(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0003990632.tif 000031
（式中、Ｒ1はフェニル基又は水素原子を示し、ｋは０又は１を示し、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０〜５の整数を示し、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子、水酸基又はＲ2とＲ3とで酸素原子を示す。ただし、ｋ、ｑ及びｍ、又はｎ、ｏ及びｐが同時に０となることはない。）
で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体が、１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−シンナモイルピペラジン、１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（５，５−ジフェニルペンタノイル）ピペラジン、１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−２−イル）カルボニル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−２−イル）アセチル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−２−イル）メチル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン又は１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル）−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジンである請求項１記載のベンゾフラン誘導体又はその塩。
【請求項３】
請求項２記載のベンゾフラン誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
アレルギー性疾患治療又は予防薬である請求項３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ６燐酸化抑制作用を有するベンゾフラン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物に関する。
背景技術
インターロイキン４は、炎症の発生及び進展に関与するサイトカインであり、特に、アトピー性皮膚炎では増悪要因となっていることが知られている。かかるインターロイキン４はＳＴＡＴ６の燐酸化によって、その産生が促されることが知られている。このことは、ＳＴＡＴ６ノックアウトマウスにおいてインターロイキン４がブロックされることにより証明されている。即ち、薬物によってＳＴＡＴ６の燐酸化を抑制することにより、インターロイキン４関与の反応が抑制されることになる。この知見をもとに、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ６抑制によりアレルギー反応などにより起こる炎症を抑制するメカニズムが、近年特に注目され、ＳＴＡＴ６燐酸化を抑制する手段が求められている。
従って、本発明は、ＳＴＡＴ６燐酸化を抑制する化合物及びこれを含有するアレルギー性疾患の治療又は予防に有用な医薬組成物を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、ＳＴＡＴ６燐酸化を抑制する化合物を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、後記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩にＳＴＡＴ６燐酸化を抑制する作用を見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
0003990632.tif 000002
（式中、Ｒ１はフェニル基又は水素原子を示し、ｋは０又は１を示し、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑはそれぞれ独立して０〜５の整数を示し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、水酸基又はＲ２とＲ３とで酸素原子を示す。ただし、ｋ、ｑ及びｍ、又はｎ、ｏ及びｐが同時に０となることはない。）
で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、一般式（Ｉ）て表されるベンゾフラン誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物及びＪＡＫ−ＳＴＡＴ６燐酸化抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
更に、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
一般式（Ｉ）のｍは０〜３、ｎは１〜３、ｏは０又は１、ｐは０〜２、ｑは０又は１の整数が好ましい。
本発明のベンゾフラン誘導体のうち好ましい具体例として次のものが挙げられる。１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−シンナモイルピペラジン（化合物１）、
0003990632.tif 000003
１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（５，５−ジフェニルペンタノイル）ピペラジン（化合物２）、
0003990632.tif 000004
１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物３）、
0003990632.tif 000005
１−（ベンゾフラン−２−イル）カルボニル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物４）、
0003990632.tif 000006
１−（ベンゾフラン−２−イル）アセチル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物５）、
0003990632.tif 000007
１−（ベンゾフラン−２−イル）メチル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物６）、
0003990632.tif 000008
１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル）−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物７）
0003990632.tif 000009
