(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンを含む、３α−ヒドロキシ−５α−ステロイドまたは３α−ヒドロキシ−５β−ステロイドにより誘導されるＣＮＳ疾患を治療および／または予防するための医薬組成物。
【請求項２】
３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンを以下の投与経路：静脈内、経鼻、直腸内、鞘膜内、経皮および経口、のいずれかにより投与するための、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンを静脈内に投与するための請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンを経鼻的に投与するための請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンを含む、ステロイド麻酔を制御し終了させるための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ステロイド誘導性気分障害および中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療、および特にこの目的のための新規な医薬に関する。
【０００２】
発明の背景
プレグナノロンとして知られるプロゲステロン代謝産物は種々の研究の主題であり、哺乳動物における神経学的シグナル系におけるその役割は、少なくとも部分的には解明されてきた。命名法は分野により幾分異なるが、プレグナノロン群は一般に以下の化合物：アロプレグナノロン、プレグナノロン、エピアロプレグナノロン、およびエピプレグナノロン（表１）を包含すると考えられている。
【表１】
0003877961.tif 000002
【０００３】
アロプレグナノロンまたは３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンは、重要な特異的ＧＡＢＡ−Ａ｛γ−アミノ酪酸（Ａ）｝レセプターエンハンサーである。これは、ＧＡＢＡ−Ａレセプターのアルファ−および／またはベータ−ユニットに存在する特異的結合部位を有する。これは、ＧＡＢＡ−Ａレセプターの開放頻度および開放持続時間に対するＧＡＢＡの影響を増強することにより作用する。これは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの両方に類似する効果を有するが、これらの化合物のいずれとも異なる結合部位を有する。効果はＧＡＢＡ−Ａレセプター上に特異的であり、ＧＡＢＡ−アンタゴニストであるピクロトキシンによりブロックされる。アロプレグナノロンは、ＣＮＳ−抑制効果を有しており、高い薬理学的用量で感覚脱失を誘導することが可能である。これは、抗癲癇物質、睡眠薬として、および抗偏頭痛効果としても用いることができる。これはまた動物実験において抗不安薬効果を示している。これらはすべて高濃度かつ高用量におけるものである。
【０００４】
３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オン（プレグナノロン）、３α−ＯＨ−５α−プレグナン−２１−オール−２０−オン（アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン）および３α−ＯＨ−５β−プレグナン−２１−オール−２０−オン（テトラヒドロデオキシコルチコステロン）は、上述したステロイドと類似の効果を有するが、より抗力が低い。これらはわずかに異なる薬理遺伝学特性を有し、このことは、ＧＡＢＡ−Ａレセプター上にはステロイドの結合部位が２つ存在することを示唆する。
【０００５】
３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（エピアロプレグナノロン）。このプロゲステロン代謝産物は、本発明に関連するステロイドであり、以下により詳細に説明する。
【０００６】
３β−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オン（エピプレグナノロン）。このステロイドは、上述の沈静薬ステロイドのブロッカーとしてもアンタゴニストとしても効果を有しないように見える。本発明者らは、４位と５位の炭素原子の間に二重結合を有し、５−還元のないステロイドである３β−ヒドロキシ−プレグネノロンも試験した。このステロイドは、アゴニストまたはブロッカーまたはアンタゴニストとしてのいずれの効果も有しない。明らかに、プレグナノロン類は、それらの構造的類似性にもかかわらず、哺乳動物の神経化学的環境において、あるとしても非常に異なる作用モードを有する。
