(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003977462.tif 000006
〔式中
Ａは、独立にＯまたはＳである、互いに結合しない２個のヘテロ原子を有する５または６員環の残基であり、この環は場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されており、または
Ａは、星印で示した位置でフェニル基に結合するＯまたはＳである１個のヘテロ原子を有する、炭素−炭素二重結合を有しない５または６員環の残基であり、この環は場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されており、且つ、当該５または６員環が縮合するフェニル環の２個の原子間の芳香族二重結合以外には二重結合は存在しない、
Ｒ１はＨまたは１−オキソ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、Ｏ及びＮＯＨの中から選択され、
破線は、場合によっては存在する結合を表わす〕の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体。
【請求項２】
１個以上のヘテロ原子がＯであり、５または６員環は１個以上のフッ素原子で任意に置換されており、Ｒ１はＨであり、ＸはＯまたはＮＯＨであることを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
Ａが５員環の残基であることを特徴とする請求項１または２に記載の誘導体。
【請求項４】
ＡがＯである２個のヘテロ原子を有することを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項５】
Ｒ２がメチルであり、破線は結合を表わすことを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項６】
式（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンを有することを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載の誘導体を製造する方法であって、式ＩＩ
【化２】
0003977462.tif 000007
〔式中Ａ、Ｒ２及び破線は請求項１に定義したとおりであり、Ｒ１はＨであり、Ｐは保護されたケト基である〕の化合物を脱水及び脱保護し、その後場合によっては１７β−ＯＨをエステル化してＲ１が１−オキソ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである誘導体を得、また場合によっては３−オキソ基を変換して対応する３−ヒドロキシまたは３−オキシムを有する誘導体を得ることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか１項に記載の誘導体と、医薬に適する補助物質とを含有する医薬組成物。
【請求項９】
治療用であることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体、該誘導体を製造する方法、該誘導体を含有する医薬組成物、並びに医薬の製造への該誘導体の使用に係わる。
【０００２】
【従来の技術】
様々な１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体が当業者に公知である。例えばドイツ特許第３３０７１４３号には、１１、１３、１６及び１７位に様々な置換基を有し得るステロイドが開示されている。この特許によれば、開示されたステロイド誘導体は糖質コルチコイド及びプロゲステロン受容体に対して顕著な親和性を有し、加えてアンドロゲン受容体に対しても相当の親和性を有する。このドイツ特許には、上記ステロイド誘導体が抗糖質コルチコイド活性を有することも示されている。
【０００３】
しかし、Ｐｈｉｌｉｂｅｒｔ等（Ｍ．  Ｋ．  Ａｇａｒｗａｌ編，  Ａｎｔｉｈｏｒｍｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｆｒｏｎｔ  Ｈｏｒｍ．  Ｒｅｓ．  Ｂａｓｅｌ，  Ｋａｒｇｅｒ，  １９９１，  ｖｏｌ．１９，  ｐｐ．１−１７）は、上記ドイツ特許に開示された１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体はｉｎ  ｖｉｖｏでさほど活性でない抗糖質コルチコイドステロイドである［例えば１１−（ｍ−メトキシフェニル）−及び１１−（ｍ−メチルチオフェニル）−誘導体］か、または比較的高いプロゲステロン受容体結合親和性を有する［１１−（ｐ−メトキシフェニル）−及び１１−（ｐ−メチルチオフェニル）−誘導体など］ことを発見した。このような特性は化合物の治療能を甚だしく制約する。ｉｎ  ｖｉｖｏ活性が低い誘導体は治療に用いる場合大量に投与しなければならない。その結果有害な副作用の発生率が上昇する恐れは大きい。そのうえ、高いプロゲステロン受容体結合親和性は（抗）プロゲスタゲン（ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎｉｃ）活性をもたらしかねず、このことは化合物が２種以上の（抗）ホルモン活性を示し得、それによって当該化合物の、特に長期治療への臨床使用が制限されることを意味する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
即ち、高い糖質コルチコイド受容体結合親和性を有する上に高いｉｎ  ｖｉｖｏ抗糖質コルチコイド活性も有し、その一方でアンドロゲン（ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ）活性及びプロゲスタゲン活性といった他のホルモン活性は低い化合物が必要とされている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、式Ｉ
【０００６】
【化３】
0003977462.tif 000002
【０００７】
〔式中
