(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003999131.tif 000026
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表す。］
で表される化合物に、水素化剤を作用させ、置換基Ｘのみを選択的に水素化反応させることによる、
式（ＩＩ）
【化２】
0003999131.tif 000027
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表す。］
で表される３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）のＲ１からＲ３が、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はトリハロメチル基であり、Ｘがハロゲン原子である、請求の範囲第１項に記載の３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体が、
式（ＩＶ）
【化３】
0003999131.tif 000028
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表し、Ｒ４はアシル基を表す。］
で表される化合物を、水素化金属錯化合物で還元、塩基性加水分解、又は酸性加水分解することによって製造したものである、請求の範囲第１項に記載の前記式（ＩＩ）で表される３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記式（ＩＶ）で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体が、
式（ＩＩＩ）
【化４】
0003999131.tif 000029
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表す。］
で表される化合物を、カルボン酸無水物又はカルボン酸の、１種類又は２種類以上と反応させて製造したものである、請求の範囲第３項に記載の前記式（ＩＩ）で表される３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、次の（１）〜（３）の工程によって製造したものである、請求の範囲第４項に記載の前記式（ＩＩ）で表される３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法。
（１）式（Ｖ）
【化５】
0003999131.tif 000030
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を、Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を、Ｒ５は、アルコキシチオカルボニル基、アルキル基、水素原子、ハロゲン原子、ナトリウム原子、リチウム原子、カリウム原子、マグネシウム原子、又はカルシウム原子を表す。］
で表される化合物に、ハロゲン化プロパルギルを反応させることによって、
式（ＶＩ）
【化６】
0003999131.tif 000031
［式中、Ｒ１からＲ３、及びＸは、上記式（Ｖ）の定義に同じ。］
で表される化合物を得る工程。
（２）式（ＶＩ）で表される化合物を酸化することによって、
式（ＶＩＩ）
【化７】
0003999131.tif 000032
［式中、Ｒ１からＲ３、及びＸは上記式（Ｖ）の定義に同じ。］
で表される化合物を得る工程。
（３）式（ＶＩＩ）で表される化合物を、熱転移反応に供することによって、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程。
【請求項６】
式（ＩＶ）
【化８】
0003999131.tif 000033
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表し、Ｒ４はアシル基を表す。］
で表される化合物を、水素化金属錯化合物で還元、塩基性加水分解、又は酸性加水分解することによる、
式（Ｉ）
【化９】
0003999131.tif 000034
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表す。］
で表される３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化１０】
0003999131.tif 000035
で表される化合物のＲ１が、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基であり、かつＲ２、Ｒ３が、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基であり、Ｘがハロゲン原子である３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体。
【請求項８】
前記式（Ｉ）において、Ｘがハロゲン原子、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２とＲ３が水素原子；
又は、Ｘがハロゲン原子、Ｒ１とＲ２が、同時又はそれぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ３が水素原子である請求の範囲第７項に記載の３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）
【化１１】
0003999131.tif 000036
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表す。］
で表される化合物を、カルボン酸無水物又はカルボン酸の、１種類又は２種類以上と反応させることによる、
式（ＩＶ）
【化１２】
0003999131.tif 000037
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表し、Ｒ４はアシル基を表す。］
で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＩＩ）において、Ｒ１からＲ３が、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はトリハロメチル基であり、Ｘがハロゲン原子である請求の範囲第９項に記載のベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
