(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−アルギニン、オルニチン、グルタミンおよび／または生理学的に許容可能なそれらの塩を有効成分とする、選択的手術(elective surgery)を受ける患者の肝臓、腸間膜または心臓における、微小循環低還流の改善および／または低還流−再還流障害の処置または予防のための、術前投与用微小循環調節製剤。
【請求項２】
(i)Ｌ−アルギニンまたはその生理学的に許容可能な塩および(ii)オルニチンおよび／またはグルタミンを有効成分とする、選択的手術を受ける患者の肝臓、腸間膜または心臓における、微小循環低還流の改善、および／または低還流−再還流障害の処置または予防のための、術前投与用微小循環調節製剤。
【請求項３】
投与を少なくとも手術の１日前に開始するものである、請求項１または２に記載の微小循環調節製剤。
【請求項４】
投与を手術前の３〜１０日間の間（含める）に開始するものである、請求項１または２に記載の微小循環調節製剤。
【請求項５】
経腸、経口および／または非経口的に投与するものである、請求項１〜４のいずれかに記載の微小循環調節製剤。
【請求項６】
Ｌ−アルギニン、オルニチン、グルタミンおよび／または生理学的に許容可能なそれらの塩が24時間当たり1〜30g、患者に運ばれるようにされたものである、請求項１〜５のいずれかに記載の微小循環調節製剤。
【請求項７】
患者の血漿における、Ｌ−アルギニン、オルニチン、グルタミンおよび／または生理学的に許容可能なそれらの塩の総濃度が100〜200μＭであるように投与するものである、請求項１〜６のいずれかに記載の微小循環調節製剤。
【請求項８】
Ｌ−アルギニンまたは生理学的に許容可能なその塩を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の微小循環調節製剤。
【請求項９】
スーパーオキシドフリーラジカル捕獲剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、非ステロイド系抗炎症化合物、オメガ-3多不飽和脂肪酸（これは過酸化に対して薬理学的に許容可能な方法で保護されている）、ビタミン、ミネラル成分、可溶性繊維、カゼイン酸またはタンパク質加水分解物およびオメガ-6多不飽和脂肪酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の微小循環調節製剤。
【請求項１０】
Ｌ−アルギニン、オルニチン、グルタミンおよび／または生理学的に許容可能なそれらの塩を有効成分とする、選択的手術を受ける患者の肝臓、腸間膜または心臓における好中球活性化および／または接着の防止または減少、またはスーパーオキシドアニオン仲介フリーラジカル傷害の防止または減少のための、術前投与用微小循環調節製剤。
【請求項１１】
過酸化に対して薬理学的に許容可能な方法で所望により保護されているオメガ-3多不飽和脂肪酸をさらに含むことを特徴とするものである、請求項１〜１０のいずれかに記載の微小循環調節製剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、特に選択的手術を受けている、または受ける予定の患者における微小循環の調節方法に関するものである。
微小循環系の破壊は、とりわけ、肝臓、腸間膜および心臓の虚血−再還流障害の発生機構において重要な因子である。無血液、低流、還流の肝臓還流モデルを使用したin vitroでの最近の研究により、再還流障害は微小循環を改善することにより軽減し得ることが実証された。例えば、魚油餌で前処理したラットの還流肝臓においては、微小循環が顕著に改善され、肝臓傷害が著しく減少したことが示された。加えて、既知の血管拡張剤であり、カロリンリンス溶液の必須成分であるアデノシンは、肝移植後の寿命を延ばすことも知られている。
本発明は、選択的手術を受ける予定の患者に術前投与することで、数多くの微小循環系における低還流−再還流障害に対し予防効果をもつ、とりわけ、医薬品を提供する。
本発明により、医薬品または栄養製剤を患者に術前投与することを特徴とし、選択的手術を受けている患者における、微小循環低還流の改善および／または低還流−再還流障害の治療または予防のための、医薬品または栄養製剤の製造における、Ｌ-アルギニン、Ｌ-アルギニンの前駆体および／または生理学的に許容可能なその塩の使用が提供される。
