間還流後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルに懸濁した。反応混合物を濾過し、有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４)で精製して３−クロロ−５−(１−ピロリル)アニリン(０.５４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)１９３(ＭＨ+)。
【０１８５】
(２)上記で得た化合物(０.３５ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍＬ)溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2(２ｍＬ)に溶解したトリクロロアセチルクロリド(０.１７ｇ)溶液を加えた。室温で４５分後、ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)に溶解した２−(４−シアノベンジル)プロリンメチルエステル(０.３８ｇ)(実施例１(１)および(２)と同様にして調製)とトリエチルアミン(２ｍＬ)を加えた。一晩攪拌後、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４、クロマトトロン)で精製して、Ｎ−[[３−クロロ−５−(１−ピロリル)フェニル]カルバモイル]−２−(４−ブロモベンジル)プロリンメチル(０.５１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６３(ＭＨ+)。
【０１８６】
(３)標記化合物を、上記で得た化合物から、実施例１(４)と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３１(ＭＨ+)；融点：２６６.５℃。
【０１８７】
実施例５２：５−(４−シアノベンジル)−３−[３−クロロ−５−(２−ホルミル−１−ピロリル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ＰＯＣｌ3(０.１ｍＬ)とＤＭＦ(０.３ｍＬ)の溶液に、４５分後に、５−(４−シアノベンジル)−３−[３−クロロ−５−(１−ピロリル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２２ｇ)のＤＭＦ(０.５ｍＬ)溶液を加えた。室温で１時間後、反応混合物を水(２ｍＬ)で希釈し、攪拌した。３０分後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.０９１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５９(ＭＨ+)；融点：１０９.７℃。
【０１８８】
実施例５３：２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
(１)チェンら(Bioorganic and Med. Chem. Lett. 9 (1999), 1587)の方法により、１,２−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステルを５−ブロモペンタン酸エチルから合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)３８１(Ｍ＋Ｎａ)+。
【０１８９】
(２)調製したばかりのＬＤＡ(１３.２ミリモル)の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液に上記で得た化合物(４.０ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液を加えた。黄色溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後ｐ−ブロモベンジルブロミド(３.９ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液をカニューラを通じて加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで−３０℃まで２時間かけて加温した。室温まで加温後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。液体クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１２／８８)で精製して、１,２−ジ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(４−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル(２.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３２７(Ｍ−２Ｂoc)+。
【０１９０】
(３)上記で得た化合物をＴＦＡ(５０％ＣＨ2Ｃｌ2溶液、３０ｍＬ)に溶解し、室温で３時間攪拌した。発泡が終了するまで混合物をＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、濃縮して３−(４−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル(６５０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３２７(Ｍ+)。
【０１９１】
(４)二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４５４ｍｇ)を上記で得た化合物(６５０ｍｇ)とトリエチルアミン(０.３２ｍＬ)のＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)溶液に０℃で加えた。０℃で５時間後、反応混合物を室温まで加温し、さらに２０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水と共に振盪し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。液体クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３５／６５)で精製して、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−(４−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル(５８０ｍｇ)を得た。
【０１９２】
(５)３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(３０６ｍｇ)を上記で得た化合物(５８０ｍｇ)の無水トルエン溶液に加え、反応混合物を９５℃まで加熱した。反応の進行をＭＳ(４７０でのピークの発現を追跡して)でモニターした。さらに３,５−ジクロロフェニルイソシアネート(３０６ｍｇ)を、２４時間後と４８時間後にそれぞれ加えた。合計で５０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。液体クロマトグラフィー(シリカゲル：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０／７０)で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、標記化合物(３０３ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９２(Ｍ＋Ｎａ)+。
【０１９３】
実施例５４：６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン(２６０ｍｇ)をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2(５０％、５ｍＬ)に溶解し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をついで減圧下濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)に再溶解し、ＤＩＥＡ(０.２２ｍＬ)を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2／水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して標記化合物(１８０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０(Ｍ+)。
【０１９４】
実施例５５：３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−５−(４−ブロモベンジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(固相合成)
【化３９】
0003943394.tif 000029
(上記反応工程式中、
【化４０】
0003943394.tif 000030
は樹脂ポリマーを意味する)
【０１９５】
(１)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリンエチルエステル(３.００ｇ)、ＬｉＯＨ(１０ミリモル)、ＴＨＦ(２５ｍＬ)、ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)および水(５ｍＬ)の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をついで７４℃で一晩加熱した。混合物を減圧下濃縮し、水を加えた。混合物をＥｔ2Ｏで洗浄し、水層を１Ｎ Ｈ2ＳＯ4で酸性とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、減圧濃縮してＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリン(３.０２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２８４(ＭＨ+−ｔ−Ｂoc)。融点：１４３.９℃。
(２)上記で得た化合物(２.４５ｇ)のＤＭＦ(１００ｍＬ)溶液にメリーフィールド樹脂(Merrifield Resin)(４.７０ｇ)とＫＦ(１.１ｇ)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で一晩攪拌した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ、水およびＣＨ2Ｃｌ2で充分に洗浄し、ついで終夜減圧乾燥して、樹脂担持Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ブロモベンジル)プロリン(６.６６ｇ)を得た。ＦＴＩＲ(ｃｍ-1)１７４０、１６９７、１３９７、１１３１、１０１１。
【０１９６】
(３)上記で得た化合物をＴＦＡの５０％ＣＨ2Ｃｌ2溶液を用いて脱保護し、充分に洗浄して、樹脂担持２−(４−ブロモベンジル)プロリン(６.０９ｇ)を得た。ＦＴＩＲ(ｃｍ-1)１７２２。
【０１９７】
(４)上記で得た化合物(２００ｍｇ)に２,６−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート(５当量)のＤＭＦ溶液を加えた。この混合物を室温下密閉容器内で終夜振盪した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ、水およびＭｅＯＨで洗浄し、風乾して樹脂担持Ｎ−[(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)カルバモイル]−２−(４−ブロモベンジル)プロリンを得た。
【０１９８】
(５)ＤＩＥＡ(３５０μＬ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液を上記で得た化合物に加え、得られた混合物を５０℃で２時間振盪し、ついで室温下終夜振盪した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ(０％−７０％のＣＨ3ＣＮ水溶液の勾配溶出)で精製して３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−５−(４−ブロモベンジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(５８.０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：４５６(ＭＨ+)；融点：７６.３℃。
【０１９９】
実施例５６:８−(ｔ−ブトキシカルボニル)−５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３,８−トリアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４１】
0003943394.tif 000031
【０２００】
(１)アザ−プロリン誘導体４をＮ−メチル−Ｎ−トシルアクリルアミド１から、カレイラら(J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8379)の方法に従って合成した。
【０２０１】
(２)アザ−プロリン４(１.７ｇ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)溶液に３,５−ジクロロピリド−４−イルイソシアネート(１ｇ)を窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２５／７５)で精製してウレア５(２.２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７３(ＭＨ+)。
【０２０２】
(３)ウレア５(１.９５ｇ)の無水トルエン／ＤＭＥ(５０ｍＬ／１２ｍＬ)懸濁液にトリエチルアミン(０.１８ｍＬ)を加えた。反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、ついで減圧下濃縮し、さらにクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／９)で精製して二環性誘導体６(０.９５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)３８７(Ｍ)。
【０２０３】
(４)調製したばかりのＬＤＡ(１.５５ミリモル)を二環性化合物６(０.５ｇ)の無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ(８ｍＬ／１ｍＬ)溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下加えて橙色溶液を得た。これを−７８℃で２０分間攪拌後、４−シアノ−α−ブロモトルエン(３８２ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液をカニューラを通じて加え、反応混合物を−７８℃で２.５時間攪拌し、ついで室温下０.５時間時間攪拌した。水(３０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過および減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(シリカゲル、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝５０／５０)で精製して標記化合物(１５６ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０２(Ｍ+)；融点：１７９℃。
