(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリイソブチレン又はブチルゴム系のマトリックス、アンギオテンシン転換酵素の阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）としてのラミプリル又はトランドラプリル、および透過促進剤を備えた経皮吸収システム。
【請求項２】
前記ＡＣＥ阻害剤が（マトリックスに対して）少なくとも５重量％の濃度であることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収システム。
【請求項３】
前記ＡＣＥ阻害剤が（マトリックスに対して）１０〜２０重量％の濃度であることを特徴とする請求項１又は２に記載の経皮吸収システム。
【請求項４】
前記ＡＣＥ阻害剤としてのラミプリル又はトランドラプリルが、それらの酸の形態として、及び／又はそれらの治療に有効な塩類として存在することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収システム。
【請求項５】
前記透過促進剤が２−オクチルドデカノールであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮吸収システム。
【請求項６】
次の各項を特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮吸収システム、
（ａ）不透過性の被覆層（基材層）
（ｂ）作用物質用のマトリックス層、及び
（ｃ）必要があれば、剥がし得る被覆層（はく離ライナー）。
【請求項７】
マトリックスとして粘着性のポリイソブチレンゴム接着剤を特徴とする請求項６記載の経皮吸収システム。
【請求項８】
前記被覆層（基材層）がポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン又はポリウレタンから形成されていることを特徴とする請求項６又は７に記載の経皮吸収システム。
【請求項９】
前記剥がし得る被覆層（はく離ライナー）がポリエステル、ポリプロピレン又は被覆紙（コーティング紙）から形成されていることを特徴とする請求項６〜８のいずれか１項に記載の経皮吸収システム。
【請求項１０】
前記剥がし得る被覆層（はく離ライナー）がポリエステル、ポリプロピレン又は被覆紙（コーティング紙）から形成され、シリコーン及び／又はポリエチレンのコーティングを備えていることを特徴とする請求項６〜９のいずれか１項に記載の経皮吸収システム。
【請求項１１】
被覆層（基材層）及び／又は剥がし得る被覆層（はく離ライナー）の厚さが５〜１００μｍの範囲にあることを特徴とする請求項８〜１０のいずれか１項に記載の経皮吸収システム。
【発明の詳細な説明】
アンギオテンシン転換酵素の阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）による高血圧の持続療法はますます広い範囲で使用されている。ＡＣＥ阻害剤は摂取し易くその効能が信頼できる点で知られている。このＡＣＥ阻害剤グループの最初の物質であるカプトプリル(Captopril）は非常に親水性の物質で、そのままの形で活性がある。経口の場合のカプトプリルの生物学的利用率は約７０％である。より新しいＡＣＥ阻害剤例えばエナラプリル(Enalapril）は、肝臓を通過する際に前駆体としてのエナラプリルから活性成分、即ち酸の形のエナラプリラト(Enalaprilat）に代謝される。エナラプリルと同様に、ＡＣＥ阻害剤ラミプリル（Ramipril）、シラカプリル(Cilacapril)、トランドラプリル(Trandolapril)、ベナゼプリル(Benazepril)、又はフォシノプリル(Fosinopril)はいずれもその本来の活性形態であるジカルボン酸の親油性プロドラッグである。各ＡＣＥ阻害剤のそれぞれ一つのカルボキシル基のエステル化により、これらの物質はより親油性となり、それにより経口吸収により有利になる。しかしこれらの物質の経口の場合の生物学的利用率はいずれもカプトプリルに比べて低く、例えばベナゼプリルでは２８％、トランドラプリルでは約４０〜６０％である。ここで公知の事実として、生物学的利用率の低い物質はその都度の患者の代謝能力に非常に影響される。そのため血漿中の吸収された物質の濃度が非常に大きな変動を受けることになる。ＡＣＥ阻害剤又はその活性形態の血液中の濃度が大きく変動するので、その作用の経過は評価し難い。患者の代謝の状況と無関係にＡＣＥ阻害剤を活性化するためには、作用物質を確実に且つ再現し得るように全身へ供与することのできる薬剤の形態があればそれは望ましいことである。作用物質を経皮的に吸収させれば、代謝の第一の通路である肝臓を迂回し、それによって肝臓での代謝変動の影響を除外することができる。ＡＣＥ阻害剤をそのプロドラッグ又は活性形態の形で経皮的に全身に供与することに成功すれば、本阻害剤の更に信頼性の高い一様な作用を達成することができる筈である。
