(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フラノースのＣ2 −ヒドロキシル基をデオキソフッ素化する方法であり、該方法は：
該フラノースおよびデオキソフッ素化剤を溶媒中で混合して反応混合を生成させること；および
該反応混合物を約５０℃より高く加熱することを含み、
該デオキソフッ素化生成物の収率が少くとも理論値の８０％であり、且つ、
該デオキソフッ素化剤が、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオリド、パーフルオロブタンスルホニルフルオライド、２−クロロ−１，２，３−トリフルオロエチルジエチルアミンおよびヘキサフルオロイソプロピルジエチルアミンからなる群より選ばれる少くとも１つである方法。
【請求項２】
該混合は能動的加熱をしないで３０〜９０分間実施される請求項１記載の方法。
【請求項３】
該混合が能動的加熱をしないで約１時間実施される請求項１記載の方法。
【請求項４】
該加熱が少くとも９０分間実施される請求項１記載の方法。
【請求項５】
該加熱が約２時間実施される請求項１記載の方法。
【請求項６】
該反応混合物が約９０℃に加熱される請求項１記載の方法。
【請求項７】
該混合物が約１時間実施され、ついで該加熱が約２時間、約９０℃で実施される請求項１記載の方法。
【請求項８】
該加熱反応混合物におけるデオキソフッ素化を急冷して急冷混合物を得ること；そして
該急冷混合物からデオキソフッ素化生成物を精製すること、をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項９】
該加熱反応混合物におけるデオキソフッ素を急冷して急冷混合物を得ること；そして
該急冷混合物からデオキソフッ素化生成物を単離すること、をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項１０】
該収率が少くとも９５％である請求項１記載の方法。
【請求項１１】
該デオキソフッ素化剤が、アミノサルファトリフルオライドである請求項１記載の方法。
【請求項１２】
該デオキソフッ化剤がビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライドである請求項１記載の方法。
【請求項１３】
該溶媒が非極性である請求項１記載の方法。
【請求項１４】
該溶媒がハロ炭化水素、炭化水素、エーテル、アミドおよびエステルからなる群より選ばれる少くとも１つである請求項１記載の方法。
【請求項１５】
溶媒がトルエンである請求項１記載の方法。
【請求項１６】
Ｃ2 −ヒドロキシル基以外の該フラノースの各ヒドロキシル基を保護基と置換することを、さらに含む請求項１記載の方法。
【請求項１７】
該保護基がエステル、エーテル、スルホン酸塩、アセタールおよびオルソエステルからなる群より選ばれる少くとも１つである請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該保護基がベンゾイル、トリチル、トリフラートからなる群から選ばれる少くとも１つである請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
該フラノースがアラビノフラノースである請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
該フラノースがリボフラノースである請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
該フラノースが１，３，５−トリベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノース、１，３，５−トリベンゾイル−α−Ｌ−リボフラノースもしくは３−デオキシ−１−メトキシ−５−トリチル−α−Ｄ−リボフラノースである請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
該デオキソフッ素化生成物が２−デオキシ−２−フルオロ−アラビノフラノースである請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
Ｃ1 ヒドロキシル基をピリミジンもしくはプリンで置換することをさらに含む請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はヌクレオシドのペントース糖をデオキシフッ素化して対応する２−β−フルオロ−アラビノース化合物を生成する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
