(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式
0003899126.tif 000021
（式中、Ｘは、Ｎ、またはＣ−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ−ＣＦ3、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＳＨ、Ｃ−ＳＣＨ3、Ｃ−Ｎ3、Ｃ−ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ−ＯＲ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”及びＣ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’からなる群から選択される置換基種に結合する炭素であり（ここで、Ｒ’及びＲ”は、個別に、水素又は低級アルキルである）、ｎは１から５の範囲の整数であり、Ｚ’及びＺ”はそれぞれ、水素又は１から５個の炭素原子を含むアルキルを表し、Ａ、Ａ’、Ａ”は個別に、水素、１から７個の炭素原子を含むアルキル基またはハロを表す）
を有する化合物を含んでなるＣＮＳ疾患の予防又は治療のための医薬組成物であって、ＣＮＳ疾患が初期発症アルツハイマー症、アルツハイマー型の老人性痴呆、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ツレット症候群、注意力欠陥障害および精神分裂病からなる群から選択される医薬組成物。
【請求項２】
ＸがＮ又はＣ−ＯＲ’である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｚ’が’Ｈであり、Ｚ”がメチルである請求項１及び２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
化合物が、（Ｚ）−メタニコチンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物が、Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物が、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（６−メチルピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物が、Ｎ−メチル−（３−ピリジニル）−ブタン−１−アミンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物が、（Ｅ）−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミンまたは（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物が、（Ｅ）−４−（３−（５−メトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン又は（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−メトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
化合物が、（Ｅ）−メタニコチンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｎは１から３の範囲の整数であり、Ｚ’及びＺ”は個別に、水素、メチルまたはイソプロピルを表し、Ａ及びＡ’は水素を表し、Ａ”は水素、メチル又はエチルを表す請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｘは窒素であり、ｎは１から３の整数であり、Ｚ’およびＺ”は個別に、水素、メチルまたはイソプロピルを表し、Ａ及びＡ’は水素を表し、Ａ”は水素、メチル又はエチルを表す請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
次の一般式
0003899126.tif 000022
（式中、Ｘは、窒素、ＣＨ又はＣ−ＯＣＨ3を表し、ｎは１から５の範囲の整数を表し、Ｚ’及びＺ”は個別に水素、メチル、イソプロピルを表し、Ａ、Ａ’、Ａ”は水素を表し、破線は化合物のシス（Ｚ）体またはトランス（Ｚ）体を表す。但し、ｎが１のとき、ＸがＣＨであり、Ｚ’とＺ”の少なくとも一方が水素である化合物、ｎが１のとき、ＸがＣＨであり、Ｚ’とＺ”がともにＣＨ3である化合物、及びｎが３のとき、ＸがＣＨであり、Ｚ’とＺ”がＨを含まない化合物を除く。）を有する化合物。
【請求項１４】
化合物が、トランス（Ｅ）体である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１から３の範囲の整数である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（６−メチルピリジン）イル）−３−ブテニルアミン、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミン、（Ｅ）−４−（３−（５−メトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−メトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン、および（Ｅ）−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミンからなる群から選択される請求項１３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬性を有する化合物、特に中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の予防及び治療に有用な化合物に関する。本発明は前記のような疾患に罹った患者又は罹りやすい患者を治療する方法、特に神経伝達物質系機能障害に関連したこれらの疾患に罹った患者の治療方法に関する。更に、本発明は、神経伝達物質系機能障害に起因するＣＮＳ疾患の予防及び治療において医薬組成物として有用な組成物に関する。
ＣＮＳ疾患は、神経学的疾患の一種である。ＣＮＳ疾患は、薬物起因性であったり、遺伝的素因、感染またはトラウマに帰する場合もあるし、又、病因のわからない場合もある。ＣＮＳ疾患は、神経精神医学的疾患、神経学的疾病及び精神病を含み、神経変性疾病、行動的疾病、認識性疾患および認知情動疾患を含む。臨床所見がＣＮＳ機能障害（即ち、神経伝達物質の不適当な放出量による疾患、神経伝達物質受容体の不適当な性質及び／又は神経伝達物質と神経伝達物質受容体間の不適当な相互作用）に起因するＣＮＳ疾患が幾つか存在する。ＣＮＳ疾患の中にはコリン作働性欠乏症、ドーパミン作働性欠乏症、アドレナリン作働性欠乏症及び／又はセロトニン作働性欠乏症にその原因を求めることができるものもある。比較的普通に起こるＣＮＳ疾患としては、初老期痴呆（初期発症アルツハイマー症）、老人性痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、躁病、多動症候群、不安、失読症、精神分裂病、ツレット症候群が挙げられる。
アルツハイマー型の老人性痴呆（ＳＤＡＴ）は退行性神経変性病で、主に初老期におこり、記憶、認識、理由付け、適応、判断などの喪失をはじめ進行性の知的かつ人格的退行がその特徴である。この病気の特色としては、コリン作働システム機能の衰退が観察されることである。つまり、コリン作働性ニューロン（即ち、学習及び記憶メカニズムにかかわる神経伝達物質と考えられているアセチルコリンを放出するニューロン）の著しい枯渇が観察されることである。Jones他、Intern. J. Neurosci.,50, 147（1990）, Perry, Br. Med. Bull., 42, 63（1986）及びSitaram他，Science, 201, 274（1978）参照のこと。高い親和力でニコチンと他のニコチン性アゴニストを結合するニコチン性アセチルコリン受容体はＳＤＡＴの進行とともに失われることが観察された。Giacobini, J. Neurosci. Res., 27, 548（1990）及びBaron, Neurology, 36, 1490（1986）を参照のこと。そこで、アセチルコリンにかわり直接ニコチン性受容体を活性化する又は、これらのニコチン性受容体の喪失を最小限にするよう働く医薬化合物の提供が望まれていた。
ＳＤＡＴ治療のために幾つかの試みが行われている。例えば、動物にニコチンを急激に投与するとニコチンはニコチン性コリン作働性受容体を活性化し、慢性投与するとこれら受容体の数の増加をひきおこす能力を有すると報告されている。Rowell, Adv. Behav. Biol., 31, 191（1987）及びMarks, J. pharmacol. Exp. Ther., 226, 817（1983）参照のこと。ニコチンは脳組織内のアセチルコリンの放出を促し、認識機能を改善し、注意力を高めるよう直接働きかけるという考えも提出されている。Rowell他，J. Neurochem., 43, 1593（1984）, Sherwood, Human Psychopharm., 8, 155-184（1993）, Hodges他，Bio. of Nic., Lippiello他編集，157（1991）, Sahakian他，Br. J. Psych., 154, 797（1989）及びLeesonに付与された米国特許第4,965,074号及びLippiello他に付与された米国特許第5,242,935号を参照のこと。他にもＳＤＡＴの治療方法が提案されており、例えばCaldwell他に付与された米国特許第5,212,188号、Cardwell他に付与された5,227,391号及び欧州特許出願第588,917号が例として挙げられる。もう一つのＳＤＡＴの治療として提案されているのはコグネックス（Cognex）で、これはワーナーランバート社のパルケ-ディビス（Parke-Davis）部門から発売されている塩酸タクリンを含有するカプセルで、この薬は治療した患者の既存のアセチルコリンの量を維持することが報告されている。
パーキンソン病（ＰＤ）は退行性の神経変性病で、現在の所、病因は不明であり、震え及び筋固縮を特徴とする。この病気の特色は、ドーパミン作働性ニューロン（即ち、ドーパミンを分泌する）の変性を伴っている点であろう。このようなドーパミン作働性ニューロンと関係があり、ドーパミン分泌のプロセスを調整するものと考えられているニコチン性受容体の同時損失がこの病気の一つの症状として観察されている。Rinne他，Brain Res., 54, 167-170（1991）及びClark他，Br. J. Pharm., 85, 827-835（1985）を参照のこと。さらに、ニコチンはＰＤの症状を改善することができるという見解が提出されている。Smith他，Rev. Neurosci., 3（1）, 25-43（1982）を参照のこと。
ＰＤを治療するために幾つか試みが行われている。ＰＤ治療のとして提案されている一つが、デュポンメルク社からシネメットＣＲとして販売されているカルビドパとレボドパの混合物を含有する徐放性錠剤でである。もう一つの治療は、ソマーセット社からエルデプリルとして販売されている塩酸セレフィニンを含有する錠剤である。さらに、ＰＤの治療としてはサンドッズ社から販売されているメシル酸ブロモクリプチンを含有する錠剤パーロデルがある。その他、ＰＤ及び他の種々の神経変性病を治療する方法がBerliner他に付与された米国特許第5,210,076号に提案されている。
ツレット症候群（ＴＳ）は一連の神経学的かつ行動的兆候により特徴づけられる常染色体にある優性の神経精神的疾患である。典型的な症状としては（i）21歳以前に疾患の発症を起きる、（ii）必ずしも同時的ではないが、運動性チックと音声のチックが複合して起きる、（iii）チックの臨床的現象には変動がある、及び（iv）チックが一年以上にわたり大体毎日起きる等が挙げられる。運動性のチックとしては、瞬き、頭部痙動、肩をすくめる、しかめっ面などがあり、音声チックとしては、咳払い、ふんふん嗅ぐ，きゃんきゃんいう、舌打ち、脈絡の無い言葉をいう、等が挙げられる。ＴＳの病態生理学は不明であるが、神経伝達の機能障害が疾患と関係あると考えられている。Calderon-Gonzalez他，Intern. Pediat., 8（2）, 176-188（1993）及びOxford Textbook of Medicine（オクスフォード医学教本），Weatherall他編，第21.218章（1987）を参照のこと。
