(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるトランス−ウンベル酸とコウジ酸を配合することを特徴とする美白化粧料。
【化１】
0003977952.tif 000012
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、美白化粧料に関するものであって、より詳しくは、式（１）で表されるトランス−ウンベル酸とコウジ酸を配合した、シミ、ソバカスの改善効果および安定性に優れた美白化粧料に関する。
【化２】
0003977952.tif 000002
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの皮膚上に現れるシミやソバカス等の斑点は主にメラニンの沈着によってもたらされることが知られており、このようなシミやソバカスの原因となるメラニンの生成を抑制する化粧料や治療剤についての研究が古くから行われている。それらの例として、表皮細胞の情報伝達系に作用するカミツレエキス（特開平５−１３９９５０号公報）や、メラニン生成に関与する生体内酵素であるチロシナーゼの活性を抑制するコウジ酸（特公昭５６−１８５６９号公報）、アルブチン（K.Maede and M.Fukuda,J.Soc.Cosmet.Chem.,42,361-368[1991]）などがよく知られている。これらはいずれも優れたメラニン生成抑制効果を有し、美白効果を奏する化粧料として使用されている。
【０００３】
しかしながらアルブチンは美白効果の発現が緩慢で、その美白効果は十分なものとは言えないし、コウジ酸は美白効果の点で優れているが、金属との反応により配合した剤型が着色しやすく、製剤上や保存上の制約があるため、美白剤として使用する際に着色を抑制するための手段が必要な場合がある。
【０００４】
また、近年、ダッタンソバから、優れたチロシナーゼ阻害活性およびメラニン生成抑制作用を有する桂皮酸化合物として、シス−ウンベル酸が見いだされた（特開平９−１４３０２２号公報）。しかしながら、この化合物は常温下の取り扱いにおいては環化を経てクマリン誘導体であるウンベリフェロンに変化する傾向がある。
【０００５】
さらに、他の桂皮酸化合物を配合する美白化粧料としては、カフェー酸（特表平４−５０２４７６号公報）や、桂皮酸誘導体（特開平５−１０５６２１号公報、特開平５−１０５６４３号公報）が知られているが、有効性、安全性、安定性等の全ての条件を具備したものがなく、未だ実用化には至っていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の目的は、上記従来技術に見られる問題を有することなく、シミ、ソバカスの改善効果が優れ、かつ相乗的な美白効果を有する安定性に優れた美白化粧料を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記目的を達成するために提案されたものであり、美白化粧料の有効成分として、上記式（１）で表される化合物とコウジ酸を併用した点に特徴がある。
すなわち、本発明によれば、下記式（１）で表されるトランス−ウンベル酸を配合することを特徴とする美白化粧料が提供される。
【化１】
0003977952.tif 000003
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明において使用されるトランス−ウンベル酸は、トランス−桂皮酸のフェニル基のオルト位とパラ位に水酸基が結合した淡黄色の粉末であり、合成によって得ることができる（方法例：Tiemann and Lewy,Ber.,10,2212 ）。
【００１０】
また、本発明においてトランス−ウンベル酸と併用されるコウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロン）としては、５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロンの純品、コウジ酸生産能を有する公知の菌株を培養して得られるコウジ酸を主成分とする発酵液の濃縮物、及び該発酵液からコウジ酸を抽出して結晶化したものなどが使用される。
【００１１】
本発明において、トランス−ウンベル酸の配合量はクリーム、ローション、乳液、パック、化粧水、エッセンスパウダー、ファンデーション、サンケア、バスソルト等の化粧品として使用する場合、製剤全体に対して、０．００１ないし５．０重量％、好ましくは０．０１ないし２．０重量％の範囲で配合され、コウジ酸は製剤全体に対して、０．０１ないし１０重量％、好ましくは０．０５ないし２．０重量％配合される。
【００１２】
本発明の化粧料を製する場合、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば、塩化カルプロニウム、セファランチン、ビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ等の末梢血管拡張剤、カンフル、メントール等の清涼剤、ヒノキチオール、塩化ベンザルコニウム、ウンデシレン酸等の抗菌剤、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントイン等の消炎剤、コウジ酸グルコシド、コウジ酸ガラクトシド、コウジ酸エステル化物等の公知のコウジ酸誘導体、リクイリチン、エラグ酸、アスコルビン酸、アルブチン等の色白剤、センブリエキス、ニンニクエキス、ニンジンエキス、オウゴンエキス、ローズマリーエキス、アロエエキス、ヘチマ抽出物、イチョウ抽出物、胎盤抽出物、肝臓抽出物、乳酸菌培養抽出物等の動物・植物・微生物由来の各種抽出物等を自由に添加して使用することができる。
【００１３】
本発明の美白化粧料には、目的を損なわない範囲で、さらに公知の有効成分や界面活性剤、油脂類等の基剤成分の他、必要に応じて公知の保湿剤、増粘剤、防腐剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤等種々の添加剤を併用できる。
【００１４】