【０２０４】
実施例５７：５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３,８−トリアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４２】
0003943394.tif 000032
実施例５６で得た化合物(１０２ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液に−１０℃でＴＦＡ(１ｍＬ)を加えた。室温まで加温後、反応混合物を合計１時間攪拌し、その間進行をＴＬＣでモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ(４.５ｍＬ)を注意深く加えた。２時間後、水(２０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ)で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標記化合物(６２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４０２(Ｍ)；融点：１８７℃。
【０２０５】
実施例５８：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；および
実施例５９：(５Ｓ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４３】
0003943394.tif 000033
【０２０６】
工程１：
Ｌ−４−トランス−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩(５.２５ｇ)のＴＨＦ(５０ｍＬ)とＤＩＥＡ(１０ｍＬ)懸濁液に２,６−ジクロロピリド−４−イルイソシアネート(７.００ｇ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に懸濁し、白色固体を濾過してウレア誘導体ＩＩ(７.１２ｇ)を得た。
【０２０７】
工程２：
上記ウレア誘導体ＩＩ(７.１２ｇ)のＣＨ3ＣＮ(１５０ｍＬ)懸濁液にイミダゾール(２.９２ｇ)とｔＢＤＭＳＣｌ(６.５２ｇ)を加えた。７時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して目的生成物ＩＩＩ(１０.２３ｇ)を得た。
【０２０８】
工程３：
上記で得たウレア誘導体(１０.２３ｇ)のＣＨ3ＣＮ(１００ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(５.０ｍＬ)を加え、還流下加熱した。２日間還流後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(２：９８＝ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して目的化合物ＩＶ(７.１６ｇ)を得た。
【０２０９】
工程４：
工程３で得た化合物(３.５５ｇ)を、実施例５６、工程４と同様の工程でベンジル化して、５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンを得た。ジアステレオマー５Ｒ,７Ｒ(２.７６ｇ)と５Ｓ,７Ｒ(０.３ｇ)の分離は、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液：ＣＨ2Ｃｌ2)で行った。
【０２１０】
工程５：
工程４で得た両ジアステレオマーをそれぞれ実施例２(工程４)と同様に処理して以下の化合物を得た。
(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；１.８６ｇ、ＭＳ(ｍ／ｚ)４７６[ＭＨ+]；融点：５２.４℃。
(５Ｓ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン：０.１８ｇ、ＭＳ(ｍ／ｚ)４７６[ＭＨ+]；融点：１６２.３℃。
【０２１１】
実施例６０：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を実施例５８と同様にして得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１７[ＭＨ+]；融点：９７.６℃。
【０２１２】
実施例６１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を実施例５８と同様にして、工程４で４−ブロモベンジルブロミドを用いて合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９[ＭＨ+]；融点：６０.４℃。
【０２１３】
実施例６２：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、工程２で加熱しないこと以外は実施例３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０１[ＭＨ+]；融点：１３９.９℃。
【０２１４】
実施例６３：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、実施例４７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７５[ＭＨ+]；融点：１５０.６℃。
【０２１５】
実施例６４：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アセタミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、実施例４８と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１７[ＭＨ+]；融点：１２６.９℃。
【０２１６】
実施例６５：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(エチルウレア)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.０８５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にエチルイソシアネート(２５ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、９８：２＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.０９５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５４６[ＭＨ+]；融点：２２７.５℃。
【０２１７】
実施例６６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(３−カルボキシプロパノイルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.１５５ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(４ｍＬ)溶液に無水コハク酸(０.０７２ｇ)とＤＭＡＰ(触媒量)を加えた。４時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１８２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７５[ＭＨ+]；融点：１０１.９℃。
【０２１８】
実施例６７：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(イソニコチノイルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.０７５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にイソニコチン酸(０.０４１ｇ)、ＥＤＣ(０.０５０ｇ)、ＨＯＢｔ(０.０５７ｇ)、およびＤＩＥＡ(０.１０ｍＬ)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル：９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１０３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８０[ＭＨ+]；融点：１４８℃。
【０２１９】
実施例６８：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(ジメチルアミノアセチルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を実施例６７と類似方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８０[ＭＨ+]；融点：２５２℃。
【０２２０】
実施例６９：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[３−(４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル)プロパノイルアミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
実施例６６で得た化合物(０.１２ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＮ−メチルピペラジン(５０μＬ)、ＥＤＣ(０.９０ｇ)、ＨＯＢｔ(０.０９０ｇ)、およびＤＩＥＡ(０.１０ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮、クロマトグラフィー(シリカゲル、９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１０ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５７[ＭＨ+]；融点：７０℃。
【０２２１】
実施例７０：(５Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−オキソ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ＰＤＣ(０.４０ｇ)を(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.２１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)に加えた。ＰＤＣを２４時間後に０.４３ｇ、ついで９６時間後に１.１９ｇ追加した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈、水、０.５Ｎ塩酸および食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル：ＣＨ2Ｃｌ2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１３４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４[ＭＨ+]；融点：１６６℃。
【０２２２】
実施例７１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
実施例２と同様にして、(４Ｓ)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)４−ヒドロキシＬ−プロリンベンジルエステルを出発物質として用いて、標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０[ＭＨ+]；融点：１１３.６℃。
【０２２３】
実施例７２：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、実施例３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９５[ＭＨ+]；融点：８３.４℃。
【０２２４】
実施例７３：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アジド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから実施例４７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９[ＭＨ+]；融点：８７.４℃。
【０２２５】
還元工程中、二個の脱離生成物を、実施例７４と実施例７５の１０：１混合物として１１％の合計収率で単離した。
実施例７４：(５Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクト−６−エン−２,４−ジオン
【化４４】
0003943394.tif 000034
ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４[ＭＮａ+]；融点：９７℃。
【０２２６】
実施例７５：(５Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクト−７−エン−２,４−ジオン
【化４５】
0003943394.tif 000035
ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４[ＭＮａ+]；融点：５２℃。
【０２２７】
実施例７６：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アセタミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、実施例４８と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１１[ＭＨ+]；融点：１５６.９℃.
【０２２８】
実施例７７：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ベンズアミド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(０.０６５ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.５０ｍＬ)とベンゾイルクロリド(０.２０ｍＬ)を加えた。３.５時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；９８：２＝ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.０７３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５９４[ＭＮａ+]；融点：１４９.６℃。