ＴＳと関連した症状を抑制するのにニコチン薬理学作用が有用であると提起されている。Devor他，The Lancet, 8670,1046（1989）, Jarvik, British J. of Addiction, 86, 571-575（1991）, McConville他，Am. J. Psychiatry, 148（6）, 793-794（1991）, Newhouse他，Brit. J. Addic., 86, 521-526（1991）, McConville他，Biol. Psychiatry, 31, 832-840（1992）及びSanberg他，Proceedings from Intl. Symp. Nic., S39（1994）を参照のこと。マクネイル社からハルドールとして販売されているハロペリドール、ベーリンガー社からクロニジンとして販売されているカタプレス、ゲート社からオーラップとして販売されているピモジド、ブリストルマイヤーズ社のアポテコン（Apothecon）部門からプロリキシンとして市販されているフルフェナジン及びホフマンラロシュ社からクルノピンとして販売されているクロナゼパム等を用いたTSの治療が提案されている。
注意力欠陥障害（ＡＤＤ）は青年期、成人も罹るが、主に子供の病気である。Vinson, Arch. Fam. Med., 3（5）, 445-451（1994）, Hechtman, J. Psychiatry Neurosci., 19（3）, 193-201（1994）, Faraone他，Biol. Psychiatry, 35（6）, 398-402（1994）及びMalone他，J. Child Neurol., 9（2）, 181-189（1994）を参照のこと。この疾患にかかった患者の典型としては、集中したり、聞いたり、学習したり、仕事を完成させたりすることが困難であり、落ち付きが無く、そわそわして、衝動的で、すぐ気が散る。多動を伴う注意欠陥症（ＡＤＨＤ）は、ＡＤＤの症状の他に高度の活動性（例えば、落ち着きなく動く）をいう症状も有している。ＡＤＤの治療としては、スミスクラインビーチャム社からデキセドリンとして市販されている硫酸デキシトロアンフェタミンを含有する徐放カプセル、チバ社からリタリンとして販売されている塩酸メチルフェニデートを含有する錠剤、アボット社からサイラートとして販売されているプレモリン含有の錠剤の投与などが試みられている。さらに、ニコチンを患者に投与すると、投与された個人の選択的かつ持続的注意力が改善されるという報告もある。Warburton他のCholinergic control of cognitive resources, Neuropsychobiology Mendlewicz他編，43-46（1993）を参照のこと。
精神分裂病の精神病的症状としては、妄想、緊張行動、著しい幻覚等があり、最終的には、精神分裂病を病む患者の心理・社会的な関心が著しく低下する。従来、精神分裂病はホフマンラロシュ社がクロノピンとして販売しているクロネゼパム含有の錠剤、スミスクラインビーチャム社のクロロプロマジン含有の錠剤ソラジン、及びサンドッツ社のクロザピン含有錠剤、クロザリル等で治療されてきた。前述の精神安定薬は、ＣＮＳのドーパミン作働性経路との相互作用の結果効果をもたらすものと考えられている。更に、精神分裂病の患者が有するドーパミン作働の機能障害について提案されている。Lieberman他，Schizophr. Bull., 19, 371-429（1993）及びGlassman, Amer. J. Psychiatry, 150, 546-553（1993）を参照のこと。精神分裂病に関連した神経伝達物質の機能障害に効果のある物質としてニコチンが提案されている。Merriam他，Psychiatr. Annals, 23, 171-178（1993）及びAdler他，Biol. Psychiatry, 32, 607-616（1992）を参照のこと。
ニコチンは多数の薬理学的作用を有していると提起されている。これらの作用の幾つかは、神経伝達物質放出の際の作用に関連している可能性がある。ニコチンの神経保護作用について述べているSjak-shie他，Brain Rres., 624, 295-298（1993）を参照のこと。ニコチン投与の際のニューロンによるアセチルコリン及びドーパミンの放出については、Rowell他，J. Neurochem., 43, 1593-1598（1984）, Rapier他，J. Neurochem., 50, 1123-1130（1988）, Sandor他，Brain Res., 567, 313-316（1991）及びVizi, Br. J. Pharmacol., 47, 765-777（1973）に報告されている。ニコチン投与の際のニューロンによるノルエピネフリンの放出についてはHall他，Biochem. Pharmacol., 21, 1829-1838（1972）に報告されている。ニコチンの投与の際のニューロンによるセロトニンの放出についてはHery他，Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 296, 91-97（1977）に報告されている。ニコチン投与の際のニューロンによるグルタメートの放出についてはToth他，Neurochem Res., 17, 265-271（1992）に報告されている。このようにニコチン性薬理学的作用を有する活性成分含有の医薬組成物であって、神経学的疾患を予防又は治療するために患者の体内での神経伝達物質の放出を促すことの可能な医薬組成物の提供が望まれていた。また、ニコチンはある特定のＣＮＳ疾患の治療に用いられる特定の医薬組成物の薬理的作用の薬効を増すという説もある。Sanberg他，Pharmacol. Biochem. & Behavior, 46, 303-307（1993）, Harsing他、J. Neurochem., 59, 48-54（1993）及びHughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic., S40（1994）を参照のこと。更に、ニコチンの有する他のさまざまの有用な薬理学的作用も報告されている。Decina他，Biol. Psychiatry, 28, 502-508（1990）, Wagner他，Pharmacopsychiatry, 21, 301-303（1988）, Pomerleau他，Addictive Behaviors, 9, 265（1984）, Onaivi他，Life Sci., 54（3）, 193-202（1994）及びHamon, Trends in Pharmacol. Res., 15, 36-39を参照のこと。
上述のような疾患に罹りやすい或いは罹っている患者に対して、ニコチン化合物を投与することによってＣＮＳ疾患を予防及び治療する有用な方法を提供することが望まれている。ニコチン性薬理学的作用を有し、ＣＮＳを機能させる際に有用な効果を持ち、心臓血管部位との相互作用に伴なう深刻な副作用（心拍数、血圧の増加等）を起こすことのない医薬組成物を何らかのＣＮＳ疾患に罹っている患者に投与してこれらの疾患の症状を妨げることは非常に有益なことである。ＣＮＳの機能に作用し得るニコチン性受容体とは相互作用するが、望ましくない副作用（例えば、顕著な昇圧心血管作用と骨格筋部位における顕著な活性）を誘発する可能性がある受容体には大きく作用しない化合物を組み入れた医薬組成物を提供する事が非常に望まれている。
本発明の要約
本発明はアリール置換脂肪族アミン化合物、アリール置換オレフィン系アミン化合物及びアリール置換アセチレン系アミン化合物に関する。本発明は中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の予防或いは治療のための方法に関する。本方法は、本発明の化合物を有効量患者に投与することを含む。本発明は、別の側面では、有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、患者の該当するニコチン性受容体部位と相互に作用する能力を有し、ＣＮＳ疾患の予防又は治療おいて治療薬として作用する能力を有する化合物を含有している。
本発明の医薬組成物は、ＣＮＳ疾患の予防及び治療に有用である。本発明の医薬組成物は、何らかのＣＮＳ疾患に罹り、その疾患の臨床的徴候がみられる患者に次の点で治療上の利益をもたらす。即ち、この医薬組成物に含まれる化合物は（i）ニコチン性薬理学的作用を示し、ＣＮＳのニコチン性受容体部位に働きかける（例えばニコチン性受容体を活性化させるための薬理学的アゴニストとして働く）及び（ii）神経伝達物質の分泌を促し、それによってこの疾患と関連した症状を予防したり抑制したりする。更に、これら化合物は次のような能力、すなわち（i）患者の脳のニコチン性コリン作働性受容体の数を増加する、（ii）神経保護作用を示す、（iii）著しい副作用（例えば血圧や心拍数の著しい増加、筋肉骨格への著しい影響）をもたらさない等の能力を有することが期待されている。本発明の医薬組成物は、ＣＮＳ疾患の予防及び治療に関して、安全かつ効果的であると考えられる。
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は、ある一側面で以下の式を有する特定の化合物に関する。
0003899126.tif 000002
（式中、ＸはHansch et al., Chem. Rev., Vol. 91, pp.165-195（1991）に従って決定されたようにシグマｍ値が0より大きく、しばしば0.1より大きい、一般に0.2より大きく更に0.3より大きい場合もあり、0未満で一般に-0.1未満あるいは0である事を特徴とする置換種に結合された窒素または炭素であり、ｎは1から5の整数で、好ましくは1から3、最も好ましくは2または3であり、Ｚ'およびＺ"はそれぞれ水素または低級アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなどの1から5個の炭素原子を含むアルキル）で、好ましくはＺ'とＺ"の少なくとも1個は水素であり、Ａ、Ａ'、Ａ"はそれぞれ水素、アルキル（例えば、低級直鎖または分岐アルキルで、C1-C7を含むが好ましくはメチルまたはエチル）またはハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を表し；構造式中の破線はＣ−Ｃ単結合、Ｃ−Ｃ二重結合またはＣ−Ｃ三重結合を表し；破線がＣ−Ｃ二重結合の場合には、構造式中の波線はシス（Z）またはトランス（E）形を表し；破線がＣ−Ｃ単結合の場合にはＸ'はＣＨ2を、破線がＣ−Ｃ二重結合の場合にはＣＨを、破線がＣ−Ｃ三重結合の場合にはＣを表す。）ＸはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−ＮＲ'Ｒ"、Ｃ−ＣＦ3、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＳＨ、Ｃ−ＳＣＨ3、Ｃ−Ｎ3、Ｃ−ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ−ＯＲ'、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、Ｃ−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）Ｒ'、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ'、Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ'、Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ"およびＣ−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ'を含み、式中Ｒ'およびＲ"はそれぞれ水素または低級アルキル（1から5個の炭素原子を含むアルキルで、好ましくは、メチルまたはエチル）である。Ｘが置換種に結合された炭素原子を表す場合、その置換種は約-0.3から約0.75、しばしば約-0.25から約0.6のシグマｍ値を通常有する。Ｘが置換種に結合された炭素原子を表し、破線がＣ−Ｃ二重結合であり、化合物がトランス（Ｅ）形である特定の条件において、置換種は0と等しくないシグマｍ値を有する事を特徴とする。特に破線がＣ−Ｃ二重結合であり、化合物がトランス（Ｅ）形であり、Ａ、Ａ'、Ａ"およびＺ'の全てが水素であり、ｎが2であり、Ｚ"がメチルである場合、置換種は0と等しくないシグマｍ値を有する事を特徴とする。更に、Ａが水素であることは非常に好ましく、Ａ'が水素であることは好ましく、通常Ａ"は水素である。一般に、ＡとＡ'は共に水素であり；時にＡとＡ'は水素で、Ａ"はメチルまたはエチルであり；しばしばＡ、Ａ'、Ａ"は全て水素である。一代表化合物は、N-メチル-4-（3-ピリジニル）-ブタン-1-アミンで、この場合破線はＣ−Ｃ単結合、Ｘ'はＣＨ2、ＸはＣ−Ｈ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Ｚ"はメチルである。別の代表化合物は、N-メチル-4-（3-ピリジニル）-3-ブチン-1-アミンで、この場合破線はＣ−Ｃ三重結合、Ｘ'はＣ、ＸはＣ−Ｈ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Z"はメチルである。他の代表化合物は、（Z）-メタニコチンと（E）-メタニコチンで、この場合破線はＣ−Ｃ二重結合、Ｘ'はＣＨ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Ｚ"はメチルである。特に興味深い化合物は、下記の式をもつ化合物である。
