(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003926983.tif 000028
(式中、ＸはＯ；
Ｒ１およびＲ２は、水素原子；
Ｒ３は水素原子；または−ＯＲ’または−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は水素原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルまたはフリル−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル）で適宜置換した(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；またはＲ３はＹおよびそれらが結合している窒素原子と結合してピラゾリル、トリアゾリルまたはモルホリニルから選択される複素環基を形成していてもよく、該複素環基は−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素原子または(Ｃ１−Ｃ３)アルキル）で適宜置換されていてもよい；
Ｒ４は水素原子、または−ＯＲ１１(Ｒ１１は、水素原子または(Ｃ１−Ｃ３)アルキル）から選ばれる基；
Ｙは水素原子；トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルおよびチアゾリルから選ばれる複素環（該複素環は−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは水素原子または(Ｃ１−Ｃ３)アルキル）で適宜置換されていてもよい）；−ＯＲ’または−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は水素原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルまたはフリル−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル）で適宜置換した(Ｃ１−Ｃ６)アルキル；およびフェニルから選ばれる基であり；あるいはＹはＲ３およびそれらが結合している窒素原子と結合してピラゾリル、トリアゾリルまたはモルホリニルから選択される複素環基を形成していてもよく、該複素環基は−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素原子または(Ｃ１−Ｃ３)アルキル）で適宜置換されていてもよい；および
Ａｒは式：
【化２】
0003926983.tif 000029
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選ばれる）である）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉにおいて、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１に定義したものと同じであり、
Ｒ３が水素原子；または−ＯＲ’または−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはフリル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）で適宜置換した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；あるいはＲ３はＹおよびそれらが結合する窒素原子とともに適宜置換していてもよい１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、４−モルホリニルから選ばれる複素環基を形成していてもよく、ここに適宜置換していてもよい置換基としては、−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）から選ばれる、
Ｙは水素原子；１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−テトラゾリルおよび２−チアゾリルから選ばれる複素環基（該複素環基は−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）で適宜置換されていてもよい）；−ＯＲ’または−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は水素原子、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはフリル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）で適宜置換した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；およびフェニルから選ばれる基であり；あるいはＹはＲ３およびそれらが結合している窒素原子と結合して１−ピラゾリル，１，２，４−トリアゾリルおよび４−モルホリニルからなる群から選ばれる複素環基（該複素環基は、−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）で適宜置換していてもよい）を形成していてもよい；
Ａｒは式：
【化３】
0003926983.tif 000030
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＦである）である；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、上記請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが水素原子である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがトリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルおよびチアゾリルから選ばれる複素環（該複素環は−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは水素原子または(Ｃ１−Ｃ３)アルキル）で適宜置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＲ３およびそれらが結合している窒素原子と結合してピラゾリル、トリアゾリルまたはモルホリニルから選択される複素環基を形成していてもよく、該複素環基は−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素原子または(Ｃ１−Ｃ３)アルキル）で適宜置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが２−チアゾリル、５−アミノ−１,２,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,２,３,４−テトラゾリルから選ばれる基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹがそれぞれ水素原子である、上記請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素原子および(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから選ばれる基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ水素原子で、Ｒ４が(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがペンタフルオロフェニルである、上記請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ水素原子で、Ｒ４がスルホンアミド基に対してパラ位に位置し、水素原子または(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシであり、Ｙが水素原子または(Ｃ１−Ｃ３)アルキル（該アルキルは、−ＯＲ’または−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は水素原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルまたはフリル−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル）から選ばれる置換基で適宜置換されていてもよい）である、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒがペンタフルオロフェニル、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子、Ｒ４が４−メトキシ、およびＹが水素原子または(Ｃ１−Ｃ３)アルキル（該アルキルは、−ＯＲ’または−ＣＯ２Ｒ’（Ｒ’は水素原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルまたはフリル−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル）から選ばれる置換基で適宜置換されていてもよい）である、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化４】
0003926983.tif 000031
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化５】
0003926983.tif 000032
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化６】
0003926983.tif 000033
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化７】
0003926983.tif 000034
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化８】
0003926983.tif 000035
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
哺乳動物における疾病の予防、治療用薬剤の製造に使用するための請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
低密度リポタンパク質粒子またはコレステロールの異常な血中高レベル、あるいは異常な高レベルの細胞増殖を特徴とする哺乳動物における疾病の治療または予防用医薬品を製造するために請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
