(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗トロンビンＩＩＩを介して作用するＸａ因子の間接的選択的阻害剤であり、アニオンとして構造（Ｂ）：
【化１】
0003988803.tif 000086
を有するメチル  Ｏ−（２−デオキシ−２−スルホアミノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２−デオキシ−２−スルホアミノ−３，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１→４）−２−デオキシ−２−スルホアミノ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドまたはその医薬的に許容される塩と、
抗血小板凝集活性を有する化合物として、糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａの拮抗剤であるＮ−（１−エトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［４−｛（Ｎ−エトキシカルボニルイミノ）（アミノ）メチル｝フェニル］−チアゾール−２−イル｝−３−アミノプロピオン酸エチルエステルまたはその医薬的に許容される塩とを組み合わせてなる塞栓性血栓動脈疾患の予防および／または治療用医薬組成物。
【請求項２】
病理学的症状の予防および／または治療のための請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記病理学的症状が、心血管または脳血管系の疾患である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
心血管または脳血管系の疾患が、アテローム性動脈硬化症または糖尿病と関連する血栓塞栓症疾患である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
血栓塞栓症疾患が、不安定性アンギナ、大脳発作、血管形成、動脈内膜切除または金属血管内プロテーゼ装着後の再発狭窄症である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
心血管または脳血管系の疾患が、血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢性動脈疾患、血液透析または心房細動と関連する血栓塞栓症疾患である請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
この発明の主題は、抗トロンビンIIIを介して作用するXa因子の直接または間接的選択阻害剤の、単独および/または抗血小板凝集活性を有する化合物と組み合わせた動脈血栓塞栓症における活性への使用である。
抗トロンビンおよび抗血小板凝集活性成分との組み合わせを含有する医薬組成物もまた、この発明に含めるものとする。この組み合わせを構成する活性成分は、遊離状態で存在するか、または、それらの医薬的に受容な塩の１つの形態として存在する。
過去１０年間に、アテローム性動脈硬化症に関連する疾患（心筋梗塞、アンギナ、脳卒中、肢節低下の動脈性疾患等）の発生における血小板が果たす役割の研究に対し、多くの注意が払われた。さらに、動脈血栓症における血液凝集過程での確立した役割を果たすよう種々の凝集酵素を阻害する多くの薬剤が発達してきた。血栓過程におけるトロンビンおよびXa因子の本質的役割の発見は、動脈血栓症の予防及び治療において提供される抗凝血薬の使用を導いた。
有効な抗凝血薬の中でも、ヘパリンは血栓塞栓症の予防及び治療において好ましい薬剤である。
ヘパリンは、特に抗トロンビンIII（AT III）を介して、血液凝集カスケードに関与する２つの酵素、つまり、Xa因子およびIIａ因子（またはトロンビン）の阻害の触媒作用を及ぼす。ヘパリンの総合的な活性におけるこれら２つの活性の相対的重要性はいまだ知られていない。低分子量ヘパリン（LMWH）製剤は、Xa因子およびトロンビンにヘパリン様の作用をするがトロンビンよりXa因子に対してより選択的な特性を有する4〜30の単糖類からなる鎖を含む。この異なった生物学的活性側面にもかかわらず、低分子量ヘパリンは抗血栓作用を有し、血栓塞栓症を患うまたは血栓ができるおそれのある動物および患者の研究で実証されてきた（Hirsh J. ら、Thromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348）。
ヘパリンおよび該ＬＭＷＨと異なり、いくつかの合成オリゴ糖、特にEP 84999記載されたものは、抗トロンビンIIIを介してXa因子を選択的に阻害する特性を有するが、トロンビンへの活性は持たない。ヘパリンの抗トロンビン-結合ドメイン（ABD）に対応するこれらの合成オリゴ糖は既知であり、静脈血栓症における抗血栓活性は顕著である。これらの化合物はEP 529715およびEP 621282に記載されている。
動脈血栓症の予防において、トロンビンを阻害できないため、これらのオリゴ糖の有効性はほとんどなかった。
実際、動脈血栓症においてトロンビンは重要な役割を果たすという文献は長い間知られており、このことは最近の実験により再確認されている（L. A. Harker, Blood, 1991, 77. 1006-1012）。したがって、トロンビン阻害剤はこの型の血栓症の予防または抗血栓症に有効な手段を構成する。
直接的トロンビン阻害剤（直接的阻害剤とは、AT IIIを要さずにトロンビンを阻害する阻害剤を意味する）とヘパリンの有効性を比較することにより、動脈血栓症の予防及び治療に対し、ヘパリンよりこれらの薬剤は効果が高いことがわかった（Arteriosclerosis and thrombosis, 1992, 12, 879-885, J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 23, 993-1003）。
ヘパリン/AT III複合体は、立体障害が働く理由から、血小板血栓症のような血小板の血栓リッチにおいてトロンビンを阻害できないため、有効性が欠けているといえる。
したがって、直接的阻害剤と対照的に、ヘパリンの低活性はAT III使用の必要性と関連している。このことは、動脈血栓動物モデルにおいてAT IIIなしで作用するXa因子の直接的阻害剤もまた効果的であるという最近の所見からさらに説明が正当化される（Circulation, 1991, 84, 1741-1748, Thrombosis Haemost., 1995 74, 640-645）。
−方、AT IIIを介して作用する化合物は、トロンビンを阻害せず、したがって、動脈血栓症に活性を持たないことが予想されるであろう。
いまや、本発明によると、とても驚くべきことに、Xa因子の直接または間接的選択阻害剤の、単独および/または抗血小板凝集活性を有する化合物と組み合わせた動脈血栓塞栓症における活性への使用が可能であることがわかった。
今まで抗Xa因子薬剤および抗血小板凝集薬剤は２つの異なった作用メカニズムを介して作用するということは知られていたが、動脈血栓塞栓症における使用に対するこれら製剤の組み合わせまたは関連は研究されたことがなかった。
したがって、この発明の主題は、その特徴の１つに従い、１あるいはそれ以上のXa因子の直接的または間接的阻害剤を単独で、あるいは抗血小板凝集活性を有する１あるいはそれ以上の化合物と組み合わせて、動脈が起源となる血栓塞栓症の予防および治療を目的とする薬剤の調製への使用である。
この発明に従うと、Xa因子の選択的阻害剤は、抗トロンビン（AT III）を介した選択的にXa因子を阻害しうる化合物を意味し、トロンビンに対しては顕著な活性を示さないということが理解される。好ましくは、該阻害剤はトロンビンに対しては活性を持たない。
他の特徴に従うと、この発明の主題は、AT IIIを介して作用するXa因子の選択的阻害剤の、単独または抗血小板凝集活性を有する化合物と組み合わせて動脈が起源となる血栓塞栓症に拮抗することを目的とする薬剤の調製への使用でもある。
当該Xa因子の直接的阻害剤は、DX-9065aおよびその類似体が有利である。DX-9065aは、特に、Thromb. Haemost. 1994, 71, 314-319およびDrugs Fut. 1995, 206, 564-566、また、EP 540051にも記載されている。Xa因子の間接的阻害剤は、合成オリゴ糖が有利である。
Xa因子の直接的阻害剤のなかでも、DX-9065aは特に有利であり、Thromb. Haemost. 1994, 71, 314-319およびDrugs Fut. 1995, 206, 564-566、また、EP 540051にも記載の酸が構造(A)
0003988803.tif 000002
を有する、（2S）-2-［4［［（3S）-1-アセトイミドイル-3-ピロリジニル］オキシ］フェニル］-3-(7-アミジノ-2-ナフチル)-プロピオン酸塩酸塩5水和物およびその医薬的に受容な塩からなる。
間接選択的Xa因子阻害剤の中でも、有利な合成オリゴ糖はEP 8499aおよびUS 5,378,829において請求されたような五糖類である。
有利な五糖類は、：
アニオンが構造(B)
0003988803.tif 000003
を有する、メチルO-（2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル）-（1→4）-O-（β-D-グルコピラノシルウロン酸）-（1→4）-O-（2-デオキシ-2-スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル-（1→4）-O-（2-O-スルホ-α-L-イドピラノシルウロン酸）-（1→4）-2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシドおよびその医薬的に受容しうる塩、特にその10ナトリウム塩であり、コード名SR90107/ORG31540として知られ、Chemical Synthesis to Glycoaminoglycans, Nature増刊号1991, 350, 30-33に記載の、以後「PS」として表す；
アニオンが構造(C)
0003988803.tif 000004
を有し、コード名SANORG 32701として知られる、メチルO-（3,4-ジ-O-メチル-2,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル）-（1→4）-O-（3-O-メチル-2-O-スルホ-β-D-グルコピラノシルウロン酸）-（1→4）-O-（2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル）-（1→4）-O-（3-O-メチル-2-O-スルホ-α-L-イドピラノシルウロン酸）-（1→4）-2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシド、およびその医薬的に受容しうる塩、特にその12ナトリウム塩であり、US 5,378,829に記載され；
アニオンが構造(D)
0003988803.tif 000005
を有し、コード名SANORG 34006として知られる、メチルO-（2,3,4-トリ-O-メチル-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル）-（1→4）-O-（2,3-ジ-O-メチル-β-D-グルコピラノシルウロン酸）-（1→4）-O-（2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル）-（1→4）-O（2,3-ジ-O-メチル-α-L-イドピラノシルウロン酸）-（1→4）-O-2,3,6-トリ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシド、およびその医薬的に受容しうる塩、特にその9ナトリウム塩であり、US 2,378,829にも記載されている。
オリゴ糖を組み合わせてまたは関連付けて使用することが可能な抗血小板凝集剤には様々な型があってもよく、例えば、アスピリンのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、または下記のグループIからLに記載された抗血小板凝集剤、例えば、チクロピジンおよびクロピドグレルのようなADP阻害剤、ケタンセリン、リタンセリン、サルポグレラート（MCI-9042）、SR 46349またはLY-53857のようなセロトニン阻害剤、L 670596、SQ 30741、S-145、AA 2414、CV-6504、HN-11500およびICI-192,605のようなトロンボキサン阻害剤、オザグレル（OKY-046）、Y-20811、RS-5186、FCE-22178、フレグレラート（U-63557A）のようなトロンボキサン合成酵素阻害剤、またはリドグレル（もしくはR-68070）およびイスボグレル（CV-4151）のような併用効果を有する混合トロンボキサンおよびトロンボキサン合成酵素阻害剤、あるいは、c7E3もしくはアブシキマブのようなGP IIb-IIIa糖タンパク複合体阻害剤、インテグレリン、SC 52012、TP 9201、RO 44-9883、RO 43-8857、RO 43-5054、MK 0383もしくはチロフィバン、DUP 728、L 703014、SC54684、SC 58053、GR144053、Bibu 104、Bibu 129もしくはSR121787AおよびSR121566のようなチアゾール誘導体；FK633、オルボフィバン；またはPGE I（アルプロスタジル）およびプロスタサイクリン（エポプロステノール）など血小板内サイクリックAMP濃度を増加させる化合物、イロプロストやベラプロストのようなプロスタグランジン類似体、シカプロスト、タプロステン、アタプロスト、（OP-41483）、およびシプロステン、またはジピリダモールあるいはシロスタゾールがあげられる。
好ましくは10ナトリウム塩の形態である式(B)で示される化合物は、本発明に従う好ましい使用を主題とし、また、単独の活性成分として、または抗血小板凝集剤との組み合わせにおいて本発明の医薬組成物への好ましい抗血栓の主題ともする。
抗血小板凝集剤は、アスピリンまたは下記のグループ（Ｉ）〜（L）から選択したものが有利である：
Ｉ-チクロピジン（ticlopiinme）およびフランス特許ＦＲ2,215,948に記載されているような式：
0003988803.tif 000006
［式中、X1は酸素または硫黄を示し；R14は水素、または少なくとも１つのハロゲン原子または低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノもしくはスルホニルアミノ基で任意に置換されたフェニルもしくはベンゾイル基を表わし；R11およびR12はそれぞれ水素、ハロゲン、またはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはアミノ基から選択される少なくとも１つの原子または基であり；R13は水素、ハロゲンまたはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまたはアミノ基であり、n1は0または1から15の整数であり、n1が１より大きいときには各基CHR13においてR13記号は異なった意味を有することができる］
で表されるその類似体、または酸との付加塩、あるいは医薬的に受容な該誘導体の四級アンモニウム誘導体。
II-クロピドグレル（clopidogrel）および欧州特許EP 99802に記載されているような式：
0003988803.tif 000007
［式中、Y2はヒドロキシまたは基OR2（ここで、R2は1から4の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基である）を表すか、あるいはY2は基
0003988803.tif 000008
（ここで、R21およびR22はそれぞれ互いに独立して水素または1から4の炭素原子を有する直鎖あるいは分枝状のアルキル基であるか、あるいは、R21とR22はそれらが結合する窒素原子とともに一緒になって、ピロリジノ、モルホリノ、ピペリジノもしくは4-ベンジルピペラジノ基を形成する）であり；そしてX2は水素、ハロゲンまたは1から4の炭素原子を有するアルキル基を表す］
で表されるその類似体；ならびに、Y2が基OR2または
0003988803.tif 000009
を表すとき、医薬的に受容な無機または有機酸との付加塩、
あるいはY2がOHを表すときは無機塩基との塩、ならびに２つの鏡像異性体またはそれらの混合物。
III-ケタンセリン（ketanserin）および欧州特許EP 13612に記載されているような式：
0003988803.tif 000010
［式中：
-AR3はアルキル基であり；
-X3は
0003988803.tif 000011
（ここで、該Ra1は水素、または低級アルキルから選択され、q1は2または3である）からなる基から選択される構成要素であり；
-R3は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルから選択される構成要素であり；
-Alk3は1から4の炭素原子を有するアルキレンであり；
そして、
-Q3はキナゾリニル基であり、その1-,2-,3-,4-位はアルキレン鎖の末端と結合し、該キナゾリニル基はその2-または4-位の1つあるいは両方にオキソまたはチオキソ基を有し、該キナゾリニル基のベンゼン環は、任意に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択される1から3の置換基で置換され、そして該キナゾリニル基のピリミジノ環は部分的または完全に飽和されていてもよく、該ピリミジノ環は任意に低級アルキル、アリールおよびアリール（低級アルキル）からなる群から独立して選択される1から3の置換基で置換されていてもよく；
Ar3およびQ3の定義に用いられる該アリールは、フェニル、置換フェニル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択される環であり、該置換フェニルは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアミノからなる群から独立して選択される1から3の置換基で置換されている］
で表されるその類似体およびその医薬的に受容し得る付加塩。
IV-リタンセリン（ritanserin）または欧州特許EP 110435に記載されているような式：
0003988803.tif 000012
［式中：
-R4は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり；
-R14は水素または低級アルキルからなる群のメンバーであり；
