(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）ａ）Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
ｂ）４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
ｃ）３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）、
ｄ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸（イバンドロン酸）、
ｅ）〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物〕（イバンドロネート）、
ｆ）１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、
ｇ）１−ヒドロキシ−２−〔３−ピリジニル〕エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）、
ｈ）４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリジン、
ｉ）シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸（シマドロネート）、
ｊ）１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸及び二ナトリウム塩（クロドロネート）
ｋ）１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）、
ｌ）１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）、
ｍ）６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート）、
ｎ）３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロネート）、
ｏ）〔２−（２−ピリジニル）エチリデン〕−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート）、
ｐ）（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジホスホン酸（チルドロネート）及び／又は
ｑ）１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレンドロネート）、
ｒ）〔（シクロヘプチルアミノ）メチレン〕ビスホスホン酸（イカドロネート）及び／又は
ｓ）〔１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イルエチリデン〕ビスホスホン酸
ならびに薬学的に許容しうるそれらの塩
からなる群から選択されるビスホスホネート、（２）ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ及び薬学的に許容しうるそれらの塩から選択される薬学的に許容しうるキレート化剤及び（３）薬学的に許容しうる賦形剤を含む非経口組成物。
【請求項２】
前記ビスホスホネートが、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート及び薬学的に許容しうるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記ビスホスホネートが、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸（イバンドロン酸）又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
前記ビスホスホネートが３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物である、請求項１〜３のいずれか記載の組成物。
【請求項５】
前記ビスホスホネートと前記薬学的に許容しうるキレート化剤とのモル比が約１：０．０１〜約１：５００である、請求項１〜４のいずれか記載の組成物。
【請求項６】
前記ビスホスホネートと前記薬学的に許容しうるキレート化剤とのモル比が約１：０．１〜約１：５０である、請求項１〜５のいずれか記載の組成物。
【請求項７】
前記ビスホスホネートと前記薬学的に許容しうるキレート化剤とのモル比が約１：１０である、請求項１〜６のいずれか記載の組成物。
【請求項８】
一以上のさらなる薬学的に許容しうるキレート化剤を含む、請求項１〜７のいずれか記載の組成物。
【請求項９】
