(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
0003907390.tif 000013
［式中、Ｘは、水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基またはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を表す］で示される光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類を、ｎ−へキサンまたはｎ−へキサン／トルエンから再結晶精製することにより光学純度を向上させる精製方法。
【請求項２】
請求項1の方法によって一般式［１］で示される光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類を精製し、該化合物のハイドライド還元剤による還元反応により、式［２］
【化２】
0003907390.tif 000014
で示される光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールを得る製造方法。
【請求項３】
ハイドライド還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである請求項２に記載した製造方法。
【請求項４】
還元反応の反応溶媒が、テトラヒドロフランである請求項２または３に記載した製造方法。
【請求項５】
還元反応の後処理において、水を加え加熱することを特徴とする請求項２〜４の何れかに記載した製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールを高い光学純度で得るための製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールは、医薬および農薬の重要中間体であり、特に、Ｒ体はシンセラボが開発中の抗鬱剤であるベフロキサトンの部分構造である（欧州特許公開ＥＰ−Ａ−０４２４２４４号明細書）。
【０００３】
該光学活性ジオールの製造方法としては、（±）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルをリパーゼにより不斉加水分解し、未反応の（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを水素化ホウ素ナトリウムで還元する製造方法が報告されている（ＵＳＰ５７１６８４１号明細書）。しかしながら、この不斉加水分解では、高価な酵素を多量に用い、工業的なスケールを想定した場合の光学純度は、９６．７％ｅｅ（Ｒ）と低く、医薬品の品質上、許容され難い光学純度である。さらに、この方法は、ラセミ体の光学分割であるため、化学収率は５０％を越えることはなく、実際、３０．１％と低い。
【０００４】
一方、組み換えＤＮＡ手法で調製した酵素を用いるトリフルオロアセト酢酸エステルの不斉還元による、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールの前駆体である（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法が報告されている（ＷＯ９９４２５９０号明細書）。確かに、得られる該光学活性エステルの光学純度は高いが、非常に高価なＮＡＤＰ+を必要とするため、工業的な製造方法としては採用され難い。このように、光学純度の高い４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールを得るための、工業的に簡便で且つ効率の良い製造方法はなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類を再結晶精製することにより光学純度を向上させ、続く、ハイドライド還元剤による還元反応により、高い光学純度の（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールを得ることである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類を再結晶精製することにより、光学純度が著しく向上することを見出した。また、該光学活性アリールエステル類のハイドライド還元剤による還元反応は、エーテル系溶媒中、加熱条件下、特に、テトラヒドロフラン還流下、水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことにより、光学純度を損なうことなく、短時間で良好に進行することを見出した。さらに、還元反応の後処理において、水を加え加熱することにより、残存する光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオール−ホウ素錯体の酸素−ホウ素結合を効率良く切断でき、高い光学純度の（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールを収率良く回収できることを見出した。
【０００７】
すなわち本発明は、一般式［１］
【化３】
0003907390.tif 000002
［式中、Ｘは、水素、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基またはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を表す］で示される光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類を、ｎ−へキサンまたはｎ−へキサン／トルエンから再結晶精製することにより光学純度を向上させる精製方法を提供する。
【０００８】
また、本発明は、上記の方法によって一般式［１］で示される光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類を精製し、該化合物のハイドライド還元剤による還元反応により、式［２］
【化４】
0003907390.tif 000003
で示される光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールを得る製造方法を提供する。
【０００９】
また本発明は、ハイドライド還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである上記の製造方法を提供する。
【００１０】
また本発明は、還元反応の反応溶媒が、テトラヒドロフランである上記の製造方法を提供する。
【００１１】
さらに本発明は、還元反応の後処理において、水を加え加熱することを特徴とする上記の製造方法を提供する。
【００１２】
本発明の単位工程は、光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類の再結晶精製と、該光学活性アリールエステル類のハイドライド還元剤による還元反応からなる。
【００１３】
初めに、前者の再結晶精製については、Ｄ．Ｓｅｅｂａｃｈらにより、光学純度の低い４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルの再結晶精製において、ラセミ結晶が優先的に析出し、母液の光学純度が向上することが報告されている(Helvetica Chimica Acta, 67, 1843, 1984)。