-Alk4は低級アルキレン基であり；
-X4は-S-，-CH2-および-C（R42）=C（R43）-からなる群から選択され、該R42およびR43は独立して水素または低級アルキルであり；
-A4は式-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-または-C（R44）=C（R54）-を有する二価の基（ここで、R44およびR54はそれぞれ水素、ハロゲン、アミノまたは低級アルキルからなる群から独立して選択される）であり；そして
-Ar14およびAr24はピリジニル、チエニルおよびフェニルからなる群から独立して選択され、これらの基はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルで任意に置換されている］
で表されるその類似体の1つ、その立体異性体および医薬的に受容な酸付加塩。
Ｖ-サルポグレラート（sarpogrelate）または欧州特許EP 398326に記載されているような式：
0003988803.tif 000013
［式中：
-R51は水素、ハロゲン、（C1-C5）アルコキシまたは（C2-C6）ジアルキルアミノであり；
-R52は水素、ハロゲンまたは（C1-C5）アルコキシであり；
-R53は水素、ヒドロキシ、-O-（CH2）n5-COOHまたは-O-CO-（CH2）l5-COOHであり、ここでn5は1から5までの整数であり、l5は1から3までの整数である；
-R54は基
0003988803.tif 000014
（ここで、R55およびR56は独立して水素または（C1-C8）アルキルであり、A5は（C3-C5）アルキレンまたはカルボキシで置換された（C3-C5）アルキレンである）であり；
-m5は0から5の整数である］
で表されるその誘導体の1つ、または医薬的に受容な塩の1つ。
VI-EP373998に記載されているような式：
0003988803.tif 000015
［式中：
-Ar6および-Ar'6はそれぞれ独立していずれかを示してもよい：
a)置換されていないフェニル基、またはハロゲン、1から4の炭素原子を有するアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、1から4の炭素原子を有するアルコキシ基、1から4の炭素原子を有するアシルオキシ基、ジメチルアミノ基、アルキル部分が1から4の炭素原子を有するカルボキシアルコキシ基、9-アントリルまたはナフチル基でモノもしくはポリ置換されたフェニル基；
b)ピリジル、チエニルおよびフリル基から選択される芳香複素環式基；
-R61および-R62はそれぞれ独立して、水素原子、1から4の炭素原子を有するアルキル基を示すか、あるいはR61およびR62はそれらが結合している窒素原子とともに1-ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノまたは1-ピペラジニル基を構成する；
-M6は水素原子、塩素または臭素原子、1から6の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を表す；
-n6は2または3を表す］
で表される、エチレン二重結合に関してトランスジオメトリーのプロペノンのオキシムエーテルおよびそれらの無機または有機酸との塩、ならびにより詳しくはコード名SR 46349 Bとして知られている化合物。
VII-LY 53857またはUS 3, 580, 916に記載されているような式：
0003988803.tif 000016
［式中、R71は水素、（C1-C3）アルキル、アリルまたはベンジルであり、R72は（C2-C8）モノヒドロキシアルキル、（C2-C8）ジヒドロキシアルキルまたは5から8の炭素原子を有するモノヒドロキシシクロアルキルである］で表されるその類似体の1つおよび医薬的に受容な酸との塩。
VIII-L 670596および式の化合物からなるテトラヒドロカルバゾール-1-アルカン酸の誘導体：
9-O-クロロベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-（2,4-ジクロロベンジル）-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-p-メチルチオベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-p-メチルスルフィニルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-p-メチルスルホニルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
(-)9-p-メチルスルホニルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
(+)9-p-メチルスルホニルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-p-トリフルオロメチルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-p-フルオロベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-m-クロロベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-p-カルボメトキシベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-p-ジメチルカルバモイル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-p-アセチルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-p-ジメチルアミノスルホニルベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-p-アセトアミドベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-p-メチルスルホンアミドベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
9-p-メチルウレイドベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸および
9-p-メトキシベンジル-6,8-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-1-イル-酢酸；
これらは欧州特許EP 300676に記載されている。
IX-SQ 30741およびUS 4,638,012に記載されているような構造：
0003988803.tif 000017
［式中、m9は0〜4の整数であり；A9は基CH=CH-または-CH2-CH2であり；n9は1〜5の整数であり；X9はハロゲン、アルカノイルオキシまたはヒドロキシであり；p9は1〜4であり；R91はHまたは低級アルキルであり；q9は1〜12の整数であり；R92はＨまたは低級アルキルであり；そしてR93はH、低級アルキル、2〜12の炭素原子を有する低級アルケニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノまたはアリールアミノであり；（ここで、低級アルキルまたは単独のあるいは他の基の構成要素としてのアルキルは、2〜12の炭素原子を含み、非置換であるかまたはハロゲン、CF3、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、メルカプトもしくはアルキルチオで置換されている；単独のあるいは他の基の構成要素としてのアリールは、環の部分に6〜10の炭素原子を含み、非置換であるかまたは1もしくは2の低級アルキル、1もしくは2のハロゲン、1もしくは2のヒドロキシ基、1もしくは2の低級アルコキシ基、1もしくは2のアルキルアミノ基、1もしくは2のアルカノイルアミノ基、1もしくは2のアリールカルボニルアミノ基、1もしくは2のアミノ基、1もしくは2のニトロ基、1もしくは2のシアノ基、1もしくは2のメルカプト基、および/または1もしくは2のアルキルチオ基で置換されている；そして、単独のあるいは他の基の構成要素としてのシクロアルキルは、3〜12の炭素原子を含み、非置換であるか1もしくは2のハロゲン、1もしくは2の低級アルキル基、1もしくは2の低級アルコキシ基、1もしくは2のヒドロキシ基、1もしくは2のアルキルアミノ基、1もしくは2のアルカノイルアミノ基、1もしくは2のアリールカルボニルアミノ基、1もしくは2のアミノ基、1もしくは2のニトロ基、1もしくは2のシアノ基、1もしくは2のメルカプト基および／または1もしくは2のアルキルチオ基で置換されている）；（CH2）m9、（CH2）n9および（CH2）p9は、1もしくは2の低級アルキルおよび/または1もしくは2のハロゲン置換分で置換されていてもよく；（CH2）q9は1またはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、メルカプト、アルキルチオ、アーリルチオ、シアノまたはニトロ基で置換されていてもよい］
を有する化合物、およびその全ての立体異性体。
Ｘ-S-145および式：
0003988803.tif 000018
［式中、
-R101は水素または低級アルキルであり；
-R102は置換または非置換のアリール、アラルキルまたは複素環であり；
-R103は水素またはメチルであり；
-X10は1もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよく、その鎖が酸素、硫黄および/もしくはフェニレンにより介在されていてもよいアルキレンまたはアルケニレンであり；
-Y10は直鎖または分枝状のアルキレンもしくはアルケニレン、酸素もしくは硫黄であり；
-m10は０または１であり；
-n10は０、１または２である］
で表される化合物。これらはEP 226346に記載されている。
ＸＩ-AA 2414およびEP 232089A2に記載されているような式：
0003988803.tif 000019
［式中：
-R111は任意に置換されたフェニル基であり；
-R112は任意に置換されたアミノ基であり、また、
-n11は３から１０の整数である］
で表される化合物、またはそのヒドロキノン誘導体。
ＸII-CV 6504および下記の式
0003988803.tif 000020
［式中：
R121およびR122は同一であるかまたは異なって、水素原子、メチルまたはヒドロキシ基を表すか、あるいはR121およびR122は-CH=CH-CH=CH-を形成するように結合しており；
-R123は水素原子またはメチル基であり、
-R124は置換されていてもよい、窒素原子を含有する複素環式基であり；
-R125は水素原子、置換されていてもよいメチルまたはヒドロキシメチル基、あるいはエステル化されているかまたはアミドの形態であってもよいカルボキシ基であり；
-z12は
0003988803.tif 000021
（ここで、R'12は水素原子またはメチル基である）
であり；
-n12は0〜12の整数であり、m12は0〜3の整数であり、K12は0〜7の整数であり、但し、m12が2または3であるとき、Z12およびK12は［  ］のなかに記載された繰り返し単位で適切に変わり得る］
で表される化合物およびEP 234729に記載されているそのヒドロキノン誘導体。
ＸIII-HN 11500、リノトロバン（Linotroban）およびEP 284292に記載されているような式：
0003988803.tif 000022
［式中、R13は１回または数回、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基または1から4の炭素原子を有するアルキル基で任意に置換されたフェニルまたはチエニル基である］
で表される2-チエニルオキシ酢酸誘導体および医薬的に受容な塩。
ＸIV-ICI 192605またはEP 201354に記載されているような式：
0003988803.tif 000023
［式中、
-X14はＦ、Cl、Br、CF3、CN、OMeまたはNo2であり；
-Y14またはZ14は独立して水素またはFであり、他方は水素であり；そして
-R'14は（C1-C6）アルキルであり；
ジオキサン環の2-、4-および5-位の基はシス立体化学構造を有する］
で表される2,4-ジフェニル-1,3-ジオキサン誘導体、およびそれらの医薬的に受容な塩。
ＸＶ-OKY 046またはオザグレルおよびDE 2,923,815に記載されているような式：
0003988803.tif 000024
［式中：
-R15は水素原子または（C1-C6）アルキル基であり；
-A15およびB15は同一であるかまたは異なって結合手、直鎖または分枝状の（C1-C8）アルキレンまたは（C2-C8）アルケニレンを表わし；
-n15およびm15は同一であるかまたは異なって0または1であり、A15およびB15は2,3もしくは4の炭素原子からなる］
で表されるその類似体およびその医薬的に受容な塩。
ＸVI-Y 20811およびEP 110996に記載されているような式：
0003988803.tif 000025
［式中：
-R161およびR164はそれぞれ水素原子または（C1-C4）アルキル基であり；
-R162およびR163はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（C1-C4）アルキル基、（C1-C4）アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ニトロ基またはアミノ基であり；
-A16は-O-,-S-,-CH=CH-または-CH=N−基であり；
-Z16はフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピリジル基またはフリル基であり、この定義において、これらの（複素環式）芳香環は、1〜3の置換基からなり、各置換分は独立してハロゲン原子、（C1-C4）アルキル基、（C3-C6）シクロアルキル基、（C1-C4）アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、（C1-C4）アルコキシカルボニル基、カルボキシ（C1-C4アルコキシ）基、（C1-C4）ジアルキルアミノ（C1-C4アルコキシ）基およびニトロ基から選択される］
で表されるイミダゾール誘導体またはこの誘導体の医薬的に受容な酸との付加塩。
ＸVII-RS 5186およびEP 240107に記載されているような式：
0003988803.tif 000026
［式中：
-R171およびR172は同一または異なって、それぞれ水素原子、（C1-C4）アルキル基、炭素環式（C6-C10）アリール基、または少なくとも1つの下記の置換基(a)を有する炭素環式（C6-C10）アリール基を表わし；
-n17は１または２であり；
-A171およびA172の一方は式-Z17-Y17（ここで、Y17はイミダゾリルまたはピリジル基を表わし、Z17はメチレン、エチレン、トリメチレンまたはビニレン基、あるいは少なくとも1つの下記の置換基(b)を有するメチレン、エチレン、トリメチレンまたはビニレン基を表す）を表わし；
-A171またはA172のいずれかである他方は、式-W17-COOH（ここで、W17は結合手、メチレン基、=CH-基、エチレン基、ビニレン基を表わし、これらの基は任意に少なくとも１つの下記置換基(c)で置換されており、但し、A171が-Z17-Y17であるとき、W17は=CH-基のみを示す）を表わし；
-A172は二環系の5-または6-位にあり；
−点線は、それぞれ4-と5-間または6-と7-間の炭素-炭素一重もしくは二重結合を表わし、-A172が5-位にあるとき、6-および7-位間の結合は一重結合であり、また、-A172が6-位にあるとき、4-と5-位の間の結合は一重結合であるものと理解される；
-置換基(a)は、（C1-C4）アルキル基、（C1-C4）アルコキシ基、脂肪族炭素環式（C2-C6）アシルオキシ基、芳香族炭素環式アシルオキシ基、脂肪族炭素環式（C2-C5）アシルアミノ基、芳香族炭素環式アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、（C1-C4）アルキルアミノ基、各アルキル部分が（C1-C4）であるジアルキルアミノ基、カルボキシ基および該カルボキシ基のエステルおよびアミド類、該芳香族アシルオキシ基および芳香族アシルアミノ基のアシル部分は、置換されないか、または少なくとも（C1-C4）アルキル、（C1-C4）アルコキシもしくはハロゲン置換分で置換されている炭素環式（C6-C10）アリール基であり；
-置換基(b)は、（C1-C4）アルキル基、（C3-C6）シクロアルキ基、（C6-C10）アリール基、少なくとも1つの置換基(a)で置換された（C6-C10）アリール基、および5から10の原子を環内に有し、該原子の1〜3が窒素および/または酸素および/または硫黄複素原子である複素環式基であり、該複素環式基は置換されていないかまたは(a)、(C)または酸素原子から選択される少なくとも１つの置換分を有している；そして
-置換基(c)は、（C1-C4）アルキル基、（C6-C10）アリール基および少なくとも1つの置換基(a)を有する置換された（C6-C10）アリール基である］
で表される化合物およびその医薬的に受容な塩、そのアミドおよびエステル。
ＸVIII-FCE 22178およびDE 3324069に記載されているような式：
0003988803.tif 000027
［式中：
-記号
0003988803.tif 000028
は一重または二重結合を表わし；
-Z18は単結合または-CH2-基を表わし；
-R181，R182，R183およびR184は同一であるかまたは異なっており、(a)水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C1-C4）アルキル、（C1-C4）アルコキシ、（C2-C4）アシルまたはヒドロキシメチル、（C1-C4）アルカノイル、CONH2、またはR'18が水素または（C1-C4）アルキルを示すCOOR'18を表すか；
または
(b)R181、R182、R183およびR184からの一つの残基は-CH=CH-COOR'18または-O-C（R'18R"18）COOR'18または（C1-C4）アルキルを表わし、その他の残基は上記(a)で定義された意味を有する］
で表される化合物およびそれらの医薬的に受容な塩。
ＸIX-フレグレラート（furegrelate）およびEP 069521に記載されているような式：
0003988803.tif 000029
［式中：
