(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の脈管系に導入できる形状と大きさの構造体を有し、前記構造体は、
（Ａ）  ベース材料と、
（Ｂ）  前記ベース材料の上に形成された下塗り層と、
（Ｃ）  前記下塗り層上に形成された複数の同質コーティング層とを含み、
前記同質コーティング層は、セルロースとセルロース系ポリマーとからなる群から選択された少なくとも１つの材料と、抗血栓剤とを含み、
（Ｄ）  前記前記同質コーティング層の上に複数回含浸して形成された複数の血栓溶解剤製の層と
を有する
ことを特徴とする脈管内医療装置。
【請求項２】
前記ベース材料は、金属，カーボン，ポリマー，生物学的派生材料からなる群から選択された少なくとも１つの材料を含む
ことを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項３】
前記血栓溶解剤は、ストレプトキナーゼ（streptokinase），ウロキネーゼ（urokinase），組織プラミノゲン活性剤（tissue plasminogen activator（ｔ−ＰＡ））からなる群から選択された少なくとも１つの材料を含む
ことを特徴とする請求項２記載の装置。
【請求項４】
前記抗血栓剤は、ヘパリン（heparin），ヒルディン（hirudin），抗血小板剤からなる群から選択された少なくとも１つの材料を含む
ことを特徴とする請求項４記載の装置。
【請求項５】
前記セルロース系ポリマーは、セルロースエステル（cellulose esters），セルロースアセテート（cellulose acetate），セルロースニトレート（cellulose nitrate）からなる群から選択された少なくとも１つの材料を含む
ことを特徴とする請求項５記載の装置。
【請求項６】
前記金属は、ステンレス，タンタル，ニチノール（登録商標），金，プラチナ，インコネル（登録商標），イリジウムからなる群から選択された少なくとも１つの材料を含む
ことを特徴とする請求項２記載の装置。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医療装置に関し、特に血管内医療装置に関する。
発明の背景
カテーテル，ワイヤーガイド，カニョーレ，ステント等の医療装置が患者の脈管系内に導入され、血管を貫通して操作されると、その血管の壁は通常損傷する。血栓がこの傷ついた部位に形成され、血管は障害物あるいは閉鎖物等の被害を受ける。この医療装置が長期間血管内に存在する場合には、血栓はしばしばこの医療装置にも形成される。血小板と血液凝固因子の両方が血栓の形成に重要な役目を果たす。血小板は血液内の異物に付着し、あるいは損傷した血管壁に付着し、寄り集まって血小板栓を形成する。この血液凝固因子は、増大しながら相互反応して、可溶性のフィブリノゲンが非可溶性のフィブリン繊維に変化する。血小板が集結してフィブリンのアンカー部位あるいは接着部位として機能すると、このフィブリン繊維は、網目を形成し血球を捕らえ、そしてさらにより多くの血小板を捕獲する。そしてこの血小板は、凝血促進性因子を分泌しさらにフィブリン形成を促進することになる。このような正のフィードバックが繰り返されることにより血小板，フィブリン，捕獲された血球の網目が形成され、これが血栓の形成に寄与する。このようにして血栓が結成された結果、患者は例えば心臓発作，肺塞栓症，卒中等のリスクを負うことになる。
このような血栓形成を制御し、血栓脈管閉塞を減少させるような試みは、従来は組織的に管理された抗血液凝固剤を使用することであった。このような抗血液凝固剤は、可溶性のフィブリノゲンを非可溶性のフィブリンに変化することを阻止するような抗凝血性剤と、凝固因子の接着，凝集，分泌を含む血小板の機能を制限するような抗血小板剤の両方を含む。