Ａは、独立にＯまたはＳである、互いに結合しない２個のヘテロ原子を有する５または６員環の残基であり、この環は場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されており、または
Ａは、星印で示した位置でフェニル基に結合するＯまたはＳである１個のヘテロ原子を有する、炭素−炭素二重結合を有しない５または６員環の残基であり、この環は場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されており、
Ｒ1はＨまたは１−オキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、
Ｒ2はＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ3であり、
Ｘは（Ｈ，ＯＨ）、Ｏ及びＮＯＨの中から選択され、
破線は、場合によっては存在する結合を表わす〕の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体は特異的でかつ高い糖質コルチコイド受容体結合親和性を有し、しかもｉｎ  ｖｉｖｏで高活性であり、優勢な抗糖質コルチコイド活性を示すことを発見した。
【０００８】
【発明の実施の形態】
この化合物は、無機質コルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン及びアンドロゲン受容体に対しては明らかな親和性を有せず、完全な（ｃｌｅａｎ）副作用プロフィールを示す。
【０００９】
本発明の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体は、クッシング症候群、糖尿病、緑内障、睡眠障害、抑鬱症、不安症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、脂肪症、骨粗鬆症、及び麻薬禁断症状、並びにこれらの併発状態（ｍｉｘｔｕｒｅｓ）などの糖質コルチコイド依存性疾患または症状の予防及び治療に用い得る。
【００１０】
好ましい本発明による化合物は、１個以上のヘテロ原子がＯであり、５または６員環は１個以上のフッ素原子で任意に置換されており、Ｒ1はＨであり、ＸはＯまたはＮＯＨである１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体である。
【００１１】
更に好ましい化合物は、Ａが５員環の残基である１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体である。ＡがＯである２個のヘテロ原子を有する１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体が特に好ましい。
【００１２】
Ｒ2がメチルであり、破線が結合を表わす１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体は特に好ましい。
【００１３】
最も好ましい化合物は、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである。
【００１４】
「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。環Ａにおいて好ましいハロゲンはフッ素であり、またＲ2がハロゲンである場合好ましいのは塩素である。
【００１５】
Ｒ1及びＲ2の定義において用いた「（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」及び「（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル」という語は、１〜４個及び１〜８個の炭素原子を有するアルキル基をそれぞれ意味し、それらは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチルなどである。
【００１６】
本発明による１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体は、式ＩＩ
【００１７】
【化４】
0003977462.tif 000003
【００１８】
〔式中Ａ、Ｒ2及び破線は請求項１に定義したとおりであり、Ｒ1はＨであり、Ｐは保護されたケト基である〕の化合物を脱水及び脱保護し、その後場合によっては１７β−ＯＨを適当なカルボン酸との反応によりエステル化してＲ1が１−オキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである誘導体を得、また場合によっては３−オキソ基を対応する３−ヒドロキシまたは３−オキシムに変換する方法によって製造し得る。３−オキソ基をホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤を用いて還元すれば、３−ヒドロキシ誘導体を製造することができる。３−オキシム誘導体は、ピリジンなどの適当な溶媒中でのヒドロキシルアミン処理によって製造可能である。
【００１９】
式ＩＩの誘導体は、ステロイドの製造に関して開示及び使用されている周知の方法で製造し得る。
【００２０】
式ＩＩの誘導体の製造に適する一方法は、エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンから出発する。１７−ケト基を例えばホウ水素化ナトリウムで選択的に還元して１７β−ＯＨ、１７α−Ｈとし、次に３−ケト基を例えばエチレングリコール、トリエチルオルトホルメート及びｐ−トルエンスルホン酸でのケタール化によって保護し、かつ１７−ヒドロキシ基を例えばクロロクロム酸ピリジニウムで酸化することによって３−ケト保護エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオンを得る。１７位をアルキニル化し（１７α−アルキニル、１７β−ＯＨ誘導体が得られる）、次に５（１０）二重結合を、例えばヨーロッパ特許出願第０  ２９８  ０２０号に開示された方法に従いジクロロメタン中で過酸化水素、トリフルオロアセトフェノン及びピリジンでエポキシ化して３−ケト保護５α，１０α−エポキシ−１７α−アルキニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−オンを得る。その後このエポキシド誘導体から、例えば式
