(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｓ
【化１】
0003987586.tif 000011
〔式中、Ａｓは結合；窒素原子について(５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)−ＳＣＨ２ＣＯ−)、(ベンゾチアゾル−２−イル)ＳＣＨ２ＣＯ−または(１−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−イル)ＳＣＨ２ＣＯ−で置換されていてもよいＬ−第３級−ロイシノイル；窒素原子について(２−ピリジルメチル)Ｎ(メチル)−ＣＯ−または(ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)Ｎ(メチル)−ＣＯ−で置換されていてもよいＬ−バリノイル；Ｌ−イソロイシノイル；遊離カルボキシ基について１から４個の炭素原子からなるアルキルで置換されていてもよいＬ−アスパルチル；Ｌ−アスパラギノイル；または窒素原子について(５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)ＳＣＨ２ＣＯ−で置換されていてもよいシス−１−アミノシクロペンタ−２−イルカルボニルまたはシス−１−アミノシクロヘキサ−２−イルカルボニルを意味し；
Ｂｓは結合またはＬ−バリノイルを意味し；
Ｒ１ｓは水素；第３級−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル；またはＲ５ｓＹｓ−(式中、Ｒ５ｓは、イソブチル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]テトラヒドロピリミジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−２−イルメチルまたは２−(ベンゾイミダゾル−２−イル)エチルを意味し；Ｙｓは−ＣＯ−；−ＮＨＣＯ−または−Ｏ−ＣＯ−を意味する)で示される基を意味し；
Ｒ２ｓはベンジルを意味し；
Ｒ３ｓは塩素、臭素、メチル、メトキシ、エトキシまたは２−ヒドロキシエトキシを意味し；および
Ｒ４は２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１（Ｓ）−イルを意味する〕
で示される、遊離形または塩形である化合物。
【請求項２】
遊離形または塩形である、４(Ｓ)−(ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第３級−ロイシノイル)アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニルペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダンアミド。
【請求項３】
ａ)式II
【化２】
0003987586.tif 000012
〔式中、Ａｓ、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓおよびＲ３ｓは請求項１で定義の意味〕
で示される化合物を、Ｈ−Ｂｓ−ＮＨ−Ｒ４
〔式中、ＢｓおよびＲ４は請求項１で定義の意味〕
で示される化合物と反応させ、または
ｂ)Ｒ１ｓが水素以外である請求項１記載の式Ｉsの化合物の製造のために、Ｒ１ｓが水素である対応する式Ｉsで示される化合物を適当に置換し、および、必要な場合には、そこで保護形で得られた式Ｉsの化合物を脱保護し、または非保護形で得られた式Ｉで示される化合物を適当に保護し、得られた式Ｉsで示される化合物を遊離形または塩形で回収することを含む、請求項１記載の式Ｉｓの化合物の製造法。
【請求項４】
遊離形または薬理学的に許容可能な塩形である請求項１記載の化合物を、少なくとも１種の薬理学的に許容可能な担体または希釈物と共に含む、レトロウイルスに起因する疾病を処置するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体に関する。それは式Ｉ
【化４】
0003987586.tif 000002
〔式中、ＡおよびＢはそれぞれ独立して結合、または所望により置換されていても良いアミノアシル基を意味し、
Ｒ1は水素；アミノ保護基；または式Ｒ5Ｙ−(式中、Ｒ5は水素または所望により置換されていても良いアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基を意味し；およびＹは−ＣＯ−；−ＮＨＣＯ−；−ＮＨＣＳ−；−ＳＯ2−；−Ｏ−ＣＯ−；または−Ｏ−ＣＳ−を意味する)で示される基を意味し；
Ｒ2は天然アミノ酸の側鎖；アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはシクロアルキルアルキル基；またはトリメチルシリルメチル、２−チエニルメチルまたはスチリルメチルを意味し；
Ｒ3はハロゲン、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシアルコキシ；および
Ｒ4は２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル；(Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル；または所望により４位をメトキシで置換されていてもよい２−ヒドロキシベンジルを意味する〕
で示される、遊離形または塩形の化合物(以後「本発明の化合物」と略称する)に関する。
【０００２】
【従来の技術】
今日、レトロウィルスに感染されたひとのレトロウィルスを効果的に阻害し、従ってそれにより生じる疾病、例えば後天性免疫不全症候群(AIDS)等の処置または予防をする化合物の発見が明らかに必要とされている。
レトロウィルス阻害を実施するための一つの研究は、蛋白分解性成熟によりウィルスポリペプチド前駆体を処理するに必須なウィルスプロテイナーゼ、例えばHIVプロテイナーゼの阻害剤の使用である。
【０００３】
【発明の構成】
本発明の化合物は抗ウィルス的に活性である。それらはHIVプロテイナーゼを阻害する。それらは、構造的に類似の化合物よりも使用をより好適にする特に有益な薬理学的特性、特に経口生体内利用能をもつ。
【０００４】
Ｒ1は好ましくは水素、２−ピリジルメトキシカルボニル、ベンジル−ＣＨ(ＯＨ)−カルボニル、フェノキシメチルカルボニルまたは第３級−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのようなアミノ保護基である；特に第３級−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、さらには好ましくはベンジルオキシカルボニルである。
【０００５】
Ａが所望により置換されていても良いアミノアシル基である場合、それは好ましくは、所望により置換されていても良い、アラニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、バリン、第３級−ブチルグリシン、第３級−ロイシンまたはヒスチジンのようなα−アミノアシル基である。好ましくは、所望により保護されていてもよい天然α−アミノ酸、好ましくはタンパク質の通常の構成部分となるアミノ酸分子、または第３級−ロイシンである。特にＬ−バリン、Ｌ−第３級−ロイシンまたは結合、さらに好ましくはＬ−第３級−ロイシンである。
【０００６】