-Z191は4-ピリジニル、3-ピリジニル、4-メチル-3-ピリジニル、4-メトキシ-3-ピリジニル、4-ジメチルアミノ-3-ピリジニル、4-アミノ-3-ピリジニル、4-ジメチルアミノ-3-ピリジニル、4-アミノ-3-ピリジニル、2-,4-,5-または6-クロロ-3ピリジニル、イミダゾリル、または（（Ｃ1-3）アルキル）イミダゾリルであり；
-X191は-（CH2）n19-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-O-，-O-CH2-，-CH2-NR193-，-NR193-CH2-，-CHOH-または-CO-（ここでn19は０〜４の整数であり、R193が水素、メチルである）であり、但しX191が-（CH2）n19-，-CHOH-または-O-CH2でないとき、Z191は上で定義されたような任意に置換されたピリジニルである；
-Y119は酸素または硫黄原子であり、但しY119が-S-のとき、X191は-SO-または-SO2-でない；
-R192は水素、（C1-C3）アルキル、フェニル、または-COOR191であり（ここで、R191は水素、医薬的に受容なカチオン、（C1-C12）アルキル、（C1-C3）シクロアルキル、（C7-C12）アラルキル、塩素、（C1-C3）アルキル、または-NHCO-R1925-，-O-CO-R1926-，-CO-R1924-，-O-CO-（p-Ph）-，R1927または-CH=N-NH-CO-NH2（ここで、R1924はフェニルまたはアセトアミドフェニル、R1925はメチル、フェニル、アセトアミドフェニル、ベンズアミドフェニルまたはアミノ、R1926はメチル、フェニル、アミノまたはメトキシ、R1927は水素またはアセトアミドであり、p-Phは1,4-フェニレンである）でパラ置換されたフェニルから独立して選択される3つまでの置換基で任意に置換されたフェニルである）；
-R197は水素、-CH2OH-；R191が上で定義されたものである-COOR191、-CNまたは-CH2N（R194）2，CO-N（R194）2，または-CO-R194（ここでR194は水素、（C1-C4）アルキル、またはフェニルである）であり；
-R199およびR1912のいずれかが、水素、ヒドロキシ、（C1-C4）アルキル、フッ素、塩素、臭素およびメトキシから独立して選択されるか、またはR199およびR1912が隣接する炭素原子に結合して一緒になって-O-CH2-O-を表わし；
0003988803.tif 000030
は一重結合（このとき、その化合物は鏡像異性体またはラセミ体であってもよい）または二重結合を表わし；
-m19は0から4までの整数である］
で表されるその類似体またはその医薬的に受容な酸付加塩の１つ。
ＸＸ-リドグレル（ridogrel）またはEP 221601に記載されているような式：
0003988803.tif 000031
［式中：
-R20は水素、（C1-C10）アルキル、トリフルオロメチル、Ar20基または基Ar20-（C1-C10）アルキル（ここで、Ar20はフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニルまたはチエニルであり、該フェニルおよびナフチルは任意に（C1-C6）アルキル、（C1-C6）アルコキシ、モノ-およびジ（（C1-C6）アルキルオキシ）メチル、アミノ、（C1-C5）アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ホルミル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される3つまでの置換基で置換されている）を表わし；
-R201はハロゲンまたは（C1-C6）アルキルであり、そして
-Alk20は（C1-C20）アルキレン基である；但し、
基C5H4N-C（R20）=N-O-および基-COOR201は同じ炭素原子に結合していない］で表されるその類似体の１つであり、これら化合物はN-オキサイド、医薬的に受容な酸との付加物、金属塩またはアンモニウム塩または立体化学異性体の形態で存在することが可能である。
ＸＸＩ-イスボグレル（isbogrel）およびEP 098690に記載されているような式：
0003988803.tif 000032
［式中：
-R211はピリジル基であり；
-R212は低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルケニル基またはメチレンジオキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基、チエニル基、フリル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基またはピリジル基であり；
-R213は水素原子または低級アルキル基であり、そして
-n21は0から6の整数である］
で表されるその類似体。
ＸＸII-アブシキシマブ（abciximab）、WO/06133に従って製造されるクラスIgG1モノクローナル抗体
ＸＸIII-インテグレリン（integrelin）および
0003988803.tif 000033
［式中、もし存在すれば、Z23はOHおよびW0 90/00178に記載の50より少ない結合した天然アミノ酸を有するオリゴ糖である］
から選択されるオリゴ糖の少なくとも5つの隣接するアミノ酸を含むその類似体。
ＸＸIV-SC 52012およびEP 502536に記載されているような式：
0003988803.tif 000034
［式中：
-R241およびR242は水素；フェニル；（C1-C6）アルキル、ハロゲン、（C1-C6）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびカルボキシからなる群からそれぞれ選択され得る置換分で置換されたフェニル；（C1-C6）アルキル；窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子を含む5-または6-員環からなり、ベンゼン環を縮合している複素環からそれぞれ独立して選択されるものであり；
-P24は水素、カルボキシまたは（C1-C6）アルコキシカルボニルであり；
-W24は水素または（C1-C6）アルキルであり；
-Y24はメチレン、（C2-C4）アルケニル、（C2-C4）アルキニルまたはカルボニルであり；
-Z24はハロゲン、（C1-C6）アルコキシ、（C1-C6）アルキルまたは水素であり；
-n24は１から６まで整数であり、
但し、P24，W24およびZ24がいずれも水素を表わし、Y24はアミノイミノメチル基のメタ位におけるメチレンであり、n24が3であるとき、R241はフェニルであることができない。］
で表されるその類似体およびその医薬的に受容な塩。
ＸＸＶ-TP 9201
RGD配列末端のカルボキシに隣接する疎水性の性質を有するペプチドを含有する環式RGDを含む組成物。
ＸＸVI-RO 44-9883またはEP 505608に記載されているような式：
0003988803.tif 000035
［式中、L26は式
0003988803.tif 000036
の基であるか、あるいはR026-NH（CH2）t26を表わし；
-R26はアミジノまたはグアニジノであり、X26またはY26はCHであり、他方がCHまたはNであり；
-R'26は水素またはアミジノであり；
-t26は２〜6の整数であり；
-R'26，R"26およびR"'26は独立して、水素またはα-アミノ酸の窒素原子の通常の置換基であるか、あるいはα-アミノ酸の通常の側鎖であり、R'、R"およびR"'に存在するヒドロキシまたはカルボキシ基はエーテル化、エステル化されているかまたはアミド類の形態であることができ、R'，R"およびR"'において存在するアミノ基はアルカノイル化またはアロイル化されていることができ；
-Q26は式
0003988803.tif 000037
の基であるか、あるいはR'26およびR"26がそれらが結合しているNまたはC原子とともに環を形成するとき、Q26は基
0003988803.tif 000038
で表わされてもよく、
-n26は0または1を表わし；
-v26は0から3の整数であり；
-T26およびT'26は水素であるか、または生理的条件下で開裂され得る低級アルキル基もしくは低級フェニルアルキル基を表わし；
-V26〜V"'26は水素または低級アルキル基であり；
-U26およびU'26は水素、（C1-C6）アルカノイルまたはアロイルであり；
-Ar26はアリールであり、そして
-R262〜R265は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは基OCH2COO-T'26であるか、あるいは
-R262およびR263はそれらが結合しているフェニル基と一緒になって1-ナフチル基を形成する］
で表されるその類似体ならびにそれらの水和物、溶媒和物およびそれらの医薬的に受容な塩。
ＸＸＶII-RO 43-8857およびEP 381033に記載されているような式：
R127-A27-（W27）a27-X27（CH2）b27-Y27）c27-Ｂ27-Z27-COOR27  （ＸＸVII）
［式中：
A27は基
0003988803.tif 000039
を表わし、
B27は基
0003988803.tif 000040
を表わし、
そして
-W27は-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH＝CH-CH2-，-（CH2）3-，-CH2CH（CH3）-，-COCH2-，-CH（OH）CH2-または-CH2COHCH2-を表わし；
-X27は-CONR272，-NR272CO-，-SO2NR272または-NR272SO2を表わし；
-Y27は-CH2CH2-，-CH2CH2O-，-OCH2，-CH（CH3）CH2-，-CH=CH-，-CH2-CH=CH-，-C（Q271）（Q272）-CO（CH2）d27-，-CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH（CH3）CH2CH2-，
-CH2COCH2-，-C（Q271）（Q272）-CH（OH）-，-C-（Q271）（Q272）-CH（SSCH3）-，
-CH（CH2OH）CH2-または-CH（COOR27）CH2-を表わし；
そのカルボニル基はオキシム、オキシムエーテル、ケタールまたはチオケタールの形態で存在してもよく、またはエノールエーテル基および低級アルキルエーテル基、ジ（低級アルキル）アミノ（低級アルキル）エーテル基の形態または低級アルキルカルボン酸エステル基の形態におけるヒドロキシ基の形態で存在してもよい。
-Z27は-OCH2-，-NR276CH2-，-CH2CH2-，-CH（CH3）CH2-，-CH2-，-CH=CH-または-C（CH3）=CH-を示し；
-R27は水素または低級アルキル、フェニルあるいはフェニル（低級アルキル）基を表わし；
-Q271およびQ272は水素またはアルキル基であるか、あるいはそれらが結合している炭素原子とともに飽和の3-〜6-員環を形成し；
-R271はアミジノまたはグアニジノ基を表わし；
-R272は水素または低級アルキル、フェニル（低級アルキル）基、フェニル部分においてアミノ、アミジノまたは-COOR27基で置換されたフェニル（低級アルキル）基、あるいは-CH2COOR27もしくはY27-B27-Z27-COOR27基を表わし；
-R273は水素または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノまたはアミジノ基を表わし；
-R274は水素または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ基または-Z27-COOR27あるいは-CH=CH-（CH2）n27COOR27基を表わし；
-R276は水素または低級アルキルあるいはベンジル基を示し；
-n27は0〜4の整数を表わし；
-a27，c27およびd27は互いに独立して、0または1であり；
そして
-b27は0〜2までの整数を示すが、c27が1であるとき、a27およびb27は0でなければならず、またa27またはb27が0でないとき、c27は0でなければならない］
で表されるその類似体、およびそれらの生理学的に受容な塩。
ＸＸVIII-RO 43-5054およびEP 445796に記載されているような式：
H2N（HN）C-X28-Y28-CO-Z28-CH（Q281）COOQ282（ＸＸVIII）
［式中：
-Q281は水素、メチルまたはフェニルであり；
-Q282は水素、フェニル（低級アルキル）または生理的条件下で開裂され得る低級アルキルであり；
-X28は1,4-フェニレン；2,5-ピリジレンまたは3,6-ピリジレンあるいは4-位の炭素原子により基Yに結合している1,4-ピペリジニレン基であり；
-Y28は式-（CH2）0-2-CONHCH（Q283）（CH2）1-3，-CONHCH2CH（Q284）-，
-（CH2）2NHOOCH2-，-NHCO（CH2）3-
0003988803.tif 000041
で表される基であり；
-Q283は水素、メチル、フェニル、-COOH，-COO（低級アルキル）、-CONH（CH2）2-COOHまたは-CONH-（CH2）2-COO（低級アルキル）であり；
-Q284は水素、メチルまたはフェニルであり；
-Z28は1,4-ピペラジニレン基、1-位の窒素原子を介してCO基に結合している1,4-ピペリジニレン基、または式-NHCH（R281）-あるいは-NHCH（COR282）-の基であり（ここで：
-R281は水素、メチル、フェニルまたは-COO（低級アルキル）であり；
-R282はアミノ基を介して結合しているα-アミノ酸残基あるいはそのエステルまたは後者のアミドであるか、あるいは式
-NHCH2CH2-Ar28-または-CO-R282-は低級アルキル基で任意にモノ-またはジアルキル化されたカルバモイル基、またはピロリジノカルボニルまたはピペリジノカルボニル基を表わし；
-Ar28はフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、-COOH，-COO（低級アルキル），-O（CH2）1-4-COOH，-O（CH2）1-4-COO（低級アルキル），-CONH2-，
-CONH（低級アルキル），または-CON（低級アルキル）2，ピロリジノカルボニルあるいはピペリジノカルボニルで置換されたフェニルである］
で表されるその酢酸誘導体、およびそれらの水和物、溶媒和物、および医薬的受容な塩。
ＸＸIX-MK 0383およびEP 478363に記載されているような式：
0003988803.tif 000042
［式中：
-R291は1,2,3または4ヘテロ原子を含有する4〜8員からなる複素環式環であり、該ヘテロ原子はN,OまたはSであり、該複素環式環のいずれかの原子は任意にR629またはR729で置換されもよい；NR629R729；
0003988803.tif 000043
（ここで：
R629およびR729は独立して水素、および（C1-C10）アルキル基、非置換のシクロアルキル基、または置換基が（C1-C10）アルコキシ、（C1-C10）アルコキシアルキル、（C1-C10）アルコキシアルキルオキシ、（C1-C10）アルコキシカルボニル、（C1-C10）アルキルカルボニル、（C4-C10）アラルキルカルボニル、（C4-C10）アルキルチオカルボニル、（C1-C10）アラルキルチオカルボニル、チオカルボニル、（C1-C10）アルコキシチオカルボニル、アリール、ヘテロ原子がN,OおよびSからなる群から選択される1,2,3または4のヘテロ原子を含有する飽和の5または6員の複素環、（C1-C4）アルカノイルアミノ、（C1-C6）アルコキシカルボニル-（C0-C6）アルキルアミノ、（C1-C10）アルキルスルホニルアミノ，（C4-C10）アラルキルスルホニルアミノ、（C4-C10）アラルキル、（C1-C10）アルカリール（alkaryl）、（C1-C10）アルキルチオ、（C4-C10）アラルキルチオ、（C1-C10）アルキルスルフィニル、（C4-C10）アラルキルスルフィニル、（C1-C10）アルキルスルホニル、（C4-C10）アラルキルスルホニル、アミノスルホニル、（C1-C10）アルキルアミノスルホニル、（C4-C10）アラルキルスルホニルアミノ、オキソ、チオキソである置換あるいは非置換シクロアルキル基、非置換、モノ置換またはジ置換の1-エチニル、2-エチニルまたは3-プロペニル基（ここで、該置換分は水素、（C1-C10）アルキルおよび（C4-C10）アラルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、（C1-C10）アルキルアミノ、（C1-C6）ジアルキルアミノ、ハロゲンがF、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲン、ニトロから選択される））であり；
上記の複素環式環の窒素原子は、さらにR629基で置換されて4級アンモニウムイオンを形成し得る；
-R229およびR329は独立して、水素、アリールもしくは（C1-C10）アルキルもしくはシクロアルキル基で、非置換であるか置換されていてその置換基が（C1-C10）アルコキシアルキル、アリール、ヘテロ原子がN,OおよびSからなる群から選択される1,2,3または4のヘテロ原子を含有する4〜8員の飽和複素環式基、（C4-C10）アラルキル、（C1-C10）アルカリール（alkaryl）、（C1-C10）アルキルチオ、（C4-C10）アラルキルチオ、（C1-C10）アルキルスルフィニル、（C4-C10）アラルキルスルフィニル、（C1-C10）アルキルスルフォニル、（C4-C10）アラルキルスルフォニル、カルボキシ、（C1-C10）アルキルカルボニル、（C1-C10）アルキルチオカルボニル、（C4-C10）アラルキルカルボニル、（C4-C10）アラルキルチオカルボニル、（C1-C6）アルコキシカルボニル、
（C4C10）アラルコキシカルボニル、（C1-C6）アルコキシ、（C1-C6）アルコキシカルボニル-（C1-C4）アルキル、（C4-C10）アラルコキシカルボニル-（C1-C4）アルキル、（C4-C10）アラルコキシ、（C1-C6）アルキルアミノ、（C1-C12）ジアルキルアミノ、（C1-C6）アルカノイルアミノ、（C4-C10）アラルカノイルアミノ、（C4-C10）アラルキルアミノである；
-R429はアリール、（C1-C10）アルキルまたはシクロアルキル、（C4-C10）アラルキル、（C1-C10）アルコキシアルキル、（C1-C10）アルカリール（alkaryl）、（C1-C10）アルキルチオアルキル、（C1-C10）アルコキシチオアルキル、（C1-C10）アルキルアミノ、（C4-C10）アラルキルアミノ、（C1-C10）アルカノイルアミノ、（C4-C10）アラルカノイルアミノ、（C1-C10）アルカノイル、（C4-C10）アラルカノイル、および