式（ＩＶ）
【化１３】
0003999131.tif 000038
で表される化合物において、Ｘがハロゲン原子、Ｒ４がトリフルオロアセチル基で、かつ、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２とＲ３が水素原子、又はＲ１とＲ２が、同時又はそれぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ３が水素原子であるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬品分野で有用な化合物の製造原料として重要な、３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体、及びその製造方法に関する。
背景技術
0003999131.tif 000002
式（ＩＩ）
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表す。］で表される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として、極めて重要である。
例えば、式（ＩＩ）で表される化合物のヒドロキシル基を臭素原子に置換した化合物は、ＷＯ０１／５３２９１号明細書に示されているベンズイミダゾール誘導体の合成中間体の原料になりうるものであり、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として極めて重要といえる。
しかしながら、式（ＩＩ）に表される化合物のような、３位にヒドロキシメチル基を有し、かつ他の置換基を位置選択的に配するベンゾチオフェン誘導体の製造は、極めて困難であり、工業化に適するものはなかった。例えば、ベンゾ［ｂ］チオフェンにヴィルスマイヤー反応等により、３−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを合成（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７２，１４２２，（１９５７））し、これを還元する方法や、ベンゾ［ｂ］チオフェンにフリーデル・クラフツ反応を行い、原料となる３−トリクロロアセチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を合成（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２，１２５０，（１９７３））し、これを加水分解した後に還元する方法等がある。しかし、いずれの方法でも、最初から有している置換基の種類や位置によって、２，３位の両方若しくはベンゾ［ｂ］チオフェン環上の２位から７位いずれかの位置で置換反応が進行してしまい、反応においての位置選択性は用いる基質と反応条件に依存する傾向が強く、選択性は必ずしも高くない。また、これらの混合物から目的化合物のみを単離することは、非常に困難である。
また、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，８４８（１９７４）では、ベンゼンチオール誘導体にプロパルギル基を導入し、次いで酸化反応の後に得られる一般式（ＶＩＩＩ）
0003999131.tif 000003
［式中、Ｒ６、Ｒ７は、全て水素原子、又はＲ６、Ｒ７でベンゼン環の形成を表す。］
で表される化合物を得、それを熱転移反応に供して式（ＩＸ）
0003999131.tif 000004
［式中、Ｒ６、Ｒ７は全て水素原子、又はＲ６、Ｒ７でベンゼン環の形成を表す。］
で表される化合物を得、さらにｐ−トルエンスルホン酸存在下、水−ジオキサン中で熱転移反応に供して、式（Ｘ）
0003999131.tif 000005
［式中、Ｒ６、Ｒ７は全て水素原子、又はＲ６、Ｒ７でベンゼン環の形成を表す。］
で表される化合物を得る反応が報告されている。しかし、この反応では、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物における硫黄原子の両方のオルト位に反応する可能性があり、ベンゼン環上の置換基の位置によっては、目的物を得るための選択性がないという状況に陥る。つまり、式（ＩＸ）と共に、目的物でない式（ＸＩ）、式（Ｘ）と共に目的物でない式（ＸＩＩ）を生成する可能性がある。
0003999131.tif 000006
［式中、Ｒ６、Ｒ７は全て水素原子、又はＲ６、Ｒ７でベンゼン環の形成を表す。］
上述から、式（ＩＩ）で表された３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェンの、異性体の副生の可能性が無い選択的な合成方法が望まれていた。
発明の開示
本発明の目的は、上記の従来法が抱えている課題を解決し、異性体の副生の可能性が無い選択的な３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造法を提供するものである。
本発明は、式（Ｉ）
0003999131.tif 000007
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表す。］
で表される化合物に、水素化剤を作用させ、置換基Ｘのみを選択的に水素化反応させることによる、
式（ＩＩ）
0003999131.tif 000008
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表す。］
で表される３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。
該製造方法において、前記式（Ｉ）のＲ１からＲ３が、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はトリハロメチル基であり、Ｘがハロゲン原子であることが好ましい。
また本発明は、前記式（Ｉ）で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体が、式（ＩＶ）
0003999131.tif 000009
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表し、Ｒ４はアシル基を表す。］
