(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミン類を、光学活性コバルト（II）錯体または光学活性コバルト（III）錯体の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、光学活性アミンの製造方法。
【請求項２】
イミン類を、光学活性コバルト（II）錯体または光学活性コバルト（III）錯体およびアルコール化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、請求項１に記載の光学活性アミンの製造方法。
【請求項３】
イミン類を、光学活性コバルト（II）錯体または光学活性コバルト（III）錯体およびカルボン酸化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、請求項１に記載の光学活性アミンの製造方法。
【請求項４】
イミン類を、光学活性コバルト（II）錯体または光学活性コバルト（III）錯体、アルコール化合物およびカルボン酸化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、請求項１に記載の光学活性アミンの製造方法。
【請求項５】
前記光学活性コバルト（II）錯体が、下記一般式（ａ）：
0004004547.tif 000018
〔式中、Ｒ1とＲ2は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基であり、置換基を有していてもよく、２個のＲ1同士または２個のＲ2同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基、アシル基またはアルコキシカルボニル基であり、置換基を有していてもよく、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ結合している炭素原子と共同して環を形成してもよい。〕
で表される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の光学活性アミンの製造方法。
【請求項６】
前記ヒドリド試薬が、金属水素化物である請求項１〜５のいずれかに記載の光学活性アミンの製造方法。
【請求項７】
前記アルコール化合物の１種単独または２種以上を組み合わせて用いる請求項２または４に記載の光学活性アミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、光学活性アミンの製造方法に関し、特に、医薬品、農薬等の生理活性化合物の合成中間体、または液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用な光学活性アミンの製造方法に関する。
背景技術
光学活性アミン類の一般的製造法としては、光学活性アルコールの置換反応により窒素官能基を導入する方法が挙げられる（例えば、C.P.Chenら,Tetrahedron Lett., 32,7175(1991),A.S. Thompsonら,J. Org. Chem., 58, 5886(1993)等）。しかし、爆発の危険性のあるアジド化合物を利用する点で安全性に問題があり、操作も煩雑になる。
そこで、各種の対応するイミン類の不斉還元反応により直接光学活性アミン類を製造する方法が提案されている（総説：橋口昌平ら、有機合成化学協会誌、５５，９９（１９９７）等）。例えば、キラルな配位子を持つロジウム、イリジウムおよびチタン錯体を用いるイミン類の不斉水素化による方法が知られているが、４０〜１３０気圧という高圧の水素雰囲気下で反応させる必要がある。また、触媒の調製が煩雑であるという問題点がある。
また、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムに代表される金属水素錯化合物等、あるいはジボラン等に代表される金属水素化物を光学活性プロトン性化合物で修飾した光学活性金属水素化物を用いて、イミン類を還元するヒドリド還元法が挙げられる。例えば、光学活性なアルコールやアミン、アミノアルコール等で修飾した光学活性ヒドリドを利用する不斉ヒドリド還元法が提案されている。しかし、この方法は、当量の光学活性化合物を必要とする。
そこで、触媒量の不斉源を使用するヒドリド還元法が活発に検討されてきた。例えば、オキサゾボロリジン錯体を用いる方法は、ケトンの不斉還元と同様に、触媒量の不斉還元反応を行うことができる。しかし、この反応では不斉源となる錯体の量を当量から触媒量に減らすと、生成物の光学純度が著しく低下する。また、還元剤としてボラン−スルフィド錯体を使用しているため、安全対策、臭気対策などで取扱いが煩雑になる。
発明の開示
そこで本発明の目的は、医薬品、農薬等の生理活性化合物の合成中間体、または液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用な光学活性アミンを、取扱いが容易なヒドリド還元剤を用い、しかも触媒量の不斉源により高い触媒効率で製造することができる新規な方法を提供することにある。
前記課題を解決するため、本発明者らは、還元剤として取扱いが容易なヒドリド還元剤を用いて、イミン類から光学活性アミンを合成する方法について鋭意検討を重ねてきた。その結果、光学活性金属化合物を触媒とする反応により前記目的を達成できることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は、前記課題を解決するために、イミン類を、光学活性金属化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、光学活性アミンの製造方法を提供するものである。
また、本発明は、イミン類を、光学活性金属化合物およびアルコール化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、光学活性アミンの製造方法をも提供するものである。
さらに、本発明は、イミン類を、光学活性金属化合物およびカルボン酸化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、光学活性アミンの製造方法を提供するものである。
さらにまた、本発明は、イミン類を、光学活性金属化合物、アルコール化合物およびカルボン酸化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、光学活性アミンの製造方法を提供するものである。
本発明の方法において、触媒である光学金属化合物が、光学活性コバルト（II）錯体であると、好ましい。
特に、本発明の方法において、前記光学活性コバルト（II）錯体が、下記一般式（ａ）：
