(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用の固形投与形態での医薬組成物であって、式(1)の化合物、または生理学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を、１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなり、かつ腸溶性のコーティングまたはカプセルに包まれてなる、医薬組成物：
0003907700.tif 000008
（式中、
Ｘは、水素、トリフルオロメチル、アルキル、Ｃ1〜4アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ1〜4アルキル）またはハロゲンであり、
Ｒ1は、下記の式IIまたは−ＮＲ4Ｒ5であり、
0003907700.tif 000009
Ｒ2は、
(1)  ２位に結合し、ピロール、テトラヒドロピロール、インドール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、イリドリン、キノリンまたは４−オキソベンゾピランから選択され、かつこのピロール、テトラヒドロピロール、インドールまたはインドリンは、場合によってその環窒素上で下記に定義される基Ｒ8によって置換されていてもよく、かつこのインドール、インドリン、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンまたは４−オキソ−ベンゾピランは、場合によってそのベンゾ環において下記に定義される基Ｒ9によって置換されていていもよい複素環、または
(2)  フェニルであるか、または置換フェニルであって、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−ＣＯＯ（Ｃ1〜4アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ10、１−ピロリジニルまたはテトラゾリルによって一または二置換されたフェニル、または
(3)  ピリジンであるか、または置換ピリジニルであって、独立してハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−ＣＯＯ（Ｃ1〜4アルキル）、アミノまたはジメチルアミノによって一または二置換されたピリジニル、または
(4)  −ＮＨＲ11（但し、Ｒ11は下記に定義され、またはＲ11はＮ−１位に基Ｒ10を含む７−インダゾリル）であり、
Ｒ3は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニル、または独立してハロゲンで一または二置換されたフェニルであり、
Ｒ4は、独立してＣ3〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6アルケニル、フェニル、−（ＣＨ2）pＣＮまたは−（ＣＨ2）pＣＯＯ（Ｃ1〜4アルキル）であり、
Ｒ5は、独立してＣ3〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6アルケニル、ベンジル、フェニルであるか、または置換フェニルであって、独立してＣ1〜3アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、−ＮＨ（Ｃ1〜4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2、ピロリジノ、モルホリノまたはハロゲンによって一または二置換されたフェニルであり、またはＲ4はＣ1〜2アルキルであり、Ｒ5は２または４位でクロロ、メチル、メトキシまたはメトキシカルボニルで置換されたフェニルであり、
Ｒ6は、水素またはメチルであり、
Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ1〜4アルキル）または−Ｏ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）であり、
Ｒ8は、−（ＣＨ2）bＣＯＯＨであり、
Ｒ9は、メチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシまたは−ＮＨＲ10であり、
Ｒ10は、水素、アセチル、Ｃ1〜4アルキル、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3または−ＳＯ2Ｃ6Ｈ5、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルであり、
Ｒ11は、フェニルであるか、または置換フェニルであって、独立してフッ素、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、−（ＣＨ2）cＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）cＣＯＯ（Ｃ1〜4アルキル）、−（ＣＨ2）cＳＣＨ3、−（ＣＨ2）cＳＯＣＨ3、−（ＣＨ2）cＳＯ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）cＣＯＮＨ2、−ＳＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＳＯ2ＣＨ3）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ2ＣＦ3）、−（ＣＨ2）cＮ（Ｃ1〜4アルキル）2、−（ＣＨ2）cＮＨ（ＳＯ2ＣＦ3）、−（ＣＨ2）cＮ（ＳＯ2ＣＦ3）（Ｃ1〜4アルキル）、−（ＣＨ2）cＳＯ2ＮＨＣＯ（Ｃ1〜4アルキル）、−（ＣＨ2）cＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）ＣＯ（Ｃ1〜4アルキル）、−（ＣＨ2）cＣＯＮＨＳＯ2（Ｃ1〜4アルキル）、−（ＣＨ2）cＣＯＮ（Ｃ1〜4アルキル）ＳＯ2（Ｃ1〜4アルキル）、−（ＣＨ2）cＯＲ12、−（ＣＨ2）cＮＨＲ10、または−（ＣＨ2）c（テトラゾリル）、−（ＣＨ2）c（カルボキサミドテトラゾリル）または−（ＣＨ2）c（ピロリジニル）によって一置換されたフェニルによって一または二置換されたフェニルであるか、またはＲ11は、ピリジンであるか、または置換ピリジニルであって、独立してハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ1〜4アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ10で一または二置換されたピリジニルであり、
