(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｘ）：
【化１】
0003970925.tif 000005
（式中、Ｒ’は脱離可能なアミノ保護基またはアルキル基を示し、ＹはＮ2+、ＯＨ、Ｏ−アシル、Ｏ−アルキルスルホニル、Ｏ−アリールスルホニルおよびハライドからなる群から選択される脱離基を示す）
で表されるカルボキサニリド。
【請求項２】
Ｒ’がアミノ保護基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’がベンジルオキシカルボニルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙがアセトキシである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ−リシンを請求項１から４いずれかに記載のカルボキサニリドに変換させ、次いで該カルボキサニリドを環化させてピペリジン環を形成させることを含む、Ｌ−リシンからの（Ｓ）−２’，６’−ジメチルピペリジン−２−カルボキサニリドの製造法。
【請求項６】
Ｌ−リシンのジアゾ化−加溶媒分解を含む請求項１から４いずれかに記載のカルボキサニリドの製造法。
【請求項７】
酢酸に溶解させた酢酸ナトリウムと亜硝酸ナトリウムを使用する請求項６記載の方法。
【請求項８】
酢酸に溶解させた亜硝酸イソアミルを使用する請求項６記載の方法。
【請求項９】
請求項１から４いずれかに記載のカルボキサニリドの、ＮＨＲ’基が環化してＣＨ2Ｙ基を経て脱離基Ｙが脱離する条件下での反応を含み、ここで、Ｒ’はプロピル、ブチルまたは脱離可能なアミノ保護基であり、Ｒ’がアミノ保護基である場合、環化生成物のＮ−プロピル化またはＮ−ブチル化を含む、レボブピバカインまたはロピバカインを調製する方法。
【請求項１０】
レボブピバカインの製造のための、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該条件が、塩基の存在下での水素化を含む、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
さらに前もって、α−Ｎ−保護−Ｌ−リシンのジアゾ化／加溶媒分解工程、その結果得られる（Ｓ）−２−（保護アミノ）−６−アセトキシヘキサン酸と２，６−ジメチルアニリンとの縮合工程、メタノール分解によるＯ−アセトキシ基の切断工程、およびその結果得られる化合物（４）
【化２】
0003970925.tif 000006
（式中、Ｚは水素またはアミノ保護基である）
への基Ｙの導入による該カルボキサニリドの生成工程を含む、請求項９から１１に何れかに記載の方法。
【請求項１３】
さらに前もって、Ｌ−リシンとＣｕ2+イオンとの反応工程、その結果得られる複合体のジアゾ化／加溶媒分解工程、脱複合体化のための陽イオン交換工程、その結果得られる（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸（２ａ）と２，６−ジメチルアニリンとの縮合工程、および、その結果得られる化合物（４）
【化３】
0003970925.tif 000007
（式中、Ｚは水素またはアミノ保護基である）
への基Ｙと保護基Ｒ’の導入による該カルボキサニリドの生成工程を含む、請求項９から１１に何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
この発明は、Ｌ−リシンをジアゾ化を経由してレボブピバカインとその関連化合物のカルボキサニリド前駆体へ高い費用効率で変換させる方法に関する。
発明の背景
後述の式（１）においてＲがメチル基、n−プロピル基またはn−ブチル基である化合物は局部的麻酔剤として広く使用されている。生物学的研究によれば、この種の化合物［例えば、式（１）においてＲがn−ブチル基であるレボブピバカイン］の（Ｓ）−鏡像体は対応するラセミ体に比べて同等の麻酔能を示すが、より低い心臓毒性を示すので、臨床的用途に対してはより有用であることが知られている。このため、式（１）で表される化合物を単一の鏡像体の形態で効率よく製造できる方法が要請されている。本発明では、キラリティープール法（chirality pool approach）を採用し、大量に入手が可能で低コストのＬ−リシンを出発物質としてレボブピバカインを製造する。
Ｌ−リシンをジアゾ化と環化によって光学的に濃縮されたＬ−ピペコール酸およびそのエステルに変換する方法は知られているが、中間体の環化によってピペリジン−２−カルボキサニリドを直接的に形成させる方法は知られていない。さらに本発明との関係においては、これらの既知の方法は、Ｄ−ピペコール酸の生成に導くカルボキシル軸中心におけるワルデン反転を防止するための保護基の取り扱いに多くの工程を必要とするという問題がある。
本発明の別の利点は、薬剤中間体、例えば生理学的に活性な合成ペプチドの合成中間体として重要な（Ｓ）配置を有する合成アミノ酸（２）が得られることである。化合物（２a）は一般的にはジヒドロピランを出発原料とするラセミ体の多段階合成とその後のエステル誘導体（例えば、p−ニトロベンジル誘導体）の酵素的分割によって調製される。この方法は多くの工程を必要とするだけでなく、分割処理において不要な鏡像体が５０％まで生成するという点で効率が悪い。Ｌ−リシンおよびその誘導体のジアゾ化が２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸およびその誘導体の別の調製法となり得ることが確認されている。しかしながら、この方法は化合物（２c）の合成に応用されているだけであり、また、ニトロプルシッドナトリウムを用いてこの方法を実施したときの収率は非常に低い（２８％）。