Ｒ2は好ましくは天然アミノ酸、好ましくはα−アミノ酸、好ましくはタンパク質の通常の構成部分となるアミノ酸の側鎖である。それは、例えばイソプロピル、アミノカルボニルメチル、メチル、１−メチルプロピル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたはイソブチル、好ましくはベンジルである。
【０００７】
Ｂが所望により置換されていても良いアミノアシル基である場合、それは好ましくは、所望により置換されていても良い、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニンまたはアスパラギンのようなα−アミノアシル基である。好ましくは、所望により置換されていてもよい天然α−アミノ酸、好ましくはタンパク質の通常の構成部分となあるアミノ酸である。Ｂは特にＬ−バリンまたは結合、さらに好ましくは結合である。
【０００８】
Ｒ3は好ましくはハロゲン、メチルまたはメトキシ、特にメトキシである。
Ｒ4は好ましくは、所望により、上記で定義のように置換されていても良い２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イルまたは２−ヒドロキシベンジル、特に２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イルである。
Ｙは好ましくは−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＯ−、特に−Ｏ−ＣＯ−である。
【０００９】
Ｒ5は好ましくは、所望により置換されていても良いアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基、特にアルキルである；所望により置換されていても良いヘテロアリールアルキルの場合、好ましくはピリジルアルキル、特に２−ピリジルメチルである；所望により置換されていても良いアリールアルキルである場合、好ましくはベンジル−ＣＨ（ＯＨ）−である；所望により置換されていても良いアルキルである場合、好ましくはフェノキシメチルである。
【００１０】
所望により置換されていても良いアミノアシル基は、好ましくは非置換である。置換されている場合、例えば１〜４個の炭素原子からなるアルキルで置換されているＯ−第３級−Ｌ−アスパルチルまたは、窒素原子を、例えば(２−ピリジルメチル)Ｎ(メチル)ＣＯ−、(５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯ−、(ベンズイミダゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯ−、(１−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯ−または(ベンズイミダゾル−２−イル−メチル)Ｎ(メチル)ＣＯ−で置換されている。好ましくはＳ形である。好ましくはバリンまたは第３級−ロイシンのようなα−アミノアシル基である。
【００１１】
所望により置換されていても良いアルキルは、好ましくは１〜５個の炭素原子からなり、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたは第３級−ブチルである；特に１または４個の炭素原子からなる。置換基は、例えばフェノキシ、ヒドロキシまたは所望により保護されていても良いアミノ基である。
【００１２】
所望により置換されていても良いアリールアルキルは、例えば合わせて７〜１０個の炭素原子からなるフェニルアルキル、例えばベンジルまたは２−フェニルエチルである；それは所望により、例えばベンジル−ＣＨ(ＯＨ)−またはフェニル−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)−のようなヒドロキシ基で置換されていてもよく、または例えばアルキレン部分が１〜４個の炭素原子からなるナフチルアルキルである。
【００１３】
アミノ保護基は、好ましくはベンジルオキシカルボニルまたは第３級−ブトキシカルボニルである。
所望により置換されていても良いヘテロアリールアルキルは、好ましくはピリジルアルキル、特に２−ピリジルメチルである。
アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリール部分は、単環または多環、例えばピリジル、ナフチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)またはベンゾイミダゾリルであり得る。アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は例えばヒドロキシで置換され得る。
【００１４】
ヘテロサイクリック基およびヘテロサイクリックアルキル基のヘテロサイクリック部分は、窒素、酸素および硫黄から選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子をもつ飽和ヘテロサイクリック基である。好ましくは５または６環構成原子をもち、好ましくは３個までのヘテロ原子を持つ。
シクロアルキルアルキルは好ましくはシクロヘキシルアルキルである；好ましくはアルキレン部分は１〜４個の炭素原子を持つ。
【００１５】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨー素、好ましくは塩素または臭素である。
アルキルおよびアルコキシは好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子、さらに特にメチルまたはメトキシである。
ヒドロキシアルキルは好ましくは２〜４個の炭素原子からなるω−ヒドロキシアルキル、特に２−ヒドロキシエトキシである。
【００１６】
塩は、例えば塩酸塩のような酸付加塩である。
式Ｉで示される化合物は、数個のキラル中心をもち、従って、種々の立体異性体として存在できる。本発明は、特記しない限り、全ての立体異性体およびラセミ混合物を提供する。異性体は通常の技術、例えばクロマトグラフィーにより回収または分離できる。式Ｉから明らかなように、２位の炭素原子はＲであり、３および４位はＳである。
【００１７】
本発明の好ましいサブグループは、上記で定義の式Ｉ
〔式中、Ｒ4は２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル〕
で示される、遊離形または塩形の化合物である；他のサブグループは、Ｒ4が(Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルである；他のサブグループは、Ｒ4が２−ヒドロキシベンジル、または好ましくは２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルである。
【００１８】
本発明の化合物の更なるサブグループは、式Ｉp1
【化５】
0003987586.tif 000003
〔式中、Ｒ2pは上記Ｒ2で示唆した意味、但しシクロアルキルアルキルはシクロヘキシルアルキルを意味する、
Ｒ3pはアルコキシまたはヒドロキシアルコキシを意味する、
Ｒ4pは２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イルまたは(Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルを意味する；および
残りの置換基は上記で定義の通り〕
で示される、遊離形または塩形の化合物である。
【００１９】