0003899126.tif 000003
（式中、ｎ、Ｘ、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'、Ｚ"は前記に定義された通りであり、これらの化合物は、シス（Z）形またはトランス（E）形を取ることが可能である。）特に興味深いこの様な化合物に関して、最も好ましいＸは、シグマｍ値が0より大きく、しばしば0.1より大きく、一般に0.2より大きく、更に0.3より大きい場合もあり、0未満で一般に-0.1未満あるいは0である事を特徴とする置換種に結合された窒素または炭素である。一代表化合物は、（E）-4-（5-ピリミジニル）-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＮ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、（E）-4-[3-（5-メトキシピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＯＣＨ3、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、（E）-N-メチル-4-（5-ピリミジニル）-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＮ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Z"はメチルである。別の代表化合物は、（E）-N-メチル-4-[3-（5-メトキシピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＯＣＨ3、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Ｚ"はメチルである。別の代表化合物は、（E）-4-[3-（5-エトキシピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＯＣＨ2ＣＨ3、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、（E）-N-メチル-4-[3-（5-エトキシピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＯＣＨ2ＣＨ3、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Ｚ"はメチルである。別の代表化合物は、（E）-4-[3-（5-アミノピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＮＨ2、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、（E）-N-メチル-4-[3-（5-アミノピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＮＨ2、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Ｚ"はメチルである。別の代表化合物は、（E）-4-[3-（5-ブロモピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−Ｂｒ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、（E）-N-メチル-4-[3-（5-ブロモピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−Ｂｒ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Ｚ"はメチルである。別の代表化合物は、（E）-4-[3-（5-メトキシ-6-メチルピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＯＣＨ3、ｎは2、Ａ"はメチル、Ａ、Ａ'、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、（E）-N-メチル-4-[3-（5-メトキシ-6-メチルピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＯＣＨ3、ｎは2、Ａ"とＺ"はそれぞれメチル、Ａ、Ａ'、Ｚ'はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、（E）-N-メチル-4-[3-（6-メチルピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−Ｈ、ｎは2、Ａ"とＺ"はそれぞれメチル、Ａ、Ａ'、Ｚ'はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、（E）-4-[3-（6-メチルピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−Ｈ、ｎは2、Ａ"はメチル、Ａ、Ａ'、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、（E）-N-メチル-5-[3-ピリジニル]-4-ペンテン-1-アミンで、ＸはＣ−Ｈ、ｎは3、Ｚ"はメチル、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、（E）-N-（2-プロピル）-4-[3-ピリジニル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−Ｈ、ｎは2、Ｚ"イソプロピル、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素である。
本発明のアリール置換脂肪族アミン化合物の合成製造方法は一つに限らない。種々のアリール置換脂肪族アミン化合物がRondahl, Acta Pharm. Suec., 13, 229-234（1976）に開示された類の方法を用いて製造される。オレフィン系側鎖よりむしろ飽和側鎖を有する幾つかのメタニコチン系化合物は、相当するメタニコチン系化合物または相当するアセチレン系前駆体の水素添加により製造することができる。例えば、ジヒドロメタニコチンは、Kamimura他，Agr. Biol. Chem., 27（10）, 684-688（1963）の述べたような（E）-メタニコチンの水素添加により生成される。
本発明のアリール置換アセチレン系アミン化合物が合成製造される方法は一つに限らない。例えばN-メチル-4-（3-ピリジニル）-3-ブチン-1-アミン等のアリール置換アセチレン系アミン化合物は幾つかの工程により製造される。即ち、（i）四ハロゲン化炭素及びトリフェニルフォスフィンを用いて3-ピリジンカルボキシアルデヒドを1,1-ジハロ-2-（3-ピリジニル）-エチレンに変換し、（ii）ブチルリチウム及びエチレンオキシドとの反応によりこの中間体の側鎖を形成して、4-（3-ピリジニル）-3-ブチン-1-オルを生成し、（iii）この中間体をメタンスルフォネートエステルに変換し、（iv）メチルアミンとメシラート置換をし、N-メチル-4-（3-ピリジニル）-3-ブチン-1-アミンを得る。
本発明のアリール置換オレフィン系アミン化合物の合成製造方法は一つに限定されない。（E）-メタニコチンはLoffler他，Chem. Ber., 42, 3431-3438（1909）及びLaforge，J.A.C.S., 50, 2477（1928）により示された方法により製造される。幾つかの新規の6-置換メタニコチン系化合物は相当する6-置換ニコチン系化合物からAcheson他，J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, 579-585（1980）の一般的方法を用いて製造される。これらの化合物、即ち6-置換ニコチン系化合物はRondahl, Acta Pharm. Suec., 14, 113-118（1977）の開示した一般的方法を用いて6-置換ニコチン酸エステルから合成可能である。幾つかの5-置換メタニコチン系化合物はAcheson他，J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, 579-585（1980）の示した一般的方法を用いて相当する5-置換ニコチン系化合物から製造される。5-ハロニコチン系化合物（例えばフルオロ及びブロモニコチン系化合物）及び5-アミノニコチン系化合物はRondahl, Acta Pharm. Suec., 14, 113-118（1977）の開示した一般的方法を用いて合成可能である。5-トリフルオロメチルニコチン系化合物はAshimori他，Chem. Pharm. Bull., 38（9）,2446-2458（1990）及びRondahl, Acta Pharm. Suec., 14, 113-118（1977）の示した方法及び原料により製造される。さらに、幾つかのメタニコチン系化合物の製造は、芳香族ハロゲン化物及び保護アミン置換体を含有する末端オレフィンをパラジウム触媒によるカップリング反応に付し、脱保護基により一級アミンを得、さらに任意のアルキル化により二級或いは三級アミンを得ることにより行なうことができる。特に、幾つかのメタニコチン系化合物は、３-ハロ置換、5-置換ピリジン化合物又は5-ハロ置換ピリミジン化合物を、保護アミン官能基を有するオレフィン（例えば、フタルイミド塩と3-ハロ-1-プロペン、4-ハロ-1-ブテン、5-ハロ-1-ペンテン又は6-ハロ-1-ヘキセンとを反応させて得られるオレフィン）を用いてパラジウム触媒によるカップリング反応に付すことによって生成可能である。Frank他，J. Org. Chem., 43（15）、2947-2949（1978）及びMalek他，J. Org. Chem., 47, 5395-5397（1982）.を参照のこと。又、幾つかのメタニコチン系化合物は、4-（N-メチル-N-tert-ブチロキシカルボニル）アミノ酪酸メチルエステル等のN-保護修飾アミノ酸残基を、適当なハロゲン化アリールとブチルリチウムから得られるアリールリチウム化合物とカップリングすることによって得られる。得られたN-保護アリールケトンは次に化学的に還元して該当するアルコールにし、ハロゲン化アルキルに変換し、続いて脱ハロゲン化水素によりオレフィン官能基を導入する。N-保護基を除去することにより、所望のメタニコチン系化合物が得られる。（Z）-メタニコチン系化合物を得る方法は沢山あり、一つには、E及びZ異性体の混合物としてニコチン系化合物から（Z）-メタニコチン系化合物を合成することができる。次にその（Z）メタニコチン系化合物をSprouse他，Abstracts of Papers, 32, Coresta/TCRC Joint Conference（1972）の開示したような方法を用いてクロマトグラフィーにより分離する。もう一つの方法は、相当するアセチレン化合物（例えば、N-メチル-4-（3-ピリジニル）-3-ブチン-1-アミン）を強制水素化することによって（Z）メタニコチン系化合物を生成することができる。例えば、幾つかの5-置換（Z）-メタニコチン系化合物及び幾つかの6-置換（Z）-メタニコチン系化合物は、5-置換-3-ピリジンカルボキシアルデヒド及び6-置換-3-ピリジンカルボキシアルデヒドからそれぞれ生成可能である。
