(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）使用の環境においてその一体性を維持しないキャリヤー・メジウムであって、カプセル、錠剤、座薬およびパウチから成る群から選択されるものと、
ｂ）前記キャリヤー・メジウムによって共に保持されるペレットの複数種類の個体群であって、各個体群のペレットは、前記環境と接触した後、治療用薬剤が異なった時間において前記環境内に放出されるように調整されているものとを含み、
ｃ）各ペレットは１）前記治療用薬剤および治療用薬剤とは異なる薬剤である調節剤を含むコアであって、前記調節剤は水に可溶であり、溶解したとき浸透圧効果を提供するものと、２）前記コアを包囲するコーチングであって、少なくとも１種類の水浸透性、フィルム形成、水不溶性ポリマー材料と疎水性剤とから成り、前記疎水性剤が脂肪酸、ワックスおよび脂肪酸の塩類から成る群から選択され、前記水不溶性ポリマー材料の少なくとも２５％の量をもって存在し、或る個体群のペレットの全ては略均一なコーチングを備えており、これが前記環境に暴露後、水を前記コアに侵入させ、かつこのコーチングを介して治療用薬剤を特定の時間に前記環境内に拡散させ、そして
ｄ）各個体群のペレットは、それ以外の個体群のペレットとは異なった時間において使用環境内に前記治療用薬剤を放出させるコーチングを備えており、それによって前記個体群を全て同時に前記環境に暴露すると、複数の逐次的な治療性放出状態を提供するが、各個体群は前記治療用薬剤について異なった時間の放出を提供し、この場合各個体群のペレットは前記使用環境において平均放出時間を有し、これは少なくとも１時間づつ他の全ての個体群のペレットの平均放出時間とは別個であることを特徴とする水性液体含有環境内へ複数の逐次的、脈動性放出状態において治療用薬剤を投与するための単位投薬フォーム。
【請求項２】
各個体群のペレットが他の個体群のそれとコーチングの厚さにおいて異なっている請求項１記載の単位投薬フォーム。
【請求項３】
前記フィルム形成、水不溶性ポリマー材料が、アクリルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、アクリルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーと第４アンモニウム塩基、セルロース誘導体、およびアクリル樹脂から成る群の少なくとも一種類から選択される請求項２記載の単位投薬フォーム。
【請求項４】
前記治療用薬剤がジルチアゼムの薬学的に受容可能な形態であり、前記コアは少なくとも一種類の加工助剤を含み、また前記フィルム形成ポリマー材料は、少なくとも一種類の可塑剤との組合わせにおけるアクリルおよびメタクリル酸エステルと６％未満の第４アンモニウム基とのコポリマーを含んで成り、前記疎水性剤は、前記ポリマー材料の少なくとも４０％の量において存在するステアリン酸塩である請求項２記載の投薬フォーム。
【請求項５】
前記治療用薬剤がジルチアゼムの薬学的に受容可能な形態であり、前記コアは少なくとも一種類の加工助剤を含み、また前記ポリマー材料はアクリルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーを含んでおり、前記疎水性剤は、前記ポリマー材料の少なくとも４０％の量において存在するステアリン酸塩である請求項２記載の投薬フォーム。
【請求項６】
少なくとも２種類の個体群のペレットが存在する請求項２記載の投薬フォーム。
【請求項７】
少なくとも３種類の個体群のペレットが存在する請求項２記載の投薬フォーム。
【請求項８】
各個体群のペレットが他の個体群とは、前記ペレットを包囲するコーチングにおける前記ポリマー材料に対する前記疎水性剤の割合において異なっている請求項１記載の単位投薬フォーム。
【請求項９】
前記ポリマー材料が、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、第４アンモニウム塩基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーと第４アンモニウム塩基、セルロースエーテル誘導体、およびアクリル樹脂から成る群の少なくとも一種類である請求項８記載の単位投薬フォーム。