本発明の化合物の更なるサブグループは、式Ｉp2
【化６】
0003987586.tif 000004
〔式中、Ｒ'4pは２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル；(Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル；または２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルを意味する；および
残りの置換基は上記で定義の通り〕
で示される、遊離形または塩形の化合物である。
【００２０】
本発明の化合物の更なるサブグループは、式Ｉs
【化７】
0003987586.tif 000005
〔式中、Ａsは結合；窒素原子を、所望により、(５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)−ＳＣＨ2ＣＯ−)、(ベンゾチアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯまたは(１−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯ−で置換されていてもよいＬ−第３級−ロイシノイル；窒素原子を、所望により、(２−ピリジルメチル)Ｎ(メチル)−ＣＯ−または(ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)Ｎ(メチル)−ＣＯ−で置換されていてもよいＬ−バリノイル；Ｌ−イソロイシノイル；遊離カルボキシ分子を、所望により、１から４個の炭素原子でアルキルで置換されていてもよいＬ−アスパルチル；Ｌ−アスパラギノイル；または、窒素原子を、所望により、(５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯ−で置換されていてもよいシス−１−アミノシクロペンタ−２−イルカルボニルまたはシス−１−アミノシクロヘキサ−２−イルカルボニル分子を意味し；
Ｂsは結合またはＬ−バリノイルを意味し；
Ｒ1sは水素；第３級−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル；またはＲ5sＹs−(式中、Ｒ5sは、イソブチル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、イミダゾ[１,２−ａ]テトラヒドロピリミジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−２−イルメチル；または(２−ベンゾイミダゾル−２−イル)エチルを意味し；Ｙsは−ＣＯ−；−ＮＨＣＯ−；または−Ｏ−ＣＯ−を意味する)で示される基を意味し；
Ｒ2sはベンジルを意味し；
Ｒ3sは塩素、臭素、メチル、メトキシ、エトキシまたは２−ヒドロキシエトキシを意味し；および
Ｒ4は上記で定義の意味〕
で示される、遊離形または塩形の化合物である。
【００２１】
本発明の化合物は、
ａ)式
【化８】
0003987586.tif 000006
〔式中、置換基は全て上記で定義の意味〕
で示される化合物を、Ｈ−Ｂ−ＮＨ−Ｒ4
〔式中、ＢおよびＲ4は上記で定義の意味〕
で示される化合物と反応させ、または
ｂ)Ｒ1が水素またはＨＹ−以外である式Ｉで示される化合物の製造において、Ｒ1が水素またはＨＹ−である対応する式Ｉで示される化合物を適当に置換し、
および、必要な場合には、そこで保護形で得られた式Ｉの化合物を脱保護し、または非保護形で得られた式Ｉで示される化合物を適当に保護し、得られた式Ｉで示される化合物を遊離形または塩形で回収すること
を含む方法により製造され得る。
【００２２】
本発明の方法の変形は、アミノ酸結合においては既知の方法で果たすことができる。方法変形ａ)において、式Ｈ−Ｂ−ＮＨ−Ｒ4で示される化合物は、所望により保護されおよび／または置換形であり得、またはエステルまたはアミド形の試薬を使用できる。方法変形ｂ)において、反応は対応するＮ−末端保護および／または置換アミノ酸で好適になし得、または式Ｒ1−Ａ−Ｚ(式中、ＺはニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシサクシンイミドのような脱離基およびＲ1は上記で定義の意味)で示される化合物でなし得る。
本発明の方法変形は、例えば、アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランのような反応条件で不活性な溶媒中で、反応温度が室温(好ましい)から反応混合物の沸点の間でなし得る。
最終産物は、既知の方法、例えばクロマトグラフィーにより単離し精製できる。
【００２３】
出発物質は既知の方法で製造できる。式IIで示される化合物は、例えば式IIｃ
【化９】
0003987586.tif 000007
〔式中、Ｒ6は所望により保護されていても良いヒドロキシまたは−Ｂ−ＮＨ−Ｒ4で示される基、および残りの置換基は上記で定義の意味〕
で示される化合物のエポシキ環を、適当なベンジルアミンの存在下で開裂することにより製造できる。これは、既知の方法で、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランのような反応条件下で不活性な溶媒、またはアルコール、例えばエタノール中で、反応温度は約−５０℃から反応混合物の沸点の間、好ましくは約−２０℃から約８０℃の間で行い得る。
【００２４】
式IIｃで示される出発物質は、例えば下記の反応工程
【化１０】
0003987586.tif 000008
に従って、製造できる。
【００２５】
この反応工程中、置換基は上記で定義の通りである。この反応工程中の一つの反応段階はこのような反応で通常用いられている反応条件に従って成し得、適当な場合、種々の中間体が更に単離せずに使用できる。
【００２６】
残りの出発物質および中間体化合物は、既知かまたは本発明のまたは既知の方法に類似のまたは実施例に記載のものと類似の方法に従って製造できる。１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダンは、例えば文献(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.)７３巻(１９５１)１６３９；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)３５巻(１９９２)１６８５)に記載のようにまたはラセミ体トランス−１−アミノ−２−ヒドロキシインダンのジアステレオ異性体塩、例えば(＋)−Ｏ,Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸塩の機能的結晶化を経由して製造できる。
【００２７】
下記の実施例は本発明を限定せずに説明する。全ての温度は摂氏で示す。アミノ酸の略語は国際規則(IUPAC)に従う。更に下記の略語を使用する：
ｂ＝遊離塩基形
ＢＯＣ＝第３級−ブトキシカルボニル
Ｂｚ＝ベンジル
ｃｈ＝塩酸塩形
ｄｃｈ＝ジヒドロ塩酸塩形
ｄｅｐｒ.＝脱保護
Ｅｔ＝エチル
Ｅｘ.＝実施例
ｉＢｕ＝２−メチルプロピル
Ｍｅ＝メチル
ｍ.ｐ.＝融点
ＯＭｅ＝メトキシ
Ｐｈｅ＝フェニル
ｐｒｏｔ.＝保護
ｔＬｅｕ＝第３級−ロイシノイル＝−ＮＨＣＨ[−Ｃ(ＣＨ3)3]ＣＯ−
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
【００２８】