【００１４】
ところが、本発明で対象とする光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類では、全く逆の現象が起こり、析出した結晶の光学純度が著しく向上する。本発明で見出された現象、つまり、アルキル基とアリール基の違いで全く逆の現象が起こることは、これら光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類を頻繁に取り扱う研究者においてすら、全く予想できなかった現象である。
【００１５】
また、後者のハイドライド還元剤による還元反応については、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを水素化ホウ素ナトリウムで還元して、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールを得る製造方法は既に知られていたが、該アリールエステル類をハイドライド還元剤で還元する例は知られていなかった。一般の有機合成において、アルキルエステルとアリールエステルの間で、その反応性が著しく異なることを考慮すると、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルで採用された反応条件で、該アリールエステル類の還元反応が良好に進行するかについては不明であった。
【００１６】
実際、該エチルエステルの還元反応で報告されている反応条件（水素化ホウ素ナトリウム、エタノール、室温、１６時間）を該アリールエステル類の還元反応に適用しても、目的とする（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールを低収率でしか得ることができず、反応条件の最適化を行う必要があった。
【００１７】
また、該アリールエステル類の還元反応では、等モル量のフェノール類が副生するため、水溶性の（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールとフェノール類を効率良く分離することも、品質上、重要な問題であり、両者の分離方法を検討する必要があった。
【００１８】
このような問題点を解決した結果、該アリールエステル類を経由して、（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールが工業的に簡便で且つ効率良く製造することができるようになった。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールの製造方法について詳細に説明する。
【００２０】
本発明の一般式［１］で示される光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類において、Ｘは、水素または置換基を示し、置換基の位置は、オルト位またはパラ位のものが好ましく、特に、パラ位のものがより好ましい。置換基としては、炭素数１〜６の直鎖または分岐状の低級アルキル基または低級アルコキシ基およびハロゲン原子が挙げられる。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチロキシ、ｎ−ヘキシロキシ等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００２１】
また、不斉炭素の立体化学はＲ体であり、その光学純度が５０％ｅｅ以上のものがより好ましい。該光学活性アリールエステル類は、どのような方法で製造されたものでもよく、例えば、光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン類をベイヤー・ビリガー酸化することにより容易に得ることができる。
【００２２】
本発明で用いられる再結晶溶媒としては、ｎ−へキサンまたは、ｎ−へキサン／トルエン混合溶媒である。
【００２３】
再結晶溶媒の使用量としては、精製前の光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類が、熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば、特に制限はなく、精製前の光学純度または目標とする精製後の光学純度および回収率等により適宜決めればよい。通常、精製前の光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類に対して、１容量以上使用すればよく、１〜１００容量が好ましく、特に、１〜５０容量がより好ましい。
【００２４】
本発明の再結晶精製の温度条件は、使用する溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常、室温（２５℃）から再結晶溶媒の沸点付近の温度で、精製前の光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類を溶解させ、−４０〜８０℃で結晶を析出させることができる。例えば、再結晶溶媒として、ｎ−ヘキサン（凝固点−９４℃、沸点６９℃）を使用する場合には、３０〜６９℃で精製前の光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類を溶解させ、−２０〜６５℃で結晶を析出させるのが好ましい。
【００２５】
本発明の再結晶精製においては、光学純度の高い種結晶を添加することにより、円滑に且つ効率良く結晶を析出させることができる。種結晶の使用量としては、通常、精製前の光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類に対して、１／１０〜１／１００００重量の添加が好ましく、特に、１／２０〜１／５０００重量の添加がより好ましい。
【００２６】
本発明の再結晶精製の結晶の析出方法は、通常、静置で析出させるが、撹拌しながら析出させることもできる。
【００２７】
本発明の再結晶精製においては、析出した結晶の光学純度が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高い光学純度の（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類を得ることができる。また、再結晶精製を繰り返すことにより、さらに高い光学純度のものを得ることができる。
【００２８】