ヘパリンあるいはウロキネーゼあるいはそれらの組み合わせを用いる表面治療法は新しいものではない。表面に固定されたヘパリンは、１９６０年代初頭に報告されており、そして表面に固定されたウロキネーゼあるいはウロキネーゼヘパリンの使用は、１９７０年代初頭に報告されている。しかしウロキネーゼを固定化するような方法は、キャリアポリママトリックスを介してウロキネーゼを単に分散させるのではなく、ウロキネーゼを共有結合あるいはイオン結合のいずれかを利用している。ウロキネーゼあるいは他の薬剤の共有結合は、化学的には薬剤を変質させあるいは有効な薬理学活性を減少あるいは破壊するようなものである。一方、イオン結合は、例えば四元のアンモニア表面活性剤のような結合剤の使用あるいはチャージされた官能基グループを含むポリマーの使用が必要である。これらの結合剤あるいはチャージされたポリマーは、時には毒性が有り、あるいは局部的に炎症反応を引き起こす。
例えば、脈管内ステントのような医療装置は、経皮トランスルーメンのカテーテルの血管形成外科（percutaneous transluminal catheter angioplasty（ＰＴＣＡ））に対し有益な装置であり、血管形成手術後の鋭角にあるいは針状になった血管閉塞物の場合には特にそうである。このような脈管内ステントを用いる際の問題点は、ステントの挿入が破壊的で正確な抗血小板および組織的な脈管点滴を介しての抗凝血性の治療を必要とする。さらにまた血栓複合体の発生は大きな問題である。さらにまたこのようなシステマティックな抗血小板（antiplatelet）の副作用と抗凝血性の治療は、ステントが脈管系に導入される経皮的注入部位における副作用は血液の流出を増大させる。その結果、出血に伴う余病の併発が重要な問題となる。
発明の概要
前述の問題点の解決と技術的進歩は、患者の脈管系に導入されるような構造と形状および大きさを有する脈管系内の医療装置により実現される。一実施例においては、この構造体は生物的不活性材料を含む。他の実施例においては、この構造体は、ベース材料と生物学的不活性材料のコーティングを有する。別法として、このベース材料は生物学的不活性材料を含んでも良い。ベース材料が完全な生物学的不活性なものでないような本発明の他の場合には、このベース材料は、抗炎症剤を含むかあるいはこの抗炎症剤を血管組織の炎症を除去できないまでも、最小にするためにベース材料上に塗布されたコーティング材料に含めることもできる。
脈管内医療装置の構造体は、抗血栓剤を含む。この抗血栓剤は、血栓の形成を最小にする。血栓溶解剤を含むことにより、すでに存在する大きな血栓を破壊させおよび／またはこのような大きな血栓を破壊させることにより形成過程の大きな血栓の形成を阻止する。好ましい血栓溶解剤は、ステロプトキネーゼ，ウロキネーゼ，組織プラジィミノジェン活性剤（tissue plasminogen activators（ｔ−ＰＡ））を含む。しかし、どのような種類の血栓溶解剤もステントの血栓を減少するために医療装置の構造体に導入することもできる。以上の説明から明らかなように、血栓剤は、以下の記載において、血栓防止剤、血栓溶解剤と同義である。従って、以下の説明では、用語「血栓剤」の代わりに「血栓溶解剤」を使用する。
この血栓溶解剤は、医療装置の構造体の他の材料へのイオン結合あるいは共有結合をすることなしにその構造体に含めるのがよい。これによりイオン結合剤により起因する毒性反応を除去し、同時に共有結合に起因する血栓活動を除去する。このような血栓溶解剤は、構造体のベース材料内に含めることができ、あるいはコーティング材料と同種に含めることもできる。
完全には生物学的不活性材料ではない材料に起因する炎症反応を最小にするために、抗炎症剤を医療装置の構造体に含める。この抗炎症剤は、サリシィレート（salicylates），プロピオニック酸派生剤（propionic acid derivatives）等の非ステロイド型のものでも良い。炎症剤は，例えばコルチゾン（cortisone），デクサメタゾーン（dexamethasone），ベタメタゾーン（betamethasone），プレディニゾーン（prednisone）等のステロイド型でもよい。ステロイド型の抗炎症剤が用いられた場合には、反増殖効果の利点を得ることができ、これにより再狭窄症を減少させることができる。このようなステロイド系の抗炎症剤は、デキサメタゾーン（dexamethasone）である。
