(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル；アモキシリンまたはその医薬的に許容される誘導体；および医薬的に許容される担体を含む細菌感染治療用医薬製剤。
【請求項２】
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウムを含む、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
非経口投与用に製剤化された請求項１または２記載の製剤。
【請求項４】
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの治療有効量を、アモキシリンまたはその医薬的に許容される誘導体の治療有効量および医薬的に許容される担体と混合することを含む、請求項１記載の製剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規抗菌製剤、特に、β−ラクタマーゼ阻害性および抗菌特性を有する６−（置換−メチレン）ペネム類およびその誘導体を含む製剤に関する。本発明は、また、かかる製剤の調製方法およびその使用に関する。
化合物セフタジジム、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−１−［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル］ピリジニウムヒドロキシド内部塩は、公知で非常によく用いられるセファロスポリン抗生物質である。セフタジジムは、通常、その五水和物として、注射によって投与される。「セフタジジム」なる用語は、本明細書で用いる場合、その遊離酸、水和物、塩およびエステルを含むセフタジジムの全ての形態を含む。セフタジジムは、例えば、拡大スペクトルβ−ラクタマーゼまたは高レベルのクラス１酵素を産生するバクテロイデス・フラギリス（Ｂ．fragilis）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．aureus）およびエンテロバクテリアセエ（Ｅnterobacteriaceae）科のものなどのβ−ラクタマーゼ酵素によって加水分解され易い。
化合物セフォタキシム、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−３−［（アセチルオキシ）メチル］−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（syn−メトキシイミノ）アセチル］アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸は、公知で非常によく用いられるセファロスポリン抗生物質である。セフォタキシムは、通常、そのナトリウム塩として注射によって投与される。本明細書で用いる場合、「セフォタキシム」なる用語は、その遊離酸、塩およびエステルを含むセフォタキシムの全ての形態を含む。セフォタキシムは、β−ラクタマーゼ酵素、例えば、バクテロイデス・フラギリス（Ｂ．fragilis）のもの、クラス１酵素（典型的には、エンテロバクター（Ｅnterobacter）属、シトロバクター（Ｃitrobacter）属およびシュードモナス（Ｐseudomonas）属においてエンカウンターされる）によって加水分解され易いか、または、クラス２酵素ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１（典型的には、イー・コリ（Ｅ．coli）およびクレブシエラ（Ｋlebsiella）属においてエンカウンターされる）の活性部位の周囲で突然変異性変化を示す。
化合物アモキシリン、６−［Ｄ（−）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル−アセトアミド］ペニシラン酸は、公知で非常によく用いられる抗生物質である。アモキシリンは、通常、アモキシリン三水和物の形態で経口投与されるか、または、アモキシリンナトリウムとして非経口投与される。本明細書で用いる場合、「アモキシリン」なる用語は、その遊離酸、塩およびエステルを含むアモキシリンの全ての形態を含む。アモキシリンは、広範囲のβ−ラクタマーゼ酵素によって加水分解され、一般的にはグループIおよびグループIIβ−ラクタマーゼを産生する微生物に対して有効ではない。したがって、アモキシリンは、しばしば、β−ラクタマーゼ阻害薬、例えば、クラブラン酸と一緒に投与される。
化合物ピペラシン、６−［［［［９４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］フェニルアセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸は、公知で非常によく用いられる抗生物質である。ピペラシリンは、通常、そのナトリウム塩として非経口投与される。本明細書で用いる場合、「ピペラシリン」なる用語は、その遊離酸、塩およびエステルを含むピペラシリンの全ての形態を含む。ピペラシリンは、β−ラクタマーゼ酵素によって加水分解される。
本発明の目的は、公知の組合せと比較して改良された特徴を有する、β−ラクタム抗生物質とβ−ラクタマーゼ阻害薬との新規組合せを提供することである。
本発明によると、医薬製剤は、式（Ｉ）：
0003865770.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、水素または有機置換基であり；
Ｒ2は、一般式：
0003865770.tif 000003
で示される縮合二環式複素環式環系であり、
ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、または示される環系における水素原子と置換する１個以上の置換基であり；ｍは、２または３であり；ｐは、０、１または２であり；Ｒ3は、水素、塩形成性陽イオンまたはエステル形成性基であり；記号＝／＝は、二重結合がＥまたはＺ配置のいずれかであることを示す］で示されるペネム；ならびに医薬的に許容される担体；セフォタキシム、アモキシリン、ピペラシリンおよびセフタジジム、および塩およびin vivo加水分解可能なエステルを含むそれらの医薬的に許容される誘導体からなる群から選択されるβ−ラクタム抗生物質との組合せからなる。
式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ９４／１０１７８に開示されている（出典明示により本明細書の一部とする）。
式（Ｉ）で示される化合物、その塩およびエステルは、多くの異性体形態で存在してもよく、ラセミ形態およびジアステレオ異性体形態を含むその全ての形態が本発明の製剤の範囲内に含まれる。
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物は、８位のメチレン基で２つの異性体形態、すなわち、Ｅ−およびＺ−異性体形態で存在してもよい。Ｚ−異性体は、一般に、より活性な形態であるので好ましい。
したがって、本発明の化合物の好ましい形態は、構造式（ＩＡ）：
0003865770.tif 000004
を有する。
一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または有機基を示し、これは、硫黄または炭素原子を介して結合されるのが好適である。例えば、Ｒ1は、水素または式−Ｒ5または−ＳＲ5で示される基を表し、ここで、Ｒ5は、非置換または置換（Ｃ1-10）炭化水素またはヘテロシクリル基を示す。
好ましくは、Ｒ1は、水素、（Ｃ1-10）アルキルまたは（Ｃ1-10）アルキルチオ、または置換（Ｃ1-10）アルキルまたは置換（Ｃ1-10）−アルキルチオを表し、ここで、置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルカノイルオキシ、ハロゲン、メルカプト、（Ｃ1-6）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、アミノ、（モノまたはジ）−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、（Ｃ1-6）アルカノイルアミノ、カルボキシ、または（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルである。
好適な有機基Ｒ1の例としては、メチル、エチル、プロピル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アセトキシメチル、（１または２）−アセトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、アセトアミドメチル、２−アセトアミドエチル、カルボキシメチル、２−ヒドロキシエチルチオ、メトキシメチルチオ、２−メトキシエチルチオ、アセトキシメチルチオ、２−アミノエチルチオ、アセトアミドメチルチオ、２−アセトアミドエチルチオ、カルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオ、アリール（特に、フェニル）、アリールチオ（特に、フェニルチオ）、ピリジル、ピリミジル、イソオキサゾリル、ピリミジルチオ、テトラゾリルチオ、およびピリジルチオ基が挙げられる。
特に、Ｒ1は、水素であってよい。
好適な基Ｒ2としては、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１−（Ｒ，Ｓ）−オキソイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアジン−２−イルおよび６，７−ジヒドロ−８，８−ジオキソ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イルが挙げられる。
好適な置換基Ｒ4およびＲ5の例としては、（Ｃ1-6）アルカノイル、（Ｃ1-6）アルカノイルオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、（Ｃ1-6）アルカノイルアミノ、（モノまたはジ）−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ、スルホ、メルカプト、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1-6）アルキル−スルホニル、ヘテロシクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、アリールカルボニル、およびヘテロシクリルカルボニル基、ならびに非置換または置換（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、アリール、およびアリール（Ｃ1-6）アルキル基が挙げられる。
前記の（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、アリールおよびアリール（Ｃ1-6）アルキル置換基についての好適な任意の置換基の例としては、（Ｃ1-6）アルカノイル、（Ｃ1-6）アルカノイルオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、（Ｃ1-6）アルカノイルアミノ、（モノまたはジ）−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、アリールカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニル基が挙げられる。
好適にはＲ4およびＲ5は、共に、水素であってよい。
β−ラクタム抗生物質もしくは式（Ｉ）で示される化合物の３−カルボン酸基または任意の置換基として存在する他のカルボン酸基の好適な医薬的に許容される塩としては、Ｒ3が金属イオン、例えば、アルミニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩であるもの、例えば、低級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、ヒドロキシ−低級アルキルアミン（例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン）、低級−アルキルアミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン）によるもの、またはプロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−エチレンジアミン、１−エフェンアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスヒドロアビエチルエチレンジアミンによるもの、ピリジン型の塩基（例えば、ピリジン、コリジンおよびキノリン）、およびペニシリンにより第４級アンモニウム塩を形成するために用いられているかまたは用いることができる他のアミンによるものが挙げられる。
医薬的に許容される塩は、また、式（Ｉ）で示される化合物上に任意の置換基として存在してよいアミノまたは置換アミノ基の酸付加塩であっても、または、複素環基環窒素原子の酸付加塩であってもよい。好適な塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、リン酸塩などが挙げられ、他の医薬的に許容される塩は、当業者に明らかであろう。好適な付加塩は、塩酸塩および硫酸水素塩である。好ましい塩は、ナトリウム塩である。
Ｒ3がエステル形成性基である場合、カルボン酸保護基または医薬的に許容されるin-vivo加水分解可能なエステルであってよい。
好適なエステル形成性カルボキシル保護基は、慣用条件下で除去されるものである。Ｒ3についてのかかる基としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフラ−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メトキシメチル、シリル、スズまたはリン含有基、式−Ｎ＝ＣＨＲ6で示されるオキシム基（ここで、Ｒ6は、アリールまたはヘテロシクリルである）、または以下に定義するようなin vivo加水分解可能なエステル基が挙げられる。