【請求項１０】
前記治療用薬剤がジルチアゼムの薬学的に受容可能な形態であり、前記コアは少なくとも一種類の加工助剤を含み、また前記ポリマー材料は、少なくとも一種類の可塑剤との組合わせにおけるアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルと６％未満の第４アンモニウム基とのコポリマーを含んで成り、前記疎水性剤はステアリン酸塩である請求項８記載の単位投薬フォーム。
【請求項１１】
前記治療用薬剤がジルチアゼムの薬学的に受容可能な形態であり、前記コアは少なくとも一種類の加工助剤を含み、また前記ポリマー材料はアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーを含んでおり、前記疎水性剤はステアリン酸塩である請求項８記載の投薬フォーム。
【請求項１２】
少なくとも３種類の個体群のペレットが存在する請求項８記載の投薬フォーム。
【請求項１３】
少なくとも２種類の個体群のペレットが存在する請求項８記載の投薬フォーム。
【請求項１４】
ペレットのコア内の調節剤の量が他の全ての個体群のペレットにおける調節剤の量とは異なっていて、放出時間の制御に寄与する請求項１記載の投薬フォーム。
【請求項１５】
前記カプセルがゼラチンカプセルである請求項１記載の投薬フォーム。
【請求項１６】
前記ポリマー材料が、使用環境において遭遇するpH範囲にわたってpHには影響されない請求項１記載の投薬フォーム。
【請求項１７】
ａ）請求項１において定義したように複数個のコアを生成する工程と、
ｂ）第一個体群の前記コアを請求項１において定義したコーチングをもって均一に塗布し、それによってフィルム塗布したペレットの個体群を生成する工程であって、前記ペレットは水および前記治療用薬剤に対し限定された浸透性を有し、それにより前記ペレットの使用環境に対する暴露の後、特定の時間において水が前記コア内に拡散し、治療用薬剤が前記コアから前記使用環境内へ拡散する工程と、
ｃ）少なくとも一種類の別の個体群のコアを請求項１において定義したコーチングをもって均一に塗布し、それによってフィルム塗布したペレットの少なくとも一種類の別の個体群を生成する工程であって、前記ペレットは水および前記治療用薬剤に対し限定された浸透性を有し、それにより前記ペレットの前記使用環境に対する暴露の後、他の個体群のペレットの特定の時間とは異なった特定の時間において水が前記コア内に拡散し、治療用薬剤が前記コアから前記使用環境内へ拡散し、各個体群のペレットは少なくとも１時間づつ他の個体群の平均放出時間とは別の平均放出時間を有する工程と、
ｄ）異なった個体群のペレットを所定割合で混合する工程と、
ｅ）前記混合物の所定量の集合体を形成する工程と、
ｆ）各集合体を、使用環境においてその一体性を維持しないキャリヤー・メジウム内に共に保持して、単位投薬フォームを調製する工程であって、前記キャリヤー・メジウムがカプセル、錠剤、座薬およびパウチから成る群から選択されるものとを含むことを特徴とする水性液体含有環境内へ複数の逐次的、脈動性放出状態において治療用薬剤を投与するための単位投薬フォームを調製する方法。
【請求項１８】
ａ）使用の環境においてその一体性を維持しないキャリヤー・メジウムと、
ｂ）前記キャリヤー・メジウムによって共に保持される少なくとも一種類の個体群のペレットであって、前記個体群のペレットは、前記環境と接触した後、治療用薬剤が所定の時間において前記環境内に放出されるように調整されており、