このように医療装置の構造体に抗血栓剤を導入することにより組織的に管理することに関連する副作用を除去しながら血栓を減少させることができる。このような抗血栓剤には抗凝血性剤および／または抗血小板剤（antiplatelet）を含む。例えばこの抗凝血剤は、ヘパリン（heparin），ヒルディン（hirudin），ヒルログ（hirulog），エイガトロバン（agatroban），ティック抗凝血ペプチド（tick anticoagulant peptide），アンティスタシン（antistasin）および凝血因子の様々な他の自然阻止剤あるいは合成阻止剤を含む。この抗血小板剤は、例えばアスピリン（aspirin），ディプリダモール（dipyridamole），チクロピディン（ticlopidine），サルフィンピラゾーネ（sulfinpyrazone），プロスタグランディン（prostaglandins），ホンウィルブランドファクタアンタゴニスツ（von willebrand factor antagonists），グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（glycoprotein IIb/IIIa antagonists）等を含む。ベース材料にはステンレス，タンタル，ニチノール，金，プラチナ，インコネル（登録商標），イリジウム，カーボン，プラスチック，ポリマーあるいはその他生物学的活性材料を含む。このような構造体は、生物学的不活性材料を含むか、あるいは生物学的不活性材料を構造体のベース材料内に含めることもできる。このような生物学的不活性材料は、セルロース（cellulose），セルロース化合物（cellulose compounds），セルロース系ポリマー（cellulose-based polymers），セルロースエステル（cellulose esters），セルロースエーテル（cellulose ethers），セルロースアセテート（cellulose acetate），セルロースニトレート（cellulose nitrate），ポリウレタン（polyurethanes），シリコン（silicones）、エチレンビニルアセテート共重合体（ethylene vinyl acetate copolymers），ポリメチレンメタクリレート（polymethylemethacrylates），ポリヒドロキセティルメタクリレート（polyhydroxyethyl methacrylates），ポリエチレンテレファタレート（polyethylene terephthalates），ポリテトラフルオロエチレン（polytetrafluoroethylenes），ポリエーテルウレタン（polyether urethanes），ポリエーテリンオキサイド（polyethylene oxides），ナイロン（nylons），ポリエステル（polyesters），ポリアミド（polyamides），ポリイミド（polyimides），ポリビニル塩化物（polyvinyl chlorides），ポリビニルアセテート（polyvinyl acetates），ポリオレフィン（polyolefins），ポリスチレン（polystyrene），ポリプロピレン（polypropylenes），ポリカプロラクトーン（polycaprolactones），エポキシ（epoxies），パリレン（parylenes），ハイドロジェル（hydrogels），ポリビニルピロロリドン（polyvinylpyrrolidone），ポリビニルアルコール（polyvinyl alcohols），ポリエチレングリコール（polyethylene glycols），ポリアクリルアミド（polyacrylamides），ポリグリコリック酸（polyglycolyic acids），ポリラクティック酸（polylactic acids），プロテイン（proteins），コラーゲン（collagen），アルブミン（albumin），リピド（lipids），ホスホリピド（phospholipids），ホスファティディルコリン（phosphatidylcholine）である。
医療装置の構造体は、前述のベース材料とそれをコーティングした層からなり、そのコーティング材料はコーティング材料中あるいはベース材料中に含まれる血栓溶解剤および／または抗血栓剤とを一体にした生物学的不活性材料からなる。抗血栓剤と血栓溶解剤をベース材料の表面に塗布する際には、生物学的不活性材料の下塗り剤が血栓溶解剤および抗血栓剤の少なくとも一方を固着するように医療装置の構造体の表面に塗布される。