前記賦形剤が、希釈剤、溶媒及び／又は防腐剤から選択される、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
ビスホスホネート又は薬学的に許容しうるその塩、薬学的に許容しうるキレート化剤、張度剤、pH調節剤及び溶媒を含む、請求項１〜９のいずれか記載の組成物。
【請求項１１】
局所麻酔剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか記載の組成物。
【請求項１２】
pHが２〜１０の範囲である、請求項１〜１１のいずれか記載の組成物。
【請求項１３】
pHが４〜９の範囲である、請求項１〜１２のいずれか記載の組成物。
【請求項１４】
pHが６〜８の範囲である、請求項１〜１３のいずれか記載の組成物。
【請求項１５】
pHが７〜８の範囲である、請求項１〜１４のいずれか記載の組成物。
【請求項１６】
pHが約７．４である、請求項１〜１５のいずれか記載の組成物。
【請求項１７】
ａ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物０．１〜１０mgと、
ｂ）ＥＤＴＡ、Ｎａ2、２Ｈ2Ｏ  ０．５〜５０mgと
を含む非経口組成物である、請求項１〜１６のいずれか記載の組成物。
【請求項１８】
ａ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物０．１〜１０mgと、
ｂ）ＥＤＴＡ、Ｎａ2、２Ｈ2Ｏ  ０．５〜５０mgと、
ｃ）塩化ナトリウム約９．０mgと、
ｄ）約pH７．４になるまでの所要量の水酸化ナトリウムと、
ｅ）０．５又は１．０mlになるまでの所要量の注射用の水と
を含む、請求項１〜１７のいずれか記載の組成物。
【請求項１９】
イバンドロネートナトリウム塩約１．１２５mgと、ＥＤＴＡ、Ｎａ2、２Ｈ2Ｏ約１０mgと、塩化ナトリウム約９．０mgと、pH７．４になるまでの所要量の水酸化ナトリウムと、１．０mlになるまでの所要量の注射用の水とを含む、請求項１〜１８のいずれか記載の組成物。
【請求項２０】
イバンドロネートナトリウム塩約１．１２５mgと、ＥＤＴＡ、Ｎａ2、２Ｈ2Ｏ約１０mgと、塩酸リドカイン約５．７８mgと、塩化ナトリウム約９．０mgと、pH７．４になるまでの所要量の水酸化ナトリウムと、１．０mlになるまでの所要量の注射用の水とを含む、請求項１〜１９のいずれか記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも一つのビスホスホネートを少なくとも一つの薬学的に許容しうるキレート化剤と混合することを含む、請求項１〜２０のいずれか記載の組成物を調製する方法。
【請求項２２】
少なくとも一つのビスホスホネートを少なくとも一つの薬学的に許容しうるキレート化剤及び局所麻酔剤と混合することを含む、請求項２１記載の組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有効成分としてのビスホスホン酸又は薬学的に許容しうるその塩（ビスホスホネート）、薬学的に許容しうるキレート化剤及び薬学的に許容しうる賦形剤（添加物）を含む非経口組成物、この組成物の製造方法ならびに骨吸収を伴う疾病、特に骨粗しょう症、パジェット病、悪性高カルシウム血症及び代謝性骨疾患の治療及び予防におけるそれらの使用方法に関する。本組成物は、非経口的、特に皮下経路によって投与される場合、有効成分の局所耐性を改善するのに特に有用である。
【０００２】
ビスホスホネート、すなわちビスホスホン酸又は可溶性の薬学的に許容しうるその塩は、天然に産出するピロホスホネートの合成類似物である。ビスホスホネートは、固相リン酸カルシウムに対するその顕著な親和力のため、骨のミネラルに強力に結合する。薬理学的に活性なビスホスホネートは当該技術で周知であり、骨吸収の強力な阻害薬であり、したがって、異常な骨吸収を伴う疾病、特に骨粗しょう症、パジェット病、悪性高カルシウム血症及び代謝性骨疾患の治療及び予防に有用である。
【０００３】
医薬製剤としてのビスホスホネートは、たとえばＥＰ−Ａ−１７０，２２８、ＥＰ−Ａ−１９７，４７８、ＥＰ−Ａ−２２，７５１、ＥＰ−Ａ−２５２，５０４、ＥＰ−Ａ−２５２，５０５、ＥＰ−Ａ−２５８，６１８、ＥＰ−Ａ−３５０，００２、ＥＰ−Ａ−２７３，１９０、ＷＯ−Ａ−９０／００７９８などに記載されている。
【０００４】
市販されているビスホスホネートの医薬形態は、経口製剤（錠剤又はカプセル）又は静脈注射もしくは注入のための溶液である。これらは、治療用量で投与される場合、全身的に十分に許容される。しかし、ビスホスホネートは概して皮膚及び粘膜に対して刺激性であり、消化管の副作用、たとえば食道への有害な事象又は胃腸障害を生じさせる。その結果、経口投与経路は、患者にとって不都合な使用の勧めに従わなければならない。静脈投与経路は、誤用の場合の有害な事象が問題である。静脈に正確に注射されないならば、又は不注意にも薬物が静脈傍経路によって投与されるならば、壊死を含む重篤な局所組織反応が誘発される。したがって、非経口投与の後の組織損傷を減らす又は避けるため、特に皮下経路によってビスホスホネートの医薬製剤を改良する実質的な必要性がある。