ｃ）各ペレットは１）前記治療用薬剤および治療用薬剤とは異なる薬剤である調節剤を含むコアであって、前記調節剤は水に可溶であり、溶解したとき浸透圧効果を提供するものと、２）前記コアを包囲する放出制御コーチングであって、少なくとも１種類の水浸透性、フィルム形成、水不溶性ポリマー材料と疎水性剤とから成り、前記疎水性剤は脂肪酸、ワックスおよび脂肪酸の不溶性塩類から成る群から選択されるものであり、前記疎水性剤は前記水不溶性ポリマー材料の少なくとも２5％の量で存在し、前記個体群のペレットは略均一なコーチングを備えており、これが前記環境に暴露後、水を前記コアに侵入させ、かつこのコーチングを介して治療用薬剤を少なくとも１時間で前記環境内に拡散させることを特徴とする治療用薬剤を少なくとも一回の脈動性放出状態において、水性液体含有環境内に投与するための単位投与フォーム。
【請求項１９】
前記放出制御コーチングを伴わない前記治療用薬剤の迅速放出供給体を含むことによって２脈動性投薬フォームを提供し、前記使用環境に対する暴露後、前記迅速放出供給体から第一の脈動が迅速に出現し、第二の脈動は前記放出制御コーチングによって前記迅速放出供給体から少なくとも１時間遅延する請求項１８記載の単位投薬フォーム。
【請求項２０】
治療用薬剤の前記迅速放出体がペレット状である請求項１９記載の単位投薬フォーム。
【発明の詳細な説明】
技術分野
私の発明は吸収性が制御された薬学的製剤、そしてより詳細には複数種類の異なった個体群の粒状物の集合から成る単位投薬フォームであって、投与されると、治療用薬剤を逐次、脈動性（パルス状）の態様において放出するものに関する。
背景技術
数多くの治療用薬剤は血液中に均一な濃度で存在する場合が最も効果的である。それらは低レベルでは効果が無く、また高レベルでは有毒である可能性があり、たとえば心臓、腎臓または聴覚障害を惹き起こす可能性がある。妥当で一定の、効果的かつ安全な血液レベルは医薬品の均一な溶液を直接血液中に静脈注入することによって成就される。殆どの状況、たとえば獣医学上の薬剤、長期投薬および病院外部の外来ヘルスケアにおいてこれは実用的では無く、その場合治療効果は経口の適量処方で達成可能である。一日一回の服用は一般的に血液レベルをピークに上昇させ、次に薬剤が最初血液中に吸収され、次いで排出または代謝されると、低下することになる。より均一な血液レベルを達成するためには、その薬剤を一日を通して時間を切った間隔に亘り分割した服用量において投与し、時間の経過につれて脈動性の血液濃度を生成させればよい。或る状況では、この方が均一な血液レベルより一層効果的であり得る。多くの投薬単位を一日中摂取するのは不便である。また、或る分量を飲み忘れたり、あるいは二重に飲んだり、という誤りが起こりがちである。
Magruder他の米国特許第４，８５１，２２９号（１９８９年７月２５日特許）は定常状態投薬法対脈動性投薬法の相対的利点を論述しており、また医薬品の脈動性投与のための複合的構造を有する単位投薬フォームであって、浸透圧ポンプメカニズムと、シェルに小さな孔を備え、これを介して医薬品が放出される半透過性のシェルとを利用するものを開示している。
フジオカ他の米国特許第５，００１，６９２号（１９９１年４月３０日特許）は、脈動性放出効果を得るための多層を備えた調合剤を開示している。
マルヤマ他の米国特許第５，０１７，３８１号（１９９１年５月２１日特許）は、脈動性投与システムを提供するためのハウジング内の複数個のカップ型エレメントを開示している。これらのシステムは特別な構造のための特別な製造手順および装置を要し、このことが従来の薬学的製造手順よりもコストが掛かり、また信頼性を低くする可能性がある。それらは特定の時間間隔で容易に制御できない恐れがある。それらは、血液中において短く、有用な半減期を有する、迅速に吸収され、かつ排出される医薬品について最も望ましい単一の投薬フォームにおいて多数の脈動を生じるために容易に適合することが出来ない。
発明の開示
従って、本発明の目的は医薬品または治療用薬剤のための単位投薬用フォームを提供することである。これは一連の逐次的、脈動性の放出状態で使用環境内にその医薬品を放出させるものであり、これはまた最適の経済性および信頼性のために従来の薬学的装置および製品を用いるものである。本発明の他の目的は様々なタイミング間隔、異なった治療用薬剤および薬剤の組合わせについて容易に適合可能である投薬単位を提供することである。本発明の更に他の目的は単に１乃至２回の脈動以上の顕著なコスト増加を伴わずに、単一の単位投薬用フォーム内で多数の脈動を得ることが出来るシステムを提供することである。更に他の本発明の目的は、使用環境内への投与に先立って医薬品を不利な環境条件から保護するための手段を提供することである。
