(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003865411.tif 000306
〔式中、R1，R2，R3又はR4の少なくとも１つは、
【化２】
0003865411.tif 000307
【化３】
0003865411.tif 000308
【化４】
0003865411.tif 000309
（式中、各 LはO ，N 又は Cであり；各 Mは O又は Nであり；各 Eは、独立して０から14までの整数であり；各 Gは、独立してN ，O ，S ，SO又はSO2 であり；各ｍは、独立して０から14までの整数であり；各ｎは、独立して、０から14までの整数であり；各ｐは、独立して０から10までの整数であり；各ｑは、独立して０から10までの整数である）であり；
残りのR1，R2，R3及びR4の各々は、独立して、
【化５】
0003865411.tif 000310
（式中、各 LはO ，N 又は Cであり；各 Mは O又は Nであり；各ｘは、独立して、０から14までの整数であり；各ｙは、独立して、０から14の整数であり；各ｚは、独立して、０から10までの整数であり；各 Gは、独立して、N ，O ，S ，SO又はSO2 である）であり；
各A1とA2は、独立して、H ，OH，OCH3,
【化６】
0003865411.tif 000311
｛式中、各ｄは、独立して、０から５までの整数であり；各ｆは、独立して、０から５までの整数であり；各ｇは、独立して、０から５までの整数であり；各A3は、独立して、
【化７】
0003865411.tif 000312
（式中、各ｊは、独立して、０から14までの整数である）である｝であり；
Xは H，(CH2)tCH3, (CH2)tOH, (CH2)tO(CH2)vCH3, (CH2)tOPO(OH)2,
(CH2)t−CH＝CH−(CH2)vCH3, (CH2)t−O−R5,
【化８】
0003865411.tif 000313
（式中、各ｔとｖは、それぞれ独立して、０から14までの整数であり；R5はR1〜R4に対する上記定義のいずれかである）であり；
Y は H，OH，O(CH2)wCH3, ハロゲン原子,
【化９】
0003865411.tif 000314
（式中、ｗは０から14までの整数である）
である。〕
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
但し、下記式（Ｉ）で表される化合物（Δ7−テトラデセノイル基はトランス形）、式(II)で表される化合物（Δ9−ドデセノイル基はトランス形）及びそれらの塩を除く。
【化１０】
0003865411.tif 000315
【請求項２】
R1，R2，R3又はR4の少なくとも１つが、
【化１１】
0003865411.tif 000316
（式中、各ｍは、独立して、０から10までの整数であり；各ｎは、独立して、０から10までの整数であり；各ｐとｑに対しては、独立して、０≦（ｐ＋ｑ）≦12である）であり；
残りのR1，R2，R3及びR4の各々が、独立して、
【化１２】
0003865411.tif 000317
（式中、各ｘは、独立して、０から10までの整数であり；各ｚは、独立して、０から３までの整数であり；各 Gは、独立して、SO又はSO2 である）であり；
各A1とA2が、独立して、
【化１３】
0003865411.tif 000318
（式中、各ｄは、独立して、０から２までの整数である）であり；
X が H，(CH2)tOH，(CH2)tO(CH2)vCH3又は(CH2)tCH3 （式中、ｔは０から６までの整数であり；ｖは０〜６の整数である）であり；
YがOH又はハロゲン原子である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
R1，R2，R3又はR4の少なくとも１つが、
【化１４】
0003865411.tif 000319
（式中、各ｎは、独立して、６から10までの整数であり；各ｐとｑは、独立して６≦（ｐ＋ｑ）≦10である）であり；
残りのR1，R2，R3及びR4の各々が、独立して、
【化１５】
0003865411.tif 000320
（式中、各ｘは、独立して、６から11までの整数であり；各 Gは、独立して、SO又はSO2 である）であり；
各A1とA2が、独立して、
【化１６】
0003865411.tif 000321
であり；
X がCH2OH ，CH2OCH3 又はCH2O(CH2)vCH3 （式中、ｖは１から３までの整数である）であり；
YがOHである請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ｎが６である請求項２又は３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
ｑが５である請求項２又は３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
ｘが６である請求項２又は３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
ｘが10である請求項２又は３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物がリジン塩である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物がトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物がアンモニウム塩である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物がナトリウム塩である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物がB286である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化１７】
0003865411.tif 000322
【請求項１３】
前記化合物がB288である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化１８】
0003865411.tif 000323
【請求項１４】
前記化合物がB313である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化１９】
0003865411.tif 000324
【請求項１５】
前記化合物がB314である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化２０】
0003865411.tif 000325
【請求項１６】
前記化合物がB379である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化２１】
0003865411.tif 000326
【請求項１７】
前記化合物がB385である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化２２】
0003865411.tif 000327
【請求項１８】
前記化合物がB387である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化２３】
0003865411.tif 000328
【請求項１９】
前記化合物がB388である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化２４】
0003865411.tif 000329
【請求項２０】
前記化合物がB398である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化２５】
0003865411.tif 000330
【請求項２１】
前記化合物がB400である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化２６】
0003865411.tif 000331
【請求項２２】
前記化合物がB718である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化２７】
0003865411.tif 000332
【請求項２３】
前記化合物がB587である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化２８】
0003865411.tif 000333
【請求項２４】
前記化合物がB725である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化２９】
0003865411.tif 000334
【請求項２５】
前記化合物がB214である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化３０】
0003865411.tif 000335
【請求項２６】
前記化合物がB235である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化３１】
0003865411.tif 000336
【請求項２７】
前記化合物がB272である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化３２】
0003865411.tif 000337
【請求項２８】
前記化合物がB287である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化３３】
0003865411.tif 000338
【請求項２９】
前記化合物がB294である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化３４】
0003865411.tif 000339
【請求項３０】
前記化合物がB300である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化３５】
0003865411.tif 000340
【請求項３１】
前記化合物がB318である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化３６】
0003865411.tif 000341
【請求項３２】
前記化合物がB377である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化３７】
0003865411.tif 000342
【請求項３３】
前記化合物がB406である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化３８】
0003865411.tif 000343
【請求項３４】
前記化合物がB410である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化３９】
0003865411.tif 000344
【請求項３５】
前記化合物がB425である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化４０】
0003865411.tif 000345
【請求項３６】
前記化合物がB426である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化４１】
0003865411.tif 000346
【請求項３７】
前記化合物がB442である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化４２】
0003865411.tif 000347
【請求項３８】
前記化合物がB451である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化４３】
0003865411.tif 000348
【請求項３９】
前記化合物がB452である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化４４】
0003865411.tif 000349
【請求項４０】
前記化合物がB737である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化４５】
0003865411.tif 000350
【請求項４１】
前記化合物がB736である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化４６】
0003865411.tif 000351
【請求項４２】
前記化合物がB763である請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化４７】
0003865411.tif 000352
【請求項４３】
式：
【化４８】
0003865411.tif 000353
〔式中、R1，R2，R3又はR4の少なくとも１つが、
【化４９】
0003865411.tif 000354
【化５０】
0003865411.tif 000355
（式中、各 Lは O，N 又は Cであり；各 Mは O又は Nであり；各ｍは、独立して、０から14までの整数であり；各ｎは、独立して、０から14までの整数であり；各ｐは、独立して、０から10までの整数であり；各ｑは、独立して、０から10までの整数であり；各ｘは、独立して、０から14の整数であり；各ｙは、独立して、０から14までの整数であり；各ｚは、独立して、０から10までの整数である）であり；
残りのR1，R2，R3及びR4の各々は、独立して、
【化５１】
0003865411.tif 000356
【化５２】
0003865411.tif 000357
【化５３】
0003865411.tif 000358
（式中、各 Lは、独立して、 O，N 又は Cであり；各 Mは O又は Nであり；各 Eは、独立して、０から14までの整数であり；各ｍは、独立して、０から14までの整数であり；各ｎは、独立して、０から14までの整数であり；各ｐは、独立して、０から10までの整数であり；各ｑは、独立して、０から10までの整数であり；各ｘは、独立して、０から14までの整数であり；各ｙは、独立して、０から14までの整数であり；各ｚは、独立して、０から10までの整数であり；各 Gは、 N，O ， S, SO又はSO2 である）であり；
各A1とA2は独立して、 H，OH，
【化５４】
0003865411.tif 000359
｛式中、各ｄは、独立して、０から５までの整数であり；各ｆは、独立して、０から５までの整数であり；各ｇは、独立して、０から５までの整数であり；各A3は独立して、
【化５５】
0003865411.tif 000360
（式中、各ｊは、独立して、０から14までの整数である）である｝であり；
XはH，(CH2)tCH3, (CH2)tOH, (CH2)tO(CH2)vCH3, (CH2)t−CH＝CH−(CH2)vCH3,
(CH2)t−O−R5,
【化５６】
0003865411.tif 000361
（式中、各ｔとｖは、独立して、０から14までの整数であり；R5はR1〜R4に対する上記定義のいずれかである）であり；
Y はH ，OH，O(CH2)wCH3 ，ハロゲン原子，
【化５７】
0003865411.tif 000362
（式中、ｗは０から14までの整数である）である〕
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４４】
R1，R2，R3又はR4の少なくとも１つが
【化５８】
0003865411.tif 000363
（式中、各ｍは、独立して、０から10までの整数であり；各ｎは、独立して、０から10までの整数であり；各ｐとｑは、独立して、０≦（ｐ＋ｑ）≦12である）であり；
残りのR1，R2，R3及びR4の各々が、独立して、
【化５９】
0003865411.tif 000364
（式中、各ｘは、独立して、０から10までの整数であり；各ｚは、独立して、０から３までの整数である）であり；
各A1とA2が、独立して、
【化６０】
0003865411.tif 000365
（式中、各ｄは、独立して、０から２までの整数である）であり；
X が H，(CH2)tOH，(CH2)tO(CH2)vCH3 又は(CH2)tCH3 （式中、ｔは０から６までの整数であり；ｖは０〜６の整数である）であり；
YがOHである請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４５】
ｎが６である請求項４４記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４６】
ｑが５である請求項４４記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４７】
ｘが６である請求項４４記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４８】
ｘが10である請求項４４記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４９】
前記化合物がリジン塩である請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５０】
前記化合物がトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩である請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５１】
前記化合物がアンモニウム塩である請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５２】
前記化合物がナトリウム塩である請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５３】
前記化合物がB415である請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化６１】
0003865411.tif 000366
【請求項５４】
前記化合物がB459である請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化６２】
0003865411.tif 000367
【請求項５５】
前記化合物がB460である請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化６３】
0003865411.tif 000368
【請求項５６】
前記化合物がB465である請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化６４】
0003865411.tif 000369
【請求項５７】
前記化合物がB466である請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化６５】
0003865411.tif 000370
【請求項５８】
前記化合物がB477である請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化６６】
0003865411.tif 000371
【請求項５９】
前記化合物がB479である請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化６７】
0003865411.tif 000372
【請求項６０】
前記化合物がB510である請求項４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化６８】
0003865411.tif 000373
【請求項６１】
前記化合物がB427である請求項４４記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化６９】
0003865411.tif 000374
【請求項６２】
前記化合物がB464である請求項４４記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化７０】
0003865411.tif 000375
【請求項６３】
前記化合物がB531である請求項４４記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化７１】
0003865411.tif 000376
【請求項６４】
請求項１又は４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする敗血症、内毒素血症又は敗血性ショックの治療・予防剤。
【請求項６５】
請求項１又は４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするグラム陰性菌血症の治療・予防剤。
【請求項６６】
グラム陰性菌血症が、発熱、全身性炎症、ＤＩＣ、低血症、急性腎不全、成人呼吸促迫症候群、ショック肝細胞破壊、劇症肝炎または心不全の付随症候群である請求項６５記載の治療・予防剤。
【請求項６７】
請求項１又は４３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするウィルス感染症の治療・予防剤。
【請求項６８】
ウィルスがヒト免疫不全ウィルスである請求項６７記載の治療・予防剤。
【請求項６９】
ヒト免疫不全ウィルスが HIV−１である請求項６８記載の治療・予防剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明は、抗−エンドトキシン薬として有用である化合物、特にリピドＡの類縁体に関する。
米国におけるグラム陰性菌血症の発生率は年間約 100,000〜300,000 症例であると推定され、その死亡率は30〜60％である〔ダドレイ，アム．ジェイ．ホスプ．ファーム.,47，増刊．３：Ｓ３，1990 (Dudley, Am. J. Hosp. Pharm., 47,Supp. 3:Ｓ３, 1990) 〕。この疾患に対して、抗生物質は通常主要な化学療法として用いられている；しかし、これらの抗菌作用は細菌の破壊を生じ、それに伴ってエンドトキシン、すなわち細菌外膜のリポ多糖(LPS) 成分を放出する。遊離されたLPS は哺乳動物における多くの病態生理学的現象（一般的に、グラム陰性菌内毒素血症又は敗血症症候群と呼ばれる）を誘発する：これらには、発熱、炎症、散在性脈管内凝血(DIC) 、低血圧、急性腎不全、成人呼吸促迫症候群(ARDS ）、肝細胞破壊及び心不全がある〔Dudley, 上記文献；ブラウンワルド等編集、内科のハリソン原理（Harrison's Principles of Internal Medicine) ，11版、マグロウヒル  ブック社、ニューヨーク、1987〕。
【０００２】
エンドトキシンは組織に対して直接的には殆ど又は全く影響を与えないが、敗血症を開始させ、敗血症(sepsis)及び敗血症性ショック(septic shock)を生ずる生物学的メディエーターの連鎖反応を誘発する。エンドトキシンは単球及びマクロファージを刺激して、２種類の主要な一次メディエーターである腫瘍壊死因子とインターロイキン−１を産生させる。これらのメディエーターは次に、例えば炎症細胞又は、例えば内皮細胞のような、他の細胞を刺激して、段階的な二次メディエーター（例えば、プロスタグランジン、ロイコトリエン、インターフェロン、血小板活性化因子、エンドルフィン、及びコロニー刺激因子）を分泌させることによって敗血性症候群を引き起こす。これらの炎症メディエーターは血管運動状態、微小血管透過性及び白血球と血小板の凝集に影響を与える。これらの物質の作用及び相互作用は複雑であるように見えるが、敗血症性ショック開始におけるそれらの正味の効果は非常に重要であるように思われる（ブラウンワルド等、上記文献）。
【０００３】
ジピロ（アム．ジェイ．ホスプ．ファーム.(Am. J. Hosp. Pharm.), 47．増刊３：Ｓ６，1990）によって報告されていように、細菌のリポ多糖分子は３主要領域：長鎖多糖（Ｏ抗原）領域、コア領域及びリピドＡ領域を有する。リポ多糖分子全体、並びにその構成成分の一部は有害な効果を有する。しかし、これらの有害な効果の大部分はこの分子のリピドＡ部分に帰すると考えられる。構造的に、リピドＡは二糖（ジサッカライド）から成り、長鎖脂肪酸によってアシル化されている。
【０００４】
エンドトキシン関連疾患の治療法は一般に炎症反応の制御に向けられている。このような治療法には、エンドトキシンを介した細胞膜損傷を軽減し、ある種の生物学的メディエーターの産生を減ずると示唆されているコルチコステロイド処置〔ボーン，エヌ．エング．ジェイ．メド.(N. Eng. J. Med.), 317 ；653 ，1987；ヴェテランス  アドミニストレーション  システミック  セプシス  コーオペレイティブ  スタディ  グループ，エヌ．エング．ジェイ．メド.(N. Eng. J. Med.),  317；659 ，1987；ブラウンワルド等、上記文献〕；細菌LPS エンドトキシンを中和するように設計された抗体の投与（例えば、チーグラー等、エヌ．エング．ジェイ．メド.(N. Eng. J. Med.),  307：1225，1982〕；敗血症症候群に伴う降圧効果を明らかに阻害するナロキソンによる処置〔シーグレン等、敗血症に関連するショック症候群（Shock Syndromes Related to Sepsis)，ヴィンガールデンとスミス編集、セシル  テキストブック  オブ  メディシン、第18版、フィラデルフィア，1988，1538−41頁〕；及びシクロ−オキシゲナーゼを阻害し、それによって例えばプロスタグランジン及びトロンボキサンのようなある種の二次メディエーターの産生を減ずると主張されている、非ステロイド系抗炎症性薬物による処置（ジピロ、上記文献）がある。
【０００５】
【発明の概要】
本発明は下記一般式で示される化合物及びその薬理学的に許容される塩を特徴とする：
【０００６】
【化１１７】
0003865411.tif 000002
【０００７】
〔式中、R1，R2，R3又はR4の少なくとも１つは、
【０００８】
【化１１８】
0003865411.tif 000003
【０００９】
【化１１９】
0003865411.tif 000004
【００１０】
【化１２０】
0003865411.tif 000005
【００１１】
（式中、各 LはO ，N 又は Cであり；各 Mは O又は Nであり；各 Eは、独立して０から14までの整数であり；各 Gは、独立してN ，O ，S ，SO又はSO2 であり；各ｍは、独立して０から14までの整数であり；各ｎは、独立して、０から14までの整数であり；各ｐは、独立して０から10までの整数であり；各ｑは、独立して０から10までの整数である）であり；
残りのR1，R2，R3及びR4の各々は、独立して、
【００１２】
【化１２１】
0003865411.tif 000006
【００１３】
（式中、各 LはO ，N 又は Cであり；各 Mは O又は Nであり；各ｘは、独立して、０から14までの整数であり；各ｙは、独立して、０から14の整数であり；各ｚは、独立して、０から10までの整数であり；各 Gは、独立して、N ，O ，S ，SO又はSO2 である）であり；
各A1とA2は、独立して、H ，OH，OCH3,
【００１４】
【化１２２】
0003865411.tif 000007
【００１５】
｛式中、各ｄは、独立して、０から５までの整数であり；各ｆは、独立して、０から５までの整数であり；各ｇは、独立して、０から５までの整数であり；各A3は、独立して、
【００１６】
【化１２３】
0003865411.tif 000008
【００１７】
（式中、各ｊは、独立して、０から14までの整数である）である｝であり；
Xは H，(CH2)tCH3, (CH2)tOH, (CH2)tO(CH2)vCH3, (CH2)tOPO(OH)2,
(CH2)t−CH＝CH−(CH2)vCH3, (CH2)t−O−R5,
【００１８】
【化１２４】
0003865411.tif 000009
【００１９】
（式中、各ｔとｖは、独立して、０から14までの整数であり；R5はR1〜R4に対する上記定義のいずれかである）であり；
Y は H，OH，O(CH2)wCH3, ハロゲン原子,
【００２０】
【化１２５】
0003865411.tif 000010
【００２１】
（式中、ｗは０から14までの整数である）
である〕
好ましくは、R1，R2，R3又はR4の少なくとも１つは：
【００２２】
【化１２６】
0003865411.tif 000011
【００２３】
（式中、各ｍは、独立して、０から10までの整数であり；各ｎは、独立して、０から10までの整数であり；各ｐとｑに対しては、独立して、０≦（ｐ＋ｑ）≦12である）であり；
残りのR1，R2，R3及びR4の各々が、独立して、
【００２４】
【化１２７】
0003865411.tif 000012
【００２５】
（式中、各ｘは、独立して、０から10までの整数であり；各ｚは、独立して、０から３までの整数であり；各 Gは、独立して、SO又はSO2 である）であり；
各A1とA2が、独立して、
【００２６】
【化１２８】
0003865411.tif 000013
【００２７】
（式中、各ｄは、独立して、０から２までの整数である）であり；
X が H，(CH2)tOH，(CH2)tO(CH2)vCH3又は(CH2)tCH3 （式中、ｔは０から６までの整数であり；ｖは０〜６の整数である）であり；
Y がハロゲン原子又はOHである。
【００２８】
より好ましくは、R1，R2，R3又はR4の少なくとも１つは、
【００２９】
【化１２９】
0003865411.tif 000014
【００３０】
（式中、各ｎは、独立して、６から10までの整数、最も好ましくは６であり；各ｐとｑは、独立して、６≦（ｐ＋ｑ）≦10である）であり、最も好ましくはｑは５である）であり；
残りのR1，R2，R3及びR4の各々が、独立して、
【００３１】
【化１３０】
0003865411.tif 000015
【００３２】
（式中、各ｘは、独立して、６から11までの整数、最も好ましくは６又は10であり；各 Gは、独立して、SO又はSO2 である）であり；
各A1とA2が、独立して、
【００３３】
【化１３１】
0003865411.tif 000016
【００３４】
であり；
X がCH2OH ，CH2OCH3 又はCH2O(CH2)vCH3 （式中、ｖは１から３までの整数である）であり；
Y がOHである。
【００３５】
最も好ましくは、上記化合物はリジン塩、トリス塩、アンモニウム塩又はナトリウム塩として得られ、具体的には下記に示すリピドＡ類縁体 B274, B276,  B286，B288，B313，B314，B379，B385，B387，B388，B398，B400，B479，B214，B218，B231，B235，B272，B287，B294，B300，B318，B377，B380，B406，B410，B425，B426，B427，B442，B451，B452，B459，B460，B464，B465，B466，B531，B415, B718, B587, B737, B736, B725, 及びB763等を挙げることができる。
【００３６】
第１態様（上記）の化合物の中で、天然ソースから〔例えば、ロードシュードモナス  カプスラタ（Rhodopseudomonas capsulata）又はロードシュードモナス  スフェロイドス（Rhodopseudomonas sphaeroides）から〕単離されるものは、本発明にはあまり好ましくない。
【００３７】
第２態様では、本発明は下記式の化合物及びその薬理学的に許容される塩を特徴とする：
【００３８】
【化１３２】
0003865411.tif 000017
【００３９】
〔式中、R1，R2，R3又はR4の少なくとも１つが、
【００４０】
【化１３３】
0003865411.tif 000018
【００４１】
【化１３４】
0003865411.tif 000019
【００４２】
（式中、各 Lは O，N 又は Cであり；各 Mは O又は Nであり；各ｍは、独立して、０から14までの整数であり；各ｎは、独立して、０から14までの整数であり；各ｐは、独立して、０から10までの整数であり；各ｑは、独立して、０から10までの整数であり；各ｘは、独立して、０から14の整数であり；各ｙは、独立して、０から14までの整数であり；各ｚは、独立して、０から10までの整数である）であり；
残りのR1，R2，R3及びR4の各々は、独立して、
【００４３】
【化１３５】
0003865411.tif 000020
【００４４】
【化１３６】
0003865411.tif 000021
【００４５】
【化１３７】
0003865411.tif 000022
【００４６】
（式中、各 Lは、独立して、 O，N 又は Cであり；各 Mは O又は Nであり；各 Eは、独立して、０から14までの整数であり；各ｍは、独立して、０から14までの整数であり；各ｎは、独立して、０から14までの整数であり；各ｐは、独立して、０から10までの整数であり；各ｑは、独立して、０から10までの整数であり；各ｘは、独立して、０から14までの整数であり；各ｙは、独立して、０から14までの整数であり；各ｚは、独立して、０から10までの整数であり；各 Gは、 N，O ， S, SO又はSO2 である）であり；
各A1とA2は独立して、 H，OH，
【００４７】
【化１３８】
0003865411.tif 000023
【００４８】
｛式中、各ｄは、独立して、０から５までの整数であり；各ｆは、独立して、０から５までの整数であり；各ｇは、独立して、０から５までの整数であり；各A3は独立して、
【００４９】
【化１３９】
0003865411.tif 000024
【００５０】
（式中、各ｊは、独立して、０から14までの整数である）である｝であり；
XはH，(CH2)tCH3, (CH2)tOH, (CH2)tO(CH2)vCH3, (CH2)t−CH＝CH−(CH2)vCH3, (CH2)t−O−R5,
【００５１】
【化１４０】
0003865411.tif 000025
【００５２】
（式中、各ｔとｖは、独立して、０から14までの整数であり；R5はR1〜R4に対する上記定義のいずれかである）であり；
Y はH ，OH，O(CH2)wCH3 ，ハロゲン原子，
【００５３】
【化１４１】
0003865411.tif 000026
【００５４】
（式中、ｗは０から14までの整数である）である〕
好ましくは、R1，R2，R3又はR4の少なくとも１つは：
【００５５】
【化１４２】
0003865411.tif 000027
【００５６】
（式中、各ｍは、独立して、０から10までの整数であり；各ｎは、独立して、０から10までの整数、最も好ましくは６であり；各ｐとｑは、独立して、０≦（ｐ＋ｑ）≦12であり、最も好ましくはｑは５である）であり；
残りのR1，R2，R3及びR4の各々が、独立して、
【００５７】
【化１４３】
0003865411.tif 000028
【００５８】
（式中、各ｘは、独立して、０から10までの整数、最も好ましくは６又は10であり；各ｚは、独立して、０から３までの整数である）であり；
各A1とA2が、独立して、
【００５９】
【化１４４】
0003865411.tif 000029
【００６０】
（式中、各ｄは、独立して、０から２までの整数である）であり；
X が H，(CH2)tOH，(CH2)tO(CH2)vCH3 又は(CH2)tCH3 （式中、ｔは０から６までの整数であり；ｖは０〜６の整数である）であり；
YがOHである。
【００６１】
最も好ましくは、第２態様の化合物はリジン塩、トリス塩、アンモニウム塩又はナトリウム塩として得られ、具体的な例としては下記に示すリピドＡ類縁体：B415，B459，B460，B465，B466，B477，B479，B510，B427，B464及びB531を挙げることができる。
【００６２】
第３態様では、本発明は活性成分として、生理学的に許容されるキャリヤー中に配合された本発明による化合物を含む治療用組成物を特徴とする。
【００６３】
第４態様では、本発明は下記式の化合物及びその薬理学的に許容できる塩を特徴とする：
【００６４】
【化１４５】
0003865411.tif 000030
【００６５】
〔式中、R2は
【００６６】
【化１４６】
0003865411.tif 000031
【００６７】
【化１４７】
0003865411.tif 000032
【００６８】
【化１４８】
0003865411.tif 000033
【００６９】
【化１４９】
0003865411.tif 000034
【００７０】
（式中、各 Jは、独立して、OH又は保護されたOHであり；各 Lは O，N 又はC であり；各 Mは O又は Nであり；各 Eは、独立して、０から14までの整数であり；各ｍは、独立して、０から14までの整数であり；各ｎは、独立して、０から14までの整数であり；各ｐは、独立して、０から10までの整数であり；各ｑは、独立して、０から10までの整数であり；各ｘは、独立して、０から14までの整数であり；各ｙは、独立して、０から14までの整数であり；各ｚは、独立して、０から10までの整数であり；各 Gは、独立して、 N， O， S，SO又はSO2 である）であり；
P1はOH、保護されたOH、又は保護されたA1基であり、各A1基は、
【００７１】
【化１５０】
0003865411.tif 000035
【００７２】
｛式中、各ｄは、独立して、０から５までの整数であり；各ｆは、独立して、０から５までの整数であり；各ｇは、独立して、０から５までの整数であり；各A3は、独立して、
【００７３】
【化１５１】
0003865411.tif 000036
【００７４】
（式中、各ｊは、独立して、０から14までの整数である）である｝であり；
P2は H，ハロゲン原子，OH，保護されたOH，O(CH2)w CH3 ，
【００７５】
【化１５２】
0003865411.tif 000037
【００７６】
（式中、ｗは０から14までの整数である）
である〕
好ましくは、R2は
【００７７】
【化１５３】
0003865411.tif 000038
【００７８】
【化１５４】
0003865411.tif 000039
【００７９】
（式中、各 Jは、独立して、OH又は保護されたOHであり；各ｍは、独立して、０から10までの整数であり；各ｎは、独立して、０から10までの整数であり；各ｘは、独立して、０から10までの整数であり；各ｚは、独立して、０から３までの整数であり；各 Gは、独立して、SO又はSO2 であり；各ｐとｑは、独立して、０≦（ｐ＋ｑ）≦12である）であり；
P1はOH、保護されたOH又は保護されたA1基であり、各A1基は、
【００８０】
【化１５５】
0003865411.tif 000040
【００８１】
（式中、各ｄは、独立して、０から２までの整数である）であり；
P2はH 、OH、保護されたOH又はO(CH2)wCH3 （式中、ｗは０から３までの整数である）である。
【００８２】
最も好ましくは、R2は、
【００８３】
【化１５６】
0003865411.tif 000041
【００８４】
（式中、各 Jは、独立して、OH又は保護されたOHであり；各ｘは、独立して、６から11までの整数であり；各 Gは、独立して、SO又はSO2 であり；各ｎは、独立して、６から10までの整数であり；各ｐとｑは、独立して、６≦（ｐ＋ｑ）≦10である）であり；
P1はOH、保護されたOH又は保護されたA1基であり、A1基は、
【００８５】
【化１５７】
0003865411.tif 000042
【００８６】
であり；
P2は H、OH、保護されたOH又はOCH3である。
【００８７】
第５態様では、本発明は下記式の化合物及びその薬理学的に許容される塩を特徴とする：
【００８８】
【化１５８】
0003865411.tif 000043
【００８９】
〔式中、R4は、
【００９０】
【化１５９】
0003865411.tif 000044
【００９１】
【化１６０】
0003865411.tif 000045
【００９２】
【化１６１】
0003865411.tif 000046
【００９３】
【化１６２】
0003865411.tif 000047
【００９４】
（式中、各 Jは、独立して、OH又は保護されたOHであり； Lは O，N 又は Cであり；各 Mは O又はN であり；各 Eは、独立して、０から14までの整数であり；各ｍは、独立して、０から14までの整数であり；各ｎは、独立して、０から14までの整数であり；各ｐは、独立して、０から10までの整数であり；各ｑは、独立して、０から10までの整数であり；各ｘは、独立して、０から14までの整数であり；各ｙは、独立して、０から14までの整数であり；各ｚは、独立して、０から10までの整数であり；各Gは、独立して、N, O，S, SO 又はSO2である）であり；
ZはOH、保護されたOH, 活性化された(activated)OH 又は置換可能な脱離基(displaceable leaving group)であり；
P3はOH、保護されたOH、OCH3、A2'基又は保護されたA2'基であり、前記A2'基は独立して
【００９５】
【化１６３】
0003865411.tif 000048
【００９６】
｛式中、各ｄは、独立して、０から５までの整数であり；各ｆは、独立して、０から５までの整数であり；各ｇは独立して、０か５までの整数であり；各A3は、独立して、
【００９７】
【化１６４】
0003865411.tif 000049
【００９８】
（式中、各ｊは、独立して、０から14までの整数である）である｝であり；
X'は X又は保護された X基であり、前記 X基は、H, (CH2)tCH3, (CH2)tOH,
(CH2)tO(CH2)vCH3, (CH2)tOPO(OH)2, (CH2)t-CH＝CH-(CH2)vCH3, (CH2)t-O-R5,
【００９９】
【化１６５】
0003865411.tif 000050
【０１００】
（式中、各ｔとｖは、独立して、０から14までの整数であり；R5はR1〜R4に対する上記定義のいずれかである）である〕
好ましくは、R4は、
【０１０１】
【化１６６】
0003865411.tif 000051
【０１０２】
【化１６７】
0003865411.tif 000052
【０１０３】
（式中、各 Jは、独立して、OH又は保護されたOHであり；各ｍは、独立して、０から10までの整数であり；各ｎは、独立して、０から10までの整数であり；各ｘは、独立して、０から10までの整数であり；各ｚは、独立して、０から３までの整数であり；各 Gは、独立して、SO又はSO2 であり；各ｐとｑは、独立して、０≦（ｐ＋ｑ）≦12である）であり；
各P3はH 、OH、保護されたOH、A2' 基又は保護されたA2' 基であり、A2' 基は
【０１０４】
【化１６８】
0003865411.tif 000053
【０１０５】
（式中、各 dは、独立して、０から２までの整数である）であり；
X'はH, (CH2)tOH, (CH2)tO(CH2)vCH3又は(CH2)tCH3 （式中、各ｔは０から６までの整数であり； vは０〜６の整数である）である。
【０１０６】
最も好ましくは、R4は、
【０１０７】
【化１６９】
0003865411.tif 000054
【０１０８】
（式中、各 Jは、独立して、OH又は保護されたOHであり；各ｘは、独立して、６から11までの整数であり；各 Gは、独立して、SO又はSO2 であり；各ｎは、独立して、６から10までの整数であり；各ｐとｑは、独立して、６≦（ｐ＋ｑ）≦10である）であり；
P3はOH、保護されたOH、A2' 基又は保護されたA2' 基であり、A2' 基は
【０１０９】
【化１７０】
0003865411.tif 000055
【０１１０】
であり；
X'はCH2OH, CH2OCH3又はCH2O(CH2)vCH3 （式中、ｖは１から３までの整数である）である。
【０１１１】
第６態様では、本発明は下記式の化合物及びその薬理学的に許容される塩を特徴とする：
【０１１２】
【化１７１】
0003865411.tif 000056
【０１１３】
〔式中、各R2とR4は、独立して、
【０１１４】
【化１７２】
0003865411.tif 000057
【０１１５】
【化１７３】
0003865411.tif 000058
【０１１６】
【化１７４】
0003865411.tif 000059
【０１１７】
【化１７５】
0003865411.tif 000060
【０１１８】
（式中、各 Jは、独立して、OH又は保護されたOHであり；各 Lは O， N又は Cであり；各 Mは独立して、 O又は Nであり；各 Eは、独立して、０から14までの整数であり；各ｍは、独立して、０から14までの整数であり；各ｎは、独立して、０から14までの整数であり；各ｐは、独立して、０から10までの整数であり；各ｑは、独立して、０から10までの整数であり；各ｘは、独立して、０から14までの整数であり；各ｙは、独立して、０から14までの整数であり；各ｚは、独立して、０から10までの整数であり；各 Gは、独立して、 N， O，S ，SO又はSO2 である）であり；
各 Qは、独立して、N3又はNH2 であり；
P1はOH、保護されたOH又は保護されたA1基であり；
P3はOH、保護されたOH、A2' 基又は保護されたA2' 基であり；各A1基とA2' 基が、独立して、
【０１１９】
【化１７６】
0003865411.tif 000061
【０１２０】
｛式中、各ｄは、独立して、０から５までの整数であり；各ｆは、独立して、０から５までの整数であり；各ｇは、独立して、０から５までの整数であり；各A3が、独立して、
【０１２１】
【化１７７】
0003865411.tif 000062
【０１２２】
（式中、各ｊは、独立して、０から14までの整数である）である｝であり；
P2は H、ハロゲン原子、OH、保護されたOH、O(CH2)wCH3 、
【０１２３】
【化１７８】
0003865411.tif 000063
【０１２４】
（式中、ｗは０から14までの整数である）であり；
X'は X又は保護された X基であり、前記 X基は H、(CH2)tCH3、 (CH2)tOH、
(CH2)tO(CH2)vCH3、(CH2)t−CH＝CH−(CH2)vCH3 、(CH2)t−O−R5、
【０１２５】
【化１７９】
0003865411.tif 000064
【０１２６】
（式中、各ｔとｖは、独立して、０から14までの整数であり；R5はR1〜R4に対する上記定義のいずれかである）である〕
好ましくは、R2とR4は独立して、
【０１２７】
【化１８０】
0003865411.tif 000065
【０１２８】
【化１８１】
0003865411.tif 000066
【０１２９】
（式中、各 Jは、独立して、OH又は保護されたOHであり；各ｍは、独立して、０から10までの整数であり；各ｎは、独立して、０から10までの整数であり；各ｘは、独立して、０から10までの整数であり；各ｚは、独立して、０から３までの整数であり；各 Gは、独立して、SO又はSO2 であり；各ｐとｑは、独立して、０≦（ｐ＋ｑ）≦12である）であり；
P1はOH、保護されたOH又は保護されたA1基であり；
P3はOH、保護されたOH、A2' 基又は保護されたA2' 基であり；各A1基とA2' 基は、独立して、
【０１３０】
【化１８２】
0003865411.tif 000067
【０１３１】
（式中、各ｄは、独立して、０から２までの整数である）であり；
P2は H、OH、保護されたOH又はO(CH2)wCH3 （式中、ｗは０から３までの整数である）であり；
X'は H，(CH2)tOH，(CH2)tO(CH2)vCH3又は(CH2)tCH3 （式中、ｔは０から６ま
での整数であり、ｖは０〜６の整数である）である。
【０１３２】
最も好ましくは、各R2とR4は独立して、
【０１３３】
【化１８３】
0003865411.tif 000068
【０１３４】
（式中、各 Jは、独立して、OH又は保護されたOHであり；各ｘは、独立して、６から11までの整数であり；各 Gは、独立して、SO又はSO2 であり；各ｎは、独立して、６から10までの整数であり、各ｐとｑは、独立して、６≦（ｐ＋ｑ）≦10である）であり；
P1はOH、保護されたOH又は保護されたA1基であり；
P3はOH、保護されたOH、A2' 基又は保護されたA2' 基であり；各A1基とA2' 基は、独立して、
【０１３５】
【化１８４】
0003865411.tif 000069
【０１３６】
であり；
P2はOHであり；
X'はCH2OH ，CH2OCH3 又はCH2O(CH2)vCH3 （式中、ｖは１から３までの整数である）である。
【０１３７】
第７態様では、本発明は下記式の化合物及びその薬理学的に許容される塩を特徴とする：
【０１３８】
【化１８５】
0003865411.tif 000070
【０１３９】
〔式中、各R1，R2，R3及びR4は、独立して、
【０１４０】
【化１８６】
0003865411.tif 000071
【０１４１】
【化１８７】
0003865411.tif 000072
【０１４２】
【化１８８】
0003865411.tif 000073
【０１４３】
【化１８９】
0003865411.tif 000074
【０１４４】
（式中、各 Jは、独立して、OH又は保護されたOHであり；各 Lは O， N又は Cであり；各 Mは O又は Nであり；各 Eは、独立して、０から14までの整数であり、各ｍは、独立して、０から14までの整数であり；各ｎは、独立して、０から14までの整数であり；各ｐは、独立して、０から10までの整数であり；各ｑは、独立して、０から10までの整数であり；各ｘは、独立して、０から14までの整数であり；各ｙは、独立して、０から14までの整数であり；各ｚは、独立して、０から10までの整数であり；各 Gは、独立して、 N， O， S， SO 又はSO2 である）であり；
P1はOH、保護されたOH又は保護されたA1基であり；
P3はOH、保護されたOH、A2' 基又は保護されたA2' 基であり、各A1基とA2' 基は、独立して、
【０１４５】
【化１９０】
0003865411.tif 000075
【０１４６】
｛式中、各ｄは、独立して、０から５までの整数であり；各ｆは、独立して、０から５までの整数であり；各ｇは、独立して、０から５までの整数であり；各A3は、独立して、
【０１４７】
【化１９１】
0003865411.tif 000076
【０１４８】
（式中、各ｊは、独立して、０から14までの整数である）である｝であり；
P2は H、ハロゲン原子、OH、保護されたOH、O(CH2)wCH3 、
【０１４９】
【化１９２】
0003865411.tif 000077
【０１５０】
（式中、ｗは０から14までの整数である）であり；
X'は X又は保護された X基であり、前記 X基は H、(CH2)tCH3 、(CH2)tOH、
(CH2)tO(CH2)vCH3、(CH2)t−CH＝CH−(CH2)vCH3 、(CH2)t−O−R5、
【０１５１】
【化１９３】
0003865411.tif 000078
【０１５２】
（式中、各ｔとｖは、独立して、０から14までの整数であり；R5はR1〜R4に対する上記定義のいずれかである）である〕
好ましくは、各R1，R2，R3及びR4は独立して、
【０１５３】
【化１９４】
0003865411.tif 000079
【０１５４】
【化１９５】
0003865411.tif 000080
【０１５５】
（式中、各 Jは、独立して、OH又は保護されたOHであり；各ｍは独立して、０から10までの整数であり；各ｎは、独立して、０から10までの整数であり；各ｘは、独立して、０から10までの整数であり；各ｚは、独立して、０から３までの整数であり；各 Gは、独立して、SO又はSO2 であり；各ｐとｑは、独立して、０≦（ｐ＋ｑ）≦12である）であり；
P1はOH、保護されたOH又は保護されたA1基であり；