実施例１：４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−アミド(変形ａ)
[Ａ,Ｂ＝結合；Ｒ1＝ＢＯＣ；Ｒ2＝Ｂｚ；Ｒ3＝ＯＭｅ；Ｒ4＝２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル]
３９０mgの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニルペンタン酸(式IIで示される化合物)を５０mlのジメチルホルムアミドに溶解する。１３０mgの１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダン、１２０mgのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１７０mgのＮ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を３日間室温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加え、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。標題化合物が得られる(ｍ.ｐ.  １８３−１８５゜−シクロヘキサン／酢酸エチル  １／２から)。
【００２９】
出発物質は下記の方法で得られる：
ａ)４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニル−ペンタ−２(Ｅ)−エン酸エチルエステル(式VI)
３.１２mlのオキザリルクロライドを４０mlの乾燥ジクロロメタンに溶解し、−５５゜に冷却する。次に、２.８１mlのジメチルスルフオキシドを注意深く滴下し、次に４０mlのジクロロメタン中に溶解した６.９８ｇのＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニノールおよび３.１２５mlのジメチルスルフオキシドを−５０゜で加える。反応混合物を−６０゜で１時間攪拌し、トリエチルアミンと反応させ、室温になるまで攪拌する。２００mlのジクロロメタンで希釈した後、混合物を１ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥し溶媒を蒸発させる。残渣をトルエンに溶解し、６.３２ｇのエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランを加え、反応混合物を８０゜で１時間熱する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける(溶媒：トルエン／酢酸エチル  ４／１)(ｍ.ｐ.  ４７゜)。
【００３０】
ｂ)４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−２(Ｓ),３(Ｒ)−エポキシ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル(式IIｃ)
３ｇの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニル−ペンタ−２(Ｅ)−エン酸エチルエステルを３０mlのジクロロメタンに溶解する。１.３７ｇのｍ−クロロ過安息香酸を加え、反応混合物を５日間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける(溶媒：トルエン／酢酸エチル  ４／１)(ｍ.ｐ.  ５５−６１゜)。
【００３１】
ｃ)４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル１２.８ｇの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニル−２(Ｓ),３(Ｒ)−エポキシ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステルを１００mlのエタノールに溶解する。１０ｇの４−メトキシベンジルアミンを加え、溶液を７０゜で１２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける(溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  ３／１)(油状)。
【００３２】
ｄ)４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸(式II)
９ｇの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステルを３００mlのテトラヒドロフランに溶解し、２２mlの１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を１６時間室温で攪拌し、３００mlの水で希釈する。テトラヒドロフランを蒸発させ、水性溶液を酢酸エチルで洗浄する。１Ｎ  ＨＣｌでの酸化により、白色沈澱が起き、それを濾取し乾燥する(ｍ.ｐ.：２０３−２０６゜)。
【００３３】
実施例２：４(Ｓ)−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−第３級−ロイシノイル)アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−アミド(方法変形ｂ)
[Ａ＝Ｌ−ｔＬｅｕ；Ｂ＝結合；Ｒ1＝Ｚ；Ｒ2＝Ｂｚ；Ｒ3＝ＯＭｅ；Ｒ4＝２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル]
３６０mgのＮ−メチルモルホリンを、８５０mgの４(Ｓ)−アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−アミド二塩酸塩(実施例３の化合物)の２０mlジメチルホルムアミド溶液に加える。４８０mgのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第３級−ロイシン、２９０mgの３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２,３−ベンゾトリアジンおよび３４０mgのＮ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩を加え、溶液を室温で３日間攪拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける(溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル  １／２)。標題化合物が得られる[ｍ.ｐ.  １４６−１４８゜−エーテルから；[α]20D＝−２８.９゜(ｃ＝１,ＣＨ3ＯＨ)；塩酸塩のｍ.ｐ.＝１２８−１３４゜−エーテルから；[α]20D＝−１６.８゜(ｃ＝１,ＣＨ3ＯＨ)]
【００３４】
実施例３：４(Ｓ)−アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−アミド(脱保護)
[Ａ,Ｂ＝結合；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝Ｂｚ；Ｒ3＝ＯＭｅ；Ｒ4＝２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル]