好ましいＬ-アルギニンの前駆体はオルニチンまたはグルタミンのいずれかであり、特に好ましくはオルニチンである。
さらに、本発明は、Ｌ-アルギニン、Ｌ-アルギニンの前駆体および／または生理学的に許容可能なその塩を患者に術前投与することを特徴とし、選択的手術を受けている患者における、微小循環低還流の改善、および／または低還流−再還流障害の治療または予防のための方法を提供する。
Ｌ-アルギニンは、とりわけ、血管組織において平滑筋弛緩を仲介する非常に不安定な分子である、一酸化窒素の生成に関与する酵素である、一酸化窒素シンテターゼ（ＮＯＳ）の基質である。この酵素の２つの型がin vivoで存在することが知られており、これらは、必須内皮細胞所在カルシウム／ＮＡＤＰＨ依存性−カルモジュリン感受性構成形、および必須カルシウム非依存性形であり、その産生／活性は例えばエンドトキシン／サイトカイニン仲介代謝性負荷に応答して誘導される。一酸化窒素シンテターゼの誘導形は、マクロファージ、および例えば肝臓および神経系のそれぞれクッパー細胞およびミクロダリア細胞などの細胞に所在している。
内因性一酸化窒素の産生により、血管内腔に付着している血液因子の数が減少して血流も増加し得る。高用量では、一酸化窒素は細胞傷害性であり得、酸化的傷害を引き起こし得る。
本発明に従って、また、医薬品または栄養製剤を患者に術前投与することを特徴とし、選択的手術を受けている患者における、微小循環低還流の改善、および／または低還流−再還流障害の治療または予防のための医薬品または栄養製剤の製造において、(i)一酸化窒素ドナー、および／または(ii)一酸化窒素シンテターゼの基質、および／または(iii)該基質の前駆体の使用も提供する。
さらに、i)一酸化窒素ドナー、および／または(ii)一酸化窒素シンテターゼの基質、および／または(iii)該基質の前駆体を患者に術前投与することを特徴とする、選択的手術を受けている患者における、微小循環低還流の改善、および／または低還流−再還流障害の治療または予防のための方法を提供する。
処置は、少なくとも手術の１日前に開始し、非経口投与する場合においては、手術前に少なくとも１日間にわたり医薬品または製剤を投与することが好ましい。経口または経腸投与の場合においては、手術前の3〜10日間にわたり投与することが好ましく、ここで、処置は手術前の3〜10日間（含める）の間に開始する。
上記したように、医薬品または製剤は、非経腸または経腸投与に適した形で投与し得る。経腸投与経路が好ましく；特に考えられるものは経口投与、経鼻投与および／または経管栄養法である。医薬品または製剤は、簡便には水溶液の形で投与する。従って、経腸投与に適した形の医薬品または製剤は、好ましくは水性または粉末形であり、ここで簡便には、粉末形は使用前に水に加える。経管栄養法に使用するために加える水の量は、とりわけ患者の液体要求量および状態に依存する。
選択的手術を受けている患者における、低還流−再還流障害の治療または予防のための本発明の医薬品または製剤の使用の有益な効果は、それぞれの器官における微小循環の改善に起因する。
微小循環の最大の改善は、本発明の医薬品または製剤を使用することにより生じる腸間膜、消化管、肝臓および心臓の循環に関連する。
投与する医薬品または製剤の量は、大部分、患者の特有の必要性に依存する。医薬品または製剤が、Ｌ-アルギニン（または医薬的に許容可能なその塩）またはオルニチンなどのＬ-アルギニンの前駆体を含む場合においては、患者に、Ｌ-アルギニンの血漿全濃度が約70-85μＭの基底レベルから約100-200μＭまでの間に上昇するように、好ましくは約120-150μＭに上昇するように投与すべきである。本発明に従って使用する結果、Ｌ-アルギニンの血漿全濃度は、好ましくは約200μＭを越えないようにすべきである。医薬品または製剤を、一酸化窒素シンテターゼ基質またはＬ-アルギニン、Ｌ-アルギニンの前駆体および／または生理学的に許容可能なその塩を24時間当たり約1〜約30g、好ましくは5〜18g、または一酸化窒素ドナーを24時間当たり約0.1〜約20gが患者に運ばれるように調剤し得る。しかしながら、特に、医薬品または製剤が一酸化窒素ドナーそれ自体を含む場合には、一酸化窒素の（細胞）毒性効果が顕現するほど多くの医薬品または製剤を患者に投与すべきではないことは認められる。