P3はOH、保護されたOH、A2' 基又は保護されたA2' 基であり、各A1基とA2' 基は、独立して、
【０１５６】
【化１９６】
0003865411.tif 000081
【０１５７】
（式中、各 dは、独立して、０から２までの整数である）であり；
P2は H、OH、保護されたOH又はO(CH2)wCH3 （式中、ｗは０から３までの整数である）であり；
X'は H、(CH2)tOH、(CH2)tO(CH2)v CH3 又は(CH2)tCH3 （式中、ｔは０から６までの整数であり；ｖは０〜６の整数である）である。
【０１５８】
最も好ましくは、各R1，R2，R3及びR4は独立して、
【０１５９】
【化１９７】
0003865411.tif 000082
【０１６０】
（式中、各 Jは、独立して、OH又は保護されたOHであり；各ｘは独立して、６から11までの整数であり；各 Gは、独立して、SO又はSO2 であり；各ｎは、独立して、６から10までの整数であり；各ｐとｑは、独立して、６≦（ｐ＋ｑ）≦10である）であり；
P1はOH、保護されたOH又は保護されたA1基であり；
P3はOH、保護されたOH、A2' 基又は保護されたA2' 基であり、各A1基とA2' 基は、独立して、
【０１６１】
【化１９８】
0003865411.tif 000083
【０１６２】
であり；
P2はOHであり；
X'はCH2OH 、CH2OCH3 又はCH2O(CH2)vCH3 （式中、ｖは１から３までの整数である）である。
【０１６３】
第８態様では、本発明は式：
【０１６４】
【化１９９】
0003865411.tif 000084
【０１６５】
で示される化合物の製造方法であって、
(a) 式：
【０１６６】
【化２００】
0003865411.tif 000085
【０１６７】
で示されるマンノピラノシドを製造する工程及び
(b) 前記マンノピラノシドをリチウムの存在下で触媒量のナフタレンと反応させる工程
からなる方法を特徴とする。
第９の態様では、本発明は式：
【０１６８】
【化２０１】
0003865411.tif 000086
【０１６９】
で示される化合物の製造方法であって、
(a) 式：
【０１７０】
【化２０２】
0003865411.tif 000087
【０１７１】
で示される化合物を製造する工程；及び
(b) この化合物を硝酸セリウムアンモニウム及びアジドアルカリ金属塩、好ましくはアジ化ナトリウム(sodium azide)と反応させる工程
からなる方法を特徴とする。
好ましい実施態様では、この方法はさらに、
【０１７２】
【化２０３】
0003865411.tif 000088
【０１７３】
で示され化合物を硝酸ナトリウムと反応させて、下記式
【０１７４】
【化２０４】
0003865411.tif 000089
【０１７５】
で示される化合物を形成する工程を含む。
第10態様では、本発明は式：
【０１７６】
【化２０５】
0003865411.tif 000090
【０１７７】
で示される化合物のα−立体異性体を選択的に製造する方法であって、
(a) 式：
【０１７８】
【化２０６】
0003865411.tif 000091
【０１７９】
で示される化合物を製造する工程；
(b) この化合物をトリクロロアセトニトリル中に溶解する工程；及び
(c) 溶解した化合物をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させる工程
からなる方法を特徴とする。
【０１８０】
第11態様では、本発明は活性化アジド糖（azide saccharide) に3,4 −ジメトキシベンジル保護基を結合させる方法において、アジド糖を最初にジメトキシベンジルアルコールと反応させ、次に三フッ化ホウ素エーテレートと反応させることからなる方法を特徴とする。
好ましい実施態様では、アジド糖は、
【０１８１】
【化２０７】
0003865411.tif 000092
【０１８２】
である。
第12実施態様では、本発明は糖のヒドロキシル側鎖にアリルオキシカーボネート保護基を結合させる方法において、糖を最初にホスゲンと反応させ、次にアリルアルコールと反応させる方法を特徴とする。
好ましい実施態様では、糖はアジド糖であり、糖は式：
【０１８３】
【化２０８】
0003865411.tif 000093
【０１８４】
で示される糖であり；糖は式：
【０１８５】
【化２０９】
0003865411.tif 000094
【０１８６】
で示される糖であり；糖は式：
【０１８７】
【化２１０】
0003865411.tif 000095
【０１８８】
で示される糖である。
第13実施態様では、本発明はアシル保護糖からｔ−ブチルジメチルシリル保護基を選択的に除去する方法において、糖をフッ化水素酸と反応させることからなる方法を特徴とする。
【０１８９】
好ましい実施態様では、糖は二糖類（ジサッカライド）であり；アシル保護基はアリルオキシカーボネート基であり；アシル保護糖は
【０１９０】
【化２１１】
0003865411.tif 000096
【０１９１】
であり；アシル保護糖は、
【０１９２】
【化２１２】
0003865411.tif 000097
【０１９３】
であり；アシル保護糖は、
【０１９４】
【化２１３】
0003865411.tif 000098
【０１９５】
であり；アシル保護糖は、
【０１９６】
【化２１４】
0003865411.tif 000099
【０１９７】
であり；アシル保護糖は、
【０１９８】
【化２１５】
0003865411.tif 000100
【０１９９】
であり；アシル保護糖は、さらに 3,4−ジメトキシベンジル保護基を含み、アシル保護糖は
【０２００】
【化２１６】
0003865411.tif 000101
【０２０１】
である。
第14態様では、本発明は糖にビス（アルコキシ）ホスホニル側鎖を結合させる方法において、糖を最初にビス（アルコキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン及びテトラゾールと反応させ、次にオキシダントと反応させることからなる方法を特徴とする。
【０２０２】
好ましい実施態様では、ビス（アルコキシ）ホスホニル側鎖はアリルオキシ−保護ホスフェート基であり；オキシダントは m−クロロパーオキシ安息香酸であり；糖は二糖類、好ましくはアジド糖であり；アジド糖は式：
【０２０３】
【化２１７】
0003865411.tif 000102
【０２０４】
で示されるアジド糖であり；アジド糖は式：
【０２０５】
【化２１８】
0003865411.tif 000103
【０２０６】
で示されるアジド糖であり；アジド糖は式：
【０２０７】
【化２１９】
0003865411.tif 000104
【０２０８】
で示されるアジド糖であり；アジド糖は式：
【０２０９】
【化２２０】
0003865411.tif 000105
【０２１０】
で示されるアジド糖である。
第15態様では、本発明はアジド糖から 3,4−ジメトキシベンジル保護基を除去する方法において、アジド糖を暗所の嫌気性条件下で 2,3−ジクロロ−5,6 −ジシアノ−1,4 −ベンゾキノンと反応させることからなる方法を特徴とする。
【０２１１】
第16実施態様では、本発明はアジド糖から 3,4−ジメトキシベンジル保護基を除去する方法において、アジド糖を硝酸セリウムアンモニウムと反応させることからなる方法を特徴とする。
第15態様と第16態様との好ましい実施態様では、アジド糖は、
【０２１２】
【化２２１】
0003865411.tif 000106
【０２１３】
である。
第17態様では、本発明はアジド糖にα−トリクロロイミデート活性化基（α−trichloroimidate activating group)を選択的に結合させる方法において、アジド糖をトリクロロアセトニトリル及び炭酸セシウムと反応させることからなる方法を特徴とする。好ましい実施態様では、アジド糖は式：
【０２１４】
【化２２２】
0003865411.tif 000107
【０２１５】
で示されるアジド糖である。
第18実施態様では、本発明は二糖類の製造方法において、(a) 3,4 −ジメトキシベンジル保護基と遊離ヒドロキシル基とを有するアジド単糖（モノサッカライド）を形成する工程；及び(b) 3,4 −ジメトキシベンジル保護アジド単糖を第２活性化アジド単糖と、アルゴン雰囲気下、三フッ化ホウ素エーテレート又はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの存在下で、反応させることからなる方法を特徴とする。
好ましい実施態様では、アジド単糖は、
【０２１６】
【化２２３】
0003865411.tif 000108
【０２１７】
であり；アジド単糖は、
【０２１８】
【化２２４】
0003865411.tif 000109
【０２１９】
である。
第19態様では、本発明は不飽和側鎖を還元せずに糖のアジド側鎖を還元する方法において、アジド糖をトリス−アリールチオール酸スズ（II）トリアルキルアミン錯体(tin(II)tris-arylthiolate trialkylamine complex)と暗所において嫌気性条件下で反応させることからなる方法に関する。
【０２２０】
好ましい実施態様では、トリス−ベンゼンチオール酸スズ（II）トリアルキルアミンがトリス−ベンゼンチオール酸スズ（II）トリエチルアミンであり；アジド糖は二糖類であり；二糖類は式：
【０２２１】
【化２２５】
0003865411.tif 000110
【０２２２】
で示される二糖類であり；二糖類は式：
【０２２３】
【化２２６】
0003865411.tif 000111
【０２２４】
で示される二糖類であり；二糖類は式：
【０２２５】
【化２２７】
0003865411.tif 000112
【０２２６】
で示される二糖類である。
第20態様では、本発明は糖分子からアリルオキシ保護基を除去する方法において、(a) アリルオキシ保護ヒドロキシル基を有する糖を製造する工程；及び(b) この保護糖をパラジウム錯体と反応させる工程を含む方法を特徴とする。
【０２２７】
好ましい実施態様では、パラジウム錯体はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(O) 〔tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)〕であり；糖は式：
【０２２８】
【化２２８】
0003865411.tif 000113
【０２２９】
で示される糖であり；糖は式：
【０２３０】
【化２２９】
0003865411.tif 000114
【０２３１】
で示される糖である。
第21態様では、本発明は他の遊離ヒドロキシル基をアルキル化せずにヘキソースのC6ヒドロキシル基をアルキル化する方法において、ヘキソースを銀塩及びハロゲン化アルキルと反応させることからなる方法を特徴とする。
【０２３２】
好ましい実施態様では、銀塩が酸化銀又は炭酸銀であり；ハロゲン化アルキルはヨウ化メチル(methyl iodide) であり；ヘキソースは式：
【０２３３】
【化２３０】
0003865411.tif 000115
【０２３４】
で示されるヘキソースである。
第22態様では、本発明はβ−スルホキシ基を含むアミド側鎖を有する糖のC1炭素をホスホリル化（リン酸化）する方法において、アミド糖を最初にリチウム塩基と、冷所において嫌気性条件下で、反応させ、次にジアルキルクロロホスフェートと反応させることからなる方法を特徴とする。
【０２３５】
好ましい実施態様では、リチウム塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；ジアルキルクロロホスフェートがジアリルクロロホスフェートであり；糖が式：
【０２３６】
【化２３１】
0003865411.tif 000116
【０２３７】
で示される糖である。
第23実施態様では、本発明はC1ジアルキルホスホネート糖の製造方法において、(a) 糖を最初に嫌気性条件下においてトリクロロアセトニトリル及び炭酸塩と反応させる工程、(b) 次に嫌気性条件下でルイス酸及びトリアルキルホスフィットによって処理する工程からなる方法を特徴とする。
【０２３８】
好ましい実施態様では、炭酸塩は炭酸セシウムであり；トリスアルキルホスフィットはトリアリルホスフィットであり；糖は式；
【０２３９】
【化２３２】
0003865411.tif 000117
【０２４０】
で示される糖である。
第24態様では、本発明は遊離ヒドロキシル(free hydroxyl) を有するアジド糖にアルキル側鎖を結合させる方法において、アジド糖を嫌気性条件下でアルカリ金属塩及びスルホニルモノ−活性化アルキルジオールと反応させることからなる方法を特徴とする。
【０２４１】
好ましい実施態様では、アルキル金属塩が水素化ナトリウムであり、スルホニルモノ−活性化アルキルジオールがモノトシルアルキルジオールである。
【０２４２】
第25態様では、本発明はリピドＡ受容体アンタゴニスト(lipid A receptor antagonist) が有効であるヒトを含む哺乳動物における疾患の治療方法において、哺乳動物に本発明の治療用組成物をリピドＡ受容体への LPSの結合を減ずるために有効な用量で投与することからなる方法を特徴とする。
【０２４３】
第26態様では、本発明はヒトを含む哺乳動物における敗血症性ショックの治療方法において、哺乳動物に本発明の治療用組成物を LPSを介した標的細胞活性化(LPS-mediated target cell activationa)に拮抗するために有効な用量で投与することからなる方法を特徴とする。
【０２４４】
第27態様では、本発明はヒトを含む哺乳動物におけるウィルス感染症の LPSを介した活性化(LPS-mediated activationa)の治療方法において、哺乳動物に本発明の治療用組成物を LPS仲介標的細胞活性化に拮抗するために有効な用量で投与することからなる方法を特徴とする。
【０２４５】
好ましい実施態様では、ウィルスは複製制御塩基配列におけるNF−κB 結合部位であり；ウィルスはヒト免疫不全ウィルス、例えば HIV−１又は HIV−２であり；ウィルスはヘルペスウィルス、例えば単純ヘルペスウィルスであり；ウィルスはインフルエンザウィルスである。
【０２４６】
本発明において用いられる「保護される」基(protected group) は、化学反応を受けることから保護される基（例えば、本発明の中間化合物に結合したヒドロキシル基）を意味する；阻止される特定の反応と、保護基が除去される条件とは、各中間化合物に特有であり、ここに述べる合成方法によって当業者に明らかにされる。好ましい保護基の例としては、メチル、ベンジル、置換ベンジル、シリル、アルキルシリル、メトキシメチル、アルキルアシル、アルキオキシカルボニル、及び芳香族アシル基があるが、これらに限定されるわけではない。
【０２４７】
「活性化(activated) 」とは、「置換可能な脱離基 (displaceable leaving group)」に隣接する炭素中心を有することを意味する。適当な脱離基 (leavinggroup)の選択はここに述べる合成方法によって当業者に明らかにされる。好ましい脱離基としては、アシルオキシ、イミノエーテルオキシ、イミノカーボネートオキシ、フェノキシ、スルホニルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、二級アルキル(Se alkyl)及びハロゲン原子があるが、これらに限定されることはない。
「モノ活性化(mono activated)」とは、１個のみの活性化基が結合した化合物（例えば、本発明の中間化合物）を意味する。
【０２４８】
なお、本発明化合物であるリピドＡ類縁体は、化学構造上、最終化合物、中間体を含めて、Ｓ配位、Ｒ配位である立体異性体などのほか、他の異性体が存在する可能性がある。その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【０２４９】
本明細書において、上記のR1，R2，R3，R4、A1, A2, X, Yなどの定義における置換される基は原則として最も左の炭素原子などの原子から結合手がでるものとする。
【０２５０】
ここに述べるリピドＡ類縁体は、特定の理論に縛られるわけではなく、 LPSによって仲介される疾患の治療又は予防に特に効果的な治療法を提供する。これらの類縁体はメディエーター分子上のLPS 標的部位への接近を阻止し、従って、細菌LPS と直接競合する。この阻止はメディエーターカスケードの非常に早期に生ずるので、この治療法は非常に効果的であり、副作用を殆ど又は全く伴わない。さらに、本発明のリピドＡ類縁体は化学的に合成されるので、比較的安価に製造され、特に高い純度であり、明確な化学的組成を有し、免疫反応性は低い。
本発明の他の特徴及び利点は、好ましい実施態様の説明と請求の範囲とから明らかになるであろう。
【０２５１】
好ましい実施態様の説明
次に、本発明に特に有用である合成化合物の例を述べる。これらの例は本発明を説明するための意図であり、本発明を限定するためではないことはいうまでもない。
尚、表１に本明細書で用いられる略号をまとめて示す。
【０２５２】
【表１】
0003865411.tif 000118
【０２５３】
実施例１
この実施例はここに述べるリピドＡ類縁体の合成と、本発明で同様に特許請求される、新規な生成物中間体の合成とを説明する。
本発明に定義されている化合物は、前記した実施態様８〜２４、及びパートＡ、パートＢに示す方法に準じて製造することが可能である。
【０２５４】
パートＡ
単糖と二糖の製造
【０２５５】
【化２３３】
0003865411.tif 000119
【０２５６】
無水ピリジン（3.5kg 、126mol、アルドリッヒケミカル社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）中に溶解した D−マンノース（すなわち、化合物１； 1.5kg、8.33mol ；ランカスターケミカル社、ニューハンプシャー州ウィンドハム）の０℃溶液に、無水酢酸（アルドリッヒ  ケミカル社） 5.6kg（54.9mol)を４時間にわたって、20〜40℃の反応温度を維持するような速度で加えた。次に、得られた溶液を室温において一晩攪拌し；４−ジメチルアミノピリジン（アルドリッヒケミカル社） 5.0ｇ（40.9mmol) を加え；得られた混合物をさらに48時間攪拌した。次に、反応混合物を激しく攪拌しながら氷−水14.0リットル中に注入し、ジクロロメタン（ジェイ．ティ．ベーカー社、ニュージャーシー州フィリップスブルグ）12.0リットルによって抽出した。有機層を最初に１N 塩酸（10.0リットル；フィッシャー  サイエンティフィック社、ペンシルバニヤ州ピッツバーク）によって洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20.0リットル；フィッシャー  サイエンティフィック社）によって抽出し、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液 5.0リットルによって抽出し、硫酸ナトリウム（フィッシャー  サイエンティフィック社）３kg上で乾燥した。この溶液を次に、濾過し（ガラス濾過器を通して）、減圧下、40℃において濃縮して、化合物２〔Rf：0.39（硫酸エチル（ジェイ．ティ．ベーカー社) ：ヘキサン（ジェイ．ティ．ベーカー社) 、１：１（ｖ／ｖ）〕 3.5kgを褐色油状物として得、これを精製せずに、次の工程に用いた。
【０２５７】
【化２３４】
0003865411.tif 000120
【０２５８】
化合物２（3.0 kg、7.3mol.)とクロロホルム（ジェイ．ティ．ベーカー社) 8.0 リットル中に溶解したチオフェノール（アルドリッヒ  ケミカル社）（1.5 リットル、11.0mol)を混合し、三フッ化ホウ素エーテレート（1.6 リットル、12.9mol 、アルドリッヒ  ケミカル社) を、反応温度が40℃未満に維持されるような速度で加えた。出発物質が完全に消耗された時に（ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）を用いて、薄層クロマトグラフィーにより測定）、混合物を室温まで冷却し、迅速に機械的に攪拌しながら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15.0リットル中に徐々に注入した。得られた混合物をジクロロメタン18.0リットルで抽出し、有機層を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15.0リットルによって洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液10.0リットルによって洗浄し、得られた溶液を硫酸ナトリウム３kg上で乾燥し、ガラス濾過器を通して濾過した。濾液を40℃において減圧濃縮して、化合物３〔Rf：0.63、酢酸エチル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ）〕4.99kgを暗褐色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２５９】
【化２３５】
0003865411.tif 000121
【０２６０】
メチルアルコール（13.0リットル；アルドリッヒ  ケミカル社）中に溶解した化合物３（6.28kg  4.3mol) の機械的攪拌溶液に、25％（Wt／ｖ）ナトリウムメトキシド／メチルアルコール溶液750.0ml (3.28mol) を徐々に加え、反応温度を40℃未満に維持した。反応の終了まで、すなわち0.05のRfを有する物質のみが検出されるまで（酢酸エチルを用いる薄層クロマトグラフィー分析による）、得られた混合物を40℃において攪拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ダウエックス酸性50×８−200 イオン交換樹脂（アルドリッヒ  ケミカル社）の添加によって中和した。中和した反応混合物をガラス濾過器に通して濾過し、次に40℃において減圧下において濃縮し、褐色油状物を得た。この油状物を５：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンの２×10.0リットルアリコートを攪拌しながら加えることによって部分的に精製し；上澄み液を各洗浄後に捨てた。生成物の化合物４〔Rf：0.05（酢酸エチル）〕が真空乾燥(under vacuum)後に褐色油状物として得られた。
【０２６１】
【化２３６】
0003865411.tif 000122
【０２６２】
化合物４（3.0kg)を室温において無水 N,N−ジメチルホルムアミド（6.0 リットル；アルドリッヒ  ケミカル社）に溶解した。この溶液に、最初に（±）−10ショウノウスルホン酸(camphorsulfonic acid)（アルドリッヒ  ケミカル社） 1.0kg（4.3mol) を加え、次に2,2 −ジメトキシプロパン（アルドリッヒ  ケミカル社） 8.0リットルを徐々に、48時間かけて加えた。薄層クロマトグラフィー分析〔酢酸エチル：ヘキサン、１：４（ｖ／ｖ）〕によって反応の終了を確認した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10.0リットル中に注入し、ジクロロメタン12.0リットルによって抽出した。有機層を最初に水5.0 リットルによって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液10.0リットルによって洗浄し、硫酸ナトリウム 3.0kg上で乾燥した。乾燥した溶液をガラス濾過器に通して濾過し、40℃において減圧濃縮して、化合物５を黒色油状物として得た。粗油状物を沸騰酢酸エチル10.0リットル中に溶解し、室温にまで冷却し、一晩結晶化させた。結晶質物体を５℃に冷却し、濾過し、０℃のヘキサン 5.0リットルで洗浄して、部分精製化合物５ 2.0kgを淡褐色針状結晶として得た。残りの濾液を40℃において減圧濃縮し、得られた油状物をジクロロメタン 2.0リットルに溶解し、溶液をシリカゲル（2.0kg ；ジェイ．ティ．ベーカー社）のショートパッド(short pad) に塗布(applied) し、１：４（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンによって溶出した。濾液を濃縮し、酢酸エチルから結晶化して、さらに結晶生成物 1.5ｋg を得た。一緒にした結晶を酢酸エチルから再結晶して、化合物１から66％の総収率で全体で 2.8kgの化合物５〔Rf：0.60（酢酸エチル：ヘキサン、１：４（ｖ／ｖ））〕を得た。
【０２６３】
【化２３７】
0003865411.tif 000123
【０２６４】
化合物５（1.98kg、6.0mol) を無水テトラヒドロフラン（6.0 リットル：アルドリッヒ  ケミカル社）中に溶解し、ナフタレン（アルドリッヒ  ケミカル社）40.0ｇ（0.31mol)を室温において窒素雰囲気下で加えた。この溶液に、次に20cm長さのピースに切断した、リチウムワイヤー(lithium wire)（3.2mm 直径、0.01％ナトリウム；アルドリッヒ  ケミカル社）20.0ｇ（2.9mol) を加え、得られた混合物に対して迅速な機械的攪拌を行った。反応の終了時〔薄層クロマトグラフィー分析（酢酸エチル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ）による監視によって行った〕に、過剰なリチウムワイヤーを除去し、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（フィッシャーサイエンティフィック社）10.0リットル中に注入した。次に、混合物をジクロロメタン10.0リットルによって抽出し；有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 7.0リットルによって洗浄し、硫酸ナトリウム 2.0kg上で乾燥し、ガラス濾過器を通して濾過し、室温において減圧濃縮し、粗化合物６〔Rf：0.50（酢酸エチル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ）〕 1.4kgを得た。
【０２６５】
【化２３８】
0003865411.tif 000124
【０２６６】
化合物６（3.0kg)を無水酢酸 0.5リットルと無水ピリジン45リットルとの機械的攪拌混合物に徐々に加えた。この添加は、反応温度を25℃以下に維持するために、氷−水浴中で実施した。48時間後に、反応混合物を室温において乾固するまで減圧濃縮して、シロップ状の結晶質物体を併せて、これをガラス濾過器で濾過し、ヘキサン（０℃） 1.0リットルで洗浄して、化合物７ 2.25kg を白色針状結晶〔Rf：0.55（酢酸エチル：ヘキサン、１：４（ｖ／ｖ））〕として得た。
【０２６７】
【化２３９】
0003865411.tif 000125
【０２６８】
化合物７（50.6ｇ、0.22mol)を無水アセトニトリル（アルドリッヒ  ケミカル社） 1.3リットル中に溶解し、微粉状硝酸セリウムアンモニウム（550.0 ｇ、1.0mol、アルドリッヒ  ケミカル社）とアジ化ナトリウム(sodium azide)（40.0ｇ、0.62mol.アルドリッヒ  ケミカル社）との混合物を、固体添加ロートを用いて、−30℃において加えた。この添加の間、反応温度は−26℃に上昇した。−28℃において４時間攪拌した後に、反応混合物を徐々に氷水４リットル中に注入した。このプロセス中にガスの発生が観察された。次に、この混合物を酢酸エチル 4.0リットルで希釈し、２層を分離した。有機層を最初に 1.0リットル量の水で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2.0 リットルで洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液 1.0リットルで洗浄し、得られた溶液を次に硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、ガラス濾過器を通して濾過し、室温において減圧下で濃縮乾固して、淡黄色油状物として粗生成物約70.0ｇを得た。この油状物を１：２（ｖ／ｖ）酢酸エチル：ヘキサンの混合物と共に、シリカゲル（1.0kg)のショートパッド(short pad) に通した。室温において減圧下で生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から溶剤を蒸発させ、室温において真空下で一晩乾燥して、化合物８  56.0ｇ（0.169mol) を無色泡状物として77％収率で得た。
【０２６９】
【化２４０】
0003865411.tif 000126
【０２７０】
化合物８（56.0ｇ、0.168mol）をジオキサン（1.47リットル；アルドリッヒケミカル社）と水（600.0ml)との混合物中に溶解し、亜硝酸ナトリウム（アルドリッヒ  ケミカル社）64.5ｇ（0.93mol)を加えた。反応混合物を１時間還流させ、室温に冷却し、酢酸エチル(2.0リットル）で希釈した。２層を分離し、水層を酢酸エチル2.0 リットルで抽出した。一緒にした有機層を最初に水 1.0リットルで洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 1.0リットルで洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液 1.0リットルで洗浄し；溶液を硫酸ナトリウム 500.0ｇ上で乾燥し、ガラス濾過器に通して濾過し、室温において減圧濃縮して、黄色油状物を得た。油状物を１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンの混合物と共にシリカゲル(1.0ｇ）のショートパッドに通した。室温、減圧下での生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）からの溶剤の蒸発と室温、真空下での一晩乾燥により化合物９〔Rf：0.14（酢酸エチル：ヘキサン、１：４（ｖ／ｖ））〕55.0ｇ(0.168mol)を無色泡状物として定量的に近い収率で得た。
【０２７１】
【化２４１】
0003865411.tif 000127
【０２７２】
化合物９（1.50ｇ、5.20mmol) を無水テトラヒドロフラン(20.0ml)とトリクロロアセトニトリル(14ml 、0.14mol ；アルドリッヒ  ケミカル社）中に溶解した。この溶液に、ヘキサン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（アルドリッヒ  ケミカル社）の1.0M溶液 1.8ml（1.8mmol)を０℃において４時間にわたって加えた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液10.0mlによって停止させ、酢酸エチル200.0ml によって抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml によって洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、室温において減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル(150.0ｇ) カラム上で精製し、１：３（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、α−トリクロロイミデート（α−trichloroimidate) 、すなわち化合物10a 〔Rf：0.37（ヘキサン：酢酸エチル、３：１（ｖ／ｖ））〕1.40ｇ(3.2mmol) をシロップとして67％収率で、及びβ−トリクロロイミデート（β−trichloroimidate) すなわち化合物10b 〔Rf：0.45（ヘキサン：酢酸エチル、３：１（ｖ／ｖ））〕0.47ｇ(1.09mmol)  を針状結晶として、25％収率で得た。
【０２７３】
【化２４２】
0003865411.tif 000128
【０２７４】
化合物10a(130.0mg；0.30mmol)を3,4 −ジメトキシベンジルアルコール（65.0ml、0.45mmol；アルドリッヒ  ケミカル社）及び無水ジクロロメタン（5.0ml)と混合した。この混合物に、微粉状AW−300 モレキュラーシーブ（AW−300 molecular sieve)（アルドリッヒ・ケミカル社）200.0mg を加えた。混合物を室温において１時間攪拌し、−78℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテレートの0.02M ジクロロメタン溶液1.0ml を６時間にわたって加えた。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 1.0リットルによって停止させ、ジクロロメタン50.0mlによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム25.0ｇ上で乾燥し、ガラス濾過器に通して濾過し、室温において減圧濃縮した。２：１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルを用いる溶出によるシリカゲルカラム上での精製は結晶質固体としての化合物11b 〔Rf：0.28（ヘキサン：酢酸エチル、３：１（ｖ／ｖ））〕と化合物11a 〔Rf：0.31（ヘキサン：酢酸エチル、３：１（ｖ／ｖ））〕との６：１混合物を得た。この固体を上記と同様に２：１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルから再結晶した。室温における減圧下での生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）からの溶剤の蒸発と室温における真空下での一晩乾燥とは純粋な化合物11b 91.9mg（0.21mmol) を70％収率で得た。
【０２７５】
【化２４３】
0003865411.tif 000129
【０２７６】
メチルアルコール（200.0ml)中の化合物11b (18.48ｇ、0.04mol)の溶液に、25％（ｗ／ｖ）ナトリウムメトキシド／メチルアルコール溶液 2.0mlを加え；得られた混合物を室温において４時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液10.0mlによって中和し、酢酸エチル500.0ml によって抽出した。有機層を最初に水100.0ml によって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml によって洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥した。綿プラグ(cotton plug) による濾過と、室温における減圧下での溶剤蒸発とによって、粗生成物を得、これをシリカゲル（2.0kg)カラムに塗布し、２：１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルによって溶出して、化合物12〔Rf：0.19（ヘキサン：酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ））〕15.1ｇ（0.038mol) を90％収率で得た。
【０２７７】
【化２４４】
0003865411.tif 000130
【０２７８】
化合物12（15.1ｇ、0.038mol) を無水ジクロロメタン（200.0ml)中に溶解した。この溶液に化合物A6（下記参照）12.4ｇ（0.038mol) 、1,3 −ジシクロヘキシルカルボジイミド（アルドリッヒ  ケミカル社）9.5 ｇ（0.046mol) 及び４−ジメチルアミノピリジン50.0mg（0.41mmol) を０℃において電磁気攪拌(magnetic stirring) しながら、連続的に加えた。30分後に、混合物をヘキサン100.0ml によって希釈し、セライト(celite)545 （アルドリッヒ  ケミカル社）100.0 ｇを通して濾過した。濾液を室温において減圧蒸発させ、残渣をシリカゲル（2.0kg)カラム上で１：４（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンによって溶出することによって精製した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）からの室温における減圧下での溶剤蒸発によって、化合物13〔Rf：0.41（酢酸エチル：ヘキサン、１：２（ｖ／ｖ））〕22.1ｇ（0.034mol) を89％収率で得た。
【０２７９】
【化２４５】
0003865411.tif 000131
【０２８０】
化合物13（22.0ｇ、0.034mol) を氷酢酸（90.0ml；フィッシャー  サイエンティフィック社）と水（10.0ml) 中に溶解し、室温において36時間、電磁気攪拌した。混合物を次に室温、減圧下において蒸発させ、トルエン（ジェイ．ティ．ベーカー社）50.0mlずつと共に３回共沸蒸留した(azeotroped)。残渣をシリカゲル（2.0kg)カラム上で１：99（ｖ／ｖ）から５：95（ｖ／ｖ）までの線状グラジエント（gradient）のメチルアルコール／クロロホルムによる溶出によって精製し、化合物14〔Rf：0.15（クロロホルム：メチルアルコール、98：２（ｖ／ｖ））〕22.7ｇ（0.037mol) を定量的収率で得た。化合物14をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２８１】
【化２４６】
0003865411.tif 000132
【０２８２】
化合物14（20.6ｇ、0.034mol) を窒素雰囲気下０℃において N,N−ジメチルホルムアミド（33.9ml) に溶解した。この溶液に、イミダゾール（アルドリッヒケミカル社）11.5ｇ（0.17mol)を加え、次にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド〔リトコ  コーポレーション、米国、ノースカロライナ州ガストニア）5.5 ｇ(0.037mol)を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、酢酸エチル500.0ml で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500.0ml 中に注入した。有機層を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200.0ml によって洗浄し、次に水200ml によって、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム200.0 ｇ上で乾燥し、綿プラグを通して濾過し、室温において減圧蒸発させた。次に、残渣をシリカゲル（2.0kg)カラムクロマトグラフィーによって精製し、１：４（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンによって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）からの溶剤の蒸発によって化合物15Rf：0.76（酢酸エチル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ））〕24.2ｇ（0.033mol) を98％収率で得た。
【０２８３】
【化２４７】
0003865411.tif 000133
【０２８４】
化合物15（24.1ｇ、0.033mol) を無水トルエン（300.0ml)及び無水ピリジン（30.0ml) 中に、窒素雰囲気下、０℃において溶解した。この溶液にトルエン中ホスゲンの1.93M 溶液（フルカ  ケミカル社、ニューヨーク州ロンコンコーマ）24.1ml（0.046mol) を徐々に（すなわち、10分間かけて) 加えた。30分後に、アリルアルコール（フルカ  ケミカル社、ニューヨーク州ロンコンコーマ）24.0ml（0.353mol) を５分間かけて加えた、得られた反応混合物をさらに10分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml の添加によって反応を停止させ、酢酸エチル 1.0リットルで希釈した。有機層を最初に水500.0ml によって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液500.0ml によって洗浄し、硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、綿プラグを通して濾過し、減圧下室温において精製した。残渣をシリカゲル（2.0kg)カラムクロマトグラフィーによって精製し、１：４（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンによって溶出し、化合物16〔Rf：0.60（酢酸エチル：ヘキサン、１：２（ｖ／ｖ））〕25.3ｇ（0.031mol) を94％収率で得た。
【０２８５】
【化２４８】
0003865411.tif 000134
【０２８６】
250.0ml −ポリプロピレン管内で、化合物16  25.3ｇ（0.031mol) をアセトニトリル（アルドリッヒ  ケミカル社）100ml 中に溶解した。この溶液に、室温において電磁気攪拌しながら、アセトニトリル中フッ化水素酸（アルドリッヒ  ケミカル社）４M 溶液100ml を加えた。30分後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml によって反応を停止させ、クロロホルム500.0ml によって抽出した。有機相を水100.0ml によって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml によって洗浄した後に、硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、綿プラグを通して濾過し、溶剤を減圧下、室温において蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル（2.0kg)カラムクロマトグラフィーによって精製し、２：３（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、化合物17〔Rf：0.53（酢酸エチル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ））〕19.9ｇ（0.029mol) を91％収率で得た。
【０２８７】
【化２４９】
0003865411.tif 000135
【０２８８】
化合物12（20.0ｇ、50.1mmol) を無水ジクロロメタン（500.0ml)中に０℃において溶解し、化合物B6（下記参照）19.4ｇ（52.7mmol) 、1,3 −ジシクロヘキシルカルボジイミド20.8ｇ（100.9mmol)及び４−ジメチルアミノピリジン120.0mg （0.98mmol) を加えた。室温において20分間攪拌した後に、反応混合物をヘキサン 500mlによって希釈し、セライト545  100.0ｇを通して濾過し、固体をヘキサン100.0ml によって洗浄した。一緒にした濾液を次に室温において減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル（2.0kg)カラムクロマトグラフィーによって精製し、１：３（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンによって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）からの室温、減圧下における溶剤の蒸発によって、化合物18〔Rf：0.54（酢酸エチル：ヘキサン、１：４（ｖ／ｖ））〕35.0ｇ（47.0mmol) を93％収率で得た。
【０２８９】
【化２５０】
0003865411.tif 000136
【０２９０】
氷酢酸240.0ml と水60.0mlとの混合物中の化合物18  35.0ｇ（47.0mmol) の溶液を室温において14時間、電磁気攪拌した。次に、反応混合物を室温において減圧濃縮し、粗生成物をトルエン３×50.0ml量と共に共沸蒸留した。生成物をシリカゲル（3.0kg)カラムクロマトグラフィーによって精製し、最初に１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン／ジエチルエーテル（マリンクロッツ  ケミカル社、ミズリー州セントルイス）によって、次に酢酸エチルによって溶出して、化合物19〔Rf：0.62（ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ））〕29.3ｇ（41.6mmol) を89％収率で得た。
【０２９１】
【化２５１】
0003865411.tif 000137
【０２９２】
化合物19（4.9 ｇ、6.94mmol) を、窒素雰囲気下０℃で無水トルエン（50.0ml) と無水ピリジン（12.0ml) に溶解した。この溶液にアリルクロロホルメート (allylchloroformate) （アルドリッヒ  ケミカル社）1.31ml（12.3mmol) を加えた。７時間30分後に、その混合液を、酢酸エチル 100.0mlで希釈し、最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml で、次に水100.0ml で、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml で洗浄した。その混合物を次いで硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、減圧下室温で溶剤を蒸発させた。残渣をジクロロメタン10.0ml中に溶解し、シリカゲル（500.0 ｇ）カラム上に負荷し、１：２（ｖ／ｖ）酢酸エチル：ヘキサンによって溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層カラムクロマトグラフ分析で確認）から溶剤を蒸発させて、化合物20〔Rf：0.70（酢酸エチル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ））〕4.2 ｇ（5.32mmol) を77％収率で得た。
【０２９３】
【化２５２】
0003865411.tif 000138
【０２９４】
無水テトラヒドロフラン200.0ml 中化合物20  18.26 ｇ（0.02mol)の電磁気攪拌溶液に、窒素雰囲気下室温においてビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン〔ブランアースとクングの方法、テトラヘドロン．レット．（Tetrahedron Lett.)30, 4219, 1989の方法により調製〕17.02ml (0.069mol)と、１H −テトラゾール（アムレスコ  ケミカル社、オハイオ州、ソロン）14.58 ｇ（0.208mol) とを加えた。１時間後に、混合物を−78℃に冷却し、無水ジクロロメタン80.0ml中３−クロロパーオキシ安息香酸（アルドリッヒ  ケミカル社）11.95 ｇの溶液を加えた。反応温度を０℃に調節し、この混合物を20分間攪拌した。この反応を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液50.0mlで停止させ、室温で10分間攪拌した後に混合物を室温にまで温度上昇させた。混合物を次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200.0ml 中に注入し、ジクロロメタン500.0ml で抽出した。有機層を最初に水100.0ml によって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml によって洗浄し、硫酸ナトリウム200.0 ｇ上で乾燥し、減圧下室温において溶剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル（2.0kg)カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：２（ｖ／ｖ）〕で溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）からの減圧下室温における溶剤蒸発により、化合物21〔Rf：0.32（酢酸エチル：ヘキサン、１：２（ｖ／ｖ））〕17.64 ｇ（0.0186mol)を80.5％収率で得た。
【０２９５】
【化２５３】
0003865411.tif 000139
【０２９６】
化合物21（35.0ｇ、0.0369mol)を、tert−ブチルアルコール（アルドリッヒケミカル社）40.0ml、pH7.0 リン酸塩緩衝液濃縮物（フィッシャー・サイエンティフィック社）40.0ml及びジクロロメタン200.0ml に溶解した。この溶液に、窒素雰囲気下室温において 2,3−ジクロロ−5,6 −ジシアノ−1,4 −ベンゾキノン（アルドリッヒ・ケミカル社）33ｇ（0.145mol) を加えた。混合物を暗所、室温において14時間攪拌した。反応を10％チオ硫酸ナトリウム溶液（フィッシャー・サイエンティフィック社）200.0ml で停止させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml 中に注入し、クロロホルム1.0 リットルで抽出した。有機層を最初に水200.0ml で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液200.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、減圧下室温において溶剤を蒸発させた。この混合物をシリカゲル（3.0kg)カラム上で精製し、98：２（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メチルアルコールで溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させて、27.5ｇ（0.0344mol)の化合物22｛Rf：0.57〔ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）〕｝を94％の収率で得た。
【０２９７】
【化２５４】
0003865411.tif 000140
【０２９８】
トリクロロアセトニトリル1.32リットル中化合物22  52.8ｇ（0.066mol) の機械的攪拌溶液に、窒素雰囲気下室温において炭酸セシウム（アルドリッヒ  ケミカル社）53.0ｇ（0.163mol) を加えた。８時間後に、この混合物を、100.0 ｇのセライト 545を通して濾過し、ジクロロメタン500.0ml で洗浄し、減圧下室温において溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲル（3.0kg)カラム上で精製し、95：５（ｖ／ｖ）ジクロロメタン：ジエチルエーテルによって溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析で確認）から溶剤を蒸発させて、30.0ｇ（0.03mol)の化合物 23A（α−異性体(isomer)）｛Rf：0.79〔ジクロロメタン：ジエチルエーテル、９：１（ｖ／ｖ）〕｝と、10.0ｇ（0.01mol)の化合物 23B（β−異性体）｛Rf：0.76〔ジクロロメタン：ジエチルエーテル、９：１（ｖ／ｖ）〕｝を得た。化合物 23Bに対して、再び上述の反応とその後の精製とを実施し、化合物 23Aの第２収量を得た。この２種の収量を一緒にして、合計32.2ｇ（0.034mol）の純化合物 23Aを、52％の収率で得た。
