(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩。
【化１】
0004004109.tif 000012
（一般式（１）において、
Ａ：エチレン基またはビニレン基、
Ｒ1 ：フェニル基にハロゲン原子、トリフルオロメチル基および炭素数４以下のアルキル基から選ばれた置換基を１〜２個有するかまたは置換基を有しない、アルキル部分の炭素数が１〜２のフェニルアルキル基、または、フェニル基にハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選ばれた置換基を１〜３個有するかまたは置換基を有しない、アルキル部分の炭素数が１〜３のフェノキシアルキル基、
Ｒ2、Ｒ3：それぞれ独立に、水素原子または炭素数２〜２０のアシル基、
Ｘ：−ＣＨ2−、
Ｚ：−ＯＲ4、
Ｒ4：水素原子またはハロゲン原子を有していてもよい炭素数２０以下のアルキル基、
実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、またはトランス二重結合、
を表す。）
【請求項２】
Ｒ1が、ハロゲン原子置換フェノキシメチル基、またはフェノキシメチル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基、またはフェノキシメチル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分とする緑内障または高眼圧症の予防または治療のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は１５位にフッ素原子を有する含フッ素プロスタグランジン誘導体およびその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬、特に眼疾患の予防または治療のための医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
天然のプロスタグランジン（ＰＧ）は生体内において合成される一群の生理活性物質で、種々の生理活性を有する局所ホルモンとして生体各組織の細胞機能を調節している。天然型ＰＧの一種であるＰＧＦ類は、子宮収縮作用、抗妊娠作用や性周期調節作用を有することから、分娩誘発剤や、動物の性周期同調剤として用いられている。そこで、これら医薬品としてより効果が高く、副作用のないＰＧＦ誘導体の開発が内外で鋭意検討されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
プロスタグランジン類は一般に多様な生理活性を有するため目的とする作用を選択的に示す誘導体を得るには、微妙な構造の変化による受容体への選択性の差異を巧みに利用する必要がある。本発明者はＰＧのω鎖に着目し、末端のアリール基またはヘテロ芳香環の置換基の位置、種類および置換数が選択性に大きく影響すると予測した。また、化合物の脂溶性が生体内での吸収性と薬理作用に大きく寄与すること、カルボン酸誘導体の場合生体内でのエステルの加水分解速度が持続性に関与することを予測した。
【０００４】
一方、天然型ＰＧの一種であるＰＧＦ類は、局所的に眼に投与すると眼内圧を低下することが知られており、高眼圧症や緑内障の治療薬としての応用が期待されてきた（ＵＳＰ４，５９９，３５３など）。しかし、眼に対する刺激性を有し充血、角膜傷害など炎症性の副作用を伴うことが問題となっている。このため、これらの副作用のないＰＧＦ誘導体の開発研究が内外で活発に行われている。ω鎖に環構造を有するＰＧＦ誘導体も知られている。シエルンシャンツらは環構造を有するように変性したＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥ、およびＰＧＦの特定の誘導体が眼に対する刺激作用および充血作用が弱いことを報告した（特開平８−１０９１３２）。しかし、これらはまだ眼に対する刺激性の低減は十分果たされているとはいえない。
【０００５】
また、クロプロステノールやフルプロステノールの類似体を用いた緑内障および高眼圧症の治療用局所眼薬組成物（特開平７−１６５７０３）も報告されている。この文献記載の代表的化合物である１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α  イソプロピルエステル（ラタノプロスト）は強い眼圧下降作用を示し、結膜充血も低いと報告されている。しかし、まだまだ改良の余地が大きい。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
天然型の骨格を有するＰＧＦ２αの１５位にフッ素を導入した誘導体である１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αは、Ｂｅｚｇｌｏｖらによって報告されている。１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αは、呼吸器系の平滑筋に対し天然のＰＧＦ２αの１００倍の収縮活性と１０００倍の弛緩活性を示し、消化器系および循環器系の平滑筋に対しては天然ＰＧＦ２αと同様の作用を示すという注目すべき薬理作用が報告されている（Izv.Akad.Nauk SSSR,Ser.Biol.,6,831(1989)）。しかし、眼疾患、特に緑内障、にかかわる薬理作用については知られていない。
【０００７】
また、１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２α以外に１５位にフッ素原子を有するプロスタグランジンＦ誘導体は全く知られておらず、特に非天然型の側鎖を有する１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２α誘導体についてはその合成法も知られていない。上記文献における１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αの合成は、天然ＰＧＡ２の１５位をフッ素化したのち、１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＥ２に変換し、９位のカルボニル基を還元して１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αへと導くというきわめて非実用的な方法により行われている（Dokl.Akad.Nauk SSSR,250,468(1980))。本発明者らは新たな方法により非天然型の側鎖を有する１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２α誘導体を合成し、１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αとともにその眼疾患にかかわる薬理作用について検討した。
【０００８】
さらに、プロスタグランジン類は一般に多様な生理活性を有するため目的とする作用を選択的に表す誘導体を得るには、微妙な構造の変化による受容体への選択性の差異を巧みに利用する必要がある。本発明者はプロスタグランジンのω鎖に着目し、末端のアリール基またはヘテロ芳香環の置換基の位置、種類および置換数が選択性に大きく影響すると予測した。また、化合物の脂溶性が点眼での眼内移行性と眼圧下降作用に大きく寄与すること、カルボン酸誘導体の場合生体内でのエステルの加水分解速度が持続性に関与することを予測した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者は１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体について生理活性を測定しその医薬としての有用性を検討した。さらに、１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αの誘導体としてそのω鎖にアリールオキシ基を有し、プロスタグランジンのカルボン酸部分または水酸基部分が誘導体化された化合物についても生理活性を測定しその医薬としての有用性を検討した。その結果、本発明者は１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体が、天然型プロスタグランジンＦ類と同様の眼圧下降作用を有し、なおかつ眼刺激性や角膜、虹彩、結膜等の眼組織への影響がより改善されるとともに持続性もよいことを見い出した。本発明はこの新規な１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αの誘導体、この誘導体を有効成分とする医薬、並びに、この１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体の眼疾患に対する医薬用途に関する下記発明である。