で表される化合物を、水素化金属錯化合物で還元、塩基性加水分解、又は酸性加水分解することによって製造したものである、前記式（ＩＩ）で表される３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。
さらに本発明は、前記式（ＩＶ）で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体が、式（ＩＩＩ）
0003999131.tif 000010
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表す。］
で表される化合物を、カルボン酸無水物又はカルボン酸の、１種類又は２種類以上と反応させて製造したものである、前記式（ＩＩ）で表される３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。
さらに本発明は、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、次の（１）〜（３）の工程によって製造したものである、前記式（ＩＩ）で表される３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。
（１）式（Ｖ）
0003999131.tif 000011
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を、Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を、Ｒ５は、アルコキシチオカルボニル基、アルキル基、水素原子、ハロゲン原子、ナトリウム原子、リチウム原子、カリウム原子、マグネシウム原子、又はカルシウム原子を表す。］
で表される化合物に、プロパルギル基を置換反応させることによって、
式（ＶＩ）
0003999131.tif 000012
［式中、Ｒ１からＲ３、及びＸは、上記式（Ｖ）の定義に同じ。］
で表される化合物を得る工程。
（２）式（ＶＩ）で表される化合物を酸化することによって、
式（ＶＩＩ）
0003999131.tif 000013
［式中、Ｒ１からＲ３、及びＸは上記式（Ｖ）の定義に同じ。］
で表される化合物を得る工程。
（３）式（ＶＩＩ）で表される化合物を、熱転移反応に供することによって、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程。
さらに本発明は、式（ＩＩ）
0003999131.tif 000014
で表される化合物の、Ｒ１とＲ２が、同時又はそれぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３が水素原子である３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。
さらに本発明は、式（ＩＶ）
0003999131.tif 000015
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表し、Ｒ４はアシル基を表す。］
で表される化合物を、水素化金属錯化合物で還元、塩基性加水分解、又は酸性加水分解することによる、
式（Ｉ）
0003999131.tif 000016
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表す。］
で表される３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。
さらに本発明は、式（Ｉ）
0003999131.tif 000017
で表される化合物のＲ１が、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基であり、かつＲ２、Ｒ３が、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基であり、Ｘがハロゲン原子である３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。
前記式（Ｉ）において、Ｘがハロゲン原子、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２とＲ３が水素原子；
又は、Ｘがハロゲン原子、Ｒ１とＲ２が、同時又はそれぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ３が水素原子である３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体であることが好ましい。
さらに本発明は、式（ＩＩＩ）
0003999131.tif 000018
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表す。］
で表される化合物を、カルボン酸無水物又はカルボン酸の、１種類又は２種類以上と反応させることによる、
式（ＩＶ）
0003999131.tif 000019
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表し、Ｒ４はアシル基を表す。］
で表されるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法である。
該製造方法において、前記式（ＩＩＩ）の、Ｒ１からＲ３が、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はトリハロメチル基であり、Ｘがハロゲン原子であることが好ましい。
さらに本発明は、式（ＩＶ）
0003999131.tif 000020
で表される化合物において、Ｘがハロゲン原子、Ｒ４がトリフルオロアセチル基で、かつ、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２とＲ３が水素原子、又はＲ１とＲ２が、同時に又はそれぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ３が水素原子であるベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体である。
発明を実施するための形態
本発明では、式（ＩＩＩ）
0003999131.tif 000021
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表す。］
で表される化合物を、カルボン酸無水物又はカルボン酸の、１種類又は２種類以上と反応させることによって、式（ＩＶ）
