(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化８６】
0003905573.tif 000079
〔式中、
Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６または７個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、ＣＨ2基の１〜４がヘテロ原子Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられていることのできる(ＣＨ2)2-7鎖であり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は同じかまたは異なっていて、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、またはＣＨ2基１〜４がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられている（Ｃ1〜Ｃ10）鎖であるか、または；
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、(ＣＨ2)2-8を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕mであり；
ここでＲ(５)およびＲ(５′)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；ここで構成単位〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕は同じかまたは異なっており；
ｍは１、２、３または４である］
の置換ベンゼンスルホニル尿素またはチオ尿素または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり;
Ｒ(２)はＦ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、またはＣＨ2基の１つ以上がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられることのできる(ＣＨ2)2-7であり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は同じかまたは異なっていて、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、またはＣＨ2基１つ以上がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられている(ＣＨ2)1-10であるか、または；
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、(ＣＨ2)2-7を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕mであり；
ここでＲ(５)およびＲ(５′)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；ここで構成単位〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕は同じかまたは異なっており；
ｍは１、２、３または４である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は同じかまたは異なっていて、水素、炭素原子４、５、６、７または８個を有するアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、またはＣＨ2基１つ以上がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられている（Ｃ3-8Ｈ7-17）基であるか、または；
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、(ＣＨ2)2-8を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
Ｅはイオウまたは酸素であり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕mであり；
ここでＲ(５)およびＲ(５′)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；ここで構成単位〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕は同じかまたは異なっており；
ｍは１または２である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルまたは炭素原子３個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は同じかまたは異なっていて、水素、炭素原子５、６、７または８個を有するアルキル、炭素原子５または６個を有するシクロアルキル、またはＣＨ2基１つ以上がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられている(Ｃ5-8Ｈ11-17）基であるか、または；
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、(ＣＨ2)5-8を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕mであり；
ここでＲ(５)およびＲ(５′)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；ここで構成単位〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕は同じかまたは異なっており；
ｍは１または２である、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルまたは炭素原子３個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素であり；
Ｒ(４)は炭素原子５、６、７または８個を有するアルキル、炭素原子５または６個を有するシクロアルキル、またはＣＨ2基１つ以上がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられていることのできる（Ｃ5-8Ｈ11-17）基であり；
Ｅはイオウまたは酸素であり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕mであり；
ここでＲ(５)およびＲ(５′)は相互に独立して水素またはメチルであり；ここで構成単位〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕は同じかまたは異なっており；
ｍは１または２である、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
下記式Ｘ：
【化８７】
0003905573.tif 000080
のベンゼンスルホニルチオ尿素およびＲ(３)Ｒ(４)ＮＨから、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カルボニルを用いた活性化または混合無水物の形成により、ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ：
【化８８】
0003905573.tif 000081
を調製することを包含する請求項１記載の式Ｉｂの化合物の調製方法。
【請求項７】
請求項１記載の化合物Ｉを含有する心臓不整脈の治療用医薬。
【請求項８】
請求項１記載の化合物Ｉを含有する突然心臓死の防止用医薬。
【請求項９】
請求項１記載の化合物Ｉを含有する心臓の虚血症状の治療用医薬。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物Ｉを含有する心臓虚弱の治療用医薬。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物Ｉを含有する心臓移植後の心臓機能の改善用医薬。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換ベンゼンスルホニル尿素またはチオ尿素：
【化１０】
0003905573.tif 000002
〔式中、
Ｒ(１)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６または７個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は水素、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、更に、炭素原子ｎ個がヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＮおよびＳ（ｎ＝１〜４の場合）、ＦまたはＣｌで置き換えられている（Ｃ1〜Ｃ8）鎖であり；
Ｒ(３)はＨ、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または炭素原子ｎ個がヘテロ原子、例えばＯ、ＮまたはＳ（ｎ＝１、２、３または４）で置き換えられている（Ｃ1〜Ｃ10）鎖であり；
Ｒ(４)は水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、または炭素原子ｎ個がヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳ（ｎ＝１、２、３または４）で置き換えられている（Ｃ1〜Ｃ10）鎖であるか；または
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、(ＣＨ2)2-8環を形成し、ここで、ＣＨ2基１個以上はヘテロ原子で置き換えられることができ；
Ｒ(３)およびＲ(４)は同じかまたは異なっており；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕mであり；
ここでＲ(５)およびＲ(５′)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；ここで構成単位〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕は同じかまたは異なっており；
ｍは１、２、３または４である〕および薬学的に許容できるその塩に関する。
【０００２】
アルキルという用語は、特段の記載がない限り、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。シクロアルキル基は更にアルキル置換基を有していることができる。使用できるハロゲン置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。更にアルキル鎖Ｙ、Ｒ(３)およびＲ(４)に不斉中心を有する化合物も存在し得る。このような場合、本発明は、個々の対掌体自体、および種々の比率の２種のエナンチオマーの混合物、並びに関連するメソ化合物またはメソ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を包含する。
【０００３】