カルボキシル基は、個々のＲ3基にとって適切な一般的方法、例えば、酸−および塩基−触媒加水分解、または酵素的触媒加水分解、または分子の残存部が実質的に影響を受けない条件下での水素化分解によって前記エステルから再生される。
好適な医薬的に許容されるin vivo加水分解可能なエステル基の例としては、人体中で容易に分解されて、親酸またはその塩を残すものが挙げられる。このタイプの好適なエステル基としては、部分式（i）、（ii）、（iii）、（iv）および（v）：
0003865770.tif 000005
［式中、Ｒaは、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒbは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ1-6）アルキル（Ｃ3-7）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ1-6）アルキル、または１−（Ｃ1-6アルキル）アミノ（Ｃ1-6）アルキルであるか；またはＲaおよびＲbは、一緒になって、所望により１または２個のメトキシ基によって置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒcは、所望によりメチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキレンを表し、ＲdおよびＲeは、独立して、（Ｃ1-6）アルキルを表し；Ｒfは、（Ｃ1-6）アルキルを表し；Ｒgは、水素、または、所望によりハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、または（Ｃ1-6）アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨであり；Ｒhは、水素または（Ｃ1-6）アルキルであり；Ｒiは、水素、所望によりハロゲンによって置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；ＲhおよびＲiは、一緒になって、（Ｃ1-6）アルキレンを形成し；Ｒjは、水素、（Ｃ1-6）アルキルまたは（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルを表し；Ｒkは、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ1-8）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルコキシまたはアリールを表す］
で示されるものが挙げられる。
好適なin vivo加水分解可能なエステル基の例としては、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、ａ−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基；ジアルキルアミノアルキル、特に、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルなどのジ−低級アルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルなどの２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラクトン基；ならびに（第２の）β−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害薬に結合するエステルが挙げられる。
さらに好適な医薬的に許容されるin vivo加水分解可能なエステル基は、式：
0003865770.tif 000006
［式中、Ｒkは、水素、（Ｃ1-6）アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
本明細書で用いる場合、用語「アリール」としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ、各々、所望により、ハロゲン、メルカプト、（Ｃ1-6）アルキル、フェニル、（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、メルカプト（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ1-6）アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ1-6）アルキルカルボニル基から選択される５個まで、好ましく、３個までの基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」としては、好適には、各環において酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族の単環および縮合環が挙げられ、該環は、非置換であるか、または、例えば、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、例えば、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、アリール、およびオキソ基から選択される３個までの基によって置換されていてもよい。各複素環式環は、好適には、４〜７個、好ましくは、５または６個の環原子を有する。用語「ヘテロアリール」は、好適には各環において５または６個の環原子を含有するヘテロ芳香族複素環式環または環系を表す。縮合複素環式環系は、炭環式環を含んでよく、複素環式環を１個だけ含むことを必要とする。ヘテロシクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロシクリル基の性質に依存して、２つ以上の互変異性体形態で生じてもよく；全てのかかる互変異性体形態は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および「アルコキシ」としては、メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の基が挙げられる。特に好ましいアルキル基は、メチルである。
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
式（Ｉ）で示される化合物において任意の置換基として存在するカルボキシ基の、in vivo加水分解可能なエステルを含む、塩およびカルボキシ−保護誘導体を利用する製剤が本発明の範囲内に含まれるのは、明らかであろう。
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、保護されていてよいアミノ基を含む。好適なアミノ保護基は、所望により分子の残存部を分解させずに、慣用条件下で除去される、当該技術分野でよく知られているものである。
アミノ保護の例としては、（Ｃ1-6）アルカノイル；ベンゾイル；所望により（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはニトロから選択される１または２個の置換基によってフェニル環において置換されていてもよいベンジル；（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル；前記ベンジルについてと同様に置換されたベンジルオキシカルボニルまたはトリチル；アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニルまたはクロロアセチルが挙げられる。
式（Ｉ）および（ＩＡ）で示されるいくつかの化合物は、有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶されてもよい。かかる場合においては、溶媒和物が形成される。本発明は、その範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの方法によって生成される水などの可変量の溶媒を含む化合物を含む。式（Ｉ）および（ＩＡ）で示される化合物は、例えば、化合物を水（好ましくは、その最小量で）に溶解させ、次いで、この水溶液を、アセトンもしくエタノールなどのジ−（Ｃ1-6）アルキルケトンのような低級脂肪族ケトンまたは（Ｃ1-6）アルコールなどの水混和性有機溶媒と混合させることによって結晶形態で製造される。
式（Ｉ）および（ＩＡ）で示される化合物は、β−ラクタマーゼ阻害薬および／または抗生物質であり、医薬組成物における使用を意図するものである。したがって、それらは、各々、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、および好ましくは少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９５％、特に少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されるのが好ましいことは、容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物で用いられる純粋な形態を製造するために用いてよい；当該化合物のこれらのあまり純粋ではない調製物は、式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物またはそのエステルもしくは塩を、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％含有すべきである。
式（Ｉ）で示される化合物、および、特に、式（ＩＡ）で示される化合物は、活性なβ−ラクタマーゼ阻害薬であって、改良された薬理動態学のさらなる利点を有すると思われる。
したがって、式（Ｉ）で示される特定の化合物としては、以下の医薬的に許容される塩が挙げられる：
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロ−１（Ｒ，Ｓ）−オキソイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（６，７−ジヒドロ−８，８−ジオキソ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。
前記定義の式（Ｉ）で示される化合物は、式（II）：
0003865770.tif 000007
［式中、Ｒ1およびＲ2は、前記式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒxは、カルボキシ保護基であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｚは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換ヒドロキシ基、−Ｓ（Ｏ）qＲ7基または−Ｓe（Ｏ）rＲ7基を示し、ここで、ｑは、０、１または２を示し、ｒは、０または１を示し、Ｒ7は、水素原子、炭化水素基またはヘテロシクリル基を示す］
で示される化合物を還元除去反応に付して、基ＸおよびＺの素子を除去し、次いで、所望により、
（ｉ）基Ｒxを、置換基Ｒ3などの別の基Ｒxに転換すること、
（ii）基Ｒ2を別の基Ｒ2に転換すること、
（iii）基ＯＲ5を別の基ＯＲ5に転換すること、
（iv）化合物を医薬的に許容される塩に転換すること
によって製造されてよい。
還元除去反応は、例えばＥＰ ０２３２９６６Ａに開示されているようなかかる除去反応について自体公知の手段で行われてもよい。該除去は、酸（例えば、酢酸または鉱酸）の存在下、金属、例えば、亜鉛、マグネシウム、アルミニウムまたは鉄との反応によって、または、好適には−２０℃〜＋４０℃、好ましくは、０℃〜２０℃の範囲内の温度で、三有機リン化合物、例えば、トリフェニルホスフィンとの反応によって行われてもよい。該反応は、極性または非極性のプロトン性または非プロトン性の有機溶媒、例えば、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランの存在下で行われてもよい。
この反応の生成物は、一般に、式（Ｉ）で示されるＥおよびＺ異性体の異性体混合物である。一般式（Ｉ）の望ましい異性体は、慣用方法において、例えば、公知の結晶化またはクロマトグラフィー法によって、単離および精製されてよい。さらにまた、カルボキシ基−ＣＯＯＲxは、例えば、ＥＰ０２３２９６６Ａに開示されているような慣用方法において、脱保護され、すなわち、遊離カルボキシ、カルボキシ塩、またはカルボキシエステル基−ＣＯＯＲ3に転換される。
異性体混合物から式（Ｉ）の好ましいペネム異性体の遊離酸または塩を得るのが望まれる場合、これは、該生成物のクロマトグラフィー的分離、次いで、望ましい異性体の脱保護によって行われて、対応する遊離酸または塩が得られる。しかしながら、いくつかの場合には、まず、異性体混合物を脱保護して、式（Ｉ）の遊離酸または塩の異性体混合物を得、次いで、分別再結晶を行って、所望の酸または塩異性体を得るのが特に好都合であるのが判明した。
Ｚがヒドロキシ基である式（II）で示される化合物は、式（III）：
0003865770.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲxは、式（II）における定義と同じである］
で示される公知の（ＥＰ０２３２９６６を参照）化合物を式（IV）：
Ｒ2−ＣＨＯ                          （IV）
［式中、Ｒ2は、式（II）における定義と同じである］
で示されるアルデヒドと反応させて、式（II）で示される対応するハロヒドリンを形成することによって製造されてもよい。
化合物（III）およびアルデヒド（IV）の間の反応は、塩基、好ましくは、非求核塩基および好ましくは強塩基の存在下で行われるのが好適である。好適な塩基としては、例えば、リチウムアミド塩基、例えば、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピリジド、リチウムジフェニルアミド、およびブチルリチウムが挙げられる。