0004004547.tif 000002
〔式中、Ｒ1とＲ2は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基であり、置換基を有していてもよく、２個のＲ1同士または２個のＲ2同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基、アシル基またはアルコキシカルボニル基であり、置換基を有していてもよく、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ結合している炭素原子と共同して環を形成してもよい。〕
で表される化合物であると、好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の光学活性アミンの製造方法（以下、「本発明の方法」という）について、詳細に説明する。
なお、本発明において「イミン類を、光学活性金属化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む」とは、イミン類を、光学活性金属化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程のみからなるか、あるいはその工程と他の工程とからなることを意味する。
本発明の方法において、出発原料として用いられるイミン類は、分子内に炭素窒素二重結合を有するプロキラルな化合物であれば、特に制限されず、目的の光学活性アミンに対応して適宜選択することができる。
本発明の方法は、特に、下記一般式（ｂ）：
0004004547.tif 000003
で表されるイミン類を出発原料として、対応する光学活性アミンを製造する際に好適である。
前記一般式（ｂ）において、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アルコキシチオカルボニル基、アミノ基、アミンオキシド基、ヒドラジン基、ヒドラゾン基、アシルヒドラゾン基、スルフィド基、スルフィニル基、スルフォニル基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフォラス基、アシル基、直鎖もしくは分岐状のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアリール基であり、置換基を有していてもよい。このＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のハロゲン原子の代表例として、フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、アルコキシ基の代表例として、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられ、アリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基の代表例として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ、また、アルコキシチオカルボニル基の代表例としては、メトキシチオカルボニル基、エトキシチオカルボニル基、ｎ−ブトキシチオカルボニル基、ｎ−オクチルオキシチオカルボニル基、ベンジルオキシチオカルボニル基等が挙げられる。アシル基の代表例として、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられ、直鎖もしくは分岐状のアルキル基の代表例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、シクロアルキル基の代表例として、シクロヘキシル基が挙げられる。また、アリール基の代表例として、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の複素環などの芳香族置換基などが挙げられる。アルケニル基の代表例として、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−シクロヘキセニル基、スチリル基等が挙げられる。また、アルキニル基の代表例として、１−プロピニル基、１−ブチニル基、フェニルエチニル基、２−（トリメチルシリル）エチニル基等が挙げられる。
本発明の方法において、出発原料として用いられるイミン類の代表例として、Ｎ−（α−メチルベンジリデン）メチルアミン、Ｎ−（α−メチルベンジリデン）ベンジルアミン、Ｎ−（α−メチルベンジリデン）ヒドロキシアミン、Ｎ−（α−メチルベンジリデン）メトキシアミン、Ｎ−（α−メチルベンジリデン）ベンジルオキシアミン、Ｎ−（α−メチルベンジリデン）ベンゾイルオキシアミン、Ｎ−（α−メチルベンジリデン）ベンゾイルアミノアミン、４−メチル−Ｎ−（α−メチルベンジリデン）ベンゼンスルホンアミド、Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−（α−メチルベンジリデン）ホスホンアミド、Ｐ，Ｐ−ジエトキシ−Ｎ−（α−メチルベンジリデン）ホスホンアミド、Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミド、Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチリデン）ホスホンアミド、および１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン類化合物等が挙げられる。
これらの中でも、本発明の方法は、出発物質であるイミン類として、下記式（ｂ−１）で表されるベンジリデン−Ｎ−置換アミン類、下記式（ｂ−２）で表される１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）−Ｎ−置換アミン類、下記式（ｂ−３）で表されるＮ−置換イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン類、または下記式（ｂ−４）で表されるイソキノリンアルカロイド誘導体を代表例とする縮環型イミン類を使用して、対応するアルコールを製造する場合に有効である。
0004004547.tif 000004