同様のスルホニル尿素がドイツ国特許出願公開１１９８３５４号に記載されている。この文献にスルホニル尿素の低血糖作用が記載されている。このような低血糖性スルホニル尿素のプロトタイプはグリベンクラミドであり、これは真性糖尿病の治療のための薬剤として治療上用いられており、いわゆるＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの研究のための貴重な手段として研究上も利用されている。その低血糖作用に加えて、グリベンクラミドはその他の作用も有し、これは現在まで治療には用いられていないが、全て上記ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルのブロッキング作用によるものである。これには特に心臓に対する抗細動作用が包含される。しかしながら心室細動またはその前段階の治療では、同時に血糖が低下することは、患者の症状を更に悪化させる場合があるため望ましくなく、あるいはむしろ危険である場合がある。
【０００４】
従って本発明の目的は、グリベンクラミドと同等に良好な心臓に対する作用を有するが、心臓作用性の用量または濃度では血糖には影響しないか、あるいはグリベンクラミドよりも明らかに小さい影響を示すような化合物を合成することである。
このような作用を検知するための適当な実験動物は、例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、サルおよびブタである。
化合物Ｉはヒトおよび家畜用の医薬における薬学的に活性を有する化合物として使用される。これらは更に別の薬学的に活性を有する化合物の製造のための中間体として使用できる。
【０００５】
好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３、４、５、６または７個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)は水素、Ｆ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルコキシ、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するメルカプトアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、ＣＨ2基の１つ以上がヘテロ原子Ｏ、ＮＨまたはＳで置き換えられる(ＣＨ2)2-7鎖であり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は同じかまたは異なっていて、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するシクロアルキル、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するフルオロアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するフルオロシクロアルキル、またはＣＨ2基１つ以上がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられる（Ｃ1〜Ｃ10）鎖であるか；または
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、(ＣＨ2)2-8を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕mであり；
ここでｍは１、２、３または４であり；５Ｒ(５)およびＲ(５′)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；ここで構成単位〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕は同じかまたは異なっているような化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【０００６】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)はＦ、Ｃｌ、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキル、炭素原子１、２、３または４個を有するアルコキシ、またはＣＨ2基の１つ以上がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられる(ＣＨ2)2-7であり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は同じかまたは異なっていて、水素、炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、またはＣＨ2基１つ以上がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられる(ＣＨ2)1-10であるか、または；
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、(ＣＨ2)2-7を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素またはイオウであり；
Ｙは〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕mであり；
ここでＲ(５)およびＲ(５′)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；ここで構成単位〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕は同じかまたは異なっており；
ｍは１、２、３または４であるような化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【０００７】
極めて好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルまたは炭素原子３または４個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は同じかまたは異なっていて、水素、炭素原子４、５、６、７または８個を有するアルキル、炭素原子３、４、５または６個を有するシクロアルキル、またはＣＨ2基１つ以上がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられている（Ｃ3-8Ｈ7-17）基であるか、または；
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、(ＣＨ2)2-8を形成し、ここで、ＣＨ2基１つはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
Ｅはイオウまたは酸素であり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕mであり；
ここでＲ(５)およびＲ(５′)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；ここで構成単位〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕は同じかまたは異なっており；
ｍは１または２であるような化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【０００８】
同様に極めて好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルまたは炭素原子３個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は同じかまたは異なっていて、水素、炭素原子５、６、７または８個を有するアルキル、炭素原子５または６個を有するシクロアルキル、またはＣＨ2基１つ以上がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられている（Ｃ5-8Ｈ11-17）基であるか、または；
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって、(ＣＨ2)5-8を形成し、ここで、ＣＨ2基の１つはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられることができ；
Ｅは酸素またはイオウであり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕mであり；
ここでＲ(５)およびＲ(５′)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；ここで構成単位〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕は同じかまたは異なっており；
ｍは１または２であるような化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【０００９】
更に特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)が水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルまたは炭素原子３個を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(２)はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ(３)は水素であり；
Ｒ(４)は炭素原子５、６、７または８個を有するアルキル、炭素原子５または６個を有するシクロアルキル、またはＣＨ2基の１つ以上がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨで置き換えられる（Ｃ5-8Ｈ11-17）基であり；
Ｅはイオウまたは酸素であり；
Ｘは酸素であり；
Ｙは〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕mであり；
ここでＲ(５)およびＲ(５′)は相互に独立して水素またはメチルであり；ここで構成単位〔ＣＲ(５)Ｒ(５′)〕は同じかまたは異なっており；
ｍは１または２であるような化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００１０】
本発明の化合物Ｉは、あらゆる原因による心臓不整脈の治療および不整脈による突然心臓死の防止のための有用な薬剤であり、従って、抗不整脈剤として使用できる。心臓の不整脈性疾患の例としては、上室不整脈、例えば心房頻脈、心房粗動または発作性上室不整脈、または、心室不整脈、例えば心室期外収縮があるが、特に生命の危機をもたらす心室頻脈または特に危険な心室細動が挙げられる。化合物は特に、不整脈が、狭心症や急性心筋梗塞の際に生じるような、または心筋梗塞の長期的結果として生じるような、冠動静脈の収縮の結果として発症した症例に適している。従って本化合物は突然心臓死の防止のために心筋梗塞後の患者に用いるのに特に適している。この種の不整脈および／または不整脈による突然心臓死が関与するその他の症候群として、例えば、心不全または慢性高血圧の結果として生じる心臓肥大などが挙げられる。
【００１１】
更に、化合物Ｉは心臓の収縮性低下に対し、積極的に影響することができる。これには、疾患関連性の心臓収縮性の低下、例えば心不全における症状のようなものが包含されるが、ショック作用症例の心障害のような急性の症例も包含される。同様に、心臓移植例では、手術後に心臓はその機能的能力をより速やかに信頼性高く再開できる。これは心停止法による心臓活動の一時的停止を必要とするような心臓手術にも適用され、化合物は例えば臓器を用いた治療中の臓器の保護、または生理学的浴液中での保存、そして移植対象への輸送中の保存に用いることもできる。