一酸化窒素シンテターゼの基質がＬ-アルギニンまたは生理学的に許容可能なその塩であることが特に好ましい。エンドトキシン／サイトカイニンの負荷のない個体においては、基質は、カルシウムおよびＮＡＤＰＨ依存性／カルモジュリン感受性構成一酸化窒素シンテターゼにより使用されることが想定され、従って、本発明はこの形のシンテターゼを、Ｌ-アルギニン（医薬品または製剤に含まれる）、または前駆体（医薬品または製剤に含まれているオルニチンまたはグルタミンなど）から生じたＬ-アルギニン（患者の摂取／消化により代謝的に変換されてＬ-アルギニンとなる）の標的として考える。
医薬品または製剤に存在する一酸化窒素ドナーは、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、ニトロプルシド、8-ブロモグアノシン-3,5'一リン酸、スペルミン-ＮＯ、スペルミジン-ＮＯ、およびＳＩＮ１からなる群から選択し得る。
アンギオテンシンIIは、効力のある内蔵血管収縮剤であり、手術中に放出量が増加し、これは、消化管粘膜低還流の高い発生率と関連する。さらに、非ステロイド系抗炎症薬およびフリーラジカル捕獲剤は消化管粘膜低還流の度合、および／または再還流による組織学的傷害の程度を調節し得る。従って、医薬品または製剤は、有利には、さらに、（スーパーオキシド）フリーラジカル捕獲剤（例えばビタミンＣおよびＥ）および／またはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤および／またはアスピリンまたはイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬および／または過酸化に対して薬理学的に許容可能な方法で保護されたオメガ-3多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含む。
オメガ-3ＰＵＦＡは、遊離酸形、例えばトリグリセリド形にようにオメガ-3ＰＵＦＡの生理学的供給に適した形、またはオメガ-3ＰＵＦＡの薬理学的に許容可能な天然源の形で使用し得る。そのような天然源は、亜麻仁油および例えばニシン油、サケ油、サバ油、マグロ油、肝油およびアンチョビー油などの魚油を含む。該天然源、特に、魚油は相当量のオメガ-6脂肪酸を含む。オメガ-3ＰＵＦＡをトリグリセリド形で使用する場合には、該トリグリセリドは他の薬理学的に許容可能な脂肪酸とのエステルを含み得る。
好ましいオメガ-3ＰＵＦＡは、遊離酸形、トリグリセリド形または高いエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および／またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）含量を有する天然源の形の、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
医薬品または製剤は術前投与しなければならないが、投与は所望により術後も続けてもよい。医薬品のこのような任意の使用は、当然個体の環境に影響されるが、その使用は、もし長くなければ患者が入院している全期間（20日間まで）において簡便に続け得ることが考えられる。
好ましい態様においては、本発明は、医薬品または栄養製剤を患者に術前投与することを特徴とする、選択的手術を受けている患者における、微小循環低還流の改善および／または低還流−再還流障害の治療または予防のための医薬品または栄養製剤の製造における、Ｌ-アルギニン、Ｌ-アルギニンの前駆体および／または生理学的に許容可能なその塩の過酸化に対して薬理学的に許容可能な方法で所望により保護されたオメガ-3ＰＵＦＡとの使用を提供する。
さらに好ましい態様において、本発明は、医薬品または栄養製剤を患者に術前投与することを特徴とする、選択的手術を受けている患者における、微小循環低還流の改善および／または低還流−再還流障害の治療または予防のための医薬品または栄養剤の製造における、(i)酸化窒素ドナー、および／または(ii)一酸化窒素シンテターゼの基質、および／または(iii)該基質の前駆体の、オメガ3-ＰＵＦＡとの使用を提供する。
一酸化窒素シンテターゼの基質はＬ-アルギニンまたは医薬的に許容可能なその塩であることが特に好ましい。
本発明に使用される医薬品または製剤は、さらに、ビタミン、ミネラル、微量元素、繊維（好ましくは可溶性繊維）並びに窒素源、炭水化物源および追加的脂肪酸源などの他の栄養的に有益な成分を含み得る（および好ましくは含む）。