有機化合物にフッ素を選択的に導入するための安全で効率的かつ簡易な方法の開発は技術の非常に重要な領域となった。それは効力のある抗腫瘍および抗ウイルス活性を示すことが示されている２−β−フルオロ−アラビノースを生成するためにヌクレオシドのペントース糖成分のデオキシフッ素化に関して特に重要である。たとえば、Ｗｒｉｇｈｔらの１３（２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６９〜７２（１９７０）；Ｆａｎｕｃｃｈｉらの６９（１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓ．５５〜９（１９８５）；ＦｏｘらのＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，２７頁（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８１）；およびＦｏｘらの「ヘルペスウイルおよびウイルス化学療法」（“Ｈｅｒｐｅｓ  Ｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｖｉｒｕｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”），Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，５３頁（Ｅｘｃｅｒｐｔａ  Ｍｅｄｉｃａ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５）を参照されたい。たとえば、２′−フルオロ−５−イオド−アラ−シトシン（ＦＩＡＣ）、２′−フルオロ−５−メチル−アラ−ウラシル（ＦＭＡＵ）および２′−フルオロ−５−エチル−アラ−ウラシル（ＦＥＡＵ）は、Ｌｏｐｅｚらの１７（５）Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．８０３〜６（１９８０）によれば、ＤＮＡウイルスに対して活性がある。特定の２′−フルオロプリン誘導体は細胞毒性があるが、他に抗ＨＩＶ活性を有するが示されているものがある。たとえばＣｈｕらの３７Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３６（１９８９）；およびＭａｒｑｕｅｚらの３３Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９７８（１９９０）を参照されたい。これは、合成医薬および農薬製品の部位に戦略的に位置されたフッ素はそれらの生物学的活性を著しく調節および／または増強することができるという事実に帰する。フッ素は立体要件に関して水素とよく似ており、そして分子の電子的性質の改質に寄与する。増加した疎水性ならびに酸化および熱的安定性はこのようなフッ素含有化合物で観察されている。
【０００３】
Ｃ−Ｏ結合のＣ−Ｆ結合への変換は、ここではデオキソフッ素化（ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ）と呼ばれるが、選択的にフッ素化有機化合物を選択的に製造する実行可能な方法を示す。デオキソフッ素化は有機化合物にフッ素を選択的に導入するために広く用いられている１つの方法を表わす。たとえば、Ｂｏｓｗｅｌｌらの２１Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１（１９７４）を参照されたい。現在まで有機化合物をフッ素化するのに通常使用されるデオキソフッ素化法のリストは：フッ化物アニオンによる求核性置換；フェニルサルファトリフルオライド；フルオロアルキルアミン；サルファテトラフルオライド；ＳｅＦ4 ；ＷＦ6 ；ジフルオロホスホランおよびジアルキルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）を含む。この種類の最も一般的な試薬はジエチルアミノサルファトリフルオライド、Ｅｔ−ＤＡＳＴもしくは単にＤＡＳＴである。
【０００４】
ＤＡＳＴ化合物はデオキソフッ素化を果たすための有用な試薬であることがわかった。これらの試薬は２級アミンのＮ−シリル誘導体をＳＦ4 と反応させることにより従来製造されている。ＳＦ4 と比べて、ＤＡＳＴ化合物は液体であり、たいていの用途について大気圧下で、そして大気温ないし比較的低温（室温以下）で使用されうる。アルコールおよびケトンのデオキソフッ素化は特に容易であり、反応は種々の有機溶媒（たとえば、ＣＨＣｌ3 、ＣＦＣｌ3 、グライム、ジグライム、ＣＨ2ＣＬ2、炭化水素等）中で実施されうる。アルコールのたいていのフッ素化は−７８℃〜室温の範囲内の温度で行なわれる。種々の官能基が許容され、ＣＮ、ＣＯＮＲ2 、ＣＯＯＲ（Ｒはアルキル基である）を含み、そしてうまくいくフッ素が１級、２級そして３級（１°、２°、３°）アリル型およびベンジル型アルコールで達成される。カルボンのジェムージフッ化物への変換は室温以上で実施されるのが通常である。数多くの構造的に異なるアルデヒドおよびケトンがＤＡＳＴでうまくフッ素化される。これらは非環式、環状および芳香族化合物を含む。アルデヒドおよびケトンがフッ素化され、そしてオレフィン副生物もこれらの場合にみられるとき、脱離はある程度生ずる。
【０００５】
しかし、ＤＡＳＴ化合物はデオキソフッ素化を実施する際に万能ぶりを示すのに、その使用に関していくつかのよく認識された制約がある。その化合物は激しく分解し、そして実験室での合成には適するが、大規模な工業的使用には実用的でない。いくつかの場合、望ましくない副生物がフッ素化工程の間に生成される。オレフィン脱離副生物は、いくつかのアルコールフッ素化で観察されてきた。酸触媒分解生成物が得られることが多い。しかも、ＤＡＳＴ化合物を用いる２段階合成は、これらを小さな規模の合成にしか適さない、比較的高価組成物にする。
【０００６】