本発明のベンゾフラン誘導体の塩としては、生理的に許容される塩であれば特に限定はされないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩或いは燐酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩或いは炭酸塩が好ましく例示できる。これらの内で特に好ましい塩としては、溶解度と経済性に優れる点で、塩酸塩が挙げられる。また、化合物１〜７の塩酸塩が特に好ましい。
本発明のベンゾフラン誘導体（Ｉ）は、次のスキームに示すごとく、ジフェニル若しくはフェニルアルキル（乃至はアルケニル）カルボン酸又はこれより誘導された酸ハライド（ＩＩ）とＮ−ホルミルピペラジンなどのように一方の窒素を保護基で保護されたピペラジン（ＩＩＩ）とを縮合させた後、脱保護して一般式（Ｖ）で表される中間体とし、更に当該中間体（Ｖ）と対応するベンゾフリル基を有し、且つ、トシル基やハロゲン原子等の脱離基を有する化合物（ＶＩ）とを、縮合させることにより製造することができる。
0003990632.tif 000010
（式中、Ｘはヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｙはトシル基、ハロゲン原子等の脱離基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｋ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは前記と同じ。）
ここで、化合物（ＩＩ）とピペラジン化合物（ＩＩＩ）との反応は、化合物（ＩＩ）がカルボン酸である場合には、ジフェニルホスホリルアジド等のペプチド合成試薬の存在下に行うのが好ましい。また、化合物（ＩＩ）が酸ハライドの場合には、トリエチルアミン、炭酸アルカリ等の塩基の存在下に行うのが好ましい。
化合物（ＩＶ）の脱保護反応は、例えば塩酸−メタノール混液などを用いて容易に行うことができる。
中間体（Ｖ）とベンゾフラン化合物（ＶＩ）との反応は、例えば炭酸アルカリ等の塩基の存在下に行うのが好ましい。
上記の如くして、一般式（Ｉ）中、Ｒ２とＲ３が一緒になって酸素原子を示す化合物を得た後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元すれば、一般式（Ｉ）中、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子で他方が水酸基である化合物が得られる。
この様にして得られた一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体は、シリカゲルなどを担体として用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶などの手段によって精製することができるし、更に、酸で処理して塩とすることもできる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ６燐酸化を抑制する作用を有し、ヒトを含む動物におけるアレルギー性疾患の予防又は治療薬として有用である。
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩から選ばれる１種乃至は２種以上を有効成分として含有することを特徴とする。本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩を、アレルギー性疾患の治療又は予防に用いる場合、その適用量は１日あたり、成人１日１人あたり、１〜１００００ｍｇを１回乃至数回に分けて投与することが好ましく、製剤設計に於いてはこのことを考慮することが好ましい。本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩は何れもその投与経路によらず安定に投与できるので、本発明の医薬組成物の形態としては、何れの投与経路のものでもよい。即ち、オイルゲル製剤、乳化製剤、細粒、顆粒、錠剤、カプセル、液剤などに加工し、必要に応じて、被覆処理などを行い、経口投与、静脈内注射投与、動脈内注射投与、門脈内注射投与、腹腔内注射投与、坐剤としての直腸内投与、皮膚外用投与などの経路により投与することができる。この様な製剤化に於いては、上記ベンゾフラン誘導体やその塩以外に、通常医薬組成物で使用される任意の薬学的に許容される担体を含有させることができる。この様な担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、嬌味嬌臭剤、分散剤、乳化剤、安定剤、ｐＨ調整剤、等張剤、被覆剤などを例示することができる。これら一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩と担体とを常法に従って処理することにより、本発明の医薬組成物を製造することができる。
かくして得られた本発明の医薬組成物は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ６の燐酸化を妨げ、インターロイキン４をブロックし、アレルギー反応や炎症反応の増悪を防ぎ、改善する作用を有する。本医薬組成物を投与するのに適当な疾患としては、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ６の燐酸化、これに誘発するインターロイキン４の関与するアレルギー性或いは炎症性の疾患であれば特段の限定はされないが、アトピー性皮膚炎が特に好適に例示できる。この様な疾患に対する作用としては、既にある症状の改善、緩和、かかる症状の増悪の予防などが好ましく例示できる。
実施例
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明が、これら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
実施例１  １−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−シンナモイルピペラジン（化合物１）
ベンゾフラン−２−イル  ブロモメチル  ケトンの合成
0003990632.tif 000011
ベンゾフラン−２−イル  メチル  ケトン１．６０ｇ（１０ｍＭ）をエーテル２０ｍＬに溶解し室温で撹拌しながら臭素１．６０ｇを加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎエーテル８０ｍＬを加え抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加えて結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄、乾燥して目的物１．５５ｇを得た。（収率６９．４％）
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
４．４５（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）
１−シンナモイル−４−ホルミルピペラジンの合成
0003990632.tif 000012