【００２１】
【化５】
0003977462.tif 000004
【００２２】
〔式中Ｘはリチウムなどの（アルカリ）金属であるか、またはマグネシウムハロゲン化物、好ましくは臭化マグネシウムである〕の有機金属化合物と反応させることによって式ＩＩの化合物を製造する。
【００２３】
適当な保護基、及びそれらの基を除去する方法は、例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  ＮＹ，  １９８１から当業者に公知である。ケト基の保護に特に適する保護基はアセタールで、例えば１，２−エチレンケタールである。
【００２４】
本発明の化合物は、好ましくはヒトに対して体重１ｋｇ当たり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇの１日投与量で経口または非経口投与し得る。本発明の化合物は、例えば標準的な参考文献であるＧｅｎｎａｒｏ等，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０（特にＰａｒｔ  ８：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ参照）に記載されているような、医薬に適した補助物質と混合して、丸剤、錠剤といった固体投与単位に圧縮成形したり、カプセル剤または坐剤に加工したりすることができる。医薬に適した液体を用いれば、本発明の化合物を、例えば注射剤もしくは点眼剤として、または鼻内噴霧剤などの噴霧剤として用いる溶液、懸濁液、乳濁液の形態で適用することも可能である。
【００２５】
投与単位、例えば錠剤の製造では、賦形剤、着色剤、ポリマー結合剤等といった通常の添加物の使用が考えられる。通常、医薬に許容可能で、かつ活性化合物の機能を妨げないものであれば任意の添加物を用い得る。
【００２６】
本発明の化合物の投与を可能にする組成物中に用いるのに適したキャリヤには、適量で用いられるラクトース、澱粉、セルロース誘導体等、またはこれらの混合物が含まれる。
【００２７】
【実施例】
本発明を、以下の実施例によって更に詳述する。
【００２８】
実施例１
（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
ａ）  １９．３ｇ（７８８ｍｍｏｌ）のＭｇと、５８ｍｌ（７７５ｍｍｏｌ）の臭化エチルとを反応させて製造した臭化エチルマグネシウムを１ｌのＴＨＦに溶解させた溶液を０〜５℃に冷却した。このグリニャール溶液に８３ｍｌ（１．４６ｍｏｌ）の（ドライアイス／アセトン冷却シリンダー内で予め凝縮させた）プロピンをゆっくり通気した。その後、２００ｍｌのＴＨＦに溶解させた５０ｇ（１５９ｍｍｏｌ）のエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）（ヨーロッパ特許第０６８３１７２号参照）を、氷冷しながら上記溶液に滴下し加えた。攪拌を周囲温度で１時間継続した。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液中へ注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出する（２回）ことによって後処理を行なった。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、かつ蒸発させて５８．４ｇの粗な１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
【００２９】
ｂ）  ａ）で得られた生成物を８０９ｍｌのジクロロメタンに溶解させた。これに、４．８ｍｌのピリジン、１５．２ｍｌのトリフルオロアセトフェノン及び２１９ｍｌの３０％過酸化水素を添加し、得られた二相系を周囲温度で３６時間激しく攪拌した。混合物を水中へ注ぎ、有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、かつ蒸発させて半固体の残留物を得た。ジエチルエーテルから結晶化させて、ｍ．ｐ．１９１℃の５α，１０α−エポキシ−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−オン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を２９．４ｇ得た。
【００３０】
ｃ）  １．９ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）のＭｇと９．２７ｍｌ（７７．０ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキソ）ベンゼンとから製造した３，４−（メチレンジオキソ）フェニルマグネシウムブロミドを１２５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液に０〜５℃において５３４ｍｇのＣｕＣｌを添加した。０〜５℃で３０分間攪拌後、１２５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた９．５ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の５α，１０α−エポキシ−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−オン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を、温度を１０℃より低く維持しながら添加した。攪拌を周囲温度で１時間継続した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出する（２回）ことによって後処理を行なった。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタンと共に粉砕して、次のステップで用いるのに十分な純度の５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７α−プロピニル−エストル−９−エン−３−オン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を１２．２５ｇ得た。