置換基がアリール、（C1-C10）アラルキルである置換あるいは非置換の（C1-C10）カルボキシアルキルであり；R429のいずれの置換基もR629について定義された群から選択される置換基でさらに置換されることができ；
-R529はN,OおよびSから選択される1,2,3または4のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の4-から8-員の複素環式環、あるいは
0003988803.tif 000044
（ここで：
-R829はヒドロキシ、（C1-C10）アルキルオキシ、（C1-C10）アルカリールオキシ、（C4-C10）アラルキルオキシ、（C4-C10）アラルキルカルボニルオキシ、（C1-C10）アルコキシアルキルオキシ、（C1-C10）アルコキシアルキルカルボニルオキシ、（C1-C10）アルコキシカルボニルアルキル、（C1-C10）アルキルカルボニルオキシアルコキシ、またはアミド結合を介して結合しているL-もしくはD-アミノ酸、あるいはアミド結合を介して結合したアミノ酸であり、該アミノ酸のカルボン酸官能基は任意に（C1-C6）アルキルまたは（C4-C10）アラルキルでエステル化されていてもよい、あるいはR829は：
0003988803.tif 000045
（ここで：
-R929およびR1029は水素、（C1-C10）アルキルおよび（C4-C10）アラルキルからなる群から選択される）を表わす）であり；
-X29およびY29は、存在するとき、NR629，O，S，SO，SO2，
0003988803.tif 000046
N,OおよびＳから選択される0,1,2,3または4のヘテロ原子を含有する4〜8員の環（ここで、その環はいずれかの原子が独立してR629で置換されている）、アリール、または
0003988803.tif 000047
あるいは-NR629SO2-；-SO2NR629-を表わすに任意の置換分であり；
-Z29は、存在するとき、X29およびY29について定義された置換基から独立して選択される任意の置換基であり；
-m29は、0〜10の整数であり；
-n29は、0〜10の整数であり；そして
-p29は、0〜3の整数である］
で表されるその類似体、およびその医薬的に受容な塩。
ＸＸＸ-チロフィバン（tirofiban）またはUS 5,206,373に記載されているような式：
0003988803.tif 000048
［式中：
-R301は4-ピペリジニルまたは4-ピリジニルであり；
-m30は、2〜6の整数であり；そして、
-R304はアリール、（C1-C10）アルキルまたは（C4-C10）アラルキルである］
で表されるその類似体の1つ。
ＸＸＸＩ-DUP728およびWO 93/07170に記載されているような式：
0003988803.tif 000049
［-R3131は0から2の置換基R3110で置換された飽和、部分飽和もしくは芳香族のC6-C14炭素環式環であるか；または
-n"31およびn'31は独立して0〜3までの整数であり；
-R311およびR3122は独立して次の基から選択される：
水素、0〜２の置換基R3111で置換された（C1-C8）アルキル、0〜２の置換基R3111で置換された（C2-C8）アルケニル、0〜２の置換基R3111で置換された（C2-C8）アルキニル、0〜２の置換基R3111で置換された（C3-C8）シクロアルキル、0〜２の置換基R3111で置換された（C6-C10）ビシクロアルキル、0〜２の置換基R3112で置換されたアリール、0〜２の置換基R3112で置換された、窒素、SまたはOの1〜3ヘテロ原子を含む5〜10原子からなる複素環、=O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R3113，-C（=O）R3113，-C（=O）NR3113R3114，-CHO，-CH2OR3113，-OC（=0）R3113，-OC（=O）OR3113，-OR3113，
-OC（=O）NR3113R3114，-NR3114C（=O）R3113，-NR3114C（=O）OR3113，
-NR3113C（=O）NR3113R3114，-NR3114SO2NR3113R3114，-NR3114SO2R3113，-SO3H-，
-SO2R3113，-SR3113，-S（=O）R3113，-SO2NR3113R3114，-NR3113R3114，
-NHC（=NH）NHR3113，-C（=NH）NHR3113，=NOR3114，NO2，-C（=O）NHOR3113，
-C（=O）NHNR3113R3114，オキシム、ホウ酸、-OCH2CO2H-，2-（1-モルホリノ）-エトキシ；
-あるいはR311およびR3121はともに結合して、0〜２の置換基R3112で置換された5〜７員を有する炭素環式環を形成していてもよく；
-あるいはR3122およびR3123はともに結合して、0〜２の置換基R3112で置換された5〜７員を有する炭素環式環を形成していてもよく；
-あるいはR311およびR312は、R3121が水素であるとき、結合して、0〜２の置換基R3112で置換された5〜8員を有する炭素環式環を形成していてもよく；
-R3111は次の群から選択される：
=O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R3113，-C（=O）R3113，-C（=O）NR3113R3114，-CHO，-CH2OR3113，-OC（=O）R3113，-OC（=O）OR3113，-OR3113，-OC（=O）NR3113R3114，
-NR3114C（=O）R3113，-NR3114C（=O）OR3113，-NR3113C（=O）NR3113R3114，
-NR3114SO2NR3113R3114，-NR3114SO2R3113，-SO3H-，-SO2R3113，-SR3113，-S（=O）R3113，-SO2NR3113R3114，-NR3113R3114，-NHC（=NH）NHR3113，-C（=NH）NHR3113，=NOR3114，NO2，-C（=O）NHOR3113，-C（=O）NHNR3113R3114，オキシム、ホウ酸、-OCH2CO2H，
2-（1-モルホリノ）エトキシ、（C1-C5）アルキル、（C2-C4）アルケニル、（C3-C6）シクロアルキル、（C3-C6）シクロアルキルメチル、（C2-C6）アルコキシアルキル、（C3-C6）シクロアルコキシ、（C1-C4）アルキル、（-NR3113R3114，-CF3，-NO2，-SO2R3113aまたは-S（=O）R3113aで置換されている）、
0〜2の置換基R3112で置換されたアリール、0〜2の置換基R3112で置換され、窒素、酸素または硫黄の1〜3のヘテロ原子を含む5〜10の原子からなる複素環式環；
-R3112は次の群の１つまたはそれ以上から選択される：
フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（C1-C5）アルキル、（C3-C6）シクロアルキル、（C3-C6）シクロアルキルメチル、（C7-C10）アリールアルキル、（C1-C4）アルコキシ、-CO2R3113，-C（=O）NHOR3113，-C（=O）NHNR3113R3114，オキシム、ホウ酸、（C3-C6）シクロアルコキシ、-OC（=O）R3113，-C（=O）R3113，-OC（=O）OR3113，-OR3113，-CH2OR3113，-NR3113R3114，-OC（=O）NR3113R3114，-NR3114C（=O）R3113，-NR3114C（=O）OR3113，-NR3113C（=O）NR3113R3114，-NR3114SO2NR3113R3114，-NR3114SO2R3113a，-SO3H-，-SO2R3113a，-S（=O）R3113a，-SR3113，-SO2NR3113R3114，（C2-C6）アルコキシアルキル、（C1-C4）ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、（C1-C4）ハロアルキル、（C1-C4）ハロアルコキシ、（C1-C4）アルコキシカルボニル、（C1-C4）アルキルカルボニルオキシ、（C1-C4）アルキルカルボニル、（C1-C4）アルキルカルボニルアミノ、-OCH2CO2OH、2-（1-モルホリノ）エトキシ、（C1-C4）アルキル（-NR3113R3114，-CF3，-NO2，または-S（=O）R3113aで置換されている）；
-R3113はH、（C1-C7）アルキル、アリール、-（（C3-C6）アルキル）アリール、または（C3-C6）アルコキシアルキルであり；
-R3113aは（C1-C7）アルキル、アリール、-（（C1-C6）アルキル）アリール、または（C3-C6）アルコキシアルキルであり；
-R3114はOH、H、（C1-C4）アルキルまたはベンジルであり；
-R3121およびR3123は、ハロゲン；任意にハロゲンで置換されていてもよい（C1-C4）アルキル；（C1-C2）アルコキシ；ベンジルから独立して選択され；-R312はHまたは（C1-C8）アルキルであり；
-R3110は次の群の１つまたはそれ以上から独立して選択される：
フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（C1-C5）アルキル、（C3-C6）シクロアルキル、（C3-C6）シクロアルキルメチル、（C7-C10）アリールアルキル、（C1-C4）アルコキシ、-CO2R1331，-C（=O）NHOR3113，-C（=O）NHNR3113R3114、オキシム、ホウ酸、（C3-C6）シクロアルコキシ、-OC（=O）R3113，-C（=O）R3113，-OC（=O）OR3113，-OR3113，-CH2OR3113，-NR3113R3114，-NR3113C（=O）NR3113R3114，-NR3114SO2NR3113R3114，-NR3114SO2R3113a，-SO2R3113a，-S（=O）R3113a，-SR3113，-SO2NR3113R3114，（C2-C6）アルコキシアルキル、（C1-C4）ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、（C1-C4）ハロアルキル、（C1-C4）ハロアルコキシ、（C1-C4）アルコキシカルボニル、（C1-C4）アルキルカルボニルオキシ、（C1-C4）アルキルカルボニル、（C1-C4）アルキルカルボニルアミノ、-OCH2CO2OH、2-（1-モルホリノ）-エトキシ、（C1-C4）アルキル、（-NR3113R3114，-CF3，NO2，またはS（=O）R3113aで置換されている）；
-J31はβ-Alaまたは構造-N（R313）C（R314）（R315）C（=O）-のL異性体もしくはD異性体のアミノ酸残基であり、（ここで：
-R313はHまたは（C1-C8）アルキルであり；
-R314はHまたは（C1-C3）アルキルであり；
-R315は水素、0〜2の置換基R3111で置換された（C1-C8）アルキル、0〜2の置換基R3111で置換された（C2-C8）アルケニル、0〜2の置換基R3111で置換された（C2-C8）アルキニル、0〜2の置換基R3111で置換された（C3-C8）シクロアルキル、0〜2の置換基R3111で置換された（C6-C10）ビシクロアルキル、0〜2の置換基R3112で置換されたアリール、0〜2の置換基R3112で置換され、1〜3のヘテロ原子N，S，またはOを含む5〜10原子からなる複素環式環であるか、あるいは
-R315は=O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R3113，-C（=O）R3113，-C（=O）NR3113R3114，-CH2OR3113，-OC（=O）R3113，-OC（=O）OR3113，-OR3113，-OC（=O）NR3113R3114，
-NR3114C（=O）R3113，-NR3114C（=O）OR3113，-NR3113C（=O）NR3113R3114，
-NR3114SO2NR3113R3114，-NR3114SO2R3113a，-SO3H-，-SO2R3113a，-SR3113，
-S（=O）R3113a，-SO2N3113R3114，-NR3113R3114，-NHC（=NH）NHR3113，-C（=NH）NHR3113，=NOR3114，NO2，-C（=O）NHOR3113，-C（=O）NHR3113R3114，オキシム、ホウ酸、
-OCH2CO2H，2-（1-モルホリノ）エトキシ、-SC（=NH）NHR3113，N3，
-Si（CH3）3，（（C1-C5）アルキル）NHR3116；（（C0-C6）アルキル）Ｘ31；
0003988803.tif 000050
（ここで，q31は独立して0または1である）
-（CH2）m31S（CH2）2X31（ここで、m31は1または2であり；X31は以下に定義されている）を表わし；
R313およびR314は一緒になって
0003988803.tif 000051
（ここで、n31=0,1であり、X31は
0003988803.tif 000052
である）を形成していてもよく、
R313およびR315は一緒になって-（CH2）t31-（t31=2-4）または-（CH2）SC（CH3）2-を形成していてもよいか、あるいは
R314およびR315は一緒になって-（CH2）u31（ここでu31は2〜5である）を形成していてもよく；
R3116はアミン保護基、1〜2のアミノ酸、アミン保護基で置換された1〜2のアミノ酸から選択され；
-K31は構造が-N（R316）CH（R317）C（=O）-のL異性体あるいはD異性体のアミノ酸であり（ここで、R316はHまたは（C1-C8）アルキルであり；R317は
-（（C1-C7）アルキル）X31、
0003988803.tif 000053
（ここでq31は独立して0または1である）；
-（CH2）m31O-（（C1-C4）アルキル）-X31（ここでm31は1または2である）；
-（CH2）m31S-（（C1-C4）アルキル）-X31（ここでm31は1または2であり、X31は
0003988803.tif 000054
から選択される）から選択される）；
-R316およびR317は一緒になって
0003988803.tif 000055
（ここで、n=O,1でありX31は
0003988803.tif 000056
である）を形成していてもよく；
L31は-Y31（CH2）v31C（=O）-（ここでY31はNH、N（（C1-C3）アルキル）、0またはSであり；v31は1または2である）であり；
-M31は構造が-NR3117-CH（R318）C（=O）-のL異性体もしくはD異性体のアミノ酸残基である（ここで、R317はH、（C1-C3）アルキルであり；
-R318は-CH2CO2R3113，-CH2SO3R3113a，-CH（CH3）CO2R3113，-SO2NR3113R3114，-CH2-ホウ酸、-CH2-テトラゾール、-NHSO2CF3，CONHNHSO2CF3，-PO（OR3113）2，-PO（OR3113）R3113，-CONHOR3113-，-SO2NH-ヘテロアリール，-CH2SO2NH-ヘテロアリール，-SO2NHCOR3113，-CH2SO2NHCOR3113，-CONHSO2R3113a，
-CH2CONHSO2R3113a，-NHSO2NHCOR3113a，-NHCONHSO2R3113，-SO2NHCONR3113）］
で表されるその類似体、または医薬的に受容な塩。
ＸＸＸII-L 70-3014またはEP 478362に記載されているような式：
0003988803.tif 000057
［式中：
-X32は
0003988803.tif 000058
（ここで、A32=NそしてB32=・(CH2）-またはA32=>CH-そしてB32=N-R232）；
-Y32は
0003988803.tif 000059
-R32およびR321は独立して、
-水素、
-窒素、酸素および硫黄から選択される0,1,2,3または4ヘテロ原子を含有する、5または6員の、単または多環式芳香族環として定義されるアリールであり、該アリールは非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1-C3）アルコキシ、（C1-C5）アルキルカルボニルオキシ、（C1-C5）アルコキシカルボニル、（C1-C5）アルキル、アミノ（C1-C5）アルキル、ヒドロキシカルボニル（C0-C5）アルキル、またはヒドロキシカルボニル（C1-C5）アルコキシから選択される1つまたはそれ以上の基で置換されている；非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、（C1-C5）アルキルカルボニルアミノ、アリール（C1-C5）アルキルカルボニルアミノ、アリールオキシ、（C1-C10）アルコキシ、（C1-C5）アルコキシカルボニル、（C0-C5）アルキルアミノカルボニル、（C1-C5）アルキルカルボニルオキシ、（C3-C8）シクロアルキル、アリール、オキソ、アミノ、（C1-C6）アルキル、（C1-C3）アルキルアミノ、アミノ（C1-C3）アルキル、アリール（C0-C5）アルキルアミノカルボニル、エチレン、フェニル（C1-C3）アルキルアミノ、アミノカルボニル（C0-C4）アルキルおよびヒドロキシカルボニル（C0-C5）アルキルから選択される1またはそれ以上の基で置換された（C1-C5）アルキルであり；
R32およびR321が結合している炭素原子はヘテロ原子を一つだけ有していると理解される；
-R322、R323およびR324は独立して水素、シアノ、非置換であるかまたは１あるいはそれ以上の（C1-C6）アルキルまたはアリール（C0-C4）アルキル基で置換された（C1-C12）アルキルであり、R322およびR323は独立してシアノであるとき、
X32は
0003988803.tif 000060
-R325は水素、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノあるいは非置換であるか、または（C1-C6）アルキル、（C1-C5）アルコキシ、（C1-C5）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（C0-C4）アルキル、アリール、アミノ（C1-C4）アルキル、アリールアミノカルボニル（C0-C4）アルキル、（C1-C4）アルキルスルホニル、フェニル（C0-C4）アルキルスルホニル、ヒドロキシおよびアミノから選択される1またはそれ以上の基で置換された（C1-C6）アルキルであり、但し、R325がヒドロキシまたはアミノであるときR325はヘテロ原子を有する炭素原子には結合していない；
