(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定化した擬似エマルジョンの形態の医薬品および／または化粧品組成物であって、
(1)  寒天、キサンタンガム、セルロース、アルギン酸塩、およびセルロースの半合成誘導体から選ばれるポリオース類、およびベンゼン残渣不含アクリル酸ホモポリマーを含むアクリル酸ポリマーからなる群から選択される１種類だけのゲル化剤を含む少なくとも１種類の水相と、
(2)  ワックス、飽和炭化水素、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、および植物性脂肪であって、融点が５０℃より高いものを含む群から選択される少なくとも１個のコンシステンシー因子を含む少なくとも１種類の脂質相
とからなり、
コンシステンシー因子／総脂質相の比率が０．０６〜０．１８であることを特徴とし、かつ
界面活性剤および乳化剤のいずれも含まないことを特徴とする、上記組成物。
【請求項２】
コンシステンシー因子／総脂質相の比率が０．０８〜０．１５である、請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項３】
安定化した擬似エマルジョンの相の少なくとも一方に、少なくとも１個の活性成分をも含む、請求の範囲第１〜２項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の安定化した擬似エマルジョンの形態にある組成物の製造法であって、無菌雰囲気中で、下記の段階
a)  ７０℃以上の温度での、それぞれ水相および脂質相の製造、
b)  温度を７０℃以上に保持しながら、脂質相を水相へ２０ｍ／ｓ〜３０ｍ／ｓの速度で攪拌しながら導入、
c)  ２ｍ／ｓの速度で攪拌を行ないながら、混合物を２５℃の温度へ冷却、および
d)  無菌の滑らかなエマルジョンの回収
を行なうことを特徴とする、上記方法。
【請求項５】
界面活性剤および乳化剤のいずれも含まず、防腐剤も含まない、請求の範囲第４項に記載の方法によって得ることができる組成物。
【請求項６】
下記の処方
水相：９０％
脱イオン水または熱水                                        ７９〜７５ｇ
グリセリン                                                  １１〜１５ｇ
カルボキシビニルポリマー（微量ベンゼンを含まない）          ０．３％
超純粋なトリエタノールアミン                                ｐＨ６にする量
脂肪性相：１０％
流動パラフィン                                              ８．５ｇ
グリセロールモノステアレート                                １．５ｇ
を有する、請求の範囲第５項に記載の組成物。
【請求項７】
下記の処方
水相：８０％
脱イオン水                                                  ６９〜６５ｇ
グリセリン                                                  １１〜１５ｇ
カルボキシビニルポリマー（ベンゼンを含まない）              ０．２５％
超純粋なトリエタノールアミン                                ｐＨ６にする量
脂肪性相：２０％
グリセロールモノステアレート（４０％）                      ２．４ｇ
鉱油                                                        ５ｇ
シリコーン油                                                ２ｇ
植物油                                                      ６．６ｇ
ペルヒドロスクワレン                                        ５ｇ
を有する、請求の範囲第５項に記載の組成物。
【請求項８】
下記の処方
水相：７０％
脱イオン水または熱水                                        ５９〜５５ｇ
グリセロール                                                １１〜１５ｇ
カルボキシビニルポリマー                                    ０．２％
脂肪性相：３０％
グリセロールモノステアレート                                ２．６ｇ
植物油                                                      １５．４ｇ
ペルヒドロスクワレン                                        ８ｇ
流動パラフィン                                              ４ｇ
を有する、請求の範囲第５項に記載の組成物。
【請求項９】
二酸化チタン４〜８重量％をも含む、請求の範囲第８項に記載の組成物。
【請求項１０】
局所経路で活性を有する薬剤をも含む、請求の範囲第５〜７項のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、特に皮膚科学および化粧品学に用いることができる異種本草薬剤組成物（heterogeneous galenic composition）の新規な処方物に関する。