疾病が癌または癌性症状である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
細胞増殖疾病が微生物による感染である、請求項２０記載の使用。
【請求項２３】
細胞増殖疾病が乾癬である、請求項２０記載の使用。
【請求項２４】
細胞増殖疾病が血管再狭窄である、請求項２０記載の使用。
【請求項２５】
疾病が高コレステロール血症またはコレステロールまたはリポタンパク質の異常な高レベルを伴う他の疾病である、請求項２０記載の使用。
【請求項２６】
化合物を経口投与する請求項２０記載の使用。
【請求項２７】
化合物を静脈内、筋肉内、皮下内、あるいは十二指腸内投与する請求項２０記載の使用。
【請求項２８】
請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物および薬理学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２９】
Ａｒがペンタフルオロフェニルである、請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
シクロホスファミド、メトトレキサート、アドリアマイシン、シスプラチン、ダウノマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンアレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、タモキシフェン、フルタミド、オキシ尿素、およびこれらの混合物から選ばれる増殖抑制薬をさらに含有することを特徴とする、請求項２８記載の組成物。
【請求項３１】
コレステロール低下剤および高脂血症低下剤から選ばれる薬剤をさらに含有することを特徴とする、請求項２８または２９記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明はアリールスルホンアニリドウレア、および血漿コレステロール値を低下させ、また異常細胞増殖を阻害することができる薬理学的活性薬剤としてのその使用に関する。
【０００２】
【背景技術】
近年、多くのアリールスルホンアミドが、異常な細胞増殖、上昇した血漿コレステロール値により発生する疾病および病態の治療用に開示されている。例えば、ＰＣＴ公開公報ＷＯ ９７／３０６７７およびＷＯ ９８／０５３１５参照。
【０００３】
異常な細胞増殖に起因する疾病の中で最も一般的なものは、統制されない成長、分化の欠如、および局所組織への侵害、転移を特徴とする、広範囲の細胞悪性腫瘍の一般的名称である、癌である。これらの新生物の悪性腫瘍は、様々な程度の罹患率で、身体のあらゆる組織および器官に影響を及ぼす。多くの治療剤が種々の型の癌の治療に、過去数十年に亘って開発されている。最も一般的に用いられる抗癌剤の型としては、ＤＮＡ−アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド)、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、葉酸拮抗剤、および５−フルオロウラシル、ピリミジン拮抗剤)、微細管破裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル)、ＤＮＡ挿入剤(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン)、およびホルモン療法剤(例えば、タモキシフェン、フルタミド)がある。理想的な抗腫瘍剤は、非悪性腫瘍細胞へのその毒性に対して広い治療係数を持ち、選択的に癌細胞を殺すものである。また、理想的な抗腫瘍剤は、悪性腫瘍細胞がその薬剤に長時間曝された後でも、その効力を保持出来るものである。生憎、現状の化学療法剤にはそのような理想的プロフィールを持つものはない。それらの多くは非常に狭い治療係数を持ち、わずかなほとんど致死量に近い濃度の化学療法剤に曝すと、実際にはその度に、癌性細胞はその薬剤に対して耐性を持つようになり、非常にしばしば他のいくつかの抗腫瘍剤に対しても交叉耐性を示すようになる。
【０００４】
乾燥した鱗片と斑(プラーク)の存在を特徴とする一般的な慢性皮膚病である乾癬は、異常な細胞増殖によるものだと一般的に考えられている。この疾病は表皮の過増殖とケラチン生成細胞の不完全な分化によるものである。乾癬はしばしば頭皮、肘、膝、背中、臀部、爪、眉、生殖部位に発病し、“軽度”から“非常に衰弱”までその重篤度をランク付けされ、乾癬関節炎、膿疱乾癬、および剥離乾癬皮膚病となる。乾癬の治療法はない。軽度のケースでは、しばしば局所コルチコステロイドで治療するが、もっと重篤なケースは抗細胞増殖剤、たとえば代謝拮抗剤メトトレキサート、ＤＮＡ合成阻害剤オキシ尿素、および微細管破裂剤コルヒチンで治療する。
【０００５】
異常に高レベルの細胞増殖を伴う他の疾病として、血管平滑筋細胞が関与する再狭窄、内皮細胞、炎症細胞および腎糸球体細胞が関与する炎症性疾病、心筋細胞が関与する心筋梗塞、腎臓細胞が関与する糸球体腎炎、内皮細胞が関与する移植拒絶反応、ある種の免疫細胞および／または他の感染細胞が関与するＨＩＶ感染やマラリアなどの感染症、等が挙げられる。感染源および寄生虫源そのもの(例えばバクテリア、トリパノソーマ、真菌など)もまた本組成物および本化合物を用いた選択的増殖統制の対象となる。
【０００６】
乾燥した鱗片と斑(プラーク)の存在を特徴とする一般的な慢性皮膚病である乾癬は、異常な細胞増殖によるものだと一般的に考えられている。この疾病は表皮の過増殖とケラチン生成細胞の不完全な分化によるものである。乾癬はしばしば頭皮、肘、膝、背中、臀部、爪、眉、生殖部位に発病し、“軽度”から“非常に衰弱”まで重篤度をランク付けされ、乾癬関節炎、膿疱乾癬、および剥離乾癬皮膚病となる。乾癬の治療法はない。軽度のケースでは、しばしば局所コルチコステロイドで治療するが、もっと重篤なケースは抗細胞増殖剤、たとえば代謝拮抗剤メトトレキサート、ＤＮＡ合成阻害剤オキシ尿素、および微細管破裂剤コルヒチンで治療する。
【０００７】
異常に高レベルの細胞増殖を伴う他の疾病として、血管平滑筋細胞が関与する再狭窄、内皮細胞、炎症細胞および腎糸球体細胞が関与する炎症性疾病、心筋細胞が関与する心筋梗塞、腎臓細胞が関与する糸球体腎炎、内皮細胞が関与する移植拒絶反応、ある種の免疫細胞および／または他の感染細胞が関与するＨＩＶ感染やマラリアなどの感染症、等が挙げられる。感染源および寄生虫源そのもの(例えばバクテリア、トリパノソーマ、真菌など)もまた本組成物および本化合物を用いた選択的増殖統制の対象となる。
【０００８】
乾燥した鱗片と斑(プラーク)の存在を特徴とする一般的な慢性皮膚病である乾癬は、異常な細胞増殖によるものだと一般的に考えられている。この疾病は表皮の過増殖とケラチン生成細胞の不完全な分化によるものである。乾癬はしばしば頭皮、肘、膝、背中、臀部、爪、眉、生殖部位に発病し、“軽度”から“非常に衰弱”まで重篤度をランク付けされ、乾癬関節炎、膿疱乾癬、および剥離乾癬皮膚病となる。乾癬の治療法はない。軽度のケースでは、しばしば局所コルチコステロイドで治療するが、もっと重篤なケースは抗細胞増殖剤、たとえば代謝拮抗剤メトトレキサート、ＤＮＡ合成阻害剤オキシ尿素、および微細管破裂剤コルヒチンで治療する。
【０００９】
異常に高レベルの細胞増殖を伴う他の疾病として、血管平滑筋細胞が関与する再狭窄、内皮細胞、炎症細胞および腎糸球体細胞が関与する炎症性疾病、心筋細胞が関与する心筋梗塞、腎臓細胞が関与する糸球体腎炎、内皮細胞が関与する移植拒絶反応、ある種の免疫細胞および／または他の感染細胞が関与するＨＩＶ感染やマラリアなどの感染症、等が挙げられる。感染源および寄生虫源そのもの(例えばバクテリア、トリパノソーマ、真菌など)もまた本組成物および本化合物を用いた選択的増殖統制の対象となる。
【００１０】
従って、本発明の目的は、活性分裂細胞に対して直接的あるは間接的に毒性を示し、癌、ウィルス性および細菌感染症、血管再狭窄、炎症性疾患、自己免疫疾患、および乾癬の治療に有用な化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、ここで述べる該病状の治療の為の治療用組成物を提供することである。
【００１１】
もうひとつの目的は、癌細胞、細菌性細胞、上皮細胞などの活性増殖細胞を殺し、およびすべての型の癌、感染症、炎症疾患および一般的な細胞増殖状態を治療する方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、乾癬や他の皮膚疾患などの、急速に増殖する細胞の存在を特徴とする他の医学的症状を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的、特徴および利点は下記の明細書および請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。
【００１２】
発明の概要
本発明は新規なアリールスルホンアニリド化合物、新規アリールスルホンアニリドウレアに関する方法および組成物、および薬理学的活性製剤としてのその使用に関する。本発明の化合物および組成物は、疾病、特に高コレステロール血症、動脈硬化症、癌、細菌感染、および乾癬の治療用医薬品として有用であり、あるいはそのような薬剤の開発のためのリード化合物として有用である。本発明の化合物は以下の式の化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【化１３】
0003926983.tif 000002
【００１３】
上記式中、Ｘは酸素原子、イオウ原子またはＮＨを意味し、好ましくは酸素原子である。
【００１４】
記号Ｙは水素原子、複素環、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ヘテロアルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アリール(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、およびヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキルから選ばれる基であり、あるいはＲ３と結合して、芳香族または非芳香族の５員、６員または７員複素環を形成してもよい。
【００１５】
記号Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキルである。さらに、上記のように、Ｒ３の或る態様においては、Ｙと隣接する窒素原子と結合して複素環を形成する。
【００１６】