【００１２】
本発明は更に化合物Ｉの製造方法に関する。
本発明は
（ａ）  下記式II：
【化１１】
0003905573.tif 000003
のスルホンアミドまたは下記式III：
【化１２】
0003905573.tif 000004
のその塩を下記式IV：
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ            IV
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｘ、ＹおよびＭは請求項１に記載した意味を有する〕のＲ(１)置換イソシアネートと反応させて置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａを得る手順を包含する。
【００１３】
式IIIの塩における適当なカチオンＭはアルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンである。Ｒ(１)置換イソシアネートIVと同等に、Ｒ(１)置換カルバミン酸エステル、Ｒ(１)置換カルバモイルハライドまたはＲ(１)置換尿素も使用できる。
【００１４】
（ｂ）  下記式Ｉａ：
【化１３】
0003905573.tif 000005
のベンゼンスルホニル尿素は、２５℃〜１５０℃の温度で、Synthesis 1987, 734-735に記載のとおり不活性溶媒中塩基の存在下下記式Ｖ：
Ｃｌ3Ｃ−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−Ｒ(１)
のＲ(１)置換トリクロロアセトアミドを用いて、式IIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたはその塩IIIから調製できる。
【００１５】
適当な塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドである。適当な不活性溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）のようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホアミドのようなアミド類、ＤＭＳＯのようなスルホキシド、スルホランのようなスルホン類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素である。更に、これらの溶媒同士の混合物も適している。
【００１６】
（ｃ）  ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ：
【化１４】
0003905573.tif 000006
は、ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIおよびＲ(１)置換イソチオシアネートVI：
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ            VI
から調製する。
【００１７】
（ｄ）  式Ｉのベンゼンスルホニル尿素は、式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素の変換反応により調製できる。適切に置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂにおける酸素原子によるイオウ原子の置き換えは、例えば酸化物または重金属の塩を用いて、または、過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは窒素含有酸などの酸化体を用いて実施できる。チオ尿素はまたホスゲンまたは五塩化燐による処理により脱硫できる。得られた中間体化合物は、クロロホルムアミジンまたはカルボジイミドであり、これらは例えば加水分解または水の添加により、相当する置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａに変換される。脱硫の間、イソチオ尿素はチオ尿素のように挙動し、このため、これらの反応のための出発物質として使用することもできる。
【００１８】
（ｅ）  ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンと下記式VII：
【化１５】
0003905573.tif 000007
のベンゼンスルホニルイソシアネートとの反応により調製できる。同様に、アミンＲ(１)−ＮＨ2をベンゼンスルホニルカルバミン酸エステル、−カルバモイルハライドまたはベンゼンスルホニル尿素Ｉａ〔Ｒ(１)＝Ｈ〕と反応させて化合物Ｉａを得ることができる。
【００１９】
（ｆ）  ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂは式Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンと下記式VIII：
【化１６】
0003905573.tif 000008
のベンゼンスルホニルイソチオシアネートとの反応により調製できる。
【００２０】
（ｇ）  ベンゼンスルホニル尿素Ｉａは下記式IX：
【化１７】
0003905573.tif 000009
のベンゼンスルホニル尿素およびＲ(３)Ｒ(４)ＮＨから、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カルボニルによる活性化または混合無水物の形成により調製できる。使用する脱水剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたは無水プロパン燐酸のようなアミド結合の調製に適する全ての化合物である。使用する溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンのような不活性の非プロトン性の溶媒、並びにこれらの溶媒の混合物である。
【００２１】
（ｈ）  ベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂは下記式Ｘ：
【化１８】
0003905573.tif 000010
のベンゼンスルホニルチオ尿素およびＲ(３)Ｒ(４)ＮＨから、脱水剤を用いて、またはハロゲン化カルボニルによる活性化または混合無水物の形成により調製できる。使用する脱水剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたは無水プロパン燐酸のようなアミド結合の調製に適する全ての化合物である。使用する溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンのような不活性の非プロトン性の溶媒、並びにこれらの溶媒の混合物である。
【００２２】
化合物Ｉおよび生理学的に許容されるその塩は、抗不整脈剤としてのみならず、ヒトおよび哺乳類（例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびネコ）の心臓血管系の疾患、心不全、心臓移植または脳血管の疾患の予防薬としても適する有用な治療薬である。
【００２３】
化合物Ｉの生理学的に許容される塩とは、RemmingtonのPharmaceutical Science, １７版（１９８５），１４〜１８ページに記載の通り、非毒性の有機および無機の塩基とベンゼンスルホニル尿素Ｉから調製することのできる下記式XI：
【化１９】
0003905573.tif 000011
の化合物を意味するものと理解されたい。
この点に関し、式XIにおけるＭがナトリウム、カリウム、ルビジウム、カルシウムまたはマグネシウムイオンであるような塩が好ましく、リジンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸の酸付加生成物であることもできる。
【００２４】
上記したベンゼンスルホニル尿素Ｉの合成工程のための出発化合物は、文献既知のそれ自体知られた方法により調製され（例えば標準的な研究論文として、Houben-WeylのMethoden der Organischen Chemie（有機化学の方法）、Georg Thieme Verlag，Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York；および上記した特許出願を参照）、反応条件は記載された反応に適する既知のものである。この場合、本明細書中には詳述しないがそれ自体知られた変法を用いることもできる。所望により、出発物質は、反応混合物から単離されることなく即座にその後の反応に付されるように容器内で形成することもできる。
【００２５】
式XIIの適当に置換されたカルボン酸はスキーム１に従ってハロスルホン化に付し、その後のアンモノリシスにより得られるスルホンアミドXIIIをカルボン酸基活性化後に適切なアミンＲ(３)Ｒ(４)ＮＨと反応させて、式IIのカルボキサミドを得ることができる。
【００２６】
【化２０】
0003905573.tif 000012
【００２７】
適当な活性化方法は、ホルミルハライドを用いてカルボニルクロリドまたはカルボン酸混合無水物を調製する方法である。更に、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび無水プロパン燐酸のようなアミド結合形成のための知られた試薬を用いることもできる。
【００２８】
中間体としてスキームＩで得られたスルホンアミドXIII：
【化２１】
0003905573.tif 000013
は下記式：
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ
の適切なイソシアネートと反応させて、下記式XIV：
【化２２】
0003905573.tif 000014
のベンゼンスルホニル尿素カルボン酸を得ることができる。
【００２９】
化合物Ｉは１つ以上の不斉中心を有する場合がある。従ってこれらの調製においては、これらはラセミ体として、または、光学活性出発物質を用いる場合は、光学活性形態で得られる。化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合は、ラセミ混合物を合成し、それから個々の異性体を例えば不活性溶媒から再結晶させて純粋な形態で単離することにより得ることができる。所望により得られたラセミ体をそれ自体知られた方法で機械的にまたは化学的にそのエナンチオマーに分離できる。即ち、ジアステレオマーは光学活性分割剤との反応によりラセミ体から形成できる。塩基性化合物のための適当な分割剤は、例えば、光学活性の酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸のＲ−またはＲ,Ｒ−およびＳ−またはＳ,Ｓ−型のものである。カルビノールはキラルアシル化試薬、例えばＲ−またはＳ−α−メチルベンジルイソシアネートを用いて更にアミド化し、次に分離することができる。種々の形態のジアステレオマーを、例えば、分別結晶化のような知られた方法で分離することができ、式Ｉのエナンチオマーを知られた方法でジアステレオマーから遊離させることができる。光学活性支持体物質上のクロマトグラフィーによりエナンチオマーの分割を更に行なうことができる。
【００３０】