６ｇの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−アミド(実施例１の化合物)を２０mlのジクロロメタンおよび４mlのメタノールの混合物に溶解する。３００mlの３Ｎ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加え、混合物を３時間室温で攪拌する。白色沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥する。標題化合物が二塩酸塩形で得られる(ｍ.ｐ.：１４７−１５１゜)。
【００３５】
実施例４：Ｎ−{４(Ｓ)−[(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−第３級−ロイシノイル)アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニル}ペンタノイル−Ｌ−バリン−Ｎ−[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]アミド(保護)
[Ａ＝Ｌ−ｔＬｅｕ；Ｂ＝Ｌ−Ｖａｌ；Ｒ1＝Ｚ；Ｒ2＝Ｂｚ；Ｒ3＝ＯＭｅ；Ｒ4＝２−ＯＨ,４−ＯＭｅ−Ｂｚ]
１８２mgの４(Ｓ)−[(Ｎ−(Ｌ−第３級−ロイシノイル)アミノ]−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニル]ペンタノイル−Ｌ−バリン−Ｎ−[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]アミド(実施例３０の化合物)を２０mlのジメチルホルムアミドに溶解する。３４μlのトリエチルアミンおよび６２.３mgＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−サクシンイミドを加え、混合物を室温で３日間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける(溶媒：酢酸エチル／メタノール  ９８／２)。標題化合物が得られる(ｍ.ｐ.：８２−８９゜)。
【００３６】
下記の更なる本発明の化合物が、類似の方法で得られる：
【表１】
0003987586.tif 000009
【表２】
0003987586.tif 000010
1)Ｎ原子を(２−ピリジルメチル)Ｎ(ＣＨ3)ＣＯ−で置換
2)Ｎ原子を(５−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯ−で置換
3)Ｎ原子を(ベンゾチアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯ−で置換
4)Ｎ原子を(１−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯ−で置換
5)シクロアルキル環の形状に関して、異性体Ａ
6)シクロアルキル環の形状に関して、異性体Ｂ
7)Ｎ原子を(ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)Ｎ(ＣＨ3)ＣＯ−で置換
8)トルエン／酢酸エチル  １／２中
【００３７】
更なる中間体：
Ａ)式IIで示される化合物
上記実施例１で記載したのと同様に、下記の式II
〔式中、Ｒ2＝ＢｚおよびＲ1、ＡおよびＲ3は、それぞれ：
−ＢＯＣ、結合および２−ヒドロキシエトキシ(ｍ.ｐ.２１８−２２１゜)；
−ＢＯＣ、結合およびエトキシ(ｍ.ｐ.１９１−１９４゜)；
−ＢＯＣ、Ｌ−ｔＬｅｕおよびＯＭｅ(ｍ.ｐ.１２４−１２５゜)；
−ＢＯＣ、結合およびＢｒ(ｍ.ｐ.２１４−２１７゜)；
−ＢＯＣ、結合およびＣｌ(ｍ.ｐ.１１１−１１５゜)〕
で示される化合物が得られる。
【００３８】
Ｂ)ＢＯＣ−Ｌ−第３級−Ｌ−フェニルアラニノール
２５ｇの第３級−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−第３級−ロイシンを２５０mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、１６.３６ｇのフェニルアラニノール,１４.６２ｇのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび２４.９ｇのＮ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を加える。混合物を１日攪拌する。沈澱を濾取し、酢酸エチルで注意深く洗浄し、真空で乾燥する(ｍ.ｐ.１９８−２０１゜)。
【００３９】
Ｃ)Ｌ−バリン−[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]アミド
ａ)２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドオキシム
１０ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを２００mlのエタノールに溶解する。６.９ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩および１３.７mlのトリエチルアミンを加え、混合物を５時間、室温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルへ取り込み、有機層をＮａＨＣＯ3−溶液および水で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣を次工程に更なる精製はせずに使用する。
【００４０】
ｂ)２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジルアミン
１１.１ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドオキシムを４０mlのギ酸を含む４００mlのメタノールに溶解する。１ｇのパラジウム黒を加え、溶液を室温で３時間水素添加する。濾過後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(溶媒：酢酸エチル／メタノール  ５／１＋２％ＮＨ3−溶液)油状物を得る：
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：３.６７(ｓ,３Ｈ)；３.７８(ｂｓ,２Ｈ)；４.７０(ｂｓ,１Ｈ,変換可能)；６.２５(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ)；６.３０(ｓ,１Ｈ)；６.９５(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ)
【００４１】
ｃ)Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン−[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]アミド
３０６mgの２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジルアミンを、６７６mgの第３級−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−ｐ−ニトロフェニルエステルの１０mlジメチルホルムアミド溶液にアルゴン下加える。反応混合物を２日間室温で攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルに溶解し、０.１Ｎ  ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける(溶媒：トルエン／酢酸エチル  ２／１)。生産物は固体として得られる(ｍ.ｐ.４１−４５゜)。