式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）および（ｂ−４）において、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、前記式（ｂ）で定義したとおりである。また、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アルコキシチオカルボニル基、アミノ基、アミンオキシド基、ヒドラジン基、ヒドラゾン基、アシルヒドラゾン基、スルフィド基、スルフィニル基、スルフォニル基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフォラス基、シリル基、直鎖もしくは分岐状のアルキル基、シクロアルキル基、またはアリール基であり、置換基を有していてもよい。
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12のハロゲン原子の代表例としては、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。
また、アルコキシ基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられ、また、アリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基等が挙げられる。アシル基の代表例としては、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられ、アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ、また、アルコキシチオカルボニル基の代表例としては、メトキシチオカルボニル基、エトキシチオカルボニル基、ｎ−ブトキシチオカルボニル基、ｎ−オクチルオキシチオカルボニル基、ベンジルオキシチオカルボニル基等が挙げられる。
また、アミノ基の代表例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。アミンオキシド基の代表例としては、ジメチルアミノオキシド基、ジエチルアミノオキシド基等が挙げられ、ヒドラジン基の代表例としては、メチルヒドラジン基、エチルヒドラジン基等が挙げられる。ヒドラゾン基の代表例としては、メチルヒドラゾン基、エチルヒドラゾン基等が挙げられ、また、アシルヒドラゾン基の代表例としては、アセチルヒドラゾン基、プロピオニルヒドラゾン基等が挙げられる。
スルフィド基の代表例としては、メチルスルフィド基、ベンジルスルフィド基、フェニルスルフィド基等が挙げられ、スルフィニル基の代表例としては、メチルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基等が挙げられ、スルフォニル基の代表例としては、メチルスルフォニル基、ベンジルスルフォニル基、フェニルスルフォニル基等が挙げられる。
さらに、ホスフィノ基の代表例としては、ジメチルホスフィノ基、ジベンジルホスフィノ基、ジフェニルホスフィノ基等が挙げられ、ホスフィニル基の代表例としては、ジメチルホスフィニル基、ジベンジルホスフィニル基、ジフェニルホスフィニル基等が挙げられ、また、ホスフォラス基の代表例としては、ジメチルホスフォラス基、ジベンジルホスフォラス基、ジフェニルホスフォラス基等が挙げられる。
さらにまた、シリル基の代表例としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
また、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の直鎖もしくは分岐状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、シクロアルキル基の代表例としては、シクロヘキシル基等が挙げられる。また、アリール基の代表例としては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の複素環などの芳香族置換基が挙げられる。
ｎは０および１の整数倍、好ましくは０〜５の整数であり、ｍは１〜４の整数であり、ｍが２〜４の整数であるとき、複数のＲ11は、同一でも異なっていてもよい。また、Ｒ6、Ｒ11またはＲ12同士、あるいは、これらは相互に結合して環を形成していてもよく、例えば、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−等の基を介して相互に結合して５員環、６員環等のスピロ環構造を形成していてもよい。
さらに、Ｘは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子であり、置換基を有していてもよい。
本発明の方法は、出発物質であるイミン類として、前記一般式（ｂ）、特に、前記一般式（ｂ−１）で表されるベンジリデン−Ｎ−置換アミン類、式（ｂ−２）で表される１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）−Ｎ−置換アミン類、式（ｂ−３）で表されるＮ−置換イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン類、または下記式（ｂ−４）で表されるイソキノリンアルカロイド誘導体を代表例とする縮環型イミン類を使用して、対応する下記一般式（ｃ−１）〜（ｃ−４）：
0004004547.tif 000005
〔式中、Ｒ6〜Ｒ12、ｎおよびｍは前記一般式（ｂ）または（ｂ−１）〜（ｂ−４）について定義したとおりである〕
で表される光学活性アミンを得る方法として有用である。
この一般式（ｃ−１）〜（ｃ−４）で表される光学活性アミンとして、Ｎ−メチル−１−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−１−フェネチルアミン、Ｎ−ヒドロキシ−１−フェネチルアミン、Ｎ−メトキシ−１−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジルオキシ−１−フェネチルアミン、Ｎ−ベンゾイルオキシ−１−フェネチルアミン、Ｎ−ベンゾイルアミノ−１−フェネチルアミン、Ｎ−（１−フェネチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（１−フェネチル）ジフェニルホスホンアミド、Ｎ−（１−フェネチル）ジエトキシホスホンアミド、Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）エチル〕ジフェニルホスホンアミド、Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）ジフェニルホスホンアミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