本発明の多粒状物脈動性医薬品システムは、少なくとも二つの個体群のポリマーフィルムで塗被したペレットであって医薬品および浸透圧剤を収容するものを含む。各ペレットは、コア内への水の浸透度および環境内への医薬品放出前の遅れ時間を制御するために、可成りの量の疎水性剤と組合わせを水浸透性、水不溶性、フィルム形成ポリマー物質のコーチングを備えている。
各個体群のペレット上のコーチングは、単位投薬体における他の全ての個体群のペレット上のコーチングとは十分に異なっていて、可成りの時間間隔によって互いに別個の医薬品の脈動を提供するので、ただ１回の投薬体の投与が一日中血液内へ放出される医薬品の脈動のシーケンスをもたらす。その放出速度はコートの厚さ、コーチング内の疎水性剤の割合、およびペレット内の浸透圧剤の割合を変化させることによって制御することが出来る。
本発明のこれらおよび他の目的、効果および特徴は図面と関連して詳細な説明を考慮することによって一層明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の単位投薬用フォームについての概略図を示している。
第２図は三個体群のペレットから水性環境内への医薬品の送出しを示す複合グラフである。
第３図は本発明の他の単位投薬用フォームについての概略図を示している。
発明を実施するための最良の態様
先ず最初に第１図および第２図を参照すると、単位投薬体１は三個体群のペレット１１、１２および１３を収容するゼラチンカプセル２を含む。各ペレットはコア３を有している。コアは医薬品Ｄおよび水溶性調節剤、この場合には塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含んでいる。これらは適所に結合剤、たとえばポリビニルピロリドンによって保持される。各コア３を完全に包囲しているのは水不溶性、水浸透性フィルム生成ポリマー材料から成る保護性フィルムコーチングである。コーチングの厚さは或る個体群の中では均一であり、そしてコーチング厚さは、医薬品Ｄが使用環境内に放出されるまでの遅れ時間を決定する。ペレット１１の第一の個体群は薄いコーチング１４を有し、ペレット１２の第二個体群はより厚いコーチング１５を有し、ペレット１３の第三個体群は最も厚いコーチング１６を有している。この投薬フォームが適切な使用環境、たとえば消化管、膣または肛門における液体に対し暴露されると、カプセル２は溶解するか、あるいはその結着性を喪失し、その結果ペレットはその液体に直接暴露される。水はコーチングを介して緩慢に拡散し、コア３に達し、そして医薬品Ｄおよび調節または浸透圧剤ＮａＣｌを湿潤させる。浸透圧剤は水に関して医薬品と競い合う。浸透圧剤が溶液中に侵入すると、コア内の浸透圧が上昇し、より多くの水が吸い込まれ、ペレットは膨潤する。これは試験管内で明瞭に認められるが、この場合寸法を２倍にすることができる。このことが隔膜を薄くする。溶解した医薬品はより薄い隔膜を介して一層迅速に拡散する。第２図は三個体群のペレットがどのようにしてそれらの医薬品を水性環境中に放出するかをグラフで示している。単一組の座標上に重ね合わせたのは三個体群のペレットのそれぞれについての放出プロフィールであり、グラフ１１１はペレット１１に関する溶液中の医薬品の濃度対時間を表しており、グラフ１１２はペレット１２に関し、そしてグラフ１１３はペレット１３に関してのものであるが、全ては試験管内の３７℃の水中で行われた。各個体群のペレットについての平均放出時間、すなわちペレット内の医薬品の半分が放出されたときの時間、すなわち時間２１１、２１２、２１３は１時間以上の時間について、互いに別個であって、医薬品の効果的な脈動性投与を保証することが明らかである。
