(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化１】
0003924124.tif 000277
または医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を、医薬的に受容可能な担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を治療的に有効な量含む、冠状動脈疾患又は他のＣＥＴＰが介在する障害を治療するための医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を治療的に有効な量含む、冠状動脈疾患又は他のＣＥＴＰが介在する障害を予防するための医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を、治療的に有効な量含む、脳血管発作を予防するための医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を、治療的に有効な量含む、異脂質血症を治療又は予防するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の属する分野
本発明は、心血管疾患の治療の分野で、特にアテローム性動脈硬化および他の冠状動脈疾患の治療のための化合物、組成物、および方法に関する。更には、本発明は血漿脂質輸送タンパク質−Ｉとしても知られているコレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害する置換された多環アリールおよびヘテロアリール第三級ヘテロアルキルアミン化合物に関する。
背景技術
高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの低いプラズマ濃度はアテローム性動脈硬化の進展の強力な危険因子であることが多数の研究により示されている（ＢａｒｔｅｒおよびＲｙｅ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１２１，１−１２（１９９６））。ＨＤＬは、血液を通しての脂質輸送作用を有するリポタンパク質の主な分類の一つである。ＨＤＬと結合している主な脂質はコレステロール、コレステロールエステル、トリグリセリド、リン脂質および脂肪酸を含む。血液中に存在するリポタンパク質の他の分類は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）である。ＨＤＬコレステロールの低レベルは、冠状動脈疾患の危険を増大させるので、血漿ＨＤＬコレステロールを高める方法は、治療上冠動脈疾患および血管中の脂質の蓄積と関連した他の疾患の治療として有益であろう。これらの疾患は（制限的ではなく）冠動脈心疾患、末梢血管疾患および脳卒中を含む。
アテローム性動脈硬化はほとんどの冠動脈疾患（ＣＡＤ）の基となり、現在社会の病的状態および死亡の主な原因である。高ＬＤＬコレステロール（１８０ｍｇ／ｄｌより高い）および低ＨＤＬコレステロール（３５ｍｇ／ｄｌより低い）は、アテローム性動脈硬化の進展の重要な誘因であることが示された。末梢血管疾患、脳卒中、および高コレステロール血症のような他の疾患は、不都合なＨＤＬ／ＬＤＬ比によって悪影響される。本発明の化合物によるＣＥＴＰの阻害は、血漿ＨＤＬ／ＬＤＬ比を効果的に修正すること、およびそれらの疾患の進行および／または形成を抑制することが示された。
ＣＥＴＰは、血液中の様々なリポタンパク質の間でのコレステロールエステルとトリグリセリドの移動を容易にする血漿タンパク質である（Ｔａｌｌ，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，３４，１２５５−７４（１９９３））。ＣＥＴＰによるＨＤＬからＬＤＬへのコレステロールエステルの移動は、ＨＤＬコレステロールを低下させる効果を有する。それ故、ＣＥＴＰの阻害は、血漿ＨＤＬコレステロールの増加と血漿ＬＤＬコレステロールの低下を起こし、それによって治療上有益な血漿脂質状態を提供する（ＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖｓ．，１３，１３９−５９（１９９３）；Ｓｉｔｏｒｉ，Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．，６７，４４３−４７（１９９５））。この正確な現象は最初にＳｗｅｎｓｏｎらにより、ＣＥＴＰを特異的に阻害するモノクローナル抗体の使用によって示された（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４，１４３１８（１９８９））。ウサギでは、抗体は血漿ＨＤＬコレステロールの増加とＬＤＬコレステロールの減少を引き起こした。Ｓｏｎら（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ７９５，７４３−４８０（１９８４））、Ｍｏｒｔｏｎら（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３５，８３６−８４７（１９９４））およびＴｏｌｌｅｆｓｏｎら（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５５，（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１８，Ｅ８９４−Ｅ９０２（１９８８）））は、ＣＥＴＰを阻害するヒト血漿由来のタンパク質について記載している。Ｋｕｓｈｗａｈａらによる米国特許５，５１９，００１には、ＣＥＴＰ活性を阻害するヒヒアポリポタンパク質Ｃ−１由来の３６アミノ酸ペプチドについて述べられている。Ｃｈｏら（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １３９１，１３３−１４４（１９９８））は、ヒトＣＥＴＰを阻害する豚血漿由来のペプチドについて記載している。Ｂｏｎｉｎら（Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．，５１，２１６−２２５（１９９８））は、ＣＥＴＰのデカペプチド阻害剤を開示している。Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８，１２７７−８０（１９９８）にＨｅｄｇｅらによって、菌類の代謝産物であるデプシペプチドがＣＥＴＰ阻害剤として開示されている。
ＣＥＴＰ阻害剤として作用する非ペプチド化合物の報告も多くある。Ｂａｒｒｅｔｔら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１８８，７８６３−６３（１９９６））およびＫｕｏら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１７，１０６２９−３４（１９９５））は、シクロプロパン含有ＣＥＴＰ阻害剤について記載している。Ｐｉｅｔｚｏｎｋａら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６，１９５１−５４（１９９６））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてコレステロールエステルのスルホン酸塩含有アナログについて記載している。Ｃｏｖａｌら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，６０５−６１０（１９９５））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてウィーデンジオール（Ｗｉｅｄｅｎｄｉｏｌ）−Ａおよび−Ｂ、および関連のセスキテルペン化合物について記載している。日本特許出願番号１０２８７６６２−Ａには、ＣＥＴＰ阻害特性を有する多環式で、アミンを含まない、多水酸基天然化合物について記載されている。Ｌｅｅら（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４９，６９３−９６（１９９６））は、昆虫の菌類由来のＣＥＴＰ阻害剤について記載している。Ｂｕｓｃｈら（Ｌｉｐｉｄｓ，２５，２１６−２２０（１９９０））は、ＣＥＴＰ阻害剤としてコレステロール臭化アセチルについて記載している。ＭｏｒｔｏｎおよびＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔ（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３５，８３６−４７（１９８２））は、ｐ−クロロ水銀フェニルスルホン酸塩、ｐ−ヒドロキシ水銀安息香酸塩およびエチル水銀チオサリチル酸塩がＣＥＴＰを阻害することを記載している。Ｃｏｎｎｏｌｌｙら（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２２３，４２−４７（１９９６））は、ＣＥＴＰ阻害剤として他のシステイン修飾試薬について記載している。Ｘｉａらは、ＣＥＴＰ阻害剤として１，３，５−トリアジンについて記載している（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６，９１９−２２（１９９６））。Ｂｉｓｇａｉｅｒら（Ｌｉｐｉｄｓ，２９，８１１．８（１９９４））は、ＣＥＴＰ阻害剤として、４−フェニル−５−トリデシル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−チオールについて記載している。Ｏｏｍｕｒａらは、ＣＥＴＰ阻害剤として非ペプチド４環および６環フェノールが日本特許出願番号１０２８７６６２に開示されている。ＷＯ特許出願番号０９９１４２０４においてＳｉｋｏｒｓｋｉは、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤として有効な１，２，４−トリアゾリルチオールについて記載している。
いくつかの置換ヘテロアルキルアミン化合物が知られている。ヨーロッパ特許出願番号７９６８４６においてＳｃｈｍｉｄｔらは、心血管作用薬として有効なコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤として２−アリル−置換ピリジンについて記載している。ヨーロッパ特許出願番号８０１０６０においてＤｏｗとＷｒｉｇｈｔは、１−ヒドロキシ−１−アミンを得るためにアルキルアミンのアルデヒド付加産物にて置換されたヘテロ環誘導体について記載している。それらは、糖尿病や他の疾患治療に有効なβ３−アドレナリン受容体作用薬として報告されている。英国特許出願番号２３０５６６５においてＦｉｓｈｅｒらは、コレステロールレベルと動脈硬化を含む多くの疾患の治療に有効な３−作用第二アミノアルコール置換ピリジン誘導体について記載している。ヨーロッパ特許出願番号８１８４４８においてＳｃｈｍｉｄｔらは、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤としてテトラヒドロキノリン誘導体について記載している。ヨーロッパ特許出願番号８１８１９７においてＳｃｈｍｅｋらは、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤としてヘテロ環と連結したピリジンについて記載している。ドイツ特許出願番号１９６２７４３０においてＢｒａｎｄｅｓらは、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤として２環縮合ピリジン誘導体について記載している。ＷＯ特許出願番号０９８３９２９９においてＭｕｌｌｅｒ−Ｇｌｉｅｍａｎｎらは、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤としてキノリン誘導体について記載している。ＤｉｃｋｅｙおよびＴｏｗｎｅによる米国特許２，７００，６８６においては、アミンがさらに１から２の脂肪族グループもしくは一つの芳香族グループおよび一つの脂肪族グループで置換されたＮ−（ハロアルキル−２−ヒドロキシエチル）アミンについて記載している。米国特許２，７００，６８６ではさらに、ハロゲン化された１，２−エポキシアルカンを相当する脂肪族アミンおよびＮ−アルキルアニリンと反応させることによるＮ−（ハロアルキル−２−ヒドロキシエチル）アミンの調製方法と染料中間体としてのそれらの使用についても記載している。
発明の概要
本発明は、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性を阻害するために使用することができる化合物であり、一般式：
0003924124.tif 000002
で表される化合物を提供する。
もう一つの面では、本発明は本発明の化合物の薬剤有効量と薬剤許容担体を含む製剤を含む。
もう一つの面では、本発明はコレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性を阻害するヒトへの治療剤としてのそれらの阻害剤を使用し、それによって低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の濃度を低下および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルを増加させ、結果として治療的に有利な血漿脂質状態とする方法に関する。本発明の化合物と方法は、脂質異常血症（低アルファリポタンパク血症）、高リポタンパク血症（キロミクロン血症および高アポベータリポタンパク血症）、末梢血管疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患および他のＣＥＴＰ介在疾患の治療にも使用することができる。本化合物は、そのような疾患の進展の危険のある患者への予防措置にも使用することができる。本化合物は、アテローム性疾患のリスクを低減させるために使用することもできる。本発明の化合物は、脳血管発作（ＣＶＡ）または脳卒中の予防にも有効であろう。ヒトの治療に有効であるだけでなく、霊長類、ウサギ、ブタ、ウマなどのような愛玩動物、エキゾチック動物および畜産動物の獣医治療にも有効である。
発明の説明
本発明は、冠動脈疾患の治療的および予防的処置に有用な、式ＶＩＩ−Ｈで表される置換された多環式アリールおよびヘテロアリール第三級ヘテロアルキルアミン（本明細書中では、置換された多環式ヘテロアリール第三級２−ヘテロアルキルアミンと総括的に呼ぶこともある）またはその薬学的に受容される塩に関するものである：
0003924124.tif 000003
0003924124.tif 000004
上記式中、
ｎは０から５までから選択された整数であり；
Ｒ１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル及びハロアルケニルオキシアルキルから成る群から選択される；
Ｘは、Ｏ、Ｈ、Ｆ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨ、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（アルキル）及びＮ（アルコキシ）から成る群から選択される；
Ｒ１６は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキサミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、並びにＲ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５から成る群から選択された芳香族置換基の結合点に結合して５から１０個までの連続要素を有するヘテロサイクリル環を形成する、共有単結合と、１から４個までの連続原子を有する線状スペーサー部分とから成る群から選択されるスペーサーから成る群から選択される、但し、Ｒ２がアルキルである場合には前記スペーサー部分は共有単結合以外であり、ＸがＨ又はＦである場合にはＲ１６は存在しない；
Ｄ１、Ｄ２、Ｊ１、Ｊ２及びＫ１は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び共有結合から成る群から独立的に選択される、但し、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ１、Ｊ２及びＫ１の１つ以下が共有結合であり得、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ１、Ｊ２及びＫ１の１つ以下がＯであり得、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ１、Ｊ２及びＫ１の１つ以下がＳであり得、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ１、Ｊ２及びＫ１の２つがＯとＳであるときに、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ１、Ｊ２及びＫ１の１つは共有結合でなければならない、並びにＤ１、Ｄ２、Ｊ１、Ｊ２及びＫ１の４つ以下がＮであり得る；
Ｄ３、Ｄ４、Ｊ３、Ｊ４及びＫ２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及び共有結合から成る群から独立的に選択される、但し、Ｄ３、Ｄ４、Ｊ３、Ｊ４及びＫ２の１つ以下が共有結合であり得、Ｄ３、Ｄ４、Ｊ３、Ｊ４及びＫ２の１つ以下がＯであり得、Ｄ３、Ｄ４、Ｊ３、Ｊ４及びＫ２の１つ以下がＳであり得、Ｄ３、Ｄ４、Ｊ３、Ｊ４及びＫ２の２つがＯとＳであるときに、Ｄ３、Ｄ４、Ｊ３、Ｊ４及びＫ２の１つは共有結合でなければならない、並びにＤ３、Ｄ４、Ｊ３、Ｊ４及びＫ２の４つ以下がＮであり得る；
Ｒ２は、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から選択される；
Ｒ２とＲ３は一緒になって、３から８個までの連続要素を有するシクロアルキル、５から８個までの連続要素を有するシクロアルケニル、及び４から８個までの連続要素を有するヘテロサイクリルから成る群から選択される環を形成するように、共有単結合と、１から６個までの連続原子を有する部分とから成る群から選択される線状スペーサー部分を形成して良く；
Ｒ２とＲ１４は一緒になって、共有結合および１ないし５の連続原子を有して５ないし８の連続要素を有するヘテロ環を形成する線状スペーサー部分からなる群から選択される線状スペーサー部分を形成して良く、ただし、該スペーサー基は−Ｎ＝ではなく；
Ｒ２とＲ１５は一緒になって、共有結合および１ないし５の連続原子を有して５ないし８の連続要素を有するヘテロ環を形成する線状スペーサー部分からなる群から選択される線状スペーサー部分を形成して良く、ただし、該スペーサー基は−Ｎ＝ではなく；
Ｒ２とＲ１９は一緒になって、共有単結合および１ないし５の連続した原子を有して３ないし８の連続要素を有するシクロアルキル、５ないし８の連続要素を有するシクロアルキレニルおよび４ないし８の連続要素を有するヘテロ環からなる群から選択される環を形成する線状部分からなる群から選択される線状スペーサー部分を形成して良く；
Ｒ２とＲ４、Ｒ２とＲ８、Ｒ２とＲ９、およびＲ２とＲ１３は独立に選択されてスペーサー対を形成してよく、該スペーサー対は一緒になって線状スペーサー部分を形成し、該線状スペーサー部分は５ないし１０の連続要素を有するヘテロ環を形成するように選択され；
Ｒ３は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペロハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から選択される；
Ｒ３とＲ１４は一緒になって、共有結合および１ないし５の原子を有して５ないし８の連続要素を有するヘテロ環を形成する線状スペーサー部分からなる群から選択される線状スペーサー部分を形成して良く、
Ｒ３とＲ１５は一緒になって、共有結合および１ないし５の原子を有して５ないし８の連続要素を有するヘテロ環を形成する線状スペーサー部分からなる群から選択される線状スペーサー部分を形成して良く、
Ｒ３とＲ４、Ｒ３とＲ８、Ｒ３とＲ９、およびＲ３とＲ１３は独立に選択されてスペーサー対を形成してよく、該スペーサー対は一緒になって線状スペーサー部分を形成し、該線状スペーサー部分は５ないし１０の連続要素を有するヘテロ環を形成するように選択され；
Ｙは、共有単結合、（Ｃ（Ｒ１４）２）ｑ［式中、ｑは１ないし４から選択される整数である］及び（ＣＨ（Ｒ１４））ｇ−Ｗ−（ＣＨ（Ｒ１４））Ｐ［式中、ｇとｐは０ないし２から独立的に選択される整数である］から成る群から選択される；
Ｒ１４は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシ、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペロハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、５から８個までの連続要素を有するシクロアルケニル環及び５から８個までの連続要素を有するヘテロサイクリル環から成る群から選択される環を形成するように、Ｒ９とＲ１３から成る群から選択される結合点に結合した３〜６原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー、並びに５から８個までの連続要素を有するヘテロサイクリルを形成するように、Ｒ４とＲ８から成る群から選択される結合点に結合した２〜５原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーから成る群から独立的に選択される、但し、Ｙが共有結合である場合には、Ｒ１４置換基はＹに結合しない；
Ｒ１４とＲ１５は一緒になって、５ないし８個の連続要素を有するヘテロ環を形成するような鎖長２ないし５原子の部分から選択されるスペーサーを形成してもよく；
異なる原子に結合した場合のＲ１４とＲ１４は一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、並びに５から８個までの連続要素を有する飽和シクロアルキル、５から８個までの連続要素を有するシクロアルケニル、及び５から８個までの連続要素を有するヘテロサイクリルから成る群から選択される環を形成するように結合した２〜５原子の鎖長を有する部分から成る群から選択されるスペーサーから成る群から選択される基を形成する；
同じ原子に結合した場合のＲ１４とＲ１４は一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、並びに４から８個までの連続要素を有するシクロアルキル、４から８個までの連続要素を有するシクロアルケニル、及び４から８個までの連続要素を有するヘテロサイクリルから成る群から選択される環を形成するように結合した３〜７原子の鎖長を有する部分から成る群から選択されるスペーサーから成る群から選択される基を形成する；
Ｗは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１４）、（Ｒ１４）ＮＣ（Ｏ）、（Ｒ１４）ＮＣ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）、（Ｒ１４）ＮＳ（Ｏ）２及びＮ（Ｒ１４）から成る群から選択される、但し、Ｒ１４はハロ及びシアノ以外から選択される；
Ｚは、共有単結合、（Ｃ（Ｒ１５）２）ｑ［式中、ｑは１ないし４から選択される整数である］、及び（ＣＨ（Ｒ１５））ｊ−Ｗ−（ＣＨ（Ｒ１５））ｋ［式中、ｊとｋは０ないし２から独立的に選択される整数である］から成る群から独立的に選択される、但し、Ｚが共有単結合である場合は、Ｒ１５置換基はＺに結合しない；
Ｚが（Ｃ（Ｒ１５）２）ｑ［式中、ｑは１ないし４から選択される整数である］である場合に、Ｒ１５は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペロハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、５から８個までの連続要素を有するシクロアルケニル環及び５から８個までの連続要素を有するヘテロサイクリル環から成る群から選択される環を形成するように、Ｒ４とＲ８から成る群から選択される結合点に結合した３〜６原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー、並びに５から８個までの連続要素を有するヘテロサイクリルを形成するように、Ｒ９とＲ１３から成る群から選択される結合点に結合した２〜５原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーから成る群から独立的に選択される；
異なる原子に結合した場合のＲ１５とＲ１５は一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、並びに５から８個までの連続要素を有する飽和シクロアルキル、５から８個までの連続要素を有するシクロアルケニル、及び５から８個までの連続要素を有するヘテロサイクリルから成る群から選択される環を形成するように結合した２〜５原子の鎖長を有する部分から成る群から選択されるスペーサーから成る群から選択される基を形成する；
同じ原子に結合した場合のＲ１５とＲ１５は一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、並びに４から８個までの連続要素を有するシクロアルキル、４から８個までの連続要素を有するシクロアルケニル、及び４から８個までの連続要素を有するヘテロサイクリルから成る群から選択される環を形成するように結合した３〜７原子の鎖長を有する部分から成る群から選択されるスペーサーから成る群から選択される基を形成する；
Ｚが（ＣＨ（Ｒ１５））ｊ−Ｗ−（ＣＨ（Ｒ１５））ｋ［式中、ｊとｋは０ないし２から独立的に選択される整数である］である場合に、Ｒ１５は、ヒドリド、ハロ、シアノ、アリールオキシ、カルボキシル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペロハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、５から８個までの連続要素を有するシクロアルケニル環及び５から８個までの連続要素を有するヘテロサイクリル環から成る群から選択される環を形成するように、Ｒ４とＲ８から成る群から選択される結合点に結合した３〜６原子の鎖長を有する線状部分から選択されるスペーサー、並びに５から８個までの連続要素を有するヘテロサイクリル環を形成するように、Ｒ９とＲ１３から成る群から選択される結合点に結合した２〜５原子の鎖長を有する線状部分から選択されるスペーサーから成る群から独立的に選択される；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロサイクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシルアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアラルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロサイクリル、部分的飽和ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から独立的に選択される、但し、１〜５個の非ヒドリド環置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が存在し、１〜５個の非ヒドリド環置換基Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が存在し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、炭素の四価性、窒素の三価性、硫黄の二価性、及び酸素の二価性を維持するように、それぞれ独立的に選択される；
Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２、及びＲ１２とＲ１３は、スペーサー対を形成するように独立的に選択され、スペーサー対は一緒になって、５から８個までの連続要素を有するシクロアルケニル環、５から８個までの連続要素を有する部分的飽和ヘテロサイクリル環、５から６個までの連続要素を有するヘテロアリール環及びアリールから成る群から選択される環を形成するように、前記スペーサー対要素の結合点に結合する３から６個までの連続原子を有する線状部分を形成する、但し、スペーサー対Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７及びＲ７とＲ８から成る群の１つ以下が同時に用いられ、並びにスペーサー対Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２及びＲ１２とＲ１３から成る群の１つ以下が同時に用いられる；
Ｒ４とＲ９、Ｒ４とＲ１３、Ｒ８とＲ９及びＲ８とＲ１３はスペーサー対を形成するように、独立的に選択され、前記スペーサー対は一緒になって、５から８個までの連続要素を有する部分的飽和ヘテロサイクリル環及び５から６個までの連続要素を有するヘテロアリール環から成る群から選択される環を形成する線状部分を形成する、但し、スペーサー対Ｒ４とＲ９、Ｒ４とＲ１３、Ｒ８とＲ９及びＲ８とＲ１３から成る群の１つ以下が同時に用いられる；
Ｒ５とＲ１０、Ｒ５とＲ１２、Ｒ７とＲ１０、およびＲ７とＲ１２は、独立に選択されてスペーサー対を形成してよく、該スペーサー対は一緒になって線状スペーサー部分を形成し、該線状スペーサー部分は８ないし１３の連続要素を有するＣ８ないしＣ１２のヘテロ環を形成するように選択されてもよく、但しスペーサー対Ｒ５とＲ１０、Ｒ５とＲ１２、Ｒ７とＲ１０、およびＲ７とＲ１２は、一つ以下しか同時に用いられない。
式ＶＩＩ−Ｈで表される化合物の一つの態様において、
Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１はそれぞれ炭素であるが、Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２の少なくとも一つは酸素，硫黄及び窒素から成る群から選択するということが条件であり、その場合Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２は自由に炭素，窒素，酸素，硫黄及び共有結合からなる群から選択するが、その条件としてＤ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２のうち共有結合であるのは一つだけ、Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２のうち酸素であるのは一つだけ、Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２のうち硫黄であるのは一つだけ、Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２の二つが酸素と硫黄であるときはＤ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２の一つは共有結合でなければならず、Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２のうち窒素であるのは四つだけであり、
Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１は炭素，酸素，硫黄，窒素及び共有結合から成る群から選択するが、条件としてＤ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２は各々炭素であること、Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１の少なくとも一つは酸素，硫黄及び窒素から選択し、Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１が炭素，酸素，硫黄，共有結合及び窒素から成る群から選択した場合、Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１のうち共有結合であるのは一つだけ、Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１のうち酸素であるのは一つだけ，Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１のうち硫黄であるのは一つだけ，Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１の二つが酸素と硫黄である場合はＤ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１の一つは必ず共有結合であり、Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１のうち窒素であるのは四つだけであり、
ｎは１〜４の整数で、
Ｘはオキシであり、
Ｒ１６は、ヒドリド、アシル、アロイルおよびトリアルキルシリルから成る群から選択し、
Ｒ１はハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル及びハロアルケニルオキシアルキルから成る群から選択し、
Ｒ２は、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシアノアルキル及びカルボアルコキシシアノアルキルから成る群から選択される；
Ｒ３は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｙは、共有単結合及び（Ｃ（Ｒ１４）２）ｑ［式中、ｑは１と２から選択される整数である］から成る群から選択される；
Ｒ１４は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｚは、共有単結合、（Ｃ（Ｒ１５）２）ｑ［式中、ｑは１と２から選択される整数である］、（ＣＨ（Ｒ１５））ｊ−Ｗ−（ＣＨ（Ｒ１５））ｋ［式中、ｊとｋは０ないし２から独立的に選択される整数である］から成る群から選択される；
Ｗは、オキシである；
Ｒ１５は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３は、ヒドリド、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから成る群から独立的に選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロサイクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、飽和ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、およびシアノから成る群から独立的に選択される；
Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２、及びＲ１２とＲ１３のスペーサー対は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキレンジオキシ、アラルキレン、ジアシル、ハロアルキレンおよびアリールオキシレンからなる群から選択され、但し、スペーサー対Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７およびＲ７とＲ８は一つ以上は同時に用いられず、そしてＲ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２、及びＲ１２とＲ１３のスペーサー対は一つ以上は同時に用いられない。
式ＶＩＩ−Ｈで表される化合物の一つのより具体的態様において、
Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１はそれぞれ炭素であり、
Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２は炭素，窒素，酸素，硫黄及び共有結合から成る群から選択するが、但し、Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２の少なくとも一つは酸素、硫黄および窒素から選択され、Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２が共有結合であるのは一つだけであり、Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２が酸素であるのは一つだけであり、Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２が硫黄であるのは一つだけであり、Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２の二つが酸素と硫黄である場合はＤ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２の一つは共有結合でなければならず、そして、Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２の四つ以下しか窒素ではありえない、
ｎは整数１ないし３から選択され、
Ｘはオキシであり、
Ｒ１はトリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルおよびヘプタフルオロプロピルから成る群から選択され；
Ｒ１６はアセチル、ベンゾイル、ジメチル第三ブチルシリル、ヒトリド、およびトリメチルシリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、フェニル、トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル及びヘプタフルオロプロピルから成る群から選択され；
Ｒ３はヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、フェニル、メトキシメチル、４−トリフロオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、ペンタフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェノキシメチルからなる群から選択される。
式ＶＩＩ−Ｈで表される化合物の一つのさらに具体的態様において、
Ｄ３，Ｄ４，Ｊ３，Ｊ４及びＫ２はそれぞれ炭素であり、
Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１は炭素，窒素，酸素，硫黄及び共有結合から成る群から選択するが、但し、Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１の少なくとも一つは酸素、硫黄および窒素から選択され、Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１が共有結合であるのは一つだけであり、Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１が酸素であるのは一つだけであり、Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１が硫黄であるのは一つだけであり、Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１の二つが酸素と硫黄である場合はＤ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１の一つは共有結合でなければならず、そして、Ｄ１，Ｄ２，Ｊ１，Ｊ２及びＫ１の四つ以下しか窒素ではありえない、
ｎは整数１ないし３から選択され、
Ｘはオキシであり、
Ｒ１はトリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルおよびヘプタフルオロプロピルから成る群から選択され；
Ｒ１６はアセチル、ベンゾイル、ジメチル第三ブチルシリル、ヒトリド、およびトリメチルシリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、フェニル、トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル及びヘプタフルオロプロピルから成る群から選択され；
Ｒ３はヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、フェニル、メトキシメチル、４−トリフロオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、ペンタフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェノキシメチルからなる群から選択される。
式ＶＩＩ−Ｈの化合物の好ましい態様においては、化合物は式ＶＩＩで表される（総括的にフェニル第三級２−ヘテロアルキルアミンとも呼ぶ）化合物またそその薬学的に許容される塩である：
0003924124.tif 000005
上記式中、
ｎは０から４までから選択される整数であり；
ＸはＯ、Ｈ、Ｆ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨ、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（アルキル）及びＮ（アルコキシ）から成る群から選択される；
Ｒ１６は、ヒドリド、アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、トリアルキルシリル、並びにＲ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３から成る群から選択された任意の芳香族置換基の結合点に結合して５から１０個までの連続要素を有するヘテロサイクリル環を形成する、共有単結合と、１〜４原子の鎖長を有する線状スペーサー部分とから成る群から選択されるスペーサーから成る群から選択される、但し、Ｒ２がアルキルである場合には前記線状スペーサー部分は共有単結合以外であり；
Ｒ１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル及びハロアルケニルオキシアルキルから成る群から選択される；
Ｒ２は、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル及びカルボアルコキシシアノアルキルから成る群から選択される；
Ｒ３は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｙは、共有単結合及び（Ｃ（Ｒ１４）２）ｑ［式中、ｑは１と２から選択される整数である］から成る群から選択される；
Ｒ１４は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｚは、共有単結合、（Ｃ（Ｒ１５）２）ｑ［式中、ｑは１と２から選択される整数である］、（ＣＨ（Ｒ１５））ｊ−Ｗ−（ＣＨ（Ｒ１５））ｋ［式中、ｊとｋは０ないし２から独立的に選択される整数である］から成る群から選択される；
Ｗは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１４）、（Ｒ１４）ＮＣ（Ｏ）、（Ｒ１４）ＮＣ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４）、（Ｒ１４）ＮＳ（Ｏ）２及びＮ（Ｒ１４）から成る群から選択される、但し、Ｒ１４はシアノ以外である；
Ｒ１５は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３は、ヒドリド、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから成る群から独立的に選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロサイクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシルアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアラルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロサイクリル、部分的飽和ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から独立的に選択される；
Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２、及びＲ１２とＲ１３は、スペーサー対を形成するように独立的に選択され、スペーサー対は一緒になって、５から８個までの連続要素を有するシクロアルケニル環、５から８個までの連続要素を有する部分的飽和ヘテロサイクリル環、５から６個までの連続要素を有するヘテロアリール環及びアリールから成る群から選択される環を形成するように、前記スペーサー対要素の結合点に結合する３から６個までの連続原子を有する線状部分を形成する、但し、スペーサー対Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７及びＲ７とＲ８から成る群の１つ以下が同時に用いられ、並びにスペーサー対Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２及びＲ１２とＲ１３から成る群の１つ以下が同時に用いられる。
式ＶＩＩの化合物の好ましい態様に置いて、化合物は式ＶＩＩ−２で表される：
0003924124.tif 000006
上記式中、
ｎは１から４までから選択される整数であり；
Ｒ１６は、ヒドリド、アシル、アロイル、およびトリアルキルシリルから成る群から選択され；
Ｒ１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル及びハロアルケニルオキシアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２は、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシアノアルキル及びカルボアルコキシシアノアルキルから成る群から選択される；
Ｒ３は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｙは、共有単結合及び（Ｃ（Ｒ１４）２）ｑ［式中、ｑは１と２から選択される整数である］から成る群から選択される；
Ｒ１４は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｚは、共有単結合、（Ｃ（Ｒ１５）２）ｑ［式中、ｑは１と２から選択される整数である］、（ＣＨ（Ｒ１５））ｊ−Ｗ−（ＣＨ（Ｒ１５））ｋ［式中、ｊとｋは０ないし２から独立的に選択される整数である］から成る群から選択される；
Ｗは、オキシである；
Ｒ１５は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３は、ヒドリド、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから成る群から独立的に選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロサイクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、飽和ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、およびシアノから成る群から独立的に選択される；
Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２、及びＲ１２とＲ１３のスペーサー対は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキレンジオキシ、アラルキレン、ジアシル、ハロアルキレンおよびアリールオキシレンからなる群から選択され、但し、スペーサー対Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７およびＲ７とＲ８は一つ以上は同時に用いられず、そしてＲ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２、及びＲ１２とＲ１３のスペーサー対は一つ以上は同時に用いられない。
式ＶＩＩ−２の化合物のより好ましい態様において、
ｎは１と２から選択される整数であり；
Ｘはオキシであり；
Ｒ１は、ハロアルキル及びハロアルコキシアルキルから成る群から選択される；
Ｒ１６はヒドリドであり；
Ｒ２は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル及びヘテロアリールから成る群から選択される；
Ｒ３は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル及びハロアルコキシアルキルから成る群から選択される；
Ｙは、共有単結合及びアルキレンから成る群から選択される；
Ｚは、共有単結合及びアルキレンから成る群から選択される；
Ｒ１４は、ヒドリド、アルキル及びハロアルキルから成る群から選択される；
Ｒ１５は、ヒドリド、アルキル及びハロアルキルから成る群から選択される；
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３は、ヒドリド及びハロから成る群から独立的に選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１１は、ペルハロアリールオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドリド、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アルキルチオ、アリールアミノ、アリールチオ、アロイル、アリールスルホニル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、アラルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルカノイル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキルチオ、ヒドロキシハロアルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アラルキルアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオ及びヘテロアリールスルホニルから成る群から独立的に選択される。
式ＶＩＩ−２の化合物のさらに好ましい態様において、
ｎは整数１であり；
Ｒ１６はヒドリドであり；
Ｒ１はハロアルキルであり；
Ｒ２は、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル、アリール及びハロアルコキシから成る群から選択される；
Ｒ３は、ヒドリド、アルキル及びハロアルキルから成る群から選択される；
Ｙはアルキレンであり；
Ｚは共有単結合であり；
Ｒ１４はヒドリドであり；
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３は、ヒドリド及びハロから成る群から独立的に選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、ペルハロアリールオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドリド、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アルキルチオ、アリールアミノ、アリールチオ、アロイル、アリールスルホニル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、アラルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルカノイル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキルチオ、ヒドロキシハロアルキル、ヘテロアラルコキシ及びヘテロアリールオキシアルキルから成る群から独立的に選択される。
式ＶＩＩ−２の化合物の一つの態様において、
ｎは整数１ないし３から選択され；
Ｒ１はトリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルおよびヘプタフルオロプロピルから成る群から選択され；
Ｒ１６はアセチル、ベンゾイル、ジメチル第三ブチルシリル、ヒトリド、およびトリメチルシリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、フェニル、トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル及びヘプタフルオロプロピルから成る群から選択され；
Ｒ３はヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、フェニル、メトキシメチル、４−トリフロオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、ペンタフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェノキシメチルからなる群から選択される。
式ＶＩＩ−２の化合物の好ましい態様において、
ｎは整数１であり；
Ｒ１６はヒドリドであり；
Ｒ１は、トリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル及びペンタフルオロエチルから成る群から選択される；
Ｒ２は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル及びヘプタフルオロプロピルから成る群から選択される；
Ｒ３は、ヒドリド、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、メチル、エチル、ビニル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル及びペンタフルオロエチルから成る群から選択される。
式ＶＩＩ−２の化合物の一層好ましい態様において、
ｎは整数１であり；
Ｒ１は、トリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル及びペンタフルオロエチルから成る群から選択される；
Ｒ１６はヒドリドであり；
Ｒ２は、ヒドリド、メチル、エチル、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル及びヘプタフルオロプロピルから成る群から選択される；
Ｒ３は、ヒドリド、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及びクロロジフルオロメチルから成る群から選択される。
式ＶＩＩ−２の化合物の最も好ましい態様において、
ｎは整数１であり；
Ｒ１は、トリフルオロメチル、及びペンタフルオロエチルから成る群から選択される；
Ｒ１６はヒドリドであり；
Ｒ２は、ヒドリド、フェニル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
式ＶＩＩの化合物の別の態様において、化合物は下記Ｃｙｃｌｏ−ＶＩＩで表される。
0003924124.tif 000007
0003924124.tif 000008
上記式中、
Ｒ１６はＲ４、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１３と一緒になって、共有単結合および、鎖長１ないし４原子を有し５ないし１０の連続要素を有するヘテロ環を形成する線状スペーサー部分からなる群から選択されるが、但しＲ２がアルキルである場合は、前記線状スペーサー部分は共有単結合以外のものであり；
ｎは整数１ないし３から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、およびＮ（アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル及びハロアルケニルオキシアルキルから成る群から選択される；
Ｒ２は、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル及びカルボアルコキシシアノアルキルから成る群から選択される；
Ｒ３は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｙは、共有単結合及び（Ｃ（Ｒ１４）２）ｑ［式中、ｑは１と２から選択される整数である］から成る群から選択される；
Ｒ１４は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｚは、共有単結合、（Ｃ（Ｒ１５）２）ｑ［式中、ｑは１と２から選択される整数である］、（ＣＨ（Ｒ１５））ｊ−Ｗ−（ＣＨ（Ｒ１５））ｋ［式中、ｊとｋは０ないし２から独立的に選択される整数である］から成る群から選択される；
Ｗは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から成る群から選択される；
Ｒ１５は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３は、ヒドリド、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから成る群から独立的に選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロサイクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシルアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアラルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロサイクリル、部分的飽和ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、及びジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から独立的に選択される；
Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２、及びＲ１２とＲ１３は、スペーサー対を形成するように独立的に選択され、スペーサー対は一緒になって、５から８個までの連続要素を有するシクロアルケニル環、５から８個までの連続要素を有する部分的飽和ヘテロサイクリル環、５から６個までの連続要素を有するヘテロアリール環及びアリールから成る群から選択される環を形成するように、前記スペーサー対要素の結合点に結合する３から６個までの連続原子を有する線状部分を形成する、但し、スペーサー対Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７及びＲ７とＲ８から成る群の１つ以下が同時に用いられ、並びにスペーサー対Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２及びＲ１２とＲ１３から成る群の１つ以下が同時に用いられる。
式Ｃｙｃｌｏ−ＶＩＩの化合物の一つの態様において、
ｎは整数１であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ及びＳから成る群から選択される；
Ｒ１６はＲ４、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１３と一緒になって、共有単結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＦ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）及びＳＯ２から成る群から選択されるスペーサーを形成する；
Ｒ１は、トリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル及びペンタフルオロエチルから成る群から選択される；
Ｒ２は、ヒドリド、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、ビニル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル及びヘプタフルオロプロピルから成る群から選択される；
Ｒ３は、ヒドリド、メチル、エチル、ビニル、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル及びペンタフルオロエチルから成る群から選択される。
式Ｃｙｃｌｏ−ＶＩＩの化合物は別の態様において次式を有する：
0003924124.tif 000009
上記式中、
ｎは整数１であり；
Ｘはオキシであり；
Ｒ１６はＲ４、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１３と一緒になって、共有単結合を形成し；
Ｒ１は、トリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル及びペンタフルオロエチルから成る群から選択される；
Ｒ２は、ヒドリド、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、ビニル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル及びヘプタフルオロプロピルから成る群から選択される；
Ｒ３は、ヒドリド、メチル、エチル、ビニル、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、およびペンタフルオロエチルから成る群から選択される。
式ＶＩＩの化合物の別の態様において、化合物は式ＶＩＩ−３で表されるものまたはその薬学的に許容される塩である：
0003924124.tif 000010
上記式中、
Ｒ１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル及びハロアルケニルオキシアルキルから成る群から選択される；
Ｒ２はヒドロキシアルキルであり；
Ｙは、共有単結合及び（Ｃ（Ｒ１４）２）ｑ［式中、ｑは１と２から選択される整数である］から成る群から選択される；
Ｒ１４は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｚは、共有単結合、（Ｃ（Ｒ１５）２）ｑ［式中、ｑは１と２から選択される整数である］、及び（Ｃ（Ｒ１５））ｊ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ１５））ｋ［式中、ｊとｋは０ないし２から独立的に選択される整数である］から成る群から選択される；
Ｗはオキシであり；
Ｒ１５は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド及びカルボキサミドアルキルから成る群から選択される；
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３は、ヒドリド、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから成る群から独立的に選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シアノアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロサイクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、飽和ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル及びシアノから成る群から独立的に選択される；
Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２、及びＲ１２とＲ１３スペーサー対は、アルキレン、アルケニレン、アルキレンジオキシ、アラルキレン、ジアシル、ハロアルキレン及びアリールジオキシレンから成る群から独立的に選択される、但し、スペーサー対Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７及びＲ７とＲ８から成る群の１つ以下が同時に用いられ、並びにスペーサー対Ｒ９とＲ１０、Ｒ１０とＲ１１、Ｒ１１とＲ１２及びＲ１２とＲ１３から成る群の１つ以下が同時に用いられる。
式ＶＩＩ−３で表される化合物の別の態様において、
Ｒ１は、トリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル及びペンタフルオロフェノキシメチルから成る群から選択される；
Ｒ２はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又は１，２−ジヒドロキシエチルである。
式ＶＩＩで表される化合物の別の態様において、化合物は式ＶＩＩ−４を有する：
0003924124.tif 000011
上記式中、
Ｘはオキシ；
Ｒ１はハロアルキル及びハロアルコキシアルキル；
Ｒ１６はヒドリド；
Ｒ２及びＲ３は共同で線形スペーサー部分を形成し、その部分は共有一重結合及び隣接３〜８員のシクロアルキル、隣接５〜８員のシクロアルケニル及び隣接４〜８員のヘテロサイクリルから成る群から選択する環を形成する１〜６の隣接原子から成る；
Ｙは、共有一重結合及びアルキレンから成る群から選択する；
Ｚは、共有一重結合及びアルキレンから成る群から選択する；
Ｒ１４は、ヒドリド、アルキル及びハロアルキルから成る群から選択する；
Ｒ１５は、ヒドリド、アルキル及びハロアルキルから成る群から選択する；
Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１３は、独立してヒドリドおよびハロからなる群から選択する；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７  Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、パーハロアリルオキシ、Ｎ−アリル−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アリルカルボキシアミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヒドリド、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハルアルコキシ、アリル、アルキルチオ、アリルアミノ、アリルチオ、アロイル、アリルスルホニル、アリルオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリルオキシ、アルコキシ、アラルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルカノイル、ヘテロアリル、シクロアルキル、ハロアルキルチオ、ヒドロキシハロアルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アラルキルアリル、ヘテロアリルオキシアルキル、ヘテロアリルチオ及びヘテロアリルスルホニルから成る群から独立に選択する。
式ＶＩＩ−４の化合物の一つの態様において、
Ｘはオキシ
Ｒ１６はヒドリド；
Ｒ１は、トリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル及びペンタフルオロエチルで、
Ｒ２及びＲ３スペーサー対は、−ＣＨ２ＳＣＨ２−，−ＣＨ２ＯＣＨ２−，ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１７）−，−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１７）−，−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１７）−，−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１７）ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１７）−，−ＣＨ（Ｒ１７）ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２Ｃ（Ｒ１７）＝ＣＨ−，−ＣＨ（Ｒ１７）ＣＨ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）ＣＨ（Ｒ１７）−，−ＣＨ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−，−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ１７）−，−ＣＨ（Ｒ１７）ＣＨ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−，Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ１７）ＣＨ（Ｒ１７）−，−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１７）ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２（Ｒ１７）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−，−（ＣＨ２）２Ｏ−，−（ＣＨ２ＣＨＲ１７）Ｏ−，−（ＣＦ２）２Ｏ−，−ＳＣＨ２ＣＨ２−，Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−，−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−，Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−，−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１７）Ｏ−，−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−及びＣＨ２ＮＲ１７ＣＨ２−から成る群から選択し、そこでＲ１７はＨ，ＣＨ３，ＯＣＨ３，ＣＦ３，ＣＨ２ＣＨ３，Ｆ，Ｃ１，ＣＨ２ＯＨ及びＯＨからなる群から選択する。
