(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0004014643.tif 000021
［式中、Ｒ1は、水素原子、４位に結合したメトキシ基、３位に結合した水酸基又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ2は、-CH2-及び-CH2-CH2-よりなる群から選ばれる基又は単結合を表わし、
Ｑは、フルオレニル基、もしくは２個又は３個の主要な環を有する、シクロアルキル基からなり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びtert-ブチル基よりなる群から選ばれる置換基を有していてもよく、該主要な環が５員環又は６員環であることを特徴とする、環状炭化水素系基を表わす。］
で表わされる化合物。
【請求項２】
Ｑが、フルオレニル基、１−アダマンチル基又は２−アダマンチル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記式（３）
【化３】
0004014643.tif 000022
（式中、Ｒ1は上記で定義されたものと同じ。）
で表わされるフェノキシエポキシプロパン化合物を、下記式（４）
【化４】
0004014643.tif 000023
（式中、Ｒ2及びＱは上記で定義されたものと同じ。）
で表わされる第一アミンと反応させることを含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【請求項４】
該フェノキシエポキシプロパン化合物と該第一アミンのそれぞれを、粗製品の状態又は無水ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒に溶解した状態で、７０〜１００℃で１２〜１４時間加熱してカップリングさせることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該式（１）で表わされる化合物が１つ又は２つのエステル基を有している場合、該式（１）で表わされる化合物を、６Ｎ
ＨＣｌに８０℃で１２時間接触させた後、１Ｎ ＮａＯＨに室温で１２〜４８時間接触させることにより、該式（１）で表わされる化合物を対応するカルボン酸塩とすることを特徴とする、請求項３又は４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、少なくとも抗糖尿病作用及び抗肥満作用を示すアリールオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法及びその用途、特にヒト及び獣医用の医薬品としての用途並びに動物飼育用飼料添加物としての用途に関する。
従来技術
糖尿病には、２つの主要な形態が知られている。一つはＩ型（インスリン依存型）糖尿病と呼ばれ、完全にインスリンの欠乏によって起こる。もう一つはII型（インスリン非依存型）糖尿病と呼ばれ、この場合血中インスリンレベルは正常であるか、又はやや高い場合さえある。その原因は、グルコースの産生・利用に関連する代謝の異常のために、インスリンの存在に対して組織が適切な反応を示すことができなくなることにあるとみられている。この結果、血中グルコースレベルを生理的な状態に維持することが不可能となり、高血糖症となる。II型糖尿病はまた、肥満を伴う場合が多い。
II型糖尿病及び肥満症の従来の治療法においては、特殊な食事を摂らせることに加え、β−アドレナリン作動薬、特に脂肪の分解を促進するβ3−アドレナリン作動薬（アゴニスト）を用いる。
β3−アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物は、抗肥満作用を示し、またその作用機序は分かっていないが、血糖低下（抗高血糖症）作用を示す。
β3−アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物としては、以下のようなものを挙げることができる。
・フェニルエタノールアミン類［米国特許公報第4,478,849号（Ainsworthら）及び米国特許公報第5,106,867号（Bloomら）を参照］（これらの化合物は、抗肥満作用、抗糖尿病作用及び抗高血糖症作用を示すと考えられる。）
・窒素原子がエーテル結合を含むアリールオキシアルキル基で置換されているフェノキシプロパノールアミン類（欧州特許公報第0 210 849号及び第0 254 532号を参照）（これらの化合物は、本質的に抗肥満作用を示すと考えられる。）；
アミノ基に、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH=CH-及び-CH2O-よりなる群から選ばれる基を介して、フェニルスルホンアミドが結合しているフェノキシプロパノールアミン類（欧州特許公報第0 611 003号を参照）（これらの化合物は、II型糖尿病及び肥満症の治療において有効であり、また抗鬱剤としても有効であると考えられる。）；及び
アミノ基に、下記式