適当な窒素源の例は、例えば大豆または乳清由来タンパク質などの栄養的に許容可能なタンパク質、カゼイン酸、および／またはタンパク質加水分解物を含む。適当な炭水化物源は、マルトデキストリンなどの糖を含む。適当な脂肪酸エネルギー供給源の例は、トリグリセリド並びにジ−およびモノグリセリドを含む。
本発明の医薬品に含有させるのに適したビタミンの例は、医薬的に許容可能な形の、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、葉酸、チアミン、リボフラビン、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ナイアシン、ビオチンおよびパントテン酸を含む。
医薬品に含有させるのに適当なミネラル成分および微量成分の例は、医薬的に許容可能な形の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、鉄、セレン、クロムおよびモリブデンを含む。
特に、医薬品または製剤は、好ましくは、医薬的に許容可能な形の、β-カロチン（ビタミンＡ）、ビタミンＥ、ビタミンＣ、チアミンおよびコリンを含む。
本明細書で使用されている『可溶性繊維』なる語は、大腸において実質的に発酵されて最終的に短鎖脂肪酸を生成し得る繊維を意味する。適当な可溶性繊維の例は、ペクチン、グアールガム、イナゴマメガム、キサンタンガムを含み、これは所望により加水分解されていてもよい。成人においては、一日当たりの可溶性繊維の総量は簡便には、3〜30gの範囲内である。
医薬品または製剤は原則的に補足食として使用されることを目的とする。このような場合においては、これにより供給されるエネルギー量は、患者の食欲を不必要に抑制しないために、過剰でありすぎてはならない。補足食は、簡便には600〜1500Ｋcal/日を供給する量のエネルギー源を含むべきである。一日の総カロリー量に対する窒素源、炭水化物源および脂質源の寄与は、幅広く変化し得る。医薬品または製剤の好ましい形においては、炭水化物源は医薬品の総エネルギー供給の40〜70％を提供し、窒素源および脂肪酸源は各々総エネルギー供給の15〜30％を提供する。
医薬品または製剤は、例えば有効成分を単に混合するといった、それ自体既知の方法により調剤し得る。
本発明は以下の実施例を参照することによりさらに理解される。肝臓還流の低流、再流モデルを使用して、あり得る複雑な血液成分の非存在下における還流障害に対するＬ-アルギニンの効果を調べる。このモデルにおいては、肝小葉中心周囲領域は、還流の始めの期間に流速を減少させることで無酸素症とする。続いて、正常の流速に戻すと、肝小葉中心周囲領域において酸素依存性再還流障害が引き起こされる。
実施例１『肝還流の低流再流−動物モデル』
動物および食餌
100-160gの体重の雄のSprague-Dawleyラットを個々のケージで飼い、12-19日間、コーン油、カプセル化魚油、またはＬ-アルギニンを加えたカプセル化魚油を重量にして5％含む粉末化食餌をブラインドデザインで、または3日間、Ｌ-アルギニンを重量にして5％含む粉末化食餌を自由摂食させる（表１）。食餌は窒素気流下で4℃に維持し、新鮮な食餌を毎日与える。摂食量を各日に残存している食餌を秤量することにより測定する。ラットは肝臓還流前の24時間断食させる。
還流
ラットを手術前にペントバルビタールナトリウム（１μl/g）で麻酔し、肝臓を外科手術で取り除き、当分野で既知である非再循環系中で酸素−二酸化炭素（95:5）混合物で飽和化したクレブス−ヘンゼライト重炭酸緩衝液（pH7.4、37℃）を用いて、門脈に挿入したカニューレを介して還流する。手術後、肝臓を流速約1ml/g/分で75分間還流する（低流）。このような条件下で、肝門周囲領域は無酸素ではないが、近接する中心周囲領域は無酸素である。続いて、肝臓を通常の流速（4ml/g/分）で40分間還流する（再流）。流出還流液の酸素濃度をテフロンで覆ったクラーク型酸素電極を用いて連続的にモニターする。酸素取り込みは、流入濃度から流出濃度を引いた差、流速および肝臓湿潤重量から計算する。