【０００５】
ビスホスホネート誘発組織損傷の病生理学的機構は解明されていない。局所反応は種々のビスホスホネートで類似しているため、少なくとも、窒素含有ビスホスホネート（アミノビスホスホネート）によって誘発される局所反応、すなわち共通の機構を推測しなければならない。局所反応の開始及び進行の遅れは、非特異的な免疫防御システムの関与を示唆しているのかもしれない。
【０００６】
たとえばＥＰ−Ａ−９１３００７７４０、ＤＥ−Ａ−４２４４４２２及びＤＥ−Ａ−４２４４４２３に記載されているように、ビスホスホネートの不溶性又は難溶性の塩の懸濁液を開発して局所徐放を提供することによってビスホスホネートの組織耐性を改善する試みが成された。しかし、この手法は、局所耐性をわずかしか改善しないことがわかった。
【０００７】
したがって、本発明を基礎を成す課題は、上述した欠点を最小限にする、又は抑制することができる組成物を提供することである。
【０００８】
この課題は、本発明により、ビスホスホネート、薬学的に許容しうるキレート化剤及び薬学的に許容しうる添加物を含む非経口組成物によって解決される。
【０００９】
驚くことに、薬学的に許容しうるキレート化剤を含む組成物中のビスホスホネートを投与することが、副作用の期間、頻度及び強さを明らかに改善するということがわかった。さらなる二価カチオンキレート化剤、特にＥＤＴＡ及びＤＴＰＡの存在が、このさらなる二価カチオンキレート化剤なしの対応する配合物とで比較した場合、適用部位における有害な局所反応を実質的に改善した。
【００１０】
別段指示しない限り、本明細書の発明を説明するために使用される種々の術語の意味及び範囲を定めるため、以下の定義を記載する。
【００１１】
「ビスホスホネート」とは、二つのＣ−ＰＯ32-結合を特徴とする化合物をいう。二つの結合が同じ炭素原子に位置するならば、その化合物は、ジェミナルビスホスホネートと呼ばれる。本発明の治療薬剤をいうために本明細書で使用する「ビスホスホネート」はまた、ジホスホネート、ビホスホン酸及びジホスホン酸ならびにこれらの物質の塩及び誘導体を包含することを意味することが留意されるべきである。ビスホスホネートをいう際の特定の呼称の使用は、具体的に示されない限り、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００１２】
「キレート化剤」とは、その官能基の２個以上を介して金属カチオンとで安定な環状の錯体を形成する有機又は無機化合物をいう。ビスホスホネートもまたキレート化活性を有することが留意されるべきである。したがって、「キレート化剤」は、医薬組成物中の有効成分として使用されるビスホスホネートに対して競合的に金属イオンを封鎖するキレート化剤であると理解される。
【００１３】
本明細書で使用する「薬学的に許容しうる」とは、塩又はキレート化剤が毒性の観点から許容しうることをいう。
【００１４】
「薬学的に許容しうる塩」とは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばカリウム及びナトリウム（一、二及び三ナトリウムを含む）塩（これが好ましい）、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンならびにアミノ酸、たとえばアルギニン、リシンとの塩などをいう。
【００１５】
「アルキル」とは、単独で又は組み合わさって、最大３０個、好ましくは最大１０個、より好ましくは最大７個の炭素原子を含む直鎖状、分岐鎖状又は環式アルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル（イソブチル）、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１，１−ジメチルエチル（tert−ブチル）及びペンチルをいう。「アルキル」はまた、場合によってはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ＳＨ及びアルコキシで置換されている上記で定義した基を含む。
【００１６】
「希釈剤」とは、薬理学的活性を欠くが薬学的に必要であるか望ましい、医薬製剤中の成分をいう。たとえば、希釈剤は、注射される薬物を溶かすための液体、たとえば水であることができる。
【００１７】
「溶媒」とは、別の物質を溶解状態に保持する、すなわちそれを溶解させる液体、たとえば水をいう。
【００１８】
「防腐剤」とは、細菌増殖を防ぐために医薬製剤に加えられる物質をいう。