本発明の化合物Ｉおよび生理学的に許容されるその塩は、薬学的製剤を製造するために用いることができる、この点に関し、これらは少なくとも１種の固体または液体の賦形剤または補助剤と共に、単独で、またはカルシウム拮抗剤、ＮＯ供与体またはＡＣＥ阻害剤のような他の心臓血管活性を有する薬剤と組み合わせて適当な剤形にすることができる。これらの製剤は、ヒトおよび家畜用の薬品中の薬剤として使用できる。考えられる賦形剤は、経腸（例えば経口）または非経腸投与、例えば静脈内投与、または局所適用に適し、新しい化合物と反応しないような有機または無機の物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖または澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンおよび石油ジェリーである。特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、シロップ、ジュースまたはドロップが経口投与に用いられ、溶液、好ましくは油性または水性の溶液および懸濁液、乳液または移植片が肛門投与に用いられ、そして、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレー、フォーム、エアゾール、溶液（例えばエタノールまたはイソプロパノールようのなアルコール、アセトニトリル、１,２−プロパンジオールまたはこれら相互の混合物またはこれらと水との混合物中）または粉末を局所適用に用いる。化合物Ｉはまた、凍結乾燥でき、そして凍結乾燥したものを例えば注射製剤の製造に用いる。特に局所適用のためには、リポソーム製剤も適しており、これらは安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、塩および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存料、浸透圧調節用の塩、緩衝物質、着色料およびフレーバー剤および／または芳香物質を含有する。所望により、１種以上の活性化合物、例えば１種以上のビタミンを含有することもできる。
【００３１】
化合物Ｉで心臓不整脈を治療するために必要な用量は、治療が急性か予防的なものであるかにより異なる。通常は、少なくとも約０.１mg、好ましくは少なくとも１mg〜多くとも１００mg、好ましくは多くとも１０mg／１kg／日の用量範囲で予防のためには十分である。このような場合、用量は経口または非経腸の個別用量に、あるいは、４回迄の個別用量に分割できる。心臓不整脈の急性症例を治療する場合、例えば集中治療室内では非経腸投与が好都合である。重篤な状況における好ましい用量範囲は、１０〜１００mgであり、例えば連続静注により投与する。
【００３２】
本発明によれば、実施例に記載の化合物の他に、以下の化合物Ｉを得ることができる。
(１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルアセトアミド
(２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチルアセトアミド
(３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−プロピルアセトアミド
(４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−プロピルアセトアミド
(５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチルアセトアミド
(６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ブチルアセトアミド
(７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ペンチルアセトアミド
(８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ペンチルアセトアミド
(９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ペンチルアセトアミド
(１０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−２−メチルアセトアミド
【００３３】
(１１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−３−メチルアセトアミド
(１２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘキシルアセトアミド
(１３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘキシルアセトアミド
(１４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘキシルアセトアミド
(１５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘプチルアセトアミド
(１６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘプチルアセトアミド
(１７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘプチルアセトアミド
(１８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−オクチルアセトアミド
(１９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
(２０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−アダマンチルアセトアミド
(２１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−アダマンチルアセトアミド
(２２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジメチルアセトアミド
(２３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−エチルアセトアミド
(２４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−プロピルアセトアミド
【００３４】
(２５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−プロピルアセトアミド
(２６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−ブチルアセトアミド
(２７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−ブチルアセトアミド
(２８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジエチルアセトアミド
(２９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−１−プロピルアセトアミド
(３０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−２−プロピルアセトアミド
(３１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルピロリジニルアセトアミド
(３２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルピペリジルアセトアミド
(３３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルモルホリノアセトアミド
(３４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルピペラジニルアセトアミド
(３５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−４−チオモルホリニルアセトアミド
(３６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルアセトアミド
(３７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチルアセトアミド
(３８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−プロピルアセトアミド
【００３５】
(３９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−プロピルアセトアミド
(４０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチルアセトアミド
(４１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ブチルアセトアミド
(４２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ペンチルアセトアミド
(４３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ペンチルアセトアミド
(４４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ペンチルアセトアミド
(４５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−２−メチルアセトアミド
(４６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−３−メチルアセトアミド
(４７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘキシルアセトアミド
(４８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘキシルアセトアミド
(４９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘキシルアセトアミド
(５０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘプチルアセトアミド
(５１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘプチルアセトアミド
(５２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘプチルアセトアミド
【００３６】
(５３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−オクチルアセトアミド
(５４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
(５５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−アダマンチルアセトアミド
(５６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−アダマンチルアセトアミド
(５７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジメチルアセトアミド
(５８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−エチルアセトアミド
(５９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−プロピルアセトアミド
(６０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−プロピルアセトアミド
(６１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−ブチルアセトアミド