式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４およびＣｙｃｌｏ−ＶＩＩの化合物の一つの態様において、
Ｙは、共有単結合、メチレン、２−フルオロエチリデン、エチリデン、２，２−ジフルオロエチリデン及び２，２，２−トリフルオロエチリデンから成る群から選択される；
Ｚは、共有単結合、オキシ、メチレンオキシ、メチレン、エチレン、エチリデン、２−フルオロエチリデン、２，２−ジフルオロエチリデン及び２，２，２−トリフルオロエチリデンから成る群から選択される基である；
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３は、ヒドリド及びフルオロから成る群から独立的に選択される；
Ｒ５とＲ１０は、アセトキシ、３−アセタミドフェノキシ、３−アセチルフェノキシ、４−アセチルフェニルスルホニル、アミノ、４−アセチルフェニルチオ、アセチルチオ、３−アミノベンジルオキシ、４−アミノベンジルオキシ、４−アミノフェノキシ、３−アミノフェノキシ、ベンゾイル、ベンゾイルアミド、ベンゾイルメトキシ、ベンジル、Ｎ−ベンジルアミドカルボニル、ベンジルアミノ、３−ベンジルイミダゾル−４−イルメトキシ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミドカルボニル、ベンジルオキシ、４−ベンジルオキシベンジルオキシ、４−ベンジルフェノキシ、４−ベンジルピペリジニル、ブロモ、５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ、４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ、ブロモメチル、４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ、２−ブロモベンジルオキシ、３−ブロモベンジルオキシ、４−ブロモベンジルオキシ、４−ブロモフェノキシ、５−ブロモピリジ−２−イルオキシ、４−ブロモチオフェン−３−イルチオ、ブトキシ、４−ブトキシフェノキシ、Ｎ−ブチリルカルボキサミド、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−ブチル−４−エトキシカルボニルフェニルアミノ、４−ブチルフェノキシ、カルボキシ、カルボキサミドメトキシ、３−カルボキシベンジルオキシ、４−カルボキシベンジルオキシ、４−カルボキシフェニル、５−カルボキシピリジ−３−イルオキシ、クロロ、３−クロロベンジル、２−クロロベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、２−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−クロロ−３−エチルフェノキシ、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ、３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ、４−クロロ−３−メチルフェノキシ、４−クロロ−３−メチルベンジル、２−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、３−クロロ−４−エチルフェノキシ、３−クロロ−４−メチルフェノキシ、３−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−３−フルオロフェノキシ、４−クロロ−２−フルオロフェノキシ、３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニルアミド、４−クロロフェニル、３−クロロフェニルアミノ、４−クロロフェニルアミノ、５−クロロフェニルチオフェン−３−イルメトキシ、５−クロロピリジ−３−イルオキシ、４−クロロチオフェン−２−イルメチルチオ、シアノ、３−シアノベンジルオキシ、４−シアノベンジルオキシ、４−（２−シアノ−２−エトキシカルボニルアセチル）フェニルアミノ、Ｎ−（２−シアノエチル）−４−メチルフェニルアミノ、２−シアノピリジ−３−イルオキシ、４−シアノフェノキシ、４−シアノフェニル、３−シアノフェニルアミノ、４−シアノフェニルアミノ、３−シアノプロポキシ、シクロブトキシ、シクロブチル、シクロヘキシルアミドカルボニル、シクロヘキソキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロペントキシ、シクロペンチル、Ｎ−シクロペンチルアミドカルボニル、シクロペンチルカルボニル、４−シクロペンチルフェノキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシ、３，５−ジクロロベンジルオキシ、３，５−ジクロロ−４−メチルフェノキシ、２，３−ジクロロフェノキシ、２，４−ジクロロフェノキシ、３，５−ジクロロフェノキシ、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロフェノキシ、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロベンジルオキシ、２，５−ジフルオロベンジルオキシ、３，５−ジフルオロベンジルオキシ、２，６−ジフルオロベンジルオキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェニル、４−ジフルオロメトキシベンジルオキシ、２，３−ジフルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，３−ジフルオロベンジルオキシ、３，４−ジフルオロベンジルオキシ、ジフルオロメトキシ、２，５−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェニルアミノ、３，５−ジメトキシフェノキシ、ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−ジメチルアミノフェノキシ、３，４−ジメチルベンジルオキシ、３，５−ジメチルベンジルオキシ、３，５−ジメチルフェノキシ、３，４−ジメチルフェノキシ、３，５−ジメチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３，４−ジメトキシフェニルアミノ、３，４−ジメチルベンジル、３，４−ジメチルベンジルオキシ、１，１−ジメチルヒドロキシメチル、３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１，３−ジオキサン−２−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、エトキシ、エトキシカルボニル、３−エトキシカルボニルフェニルアミノ、４−エトキシカルボニルフェニルアミノ、１−エトキシカルボニルブトキシ、４−エトキシフェノキシ、エチル−４，４−エチレンジオキシピペリジニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルボキサミド、３−エチルフェノキシ、４−エチルアミノフェノキシ、４−エチルベンジルオキシ、３−エチル−５−メチルフェノキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−３−メチルフェニルアミノ、Ｎ−エチル−４−メトキシフェニルアミノ、フルオロ、４−フルオロベンジルアミノ、４−フルオロ−３−メチルベンジル、２−フルオロ−３−メチルベンジルオキシ、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−フルオロベンゾイル、４−フルオロ−３−メチルベンゾイル、３−フルオロベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、２−フルオロ−３−メチルフェノキシ、３−フルオロ−４−メチルフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、３−フルオロ−２−ニトロフェノキシ、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ、５−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ、２−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ、２−フルオロベンジルオキシ、４−フルオロフェニルアミドカルボニルアミド、４−フルオロフェニルアミノ、４−フルオロベンゾイルアミド、４−フルオロベンジルアミドカルボニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ、２−フルオロ−４−クロロメチルフェノキシ、４−フルオロピリジ−２−イルオキシ、２−フリル、３−フリル、Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）アミドカルボニル、ヘプタフルオロプロピル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、ヒドラジノカルボニル、ヒドリド、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシイソブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシメチルフェノキシ、４−ヒドロキシフェノキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロポキシ、４−イミダゾル−１−イル−フェノキシ、インドル−５−イルオキシ、ヨード、３−ヨードベンジルオキシ、イソブチルアミノ、イソブトキシ、Ｎ−イソブトキシカルボニルアミノ、イソブチル、イソブチリル、イソブチリルアミド、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピルアミドカルボニル、イソプロピルアミドカルボニルアミド、４−イソプロピルベンジルオキシ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、３−イソプロピルフェノキシ、４−イソプロピルフェノキシ、イソプロピルチオ、４−イソプロピル−３−メチルフェノキシ、イソプロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルアミド、イソキノリン−３−イルオキシ、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、メトキシ、３−メトキシベンゾイルアミド、３−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、４−メトキシカルボニルブトキシ、３−メトキシカルボニルベンジルオキシ、４−メトキシカルボニルベンジルオキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシカルボニルメトキシ、３−メトキシカルボニルプロパ−２−エニルオキシ、メトキシメチル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド、３−メトキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−メトキシ−３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルアミノ、４−メトキシフェニルアミノ、３−メトキシフェニルアミドカルボニルアミド、４−メトキシフェニルチオ、メチル、Ｎ−メチル−４−メトキシフェニルアミノ、４−メチルベンジル、３−メチルブチル、３−メチルフェノキシ、４−メチルスルホニルフェニル、３−メチル−４−メチルチオフェノキシ、３−メチルベンジルオキシ、４−メチルベンジルオキシ、２−メチル−３−ニトロフェノキシ、２−メチル−５−ニトロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メチルフェニル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミドカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルボキサミド、４−（５−（４−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニルアミノ、３−メチルフェニルスルホニルアミド、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、１−メチルプロポキシ、３−メチルブタ−２−エニルオキシ、２−メチルピリジ−６−イル、３−メチルピリジ−２−イル、２−メチルピリジ−３−イルオキシ、２−メチルピリジ−５−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリ−２−イル、４−メチルスルホニルフェニルスルホニル、４−メチルスルホニルフェニルチオ、４−メチルチオフェノキシ、４−メチルチオフェニル、４−メチルチオベンジル、モルホリン−４−イルカルボニル、２−ナフチルオキシ、Ｎ−ネオペンチルアミドカルボニル、ニトロ、３−ニトロベンジル、３−ニトロベンジルオキシ、４−ニトロベンジルオキシ、２−ニトロフェノキシ、３−ニトロフェノキシ、４−ニトロフェノキシ、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルスルホニル、３−ニトロフェニルスルホニルアミド、４−ニトロフェニルチオ、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−オキソブトキシ、５−オキソヘキソキシ、Ｎ−オキシピリジ−３−イルメチルスルホニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルオキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエチルチオ、４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、１，１，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロピル、フェノキシ、３−フェノキシベンジルオキシ、フェニル、フェニルアミドカルボニルアミド、１−（Ｎ−フェニルカルボキサミド）エトキシ、フェニルアミド、４−フェニルベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、フェニルヒドロキシメチル、３−フェニルフェノキシ、４−フェニルフェノキシ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミド、２−フェニルスルホニルエトキシ、フェニルチオ、１−ピペリジニル、ピペリジン−４−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルスルホニル、ピペリジン−４−イルチオ、ヘキサヒドロピラン−４−イルオキシ、４−プロパノイル、４−プロパノイルフェノキシ、プロポキシ、４−プロピルフェノキシ、４−プロピルフェニルアミノ、４−プロポキシフェノキシ、ピリジ−２−イル、ピリジ−３−イル、ピリジ−３−イルカルボキサミド、ピリジ−２−イルメトキシ、ピリジ−３−イルメトキシ、ピリジ−４−イルメトキシ、ピリジ−２−イルオキシ、ピリジ−３−イルオキシ、ピリジ−２−イルメチルチオ、ピリジ−４−イルチオ、ピリミジ−２−イル、ピリミジ−２−イルオキシ、ピリミジ−５イルオキシ、ピロリン−１−イルカルボニル、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、チオフェン−３−イル、ｓｅｃ−ブチル、４−ｓｅｃ−ブチルフェノキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミドカルボニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、テトラゾル−５−イル、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジルアミノ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシベンジルオキシ、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−２−イル、２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）、チアゾル−２−イル、チアゾル−４−イル、チアゾル−５−イル、チオール、４−チオフェノキシ、チオフェン−２−イル、２，３，５−トリフルオロベンジルオキシ、２，４，６−トリフルオロベンジルオキシ、Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４−メトキシフェニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミドカルボニル、トリフルオロメトキシ、３−トリフルオロメトキシベンジルアミドカルボニル、３−トリフルオロメトキシベンジルアミドカルボニルヒドラジノカルボニル、４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ、３−トリフルオロメトキシフェノキシ、４−トリフルオロメトキシフェノキシ、４−トリフルオロメトキシフェニルアミノ、トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチルベンジルアミン、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ、２，４−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ、３，４−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ、１，１−ビス−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシメチル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルベンジル、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルアミドカルボニルアミド、４−トリフルオロメチルフェニルアミノ、３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルアミド、３−トリフルオロメチルチオベンジルオキシ、４−トリフルオロメチルチオベンジルオキシ、２，３，４−トリフルオロフェノキシ、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェノキシ、３，４，５−トリメチルフェノキシ、３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ、３−トリフルオロメチルピリジ−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジ−２−イルオキシ、３−ジフルオロメトキシフェノキシ、３−ペンタフルオロエチルフェノキシ、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ、３−トリフルオロメチルチオフェノキシ、及びトリフルオロメチルチオら成る群から独立的に選択される；
Ｒ６とＲ１１は、アセトキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、ブトキシ、ブトキシカルボニル、クロロ、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェノキシ、シアノ、２−シアノフェニル、ジフルオロメトキシ、エトキシ、フルオロ、ヒドリド、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルホニル、モルホリン−４−イル、ニトロ、オクチル、フェノキシ、フェニル、フェニルエテニル、フェニルエチニル、プロポキシ、チオフェン−２−イル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群から独立的に選択される；
Ｒ７とＲ１２は、ベンジルオキシ、ヒドリド、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ及びトリフルオロメチルから成る群から独立的に選択される；
Ｒ５とＲ６は一緒になって、ベンジリデン、５−ブロモベンジリデン、エチレン−１，２−ジオキシ、テトラフルオロエチレン−１，２−ジオキシ、１，４−ブタジエニル、メチレン−１，１−ジオキシ、フェノキシリデン及びプロピレン−１，３−ジオキシから成る群から選択されるスペーサー基を形成する；
Ｒ６とＲ７は一緒になって、ベンジリデン、５−ブロモベンジリデン、エチレン−１，２−ジオキシ、テトラフルオロエチレン−１，２−ジオキシ、１，４−ブタジエニル、メチレン−１，１−ジオキシ、フェノキシリデン及びプロピレン−１，３−ジオキシから成る群から選択されるスペーサー基を形成する；
Ｒ１０とＲ１１は一緒になって、ベンジリデン、エチレン−１，２−ジオキシ、メチレン−１，１−ジオキシ、フタロイル及びテトラフルオロエチレン−１，２−ジオキシから成る群から選択されるスペーサー基を形成する；
Ｒ１１とＲ１２は一緒になって、ベンジリデン、エチレン−１，２−ジオキシ、メチレン−１，１−ジオキシ、フタロイル及びテトラフルオロエチレン−１，２−ジオキシから成る群から選択されるスペーサー基を形成する；
Ｒ１２とＲ１３はスペーサー基１，４−ブタジエニルである。
式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４およびＣｙｃｌｏ−ＶＩＩの化合物の好ましい一つの態様において、
Ｙはメチレン、エチレン及びエチリデンからなる群から選択する；
Ｚは共有一重結合である；
Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１３はヒドリド及びフルオロから成る群から自由に選択する：
Ｒ５及びＲ１０は、４−アミノフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシ、５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ、４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ、４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ、３−ブロモベンジルオキシ、４−ブロモベンジルオキシ、４−ブロモフェノキシ、５−ブロモピリド−２−イルオキシ、４−ブトキシフェノキシ、クロロ、３−クロロベンジル、２−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−クロロ−３−エチルフェノキシ、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、４−クロロ−３−メチルフェノキシ、２−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−２−フルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、３−クロロ−４−エチルフェノキシ、３−クロロ−４−メチルフェノキシ、３−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−３−フルオロフェノキシ、４−クロロフェニルアミノ、５−クロロピリド−３−イルオキシ、２−シアノピリド−３−イルオキシ、４−シアノフェノキシ、シクロブトキシ、シクロブチル、シクロヘキシオキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロペントキシ、シクロペンチル、シクロペンチルカルボニル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシ、２，３−ジクロロフェノキシ、２，４−ジクロロフェノキシ、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、２，３−ジフルオロベンジルオキシ、２，４−ジフルオロベンジルオキシ、３，４−ジフルオロベンジルオキシ，２，５−ジフルオロベンジルオキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロベンジルオキシ、４−ジフルオロメトキシベンジルオキシ、２，３−ジフルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，５−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジメトキシフェノキシ、３−ジメチルアミノフェノキシ、３，５−ジメチルフェノキシ、３，４−ジメチルフェノキシ、３，４−ジメチルベンジル、３，４−ジメチルベンジルオキシ、３，５−ジメチルベンジルオキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１，３−ジオキサン−２−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、エトキシ、４−エトキシフェノキシ、４−エチルベンジルオキシ、３−エチルフェノキシ、４−エチルアミノフェノキシ、３−エチル−５−メチルフェノキシ、フルオロ、４−フルオロ−３−メチルベンジル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルベンゾイル、４−フルオロベンジルオキシ、２−フルオロ−３−メチルフェノキシ、３−フルオロ−４−メチルフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、３−フルオロ−２−ニトロフェノキシ、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ、２−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ、２−フルオロベンジルオキシ，４−フルオロフェニルアミノ、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ，４−フルオロピリド−２−イルオキシ、２−フリル、３−フリル、ヘプタフルオロプロピル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロポキシ、３−ヨードベンジルオキシ、イソブチル、イソブチルアミノ、イソブトキシ、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、イソプロポキシ、イソプロピル、４−イソプロピルベンジルオキシ、３−イソプロピルフェノキシ、４−イソプロピルフェノキシ、イソプロピルチオ、４−イソプロピル−３−メチルフェノキシ、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−メトキシベンジル、４−メトキシカルボニルブトキシ、３−メトキシカルボニルプロプ−２−エニルオキシ、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルアミノ、４−メトキシフェニルアミノ、３−メチルベンジルオキシ、４−メチルベンジルオキシ、３−メチルフェノキシ、３−メチル−４−メチルチオフェノキシ、４−メチルフェノキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルピリド−５−イルオキシ、４−メチルチオフェノキシ、２−ナフチルオキシ、２−ニトロフェノキシ、４−ニトロフェノキシ、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルチオ、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエチルチオ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、１，１，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロピル、フェノキシ、フェニルアミノ、１−フェニルエトキシ、フェニルスルホニル、４−プロパノイルフェノキシ、プロポキシ、４−プロピルフェノキシ、４−プロポキシフェノキシ、チオフェン−３−イル、ｓ−ブチル、４−ｓ−ブチルフェノキシ、ｔ−ブトキシ、３−ｔ−ブチルフェノキシ、４−ｔ−ブチルフェノキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、テトラヒドロフラン−２−イル、２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、チオフェン−２−イル、２，３，５−トリフルオロベンジルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメトキシ、３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ、４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ、３−トリフルオロメトキシフェノキシ、４−トリフルオロメトキシフェノキシ、トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ、２，４−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ、１，１−ビス−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシメチル、３−トリフルオロメチルベンジル、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルチオベンジルオキシ、４−トリフルオロメチルチオベンジルオキシ、２，３，４−トリフルオロフェノキシ、２，３，４−トリフルオロフェニル、メチルチオベンジルオキシ、４−トリフルオロメチルチオベンジルオキシ、２，３，４−トリフルオロフェノキシ、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェノキシ、３，４，５−トリメチルフェノキシ、３−ジフルオロメトキシフェノキシ、３−ペンタフルオロエチルフェノキシ、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ、３−トリフルオロメチルチオフェノキシ及びトリフルオロメチルチオからなる群から独立に選択される；
Ｒ６及びＲ１１は、クロロ、フルオロ、ヒドリド、ペンタフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシである。
Ｒ７及びＲ１２は、ヒドリド、フルオロ及びトリフルオロメチルから成る群から独立に選択される。
式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４およびＣｙｃｌｏ−ＶＩＩの化合物の好ましい一つの態様において、
Ｙが、メチレンであり；
Ｚが、共有単結合であり；
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１３が、ヒドリド及びフッ素からなる群から独立に選択され；
Ｒ５及びＲ１０が、ベンジルオキシ、５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ、４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ、３−ブロモベンジルオキシ、４−ブロモフェノキシ、４−ブトキシフェノキシ、３−クロロベンジルオキシ、２−クロロフェノキシ、４−クロロ−３−エチルフェノキシ、４−クロロ−３−メチルフェノキシ、２−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−２−フルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、３−クロロ−４−エチルフェノキシ、３−クロロ−４−メチルフェノキシ、３−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−３−フルオロフェノキシ、４−クロロフェニルアミノ、５−クロロピリド−３−イルオキシ、シクロブトキシ、シクロブチル、シクロヘキシルメトキシ、シクロペンタオキシ、シクロペンチル、シクロペンチルカルボニル、シクロプロピルメトキシ、２，３−ジクロロフェノキシ、２，４−ジクロロフェノキシ、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロフェノキシ、３，４−ジフルオフェノキシ、２，３−ジフルオロベンジルオキシ、３，５−ジフルオロベンジルオキシ、ジフルオロメトキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，５−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジメトキシフェノキシ、３−ジメチルアミノフェノキシ、３，４−ジメチルベンジルオキシ、３，５−ジメチルベンジルオキシ、３，５−ジメチルフェノキシ、３，４−ジメチルフェノキシ、１，３−ジオキソラン−２−イル、３−エチルベンジルオキシ、３−エチルフェノキシ、４−エチルアミノフェノキシ、３−エチル−５−メチルフェノキシ、４−フルオロ−３−メチルベンジル、４−フルオロベンジルオキシ、２−フルオロ−３−メチルフェノキシ、３−フルオロ−４−メチルフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、３−フルオロ−２−ニトロフェノキシ、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ、２−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ、２−フルオロベンジルオキシ、４−フルオロフェニルアミノ、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−フリル、３−フリル、ヘプタフルオロプロピル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、２−ヒドロキシ−３−３，３−トリフルオロプロポキシ、イソブトキシ、イソブチル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、イソプロポキシ、３−イソプロピルベンジルオキシ、３−イソプロピルフェノキシ、イソプロピルチオ、４−イソプロピル−３−メチルフェノキシ、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルアミノ、３−メチルベンジルオキシ、４−メチルベンジルオキシ、３−メチルフェノキシ、３−メチル−４−メチルチオフェノキシ、４−メチルフェノキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルピリド−５−イルオキシ、４−メチルチオフェノキシ、２−ナフチルオキシ、２−ニトロフェノキシ、４−ニトロフェノキシ、３−ニトロフェニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエチルチオ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、１，１，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロピル、フェノキシ、フェニルアミノ、１−フェニルエトキシ、４−プロピルフェノキシ、４−プロポキシフェノキシ、チオフェン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、テトラヒドロフラン−２−イル、２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、チオフェン−２−イル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、トリフルオロメトキシ、３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ、４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ、４−トリフルオロメトキシフェノキシ、３−トリフルオロメトキシフェノキシ、トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ、１，１−ビス−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシメチル、３−トリフルオロメチルベンジル、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェニル、２，３，４−トリフルオロフェノキシ、２，３，５−トリフルオロフェノキシ、３，４，５−トリメチルフェノキシ、３−ジフルオロメトキシフェノキシ、３−ペンタフルオロエチルフェノキシ、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ、３−トリフルオロメチルチオフェノキシ、３−トリフルオロメチルチオベンジルオキシ、及びトリフルオロメチルチオからなる群から独立に選択され；
Ｒ６及びＲ１１が、塩素、フッ素、ヒドリド、ペンタフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択され；
Ｒ７及びＲ１２が、ヒドリド、フッ素、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。
式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４およびＣｙｃｌｏ−ＶＩＩの化合物の最も好ましい一つの態様において、
Ｙが、メチレンであり；
Ｚが、共有単結合であり；
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１３が、ヒドリド及びフッ素からなる群から独立に選択され；
Ｒ５が、５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ、４−クロロ−３−エチルフェノキシ、２，３−ジクロロフェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ、３−ジフルオロメトキシフェノキシ、３，５−ジメチルフェノキシ、３，４−ジメチルフェノキシ、３−エチルフェノキシ、３−エチル−５−メチルフェノキシ、４−フルオロ−３−メチルフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３−イソプロピルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、３−ペンタフルオロエチルフェノキシ、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ、２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）、３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ、３−トリフルオロメトキシフェノキシ、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ、及び３−トリフルオロメチルチオフェノキシからなる群から選択され；
Ｒ１０が、シクロペンチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−フリル、１，１−ビス−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメチルチオからなる群から選択され；
Ｒ６及びＲ１１が、フッ素及びヒドリドからなる群から独立に選択され；
Ｒ７及びＲ１２が、ヒドリド及びフッ素からなる群から独立に選択される。
定義
化合物の記載における総称の使用は、本明細書では明瞭にするために定義されている。
標準的な単一文字の元素記号は、他に定義されない限り、特定の型の原子を表すために使用される。記号“Ｃ”は、炭素原子を表す。記号“Ｏ”は、酸素原子を表す。記号“Ｎ”は、窒素原子を表す。記号“Ｐ”は、燐原子を表す。記号“Ｓ”は、硫黄原子を表す。記号“Ｈ”は、水素原子を表す。二重文字元素記号は、周期表の元素を定義するように使用される（つまり、Ｃｌは塩素を表し、Ｓｅはセレンを表すなど）。
本明細書で用いられるとき、「アルキル」という語は、単独でも「ハロアルキル」および「アルキルチオ」などの他の語の中でも、１〜約１０、好ましくは１〜約８の炭素原子、より好ましくは１〜約６の炭素原子を含むアクリルアルキル基を意味する。該アルキル基は、任意に下に定義される基で置換されていてもよい。そのような基の例には、メチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、オキソプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、アミノペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。
「アルケニル」という語は、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和アクリル炭化水素基を言う。そのようなアルケニル基は、約２〜約１０の炭素原子、好ましくは約２〜約８の炭素原子、より好ましくは２〜約６の炭素原子を含む。該アルケニル基は、任意に下に定義される基で置換されていてもよい。適切なアルケニル基の例には、プロペニル、２−クロロプロペニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イルなどが含まれる。
「アルキニル」という語は、１つ以上の三重結合を含む不飽和アクリル炭化水素基を言い、そのような基は、約２〜約１０の炭素原子、好ましくは約２〜約８の炭素原子、より好ましくは２〜約６の炭素原子を含む。該アルキニル基は、任意に下に定義される基で置換されていてもよい。適切なアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などが含まれる。
「ヒドリド」という語は、単一水素原子（Ｈ）を示す。このヒドリド基は、例えば、酸素原子に結合して「ヒドロキシル」基を形成でき、１つのヒドリド基は、炭素原子に結合して「メチン」基（＝ＣＨ−）を形成でき、あるいは２つのヒドリド基は炭素原子に結合して「メチレン」（−ＣＨ２−）基を形成できる。
「炭素」基という語は、共有結合がなく、４つの共有結合を形成できる炭素原子を示す。
「シアノ」基という語は、窒素原子と共有する４つの共有結合のうち３つを有する炭素基を示す。
「ヒドロキシアルキル」という語は、アルキル炭素原子の１つ以上が上で定義されるヒドロキシルで置換された基を包含する。具体的には、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルおよびポリヒドロキシアルキル基が、包含される。
「アルカノイル」という語は、末端アルキル炭素原子の１つ以上が下に定義される１つ以上のカルボニル基で置換された基を包含する。具体的には、モノカルボニルアルキルおよびジカルボニルアルキルが包含される。モノカルボニルアルキル基の例には、ホルミル、アセチルおよびペンタノイルが含まれる。ジカルボニルアルキル基の例には、オキサリル、マロニルおよびスクシニルが含まれる。
「アルキレン」基という語は、１〜約１０の炭素原子を有し、２つ以上の共有結合のための結合点を有する線状もしくは枝分れ基を示す。そのような基の例には、メチレン、エチレン、エチリデン、メチルエチレンおよびイソプロピリデンが含まれる。
「アルケニレン」基という語は、２〜約１０の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および２つ以上の共有結合のための結合点を有する線状もしくは枝分れ基を示す。そのような基の例には、１，１−ビニリデン（ＣＨ２＝Ｃ）、１，２−ビニリデン（−ＣＨ＝ＣＨ−）および１，４−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれる。
「ハロ」という語は、フッ素、塩素、臭素もしくは沃素原子などのハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」という語は、アルキル炭素原子の１つ以上が上で定義されるハロで置換された基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にブロモ、クロロもしくはフルオロ原子を有し得る。ジハロ基は、同じハロ原子を２つ以上もしくは異なるハロ基の組合せを有することができ、ポリハロアルキル基は、同じハロ原子を２つより多くもしくは異なるハロ基の組合せを有することができる。より好ましいハロアルキル基は、１〜約６の炭素原子を有する「低級ハロアルキル」基である。そのようなハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
「ヒドロキシハロアルキル」という語は、ハロアルキル炭素原子の１つ以上が上で定義されるヒドロキシで置換された基を包含する。「ヒドロキシハロアルキル」基の例には、ヘキサフルオロヒドロキシプロピルが含まれる。
「ハロアルキレン基」という語は、アルキレン炭素原子の１つ以上が上で定義されるハロで置換されたアルキレン基を包含する。ジハロアルキレン基は、同じハロ原子を２つ以上もしくは異なるハロ基の組合せを有することができ、ポリハロアルキレン基は、同じハロ原子を２つより多くもしくは異なるハロ基の組合せを有することができる。より好ましいハロアルキレン基は、１〜約６の炭素原子を有する「低級ハロアルキレン」基である。「ハロアルキレン」基の例には、ジフルオロメチレン、テトラフルオロエチレン、テトラクロロエチレン、アルキル置換モノフルオロメチレンおよびアリール置換トリフルオロメチレンが含まれる。
「ハロアルケニル」基という語は、１〜約１０の炭素原子を有し、１つ以上の二重結合を有し、アルケニル炭素原子の１つ以上が上で定義されるハロで置換された線状もしくは枝分れ基を示す。ジハロアルケニル基は、同じハロ原子を２つ以上もしくは異なるハロ基の組合せを有することができ、ポリハロアルケニル基は、同じハロ原子を２つより多くもしくは異なるハロ基の組合せを有することができる。
「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」という語は、メトキシ基など、１〜約１０の炭素原子のアルキル部分を有する線状もしくは枝分れオキシ含有基を包含する。「アルコキシアルキル」という語も、つまり、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するために、アルキル基に結合した１つ以上のアルコキシ基を有するアルキル基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１〜約６の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシアルキルが含まれる。「アルコキシ」基は、さらにフルオロ、クロロもしくはブロモなどの１つ以上のハロ原子で置換され、「ハロアルコキシ」および「ハロアルコキシアルキル」基を与えることができる。そのようなハロアルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。そのようなハロアルコキシアルキル基の例には、フルオロメトキシメチル、クロロメトキシエチル、トリフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシエチルおよびトリフルオロエトキシメチルが含まれる。
「アルケニロキシ」および「アルケニロキシアルキル」という語は、エテニロキシもしくはプロペニロキシ基など、２〜約１０の炭素原子のアルケニル部分を有する線状もしくは枝分れオキシ含有基を包含する。「アルケニロキシアルキル」という語も、つまり、モノアルケニロキシアルキルおよびジアルケニロキシアルキル基を形成するために、アルキル基に結合した１つ以上のアルケニロキシ基を有するアルケニル基を包含する。より好ましいアルケニロキシ基は、２〜６の炭素原子を有する「低級アルケニロキシ」基である。そのような基の例には、エテニロキシ、プロペニロキシ、ブテニロキシおよびイソプロペニロキシアルキルが含まれる。「アルケニロキシ」基は、さらにフルオロ、クロロもしくはブロモなどの１つ以上のハロ原子で置換され、「ハロアルケニロキシ」基を与えることができる。そのような基の例には、トリフルオロエテニロキシ、フルオロエテニロキシ、ジフルオロエテニロキシおよびフルオロプロペニロキシが含まれる。
「ハロアルコキシアルキル」という語も、つまり、モノハロアルコキシアルキルおよびジハロアルコキシアルキル基を形成するために、アルキル基に結合した１つ以上のハロアルコキシ基を有するアルキル基を包含する。「ハロアルケニロキシ」という語も、つまり、モノハロアルケニロキシおよびジハロアルケニロキシ基を形成するために、酸素基に結合した１つ以上のハロアルケニロキシ基を有する酸素基を包含する。「ハロアルケニロキシアルキル」という語も、つまり、モノハロアルケニロキシアルキルおよびジハロアルケニロキシアルキル基を形成するために、アルキル基に結合した１つ以上のハロアルケニロキシ基を有するアルキル基を包含する。
「アルキレンジオキシ」基という語は、単一のアルキレン基に結合した少なくとも２つの酸素を有するアルキレン基を示す。「アルキレンジオキシ」基の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキル置換メチレンジオキシおよびアリール置換メチレンジオキシが含まれる。「ハロアルキレンジオキシ」基という語は、単一のハロアルキル基に結合した少なくとも２つのオキシ基を有するハロアルキレン基を示す。「ハロアルキレンジオキシ」基の例には、ジフルオロメチレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシ、テトラクロロエチレンジオキシ、アルキル置換モノフルオロメチレンジオキシおよびアリール置換モノフルオロメチレンジオキシが含まれる。
「アリール」という語は、単独でも組合せでも、１つ、２つもしくは３つの環を含むカルボ環式芳香族系を意味し、そのような環は、ペンダント様に結合していても、縮合していてもよい。「縮合」という語は、第二環が第一環と２つの隣接する原子を共通に有する（つまり、共有）ことにより存在する（つまり、結合もしくは形成）ことを意味する。「縮合」“ｆｕｓｅｄ”という語は、“ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ”という語と同義である。「アリール」という語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。
「ペルハロアリール」という語は、アリール基が下で定義される３つ以上のハロ基で置換された、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。
「ヘテロサイクリル」という語は、炭素、窒素、硫黄および酸素から選ばれる５〜１５環員を有する飽和および部分飽和ヘテロ原子含有環形基を包含し、そこでは少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である。ヘテロサイクリル基は、１つ、２つもしくは３つの環を含み得、そのような環は、ペンダント様に結合していても、縮合していてもよい。飽和ヘテロサイクリル基の例には、１〜４の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど］；１〜２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基［例：モノホリニルなど］；１〜２の硫黄原子および１〜３の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環式基［例：チアゾリジニルなど］が含まれる。部分飽和ヘテロサイクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。「ヘテロアリール」基とも称される不飽和複素環式基の例には、１〜４の窒素原子を含む不飽和５〜６員複素単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［例：１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など；１〜５の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］など；酸素原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、２−フリルなど；硫黄原子を含む不飽和３〜６員複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；１〜２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含む不飽和５〜６員複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど］など；１〜２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基［例：ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなど］；１〜２の硫黄原子および１〜３の窒素原子を含む不飽和５〜６員複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど］など；１〜２の硫黄原子および１〜３の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］などが含まれる。その語は、また複素環式基がアリール基で縮合された基も包含する。そのような縮合二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが含まれる。該「ヘテロサイクリル」基は、下で定義されるような１〜３の置換基を有してもよい。好ましい複素環式基には、５〜１２員縮合もしくは非縮合基が含まれる。複素環式基の非制限例には、ピロリル、ピリジニル、ピリジロキシ、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンズイミダゾイル、キノリニル、テトラアゾリルなどが含まれる。
「スルホニル」という語は、単独に使用されても、もしくはアルキルスルホニルなど他の語に結合されても、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基を包含し、そこではアルキルは上で定義されるとおりである。「アルキルスルホニルアルキル」は、アルキル基に結合したアルキルスルホニル基を包含し、そこではアルキルは上で定義されるとおりである。「ハロアルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したハロアルキル基を包含し、そこではハロアルキルは上で定義されるとおりである。「ハロアルキルスルホニルアルキル」は、アルキル基に結合したハロアルキルスルホニル基を包含し、そこではアルキルは上で定義されるとおりである。「アミノスルホニル」という語は、スルホニル基に結合したアミノ基を示す。
「スルフィニル」という語は、単独に使用されても、もしくはアルキルスルフィニルなど他の語に結合されても、それぞれ二価の基−Ｓ（Ｏ）−を示す。「アルキルスルフィニル」は、スルフィニル基に結合したアルキル基を包含し、そこではアルキルは上で定義されるとおりである。「アルキルスルフィニルアルキル」は、アルキル基に結合したアルキルスルフィニル基を包含し、そこではアルキルは上で定義されるとおりである。「ハロアルキルスルフィニル」は、スルフィニル基に結合したハロアルキル基を包含し、そこではハロアルキルは上で定義されるとおりである。「ハロアルキルスルフィニルアルキル」は、アルキル基に結合したハロアルキルスルフィニルを包含し、そこではアルキルは上で定義されるとおりである。
「アラルキル」という語は、アリール置換アルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１〜６の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。そのような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルが含まれる。ベンジルおよびフェニルメチルという語は、互換性である。
「ヘテロアラルキル」という語は、ヘテロアリール置換アルキル基を包含し、そこではヘテロアラルキル基は、アラルキル基として上で定義される３つ以上の置換基で追加的に置換されていてもよい。「ペルハロアラルキル」という語は、アリール置換アルキル基を包含し、そこではアラルキル基は、上で定義される３つ以上のハロ基で置換されている。
「アラルキルスルフィニル」という語は、スルフィニル基に結合したアラルキル基を包含し、そこではアラルキルは上で定義されるとおりである。「アラルキルスルフィニルアルキル」は、アルキル基に結合したアラルキルスルフィニル基を包含し、そこではアルキルは上で定義されるとおりである。
「アラルキルスルホニル」という語は、スルホニル基に結合したアラルキル基を包含し、そこではアラルキルは上で定義されるとおりである。「アラルキルスルホニルアルキル」は、アルキル基に結合したアラルキルスルホニル基を包含し、そこではアルキルは上で定義されるとおりである。
「シクロアルキル」という語は、３〜１５の炭素原子を有する基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は、３〜８の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの基が含まれる。「シクロアルキルアルキル」という語は、シクロアルキル置換アルキル基を包含する。好ましいシクロアルキルアルキル基は、１〜６の炭素原子を有するアルキル基に結合したシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。そのような基の例には、シクロヘキシルヘキシルが含まれる。「シクロアルケニル」という語は、３〜１５の炭素原子および１つ以上の炭素／炭素二重結合を有する基を包含する。好ましいシクロアルケニル基は、３〜７の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルなどの基が含まれる。「ハロシクロアルキル」という語は、シクロアルキル炭素原子の１つ以上が上で定義されるハロで置換された基を包含する。具体的には、モノハロシクロアルキル、ジハロシクロアルキルおよびポリハロシクロアルキル基が包含される。一例として、モノハロシクロアルキルは、基内にブロモ、クロロもしくはフルオロ原子を含み得る。ジハロ基は、同じハロ原子を２つ以上もしくは異なるハロ基の組合せを有することができ、ポリハロシクロアルキルロ基は、同じハロ原子を２つより多くもしくは異なるハロ基の組合せを有することができる。より好ましいハロシクロアルキル基は、３〜約８の炭素原子を有する「低級ハロシクロアルキル」基である。そのようなハロシクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、トリフルオロシクロペンチル、テトラフルオロシクロヘキシルおよびジクロロシクロプロピルが含まれる。「ハロシクロアルケニル」という語は、シクロアルケニル炭素原子の１つ以上が上で定義されるハロで置換された基を包含する。具体的には、モノハロシクロアルケニル、ジハロシクロアルケニルおよびポリハロシクロアルケニル基が包含される。
「シクロアルコキシ」という語は、オキシ基に結合したシクロアルキル基を包含する。そのような基の例には、シクロヘキソキシおよびシクロペントキシが含まれる。「シクロアルコキシアルキル」という語は、つまり、モノシクロアルコキシアルキルおよびジシクロアルコキシアルキル基を形成するために、アルキル基に結合した１つ以上のシクロアルコキシ基を有するアルキル基を包含する。そのような基の例には、シクロヘキソキシエチルが含まれる。「シクロアルコキシ」基は、さらにフルオロ、クロロもしくはブロモなどの１つ以上のハロ原子で置換されて、「ハロシクロアルコキシ」および「ハロシクロアルコキシアルキル」基を与えることができる。
「シクロアルキルアルコキシ」という語は、アルコキシ基に結合したシクロアルキル基を包含する。そのような基の例には、シクロヘキシルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが含まれる。
「シクロアルケニロキシ」という語は、オキシ基に結合したシクロアルケニル基を包含する。そのような基の例には、シクロヘキセニロキシおよびシクロペンテニロキシが含まれる。「シクロアルケニロキシアルキル」という語も、つまり、モノシクロアルケニロキシアルキルおよびジシクロアルケニロキシアルキル基を形成するために、アルキル基に結合した１つ以上のシクロアルケニロキシ基を有するアルキル基を包含する。そのような基の例には、シクロヘキセニロキシエチルが含まれる。「シクロアルケニロキシ」基は、さらにフルオロ、クロロもしくはブロモなどの１つ以上のハロ原子で置換されて、「ハロシクロアルケニロキシ」および「ハロシクロアルケニロキシアルキル」基を与えることができる。
「シクロアルキレンジオキシ」基という語は、単一のシクロアルキレン基に結合した少なくとも２つの酸素を有するシクロアルキレン基を示す。「アルキレンジオキシ」基の例には、１，２−ジオキシシクロヘキシレンが含まれる。
「シクロアルキルスルフィニル」という語は、スルフィニル基に結合したシクロアルキル基を包含し、そこではシクロアルキルは、上で定義されるとおりである。「シクロアルキルスルフィニルアルキル」という語は、アルキル基に結合したシクロアルキルスルフィニル基を包含し、そこではアルキルは、上で定義されるとおりである。「シクロアルキルスルホニル」という語は、スルホニル基に結合したシクロアルキル基を包含し、そこではシクロアルキルは、上で定義されるとおりである。「シクロアルキルスルホニルアルキル」という語は、アルキル基に結合したシクロアルキルスルホニル基を包含し、そこではアルキルは、上で定義されるとおりである。
「シクロアルキルアルカノイル」という語は、シクロアルキル炭素原子の１つ以上が、下に定義される１つ以上のカルボニル基で置換された基を包含する。具体的には、モノカルボニルシクロアルキルおよびジカルボニルシクロアルキル基が包含される。モノカルボニルシクロアルキル基の例には、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルアセチルおよびシクロペンチルカルボニルが含まれる。ジカルボニルシクロアルキル基の例には、１，２−ジカルボニルシクロヘキサンが含まれる。
「アルキルチオ」という語は、二価の硫黄原子に結合した１〜１０の炭素原子の線状もしくは枝分れアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルチオ基は、１〜６の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基である。「低級アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３−Ｓ−）である。「アルキルチオ」基は、さらにフルオロ、クロロもしくはブロモなどの１つ以上のハロ原子で置換されて、「ハロアルキルチオ」基を与えることができる。そのような基の例には、フルオロメチルチオ、クロロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、フルオロエチルチオ、テトラフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオおよびフルオロプロピルチオが含まれる。
「アルキルアリールアミノ」という語は、アミノ基に結合した１〜１０の炭素原子および１つのアリール基の線状もしくは枝分れアルキル基を含む基を包含する。例には、Ｎ−メチル−４−メトキシアニリン、Ｎ−エチル−４−メトキシアニリンおよびＮ−メチル−４−トリフルオロメトキシアニリンが含まれる。
アルキルアミノという語は、それぞれアミノ基に結合した１つもしくは２つのアルキル基を含む「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を示す。
アリールアミノという語は、それぞれアミノ基に結合した１つもしくは２つのアリール基を含む「モノアリールアミノ」および「ジアリールアミノ」を示す。そのような基の例には、Ｎ−フェニルアミノおよびＮ−ナフチルアミノが含まれる。
「アラルキルアミノ」という語は、アミノ基に結合したアラルキル基を包含し、そこではアラルキルは、上で定義されるとおりである。アラルキルアミノという語は、それぞれアミノ基に結合した１つもしくは２つのアラルキル基を含む「モノアラルキルアミノ」および「ジアラルキルアミノ」を示す。アラルキルアミノという語は、さらにアミノ基に結合した１つのアラルキル基および１つのアルキル基を含む「モノアラルキルモノアルキルアミノ」を示す。
「アリールスルフィニル」という語は、二価のＳ（＝Ｏ）原子に結合した上で定義されるアリール基を含む基を包含する。「アリールスルフィニルアルキル」という語は、１〜１０の炭素原子の、線状もしくは枝分れアルキル基に結合したアリールスルフィニル基を示す。
「アリールスルホニル」という語は、スルホニル基に結合したアリール基を包含し、そこではアリールは、上で定義されるとおりである。「アリールスルホニルアルキル」という語は、アルキル基に結合したアリールスルホニル基を包含し、そこではアリールは、上で定義されるとおりである。「ヘテロアリールスルフィニル」という語は、二価のＳ（＝Ｏ）原子に結合した、上で定義されるヘテロアリール基を含む基を包含する。「ヘテロアリールスルフィニルアルキル」という語は、１〜１０の炭素原子の、線状もしくは枝分れアルキル基に結合したヘテロアリールスルフィニル基を示す。「ヘテロアリールスルホニル」という語は、スルホニル基に結合したヘテロアリール基を包含し、そこではヘテロアリールは、上で定義されるとおりである。「ヘテロアリールスルホニルアルキル」という語は、アルキル基に結合したヘテロアリールスルホニル基を包含し、そこではアルキルは、上で定義されるとおりである。
「アリーロキシ」という語は、酸素原子に結合した、上で定義されるアリール基を包含する。そのような基の例には、フェノキシ、４−クロロ−３−エチルフェノキシ、４−クロロ−３−メチルフェノキシ、３−クロロ−４−エチルフェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメトキシフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジメチルフェノキシ、５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ、４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ、４−フルオロ−３−メチルフェノキシ、５，６，７，８−テトラヒドロナフチロキシ、３−イソプロピルフェノキシ、３−シクロプロピルフェノキシ、３−エチルフェノキシ、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、３−ペンタフルオロエチルフェノキシおよび３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシが含まれる。
