(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003987136.tif 000015
［式中、Ｒ２は１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（ｉ）Ｃ１−６アルキル基または（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ６−１４アリール基またはＣ１−６アルコキシ基、
Ｑ’はＣ１−６アルコキシ基を示す］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミドである請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式
【化２】
0003987136.tif 000016
［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す］で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付すか、またはイソシアナート類と反応させ、所望により、得られる化合物またはその塩を酸化反応および置換反応の単独あるいはその組み合わせた反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項４】
請求項１記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項５】
メラトニン受容体作動組成物である請求項４記載の組成物。
【請求項６】
生体リズム調節剤である請求項４記載の組成物。
【請求項７】
睡眠覚醒リズム調節剤である請求項４記載の組成物。
【請求項８】
時差ボケ調節剤である請求項４記載の組成物。
【請求項９】
睡眠障害治療剤である請求項４記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れたメラトニン受容体作動作用を有する新規キノリン類、その製造法、中間体および剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
メラトニン（（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は主に脳の松果体で合成、分泌されるホルモンで、暗環境で増加し、明環境で減少する。メラトニンは色素細胞や女性生殖線に抑制的に働き、また光周期情報伝達に関与して生物時計の同調因子として作用している。それゆえメラトニンは、生殖及び内分泌障害、睡眠−覚醒リズム障害、時差ボケ、老化に伴う各種障害等のメラトニン活性と関連した疾患の治療に用いることが可能と考えられる。
また、最近ではメラトニンの生成量が老化とともに減少することが明らかになっており、 メラトニンの生成量を維持することにより、 老化そのものを防止できるとの報告〔アンナールズ  オブ  ザ  アカデミー  オブ  ザ  サイエンスイズ（Ann．N．Y．Acad．Sci．），719巻，456-460頁（1994）〕もある。 しかしながら、中枢神経系の作用を期待する場合、メラトニン自体は脳内移行性が良くないため、末梢投与では有効に作用が発現しないこと〔バイオオーガニック  アンドメディシナル  ケミストリー  レターズ  （Bioorg. Med. Chem. Lett.），4巻，1485頁（1994年）〕、また、生体内の代謝酵素により容易に代謝されること〔臨床検査  38巻，no.11，1994年〕がそれぞれ報告されている。したがってメラトニンと構造を異にし、 さらに強い活性を有するかあるいは脳内移行性や代謝安定性などを含め薬物動態に優れたメラトニンアゴニストは、 治療上メラトニンよりも優れた効果を期待することができる。
メラトニン作用物質またはその拮抗物質として、１位にアシルアミノエチル基を有するナフタレン誘導体である  Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕アセトアミドなどが報告されている〔特開平７−４８３３１号公報（EP-A-447285)〕。また、メラトニン作用を有する化合物として、インドール骨格を有するメラトニン誘導体〔特開平６−７２８７４号公報（EP-A-578620）等〕、２位がアシルアミノ基で置換されたテトラヒドロナフタレン誘導体〔特開平３−１６９８４０号公報（EP-A-420064）等〕等が報告されているものの、キノリン骨格を有する化合物は知られていない。
【０００３】
一方、キノリン骨格を有する化合物として、
１）インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサーチ（Int. J. Peptide Protein Res.）38巻, 218〜228頁（1991年）には、グラミシジン・チャンネル作用を有する下式化合物が、
【化５】
0003987136.tif 000002
２）ＵＳＰ  ４,５７８,３８１には、抗潰瘍作用を有する下式化合物が、
【化６】
0003987136.tif 000003
（式中、Ｒ0はＨ等、Ｒ1はＨ等、Ｒ2はＨ、ハロゲン等、Ｒ3は水酸基、低級アルコキシ基等、Ｒ4はＨ、−ＣＯＲ5等、Ｒ5は低級アルキル等、Ａは低級アルキレン、ｎは０または１を示す。）
３）アルヒーフ・デア・ファルマツィー・ウント・ベリヒテ・デア・ドイツェン・ファルマツーティッシェン・ゲゼルシャフト（Arch. Pharm. Ber. Deut. Pharm. Ges.）305(4)巻, 244〜248頁（1972年）には、β−ブロッカー作用を有する下式化合物
【化７】
0003987136.tif 000004
がそれぞれ記載されている。しかしながら、これらの化合物とメラトニン受容体との関係については全く報告されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
メラトニンと構造を異にし、メラトニンレセプターに対する親和性に優れ、脳内移行性、代謝安定性にも優れたメラトニンアゴニストは、治療上、メラトニンよりも優れた効果を期待することができる。
現状では、メラトニン受容体活性、代謝安定性、および脳内移行性等の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、上記の公知化合物とは化学構造が異なり、優れたメラトニン受容体作動活性または拮抗活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、キノリン骨格の４位にアシルアミノ（ハロゲノ）低級アルキル基を有することに化学構造上の特徴を有する、式
【化８】
0003987136.tif 000005
〔式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有する水酸基、
Ｘはハロゲン化されていてもよい低級アルキレン基、
Ｙは置換基、
ｎは０ないし６の整数、
ｍは０または１を示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（I）と略記することもある〕の創製に初めて成功し、さらにこの化合物（I）がメラトニン受容体に対する親和性、安定性などメラトニンアゴニストとしての性質が優れており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）化合物（I）、
（２）Ｒ1が（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14アリール基、
Ｒ2が（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14アリール基、
（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14アリール基で１ないし２個置換されていてもよいアミノ基、または
（iii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14アリール基で置換された水酸基、
Ｘが１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分枝状Ｃ1-6アルキレン基、
Ｙが（i）ハロゲン原子、
（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14アリール基，
（iii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14アリール基で１ないし２個置換されていてもよいアミノ基、
（iv）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14アリール基で置換されていてもよいメルカプト基、
（v）水酸基、
（vi）Ｃ1-6アルコキシ基、
（vii）Ｃ1-6アシルアミノ基または
（viii）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基である前記（１）記載の化合物、
（３）Ｘがエチレン基である前記（２）記載の化合物、
（４）Ｒ2が１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよい（i）Ｃ1-6アルキル基または（ii）Ｃ3-6シクロアルキル基である前記（２）記載の化合物、
（５）キノリン環の６位がＣ1-6アルコキシ基で置換された前記（１）記載の化合物、
（６）Ｒ1が水素原子またはＣ1-6アルキル基、
Ｒ2が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（i）Ｃ1-6アルキル基または（ii）Ｃ3-6シクロアルキル基、
Ｘがエチレン基、
Ｙが（i）ハロゲン原子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよいＣ6-14アリール基、（iii）Ｃ1-6アルコキシ基または（iv）Ｃ1-6アルキル基、