本発明で用いられるハイドライド還元剤としては、特に制限はなく、（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）3Ａｌ、［２，６−（ｔ−Ｂｕ）2−４−Ｍｅ−Ｐｈ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）2、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）3、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ、ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＢＨ3・ＮＭｅ3、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ4−ＣｅＣｌ3、ＬｉＢＨ4、Ｚｎ（ＢＨ4）2、Ｃａ（ＢＨ4）2、Ｅｔ4ＮＢＨ4、Ｌｉｎ−ＢｕＢＨ3、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）3、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、Ｍｅ4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ3ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ3ＣＮ、Ｌｉ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、Ｋ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、ＬｉＳｉａ3ＢＨ、ＫＳｉａ3ＢＨ、ＬｉＥｔ3ＢＨ、ＫＰｈ3ＢＨ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＣｕＢＨ4、ＴｈｘＢＨ2、Ｓｉａ2ＢＨ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ2、Ｉｐｃ2ＢＨ等のホウ素ハイドライド系、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＰｈＭｅ2ＳｉＨ、Ｐｈ2ＳｉＨ2、ＰｈＳｉＨ3−Ｍｏ（ＣＯ）6等のケイ素ハイドライド系等が挙げられる。その中でも、ＬｉＡｌＨ4、ジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4が好ましく、特に、ＮａＢＨ4がより好ましい。これらの還元剤は種々の無機塩と組み合わせて用いることができる。
【００２９】
ハイドライド還元剤の使用量としては、通常、光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類に対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００３０】
本発明で用いられる還元反応の反応溶媒としては、特に制限はなく、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサンが好ましく、特に、テトラヒドロフランがより好ましい。これらの溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００３１】
反応溶媒の使用量としては、通常、光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類に対して、０．１〜１００容量使用すればよく、０．５〜５０容量が好ましく、特に、１〜３０容量がより好ましい。
【００３２】
本発明の還元反応の温度条件は、−８０〜１５０℃で行えばよく、−４０〜１２５℃が好ましく、特に、−２０〜１００℃がより好ましい。
【００３３】
本発明の還元反応の反応時間は、反応条件により異なるが、０．１〜２４時間である。
【００３４】
本発明の還元反応は、開放系で行うこともできるが、通常、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行う。
【００３５】
本発明の還元反応の後処理は、水または飽和塩化アンモニウム水溶液、希塩酸等の酸性水溶液を加え反応を停止させ、加熱することにより、残存する光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオール−ホウ素錯体の酸素−ホウ素結合を効率良く切断でき、続く、通常の後処理を行うことにより、高い光学純度の（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールの粗生成物を収率良く回収することができる。特に、反応終了液に水を加え、テトラヒドロフラン−水還流下、２時間撹拌する操作がより好ましい結果を与える。上記の粗生成物には、副生するフェノール類が等モル量含まれるため、これらを分離する必要がある。該分離方法としては、活性炭処理、蒸留精製、再結晶精製、カラムクロマトグラフィーによる分離、アルカリ性水溶液による洗浄除去、イオン交換樹脂への吸着除去等が挙げられ、フェノール類の種類により適宜使い分ければよい。その中でも、特に、蒸留精製がより好ましい。これらの分離方法は単独または組み合わせて用いることができる。
【００３６】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３７】
実施例に示した光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールの絶対配置は、旋光度の実測値の符号と文献値の符号を比較して決定した。また、光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類の絶対配置は、水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応により、該光学活性ジオールに変換して決定した。実施例にある％ｅｅは、エナンチオマー過剰率を表し、光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸アリールエステル類および光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールのジベンゾエート体の光学純度は、キラル液クロ（ダイセルＯＤ−ＨまたはＡＳ）により決定した。また、全ての化合物の化学純度は、ガスクロ（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ）または1Ｈ−ＮＭＲにより決定した。
【００３８】
「実施例１−１２」  （Ｒ）−１−ａ（Ｘ＝Ｈ）／静置析出
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸フェニルエステル２．５ｇ（化学純度９３．４％、光学純度９４．８％ｅｅ）を所定量のｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘキサン／トルエンの所定混合溶液に６５℃で加熱溶解し、室温下、種結晶を加え、二日間静置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶と母液を回収した。実施例１−１２の再結晶条件、結晶と母液の光学純度および回収率を下表にまとめた。回収率は、化学純度と光学純度を考慮したものである。
【００３９】
【化５】
0003907390.tif 000004
【００４０】
【表１】
0003907390.tif 000005
【００４１】
「実施例１３」  （Ｒ）−１−ａ（Ｘ＝Ｈ）／静置析出