【０２２９】
以下の化合物を実施例７７と類似の方法で合成した。
【表３】
0003943394.tif 000036
【０２３０】
実施例８０：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(４−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物を(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオンから、実施例６７と同様の方法で得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６７０[Ｍ−Ｈ]-；融点：１１２℃。
【０２３１】
実施例８１：(５Ｒ,７Ｒ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(４−カルボキシベンゾイルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
実施例８０で得た化合物(０.１６１ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(４ｍＬ)溶液にＴＦＡ(１ｍＬ)を加えた。室温で３時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；８０：２０＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.１３３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６１４[Ｍ−Ｈ]-。
【０２３２】
実施例８２：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−８−オキソ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４６】
0003943394.tif 000037
【０２３３】
工程１：
ピログルタミン酸エチルエステル(４.０９ｇ)のＴＨＦ溶液に−７８℃でＫＨＭＤＳ(１２.７５ｇ)を加えた。３０分後、４−ブロモベンジルブロミド(６.７９ｇ)のＴＨＦ(２５ｍＬ)溶液を加えた。反応混合物を室温まで１時間かけて加温した。室温で１時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.１Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ)で精製してベンジル化誘導体(５.００ｇ)を得た。
【０２３４】
工程２：
ウレア化合物を実施例１(工程３)と同様にして合成した。
【０２３５】
工程３：
上記で得た化合物(０.１０ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液を２Ｎ ＬｉＯＨ(０.１ｍＬ)で処理した。２時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸と食塩水で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して酸化合物(０.１ｇ)を得た。
【０２３６】
工程４：
上記で得た粗製酸化合物のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液にＥＤＣ(０.１７ｇ)、ＨＯＢｔ(０.１１ｇ)およびＤＩＥＡ(０.１ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０.５Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、９５：５＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.０４８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９１[ＭＮａ+]；融点：２２９.６℃。
【０２３７】
実施例８３：(７Ｓ)−５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−フェニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４７】
0003943394.tif 000038
【０２３８】
工程１：
酸化合物Ｉ(１.０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.９０ｍＬ)、ＨＯＢｔ(０.５３ｇ)、ＥＤＣ(０.８３ｇ)およびＭｅＯＨ(０.１０ｍＬ)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ塩酸、ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して所望のエステル化合物ＩＩ(０.９７ｇ)を得た。
【０２３９】
工程２：
上記で得た化合物を実施例２６(工程４)に記載の方法と同様に処理して化合物ＩＩＩのジアステレオマー混合物を得た。
工程３：
上記で得た化合物を実施例１(工程２)と同様に処理した。
工程４：
上記で得た化合物を実施例１(工程３)と同様に処理した。
工程５：
標記化合物を実施例２１(工程２)と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５１(ＭＮａ+)；融点：１２３.５℃。
【０２４０】
実施例８４：５−(４−ブロモベンジル)−３−(２−クロロ−６−ジメチルアミノ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
実施例３９の化合物(０.２６ｇ)と(Ｍｅ)2ＮＨ(２Ｍ  ＴＨＦ溶液、５ｍＬ)の混合物を密閉試験管内で８０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨから結晶化して標記化合物(０.１６ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６４(ＭＨ+)；融点：１９４.３℃。
【０２４１】
実施例８５：５−(４−ブロモベンジル)−３−(２−クロロ−６−メチルアミノ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン  ジメチルアミンをメチルアミンに置き換える以外は、上記の方法(実施例８４)に従って標記化合物を合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５０(ＭＨ+)。
【０２４２】
以下の化合物を必要なボロン酸を用いて実施例７と同様にして合成した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１)で精製してモノ置換二環化合物１とジ置換二環化合物２の混合物を得、これをＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ＝５０／５０)でさらに精製して化合物を得た。
【化４８】
0003943394.tif 000039
【０２４３】
【表４】
0003943394.tif 000040
【０２４４】
【表５】
0003943394.tif 000041
【０２４５】
実施例９８：５−(４−シアノベンジル)−３−[２,６−ビス(２−ピロリル)−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化４９】
0003943394.tif 000042
ＭＳ(ｍ／ｚ)４６３(Ｍ+)。
【０２４６】
実施例９９：５−(４−シアノベンジル)−３−(２−クロロ−６−(２−ピロリル)−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５０】
0003943394.tif 000043
ＭＳ(ｍ／ｚ)４３２(Ｍ+)。
標記化合物はそれぞれ実施例９５と実施例９６の化合物からＴＦＡでＢｏｃ基を除いて合成した。
【０２４７】
実施例１００：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化５１】
0003943394.tif 000044
標記化合物を実施例５３と５４の方法と類似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７０(ＭＨ+)；融点：１９０℃(分解)。
【０２４８】
実施例１０１〜１０５は以下の反応工程式により合成した。
【化５２】
0003943394.tif 000045
【０２４９】
実施例１０１：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−アセチル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
実施例１００で得た化合物(８０ｍｇ)の無水ＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に窒素下ＤＩＥＡ(０.０７３ｍＬ)を、ついでＡｃＣｌ(０.０２４ｍＬ)を加え、反応混合物を室温下１８時間攪拌した。水(１０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；クロマトトロン)で精製して標記化合物(７１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１３(ＭＨ+)；融点：９１℃。
【０２５０】
実施例１０２：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−メトキシカルボニル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
実施例１００で得た化合物(６０ｍｇ)の無水ＴＨＦ(２ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.０４４ｍＬ)、メチルクロロホルメート(０.０２ｍＬ)およびＤＭＡＰ(触媒量)を加えた。反応混合物を８０℃で３日間攪拌し、その間さらにメチルクロロホルメート(０.１ｍＬ)を２４時間後と４８時間後に加えた。水(１０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過、ついで減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；クロマトトロン)で精製して標記化合物(３７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２９(ＭＨ+)；融点：８１℃。
【０２５１】
実施例１０３：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[２−(メトキシカルボニル)エチル]−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
実施例１００で得た化合物(８０ｍｇ)を３−ブロモプロパン酸メチル(０.５ｍＬ)とＤＩＥＡ(０.０８９ｍＬ)に溶解し、７３℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；クロマトトロン)で精製して標記化合物(３８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５７(ＭＨ+)；融点：１５７℃。
【０２５２】
以下の化合物を同様にして合成した。
実施例１０４：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−メトキシカルボニルメチル−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン：ＭＳ(ｍ／ｚ)５４３(ＭＨ+)。
実施例１０５：６−(４−ブロモベンジル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(エトキシカルボニル)ブチル]−１,２,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン：ＭＳ(ｍ／ｚ)５９９(ＭＨ+)。
【０２５３】
実施例１０６：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロベンジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５３】
0003943394.tif 000046
【０２５４】
工程１：
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン１(５００ｍｇ、 J. Med. Chem., 1995, 38, 3566)、ＰＰｈ3(１.２ｇ)および３,５−ジクロロベンジルアルコール(６９０ｍｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に０℃でＤＥＡＤ(０.７ｍＬ)を４５分間かけて滴下した。混合物を室温まで加温し、水／ＥｔＯＡｃ(それぞれ５０ｍＬずつ)を加え、混合物を振盪した。水相を集め、ＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏで再結晶して所望のＮ−ベンジル誘導体２(５５０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２９９(Ｍ+)。
工程２：
実施例５６と同様にアルキル化して標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１４(Ｍ+)；融点：１２４℃。
【０２５５】
以下の化合物を実施例１０６と類似の方法で合成した。
実施例１０７：５−(４−シアノベンジル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５４】
0003943394.tif 000047
ＭＳ(ｍ／ｚ)３９４(Ｍ+)；融点：１４８℃。
【０２５６】
実施例１０８：５−(４−シアノベンジル)−３−(４−ピリジルメチル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５５】
0003943394.tif 000048
ＭＳ(ｍ／ｚ)３４６(Ｍ+)；融点：１５４℃。
【０２５７】
実施例１０９：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,４−ジクロロベンゾイル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５６】
0003943394.tif 000049
工程１：
１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(５.２４ｇ)のＤＭＦ(５０ｍＬ)溶液にＥｔ3Ｎ(６.２ｍＬ)とｔＢＤＭＳＣｌ(６.２ｇ)を加えた。反応混合物を室温下２時間攪拌し、その後、水(３０ｍＬ)とＤＣＭ／ヘキサン(１／９、１００ｍＬ)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、ＤＣＭ／ヘキサン(１／９)で抽出した。集めた有機層を水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮して保護されたイミド(９.９ｇ)を得、これをさらに精製することなく用いた。アルキル化は実施例１０６と同様の方法で行い、所望のベンジル化体を得た。