【００１０】
下記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬。
【００１１】
下記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分とする緑内障または高眼圧症の予防または治療のための医薬。
【００１２】
【化２】
0004004109.tif 000002
【００１３】
（一般式（１）において、
Ａ：エチレン基またはビニレン基、
Ｒ1：フェニル基にハロゲン原子、トリフルオロメチル基および炭素数４以下のアルキル基から選ばれた置換基を１〜２個有するかまたは置換基を有しない、アルキル部分の炭素数が１〜２のフェニルアルキル基、または、フェニル基にハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選ばれた置換基を１〜３個有するかまたは置換基を有しない、アルキル部分の炭素数が１〜３のフェノキシアルキル基、
Ｒ2、Ｒ3：それぞれ独立に、水素原子または炭素数２〜２０のアシル基、
Ｘ：−ＣＨ2−、
Ｚ：−ＯＲ4、
Ｒ4：水素原子またはハロゲン原子を有していてもよい炭素数２０以下のアルキル基、
実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、またはトランス二重結合、
を表す。）
【００１４】
上記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体のうち眼疾患に対する生理活性や物性からみて、Ｒ1、Ｒ2の少なくとも一方が炭素数２〜２０のアシル基であるか、または、Ｚが−ＯＲ4（ただし、Ｒ4は水素原子ではない）である化合物が好ましい。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本明細書の以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。より好ましい低級の有機基は炭素数１〜４の有機基である。「アルキル基」は直鎖状または分岐状のいずれでもよく、特に言及しない限り低級アルキル基が好ましい。その適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。また、「アルケニル基」としては、特に言及しない限り低級アルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐状のアルケニル基であり、その適当な例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００１６】
「アルキニル基」としては、特に言及しない限り低級アルキニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐状のアルキニル基であり、その適当な例としては、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、３−ペンチニル基、４−ヘキシニル基等が挙げられる。「アルコキシ基」としては、広く一般のアルコキシ基が用いられるが、低級アルコキシ基が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルコキシ基であり、その適当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
【００１７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリール基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよく、好ましくはフェニル基やその誘導体であり、例えばフェニル基、トリル基、ハロフェニル基（例えばクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基など）、ジハロフェニル基（例えばジクロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジブロモフェニル基など）、トリハロフェニル基（例えばトリクロロフェニル基、トリフルオロフェニル基、トリブロモフェニル基など）、アルコキシフェニル基（例えばメトキシフェニル基、エトキシフェニル基など）などが挙げられる。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキル基をいい、置換基としてのアリール基としては上記のものが挙げられ、またアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられる。
【００１８】
「シクロアルキル基」は非置換または置換の３〜８員環のシクロアルキル基を表す。置換されている場合、置換基としては低級アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基などが挙げられる。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロペンチル基、ジメチルシクロヘキシル基、クロロシクロヘキシル基、ジクロロシクロヘキシル基などが挙げられる。
【００１９】
「ハロゲン化アルキル基」としては１個以上のハロゲン原子でハロゲン化された低級のハロゲン化アルキル基を表す。フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基などが挙げられる。
【００２０】
「アシル基」とはカルボン酸の全てのカルボキシル基から水酸基を除いてできる１価または多価の基を表す。上記カルボン酸としては飽和あるいは不飽和の脂肪族カルボン酸、炭素環カルボン酸、複素環カルボン酸を含む。炭素環カルボン酸としては飽和あるいは不飽和の環状脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸を表す。
【００２１】
上記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体（以下、含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）ともいう）としては、生理活性や物性の観点より以下のような化合物が好ましい。
Ａとしては特にビニレン基が好ましい。ビニレン基はシスおよびトランスのビニレン基を包含し、特にトランスのビニレン基が好ましい。
実線と破線の重複部分はシス二重結合であることが最も好ましい。
【００２７】
置換あるいは非置換のフェニルアルキル基であるＲ1としては、具体的には、フェニルメチル基、２−フェニルエチル基、３−メチルフェニルメチル基、２−（３−メチルフェニル）エチル基、３−トリフルオロメチルフェニルメチル基、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、３−クロロフェニルメチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル基などが好ましい。
【００２８】
置換あるいは非置換のフェノキシアルキル基であるＲ1としては、フェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基、３−フルオロフェノキシメチル基、３−トリフルオロメチルフェノキシメチル基、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３，５−ジフルオロフェノキシメチル基、３，４−ジフルオロフェノキシメチル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基などがある。