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＮＨ（Ｃ1〜4アルキル）、−ＣＨ2ＣＯＮ（Ｃ1〜4アルキル）2または
0003907700.tif 000010
であり、
ｚは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１〜４の整数であり、
ｂは、０〜３の整数であり、
ｃは、０または１である）。
【請求項２】
Ｒ1が式（II）（式中、Ｒ6はメチルであり、Ｒ7は水素、ヒドロキシル、メトキシまたはフッ素であり、ｎは１である）の基、またはＲ1は基ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4はＣ3〜6アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ5はＣ3〜6アルキルまたは場合によってパラ位がヒドロキシ、ジメチルアミノ、メトキシ、フッ素、ピロリジノまたはモルホリノによって置換されたフェニルである、請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ1は基ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4はプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ5はフェニルであるかまたはパラ位がヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、フッ素またはモルホリノから選択された基によって置換されたフェニルである、請求の範囲第１項または２項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ2が、（場合によっては、同一でもまたは異なっていてもよい、塩素、フッ素、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシルから選択された１または２個の基によって置換された）フェニル、またはＮＨＲ11であって、Ｒ11がフェニル［場合によって、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、アセチルアミノ、またはＯＲ12であって、Ｒ12が、水素、メチル、ベンジル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＮ（ＣＨ3）2、
0003907700.tif 000011
であるもの）によって置換された］フェニル、または７−インダゾリル基（但し、Ｎ−１置換基（Ｒ10）は水素である）であるものであるか、またはＲ2は、窒素原子が場合によっては基−ＣＨ2ＣＯ2Ｈによって置換されているインドール基であり、ベンゾ環が場合によっては塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノから選択された基によって置換されている、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ2が、窒素原子が未置換であるインドール基であり、そのベンゾ環が場合によっては、塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノから選択された基によって置換されている、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ3が、水素、メチル、シクロヘキシル、２−フルオロフェニルまたはフェニルである、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ3がフェニルである、請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｘが水素である、請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ1がＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4がイソプロピルであり、Ｒ5がｐ−メトキシフェニルであり、Ｒ2が未置換の２−インドール基であり、Ｒ3がフェニルであり、Ｘが水素である、請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
腸溶性コーティングを施した錠剤の形態である、請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ＣＣＫ−Ａレセプターに対する作動薬（アゴニスト）活性を示し、よって、哺乳動物のホルモンであるガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣＫ）を調節し得る新規な１，５−ベンゾジアゼピン誘導体を含む医薬組成物に関する。
コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガストリンは、消化管組織および中枢神経系に存在する構造的に関連したペプチドである。コレシストキニンとしては、最初の単離形態では３３個のアミノ酸の神経ペプチドであるＣＣＫ−３３、そのカルボキシル末端オクタペプチドであるＣＣＫ−８（天然に存在する神経ペプチドでもある）、および３９−および１２−アミノ酸形態が挙げられる。ガストリンは、３４−、１７−および１４−アミノ酸形態で存在し、最小活性配列はＣ−末端テトラペプチドＴｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（ＣＣＫ−４）であり、これはＣＣＫおよびガストリンのいずれにも存在する共通の構造要素である。
ＣＣＫおよびガストリンは、神経および末梢系における消化管ホルモンおよび神経伝達物質であり、身体中の各種部位にある特定のレセプターに結合することによってそれぞれの生物学的役割を果たす。ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂと呼ばれるコレシストキニンレセプターの少なくとも２種類のサブタイプがあり、いずれも末梢系および中枢神経系に見いだされる。