0004014643.tif 000002
（式中、Ｂは単結合又は酸素原子を表わし、ｍは１又は２であり、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素原子又は低級アルキル基を表わす。）
で表わされる基を介して、１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸が結合しているフェノキシプロパノールアミン類（米国特許公報第5,488,064号を参照）（これらの化合物は、抗糖尿病作用のみならず抗肥満作用を示し、また腸管運動過剰症（intestinal hypermotility disorder）、鬱、ストレス、眼内圧の調節、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及び心臓・血管系疾患に対しても有効と考えられる。）
しかし、上記の化合物の主要な欠点は、その作用がβ3−アドレナリン受容体に対して選択的でないことであり、そのため上記の化合物はβ1−及び／又はβ2−アドレナリン受容体に対しても作用を示す恐れがある。特に、米国特許公報第5,488,064号に記載の化合物は、その広い作用スペクトルのために、呼吸器系及び／又は心臓系に対し好ましくない副作用を示す恐れがある。
発明の詳細な説明
以上の状況に鑑み、本発明者らは、従来の化合物に比して実用上での要求によりよく合致する、β3−アドレナリン受容体に対して選択的に作用する化合物を提供することを目的として、鋭意研究を行なった。
実際、β3−アドレナリン受容体に対して選択的に刺激作用を示す化合物、即ち、β1作用やβ2作用が僅かしかない化合物は、β1刺激（心拍数の増加）及びβ2刺激（筋肉の振戦）を伴うことなく、目的とする抗糖尿病作用及び抗肥満作用を示す。
このような化合物の作用の選択性は、Eur. J Biochem., 1995, 230, 350-358（F. Pietri-Rouxelら）に記載のプロトコールに従い、ＣＨＯ−ウシ  ＫＩ  β3細胞（CHO-bovine KI β3 cells）を用いる結合実験により測定することができる。
本発明において製造した化合物の試験においては、全細胞を用い、cAMPの蓄積を促進する作用（作動薬としての作用）及び10nMのイソプロテレノールによって起こるcAMPの蓄積を阻害する作用（阻害薬としての作用）を測定した。その際、これらの化合物の最大濃度は10μMとした。
本発明は、下記式（１）
0004014643.tif 000003
［式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜１０の、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びtert-ブチル基から選ばれる低級アルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基及び上記低級アルキル基により一置換又は二置換されていてもよいアミノ基よりなる群から選ばれる、フェニル基の２位、３位又は４位に結合した置換基を表わし、
Ｒ2は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)=CH-及び-C(CH3)2-CH2-よりなる群から選ばれる基又は単結合を表わし、
Ｑは、
（i）アルキレンジオキシ基によって３，４−二置換されたフェニル基であって、該アルキレンジオキシ基と該フェニル基が、非置換ベンゾジオキサンユニット、非置換ベンゾジオキソールユニット又はＲ3及びＲ4によって２位が置換された、下記式
0004014643.tif 000004
（式中、Ｒ3及びＲ4は各々独立に、水素原子又はヒドロキシメチル基を表わす）
で表わされる置換ベンゾジオキソールユニットを形成していることを特徴とする基；
（ii）下記式（２）
0004014643.tif 000005
（式中、Ｒ5は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状低級アルキル基を表わし、ｘは１〜３の整数を表わし、ｙは０又は１を表わす）
で表わされる、３−一置換又は３，４−二置換フェニル基；
（iii）インデニル基、インダセニル基、ナフチル基、アズレニル基、ビフェニリル基、アセナフチレニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントリル基及びアントリル基よりなる群から選ばれる、少なくとも２つの縮合した環を含む縮合多環炭化水素基；又は
（iv）１個、２個又は３個の主要な環を有する、架橋構造を有していてもよいシクロアルキル基からなり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びtert-ブチル基よりなる群から選ばれる置換基を有していてもよく、該主要な環が５員環又は６員環であることを特徴とする、環状炭化水素系基を表わす。］
で表わされる化合物に関する。