ｔｒａｎｓ−桂皮酸１．４８ｇ、Ｎ−ホルミルピペラジン２．２８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、窒素置換した後、氷−水浴中で撹拌しながらトリエチルアミン２．５３ｇ、ジフェニルホスホリルアジド５．７８ｇを加え１時間４５分撹拌した。反応混合物を氷−飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた無色油状残さをシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル４５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２００：１〜１００：１）で精製した。得られた残さを酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、無色油状の目的物１．２２ｇを得た。（収率５０．０％）
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
３．４０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．８５（ｍ、６Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、７．３０−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）
１−シンナモイルピペラジンの合成
0003990632.tif 000013
１−シンナモイル−４−ホルミルピペラジン１．２２ｇをクロロホルム８ｍＬに溶解し、窒素置換した後に、氷−水浴中で撹拌しながら濃塩酸：メタノール＝１：４混液５ｍＬを加えた。室温に戻した後に２０時間３０分、６０℃湯浴中で１時間撹拌した。再び、氷−水浴中で撹拌しながら、上記、濃塩酸−メタノール混液４ｍＬを加え、６０℃湯浴中で６時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し得られた残さに水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて水層のｐＨを８〜９に調整した後、クロロホルムで２回抽出した。クロロホルム層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し無色油状の目的物１．１４ｇを得た。このものは未精製のまま、次工程で使用した。
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
２．９１（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．５５−３．８０（ｂｒｄ、４Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、７．３０−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−シンナモイルピペラジン（化合物１）の合成
0003990632.tif 000014
ピペリジン０．３３ｇ（１．５ｍＭ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ブロモ体０．３６ｇ、炭酸カリウム０．２１ｇを加え室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎベンゼン１２０ｍＬで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去してケトン体を得た。これをメタノール１０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム５７ｍｇを加え１５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム３０ｍｇを追加して更に３０分間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、クロロホルム１２０ｍＬで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、溶出溶媒：クロロホルム）で精製した。ヘキサン−クロロホルムから結晶化し、得られた結晶を濾取、ヘキサン洗浄、乾燥して化合物１  ０．２１ｇを得た。（収率３６．６％）
ｍ．ｐ．１２６．５−１２８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１６４６、１６０２、１４５５、７５３
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７、３．５Ｈｚ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７、９．７Ｈｚ）、３．６７−３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７、３．５Ｈｚ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、７．２０−７．５７（ｍ、９Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）
実施例２  １−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（５，５−ジフェニルペンタノイル）ピペラジン（化合物２）
エチル  ５，５−ジフェニルペンタ−２，４−ジエノエートの合成
0003990632.tif 000015
β−フェニルシンナムアルデヒド３．３６ｇ、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン５．６８ｇ、安息香酸０．２ｇに乾燥ベンゼン８０ｍＬを加え、３．５時間撹拌しながら加熱還流した。その後、室温まで冷却し減圧濃縮した。残渣にｎ−ヘキサンを加え不溶物を濾取し、ｎ−ヘキサンで数回洗い、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、目的物３．７０ｇを得た。（収率８２．４％）
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
１．２６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、７．１７−７．４７（ｍ、１１Ｈ）
５，５−ジフェニルペンタ−２，４−ジエン酸の合成
0003990632.tif 000016
エチル  ５，５−ジフェニルペンタ−２，４−ジエノエート３．７０ｇをエタノール６８ｍＬに溶解し、これに１規定水酸化ナトリウム溶液２２ｍＬを加え、室温で２８．５時間撹拌した。その後、氷冷下撹拌しながら１規定塩酸を加え、ｐＨ２付近としある程度まで減圧濃縮した。残渣に水を加え、固体を濾取し、水で数回洗った後、風乾して目的物３．１６ｇを得た。（収率９４．９％）
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
６．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、７．１３−７．５２（ｍ、１１Ｈ）
５，５−ジフェニルペンタン酸の合成
0003990632.tif 000017