【０２５８】
工程２：
工程１で得た化合物(１００ｍｇ)とＥｔ3Ｎ(０.０５４ｍＬ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に３,４−ジクロロベンゾイルクロリド(７４ｍｇ)を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下濃縮し、ついでクロマトグラフィー(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；クロマトトロン)で精製して標記化合物(５４ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８３(ＭＨ+)；融点：１５８℃。
【０２５９】
実施例１１０：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７,７−ジフルオロ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５７】
0003943394.tif 000050
プラスチックバイアル内で、実施例３５で得た化合物(１６７ｍｇ)を無水ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)に溶解し、ＤＡＳＴ(４７μＬ)を加えた。反応混合物を室温下６時間攪拌し、ついで２時間還流した。反応混合物をついで室温まで冷却し、１０％  ＮａＨＣＯ3(２ｍＬ)を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１の勾配溶出)とＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％  ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮ勾配)で精製して、標記化合物(３８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８８(ＭＨ+)；融点：１６０.３℃。
【０２６０】
実施例１１１：５−(４−シアノ−α−ヒドロキシベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５８】
0003943394.tif 000051
３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(５.６３ｇ)の無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(１３.６ｍＬ)とジイソプロピルアミン(３.３３ｍＬ)から調製したＬＤＡを加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで０℃で１時間攪拌した。この混合物に４−シアノベンズアルデヒド(３.６４ｇ)を加えた。反応混合物を３時間かけて室温まで加温し、ついで１Ｎ塩酸(５０ｍＬ)中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配溶出)とＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％  ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記生成物(５.５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１６(ＭＨ+)；融点：１８４.４℃。
【０２６１】
実施例１１２：５−(４−シアノベンゾイル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化５９】
0003943394.tif 000052
ＰＣＣ(２.４３ｇ)を実施例１１１で得た化合物(３.９０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)溶液に加え、反応混合物を室温下４８時間攪拌した。混合物をシリカゲルプラグで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ(１：１)で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配溶出)で精製して、標記化合物(１.９７ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１４(ＭＨ+)；融点：７２.１℃。
【０２６２】
実施例１１３：５−(４−シアノ−α,α−ジフルオロベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６０】
0003943394.tif 000053
プラスチック製試験管内で、実施例１１２で得た化合物(１５４ｍｇ)をＣＣｌ4(４ｍＬ)に溶解し、ＤＡＳＴ(９８.３μＬ)で処理した。この反応混合物を室温下２２時間攪拌した。反応混合物に１０％  ＮａＨＣＯ3(５ｍＬ)を加えて反応を止め、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１の勾配溶出)で精製して標記化合物(１４１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３４(ＭＨ+)；融点：６６℃。
【０２６３】
実施例１１４〜１１６は下記の反応工程式(反応工程式１２)により合成した。
反応工程式１２：
【化６１】
0003943394.tif 000054
【０２６４】
実施例１１４：５−[４−(４−ニトロフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応工程式１２、工程１)
標記化合物を実施例７の化合物の合成方法と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９６(ＭＨ+)；融点：７２−７３℃。
【０２６５】
実施例１１５：５−[４−(４−アミノフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応工程式１２、工程２)
実施例１１４で得た化合物(１４０ｍｇ)をＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)とＥｔＯＨ(５ｍＬ)に溶解した。反応溶液を窒素で脱気処理して酸素を除いた。Ｐｄ−Ｃ(５ｍｇ、５％デグッサタイプ)を加え、水素ガスを反応溶液に５分間吹き込んだ。反応混合物を水素雰囲気下４.５時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を留去し、残渣をＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％  ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮ勾配)で精製して標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６６(ＭＨ+)；融点：２７８℃(分解)。
【０２６６】
実施例１１６：５−[４−(４−アセチルアミノフェニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応工程式１２、工程３)
実施例１１５で得た化合物(３８ｍｇ)をＣＨ2Ｃｌ2(１ｍＬ)とピリジン(１ｍＬ)に溶解した。この溶液にＡｃ2Ｏ(２００μＬ)を加え、反応混合物を１５分間還流した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１の勾配溶出)で精製して標記化合物(４１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０８(ＭＨ+)；融点：１２３.９℃。
【０２６７】
下記の化合物を実施例１１６と同様にして合成した。
【表６】
0003943394.tif 000055
【０２６８】
対応する３−アミノフェニル誘導体を類似の方法で合成した。
【表７】
0003943394.tif 000056
【０２６９】
実施例１２５：５−[４−[３−(フェニルチオウレイド)フェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６２】
0003943394.tif 000057
後記実施例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)とＥｔ3Ｎ(６０μＬ)溶液にＰｈＮＣＳ(３１μＬ)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ塩酸、食塩水、およびＮａＨＣＯ3で順次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１の勾配溶出)と逆相ＨＰＬＣ(18Ｃ、ウォーターズ、２１０×４０ｍｍ、０.１Ｎ ＨＯＡｃ〜ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記化合物(３５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６０１(ＭＨ+)；融点：１２８.６℃。
【０２７０】
実施例１２６：５−[４−[３−(フェニルウレイド)フェニル]ベンジル]−３−(３，５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６３】
0003943394.tif 000058
後記実施例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)とＥｔ3Ｎ(６０μＬ)溶液にＰｈＮＣＯ(２９μＬ)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ついで１Ｎ塩酸、食塩水およびＮａＨＣＯ3で順次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１の勾配溶出)で精製して、標記化合物(９５ｍｇ)を得る。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８５(ＭＨ+)；融点：１５０.２℃。
【０２７１】
実施例１２７：５−[４−[３−(２−オキソ−１−ピロリジニル)フェニル]ベンジル]−３−(３，５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６４】
0003943394.tif 000059
後記実施例２２０で得た化合物(１００ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)およびＤＩＥＡ(７５μＬ)溶液にＢｒ(ＣＨ2)3ＣＯＣｌ(３０μＬ)を加え、反応混合物を室温下４８時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ついで１Ｎ塩酸、食塩水およびＮａＨＣＯ3で順次抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１の勾配溶出)で精製して、標記化合物(４０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３４(ＭＨ+)；融点：８６.５℃。
【０２７２】
実施例１２８：５−[４−(５−テトラゾリル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６５】
0003943394.tif 000060
ＮａＮ3(６４.５ｍｇ)を実施例２１で得た化合物(１３７ｍｇ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液に加えた。反応混合物を密閉し、１４０℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％  ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記化合物(２７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５７(ＭＨ+)；融点：１９４.８℃。
【０２７３】
実施例１２９：５−(４−アミジノベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６６】
0003943394.tif 000061
無水塩化水素を実施例２１の化合物(２１９ｍｇ)のＣＨ3ＯＨ(１０ｍＬ)溶液に１５分間０℃で吹き込んだ。反応混合物を封管に密閉し、室温下４８時間攪拌した。溶媒を留去し、ＣＨ3ＯＨで溶解し、再度留去して、中間体イミノエーテルを得た。このイミノエーテルをついでＮＨ3／ＥｔＯＨ(２Ｍ、２０ｍＬ)で処理し、再度密閉し、４８時間攪拌した。溶媒を留去し、ＨＰＬＣ(18Ｃ−ウォーターズ、４０×２１０ｍｍ、１％  ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮの勾配)で精製して標記化合物(１７７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３１(ＭＨ+)；融点：１８７.６℃。
【０２７４】
実施例１３０：５−(４−シアノベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化６７】
0003943394.tif 000062
本化合物を実施例２１と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４０１(Ｍ+)；融点：９６℃。
【０２７５】
実施例１３１〜１３３は下記の反応工程式(反応工程式１３)に従って合成した。
反応工程式１３：
【化６８】
0003943394.tif 000063
【０２７６】
実施例１３１：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
工程１：
ＮａＨ(０.６４ｇ、６０％油中懸濁物)を２,６−ジクロロ−４−ニトロアニリン１(３ｇ)のＤＭＦ(２０ｍＬ)氷冷溶液に加え、反応混合物を２０分間攪拌した。ＣｂｚＣｌ(２.７２ｇ)をゆっくりと加え、混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ／水で分配し、集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望化合物(２.７ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７５(ＭＨ+)。
【０２７７】
工程２：
上記で得たＣＢＺ−保護アニリン(２.７ｇ)をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ(１５／１０ｍＬ)に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、さらにＮａ2Ｓ2Ｏ4(２.０ｇ)を追加した。反応溶液を０℃で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して目的化合物(２.１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４５(ＭＨ+)。
