(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジメチルスルホシキド１モルあたり、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、オルト炭酸テトラメチル、オルト炭酸テトラエチル、オルト炭酸テトライソプロピル、オルト炭酸テトラプロピルから成る群の助剤、少なくとも一化合物を０．００２〜０．０５モル添加したジメチルスルホキシドを、大気圧下、５０〜７５℃に加熱し、メチルブロミドを少量ずつ添加し、最終的に、ジメチルスルホキシド１モルあたり０．４０〜０．７０モルのメチルブロミドを使用することを特徴とするトリメチルスルホキソニウム  ブロミドの製造方法。
【請求項２】
助剤を０．００４〜０．０２モル添加し、メチルブロミド０．４５〜０．５５モルを冷却器で穏やかに還流する程度の割合で添加する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
トリメチルスルホキソニウム  ブロミドを５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタノ−ルの製造中間体として使用するための請求項１又は２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、殺菌性アゾール誘導体の中間体として有用なトリメチルスルホキソニウム  ブロミドの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
本発明により製造できるトリメチルスルホキソニウム  ブロミドは、ジメチルスルホキシドとメチルブロミドとの反応で得られる化合物であり、殺菌性アゾール誘導体の中間体として有用である（特開平１−３０１６６４号公報）。
Tetrahedron Lett., 1968, 2501-2502. には、ジメチルスルホキシドとメチルブロミドとを封管（sealed tube ）中、８０−９０℃、４８時間、加熱することにより合成できることが記載されている。
Catal. Org. Synth.,  7, 301-309(1980).や、特開昭54-48713号公報には、スカロス氏らにより、オルトギ酸トリメチル等の、製造方法改良助剤が提案されている。
トリメチルスルホキソニウム  ブロミドのようなオニウム  ブロミドを、メチルブロミドとヘテロ原子化合物とから合成する反応は、通常、最初に原料化合物を仕込んで、封管中で好ましく行われる。
例えば、メチルトリフェニルホスホニウム  ブロミドは、封管中、室温、２日間の反応で、単離収率９５％で得られることが報告されている（J. Am. Chem. Soc., 103, 439(1981) ）。
トリメチルスルホニウム  ブロミドは、封管中、８０℃、５時間の反応で、単離収率８０％で得られることが報告されている（J. Org. Chem., 29, 3279(1964) ）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
反応温度の高低、反応時間の長短はあっても、メチルトリフェニルホスホニウム  ブロミド、トリメチルスルホニウム  ブロミド及び、トリメチルスルホキソニウム  ブロミドを収率よく合成するには、封管や耐圧反応容器が好んで使用されている。
ところで、スカロス氏等は、ジメチルスルホキシドとメチルブロミドとの反応において、副生する臭化水素が、ジメチルスルホキシドの連鎖的分解の引き金になることを指摘し、次のような事柄を記載している。
（ａ）耐圧反応容器（closed vessel 、pressure bottle ）中、ジメチルスルオキシド（水分含量１００ｐｐｍ）１モルあたり、メチルブロミド０．５モルを、反応温度６０℃で反応させると、約３気圧の内圧が、反応開始９０時間後に約１．３気圧に低下すること。さらに加熱を継続すると、反応開始２１２時間後に連鎖的分解のため、反応容器が破損すること。
（ｂ）この連鎖的分解は、ジメチルスルホキシド中の水分の影響を受けて、水分含量９００ｐｐｍのジメチルスルホキシドでは、反応開始９８時間後に連鎖的分解による容器破損がおこること。
（ｃ）オルトギ酸メチル等の製造方法改良助剤は、副生する臭化水素の捕捉及び、水の捕捉により、連鎖的分解を抑制すること。
（ｄ）耐圧反応容器中、ジメチルスルホキシド１モルあたり、オルトギ酸トリメチル０．０２５モルと、メチルブロミド０．５モルとを含む混合物を、６０℃で５０時間反応させて、単離収率８０％のトリメチルスルホキソニウム  ブロミドが得られること。
（ｅ）大気圧下、ジメチルスルホキシド１モルあたり、オルトギ酸トリメチル０．０１９モルと、メチルブロミド０．３９モルとを含む混合物を、室温で５週間反応させて、単離収率５０％のトリメチルスルホキソニウム  ブロミドが得られること。
【０００４】
スカロス氏等による（ｄ）は、低度の高圧ではあっても耐圧反応容器を使用しているので、なお、大気圧下で製造したいとの要望が存在している。
また、（ｅ）は反応時間と収率の点で、改良の余地がある。