異種本草薬剤形態は、親油性かつ親水性である化合物が含まれているため、極めて複雑であり、その目的は、使用者の手入れ、安心感および満足にとって重要な肌を清浄にし、処理し、保護し、美化することである。
本草薬剤の技術は、エマルジョンの生産において高潔さの特許という文字を常に見出だしていた。
この技術は、本質的には常に、混和しないことで有名な油と水との安定な懸濁液を生成することができる乳化または界面活性物質を研究しおよび／または開発することからなっていた。
これらの乳化剤は、常に様々な供給源のものであり、ほとんどの場合の合成のもの、または例えばレシチンのような天然のものである。
供給源およびその乳化力の強さとは関係なく、乳化剤によって行なわれる役割を、紡織繊維および皮膚組織に対して反応することが知られている洗剤の役割と結合させることができる。
総ての化粧用エマルジョンは、工業的に製造されかつ経時的物理安定性を有するため、性状がノニオン性（例えば、ソルビトール、スクロース誘導体の場合によってはオキシエチレン化した誘導体）、アニオン性（脂肪酸塩）、またはPemulen▲Ｒ▼という名称によって知られている反応性が極めて高くごく最近の乳化剤に分類されているため余り用いられないが、カチオン性（第四アンモニウム誘導体）であってもよい乳化剤を含んでいる。
しかしながら、これらの乳化剤は、最良のものから選択したとしても、多くの理由により皮膚に対する危険性は依然として残っている。
皮膚は、ヒドロ脂質表面フィルム（ＨＬＳＦ）と呼ばれ、主として皮脂腺から排出される脂肪性物質と、角質細胞のケラチン化相中に細胞の分解によって生じる脂質からなる保護フィルムで被覆されている。
皮膚に塗布すると、エマルジョンは分離して、外側の水相は蒸発してその場所に（ＨＬＳＦ）の油状物または脂肪性物質に親和性を示す乳化剤が残り、これにより続いて表皮の表面からこのフィルムが除かれやすくなる。
従って、このフィルムは、日毎に貧相になる。皮脂を分泌する皮脂腺を広汎に備えた脂肪性皮膚しか、この破壊を補うことはできないであろう。しかしながら、毎日クリーニングを行なうには反応性が高すぎる界面活性剤を用いることによって引き起こされる反応性の高い脂漏症の現象が知られている。
乾燥肌については、これらは既に不適当なＨＬＳＦによって損害を受けている。
また、角質細胞と結合する脂質セメントは破壊され、障壁としてのその役割は最早果たされなくなり、感受性の高い老齢者、アトピー性の年少者として知られている弱体化した皮膚の幾つかの範疇については、幾つかの反応は一層容易に起こり得るであろう。
更に、この障壁効果の低下により、いわゆるオルソエアジック（orthoergic）刺激反応の頻度が増加し、この種の皮膚に生成物を繰り返し塗布すると、長期間の間に成分の一つに対する感作の反応、いわゆるアレルギー反応を生じることが知られている。
また、乳化剤は経皮吸収のアジュバントとして作用し、乳化剤は、それだけで処方物に含まれている様々な他の物質の刺激またはアレルギー誘発作用を明らかにし、これはそれらの非存在下では完全に耐性を有する。
それらは、細胞培養においてイン・ビトロでの細胞毒性作用を有する。この毒性は、幾つかの乳化剤がその性状および濃度によって、それらの弱体化した天然の保護を欠き、最後に細胞質膜によって徐々に損傷することにより平らになった表皮細胞に対する直接的作用を示している。
総ての本発明のエマルジョンは、明確に受容される処方の基本的原理の適用において乳化剤を含み、従って、処方社の役割は、乳化剤を選択し、その濃度を決定することにある。これに関して、本出願人らは、意外でありかつこの基本的原理とは対照的な知見を得たのであり、幾つかの条件では、乳化剤の非存在下にて「擬似エマルジョン」に結合することができる異種組成物を得ることが可能である。
従って、本発明の主題は、
(1)  １種類だけのゲル化剤を含む少なくとも１種類の水相と、
(2)  少なくとも１個のコンシステンシー因子を含む少なくとも１種類の脂質相
とから本質的になり、
コンシステンシー因子／総脂質相の比率が約０．０６〜０．１８であることを特徴とし、かつ
界面活性剤を含まないことを特徴とする、擬似エマルジョンの形態の医薬および／または化粧品組成物である。
本発明による組成物は、局所使用に特に適しており、保護または清浄化の役割を果たして使用者に大きな安心感を与える共に、乳化剤、およびアレルギーを誘発するまたは刺激性のまたはになり易い物質が除かれている。
従って、このような生成物は許容度が高い。
実際に、本出願人らは、意外なことには乳化剤を除くと共に、含まれている拮抗薬（親水性および親油性）相を増粘することによってエマルジョンを経時的に安定に保存することができることを見出だした。これらの２相は、従って長期間親密に結合しており、化粧品の寿命と両立し、これは様々な相の比率で成り立ち、流動性乳液から極めてリッチでコンパクトなクリームまでの高い全許容範囲を考察することができる。
微視的構造がエマルジョンの構造とは異なっている様々な組成物が得られる。
脂質相に含まれるコンシステンシー因子は、周囲温度で半固形であり融点が５０℃より高い物質であり、脂肪性相中で加熱溶解すると、半固形コンシステンシーを回復し、冷却すると、この物質の割合によって決定される粘度およびコンシステンシーが脂質相に付与される。コンシステンシー因子／総脂肪性相の比率により、生成物の経時安定性が画定される。
本発明の特に好ましい態様では、この比率は０．０８〜０．１５である。
本発明による組成物は、流動性形態の場合にも、クリームの場合にも、４０℃で５か月後に良好な安定性を示す。