本発明の他の実施例においては、脈管内医療装置は、ベース材料と血栓溶解剤とを一体にした構造物からなる。この抗血栓剤をその後塗布してその上に血栓が形成されるのを最小にするかあるいはその血栓を溶解するために措置の機能をさらに高めるよう塗布される。
医療装置に血栓溶解剤を塗布する方法は、医療装置のベース材料に血栓溶解剤を具備させることである。このベース材料は、血栓溶解剤でもって表面処理され、医療装置の表面に形成される血栓を溶解する。このベース材料は、血栓溶解剤の溶液の中に浸漬され、その後血栓溶解剤が乾いて取り除くようにする。血栓溶解剤にベース部材を浸し、そしてベース部材を乾燥させるステップを繰り返して、ベース部材上に所望の濃度の血栓溶解剤が形成されるようにする。さらにこの方法は、ポリマーあるいは生物学的に得られた材料を用意し、血栓溶解剤とこのポリマーあるいは生物学的に得られた材料とを混合し、この混合物をベース部材に塗布することを含む。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の脈管内医療装置がその表面に血栓溶解剤を塗布した状態の部分断面図、
図２は、本発明の医療装置のベース部材上に抗血栓剤を塗布した状態の図１の医療装置を表す図、
図３は、ベース部材上に第１の抗血栓剤を塗布し、その上に第２の血栓溶解剤を塗布した状態の図１の医療装置を表す図、
図４は、抗血栓剤と血栓溶解剤とをベース部材に接着するためにベース部材に最初に塗布される下塗り剤を塗布した状態の図３の医療装置を表す図、
図５は、下塗り剤と抗血栓剤と血栓溶解剤のそれぞれの三層を塗布した状態の図３の医療装置を表す図、
図６は、人間の血液内に配置した状態の医療装置のベース材料を表す図、
図７は、血栓溶解剤でもって処理した医療装置のベース材料とそのベース材料を人間の血管の中に配置した状態を表す図、
図８は、血栓溶解剤と抗血栓剤と生物学的に不活性材料の同種のコーティングをした状態の図１の医療装置を表す図
詳細な説明
図１は、患者の脈管系内に導入されるような形状と大きさを有する構造体１１とステント，カテーテル，ワイヤガイド，カニョーレ等の脈管内医療装置１０の部分断面図である。このステントの構造体は、病んだ心臓形成部位に経皮的に導入するためにインディアナ州ブルーミントンにあるタックインコーポレートから市販されているGianturco-Roubin FLEXのステントようなワイヤを含む。カテーテル，ワイヤガイド，カニョーレ等の構造体は公知でクックインコーポレイテットあるいは他の医療器具製造業者から市販されている。これらの脈管内医療装置は、患者の脈管内に公知の経皮的外科手術でもって挿入される。血栓が医療装置上に形成されるのを最小にする。あるいは、血栓を除去するためにこの構造体は血栓溶解剤１３とベース材料１２とを有し、このベース材料１２は血栓溶解剤でもって表面処理されている。図１において、血栓溶解剤１３はベース材料１２上のコーティング層として示されている。
脈管内医療装置のベース材料１２は、金属，プラスチック，ポリマー，生物学的不活性材料あるいは他の生物学的派生材料のような様々な市販の生物学的適応性のある材料の部材を含む。この脈管内医療装置の構造体は、好ましくは生物学的不活性材料でその装置が脈管内に配置されたときに脈管の組織と炎症反応を除去できないまでも最小にするようにしている。この金属材料は、チタン，ステンレス，タンタル，ニチノール，金，プラチナ，インコネル，イリジウムその他医療装置に形成に用いられる合金等から選択された少なくとも１つの材料である。これら全ての金属は、生物学的適合性のある材料として公知のものである。