(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の重合体材料で構成されており、かつ、当該重合体材料と同じかまたは異なる第２の重合体材料に分散した少なくとも１つの膣内投与可能な薬剤の医薬的有効量を含有するコアを有している膣リング本体であって、当該膣リング本体はその外部への開口を画定する少なくとも１つの中空の内部チャンネルを有しており、当該内部チャンネルは前記開口を介して前記薬剤含有コアを収容するようになっており、そして当該薬剤含有コアが前記内部チャンネル中に位置しており、従って当該コアのいかなる部分も前記膣リング本体の外部に曝されていないことを特徴とする、少なくとも１つの薬剤含有コアを有する膣リング。
【請求項２】
第１の重合体材料、第２の重合体材料または、第１および第２の重合体材料の双方がシリコーンエラストマーからなることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項３】
第１の重合体材料、第２の重合体材料または、第１および第２の重合体材料の双方がポリウレタンからなることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項４】
薬剤がホルモン代償ステロイドであるであることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項５】
薬剤が避妊剤であることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項６】
ステロイドがエストロゲン化合物であることを特徴とする、請求の範囲第４項に記載の膣リング。
【請求項７】
避妊剤がプロゲステロン型化合物であることを特徴とする、請求の範囲第５項に記載の膣リング。
【請求項８】
コアが第１の薬剤と第２の薬剤を含むであることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項９】
第１および第２の薬剤が避妊剤であることを特徴とする、請求の範囲第８項に記載の膣リング。
【請求項１０】
第１の避妊剤がエストロゲン化合物であり、第２の避妊剤がプロゲステロン型化合物であることを特徴とする、請求の範囲第９項に記載の膣リング。
【請求項１１】
エストロゲン化合物がエチニルエストニジオールであり、プロゲステロン型化合物が１６−メチレン−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグネン−３、２０−ジオンであることを特徴とする、請求の範囲第１０項に記載の膣リング。
【請求項１２】
エストロゲン化合物がエチニルエストニジオールであり、プロゲステロン型化合物が酢酸ノルエチンドロンであることを特徴とする、請求の範囲第１０項に記載の膣リング。
【請求項１３】
第１および第２のチャンネルと、当該第１および第２のチャンネルにそれぞれ配置される第１および第２のコアを備えることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項１４】
第１、第２および第３のチャンネルと、当該第１、第２および第３のチャンネルにそれぞれ配置される第１、第２および第３のコアを備えることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項１５】
薬剤の薬剤有効量がコアの重量の約１％乃至約６５％であることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項１６】
全直径が約４８ｍｍ乃至約６０ｍｍであることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項１７】
約４ｍｍ乃至約１０ｍｍの横断面直径を有することを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項１８】
コアが約１．５ｍｍ乃至約５ｍｍの横断面直径を有することを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項１９】
コアが約５ｍｍ乃至約４０ｍｍの長さを有することを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項２０】
コアが膣リング本体の横断面直径が全方向に約１ｍｍ平均で当該コアの横断面直径を越えるように膣リング本体内に配置されることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項２１】
内部チャンネルの開口が封止されていることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項２２】
シーラントを更に備えることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項２３】
シーラントが医療等級のシリコーン接着剤であることを特徴とする、請求の範囲第２２項に記載の膣リング。
【請求項２４】
接着剤がメチルジアセトキシシリル末端基を有するポリジメチルシロキサンからなることを特徴とする、請求の範囲第２３項に記載の膣リング。
【請求項２５】
膣リング本体が更に膣内投与可能な薬剤を含むことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リング。
【請求項２６】
膣リング本体が膣内投与可能な薬剤はエストラジオールであることを特徴とする、請求の範囲第２５項に記載の膣リング。
【請求項２７】
コアの膣投与可能な薬剤が黄体ホルモンであることを特徴とする、請求の範囲第２５項に記載の膣リング。
【請求項２８】
黄体ホルモンが１６−メチレン−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグネン−３、２０−ジオンであることを特徴とする、請求の範囲第２７項に記載の膣リング。
【請求項２９】
第１の重合体材料を１つの工程で膣リング本体の形状に成型し、当該膣リング本体を加硫し、そして薬剤含有コアを内部チャンネル中に挿入することを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リングを製造する方法。