0003999131.tif 000022
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を、Ｒ４はアシル基を表す。］
で表される化合物を得て、化合物（ＩＶ）のＲ４を水酸基に置換することによって、式（Ｉ）
0003999131.tif 000023
［式中、Ｒ１からＲ３は同時又はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表す。］
で表される化合物を得て、式（Ｉ）で表される化合物の置換基Ｘを、選択的に水素置換反応することにより、式（ＩＩ）
0003999131.tif 000024
［式中、Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表す。］
で表される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造することが好ましい。
本発明における式中のＲ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表す。Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、ハロゲン原子であり、特に好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基である。
式中のＲ４は、アシル基を表す。Ｒ４は、好ましくは、トリフルオロアセチル基、又はアセチル基であって、より好ましくは、トリフルオロアセチル基である。
式中のＸは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表す。Ｘは、好ましくは、臭素原子又は塩素原子であって、より好ましくは、臭素原子である。
好ましいＲ１、Ｒ２、及びＲ３の組み合わせは、Ｒ１、Ｒ３が同時に同じ基でない場合である。さらに好ましいＲ１、Ｒ２、及びＲ３の組み合わせは、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル基で、Ｒ２とＲ３が水素原子、又はＲ１とＲ２が炭素数１〜４のアルキル基で、Ｒ３が水素原子の場合である。さらにより好ましいＲ１、Ｒ２、及びＲ３の組み合わせは、Ｒ１がメチル基若しくはエチル基で、Ｒ２とＲ３が水素原子、又はＲ１とＲ２がメチル基若しくはエチル基で、Ｒ３が水素原子の場合である。特にさらにより好ましいＲ１、Ｒ２、及びＲ３の組み合わせは、Ｒ１がメチル基で、Ｒ２とＲ３が水素原子の場合である。
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の好ましい組み合わせの化合物として、具体的には下記のものを例示する。
化合物（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、７−ブロモ−４−メチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール、７−クロロ−４−メチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール、７−ブロモ−４，５−ジメチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール、７−クロロ−４，５−ジメチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール、７−ブロモ−４−エチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール、７−クロロ−４−エチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オールである。より好ましい化合物（ＩＩＩ）は、７−ブロモ−４−メチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール、７−クロロ−４−メチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オールである。さらにより好ましい化合物（ＩＩＩ）は、７−ブロモ−４−メチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オールある。
化合物（ＩＶ）の好ましい化合物は、（７−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル  トリフルオロアセテート、（７−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル  トリフルオロアセテート、（７−ブロモ−４，５−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル  トリフルオロアセテート、（７−クロロ−４，５−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル  トリフルオロアセテート、（７−ブロモ−４−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル  トリフルオロアセテート、（７−クロロ−４−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル  トリフルオロアセテートである。より好ましい化合物（ＩＶ）は、７−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル  トリフルオロアセテート、（７−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル  トリフルオロアセテートである。特により好ましい化合物（ＩＶ）は、７−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル  トリフルオロアセテートである。