ｎが１ないし３の整数および
ｍが０である前記（２）記載の化合物、
（７）式
【化９】
0003987136.tif 000006
〔式中、Ｒ2は１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（i）Ｃ1-6アルキル基または（ii）Ｃ3-6シクロアルキル基、
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ6-14アリール基またはＣ1-6アルコキシ基、
Ｑ’はＣ1-6アルコキシ基を示す〕で表される化合物またはその塩である前記（１）記載の化合物、
（８）Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミドである前記（１）記載の化合物またはその塩、
（９）式
【化１０】
0003987136.tif 000007
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付すか、またはイソシアナート類と反応させ、所望により、得られる化合物またはその塩を酸化反応および置換反応の単独あるいはその組み合わせた反応に付すことを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、
（１０）式
【化１１】
0003987136.tif 000008
〔式中、各記号は前記記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩、
（１１）前記（１）記載の化合物を含有してなる医薬組成物、
（１２）メラトニン受容体作動組成物である前記（１１）記載の組成物、
（１３）生体リズム調節剤である前記（１２）記載の組成物、
（１４）睡眠覚醒リズム調節剤である前記（１２）記載の組成物、
（１５）時差ボケ調節剤である前記（１２）記載の組成物、および
（１６）睡眠障害治療剤である前記（１１）記載の組成物などに関する。
【０００７】
上記式中、Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などがあげられる。このうち、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などが用いられる。
該「アルキル基」としては、例えば低級アルキル基などが好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ1-6アルキル基などが用いられる。
該「アルケニル基」としては、例えば低級アルケニル基などが好ましく、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ2-6アルケニル基などが用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば低級アルキニル基などが好ましく、例えばエチニル、プロパルギル、１−プロピニルなどのＣ2-6アルキニル基などが用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えば低級シクロアルキル基などが好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基などが用いられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ6-14アリール基などが用いられる。好ましくはフェニル基などである。
【０００８】
Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルキル−カルボニル基など）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ1-6アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基など）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基など）、モノ−アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基）、ジ−アリールカルバモイル基（例えば、ジフェニルカルバモイルなどのジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ6-10アリールオキシ基）などが用いられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【０００９】
Ｒ2で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを置換基として１または２個有していてもよいアミノ基などがあげられる。該「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましい例としては、例えば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなどのＣ1-6アルキル基等）、低級アルケニル基（例、２−プロペニル、２−ブテニルなどのＣ2-6アルケニル基等）、低級アルキニル基（例、プロパルギル、２−ブチニルなどのＣ2-6アルキニル基等）、低級シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基等）などがあげられる。該低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基は前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のもので１ないし５個置換されていてもよい。
【００１０】
Ｒ2で示される「置換基を有する水酸基」としては、水酸基の水素原子の代わりに例えば前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有する水酸基があげられる。このうち、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基などを１個有する水酸基などが好ましい。該「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどのＣ1-6アルキル基などが用いられ、「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが同様の個数用いられる。
【００１１】
Ｘで示される「ハロゲン化されていてもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」とは、炭素数１ないし６のアルカンから水素原子を２個除いた２価の基を示す。該「低級アルキレン基」としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレンなどの直鎖または分枝状Ｃ1-6アルキレン基などがあげられる。好ましくはＣ2-3アルキレン基（例えばエチレン、トリメチレン、プロピレン）、さらに好ましくは、エチレン基、プロピレン基である。特に好ましくはエチレン基である。
該「ハロゲン化されていてもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」は低級アルキレン基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし２個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）有していてよい。
【００１２】
Ｙで示される「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）、アミド基（例えば、アセトアミドなどのＣ1-6アシルアミノ基、好ましくはＣ2-6アルカノイルアミノ基など）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ1-3アルキレンジオキシ基など）などがあげられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記のＲ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、前記のＲ2で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよいメルカプト基」としては、メルカプト基の水素原子の代わりに例えば前記のＲ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有していてもよいメルカプト基が用いられる。
Ｙで示される「置換基」は、キノリン骨格のベンゼン環およびピリジン環の置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。また、Ｙが低級アルキレンジオキシ基である場合は、隣接する２個の炭素原子とともに環を形成することが望ましい。
【００１３】
前記の式中、
Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ1-6アルキル基など）などが好ましい。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくはハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。Ｒ1は、さらに好ましくは、水素原子またはＣ1-4アルキル基（例えば、メチルなど）などであり、特に水素原子が好ましい。
【００１４】