【００３０】
上記Ｒ1のうちでも、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基などの置換フェノキシメチル基、フェノキシメチル基などの非置換フェノキシメチル基、および、３−メチルフェニルメチル基、３−トリフルオロメチルフェニルメチル基、３，５−ジクロロフェニルメチル基、３，４−ジクロロフェニルメチル基などの置換フェニルメチル基が好ましい。特に、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基などのハロゲン原子置換フェノキシメチル基、およびフェノキシメチル基が好ましい。
【００３１】
Ｒ2、Ｒ3は、好ましくはいずれも水素原子であるか、一方がアシル基で他方が水素原子である場合である。一方がアシル基である場合はＲ2がアシル基であることが好ましい。Ｒ2、Ｒ3の少なくとも一方がアシル基である化合物は生体内での加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることよりプロドラッグとして有用である。アシル基としては、特に２〜２０の脂肪族炭化水素系のアシル基が好ましい。特に、Ｒ2、Ｒ3のいずれかが炭素数４以上の脂肪族直鎖状炭化水素系のアシル基である含フッ素プロスタグランジン誘導体は、脂溶性が向上したプロドラッグとして有用である。
【００３４】
Ｚは、−ＯＲ4で表される基であり、Ｒ4は水素原子またはハロゲン原子を有していてもよい炭素数２０以下のアルキル基である。アルキル基としては特に８以下のものが好ましい。具体的なこれらアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基などが挙げられる。
【００３５】
また、ハロゲン原子置換アルキル基の炭素数は６以下が好ましい。ハロゲン原子置換アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基やペンタフルオロエチル基などが挙げられる。
【００４１】
Ｒ4がハロゲン原子を有していてもよいアルキル基である化合物は生体内での加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることよりプロドラッグとして有用である。また、ハロゲン原子を有していてもよいアルキル基の種類を選択して化合物の脂溶性を向上することもできる。最も好ましいＺは水酸基、イソプロポキシ基、エトキシ基、メトキシ基およびイソブトキシ基である。
【００４２】
本発明における含フッ素プロスタグランジン誘導体がカルボキシ基などの酸性基を有する場合、例えばＺが水酸基である場合、この含フッ素プロスタグランジン誘導体は塩基との塩であってもよい。同様にアミノ基などの塩基性基を有する場合、酸との塩であってもよい。塩基との塩としては、例えばナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、無置換アンモニウム塩やアルキル置換アンモニウム塩などのアンモニウム塩などがある。酸との塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩などがある。
【００４３】
本発明における含フッ素プロスタグランジン誘導体は、一般的なプロスタグランジンＦ２α合成法によりプロスタグランジン骨格を合成したのち、１５位の水酸基をフッ素化反応によりフッ素原子に変換する方法で合成できる。プロスタグランジンＦ２α合成法としては公知の方法を適用できる。例えば、Ｃｏｒｅｙラクトンを出発原料として、ω鎖をまず導入し、ω鎖付Ｃｏｒｅｙラクトンに変換する。次いで、ラクトンをラクトールに還元しＷｉｔｔｉｇ反応でα鎖ユニットを導入したのちに、カルボン酸部分をエステル、アシルアミド、スルホンアミド、チオエステルなどに変換し、所望により水酸基の脱保護、またはアシル化を行い、プロスタグランジンＦ２α骨格を合成してフッ素化原料であるプロスタグランジン類となしうる。
【００４４】
この後、この原料プロスタグランジン類の１５位の水酸基をフッ素化する。フッ素化は通常、水酸基と立体化学が反転したフッ素化体が主生成物として得られるので、天然型の水酸基と同じ向きのフッ素化体を効率的に得る場合には、非天然型の水酸基を合成すればよい。この水酸基をフッ素化せしめて一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体に変換するには、種々の公知のフッ素化法が適用できる。例えば、種々の求核的フッ素化剤を用い不活性溶媒中で反応させる方法が採用される。
【００４５】
原料プロスタグランジン類がフッ素化反応時においてフッ素化されるおそれのある官能基を有している場合はその官能基をあらかじめ保護基で保護しておくことが好ましい。例えばＲ2 やＲ3 が水素原子である場合は保護基で保護して１５位の水酸基をフッ素化し、その後脱保護を行い本発明含フッ素プロスタグランジン誘導体とすることが好ましい。
【００４６】
保護基としては、例えば、トリオルガノシリル基、アシル基、アルキル基、アルアルキル基、環状エーテル基などがある。また、１，３−ジオールの一般的な保護基である環状アセタール、環状ケタール、環状オルトエステル、環状シリルエーテル、環状カーボナート、環状ボロナートなどを用いることもできる。なお、９位や１１位の水酸基を保護するアシル基は、アシル基である場合のＲ2 やＲ3 と同じものであっても異なるものであってもよい。保護基として用いたもの以外のアシル基を有する化合物は、保護基を脱保護した後新たなアシル基を導入することで合成できる。
【００４７】
トリオルガノシリル基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシル基などの有機基がケイ素原子に３個結合した基であり、特に低級アルキル基あるいはアリール基から選ばれる少なくとも１種の基を３個有するトリオルガノシリル基が好ましい。具体的には、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ましい。
【００４８】
アシル基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基やｐ−フェニルベンゾイル基が好ましく、環状エーテル基としてはテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロフラニル基が好ましい。また、置換基を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基としては、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシアルキル基、およびベンジル基、メトキシベンジル基、トリチル基などがある。
【００４９】
環状アセタール、環状ケタールとしてはメチレンアセタール、エチリデンアセタール、イソプロピリデンアセタールなどが好ましく、環状オルトエステルとしてはメトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンアセタールなどが好ましい。環状シリルエーテルとしては、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体などが好ましく、環状ボロナートとしてはフェニルボロナートなどが好ましい。
【００５０】
上記のような水酸基の保護基は常法により水酸基へ変換できる。例えば、「新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応（Ｉ）、（II）、（Ｖ）」（丸善）、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等の成書に記載の方法により、容易に水酸基へ変換できる。
【００５１】
１５位に水酸基を有する原料プロスタグランジン類をフッ素化せしめて含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造する方法においてはフッ素化剤が使用される。また、フッ素化は不活性溶媒中で実施するのが好ましい。さらに、フッ素化は塩基の存在下に行ってもよい。フッ素化の反応温度は、通常の場合、−１５０〜＋１００℃程度であり、−８０〜＋４０℃が好ましい。