５，５−ジフェニルペンタ−２，４−ジエン酸０．９０ｇをメタノール１５ｍＬに懸濁し、５％パラジウム−炭素９０ｍｇを加え水素雰囲気下、２時間接触還元を行った。不溶物を濾去し残渣をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下留去して目的物０．８９ｇを得た。（収率９７．３％）
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
１．５３−１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１２−７．３２（ｍ、１０Ｈ）
１−（５，５−ジフェニルペンタノイル）ピペラジンの合成
0003990632.tif 000018
５，５−ジフェニルペンタン酸０．８９ｇに塩化チオニル１４ｍＬを加え、室温で４時間撹拌した。減圧下過剰の試薬を留去して酸クロリドを得た。これをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、氷冷下撹拌しながらＮ−ホルミルピペラジン０．４８ｇ及びトリエチルアミン０．４３ｇをジクロロメタン４ｍＬに溶解した溶液を一度に加えた。室温に戻した後３０分間撹拌した。減圧下ジクロロメタンを留去し、１規定塩酸を加えベンゼン１５０ｍＬで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒留去してアシル体を得た。これをクロロホルム４．５ｍＬ、メタノール３．６ｍＬの混合溶媒に溶解し、濃塩酸０．９ｍＬを加えて室温で２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に１規定塩酸を加えてエーテルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、クロロホルム１５０ｍＬで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して脱ホルミル体０．７７ｇを得た。（収率６８．３％）
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
１．５８−１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７６（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．９１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１２−７．３０（ｍ、１０Ｈ）
１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（５，５−ジフェニルペンタノイル）ピペラジン（化合物２）及びその塩酸塩の合成
0003990632.tif 000019
シンナモイル体の合成と同様にシンナモイルピペラジンの代わりに５，５−ジフェニルペンタノイルピペラジンを用いて化合物２（油状物）を得た。（収率８９．６％）
この油状物０．５５ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解し室温で撹拌しながら、４規定塩酸−酢酸エチル溶液０．３７ｍＬを加え１５分間撹拌した。エーテルを加えて１０分間撹拌した後、結晶を濾取、エーテル洗浄、乾燥して化合物２の塩酸塩０．４７ｇを得た。（収率７９．４％）
ｍ．ｐ．１７８−１８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０５、３２４９、１６５３、１４５３、７５１、７０２
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｂｓ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４０−４．０５（ｍ、９Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．３１（ｍ、１２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１２．３２（ｂ、１Ｈ）
実施例３  １−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ）エチル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物３）の合成
0003990632.tif 000020
１−シンナモイルピペラジン又は１−（５，５−ジフェニルペンタノイル）ピペラジンの合成と同様の方法で得た、１−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジンを用いて実施例１、２と同様の方法で化合物３  ０．４８ｇを得た。（収率７０．６％）
ｍ．ｐ．１２５．５−１２７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、１６４３、１６２８、１６１８、１４５４、７５３、７００
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７、３．５Ｈｚ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７、９．５Ｈｚ）、３．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．５０−３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５、３．５Ｈｚ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．３２（ｍ、１２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０、１．９Ｈｚ）
実施例４  １−（ベンゾフラン−２−イル）カルボニル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物４）の合成
0003990632.tif 000021
２−ベンゾフランカルボン酸０．１６ｇを塩化チオニル３ｍＬに懸濁し、１．５時間加熱還流した。冷却後、減圧下過剰の試薬を留去した。残渣をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、ピペラジン体０．２９ｇ及びトリエチルアミン０．１２ｇを加え室温で２時間撹拌した。反応液をクロロホルム５０ｍＬで希釈し１規定塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、溶出溶媒：クロロホルム）で精製した。これをヘキサン−酢酸エチルで結晶化した後、結晶を濾取、ヘキサン洗浄、乾燥した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチルより再結晶を行いアシル体（化合物４）を０．３５ｇ得た。（収率８０．９％）
ｍ．ｐ．１３０．５−１３２℃
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