「アロイル」という語は、上で定義されるカルボニルに結合した、上で定義されるアリール基を包含する。そのような基の例には、ベンゾイルおよびトルオイルが含まれる。
「アラルカノイル」という語は、上で定義されるカルボニルに結合した、本明細書で定義されるアラルキル基を包含する。そのような基の例には、フェニルアセチルが含まれる。
「アラルコキシ」という語は、酸素原子を通して他の基に結合したオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上述の低級アルコキシ基に結合したフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。そのような基の例には、ベンジロキシ、１−フェニルエトキシ、３−トリフルオロメトキシベンジロキシ、３−トリフルオロメチルベンジロキシ、３，５−ジフルオロベニロキシ、３−ブロモベンジロキシ、４−プロピルベンジロキシ、２−フルオロー３−トリフルオロメチルベンジロキシおよび２−フェニルエトキシが含まれる。
「アリーロキシアルキル」という語は、アルキル基に結合した、上で定義されるアリーロキシ基を包含する。そのような基の例には、フェノキシメチルが含有される。
「ハロアリールオキシアルキル」という用語は１ないし５個のハロ基がアリールオキシ基に結合されている前記アリールオキシアルキル基を含む。
「ヘテロアロイル」という用語は前記カルボニル基に結合された前記ヘテロアリール基を含む。該基の例にはフロイル及びニコチニルがある。
「ヘテロアラールカノイル」という用語は前記カルボニル基に結合された前記ヘテロアラールキル基を含む。該基の例には、たとえばピリジルアセチルおよびフリルブチリルがある。
「ヘテロアラールコキシ」という用語は酸素原子を介して他の基に結合されたオキシ含有ヘテロアラールキル基を含む。より好ましいヘテロアラールコキシ基は前記低級アルコキシ基に結合されたヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアラールコキシ」基である。
「ハロヘテロアリールオキシアルキル」という用語は１ないし４個のハロ基がヘテロアリールオキシ基に結合されている前記ヘテロアリールオキシアルキル基を含む。
「ヘテロアリールアミノ」という用語はアミノ基に結合された前記複素環式基を含む。該基の例にはピリジルアミノがある。
「ヘテロアリールアミノアルキル」という用語はアルキル基に結合された前記ヘテロアリールアミノ基を含む。該基の例にはピリジルメチルアミノがある。
「ヘテロアリールオキシ」という用語はオキシ基に結合された前記複素環式基を含む。該基の例には２−チオフェニルオキシ、２−ピリミジルオキシ、２−ピリジルオキシ、３−ピリジルオキシ、及び４−ピリジルオキシがある。
「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語はアルキル基に結合された前記ヘテロアリールオキン基を含む。該基の例には２−ピリジルオキシメチル、３−ピリジルオキシエチル、及び４−ピリジルオキシメチルがある。
「アリールチオ」という用語は硫黄原子に結合された前記アリール基を含む。該基の例にはフェニルチオがある。
「アリールチオアルキル」という用語はアルキル基に結合された前記アリールチオ基を含む。該基の例にはフェニルチオメチルがある。
「アルキルチオアルキル」という用語はアルキル基に結合された前記アルキルチオ基を含む。該基の例にはメチルチオメチルがある。
「アルコキシアルキル」という用語はアルキル基に結合された前記アルコキシ基を含む。該基の例にメトキシメチルがある。
「カルボニル」という用語は４つの共有結合中２つが酸素原子と共有されている炭素基を表す。「カルボキシ」という用語はカルボニル基中の２つの非共有結合の１つに結合された前記ヒドロキシル基を含む。「カロボキサミド」という用語はカルボニル基中の２つの非共有結合の１つに結合されたアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノシクロアルキルアミノ、アルキルシクロアルキルアミノ、及びジシクロアルキルアミノ基を含む。「カルボキサミドアルキル」という用語はアルキル基に結合された前記カルボキサミド基を含む。「カルボキシアルキル」という用語はアルキル基に結合された前記カルボキシ基を含む。「カルボアルコキシ」という用語はカルボニル基中の２つの非共有結合の１つに結合された前記アルコキシ基を含む。「カルボアラールコキシ」という用語はカルボニル基中の２つの非共有結合の１つに結合された前記アラールコキシ基を含む。「モノカルボアルコキシアルキル」という用語はアルキル基に結合された前記の１個のカルボアルコキシ基を含む。「ジカルボアルコキシアルキル」という用語はアルキレン基に結合された前記の２個のカルボアルコキシ基を含む。「モノシアノアルキル」という用語はアルキル基に結合された前記の１個のシアノ基を含む。「ジシアノアルキレン」という用語はアルキル基に結合された前記の２個のシアノ基を含む。「カルボアルコキシシアノアルキル」という用語はカルボアルコキシアルキル基に結合された前記の１個のシアノ基を含む。
「アシル」という用語は、単独または組み合わせて、たとえば、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アリール、複素環式基、ヘテロアリール、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラールコキシ、アリールチオ、及びアルキルチオアルキルから選ばれる基に結合されたカルボニルまたはチオノカルボニル基を意味する。「アシル」の例はホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、フタロイル、マロニル、ニコチニル等である。「ハロアルカノイル」という用語は前記アルカノイル基に結合された前記の１個以上のハロ基を含む。該基の例には、たとえばクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ブロモプロパノイル、およびヘプタフルオロブタノイルがある。「ジアシル」という用語は、単独又は組み合わせて、たとえばアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、アルコキシアルキレン、アリール、複素環式基、ヘテロアリール、アラールキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルケニルから選ばれる基に結合された２個以上のカルボニルまたはチオノカルボニル基を有することを意味する。「ジアシル」の例はフタロイル、マロニル、スクシニル、アジポイル等である。
「ベンジリテニル」基という用語は２つの共有結合に対する結合点を有する置換または無置換ベンジル基を表す。１つの結含点はベンジル基のメチレンを介し、他の結合点はフェニル環のオルト炭素を介する。メチレン基は最小番号位置に結合するように定められる。例には下記構造の基本化合物ベンジリデンがある。
0003924124.tif 000012
「フェノキシリデニル」基という用語は２つの共有結合に対する結合点を有する置換または無置換フェノキシ基を表す。１つの結合点はフェノキシ基のオキシを介し、他の結合点はフェニル環のオルト炭素を介する。オキシ基は最小番号位置に結合するように定められる。例には下記構造の基本化合物フェノキシリデンがある。
0003924124.tif 000013
「ホスホノ」という用語は酸素基に２つの共有結合で結合された五価のリンを含む。「ジアルコキシホスホノ」という用語は２つの共有結合でホスホノ基に結合された前記の２個のアルコキシ基を表す。「ジアラールコキシホスホノ」という用語は２つの共有結合でホスホノ基に結合された前記の２個のアラールコキシ基を表す。「ジアルコキシホスホノアルキル」という用語はアルキル基に結合された前記ジアルコキシホスホノ基を表す。「ジアラールコキシホスホノアルキル」という用語はアルキル基に結合された前記ジアラールコキシホスホノ基を表す。
前記の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルカノイル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「ベンジリデニル」、「フェノキシリデニル」、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「ハロアルキレン」、「ハロアルケニル」、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルケニルオキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アリール」、「ペルハロアリール」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルコキシアルキル」、「ハロアルケニルオキシ」、「ハロアルケニルオキシアルキル」、「アルキレンジオキシ」、「ハロアルキレンジオキシ」、「複素環式基」、「ヘテロアリール」、「ヒドロキシハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「ハロアルキルスルホニル」、「アルキルスルホニルアルキル」、「ハロアルキルスルホニルアルキル」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルフィニルアルキル」、「ハロアルキルスルフィニルアルキル」、「アラールキル」、「ヘテロアラールキル」、「ペルハロアラールキル」、「アラールキルスルホニル」、「アラールキルスルホニルアルキル」、「アラールキルスルフィニル」、「アラールキルスルフィニルアルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキルアルカノイル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニル」、「ハロシクロアルキル」、「ハロシクロアルケニル」、「シクロアルキルスルフィニル」、「シクロアルキルスルフィニルアルキル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルスルホニルアルキル」、「シクロアルコキシ」、「シクロアルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルオキシアルキル」、「シクロアルキレンジオキシ」、「ハロシクロアルコキシ」、「ハロシクロアルコキシアルキル」、「ハロシクロアルケニルオキシ」、「ハロシクロアルケニルオキシアルキル」、「アルキルチオ」、「ハロアルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」、「アミノ」、「オキシ」、「チオ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラールキルアミノ」、「アリールスルフィニル」、「アリールスルフィニルアルキル」、「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルアルキル」、「ヘテロアリールスルフィニル」、「ヘテロアリールスルフィニルアルキル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニルアルキル」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールアミノアルキル」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「アリールオキシ」、「アロイル」、「アラールカノイル」、「アラールコキシ」、「アリールオキシアルキル」、「ハロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアロイル」、「ヘテロアラールカノイル」、「ヘテロアラールコキシ」、「ヘテロアラールコキシアルキル」、「アリールチオ」、「アリールチオアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アシル」および「ジアシル」基は、任意に、ペルハロアラールキル、アラールキルスルホニル、アラールキルスルホニルアルキル、アラールキルスルフィニル、アラールキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラールコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラールキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラールコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキロスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラールカノイル、ヘテロアラールカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラールキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラールキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラールキル、アリールオキシ、アラールコキシ、アリールオキシアルキル、飽和複素環式基、部分飽和複素環式基、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボアラールコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラールコキシホスホノ、およびジアラールコキシホスホノアルキルのような１ないし５個の非ヒドリド置換基を有することができる。
「スペーサー」という用語は共有結合及び、主鎖が１ないし７個の連続原子である線状部分を含むことができる。スペーサーは原子が１ないし７個の一価または多価の連鎖を有することが出来る。一価連鎖は＝Ｃ（Ｈ）−、＝Ｃ（Ｒ１７）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ＝、−ＣＩＩ（ＯＨ）−、＝Ｃ（ＯＨ）−、−ＣＩＩ（ＯＲ１７）−、＝Ｃ（ＯＲ１７）−、および−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ１７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラールキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ペルハロアラールキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、およびヘテロアリールアルケニルから選ばれる）から選ばれる基によって構成させることができる。多価連鎖は原子が１もしくは２もしくは３もしくは４もしくは５もしくは６もしくは７個の直鎖、または側鎖を有し原子が１もしくは２もしくは３もしくは４もしくは５もしくは６個の直鎖からなることができる。連鎖は、低級アルキレン、低級アルケニル、−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、エテニル、−ＣＩＩ＝ＣＨ（ＯＨ）−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＯＣＩＩ（Ｒ１７）Ｏ−、−Ｏ（ＣＩＩ２ＣＨＲ１７）Ｏ−、−ＯＣＦ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＦ２）２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（０）２−、Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（０）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７−、−Ｎ＝、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ１７）−、＝Ｃ（ＯＲ１７）−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、及び−ＮＲ１７ＣＨ２−ならびに前記又は一般に公知かまたは当業者によって確認される多くの他の基から選ばれる１種以上の基からなることができる。側鎖は、ペルハロアラールキル、アラールキルスルホニル、アラールキルスルホニルアルキル、アラールキルスルフィニル、アラールキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラールコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラールキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラールコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラールカノイル、ヘテロアラールカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラールキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラールキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラールキル、アリールオキシ、アラールコキシ、アリールオキシアルキル、飽和複素環式基、部分飽和複素環式基、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボアラールコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラールコキシホスホノ、及びジアラールコキシホスホノアルキルのような１ないし５個の非ヒドリド置換基を含むことができる。
本発明の化合物は互変異性、幾何異性または立体異性の形で存在することが出来る。本発明は、シスおよびトランス幾何異性体、Ｅ−およびＺ−幾何異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ｄ−異性体、１−異性体、そのラセミ混合物及び本発明の範囲に入る他の混合物を含むすべての化合物を意図するものである。該互変異性体、幾何異性体または立体異性体の薬剤として許容される販売も本発明に含まれる。
「シス」および「トランス」という用語は二重結合によって結合された２個の炭素原子がそれぞれ二重結合の同じ側（「シス」）または反対側（「トランス」）に水素原子を有する幾何異性体の形態を表す。
前記化合物の一部はアルケニル基を含有し、そしてシス及びトランスの両方の幾何形態または“Ｅ”および“Ｚ”の両方の幾何学形態を含むつもりである。
前記化合物の一部は１種以上の立体異性体を含有し、そして存在する立体中心ごとにＲ形、Ｓ形およびＲ形とＳ形の混合物を含む積もりである。
本明細書に記載した化合物の一部は１種以上のケトン性またはアルデヒド性カルボニル基もしくはその混合物を単独または複素環式環系の一部として含有することができる。該カルボニル基は一部または大部分が「ケト」形で、そして一部または大部分が、存在する各アルデヒド及びケトン基の１種以上の「エノール」形として存在することが出来る。アルデヒド性またはケトン性カルボニル基を有する本発明の化合物は「ケト」および「エノール」互変異性体の何れをも含むつもりである。
本明細書に記載する化合物の一部は１種以上のアミド性カルボニル基又はその混合物を単独または複素環式環系の一部として含有することが出来る。該カルボニル基は一部又は大部分が「ケト」形で、そして一部又は大部分が、存在する各アミド基の１種以上の「エノール」形として存在することができる。アミド性カルボニル基を有する本発明の化合物は「ケト」及び「エノール」両者の互変異性形態を含むつもりである。前記アミド性カルボニル基はオキソ（Ｃ−Ｏ）及びチオノ（Ｃ−Ｓ）の両方のタイプであることができる。
本明細書に記載する化合物の一部は１種以上のイミンまたはエナミン基若しくはその混合物を含有することが出来る。該基は一部または大部分が「イミン」形で、そして一部又は大部分が、存在する各基の１種以上の「エナミン」形として存在することができる。前記イミンまたはエナミン基を有する本発明の化合物は「イミン」および「エナミン」互変異性形態のいずれをも含むつもりである。
本発明を行う場合に下記の一般的合成順序が有効である。概要中に用いた略語は次ぎの通りである。“ＡＡ”はアミノ酸を表し、“ＢＩＮＡＰ”は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表し、“Ｂｏｃ”は第三級ブチルオキシカルボニルを表し、“ＢＯＰ”はベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）を表し、“ｂｕ”はブチルを表し、“ｄｂａ”はジベンジリデンアセトンを表し、“ＤＣＣ”は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、“ＤＩＢＡＨ”は水素化ジイソブチルアルミニウムを表し、“ＤＩＰＥＡ”はジイソプロピルエチルアミンを表し、“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミドを表し、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシドを表し、“Ｆｍｏｃ”は９−フルオレニルメトキシカルボニルを表し、“ＬＤＡ”はリチウムジイソプロピルアミドを表し、“ＰＨＴＨ”はフタロイル基を表し、“ｐｎＺ”は４−ニトロベンジルオキシカルボニルを表し、“ＰＴＣ”は相間移動触媒を表し、“ｐ−ＴｓＯＨ”はパラトルエンスルホン酸を表し、“ＴＢＡＦ”はフッ化テトラブチルアンモニウムを表し、“ＴＢＴＵ”は２−（１Ｈ−ベンゾトリオゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを表し、“ＴＥＡ”はトリエチルアミンを表し、“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸を表し、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを表し、“ＴＭＳ”はトリメチルシリルを表し、そして“Ｚ”はベンジルオキシカルボニルを表す。
薬剤の有効性及び組成物
本発明は、式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４及びＣｙｃｌｏ−ＶＩＩなどの化合物の治療効能量を含んだ薬剤の組成物と共に少なくとも一つの医薬品で許容されているキャリアー、アジュバント又は希釈剤を含む。
また本発明は被験者の冠状動脈疾患及び他のＣＥＴＰ介在傷害の治療法及び予防法で、傷害を持つ被験者に式ＶＩＩ−Ｈの化合物の薬剤効果量を投与することを含む。
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ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｘ，Ｙ及びＺは式ＶＩＩ−Ｈの化合物につき上記で明らかにした。
又は医薬品で許容されているその塩。
更に具体的には、本発明の化合物は、上記で明らかにした式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４及びＣｙｃｌｏ−ＶＩＩ或いは医薬品で許容されているその塩、及び更にＲ２がアルキルのときＲ１６がＲ４又はＲ８の結合位置に結合する共有一重結合である化合物、Ｒ２とＲ１４が共同で−Ｎ＝スペーサー群を形成する化合物及びＲ２とＲ１５が共同で−Ｎ＝スペーサー群を形成する化合物を含み、被験者の冠状動脈疾患及び他のＣＥＴＰ介在傷害に対し、本発明又は医薬品で許容されているその塩である式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４及びＣｙｃｌｏ−ＶＩＩなどの化合物の薬剤効果量を投与する治療法と予防法を構成する。
式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４及びＣｙｃｌｏ−ＶＩＩの化合物は、Ｒ１６はＲ２がアルキルの場合にＲ４又はＲ８の結合位置へ結合する共有一重結合である化合物、Ｒ２とＲ１４が共同で−Ｎ＝スペーサー群を形成する化合物及びＲ１６がとＲ１６が共同で−Ｎ＝スペーサー群を形成する化合物を含んでいるが、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の活性を阻害することができるので、薬剤の製造に使用することができ、末梢血管疾患、高脂質血症、コレステロール過剰血症及び他の高ＬＤＬと低ＨＤＬ或いは両者の組合せに起因する疾患などＣＥＴＰが介在する病気の予防や治療或いはコレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の研究を行い、より優れた阻害剤を設計する過程で使用できる。式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４及びＣｙｃｌｏ−ＶＩＩの化合物は、脳血管発作（ＣＶＡ）や卒中の防止でも有効である。
また式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４及びＣｙｃｌｏ−ＶＩＩの化合物のファミリーとして含まれるのには、医薬品に許容されているその塩がある。
“医薬品に許容されている塩”という語句は、アルカリ金属塩を形成する塩や遊離酸又は遊離塩基の添加塩を形成する塩に通常よく使われる。医薬品で許容されていればこの塩の性質は重要ではない。式ＶＩＩ−Ｈの化合物に適した医薬品許容添加塩は、無機酸又は有機酸から調製できる。そのような無機酸としては塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、カルボン酸及びりん酸である。適した有機酸としては、脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アラリファティック、複素環式、カルボン酸及び有機酸のスルホン類で、例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギニン酸、ガラクツロン酸である。化学構造式ＶＩＩ−Ｈ化合物の適した医薬品で許容されている塩基添加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、塩素、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから製造した有機塩が含まれる。これら全ての塩は、式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４及びＣｙｃｌｏ−ＶＩＩの化合物から従来知られている方法で調製されるが、例えば式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４及びＣｙｃｌｏ−ＶＩＩの化合物と適した酸又は塩基を反応する。
また、本発明に含まれるものとしては医薬品組成物の類で、式ＶＩＩ−Ｈの活性化合物と一つ以上の無毒な医薬品許容キャリアー及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント（まとめてここでは“キャリアー”物質と称する）及び必要であれば他の活性成分を含む。本発明の活性化合物は適した経路で投与されるが、好ましことは意図する治療で効果のある経路及び用量に合致した医薬品組成の形状とすることである。活性成分及び組成物は、例えば経口、血管、腹腔内、皮下、筋肉内又は局所に投与する。
経口投与には、薬剤組成は例えば錠剤、カプセル、懸濁液又は液状の形とする。薬剤組成は、好ましくはその活性成分に特有な量を含有する服用量単位の形状にする。その服用量単位の例は錠剤又はカプセルである。活性成分は組成物として注射でも投与されるが、組成物は食塩水、デキストロース又は水を適したキャリアーとして使用する。
投与する薬剤活性成分の量及び本発明の化合物及び／又は組成物を病状の治療に使用する際における服用法は、年齢、体重、性別及び被験者の症状、病気の重症度、投与の経路と頻度及び使用する化合物に依存し、様々である。
薬剤組成物は約０．１〜２０００ｍｇの範囲で活性成分を含むが、好ましくは０．５〜５００ｍｇの範囲である。約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの１日量、好ましくは約０．５〜２０ｍｇ／体重ｋｇが最適である。１日量は１日当たり１〜４回服用で投与できる。
化合物は局所用軟膏又はクリーム或いは座薬として処方するが、活性成分は合計量では例えば０．０７５〜３０％ｗ／ｗで、好ましくは０．２〜２０％ｗ／ｗであり、最も好ましくは０．４〜１５％ｗ／ｗである。軟膏に処方するときは、活性成分はパラフィン又は水混合性軟膏ベースとして用いられる。または、活性成分は水中油型クリームベースでクリームに処方される。必要ならば、クリームベースの水相には例えば少なくとも３０％ｗ／ｗのプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びその混合物などの多価アルコールを含有する。局所用処方では、好ましくは活性成分の皮膚とか他の患部での吸収や透過を助ける化合物を含有する。そのような皮膚透過強化剤の例では、ジメチルスルホキシドや類縁物質がある。本発明の化合物は、経皮用用具で投与することもできる。好ましい局所投与は、レザバーや多孔性膜型又は固体マトリックス等のパッチを用いて実施する。どちらの場合でも、活性成分はリザバー又はマイクロカプセルから連続して膜を通してレシピエントの皮膚又は粘膜と接触している活性成分透過性接着剤に供給される。活性成分が皮膚を通して吸収されると、活性成分は制御された、前もって定めた流れでレシピアントに投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル化剤が膜と同じように作用する。
本発明のエマルションの油相は既知の方法により既知の成分から構成される。油相は単に乳化剤のみの場合もあるが、脂肪又は油脂或いは脂肪と油脂の両方と少なくとも一種の乳化剤の混合物を含んでいる。好ましくは、親水性乳化剤は安定化剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。また油脂及び脂肪の両方をふくむのが望ましい。全体的に、安定剤構成物が有り、無しの乳化剤、いわゆる乳化ワックス及び油脂及び脂肪と合わせたワックスはクリーム処方の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースを作る。本発明の処方として用いるのに適した乳化剤及び乳化安定剤としては、特にＴｗｅｅｎ  ６０，Ｓｐａｎ  ８０，セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが適している。
処方に適した油脂又は脂肪の選択は、薬剤エマルション処方に使われる多くの油脂への活性化合物の溶解度が相当低いので、望ましい化粧品の性質を達成するのに基づいて行なった。かくして、好ましいクリームは油っぽくなく、汚れにくく洗浄できる製品で、チューブや他の容器からの漏れない適度な硬さを有するものである。直鎖又は分岐鎖の一又は二塩基性アルキルエステルで、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソオクチル、ヤシ油脂肪酸プロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又は分岐鎖エステルの混合物が使用できる。これらは単独で又は目的の性質に応じて組み合わせて使用できる。代わりとして、高融点油脂である白色軟パラフィン及び／又は液状パラフィン又は他の鉱油も使用できる。
治療の目的には、本発明の活性成分は通常指示された投与経路に適した一つかそれ以上のアジュバンドを組み合わせる。経口で投与する際、化合物は予め乳糖、蔗糖、トウモロコシ粉、セルロースの飽和脂肪族カルボン酸エステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、りん酸や硫酸のナトリウム及びカルシウムの塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと組み合わせ、投与しやすいように錠剤化又はカプセル化する。そのようなカプセル又は錠剤では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに活性成分を分散するようにして徐放性処方にすることもできる。注射投与用の処方では、水溶液或いは非水系等張滅菌注射溶液又は懸濁液の形にする。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与の処方にて述べたキャリアー又は希釈剤の一つかそれ以上を含んだ滅菌粉末や微粒子で調製することができる。混合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は種々の緩衝液に溶解することができる。他のアジュバンド及び投与法に関しても薬学的手法でよく又広く知られている。
ここで述べた全ての参考事項はここで記述したように参考資料に記載した。
本発明についての特定な具体例について記載したが、これらの詳細な具体例は制限として説明したものではない。
一般的合成方法
本発明の化合物は合成できるが、例えば下記のスキーム１〜１５の工程に従うが、そこで置換基は更に注釈を加えない限り前記の式ＶＩＩ−Ｈ，ＶＩＩ，ＶＩＩ−２，ＶＩＩ−３，ＶＩＩ−４及びＣｙｃｌｏ−ＶＩＩで明らかにした通りである。
合成スキーム１では、本発明の式ＶＩＩ（“一般的置換多環アリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン”）及び式ＶＩＩ−Ｈ（“一般的置換多環ヘテロアリルｔ−２−ヘテロアルキルアミン又は”一般的置換多環ヘテロアリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン“）の化合物の調製における中間体である式ＸＩＩＩＡ−Ｈ（“第二級ヘテロアリルアミン”）の調製法を示したが、そこでのヘテロアリルアミン（Ｘ−ＡＨ），臭化ヘテロアリル（ＸＸＩ−ＡＨ）及びヘテロアリルカルボニル（ＸＩ−ＡＨ）は自由に型としてアリル及びヘテロアリルになりうる。スキーム１〜３は共同で、ハロゲン化、ヘテロ原子（例えば酸素、硫黄又は窒素）含有前駆体を第二級アミンへ加えてヘテロ原子含有アルキル基を生じさせることで本発明の第三級ヘテロアルキルアミン化合物を調製するが、そこでの第二級アミンを構成する二つの基は両方とも芳香族基で構成されているか又は二つの基は芳香環を含み、その芳香環は０〜２のアリル環及び０〜２のヘテロアリル環である。
式ＸＩＩ−ＡＨに相当する“ジヘテロアリルイミン”は、一般的に知られた手法或いはスキーム１の適応できる手法である式Ｘ−ＡＨの“ヘテロアリルアミン”と式ＸＩ−ＡＨの“ヘテロアリルカルボニル”との反応及び次の特定例により調製できる。例として、Ｚが共有結合、メチレン、他の置換基で置換したメチン、エチレン或いは式Ｖ−Ｈで示した他の置換基であるとき、二つの反応物（Ｘ−ＡＨ及びＸＩ−ＡＨ）を非プロトン性溶媒であるヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、ベンゼンなどの中で還流して反応し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ型トラップで水を除去する。水が完全に除かれた約２〜８時間後、減圧で非プロトン性溶媒を除去して式ＸＩＩ−ＡＨの“ジヘテロアリルイミン”を得る。ついで、Ｚが酸素である場合、“ジヘテロアリルイミン”はオキシム誘導体である。オキシム型“ジヘテロアリルイミン”は相当するＯ−置換ヒドロキシルアミン及び適切なアルデヒド又はケトン型“ヘテロアリルカルボニル”から容易に調製できる。ついで、Ｚが窒素である場合、“ジヘテロアリルイミン”はヒドラゾン誘導体である。ヒドラゾン型“ジヘテロアリルイミン”化合物は相当するヒドラジン及び適切なアルデヒド又はケトン型“ヘテロアリルカルボニル”から用意に調製される。オキシムやヒドラゾンイミンを作成するのに適した工程は参考文献に記載したＳｈｒｉｎｅｒ，Ｆｕｓｏｎ及びＣｕｒｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ及びＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  ＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓに記述されている。
式ＸＩＩＩＡ−Ｈの“第二級ヘテロアリルアミン”は相当する式ＸＩＩ−ＡＨの“ジヘテロアリルアミン”から幾通りかの方法で調製できる。例えば、Ｚが窒素である場合に好ましい一つの合成スキーム（還元法−１）では、式ＸＩＩ−ＡＨの“一般的イミン”ヒドラゾンを十分な有機か無機酸を含んだ低級アルコール存在下で部分的又は完全に溶解し、参考文献に記載したＷＯ特許申請Ｎｏ．９７３８９７３，スイス特許ＣＨ４４１３６６及び米国特許Ｎｏ．３３５９３１６と３３３４０１７記述の如く０〜１００℃で、好ましくは２０〜５０℃、最も好ましくは２０〜３０℃、ＰｔＯ２などの貴金属触媒の存在下、水素圧１０〜２００ｐｓｉ，好ましくは５０〜７０ｐｓｉで水素添加する。
Ｚが一重結合又は炭素であるときの好ましい他の合成スキーム（還元法２）では、式ＸＩＩ−ＡＨの“ジヘテロアリルイミン”をエタノール、メタノールなどの低級アルコール中に０〜１０℃でスラリー状とし、固体水素化ほう素ナトリウムを０〜１０℃に保って一回当たり５〜１０分間で攪拌しながら添加する。反応混合物は１０℃以下で３０〜９０分間攪拌し、ゆっくり１５〜３０℃に暖める。約１〜１０時間後、混合物は冷却し、水相が酸性（ｐＨ５〜７）になるまで酸を加える。
Ｚが酸素のとき好ましい他の合成スキーム（還元法−３）では、式ＸＩＩ−ＡＨの“ジヘテロアリルイミン”オキシムを低級アルコール中、０〜１０℃でスラリーとし、ｐＨを４より低くし、シアノ水素化ほう素ナトリウムを０〜２０℃で一回当たり３０〜９０分間攪拌しながら加え、適した有機又は鉱酸を加えてｐＨを４以下に保つ。反応混合物は攪拌し、ゆっくり２０〜２５℃まで温める。約１〜１０時間後、混合物は冷却し、混合物がややアルカリになるまで塩基を添加する。
式ＸＩＩＩ−ＡＨの“第二級ヘテロアリルアミン”もまたスキーム１に従って、アミンによる臭素の求核置換によるアルキル化法で調製できる。一つの合成アルキル化スキーム（アルキル化法−１）において、式Ｘ−ＡＨの“ヘテロアリルアミン”と式ＸＸＩＩＩ−ＡＨの“臭化ヘテロアリル”を反応するが、これはＶｏｇｅｌ‘ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９，ｐ９０２〜９０５及びそこで引用した全ては参考文献に記載してある。スキーム１０で例示した代替合成アルキル化スキームではパラジウム触媒炭素−窒素結合生成を用いた方法で“ヘテロアリルアミン”を“臭化ヘテロアリル”と反応する。この転換の方法はＷａｇａｗ  ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９６），１１８，７７１５−７２１６及びＷｏｌｆ  ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９７），３８（３６），６３５９〜６３６２に記述してあり、ここで引用した文は全て参考文献として記載する。
“第二級ヘテロアリルアミン”アミン、ヒドロキシルアミン及びヒドラジン、“ヘテロアリルカルボニル”アルデヒド、ケトン、ヒドラジン及びオキシム及び“臭化ヘテロアリル”ハライド、トシラート、メシラート、トリフラート及び“第二級ヘテロアリルアミン”を調製するのに必要な前駆アルコールは、市販品で入手できるか又は公開されている方法により熟練者であれば調製できる。発売元はこれには限らないが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｃａｌ，ＴＣＩ−Ａｍｅｒｉｃａ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ−Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌである。“一般的アミン”アミン、ヒドロキシアミン及びヒドラジンについての公開されている方法は、以下に含まれる。Ｓｈｅｒａｄｓｋｙ  ａｎｄ  Ｎｏｖ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ，１（１９８０），（１２），２７８１〜６；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｄｏｙｅ，ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（１９９７），１１９，１０５３〜９；Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｊａｍｉｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．（１９８１），２２（３５），３３３１〜４；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５３０６７１８；ＥＰ  Ｎｏ．３１４４３５，ＷＯ  Ｎｏ．９００２１１３；ＪＰ  Ｎｏ．０５３２０１１７；ＷＯ  Ｎｏ．９７３８９７３；  Ｓｗｉｓｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．ＣＨ４４１３６６；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｎｏｓ．３３５９３１６及び３３３４０１７；ここで引用した文献は参考文献に全て記載した。
合成スキーム２は、式ＶＩＩ（“一般的置換多環式アリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン類”）及び式ＶＩＩ−Ｈ（一般的置換多環式ヘテロアリルｔ−２−ヘテロアルキルアミン又は“一般的置換多環式ヘテロアリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン”）に相当する本発明の化合物類の調製法を示した。
アミンから二つ又はそれ以上の炭素を除いたアルキル基にヘテロ原子（−Ｏ−）が付いている“一般的置換多環式アリルｔ−２−ヒドロキシアミン”又は“一般的置換多環式ヘテロアリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン”の誘導体はスキーム２の方法を用いたアニオン化学で容易に調製できる。式ＸＩＩＩＡ−Ｈの“第二級ヘテロアリルアミン”アミン、ヒドロキシルアミン及びヒドラジンのアニオンは特定のアミン、ヒドロキシアミン又はヒドラジンを無水条件でテトラヒドロフラン、トルエン、エーテル、ジメチルホルムアミド及びジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒に溶解すると容易に生じる。溶液を温度−７８〜０℃、好ましくは−７８〜−６０℃に冷却し、少なくとも一当量のＮａＨ又はｎ−ブチルリチウムなどの強い非プロトン性塩基を不活性雰囲気で存在する各酸性基につき加えるとアニオンが生じる。温度を適切に冷却して−７８〜０℃の間、好ましくは−７８〜−６０℃の間に保つ。下記一般構造式で、
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式中のｍは０，ＸはＲＮ，酸素及び硫黄、Ｍは容易に塩素、臭素、ヨウ素、トシラート、トリフラート及びメシラートで置換される基である適切なアルキルハライドや、アルキルトシラート、アルキルメシラート、アルキルトリフラート又は同じようなアルキル化試薬を加える。反応混合物を室温まで温めた後、反応生成物を水中に投入し、必要ならば中和した後、ジエチルエーテル又は塩化メチレンなどの水不溶性溶媒で抽出する。非プロトン性溶媒抽出物は飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥した後、減圧下で濃縮すると未精製の式ＶＩＩ（一般的置換多環式アリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン又は式ＶＩＩ−Ｈ“一般的置換多環式ヘテロアリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン”）が生成する。生成物は、例えばシリカゲルにて中程度の極性溶媒である酢酸エチルを非極性なヘキサンなどに混ぜた混合溶媒で溶出して精製すると、精製された式ＶＩＩ−Ｈ及び式ＶＩＩが得られる。生成物は低及び高分解能質量分析とＮＭＲで構造の確認を行う。
表２に式（ＸＸＸ）の化合物を示したが、これを用いて表３及び表４の“一般的置換多環式ヘテロアリル及びアリルｔ−ヒドロキシアルキルアミン”化合物が調製できる。表２ａの試薬１ａ及び２ａは、相当するアルコールから調製する。トシラート類は相当するアルコールと塩化トシルを、参考資料に掲載したＨｏｕｓｅ‘ｓ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｃｈａｐｔｅｒ７，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｓｈｒｉｎｅｒ，Ｆｕｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｒｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅＳｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  ｉｎ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ中にある製法を用いて反応して容易に得られる。
式ＶＩＩ（“一般的置換多環式アリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン”）及び式ＶＩＩ−Ｈ（一般的置換多環式ヘテロアリルｔ−２−ヘテロアルキルアミン又は“一般的置換多環式ヘテロアリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン”）化合物の好ましい製法は、スキーム３の方法Ａである。方法Ａにおける有効なオキシラン試薬を例証するが、表１のものとは限定しない。式ＶＩＩ（“一般的置換多環式アリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン”）及び式ＶＩＩ−Ｈ（一般的置換多環式ヘテロアリルｔ−２−ヘテロアルキルアミン又は“一般的置換多環式ヘテロアリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン”）化合物は、“第二級ヘテロアリルアミン”アミン、ヒドロキシアミン及び表１に示した次の一般構造式で示されるオキシランから上記のように調製した式ＸＩＩＩＡ−Ｈのヒドラジンを用いて調製する。
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幾つかの例では、オキシランはＭＣＰＢＡや熟練者であれば容易に選択できる同様な試薬のエポキシ化試薬とアルケンを反応して調製する。Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  ｉｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓは引用した参考文献にしたがい数多くの適したエポキシ化試薬及び反応条件を提供してくれるので参考資料として記載した。
式ＶＩＩ（“一般的置換多環式アリルｔ−２−ヘテロアルキルアミン）及び式ＶＩＩ−Ｈ（“一般的置換多環式ヘテロアリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン”）化合物で、２−ヘテロ基はアミノ、置換アミノ又はチオールであるものは、スキーム３の方法Ａにより有効で適切なアジリジン及びチイラン試薬を用いて調製できる。方法Ａで有効なアジリジン及びチイラン試薬につき例証するが表１の試薬に限らない。これら式ＶＩＩ（“一般的置換多環式アリルｔ−２−ヘテロアルキルアミン）及び式ＶＩＩ−Ｈ（“一般的置換多環式ヘテロアリルｔ−２−ヒドロキシアルキルアミン”）化合物で、２−ヘテロ基はアミノ、置換アミノ又はチオールであるものは、上記の表１に示し、下記一般構造式で表される形のアジリジン及びチイランにより“第二級ヘテロアリルアミン”アミン、ヒドロキシアミン及び式ＸＩＩＩＡ−Ｈのヒドラジンは調製できる。
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式中Ｘは窒素と硫黄から選択し、Ｒ１６は水素又はＸが窒素のとき他の適切な基である。
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「第二ヘテロアリルアミン」アミン、ヒドロキシルアミン、又は式ＸＩＩＩＡ−Ｈのヒドラジンと、式ＸＸのオキシランの混合物を攪拌して、緊密に蓋がされているすなわち封じ込められている反応容器内で、４０〜９０℃で、５〜４８時間、加熱した。アセトニトリル中のイットリウムトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）などのルイス酸を添加して、反応を加速し、収率を向上させてもよい。ルイス酸を用いる場合には、ドライ窒素ガス又はアルゴンガスのブランケットを用いる不活性無水状態下で、反応を行わせるべきである。室温まで冷却して、薄層クロマトグラフィー又は高圧液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）により、反応混合物が完全に反応したかをテストした後、反応生成物を水に添加して、ジエチルエーテル又はメチレンクロライドなどの水と混和しない溶剤で抽出する。（注意：上述の分析によって、反応が不完全であることが示された場合には、オキシランの任意量をさらに添加して完全になるまで、再加熱すべきである。）組み合わされた非プロトン溶媒抽出物を飽和食塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させて、真空中で（ｉｎ  ｖａｃｕｏ）濃縮して、未精製の式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）及び式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）化合物を得る。この物質を、ヘキサン等の非極性溶剤中のエチルアセテートなどの中間極性溶剤５〜４０％を有するシリカゲルによる溶離により精製して、式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）及び式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得る。ＨＰＬＣにより生成物の純度をテストした。必要であれば、追加のクロマトグラフィー又は再結晶化によって、式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）及び式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）化合物を精製する。低分解能及び高分解能マススペクトロメトリ及びＮＭＲによって、生成物を構造的に確認した。調製された特定の式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）化合物の例を実施例及びＴａｂｌｅ  １〜５４にまとめた。
「多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン」化合物の特定の式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）及び式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）類似体を実施例及びＴａｂｌｅ  １〜５４にまとめた。ここで、ヒドロキシル基又はオキシ基が、アミノ、置換アミノ、アザ、又はチオールで置換されている。上記類似体は、本発明において開示されている多数の特定の実施例及びスキームにおける手順を容易に適用することによって、適当なアジリジン試薬又はチイラン（ｔｈｉｉｒａｎｅ）試薬を用いて、調製することができる。同様に、本発明に開示されている多数の特定の実施例及びスキームを用いて、中間体（中間体のヒドロキシル基又はオキシ基が、アミノ、置換アミノ、アザ、又はチオールで置換されている）を、「多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン」化合物の他の式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）及び式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）類似体に変換してもよい。
式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）及び式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）を、さらに、上述の手順とは別の態様で及びスキーム１，２及び３で調製することもできる。スキーム９及び１０は、ハロゲン化酸素含有第一アルキルアミンＸＶＬ（ジェネリックな置換アルキルアミン）の初期形成による本発明のターシャリオキシアルキルアミン化合物を調製するためのかような手順を詳述する。上述の手順を用いて、スキーム９で形成されたハロゲン化酸素含有第一アルキルアミンＸＶＬ自身を第二アミンＶＬＸ−Ｈ（ヘテロアリルアルキルアミン）に変換する。第一アルキルアミンＸＶＬを最初に、共沸蒸留で、アルデヒド又はケトンカルボニル化合物、ＸＩ−ＡＨ（ヘテロアリルカルボニル）と反応させ、イミン類、ＶＬ−Ｈ（ヘテロアリルイミン）を形成する。次いで、イミンＶＬ−Ｈを上述の還元方法１，２，又は３及びスキーム１によって先行隔離（ｐｒｉｏｒ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）あり又は先行隔離なしで、還元させて、第二アミンＶＬＸ−Ｈ（ヘテロアリルアルキルアミン）を得る。第二アミンＶＬＸ−Ｈをスキーム１０に従って、ＶＩＩ−Ｈ（）に変換することもできる。同様のスキームを用いて、ＶＬＸをＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式フェニルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）に変換することもできる。ヘテロアリルブロマイド又はヘテロアラルキルブロマイドを用いる代わりに、ＶＬＸ−Ｈをアリルブロマイド又はアラルキルブロマイドと反応させることによって、本発明の化合物（１の芳香族置換基がアリルであり、他の芳香族置換基がヘテロアリルである）を容易に調製することができる。同様に、アリルブロマイド又はアラルキルブロマイドの代わりに、ＶＬＸ−Ｈのアリル類似体をヘテロアリルブロマイド又はヘテロアラルキルブロマイドと反応させることによって、本発明の化合物（１の芳香族置換基がアリルであり、他の芳香族置換基がヘテロアリルである）を容易に調製することができる。
式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）及び式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）を、さらに、上述の手順とは別の態様で、スキーム１，２，３，９及び１０によって調製することもできる。スキーム１３，１４及び１５は、ハロゲン化酸素含有第二アルキルアミン類ＶＬＸ及びＶＬＸＸ（フェニルアルキルアミン類）及びＶＬＸＸ−Ｏ（フェニルオキシアルキルアミン類）の初期形成による本発明のターシャリオキシアルキルアミン化合物を調製するための別の手順を詳述する。スキーム１３，１４及び１５に従って、上述のようにアリルブロマイド及びヘテロアリルブロマイドなどの適当な芳香族ハロゲン化物と反応させることによって、第二アルキルアミンＶＬＸ及びＶＬＸＸ（）及びＶＬＸＸ−Ｏ（）をＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）及びＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）に変換することができる。
式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）及び式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）は、さらに、上述の手順とは別の態様で、スキーム１，２，３，９，１０，１３，１４及び１５によって調製することもできる。第二アミンＸＩＩＩＡ−Ｈ（第二ヘテロアリルアミン）をジアゾエステルと反応させることによって、本発明のターシャリオキシアルキルアミン化合物を調製するための別の手順。中間体グリシネートターシャリアミンを次いで還元して、アルデヒドまで部分的に再度酸化させて、パーフルオロアルキルトリメチルシリル化合物（例えば、トリフルオロメチル−ＴＭＳ）を用いて所望の生成物、ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）及びＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）に変換することもできる。
本発明の式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）及び式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヘテロアルキルアミン類又はジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）化合物（ここでヘテロアリル基は直接結合している）を調製するために特に有用な手順は、スキーム１１及び１２に開示されている。スキーム９に従って形成されたハロゲン化酸素含有第一アルキルアミンＸＬＶ（ジェネリックな置換アルキルアミン）自身をＬＸＸＩ−ＡＨ（ヘテロアリルハライド）と反応させることによって、スキーム１１に開示された手順及び上述の手順を用いて、第二アミンＶＬＸＸ−Ｈ（ヘテロアリル第二アミン）に変換する。スキーム１２に開示された２つの手順のいずれかを用いて、アラルキルブロマイド又はアラルキルオキシアルキルブロマイドとのアルキル化化学によって、ＶＬＸＸ−ＨをＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式フェニルヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）に変換する。分離及び精製は、上述のように行われる。
式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）及び式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヘテロアルキルアミン類又はジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）自身は、本発明の追加の化合物への変換に対する中間体として作用することができる。中間体として有用な式ＶＩＩ−Ｈ、式ＶＩＩ及び本発明の化合物としては、式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）中のＲ７位置置換基が、ブロモ基、ヒドロキシル基、スルホヒドリル基、ブロモメチル基又は他のブロモアルキル基、ニトロ基、アミノ基、メトキシカルボニル基又は他のアルコキシカルボニル基、シアノ基、又はアシル基である化合物を挙げることができる。中間体として有用な式ＶＩＩ−Ｈ、式ＶＩＩ及び本発明の他の好ましい化合物としては、式ＶＩＩ中のＲ１０位置置換基が、ブロモ基、ヒドロキシル基、スルホヒドリル基、ブロモメチル基又は他のブロモアルキル基、ニトロ基、アミノ基、メトキシカルボニル基又は他のアルコキシカルボニル基、シアノ基又はアシル基である化合物を挙げることができる。中間体として有用な式ＶＩＩ−Ｈ、式ＶＩＩ及び本発明の他の好ましい化合物としては、式ＶＩＩ−Ｈ及び式ＶＩＩ中のＲ６、Ｒ７、Ｒ１１及びＲ１２置換基の１以上が、ブロモ基、ヒドロキシル基、スルホヒドリル基、ブロモメチル基又は他のブロモアルキル基、ニトロ基、アミノ基、メトキシカルボニル基又は他のアルコキシカルボニル基、シアノ基又はアシル基である化合物を挙げることができる。
式ＶＩＩ中のＲ７位置における３−ブロモ置換（ジェネリックな置換多環式３−ブロモアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を実施例に記載するようにフェノールと反応させて、本発明の式ＶＩＩの３−フェノキシ化合物（ジェネリックな置換多環式３−フェノキシアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得てもよい。
スキーム４に示されているような式ＶＩＩ−Ｈ中のＲ７位置における３−ブロモ置換（ジェネリックな置換多環式３−ブロモヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を実施例に記載するように、フェノールと反応させて、式ＶＩＩ−Ｈの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−アリルオキシアリル、３−ヘテロアリルオキシアリル、３−ヘテロアリルオキシヘテロアリル、３−アリルオキシヘテロアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン類）を得ることもできる。
スキーム７に示されているような式ＶＩＩにおけるＲ７位置の３−ブロモ置換（ジェネリックな置換多環式３−ブロモアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を実施例に記載されているようにフェノールと反応させて、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−フェニルアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得てもよい。
スキーム８に示されているような、第一アミン又は第二アミンと反応させることによる式ＶＩＩにおけるＲ７位置の３−ブロモ置換（ジェネリックな置換多環式３−ブロモアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）の変換により、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−Ｒ２２−アミノアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ１０位置での３−ブロモ置換（ジェネリックな置換多環式３−ブロモアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）のアリルボリネートとの反応による変換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式−３−フェニルアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ１０位置での３−ブロモ置換（ジェネリックな置換多環式３−ブロモアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）のヘテロアリルジブチルスズ化合物との反応による変換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（多環式３−ヘテロアリルアリルターシャリターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ７位置での３−ブロモメチル置換（ジェネリックな置換多環式３−ブロモメチルアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）のアリルボリネートとの反応による変換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−アリルメチルアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩ−ＨにおけるＲ７位置における３−ヒドロキシル置換（ジェネリックな置換多環式３−ヒドロキシヘテロアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン）のアリルブロマイド又はヘテロアリルブロマイドとの反応による変換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩ−Ｈの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−アリルオキシアリル、３−ヘテロアリルオキシアリル、３−ヘテロアリルオキシヘテロアリル及び３−アリルオキシヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ７位置での３−ヒドロキシル置換（ジェネリックな置換多環式３−ヒドロキシアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン）のアリルブロマイドとの反応による変換で、スキーム５及び実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−フェノキシアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩ−ＨにおけるＲ７位置での３−ヒドロキシル置換（ジェネリックな置換多環式３−ヒドロキシヘテロアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン）のアラルキルブロマイド又はヘテロアラキルブロマイドとの反応による変換で、式ＶＩＩ−Ｈの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−アラルキルオキシアリル、３−ヘテロアラルキルオキシアリル、３−ヘテロアラルキルオキシヘテロアリル及び３−アラルキルオキシヘテロアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン類）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ７位置での３−ヒドロキシル置換（ジェネリックな置換多環式３−ヒドロキシアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン）のアラルキルブロマイドとの反応による変換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−アラルキルオキシアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ７位置での３−ヒドロキシル置換（ジェネリックな置換多環式３−ヒドロキシアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン）のＲ１７−ブロマイドとの反応による置換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−Ｒ１７−オキシアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ７位置での３−チオ置換（ジェネリックな置換多環式３−チオアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン）のＲ１７−ブロマイドとの反応による置換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−Ｒ１７−チアアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
ジェネリックな置換多環式３−Ｒ１７−チアアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類を式ＶＩＩのスルホニル化合物（ジェネリックな置換多環式３−Ｒ１７−スルホニルアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）に酸化することもできる。
式ＶＩＩにおけるＲ７位置での３−ニトロ置換（ジェネリックな置換多環式３−ニトロアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン）の水素添加による置換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−アミノアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。ジェネリックな置換多環式３−アミノアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類を式ＶＩＩのアシルアミド化合物（ジェネリックな置換多環式３−アシルアミノアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）にアシル化することもできる。