本発明の方法において、触媒として用いられる光学活性金属化合物は、特に限定されず、例えば、チタン、バナジウム、マンガン、鉄、コバルト、亜鉛、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、ハフニウムおよびジルコニウムから選ばれる少なくとも１種の遷移金属の錯体を代表的なものとして挙げることができる。これらの中で、チタン、バナジウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、およびルテニウムから選ばれる少なくとも１種の遷移金属の錯体として、例えば、光学活性チタン（IV）錯体、光学活性鉄（III）錯体、光学活性ルテニウム（III）錯体、光学活性オキソバナジウム（IV）錯体、光学活性マンガン（III）錯体、光学活性コバルト（II）錯体および光学活性コバルト（III）錯体等が挙げられる。
本発明の方法において、特に、下記一般式（ａ）：
0004004547.tif 000006
で表される光学活性コバルト（II）錯体を用いると、高い光学収率で光学活性アミンが得られるので、好ましい。
この光学活性コバルト（II）錯体を表す前記一般式（ａ）において、Ｒ1とＲ2は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基であり、置換基を有していてもよい。この直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が代表的である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基等が代表的である。
また、２個のＲ1同士または２個のＲ2同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、例えば、−（ＣＨ2）4−等の基を介して相互に結合して６員環等の環を形成していてもよい。
さらに、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基、アシル基またはアルコキシカルボニル基であり、置換基を有していてもよく、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ結合している炭素原子と共同して環を形成してもよい。直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が代表的である。アリール基としては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が代表的である。アシル基としては、アセチル基、パーフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が代表的であり、アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が代表的である。また、例えば、Ｒ4およびＲ5が相互に連結して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−となる場合、ベンゼン環が形成され、このベンゼン環は、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基、またはフェニル基、ナフチル基等のアリール基で置換されていてもよく、また、前記ベンゼン環は縮合し、ナフタレン環等の縮合多環を形成してもよい。
この一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体の具体例として、下記式（ａ−１）〜（ａ−１７）で表されるもの等が挙げられる。
0004004547.tif 000007
0004004547.tif 000008
0004004547.tif 000009
0004004547.tif 000010
この一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体は、公知の方法にしたがって調製することができる。例えば、Y. Nishida, et al,. Inorg.Chim. Acta,38, 213(1980); L. Claisen, Ann. Chem., 297,57(1987);E.G. Jager, Z. Chem.,8,30,392, and 475(1968）に報告された方法にしたがって調製することができる。例えば、光学活性コバルト（II）錯体は、１，３−ジケトン誘導体をホルミル化し、不斉源となる１，２−ジフェニルジアミン誘導体（光学活性ジアミン）と脱水縮合反応させて配位子とし、続いて、水酸化ナトリウム共存下で塩化コバルト（II）水溶液を添加して加熱する方法により調製することができる。例えば、前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体は、下記式（ｅ−１）および（ｅ−２）に示す工程にしたがって調製することができる。
0004004547.tif 000011
この光学活性コバルト（II）錯体の製造において、１，３−ジケトンのホルミル化は、例えば、１〜５モル当量のオルトギ酸トリメチルを加え、無水酢酸溶媒中で、加熱・還流することにより行うことができる。
光学活性ジアミンとの脱水縮合反応は、アルコール溶媒中、前記ホルミル化体を２当量加え、室温で１〜２時間攪拌した後、さらに５０℃に加熱することにより行うことができる。濃縮して得られる粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等の通常の精製方法によって精製することができる。
また、配位子と塩化コバルトとの錯形成反応における水酸化ナトリウムの使用量は、配位子に対して２．０モル当量以上であり、好ましくは２．０〜３．０モル当量である。
さらに、塩化コバルト（II）水溶液は、塩化コバルト（II）が配位子に対して１．０モル当量以上、好ましくは１．０〜１．５モル当量となる量が使用される。
反応は、窒素またはアルゴンガスの流通下で行い、溶媒および添加する水は脱気したものを使用する。また、反応温度は、０℃以上であれば反応が進行するが、３０〜８０℃程度に加熱することにより、反応時間を短縮することができ、さらに、好ましくは４０〜６０℃である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、およびジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましいが、特に限定されるものではなく、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒も用いることができる。