３．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．４４（ｂｓ、４Ｈ）、３．６３−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１５−７．３５（ｍ、１２Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
実施例５  １−（ベンゾフラン−２−イル）アセチル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物５）
（ベンゾフラン−２−イル）メタノールの合成
0003990632.tif 000022
２−ベンゾフランカルボン酸２．４３ｇをエタノール５０ｍＬに溶解し、濃硫酸１ｍＬを加え４時間加熱還流した。冷却後、減圧下エタノールを留去し飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、エーテル２５０ｍＬで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、エチルエステル２．７２ｇを得た。（収率９５．４％）
エチルエステル２．７２ｇをＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、水素化リチウムアルミニウム０．５４ｇを加えた。窒素置換した後、室温で３０分間撹拌した。反応液をエーテル１００ｍＬで希釈し、飽和硫酸ナトリウム溶液を加え過剰の試薬を分解した。有機層を傾倒法にて分離し、残渣をエーテル５０ｍＬで２回洗浄した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製しアルコール体１．９５ｇを得た。（収率９２．０％）
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
１．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５、１．１Ｈｚ）
（ベンゾフラン−２−イル）酢酸の合成
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アルコール体０．４４ｇをアセトニトリル８ｍＬに溶解し、トリフェニルホスフィン０．９４ｇ及び四臭化炭素１．１９ｇを加え室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣にエーテル５０ｍＬを加え、残渣から可溶物を溶解した。上澄みを傾倒法にて分離し、残渣からエーテル３０ｍＬで更に２回可溶物を抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製しブロモ体０．６４ｇを得た。これをＤＭＳＯ７ｍＬに溶解し、シアン化ナトリウム０．３９ｇを加え室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎエーテル１５０ｍＬで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製しニトリル体０．２０ｇを得た。（収率４２．０％）
ニトリル体０．２０ｇをエタノール２ｍＬに溶解し、５規定水酸化ナトリウム２ｍＬを加えて５．５時間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加えエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性とし、クロロホルム５０ｍＬ及び１０ｍＬで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒留去してカルボン酸０．２０ｇを得た。（収率８９．２％）
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
２．０４（ｂ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
１−（ベンゾフラン−２−イル）アセチル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物５）の合成
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カルボン酸８０ｍｇに塩化チオニル１．５ｍＬを加え室温で２１時間撹拌した後、減圧下過剰の試薬を留去した。得られた残渣をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、ピペラジン体１５０ｍｇ及びトリエチルアミン５５ｍｇを加え室温で１時間撹拌した。反応液をクロロホルム１００ｍＬで希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム）で精製した。ヘキサン−酢酸エチルより結晶化し、結晶を濾取、ヘキサン洗浄、乾燥してアシル体（化合物５）１５５ｍｇを得た。（収率７５．４％）
ｍ．ｐ．１６２．５−１６４．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４３、１６４３、１４３７、１２３０、１２１７、７４４、７０１
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
４．０１−３．１３（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．３２（ｍ、１２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５１（ｂｄ、１Ｈ）
実施例６  １−（ベンゾフラン−２−イル）メチル−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物６）の合成
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アルコール体０．３１ｇより得られたブロモ体をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ピペラジン体０．７４ｇ及び炭酸カリウム０．３５ｇを加え室温で１時間撹拌した。反応液にエーテル１２０ｍＬを加え水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム）で精製した。ヘキサンを加えて結晶化し、結晶を濾取、ヘキサン洗浄、乾燥した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチルより再結晶しアルキル体（化合物６）０．５３ｇを得た。（収率６０．７％）
ｍ．ｐ．１２０．５−１２２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６１７、１４５６、７５３、７０９
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
２．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）３．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ、１２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