【０２９９】
【化２５５】
0003865411.tif 000141
【０３００】
化合物 23A 6.0ｇ（6.3mmol)と化合物17  4.5 ｇ（6.5mmol)との混合物を、真空下で14時間乾燥し、無水ジクロロメタン100.0ml に溶解した。この溶液に、粉末AW−300 モレキュラーシーブ（真空下でフレーム乾燥(flame-dried) したもの）10.0ｇを加え、得られた混合物を、アルゴン下室温において１時間電磁気攪拌した。混合物を、−23℃に冷却し、0.2M三フッ化ホウ素エーテレート：ジクロロメタン溶液9.45ml（1.89mmol) 〔無水ジクロロメタン10.0ml中三フッ化ホウ素エーテレート0.25ml（2.03mmol) を溶解し、室温で粉末AW−300 モレキュラーシーブ200.0mg と共に１時間攪拌して調製〕を、シリンジポンプを使用して６時間にわたり添加した。この反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30.0mlで停止させ、ジクロロメタン500.0ml で希釈し、セライト 545、50.0ｇを通して濾過した。濾液を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200.0ml で、次に水200.0ml で、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液200.0ml で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム300.0 ｇ上で乾燥し、綿プラグを通して濾過し、減圧下室温で溶剤を蒸発させた。得られた残渣を、１：３（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンによる溶出によって、シリカゲル（1.0kg)上で精製した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析により確認）から溶剤を蒸発させて、5.42ｇ（3.67mmol) の化合物24｛Rf：0.34〔酢酸エチル：ヘキサン、１：２（ｖ／ｖ）〕｝を収率59％で得た。
【０３０１】
【化２５６】
0003865411.tif 000142
【０３０２】
化合物24（2.11ｇ、1.43mmol) を無水ジクロロメタン（22.0ml) に溶解し、トリス−ベンゼンチオール酸（II) トリエチルアミン錯体(tin(II)tris-benzenethiolate triethylamine complex) 〔バルタ（Barta)等、テトラヘドロン  レター.(Tetrahedron Lett.), 47，5941，1987の方法により調製〕 1.9ｇを加えた。得られた混合物を光遮断下の窒素雰囲気下室温において８時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー分析〔ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）〕により、全出発物質が消耗されたことを確認した。反応混合物を、シリカゲル（200.0 ｇ) カラム上に直接負荷し、最初に４：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：酢酸エチルによって溶出して、試薬副生成物を除去し、次に酢酸エチル200.0 mlによって溶出した。減圧下室温において生成物−含有画分（薄層クロマトグラフ分析により確認）から溶剤を蒸発させて、0.91ｇ（1.34mmol) の化合物25｛Rf：0.34〔酢酸エチル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率93.5％で得た。
【０３０３】
【化２５７】
0003865411.tif 000143
【０３０４】
化合物25（1.91ｇ、1.34mmol) を無水ジクロロメタン10.0mlに溶解した。この混合物に、化合物C6（下記を参照） 1.7ｇ（4.65mmol) と 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.98ｇ（9.60mmol) を、室温において加えた。14時間後に、薄層クロマトグラフィー分析〔ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）〕により、反応が終了したことを確認した。この反応混合物を酢酸エチル50.0mlで希釈し、10.0ｇのセライト545 を通して濾過し、固体を酢酸エチル20.0mlによって洗浄し、濾液を減圧下室温において蒸発させ、シロップ状の残渣を得た。シロップを、ジクロロメタン5.0ml に溶解し、シリカゲル（100.0 ｇ）カラム上に負荷し、最初に１：２（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンによって、次に１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンによって溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析で確認）から溶剤を蒸発させて、2.0 ｇ（0.95mmol) の化合物26｛Rf：0.5 〔酢酸エチル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率71％で得た。
【０３０５】
【化２５８】
0003865411.tif 000144
【０３０６】
化合物26（817.0mg 、0.386mmol)を、ジクロロメタン13.5ml、ｔ−ブチルアルコール 1.4ml及びpH7.0 のリン酸塩緩衝液濃縮物 1.4mlと混合した。この混合物に、2,3 −ジクロロ−5,6 −ジシアノ−1,4 −ベンゾキノン439.0mg (1.9mmol) を加えた。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィー分析〔ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）が出発物質の完全な消耗を実証するまで〔約 4.5時間) 、暗所において窒素雰囲気下で電磁気攪拌した。次に、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液10.0mlによって反応を停止させ、ジクロロメタン100.0ml で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50.0ml中に注入した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液50.0mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、綿プラグを通して濾過した。粗反応混合物を、シリカゲル（100.0 ｇ) カラムに直接負荷し、95：５（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メチルアルコールによって溶出して、606.0mg （0.35mmol) の化合物27｛Rf：0.42〔ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）〕｝を、収率91％で得た。
【０３０７】
リピドＡ類縁体B274−32を得るために、化合物27を、化合物31の製造に関して一般的に以下に述べるように脱保護し、類縁体B214−32に関して以下に述べるように遊離酸生成物を L−リジンと反応させた。
【０３０８】
【化２５９】
0003865411.tif 000145
【０３０９】
無水テトラヒドロフラン（5.0ml)中の化合物27  408.4mg (0.237mmol) の溶液に、ヘキサン中0.99M  n−ブチルリチウム（アルドリッヒ・ケミカル社）0.265ml (0.262mmol) を、窒素雰囲気下、−78℃で攪拌しながら徐々に添加した。５分後に、無水トルエン中の0.5Mジアリル  クロロホスフェート0.71ml (0.355mmol)〔ハヤカワ（Hayakawa) 等、テトラヘドロン  レター（Tetrahedron, Lett.),28，2259，1987により調製〕を加え、この混合物を10分間攪拌した。混合物を次に０℃まで温度上昇させ、15分間攪拌し、反応を氷酢酸0.1ml で停止させた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20.0ml中に注入し、ジクロロメタン100ml で抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液20.0mlで洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、綿プラグを通して濾過し、減圧下室温で溶剤を蒸発させた。得られた残渣を、１：１（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／酢酸エチルによる溶出によって、シリカゲル（100.0 ｇ) カラム上で精製して、298.2 ｇ (0.158mmol)の化合物28｛Rf：0.38〔ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）〕｝を、収率66.8％で得た。
【０３１０】
リピドＡ類縁体B231−31及びB231−32を得るために、化合物31の製造に関して以下に一般的に述べるように、化合物28を脱保護した。リピドＡ類縁体B231−32は、類縁体B214−32に関して以下に述べるように、遊離酸生成物と L−リジンとを反応させて得た。B214−31に関して以下に述べるように、遊離酸生成物とトリス(Tris)とを反応させてリピドＡ類縁体B231−31を得た。
【０３１１】
【化２６０】
0003865411.tif 000146
【０３１２】
1,1,1 −トリス（アセトキシ）−1,1 −ジヒドロ−1,2 −ベンズヨードキソール(benziodoxol) ３(1H)−オン〔デスとマーチンの方法、ジェイ. オルグ. ケム.,  48：4156，1983により調製〕389.0mg (0.92mmol)を無水ジクロロメタン 9.1mlに溶解し、フレーム乾燥した粉末４Åモレキュラーシーブ600.0mg （アルドリッヒ・ケミカル社）を加えた。次にこの反応混合物に、アルゴン下０℃において、ジクロロメタン2.9ml に溶解した化合物28  287.2mg (0.15mmol)の溶液を徐々に加えた。２時間後に、1,1,1 −トリス（アセトキシ）−1,1 −ジヒドロ−1,2 −ベンズヨードキソール−３(1H)−オンの0.1Mジクロロメタン溶液5.0ml (0.50mmol)を徐々に添加し、この反応混合物をさらに２時間攪拌した。この反応混合物を次にジエチルエーテル10.0mlで希釈し、10％飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との１：１（ｖ／ｖ）混合物20.0mlを加えた。得られた混合物をジクロロメタン100.0ml で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液50.0mlで洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、減圧下室温において溶剤を蒸発させた。残渣を、溶出溶剤として95：５（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メチルアルコールを用いて、６枚の0.5mm シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー・プレート〔イー. エム. サイエンス、ニュージャージー州ギブスタウン) 上で精製し、酢酸エチルによりシリカゲルから生成物帯を溶出し、110.0mg (0.058mmol) の化合物29｛Rf：0.59〔ジクロロメタン：メチルアルコール：95：５（ｖ／ｖ）〕｝を、収率38.2％で、及び120.0mg (0.064mmol) の化合物30｛Rf：0.53〔ジクロロメタン：メチルアルコール：95：５（ｖ／ｖ）〕｝を収率42％で得た。
【０３１３】
リピドＡ類縁体B218−31及びB218−32を得るために、化合物31の製造に関して一般的に以下に述べるように、化合物29を脱保護した。リピドＡ類縁体B218−32は、類縁体B214−32に関して以下に述べるように、遊離酸生成物と L−リジンと反応させて得た。リピドＡ類縁体B218−31は、B214−31に関して以下に述べるように、遊離酸生成物をトリスと反応させて得た。
【０３１４】
【化２６１】
0003865411.tif 000147
【０３１５】
窒素雰囲気下暗所において、化合物30（332.0mg 、0.176mmol)を無水テトラヒドロフラン40.0ml：96％蟻酸（アルドリッヒ・ケミカル社）〔10：１（ｖ／ｖ）〕に溶解した。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))（2.07ｇ、1.76mmol）（アルドリッヒ・ケミカル社）とトリフェニルホスフィン（1.45ｇ、5.28mmol、アルドリッヒ・ケミカル社）とを加えた。混合物を、室温において２時間攪拌し、減圧下室温において溶剤を蒸発させ、得られた残渣をトルエン5.0ml と共に３回共沸した。次に残渣を、メチルアルコール10.0mlに溶解し、この溶液に５分間にわたって硫化水素ガスを通してバブルさせた。次に溶剤を、減圧下室温において蒸発除去した。粗生成物を、メチルアルコール／クロロホルム／水の３：２：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物中の０〜0.1M酢酸アンモニウム（アルドリッヒ・ケミカル社）塩グラジエントを用いて、DEAE−セルロース（100.0 ｇ；シグマ・ケミカル社、ミズリー州セントルイス）上で精製した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析で確認）を一緒にして、等量のクロロホルムを添加した。有機層を分離し、減圧下室温において濃縮し、アンモニウム塩の形で生成物を得た。生成物を次に水100.0ml に溶解し、過剰な酢酸アンモニウムを凍結乾燥によって除去した。この得られた生成物がリピドＡ類縁体B214−33である。
【０３１６】
凍結乾燥した生成物を、CM−セルロース（シグマ  ケミカル社、ミズリー州セントルイス）カラムに通し、３：２：１（ｖ／ｖ／ｖ）メチルアルコール／クロロホルム／水によって溶出し、遊離酸に転化した。この遊離酸生成物の溶液を、減圧下室温において蒸発乾固させて、正確な重量を得た。
【０３１７】
この生成物を次に、メチルアルコール5.0ml に溶解し、水5.0ml に溶解した L−リジン（シグマ  ケミカル社、“細胞培養等級”）73mg（0.49mmol) を加えた。得られた混合物を減圧下室温において蒸発乾固させ、得られた生成物を、ピロゲン(pyrogen) を含まない脱イオン水300.0ml に再溶解し、 0.2μm の孔度のテフロンHPLCフィルター（ライニン・インストルメンツ、ミネソタ州ウオバーン）に通して濾過し、凍結乾燥して、256.7mg （0.124mmol)のテトラリジン塩｛すなわち、化合物31：Rf：0.64〔クロロホルム：メチルアルコール：氷酢酸：水、12.5：75：10：20（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）〕｝を、白色の吸湿性泡状物として収率71％で得た。この生成物、すなわち化合物31が、リピドＡ類縁体、類縁体B214−32である。
【０３１８】
リピドＡ類縁体B214−31は、上記で得られた遊離酸生成物とトリス〔ヒドロキシメチル〕アミノメタン（シグマ  ケミカル社）を反応させて得た。得られた生成物を減圧下室温において蒸発乾固させ、得られた生成物をピロゲンを含まない脱イオン水に再溶解し、0.2 μm 孔度のテフロンHPLCフィルター（ライニン  インストルメンツ，ミネソタ州ウォボーン）に通して濾過し、凍結乾燥して、トリス〔ヒドロキシメチル〕アミノメタン塩、すなわちB214−31を得た。
【０３１９】
【化２６２】
0003865411.tif 000148
【０３２０】
化合物25（3.90ｇ、2.74mmol) を、室温において無水ジクロロメタン40.0mlに溶解した。この溶液に、室温において、化合物C8（下記を参照） 3.6ｇ（10.9mmol）及び 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド4.50ｇ（21.9mmol) を加えた。反応を14時間進行させ、この時に、反応が終了したことは薄層クロマトグラフィー分析〔ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）〕によって確認した。この反応混合液を次に、ヘキサン100.0ml で希釈し、20.0ｇのセライト545 に通して濾過し、酢酸エチル100ml によって固体を洗浄し、減圧下室温において濾液を蒸発させて、シロップ状の残渣を得た。このシロップをジクロロメタン5.0ml に溶解し、シリカゲル(400.0ｇ）カラムに負荷し、最初に１：４（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンによって、次に１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、3.36ｇ（1.64mmol) の化合物32｛Rf：0.51〔酢酸エチル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ）〕｝を、収率60％で得た。
【０３２１】
【化２６３】
0003865411.tif 000149
【０３２２】
化合物32（3.46ｇ、1.69mmol) をジクロロメタン35.0mlとｔ−ブチルアルコール3.5ml とに溶解した。この溶液に、pH 7.0のリン酸塩緩衝液濃縮物3.5ml を加え、次いで2,3 −ジクロロ−5,6 −ジシアノ−1,4 −ベンゾキノン957.0mg (4.2mmol) を加えた。得られた不均質混合物を、窒素雰囲気下暗所で約12時間すなわち完了まで〔ジクロロメタン：メチルアルコール，19：１（ｖ／ｖ）を用いる薄層クロマトグラフ分析で確認〕電磁気攪拌した。この反応を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液30.0mlで停止させ、ジクロロメタン200.0ml で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml 中に注入した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、綿プラグを通して濾過した。次に粗反応混合物を、シリカゲル(400.0ｇ) カラムに直接負荷し、ジクロロメタン：メチルアルコールの段階的グラジエント〔99：１−50：１−19：１−４：１（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温で生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させて、2.8 ｇ(1.47mmol)の化合物33｛Rf：0.32〔ジクロロメタン：メチルアルコール、19：１（ｖ／ｖ）〕｝を、収率87％で得た。
【０３２３】
【化２６４】
0003865411.tif 000150
【０３２４】
無水テトラヒドロフラン（71ml) 中化合物33（716.4mg 、0.377mmol)の溶液に、ヘキサン中1.1M  ｎ−ブチルリチウム（377.0 μl 、0.415mmol)を、窒素雰囲気下、−78℃でゆっくり攪拌しながら加えた。５分後に、無水トルエン中0.5Mジアリル  クロロホスフェート（1.13ml；0.566mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。混合物を次に０℃まで温度上昇させ、さらに10分間攪拌し、氷酢酸（716.0 リットル）で反応を停止した(quenched)。反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml に注入し、次いでジクロロメタン500.0ml で抽出した。有機層を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム300.0 ｇ上で乾燥し、綿プラグを通して濾過し、減圧下室温において溶剤を蒸発させた。得られた残渣を、３：１（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチルによって、シリカゲル(100.0ｇ）から溶出して精製した。減圧下室温において、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶剤を蒸発させて、450.4mg (0.219mmol) の化合物34｛Rf：0.50〔ジクロロメタン：メチルアルコール、19：１（ｖ／ｖ）〕｝を、収率58％で得た。
【０３２５】
【化２６５】
0003865411.tif 000151
【０３２６】
化合物34（810mg 、0.40mmol) をアセトニトリル（10.0ml) に溶解し、水1.0ml を加えた。得られた溶液に赤色酸化水銀（II）（693.0mg 、3.20mmol、アルドリッヒ・ケミカル社）を、次いで塩化水銀（II）（434.4mg 、1.60mmol、アルドリッヒ・ケミカル社）を加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下室温において１時間攪拌した。この反応混合物を次にメチルアルコール20.0mlで希釈し、これに硫化水素を５分間通してバブルさせ、この溶液を、ジクロロメタン／メチルアルコールの４：１（ｖ／ｖ）によって予め状態調節した(preconditioned)シリカゲル（10.0ｇ) パッドを通して濾過した。濾液を、減圧下室温において蒸発乾固させ、最初に７：４（ｖ／ｖ）ヘキサン／ジエチルエーテルで、次に４：１（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メチルアルコールで溶出することによって、シリカゲル(100.0ｇ) カラム上で精製した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析で確認）から溶剤を蒸発させて、539.0mg (0.287mmol) の化合物30｛Rf：0.53〔ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）〕｝を、収率72％で得た。
【０３２７】
【化２６６】
0003865411.tif 000152
【０３２８】
N,N −ジメチルホルムアミド 1.5リットルに溶解した化合物９（380.0 ｇ；1.3mol) の電磁気攪拌溶液に、窒素下０℃において最初にイミダゾール227.0 ｇ (3.25mol)を加え、次にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド 263.0ｇ (1.7mol) を加えた。この溶液を 1.5時間攪拌し、酢酸エチル 2.0リットルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2.0リットル中に注入した。有機層を分離し、最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次に水 2.0リットルで、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液 1.0リットルで洗浄した。有機層を次に硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、ガラス濾過器に通して濾過し、減圧下室温において濃縮した。次に残渣を、シリカゲル（4.0kg)カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：４（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、411.0 ｇ (1.0mol) の化合物36〔酢酸エチル：ヘキサン、１：４（ｖ／ｖ）〕｝を、収率78％で得た。
【０３２９】
【化２６７】
0003865411.tif 000153
【０３３０】
メチルアルコール 8.0リットルに溶解した化合物36（411.0 ｇ；1.0mmol)の溶液に、メチルアルコール中ナトリウムメトキシドの25％（wt／ｖ）溶液50.0mlを加え、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。この反応混合物を、次に飽和塩化アンモニウム水溶液 1.0リットルで中和して、酢酸エチル 8.0リットルによって抽出した。有機層を分離し、最初に水 1.0リットルで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液 1.0リットルで洗浄し、硫酸ナトリウム 1.5kg上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。粗生成物を、シリカゲル〔4.0kg 〕カラム上で精製し、ヘキサン：酢酸エチルの５：１（ｖ／ｖ）混合物から開始して、次いで４：１、３：１、最後に２：１の混合物による段階的グラジエントで溶出した。
【０３３１】
減圧下室温で生成分含有画分（薄層クロマトグラフィーの使用により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、339.8 ｇ（0.95mol)の化合物37〔ヘキサン：酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ）〕を、収率93％で得た。
【０３３２】
【化２６８】
0003865411.tif 000154
【０３３３】
無水ジクロロメタン10.0ml中化合物37（0.5 ｇ、1.4mmol)の溶液に、化合物A6（下記を参照）0.38ｇ (1.4mmol)、1,3 −ジシクロヘキシルカルボジイミド0.35ｇ（1.7mmol)、４−ジメチルアミノピリジン1.8mg (0.02mmol)を電磁気攪拌しながら、０℃において逐次添加し、ヘキサン20.0mlで希釈し、5.0 ｇのセライト545 を通して濾過した。濾液を減圧下室温において濃縮し、残渣をシリカゲル（100.0 ｇ）カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：７（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析によって確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、0.63ｇ（1.02mmol) の化合物38｛Rf：0.64〔酢酸エチル：ヘキサン、１：４（ｖ／ｖ）〕｝を、収率73％で得た。
【０３３４】
【化２６９】
0003865411.tif 000155
【０３３５】
化合物38（0.63ｇ、1.02mmol) を、氷酢酸8.0ml と水2.0ml とに、室温において12時間電磁気攪拌して、溶解した。この混合物を、減圧下室温において濃縮し、３×10.0mlのトルエンで共沸した。残渣をシリカゲル（100.0 ｇ) カラム上で精製し、１：２（ｖ／ｖ）酢酸エチル：ヘキサンによって溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析によって確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、0.57ｇ（0.99mmol) の化合物39｛Rf：0.22〔酢酸エチル：ヘキサン、１：２（ｖ／ｖ）〕｝を、収率98％で得た。
【０３３６】
【化２７０】
0003865411.tif 000156
【０３３７】
化合物23A （113.4mg 、0.134mmol)と化合物39(321.5mg；0.61mmol) の混合物を、真空下で14時間乾燥し、無水トルエン10.0mlに溶解した。この溶液に、真空下でフレーム乾燥した粉末AW−300 モレキュラーシープ300.0mg を加え、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下室温において１時間電磁気攪拌した。この混合物を次に−35℃にまで冷却し、0.04M 三フッ化ホウ素エーテレート：トルエン溶液8.0 ml（0.32mmol）〔トルエン40.0ml中に三フッ化ホウ素200.0 μl (1.6mmol) を溶解し、室温で粉末AW−30モレキュラーシープ200.0mg と共に１時間攪拌して調製した〕を、シリンジポンプを用いて、 2.5時間にわたり添加した。この反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10.0mlで停止し、ジクロロメタン100.0ml で希釈し、20.0ｇのセライト545 を通して濾過した。濾液を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml で、次に水100ml で、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液100ml で洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、ガラス濾過器を通して濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣をシリカゲル(100.0ｇ) カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：２（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温で一晩乾燥して、119.1 ｇ (0.094mmol)の化合物40｛Rf：0.44〔酢酸エチル：ヘキサン、１：２（ｖ／ｖ）〕｝を、収率70％で得た。
【０３３８】
【化２７１】
0003865411.tif 000157
【０３３９】
０℃において、無水トルエン 1.0mlと無水ピリジン33.0μl(0.34mmol) とに溶解した化合物40（110.0mg ：0.09mmol) の電磁気攪拌溶液に、トルエン中1.93M ホスゲン68.0μl (0.13mmol)を滴下し、反応混合液をさらに15分間攪拌した。この溶液に、アリルアルコール100.0 μl (1.47mmol)を滴下し、この反応物をさらに30分間攪拌し、０℃において飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10.0mlを加え、25℃まで温度上昇させて反応を停止させた。この反応混合物を次に酢酸エチル100.0ml で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10.0mlで洗浄し、硫酸ナトリウム25.0ｇ上で乾燥し、ガラス濾過器に通して濾過し、減圧下室温において濃縮した。
【０３４０】
得られた残渣をシリカゲル（100.0 ｇ) カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサンの１：３（ｖ／ｖ）混合物で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、75.0mg (0.06mmol) の化合物41｛Rf：0.75ヘキサン：酢酸エチル、３：１（ｖ／ｖ）｝を、収率64％で得た。
【０３４１】
【化２７２】
0003865411.tif 000158
【０３４２】
無水ジクロロメタン4.0ml に溶解した化合物41（75.0mg：0.056mmol)の電磁気攪拌溶液に、トリス−ベンゼンチオール酸スズ（II) トリエチルアミン錯体250.0mg (0.45mmol)を加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下室温、暗所において、薄層クロマトグラフ分析〔ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）〕が出発物質が消耗されたことを示すまで（すなわち２時間）攪拌した。この反応混合物を、シリカゲル（10.0ｇ）カラム上に直接負荷し、最初にヘキサン：酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）混合物によって、次に酢酸エチルによって洗浄した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において30分間乾燥して、64.4mg (0.05mmol) の化合物42｛Rf：0.57〔酢酸エチル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ）〕｝を、収率90％で得た。
【０３４３】
【化２７３】
0003865411.tif 000159
【０３４４】
無水ジクロロメタン3.0ml 中化合物42（64.4mg；0.05mmol) の電磁気攪拌した０℃の溶液に、化合物D2  67.0mg（0.28mmol) と、1,3 −ジシクロヘキシルカルボジイミド70.0mg (0.34mmol) とを加えた。１時間後、すなわち薄層クロマトグラフィー分析〔ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）〕が反応の終了を実証した時に、反応混合物を酢酸エチル50.0mlで希釈し、10ｇのセライト545 を通して濾過した。得られた固体を酢酸エチル20.0mlによって洗浄し、濾液を、減圧下室温において濃縮して、シロップ状の残渣を得た。シロップをジクロロメタン1.0ml に溶解し、シリカゲル（10.0ｇ) カラム上に負荷し、最初に１：９（ｖ／ｖ）酢酸エチル：ヘキサンによって溶出して、試薬残留物を除去し、次に１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル：ヘキサンによって溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、87.0mg（0.04mmol) の化合物43｛Rf：0.95〔酢酸エチル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ）｝を、収率85％で得た。
【０３４５】
【化２７４】
0003865411.tif 000160
【０３４６】
テフロン反応器内のアセトニトリル中2Mフッ化水素12.0mlの電磁気攪拌した溶液に、ジクロロメタン0.5ml に溶解した化合物43  70.0mg (0.036mmol)を、室温において加えた。得られた混合物をさらに18時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20.0mlで希釈し、ジクロロメタン100.0ml で抽出した。有機層を分離し、最初に水20.0mlで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液10.0mlで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム25.0ｇ上で乾燥し、ガラス濾過器で濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル（10.0ｇ) カラム上で精製し、ジクロロメタン：メチルアルコール〔98：２（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥させて、60.3mg (0.035mmol)の化合物44｛Rf：0.78〔ジクロロメタン：メチルアルコール、98：２（ｖ／ｖ）〕｝を収率97％で得た。
【０３４７】
リピドＡ類縁体B276−32を得るために、化合物44を、化合物31の製造に関して一般的に上述したように脱保護し、遊離酸生成物を、類縁体B214−32に関して上述したように L−リジンと反応させた。
【０３４８】
【化２７５】
0003865411.tif 000161
【０３４９】
無水ジクロロメタン5.0ml 中化合物44（65.0mg；0.038mmol)の電磁気攪拌溶液に、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン70.0mg（0.28mmol) と1H−テトラゾール70.0mg（1.0mmol)とを窒素雰囲気下０℃において添加した。この混合物を室温まで温度上昇させ、さらに１時間攪拌した。混合物を次に−78℃まで冷却し、ジクロロメタン0.80ml中に３−クロロパーオキシ安息香酸11.95 mg (0.12mmol) を溶解した溶液を加えた。この混合物を０℃まで温度上昇させ、さらに20分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10.0mlを加えた。得られた混合物をジクロロメタン100.0ml で抽出し、有機層を分離し、最初に水10.0mlで抽出し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液10.0mlで洗浄し、硫酸ナトリウム25.0ｇ上で乾燥した。乾燥した生成物を減圧下室温において濃縮し、シリカゲル（10.0ｇ）カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：１（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥させて、53.0mg (0.028mmol)の化合物30｛Rf：0.29〔酢酸エチル：ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率74％で得た。
【０３５０】
【化２７６】
0003865411.tif 000162
【０３５１】
アルゴン雰囲気下０℃において、無水ジクロロメタン65.0mlに溶解した化合物37（19.0ｇ；0.05mol)の電磁気攪拌溶液に、60％水素化ナトリウム油分散液（アルドリッヒ・ケミカル社）2.75ｇ（0.11mol)を０℃において加えた。混合物を、最初に０℃において５分間、次に室温において15分間攪拌した。アルゴン下において、無水ジクロロメタン30.0mlに化合物A10  20.5 ｇ (0.06mol)を溶解した溶液を、シリンジポンプにより２時間にわたって反応混合物に滴下した。30分間攪拌した後に、反応混合物を0 ℃に冷却し、メチルアルコール5.0ml を滴下して未反応水素化ナトリウムの反応を停止させ、反応混合物をジクロロメタン300.0ml で希釈し、最初に飽和塩化アンモニウム水溶液300.0ml で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液300.0ml で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗シロップ状生成物を得た。この生成物を、シリカゲル (2.0kg)カラム上で精製し、ヘキサン：酢酸エチル〔12：１ないし９：１ないし８：１ないし５：１（ｖ／ｖ）の段階的グラジエントで溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、20.1ｇ（0.04mol)の化合物45｛Rf：0.53〔ヘキサン：酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ）〕｝を、収率68％で得た。
【０３５２】
【化２７７】
0003865411.tif 000163
【０３５３】
窒素雰囲気下室温において無水ジクロロメタン76.0mlに溶解した化合物45（13.69 ｇ；26.5mmol) と化合物B4（6.3 ｇ；31.8mmol）（下記参照）の電磁気攪拌溶液に、1,3 −ジシクロヘキシルカルボジイミド11.0ｇ（53.0mmol) を加えた。得られた混合物に、無水ジクロロメタン中0.5Mジメチルアミノピリジン5.26ml（0.26mmol) を１時間にわたり添加した。この反応混合物を、室温において９時間攪拌し、セライト545 、100.0 ｇのパッドに通して濾過し、濾過した固体を酢酸エチル200.0ml で洗浄した。濾液と酢酸エチル洗液とを一緒にして、減圧下室温において濃縮し、粗生成物をシリカゲル（2.0kg)カラム上で精製し、ヘキサン：酢酸エチル〔９：１（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥させて、17.4ｇ（25.1mmol) の化合物46｛Rf：0.80〔ヘキサン：酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ）〕｝を、収率94％で得た。
【０３５４】
【化２７８】
0003865411.tif 000164
【０３５５】
氷酢酸と水の８：１（ｖ／ｖ）混合物100.0ml に溶解した化合物46（17.4ｇ；25.0mmol) の溶液を、12時間電磁気攪拌しながら、60℃に加熱した。この反応混合物を次に減圧下40℃において濃縮し、粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル〔最初に６：１（ｖ／ｖ）、次に２：１（ｖ／ｖ）〕の段階的グラジエントによる溶出によってシリカゲル（2.0kg)上で精製した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、15.0ｇ（22.9mmol) の化合物47｛Rf：0.13〔ヘキサン：酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ）〕｝を、収率91％で得た。
【０３５６】
【化２７９】
0003865411.tif 000165
【０３５７】
窒素雰囲気下０℃において、無水トルエンと無水ピリジンとの４：１（ｖ／ｖ）混合物60.0mlに化合物47（8.85ｇ；12.7mmol) を溶解した電磁気攪拌溶液に、アリルクロロホルメート1.75ml（16.5mmol) を30分間にわたって滴下した。得られた混合物を、酢酸エチル300.0ml によって希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100ml 、水100ml 及び飽和塩化ナトリウム水溶液100ml で洗浄し、硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、ジクロロメタン10.0mlに溶解し、シリカゲル（1.0kg)カラム上に負荷し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：９（ｖ／ｖ）〕によって溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、8.1 ｇ（10.9mmol) の化合物48を得た。
【０３５８】
【化２８０】
0003865411.tif 000166
【０３５９】
窒素雰囲気下室温において無水ジクロロメタン10.0mlに溶解した化合物48（1.6 ｇ；2.06mmol) の電磁気攪拌溶液に、最初にビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン757.0mg (3.1mmol) を加え、次に1H−テトラゾール650.0mg (9.3mmol) を（一度に）加えた。10分後に、反応混合液を−78℃まで冷却し、無水ジクロロメタン5.0ml 中に55％３−クロロパーオキシ安息香酸550.0mg (2.2mmol) を溶解した溶液を、10分間にわたり滴下した。−78℃において飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50.0mlを添加して、反応を停止させた。得られた溶液を次に、ジクロロメタン200.0ml で抽出し、有機層抽出物を、最初に水50.0mlで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液50.0mlで洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥した。減圧下室温において濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲル（300.0 ｇ) カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：４（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、1.7 ｇ（1.8mmol)の化合物49を得た。
【０３６０】
【化２８１】
0003865411.tif 000167
【０３６１】
テフロン製反応器内のアセトニトリル中6Mフッ化水素70.0mlの電磁気攪拌した溶液に、室温においてジクロロメタン10.0mlに溶解した化合物49  10.5ｇ（11.6mol)を加えた。得られた混合物をさらに18時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液400.0ml 中に０℃において注入し、ジクロロメタン500.0ml で抽出した。この有機層抽出物を、最初に水100.0ml で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム250.0 ｇ上で乾燥し、ガラス濾過器を通して濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル（1.0kg)カラム上で精製し、ヘキサン：酢酸エチル〔３：１（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析で確認）から溶媒を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、7.9 ｇ(10.1mmol)の化合物50を得た。
【０３６２】
【化２８２】
0003865411.tif 000168
【０３６３】
トリクロロアセトニトリル10.0ml中化合物50（1.1 ｇ；1.4mmol)の機械的に攪拌した溶液に、窒素雰囲気下室温において炭酸セシウム 2.6ｇ（8.0mmol)を加えた。２時間後に、混合物を25.0ｇのセライト545 に通して濾過し、濾過した固体をジクロロメタン100.0ml で洗浄し、一緒にした濾液を減圧下室温において濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(200.0ｇ) カラム上で精製し、ジクロロメタン：ジエチルエーテル〔19：１（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥し、600.7mg (0.65mmol)の化合物51A （α異性体）と500.0mg (0.54mmol)の化合物51B （β異性体）とを、複合収率85％で得た。
【０３６４】
【化２８３】
0003865411.tif 000169
【０３６５】
窒素雰囲気下室温において無水トルエンと無水ピリジンとの４：１（ｖ／ｖ）混合物100.0ml に溶解した化合物45（13.8ｇ：26.8mmol) の電磁気攪拌溶液に、トルエン中1.93M ホスゲン21.0ml (40.2mmol) を30分間にわたり滴下した。得られた混合物をさらに15分間攪拌し、アリルアルコール16.1ml（214.4mmol)を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml によって希釈し、酢酸エチル300.0ml で抽出した。この有機層抽出物を最初に水200.0ml で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム200.0 ｇ上で乾燥した。乾燥した有機層抽出物を濾過し、減圧下室温において濃縮した。得られた粗生成物を、ジクロロメタン10.0mlに溶解し、シリカゲル（1.0kg カラム上に負荷し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：９（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフ分析により確認）を蒸発させ、真空下室温で一晩乾燥して、15.6ｇ（26.1mmol) の化合物52を、収率97％で得た。
【０３６６】
【化２８４】
0003865411.tif 000170
【０３６７】
氷酢酸50.0mlと水2.0ml とに溶解した化合物52（15.6ｇ、26.1mmol) の溶液を、室温において12時間電磁気攪拌した。この混合物を、減圧下室温において濃縮し、トルエン10.0ml量と共に３回共沸した(azeotroped)。残渣を、シリカゲル（1.0kg)カラム上で精製し、二段階グラジエントを用いて、すなわち１：２（ｖ／ｖ）酢酸エチル：ヘキサンと、次に酢酸エチルとを用いて溶出した。
【０３６８】
減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温で一晩乾燥して、12.1ｇ（21.6mmol) の化合物53を、収率83％で得た。
【０３６９】
【化２８５】
0003865411.tif 000171
【０３７０】
窒素雰囲気下０℃において、無水ジクロロメタン400.0ml に溶解した化合物53（10.3ｇ；18.5mmol) の電磁気攪拌溶液に、イミダゾール 2.9ｇ（42.6mmol) を、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド 3.6ｇ（24.1mmol) を加えた。得られた混合物を、室温まで温度上昇させ、３時間にわたり攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 1.0リットル中に注入し、生成物をジクロロメタン 1.0リットルで抽出した。有機層抽出物を、最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200.0ml で、次に水200.0ml で、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml で洗浄した。洗浄した有機層を、硫酸ナトリウム300.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。粗生成物をシリカゲル（1.0kg)カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：８（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、10.6ｇ（15.8mmol) の化合物54｛Rf：0.70（酢酸エチル：ヘキサン，１：４（ｖ／ｖ）〕｝を、収率85％で得た。
【０３７１】
【化２８６】
0003865411.tif 000172
【０３７２】
窒素雰囲気下０℃において、無水トルエン270.0ml と無水ピリジン4.2ml に化合物54（8.9 ｇ；13.2mmol) を溶解した機械的攪拌溶液に、トルエン中1.93M ホスゲン10.2ml（26.4mmol) を、10分間にわたって徐々に添加した。20分後に、アリルアルコール8.0ml (105.6mmol) を５分間にわたって添加し、得られた反応混合物をさらに15分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200.0ml によって、反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル 1.0リットルで希釈し、有機層を分離し、水500.0ml で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液500.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣をシリカゲル（1.0kg)カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：19（ｖ／ｖ）〕によって溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において乾燥して、化合物55｛Rf：0.68〔酢酸エチル：ヘキサン、１：９（ｖ／ｖ）〕｝9.5 ｇ (12.5mmol) を、収率95％で得た。