なお、単環性のシクロアルカンとしては、例えばシクロペンタン及びシクロヘキサン、二環性のシクロアルカンとしてはテルペン類、三環性のシクロアルカンとしてはアダマンタン類を挙げることができる。
上記式（１）の化合物には、その薬学的に許容される塩、光学異性体、ジアステレオイソマーの混合物又はその成分も含まれる。
本発明の化合物のうち塩基性を示すものについては、従来用いられている無機酸や、常用されている有機酸、例えば酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸等との塩としてもよい。また本発明の化合物のうち酸性を示すものについては、従来用いられている無機塩基、例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属の試薬や、毒性のない有機塩基、例えば脂肪族アミンやアミノアルコールとの塩としてもよい。
上記式（１）の化合物のうち好ましいものの例としては、次のようなものを挙げることができる。
・下記式で表わされる化合物。
0004014643.tif 000006
（式中、Ｒ1は、水素原子、或いはパラ位に結合したメトキシ基又は塩素原子、或いはメタ位に結合した塩素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基又はトリフルオロメチル基を表わす。）
・下記式で表わされる化合物。
0004014643.tif 000007
（式中、Ｒ1は、水素原子又はパラ位に結合したメトキシ基を表わす。）
・下記式で表わされる化合物。
0004014643.tif 000008
（式中、Ｒ1は水素原子である。）
・下記式で表わされる化合物。
0004014643.tif 000009
（式中、Ｒ1は水素原子である。）
・Ｒ1が、水素原子、４位に結合したメトキシ基、３位に結合した水酸基又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒ2が、-CH2-及び-CH2-CH2-よりなる群から選ばれる基又は単結合であり；
Ｑが、フルオレニル基又は環状炭化水素系基、例えばシクロヘキシル基、１−アダマンチル基、２−アダマンチル基などである
ことを特徴とする、式（１）の化合物。
式（１）の化合物は、下記式（３）
0004014643.tif 000010
（式中、Ｒ1は上記で定義されたものと同じ。）
で表わされるフェノキシエポキシプロパン化合物を、下記式（４）
0004014643.tif 000011
（式中、Ｒ2及びＱは上記で定義されたものと同じ。）
で表わされる第一アミンと反応させることによって得られる。
式（３）の化合物には市販されているものもあるが、そうでない場合、式（３）の化合物は、適宜選択された適切なＲ1を有するフェノール化合物を、ハロゲン受容物質の存在下、好ましくは極性溶媒中でエピクロロヒドリン又はエピブロモヒドリンと反応させることにより製造することができる。この縮合反応に対して置換基Ｒ1が感受性を有する場合には、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.Greene & P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991”に記載されているような適宜の技術により、予め置換基Ｒ1を保護しておくことが好ましい。
式（４）の化合物には市販されているものもあるが、そうでない場合、式（４）の化合物は種々の方法により製造することができる。式（１）の化合物が式（２）の置換基Ｑを有する場合に用いられる下記の方法もこれに含まれる。
製造法の一例を下記スキーム１に示す。
＜スキーム１＞
0004014643.tif 000012
ニトロフェノール又はシアノフェノール（14）とtert-ブチルブロモアセテートを、アセトン中、無水炭酸カリウムで処理すると、化合物（15）が生成し、これをPd/C（10%）の存在下に水素化するとアミン（16）が得られる（スキーム１参照）。Ｚがシアノ基の場合は、Pd/Cの存在下での接触還元反応により、モノベンジルアミン誘導体及びジベンジルアミン誘導体が生成する。
式（３）の化合物と式（４）の化合物（NH2-R2-Q）のそれぞれを、粗製品の状態又は無水ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中に溶解した状態で、７０〜１００℃で１２〜１４時間加熱してカップリングさせると、式（１）の化合物が得られる。エステル基を１個又は２個有する式（１）の化合物を得ることもできる。このような化合物を、下記スキーム２に示す通り、６ＮＨＣｌと８０℃で１２時間反応させるか、１ＮＮａＯＨと室温で１２〜４８時間反応させると、カルボン酸の塩が得られる。
＜スキーム２＞
0004014643.tif 000013
式（１）の化合物は、β3−アドレナリン受容体に対するアゴニストとして特に価値ある活性を有する。特に、式（１）の化合物は、生体の熱発生に対して価値ある作用を有しているので、肥満や代謝機能障害の治療に使用することができる。場合によっては、式（１）の化合物を用いて脂肪の分解代謝を調節したり、また動物の飼育に使用して、脂肪の増殖よりも筋肉の増殖が増進されるようにすることもできる。