式ＶＩＩにおけるＲ７位置での３−アミノ置換（ジェネリックな置換多環式３−アミノアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン）のカルボニル化合物との反応による置換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−（飽和窒素ヘテロシクル−１イル）アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン及びジェネリックな置換多環式３−（不飽和窒素ヘテロシクル−１イル）アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ７位置での３−メトキシカルボニル置換（ジェネリックな置換多環式３−カルボメトキシアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン）のアミノ化試薬との反応による変換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−カルボキシアミドアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ７位置での３−シアノ置換（ジェネリックな置換多環式３−シアノアリルターシャリ２−ヒドロキシアルキルアミン）の有機金属試薬との反応による変換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−アシルアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。このジェネリックな置換多環式３−アシルアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類を式ＶＩＩのヒドロキシル化合物（ジェネリックな置換多環式３−ヒドロキシ置換メチルアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）に還元することもできる。
式ＶＩＩにおけるＲ１０位置での３−メトキシカルボニル置換（ジェネリックな置換多環式３−カルボメトキシアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）のアミノ化試薬との反応による変換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−カルボキシアミドアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ１０位置での３−メトキシカルボニル置換（ジェネリックな置換多環式３−カルボメトキシアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）の有機金属試薬との反応による変換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−（ビス−Ｒ２０−ヒドロキシメチル）アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ１０位置での３−メトキシカルボニル置換（ジェネリックな置換多環式３−カルボメトキシアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）のリチウムアルミニウムヒドライドとの反応による変換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式−３−ヒドロキシメチルアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ１０位置での３−メトキシカルボニル置換（ジェネリックな置換多環式３−カルボメトキシアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）のアルカリ化試薬との反応による変換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−（ビス−Ｒ２１−ヒドロキシメチル）アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩにおけるＲ１０位置での３−メトキシカルボニル置換（ジェネリックな置換多環式３−カルボメトキシアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を最初にアミド化試薬と反応させ、次いでＲ２０−有機金属試薬と反応させることによる変換で、実施例に記載されているように、式ＶＩＩの本発明の追加の化合物（ジェネリックな置換多環式３−（Ｒ２０−カルボニル）アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン）を得ることができる。
式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）、式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）及びヒドロキシル官能基、チオール官能基及びアミン官能基を有する他の本発明の化合物を広範囲の誘導体に変換することができる。式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ｈ及び他の本発明の化合物のヒドロキシル基Ｘ（Ｒ１６が水素である）をカルボン酸、スルホン酸、カルバミン酸、ホスホン酸及びリン酸のエステルに容易に変換することができる。脂肪族酸無水物又は酸クロライドなどの適当なアシル化試薬を用いて、カルボン酸エステルを形成するためのアシル化を行うことができる。対応するアリル及びヘテロアリル酸無水物及び酸クロライドを用いることもできる。かような反応は、一般に、ピリジン及び不活性溶剤などアミン触媒を用いて行われる。同様の態様で、アルコール又はフェノールの形態で存在する少なくとも１のヒドロキシル基を有する式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ｈ及びシクロ−ＶＩＩの化合物を対応するエステルにアシル化することができる。同様に、ヒドロキシル基をイソシアネート及びカルバモイルクロライドと反応させることによって、カルバミン酸エステル（ウレタン）を得ることができる。対応する酸クロライド及び類似の試薬を用いて、スルホン酸、ホスホン酸及びリン酸エステルを調製することができる。少なくとも１のチオール基を有する式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ｈ及びシクロ−ＶＩＩの化合物を、同じ試薬を用いて類似の反応条件下で、アルコール及びフェノールの誘導体に類似する対応するチオエステル誘導体に変換することができる。少なくとも１の第一アミン基又は第二アミン基を有する式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ｈ及びシクロ−ＶＩＩの化合物を対応するアミド誘導体に変換することができる。適当な酸クロライド又は酸無水物を用いて、アルコール及びフェノールで用いる反応条件と類似の反応条件で、カルボン酸のアミド類を調製することができる。トリエチルアミン又はピリジン等の酸掃去剤の存在下で、イソシアネートを直接的に及びカルバモイルクロライドを用いて対応する第一アミン又は第二アミンの尿素類を調製することができる。対応するスルホニルクロライドから、水酸化ナトリウム水溶液の存在下で、スルホンアミド類を調製することができる。これらの誘導体を調製するための適当な手順及び方法は、Ｈｏｕｓｅ’ｓ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｒｉｎｅｒ，Ｆｕｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｒｔｉｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｉｎｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、及びＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  ｉｎ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓにおいて知見され得る。式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ｈ及びシクロ−ＶＩＩの化合物のヒドロキシル、チオール及びアミン類を誘導するために用いることができる多種の試薬は、市販品又は本願に参照として組み込まれている上述の引用文献から入手可能である。
式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）、式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）及びヒドロキシル、チオール及びアミン官能基を有する本発明の他の化合物を多種類の誘導体にアルキル化することができる。式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ｈ及び本発明の他の化合物のヒドロキシル基Ｘ（Ｒ１６は水素である）を容易にエーテルに変換することができる。アルキル臭化物、アルキルヨウ化物、又はアルキルスルホネートなどの適当なアルキル化試薬を用いて、エーテルを形成するためのアルキル化を容易に行うことができる。対応するアラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシアラルキル、アラルキルオキシアルキル及びヘテロアラルキルオキシアルキル臭化物、ヨウ化物及びスルホネートをも用いることができる。かような反応は、一般に、ナトリウムヒドライド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、リチウムアミド及びｎ−ブチルリチウムなどのアルコキシド形成試薬を用いて、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ及び類似物などの不活性極性溶剤及び類似の溶剤、不活性溶剤中のピリジンなどのアミン触媒を用いて、行われる。同様の態様で、アルコール又はフェノールの形態で存在する少なくとも１のヒドロキシル基を有する式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ｈ及びシクロ−ＶＩＩの化合物を対応するエーテルにアルキル化することができる。少なくとも１のチオール基を有する式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ｈ及びシクロ−ＶＩＩの化合物を、同じ試薬及び類似の反応条件を用いてアルコール及びフェノールの誘導体に類似の対応するチオエーテル誘導体に変換することができる。少なくとも１の第一アミン基、第二アミン基又は第三アミン基を有する式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ｈ及びシクロ−ＶＩＩの化合物を、対応する第四アンモニウム誘導体に変換することができる。第四アンモニウム誘導体は、アルコール及びフェノールで用いられるものと類似の適当な臭化物、ヨウ化物及びスルホネートを用いて、調製することができる。条件は、アミンの化学量論（すなわち、第三アミンで１当量、第二アミンで２当量、第一アミンで３当量）を有するアルキル化試薬と一緒に暖めることによるアミンの反応を含む。第一アミン及び第二アミンで、それぞれ、酸掃去剤２当量及び１当量を同時に用いる。第三アミンは、対応する第一アミン又は第二アミンから、スキーム１に示すように、還元反応１，２又は３を用いるアルデヒド及びケトンによる還元アルキル化により、調製することができる。これらの誘導体を調製するための適当な手順及び方法は、Ｈｏｕｓｅ’ｓ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｒｉｎｅｒ，Ｆｕｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｒｔｉｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｉｎｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、及びＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  ｉｎ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓにおいて知見され得る。ＤｅｓＭａｒｔｅａｕ  ｉｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２４１（１９９８）に記載されているように、パーフルオロアルキル誘導体を調製することができる。式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ｈ及びシクロ−ＶＩＩの化合物のヒドロキシル、チオール及びアミン類を誘導するために用いることができる多種の試薬は、市販品から又は本願に参照として組み込まれている上述の引用文献から入手することができる。
式ＶＩＩ（ジェネリックな置換多環式アリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）、式ＶＩＩ−Ｈ（ジェネリックな置換多環式ヘテロアリルターシャリ−２−ヒドロキシアルキルアミン類）及び本発明のいくつかの他の化合物を、スキーム６に従って、式シクロ−ＶＩＩ（置換三環式フェニルターシャリ−２−オキシアルキルアミン類）により例示されている一般名「三環式ターシャリ−オキシアルキルアミン類」で表される対応する環式誘導体に変換することができる。式ＶＩＩ及びＶＩＩ−Ｈの化合物のヒドロキシル基Ｘ（Ｒ１６が水素である）を対応する環式エーテルに環化することができる。環化に適当な化合物は、通常、ヒドロキシル基Ｘ（Ｒ１６が水素である）の連続原子５〜１０内で少なくとも１の脱離基を有するであろう。最も好ましくは、脱離基は、５〜７員環ヘテロ原子含有環を形成するように、ヒドロキシル基Ｘの５〜７原子である。脱離基が芳香族環系の一部である場合には、脱離基は、好ましくはオルソ位置にあるであろう。適当な脱離基は、一般に、ハロゲン化物、硫酸エステル、スルホン酸エステル、３置換アミノ、２置換スルホニウム、ジアゾニウムなどを含み、芳香族系の場合には、さらにニトロ、アルコキシ、アリルオキシ、ヘテロアリルオキシ及びアルキルチオを含む。Ｘ−Ｒ１６がチオール、アミノ又は置換アミノである場合、対応する式シクロ−ＶＩＩ（置換三環式フェニルターシャリ−２−オキシアルキルアミン類）の類似の硫黄及び窒素類似体、シクロ−ＶＩＩ（置換三環式フェニルターシャリ−２−チオアルキルアミン類及びターシャリ−２−アザアルキルアミン類）を得ることができる。
本願に組み込まれている「三環式ターシャリ−オキシアルキルアミン類」を形成するための環化反応は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ＆Ｓｏｎｓ，特にｐ．２９３〜４１２及びｐ．６４９〜６５８及びそこに引用されている文献に開示されているような芳香族及び脂肪族求核置換反応により達成され得る。ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラグリメ（ｔｅｔｒａｇｌｙｍｅ）又はヘキサメチルホスホルアミドなどの適当な溶剤中、無水条件下で、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、カリウムターシャリ−ブトキシド又はリチウムジイソプロピルアミドなどの適当な塩基の存在下で、適当に置換された化合物を加熱することによって、適当なヒドロキシル含有置換化合物を環式類似体に変換することができる。あるいは、無水アンモニア溶剤中のナトリウムアミドを用いることもできる。３０分〜２４時間以上までの時間で、−２０℃〜２００℃の範囲の温度を用いることができる。好ましい温度は、最大収率、最大純度、コスト、分離及び操作の容易さ、必要な時間を釣り合わせる標準合成化学技術により選択される。「三環式ターシャリ−オキシアルキルアミン類」の分離は、他のターシャリ−オキシアルキルアミン類に対して上述したように効果的に行い得る。上述の方法論を用いて調製した代表的な「三環式ターシャリ−オキシアルキルアミン類」は、Ｔａｂｌｅ５に含まれている。
以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を制限するものではない。以下の準備的手順の条件及びプロセスは、これらの化合物を得るため、公知の変形をなし得ることが当業者には容易に理解されるであろう。
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本発明を説明するために次の実施例を提供するが、本発明の範囲を制限するものではない。さらに詳述することなしに、当業者は前述の記載を用いて、本発明を最大限に利用しうるものと思われる。したがって、次の好ましい特定の態様は、どんなふうであっても、開示の残り部分を説明するだけであって、制限するものではないものとして解釈されるべきである。前記のスキーム又は次の実施例において説明された構造修飾物の多様な変異体を含む化合物もまた企図される。当業者は、次の調製方法の条件及び過程の既知の変法は、これらの化合物を調製するために使用し得ることを容易に理解できるであろう。
当業者は、これらの一般的な方法を使用し、次の特定の実施例を調製してもよく、１Ｈ  ＮＭＲ及び質量分析によって正確に特徴づけた、又は特徴づけをしてもよい。これらの化合物はまたｉｎ  ｖｉｖｏで形成されてもよい。
次の実施例は、化学式Ｖ−Ｈの化合物の調製法の詳細な記載を含んでいる。これらの詳細な記載はその範囲内に含み、目的のみを説明するために存在しており、及び本発明の範囲の制限として説明されるものではない。特に示されない限り、全ての割合は質量によるものであり、温度はセ氏である。
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３−［（３−フルオロフェニル）−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−１Ａ）シクロヘキサン３０ｍＬ中の３−フルオロアニリン（１．９２ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）及びトリフルオロ−ｍ−トルアルデヒド（２．６８ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）の溶液をディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて還流し、水を除去した。４時間後、シクロヘキサンを真空により除去し、所望のイミン生産物５．４ｇ（１００％）を琥珀色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄｑ，１Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ）。このイミン（５．３４ｇ，０．０２ｍｏｌ）を次に３０ｍＬのメタノール中に０℃でスラリーにした。ＮａＢＨ４固体（１．３２ｇ，０．０３４９ｍｏｌ）を固まり毎３分間かけて０℃で添加した。反応物を１０℃以下、３０分攪拌し、その後、１５℃まで緩やかに温めた。１時間後、溶液を冷却し、水層が酸性になるまで３％の塩酸水溶液を添加した。水溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。エーテル抽出液を合わせて、ブラインで３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮することにより、所望のＮ−（３−フルオロフェニル）−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミン生産物４．４５ｇ（８２％）を明るい琥珀色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｑ，１Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄｔ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ，１Ｈ）。
アミン生産物ＥＸ−１Ａ（２．６９ｇ，０．０１ｍｏｌ）を３，３，３−トリフルオロ−１，２−エポキシプロパン（１．３４ｇ，０．０１２ｍｏｌ）と混合し、その混合物をしっかり蓋をした容器内で９０℃まで４０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応生産物をヘキサン中の１０％酢酸エチルでシリカゲルを通して溶出することにより精製し、所望のアミノプロパノール２．５４ｇ（６７％）を明るい黄色油状物として得た。ＧＣ及び逆相ＨＰＬＣにより１００％の純粋生産物であった。Ｃ１７Ｈ１４Ｆ７ＮＯに対する高分析能質量分析の計算値：３８２．１０４２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３８２．１０３２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｑ，１Ｈ），６．５０（ｍ，３Ｈ），４．５０（ＡＢｑ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．５１（ｄ，１Ｈ）。
さらなる置換３−［（Ｎ−アリール）−［［アリール］メチル］アミノ］−ハロ−２−プロパノール類を当業者は類似した方法を用いて調製することができ、実施例表１，４３，４６，及び４７に示した。置換３−［（Ｎ−アラルキル）−［［アラルキル］アミノ］−ハロ−２−プロパノール類もまた当業者は類似した方法を用いて調製することができ、実施例表２，３，４４，及び４５に示した。置換３−［（Ｎ−アリール）−［［アラルキル］アミノ］−ハロ−２−プロパノール類を当業者は類似した方法を用いて調製することができ、実施例表４に示した。置換３−［（Ｎ−アリール又はＮ−アラルキル）−［［アリール］メチル］アミノ］−ハロアルコキシ−２−プロパノール類を当業者は類似した方法を用いて製造することができ、実施例表５及び４８に示した。
実施例表１  ３−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表１（続き）  ３−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表１（続き）  ３−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
0003924124.tif 000056
実施例表１（続き）  ３−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表１（続き）  ３−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表１（続き）  ３−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表１（続き）  ３−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
0003924124.tif 000060
実施例表２  ３−［Ｎ−［（アリール）メチル］−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表２（続き）  ３−［Ｎ−［（アリール）メチル］−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表３  ３−［Ｎ−（アラルキル）−Ｎ−（アラルキル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表４  ３−［Ｎ−（アリール）−Ｎ−（アラルキル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表５  ３−［Ｎ−（アリールまたはアラルキル）−Ｎ−（アラルキル）アミノ］−１−ハロアルコキシ−２−プロパノール類
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３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−２１４Ａ）３−（フェノキシ）アニリン（２．７８ｇ，１５ｍｍｏｌ）及び３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（３．３３ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液を６０ｍＬのジクロロエタン中に調製した。酢酸（０．９２ｍＬ，１６．０５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３固体（４．１３ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次に１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。２．５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に中和した後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインと水で洗浄し、その後、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることにより、所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミン生産物５．００ｇ（８５％）を褐色油状物として得た。逆相ＨＰＬＣ分析により９０％以上純粋であった。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９１。
アミン生産物ＥＸ−２１４Ａ（３．１３ｇ，８ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロメチル−１，２−エポキシプロパン（１．３４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのアセトニトリル中に溶解した。イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（０．２５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した溶液を窒素の雰囲気下で１時間かけて５０℃まで温め、この時点で、ＨＰＬＣ解析により二次のアミン出発物質が残っていないことが示された。反応を水で止め、エーテルで抽出した。エーテル層を水とブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗生産物を酢酸エチル：ヘキサン（１：１６）で溶出するシリカゲルに基づく瞬時のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミノプロパノール生産物２．８５ｇ（７１％）を明るい琥珀色油状物として得た。ＨＰＬＣ解析により純度は９９％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｔｔ，１Ｈ），４．６４（ＡＢｑ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．４１（ｂｓ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−７９．３（ｄ，３Ｆ），−８８．６（ｍ，２Ｆ），−１３７．２（ｄｔ，２Ｆ）。Ｃ２４Ｈ２１Ｏ３ＮＦ７に対する高分可能質量分析の計算値：５０４．１４１０［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値：５０４．１４２５。
３−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類のさらなる例は、実施例表６及び７に示されるように、同様の方法を用いて当業者によって調製されうる。
実施例表６  ３−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表７  ３−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
0003924124.tif 000068
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Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−「２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３，３，３，−トリフルオロプロピル］−３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）−ベンゼンメタンアミン
ＥＸ−２２０Ａ）  ３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）−ベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液に、３−ブロモアニリン（０．９８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２．４８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混濁した混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて３．２７ｇ（９６％）の所望のＮ−（３−ブロモフェニル）−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン産物を褐色油状物として得て、これをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋］。
ＥＸ−２２０Ｂ）  ＥＸ−２２０Ａのアミン（３．２７ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．９６８ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＹｂ（ＯＴｆ）３（０．５３６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混濁した混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて４．２０ｇ（９９％）の所望の３−［（３−ブロモフェニル）−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール産物を薄茶色油状物として得て、これをさらなる精製なしに使用した。所望の産物の形成は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｃ６Ｄ６）中のアルコールピーク（δ１．５、ｄ）の存在によって確認された。ヘキサン中の２０％酢酸エチルによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって分析試料を精製し、黄色油状物として所望の精製産物を得た。
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ＥＸ−２２０Ｂアミノプロパノール（４．２０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  トリフルオロメタンスルホン酸塩（３．０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させ油状物とした。ヘキサン中の２．５％ＥｔＯＡｃによって溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーよる精製によって、３．０ｇ（５８％）の所望のＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３，３，３，−トリフルオロプロピル］−３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）−ベンゼンメタンアミン産物を無色油状物として得た。
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３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
２：１  トルエン：ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３，３，３，−トリフルオロプロピル］−３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）−ベンゼンメタンアミン（７５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−エチルフェノール（４４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、銅トリフレートベンゼン複合体（６．２４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、１−ナフトエ酸（４３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を１０５℃で９６時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そして溶媒を蒸発させた。水中の５０−９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグファフィーで残渣を精製し、１６．２ｍｇ（２３％）の所望の３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］−［［３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール産物をオレンジ色の油状物として産出した。
0003924124.tif 000072
３−［（３−アリールアキシフェニル及びヘテロアリールオキシフェニル）［［３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類のさらなる例は、実施例  表８及び９に示されるように、同様の方法を用いて当業者によって調製されうる。３−［（３−アリールチオフェニル）−［［３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類のさらなる例は、実施例  表１０に示されるように、同様の方法を用いて当業者によって調製されうる。
実施例表８  ３−［（３−アリールオキシフェニル）−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表８（続き）  ３−［（３−アリールオキシフェニル）−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例８（続き）  ３−［（３−アリールオキシフェニル）−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例９  ３−［（３−アリールオキシ及びヘテロアリールオキシフェニル）−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表１０  ３−［（３−アリールチオフェニル）−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
0003924124.tif 000077
３−［［３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］−［［３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３，３，３，−トリフルオロプロピル］−３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）−ベンゼンメタンアミン（７５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７．５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、４−メトキシアニリン（１８．６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）  ジパラジウム（０）（４．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．５ｍＬ）を含む混合物を９５℃まで密閉したバイアル中で４８時間加熱した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ、０．３７２ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を２３℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そして溶剤を蒸発させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、４９ｍｇ（７３％）の所望の３−［［３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］−［［３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール産物をオレンジ色の油状物として得た。
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３−［［３−（Ｎ−アリールアミノ及びＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）フェニル］−［［３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類のさらなる例は、実施例  表１１及び１２に示されるように、同様の方法を用いて当業者によって調製されうる。３−［［３−（ピペリジノ）−フェニル］−［［３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類のさらなる例は、実施例  表１３に示されるように、同様の方法を用いて当業者によって調製されうる。
実施例表１１  ３−［［３−（アリールアミノ）フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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実施例表１２  ３−［［３−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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例表１３．３−［［３−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−［［３−（１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
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３−［［３−（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３−［［３−（４−メトキシフェニル）アミノ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（４４．３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）液にヨウ化メチル（６．２１μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３６．６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。暗液を２３℃にて２時間攪拌し、続いて５５℃に１２時間加温した。反応混合液をセライトで濾過し、残渣を２０％酢酸エチエルのヘキサン液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、オレンジ色の油として所望の３−［［３−（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを２５．２ｍｇ（５５％）得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ７Ｎ２Ｏ３に関する計算ＥＲＭＳ：５４６．１７５３、実測値：５４６．１７５０［Ｍ］＋．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ、４Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、５．９０（ｔｔ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．９０−７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（ＣＤ）Ｃｌ３）、δ−１３７．２１（ｄ，２Ｆ）、−８８．５２（ｓ，２Ｆ）、−７８．７９（ｓ，３Ｆ）。
３−［［３−［（４−メトキシフェニル）アルキルアミノ  及びハロアルキル−アミノ）フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの追加例は、例表１４に示す如く、同様の方法を用い当業者により調整される。
例表１４．３−［［３−［（４−メトキシフェニル）アルキルアミノ  及びハロアルキル−アミノ）フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
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３−［［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−３２１Ａ）  ３−トリフルオロメトキシアニリン（２３．８１ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロ−１，２−エポキシプロパン（３．７６ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を密封されたチューブに入れ、８０℃にて２４時間加熱した。蒸留（１６．２トルにて７０℃）により過剰のアニリンを除き、明るい黄色の油として所望の３−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール産物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ３．２９−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、６．４８−６．６３（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（ＣＤ）Ｃｌ３）、δ−７９．３６（ｓ，３Ｆ）、−５８．４４（ｓ，３Ｆ）。
ＥＸ−３２１Ｂ）ＥＸ−３２１Ａのアミノプロパノール（１８．６８ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０．９９ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を時メチルフォルムアミド（４０．０ｍＬ）に溶解し、そして一部３．０ｇにｔ−ブチル−塩化ジメチルシリル（１１．６９ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下に濃縮した。残渣を２５％酢酸エチルのヘキサン溶液にて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明るい金色の油として１７．０８ｇ（６６％）の所望シリル化Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミン産物を得た。ＦＡＢＭＳｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．０４２（ｓ，３Ｈ）、０．０８５（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｂｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，ｓＨ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）。
ＥＸ−３２１Ｃ）ＥＸ−３２１Ｂのシリル化アミノプロパノール（０．１５７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０μＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｔ−ブトキシド（１．０Ｍ，ＴＨＦ、０．６０ｍＬ、０，６０ｍｍｏｌ）ナトリウムをシリンジを使い一度に加えた。暗液を０℃にて５分間攪拌した。２−クロロ−５−ブロモメチル−チオフェン（７３．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を冷却した液に一度に加えた。２−クロロ−５−ブロモメチル−チオフェン（７３．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を冷却した液に一回で加えた。反応混合液を０℃にて１５分間攪拌し、続いて２３℃にて１６時間加温した。テトラブチル−フッ化アンモニウム（１．０Ｍ、ＴＨＦ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を暗反応混合液に加え、２時間にて２３時間攪拌した。液体を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下に濃縮した。残渣を０−２０％の酢酸エチルヘキサン溶液にて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明るい金色の油として６３．４ｍｇ（３９％）の所望−［［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール産物を得た。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ６Ｎｏ２Ｓに関するＨＲＭＳ計算値：４１９．１５１８、実測値；４１９，１５２７［Ｍ］＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、６．６２−６．７５（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−７９．２４（ｓ，３Ｆ）、−５８．０４（ｓ，３Ｆ）。
３−［［（アラルキル及びヘテロアラルキル）］［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの追加例は、例表１５に示す如く、同様の方法を用い当業者により調整される。
例表１５．３−［［（アラルキル及びヘテロアラルキル）］［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
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例表１５（続き）．３−［［（アラルキル及びヘテロアラルキル）］［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
0003924124.tif 000085
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Ｎ’−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素
ＥＸ−３２１Ｂのシリル化アミノプロパノール（０．１５０ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をクロロフォルムに溶解した（０．５ｍＬ）。次に４−ｎ−ブトキシフェニルイソシアネート（７８．２５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を密封したバイアル中、２３℃にて１６時間攪拌し、続いて６５℃に２４時間加熱した。反応益を２３℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ、ＴＨＦ、０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を反応液に加え、さらに２３℃にて２時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインにて洗浄した。残渣を０−５０％の酢酸エチルヘキサン溶液にて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色ガラス体として７３．６ｍｇ（３８％）の所望尿素を得た。ＦＡＢＭＳｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．４８４（ｍ，２Ｈ）、１．７４０（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２０７（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．５０−６．６５（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−７８．８７（ｓ，３Ｆ）、−５８．２９（ｓ，３Ｆ）。
Ｎ’−（アリール及びスルフォニルアリール）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素の追加例は、例表１６に示す如く、同様の方法を用い当業者により調整される。
例表１６．Ｎ’−（アリール及びスルフォニルアリール）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素
0003924124.tif 000087
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェノール
実施例３７１Ａ）  １００ｍＬの１，２−ジクロロエタンに３−アミノフェノール（４．９１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）及び３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンツアルデヒド（１０．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を溶解した液に、トリアセトキシボロヒドライドナトリウム（１４．２８ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２．７ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６時間攪拌し、水を加え、混合液をジクロロメタンで抽出した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム液で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４上に乾燥した。乾燥有機層を蒸発させ、所望の３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］フェノール１１．００ｇ（７８５）を暗オレンジ色の油として得た。
0003924124.tif 000088
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェノール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−トリフルオロエトキシベンジルブロマイド（７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬアセトン液及び炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃にて１８時間加熱し、その後冷却した。反応混合液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発した。残渣を５０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液にて溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、オレンジ色の油として６３．３ｍｇ（４５％）の所望ベンジルエーテル産物を得た。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ１０ＮＯ４に関するＨＲＭＳ理論値：６０２．１３８９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値６０２．１３８０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６１（ｄｄ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、５．８４（ｔｔ，１Ｈ）、６．４３−６．５５（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．４２（ｍ、９Ｈ）。
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）−フェニル］メチル］［３−［（置換型）メトキシ）フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの追加例は、例表１７及び１８に示す様に、同様の方法を利用し、当業熟練者により調製される。
例表１７．３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［（置換型−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
0003924124.tif 000089
例表１７（続き）．３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［（置換型−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
0003924124.tif 000090
例表１８．３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［（置換型−フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
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３−［［３−［（４−アミノフェニル）メトキシ］フェニル］［［３−（１，１，３，３−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−４３４Ａ）  ３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−ニトロ−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（４２．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（３７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含む酢酸液（０．５ｍＬ）を４時間攪拌した。反応混合液を濾過し、溶媒を蒸発した。残渣を５０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液にて溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、茶色の油として１５．４ｍｇ（３９％）の所望の還元型アミン産物を得た。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ７Ｎ２Ｏ３に関するＨＲＭＳ理論値：５３３．１６７５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５３３．１６５６。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、６．２２−６．６４（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２−７．４５（ｍ、９Ｈ）。
ＥＸ−４３４Ｂ）  ３−［［３−［（３−アミノフェニル）メトキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールは同様の方法を利用し当業熟練者により調製される。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ７Ｎ２Ｏ３に関するＨＲＭＳ理論値：５３３．１６７５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５３３．１６５４。
0003924124.tif 000092
３−［［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）フェニル］メチル］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェノキシ］メチル］安息香酸
ＥＸ−Ａ）  エチル３−［［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）フェニル］メチル］−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェノキシ］メチル］安息香酸塩（２２．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む水溶液（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）液を含む溶液を８０℃にて１６時間加熱した。反応混合液を６Ｎの塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣を１０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、茶色の油として所望の安息香酸産物を５．６ｍｇ（１９％）得た。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ７ＮＯ５に関するＨＲＭＳ理論値：５６２．１４６４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５６２．１４１８。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．６４（ｄｄ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．２７−６．６３（ｍ、４Ｈ）、７．０６−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）。
ＥＸ−４３５Ｂ）  ４［［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）フェニル］メチル］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェノキシ］メチル］安息香酸塩は、同様の方法を利用し当業熟練者により調製された。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ７ＮＯ５に関するＨＲＭＳ理論値：５６２．１４６４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５６２．１４４５。
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３−［［３−（２−ニトロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）フェニル］メチル］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェノール（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（５２．４ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルフォネートベンゼン複合体（３ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）及び炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の溶液を密封バイアル中に、９５℃にて４日間加熱した。反応混合液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発した。残渣を５０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製し、オレンジ色の油として所望の２−ニトロフェニルエーテル産物を１４．１ｍｇ（１１％）得た。Ｃ２４Ｈ２０Ｆ７Ｎ２Ｏ５に関するＨＲＭＳ理論値：５４９．１２６０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５４９．１２３５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｄｄ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，１Ｈ）、４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、５．９０（ｔｔ，１Ｈ）、６．４７−６．６７（ｍ、３Ｈ）、６．９８−７．５０（ｍ、８Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）。
３−［［３−アリールオキシフェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの追加例は、例表１９に示す様に、同様の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例表１９．３−［［３−アリールオキシフェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
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３−［［３−（４−アミノフェノシキ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール及び３−［［３−［４−（エチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３−［［３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフロオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３３．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び５％炭素上パラジウムのエタノール液（４ｍＬ）を４０ｐｓｉ水素ガス下に７時間置いた。混合液をセライト濾過し、溶媒を蒸発し、残渣を２５％酢酸エチルのヘキサン液にて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、いずれもオレンジ色の油として３−［［３−（４−アミノフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールとして１３．４ｍｇ（４２％）の（ＥＸ−４５０Ａ）、及び３−［［３−［４−（エチルアミノ）フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールとして１３．９ｍｇ（４１％）の（ＥＸ−４５０Ａ）を得た。３−［［３−（４−アミノフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ７Ｎ２Ｏ３に関するＨＲＭＳ理論値：５１９．１５１９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５１９．１５２９。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．６３（ｄｄ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，１Ｈ）、４．４２−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、５．８８（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．３２−６．７７（ｍ、６Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．０６−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）。３−［［３−（エチルアミノ）フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ７Ｎ２Ｏ３に関するＨＲＭＳ理論値：５４７．１８３２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５４７．１８１９。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１．２３（ｔ，３Ｈ）、３．１７（ｑ，２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、１Ｈ）、４．４２−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、５．８５（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｔｔ，１Ｊ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）。
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３−［［３−（２−ピリジニル）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３−［（３−ブロモフェニル）［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタニルピリジン（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルフォスピン）パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ，６．７ｍｏ；％）及び塩化リチウム（４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４ｍＬ）を１０５℃にて１６時間加熱した。反応混合液をセライトにて濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を２５％酢酸エチルのヘキサン液にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、オレンジ色の油として所望のピリジル産物４７．７ｍｇ（４５％）を得た。Ｃ２３Ｈ２０Ｆ７Ｎ２Ｏ２に関するＨＲＭＳ理論値：４８９．１３７７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４８９．１４１３。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、１Ｈ）、４．５２−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、５．８９（ｄ，１Ｈ）、６．４３（ｔｔ，１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．６１（ｍ，１Ｈ）。
３−［［３−（ヘテロアリール）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの追加例は、例表２０に示す様に、同様の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例表２０．３−［［３−（ヘテロアリール）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