Ｒ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニル、アリルなどのＣ2-6アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギルなどのＣ2-6アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基など）などである。このうち、低級アルキル基（例えば、メチルなどのＣ1-6アルキル基など）、低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ3-6シクロプロピルなど）などがさらに好ましい。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ2で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基の好ましいものとしては、例えば i）置換基を有していてもよい低級アルキル基および ii）置換基を有していてもよいアリール基などが１または２個用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ1-6アルキル基などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。該「アリール基」は、例えばフェニル基などのＣ6-10アリール基などが用いられる。該「アリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素などのハロゲン原子、メトキシ、エトキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。Ｒ2で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えばＣ1-6アルキルアミノ基などが汎用される。
【００１５】
Ｒ2で示される「置換基を有する水酸基」の置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ1-6アルキル基など）などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。Ｒ2で示される「置換基を有する水酸基」の好ましいものとしては、例えば１ないし３個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）などが汎用される。該「低級アルコキシ基」の置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などが用いられる。
【００１６】
Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素基が好ましい。このうち、i）置換基を有していてもよい低級アルキル基および ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基などがさらに好ましい。「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基などが好ましい。「低級シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基などが好ましい。該「低級アルキル基」および「低級シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。Ｒ2の好ましい例としては、それぞれハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基など、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）またはＣ3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などがあげられる。
【００１７】
Ｙは、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのＣ1-6アルキル基など）、置換基を有していてもよいアリール基、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）などが好ましい。
「置換基を有していてもよいアリール基」のアリール基としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ6-14アリール基などが用いられる。該「置換基を有していてもよいアリール基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などがあげられる。該「置換基を有していてもよいアリール基」のアリール基は、前記の置換基をアリール基の置換可能な位置に１ないし５個有していてもよい。
Ｙの置換位置として、好ましくは、キノリン環の２位、３位および（または）６位である。
Ｙの置換位置がキノリン環の２位である場合、好ましくはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが用いられる。
Ｙの置換位置がキノリン環の３位である場合、好ましくは低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのＣ1-6アルキル基など）、１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基（例えばフェニル、４−フルオロフェニル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ6-14アリール基）などが用いられる。さらに好ましくはフェニル基などである。
Ｙの置換位置がキノリン環の６位である場合、好ましくはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）が用いられる。このうち、さらに好ましくは低級（Ｃ1-6）アルコキシ基、特に好ましくはメトキシ基である。
ｎは１ないし３が好ましい。
ｍは０のときが好ましい。
【００１８】
本発明の化合物（Ｉ）として、例えば
Ｒ1が水素、
Ｒ2がハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）またはＣ3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
Ｘが直鎖または分枝状Ｃ2-3アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン、プロピレンなど）、
キノリン環の２位が水素またはハロゲン原子（例えば塩素など）、
キノリン環の６位が低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）、
ｎが２、およびｍが０である化合物が好ましい。
【００１９】
また、式
【化１２】
0003987136.tif 000009
〔式中、Ｒ2は１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（i）Ｃ1-6アルキル基または（ii）Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｑは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ6-14アリール基またはＣ1-6アルコキシ基、およびＱ’はＣ1-6アルコキシ基を示す〕で表される化合物も好ましい。
さらに好ましくは、例えば
Ｒ1が水素、
Ｒ2がハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピルなど）、
Ｘがエチレン基、
キノリン環の２位が水素またはハロゲン原子（例えば塩素など）、
キノリン環の６位がメトキシ基、
ｎが２、およびｍが０である化合物である。
【００２０】
本発明の化合物（Ｉ）の具体例として、例えば
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−〔３−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル〕アセトアミド、Ｎ−〔３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル〕アセトアミドまたはこれらの塩などがあげられる。
さらに好ましくは、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミドまたはこれらの塩などである。
【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、合成中間体として用いられる塩の他、薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２,６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などがあげられる。
【００２２】
本発明の化合物（I）またはその塩（以下、単に化合物（I）と略称する）の製造法について以下に述べる。
本発明の化合物（I）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。また、後述の化合物（Ia)、(Ib)、(Ic）および（Id）は、いずれも本発明の化合物（I）に含まれる化合物である。
【化１３】
0003987136.tif 000010
式中の化合物（II）〜（Id）は、塩を形成している場合も含み、この様な塩としては、例えば化合物（I）の塩と同様のものなどが用いられる。