該反応について好適な溶媒は、非プロトン性有機溶媒（極性または非極性である）、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、および２つ以上のかかる溶媒の混合物である。
該反応は、−１００℃〜室温、好ましくは、−８５℃〜０℃、特に、−８５℃〜４０℃の範囲内の温度で行われるのが好適である。
一般式（IV）で示されるアルデヒドおよび塩基は、いずれの順序でハロ−ペネム（III）に添加されてもよい。Ｚがヒドロキシ基を示す一般式（II）で示されるハロヒドリン−ペネムを単離するのが望まれる場合、該反応混合物は、プロトン性試薬、例えば、酢酸もしくはクエン酸などの酸、または水を添加することによってクエンチされるのが好都合である。
式（IV）で示されるアルデヒドは、式（Ｖ）：
0003865770.tif 000009
［式中、Ｒは、アルキル、例えば、（Ｃ1-6）アルキルであり、Ｒ5は、前記定義と同じである］
で示される公知の（例えば、リューベン・ジー・ジョーンズ（Ｒeuben Ｇ Ｊones）、ＣＡ：（４５）７１５３ｅ、ＵＳ特許第２，５４１，９２４号を参照）化合物から、式（VI）：
Ｘ−（ＣＨ2）m−Ｙ                      （VI）
［式中、ｍは、前記定義と同じであり、ＸおよびＹは、ハロゲン、好ましくは、塩素または臭素である］
で示される公知の化合物との反応によって製造されてもよい。好ましくは、ＸまたはＹの一方は、塩素であり、他方は、臭素である。式（VII）：
0003865770.tif 000010
で示される化合物が形成される。
化合物（Ｖ）および（VI）の間の反応は、有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われてもよい。
化合物（VII）は、例えば、ＴＨＦなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属による処理によって環化されて、式（VIII）：
0003865770.tif 000011
で示される化合物を形成してもよい。
式（VIII）で示される化合物は、次いで、種々の方法によって、式（IV）で示される化合物に転換されてもよい。
例えば、化合物（VIII）のＣＯ2Ｒ基を、例えば、水素化ジ−イソブチルアルミニウムを用いて還元して、ｐが０である対応するアルデヒド（IV）を形成してもよい。ｐが１または２である対応するアルデヒド（IV）は、次いで、クロロ過安息香酸などのペルオキシ酸を用いてＳ原子の酸化によって製造されてもよい。
別法としては、例えば、化合物（VIII）を、前記のようなペルオキシ酸で処理して、Ｓ原子を酸化し、化合物（VIII）のスルホキシドまたはスルホン類似体を形成し、次いで、ＣＯ2Ｒ基を、前記のようなアルデヒド基に還元して、ｐが１または２であるアルデヒド（IV）を形成してもよい。
別法としては、例えば化合物（VIII）のＣＯ2Ｒ基を、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて、部分的に還元して、対応するヒドロキシメチル化合物（IX）：
0003865770.tif 000012
を形成してもよい。次いで、ヒドロキシメチル化合物（IX）を、例えば、Ｍn（IV）、例えば、ＭnＯ2を用いて、さらに酸化して、ｐが０である対応するアルデヒド（IV）を形成し、次いで、ペルオキシ酸を用いて酸化して、ｐが１または２であるアルデヒド（IV）を形成してもよい。
別法としては、ヒドロキシメチル化合物（IX）を、前記のようなペルオキシ酸を用いて酸化して、対応するスルホキシドまたはスルホン（IX）を形成し、次いで、このスルホキシドまたはスルホンを、例えば、前記のようなＭn（IV）を用いて、さらに酸化して、（IX）のヒドロキシメチル基をアルデヒド基に転換して、ｐが１または２であるアルデヒド（IV）を形成してもよい。
別法としては、例えば、ヒドロキシメチル化合物（IX）をアシル化して、化合物（Ｘ）：
0003865770.tif 000013
［式中、Ａは、アシル基、アセチルなどの（Ｃ1-6）アシル基である］
を形成してもよい。アシル化は、Ａのアシル化誘導体、例えば、ハロゲン化アシルまたは酸無水物の使用によってもよい。次いで、化合物（Ｘ）をペルオキシ酸を用いて酸化して、対応するスルホキシドまたはスルホンを形成してもよい。次いで、例えば、メタノール性アンモニアでの処理によって、ヒドロキシメチル基を再生し、次いで、例えば前記のようなＭn（IV）を用いて、該ヒドロキシメチル基を酸化して、アルデヒド（IV）における対応するアルデヒド基を形成してもよい。
Ｚが置換ヒドロキシ基または式−Ｓ（Ｏ）qＲ7もしくは−Ｓe（Ｏ）rＲ7で示される基である式（II）で示される化合物は、例えばＥＰ０２３２９６６Ａに開示されているような公知の方法によって、Ｚがヒドロキシである式（II）で示される化合物から製造される。
Ｒxが４−メトキシベンジルなどのカルボン酸保護基である場合、これらの保護基は、例えばエチルアルミニウムジクロリドまたは塩化アルミニウムなどのルイス酸による４−メトキシベンジル処理の場合、当該技術分野でよく知られている方法によって除去されて、親酸が形成される。医薬的に許容される塩は、所望により慣用の後処理後、塩基による処理によってかかる酸から製造される。好適な基としては、ナトリウム塩を形成するための炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態は、例えば、好適には、室温で、化合物（Ｉ）を最小量の水に溶解させ、次いで、エタノールまたはアセトンなどの（Ｃ1-6）アルコールまたはケトンのような水混和性有機溶媒を添加することによって製造され、次いで、結晶化が生じ、これは、例えば、冷却または粉砕によって促進される。
式（Ｉ）で示される化合物は、β−ラクタマーゼ阻害特性および抗菌特性を有する。式（Ｉ）で示される化合物は、バクテロイデス・フラギリス（Ｂ．fragilis）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．aureus）、および拡大されたスペクトルβ−ラクタマーゼを産生するエンテロバクテリアセエ（Ｅnterobacteriaceae）科の菌株、高レベルのグループ１β−ラクタマーゼを産生する菌株、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋ．pneumoniae）、およびエンテロバクター・クロアカエ（Ｅ．cloacae）などの微生物のβラクタマーゼ酵素に対する保護をβ−ラクタム抗生物質に与える。
式（Ｉ）で示される化合物は、０．２５μg／ml程度の低いin vitro濃度で、医薬的に重要なグループＩおよびグループIIβ−ラクタマーゼ産生性微生物のほとんどに対する保護をアモキシリンに与える。保護は、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅ．Ｃloacae）Ｐ９９およびイー・コリ（Ｅ．coli）ＪＴ４（グループIIｂ）の高レベルβ−ラクタマーゼ産生性菌株のような問題のβ−ラクタマーゼ産生性微生物に対しても観察される。式（Ｉ）で示される化合物およびアモキシリンの間の相乗作用は、バクテロイデス・フラギリス（Ｂ．fragilis）、β−ラクタマーゼ産生性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．aureus）に対しても、およびグループIIまたは誘発性グループＩβ−ラクタマーゼを産生するほとんどのグラム陰性菌に対して、および高レベルのグループＩβ−ラクタマーゼを産生する微生物に対しても観察される。シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐseudomona aeruginosa）によって産生されるβ−ラクタマーゼに対する保護も観察される。
本発明の医薬製剤は、動物、特に、ヒトを含む哺乳動物、特に、ヒトおよび家畜（飼育を含む）動物における感染の治療に有用である。本発明の製剤は、例えば、通常β−ラクタム抗生物質が投与される、とりわけ、特にヒトにおける気道、尿路および軟組織の感染の治療に有用である。本発明の製剤は、例えば前記微生物の菌株によって生じる感染の治療に用いられる。
式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物、例えば、（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウムは、好都合に長い血清半減期を有することが明らかである。式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物ならびにβ−ラクタム抗生物質は、以下により詳細に説明するとおり、別々に、または、両方の活性成分を含有する単一の製剤の形態で投与することができる。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物は、他の抗生物質との類推によって、ヒトまたは獣医学において用いるために好都合な方法で投与するために製剤化される。式（Ｉ）、特に（ＩＡ）で示される化合物は、特に、非経口投与に適している。
当該製剤は、経口、局所または非経口のような如何なる経路による投与のためにも製剤化される。当該組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液体調製物、例えば、経口または無菌非経口溶液剤もしくは懸濁液剤の形態であってもよい。
本発明の局所用製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏および眼または耳滴剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供され、軟膏剤およびクリーム剤において、保存剤、溶媒などの適切な慣用の添加剤を含有して、薬物浸透および皮膚の軟化を補助することができる。
当該製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション剤のためのエタノールまたはオレイルアルコールのような適合し得る慣用の担体を含有してもよい。かかる担体は、製剤の約１％から約９８％までとして存在してもよい。より一般的には、それらは、製剤の約８０％までを形成するであろう。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリジン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される加湿剤などの慣用の補形剤（excipient）を含有する。該錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいてよく知られている方法に従って被覆されてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であるか、または、使用前の水または他の好適な賦形剤（vehicle）による再構成のための乾燥生成物として提供され得る。かかる液体調製物は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加植物脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性賦形剤（植物油を含む）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、または、エチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、ならびに所望により、慣用のフレーバリング剤または着色剤を含有してもよい。
坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリンを含有するであろう。
非経口投与については、流動体単位投与形態は、式（Ｉ）で示される化合物、β−ラクタムおよび無菌賦形剤（水が好ましい）を利用して調製される。これらの化合物は、用いる賦形剤および濃度に依存して、賦形剤に懸濁されても溶解されてもよい。溶液剤を調製する際に、これらの化合物は、注射のために水に溶解させ、濾過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
好都合には、局所麻酔、保存剤および緩衝化剤などの薬剤を賦形剤に溶解させることもできる。安定性を増強するために、当該製剤は、バイアル中に充填した後、冷凍させ、水を真空下で除去することができる。次いで、該凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、注射のための水を有する付随のバイアルに供給して、使用前に液体を再構成してもよい。非経口懸濁液剤は、当該化合物を溶解させる代わりに賦形剤に懸濁させ、滅菌を濾過によって行うことができない以外は、実質的に同様の方法で調製する。当該が好物は、無菌賦形剤に懸濁させる前に、酸化エチレンへの曝露によって滅菌される。好都合には、該化合物の均一な分布を促進するために、組成物中に界面活性剤または加湿剤が含まれる。
当該製剤は、投与方法に依存して、活性物質０．１重量％〜、好ましくは１０〜６０重量％を含有してもよい。当該製剤が投与単位からなる場合、各単位は、活性成分５０〜５００mgを含有するのが好ましい。成人の処置のために用いられる投与量は、投与当たり、１００〜３０００mgの範囲、例えば、投与経路および回数に依存して１日当たり１５００mgであるのが好ましいであろう。かかる投与量は、１日当たり１．５〜５０mg／kgに相当する。好適には、投与量は、１日当たり５〜２０mg／kgである。
本発明による製剤は、前記投与範囲で投与される場合、毒物学的効果は、全く示されなかった。
本発明による製剤は、単一のβ−ラクタム抗生物質および唯一の活性成分または治療薬としての式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物からなるか、または、１個以上のさらなる活性成分または治療薬、例えば、第２のβ−ラクタム抗生物質、またはそのプロドラッグを含有してもよい。
セフタジジムは、遊離酸の形態で、例えばその五水和物として用いられる。
セフォタキシムは、遊離酸またはその医薬的に許容される塩、例えば、そのナトリウム塩の形態で用いられる。