本発明の化合物を用いて、動物の無駄な肥満化を回避し、筋肉の増大を促進することができる。
β3作用は本質的に平滑筋に現れるので、腸管収縮が緩和される際に、心臓−血管系の機能が損なわれることはない。
式（１）で表される本発明の化合物を少なくとも１種含有する製剤は、糖尿病、肥満又は腸管運動過剰症を患っている、ヒトをはじめとする動物に投与することができる。
本発明の製剤は経口ないしは舌下投与されることが好ましいが、鼻内経路、経皮経路、皮下、静脈、腹腔内等の非経口経路など、他の投与経路も採用することができる。
投与量は、症状等により（from case to case）一定ではないが、０．１〜１００mg／kg（体重）、好ましくは１〜１０mg／kg（体重）である。
所望であれば、式（１）の化合物をβ1−又はβ2−アドレナリン作動薬製剤と併用して投与することができる。
肥満（糖尿病に付随するものを含む）の治療においては、１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で本発明の化合物を投与する。動物に投与する場合は、その動物種に応じて適宜の剤形を採用することができ、特に動物の全身に散布する溶液（徒手的に散布する溶液、蒸発により散布する溶液等）が挙げられる。
本発明の化合物を経口投与する場合、錠剤、通常のカプセル、ゼラチンカプセル又はシロップとして製剤化することができる。これらのゼラチンカプセル、通常のカプセル及び錠剤の場合、従来から製剤に用いられている賦型剤を含有させることができる。賦型剤としては、助剤や、澱粉、ガム、ゼラチン等の結合剤、リン酸カルシウム等のアジュバント、コーンスターチ、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤、甘味料、香料などが挙げられる。また、本発明の化合物に薬理学的に許容される溶媒を加えて、水溶液、非水溶媒溶液、水性又は非水性懸濁液を調製することができる。上記溶媒としては、グリコール類、ポリグリコール類、プロピレングリコール類、ポリグリコールエーテル、ＤＭＳＯ及びエタノールが挙げられる。
また、本発明の化合物は、非経口投与又は鼻内投与用の無菌懸濁液又は無菌溶液とすることができる。また皮膚貼付剤（skin patches）として提供することもできる。製剤化においては、式（１）の化合物を、単位用量を1〜500mg/kgの範囲として、調製すべき製剤の剤形に応じ、適宜の溶媒、希釈剤、賦型剤、保存剤、甘味料、香料等と混合する。各単位用量中の活性物質の量は、１日に１回又はそれ以上投与できるような量とする。また、活性物質の放出がプログラム化された製剤を調製して効果を長時間持続させることにより、投与間隔を延長することも可能である。
以下、実施例に基づき、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
0004014643.tif 000014
Ｎ−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピルアミン（１ｅ）の合成
レゾルシノール３６．６ｇ（３３２．４０ｍｍｏｌ）とベンジルクロライド４２ｇ（３３１．７８ｍｍｏｌ）を、４６．６ｇのＫ2ＣＯ3の存在下、無水アセトン２５０ｍｌ中で攪拌下に２４時間還流した。得られた反応混合物を放冷後濾過し、得られた濾液の溶媒を留去して、残渣を水５００ｍｌで希釈した後エタノールで抽出した。有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した後、エタノールで抽出した。得られた赤色油状物質をバルブチューブ蒸留装置（bulb tube distillation apparatus）を用いて蒸留し、m-PhCH2OC6H4OH［b.p.15240〜245℃（文献値：b.p.11202〜210℃）］１８ｇを得た。m-PhCH2OC6H4OH３．３ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに溶かした溶液に０．８ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを加え、１５分間攪拌した。得られた反応混合物にエピクロロヒドリン１３．７５ｍｌ（１６．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下６０℃で１時間反応を行い、アルキル化反応を完結させた。過剰の試薬と溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層からエポキシドを得た。このエポキシドは、これ以上精製することなく以下の反応に用いた。
上記エポキシドを、アミン１当量を含有するDMFに溶解し、８０℃で２４時間加熱した。放冷後、溶媒を真空下で除去し、得られた油状残渣を、混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、表１に示す方法により再結晶した。