【００３１】
ｄ）  ｃ）で得られた化合物５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのアセトンに溶解させた。溶液を０〜５℃に冷却し、１０ｍｌの６Ｎ  Ｈ2ＳＯ4添加後、混合物を１時間攪拌した。次に、低温のこの溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液中へ注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘプタン−酢酸エチル［８０：２０（ｖ／ｖ  ％）］を用いるクロマトグラフィーによって３ｇの（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンを得た。ジエチルエーテルから結晶化させて、ｍ．ｐ．２１２．６〜２１４℃の結晶２．４ｇを得た。
【００３２】
実施例２
３Ｅ−及び３Ｚ−（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンオキシム
実施例１のｄ）で得られた生成物１．３ｇ（３ｍｍｏｌ）を３３ｍｌのピリジンに溶解させた。これに１．０５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミンを添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水中へ注ぎ、稀塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗なオキシムを、シリカゲルと、溶離剤としてのヘプタン−酢酸エチル［７０：３０（ｖ／ｖ  ％）］とを用いるクロマトグラフィー分離に掛けた。その結果、比旋光度［α］D20＝＋６４°（ｃ＝０．５；  ジオキサン）の（３Ｅ，１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンオキシム１ｇと、比旋光度［α］D20＝＋３６°（ｃ＝０．５；  ジオキサン）の（３Ｚ，１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンオキシム４００ｍｇとを得た。
【００３３】
実施例３
（１１β，１７β）−１１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
ａ）  実施例１のｃ）に述べた操作に従い、６．０２ｇ（２８ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサンと、７２９ｍｇ（３０ｍｍｏｌ）のＭｇと、９０ｍｇのＣｕＣｌと、２．５ｇ（７ｍｍｏｌ）の、実施例１のｂ）で製造したエポキシドとから２．８ｇの５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１７α−プロピニル−エストル−９−エン−３−オン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
【００３４】
ｂ）  実施例１のｄ）に述べた操作に従い、先に得られた上記物質を加水分解し、続いてクロマトグラフィー精製に掛けて２．２２ｇの（１１β，１７β）−１１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンを得た。ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、ｍ．ｐ．２００〜２０２℃の結晶１．７８ｇを得た。
【００３５】
実施例４
（１１β，１７β）−１１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
ａ）  実施例１のｃ）に述べた操作に従い、５．２ｇの２，２−（ジフルオロメチレン−ジオキソ）フェニルマグネシウムブロミド（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ３７，  ｐ．６７３，  １９７２参照）を２ｇの５α，１０α−エポキシ−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−エストル−９（１１）−エン−３−オン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）とＣｕ触媒下にグリニャール反応させて、２．７ｇの１１β−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−プロピニル−エストル−９−エン−３−オン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
【００３６】
ｂ）  実施例１のｄ）に述べた操作に従い、先に得られた上記物質を加水分解し、続いてクロマトグラフィー精製に掛けて、比旋光度［α］D20＝＋１４°（ｃ＝１；  ジオキサン）の（１１β，１７β）−１１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン１．５ｇを得た。
【００３７】
実施例５
（１１β，１７β）−１１−［６−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
ａ）  実施例１のｃ）に述べた操作に従い、４．８ｇ（２４ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（下記参照）と、５８３ｍｇ（２４ｍｍｏｌ）のＭｇと、１２０ｍｇのＣｕＣｌと、２．２２ｇ（６ｍｍｏｌ）の、実施例１のｂ）で製造したエポキシドとから２．１ｇの５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１７α−プロピニル−エストル−９−エン−３−オン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を白色の非晶質物質として得、この物質はジエチルエーテルから結晶化させることができた。