(６２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−ブチルアセトアミド
(６３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジエチルアセトアミド
(６４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−１−プロピルアセトアミド
(６５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−２−プロピルアセトアミド
(６６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニルピロリジニルアセトアミド
【００３７】
(６７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニルピペリジルアセトアミド
(６８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニルモルホリノアセトアミド
(６９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルピペラジニルアセトアミド
(７０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−４−チオモルホリニルアセトアミド
(７１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミド
(７２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチルプロピオンアミド
(７３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−プロピルプロピオンアミド
(７４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−プロピルプロピオンアミド
(７５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチルプロピオンアミド
(７６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ブチルプロピオンアミド
(７７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ペンチルプロピオンアミド
(７８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ペンチルプロピオンアミド
(７９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ペンチルプロピオンアミド
(８０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−２−メチルプロピオンアミド
【００３８】
(８１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−３−メチルプロピオンアミド
(８２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘキシルプロピオンアミド
(８３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘキシルプロピオンアミド
(８４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘキシルプロピオンアミド
(８５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘプチルプロピオンアミド
(８６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘプチルプロピオンアミド
(８７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘプチルプロピオンアミド
(８８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−オクチルプロピオンアミド
(８９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルプロピオンアミド
(９０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−アダマンチルプロピオンアミド
(９１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−アダマンチルプロピオンアミド
(９２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジメチルプロピオンアミド
(９３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−エチルプロピオンアミド
(９４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−プロピルプロピオンアミド
【００３９】
(９５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−プロピルプロピオンアミド
(９６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−ブチルプロピオンアミド
(９７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−ブチルプロピオンアミド
(９８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジエチルプロピオンアミド
(９９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−１−プロピルプロピオンアミド
(１００)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−２−プロピルプロピオンアミド
(１０１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルピロリジニルプロピオンアミド
(１０２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルピペリジルプロピオンアミド
(１０３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニルモルホリノプロピオンアミド
(１０４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルピペラジニルプロピオンアミド
(１０５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−４−チオモルホリニルプロピオンアミド
(１０６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミド
(１０７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチルプロピオンアミド
(１０８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−プロピルプロピオンアミド
【００４０】
(１０９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−プロピルプロピオンアミド
(１１０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチルプロピオンアミド
(１１１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ブチルプロピオンアミド
(１１２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ペンチルプロピオンアミド
(１１３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ペンチルプロピオンアミド
(１１４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ペンチルプロピオンアミド
(１１５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−２−メチルプロピオンアミド
(１１６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチル−３−メチルプロピオンアミド
(１１７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘキシルプロピオンアミド
(１１８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘキシルプロピオンアミド
(１１９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘキシルプロピオンアミド
(１２０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ヘプチルプロピオンアミド
(１２１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘプチルプロピオンアミド
(１２２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘプチルプロピオンアミド
【００４１】
(１２３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−オクチルプロピオンアミド
(１２４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルプロピオンアミド
(１２５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−アダマンチルプロピオンアミド
(１２６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−アダマンチルプロピオンアミド
(１２７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジメチルプロピオンアミド
(１２８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−エチルプロピオンアミド
(１２９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−プロピルプロピオンアミド
(１３０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−プロピルプロピオンアミド
(１３１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−ブチルプロピオンアミド
(１３２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−ブチルプロピオンアミド
(１３３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ジエチルプロピオンアミド
(１３４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−１−プロピルプロピオンアミド