化合物（Ｉ）の好ましい化合物は、７−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン、７−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン、７−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン、７−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン、７−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−エチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン、７−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−エチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン、化合物（ＩＩ）の好ましい化合物は、３−ヒドロキシメチル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン、３−ヒドロキシメチル−４−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン、３−ヒドロキシメチル−４，５−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェンである。より好ましい化合物（Ｉ）は、７−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン、７−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンである。特により好ましい化合物（Ｉ）は、７−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンである。
本発明において、式（Ｉ）から（ＩＩ）への水素置換反応では、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素／パラジウム炭素／マグネシウム、水素／パラジウム炭素／トリエチルアミン、水素／パラジウム炭素−エチレンジアミン錯体／トリエチルアミン等と反応させる方法があるが、好ましくは、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素／パラジウム炭素／トリエチルアミンと反応させる方法である。
また、式（Ｉ）から（ＩＩ）への水素置換反応における溶媒としては、特に指定しないが、好ましくはトルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等を使用する。
本発明の式（Ｉ）から（ＩＩ）への反応における反応温度としては、０℃から８０℃で行うことが望ましい。
特に好ましい反応条件としては、トルエン−ＴＨＦ中で、化合物（Ｉ）と、化合物（Ｉ）に対してモル比で４倍量のナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムと、７０℃で３時間反応させるか、ＴＨＦ中で、化合物（Ｉ）と、化合物（Ｉ）に対してモル比で４倍量の水素化リチウムアルミニウムと、７０℃で３６時間反応させるか、メタノール溶媒で水素雰囲気下に、化合物（Ｉ）と、化合物（Ｉ）に対して重量比で０．１０倍量のパラジウム炭素と、化合物（Ｉ）に対してモル比で１．２倍量のトリエチルアミン共存下、５０℃で２４時間反応させることである。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の合成法については、特に限定されないが、例えば以下に示す方法が挙げられる。ただし、以下の反応条件は用いる基質の性質により異なり、決して下記の条件に限定されるものではない。
0003999131.tif 000025
上記スキームで用いているＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＸの定義については、下記のとおりである。Ｒ１からＲ３は、同時又はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリハロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、又はトリハロメトキシ基を表し、Ｒ４はアシル基を表し、Ｒ５はアルコキシチオカルボニル基、アルキル基、水素原子、ハロゲン原子、ナトリウム原子、リチウム原子、カリウム原子、マグネシウム原子、又はカルシウム原子を表し、Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１〜９のアシルオキシ基を表す。
次に、上記スキーム中の１〜８で表される工程について、詳細に説明する。
（第１工程）
本工程は、置換ニトロベンゼン（ＸＩＩＩ）のニトロ基のみを選択的に還元して、式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。本工程の反応は、塩酸及び二塩化スズを酢酸中にて、８時間から１２時間、室温〜６０℃で撹拌することで、達成できる。または本工程の反応は、ヒドラジン一水和物とラネーニッケル触媒存在下、メタノール、エタノール、又はＴＨＦ等の溶媒中で、室温から還流温度で、８時間から１２時間で撹拌することで達成できる。さらに本工程の反応は、ギ酸及びトリエチルアミン中にて、白金炭素触媒存在下、１００℃で、３時間から１２時間で撹拌することで達成できる。
（第２工程）
本工程は、置換アニリン（ＸＩＶ）をジアゾニウム塩に変換し、これに対して種々のアルコキシジチオカルボネート、チオラートを作用させることでベンゼンチオール誘導体（Ｖ）を得る工程である。塩酸水溶液下、０〜１０℃の範囲で、亜硝酸ナトリウムと反応させることで、置換アニリンをジアゾニウム塩に変換することができる。ジアゾニウム塩にアルコキシジチオカルボネートを導入する方法は、Ｏ−エチルジチオ炭酸カリウムを用いることが望ましく、反応温度は４０℃〜５５℃、好ましくは４５℃〜５０℃、１〜２時間で達成することができる。
（第３工程）
本工程は、ベンゼンチオール誘導体（Ｖ）のアルコキシチオカルボニルに換わって、プロパルギル基を置換反応させて、式（ＶＩ）で表される化合物を得る工程である。プロパルギル基の導入は、ハロゲン化プロパルギル、例えば、臭化プロパルギル又は塩化プロパルギル等を用い、塩基性物質、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、２−アミノエチルモルフォリン、又はメチルアミン等を用い、アセトン、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、メタノール、エタノール、又はイソプロピルアルコール等の溶媒中で、−２０℃〜３０℃で、１〜２時間で達成することができる。