【００４２】
ｄ)Ｌ−バリン−[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]アミド
４００mgのＮ−第３級−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン−[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]アミドおよび１.５mlのトリフルオロ酢酸の１０mlジクロロメタン溶液を５時間室温で攪拌する。ジクロロメタンを除去し、残渣を酢酸エチルに取り込み、５％ＮａＨＣＯ3−溶液および次に塩水で数回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、生産物を油状物として得る：
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＨＣｌ3)：０.８０(ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,３Ｈ)；１.００(ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,３Ｈ)；２.２５−２.４０(ｍ,１Ｈ)；３.２３(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)；３.７６(ｓ,３Ｈ)；４.２０−４.４０(ｍ,２Ｈ)；６.３７(ｄｄ,Ｊ＝２.６Ｈｚ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)；６.５０(ｄ,Ｊ＝２.６Ｈｚ,１Ｈ)；６.９８(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)；８.２４(ｂｓ,１Ｈ)。
【００４３】
Ｄ)Ｌ−バリン−[(２−ヒドロキシ)ベンジル]アミド
上記Ｃ)と同様にして油状物として得られる：
1Ｈ−ＮＭＲ：０.７９(ｄ,３Ｈ)；１.００(ｄ,３Ｈ)；２.３７(desp,１Ｈ)；３.３０(ｄ,１Ｈ)；４.２０−４.４１(ｍ,２Ｈ)；６.８１(ｔ,１Ｈ)；６.９３(ｄ,１Ｈ)；７.０８(ｄ,１Ｈ)；７.２０(ｔ,１Ｈ)；８.２２(ｂｓ,１Ｈ)。
【００４４】
以後「本発明の薬剤」と略称する、式Ｉで示される、遊離形または薬理学的に許容可能な塩、例えば酸付加塩形の化合物は、興味深い薬理学的特性を持つ。それらは、従って、薬剤としての用途が示唆される。特に、それらは抗ウィルス活性、特にＨＩＶ−プロテイナーゼ阻害活性を示す一方、レニンまたはペプシンのようなひとプロテイナーゼに対しては低い阻害活性を示すに過ぎないかまたは全く示さない。更に、それらは、通常のペプチド性抗−ＨＩＶプロテイナーゼ剤に比して、特に著しい経口生体学的利用能（oral bioavailability）を持つ。この活性は、下記の試験で示すことができる：
【００４５】
１.ＨＩＶ−プロテイナーゼによるペプチド開裂の測定
ＨＩＶ−プロテイナーゼの阻害は、文献に記載されているように測定する：Ａ.リチャードら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)２６５巻、７７３３−７７３６頁(１９９０)およびＬ・Ｈ・フィリップら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem.Biophys.Res.Comun.)１７１巻、４３９−４４４頁(１９９０)。簡単には、ペプチドＨ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｎｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｎｌｅ−ＮＨ2(式中、Ｎｐｈはｐ−ニトロフェニルアラニンおよびＮｌｅはノルロイシン)を、組換えＨＩＶ−１−およびＨＩＶ−２−プロテイナーゼの基質として使用する。開裂はＬｅｕとＮｐｈ残基の間で起こる。反応は、開裂により観察される３００nmの減少の割合により、分光測定的に追跡する。
この試験中、本発明の薬剤は、Ｋi−値は、ＨＩＶ−１−プロテイナーゼに対しては約２nMから約１μMを、ＨＩＶ−２−プロテイナーゼに対しては約８nMから約１０μMを示す。
【００４６】
２.細胞測定
ＨＩＶ−１(ＨＴＬＶ  IIIB)−誘導細胞変性効果はＭＴ４−細胞中で、文献に記載されているように測定する(Ｒ・パウエルスら、ジャーナル・オブ・ビロロジカル・メソッズ(J.Virol.Meth.)２０巻、３０９−３２１頁[１９８８])。簡単には、ＨＩＶ感染に対して高い寛容性を予め示す、ＨＩＬＶ−１形質転換Ｔ４細胞系、ＭＴ４を標的細胞系として使用する。ＨＩＶ−誘導細胞変性効果の阻害は終点として使用する。ＨＩＶ−および疑似感染細胞の両方の生存率を、３−(４,５−ジメチルチアゾル−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(ＭＴＴ)の本来の場所への減少を通して、分光測定的に測定する。ＨＩＶ−対疑似−感染細胞における試薬の種々の濃度での効果の比較は、細胞毒性(ＴＣ50)およびウィルス−阻害(ＩＣ50)濃度の決定を可能にする。
この試験で、本発明の薬剤のＩＣ50−値は、約１０nMから約１μMである。
【００４７】
３.マウスにおける経口生物学的利用能の測定
文献から既知のように、ペプチド基本薬剤は、特徴的に、少ない経口生物学的利用能を示す。ＨＩＶ患者の長期のプロテイナーゼ阻害剤の投与が予期されるため、経口生物学的利用能のある有用な医薬が重要である。これがこのペプチド構造群の有効な医薬の発展の主要な障害である。驚くべきことに、本発明の薬剤は経口投与後に優れた生体学的利用能を示す。これは下記の試験により示される：
【００４８】
経口投与のために、試験物質(２５mg/ml)の、例えばクレモフォー(Cremophor)ＲＨ４０(商標)／マイシン(Maisine)(商標)／プロピレングリコール／エタノール(３８／３２／１５／１５)のような好適な溶媒の溶液を製造する。雌のBalb/cマウスを試験開始前２４時間絶食させ、実験の間中水は自由に摂取させる。薬剤投与後の種々の時間において、血液サンプルを麻酔下で殺し、頸部脱臼に続いて、頸静脈を切断して得る。サンプルはヘパリン含有試験管(通常０.４−０.６ml)に回収する。サンプル分析のために、固体層を抽出し、ＨＰＬＣを使用する。サンプル中の薬の濃度は、薬剤投与血液標準対濃度のピーク面積における最小面積直線後退分析の比(阻害剤／内部標準)により計算する。濃度対時間のデータにより、「曲線下面積」(ＡＵＣ)値が台形公式により計算される。
この試験中、本発明の薬剤は、１２５mg/kgの用量で、ＡＵＣ−値が約２５μM.時間から約１６０μM.時間である。
【００４９】
本発明の薬剤は、従って、医薬として、特に抗−ＨＩＶ−プロテイナーゼ剤として、例えばレトロ−ウィルス感染の予防および処置に使用される。この用途のため、有効濃度は、もちろん特に用いる試薬、投与の方法および望ましい処置に依存して変化する。しかしながら、一般に充分な結果が、薬剤の一日量約０.０２mg/動物体重kgから約５０mg/動物体重kgで投与した場合に得られ、好適には一日２〜４回に分けて投与する。一日の総量は約１mg〜約３５００mg、好ましくは約１０mg〜約２０００mg、特に約５００mg〜約１５００mg、特に約６００mgの一日１回または２回投与である。