国際公開第ＷＯ−Ａ１−９  ３２３  ０１９号により既に、ＡＣＥ阻害剤を含有する経皮吸収リザーバシステム(reservoir system)が開示されており、これは
（ａ）不透過性の披覆層（基材層）
（ｂ）空所を備えた層状構成要素
（ｃ）作用物質の供与調節用手段（請求項１）及び
（ｅ）剥がし得る紙製の披覆層（はく離ライナー）（１２頁、７／８行）
の構成である。
ＡＣＥ阻害剤を含有する経皮吸収システムは更に欧州特許第Ａ２−０  ４３９  ４３０号（リザーバＴＴＳ）（ＴＴＳ：Transdermales therapeutisches System、経皮吸収治療システム）及び欧州特許第Ａ２−０  ４６８  ８７５号（マトリックスＴＴＳ）にも記載されており、欧州特許第Ａ２−０  ４６８  ８７５号にはマトリックスの材料としてシリコーンエラストマーが使用されている。
本発明の目的は、ＡＣＥ阻害剤、特にラミプリル、トランドラプリル及び／又はそれらの治療に有効な塩類を経皮的に供与する、従来のシステムより改善された経皮吸収システムを提供することにある。
本発明の目的は特に、その効果が約１週間まで持続し、従って約１週間にわたって作用物質を連続して供与して、治療に有効な血漿中の濃度、例えばトランドラプリスの場合に０．５ｎｇ／ｍｌを超える濃度が得られるようなＡＣＥ阻害剤の経皮供給システムを提供することにある。
本発明によればこのためには、ポリイソブチレン又はブチルゴム系のマトリックスを有し、少なくとも一種のＡＣＥ阻害剤を含有してなる経皮吸収システムを使用する。意外なことに本発明によれば、ヒトの皮膚には透過しがたい筈の親油性ＡＣＥ阻害剤又はその活性形態が、ポリイソブチレンマトリックス又はブチルゴムマトリックスを有する経皮的に適用可能な薬剤により皮膚を良く透過して、血液中に確実に持続する薬剤の濃度を生成することが確認された。
本発明によれば例えば一種のポリマーマトリックスからの作用物質の供与速度は、１ｃｍ2当たり２４時間に付き作用物質０．０１〜０．１ｍｇ、特に１ｃｍ2当たり２４時間に付き作用物質０．０２５〜０．０５０ｍｇに達するので、本発明の経皮吸収システムにより血漿中の作用物質の濃度が治療に有効な量となる。例えばトランドラプリルの場合に約０．５ｎｇ／ｍｌを超える治療に有効な血液中の濃度を得ることができる。
当業者にはポリイソブチレン又はブチルゴムの適当なマトリックスは良く知られている。例えばSatas：Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology（サタス、感圧型接着剤技術ハンドブック）の中のHiggins（ヒギンス）等のブチルゴムとポリイソブチレン、１４巻、３７４頁以降(Van Nostrand Reinhold, New York版）を参照されたい。
本発明の経皮吸収システムでは、ＡＣＥ阻害剤の濃度は（マトリックスに対して）少なくとも５重量％、特に１０〜２０重量％とすることができる。
その際ＡＣＥ阻害剤はプロドラッグとして、又は活性形態で使用することができる。
ＡＣＥ阻害剤の例としてはラミプリル、トランドラプリル及び／又はそれらの活性形態（酸の形態）並びにそれらの治療に有効な塩類を挙げることができる。
本発明の経皮吸収システムには透過促進剤、例えば２−オクチルドデカノール（ユータノールG, Eutanol G）を加えてもよい。
本発明の経皮吸収システムは種々の形態、例えば薄膜の又はマトリックスの調節システムとして使用できる。
即ち本発明の経皮吸収システムはリザーバ付きの膏薬（リザーバ型膏薬(Pflaster、硬膏））として形成してもよい。
そのようなリザーバ型膏薬の特殊の実施態様は、
（ａ）不透過性の被覆層（基材層）
（ｂ）空所を備えた層状構成要素
（ｃ）微孔性又は半透過性の薄膜
（ｄ）粘着性の層（接着層）及び
（ｅ）必要な場合には、剥がし得る被覆層（はく離ライナー）
を特徴とすることができる。
空所を備えた層状構成要素はこの場合被覆層と薄膜とにより形成することができる。
微孔性又は半透過性の薄膜は不活性のポリマー、例えばポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル又はシリコーンからなるものとすることができる。
本発明のその他の特殊の実施態様によれば、リザーバ型膏薬は
（ａ）不透過性の被覆層（基材層）
（ｂ）リザーバとして連続気泡の発泡体、独立気泡の発泡体、織物状の層又は不織布状の層、
（ｃ）（ｂ）の層が粘着性でなければ、粘着性の層（接着層）及び