代表的な化合物である（E）-N-メチル-4-[3-（5-ブロモピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンは次の代表的な工程により合成可能である。五酸化リンで乾燥した10mlの塩化メチレンに5-ブロモニコチン（0.018モル）を溶解し、得られた溶液に、同様に乾燥した塩化メチレン10mlにクロロ蟻酸エチル（0.018モル）を溶解して得られた溶液を10から15分かけて滴下する。得られた混合物を窒素雰囲気下約3時間還流する。次に塩化メチレンを回転蒸発器を用いて除去し、残留物質を減圧蒸留し、0.04mmHgで沸点182℃の5−ブロモメタニコチンのN-エチルカルバメート誘導体の濃縮液を得る。次に生成物（0.08モル）を15mlの濃塩酸水で数時間還流する。得られた反応混合物を冷却し、混合物の温度を約０℃に保持して、濃縮水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを8-9に調整する。得られた生成物を20mlのクロロフォルムで４回抽出し、集めたフラクションを合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロフォルムを回転蒸発器で除去し、残留物を減圧蒸留して、0.04mmHgで沸点115℃の無色液体状の（E）-N-メチル-4-[3-（5-ブロモピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンを得る。この生成物は融点148-150℃のフマル酸塩に変換可能である。
代表的な化合物である（E）-N-メチル-5-[3-ピリジニル]-4-ペンテン-1-アミンは次の代表的な工程により合成可能である。冷却器を備えたフラスコ内で、N-メチルアナバシン（0.011モル）の100mL塩化メチレン溶液を、窒素雰囲気下、わずかに過剰のモル量のクロロ蟻酸エチルの100mLの塩化メチレン溶液に滴下する。次に、混合物を3時間還流し、塩化メチレンを回転蒸発器を用いて除去し、残留物を、通路の短い蒸留装置で蒸留し、1mmHgで沸点が170-172℃の無色液体状のトランス-ホモメタニコチンのN-エチルカルバメートを得る。この生成物（0.012モル）を50mLの濃塩酸水溶液に溶解し、一晩還流する。反応混合物を冷却し、次に20mLのクロロフォルムで4回抽出し、集めたフラクションを合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次にクロロフォルムを回転蒸発器で乾燥し、残留物を減圧蒸留して、4mmHgで沸点81-82℃の無色液体状の（E）-N-メチル-5-[3-ピリジニル]-4-ペンテン-1-アミンをとして得る。この生成物は融点139-140℃のフマル酸塩に変換可能である。
代表的な化合物である（E）-N-（2-プロピル）-4-[3-ピリジニル]-3-ブテン-1-アミンは次の代表的な工程により合成可能である。Heck, J. Org. Chem., 43, 2947（1978）の工程に従って、（E）-4-[3-ピリジニル]-3-ブテン-1-アミン（0.5ミリモル）を生成し、次に、2-ヨードプロパン（0.525ミリモル）と炭酸カリウム（1ミリモル）を加え、30mLのテトラヒドロフランで36時間還流する。回転蒸発器を用いてテトラヒドロフランを除去し、残留物に5mLのエチルエーテルを添加する。回転蒸発器で濃縮し、濾過して、褐色の油状物を得る。これをコラムクロマトグラフィーにより精製して、次に減圧蒸留（0.25mmHgで138-140℃）し、（E）-N-（2-プロピル）-4-[3-ピリジニル]-3-ブテン-1-アミンを得る。
代表的な化合物である（E）-N-メチル-4-[3-（5-アミノピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンは次の代表的な工程により合成可能である。Rondahl, Acta. Pharm. Suec., 14, 113（1977）の工程に従って、5-アミノニコチン（1ミリモル）を生成し、無水フタル酸（1ミリモル）を加え、3mLのトルエンでディーンスターク装置を用いて16時間還流する。得られた反応混合物を大気温度に冷却し、トルエンを回転蒸発器を用いて除去する。残留物に、2mL塩化メチレンを加え、次に、窒素雰囲気下クロロ蟻酸エチル（1.1ミリモル）を滴下する。得られた混合物を8時間還流し、大気温度に冷却し、次に回転蒸発器で濃縮する。得られた粘性油状物を1時間、真空下160℃に加熱して、大気温に冷却する。得られた反応混合物に重炭酸ナトリウムの10%水溶液を10mL加え、15mLのクロロフォルムで３回抽出する。抽出液を集めて無水炭酸カリウムで乾燥する。次に、濾過し、クロロフォルムを蒸発させて、淡褐色の油状物を得る。得られた油状物を1mLテトラヒドロフランに溶解し、そこに2部のメチルアミンを3部の水に溶解して得た溶液を加える。得られた混合物を10時間攪拌し、テトラヒドロフラン及び過剰のメチルアミンを回転蒸発器を用いて除去する。反応混合物に5mLの濃縮塩酸水溶液を加え、数時間還流する。大気温度に冷却後、この酸性溶液を酢酸エチル10mLで3回抽出する。次にこの酸性溶液を炭酸カリウム次に水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性にする。アルカリ溶液を10mLのn-ブチルアルコールで4回抽出し、集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過そして、回転蒸発器による濃縮を行い、（E）-N-メチル-4-[3-（5-アミノピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミンを暗褐色油状物として得る。得られた生成物は、溶離液としてクロロフォルム：メタノール：トリエチルアミン（60:20:20）溶媒系を用い、コラムクロマトグラフィーにより精製可能である。
本発明はＣＮＳ疾患に罹りやすい患者の予防方法及びＣＮＳ疾患の患者への治療方法に関するものである。特に、この方法は、ＣＮＳ疾患の進行をある程度妨げたり（即ち、保護効果をもたらす）、ＣＮＳ疾患の徴候を改善したり、ＣＮＳ疾患の再発を改善するのに有効な量の化合物を患者に投与することからなることを特徴とする。本方法は、前述の一般式の化合物の中から選択された化合物を有効量投与することからなる。本発明は、又、前述の一般式の化合物の中から選択された化合物を含有する医薬組成物に関する。化合物は通常光学活性を有していないが、幾つかの化合物はそのような置換基を有するので、その場合は光学活性を有する。光学活性化合物はラセミ体又はエナンチオマーとして用いることが可能である。化合物は遊離塩基体又は塩（例えば、薬学的に許容しうる塩で、塩化物、過塩素酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩等）として用いることも可能である。本発明に従って治療可能なＣＮＳ疾患としては、初老期痴呆（初期発症アルツハイマー症）、老人性痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、躁病、多動症候群、不安、失読症、精神分裂病、ツレット症候群が挙げられる。
本発明の医薬組成物はさらに添加物又は補助薬として他の種々の成分を含有しうる。必要に応じ用いられる薬学的に許容しうる成分又は補助薬としては、酸化防止剤、遊離基捕集剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱剤、時間制放出バインダー、麻酔薬、ステロイド、コルチコステロイド等が挙げられる。これらの成分は、別の治療効果をも加えたり、この医薬組成物の治療作用に影響を与えるよう働いたり、またこの医薬組成物の投与の結果もたらされるかもしれない副作用を防止するよう働く。状況によっては、本発明の化合物は、特定のＣＮＳ疾患を予防又は治療する目的の医薬組成物の一部として他の化合物と共に用いることも可能である。
化合物は種々の方法によって投与される。例えば吸入による投与（アエロゾル状で、鼻から或いはBrooks他に付与された米国特許第4,922,901号に示されたタイプの放出器を用いて投与される）、局所的投与（例えば、ローションとして）、経口投与（水性又は非水性液等の溶媒に溶解した液状或いは、固体担体内において液体状）、静脈内投与（デキストロース又は食塩水溶液で）点滴又は注射としての投与（薬学的に許容しうる液体又は液体混合物の懸濁液又は乳濁液として）又は経皮的投与（皮膚にはるパッチとして）等により化合物を投与することができる。化合物をそのまま（bulk active chemical）で投与することも可能であるが、各化合物を効率的かつ有効な投与のための医薬組成物または医薬配合物として与えるのが好ましい。このような化合物を投与する方法の例は同業者には明らかであろう。化合物は例えば、錠剤、硬質ゼラチンカプセル或いは一定時間後に放出されるカプセルとして投与される。他に、チバガイギー社とアルザ社のパッチ技術の類を用いて経皮的に投与することもできる。本発明の医薬組成物の投与は、人間を含む温血動物に対して、間欠的に又は、少量ずつ、継続的に、一定量ずつ、或いは調節しつつ行われる。さらに、医薬配合物を一日のうち何時、一日あたり何回投与するかは一定ではない。医薬配合物の有効成分が患者の体内の受容体部位と相互に作用し、それによってＣＮＳの機能に作用するように投与を行なうのが好ましい。
化合物の投与量は疾患の症状の発現を妨げるのに有効な量或いは患者の罹っている疾患の幾つかの症状を治療するのに有効な量である。「有効量」、「治療量」或いは、「有効投与量」という語が用いられているが、これらは、所望の薬理学的又は治療効果をもたらし、それにより疾患を有効に予防したり又は治療したりすのに十分な量を意味したものである。このように、化合物の有効量は、患者の血液脳関門を通過し、患者の脳の中の問題の受容体部位と結合し、神経薬理学的な効果（例えば、神経伝達物質の分泌を促し、疾患を有効に予防又は治療する）をもたらすのに十分な量である。疾患の予防は、疾患の症状の発現を遅れることによって明らかであり、疾患の治療は、疾患と関連のある症状が減少すること又は、疾患の症状の再発の改善によって明らかである。
有効投与量は、患者の状態、疾患の症状の程度、医薬組成物の投与の方法等の要因によって異なる。人間の患者の場合、通常代表的な化合物の有効投与量は、患者一人当たり、24時間に約１mg以上、しばしば約10mg以上、多くの場合は約25mg以上投与することが必要である。人間の患者の場合、代表的な化合物の有効投与量は、患者一人当たり、24時間に、約500mg以下、しばしば約400mg以下、多くの場合は約300mg以下投与することが必要である。さらに、患者の血漿内の化合物の濃度が通常500ng/mlを超えない濃度、多くの場合は100ng/mlを超えない濃度となるように有効量の投与を行なう。
本発明の方法により有用な化合物は、患者の血液脳関門を通過する能力を有している。故に、このような化合物は患者の中枢神経系に入り込む能力を有している。本発明を実施するにあたり有用な代表的な化合物のlogＰ値は、通常-0.5より大きく、しばしば約０より大きく、多くの場合は約0.5より大きい。又これら化合物のlogＰ値は、通常約3.0未満であり、しばしば約2.5未満であり、多くの場合は約2.0未満である。logＰ値は、化合物が生物学的膜等の拡散境界を通過する能力の測定基準となる。Hansch他，J. Med. Chem. 11, 1（1968）を参照のこと。
本発明の方法に有効な化合物は患者の脳のニコチン性コリン作働性受容体と結合する能力、そして、多くの場合、これらの受容体を活性化する能力を有している。このような能力を有している化合物はニコチン性薬理学的作用を示す能力、特にニコチン性アゴニストとして働く能力を有している。本発明を実施する際に有用な代表的な化合物の受容体結合係数は通常約１nMを超えるものであり、しばしば約200nMを超えるものであり、多くの場合は約500nMを超えるものである。又、これら化合物の受容体結合係数は通常約10μM未満、しばしば約７μM未満、多くの場合約２μM未満である。受容体結合係数は、患者の特定の脳細胞の関連受容体部位の半分と結合する化合物の能力の測定基準となる。Cheng他，Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108（1973）参照のこと。