このような生物学的不活性材料は、セルロース（cellulose），セルロース化合物（cellulose compounds），セルロース系ポリマー（cellulose-based polymers），セルロースエステル（cellulose esters），セルロースエーテル（cellulose ethers），セルロースアセテート（cellulose acetate），セルロースニトレート（cellulose nitrate），ポリウレタン（polyurethanes），シリコン（silicones）、エチレンビニルアセテート共重合体（ethylene vinyl acetate copolymers），ポリメチレンメタクリレート（polymethylemethacrylates），ポリヒドロキセティルメタクリレート（polyhydroxyethyl methacrylates），ポリエチレンテレファタレート（polyethylene terephthalates），ポリテトラフルオロエチレン（polytetrafluoroethylenes），ポリエーテルウレタン（polyether urethanes），ポリエーテリンオキサイド（polyethylene oxides），ナイロン（nylons），ポリエステル（polyesters），ポリアミド（polyamides），ポリイミド（polyimides），ポリビニル塩化物（polyvinyl chlorides），ポリビニルアセテート（polyvinyl acetates），ポリオレフィン（polyolefins），ポリスチレン（polystyrene），ポリプロピレン（polypropylenes），ポリカプロラクトーン（polycaprolactones），エポキシ（epoxies），パリレン（parylenes），ハイドロジェル（hydrogels），ポリビニルピロロリドン（polyvinylpyrrolidone），ポリビニルアルコール（polyvinyl alcohols），ポリエチレングリコール（polyethylene glycols），ポリアクリルアミド（polyacrylamides），ポリグリコリック酸（polyglycolyic acids），ポリラクティック酸（polylactic acids），プロテイン（proteins），コラーゲン（collagen），アルブミン（albumin），リピド（lipids），ホスホリピド（phospholipids），ホスファティディクロリン（phosphatidylcholine）である。この生物学的不活性材料は、ベース材料全体あるいはその一部を形成するために用いられる。ポリマー材料は、セルロースアセテート（cellulose acetate），セルロースニチレート（cellulose nitrate），シリコン（silicone），ポリエチレンテラフタレート（polyethylene teraphthalate），ポリウレタン（polyurethane），ポリアミド（polyamide），ポリエステル（polyester），ポリオーソエステル（polyorthoester），ポリアニドライド（polyanhydride）を構成するグループ群から選択された少なくとも１つの材料である。ポリマーは、前述の生物学的不活性材料の１つを含む。生物学的派生材料は、例えばプロテイン，コラーゲン，脂肪質を含む。より広議には血栓溶解剤は、プラスミノゲン活性剤（plasminogen activator）を含みこれは、非可溶性のフィブリンを可溶性のヒブリンに破砕することにより血栓を破砕するような血液フィブリノリティックシステム（blood fibrinolytic system）を励起する。この血栓溶解剤は、すでに存在する大きな血栓を粉砕するかあるいは微細な血栓の消散を引き起こすことにより大きな血栓の形成を阻止する。
血栓溶解剤１３は、公知で市販されているウロキネーゼ（urokinase），ストレプトキネーゼ（streptokinase）と組織プラジモゲン活性剤（tissue plasminogen activators（ｔ−ＰＡ））からなるグループから選択された少なくとも１つを含む。これらの血栓溶解剤は、血栓を溶解したり、破砕したり、分散させたりするような公知の組織的に管理されたものである。