（第４工程）
本工程は、スルフィド誘導体（ＶＩ）をスルフォキシド誘導体（ＶＩＩ）に酸化する工程である。本工程では、１．０５当量のオキソンと、０．１当量のアセトン、０．０５当量の臭化テトラブチルアンモニウム、又は塩化テトラブチルアンモニウム等の相関移動触媒を、酢酸エチル−水の溶媒系で、０℃〜３０℃で、６時間から２５時間撹拌する方法が好ましい。または本工程では、１．２当量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール等のアルコール−水の溶媒系で、室温で、数時間で攪拌する方法が好ましい。
（第５工程）
本工程は、スルホキシド誘導体（ＶＩＩ）の転移環化反応によって、式（ＩＩＩ）で表される化合物を合成する工程である。本工程の熱転移反応においては、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，８４８−８４９，１９７４に記載の方法が参考になる。本発明において使用するスルホキシドの場合、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ジメトキシエタン、２−ブタノン、又はジオキサン等が好ましい溶媒として挙げられる。溶媒の量は特に制限しないが、好ましくは基質重量の１０倍量以上、さらに好ましくは、基質重量の１５倍量から２５倍量を必要とする。この溶媒量で反応させることで、副生成物の生成を極端に抑え、収率を向上させることができる。反応温度は６０℃〜１００℃で行い、好ましくは８０℃〜９０℃で行うことが好ましい。反応は、還流温度で行った場合、３０分から３時間で完結する。
（第６工程）
本工程は、第５工程で得られた環化体（ＩＩＩ）を、カルボン酸無水物又はカルボン酸と反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本工程における溶媒は、第５工程で使用した反応溶媒を濃縮することなく、その反応系にカルボン酸無水物又はカルボン酸を添加することで、３−アルキルカルボニルメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体又は３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を得ることができる。第５工程での溶媒を濃縮し、別の溶媒下で反応させても、同様の反応が進行する。本反応で添加するカルボン酸無水物又はカルボン酸は、１種類又は２種類以上であって、カルボン酸無水物としては、トリフルオロ酢酸無水物又は無水酢酸が、また、カルボン酸としては、トリフルオロ酢酸又は酢酸が好ましい。
本反応における反応温度としては、０℃から５０℃、好ましくは、０℃から３０℃で行うことが好ましい。反応は、数十分から数時間程度で達成される。
（第７工程）
本工程は、第６工程でカルボン酸エステル体を得た場合、これを加水分解して、３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体（Ｉ）を得る工程である。反応は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、又はイソプロピルアルコールを溶媒として用い、カルボン酸エステル体に、水酸化ナトリウム水溶液又は水素化ホウ素ナトリウムを反応させる。反応は、０℃〜３０℃の温度で、数時間で達成される。反応溶液としては好ましくは、テトラヒドロフラン−メタノールが挙げられる。
（第８工程）
本工程は、３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体（Ｉ）の７位の水素化反応によって、式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
用いる水素化剤としては、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素／パラジウム炭素／マグネシウム、水素／パラジウム炭素／トリエチルアミン、又は水素／パラジウム炭素−エチレンジアミン錯体／トリエチルアミン等があるが、好ましくは、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、又は水素／パラジウム炭素／トリエチルアミン等である。
また、本工程における溶媒としては、特に指定しないが、好ましくはトルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、又はイソプロピルアルコール等である。本工程の反応温度は、０℃から８０℃で行うことが好ましい。
以上の方法により製造される式（ＩＩ）の３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体における水酸基を臭素原子に置換することで、３−ブロモメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を合成することができる。水酸基から臭素原子への置換反応の条件としては、特に限定しないが、既知の三臭化リンによって反応させる条件が好ましい。得られたブロモ体を用いることで、例えば、ＷＯ０１／５３２９１号明細書に記載の方法に従い、医薬組成物として有用なベンズイミダゾール誘導体の合成をすることができる。
実施例
以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
製造例１ ２−ブロモ−５−メチルアニリンの合成
４−ブロモ−３−ニトロトルエン（６０．３５ｇ，２７９ｍｍｏｌ）、５ｗｔ％白金炭素（１．０９ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１１２．９３ｇ，１１１６ｍｍｏｌ）を、１００℃にて加熱撹拌し、ギ酸（９９％）（４２．３９ｇ，９２１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて、滴下した。１２時間撹拌させた後、室温に戻して、酢酸エチル１００ｍｌと水１００ｍｌを加え、良く撹拌した後、セライト濾過して、白金炭素を除いた。さらに酢酸エチル２００ｍｌと水１００ｍｌを加えて抽出し、有機相を水で洗浄し（３００ｍｌ×３回）、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、２−ブロモ−５−メチルアニリン（５１．３０ｇ，２７６ｍｍｏｌ）を得た。収率は９９％だった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）：７．２６０（１Ｈ，ｄ），６．５８３（１Ｈ，ｄ），６．４３９（１Ｈ，ｄｑ），３．９９１（２Ｈ，ｓ），２．２２１（３Ｈ，ｓ）