そこで、本発明者は、大気圧下の反応で、反応時間の短縮、収率の改善及び、製造操作の安全性の確立、を課題とした。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記の目的を達成するために、鋭意研究を続けた結果、大気圧下の反応であっても、加熱したジメチルスルホキシドにメチルブロミドを添加する方法で、反応時間の短縮、収率の改善及び、製造操作の安全性の確立を実現できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明の構成】
すなわち、本発明は次の構成上の特徴を有する。
大気圧下、５０〜７５℃に加熱したジメチルスルホキシドに、この温度範囲を維持しながら、メチルブロミドを少量ずつ添加（少量ずつの添加方法は、連続的であっても、間欠的であっても、あるいはこれらを組み合わせても差し支えない）して、最終的に、ジメチルスルホキシド１モルあたり、０．４０〜０．７０モルを反応させることを特徴とするトリメチルスルホキソニウム  ブロミドの製造方法に関する。
さらに、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、オルト炭酸テトラメチル、オルト炭酸テトラエチル、オルト炭酸テトライソプロピル、オルト炭酸テトラプロピルからなる群の少なくとも一化合物を、ジメチルスルホキシド１モルあたり、０．００２〜０．０５モルを添加したジメチルスルホキシドを、大気圧下、５０〜７５℃に加熱し、そこへ、メチルブロミドを冷却器で穏やかに還流する程度の割合で添加して、最終的に、ジメチルスルホキシド１モルあたり、０．４０〜０．７０モルを反応させることを特徴とするトリメチルスルホキソニウム  ブロミドの製造方法に関する。
【０００７】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明で使用する原料化合物、ジメチルスルホキシド、メチルブロミド、オルトギ酸トリメチルの水分含量は４００ｐｐｍ以下、好ましくは、２００ｐｐｍ以下、より好ましくは、１００ｐｐｍ以下であることが好ましい。
原料化合物の乾燥方法として、次のような方法を例示できる。
乾燥剤にモレキュラーシーブを用いて、原料化合物を乾燥する方法。
ジメチルスルホキシドにオルトギ酸トリメチルを加えて、加熱後、オルトギ酸トリメチルを含む低沸点化合物をできる限り留去して乾燥する方法。
【０００８】
ジメチルスルホキシド１モルあたりのメチルブロミドの使用量は、０．４０〜０．７０モル、好ましくは、０．４５〜０．５５モル、より好ましくは、０．４８〜０．５３モルである。
メチルブロミドの使用量が、０．４０モルより少ないと生成物の濾取による単離の時に、濾液に溶ける生成物の量が相対的に多くなり単離収率に不利であり、また、０．７０モルより多くメチルブロミドを使用すると、反応終了に長時間を要するので、いずれも本発明の課題に応えることができない。
オルトギ酸トリメチルの使用は、反応時間の短縮、収率の改善及び、製造操作の安全性の確立を目的とする本発明の効果をより一層確かなものにする。
オルトギ酸トリメチルの使用量は、好ましくは、ジメチルスルホキシド１モルあたり、０．００２〜０．０５モル、より好ましくは、０．００４〜０．０２モルである。
オルトギ酸トリメチルの他に、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、オルト炭酸テトラメチル、オルト炭酸テトラエチル、オルト炭酸テトライソプロピル、オルト炭酸テトラプロピル等も同様の助剤として使用できる。
【０００９】
本発明の反応操作の概要は次のようなものである。
好ましくは、ガラスライニングの反応容器を使用する。
反応容器に冷却管を取り付ける。
さらに、好ましくは、冷却管の上部先端にＴ字管を取付け、一方にゴム管または、シリコンチューブを接続し、常時、窒素、アルゴン等の不活性ガスを流し、他方に接続したゴム管または、シリコンチューブの先端にガラス管を取り付け、その先をシリコンオイルに浸し、大気の逆流を防ぐ。あるいは、以下に記載する原料化合物の混合物に不活性ガスを少量連続的にバブリングして、不活性ガス雰囲気を作ることも可能である。
所定量のジメチルスルホキシドとオルトギ酸トリメチルとを反応容器に仕込み、攪拌しながら、５０〜７５℃に加熱する。この混合物の中に、気体もしくは、液体のメチルブロミドを所定量、冷却管（通常、−１０〜−５０℃の冷媒を通したもの）で穏やかに還流する程度の割合で添加する。
メチルブロミド添加中に反応混合物はスラリー状を呈するので、反応中、スラリーが十分混ざるように攪拌する。
所定量のメチルブロミドを添加後、さらに、３〜１８時間、添加中と同じ温度で攪拌する。
ついで、反応混合物を室温まで冷ました後、不溶分を濾別し、有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等で洗浄し、洗液を濾過で除き、白色の濾物を得る。
この濾物を、３０〜６０℃で減圧乾燥して、純度約９９％の目的物を単離収率約９０％で得ることができる。
メチルブロミドの添加と添加後の反応時間の合計時間は、５０時間以上を必要とし、通常、１００〜１６０時間を要するので、スカロス氏らの、低度高圧反応の５０時間よりは長いものの、大気圧下の反応の、室温で５週間よりは遥かに、反応時間が短縮している。
大気圧下の反応であること、生成物純度、単離収率及び、製造操作の安全性の諸点から、産業上有用な製造方法と言い得る。