【００１９】
「装置」とは、特定の目的のための考案品をいう。本発明では、目的は、非経口薬物投与を可能にし、支持し、容易にすることである。
【００２０】
「局所麻酔剤」とは、適用部位でニューロン機能を可逆的に抑えて、痛み及び／又は他の感覚を認知する能力を失わせる化合物、たとえば塩酸リドカインをいう。
【００２１】
より詳細には、本発明は、ビスホスホネート及び薬学的に許容しうるキレート化剤を含む非経口組成物に関する。非経口組成物は、液体、たとえば水溶液又は無菌粉末及び／又は凍結乾燥物の形態を有することができる。液体、たとえば水を無菌粉末及び／又は凍結乾燥物に加えて、投与のための溶液を得てもよい。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様では、上記組成物は液体、好ましくは水溶液である。
【００２３】
医薬製剤としてビスホスホネートは、たとえば米国特許第４，５０９，６１２号、米国特許第４，６６６，８９５号、米国特許第４，７１９，２０３号、ＥＰ−Ａ−２５２，５０４、ＥＰ−Ａ−２５２，５０５、米国特許第４，７７７，１６３号、米国特許第５，００２，９３７号、米国特許第４，９７１，９５８号及び米国特許第４，９５８，８３９号に記載されている。
【００２４】
ビスホスホン酸の調製方法は、たとえば米国特許第３，９６２，４３２号、米国特許第４，０５４，５９８号、米国特許第４，２６７，１０８号、米国特許第４，３２７，０３９号、米国特許第４，４０７，７６１号、米国特許第４，６２１，０７７号、米国特許第４，６２４，９４７号、米国特許第４，７４６，６５４号、米国特許第４，９２２，０７７号、米国特許第４，９７０，３３５号、米国特許第５，０１９，６５１号、米国特許第４，７６１，４０６号、米国特許第４，８７６，２４８号、J. Org. Chem. 32, 4111(1967)及びＥＰ−Ａ−２５２，５０４に見いだすことができる。また、ビスホスホン酸の薬学的に許容しうる塩を本発明に用いてもよい。ビスホスホン酸の塩基塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばカリウム及びナトリウム（一、二及び三ナトリウムを含む）塩（好ましい）、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンならびにアミノ酸、たとえばアルギニン、リシンとの塩などを含む。非毒性で生理的に許容しうる塩が好ましい。塩は、当該技術で公知の方法、たとえば欧州公開特許第２５２，５０４号又は米国特許第４，９２２，０７７号に記載の方法よって調製することができる。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の「ビスホスホネート」は、一般式
【００２６】
【化１】
0003933933.tif 000002
【００２７】
（式中、Ａ及びＸは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ＳＨ、フェニル、アルキル、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルキル、チオフェニル及びフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル及びベンジルからなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール基からなる群から選択され、アリール又はヘテロアリール基は、場合によってはアルキルで置換されている）
の化合物に相当する。
【００２８】
前記化学式中、ＡがＸを含み、ＸがＡを含むことができ、その結果、二つの基が同じ環式構造の一部を形成することができる。
【００２９】
前記化学式はまた、Ａ及び／又はＸ置換基の炭素環式、芳香族及び複素芳香族構造、たとえばナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチル及びクロロフェニルチオを包含することを意図する。
【００３０】
好ましい構造は、Ａが、水素、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群から選択され、Ｘが、アルキル、ハロゲン、チオフェニル、チオアルキル及びジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される構造である。
【００３１】
より好ましい構造は、Ａが、水素、ヒドロキシ及びＣｌからなる群から選択され、Ｘが、アルキル、Ｃｌ、クロロフェニルチオ及びジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される構造である。
【００３２】