【００５０】
薬剤はこのような指示で使用される一般的な既知のものと類似の方法で投与し得る。代謝は、既知の構造的に関連した化合物、例えばＲ4が２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イルである本発明の薬剤に従って起き、インダニル分子の３または４位の水酸化で始まるように思われる。
【００５１】
実施例２に記載の薬剤、すなわち４(Ｓ)−(ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第３級−ロイシノイル)アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシ−インダン−アミドの遊離形または薬理学的に許容可能な塩は、抗−ＨＩＶ−プロテイナーゼ剤として、最も好ましい本発明の薬剤である。ＨＩＶ−プロテイナーゼをＫi＝９.５nMおよびＨＩＶ−２プロテイナーゼをＫi＝５０nMで阻害し、さらに優れた経口取り込みを持つ。レニンおよびカテプシンＤのような内因性プロテイナーゼを阻害しないため、レトロウィルス性酵素に特異的である。細胞測定では、ＩＣ50が約０.２５μMである。この抗−ＨＩＶ活性のため、この薬剤はこのような指示のある通常用いられている既知の標準品と同様かまたは低い濃度の同様の経路による投与で、投与し得ることを示唆する。
【００５２】
この薬剤は、既知の化学療法的に許容可能な希釈剤および担体と組み合わせて、例えば非経口または静脈内に、好ましくは経口で、錠剤またはカプセルの形で投与できる。活性物質の濃度は、もちろん、例えば用いる試薬、望ましい処置およびその形の性質に依存して変化する。
このような組成物は、本発明の一部を構成する。本発明は、従って、本発明の薬剤を少なくとも１種の薬理学的に許容可能な担体または希釈剤と共に含む医薬組成物をまた含む。
【００５３】
高い吸収率および薬充填を示す経口投与のために安定な組成物は、本発明の薬剤を親水層、親油層および界面活性剤を含む担体媒質と調剤して得ることができる。好ましくは、組成物は「濃縮前マイクロエマルジョン」または「濃縮前エマルジョン」、特にｏ／ｗ(水中油)型マイクロエマルジョンまたはエマルジョンの形である。しかしながら、組成物は水性層、好ましくは水を更に含むマイクロエマルジョンまたはエマルジョンの形であり得る。「濃縮前マイクロエマルジョン」は、経口投与後、例えば水中または胃液中で自然にマイクロエマルジョンを形成する形の製剤である。「マイクロエマルジョン」は、自然にまたは実質的に自然に、成分が接触した場合に形成される、不透明でないまたは実質的に不透明でない分散物である。マイクロエマルジョンは熱力学的に安定である。「濃縮前エマルジョン」は、経口投与後、例えば水中または胃液中で自然にエマルジョンを形成する形の製剤である。エマルジョン形は、不透明であり熱力学的に安定である。親油層は、約１０〜８５重量％の担体媒質を含む；界面活性剤は約５〜８０％の担体媒質を含む；親水層は、約１０〜５０重量％の担体媒質を含む。本発明の薬剤は、好ましくは、組成物の約１〜１５重量％、さらに好ましくは約２〜１０重量％で存在する。
【００５４】
親水層は、例えばトランスクトール(Transcutol)(商標)(式、Ｃ2Ｈ5−[Ｏ−(ＣＨ2)2]2−ＯＨである)、グリコフロール(Glycofurol)(商標)(テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしてまた既知)および１,２−プロピレングリコール、またはそれらの混合物であり、好ましくは１,２−プロプレングリコールである。更なる親水共成分、例えばエタノールのような低級アルカノール類もまた含み得る。
【００５５】
好ましい親油層成分は、中鎖脂肪酸トリグリセリド類、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド類およびエステル交換反応したエトキシル化植物油である。好ましい中鎖脂肪酸トリグリセリドは、商品名ミグリオール(Miglyol)(商標)、カプテックス(Captex)(商標)、ミリトール(Myritol)(商標)、カプムル(Capmul)(商標)、カプテックス(Captex)(商標)、ネオビー(Neobee)(商標)およびマゾール(Mazol)(商標)として既知であり、商業的に使用可能であるものである；ミグリオール８１２(商標)が最も好ましい。混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド類は、好ましくはＣ12-20脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド類の混合物、特にＣ16-18脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド類の混合物からなる。混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド類である脂肪酸成分は、飽和および不飽和脂肪酸残基両方を含む。エステル交換反応したエトキシル化植物油は、グリセロールと共に、例えばアーモンド油、ピーナッツ油、オリーブ油、桃油、ヤシ油または、好ましくはトウモロコシ油、ヒマワリ油またはサフフラワー油、特に好ましくはトウモロコシ油を含む。それらは、一般にエステル交換反応およびグリセリン分解をするために、グリセロールと共に高温で適当な触媒の存在下、不活性雰囲気中で連続した攪拌をしながら(例えばステンレススチール反応装置中で)熱することにより得られる。モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド成分に加えて、エステル交換反応産物はまた一般的に遊離グリセリンの少量を含む。好ましくはグリセリンのいくつかは、軟ゼラチンカプセルを作る場合、「実質的に無グリセリン群」を形成するために最初に除去される。
【００５６】
トウモロコシ油エステル交換反応産物およびグリセリンは、特に好ましい混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを形成する。好ましいグリセリド生産物の例は、マイシン(Maisine)(商標)の名で市販されているエステル交換反応生産物である。この生産物は、リノレン酸およびオレイン酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドを、少量のパルミチン酸およびステアリン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドと共に含む(トウモロコシ油は約５６重量％のリノレン酸、３０重量％オレイン酸、約１０重量％パルミチン酸および約３重量％のステアリン酸成分を含む)。マイシン(商標)[エタブリスマ・ガッテフォッセ(Etablissements Gattefosse)、シェメ・デ・ジェナ、ピー・オー・ボックス  ６０３、６９８０４、セプリ、セデックス(フランス)]の物理的性質は：１０％(一般的に３.９〜４.９％、または「実質的に無グリセリン群」では、約０.２％)までの遊離グリセリン；約３５％(一般的に３０〜４０％、または「実質的に無グリセリン群」では約３２〜３６％、例えば約３６％)のモノグリセリド；約５０％(または「実質的に無グリセリン群」では、約４６〜４８％)ジグリセリド；約１０％(または「実質的に無グリセリン群」では、約１２〜１５％)トリグリセリド；および約１％の遊離オレイン酸である。マイシン(商標)の脂肪酸内容は、一般的に約１１％のパルミチン酸；約２.５％のステアリン酸；約２９％のオレイン酸；約５６％のリノレン酸；および約１.５％の他の酸である。