本発明の方法において有効な化合物は、神経終末標品（即ちシナプトソーム）から有効に神経伝達物質の分泌を促すことによりニコチンの機能を示す能力を有している。このような化合物は、該当するニューロンからアセチルコリン、ドーパミン及び他の神経伝達物質を放出又は分泌させる能力を有している。一般に、本発明を実施するにあたって有用である代表的な化合物は、等モル量のS（-）ニコチンによりもたらされるドーパミンの分泌量の約25%以上、しばしば約50%以上、多くの場合、約75%以上の分泌量をもたらす。本発明の化合物の中には、等モル量のS-（-）-ニコチンによってもたらされる分泌量を超える量のドーパミンを分泌することができるものもある。
本発明の方法に従って有効量用いた場合、本発明の化合物は人間の筋肉のニコチン性受容体の活性化をもたらす能力にかなり欠けている。この点に関して、筋肉標本由来の細胞標本において、本発明の化合物は、ニコチン性受容体を通して同位体ルビジウムイオンを流出させる能力に乏しい。故に、このような化合物は、かなり高い受容体活性化係数又はEC50値（即ち、患者の骨格筋肉の該当受容体部位の半分を活性化させるのに必要な化合物濃度の測定基準となる）を示す。本発明を実施するに当たって有用である代表的化合物は、通常等モル量のS-（-）-ニコチンによってもたらされる量の15%未満、しばしば10%未満、多くの場合5%未満の同位体ルビジウムイオン流出を活性化する。
本発明の方法に従って本発明の化合物を有効量用いると、これら化合物は一定のニコチン性受容体に選択的に働くが、望ましくない副作用と関連した受容体をさほど活性化することはない。つまり、ＣＮＳ疾患の予防及び／又は治療をもたらす化合物の一定の投与は、幾つかの神経節タイプのニコチン性受容体の活性化を促すのには基本的には無効であるということである。心臓血管への副作用を引き起こすこれら神経節タイプの受容体に対しての本発明の化合物のこの反選択性は、これら化合物が副腎のクロム親和性組織のニコチン性機能を活性化させる能力が欠如していることによって明らかである。このような化合物は、副腎由来の細胞preparationsにおいて、ニコチン性受容体を通して同位体ルビジウムイオン流出させる能力に乏しい。通常、本発明を実施するにあたって有用である代表的な化合物は、等モル量のS-（-）-ニコチンによる場合と比較して、約15%未満、しばしば10%未満、多くの場合15%未満の同位体ルビジウムイオン流出を活性化する。
本発明の方法に従って本発明の化合物を有効量用いると、これらの化合物は、ＣＮＳ疾患の進行をある程度妨げたり、ＣＮＳ疾患の症状を改善したり、ＣＮＳ疾患の再発をある程度改善したりすることに対して有効である。この有効量はそれにもかかわらず心臓血管系に関する効果の増大及び骨格筋肉に対する効果によって示されるように、著しい副作用をもたらすには十分ではない。本発明の化合物の投与は特定のＣＮＳ疾患の治療が行なわれ、副作用が避けられる治療の条件を提供する。即ち、本発明の化合物の有効投与量は、ＣＮＳに対して所望の効果をもたらすのには十分で、望まない副作用をもたらすには不十分な量である（すなわち、十分に高いレベルではない）。ＣＮＳ疾患の治療をもたらすのに有効な本発明の化合物の投与が、かなりの程度の副作用をおこすのに足る量の5分の1未満、しばしば10分の1未満の量の投与によって行われることが好ましい。
次の例により、本発明の種々の実施態様を更に詳しく述べるが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。特記しない限り、部及び％はすべて重量基準とする。
例
試料番号1は、基本的に次の方法により製造されたモノフマル酸（E）-4-（5-ピリミジニル）-3-ブテン-1-アミン（化合物IIIのモノフマル酸塩）である。
N-3-ブテン-1-フタルイミド（Ｉ）
本化合物はHeck他，J. Org. Chem., 43, 2947-2949（1978）に述べられた方法に準じて製造された。
（E）-N-[4-（5-ピリミジニル）-3-ブテン-1-]フタルイミド（II）
窒素雰囲気下、化合物Ｉ（28.20g、140ミリモル）、5-ブロモピリミジン（21.63mg、136ミリモル）、酢酸パラジウム（II）（306mg、1.4ミリモル）、トリ-o-トリルフォスフィン（828mg、2.7ミリモル）及びトリエチルアミン（27.54g、272ミリモル）の混合物を〜110℃で27時間攪拌加熱した。析出した褐色の固形物を水でスラリー化し、濾過し、次に加熱したN,N-ジメチルフオルムアミド（DMF）（75mL）に溶解した。活性炭（商標名Darco G-60、1g）を添加し、得られた混合物をセライト（商標名）（1.8g）で濾過し、濾過ケーキを加熱したDMF（10ml）で洗浄した。濾液を等量の水で希釈し、５℃で15時間冷却した。固形物をろ過し、水で洗浄し（25mLで2回）乾燥して、ベージュ色の結晶粉末（28.55g、75.1%）を得た。更にDMF-水（1:1）により2回再結晶をして精製し、次にトルエンで2回再結晶を行ない、薄ベージュ色の結晶粉末状の化合物IIを得た（18.94g、49.8%）。融点は177-178.5℃。
IR（KBr）:  3445（w）, 3014（w）, 2951（w）, 1768（m, C＝O）, 1703（s, C＝O）, 1650（w, C＝C）, 1558（m）, 1433（s）, 1402（s）, 1367（s）, 1330（m）, 1057（m）, 964（m, トランスC＝C）, 879（m）, 721（s, 1-2-二置換ベンゼン），717（w, 5-ピリミジニル），633（w, 5-ピリミジニル）cm-1
1H NMR（CDCL3）:  δ9.01（s, 1H）, 8.60（s, 2H）, 7.85（m, 2H）, 7.70（m, 2H）, 6.35（m, 2H）, 3.85（m, 2H）, 2.63（m, 2H）
13C NMR（CDCl3）:  δ168.26, 157.21, 154.09, 134.07, 131.97, 131.37, 130.69, 125.60, 123.33, 37.11, 32.49
EI-MS： m/z（比強度）279（M+-, 5％）, 160（100％）, 131（43％）, 119（45％）, 104（17％）, 77（31％）, 65（13％）, 51（11％）
0003899126.tif 000004
（E）-4-（5-ピリミジニル）-3-ブテン-1-アミン（III）
ハイドラジン水和物（2.69g、53.7ミリモル、99%）を化合物II（6.00g、21.5ミリモル）とメタノール（100mL）の混合物に添加し、得られた混合物を大気温度で27時間攪拌した。得られた白色懸濁液を1M NaOH溶液（400mL）で希釈し、クロロフォルム（100mLで5回）で抽出した。クロロフォルム抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。残留物を55℃で5時間真空乾燥し、薄黄色油状（2.95g、92.2%）の（E）-4-（5-ピリミジニル）-3-ブテン-1-アミン（III）を得た。これを精製せずに用いた。
IR（フィルム）:  3345（br, N-H）, 1655（m, C＝C）, 1560（s）, 1490（s）, 1440（s）, 1415（s）, 1390（m）, 1317（s）, 1190（m）, 968（m, トランスC＝C）, 721（s, 5-ピリミジニル）, 636（m, 5-ピリミジニル）cm-1
1H NMR（CDCl3）:  δ9.13（s, 1H）, 8.68（s, 2H）, 6.38（m, 2H）, 2.84（t, 2H, J＝7 Hz）, 2.40（m, 2H）, 1.26（br s, 2H）
13C NMR（CDCl3）:  δ157.04, 153.96, 133.16, 130.92, 124.82, 41.36, 37.44
EI-MS:  m/z（比強度）148（M+--1, 0.1％）, 132（1％）, 120（100％）, 93（31％）, 66（40％）, 51（11％）, 44（14％）
化合物IIIのモノフマル酸塩はフマル酸（156mg、1.34ミリモル）の温エタノール（5mL）溶液を化合物III（100mg、0.67ミリモル）の温エタノール（3mL）溶液に加えて得た。得られた混合物を回転蒸発により濃縮し、微黄色固形物をエタノール-エーテル（1:1）で再結晶した。固形物を濾過し、エタノール、エーテルで洗浄し、50℃で24時間真空乾燥して、白色結晶粉末のモノフマル酸塩を得た（63.8mg、35.9%）。融点は160-161.5℃。
IR（KBr）:  3300-2300（br, s, アミン-炭酸塩），1705（s, C＝O）, 1664（s）, 1606（s, C＝C）, 1556（s）, 1409（s, フマル酸塩）, 1254（m）, 1186（m）, 981（m, トランスC=C）, 852（m）, 796（m）, 723（w, 5-ピリミジニル）, 648（m, フマル酸塩）, 631（m, 5-ピリミジニル）cm-1
1H NMR（D2O）:  δ9.00（s, 1H）, 8.84（s, 2H）, 6.69（s, 2H）, 6.63（d, 1H, J＝16.4 Hz）, 6.52 and 6.46, （dt, 1H, J＝16.1, 6.8 Hz）, 3.20（m, 2H）, 2.72（m, 2H）
13C NMR（D2O）:  δ171.45, 154.10, 134.63, 131.04, 130,23, 126.05, 38.40, 30.33
0003899126.tif 000005
試料番号2は、次の方法に準じて製造された（E）-N-メチル-4-（5-ピリミジニル）-3-ブテン-1-アミン（化合物VI）である。
（E）-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-（5-ピリミジニル）-3-ブテン-1-アミン（IV）
二炭酸ジ-tert-ブチル（2.66g、12.2ミリモル）の塩化メチレン（10mL）溶液を（E）-4-（5-ピリミジニル）-3-ブテン-1-アミン（III）（1.70g、11.4ミリモル）の塩化メチレン溶液を攪拌しながら5分かけて０℃で滴下した。得られた黄色の溶液を15分間０℃で攪拌し次に大気温度で22時間攪拌した。回転蒸発による濃縮後、30℃で15時間真空乾燥し、黄色油状物を得た。得られた油状物をシリカゲル（165g）のクロマトグラフィーに付し、最初に酢酸エチルで溶出して不純物を除去した。クロロフォルム-メタノール（2:1）で溶出して、得られた生成物を再クロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶出した。選択したフラクションをクロロフォルムに集めて回転蒸発した。得られた残留物を35℃で48時間真空乾燥し、薄黄色油状の化合物IVを得た（2.56g、90.1%）。これを冷却して結晶化し、微黄色の結晶固形物を得た。融点54-55.5℃
IR（KBr）:  3030（w）, 2990（w）, 2980（w）, 2965（w）, 2935（w）, 3298（s, アミドN-H）, 1712（s, カルバメートC＝O）, 1657（w, C＝C）, 1560（s）, 1535（s, アミドN-H）, 1433（s）, 1414（s）, 1367（s, tert-ブチル）, 1275（s, アミドN-H）, 1246（s, エステルC-O）, 1174（s, エステルC-O）, 1149（s）, 1111（m）, 987（m）, 966（mトランスC＝C）, 723（w, 5-ピリミジニル），636（m, 5-ピリミジニル）cm-1
1H NMR（CDCL3）:  δ9.05（s, 1H）, 8.70（s, 2H）, 6.37（m, 2H）, 4.59（brs, 1H）, 3.30（m, 2H）, 2.43（m, 2H）, 1.46（s, 9H）
13C NMR（CDCl3）:  δ157.34, 156.83, 155.84, 154.18, 153.79, 132.24, 130.75, 125.15, 79.42, 39.64, 34.05, 28.56, 28.20
