(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003924027.tif 000004
（式中ｎは０．８〜１．２であり、ｍは０．８〜１．２である）の結晶化オルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム−フエノール−水錯体。
【請求項２】
結晶化オルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム−フエノール−水錯体を得るため、７〜９のｐＨで水性溶液Ｓ中にフエノール（Ｐ２）を導入することからなり、水性溶液Ｓが、三級アミン及び３価カチオンの存在下にグリオキシル酸とフエノール（Ｐ１）の反応から生ぜしめ、次いでアルカリ性水酸化物の溶液を用いて処理することを特徴とする請求項１の錯体の製造法。
【請求項３】
水性溶液Ｓを以下の条件下：
（１）グリオキシル酸に対するフエノール（Ｐ１）のモル比が１より大であり、
（２）グリオキシル酸に対する三級アミンのモル比が０．８〜１．２であり、
（３）三価カチオンがアルミニウム、クロム又は鉄のカチオンであり、
（４）グリオキシル酸に対する金属カチオンのモル比が０．００１〜０．１であり、
（５）グリオキシル酸を、約５０重量％の濃度を有する水性溶液中で使用し、
（６）反応温度が５０℃以上である
で製造することを特徴とする請求項２の方法。
【請求項４】
水性溶液Ｓが、オルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム（ＮａＯＨＭ）、パラヒドロキシマンデル酸ナトリウム（ＮａＰＨＭ）及び場合により２，４位で及び２，６位で置換されたヒドロキシベンゼンジグリコール酸（ＨＢＤＧＡ）を含有することを特徴とする請求項２又は３の方法。
【請求項５】
水性溶液Ｓ中に導入するフエノール（Ｐ２）に対する水性溶液Ｓ中に含有されたＮａＯＨＭのモル比が０．５〜１．５であることを特徴とする請求項２〜４の何れか１項の方法。
【請求項６】
反応に入るフエノール（Ｐ２）に対する水性溶液Ｓ中に含有されたＮａＯＨＭのモル比が０．９〜１．１であることを特徴とする請求項５の方法。
【請求項７】
水性溶液ＳのｐＨを、フエノールの導入前に、７〜９の値に調整することを特徴とする請求項３〜６の何れか１項の方法。
【請求項８】
請求項１の錯体を、フエノールを可溶化するがＮａＯＨＭを可溶化しない溶媒を用いて処理することを特徴とする請求項１の錯体からの式（ＩＩ）：
【化２】
0003924027.tif 000005
のオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム（ＮａＯＨＭ）の製造法。
【請求項９】
溶媒がメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）又はアセトンであることを特徴とする請求項８の方法。
【請求項１０】
請求項１の錯体を、水／有機溶媒Ｓ′混合物（Ｓ′は水と非混和性であり、フエノールを可溶化する）を用いて処理することを特徴とする請求項１の錯体からの水性溶液中での式（ＩＩ）のＮａＯＨＭの製造法。
【請求項１１】
Ｓ′がジイソプロピルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、又は第三アミルメチルエーテルであることを特徴とする請求項１０の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は結晶化オルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム−フエノール−水錯体の製造、結晶化した形でのその製造法及び高純度を有する結晶化した形、又は溶液の形でのオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウムの製造のためのこの錯体の用途に関する。
【０００２】
充分に純粋な形で及び容易に処理できる形でオルソヒドロキシマンデル酸（ＯＨＭＡ）又はそのナトリウム塩（ＮａＯＨＭ）の製造は工業的規模では達成できていない。
【０００３】