（ｄ）必要があれば、剥がし得る被覆層（はく離ライナー）
を特徴とすることができる。
リザーバは又例えば空所又はその他の方法で形成してもよい。その際リザーバに作用物質／補助物質の混合物を満たす。リザーバの中に作用物質を収容するには、公知のリザーバシステムを参考とすることができる。被覆フィルム（保護フィルム）を剥がして膏薬（パッチ）を皮膚に貼り付ければ、作用物質は補助物質と共に（薄膜が設けてあればこれを通し）接着層を通して皮膚の中に透過する。
薄膜が設けてある場合には、これがその微孔の大きさによって、作用物質の遊離の調整を行うこともあり、或いはシステムからの作用物質の遊離になんら影響しないこともあり得る。
リザーバが連続気泡の発泡体、独立気泡の発泡体、織物状の層又は不織布状の層から成る場合には、作用物質／補助物質の混合物をその中に吸収するか又は細かく分散して収容する。この場合多孔性又は半透過性の層をなくすることも可能であり、リザーバ形成層はこれを粘着性にするか、又は（そうでなければ）粘着性の層（接着層）を備えるようにすることができる。
もう一つの特殊の実施態様によれば本発明の経皮吸収システムは
（ａ）不透過性の被覆層（基材層）
（ｂ）作用物質用のマトリックス層、
（ｃ）（（ｂ）の層が粘着性でなければ）、作用物質が透過し得る接着層及び
（ｄ）必要があれば、剥がし得る被覆層（はく離ライナー）
を特徴とすることができる。
マトリックスとしては、本発明によれば粘着性のポリイソブチレン接着剤が使用できる。
次に本発明を例を挙げて詳しく説明する。
実施例１〜５
次にマトリックス型の経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）は例えば次の組成を特徴とするシステムである。
マトリックス：  ポリイソブチレン接着剤（ＭＡ２４、Adhesive Research Inc., Glen Rock, Pennsylvania USAの製品）
被覆フィルム：  ポリエステルフィルム（Hostaphan RN  １９）
はく離フイルム：  ポリエステルフィルム（Gelroflex PET ７５μｍ  １−Ｓ）又は
被覆紙フィルム（Gelrolease  ６０３／１００ＤＲＳ）
マトリックスの構成成分：
トランドラプリル                  １０重量％
ユータノールＧ                      ５重量％
ポリイソブチレン接着剤（乾燥材）  ８５重量％
比較例１
ポリイソブチレン接着剤の代わりにシリコーン接着剤（ＢＩＯＰＳＡ  Ｘ７  ４３０２）を使用した。
得られた結果を次の表に示す。
実施例１と比較例１との対比から判明するように、本発明のシステムの作用物質の供与が２０日の間一定値を維持するが、比較例１ではこれが急激に低下する。
参考例１
本発明のＴＴＳとトランドラプリルの経口投与（カプセル）との生体内比較試験に於いて、６名の健康な被験者に対するＴＴＳ適用の薬物動態学的（ファルマコキネティック）挙動を試験した。その際、開放型２期間交差法（Open 2-period cross-over design)により７日の間ＴＴＳ（１つのＴＴＳ４日間、次に一つのＴＴＳ３日間）を適用し、比較としてトランドラプリルの２ｍｇのカプセルを毎日１個づつ７日間投与した。血液検査を投与を起点として次の時間後に行った：−０．５；０；２；４；６；８；１０；１２；２４；４８；７２；９６；９８；１００；１０２；１０４；１０６；１０８；１２０；１３２；１４４；１５６：１６８時間。
薬物動態学的試験結果によれば、ＴＴＳはカプセルとは根本的に異なる血液中の濃度のプロフィルを示す。カプセルとは対照的に、ＴＴＳではそれぞれの３日〜４日の投与期間の間一定の血液中の濃度が得られ、これは治療上望ましい結果である。経口投与の場合には投与後血液中の濃度が急激に上昇し２時間後に約５ｎｇ／ｍｌに達する。次に約２４時間の半減期で排除が行われる。一方、ＴＴＳ適用後の血液中の濃度変化は、最初の４日間の適用の間では６時間後の約０．３ｎｇ／ｍｌから９６時間後の約１ｎｇ／ｍｌまでの一様な軽度の上昇であり、９６時間後にＴＴＳを交換した後の２回目の適用期間中では血液中の濃度の上昇は僅かである（図１）。従ってＴＴＳ適用時の血液中の濃度のプロフィルは、処置の際の一定の血液中の濃度と言う治療上の理想に近いものであり、望ましくない血液中の濃度のピークと、随伴して発生する可能性のある急激な血圧降下という望ましくない副作用とをこの方法で避けることができる。
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【図１】
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