三方コックの栓を、門脈に入るカニューレのすぐ前のチューブに挿入する。ポリエチレンチューブ（ＰＥ240）を、門脈に入るカニューレに垂直な三方コックにつける。門脈圧を、還流の間の水カラムの高さの変化によりモニターする。普通の胆管をポリエチレンチューブ（ＰＥ-10；Clay Adams）を用いてカニューレを通し、胆汁のアリコートを低流において15分間隔で、再流期間に10分間隔でタールで覆ったバイアルに集める。胆汁産生の速度は、胆汁の重量、時間間隔および肝臓の湿潤量から計算する。
アッセイ
還流液中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性は、標準的な酵素技術を用いて決定し、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）は既知方法に従ってチオバルビツール酸を用いて測定する。簡潔には、還流液3mlを15％トリクロロ酢酸、0.375％チオバルビツール酸および0.25Ｎ塩酸を含む試薬とよく混合し、15分間沸騰水浴中で加熱する。冷却後、上澄み液の535nmの吸光度を測定する。還流液のＭＤＡ濃度は、ＭＤＡ標準物と比較することにより計算する。ＬＤＨおよびＭＤＡの放出速度は、１時間当たりの肝臓湿潤重量１グラム当たりで表される。
肝臓の微小循環を測定するために、トリパンブルーを0.2mMの濃度で全ての実験の最後に肝臓に注入する。肝臓の表面が均等に暗青色に変わる時間−肝臓の微小再循環の状態の兆候−を記録する。
結果は適当な場合には統計学的に解析する。ステューデントのＴ検定またはＡＮＯＶＡを使用して、Ｐ＜0.05レベルで差が有意であるとみなす。
低流再流モデルにおける肝細胞性傷害のアルギニン処置の効果
ラット肝臓を、流速約1ml/g/分で75分間還流し、続いて流速約4ml/g/分で40分間再還流する。低流および再流の両期間の間の、乳酸デヒドロゲナーゼ放出、胆汁産生速度、マロンジアルデヒド放出速度および門脈圧を測定する。
低流期間の間、ＬＤＨ放出は、コーン油とカプセル化魚油で処理したラットおよびＬ-アルギニンを補足した魚油食餌を与えたラットの肝臓において、最小（60分で約3ＩＵ/g/h）である。しかしながら、流速を4ml/g/分に増加させたとき、ＬＤＨ放出は次第に増加して、約30分間で新しい定常状態値に達した。再還流期間の最大ＬＤＨ放出は対照ラットの肝臓において約50ＩＵ/g/hであったが、カプセル化魚油処理、Ｌ-アルギニン処理、またはＬ-アルギニンとカプセル化魚油の組合せ処理により値は約20ＩＵ/g/hまで有意に減少した。胆汁産生速度はコーン油対照において低流期間の終わりで約12μ/g/hであり、カプセル化魚油（所望によりアルギニンを補足する）処理グループと有意な差はなかった。最大胆汁産生は、対照において再流期間に約23μl/g/hまで増加したが、カプセル化魚油処理ラットの肝臓においては36μl/g/hに達した。再還流期間の酸素取り込みは、対照ラット、カプセル化魚油処理ラットおよびＬ-アルギニンを補足したカプセル化魚油を与えたラットの肝臓においてそれぞれ、111、119および93μmol/g/hであった（ｐ＞0.05、ステューデントのｔ検定）。一緒に考えて、酸素を前以て無酸素にした肝臓に再導入するときに起こる再還流障害は、魚油およびアルギニンを補足した食餌を前以てラットに与えることにより最小となる。
マロンジアルデヒド産生におけるアルギニン前投与の効果
脂質過酸化物の最終生成物であるＭＤＡは、コーン油を与えたラット、カプセル化魚油を与えたラット、Ｌ-アルギニンを与えたラットおよびカプセル化魚油に加えてアルギニンを与えたラットの肝臓において、低流還流の75分間の間に約15nmol/g/hの流速で流出還流液に放出される。流速が正常に戻ったときに、ＭＤＡ産生は急激に増加して約15分間でピーク値となり、次いでわずかに減少した。再還流期間の最大ＭＤＡ産生は、それぞれ、対照ラットでは約90nmol/g/h、カプセル化魚油処理ラットでは80nmol/g/h、Ｌ-アルギニン処理ラットでは45nmol/g/hおよびアルギニンを補足したカプセル化魚油を前投与したラットでは67nmol/g/hであり、種々のグループ間の差は統計的に有意ではない。
トリパンブルー分散時間におけるアルギニン前投与の効果
トリパンブルー分散時間は、肝臓微細循環の指示物である。トリパンブルーが均等に肝臓に分散するのに、コーン油処理ラットでは10.7分かかり、カプセル化魚油を前投与したラットの場合では6.0分かかり、Ｌ-アルギニンを前投与したラットの場合では3.8分かかり、アルギニンを補足したカプセル化魚油を前投与したラットでは2.8分かかった。これらの結果は、極めて有意である（ｐ＜0.05、ステューデントのＴ検定）。