アモキシリンは、アモキシリン三水和物またはその医薬的に許容される塩、例えば、そのナトリウム塩の形態で用いられる。別法としては、アモキシリンは、例えば、前記した方法で、注射可能または輸液可能な懸濁液において用いるための（一般的には、アモキシリン三水和物として）その両性イオン形態の微粒子の形態で用いられる。本発明による相乗作用性組成物において用いるためにナトリウム塩または三水和物の形態のアモキシリンが特に好ましい。
ピペラシリンは、例えば、前記した方法で、注射可能または輸液可能な懸濁液における、その医薬的に許容される塩、例えば、そのナトリウム塩の形態で用いられてもよい。ナトリウム塩の形態のピペラシリンは、特に、本発明の相乗作用性製剤における使用のために好ましい。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物は、β−ラクタム抗生物質と一緒に、相乗作用的に有効な量で患者に投与される。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物は、体重kg当たり０．７〜５０mgの日用量で患者に投与されるのが好適である。成人（体重約７０kg）については、本発明化合物５０〜３０００mg、好ましくは、１００〜１０００mgを、毎日、好適には１〜６回、好ましく２〜４回分離投与される。しかしながら、臨床医に従って、より高い、またはより低い投与量を用いてもよい。
本発明による組成物が単位投与形態で存在する場合、式（Ｉ）で示される化合物の２５〜１０００mg、好ましくは、５０〜５００mgからなるのが好適である。各単位投与量は、式（Ｉ）で示される化合物６２．５、１００、１２５、１５０、２００または２５０mgであってもよい。
式（Ｉ）で示される化合物のβ−ラクタム抗生物質に対する使用比は、広い範囲内で変わり得る。該比率は、例えば、１００：１〜１：１００であり；特に、例えば、２：１〜１：３０である。
本発明の製剤で投与されるβ−ラクタム抗生物質の量、すなわち、単位投与量または１日当たりの総投与量は、通常、慣用的に単独で用いる量とほぼ同様であろう。
本発明の製剤におけるセフォタキシムの量は、通常、慣用的に単独で用いる量とほぼ同様であり、例えば、８時間ごとに静脈内に１〜２gで１日最大１２gまでである。
本発明の製剤におけるアモキシシリンの量は、単位投与当たり、約５０mg〜、好都合には、約６２．５mg〜約３０００mg、より一般的には、単位投与当たり約１２５、２５０、５００、６２５、８７５または１０００mgで通常の最大量またはアモキシシリンの日量用までであろう。
本発明は、治療薬としての使用のための前記製剤を提供するものである。
本発明は、さらに、細菌感染の治療における使用のための前記の製剤を提供するものである。
本発明は、前記製剤の治療有効量の投与からなるヒトおよび動物における細菌感染の治療方法を含む。
本発明は、また、単一または組み合わせて、細菌感染治療薬の製造における前記製剤の使用を含む。
以下の実施例は、式（Ｉ）で示される化合物、その製造における中間体、およびこれらのβ−ラクタム抗生物質との相乗効果を説明する。
製造例１
２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド
方法１
ａ）２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチル
２−メルカプトイミダゾール−４（または５）−カルボン酸エチル（１．２７g、１０mmol）を最小量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．１１g、１１mmol）で処理した。この溶液を１，２−ジブロモエタン（９．４g、５０mmol）のＤＭＦ（５ml）中迅速撹拌溶液に滴下した。０．５時間後、該反応混合物を酢酸エチル（１００ml）および水（５０ml）の混合物中に注いだ。有機相を水（５×５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、蒸発乾固させて、橙色の油状物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離して、２−（２−ブロモエチルチオ）イミダゾール−４（または５）−カルボン酸エチルを白色固体として得た（１．２g、４．３mmol；６１％）。
室温で、アルゴン下、前記白色固体を、水素化ナトリウム（油中５０％分散体２０６mg、４．３mmol）の乾燥再蒸留テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中撹拌懸濁液に滴下した。０．５時間後、該反応混合物を水（５ml）で注意深く処理し、該混合物をセライトを介して濾過した。該濾液を、減圧下、蒸発乾固させ、エタノールと一緒に再蒸発させ（２×）、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶離することによって精製して、標記化合物を白色固体として得た（０．７２g、８１％）。融点１０７−１０９℃（ジクロロメタン−ヘキサン）（測定値：Ｃ，４８．２５；Ｈ，４．８７；Ｎ，１４．１７；Ｓ，１６．３４％；Ｍ+１９８．０４６５）；Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値：Ｃ，４８．４８；Ｈ，５．０５；Ｎ，１４．１４；Ｓ，１６．１６％；１９８．０４６３）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１７２２、１７０３、１２７０および１２６０cm-1；ｄH（２５０ＭＨz；ＣＤ3ＯＤ）１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、４．２４−４．３８（４Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
アルゴン下、水素化アルミニウムリチウム（２８０mg、７．３mmol）を乾燥再蒸留ＴＨＦ（２０ml）に懸濁させ、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチル（１．３２g、６．７mmol）の溶液（ＴＨＦ、２０ml）で滴下処理した。２時間後、発泡が止むまで水を注意深く添加した後、混合物をセライトを介して濾過し、フィルターパッドをＴＨＦおよび水で洗浄し、濾液および洗液を合わせ、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をエタノールから２回蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（１．０３g、１００％）；ｄH（２５０ＭＨz；ＣＤ3ＯＤ）３．７３−３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．０６−４．３０（２Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）。
ｃ）２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド
２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１．４７g、９．４mmol）を、水（最小量）の添加によって、アセトニトリル（３０ml）に溶解させた。二酸化マンガン（４．４１g、３重量当量）を添加し、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。該混合物をキーゼルグール（Ｋeiselguhr）を介して濾過し、フィルターパッドを水で洗浄し、減圧下、合わせた濾液および洗液を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテル下で粉砕し、濾過によって固体を回収し、風乾させた（１．３３g、９２％）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１６８５、１５２８、１２７２、１２６０および１１５２cm-1；ｄH（９０ＭＨz；ＣＤ3ＯＤ）３．８４−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．２０−４．５０（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、９．５２（１Ｈ，ｓ）。
方法２
２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド
２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチル（４．２g；２１．２１mmol）を乾燥ジクロロメタン（１５０ml）に溶解させ、乾燥アルゴン流下、−７０℃に冷却した。この溶液を、−７０℃で４０分間かけて水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン中溶液（１．５Ｍ、２６．９ml、２当量）で処理した。該反応混合物を−７０℃でさらに０．５時間撹拌した。水（１０ml）を添加し、該混合物を室温で０．５時間撹拌した。該混合物を５Ｍ ＨＣlで酸性化し、セライトパッドを介して濾過し、該パッドをジクロロメタンでさらに洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶離して、標記化合物を得た（１．４g、４３％）。
製造例２
２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド−１（Ｒ，Ｓ）−オキシド
方法１
２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド−１（Ｒ，Ｓ）−オキシド
２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド（１５４mg、１mmol）をジクロロメタン（最小量）に溶解させ、該溶液を０−５℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（純度６０％、２８７．６mg、１mmol）を添加し、該混合物を０−５℃で０．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、存在する沈殿物を溶解させ、結果として、新しい沈殿物が生成した。この新しい沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させた（１２８mg、７５％）（測定値：Ｍ+１７０．０１４９。Ｃ6Ｈ6Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値Ｍ１７０．０１５０）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１６９７、１２６８および１２５９cm-1；ｄH（２５０ＭＨz；ＣＤ3ＯＤ）３．６９−３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．９４−４．１１（１Ｈ，ｍ）、４．５０−４．９０（２Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、９．８１（１Ｈ，ｓ）。
方法２
ａ）２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−１（Ｒ，Ｓ）−オキシド
ジクロロメタン（５００ml）中の２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１．５g、１０mmol）を０−５℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（純度６０％、２．８８g、１０mmol）で処理した。１５分後、減圧下、揮発成分を除去し、残留物をジエチルエーテルと一緒に粉砕した。溶媒をデカントし、該プロセスを２回繰り返した。残留固体をメタノール（最小量）に溶解させ、濾過し、減圧下、濾液を蒸発乾固させて、オフホワイト色の泡状物を得た（１．６４g、９９％）（測定値：Ｍ+１７２．０３０８。Ｃ6Ｈ8Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値Ｍ１７２．０３０６）；ｄH［２５０ＭＨz；（ＣＤ3）2ＳＯ］３．５８−３．６７（１Ｈ，ｍ）、３．８９−４．０１（１Ｈ，ｍ）、４．３９−４．６３（４Ｈ，ｍ）、５．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド−１（Ｒ，Ｓ）−オキシド
２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−１（Ｒ，Ｓ）−オキシド（３７６mg、２．１９mmol）をアセトニトリル（１０ml）に溶解させ、水を添加して、透明溶液を得た。二酸化マンガン（１．１３g、３重量当量）を添加し、該混合物を室温で２４時間強く撹拌した。二酸化マンガン（１g）をさらに添加し、該混合物をさらに２４時間撹拌した。該反応混合物を、セライトを介して濾過し、フィルターパッドを水で洗浄し、減圧下、濾液を蒸発乾固させて、白色固体を得た（３４０mg、９１％）。
製造例３
２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド−１，１−ジオキシド
ａ）６−アセトキシメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシドメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（３１２mg、２mmol）をジクロロメタン（１０ml）に懸濁させ、ピリジン（１７４mg、２．２mmol）および無水酢酸（２２４mg、２．２mmol）で処理した。４−ジメチルアミノピリジン（１０mg）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下、蒸発乾固によって揮発成分を除去し、残留物をヘキサン下で粉砕し、ヘキサンをデカントし（２×）、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離して、生成物を白色固体として得た（３７４mg、９４％）；（測定値：Ｍ+１９８．０４６５。Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値Ｍ１９８．０４６３）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１７３４および１２５８cm-1；ｄH（２５０ＭＨz；ＣＤＣｌ3）２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）６−アセトキシメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−１，１−ジオキシド