保湿剤としては、例えば、アミノ酸、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等のＮＭＦ成分、ヒアルロン酸、コラーゲン、エラスチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、フィブロネクチン、セラミド類、ヘパリン類似様物質、キトサン等の水溶性高分子物質等を例示することができる。
【００１５】
増粘剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウム、マルメロ種子抽出物、トラガントゴム、デンプン等の天然高分子物質、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、可溶性デンプン、カチオン化セルロース等の半合成高分子物質、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子物質等を例示することができる。
【００１６】
防腐剤としては、例えば、安息香酸塩、サリチル酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニド、塩化ベンザルコニウム、ヒノキチオール、レゾルシン等を例示することができる。
【００１７】
【実施例】
以下、製造例と試験例を示して本発明を説明する。
なお、試験例１ないし４は、トランス−ウンベル酸単独の特性を参考例として示したものであり、試験例５は、トランス−ウンベル酸とコウジ酸を併用した際の相乗的な美白効果を説明するためのものである。
これらの試験例１ないし４からもわかるように、トランス−ウンベル酸は、単独でも、シミ・ソバカスの改善効果ならびに安定性に優れているが、これをコウジ酸と併用することにより、美白効果が相乗的に高められることがわかる。
〈製造例１〉（トランス−ウンベル酸製造例）
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド２８ｇ、無水酢酸ナトリウム１６ｇ、および無水酢酸６０ｍＬを混合し、１８０℃で８時間加熱した。得られた褐色の生成物１０ｇを１０％水酸化カリウム３００ｍＬで溶解し、１時間加熱還流後、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を１００ｍＬ添加して析出してくるトランス−ウンベル酸６．５ｇを得た。
【００１８】
〈試験例１〉
マッシュルームタイロシネースに対する活性阻害作用
ａ）試験方法
トランス−ウンベル酸５０ｍｇを５％エタノールに溶解して１００ｍＬとし、本溶液を１０倍、１００倍希釈して測定用サンプル液を調製した。また、比較例として、コウジ酸、ｔｒａｎｓ−ｏ，ｐ−ジヒドロキシ桂皮酸エチルエステル及びカフェー酸を含有する測定用サンプル液も同様の方法で調製した。
石英セル（光路長１ｃｍ）中に測定用サンプル液を５０μＬ、マッシュルームタイロシネース酵素液を４０μＬ、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を５７７μＬ、最後に１０ｍＭドーパ液３３３μＬを各々添加し、ドーパクロムの生成に基づく４７５ｎｍの吸光度を測定し、各サンプルのマッシュルームタイロシネースに対する阻害率を算出した。
ｂ）試験結果
結果を表１に示す。
【００１９】
【表１】
0003977952.tif 000004
ｃ）考察
表１に示すように、トランス−ウンベル酸は、マッシュルームタイロシネースに対して、比較例よりも強い活性阻害作用を示した。また、トランス−ウンベル酸の５０％阻害濃度は上記試験結果から、２．８μｇ／ｍｌと推定された。
【００２０】
〈試験例２〉
マウスメラノーマＢ１６細胞に対する白色化作用（１）
ａ）試験方法
１０ｖ／ｖ％牛胎児血清を含むイーグルＭＥＭ培地１０ｍｌを培養シャーレに入れ、トランス−ウンベル酸を最終濃度が各々０．２５、０．５０、１．０ｍＭになるように添加した。同様に、比較例として、コウジ酸、４−アセトキシ−２−メトキシ桂皮酸エチルエステル、カフェー酸を各々１ｍＭになるように添加した。また、試料無添加のものをコントロールとした。
以上のように調製した培地に、Ｂ１６細胞を０．５×１０5 個ずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ2 気相下で５日間培養し、その間、１回の培地交換を行った。培養後、培養シャーレから細胞を剥離し、遠心分離（約７００Ｇ）して細胞ペレットを作製した。この細胞ペレットの白色化度を肉眼的に観察し、以下の判断基準にしたがって判定した。
【００２１】
また、培養後の細胞数を測定し細胞生存率を算出した。
0003977952.tif 000005
ｂ）試験結果
結果を表２に示す。
【００２２】
【表２】
0003977952.tif 000006
ｃ）考察
表２に示すように、トランス−ウンベル酸は、同時に試験した比較例よりも、低い濃度で強い白色化作用を示した。また、トランス−ウンベル酸の作用は、濃度依存的で、細胞生存率への影響も少ないことがわかる。
【００２３】
〈試験例３〉
モルモットの紫外線照射皮膚に対する色素沈着抑制効果
ａ）試験方法
黄褐色モルモットの背部毛を剃毛し区画された部位に、９日間で計１４０ｍＪ／ｃｍ2 のＵＶＢを照射し色素沈着を作製した。試験動物数は評価１群当たり１０匹とした。
評価サンプルとして、トランス−ウンベル酸を、水、エタノール、プロピレングリコールの５：４：１（ｖ／ｖ）混液（以下、基剤という）に各々０．１、０．５、１．０重量％溶解したものを調製し、ＵＶＢ照射開始日から各々１日３回、計２０日間、区画部位に塗布した。コントロールには試料無添加の基剤を同様に塗布した。試験開始２０日後に、区画部位の色素沈着度を肉眼観察し、以下の基準にしたがって判定を行った。
【００２４】
［色素沈着度の判定基準］
逆  転  ：コントロールより強い色素沈着を認める                無  効  ：コントロールと変わらない                            やや有効：中程度の色素沈着を認める                            有  効  ：わずかな色素沈着を認める                            著  効  ：色素沈着を全く認めない