本発明者および同僚は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライドのような他のアミノサルファトリフルオライドは、ＤＡＳＴおよび関連するアミノサルファトリフルオライドよりも使用するのが安全であることを以前に開示した。Ｌａｌらの６４（１９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０４８（１９９９）；ＬａｌらのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２１５頁（１９９９）；米国特許第６，０８０，８８６号明細書および１９９７年９月２９日に出願された米国特許出願Ｎｏ．０８／９３９，６３５を参照されたい。ＤＡＳＴ化合物と比べて、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライドは、激しい分解および付随する高いガス状副生物の放出の可能性がはるかに小さい、有効なフッ素能力を有し、もっと熱的に安定なフッ素含有化合物を、比較的簡単で、もっと効率的なフッ素化で与える。さらに、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライドはヒドロキシルおよびカルボニル官能性のそれぞれ対応するフッ化物およびジェムージフッ化物への変換を効率的に生じさせる。
【０００７】
フッ化物イオンによる、ピリミジンヌクレオシドの２′−位での、脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）の直接置換は、塩基のカルボニル基の近接基の関与により複雑であり、無水ヌクレオシドの生成をもたらすことが観察された。Ｆｏｘの１８Ｊ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．２２３（１９６９）を参照されたい。２′−フルオロプリンの合成において、Ｃ2 保護基（たとえば、トリフラート）をフッ化物で置換しようとする試みは塩基の開裂およびオレフィン副生物の生成をもたらした。Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚらの６４Ｊ．Ｆｌ．Ｃｈｅｍ．１５（１９９３）を参照されたい。さらに、ジエチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）による、いくつかのプリン誘導体の２′−ヒドロキシルの直接デオキソフッ素化は、大過剰のフッ素化剤が使用されても、低収率の生成物を与えるにすぎないことが観察された。Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚらの５７Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５３（１９９２）を参照されたい。
【０００８】
２′−フルオロ置換ヌクレオシドの合成は、ヌクレオシド塩基と適切な２−フルオロ糖誘導体の縮合により現在、実施されている。Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚらの１５Ｊ．Ｆｌ．Ｃｈｅｍ．６４（１９９３）を参照されたい。しかし、フルオロ糖は、その製造は非常に長い多段で低収率の手順を伴うことが多いので、容易にはアクセス可能ではない。Ｒｅｉｃｈｍａｎｎらの４２Ｊ．Ｃａｒｄｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２３３（１９７５）を参照されたい。フラノシドのＣ2 におけるフッ化物による、脱離基の求核置換は脱離反応を伴い、オレフィン性副生物を生じることが多い。Ｔａｎｎらの５０Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６４４（１９８５）を参照されたい。Ｔａｎｎらは、フッ化物源として、ＫＨＦ2 を用いて２−０−イミダゾリルスルホネート脱離基による２−デオキシ−２−フルオロ−１，３，５−トリ−０−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノースの３段階合成について報告した。Ｔａｎｎらは、この糖のＣ2 −ヒドロキシルをジエチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）で、Ｆにより直接置換することはうまくいかないことを見出した。
【０００９】
Ｔａｎｎらの知見にもかかわらず、ＤＡＳＴは６員環糖のヒドロキシル基および５員環糖（すなわちフラノース）のＣ3 ヒドロキシル基のデオキソフッ素化にうまく使用されることが示された。ＷｅｌｃｈらのＦｌｕｏｒｉｎｅ  ｉｎ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３１頁（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）を参照されたい。さらに、Ｔａｎｎらの手順はＣｈｏｕら（３７Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．１（１９９６））によりさらに改良されたが、そこではフッ化物源としてトリエチルアミンポリ（フッ化水素）が使用された。
【００１０】
ここで引用されるすべての文献は、引用により丸ごとここに組入れられる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、フラノースのＣ2 −ヒドロキシル基をデオキソフッ素化するのに有効な方法についての要望はこの分野でなお残されている。