【請求項３０】
第１の重合体材料を１つの工程で膣リング本体に形成させ、薬剤含有コアを内部チャンネル中に位置させて膣リングを集成し、そして当該内部チャンネルを封止して前記薬剤含有コアのいかなる部分も前記膣リング本体の外部に曝されることのないようにすることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の膣リングを製造する方法。
【請求項３１】
膣リング本体はその外部への開口を画定する少なくとも１つの中空の内部チャンネルを有しており、当該内部チャンネルは前記開口を介して膣内投与可能な薬剤を含有するコアを収容するようになっており、そして当該薬剤含有コアを前記内部チャンネル中に位置させ、当該内部チャンネルを封止することによって、前記薬剤含有コアのいかなる部分も前記リング本体の外部に曝されることのないようにしたことを特徴とする、適宜に成形された、不活性、重合体材料からなる請求の範囲第１項の膣リングを作るための膣リング。
【請求項３２】
外部に通じる開口を画定しかつ当該開口を介して膣内投与可能な薬剤を含有するコアを収容するようになっている少なくとも１つの中空の内部チャンネルを有する第１の重合体材料からなる請求の範囲第３１項記載の膣リング本体と、
前記第１の重合体材料と同じかまたは異なる第２の重合体材料に分散している少なくとも１つの膣内投与可能な薬剤の医薬的有効量を含有するコアを含んでおり、
前記薬剤含有コアを前記内部チャンネルの中へ配置し、当該内部チャンネルを封止することによって前記膣リングを集成した際、当該薬剤含有コアのいかなる部分も前記膣リング本体の外部に曝されることのないものであることを特徴とする、キット。
【請求項３３】
シーラントを更に備えることを特徴とする、請求の範囲第３２項に記載のキット。
【請求項３４】
所定の時間にわたり薬剤を投与する為の医療具の製造に使用される請求の範囲第１項記載の膣リングであって、当該医療具が次の工程を経て製造されるもの：
外部への開口を画定し、かつ、当該開口を介して膣内投与可能な薬剤を含有するコアを収容するようになっている少なくとも１つの中空の内部チャンネルを有する、第１の重合体材料から成る、膣リング本体を与えること；
前記第１の重合体材料と同じかまたは異なる第２の重合体材料中に分散させた膣内投与可能な薬剤の医薬的有効量を含有するコアを与えること；
当該薬剤含有コアを前記チャンネル内に位置せしめることによって、その使用に先立って膣リングを集成すること；
前記チャンネルを封止して前記薬剤含有コアのいかなる部分も前記膣リング本体の外部に曝されていないようにすること。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、膣内薬剤供給装置および薬剤の膣内投与方法、より特定すると、避妊剤の膣内投与およびホルモン代償療法剤に関する。
背景技術
膣リングは、通常数週間乃至数ヶ月の期間に亘って、膣に対して薬剤を比較的一定した投与量で配給するように構成された数珠状の装置である。典型的には、膣リングは、シリコーンエラストマから形成され、エラストマを介して行われる拡散により解放される薬剤を含む。膣リングは、商業的には、閉経後の膣状態の調節のために低投与量のステロイドを配給するために最も広範に使用されてきた。膣リングはまた、避妊およびホルモン代償療法に使用するように開発されている。膣リングはまた、殺精子剤および種々の局所または系統的な活性薬剤を投与するのに使用されてきた。膣リングは、女性がその使用を調節することができる、使用者が意図することなく薬剤の投与量を一層良好に規制することができる、幾つかのステロイドについては経口投与される場合と比較して日量の有意の部分の（腸によるおよび肝臓を最初に通過することによる）破壊を避けることができる、といった幾つかの利点を提供してきた。
薬剤を配給するのに膣リングを使用するためには、解放速度を規制して使用者に適宜の日量を提供するようにリングを構成する必要がある。解放を制御する重要な因子に、リングエラストマに含まれる薬剤の溶解度、薬剤溜めの表面積、薬剤がリング本体を介して拡散してリングの表面に到達する距離がある。著しく大きい解放速度が所望される場合には、この解放速度は、リング表面の薬剤装填を、均質なマトリックスのリング構造体の特性が得られるように、行うことにより確保することができる。しかしながら、このように構成した場合には、表面付近の薬剤の装填量が少なくなると、薬剤がリング表面に到達するために移行する距離が大きくなるにつれて解放速度が急速に減少してしまう。適宜の投与量を得るのに適度に大きい速度が必要となる場合には、薬剤の溜めとリングの外側との間に薬剤のないエラストマの層を配置することにより解放速度を調節するように構成するのが適している。これは、均質なリングをコーティングすることにより行うことができ、あるいは薬剤を保護するためには、薬剤のないコア（core）を組み込んだシェル構造体を使用することができる。一層低い解放速度が所望される場合には、薬剤はリング（コアリング）の中心における直径を小さく制限することができる。最後に、薬剤を装填したコアは、リングを囲むのではなく、短い長さのものとすることができる。数多くのタイプの膣リングが、特許および非特許文献に記載されている。例えば、米国特許第４，０１２，４９６号および第４，１５５，９９１号（いずれもSchopflin等）、第４，２９２，９６５号（Nash）、第３，５４５，４３９号（Duncan）、第３，９２０，８０５号（Roseman）、第３，９９１，７６０号および第３，９９５，６３４号（いずれもDrobish等）、第３，９９５，６３３号（Gougen）、第４，２５０，６１１号および第４，２８６，５８７号（いずれもWong）、第４，５９６，５７６号（deNijs）、ＷＯ９５／００１９９号（Lehtinen等）、ＮＬ８５００−４７０−Ａ、並びに、Contraception、第４２巻、第２８５−２９５頁（１９９０年）に掲載のApter等の論文、Contraception、第１７巻、第２２１−２３０頁（１９７８年）に掲載のBurton等の論文、Contraception、第１９巻、第５０７−５１６頁（１９７９年）に掲載のBurton等の論文、Contraception、第２４巻、第３２３−３３９頁（１９８１年）に掲載のJackaniczの論文、Contraception、第２４巻、第３４１−３５８頁（１９８１年）に掲載のSivin等の論文、Contraception、第４３巻、第６２９−６４２頁（１９９０年）に掲載のTimmer等の論文およびContraception、第２０巻、第５１１−５１８頁（１９７９年）に掲載のTiovonenの論文を参照されたい。