化合物（II）〔式中、hal はハロゲン原子を示す〕は、自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.）, 16巻, 337頁 (1973)、ジャーナル  オブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー（J. Heterocyclic Chem.)，17巻, 1213頁 (1980)、クロアチカ  ケミカ  アクタ（Croat. Chem. Acta), 49巻, 517頁（1977）、 アーキブス  デス  サイエンスイズ（Arch. Sci.), 34巻, 89頁（1981）、 ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.), 30巻, 2252頁（1987）、 ＥＰ−Ａ−９３５２１、特開昭５８−２１３７６１号公報などに記載の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。halで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが用いられる。
化合物（III）は、化合物（II）とブレデレック試薬〔Bredereck's reagent；tert-ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン〕とを反応させることにより製造される。化合物（II）１モルに対してブレデレック試薬を約０．５〜５．０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類の溶媒が用いられる。これらは単独でまたはこれらの混合溶媒などとして用いられる。反応時間は通常１時間〜３０時間、好ましくは１時間〜３時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは４０〜１５０℃である。生成物（III）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶などの分離手段により容易に精製することができる。
【００２３】
化合物（IV）は、化合物（III）とヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸とを反応させることにより製造される。化合物（III）１モルに対しヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を約１.０〜１０モル、好ましくは約１.５〜４.０モル用いるのが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、などのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間〜１００時間、好ましくは１０時間〜７０時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは１０〜４０℃である。生成物（IV）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
化合物（IV）の側鎖の炭素鎖を延長する場合、公知の炭素鎖延長反応に準じて行えばよく、例えばシアノ基をアルカリ性または酸性で加水分解し、カルボキシル基とした後、あるいは該カルボキシル基をエステル体に導いた後、還元反応に付してアルコール体とし、次いでハロゲン化、シアノ化を経る反応などが採用される。
【００２４】
化合物（V）は、化合物（IV）を還元反応に付して製造される。使用される還元剤としては、例えば金属水素化物（例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）、金属水素錯化合物（例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム）あるいはラネーニッケル、ラネーコバルト触媒等が用いられる。
還元剤の使用量は、例えば金属水素化物の場合、化合物（IV）１モルに対して約１〜１０モル、好ましくは約１〜３モル、例えば金属水素錯化合物の場合、化合物（IV）１モルに対して約１〜１０モル、好ましくは約１〜３モル、例えばラネーニッケル、ラネーコバルト触媒の場合、化合物（IV）に対して約１０〜１０００重量％、好ましくは約１００〜３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ギ酸、酢酸などの有機酸類などが好ましい。ラネーニッケルやラネーコバルト触媒を用いる際には副反応を抑えるために、さらにアンモニアを添加してもよい。反応時間は用いる還元剤の活性および量によって異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜７０℃である。圧力は通常１〜１００ kgf/cm2である。生成物（V）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００２５】
化合物（Ia）は化合物（V）またはその塩をアシル化反応に付すことにより得られる。アシル化反応は、例えば、化合物（V）またはその塩を、式 Ｒ2−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ2は前記と同意義を示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と共に処理することにより行われる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物（例、酸塩化物、酸臭化物など）、酸アミド（例、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドなど）、混合酸無水物（例、モノＣ1-4アルキル−炭酸混合酸無水物：モノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノtert−ブチル炭酸、モノＣ7-10アラルキル−炭酸混合酸無水物：モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸、Ｃ1-6脂肪族カルボン酸混合酸無水物：酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸、Ｃ7-11芳香族カルボン酸混合酸無水物：安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸、有機スルホン酸混合酸無水物：メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、酸アジド、活性エステル（例、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾリルとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾリルとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステルなど）、活性チオエステル（例、２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステルなど）などが用いられる。また反応性誘導体を用いる代わりに、該カルボン酸またはその塩を適当な縮合剤の存在下、直接化合物（V）と反応させても良い。縮合剤としては、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。
式 Ｒ2−ＣＯＯＨ（Ｒ2は前記と同意義）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体は、化合物（V）１モルに対し通常約１〜５モル、好ましくは約１〜２．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類などの溶媒もしくは混合溶媒などが好ましい。カルボン酸の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は、放出されるハロゲン化水素を反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などを加えておくのが望ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。生成物（Ia）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００２６】
化合物（Ia）が尿素類である場合、 化合物（V）とイソシアナート類とを反応させることにより製造される。
該イソシアナート類としては、例えば式 Ｒ2'Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔式中、Ｒ2'は前記のＲ2からＮＨを除いた基を示す〕で表わされる化合物またはその塩が用いられる。化合物（V）１モルに対して該イソシアナート類を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルフォスフォラミドなどのアミド類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる反応試薬、溶媒により異なるが通常１０分〜２４時間、好ましくは１０分〜４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。
【００２７】
また、化合物（Ia）のうちＲ1がアルキル基の場合には、上記アシル化またはイソシアナート類との反応の後、対応するアルキル化剤（例えば、アルキルハライド、アルコールのスルホン酸エステルなど）を用いて、塩基の存在下アルキル化反応を行う。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム第三ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート類、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類などが用いられる。アルキル化剤の使用量は化合物（V）のアシル体１モルに対しアルキル化剤を約１〜３モル、好ましくは約１〜１.５モルである。