【００５２】
原料プロスタグランジン類をフッ素化せしめて含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造する方法において使用するフッ素化剤としては、特に限定されず、公知ないしは周知の求核的フッ素化剤を使用できる。例えば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ素の化学」（講談社サイエンティフィック）などの成書に記載の求核的フッ素化剤を使用できる。具体的には、例えば、三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導体、テトラフルオロフェニルホスホラン、ジエチルアミン−クロロトリフルオロエテン付加物やジエチルアミン−ヘキサフルオロプロペン付加物などのフルオロアルキルアミン反応剤、ＨＦ−ピリジンやＨＦ−トリエチルアミンなどのフッ化水素アミン錯体類、四フッ化ケイ素や四フッ化硫黄、フッ化カリウム、フッ化セシウムやフッ化銀などの金属フッ化物、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリドやテトラブチルフルオロホスホランなどのアンモニウムやホスホニウム塩類などが挙げられる。
【００５３】
収率や選択性の点において、特に好ましい求核的フッ素化剤は三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導体で、具体的には、モルホリノサルファトリフルオリド、ピペリジノサルファトリフルオリド、ジエチルアミノサルファトリフルオリド、ジメチルアミノサルファトリフルオリドなどが好ましい。
【００５４】
これらフッ素化剤によって原料プロスタグランジン類の水酸基を直接フッ素化してもよい。また、フッ素化の反応性を高めたり副反応を抑制するために、水酸基をスルホナートやシリルエーテルなどの誘導体に変換してからフッ素化してもよい。これらのスルホナートとしては、メタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートなどが、シリルエーテルとしてはトリメチルシリルエーテルなどが好ましい。
【００５５】
フッ素化剤の量としては、通常の場合、基質となる原料プロスタグランジン類の１重量部に対して０．５〜２０重量部程度が適当であり、好ましくは１〜５重量部程度がよい。
【００５６】
不活性溶媒としてはハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の量としては、通常の場合、プロスタグランジン類の１重量部に対して５〜１０００重量部程度が適当で、好ましくは１０〜１００重量部がよい。
【００５７】
ハロゲン系溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロペンタフルオロプロパン等が好ましい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン［ＴＨＦ］、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル等が好ましい。炭化水素系溶媒としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ペンタン、キシレン、石油エーテル等が好ましい。極性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド［ＨＭＰＡ］、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン［ＤＭＰＵ］、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン［ＤＭＩ］、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン［ＴＭＥＤＡ］等が好ましい（［  ］内は略称を表す）。
【００５８】
また、フッ素化反応に使用できる塩基としては、第三級アミンや芳香族アミンなどのアミン類、およびアルカリ金属やアルカリ土類金属の塩が好ましい。具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。
【００５９】
一般式（１）で表される化合物の具体例を下記に示すが、これらに限定されない。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
【００６０】
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【００６１】
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
【００６２】
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
【００６３】
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【００６４】
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
【００６５】
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
【００６６】
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【００６７】
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【００６８】
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【００６９】
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
【００７０】
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【００７１】
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【００７４】
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
【００７５】
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【００７６】
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
【００７７】
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【００７８】
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
【００７９】
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【００８０】
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
【００８１】
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
【００８２】
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
【００８３】
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
【００８４】
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
【００８５】
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
【００８６】
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αメチルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αエチルエステル。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステル。