さらに好ましい構造は、アレンドロネートが含まれないという条件で、上記で定義した化合物に関する。
【００３３】
もっとも好ましいものは、Ａがヒドロキシであり、Ｘが（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノエチルである場合、すなわちイバンドロネートである。
【００３４】
本発明で有効成分として使用することができるビスホスホネート、すなわちビスホスホン酸及び薬学的に許容しうるその塩の例は、以下を含む。
【００３５】
ａ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（アレンドロネート）、
ｂ）Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
ｃ）４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
ｄ）３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）、
ｅ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸（イバンドロン酸）、
ｆ）〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物〕（イバンドロネート）、
ｇ）１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、
ｈ）１−ヒドロキシ−２−〔３−ピリジニル〕エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）、
ｉ）４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリジン、
ｊ）シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸（シマドロネート）、
ｋ）１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸及び二ナトリウム塩（クロドロネート）
ｌ）１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）、
ｍ）１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）、
ｎ）６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート）、
ｏ）３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロネート）、
ｐ）〔２−（２−ピリジニル）エチリデン〕−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート）、
ｑ）（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジホスホン酸（チルドロネート）、
ｒ）１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレンドロネート）、
ｓ）〔（シクロヘプチルアミノ）メチレン〕ビスホスホン酸（イカドロネート）及び／又は
ｔ）〔１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イルエチリデン〕ビスホスホン酸
ならびに薬学的に許容しうるそれらの塩。
【００３６】
本発明の好ましい実施態様では、ビスホスホネートは、化合物ｂ）〜ｔ）及び薬学的に許容しうるそれらの塩からなる群から選択することができる。
【００３７】
好ましいものは、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート及び薬学的に許容しうるそれらの塩からなる群から選択されるビスホスホネートである。
【００３８】
本発明のより好ましい実施態様では、ビスホスホネートは、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸（イバンドロン酸）又は薬学的に許容しうるその塩であり、さらに好ましくは、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物である。
【００３９】