-R326は水素、あるいは非置換であるか、または（C1-C6）アルキル、アリール（C0-C3）アルキル、（C1-C4）アルキルオキシカルボニル、アリール（C1-C4）アルキルオキシカルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、アリール（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、（C2-C5）アルコキシ、オキシカルボニル（C2-C5）アルキル、またはアミノカルボニル（C2-C5）アルキルの1またはそれ以上の基で置換された（C1-C12）アルキルであり；
-R327は水素、アリール、（C3-C7）シクロアルキル、あるいは非置換であるかまたは1またはそれ以上の（C1-C5）アルキル、（C3-C7）シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソもしくはアリール基で置換された（C1-C12）アルキルであり；
-m32は1〜10の整数であり；
-n32は0〜9の整数であり；
-q32は0〜2の整数であり；
-p32は1〜6の整数であり；
-z32は0,N,Sである］
で表されるその類似体、またはそれらの医薬的に受容な塩またはそれらの光学異性体。
ＸＸＸIII-SC 54684またはWO 93/07867に記載されているような式：
0003988803.tif 000061
［式中：
-R331は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、炭化水素含有芳香族基、炭化水素含有脂環式基、ベンジル基、フェネチル基からなる群から選択され、これらの基はハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルキルで置換されていてもよい；
-R332は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、炭化水素含有芳香族基、炭化水素含有脂環式基、ベンジル基、フェネチル基からなる群から選択され、これらの基はハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルキルで置換されていてもよい；
-A33は低級アルキレン基、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基、2価の脂環式基からなる群から選択され、これらの基はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、スルホニルまたは任意にハロゲン、ニトロ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで置換されていてもよい炭化水素含有芳香族基で置換されていてもよい；
-W33は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基および脂環式炭化水素基または炭化水素含有芳香族基からなる群から選択され、これらの基は任意にヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシルオキシ、フェニルまたはナフチルで置換されていてもよく、該フェニルおよびナフチル基は任意にハロゲン、ニトロ、低級アルコキシまたは低級アルキルで置換されていてもよい；Z33、Z'33およびZ"331は、水素、低級アルキル基、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、スルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシ基からなる群から独立して選択され；
q33は0〜6の整数であり；但し
A33がトリメチレンであり、q33が0であるとき、R332は水素、メチル基またはフェニル基であることはできず、また、A33がトリメチレンであり、q33が1であるとき、R332は水素であることができない］
で表されるその誘導体の１つ。
ＸＸＸIV-SC 58053またはWO 94/22820記載されているような式：
0003988803.tif 000062
で表されるその類似体またはその医薬的に受容な塩の１つ。
［式中、
-Z134およびZ234は、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンまたは（C1-C6）アルコキシからなる群から独立して選択され；
-R134は水素、低級（C1-C6）アルキル、低級（C2-C6）アルケニル、低級（C1-C6）アルキニル、アルキルオキシカルボニルオキシアルキル、（C3-C6）シクロアルキル、および任意にヒドロキシ、低級（C1-C6）アルコキシ、低級（C1-C6）アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシルオキシ、フェニルまたはナフチルで置換されていてもよいアリールからなる群から選択され；
-R234は水素、低級（C1-C6）アルキル、低級（C2-C6）アルケニル、低級（C2-C6）アルキニル、シクロアルキル、アリール、および酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含む単環式、ニ環式もしくは三環式複素環式基からなる群から選択され、これらの基は任意にヒドロキシ、低級（C1-C6）アルコキシ、低級（C1-C6）アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウレイレン、カルボキシ、カルボニル誘導体、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、トリアルキルシリル、アミノスルホニル、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される１もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい；
-R334は水素、（C1-C6）アルキル、（C1-C6）アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選択され；
-X34は
0003988803.tif 000063
からなる群から選択され；
-m34は1〜4の整数であり；
-n34は0〜4の整数であり；そして
-p34は0または1であり、n34およびp34はともに0であることはない］。
ＸＸＸＶ-GR 144053またはEP 542363に記載されているような式：
0003988803.tif 000064
［式中：
-X135およびY135は同一であるかまたは異なってCHまたはNを表わし；
-X235はCHを表すが、X135がCHを表すとき、それはNを表わしてもよく；
-Y235はNを表すが、Y135がNを表すとき、それはCHを表わしてもよく；
-Z35はNまたはN4R535を表わし；
-R135は水素原子またはヒドロキシ、（C1-C4）アルキルまたは2,2,2-トリフルオロエチル基を表わし；
-R235は水素原子を表すが、X135およびX235がともにCHを表すとき、それはフッ素、塩素もしくは臭素原子または（C1-C4）アルキル基を表わしてもよく；
-R335は水素原子を表すが、Y135およびY235がともにNを表すとき、それは（C1-C4）アルキル基またはヒドロキシメチル基を表わしてもよく；
-R435は水素原子を表すか、またはZ35がNを表すとき、R435は（C1-C4）アルキル基を表わしてもよく；
-R535は（C1-C4）アルキル基またはフェニル基を表わし；
-R635は水素原子または（C1-C4）アルキル基を表す］
で表されるその類似体の１つおよび医薬的に受容な誘導体、塩および溶媒和物。
ＸＸＸVI-BIBU 104およびEP 483667に記載されているような式
B36−Ｘ36−Ａ36−Ｙ36−Ｅ36（ＸＸＸVI）
［式中：
-A36は、R361、R362およびR363基で任意に置換されていてもよい4〜7員のイミノ環式アルキレン基を表わし、ここでエチレン基はエテニレン基で置換されていてもよく、あるいはメチレン基はカルボニル基で置換されていてもよい；
-R361はアリール基、または1〜6の炭素原子を有する単-または多不飽和であってもよいアルキル基を表わし、これは1または2のアリール基で、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、-R364-O-CO-または（R365）2NCO-基または基R366COで、あるいは完全にまたは部分的に水素化された二または三環式アリール基で置換されていてもよく、不飽和アルキル基は、基A36の環内窒素原子に三重結合により直接結合することはできず、また、カルボニル基が二重結合に隣接しているとき、二重結合は環内の窒素原子に結合することのみでき、あるいは、A36がラクタム環を表すときにR361が基A36の窒素原子に結合していないかぎり、R361はアルキル、アラルキル、アリール、（R365）2N，R364OCO，（R365）2NCO，アルコキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニル-NR365-アルキル、アラルキルカルボニル-NR365-アルキル、アリールカルボニル-NR365-アルキル、R364O-アルキル、（R365）2N-アルキル、アルキル-SO2-NR365-アルキル、アラルキル-SO2-NR365-アルキルまたはアリール-SO2-NR365-アルキル基で置換されたカルボニル基；
R366で、1または2のヒドロキシ基で、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、N（R365）2-スルホニル、R366-スルホニル、（R365）2N、アルキルカルボニル-NR365、アリールカルボニル-NR365、アラルキルカルボニル-NR365、アルキルスルホニル-NR365、アリールスルホニル-NR365、アラルキルスルホニル-R365、（R365）2N-CO-NR365基または基（R365）2N-SO2-NR365で置換された（C1-C6）アルキル基を表わし、R361が基A36の環内の窒素原子に結合しているとき、アルキル基の該置換基は2-位から先にのみ存在するか、
または基R361が環内の窒素原子に隣接した炭素原子に結合していないで、かつ、基R361が基A36の不飽和の炭素原子に結合していないとき、R361は、ヒドロキシ、アルキルカルボニル-NR365、アリールカルボニル-NR365、アラルキルカルボニル-NR365、アルキルスルホニル-NR365、アリールスルホニル-NR365、アラルキルスルホニル-NR365、（R365）2N-CO-NR365または（R365）2N-SO2-NR365基を表わしてもよいか、あるいは
R361が基A36の窒素原子に結合していないかぎり、A36がラクタム環をを表わし、窒素原子に隣接した炭素原子に結合していないとき、R361はアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニルまたは（R365）2N-SO2基を表わしてもよく、あるいは基R361が基A36の環内原子、基A36の環内窒素原子に隣接した炭素原子または基A36の不飽和炭素原子に結合していないとき、R361はアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニルまたはアラルキルスルフィニル基を表わし、
あるいはR361が基A36の環内窒素原子に結合していないとき、R361はカルボキシ基を表わしてもよく、
ここで、
R364およびR365は、同一であるかまたは異なって、水素原子、アルキル、アラルキル、アリールまたはアルコキシアルキル基を表わし、アルコキシ基は、該カルボニルオキシまたはカルボニルアミノ基と同じ炭素原子上に存在し得ないことが理解され、そして、R366は窒素により結合している5〜7員のアルキレンイミノ基であり、その3-位または4-位のメチレン基はS、スルフィニル、スルホニル、イミノ、アルキルイミノ、アラルキルイミノ、アリールイミノ、ホルミルイミノ、アルカノイルイミノ、アラルカノイルイミノ、アリールカルボニルイミノ、（R366）2N-カルボニルイミノ、アルキルスルホニルイミノ、アラルキルスルホニルイミノまたはアリールスルホニルイミノ、または（R366）2N-スルホニルイミノ基で置き換えられていてもよく、R366がカルボニル基またはスルホニル基に結合していないとき、該メチレン基は2位においてカルボニル基によりまたは4位において硫黄原子により置き換えられてもよく、R366は上で定義された通りであり、かつアルカノイル部分は1〜4の炭素原子を含むものと理解される、
R362およびR363は、同一であるかまたは異なって、アルキル、アリールまたはアラルキルを表わし、
B36は、シアノ基またはニトロ基、アミノ基または窒素原子が1〜5の炭素原子の1つあるいは2つのアルキル基でまたはアラルキル基で任意に置換されていてもよい1〜6の炭素原子を有するアミノアルキル基、1,2または3の（C1-C5）アルキル基でもしくはアラルキル基で任意に置換されていてもよいアミジノ、グアニジノ、アミジノアルキルもしくはグアニジノアルキル基を表わし［ここで、アルキル部分はどのときも1〜6の炭素原子を含み、アミジノ基のまたはグアニジノ基の2つの窒素原子は一緒になって2〜4の炭素原子のアルキレン鎖を形成していてもよく、上記の基における窒素原子は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニル基で、あるいはアンモニウムまたは1〜3の炭素原子を有する3つのアルキル基で置換された1〜6の炭素原子を有するアンモニオアルキル基での形で存在しない限り、2〜6の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、またはアンモニウム、
基Y36または基A36の炭素原子に結合し、それ自身とB36の最初の窒素原子との間に少なくとも10の結合手を有しているE36は、ビニル、ヒドロキシメチル、ビス（ヒドロキシカルボニル）メチル、ビス（アルコキシカルボニル）メチル、CN、スルホ、ホスホノ、O-アルキルホスホノまたは5-テトラゾリル、カルボニル（（C1-C7）アルコキシで、NH2、OH、アラルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノアルコキシで、またはアミノカルボニルアルコキシで置換されており、該アミノ基はそれ自体が任意にアルキル、アリールまたはアラルキルあるいは5〜7員のアルキレンイミノアルコキシ（該5〜7員アルキレンイミノ環のCH2基の1つは任意にカルボニルで置き換えられていてもよく、一つの基はその4-位で酸素原子、硫黄原子、SO、イミノ、アルキルイミノ、アラルキルイミノまたはアリールイミノにより置き換えられるか、またはその2-または4-位でSO2により置き換えられ得る）であり、但し、もしB36が窒素原子を介してX36のアリール基に結合していれば、A36がピロリジンならば、Ｅ36はメチレンによりA36の環状窒素原子に結合したビニルであることができず；
-X36は式-X361-X362-X363-X364-X365-の基であり（ここで
-X361は基A36に結合し、X365は基B36に結合しており、結合手、任意にモノまたはポリ不飽和のアルキレン基、あるいは任意にモノまたはポリ不飽和アリーレン基を表わし、アルキレン基と隣接した基X362の間には酸素原子または、硫黄原子またはSO、SO2、NR736、CO、CO-NR836、NR836-CO、SO2-NR836、NR836-SO2、NR836-CO-NR836またはNR836-SO2-NR836基がさらに存在していてもよいと理解される、
あるいは基X361が基A36の環内窒素原子に結合していないとき、A36がラクタム環を表すとき、X361はカルボニル、アルキレンカルボニル、CONR836またはCO-O基を表わし、基X361が環内窒素原子に隣接する炭素原子にまたは基A36の環内窒素原子に結合していないとき、A36がラクタム環を表すとき、X361はSO2基またはSO2-NR836基を表し、
あるいは基X361が基A36の環内窒素原子に隣接する炭素原子に結合していないとき、X361は酸素原子、NR736、NR836-COまたはNR836-SO2基を表わしてもよく、
あるいは基X361が基A36の環内窒素原子または環内窒素原子に隣接する炭素原子に結合していないとき、X361は硫黄原子またはスルフィニル基を表わしてもよく、
R367は水素原子、アルキル、アラルキル、アリール、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニル基であることが理解され、上記のアミノ基はアルキル、アラルキルまたはアリール基から選択される同一または異なった置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、
R368は水素原子、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表わし、
X362は、メチレン基がカルボニルまたはヒドロキシメチレン基、置き換えられていてもよいフルオレニレン環、またはアリーレン環に隣接した2つの炭素原子がプロピレン、プロペニレン、ブチレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンチレン、ペンテニレンまたはペンタジエニレン橋により任意に付加されていてもよいアリーレン環、２つの環が完全にまたは部分的に水素化されたナフタレン環、あるいは任意に完全にまたは部分的に水素化された三環式アリーレン環を表わし、これら環系において、メチレン基はカルボニルまたはヒドロキシメチレンにより置き換えられていてもよいと理解され、
任意にモノまたはポリ不飽和されたシクロアルキレン基、6〜12の炭素原子を有する任意にモノまたはポリ不飽和されたビシクロアルキレン基または8〜12の炭素原子を有する任意にモノまたはポリ不飽和されたスピロアルキレン基、これらはさらに1-3のアルキル置換基を有していてもよく、
1〜8の炭素原子を有するアルキレン基、これは任意にモノまたはポリ不飽和されてもよいが、二重結合または三重結合はヘテロ原子に隣接していないと理解される、
X363は結合手、任意にモノまたはポリ不飽和されていてもよい1〜7の炭素原子を有するアルキレン基を表わし、二重または三重結合は基X362の三重結合に隣接し得ないと理解される、
あるいはX363任意に置換されたアミノ基、トリアルキルアンモニウム基またはニトロ基のすぐ後にないか、あるいは基B36の三重結合の後にないとき、X363はCO、またはCONR836またはNR836CO基を表すこともでき、後者は基X362の脂肪族二重または三重結合に直接結合していないと理解される、
あるいは、X363が基B36のヘテロ原子または不飽和炭素原子のすぐ後にないとき、X363はSO2基を表すこともでき、