膣リングは、避妊剤であるエチニルエストラジオールを配給するのに実験的に使用されてきた。しかしながら、このために膣リングを使用してきた女性の望ましくないパーセントの者が、特に、ステロイド解放の初期バースト（initial burst）によりリングの使用の最初のサイクルから吐き気およびおう吐を訴えてきた。いわゆる「コア」リングの製造は、別の問題も提起している。問題の１つに、製造を容易にするように適合された技術によってコアをリング本体に配置するという物理的な問題がある。別の問題として、エチニル基、アミノ基あるいはスルフヒドリル基のような反応基を有する薬剤が、好ましいシリコーンポリマの加硫（vulcanization)を阻害する可能性があるという問題がある。長さの短い薬剤を装填したコアを導入する方法の１つに、中央に溝を有する半リングを成形し、コアを溝に配置し、モールドを変え、リングの第２の半分部分を射出するようにした方法がある。この技術は、便利ではあるが、リング本体を製造するのに成形工程が２つ必要である。更に、エチニルエストラジオールのような反応性薬剤を取り扱う場合に、エラストマを選択する際に制限を受ける。
従って、幾つかの装置に関連した吐き気、おう吐、その他の問題を引き起こさず、しかも他の利点も発揮することができる膣リングが依然として待望されている。
発明の概要
本発明の一の観点によれば、膣リングが提供されている。この膣リングは、外部に通じる開口を画成しかつ膣内投与可能な薬剤を含有するコアを開口を介して収容するようになっている少なくとも１つの中空の内部チャンネルを有する第１の重合体材料の膣リング本体と、チャンネルに配置されるコアとを備え、コアは第２の重合体材料に分散させた少なくとも１つの膣内投与性薬剤の薬剤有効量を含む。第１および第２の重合体材料は同じもの、あるいは異なるものとすることができる。
好ましい実施の形態においては、第１および／または第２の重合体材料は、ポリジメチルシロキサンあるいはジメチルシロキサンとメチルビニルシロキサンのコポリマのようなシリコーンエラストマである。膣リングはまた、粒状充填材および／または薬剤有効量の膣内に投与可能な薬剤を含むことができ、これらはコアに含まれる薬剤と同じであっても、異なっていてもよい。好ましい薬剤には、プロゲステロン型化合物（例えば、酢酸ノルエチンドロンおよびNESTORONE（商標）（即ち、１６−メチレン−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグネン−３、２０−ジオン））のような避妊剤並びにエストロゲン物質（例えば、エチニルエストラジオール）およびその他のホルモン代償療法に有用なステロイド化合物が含まれる。より好ましい実施の形態においては、コアは、２つの薬剤、より好ましくは２つの避妊剤、例えば、第１のものはNESTORONE（商標）プロゲスチンまたは酢酸ノルエチンドロンであり、第２のものはエチニルエストラジオールである。別の好ましい実施の形態においては、膣リング本体はエストラジオールを含み、コアはNESTORONE（商標）プロゲスチンのようなプロゲスチンを含み、ホルモン代償療法において使用される。更に別の好ましい実施の形態においては、膣リングは複数（例えば、２つまたは３つ）の薬剤含有コアを含み、各コアは同じもしくは異なる薬剤または２つ以上の薬剤を含むことができる。
他の好ましい実施の形態においては、薬剤はコアに、コアの重量の約１％乃至約６５％の量存在する。膣リングは、全直径が約４ｍｍ乃至約１０ｍｍである。コアは、約１．５ｍｍ乃至約５ｍｍの横断面直径と、約５ｍｍ乃至約４０ｍｍの長さとを有し、リング本体の横断面直径が全方向に平均で１ｍｍだけコアの横断面直径を越えるように膣リング本体に配置される。膣リングの中空チャンネルはまた、コアをリング本体の中空チャンネル内に取着しおよび／またはコアを外部環境から分離させて薬剤がコアから直接外部環境へ移行または拡散するのを防止するように、医療等級（medical grade）のシリコーン接着剤のようなシーラントを含むことができる。
本発明の別の観点によれば、所定の期間に亘って女性に薬剤を膣内投与する方法が提供されており、この方法は、
（ａ）外部に通じる開口を画成しかつ膣内に投与可能な薬剤を含有するコアを開口を介して収容するようになっている少なくとも１つの中空の内部チャンネルを有する第１の重合体材料からなる膣リング本体を提供する工程と、
（ｂ）第２の重合体材料に分散された膣内投与可能な薬剤の薬剤有効量を含むコアを提供する工程とを備え、第１および第２の重合体材料は同じであっても異なっていてもよく、更に
（ｃ）コアをチャンネルに配置することにより膣リングの使用前に適宜膣リングを集成する工程と、
（ｄ）薬剤が所定の期間女性に膣内配給されるように膣リングを膣に挿入する工程とを備えている。好ましい実施の形態においては、膣リングは、使用前約４日以内、より好ましくは使用前約２４時間以内、最も好ましくは使用の直前に組み立てられ（例えば、コアをチャンネルに配置し）、投与したときに、吐き気またはおう吐のような望ましくない副作用を引き起こす傾向がある薬剤の初期バーストをなくす（即ち、無視することができる）ようにしている。更に、膣リング本体は、少なくとも１つの中空の内部チャンネルを有する第１の重合体材料を１回の工程で成形することにより得ることができる。
本発明の更に別の観点によれば、キットが提供されており、このキットは、外部に通じる開口を画成しかつ膣内に投与可能な薬剤を含有するコアを開口を介して収容するようになっている少なくとも１つの中空の内部チャンネルを有する第１の重合体材料からなる適宜の形状に形成された膣リング本体と、中空チャンネルに配置された少なくとを１つのコアとを備え、コアは第２の重合体材料に分散された膣内投与可能な薬剤の薬剤有効量を含み、第１および第２の重合体材料は同じでありあるいは異なるものとすることができる。好ましい実施の形態においては、キットはまた、薬剤含有コアを配置してから中空チャンネルを封止するシーラントおよび／またはコアをチャンネルに配置しかつシーラントをチャンネルに被着するアプリケータを含む。シーラントは、メチルジアセトキシシリル末端基を有するポリメチルシロキサンのような医療等級の接着剤であるのでが好ましい。