EI-MS:  m/z（比強度）249（M+-, 0.1％）, 193（15％）, 176（24％）, 132（16％）, 120（79％）, 119（85％）, 93（19％）, 65（24％）, 57（100％）
0003899126.tif 000006
（E）-N-メチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-（5-ピリミジニル）-3-ブテン-1-アミン（V）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（0.78g、19.5ミリモル、60%油分散液）を化合物IV（0.50ｇ、2.0ミリモル）、1,2-ジメトキシエタン（20mL）、DMF（25mL）及び微量のジイソプロピルアミンの攪拌溶液に加えた。得られた混合物を大気温度で45分攪拌して、ヨードメタン（2.59g、18.3ミリモル）の1,2-ジメトキシエタン（5mL）溶液を添加した。得られた混合物を大気温度で3日間攪拌し、冷却し、次に水（25mL）を滴下した。得られた混合物を水（200mL）で希釈して、クロロフォルムで抽出した（50mLで7回）。得られたクロロフォルム抽出物を全部合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残留物を大気温度で高度の真空下乾燥し、赤褐色油状物を得た。得られた油状物をシリカゲル（50g）のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出した。選択したフラクションを合わせて、回転蒸発により濃縮して大気温度で高度の真空下乾燥して、薄黄色油状の化合物Vを得た（0.40g、76.1%）。
IR（フィルム）:  3650-3200（br, w）, 2980（m）, 2940（m）, 1697（s, カルバメートC＝O）, 1556（s）, 1484（s）, 1452（s）, 1420（s, N-CH3）, 1411（s, tert-ブチル）, 1394（s, tert-ブチル）, 1369（s）, 1304（m）, 1249（m, エステルC-O）, 1218（m）, 1163（s, エステルC-O）, 1136（s）, 972（m, トランスC＝C）, 883（m）, 774（m）, 721（m, 5-ピリミジニル）, 631（m, 5-ピリミジニル）cm-1
1H NMR（CDCl3）:  δ9.01（s, 1H）, 8.63（s, 2H）, 6.31（m, 2H）, 3.32（m, 2H）, 2.82（s, 3H）, 2.44（m, 2H）, 1.39（s, 9H）
13C NMR（CDCl3）:  δ157.06, 155.70, 153.95, 132.49, 130.94, 124.73, 79.51, 34,38, 28.45
EI-MS:  m/z（比強度）263（M+-, 0.3％）, 207（5％）, 190（7％）, 144（24％）, 133（9％）, 120（39％）, 93（13％）, 88（15％）, 65（11％）, 57（100％）, 44（89％）
0003899126.tif 000007
（E）-N-メチル-4-（5-ピリミジニル）-3-ブテン-1-アミン（VI）
窒素雰囲気下、ヨードトリメチルシラン（0.50g、2.5ミリモル）を大気温度で、化合物（V）（0.33g、1.2ミリモル）のクロロフォルム（20mL）攪拌溶液に滴下した。得られた赤褐色の混合物を30分攪拌して、メタノール（20mL）を加えた。得られた混合物を1時間攪拌して回転蒸発により濃縮した。濃縮残留物を1M NaOH溶液（25mL）でアルカリ性にし、クロロフォルムで抽出した（25mLで7回）。クロロフォルム抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、回転蒸発により濃縮して、褐色油状物を得た。得られた油状物をシリカゲル（35g）のクロマトグラフィーに付し、メタノール-水酸化アンモニウム（10:1）で溶出した。選択したフラクションを合わせて、45℃で３時間真空乾燥し、褐色がかった黄色油状の（E）-N-メチル-N-4-（5-ピリミジニル）-3-ブテン-1-アミン（VI）を得た（0.12g、59.6%）。
IR（フィルム）:  3148（br, s, N-H）, 1653（s, C＝C）, 1560（s）, 1473（m）, 1435（s）, 1414（s, N-CH3）, 970（m, トランスC＝C）, 721（s, 5-ピリミジニル）, 636（s, 5-ピリミジニル）cm-1
1H NMR（CDCl3）:  δ9.02（s, 1H）, 8.68（s, 2H）, 6.37（m, 2H）, 2.76（t, 2H, J＝6.8 Hz）, 2.46（m, 5H, N-CH3一重項を含む），1.65（br s, 1H）
13C NMR（CDCl3）:  δ157.09, 154.01, 132.99, 130.90, 124.81, 50.76, 36.06, 33.35
EI-MS:  m/z（比強度）146（0.3％）, 132（0.4％）, 120（22％）, 93（4％）, 65（4％）, 44（100％）
0003899126.tif 000008
試料番号3は、次の方法に準じて生成されたモノフマル酸（E）-4-[3-（5-メトキシピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミン（化合物IXのモノフマル酸塩）である。
3-ブロモ-5-メトキシピリジン（VII）
本化合物は、Comins他，J. Org. Chem., 55, 69-73（1990）に述べられた方法に準じて生成された。
（E）-N-4-[3-（5-メトキシピリジン）イル]-3-ブテン-1-フタルイミド（VIII）
窒素雰囲気下、N-3-ブテン-1-フタルイミド（I）（5.51g、27.4ミリモル）、3-ブロモ-5-メトキシピリジン（VII）（5.00g、26.6ミリモル）、酢酸パラジウム（II）（59.7mg、0.27ミリモル）、トリ-o-トリルフォスフィン（162mg、0.53ミリモル）及びトリエチルアミン（5.38g、53.2ミリモル）の混合物を攪拌し、〜100℃で21時間加熱した。得られた褐色固形析出物を水でスラリー化し、濾過し、加熱したDMF（30mL）に溶解した。得られた混合物をセライト（商標名、1g）で濾過し、濾過ケーキを加熱したDMF（10mL）で洗浄した。得られた濾液を等量の水で希釈し、５℃で15時間冷却した。得られた固形物を濾過し、水（10mLで２回）次に冷エタノール（10mL）で洗浄し、乾燥して、ベージュの結晶粉末を得た（7.79g、95.0%）。さらに、DMF-水（1:1）による二回の再結晶により精製して、融点が148-151℃の薄ベージュ色の結晶粉末状の化合物VIIIを得た（5.36g、65.4%）。分析用試料をトルエンで再結晶し、融点148-151.5℃の薄ベージュ色の結晶粉末を得た。
IR（KBr）:  3440（w）, 3040（m）, 2960（s）, 2940（s）, 2825（w）, 1766（m, C＝O）, 1700（s, C＝O）, 1654（m, C＝O）, 1580（m, ピリジニル）, 1455（s）, 1420（s）, 1320（m）, 1190（m）, 1000（s）, 973（s, トランスC＝C）, 867（s, 3,5-二置換ピリジン）, 723（s, 1,2-二置換ベンゼン）, 703（s, 3,5-二置換ピリジン）cm-1
1H NMR（CDCl3）:  δ8.14（s, 1H）, 8.08（s, 1H）, 7.82（m, 2H）, 7.69（m, 2H）, 7.10（dd, 1H, J＝2.4, 2.0 Hz）, 6.38（d, 1H, J＝16.1 Hz）, 6.25 and 6.20（dt, 1H, J＝15.9, 6.8 Hz）, 3.84（t, 5H, O-CH3一重項含む，J＝7.1 Hz）, 2.62（dq, 2H, J＝7.1, 1.0 Hz）
13C NMR（CDCl3）:  δ168.27, 155.73, 140.72, 136.45, 133.96, 132.05, 129.00, 123.26, 116.80, 55.52, 37.34, 32.30
EI-MS:  m/z（比強度）308（M+-, 13％）, 160（100％）, 148（8％）, 133（10％）, 105（8％）, 77（15％）
0003899126.tif 000009
（E）-4-[3-（5-メトキシピリジン）イル]-3-ブテン-1-アミン（IX）
ハイドラジン水和物（245mg、4.90ミリモル、99%）を化合物VIII（500mg、1.62ミリモル）とメタノール（20mL）の混合物に添加し、大気温度で20時間攪拌した。得られた灰色の懸濁液を1MのNaOH溶液（190mL）で希釈し、クロロフォルムで抽出した（25mLで5回）。クロロフォルム抽出物を集めて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次に回転蒸発により濃縮した。得られた粗生成物（287mg）を更に真空蒸留で精製し、0.05mmHgで沸点110℃の薄黄色油状の化合物（IX）を得た（183mg、62.3%）。
IR（フィルム）:  3350（br, s）, 3035（s）, 2940（s）, 2840（m）, 1585（s）, 1460（s）, 1425（s）, 1320（s）, 1295（s, ArO-CH3）, 1185（m）, 1160（m）, 1050（m）, 1020（sh）, 965（s, トランスC＝C）, 885（m, 3,5-二置換ピリジン）, 820（w）, 710（m, 3,5-二置換ピリジン）
1H NMR（CDCl3）:  δ8.16（d, 1H, J＝2.0 Hz）, 8.13（d, 1H, J＝2.9 Hz）, 7.14（dd, 1H, J＝2.6, 2.0 Hz）, 6.41（d, 1H, J＝15.9 Hz）, 6.27 and 6.22（dt, 1H, J＝15.9, 7.1 Hz）, 3.84（s, 3H）, 2.84（t, 2H, J＝6.6 Hz）, 2.36（dq, 2H, J＝6.6, 1.0 Hz）
13C NMR（CDCl3:  155.79, 140.70, 136.24, 133.72, 130.79, 128.27, 116.91, 55.57, 37.29, 29.70
EI-MS:  m/z（相対強度）178（M+-, 0.4％）, 149（88％）, 148（100％）, 133（12％）, 105（9％）, 78（10％）
フマル酸（131mg、1.12ミリモル）の2-プロパノール（15mL）温溶液を化合物IX（166mg、0.93ミリモル）に加えて、化合物IXのモノフマル酸塩を生成した。30分間攪拌し、得られた溶液を回転蒸発により濃縮して白色粉末を得た。粗生成物を2-プロパノールで再結晶し、混合物を大気温度で15時間保存した。得られた固形物を濾過し、冷2-プロパノール、次にエーテルで洗浄し、50℃で6時間真空乾燥して、融点が151-153℃の白色結晶粉末状のモノフマル酸塩を得た（177mg、64.6%）。
IR（KBr）:  3300-2400（br, s, アミン-炭酸塩）, 1700（s, C＝O）, 1630（s, C＝O）, 1570（sh）, 1535（m）, 1460（m）, 1435（m）, 1290（s, ArO-CH3）, 1158（m）, 1040（m）, 982（s, トランスC＝C）, 875（m, 3,5-二置換ピリジン）, 793（m）, 705（m, 3,5-二置換ピリジン）, 652（m）
1H NMR（D2O）:  δ8.31（s, 1H）, 8.25（s, 1H）, 7.85（s, 1H）, 6.68（d, 1H, J＝16.1 Hz）, 6.57（s, 2H）, 6.53 and 6.48（dt, 1H, J＝15.9, 7.1 Hz）, 3.98（s, 3H）, 3.21（t, 2H, J＝7.1 Hz）, 2.68（q, 2H, J＝7.1 Hz）
13C NMR（D2O）:  δ172.93, 156.77, 136.17, 135.62, 134.90, 131.81, 130.25, 128.04, 122.44, 56.31, 38.54, 30.14
0003899126.tif 000010