あるいはX362がその末端に脂肪族二重または三重結合を含んでいないで、かつ、X363が基B36のヘテロ原子または不飽和炭素原子のすぐ後にないとき、X363は酸素原子または硫黄原子、SO、NR736、NR836SO2またはSO2NR836基を表わすこともでき、R736およびR836は上で定義されたものであると理解される、
X364は結合手、隣接した二つの炭素原子がプロピレン、プロペニレン、ブチレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンチレン、ペンテニレンまたはペンタジエニレン橋で結合していてもよいアリーレン基、6〜12の炭素原子を有するシクロアルキレン基またはビシクロアルキレン基を表わし、そして
X366は結合手、モノまたはポリ不飽和されていてもよいアルキレン基を表わし、二重または三重結合は基B36または基X363のヘテロ原子に、または基X363の末端三重結合に結合することができず、
もし、X364が結合手、CO-アルキレン基を表すか、またはX366が任意にアルキル化されたアミノ基、トリアルキルアンモニウム基またはニトロ基のすぐ後に、あるいは基B36の三重結合の後にないならば、X365はCO、CONR836またはNR836-COを表わすこともでき、後者は酸素原子または硫黄原子にまたは基X363のカルボニル基にまたは二重または三重結合に直接結合していないと理解される、
あるいは基B36のアルキレン基がX365につづき、X365が酸素原子にまたは硫黄原子にまたは基X363のカルボニル基にまたは二重もしくは三重結合にすぐに隣接していないとき、X365はNR836-SO2、SO2NR836またはSO2基も表わすこともでき、
あるいはX365がヘテロ原子にまたは基X363のCO基にまたは二重もしくは三重結合にすぐに隣接していないとき、X365はO-アルキレン、S-アルキレンまたはSO-アルキレン基も表すこともでき、基B36のヘテロ原子は酸素原子、硫黄原子またはSO基と同じ炭素原子上には存在せず、かつ基R736およびR8は上で定義されたものであると理解され、そして、
Y36は式：
-Y361-Y362-Y363-
の基であり、ここで
-Y361は基A36に結合し、Y363は基E36に結合しており、Y361は結合手、アルキレン基を表わし、これはモノまたはポリ不飽和されていてもよいが、アルキル基の三重結合は基A36の環内窒素原子に直接結合せず、カルボニル基、Y361が環内窒素原子、CO基またはCO-NR836に結合するならば、ヒドロキシ基が基A36の環内窒素原子に結合する炭素原子を有しないヒドロキシアルキレン基がつづく場合のみ、二重結合は環内窒素原子に結合してもよいということが理解され、これは後者がラクタム環を表すときに、それらが基A36の環内窒素原子に直接結合していないときに限る、
あるいは、Y361は基A36の環内窒素原子に隣接する炭素原子に結合せず、基A36の環内窒素原子上にないとき、A36がラクタム環を表すとき、Y361は、SO2基またはSO2-NR836基をも表す、
あるいはY361が基A36の環内窒素原子にまたは環内窒素原子に隣接する炭素原子にまたは不飽和炭素原子に結合していないとき、Y361は酸素原子、硫黄原子またはSO、NR736またはNR836-SO2基を表わすこともでき、R736およびR836は上記で定義されたとおりであると理解され、、
Y362は結合手、アルキレン基であり、これはモノまたはポリ不飽和されていてもよいが、二重結合または三重結合は基Y361、アリーレン基のヘテロ原子にまたは三重結合に隣接できないと理解され、
あるいはY361が酸素原子または硫黄原子または三重結合またはCO基で終わらないとき、Y362はCO、SO2またはCONR836を表わす、
あるいは、Y361が酸素原子、硫黄原子またはスルフィニル基または二重もしくは三重結合で終わらないとき、Y362はNR736基を表す、
あるいはY361がヘテロ原子、二重もしくは三重結合またはCO基で終わらないとき、Y362は酸素原子、硫黄原子またはSO基またはO-CO基を表す、あるいはY361が二重もしくは三重結合、酸素原子、または硫黄原子またはCO基で終わらないとき、Y362はNR836-SO2またはSO2-NR836基を表し、R736およびR836は上記で定義されたとおりであると理解される、
Y363は、結合手、アリーレン、アルキレン-アリーレン、アルキレンオキシ-アリーレン、アルキレンスルフェニル-アリーレン、アルキレンスルフィニル-アリーレン、アルキレンスルホニル-アリーレン、アルキレン-NR836-アリーレン、アルキレン-N（アルキルカルボニル）-アリーレン、アルキレン-N（アラルキルカルボニル）-アリーレン、アルキレン-N（アリールカルボニル）-アリーレン、アルキレン-NR836-カルボニル-アリーレン、アルキレンカルボニル-NR836-アリーレン、ビスアリーレン、アルキレン-ビスアリーレンまたはアルキレンオキシ-ビスアリーレン基を表わし、R836は上記で定義されたとおりであると理解され、
あるいはY361およびY362がそれぞれ結合手を表すとき、Y363はヒドロキシアルキレン、N（R536）2-アルキレン、アルキレンカルボニル-NR836-アルキレン、アラルキルカルボニル-NR836-アルキレン、アリールカルボニル-NR836-アルキレン、アルキルスルホニル-NR836-アルキレンまたはアリールスルホニル-NR836-アルキレンを表わしてもよく、Y361が基A36の環内窒素原子に結合するとき、ヒドロキシ、NR836またはN（R836）2基は環内窒素原子に結合する基A36の炭素原子に結合せず、R536およびR836は上で定義されたとおりであると理解され、
該アルキレン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリールおよびアリーレン基は欧州特許出願EP483667に記載されている通りであり、アリールおよびアリーレン基は、単-、ニ-、または三環式芳香族基であると理解され、アリール、アラルキルまたはニトロ基でモノ置換されていてもよく、そして/あるいはフッ素、塩素、臭素原子で、1〜5の炭素原子を有するアルキル基で、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、トリフルオロメチル、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、N-アルキルカルボニルアルキルアミノ、N-アラルキルカルボニルアルキルアミノ、N-アリールカルボニルアルキルアミノ、N-アルコキシカルボニルアルキルアミノ、N-アルキルスルホニルアルキルアミノ、N-アリールスルホニルアルキルアミノ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルミノスルホニル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシ、スルホ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルアミノ、N-アミノカルボニルアルキルアミノまたはアミノアルキルでモノ、ジもしくはトリ置換されていてもよく、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、上記のアミノカルボニルアミノ、N-アミノカルボニルアルキルアミノまたはアミノアルキル基のアミノ基は、さらにアルキルまたはアラルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい］
で表されるその類似体、それらの幾何学異性体および付加塩。
ＸＸＸVII-BIBU 129またはEP503548に記載されているような式：
0003988803.tif 000065
［式中、
-X37は、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシアノ、CO、CS、SOまたはSO2で任意に置換されていてもよいカルブイミノであり、
-Y37は
(a)Rc37および/またはRd37で任意に置換されていてもよい直鎖状の（C2-C4）アルキレンまたはアルケニレンであり、いずれの炭素原子もＦ、Cl、Br、アルキル、CF3、アラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルカルボニルから選択される、1または2の、同一または異なった置換基で置換され、また1あるいは2のCH2はCOにより置き換えられていてもよく；
(b)Rc37および/またはRd37で任意に置換されていてもよい1,2-（C4-C7）シクロアルキレン；
(c)1,2-（C4-C7）シクロアルケニレン；
(d)1または2のCHがNで、または1または2のCH=CHがCONR137で任意に置き換えられていてもよい1,2-フェニレン、該1,2-フェニレンは、炭素骨格がＦ、Cl、Br、（C1-C4）アルキル、CF3、OH、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、COOH、NO2、（R137）2N、（R137）2NCO、（R137）2NSO2またはR137NHで任意に置換されていてもよい（-R137自体はアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、またはアリールスルホニルで置換され得る）であり、
-R137は水素原子、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；
あるいは、Y37は
(e)Rc37またはRd37で任意に置換されていてもよいCONH、NHCO、CH=NまたはN=CH；Ra37〜Rd37の基はA37-B37-C37であり、ここで：
-A37は、（C1-C5）アミノアルキル、NH2、アミジノ、グアニジノ（これらのいずれの基に対しても、窒素原子に結合している1または2の水素原子は、（C1-C4）アルキルで置換されていてもよく、または窒素原子に結合している一つの水素原子は（C2-C5）アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルキルカルボニルで置換されていてもよい）；CN、シアノ（C1-C4）アルキル；またはA37がB37またはC37のN原子に結合していないラクタム環の一部を、形成しないという条件で、A37はHまたはアルキルを表わしてもよく；
-B37は結合手、アルキレンまたはアルケニレン；フェニレン（Ｆ、Cl、Bｒ、（C1-C4）アルキル、CF3、OH、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、（R137）2N、（R137）2NCO、（R137）2NSO2、NO2またはR137NHから選択される、同一または異なった、１または２の置換基で任意に置換されていてもよく、後者は上で定義されたように置換され得る；
ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジレンまたはトリアジニレン環（全て炭素-含有骨格がアルキルで任意に置換されていてもよく；これら環の1または2の-CH=N-はCONR137で置換されることができ、窒素原子は、後者が基B37のヘテロ原子またはカルボニル基に結合していない限り、R371の代わりに基C37に結合することができうる）；
シクロプロピレン（アルキル、アラルキルまたはアリールで任意に置換されていてもよい）；
（C4-C5）シクロアルキレン（シクロプロピレンのように任意に置換されていてもよく、シクロアルキレンのCHは窒素原子で置き換えられることができ、該窒素原子に隣接したCH2はさらにCOで置き換えられることができる）；
（C6-C7）シクロアルキレン（シクロプロピレンのように任意に置換されていてもよく、ここで（1-4位にある）1または2のCHは窒素原子で置き換えられてもよく、該窒素原子に隣接したCH2はさらにカルボニル基で置き換えられることができる）；
またはビフェニレン（1または2のＦ、Cl、Bｒ、アルキル、CF3、OH、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル-NR137またはアルキルスルホニル-NR137で任意に換されていてもよい）；
-C37はアルキレンまたはアルケニレン；（OH、アルコキシまたはN（R137）2で任意に置換されていてもよい）；アルキレンカルボニル（COを介してB37に結合している）；フェニレン（B37ように任意に置換されていてもよい）；インダニレンまたは1,2,3,4-テトラヒドロナフチレン（A37に結合した飽和環、その芳香環はカルバミド部分に結合している）；ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレンまたはトリアジニレン環（全てアルキルで炭素-含有骨格が任意に置換されていてもよい；これらの環の1または2の-CH=N-基は-CO-NR371基で置き換えられることができ、後者が結合手を表さないかまたは基C37のヘテロ原子に結合していない限り、窒素原子はR137の代わりに基B37に結合することができる）；あるいはB37についで定義されたような（C4-C5）シクロアルキレンであり；
-Ra37〜Rd37から選択された第二基は、式F37-E37-D37-の基を表わし、ここで、-D37は（C1-C5）アルキレンまたは（C2-C5）アルケニレン；フェニレン（Ｆ、Cl、Br、（C1-C4）アルキル、CF3、OH、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル-SO-、アルキル-SO2-、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アラルコキシカルボニルアルコキシ、（R137）2N-、（R137）2NCO-、（R137）2NSO2またはNO2あるいはR137NH-（R137NH-は上で示されたように任意に置換されていてもよい）から選択される、同一または異なった、１またはそれ以上の置換基で任意にモノまたはジ置換されていてもよい）；ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレンまたはトリアジニレン環（全て炭素-含有骨格がアルキルで任意に置換されていてもよい；これら環の1または2の-CH=N-基は-CO-NR371で置き換えられることができ、後者が結合手を表さないかまたは基D37のヘテロ原子に結合していない限り、窒素原子はR137の代わりに基E37に結合することができ）；B37について定義されたような（C4-C5）シクロアルキレン；B37について定義されたような（C6-C7）シクロアルキレン、または基Wで中断された（C2-C6）アルキレン基（ここでWはO、S、SO、SO2、R371N-、（アルキルカルボニル）N-、（アラルキルカルボニル）N-、（アリールカルボニル）N-、（ヘテロアリールカルボニル）N-、（アルキルスルホニル）N-、（アリールスルホニル）N-、アミノカルボニル-またはカルボニルアミノを表わす）；
-E37は結合手、（C1-C5）アルキレン、または（C2-C5）アルケニレン（1または2のアルキル、またはOH、アルコキシ、NH2、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ビス（アラルキル）アミノ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアラルコキシカルボニルアルキルで任意に置換されていてもよい）；
フェニレン（B37のように任意に置換されていてもよい）；ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジレンまたはトリアジニレン環（全て炭素-含有骨格がアルキルで任意に置換されていてもよい；1または2の-CH=N-基はCO-NR371基で置き換えられることができ、窒素原子はR137基の代わりに基D37基に結合することができ）、D37について定義されたような（C4-C5）シクロアルキレン基、D37について定義されたような（C6-C7）シクロアルキレン基；アルキレンアリーレン（D37に結合するアリール）；またはD37のW37に結合するアルキレンであり；
-F37は、OHまたは（C1-C6）アルコキシで置換されたカルボニル基（（C1-C3）アルコキシは、そのいずれの位置でもアリールまたはヘテロアリールで置換されることができ、あるいは2-もしくは3-位においてピロリジン-2-オン-1-イル、モルホリノ、チオモルホリノ、または1-オキシド-チオモルホリノで置換されることができる）；スルホ；ホスホノ；O-アルキルホスホノまたはテトラゾール-5-イル；A37=CNまたはアミノまたはアミノアルキル（該アミノおよびアミノアルキル基は窒素原子が任意にベンゾイル化またはベンジルオキシカルボニル化されていてもよい）であるとき、これら基の窒素原子とF37との間の最短距離は少なくとも10の結合手であり；
-Ra37〜Rd37から選択された第三の基は、H、アルキル、ペルフルオロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、この第三の基は、それがY37の不飽和炭素原子に結合しているとき、アルコキシ、アルキルチオまたは（R371）2Nであってもよく；、
-Ra37〜Rd37から選択される第四の基は、H、アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはRa37もしくはRb37は隣接するRc37もしくはRd37と一緒になって結合手を表わし；
断りのない限り
(a）全てのアルキル、アルキレン、アルケニレンまたはアルコキシは1〜3の炭素原子を有し；
(b)アリールは、フェニル（CF3、COOH、（R371）2NCO、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、NO2、（R371）2N、アルキルカルボニル-NR373-、アラルキルカルボニル-NR373-、アリールカルボニル-NR373-、ヘテロアリールカルボニル-NR373-、アルキルスルホニル-NR373-、アラルキルスルホニル-NR373-、アリールスルホニル-NR373-、または（R373）2N-スルホニルで；あるいは1〜3のF、Cl、Br、OHもしくは（C1-C6）アルキルまたはアルコキシで任意に置換されていてもよい）であり；
該ヘテロアリールは酸素原子、硫黄原子または窒素原子、窒素原子および酸素原子、硫黄原子もしくは一つの窒素原子もしくは２つの窒素原子および酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子をもった5-員芳香複素環、あるいは1,2または3つの窒素原子をもった6-員芳香複素環であり、1または2の-CH=N-基は-CO-NR373で置き換えられていてもよく、該芳香複素環は1または2のアルキル基でまたはフッ素、塩素もしくは臭素原子でまたはヒドロキシもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいと理解される］