【０３７３】
【化２８７】
0003865411.tif 000173
【０３７４】
1.0 リットルテフロン製反応器において、化合物55（5.8 ｇ、7.6mmol)をジクロロメタン200.0ml に溶解した。この溶液に、室温においてアセトニトリル中フッ化水素酸の1M溶液150.0ml を、電磁気攪拌しながら加えた。７時間後に、この反応混合物を０℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200.0ml 中に注入することによって反応を停止し(quenched)、ジクロロメタン500.0ml によって抽出した。有機層を分離し、水100.0ml で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム300.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（600.0 ｇ) カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：４（ｖ／ｖ）〕で溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において乾燥して、 4.5ｇ（6.7mmol)の化合物56｛Rf：0.33〔酢酸エチル：ヘキサン、１：４（ｖ／ｖ）〕｝を収率88％で得た。
【０３７５】
【化２８８】
0003865411.tif 000174
【０３７６】
化合物47  8.0 ｇ (12.2mmol) 、酸化銀（Ｉ）（アルドリッヒ  ケミカル社）11.3ｇ（48.8mmol) 及びヨウ化メチル（アルドリッヒ  ケミカル社）120.0ml (1.92mmol)の不均質混合物を、窒素雰囲気下暗所において、39℃で12時間にわたり攪拌した。反応混合物を冷却し、100.0 ｇのセライト545 を通して濾過し、濾過した固体を酢酸エチル200.0ml によって洗浄した。一緒にした濾液と洗液とを次に減圧下40℃において濃縮し、得られた粗生成物を次にジクロロメタン50.0mlに溶解し、０℃まで冷却した。この冷却した反応混合物に、１度にイミダゾール1.0 ｇ（14.69mmol)を、次いでｔ−ブチルクロロジフェニルシランを５分間にわたって添加した。この反応混合物を次に、室温にまで温め、１時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml で反応を停止し、ジクロロメタン500.0ml で抽出した。有機層を最初に水100.0ml で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム300.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン〔１：９（ｖ／ｖ）〕による溶出によって、シリカゲル（100.0 ｇ) カラム上で精製した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析を用いて確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、 6.85 ｇ (10.2mmol) の化合物57A ｛Rf：0.63〔ジクロロメタン：ジエチルエーテル、19：１（ｖ／ｖ）〕｝を、収率84％で、また1.11ｇ（1.22mmol) の化合物57B ｛Rf：0.90〔ジクロロメタン：ジエチルエーテル、19：１（ｖ／ｖ）〕｝を、収率10％で得た。
【０３７７】
【化２８９】
0003865411.tif 000175
【０３７８】
窒素雰囲気下室温において、無水ジクロロメタン46.0ml中に溶解した化合物57A (8.7ｇ；0.013mol) の電磁気攪拌溶液に、最初にビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン 4.8ml（0.02mol)を加え、次に1H−テトラゾール 4.1ｇ（0.06mol)を（１度に）加えた。５分後に、反応混合物を−78℃に冷却し、無水ジクロロメタン37.0ml中に溶解した55％３−クロロパーオキシ安息香酸3.35ｇ（0.02mol)の溶液を10分間にわたって滴下した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml を加えて、−78℃において反応を停止させた。生ずる混合物を次にジクロロメタン500.0ml によって抽出し、有機層抽出物を最初に水 200.0mlによって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液200.0ml によって洗浄し、硫酸ナトリウム300.0 ｇ上で乾燥した。減圧下室温における濃縮によって粗生成物を得、これをシリカゲル（1.0kg)カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：６（ｖ／ｖ））によって溶出した。減圧下室温における生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物58〔Rf：0.28（酢酸エチル：ヘキサン、１：４（ｖ／ｖ））〕8.8 ｇ（0.011mol) を、85％収率で得た。
【０３７９】
【化２９０】
0003865411.tif 000176
【０３８０】
テフロン反応器内のアセトニトリル中6Mフッ化水素80.0mlの電磁気攪拌溶液に、室温において、ジクロロメタン30.0ml中に溶解した化合物58  8.8 ｇ（10.6mmol) を加えた。生じた混合物を９時間攪拌し、０℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200.0ml 中に注入し、ジクロロメタン300.0ml によって抽出した。有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml によって洗浄し、硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、室温において減圧濃縮した。次に、残渣をシリカゲル（1.0kg)カラム上で精製し、ヘキサン：酢酸エチル〔１：１（ｖ／ｖ）〕によって溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物59〔Rf：0.37〔ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）〕｝5.7 ｇ（7.95mmol) を75％収率で得た。
【０３８１】
【化２９１】
0003865411.tif 000177
【０３８２】
トリクロロアセトニトリル200.0ml 中の化合物59  10.32 ｇ（14.5mmol) の機械的攪拌溶液に、炭酸カリウム8.80ｇ（63.7mmol) を窒素下室温において加えた。20分後に、混合物をセライト545  100.0ｇに通して濾過し、濾過した固体をジクロロメタン 100.0mlによって洗浄し、一緒にした濾液を室温において減圧濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲル（10.0ｇ) カラム上で精製し、ヘキサン：酢酸エチル〔１：１（ｖ／ｖ）〕によって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物60B （β異性体）と60A （α異性体）〔Rf：0.61と0.53〔ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）〕〕の11.1ｇ（12.9mmol) を、複合収率89％で得た。
【０３８３】
【化２９２】
0003865411.tif 000178
【０３８４】
化合物51A  465.0mg（0.492mmol)と化合物17  374.0mg (0.541mmol) との混合物を真空下で14時間乾燥し、無水ジクロロメタン10.0ml中に溶解し、この溶液に粉末AW−300 モレキュラーシーブ（真空下でフレーム乾燥したもの）800.0mg を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温において１時間電磁気攪拌し、−23℃に冷却し、0.2M三フッ化ホウ素エーテレート：無水ジクロロメタン溶液（無水ジクロロメタン10.0ml中に三フッ化ホウ素エーテレート250.0 μl (2.03mmol)を溶解し、粉末AW−300 モレキュラーシーブ200mg と共に室温において１時間攪拌することによって調製）740.0 μl (0.147mmol) を１時間にわたって徐々に加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5.0ml によって反応を停止させ、ジクロロメタン100.0ml によって希釈し、セライト545 10.0ｇに通して濾過した。濾液を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50.0mlによって、次に水50mlによって、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液50mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム25.0ｇ上で乾燥し、濾過し、室温において減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（100.0 ｇ) カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：３（ｖ／ｖ）〕によって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物62〔Rf：0.2 （酢酸エチル：ヘキサン、１：２（ｖ／ｖ）) 〕430.0mg (0.292mmol) を60％収率で得た。
【０３８５】
【化２９３】
0003865411.tif 000179
【０３８６】
化合物23A 250.0mg (0.265mmol) と化合物14 205.0mg (0.265mmol)との混合物を真空下で14時間乾燥し、無水ジクロロメタン15.0mlに溶解した。この溶液に、粉末AW300 モレキュラーシーブ（真空下でフレーム乾燥したもの）600.0mg を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下室温において１時間、機械的に攪拌した。混合物を−23℃に冷却し、0.2M三フッ化ホウ素エーテレート：無水ジクロロメタン溶液〔無水ジクロロメタン10.0ml中に三フッ化ホウ素エーテレート250.0 μl (2.03mmol)を溶解し、粉末AW300 モレキュラーシーブ200mg と共に室温において１時間攪拌することによって調製〕400.0 μl (0.265mmol) を30分間にわたって徐々に加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5.0ml によって反応を停止させ、ジクロロメタン100.0ml によって希釈し、セライト545 10.0ｇに通して濾過した。濾液を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50.0mlによって、次に水50.0mlによって、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液50mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム25.0ｇ上で乾燥し、減圧下室温において濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（200.0 ｇ) カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：３（ｖ／ｖ）〕によって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物63〔Rf：0.23（酢酸エチル：ヘキサン、１：２（ｖ／ｖ）) 〕210.0mg (0.152mmol) を62％収率で得た。
【０３８７】
【化２９４】
0003865411.tif 000180
【０３８８】
化合物51A  601.4mg（0.636mmol)と化合物39  769.3mg (1.38mmol)との混合物を真空下で14時間乾燥し、無水トルエン40.0mlに溶解した。この溶液に粉末AW−300 モレキュラーシーブ（真空下でフレーム乾燥(flame-dried) したもの）1.0 ｇを加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下室温において１時間電磁気攪拌した。混合物を−35℃に冷却し、0.02M 三フッ化ホウ素エーテレート：無水ジクロロメタン溶液〔無水ジクロロメタン10.0ml中に三フッ化ホウ素エーテレート250.0 μl (2.03mmol)を溶解し、得られた混合物を無水トルエン91.5mlによって希釈し、粉末AW300 モレキュラーシーブと共に室温において１時間攪拌することによって調製〕10.0ml (0.190mmol)を1.5 時間にわたって徐々に加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10.0mlによって反応を停止させ、ジクロロメタン200.0ml によって希釈し、セライト545 10.0ｇに通して濾過した。濾液を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50.0mlによって、次に水50mlによって、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液50mlによって洗浄し、次いで硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（100.0 ｇ) カラム上で精製し、酢酸エチル：ヘキサン〔１：２（ｖ／ｖ）〕によって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物64〔Rf：0.42（ジクロロメタン：ジエチルエーテル、９：１（ｖ／ｖ）) 〕297.5mg (0.152mmol) を34％収率で得た。
【０３８９】
【化２９５】
0003865411.tif 000181
【０３９０】
化合物60（αβ異性体混合物）7.35ｇ（8.5mmol)と化合物56（真空下で14時間乾燥したもの) 5.0 ｇ (7.4mmol)との混合物を無水ジクロロメタン200.0ml 中に溶解した。この溶液に粉末AW−300 モレキュラーシーブ（予め真空下でフレーム乾燥したもの）8.2 ｇを加え、得られた混合物をアルゴン下室温において１時間電磁気攪拌した。次に、混合物を−35℃に冷却し、0.05M トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（アルドリッヒ  ケミカル社）：ジクロロメタン溶液〔無水ジクロロメタン40.0ml中にトリメチルシリルメチルトリフルオロメタンスルホネート310.0 μl (2.03mmol)を溶解し、粉末AW−300 モレキュラーシーブ1.0 ｇと共に室温において１時間攪拌することによって調製〕8.7ml (0.50mmol)を８時間にわたって徐々に加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml によって反応を停止させ、次にジクロロメタン500.0ml によって希釈し、セライト545 50.0ｇに通して濾過した。次に、濾液を100ml ずつの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液によって連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、次に減圧下室温において濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(200.0ｇ) カラム上で酢酸エチルとヘキサン〔１：４（ｖ／ｖ）〕で溶出することにより精製した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物65〔Rf：0.42（酢酸エチル：ヘキサン、１：２（ｖ／ｖ）) 〕8.1 ｇ (0.006mol) を82％収率で得た。
【０３９１】
【化２９６】
0003865411.tif 000182
【０３９２】
無水ジクロロメタン10.0ml中に溶解した化合物65（1.99ｇ；1.48mmol) の電磁気攪拌溶液に、トリス−ベンゼンチオール酸スズ（II）トリエチルアミン錯体 (tin(II)tris-benzenethiolate triethylamine complex)250.0mg (0.45mmol)を加え、得られた混合物を光を遮断して窒素雰囲気下室温において30分間攪拌した、この時に薄層クロマトグラフィー分析〔ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）〕は出発物質が消耗されたことを示した。反応混合物をシリカゲル（10.0ｇ) カラムに直接負荷し、最初にヘキサン：酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）混合物によって溶出して、試薬副生成物を除去し、次に酢酸エチルによって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において30分間乾燥して、次の反応への使用に適した部分精製化合物66〔Rf：0.48（ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ））〕1.72ｇ（1.33mmol) を90％収率で得た。
【０３９３】
【化２９７】
0003865411.tif 000183
【０３９４】
０℃の無水ジクロロメタン10.0ml中化合物66（1.72ｇ；1.33mmol) の電磁気攪拌溶液に、化合物D2（下記参照）1.1 ｇ（4.44mmol) と、1,3 −ジシクロヘキシルカルボジイミド1.83ｇ（8.88mmol) とを加えた。30分後に、薄層クロマトグラフィー分析〔ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）〕が反応の終了を示したときに、反応混合物を酢酸エチル50.0mlによって希釈し、セライト545 10.0ｇに通して濾過し、固体を酢酸エチル20.0mlによって洗浄し、濾液を減圧下室温において濃縮して、シロップ状残渣を得た。粗シロップ状物をジクロロメタン 5.0ml中に溶解し、シリカゲル（100.0 ｇ）カラムに負荷し、最初に酢酸エチル：ヘキサンの１：４（ｖ／ｖ）混合物で溶出して、試薬残渣を除去し、次に酢酸エチル：ヘキサンの１：２（ｖ／ｖ）混合物によって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物67〔Rf：0.54（ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ））〕1.82ｇ（1.04mmol) を71％収率で得た。
【０３９５】
【化２９８】
0003865411.tif 000184
【０３９６】
テフロン反応器内のアセトニトリル中6Mフッ化水素 8.0mlの電磁気攪拌溶液に、ジクロロメタン 0.5ml中に溶解した化合物67 390.0mg（0.224mmol)を室温において加えた。混合物を 1.5時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20.0mlによって希釈し、ジクロロメタン100.0ml によって抽出した。有機層抽出物を最初に水20.0mlによって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液10.0mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム25.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣をシリカゲル（50.0ｇ）カラム上で精製し、ジクロロメタン：メチルアルコール（98：２（ｖ／ｖ））で溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物68〔Rf：0.52（ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ））〕325.0mg （0.20mmol) を89％収率で得た。
【０３９７】
【化２９９】
0003865411.tif 000185
【０３９８】
無水ジクロロメタン 1.0ml中化合物68  50.0mg（0.03mmol) の電磁気攪拌溶液に、最初にビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン(bis(allyoxy)(diisopropylamino)phosphine)11.3mg （0.045mmol)を加え、次に1H−テトラゾール9.4mg (0.135mmol) を窒素雰囲気下０℃において加えた。生じた混合物を室温にまで加熱し、20分間攪拌し、−78℃に冷却し、ジクロロメタン100.0 μl 中に溶解した３−クロロパーオキシ安息香酸9.5mg (0.036mmol) の溶液を加え、混合物をさらに20分間攪拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 0.5mlを加え、生ずる混合物をジクロロメタン10.0mlによって抽出した。有機層を分離し、最初に水10.0mlによって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液5.0ml によって洗浄し、硫酸ナトリウム 5.0ｇ上で乾燥した。乾燥した有機抽出物を減圧下室温において濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（10.0ｇ）シリカ上で精製し、酢酸エチル：クロロホルム〔１：１（ｖ／ｖ）〕で溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において１時間乾燥して、化合物69〔Rf：0.40（ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ））〕41.7mg（0.023mmol)を78％収率で得た。
【０３９９】
【化３００】
0003865411.tif 000186
【０４００】
テトラヒドロフラン：96％蟻酸〔10：１（ｖ／ｖ）〕10.0ml中に溶解した化合物69（130.0mg 、0.072mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で光を遮断して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）843.0mg (0.72mmol)とトリフェニルホスフィン575.0mg (2.19mmol)とを加えた。生ずる混合物を全体で１時間攪拌し、減圧下室温において濃縮した。生ずる残渣にトルエン5.0ml を混合し、減圧下室温において蒸発させて濃厚なペースト(thick paste) を得、メチルアルコール10.0ml中に懸濁させ、硫化水素ガスを溶液に通して数分間バブルさせた。溶剤を減圧下室温において蒸発除去し、粗生成物をメチルアルコール：クロロホルム：水の３：２：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物10.0ml中に入れ、 0.2μテフロンHPLCフィルター（レイニン  インストルメンツ社）に通して濾過した。濾液をDEAEセルロース〔100 ｇ（シグマ  ケミカル社）〕カラムに負荷し、メチルアルコール：クロロホルム：水の３：２：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物 2.0リットルによって、０〜0.1M酢酸アンモニウム塩線状グラジエント(linear salt gradient)を用いて、溶出した。精製された生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）を一緒にし、等量のクロロホルムを加えた。有機層を分離し、減圧下室温においてアンモニウム塩として精製生成物を得た。生成物を水100.0ml 中に入れ、凍結乾燥して、残留する痕跡量の酢酸アンモニウムを除去した。凍結乾燥生成物を水40.0ml中に懸濁させ、チェレックス−100(chelex-100) 樹脂〔ナトリウム形（バイオーラド  ラボラトリーズ、カリフォルニア州ハーキュレス）〕 6.0ｇと共に攪拌し、チェレックス−100 樹脂（ナトリウム形）の10.0ｇカラムに通して、水20.0mlによって溶出した。溶液を 0.2μテフロンHPLCフィルター（ライニンインストルメンツ社）に通して濾過し、凍結乾燥して、四ナトリウム塩、すなわち化合物70〔Rf：0.60（クロロホルム：メチルアルコール：氷酢酸：水、125 ：75：10：2 （ｖ／ｖ／ｖ／ｖ））〕98.0mg（0.063mmol)を白色吸湿性泡状物として87％収率で得た。
【０４０１】
化合物70はリピドＡ類縁体B531−35である。この類縁体の遊離酸体を製造して、化合物31と類縁体B214−32の製造に関して一般的に上述したように、これを L−リジンと反応させることによって、リピドＡ類縁体B531−32が得られた。
【０４０２】
【化３０１】
0003865411.tif 000187
【０４０３】
無水ジクロロメタン6.0ml 中の化合物66  510.0mg (0.358mmol) の電磁気攪拌溶液(magnetically stirred solution) に、０℃において化合物E3（下記参照）245.0mg (0.895mmol）と1,3 −ジシクロヘキシルカルボジイミド740.0mg (1.79mmol)とを加えた。30分後に、層のクロマトグラフィー分析〔ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）〕が反応の終了を示したとき、反応混合物を酢酸エチル50.0mlによって希釈し、セライト545  10.0 ｇに通して濾過し、得られた固体を酢酸エチル20.0mlによって洗浄し、濾液を減圧下室温において濃縮して、シロップ状残渣を得た。粗シロップ状物をジクロロメタン5.0ml に溶解し、シリカゲル（100.0 ｇ) のカラム上に負荷し、最初に酢酸エチル：ヘキサンの１：３（ｖ／ｖ）混合物によって溶出して試薬残渣を除去し、次に酢酸エチル：ヘキサンの２：１（ｖ／ｖ）混合物によって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において乾燥して、化合物71〔Rf：0.40（ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ））〕  447.0mg(0.24mmol）を67％収率で得た。
【０４０４】
【化３０２】
0003865411.tif 000188
【０４０５】
テフロン反応器中のアセトニトリル中6Mフッ化水素 6.0mlの電磁気攪拌溶液に、室温においてジクロロメタン2.3ml 中に溶解した化合物71 447.0mg（0.24mmol) を加えた。生ずる混合物を２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20.0mlによって希釈し、ジクロロメタン100.0ml によって抽出した。有機層抽出物を最初に水20.0mlによって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液10.0mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム25.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣をシリカゲル(100.0ｇ）カラム上で精製し、ジクロロメタン：メチルアルコール〔100 ：４（ｖ／ｖ）〕によって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物72〔Rf：0.37（ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）〕 404.0mg (0.23mmol）を96％収率で得た。
【０４０６】
【化３０３】
0003865411.tif 000189
【０４０７】
無水テトラヒドロフラン 1.0ml中の化合物72  20.0mg（0.011mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中1.0Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミド12.5μl ( 0.012mmol)を窒素雰囲気下、−78℃において攪拌しながら徐々に加えた。５分後に、無水トルエン中0.5Mジアリルクロロホスフェート34.0μl (0.017mmol) を加え、10分間攪拌した。混合物を０℃に加熱し、さらに10分間攪拌し、氷酢酸40.0μl を加えて、反応を停止させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10.0ml中に注入し、ジクロロメタン50.0mlによって抽出した。有機層を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10.0mlによって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液10.0mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム30.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（10.0ｇ）カラム上で精製し、ジクロロメタン：メチルアルコール〔100 ：４（ｖ／ｖ）〕の混合物によって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物73〔Rf：0.29（ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）〕 15.0mg (0.008mmol）を69％収率で得た。
【０４０８】
【化３０４】
0003865411.tif 000190
【０４０９】
化合物24（51.5mg；0.035mmol)をジクロロメタン1.0ml 、ｔ−ブチルアルコール 0.1ml及びpH 7.0リン酸塩緩衝液濃縮物0.1ml 中に溶解した。この不均一混合物に、2,3 −ジクロロ−5,6 −ジシアノ−1,4 −ベンゾキノン100.0mg (0.43mmol)を加えた。混合物を暗所において窒素雰囲気下で、薄層クロマトグラフィー分析〔ヘキサン：酢酸エチル、１：２（ｖ／ｖ）〕が出発物質の完全な消耗を示すまで（約４時間）電磁気攪拌した。この時点において、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液2.0ml によって反応を停止させ、ジクロロメタン10.0mlによって希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5.0ml 中に注入した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液5.0ml によって洗浄し、硫酸ナトリウム5.0 ｇ上で乾燥し、濾過した。粗反応混合物をシリカゲル（10.0ｇ) カラムに直接負荷し、ジクロロメタン：メチルアルコール〔98：２（ｖ／ｖ）〕によって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物74〔Rf：0.36（ヘキサン：酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ））〕 40.0mg (0.03mmol)を87％収率で得た。
【０４１０】
【化３０５】
0003865411.tif 000191
【０４１１】
トリクロロアセトニトリル1.0ml 中の化合物74  93.6mg（0.07mmol) の機械的攪拌溶液に、炭酸セシウム58.0mg（0.175mmol)を窒素雰囲気下室温において加えた。１時間後に、混合物をセライト545  5.0ｇに通して濾過し、濾過された固体をジクロロメタン10.0mlによって洗浄し、一緒にした濾液を減圧下室温において濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル（10.0ｇ) カラム上で精製し、最初にジクロロメタン：ジエチルエーテル〔９：１（ｖ／ｖ）〕によって溶出して、試薬関連不純物を除去し、次に酢酸エチルによって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物75〔Rf：0.56（ジクロロメタン：ジエチルエーテル、９：１（ｖ／ｖ））〕 43.2mg (0.029mmol) を42％収率で得た。
【０４１２】
【化３０６】
0003865411.tif 000192
【０４１３】
無水ジクロロメタン2.0ml 中に溶解した、化合物75 68.2mg (0.046mmol) とトリアリルホスフィット(triallyl phosphite)（アルファ  プロダクツ）19.0μl (0.092mmol) との混合物に、窒素雰囲気下０℃において、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート11.0μl を加えた。０℃において１時間攪拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1.0ml を加えて反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン50.0mlによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム25.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。シリカゲル（25.0ｇ）カラム上で精製し、ヘキサン：酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）混合物で溶出し、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させて、化合物76〔Rf：0.45（ヘキサン：酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ））〕 37.0mg (0.025mmol) を30％収率で得た。
【０４１４】
【化３０７】
0003865411.tif 000193
【０４１５】
無水ジクロロメタン0.5ml 中に溶解した化合物76  37.0mg (0.025mmol)の電磁気攪拌溶液に、トリス−ベンゼンチオール酸スズ（II）トリエチルアミン錯体42.0mg（0.076mmol)を加え、生ずる混合物を暗所、窒素雰囲気下室温において30分間攪拌した、この時に薄層クロマトグラフィー分析〔ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）〕は出発物質の消耗を示した。反応混合物をシリカゲル（5.0 ｇ) カラムに直接負荷し、最初にヘキサン：酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）混合物によって溶出して、試薬副生成物を除去し、次に 100％酢酸エチルによって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において30分間乾燥して、化合物77〔Rf：0.42（ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ））〕31.9mg (0.023mmol)を90％収率で得た。これは次の合成反応への使用に適するものであった。
【０４１６】
【化３０８】
0003865411.tif 000194
【０４１７】
０℃の無水ジクロロメタン 0.5ml中の化合物77  31.9mg (0.23mmol) の電磁気攪拌溶液に、化合物D2（下記参照）18.0mg（0.92mmol) と1,3 −ジシクロヘキシルカルボジイミド23.0mg（1.38mmol) とを加えた。30分後に、薄層クロマトグラフィー分析〔ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）〕が反応の終了を示したときに、反応混合物を酢酸エチル10.0mlで希釈し、セライト545 1.0 ｇに通して濾過し、得られた固体を酢酸エチル 5.0mlによって洗浄し、濾液を減圧下室温において濃縮してシロップ状残渣を得た。粗シロップ状物をジクロロメタン 1.0mlに溶解し、シリカゲル（10.0ｇ) カラムに負荷し、最初に酢酸エチル：ヘキサンの１：４（ｖ／ｖ）混合物によって溶出して、試薬残渣を除去し、次に酢酸エチル：ヘキサンの１：２（ｖ／ｖ）混合物によって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、化合物78〔Rf：0.48（ジクロロメタン：メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ））〕15.1mg (1.04mmol) を32％収率で得た。
【０４１８】
リピドＡ類縁体B380−32を製造するために、化合物31の製造に関して一般的に上述したように、化合物78を脱保護し、生成物を類縁体B214−32に関して上述したように L−リジンと反応させた。
【０４１９】
【化３０９】
0003865411.tif 000195
【０４２０】
無水ジクロロメタン50.0ml中に溶解した化合物10b 1.13ｇ（2.58mmol) とアリルアルコール500.0 μl (0.45mmol)との混合物に、微粉状AW−300 モレキュラーシーブ(molecular sieves) 1.0ｇを加えた。室温における１時間の攪拌後に、混合物を−78℃に冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの0.02M ジクロロメタン溶液15.0mlを１時間にわたって加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10.0mlを加えて反応を停止させ、ジクロロメタン100.0ml によって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム25.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。シリカゲル（100.0 ｇ) カラム上で精製し、ヘキサン：酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）混合物によって溶出し、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から溶剤を蒸発させて、純粋な化合物79b 〔Rf：0.58（ヘキサン：酢酸エチル、３：１（ｖ／ｖ））〕380.0mg (0.85mmol)を33％収率で、及び化合物79a 〔Rf：0.54（ヘキサン：酢酸エチル、３：１（ｖ／ｖ））〕143.0mg (0.34mmol)を13％収率で得た。
【０４２１】
【化３１０】
0003865411.tif 000196
【０４２２】
〔10：１（ｖ／ｖ）〕アセトン：水 220.0ml中の化合物79a  3.25 ｇ (17.2mmol) の溶液に、最初に４−メチルモルホリン N−オキシド（アルドリッヒ  ケミカル社） 6.0ｇ（51.2mmol) を加え、次に四酸化オスミウム（アルドリッヒ  ケミカル社）20.0mg（0.08mmol) を加えた。反応混合物を室温において2.5 時間、光を遮断して攪拌した。次に、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液100.0ml の添加によって反応を停止させ、さらに１時間攪拌し、次にジクロロメタン200.0ml によって抽出した。有機層を最初に水100.0ml によって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml によって洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮して、粗生成物を得た。
【０４２３】
粗生成物をメチルアルコールと水の１：１（ｖ／ｖ）混合物200.0ml 中に溶解した。生ずる溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（アルドリッヒ  ケミカル社） 6.0ｇ（28.1mmol) を０℃において激しく攪拌しながら加えた。１時間後に、反応をジクロロメタンによって希釈した。有機層を最初に水100.0ml によって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml によって洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、減圧下室温において濃縮して、再び黄色油状物として粗生成物を得た。
【０４２４】
次に、粗生成物をメチルアルコール50.0ml中に溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（アルドリッヒ  ケミカル社） 1.5ｇ（39.7mmol) を少量ずつ加えた。１時間後に、飽和塩化アンモニウム水溶液50.0mlの添加によって反応を停止させ、ジクロロメタン200.0ml によって抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液50.0mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム20.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮して、黄褐色油状物として粗生成物を得た。
【０４２５】
次に、粗生成物をメチルアルコール50.0ml中に溶解し、ナトリウムメトキシド(sodium methoxide)100.0 μl (25 ％、wt／wt）を加えた。 2.5日後に、飽和塩化アンモニウム水溶液50.0mlの添加によって反応を停止させ、ジクロロメタン200.0ml によって抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液50.0mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（100.0 ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンと酢酸エチルの１：１（ｖ／ｖ）混合物によって溶出して、化合物80〔Rf：0.27（ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ））〕3.0 ｇ(9.06mmol)を53％総収率で得た。
【０４２６】
【化３１１】
0003865411.tif 000197
【０４２７】
０℃の無水ジクロロメタン10.0ml中に溶解した化合物80 1.0ｇ（3.02mmol) の溶液に、イミダゾール411mg (6.04mmol)を添加し、次にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(t-butyldimethylsilyl chloride)0.55 ｇ（3.62mmol) を添加した。30分間攪拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液10.0mlによって反応を停止させ、酢酸エチル100.0ml によって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮して、粗生成物を無色油状物として得た。次に、粗生成物を無水ジクロロメタン30.0ml中に溶解し、０℃に冷却し、化合物A6 0.97 ｇ（3.62mmol) を加え、次に1,3 −ジシクロヘキシルカルボジイミド0.75ｇ（3.63mmol) と４−ジメチルアミノピリジン20mg（163.7 μmol)とを加えた。２時間後に、反応混合物を室温に加熱し、さらに２時間加熱し、飽和塩化アンモニウム水溶液50.0mlによって反応を停止させ、ジクロロメタン100.0ml によって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において油状物になるまで濃縮した。粗油状物をシリカゲル（100.0 ｇ) 上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルとヘキサンとの１：６（ｖ／ｖ）混合物によって溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）を減圧下室温において蒸発させて化合物81〔Rf：0.88（ヘキサン：酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ））〕1.25ｇ(1.90mmol)を63％収率で得た。
【０４２８】
【化３１２】
0003865411.tif 000198
【０４２９】
室温において、無水テトラヒドロフラン 4.0ml中に溶解した化合物81  11.2mg（17.0μmol)の溶液に、最初に酢酸10μl (173μmol)を加え、次に固体テトラブチルアンモニウムフルオリド(tetrabutylammonium fluoride) （アルドリッヒケミカル社）20mg（76.5μmol)を加えた。１時間後に、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド20mg（76.5μmol)の追加量を加えた。反応を１時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液2.0ml の添加によって反応を停止させ、酢酸エチル50.0mlによって抽出した。有機層を総和塩化ナトリウム水溶液20.0mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム10.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮して、化合物82〔Rf：0.28（ヘキサン：酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ））〕8.1mg (14.9 μmol)を87％収率で得た。
【０４３０】
【化３１３】
0003865411.tif 000199
【０４３１】
０℃の無水ジクロロメタン1.0ml 中に溶解した化合物82  8.1mg (14.9 μmol)の溶液に、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン(bis(allyloxy)(diisopropylamino)phosphine)7.4mg (30.2 μmol)を加え、次に1H−テトラゾール6.5mg (92.8 μmol)を加えた。30分後に、反応混合物を室温に温め、ビス（アリルオキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスフィン7.4mg (30.2mmol)の追加量を加え、混合物をさらに30分間攪拌した。次に、混合物を−78℃に冷却し、無水ジクロロメタン300.0 μl 中に溶解した３−クロロパーオキシ安息香酸 (3-choloroperoxybenzoic acid)6.6mg (38.2 μmol)の溶液を加え、生ずる混合物を10分間攪拌した。次に、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の１：１（ｖ／ｖ）混合物2.0ml を添加して反応を停止させた。生ずる混合物を室温まで加熱し、ジクロロメタン10.0mlによって抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液5.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム5.0 ｇ上で乾燥した。乾燥抽出物を濾過し、減圧下室温において濃縮し、化合物83〔Rf：0.28（ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ））〕8.9mg (12.6 μmol)を85％収率で得た。
【０４３２】
【化３１４】
0003865411.tif 000200
【０４３３】
氷酢酸と水の１：１（ｖ／ｖ）混合物100.0ml に溶解した化合物83  0.82ｇ（1.165mmol)の溶液を室温において８時間攪拌した。次に、反応混合物を減圧下室温において濃縮した。生ずる油状物をトルエン50.0mlに溶解し、加えたトルエンを減圧下室温において共沸蒸留除去して、乾燥した。
【０４３４】
粗油状物を次に無水ジクロロメタン20.0ml中に溶解し、０℃に冷却し、油状物にイミダゾール 1.0ｇ（14.7mmol) を加え、次にtert−ブチルジメチルシリルクロリド 0.2ｇ（1.3mmol)を加えた。30分間攪拌した後に、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液20.0mlを添加して反応を停止させ、酢酸エチル100.0ml によって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム20.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮して、粗生成物を無色油状物として得た。粗油状物をシリカゲル（100.0 ｇ) カラム上で精製し、ヘキサン：酢酸エチルの２：１（ｖ／ｖ）混合物によって溶出した。生成物含有画分を減圧下室温において濃縮して、化合物840.65ｇ（0.835mmol)を72％収率で得た。
【０４３５】
【化３１５】
0003865411.tif 000201
【０４３６】
無水トルエン10.0ml中に溶解した化合物84  0.58ｇ（0.746mmol)の溶液を０℃に冷却し、次に無水ピリジン 1.0ml（12.4mmol) を加え、次にトルエン中ホスゲンの1.93M 溶液1.0ml (1.93mmol)を加えた。生ずる混合物を30分間攪拌し、次にアリルアルコール400.0 μl (5.88mmol)を加えた。室温においてさらに30分間攪拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液 5.0mlを加えた。次に、混合物をジクロロメタン50.0mlによって抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10.0mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム10.0ｇ上で乾燥し、濾過し減圧下室温において濃縮して、化合物85〔Rf：0.85（ジクロロメタン：ジエチルエーテル、４：１（ｖ／ｖ））〕0.7 ｇ (0.81mmol) を得た。