記号Ｒ４は水素原子、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ヘテロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１および−ＮＲ１１Ｒ１２(Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ８)ヘテロアルキル)から選ばれる基である。
【００１７】
記号Ａｒは式：
【化１４】
0003926983.tif 000003
(式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである)
から選ばれる置換アリール基である。
【００１８】
本発明の方法は上記一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を、癌、細菌感染症、乾癬、高コレステロール血症、動脈硬化症、膵臓炎、および高リポプロテイン血症などの病状の治療に用いる。簡単には、本発明は本組成物の１つあるいは複数の効果的処方を患者に投与することを含む。
【００１９】
図面の詳細な説明
適用外。
発明の詳細な説明
定義
単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に言及しない限り、指定の数(例えばＣ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素原子を意味する)の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖の、あるいは環状炭化水素基、あるいはそれらの組合されたもので、完全に飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和された、二価および多価の基を意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等の同族体および異性体などが挙げられる。不飽和アルキル基としては、１個あるいはそれ以上の二重結合または三重結合を持つものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２,４−ペンタジエニル、３−(１,４−ペンタジエニル)、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびその高級同族体および異性体が挙げられる。特に言及しない限り、用語「アルキル」は、以下に「シクロアルキル」および「アルキレン」としてさらに詳細に定義するアルキルの誘導体もまた意味する。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキレン」は、アルカンから誘導される二価の基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。一般的には、アルキル基は１〜２４個の炭素原子を持ち、１０個あるいはそれ以下の炭素原子のものが本発明では望ましい。「低級アルキル」あるいは「低級アルキレン」は比較的短い鎖のアルキルあるいはアルキレン基を意味し、一般的には８あるいはそれ以下の炭素原子のものを意味する。
【００２０】
単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「アルコキシ」とは、特に言及しない限り、酸素原子を介して分子の残りと結合した上記のアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、およびその高級同族体および異性体を意味する。
【００２１】
単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「チオアルコキシ」とは、特に言及しない限り、イオウ原子を介して分子の残りと結合した上記のアルキル基を意味し、例えば、チオメトキシ(メチルチオ)、チオエトキシ(エチルチオ)、１−チオプロポキシ、２−チオプロポキシ、およびその高級同族体および異性体を意味する。
【００２２】
単独、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「ヘテロアルキル」は、特に言及しない限り、規定の数の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子で構成される安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基、またはその組合されたものを意味し、完全に飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和されてもので、２個あるいは多数のラジカルを含んでいてもよく、その窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級化されていてもよい。該へテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓは、ヘテロアルキル基のどの内部位置にあってもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよく、分子の残りにアルキル基が結合する位置であってもよい。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ３が挙げられる。２個までのヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３や−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ３)３のように連続していてもよい。用語「ヘテロアルキル」には「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」として以下に詳細に述べる基も含まれる。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「ヘテロアルキレン」は、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−のような、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子がその鎖の一端あるいは両端に位置することが出来る。さらには、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基としては、ここに述べる他のすべての連結基と同様に、特に限定するものではない。
【００２３】
単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、特に言及しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形を意味する。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子はヘテロ環基が分子の残りと結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられ、ヘテロシクロアルキルの例としては、１−(１,２,５,６−テトラヒドロピリジル)、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。
【００２４】
単独で、あるいは他の置換基の一部として用いられる用語「ハロ」あるいは「ハロゲン」とは、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子を意味する。
【００２５】
単独で、あるいは他の用語と組み合わされて(例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)用いられる用語「アリール」とは、特に言及しない限り、単環あるいは多環(３環まで)の、共に縮合した、あるいは共有的に結合した芳香族環を意味する。環はそれぞれＮ、ＯおよびＳから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含み、その窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロ原子を含むアリール基は「ヘテロアリール」と称され、炭素原子あるいはヘテロ原子を介して分子の残りと結合することができる。アリール基の例としては、これらに限定されないが、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記の各アリール環系の置換基は以下に述べる許容される置換基から選ばれる。
【００２６】
用語「アリールアルキル」および「アリールヘテロアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合した基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等)やヘテロアルキル基に結合した基(例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、１−ナフチルオキシ−３−プロピル等)を含むものである。アリールアルキルおよびアリールヘテロアルキル基は一般的には、共有結合、あるいは環を、例えば、シクロアルキルかヘテロシクロアルキル基に縮合することにより、該アルキルあるいはヘテロアルキル部に結合した１〜３個のアリール部を含む。アリールヘテロアルキル基では、該基が分子の残りと結合している位置をヘテロ原子が占めていてもよい。例えば、用語「アリールヘテロアルキル」はベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、フェネチルアミン等を包含するものである。
【００２７】
ここで用いる、用語「複素環」は環形成原子として少なくとも１つのヘテロ原子を持つ如何なる環基も意味するものである。この用語は、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、および１個あるいはそれ以上のヘテロ原子を持ち、１個またはそれ以上の不飽和結合(一般的には二重結合)を持っていてもよい他の環基の両者を包含するものである。ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基としての上記の例示に加えて、用語「複素環」は１,２,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピラゾリル、１,２,３,４−テトラゾリル、および１,２,３−トリアゾリルも含む。ヘテロアリール基として、複素環基は、炭素原子またはヘテロ原子環形成メンバーを介して分子の残りと結合することができる。
【００２８】
上記の各用語(例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「複素環」)は各基の置換および非置換のものを包含するものである。各基の好ましい置換基を以下に挙げる。