塩基の使用量は、化合物（V）のアシル体１モルに対し約１〜３モル、好ましくは約１〜１.５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等）、 エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）などが用いられる。反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００２８】
化合物（Ib）のうち２位が水素原子である化合物は、化合物（Ia）を還元反応に付すことにより得られる。該還元反応は接触還元剤および水素存在下、無溶媒または適切な溶媒中で行われる。化合物（Ia）１モルに対し接触還元剤を通常約０.０１〜５００重量％、好ましくは約０.０１〜２５０重量％用いるのが好ましい。接触還元剤としては、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが挙げられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルなどのエステル類、ギ酸、酢酸などの有機酸類などが用いられ、これらは単独でまたは二種以上の混合溶媒として用いられる。用いる還元剤の活性および量によって異なるが、反応時間は通常０.５時間〜２４時間、好ましくは０.５時間〜５時間である。反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは１０〜７０℃である。生成物（Ib）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。本反応に於いて放出されるハロゲン化水素を反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うこともできる。このような脱酸剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などを加えておくのが望ましい。
【００２９】
化合物（Ib）のうち２位がモノ−またはジ−低級アルキルアミノ基である化合物は、化合物（Ia）またはその塩を、塩基の存在下対応するアミン類を反応させることにより製造される。化合物（Ia）１モルに対しアミン類を約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。
塩基としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩などの無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類などが挙げらる。塩基の使用量は化合物（Ia）１モルに対し約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類などが用いられ、これらの単独もしくは混合溶媒などが用いられ。反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。生成物（Ib）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３０】
化合物（Ib）のうち２位がアルキルチオ、アルケニルチオまたはアルキニルチオ基である化合物は、化合物（Ia）またはその塩を、塩基の存在下対応するチオール類を反応させることにより製造される。化合物（Ia）１モルに対しチオール類を約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。塩基としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類などが挙げられる。塩基の使用量は化合物（Ia）１モルに対し約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが用いられ、これらの単独もしくは混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。生成物（Ib）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３１】
化合物（Ib）のうち２位がアリール基である化合物は、２位にハロゲンを有する化合物（Ia）またはその塩を、アリールボロン化合物とパラジウム錯体の存在下反応させることにより製造される。アリールボロン化合物としては、フェニルほう酸等の対応するアリールほう酸類が用いられ、これらの使用量は化合物（Ib）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。触媒としてのパラジウム錯体としては、例えばテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムが汎用され、その量は化合物（Ib）１モルに対し約０.００１〜１モル、好ましくは０.０１〜０.１モルである。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウム等の無機塩基が汎用され、使用量は化合物（Ib）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメトキシアセトアミド等のアミド類等の溶媒もしくはこれらの混合溶媒が好ましい。反応時間は通常０.５〜１００時間、好ましくは１〜７０時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは１０〜１２０℃である。生成物（Ic）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３２】
化合物（Ib）のうち２位がアルコキシ基である化合物は、化合物（Ia）またはその塩を、塩基の存在下、対応するアルコール誘導体を反応させることにより製造される。化合物（Ia）１モルに対しアルコール誘導体を約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルである。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメチラート、ナトリウムメチラート、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコラート類などが挙げられ、これらの使用量は化合物（Ia）１モルに対し塩基を約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくは混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。生成物（Ib）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３３】
化合物（Ic）は化合物（Ia）を酸化反応に付すことにより製造される。酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、メタ過ヨウ素酸塩、硝酸アシル、四酸化二窒素等が用いられる。酸化剤は化合物（Ia）１モルに対し通常約１〜５モル、好ましくは約１〜２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが用いられ、これらは単独でもしくは混合溶媒として用いられる。用いる酸化剤の活性および量によって異なるが、反応時間は通常０.５時間〜２４時間、好ましくは０.５時間〜５時間である。反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃である。生成物（Ic）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３４】
化合物（Id）のうち２位が水素原子、アルコキシ基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子（例、塩素原子等）である化合物は、化合物（Ic）を製造する時と同様の酸化条件下で、化合物（Ib）から製造される。
化合物（Id）のうち２位がアルキルチオ、アルケニルチオまたはアルキニルチオ基である化合物は、化合物（Ib）を製造する時と同様の置換反応条件下で、化合物（Ic）から製造される。
【００３５】
前記の各化合物の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また新実験化学講座１４（日本化学会編）ｐ２５１〜２５３、第４版実験化学講座１９（日本化学会編）ｐ２７３〜２７４記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒などにより二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお化合物（I）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体単独のみならず、それらの混合物も本発明に含まれる。
上記の反応工程において、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物（I）を合成することができる。これらの反応は、例えば「新実験化学講座  第１４,１５巻  日本化学編  昭和５２，５３年発行」等に記載された方法に準じて行えばよい。
【００３６】
前記本発明の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えばホルミル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニルなど）、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
【００３７】