【０４３７】
【化３１６】
0003865411.tif 000202
【０４３８】
無水ジクロロメタン 5.0ml中に溶解した化合物85  0.60ｇ（0.696mmol)の溶液に、トリス−ベンゼンチオール酸スズ（II）トリエチルアミン錯体(tin(II)tris-benzenethiolate triethylamine complex) 0.5 ｇ（1.1mmol)を加えた。５分間攪拌した後に、さらにトリス−ベンゼンチオール酸スズ（II）トリエチルアミン錯体 0.5ｇ（1.1mmol)を加え、混合物をさらに５分間攪拌した。次に、反応を直接短シリカゲル（20.0ｇ) カラムに塗布し、４：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：酢酸エチルで最初に溶出し、次に１：19（ｖ／ｖ）メチルアルコール：ジクロロメタンによって溶出して、粗アミンを得た。
【０４３９】
粗アミンを無水ジクロロメタン 3.0ml中に溶解し、０℃に冷却し、化合物C8 290mg（0.872mmol)を加え、次に 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド 200.0mg（0.969mmol)を加えた。１時間後に、反応混合物を室温まで温度上昇させ、さらに２時間攪拌し、ヘキサン10.0mlによって希釈し、濾過し、減圧下室温において濃縮して油状物を得た。シリカゲル（100.0 ｇ) カラム上で精製し、ヘキサン：酢酸エチルの８：１（ｖ／ｖ）混合物によって溶出して化合物86  380mg (0.330mmol) を得た。
【０４４０】
【化３１７】
0003865411.tif 000203
【０４４１】
テフロン反応器に含まれるアセトニトリル30.0ml中に溶解した6Mフッ化水素3.0ml の溶液に、０℃においてアセトニトリル 2.0ml中に溶解した化合物86 300.5mg（0.261mmol)の溶液を滴下した。１時間攪拌した後に、反応混合物を飽和炭化水素ナトリウム水溶液100.0ml 中に注入し、ジクロロメタン100.0ml で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50.0mlで洗浄し、硫酸ナトリウム10.0ｇ上で乾燥し、濾過し、室温減圧下で油状物になるまで濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルの１：１（ｖ／ｖ）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、化合物87  200mg (0.193mmol) を得た。化合物88と89は、化合物33と34の合成に関して上述した一般方法によって合成した。
【０４４２】
【化３１８】
0003865411.tif 000204
【０４４３】
アセトニトリル（1.5ml)と水（100 μl)との混合物中、化合物89（102.5mg 、48.6μmol)の攪拌した室温懸濁液に酸化第二水銀（96mg、443 μmol)と塩化第二水銀（61mg、224 μmol)を加えた。１時間後に、混合物をメチルアルコール：ジクロロメタンの１：１（ｖ／ｖ）混合物で希釈して沈殿を生じさせた。混合物をセライト545 で濾過し、濾液を回収し、硫化水素を１時間にわたりそれに通してバブルさせた。混合物を再び濾過し、一緒にした濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液によって乾燥し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で油状物になるまで濃縮した。油状物は、シリカゲルカラム（10.0ｇ) に直接塗布し、メチルアルコール：クロロホルム  １：19（ｖ／ｖ）で溶出し、次に１：４（ｖ／ｖ）ヘキサン：酢酸エチルによって溶出せしめて、第２シリカゲルカラム（10.0ｇ）クロマトグラフィーによって精製した。化合物90  54.5mg（28.3μmol)が得られた。
【０４４４】
【化３１９】
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【０４４５】
化合物90（37.5mg、19.5μmol)を暗所において窒素雰囲気下で10：１（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン：96％蟻酸に溶解し、溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とトリフェニルホスフィンを添加した。反応は、化合物30（方法ａ）に関して一般的に上述したように実施し、遊離酸として化合物91  15.0mg（9.91μmol)を得た。リピドＡ類縁体B377−34を生成するために、化合物91を、類縁体B214−32に関して一般的に上述したように L−リジン(L-Lysine)と反応させた。
【０４４６】
【化３２０】
0003865411.tif 000206
【０４４７】
化合物54をはじめに無水酢酸：ピリジンの１：１（ｖ／ｖ）混合物及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加える標準状態でアシル化した。反応は室温で行った。真空下、室温で過剰のアシル化試薬を蒸発して、粗４位アシル化生成物を得た。この生成物は、これ以上のいかなる精製もせずに次の変換に用いた。
粗４位アシル化生成物は、化合物55の56への変換に関して一般的に上述した合成及び精製工程を実施し、化合物92｛Rf：0.23〔ヘキサン：酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ）〕｝を得た。
【０４４８】
【化３２１】
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【０４４９】
化合物47を、メチル化し、シリル化試薬として、ｔ−ブチルクロロジメチルシランを用いる以外は上述したような処理を行った。それから、分離された４−メチル化  ６−シリル化生成物の2.2 ｇ（2.8 mmol）量を、アセトンと水の９：１（ｖ／ｖ）混合物20.0ml中に溶解した。この混合物中に、0.7 ｇ（5.7 mmol）の４−メチルモルホリン N−オキシドと10.0mg（0.04mmol）の四酸化オスミウムを加えた。得られた反応混合物を2.5 時間攪拌した。次にチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液100.0 mlの添加によって反応を停止させ、ジクロロメタン100.0ml によって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム20.0ｇ上で乾燥し、減圧下室温において濃縮して、粗生成物を得た。
【０４５０】
前記工程で得られた粗生成物を20.0mlのメチルアルコール中に溶解し、2.0 ｇ炭酸カリウムと共に25分間攪拌した。その後、反応混合物を100.0 mlのジクロロメタンによって希釈し、10.0ｇのセライトを通して濾過し、そして0.1Nの塩酸100.0 mlで洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液25.0mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム30.0ｇ上で乾燥し、減圧下室温において濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた生成物を200.0 ｇのシリカゲル上で、ヘキサン：酢酸エチルの９：１（ｖ／ｖ）混合物で溶出することによって精製した。目的化合物が80％収率｛Rf：0.46〔ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）〕｝で得られた。上記で得られた中間体は、化合物45の52への変換に関して一般的に上述した合成工程、続く化合物55の56への変換に関して一般的に上述した合成工程を実施し、最終的な目的中間体である化合物93｛Rf：0.33〔ヘキサン：酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ）〕｝を得た。
【０４５１】
【化３２２】
0003865411.tif 000208
【０４５２】
3,4,6 −トリアセトキシガラクトース（ファンスチィール  ラボラトリー社）に対して、化合物７の９への変換に関して一般的に上述した合成工程を実施した。その後、得られた生成物を、化合物36に関して一般的に上述したようなアノメリックな位置で保護した。この生成物を３−、４−及び６−アセテート保護基の脱離のための処理及び続く４及び６位のアセトニドによる保護を、化合物36及び５の合成に関して一般的に上述した方法でそれぞれ行った。この生成物は次に、化合物37の45への製造に関して一般的に上述した合成工程、続く化合物45の54への合成について上述した合成工程を実施した。
【０４５３】
この生成物の10.5ｇ（15.6mmol）量を窒素下、室温で500 mlの無水ジクロロメタンに溶解し、18.6ml（140.7 mmol）の2,4,6 −コリジン（アルドリッヒ  ケミカル社）を加えた。次にこの混合物に、120.0 ml無水ジクロロメタン中に溶解した4.8 ml（36.3mmol）のジエチルアミノ硫酸トリフルオライド（アルドリッヒケミカル社）溶液を、1.5 時間かけて滴下した。得られた混合物を２時間以上攪拌し、100 mlの無水メタノールを添加することによって反応を停止させた。次に反応混合物を200 mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、500 mlのジクロロメタンで抽出した。その後、有機層を200 mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、100 ｇの硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物は500 ｇのシリカゲル上で、ヘキサン：酢酸エチルの10：１（ｖ／ｖ）混合物で溶出することによって精製し、目的の４位フルオリネート化生成物を65％収率｛Rf：0.77〔ヘキサン：酢酸エチル、10：１（ｖ／ｖ）〕｝で得た。
その後、この生成物に対して、化合物55の56への製造に関して一般的に上述した合成工程を実施し、化合物94｛Rf：0.78〔ヘキサン：酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ）〕｝を好収率で得た。
【０４５４】
【化３２３】
0003865411.tif 000209
【０４５５】
化合物80を、化合物54の合成に関して上述したシリル化条件を用いて処理し、続いて化合物45の合成に関して上述した条件を用いる側鎖A10 （下記参照）のアルキル化によって化合物95を得た。次にアルキル化生成物に対して、化合物80の85への製造に関して一般的に上述した合成工程、続く化合物86の87への製造に関して一般的に上述した合成工程を実施し、中間体化合物95｛Rf：0.09〔ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）〕｝を得た。
【０４５６】
【化３２４】
0003865411.tif 000210
【０４５７】
化合物47を、メチル化し、シリル化試薬として、ｔ−ブチルクロロジメチルシランを用いる以外は上述したような処理を行った。それから、分離された４−メチル化  ６−シリル化生成物に対して、化合物55から56の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施し、続いて化合物49の合成に関して上述した方法によってフリーの６位のフォスフォリル化を行った。この生成物はそれから、化合物51A と51B （化合物50を経て化合物49から）の合成に関して上述した連続した２つの工程によって目的とする中間体化合物96（αβ混合物として）に変換した。化合物96（αβ混合物）｛Rf：0.50及び0.83〔ヘキサン：酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）〕｝。
【０４５８】
【化３２５】
0003865411.tif 000211
【０４５９】
中間体化合物97を、以下に示す方法で化合物47から合成した。2.0 ｇ(3.1mmol）の化合物47、1.0 ｇの粉末状300AW モレキュラーシーブ、300.0 mg（1.29mmol）の（±）−10−ショウノウスルホン酸、1.0 ｇ（8.7 mmol）のヘプタアルデヒド及び6.0 mlの無水トルエンを窒素下、45分間室温で攪拌した。その後、反応混合物を50.0mlのジクロロメタンで希釈し、最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20.0mlで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液20mlで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム30.0ｇ上で乾燥し、減圧下室温において溶媒を除去した。そして得られた粗生成物を200.0 ｇのシリカゲル上で、1.0 リットルのヘキサン、続く１リットルのヘキサン：酢酸エチルの99：１（ｖ／ｖ）混合物、最後に１リットルのヘキサン：酢酸エチルの97：１（ｖ／ｖ）混合物で溶出することにより精製した。目的生成物を、85％収率（1.96ｇ、2.6 mmol）、Rf：0.47〔ヘキサン：酢酸エチル，19：１（ｖ／ｖ）〕で得た。
【０４６０】
上記で得られた生成物を一晩真空乾燥し、10.0mlの無水ジクロロメタンに溶解した。この混合物に、先ず、625.0 μl （3.9 mmol）のトリエチルシラン（アルドリッヒ  ケミカル社）を加え、次に2.8 ml（2.8mmol)の1.0 M 塩化チタニウム (IV) ジクロロメタン溶液（アルドリッヒ  ケミカル社）を窒素下、室温で５分間で加えた。それから反応混合物を50.0mlのジクロロメタンで希釈し、最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液20mlで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム10.0ｇ上で乾燥し、減圧下室温において溶媒を除去した。そして得られた粗生成物を200.0 ｇのシリカゲル上で、ヘキサン：酢酸エチルの19：１（ｖ／ｖ）混合物で溶出することにより精製した。目的生成物を、74％収率（1.4 ｇ、1.9 mmol）、Rf：0.14〔ヘキサン：酢酸エチル，19：１（ｖ／ｖ）〕で得た。
次に、この６位アルキル化生成物に対して、化合物57A （58及び59を経て）から化合物60A 及び60B への３段階合成変換に関して一般的に上述した合成工程を実施し、化合物97（αβ混合物として）｛Rf：0.55及び0.67〔ヘキサン：酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ）〕｝を類似の収率で得た。
【０４６１】
【化３２６】
0003865411.tif 000212
【０４６２】
化合物12を最初に化合物A25 と（化合物13の合成に関して一般的に上述したように）反応させ、得られた生成物に対して、化合物13−23の製造に関して一般的に上述した連続的合成工程を実施した。得られたα−異性体生成物を次に化合物17と反応させ（化合物24の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対して、化合物25，32−34，30（方法ｂ）及び31の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。リピドＡ類縁体B235−32は、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物に L−リジンを反応させて得た。B214−31に関して上述したように、遊離酸生成物にトリス(Tris)を反応させて類縁体B235−31を得た。
【０４６３】
【化３２７】
0003865411.tif 000213
【０４６４】
化合物12を化合物A6と反応させ（化合物18の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対して、化合物19−23の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。得られたα−異性体生成物を化合物17と反応させ（化合物24の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対して、化合物25−30（方法(procedure) ａ）の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。但し、化合物26を最初にアリルカーボネート保護側鎖（出発物質としてC4を用いて側鎖A4−A6に関して以下に述べるように製造）の１当量(one equivalent)と反応させ、次にC6と縮合させた。得られた生成物を次に、化合物31の合成に関して一般的に上述したように脱保護した。類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物を L−リジンと反応させてリピドＡ類縁体B272−32を得た。
【０４６５】
【化３２８】
0003865411.tif 000214
【０４６６】
化合物25を、化合物26の合成に関して一般的に上述したように E−２−テトラデセン酸(E-2-tetradecenoic acid)〔ミムラ（Mimura) 等、ジェイ. ファーマコバイオ−ダイン（J Pharmacobio −Dyn), 1983, 6(8)：527, 1983 に記載〕と反応させ、得られた生成物に対して、化合物27，28及び31の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸と L−リジンを反応させてリピドＡ類縁体B286−32を得た。
【０４６７】
【化３２９】
0003865411.tif 000215
【０４６８】
化合物26の製造に関して一般的に上述したような選択的縮合により化合物25を最初に化合物C6と次に化合物H1（下記を参照）と反応させ、得られた生成物に対し、化合物27−30（方法(procedure) ａ）及び31の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させてリピドＡ類縁体B287−32を得た。
化合物H1は、B6に関して一般的に述べたように、化合物C4を、それ自体化合物B4の製造に用いた方法と同じ一般方法によって製造された Z−７−テトラデセン酸と縮合させることによって製造した。
【０４６９】
【化３３０】
0003865411.tif 000216
【０４７０】
化合物H2（下記）を化合物17と反応させ（化合物24の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物25−31の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。リピドＡ類縁体B288−32は、類縁体B214−32  に関して上述したように、遊離酸生成物を L−リジンと反応させて得た。
【０４７１】
化合物H2は、（23A の) アリルオキシによって保護されたホスフェート基(allyloxy-protected phosphate group)がアリルオキシカーボネートによって保護されたヒドロキシル基（H2) で置き換えられていることを除いて、その構造は化合物23A と同じであるが、化合物H2は、本質的に化合物23A に関して上述した通りに、製造した。
【０４７２】
【化３３１】
0003865411.tif 000217
【０４７３】
化合物12を、化合物18について一般的に上述したような方法で化合物A17 （下記を参照）と反応させ、得られた生成物に対して化合物19−23の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。得られたα−異性体生成物を次に化合物17と反応させ（化合物24の製造に関して一般的に上述したように）、生成物に対し、化合物25−31の製造に関して一般的に上述した連続的合成工程を実施した。遊離酸生成物を、類縁体B214−32に関して上述したように、 L−リジンと反応させて、リピドＡ類縁体B294−32を得た。
【０４７４】
【化３３２】
0003865411.tif 000218
【０４７５】
化合物12を、化合物18の合成に関して一般的にに上述した方法で化合物A17 （下記参照）と反応させた。得られた生成物に対し化合物19−29の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施し、次に化合物31に関して一般的に上述したように脱保護を行った。遊離酸生成物を、類縁体B214−32に関して上述したように、 L−リジンと反応させて、リピドＡ類縁体B300−32を得た。
【０４７６】
【化３３３】
0003865411.tif 000219
【０４７７】
化合物25を最初に E−２−テトラデセン酸〔ミムラ（Mimura) 等、ジェイ. ファーマコバイオダイン（J Pharmacobio −Dyn), 6(8)：527, 1983 〕と、次に選択的縮合によって化合物C5と（化合物26に関して一般的に上述したように）反応させ、得られた生成物に対し、次に化合物27，28及び31の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。遊離酸生成物を、類縁体B214−32に関して上述したように、L −リジンと反応させて、リピドＡ類縁体B313−32を得た。
【０４７８】
【化３３４】
0003865411.tif 000220
【０４７９】
化合物25を、最初に化合物H3と（選択的縮合によって）、次に化合物26の合成に関して一般的に上述したように選択的縮合によって化合物C6（下記参照）と反応させ、得られた生成物に対して、化合物27−31に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。遊離酸生成物を、類縁体B214−32に関して一般的に上述したように、 L−リジンと反応させて、リピドＡ類縁体B314−32を得た。
化合物H3は、化合物B6に関して一般的に下記に述べたように製造した。但し、化合物C4はデカン酸(decanoic acid) （アルドリッヒ  ケミ社）と縮合させた。
【０４８０】
【化３３５】
0003865411.tif 000221
【０４８１】
化合物25を、化合物26の合成に関して一般的に上述したようにE3とE5のラセミ体混合物と反応させ、得られた生成物に対し、化合物27，28，31の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。遊離酸生成物を、類縁体B214−32に関して上述したように、 L−リジンと反応させて、リピドＡ類縁体B318−32を得た。
【０４８２】
【化３３６】
0003865411.tif 000222
【０４８３】
化合物23A を、化合物24の合成に関して一般的に上述したように化合物87と反応させた。次に、得られた生成物に対し、最初に化合物32−34，30（方法(procedure) ｂ）及び31（この順序で）の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施し、次に化合物31に関して一般的に上述したように脱保護を行った。遊離酸生成物を、類縁体B214−32に関して一般的に上述したように、 L−リジンと反応させて、リピドＡ類縁体B377−34を得た。ただし、ジリジン(dilysine)（テトラリジンではなく）塩が得られた。
【０４８４】
【化３３７】
0003865411.tif 000223
【０４８５】
化合物12を、化合物18の製造に関して一般的に上述したように化合物A23 （下記参照）と反応させ、得られた生成物に対し、化合物19−23の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。得られたα−異性体生成物を次に化合物24の合成に関して一般的に上述したように化合物17と反応させ、その生成物に対し、化合物32−34，30（方法(procedure) ｂ）及び31（この順序で）の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。リピドＡ類縁体B379−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０４８６】
【化３３８】
0003865411.tif 000224
【０４８７】
化合物25を、化合物26に関して一般的に上述したように化合物A30 （下記）と反応させた。得られた生成物に対し、最初に化合物27と28の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施し、次に化合物31の製造に関して上述したように脱保護を行った。リピドＡ類縁体B385−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０４８８】
【化３３９】
0003865411.tif 000225
【０４８９】
化合物25を、最初に化合物26に関して一般的に上述したように化合物A31 （下記）と反応させた。得られた生成物に対し、化合物27と28の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施し、次に化合物31の製造に関して上述したように脱保護を行った。リピドＡ類縁体B387−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０４９０】
【化３４０】
0003865411.tif 000226
【０４９１】
化合物25を、最初に化合物26の合成に関して一般的に上述したように、化合物C8と、次に E−２−テトラデセン酸〔ミムラ（Minura）等、ジェイ・ファーマコバイオダイン(J. Phamnacobio Dyn), ６(8) ：527, 1983 に記載〕と反応させた。得られた生成物に対し、化合物27，28，30（方法ｂ）及び31の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。リピドＡ類縁体B388−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０４９２】
【化３４１】
0003865411.tif 000227
【０４９３】
化合物25を、化合物32の合成に関して一般的に上述したように、化合物G2と反応させた。得られた生成物に対し、最初に化合物33と34の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施し、次に化合物30（方法(procedure) ｂ）の製造に関して上述した方法でオキシチオラン(oxythiolane) 基を脱保護し、化合物31に関して上述した方法でホスフェート基とヒドロキシル基の脱保護を行った。リピドＡ類縁体B398−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０４９４】
【化３４２】
0003865411.tif 000228
【０４９５】
化合物12を、最初に、化合物18の合成に関して一般的に上述したように、トランス−２−デセン酸（ランカスター  シンセシス社）と反応させ、得られた生成物に対し、化合物19−23の製造に関して一般的に上述した合成方法を連続的に実施した。得られたα−異性体生成物を次に化合物17（化合物24の製造に関して一般的に上述したように）と反応させ、その生成物に対し、化合物25の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。得られた生成物を次に、化合物32の合成に関して一般的に上述したように反応させ、得られた生成物に対し、化合物33，34及び30（方法ｂ(procedure) ）（この順序で）の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施し、化合物31の製造に関して一般的に上述したように、ホスフェート基とヒドロキシル基の脱保護を行った。リピドＡ類縁体B400−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０４９６】
【化３４３】
0003865411.tif 000229
【０４９７】
化合物12を化合物A6と反応させ（化合物18の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物19−23の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。このα−異性体生成物をH12Aと名付けた。
化合物12を、化合物13の合成に関して一般的に上述したように、H1（化合物B287の製造を参照）と反応させ、この生成物に対し、最初に、化合物19の製造に関して一般的に上述した合成工程を、次に化合物15−17（この順序で）の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。この生成物をH13 と名付けた。
【０４９８】
化合物H12Aを、化合物24の製造に関して一般的に上述したように化合物H13 と反応させ、この生成物に対し、最初に化合物25の製造に関して一般的に上述した合成工程を、次に化合物32−34（この順序で）の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。最後に、この生成物のジチアン(dithiane)基を、化合物30（方法(procedure) ｂ）に関して上述したように脱保護を行い、ホスフェート基とヒドロキシル基とを、化合物31の合成に関して一般的に上述したように脱保護した。リピドＡ類縁体B406−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離体生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０４９９】
【化３４４】
0003865411.tif 000230
【０５００】
化合物53を、最初に化合物23A と反応させ（化合物40の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物41−44の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。得られた生成物を、次に化合物30（方法(procedure) ｂ）の製造に関して一般的に上述したようにホスホリル化させ、化合物31の製造に関して一般的に上述したようにホスフェート基とヒドロキシル基の脱保護を行った。リピドＡ類縁体B410−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０５０１】
【化３４５】
0003865411.tif 000231
【０５０２】
化合物51A を最初に化合物39と反応させ（化合物40の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物41−44の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。得られた生成物を次に、化合物30（方法ｂ）の製造に関して一般的に上述したように、ホスホリル化し、化合物31の製造に関して一般的に上述したようにホスフェート基とヒドロキシル基とを脱保護した。リピドＡ類縁体B415−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０５０３】
【化３４６】
0003865411.tif 000232
【０５０４】
化合物42を、化合物43の製造に関して一般的に上述したように、 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド及びE7と反応させ、得られた生成物に対し、最初に化合物44の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施し、次に化合物30（方法ｂ）の製造に関して一般的に上述したようにホスホリル化し、最後に化合物31の合成に関して一般的に上述したように脱保護した。類縁体B425−32を次に類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０５０５】
【化３４７】
0003865411.tif 000233
【０５０６】
化合物40（上記）を生じる合成反応の少量アノマー・グリコシド化生成物に対し、最初に、化合物41−44の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施し、化合物30（方法ｃ）に関して一般的に上述したように、ホスホリル化し、化合物31に関して一般的に上述したように脱保護した。次に類縁体B426−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０５０７】
【化３４８】
0003865411.tif 000234
【０５０８】
化合物51A を最初に化合物56と反応させ（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物66−69の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。得られた生成物を次に化合物31の製造に関して一般的に上述したように、脱保護した。リピドＡ類縁体B427−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０５０９】
【化３４９】
0003865411.tif 000235
【０５１０】
化合物56を最初に、化合物23A と反応させ（化合物24の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物25の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。得られた生成物を次に、化合物43に関して一般的に上述したように、化合物E3とE5（下記を参照）の混合物と反応させた。次にこの生成物に対し、化合物44の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施し、化合物28の製造に関して一般的に上述したようにホスホリル化し、化合物31の製造に関して一般的に上述したように脱保護した。リピドＡ類縁体B442−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０５１１】
【化３５０】
0003865411.tif 000236
【０５１２】
化合物19に対し、化合物47から化合物58の合成に関すると同様の合成工程を実施した。得られた生成物を、化合物22に関して一般的に上述したように脱保護し、次に化合物23A の合成に関して一般的に上述したように、活性化した。この生成物を最初に化合物56と反応させ（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物66の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。この生成物を次に、化合物67の製造に関して一般的に上述したように、化合物E3（下記を参照）と反応させ、この生成物に対し、化合物68，69，31（この順序で）の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。リピドＡ類縁体B451−32を、類縁体B214−32に関して上述したように遊離酸と L−リジンを反応させて得た。
【０５１３】
【化３５１】
0003865411.tif 000237
【０５１４】
化合物25を最初に化合物E3と反応させ（化合物26の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物27，28，31（この順序で）の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。リピドＡ類縁体B452−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０５１５】
【化３５２】
0003865411.tif 000238
【０５１６】
化合物51A を最初に化合物56と反応させ（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物66の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。この生成物を次に、化合物67の合成に関して一般的に上述したように、化合物E3とE5の混合物と反応させ、この生成物に対し、化合物68，69，31（この順序で）の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。脂質類縁体B459−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸と L−リジンを反応させて得た。
【０５１７】
【化３５３】
0003865411.tif 000239
【０５１８】
化合物51A を最初に化合物56と反応させ（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物66の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。得られた生成物を次に、化合物67の合成に関して一般的に上述したように化合物E3（下記を参照）と反応させ、得られた生成物に対し、化合物68と69の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。得られた生成物を次に、化合物31の製造に関して一般的に上述したように脱保護した。リピドＡ類縁体B460−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸と L−リジンを反応させて得た。
【０５１９】
【化３５４】
0003865411.tif 000240
【０５２０】
化合物51A を最初に化合物56と反応させ（化合物62の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物66の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。得られた生成物を次に、化合物67の合成に関して一般的に上述したように化合物E5（下記を参照）と反応させ、その生成物に対し、化合物68及び69の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。得られた生成物を次に、化合物31の製造に関して一般的に上述したように脱保護した。リピドＡ類縁体B465−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸と L−リジンを反応させて得た。
【０５２１】
【化３５５】
0003865411.tif 000241
【０５２２】
化合物60A と60B の混合物を最初に化合物56と反応させ（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物66に関して一般的に上述した合成工程を実施した。得られた生成物を次に、化合物67の合成に関して一般的に述べたように化合物E3（下記を参照）と反応させ、この生成物に対し、化合物68，69及び31（この順序で）の製造に関して一般的に上述した合成工程を実施した。リピドＡ類縁体B466−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸生成物と L−リジンを反応させて得た。
【０５２３】
【化３５６】
0003865411.tif 000242
【０５２４】
化合物60A と60B の混合物を最初に化合物56と反応させ（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物66の製造に関して上述した合成工程を実施した。この生成物を次に、化合物67の合成に関して一般的に上述したように化合物E5と反応させ、その生成物に対し、化合物68，69及び31（この順序で）の製造に関して上述した合成工程を実施した。リピドＡ類縁体B477−32を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸と L−リジンを反応させて得た。
【０５２５】
【化３５７】
0003865411.tif 000243
【０５２６】
化合物60A と60B の混合物を最初に化合物56と反応させ（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物66−68の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。この生成物（上述の化合物68に相当する）を次に、化合物31の合成に関して一般的に上述したように脱保護した。リピドＡ類縁体B479−33を、類縁体B214−32に関して上述したように、遊離酸と L−リジンを反応させて得た。
【０５２７】
【化３５８】
0003865411.tif 000244
【０５２８】
化合物52に対し、最初に化合物46と47の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施し、次に化合物57−60の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施した。得られた生成物を次に化合物56と反応させ（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）、得られた生成物に対し、化合物66−70の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施し、類縁体B510−35を得た。
【０５２９】
【化３５９】
0003865411.tif 000245
【０５３０】
類縁体B464は、その構造において化合物70と同一である。但し、化合物45の製造においてA10 の１炭素長側鎖類縁体を用いた（A10 の製造をオクチルシアニドの使用によって修正した）。
【０５３１】
【化３６０】
0003865411.tif 000246
【０５３２】
化合物92を化合物60とカップル化した（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）。得られた生成物に対し、化合物66−70の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施し、類縁体B718−35を得た。
【０５３３】
【化３６１】
0003865411.tif 000247
【０５３４】
化合物93を化合物60とカップル化した（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）。得られた生成物に対し、化合物66−70の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施し、類縁体B587−35を得た。
【０５３５】
【化３６２】
0003865411.tif 000248
【０５３６】
化合物94を化合物60とカップル化した（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）。得られた生成物に対し、化合物66−70の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施し、類縁体B737−35を得た。
【０５３７】
【化３６３】
0003865411.tif 000249
【０５３８】
化合物95を化合物60とカップル化した（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）。得られた生成物に対し、化合物66−70の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施し、類縁体B736−35を得た。
【０５３９】
【化３６４】
0003865411.tif 000250
【０５４０】
化合物96を化合物56とカップル化した（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）。得られた生成物に対し、化合物66−70の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施し、類縁体B725−35を得た。
【０５４１】
【化３６５】
0003865411.tif 000251
【０５４２】
化合物97を化合物56とカップル化した（化合物65の合成に関して一般的に上述したように）。得られた生成物に対し、化合物66−70の製造に関して一般的に上述した合成工程を連続的に実施し、類縁体B763−35を得た。
【０５４３】
パートＢ  側鎖の製造
【０５４４】
【化３６６】
0003865411.tif 000252
【０５４５】
還流する無水テトラヒドロフラン（500.0ml)に、連続的に活性亜鉛（101.0 ｇ、1.54mol ；フィッシャー・サイエンティフィック）、エチルブロモアセテート（3.0ml ；アルドリッヒ・ケミカル社）及び、一度にヘプチルシアニド（約47.4ml、0.308mol；アルドリッヒ・ケミカル社）を加えた。得られた混合物に、エチルブロモアセテート134.0ml （1.232mol) を次に３時間にわたり滴下した。この混合物をさらに10分間還流し、室温になるまで冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液（160.0ml)を徐々に加えて反応を停止させた。30分間の急速な攪拌後に、この溶液をセライト545  500.0ｇを通して濾過し、粗エナミノエステルの透明な黄色の溶液を得た。この溶液を1.0N塩酸（300.0ml)で酸性化し、３時間にわたり攪拌し、ヘキサン 2.0リットルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300.0ml の添加によって中和した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（400.0ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（1.0kg)に塗布し、ヘキサン／酢酸エチル６：１（ｖ／ｖ）で溶出して精製した。生成物−含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）からの減圧下室温での溶剤の蒸発により、化合物A1〔Rf：0.7 （ヘキサン：酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ））〕64.0ｇ（0.298mol) を97％収率で得た。
【０５４６】
【化３６７】
0003865411.tif 000253
【０５４７】
〔R〕−(＋) −2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル（〔R〕−(＋) −2,2'−bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl)（653.5mg ，1.05mmol：アルドリッヒ・ケミカル社）とシクロオクタジエニル  ルテニウム  ジクロリド（279.8mg ，1.0mmol ；アルファ・ケミカル社・マサチュセッツ州ワードヒル）を、電磁気（マグネチック）スターラーとコールドフィンガー・ウォーター・コンデンサー（cold finger water condenser)とを装備した、ドライボックス中の 125ml−ストップコックサイドアーム（stopcocksidearm)丸底フラスコ中で一緒にした。フラスコをドライボックスから取り出し、アルゴン下に置いた。無水トルエン（40.0ml) 及びトリエチルアミン（1.7ml, 10.0mmol ；アルドリッヒ・ケミカル社）（この両方は窒素スパージ(sparging)によって脱酸素したものである）をフラスコに注入し、混合物を、15時間にわたり攪拌しながらアルゴン下で還流させた。この深紅色の溶液を20℃まで冷却させると赤色のゲルが形成された。過剰の溶液を、12−インチ、22ゲージの針を用いて除去し、残渣の揮発物を、数時間にわたり真空を用いて除去した（細心の注意を払って、空気を除去した）。残渣の暗赤色固体を、１時間にわたって25℃において窒素雰囲気下で攪拌しながら酸素を含まない無水テトラヒドロフラン中に溶解した。得られた〔R 〕−2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル  ルテニウム  ジクロリド  ヘミ  トリエチルアミン錯体の透明な橙褐色の溶液を、直接次の反応に用いた。
【０５４８】
化合物A1（334.2 ｇ，1.15mol)を無水メチルアルコール（330.0ml)中に溶解し、液体窒素及び窒素雰囲気を用いて、３回の凍結−解凍真空脱気サイクルで脱酸素した。シリンジを使用してこの反応溶液に〔R〕−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル  ルテニウム  ジクロリド  ヘミ  トリエチルアミン錯体触媒（上述で製造）の溶液を加えた。この反応混合物を、アルゴン下カテーテルを用いて、メチルアルコールによって洗浄されたDowex 50×８−200H+ 樹脂（3.0 ｇ；アルドリッヒ・ケミカル社）を含むアルゴンフラッシュ(argon-flushed) 2.0 リットル水素化ボンベ(hydrogenation bomb)中に供給した。このボンベに水素ガス（リキッド  カーボニック、マサチュセッツ州チュークスバリー）を1480psi まで装入し、反応混合物を66時間25℃で攪拌した。ボンベ中の圧力が300psiに下がったときに、減圧下で、余剰の水素ガスを放出し、反応混合液を濾過し、減圧下で揮発性物質を除去し、334.0 ｇ（1.15mol)の化合物A2｛Rf：0.31〔ヘキサン：酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率99％で得た。
【０５４９】
【化３６８】
0003865411.tif 000254
【０５５０】
化合物A2（89.6ｇ，0.347mol) をテトラヒドロフラン（800.0ml)に溶解した。この溶液に2.5M水酸化ナトリウム水溶液（300.0ml ，0.75mol)を加え、得られた混合物を、１時間30分にわたり、窒素雰囲気下、25℃で激しく攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテル／ヘキサン  １：１（ｖ／ｖ） 1.0リットルで希釈し、水性層を分離した。有機層をさらに200.0ml の水で抽出し、一緒にした水性層を濃塩酸67mlで酸性化した。酸性化した混合物を次に 2.0リットルのジエチルエーテルで抽出し、この抽出物を最初に水 1.0リットルで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、最後に硫酸マグネシウム500.0 ｇ上で乾燥した。この溶剤を減圧下で除去し、得られた灰色の固体を、アセトニトリル（80℃） 2.0リットルに溶解した。この溶液に、80℃でジクロヘキシルアミン（80.0ml，0.40mol ；アルドリッヒ・ケミカル社）を加えた。この混合物を−20℃まで冷却し、わずかに灰白色(off-white) の細い針状結晶として104.7 ｇ（0.24mol)の化合物A3｛Rf：0.38〔ヘキサン：酢酸エチル：氷酢酸、１：１：0.1 （ｖ／ｖ／ｖ）〕｝を71％の収率で得た。