(１３５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−２−プロピルプロピオンアミド
(１３６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニルピロリジニルプロピオンアミド
【００４２】
(１３７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニルピペリジルプロピオンアミド
(１３８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニルモルホリノプロピオンアミド
(１３９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルピペラジニルプロピオンアミド
(１４０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−４−チオモルホリニルプロピオンアミド
(１４１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチルアセトアミド
(１４２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−エチルアセトアミド
(１４３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−プロピルアセトアミド
(１４４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−プロピルアセトアミド
(１４５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチルアセトアミド
(１４６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ブチルアセトアミド
(１４７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ペンチルアセトアミド
(１４８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ペンチルアセトアミド
(１４９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ペンチルアセトアミド
(１５０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチル−２−メチルアセトアミド
【００４３】
(１５１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチル−３−メチルアセトアミド
(１５２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ヘキシルアセトアミド
(１５３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ヘキシルアセトアミド
(１５４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ヘキシルアセトアミド
(１５５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ヘプチルアセトアミド
(１５６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ヘプチルアセトアミド
(１５７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ヘプチルアセトアミド
(１５８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−オクチルアセトアミド
(１５９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
(１６０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−アダマンチルアセトアミド
(１６１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−アダマンチルアセトアミド
(１６２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−ジメチルアセトアミド
(１６３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−エチルアセトアミド
(１６４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−プロピルアセトアミド
【００４４】
(１６５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−プロピルアセトアミド
(１６６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−ブチルアセトアミド
(１６７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−ブチルアセトアミド
(１６８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−ジエチルアセトアミド
(１６９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−１−プロピルアセトアミド
(１７０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−２−プロピルアセトアミド
(１７１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニルピロリジニルアセトアミド
(１７２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニルピペリジルアセトアミド
(１７３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニルモルホリノアセトアミド
(１７４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチルピペラジニルアセトアミド
(１７５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−４−チオモルホリニルアセトアミド
(１７６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミド
(１７７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−エチルプロピオンアミド
(１７８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−プロピルプロピオンアミド
【００４５】
(１７９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−プロピルプロピオンアミド
(１８０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチルプロピオンアミド
(１８１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ブチルプロピオンアミド
(１８２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ペンチルプロピオンアミド
(１８３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ペンチルプロピオンアミド
(１８４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ペンチルプロピオンアミド
(１８５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチル−２−メチルプロピオンアミド
(１８６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ブチル−３−メチルプロピオンアミド
(１８７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ヘキシルプロピオンアミド
(１８８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ヘキシルプロピオンアミド
(１８９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ヘキシルプロピオンアミド
(１９０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−ヘプチルプロピオンアミド
(１９１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−ヘプチルプロピオンアミド
(１９２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−３−ヘプチルプロピオンアミド
【００４６】
(１９３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−オクチルプロピオンアミド
(１９４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−オクチルプロピオンアミド
(１９５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−１−アダマンチルプロピオンアミド
(１９６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−２−アダマンチルプロピオンアミド
(１９７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−ジメチルプロピオンアミド
(１９８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−エチルプロピオンアミド
(１９９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−プロピルプロピオンアミド
(２００)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−プロピルプロピオンアミド
(２０１)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−１−ブチルプロピオンアミド
(２０２)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ′−２−ブチルプロピオンアミド
(２０３)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−ジエチルプロピオンアミド
(２０４)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−１−プロピルプロピオンアミド
(２０５)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ′−２−プロピルプロピオンアミド
(２０６)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニルピロリジニルプロピオンアミド
(２０７)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニルピペリジルプロピオンアミド
(２０８)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニルモルホリノプロピオンアミド
(２０９)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−Ｎ−メチル−ピペラジニルプロピオンアミド
(２１０)  ３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メチルフェニル−４−チオモルホリニルプロピオンアミド
【００４７】
出発物質の調製
３−スルホニルアミノフェニルカルボン酸の調製
４−置換フェニルカルボン酸を過剰のクロロスルホン酸に撹拌しながら少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に氷上に注ぎこみ、得られたスルホニルクロリドを吸引濾過した。後者をアンモニア溶液中に溶解し、室温で３０分間撹拌し、溶液を２Ｎ塩酸で中和した。得られた生成物を吸引濾過した。
上記した方法に従って以下の化合物を調製した。
【００４８】
３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル−３−プロピオン酸  融点：１７２〜１７６℃
【化２３】
0003905573.tif 000015
【００４９】
３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル酢酸  融点：１６４℃
【化２４】
0003905573.tif 000016
【００５０】
３−スルホニルアミノ−４−エトキシフェニル酢酸  融点：１８３〜１８５℃
【化２５】
0003905573.tif 000017
【００５１】
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル酢酸の調製
【化２６】
0003905573.tif 000018
３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル酢酸５ｇをＤＭＦ ３mlに溶解し、水酸化ナトリウム２４５mgと共に３０分間４０℃で撹拌した。これにメチルイソチオシアネート３２８mgを添加し、混合物を７０℃で更に２時間撹拌した。冷却した溶液に２Ｎ塩酸を添加し、生成物を吸引濾過した。融点：１７４℃。
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【００５２】
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−エトキシフェニル酢酸 融点１５２〜１５４℃
【化２７】
0003905573.tif 000019
【００５３】
【実施例】
実施例１
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−シクロヘキシルプロピオンアミド
【化２８】
0003905573.tif 000020
３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル−Ｎ−シクロヘキシルプロピオンアミド５００mgをＤＭＦ １０mlに溶解し、ＮａＯＨ ８８mgで処理し、３０分間４０℃で撹拌した。次にメチルイソチオシアネート１０７mgを添加し、混合物を更に２時間７０℃で撹拌した。冷却し、２Ｎ塩酸で中和した後、生成物を吸引濾過した乾燥した。融点：１６３℃。
【００５４】
実施例２
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
【化２９】
0003905573.tif 000021
同様にして３−スルホニルアミノ−４−メトキシフェニル−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド５００mgから３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド３６０mgを調製した。融点：１８５℃
【００５５】
実施例３
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ペンチルアセトアミド
【化３０】
0003905573.tif 000022
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル酢酸４００mgをＴＨＦ ５mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール２２４mgで処理した。混合物を２時間室温で撹拌した。３−アミノペンタン１２０mgを添加した後、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下に減量し、残存物を２Ｎ ＨＣｌに添加した。固体を吸引濾過した。融点：１６９℃
【００５６】
実施例４
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−（Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−エチルアセトアミド
【化３１】
0003905573.tif 000023
実施例３と同様にして、３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル酢酸３００mgおよび（Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−エチルアミン１４４mgから３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−（Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−エチルアセトアミドを得た。融点：８４℃
【００５７】
実施例５
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−シクロヘキシル−１−エチルアセトアミド
【化３２】
0003905573.tif 000024
実施例３と同様にして、３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル酢酸３００mgおよび（Ｓ）−１−シクロヘキシル−１−エチルアミン１４４mgから３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−シクロヘキシル−１−エチルアセトアミドを得た。融点：８４℃
【００５８】
実施例６
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−１−ブチルアセトアミド
【化３３】
0003905573.tif 000025
実施例３と同様にして、３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル酢酸３００mgおよびブチルアミン８３mgから生成物を得た。融点：１３６℃
【００５９】
実施例７
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
【化３４】
0003905573.tif 000026
融点：１１６℃
【００６０】
実施例８
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
【化３５】
0003905573.tif 000027
融点：１７２℃
【００６１】
実施例９
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ペンチルアセトアミド
【化３６】
0003905573.tif 000028
融点：１３７℃
【００６２】
実施例１０
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【化３７】
0003905573.tif 000029
油状物
【００６３】
実施例１１
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−（Ｒ）−ブチルアセトアミド
【化３８】
0003905573.tif 000030
融点：１２３℃
【００６４】
実施例１２
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−（Ｓ）−ブチルアセトアミド
【化３９】
0003905573.tif 000031
融点：１１９℃
【００６５】
実施例１３
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−４−ヘプチルアセトアミド
【化４０】
0003905573.tif 000032
融点：１１８℃
【００６６】
実施例１４
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−６−メチル−２−ヘプチルアセトアミド
【化４１】
0003905573.tif 000033
融点：１１３℃
【００６７】
実施例１５
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ウンデシルアセトアミド
【化４２】
0003905573.tif 000034
油状物
【００６８】
実施例１６
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ヘキシルアセトアミド
【化４３】
0003905573.tif 000035
融点：１１１℃
【００６９】
実施例１７
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３,３−ジメチル−２−ブチルアセトアミド
【化４４】
0003905573.tif 000036
融点：１７０℃
【００７０】
実施例１８
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−（Ｓ）−ヘプチルアセトアミド
【化４５】
0003905573.tif 000037
融点：１３９℃
【００７１】
実施例１９
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−（Ｒ）−ヘプチルアセトアミド
【化４６】
0003905573.tif 000038
融点：１３８℃
【００７２】
実施例２０
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化４７】
0003905573.tif 000039
融点：１０３℃
【００７３】
実施例２１
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−６−２−メチルヘプタン−２−オール−アセトアミド
【化４８】
0003905573.tif 000040
融点：８５℃
【００７４】
実施例２２
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−（Ｓ）−ペンチルアセトアミド
【化４９】
0003905573.tif 000041
融点：１０２℃
【００７５】
実施例２３
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−エトキシフェニル−Ｎ−４−ヘプチルアセトアミド
【化５０】
0003905573.tif 000042
融点：１５７℃
【００７６】
実施例２４
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−エトキシフェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアセトアミド
【化５１】
0003905573.tif 000043
融点：１６２℃
【００７７】
実施例２５