0004014643.tif 000015
実施例１で得られた化合物の1H-NMRスペクトル（δ）を以下に示す。
化合物1a（遊離塩基）、δ（ppm）：2.59(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.90(m, 3H), 5.95(s, 2H), 6.78(m, 4H, Ar), 7.26(dt, 2H, Ar, J=7.73, 1.02Hz)
化合物1b（遊離塩基）、δ（ppm）：2.52(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.83(m, 3H), 4.88(b, NH), 5.95(s, 2H), 6.75(dd, 1H, Ar, J=8.0, 1.38Hz), 6.81(d, 1H, Ar, J=8.0Hz), 6.83(s, 4H), 6.89(d, 1H, Ar, J=1.1Hz)
化合物1c（マレイン酸塩），δ（ppm）：2.90(dd, 1H, J=13.56, 9.40Hz), 3.07(dd, 1H, J=12.59, 2.94Hz), 3.97(d, 2H, J=5.07Hz), 4.10(s, 2H), 4.12(m, 1H), 6.01(s, 2H), 6.04(s, 2H), 6.90(dd, 1H, Ar, J=8.31, 2.14Hz), 7.00(m, 4H, Ar), 7.09(s, 1H, Ar), 7.31(t, 1H, Ar, J=8.42Hz)
化合物1d（マレイン酸塩）、δ（ppm）：2.90(dd, 1H, J=12.63, 9.20Hz), 3.08(dd, 1H, J=12.67, 3.18Hz), 3.93(d, 2H, J=5.18Hz), 4.10(s, 2H), 4.12(m, 2H), 6.03(s, 2H), 6.04(s, 2H), 6.95(m, 4H, Ar), 7.09(s, 1H), 7.34(d, 2H, J=8.99Hz)．
化合物1e（遊離塩基）、δ（ppm）：2.85(dd, 1H, J=12.47, 8.89Hz), 3.04(dd, 1H, J=12.63, 3.02Hz), 3.93(d, 2H, J=5.18Hz), 4.07(s, 2H), 4.23(m, 1H), 5.85(m, 1H, Ar), 6.03(s, 2H), 6.53(m, 2H, Ar), 6.92(d, 1H, Ar, J=8.0Hz), 7.02(dd, 1H, Ar, J=8.0, 1.58Hz), 7.19(m, 2H, Ar)
化合物1f（遊離塩基）、δ（ppm）：2.58(t, 2H, J=5.64Hz), 3.62(s, 2H), 3.89(m, 1H), 3.97(dd, lH, J=15.59, 5.98Hz), 4.11(dd, 1H, J=15.14, 4.0Hz), 4.99(b, 1H), 5.94(s, 2H), 6.78(m, 2H), 6.89(s, 1H), 7.39(ddd, 1H, J=8.29, 2.47, 0.95Hz), 7.55(dd, 1H, J=6.93, 1.05Hz)
化合物1g（遊離塩基）、δ（ppm）：2.55(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.89-4.05(m, 3H), 4.97(s, 1H), 5.95(s, 2H), 6.72-6.78(m, 2H), 6.88(s, 1H), 7.24-7.50(m, 4H)
化合物1h（遊離塩基）、δ（ppm）：2.58(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.90-4.05(m, 3H), 4.97(s, 1H), 5.94(s, 2H), 6.72-6.78(m, 2H), 6.89(s, 1H), 7.20-7.27(m, 3H), 7.49(t, 1H, J=7.69Hz)
実施例２
0004014643.tif 000016
Ｎ−（ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシ−３−（アルコキシフェノキシ）プロピルアミンの合成
実施例２の化合物の合成は、市販のエポキシドを用いて、実施例１と同様の方法で行なった。
得られた化合物の化学的性質及びNMRスペクトルデータを下記に示す。
0004014643.tif 000017
実施例２の化合物の1H-NMRスペクトルデータ
化合物2a（遊離塩基），δ（ppm）：2.90(dd, 1H, J=13.56, 9.40Hz), 3.07(dd, 1H, J=12.59, 2.94Hz), 3.97(d, 2H, J=5.07Hz), 4.10(s, 2H), 4.12(m, 1H), 6.01(s, 2H), 6.04(s, 2H), 6.90(dd, 1H, Ar, J=8.31, 2.14Hz), 7.00(m, 4H, Ar), 7.09(s, 1H, Ar), 7.31(t, 1H, Ar, J=8.42Hz)