【０５５１】
【化３６９】
0003865411.tif 000255
【０５５２】
化合物A3（104.7 ｇ，246.0mmol)を酢酸エチル（2.0 リットル）中に懸濁し、この懸濁液に、最初にトリエチルアミン（37.2ｇ，369.0mmol)を、次に２−ブロモアセトフェノン（一度に48.9ｇ、246.0mmol ；アルドリッヒ・ケミカル社）を添加した。添加は窒素雰囲気下で、０℃において行った。３時間後に、反応混合物を室温まで加熱し、６時間攪拌し、真空濾過した(vacuum filtered) 。残渣を酢酸エチル400.0ml によって洗浄し、この濾液を最初に0.8M塩酸500.0ml で、次に水500ml で、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液1.0ml で洗浄し、次に硫酸マグネシウム500.0 ｇ上で乾燥した。溶剤を減圧下50℃で蒸発させて凝結した灰色の固体を得た。これをヘキサン1.1 リットルから再結晶させ、真空オーブン内、50℃で乾燥し、灰白色の固体として収率91％で81.05 ｇ（223.9mmol)の化合物A4｛Rf：0.65〔クロロホルム；メチルアルコール、95：５（ｖ／ｖ）〕｝を得た。
【０５５３】
【化３７０】
0003865411.tif 000256
【０５５４】
化合物A4（20.2ｇ，65.9mmol) を、０℃で無水トルエン（300.0ml)及び無水ピリジン（30.0ml) に溶解し、この溶液に1.93M のトルエン中ホスゲン（50.0ml、96.5mmol) を滴下した。この反応混合物を10分間攪拌し、次にアリルアルコール（20.2ml、297.0mmol)を滴下した。さらに10分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液100.0ml の添加によって、反応を停止した。溶液を25℃になるまで連続的に加温し、酢酸エチル 1.0リットルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液500ml で洗浄し、硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル(2.0ｇ）カラム上で酢酸エチル／ヘキサンの１：９（ｖ／ｖ）で溶出することにより精製した。減圧下室温において生成物−含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶剤を蒸発させて、16.1ｇ（41.2mmol) の化合物A5｛Rf：0.9 〔ヘキサン：酢酸エチル, ２：１（ｖ／ｖ）〕｝を62％収率で得た。
【０５５５】
【化３７１】
0003865411.tif 000257
【０５５６】
化合物A5（16.07 ｇ、41.17mmol)を、０℃においてモルトン・フラスコ中に氷酢酸（150.0ml)に溶解し、この溶液に亜鉛ダスト(zinc dust) （24.2ｇ、371.0mmol)を加えた。溶液を25℃まで加温し、１時間にわたり攪拌し、次にセライト545 プラグ50.0ｇに通して濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムで、最初に酢酸エチル／ヘキサン４：１（ｖ／ｖ）で、次にメチルアルコール／クロロホルム／酢酸  10：40：１（ｖ／ｖ／ｖ）で溶出することにより精製した。減圧下室温において生成物−含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から溶剤を蒸発させ、96％の収率で化合物A6｛10.8ｇ；39 .65mmol；Rf、0.34〔ヘキサン：酢酸エチル，２：１（ｖ／ｖ）〕｝を得た。
【０５５７】
【化３７２】
0003865411.tif 000258
【０５５８】
窒素雰囲気下室温において、無水テトラヒドロフラン 2.5リットル中の活性亜鉛粉末1003.0ｇ（15.33mol) の機械的に攪拌した懸濁液に、10分間にわたってメチル  ブロモアセテート56.0ml（0.59mol)（ランカスター・ケミカル社、ニューハンプシャー州、ウィンダム）を滴下した。この反応混合物を還流温度まで加熱し、ｎ−ヘプチルシアニド496.3 ｇ（3.96mol ）（アルドリッヒ・ケミカル社）を５分間にわたって滴下し、次にさらにメチルブロモアセテート700.0ml(7.39mol)を４時間にわたって滴下した。この混合物をさらに１時間還流し、室温まで冷却させ、飽和炭酸カリウムの攪拌水溶液 3.0リットル中に徐々に注入し、セライト545 1.0kg を添加した。この不均一混合物をセライト545  200.0ｇのパッド上で濾過し、酢酸エチル４× 1.0リットル量によって溶出した。濾液を分離し、水性層を酢酸エチル２×500.0ml 量によって抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液500ml で洗浄し、硫酸ナトリウム 2.0kg上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。粗橙色油状物を、40分間にわたり濃塩酸 250mlを滴下しながら、ヘキサン1.5 リットルと1.0N塩酸水溶液500.0ml との二相系中で室温において激しく攪拌した。最終的な不均一溶液をさらに20分間攪拌した後、層を分離し、水性層をヘキサン２×200ml 量によって抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。その粗橙色油状物を 110℃の浴温度のブラッシュ・ロータリー（brush rotary) 蒸留装置を用いて1.0mmHg の真空下で蒸留した。不完全に精製された透明な黄色油状物を真空−分留して、化合物A7〔Rf：0.65（ヘキサン：酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ））〕652.8 ｇ〔3.26mol ，82.3％、沸点（b.p.）86〜88℃／0.4mmHg 〕を透明無色液体として得た。
【０５５９】
【化３７３】
0003865411.tif 000259
【０５６０】
酸素を含まないドライボックスにおいて、1.54ｇ（2.47mmol) の〔Ｒ〕−（＋）−2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル及び662.0mg （2.36mmol) のジクロロ（シクロオクタ−1,5 −ジエン）ルテニウム（II）ポリマーを、電磁気攪拌バーとコンデンサーとを装備した250ml −シュレンク・フラスコ(Schlenk flask) 中の脱気トルエン100.0ml と酸素を含まないトリエチルアミン 4.0ml中に懸濁した。反応器を不活性雰囲気下でシールし、ドライボックスから取り出し、橙色の固体が得られるまでアルゴン雰囲気下で還流させた（約24時間）。反応混合物を２時間にわたってゆっくりと０℃になるまで冷却し、その後にゼラチン状の赤色半固体を乾燥脱気トルエン50.0ml中に懸濁させた。懸濁液を軽く旋回させながら、結晶状シートを洗浄し、10分間静置させ、20ゲージ針付きの50mlシリンジを用いて固体から過剰な溶剤をデカントした。上記の磨砕(tritulation) をさらに１回繰り返し、この後に最終的な触媒を１mmHgの真空下で２時間にわたって蒸発乾固させた。橙赤色の固体を、酸素を含まない無水テトラヒドロフラン100.0 ml中に懸濁し、１時間にわたりアルゴン雰囲気下で攪拌すると、この間に混合物は透明な赤色の溶液になった。この触媒溶液を、アルゴン雰囲気下で、カニューレを通して下記に述べる脱気化合物A7溶液に移し入れた。
【０５６１】
化合物A7（365.3 ｇ；1.824mol) を、２リットル−三つ口丸底フラスコ中のアルゴン雰囲気下における、新たに開栓したボトルのHPLC等級メチルアルコール500.0ml に溶解した。フラスコを真空アダプターと２枚のゴム隔壁(septa) とによってシールし、溶液を液体窒素により白色固体になるまで冷却した。この間にフラスコを減圧下で排気した(evacuated) 。この固体を次にアルゴン雰囲気下に置き、ヒートガン（heat gun) を用いて、室温にまで加温した。このような冷却、排気、及び加温プロセスをさらに３回繰り返した。最後の脱気プロセス後に、酸素を含まない無水テトラヒドロフラン100ml 中のキラル触媒を上述のように添加した。最終の反応混合物を、アルゴン雰囲気下でテフロン製カニューレを用いて、パラ−トルエンスルホン酸１水和物（アルドリッヒ・ケミカル社） 1.0ｇ（5.21mmol) を含む、予めアルゴンによって２時間パージされた、 2.0リットル−反応ボンベに移した。（反応ボンベには機械的スターラーと圧力ゲージとを備えた）。反応ボンベは、水の吸引を用いて排気し、100psiの水素ガスで２回パージした。この反応物を水素ガスで1500psi まで加圧し、72時間攪拌した。この系を最初の15分間の攪拌後に、再び加圧した。水素ガス360psiの消失後に、完了した反応をゆっくりと減圧し、アルゴンで３回パージした。このメタノール溶液を減圧下で蒸発させ、生じた残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300.0ml と共に15分間攪拌した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル2.5kg 上で、最初にヘキサン32.0リットルで、次にヘキサン：酢酸エチル19：１（ｖ／ｖ）8.0 リットルで、次にヘキサン：酢酸エチル９：１（ｖ／ｖ）16.0リットルで、最後にヘキサン：酢酸エチル３：１（ｖ／ｖ） 8.0リットルで溶出することにより精製した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空した室温において、一晩乾燥して、325.0 ｇ（1.61mol ，88.1％の収率，98＋％の鏡像体（エナンチオマー）過剰）の化合物A8〔Rf：0.46｛ヘキサン：酢酸エチル，３：１（ｖ／ｖ）｝を透明で無色の油状物として得た。
【０５６２】
【化３７４】
0003865411.tif 000260
【０５６３】
窒素雰囲気下０℃において無水エチルエーテル500.0 ｇ中の水素化リチウム・アルミニウム315 ｇ（0.83mol)の攪拌した懸濁液に、無水ジエチルエーテル200.0 ｇ中の化合物A8  159.0 ｇ（0.78mol)を３時間30分にわたって滴下した。さらに室温で15分間攪拌した後、完了した反応を０℃まで冷却し、1.0N塩酸水溶液1.0 リットルの添加、次いで、濃塩酸200.0ml の添加により反応を停止させた。生じた透明な層を分離し、水性層を３×300.0ml 量のジエチルエーテルで抽出した。一緒にした抽出物を、最初に水200.0ml で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液200.0ml で洗浄した。水性層を３×300.0ml 量のクロロホルムで逆抽出した(back extracted)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温で濃縮し、透明な黄色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲル500.0 ｇ上で、最初にヘキサン：酢酸エチル９：１（ｖ／ｖ） 5.0リットルで、次にヘキサン：酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）20.0リットルで、次にヘキサン：酢酸エチル３：１（ｖ／ｖ）8.0 リットルで、次にクロロホルム 1.0リットルで、次にクロロホルム：メチルアルコール９：１（ｖ／ｖ） 6.0リットルで、最後にクロロホルム：メチルアルコール４：１（ｖ／ｖ） 4.0リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶媒を蒸発させ、真空室温下で一晩乾燥し、94.2ｇ（0.54mol,69％の収率）の化合物A9｛Rf：0.33〔酢酸エチル：ヘキサン，１：１（ｖ／ｖ）〕｝を無色透明な油状物として得た。
【０５６４】
【化３７５】
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【０５６５】
窒素雰囲気下 2.0℃において、無水ピリジン 3.6リットル中化合物A9  114.1 ｇ（0.65mol)の攪拌した溶液に、パラ−トルエンスルホン酸クロリド（99＋％、アルドリッヒ・ケミカル社）136.6 ｇ（0.72mol)を10.0ｇずつ15分間にわたって添加した。この反応を室温になるまでゆっくりと温度上昇させ、窒素雰囲気下で８時間攪拌し、真空蒸発条件下で濃縮し、真空蒸発を用いて３×500.0ml 量のトルエンと共に乾燥するまで共沸蒸留した。粗シロップ状物を酢酸エチル 2.5リットルと飽和塩化ナトリウム水溶液500.0ml に溶解した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液500.0ml で洗浄した。一緒にした水性層をクロロホルム500ml 量で２回抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル 1.5kg上で、最初にヘキサン：酢酸エチル９：１（ｖ／ｖ）12.0リットルで、次にヘキサン：酢酸エチル17：３（ｖ／ｖ）12.0リットルで、次にヘキサン：酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）20.0リットルで、次にジクロロメタン4.0 リットルで、最後にジクロロメタン：メチルアルコール９：１（ｖ／ｖ）16.0リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、96.9ｇ（0.29mol)の化合物A10 ｛Rf：0.45〔ヘキサン：酢酸エチル，２：１（ｖ／ｖ）〕｝を、黄色の油状物として得た（収率45％）。
【０５６６】
【化３７６】
0003865411.tif 000262
【０５６７】
無水テトラヒドロフラン300.０ml中の１−オクチン(1-octyne)（アルドリッヒ・ケミカル社）20.0ml（0.136mol）の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下０℃で30分間にわたり、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの2.5M溶液（アルドリッヒ・ケミカル社）70.5ml（0.177mol) を滴下した。この混合物を１時間にわたり、室温まで温度上昇させ、その後に反応混合物を０℃まで冷却し、 1,4−ジヨードブタン(1,4-diiodobutane)（アルドリッヒ・ケミカル社）35.9ml（0.272mol) を20分間かけて滴下した。この混合物を室温まで温度上昇させ、さらに16時間攪拌し、ヘキサン300.0ml で希釈し、400 ｇの氷上に注ぎ、生じた層を分離した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液300.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム150.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。粗生成物から0.1mmHg の真空下70−80℃における蒸留により、過剰なジヨードブタンを除去し、残留する残渣をシリカゲル500.0 ｇ上で、ヘキサン 2.0リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥させて、23.0ｇ（0.078mol) の化合物A11 ｛Rf：0.6 〔ヘキサン〕｝を58％の収率で得た。
【０５６８】
【化３７７】
0003865411.tif 000263
【０５６９】
無水ピリジン45.0ml中化合物A9  6.53ｇ（37.5mmol) の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下室温において４−メトキシ−トリフェニルメチルクロリド（アルドリッヒ・ケミカル社）11.58 ｇ（37.5mol)を加えた。この反応混合物を室温で１時間30分にわたり攪拌し、ジクロロメタン200.0ml で希釈し、有機層を100.0ml の水で洗浄し、硫酸ナトリウム150.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮し、真空蒸発下でトルエン３×100ml 量と共に乾燥するまで共沸蒸留した。粗生成物をシリカゲル300.0 ｇ上でヘキサン：酢酸エチル６：１（ｖ／ｖ） 2.0リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶剤を蒸発させた後に、生成物を、ヘキサン200ml に溶解し、濾過し、濾液を減圧下室温において濃縮し、真空下室温において一晩乾燥して、16.5ｇ（36.9mmol) の化合物A12 ｛Rf：0.49〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（ｖ／ｖ）｝を収率98％で得た。
【０５７０】
【化３７８】
0003865411.tif 000264
【０５７１】
窒素雰囲気下０℃において、無水 N,N−ジメチルホルムアミド60.0ml中の化合物A12  17.1 ｇ（0.038mol) の攪拌した溶液に、水素化ナトリウム（油中60％、アルドリッヒ・ケミカル社、ヘキサンで洗浄）2.94ｇ（0.076mol) を加えた（少量ずつ）。この混合物をさらに15分間０℃で攪拌し、化合物A11  12.3 ｇ（0.042mol) を30分間にわたりこれに滴下し、この反応混合物を室温になるまで温度上昇させ、さらに16時間攪拌し、０℃においてメチルアルコール10.0mlを徐々に加えて反応を停止させた。この混合物をさらに30分間攪拌し、ジクロロメタン300.0ml で希釈し、生じた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液200.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム150.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣をシリカゲル500.0 ｇ上で、最初にヘキサン 1.5リットルで、次にヘキサン：酢酸エチル30：１（ｖ／ｖ） 2.5リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥させて 2.5ｇ（4.1mmol)の化合物A13 （Rf：0.5 〔ヘキサン：酢酸エチル）、10：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率11％で得た。
【０５７２】
【化３７９】
0003865411.tif 000265
【０５７３】
ジクロロメタン80.0ml中化合物 2.6ｇ（4.26mmol）の攪拌した溶液に、濃塩酸1.0ml を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、酢酸エチル400.0ml で希釈し、この有機溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液４×100.0ml 量で洗浄し、硫酸ナトリウム60.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル300.0 ｇ上で、ヘキサン：酢酸エチル５：１（ｖ／ｖ） 2.0リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、1.69ｇ（＞4.26mmol) の化合物A14 ｛Rf：0.4 〔ヘキサン：酢酸エチル、４／１（ｖ／ｖ）〕｝を得た、これはまた、少量の４−メトキシトリフェニルメチルクロリドも含有した。この生成物をこれ以上精製せずに、次の合成反応に使用した。
【０５７４】
【化３８０】
0003865411.tif 000266
【０５７５】
窒素雰囲気下において、無水ジクロロメタン50.0ml中化合物A14  0.55 ｇ（1.62mmol) の攪拌した溶液に、フレーム乾燥した３Åモレキュラーシーブ（アルドリッヒ・ケミカル社）3.0 ｇを加えた。この溶液を室温で15分間攪拌し、ピリジニウムジクロメート(pyridinium dichromate)(アルドリッヒ・ケミカル社）3.05ｇ（1.62mmol) を一度に加え、反応混合物をさらに40分間攪拌し、この懸濁液をジクロロメタン50.0mlで希釈し、有機懸濁液を最初に10％（ｗ／ｖ）チオ硫酸ナトリウム水溶液50mlで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで洗浄し、硫酸ナトリウム60.0ｇ上で乾燥し、セライト545   20.0ｇ上で濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣をシリカゲル50.0ｇ上で、ヘキサン：酢酸エチル７：１（ｖ／ｖ）300ml で溶出することにより精製した。減圧下室温において生成物−含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において30分間乾燥して、0.46ｇ（1.37mmol) の化合物A15 ｛Rf：0.88〔ヘキサン：酢酸エチル、２／１（ｖ／ｖ）〕｝を84％の収率で得て、これを次の反応に直接用いた。
【０５７６】
【化３８１】
0003865411.tif 000267
【０５７７】
０℃において、tert−ブチルアルコール12.0mlと２−メチル−２−ブテン（アルドリッヒ・ケミカル社）3.0ml (28.3mmol)中の化合物A15  0.46 ｇ（1.37mmol) の攪拌した溶液に、塩化ナトリウム二水和物（イーストマン・コダック社、ニューヨーク州、ローチェスター）1.04ｇ（8.22mmol) と一塩基性リン酸ナトリウム(sodium phosphate monobasic)（フィッシャー・サイエンティフィック社）1.11ｇ（8.04mmol) とを加えた。この懸濁液を20分間にわたり０℃で攪拌し、反応混合液にチオ硫酸ナトリウムの10％（ｗ／ｖ）水溶液30.0mlを加えて反応を停止させ、ジエチルエーテル100.0ml で希釈し、生じた層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液50.0mlで洗浄し、硫酸ナトリウム60.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル 100.0ｇ上で、最初にヘキサン：酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）300ml で、次にヘキサン：酢酸エチル２：１（ｖ／ｖ）300ml で、最後にヘキサン：酢酸エチル１：１（ｖ／ｖ）500ml で溶出することにより精製した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、342.0mg (0.97mmol)の化合物A16 ｛Rf：0.28〔ヘキサン：酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ）〕｝｛Rf：0.45〔ヘキサン：酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ）〕｝を、収率70.8％で得た。
【０５７８】
【化３８２】
0003865411.tif 000268
【０５７９】
室温において、メチルアルコール16.0mlとキノリン（アルドリッヒ・ケミカル社）0.5ml (4.23mmol)中の化合物A16   342.0mg (0.97mmol)の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下において、鉛で減弱させた炭酸カルシウムに担持した５％（wt／wt）パラジウム（アルドリッヒ・ケミカル社）100.0mg(100.0mg of 5％(wt/wt)palladium on calcium carbonate poisoned with lead) を加えた。反応混合物を減圧下室温で排気させ、水素ガスで３回パージし、大気圧の水素ガス雰囲気下において、2.5 時間攪拌した。生じた反応混合物を窒素によってパージし、メチルアルコール３×10.0ml量で溶出してセライト545   50.0ｇ上で濾過した。濾液を減圧下室温において濃縮し、ジクロロメタン100.0ml で希釈した。有機溶液を、1.0N塩酸水溶液60.0ml量で２回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液50.0mlで１回洗浄し、硫酸ナトリウム60.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮し、真空下室温において一晩乾燥して、340.0mg (0.96mmol)の粗化合物A17 ｛Rf：0.50〔ヘキサン：酢酸エチル、２／１（ｖ／ｖ）〕｝を、収率99％で得た。化合物A17 は、これ以上精製せずに次の反応に使用した。
【０５８０】
【化３８３】
0003865411.tif 000269
【０５８１】
窒素雰囲気下、０℃において、無水ピリジン10ml中にデシン−１−オール(decyn-1-ol)（ファーチャン・ケミカル社、フロリダ州ゲィンズビル）10.0ｇ（64.8mmol) の攪拌した溶液に、５分間にわたってゆっくりとパラ−トルエンスルホニルクロリド（99＋％、アルドリッヒ・ケミカル社）を加えた。この反応物質をゆっくりと室温になるまで温度上昇させ、４時間攪拌し、酢酸エチル200.0ml で希釈した。この有識溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液50.0mlで洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮し、真空蒸発を用いてトルエン３×50.0ml量と共に乾燥するまで共沸蒸留して、23.0ｇの粗化合物A18 ｛Rf：0.60〔ヘキサン：酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ）〕｝を得て、これを精製せずに次の反応に用いた。
【０５８２】
【化３８４】
0003865411.tif 000270
【０５８３】
無水ジメチルスルホキシド（フィッシャー  サイエンティフィック社）240.0ml 中の化合物A18   18.0ｇ（〜50.7mmol) の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下室温においてカリウムフタルイミド36.0ｇ（194.6mmol)を加えた。この反応混合物を50℃まで加温し、３時間にわたって攪拌し、酢酸エチル1.0 リットルで希釈した。生じた有機溶液を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200.0ml で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液200.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム150.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル 300.0ｇ上でヘキサン：酢酸エチル６：１（ｖ／ｖ）3.0 リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、13.0ｇ（45.8mmol) の化合物A19 ｛Rf：0.39〔ヘキサン：酢酸エチル、６：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率84％で得た。
【０５８４】
【化３８５】
0003865411.tif 000271
【０５８５】
室温において、メチルアルコール200.0ml とキノリン8.1ml (68.5mmol)中の化合物A19   13.0ｇ（45.8mmol) の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で鉛により減弱させた炭酸カルシウムに担持した５％（wt／wt）パラジウム1.0 ｇを加えた。この反応混合物を減圧下で排気させ、室温において水素ガスで３回パージし、大気圧の水素ガス雰囲気下で１時間攪拌した。生じた反応混合物を窒素によってパージし、メチルアルコール３×50.0ml量で溶出してセライト545   100.0 ｇ上で濾過した。濾液を、減圧下室温において濃縮し、ジクロロメタン500.0ml で希釈した。この有機溶液を、1.0N塩酸２×100.0ml 量で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム150.0 ｇで乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮し、真空下室温において一晩乾燥して、13.0ｇ（45.6mmol) の粗化合物A20 ｛Rf：0.39〔ヘキサン：酢酸エチル、６／１（ｖ／ｖ）〕｝を収率99.6％で得た。化合物A20 は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０５８６】
【化３８６】
0003865411.tif 000272
【０５８７】
室温において、無水エチルアルコール（クアンタム・ケミカル社、オハイオ州シンシナティー）200.0ml 中の化合物A20  6.0ｇ（21.0mmol) の攪拌した溶液に、ヒドラジン水和物（98％、ランカスター・ケミカル社）5.1ml (105.0mmol) を加えた。この反応混合物を75℃で加熱し、75分間攪拌し、室温になるまで冷却し、ジクロロメタン300.0ml と水100ml で希釈した。生じた層を分離し、水性層をジクロロメタン２×50.0ml量で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮して、 100％の収率で 3.2ｇの化合物A21 ｛Rf：0.08〔クロロホルム：メチルアルコール、10：１（ｖ／ｖ）〕｝を得た。この粗生成物はこれ以上精製しないで次の反応に用いた。
【０５８８】
【化３８７】
0003865411.tif 000273
【０５８９】
窒素雰囲気下室温において、無水トルエン60.0ml中の化合物A4 4.8ｇ（15.6mmol) の機械的に攪拌した溶液に、無水ピリジン6.0ml (74.2mmol)を加え、次いでトルエン中ホスゲン1.93M 溶液8.9ml (17.2mmol)を20分間にわたって滴下した。混合物を、０℃でさらに15分間攪拌し、その後に無水トルエン30.0ml中化合物A21  2.7ｇ（17.2mmol) を５分間にわたって滴下した。反応混合物を、さらに15分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30.0mlによって反応を停止させ、酢酸エチル100.0ml で希釈した。この有機懸濁液を、飽和塩化ナトリウム水溶液50.0mlで洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル 200.0ｇ上でヘキサン：酢酸エチル６：１（ｖ／ｖ）3.0 リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、 5.2ｇ（10.6mmol) の化合物A22 ｛Rf：0.55〔ヘキサン：酢酸エチル、10：１（ｖ／ｖ）〕｝を68.3％の収率で得た。
【０５９０】
【化３８８】
0003865411.tif 000274
【０５９１】
三つ口モルトン(Morton)反応フラスコ中の氷酢酸200ml 中化合物A22  5.2ｇ（10.7mmol) を機械的に攪拌した溶液に、窒素雰囲気下室温において活性化亜鉛粉末14.0ｇ（214.1mmol)を加えた。この反応物質を、30分間攪拌し、懸濁液をセライト545 60.0ｇのパッドに通して濾過し、メチルアルコール４×50.0ml量で溶出した。濾液を、減圧下室温において濃縮し、真空蒸発下でトルエン３×50mlと共に乾燥するまで共沸蒸留した。粗黄色油状物を、シリカゲル 200.0ｇ上で、ヘキサン：酢酸エチル６：１（ｖ／ｖ）2.0 リットルで、次にヘキサン：酢酸エチル１：１（ｖ／ｖ）〕｝5.0 リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、3.55ｇ（9.63mmol) の化合物A23 ｛Rf：0.08〔ヘキサン：酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率90％で得た。
【０５９２】
【化３８９】
0003865411.tif 000275
【０５９３】
０℃において、ドデカン酸（アルドリッヒ・ケミカル社）23.7ｇ（0.118mol) 及び無水ジクロロメタン250.0ml に溶解した化合物A4  32.9ｇ（0.107mol) に、４−ジメチルアミノピリジン0.03ｇ（0.2mmol)を、次に1,3 −ジシクロヘキシルカルボジミド29.2ｇ（0.143mol) を加えた。25℃において、2.5 時間攪拌した後に、反応混合物をヘキサン100.0ml(200.0ml)によって希釈し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル(2.0kg) カラム上で酢酸エチル：ヘキサンの１：９（ｖ／ｖ）混合物で溶出することにより精製した。減圧下室温において、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、48.7ｇ（0.10mol)の化合物A24 ｛Rf：0.6 〔ヘキサン：酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率84％で得た。
【０５９４】
【化３９０】
0003865411.tif 000276
【０５９５】
０℃において、モルトンフラスコ中の氷酢酸150.0ml に溶解した化合物A24 （16.07 ｇ、32.99mmol)の機械的に攪拌した溶液に、亜鉛ダスト(dust)24.2ｇ（371.0mmol)を加えた。25℃まで加温し、１時間にわたって攪拌した後に、反応混合物を、セライト545  50.0 ｇに通して濾過し、減圧下室温において濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル(1.0kg) 上で、最初に酢酸エチル：ヘキサン〔４：１（ｖ／ｖ）〕で、次にメチルアルコール：クロロホルム：酢酸〔10：40：１（ｖ／ｖ／ｖ）〕で溶出することにより精製した。減圧下室温において、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶媒を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、（10.8ｇ，39.35mmol)の化合物A25 ｛Rf：0.34〔ヘキサン：酢酸エチル，２：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率96％で得た。
【０５９６】
【化３９１】
0003865411.tif 000277
【０５９７】
窒素雰囲気下０℃において、無水テトラヒドロフラン20.0ml中１−トリデシン（ランカスターシンセシス）1.0ml (3.39mmol)の攪拌した溶液に、５分間にわたってヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの2.51M 溶液1.5ml (3.73mmol)を滴下した。反応物質を０℃で１時間攪拌し、その後に、窒素雰囲気下室温において、複合溶液を、カニューレを通して無水テトラヒドロフラン10.0ml中メチルクロロホルメート（アルドリッヒ・ケミカル社）0.46ml（6.74mmol) の攪拌した溶液中に移した。得られた反応混合物をさらに30分間攪拌し、その後に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液10.0mlを加えて、反応を停止させた。生じた混合物を酢酸エチル３×20ml量で抽出し、一緒にした有機層を、飽和塩化ナトリウム１×10ml量で洗浄し、硫酸ナトリウム20.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。粗生成物、すなわち85.4％の収率における化合物A26   0.69ｇ（2.89mmol) は、真空下室温で一晩乾燥した後に、それ以上精製を行わずに次の反応に使用した｛Rf：0.78〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（ｖ／ｖ）〕｝。
【０５９８】
【化３９２】
0003865411.tif 000278
【０５９９】
窒素雰囲気下０℃において、無水ジエチルエーテル40.0ml中のヨウ化銅（Ｉ）（99.9％，アルドリッヒ・ケミカル社）4.39ｇ（23.07mmol)の攪拌した懸濁液に、ジエチルエーテル中メチルリチウムの1.5M溶液（アルドリッヒ・ケミカル社）30.0ml（46.2mmol) を、15分間にわたり滴下し、無色透明の溶液を得た。この反応溶液を、カニューレを通して迅速に、窒素雰囲気下室温において無水ジエチルエーテル50.0ml中化合物A26  5.0ｇ（20.97mmol)の攪拌した溶液に移し入れた。さらに５分間攪拌した後に、生じた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液60.0mlを加えて反応を停止させ、１時間攪拌した。生じた混合物を、ヘキサン50.0mlで希釈し、ヘキサン50mlで溶出してセライト545 のパッド50ｇ上で濾過し、層を分離した。水性層をヘキサン２×50ml量で抽出し、一緒にした有機層を、飽和塩化ナトリウム１×50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、ポンピング(Pumping) 及び検出の機構としてPrep LC ／システム500 液体クロマトグラフィー装置（ウォーターズ・アソシエイツ）を用いて、200ml ／分の流速でジエチルエーテル：ヘキサンの98.5：2.5 （ｖ／ｖ）10.0リットルで溶出する、直列に(in tandem) 接続した２個のプレパック(PrepPAK)500／シリカ、カートリッジ（ウォーターズ・アソシエイツ）上で精製した。減圧下室温において、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析の使用によって確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、1.25ｇ（4.93mmol) の化合物A 27｛Rf：0.28〔ジエチルエーテル：ヘキサン，１：19（ｖ／ｖ）〕｝を収率23.5％で、2.55ｇ（10.08mmol)の化合物A 28｛Rf：0.22〔ジエチルエーテル：ヘキサン，１：19（ｖ／ｖ）〕｝を収率48.1％で得た。
【０６００】
【化３９３】
0003865411.tif 000279
【０６０１】
窒素雰囲気下０℃において、無水ジクロロメタン8.0ml 中化合物A 27  2.30ｇの攪拌した溶液に、ヘキサン中水素化ジイソブチルアルミニウムの1.0M溶液（アルドリッヒ・ケミカル社）18.1ml（18.1mmol) を15分間にわたり滴下した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム60.0mlを加えて、反応を停止させ、さらに45分間攪拌した。生じた混合物を３×50ml量の酢酸エチルによって抽出し、一緒にした有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液１×50ml量で洗浄し、無水硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル 150.0ｇ上で、ヘキサンとジエチルエーテルの７：３（ｖ／ｖ）混合物2.0 リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析の使用によって確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、1.29ｇ（5.70mmol) の化合物A 29｛Rf：0.19〔ジエチルエーテル：ヘキサン，３：７（ｖ／ｖ）〕｝を62.8％の収率で得た。
【０６０２】
【化３９４】
0003865411.tif 000280
【０６０３】
窒素雰囲気下室温において、クロロホルム6.0ml 中の化合物A28  1.20 ｇ（5.30mmol) の攪拌した溶液に、活性化二酸化マンガン(activated manganese dioxide)(アルドリッヒ・ケミカル社） 4.6ｇ（53.00mmol)を一度に加えた。反応懸濁液を30分間還流させ、その後に混合物を室温にまで冷却し、クロロホルム20mlで溶出してセライト545 のパッド50ｇ上で濾過した。一緒にした濾液を減圧下室温において濃縮した。得られた粗中間体を、テトラヒドロフラン50ml中に溶解し、０℃まで冷却し、その後２−メチル−２−ブテン4.0ml を一度に加えた。この反応溶液を、５分間にわたり二塩基性リン酸ナトリウム（フィッシャー・サイエンティフィック社）と塩化ナトリウム（イーストマン・コダック社）と水との１：0.09：１（ｗ／ｗ／ｖ）混合物10.0mlの滴下によって処理した。反応混合物を、０℃でさらに30分間攪拌し、その後に混合物にチオ硫酸ナトリウム10％溶液50.0mlを加えて反応を停止させ、さらに10分間攪拌した。生じた混合物を、1.0N塩酸水溶液を用いてpH 3.0にまで酸性化し、酢酸エチル３×50ml量で抽出した。一緒にした有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液１×50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣をシリカゲル200.0 ｇ上で、ヘキサンとエチルエーテル３：１（ｖ／ｖ）混合物2.0 リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において、生成物−含有画分（薄層クロマトグラフィー分析の使用により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、1.01ｇ（4.22mmol) の化合物A 30｛Rf：0.21〔ジエチルエーテル：ヘキサン，３：７（ｖ／ｖ）〕｝を収率79.6％で得た。
【０６０４】
【化３９５】
0003865411.tif 000281
【０６０５】
窒素雰囲気下０℃において、無水ジクロロメタン 5.0ml中の化合物A 30  20.8mg（0.09mmol) の攪拌した溶液に、塩化オキサリル(oxalyl chloride)(アルドリッヒ・ケミカル社）15.7μl （0.18mmol) を２分間にわたり滴下した。反応混合物を、０℃で40分間攪拌し、その後に、混合物を、無水条件下で減圧下室温において濃縮し、真空下室温において１時間乾燥して、粗シロップ状物として化合物A 31を得た。これは、これ以上精製せずに、次の反応に使用した。
【０６０６】
【化３９６】
0003865411.tif 000282
【０６０７】
無水テトラヒドロフラン（250.0ml)中の１−オクチン（31.6ｇ，0.287mol；アルドリッヒ・ケミカル社）の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下０℃において40分間にわたってｎ−ブチルリチウム（163.5ml 、0.315mol）を滴下した。この懸濁液を25℃で１時間攪拌し、1,3 −ジヨードプロパン(1,3-diiodopropane) （103.0 ｇ、0.349mol、アルドリッヒ・ケミカル社）を10分間にわたって滴下し、生じた混合物を20時間攪拌した。完成した反応混合物を、ヘキサン250.0ml で希釈し、氷水400.0ml 中に注入した。この生成物を、飽和塩化ナトリウム水溶液２×300.0ml 量で洗浄し、硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル(1.0kg) カラム上でヘキサンで溶出することにより精製し、ヘキサンで溶出した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させて、59.5ｇ（0.21mol)の化合物B1｛Rf：0.8 〔ヘキサン〕）を78％の収率で得た。
【０６０８】
【化３９７】
0003865411.tif 000283
【０６０９】
ジメチルスルホキシド（750.0ml)中シアン化カリウム(potassium cyanide) （55.0ｇ、0.845mol；アルドリッヒ・ケミカル社）の攪拌した溶液に、30分間にわたって化合物B1 135.0ｇ（0.485mol) を滴下した。この溶液を次いで50℃で５時間攪拌し、ヘキサン250.0ml で希釈し、水250.0ml で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル(2.0kg) カラム上でヘキサン／酢酸エチル95：５（ｖ／ｖ）で溶出することにより精製した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させ、81％の収率で51.4ｇ（0.29mol)の化合物B2｛Rf：0.3 〔酢酸エチル：ヘキサン，５：95（ｖ／ｖ）〕｝を得た。
【０６１０】
【化３９８】
0003865411.tif 000284
【０６１１】
化合物B2（9.36ｇ、0.053mol) をエチレングリコール（90.0ml；アルドリッヒ・ケミカル社）に溶解し、この溶液に水酸化カリウム8.89ｇ（0.158mol）（フィッシャー・サイエンティフィック）を加えた。140 ℃で４時間攪拌し、25℃まで冷却した後に、反応溶液を水90.0mlで希釈し、ジクロロメタン90.0ml量で２回洗浄した。水性層を1N塩酸200.0ml で酸性化し、生成物をヘキサン（250.0ml)で抽出した。抽出物を、硫酸マグネシウム50ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮して、8.58ｇ（0.04mol)の化合物B3｛Rf：0.2 〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率82％で得た。
【０６１２】
【化３９９】
0003865411.tif 000285
【０６１３】
化合物B3（20.0ｇ、0.102mol) とリンドラー(Lindlar) 触媒（すなわち、鉛で減弱させた炭酸カルシウムに担持した５％パラジウム；86.0ｇ）を、ヘキサン（190.0ml)中キノリン（10.0ml，0.084mol) に加えた。反応混合物を、水素ガス下で５時間攪拌し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン10.0mlで希釈し、1N水酸化ナトリウム150.0ml で塩基性化し、水性層をジクロロメタン50.0mlで洗浄した。水性層を次に6N塩酸20.0mlで酸性化し、酢酸エチル（200.0ml)で抽出した。抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液200.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮して、19.8ｇ（0.1mol) の化合物B4｛Rf：0.2 〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率98％で得た。
【０６１４】
【化４００】
0003865411.tif 000286
【０６１５】
化合物B4（23.7ｇ，0.119mol) と化合物A4（32.9ｇ、0.107mol）とを、０℃において無水ジクロロメタン250.0ml に溶解し、この溶液に、最初に４−ジメチルアミノピリジン0.03ｇ（0.2mmol)を、次いで1,3 −ジシクロヘキシルカルボジイミド29.2ｇ（0.143mol) を加えた。この溶液を25℃で2.5 時間攪拌し、ヘキサン（100.0ml)で希釈し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル(2.0kg) 上で酢酸エチル／ヘキサン１：９（ｖ／ｖ）で溶出することにより精製した。減圧下室温において生成物−含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させて、48.7ｇ（0.10mol)の化合物B5｛Rf：0.6 〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（ｖ／ｖ）〕｝を84％の収率で得た。
【０６１６】
【化４０１】
0003865411.tif 000287
【０６１７】
化合物B5（16.1ｇ，0.412mol) を氷酢酸150.0ml に溶解し、この溶液に亜鉛金属粉末24.2ｇ（0.370mol) を０℃で加えた。反応溶液を25℃で40分間にわたり激しく攪拌し、酢酸エチル150.0ml で希釈し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル（1.0kg)カラム上で精製し、ヘキサン／酢酸エチル９：１（ｖ／ｖ）で溶出した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を、減圧下室温において蒸発させて、10.8ｇ（0.04mol)の化合物B6｛Rf：0.3 〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率96％で得た。
【０６１８】
【化４０２】
0003865411.tif 000288
【０６１９】
還流無水テトラヒドロフラン500.0ml 中活性化亜鉛101.0 ｇ（1.54mol)にエチルブロモアセテート 3.0mlとシアン化ウンデシル(undecyl cyanide)67.5ml （0.308mol) を加えた（一度に；アルドリッヒ・ケミカル社）。生じた混合物に、３時間にわたってエチルブロモアセテート134.0ml (1.232mol)を滴下した。混合物をさらに10分間還流させ、室温にまで冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液160.0ml をゆっくりと加えて反応を停止させた。生じた不均一混合物を迅速に30分間攪拌し、次いでセライト545  500.0ｇに通して濾過して、粗エナミノ・エステルの透明な黄色の溶液を得た。この溶液を次に1.0N塩酸300.0ml で酸性化し、３時間攪拌し、ヘキサン1.0 リットルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム1.0 リットルの添加により中和した。有機層を次に飽和塩化ナトリウム水溶液400.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム1.0kg 上で乾燥し、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、シリカゲル(1.0kg) 上でヘキサン／酢酸エチル６：１（ｖ／ｖ）で溶出することにより精製して、80.6ｇ（0.298mol) の生成物C1｛Rf：0.7 〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（ｖ／ｖ）〕｝を97％の収率で得た。