大気圧下で行う本発明の利点には、反応容器の耐圧性への配慮が軽減される他に、次のようなものも含まれる。
メチルブロミドの沸点４℃、臭化水素の沸点−６７℃、ホルムアルデヒドの沸点−２１℃なので、冷却管の冷媒の温度を調整することにより、副生物を反応混合物から除くことが可能になる。特に、臭化水素はジメチルスルホキシドの連鎖的分解の引き金であることが指摘されている化合物であるので、速やかに反応混合物から除くことは、単離収率の改善ばかりでなく、生成物純度及び、製造操作の安全性の面からも望ましい結果をもたらしている。
【００１０】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが発明の要旨を越えない限り、これらの実施例に限定されるものではない。
製造例１
トリメチルスルホキソニウム  ブロミドの製造
冷却管（反応容器と通じている上部を窒素気流で満たし、−３０℃の冷媒を使用している）を取り付けた１００Ｌのガラスライニング反応容器に、ジメチルスルホキシド（水分含量、１００ｐｐｍ）４７ｋｇ、オルトギ酸トリメチル５００ｍｌを仕込み、６０〜６５℃に加熱した。
反応中の加熱混合物の温度を概ね６０〜６５℃に維持しながら、加熱混合物の中に差し込んだ管を通じて、メチルブロミド３０ｋｇをボンベから、冷却管で穏やかに還流する程度の割合で添加した。添加に１３０時間を要した。添加中に反応混合物は、スラリー状を呈するので、スラリーを十分混合するように攪拌した。メチルブロミドの全量を添加後、さらに同温度で１０時間攪拌した。
黄色の反応混合物を室温まで冷まし、不溶分を濾取した。濾物をトルエン７４．４Ｌで洗浄し、洗液を減圧濾過で除き、洗浄後濾物を５０℃で減圧乾燥した。
得量４９．６ｋｇ
収率９０．５％
純度９９％以上（イオンペアクロマトグラフィーによる）
【００１１】
参考製造例１
▲１▼５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタノ−ルの合成
［上記製造例１で製造したトリメチルスルホキソニウム  ブロミドを使用して、特開平1-301664号公報記載の方法に準じて、標題化合物を合成した］
2lの 4つ口フラスコに、窒素を流しつつ、200ml のＮ−メチル−２−ピロリジノンと、60％の油性水素化ナトリウム72g とを入れ、80℃以下に保ちつつ攪拌しながら、１，２，４−トリアゾ−ル103.6gとＮ−メチル−２−ピロリジノン250ml との混合溶液を滴下した。
滴下終了後、さらに、30分間攪拌した後、80℃以下に保ちつつ、t-ブタノール44.5g を滴下した。
滴下終了後、30分攪拌を続けた後、115 ℃に昇温し、純度96.1％の５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１−シクロペンタノン246.3gを加えた。
トリメチルスルホキソニウムブロミド208gとナトリウム  t-ブトキシド28.8g とを各々分割し、 5時間で添加し、添加終了後、さらに 3時間反応させた。
ついで、反応混合物を冷却し、水700ml を加えて、よくかき混ぜた後、トルエン700ml で 2回抽出した。
トルエン層を、水1400mlで 3回洗浄後、シス体175gとトランス体44g とを含むトルエン溶液1441g を得ることができた。
【００１２】
▲２▼５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタノ−ルのシス体の分離
上記の参考製造例１▲１▼で得られた、５−（４−クロロベンジル）−２，２−ジメチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタノ−ルのシス体とトランス体を含む、トルエン抽出液100gに、95％硫酸1.39g （トルエン抽出液100g中のシス体とトランス体とをあわせたものに対する硫酸のモル比＝0.3 ）を加え、加熱還流しながら、トルエンによる共沸脱水を行った。
5時間後に、シス体とトランス体との比が、98:2になったので、冷却し、 3％の水酸化ナトリウム水溶液50g を加えて、よくかき混ぜた。
ついで、トルエン層を 3回水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエンを減圧留去して、残渣23.27gを得ることができた。
HPLC法で分析したところ、この濃縮物は、シス体51.4wt％、トランス体1.1wt％を含んでいた。この値から、トルエン抽出液からのシス体収率は、98.5％、トランス体分解率は、91.8％であった。
得られた残渣に、メチルシクロヘキサン80mlを加えて、75℃で溶解した後、10℃／60分の速度で 0℃まで冷却した。析出した結晶をろ過し、ろ過結晶をメチルシクロヘキサン35mlで洗浄した後、65℃で乾燥して、結晶を11.64gを得ることができた。
シス体純度  97％
トルエン抽出液からのシス体通算収率  93.0％  トランス体の含量  0.9 ％
【００１３】
【発明の効果】
大気圧下の反応で、５０〜７５℃に加熱したジメチルスルホキシドに、メチルブロミドを少量ずつ添加して、最終的に、ジメチルスルホキシド１モルあたり、０．４０〜０．７０モルを反応させることにより、短縮された反応時間と安全な製造操作で、高純度のトリメチルスルホキソニウム  ブロミドを単離収率よく得ることができる。