リシンおよびこれに類似のアミノ酸の銅錯化法はα−アミノ酸部分の一時的な保護法として広く利用されている［レジャーら、Ａnstr．Ｊ．Ｃhem．、第１８巻、第９３３頁〜第９３５頁（１９６５年）参照］。この方法は、側鎖中に存在する第二アミノ基の選択的変換、例えば共有結合したアミノ保護基の導入を促進する。
発明の概要
この発明の、低コストのＬ−リシンを出発原料とし、キラリティープール法を利用し、Ｌ−リシンの末端Ｃ−Ｎ結合を切断させることによって式（１）で表される化合物（Ｒ：Ｈまたはアルキル基）を高い費用効率で製造する方法を提供する。特に本発明は、後述の反応式１で示されるように、Ｌ−リシンからレボブピバカインを実用的かつ経済的に製造する方法を提供する。この方法には、請求項１に記載の新規化合物（Ｘ）［Ｒ’が保護基のときは生成物中のＲはＨであり、Ｈは所望によりアルキル化してもよく、あるいは、Ｒ’がアルキル基のときはＲはアルキル基である。］の製造法が含まれる。
発明の説明
ここで使用する式（Ｘ）および他の式は少なくとも主要な所定の立体化学的特性を有する化合物を示す。これらの化合物は少なくとも実質的にはこれらの光学的鏡像体を含まない（例えば、鏡像体過剰率は少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％または９９％である）。
反応１に示す特定の反応によれば、Ｌ−リシンのα−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル誘導体を最初の工程（a）において酢酸の存在下でのジアゾ化処理に付して（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−６−アセトキシヘキサン酸（２b）を得る。あるいはＺはいずれかの他の保護基であってもよく、当業者には多数のこの種の保護基が周知である。
反応１の次の３つの工程（b）〜（d）は新規化合物（３）〜（５）によって化合物（３）によって進行する。工程（b）においては２，６−ジメチルアニリンとの縮合によって化合物（３）が得られる。工程（c）においてはメタノール分解によるＯ−アセチル基の開裂によって化合物（４）が得られる。工程（d）においてはトシル化によって化合物（５）が得られる。反応１に示すＴsＯ基は当業者には周知の多くの使用可能な脱離基のうちの一例にすぎない。脱離基の例は請求項３に示す。
最後の工程（e）においては、化合物（５）を塩基の存在下での水素化処理に付すことによって純粋な鏡像体である（Ｓ）−２’，６’−ジメチルピペリジン−２−カルボキサニリド（６）が直接的に得られる。この方法の変形法には、Ｌ−リシンのα−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル誘導体または他の保護基を有する誘導体を式（７）で表されるアルキルハライドを経由して化合物（６）に変換する工程が含まれる。化合物（６）のレボブピバカインまたは他のＮ−アルキル化類似体への変換は当業者に既知の方法または英国特許出願第９４２１４７８．０号に基づく優先権主張を伴う本件出願と同日付の特許出願の明細書に記載の方法によっておこなうことができる。Ｒは好ましくはメチル基、n−プロピル基またはシクロプロピル基であり、最も好ましくはn−ブチル基である。
反応１に示す方法の好ましい点は、ジアゾニウム中間体の形成後に該中間体またはＮ2の脱離によって形成されるカルボカチオンの加溶媒分解によってα−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルもしくは他の保護基で保護されたＬ−リシンを化合物（２b）に変換させるのに効率的な試薬系として亜硝酸ナトリウム／酢酸ナトリウム／酢酸または亜硝酸イソアミル／酢酸を使用する点である。これによって従来法に比べて収率の点で著しい利点が得られる。即ち、化合物（２c）の収率は２８％であるのに対して化合物（２b）の収率は６０〜８７％となる。
本発明のさらに別の特徴は、反応２に示す方法により、Ｌ−リシンを（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸（２a）に清浄な状態で効率よく変換できることである。この反応２には逐字的なビス（リシナト）銅の生成、ジアゾ化−加溶媒分解による新規な銅（II）錯体（８）の生成およびカチオン交換による脱錯化が含まれる。このような方法におけるジアゾ化−加溶媒分解は水性媒体中においてニトロプルシッドナトリウムを用いてpＨ＞１０の条件下または亜硝酸ナトリウムを用いて、例えばpＨ＜４の条件下でおこなうことができる。
より一般的には、ＮＨ2を既知の方法により、通常は無水条件においていずれかの脱離基Ｙ（例えば、ハライド）に変換してもよい。金属錯体の安定性に応じて、この反応を１または複数の工程によっておこなうことにより次式：