【００２９】
アルキルおよびヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば称される基も含む)の置換基は、−ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−ハロゲン、−ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ'”、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ２の広い範囲から選ばれる基であり、その数は０から(２Ｎ＋１)(Ｎはその基の炭素原子の総数である)個の間の数である。Ｒ'、Ｒ”およびＲ'”はそれぞれ独立して、水素原子、非置換(Ｃ１−Ｃ８)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシあるいはチオアルコキシ基、あるいはアリール−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基である。Ｒ'およびＲ”が同じ窒素原子に結合している場合は、それらは該窒素原子と結合して５員、６員または７員環を形成していてもよい。例えば、−ＮＲ'Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものである。
【００３０】
同様に、アリール基の置換基は多様で、−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ”、−Ｎ３、−ＣＨ(Ｐｈ)２、パーフルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、およびパーフルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(Ｒ'およびＲ”はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、(非置換アリール)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、および(非置換アリール)オキシ−(Ｃ１−Ｃ４)から選ばれる基である)から選ばれる基であり、その数は０からその芳香環系における開放原子価の総数の間の数である。
【００３１】
アリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)ｑ−Ｕ−(ＴおよびＵはそれぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、あるいは単結合であり、ｑは０〜２の整数である)で示される置換基と置き換わってもよい。あるいは、アリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−Ａ−(ＣＨ2)ｒ−Ｂ−(ＡおよびＢはそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ2)−、−Ｓ(Ｏ2)ＮＲ'、あるいは単結合であり、ｒは１〜３の整数である)で示される置換基と置き換わってもよい。かくして形成される新しい環の単結合中のひとつは二重結合で置き換わってもよい。あるいは、アリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−(ＣＨ2)ｓ−Ｘ−(ＣＨ2)ｔ−(ｓおよびｔはそれぞれ独立して０〜３の整数、およびＸは−Ｏ−、−ＮＲ'−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ2)−、あるいは−Ｓ(Ｏ2)ＮＲ'−である)で示される置換基と置き換わってもよい。−ＮＲ'−と−Ｓ(Ｏ2)ＮＲ'−の置換基Ｒ'は水素原子または非置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。
【００３２】
ここで用いる用語「ヘテロ原子」は酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、イオウ(Ｓ)、およびシリコン(Ｓｉ)を意味するものである。
【００３３】
用語「薬理学的に許容される塩」とは、比較的非毒性の酸あるいは塩基と活性化合物との塩を意味し、本化合物の特殊な置換基に依存する。本発明化合物が相対的に酸性の官能基を持っている場合は、フリー体の化合物を十分量の所望の塩基と、溶媒非存在下あるいは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩が得られる。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を持っている場合は、フリー体の化合物を十分量の所望の酸と、溶媒非存在下あるい適当な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩が得られる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸、リン酸ジ水素酸、硫酸、硫酸モノ水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から誘導される塩や、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の相対的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。例えば、アルギニン塩などのアミノ酸との塩、例えば、グルクロン酸あるいはガラクツロン酸などの有機酸との塩等も含まれる(例えば、バージェ、Ｓ.Ｍ.ら、“薬理学的塩”、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス、６６巻、１−１９頁(１９７７)参照)。塩基性および酸性官能基を両方持つ本発明のある特殊な化合物は、塩基付加塩あるいは酸付加塩の両方に変換できる。
【００３４】
遊離塩基は、塩を塩基あるいは酸と接触させて、常法により親化合物を単離することにより再生成できる。化合物の親形態は種々の塩形態とは、ある物理学的性状、例えば極性溶媒への溶解性等が異なるが、それ以外では、塩は本発明の目的にとっては化合物の親形態と同等である。
【００３５】
塩形態の他に、本発明はプロドラッグ形態の化合物も提供する。ここで述べる本発明のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受け式Ｉの化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは生体外環境下で化学的あるいは生化学的方法により本発明化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは適当な酵素と共に経皮用パッチ式リザバー(transdermal patch reservoir)に入れておくと、本発明の化合物へとゆっくりと変換され得る。
【００３６】
本発明のある種の化合物は非溶媒和形で存在し、同様に水和形を含む溶媒和形でも存在する。一般的には、溶媒和物は非溶媒和物と同等であり、本発明範囲に包含されるものである。本発明のある種の化合物は多晶体あるいはアモルファスで存在し得る。一般的には、すべての物理的形態は本発明で意図される用途においては同等であり、本発明範囲に包含されるべきものである。
【００３７】
本発明のある化合物は不斉炭素原子(光学中心)あるいは二重結合を持ち、ラセミ体、ジアステレオマー体、幾何異性体および個々の異性体もすべて本発明範囲に包含されるものである。
【００３８】
本発明化合物は、その化合物を構成している１つまたは複数の原子上に、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、トリチウム(３Ｈ)、ヨウ素−１２５(１２５Ｉ)や炭素−１４(１４Ｃ)のような、放射性同位元素を用いて標識できる。本発明化合物のすべてのアイソトープ異性体は、放射活性にしろ非活性にしろ、本発明範囲に包含されるものである。
【００３９】
概論
ここに述べる化合物はＰＣＴ公開公報ＷＯ ９７／３０６７７およびＷＯ ９８／０５３１５で開示された化合物、および出願中の出願番号０８／９１７,０２５(１９９７年８月２２日出願)、出願番号６０／０９０,６８１(１９９８年６月２５日出願、代理人ファイル番号：Ｔ９８−０１４)に開示された化合物に関係する。特に、ウレアまたは置換ウレア、チオウレアまたは置換チオウレア、あるいはグアニジンまたは置換グアニジン部がアリールスルホンアミドベンゼンに結合した化合物が開示される。
【００４０】
発明の態様
本発明は下記式の新規なアリールスルホンアニリド誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【化１５】
0003926983.tif 000004
【００４１】
上記式中、記号ＸはＯ、ＳまたはＮＨを意味し、好ましくはＯである。
【００４２】
記号Ｙは水素原子、複素環、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ヘテロアルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アリール(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキルである。またＹはＲ３と結合して、５員、６員または７員複素環を形成してもよい。
好ましい態様において、Ｙは置換または非置換(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、あるいは置換または非置換(Ｃ１−Ｃ８)ヘテロアルキルである。好ましくは、Ｙは２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２,３−ジヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピルから選ばれる基である。
他の好ましい態様において、Ｙは置換または非置換複素環基(例えば、２−チアジアゾリル、５−テトラゾリル、２−チアゾリル等)あるいは置換または非置換アリール基である。
【００４３】
さらに他の好ましい態様において、Ｙは置換または非置換アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アリール(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)ヘテロアルキル基である。これらの基の例としては、ベンジル、フェネチル、フルフリルメチル、フルフリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル等が挙げられる。この態様の特に好ましい基は２−フルフリルメチルである。