本発明の薬学的に許容しうるキレート化剤又は薬学的に許容しうるその塩は、その官能基の２個以上を介して金属カチオンとで安定な環状の錯体を形成する化合物、たとえば、好ましくはポリ酢酸又は薬学的に許容しうるその塩、たとえばＥＤＴＡ及びＤＴＰＡである。キレート化剤は、唯一の電子対によって提供される単結合によって錯塩を形成する簡単なリガンド、たとえばフェロシアン化物（Ｆｅ（ＣＮ）64-）とは違い、二以上の結合を形成することができる錯体である。たとえばエチレンジアミンは二座（二つの結合）であり、トリピリジルは三座（三つ）であり、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）は六座（六つ）であり、それが、薬学的キレート化剤として特に有効にする。キレート化の結果の一つは、芳香環と同様な高い熱力学的及び熱的安定性を有する環式構造の形成である。さらには、キレート錯体は、二つの手を破断しなければならず、一方が破断するとしても、他方が破断する前に再形成が起こるため、通常、リガンドよりも安定である。これは、キレート効果として知られる。
【００４０】
好ましくは、キレート化剤は、二価カチオンキレート化剤であり、より好ましくは、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ（ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、トリエタノールアミン、８−ヒドロキシキノリン、クエン酸、酒石酸、リン酸、グルコン酸、糖酸、チオジプロピオン酸、アセトンジカルボン酸、レシチン、ジ（ヒドロキシエチル）グリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、グリセリン、ソルビトール及び薬学的に許容しうるそれらの塩からなる群から選択される。
【００４１】
より好ましくは、キレート化剤は、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、クエン酸、酒石酸、リン酸、グルコン酸又は薬学的に許容しうるそれらの塩からなる群から選択され、さらに好ましくは、薬学的キレート化剤は、ＥＤＴＡ及びＤＴＰＡ又は薬学的に許容しうるそれらの塩である。
【００４２】
本発明の好ましい実施態様では、ビスホスホネートと薬学的に許容しうるキレート化剤とのモル比は、約１：０．０１〜約１：５００、より好ましくは約１：０．１〜約１：５０であり、さらに好ましくは約１：１０である。
【００４３】
たとえば、１mgイバンドロネート／ml生理食塩水を含有する配合物をpH７．４に調節する。ＥＤＴＡを０．１〜１０mg/mlの濃度範囲でイバンドロネート溶液に加えた。これは、約１：０．１〜１：１０のイバンドロネート：ＥＤＴＡモル比に相当する。ＥＤＴＡの改善効果は、用量に関連することが示された。１：０．１の最低比では、まだいくらかの有益な効果があり、１：１０の最高比では、局所有害反応はまだ完全には終わっていなかった。したがって、ずっと高め及び低めのモル比もまた、非経口的に投与されるビスホスホネート配合物の局所耐性を改善するのに有用であると予想することができる。加えて、アレンドロネート誘発局所反応に対するＥＤＴＡの効果及びキレート化剤としてのＤＴＰＡの効能をも実証することができた。
【００４４】
上記で定義した組成物は、上記で定義した一以上のさらなる薬学的に許容しうるキレート化剤を含むことができる。
【００４５】
賦形剤は、選択された希釈剤、溶媒及び／又は防腐剤、たとえば水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油であることができる。本発明の組成物は、これらの薬学的に許容しうる賦形剤の一以上を含むことができる。
【００４６】
本発明の好ましい実施態様では、上記で定義した組成物は、ビスホスホネート又は薬学的に許容しうるその塩、薬学的に許容しうるキレート化剤、張度剤（以下に記載する張度調節剤）、pH調節剤（すなわち、以下に記載する酸、塩基、緩衝剤）及び溶媒を含むことができる。場合によっては、これらの組成物は、局所麻酔剤をさらに含むことができる。
【００４７】
本発明のさらに好ましい実施態様では、上記で定義した組成物の溶液のpHは、２〜１０、好ましくは４〜９、より好ましくは６〜８、もっとも好ましくは７〜８の範囲、たとえば約７．４である。
【００４８】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、上記で定義した組成物は、
ａ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物０．１〜１０mgと、
ｂ）ＥＤＴＡ、Ｎａ2、２Ｈ2Ｏ  ０．５〜５０mgと
を含む非経口組成物である。
【００４９】
たとえば、上記組成物は、
ａ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物０．１〜１０mgと、
ｂ）ＥＤＴＡ、Ｎａ2、２Ｈ2Ｏ  ０．５〜５０mgと、
ｃ）塩化ナトリウム約９．０mgと、
ｄ）約pH７．４になるまでの所要量の水酸化ナトリウムと、
ｅ）０．５又は１．０mlになるまでの所要量の注射用の水と