光学活性コバルト（II）錯体の製造において、塩化コバルト（II）水溶液の添加後、間もなく、１〜１０分程で光学活性コバルト（II）錯体が析出を開始するが、さらに加熱および攪拌を３０分〜２時間継続して行う。その後、反応混合物を室温まで冷却し、必要に応じて水を添加して反応生成物を十分に析出させる。次に、窒素ガス下、ろ別、水洗した後、真空乾燥により目的物を得ることができる。
また、本発明において、得られる光学活性コバルト（II）錯体は、溶媒中の溶存酸素により酸化されやすいものであるため、予めヨウ素を添加して、空気中で安定かつ取扱いの容易なコバルト（III）錯体にして構造解析を行うことができる。すなわち、ジクロロメタン溶媒中で、光学活性コバルト（II）錯体にヨウ素（Ｉ2）０．５モル当量を加え、室温で攪拌して反応させ、濃縮して得られる生成物を、ジクロロメタン−ジエチルエーテル−ヘキサンにより再結晶させて、Ｘ線分析可能なコバルト（III）錯体結晶を得、これを分析に供することができる。例えば、式（ａ−１０）で表される光学活性コバルト（II）錯体を上記方法によってヨウ素化して、下記式（ａ−１８）で表される光学活性コバルト（III）錯体に変えて、Ｘ線回折による構造解析を行うことができる。この式（ａ−１８）で表される光学活性コバルト（III）錯体も、本発明の方法で用いる触媒として有効である。
0004004547.tif 000012
本発明の方法において、触媒として、前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体を用いる場合、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アミンを得るためには、イミン類１モルに対して、０．００１〜５０モル％の割合、好ましくは０．０１〜５０モル％の割合、さらに好ましくは０．０５〜１０モル％の割合で使用するのが望ましい。
本発明の方法は、イミン類を、前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体を代表例とする光学活性金属化合物を触媒とし、ヒドリド試薬と反応させる方法であるが、さらに、アルコール化合物および／またはカルボン酸化合物の共存下に反応を行うと、好ましい。
用いられるアルコール化合物の代表例として、下記式（ｄ）：
0004004547.tif 000013
で表される化合物が挙げられる。
式（ｄ）において、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロ原子を含む直鎖または分岐状のエーテル基であり、水酸基、アミノ基、エステル基またはカルボニル基等の置換基を有していてもよい。式（ｄ）における直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ブチル基等が代表的である。シクロアルキル基の代表例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が代表的である。ヘテロ原子を含む直鎖または分岐状のエーテル基としては、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、２−フリル基、３−フリル基、２−テトラヒドロピラニル基等が代表的である。また、Ｒ14、Ｒ15は、相互に結合して環を形成していてもよく、例えば、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−等の基を介して相互に結合して５員環、６員環等の環を形成していてもよい。
このアルコール化合物の具体例として、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール等の脂肪族または脂環式アルコール、フェノール、レゾルシン、２−ヒドロキシピリジン等の芳香族アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のポリアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコール、テトラヒドロピレン−２−メタノール、フルフリルアルコール、テトラヒドロ−３−フラン−メタノール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等の鎖状または環状エーテルアルコール、ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２（３Ｈ）−フラノン等のラクトンアルコール、２−（メチルアミノ）エタノール、２−（エチルアミノ）エタノール、２−ピリジンメタノール、２−ピペリジンメタノール、１−メチル−２−ピペリジンメタノール、１−メチル−２−ピロリジンメタノール等の鎖状または環状アミノアルコールなどが挙げられる。これらの中でも、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アミンが得られる点で、脂肪族アルコールが好ましい。
本発明の方法において、前記一般式（ｄ）で表されるアルコール化合物は、１種単独でも２種以上を組み合わせても用いられる。２種以上の組み合わせの具体例としては、エタノール／エチレングリコール、エタノール／プロピレングリコール、エタノール／エチレングリコールモノメチルエーテル、エタノール／プロピレングリコールモノメチルエーテル、エタノール／テトラヒドロフルフリルアルコール、エタノール／テトラヒドロピレン−２−メタノール、エタノール／フルフリルアルコール、エタノール／テトラヒドロ−３−フラン−メタノール、エタノール／５−メチルテトラヒドロフラン−２−メタノール等の組合せ、および上記の組合せにおけるエタノールの代わりに、メタノール、プロパノール、ブタノール、２−プロパノール、２，２−ジメチルエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等を、それぞれ用いた組合せが代表的である。
また、アルコール化合物と併用または単独で用いられるカルボン酸化合物の代表例として、下記式（ｆ）：
0004004547.tif 000014
で表される化合物が挙げられる。
式（ｆ）において、Ｒ16は水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロ原子を含む直鎖または分岐状のエーテル基であり、水酸基、アミノ基、エステル基またはカルボニル基等の置換基を有していてもよい。Ｒ16の直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ブチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が代表的である。シクロアルキル基の代表例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が代表的である。ヘテロ原子を含む直鎖または分岐状のエーテル基としては、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、２−フリル基、３−フリル基、２−テトラヒドロピラニル基等が代表的である。