Howe , R. , Rao  B. S.及び Heynecker  H. ( J. Chem. Soc.  １９６７年、２５１０〜２５１４）は前還元アダムス触媒の存在下に炭酸水素ナトリウムの水性溶液中で水素を用い２−ヒドロキシ−α−オキソベンゼン酢酸の還元から粘稠なガムの形でオルソヒドロキシマンデル酸を得た。
【０００４】
この論文によれば、オルソヒドロキシマンデル酸のオルソ異性体を分離する幾つかの計画が失敗している。例えばサリチルアルデヒドをシアン化水素で処理し、形成するニトリルを塩酸の濃厚溶液を用いて加水分解することが提案された。又ナトリウムアマルガムを用い２−ヒドロキシ−α−オキソベンゼン酢酸を還元することも提案された。最後に２−アミノマンデル酸のナトリウム塩をジアゾ化し、形成されるジアゾニウム化合物を稀硫酸と加熱することが提案された。
【０００５】
しかし全ての場合において、還元生成物は常に低収率で、実施困難である方法により粘稠な形で得られた。
【０００６】
現在、オルソヒドロキシマンデル酸又はそのアルカリ塩を得るための既知の方法は、グリオキシル酸とフエノールの反応から出発している。
【０００７】
Hoefnagel  A. J. , Peters  J. A. , Van  Bekkum  H. ( Recl. Trav. Chim.Pays - Bas  １９８８年、１０７（３）、２４２〜２４７）は、グリオキシル酸のフエノールとの縮合は、一定の金属イオンで触媒でき、アルミニウム、クロム、鉄の如き３価金属カチオンの存在下、１００℃で、ｐＨ５で、稀薄水性媒体中で操作することにより、オルソ位での高い選択率を得ることができたことを示した。しかしながら、一方で低い生産性を生ずる著しい稀釈に原因し、他方で目的のオルソヒドロキシマンデル酸を分離することが困難である錯体混合物をもたらすジ置換生成物の高レベルを得ることに原因して、この方法は工業的レベルで利用できない。
【０００８】
Schouteeten  A.及びChristidis  Y.はＦＲ−Ａ−２６８７１４３に、三級アミン、好ましくはトリブチルアミン、及び３価金属カチオン、好ましくはＡｌ２（ＳＯ４）３の触媒量の存在下に、グリオキシル酸とフエノールとの縮合により、８６．５％の収率でオルソヒドロキシマンデル酸を得ることを可能にする方法を最近発表した。この反応の副生成物は非常に少量でのパラヒドロキシマンデル酸及びジ置換生成物である。
【０００９】
しかし前記両方のケースにおいて、オルソヒドロキシマンデル酸又はそのアルカリ塩は、純粋な状態で分離すべきことが残っている。
【００１０】
最近 Hoefnagel  A. J. , Peters  J. A. , Van  Bekkum  H. は、ＷＯ−９４，１４７４６に、水性混合物の選択抽出によりオルソヒドロキシマンデル酸のアルカリ塩からオルソ及びパラ異性体の分離のための方法を発表している。極性非プロトン有機溶媒、例えばアセトン、メチルケトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルで混合物の抽出を行うことによって、オルソ異性のナトリウム塩がこれらの溶媒に非常に可溶性であることを見出した。しかしかかる方法は、数多くの抽出及び蒸発を必要とし、溶媒の繰返し使用を必要とし、これはこの方法を工業的規模、費用及び汚染源によって実施困難にしている。更に得られる生成物は、例えば医薬工業のための活性成分の合成の如き用途に要求される純度を有しない。
【００１１】
意外な方法で、本発明者は、例えばＦＲ−Ａ−２６８７１４３に記載された如きオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム（ＮａＯＨＭ）−パラヒドロキシマンデル酸ナトリウム（ＮａＰＨＭ）混合物から出発して、そしてこの媒体中にフエノールを導入することによって、結晶の形で、ＮａＯＨＭ−フエノール−水錯体が得られることを見出した。
【００１２】
この結晶したＮａＯＨＭ−フエノール−水錯体は、次いで高純度の水和又は結晶ＮａＯＨＭ、又は高純度のＮａＯＨＭの水性溶液の何れかを得ることを可能にする。これはファインケミカルにおける合成中間体として使用できるかかる分子のために特に重要である。