【００８７】
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
【００８８】
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【００８９】
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
【００９０】
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
【００９１】
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α  エチルエステル。
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１１−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【００９７】
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
【００９８】
１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
【００９９】
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
【０１００】
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α。
【０１０４】
なお、一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体はその構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体はこれらすべての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物を包含する。
【０１０５】
上記本発明の化合物の生理活性については、天然型ＰＧＦ２αに比較してほぼ同等以上の眼圧下降活性を有し、なおかつ眼刺激性や角膜、虹彩、結膜等の眼組織への影響がより改善されている。生体内においては加水分解や酸化などの代謝による分解を受けにくく安定で、角膜透過性、眼内吸収性が高いことなどから医薬としての有用性が非常に高い。したがって、本発明の医薬は特に緑内障または高眼圧症の治療剤として有効である。
【０１０６】
本発明の眼疾患のための医薬は、上記本発明の化合物を有効成分として含有する製剤を点眼などの方法により眼に局所投与して用いる。投与剤型としては点眼液や眼軟膏等の点眼剤、注射剤等が挙げられ、汎用される技術を用いて本発明における化合物を製剤化できる。例えば、点眼液であれば塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（以下、ポリソルベート８０とする）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて用い製剤化でき、ｐＨは眼科製剤には許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
【０１０７】
投与量は、症状、年令、剤型によって適宜選択できるが、点眼液であれば０．００１〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）のものを１日１回〜数回点眼すればよい。
【０１０８】
【実施例】
以下に例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。例１〜１０は本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体およびそれを合成するための中間体の合成例であり、例７〜１０は式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体を得た例である。また、例１１は本発明医薬の製剤製造例である。例１２は式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体を眼疾患用の医薬として評価した例である。なお、以下においてＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。
【０１０９】
［例１］
７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−５−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メチルの合成。
【０１１０】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−２−オキサ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（３．７１ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（１Ｍ，１２ｍｌ）を加え、３０分間撹拌したのち、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去しラクトールの粗製物を得た。
【０１１１】
４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１７．７ｇ）のＴＨＦ（１６０ｍｌ）懸濁液にカリウムｔ−ブトキシド８．９８ｇを加え室温で１時間撹拌した。これに上記ラクトール粗製物のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、水層を酸性としたのち、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、溶媒を留去しカルボン酸粗製物８．１１ｇを得た。
【０１１２】
得られたカルボン酸８．１１ｇのジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン１５ｍｌ、ヨードメタン１０ｍｌを加え１時間撹拌した。水を加えヘキサン：酢酸エチル（１：１）で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル３０／１−５／１）で精製し、標題化合物７．３１ｇ（収率４３％）を得た。
【０１１３】
1H NMR(CDCl3):δ 0.03(s,6H),0.88(s,9H),1.5-2.5(m,18H),3.5-3.6(m,2H),3.66(s,3H),3.7-3.9(m,2H),4.1-4.2(m,2H),4.69(m,1H),5.3-5.4(m,2H).
【０１１４】
［例２］
７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−ヒドロキシメチル−５−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メチルの合成。
【０１１５】
例１で合成したシリルエーテル２．０１ｇをピリジン８ｍｌに溶解し、無水酢酸８ｍｌとジメチルアミノピリジン５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。飽和重曹水を加えヘキサン−酢酸エチル（１：１）で抽出したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して２．４１ｇのアセテートを得た。ＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、９．５４ｍｌ）を加え室温で１８時間撹拌した。濃縮後、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル５／１−１／１）で精製し、標題化合物１．５４ｇ（収率９１％）を得た。
【０１１６】
1H NMR(CDCl3):δ 1.5-2.4(m,18H),2.04(s,3H),3.5-3.6(m,2H),3.67(s,3H),3.8-4.2(m,3H),4.55-4.71(m,1H),5.04(m,1H),5.37(m,2H).