６−アセトキシメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（３５８mg、１．８１mmol）をジクロロメタン（１０ml）に溶解させ、室温で、ｍ−クロロ過安息香酸（純度６０％、９３６mg、３．７８mmol）で処理した。最初のスルホキシド化が完了した後、該反応混合物を還流下で４時間加熱し、次いで、室温で７２時間放置した。減圧下、揮発成分を除去し、残留物をジエチルエーテル下で粉砕し、溶媒をデカントした。このプロセスを繰り返し（２×）、残留白色固体をメタノールに溶解させ、シリカゲル上に吸着させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離して、標記化合物を白色固体として得た（３０５mg、７３％）（測定値：Ｍ+２３０．０３６１。Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ4Ｓの理論値Ｍ２３０．０３６１）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１７３９、１３３６、１２７２、１２６４および１２５８cm-1；ｄH（２５０ＭＨz；ＣＤＣｌ3）２．０８（３Ｈ，ｓ）、３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）。
ｃ）２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−１，１−ジオキシド
室温で、６−アセトキシメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−１，１−ジオキシド（３０５mg、１．３３mmol）をメタノール性アンモニア（メタノール（２０ml）をアンモニアガスで飽和させ、次いで、さらにメタノール（２０ml）で希釈することによって製造した）で処理した。２．５時間後、減圧下、揮発成分を除去し、残留物をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、得られた固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させた（２０７mg、８３％）。（測定値：Ｍ+１８８．０２５６。Ｃ6Ｈ8Ｎ2Ｏ3Ｓの理論値Ｍ１８８．０２５６）；ｎmax（ヌジョール）３３５４、１３７７、１３２５および１１３３cm-1；ｄH［２５０ＭＨz；（ＣＤ3）2ＳＯ］４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６Ｈｚ）、４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ，交換可能）、７．３６（１Ｈ，ｓ）。
ｄ）２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド−１，１−ジオキシド
２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−１，１−ジオキシド（２０７mg、１．１mmol）をアセトニトリル（最小量）に溶解させ、二酸化マンガン（６２１mg、３重量当量）で処理し、次いで、該混合物を室温で強く撹拌した。１時間後、さらに二酸化マンガン（６２１mg）を添加し、該混合物をさらに１８時間撹拌した。該混合物をセライトを介して濾過し、フィルター床をアセトニトリルで洗浄し、濾液および洗液を合わせ、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン下で粉砕し、得られた固体を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄し、風乾させた（１０８mg、５３％）（測定値：Ｍ+１８６．０１０３。Ｃ6Ｈ6Ｎ2Ｏ3Ｓの理論値Ｍ１８６．００９９）；ｎmax（ヌジョール）１６９１、１３２０および１１３２cm-1；ｄH［２５０ＭＨz；（ＣＤ3）2ＳＯ］４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｓ）、９．８１（１Ｈ，ｓ）。
製造例４
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−カルボキシアルデヒド
ａ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−カルボン酸エチル
２−メルカプトイミダゾール−４（または５）−カルボン酸エチル（８６０mg、５mmol）を、トリエチルアミン（５５５mg、５．５mmol）を含有するＤＭＦ（最小量）に溶解させた。この溶液を、迅速撹拌した１，３−ジブロモプロパン（５ml）に滴下した。０．５時間後、該反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配させた。相を分離し、有機相を水（３×）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、蒸発乾固させた。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、中間体２−（３−ブロモ−１−プロピルチオ）イミダゾール−４（または５）−カルボン酸エチルを得、これを乾燥再蒸留ＴＨＦ（最小量）に溶解させ、アルゴン下、水素化ナトリウム（油中６０％分散体、２４０mg、６mmol）の乾燥再蒸留ＴＨＦ（２０ml）中撹拌懸濁液に滴下した。１０分後、該反応混合物に水を注意深く添加し、これをセライトを介して濾過した。フィルター床をＴＨＦで洗浄し、濾液および洗液を合わせ、減圧下、蒸発乾固させた。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付してヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離して、標記化合物を白色固体として得た（６３５mg、６０％）。融点９９−１００℃（ジクロロメタン−ヘキサン）（測定値：Ｃ，５０．８６；Ｈ，５．７４；Ｎ，１３．１４；Ｓ，１５．０７％；Ｍ+２１２．０６１９。Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値Ｃ，５０．９４；Ｈ，５．６６；Ｎ，１３．２１；Ｓ，１５．０９％２１２．０６１９）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１７２０、１２１２および１１９８cm-1；ｄH（２５０ＭＨz；ＣＤＣｌ3）１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ）、３．１３−３．１７（２Ｈ，ｍ）、４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−カルボキシアルデヒド
アルゴン下、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−カルボン酸エチル（２．１２g、１０mmol）を乾燥ジクロロメタン（４０ml）に溶解させ、−７０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、１２ml、１８mmol）を−６８℃で添加し、該反応を−７０℃で１時間撹拌した。水を注意深く添加し、冷却を外した。反応混合物を室温で１５分間強く撹拌し、セライト（２g）を添加した。該混合物をセライトを介して濾過し、フィルター床をジクロロメタンおよび水で洗浄し、濾液および洗液を合わせ、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をエタノール（２×）から蒸発させて、標記化合物を白色固体として得た（１．３１g、７８％）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１６８５、１５４３および１４５３cm-1；ｄH（２５０ＭＨz；ＣＤＣｌ3）２．３４−２．４３（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、９．７５（１Ｈ，ｓ）。
製造例５
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−カルボキシアルデヒド−８，８−ジオキシド
ａ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−カルボン酸エチル−８，８−ジオキシド
ジクロロメタン（２０ml）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−カルボン酸エチル（２１２mg、１mmol）をｍ−クロロ過安息香酸（純度５０％、６９０mg、２mmol）で処理した。最初のスルホキシド化は、迅速であり、発熱を伴い、スルホキシド化反応が完了した後、該混合物を還流下で２時間加熱した。減圧下、揮発成分を除去し、残留物をジエチルエーテルと一緒に粉砕した。得られた白色固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させた（２２６mg、９３％）（測定値：Ｍ+２４４．０５２１。Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ4Ｓの理論値Ｍ２４４．０５１８）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１７３５、１７１７、１３３１、１２７０、１２５７、１２１８、１１９８、１１６７および１１２０cm-1；ｄH（２５０ＭＨz；ＣＤＣｌ3）１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、２．７１−２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．５４−３．５９（２Ｈ，ｍ）、４．２８−４．４２（４Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−カルボキシアルデヒド−８，８−ジオキシド
アルゴン下、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−カルボン酸エチル−８，８−ジオキシド（２００mg、０．８２mmol）を乾燥ジクロロメタン（最小量）に溶解させ、−７０℃に冷却した。＜−７０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、１ml、１．５mmol）を添加し、薄層クロマトグラフィーおよび赤外分光学が出発物質があまりまたは全く残存しないことを示すまで、該混合物を−７０℃で撹拌した。水（５ml）を注意深く添加し、冷却を外した。該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物にセライトを添加し、得られた混合物をセライトパッドを介して濾過した。セライトパッドをジクロロメタンおよび水で洗浄し、濾液および洗液を合わせ、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をエタノール（２×）を用いて再蒸発し、ジエチルエーテル下で粉砕し、生成物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させた（２７４mg、３０％）（測定値：Ｍ+２００．０２５６。Ｃ7Ｈ8Ｎ2Ｏ3Ｓの理論値Ｍ２００．０２５３）；ｎmax（ヌジョール）１６７８、１３１６、１１６１および１１９１cm-1；ｄH［２５０ＭＨz；（ＣＤ3）2ＳＯ］２．５０−２．５７（２Ｈ，ｍ）、３．８１−３．８５（２Ｈ，ｍ）、４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、９．８０（１Ｈ，ｓ）。
実施例１
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
ａ）［５Ｒ，６ＲＳ，８ＲＳ］−６−［アセトキシ（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチル］−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
アルゴン下、ジフェニルアミン（６０４mg、３．５７mmol）を乾燥再蒸留ＴＨＦ（３５ml）に溶解させ、−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４８Ｍ；２０８mg、３．２５mmol）を添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した。該混合物を−７０℃に冷却し、（５Ｒ，６Ｒ）−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（１．２g、３．２５mmol）の乾燥再蒸留ＴＨＦ（１０ml）中溶液で滴下処理した。得られた混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、次いで、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド（５００mg、３．２５mmol）の乾燥ＤＭＦ（５ml）中溶液で処理した。得られた混合物を−７０℃で２０分間撹拌し、次いで、無水酢酸（３３１mg、３．２５mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（１００mg）で処理した。全てのブロモヒドリン中間体が標記化合物に転換された後、減圧下、該反応混合物を少量に濃縮し、ジクロロメタンおよび水に分配させた。有機相を分離し、水（５×）、希炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で繰り返し洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下、蒸発乾固させて、茶色の油状物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付してヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離して、標記化合物を茶色の泡状物として得た（１．０g、５５％）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１８０１、１７５３および１７１５cm-1。