通常は「末梢型」レセプターと呼ばれるＣＣＫ−Ａレセプターは、主として膵臓、胆嚢、回腸、幽門括約筋中、および迷走求心性神経線維上に見いだされる。また、Ａ型ＣＣＫレセプターは、孤立領域(discrete regions)で脳に見いだされ、多数のＣＮＳ作用を提供する働きをする。ＣＣＫ−８およびＡ型ＣＣＫ選択的作動薬は、幾つかの動物種で食物摂取を抑制する能力を有するため、Ａ型レセプター選択的ＣＣＫ作動薬として働き、食欲減退剤として作用する新規な物質の開発にかなり関心が寄せられてきている。
ＣＣＫ−Ｂまたはガストリンレセプターは、末梢ニューロン、消化管平滑筋、および消化管粘膜、最も顕著には壁細胞、ＥＣＬ細胞、Ｄ細胞および主細胞に見いだされる。また、ＣＣＫ−Ｂレセプターは、脳にも多く見られ、不安、覚醒および神経弛緩薬の作用の調節に関連している。
Gasc, et al.の米国特許第４，９８８，６９２号明細書には、１群の３−アシルアミノ−１−アルキル−５−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体であって、内因性ホルモンの効果をそのレセプターで逆転させてまたは遮断するコレシストキニン拮抗薬として作用するものが記載されている。
米国特許第４，４９０，３０４号明細書、およびＰＴＣ出願番号ＷＯ９０／０６９３７号明細書およびＷＯ９１／１９７３３号明細書には、ＣＣＫ−Ａ作動薬活性を示すペプチド誘導体が記載されている。このような化合物は、動物、更に詳細にはヒトの食欲調節、並びに消化管障害または中枢神経の障害の治療および／または予防について開示されている。
本発明者らは、ＣＣＫ−Ａレセプターに対して作動薬活性を示す３−アミノ−１，５−ベンゾジアゼピン化合物の新規な群を経口投与におけるバイオアベイラビリティーが、この化合物を固形投与形態であって、その外層が腸溶性コーティングまたは殻とされて投与された場合に著しく増加することを見いだした。
従って、本発明は、経口投与用の固形投与形態での医薬処方であって、一般式(1)
0003907700.tif 000002
（式中、
Ｘは、水素、トリフルオロメチル、アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）またはハロゲンであり、
Ｒ１は、下記の式IIまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、
0003907700.tif 000003
Ｒ２は、
(1)    ２位に結合して、ピロール、テトラヒドロピロール、インドール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドリン、キノリンまたは４−オキソベンゾピランから選択され、かつこのピロール、テトラヒドロピロール、インドールまたはインドリンは、場合によってその環窒素上で下記に定義される基Ｒ８によって置換されていてもよく、かつこのインドール、インドリン、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンまたは４−オキソーベンゾピランは、場合によってそのベンゾ環において下記に定義される基Ｒ９によって置換されていてもよい複素環、または
(2)    フェニルであるか、または置換フェニルであって、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ10、１−ピロリジニルまたはテトラゾリルによって一または二置換されたフェニル、または
(3)    ピリジンであるか、または置換ピリジニルであって、独立してハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、アミノまたはジメチルアミノによって一または二置換されたピリジニル、または
(4)    −ＮＨＲ11（但し、Ｒ11は下記に定義され、またはＲ11はＮ−１位に基Ｒ10を含む７−インダゾリル）であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、または独立してハロゲンで一または二置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、独立してＣ３〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６アルケニル、フェニル、−（ＣＨ２）ｐＣＮまたは（ＣＨ−（ＣＨ２）ｐＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）であり、Ｒ５は、独立してＣ３〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６アルケニル、ベンジル、フェニルであるか、または置換フェニルであって、独立してＣ１〜３アルキル（このアルキルは場合によって、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ピロリジノ、モルホリノまたはハロゲンによって置換されたＣ１〜３アルキルで一または二置換されたフェニルであり、またはＲ４はＣ１〜２アルキルであり、Ｒ５は２または４位でクロロ、メチル、メトキシまたはメトキシカルボニルで置換されたフェニルであり、
Ｒ６は、水素またはメチルであり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）であり、
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｂＣＯＯＨであり、
Ｒ９は、メチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシまたは−ＮＨＲ10であり、
Ｒ10は、水素、アセチル、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３または−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルであり、Ｒ11は、フェニルであるか、または置換フェニルであって独立してフッ素、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、−（ＣＨ２）ｃＣＯＯＨ、
−（ＣＨ２）ｃＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−（ＣＨ２）ｃＳＣＨ３、
−（ＣＨ２）ｃＳＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｃＳＯ２ＣＨ３、