【０１１７】
［例３］
７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−ホルミル−５−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メチルの合成。
【０１１８】
例２で合成したアルコール１．５２ｇにベンゼン３０ｍｌ、ピリジン０．６８ｍｌ、トリフルオロ酢酸０．０８８ｍｌ、ジメチルスルホキシド９ｍｌ、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．３７ｇを加えた。室温で３時間撹拌し、濾過して不要物を除いたのち酢酸エチルで洗った。水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥濃縮してアルデヒド粗製物２ｇを得た。
【０１１９】
［例４］
１６−（３−メチルフェニル）−１５−デオキシ−１５−オキソ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステルの合成。
【０１２０】
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散、８５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）懸濁液に氷冷下２−オキソ−３−（３−メチル）フェニルプロピルホスホン酸ジメチル（５４８ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３６ｍｌ）溶液を加えた。１時間撹拌したのち、例３で合成したアルデヒド（２ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３６ｍｌ）溶液を加えた。室温で１２時間撹拌し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後乾燥濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル３／１）で精製し、標題化合物０．９６ｇを得た。
【０１２１】
1H NMR(CDCl3):δ 1.3-2.8(m,24H),3.2-4.1(m,5H),3.66(s,3H),4.45(m,1H),5.06(m,1H),5.19-5.36(m,2H),6.26(m,1H),6.78(m,1H),7.0-7.2(m,4H).
【０１２２】
［例５］
（１５ＲＳ）−１６−（３−メチルフェニル）−９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステルの合成。
【０１２３】
例４で合成したエノン（８１５ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、三塩化セリウム７水和物８６８ｍｇを加えた。−７８℃に冷却したのち、水素化ホウ素ナトリウム８８ｍｇを加え３０分間撹拌したのち、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル  ３／１）で精製し、標題化合物０．８０ｇを得た。
【０１２４】
1H NMR(CDCl3):δ 1.4-2.6(m,25H),2.70-2.88(m,2H),3.34-4.04(m,3H),3.66(s,3H),4.35(m,1H),4.59(m,1H),5.04(m,1H),5.26-5.38(m,2H),5.49-5.78(m,2H),7.0-7.2(m,4H).
【０１２５】
［例６］
（１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６−（３−メチルフェニル）−９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステルの合成。
【０１２６】
例５で合成したアルコール（１０３ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、モルホリノサルファトリフルオリド１３２ｍｇを−７８℃で加えた。１時間撹拌したのち、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル  ５／１）で精製し、標題化合物８９ｍｇを得た。
【０１２７】
1H NMR(CDCl3):δ 1.4-2.6(m,24H),2.8-3.1(m,2H),3.3-4.0(m,3H),3.65(s,3H),4.55(m,1H),4.9-5.4(m,4H),5.56-5.78(m,2H),7.0-7.2(m,4H).
19F NMR(CDCl3):-171.4(m),-170.4(m).
【０１２８】
［例７］
（１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６−（３−メチルフェニル）−９−アセチル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステルの合成。
【０１２９】
例６で合成したフルオリド７２ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応を停止し酢酸エチルで抽出、水洗したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物６５ｍｇを得た。
【０１３０】
1H NMR(CDCl3):δ 1.5-2.5(m,19H),2.83-3.12(m,2H),3.65(s,3H),3.79(m,1H),4.9-5.8(m,6H),6.9-7.2(m,4H).
19F NMR(CDCl3):-171.6(m),-170.9(m).
【０１３１】
［例８］
（１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステルの合成。
【０１３２】
例７で合成したアセテート（６５ｍｇ）のメタノール（１．７ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液０．０７４ｍｌを氷冷下加え、室温で１時間撹拌した。飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。乾燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル２／１）で精製し標題化合物４９ｍｇを得た。
【０１３３】
1H NMR(CDCl3):δ 1.4-2.5(m,17H),2.83-3.07(m,2H),3.66(s,3H),3.90(m,1H),4.17(m,1H),5.06(m,1H),5.37(m,2H),5.50-5.68(m,2H),6.92-7.30(m,4H).
19F NMR(CDCl3):-171.0(m),-170.6(m).
【０１３４】
［例９］
（１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステルの合成。
【０１３５】
例３で合成した７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−ホルミル−５−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メチルと２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルプロピルホスホン酸ジメチルより、例４〜８と同様にして標題化合物を合成した。
【０１３６】
1H NMR(CDCl3):δ 1.4-2.5(m,14H),2.9-3.2(m,2H),3.66(s,3H),3.93(m,1H),4.19(m,1H),5.08(m,1H),5.3-5.5(m,2H),5.55-5.70(m,2H),7.35-7.60(m,4H).
19F NMR(CDCl3):-172.1(m),-171.7(m),-63.1(s).