【０６２０】
【化４０３】
0003865411.tif 000289
【０６２１】
〔R 〕−2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチルルテニウムジクロリドヘミトリエチルアミン錯体を、透明な橙褐色の溶液として、上述したように〔R 〕−（＋）−2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチルとシクロオクタジエニルルテニウムジクロリドから製造する。
無水メチルアルコール330.0ml 中化合物C1  311.0 ｇ（1.15mol)の溶液を、窒素雰囲気下において、３回の液体窒素中凍結−解凍真空脱気サイクル(freeze-thaw vacuum degassing cycles) により脱酸素化した。〔R 〕−2,2'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチルルテニウムジクロリドヘミトリエチルアミン錯体触媒の溶液を、シリンジを用いて化合物C1含有溶液に加えた。アルゴン下でカテーテルを用いて、反応混合物を、メチルアルコール洗浄ダウエックス（Dowex)50×８−200H+ 樹脂 3.0ｇを含む、アルゴンフラッシュ(argon-flushed) した 2.0リットル水素化ボンベ中に供給した。ボンベを水素ガスで1480psi まで充填し、反応混合物を25℃で66時間攪拌した。圧力が300psiに低下したときに、過剰な水素ガスを排出し、反応混合物を濾過し、その揮発性物質を減圧下で除去して、99％の収率で310.2 ｇ（1.14mol)の化合物C2を得た。
【０６２２】
【化４０４】
0003865411.tif 000290
【０６２３】
化合物C2（94.4ｇ、0.347mol) をテトラヒドロフラン（800.0ml)中に溶解し、この溶液に2.5M水酸化ナトリウム水溶液（300.0ml ，0.75mol)を加えた。生じた混合物を、窒素雰囲気下、25℃で1.5 時間にわたり激しく攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル／ヘキサン１：１（ｖ／ｖ） 1.0リットルによって希釈し、水性層を分離した。有機相をさらに水200.0 mlで抽出し、水性相を一緒にし、一緒にした水性相を、6N塩酸20.0mlで酸性化した。酸性化した混合物を次にジエチルエーテル 2.0リットルで抽出し、抽出物を最初に水 1.0リットルで、次に飽和塩化ナトリウム水溶液500.0ml で洗浄し、硫酸マグネシウム200.0 ｇ上で乾燥した。溶媒を減圧下室温において濃縮し、得られた灰色がかった固体を熱い60℃アセトニトリル 2.0リットル中に溶解した。この溶液に、60℃においてジシクロヘキシルアミン（80.0ml、0.40mol)を加え、生じた混合物を−20℃にまで冷却し、わずかに灰白色の微細な針状結晶として、102.1 ｇ（0.24mol)の化合物C3｛Rf：0.38〔ヘキサン：酢酸エチル：氷酢酸，１：１：0.1 （ｖ／ｖ／ｖ）〕｝を収率71％で得た。
【０６２４】
【化４０５】
0003865411.tif 000291
【０６２５】
窒素雰囲気下０℃において化合物C3（102.1 ｇ、0.24mol)を酢酸エチル 2.0リットル中に懸濁した。この懸濁液に、トリエチルアミン37.2ｇ（369.0mmol)を、次いで２−ブロモアセトフェノン48.9ｇ（246.0mmol)を（一度に）加えた。３時間後に、反応混合物を室温にまで加温し、さらに６時間攪拌した。反応混合物を次に真空濾過した。残渣を酢酸エチル400.0ml で洗浄した。濾液を最初に0.8M塩酸500ml で、次いで水500.0ml で、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液200.0ml で洗浄し、硫酸マグネシウム300.0 ｇ上で乾燥した。溶剤を50℃、減圧下で蒸発させて、灰色の凝結した固体を得、これをヘキサン 1.1リットルから再結晶させ、真空オーブン中で50℃で乾燥して、81.09 ｇ（223.9mmol)の化合物C4｛Rf：0.65〔クロロホルム：メチルアルコール，95：５（ｖ／ｖ）〕｝を、灰白色(off-white) の固体として、91％の収率で得た。
【０６２６】
【化４０６】
0003865411.tif 000292
【０６２７】
窒素雰囲気下において、３：１（ｖ／ｖ）ヘキサン／ジクロロメタン28.0ml中のC4 2.5ｇ（9.18mmol) と4Aモレキュラーシーブ(4A molecular sieve) 1.0ｇとの懸濁液に、４−メトキシベンジルトリクロロイミデート(4-methoxybenzyltrichloroimidate) 〔オーディア（Audia)等の方法、ジェイ. オルグ. ケム（J. Org. Chem.), 1989，54，3738によって調製〕 3.8ml（13.4mmol) を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、純粋な三フッ化ホウ素エーテレート63.0μl (0.51mmol)を滴下した。５分後に反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2.0mlによって停止させ、反応混合物を25℃まで加温した。この混合物を次に酢酸エチル100.0ml によって抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液50.0mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において溶剤を濃縮した。残渣を、シリカゲル(300.0ｇ) カラム上で酢酸エチル／ヘキサン１：９（ｖ／ｖ）で溶出することにより精製した。減圧下室温において、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析で確認）から溶剤を蒸発させて、3.1 ｇ（7.97mmol) の化合物C5｛Rf：0.7 〔酢酸エチル：ヘキサン，３：17（ｖ／ｖ）〕｝を87％の収率で得た。
【０６２８】
【化４０７】
0003865411.tif 000293
【０６２９】
化合物C5（3.1 ｇ) をテトラヒドロフラン（30.0ml) に溶解し、この溶液に2.5N水酸化ナトリウム16.0ml（40.0mol)を加えた。反応混合物を、25℃で６日間にわたり攪拌し、ヘキサン100.0ml で希釈し、1N塩酸40.0mlによってpH 5.0に調節した。反応混合物を、次に酢酸エチル300.0ml によって抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム200.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下室温において濃縮した。残渣を、シリカゲル(300.0ｇ) のカラム上でメチルアルコール／クロロホルム〔３：17（ｖ／ｖ）ないし１：９（ｖ／ｖ）〕のグラジエントで溶出することにより精製した。各グラジエントの混合物は、溶剤100.0ml につき２滴の氷酢酸をも含んだ。合計1.46ｇ（4.0mmol)の化合物C6｛Rf：0.14〔ヘキサン：酢酸エチル，２：１（ｖ／ｖ）〕｝が、50％の収率で得られた。
【０６３０】
【化４０８】
0003865411.tif 000294
【０６３１】
化合物C1（2.04ｇ、7.96mmol) を乾燥ジエチルエーテル25.0mlに溶解した。この溶液に、窒素雰囲気下０℃において、 1,3−プロパンジチオール（0.8ml 、7.97mmol；一度に、アルドリッヒ・ケミカル社）を加えた。次に三フッ化ホウ素エーテレート 1.0ml（8.13mmol) を、２分間にわたり滴下した。反応混合物を０℃で30分間、室温で48時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200.0ml)中に注ぎ入れ、さらに30分間攪拌した。この溶液をヘキサン50.0ml量で３回抽出した。一緒にした有機画分を、飽和塩化ナトリウム水溶液50.0mlで洗浄し、硫酸マグネシウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。生成物を、シリカゲル(200.0ｇ) カラム上で酢酸エチル／ヘキサンの０〜５：95（ｖ／ｖ）グラジエント 2.0リットルで溶出することにより精製した。精製した化合物C7｛Rf：0.44〔ヘキサン：酢酸エチル，（95：５）〕｝含有画分を濃縮し、次の合成反応に用いた。
【０６３２】
【化４０９】
0003865411.tif 000295
【０６３３】
化合物C7  2.88ｇ（8.01mmol) をテトラヒドロフラン（20.0ml）中に溶解し、この溶液に2.5M水酸化ナトリウム水溶液10.0mlを加えた。反応混合液を 100℃に加温し、16時間攪拌し、室温にまで冷却し、1.0N塩酸10.0mlによってpH 2.0に調節し、酢酸エチル200.0ml で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。精製は、シリカゲル(300.0ｇ) カラム上で、最初にヘキサン／酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ） 1.0リットルで、次にクロロホルム／メチルアルコール／氷酢酸９：１：0.1 （ｖ／ｖ／ｖ） 1.0リットルで溶出することにより行った。減圧下室温において生成物−含有画分（薄層クロマトグラフ分析によって確認）から溶剤を蒸発させて、2.10ｇ（6.33mmol) の化合物C8｛Rf：0.20〔ヘキサン：酢酸エチル，２：１（ｖ／ｖ）〕｝を収率79％で得た。
【０６３４】
【化４１０】
0003865411.tif 000296
【０６３５】
窒素雰囲気下室温において、無水テトラヒドロフラン 2.5リットル中活性化亜鉛粉末1004.0ｇ（15.4mol)の機械的攪拌懸濁液に、ベンジルブロモアセテート30.0ml（0.19mol)を10分間滴下した。反応混合物を還流するまでに加熱し、ｎ−ウンデシルシアニド（アルドリッヒ・ケミカル社）712.0ml (3.25mol) を15分間にわたり滴下し、さらにベンジルブロモアセテート（アルドリッヒ・ケミカル社）1.00リットル（6.3mol) を４時間にわたり滴下した。さらに１時間還流した後、反応混合物を室温にまで冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液 3.0リットル中に徐々に注ぎ入れた。生じた溶液に、セライト545  1.0kgを添加し、この不均一混合物を、酢酸エチル４× 1.0リットル量によって溶出してセライト545   200.0 ｇのパッドに通して濾過した。濾液を分離し、水性層を酢酸エチル２×500.0ml 量で抽出した。一緒にした有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液500.0ml 量で洗浄し、硫酸ナトリウム100 ｇ上で乾燥し、濾過し、真空下で乾燥するまで濃縮した。粗橙色油状物をヘキサン1.0 リットルと1.0N塩酸 1.0リットルとの二相系中で室温において激しく攪拌し、濃塩酸80mlを３時間にわたって滴下した。この最終の不均一溶液をさらに20分間攪拌した後に、層を分離し、水性層をヘキサン２×200ml 量で抽出した。一緒にした有機層を、最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500.0ml で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液500.0ml で洗浄し、硫酸ナトリウム100 ｇ上で乾燥し、濾過し、真空下で乾燥するまで濃縮した。粗橙色液を、シリカゲル 2.5kg上でヘキサン：酢酸エチル９：１（ｖ／ｖ）12.0リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、884.7 ｇ（2.66mol)の化合物D1｛Rf：0.67〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（ｖ／ｖ）〕｝を、黄色の固体として82％の収率で得た。
【０６３６】
【化４１１】
0003865411.tif 000297
【０６３７】
窒素雰囲気下で、メチルアルコール110.0ml 中化合物D1  17.9ｇ（53.9mmol) の攪拌した溶液に、炭素に担持した20％水酸化パラジウム (20％ palladium hydroxide on carbon) （アルドリッヒ  ケミカル社）0.9 ｇを加えた。生じた懸濁液を水素ガスでパージし、減圧下で３回排気させ、次いで大気圧室温において水素ガス雰囲気下で１時間攪拌した。完成した反応混合物を、ジクロロメタン 100mlで希釈し、セライト545 の50.0ｇパッド上で濾過し、生じたフィルターケーキをジクロロメタン２×50.0ml量で洗浄した。一緒にした濾液を、減圧下室温において濃縮した。粗生成物を、シリカゲル200.0 ｇ上でクロロホルム：メチルアルコール９：１（ｖ／ｖ） 2.0リットルで溶出することにより精製した。減圧下室温において、生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析により確認）から溶剤を蒸発させ、真空下室温において30分間乾燥して、11.5ｇ（47.5mmol) の化合物D2｛Rf：0.56〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸，９：１：0.1 （ｖ／ｖ／ｖ）〕｝を、白色の固体として88％の収率で得た。化合物D2は、分解を避けるため直ちに次の反応に用いた。
【０６３８】
【化４１２】
0003865411.tif 000298
【０６３９】
窒素雰囲気下０℃において、無水テトラヒドロフラン 2.0リットル中のメチルチオグリコレート（アルドリッヒ  ケミカル社）1000.0ｇ（9.42mol)の激しく攪拌した溶液に、トリエチルアミン1312.0ml（9.41mol)を加え、次いで１−ヨードウンデカン（アルドリッヒ  ケミカル社）2138.0ml（9.42mol)を12時間にわたって滴下した。反応混合物を室温まで加温し、さらに24時間攪拌し、酢酸エチル 2.0リットルによって希釈し、最初に1.0N塩酸水溶液 1.0リットルによって、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1.0リットルによって、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液 1.0リットルによって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮して、化合物E1〔Rf：0.69（ヘキサン：酢酸エチル，４：１（ｖ／ｖ））〕2230.0ｇを得、これを次の工程にこれ以上精製せずに用いた。
【０６４０】
【化４１３】
0003865411.tif 000299
【０６４１】
10℃のアセトン 5.2リットル及び水 5.2リットル中の粗化合物E1  2100.0ｇ（〜8.07mol)の攪拌した溶液に、パーオキシ一硫酸カリウム（オキソン、アルドリッヒ・ケミカル社） 5.0kg（8.13mol)を粉末添加ロートを用いて３時間にわたって少量ずつ加えた。混合物を０℃に加温し、さらに２時間攪拌し、０℃においてチオ硫酸ナトリウムの3.0M水溶液 3.0リットルによって反応を停止させた。混合物をジクロロメタン 8.0リットルと水 4.0リットルとによって希釈し、セライト545  500.0ｇパッドに通して濾過し、生じたフィルターケーキをクロロホルム３×500.0ml 量で溶出した。一緒にした濾液を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10.0リットルによって、次に飽和塩化ナトリウム水溶液20.0リットルによって洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム 2.5kg上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。生じた固体をヘキサン 8.0リットルによって洗浄して、粗生成物を精製して、化合物E2〔融点（m.p.)62.6 〜63.5℃〕〔Rf：0.2 （ヘキサン：酢酸エチル，１：１（ｖ／ｖ））〕1541.0ｇ（5.58mol)を白色固体として69％収率で得た。
【０６４２】
【化４１４】
0003865411.tif 000300
【０６４３】
トルエン 6.0リットル及び0.05M リン酸塩緩衝液の水溶液48.0リットル中の化合物E2  1644.0ｇ（5.95mol)の攪拌した溶液に、リパーゼ〔PS−800,  アマノイントル  エンザイム社、バージニア州トロイ〕12.0ｇを室温において加えた。反応混合物を室温において24時間攪拌し、さらにリパーゼ（PS−800)11.9ｇを加え、最終的懸濁液を96時間攪拌した。生じた混合物を1.0N塩酸水溶液約 4.0リットルによってpH1.0 に酸性化し、クロロホルム 6.0リットルによって希釈し、層を分離した。水層をクロロホルム５×1.0 リットル量で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。粗生成物を酢酸エチル 6.0リットル中に懸濁させ、60℃に加温し、次いで室温にまで冷却し、生じた固体を酢酸エチル２×500.0ml 量で洗浄した。粗固体を酢酸エチル10.0リットルから２回再結晶して、化合物E3 305.0ｇ（1.16mol, m.p.80.4 〜81.8℃）を19.5％収率で得た。一緒にした母液を減圧下室温において濃縮し、シリカゲル 2.0kg上で、最初にヘキサン4.0 リットルによって、次に４：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：酢酸エチル 6.0リットルによって、次にクロロホルム 4.0リットルによって、最後に９：１：0.1 （ｖ／ｖ／ｖ）クロロホルム：メチルアルコール：酢酸  10.0リットルによって溶出することにより精製した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させ、真空下室温において一晩乾燥して、E3〔Rf：0.12（クロロホルム：メチルアルコール：酢酸，９：１：0.1 （ｖ／ｖ／ｖ））〕90.0ｇ（0.34mol ，5.8 ％収率) と、E3とE4との混合物300.0 ｇと、E4〔Rf：0.63（クロロホルム：メチルアルコール：酢酸，９：１：0.1 （ｖ／ｖ／ｖ））〕500.0 ｇ（1.81mol ，30.4％収率とを得た。
【０６４４】
【化４１５】
0003865411.tif 000301
【０６４５】
室温において、メチルアルコール 5.0リットル中の化合物E4  500.0 ｇ（1.81mol)の溶液に、2.0N水酸化ナトリウム水溶液 2.0リットルを、pH範囲11〜12に達するまで、滴下した。混合物を１時間攪拌し、2.0N塩酸水溶液 2.0リットルによってpH 2.0〜3.0 に混合物を酸性化し、クロロホルム4.0 リットルによって希釈した。層を分離し、水性層をクロロホルム３×1.0 リットル量で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム500.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。粗固体を酢酸エチル 6.0リットルから４回再結晶して、純粋なE5〔Rf：0.12（クロロホルム：メチルアルコール：酢酸，９：１：0.1 （ｖ／ｖ／ｖ））〕167.0 ｇ（0.64mol ，m.p. 81.2 〜82.1℃）を35.2％収率で得た。減圧下室温における母液の濃縮によって、さらに250.0 ｇの粗E5を得た。
【０６４６】
【化４１６】
0003865411.tif 000302
【０６４７】
０℃の無水ジクロロメタン20.1ml中の粗化合物E1  1.07ｇ（3.85mmol) の攪拌した溶液に、３−クロロパーオキシ安息香酸2.86ｇ（7.7mmol)を10分間にわたって少量ずつ加えた。混合物を１時間攪拌し、3.0Mチオ硫酸ナトリウム水溶液10.0mlを加えて０℃において徐々に反応を停止させた。次に、混合物をジクロロメタン100.0ml によって希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0ml 、飽和塩化ナトリウム水溶液100.0ml によって洗浄し、生ずる有機層を硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。粗生成物をヘキサンからの再結晶によって精製して、化合物E6〔Rf：0.67（ヘキサン：酢酸エチル，１：１（ｖ／ｖ））〕970.0mg （3.32mmol）を得た。
【０６４８】
【化４１７】
0003865411.tif 000303
【０６４９】
室温において、メチルアルコール15.0ml中のE6  970.0mg (3.32mmol)の溶液に、1.0N水酸化ナトリウム水溶液4.0ml を加えた。混合物を１時間攪拌した後に、生じた混合物を2.0N塩酸水溶液4.0ml によって酸性化した。最終混合物をクロロホルム100.0ml によって希釈し、層を分離し、水性層をクロロホルム３×100.0ml 量によって抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム100.0 ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。粗固体化合物E7をこれ以上精製せずに用いた。
【０６５０】
【化４１８】
0003865411.tif 000304
【０６５１】
無水テトラヒドロフラン50ml中の活性化亜鉛粉末 5.5ｇ（84.1mmol) の還流する機械的攪拌懸濁液に、エチルブロモアセテート 1.0ml（9.0mmol)を窒素雰囲気下において１分間にわたって滴下した。化合物B2  3.0 ｇ（16.9mmol) を次に一度に加えた後に、エチルブロモアセテート 7.4ml（66.7mmol) を45分間にわたって滴下した。10分間還流した後に、反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフラン170.0ml によって希釈し、50％飽和炭酸カリウム水溶液22.0mlの10分間による滴下によって反応を停止させた。生じた懸濁液を30分間攪拌して（この後に攪拌を中断した）、亜鉛固体からテトラヒドロフラン溶液をデカントし、亜鉛固体をさらにテトラヒドロフラン４×50.0mlによって洗浄した。生じた生成物溶液を一緒にし、1.0N塩酸17.0mlと共に激しく攪拌し、２時間攪拌し、減圧下室温において濃縮した。残渣をジクロロメタン200.0ml 中に溶解し、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50.0ml量によって洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮した。粗生成物をシリカゲル200.0 ｇ上で、10：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：酢酸エチル 3.0リットルによって溶出することにより精製した。生成物含有画分（薄層クロマトグラフィー分析によって確認）から減圧下室温において溶剤を蒸発させて、真空下室温において一晩乾燥して、化合物G1〔Rf：0.65（ヘキサン：酢酸エチル，４：１（ｖ／ｖ））〕3.52ｇ（13.2mmol) を無色透明油状物として78.2％収率で得た。
【０６５２】
【化４１９】
0003865411.tif 000305
【０６５３】
無水ジエチルエーテル7.0ml 及びメルカプトエタノール（アルドリッヒ・ケミカル社）434.0 μl （6.22mmol) の中の化合物G1  1.5 ｇ（5.64mmol) の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下０℃において、ホウ素トリフルオロエーテレート（boron trifluoroetherate) 762.0μl （6.20mmol) を５分間にわたって滴下した。混合物を室温にまで加温し、室温において16時間攪拌し、０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10.0mlによって反応を停止させ、さらに５時間攪拌した。生じた混合物をジエチルエーテル３×50.0ml量によって抽出し、一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液50.0mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム50.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下真空において濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン14.0ml中に溶解し、2.5M水酸化ナトリウム水溶液7.0ml と混合し、80℃において16時間攪拌した。最終的反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル３×10.0ml量によって抽出し、水性層を1.0N塩酸水溶液によってpH2.0 に酸性化した。生じた水性懸濁液をジエチルエーテル３×10.0ml量によって抽出し、一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10.0mlによって洗浄し、硫酸ナトリウム20.0ｇ上で乾燥し、濾過し、減圧下室温において濃縮し、真空下室温において一晩乾燥して、粗化合物G2（Rf：0.6 （ヘキサン））1.40ｇ（4.68mmol) を83％収率で得た。この生成物をこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０６５４】
以下では、ここに述べる化合物の特性及びそれらの効果の試験に用いる分析を述べる。これらの実施例は本発明を説明するものであり、限定するものではない。
【０６５５】
実施例２
本発明に係わる化合物の特性
化合物２
1H NMR (CDCl3)δ：6.08ppm(1Hα,d,J＝1.71Hz), 5.8(1Hβ,d,J＝1.22Hz),
5.48−5.10(3H,m), 4.32−3.80(3H,m), 2.33−1.92(15H,m,s)
化合物３
1H NMR (CDCl3)δ：7.52−7.30ppm(5H,m), 5.52(2H,d), 5.32(2H,m),
4.61(1H,m), 4.33(1H,dd), 4.12(1H,dd), 2.18(3H,s), 2.09(3H,s),
2.05(3H,s), 2.03(3H,s)
化合物４
1H NMR (CD3OD)δ：7.48−7.12ppm(5H,m), 5.51(1H,s), 4.20(1H,s),
4.02(1H,s), 3.97−3.68(4H,m)
化合物５
1H NMR (CDCl3)δ：7.49−7.39ppm(5H,m), 5.78(1H,s), 4.39(1H,d),
4.26(1H,dd), 4.01(1H,ddd), 3.81(1H,dd), 3.77(2H,m), 1.52(3H,s),
1.50(3H,s), 1.43(3H,s), 1.37(3H,s)
化合物６
1H NMR (CDCl3)δ：6.30ppm(1H,dd,J＝1.50,6.11Hz), 4.72(1H,dd,J＝1.79,
6.07Hz), 4.34(1H,d,J＝7.39Hz), 3.94(1H,dd,J＝5.48,10.92Hz),
3.84−3.71(3H,m), 1.53(3H,s), 1.43(3H,s)
化合物７
1H NMR (CDCl3)δ：6.33ppm(1H,dd,J＝1.46,6.1Hz),
5.32(1H,dt,J＝1.7,1.7,7.8Hz), 4.76(1H,dd,J＝2.0,6.1Hz),
4.03(1H,dd,J＝1.71,7.81Hz), 3.97(1H,m), 3.87−3.76(2H,m),
2.09(3H,s), 1.52(3H,s), 1.41(3H,s)
化合物８
Rf：0.21〔メチルアルコール：クロロホルム，５：95 (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：5.61ppm(1H,d,J＝8.79Hz), 5.13(1H,t,J＝9.5Hz),
3.91(1H,dd,J＝5.37,10.98Hz), 3.75(1H,t,J＝10.25Hz),
3.68(1H,t,J＝9.76Hz), 3.56(1H,dd,J＝8.79,9.52Hz), 3.49(1H,m),
2.15(3H,s), 1.46(3H,s), 1.38(3H,s)
化合物９
1H NMR (CDCl3)δ：5.46ppm (1Hβ,t,J＝10.0Hz), 5.34(1Hα,t),
5.00(1Hβ,t,J＝9.7Hz), 4.78(1Hα,dd,J＝5.1,7.8Hz), 4.04−3.64(mH),
3.41−3.23(mH), 2.12(3H,s), 1.45(3Hα,s), 1.44(3Hα,s), 1.39(1Hβ,s),
1.35(3Hβ,s)
化合物10a 
1H NMR (CDCl3)δ：8.78ppm(1H,s), 6.42(1H,d,J＝3.9Hz),
5.48(1H,t,J＝9.52Hz), 3.95−3.86(2H,m), 3.82−3.79(2H,m),
3.59(1H,dd,J＝3.67,10.3Hz), 2.15(3H,s), 1.47(3H,s), 1.39(3H,s)
化合物10b 
1H NMR (CDCl3)δ：8.80ppm(1H,s), 5.88(1H,d,J＝7.9Hz),
5.09(1H,t,J＝10.0Hz), 3.95(1H,dd), 3.75(2H,m), 3.48(1H,ddd),
2.05(3H,s), 1.68(3H,s), 1.39(3H,s)
化合物11a 
1H NMR (CDCl3)δ：7.43ppm(1H,m), 6.76(2H,m), 5.46(1H,t), 4.99(1H,d),
4.75(1H,d), 4.70(1H,d), 4.51(1H,t), 3.97(3H,s), 3.94(3H,s), 3.81(1H,m),
3.76(1H,m), 3.10(1H,dd), 2.10(3H,s), 1.46(3H,s), 1.35(3H,s)
化合物11b 
1H NMR (CDCl3)δ：6.95−6.80ppm(3H,m), 5.92(1H,t,J＝10.0Hz), 4.85(1H,d),
4.61(1H,d), 4.50(1H,d,J＝8.0Hz), 3.95(1H,dd), 3.88(1H,t,J＝10.4Hz),
3.80(1H,t,J＝9.3Hz), 3.63(1H,t,J＝9.0Hz), 3.46(1H,dd,J＝9.0,10.0Hz),
3.29(1H,m), 2.11(3H,s), 1.46(3H,s), 1.35(3H,s)
化合物12
1H NMR (CDCl3)δ：6.98−6.84ppm(3H,m), 4.86(1H,d), 4.62(1H,d),
4.46(1H,d), 3.96(1H,dd), 3.90(6H,s), 3.83(1H,t), 3.60(1H,t),
3.50−3.40(2H,m), 3.23(1H,m), 1.52(3H,s), 1.42(3H,s)
化合物13
1H NMR (CDCl3)δ：6.94−6.82ppm(3H,m), 5.93(1H,m),
5.35(1H,d,J＝17.09Hz), 5.25(1H,d,J＝10.26Hz), 5.09(1H,m),
4.92(1H,t,J＝9.53Hz), 4.84(1H,d,J＝11.23Hz), 4.60(2H,m),
4.50(1H,d,J＝7.81Hz), 3.95(1H,dd,J＝5.35,10.99Hz), 3.88(3H,s),
3.87(3H,s), 3.79(1H,t,J＝4.88Hz), 3.62(1H,t,J＝9.77Hz), 3.21(1H,m),
2.78(1H,m), 2.62(1H,m), 1.7−1.56(mH), 1.45(3H,s), 1.35(3H,s),
1.27−1.24(mH), 0.86(3H,t)
化合物14
1H NMR (CDCl3)δ：6.98−6.82ppm(3H,m), 5.91(1H,m), 5.37(1H,dd),
5.29(1H,d), 5.10(1H,m), 4.88−4.79(2H,m), 4.68−4.60(2H,m), 4.50(1H,d),
3.94(3H,m), 3.89(3H,s), 3.88(3H,s), 3.84(1H,m), 3.64(1H,m),
3.48−3.35(2H,m), 2.75−2.62(2H,m), 1.80−1.62(2H,m), 1.42−1.20(mH),
0.86(3H,t)
化合物15
1H NMR (CDCl3)δ：6.95−6.81ppm(3H,m), 5.90(1H,m),
5.35(1H,dd,J＝1.46,17.33Hz), 5.30(1H,dd,J＝1.22,10.49Hz), 5.08(1H,m),
4.86(1H,d,J＝11.47Hz), 4.82(1H,t,J＝9.1Hz), 4.60(3H,m),
4.43(1H,d,J＝7.65Hz), 3.91(1H,m), 3.88(3H,s), 3.87(3H,s),
3.52(1H,dt,J＝2.0,9.28,9.28Hz), 3.42(1H,dd,J＝8.05,10.5Hz), 3.35(1H,m),
2.75(1H,dd,J＝7.57,15.39Hz), 2.66(1H,dd,J＝4.88,15.38Hz),
1.78−1.62(mH), 1.40−1.20(mH), 0.91(9H,s),0.86(3H,t), 0.10(3H,s),
0.09(3H,s)
化合物16
1H NMR (CDCl3)δ：6.94−6.82ppm(3H,m), 5.99−5.84(2H,m), 5.33(2H,m),
5.26(2H,m), 5.06(1H,m), 5.00(1H,t), 5.88(1H,d), 5.81(1H,t),
4.66−4.56(5H,m), 4.44(1H,d,J＝8.05Hz), 3.88(3H,s), 3.87(3H,s),
3.80(1H,m), 3.56−3.48(2H,m), 2.71−2.59(2H,m), 1.65(mH),
1.49−1.29(mH), 0.90(9H,s), 0.89−0.86(3H,m), 0.86(6H,s)
化合物17
1H NMR (CDCl3)δ：6.94−6.82ppm(3H,m), 5.95−5.86(2H,m), 5.36(2H,d),
5.25(2H,t), 5.04(2H,m), 4.86(2H,m), 4.62(5H,m), 4.50(1H,d,J＝8.05Hz),
3.88(3H,s), 3.87(3H,s), 3.84(1H,m), 3.67(1H,dd,J＝4.15,12.7Hz),
3.48(1H,m), 2.72−2.60(2H,m), 1.73−1.50(mH), 1.40−1.28(mH),
0.91−0.82(3H,m)
化合物18
1H NMR (CDCl3)δ：6.96−6.80ppm(3H,m), 5.39(1H,m), 5.30(1H,m),
5.20(1H,m), 4.90(1H,t), 4.84(1H,d), 4.61(1H,d), 4.51(1H,d), 3.96(1H,dd),
3.89(3H,s), 3.88(3H,s), 3.80(1H,t), 3.65(1H,t), 3.46(1H,dd), 3.29(1H,m),
2.69(1H,dd), 2.58(1H,dd), 2.28(1H,t), 2.10−1.96(2H,m),
1.72−1.58(2H,m), 1.42(3H,s), 1.35(3H,s), 1.32−1.18(mH),
0.89−0.82(6H,m)
化合物19
1H NMR (CDCl3)δ：6.98−6.82ppm(3H,m), 5.42(1H,m), 5.30(1H,m),
5.12(1H,m), 4.88(1H,d), 4.82(1H,t), 4.65(1H,d), 4.49(1H,d), 3.94(1H,m),
3.90(3H,s), 3.89(3H,s), 3.83(1H,m), 3.60(1H,t), 3.46−3.35(2H,m),
2.30(2H,t), 2.09−1.98(4H,m), 1.67(mH), 1.40−1.22(mH),
0.91−0.85(6H,m)
化合物20
1H NMR (CDCl3)δ：6.94−6.81ppm(3H,m), 5.94(1H,m), 5.39−5.26(4H,m),
5.13(1H,m), 4.86(1H,d), 4.79(1H,m), 4.68−4.59(mH), 4.52(1H,d),
4.42(2H,m), 3.88(3H,s), 3.87(3H,s), 3.52(2H,m), 3.45(1H,t,J＝8.06Hz),
2.60(2H,m), 2.30(2H,t), 2.10−1.95(4H,m), 1.70−1.53(mH),
1.40−1.27(mH), 0.88−0.84(6H,m)
化合物21
1H NMR (CDCl3)δ：6.94−6.80ppm(3H,m), 5.97−5.83(3H,m), 5.40−5.22
(8H,m), 4.96(1H,dd,J＝9.28,10.26Hz), 4.84(1H,d,J＝11.48Hz), 4.68−4.29(11H,m), 3.87(3H,s), 3.86(3H,s), 3.60(1H,m), 3.49(1H,dd,J＝8.06,10.26Hz), 2.68(2H,t), 2.26(2H,q), 2.08−1.90(4H,m), 1.70−1.65(mH),
1.32−1.18(mH), 0.84(6H,m)
化合物22
1H NMR (CDCl3)δ：5.95−5.84ppm(3H,m), 5.59(1H3β,t),
5.40−5.21(9H,m), 5.03(1H3α,t), 4.76−4.22(10H,m),
3.42(1H2β,dd,J＝8.05,10.5Hz), 3.20(1H2α,dd,J＝3.17,10.5Hz),
2.76−2.62(2H,m), 2.30−2.23(2H,m), 2.09−1.95(4H,m), 1.70−1.65(mH),
1.35−1.18(mH), 0.90−0.80(6H,m)
化合物23A 
1H NMR (CDCl3)δ：8.85ppm(1H,s), 6.45(1H,d,J＝3.66Hz),
5.96−5.84(3H,m), 5.57(1H,dd,J＝9.03,10.74Hz), 5.41−5.22(9H,m),
4.60−4.42(8H,m), 4.32(1H,dd,J＝3.91,11.97Hz), 4.18(1H,d,J＝8.79Hz),
3.58(1H,dd,J＝3.0,10.0Hz), 2.80−2.67(2H,m), 2.29(2H,t), 2.06−1.95(4H,m), 1.70−1.59(mH), 1.35−1.25(mH), 1.81−1.90(6H,m)
化合物23B 
1H NMR (CDCl3)δ：8.80ppm(1H,s), 5.98−5.82(3H,m), 5.72(1H,d),
5.42−5.22(9H,m), 5.15(1H,t), 4.62−4.41(8H,m), 4.23(2H,m),
3.72(1H,t), 2.81−2.68(2H,m), 2.30(2H,m), 2.10−1.96(4H,m),
1.71−1.52(mH), 1.37−1.15(mH), 0.88(6H,m)
化合物24
1H NMR (CDCl3)δ：5.95−5.86ppm(3H,m), 5.99−5.83(5H,m),
5.40−5.22(12H,m), 5.10−5.22(2H,m), 4.91(1H,d,J＝10.7Hz),
4.68(1H,dd), 4.64−4.43(10H,m), 4.33(1H,q),
4.27(1H,dd,J＝4.9,12.8Hz), 4.00(1H,d,J＝9.9Hz), 3.89(3H,s),
3.88(3H,s), 3.75(2H,m), 3.60(1H,m), 3.54(1H,dd,J＝7.9,9.8Hz),
3.47(1H,dd,J＝8.6,11.0Hz), 2.78−2.58(4H,m), 2.30−2.23(2H,t),
2.03−1.95(4H,m), 1.70−1.59(2H,m), 1.39−1.25(mH), 0.90−0.82(9H,m)
化合物25
1H NMR (CDCl3)δ：7.23ppm(1H,m), 6.92−6.82(2H,m), 5.98−5.85(5H,m),
5.40−5.21(12H,m), 5.08−4.99(2H,m), 4.85(1H,m), 4.62−4.42(10H,m),
4.38−4.23(2H,m), 3.89(6H,s), 3.75−3.61(2H,m), 2.96(1H,dd),
2.72(1H,dd), 2.61(2H,m), 2.29−2.15(2H,m), 2.02−1.94(4H,m),
1.70−1.52(mH), 1.38−1.20(mH), 0.91−0.82(9H,m)
化合物26
1H NMR (CDCl3)δ：7.29ppm(2H,d), 7.16(2H,d), 6.91−6.85(7H,m),
6.40(1H,d), 6.08(1H,d), 5.98−5.85(5H,m), 5.40−5.15(13H,m),
5.07(1H,t),4.98(1H,m), 4.76−4.23(mH), 3.98(1H,q), 3.84(3H,s),
3.83(2H,m), 3.82(3H,s), 3.79(3H,s), 3.77(3H,s), 3.82(3H,m),
3.60−3.50(2H,m), 2.70−2.42(4H,m), 2.36−2.22(4H,m),
2.07−1.96(2H,m), 1.68−1.36(mH), 1.33−1.15(mH), 0.91−0.82(15H,m)
化合物27
1H NMR (CDCl3)δ：6.35ppm(1H,d), 6.12(1H,d), 5.98−5.82(5H,m),
5.44−5.21(13H,m), 5.00(1H,m), 4.94(1H,d), 4.68−4.48(mH),
4.32(1H,dd),4.26−4.15(2H,m), 4.00(1H,m), 3.92−3.82(2H,m),
3.79−3.65(2H,m), 3.58(1H,dd), 2.68−2.49(4H,m), 2.41−2.22（6H,m),
2.09−1.97(4H,m), 1.70−1.19(mH), 0.91−0.80(15H,m)
化合物28
1H NMR (CDCl3)δ：6.80ppm(1H,d,J＝8.2Hz), 6.52(1H,d,J＝7.6Hz),
6.01−5.84(5H,m), 5.72(1H,dd,J＝2.7,7.5Hz), 5.45−5.17(13H,m),
5.02−4.90(2H,m), 4.94(1H,d,J＝8.1Hz), 4.67−4.33(mH),
4.39−4.28(3H,m), 4.12(1H,m), 3.99−3.85(3H,m), 3.89−3.68(4H,m),
2.64−2.52(4H,m), 2.36−2.12(6H,m), 2.10−1.95(4H,m),
1.70−1.15(mH), 0.91−0.81(15H,m)
化合物29
1H NMR (CDCl3)δ：7.30ppm(1H,d), 6.55(1H,d), 6.00−5.85(5H,m),
5.78(1H,dd), 5.44−5.19(13H,m), 5.10−4.82(3H,m), 4.67−4.46(mH),
4.38−4.28(2H,m), 4.15(1H,m), 4.00−3.86(2H,m), 3.86−3.60(mH),
3.40−3.34(4H,m), 2.66−2.42(6H,m), 2.37−2.22(6H,m),
2.08−1.96(4H,m), 1.69−1.20(mH), 0.87(15H,m)
化合物30
1H NMR (CDCl3)δ：7.38ppm(1H,d), 7.09(1H,d), 6.00−5.83(5H,m),
5.71(1H,m), 5.43−5.19(13H,m), 5.01(1H,m), 4.87(2H,m),
4.68−4.44(mH), 4.40−4.36(mH), 4.18(1H,m), 3.93(1H,dd), 3.76(1H,q),
3.71−3.62(2H,m), 3.38(2H,q), 3.32(2H,q), 2.68−2.41(8H,m),
2.28−2.20(2H,t), 2.07−1.95(4H,m), 1.68−1.48(mH), 1.35−1.12(mH),
0.90−0.81(15H,m)
類縁体 B214(化合物31) 
Rf：0.43〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20
(v/v/v/)〕
保持時間(HPLC) 12.22分
1H NMR(CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：5.40ppm(1H,m), 5.17(1H,m),
5.09(1H,m), 5.00(2H,m), 4.96(1H,t,J＝10.0Hz), 4.48(1H,d), 4.02(2H,m),
3.90−3.60(mH), 3.45(1H,m), 3.34(1H,t,J＝9.6Hz), 3.26−3.13(mH),
2.48−2.20(mH), 2.06(2H,t), 1.84(4H,m), 1.45−1.00(mH), 0.65(15H,m)
13C NMR(CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：205.26ppm, 205.16, 173.71,
172.57,170.52, 168.10, 167.45, 130.63, 127.93, 100.63, 94.55, 74.64,
72.74, 72.42, 71.60, 69.82, 67.95, 67.64, 59.95, 53.57, 43.03, 42.79,
41.74, 38.26, 36.78, 34.63, 33.91, 33.47, 31.51, 31.46, 31.43, 31.38,
29.25, 29.21, 29.15, 29.12, 29.08, 29.06, 28.96, 28.93, 28.86, 28.74,
28.65, 28.56, 26.79, 26.12, 25.15, 24.78, 24.53, 23.00, 22.91, 22.24,
22.22, 13.51
31P NMR(CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：1.31ppm,−1.40
化合物32
1H NMR (CDCl3)δ：6.89−6.80ppm(3H,m), 6.68(1H,d,J＝8.79Hz),
6.56(1H,d,J＝8.05Hz), 5.95−5.86(5H,m), 5.41−5.28(13H,m),
4.97(1H,m),4.80(1H,t,J＝9.7Hz), 4.72(1H,d,J＝8.5Hz), 4.60(mH),
4.48(2H,m), 4.30(2H,m), 3.97(2H,t), 3.89(3H,s), 3.85(3H,s),
3.77−3.74(2H,m), 3.68−3.60(2H,m), 3.00−2.56(mH), 2.26(2H,t),
2.09−1.04(mH), 0.88−0.84(15H,m)
化合物33
1H NMR (CDCl3)δ：6.83ppm(1H,d,J＝7.33Hz), 6.59(1H,d,J＝9.03Hz),
5.94−5.86(5H,m), 5.47(1H,t,J＝7.1Hz), 5.40−5.30(12H,m), 5.00(1H,m),
4.68−4.45(mH), 4.38(1H,q), 4.32−4.20(2H,m), 3.83−3.69(2H,m),
3.41(1H,q), 2.98−2.56(8H,m), 2.27(2H,t), 2.07−1.90(mH),
1.67−1.52(mH), 1.35−1.15(mH), 0.89−0.85(15H,m)
化合物34
1H NMR (CDCl3)δ：7.39ppm(1H,d), 7.08(1H,d), 6.00−5.83(7H,m),
5.70(1H,dd), 5.43−5.20(13H,m), 5.01(1H,m), 4.88(1H,m),
4.65−4.45(mH), 4.40−4.25(2H,m), 4.18(1H,m), 3.92(1H,dd), 3.75(1H,q),
3.67(1H,m), 3.39(2H,d), 3.32(2H,q), 2.67−2.42(4H,m), 2.24(2H,t),
2.07−1.92(2H,m), 1.74−1.46(mH), 1.35−1.24(mH), 0.91−0.82(15H,m)
化合物36
Rf：0.77〔ヘキサン：酢酸エチル，１：１（v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：4.92ppm(1H,t,J＝9.0Hz), 4.62(1H,d,J＝7.9Hz),
3.88(1H,dd), 3.77(1H,t), 3.64(1H,t), 3.30(2H,m), 2.21(3H,s),
1.44(3H,s),1.35(3H,s), 0.89(9H,s), 0.12(3H,s), 0.11(3H,s)
化合物37
Rf：0.37〔ヘキサン：酢酸エチル，３：１（v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：4.70ppm(1H,d,J＝7.5Hz), 3.86(1H,dd,J＝3.0,8.35Hz),
3.77(1H,t,J＝10.3Hz), 3.57(1H,t,J＝9.29Hz), 3.45(1H,m), 3.30(2H,m),
1.50(3H,s), 1.42(3H,s), 0.91(9H,s), 0.14(3H,s), 0.13(3H,s)
化合物38
1H NMR (CDCl3)δ：5.90ppm(1H,m), 5.35(1H,dd,J＝1.46,17.36Hz),
5.23(1H,d,J＝10.49Hz), 5.08(1H,m), 4.90(1H,t,J＝10.01Hz),
4.60(3H,m), 3.86(1H,dd,J＝5.61,10.98Hz), 3.74(1H,t,J＝10.5Hz),
3.62(1H,t,J＝9.52Hz),3.30(2H,m), 2.75(1H,dd,J＝7.0,15.8Hz),
2.63(1H,dd,J＝6.35,15.63Hz), 1.65(mH), 1.42(3H,s), 1.32(3H,s),
1.24(mH), 0.89(9H,s), 0.86(3H,t), 0.12(3H,s), 0.10(3H,s)
化合物39
1H NMR (CDCl3)δ：5.90ppm(1H,m), 5.38(1H,dd), 5.29(1H,d), 5.07(1H,m),
4.81(1H,t), 4.62(2H,m), 3.88(1H,m), 3.80(1H,m), 3.62(1H,m), 3.40(1H,m),
3.31(1H,dd), 2.79(2H,m), 1.98(1H,t), 1.72(1H,m), 1.65(1H,m), 1.27(mH),
0.91(9H,s), 0.88(3H,t), 0.18(3H,s), 0.17(3H,s)
化合物40
1H NMR (CDCl3)δ：5.96−5.85ppm(4H,m), 5.42−5.22(11H,m), 5.05(1H,m),