【００５７】
もし本発明の薬剤がミクロエマルジョンまたはエマルジョン形で投与された場合、混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドは透明であり、２０℃〜２５℃で保存しても２０日間以上透明なままであるのが好ましい。約２および８℃の間の冷蔵庫の中に２４時間、次に室温で１時間おいた混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドはまた透明でなければならない。モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドはまた、好ましくは低飽和脂肪酸量である。これらの要求に合う混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドは、飽和脂肪酸を除去し、不飽和使用産生分量を増やすため、当分野で既知の分離技術(例えば遠心などの分離技術を組み合わせた凍結法)により、商業的に利用可能な生産物から得られ得る。一般的に全飽和脂肪酸成分量は、親油層の全重量を基本にして少なくとも１５重量％以下(例えば＜１０％、または＜１５％)である。モノ−グリセリド分画中の飽和脂肪酸成分量の減少は分離技術を行った後に観察できる。適当な方法は、ＷＯ９３／０９２１１号に記載されている。
【００５８】
親油層は、あるいは、平均分子量が２００から８００であるポリエチレングリコールと種々の天然植物油の、適当な触媒の存在下での反応により得られた、適当なエステル交換反応したエトキシル化植物油を含む。方法は、既知であり、例は、米国特許第３２８８８２４号に記載されている。エステル交換反応したエトキシル化トウモロコシ油は、ラブラフィル(Labrafil)(商標)の名で市販されている。例は、ラブラフィルＭ２１２５ＣＳ(商標)およびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ(商標)である。ラブラフィルＭ２１３０ＣＳ(商標)もまた使用される。好ましいエステル交換反応したエトキシル化植物油はラブラフィルＭ２１２５ＣＳ(商標)である。
【００５９】
好ましい界面活性剤の例は：
ｉ)天然水添ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応生産物。種々の界面活性剤が市販されている。商品名クレモフォー(Cremophor)(商標)で市販されているポリエチレングリコール−水添ヒマシ油は、特に好ましい。特に好ましいのはクレモフォーＲＨ４０(商標)であり、その鹸化価は約５０から６０、酸価は約１以下、水分含量は約２％以下、ｎD60は約１.４５３から１.４５７およびＨＬＢ(親水性／親油性バランス)約１４から１６である；およびクレモフォーＲＨ６０(商標)は鹸化価約４０から５０、酸価は約１以下、ヨウ素価は約１以下、水分含量は約４.５から５.５％、ｎD60は約１.４５３から１.４５７およびＨＬＢは約１５から１７である。商品名クレモフォーＥＬ(商標)の名で市販されているポリエチレングリコールヒマシ油もまた好ましい。商品名ニッコル(Nikkol)(商標)(例えば、ニッコルＨＣＯ−４０(商標)およびＨＣＯ−６０(商標))、マッペグ(Mapeg)(商標)(例えばマッペグＣＯ−４０ｈ(商標))、インクロカス(Incrocas)(例えばインクロカス４０(商標))およびタガト(Tagat)(商標)(例えばタガトＲＨ４０(商標))の名で市販されている類似のまたは同等の生産物もまた使用し得る。
【００６０】
ii)ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、この型のモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルは、例えばトウィン(Tween)の名で既知であり、市販されている。特に好ましいのは、トウィン４０(商標)およびトウィン８０(商標)である。
【００６１】
iii)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、この型のポリオキシエチレンステアリン酸エステルは、例えばミルジ(Myrj)(商標)の名で既知であり、市販されている。この組で特に好ましい生産物は、ミルジ５２(商標)である。
【００６２】
iv)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体およびブロック共重合体、この型は、例えばプルロニック(Pluronic)(商標)、エムカリックス(Emkalyx)(商標)およびポロキサマー(Poloxamer)の名で既知であり、市販されている。この組で特に好ましい生産物は、プルロニックＦ６８(商標)およびポロキサマー１８８(商標)である。
ｖ)ジオクチルスルホサクシネートまたはジ−[２−エチルヘキシル]−サクシネート。
【００６３】
vi)リン脂質、特にレクチン類。好ましいレクチンは、特に大豆レクチンを含む。vii)プロピレングリコールジカルプレート(商品名ミグリオール(Miglyol)８４０(商標)としてまた既知であり、市販されている)、プロピレングリコールジウレエート、プロプレングリコールヒドロキシステアレート等のようなプロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル。
選択される界面活性剤は、好ましくはＨＬＢ(親水性／親油性バランス)が少なくとも１０である。
【００６４】
本明細書中で商品名で記載している生産物の全ての物理的特性は、例えばＨ.Ｐ.フィールダー、「レクシコン・デル・ヒルフォストッフェ・フュア・ファルマチエ、コスメティック・ウント・アングレンゼンデ・ゲビエテ(Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und Angrenzende Gabiete)」、エディティオ・カントール、デー−７９６０、アウレンドルフ、ドイツ、第３版および補追(１９８９)から得られる。好ましくは、親水層成分、親油層成分および界面活性剤は、「ミクロエマルジョン」の標準３次元プロット内に存在する。このようにして得た組成物は、高い安定性の濃縮前マイクロエマルジョンである。
【００６５】
あるいは、成分は前濃縮エマルジョンを提供するために選択し得る。前濃縮エマルジョンもまた良い安定特性を示す。
【００６６】
医薬組成物は、更なる添加剤または成分、例えば抗酸化剤もまた含み得る。経口投与した場合、例えば濃度および標準生物学的利用能試験で得られた高いレベルの生物学的利用能の見地から、特に有利な特性を示す。薬物動態パラメーター、例えば吸収および血中濃度はまた、驚くほど予想以上となり、投与における不規則な吸収という問題は無くなるか軽減され得る。更に、医薬組成物は、テンサイド(tenside)物質、例えば胃腸管に存在する胆汁塩と一緒で有効である。
【００６７】
経口で使用する組成物は、好ましくは、例えば経口投与可能カプセル殻内に詰めることにより、単位用量として調合する。カプセル殻は、軟または硬ゼラチンカプセルであり得る。しかしながら、もし望むなら、医薬組成物は飲料溶液の形であり得、および飲料に適したエマルジョンまたはマイクロエマルジョン系を提供するため、水または他の水性系を含み得る。