これらのコンシステンシー因子は、ワキシーな脂肪性物質、例えば飽和炭化水素、トリグリセリド、および融点が５０℃より高い植物性脂肪、モノ−およびジグリセリドから選択される。これらの物質は、動物、植物または合成性のものであってもよい。選択されたものは合成性のものであり、特にグリセロールのモノ−またはジエステルの場合には物理化学的特性が一層均一になり、その場合には、モノ−またはジグリセリドの相対比を４０〜１００％とすることができる。コンシステンシー因子として用いられるグリセロールエステルは界面活性作用を持たず、それらのＨＬＢは３付近であり、本質的に親油性である。
脂肪性相の組成を広汎に選択することは、極めて広範囲の脂肪性油またはエステル（多少リッチであり、多少流動性があり、塗布、吸収および残留効果に富んでいる、油性相を形成する、例えば植物油、ペルヒドロスクワレン、パルミチン酸イソプロピル、シリコーン油）中への各グリセロールエステルの選択的溶解性によって可能となる。
水相は、当業者に知られているゲル化剤によって増粘することができる。
これらの物質は、水相の粘度を増加することによって製剤にコンシステンシーを付与しようとするものである。この用途には、水の存在下で高分子網目構造、すなわちゲルを形成する特性を有するポリマーが用いられる。
このポリマーは植物性のもの、すなわちポリオース（多糖類）、例えば寒天、ガム、特にキサンタンガム、セルロース、アルギン酸または半合成誘導体、特にメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体であって、使用において柔軟性を有するため広く用いられる生成物であることができる。
それらは、鉱物性のもの、例えばシリカ、ケイ酸塩、ベントンであることも、あるいは合成の、アクリル酸ポリマー、例えばカーボポール（またはカルボマー）のような、酸性物質であって、使用時に中和してポリマーを形成しなければならず、この生成物は従って常にアルカリ（通常は、トリエタノールアミンのような有機塩基）を伴うものであることもできる。
合成アクリル酸ポリマーの中では、ベンゼンのような合成残渣を含まないSynthalen▲Ｒ▼（3V-Sigma社から発売されているアクリル酸のホモポリマー）の等級のものが、特に好適である。
本発明による組成物は、香料を含まないものが好ましい。
それらは、更に局所経路によって活性であり、エマルジョン相の一方および／または他方に可溶性であり、活性成分のキャリヤーとして作用する化合物を含むこともできる。本発明の組成物の一部を容易に形成する活性成分としては、水和剤、皮膚軟化剤、角質可塑化剤、再生剤などの特性を有するものが挙げられる。
本発明による擬似エマルジョンは、フィルターまたは日焼け止め剤を配合することによるサン・クリームの製造に特に好適である。
特に好ましい態様によれば、防腐剤も、本発明による組成物から除かれる。
それらは、健康な皮膚にも、またそれらは許容度が極めて高いため、損傷を受けた皮膚（表面の摩擦、火傷）や粘膜にも塗布するのに適している。防腐剤を含まないことも、そのような用途に対する大きな理由となる。
この完全な許容度は、健康な皮膚および（０．５％強度のラウリルエーテル硫酸塩によって）損傷を受けた皮膚についての２４時間の閉鎖パッチでの外皮試験によって示されている。
皮膚許容度の評価は、ドップラー・レーザーを用いる微小循環の測定によって行なう。
防腐剤は（認可されていても）、繰り返し使用することによって最終的にはアレルギー反応を引き起こすことが知られている。
この場合に、最も有名なものはホルマリンを放出するものであって、Kathon CGと呼ばれる物質（イソチアゾロン誘導体）、およびパラベン（パラヒドロキシ安息香酸エステル）である。
これらを完全にかつ全く除去することによって、化粧用および医薬用の特製品のいずれによっても既に感作されている（多くの局所用製品はパラベンを含んでいる）多くの使用者が、不安なくこれらの製品を用いることができるようになる。
更に、制菌特性を有するがＥＥＣの陽性リストに挙げられていない他の物質は、長期間でのこのような不利益をを引き起こさないようにするため、本発明では導入されていない。
同様な理由により、香料、または臭気をマスクし易い賦香組成物に導入される任意の物質は除かれている。
逆に、この除去によって処方物に用いられる原料の選択が特に厳密になり、それららの性状、それらの性質およびそれらの化学的純度は、それらの臭気物質の特性と同様に、清浄で、極めて弱いかまたはまったくないものでなければならない。
この種の混合物の工業的規模での生産には、防腐剤を含まないという事実によって複雑になる極めて特殊な製造工程が必要である。
従って、本発明の主題は、界面活性剤を含まないエマルジョンの形態での組成物の製造法であって、
無菌雰囲気中で、下記の段階
a)  約７０℃以上の温度での、それぞれ水相および脂質相の製造、
b)  温度を約７０℃以上に保持しながら、脂質相を水相へ高速攪拌しながら導入、
c)  中速攪拌を行ないながら、混合物を約２５℃以上の温度へ冷却、
d)  無菌の滑らかなエマルジョンの回収
を行なうことを特徴とする、方法でもある。
生成物は、温度が２５℃でのみ明確に出現し、両相は完全に滑らかになる。
この方法では、総ての固形物質は予め滅菌して、真空を用いて（流動床法による）反応装置に直接導入するか、または溶液に予め溶解して、予備滅菌濾過を行なわなければならない。
それぞれの相は、混合、濾過、および製造容器への移しかえの期間中、保温装置によって７０°より高い温度に保持される。