他の好ましい態様において、ＹはＲ３とそれらが結合する窒素原子と結合して複素環基、好ましくは単環式で５〜６員環を形成する。Ｙ、ＮおよびＲ３で形成される複素環は置換されたものでも、非置換のものでもよい。そのような環の例としては、３−アミノピラゾール、３−アミノ−１,２,４−トリアゾール、および４−モルホリンが挙げられる。特に好ましいものは、３−アミノ−１,２,４−トリアゾール環と３−アミノピラゾール環である。
【００４４】
上記一般式に話を戻すと、記号Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキルである。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素原子である。
【００４５】
記号Ｒ３は水素原子、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキルであり、また、先に述べたように、Ｙと結合して複素環を形成する。好ましくは、Ｒ３は水素原子か、Ｙと結合して５員または６員複素環を形成する。
【００４６】
記号Ｒ４は水素原子、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ヘテロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１または−ＮＲ１１Ｒ１２(Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ８)ヘテロアルキルである)である。好ましい態様において、Ｒ４はスルホンアミド基に対してパラ位(およびウレアに対してはオルト位)に結合する。特に好ましくは、Ｒ４は水素原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシであり、特に好ましくは(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシである。
【００４７】
記号Ａｒは式：
【化１６】
0003926983.tif 000005
(式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである)
から選ばれる置換アリール基である。好ましい一態様において、Ａｒはペンタフルオロフェニルである。他の好ましい態様において、Ａｒは２,３,４,５−テトラフルオロフェニルである。さらに他の好ましい態様において、Ａｒは３,４,５−トリメトキシフェニルである。好ましいさらに他の態様において、Ａｒは３−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルである。
【００４８】
上記の好ましい態様のある組合せが特に好ましい。好ましい態様の最初の一群においては、化合物は以下の式で示される。
【化１７】
0003926983.tif 000006
【００４９】
この態様の一群では、Ｒ４は好ましくは水素原子、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシまたは(Ｃ１−Ｃ３)チオアルコキシであり、さらに好ましくはメチル、メトキシ、エトキシまたはチオメトキシである。Ｙは好ましくは水素原子、複素環基、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ１−Ｃ８)ヘテロアルキル、アリール、またはアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、最も好ましくは水素原子である。
【００５０】
他の好ましい一群では、化合物は下記式で示される。
【化１８】
0003926983.tif 000007
【００５１】
この態様の一群では、Ｒ４は上記式Ｉａで述べた基と同じである。Ｒ３およびＹは好ましくは結合して置換または非置換複素環基を形成している。Ｒ３、Ｙおよびそれらが結合している窒素原子で形成される環の好ましい基としては、３−アミノピラゾール、３−アミノ−１,２,４−トリアゾール、および４−モルホリンが挙げられる。
【００５２】
合成
本発明の化合物はＷＯ ９７／３０６７７およびＷＯ ９８／０５３１５に記載の或る中間体および方法を用いて調製することができる。一態様では、アリールスルホンアミドアニリンは記載のとおり調製でき、ついでアニリノアミノ基は通常の方法により適当なイソシアネート誘導体でアシル化される。例えば、２−メトキシ−５−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドアニリンをイソシアネート(例えば、エチルイソシアネート、カリウムイソシアネート等)で処理して本発明化合物(実施例５および６参照)を得ることが出来る。同様にして、他の化合物も適当なアニリン誘導体から得ることができる。イソシアネートの代わりにチオイソシアネートを用いることにより、対応するチオウレア化合物が合成できる。ウレア化合物およびチオウレア化合物のイソシアネートおよびチオイソシアネートを用いた合成の一般的反応工程式はそれぞれ、反応工程式１に示す。反応工程式１はチオウレア化合物からのグアニジン誘導体の合成も例示する。
【００５３】
【化１９】
0003926983.tif 000008
【００５４】
反応工程式１に示すように、アリールスルホンアミドアニリンｉを塩基の存在下イソシアネートで処理して本発明のウレア化合物ｉｉを得る。用いた塩基は酸捕獲基として用い、一般的にはトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の三級アミン塩基である。同様に、化合物ｉを適当なイソチオシアネートと処理して、所望のチオウレア化合物ｉｉｉを得る。化合物ｉｉｉをグアニジンｉｖへ変換する為に、化合物ｉｉｉをヨウ化メチルで処理しして対応するＳ−メチルイソチオウレアとし、これをさらに水酸化アンモニウムで処理して対応するグアニジン化合物ｉｖを得る。
【００５５】
別法として、２−メトキシ−５−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドアニリンなどのアニリン化合物をトリホスゲンおよび適当なアミンで、酸捕獲剤の存在下処理して本発明のウレアを得る(実施例７および８参照)。チオホスゲンとの同様の反応により、対応するチオウレアが得られる。これらは反応工程式２に示す。
【００５６】
【化２０】
0003926983.tif 000009
【００５７】
さらに他の合成法を反応工程式３に示す。この反応工程式で示す方法は、Ａｒ基がウレア、チオウレアおよびグアニジン合成条件と合い入れない場合に、一般的に採用される。よって、適当なニトロアニリンｖをイソシアネートかイソチオシアネートのいずれかと処理することにより、それぞれ化合物ｖｉまたは化合物ｖｉｉｉが得られる。化合物ｖｉと化合物ｖｉｉｉに存在するニトロ基の還元は、パラジウム炭素触媒(化合物ｖｉ用)または塩化スズと塩酸(化合物ｖｉまたはｖｉｉｉ用)で水素添加することにより、達成することが出来る。こうして得たアニリン化合物(化合物ｖｉｉおよび化合物ｉｘ)はそれぞれ適当なアリールスルホニルクロリド(ＡｒＳＯ２Ｃｌ)と酸捕獲塩基の存在下でスルホニル化出来る。さらに、化合物ｉｘはヨウ化メチルとアンモニア(反応工程式１で述べた方法と同様)を用いてグアニジン誘導体ｘに変換できる。化合物ｘの標的化合物ｉｖへの変換は、アニリン化合物ｘをアリールスルホニルクロリドで処理することにより、達成できる。
【００５８】
【化２１】
0003926983.tif 000010
【００５９】
本発明の初期出発物質として用いる化合物は市販のものか、あるいはこの分野の通常の技術者に良く知られた標準的工程により容易に合成できる。
【００６０】
式Ｉの化合物のいくつかは立体異性体として存在することがあり、本発明はこれらのすべての活性立体異性体を包含する。光学活性異性体の場合は、そのような化合物は対応する光学活性前駆体から上記の方法で、あるいはラセミ体混合物を分割して得ることができる。分割はクロマトグラフィー、誘導した不斉塩の反復再結晶、あるいは誘導化などの様々な技術を用いて行うことができ、この技術はこの分野の通常の技術者には既知である。
【００６１】
本発明化合物は様々な方法で標識できる。例えば、化合物は３Ｈ(トリチウム)と１４Ｃ(炭素−１４)などの放射活性アイソトープを含有できる。同様に、本化合物は、それによりプロドラッグとして、また担体、標識、アジュバンド、共活性体、安定剤等として機能する、広範囲の他の化合物と共有結合または非共有結合で、直接的にあるいは連結分子を介して有利に結合することができる。そのような標識された、および結合した化合物は本発明範囲内に包含される。
【００６２】
化合物の分析
代表的な化合物および組成物がインビトロ試験で薬理活性を示すこと、つまり細胞性生理機能を特異的に調節して付随する病変を減少し、あるいはその予防処置を提供、あるいは増強することが立証された。
ある種の好ましい化合物および組成物はＬＤＬ受容体遺伝子発現を特異的に調節することが出来る。化合物は、ウエスタン・ブロット法を用いて、例えば、タムら、J. Biol. Chem., 1991, 266, 16764 に記載のように、そのＬＤＬ受容体発現増強能でインビトロで評価される。化合物のコレステロール低下能を評価するために確立された動物モデルは当業者に既知である。例えば、スパディーら、J. Clin. Invest., 1988, 81, 300；エバンスら、J. Lipid. Res., 1994, 35, 1634 およびリンら、J. Med. Chem., 1995, 38, 277 を参照。
【００６３】
ある種の好ましい化合物および組成物は種々の型の細胞に対して特異的毒性を発揮する。本発明のある化合物および組成物は細胞性チュービュリンと相互反応してその細胞毒性作用を発揮する。本発明のある好ましい化合物および組成物においては、この相互反応は共有的および不可逆的である。他の化合物は非共有的に結合する。化合物および組成物は、例えばアーメドら(1994)、Ｊ. Immunol. Methods 170:211 に記載のように、その細胞成長阻害能でインビトロで評価することができる。さらに、化合物の抗増殖作用を評価するために確立された動物モデルは当業者に既知である。例えば、化合物は、免疫不能マウスに移植されたヒト腫瘍の成長阻害能で、リガードおよびポブルセン、Acta Pathol. Microbiol. Scand., 1969, 77, 758、およびジオバネラおよびホー、 Adv. Cancer Res., 1985, 44, 69 に開示の方法と同様の方法を用いて、評価できる。
【００６４】
製剤および化合物および医薬組成物の投与