【００１２】
本発明はフラノースのＣ2 −ヒドロキシル基のデオキソフッ素化を効率的に、高収率で実施しうる方法を提供する。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、フラノースのＣ2−ヒドロキシル基をデオキソフッ素化する方法を提供する。この方法は溶媒中でフラノースとデオキソフッ素化剤を混合して反応混合物を形成すること、ならびに反応混合物を約５０℃より高く加熱することを含む。
【００１４】
さらに本発明はこの方法により製造された生成物を提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の好適な方法は、溶媒の存在下で、糖のヒドルキシル化された環炭素をフッ素化剤でデオキシフッ素化することを含む。本発明の好適な態様は方程式Ｉに示される：
【００１６】
【化１】
0003987306.tif 000002
ここでＲ，Ｒ’およびＲ”の各々は独立して保護基もしくは本発明方法でデオキソフッ素化剤と反応しない基である（１分子あたり１つの炭素より多くデオキソフッ素化することを望まれないならば）、好適な保護基はエステル、エーテル、スルホネート、アセタールおよびオルソエステルを含む。特に好適な保護基はベンゾイル、トリチルおよびトリフラートを含む。
【００１７】
態様において、保護基を水素で置換するか、および／または糖を２’−デオキシ−２’−フルオロ−アラビノシドに転換するために、デオキソフッ素化生成物をさらに改質するのが好適であり、ここで方程式ＩのＲはピリミジン（たとえば、シトシン、ウラシルもしくはチミン）またはプリン（たとえば、アデニンもしくはグアニン）である。糖をヌクレオシド塩基とカップリングする方法は当業者に知られている。このように、本発明は２’−フルオロプリンおよび２’−フルオロピリミジンを用意するための改良法を提供する。本発明方法の最も好適な態様は２−フルオロ−アラビノース化合物およびその誘導体を提供し、効力のある抗腫瘍および抗ウィルス活性を示すことが先に示されている化合物を含む。
【００１８】
デオキソフッ素化される好適な反応物は単にＣ2にヒドロキシル基を有する５員環糖（すなわち、フラノース）であり、そこでは付加ヒドロキシル基は保護基で置換されている。リボフラノースは好適な反応物であるが、本発明はそれに限定されない。たとえばＣ3が未置換である（すなわち２つの水素に結合されている）フラノースも適切な反応物である。反応物の選択は所望の生成物に大いに影響される。リボフラノース反応物は、２−フルオロ−１、３、５−トリベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノース、３−デオキシ−２−フルオロ−1−メトキシ−５−トリチル−α−Ｄ−アラビノフラノースおよび２−フルオロ−１、３、5−トリベゾイル−α−Ｌ−アラビノフラノースのような、本発明の好ましい生成物である２−フルオロ−アラビノース生成物を供給するので、最も好適である。
【００１９】
Ｃ2ヒドロキシル基以外のヒドロキシル基を保護された後に（または、デオキソフッ素化剤と反応しないＣ2ヒドロキシル基以外の基を本質的に含有する糖を選択する）、デオキソフッ素化されるべき糖は溶媒中でデオキソフッ素化剤と反応される。本発明に使用されるのに適切なデオキシフッ素化剤は、たとえば、ジエチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ），ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド（Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，ＰＡから入手しうるＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（商標）試薬）、パ−フルオロブタンスルフォニルフルオライド、２−クロロ−１，２，３−トリフルオロエチルジエチルアミン（Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ−Ｒａｋｓｈａ  ｒｅａｇｅｎｔ），およびヘキサフルオロイソプロピルジエチルアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｒｅａｇｅｎｔ）ならびに他のアミノサルファトリフルオライド、を含む。好適には、デオキソフッ素化剤はビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライドである。
【００２０】
本発明のデオキソフッ素化反応は溶媒の存在下で実施される。好適には、溶媒はフッ素化剤と反応しない。もっと好適には、溶媒は炭化水素、ハロ炭素、エーテル、アミド、エステルおよびそれらの混合物からなる群より選ばれる。最も好ましくは、溶媒はトルエンである。溶媒は非極性であるのが好ましい。
【００２１】
好適には、デオキソフッ素化は室温から溶媒の沸点未満までの範囲の温度で実施される。室温で溶媒中の反応物と一緒にし、５０℃より高い温度に上昇する前の時間で室温で反応を進行させる（すなわち能動的加熱なしに）のが特に好適である。能動的加熱なしの混合時間は約３０〜９０分間、好ましくは約１時間である。この初期反応期間の後に、反応混合物は好ましくは約５０℃より高く、もっと好ましくは約９０℃に加熱され、さらに９０分間以上、好ましくは約２時間混合される。