【０２７８】
工程３：
トリホスゲン(１.３４ｇ)を工程２で得た化合物(２ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液に加えた。反応溶液を還流下終夜加熱した。溶媒を減圧留去した。得られた生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２７９】
工程４：
工程３で得た化合物(１.２３ｇ)をプロリン誘導体(化合物５、０.５８ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)氷冷溶液に加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。これを室温まで放置して加温し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して標記化合物(１.３４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)７１５(ＭＨ+)。
【０２８０】
工程５：
工程４で得たウレア化合物(２６０ｍｇ)を実施例１、工程４と同様にして閉環し、標記化合物(１４０ｍｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)５４９(ＭＨ+)。
【０２８１】
実施例１３２：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−アミノフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応工程式１３、工程６)
実施例１３１で得た化合物(１００ｍｇ)をＨＢｒ(２ｍＬ、３０％ＡｃＯＨ溶液)に溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで抽出した。集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して標記化合物(５２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１５(ＭＨ+)；融点：１０３℃。
【０２８２】
実施例１３３：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−アセチルアミノフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応工程式１３、工程７)
アセチルクロリド(１０μＬ)を実施例１３２の化合物(２０ｍｇ)とＤＩＥＡ(２滴)のＴＨＦ(１ｍＬ)溶液に加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して標記化合物(１５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５７(ＭＨ+)。
【０２８３】
実施例１３４〜１３７は以下の反応工程式(反応工程式１４)に従って合成した。
反応工程式１４：
【化６９】
0003943394.tif 000064
【０２８４】
実施例１３４：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
工程１：
２,６−ジクロロ−４−ニトロアニソール(２ｇ)を対応するアニリン(１.５ｇ)に、実施例１３１と同様にして還元した。ＭＳ(ｍ／ｚ)１９２(ＭＨ+)。
【０２８５】
工程２：
上記アニリン(２.１２ｇ)とトリホスゲン(３.２８ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液を２４時間還流した。溶媒を留去し、得られた生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２８６】
工程３：
上記イソシアネート(２.４６ｇ)をプロリン誘導体(３ｇ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)氷冷溶液に加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ついで室温まで加温し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して、所望化合物(３.２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１５(ＭＨ+)。
【０２８７】
工程４：
上記ウレア(１.４８ｇ)をＮａＯＥｔ(０.２１５ｇ)を用いて閉環して標記化合物(１.１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８３(ＭＨ+)。
【０２８８】
実施例１３５：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応工程式１４、工程５)
実施例１３４で得た化合物(０.８ｇ)をＨＢｒ水溶液(１０ｍＬ)に溶解し、溶液を終夜還流した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して標記化合物(０.６５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４６９(ＭＨ+)。
【０２８９】
実施例１３６：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(３−エトキシカルボニルプロピルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応工程式１４、工程６)
４−ブロモ酪酸エチル(２８ｍｇ)を実施例１３５で得た化合物(５５ｍｇ)とＫ2ＣＯ3(１８ｍｇ)の無水ＤＭＦ(２ｍＬ)混合物に加え、得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製して標記化合物(６１ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８３(ＭＨ+)。
【０２９０】
実施例１３７：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(３−カルボキシプロピルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応工程式１４、工程７、８)
ＬｉＯＨ(１５ｍｇ)を実施例１３６で得た化合物(３０ｍｇ)の無水ＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮乾固して二酸化合物を得た。ＭＳ(ｍ／Ｚ)５７３(ＭＨ+)。
乾燥した二酸化合物をＳＯＣｌ2(１ｍＬ)に溶解し、溶液を還流下１時間加熱した。ＳＯＣｌ2を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ／１Ｎ塩酸で分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣をプレパラティブＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して標記化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５５(ＭＨ+)。
【０２９１】
実施例１３８：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７０】
0003943394.tif 000065
本化合物は実施例１３５の化合物から実施例１３６に類似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(ＭＨ+)；融点：６２℃。
【０２９２】
実施例１３９：５−(４−シアノベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７１】
0003943394.tif 000066
標記化合物は実施例１３４と同様の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３０(ＭＨ+)；融点：９５.１℃。
【０２９３】
実施例１４０：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(５−エトキシカルボニルペンチルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７２】
0003943394.tif 000067
本化合物は実施例１３６と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)６１２(ＭＨ+)。
【０２９４】
実施例１４１：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−クロロ−４−(５−カルボキシペンチルオキシ)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７３】
0003943394.tif 000068
本化合物を実施例１３７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８４(ＭＨ+)。
【０２９５】
実施例１４２：５−(４−メトキシカルボニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化７４】
0003943394.tif 000069
実施例１３９で得た化合物(２０ｍｇ)とＨＢｒ水溶液(５ｍＬ)の混合物を還流下４０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡＣで抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、留去した。残渣をプレパラティブＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)で精製した。得られた物質をＭｅＯＨ(２ｍＬ)に溶解し、ＳＯＣｌ2を数滴加えた。反応混合物を還流下１時間加熱した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物をプレパラティブＴＬＣで精製した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４９(ＭＨ+)；融点：１０５.３℃。
【０２９６】
実施例１４３：５−[４−((Ｌ)−Ｎ2−アスパラギノカルボニル)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン ｔ−ブチル エステル
【化７５】
0003943394.tif 000070
二酸−ウレア(実施例２３、工程１で得た化合物、１４５.１ｍｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)とＤＭＦ(１ｍＬ)溶液にＥＤＣ(１９３ｍｇ)、ＨＯＢＴ(１３０ｍｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３００μＬ)を加えた。アルゴン雰囲気下室温で８時間攪拌後、Ｌ−アスパラギンｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１６ｍｇ)を加え、一晩攪拌を継続した。反応溶液をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ(０.５Ｎ)に分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、水、ＮａＨＣＯ3(飽和溶液)、および食塩水で順次洗浄した。これをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配溶出)で精製して標記化合物(１７７.８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８９(ＭＨ+)；融点：１４４.２℃。
【０２９７】
以下の化合物を類似の方法で合成した。遊離酸はｔ−ブチルエステルのＴＦＡ脱保護により得た。
【表８】
0003943394.tif 000071
【０２９８】
実施例１５５：６−(４−メトキシカルボニルベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化７６】
0003943394.tif 000072
本化合物は実施例２１と同様の方法で、ピペコリン酸から調製した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４７(ＭＨ+)；融点：５１℃。
【０２９９】
以下の化合物は実施例１５５で得た化合物から実施例２３と同様の方法により合成した。
【表９】
0003943394.tif 000073
【０３００】
実施例１５９：６−[４−(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−２−オキサゾリル)ベンジル]−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化７７】
0003943394.tif 000074
工程１：
チオニルクロリド(２ｍＬ)を実施例１５６で得た化合物(０.６４４ｇ)に加え、混合物を１００℃で２分間加熱し、室温で終夜攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を減圧下乾燥して、酸クロリド化合物を得た。これ(０.６５５ｇ)を次の工程に用いた。ＭＳ(ｍ／ｚ)４５１(ＭＨ+)。
【０３０１】
工程２：
上記酸クロリド化合物(０.４２５ｇ)と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(０.２７ｍＬ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥した。チオニルクロリド(５ｍＬ)を加え、反応溶液を５０℃に３０分間加温した。混合物を蒸発させ、得られた残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｎ ＨＯＡｃ)で精製して目的化合物(３０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８６(ＭＨ+)；融点：８７.２℃。
【０３０２】
以下の化合物(実施例１６０〜１６２)を実施例２６、２７と同様の方法で合成した。
【表１０】
0003943394.tif 000075
【０３０３】
実施例１６３：６−(４−シアノベンジル)−４−(３−カルボキシプロピオニル)−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化７８】
0003943394.tif 000076
本化合物は実施例１６２の化合物から実施例６４と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１６(ＭＨ+)；融点：１００.９℃(分解)。
【０３０４】
実施例１６３の化合物は実施例６９と同様にして以下の化合物に変換した。
【表１１】
0003943394.tif 000077
【０３０５】