カルボキシル基の保護基としては、例えばＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えばＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、Ｃ7-10アラルキル基（例、ベンジルなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ7-10アラルキルカルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、シリル基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル基、Ｃ7-10アラルキル基（例、ベンジルなど）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
【００３８】
また、これらの保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどを使用する方法、還元などが用いられる。
本発明の化合物（I）は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、本発明の化合物（I）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
【００３９】
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（I）は、公知の手段、例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（I）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（I）が光学活性体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００４０】
前記の化合物（I）を得る反応工程で得られる式
【化１４】
0003987136.tif 000011
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩は新規化合物であり、本発明の化合物の原料として使用され得る。
【００４１】
【作用】
本発明の化合物（I）は、メラトニン受容体に対し高い親和性を示し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、医薬品として有用である。
本発明の化合物（I）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、メラトニンアゴニストとして作用し、メラトニン受容体作動組成物として有用であり、メラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（例えば、jet lag）、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障害、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血圧、緑内症、癌、不眠症、糖尿病などの予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例、避妊）に対しても有効である。本発明の化合物（I）は、好ましくは睡眠障害治療剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化（時差）症候群治療剤等として用いられる。
【００４２】
本発明の化合物（I）またはその塩は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など、さらにはチューインガム等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（I）またはその塩の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば睡眠障害治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分化合物（I）またはその塩として約０.１ないし２０mg／kg体重、好ましくは約０.２ないし１０mg／kg体重、さらに好ましくは約０.５ないし１０mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。さらに他の活性成分（例えばベンゾジアゼピン系化合物であるトリアゾラム、ジアゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラムなどのベンゾジアゼピン系薬剤、例えば脂肪酸誘導体であるブトクタミドまたはその塩などの睡眠リズム調整剤、シス−９,１０−オクタデセノアミドなどの睡眠物質など）と併用してもよい。該その他の活性成分と化合物（I）とを自体公知の方法にしたがって混合し、医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）として併用すればよい。
【００４３】
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００４４】
【発明の実施の形態】
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s   ：  シングレット（singlet）
d   ：  ダブレット（doublet）
t   ：  トリプレット（triplet）
q   ：  クァルテット（quartet）
m   ：  マルチプレット（multiplet）
br  ：  ブロード（broad）
J   ：  カップリング定数（coupling  constant）
Hz  ：  ヘルツ（Herz）
ＣＤＣｌ3     ：  重クロロホルム
ｄ6−ＤＭＳＯ ：  重ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ        ：  プロトン核磁気共鳴
【００４５】
【実施例】
参考例１  〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エテニル〕ジメチルアミン
２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルキノリン（２５ｇ，０.１２mol）および tert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（Bredereck's reagent）（３０ｇ，０.１７mol）を１２０℃で１.５時間加熱撹拌した。反応液を冷却後析出した結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物を得た（収量２９.２ｇ，収率９２％）。
融点 １６２−１６４℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.01(6H,s),3.94(3H,s),5.48(1H,d,J=13.2Hz),7.15(1H,s),7.16(1H,d,J=13.2Hz),7.29(1H,s),7.30(1H,dd,J=2.8Hz,11.7Hz),7.83(1H,d,J=11.7Hz)。
元素分析値：Ｃ14Ｈ15ＣｌＮ2Ｏとして
計算値：Ｃ，64.00；Ｈ，5.75；Ｎ，10.66；Ｃｌ，13.49。
実測値：Ｃ，63.84；Ｈ，5.64；Ｎ，10.44；Ｃｌ，13.57。
【００４６】
参考例２  （２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）アセトニトリル
〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エテニル〕ジメチルアミン（２８.３ｇ，０.１１mol）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（４０.２ｇ，０.３６mol）を水（１.２Ｌ）に懸濁させ、室温で７０時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液で反応液を中和した後、５％メタノール／酢酸エチル混合溶媒で有機物を抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して表題化合物を得た（収量１９.９ｇ，収率７９％)。
融点  １８２−１８４℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.97(3H,s),4.09(2H,s),7.00(1H,d,J=2.6Hz),7.45(1H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),7.52(1H,s),7.99(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ12Ｈ9ＣｌＮ2Ｏとして
計算値：Ｃ，61.95；Ｈ，3.90；Ｎ，12.04；Ｃｌ，15.24。
実測値：Ｃ，61.80；Ｈ，4.00；Ｎ，11.75；Ｃｌ，15.01。
【００４７】
参考例３  ２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミン
（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）アセトニトリル（１.０ｇ，４.３mmol）のエタノール（１５０ml）溶液に、飽和アンモニア／エタノール溶液（４０ml）およびラネーコバルト（４ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（５kgf/cm2）、室温で３時間攪拌した。ラネーコバルトをろ去した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得た（収量８５５mg，収率８４％）。