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１−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゾイル］ピペリジン
ＥＸ−４５６Ａ）エチル３−アミノ安息香酸（６．７５ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）及び３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）ベンズアルデヒド（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）をジクロロエタンと酢酸（２．７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）の液１００ｍＬに溶解し、続いて固形ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．３ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合体を室温にて３時間攪拌し、続いて重炭酸ナトリウム水溶液にて急冷し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４上にて乾燥し、蒸発して黄色の油として所望の３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］安息香酸産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３（ｔ，３Ｈ）、４．３（ｑ，２Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、６．５（ｔｔ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、７Ｈ）。
ＥＸ−４５６Ｂ）ＥＸ−４５６Ａの液（１６．７ｇ，４５ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（４．２６ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（２．７９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌液を５０℃まで１８時間加温した。反応液を水にて急冷し、エーテルにて抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、続いてＭｇＳＯ４上にて乾燥した。粗産物をジクロロメタンにて溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色の油として、逆相ＨＰＬＣ分析による純度９８％以上の所望エチル３−［［［３−（１，１，２，２−テトラ−フルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−安息香酸産物、１２ｇを得た。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ７ＮＯ４に関するＨＲＭＳ理論値：４８４．１３５９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４８４．１３４２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４（ｔ、３Ｈ）、３．６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９（ｄｄ，１Ｈ）、４．３（ｍ，３Ｈ）、４．７（ｄｄ，２Ｈ）、５．９（ｔｔ，１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）。
ピペリジン（１０２μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６２０μＬ）に２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン液（６２０μＬ）を加え、溶液を２時間攪拌した。反応混合液にエチル３−［（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］安息香酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のトルエン液（ｍＬ）を加えた。反応混合液を４０℃にて２０時間、及び６０℃にて５時間加熱し、冷却した。反応混合液に水を滴下し加え、更に２Ｍの塩酸及び酢酸エチルを加えた。溶液をセライトプラグ上に５分間乗せ、ジクロロメタンにて溶出し、溶媒を蒸発した。残渣を５０％ないし９０％のアセトニトリル水で溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、オレンジ色の油として所望の１−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゾイル］ピペリジン産物、４２．６ｍｇ（３８％）を得た。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ７Ｎ２Ｏ３に関するＨＲＭＳ理論値：５２３．１８３２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５２３．１８１５。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１．２２−１．６３（ｍ，６Ｈ）、３．１６−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ）、４．４４−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、６．４６（ｔｔ，１Ｈ）、６．６４−６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）。
Ｎ，Ｎ−２置換型−３−［（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］ベンズアミドは、例表２１に示す様に、同様の方法を利用し当業熟練者により調製された。
例表２１．Ｎ，Ｎ−２置換型−３−［（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］ベンズアミド
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３−［［３−［（１−メチルエチル）チオ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−４７３Ａ）  ３−アミノベンゼンチオール（２．４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）及び３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン及び酢酸（１．３５ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）４０ｍＬに溶解し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて１８時間攪拌し、続いて水にて急冷、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、続いてＭｇＳＯ４上にて乾燥し、真空下に濃縮した。粗産物を酢酸エチル：ヘキサン１：１０の溶液にて溶出するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、茶色の油として５．３６ｇ（７２％）の所望の３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］ベンゼンチオール産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ３．４（ｓ，１Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、５．９（ｔｔ、１Ｈ）、６．４（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）。
ＥＸ−４７３Ｂ）  ＥＸ−４７３Ａのベンゼンチオールアミン（５．３６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した溶液を５０℃にて４８時間温めたが、その時点でＨＰＬＣ分析は二次アミン出発材料が残存していないことを示した。反応液を水で急冷し、エーテルにて抽出した。エーテル層をブラインにて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、真空下に濃縮した。粗産物を酢酸エチル：ヘキサン１：１０の溶液にて溶出する、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ精製し、黄色の油として４．５ｇ（６３％）の所望の３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］ベンゼンチオール産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９（ｄｄ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｔｔ、１Ｈ）、６．５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ、４Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３１Ｆ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ２に関するＨＲＭＳ理論値：８８５．１５０２［２（Ｍ−１）＋Ｈ］＋、実測値：８８５，１４７１。
ＥＸ−４７３Ｂのチオール産物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（３７μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに溶解した。炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌液を５５℃にて１８時間温めたが、この時点でＨＰＬＣ分析はチオール／ジスルフィド出発材料が残存しないことを示した。反応液を水で急冷し、前もって湿潤させておいたセライトにかけ、酢酸エチルにて溶出し濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液にて溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、黄色の油として、逆相ＨＰＬＣ分析による純度９８％以上の所望の３−［［３−［（１−メチルエチル）チオ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール産物を６９ｍｇ（４２％）得た。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ７ＮＯ２Ｓに関するＨＲＭＳ理論値：４８６．１３３８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４８６．１３５１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．２（ｔ，３Ｈ）、３．３（ｑ，１Ｈ）、３．６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９（ｄｄ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ，３Ｈ）、５．９（ｔｔ、１Ｈ）、６．７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）。
３−［［３−（アルカノイル−、アリール−、ヘテロアリール−及びアラルキルチオ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールは、例表２２に示す様に、同様の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例表２２．３−［［３−（アルカノイル−、アリール−、ヘテロアリール−及びアラルキルチオ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
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３−［［３−［（１−メチルエチル）スルフォニル］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３−［［３−［（１−メチルエチル）チオ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのトリフルオロ酢酸液に３０％のＨ２Ｏ２水（２８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて１８時間攪拌し、続いて５％水酸化ナトリウム液にて急冷し、エーテルにより抽出した。粗産物を１０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液にて溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、茶色の油として逆相ＨＰＬＣ分析による純度９８％以上の所望のスルフォン産物、２９．５ｍｇ（４８％）得た。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ７ＮＯ２Ｓに関するＨＲＭＳ理論値：５１８．１２３６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５１８．１２２６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．１（ｄ、６Ｈ）、３（ｑ，１Ｈ）、３．７（ｄｄ、１Ｈ）、３．９（ｄｄ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｓ，１Ｈ）、５．９（ｔｔ、１Ｈ）、７（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．２（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）。
３−［（３−（アリール−、ヘテロアリール−及びヘテロシクリル−スルフォニル）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラ−フルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの追加例は、例表２３に示す様に、同様の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例表２３．３−［（３−（アリール−、ヘテロアリール−及びヘテロシクリル−スルフォニル）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラ−フルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
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３−［［（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３＾［［［３−（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（１、１、１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］フェノール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びブロモメチルシクロヘキサン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに溶解した。炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌液を５０℃にて４８時間温めたが、この時点でＨＰＬＣ分析はフェノール性出発材料が残存しないことを示した。反応液を水で急冷し、前もって湿潤させておいたセライトにかけ、酢酸エチルにて溶出し濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液にて溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、茶色の油として、逆相ＨＰＬＣ分析による純度９９％以上の所望のエーテル産物、５５ｍｇ（３５％）得た。Ｃ２５Ｈ２９Ｆ７ＮＯ３に関するＨＲＭＳ理論値：５２４．２０３６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５２４．２０２８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ０．９−１．４（ｍ，５Ｈ）、１．７−１．９（ｍ，６Ｈ）、３．６（ｍ、３Ｈ）、３．９（ｄｄ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ，２Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）、５．９（ｔｔ、１Ｈ）、６．５（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．４（ｍ、５Ｈ）。
３−［（３−アルコキシ−及びシクロアルコキシ−フェニル）］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールは、例表２４に示す様に、同様の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例表２４．３−［（３−アルコキシ−及びシクロアルコキシ−フェニル）］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
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３−［［［３−（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［（３−トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−５１４Ａ）（３−ニトロベンゼン）メタノール（１０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬの５％水酸化ナトリウム液に、ジメチルスルフェート（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７０℃にて１８時間攪拌した後、水及び酢酸エチルにて希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上にて乾燥し、真空下に濃縮した。粗産物を酢酸エチル：ヘキサン１：５にて溶出するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、黄色の油として４．７３ｇ（４３％）の所望の３−（メトキシ−メチル）ニトロベンゼン産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ３．５（ｓ，３Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、６．５（ｔ、１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）。
ＥＸ−５１４Ｂ）ＥＸ−５１４Ａの３−（メトキシメチル）ニトロベンゼン（４．１８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を酢酸１６０ｍＬに溶解した。亜鉛末（５ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて１８時間攪拌したが、その時点でＨＰＬＣ分析は出発材料の３−（メトキシメチル）ニトロベンゼンが無いことを示した。反応液をセライトに通して濾過し、真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水にて洗浄した。有機層を水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４上にて乾燥、真空下に濃縮し茶色の油として３．４ｇ（９９％）の所望の３−（メトキシメチル）アニリンを得た。粗産物はそれ以上精製せずに用いた。Ｃ８Ｈ１２ＮＯに関するＨＲＭＳ理論値：１３８．０９１９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：１３８．０９２９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ３．４（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，２Ｈ）、４．４（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）。
ＥＸ−５１４Ｃ）ＥＸ−５１４Ｂの３−（メトキシメチル）アニリン（１．８５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）と３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロエタンと酢酸の溶液（０．８５ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．７３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて４８時間攪拌し、続いて重炭酸ナトリウム水溶液により急冷、ジクロロメタンにて抽出した。有機層をブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４上にて乾燥し、真空下に濃縮し４．２７ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）の粗産物を得た。粗産物及び１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（１．２ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルフォネート（０．７７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌溶液を５５℃にて１８時間温めた。反応液を水にれ急冷し、酢酸エチルにて抽出した。有機層をブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４上にて乾燥し、真空下に濃縮し、茶色の油として所望３−［［３−（メトキシメチル）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１、１，１−トリフルオロ−２−プロパノール産物を得た。逆相ＨＰＬＣ分析によれば粗産物は純度９５％以上であり、追加精製することなく使用した。Ｃ２０Ｈ２１Ｆ７ＮＯ３に関するＨＲＭＳ理論値：４５６．１４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４５６．１４０９。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９（ｄｄ、１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、４．７（ｍ、２Ｈ）、５．９（ｔｔ，１Ｈ）、６．６−６．８（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．２（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）。
ＥＸ−５１４Ｄ）ＥＸ−５１４Ｃ）の３−［［３−（メトキシメチル）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１、１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。溶液を−５０℃に冷却し、１ＭのＢＢｒ３のジクロロメタン（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）液を加えた。溶液を−５０℃にて１時間攪拌し、室温に１時間以上温めたが、この時点でＨＰＬＣは出発材料のメチルエーテルが存存しないことを示した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム水にて急冷し、ジクロロメタンで希釈した。有機層をブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４上にて乾燥し、真空下に濃縮した。粗産物を酢酸エチル：ヘキサン１：７の溶液にて溶出する、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ精製し、茶色の油として０．６５ｇ（５９％）の所望の３−［［３−ブロモメチル）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノール産物を得た。Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＦ７ＮＯ２に関するＨＲＭＳ理論値：５０４．０３６１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５０１．０３６１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９（ｄｄ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、４．８（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｔｔ、１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．８−６．９（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、４Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）。
ＥＸ−５１４Ｄの３−［［３−ブロモメチル）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメチル−ベンゼン硼素酸（４７，５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのトルエン及び０．２ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、溶液を１０５℃にて２．５時間攪拌したが、この時点でＨＰＬＣ分析はブロムメチル出発材料が残存していないことを示した。反応混合液をセライトを通し濾過し、真空下に濃縮し、前もって湿潤させておいたセライトにかけ、酢酸エチルにて溶出し濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液にて溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、茶色の油として１６．７ｍｇ（１５％）の所望３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］−［３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］フェニル］−アミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノールを得た。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ１０ＮＯ２に関するＨＲＭＳ理論値：５７０．１４１３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５７０．１４８０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ３．８（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｄ，１Ｈ）、４．８（ｄ，１Ｈ）、５．９（ｔｔ、１Ｈ）、６．６−６．８（ｍ，４Ｈ）、６．９−７．１（ｍ、３Ｈ）、７．２−７．５（ｍ，５Ｈ）。
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］−［３−（アリール）メチル］フェニルアミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノールの追加例は、例表２５に示す様に、同様の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例表２５．３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］−［３−（アリール）メチル］フェニルアミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノール。
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４−フルオロ−Ｎ−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］ベンゼンスルホンアミド
ＥＸ−５２８Ａ）３−ニトロアニリン（１．８７ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）及び３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−ベンズアルデヒド（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロエタン及び酢酸（０．８５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）液に溶解し、続いて固形ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．７３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて４８時間攪拌し、続いて飽和炭酸のトリウム水溶液にて急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上にて乾燥し、真空下に濃縮した。粗産物を酢酸エチル：ヘキサン１：７の溶液にて溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、茶色の油として３．２５ｇ（７０％）の所望のＮ−（３−ニトロフェニル）−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼンメタン−アミン産物を得た。Ｃ１５Ｈ１３Ｆ４Ｎ２Ｏ２に関するＨＲＭＳ理論値：３４５．０８６２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３４５．０８６４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ４．４（ｓ，２Ｈ）、４．５（ｓ，１Ｈ）、５．９（ｔｔ、１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）。
ＥＸ−５２８Ｂ）ＥＸ−５２８ＡのＮ−（３−ニトロフェニル）−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン−メタンアミン（３．２５ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．８９５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（０．７７ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、さらに攪拌液を５５℃まで４８時間温めた。反応液を水にて急冷し、酢酸エチルにて抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４上にて乾燥し、真空下に濃縮した。粗産物を酢酸エチル；ヘキサン１：１０にて溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを利用し精製、茶色の油として、所望の３−［（３−ニトロフェニル）［［３−（１，１，２，２−テトラ−フルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール産物、１．９３ｇ（４５％）を得た。Ｃ１８Ｈ１６Ｆ７Ｎ２Ｏ４に関するＨＲＭＳ理論値：４５７．０９９８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５７．１００８。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７（ｄｄ、１Ｈ）、３．９（ｄｄ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｔｔ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）。
ＥＸ−５２８Ｃ）  ＥＸ−５２８Ｂ）の３−［（３−ニトロフェニル）［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１．９３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの酢酸に溶解した。亜鉛末（２．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて１８時間攪拌し、この時点でＨＰＬＣ分析はニトロ出発材料が残存していないことを示した。反応混合液をセライトで濾過し、真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、続いてＭｇＳＯ４上にて乾燥し、さらに真空下に濃縮し、赤色の油として１．４ｇ（７８％）の所望の３−［［３−アミノフェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノール産物を得た。この粗産物は追加精製することなく利用された。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ７Ｎ２Ｏ２に関するＨＲＭＳ理論値：４２７．１２５６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４２７．１２５１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ３．４−３．７（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｄｄ，１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｔｔ、１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、６．２（ｍ、２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）。
ＥＸ−５２８Ｃ）の３−［［３−アミノフェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロベンゼン−スルフォニルクロライドを加えた。溶液を室温にて５時間攪拌し、この時点でＨＰＬＣ分析はアミン出発材料が残存していないことを示した。反応液を水にて急冷し、前もって湿潤しておいたセライトにかけ、酢酸エチルで溶出し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０％ないし９０％のアセトニトリルにて溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、黄色の油として所望の４−フルオロ−Ｎ−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］ベンゼンスルフォンアミド産物、２０．１ｍｇ（２９％）を得た。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ８Ｎ２Ｏ４Ｓに関するＨＲＭＳ理論値：５８５．１０９４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５８５．１０８３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｄｄ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、５．９（ｔｔ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、６．５−６．６（ｍ，３Ｈ）、６．９−７．４（ｍ、７Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］−（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］アリール又はアルキルスルフォンアミドの追加例は、例表２６に示す様に、類似の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例表２６．Ｎ−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］−（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］アリール又はアルキルスルフォンアミド。
0003924124.tif 000108
４−フルオロ−Ｎ−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］ベンズアミド
３−［（３−アミノフェニル）［［１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロベンゼン−スルフォニルクロライドを加えた。溶液を室温にて５時間攪拌し、この時点でＨＰＬＣ分析は出発材料が残存していないことを示した。反応液を水にて急冷し、前もって湿潤しておいたセライトにかけ、酢酸エチルで溶出し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０％ないし９０％のアセトニトリルにて溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し黄色の油として、逆相ＨＰＬＣ分析にて純度９８％以上とされた所望の４−フルオロ−Ｎ−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−フェニル］ベンズアミド産物、１５ｍｇ（２３％）を得た。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ８Ｎ２Ｏ４に関するＨＲＭＳ理論値：５４９．１４２４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５４９．１４３６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８（ｄｄ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、５．９（ｔｔ，１Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ、７Ｈ）、７．８（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］−（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］カルボキシアミドの追加例は、例表２７に示す様に、類似の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例表２７．Ｎ−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］−（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］カルボキシアミド。
0003924124.tif 000109
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Ｎ−［［３−［（２−メチルプロピル）アミノ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］−メチル］アミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノール
３−［（３−アミノフェニル）］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロエタンに溶解した。酢酸（８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルアルデヒド（１１．７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７．３ｍｇ．０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて、１８時間攪拌した。反応液を、前もって湿潤させておいたセライトにかけ、酢酸エチルにて溶出し濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液にて溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、黄色の油として、逆相ＨＰＬＣ分析による純度９８％以上の所望の３−［［３−［（２−メチルプロピル）アミノ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール産物を１６．１ｍｇ（２９％）得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｆ７Ｎ２Ｏ２に関するＨＲＭＳ理論値：４８３．１８８３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４８６．１９３２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．０（ｍ，６Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８（ｄｄ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｔｔ、１Ｈ）、６．６（ｄｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．９−７．４（ｍ、６Ｈ）。
３−［［３−（アラルキルアミノ）フェニル］［［３−（１、１、２、２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノールの追加例は、例表２８に示す様に、同様の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例表２８．３−［［３−（アラルキルアミノ）フェニル］［［３−（１、１、２、２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノール。
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0003924124.tif 000112
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−［［［３−（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］−（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］尿素
３−［（３−アミノフェニル）［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロフェニルイソシアネート（１４．６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて１８時間攪拌した。反応液を前もって湿潤しておいたセライトにかけ、酢酸エチルで溶出し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を１０％ないし９０％のアセトニトリルにて溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、黄色の油として、逆相ＨＰＬＣ分析にて純度９５％以上とされた所望のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］尿素産物、２６ｍｇ（４０％）を得た。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ８Ｎ３Ｏ３に関するＨＲＭＳ理論値：５６４．１５３３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５６４．１５６６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｔｔ，１Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．９−７．４（ｍ，１１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−置換型−Ｎ’−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］尿素の追加例は、例表２９に示す様に、類似の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例表２９．Ｎ−置換型−Ｎ’−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］尿素。
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１，１，１−トリフルオロ−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［［３’−（トリフルオロメチル）１，１’−ビフェニル］−３−イル］アミノ］−２−プロパノール
３−トリフルオロメチルベンゼンホウ素酸（３５．４ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を６４０ｍＬの２ＭのＮａ２ＣＯ３に溶解し、次に６３０ｍＬのエタノール、更に１．５ｍＬの３−［（３−ブロモフェニル）［［３−（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．１０５Ｍ）の保存液、ならびに１０．９ｍｇ／ｍＬのＰｄ（ＰＰｈ３）４トルエン溶液を加えた。１０５℃にて５時間攪拌した後、ＨＰＬＣ分析は反応が完全に終了していることを示した。反応混合液をセライトに通して濾過し、粗物質を４０％ないし９０％のアセトニトリルにて溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、オレンジ色の油として所望のビフェニルアミノプロパノール産物を得た。Ｃ２５Ｈ１９Ｆ１０ＮＯ２に関するＨＲＭＳ理論値：５５６．１３３４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５５６．１３３９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６０−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ）、４．３６−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、５．８７（ｔｔ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．７３（ｍ、４Ｈ）。
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［［３−アリール］フェニル］アミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノールの追加例は、例表３０に示す様に、類似の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例表３０．３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［［３−アリール］フェニル］アミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノール。
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３−［［［４’−（メチルスルフォニル）１．１’−ビフェニル］−３−イル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル」［［４−（メチルチオ）−フェニル］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを含むトリフルオロ酢酸液２ｍＬに、１１ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２（０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩攪拌した後、更に１１ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２（０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、ＴＬＣ分析は反応が終了したことを示した。溶媒を除き、残渣を３０％の酢酸エチルのヘキサン液にて溶出するシリカゲルに通し、濾過した。材料を蒸発し、逆相ＨＰＬＣ分析にて純度１００％である、所望のスルフォン産物３６．６ｍｇ（１００％）を油として得た。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ７ＮＯ４に関するＨＲＭＳ理論値：５５６．１１９３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５５６．１３３９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、４．３５−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．８１（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｄｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）。
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３−［［［３−（１，１，２−２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
ＥＸ−５７６Ａ）３−アミノベンゾニトリル（１．０６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び３−（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（２．００，９．０１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロエタンと酢酸（５３６ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し、続いて固形のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温にて３時間攪拌し、次に水で急冷し、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３にて洗浄し、次にＭｇＳＯ４上にて乾燥し、蒸発させた。粗産物を２０％ないし５０％の酢酸エチルのヘキサン液にて溶出するシリカゲルによるＭＰＬＣにて精製し、透明な油として所望の３−［［［３−（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］ベンゾニトリル産物、１．５８ｇ（５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３８（ｓ、３Ｈ）、５．８９（ｄｔ、１Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、７．１２−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）。
ＥＸ−５７６Ａのベンゾニトリル（１．５８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−２、３−エポキシ−プロパン（５４６ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのアセトニトリルに溶解した。イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（３０４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌液を５０℃で一晩温めた。反応液を水にて急冷し、エーテルにて抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、続いてＭｇＳＯ４上にて乾燥した。粗産物をジクロロメタンにて溶出するシリカゲルのＭＰＬＣにて精製し、オレンジ色の油として、逆相ＨＰＬＣ分析による純度９８％以上の所望３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−ベンゾニトリル産物、１．６１ｇ（７６％）を得た。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ７Ｎ２Ｏ２に関するＨＲＭＳ理論値：４３７．１１００［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３７．１０９７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６０−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｂｓ，１Ｈ）、４．６９（ｑ，２Ｈ）、５．８６（ｄｔ，１Ｈ）、６．８５−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９７−７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．０４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３７（ｍ，２Ｈ）。
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３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］アミノ］−１、１、１−トリフルオロ−２−プロパノール
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのトルエン液にトリメチルチンアジド（４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１０５℃に加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣは、出発材料がまだ存在することをしめし、追加のトリメチルチン（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合液を一晩、１０５℃にて攪拌し、室温まで冷却した後、ＴＨＦ（８００μＬ）及び濃ＨＣｌ（５００μＬ）を加えた。５時間後ＨＰＬＣ分析は２つのピークを示したので、更に濃ＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。一晩混合後、ＨＰＬＣ分析は反応の終了を示した。混合液をシリカプラグに通して濾過し、真空下に蒸発させた。残渣を１０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製し、油として所望テトラゾール産物、２７．２ｍｇ（３３％）を得た。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ７Ｎ２Ｏ２に関するＨＲＭＳ理論値：４８０．１２７０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４８０．１２５２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６６−３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．７５（ｍ、３Ｈ）、５．８０（ｄｔ，１Ｈ）、６．４９−６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９７−７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）。
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（４−フルオロ−３−メチルフェニル）［３−［［［（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］メタノン
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含む１ｍＬの無水ＴＨＦに窒素下に４−フルオロ−３−メチルフェニルマグネシウムブロマイド（０．８１ｍＬの１，０Ｍ液、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温にて一晩攪拌した。反応混合液のＨＰＬＣ分析は出発材料の存在を示したので、追加の４−フルオロ−３−メチルフェニルマグネシウムブロマイド（０．４６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後のＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応液を１ＮのＨＣｌにて急冷し、酸性化した。ＨＰＬＣ分析によりイミンの加水分解終了が確認され後、混合液をセライトに通して濾過し、蒸発させた。粗産物は１０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液にて溶出する逆相ＨＰＬＣにて精製され、油として所望のケトン産物２８．０ｍｇ（２２％）を得た。Ｃ２６Ｈ２１Ｆ８ＮＯ３に関するＨＲＭＳ理論値：５４８．１４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５４８．１４４１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２６（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、４．２６−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｔ、２Ｈ）、５．８７（ｄｔ、１Ｈ）、６．９１−７．０３（ｍ，３Ｈ）、７．０５−７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）。
（アリール−、アルキル−又はシクロアルキル−）［３−［［［１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］メタノンの追加例は、例表３１に示す如く、同様の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例表３１．（アリール−、アルキル−又はシクロアルキル−）［３−［［［１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］メタノン
0003924124.tif 000119
α−フェニル−３−［［［３−（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンメタノール
フェニル［３−［［［（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］メタノン（１５５．８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を含む５℃に冷却された２．３ｍＬのメタノールに固形のＮａＢＨ４（３４．５ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後のＨＰＬＣ分析はケトン出発材料が無いことを示した。反応液を蒸発、乾燥させ、５０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液にて溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、油として所望アルコール３５．６ｍｇ（２４％）を得た。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ７ＮＯ３に関するＨＲＭＳ理論値：５１８．１５６６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５１８．１５６３。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．５６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、６．２８−６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．５１（ｍ，１０Ｈ）。
α−アルキル−３−［［［３−（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンメタノールの追加例は、例表３２に示す如く、同様の方法を利用し当業熟練者により調製される。
α−フェニル−３−［［［３−（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンメタノール
フェニル［３−［［［（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル］メタノン（１５５．８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を含む５℃に冷却された２．３ｍＬのメタノールに固形のＮａＢＨ４（３４．５ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後のＨＰＬＣ分析はケトン出発材料が無いことを示した。反応液を蒸発、乾燥させ、５０％ないし９０％のアセトニトリル水溶液にて溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、油として所望アルコール３５．６ｍｇ（２４％）を得た。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ７ＮＯ３に関するＨＲＭＳ理論値：５１８．１５６６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５１８．１５６３。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．５６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、６．２８−６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．５１（ｍ，１０Ｈ）。
α−アルキル−３−［［［３−（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］］（３、３、３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンメタノールの追加例は、例表３２に示す如く、同様の方法を利用し当業熟練者により調製される。
例示表３２  α−アルキル−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンメタノール
0003924124.tif 000120
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エチル３−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］ベンゾエート
ＥＸ−５８５Ａ）
エチル３−アミノベンゾエート（３．９ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（４．９１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を６５ｍｌのジタロロエタンと酢酸（１．６ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水でクエンチしてジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて９．７６ｇ（＞１００％）の所望のエチル３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］ベンゾエート生成物を黄色の油状物質として得た。逆相ＨＰＬＣ分析による純度は９５％を上回った。
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ＥＸ−５８５Ａで得られたエチル３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］ベンゾエート（９．７６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）生成物と１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（２．９ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのアセトニトリルに溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（１．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を攪拌し、５０℃に２０時間温めた。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶離して精製し、１０．７ｇ（９２％）の所望のエチル３−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］ベンゾエート生成物を黄色の油状物質として得た。ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４Ｆ６）計算値：４５２．１２９７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４５２．１２５６。
0003924124.tif 000123
３−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］安息香酸
エチル３−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］ベンゾエートを７０ｍｌのＴＨＦと３５ｍｌの水に溶解した。水酸化リチウム一水和物（２．９３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下にて一晩４５℃に加熱し、この時点でＨＰＬＣ分析を行ったところ、反応が完了したことが判明した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４へ酸性化し、次いで酢酸エチルで数回抽出し、有機層を組み合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥した有機層を蒸発させて１１．２ｇ（１００％）の所望の安息香酸生成物を淡橙色の油状物質として得た。逆相ＨＰＬＣ分析による純度は９８％を上回った。ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４Ｆ６）計算値：４２４．０９８４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４２４．０９９１。