試料番号4は次の方法に準じて生成したN-メチル-4-（3-ピリジニル）-3-ブチン-1-アミンである。
1,1-ジブロモ-2-（3-ピリジニル）-エチレン（X）
窒素雰囲気下、無水塩化メチレン（100mL）にテトラブロモメタン（24.82g、0.747モル）及びトリフェニルフォスフィン（39.17g、0.149モル）を加えて０℃で5分間攪拌した。得られた混合物にピリジン3-カルボキシアルデヒド（4g、0.0373モル）を滴下して、大気温度で45分間攪拌した。得られた反応混合物を6N塩酸水で抽出し（25mLで3回）、水層を固体状重炭酸ナトリウムでｐＨを8-9に調整し、クロロフォルムで抽出した（25mLで4回）。得られた有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮して、暗色のシロップを得た。粗生成物をクロロフォルム：メタノール（95:5）を溶離液として用いてシリカゲル（70-230メッシュ）のクロマトグラフィーに付し、薄黄色固形物を得た（5.0g, 70%）。この固形物は静置後、急速に暗黄色に変わった。
1H NMR（CDCl3）δ8.65（s, H）, 8.58（d, 1H）, 8.00（d, 1H）, 7.45（s, 1H）, 7.22-7.36（m, 1H）
0003899126.tif 000011
4-（3-ピリジニル）-3-ブチン-1-オル（XI）
窒素ガスバルーンを備えた50mL容量の丸底フラスコに無水THF（10mL）をいれ、化合物X（2.5g、0.01モル）を加えた。フラスコをアセトン-ドライアイス浴で-78℃に冷却し、一定の攪拌速度で、シリンジを用いてn-ブチルリチウムのTHF溶液（2.5モルTHF溶液22mL）に滴下した。添加後、得られた溶液を1時間攪拌した。反応混合物の温度を次に-60℃に調節し、酸化エチレン（1mL）を一回で加えた。次に攪拌しながら、大気温度に戻した。得られた反応混合物を水（10mL）で急冷しクロロフォルムで抽出し（25mLで3回）、得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器で減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、薄褐色液体状の生成物を得た（590mg、40%）。
1H NMR（CDCl3）δ8.71（s, 1H）, 8.49（d, 1H）, 7.68（d, 1H）, 7.29-7.36（m, 1H）, 3.92（t, 2H）, 2.80（m, 5H）
0003899126.tif 000012
4-（3-ピリジニル）-3-ブチン-1-オルのメタンスルフォン酸エステル（XII）
無水塩化メチレン（2mL）に化合物XI（0.15g、1.0ミリモル）を溶解し、得られた溶液にトリエチルアミン（0.184ml、1.3ミリモル）を加え、一晩窒素雰囲気下に攪拌した。得られた混合物を4℃に冷却し、塩化メタンスルフォニル（0.15g、1.3ミリモル）を加えた。反応混合物を氷/水（10mL）上に注入し、5分間攪拌した。次に、４℃に冷やした飽和重炭酸ナトリウム溶液（5mL）を加えて30分間攪拌し、クロロフォルムで抽出した（10mLで4回）。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。得られた生成物を、１％のトリエチルアミンを含有するクロロフォルム：メタノール混合物を溶離液として用いて、ゲルクルマトグラフィーで更に精製した。
1H NMR（CDCl3）δ8.59（s, 1H）, 7.62（d, 1H）, 7.18-7.22（m, 1H）, 4.31 （t, 2H）, 3.00（s, 3H）, 2.80（t, 2H）
N-メチル-4-（3-ピリジニル）-3-ブチン-1-アミン（XIII）
メチルアミン水溶液（5mL、40%、58.7ミルモル）を化合物XII（200mg、0.08ミリモル）と混合し、45℃で3時間密閉管内で攪拌した。反応終了後、冷却した反応混合物に水（10mL）を加えて、次にクロロフォルムで抽出した（5mLで10回）。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をメタノール：クロロフォルム（1:9）を用いたシリカゲルコラムクロマトグラフィーに付し、次に、1%のトリエチルアミンを含有するクロロフォルム：メタノール混合物を溶離液として用いたクロマトグラフィーに付した。約70mgの微黄色シロップ状の化合物XIIIを得、0.04mmHg、110-112℃で蒸留した。化合物XIIIをモノフマル酸塩に変換した。得られたモノフマル酸塩の融点は103-104℃を示した。
遊離塩基1H NMR（CDCl3）δ8.61（s, 1H）, 8.48（d, 1H）, 7.62（d, 1H）, 7.20（t, 1H）, 2.82（t, 2H）, 2.61（t, 2H）, 2.33（s, 3H）, 1.4（br s, 1H）
フマル酸塩1H NMR（D2O）δ8.51（s, 1H）, 8.89（d, 1H）, 7.91（d, 1H）, 7.40（m, 1H）, 6.28（s, 2H）, 3.20（t, 2H）, 2.80（t, 2H）, 2.62（s, 3H）
13C NMR（D2O） δ164.5, 151.8, 148.0, 146.0, 138.8, 128.2, 124.5, 93.0, 82.3, 50.4, 36.2, 20.1
0003899126.tif 000013
試料番号5は次の方法に準じて得られた（Z）-メタ二コチンである。
（Z）-メタニコチン（XIV）
水素化容器に、メタノール（20mL）、氷酢酸（1ML）及び触媒量のキノリンと共に化合物XIIIの遊離塩基（200mg、1.25ミリモル）を加えた。リンドラー触媒（鉛で被毒したパラジウム/炭酸カルシウム）（60mg）を加え、得られた混合物を大気温度で一晩、Parr反応装置を用い50psigで水素化した。触媒を濾去し、得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液（50%w/v）でｐＨを8-9に調整して、次に、クロロフォルムで抽出した（25mLで3回）。有機層を合わせて、回転蒸発器で濃縮し、残留物をクロロフォルム：メタノール：トリエチルアミン（90:10:1）を溶離液として用いて60-230メッシュのシリカゲルクロマトグラフィーに付して、無色油状の化合物XIVをほぼ収量100%で得た。化合物XIVをモノフマル酸塩に変換すると、融点が117-118℃である。
遊離塩基1H NMR（CDCl3）δ8.56（s, 1H）, 8.42（d, 1H）, 7.60（d, 1H）, 7.22（m, 1H）, 6.81（m, 1H）, 6.51（d, 1H）, 2.79（t, 2H）, 2.52（m, 2H）, 2.41（s, 3H）
ジフマル酸塩1H NMR（D2O）δ8.48（br s, 2H）, 8.10（d, 1H）, 7.75-7.63（m, 1H）, 6.52（d, 1H）, 6.40（s. 1H）, 5.85-5.78（m, 1H）, 3.00（t, 2H）, 2.51（m, 5H）
0003899126.tif 000014
試料番号6は次の方法に準じて得られた（E）-N-メチル-4-[3-（6-メチルピリンジン）イル]-3-ブテン-1-アミンである。
6-メチルミオスミン（XV）
250mL容量の2口丸底フラスコに水素化ナトリウム（油中60%）（1.9g、0.079モル）を入れて、無水THF（50mL）で洗浄した。さらに無水THF（100mL）を添加し、次に、N-ビニルピロリドン（4.7g、0.04モル）の無水THF（30mL）溶液を加え、混合物を30分大気温度で攪拌した。次に、6-メチルニコチン酸エチル（5.0g、0.033モル）の無水THF（20mL）溶液を10分かけて滴下したが、その間水素ガスが発生した。反応混合物を窒素でフラッシュし、6時間還流した。冷却後、塩酸水（6N、25mL）を添加し、THFを回転蒸発により減圧下除去した。さらに、塩酸水（6N、20mL）を添加し、混合物を一晩還流した。冷却しながら、水酸化ナトリウム水溶液（50%w/v）で混合物のｐＨを8-9に調整し、化合物XVをクロロフォルムで抽出した（20mLで5回）。得られた有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物XVを得、これをメタノールで結晶化させ黄褐色の固形物（4.45g、84%）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ8.82（s, 1H）, 8.15（d, 1H）, 7.20（d, 1H）, 4.12（t, 2H）, 2.98（t, 2H）, 2.80（s, 3H）, 2.00（m, 2H）
13C NMR（CDCl3）δ172.5, 160.08, 148.1, 135.01, 122.7, 61.5, 34.8, 24.2, 22.2
0003899126.tif 000015
（+/-）-6-メチルノルニコチン（XVI）
丸底フラスコに化合物XV（3.0g、0.018モル）、メタノール（20mL）及び氷酢酸（4mL）を入れた。得られた混合物をドライアイス-アセトン浴にて-78℃に冷却しホウ水素化ナトリウム（1.332g、0.36モル）を30分かけて加えた。添加後、反応混合物を大気温度に戻し1時間攪拌した。次に、メタノールを減圧下回転蒸発器で除去し、水酸化ナトリウム水（50%w/v）で残留物のｐＨを8-9に調整した。この水溶液をクロロフォルムで抽出し（25mLで5回）、得られた有機層を集めて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器で蒸発させて暗褐色液体状の化合物XVIを得た。この化合物を4mmHgで蒸留し、無色透明な液体を得た（4mmHgでの沸点：113-114℃）（2.43g、80%）。
1H NMR（CDCl3）δ8.42（s, 1H）, 7.60（d, 1H）, 7.10（d, 1H）, 4.15（t, 1H）, 3.12（m, 1H）, 3.00（m, 1H）, 2.30（s, 3H）, 2.20-2..00（m, 3H）, 2.00-1.98（m, 2H）, 1.78-1.60（m, 2H）
HClO4 salt 1H NMR（D2O）δ8.62（s, 1H）, 8.40（d, 1H）, 7.81（d, 1H）, 3.58（t, 2H）, 2.78（s, 3H）, 2.40-2.20（m, 4H）
0003899126.tif 000016
（+/-）-6-メチルニコチン（XVII）
丸底フラスコに、化合物XVI（2.0g）と、ホルムアルデヒド（37%w/v水溶液、20mL）及び蟻酸（95-97%w/v、45mL）（両方共０℃）を添加して窒素雰囲気下8時間還流させた。水酸化ナトリウム水溶液（50%w.v）で冷却した反応混合物のｐＨを8-9に調整し、この溶液をクロロフォルムで抽出した（25mLで5回）。得られた有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を減圧蒸留して透明無臭の油状の化合物XVIIを得た（3mmHgでの沸点107℃、収率92%）。
1H NMR（CDCl3）δ8.40（s, 1H）, 7.60（d, 1H）, 7.12（d, 1H）, 3.15（t, 1H）, 3.00（t, 1H）, 2.56（s, 3H）, 2.40-2.20（m, 1H）, 2.18-2.08（m, 4H）, 2.00-1.92（m, 1H）, 1.80-1.60（m, 2H）
0003899126.tif 000017
（+/-）-6-メチルメタニコチンのN-エチルカルバミン酸塩（XVIII）
化合物XVII（3.0g、0.017モル）を塩化メチレン（25mL）に加え窒素雰囲気下攪拌し、クロロ蟻酸エチル（2.40ｇ）の塩化メチレン（10mL）溶液を大気温度で滴下した。得られた混合物を4時間還流した。溶媒を回転蒸発器で減圧下蒸発させた後、得られた油状物を真空蒸留して、粘稠な液状の化合物XVIII（4mmHgにおける沸点172-175℃）を得た。この液体を更にシリカゲルクルマトグラフィーにてさらに精製し、化合物XVIIIを約3g得た（収量70%）。
1H NMR（CDCl3）δ8.40（s, 1H）, 7.61（d, 1H）, 7.08（d, 1H）, 6.60（d, 1H）, 6.08-6.00（m, 1H）, 4.18（q, 2H）, 3.40（m, 2H）, 2.91（s, 3H）, 2.60-2.42（m, 5H）, 1.22（t, 3H）.