本発明の膣リングおよび方法は、先行技術の薬剤配給機構と比べ、更に幾つかの利点を呈する。本発明は、経口または注射モードの薬剤投与と比べて薬剤の解放を実質上一定にすることができるとともに、腸からの吸収直後に腸から肝臓に薬剤が移行するときに分解を受けやすい薬剤の効能を保持することができる。
本発明の更に別の観点によれば、比較的簡単な手順により膣リングを製造する方法が提供されている。この方法においては、第１の重合体材料が１回の工程で成形されて少なくとも１つの内部チャンネルを有する膣リング本体を形成し、次いで、膣リング本体を加硫し、かつ、薬剤含有コアを中空の内部チャンネルに挿入して、膣リングを集成する。好ましい実施の形態においては、第１の重合体材料は、少なくとも１つの取り外し自在のロッドその他の適宜の装置とともに成形されて、所定の対応する数のチャンネルを有する連続した環状のリング本体を形成するエラストマ材料である。好ましい実施の形態においては、成形工程は触媒の存在下で行われる。コアは、薬剤をエラストマ材料と混合し、次いで、成形と加硫を行うことによりつくられる。別の好ましい実施の形態においては、コアは、薬剤が初期バーストを避けるべきものであるかどうかにより、リング本体内でそのまま加硫することができる。例えば、初期の薬剤のバーストを避けようとする場合には、リング本体とコアは別々に加硫され、コアは使用前に適宜チャンネルに導入される。薬剤の初期バーストが問題とならない実施の形態においては、コアはチャンネルへの導入に続いてリング本体内でそのまま（in situ）加硫することができる。これらの実施の形態においては、薬剤含有コアは、薬剤含有コアをそのままの位置で形成するように、薬剤と、第２の重合体材料と、適宜の触媒との混合物を膣リング本体の中空の内部チャンネルに注入することにより有効に導入することができる。
好ましい実施の態様においては、チャンネルに対するコアの直径はわずかに変えることができ、チャンネルの直径と略同等かあるいはわずかに大きくまたは小さくすることができる。好ましい実施の形態においては、コアの直径はチャンネルの直径と略同等とするか、わずかに大きくして、コアの形成およびコアのチャンネルへの挿入後の、コアの長手方向の外面とチャンネルの表面との面接触を確保するようにしている。本発明の方法は、現行の方法と比べて、要する時間を短くすることができるとともに、一層容易に機械化を行うことができる。従って、コアは、本発明の別の観点に従って、製造工程においてリング本体に挿入することができ、あるいは別に包装して使用前に適宜挿入することができる。
【図面の簡単な説明】
図１Ａは、先行技術に係る「シェル」膣リングの切欠き図である。
図１Ｂは、先行技術に係る「シェル」構造の膣リングの横断面図である。
図２Ａは、先行技術に係る「均質」膣リングの横断面図である。
図２Ｂは、先行技術に係る膣「コア」リングの横断面図である。
図３は、先行技術に係る修正された「コア」リングの横断面図である。
図４Ａは、本発明に係る膣リング本体の概略図である。
図４Ｂは、本発明に係る薬剤含有コアの概略図である。
図４Ｃは、本発明に係る集成された膣リングの概略図である。
図５は、本発明に係る別の集成されたリングの概略図である。
図６は、図３に示す膣リングからのエチニルエストラジオールのインビトロ解放を示すグラフ図である。
図７は、本発明の膣リングからのエチニルエストラジオールのインビトロ解放を示すグラフ図である。
図８は、本発明の膣リングからのNESTORONE（商標）黄体ホルモン即ちプロゲスチンの解放を示すグラフ図である。
図９および１０は、インビトロ解放測定の１７時間前に組み立てた本発明の種々の膣リングからのエチニルエストラジオールおよびNESTORONE（商標）の解放をそれぞれ示すグラフ図である。
図１１は、本発明の膣リングからの初期のエチニルエストラジオール解放の程度に及ぼす保持時間の影響を示すグラフ図である。
図１２および１３は、同じコアからのエチニルエストラジオールおよびNESTORONE（商標）の解放と、解放速度測定の開始６日前に集成した本発明の膣リングからのエチニルエストラジオールだけの解放をそれぞれ示すグラフ図である。
図１４および１５は、同じコアからのエチニルエストラジオールおよびNESTORONE（商標）の解放と、本発明の膣リングからのNESTORONE（商標）だけの解放をそれぞれ示すグラフ図である。
発明を実施するための最良の形態
代表的な先行技術に係る膣リングが図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂおよび３に示されている。図１Ａおよび１Ｂに示すシェルリングは、薬剤（例えば、ステロイド）含有層１４により囲まれたインサートコア１２を有しており、層１４は薬剤解放制御層１６により包囲されている。かくして、ステロイド装填はリング面の下のゾーンにされており、リングの中心までは達していない。シェルリングは、図２Ａに示すように、均質リング２０により当初に配給される投与量よりも少ない投与量を配給するように開発されたものである。均質リングにおいては、薬剤は、膣リングの容積全体を通じて実質上均一に配給される。更に低い投与量が所望される場合には、装填された薬剤即ちステロイドは、図２Ｂに示すように、いわゆるコアリングを介して配給することができる。薬剤装填物は、リング２６のコア２４に全体的に含まれる。
コアリングの変形例が図３に示されている。全直径が５８ｍｍで、横断面の直径が７．６ｍｍの膣コアリング３０は、プロゲステロン型化合物である酢酸ノルエチンドロンを含む第１の非伸長コア３２と、エストロゲン化合物であるエチニルエストラジオールを含む第２の非伸長コア３４とを有している。コア３２および３４はそれぞれ、２ｍｍの横断面直径を有している。本出願人によると、エチニルエストラジオール含有コア３０を有する膣リングの使用開始後すぐに、幾人かの女性に典型的に起こった吐き気およびおう吐は、製造後の保管の際のコアとリングの外面との間におけるリング本体の薬剤の蓄積により生ずるリングからの薬剤の初期バーストによるものであることが判明したが、これは予期し得ないものであった。これらの実験結果は、実施例１に詳細に説明されている。これに対して、本発明の膣リングは、エストロゲンを含有する膣薬剤配給系の使用に関連してしばしば生ずる望ましくない副作用をなくしあるいは実質上軽減することができる。