ｂ）（５Ｒ）−６−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
［５Ｒ，６ＲＳ，８ＲＳ］−６−［アセトキシ（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチル］−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（９３０mg、１．６５mmol）をＴＨＦ（２０ml）に溶解させ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、４７８mg、４．１mmol）、次いで、亜鉛粉末（２６９mg、４．１グラム原子）で処理した。該混合物を強く撹拌し、氷酢酸（２４７mg、４．１mmol）で処理した。１０分後、さらに氷酢酸（２４７mg、４．１mmol）を添加し、さらに１０分後、該反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配させ、得られた混合物をセライトを介して濾過した。相を分離し、有機相を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（３×）、飽和食塩水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付してヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離して、生成物を黄色泡状物として得た（４５９mg、６５％）；［ａ］D25＋５２２°（ｃ＝アセトニトリル中０．１％）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１７７３、１７０９、１２５２および１２３２cm-1；ｄH［２５０ＭＨz；（ＣＤ3）2ＣＯ］３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ １２．５Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １Ｈｚ）、６．９１−６．９６（３Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）。
ｃ）（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
アルゴン下、アニソール（１．５２ml、１４mmol）を乾燥ジクロロメタン（２ml）に溶解させ、該溶液を−２０℃に冷却した。二塩化エチルアルミニウム（トルエン中１．８Ｍ、１４７mg、１．１６mmol）を添加し、該混合物を−２０℃で１０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。この混合物を（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（１６６mg、０．３９mmol）の乾燥ジクロロメタン（５ml）中溶液で滴下処理した。−７０℃で１５分後、該混合物を過剰の０．５Ｍクエン酸三ナトリウム水溶液で処理し、冷却を外した。該反応混合物を室温に戻した後、２つの透明な相が界面上に非常に小さな物質を伴って得られるまで、ジエチルエーテル、アセトンおよび水で処理した。相を分離し、有機相を希炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた抽出液を、酢酸エチルの存在下、５Ｍ塩酸でpＨ２に酸性化し、相を分離した。水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水（５×）で繰り返し洗浄した。洗浄した有機相を水の存在下で撹拌し、希炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって水性相のpＨを６．６に調節し、相を分離した。有機相を水でさらに抽出し、抽出液を合わせ、凍結乾燥させた。得られた橙色の粉末をダイヤイオン（Ｄiaion）ＨＰ２０ＳＳ樹脂上でクロマトグラフィーに付してＴＨＦの水中混合物で溶離することによって精製し、凍結乾燥後、標記化合物を黄色固体として得た（５６．２mg、４４％）；ｎmax（ＫＢｒ）１７４１、１６７０、１５９７、１３９４、１３０４および１２６８cm-1；ｌmax（Ｈ2Ｏ）３２５（e dm3mol-1cm-1１３，５１４）および２３７（９７６８）nm；ｄH（２５０ＭＨz；Ｄ2Ｏ）３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈ）４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）。
実施例２
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロ−１（Ｒ，Ｓ）−オキソイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
ａ）（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロ−１（ＲＳ）−オキソイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
アルゴン下、ジフェニルアミン（３２７mg、２．２mmol）を乾燥再蒸留ＴＨＦ（１０ml）に溶解させ、−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２８mg、２mmol）を添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた反応混合物を−７０℃に冷却し、（５Ｒ，６Ｒ）−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（７４０mg、２mmol）の乾燥再蒸留ＴＨＦ（１０ml）中溶液で滴下処理した。−７０℃で２０分後、該反応混合物を２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド−１（ＲＳ）−オキシド（３４０mg、２mmol）の乾燥ＤＭＦ（５ml）中溶液で処理し、−７０℃で０．５時間撹拌し、無水酢酸で処理した。冷却を外し、該混合物を室温で１時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水に分配させた。有機相を水（５×）、飽和食塩水でよく洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶離することによって精製して、中間体［５Ｒ，６ＲＳ，８ＲＳ］−６−［アセトキシ（２，３−ジヒドロ−１（ＲＳ）−オキソイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチル］−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジルを得た（５２７mg、４５％、０．９mmol）。
前記ブロモ酢酸エステルの混合物（０．９mmol）をＴＨＦ（１０ml）に溶解させ、ＴＭＥＤＡ（２６３mg、２．３mmol）、次いで、亜鉛粉末（１４８mg、２．３グラム原子）で処理した。氷酢酸（１３６mg、２．３mmol）を添加し、該混合物を１０分間強く撹拌した後、さらに氷酢酸（１３６mg、２．３mmol）を添加した。さらに１０分後、該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液中の相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、該抽出物を合わせ、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（３×）、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、酢酸エチル、次いで、エタノールの酢酸エチル中混合物で溶離して、（Ｅ）および（Ｚ）−異性体の混合物＋純粋なＺ−異性体を得た。異性体の混合物をシリカゲル上で再クロマトグラフィーに付し、純粋な（Ｚ）−異性体の２つのフラクションを合わせた（２３６mg、２７％）；［ａ］D25＋４０９°（ｃ＝アセトニトリル中０．１％）；ｎmax（ＫＢｒ）１７７２、１７０３、１２３３および１０５７cm-1；ｄH［２５０ＭＨz；（ＣＤ3）2ＣＯ］３．６７−３．７６（１Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．００−４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．６２−４．８７（２Ｈ，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １Ｈ）、６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、７．３８−７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．５１および７．５２（１Ｈ，２ｓ）、７．８９および７．９０（１Ｈ，２ｓ）；ｍ／ｚ（Ｆ．Ａ．Ｂ，ポジティブイオンキセノン、ＮＯＢＡナトリウム）４８２（ＭＮａ+）。
ｂ）（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロ−１（ＲＳ）−オキシイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
アルゴン下、アニソール（４９９mg、４．６mmol）を乾燥ジクロロメタン（０．５ml）に溶解させ、三塩化アルミニウム（６１．５mg、０．４５mmol）で処理した。完全な溶液が得られた後、該混合物を−４０℃に冷却し（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロ−１（ＲＳ）−オキソイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（６８mg、０．１５mmol）の乾燥ジクロロメタン（２ml）中溶液で処理した。−４０℃で１５分後、０．５Ｍクエン酸三ナトリウム（１０ml）を添加し、冷却を外した。該混合物を室温で１５分間撹拌し、相を分離させた。水性相をジクロロメタンで洗浄し、酢酸エチルの存在下、５Ｍ塩酸でpＨ２に酸性化した。相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、該抽出物を合わせ、水（５×）で洗浄し、次いで、水の存在下で強く撹拌し、一方、水性相のpＨを、希炭酸水素ナトリウムで６．８に調節した。相を分離し、有機相を水で抽出し、該抽出物を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を得た。（２３mg、４３％）；ｌmax（Ｈ2Ｏ）３７０．５（e dm3mol-1cm-1１７６１）および３０１．５（１８，００５）nm；ｎmax（ＫＢｒ）１７５１、１５９８、１３８３、１２６８、１１３９、１０９０および１０４７cm-1；ｄH（２５０ＭＨz；Ｄ2Ｏ）３．８３−３．９１および４．０１−４．１８（各々、１Ｈ，２ｍ）、４．５７−４．６６（１Ｈ，ｍ）、６．５５および６．６０（各々、１Ｈ，２ｄ，Ｊ １Ｈ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、７．７７および７．８０（各々１Ｈ，２ｓ）。
実施例３
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
ａ）（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
アルゴン下、ジフェニルアミン（３７２mg、２．２mmol）を乾燥再蒸留ＴＨＦ（１０ml）に溶解させ、−２０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２８mg、２mmol）で処理した。該混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、−７０℃に冷却した。（５Ｒ，６Ｒ）−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（７４０mg、２mmol）の乾燥再蒸留ＴＨＦ（５ml）中溶液を滴下し、−７０℃でさらに１０分後、該反応混合物に２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド−１，１−ジオキシド（３７２mg、２mmol）の乾燥ＤＭＦ（５ml）中溶液を添加した。この混合物を−７０℃で０．５時間撹拌し、次いで、無水酢酸（２０４mg、２mmol）で処理した。冷却を外し、該混合物を室温で１．２５時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水に分配させた。有機相を水（４×）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下、蒸発乾燥させて、茶色の泡状物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離して、ブロモ酢酸エステル中間体をジアステレオ異性体の混合物として得た。（５０４mg、０．８４mmol）。