本発明は、腫瘍の成長を遅延させ、および／または低下させて、細胞内のＬＤＬ受容体遺伝子発現をアップ・レギュレーションし、あるいはホストの血中コレステロール濃度を減少して、本化合物と組成物を用いて疾病を治療する方法あるいは医薬的予防する方法を提供する。これらの方法は一般的に本化合物またはその薬理学的に許容される組成物の有効量を、細胞に接触させるか、ホストに投与することを特徴とする。
【００６５】
本発明の組成物、化合物およびその薬理学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与、あるいは局所投与などのいずれの有効な方法によっても投与できる。一般的に、対象疾病、患者、および投与方法により変更・調整が必要ではあるが、化合物は一日あたり約２ｍｇから約２,０００ｍｇの範囲の投与量で投与できる。好ましい投与量は、経口投与または静脈内投与の場合、一日あたり体重１ｋｇあたり、約０.０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらに好ましくは、約０.０５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇの範囲であり、最も好ましくは約０.０５ｍｇ／ｋｇから約０.２ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００６６】
ひとつの態様として、本発明は無菌食塩水や他の溶媒、水、ゼラチン、油等の薬理学的に許容される賦形剤と一緒になって、薬理学的に許容される組成物を形成する本化合物を提供するものである。組成物および／または化合物は単独で、あるいは他の通常の担体、希釈剤等と一緒に投与でき、一回あるいは複数個の投与単位に分けて投与される。利用できる担体としては、固体、半固体、あるいは水や非毒性有機溶媒を含む液体溶媒が含まれる。
【００６７】
他の態様として、本発明はプロドラッグの形の本化合物を提供し、それは投与されたホストにより代謝されて本化合物に変換され得る。広範囲のプロドラッグ製剤が本分野では知られている。
【００６８】
組成物は錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、硬キャンディ剤、粉剤、スプレー剤、クリーム剤、坐剤等を含む通常の製剤として提供される。組成物そのものは、薬理学的許容される投与単位あるいはバルクの状態で、広範囲から選ばれる容器に封入される。例えば、投与単位はカプセル剤、丸剤等を含む広範囲の容器に封入される。
【００６９】
組成物は本化合物とは異なる他のコレステロール低下剤、または他の増殖抑制治療薬あるいは予防剤と有利に混合され、および／または一緒に用いられる。多くのケースでは、本組成物と共に投与することにより、そのような薬剤の効果は高められる。そのような増殖抑制薬の例としては、シクロフォスファミド、メトトレキサート、アドリアマイシン、シスプラチン、ダウノマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンアレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、タモキシフェン、フルタミド、オキシ尿素、およびこれらの混合物が挙げられる。またコレステロール低下剤および／または脂質低下剤の例としては、４級アミン(コレスチラミンやコレスチポール)のような胆汁酸金属イオン封鎖剤；ニコチン酸およびその誘導体；メバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ゲムフィブロジルおよびクロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、およびシポフィブラート等の他のフィブリン酸；プロブコール；ラロキシフェンおよびその誘導体；およびこれらの混合物が挙げられる。
【００７０】
化合物および組成物はまた診断試験を含む種々のインビトロおよびインビボ試験に有用である。例えば、種々のアロタイプＬＤＬ受容体遺伝子発現工程は本化合物、組成物、あるいはそのパネル体の感度実験で顕著である。ある種の試験およびインビボ分散試験、例えば放射性リガンド置換試験等では、本化合物と組成物の標識したものを使用することが望ましい。依って、本発明は、光学分析可能な(例えば蛍光)、放射活性な探知可能標識を含んだ本発明化合物および組成物も提供する。
下記の実施例は例示の為に記述したものであり、本発明を限定するものではない。
【００７１】
実施例
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはバリアン ジェミニ ４００ＭＨz ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークは次の順で表にする：多重度(ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ ｓ、ブロード一重線)およびヘルツで示す結合定数およびプロトン数。電子衝突イオン化(ＥＩ)質量スペクトルはヒュレット パッカード ５９８９Ａ質量分析計で記録した。質量分析結果は電荷に対する質量割合として記録し、各イオンの相対存在量はカッコ内に示す。
【００７２】
実施例１〜４はある種の有用な中間体の合成を提供する。残りの実施例はペンタフルオロフェニルスルホンアミドベンゼンウレアの合成を提供する。同様の反応工程式が対応する２,３,４,５−テトラフルオロフェニルスル本アミドベンゼン、３,４,５−トリメトキシフェニルスルホンアミドベンゼン、および３−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルスルホンアミドベンゼン誘導体の調製に用いることができることは、本分野の技術者は認識できるだろう。これらの各シリーズの出発アニリン化合物の調製は、実施例３に記載の方法と同様にして、対応するニトロ含有スルホンアニリド化合物の還元により達成できる。これらのニトロ化合物は適当なアリールスルホニルクロリド(出願中の出願番号０８／９１７,０２５および０８／８９６,８２７に開示)を適当なニトロアニリン(化学文献記載)と反応させて得ることが出来る。
【００７３】
【００７４】
実施例１
この実施例は中間体、４−メトキシ−３−ニトロアニリンの合成を例示する。
【化２２】
0003926983.tif 000011
４−メトキシ−３−ニトロアニリン
３−ニトロ−４−フルオロアニリン(アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、ミルウォーキー、ウィスコンシン、ＵＳＡから入手、１６.７ｇ、１０７ミリモル)の１Ｍ無水メタノール溶液に常温下でナトリウムメトキシド(２３.１ｇ、４２８ミリモル)を加え、得られた溶液を２１時間攪拌下還流した。反応混合物をついで０℃まで冷却し、１２Ｍ塩酸溶液(１３.４ｍｌ)を滴下し、ついで水(２５０ｍｌ)を加えた。粗混合物をＥｔ２Ｏ(２００ｍｌ)で３回抽出した。有機層を集め、食塩水(３００ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、暗褐色固体の生成物(１７.５ｇ、９７％)を得、これを更に精製することなく用いた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 7.09 (d, J=9Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2.8, 1.3Hz, 1H), 6.85 (ddd, J=9, 2.8, 1.4Hz, 1H), 5.2 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
【００７５】
実施例２
この実施例は中間体、２−ニトロ−４−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドアニソールの合成を例示する。
【化２３】
0003926983.tif 000012
２−ニトロ−４−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドアニソール
４−メトキシ−３−ニトロアニリン(実施例１で調製、１７.５ｇ、１０４ミリモル)の０.４Ｍ無水メタノール溶液にペンタフルオロフェニルスルホニルクロリド(アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから入手、７.７ｍｌ、５２ミリモル)を滴下し、得られた混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(１０〜３０％ 酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して標記化合物(１８.１ｇ、８７％)を橙色固体として得た。
融点：９５〜９７℃
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.64 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.51 (dd, J=9, 2.7Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)
MS (EI): m/z 817 (30, 2M+Na-2H), 398 (30, M+), 397 (100, M-H)
【００７６】
実施例３
この実施例は中間体、２−メトキシ−５−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドアニリンの合成を例示する。
【化２４】
0003926983.tif 000013
２−メトキシ−５−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドアニリン
２−ニトロ−４−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドアニソール(実施例２で調製、１８.１ｇ、４５.５ミリモル)の１００％無水エタノールの０.１５Ｍ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(４.８４ｇ、４.５５ミリモル)を加えた。水素ガスを１分間吹き込み、得られた混合物を水素圧１気圧下２４時間攪拌した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過パットをエタノール(５００ｍｌ)で洗浄した。濾液と洗液を集め、真空濃縮してオフホワイト固体の生成物(１６.５ｇ、９９％)を得、これをさらに精製することなく用いた。
融点：１４２〜１４３℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 10.64 (s, 1H), 6.68 (d, J=8.4H, 1H), 6.44 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.3 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 4.88 (bs, 2H), 3.69 (s, 3H)