【０００７】
ステロイド誘導性気分障害は、女性の間で、特に月経周期の黄体期の間に頻繁に生ずる問題である。これに関連して、いくつかの経口避妊薬は、気分障害などの、ＣＮＳに対する負の影響を有することが示されている。さらに、多くの他のＣＮＳ疾患が、ステロイド誘導性であると考えられている。最後に、ステロイドに基づく麻酔薬の開発には、有効な抗麻酔薬が入手可能であることが必要である。
【０００８】
従来技術
ＰｒｉｎｃｅおよびＳｉｍｍｏｎｓ（Ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．３２，ｎｏ．１，ｐｐ．５９−６３，１９９３）は、雄ラット全脳の膜画分のモデルを用いている。彼らは、この全脳ホモジネートのサブ画分において、ステロイドの効果およびＧＡＢＡ−Ａレセプターのコンフォメーション変化のモデルとして、ベンゾジアゼピン、３Ｈ−フルニトラゼパムの結合を用いた。この試験は、ＧＡＢＡ−Ａレセプターのアロステリック調節の指標であることが示唆されている。ＧＡＢＡ刺激下におけるフルニトラゼパム（ＦＮＺ）結合の変化と塩素流動の変化との間の相関関係は不確実であり、結合の変化がＧＡＢＡ−レセプターを介する塩素流動の変化またはＧＡＢＡ−Ａレセプター機能の変化の証拠であると考えることはできない。塩素流動の変化は重要な効果である。
【０００９】
中心となる疑問、すなわち、ＦＮＺ結合の変化とニューロンの興奮性との間に相関があるか否かという疑問はさらに不明確であり、ＦＮＺ結合の結果からはそのような結論を導き出すことができない。ＦＮＺ結合特性の変化または結合特性にそのような変化がないことは、ニューロンの活性またはＧＡＢＡ−Ａ介在性塩素流動の変化または変化がないことを意味しない。
【００１０】
ＧＡＢＡ−Ａレセプターが、多様な方法で組み合わせることができるいくつかのサブユニットを含むこともまたよく知られている。ある種の組み合わせは、ステロイド認識部位を欠失していることが知られている。また、痙攣性物質であるＴＢＰＳ（ｔ−ブチルビシクロ−ホスホロチオネート）の結合に及ぼすステロイドの影響は、脳の異なる領域で異なっていることが知られている。さらに、雌ラットにおいては、ＴＢＰＳの結合は発情サイクルによって変化することが知られており、卵巣ホルモン産生に関連した効果の変化を示唆する。発情サイクルに関連するこれらの変化は、ＰｒｉｎｃｅおよびＳｉｍｍｏｎｓ（上掲）の研究において用いられた雄ラットにおいては認められない。
【００１１】
従来、エピアロプレグナノロンがそれ自体インビトロまたはインビボで測定可能なＣＮＳ−活性変化を引き起こすという指摘はない。これに対し、実際には知見は矛盾している。
【００１２】
発明の概要
本発明は、添付の特許請求の範囲にしたがい、エピアロプレグナノロン（３β−ＯＨ−５α−プレグナン−２０−オン）の、ステロイド誘導性ＣＮＳ疾患、気分障害、記憶障害の治療用の医薬としての、および、抗麻酔薬および抗沈静薬としての実用的な使用を初めて開示する。
【００１３】
発明の記載
本発明は、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（エピアロプレグナノロン、３β５α）に焦点を当てたものである。このステロイドは、本発明者らにより、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（アロプレグナノロン、３α５α）および３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オン（プレグナノロン、３α５β）のアンタゴニストであり、これらの効果をインビボでブロックしうることが示されている。驚くべきことに、エピアロプレグナノロンとの同時治療は、インビボで３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンのＣＮＳ抑制効果を阻害する。エピアロプレグナノロンは、それ自体ＧＡＢＡ−Ａレセプターに対して影響を有さず、入手可能な文献によれば、これまでインビトロ実験またはインビボ実験においてそれ自体何らかの効果を有していることは示されていない。したがって、その効果は、沈静薬である３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンおよび３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オンの効果をブロックし競合することである。