で表される環式尿素誘導体、およびそれらの互変異性体およびそれらの立体異性体（またはそれらの混合物）および医薬的に受容な塩。
ＸＸＸVIII-SR 12187AまたはEP 719775に記載されているような式：
0003988803.tif 000066
［式中：
-R381は水素、（C1-C5）アルキル、（C3-C8）シクロアルキル、アルキル部分がC1-C5であるアラルキル、アルコキシおよびアルキルの部分がC1-C3であるアルコキシカルボニルアルキル基またはアルキル部分がC1-C3であるカルボキシアルキル基を表わし；
-A38は（C1-C5）アルキル基で；アルコキシ部分がC1-C5であるアルコキシカルボニル基で；アルコキシおよびアルキルの部分がC1-C5であるアルコキシカルボニルアルキル基で；アルキル部分がC1-C5であるカルボキシアルキル基で；芳香環が非置換であるかまたは（C1-C5）アルキル、（C1-C5）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルもしくはベンジル基で；ピリジル基で；またはエチレン基で任意にモノまたはジ置換されたメチレン基を表わし；
-R38は水素、または（C1-C5）アルキル基；アルキル部分がC1-C5であり、ヒドロキシ、（C1-C3）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは（C1-C5）アルキルで任意に置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基；
-Y38は水素；R382が（C1-C5）アルキル基、アルキル部分がC1-C5であり、任意に（C1-C5）アルキルで置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基を表わす-COOR382基；R383が（C1-C5）アルキル基を表す-COR383基を表わす］
で表されるその類似体の１つ、あるいはそれらの塩の1つ。
ＸＸＸIX-FK 633およびEP 513675に記載されているような式
0003988803.tif 000067
［式中：
-R391はフェニル、ナフチルまたはアントリル基であり、いずれもアミジノおよび保護されたアミジノ基から選択される1〜3の置換基を有し；
-R392はカルボキシ（C1-C6アルキル）または保護されたカルボキシ（C1-C6アルキル）基であり；
-R393はカルボキシまたは保護されたカルボキシ基であり；
-A391は、アミノおよび保護されたアミノ基からなる群から選択される1〜8の置換基を有していてもよいアルキレン基であり；
-A392は式：
0003988803.tif 000068
ここで、R394は（C1-C6）アルキル基、または式：
-NHCH2CH2CO-
の基である）の基であり、
-A393は、（C1-C6）アルキル基；ヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシおよび保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される1〜3の置換基を有していてもよいモノ-（またはジ-またはトリ）フェニル（C1-C6）アルキル基；ヒドロキシ（C1-C6アルキル）基；保護されたヒドロキシ（C1-C6アルキル）基；［C5-C6シクロアルキル］-（C1-C6アルキル）基；およびヘテロサイクリル（C1-C6アルキル）基からなる群から選択される1〜3の置換基を有していてもよい（C1-C6）アルキレン基であり、その複素環部分は1〜4の窒素原子を含有する3〜8員の不飽和の複素単環式基、1〜2の酸素原子および1〜3の窒素原子を含有する3〜8員の不飽和の複素単環式基、あるいは1〜2の硫黄原子および1〜3の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員の複素単環式基であり；
-l39、m39およびn39はそれぞれ同一であるかまたは異なって、0または1の整数に等しく、但し：
(i)l39が整数0であるとき、
A392は式：
-NHCH2CH2CO-
の基ではなく、また
(ii)l39およびm39がそれぞれ整数0であり、
-R391がアミジノを有するフェニル基またはアミジノ置換基を有するナフチル置換基であり、
-R392がカルボキシメチルまたは（C1-C6アルコキシ）カルボニルメチル基であり、
-R393がカルボキ基または（C1-C6アルコキシ）カルボニル基であり、
-R394が（C1-C4）アルキル基であり、
-A391が（C1-C6）アルキレン基であり、
-A393は、メトキシまたはエトキシ置換基を有するプロピル、ブチル、フェニル（C1-C6アルキル）；ヒドロキシ（C1-C6アルキル）；および［C5-C6シクロアルキル］-（C1-C6アルキル）からなる群から選択される置換基を有する（C1-C6）アルキレン基であり；
(iii)l39が整数1であり、
-m39およびn39がそれぞれ整数0であり、
-R391が6-アミジノ-2-ナフチル基であり、
-R392がカルボキシメチル基であり、
-R393がカルボキ基であり、
-R391がメチレン基であるとき、
-A393はベンジル置換基を有するメチレン基ではない］
で表されるそのペプチド類似体、あるいはその医薬的に受容な塩の1つ。
ＸＸＸＸ-オルボフィバン（orbofiban）およびUS 5,484,946に記載されているような式：
0003988803.tif 000069
［式中
-R40はt-ブトキシカルボニルおよびカルボベンジルオキシからなる群から選択される保護基であり、
-Z40は-CN、-CONH2およびCO2アルキルからなる群から選択される］
で表されるそのラクタム類似体。
ＸＸＸＸＩ-アルプロスタジル（alprostadil）およびGB 1,040,544に記載されているような式：
0003988803.tif 000070
［式中：
-X41およびZ41は-CH2-CH2-であり、
-Y41は-CH2CH2-または-CH=CH-であるか、
あるいは
-X41およびY41は-CH=CH-であり、
-Z41は-CH2-CH2-または-CH=CH-である］
で表されるその類似体、およびその医薬的に受容な塩。
ＸＸＸＸII-エポプロステノール（epoprostenol）およびドイツ特許DE 2,720,999記載してあるような式：
0003988803.tif 000071
［式中：
-R42は水素または医理学的に受容なカチオンであり、
Z421およびZ422は水素および/または保護基である］
で表されるその類似体。
ＸＸＸＸIII-イロプロスト（iloprost）および式：
0003988803.tif 000072
またはドイツ特許2,845,770およびUS 4,692,464に記載されている誘導体の1つ。
ＸＸＸＸIV-ベラプロスト（beraprost）および欧州特許EP 84856に記載されているような式：
0003988803.tif 000073
｛式中：
-R144は医薬的に受容なカチオン、水素原子または1〜12の炭素原子を有するn-アルキル基であり；
-R244は水素原子、2〜10の炭素原子を有するアシル基、または7〜13の炭素原子を有するアロイル基であり；
-R344は水素原子、2〜10の炭素原子を有するアシル基または7〜13の炭素原子を有するアロイル基であり；
-R444は水素原子、メチル基またはエチル基であり；
-R544は1〜5の炭素原子を有するn-アルキル基であり；
-n44は0〜4の整数であり；
-A44は-CH2-CH2-またはトランス-CH=CH-であり；
-X44は-CH2-CH2-またはトランス-CH=CH-である］
で表されるその類似体。
ＸＸＸＸＶ-シカプロスト（cicaprost）またはEP 119949に記載されているような式：
0003988803.tif 000074
［式中：
-R451、R452、R453およびR454は、それぞれ水素原子または1〜5の炭素原子を有するアルキル基を表わし、そして、
-R455は1〜5の炭素原子を有するアルキル基を表す］
に相当する13,14,18,18,19,19-ヘキサヒドロ-3-オキサ-6a-カルバプロスタグランジンI2（5E）誘導体、およびそれらが生理的に受容な塩基と形成する塩。
ＸＸＸＸVI-タプロスチン（taprostene）またはEP 45852に記載されているような式：
0003988803.tif 000075
［式中：
-R246を有する炭素原子はラセミまたはS配置であってもよく；
-R146は水素、医薬的に受容なカチオンまたはエステル化形態において医薬的に使用され得るアルコールの残基であり；
-R246は水素またはCH2であり；
-A46はトランス-ビニレンまたは1,2-エチレンであり；そして
-B46は、R346およびR446がそれぞれ水素、CH3またはC2H5である-C（R346）（R446）-（CH2）3-CH3の構造を有する（C5-C9）基であるか；またはB46は4-位がCH3またはC2H5で任意に置換されていてもよいシクロヘキシルを表す］
で表される2,3,4-トリノル（trinor）-1,5-インター-m-フェニレン-6,9-エポキシ-11,15-ジヒドロキシ−5プロステノン酸誘導体。
ＸＸＸＸVII-アタプロスト（ataprost）またはドイツ特許DE 3,316,356において定義されているような式：
0003988803.tif 000076
［式中：
-R471は水素原子または低級アルキル基を表わし；
-R472は2-メチルヘキシル基、3-プロピルシクロペンチル、3-ブチルシクロペンチル、または4-プロピルシクロヘキシル基を表わす］
で表されるその誘導体。
ＸＸＸＸVIII-シプロステン（ciprostene）またはGB2,070,596に記載されているような式：
0003988803.tif 000077
［式中：
-n48は1または2であり；
-L148はα-R348:β-R448、α-R448:β-R348、またはα-R348:β-R448とα-R448:β-R348の混合物であり、ここで：
-R348またはR448は同一または異なってR348およびR448は、水素、メチルまたはフッ素であり、但し、他方が水素またはフッ素であるならばR348またはR448はそれだけでフッ素であり；
-M148はα-OH:β-R548またはα-R548:β-OHであり
-R548は水素、またはメチルであり；
-R748は：
(1)m48が1〜5の整数である-Cm48H2m48-CH3、
(2)1、2または3つのフッ素、塩素またはトリフルオロメチル、任意に（C1-C3）アルキル、または（C1-C3）アルコキシ基で置換されていてもよいフェノキシ、但し、同一または異なったR348およびR448が水素またはメチルであるときだけ、R748はフェノキシまたは置換フェノキシであり、
(3)せいぜい2つの置換基がアルキルとは異なることを条件とすると、芳香環が1、2または3の塩素、フッ素、またはトリフルオロメチル、（C1-C3）アルキル、または（C1-C3）アルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル、ベンジル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、但し、多くとも２つの置換基はアルキルとは異なっている；
(4)シス-CH=CH-CH2-CH3、
(5)-（CH2）2-CH（OH）CH3、または
(6)-（CH2）3-CH=C（CH3）2である
-C（L148）R748は一緒になって：
(1)1〜3の（C1-C5）アルキルで任意に置換されていてもよい（C4-C7）シクロアルキル；
(2)2-（2-フリル）エチル；
(3)2-（3-チエニル）エトキシ、または
(4)3-チエニルオキシメチルを表わし；
-R488はヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたは水素であり；
-R4815は水素またはフッ素であり；
-R4816は水素であるか、またはR4816とR4817は一緒になって-CH2-を形成し；
-R4817は上で定義されたものであるか、または
(1)水素、
(2)（C1-C4）アルキルであり；
(1)R2048、R2148、R2248、R2348およびR2448は、R2248がα-水素またはβ-水素を示すと共に、全て水素であるか、または
(2)R2048は水素であり、R2148とR2248は一緒になってC-9とC-6ａの間の原子価と共に第二の結合を形成し、そしてR2348とR2448は一緒になってC-8とC-9の間の原子価と共に第二の結合を形成するか、あるいはともに水素であるか、あるいは
(3)R2248がα-水素またはβ-水素のいずれかであると共に、R2248、R2348およびR2448は全て水素であり、そして
(a)R2048およびR2148は一緒になってオキソであるか、
(b)R2048は水素であり、R2148はヒドロキシ、またはα-ヒドロキシ、もしくはβ-ヒドロキシであり；
-X148は、
(1)-COOR148、ここで：
-R148は
(a)水素、
(b)（C1-C12）アルキル、
(c)（C3-C10）シクロアルキル、
(d)（C7-C12）アラルキル、
(e)1、2もしくは3の塩素または（C1-C3）アルキルで任意に置換されていてもよいフェニル、
(f)パラ位が-NH-CO-R2548、-CO-R2648、-O-CO-R2448、または-CH=N-NH-CO-NH2で置換されたフェニル（ここでR2548がメチル、フェニルアセトアミドフェニル、ベンズアミドフェニルまたはアミノであり；R2648がメチルまたはフェニル、-NH2またはメトキシであり；R2448がフェニルまたはアセトアミドフェニルである）、
(g)医薬的/薬理学的に受容なカチオンである；
(2)-CH20H、
(3)-COL448、ここで：
-L448は
(a)アミノまたは式-NR2148R2248（ここでR2148およびR2248は水素、（C1-C12）アルキル；（C3-C10）シクロアルキル；（C7-C12）アラルキル；1、2または3の塩素、（C1-C3）アルキルで、ヒドロキシで、カルボキシで、（C2-C5）アルコキシカルボニルでまたはニトロで任意に置換されていてもよいフェニル；（C2-C5）カルボキシアルキル；（C2-C5）カルバモイルアルキル；（C2-C5）シアノアルキル、（C3-C6）アセチルアルキル；1、2または3の塩素、（C1-C3）アルキル、ヒドロキシ、（C1-C3）アルコキシ、カルボキシ、（C2-C5）アルコキシカルボニルまたはニトロで任意に置換されていてもよい（C7-C11）ベンゾアルキル；1、2または3の塩素、（C1-C3）アルキルまたは（C1-C3）アルコキシで任意に置換されていてもよいピリジル、1、2または３の塩素、（C1-C3）アルキル、ヒドロキシ、または（C1-C3）アルキルで任意に置換されていてもよい（C5-C9）ピリジルアルキル；（C1-C4）ヒドロキシアルキル；（C1-C4）ジヒドロキシアルキル、（C1-C4）トリヒドロキシアルキルである）、但し、R2148およびR2248からの唯一の基が水素またはアルキルとは別個であるという付加的制限を伴う、
(b)1または2の（C1-C12）アルキルで任意に置換されていてもよいピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピロリノまたは3,4-ジデヒドロピペリジニルからなる群から選択される環状アミン、
(c)-NR2348COR2148の式で表されるカルボニルアミノ、ここでR2348は水素または（C1-C4）アルキルであり、R2148は水素と異なっており、さもなければ上で定義されたものである、
(d)R2148およびR2348が(c)について定義された通りである、-NR2348SO2R2148の式で表されるスルホニルアミノ、
(4)L248およびL348が同一または異なって水素または（C1-C4）アルキルである-CH2NL248L348あるいはX148が-CH2NL248L348であるとき、その医薬的に受容な酸付加塩の1つ、
-Y148はトランス-CH=CH-、シス-CH=CH-、-CH2-CH2-または-C≡C-であり；
-Z148は
(1)-CH2-（CH2）f48-C（R248）2、ここで：
-R248は水素またはフッ素であり、ｆ48は0、1、2または3であり、
(2)トランス-CH2-CH=CH-
(3)（Ph）が1,2-、1,3-、1,4-フェニレンであり、g48は0、1、2または3である、-（Ph）（CH2）g48-;
但し、
(1)-Z148が-（Ph）（CH2）g48-であるとき、-R1548、R1648、R1748は全て水素であり、また
(2)R1548が水素であるときのみ、Z148は（Ph）-（CH2）g48-である］
で表されるカルバサイクリン類似体。
ＸＸＸＸIX-ジピラミドール（dipyramidole）またはUS 3,031,450に記載されているような式：
0003988803.tif 000078
［式中：
置換基R491、R492、R493、R494のうちの２〜４は、アミノ、低級アルキルアミノ、アルキル部分が1〜12の炭素原子を有するジアルキルアミノ、モノヒドロキシ（低級アルキル）アミノ、アルキル部分が1〜12の炭素原子を有するジ（低級ヒドロキシアルキル）アルキルアミノ、（低級アルコキシ低級アルキル）アミノ、（低級アルケニル）アミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ハロフェニルアミノ、ニトロフェニルアミノ、（低級アルコキシフェニル）アミノ、［（低級ジアルキルアミノ）フェニル］アミノ、ベンジルアミノ、セミカルバジジル、ヒドラジニル、グアニジル、エチレンイミノ、ピペリジル、低級アルキルピペリジル、低級アルコキシピペリジル、ヒドロキシピペリジル、ピロリジル、低級アルキルピロリジル、低級アルコキシピロリジル、ヒドロキシピロリジル、モルホリル、低級アルキルモルホリル、低級アルコキシモルホリル、ヒドロキシモルホリル、テトラヒドロピリジル、低級アルキルテトラヒドロピリジル、低級アルコキシテトラヒドロピリジル、ヒドロキシテトラヒドロピリジル、ヘキサメチレンイミノ、低級アルキルヘキサメチレンイミノ、低級アルコキシヘキサメチレンイミノ、ヒドロキシヘキサメチレンイミノ、テトラヒドロキノリル、、低級アルキルテトラヒドロキノリル、低級アルコキシテトラヒドロキノリル、ヒドロキシテトラヒドロキノリル、ピペラジル、低級アルキルピペラジル、低級アルコキシピペラジル、ヒドロキシピペラジル、および低級N'-アルキルピペラジルからなる群から選択される塩基性の存在であり、R491〜R494の残りの置換基は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、低級ジアルキルアミノ（低級アルコキシ）、および低級アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、低級アルコキシアルコキシからなる群から選択される］