（E）-N-メチル-4-[3-（6-メチルピリンジン）イル]-3-ブテン-1-アミン（XIX）
丸底フラスコに化合物XVIII（3.0g、0.012モル）及び濃塩酸（15mL）を入れた。混合物を一晩還流して、水酸化ナトリウム水溶液（50%w/v）でｐＨを8-9に調整した。次に、得られた溶液をクロロフォルムで抽出し（25mLで4回）、有機層を集めて無水炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、油状物を得た。得られた油状物を真空蒸留して無色透明な液状の化合物XIX（0.2mmhgで沸点80℃、収量：78%）を得た。化合物XIXは次に融点134-135℃のモノフマル酸塩として提供された。
ジフマル酸塩1H NMR（DMSO-d6）δ8.42（s, 1H）, 7.76（d, 1H）, 7.20（d, 1H）, 6.52-6.24（m, 4H）, 3.00（t, 2H）, 2.60-2.00（m, 3H）
0003899126.tif 000018
試料番号7は次の方法に準じて生成されたN-メチル-（3-ピリジニル）-ブタン-1-アミンである。
（E）-メタニコチン（0.4g、2.46ミリモル）をメタノール（20mL）と氷酢酸（1mL）の混合物に溶解し、5%Pd-C触媒（30mg）を加えた。得られた混合物を50psig水素で2時間水素化した。反応混合物を濾過し溶媒を回転蒸発器で留去した。残留物に、水（5mL）を加え、次に、40%水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを8-9に調整した。次にクロロフォルムで抽出し（10mLで5回）、得られた有機層を集めて炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、次に減圧下回転蒸発器で溶媒を留去した。得られた油状物は融点115-116℃のジフマル酸塩として得られた。
遊離塩基1H NMR（CDCl3）δ8.42（m, 2H）, 7.50（d, 1H）, 7.20（m, 1H）, 2.64-2.58（m, 4H）, 2.40（s, 3H）, 2.78-2.60（m, 2H）, 2.42-2.59（m, 2H）, 1.22（broad s, 1H）
ジフマル酸塩1H NMR（D2O）δ8.64（d, 2H）, 8.43（d, 1H）, 8.00（m, 1H）, 6.62（s, 4H）, 3.24（t, 2H）, 2.90（t, 2H）, 2.70（s, 3H）, 1.81-1.69（m, 4H）
0003899126.tif 000019
試料番号8は、Laforge, J.A.C.S., 50, 2477（1928）に記載の方法に準じて得られた（E）-メタニコチンである。
比較のために、試料番号C-1を生成した。この試料は（S）-（-）-ニコチンで、種々のＣＮＳ疾患の治療に対して積極的な効果を示したといわれているものである。
化合物と関連受容体部位との結合力の測定
12時間づつの明暗のサイクルにラット（Spraque-Dawley）を保持し、水とWayne Lab Blox（マディソン,WI）の餌を自由摂取させた。本研究に用いられたラットの体重は200gから250gであった。脳膜の標本は雄、雌いずれかの脳組織から得たものである。
ラットを70%CO2で麻酔し、断頭した。脳を取り出し、氷で冷した台の上に置き、小脳を取り出し、残りの組織を10倍量（重量：容積）の氷冷した緩衝液（Krebs-Ringers HEPES: NaCl, 118mM; KCl、4.8mM; CaCl2、2.5mM; MgSO4、1.2mM; HEPES, 20mM; NaOHでｐＨを7.5に調整）中に置き、ガラス-テフロン製の組織粉砕器で均質化した。得られた均質化物（ホモジネート）を18,000 x gで20分間遠心分離し、ペレットを20倍量の水に再懸濁した。４℃で60分間培養後、18,000 x gで20分間遠心分離して新しいペレットを得た。10倍容量の緩衝液に再懸濁して、再度18,000 x gで20分間遠心分離して新しい最終的なペレットを得た。各遠心分離段階に先立って、懸濁液は37℃で5分間培養して、内因性のアセチルコリンの加水分解を促進した。最終的なペレットを緩衝液の上に重ねて-70℃で保存した。分析を行なう日に、そのペレットを解凍し、緩衝液に再懸濁し、18,000 x gで20分間遠心分離した。得られたペレットを緩衝液に再懸濁して、最終的な濃度を1mlあたり約タンパク質5mgとした。牛血清アルブミンを基準として用いて、Lowry他., J. Biol. Chem., 193, 265-275（1951）の方法でタンパク質を定量した。
Marks他，Mol. Pharmacol., 30, 427-436（1986）が以前に述べていたようなRomano他，Science, 210, 647-650（1980）の方法に修正を加えた方法で、L-[3H]ニコチン結合の測定を行なった。実験に用いられたL-[3H]ニコチンはすべてRomm他，Life Sci., 46, 935-943（1990）の方法を用いてクロマトグラフィーによって精製した。L-[3H]ニコチンの結合力は4℃で2時間の培養により測定した。培養液は約500ugのタンパク質を含有し、最終培養量250μl、12mm x 75mmのポリプロピレン試験管で培養を行なった。培養緩衝液は、pH7.5の200mMのTRIS緩衝液を含有するKrebs-Ringers HEPESであった。0.5%のポリエチレンイミンを含有する緩衝液に浸漬しておいたガラス繊維フィルター（Micro Filtration Systems）上で結合リガンドを含有するタンパク質を濾過して結合反応を停止させた。濾過の真空度は-50から-100torrであった。3mlの氷温の緩衝液で各フィルターを5回洗浄した。濾過装置を使用前に2℃に冷却しておき、濾過工程中冷却状態を保持しておいた。非特異結合は、培養液中に10μMの非放射性ニコチンを含有していることにより決定した。
L-[3H]ニコチン結合の試験化合物による阻害は、8種類の異なった濃度の試験化合物のうちの一つを培養液に含有させることによって求めた。10nMのL-[3H]ニコチンを用いて阻害分布を測定し、IC50値は、特異的L-[3H]ニコチン結合の50パーセントを阻害する化合物の濃度として定量された。nMで示した阻害定数（Ki値）はCheng他，Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108（1973）の方法を用いてIC50値から計算された。
ドーパミン放出率の測定
Nagy他，J. Neurochem., 43, 1114-1123（1984）の示した方法に従ってSpraque-Dawleyラットから得られたラットの脳の線条体領域からシナプトソームを作成することにより、ドーパミン放出率を測定した。ガラス-テフロン組織粉砕器を用いて、5mM HEPES（ｐＨ7.5）で緩衝した0.32Mスクロース2ml中で4匹のラットからの線条体を均質化した。ホモジネート（均質化物）はさらに5mlの均質化溶液で希釈して1,000 x gで10分間遠心分離した。この工程を新しいペレットで繰り返して得られた上澄み液を12,000 x gで20分間遠心分離した。最上層に分散して得た最終ペレットで、HEPESで緩衝したスクロースの中に16%、10%及び7.5%のPercollからなる3層不連続Percoll勾配を作成した。15,000 x gで20分間遠心分離した後、シナプトソームをパスツールピペットで16%の層の上に回収し、8mlの還流緩衝液（128mM NaCl, 2.4mM KCl, 3.2mM CaCl2, 1.2mM KH2PO4, 1.2mM MgSO4, 25mM HEPES pH 7.4, 10mMデキシトロース，1mMアスコルビン酸塩，0.01mMパルジリン）で希釈し、次に20分間15,000 x gで遠心分離した。新規ペレットを集めて、再度還流緩衝液に懸濁した。シナプトソーム緩衝液を37℃で10分間培養した。[3H]-ドーパミン（Amersham, 40-60Ci/ミリモル）を得られた懸濁液に添加して最終濃度を0.1μMにし、得られた懸濁液を更に5分培養した。この方法を用いて、0.5％のポリエチレンイミンに浸したガラス繊維フィルターで濾過した後シンチレーション計数により測定して30から90パーセントのドーパミンをシナプトソームにとった。各リガンドに暴露した後放出をモニターするのに連続還流システムを用いた。シナプトソームをガラス繊維フィルターにのせた（Gelman type A/E）．還流緩衝液をフィルターに滴下して（0.2-0.3ml/分）次に、蠕動性のポンプでフィルターから引き出した。リガンドを加える前にシナプトソームを還流緩衝液で最低20分間洗浄した。いろいろな濃度のリガンドを含有する0.2mlの溶液を添加した後、還流液をシンチレーションバイアルに1分間隔で集めドーパミンの放出量をシンチレーション計数により定量した。バックグラウンド上に放出された放射能ピークを合計し、その間の平均の基礎放出量を合計からひいた。放出量は等濃度の（S）-（-）-ニコチンで得られた放出量の百分率として表した。
LogPの測定
血液脳関門を越えることのできる化合物の相対的な能力を評価するために用いられてきたLogP値（対数オクタノール・水分配係数）（Hansch他，J. Med. Chem., 11, 1（1968））の計算を、試料番号1-3、5-8及びC-1についてはモレキュラーシミュレーションズ社のCerius2ソフトウェアパッケージを用いHopfinger, Conformational Properties of Macromolecules（高分子の配座性），Academic Press（1973）で述べられている方法に従って行ない,一方試料番号4についてはCAChe Scientific社のBlogPソフトウェアパッケージを用いBodor, University of Florida（1991）の方法に従って行なった。
筋肉との相互作用の測定
胎児性横紋筋肉腫より得た人間のクローン系統TE671/RD（Stratton他，Carcinogen, 10, 899-905（1989））上に人間の筋肉活性を確立した。薬理学的研究（Lukas, J. Pharmcol. Exp. Ther., 251, 175-182（1989））電気生理学的研究（Oswald他，Nurosci. Lett., 96, 207-212（1989）及び分子生物学的研究（Luther他，J. Neurosci. 9, 1082-1096（1989））により明らかなように、これらの細胞は筋肉様ニコチン性受容体を示している。ニコチン-アセチルコリン受容体（nAChR）の機能はLucas他，Anal. Biocheml, 175, 212-218（1988）の示した方法に従い86Rb+流出液を用いて分析した。用量反応曲線をグラフにし、ニコチン性受容体による特異的イオン流出の最大活性の半分となる濃度を人間の筋肉及びラットの神経節標本（EC50）にたいして求めた。各化合物の最大活性化度（Emax）を（S）-（-）-ニコチンにより引き起こされた最大活性化の百分率として求めた。
神経節との相互作用の測定
ラットの褐色細胞腫クローン系統PC12-この系統は、神経節型ニューロンのニコチン性受容体を発現するラットの副腎髄質の腫瘍に由来する神経堤を起源とする連続クローン細胞系統である-上に神経節の作用を確立した。（Whiting他，Nature, 327, 515-518（1987）; Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther., 251, 175-182（1989）; Whiting他，Mol. Brain Res., 10, 61-70（1990）を参照のこと）。ニコチン性受容体のサブタイプの不均質性はLucas他，Internatl. Review Neurobiol., 34, 250（1992）に述べられている。ラットの神経節に発現したアセチルコリンニコチン性受容体は人間の該当部分とかなり高い相同関係を有している。Fornasari他，Neurosci. Lett., 111, 351-356（1990）及びChini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 1572-1576（1992）を参照のこと。上述のクローン細胞系統は両方共、通常のプロトコルに従って増殖成長フェースに維持されていた。（Bencherif他，Mol. Cell. Neurosci., 2, 52-65（1991）＆ Bencherif他，J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 946-953（1991）。プレート上のそのままの細胞は機能を調べるの用いた。試料は通常、Bradford, Anal. Biochem., 72, 248-254（1976）の方法による牛血清アルブミンを標準としたタンパク質濃度の測定のために保存しておくことが多い。
ニコチン-アセチルコリン受容体（nAChR）の機能はLukas他., Anal. Biochem., 175, 212-218（1988）に記載の方法に従って、86Rb+溶出液を用いて分析した。６穴のプレートの35-mm直径の穴に少なくとも48時間細胞を置き、血清及び１μCi/mlの86Rb+を含有する培地に37℃で少なくとも4時間載せる。この培地を除去して、細胞を無標識のリンゲル液で迅速に三回洗浄し、指定濃度の被験化合物を含有する900μlのリンゲル液（全流出液を明確にするため）或いはさらに100μMのメカミラミン（非特異的流出液を明確にするため）に20℃で4分暴露した。培地を除去し、86Rb+をCerenkovの検出方法を用いて定量した（Lukas他，Anal. Biochem., 175, 212-218（1988）を参照のこと）特異的イオン流出は、全流出試料と非特異的流出試料の同位体流出液における差異として求めた。用量反応曲線をグラフに示し、ニコチン性受容体を通じて活性化された特異的イオン流出が最大となった時の半分の時の濃度を人間の筋肉及びラットの神経節標本（EC50）に対して求めた。各化合物の最大活性化度（Emax）を（S）-（-）-ニコチンにより引き起こされた最大活性化の百分率として求めた。
データを表１に示す。
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表Ｉのデータによると、これらの化合物は、好ましいLogP値により血液脳関門を通過することが可能であり、結合係数の低さに現れているように高親和性のＣＮＳニコチン性受容体と結合可能であり、患者のＣＮＳニコチン性受容体を活性化し、神経伝達物質の放出を起こすことが可能であり、それにより既知のニコチン性薬理学作用を示すことができる。このように、上述のデータによると、このような化合物はニコチン性コリン作働性システムを含むＣＮＳの疾患を治療するにあたり、有用な能力を有している。さらに、これらのデータによると、これらの化合物は筋肉及び神経節部位において著しい作用を起こさず、これらの化合物を投与された患者に望ましくない副作用は起こさないことが明らかである。