(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
油脂を乳化剤を用いて乳化させた水中油型脂肪乳剤であって、水相に還元糖と共に緩衝剤としてコハク酸が配合され且つアルカリでｐＨが５．０〜７．５に調整されていることを特徴とする脂肪乳剤。
【請求項２】
油脂の配合量が１．５〜２０W/V%、還元糖の配合量が５〜５０W/V%、乳化剤の使用量が油脂１ｇに対し３０〜３００ｍｇである請求項１に記載の脂肪乳剤。
【請求項３】
還元糖がブドウ糖である請求項１又は２に記載の脂肪乳剤。
【請求項４】
緩衝剤の添加量が０．００５〜０．０５W/V%である請求項１〜３のいずれかに記載の脂肪乳剤。
【請求項５】
油脂を乳化剤を用いて乳化させた水中油型脂肪乳剤であって、水相に還元糖と共に緩衝剤としてコハク酸のアルカリ金属塩が配合され且つ酸又はアルカリでｐＨが５．０〜７．５に調整されていることを特徴とする脂肪乳剤。
【請求項６】
多室を有するガス透過性可撓性プラスチック容器の１室に収容され、加熱滅菌の後、脱酸素剤と共にガス非透過性外装容器で包装されている請求項１〜５のいずれかに記載の脂肪乳剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、栄養補給用の脂肪乳剤、より詳しくは還元糖が配合されているにもかかわらず、加熱滅菌後の遊離脂肪酸の生成が極力抑えられている上記脂肪乳剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
消化器手術の術後患者等は、経口摂取が不可能な場合が多いので、このような患者の栄養管理は、一般に中心静脈からの高カロリー輸液（ＩＶＨ）により行なわれている。該ＩＶＨは、上記患者の栄養状態を改善し且つ良好に保つことにより患者の回復、治癒を促進するものとして、その効果は絶大であり、今や外科治療の分野で広く普及している。
【０００３】
一方、上記ＩＶＨは厳重な管理が必要なことや感染等の危険性、高血糖等の代謝的合併症の心配等のデメリットも備えているので、ＩＶＨ禁忌の患者以外でも、例えば術前の栄養状態が良好で侵襲度も比較的軽度な患者や経口摂取不能な期間があまり長期でない患者に対しては、できるだけ末梢静脈から栄養補給を行なおうとする傾向もある。
【０００４】
いずれにしても、患者の栄養管理には、糖、アミノ酸、電解質の補給に加え、脂肪の投与が不可欠であるといわれている。とりわけ、末梢静脈から栄養補給を行う場合は、できるだけ浸透圧を高くせずに必要量のエネルギーを投与できるよう、エネルギー源の一部に脂肪乳剤を用いることが必須となる。
【０００５】
ところで、上記栄養補給に用いる製剤としては、各投与成分を全て含んだ１剤形態のものが理想的である。しかしながら、糖とアミノ酸はメイラード反応を起こして褐変の原因となること、脂肪乳剤は電解質、特に多価陽イオンと共存させると乳化粒子の凝集が起こることが知られており、之等を同時に１液に配合することはできず、従って、通常、２室容器の一方の室に糖と脂肪乳剤を、他方の室にアミノ酸と電解質を収容して製剤化することが検討、開発されている。
【０００６】
しかし、ブドウ糖のような還元糖の水溶液は、滅菌時、更には滅菌後においてもｐＨが経時的に低下し、このｐＨ低下が、これを脂肪乳剤と混合した混合製剤の場合に、油脂や乳化剤の加水分解による遊離脂肪酸の生成を惹起させる。該遊離脂肪酸は、脂肪乳剤投与時の発熱、頭痛等の副作用の原因物質と考えられ、製剤中にはできるだけ存在させないようにする必要がある。従って、上記混合製剤における滅菌時等におけるｐＨ低下に基づく遊離脂肪酸の生成は、致命的欠点と言える。
【０００７】
従来より、この欠点を解消するために、数種の研究がなされているが、いずれも満足できるものではない。即ち、例えば還元糖を配合した脂肪乳剤に、緩衝剤としてＬ−ヒスチジン及び／又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを配合することにより、遊離脂肪酸の増加を防止することが試みられている（特開平５−６５２２０号）が、この方法によっても、更に抑制しなければならない若干の遊離脂肪酸の生成が認められる。
【０００８】