ブロモ酢酸エステルのジアステレオ異性体混合物（５０４mg、０．８４mmol）をＴＨＦ（５ml）に溶解させ、ＴＭＥＤＡ（２１６mg、１．９mmol）で処理した。亜鉛粉末（１２１mg、１．９グラム原子）を添加し、該混合物を強く撹拌し、氷酢酸（１１２mg、１．９mmol）で処理した。１０分後、さらに氷酢酸（１１２mg、１．９mmol）を添加し、さらに０．５時間後、該混合物を酢酸エチルおよび水に分配させ、セライトを介して濾過し、相を分離した。有機相を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（３×）、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離して、標記化合物を得た（２５０mg、２７％）；［ａ］D25＋４６４°（ｃ＝アセトニトリル中０．１％）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１７７０、１７１４、１２７４および１２５６cm-1；ｄH［２５０ＭＨz；（ＣＤ3）2ＣＯ］３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、４．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、５．１９（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．５７（１Ｈ，ｓ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｆ．Ａ．Ｂ．，＋veイオンキセノン、ＮＯＢＡナトリウム）４８２（ＭＮａ+）。
ａ）（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
アルゴン下、アニソール（１．８g、１６．３mmol）を乾燥ジクロロメタン（２ml）に溶解させ、三塩化アルミニウム（２１８mg、１．６３mmol）で処理した。完全な溶液が得られた後、該混合物を−４０℃に冷却し、（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキソイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（２５０mg、０．５４mmol）の乾燥ジクロロメタン（２ml）中溶液で処理した。得られた混合物を−４０℃で１０分間撹拌し、次いで、０．５Ｍクエン酸三ナトリウム（１５ml）で処理し、冷却を外した。さらに１５分後、２つの透明な相が得られるまで、該混合物ジエチルエーテル、アセトンおよび水で希釈した。相を分離し、水性相をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、酢酸エチルの存在下、５Ｍ塩酸でpＨ２に酸性化した。相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、該抽出物を合わせた。合わせた抽出物を水（４×）でよく洗浄し、次いで、水の存在下、強く撹拌し、一方、水性相のpＨを希炭酸水素ナトリウムで６．８に調節した。相を分離し、有機相をさらに水で抽出し、合わせた水性抽出物を凍結乾燥させ、ダイヤイオン（Ｄiaion）ＨＰ２０ＳＳ樹脂上でクロマトグラフィーに付してＴＨＦの水中混合物で溶離することによって精製し、標記化合物を得た（１１４mg、５８％）；ｌmax（Ｈ2Ｏ）３７０（e dm3mol-1cm-1２１２７）および２９６．５（２５，９４２）nm；ｎmax（ＫＢｒ）１７５５、１５９９、１３８９、１３２２、１２６９および１１３６cm-1；ｄH（ＫＢｒ）１７５５、１５９９、１３８９、１３２２、１２６９および１１３６cm-1；ｄH（２５０ＭＨz；Ｄ2Ｏ）４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ １Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）。
実施例４
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
ａ）（５Ｒ，６ＲＳ，８ＲＳ）−６−［アセトキシ（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチル］−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
アルゴン下、ジフェニルアミン（５８９mg、３．５mmol）を乾燥再蒸留ＴＨＦ（２０ml）に溶解させ、該溶液を−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２０３mg、３．２mmol）を添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した後、−７０℃に冷却した。（５Ｒ，６Ｒ）−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（１．１７g、３．２mmol）の乾燥蒸留ＴＨＦ（１０ml）中溶液を−７０℃で滴下し、得られた混合物を−７０℃で１０分間撹拌した。６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−カルボキシアルデヒド（５３２mg、３．２mmol）の乾燥再蒸留ＴＨＦ（２０ml）中溶液を−７０℃で滴下し、得られた混合物を−７０℃で２０分間撹拌した。無水酢酸（３２３mg、３．２mmol）、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（２０mg）を添加し、冷却を外した。室温で１時間後、減圧下、揮発成分を除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配させた。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離することによって精製して、標記化合物を淡褐色の泡状物として得た。（１．０４g、５６％）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１８０１、１７４９、１７１６cm-1。
ｂ）（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
（５Ｒ，６ＲＳ，８ＲＳ）−６−［アセトキシ（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチル］−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（１．０４g、１．７９mmol）をＴＨＦ（２０ml）に溶解させ、強く撹拌しつつ、ＴＭＥＤＡ（５２１mg、４．４８mmol）、亜鉛粉末（２９３mg、４．４８グラム原子）および氷酢酸（２９６mg、４．４８mmol）で連続して処理した。１０分後、さらに氷酢酸（２６９mg、４．４８mmol）を添加し、該混合物をさらに１０分間強く撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配させ、セライトを介して濾過した。相を分離し、有機相を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（３×）、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で、洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下、蒸発乾固させた。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離することによって精製し、生成物を黄色泡状物として得た（５３２mg、６７％）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１７７３、１７１０、１２７０および１２３２cm-1；ｄH［２５０ＭＨz；（ＣＤ3）2ＣＯ］２．３０−２．４２（２Ｈ，ｍ）、３．２２−３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １１Ｈｚ）、６．８８−６．９７（３Ｈ，ｍ）、７．３８−７．５３（４Ｈ，ｍ）。
ｃ）（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
アルゴン下、アニソール（２．０２g、１８mmol）を乾燥ジクロロメタン（２ml）に溶解させ、三塩化アルミニウム（２４８mg、１．８mmol）で処理した。完全な溶液が得られた後、該混合物を−４０℃に冷却し、（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジルの乾燥ジクロロメタン（１０ml）中溶液で滴下処理した。−４０℃で１０分後、該反応混合物を０．５Ｍクエン酸三ナトリウム水溶液（１５ml）で処理し、冷却を外した。室温で１５分後、２つの透明な相が得られるまで、該混合物をジエチルエーテル、水およびアセトンで希釈した。相を分離し、水性相をジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルの存在下、５Ｍ塩酸でpＨ２に酸性化した。相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、該抽出物を合わせ、水（４×）でよく洗浄した。水の存在下、酢酸エチル抽出物を強く撹拌し、水性相のpＨを希炭酸水素ナトリウム水溶液でpＨ６．８に調節した。相を分離し、水性相を凍結乾燥させた。凍結乾燥した残留物をダイヤイオン（Ｄiaion）ＨＰ２０ＳＳ樹脂上でクロマトグラフィーに付してＴＨＦの水中混合物で溶離して、標記化合物を鮮やかな黄色の凍結乾燥固体として得た（７９．５mg、３７％）；ｌmax（Ｈ2Ｏ）３２８（e dm3mol-1cm-1１４１２２）および２４７．５（１２１４２）nm；ｎmax（ＫＢｒ）１７４２、１６７２、１５９７cm-1；ｄH（２５０ＭＨz；Ｄ2Ｏ）２．１８−２．２３（２Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｆ．Ａ．Ｂ，＋ｖｅイオンキセノン、グリセロール）３６６（ＭＮａ+）および３４４（ＭＨ+）。
実施例５
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（６，７−ジヒドロ−８，８−ジオキソ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
ａ）（５Ｒ，６ＲＳ，８ＲＳ）−６−［アセトキシ（６，７−ジヒドロ−８，８−ジオキソ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチル］−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
アルゴン下、ジフェニルアミン（１８６mg、１．１mmol）を乾燥再蒸留ＴＨＦ（１０ml）に溶解させ、−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（２．４５Ｍ、４１０ml、１mmol）を添加し、冷却を外した。１０分後、該混合物を−７０℃に冷却し、乾燥再蒸留ＴＨＦ（５ml）中の（５Ｒ，６Ｒ）−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシ−ベンジル（３７０mg、１mmol）で処理した。得られた混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、次いで、−７０°で、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−カルボキシアルデヒド−８，８−ジオキシド（２００mg、１mmol）の乾燥ＴＨＦ（２ml）中溶液で処理した。この混合物を−７０℃で２０分間撹拌した後、無水酢酸（１０２mg、１mmol）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（１０mg）で処理した。冷却を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、減圧下、揮発成分を除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水（４×）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離することによって精製して、標記化合物を得た。（２２９．６mg、３７．５％）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１８０２、１７５８、１７１６、１３３０、１２７５、１２１６および１６８cm-1。
ｂ）（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（６，７−ジヒドロ−８，８−ジオキソ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
（５Ｒ，６ＲＳ，８ＲＳ）−６−［アセトキシ（６，７−ジヒドロ−８，８−ジオキソ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチル］−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシ（４１０mg、０．７mmol）をＴＨＦ（１０ml）に溶解させ、ＴＭＥＤＡ（１９５mg、１．６７mmol）、亜鉛粉末（１０９mg、１．６７グラム原子）および氷酢酸（１０１mg、１．６７mmol）で連続して処理した。１０分後、さらに氷酢酸（１０１mg、１．６７mmol）を添加し、得られた混合物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配させ、有機相を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（３×）、飽和食塩水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下、蒸発乾固させた。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶離して、標記化合物を鮮やかな黄色泡状物として得た。（２０１mg、６３％）；［ａ］D25＝＋４４６°（ｃ＝アセトニトリル中０．１％）；ｌmax（ＥｔＯＨ）３０２．５（e dm3mol-1cm-1３０，０８７）、２２７（１９，０７３）および２０２（２４，８９０）nm；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）３１３４、１７７７、１７３２、１７１１、１３３０および１２３５cm-1；ｄH［２５０ＭＨz；（ＣＤ3）2ＣＯ］２．６８−２．７７（２Ｈ，ｍ）、３．６７−３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ９Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＮＨ3ＤＣｌ）４７４（ＭＨ+）および４９１（ＭＮＨ4+）。