製造例２ （２−ブロモ−５−メチルフェニルチオ）エトキシメタン−１−チオンの合成
２−ブロモ−５−メチルアニリン（５１．１１ｇ，２７５ｍｍｏｌ）に、水２７５ｍｌを加え、続いて６Ｎ塩酸水溶液（９７．０ｍｌ，５７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温にて１５分間撹拌した（発熱反応）。溶液を、氷浴中で２０分間撹拌し、さらに氷５５ｇを加え、内温を０℃にした。ここに亜硝酸ナトリウム（１９．９４ｇ，２８９ｍｍｏｌ）水溶液（１５０ｍｌ）を、１５分間かけて加えて、そのまま氷浴中にて１５分間撹拌した。これを溶液Ａとした。一方、エチルキサントゲン酸カリウム（５２．９０ｇ，３３０ｍｍｏｌ）水溶液（２００ｍｌ）を、５０℃のオイルバスにつけて用意した。これを溶液Ｂとした。溶液Ｂに対して、７０分間かけて、０℃に保った溶液Ａをゆっくりと滴下した。この時、窒素ガスの発生を確認しながら行った。赤褐色の反応生成物が水相の下相に生じた。滴下終了からさらに２時間、オイルバス温５５℃にて溶液を撹拌した後、反応溶液を室温に戻し、酢酸エチル（３００ｍｌ）を加えて、抽出した。さらに水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチルで抽出した有機相を合わせ、水で洗浄（２００ｍｌ×２回）後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、（２−ブロモ−５−メチルフェニルチオ）エトキシメタン−１−チオン（８０．４５ｇ，２７６ｍｍｏｌ）を得た。収率は１００％だった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）：７．５７８（１Ｈ，ｍ），７．４２２（１Ｈ，ｍ），７．１００（１Ｈ，ｍ），４．６９７  ａｎｄ  ４．６１０（２Ｈ，ｑ），２．３３１  ａｎｄ  ２．３１２（３Ｈ，ｓ），１．４２９  ａｎｄ  １．３２８（３Ｈ，ｓ）実施例１ １−ブロモ−４−メチル−２−（プロパ−２−イニルチオ）ベンゼンの合成
（２−ブロモ−５−メチルフェニルチオ）エトキシメタン−１−チオン（８０．２３ｇ，２７５ｍｍｏｌ）のエタノール−ＴＨＦ溶液（２／１）（４２０ｍｌ）に、臭化プロパルギル（４９．１３ｇ，４１３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１４０ｍｌ）を、氷浴中にてゆっくり滴下し、氷浴中にて２０分間撹拌した。さらに氷浴につけたまま、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４８．４８ｇ，５５０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２７５ｍｌ）を１５分間かけて滴下した。氷浴につけて２０分間、氷浴を外して室温にて１時間、さらに３０℃のオイルバス中にて２時間撹拌した。分液ロートに、２Ｎ塩酸水溶液（６００ｍｌ）とヘキサン（５００ｍｌ）を入れておき、反応溶液をここに加え、このまま抽出した。水相をヘキサン（３００ｍｌ）にて抽出し、合わせた有機相を１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍｌ）にて洗浄した。続いて、水で洗浄（２００ｍｌ×２回）した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、１−ブロモ−４−メチル−２−（プロパ−２−イニルチオ）ベンゼン（６２．３５ｇ，２５９ｍｍｏｌ）を得た。収率は９４％だった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）：７．４３０（１Ｈ，ｄ），７．２５７（１Ｈ，ｓ），６．８９５（１Ｈ，ｍ），３．６４９（２Ｈ，ｓ），２．３２２（３Ｈ，ｓ），２．２４６（１Ｈ，ｔ）
実施例２ １−ブロモ−４−メチル−２−（プロパ−２−イニルスルフィニル）ベンゼンの合成
１−ブロモ−４−メチル−２−プロパ−２−イニルチオベンゼン（６２．１８ｇ，２５８ｍｍｏｌ）、アセトン（１．５０ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（４．１６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（７５０ｍｌ）に、室温にて、オキソン（１６６．６ｇ，２７１ｍｍｏｌ）水溶液（７５０ｍｌ）を加え、２１時間激しく撹拌した。水（２５０ｍｌ）を加えて、水相の塩を溶解させて、水相を除き、有機相を水で洗浄した（３００ｍｌ×３回）。さらに飽和重曹水（１００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を混ぜたもので２回洗浄し、再度水で洗浄した（３００ｍｌ×２回）。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、１−ブロモ−４−メチル−２−（プロパ−２−イニルスルフィニル）ベンゼン（６３．６７ｇ，２３９ｍｍｏｌ（１ＨＮＭＲ積分比より残留した酢酸エチルの重量を除いた値。））を得た。収率は９３％だった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）：７．７２８（１Ｈ，ｓ），７．４４５（１Ｈ，ｄ），７．２３６（１Ｈ，ｍ），３．８７５（２Ｈ，ｍ），２．４２０（３Ｈ，ｓ），２．３６１（１Ｈ，ｔ）
実施例３ ７−ブロモ−４−メチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オールの合成
オイルバス温８５℃にて、酢酸エチル（８００ｍｌ）を還流状態にし、ここに１−ブロモ−４−メチル−２−（プロパ−２−イニルスルフィニル）ベンゼン（６３．５３ｇ，２３９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１５０ｍｌ）を１５分間かけて滴下した。滴下終了後２時間、オイルバス温８５℃にて撹拌し、７−ブロモ−４−メチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オールを得た。７−ブロモ−４−メチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オールは単離せず、そのまま次の反応に移した。