−（ＣＨ２）ｃＣＯＮＨ２、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、
−ＣＯＮＨ（ＳＯ２ＣＦ３）、−（ＣＨ２）ｃＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、
−（ＣＨ２）ｃＮＨ（ＳＯ２ＣＦ３）、−（ＣＨ２）ｃＮ（ＳＯ２ＣＦ３）（Ｃ１〜４アルキル）、−（ＣＨ２）ｃＳＯ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、
−（ＣＨ２）ｃＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、
−（ＣＨ２）ｃＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（ＣＨ２）ｃＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（ＣＨ２）ｃＯＲ12、
−（ＣＨ２）ｃＮＨＲ10、または−（ＣＨ２）ｃ（テトラゾリル）、
−（ＣＨ２）ｃ（カルボキサミドテトラゾリル）または−（ＣＨ２）ｃ（ピロリジニル）によって一置換されたフェニルによって一または二置換されたフェニルであるか、またはＲ11は、ピリジンであるか、または置換ピリジニルであって、独立してハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、
−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ10で一または二置換されたピリジニルであり、
Ｒ12は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２または
0003907700.tif 000004
であり、
ｚは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１〜４の整数であり、
ｂは、０〜３の整数であり、
ｃは、０または１である）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩または溶媒和物を、１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなる医薬処方であって、この処方が腸溶性コーティングまたはカプセルに包まれてなるものを提供する。
本発明による処方は、通常の腸溶性コーティングでコーティングを施された錠剤の形態であるのが好ましい。あるいは、本発明による処方は、カプセルの形態であって、その殻が腸溶性材料から作られておりまたは腸溶性材料でコーティングされているものとして提供することができる。
本出願に関しては、腸溶性コーティングまたは材料という用語は、本質的に完全なままで胃を通過するが、小腸で速やかに崩壊して、活性薬剤物質を放出するコーティングまたは材料を表すことを理解されるであろう。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉の粘液、またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、微晶質セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、または澱粉グリコール酸ナトリウム）、またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を含むことができる。腸溶性コーティングは、当該技術分野で周知の方法に従って錠剤および／またはカプセルに適用することができる。
本発明で用いるのに好適な腸溶性コーティングは、当業者に知られているこれらのコーティングであろう。このようなコーティングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、スチレンマレイン酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられる。これらのコーティングは、可塑材および／または染料を含むこともできる。
式(1)の化合物において、Ｒ１が式(II）の基であるときには、このような基の例としては、Ｒ６が水素または更に詳細にはメチルであり、Ｒ７が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素であり、ｎが１であるものが挙げられる。式(I)の化合物において、Ｒ１が式(II)の基であるときには、このような基の例としては、Ｒ６が水素または更に詳細にはメチルであり、Ｒ７が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素であり、ｎが１であるものが挙げられる。
Ｒ１が基ＮＲ４Ｒ５であるときには、好適な基の例としては、Ｒ４がＣ３〜６アルキル、例えばプロピルまたはイソプロピル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ５がＣ３〜６アルキル、ベンジルであるか、または場合によってパラ位がヒドロキシ、ジメチルアミノ、メトキシ、トリフルオロメチル、フッ素、ピロリジノまたはモルホリノによって置換されたフェニルであるものが挙げられる。この基において、特に有用なＲ１としては、Ｒ４がプロピルであり、更に詳細には、イソプロピルであり、Ｒ５がフェニルであるか、またはパラ位がヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、フッ素またはモルホリノから選択される基によって置換されたフェニルであるものが挙げられる。
特に好適なＲ１基の例としては、Ｒ１が式(II)（式中、Ｒ６がメチルであり、ｎが１であり、Ｒ７が水素、ヒドロキシ、フッ素、またはメトキシである）の基、またはＲ１が基ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４が、プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ５が、場合によってパラ位がヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、ピロリジノまたはモルホリノから選択される基によって置換されたフェニルである）であるものが挙げられる。