図２はベース材料１２の上に抗血栓剤の第２の層１３を塗布した図１の脈管内医療装置１０が示されている。この抗血栓剤は、凝血防止剤および／または抗血小板剤を有し、医療装置の上に血栓の形成を阻止するものである。この凝血防止剤は、ヘパリン（heparin），ヒルディン（hirudin），ヒルログ（hirulog），エジェトロバン（agatroban），ティック凝血防止ペプタイド（tick anticoagulant peptide），アンティスタシン（antistasin）等を含む。この抗血小板剤は、アスピリン（aspirin），ディプリダモール（dipyridamole），ティクロピディン（ticlopidine），スルフィンピラゾーン（sulfinpyrazone），プロスタグランディス（prostaglandins），ホンウェイランドファクタアンタゴニース（von willebrand factor antagonists）とグリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａのアンタゴニース（glycoprotein IIb/IIIa antagonists）を含む。
図３は、ベース材料１２の上に血栓防止コーティング１４とこの血栓防止コーティング１４の上に形成された血栓溶解剤コーティング１３とが塗布された図１の脈管内医療装置１０を示す。
図４は、下塗り剤１５がベース材料１２の上にまず塗布されて、ベース材料へ血栓防止コーティング１４と血栓溶解剤１３が接着するようにしている。この下塗り剤は、例えば市販のセルロースエステル（cellulose esther），セルロースニトラーテ（cellulose nitrate），ポリウレタン（polyurethane）あるいはその組み合わせを含む。この下塗り剤は、また前述の生物学的不活性材料を含む。
図８は、血栓溶解剤１３の同質コーティング２２と血栓防止コーティング１４と下塗り剤１５がベース材料１２に塗布された状態の図１の脈管内医療装置１０を表す図。この同質コーティングの生物学的不活性材料は、血栓溶解剤とイオン結合あるいは共有結合をすることはない。この同質コーティングは、血栓溶解剤の強度あるいは有効性に影響を及ぼすものではない。さらに、生物学的な不活性材料は、脈管の組織の炎症を最小限にする。この炎症防止剤２３には、ベース材料１２のどのような材料の影響も最小にするような同質混合物が含まれる。この炎症防止剤２３は、ベース材料１２の構造体に含めることもできる。この炎症防止剤は、ステロイド剤あるいは非ステロイド剤を含む。このステロイド剤は、コルティゾーネ（cortisone），デキサメタゾーネ（dexamethasone），ベタメタゾーネ（betamethasone），プレディニゾーネ（prednisone），好ましい炎症防止剤であるデキサメタゾーネ（dexamethasone）の１つあるいは複数を含むものである。この非ステロイド系の炎症防止剤はサリクリレートとプロピオニック酸派生剤の１つあるいは複数を含む。
図５は、血栓溶解剤１３の三層と血栓防止コーティング１４の三層とを有する下塗り剤１５を有する図３の脈管内医療装置１０を表す。
同図に示された脈管内医療装置１０は、血栓溶解剤１３とその上に塗布された血栓防止コーティング１４の別個のコーティングを有するよう示されているが、脈管内医療装置１０は抗血栓剤と血栓溶解剤と、この医療装置の基本構造を形成するベース材料を混合して形成することもできる。下塗り剤をこの混合物に入れて２つの薬剤をベース材料に接合し易くすることもできる。別法として本発明の脈管内医療装置は、前述の血栓溶解剤とこの血栓溶解剤で処理されたベース材料を含む構造体でもよい。このベース材料は、ペースメーカーのリード線のようなカーボン材料を含むこともできる。このベース材料と血栓溶解剤は、同時に形成しその後引き抜いて所望の形状の脈管内医療装置を形成することもできる。抗血栓剤は、コーティングあるいは混合物に含めることにより塗布あるいは内蔵することができる。
医療装置を血栓溶解剤でもって処理する方法は、医療装置用のベース材料を血栓溶解剤でもって処理する。このベース材料を処理するステップは、ステンレスのようなベース材料をウロキネーゼのような血栓溶解剤の溶液に浸す。このベース材料をこの溶液から取り出して血栓溶解剤コーティングが乾燥するようにする。このベース材料上の血栓溶解剤を乾燥させるステップを必要な回数繰り返す。この医療装置を血栓溶解剤でもって処理する方法においては、ポリマー，生物学的不活性材料，生物学的派生材料からなるグループから選択された少なくとも１つを含むものである。血栓溶解剤とポリマーと生物学的不活性材料あるいは生物学的派生材料を混合しそれをベース材料に塗布することもできる。