このカルボン酸化合物の具体例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソブタン酸、トルフルオロ酢酸、ペンタフルオロエタンカルボン酸、マロン酸等の脂肪族または脂環式カルボン酸およびジカルボン酸、また、安息香酸、フェニル酢酸、３，３，３−トリフェニル酢酸、メトキシフェニル酢酸、ピラン−２−カルボン酸、２−チオフェンカルボン酸等の芳香族カルボン酸およびジカルボン酸、メトキシ酢酸等の鎖状または環状カルボン酸およびジカルボン酸などが挙げられる。これらの中でも、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アミンが得られる点で、脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸が好ましい。
本発明の方法において、前記カルボン酸化合物は１種単独でも２種以上を組み合わせても用いられる。また、本発明において、前記アルコール化合物の１種単独または２種以上、および前記カルボン酸化合物の１種単独または２種以上を組み合わせて用いられる。
本発明の方法において、アルコール化合物および／またはカルボン酸化合物を用いる場合、これらの化合物の合計使用量は、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アミンを得るためには、イミン類１モルに対して、０．０１〜５０モルの割合で使用するのが好ましく、さらに１〜３０モルの割合で使用するのが好ましい。
本発明の方法において、ヒドリド試薬として用いられる金属水素化物は、特に限定されず、例えば、水素化アルミニウムリチウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素アンモニウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が代表的である。
また、本発明で用いられるヒドリド試薬は、塩化チタン、塩化ルビジウム、塩化セリウム等の金属塩化物、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩と共存させ金属交換を伴うヒドリド試薬でもよい。
また、トリ（メトキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（エトキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（イソプロポキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（イソプロポキシ）水素化ホウ素カリウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化ホウ素カリウム等のトリアルコキシ金属水素錯化合物を用いる場合は、前記一般式（ｄ）で表されるアルコール化合物を用いなくても高い化学収率および高い光学収率で光学活性アミンを得ることができる。
さらに、トリ（酢酸）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（エチルカルボン酸）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（フルオロ酢酸）水素化ホウ素ナトリウム等のトリカルボン酸金属水素錯体を用いる場合は、前記一般式（ｆ）で表されるカルボン酸化合物を用いなくても高い光学収率および高い化学収率で光学活性アミンを得ることができる。
また、本発明の方法において、前記反応は、好ましくは液相中で行われる。このとき、必要に応じて、溶媒を使用することができる。用いられる溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、およびハロゲン系溶媒が有効である。特に、四塩化炭素、クロロホルム、フロン１１３等のハロゲン系溶媒、あるいはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、あるいはエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
溶媒を用いる場合、溶媒の使用量は、通常、イミン類１ミルモルに対して、１〜１１ｍｌ程度の割合であり、５〜１００ｍｌ程度の使用量が、高い光学収率および化学収率で光学活性アミンを得ることができるため、有効である。
反応温度は、通常、−１００〜５０℃の範囲が好ましく、さらに好ましくは−８０〜３０℃の範囲、特に好ましくは−６０〜２５℃である。また、反応圧力は、溶媒が気化しないかぎり、常圧で十分である。
また、反応時間は、通常、１分〜１０日程度である。さらに、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等により分析して、反応の進行状況を確認することができる。
本発明の方法において、以上の反応によって得られる反応混合物から、目的の光学活性アミンの回収、精製は、公知の方法、例えば、蒸留、吸着による方法、抽出、再結晶等の方法を組み合わせて行うことができる。
実施例
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
反応器に、水素化ホウ素ナトリウム０．７５ｍｍｏｌを入れ、アルゴン雰囲気下でクロロホルム２．０ｍｌを加え、エタノール０．２５ｍｌを添加した後、室温で３０分間攪拌した。次に、−２０℃に冷却し、前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体０．０２５ｍｍｏ１のクロロホルム溶液１．５ｍｌを滴下した。−２０℃で１５分間攪拌した後、Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミド０．５ｍｍｏｌのクロロホルム溶液１．５ｍｌをゆっくりと滴下した。引き続き−２０℃で攪拌を続け、反応は５日で完結した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を分離精製したところ、定量的に光学活性Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）エチル〕ジフェニルホスホンアミドが得られた。生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィー（光学活性カラム：ダイセル社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ）により分析した結果、８５％eeであった。