融点 ２４４−２４７℃（エタノールから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.72(2H,br s),3.14-3.37(4H,m),3.96(3H,s),7.26(1H,s),7.30(1H,d,J=2.6Hz),7.38(1H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2Ｏとして
計算値：Ｃ，60.89；Ｈ，5.54；Ｎ，11.83；Ｃｌ，14.98。
実測値：Ｃ，60.80；Ｈ，5.50；Ｎ，11.96；Ｃｌ，14.68。
以下に、参考例１〜３で得られた化合物の構造式を示す。
【化１５】
0003987136.tif 000012
【００４８】
実施例１  Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド
２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミン（１.０ｇ，４.２mmol）およびトリエチルアミン（０.８７ｇ，８.６mmol）のテトラヒドロフラン（５０ml）溶液に、アセチルクロリド（０.３７ｇ，４.７mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物を５％メタノール／酢酸エチル混合溶媒で有機物を抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルから再結晶して表題化合物を得た（収量０.９６ｇ，収率８０％)。
融点  １６２−１６４℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.00(3H,s),3.24(2H,t,J=7.3Hz),3.60(2H,q,J=7.3Hz),4.00(3H,s),5.78(1H,br s),7.18(1H,s),7.37(1H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),7.49(1H,d,J=2.6Hz),7.90(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ14Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，60.33；Ｈ，5.42；Ｎ，10.05；Ｃｌ，12.72。
実測値：Ｃ，60.12；Ｈ，5.40；Ｎ， 9.94；Ｃｌ，12.67。
【００４９】
実施例２  Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド（３.６５ｇ，１３.１mmol）のエタノール（１００ml）溶液に、５％パラジウムカーボン（５０％含水，９.０ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、常圧で接触還元した。計算量の水素添加後、パラジウムカーボンをろ去して、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製して表題化合物を得た（収量２.２ｇ，収率６９％)。
融点  １１３−１１５℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：1.82(3H,s),3.17(2H,t,J=7.1Hz),3.39(2H,q,7.1Hz),3.97(3H,s),7.32(1H,d,J=4.4Hz),7.39(1H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),7.78(1H,d,J=2.6Hz),7.92(1H,d,J=9.2Hz),8.11(1H,br t,J=5.2Hz),8.64(1H,d,J=4.4Hz)。
元素分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，68.83；Ｈ，6.60；Ｎ，11.47。
実測値：Ｃ，68.62；Ｈ，6.69；Ｎ，11.56。
【００５０】
実施例３  Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例１と同様の方法により、２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た（収率７５％）。
融点 １４５−１４７℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：3.29(2H,t,J=7.1Hz),3.58(2H,q,J=7.1Hz),3.96(3H,s),7.40(1H,s),7.46(1H,dd,J=2.7Hz,9.2Hz),7.51(1H,d,J=2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.2Hz),9.61(1H,br t,J=5.1Hz)。
元素分析値：Ｃ14Ｈ12Ｆ3ＣｌＮ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，50.54；Ｈ，3.64；Ｎ，8.42；Ｃｌ，10.66；Ｆ，17.13。
実測値：Ｃ，50.66；Ｈ，3.75；Ｎ，8.18；Ｃｌ，10.40；Ｆ，17.22。
【００５１】
実施例４  Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例２と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから表題化合物を得た（収率７９％）。
融点 １７２−１７４℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：3.27(2H,t,J=7.0Hz),3.57(2H,q,J=7.0Hz),3.96(3H,s),7.32(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,dd,J=2.9Hz,8.8Hz),7.50(1H,d,J=2.9Hz),7.93(1H,d,J=8.8Hz),8.64(1H,d,J=4.4Hz),9.62(1H,br s)。
元素分析値：Ｃ14Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，56.38；Ｈ，4.39；Ｎ，9.39；Ｆ，19.11。
実測値：Ｃ，56.13；Ｈ，4.41；Ｎ，9.33；Ｆ，19.21。
【００５２】
実施例５  Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例１と同様の方法により、２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミンおよびプロピオニルクロリドから表題化合物を得た（収率８３％）。
融点 １７３−１７５℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ1.15(3H,t,J=7.7Hz),2.21(2H,q,J=7.7Hz),3.24(2H,t,J=7.3Hz),3.61(2H,q,J=7.3Hz),3.99(3H,s),5.72(1H,br),7.18(1H,s),7.37(1H,dd,J=2.9Hz,9.2Hz),7.46(1H,d,J=2.9Hz),7.91(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ15Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，61.54；Ｈ，5.85；Ｎ，9.57；Ｃｌ，12.11。
実測値：Ｃ，61.37；Ｈ，5.97；Ｎ，9.43；Ｃｌ，12.00。
【００５３】
実施例６  Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例２と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミドから表題化合物を得た（収率７８％）。
融点 ８５−８８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.14(3H,t,J=7.7Hz),2.19(2H,q,J=7.7Hz),3.26(2H,t,J=7.3Hz),3.64(2H,q,J=7.3Hz),3.99(3H,s),5.73(1H,br),7.18(1H,d,J=4.4Hz),7.37(1H,dd,J=2.9Hz,9.2Hz),7.43(1H,d,J=2.9Hz),8.00(1H,d,J=9.2Hz),8.64(1H,d,J=4.4Hz)。
元素分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，69.74；Ｈ，7.02；Ｎ，10.84。
実測値：Ｃ，69.62；Ｈ，7.13；Ｎ，10.53。
【００５４】
実施例７  Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
実施例１と同様の方法により、２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミンおよびシクロプロパンカルボニルクロリドから表題化合物を得た（収率８５％）。
融点 １６５−１６７℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.70-0.80(2H,m),0.94-1.02(2H,m),1.20-1.40(1H,m),3.24(2H,t,J=7.1Hz),3.64(2H,q,J=7.1Hz),3.97(3H,s),5.88(1H,br s),7.20(1H,s),7.33-7.44(2H,m),7.91(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ16Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，63.05；Ｈ，5.62；Ｎ，9.19；Ｃｌ，11.63。