実施例１６６：６−(４−シアノベンジル)−４−ジメチルアミノアセチル−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化７９】
0003943394.tif 000078
本化合物は実施例３１と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０１(ＭＨ+)；塩酸塩、融点：２６０.８℃(分解)。
【０３０６】
実施例１６７：６−(４−ブロモベンジル)−８−(３,５−ジクロロフェニル)−１,８−ジアザ−４−チアビシクロ[４.３.０]ノナン−７,９−ジオン
【化８０】
0003943394.tif 000079
本化合物はチアジン２−カルボン酸から実施例２６と同様にして合成した。
【０３０７】
以下の化合物を実施例１６７の化合物からｍＣＰＢＡによる酸化により合成した。
【表１２】
0003943394.tif 000080
【０３０８】
下記表(表１２、１３および１４)記載の化合物を実施例２１と同様の方法で、方法Ｂにより合成した。
【表１３】
0003943394.tif 000081
【０３０９】
【表１４】
0003943394.tif 000082
【０３１０】
【表１５】
0003943394.tif 000083
【０３１１】
実施例１８９：５−(４−メチルスルフィニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン；および
実施例１９０：５−(４−メチルスルホニルベンジル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ＭＣＰＢＡ(９５ｍｇ)を実施例１７９の化合物(０.１５ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液に加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、集めた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、溶液を乾燥・蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。
【０３１２】
【表１６】
0003943394.tif 000084
【０３１３】
下記の化合物を実施例５６、工程４と同様にして合成した。
【表１７】
0003943394.tif 000085
【０３１４】
実施例１９６：５−(４−ヒドロキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８１】
0003943394.tif 000086
ＢＢｒ3のＣＨ2Ｃｌ2(１Ｍ、８ｍＬ)溶液を実施例１９４で得た化合物(１.１０ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)氷冷溶液に攪拌下滴下した。生じたスラリーを０℃で３０分間攪拌し、ついで室温下さらに３０分間攪拌した。反応混合物に水を入れて反応を止め、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応溶液を水、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液および食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発させて目的化合物(０.９６ｇ)を得た。融点：１６４.９℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)３９３(ＭＨ+)。
【０３１５】
実施例１９７：５−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８２】
0003943394.tif 000087
本化合物を実施例１９６と同様にして、実施例１９５の化合物から合成した。ＭＳ４１７(ＭＨ+)；融点：１１３.５℃。
【０３１６】
実施例１９８：５−[４−[２−(４−ピリジル)エトキシ]ベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８３】
0003943394.tif 000088
実施例１９６で得た化合物(０.１５ｇ)、Ｐｈ3Ｐ(０.２２ｇ)および４−ヒドロキシエチルピリジン(０.０７０ｍＬ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)混合物にＤＥＡＤ(０.１５ｍＬ)を窒素下加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して目的化合物(９７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９８(ＭＨ+)。
【０３１７】
以下の化合物を実施例１９８と同様にして、必要なヒドロキシ化合物を用いて合成した。
【表１８】
0003943394.tif 000089
【０３１８】
実施例２０４：５−(４−ｉ−プロポキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８４】
0003943394.tif 000090
２−ヨードプロパン(０.５ｍｌ)を実施例１９６の化合物(０.１７ｇ)とＣｓ2ＣＯ3(０.２８ｇ)のＤＭＦ(３ｍＬ)懸濁液に加え、混合物を４時間攪拌した。混合物をクエン酸で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水と食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。得られた残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物(０.１３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３５(ＭＨ+)。
【０３１９】
実施例２０５：５−(４−ｉ−ブトキシベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８５】
0003943394.tif 000091
本化合物は実施例２０４と類似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４４７(ＭＨ+)。
【０３２０】
実施例２０６：５−(４−エトキシ−３−フルオロベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８６】
0003943394.tif 000092
実施例２２０で得た化合物(０.２４ｇ)のＣＨ3ＣＮ(１５ｍＬ)溶液に３,５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフレート(０.３８ｇ)を加え、混合物を３０時間還流した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して目的化合物(０.０９４ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３８(ＭＨ+)。
【０３２１】
以下の化合物を実施例７と同様の方法(スズキカップリング法)で合成した。
【表１９】
0003943394.tif 000093
【０３２２】
【表２０】
0003943394.tif 000094
【０３２３】
実施例２２２：５−[４−(３−ヒドロキシメチルフェニル）ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８７】
0003943394.tif 000095
本化合物は実施例１２と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４８１(ＭＨ+)；融点：７７.１℃。
【０３２４】
実施例２２３：５−[４−[３−(１−ヒドロキシ)エチルフェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８８】
0003943394.tif 000096
ＭｅＭｇＢｒ(１.４Ｍ ＴＨＦ溶液、０.７ｍＬ)を実施例２１１で得た化合物(０.４ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に−４０℃で加え、反応溶液を３０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで加温し、１Ｎ塩酸を加えて反応を止め、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、クロマトトロン)とＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ ＨＯＡｃ)で精製し目的化合物(０.３ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１７(ＭＮａ+)；融点：６６.５℃。
【０３２５】
実施例２２４：(Ｅ)−５−[４−[３−(２−メトキシカルボニル)ビニルフェニル]ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化８９】
0003943394.tif 000097
本化合物を実施例１７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３５(ＭＨ+)；融点：７１.３℃。
【０３２６】
実施例２２５および２２６は以下の反応工程式(反応工程式１５)により合成した。
反応工程式１５：
【化９０】
0003943394.tif 000098
【０３２７】
実施例２２５：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(ｔ−ブトキシカルボニル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応工程式１５、化合物５)
工程１：
２,６−ジクロロ−４−ニトロトルエン(１０ｇ)、７０％  ＨＮＯ3(１８ｍＬ)および水(２０ｍＬ)の混合物をスチール製封管内で密閉し、１９５℃で２４時間、砂槽内で攪拌下加熱した。さらにＨＮＯ3(２ｍＬ)を追加し、混合物を１９５℃で１９時間再加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でゆっくりと処理した。水層を分離し、酸性とし、ＥｔＯＡｃで再抽出した。これをＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮し、減圧下乾燥して所望の酸(９.９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)２３６(ＭＨ+)。
Ｈ2ＳＯ4(２ｍＬ)を上記酸(６.２１ｇ)のＥｔ2Ｏ(２０ｍＬ)溶液に加えた。イソブチレン(５ｍＬ)を−２０℃で濃縮し、上記溶液に加えた。混合物をスチール製封管に置き、混合物を終夜攪拌した。ボンベを開封し、混合物をＥｔ2Ｏ(１００ｍＬ)に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ(１００ｍＬ)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて所望のエステル(６.２１ｇ)を得た。
【０３２８】
工程２：
上記ニトロ−エステル(５.４３ｇ)を実施例１３１、工程２と同様にして、対応するアニリン(３.８７ｇ)に還元した。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)２６２(ＭＨ+)。
上記アミン(２.２５ｇ)とトリホスゲン(２.６ｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液を２４時間還流した。溶媒を留去し、残渣をさらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０３２９】
工程３：
上記で得たイソシアネート(２.４７ｇ)をプロリン誘導体(２.２３ｇ)のＴＨＦ(５０ｍＬ)氷冷溶液に加えた。得られた溶液を０℃で３０分攪拌し、ついで室温まで放置して加温し、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで分配し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)で精製して所望の化合物(２.４６ｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)６００(ＭＨ+)。
【０３３０】
工程４：
上記のウレア(０.５ｇ)をＮａＯＥｔ(０.０６ｇ)でエタノール中、室温下加水分解して、所望の酸(０.５ｇ)を得た。ＥＳＭＳ(ｍ／ｚ)５７２(ＭＨ+)。ＳＯＣｌ2を酸(０.０９２ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)スラリーに加え、混合物を室温下終夜攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／２、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.０９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５４(ＭＨ+)；融点：１０９−１１０℃。
【０３３１】
実施例２２６：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−カルボキシフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン(反応工程式１５、化合物６)
実施例２２５で得た化合物をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2で脱保護して標記酸を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９２(ＭＨ+)；融点：１５２℃。
【０３３２】
実施例２２７：５−(４−ブロモベンジル)−３−[３,５−ジクロロ−４−(カルボキシメチルカルバモイル)フェニル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９１】
0003943394.tif 000099
【０３３３】
工程１：
実施例２２６で得た化合物、ＳＯＣｌ2および水数滴の混合物を還流下３日間加熱した。混合物を蒸発させ、減圧下乾燥して所望の酸クロリドを得、これをそのまま次の工程で用いた。
【０３３４】
工程２：
ＤＩＥＡ(０.１３ｍＬ)をグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩(０.０３５ｇ)のＴＨＦ(３ｍＬ)溶液に加えた。この溶液に上記で得た酸クロリド(０.０６１ｇ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を加え、混合物を室温下終夜攪拌した。ＴＨＦを留去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を１Ｎ塩酸、食塩水および水で順次洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、油状物まで濃縮し、これをクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／２、クロマトトロン)で精製して所望のアミド(０.０６１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６１１(ＭＨ+)。