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸フェニルエステル１１５．５ｇ（化学純度９３．４％、光学純度９４．８％ｅｅ）をｎ−ヘキサン／トルエンの混合溶液（５／１）１１５５ｍｌ（１０ｍｌ／ｇ）に６５℃で加熱溶解し、４５℃で種結晶（１／１０００重量）を加え、室温下、１６時間静置した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶７８ｇと母液３７．３ｇを回収した。結晶の化学純度と光学純度は、それぞれ９９．６％、９８．０％ｅｅ（Ｒ）であった。化学純度と光学純度を考慮した回収率は、７２％であった。また、母液の化学純度と光学純度は、それぞれ８２．２％、８５．７％ｅｅ（Ｒ）であった。
【００４２】
【化６】
0003907390.tif 000006
【００４３】
「実施例１４−１７」  （Ｒ）−１−ａ（Ｘ＝Ｈ）／撹拌析出
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸フェニルエステル２．５ｇ（化学純度９３．４％、光学純度９４．８％ｅｅ）を所定量のｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘキサン／トルエンの所定混合溶液に６５℃で加熱溶解し、室温下、二日間撹拌した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶と母液を回収した。実施例１４−１７の再結晶条件、結晶と母液の光学純度および回収率を下表にまとめた。回収率は、化学純度と光学純度を考慮したものである。
【００４４】
【化７】
0003907390.tif 000007
【００４５】
【表２】
0003907390.tif 000008
【００４６】
「実施例１８」  （Ｒ）−１−ｂ（Ｘ＝Ｃｌ）／撹拌析出
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸ｐ−クロロフェニルエステル１４．９ｇ（化学純度７９．２％、光学純度９４．７％ｅｅ）をｎ−ヘキサン７５ｍｌ（５ｍｌ／ｇ）に６５℃で加熱溶解し、室温下、６時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶１０．１ｇと母液５ｇを回収した。結晶の化学純度と光学純度は、それぞれ９８．８％、９９．９％ｅｅ（Ｒ）であった。化学純度と光学純度を考慮した回収率は、８６％であった。また、母液の化学純度と光学純度は、それぞれ２７．９％、５５．６％ｅｅ（Ｒ）であった。
【００４７】
【化８】
0003907390.tif 000009
【００４８】
「実施例１９」  （Ｒ）−１−ｂ（Ｘ＝Ｃｌ）／撹拌析出
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸ｐ−クロロフェニルエステル９ｇ（化学純度５６．８％、光学純度８７．１％ｅｅ）をｎ−ヘキサン４５ｍｌ（５ｍｌ／ｇ）に６５℃で加熱溶解し、室温下、６時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥後、下式に示す構造の結晶２．５ｇと母液５．９ｇを回収した。結晶の化学純度と光学純度は、それぞれ９８．７％、９９．８％ｅｅ（Ｒ）であった。化学純度と光学純度を考慮した回収率は、５２％であった。また、母液の化学純度と光学純度は、それぞれ３６．１％、７０．６％ｅｅ（Ｒ）であった。
【００４９】
【化９】
0003907390.tif 000010
【００５０】
「実施例２０」  （Ｒ）−１−ａ（Ｘ＝Ｈ）／水素化ホウ素ナトリウムによる還元アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン３００ｍｌに、水素化ホウ素ナトリウム１４．１ｇ（純度９０％、３３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を懸濁させ、実施例１３で再結晶精製した（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸フェニルエステル７８ｇ（化学純度９９．６％、光学純度９８．０％ｅｅ、３３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、内温を５０℃以下に制御しながら滴下した（約１時間）。室温下、１時間、さらに、還流下、２時間撹拌した。氷冷下、反応終了液に、水２００ｍｌを加え、還流下、２時間撹拌した。減圧下、テトラヒドロフランを濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造の（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールの粗生成物を定量的収率で得た。粗生成物に含まれるフェノールは、５段程度の蒸留精製で分離でき、高純度品４０．８ｇを得た（トータル収率は８５％）。高純度品の化学純度と光学純度は、それぞれ９９．４％、９８．１％ｅｅ（Ｒ）であった。光学純度はジベンゾエート体に誘導し、キラル液クロにより決定した。
【００５１】
【化１０】
0003907390.tif 000011
【００５２】
「実施例２１」  （Ｒ）−１−ｂ（Ｘ＝Ｃｌ）／水素化ホウ素ナトリウムによる還元アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン１８０ｍｌに、水素化ホウ素ナトリウム８．４ｇ（純度９０％、２００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を懸濁させ、実施例１８を参考にして再結晶精製した（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸ｐ−クロロフェニルエステル５３．７ｇ（化学純度９９．３％、光学純度９９．９％ｅｅ、２００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン１２０ｍｌに溶解し、内温を５０℃以下に制御しながら滴下した（約４０分間）。室温下、１時間、さらに、還流下、２時間撹拌した。氷冷下、反応終了液に、水１２０ｍｌを加え、還流下、２時間撹拌した。減圧下、テトラヒドロフランを濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥後、下式に示す構造の（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールの粗生成物を定量的収率で得た。粗生成物に含まれるｐ−クロロフェノールは、２０段程度の蒸留精製で分離でき、高純度品２３．９ｇを得た（トータル収率は８３％）。高純度品の化学純度と光学純度は、それぞれ９８．９％、９９．９％ｅｅ（Ｒ）であった。光学純度はジベンゾエート体に誘導し、キラル液クロにより決定した。
【００５３】
【化１１】
0003907390.tif 000012
【００５４】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体である光学活性（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールを工業的に簡便で且つ効率良く高い光学純度で製造できる。