（実施例２）
反応器に、水素化ホウ素ナトリウム０．７５ｍｍｏｌを入れ、アルゴン雰囲気下でクロロホルム５．０ｍｌを加え、エタノール１ｍｌおよびテトラヒドロフルフリルアルコール１ｍｌを添加した後、室温で３０分間攪拌した。次に、−２０℃に冷却し、前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体０．０２５ｍｍｏｌのクロロホルム溶液２ｍｌを滴下した。−２０℃で１５分間攪拌した後、Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミド０．５ｍｍｏｌのクロロホルム溶液２ｍｌをゆっくりと滴下した。引き続き−２０℃で攪拌を続け、反応は１日で完結した。得られた反応混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を分離精製したところ、定量的に光学活性Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）エチル〕ジフェニルホスホンアミドが得られた。生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィー（光学活性カラム：ダイセル社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ）により分析した結果、９２％eeであった。
（実施例３）
第１反応器に、アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム０．７５ｍｍｏｌのクロロホルム懸濁液５．０ｍｌを加え、エタノール０．７５ｍｍｏｌおよびテトラヒドロフルフリルアルコール１ｍｌを添加した後、０℃で３時間攪拌した。次に、アルゴン雰囲気下、第２反応器に、前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体０．００５ｍｍｏｌのクロロホルム溶液２．０ｍｌ、エタノール０．７５ｍｍｏｌおよびＰ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミド０．５ｍｍｏｌのクロロホルム溶液２．０ｍｌを加え、−２０℃で冷却しながら攪拌した。続いて、第１反応器で調製した反応混合物を第２反応器にゆっくり滴下し、−２０℃で攪拌を続けて反応させたところ、反応は２時間で完結した。
通常の後処理の後、得られた反応混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を分離精製したところ、定量的に光学活性Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）エチル〕ジフェニルホスホンアミドが得られた。生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィー（光学活性カラム：ダイセル社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ）により分析した結果、９２％eeであった。
（実施例４）
第１反応器に、アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム０．７５ｍｍｏｌのクロロホルム懸濁液５．０ｍｌを加え、エタノール０．７５ｍｍｏｌおよびテトラヒドロフルフリルアルコール１ｍｌを添加した後、０℃で３時間攪拌した。次に、アルゴン雰囲気下、第２反応器に、前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体０．００５ｍｍｏｌのクロロホルム溶液２．０ｍｌ、エタノール０．７５ｍｍｏｌおよびＰ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミド０．５ｍｍｏｌのクロロホルム溶液２．０ｍｌを加え、０℃で冷却しながら攪拌した。続いて、第１反応器で調製した反応混合物を第２反応器にゆっくり滴下し、０℃で攪拌を続けて反応させたところ、反応は８０分で完結した。
通常の後処理の後、得られた反応混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を分離精製したところ、定量的に光学活性Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）エチル〕ジフェニルホスホンアミドが得られた。生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィー（光学活性カラム：ダイセル社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ）により分析した結果、９２％eeであった。
（実施例５）
エタノールの代わりにメタノールを使用した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。反応は８０分で完結し、定量的に光学活性Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）エチル〕ジフェニルホスホンアミドが得られた。生成物の光学純度は、９２％ｅｅであった。
（案施例６）
Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミドの代わりに、Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−（α−メチルベンジリデン）ホスホンアミドを使用し、また、光学活性コバルト（II）錯体として、前記式（ａ−１０）で表される化合物を使用した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。反応は８０分で完結し、定量的にＮ−（１−フェネチル）ジフェニルホスホンアミドが得られた。生成物の光学純度は、９０％ｅｅであった。
（実施例７）
エタノールの代わりに酢酸を使用した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。１日後の反応の転化率は１０％であった。生成物の光学純度は、１２％ｅｅであった。
（実施例８）
Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミドの代わりに、４−メチル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ベンゼンスルホンアミドを使用した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。反応は３０分で完結し、定量的にＮ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）エチル〕−４−メチルベンゼンスルホンアミドが得られた。生成物の光学純度は、６５％ｅｅであった。
（実施例９）
Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミドの代わりに、Ｎ−（α−メチルベンジリデン）ベンジルアミンを使用した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。反応は１０分で完結し、定量的にα−テトラロンＮ−ベンジルアミンが得られた。生成物の光学純度は、１５％ｅｅであった。
（実施例１０）
Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミドの代わりに、１−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンを使用した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。反応は１０分で完結し、定量的に光学活性アミンが得られた。生成物の光学純度は、５％ｅｅであった。
（実施例１１）
Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミドの代わりに、１−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンを使用し、エタノールの代わりに酢酸を使用した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。反応は１０分で完結し、定量的に光学活性アミンが得られた。生成物の光学純度は、２５％ｅｅであった。
（実施例１２）
Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミドの代わりに、１−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンを使用し、水素化ホウ素ナトリウムの代わりにテトラメチルアンモニウムボロヒドリドを使用し、さらにエタノールの代わりに酢酸を使用した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。反応は２０分で完結し、定量的に光学活性アミンが得られた。生成物の光学純度は、３０％ｅｅであった。
（実施例１３）
Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミドの代わりに、１−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンを使用し、水素化ホウ素ナトリウムの代わりにテトラメチルアンモニウムボロヒドリドを使用し、エタノールの代わりに酢酸を使用し、さらにトリエトキシボランを添加した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。反応は２０分で完結し、定量的に光学活性アミンが得られた。生成物の光学純度は、３０％ｅｅであった。
（実施例１４〜１９）
各例において、Ｐ，Ｐ−ジフェニル−Ｎ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリデン）〕ホスホンアミドの代わりに、表１に示すイミン類化合物を使用し、また、光学活性コバルト（II）錯体として、前記式（ａ−９）で表される化合物を使用した以外は、実施例４と同様にして反応を行った。反応は１２時間で完結し、いずれの例においても、定量的に光学活性アミンが得られた。生成物の光学純度を分析した結果を表１に示す。
0004004547.tif 000015
0004004547.tif 000016
（実施例２２）
窒素雰囲気下、実施例１５で得られたα−テトラロンＮ−ジフェニルホスフィニルアミン０．５ｍｍｏｌのメタノール溶液５ｍｌに、メタノール／ＨＣｌ試薬５ｍｍｏｌを添加し、室温で３時間攪拌して反応させた。通常の後処理の後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製したところ、８７％の収率で光学活性１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンが得られた。生成物の光学純度は９８％ｅｅであった。
（実施例２３）
前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体の代わりに、表２に示す（ａ−１９）で表される光学活性コバルト（II）錯体を使用した以外は、実施例８と同様にして反応を行った。反応は６時間で完結し、定量的に表２に示すＮ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）エチル〕−４−メチルベンゼンスルホンアミドが得られた。生成物の光学純度は４８％ｅｅであった。結果を表２に示す。
（実施例２４）
前記式（ａ−１９）で表される光学活性コバルト（II）錯体の代わりに、表２に示す（ｇ−１）で表される光学活性チタン（IV）錯体を使用した以外は、実施例２１と同様にして反応を行った。反応は６時間で完結し、定量的に表２に示すＮ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）エチル〕−４−メチルベンゼンスルホンアミドが得られた。生成物の光学純度は１１％ｅｅであった。結果を表２に示す。
（実施例２５）
前記式（ａ−１９）で表される光学活性コバルト（II）錯体の代わりに、表２に示す（ｈ−１）で表される光学活性ルテニウム（IV）錯体を使用した以外は、実施例２１と同様にして反応を行った。反応は６時間で完結し、定量的に表２に示すＮ−〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）エチル〕−４−メチルベンゼンスルホンアミドが得られた。生成物の光学純度は６％ｅｅであった。結果を表２に示す。
0004004547.tif 000017
産業上の利用可能性
本発明の方法によれば、ヒドリド試薬として安全で安価な水素化ホウ素ナトリウム等を用い、イミン類から光学活性アミンを製造することができる。この光学活性アミンは、医薬品、農薬等の生理活性化合物の合成中間体、または液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用である。