【００１４】
したがって、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンはステロイド−誘導性沈静のブロッカーとして特異的な効果を有すると結論づけることが可能である。これは驚くべき知見であり、本発明の基礎をなすものである。
【００１５】
３β構造と５α構造との間の関係を保存することにより、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンの類似体を作成することが可能である。このステロイドのプレドラッグは、３位に硫酸基を有する５α−還元型ステロイドでありうる。これらは体内において容易に３β−ヒドロキシステロイドに変換されるであろう。ステロイド分子の１７位のエタニル基もまた、そのようなステロイドの生体利用可能性を高めるであろう。
【００１６】
ある種のステロイドがアゴニストまたはアンタゴニスト効果を有するか否か、またはそれを治療用物質として用いることができるか否かを発見することを可能とするためには、それがインビボで、ブロックされるべきステロイドにより誘導される一般的ＣＮＳ機能をブロックしうることを示さなければならない。
【００１７】
３β５αは、ラットにおいて３α５αおよび３α５βの効果を阻害することが本発明者らにより示されている。また、３α５αは、黄体期において死亡した女性からの脳においては、それと釣り合う閉経後女性からの脳におけるより高いことが示されている。３α５αおよび３α５βはまた、血漿中において、黄体期の間は小胞期におけるより高い。黄体期は、陰性気分、月経前症候群における記憶変化、および癲癇を有するある女性における癲癇性発作の変化の存在に関して、ヒトの卵巣サイクルの非常に重要な期である。
【００１８】
ＦＮＺ−結合を研究することによっては、インビボで神経活性において同じ効果がみられると想定することはできない。これはまた、ＰｒｉｎｃｅおよびＳｉｍｍｏｎｓの論文（上掲）においても主張されていない。彼らは、ステロイドの結合部位の意味、およびそれらが同じであるか否かについてのみ議論している。これは新規な議論ではなく、ステロイドのいくつかの結合部位についての議論は、先に別の論文において示されている。彼らによって得られた唯一の結論、および彼らの実験設計およびモデルを用いて得ることが可能な結論は、ステロイドがＦＮＺの結合を異なるように変化させ、ＦＮＺ−結合にある程度の相互作用を有するということである。ＰｒｉｎｃｅおよびＳｉｍｍｏｎｓの結果からは、神経活性または臨床的意味に及ぼす影響については何の結論も得ることができない。しかし、本発明の発明者らにより報告されたラットにおけるインビボの知見からは、そのような結果を導くことができる。
【００１９】
月経前症候群の治療における３β５αの作用の可能なメカニズムは、ＧＡＢＡ−Ａレセプターのダウンレギュレーションを阻害し、このことによりＧＡＢＡ−系の感受性を維持し、黄体期の間のより感受性の低い状態の発達を阻害することであろう。ラットにおいては、ラットにおける慢性的プロゲステロン処置の間にＧＡＢＡ−Ａレセプターが変化することが示されている。このことは、プロゲステロンの投与中止後にリバウンド効果を有する、ベンゾジアゼピン、３α５αおよび３α５βに対する感受性を低下させるであろう。この効果は３α５αの濃度に関連しており、プロゲステロンからの３α５αの合成をブロックすることによりこの効果をブロックすることができる。同様の状況は、黄体期の間ＧＡＢＡ−Ａ機能の感受性が低下した月経前症候群のヒトにおいても認められた。１つの仮説は、ＰＭＳ患者におけるＧＡＢＡ−Ａ系の感受性の低下は、卵巣の黄体により産生される３α５αによるＧＡＢＡ−Ａレセプターのダウンレギュレーションに起因するというものである。このダウンレギュレーションは、３α５αに対するアンタゴニストにより妨げられるかもしれず、３β５αがこれに当たる。そのような状況においては、３β５αは月経前症候群の治療薬である。
【００２０】
本発明にしたがう化合物は次式（Ｉ）：
【化１】
0003877961.tif 000003
［式中、置換基は以下のとおりである：
Ｒ１は、−３βＯＨ、−３βＳＯ4、および−ＮａＯ3βＳＯのいずれかであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−メチル、−エチル、−エチル−エーテル、−２β−４−モルホリニル、−ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、および−ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｏのいずれかであり、