を含むことができる。
【００５０】
より詳細には、非経口組成物は、イバンドロネートナトリウム塩約１．１２５mg、ＥＤＴＡ、Ｎａ2、２Ｈ2Ｏ約１０mg、塩化ナトリウム約９．０mg、約pH７．４になるまでの所要量の水酸化ナトリウム及び１．０mlになるまでの所要量の注射用の水を含むことができる。
【００５１】
好ましくは、非経口組成物は、イバンドロネートナトリウム塩約１．１２５mg、ＥＤＴＡ、Ｎａ2、２Ｈ2Ｏ約１０mg、塩酸リドカイン約５．７８mg、塩化ナトリウム約９．０mg、約pH７．４になるまでの所要量の水酸化ナトリウム及び１．０mlになるまでの所要量の注射用の水を含むことができる。
【００５２】
さらには、本発明は、少なくとも一つのビスホスホネートを少なくとも一つの薬学的に許容しうるキレート化剤及び薬学的に許容しうる賦形剤と混合することを含む、上記で定義した組成物を調製する方法を含む。
【００５３】
本発明はまた、少なくとも一つのビスホスホネートを少なくとも一つの薬学的に許容しうるキレート化剤及び局所麻酔剤と混合することによって上記で定義した組成物を調製する方法を含む。
【００５４】
本発明の組成物は、骨吸収を伴う疾病、特に骨粗しょう症、パジェット病、悪性高カルシウム血症及び代謝性骨疾患の治療及び予防に有用である。本発明はさらに、骨吸収を伴う疾病、特に骨粗しょう症、パジェット病、悪性高カルシウム血症及び代謝性骨疾患の治療及び予防の方法であって、上記で定義した組成物を患者に投与するステップを含む方法を含む。
【００５５】
本発明はさらに、上記で定義した組成物を含む、局所及び全身徐放のための装置を含む。
【００５６】
さらに詳細には、上記で定義した組成物は、溶媒及び助溶媒（注射用の水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、種々の油）、可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤又は増粘剤（カルボキシメチルセルロース、クレモホア（Cremophore）EL、デスオキシコレートナトリウム、ゼラチン、レシチン、ポリソルベート２０及び８０、ポロキサマー）、酸化防止剤及び還元剤（アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム）、抗菌防腐剤（ベンジルアルコール、パラベンプロピル及びメチル）、緩衝剤及びpH調節剤（アセテート、シトレート、ラクテート、塩酸、水酸化ナトリウム）、増量剤、保護剤及び張度調節剤（塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール）又は局所麻酔剤（リドカイン、ベンゾカイン、ブビカイン、プロカイン、テトラカイン）から選択されるさらなる賦形剤を含むことができる。
【００５７】
本発明の好ましい実施態様では、組成物は、ビスホスホネートと、上記で定義した薬学的に許容しうるキレート化剤とを含む非経口組成物である。
【００５８】
上記で定義した組成物の非経口投与経路は一般に、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、皮内、鼻内、動脈内及び腹腔内の注射又は注入を含む。好ましくは、非経口経路は、皮下、筋肉内及び静脈内の注射又は注入、より好ましくは皮下注射又は注入を含む。
【００５９】
さらに、本発明は、骨吸収を伴う疾病、特に骨粗しょう症、パジェット病、悪性高カルシウム血症及び代謝性骨疾患の治療及び予防に有用である薬の調製のための、上記で定義した組成物の使用に関する。本発明はまた、ビスホスホネートの非経口投与ののちの組織損傷を防ぐのに有用な薬を調製するための、好ましくは水性溶液の投与による上記組成物の使用に関する。
【００６０】
加えて、本発明はまた、上記で定義した組成物を含む、局所及び全身徐放のための装置に関する。たとえば、このような装置は、供給管及び／又は皮下挿入されたカニューレに接続された埋植浸透圧ポンプ又は外部的ポータブル注入ポンプからなることができる。
【００６１】
さらには、本発明はまた、上記で定義した組成物の非経口投与を可能にし、容易にし、又は支援するための装置に関する。たとえば、装置は、供給管及び／又は皮下挿入されたカニューレに接続されたポータブル注入ポンプを含む局所及び全身徐放を達成するために使用することもできるし（たとえば、Portable Injection Appliance、米国特許第４，８８６，４９９号）、注射、たとえばニードルフリーインジェクタ（たとえばMicroPor（商標）、Medi-jector（商標））によって起こる局所的痛みを減らすために使用することもできる。
【００６２】