Ｒ２が、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリンまたは４−オキソベンゾピランから選択された基であるときには、任意の置換基Ｒ９は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノから選択された基であるのが好都合であり、適当な場合には、窒素上の任意置換基（Ｒ８）は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
Ｒ２が場合によって置換されたフェニル基であるときには、これはフェニルであるか、または置換フェニルであって、同一でもまたは異なっていてもよく、塩素、フッ素、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシルから選択された１または２個の基によって置換されたフェニルであるのが好都合である。
Ｒ２が、基ＮＨＲ11であるときには、Ｒ11は、フェニル［場合によって、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、アセチルアミノ、またはＯＲ12（但し、Ｒ12は、水素、メチル、ベンジル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、
0003907700.tif 000005
である）によって置換された］フェニル、または７−インダゾリル基（但し、Ｎ−１置換基（Ｒ10）は水素である）であるのが好都合である。
Ｒ11が一置換フェニル基であるときには、置換はメタ位であるのが好ましい。
特に好適なＲ２基の例としては、インドール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドリン、キノリン、４−オキソベンゾピラン、場合によって置換されたフェニル基または基ＮＨＲ11が挙げられる。Ｒ２は、基インドール、インドリン、またはベンゾフラン、場合によって置換されたフェニル基または基ＮＨＲ11から選択されるのが好都合である。更に詳細には、Ｒ２は、インドール、場合によって置換されたフェニルまたはＮＨＲ11である。
Ｒ３がＣ１〜６アルキルであるときには、好適な基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチルまたはイソアミルが挙げられる。
Ｒ３がＣ３〜６シクロアルキルであるときには、好適な基の例としてはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。
Ｒ３が独立してハロゲンによって一または二置換されたフェニルであるときには、好適な基の例としては、ハロゲン置換基がフッ素であるもの、例えば２−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルが挙げられる。
特に好適なＲ３基の例としては、水素、メチル、シクロヘキシル、２−フルオロフェニルまたはフェニルが挙げられ、更に詳細にはフェニルである。
本発明による処方に使用される化合物の特に有用な群としては、Ｒ１が式(II)（式中、Ｒ６はメチルであり、ｎは１であり、Ｒ７は水素、フッ素、ヒドロキシまたはメトキシ、または更に詳細にはＮＲ４Ｒ５であり、但し、Ｒ４はプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ５はパラ位が場合によってはヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、ジメチルアミノまたはモルホリノから選択される基によって置換されたフェニルである）の基であり、Ｒ２は、（場合によっては、独立して塩素、フッ素、ヒドロキシ、アミンまたはカルボキシから選択される１または２個の基によって置換された）フェニル、ＮＨＲ11［但し、Ｒ11は、（場合によっては、独立してアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル−スホニルアミノ、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、アセチルアミノ、またはＯＲ12（式中、Ｒ12は、水素、メチル、ベンジル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、
0003907700.tif 000006
である）によって置換され、置換基が好ましくはメタ位にある］フェニルであるか、またはインドールであって、窒素原子が場合によっては基−ＣＨ２ＣＯ２Ｈによって置換されており、ベンゾ環が場合によっては、塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、またはアミノによって置換されているものであり、Ｒ３は、水素、メチル、シクロヘキシル、２−フルオロフェニルまたはフェニルであるか、または更に詳細には、２−フルオロフェニルまたはフェニルであり、Ｘはフッ素であり、ｚは１であるか、または更に詳細には、Ｘが水素であるものが挙げられる。
本発明による処方で用いられる化合物の特に興味深い種類は、Ｒ２がインドール基であるものである。この種類の化合物の好ましい群は、インドール基が窒素原子上で基−ＣＨ２ＣＯ２Ｈによって置換されているもの、または更に詳細には窒素原子が未置換であり、かつインドール基のベンゾ環が場合によっては、塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノから選択される基によって置換されているものである。
本発明による処方で用いるのに特に好ましい化合物は、
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル（４−メトキシフェニル）カルバモイル−メチル］−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−アミド、およびその鏡像異性体である。
本発明で提供される、アルキルという用語は、一般には、相当するアルキルの直鎖および分岐鎖状の脂肪族異性体を意味するものとする。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するものとする。
本発明で提供されるシクロアルキルという用語は、相当するアルキルの総ての脂環式異性体を意味するものとする。例えば、本発明で提供されるＣ３〜６アルキルという用語は、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルのような基を包含するものとする。