【００３８】
ｂ）  実施例１のｄ）に述べた操作に従い、先に得られた上記物質を加水分解し、続いてクロマトグラフィー精製に掛けて１．４６ｇの（１１β，１７β）−１１−［６−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンを、比旋光度［α］D20＝＋４８°（ｃ＝１；  ジオキサン）の白色の非晶質物質として得た。
【００３９】
６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
ａ）  ２，３−ジヒドロ−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−ベンゼン４．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシクマラン（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ７０，  ｐ．３６２０，  １９４８）及び２３．６ｇ（１９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを４００ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させた。溶液を−６０℃に冷却し、これに、１２０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させた８．５２ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物をゆっくり滴下し加えた。−６０℃で４５分間攪拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中へ注ぐことによって反応を停止させた。ジクロロメタンで抽出し、かつ硫酸ナトリウムで脱水して粗なトリフレートを得た。［溶離剤として９０：１０（ｖ／ｖ  ％）のヘプタン−酢酸エチルを用いるシリカゲル上での］カラムクロマトグラフィーによって精製して、８．４ｇの純粋なトリフレートを得た。
【００４０】
ｂ）  ２，３−ジヒドロ−６−トリメチルスタンニル−ベンゼン
上述のように製造したトリフレート８．０４ｇ（３０ｍｍｏｌ）を１３５ｍｌのジオキサンに溶解させ、これに１５ｇ（４５ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジチン、３．８１ｇ（９０ｍｍｏｌ）の塩化リチウム及び７００ｍｇのＰｄ（φ3Ｐ）4（φ＝フェニル）を添加し、混合物を１７時間還流させた。追加分として５００ｍｇのＰｄ（φ3Ｐ）4を添加し、還流を更に１５時間継続した。ＧＣ分析によって反応の完了を確認した。４５ｍｌの１Ｍフッ化カリウム水溶液を添加し、１時間攪拌し、かつセライトで濾過することによって後処理を行なった。蒸発、及びカラムクロマトグラフィーでの精製によって８．１ｇの２，３−ジヒドロ−６−トリメチルスタンニル−ベンゼンを得た。
【００４１】
ｃ）  ６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
８．１ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）の２，３−ジヒドロ−６−トリメチルスタンニル−ベンゼンを１００ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解させた。混合物を氷冷し、これにＢｒ2のジクロロメタン溶液を、橙色が残るまでゆっくり添加した（約１当量添加）。混合物を濃縮し、溶離剤として９５：５（ｖ／ｖ  ％）のヘプタン−酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して４．５ｇの６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフランを無色の油として得た。
【００４２】
実施例６
（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１９，２１，２７−トリノルコレスタ−４，９−ジエン−２０（２２）−イン−３−オン
ａ）  １１．５２ｇ（４７３ｍｍｏｌ）のマグネシウムと５７．６４ｍｌ（４６５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１，２−メチレンジオキソベンゼンとから製造した３，４−（メチレンジオキソ）フェニルマグネシウムブロミドを２３０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を０〜５℃において、４６ｇ（１３９．５ｍｍｏｌ）の５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）及び２．１ｇのＣｕＣｌを４６５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液に滴下し加えた。０〜５℃で１時間攪拌後、混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液へ注ぐことによって後処理を行なった。酢酸エチルで抽出し、かつ硫酸マグネシウムで脱水して粗な５α−ヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−エストル−９（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して、５６．３ｇの純粋な生成物を非晶質の泡として得た。
【００４３】
ｂ）  ７．１ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）のヘキシンを１００ｍｌの乾燥ＴＨＦに加えた溶液を−５０℃において３５．８ｍｌの１．４Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉで処理し、これに、ａ）で得られた生成物４．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液を滴下し加えた。溶液を−２０℃に加温し、２時間後ＴＬＣによって反応の完了を確認した。通常の後処理を行なって、次のステップで用いるのに十分な純度の５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７α−ヘキシニル−エストル−９（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を４．９ｇ得た。