化合物2b（遊離塩基），δ（ppm）：3.21(dd, 1H, J=12.75, 7.07Hz), 3.35(dd, 1H, J=12.73, 4.22Hz), 3.78(s, 3H), 3.97(dd, 1H, J=9.55, 6.06Hz), 4.03(dd, 1H, J=11.49, 6.18Hz), 4.20(m, 1H), 5.86(s, 2H), 6.11(dd, 1H, Ar, J=8.31, 2.34Hz), 6.31(d, 1H, Ar, J=2.30Hz), 6.66(d, 1H, Ar, J=8.28Hz), 6.85(s, 4H, Ar)
実施例３
0004014643.tif 000018
３−［（３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェノキシ酢酸・塩酸塩（式中、R1は水素原子を表わす）の合成
３−ニトロフェノール３ｇ（２１．５６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸tert-ブチル４．３ｇ（２２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム３．２ｇ及びアセトン５０ｍｌの混合物を室温で２４時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過して濾液と残渣を得、残渣をアセトンで洗浄して洗液を得た。濾液と洗液を合わせ、溶媒を留去して黄色油状物質を得た。得られた油状物質を、溶離液としてEtOAc／シクロヘキサン（５０／５０）の混合溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３−ニトロフェノキシ酢酸tert-ブチル５ｇ（無色油状物質、収率９２％）を得た。この３−ニトロフェノキシ酢酸tert-ブチル４．８ｇ（１８．９５ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶かした溶液に１０％Pd/C ２ｇを添加し、大気圧下で２４時間水素化反応を行なった。得られた反応混合物中の触媒を濾去した後溶媒を留去し、更に溶離液としてEtOAc／シクロヘキサン（５０／５０）の混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−アミノフェノキシ酢酸tert-ブチル３．３８ｇを得た（収率８０％）。得られたアミン０．５ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）に、１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパンを加え、７０℃で２４時間加熱した。放冷後、得られた反応混合物をエタノールで洗浄し、沈殿物を濾去して、tert-ブチルエステル０．６ｇを得た。このエステル０．６ｇに６Ｎ塩酸１５ｍｌを加え、８０℃で２４時間攪拌した。得られた反応混合物から溶媒を留去し、残渣をEtOH/CH3CNの混合溶媒で洗浄した後、CH3CNから再結晶し、以下の特性を有する塩を得た。
融点：138−139℃；1H-NMRスペクトル（DMSO−d6）：δ3.82(m, 2H), 3.96(m, 4H), 4.06(m, 1H), 4.72(s, 2H), 6.88-7.00(m, 5H, Ar), 7.24−7.45(m, 4H, Ar)
実施例４
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４−［（３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピル）アミノメチル］フェノキシ酢酸・塩酸塩（式中、R1は水素原子を表わす）の合成
４−シアノフェノール２２．１６ｇ（０．１８６ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル３２．０７ｇ（０．１９２ｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3２７．６ｇ（０．１９９ｍｏｌ）及びアセトン２５０ｍｌの混合物を室温で１２時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過して濾液を得、この濾液から減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を有機層（酢酸エチル）と水層（水）を用いて分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した後減圧下で濃縮し、４−シアノフェノキシ酢酸エチル３６．４２ｇ（白色固体、融点：４９〜５０℃、収率９５％）を得た。