【０３３５】
工程３：
上記で得たエステルをＴＦＡ(１ｍＬ)とＣＨ2Ｃｌ2(１ｍＬ)の混合溶媒に溶解し、得られた溶液を室温で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨＣｌ3〜１０％ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ)で精製して標記化合物(０.０４５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５５(ＭＨ+)；融点：１５７−１５８℃。
【０３３６】
以下の実施例の化合物を必要アミノ酸誘導体を用いて同様の方法で合成した。実施例２２８：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−Ｌ−アラニノカルボニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９２】
0003943394.tif 000100
ＭＳ(ｍ／ｚ)５６９(ＭＨ+)；融点：２０３℃
【０３３７】
実施例２２９：５−(４−ブロモベンジル)−３−(３,５−ジクロロ−４−Ｌ−アスパラギノカルボニルフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９３】
0003943394.tif 000101
ＭＳ(ｍ／ｚ)６１２(ＭＨ+)；融点：１７２℃
【０３３８】
以下の化合物を、工程１のＫＨＭＤＳの代わりにＬＤＡを用いる以外は実施例１と同様の方法で合成した。
【表２１】
0003943394.tif 000102
【０３３９】
実施例２３９：５−(３−ニトロベンジル)−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９４】
0003943394.tif 000103
本化合物は類似の方法で合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４２１(ＭＨ+)；融点：１８２.８℃。
【０３４０】
実施例２４０：５−(４−シアノベンジル)−３−(２−アミノ−３,５−ジクロロフェニル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９５】
0003943394.tif 000104
本化合物は実施例１３１と１３２の方法と同様にして、２,４−ジクロロ−６−ニトロアニリンから合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４１５(ＭＨ+)；融点：１２２.２℃。
【０３４１】
以下の化合物は実施例６７と同様にして、必要酸を用いて合成した。
【表２２】
0003943394.tif 000105
【０３４２】
実施例２５０：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−メトキシカルボニルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
実施例６３で得た化合物(０.０７５ｇ)のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液にＤＩＥＡ(０.１０ｍＬ)とメチルクロロホルメート(０.０２０ｍＬ)を加えた。３時間後、反応溶液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝９８：２、クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.０７１５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３３[ＭＨ+]；融点：１１９.８℃。
【０３４３】
実施例２５１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(１−ピロリル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９６】
0003943394.tif 000106
実施例６３で得た化合物(０.２５ｇ)の酢酸(５ｍＬ)溶液に酢酸ナトリウム(０.２６ｇ)と２,５−ジメトキシフラン(０.１４ｍＬ)を加えた。還流２０分後、反応溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体状ＮａＨＣＯ3で中和した。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝９５：５、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(０.１４５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２５[ＭＨ+]；融点：１２９.５℃。
【０３４４】
実施例２５２：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−アミノアセチルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物は、実施例２４４の化合物を通常の方法でＴＦＡで処理して合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３２[ＭＨ+]；融点：１１４℃。
【０３４５】
実施例２５３：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[(メタンスルホニルアミノアセチル)アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物は、実施例３３と同様にして実施例２５２で得た化合物から合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)６３２[ＭＮａ+]；融点：１０４.９℃。
【０３４６】
実施例２５４：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−メタンスルホニルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物は実施例６３で得た化合物から実施例３３と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５７５[ＭＮａ+]；融点：２０７.２℃。
【０３４７】
実施例２５５：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[(３−カルバモイル−３−アミノプロパノイル)アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物は実施例２４９の化合物を通常の方法でＴＦＡで処理して合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８９[ＭＨ+]；融点：１０７.８℃。
【０３４８】
実施例２５６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[(３−カルバモイル−３−アセチルアミノプロパノイル)アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
標記化合物は実施例２５５で得た化合物から実施例４８と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５３[ＭＮａ+]；融点：１５２.８℃。
【０３４９】
実施例２５７：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ジメチルカルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９７】
0003943394.tif 000107
【０３５０】
工程１：
構造式１のジアステレオマーの混合物(５.５ｇ)をＴＨＦ(１５０ｍＬ)に溶解し、ＨＦ−ピリジン(１０ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、発泡が止むまで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＨＣｌ(５％)、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２５／７５)で精製して単一ジアステオマーとして化合物２(２.９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４９６(ＭＨ+)。
【０３５１】
工程２：
化合物２(２.９ｇ)、ＴｓＣｌ(２.２３ｇ)、ピリジン(１.４ｍＬ)およびＤＣＭ(１０ｍＬ)の混合物を室温で攪拌した。３日後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物をＨＣｌ(５％)で洗浄した。水相をついで分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａＨＣＯ3、ついで食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９)で精製して化合物３(３.５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６５０(ＭＨ+)。
【０３５２】
工程３：
化合物３(２.４７ｇ)を無水ＤＭＳＯ(８ｍＬ)に溶解し、粉末状ＮａＣＮ(３４０ｍｇ)を加えた。反応混合物を、ＮａＣＮ(２×１００ｍｇ)を９時間後と２２時間後に追加しながら、８０℃で３０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃと食塩水を加え、反応混合物を振盪した。水相をついで分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９)で精製して化合物４(０.９ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０４(ＭＨ+)。
【０３５３】
工程４：化合物４(０.９ｇ)を無水ＭｅＯＨ(６ｍＬ)に溶解し、ＨＣｌ(１Ｍ  Ｅｔ2Ｏ溶液、１２ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を、発泡が止むまで加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７)で精製して化合物５(７３０ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４３８(ＭＨ+)。
【０３５４】
工程５：
アミン５(７２０ｍｇ)をＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解し、３,５−ジクロロ−４−ピリジルイソシアネート(３４３ｍｇ)を直接に加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、ついで濃縮し、液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８)で精製して化合物６(９００ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６２６(Ｍ+)。
【０３５５】
工程６：
ウレア６(８８０ｍｇ)をＤＣＭ(１６ｍＬ)に溶解し、Ｅｔ3Ｎ(０.５９ｍＬ)を加えた。反応混合物をついで４３℃で１８時間加熱し、減圧濃縮し、液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８)で精製して化合物７(５０８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１８(Ｍ+)。
【０３５６】
工程７：
化合物７(２８０ｍｇ)をＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、ＬｉＯＨ(５０ｍｇ)の水(１ｍＬ)溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。塩酸(５％)を加えてｐＨ＝２に調整し、反応混合物を濃縮した。水層をＥｔＯＡｃとＤＣＭで抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濃縮して所望の生成物８(３０５ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５２２(Ｍ+)。
【０３５７】
工程８：
上記二酸８(５３ｍｇ)の無水ＤＣＭ(２ｍＬ)とジイソプロピルエチルアミン(０.０４４ｍＬ)溶液にＢＯＰ試薬(９９ｍｇ)を加え、溶液を室温下２.５時間攪拌した。ジメチルアミン(２Ｍ ＴＨＦ溶液、０.０６６ｍＬ)をついで加えた。４時間後、さらにＢＯＰ試薬(０.１ミリモル)とジメチルアミン(０.０５ミリモル)を追加した。合計２０時間後、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ(５％)を加え、反応混合物を振盪した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過して、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／９)で精製して標記化合物(４７ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３１(Ｍ+)。
【０３５８】
以下の化合物を実施例２５７と類似の方法で合成した。
【表２３】
0003943394.tif 000108
【０３５９】
実施例２６５：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−カルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９８】
0003943394.tif 000109
標記化合物は、工程８においてジメチルアミンの代わりにアンモニウムクロリドを用いる以外は、実施例２５７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０３(Ｍ+)。
【０３６０】
実施例２６６：(５Ｒ,７Ｒ)−５−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化９９】
0003943394.tif 000110
本化合物は実施例５８の化合物と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)３９１(ＭＨ+)。
【０３６１】
実施例２６７：５−ベンジル−３−(３,５−ジクロロフェニル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化１００】
0003943394.tif 000111
本化合物は実施例２１の化合物と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)３７５(ＭＨ+)；融点：１７３.８℃。