実施例４ （７−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル  トリフルオロアセテートの合成
７−ブロモ−４−メチル−３−メチレン−２−ヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オールの酢酸エチル溶液を２５℃に戻した後、さらに、トリフルオロ酢酸無水物（５０．２ｇ，２３９ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに、氷浴中にて２０分間撹拌した。反応溶液を、水浴につけた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）にゆっくりと滴下し、水浴中にて１０分間撹拌した。そのまま酢酸エチル相を抽出し、水洗（３００ｍｌ×２回）した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、（７−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル  トリフルオロアセテート（７４．７６ｇ，２００ｍｍｏｌ（１ＨＮＭＲ積分比より残留した酢酸エチルの重量を除いた値。））を得た。収率は８４％だった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）：７．６７１（１Ｈ，ｓ），７．４２８（１Ｈ，ｄ），７．０８１（１Ｈ，ｍ），５．６５９（２Ｈ，ｓ），２．６９８（３Ｈ，ｓ）
実施例５ ７−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
水素化ホウ素ナトリウム（２．７８ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に、（７−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル  トリフルオロアセテート（７４．４６ｇ，１９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）を、室温にて加え、室温で撹拌した。反応溶液が入った反応容器を氷浴につけた後、メタノール（３０ｍｌ）をゆっくりと滴下した。そのまま氷浴中にて、１０分間撹拌し、反応溶液に水（６００ｍｌ）を加えた。反応溶液を分液ロートに移し、ここにヘキサン１２００ｍｌを加えた。分液ロートを振ると、水相の下部に生じたヘドロ状の黒色物質を除去した。さらに有機相を水洗（３００ｍｌ×６回）し、有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、燈色固体７−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４６．１３ｇ，１７９ｍｍｏｌ）を得た。収率は９０％だった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）：７．４８１（１Ｈ，ｓ），７．３８０（１Ｈ，ｄ），７．０３４（１Ｈ，ｍ），４．９９０（２Ｈ，ｓ），２．７５８（３Ｈ，ｓ）
実施例６ ３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
７−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４５．９１ｇ，１７９ｍｍｏｌ）のトルエン−ＴＨＦ溶液（５／１，２２０ｍｌ）を、氷浴につけ、３．４Ｍナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムトルエン溶液（２１５ｍｌ，７３１ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下した。滴下終了後、反応溶液を７０℃で３時間撹拌した後、室温に戻し、さらに氷浴につけて、酢酸エチル（３００ｍｌ）をゆっくりと加えた。氷浴中にて５分間撹拌した後、さらに水（６００ｍｌ）をゆっくりと滴下した。内温は１７℃から３５℃に上昇した。反応溶液に水１Ｌと酢酸エチル５００ｍｌを加え、抽出した。さらに水相を酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、合わせた有機相を水洗（３００ｍｌ×６回）した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、淡燈色の粗結晶３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（３０．８０ｇ，１７３ｍｍｏｌ）を得た。収率は９７％だった。
得られた粗結晶３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（３０．７２ｇ，１７３ｍｍｏｌ）を、８０℃にて、酢酸エチル２５ｍｌに溶解させ、さらにヘキサン１５０ｍｌを滴下した。溶液を撹拌したままオイルバスの加熱を停止して、徐冷した。６時間後、室温まで冷却した段階で、白色結晶が現れたので、これを濾過し、さらにヘキサン−酢酸エチル（１０／１）（１００ｍｌ）にて洗浄した。真空乾燥させて、白色結晶の３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（１４．４３ｇ，８１．１ｍｍｏｌ）を得た。再結晶収率は、４７％だった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）：７．６９５（１Ｈ，ｄ），７．４０６（１Ｈ，ｓ），７．２４５（１Ｈ，ｍ），７．１３９（１Ｈ，ｍ），５．０１２（２Ｈ，ｓ），２．７９５（３Ｈ，ｓ）
産業上の利用可能性
本発明によると、医薬品原料として有用な、３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を、きわめて優れた選択性をもって、かつ高収率で製造できるので、その工業的価値は非常に大きい。さらに本発明によると、公知の方法に比べ、市販試薬レベルにおいて置換基の位置や種類に富んだ選択の幅の広いのアニリン誘導体若しくはニトロベンゼン誘導体から、比較的短工程かつ簡便に目的とする化合物を高選択的に合成できることが可能であり、高い工業的実用可能性を有するものである。