図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、本発明の好ましい実施例を示す。図４Ａについて説明すると、膣リング本体４０は、連続する環状リングの形態に形成され、開口を有し即ち外部環境に開放し、かつ、該開口を介して少なくとも１つの薬剤含有コア４４（図４Ｂ）を収容するようになっている少なくとも１つの中空の内部チャンネル４２を含む第１の重合体材料から構成されている。図４Ａに示すように、中空のチャンネルは、リング本体の開口を介してリング本体の外部と連通している。「リング」（"ring"）なる語は、投与（挿入）の容易性、快適性、美的魅力あるいは効能を損なわない連続する湾曲したあるいは数珠状の形状を意味するものである。「内部」（"internal"）なる語は、膣リングが完全に集成され（かつ開口が封止され）ると、リング本体の外面に曝されることがなく、あるいは該外面と接触することがないコアの部分を意味し、従って、薬剤を投与したときに薬剤がコアから被験者の組織に直接拡散することになる。
好ましい実施の形態においては、コアは、使用（即ち、患者による膣リングの投与または挿入）前に適宜、チャンネルに挿入される。「使用前に適宜」（"suitably prior to use"）なる語は、薬剤含有コアが、リング本体４０内（即ち、コアと外面との間のリングの本体内）における薬剤の蓄積と、皮下投与したときに生ずる薬剤の初期バーストとを無視することができる（即ち、幾つかのステロイドの使用時に生ずる吐き気およびおう吐のような副作用が最小となる）ように、中空のチャンネル内に配置されることを意味する。好ましい実施の形態においては、コアは使用の約４日前、より好ましくは使用の約２４時間以内に、最も好ましくは実質上使用直前にチャンネルに配置される。しかしながら、非通常的な状況においては、コアの挿入は、本発明の膣リングの投与の１週間以上も前に行うことができる。例えば、膣リングは、使用の少なくとも１０日前に完全に集成されて、室温よりもはるかに低い温度、例えば、約５℃で保存されている場合には、初期バーストあるいはこれに付随する副作用は生じない。膣リングはまた、好ましくは第１の重合体材料に均一に分散された、薬剤有効量の少なくとも１つの膣投与可能な薬剤を含むことができる。
コア４４は、図４Ｂに示すように、第２の重合体材料に好ましくは実質上均一な分散体の形態で分散された、薬剤有効量の膣内投与可能な薬剤を含む。第１と第２の重合体材料は、同じであっても異なっていてもよい。図４Ｃは、集成された膣リング４８を示し、コア４４は中空のチャンネル４２内に配置され、かつ、シーラントによりチャンネル内に取着される。好ましい実施の形態では、シーラントは医療等級のシリコーン接着剤である。
本発明において使用するのに適した第１および第２の重合体材料は、互いにかつ薬剤と適合するものであり（例えば、ポリマは薬剤を失活させることはできず）、被験者において非毒性でありかつ非吸収性であり、膣内投与に適した形状に規制することができ、しかもコアからリング本体を介して行われる被験者の組織内への薬剤の拡散を制御することができるものである。かかる材料には、例えば、ポリシロキサン、ポリウレタン、エチレン／酢酸ビニルコポリマおよびジメチルシロキサンとメチルビニルシロキサンとのコポリマのようなエラストマが含まれる。好ましい重合体材料は、シリコーンエラストマ、特に、ポリジメチルシロキサンおよびその（例えば、フルオロまたはフェニル基を含む）誘導体である。リング本体の構造的一体性は、ヒュームドシリカあるいは珪藻土のような粒状物質を添加することにより高めることができる。
シーラントは、コアの配置後にチャンネルを閉止するが、リング本体とコアとを堅固に結合させるとともに、コアの挿入の際に潤滑剤として作用するように使用することもできる。シーラントはまた、コアの軸線方向の端部を介して薬剤が拡散するのを極力少なくする。好ましいシーラントには、ポリジメチルシロキサン、特に、湿気のある空気に曝されたときに加硫するメチルジアセトキシシリル末端基を有するポリジメチルシロキサンのような医療等級の接着剤が含まれる。
コアおよび所望の場合には膣リングに含まれる膣内投与薬剤には、リングエラストマにおける効能および溶解度により、中心に薬剤担持コア、特に累積長さが６０ミリよりも小さいコアを有するリング本体から十分な投与量をもって解放される生理学的あるいは薬理学的に活性のある物質が含まれる。これらの基準を満たす薬剤のうち、長期にわたり使用される薬剤および許容投与量範囲が低い薬剤が、特に適した薬剤候補である。これらには、例えば、避妊ステロイドおよびホルモン代償療法用のある種のステロイドが含まれる。代表的なステロイドには、NESTORONE（商標）（即ち、１６−メチレン−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグネン−３、２０−ジオン）、NESTORONE（商標）アセテート、酢酸ノルエチンドロン、３−ケトデソゲストレル、デソゲストレル、リネストレノール、ノルゲストリエノン、酢酸ノメゲストロール、酢酸メドロックスプロゲステロン、ゲストデン、二酢酸エチノジオール、ノルエチンドロン、エチニルエストラジオール、メストラノール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストロンおよびエストラジオールバレレートが含まれる。