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３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−ピリジニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−５８７Ａ）
−７８℃の２−ブロモピリジン（１．３０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍｌ）へ、ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（５．３ｍｌ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、ＺｎＣｌ２の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液（１８ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を添加して淡褐色のスラリーを得た。室温へ温めた後、３−ブロモベンズアルデヒド（０．８１６ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下にて１８時間室温で攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）中へ注ぎ込み、ジエチルエーテルで洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。溶剤を減圧下で除去して粗生成物を油状物質として得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、０．４９ｇ（３８％）の所望の３−（２−ピリジニル）ベンズアルデヒド生成物を無色の油状物質として得た。
ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３［Ｍ＋］。
ＥＸ−５８７Ｂ）
ＥＸ−５８７Ａで得られたアルデヒド（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液へ、３−フェノキシアニリン（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混濁溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水中へ注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて、０．７０ｇ（１００％）の所望のＮ−３−（フェノキシフェニル）−［［３−（２−ピリジニル）フェニル］メチル］アミン生成物を黄色の油状物質として得た。ＨＲＭＳ（Ｃ２４Ｈ２１Ｎ２Ｏ）計算値：３５３．１６５４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３５３．１６６０。
ＥＸ−５８７Ｂで得られたアミン（０．４７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．３５ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を密閉バイアルへ入れ、９０℃に１８時間攪拌しながら加熱した。溶剤を減圧下で除去して粗生成物を油状物質として得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、０．０２６ｇ（４．２％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−ピリジニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を黄色の油状物質として得た。ＨＲＭＳ（Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｆ３）計算値：４６５．１７９０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４６５．１７９８。
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３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−［（３−トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−５８８Ａ）
２−ブロモ−３−トリフルオロメチルピリジン（１．１０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液へ、３−ホルミルフェニルホウ酸（０．９０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍｌ）を添加した。得られた溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（１．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５ｇ、０．３０ｍｌ）を添加した。スラリーをアルゴン下で１８時間加熱還流した。冷却した混合物を水中へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、０．５５ｇ（４５％）の所望の３−［（３−トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ベンズアルデヒド生成物を無色の油状物質として得た。該生成物は放置すると固化した。ＨＲＭＳ（Ｃ１３Ｈ９ＮＯＦ３）計算値：２５２．０６３６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２５２．０６３９。
ＥＸ−５８８Ｂ）
固体の３−フェノキシアニリン（２．９６ｇ、１６ｍｍｏｌ）と１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（１．３０ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を密閉チューブへ入れ、１００℃に加熱して暗色溶液を得た。溶液を攪拌して１８時間加熱し、冷却して暗色の油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけてジクロロメタンで溶離して精製し、３．１５ｇ（７１％）の所望の３−［（Ｎ−３−フェノキシフェニル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を無色の油状物質として得た。元素分析（Ｃ１５Ｈ１４ＮＯ２Ｆ３・０．０５ＣＨ２Ｃｌ２）計算値：Ｃ５９．９２；Ｈ４．７１；Ｎ４．６４、実測値：Ｃ５９．９２；Ｈ４．５３；Ｎ４．７３。ＨＲＭＳ  計算値：２９８．１０５５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２９８．１０５６。
ＥＸ−５８８Ａで得られたアルデヒド（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）溶液へ、ＥＸ−５８８Ｂで得られたアミン（０．６６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．６１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混濁溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水中へ注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、０．３３ｇ（２９％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−［（３−トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を白色のフォームとして得た。ＨＰＬＣ分析による純度は９７％を上回った。元素分析（Ｃ２８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｆ６）計算値：Ｃ６３．１６；Ｈ４．１６；Ｎ５．２６、実測値：Ｃ６２．８７；Ｈ４．０２；Ｎ５．３３。ＨＲＭＳ  計算値：５３３．１６６４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５３３．１６５８。
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当業者であれば、例示表３３に示すように、３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（ヘテロアリール）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのさらなる実施例を同様の方法を使用して調製し得る。
例示表３３  ３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（ヘテロアリール）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
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３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−フラニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−５９２Ａ）
３−ブロモベンズアルデヒド（０．６３ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液へ、２−（トリブチルスタンニル）フラン（１．８９ｍｌ、６．００ｍｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下で１．５時間加熱還流した。冷却した混合物を、飽和ＫＦと酢酸エチルの混合溶液中へ注ぎ込み、１８時間攪拌した。スラリーをセライトで濾過した。有機層を分離してブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、０．８０ｇ（８６％）の所望の３−（２−フラニル）ベンズアルデヒド生成物を黄色の油状物質として得た。該生成物は放置すると固化した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−５９２Ｂ）
ＥＸ−５９２Ａで得られたアルデヒド（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７ｍｌ）溶液へ、３−フェノキシアニリン（０．４３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．６４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混濁溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水中へ注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて０．７４ｇ（９４％）の所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−フラニル）フェニル］メチル］アミン生成物を黄色の油状物質として得た。この生成物を精製せずに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−５９２Ｂで得られたアミン（０．７４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液へ、１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．２８ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）とＹｂ（ＯＴｆ）３（０．１３６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混濁溶液を室温で４日間攪拌し、次いでジエチルエーテルで希釈して水とブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、油状物質を得た。これをエタノールに溶解してストリッピングし、減圧下で乾燥して０．４９ｇ（４９％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−フラニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を無色の油状物質として得た。ＨＰＬＣ分析による純度は９８％を上回った。元素分析（Ｃ２６Ｈ２２ＮＯ３Ｆ３・０．５ＥｔＯＨ・０．３Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ６７．３０；Ｈ５．３５；Ｎ２．９１、実測値：Ｃ６７．１２；Ｈ５．１２；Ｎ２．８９。ＨＲＭＳ計算値：４５４．１６３０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４５４．１６３５。
0003924124.tif 000128
当業者であれば、例示表３４に示すように、３−［（３−フェノキシフェニル）［［４−置換−３−（２−フラニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのさらなる実施例を同様の方法を使用して調製し得る。
例示表３４  ３−［（３−フェノキシフェニル）［［４−置換−３−（２−フラニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
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３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−チエニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−５９５Ａ）
３−ブロモベンズアルデヒド（５．６０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（９０ｍｌ）溶液へ、３−フェノキシアニリン（５．６０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（８．２６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．８ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混濁溶液を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を水中へ注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて１０．４９ｇ（９８％）の所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）［（３−ブロモフェニル）メチル］アミン生成物を淡褐色の油状物質として得た。
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１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおけるアルデヒドのピーク（δ約１０）の消失とベンジルのピーク（δ４．２６）の生成によって所望の生成物の形成をモニターした。
ＥＸ−５９５Ｂ）
ＥＸ−５９５Ａで得られたアミン（６．０１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液へ、１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（１．７５ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）とＹｂ（ＯＴｆ）３（１．０５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混濁溶液を室温で２４時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈して水とブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて３〜８％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、油状物質を得た。これをエタノールに溶解してストリッピングし、減圧下で乾燥して４．７１ｇ（６０％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−ブロモフェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を無色の油状物質として得た。元素分析（Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ２Ｆ３Ｂｒ・０．４１ＥｔＯＨ）計算値：Ｃ５６．４９；Ｈ４．４６；Ｎ２．８９、実測値：Ｃ５６．１５；Ｈ４．２２；Ｎ２．９２。ＨＲＭＳ計算値：４６６．０６２９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４６６．０５９８。
ＥＸ−５９５Ｂで得られたアミノプロパノール（０．３８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液へ、２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（０．２９ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０４０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流した。冷却した混合物を、１０％ＫＦ水溶液と酢酸エチルの混合溶液中へ注ぎ込み、１時間攪拌した。スラリーをセライトで濾過した。有機層を分離してブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて５〜１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、油状物質を得た。これをエタノールに溶解してストリッピングし、減圧下で乾燥して０．１７ｇ（４５％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−チエニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を無色の油状物質として得た。元素分析（Ｃ２６Ｈ２２ＮＯ２Ｆ３Ｓ・０．６２ＥｔＯＨ）計算値：Ｃ６５．６９；Ｈ５．２０；Ｎ２．８１、実測値：Ｃ６５．３６；Ｈ４．８４；Ｎ２．８１。ＨＲＭＳ計算値：４７０．１４０２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４７０．１３９２。
0003924124.tif 000132
３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（フェニルメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ベンジル臭化マグネシウムのＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ、２．０Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４とを、ＥＸ−５９５Ｂからの３−［（３−フェノキシフェニル）［［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。得られた黄色の溶液をＮ２下で１８時間還流した。冷却した溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてオイルを得た。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより１５％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶離して精製したオイルを、ＥｔＯＨに溶解し、ストリップして減圧乾燥し、０．３９ｇ（６２％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（フェニルメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを無色のオイルとして得た。元素分析（Ｃ２９Ｈ２６ＮＯ２Ｆ３・０．４ＥｔＯＨ）計算値：Ｃ，７２．１７；Ｈ，５．７７；Ｎ，２．８２。実測値：Ｃ，７２．１７；Ｈ，５．４２；Ｎ，２．８３。ＨＲＭＳ計算値：４７８．１９９４［１Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４７８．１９８４。
0003924124.tif 000133
３−［（３−フェノキシフェニル）［［（３−アルキル−またはシクロアルキル−）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールのまた別のサンプルは、例示表３５に示すとおり、当業者により同様の方法を用いて調製される。
例示表３５  ３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−アルキル−またはシクロアルキル−）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
0003924124.tif 000134
0003924124.tif 000135
３−［（３−フェノキシフェニル）［［２’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−５９５Ｂからの３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−ブロモフェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．５１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、２−（トリ−フルオロメチル）フェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３ｍＬ）とを加えた。得られた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とを加えた。スラリーを加熱してアルゴン下で１８時間還流した。冷却混合液を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてオイルを得た。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより、２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶離して精製したオイルを、ＥｔＯＨに溶解し、ストリップして減圧乾燥し、０．３２ｇ（５５％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［（２’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］アミノ］−１，１，１−トリ−フルオロ−２−プロパノールを無色のオイルとして得た。元素分析（Ｃ２９Ｈ２３ＮＯ２Ｆ６・０．８ＥｔＯＨ）計算値：Ｃ，６４．６７；Ｈ，４．９３；Ｎ，２．４６。実測値：Ｃ，６４．５３；Ｈ，４．６９；Ｎ，２．４９。ＨＲＭＳ計算値：５３２．１７１１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５３２．１７０８。
0003924124.tif 000136
３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（３−フラニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６０１Ａ）
３−ブロモフラン（０．５４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、３−ホルミルフェニルホウ酸（１．００ｇ、６．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍＬ）とを加えた。得られた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とを加えた。スラリーを加熱してアルゴン下で２時間還流した。冷却混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）蒸発させてオイルを得た。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより５％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶離して精製し、０．１０ｇ（１０％）の所望の３−（３−フラニル）ベンズアルデヒドを、黄色いオイルとして得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６０１Ｂ）
ＥＸ−６０１Ａからのアルデヒド（０．１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、３−フェノキシアニリン（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、酢酸（０．０４０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）とを加えた。混濁溶液を室温で２時間、攪拌した。反応混合液を水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて０．２０ｇ（１００％）の所望のＮ−３−フェノキシフェニル）−［［３−（３−フラニル）フェニル］メチル］アミンを黄色のオイルとして得た。オイルは、さらに精製せずに用いた。
0003924124.tif 000137
所望生成物の形成を１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのアルデヒドピーク（δ−１０）の消失と、ベンジルピーク（δ４．３０）の形成によってモニターした。
ＥＸ−６０１Ｂからのアミン（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）とＹｂ（ＯＴｆ）３（０．０３５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）とを加えた。混濁液を４０℃の密封フラスコ中で攪拌した。１８時間後、さらに１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）とＹｂ（Ｏｔｆ）３（０．０３５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物をさらに４時間加熱し、ジエチルエーテルで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）蒸発させてオイルを得た。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより、１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶離して精製したオイルをＥｔＯＨに溶解し、ストリップして減圧乾燥させ、０．１４ｇ（５３％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（３−フラニル）フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを無色のオイル＞純度９９％（ＨＰＬＣ分析）として得た。元素分析（Ｃ２６Ｈ２２ＮＯ３Ｆ３・０．３ＥｔＯＨ）計算値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，５．１３；Ｎ，３．００。実測値：Ｃ，６８．２９；Ｈ，５．０９；Ｎ，２．９９。ＨＲＭＳ計算値：４５４．１６３０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４５４．１６３５。
0003924124.tif 000138
３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ６０２−Ａ）
Ｎ−メチルピロール（０．９７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）／Ｅｔ２Ｏ溶液（２０ｍＬ）に、ニートＴＭＥＤＡ（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（６．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）ヘキサン溶液とを加えた。溶液を加熱してＮ２下で１時間還流した後、−７８℃に冷やした。Ｍｅ３ＳｎＣｌ  １．０ＭのＴＨＦ溶液を１５分間にわたって加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。室温に温めた後、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（０．７０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。スラリーを加熱して１８時間還流した。冷却混合物を飽和ＫＦと酢酸エチルの混合物に注入し、１５分間攪拌した。スラリーをセライトで濾過した。有機層を分離し、食塩水で洗浄、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）蒸発させて、オイルを得た。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより５％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶離して精製し、０．４５ｇ（２４％）の所望の３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒドを、黄色いオイルとして得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６０２Ｂ）
ＥＸ−６０２Ａからのアルデヒド（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、３−フェノキシアニリン（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．６７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、酢酸（０．１５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）とを加えた。混濁溶液を室温で２時間、攪拌した。反応混合液を水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて０．６７ｇ（７９％）の所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）−［［３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］メチル］アミンを黄色のオイルとして得た。オイルは、さらに精製せずに用いた。
0003924124.tif 000139
所望生成物の形成を１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのアルデヒドピーク（δ−１０）の消失と、ベンジルピーク（δ４．３５）の形成によってモニターした。
ＥＸ−６０２Ｂからのアミン（０．６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．３３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）と、Ｙｂ（ＯＴｆ）３（０．１２０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とを加えた。混濁液を４０℃の密封フラスコ中で１８時間、攪拌した。冷却反応混合液をジエチルエーテルで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）蒸発させてオイルを得た。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィにより１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で溶離して精製したオイルをＥｔＯＨに溶解し、ストリップして減圧乾燥させて０．５７ｇ（６６％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを無色のオイル＞純度９９％（ＨＰＬＣ分析）として得た。元素分析（Ｃ２７Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｆ３・０．９ＥｔＯＨ）計算値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，６．０３；Ｎ，５．５１。実測値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，５．９４；Ｎ，５．６５。ＨＲＭＳ計算値：４６７．１９４６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４６７．１９５０。
0003924124.tif 000140
３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−ピリミジニル）フェニル］メチル］アミノ］１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６０３Ａ）
２−クロロピリミジン（１．００ｇ，８．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、３−ホルミルフェニルボロン酸（１．４２ｇ，９．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を添加した。得られた溶液にＫ２ＣＯ３（２．６３ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを加熱して１８時間アルゴン下で還流した。冷却した混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、油状になるまで蒸発させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、放置すると凝固する褐色の油として、所望の３−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド生成物０．６３ｇ（３９％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６０３Ｂ）
ＥＸ−６０３Ａのアルデヒド（０．６２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、３−フェノキシアニリン（０．６２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．９３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２０ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混濁液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、褐色の油として所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）−［［３−（２−ピリミジニル）フェニル］メチル］アミン生成物１．１９ｇ（９９％）が生成され、更に精製することなく使用された。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６０３Ｂのアミン（１．１９ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．５８５ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）およびＹｂ（ＯＴｆ）３（０．１１２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混濁液を密封フラスコにおいて４０℃で攪拌した。１８時間後、更に１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．５８５ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）およびＹｂ（ＯＴｆ）３（０．１１２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを更に４時間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、油状になるまで蒸発させた。ヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によってオイルが得られ、ＥｔＯＨ中で溶解し、減圧して濃縮、乾燥させると、浅黄色のオイルとして、ＨＰＬＣ分析による純度が９９％より高い所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−ピリミジニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物０．３３ｇ（２１％）が得られた。元素分析（Ｃ２６Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｆ３−０．５ＥｔＯＨ）計算値：Ｃ，６６．３９；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．６０、実測値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．６０。ＨＲＭＳ計算値：４６６．１７４２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４６６．１７２４。
0003924124.tif 000141
３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−フラニル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６０４Ａ）
３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．５ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加して、スラリーを１８時間還流した。溶媒を除去し、残液を酢酸エチルと水とに分けた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、黄色の油状になるまで蒸発させた。ヘキサン中の１５％酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、白色固形物として所望の３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）ベンズアルデヒド生成物０．７７ｇ（５８％）が得られた。
0003924124.tif 000142
ＥＸ−６０４Ｂ）
ＥＸ−６０４Ａのアルデヒド（０．７７ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）に、２−（トリブチルスタニル）フラン（１．０７ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して１８時間アルゴン下で還流した。冷却した混合物を、ＫＦの飽和水溶液と酢酸エチルの混合物に注入して３時間攪拌した。スラリーをセライトで濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、黄色の油状になるまで蒸発させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、黄色のオイルとして、所望の３−（２−フラニル）−４−（４−モルホリニル）ベンズアルデヒド生成物０．６１ｇ（８４％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６０４Ｂのアルデヒド（０．５９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．５０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ＮＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．５２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混濁液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水に注入してジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、油状になるまで蒸発させた。ヘキサン中の１５％酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、白色の泡として、ＨＰＬＣ分析による純度が９９％より高い所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−フラニル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物０．２５ｇ（２５％）が得られた。元素分析（Ｃ３０Ｈ２９Ｎ２Ｏ４Ｆ３）計算値：Ｃ，６６．９１；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．２０、実測値：Ｃ，６６．５４；Ｈ，５．６７；Ｎ，５．０２。ＨＲＭＳ  計算値：５３９．２１８７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５３９．２１５８。
0003924124.tif 000143
0003924124.tif 000144
３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−ピリミジニロキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６０５Ａ）
ＤＭＳＯ中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（１．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６５ｇ，１２ｍｍｏｌ）のスラリーを１時間１００℃まで加熱した。冷却した混合物を水に注入してＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を２．５Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣＬ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、白色の固形物として所望の３−（２−ピリミジニル−オキシ）ベンズアルデヒド生成物１．４２ｇ（７１％）が生成され、更に精製することなく使用された。
0003924124.tif 000145
ＥＸ−６０５Ａのアルデヒド（０．５６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．８３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．７７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．８４ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。混濁液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、油状になるまで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノールを用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフイーによる精製によってオイルが得られ、ＥｔＯＨで溶解し、減圧して剥離、乾燥させると、無色のオイルとして、ＨＰＬＣ分析による純度が９９％より高い所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−ピリミジニロキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物０．２８ｇ（２１％）が得られた。元素分析（Ｃ２６Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｆ３−０．４ＥｔＯＨ）計算値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，４．９２；Ｎ，８．４１、実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，４．８７；Ｎ，８．５３。ＨＲＭＳ計算値：４８２．１６９２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４８２．１６９８。
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３−［（３−フェノキシフェニル）［（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６０６Ａ）
３−ブロモ−ベンズアルデヒド（０．６３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル水溶液（１０ｍＬ）に、フェニルホウ酸（０．７３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーをアルゴン下で１８時間還流過熱した。冷却した混合物を水に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、０．７７ｇ（９８％）の所望の［（１，１’−ビフェニル）３−イル］−カルボキシアルデヒド生成物を無色油状物質として得、それを放置して凝固させた。
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ＥＸ−６０６Ｂ）
ＥＸ−６０６Ａで得たアルデヒド（０．７７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン水溶液（１２ｍＬ）に、３−フェノキシアニリン（０．７８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．１６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混濁水溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎこみ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて１．４９ｇ（１００％）の所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）アミン生成物を無色油状物質として得、さらなる精製を行なわずにそのまま使用した。
0003924124.tif 000148
所望の生成物の形成を、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル中のアルデヒドピーク（δ〜１０）の消滅およびベンジルピーク（δ４．３５）の形成によってモニターした。
ＥＸ−６０６Ｂで得たアミン（１．４８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ水溶液（４ｍＬ）に、１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．４７５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびＹｂ（ＯＴｆ）３（０．２６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。密封したフラスコ中で、混濁水溶液を４０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し油状物質を得、それをＥｔＯＨ中に溶解し、ストリッピングし、真空中で乾燥させ、０．６５ｇ（３４％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を無色油状物質として得、それを放置して凝固させ、ＨＰＬＣ分析で純度９９％以上とした。元素分析（Ｃ２８Ｈ２４ＮＯ２Ｆ３・０．０５ＣＨ２Ｃｌ２）、計算値：Ｃ，７２．０３；Ｈ，５．１９；Ｎ，２．９９、実測値：Ｃ，７１．６７；Ｈ，５．１０；Ｎ，２．９４、ＨＲＭＳ計算値：４６４．１８３７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４６４．１８３４
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３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−シクロペンチルフェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６０７Ａ）
３−シクロペンチルベンズアルデヒド（０．６９ｇ、４．０ｍｍｏｌ；Ｐ．Ｌ．Ｏｒｎｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３５８−３７８）の１，２−ジクロロエタン水溶液（１２ｍＬ）に、３−フェノキシアニリン（０．７３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．０８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混濁水溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎこみ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、０．３０ｇ（２２％）の所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）［［３−シクロペンチルフェニル］メチル］アミノ］生成物を無色油状物質として得た。
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所望の生成物の形成を、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル中のアルデヒドピーク（δ〜１０）の消滅およびベンジルピーク（δ４．２２）の形成によってモニターした。
ＥＸ−６０７Ａで得たアミン（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ水溶液（０．９ｍＬ）に、１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＹｂ（ＯＴｆ）３（０．０８０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。密封したフラスコ中で、混濁水溶液を５０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し油状物質を得、それをＥｔＯＨ中に溶解し、ストリッピングし、真空中で乾燥させ、０．１９ｇ（４８％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−シクロペンチルフェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を無色油状物質として得、それを放置して凝固させ、ＨＰＬＣ分析で純度９９％以上とした。元素分析（Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ２Ｆ３・０．４ＥｔＯＨ）、計算値：Ｃ，７０．４５；Ｈ，６．４７；Ｎ，２．９６、実測値：Ｃ，７０．２１；Ｈ，６．３９；Ｎ，２．９４、ＨＲＭＳ計算値：４５６．２１５０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４５６．２１４３
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３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−テトラヒドロ−２−フラニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６０８Ａ）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０ｍＬ、１１．９）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１１ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のスラリーに、５分間、−７８℃で滴状にて添加した。このスラリーに、ニートＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−エチルアミン（２．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を５分間滴状にて添加し、得られた黄色の水溶液を室温で温めた。室温で３０分放置した後、得られた暗色の水溶液をジクロロメタンで希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて赤色油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、１．７０ｇ（７４％）の所望のトリフラートエステル生成物を薄黄色油状物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＸ−６０８Ｂ）
トルエン（１５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＸ−６０８Ａで得たトリフラートエステル（１．７０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（３．５０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロフラン（２．５３ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加した。密封したフラスコ中で、得られた水溶液をアルゴン下で１８時間過熱した。次に冷却した水溶液を酢酸エチルで希釈し、水、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて赤色油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、主要生成物を単離し、０．７２ｇ（６２％）の所望の３−（ジヒドロ−２−フラニル）ベンズアルデヒド生成物を混濁した黄色の油状物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＸ−６０８Ｃ）
ＥＸ−６０８Ｂで得たアルデヒド（０．７０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．４６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ水溶液（１５ｍＬ）を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２９ｇ）の存在下、室温で１８時間撹拌した。得られたスラリーをセライトを使用して濾過し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル中に取り込み、１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて０．５０ｇ（７０％）の所望の３−（テトラヒドロ−２−フラニル）フェニルメタノール生成物を黄色油状物質として得た。所望の生成物の形成を、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル中のアルデヒド（δ〜１０）およびオレフィンのピークの消滅によってモニターした。
ＥＸ−６０８Ｄ）
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、ＥＸ−６０８Ｃで得たフェニルメタノール生成物（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２．１０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のスラリーを、３時間還流した。得られたスラリーをセライトを使用して濾過し、濾過物を蒸発させて黄色油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、０．１９ｇ（４５％）の所望のアルデヒド生成物を薄黄色油状物質として得た。ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＸ−６０８Ｅ）
ＥＸ−６０８Ｄで得たアルデヒド（０．１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン水溶液（４ｍＬ）に、３−フェノキシアニリン（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．３０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混濁水溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎこみ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、０．３２ｇ（８４％）の所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）［［３−（テトラヒドロ−２−フラニル）フェニル］メチル］アミン生成物を黄色油状物質として得、さらなる精製を行なわずそのまま使用した。所望の生成物の形成をＴＬＣでモニターした。
ＥＸ−６０８Ｅで得たアミン（０．３２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ水溶液（１ｍＬ）に、１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．２４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびＹｂ（ＯＴｆ）３（０．１１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。密封したフラスコ中で、混濁水溶液を４０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し油状物質を得、それをＥｔＯＨ中に溶解し、ストリッピングし、真空中で乾燥させ、０．１３ｇ（３０％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（テトラヒドロ−２−フラニル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を無色油状物質として得た。元素分析（Ｃ２６Ｈ２６ＮＯ３Ｆ３・０．５ＥｔＯＨ）、計算値：Ｃ，６７．３３；Ｈ，６．０４；Ｎ，２．９４、実測値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，６．０８；Ｎ，２．９１、ＨＲＭＳ計算値：４５８．１９４３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４５８．１９３７
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４−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェノキシ］フェノール
Ｎ−［（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−３−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．３３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素−硫化メチル錯体（２．５ｍｍｏｌ，ＣＨ２Ｃｌ２中２．５ｍＬに１．０Ｍ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液をアルゴン下で８時間還流した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、水、１Ｎ  ＮａＯＨおよびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥して（ＭｇＳＯ４）蒸発させると、赤色のオイルが得られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出することによって精製すると、ＥｔＯＨに溶解したオイルが得られ、これをストリップして減圧下で乾燥すると、０．０８２ｇ（２５％）の目的の４−［３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェノキシ］フェノールの生成物が明るい赤色のオイルとして得られた。元素分析（Ｃ２４Ｈ２０ＮＯ４Ｆ７・０．３５ＥｔＯＨ・０．６５Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，４．３１；Ｎ，２．５６、実測値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，４．３０；Ｎ，２．５５。ＨＲＭＳ計算値：５２０．１３５９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５２０．１３２５。
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３−（３−フェノキシフェニル）−２−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン
３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（０．４５ｇ，２．０ｍｏｌ）およびＮ−（３−フェノキシフェニル）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．６０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）をモレキュラーシーブおよびＺｎＩ２（約５ｍｇ）の存在下、１８時間、Ｎ２下で還流した。反応混合物を濾過してシーブを除去し、濾液を酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）蒸発させると、０．９２ｇ（９２％）の目的の３−（３−フェノキシフェニル）−２−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン生の成物が無色のオイルとして得られた。目的物質の生成は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル上のアルデヒドピーク（δ約１０）の消失によってモニターした。ＨＲＭＳ計算値：５０２．１２５３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５０２．１２２０。
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４−［ビス−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノール
ＥＸ−６１１Ａ）
２−ヒドロキシ−１，１，１−トリフルオロブチロニトリル（５．０ｇ，３６ｍｍｏｌ：Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０．４１−４６，１９９５）を、８ｍＬの乾燥ジエチルエーテル中のＬｉＡｌＨ４（１．７ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に、０〜５℃にてゆっくりと添加した。混合物をこの温度で３０分間攪拌し、４５分間加熱し、そして、室温で２時間攪拌した。反応混合物を５．５ｍＬのＮａ２ＳＯ４飽和水溶液でクエンチし、１時間攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、該パッドをエーテルで洗浄した。濾液およびエーテル洗浄液を回収し、蒸発させると４．２ｇ（８２％）の粗製４−アミノ−２−ヒドロキシ−１，１，１−トリフルオロブタンの生成物が、茶色の固体として得られた。ＨＲＭＳ（Ｃ４Ｈ８ＮＯＦ３）計算値１４４．０６３６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値１４４．０６２２。
実施例６１１Ａからの４−アミノ−２−ヒドロキシ−１，１，１−トリフルオロブタン（０．５７ｇ，４ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（２．０４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水エタノールに溶解した。炭酸カリウム（１．１０ｇ，８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して３日間還流した。この時ＨＰＬＣ分析は生成物の形成を示し、これをＭＳにより確認した。反応混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると粗製の生成物が得られ、これを酢酸エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウムの比が１：１０：０．０１〜１：７：０．０１のもので抽出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、０．５３ｇ（２７％）の目的の４−［ビス−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノールの生成物が黄色のオイルとして得られた。
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ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ１８ＮＯ３Ｆ９）計算値：４９２．１２２１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４９２．１１８４。
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Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンズアミド
ＥＸ−６１２Ａ）
メチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（７．２ｇ，０．０３１ｍｏｌ）を、１６０ｍＬのクロロヘキサン中の３−フェノキシアニリン（２０．５ｇ，０．１１ｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を一晩還流してその後室温まで冷却し、水と塩化メチレンで希釈した。層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させると暗色のオイルが得られた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで、２０％〜９０％のアセトニトリル水溶液で溶出することにより精製すると、６．２ｇ（５９％）の目的のメチル３−［［（３−フェノキシフェニル）アミノ］メチル］ベンゾエートの生成物が黄色のオイルとして得られた。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６１２Ｂ）