また、還元糖を配合した脂肪乳剤において、３ｍＭ〜２０ｍＭのリン酸塩を配合することにより、上記課題の解決を計ろうとすることも行なわれている（特開平７−２７７９８９号）が、この方法では、特に加熱滅菌後において、乳化粒子の凝集が起こる虞があり、高品質の乳剤を安定的に製造するには頗る不利である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、上記還元糖を配合した混合脂肪乳剤におけるｐＨ低下による遊離脂肪酸の生成を確実に抑制し、しかも従来の方法に見られる乳化粒子の凝集等も起こさず、高品質で安定な還元糖混合脂肪乳剤及びその製造技術を提供する点にある。
【００１０】
本発明者らは、上記目的より種々の緩衝剤につき探索を行なった結果、ある特定の有機酸又はその塩を特定のｐＨ範囲において用いると、還元糖混合脂肪乳剤の安定化が図られることを見出だし、ここに本発明を完成するに至った。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明によれば、油脂を乳化剤を用いて乳化させた水中油型脂肪乳剤であって、水相に還元糖と共に緩衝剤として水中における酸解離指数が５．０〜７．５の範囲にある有機酸が配合され且つアルカリでｐＨが５．０〜７．５に調整されていることを特徴とする脂肪乳剤、及び油脂を乳化剤を用いて乳化させた水中油型脂肪乳剤であって、水相に還元糖と共に緩衝剤として水中における酸解離指数が５．０〜７．５の範囲にある有機酸が塩の形態で配合され且つ酸又はアルカリでｐＨが５．０〜７．５に調整されていることを特徴とする脂肪乳剤が提供される。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明脂肪乳剤を構成する乳剤それ自体は従来から一般的に栄養補給に用いられている脂肪乳剤と何等変わることなく、油脂を乳化剤を用いて乳化させた水中油型脂肪乳剤であればよく、これは常法に従い調製できる。
【００１３】
上記乳剤に用いられる油脂もまた、通常栄養補給等を目的とする熱源（エネルギー源）として用いられている各種のものでよく、例えば大豆油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油、アマニ油等の植物油や、イワシ油、タラ肝油等の魚油等の、必須脂肪酸源としての長鎖脂肪酸トリグリセリド（ＬＣＴ）や、易吸収性、易燃焼性、難蓄積性を特徴とする、例えば商品名「パナセート」（日本油脂社製）、商品名「ＯＤＯ」（日清製油社製）等の通常炭素数８〜１０のトリグリセリドである中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）等をその代表例として例示できる。更に、上記油脂としては、例えば２−リノレオイル−１，３−ジオクタノイルグリセロール等の化学合成トリグリセリドも使用でき、之等は１種を単独で用いてもよく２種以上を併用することもできる。
【００１４】
上記油脂は、本発明製品中に１．５〜２０W/V%程度、好ましくは２〜８W/V%程度の濃度となるように配合されるのがよい。
【００１５】
また、乳化剤としても、例えば卵黄レシチン、水素添加卵黄レシチン、大豆レシチン、水素添加大豆レシチン等のリン脂質や合成界面活性剤（例えばツイーン８０、ＨＣＯ−６０、プルロニックＦ６８等の市販品）等の、一般によく用いられている乳化剤が使用できる。その使用量は特に限定されないが、油脂１ｇに対し３０〜３００ｍｇ程度とするのが好ましい。
【００１６】
本発明脂肪乳剤を構成する他方のエネルギー源としての還元糖としては、従来よりこの種輸液に慣用されている各種のもの、例えばブドウ糖、フルクトース、マルトース等が挙げられ、これらは１種単独で用いてもよくまた２種以上を併用することもできる。尚、上記還元糖の配合は、脂肪乳剤の乳化時や乳化後のいずれでもよい。また、必要に応じて、キシリトール、ソルビトール、グリセリン等の非還元糖の至適量をも配合できる。
【００１７】
上記還元糖の配合量は、一般に５〜５０W/V%程度、好ましくは６〜２５W/V%程度の濃度範囲から選ばれるのが好適であり、血糖管理の面等からいえば、ブドウ糖の利用が最も好ましい。
【００１８】