図６は、人間の血管内に配置された医療装置のステンレス製のベース材料１７を示す。赤血球１８と円鋸歯状の赤血球１９と血小板凝集物２０と単一血小板２１と多数のフィブリン繊維２２とが、例えば人間の血管内に配置されると、未処理のベース材料上に形成される。図７は、血栓溶解剤でもって処理したベース材料１７を示す。ほんのわずかの赤血球１８とフィブリン繊維２２が処理済みのベース材料上に形成されるだけである。両図は、ウロキネーゼで処理したステンレスのサンプルを表し、約１，５００倍に拡大したものである。
クック杜から市販されている３本のGianturco-Roubin FLEX Stentsに生体条件外での血栓の堆積に際し用いられた材料と方法について説明する。３本のGianturco-Roubin FLEX Stents上に生体条件外の血栓の堆積が検査された。このステントは、長さが２０−２５ｍｍで、直径が２．５−３．５ｍｍまで広がる。あるステントは０．００６インチ（０．１５２４ｍｍ）の直径のステンレスワイヤで、第２のものは０．００６インチの直径のタンタルワイヤで、第３のものはコーティングされた０．００６インチの直径のステンレスワイヤである。第３のステントは、下塗り（ニューヨーク、ラッシュのＳＴＳバイオポリマーインクから市販されている３５０６６Ｃ）の層で、その後、セルロースポリマー（ＳＴＳバイオポリマーインクから市販されているメディコートヘパリンタイプ３５０６６Ａ）とヘパリンの混合層を３層を重ねた。この第３のステントは、さらにウロキネーゼ（アボットラバラトリー社から市販されているアボキネーゼ（Abbokinase登録商標）５０，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌの注入用のウロキネーゼ）でもってさらにコーティングされている。このステントをウロキネーゼの溶液中に約５分間浸し、部屋の空気でもって約３０分間乾燥し、約１分間ウロキネーゼの溶液に再び浸し、室温の空気で約３０分間乾燥し、さらに５−１０秒間ウロキネーゼの溶液に浸し、そして３０分間室温の空気で乾燥し、その後取り扱う。この未処理ステントを堆積実験に使用する前に配置した。それに関して以下説明する。
各ステントは、血液中に放置するために６ｍｌのテストチューブのキャップから吊り下げた。静脈から採った１８ｍｌの人間の血液が、それぞれ０．０６ｍｌのヘパリンで凝血阻止した公称塩水（１００Ｕのヘパリン／ｍｌ）を含む３本の６ｍｌの真空引きチューブ内に集められた。１Ｕのヘパリンを含む血液をその後培養チューブ内に注入し、ステントがこれらのチューブ内に配置されるようにステントを吊るしキャップをした。これらのチューブは、３７℃のオーブン内で約２０ｒｐｍで回転するターンテーブルに配置した。このようにチューブを配置した結果、ステントは１時間の培養期間の間血管中に全部浸漬された。このチューブは、公知の方法で回転させるよう配置した。１時間血液内に培養させた後、各ステントは１回に付き１−３秒の間２回浸すことにより３７℃の燐酸塩緩衝塩水でゆっくりと洗浄し、その後少なくとも３０分間燐酸塩で緩衝化したMilloniz'sの燐酸塩緩衝塩水で３％のグルタルアルデヒド内に固定し、その後さらに処理した。標準の処理（オスミウムの固定化，脱水，限界点乾燥，金のスパッタコーティング）の後、このステントを走査型電子顕微鏡でもって検査した。
未処理のステンレス製のステントと未処理のタンタル製のステントの表面を完全に血小板と赤血球を含む高密度フィブリン網でもってカバーした。これらのステントに対しては、領域毎に様々なばらつきがあった。しかし、ステンレス製のステントとタンタル製のステントとの間で目立った差異はなく、網による被覆は見た目にはほぼ１００％であった。
Ｈ−ＵＫ被覆のステントの表面（第３のステント）は明らかに異なっていた。その表面の大部分（見た目には約９０−９５％）は、ほんのわずかの接着した赤血球とわずかの接着性血小板しか有さない。この表面には幾分ばらつきがあるが、見た目には５−１０％の表面はわずかな血小板と接着した赤血球の幾分厚い層とたまにフィブリン繊維が若干見られた。