「薬学的に有効または薬剤有効」（"pharmaceutically effective"）なる語は、被験者に生理学的また薬理学的変化をもたらすのに十分な量を意味する。この量は、特定の薬剤の効能、所望の生理学的または薬理学的効果および初期の治療の時間の長さのような因子により変わる。薬学分野の当業者であれば、標準的な手順に従って所定の薬剤のかかる量を定めることができる。J. Parm. Sci.第６３巻、第３６５頁（１９７４年）に掲載のChien等の論文および米国特許第３，７１０，７９５号を参照されたい。薬剤が避妊剤である好ましい実施の形態においては、「薬剤有効」量は、約３ヶ月乃至約１年であるのが一般的である所定の期間避妊を行わせるのに十分な量である。一般には、この量は、約５．０μｇ乃至約２００μｇ／日の範囲である。コアの薬剤の量は一般に、日量および所望の治療の期間により、コアの約２−６５重量％の範囲にある。コアの重合体材料中の粒状充填剤を省略することにより、より多くの量の薬剤を有利に得ることができる。別の好ましい実施の形態においては、膣リングはホルモン代償療法において使用され、膣リング本体はエストラジオールまたはエストロンを含み、コアはNESTORONE（商標）のようなプロゲスチン即ち黄体ホルモンを含む。
リング本体は、複数の薬剤含有コアを含むことができる。図５は、本発明の別の好ましい実施の形態を示し、膣リング５０は中空のチャンネル５３、５５および５７にそれぞれ配置されたコア５４、５６および５８を有するリング本体５２を含んでいる。中空のチャンネルは医療等級のシリコーン接着剤５９で内部が封止されている。コア５４、５６および５８のそれぞれに含まれる薬剤は、同じであっても異なってもよい。更に、コアの１つまたは２つは、初期バーストにより患者に望ましくない副作用を引き起こさない薬剤を含むことにより、かかる薬剤を含むコアを、リング本体の成形後であってかつ包装および保管の前にリング本体に（注入によるなどして）挿入することができるようにすることができる。
本発明の膣リング本体は、１回の成形工程により得られる。一の好ましい実施の形態においては、第１の重合体材料は、取り外したときに薬剤含有コアが挿入されるチャンネルを形成する、内部を延びる取り外し自在のロッド状インサートを有する型に注入される。このようにして成形されたリング本体は次に、標準的な技術に従って加硫に供される。加硫（vulcanization）は、室温または高温で、所要の場合には重金属（例えば、白金）、過酸化物（例えば、過酸化４−ジクロロベンゾイル）、オクタン酸第１錫およびジブチル錫のような適宜の触媒の存在下で行うことができる。薬剤含有コアはまた、押出および射出成形のような通常の技術に従っても得られる。好ましい実施の形態においては、薬剤は第２の重合体材料と混合され、かくして得られる混合物は適宜の形状の型に注入され、次いで加硫される。加硫触媒は、薬剤の存在下で有効であり、かつ、薬剤と化学的に相互作用を行わないように選定される。リング本体とコアの加硫後は、所望に応じて後硬化工程を行うことができる。
別の好ましい実施の形態においては、コアの加硫は、リング本体の中空チャンネルに薬剤を導入した後に行われる。この実施の形態は、薬剤の初期バーストが望ましくない副作用を引き起こさない場合に採用することができる。かかる場合、薬剤の初期バーストが望ましくない副作用を引き起こさないときには、リング本体の中空チャンネル自体が型として作用することができ、この場合には、リング本体は薬剤と、第２の重合体材料と、触媒との混合物を射出することにより薬剤含有コアを「収容」し、次いで、コアそのままの位置で形成する。次に、コアは加硫に供される。
本発明の膣リングを製造する開示の方法は、バーストの影響をなくす以外に、幾つかの利点を発揮する。この方法によれば、１回の工程でリング本体を製造することができる。コアは長手方向に延びるチャンネルに単に押入されるだけであるので、コアの配置を容易に行うことができる。別の実施の形態においては、コアはそのままの位置で形成することができる。更に、この方法は、消費時間が短く、一層容易に機械化することができる。当然のことであるが、これらの利点は、リング本体の成形の直後でかつ包装および／または保管の前にコアを挿入する場合にも得ることができる。更に、リング本体の硬化が薬剤がない状態で行われる実施の態様では、薬剤の存在による加硫妨害をなくすことができるが、先行技術においてはかかる妨害を避けるために幾つかの薬剤／ポリマの組み合わせが除外されている。更に、リング本体の製造の際に薬剤が存在しないので、温度をより高くし、成形時間をより短くすることができる。
より好ましい実施の形態においては、リング本体と薬剤含有コアは、使用前に、医師、薬剤師あるいは被験者が装置を適宜集成することができるように、一緒に適宜包装される。好ましい実施の形態においては、膣リングは、投与の約４日以前に、より好ましい実施の形態においては使用前約２４時間以内に、最も好ましい実施の形態においては、実質上使用の直前に組み立てられる。キットは、リング本体の中空のチャンネルに薬剤含有コアを取着するシーラントを含むのが好ましい。好ましいシーラントは、上記したような医療等級の接着剤である。キットは更に、シーラントを中空チャンネルに供給しあるいは挿入する、注射器のようなアプリケータを含むことができる。装置を集成する好ましい実施の形態においては、中空チャンネルの閉止端部に小さな孔を形成して、コアが導入されるときに空気を逃がすことができるようにしている。次に、チャンネルにシーラントを半分充填し、次いで、コアを挿入することにより、薬剤含有コアと中空チャンネルの内面とを堅固に均一に接触させることができる。シーラントを更に加えて、チャンネルの開放端部から絞り出される過剰分を除去するとともに、チャンネルの開放端部を支持体の外面と面一にして封止する。
より好ましい実施の形態においては、膣リングを集成するのに一層簡単な手順が使用される。コアの直径とチャンネルの直径との差を最適にする因子には、（１）使用の際に薬剤がコアから失われるときに生ずるコアの縮径量の予測、（２）コアの挿入の容易性、（３）美的魅力を損なうような膣リングの変形の回避および（４）コアとリング本体との接触の低下による薬剤解放の劣化がある。従って、この実施の形態においては、コアの直径は、コアとリング本体との接触がリング本体の弾性により保持されるようにチャンネルの直径と略同等かあるいはわずかに大きく形成されている。上記した実施の態様とは異なり、コアの挿入前にチャンネルに接着剤を被着する必要はない。本実施の形態においては、適宜の医療等級の接着剤が、コアの挿入後に被着されて、チャンネルを封止する。コアは、薄肉のトロカールのような適宜のアプリケータを用いてチャンネルに挿入することができる。