【００４４】
同様にして、ｂ１）  ５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７α−ペンチニル−エストル−９（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）；  ｂ２）５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７α−オクチニル−エストル−９（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）；  及びｂ３）  ５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７α−イソペンチニル−エストル−９（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）も製造した。
【００４５】
ｃ）  ｂ）で得られた生成物１．２ｇを６０ｍｌのアセトンに溶解させた。溶液を０〜５℃に冷却し、２．４ｍｌの６Ｎ  Ｈ2ＳＯ4溶液を添加した。１時間後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し、続いて酢酸エチルで抽出し、脱水し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィーで精製して、［α］D20＝２６°（ｃ＝１；  ジオキサン）の純粋な（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１９，２１，２７−トリノルコレスタ−４，９−ジエン−２０（２２）−イン−３−オンを６６０ｍｇ得た。
【００４６】
同様にして、ｃ１）  ［α］D20＝２５．８°（ｃ＝１；  ジオキサン）の（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−ペンチニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；  ｃ２）  ［α］D20＝１３．４°（ｃ＝０．５；  ジオキサン）の（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−オクチニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；  及びｃ３）［α］D20＝２２．７°（ｃ＝０．５；  ジオキサン）の（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコレスタ−４，９−ジエン−２０（２２）−イン−３−オンを製造した。
【００４７】
実施例７
（１１β，１７α，２０Ｅ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１９，２１，２７−トリノルコレスタ−４，９，２０（２２）−トリエン−３−オン
ａ）  ３４２ｍｇ（９ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ4を３５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に懸濁させた。氷冷下に、実施例６のｂ）で得られた物質１．６ｇの溶液を添加し、混合物を２４時間還流させた。硫酸マグネシウムの飽和溶液１．７５ｍｌを注意深く添加することによって後処理を行ない、攪拌を１時間継続し、その後固体硫酸マグネシウムを添加し、混合物をセライトで濾過した。蒸発、及びカラムクロマトグラフィーでの精製によって７００ｍｇの粗な２０Ｅ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７α−（１−ヘキセニル）−エストル−９（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
【００４８】
ｂ）  実施例１のｄ）に述べた操作に従い、先に得られた上記物質を（１１β，１７α，２０Ｅ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１９，２１，２７−トリノルコレスタ−４，９，２０（２２）−トリエン−３−オンに変換した。この物質は［α］D20＝７５．７°（ｃ＝１；  ジオキサン）の非晶質固体として得られた。
【００４９】
実施例８
（１１β，１７α，２０Ｚ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１９，２１，２７−トリノルコレスタ−４，９，２０（２２）−トリエン−３−オン
ａ）  実施例６のｂ）で得られた物質１．９ｇを５０ｍｌの酢酸エチルに溶解させた。１７１ｍｇのリンドラー触媒を添加し、混合物を吸収が停止するまで水素雰囲気中で振盪した。混合物をセライトで濾過し、かつ蒸発させてほぼ純粋な２０Ｚ，５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７α−（１−ヘキセニル）−エストル−９（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を得た。
【００５０】
ｂ）  実施例１のｄ）に述べた操作に従い、先に得られた上記物質を所望の（１１β，１７α，２０Ｚ）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１９，２１，２７−トリノルコレスタ−４，９，２０（２２）−トリエン−３−オンに変換した。この物質は［α］D20＝１０７°（ｃ＝０．５；  ジオキサン）の非晶質固体として得られた。
【００５１】
実施例９