さらに、本発明はまた、上記で定義した組成物を徐放させ、注射によって生じる局所的痛みを軽減することができる注射製剤に関する。たとえば、徐放製剤は、貯蔵形成化合物、たとえば種々の薬学的に許容しうる油、増粘剤（カルボキシメチルセルロース、ポロキサマー、ゼラチン）、生分解性微粒子形成ポリマー（ラクチド／グリコリドポリマー、高分子無水物、キトサン）又は薬学的に許容しうる高分子電解質（アルブミン、プロタミン）を含むことができる。
【００６３】
以下の例及び図面によって本発明を詳細に例示する。
【００６４】
例
例１：局所耐性試験Ｉ
ラット３匹の各グループを、pH７．４に緩衝した、１mgイバンドロネート／ml生理食塩水を含有する試験配合物で処理した。ラットの１グループには、さらなる添加物を含まない試験配合物を与え、別のグループには、１mgＥＤＴＡ／mlを添加物として含む試験溶液を与えた。ある日、処理の前にラットの背部の毛を剃った。各０．５mlの量を、毛を剃った背部の右部分の三つの異なる部位に皮下注射した。背部の左側を、イバンドロネートなしの対応する配合物（プラセボ）で処理した。腫脹に関する採点系―０＝反応なし、０．５＝ほとんど認められない腫脹、１＝わずかな腫脹、２＝中程度の腫脹、３＝顕著な腫脹、４＝激しい腫脹によって局所反応を評価した。ラットを９日間観察したのち、解剖した。解剖で、主に赤化又は腫脹からなる皮下病変の直径を計測した。結果を図１及び２に提示する。
【００６５】
例２：局所耐性試験II
例１で記載したものと同じ研究設計を適用して、ＥＤＴＡ効果の濃度依存性を試験した。ＥＤＴＡを０．１、１．０及び１０mg/mlの濃度で加えた。結果を図３及び４に提示する。
【００６６】
例３：局所耐性試験III
例１で記載したものと同じ研究設計を適用して、皮下注射されたイバンドロネートに対する局所反応に対するＤＴＰＡの効能を試験した。ＤＴＰＡを１０mg/mlの濃度で加えた。結果を図５及び６に提示する。
【００６７】
例４：局所耐性試験IV
例１で記載したものと同じ研究設計を適用して、皮下注射されたアレンドロネートに対する局所反応に対するＥＤＴＡの効能を試験した。試験配合物は、pH７．４に緩衝した、３mgアレンドロネート／ml生理食塩水を含有するものであった。ＥＤＴＡを１０mg/mlの濃度で加えた。結果を図７及び８に提示する。
【００６８】
結論として、ビスホスホネート、たとえばアレンドロネート又はイバンドロネートの注射製剤におけるキレート化剤、たとえばＥＤＴＡ又はＤＴＰＡの存在が、注射部位における局所腫脹の強さ及び期間ならびに９日後の解剖における皮下所見の重篤度を減らすという明らかな証拠がある。
【００６９】
例５：非経口組成物Ｉ
【００７０】
【表１】
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【００７１】
例６：非経口組成物II
【００７２】
【表２】
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【００７３】
例７：非経口組成物III
【００７４】
【表３】
0003933933.tif 000005
【００７５】
例８：非経口組成物IV
【００７６】
【表４】
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【図面の簡単な説明】
【図１】  pH７．４のイバンドロネート溶液の皮下注射後、０．１％ＥＤＴＡを含む場合と含まない場合での腫脹の平均等級（ｎ＝９）。
【図２】  pH７．４のイバンドロネート溶液の皮下注射の９日後の、０．１％ＥＤＴＡを含む場合と含まない場合での皮下所見の平均直径（ｎ＝９）。
【図３】  pH７．４のイバンドロネート溶液の皮下注射後、ＥＤＴＡを含む場合と含まない場合での腫脹の平均等級（ｎ＝９）。０．１％ＥＤＴＡでのデータを最初の試験の結果と組み合わせた（ｎ＝１８）。
【図４】  pH７．４のイバンドロネート溶液の皮下注射の９日後の、ＥＤＴＡを含む場合と含まない場合での皮下所見の平均直径（ｎ＝９）。０．１％ＥＤＴＡでのデータを最初の試験の結果と組み合わせた（ｎ＝１８）。
【図５】  pH７．４のイバンドロネート溶液の皮下注射後、１％ＤＰＴＡを含む場合と含まない場合での腫脹の平均等級（ｎ＝１２）。
【図６】  pH７．４のイバンドロネート溶液の皮下注射の９日後の、ＤＰＴＡを含む場合と含まない場合での皮下所見の平均直径（ｎ＝１２）。
【図７】  pH７．４のアレンドロネート溶液の皮下注射後、１％ＥＤＴＡを含む場合と含まない場合での腫脹の平均等級（ｎ＝９）。
【図８】  pH７．４のアレンドロネート溶液の皮下注射の９日後の、ＥＤＴＡを含む場合と含まない場合での皮下所見の平均直径（ｎ＝９）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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