処理済みステントと未処理ステントとの大きな差は、フィブリンの堆積である。未処理ステントのほぼ１００％の表面はフィブリンで被覆されているようであるがこれは処理済みステントのわずか１−２％がフィブリンでカバーされているのとは対照的である。ヘパリンはムコ多糖の抗凝血性で豚の腸内粘膜あるいは牛の肺から採れる。このヘパリンは、血液の内生的抗血栓ＩＩＩの効果を非常に強めることにより血栓防止剤として機能する。血栓は、凝血反応における有効な酵素であり、これはフィブリンの形成を促進させるキーとなる。それ故に血栓の発生を阻止するためにヘパリンはフィブリンの血栓の形成を阻止する。しかし、ヘパリンの血栓の形成阻止とフィブリンの形成は、ヘパリンで凝血した血液中における未処理ステントのフィブリンの堆積によるものであるとは１００％明かではない。さらにまたヘパリンは、フィブリノリティックの活動（fibrinolytic activity）を持たない。
ウロキネーゼは、プラスミノゲンの活性酵素で人間の腎臓培養物から得られる。ウロキネーゼはプラスミノゲンをファブリン血栓を破砕するフィブリノリティックプラズミンに変える働きをする。
処理済みステント上のヘパリンとウロキネーゼの両方は、このステントにフィブリンの堆積を劇的に減少させるのに役立つ。これらの薬剤のいずれかがより大きな効果を有することは不明である。さらにまたこれらの効果はステントの表面近くの局部的なものなのか、あるいはヘパリンあるいはウロキネーゼの分配が抗凝血性および／またはフィブリノリティック（fibrinolytic）の影響をステントが入れられた６ｍｌの血液全体に対し、影響を有するか否かが不明である。
本発明者等により別の一連の実験が行われた。被覆済みステントが最大６カ月兎の腸骨近くの動脈内に挿入された。セルロースポリマーを用いたことによる炎症反応は、観測されなかったが、四元のアンモニア結合剤ベンザルコニウム塩化物（ammonium binding agent benzalkonium chloride）は、ステント内に入れられたときに大きな炎症反応と関連することがわかった。しかし、有効な抗炎症ステロイドデキザソネーゼ（antiinflammatory steroid dexamethasone）がコーティング剤に含まれているとこの炎症反応は抑制される。同様な結果は（Lincoff，et al．，″Local Delivery of Dexamethasone by an Eluting Stent Attenuates the Adverse Response to Biodegradable Polymer in the Porcine Coronary Artery″，Circulation，Vol 88，No 4，Part 2，p．1-655，October 1993）にも報告されており、ポリ−ｌ−ラティック酸（ＰＬＬＡ）でコーティングされたステントあるいはデキサメタゾーネ添加のＰＬＬＡ（ＤＥＸ−ＰＬＬＡ）でコーティングされたステントが豚の心臓動脈に注入された場合として報告されている。ＰＬＬＡでコーティングしたステントに反応して激しい炎症が観測された。しかし、この炎症はＤＸＬ−ＰＬＬＡでコーティングしたステントを注入した動脈よりははるかに小さいものである。兎の頚動脈の壁内にポリラクティック酸（polylactic acid（ＰＬＡ））の研究結果（Dev，et al．，″Microspheres for Drug Delivery to the Arterial Wall: A Study of Kinetics，Toxicity and Effects of Corticosteroid Loaded Microspheres″，JACC，p．19A，February，1994）によれば、未負荷のマイクロスフィアで注入した動脈は、デキサメタゾーネで負荷したマイクロスフィアでもって注入した動脈程の炎症は示さなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図５】
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【図８】
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