（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２１−クロロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン
ａ）  メチルリチウムの２．２Ｍジエチルエーテル溶液１２ｍｌを０℃に冷却した。この溶液に、５．５ｍｌのジエチルエーテルに溶解させた１．３２ｇのトランス−１，２−ジクロロエテンをゆっくり添加し、それによって温度を１０℃より低く維持した。攪拌を周囲温度で１．５時間継続した。この間にＬｉＣｌの白色懸濁液が生じた。次に、実施例６のａ）で得られたステロイド１．５ｇを乾燥トルエンに溶解させたものを添加し、混合物を２．５時間還流させた。ＴＬＣで反応の完了を確認した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、脱水し、かつ蒸発させることによって後処理を行ない、それによって１．５ｇの粗な５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７α−クロロエチニル−エストル−９（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）を白色のガラスとして得た。
【００５２】
ｂ）  前の実験で得られた物質を、実施例１のｄ）に述べた操作に従い粗な（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２１−クロロ−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンに変換した。ジエチルエーテルから結晶化させて、ｍ．ｐ．２０９℃の純粋な化合物を４６４ｍｇ得た。
【００５３】
実施例１０
（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２１−トリフルオロメチル−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン
ａ）  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９，  ｐ．６０５１，  １９９５に記載された操作に従い、実施例６のａ）で製造したステロイド２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）と、１．９４ｇ（１１ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−１−トリフルオロメチルエテンと、２０ｍｍｏｌのＬＤＡ（ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液１２．５ｍｌと、３．１ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンとから製造）とを５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１７α−トリフルオロプロピニル−エストル−９（１０）−エン−３，１７−ジオン−３−（環状１，２−エタンジイルアセタール）に変換した。カラムクロマトグラフィー［５０：５０（ｖ／ｖ  ％）のヘプタン−酢酸エチル使用］で精製後の収量は２ｇであった。
【００５４】
ｂ）  前のステップで得られた物質を、実施例１のｄ）に述べた操作に従い粗な（１１β，１７α）−１１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２１−トリフルオロメチル−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オンに変換した。クロマトグラフィーで精製後、８００ｍｇの純粋な化合物を非晶質物質として得た。［α］D20＝３８．１°（ｃ＝０．５；  ジオキサン）。
【００５５】
実施例１１
次表に、本発明の化合物が糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に対して有する受容体親和性をプロゲステロン受容体（ＰＲ）に対する親和性と関連付けて示す。本発明の化合物の、無傷のヒト多発性骨髄腫細胞に存在する糖質コルチコイド受容体に対する親和性を測定し、デキサメタゾンの親和性と比較した（Ｈ．  Ｊ．Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒ等，  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ３１，  ｐｐ．５６７−５７１，  １９８８に記載の操作による）。本発明の化合物の、ヒト乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｔｕｍｏｒ）細胞に存在する細胞質プロゲステロン受容体に対する親和性を測定し、（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグ−４−エン−３，２０−ジオンの親和性と比較した（Ｅ．  Ｗ．  Ｂｅｒｇｉｎｋ等，  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９，  ｐｐ．１５６３−１５７０，  １９８３に記載の操作による）。
【００５６】
【表１】
0003977462.tif 000005
この表から、本発明の１１−（置換フェニル）−エストラ−４，９−ジエン誘導体は特異的でかつ高い糖質コルチコイド受容体親和性を示すと結論し得る。
【００５７】
実施例１２
本発明の化合物の抗糖質コルチコイド活性は幾つかの試験、例えばＨ．  Ｊ．Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒ等，  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ３１，  ｐｐ．５６７−５７１，  １９８８に記載の操作に従って行なう試験によって証明できた。パラメーターとしては体重、副腎重量、胸腺重量及び脾臓重量を用いた。この試験の結果は、実施例１の化合物は２０ｍｇ／ｋｇの投与量で、前記４種のパラメーターの総てにおいてデキサメタゾンの作用を著しく抑制するというものであった。