【００２２】
このように、特に好適な態様において、反応物は室温で溶媒中で一緒にされ、加熱なしに約１時間混合され、そしてさらに２時間程度混合しながら約９０℃に加熱される。
【００２３】
反応生成物は水性塩基で反応を急冷し、有機溶媒中で生成物を抽出し、そして溶媒を蒸留することにより反応混合物から単離されるのが好ましい。水性塩基は好ましくはＮａＨＣＯ3である。抽出に用いられる溶媒は反応媒体として用いられるのと同一の溶媒であるのが好適である。
【００２４】
生成物は、クロマトグラフィーもしくは再結晶化のような従来法によりさらに精製されうる。
【００２５】
従来法と異なり、本発明は理論値の８３％〜約９８％の範囲の収率で２−フルオロ−アラビノース化合物を提供する。
【００２６】
【実施例】
本発明は、次の実施例に関してさらに詳細に例示されるが、本発明はそれらに限定されるものではないことが理解されるべきである。
実施例１：ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライドによる１、３、５−トリベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノースのフッ素化
トルエン（５ｍＬ）の１、３、５−トリベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノース（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液が、Ｎ2入口、ゴム隔壁、栓および磁石攪拌棒を備えた５０ｍＬ三つ口丸底フラスコ中、窒素気流下でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド（１１０ｍｇ、０．５ｍＬ）で処理された。混合物は室温で１時間攪拌された。ついで９０℃に加熱され、さらにこの温度に２時間保持された。溶液は０℃に冷却され、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理された。ＣＯ2放出が止った後に、混合物はトルエンで抽出され、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4），ろ過され、そして真空中で蒸留された。残渣は酢酸エチル／ヘキサン（１／４）中でシリカゲルにもとづくクロマトグラフィーにより精製され、純粋な２−デオキシ−フルオロ−１、３、５−トリ−０−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノース（下の式Ｉ、ここでＢｚはＣ−Ｏ−フェニルを表わす）２１５ｍｇ（収率９５％）を得た。
【００２７】
【化２】
0003987306.tif 000003
得られるＮＭＲスペクトルの特徴は1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ８．２〜７．９５（ｍ，６Ｈ），７．７５〜７．５（ｍ，３Ｈ），７．５〜７．３５（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，３Ｈｚ），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４８Ｈｚ），４．８５〜４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．６５（ｍ、２Ｈ）．19Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d−１９１
実施例２：ＤＡＳＴによる１、３、５−トリベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノースのフッ素化
デオキソフッ素化は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライドに代えてＤＡＳＴ（８０ｍｇ，０．５ｍＬ）を用いて、実施例１と同様に実施された。反応は２−デオキシ−２−フルオロ−１、３、５−トリ−０−ベンゾイル−α−D−アラビノフラノース（上の式Ｉ）２１７ｍｇ（収率９６％）を生成した。ＮＭＲスペクトルの特徴は実施例１と同一であった。
実施例３：ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライドによる３−デオキシ−１−メトキシ−５−トリチル−α−Ｄ−リボフラノシドのフッ素化
３−デオキシ−１−メトキシ−５−トリチル−α−Ｄ−リボフラノシド（３８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のデオキソフッ素化が、トルエン５ｍL中のビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド２４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に実施された。反応はアノマー混合物として、３−デオキシ−２−フルオロ−１−メトキシ−５−トリチル−α−Ｄ−アラビノフラノ―ス（下の式II）３２４ｍｇ（収率８３％）を生成した。
【００２８】
【化３】