１２ｍＬのアセトニトリル中の、実施例６１２Ａからの３−［［（３−フェノキシフェニル）アミノ］メチル］ベンゾエート（６．２ｇ，０．０１９ｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（８．５８ｇ，０．０７７ｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（１．２ｇ．０．００１９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封したガラス管中で１８時間にわたり５０℃にて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と塩化メチレンで希釈した。水相を塩化メチレンで抽出した。有機相を加え、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル対ヘキサンが１：９のもので溶出するによって精製すると、８．０ｇ（９６％）の目的のメチル３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンゾエートの生成物が黄色のオイルとして得られた。元素分析（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４・１．４Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６１．２５；Ｈ，５．３１；Ｎ，２．９８、実測値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，５．０６；Ｎ，２．８９。ＨＲＭＳ計算値：４４６．１５７９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４４６．１５９６。
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−４０℃のトルエン３．０ｍＬ中の塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（５２５ｍｇ，０．００６４ｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のトリメチルアルミニウム２．０Ｍの溶液（３．２ｍＬ，０．００６４ｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応混合物を室温まで温めて２時間攪拌した。−１０℃のトルエン２．５ｍＬ中の実施例６１２Ｂからのメチル３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンゾエート（２０９ｍｇ，０．０００４７ｍｏｌ）に、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−クロロメチルアルミニウム試薬（８５０μＬ，０．０００８５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで温めた後、４０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈し、そして１０％のリン酸水素カリウム水溶液でクエンチした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し減圧下で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサンが２：３のもので溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１９５ｍｇ（９１％）の目的のＮ，Ｎ−ジメチル−３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンズアミドの生成物が青白く黄色い固体として得られた。元素分析（Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６４．２３；Ｈ，５．６１；Ｎ，５．９９、実測値：Ｃ，６４．４９；Ｈ，５．７７；Ｎ，５．８５。ＨＲＭＳ計算値：４５９．１８９６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４５８．１８８７。
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Ｎ，Ｎ−ジアルキル−およびＮ，Ｎ−シクロアルキル−３−［［（３−フェノキシフェニル）−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンズアミド類の更なる例は、例示表３６に示すように、当業者であれば同様の方法を用いて製造することができる。
例示表３６  Ｎ，Ｎ−ジアルキル−およびＮ，Ｎ−シクロアルキル−３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンズアミド類
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α，α−ジメチル−３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンゼンメタノール
０℃のテトラヒドロフラン０．７ｍＬ中のメチル３−［［３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンゾエート（２１８ｍｇ，０．０００４９ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウム３．０Ｍの溶液（６５０μｌ，０．００２０ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌し、そしてジエチルエーテルで希釈して、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサンが１：４のもので溶出することにより精製すると、１７４ｍｇ（８０％）の目的のα，α−ジメチル−３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンゼンメタノールの生成物がかすかに黄色のオイルとして得られた。元素分析（Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３・０．５Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６６．０７；Ｈ，５．９９；Ｎ，３．０８、実測値：Ｃ，６６．１２；Ｈ，６．３４；Ｎ，２．９２。ＨＲＭＳ計算値：４６６．１９４３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４４６．１９３８。
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３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンゼンメタノール
−４０℃のジクロロメタン２．０ｍＬ中のメチル３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンゾエート（１９７ｍｇ，０．０００４４ｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム１．０Ｍの溶液（１．１ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−４０℃にて１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水でクエンチした。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物質はこの段階において、ＨＰＬＣにより未反応の出発物質を有意な量で含有することがわかった。該粗製物質は、２ｍＬの無水テトラヒドロフランおよび１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウム（１．３ｍＬ，０．００１３ｍｏｌ）を用い、−４０℃にて１時間、再度反応条件下におき、酢酸エチルで希釈し、水でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル：ヘキサンが２：３のもので溶出することによって精製すると、９９ｍｇ（５４％）の目的の３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンゼンメタノールの生成物が白色固体として得られた。元素分析（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３）計算値：Ｃ，６６．１８；Ｈ，５．３１；Ｎ，３．３６、実測値：Ｃ，６５．９８；Ｈ，５．３９；Ｎ，３．２２。ＨＲＭＳ計算値：４１８．１６３０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４１８．１６３６。
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α，α−ビス（トリフルオロメチル）−３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンゼンメタノール
室温のトルエン３．０ｍＬ中のメチル３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンゾエート（３３１ｍｇ，０．０００７４ｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４２３ｍｇ，０．００３０ｍｏｌ）の溶液に、モレキュラーシーブで乾燥させたＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム１．０Ｍの溶液（１５０μＬ，０．０００１５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃にて１８時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により不完全な反応であることが示されたので、追加のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４４０μＬ，０．００３０ｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１５０μＬ，０．０００１５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封したガラスバイアル中で５０℃にて加熱した。２時間後、ＨＰＬＣ分析は、出発物質であるエステルが残存しないことを示した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル：ヘキサンが１：９のもので溶出することにより精製すると、２６ｍｇ（６％）の目的のα，α−ビス（トリフルオロメチル）−３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンゼンメタノールの生成物が黄色がかった茶色のオイルとして得られた。ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ２０Ｆ９ＮＯ３）計算値：５５４．１３７８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５５４．１３８５。
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１−［３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］メチル］フェニル］−１−プロパノン
ＥＸ−６２０Ａ）
−１５℃のテトラヒドロフラン４．６ｍＬ中のメチル３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］ベンゾエート（１．０３ｇ，０．００２３ｍｏｌ）および塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（３８６ｍｇ，０．００４０ｍｏｌ）のスラリーに、ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム２．０Ｍの溶液（４．６ｍＬ，０．００９１ｍｏｌ）を１５分かけて添加した。反応物を−１５℃にて１時間攪拌し、２０％の塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル：ヘキサンが１：１のもので溶出することにより精製すると、０．７２ｇ（６６％）の目的のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］メチル］ベンズアミドの生成物が、オフホワイトの固体として得られた。ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｆ３）計算値：４７５．１８４５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４７５．１８４０。
−１５℃のテトラヒドロフラン２．２ｍＬ中の実施例６２０ＡからのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２０８ｍｇ，０．０００４４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム１．０Ｍの溶液（９５０μＬ，０．０００９２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、未反応の出発物質が残存することを示したので、追加の臭化エチルマグネシウム（４４０μＬ，０．００４４ｍｏｌ）を添加した。室温で３時間放置した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル：ヘキサンが１：４のもので溶出することにより精製すると、１２１ｍｇ（６２％）の目的の１−［３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］フェニル］−１−プロパノンの生成物が青白く黄色のオイルとして得られた。ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３）計算値：４４４．１７８７［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４４４．１７８６。
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１−［３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］フェニル］−１−アルカノン類の更なる例は、当業者であれば、例示表３７に示すように、同様の方法を用いて製造することができる。
例示表３７  １−［３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］フェニル］−１−アルカノン類
0003924124.tif 000167
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３−［［４−（フェニルエチニル）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル］［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３−［（３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモフェニル）［［３−（１，１，１−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．３３ｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）およびトリブチルスタニルフェニル−アセチレン（０．２７８ｇ，０．７１２ｍｍｏｌ）を、脱ガスした１，２−ジクロロエタンに添加した。得られた混合物を室温にて１０分間攪拌し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３２ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。さらに、トリブチルスタニルフェニルアセチレン（０．２７８ｇ，０．７１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３２ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を７２時間還流した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１０％のＫＦ水溶液中で１８時間攪拌した。有機相を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサンが１：４のもので溶出することにより精製すると、０．１０２ｇ（３０％）の目的の３−［［４−（フェニルエチニル）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル］［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの生成物が純粋な黄色のオイルとして得られた。元素分析（Ｃ２６Ｈ１ＮＯＦ９）計算値：Ｃ，５８．７６；Ｈ，３．４１；Ｎ，２．６４、実測値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，３．６７；Ｎ，２．４７。ＨＲＭＳ計算値：５３２．１３２２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５３２．１３０４。
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更なる３−［［４−（ヘテロアリール）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル］［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類の例は、当業者であれば、例示表３８に示すように、同様の方法を用いて製造することができる。
例示表３８  ３−［［４−（ヘテロアリール）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル］［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類
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３−［４−ブロモ−３−トリフルオロメチル）フェニル［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６２５Ａ）
α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トルアルデヒド（３．６３ｇ，０．０２１ｍｏｌ）をそのまま４−ブロモ−３−トリフルオロメチルアニリン（５．０ｇ．０．０２１ｍｏｌ）に添加した。ジクロロエタン（５０ｍＬ）を添加し、続いてトリアセトキシほう化水素ナトリウム（４．８５ｇ，０．０２３ｍｏｌ）および酢酸（１．４２ｇ，０．０２４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮すると、６．９７ｇの目的の３−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミンの生成物が、黄色のオイルとして得られた。これを精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２５Ａからのアミン生成物（６．９７ｇ，０．０１８ｍｏｌ）を１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（３．９２ｇ，０．０３５ｍｏｌ）と、加圧調製したバイアル中で混合した。アセトニトリル２．０ｍＬ中のイッテルビウムトリフラート（１．０８ｇ，０．００２ｍｏｌ）の懸濁液を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌し、続いて水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサンが１：４のもので溶出することにより精製すると、１．０４ｇ（１１％）の目的の３−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの生成物が純粋な黄色のオイルとして得られた。元素分析（Ｃ１８Ｈ１３ＮＯＦ９Ｂｒ）計算値：Ｃ，４２．３８；Ｈ，２．５７；Ｎ，２．７５、実測値：Ｃ，４２．１６；Ｈ，２．７１；Ｎ，２．７１。ＨＲＭＳ計算値：５１０．０１１５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５１０．０１３９。
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３−［［１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル］（３−フェノキシフェニル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６２６Ａ）
テトラブチルアンモニウムヨウ素（０．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、十分に攪拌した１２ｍＬの５０％ＮａＯＨと２０ｍＬの塩化メチレンの二相混合物に添加した。４．０ｍＬの塩化メチレン中の３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（４．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）とジエチル（２−オキソプロピル）ホスホネート（４．０８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液を該攪拌溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した後、水でクエンチし、ヘキサンで抽出した。ヘキサン層をＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーでヘキサン中１：１０の酢酸エチルで溶出することにより精製し、２．６ｇ（５４％）の所望の４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ブテン−２−オン生成物を黄色油として得た。
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ＥＸ−６２６Ｂ）
ＥＸ−６２６Ａで得られた生成物（１．０ｇ、０．０００４ｍｏｌ）を２５ｍＬのエタノール中に溶解し、反応容器を窒素で満たした。パラジウム（炭素で１０％）（０．３０ｇ、３０％）を該溶液に添加した。該混合物を室温で３時間水素化した。パラジウムをセライトパッドを通して濾別した。濾液を濃縮して０．７９ｇ（８５％）の所望の４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ブタン−２−オンを黄色油として得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６２６Ｃ）
攪拌棒およびモレキュラーシーブを備えたフラスコ中で、１５ｍＬのシクロヘキサン中の３−フェノキシアニリン（１．１ｇ、０．００５９ｍｏｌ）の溶液を窒素下で調製した。５ｍＬのシクロヘキサン中に溶解したＥＸ−６２６Ｂで得られたケトン（１．３ｇ、０．００６ｍｏｌ）生成物の溶液を添加した。この混合物を１８時間還流させ、濾過および濃縮して、所望のイミン生成物を暗黄色油として得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６２６Ｄ）
ＥＸ−６２６Ｃで得られたイミン生成物（１．３ｇ、０．００３ｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールと共に０℃で攪拌した。ホウ化水素ナトリウム（０．２３ｇ、０．００５ｍｏｌ）を該混合物に添加し、この混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を４ｍＬの３％ＨＣｌを用いて酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して１．０７ｇ（８１％）の所望の３−［１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル］（３−フェノキシフェニル）アミン生成物を橙色油として得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６２６Ｄで得られた３−［１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル］（３−フェノキシフェニル）アミン（１．０ｇ、０．００２ｍｏｌ）生成物および１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．５６ｇ、０．００５ｍｏｌ）を９０℃にて１８時間加熱した。過剰のエポキシドをエバポレートした。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーでヘキサン中１：１３の酢酸エチルで溶出することにより精製し、０．１６ｇ（１３％）の所望の３−［［１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル］（３−フェノキシフェニル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を黄色油として得た。元素分析（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ３Ｆ６）計算値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，４．９１；Ｎ，２．７２、実測値：Ｃ，６０．６３；Ｈ，４．８９；Ｎ，２．７０。ＨＲＭＳ計算値５１４．１８１６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５１４．１７８９。
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３−［［（３−フェノキシフェニル）（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］メトキシメチルベンゼン
ＥＸ−６２７Ａ）
四塩化炭素中のＮ−ブロモスクシンイミド（１７．６ｇ、０．０９９ｍｏｌ）の懸濁液を、四塩化炭素中のｍ−キシレンの攪拌溶液に添加した。その後、２，２−アゾビスイソブチロニトリル触媒（０．７１ｇ、０．００４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間還流し、続いて５０ｍＬの水でクエンチした。有機層を回収し、水、ブラインの順に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２．０ｇ（１６％）の所望の粗１，３−ジブロモキシレン生成物を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６２７Ｂ）
ＥＸ−６２７Ａで得られた１，３−ジブロモキシレン（２．０ｇ、０．００７６ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２．４５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を２５ｍＬのＭｅＯＨ中で混合した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮し、塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄した。有機層をさらにブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して０．９１２ｇ（７２％）の所望の１，３−ジ−（メトキシ−メチル）ベンゼン生成物を黄色油として得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６２７Ｃ）
ＥＸ−６２７Ｂで得られたジエーテル生成物（０．９０ｇ、０．００５４ｍｏｌ）を１０：１の塩化メチレン：水の混合物中で攪拌した。これに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノン（１．８４ｇ、０．００８１ｍｏｌ）を添加した。得られた二相混合物を室温で７２時間攪拌した。続いてこの混合物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで１：４の酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶出することにより精製し、０．４３０ｇ（５３％）の所望の３−（メトキシメチル）ベンズアルデヒド生成物を桃色油として得た。
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ＥＸ−６２７Ｄ）
ＥＸ−６２７Ｃで得られた３−（メトキシメチル）ベンズアルデヒド（０．４３０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタン中の３−フェノキシアニリン（０．５３０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６７０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次に酢酸（０．１９６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した後、塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して０．８７０ｇ（９５％）の所望のＮ−３−（フェノキシフェニル）−［［３−（メトキシ−メチル）フェニル］メチル］アミン生成物を桃色油として得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６２７Ｄで得られたＮ−３−（フェノキシフェニル）−［［３−（メトキシメチル）フェニル］メチル］アミン生成物（０．８７ｇ、０．００３ｍｏｌ）を加圧バイアル中で１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．６１ｇ、０．００５ｍｏｌ）と混合した。０．５ｍＬのアセトニトリル中のイッテルビウムトリフラート（０．１６ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで１：４の酢酸エチル：ヘキサンで溶出することにより精製し、０．３５ｇ（３０％）の所望の３−［［（３−フェノキシフェニル）−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］メトキシメチル］ベンゼン生成物を純粋な黄色油として得た。元素分析（Ｃ２４Ｈ２４ＮＯ３Ｆ３・０．５Ｈ２Ｏ）計算値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，５．６１；Ｎ，３．１７、実測値：Ｃ，６５．１９；Ｈ，５．３６，Ｎ，３．１３。ＨＲＭＳ計算値４３２．１７８６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３２．１８０３。
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３−［（３−フェノキシフェニル）［［（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６２８Ａ）
窒素下１００ｍＬの四塩化炭素中の３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）トルエン（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（４２．７５ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．７１ｇ、０．００４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間還流した後、室温まで冷却し、３００ｍＬの水でクエンチした。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して６６．０ｇ（９６％）の所望の粗３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ブロモメチルベンゼン生成物を黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲは、この油が次の生成物：７％ジブロム化、６７％モノブロム化、および２０％出発物質の混合物であることを示している。粗生成物はさらに精製を行わずに使用した。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６２８Ｂ）
２００ｍＬのシクロヘキサン中のＥＸ−６２８Ａで得られた粗生成物（５６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を窒素下で５００ｍＬのシクロヘキサン中の３−フェノキシアニリン（８９ｇ、０．４８０ｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を一晩還流した後、室温まで冷却し、水およびジエチルエーテルで希釈した。層を分離させ、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層と合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して暗色油を得た。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーでヘキサン中１：４の酢酸エチルによる溶出で精製し、４４．９６ｇ（８３％）の所望のＮ−３−（フェノキシフェニル）−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン生成物を黄色油として得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６２８Ｂで得られたアミン生成物（１５．０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）と１，１，１−トリ−フルオロ−２，３−エポキシプロパン（８．５８ｇ、０．０７７ｍｏｌ）の混合物に、１５ｍＬのアセトニトリル中のイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（２．３７ｇ、０．００３１ｍｏｌ）の懸濁液を添加した。得られた混合物を密閉ガラスバイアル中で５０℃にて１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルで希釈し、抽出した。有機層を合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーでヘキサン中１：４の酢酸エチルによる溶出により精製し、１２．０３ｇ（６２％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を黄色油として得た。元素分析（Ｃ２４Ｈ２０Ｆ７ＮＯ３）計算値：Ｃ，５７．２６；Ｈ，４．００；Ｎ，２．７８、実測値：Ｃ，５６．９６；Ｈ，４．３５；Ｎ，２．６９。ＨＲＭＳ計算値５０４．１４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５０４．１４３１。
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３−［［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６２９Ａ）
３−アミノフェノール（５ｇ、４６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジメチルホルムアミド中で混合した。固体状（ＣｕＯＴｆ）２Ｃ６Ｈ６（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を窒素下で８５℃にて２２時間攪拌し、その時点でＨＰＬＣ分析は反応が完了し、２種の生成物が形成されたことを示した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をエーテルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。該パッドをエーテルおよび少量の水で洗浄した。混合物をエーテルで数回抽出した。エーテル層と合せ、水およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥した有機層をエバポレートして１０．２ｇ（８０％）の所望の３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−アニリンと３−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）アニリン（１１：１の比率）からなる生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで１：７：０．０１の酢酸エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウムによる溶出により精製し、８．８ｇ（６８％）の所望の３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アニリンと３−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）アニリンが２５：１の比率の生成物を黄色油として得た。ＨＲＭＳ（Ｃ１２Ｈ９ＮＯＦＢｒ）計算値：２８１．９９３０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２８１．９９５０。
ＥＸ−６２９Ｂ）
ＥＸ−６２９Ａで得られた粗３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アニリン（１．３９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）生成物および３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロエタンおよび酢酸（０．３０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中に溶解した後、固体状ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートして２．１ｇ（９７％）の粗生成物を得た。その粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで１：７：０．０１の酢酸エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウムによる溶出により精製し、２．０ｇ（９１％）の所望の３−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン生成物を淡黄色油として得た。ＨＰＬＣ分析によると９０％以上の純度であった。ＨＲＭＳ（Ｃ２１Ｈ１５ＮＯ２ＢｒＦ５）計算値：４８８．０２８５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４８８．０２６９。
ＥＸ−６２９Ｂで得られた３−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン（０．９７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）生成物および１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．４５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのアセトニトリル中に溶解した。イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した溶液を４０℃にて１時間加温した。その時点でのＨＰＬＣ分析は、第２級アミン出発物質は全く残っていないことを示した。反応を水で停止させ、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで１：７：０．０１の酢酸エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウムで溶出することにより精製し、０．８３ｇ（６９％）の所望の３−［［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を透明の無色油として得た。ＨＰＬＣ分析によると９５％以上の純度であった。
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ＮＯＥの異なるスペクトルによって、単離された物質がＮ−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−アミノプロパノール生成物であることが確認された。
0003924124.tif 000180
元素分析（Ｃ２４Ｈ１８ＮＯ３ＢｒＦ８）計算値：Ｃ，４８．０２；Ｈ，３．０２；Ｎ，２．３３、実測値：Ｃ，４８．４８；Ｈ，３．１８；Ｎ，２．３３。ＨＲＭＳ計算値６００．０４２０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値６００．０４１５。
0003924124.tif 000181
３−［［３−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６３０Ａ）
３−アミノフェノール（５ｇ、４６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＭＦ中で混合した。固体状（ＣｕＯＴｆ）２Ｃ６Ｈ６（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を窒素下で８５℃にて２２時間攪拌し、その時点でＨＰＬＣ分析は反応が完了し、２種の生成物が形成されたことを示した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をエーテルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。該パッドをエーテルおよび少量の水で洗浄した。混合物をエーテルで数回抽出した。エーテル層と合せ、水およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥した有機層をエバポレートして７．５ｇ（５８％）の所望の３−（５−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−アニリンと３−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）アニリン（１０：１の比率）からなる生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで１：７：０．０１の酢酸エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウムで溶出することにより精製し、４．５ｇ（３５％）の所望の３−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）アニリンと３−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）アニリンが２０：１の比率の生成物を黄色油として得た。ＨＲＭＳ（Ｃ１２Ｈ９ＮＯＦＢｒ）計算値：２８１．９９３０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２８１．９９５１。
ＥＸ−６３０Ｂ）
ＥＸ−６３０Ａで得られた粗３−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）アニリン（１．３９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）生成物および３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロエタンおよび酢酸（０．３０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中に溶解した後、固体状ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートして２．１ｇ（９７％）の粗生成物を得た。その粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで１：７の酢酸エチル：ヘキサンで溶出することにより精製し、２．０ｇ（９１％）の所望の３−［３−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン生成物を黄色油として得た。ＨＰＬＣ分析によると９５％以上の純度であった。元素分析（Ｃ２１Ｈ１５ＮＯ２ＢｒＦ２）計算値：Ｃ，５１．６６；Ｈ，３．１０；Ｎ，２．８７、実測値：Ｃ，５１．９０；Ｈ，３．０８；Ｎ，２．８６。ＨＲＭＳ計算値４８８．０２８４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４８８．０２８１。
ＥＸ−６３０Ｂで得られたアミン（１．１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）生成物および１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．３８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトニトリル中に溶解した。イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した溶液を４０℃にて１時間加温した。その時点でのＨＰＬＣ分析は、第２級アミン出発物質は全く残っていないことを示した。反応を水で停止させ、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで１：７の酢酸エチル：ヘキサンで溶出することにより精製し、０．５ｇ（３７％）の所望の３−［［３−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を黄色油として得た。ＨＰＬＣ分析によると９５％以上の純度であった。
0003924124.tif 000182
ＮＯＥの異なるスペクトルおよびｐｃｏｓｙスペクトルによって、単離された物質がＮ−［３−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−アミノプロパノール生成物であることが確認された。元素分析（Ｃ２４Ｈ１８ＮＯ３ＢｒＦ８）計算値：Ｃ，４８．０２；Ｈ，３．０２；Ｎ，２．３３、実測値：Ｃ，４８．０７；Ｈ，３．１４；Ｎ，２．３１。ＨＲＭＳ計算値６００．０４２０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値６００．０４０４。
0003924124.tif 000183
３−［（３−フェノキシフェニル）［［（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル］メチル］アミノ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６３１Ａ）
３−フェノキシアニリン（０．７４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ベンズアルデヒド（０．５９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロエタンおよび酢酸（０．２２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中に溶解した。次いで固体状ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートして１．３ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで１：７の酢酸エチル：ヘキサンで溶出することにより精製し、１．０ｇ（８７％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル］メチル］アミン生成物を得た。ＨＲＭＳ（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ）計算値：３４７．２１２３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３４７．２１２４。
ＥＸ−６３１Ｂ）
ＥＸ−６３１Ａで得られた３−［（３−フェノキシフェニル）［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル］メチル］アミン（０．６９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）生成物および１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．４５ｇ、４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのアセトニトリル中に溶解した。イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した溶液を４０℃にて４時間加温した。その時点でのＨＰＬＣ分析は、第２級アミン出発物質は全く残っていないことを示した。反応を水で停止させ、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで１：７：０．０１の酢酸エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウムで溶出し、続いて逆相分取用ＨＰＬＣで１０％〜９０％のアセトニトリル水溶液で溶出することにより精製し、１６０ｍｇ（１７％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）−［［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を黄色油として得た。ＨＰＬＣ分析によると９５％以上の純度であった。
0003924124.tif 000184
ＨＲＭＳ計算値：４５９．２２５９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４５９．２２５０。
0003924124.tif 000185
Ｎ−［２−クロロ−６−（ｐ−フルオロフェノキシ）−１，３，５−トリアジン−４−イル］−３−［［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６３２Ａ）
３−トリフルオロメトキシベンゼンメタンアミン（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．６７ｇ、６ｍｍｏｌ）を合わせ、８０℃で１．５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた固体を温ヘキサンから再結晶した。白色固体を減圧濾過により単離し、冷ヘキサンで洗浄して、０．６７ｇ（３７％）の純粋な３−［［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得た。
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ＨＲＭＳ（Ｃ１１Ｈ１１Ｆ６ＮＯ２）計算値：３０４．０７７２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３０４．０７９４。
ＥＸ−６３２Ｂ）
３０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−フルオロフェノール（１．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で鉱油中の水酸化ナトリウムの６０％分散液（０．３６ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、シアヌル酸クロリド（１．６４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を０℃にて均質混合物としてテトラヒドロフラン中に添加した。反応混合物を室温までゆっくりと加温した。１４時間後、該混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。この水溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物と合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して１．３４ｇ（５８％）の所望の２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェノキシ）−１，３，５−トリアジン生成物をオフホワイト固体として得て、これを精製を行わないで次の工程で使用した。ＭＳｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＥＸ−６３２Ａで得られたアミノプロパノール（０．１００ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にてＥＸ−６３２Ｂで得られた２，４−ジクロロ−（４−フルオロフェノキシ）−１，３，５−トリアジンエーテル生成物（０．０８６ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液として添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。１４時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌後、水層をエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物と合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して黄色油を得た。この粗残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーでヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出することにより精製して０．０７５ｇ（４３％）の所望のＮ−［２−クロロ−６−（ｐ−フルオロフェノキシ）−１，３，５−トリアジン−４−イル］−３−［［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を淡黄色油として得た。ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ７Ｎ４Ｏ３）計算値：５２６．０６４３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５２６．０６３２。
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３−［［３−（２−メチル−５−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６３３Ａ）
３−ブロモアニリン（２．１５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を密封バイアル中に入れ、７０℃に加熱し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーでＣＨ２ＣＨ２：ヘキサン（２：１）で溶出することにより精製し、２．１１ｇ（８４％）の所望の３−［（３−ブロモフェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を淡琥珀色油として得た。ＨＰＬＣ分析によると９８％の純度であった。ＭＳｍ／ｚ＝２８４／２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６３３Ｂ）
ＥＸ−６３３Ａで得られた３−［（３−ブロモフェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１．１４ｇ、４ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．７８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１８ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．２５３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）および固体状ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。２．５Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．５に中性化した後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートして１．１２ｇ（６２％）の所望のＮ−３−ブロモフェニル−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を褐色油として得た。逆相ＨＰＬＣ分析によると８０％以上の純度であった。ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ１４ＮＯ２Ｆ６Ｂｒ）計算値：４５８．０１９０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４５８．０１９９。
ＥＸ−６３３Ｂで得られた３−［（３−ブロモフェニル）［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）生成物および５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２６２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および（ＣｕＣＦ３ＳＯ３）２Ｃ２Ｈ６（１５０ｍｇ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で９６時間１０５℃に加熱し、その時点でＨＰＬＣ分析は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。水の添加後、反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。この粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル：ヘキサン（１：１２）で溶出することにより精製して３２６ｇ（６１％）の所望の３−［［３−（２−メチル−５−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を淡琥珀色油として得た。ＨＰＬＣ分析によると、９９％の純度であった。
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ＨＲＭＳ（Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｆ６）計算値：４８７．１４５６［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４８７．１４２５。
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３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６３４Ａ）
ジニトロベンゼン（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェノール（１．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中に溶解し、粉末状炭酸セシウム（８ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、窒素雰囲気下で還流濃縮装置を用いて１００℃に加熱した。１６時間後、混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、水相をジエチルエーテル（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル相を３％ＨＣｌ、５％水酸化ナトリウム及び水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテルを減圧下で除去し、回収した油を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチル（１：２５）で溶出して精製したところ、橙色の結晶として１．６８ｇ（６９％）の所望の３−（４−フルオロフェノキシ）ニトロベンゼン生成物が得られた。ＨＰＬＣ分析による純度は９７％であった。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＸ−６３４Ｂ）
ＥＸ−６３４Ａで得られた３−（４−フルオロフェノキシ）ニトロベンゼン（１．１５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍＬ）に溶解し、その溶液を活性炭上の５％パラジウムの存在下で４時間水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、エタノールを減圧下で除去した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチル（１：１０）で溶出して精製したところ、黄色の油として０．９２ｇ（９０％）の３−（４−フルオロフェノキシ）アニリンが得られた。ＨＰＬＣ分析による純度は９９％であった。ＨＲＭＳ（Ｃ１２Ｈ１１ＦＮＯ）計算値：２０４．０８２４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２０４．０８３７。
ＥＸ−６３４Ｃ）
ＥＸ−６３４Ｂで得られた３−（４−フルオロフェノキシ）アニリン（８１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及び３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（８８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１５ｍＬ）及び酢酸（０．２５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）に溶解した後、固形ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３時間攪拌した後、１ＮＨＣｌで酸性化した。２．５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に中和した後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相をブライン及び水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させたところ、褐色の油として１．３２ｇ（７８％）の所望のＮ−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン生成物が得られた。逆相ＨＰＬＣ分析による純度は９０％を超えていた。ＭＳｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６３４Ｃ）で得られたＮ−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン生成物（６１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（２６８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した溶液を窒素雰囲気下で２．５時間、４０℃に温めた。その時点でＨＰＬＣ分析を行うと、出発物質である第２級アミンは全く残存していないことが示された。反応を水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル相をブライン及び水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテルを減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の酢酸エチル（１：１１）で溶出して精製したところ、黄色の油として６３３ｍｇ（８１％）の所望の３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物が得られた。ＨＰＬＣ分析による純度は９９％であった。
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当業者であれば、例示表３９及び４０に示されるように、同様の方法を用いて追加例３−［（アリールオキシフェニル）［［フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを調製することができる。
例示表３９  ３−［（アリールオキシフェニル）［［フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
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例示表４０  ３−［［（３−アリールオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］［［フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
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３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（イソプロポキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６４５Ａ）
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．６０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（７．８６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのイソプロパノールに溶解した。炭酸カリウム（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して８時間還流した。この時点でＴＬＣ分析を行うと、反応が既に完了していることが示された。水を加えて全ての固体を溶解させ、混合物をエーテル（３×）で抽出した。合わせたエーテル相を、水、２ＭＮａＯＨ、再び水で透明になるまで洗浄し（４×）、最後にブラインで洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させたところ、薄い色の油として５．０３ｇ（６７％）の所望の３−イソプロポキシベンズアルデヒド生成物が得られた。
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ＥＸ−６４５Ｂ）
ＥＸ−６４５Ａで得られた３−イソプロポキシベンズアルデヒド（０．７８０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）生成物及び３−フェノキシアニリン（０．８８１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノール中で合わせた後、固形ＮａＣＮＢＨ３（０．２３８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を均一になるまで攪拌した。酢酸（２ｍｌ）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した後、水でクエンチし、炭酸カリウムで塩基性にして、エーテル（３×）で抽出した。合わせたエーテル相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させたところ、黄褐色の油として１．３２ｇ（８４％）の所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）−［［３−イソプロポキシフェニル］メチル］アミン生成物が得られた。