【００１３】
更に詳細には、本発明は下記式（Ｉ）の新規なオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム−フエノール−水錯体に関する：
【００１４】
【化３】
0003924027.tif 000002
【００１５】
式中ｎは０．８〜１．２、好ましくは０．９〜１．１であり、ｍは０．８〜１．２である。錯体なる語は、付加錯体、即ち分子が二つ以上の他の分子との並置から生ずる化合物を言うものとして理解する。得られる錯体の明確な特性は、結晶した形で分離できたことにある。
【００１６】
本発明は又、結晶化される目的錯体を得るため、７〜９のｐＨで水性溶液Ｓ中にフエノール（Ｐ2 ）を導入することからなる前述した結晶化錯体の製造法にも関する。水性溶液Ｓは、特にＦＲ−Ａ−２６８７１４３に記載されている如く、三級アミン及び３価カチオンの存在下にグリオキシル酸とフエノール（Ｐ1 ）の反応から生じ、次いでアルカリ性水酸化物の溶液で処理したものの如き溶液である。
【００１７】
好ましい方法において、水性溶液Ｓはかかる反応から生じ、下記条件の下に製造される：
【００１８】
グリオキシル酸に対するフエノール（Ｐ1 ）のモル比は、１より大、好ましくは４より大である。
【００１９】
グリオキシル酸に対する三級アミンのモル比は、０．８〜１．２、好ましくは０．９〜１．１である。
【００２０】
３価カチオンは、アルミニウム、クロム、鉄、そして好ましくはアルミニウムの３価カチオンによって構成される群から選択する。
【００２１】
グリオキシル酸に対する金属カチオンのモル比は、０．００１〜０．１であり、好ましくは約０．０５に等しい。
【００２２】
使用するグリオキシル酸の水性溶液の重量濃度は約５０％である。
【００２３】
反応温度は５０℃以上、好ましくは１００℃未満である。
【００２４】
この溶液Ｓは、主としてオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム（ＮａＯＨＭ）、パラヒドロキシマンデル酸ナトリウム（ＮａＰＨＭ）及び場合によって少量の２，４及び２，６位で置換されたヒドロキシベンゼンジグリコール酸（ＨＢＤＧＡ）を含有するであろう。
【００２５】
所望される結晶化錯体を形成するため、Ｓ中に含有されるＮａＯＨＭとＳ中に導入されるフエノール（Ｐ2 ）の間のモル比は、特に０．５〜１．５の値、好ましくは０．９〜１．１の値である。反応のｐＨは７〜９である。
【００２６】
錯体（Ｉ）の結晶化は、有利には３０〜６０℃、好ましくは４０〜５０℃で行う。濾過及び結晶の乾燥後、目的錯体（Ｉ）が得られる。
【００２７】
それが真の錯体であることが、特に混合物中のフエノール及びＮａＯＨＭの個々のスペクトルの付加の結果とは異なる赤外スペクトルによって証明することができた。又錯体の水が真に錯体の構成成分水であることが熱重量分析によって証明することもできた。
【００２８】
又本発明は、式（II）のオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム（ＮａＯＨＭ）を製造するため前述した結晶化錯体の使用にある：
【００２９】
【化４】
0003924027.tif 000003
【００３０】
又本発明は、前記錯体から式（II）のオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム（ＮａＯＨＭ）の製造法にある。
【００３１】
この方法は、前記錯体を、ＮａＯＨＭを可溶化しないが、フエノールを可溶化する溶媒を用いて処理することを特徴としている。特にメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）又はアセトンの如きケトンを使用する、好ましくはＭＩＢＫを使用する。乾燥後得られる生成物は粉末の形で殆ど無水のＮａＯＨＭである。
【００３２】
本発明は又前述した錯体から出発して水性溶液中でオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム（ＮａＯＨＭ）を製造する方法にも関する。
【００３３】