ｃ）（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（６，７−ジヒドロ−８，８−ジオキソ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
アルゴン下、アニソール（１．２g、１１．４mmol）を乾燥ジクロロメタン（１ml）に溶解させ、得られた溶液を三塩化アルミニウム（１５２mg、１．１４mmol）で処理した。完全な溶液が得られた後、該溶液を−４０℃に冷却し、＜−３０℃で（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（６，７−ジヒドロ−８，８−ジオキソ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−２−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジルの乾燥ジクロロメタン（５ml）中溶液で処理した。１０分後、０．５Ｍクエン酸三ナトリウム水溶液（１０ml）を添加し、冷却を外し、該混合物を室温に戻した。該反応混合物を、２つの透明な相が得られるまで、ジエチルエーテル、水およびアセトンで希釈した。相を分離し、水性相をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、酢酸エチルの存在下、５Ｍ塩酸でpＨ２に酸性化した。相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、水（５×）で洗浄し、次いで、水と一緒に撹拌した。水性相のpＨを希炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって６．８に調節し、相を分離した。水性相を凍結乾燥させ、得られた橙色の粉末をＨＰ２０ＳＳ樹脂上でクロマトグラフィーに付して、水で溶離することによって精製して、標記化合物を鮮やかな橙色の粉末として得た（５４．２mg、３８％）；ｌmax（Ｈ2Ｏ）２９８（e dm3mol-1cm-1２２，４２５）nm；ｎmax（ＫＢｒ）１７５０、１５９７、１３８５、１３１７および１１６５cm-1；ｄH（２５０ＭＨz；Ｄ2Ｏ）２．６０−２．７７（２Ｈ，ｍ）、３．７６−３．８０（２Ｈ，ｍ）、４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（Ｆ．Ａ．Ｂ．，＋ｖｅイオンキセノン、グリセロール）３７６（ＭＨ+）および３９８（ＭＮａ+）。
実施例６
室温で、（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム（４４８mg、１．３６mmol）を最小量の水に溶解させ、該溶液が濁るまで、アセトンを添加した。該混合物を４℃で２４時間放置し、得られた黄色微結晶性固体を濾過により回収し、アセトンで洗浄し、減圧下、乾燥させた。（３２７mg；回収率６７％）。
実施例７
室温で、（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレンペネム−３−カルボン酸ナトリウム（１００mg、０．３mmol）を最小量の水に溶解させ、該溶液が濁るまでエタノールで希釈した。粉砕して、鮮やかな橙色の結晶を得、これを濾過により回収し、少量のエタノールで洗浄し、減圧下、乾燥させた（４２mg；回収率４２％）。
実施例８
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
乾燥蒸留テトラヒドロフラン［ＴＨＦ］（５０ml）に溶解させたジフェニルアミン（２．５２g、１４．８５mmol）の溶液を撹拌しつつ−２０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．６Ｍ溶液５．７ml）で処理した。該溶液を−２０℃で１０分間撹拌し、次いで、＜−７０℃に冷却した後、乾燥蒸留ＴＨＦ（６０ml）に溶解させた６ａ−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（５g、１３．５mmol）の溶液を、反応温度を＜−６５℃に維持しつつ滴下した。この温度で１５分間撹拌し続けた後、乾燥ジメチルホルムアミド（約２５ml）に溶解させた２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド（２．２９g、１４．８５mmol）の溶液を２−３分かけて添加した。
＜−６５℃で３０分間撹拌し続けた後、無水酢酸（１．３４ml、１４．２mmol）を添加した。冷却浴を外し、反応容器を氷浴に移した。３０分間撹拌し続けた後、亜鉛粉末（１．３４g、２０．６mmol）、氷酢酸（２．３２ml、４０．５mmol）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３ml、２０．２mmol）を添加し、ほぼ１時間かけて、反応を室温に戻した。次いで、該反応混合物を酢酸エチル（約５００ml）で希釈し、水（４×５００ml）、次いで、食塩水（１×２５０ml）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および蒸発により、残留物を得、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。勾配液５０％3/4＞７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、実施例１ｂに記載のものと分析的解釈が同一である標記化合物を黄色泡状物として得た（４．０１g、６９．５％）。
（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−［（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］−ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
乾燥ジクロロメタン［ＤＣＭ］（６０ml）に溶解させたアニソール（５９．７g、６０ml、０．５５mmol）の溶液を撹拌しつつ−２０℃に冷却し、二塩化エチルアルミニウムの溶液（トルエン中１．８Ｍ溶液３９ml；７０．２mmol）で処理した。５分間撹拌した後、該反応を＜−５０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ（１００ml）に溶解させた（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（１０g、２３．４mmol）の溶液で、反応温度を−５０℃以下に維持しつつ滴下処理した。さらに１５分間撹拌した後、クエン酸三ナトリウム水溶液（０．５Ｍ溶液５００ml）を添加し、冷却浴を外した。水（５００ml）を添加し、反応混合物のpＨを炭酸水素ナトリウム水溶液で７．２に調節した。ジエチルエーテル（５００ml）を添加し、相を分離した。有機相をさらに水（２×１００ml）で抽出し、合わせた水溶液をジエチルエーテル（２×５００ml）で洗浄した後、簡単に蒸発させて、残留有機溶媒を除去した。水溶液のＨをさらに７．５に調節した後、ダイヤイオン（Ｄiaion）ＨＰ２０ＳＳ上でクロマトグラフィーに付して水で溶離した。フラクションを合わせ、逆浸透により容量を減少させ、凍結乾燥させた後、実施例１ｃに記載の化合物のものと同一の分析特性を有する標記化合物を黄色固体として得た（４．９８g、６５％）。該化合物を実施例６におけると同様の条件下で結晶化させた。
実施例９
前記実施例１の化合物（すなわち、（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム）のセフタジジムとのin-vitro相乗活性を研究した。
実施例１の化合物１μg／mlの存在により、バクテロイデス・フラギリス（Ｂ．fragilis）に対するセフタジジムのＭＩＣが約７μg／mlから約４μg／mlに低下することが判明した。同様に、実施例１の化合物１μg／mlの存在により、拡大したスペクトルβ−ラクタマーゼ酵素を産生するエンテロバクター（Ｅnterobacter）属の菌株に対するセフタジジムのＭＩＣが約７μg／mlから約２μg／mlに低下することが判明した。０．５ＭＩＣの濃度のセフタジジムの存在下で増殖するエンテロバクター・クロアカエ（Ｅ．cloacae）群において、セフタジジムに対して高レベルの耐性を示す細胞群がin vitroで迅速に選択された。実施例１の化合物の存在は、劇的に、耐性単離体の発生速度を低下させた。さらに、セフタジジムおよび実施例１の化合物の併用について見られる耐性の最終レベルは、セフタジジム単独で見られるよりも非常に低かった。
実施例１０
前記実施例１の化合物（すなわち、（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム）のセフォタキシムとのin vitro相乗活性を研究した。
この化合物１μg／mlについて、バクテロイデス・フラギリス（Ｂ．fragilis）および拡大したスペクトルβ−ラクタマーゼを産生するエンテロバクテリアセエ（Ｅnterobacteriaceae）科の菌株に対して、セフォタキシムとの有効な相乗効果が観察された。
クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋ．pneumoniae）の１つのＴＥＭ−３産生菌株に対するセフォタキシムのＭＩＣ（最小阻害濃度）を測定した。実施例１の化合物の不在下、セフォタキシムのＭＩＣは、６４μg／mlであった。実施例１の化合物の０．２５μg／ml程度の低い濃度は、セフォタキシムのＭＩＣを１μg／mlに減少させた。同様の滴定が、本質的に、高レベルのクラス１β−ラクタマーゼを産生するエンテロバクター・クロアカエ（Ｅnt.cloacae）の菌株に対して行われた後、実施例１の化合物１μg／mlの存在下、セフォタキシムＭＩＣ＜１μg／mlが達成された。
実施例１１
予備実験的感染研究は、セフォタキシムと一緒に非経口共投与した場合の、β−ラクタマーゼを産生する種々の細菌病原によって生じた感染に対する実施例１の化合物のin vivo効果を示した。該化合物は、腹腔内感染の実験モデルにおいて種々の重要なβ−ラクタマーゼによる不活性化からセフォタキシムを保護した（第１表）。
これらの研究では、拡大したスペクトルＴＥＭ型β−ラクタマーゼ（ＴＥＭ−３）を産生するクレブシエラ・ニューモニエ（Ｋlebsiella pneumoniae）（５２０）または高レベルの抑制解除クラス（ＡmpＣ）β−ラクタマーゼを産生するエンテロバクター・クロアカエ（Ｅnterobacter cloacae）（４５９３）のいずれかの菌株の致命的な抗原接種でマウスに腹腔内感染させた。全ての菌株のビルレンスを、感染前にブタの胃のムチンに細菌を懸濁させることによって増強させた。
マウスに、感染の１時間後および５時間後に、単独または１mg／kgまたは５mg／kgのβ−ラクタマーゼ阻害薬と一緒に共投与されるセフォタキシムを皮下注射した。
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効果は、感染後、４日目に生存している動物の数によって評価し、処置動物の５０％を保護した合計投与量（ＣＤ50値）を算出した。これらの研究の結果は、セフォタキシムを単独で投与したものと比較して、セフォタキシムおよび実施例１の化合物を投与した、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋ．pneumoniae）（５２０）およびエンテロバクター・クロアカエ（Ｅ．cloacae）（４５９３）のセフォタキシム耐性菌に腹腔内感染した動物の一致した保護を示した。
実施例１２
第２表は、最小阻害濃度（ＭＩＣ）によって表される。前記実施例１の化合物（すなわち、（５Ｒ）−６−［（Ｚ）−（２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム）のアモキシリンとのin vitro相乗活性を示す。
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実施例１３
予備実験感染研究は、アモキシリンと一緒に非経口共投与した場合の、βラクタマーゼを産生する種々の細菌病原によって生じた感染に対する実施例１の化合物のin vivo効果を示した。該化合物は、腹腔内感染の実験モデルにおいて、種々の重要なβ−ラクタマーゼによる不活性化からアモキシリンを保護する（第３表）。
これらの研究では、アモキシリンを保護することを試験するために、ＴＥＭ−１β−ラクタマーゼを産生するエシェリキア・コリ（Ｅscherichia coli）（Ｅ９６）の致命的な抗体接種でマウスを腹腔内感染させた。全ての菌株のビルレンスは、感染前にブタの胃のムチンに細菌を懸濁させることによって増強された。
マウスに、感染後１時間目および５時間目に、単独または２mg／kgのβ−ラクタマーゼ阻害薬と一緒に共投与されるアモキシリンを皮下投与した。
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効果は、感染後４日目に生存している動物の数によって評価し、処置動物の５０％を保護した全投与量（ＣＤ50値）を算出した。２つの研究の結果は、アモキシリンが、アモキシリン単独で投与したものよりも、実施例１の化合物と共投与したこれらの動物を保護するのに非常に有効であることを示した。