消化管の様々な部分のpHは可成り変動性があり、消化管を通過する固体の通過時間はまた、個体間および同一個体内でも異なった状況下の、双方において変動性がある。これらの変動性が本放出時間間隔の目的を損なわないことを保証するために、コーチングは、使用環境において遭遇するpH範囲にわってその特性において実質的にpH独立性である物質から調製すればよい。このコーチングは水浸透性、フィルム形成ポリマー材料、たとえばセルロースエーテル誘導体、アクリル樹脂、第４アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーならびにアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーから構成される。ポリマー材料と組み合わされるのは、疎水性薬剤、たとえば脂肪酸、ワックスおよび脂肪酸の塩類、たとえばステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムである。薬剤のグレードとしては純粋なステアリン酸塩でなくてもよく、他の脂肪酸塩を少量含んでいてもよい。疎水性剤は水に対するコーチングの浸透性を減少させるために添加され、それらはポリマー材料の２５％乃至５０％を超える量をもって添加される。コーチングに対し少量のステアリン酸塩を添加して、粘性を減少させるのは一般的なプラクチスであるが、それは浸透性を減少させる目的での、このような大量なものではない。また可塑剤を、コーチング材料に添加して脆性を減少させてもよい。
さて、第３図を参照すると、本発明の他の実施態様４が示されており、ここではカプセル２内に二個体群のペレットが存在する。コア３は第１図のように形成すればよい。コーチングは全て略同一の厚さであるが、それらは、小円５で表されるように、疎水性剤、すなわちステアリン酸マグネシウムについて異なった割合を有する結果、水に対する浸透性が異なっている。迅速放出ペレット６はステアリン酸マグネシウムをポリマー材料に対し３０％の量を含んでおり、また緩慢放出ペレット７はステアリン酸マグネシウム５０％を含んでいる。薬学技術において周知の他の薬剤または加工助剤が使用可能であり、それらは各種の可塑剤、結合剤等である。ペレットはキャリヤー・メジウムすなわちバインダーと混合してもよく、そのメジウムは使用の体腔環境に暴露されると、その一体性を喪失するので、それらのペレットを錠剤、座薬等の単位投薬フォームに形成することが出来、これらはそのペレットを放出させるための使用環境において崩壊することになる。この単位投薬フォームは防水性パウチであってもよく、これから個体群のペレットの集合を空けて食品またはその他の当該技術分野で周知の投薬フォームとすることができる。
以下の実施例は多粒状物の、脈動性単位投薬フォームの代表的処方およびその製造方法を説明するものである。
実施例  Ｉ
塩化ナトリウム８０ｇおよびポリビニルピロリドン２４ｇを水１．２ｋｇ中に溶解し、その中に微粉砕したdiltiazem hydrochloride（ジルチアゼム・ハイドロクロライド）を懸濁させる。
流動層コーターにおいて、澱粉／蔗糖シード（４０／５０メッシュ）４００ｇを温風中に懸濁させ、シードが所望の薬剤効力を伴って均一に塗布されるまでdiltiazem懸濁液でスプレー塗装する。
イソプロピルアルコール中のステアリン酸マグネシウムをEudragit NE30D（アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルをベースとする中性コポリマーの水性分散液であって、乾燥物質３０％を含むものの商標で、ドイツ国WeiterstadtのRohm Pharmから得られる）と、乾燥ポリマー対ステアリン酸マグネシウムの比率２：１において混合する。十分な量のポリマー懸濁液を活性なコア上にスプレーして、特有のフィルムコーチング厚さを提供し、或る個体群のペレットについて特有の遅れ時間および放出速度を成就させる。最終塗布ペレットは５０℃で２時間乾燥し、水分の完全な除去を確実にして、コア内容物を安定させる。