上述（結果は表２に要約する）は明らかに、アルギニンの豊富な食餌を前投与すると、低還流−再還流障害を起こしそうな器官における微小循環を改善し、このアルギニンの保護効果は食餌を手術前に少なくしても明白である。
選択的手術（並びについでに緊急手術）の結果の１つに、肝臓および心臓、特に腸間膜／消化管に関連する微小循環の部分的停止がある。この『停止』により、続く再還流における、特にスーパーオキシドアニオンによるフリーラジカル傷害を引き起こす微小循環に関連した代謝性変化が起こり易くなる。このようなフリーラジカル傷害により、消化管微小循環から消化産生物、特に細菌細胞成分が漏れ易くなる。このような成分は一般循環に入り得、続いて毒性（内毒素性）ショック症候群を引き起こし（これは手術後に明白である）、その結果は致死的である。上記の実施例において、ラットを肝臓還流前の24時間絶食させた。この『絶食』は選択的手術を受ける前に患者が経験するものを疑似したものである。このように、ヒトにＬ-アルギニンを含む医薬品または栄養製剤を前投与することは、さもなくば手術後に起こるであろう低還流−再還流障害に関して予防効果をもたらすことが期待できることは明らかである。このような予防効果の実質的な意義は、特に腸間膜／消化管微小循環の場合のおいて、誇張しすぎることはない。
0003908785.tif 000002
0003908785.tif 000003
0003908785.tif 000004
0003908785.tif 000005
実施例２『患者研究』
補足経腸製剤（表３参照）の術前投与により、大きな腹部選択的手術を受ける患者における微小循環が改善されるかどうかを評価するために、腹壁切開中および手術後における手術中の中腸血流（ドップラーを用いる）、および腹壁切開中および手術後における手術中の粘膜pＨｉおよび酸素化（トノメーター）を測定した。大きな手術および外傷を受けたすぐ後にトノメーターにより胃腸消化管還流をモニターすることは、器質性障害の進行および悪い結果を予測する大変高感度な方法であるようである。低い障害後pＨｉを有する患者は、高い罹患率および致死の危険性があることが繰り返し示されている。
本研究は、胃癌、膵臓癌および結腸直腸癌のために根治手術を受けた40人の患者を含む。患者を無作為に2つのグループに分ける：グループＡ−手術の前に７日間経口経路で術前経腸補足製剤を、手術後7日間術後栄養剤を投与される、およびグループＢ−手術の前に7日間経口経路で術前経腸対照食事および手術後7日間術後栄養剤を投与される。食事の組成は表３で報告する。
患者は、1000kcal/日に相当する、１日当たり１ｌの補足経腸製剤または対照製剤を飲み（手術前の7日間）、同時に標準的な食事を取ることが許可されている。手術後、2つのグループは同じエネルギー（25kcal/kg/日）および窒素（0.25g N/kg/日）摂取量を投与された。
手術の１日前の血漿アルギニンレベルは、グループＢでは約65±20μmol/lであり、グループＡでは約105±46μmol/lであった。
0003908785.tif 000006
レーザードップラーにより測定した手術中の腸微小還流の測定は下の表４に示す。
0003908785.tif 000007
空腸粘膜ｐＨおよび術後トノメーターは下の表５に示す。
0003908785.tif 000008
適正な血流は、良い組織酸素圧力、運搬および利用を保証するものではないが、上記のデータは、レーザードップラー蛍光測定技術により直接測定したところによると、より高い腸微小還流は、より良い消化管粘膜酸素代謝に相関することを示す。
本発明は特に上記の特定の実施例に関して部分的に記載したものであるが、当業者は、本発明はこれに制限されることなく全ての必然的進展を含むと理解するであろう。
例えば、本発明は、さらに、医薬品または製剤を患者に術前投与することを特徴とする、選択的手術を受けている患者おける、好中球活性化または接着の防止および／または減少、またはスーパーオキシドアニオン仲介フリーラジカル傷害の防止および／または減少のための医薬品または栄養製剤の製造における、Ｌ-アルギニン、Ｌ-アルギニンの前駆体および／または生理学的に許容可能なその塩、または一酸化窒素ドナーおよび／または一酸化窒素シンテターゼの基質、および／または該基質の前駆体の使用を提供するものである。