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ＥＸ−６４５Ｂで得られたＮ−（３−フェノキシフェニル）−［［３−イソプロポキシフェニル］メチル］アミン（０．５２８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）生成物及び１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．５０６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で２日間、密封容器中で９０℃に加熱した。得られた混合物を、ヘキサン勾配中の酢酸エチル（０〜１０％の酢酸エチル）でシリカゲルから溶出し、ＴＬＣ分析後の画分をプールしたところ、透明な無色の油として１９７ｍｇ（２８％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（イソプロポキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物が得られた。ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３）計算値：４４６．１９４３［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４４６．１９３６。
0003924124.tif 000196
当業者であれば、例示表４１に示されるように、同様の方法を用いて追加例３−［アリールオキシフェニル［［３−アリール］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを調製することができる。
例示表４１  ３−［アリールオキシフェニル［［３−アリール］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
0003924124.tif 000197
３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（１，１−ジメチルエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６５４Ａ）
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中でスラリーにし、２００ｍＬの無水シクロヘキサン中のｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミダート（２５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）に加え、さらに５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を転位に用いた。混合物を窒素下で均一になるまで攪拌した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．５０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を注射筒を介して加え、攪拌を１時間続けた。粉末状の炭酸水素ナトリウム（５０ｇ、０．６ｍｏｌ）を加え、溶液をシリカゲルプラグを通してろ過し、該プラグをヘキサンで洗浄した。溶媒を蒸発させたところ、黄褐色の油として３．５４ｇ（５９％）の粗生成物が得られた（ＧＣ分析による純度は８５％であった）。シリカゲル上のクロマトグラフィーでヘキサン中の０〜１０％の酢酸エチルで溶出したところ、無色の油として１．８８ｇ（３２％）の純粋な３−ｔ−ブトキシベンズアルデヒド生成物が得られた。
0003924124.tif 000198
ＥＸ−６５４Ｂ）
ＥＸ−６５４Ａで得られた３−ｔ−ブトキシベンズアルデヒド（０．５８５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）生成物及び３−フェノキシアニリン（０．５９５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＴＨＦ中で合わせた後、固形ＮＡＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８６０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を均一になるまで攪拌した。酢酸（０．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて４時間攪拌した後、５％のＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水相を分離してエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、褐色の油として１．２９ｇ（１１５％）の粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーでヘキサン中の０〜１０％の酢酸エチルで溶出したところ、無色の油として４６４ｍｇ（４０％）の所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）［［３−（１，１−ジメチル−エトキシ）フェニル］メチル］アミン生成物が得られた。ＴＬＣによる分析では純粋であった。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋］。
ＥＸ−６５４Ｂで得られたＮ−（３−フェノキシフェニル）［［３−（１，１−ジメチル−エトキシ）フェニル］メチル］アミン（０．２７０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）生成物を２ｍＬのアセトニトリルに溶解した。イッテルビウムトリフラート（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのアセトニトリル中に加え、混合物を窒素下で攪拌した。１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．１０５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封して４５℃に加熱した。２４時間後、ＴＬＣ分析を行うと５０％が転換したことが示されたので、さらに１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（８８．６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに２４時間続けた。得られた混合物をヘキサン勾配中の酢酸エチル（１．５〜７％の酢酸エチル）でシリカゲルから溶出した。ＴＬＣ分析に基づく画分をプールしたところ、透明な無色の油として１５０ｍｇ（４２％）の所望の３−［（３−フェノキシ−フェニル）［［３−（１，１−ジメチルエトキシ）フェニル］フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物が得られ、さらに６０ｍｇ（１７％）が黄褐色の油として得られた。ＨＲＭＳ（Ｃ２６Ｈ２８Ｈ３ＮＯ３）計算値：４６０．２１００［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４６０．２１０３。
0003924124.tif 000199
３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロポキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６５５Ａ）
３−（フェノキシ）アニリン（５５５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３６６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、７ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解した。酢酸（０．１８９ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）及び固形ＮＡＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。２．５Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に中和した後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相をブライン及び水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させたところ、褐色の油として６０９ｍｇ（６９％）の所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）［［３−ヒドロキシフェニル］メチル］アミン生成物が得られた。逆相ＨＰＬＣ分析によると純度は９０％を超えていた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９１。
ＥＸ−６５５Ａで得られたＮ−（３−フェノキシフェニル）［［３−ヒドロキシフェニル］メチル］アミン（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）生成物及び１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（３４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、密封したバイアルに入れ、次いで攪拌し、窒素雰囲気下で１５時間、９５℃に加熱した。バイアルを冷却し、さらに１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封した後、攪拌し、窒素雰囲気下でさらに２０時間、９５℃に加熱した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の酢酸エチル（１：６）で溶出して精製したところ、明黄褐色の油として５１８ｍｇ（７７％）の所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロポキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物が得られた。ＨＰＬＣ分析による純度は９８％であった。
0003924124.tif 000200
ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ６ＮＯ４）計算値：５１６．１６１１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５１６．１６１８。
ＥＸ−６５５Ｂ）
別の例として、３−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル［［３−（２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロポキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを、出発物質として３−（４−フルオロフェノキシ）アニリンを用いた同様の方法により調製した。ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ２２Ｆ７ＮＯ４）計算値：５３４．１５１５［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５３４．１５０５。
0003924124.tif 000201
３−［［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６５６Ａ）
３−アミノフェノール（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−α，α，α−トリフルオロトルエン（１４．０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶解した後、無水炭酸セシウム（３０ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）及び銅−ベンゼントリフレート複合体（２００ｍｇ）を加えた。混合物を攪拌してアルゴン雰囲気下で還流濃縮装置を用いて８５℃に加熱した。１６時間後、混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、水相をジエチルエーテル（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル相を３％ＨＣｌ、５％ＮａＯＨ及び水で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。エーテルを減圧下で除去し、回収した油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の酢酸エチル（１：８）で溶出して精製したところ、黄色の油として６．８ｇ（５９％）の所望の３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）アニリン生成物が得られた。ＨＲＭＳ（Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３ＮＯ）計算値：２５４．０７９２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：２５４．０７９８。
ＥＸ−６５６Ｂ）
ＥＸ−６５６Ａで得られた３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）アニリン（６３２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）生成物及び３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（５５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのジクロロエタンに溶解し、氷酢酸（０．１５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）及び固形ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３時間攪拌下後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。２．５Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に中和した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン及び水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させたところ、褐色の油として８６１ｍｇ（７５％）の所望のＮ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン生成物が得られた。逆相ＨＰＬＣ分析によると純度は９０％を超えていた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６５６Ｂで得られたＮ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン（６８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）生成物及び１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（２５２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した溶液を窒素雰囲気下で２．５時間、５０℃に温めた。この時点でのＨＰＬＣ分析により、出発物質である第２級アミンは全く残存していないことが示された。反応を水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル相をブライン及び水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の酢酸エチル（１：１２）で溶出して精製したところ、黄色の油として５２０ｍｇ（６１％）の所望の３−［［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールが得られた。ＨＰＬＣ分析による純度は９９％であった。
0003924124.tif 000202
ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ１９Ｆ１０ＮＯ３）計算値：５７２．１２８２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５７２．１２６８。
当業者であれば、追加例として、例示表４２に示されるように、同様の方法を用いて３−［アリールオキシフェニル［［フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリ−フルオロ−２−プロパノールを調製することができる。
例示表４２  ３−［アリールオキシフェニル［［フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリ−フルオロ−２−プロパノール
0003924124.tif 000203
0003924124.tif 000204
３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６５９Ａ）
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．２２ｇ、０．１０ｍｏｌ）および無水メタノール１００ｍＬを、２５０ｍＬの丸底フラスコ中で混合した。ナトリウムメトキシドを２５重量％のメタノール溶液（２１．６１ｇ、０．１０ｍｏｌ）としてゆっくりと添加し、減圧下でメタノールを除去した。続いて２，２，２−トリフルオロエチル−ｐ−トルエンスルホネート（２５．４２ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加し、フラスコを窒素で浄化し、１００ｍＬのＮ−メチルピロリジンを添加した。溶液を９０℃で２４時間攪拌し、水で急冷し、エーテルで抽出した（３ｘ）。エーテル層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｘ）、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１１．７２ｇの粗生成物を得た。ヘキサン中の０−１０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィー、続いてトルエンでの第２のクロマトグラフィーにより、所望の３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド５．２４ｇ（２６％）を青白い油状物質として得た。
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ＥＸ−６５９Ｂ）
ＥＸ−６５９Ａ）の生成物である３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（０．３６０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および３−フェノキシアニリン（０．３２６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのシクロヘキサン中で３Åモレキュラーシーブ（１ｇ）とともに混合し、８０℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、続いて５０ｍＬのメタノールに溶解させて０℃まで冷却した。固体水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を一晩攪拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、エーテルで抽出した（３Ｘ）。エーテル層を合わせ、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）［［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン生成物０．５０ｇ（７６％）を琥珀色の油状物質として得た（純度９５％超、順相ＨＰＬＣ分析による測定値）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋］。
ＥＸ−６５９Ｂの生成物であるＮ−（３−フェノキシフェニル）［［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン（０．５０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（１．０ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で密封した容器中で２日間、９０℃に加熱した。得られた混合物をシリカゲルからヘキサン中の４％酢酸エチルで溶出させ、画分をＴＬＣ分析に基づいてプールし、所望の３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物１３４ｍｇ（２１％）を、無色透明の油状物質として得た。
0003924124.tif 000206
ＨＲＭＳ（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ６ＮＯ３）計算値：４８６．１５０４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４８６．１４９８。
0003924124.tif 000207
0003924124.tif 000208
３−［（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＥＸ−６６０Ａ）
ペンタフルオロエチルプロピオン酸ナトリウム（８．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）および３−ヨードトルエン（５．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解させた。ＣｕＩ（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下で４時間、混合物を１６０℃へ加熱し、その時点でＤＭＦおよび３−ペンタフルオロエチルトルエンの混合物の画分１５ｍＬを回収した。蒸留物をＥｔ２Ｏで希釈し、ブラインで洗浄した。エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して５．２５ｇ（５５％）の、所望の３−ペンタフルオロエチルトルエン生成物を無色の油状物質として得た。
0003924124.tif 000209
ＥＸ−６６０Ｂ）
ＥＸ−６６０Ａ）の生成物である３−ペンタフルオロエチルトルエン（２．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中に溶解させた。ＡＩＢＮ（５０ｍｇ）を添加し、混合物をＮ２下で３．５時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して無色の油状物質３．４ｇ（８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは、粗生成物は３−ペンタフルオロエチル−ベンジルブロミド（７０％）、ベンジルジブロミド（１０％）および３−ペンタフルオロエチルトルエン（２０％）を含むことが示された。
0003924124.tif 000210
ＥＸ−６６０Ｃ）
３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）アニリン（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液をシクロヘキサン（１３ｍＬ）中に調製した。ＥＸ−６６０Ｂの生成物である粗３−ペンタフルオロエチルベンジルブロミド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン溶液（１０ｍＬ）を、３分間かけて滴下した。混合物をＮ２下で２４時間還流させ、次いで室温まで冷却した。反応物をＥｔ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残存物を、酢酸エチル中のヘキサン（９５：５）で溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製し、その結果所望のＮ−［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロ−エチル）フェニル］メチル］アミン生成物０．５６ｇ（３５％）を琥珀色の油状物質として得た。
0003924124.tif 000211
ＨＲＭＳ（Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ５ＮＯ）計算値：４５６．１１５４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４５６．１１６４。
ＥＸ−６６０Ｃの生成物であるＮ−［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（０．２ｍＬ）に溶解させた。１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＹｂ（ＯＴｆ）３（７ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下で４５℃で攪拌した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。エーテル層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粘性の油状物質をシリカゲル上に吸収させ、酢酸エチル中のヘキサン（９５：５）で溶出させ、その結果所望の３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物を、粘性の無色の油状物質として得た。
0003924124.tif 000212
ＨＲＭＳ（Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＦ８ＮＯ２）計算値：５６８．１２９０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５６８．１３１４。
0003924124.tif 000213
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−［［３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
ＥＸ−６６１Ａ）
シクロヘキサン（５０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロアニリン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）および３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（４．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、水を除くためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用しながら還流下で５時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、残存物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させた。溶液を攪拌し、０℃まで冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物の温度を室温まで上昇させ、２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。２．５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．５まで中性化させた後、混合物をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層をブラインおよび水で洗浄し、続いて無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させることにより所望のＮ−（２，５−ジフルオロフェニル）［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミン生成物５．７ｇ（８６％）を褐色の油状物質として得た（純度９０％超、逆相ＨＰＬＣ分析による測定値）。ＭＳｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋］。
ＥＸ−６６１Ｂ）
ＥＸ−６６１Ａの生成物であるＮ−（２，５−ジフルオロフェニル）［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］−アミン（２．２２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（０．２１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃まで加温し２時間窒素雰囲気下で攪拌した。その時点でのＨＰＬＣ分析により、第二級アミン出発原料が残存していないことが示された。反応物を水で急冷し、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチル（１：１０）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、その結果所望の３−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物２．４９ｇ（８４％）を黄色の油状物質として得た（純度９９％、ＨＰＬＣ分析による測定値）。ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１４Ｆ９ＮＯ２）計算値：４４８．０９５９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４４８．０９４０。
ＥＸ−６６１Ｂの生成物である３−［（２，５−ジフルオロフェニル）［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させ、粉末状のＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ）を添加した。混合物を１５時間にわたり、１４５℃へ加熱して攪拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、エーテル中に抽出し（２ｘ４０ｍＬ）、エーテルをブラインおよび水で洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エーテルを減圧下で留去した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチル（１：１５）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、その結果所望の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−［［３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］−２−（トリ−フルオロメチル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン生成物８６．９ｍｇ（４８％）を黄色の油状物質として得た（純度９８％、ＨＰＬＣ分析による測定値）。
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ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ１３Ｆ８ＮＯ２）計算値：４２８．０８９９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４２８．０９１０。
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２，２，２−トリフルオロ−１−［［（３−フルオロフェノキシ）［３−（２，２，２−トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］メチル］エチル  ３−トリフルオロベンゾエート
ＥＸ−６６２Ａ）
３−［（３−フルオロフェニル）［フェニルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２．５６ｇ、８．２ｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、活性炭に担持された５％パラジウムにより３時間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で留去して所望の３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール生成物１．８ｇ（９８％）を油状物質として得た（純度９９％、ＨＰＬＣ分析による測定値）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＸ−６６２Ａの生成物である３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（４４６ｍｇ、２．０１ｎｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４４ｍｇ）を無水ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃へ冷却した。次に、３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１．０４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ３溶液（６ｍＬ）を１５分間かけて添加した。溶液を室温で攪拌した。１４時間後、溶液を反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を留去することにより所望の２，２，２−トリフルオロ−１−［［（３−フルオロ−フェニル）［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］メチル］エチル  ３−トリフルオロメチル−ベンゾエート生成物８３２ｍｇ（７３％）を琥珀色の油状物質として得た（純度９５％超、逆相ＨＰＬＣ分析による測定値）。
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ＨＲＭＳ（Ｃ２５Ｈ１５Ｆ１０ＮＯ３）計算値：５６８．０９７０［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：５６８．０９６８。
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Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＥＸ−６６２の生成物である２，２，２−トリフルオロ−１−［［（３−フルオロ−フェニル）［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］メチル］エチル  ３−トリフルオロメチル−ベンゾエート（６００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をメタノール中で、２８％アンモニア溶液（１２２μＬ）で処理した。溶液を室温で１０時間攪拌した。反応物を水で急冷し、エーテルで抽出した。エーテル層をブラインと水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチル（１：８）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、その結果所望のＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド生成物２５５ｍｇ（６１％）を白色粉末として得た（純度９７％、ＨＰＬＣ分析による測定値）。
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ＨＲＭＳ（Ｃ１７Ｈ１２Ｆ７ＮＯ２）計算値：３９６．０８５４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３９６．０８２１。
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２，２，２−トリフルオロ−１−［［［（３−フルオロフェニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］メチル］エチル  アセテート
ＥＸ−１からの３−［（３−フルオロフェニル）［［３−（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリ−フルオロ−２−プロパノール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン溶液（０．６ｍＬ）および無水酢酸（０．５ｍＬ）を攪拌し、８０℃、１時間加熱した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈しエーテル中へ抽出し（２ｘ４０ｍＬ）、エーテルを０．１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を留去することにより所望の２，２，２−トリフルオロ−１−［［［（３−フルオロフェニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］メチル］エチルアセテート生成物を琥珀色の油状物質として得た（純度９８％、ＨＰＬＣ分析による測定値）。
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ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ１６Ｆ７ＮＯ２）計算値：４２４．１１４８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：４２４．１１５９。
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１，１’−［メチレンビス［３，１−フェニレン［［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］イミノ］］］ビス［３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール］
ＥＸ−６６５Ａ）
シクロヘキサン（５０ｍＬ）中の３，３’−ジアミノフェニルメタン（１．４８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２．８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、水を除くためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用しながら還流下で５時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、残存物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させた。溶液を攪拌し、０℃まで冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物の温度を室温まで上昇させ、２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。２．５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．５まで中性化させた後、混合物をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。有機層をブラインおよび水で洗浄し、続いて無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の３，３’−Ｎ，Ｎ’−ビス（トリフルオロメトキシフェニル）ジアミノフェニルメタン生成物３．１９ｇ（７８％）を褐色の油状物質として得た（純度９０％超、逆相ＨＰＬＣ分析による測定値）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋］。
ＥＸ−６６５Ａの生成物であるアミン（２．１８ｇ、４ｍｍｏｌ）と１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシ−プロパン（０．６７ｇ、６ｍｍｏｌ）を密封したバイアル中で混合し、９５℃で２日間にわたり加熱し、その時点でのＨＰＬＣ分析により第二級アミン出発原料がほとんど残っていないことが示された。過剰のオキシランを窒素下で除去し、粗生成物をヘキサン中の酢酸エチル（１：１２）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、その結果所望の１，１’−［メチレンビス［３，１−フェニレン［［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］イミノ］］］ビス［３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール］生成物２．０ｇ（６７％）を薄い琥珀色の油状物質として得た（純度９９％、ＨＰＬＣ分析による測定値）。
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ＨＲＭＳ（Ｃ３５Ｈ３０Ｆ１２Ｎ２Ｏ４）計算値：７７１．２０９２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：７７１．２０７２。
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４−［［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノール
ＥＸ−６６６Ａ）
実施例６１１Ａからの４−アミノ−２−ヒドロキシ−１，１，１−トリフルオロブタン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロエタンに溶解させ、さらに酢酸（０．４０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）、続いて固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間攪拌し、続いて水で急冷してエーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１．６ｇの粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して所望の４−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノール生成物０．９０ｇ（３７％）を黄色の油状物質として得た。ＨＲＭＳ（Ｃ１３Ｈ１４Ｆ７ＮＯ２）計算値：３５０．０９９１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値：３５０．０９７１。
ＥＸ−６６６Ａからの１，１，１−トリフルオロ［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−２−ブタノール（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェノキシ）ブロモベンゼン（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）２（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（Ｒ，＋）ＢＩＮＡＰ（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を９ｍＬのトルエン中で混合し、１００℃で２週間以上加熱し、その時点でＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ＝５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋）により所望の４−［［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノールが形成されていたことが示された。
先行する手順に基づき、当技術分野の当業者は、例示表４３、４６および４７に示されるような類似の方法を用いて、他の置換３−［（Ｎ−アリール）−［［アリール］メチル］アミノ］−ハロ−２−プロパノールを調製できる。また当技術分野の当業者は、例示表４４および４５に示されるような類似の方法を用いて、置換３−［（Ｎ−アラルキル）−［［アラルキル］アミノ］−ハロ−２−プロパノールも調製できる。さらに当技術分野の当業者は、例示表４８に示されるような類似の方法を用いて、置換３−［（Ｎ−アリール）−［［アリール］メチル］アミノ］−ハロアルコキシ−２−プロパノールを調製できる。
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前述の手順に基づいて、追加の置換３−［（Ｎ−アリール）−［［アリール］メチル］アミノ］−ハロ−２−プロパノール類は、例示表４９の複数のセクションに示すように、同様の方法を使って、当業者により製造される。置換４−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ブタノール類は、例示表５０に示すように、同様の方法を使って、当業者により製造される。置換３−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）オキシ］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類は、例示表５１に示すように、同様の方法を使って、当業者により製造される。置換３−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノール類は、例示表５２に示すように、同様の方法を使って、当業者により製造される。
置換３−［Ｎ，Ｎ’−（ジアリール）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール類は、例示表５３に示すように、同様の方法を使って、当業者により製造される。置換２−［Ｎ−（アリール）−［（アリール）メチル］アミノ］−１−トリフルオロメチルシクロペンタノール類は、例示表５４に示すように、同様の方法を使って、当業者により製造される。
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Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ−（３，３，３，２−テトラフルオロプロピル）−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼンメタンアミン
０℃のジクロロメタン４．５ｍｌ中に３−［（３−フェノキシフェニル）［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（４７４ｍｇ、０．０００９４ｍｏｌ）を含む溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（３７８ｍｇ、０．００２３ｍｏｌ）を添加した。反応混液を室温まで温め、２時間攪拌した後、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集めて１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに供し、１：９の酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出することによって精製して、所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ−（３，３，３，２−テトラ−フルオロプロピル）−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼンメタンアミン生成物２４０ｍｇ（５０％）を黄色の油状物として得た。ＨＲＭＳ（Ｃ２４Ｈ１９Ｆ８ＮＯ２）；計算値：５０６．１３６６［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値：５０６．１３６８
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２−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−３，３，３−トリフルオロプロパノール
Ｎ−［（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、および２−ジアゾ−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸ｐ−ニトロフェニルエステル（０．１４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含む、ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、固体Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．０１５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた緑色のスラリーを、室温で窒素下にて２４時間攪拌した。溶媒を除去すると緑色の油状物が得られ、この粗中間体をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解させた。この緑色溶液を０℃へ冷却し、ＴＨＦ（０．６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）中１．０ＭＬｉＡＩＨ４溶液を滴下した。得られた暗色の溶液を０℃で３０分間攪拌し、水を徐々に加えてクエンチした。反応混液をＥｔ２Ｏにより抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、さらに揮発させて茶色の油状物を得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、２０％酢酸エチル（ヘキサン中）で溶出することによって精製して、所望の２−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−３，３，３−トリフルオロプロパノール生成物０．０３２ｇ（１１％）を淡褐色の油状物として得た。ＨＲＭＳ（Ｃ２６Ｈ２３ＮＯ３ＣＩＦ７）；計算値：５６６．１３３３［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値：５６６．１３３５
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Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンメタンアミン
ＥＸ−１６７１Ａ）
シクロヘキサン１００ｍｌ中３−フェノキシアニリン（１０．９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）溶液に固体ＮａＨ（鉱油中６０％、１．９６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加した。続いて３−トリフルオロメトキシベンジルブロマイド（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下し、この混合液を還流して１８時間加熱した。この時点で、ＴＬＣ分析により、３−トリフルオロメトキシベンジルブロマイドは残留していないことが示された。この反応混液を室温まで冷却し、水でクエンチし、次いでエーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、さらに揮発させて粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、１：７：０．０１の酢酸エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウムで溶出することによって精製して、所望のＮ−ベンジルアニリン生成物（ジベンジル化アミンをわずかに含む）を得た。この生成物を、そのＨＣｌ塩へと変換することによりさらに精製し、所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ−［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミン塩酸塩生成物１１．０ｇ（７３％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ１６ＮＯ２Ｆ３）；計算値：３６０．１２１１［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値：３６０．１２０８
ＥＸ−１６７１Ａで得たＮ−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ−［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミン塩酸塩（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）生成物を窒素下でＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解させた。固体ＮａＮＨ２（５０％キシレン溶液、０．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温で攪拌した。次に１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブトン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および追加ＮａＮＨ２（５０％キシレン溶液、０．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を還流により２４時間加熱した。この時点で、ＨＰＬＣ分析により、第二級アミンの出発物質は残留していないことが示された。この反応を水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル層は水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、
１：４：０．０１の酢酸エチル：ヘキサン：水酸化アンモニウムで溶出することによって精製して、所望のＮ−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−メタンアミン生成物１．０ｇ（８５％）を黄白色の油状物として得た。
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元素分析（Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ２Ｆ６）；計算値：Ｃ，６１．４１、Ｈ，４．５１、Ｎ，２．９８，実測値：Ｃ，６１．１６、Ｈ，４．５３、Ｎ，２．９２    ＨＲＭＳ；計算値：４７０．１５５５［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値：４７０．１５６５
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３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパンチオール
ＥＸ−１６７２Ａ）
３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）アニリン（３．７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）および３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（３．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロエタン６０ｍｌ中に調製した。酢酸（０．９２ｍｌ、１６．０５ｍｍｏｌ）および固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．１３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を室温で３時間攪拌し、次にそれを１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化した。２．５Ｎ水酸化ナトリウムで中和してｐＨ７．５とした後、該混合液を塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、さらに揮発させて所望のＮ−（３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル）−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミン生成物５．００ｇ（８５％）を得た。
アミン生成物ＥＸ−１６７２Ａ（８ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロメチルチイラン（１．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．５ｍｌ中に溶解させる。トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した該溶液を、窒素雰囲気下で５０℃にて、反応が完全に進み、ＨＰＬＣ分析によって第二級アミン出発物質が残留していないことが示されるようになるまで温める。この反応を水でクエンチし、エーテルで抽出する。エーテル層は水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物を溶媒混合液のままシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して精製し、所望のアミノプロパンチオール生成物を得た。
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３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパンアミン
アミン生成物ＥＸ−１６７２Ａ（８ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロメチルアジリジン（１．３３ｇ、１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．５ｍｌ中に溶解させる。トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．２５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した該溶液を、窒素雰囲気下で５０℃にて、反応が完全に進み、ＨＰＬＣ分析によって第二級アミン出発物質が残留していないことが示されるようになるまで温める。この反応を水でクエンチし、ｐＨを２．５Ｎ水酸化ナトリウムで９．５に調整し、エーテルで抽出する。エーテル層は水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＣＯ３で乾燥させた。この粗生成物を溶媒混合液のままシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して精製し、所望のプロパンジアミン生成物を得た。
バイオアッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＣＥＴＰ活性
精製した成分を用いたＣＥＴＰ阻害のアッセイ（再構成バッファーアッセイ）
化合物のＣＥＴＰ活性阻害能を、ＨＤＬ供与粒子からＬＤＬ受容粒子への放射標識したコレステロールエステル（［３Ｈ］ＣＥ）の輸送速度を測定するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用いて評価した。このアッセイの詳細は、Ｇｌｅｎｎ，Ｋ．Ｃ．ら（ＧｌｅｎｎおよびＭｅｌｔｏｎ，”Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＥＴＰ）：Ａ）ＣＥＴＰ  ＡｃｔｉｖｉｔｙおよびＢ）Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｓｓａｙ  ｏｆ  ＣＥＴＰ  Ｐｒｏｔｅｉｎ”Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２６３，３３９−３５１（１９９６））に記載されている。ヒト組換えＣＥＴＰは、ＣＥＴＰのｃＤＮＡでトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の無血清均し培地から得て、Ｗａｎｇ，Ｓ．ら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，１７４８７−１７４９０（１９９２））に記載のようにして精製することができる。ＣＥＴＰ活性を測定するために、［３Ｈ］ＣＥ標識−ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＣＥＴＰおよびアッセイバッファー（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，ｐＨ７．４；１５０ｍＭ塩化ナトリウム；２ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；１％ウシ血清アルブミン）を最終容量２００μｌとして、９６ウェルプレート中、３７℃で２時間インキュベートした。１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックソリューションを１６％（ｖ／ｖ）水性ＤＭＳＯへと希釈して阻害剤の最終濃度が８００μＭとなるようにして、阻害剤を該アッセイに添加した。次にアッセイバッファー中ＣＥＴＰにより、１：１となるように該阻害剤を希釈し、アッセイ用にその溶液２５μｌを１７５μｌのリポタンパク質プールと混合した。インキュベートした後、１％（ｗ／ｖ）硫酸デキストラン／０．５Ｍ塩化マグネシウムを５０μｌ加えることによりＬＤＬを特異的に沈殿させ、ボルテックスで混和し、さらに室温で１０分間インキュベートした。溶液（２００μｌ）の一部を濾過プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移した。濾過後、沈殿したＬＤＬ中の放射活性を液体シンチレーション計測によって測定した。非特異的輸送または沈殿は、ＣＥＴＰを含有しないサンプルを含めることによって補正された。本アッセイを使用した場合の［３Ｈ］ＣＥ輸送の速度は、時間およびＣＥＴＰ濃度に対して線形を描き、最大で［３Ｈ］ＣＥの２５〜３０％が輸送された。
被験化合物が様々な濃度で存在する条件下で前記のアッセイを実施し、ＨＤＬからＬＤＬへの［３Ｈ］ＣＥの輸送を５０％阻害するのに必要な濃度を測定することによって、被験化合物の阻害能を測定した。この値をＩＣ５０と定義した。このアッセイによって測定されたＩＣ５０値は、ＩＣ５０が１０ｎＭを上回るとき、正確である。化合物がより高い阻害能を有する場合、ＩＣ５０は、インキュベーション時間をより長く（最大１８時間）、ＣＥＴＰの最終濃度をより低く（＜５０ｎＭ）することによって、正確な測定を行うことができる。
これらの方法によって測定されたＩＣ５０値の例を表６に示した。
ヒト血漿中のＣＥＴＰ阻害のアッセイ
血液は、Ｍｏｎｓａｎｔｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の社員から募集した健康なボランティアから得た。血液はＥＤＴＡ含有チューブ中に収集した（ＥＤＴＡ血漿プール）。予め−２０℃で保存しておいたＥＤＴＡヒト血漿プールを室温で解凍し、５分間遠心分離して、全ての粒子状物質を除去した。コレステロールエステル成分を放射標識した三重水素化ＨＤＬ（［３Ｈ］ＣＥ−ＨＤＬ）（ＭｏｒｔｏｎおよびＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５６，１１９９２−９５（１９８１）に記載されている）を、コレステロールの最終濃度が２５μｇ／ｍｌとなるように、血漿に添加した。［３Ｈ］ＣＥ−ＨＤＬ含有血漿を当量ずつ（３９６μｌ）、ピペットでマイクロチューブ（Ｔｉｔｅｒｔｕｂｅ（登録商標），Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）に加えた。ＤＭＳＯ中２０〜５０ｍＭストックソリューションとして溶解しておいた阻害化合物を、ＤＭＳＯ（あるいは、場合によってはジメチルホルムアミドもしくはエタノール等の代替的溶媒）中に連続希釈した。次に、阻害化合物もしくはＤＭＳＯ単独の連続希釈物を、血漿（３９６μｌ）を入れた各チューブに各々４μｌ加えた。混合した後、各血漿チューブから３つのアリコート（１００μｌ）を取得して、９６ウェル丸底ポリスチレンマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）のウェルに入れた。プレートをプラスチックフィルムで密封し、３７℃で４時間インキュベートした。「被験」サンプルには、阻害化合物の希釈物と血漿とを含む。「対照」サンプルには、被験サンプルと同じ濃度に希釈したＤＭＳＯと、血漿とを含むが、阻害剤は含まない。「ブランク」サンプルは、「対照」サンプルと同じように調製するが、そのマイクロチューブを４℃で４時間放置してインキュベートし、それをインキュベーション時間の最後にマイクロタイターウェルに加えたものである。沈殿試薬（１％（ｗ／ｖ）硫酸デキストラン（Ｄｅｘｔｒａｌｉｐ５０）／０．５Ｍ塩化マグネシウムｐＨ７．４）１０μｌを全ウェルに添加し、ＶＬＤＬおよびＬＤＬを沈殿させた。それらのウェルをプレートミキサー上で混ぜ合わせ、次いで周囲温度で１０分間インキュベートした。その後プレートを１０℃で３０分間、１０００×ｇで遠心分離した。そして各ウェルから上清（５０μｌ）を取り、ＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔＴＭ−４０（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を入れたＰｉｃｏｐｌａｔｅＴＭ−９６プレートのウェル（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）へ移した。このプレートを製造業者の指示書に従って熱シール（ＴｏｐＳｅａｌＴＭ−Ｐ，Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）し、３０分間混ぜ合わせた。放射活性はマイクロプレートシンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）で測定した。対照ウェルにおける輸送の最大パーセンテージ（輸送％）は、以下の等式：
0003924124.tif 000265
を用いて決定した。
対照と比較した輸送パーセンテージ（対照％）は、阻害化合物含有ウェルにおいて、以下：
0003924124.tif 000266
の通りに決定した。
続いて阻害化合物の濃度に対する対照％のプロットから、ＩＣ５０値を算出した。ＩＣ５０値は、対照ウェルで得られた輸送と比較して、上清［３Ｈ］ＣＥ−ＨＤＬから沈殿ＶＬＤＬおよびＬＤＬへの［３Ｈ］ＣＥの輸送を５０％阻害する阻害化合物の濃度として決定した。
この方法で決定したＩＣ５０値の例を、表７に示す。
0003924124.tif 000267
0003924124.tif 000268
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0003924124.tif 000276