本発明においては、緩衝剤として水中における酸解離指数が５．０〜７．５の範囲にある有機酸を用いることが重要である。該有機酸としては、脂肪族乃至芳香族のカルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸等の広範囲より選択できるが、なかでもカルボン酸が好適である。之等は１価であるか多価であるかを問わない。上記有機酸の具体例としては、コハク酸、マロン酸、グルタル酸、マレイン酸、リンゴ酸等を挙げることができ、なかでもコハク酸は好適である。
【００１９】
尚、ここでいう酸解離指数とは、水中での室温における値であり、例えばジカルボン酸の場合は２段階目の解離指数を、トリカルボン酸の場合は３段階目の解離指数をいうものとする。
【００２０】
また、上記有機酸は塩の形態で配合することもできる。該塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩やマグネシウム塩等を例示できる。
【００２１】
上記緩衝剤の使用量は、油脂の量や還元糖の量に応じて至適量を決定することができ、製品中に０．００５〜０．０５W/V%程度の量とされるのが好ましい。
【００２２】
本発明還元糖混合脂肪乳剤は、上記特定緩衝剤を遊離形態で用いる場合は、アルカリで液ｐＨを５．０〜７．５に調整されていることを必須とする。ここでアルカリとしては、一般によく使われる水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物塩を好適に使用し得る。一方、上記緩衝剤を塩の形態で用いる場合は、酸又はアルカリで液ｐＨを上記と同一範囲に調整することが重要である。この酸としては、通常のもの、例えば塩酸、硫酸、酢酸等が好ましいものとして使用できる。またアルカリを用いる場合、前述した各種アルカリを用いることができる。尚、特に好ましいｐＨ範囲は、５．５〜６．５の範囲である。
【００２３】
こうして得られる本発明の還元糖混合脂肪乳剤は、それ単独で製品とすることもできるが、通常アミノ酸や電解質等の他の成分と一緒に用いられることを考慮すると、使用時に解放して連通することのできる隔壁により区切られた多室容器の１室にこれを収容し、他室にアミノ酸や電解質等を収容し、上記隔壁を開放して連通させた後に混合液として投与できる形態の製品とされるのが好適である。上記多室容器の具体例としては、例えば(1)隔壁が易剥離性溶着により形成されたもの（特開平２−４６７１号公報、実開平５−５１３８号公報等参照）、(2)室間をクリップで挟むことにより隔壁が形成されたもの（特開昭６３−３０９２６３号公報等参照）、(3)隔壁に開封可能な種々の連通手段を設けたもの（特公昭６３−２０５５０号公報等参照）等を例示できる。これらのうち、(1)のものは大量生産に適しておりまた連通作業も容易であるので好ましい。
【００２４】
また、上記容器の材質は、従来より医療用容器等に慣用されている各種のガス透過性プラスチックとされるのがよい。その具体例としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、之等各ポリマーのブレンド、之等各ポリマーの積層体等を例示できる。
【００２５】
尚、各室への各成分の充填、収容、滅菌方法は、それぞれ常法に従うことができ、例えば、各液を各室に二酸化炭素や窒素等の不活性ガス雰囲気下で充填後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。ここで、加熱滅菌の方法としては、高圧蒸気滅菌、熱水滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用し得る。また、加熱滅菌は、必要に応じて不活性ガス雰囲気中で行なってもよい。特に、二酸化炭素雰囲気で充填、加熱滅菌処理を行なえば、還元糖の分解を抑制することができるので、より好ましい。
【００２６】
上記容器に収容された本発明輸液は、その変質、酸化等をより確実に防止するために、該容器に収容されたまま、それを脱酸素剤と共にガス非透過性外装容器で包装されるのがよい。とりわけ容器として上記(1)のタイプのものを採用した場合は、外圧により隔壁が不要に連通しないように該隔壁部にて折り畳まれた状態で包装されるのが好ましい。また、上記包装は必要に応じて不活性ガス充填包装等に従うこともできる。
【００２７】