Ｒ３は、−ケト、−１７β−ＯＨ、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＯＨＣＨ3、−ＣＯＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＣＦ3、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＨ2ＯＨ−１７β−ＯＨ、１７α−エチニル、−ＣＯＨ2ＣＯ−アセテート、−１６−エン、−ＣＯＨ2ＣＯ−ヘミスクシネート、−ＣＯＨ2ＣＯ−メタンスルホン酸、−ＣＯＨ2ＣＯ−リン酸−二ナトリウム塩、−ＣＯＨ2ＣＯ−トリメチル酢酸、−ＣＯＨ2ＣＯ−プロピオン酸、および−ＣＯＨ2ＣＢｒのいずれかであり、
Ｒ４は、−αＨ、および−βＨのいずれかであり、
Ｒ５は、−１７−ＯＨ、−エチニル、−スルホキシアセチル、−アセトキシ、−メチレン、ベンソエート、および−Ｏ−吉草酸のいずれかであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−ケト、−ＯＨ、−メチル、−エチル、１１−アルファ−ジアルキルアミノ、１１，１８−ヘミアセタール、−Ｏ−酢酸、および−ＮａＯ3ＳＯのいずれかであり、
Ｒ７はＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−αＣＨ3、−βＣＨ3、および６−エチル−エーテルのいずれかである］
を有する。
【００２１】
本発明は、ヒト患者におけるステロイド誘導性気分障害の治療および／または予防のための方法に関する。該方法によれば、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンを前記患者に投与する。投与の適当な経路としては、例えば以下のものが挙げられる：静脈内、経鼻、直腸内、鞘膜内、経皮および経口。特に、経鼻投与は、容易であるという利点および患者による自己投与の可能性を提供するため、有望な代替法である。徐放粘着性薬剤パッチを用いる経皮投与は、投与の別の可能な形態であり、同様に自己投薬法に適している。これらの投与の経路のいずれにおいても、有効な医薬を選択された経路に適した化学的形態で、慣用的に用いられているアジュバントおよびベヒクルとともに含む組成物の処方に対して、特別の考慮が払われなければならない。
【００２２】
しかし、多くのＣＮＳ疾患の治療のためには、および抗麻酔薬としての使用のためには、有効化合物を静脈内投与することが好ましい。
【００２３】
本発明にしたがう静脈内投与での適当な用量は、体重１ｋｇあたり０．２−２０ｍｇの間隔（ｉｎｔｅｒｖａｌ）の用量である。
【００２４】
さらに、本発明は、ヒト患者におけるＣＮＳ疾患の治療および／または予防の方法を包含する。該方法によれば、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（エピアロプレグナノロン）を前記患者に投与する。ステロイド誘導性であると考えられるそのような疾患の例としては、以下のものが挙げられる：癲癇、月経周期依存性癲癇、鬱病、ストレス関連性鬱病、偏頭痛、疲労および特にストレス関連性疲労、月経前症候群、月経前不快症、月経周期連鎖性気分変化、月経周期連鎖性記憶変化、ストレス関連性記憶変化、アルツハイマー性痴呆、月経周期連鎖性集中困難、月経周期連鎖性睡眠障害および疲労。
【００２５】
多くの女性を悩ます問題に対処する本発明の１つの好ましい態様は、ヒト患者における閉経後治療の副作用の治療および／または予防の方法である。該方法によれば、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンを前記患者に投与する。
【００２６】
本発明の別の好ましい態様は、ヒト患者における経口避妊薬の副作用の治療および／または予防である。該治療においては、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンを前記患者に投与する。この適用においては、有効な組成物である３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンを、患者が摂取する経口避妊薬と同時に投与することが好ましい。経鼻および経皮投与もまた適当な投与経路である。
【００２７】
さらに、ヒト患者におけるステロイド麻酔薬の制御および終了は、本発明にしたがって、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンを前記患者に投与することにより適切に実施される。静脈内投与が好ましい投与経路であるが、他の経路も企図することができる。