実測値：Ｃ，62.98；Ｈ，5.50；Ｎ，9.14；Ｃｌ，11.41。
【００５５】
実施例８  Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
実施例２と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミドから表題化合物を得た（収率６０％）。
融点 １１２−１１４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：0.57-0.72(4H,m),1.45-1.60(1H,m),3.18(2H,t,J=7.2Hz),3.43(2H,q,J=7.2Hz),3.95(3H,s),7.32(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,dd,J=2.7Hz,9.2Hz),7.56(1H,d,J=2.7Hz),7.93(1H,d,J=9.2Hz),8.28(1H,t,J=5.8Hz),8.64(1H,d,J=4.4Hz)。
元素分析値：Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，71.09；Ｈ，6.71；Ｎ，10.36。
実測値：Ｃ，71.02；Ｈ，6.65；Ｎ，10.22。
【００５６】
実施例９  Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（０.５ｇ，１.５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８mg，０.０５mmol）およびフェニルほう酸（０.２g，１.６５mmol）のベンゼン（４.２ml）溶液と２モルの炭酸ナトリウム水溶液（１.９ml）溶液を混合し、この反応液をアルゴン雰囲気下で６４時間加熱還流した。反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：６）で精製して表題化合物を得た（収量５１５ｇ，収率９１％)。
融点  １２２−１２４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.37(2H,t,J=7.0Hz),3.77(2H,q,J=7.0Hz),4.00(3H,s),6.62(1H,br s),7.36-7.58(5H,m),7.65(1H,s),8.05-8.15(3H,m)。
元素分析値：Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，64.17；Ｈ，4.58；Ｎ，7.48；Ｆ，15.22。
実測値：Ｃ，64.07；Ｈ，4.68；Ｎ，7.31；Ｆ，14.92。
【００５７】
実施例１０  Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例９と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミドから表題化合物を得た（収率９１％）。
融点 １１５−１１７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.12(3H,t,J=7.5Hz),2.17(2H,q,J=7.5Hz),3.31(2H,t,J=6.8Hz),3.67(2H,q,J=6.8Hz),4.00(3H,s),5.60(1H,br s),7.33-7.57(5H,m),7.66(1H,s),8.03-8.16(3H,m)。
元素分析値：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，75.42；Ｈ，6.63；Ｎ，8.38。
実測値：Ｃ，75.20；Ｈ，6.58；Ｎ，8.18。
【００５８】
実施例１１  Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
実施例９と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミドから表題化合物を得た（収率９３％）。
融点 １５１−１５３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.65-0.76(2H,m),0.91-1.01(2H,m),3.33(2H,t,J=6.6Hz),3.68(2H,q,J=6.6Hz),3.99(3H,s),6.62(1H,br s),7.31-7.56(5H,m),7.70(1H,s),8.08-8.16(3H,m)。
元素分析値：Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ2として
計算値：Ｃ，76.28；Ｈ，6.40；Ｎ，8.09。
実測値：Ｃ，76.15；Ｈ，6.38；Ｎ，7.89。
【００５９】
実施例１２  Ｎ−〔２−（２,６−ジメトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド（０.９ｇ，３.２mmol）およびナトリウムメトキシド（３０ｇ，２８％メタノール溶液）をメタノール（２０ml）中、６０℃で一晩攪拌した。反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒から再結晶して表題化合物を得た（収量０.４６ｇ，収率５２％)。
融点  １１９−１２１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.97(3H,s),3.17(2H,t,J=7.1Hz),3.61(2H,q,J=7.1Hz),3.95(3H,s),4.03(3H,s),5.64(1H,br s),6.73(1H,s),7.29(1H,dd,J=2.9Hz,9.2Hz),7.38(1H,d,J=2.9Hz),7.78(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ3として
計算値：Ｃ，65.68；Ｈ，6.61；Ｎ，10.21。
実測値：Ｃ，65.67；Ｈ，6.37；Ｎ，10.24。
〔表１〕に、実施例１〜１２で得られた化合物の構造式を示す。
【表１】
0003987136.tif 000013
【００６０】
製剤例１
(１)実施例１で得られた化合物        １０.０g
(２)乳糖                            ６０.０g
(３)コーンスターチ                  ３５.０g
(４)ゼラチン                          ３.０g
(５)ステアリン酸マグネシウム          ２.０g
実施例１で得られた化合物１０.０gと乳糖６０.０gおよびコーンスターチ３５.０gの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼラチンとして３.０g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０gと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得た。
【００６１】
製剤例２
(１)実施例１で得られた化合物        １０.０g
(２)乳糖                            ７０.０g
(３)コーンスターチ                  ５０.０g
(４)可溶性デンプン                    ７.０g
(５)ステアリン酸マグネシウム          ３.０g
実施例１で得られた化合物１０.０gとステアリン酸マグネシウム３.０gを可溶性デンプンの水溶液７０ml（可溶性デンプンとして７.０g）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０gおよびコーンスターチ５０.０gと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得た。
【００６２】
実験例１  ２−〔125Ｉ〕ヨードメラトニン結合の阻害作用
生後７日のヒヨコ（白色レグホン）より前脳を摘出し、氷冷したアッセイ緩衝液（５０mＭ  トリス−ＨＣl，pＨ７.７，２５℃）でホモジネートを調製し、４４,０００× g、１０分間の遠心により沈渣を得た。これを同緩衝液で１回洗浄した後に０.３−０.４mg  タンパク／mLとなるようにアッセイ緩衝液でホモジナイズして膜サンプルとした。試験管に薬液、膜サンプル、リガンド（８０pＭ  ２−〔125Ｉ〕ヨードメラトニン、約１００,０００dpm）を全量０.５mlで混合し、２５℃、９０分間インキュベートした。氷冷したアッセイ緩衝液３mLを加えて直ちにワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂ上に吸引濾過し、フィルターはさらに氷冷したアッセイ緩衝液３mLで２回洗った後にγ−カウンターで放射活性を測定した。１０μＭメラトニン存在下の結合をノンスペシフィックバインディングとして差し引いた値をスペシフィックバインディングとした。５０％阻害濃度（ＩＣ50）をログプロビット（log−probit）法により算出し、その結果を〔表２〕に示す。
【表２】
0003987136.tif 000014
〔表２〕の結果から、本発明の化合物（I）は、優れたメラトニン受容体作動活性を有することがわかる。
【００６３】
【発明の効果】
本発明の化合物（I）またはその塩は、メラトニン受容体に対する優れた親和性を示すので、生体内におけるメラトニンの作用と関連した疾患の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物（I）またはその塩は体内動態にも優れ、さらに水溶性も優れている。