Ｙ−（ＣＨ2）4−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
で表される化合物を光学的に濃縮された形態で得る。反応１で使用する反応体として遊離アミンをこの段階で保護してもよい。
この方法は、存在する２個のアミン基の一方または場合によっては両方の非選択的変換に起因する混合生成物をもたらす常套のＬ−リシンのジアゾ化に比べて有利である。
以下の実施例は本発明を例示的に説明するものである。実施例１〜５は反応１の各々の工程の例であり、実施例６は反応２の例である。
実施例１
Ｎα−ベンジルオキシカルボニルＬ−リシン６．３３g（２２．６mmol）を酢酸１５０mlに溶解させた溶液を撹拌下、４０℃において酢酸ナトリウム１．８５gおよび亜硝酸ナトリウムを用いて順次処理した。反応を撹拌下、４０℃で３時間おこなった後、反応液を冷却し、酢酸を真空留去させ、残渣を水（１００ml）およびジクロロメタン（１００ml×３）に分配させた。一緒にした有機抽出物をＭgＳＯ4を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって化合物（２b）を黄色油状物として６．３５g得た（収率：８７％）。
実施例２
Ｎα−ベンジルオキシカルボニルＬ−リシン６．３４g（２２．６mmol）を氷酢酸３５mlに溶解させた溶液に撹拌下で２２℃において亜硝酸イソアミル６．１mlを添加した。この混合物を５０℃で１２時間加熱した。揮発性成分を真空留去（最後の痕跡量の揮発性成分はトルエンとの共沸混合物として除去した）させることによって化合物（２b）を４．３８g得た（収率：６０％）。
実施例３
化合物（２b）６．３５g（１９．７mmol）をジクロロメタン１５０mlに溶解させた溶液を１８℃において２，６−ジメチルアニリンを用いて処理した後、ジクロロメタン１０mlにジシクロヘキシルカルボジイミド４．８９gを溶解させた溶液を用いて処理した。反応は撹拌下で２４時間おこなった。生成した沈澱物を濾過した後、ジクロロメタン（１００ml）を用いて洗浄した。有機層を真空下で濃縮することによって化合物（３）をワックス状固体として得た。この固体をさらに処理することなくＭeＯＨ（１５０ml）に溶解させ、この溶液に固体状Ｋ2ＣＯ3（９．５７g）を添加した。反応を撹拌下で２４時間おこなった後、濾過処理と蒸発処理に付すことによってワックス状固体を得た。この固体をシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（溶離液：ＥtＯＡcとヘプタンの１．５対１混合溶剤）に付すことによって化合物（４）を無色固体として２．２２g得た（２８％）。
実施例４
化合物（４）０．６０g（１．７mmol）とピリジン１．４mlをジクロロメタン５mlに溶解させた溶液にp−トルエンスルホニルクロリド０．４gを添加し、撹拌を４時間おこなった。１Ｎ希塩酸１０mlを添加して撹拌を１８時間おこなった後、反応混合物をジクロロメタン５０mlを用いて抽出した。この有機溶液を１Ｎ  ＮaＯＨ水溶液１０mlを用いて洗浄し、ＭgＳＯ4を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（溶離液：ＥtＯＡcとヘプタンの１対１混合溶剤）に付すことによって化合物（５）を無色油状物として０．７６％得た（収率：８１％）。この油状物はトシル誘導体として徐々に固化した。
実施例５
化合物（５）０．７６g（１．４mmol）、Ｐd／Ｃ ０．０７６gおよびＫ2ＣＯ3 ０．４７gをＥtＯＨ１５mlに加えた混合物を水素雰囲気下（バルーン）において３時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過処理に付し、固体をＥtＯＨ５mlを用いて十分に洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、これを真空蒸発処理に付し、残渣をジクロロメタン（３×２５ml）および１Ｎ  ＮaＯＨ水溶液（２５ml）に分配させた。一緒にした有機抽出物をＭgＳＯ4を用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって（Ｓ）−２’，６’−ジメチルピペリジン−２−カルボキサニリド（６）を無色固体として０．２８４g得た（収率：８７％）。この生成物の光学純度はキラルＨＰＬＣ分析によれば９８％よりも高かった。
実施例６
Ｌ−リシン０．９３１g（５．１mmol）およびＣuＣＯ3・Ｃu（ＯＨ）2 １．２４g（５．６mmol）を水１５mlに加えた懸濁液を５分間加熱還流させ、冷却後、濾過処理に付した。２Ｍ Ｈ2ＳＯ4を用いて濾液のpＨを４に調整した。亜硝酸ナトリウム０．７０g（１０mmol）を水５mlに溶解させた溶液を１０分間かけて該濾液に滴下し、この混合物を２４℃で６時間撹拌した。Ｃhelex１００樹脂４０gを添加して脱錯化をおこない、生成した懸濁液を濾過処理に付すことによってＬ−リシン（６０％）と（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸（２）（３０％）を含有する溶液を得た。
0003970925.tif 000002
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0003970925.tif 000004