この方法は、錯体（Ｉ）を、水−有機溶媒Ｓ′混合物で処理することからなる、Ｓ′は水と非混和性であり、フエノールを可溶化できる。Ｓ′は、ケトン例えばＭＩＢＫ又はエーテル例えばｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）であることができる。好ましくはＴＡＭＥを使用する。前記条件の下、特にフエノールの痕跡を有しない非常に純粋なＮａＯＨＭが得られた。
【００３４】
下記実施例は本発明を更に良く理解できるように示す。
【００３５】
実施例  １
９０％水性溶液でのフエノール９５ｇ（０．９１モル）を、ＦＲ−Ａ−２６８７１４３の実施例２に記載された操作方法により得、本質的に（１）オルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム（ＮａＯＨＭ）１７３ｇ（０．９１モル）、（２）パラヒドロキシマンデル酸ナトリウム（ＮａＰＨＭ）３４．２ｇ（０．１８モル）、（３）２，４位及び２，６位で置換されたヒドロキシベンゼンジグリコール酸のナトリウム塩（ＮａＨＢＤＧＡ）５．７ｇ（０．０２モル）を含有し、ｐＨを７に調整した水性溶液１０００ｇの混合物に加えた。全体を３０分間攪拌下に４５℃で加熱し、次いでゆるく攪拌しながら徐々に冷却した。結晶化は約４０℃で開始した。
【００３６】
媒体を１２時間周囲温度に戻すため放置し、次いで氷浴で５℃に冷却した。
【００３７】
この方法で、濾別し、５℃で水２５０ｍｌで洗って沈澱を得た。この方法で、２２４ｇの湿潤生成物を得た、これは５０℃で水銀柱５０ｍｍの減圧下に乾燥オーブン中で乾燥後、１９５ｇのクリーム状白色ないし橙色の固体生成物を生成した、このものの融点は毛細管法により１０５℃であった。得られた収率は７１％であった。
【００３８】
高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による最終生成物の分析は、１モルのＮａＯＨＭ−０．９２モルのフエノール−１．１５モルの水のモル組成を有する錯体の存在を示した。この分析は酸滴定によって行った錯体の分析によって確認した。
【００３９】
見出された錯体の赤外スペクトルは、ＮａＯＨＭ及びフエノールのスペクトルの付加から生ずるスペクトルとは異なっていた。これは錯体が実際に存在し、３種の化学物質の並存でないことを証明している。
錯体の熱重量分析は、存在する水が錯体の構成成分水であることを示している。
【００４０】
実施例  ２
実施例１で作った分離したＮａＯＨＭ−フエノール−水錯体８８７ｇを３０００ｃｍ３のメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中に懸濁し、周囲温度でゆるく攪拌しながら１２時間放置した。沈澱が形成された、これを２回１０００ｃｍ３のＭＩＢＫで洗った。
【００４１】
この方法で５７５ｇの湿潤生成物を回収した、これを１２時間減圧下に８０℃で乾燥オーブン中で乾燥し、乾燥生成物５３６ｇを得た、即ち目的生成物に対して９６％の収率であった。
【００４２】
熱重量分析（ＴＧＡ）及びカール・フィッシャー法による水の分析は、生成物が殆ど水分不含であることを示した。ＴＧＡは、生成物が検出される溶融することなく１５０℃から分解すると言うことができた。アルカリ分析及び酸分析は９９％の純度を有する生成物を示した。
【００４３】
ＮＭＲ及びＩＲスペクトルは生成物の目的構造に従っており、即ちＮａＯＨＭのそれであった。
【００４４】
実施例  ３
実施例１によって作った分離した湿潤錯体２６００ｇを、１０ｌの反応容器中で、周囲温度で水４３００ｇ中に懸濁した。次にｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）の３ｌを加え、攪拌を２５℃で１時間行った。沈澱の全部が可溶化された。攪拌停止後二つの明確な相が得られた。これらの相を分離し、ＴＡＭＥ１０００ｃｍ３で３回水性相を洗い、ロータリー蒸発器を用いて濃縮してＴＡＭＥを除去した後、５３００ｇの水性相が得られた。このもののＨＰＬＣでの分析は、２２．４重量％のＮａＯＨＭの濃度及びフエノールの不存在を示した。反応の収率は９９％で、生成物は１００％の純度を有していた。