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味するものとする。
基または基の一部としてのテトラゾールという用語は、（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル基およびその鏡像異性体を表す。
当業者であれば、式(1)の化合物には、立体中心が存在することが分かるであろう。従って、本発明は、式(I)の総ての可能な立体異性体および幾何異性体を包含し、ラセミ化合物だけでなく光学活性異性体も同様に包含する。式(I)の化合物が単一の鏡像異性体として所望な場合には、これは最終生成物の分割によってまたは異性体的に純粋な出発物質または任意の好都合な中間体から立体特異的合成によって得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該技術分野で知られている任意の適当な方法によって行なうことができる。例えば、炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）、E.L. Eliel著（Mcgraw Hill, 1962年）および分割剤の表（Tables of Resolving Agents）、S.H. Wilen著を参照されたい。更に、式(I)の化合物の互変異性体が可能である場合には、本発明は、これらの化合物の総ての互変異性形態を包含することを意味するものである。
当業者であれば、本発明の化合物は、薬学上許容可能なその塩または溶媒和物の形態で用いることもできることも理解されるであろう。式(I)の化合物の薬学上許容可能な塩としては、薬学上許容可能な無機または有機酸から形成された通常の塩並びに第四アンモニウム酸付加塩が挙げられる。好適な塩の更に具体的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタルスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などが挙げられる。シュウ酸のような、それ自身では薬学上許容可能ではない他の酸を、本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩を得る中間体として有用な塩の製造に用いることができる。本発明による化合物という表現は、以後は式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩および溶媒和物の両方を包含する。
本発明の化合物はＣＣＫ−Ａ作動薬活性を示し、それらはＣＣＫ−Ａレセプターに結合し、胆嚢収縮を完全にまたは部分的に刺激しおよび／または動物の実例での飼料摂取を減少するという点において完全なまたは部分的なコレシストキニン作動薬であると考えることができる。これらは、胃空腹も抑制する。
本発明の化合物は、ＣＣＫ−Ａレセプターの作動薬として、肥満並びに関連病状、例えば糖尿病または高血圧の治療に有利である有用な食欲減退剤である。更に、本明細書に開示される化合物は、飽食を誘発し、食欲調節を提供し、哺乳動物、特にヒトでの食物摂取を改質し、食欲を調節し、肥満を治療して、体重損失を維持するための新規な方法を提供する。
また、本発明のある種の化合物は、M. Patel and C.F. Spraggs, Br. J. Pharmac., (1992), 106, 275-282およびJ. J. Reeves and R. Stables, Br. J. Pharmac., (1985), 86, 677-684に記載の手順を用いて、単離したモルモット回腸縦筋−筋層間神経叢のＣＣＫ−４の刺激による収縮、およびラットから単離した胃粘膜でのペンタガストリンの刺激による酸分泌の抑制によって示されるような、特定部位に特異的なＣＣＫ−Ｂおよびガストリンレセプターにおける幾らかの作動薬活性を示すこともできる。
ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂレセプターに対する本発明の化合物の相対的親和性は、Fornos et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 261 1056-1063に記載されているような既知の常法を用いて決定することができる。
本発明の化合物の、ペンタガストリン刺激による酸分泌のような胃酸分泌を抑制する能力は、Hedges and Parsns, Journal of Physiology, 1977, 267, 191-194に記載の方法を用いて、コンスクリアス(conscrious)胃フィステルラットで測定することができる。
本発明のもう一つの態様によれば、本発明では、ヒトを含む哺乳動物の治療、特にＣＣＫおよび／またはガストリンの効果の改質が治療に有益である治療条件における方法であって、患者に式(I)の化合物または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法が提供される。
当業者であれば、治療という表現は、本明細書では予防並びに確立された疾患または症状の治療へ拡張されることを理解されるであろう。更に、治療に用いるのに要する本発明の化合物の量は、治療を行なう病気の性質、および患者の年齢および状態によって変化し、最終的には担当医師または獣医師の裁量によって決定される。しかしながら、一般には、成人の治療に用いられる投与量は、典型的には０．０２〜５０００ｍｇ／日、例えば１〜１５００ｍｇ／日の範囲である。所望な投与量は、好都合には単回投与で提供することができ、または適当な間隔で投与される分割投与量として、例えば２、３、４回以上の小投与量／日として提供することができる。
一般式(I)の化合物、それらの製造法、およびそれらのＣＣＫ−Ａ作動薬としての活性は、ＷＯ９４２４１４９号明細書に記載されている。
実施例
下記の実施例により本発明を例示するが、発明の制限と解釈すべきではない。
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活性成分、微晶質セルロース、ラクトースおよび予備ゼラチン化澱粉を５００ミクロンの篩で整粒し、適当なミキサーで混合する。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンの篩で整粒し、活性混合物と混合する。この混合物を、適当なパンチを用いて圧縮した後、通常の方法でセルロースアセテートフタレートのような腸溶性コーティングをコーティングする。