上記包装に適したガス非透過性外装容器としては、一般に汎用されている各種材質のフィルム乃至シートを使用できる。その具体例としては、例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等及び之等の少なくとも１種を含むフィルム乃至シートを例示できる。
【００２８】
また、上記した脱酸素剤としては、公知の各種のもの、例えば鉄、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とするもの等を利用できる。その代表的な市販品としては、「エージレス」（三菱瓦斯化学社製）、「モジュラン」（日本化薬社製）、「セキュール」（日本曹達社製）等を例示できる。
【００２９】
更に、上述した二酸化炭素雰囲気での充填、加熱滅菌を行なった場合は、残存二酸化炭素を完全に除去するために、二酸化炭素吸収剤を共存させておくのが好ましい。該二酸化炭素吸収剤としては、例えば和光純薬社製の「ワコーライム」、三菱瓦斯化学社製の「エージレスＥ」、株式会社アイカ製の「バラライム」等の市販品を例示することができる。
【００３０】
尚、本発明脂肪乳剤の投与時には、必要に応じて更に他の配合薬、例えば各種ビタミン類、微量元素（ミネラル）等を任意に添加配合することもできる。該ビタミン類としては、水溶性及び脂溶性を問わず各種のもの、例えばパルミチン酸レチノール、塩酸チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、アスコルビン酸、コレカシフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、葉酸、ビオチン、フィトナジオン等を例示できる。
【００３１】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明乳剤の調製例を実施例として挙げ、次いで試験例を挙げるが、本発明は、之等各例に限定して解釈されるものではない。
【００３２】
【実施例１】
精製大豆油、精製卵黄レシチン、ブドウ糖及びコハク酸を注射用水に加え、ＴＫホモミクサーで３０分間、６５〜７５℃の温度で粗乳化を行なった後、この液をマントンゴウリンホモジナイザー（ゴウリン社製、１５Ｍ−８ＴＡ型）を用いて、４００ｋｇ／ｃｍ2の圧力下で１０回通過させて精乳化した。次に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを６．０に調整し、最終１０リットルとし、二酸化炭素で加圧した後、１．２μｍのフィルタで濾過した。続いて、二酸化炭素雰囲気でポリエチレン製輸液バッグに充填し、窒素雰囲気中で加熱滅菌を行ない、下記の組成の本発明脂肪乳剤を得た。
【００３３】
精製大豆油            ４４．４ｇ／ｌ
精製卵黄レシチン        ５．３３
ブドウ糖            １１４．３
コハク酸                ０．２
【００３４】
【比較例１】
実施例１においてコハク酸に代えてＬ−ヒスチジン塩酸塩の等量を用いて同様にして調製した脂肪乳剤を、ポリエチレン製輸液バッグに充填後、加熱滅菌を行なって、比較の脂肪乳剤を調製した。
【００３５】
【試験例１】
実施例１で得た本発明脂肪乳剤及び比較例１で得た比較脂肪乳剤のそれぞれを試料として、脱酸素剤及び二酸化炭素吸収剤と共にガスバリア性外装袋に封入し、空間を窒素置換後、相対湿度７５％、６０℃の条件下で保存した。そして、製造直後、保存７日目及び１４日目における遊離脂肪酸の量を測定した。
【００３６】
上記測定は、各試料のｎ−ヘプタン抽出層を０．０１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で滴定することにより行なった。該滴定は、窒素ガスを通じながら指示薬としてチモールブルー溶液を用いて行ない、終点は液の赤色が青色に変わるときとした。
【００３７】
結果を図１に示す。
【００３８】
図１より、本発明脂肪乳剤は、比較脂肪乳剤に比してより顕著に遊離脂肪酸の生成が抑えられていることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明試験例１に従い本発明脂肪乳剤及び比較脂肪乳剤試料中の遊離脂肪酸量を求めたグラフである。
【図１】
0003921643.tif 000002