で表される置換された塩基性ジピリミド［5,4-d］ピリミド類からなる群から選択される類似体、その非毒性アルカリ金属塩および酸とのそれらの非毒性付加塩。
L-シロスタゾール（cilostazol）またはBe 878548に記載されているような式：
0003988803.tif 000079
［式中：
-R501は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基またはフェニルアルキル基を表わし；
-R502は水素原子、低級アルキル基または式：
0003988803.tif 000080
の基を表わし；
-R503は低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、フェニル基、またはフェニルアルキル基を表わし；
-A50は、低級アルキレン基を表わし；
-カルボスチリル骨格の3-と4-位の間の炭素-炭素結合は一重結合または二重結合であり；
-カルボスチリル骨格上の式：
0003988803.tif 000081
に相当する基の位置は、4-、5-、6-、7-、または8-位であり、但し、上記の式の単一基は全てのカルボスチリル骨格に結合することができ、
したがって、4-位のR502は、
0003988803.tif 000082
表わし、5-、6-、7-または8-位はそのような基を有さず、上記のベンゾイル、フェニルアルキルもしくはフェニル基のフェニル基は1もしくはそれ以上の置換基を有することができる］
で表されるその類似体の一つ。
好ましい抗血小板凝集剤は、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル（clopidogrel）または糖タンパクIIb/IIIa拮抗剤である。しかし、経皮の血管形成のような血管移植処置を受ける患者においてアスピリンの使用は薦められないことが留意されるであろう。好ましい糖タンパクIIb/IIIa拮抗剤は：
-SR 121787Aと呼ばれる、エチルN-（1-エトキシカルボニルメチルピペリジン-4-イル）-N-｛4-[4-｛（N-エトキシカルボニルイミノ）（アミノ）メチル｝フェニル］-チアゾール-2-イル｝-3-アミノプロピオン酸エステル、およびその医薬的に受容な塩類、
-SR 121566と呼ばれるN-（1-カルボキシメチルピペリジン-4-イル）-N-｛4-［4｛-（アミノ）-（イミノ）メチル｝フェニル］-チアゾール-2-イル｝-3-アミノプロピオン酸およびその三塩酸塩のような医薬的に受容な塩である。
SR 121787およびSR/ 121566の式は以下に示される。
0003988803.tif 000083
単独または抗血小板凝集剤と組み合わせたXa因子の選択的阻害剤は、動脈硬化、不安定性アンギナ、血管形成、動脈内膜切除または金属血管内プロテーゼ装着後の再発狭窄症、血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢性動脈疾患、血液透析、心房細動または糖尿病と関連する血栓塞栓症疾患などの心血管または脳血管系の疾患からなる病理学的症状の治療または予防、あるいは管プロテーゼ、大動脈冠状動脈バイパスもしくは安定性または不安定性アンギナの使用中の間、または経皮の血管形成、血管内プロテーゼ、血管プロテーゼ、大動脈冠状動脈バイパスを含めた血栓症の危険のある血管再生により処置した患者に対し特に有用である。
医薬的に受容な有機塩の例として、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パモエート（pamoate）、コハク酸塩、ヘキサメート（haxamate）、ビスメチレンサリチル酸塩、エタンジスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、桂皮酸塩マンデル酸塩、シトラコン酸塩、アスパラギン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、イタンコン酸塩、グリコール酸塩、p-アミノ安息香酸塩、グルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびテオフィリン酢酸塩ならびにリジンまたはヒスチジン塩のようなアミノ酸から形成される塩が挙げられる。
医薬的に受容な無機塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファメート（Sulphamate）、リン酸塩および硝酸塩が挙げられる。
間接選択的活性化因子X（Xa）の中和（アンチトロンビンIIIによる）は低-分子量-ヘパリンのような五糖類（PS）による触媒作用を受ける。低-分子量ヘパリンと異なり、該五糖類は活性トロンビンが全くない。さらに、該五糖類は止血試験、特にヒト血漿における活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）試験をほとんど変えることなく、ヘパリンと異なり、コラーゲンにより誘導されるADPまたは血小板凝集の作用を増すことはない。
しかし、該五糖類の抗血栓作用は誘導された血栓症罹患の異なった動物モデルにおける静脈内（i.v.）および皮下（s.c.）投与後に実証されてきた（ラットにおける静脈状態モデル、ラットにおける動静脈シャントモデル、ウサギにおけるWesslerモデル）（Hobellen PMJら，Tromb.&Haemost., 1996, 63(2), 265-270およびAmar J.ら，Br.J. Haematol.,1990, 76, 94-100）。出血の危険性に関し、ラットにおいて試験されたPS高用量での血液損失はヘパリン200単位  抗-Xa/kgで見られたものと等しく、したがって標準ヘパリンまたはLMWHと比較し、血液損失はやや増加するのみであることを示唆している。
本発明を例証するため、および例として、以下に得られた結果をXa因子選択的阻害剤と抗血小板凝集剤の共同投与により、ウサギにおける抗血栓症の効果増強の研究中に得られた結果を示す。Xa因子選択的阻害剤として、SR 90107/ORG 31540（またはPS）が選択され、該抗血小板凝集剤は糖タンパクIIb/IIIa拮抗剤、つまりSR 121787Aから選択される。
したがって本試験の目的は、抗-Xa、該五糖類SR 90107/ORG 31540および該GPIIb/IIIa受容体拮抗剤、SR 121787Aの共同投与についての動脈の抗血栓症効果を決定することにある。
Lago breeding unit（フランス）から得た2．7kg〜3kg重のニュージーランド雄ウサギを用いた。それらは標準の条件下で飼育した。
血栓の形成は、Hladovec I．らの方法（ラットにおける連続記録との実験的動脈血栓症、Throm. Diathes. Haemor. 1971; 26: 407-410）に従い左総頚動脈の外部電気刺激により誘発した。ウサギを30mg/kg用量で静注によってペントバルビタールで麻酔した。該左総頚動脈の切片を１枚の絶縁フィルムに暴露し、絶縁させた。電極を動脈に挿入した。流速において20%減少を誘発する部分狭窄が動脈において行われた。それから後は一定の電流刺激装置により３分間、2.5mA電流を送って刺激を促進した。血栓症閉塞はNARCO電磁気流量計の手段で頚動脈における血液の流速を連続測定することにより評価した。本測定は45分の観察期間にわたり行った。
処置に対し、食塩水において使用前ただちにSR 90107/ORG 31540およびSR 121787A溶液を調製した。そのSR 90107/ORG 31540およびSR 121787A溶液を1ml/kgの量で血栓誘発前に静注経路により5分間注射した。SR 121787A溶液は経口経路で2時間早く投与した。
結果を算定し、時間0と比較して、様々な時間で血流の減少％として表わした。それらはともに図1にまとめた。
コントロール動物において、流速は徐々に15分間で20.9±2.1から3.8±2.5ml/分に減少し（n=8:8動物に対する平均）、20分間で1.5±1.4ml/分であった。それから45分までこのレベルのままにした。SR 90107/ORG 31540は300nmol/kgで流速の本減少には影響を与えなかった。600nmol/kgのSR 90107/ORG 31540で軽く減少したが、有意ではなかった。
SR 121787Aを2時間前に総活性成分として10mg/kgの経口用量で投与したが、頚動脈の出力過程には影響がなかったのに対し、20mg/kgでは後で完全に低下を抑制した。
五糖類SR 90107/ORG 31540と該GPIIb/IIIa受容体拮抗剤、SR 121787Aの共同投与は、別々では不活性である用量（それぞれ、300nmol/kg静注および10mg/mk経口）において、流速の減少に対し完全に保護し、したがって誘発した動脈血栓症に対して完全に保護した。
適正毒性試験においておよび反復アッセイにより（4週にわたり皮下注で10mg/kgまで）試験した濃度にかかわらず、いずれの動物種においてもSR 90107/ORG 31540の毒物学上の作用は見られなかった。SR 90107/ORG 31540はAMES試験において、またはDNA修復試験において突然変異誘発性ではなかった。
したがって、DX-9065aのようなXa因子の直接的選択的阻害剤またはオリゴ糖のみあるいは抗血小板凝集剤との組み合わせのようなXa因子の間接的選択的阻害剤の使用は、動脈硬化、不安定性アンギナ、血管形成、動脈内膜切除または金属血管内プロテーゼ装着後の再発狭窄症、血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢性動脈疾患、血液透析、心房細動または糖尿病と関連する血栓塞栓症疾患などの心血管または脳血管系の疾患からなる病理学的症状の治療または予防、あるいは管プロテーゼ、大動脈冠状動脈バイパスもしくは安定性または不安定性アンギナの使用中の間、または経皮の血管形成、血管内プロテーゼ、血管プロテーゼ、大動脈冠状動脈バイパスを含めた血栓症の危険のある血管再生により処置した患者に対して特に有用である。
さらに、DX-9065aのようなXa因子の直接的選択的阻害剤またはオリゴ糖のようなXa因子の間接的選択的阻害剤と抗血小板凝集剤との組み合わせは、経口または非経口、特に皮下経路による使用が可能な従来の医薬的賦形剤との混合物の形態での医薬的組成物に製剤化されてもよい。
したがって、他の特徴に従うと、本発明は、抗トロンビンIIIを介して作用する1またはそれ以上のXa因子の直接的または間接的選択的阻害剤と抗血小板凝集活性を有する1またはそれ以上の化合物との組み合わせ、および任意に1またはそれ以上の医薬的に受容な賦形剤からなる医薬的組成物に関する。
本発明の好ましい医薬的組成物は、抗血小板凝集剤としての糖タンパクIIb/IIIa拮抗剤および
Xa因子の間接的選択的阻害剤としての
アニオンが構造(B)
0003988803.tif 000084
を有するメチルO-（2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル）-（1→4）-O-（β-D-グルコピラノシルウロン酸）-（1→4）-O-（2-デオキシ-2-スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル-（1→4）-O-（2-O-スルホ-α-L-イドピラノシルウロン酸）-（1→4）-2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシド
またはその医薬的に受容しうる塩の一つからなる。
他の好ましい医薬的組成物のグループはXa因子の間接的選択的阻害剤としてのアニオンが構造(B)
0003988803.tif 000085
を有するメチルO-（2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル）-（1→4）-O-（β-D-グルコピラノシルウロン酸）-（1→4）-O-（2-デオキシ-2-スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル-（1→4）-O-（2-O-スルホ-α-L-イドピラノシルウロン酸）-（1→4）-2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシドまたはその医薬的に受容しうる塩の一つ、および抗血小板凝集剤としてのアスピリンを含む組成物からなる。
本発明の課題である医薬的組成物は、以下に特定されるように、好ましくは活性成分をあらかじめ決められた量で含有する投薬単位形態において提供される。経口による投与に対する単位形態は錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤、細粒からなる。
抗血小板凝集剤は当業者によく知られている方法に従って製剤化され得る。同じことがXa因子の選択的阻害剤に対しても適用される。
本発明に従う医薬的組成物の調製に対する活性成分の組み合わせの製剤において、組み合わせの中に入る活性成分の性質が考慮されるであろう。
したがって、Xa因子の選択的阻害剤がオリゴ糖であるとき、後者は、好ましくは例えば、ナトリウム塩の形態におけるように組成物中で付加塩の形態で用いられる。
通常、医薬的に受容な酸との付加塩の形におけるオリゴ糖は、非塩化の抗血小板凝集剤と化学的に配合禁忌である。しかしながら、後者の中には酸付加塩の形において用いられるものもある。いずれにせよ、文献でよく知られている技術に従えば、活性成分を分離しておくのが好ましい。
本発明の医薬組成物は、動脈硬化、不安定性アンギナ、血管形成、動脈内膜切除または金属血管内プロテーゼ装着後の再発狭窄症、血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚血由来の痴呆、末梢性動脈疾患、血液透析、心房細動または糖尿病と関連する血栓塞栓症疾患などの心血管または脳血管系の疾患からなる病理学的症状の治療または予防、あるいは管プロテーゼ、大動脈冠状動脈バイパスもしくは安定性または不安定性アンギナの使用中の間、または経皮の血管形成、血管内プロテーゼ、血管プロテーゼ、大動脈冠状動脈バイパスを含めた血栓症の危険のある血管再生により処置した患者に対し、特に好適である。
本発明に従う組み合わせは、上記の疾患に対するヒトを含む哺乳動物への投与のための医薬組成物に製剤化され得る。
本発明による組み合わせは、治療されるべき哺乳動物の体重kgあたり0.1〜100mgのXa因子の選択的阻害剤または抗血小板凝集剤を、1日用量で使用され得る。
ヒトにおいて該用量は、各成分に対し治療されるべき対象者の年齢および治療の型：予防または治療にしたがって、1日あたり1〜500mgの範囲で変えてもよい。
本発明の医薬組成物において、有効成分は一般に投薬単位あたり0.1〜50mgの量で、該有効成分を含有する投薬単位形態に製剤化される。
本発明の医薬組成物は、消化または非経口の経路により投与できるよう調製され、例えば、注射用または経口用溶液、糖衣錠、素錠剤またはゼラチンカプセルのような種々の形態で提供される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、局所または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分は投与用の単位形態で、通常の医薬担体との混合物の形で動物およびヒトに対して投与され得る。投与用の適当な単位形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および経口溶液もしくは懸濁液のような経口により投与される形態、舌下またはバッカル投与用の形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与用の形態および直腸投与用の形態からなる。
錠剤形態における固体の組成物を調製するとき、主要な活性成分はゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等のような医薬賦形剤と混合される。錠剤はショ糖または他の適切な材料でコーティングしてもよく、あるいは持続もしくは遅延作用を有するように処置して、活性成分の予め決められた量を連続的に放出するようにしてもよい。
ゼラチンカプセル製剤は、活性成分と希釈剤を混合し、得られた混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセルに入れることにより得られる。
水に分散可能な散剤または顆粒剤は、活性成分を分散剤または湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤、および甘味剤あるいは矯臭剤との混合物の形態で含んでいてもよい。
直腸投与用には、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールのような直腸温度で溶解する結合剤と共に調製される坐剤が使用される。
非経口、鼻腔内、または眼内投与用には、薬理学的に親和性の分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む水性懸濁液、等張生理食塩水溶液または滅菌されて注射可能な溶液が用いられる。
経粘液投与用には、胆汁塩、例えば、ヒドロプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸、アクリル酸エステルおよびそれらの共重合体、ビニル重合体もしくは共重合体、ビニルアルコール、アルコキシ重合体、ポリエチレンオキシド重合体、ポリエーテルまたはそれらの混合物のような親水性ポリマーのような促進剤の存在下に活性成分を製剤化してもよい。
活性成分は、任意に1またはそれ以上の担体または添加剤と共に細粒形態に製剤化してもよい。
活性成分は、例えばα-、β-またはγ-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シクロデキストリンのようなシクロデキストリンとの複合体の形態で提供されてもよい。
活性成分の1つ、例えばオリゴ糖Xa因子阻害剤は、それを含むバルーンおよび血管内に導入した血管内伸張剤によって放出されてもよい。したがって、活性成分の薬理学的な有効性はこのようにしても影響されない。
好ましくは、Xa因子選択的阻害剤は、静脈内または皮下経路により投与される。
本発明による治療の組み合わせにおいて、医薬的形態は好ましくはXa因子選択的阻害剤を8〜30mg、および抗血小板凝集化合物を10〜200mg含有する。
15〜25mgのXa因子選択的阻害剤および10〜30mgの抗血小板凝集剤との組み合わせは、特に有利である。本発明の医薬形態は、五糖類、Xa因子選択的阻害剤20mg、および抗血小板凝集剤20mgからなるのがさらによい。
0003988803.tif 000087