製造法は、７０°に保持した脂肪性相を、５〜１０分の極めて短時間タービンタイプの高速攪拌により、部分中和によって若干ゲル化している水相に導入し、攪拌速度は好ましくは２０ｍ／ｓ〜３０ｍ／ｓであるという意味において独特なものである。次に、中和を完成させた後、中速攪拌下にて冷却し、後者の攪拌は、更に具体的にはヘリックス、アンカー装置を約２ｍ／ｓ以下の速度で用いて行なうことができる。
次に、保存、およびそれ自身が無菌である包装への配分することによって、完全に保護することができる。
下記の実施例は、本発明の例示のためのものであり、その範囲を限定する物ではない。
これらの実施例においては、添付図を参照し、この図は、閉鎖パッチ下で組成物を塗布した後の皮膚血流の変化を示している。
実施例１：メーキャップの除去用乳液
水相：９０％
脱イオン水または熱水                                        ７９〜７５ｇ
グリセリン                                                  １１〜１５ｇ
カルボキシビニルポリマー（微量ベンゼンを含まない）          ０．３％
超純粋なトリエタノールアミン                                適量、ｐＨ６
脂肪性相：１０％
流動パラフィン                                              ８．５ｇ
グリセロールモノステアレート                                １．５ｇ
実施例２：乾燥および敏感肌用クリーム
水相：８０％
脱イオン水                                                  ６９〜６５ｇ
グリセリン                                                  １１〜１５ｇ
カルボキシビニルポリマー（ベンゼンを含まない）              ０．２５％
超純粋なトリエタノールアミン                                適量、ｐＨ６
脂肪性相：２０％
グリセロールモノステアレート（４０％）                      ２．４ｇ
鉱油                                                        ５ｇ
シリコーン油                                                ２ｇ
植物油                                                      ６．６ｇ
ペルヒドロスクワレン                                        ５ｇ
この相に、天然ビタミンＥまたはアセテート形を最大０．５％強度で、酸化に対する保護として加えることができる。
脂肪性相の他の例：２０％
モノエステル１００％を含むグリセロールモノステアレート      ２．５ｇ
シクロメチコン                                              ６ｇ
コスビオール                                                ７．５ｇ
ゴマ油                                                      ４ｇ
実施例３：脱脂またはアトピー性皮膚用のクリーム
水相：７０％
脱イオン水または熱水                                        ５９〜５５ｇ
グリセロール                                                １１〜１５ｇ
カルボキシビニルポリマー                                    ０．２％
脂肪性相：３０％
グリセロールモノステアレート                                ２．６ｇ
植物油                                                      １５．４ｇ
ペルヒドロスクワレン                                        ８ｇ
流動パラフィン                                              ４ｇ
実施例４：総合的日焼け止めクリーム
前記実施例において、予め超微粉砕して滅菌した二酸化チタン４〜８％を、脂肪性相に分散させることができる。
実施例５：皮膚許容度の評価
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）で刺激し、２４時間閉鎖パッチの状態で生成物を塗布した後、皮膚微小循環をドップラー・レーザー測定によって検討を行なう。
測定は、
Ｄ０について：生成物の塗布前、
Ｄ１について：ＳＬＳパッチの除去１時間後、
Ｄ２について：生成物パッチおよび水コントロールパッチの除去１時間後、
Ｄ３について：生成物パッチおよび水コントロールパッチの除去２４時間後
に行なう。
結果を添付図に示す。
この検討は、防腐剤を含まない高許容度の生成物として提供された市販品のTolerianeを含んでいる。
それぞれ実施例１、２および３に相当する生成物Ａ、ＢおよびＣを用いて行なった試験は、対照生成物よりもずっと良好な許容度を有する。
刺激に対する局所炎症を反映している微小循環の増加は、ＳＬＳコントロール＋水で観察されたものと同じ程度である。
この増加は、対照生成物の変化より著しく低い。
【図１】
0003907701.tif 000002