この手順を少なくとも更に１回、異なったコーチング厚さを用いて反復し、異なった遅れ時間および放出速度を得る。この実施例では、二個体群を調製し、一方はコーチングについて１０％の重量増加とし、もう一方は３０％の重量増加とする。
単位投薬体は二個体群を共に所定の割合で混合し充填カプセルに充填することによって調製される。
実施例  ＩＩ
活性コアを実施例Ｉにおけるように調製する。
ステアリン酸マグネシウムおよびトリアセチン可塑剤をEudragit RS 30D懸濁液と乾量比１：０．６：２で混合する（Eudragit RS 30Dは低含有量の第４アンモニウム塩基を伴うアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルをベースとするコポリマーの水性分散液の商標）。
このポリマー懸濁液を実施例Ｉにおけるようにコア上に塗布して、複数種類の個体群を調製するが、それぞれは特有のコーチング厚さを有して、水性使用環境における医薬品の特有の遅れ時間および放出時間を提供する。
異なった個体群のペレットを混合し、そしてこの混合物は実施例Ｉに関して説明したようにカプセルを充填するために使用される。
流動層コーターは当該技術分野において周知であり、本方法において有用であることが判明しているが、その他の当該技術分野において周知のコーチング装置および方法もまた本発明で利用し得る。
本明細書中で使用される術語「治療用薬剤」および「医薬品」は限定を伴うことなく、人間および動物に有用な抗生物質、精神安定剤、心臓、肝臓、腎臓、中枢神経系および筋肉に作用する薬品、妊娠調節剤、ホルモン剤、耐腫瘍剤を包含し、更に医薬品の組合わせを含んでいてもよい。
術語「キャリヤー・メジウム」および「単位投薬フォーム」は限定を伴うことなく、使用環境において一体性を維持できない、すなわち体液で溶解するキャリヤー・メジウムとして薬学技術において周知であるカプセル内に収容されるペレットの個体群の不連続の集合体を含み、あるいは使用環境においてその一体性が維持されないキャリヤー・メジウムとして結合剤を使用して錠剤または座薬に圧縮された個体群の不連続の集合体としたものを含んでいる。個体群のペレットから錠剤を形成するために一般に使用される薬剤であって、それらに限定されないものには結合剤、崩解剤および充填剤としてラクトース、微結晶セルロース、りん酸二カルシウム、澱粉ならびに潤滑剤としてのステアリン酸塩類、更に座薬用に好ましいココアバターがある。投薬フォームはあらゆる水性媒質中に迅速に溶解するように、あるいは或る種の環境においては解離に抗するように調整してもよく、たとえば腸溶皮を施した錠剤はそのpHが１程度にまで低い酸性の胃を通過して、そのpHが７．５であるアルカリ性の腸管に到達するまでペレットを放出しないことにしている。
本発明の別の実施態様においては、上記のように遅らせた放出特性を備えたペレットを含有する、塗布した医薬品の第一個体群を、遅らせた放出コーチングを有していないペレットの第二個体群と組み合わせて、２種類の脈動を有する投薬単位を提供する。第一の脈動は第二個体群のペレットがその環境に対し暴露されると、速やかに出現し、第二の脈動は第一個体群のペレット上の特別のコーチングによって遅延されるものである。場合により、単位投薬フォームにおける全ての治療用薬剤を単一の個体群として、放出制御コーチングによって遅らせた単一の脈動を提供してもよい。
上に開示した発明は数多くの特別な特徴を有しており、それらは好ましくは組合わせにおいて用いられるべきであるが、本発明の範囲から逸脱することなく、各々も別個に有用である。本発明者は自分の発明について好ましい実施態様を示し、かつ説明して来たが、本明細書において具体的に例示または説明した以外にも発明を具体化し得ること、また本発明のフォームおよびパーツのアレンジメントならびに実施の具体的な方法において或る種の変更が添付した特許請求の範囲内で発明の元となるアイデアまたは原理の範囲中で行い得ることが理解されよう。
【図１】
0003877329.tif 000002
【図２】
0003877329.tif 000003
【図３】
0003877329.tif 000004