本発明の膣リングは、全直径が約４８乃至約６０ｍｍで、横断面の直径が約４乃至約１０ｍｍであるが、かかる寸法は一部はコアの寸法に依存する。好ましくは、リングとコアの関連する寸法は、装置が集成されたときに支持体の横断面の直径が、全方向に少なくとも１ｍｍ平均でコアの横断面の直径を越えるように形成される。コアの寸法は、被験者に配給されるべき薬剤の量、薬剤が配給されるべき時間、薬剤の拡散特性および対応するサイズのチャンネルが支持体に形成される容易性のような因子に基づいて定められる。一般に、コアは、約５ｍｍ乃至約４０ｍｍの長さを有する。例えば、約２６ミリの長さを有するコアを収容するためには、リング本体は約６０ｍｍの直径と、約９ｍｍの横断面の直径を有するのが好ましい。約４０ｍｍの長さを有するコアを収容するためには、対応する中空チャンネルは、わずかに湾曲させることができる。薬剤含有コアは、約１．５乃至約５ｍｍの直径を有するが、膣リングが集成されるべき方法によりリング本体の中空チャンネルの直径に対して変わる。本発明者によれば、約３ｍｍのコアの直径が約１年薬剤を配給するのに特に良く適しており、膣リングを使用するサイクル当たりのコストを少なくするという別の利点も発揮する。コアを挿入する前および後にシーラントを中空チャンネルに導入する上記実施の形態においては、コアの直径は一般的にはチャンネルの直径よりも小さく、例えば、３．１８ミリの直径のチャンネルは３ｍｍのコアを容易に収容することができる。より好ましい実施の形態においては、コアの直径は、チャンネルの直径をわずかに越えており、例えば、２．８ｍｍのチャンネルは３．０ｍｍのコアを収容する。一般に、コアの直径は、チャンネルの直径のプラスマイナス１０％まで変えることができる。
本発明を、以下に示す実施例により更に説明するが、これらの実施例は単なる例示であって、本発明を限定するものではない。別に特定しない限り、パーセントは全て重量であり、集成後および解放速度の測定前の膣リングの保管温度は周囲温度である。
実施例１
バースト作用および保管条件のバースト作用に及ぼす影響
単一のコアだけを含む図３に示す膣リングを、室温で加硫可能なポリジメチルシロキサンを使用してつくった。オクタン酸第１錫（２−ヘキサン酸第１錫）を、硬化を行わせる触媒として使用した。リング本体の寸法は、全直径が５６ｍｍで横断面直径が９ｍｍであった。コアをエチニルエストラジオールを混合した同じポリマからつくり、コア中のステロイド濃度を７％とした。コアの寸法は、２．２ｘ２０ｍｍであった。
コアの中心を第１の半分リングに定め、次に、ポリジメチルシロキサンで覆ってリング本体を形成する２工程によりリング本体をつくった。解放速度のインビトロ測定を表１に示すようにして保管後に行ったが、これを図６にグラフで示す。測定は、時間と温度の各組合わせで４つのリングに対して行った。
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解放結果から、第１日目のバーストの程度は保管時間とともに増加し、保管温度が高くなるにつれて一層大きくなることがわかる。図６に示すように、バーストは膣リングの挿入後第１日に大きく制限される。
実施例２
ステロイド解放のバーストを回避するための本発明の膣内薬剤配給装置の使用の例
２つのチャンネルを有する本発明の膣リングをつくった。リング本体は、全直径が５６ｍｍで、横断面の直径が８．４ｍｍであった。リングを成形するのに使用したエラストマは、カリフォルニア州、ベンチュウラに所在するApplied Silicone Corp.の製造に係る、白金を触媒とするジメチルシロキサン／メチルビニルシロキサンコポリマであった。このエラストマは、ＬＳＲ２５−１０：１として識別されている。これは２つの部分に分けて包装されており、加硫を行わせるために、この２つを１０：１の割合で互いに混合した。
混合物を取り外し自在の鋼製ロッドとともに型に注入し、コア挿入用のチャンネルを形成した。硬化は、１０５℃で３０分間行った。コアは、ステロイドを室温加硫可能なポリジメチルシロキサン（ＭＥＤ６３８２、カリフォルニア州カーピンテリアに所在するNusil Silicone Techology of Carpinteriaから入手）と混合することによりつくった。２つのコアをつくり、各リングに挿入した。それぞれ、３ｘ１５ｍｍであった。１つは５０％のNESTORONE（商標）を含み、１つは４０％のNESTORONE（商標）と１２％のエチニルエストラジオールとを含むもので
あった。リング本体のチャンネルにポリジメチルシロキサン薬剤等級接着剤を一部充填し、コアをインビトロ解放測定の１７時間前に挿入した。解放パターンを図７および８に示す。エチニルエストラジオール解放の無視しうるバーストだけが示されており、NESTORONE（商標）解放のバーストは見られない。
実施例３
ステロイド解放のバーストを回避するための本発明の使用例
本発明の膣リングを、カリフォルニア州、ベンチュウラに所在するApplied Silicone Corp.の製造に係る、ＬＳＲ２５−１０：１として識別されている白金を触媒とするジメチルシロキサン／メチルビニルシロキサンコポリマを使用してつくった。リング本体は、全直径が５６ｍｍで、横断面の直径が８．４ｍｍであった。エラストマ組成物の２部を１０：１の割合で互いに混合し、取り外し自在の鋼製ロッドとともに型に注入してコア挿入用のチャンネルを形成した。硬化を１０５℃で３０分間加熱することにより行った。コアは、エチニルエストラジオールおよびNESTORONE（商標）をオクタン酸第１錫触媒のポリジメチルシロキサン（Ｒ−２６０２、カリフォルニア州に所在するNusil Silicone Technology of Carpinteriaから入手）と混合することによりつくった。コアは、４０％のNESTORONE（商標）と１２％のエチニルエストラジオールとを含むものであった。コアは、直径が３ｍｍで長さが１５ｍｍまたは２０ｍｍであった。リングのチャンネルにポリジメチルシロキサン薬剤等級接着剤を一部充填し、コアをインビトロ解放測定開始の１７時間前に挿入した。解放パターンを図９および１０に示す。これらのデータから、コアの配置が解放速度測定の１７時間前に行われる場合には、エチニルエストラジオールまたはNESTORONE（商標）の初期バーストがないことがわかる。更に、これらの結果から、コアの長さが解放速度に影響を及ぼすことがわかる。