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−エトキシフェニル−Ｎ−６−メチル−２−ヘプチルアセトアミド
【化５２】
0003905573.tif 000044
融点：１２２℃
【００７８】
実施例２６
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−エトキシフェニル−Ｎ−２−（Ｓ）−ヘプチルアセトアミド
【化５３】
0003905573.tif 000045
融点：１３７℃
【００７９】
実施例２７
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−エトキシフェニル−Ｎ−２−（Ｓ）−ヘプチルアセトアミド
【化５４】
0003905573.tif 000046
融点：１５１℃
【００８０】
実施例２８
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−エトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化５５】
0003905573.tif 000047
融点：１２３℃
【００８１】
実施例２９
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−エトキシフェニル−Ｎ−１−アダマンチルアセトアミド
【化５６】
0003905573.tif 000048
融点：１７０℃
【００８２】
実施例３０
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ｎ−ヘプチルアセトアミド
【化５７】
0003905573.tif 000049
融点：１３９℃
【００８３】
実施例３１
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ｎ−オクチルアセトアミド
【化５８】
0003905573.tif 000050
融点：１３２℃
【００８４】
実施例３２
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−ｎ−ノニルアセトアミド
【化５９】
0003905573.tif 000051
融点：１３４℃
【００８５】
実施例３３
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−（Ｓ）−ヘプチルアセトアミド
【化６０】
0003905573.tif 000052
融点：１７８℃
【００８６】
実施例３４
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化６１】
0003905573.tif 000053
油状物
【００８７】
実施例３５
１−〔３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル〕−１−シクロプロパン−Ｎ−２−（Ｓ）−ヘプチルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【化６２】
0003905573.tif 000054
融点：１８４℃
【００８８】
実施例３６
３−スルホニルアミノ−Ｎ−エチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化６３】
0003905573.tif 000055
融点：１２５℃
【００８９】
実施例３７
３−スルホニルアミノ−Ｎ−イソプロピルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化６４】
0003905573.tif 000056
融点：１４１℃
【００９０】
実施例３８
３−スルホニルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化６５】
0003905573.tif 000057
融点：１２８℃
【００９１】
実施例３９
３−スルホニルアミノ−Ｎ−シクロヘキシルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化６６】
0003905573.tif 000058
油状物
【００９２】
実施例４０
３−スルホニルアミノ−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化６７】
0003905573.tif 000059
融点：１１８℃
【００９３】
実施例４１
３−スルホニルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化６８】
0003905573.tif 000060
油状物
【００９４】
実施例４２
３−スルホニルアミノ−Ｎ−エチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化６９】
0003905573.tif 000061
油状物
【００９５】
実施例４３
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−エトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化７０】
0003905573.tif 000062
融点：７８℃
【００９６】
実施例４４
３−スルホニルアミノ−Ｎ−イソプロピルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化７１】
0003905573.tif 000063
融点：１４１℃
【００９７】
実施例４５
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−４−ノニルアセトアミド
【化７２】
0003905573.tif 000064
融点：１４５℃
【００９８】
実施例４６
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−ヘプチルアセトアミド
【化７３】
0003905573.tif 000065
融点：１００℃
【００９９】
実施例４７
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−ノニルアセトアミド
【化７４】
0003905573.tif 000066
融点：１０７℃
【０１００】
実施例４８
３−スルホニルアミノ−Ｎ−エチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−（Ｓ）−ヘプチルアセトアミド
【化７５】
0003905573.tif 000067
融点：１４５℃
【０１０１】
実施例４９
３−スルホニルアミノ−Ｎ−イソプロピルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−（Ｓ）−ヘプチルアセトアミド
【化７６】
0003905573.tif 000068
融点：１５９℃
【０１０２】
実施例５０
３−スルホニルアミノ−Ｎ−ｔ−ブチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−オクチルアセトアミド
【化７７】
0003905573.tif 000069
融点：１２６℃
【０１０３】
実施例５１
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２−デシルアセトアミド
【化７８】
0003905573.tif 000070
融点：１１２℃
【０１０４】
実施例５２
３−スルホニルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−２（ｓ）−ヘプチルアセトアミド
【化７９】
0003905573.tif 000071
融点：１６５℃
【０１０５】
実施例５３
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−プロポキシフェニル−Ｎ−２−（ｓ）−ヘプチルアセトアミド
【化８０】
0003905573.tif 000072
融点：１２０℃
【０１０６】
実施例５４
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−４−ノニルアセトアミド
【化８１】
0003905573.tif 000073
融点：１２２℃
【０１０７】
実施例５５
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−４−ノニル−２−メチルアセトアミド
【化８２】
0003905573.tif 000074
融点：１３６℃
【０１０８】
実施例５６
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−４−ノニル−３−メチルアセトアミド
【化８３】
0003905573.tif 000075
融点：１２９℃
【０１０９】
実施例５７
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−オクチル−２,２−ジメチルアセトアミド
【化８４】
0003905573.tif 000076
融点：１７８℃
【０１１０】
実施例５８
３−スルホニルアミノ−Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−４−メトキシフェニル−Ｎ−３−オクチル−２−メチルアセトアミド
【化８５】
0003905573.tif 000077
融点：１２３℃
【０１１１】
薬理学的データ
化合物Ｉの治療特性を以下モデルを用いて明らかにした。
(１)  モルモットの乳頭筋に対する活動電位（action potential）持続時間
(ａ)  導入
心筋細胞において虚血の間に観察されるようなＡＴＰ欠乏状態は活動電位持続時間の減少をもたらす。これらはいわゆる再開不整脈（reentry arrhythmis）の原因の１つであり、突然心臓死をもたらす場合がある。ＡＴＰ低下の結果としてのＡＴＰ感受性Ｋチャンネルの開通はその際の原因とされる。
【０１１２】
(ｂ)  方法
活動電位を測定するために、標準的なミクロ電極法を用いた。このためには、雄雌のモルモットを頭部殴打により絶命させ、心臓を摘出し、乳頭筋を単離し、臓器バス中に懸垂した。臓器バスにはリンゲル液（０.９％ ＮａＣｌ、０.０４８％ ＫＣｌ、０.０２４％ ＣａＣｌ2、０.０２％ ＮａＨＣＯ3および０.１％グルコース）を灌流し、３６℃で９５％酸素および５％二酸化炭素の混合物を通気した。１Ｖ、持続時間１ms、周波数２Hzの矩形波を用いて電極により筋肉を刺激した。３mM ＫＣｌ溶液を充填し、細胞内に挿入したガラスミクロ電極を用いて活動電位を誘導し、記録した。被験物質を２.２・１０-5モル／Ｌの濃度でリンゲル液に添加した。活動電位はHugo Sachsの増幅基を用いて増幅し、オシロスコープ上で観察した。活動電位の持続時間は、９５％の再分極（ＡＰＤ９５）の程度で測定した。カリウムチャンネル開通剤Hoe 234（J. Kaiser, H. Goegelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R59）の１μＭ濃度の溶液を添加するか、または、２−デオキシグルコースを添加するかして、活動電位の低下を惹起した。これらの物質の活動電位低下作用は被験物質を同時に添加することにより防止または低減された。被験物質はプロパンジオール中の保存用原液としてバス溶液に添加した。記載した数値は添加３０分後の測定によるものである。グリベンクラミドを標準としてこれらの測定に用いた。被験濃度は全ての場合において２×１０-5Ｍとした。
【０１１３】
(ｃ)  結果
下記の数値が測定された。
0003905573.tif 000078