【０１３７】
［例１０］
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステルの合成。
【０１３８】
例３で合成した７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−ホルミル−５−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メチルとジメチル［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−オキソプロピル］ホスホナートより、例４〜８と同様にして、さらに１５位異性体をカラム分離して標題ＰＧＦ２αのメチルエステルを合成した。このメチルエステルを１Ｎ  ＮａＯＨで加水分解した後、得られたカルボン酸をアセトン中ジアザビシクロウンデセンの存在下に２−ヨードプロパンでイソプロピル化し、標題化合物を得た。
【０１３９】
1H NMR(CDCl3):δ 1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.57-1.75(m,3H),1.84(d,J=13.7Hz,1H),2.07-2.46(m,8H),4.00-4.06(m,3H),4.10-4.22(m,1H),4.79-5.04(m,1H),5.13-5.28(m,1H),5.37-5.42(m,2H),5.70(ddd,J=6.3,12.2,15.6Hz,1H),5.84(ddd,J=2.9,8.8,15.6Hz,1H).
19F NMR(CDCl3):-180.4(m).
【０１４０】
［例１１］
上記例と同様にして下記の化合物を合成した。
【０１４１】
（１５ＳＲ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル。
【０１４２】
1H NMR(CDCl3):δ 1.22(d,J=7.3Hz,6H),1.5-2.5(m,12H),3.9-4.2(m,4H),5.00(m,1H),5.1-5.3(m,1H),5.40(m,1H),5.65-5.90(m,2H),6.81(m,1H),6.9-7.0(m2H),7.20(t,J=8.1Hz,1H).
19F NMR(CDCl3):-180.5(m),-180.9(m).
【０１４３】
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  メチルエステル。
【０１４４】
1H NMR(CDCl3):δ 1.40-1.47(m,2H),1.60-1.73(m,4H),1.85-2.09(m,4H),2.11-2.23(m,3H),2.31-2.36(m,3H),3.66(s,3H),3.95(br s,1H),4.01-4.12(m,2H),4.17(br s,1H),4.79-4.93(m,1H),5.35-5.47(m,2H),6.91(d,J=8.1Hz,2H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),7.28(t,J=8.1Hz,2H).
19F NMR(CDCl3):-188.1(m).
【０１４５】
［例１２］（製剤例）
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α  イソプロピルエステル（以下、化合物Ａとする）を用いた点眼液ならびに眼軟膏の代表的な製剤処方例を示す。
【０１４６】
0004004109.tif 000003
【０１４７】
0004004109.tif 000004
【０１４８】
0004004109.tif 000005
【０１４９】
0004004109.tif 000006
【０１５０】
0004004109.tif 000007
【０１５１】
また、薬理試験の項で比較薬物として用いたラタノプロストの点眼液の処方例についても示す。
0004004109.tif 000008
【０１５２】
［例１３］（薬理試験）
本発明の化合物の眼疾患に対する医薬としての有用性を見いだすために、眼圧への影響ならびに眼刺激性を検討した。
【０１５３】
１）眼圧への影響
ＰＧＦ２αのトロメタミン塩やイソプロピルエステルについての眼圧への作用を検討した例として、カニクイザルを用いての報告がある（Exp.Eye Res.,61,677-683(1995) ）。そこで上記文献に記載された方法に準じて本発明の化合物の眼圧への影響を検討した。
【０１５４】
（実験方法）
体重５〜７．５ｋｇ（５〜１０才齢）の雄性カニクイザルを実験に供した。被験化合物投与直前および投与後２、４、６時間の眼圧をそれぞれ測定した。眼圧測定は、ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内投与）麻酔下で、空圧圧平式眼圧計を用いて行った。
【０１５５】
（結果）
表１に実験結果の一例として、化合物Ａの０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液（製剤１）および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液（製剤３）を２０μｌ点眼したときの、初期眼圧（点眼直前の眼圧）に対する眼圧の経時変化（８例の平均値）を示す。また、緑内障治療薬として知られているラタノプロストの０．１％（ｗ／ｖ）点眼液（参考製剤１）を点眼したときの結果も併せて示す。
【０１５６】
【表１】