実施例４
寸法、組成および製造方法が実施例３と同じリング本体をつくった。コアは、長さが２０ｍｍ、直径が３ｍｍであり、ステロイドをオクタン酸第１錫触媒のポリジメチルシロキサン（ＭＥＤ−６３８２、カリフォルニア州に所在するNusil Silicone Technology of Carpinteriaから入手）と混合することによりつくった。８１８および８４８で表示されているリングのコアは、１２％のエチニルエストラジオールと、４０％のNESTORONE（商標）を含んでいた。コアは、解放のインビトロ測定の３時間または２４時間前に配置した。各グループ（８１８および８４６）の一のリングは、初期解放速度を再び測定する前に、インビトロ解放の最初の１０日後室温で２ヶ月保管した。結果を図１１にグラフで示す。図１１は、コアの挿入と解放の測定との間の短時間経過後のエチニルエストラジオール解放のパターンと、室温での２ヶ月保管したときの解放の潜在的なバーストの発生とを示す。
実施例５
横断面の直径が８．４ｍｍで、全直径が５６ｍｍのリング本体を、ＭＥＤ−６３８２のオクタン酸第１錫触媒ポリジメチルシロキサンを用いてつくった。リング本体は、取り外し自在のロッドを含む型で形成し、コア挿入用のチャンネルを形成した。コアは、寸法が３ｘ２０ｍｍであった。６４１および６４２で示されるリングのコアは、エチニルエストラジオールとNESTORONE（商標）の双方を含み、６４３および６４４で示すリングのコアはエチニルエストラジオールだけを含んでいた。コアのステロイド濃度は、エチニルエストラジオールが１２％で、NESTORONE（商標）が４０％であった。全てのコアにおいて使用されたエラストマは、ＭＥＤ６３８２であった。コアは、解放速度の開始６日前にリング本体に挿入した。結果を図１２および１３に示す。これらの結果から、小さなバーストがあり、その後は測定が行われた８ヶ月に亘って解放速度はほぼ一定であることがわかる。エチニルエストラジオールのコアを有するリングと、双方のステロイドを含むコアを有するリングの双方を含むグループ内にある小さな標準偏差により、NESTORONE（商標）の存在はエチニルエストラジオール解放に有意の影響を及ぼさないことがわかる。
実施例６
エラストマＬＳＲ２５：１０を金属ロッドの周囲に成形して、リング本体をつくった。金属ロッドを取り外したところ、直径が２．８ｍｍの２つのチャンネルが形成されていた。直径が３．０ｍｍで、１２重量％のエチニルエストラジオールと４０重量％のNESTORONE（商標）を含むコアおよびNESTORONE（商標）だけを含むコアを、シリコーンエラストマＲ−２６０２を使用して射出成形によりつくった。Ｒ−２６０２およびステロイドを混合した後、オクタン酸第１錫触媒を４滴添加して、ステロイド／エラストマの各６ｇ混合物と反応させ、次にこれを型に注入した。双方のステロイドを含むコアを１８ミリの長さに切り、NESTORONE（商標）だけを含むコアを２０ｍｍの長さに切断した。各リング本体の一方のチャンネルにNESTORONE（商標）だけのコアを装填し、第２のチャンネルには組み合わせタイプのコアを装填したが、各コアはトロカールを使用してチャンネルに挿入し、次いで、医療等級の接着剤を被着することによりチャンネルの開放端部を封止した。集成された膣リングのインビトロ解放パターンは、対応するチャンネルの直径よりもわずかに小さい直径のコアを含み、コアの挿入の前後に接着剤をチャンネルに被着した同様のリングの解放速度に匹敵するものであった。（データは示さず。）
実施例７
Applied SiliconeのエラストマであるＬＳＲ２５：１０を１２０℃で３分間射出成形して、リング本体をつくった。２本の金属ロッドを取り外して、各リングに２つのチャンネル（直径が約３．８ｍｍ）を形成した。３つの各リングの一方のチャンネルには、５０％のNESTORONE（商標）と硬化剤としての０．５％のオクタン酸第１錫とを含むNusilエラストマＲ−２６０２からなるペーストを充填した。３つの各リングの第２のチャンネルには４０％のNESTORONE（商標）と、１４％のエチニルエストラジオール（ＥＥ）と、硬化剤としての０．５％のオクタン酸第１錫とを含むNusilエラストマからなるペーストを充填した。各チャンネルのペーストの長さは、約１８ミリであったペーストを注入してから、チャンネルの開口をＭＥＤ−シリコーン接着剤で封止した。図１４および１５は、これらのリングからのNESTORONE（商標）とＥＥのインビトロ解放をそれぞれ示す。パターンは、１日または２日続いた初期バーストとその後のほぼ一定の解放を示している。
産業上の利用可能性
本発明の膣リングは、数多くの産業上の用途を有している。この膣リングは、閉経後の膣に低投与量のステロイドを配給するのに使用することができる。膣リングはまた、避妊およびホルモン代償療法に使用することもできる。膣リングは更に、殺精子剤、並びに、膣感染症などを治療するための種々の局所または系統的な活性薬剤を投与するのに使用することができる。
本明細書において引用した刊行物は、本発明の技術分野の当業者の技術レベルを示すものである。本明細書においては、これらの刊行物を引用してその説明に代える。
本発明を特定の実施の形態に関して説明したが、これらの実施の形態は本発明の技術思想および応用を単に例示するものである。従って、例示した実施の形態に関して多くの変更を行うことができるとともに、請求の範囲に記載の本発明の精神と範囲から逸脱することなく他の構成をなすことができるものである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
0003970936.tif 000004
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
0003970936.tif 000006
【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
0003970936.tif 000009
【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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