【００２８】
本発明に従って、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンをヒト患者に投与することにより、ヒト患者における疲労を治療および／または予防することができる。
【００２９】
一般に、本発明は、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンを治療薬として使用すること、特に、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンをステロイド誘導性気分障害の治療のために使用することを初めて開示するものである。さらに、本発明は、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンをＣＮＳ疾患の治療のために使用することを包含する。
【００３０】
１つの好ましい態様は、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンの閉経後治療の副作用の治療および予防のための使用、ならびに３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンの経口避妊薬の副作用の治療および予防のための使用である。
【００３１】
本発明は、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンの、以下のいずれかの疾患の治療または予防のための使用を開示する：癲癇、月経周期依存性癲癇、鬱病、ストレス関連性鬱病、偏頭痛、疲労および特にストレス関連性疲労、月経前症候群、月経前不快症、月経周期連鎖性気分変化、月経周期連鎖性記憶変化、ストレス関連性記憶変化、アルツハイマー性痴呆、月経周期連鎖性集中困難、月経周期連鎖性睡眠障害および疲労。
【００３２】
以上のことから、本発明は、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンのステロイド誘導性気分障害の治療用の医薬の製造のための使用、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンのＣＮＳ疾患の治療用の医薬の製造のための使用、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンの閉経後治療の副作用の治療および予防用の医薬の製造のための使用、および３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンの経口避妊薬の副作用の治療および予防用の医薬の製造のための使用を包含する。
【００３３】
一般に、本発明は、３β−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンの、以下のいずれかの疾患の治療または予防用の医薬の製造のための使用を包含する：癲癇、月経周期依存性癲癇、鬱病、ストレス関連性鬱病、偏頭痛、疲労および特にストレス関連性疲労、月経前症候群、月経前不快症、月経周期連鎖性気分変化、月経周期連鎖性記憶変化、ストレス関連性記憶変化、アルツハイマー性痴呆、月経周期連鎖性集中困難、月経周期連鎖性睡眠障害および疲労。
【００３４】
実施例
本発明は、予備的研究において３β５α（エピアロプレグナノロン）の３α５α（アロプレグナノロン）に対するブロッキング効果を確認するために実施されたインビボ実験に基づく。２０％シクロデキストリン中に溶解した３α５αを、３．０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎに近い用量速度で雄スプラグ・ドーリーラットに静脈内注入した。これは、３α５αについての最適用量速度である。３α５αおよび３β５αをシクロデキストリンを５０／５０％で含む水溶液に溶解した。対照溶液は、３α５αのみを含有していた。感覚脱失の基準である沈黙期を得るのに必要な３α５αの量は、組み合わせ溶液を用いた場合、３α５αのみの場合と比較して２１％高く、このことはインビボにおける３α５αと３β５αとの間の相互作用を示す。３α５αの組み合わせ溶液と対照溶液の影響の間には重複はなかった。
【００３５】