0004004109.tif 000009
【０１５７】
表１に示したように、眼圧は化合物Ａ点眼後２時間から低下しており、点眼後６時間では顕著な眼圧低下が認められた。また、眼圧下降の程度はラタノプロストと比較して化合物Ａ点眼後６時間では約１．５倍となった。このことは、本発明の化合物が持続性に優れた眼圧下降作用を有していることを裏付けている。
【０１５８】
２）眼刺激性試験
福井らの方法（現代の臨床、4277-89(1970) ）に準じて、本発明の化合物の眼刺激性を検討した。
【０１５９】
（実験方法）
体重２．５ｋｇ前後の日本白色雄性ウサギを実験に供した。被験化合物を３０分間隔で右眼結膜嚢内に１０回点眼した。点眼直前および最終点眼後１、２、４時間に前眼部症状および前房内症状の観察を、最終点眼後４時間に角膜障害性の観察を行った。なお、左眼結膜嚢内には被験化合物を含有しない基剤のみを点眼した。
【０１６０】
Ａ）前眼部症状：以下に示す改良Ｄｒａｉｚｅ法の眼障害の採点基準に従い、スコア付けを行った。
【０１６１】
［眼障害の採点基準］
角膜
ａ）不透明さ
・くもりがない（正常）；０
・彌慢性の領域に散在する（虹彩の細部は明瞭に見える）；１
・容易に見分けられる半透明な領域（虹彩の細部はやや不明瞭）；２
・不透明領域、虹彩の細部は見えなく、辛うじて瞳孔の大きさが識別される；３
・不明瞭、虹彩は見えない；４
【０１６２】
ｂ）上記に該当する角膜領域の大きさ
・該当する領域なし；０
・１／４以下であり、０ではない；１
・１／４より大きく１／２より小さい；２
・１／２より大きく３／４より小さい；３
・３／４以上であり全体にいたる；４
【０１６３】
虹彩
・正常；０
・正常以上の襞、うっ血、膨潤、角膜周辺の充血（その何れか、もしくはそれらの組み合わせ）、虹彩はまだ光に反応する（緩徐の反応陽性）；１
・光に反応しない、出血、著しい破壊（その何れかもしくは全部）；２
【０１６４】
結膜
ａ）眼瞼結膜発赤度
・充血なし；０
・粘膜はきわめて軽度の赤味を帯び瞼縁の血管の軽度の拡張が認められる程度；０．５
・正常をこえて明らかに充血、粘膜の赤味の度合いは明瞭となり怒張著しいもの；１
・眼粘膜の赤味非常に著しくなり末端の血管の走行やや不明瞭；２
・２のさらに強くなったもので彌慢性の牛肉様発赤を示す；３
【０１６５】
ｂ）眼瞼結膜浮腫
・膨潤なし；０
・わずかに浮腫の傾向が認められる程度；０．５
・正常以上にいくらかの膨潤；１
・明らかに膨潤して眼瞼の一部の外皮をともなう；２
・膨潤して眼瞼の約半分を閉じている；３
・膨潤して眼瞼の約半分から完全に閉じている；４
【０１６６】
ｃ）眼球結膜発赤度
・充血なし；０
・角膜周囲の血管のやや拡張せる程度；０．５
・さらに著名な血管拡張をきたした場合；１
・眼瞼縁に向かって走る結果の拡張が著名な場合、もしくは著しい赤色を帯びた場合；２
【０１６７】
ｄ）瞬膜の状態
・充血なし；０
・血管の拡張および浮腫の傾向が認められる程度；０．５
・血管の拡張がさらに著名となり、瞼縁部が赤色を呈する場合；１
・血管怒張著しく、瞬膜全体が著しく赤味を帯びる場合；２
【０１６８】
ｅ）分泌物
・分泌物なし；０
・正常と異なる多少の量（正常動物の内眼角に見られる少量のものを除く）；１
・分泌物があり、眼瞼と眼瞼に接する毛を濡らしている；２
・分泌物があり、眼瞼と毛と眼の周囲のかなりの区域を濡らしている；３
【０１６９】
Ｂ）前房内症状：前眼部症状観察後、スリットランプを用いて前房内のフレアーの有無を観察した。
Ｃ）角膜障害性：最終点眼後４時間の前眼部症状および前房内症状の観察終了後、フルオレセインで角膜を染色し、スリットランプを用いて角膜上の染色液の貯留状態を観察した。
【０１７０】
（結果）
表２に実験結果の一例として、化合物Ａの０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液（製剤３）を５０μｌ点眼したときの、前眼部症状のスコア（３例の平均値）を示す。また、緑内障治療薬として知られているラタノプロストの０．１％（ｗ／ｖ）点眼液（参考製剤１）を点眼したときの結果を表３に示す。さらに、前眼部の障害の程度について、総合的に評価するため、各スコアの合計値を算出し、総合評価として示した。
【０１７１】
【表２】
0004004109.tif 000010
【０１７２】
【表３】
0004004109.tif 000011
【０１７３】
表２に示したように、結膜部でわずかに充血が認められた程度で、化合物Ａ点眼による前眼部症状における眼刺激性はほとんど認められなかった。また、表２および表３に示したように、前眼部症状における眼刺激性の程度はラタノプロストと比較して化合物Ａが弱いことは明らかであり、総合評価においてもラタノプロストと比較して化合物Ａ点眼後１時間で約１／５、２時間で約１／２、４時間で１／３とつねにラタノプロストより低いことが認められた。一方、基剤のみの点眼では、すべての前眼部症状でスコア値は０を示した。
【０１７４】
なお、前房内のフレアーおよび角膜障害はすべての場合で認められなかった。このことから、本発明の化合物は眼刺激性をほとんど示さないことが明らかとなった。
【０１７５】
【発明の効果】
本発明は、１５位にフッ素原子を有するプロスタグランジン誘導体、特にそのカルボン酸部分または水酸基部分がエステル化されている誘導体、およびそれを有効成分とする医薬、特に眼疾患の予防または治療のための医薬を新規に提供する。本発明の医薬は薬理作用が高くかつ副作用の低い眼疾患用の医薬として優れている。