MS (EI): m/z 369 (100, M+H)
【００７７】
実施例４
この実施例は中間体、３−メチルアミノ−４−メトキシ−１−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドベンゼンの合成を例示する。
【化２５】
0003926983.tif 000014
３−メチルアミノ−４−メトキシ−１−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドベンゼン
２−ホルムアミド−４−ニトロアニソール(７４５ｍｇ、３.８ミリモル)の０.５Ｍジオキサン溶液に水素化ホウ素ナトリウム(７２２ｍｇ、１９ミリモル)を加え、ついで氷酢酸(１.０９ｍｌ、１９ミリモル)を滴下した。反応混合物を４０分間還流し、ついで０℃まで冷却し、メタノールをゆっくりと加えて反応を止めた。過剰のメタノールを追加し、溶液を真空濃縮して２−メチルアミノ−４−ニトロアニソールを得た。粗生成物を無水メタノール(２０ｍｌ)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(７９５ｍｇ、０.７６ミリモル)を加え、ついで反応溶液に１分間水素ガスを吹き込んだ。反応混合物を水素圧１気圧下１.５時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過パッドをメタノール(４０ｍｌ)で洗浄した。濾液と洗液を集め、ペンタフルオロフェニルスルホニルクロリド(２８２ｍｌ、０.２６ミリモル)を加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(１０〜２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、標記化合物(１５３ｍｇ、３工程で２１％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 10.7 (s, 1H), 6.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.3 (dd, J=8.3, 2.5Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.2Hz, 1H), 5.18 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.6 (d, J=3Hz, 3H)
MS (EI): m/z 785 (35, 2M+Na-2H), 382 (20, M+), 381 (100, M-H)
【００７８】
実施例５
【化２６】
0003926983.tif 000015
脱イオン水(０.７５ｍｌ)に溶解したカリウムシアネート(３６ｍｇ、０.４５ミリモル)を、氷酢酸(３ｍｌ)に溶解した化合物３(１５０ｍｇ、０.４１ミリモル)に加えた。濁った反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を脱イオン水(５０ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(２５ｍｌ)で３回抽出した。集めた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３と飽和食塩水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた白色固体を熱酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、化合物５(７５ｍｇ、４５％)を白色結晶性固体として得た。
融点：２２６℃
1H NMR (CD3CN)δ 8.73 (bs, 1H), 7.95 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.39 (bs, 1H), 6.92-6.91 (m, 3H), 5.14 (bs, 2H), 3.83 (s, 3H)
MS (ESI): m/z 410.0 (M-H)
化合物５のカリウム塩を、化合物５を脱イオン水に懸濁し、１Ｎ水酸化カリウム水溶液(１.０当量)を加えることにより調製した。混合物を完了するまで振盪し、ついで凍結乾燥した。
融点：＞２５０℃
1H NMR (D2O)δ 7.12 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.7, 8.8Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)
【００７９】
実施例６
【化２７】
0003926983.tif 000016
イソシアネート酢酸エチル(１７ｍｇ、０.１５ミリモル)をクロロホルム(１.５ｍｌ)に溶解した化合物３(５０ｍｇ、０.１３ミリモル)に加えた。濁った反応混合物を室温で１時間攪拌し、その際反応混合物は固化した。アセトン(２ｍｌ)とイソシアネート酢酸エチル(５０ｍｌ、０.４５ミリモル)を加え、均一な反応混合物を５０℃に加熱した。１.５時間後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、４０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサン)で直接精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を熱酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、化合物６(４５ｍｇ、６７％)を白色結晶性固体として得た。
融点：１６４〜１７０℃
1H NMR (CD3CN)δ 8.28 (bs, 1H), 7.92 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.45 (bs, 1H), 6.92 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 5.85 (bt, J=5.2Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.86 (d, J=5.8Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.1Hz, 3H)
MS (ESI): m/z 496.0 (M-H)
【００８０】
実施例７
【化２８】
0003926983.tif 000017
２５ｍｌ容量の丸底フラスコに化合物３(２０４ｍｇ、０.５５ミリモル)と無水ＴＨＦ(２.０ｍｌ)を加えた。混合物を固体が溶融するまで攪拌し、ついでフラスコを氷水浴内で０℃まで冷却した。固体状トリホスゲン(５４ｍｇ、０.１８ミリモル)を混合物に２分間かけて加え、混合物をさらに５分間攪拌した。さらにトリエチルアミン(１５４μｌ、１１２ｍｇ、１.１１ミリモル)を滴下し、この際混合物は濁った白色に変化した。反応混合物を室温まで加温し、１５分間攪拌した。０℃まで再度冷却し、３−アミノピラゾール(４６ｍｇ、０.５５ミリモル)の無水ＴＨＦ(２ｍｌ)溶液を滴下した。反応混合物を再度室温まで加熱し、３時間攪拌した。
【００８１】
粗混合物を１Ｈ塩酸(５ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(２０ｍｌ×３)で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮してオフホワイト固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１：３ 酢酸エチル：ヘキサン)で精製した。得られた白色固体を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して白色結晶(１７２ｍｇ、６５％)を得た。
融点：１４０〜１４４℃
MS (ESI): m/z 476.0 (M-H)
1H NMR (DMSO-d6)δ 3.84 (s, 3H), 5.36 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.90 (ddd, J1=6.6Hz, J2=1.7Hz, 1H), 7.05 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.7Hz), 9.53 (s, 1H), 11.01 (s, 1H)
ES MS (M-H)-: 理論値、476.0；実測値 476.0
元素分析(Ｃ１７Ｈ１２Ｆ５Ｎ５Ｏ４Ｓとして)
理論値：Ｃ ４２.７７、Ｈ ２.５３、Ｎ １４.６７
実測値：Ｃ ４３.０５、Ｈ ２.４８、Ｎ １４.４７
【００８２】
実施例８
【化２９】
0003926983.tif 000018
２５ｍｌ容量の丸底フラスコに化合物３(２０６ｍｇ、０.５５ミリモル)と無水ＴＨＦ(２.０ｍｌ)を加えた。混合物を固体が溶融するまで攪拌し、ついでフラスコを氷水浴内で０℃まで冷却した。固体状トリホスゲン(５５ｍｇ、０.１９ミリモル)を混合物に２分間かけて加え、混合物をさらに５分間攪拌した。さらにトリエチルアミン(７８μｌ、５７ｍｇ、１.１２ミリモル)を滴下し、この際混合物は濁った白色に変化した。反応混合物を室温まで加温し、１５分間攪拌した。０℃まで再度冷却し、２−フルフリルアミン(５５ｍｇ、０.５６ミリモル)の無水ＴＨＦ(２ｍｌ)溶液を滴下した。反応混合物を再度室温まで加熱し、２時間攪拌した。
【００８３】
粗混合物を１Ｈ塩酸(５ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(２０ｍｌ×３)で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して透明油状物を得た。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１：１ 酢酸エチル：ヘキサン)で精製した。得られた白色固体をメタノールでトリチュレーションし、濾取して白色粉末状の化合物８(２３４ｍｇ、８５％)を得た。
融点：２０８℃
1H NMR (DMSO-d6)δ 3.77 (s, 3H), 4.23 (d, J=4.2Hz, 3H), 6.23 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.38 (dd, J1=2.3Hz, J2=1.4Hz, 1H), 6.68 (dd, J1=5.4Hz, J2=2.0Hz, 1H), 6.88 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.57 (t, J=0.6Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 10.75 (s, 1H)