得られたエステル４．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍｌに溶かした溶液に１０％Pd/C １．５ｇを添加し、室温において50barで１６時間水素化反応を行なった。その後、触媒をセライト（登録商標）（Celite▲Ｒ▼）を用いて濾去した後、濾液を減圧下で濃縮し、モノベンジルアミン誘導体とジベンジルアミン誘導体からなる混合物を得た。この混合物を、溶離液としてEtOAc/MeOH（８／２）の混合溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、モノベンジルアミン誘導体（収率３８％）とジベンジルアミン誘導体（収率４２％）を得た。
得られたモノベンジルアミン誘導体［即ちアミン（１６）（n=1，R=Et）］０．４ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を、（±）１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン１当量（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）を含有するDMF５ｍｌに溶解し、８０℃で２４時間加熱した。放冷後、溶媒を減圧下で除去し、油状残渣をEt2O中でトリチュレートした（triturated）後、濾過して固形物を集め、固形物をEtOH、次いでMeOHで洗浄し、４−［（３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピル）アミノメチル］フェノキシ酢酸エチル０．２５ｇを得た（白色固体状エステル、収率３７％、融点１２０℃）。このエステルを実施例３と同様に６N HClで加水分解し、所望の誘導体を白色固体として得た。
他の化合物は実施例１と同様の方法で調製した。
得られた化合物の特徴を下記に示す。
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実施例４で得られた化合物５ａ〜８の1H-NMRスペクトルデータ（δ）
化合物5a（マレイン酸塩）、δ（ppm）：3.17(dd, 1H, J=11.97, 5.21Hz), 3.31(dd, 1H, J=12.0, 4.9Hz), 3.74(s, 2H), 4.01(m, 3H), 6.25(s, 2H), 6.68(dd, 1H Ar, J=8.27, 2.06Hz), 6.88(m, 4H, Ar), 7.10(m, 1H, Ar), 7.27(m, 3H, Ar), 7.43(d, lH, Ar, J=7.16Hz), 7.58(m, 2H, Ar)
化合物5b（遊離塩基）、δ（ppm）：3.16(m, 1H), 3.30(m, lH), 3.69(s, 3H), 3.73(s, 2H), 3.90(m, 3H), 5.16(d, 1H, J=4.84Hz), 5.72(t, 1H, NH, J=5.79Hz), 6.66(dd, 1H, J=8.27, 2.01Hz), 6.89(m, 5H, Ar), 7.10(dt, 1H, Ar, J=7.36, 1.09Hz), 7.25(dt, 1H, Ar, J=7.43, 0.8Hz), 7.42(d, 1H, J=7.26Hz), 7.54(d, 1H, Ar, J=8.27Hz), 7.60(d, 1H, Ar, J=7.14Hz)
化合物5c（マレイン酸塩）、δ（ppm）：3.58(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.11(m, 1H), 6.17(s, 2H), 6.37(s, 1H, Ar), 6.56(d, 2H, J=7.96Hz), 6.81(d, 1H, Ar, J=7.58Hz), 6.97-7.23(m, 4H, Ar), 7.42(m, 1H, Ar), 7.57(m, 2H, Ar)
化合物６ａ（HCl），δ（ppm）：3.54(m, 2H), 3.85(m, 3H), 4.15(m, 1H), 5.64(s, 1H), 6.75-6.92(m, 4H, Ar), 7.17-7.25(m, 2H), 7.38-7.56(m, 4H, Ar), 7.96(m, 2H, Ar), 8.14(m, 1H, Ar)
化合物7（HCl），δ（ppm）：1.61(m, 5H), 1.91(m, 6H), 2.10(m, 4H), 2.94(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.99(dd, 2H, J=5.08Hz), 4.22(m, 1H), 6.90-6.97(m, 3H, Ar), 7.29(t, 2H, Ar, J=8.29Hz)
化合物８（HCl），δ（ppm）：1.59-1.92(m, 10H), 2.41(m, 4H), 3.62(m, 3H), 4.03(m, 2H), 4.56(m, 1H), 6.92-6.99(m, 3H, Ar), 7.29(t, 2H, Ar, J=7.31Hz)
上記の記載から明らかな通り、本発明はここに明記された特定の態様に限定されるものではなく、従って当業者がここに開示した本発明の実施の態様に改変を加えても、それが本発明の構成または請求の範囲から外れていなければ本発明に含まれる。