0003987306.tif 000004
得られたＮＭＲ（1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルの特徴は：（大部分のアノマー）ｄ７.５〜７．３（ｍ，４．５Ｈ），７．３〜７．１（ｍ，４．５Ｈ），７．１〜７．０（ｍ、２．２５Ｈ），５．０（ｄ，０．７５Ｈ），４．８（ｄｍ，０．７５Ｈ），４．３５〜４．１０（ｍ，０．７５Ｈ），３．３〜３．０（ｍ，１．５Ｈ），３．３（ｓ，２．２５Ｈ），２．４〜２．１（ｍ，０．７５Ｈ），１．９〜１．７（ｍ、０．７５Ｈ），19Ｆ  ＮＭＲｄ−１８０．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（小部分アノマー）、ｄｄ７．５〜７．３（ｍ，１．５Ｈ），７．３〜７．１（ｍ，１．５Ｈ），７．１〜７．０（ｍ，０．７５Ｈ），５．０（ｄ，０．２５Ｈ），４．９（ｄｍ，０．２５Ｈ），４．３５〜４．１０（ｍ，０．２５Ｈ），３．７〜３．５（ｍ、０．５Ｈ），３．３（ｓ，０．７５Ｈ），１．８〜１．３（ｍ，０．５Ｈ）．19Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）−１８０．
実施例４：ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライドによる１,３,５−トリベンゾイル−α−Ｌ−リボフラノシドのフッ素化
３−デオキシ−１−メトキシ−５−トリチル−α−Ｄ−リボフラノシド（４．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のデオキソフッ素化が、トルエン５０ｍL中のビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド２．４３ｇ（１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に実施された。反応は、実施例１の（D）−異性体に類似するスペクトル特性を有する２−フルオロ−１，３，５−トリ−O−ベンゾイル−α−L−アラビノフラノース４．８７ｇ（収率９８％）を生成した。
比較例
２−フルオロアラビノース誘導体を製造するために前述の実施例で用いられた手順は、ジエチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）を用いるＦによる２−デオキシ−２−フルオロ−１，３，５−トリ−O−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノースのＣ2−ヒドロキシルの直接置換は失敗したという趣旨の上述のＴａｎｎらの教示にもかかわらず、むしろ容易であることがわかった。
【００２９】
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の１，３，５−トリ−O−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノース（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）懸濁液がＤＡＳＴ（８１ｍｇ、０．０６７ｍＬ）で処理された。混合物は還流するために室温で攪拌された。１６時間後に、溶解が困難な複合混合物であるフッ素化生成物が所望の２−フルオロ−アラビノースの収率約４０％で観察された。
【００３０】
本発明方法は、ヌクレオシドを含む、２−デオキシ−２−フルオロアラビノースおよびその誘導体のようなデオキソフッ素化糖を得るための簡易であるが強力な手段であることが前述の実施例および比較例から明らかである。本発明方法はＣ5に酸敏感性のトリチル基そしてアノマー炭素にメトキシ基を有する（実施例３）３−デオキシリボースでも非常に良好に使える。この化合物でさえ、脱離化合物は何もみられなかった。
【００３１】
ＣＨ3ＣＮおよびＤＭＦのような比較的極性の溶媒中では、所望の生成物はみられないので、反応は比較的非極性の媒体が有利であることが注目される。
【００３２】
アミノサルファトリフルオライドによるアルコ−ルのデオキソフッ素化のメカニズムについて文献にはある推測があった。アルコキシ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノジフルオロスルフラン中間体の生成に関するＮＭＲの証拠があるが、そのような種が単離されて十分に特徴づけられたのはつい最近である。ＳｕｔｈｅｒｌａｎｄらのＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７３９（１９９９）を参照されたい。ジフルオロスルフラン中間体の安定性は、もっと立体的に障害を受けるアルコールに対して比較的に大きいように見える。本発明において、２−ヒドロキシリボース誘導体のフッ素化で得られた結果は比較的安定なアルコキシ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノジフルオロスルフラン中間体は、近接のα−保護基の立体的な影響の結果、比較的低温で生成されることを示唆する。ついで、これはもっと高い温度に加熱する際に、フッ化物により置換され所望の２'−フルオロ生成物を導く。
【００３３】
本発明は詳細に具体的な実施例について説明されたが、種々の変更が本発明の範囲を逸脱しないでなされうることは当業者にとって明らかである。