MS (ESI): 490.0 (M-H)
元素分析(Ｃ１９Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ５Ｓとして)
理論値：Ｃ ４６.４４、Ｈ ２.８７、Ｎ ８.５５
実測値：Ｃ ４６.６４、Ｈ ２.８９、Ｎ ８.５２
【００８４】
実施例９
この実施例は化合物５の合成法の別法を例示する。
９.１  ２−メトキシ−５−ニトロアニリンの生成
【化３０】
0003926983.tif 000019
ギ酸(９８％、４５ｍｌ、１.２モル)を無水酢酸(１００ｍｌ、１.０５モル)に０℃で１５分間かけて滴下した。混合物を４５〜５０℃で３０分間加熱し、ついで０℃まで冷却した。無水ＴＨＦ(１００ｍｌ)を反応混合物に加えた。無水ＴＨＦ(２００ｍｌ)に溶解した２−メトキシ−５−ニトロアニリン(６３ｇ、３７５ミリモル、ＴＣＩアメリカから入手)を３０分間かけて添加用漏斗により加えた。橙色／赤色の出発物質は反応混合液に加えると直ちに消失し、添加の過程で淡黄色沈殿物がゆっくりと沈殿した。添加用漏斗を無水ＴＨＦ(５０ｍｌ)で洗浄した。添加完了後、反応混合物を室温まで３０分間かけて加温した。淡黄色沈殿物を濾過して集めた。ついで濾液を濃縮し、エーテルでトリチュレーションし、固体物を再び濾取した。高真空下乾燥して、ホルムアミド化合物９.２(７０.４ｇ、９６％)を得た。
1H NMR (CD3COCD3)δ 9.34 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (dd, J=2.8, 9.1Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)
MS (ESI): m/z 197.1 (MH+), 219.1 (MNa+), 337 (2[MNa+]-H)
【００８５】
９.２  化合物９.２の還元
【化３１】
0003926983.tif 000020
５００ｍｌ容量の３頸フラスコにホルムアミド化合物９.２(１０ｇ)と３％パラジウム炭素触媒(１ｇ)を加えた。混合物をメタノール(１００ｍｌ)に懸濁し、水素雰囲気下(風船圧)に置いた。４時間激しく攪拌後、ＴＬＣで出発物質の消費を確認した。反応混合物を濾過し、残渣を熱アセトン(１００ｍｌ)で３回洗浄し、生成物の完全な溶解を確実にした。濾液を濃縮し、アセトンでトリチュレーションし、生成物を濾取した。高真空下乾燥し、アニリン化合物９.３(７.５１ｇ、８８％)を得た。
1H NMR (CD3COCD3)δ 8.72 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2, 8Hz, 1H), 4.28 (bs, 2H), 3.73 (s, 3H)
MS (ESI): m/z 167.1 (MH+), 189.1 (MNa+)
【００８６】
９.３  化合物９.３のスルホニル化
【化３２】
0003926983.tif 000021
アニリン化合物９.３(４４.６ｇ、２６８ミリモル)と２,６−ルチジン(３２.８ｍｌ、２８２ミリモル)をアセトン(８００ｍｌ)に溶解した(アニリンは部分的に溶解したのみであった)。添加用漏斗をＣ６Ｆ５ＳＯ２Ｃｌ(４１.８ｍｌ、２８２ミリモル)で満たし、スルホニルクロリドを１５分間かけて加えた。添加の過程において、出発物質は溶解し、新しく沈殿物(２,６−ルチジン塩酸塩)が生成した。３０分後、その２,６−ルチジン塩酸塩を濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。生成した褐色油状固体をＣＨ２Ｃｌ２とトリチュレーションし、固体を集めた。生成物の２回目のバッチは濃縮、トリチュレーションおよび濾過を反復して得た。高真空下乾燥して、スルホンアミド化合物９.４(９５.５ｇ、９０％)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CD3COCD3)δ 9.55 (bs, 1H), 9.01 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
MS (ESI): 395.0 (M-H), 812.9 (2[M-H]+Na)
【００８７】
９.４  化合物９.４からホルミル基の除去
【化３３】
0003926983.tif 000022
アセチルクロリド(１８.８ｍｌ、２６５ミリモル)を無水エタノール(３６０ｍｌ)に注意深く加えた。混合物は非常に暖かく(〜６０℃)なった。エタノール性塩酸溶液を室温まで放冷後、スルホンアミド化合物９.４(９５.４ｇ、２４１ミリモル)の無水エタノール(３６０ｍｌ)懸濁液を加えた。さらに追加の無水エタノール(２８０ｍｌ)を、すべての出発物質を反応混合物中に流し込むために用いた。すべての固体は２.５時間以内に溶解した。２０時間後、反応混合物を減圧濃縮して約１００ｍｌの総量とした。白色沈殿物を濾過して集め、ついでエタノールとヘキサンで順次洗浄した。濾液を再び濃縮し、沈殿物を集めて洗浄した。高真空下乾燥して、スルホンアミド化合物９.５(１０３.６ｇ、９５％)(エタノールモノ溶媒和物の塩酸塩として)を、微細白色結晶として得た。
1H NMR (CD3OD)δ 7.40 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 4.85 (bs, 5H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (q, J=7.0Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.0Hz, 3H)
MS (ESI): m/z 369.0 (MH+)
【００８８】
９.５  化合物９.５から化合物５への変換
【化３４】
0003926983.tif 000023
脱イオン水(７ｍｌ)に溶解したカリウムシアネート(１.７２ｇ、２１ミリモル)を、氷酢酸(７０ｍｌ)と水(１０ｍｌ)に溶解したスルホンアミド化合物９.５(７.１３ｇ、１９.４ミリモル)に０℃で加えた。濁った反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を脱イオン水(３００ｍｌ)に注ぎ、白色沈殿物を濾取した。空気気流下乾燥し、生成物を熱酢酸エチル(４００ｍｌ)に溶解し、溶液を還流下加熱した。溶液中に非常にかすかな濁りが生じるまで、酢酸エチルをフラスコから留去した。溶液を室温まで放冷し、ついで１６時間冷蔵庫内に保存した。白色結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し、高真空下乾燥して、化合物５(７.３３ｇ)を得た(ＮＭＲ分析により、これらの結晶は高真空下で乾燥後も約２０重量％の酢酸エチルであることが判明した。追加の化合物５は母液を濃縮し、結晶工程を繰り返すことにより回収できる)。
1H NMR (CD3OD)δ 7.82 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.39 (bs, 1H), 3.85 (s, 3H)
MS (ESI): m/z 410.0 (M-H)
【００８９】
９.６  化合物５のナトリウム塩の生成
【化３５】
0003926983.tif 000024
化合物５(１.０ｇ、２.４１ミリモル)を脱イオン水(１０ｍｌ)に懸濁した。水酸化ナトリウム溶液(２.５１Ｍ、１.０ｍｌ、２.５ミリモル)を激しく攪拌しながら滴下した。溶媒のｐＨが〜１０.５になり、すべての固体が溶解するまで、追加の水酸化ナトリウム溶液を滴下した。化合物５のナトリウム塩の水溶液を濾過して非常に少量の不溶物を除いた。溶液をついで塩化ナトリウムで飽和した。１０分後、化合物５のナトリウム塩の沈殿物を集め、飽和食塩水で洗浄した。集めた固体を空気気流下５分間乾燥し、ついでアセトンを加えて化合物５のナトリウム塩を溶解した。溶液を濾過(過剰の塩化ナトリウムを残し)、残渣をアセトンで洗浄した。アセトン溶液を二度目に濾過し、ついで減圧濃縮した。残渣を熱アセトンに溶解し、充分量のヘキサンを、非常にわずかな濁りが見られるまで加えた。冷却により、標記化合物は結晶化した。沈殿物を集め、ヘキサンで洗浄し、高真空下乾燥して、化合物５のナトリウム塩(０.７３ｇ、７０％)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O)δ 7.14 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.5, 8.7Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)
MS (ESI): m/z 410.0 (M-H)
【００９０】
実施例１０
生物学的活性の評価：
培養液内の腫瘍細胞の成長に対する試験化合物の阻害能は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ＡＴＣＣ、ロックヴィル、メリーランド)から入手した、ヒト子宮頸癌から誘導されたヒーラー細胞を用いて評価した。細胞は通常の方法で培養液で培養した。試験化合物を５ｎＭ〜５０μＭの範囲の濃度で投与(ｎ＝３)し、細胞成長速度を投与から７２時間後の細胞を採取して計数し、アラマール・ブルー・アッセイ(Alamar Blue assay)(バイオソース・インターナショナル、カマリロ、カルフォルニア)を用いてその代謝活性を測定した。培養液の代謝活性度は生存細胞数に比例する。アーメドら(1994)、J. Immunol. Methods 170:211参照。試験化合物で処理した細胞の成長速度の変化を非処理細胞の成長に対して標準化し、標準化した細胞成長対化合物濃度をプロットした。総合成長阻害(ＴＧＩ, total growth inhibition)が起こる濃度を測定した。化合物はＭＣＦ−７／ＡＤＲ細胞を用いた細胞成長阻害においても同様に評価できた。
【００９１】
【表１】
0003926983.tif 000025
【００９２】
【表２】
0003926983.tif 000026
【００９３】
【表３】
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【００９４】
本明細書に引用されたすべての出版物および特許出願は、各出版物あるいは特許出願が具体的にまた個別的にそれぞれ参照して組み込まれるものとして本明細書に参照される。理解を鮮明にするために、上記発明はある程度詳細に例示や実施例で説明しているが、添付の請求の範囲の意図や範囲から離れることなくいくらかの変更や修正がなされることは、本発明の示すところに鑑みれば当業者にとっては容易に自明のことであろう。