実施例７  １−（２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル）−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物７）
２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル  トシレートの合成
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カルボン酸０．３５ｇをエタノール５ｍＬに溶解し、濃硫酸０．３ｍＬを加えて、３時間加熱還流した。冷却後エタノールを濃縮し、残渣にエーテル２００ｍＬを加えて飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次、洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ６ｍＬに溶解し、水素化リチウムアルミニウム０．１ｇを加えて窒素置換した後、１３時間撹拌した。反応液をエーテル５０ｍＬで希釈し、飽和硫酸ナトリウムを加えて過剰の試薬を分解した。上澄みをデカントし、残渣をエーテル２０ｍＬで２回洗浄した。洗液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製しアルコール体０．２５ｇを得た。（収率７６．８％）
これをジクロロメタン５ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホニル  クロリド０．３７ｇ及びトリエチルアミン０．２８ｍＬを加え、室温で１．７５時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニル  クロリド０．１ｇ及びトリエチルアミン０．０８ｍＬを追加し、更に４時間撹拌した。反応液をクロロホルム７０ｍＬで希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し目的物０．４７ｇを得た。（収率９６．４％）
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４，３６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル）−４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）ピペラジン（化合物７）の合成
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トシレート体０．４５ｇ、ピペラジン体０．４２ｇをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．２１ｇを加えて１００℃の油浴上２時間撹拌した。反応液を水に注ぎエーテル１２０ｍＬで抽出した。エーテル層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、溶出溶媒；クロロホルム）で精製した。残渣にヘキサンを加え結晶化した後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して化合物７  ０．２９ｇを得た。（収率４６．４％）
ｍ．ｐ．１２３．３−１２４．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３６、１４５３、１２５３、７４９、７０２
ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：
３．２０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．５１（ｍ、１４Ｈ）
実施例８  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ６の燐酸化抑制作用
化合物１〜７（化合物２は塩酸塩を使用した）のＪＡＫ−ＳＴＡＴ６の燐酸化の抑制を、次のイムノブロッティング法により測定した。
サンプルの調製；測定には７５ｃｍ３フラスコで２〜３日培養したＵ９３７細胞を使用した。培地にはＲＰＭＩ１６４０（１０％ＦＢＳ）を用いた。培地を用いて１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を１．５ｍＬテストチューブに１ｍＬ／チューブずつ入れ、調製したＰＲ−化合物を１０μＬずつ３）のチューブに加えて、３７℃にて３０分間インキュベートした。次いで１００ｎｇ／ｍＬ  ｒｈＩＬ−４を１０μＬずつ加え（ｆｉｎａｌ：１ｎｇ／ｍＬ）て、３７℃にて５分間インキュベートした。
１５０００ｒｐｍ，２０ｓｅｃ，４℃で遠心し、上清をアスピレーターで吸引除去し、Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒを１００μＬずつ加え、よく撹拌した。
９５℃にて５分間処理した後、１５０００ｒｐｍ，２０ｓｅｃ，４℃で遠心し、これをサンプルとした。
測定；調製したサンプルを、ゲルとしてＡＴＴＯ  ＡＥ−６０００（ＰＡＧＥＬ；ＮＰＵ−７．５Ｌ）を用いて電気泳動させ、抗燐酸化ＳＴＡＴ６抗体（Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＴＡＴ６（Ｔｙｒ６４１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を一次抗体とし、抗ウサギ抗体と抗ビオチン抗体を二次抗体としてサンドウィッチ抗原抗体反応を行わせ、ブロッティングの発光強度から燐酸化抑制作用を求めた。
結果を表１に示す。これより、本発明の一般式（Ｉ）に表されるベンゾフラン誘導体及びその塩はＪＡＫ−ＳＴＡＴ６の燐酸化の抑制作用を有することがわかる。
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実施例９  ＣＤ２３の発現抑制作用
実施例８と同様にＵ９３７細胞を用いて、フローサイトメトリによってＣＤ２３の発現抑制作用を調べた。使用した抗体はＦＩＴＣ  ａｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ  ＣＤ２３であった。結果を表２に示す。これより、本発明のベンゾフラン誘導体はＣＤ２３発現抑制作用に優れることがわかる。
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実施例１０
下記に示す処方に従って、本発明のアレルギー性疾患用の医薬組成物を製造した。即ち、処方成分を流動相造粒装置に仕込み、良く混合した後、２０重量部の水を噴霧しながら流動相造粒し、篩過して１００パス２００オンを取り、本発明の医薬組成物を顆粒として得た。
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産業上の利用可能性
本発明によれば、ＳＴＡＴ６燐酸化を抑制し、これによりアレルギー性疾患の治療又は予防に有用な医薬組成物を提供することができる。