ｂ）試験結果
結果を表３に示す。
【００２５】
【表３】
0003977952.tif 000007
ｃ）考察
表３に示すように、トランス−ウンベル酸にはモルモットの紫外線照射皮膚に対する顕著な色素沈着抑制効果が認められた。また、その効果は濃度依存的であった。
【００２６】
〈試験例４〉
トランス−ウンベル酸の安定性試験
ａ）試験方法
再結晶化して得たトランス−ウンベル酸結晶を１０５℃で１時間加温し、加熱後の重量当たりの含量をＨＰＬＣにより測定した。
また、トランス−ウンベル酸０．１重量％含有メタノール溶液を５０℃下に、２ヶ月間放置し、トランス−ウンベル酸残存量を測定した。
ｂ）試験結果
結果を表４、表５に示す。
【００２７】
【表４】
0003977952.tif 000008
【００２８】
【表５】
0003977952.tif 000009
ｃ）考察
表４、表５に示すように、固体状態および溶液中でトランス−ウンベル酸は、安定に保持されており、加熱による環化反応等は起こらない。
【００２９】
〈試験例５〉
マウスメラノーマＢ１６細胞に対する白色化作用（２）
ａ）試験方法
トランス−ウンベル酸およびコウジ酸を最終濃度が表６になるように添加した１０％牛胎児血清を含むイーグルＭＥＭ培地１０ｍｌを培養シャーレに入れ、Ｂ１６細胞を０．５×１０5 個ずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ2 気相下で５日間培養し、その間、１回の培地交換を行った。培養後、培養シャーレから細胞を剥離し、遠心分離（約７００Ｇ）して細胞ペレットを作製した。この細胞ペレットの白色化度を肉眼的に観察し、以下の判断基準にしたがって判定した。
また、培養後の細胞数を測定し細胞生存率を算出した。
【００３０】
0003977952.tif 000010
ｂ）試験結果
結果を表６に示す。
【００３１】
【表６】
0003977952.tif 000011
ｃ）考察
表６に示すように、コウジ酸とトランス−ウンベル酸を併用すると、相乗的にメラニン生成抑制効果が発現する。
【００３２】
【処方例】
以下に本発明の色白剤の処方例を示す。処方例中、「適量」とは、処方全体で１００重量％になる割合を示す。
【００３４】
処方例１  クリーム１
（重量％）
１．トランス−ウンベル酸                                  ０．１０
２．コウジ酸                                              １．００
３．ヒアルロン酸ナトリウム水溶液                          ２．００
４．ポリエチレングリコール４００                          ３．００
５．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２５Ｅ．Ｏ．）      ５．００
６．ステアリン酸                                          ５．００
７．アボカド油                                            １．００
８．アルモンド油                                        １０．００
９．ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液                ５．００
１０．パラオキシ安息香酸エステル                            ０．７０
１１．エデト酸二ナトリウム                                  ０．０１
１２．精製水                                                適  量
【００３５】
処方例２ クリーム２
（重量％）
１．トランス−ウンベル酸                                  ０．５０
２．コウジ酸
３．オクチルドデカノール                                  ０．５０
４．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２５Ｅ．Ｏ．）      １．００
５．ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）    ０．５０
６．ステアリン酸                                          ０．５０
７．シアバター                                            ４．００
８．アボカド油                                            ５．００
９．４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシ−                ０．２０
ジベンゾイルメタン
１０．パラオキシ安息香酸エステル                            ５．００
１１．クインスシードエキス                                  ０．１４
１２．キサンタンガム
１３．エデト酸二ナトリウム                                  ０．０１
１４．精製水                                                適  量
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば、美白成分として、トランス−ウンベル酸とコウジ酸を配合した美白化粧料が提供される。この美白化粧料は、シミ、ソバカスの改善効果および安定性に優れ、特にコウジ酸と併用することによって、美白効果が相乗的に優れたものになる。