【０３６２】
実施例２６８：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−ヒドロキシ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化１０１】
0003943394.tif 000112
本化合物は実施例５８の化合物と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７５(ＭＨ+)；融点：５０.４℃。
【０３６３】
実施例２６９：６−ブロモベンジル−８−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−１,４,８−トリアザビシクロ[４.３.０]ノナン−３,７,９−トリオン
【化１０２】
0003943394.tif 000113
【０３６４】
工程１および２：
化合物１を４−ブロモフェニルアラニンエチルエステルから、ＷＯ ９８／３９３０３記載の方法に従って合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)：４３１(ＭＨ+)。
【０３６５】
工程３：
化合物１およびヒドラジン水和物のメタノール混合物を還流下２４時間加熱した。メタノールを留去し、得られた化合物をクロマトグラフィーで精製してジアミン化合物を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：３０１(ＭＨ+)。
【０３６６】
工程４および５：
ＴＨＦ(１５ｍＬ)を上記ジアミン化合物(１.１ｇ)に加え、溶液を氷で冷却した。ブロモアセチルクロリド(０.３５ｍＬ)を滴下し、溶液をゆっくりと室温まで加温した。混合物を５時間攪拌し、半分の容量まで濃縮した。Ｅｔ2Ｏを加え、混合物を沈澱が完了するまで室温で攪拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ついで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣(１.０９ｇ)をそのまま次の工程に用いた。
上記化合物(０.４８０ｍｇ)、ＤＩＥＡ(０.５９ｍＬ)およびＤＭＡＰ(７ｍｇ)のジオキサン(２０ｍＬ)混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃ層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(ＡｃＯＨ  ０.１Ｍ／ＣＨ3ＣＮ＝７５／２５〜０／１００)で精製して所望の化合物(０.５２ｍｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)：３４１(ＭＨ+)。
【０３６７】
工程６：
上記化合物(５０ｍｇ)の無水ＤＣＭ(２ｍＬ)溶液に２,６−ジクロロピリジル−４−イソシアネート(３６ｍｇ)を加え、溶液を室温で５時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；クロマトトロン)で精製して標記化合物(０.４７ｍｇ)を得た。融点：２２６℃；ＭＳ(ｍ／ｚ)：４８４(ＭＨ+)。
【０３６８】
以下の化合物を上記実施例と同様にして合成した。
【表２４】
0003943394.tif 000114
【０３６９】
実施例２８６：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−バレリルアミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
バレリルクロリド(０.０３１ｇ)を実施例６３の化合物(０.１ｇ)とＤＩＥＡ(０.８４ｇ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ  ＡｃＯＨ)で精製して標記化合物(０.０７５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５９(ＭＨ+)および５８１(ＭＮａ+)；融点：６６.８℃。
【０３７０】
実施例２８７：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−ウレイド−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
実施例６３で得た化合物(０.１１４ｇ)のジエチルエーテル(５ｍＬ)溶液をＮ−クロロスルホニルイソシアネート(３０μＬ)のジエチルエーテル(５ｍＬ)溶液に−１５℃で滴下した。１時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を０.５Ｎ塩酸と３０分間攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ  ＡｃＯＨ)で精製した。所望の画分を集め、濃縮し、中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮して標記化合物(０.０７７ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５１８(ＭＨ+)；融点：１４１.７℃。
【０３７１】
実施例２８８：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−(２,５−ジメチルピロリル)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
実施例６３で得た化合物(０.１ｇ)、２,５−ヘキサンジオン(０.０２８ｇ)、ＡｃＯＨ(５ｍＬ)のＥｔＯＨ(５ｍＬ)混合物を４時間還流した。混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ  ＡｃＯＨ)で精製して標記化合物(０.０６５ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５５３(ＭＨ+)；融点：１１２.４℃。
【０３７２】
実施例２８９：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(２,６−ジクロロ−４−ピリジル)−７−[２−(トリフルオロアセチル)ピロリル]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
実施例２５１で得た化合物(０.０７８ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液に無水トリフルオロ酢酸(０.０８４ｇ)を加え、混合物を窒素雰囲気下終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ  ＡｃＯＨ)で精製して標記化合物(０.０６０ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)６２１(ＭＨ+)；融点；１６６.６℃。
【０３７３】
以下の化合物(５Ｒ、７Ｓ ジアステレオマー)を上記実施例のひとつと同様にして合成した。
【表２５】
0003943394.tif 000115
【０３７４】
実施例３００：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−アミノ−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
水素(ガス)を実施例２８８で得た化合物(０.２７４ｇ)のＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)溶液に、Ｐｄ−Ｃ(５％、２０ｍｇ)の存在下、１０分間吹き込み、混合物を２時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、セライトを追加のＥｔＯＡで洗浄した。集めたＥｔＯＡｃを留去し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して標記化合物(０.１６１ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)４７４(ＭＨ+)；融点：４３.３℃。
【０３７５】
実施例３０１：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ)−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
ＬＤＡ(０.３４Ｍ  ＴＨＦ溶液；０.０４５ｇ)を実施例６４で得た化合物(０.１８ｇ)のＴＨＦ溶液に−８０℃で加え、混合物を同温度で２０分間攪拌した。ＭｅＩ(０.６５ｇ)を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。混合物を室温まで加温し、さらに２０分間攪拌した。反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて止め、混合物を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ(ＣＨ3ＣＮ／０.１Ｍ  ＡｃＯＨ)で精製して標記化合物(０.０１２ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５３１(ＭＨ+)および５５３(ＭＮａ+)；融点：７４.７℃。
【０３７６】
実施例３０２：(５Ｒ,７Ｓ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−[[４−(ジメチルアミノ)ブチリル]アミノ]−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
本化合物を実施例６７と同様にして合成した。ＭＳ(ｍ／ｚ)５８７(ＭＨ+)；融点：５７.９℃。
【０３７７】
以下の化合物を上記実施例のひとつと同様にして合成した。
【表２６】
0003943394.tif 000116
【０３７８】
以下の化合物は実施例１８９および１９０と同様にして合成した。
【表２７】
0003943394.tif 000117
【０３７９】
実施例３１２：(５Ｒ,７Ｒ)−５−[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−３−(３,５−ジクロロフェニル)−７−カルバモイル−１,３−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタン−２,４−ジオン
【化１０３】
0003943394.tif 000118
実施例２５７、工程７で得た化合物(二酸化合物８、０.１５３ｇ)をチオニルクロリド(２ｍＬ)で処理し、還流下加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮し、トルエンと蒸発させた。残渣をＴＨＦ(３ｍＬ)に溶解し、氷浴で冷却したＮＨ4ＯＨ(０.５ｍＬ)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に加えた。１５分後、混合物を３Ｎ塩酸(１０ｍＬ)に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣで精製して標記化合物(０.１０８ｇ)を得た。ＭＳ(ｍ／ｚ)５０２(ＭＨ+)；融点：１２２.７℃。
【０３８０】
以下の化合物は、実施例３１０で述べたように、工程８のＢＯＰ試薬をＳＯＣｌ2に置き換える以外は、実施例２５７と同様にして合成した。
【表２８】
0003943394.tif 000119
【０３８１】
参考例
置換ベンジルブロミド中間体の合成：標準実施例
５−ブロモメチル−２,２−ジフルオロベンゾジオキソールの合成
ＢＨ3−ＴＨＦ(１Ｍ、１０ｍＬ)を２,２−ジフルオロベンゾジオキソール−５−カルボン酸(０.５２ｇ)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液に加え、得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加えて反応を止め、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮してアルコール化合物(０.４２ｇ)を得、これをそのまま次の工程に用いた。
【０３８２】
上記化合物を無水ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)に溶解し、Ｐｈ3Ｐ(１.８６ｇ)を攪拌下加えた。約１５分後、ＣＢｒ4(４.０６ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液を攪拌下に滴下した。２０時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して所望のブロミド(０.４８ｇ)を得た。
すべてのベンジルブロミドは必要な酸から類似の方法で合成した。
【０３８３】
細胞接着プロトコル
細胞接着
組換え型タンパク質ＩＣＡＭ−１・Ｆｃは、ヒトＩＣＡＭ−１の五個の細胞外ドメインと、ヒトＩｇＧの定常領域(Constant Region)との融合から構築された。ＩＣＡＭ−１・ＦｃはプロテインＡアッフィニティクロマトグラフィー(Protein A Affinity Chromatography)で精製され、小分けされ−２０℃で貯蔵した。ＩＣＡＭ−１・ＦｃをＰＢＳ(ｐＨ７.５)で希釈し、ファルコンプロバインドＩＩＩプレート(Falcon Probind III plate)に１００μｌ／ウェルずつ移し、４℃で一晩インキュベーションして固定した。ＢＳＡで被膜されたウェルを非特異的バックグランド接着の基準として使用した。洗浄したプレートを卵白アルブミンの０.２５％ＰＢＳ溶液で３７℃下１時間ブロッキングした。ＨＢＳＳ洗浄ジャルカット細胞(Jurkat cell)を最終濃度２.５×１０6／ｍｌになるようにＴＢＳｇ接着緩衝液(２４ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.４、０.１４Ｍ塩化ナトリウム、２.７ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭグルコース、０.１％ＨＳＡ)に懸濁した。細胞１００μｌを、プレート緩衝液(ＴＢＳｇ緩衝液、１０ｍＭ塩化マグネシウム、２％ＤＭＳＯ含有)１００μｌを含有した、ブロックされ洗浄されたＩＣＡＭ−１・Ｆｃ被膜プレートに加えた。接着は３７℃で１時間行った。非接着細胞をＥＬ４０４プレートウォッシャー(バイオテック・インスツルーメント；ハイランド・パーク、バーモント)を用いて除いた。接着した細胞数を、酵素基質としてｐ−ニトロフェノール−Ｎ−アセチル−ｂ−Ｄ−グルコ−スアミニド、ｐＮＡＧを用いて、内因性Ｎ−アセチル−ヘキソサミニダーゼの酵素活性を測定することにより定量した。遊離したｐ−ニトロフェノールの量を、垂直経路分光光度計で４０５ｎｍでの光学密度を読むことにより計測し(ＶＭＡＸ カイネティック・マイクロプレート・リーダー、MOLECULAR DEVICES、メンロ・パーク、カルフォルニア)、細胞接着を定量した。競合実験のため、１００％ＤＭＳＯ貯蔵溶液から得た化合物を、ＩＣＡＭ−１・Ｆｃ被膜プレートに移し、連続希釈する前に、必要な実験濃度の２倍にプレート緩衝液で希釈した。
本発明の化合物は、ジャルカット／ＩＣＡＭ−１接着試験において、低いｎＭからμＭのＩＣ50を持っている。