優先日以降に行われたさらなる研究において、本発明をインビボ実験において試験した。この実験においては、３β５αの量を増加させて、深い感覚脱失を誘導するのに必要な３α５αおよび３α５βの用量を研究することにより、３β５αのブロッキング効果を評価した。深い感覚脱失についてはＥＥＧ閾値法を用いた。この方法は、抑制薬、主として静脈内麻酔薬に対する中枢神経系（ＣＮＳ）の感受性を判定するために開発されたものである。連続静脈内注入により尾部静脈に薬剤を投与し、その間、脳波（ＥＥＧ）を記録する。ＥＥＧ抑制の１秒間またはそれ以上の最初のバーストが認められたとき、ただちに注入を停止し、注入時間を記録した。これは、深い感覚脱失についての閾値基準である「沈黙期」（ＳＳ）である。ＳＳの出現は、対光反射の消失より深い感覚脱失状態であると考えられる。閾値用量（ｍｇ／ｋｇ）は、ＳＳを得るまでの時間に用量速度（ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）を乗ずることにより計算される。試験した薬剤の閾値用量は、その相対的な麻酔薬効力を示す。閾値用量はまたＣＮＳ興奮性に関連する。ＣＮＳ興奮性の増加または減少は、麻酔薬の閾値用量の変化により測定することができる。最低閾値用量を与える用量速度が最適用量速度であると考えられる。３α５αおよび３α５βについての最適用量速度および感覚脱失閾値用量は、数回測定して決定した。最適用量速度は３α５αおよび３α５βの両方についてほぼ３．０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎである。感覚脱失閾値用量は、ラットの年齢および用いた溶媒により、３α５αについては６．５−８．０ｍｇ／ｋｇであり、３α５βについては９−１１ｍｇ／ｋｇである。
【００３６】
２０％シクロデキストリン中に溶解した３α５αおよび３α５βを、スプラグ・ドーリーラットに静脈内注入により最適用量速度で与えた。３β５αもまた２０％シクロデキストリン溶液に溶解し、３α５αの用量の１００％、１２３％および１４３％（ｎ＝１１）、および３α５βの用量の７０％、１００％、１２３％および１４３％（ｎ＝１６）の用量で、同時に与えた。３α５αおよび３α５β注入に３β５αを加えることにより、３α５αおよび３α５βの感覚脱失効力は用量依存的様式で低下した。投与された３β５αの用量と、ＳＳの基準を得るために必要な３α５αおよび３α５βの用量との相関関係は、非常に有意であった（図１および図２）。３β５αはそれ自身ＣＮＳ活性には影響を有しないことは、いくつかのグループにより見いだされた結果であり、以前の報告により記載されている。
【００３７】
図１は、静脈内注入で同時に与えられた３β５αの用量（ｍｇ／ｋｇ、Ｘ−軸）の増加に対する、ＳＳの基準に到達するために必要な３α５αの用量（ｍｇ／ｋｇ、Ｙ−軸）を示す。３β５αの用量と３α５αの用量との間には明確な直線関係があることに注目されたい。相関係数ｒ＝０．９０；ｐ＜０．００１、ｄｆ＝９、回帰線３α５α＝０．４３ｘ３β５α＋６．９、直線の傾きはｘ−軸である０とは有意に異なっている（ｐ＜０．００１）。
【００３８】
図２は、静脈内注入で同時に与えられた３β５αの用量（ｍｇ／ｋｇ、Ｘ−軸）の増加に対する、ＳＳの基準に到達するのに必要な３α５βの用量（ｍｇ／ｋｇ、Ｙ−軸）を示す。３β５αの用量と３α５βの用量との間には明確な直線関係があることに注目されたい。相関係数ｒ＝０．７８；ｐ＜０．００１、ｄｆ＝１４、回帰線３α５β＝０．４６ｘ３β５α＋９．１、直線の傾きは、ｘ−軸である０とは有意に異なっている（ｐ＜０．００１）。
【００３９】
本発明をその好ましい態様に関して説明してきたが、これは本発明者らが現在知っているベストモードを構成する。特許請求の範囲に記載される本発明の範囲から逸脱することなく、当業者には自明である種々の変更および改変をなすことが可能であることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、エピアロプレグナノロン（３β−ＯＨ−５α−プレグナン−２０−オン）（ｍｇ／ｋｇ、Ｘ−軸）の用量を増加させたときの、深い感覚脱失についての「沈黙期（ｓｉｌｅｎｔ  ｓｅｃｏｎｄ）」の閾値基準に到達するために必要なアロプレグナノロン（３α−ＯＨ−５α−プレグナン−２０−オン）（ｍｇ／ｋｇ、Ｙ−軸）の用量を示す。
【図２】  図２は、静脈内注入で同時に投与されたエピアロプレグナノロン（３β−ＯＨ−５α−プレグナン−２０−オン）（ｍｇ／ｋｇ、Ｘ−軸）の用量を増加させたときの、深い感覚脱失についての「沈黙期」の閾値基準に到達するために必要なプレグナノロン（３α−ＯＨ−５β−プレグナン−２０−オン）（ｍｇ／ｋｇ、Ｙ−軸）の用量を示す。
【図１】
0003877961.tif 000004
【図２】
0003877961.tif 000005