5.00(1H,t), 4.80(1H,dd), 4.66−4.42(mH), 4.35−4.22(2H,m),
4.10(1H,d), 3.61(1H,m), 3.52(1H,m), 3.42(1H,dd), 3.31(1H,dd),
2.78−2.62(4H,m), 2.28(2H,t), 2.09−1.95(4H,m), 1.69−1.87(4H,m),
1.38−1.19(mH), 0.92(9H,s), 0.85(15H,m), 0.16(6H,s)
化合物41
1H NMR (CDCl3)δ：5.94−5.86ppm(5H,m), 5.38−5.21(12H,m),
5.19−4.97(2H,m), 4.72−4.42(mH), 4.38(1H,d,J＝8.06Hz),
4.32−4.23(2H,m), 3.88(1H,m), 3.75(1H,dd), 3.60(1H,m), 3.40(2H,m),
2.76(6H,m), 2.28(2H,t),2.09−1.95(4H,m), 1.70−1.63(4H,m),
1.35−1.19(mH), 0.92(9H,s), 0.87−0.86(15H,m), 0.17(3H,s),
0.16(3H,s)
化合物43
1H NMR (CDCl3)δ：7.20ppm(1H,d), 7.00(1H,d), 5.95(5H,m), 5.30(mH),
4.95(1H,q), 4.75(1H,t), 4.55(mH), 4.30(mH), 3.90(1H,dd), 3.70(mH),
3.45(mH), 3.35(2H,s), 3.28(2H,s), 2.60(1H,dd), 2.45(mH), 2.25(2H,t),
1.95(mH), 1.65(mH), 1.50(mH), 1.20(mH), 0.85(15H,m), 0.80(9H,s),
0.08(6H,2s)
化合物44
1H NMR (CDCl3)δ：7.20ppm(1H,d), 6.82(1H,d), 5.95(5H,m), 5.30(mH),
5.10(mH), 4.58(mH), 4.47(mH), 4.30(mH), 3.70(mH), 3.35(mH), 2.50(mH),
2.25(2H,t), 2.00(mH), 1.50(mH), 1.25(mH), 0.85(15H,m)
化合物45
Rf：0.53〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：4.53ppm(1H,d,J＝7.42Hz), 3.99(1H,m),
3.87−3.73(2H,m), 3.60(1H,t,J＝9.2Hz), 3.26−3.14(2H,m),
1.70−1.63(2H,m), 1.48(3H,s), 1.40(3H,s), 1.27(mH,br.s), 0.91(9H,s),
0.90−0.85(3H,m), 0.13(3H,s), 0.21(3H,s)
化合物46
Rf：0.80〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：5.43−5.28ppm(2H,m), 5.03(1H,m),
4.49(1H,d,J＝7.46Hz),3.86−3.73(2H,m), 3.66−3.56(2H,m),
3.22−3.10(2H,m), 2.30−2.26(2H,t), 2.09−1.97(mH), 1.83−1.54(mH),
1.48(3H,s), 1.38(3H,s), 1.26(mH,br.s), 0.91(9H,s), 0.89−0.85(6H,m),
0.13(3H,s), 0.12(3H,s)
化合物47
Rf：0.13〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：5.44−5.28(2H,m), 5.10−5.04(1H,m),
4.53(1H,d,J＝7.6Hz), 3.91−3.85(2H,m), 3.77−3.66(2H,m), 3.43(1H,m),
3.33(1H,m), 3.18(1H,dd,J＝7.6,9.9Hz), 3.01(1H,dd,J＝9.3,9.8Hz),
2.32−2.26(2H,t), 2.10−1.48(mH), 1.34−1.25(mH), 0.92(9H,s),
0.92−0.85(6H,m), 0.15(3H,s), 0.14(3H,s)
化合物48
Rf：0.45〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：5.95ppm(1H,m), 5.33(2H,m), 5.30(2H,m), 5.07(1H,m),
4.62(2H,d), 4.48(1H,d,J＝7.8Hz), 4.44(1H,dd,J＝2.2,11.3Hz),
4.33(1H,dd,J＝6.1,11.7Hz), 3.85(1H,m), 3.68(1H,m),
3.58(1HOH,d,J＝3.2Hz), 3.45(1H,m), 3.37(1H,m), 3.18(1H,t,J＝9.1Hz),
2.98(1H,t,J＝10.1Hz), 2.28(2H,t), 2.06(mH), 1.82(mH), 1.65(mH),
1.25(mH), 0.91(9H,s), 0.85(6H,m), 0.13(6H,2s)
化合物49
Rf：0.29〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１（v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：5.95ppm(3H,m), 5.41−5.26(8H,m), 5.00(1H,m),
4.63−4.47(mH), 4.30(1H,dd,J＝6.6,11.7Hz), 4.18(1H,q), 3.72(1H,m),
3.55(1H,m), 3.25(2H,t,J＝7.9,10.3Hz), 3.15(1H,t,J＝8.8,10.8Hz),
2.25(2H,t), 2.00(4H,m), 1.65(mH), 1.50(mH), 1.25(mH), 0.91(9H,s),
0.85(6H,m), 0.01(6H,2s)
化合物50
Rf：0.25,0.20 〔ジエチルエーテル：ジクロロメタン，１：９（v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：5.95ppm(3H,m), 5.35(mH), 5.25(mH), 4.95(mH),
4.59(mH), 4.30(mH), 3.75(mH), 3.60(mH), 3.35(mH), 2.25(2H,t),
2.00(mH), 1.65(mH), 1.25(mH), 0.85(6H,m)
化合物51A 
Rf：0.50〔ジエチルエーテル：ジクロロメタン，１：９（v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：8.77ppm(1H,s), 6.38(1H,d,J＝2.41Hz), 5.95(3H,m),
5.30(mH), 4.89(1H,m)，4.55(mH)，4.40(mH)，4.05(1H,m)，3.85(1H,m)，
3.75(1H,m), 3.60(1H,dd,J＝3.42,9.5Hz), 2.27(2H,t), 2.00(mH), 1.65(mH),
1.25(mH)，0.85(6H,m)
化合物51B 
Rf：0.37〔ジエチルエーテル：ジクロロメタン，１：９ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：8.80ppm(1H,s), 5.95(3H,m), 5.72(1H,d), 5.30(mH),
5.15(1H,t)，4.62(1H,d)，4.50(mH)，4.32(1H,dd), 3.80(1H,m),3.70(1H,t),
2.70(2H,t), 2.25(2H,t), 1.95(mH), 1.60(mH), 1.25(mH), 0.85(6H,m)
化合物52
Rf：0.38〔酢酸エチル：ヘキサン，１：９ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：5.98−5.88ppm(1H,m), 5.32(1H,m), 5.25(1H,m),
4.88(1H,m), 4.62(2H,d), 4.48(1H,d,J＝7.46Hz), 3.86−3.66(mH),
3.59(1H,t,J＝9.4Hz), 3.23−3.10(mH), 1.87−1.80(2H,m),
1.64−1.56(2H.m), 1.48(3H,s), 1.38(3H,s), 0.91(9H,s),
0.90−0.86(3H,t), 0.13(3H,s)，0.12(3H,s)
化合物53
Rf：0.12〔酢酸エチル：ヘキサン，１：４ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：5.93ppm(1H,m), 5.37(1H,m), 5.27(1H,m), 4.90(1H,m)
4.67−4.58(2H,m), 4.54(1H,d,J＝7.5Hz), 4.12(1H,q), 3.94(1H,m),
3.87(1H,dd,J＝3.4,11.5Hz), 3.78−3.69(2H,m), 3.50−3.43(2H,m),
3.34−3.30(1H,m), 3.21(1H,dd,J＝7.6,10.0Hz), 3.03(1H,t,J＝9.2Hz),
2.05−2.01(1H,m), 1.96−1.50(mH), 1.36−1.23(mH), 0.92(9H,s),
0.88−0.85(3H,m), 0.15(3H,s), 0.14(3H,s)
化合物54
1H NMR (CDCl3)δ：5.91ppm(1H,m), 5.37−5.32(1H,m), 5.26−5.23(1H,m)
4.92−4.87(1H,m), 4.65−4.55(2H,m), 4.47(1H,d,J＝7.64Hz),
3.90−3.74(mH), 3.48(1H,ddd,J＝2.1,9.3,11.2Hz), 3.42(1HOH,d,J＝2.1Hz), 3.28(1H,m), 3.18(1H,dd,J＝7.6,9.9Hz), 3.00(1H,dd,J＝8.7,9.8Hz),
1.89(mH), 1.60−1.20(mH), 0.91(18H,s), 0.90−0.84(3H,m), 0.065(6H,s),
0.059(6H,s)
化合物55
1H NMR (CDCl3)δ：5.97−5.87ppm(2H,m), 5.37−5.31(2H,m),
5.28−5.23(2H,m), 4.81(1H,m), 4.69(1H,t,J＝10.0Hz),
4.68−4.57(2H,M), 4.48(1H,d,J＝7.5Hz), 3.79(1H,q),
3.75−3.65(2H,d), 3.64−3.58(1H,m), 3.36(1H,m),
3.27(1H,dd,J＝7.7,10.1Hz), 3.17(1H,t,J＝9.3Hz), 1.80(2H,q),
1.61−1.52(mH), 1.31−1.25(Hm), 0.91(18H,m), 0.92−0.84(3H,m),
0.025(6H,s), 0.010(6H,s)
化合物56
1H NMR (CDCl3)δ：5.96−5.87ppm(2H,m), 5.38−5.20(4H,m), 4.80(1H,m),
4.69−4.56(mH), 4.52(1H,d,J＝7.4Hz), 3.81−3.59(3H,m), 3.36(1H,m),
3.30−3.26(1H,dd,J＝7.64,9.88Hz), 3.20(1H,t,J＝9.25Hz),
2.19(1HOH,t,J＝5.71Hz), 1.82(2H,q), 1.68−1.50(mH), 1.24(mH,br,s)
0.92(9H,s), 0.85(3H,m), 0.14(6H,s)
化合物57A 
1H NMR (CDCl3)δ：5.43−5.28ppm(2H,m), 5.06(1H,m),
4.47(1H,d,J＝7.68Hz),3.83(1H,m), 3.73(1H,m), 3.66−3.56(2H,m),
3.47(1H,m), 3.38(3H,s), 3.34(1H,m), 3.20(1H,t,J＝7.9Hz),
2.98(1H,t,J＝8.9Hz), 2.29(2H,t), 2.09−1.50(mH), 1.34−1.25(mH),
0.92(9H,s), 0.91−0.85(6H,m), 0.14(6H,s)
化合物57B 
1H NMR (CDCl3)δ：7.89−7.34ppm(10H,m), 5.43−5.29(2H,m), 5.00(1H,m),
4.44(1H,d,J＝7.74Hz), 3.84−3.70(3H,m), 3.46(3H,s), 3.28(1H,q),
3.18(2H,m), 3.04(1H,d,J＝9.5Hz), 2.30(2H,t), 2.11−2.00(4H,m),
1.89(2H,m), 1.70(2H,m), 1.58(2H,m), 1.27(mH), 1.07(9H,s), 0.95(9H,s)
0.87(6H,m), 0.16(3H,s), 0.15(3H,s)
化合物58
1H NMR (CDCl3)δ：5.96−5.87ppm(2H,m), 5.41−5.23(mH), 5.00(1H,m),
4.58(4H,m), 4.46(1H,d,J＝7.50Hz), 4.23(1H,q), 3.77−3.68(mH),
3.57(1H,dd,J＝5.13,10.91Hz), 3.41(1H,m), 3.35(3H,s),
3.24(1H,dd,J＝7.7,10.1Hz), 3.12(1H,dd,J＝8.8,9.7Hz),
2.28−2.26(2H,t), 2.07−1.52(mH), 1.32−1.12(mH), 0.91(9H,s),
0.90−0.85(6H,m), 0.13(6H,s)
化合物59
1H NMR (CDCl3)δ：5.97−5.90ppm(2H,m), 5.41−5.25(4H,m), 4.97(1H,m),
4.61−4.54(4H,m), 4.27−4.07(2H,m), 3.81−3.40(mH), 3.38(3H,s),
3.32(2H,m), 3.22(1H,t,J＝9.9Hz), 2.29−2.24(2H,m), 2.08−1.52(mH),
1.33−1.23(mH), 0.88−0.84(6H,m),
化合物60A 及び60B 
Rfα/β：0.53〔ヘキサン：酢酸エチル，１：１ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：8.74ppm(H1α,β,2s), 6.39(1Hα,d,,J＝3.46Hz),
6.00−5.91(2H,m), 5.58(1Hβ,d,J＝8.46Hz), 5.42−5.25(mH),
5.00(1H,m), 4.63−4.36(mH), 3.99−3.50(mH), 3.37(3Hβ,s),
3.36(3Hα,s), 3.34−3.30(mH), 2.35−2.25(2H,m), 2.08−1.80(mH),
1.70−1.54(mH), 1.27−1.23(mH), 0.89−085(6H,m)
化合物62
1H NMR (CDCl3)δ：6.96ppm(1H,s), 6.85(2H,m), 5.95(5H,m), 5.30(mH),
5.00(mH), 4.60(mH), 4.35(1H,d), 4.27(1H,dd), 4.20(1H,,q), 3.98(1H,d),
3.85(6H,2s), 3.75(mH), 3.52(2H,m), 3.35(1H,t), 3.15(1H,t),
2.60(2H,m), 2.25(2H,t), 2.00(4H,m), 1.60(mH), 1.25(mH), 0.85(9H,m)化合物63
1H NMR (CDCl3)δ：6.98ppm(1H,d,J＝1.71Hz), 6.90(1H,d,J＝8.30Hz),
6.85(1H,d,J＝8.30Hz), 5.95(4H,m), 5.30(mH), 5.00(1H,t,J＝9.03Hz),
4.90(mH), 4.55(mH), 4.30(mH), 3.85(6H,2s), 3.70(mH), 3.62(1H,m),
3.50(mH), 3.35(mH), 3.00(1H,t,J＝9.8Hz), 2.69(2H,t), 2.25(2H,t),
2.00(mH), 1.60(mH), 1.25(mH), 0.85(9H,m)
化合物64
1H NMR (CDCl3)δ：5.95ppm(4H,m), 5.40−5.22(10H,m), 4.96(1H,m),
4.90(1H,m), 4.55(mH), 4.32(1H,d), 4.30−4.22(2H,m), 4.18(1H,q),
4.10(1H,dd), 3.90(mH), 3.75(mH), 3.50(mH), 3.33(2H,m), 3.20(mH),
3.00(1H,t), 2.25(2H,t), 2.00(4H,m), 1.80(mH), 1.50(mH), 1.25(mH),
0.91(9H,s), 0.85(9H,m), 0.15(6H,s)
化合物65
1H NMR (CDCl3)δ：5.98−5.87ppm(4H,m), 5.42−5.23(mH), 4.95(1H,m),
4.80(2H,m), 4.65−4.50(4H,m), 4.49(1H,d,J＝7.6Hz),
4.27(1H,d,J＝8.1Hz), 4.26(1H,m), 3.87(1H,d,J＝9.95Hz),
3.83−3.54(mH), 3.36(3H,s), 3.30−3.13(4H,m), 2.28−2.23(2H,t),
2.07−1.78(mH), 1.73−1.53(mH), 1.40−1.23(mH), 0.92(9H,s),
0.91−0.77(9H,m), 0.17(6H,s)
化合物67
1H NMR (CDCl3)δ：7.32ppm(1H,d,J＝8.2Hz), 7.24(1H,d,J＝9.8Hz),
5.97−5.89(4H,m), 5.37−5.23(mH), 4.91(2H,m), 4.81(1H,m), 4.71(1H,m),
4.63−4.54(mH), 4.24(1H,q), 3.88−3.43(mH), 3.39(3H,s),
2.53−2.50(4H,m), 2.26−2.23(2H,t), 2.06−1.54(mH), 1.2(mH),
0.88−0.83(mH), 0.08(3H,s), 0.05(3H,s)
化合物68
Rf：0.52〔ジクロロメタン：メチルアルコール，95：５ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.25ppm(1H,d,J＝7.6Hz), 7.22(1H,d,J＝8.4Hz),
5.97−5.85(4H,m), 5.41−5.20(mH), 5.05(1H,d,J＝8.0Hz), 4.93(1H,m),
4.78(1H,m), 4.65−4.51(mH), 4.28(1H,q), 4.11(1H,m), 3.79−3.57(mH),
3.52−3.39(mH), 3.37(3H,s), 2.50(4H,t), 2.25(2H,t), 2.07−1.96(4H,m),
1.78−1.48(mH), 1.24(mH), 0.86(15H,m)
化合物69
1H NMR (CDCl3)δ：7.55ppm(1H,d), 7.05(1H,d), 6.00−5.86(6H,m),
5.79(1H,m), 5.42−5.20(mH), 4.91(1H,m), 4.84(2H,m), 4.75(1H,t),
4.67−4.52(mH), 4.28(1H,q), 4.13(1H,m), 4.05(1H,m), 3.91(1H,d),
3.80−3.40(mH), 3.39(3H,s), 2.52(4H,m), 2.26(2H,t), 2.10−1.95(4H,m),
1.82−1.43(mH), 1.38−1.24(mH), 0.87(15H,m)
類縁体 B531 （化合物70）
保持時間(HPLC)：13.87分
1H NMR(CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：5.29ppm(1H,dd,J＝3.3,6.3Hz)
5.20(1H,m), 5.10(1H,m), 4.70(1H,m), 4.46(1H,d,J＝8.2Hz), 3.86(2H,m),
3.72−3.30(mH), 3.20(3H,s), 3.18(1H,t), 2.38(4H,m), 2.10(2H,t),
1.82(4H,m), 1.72−0.95(mH), 0.68(15H,t)
13C NMR (CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：205.9ppm, 174.1, 168.0, 167.6,
130.6, 127.8, 100.3, 94.6, 80.1, 78.9, 74.6, 73.6, 72.8, 71.1, 70.6,
69.7, 69.2, 69.1, 69.08, 67.3, 58.3, 54.9, 52.2, 52.1, 48.8, 47.5, 43.0,
42.9, 37.3, 36.6, 34.4, 34.1, 33.6, 31.4, 31.3, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0,
28.9, 28.8, 28.7, 28.6, 28.5, 26.7, 26.1, 25.3, 24.8, 24.6, 22.9, 22.8,
22.2, 13.4
31P NMR (CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：−0.58ppm,−1.24
化合物71
1H NMR (CDCl3)δ：7.10ppm(1H,d), 6.95(1H,d), 5.95(4H,m), 5.25(mH),
4.92(1H,d), 4.82(1H,d), 4.75(1H,m), 4.65(mH), 4.50(mH), 4.38(1H,q),
3.85(1H,m), 3.45(mH), 3.35(3H,s), 2.80(4H,m), 2.63(2H,m), 2.20(2H,t),
1.95(mH), 1.65(mH), 1.20(mH), 0.80(24H,m), 0.05(6H,2s),
化合物72
1H NMR (CDCl3)δ：7.22ppm(1H,d), 6.65(1H,d), 5.90(4H,m),
5.40−5.23(mH), 4.90(1H,m), 4.83(1H,m), 4.70(1H,d), 4.60−4.50(mH),
4.40(1H,q), 4.10(1H,m), 4.02(1H,m), 3.95(1H,q), 3.80−3.62(mH),
3.47(3H,m), 3.39(3H,s), 3.36(1H,t), 2.98−2.83(4H,m), 2.24(2H,t),
2.00(4H,m), 1.80−1.20(mH), 0.85(15H,m)
化合物73
1H NMR (CDCl3)δ：7.55ppm(2H,m), 5.95(6H,m), 5.80(1H,m), 5.35(mH),
4.90(1H,m), 4.60(mH), 4.32(1H,q), 4.15(1H,m), 3.65(mH), 3.45(1H,m)
3.35(3H,s), 2.85(4H,m), 2.25(2H,t), 2.00(4H,m), 1.80(mH), 1.25(mH)
0.85(15H,m)
化合物74
1H NMR (CDCl3)δ：5.95ppm(5H,m), 5.60(1H,t), 5.30(mH), 5.05(3H,m),
4.75(2H,m), 4.60(mH), 4.50(mH), 4.40(mH), 4.30(mH), 3.90(1H,m),
3.75(mH), 3.60(mH), 3.47(mH), 3.28(1H,dd), 2.68(4H,m), 2.25(2H,t),
2.00(4H,m), 1.60(mH), 1.25(mH), 0.85(9H,m)
化合物75
1H NMR (CDCl3)δ：8.85ppm(1H,s), 6.45(1H,d,J＝3.6Hz), 5.92(5H,m),
5.60(1H,t,J＝10.2Hz), 5.30(mH), 5.10(mH),
5.03(1H,dt,J＝4.3, 10.1, 10.1Hz), 4.62(mH), 4.50(mH), 4.30(1H,q),
4.25(1H,m), 4.00(1H,d,J＝10.8Hz), 3.75(1H,dd,J＝4.3,11.5Hz),
3.70(1H,dd,J＝3.6,11.0Hz), 3.61(1H,m), 3.40(1H,dd,J＝7.9,9.7Hz),
2.65(4H,m), 2.25(2H,t), 2.00(4H,m), 1.60(mH), 1.25(mH), 0.85(9H,t)
化合物76
1H NMR (CDCl3)δ：5.98ppm(7H,m), 5.75(1H,t,J＝8.2Hz), 5.35(mH),
5.07(1H,m), 5.04(1H,dd,J＝9.2,10.1Hz), 4.95(1H,t,J＝9.8Hz), 4.62(mH),
4.50(mH), 4.47(1H,d,J＝7.5Hz), 4.30(mH), 4.00(2H,m),
3.70(1H,dd,J＝3.9,11.4Hz), 3.60(1H,m), 3.42(1H,dd,J＝7.5,9.8Hz),
2.70(4H,m), 2.25(2H,t), 2.00(4H,m), 1.62(mH), 1.30(mH), 0.85(9H,t)
化合物77
1H NMR (CDCl3)δ：5.95ppm(7H,m), 5.55(1H,t), 5.35(mH), 5.05(mH),
4.90(1H,t), 4.62(mH), 4.50(mH), 4.28(mH), 4.20(mH), 4.05(mH),
3.65(mH), 3.35(1H,q), 2.92(1H,t), 2.70(mH), 2.60(2H,d), 2.25(2H,t),
2.00(mH), 1.75(mH), 1.60(mH), 1.30(mH), 0.85(9H,t)
化合物78
1H NMR (CDCl3)δ：7.36ppm(1H,d,J＝8.5Hz), 7.28(1H,d), 5.90(7H,m),
5.60(1H,dd,J＝10.6,11.6Hz), 5.30(mH), 5.05(1H,m), 4.90(2H,m),
4.75(1H,t,J＝9.5Hz), 4.55(mH), 4.30(mH), 4.08(2H,m), 3.85(mH),
3.68(mH), 3.35(mH),2.65(mH), 2.50(2H,t), 2.45(2H,t), 2.25(2H.t),
2.00(mH), 1.60(mH),1.30(mH), 0.85(15H,m)
化合物79a 
1H NMR (CDCl3)δ：5.94ppm(1H,m), 5.45(1H,d,J＝9.5Hz),
5.35(1H,dd,J＝1.47,17.1Hz), 5.25(1H,d,J＝10.0Hz),
4.98(1H,d,J＝3.66Hz),4.97(1H,m), 4.25(1H,dd,J＝5.2,12.7Hz),
4.06(1H,dd,J＝1.2,14.7Hz), 3.90−3.60(mH),
3.14(1H,dd,J＝3.4, 10.2Hz), 2.12(3H,s), 1.45(3H,s), 1.37(3H,s)
化合物79b 
1H NMR (CDCl3)δ：5.94ppm(1H,m), 5.35(1H,dd,J＝1.5,17.1Hz),
5.25(1H,dd,J＝1.2,17.1Hz), 4.95(2H,t,J＝9.76Hz), 4.47(1H,d,J＝7.81Hz),
4.40(1H,dd,J＝5.1,11.7Hz), 4.16(1H,dd,J＝6.5,12.4Hz),
3.95(1H,dd,J＝5.4, 10.8Hz), 3.80(1H,t,J＝10.7Hz),
3.65(1H,t,J＝9.76Hz),3.43(1H,dd,J＝8.1,10.0Hz), 3.27(1H,m),
2.12(3H,s), 1.45(3H,s), 1.37(3H,s)
化合物80
1H NMR (CDCl3)δ：4.95ppm(1H,d,J＝3.9Hz), 4.12(1H,m), 3.80(mH),
3.60(mH), 3.28(1H,dd,J＝3.66,10.0Hz), 2.62(1H,d,J＝2.44Hz),
2.22(1HOH,t), 1.51(3H,s), 1.44(3H,s)
化合物81
1H NMR (CDCl3)δ：5.92ppm(1H,m), 5.44(1H,t,J＝9.52Hz),
5.37(1H,dd,J＝1.46,17.4Hz), 5.27(1H,dd,J＝1.2,10.5Hz), 5.11(mH),
5.02(1H,d,J＝3.42Hz), 4.61(2H,m), 3.85(mH), 3.65(mH),
3.05(1H,dd,J＝3.66,10.5Hz), 2.79(1H,dd,J＝7.08,14.5Hz),
2.65(1H,dd,J＝6.35, 15.4Hz), 1.65(mH), 1.45(3H,s), 1.36(3H,s),
1.25(mH),0.90(12H,m), 0.08(6H,2s)
化合物82
1H NMR (CDCl3)δ：5.95ppm(1H,m), 5.45(1H,t,J＝9.3Hz),
5.37(1H,dd,J＝1.47,15.8Hz), 5.27(1H,dd,J＝1.22,10.5Hz), 5.12(1H,m),
4.99(1H,d,J＝3.66Hz), 4.62(2H,m), 3.80(mH), 3.65(mH),
3.16(1H,dd,J＝3.62,10.5Hz), 2.78(1H,dd,J＝7.02,15.4Hz),
2.63(1H,dd,J＝6.30,15.6Hz), 1.65(mH), 1.46(3H,s), 1.37(3H,s),
1.26(mH),0.86(3H,t)
化合物83
1H NMR (CDCl3)δ：5.95ppm(3H,m), 5.41(mH), 5.27(mH), 5.12(1H,m),
5.02(1H,d,J＝3.4Hz), 4.55(mH), 4.25(mH), 3.90(mH),
3.65(1H,t,J＝8.8Hz), 3.10(1H,dd,J＝3.67,10.5Hz),
2.79(1H,dd,J＝5.4,14.4Hz), 2.63(1H,dd,J＝6.6,15.6Hz), 1.65(mH),
1.45(3H,s), 1.36(3H,s), 1.26(mH), 0.86(3H,t)
化合物84
Rf：0.6〔塩化メチレン：ジエチルエーテル，４：１ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：5.95ppm(3H,m), 5.40(mH), 5.25(1H,dd), 5.13(1H,m),
4.98(1H,d,J＝3.4Hz), 4.55(mH), 4.25(mH), 3.80(mH), 3.65(1H,t),
3.38(mH), 3.13(1H,dd), 2.75(1H,dd), 2.65(1H,dd), 1.68(mH), 1.45(2H,q),
1.25(mH), 0.85(12H,m), 0.10(6H,s)
化合物85
1H NMR (CDCl3)δ：5.95ppm(4H,m), 5.55(2H,m), 5.35(8H,m), 5.10(1H,m),
5.01(2H,m), 4.95(1H,t), 4.90(1H,t), 4.55(mH), 4.23(2H,m), 3.90(2H,m),
3.68(mH), 3.25(1H,dd), 2.68(1H,dd), 2.58(1H,dd), 2.15(2H,q), 1.25(mH),
0.85(mH), 0.10(6H,s)
化合物86
Rf：0.80〔塩化メチレン：ジエチルエーテル，４：１ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.55ppm(1H,d,J＝8.8Hz), 5.95(4H,m), 5.30(mH),
4.95(mH), 4.85(1H,d,J＝10.0Hz), 4.78(1H,d,J＝3.6Hz), 4.55(mH),
4.35(1H,m), 4.25(mH), 3.85(mH), 3.71(2H,d), 3.62(1H,m),
3.20(1H,d,J＝13.9Hz), 3.16(1H,m), 2.85(1H,d,J＝13.9Hz), 2.60(2H,m),
2.01(2H,m), 1.55(mH), 1.20(mH), 0.85(mH), 0.10(6H,2s)
化合物87
Rf：0.08〔ヘキサン：酢酸エチル，１：１ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.51ppm(1H,d,J＝9.52Hz), 5.95(4H,m), 5.30(mH),
4.95(1H,m), 4.82(2H,m), 4.55(mH), 4.35(1H,m), 4.25(2H,m), 3.85(mH),
3.65(mH), 3.16(mH), 2.84(1H,d,J＝14.41Hz), 2.55(mH), 2.01(mH),
1.55(mH), 1.20(mH), 0.85(6H,t)
化合物90
Rf：0.39〔塩化メチレン：メチルアルコール，95：５ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.62ppm(1H,d,J＝8.0Hz), 7.20(1H,d,J＝8.1Hz),
5.90(7H,m), 5.46(1H,t,J＝10.0Hz), 5.40−5.15(mH), 5.05(1H,m),
4.85(mH), 4.50(mH), 4.30(mH), 4.25(mH), 4.15(mH), 3.90(mH),
3.70(1H,m), 3.60(1H,m), 3.53(1H,dd), 3.35(mH), 2.70−2.42(8H,m),
2.25(2H,t), 2.00(mH), 1.80−1.45(mH), 1.37−1.07(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B235 
Rf：0.47〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：13.43 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD,１：１，v/v)δ：5.15ppm(2H,m), 5.00−4.80(3H,m),
3.94−3.45(mH), 3.20−3.00(mH), 2.40−1.95(10H,m), 1.31−0.75(mH),
0.55(15H,br.s)
13C NMR (CDCl3：CD3OD,１：１，v/v)δ：208.3ppm, 207.8, 175.6, 174.1,
172.4, 170.0, 169.4, 102.8, 95.2, 76.8, 74.8, 74.3, 72.6, 71.8, 70.0,
61.5, 55.0, 52.2, 43.8, 43.5, 43.0, 40.2, 38.5, 35.7, 33.2, 30.8,
30.6, 30.4, 30.2, 26.9, 26.5, 26.4, 26.3, 24.8, 23.9, 23.7, 15.0
類縁体 B235(完全保護化) 
Rf：0.39〔塩化メチレン：メチルアルコール，19：１（v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.40ppm(1H,d), 7.13(1H,d), 5.93(7H,m), 5.70(1H,m),
5.46−5.16(mH), 5.00(1H,m), 4.86(2H,m), 4.67−4.46(mH),
4.38−4.27(mH), 4.18(1H,m), 3.93(1H,d), 3.80−3.60(mH),
3.40−3.30(mH), 2.68−2.42(mH), 2.22(2H,t), 1.80−0.80(mH)
類縁体 B272 
Rf：0.48〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：14.13 分
類縁体 B272(完全保護化) 
Rf：0.66〔塩化メチレン：メチルアルコール，19：１（v/v/v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.13ppm(1H,d), 7.05(1H,d), 5.92(8H,m), 5.69(1H,dd),
5.32(mH), 5.09(1H,m), 4.88(1H,d), 4.80(1H,t), 4.65−4.45(mH),
4.38−4.20(mH), 3.88−3.62(mH), 3.32(2H,q), 2.58(mH), 2.43(2H,m),
2.25(2H,t), 2.00(4H,m), 1.58(mH), 1.23(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B286 
Rf：0.43〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：14.70 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：6.58ppm(2H,m), 5.61(2H,d,J＝15.3Hz),
5.28(1H,dd,J＝2.9,5.7Hz), 5.20−5.07(2H,m), 5.00−4.88(3H,m),
4.52(1H,d,J＝8.2Hz), 4.20−4.05(mH), 3.85−3.20(mH), 2.48−1.75(mH),
1.40(mH), 1.20−1.00(mH), 0.67(15H,m)
31P NMR (CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：1.24ppm,−1.61
類縁体 B286(完全保護化) 
Rf：0.60〔塩化メチレン：メチルアルコール，95：５（v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：6.88−6.73ppm(4H,m), 5.98−5.85(7H,m), 5.83(1H,d),
5.71(2H,m), 5.42−5.20(16H,m), 5.16(1H,t), 4.98(1H,m), 4.85(2H,dd),
4.67−4.45(mH), 4.41−4.29(2H,m), 4.18(1H,m), 3.95(1H,dd), 3.88(1H,d),
3.75(1H,m), 3.67(1H,m), 2.63−2.46(3H,m), 2.22(2H,t), 2.12(2H,t),
2.00(2H,m), 1.78−1.15(mH), 0.84(15H,m)
類縁体 B287 
Rf：0.49〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：13.70 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：5.28ppm(1H,dd,J＝3.6,6.0Hz),
5.12(2H,m), 4.96(2H,m), 4.87(1H,m), 4.50(1H,d,J＝8.7Hz), 4.05(mH),
3.80(mH), 3.60−3.24(mH), 2.40−2.10(mH), 1.80(mH), 0.65(15H,m)
31P NMR (CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：0.31ppm,−1.66
類縁体 B287(完全保護化) 
Rf：0.68〔塩化メチレン：メチルアルコール，95：５ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.14ppm(1H,d,J＝7.9Hz), 6.80(1H,d,J＝8.0Hz),
5.92(8H,m), 5.70(1H,m), 5.45−5.17(mH), 5.05(1H,m), 5.02(1H,m),
4.93(1H,d,J＝7.9Hz), 4.86(1H,t), 4.67−4.47(mH), 4.32(mH),
4.19(1H,dd), 3.87(1H,d), 3.66(mH), 3.32(2H,q), 2.70−2.24(mH),
2.00(mH), 1.55(mH), 1.25(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B288 
Rf：0.82〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：13.48 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：5.30ppm(1H,br.s), 5.25−5.10(2H,m),
4.99(1H,t,J＝9.5Hz), 4.74(1H,t,J＝9.4Hz), 4.39(1H,d,J＝8.3Hz),
4.02(1H,m), 3.82(2H,m), 3.71−3.10(mH), 2.50−2.10(mH), 1.90−1.70(6H,m), 1.50−0.90(mH), 0.70(15H,t)
13C NMR (CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：205.13ppm, 205.02, 173.56,
172.44, 170.78, 167.76, 167.32, 130.64, 130.54, 100.68, 94.57, 75.75,
74.65, 72.58, 72.26, 70.10, 68.01, 67.83, 67.55, 60.74, 53.24, 51.04,
42.87, 41.62, 38.46, 38.31, 36.64, 33.74, 33.60, 33.33, 33.18, 32.02,
31.71, 31.63, 31.37, 31.32, 31.27, 31.20, 31.04, 30.86, 29.15, 29.11,
29.08, 29.00, 28.97, 28.93, 28.88, 28.83, 28.80, 28.70, 28.59, 28.51,
28.43, 28.30, 26.67, 25.00, 24.59, 24.37, 22.85, 22.78, 22.11, 21.97,
13.37
31P NMR (CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：−1.49ppm
類縁体 B294 
Rf：0.69〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
類縁体 B294(完全保護化) 
Rf：0.40〔塩化メチレン：メチルアルコール，95：５ (v/v)〕
保持時間(HPLC)：15.07 分
1H NMR (CDCl3)δ：7.41ppm(1H,d,J＝8.2Hz), 7.09(1H,d,J＝8.5Hz),
6.00−5.82(7H,m), 5.70(1H,m), 5.43−5.20(mH), 5.02(1H,m), 4.87(2H,m),
4.69−4.44(mH), 4.40−4.28(3H,m), 4.18(1H,dd), 3.94(1H,d),
3.78−3.61(4H,m), 3.46(2H,m), 3.38−3.28(5H,m), 2.65−2.42(mH),
2.00(5H,m), 1.64−1.25(mH), 0.86(15H,m)
類縁体 B300 
Rf：0.51〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：13.65 分
類縁体 B300(完全保護化) 
Rf：0.36〔塩化メチレン：メチルアルコール，95：５ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.31 ppm(1H,d,J＝8.0Hz), 6.50(1H,d,J＝8.1Hz),
6.00−5.83(7H,m), 5.78(1H,m), 5.46−5.20(14H,m), 5.00−4.84(3H,m),
4.64−4.46(mH), 4.39−4.28(2H,m), 4.13(1H,m), 3.99(1H,d), 3.90(1H,m),
3.75−3.60(3H,m), 3.47(1H,m), 3.38−3.30(2H,m), 2.65−2.43(6H,m),
2.30(1H,dd), 2.18(1H,dd), 2.00(2H,t), 1.60−1.20(mH), 0.87(15H,m)
類縁体 B313 
Rf：0.57〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：11.75 分
類縁体 B313(完全保護化) 
Rf：0.71〔塩化メチレン：メチルアルコール，19：１ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.37ppm(1H,d), 6.82(2H,m), 5.91(7H,m), 5.75(1H,t),
5.7(1H,d), 5.41−5.19(mH), 4.96−4.87(2H,m), 4.63−4.48(mH),
4.45−4.30(mH), 4.18(1H,m), 3.95(1H,d), 3.80−3.60(mH), 3.38(2H,q),
2.65−2.48(6H,m), 2.24(2H,t), 2.17−1.95(6H,m), 1.70−1.10(mH),
0.85(15H,m)
類縁体 B314 
Rf：0.48〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：27.93 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD,３：１，v/v)δ：5.26ppm(1H,m), 5.17(1H,m),
5.08(1H,m), 5.00(1H,m), 4.93(2H,m), 4.48(1H,d,J＝7.9Hz), 4.00(mH),
3.85−3.20(mH), 1.80(4H,m), 1.40−1.00(mH), 0.70(18H,m)
類縁体 B314(完全保護化) 
Rf：0.46〔塩化メチレン：メチルアルコール，19：１ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.38ppm(1H,d,J＝7.8Hz), 6.14(1H,d,J＝8.0Hz),
6.05−5.82(7H,m), 5.70(1H,t), 5.45−5.20(mH), 5.11−4.98(1H,m),
4.90−4.82(2H,m), 4.67−4.42(mH), 4.39−4.22(mH), 4.10(1H,dd),
3.98−3.85(2H,m), 3.83−3.62(mH), 3.38(2H,q), 2.68−2.30(mH),
2.25(mH), 2.00(4H,m), 1.55(mH), 1.25(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B318 
Rf：0.48〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：14.05 分
類縁体 B318(完全保護化) 
Rf：0.44〔塩化メチレン：メチルアルコール，19：１ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.40ppm(1H,d), 6.99(1H,d), 6.05−5.82(7H,m),
5.78(1H,q), 5.46−5.15(mH), 5.02(1H,m), 4.91−4.80(3H,m),
4.70−4.42(mH), 4.38−4.20(mH), 3.90−3.25(mH), 2.93−2.50(mH),
2.25(2H,t), 2.00(mH), 1.90−1.10(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B377 
Rf：0.52〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
類縁体 B377(完全保護化) 
Rf：0.39〔塩化メチレン：メチルアルコール，19：１ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.62ppm(1H,d,J＝8.0Hz), 7.20(1H,d,J＝8.1Hz),
5.90(7H,m), 5.46(1H,t,J＝10.0Hz), 5.40−5.15(mH), 5.05(1H,m),
4.85(mH), 4.50(mH), 4.30(mH), 4.20(mH), 4.15(mH), 3.90(mH),
3.70(1H,m), 3.60(1H,m), 3.53(1H,dd), 3.35(mH), 2.70−2.42(8H,m),
2.25(2H,t), 2.00(mH), 1.80−1.45(mH), 1.37−1.07(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B379 
Rf：0.55〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：9.12分
1H NMR(CDCl3：CD3OD,３：２，v/v)δ：5.14ppm(2H,m), 5.05(1H,m),
4.92(1H,t), 4.78(2H,m), 4.43(2H,m), 3.92−3.44(mH), 3.13(2H,m),
2.93(1H,m), 2.70(1H,m), 2.35(3H,m), 2.22(4H,m), 2.12(1H,dd),
1.94(2H,m), 1.74(2H,m), 1.30−0.90(mH), 0.58(15H,t)
類縁体 B379(完全保護化) 
Rf：0.28〔塩化メチレン：メチルアルコール， 100：３ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.62ppm(1H,d), 7.08(1H,d), 5.90(7H,m), 5.70(1H,dd),
5.40−5.20(17H,m), 5.00(1H,m), 4.82(2H,m), 4.65−4.46(15H,m),
4.35(2H,m), 4.20(1H,dd), 3.90(1H,m), 3.67(1H,m), 3.35(3H,m),
3.20(1H,m), 3.10(1H,m), 2.70(1H,dd), 2.58(2H,m), 2.47(3H,m),
2.26(2H,m), 2.03(2H,m), 1.65−1.10(mH), 0.85(15H,t)
類縁体 B385 
Rf：0.58〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：18.55 分
類縁体 B385(完全保護化) 
Rf：0.40〔塩化メチレン：メチルアルコール，97：３ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：6.52ppm(1H,d), 5.93−5.85(7H,m), 5.71(1H,m),
5.59(1H,br.s), 5.47(1H,br.s), 5.45−5.21(mH), 5.18(1H,m), 4.99(1H,m),
4.83(2H,m), 4.66−4.45(mH), 4.40−4.25(mH), 4.18(1H,m),
3.95−3.65(mH), 2.70−2.46(mH), 2.25(2H,t), 2.15−1.99(mH),
1.67−1.20(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B387 
Rf：0.50〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：19.05 分
類縁体 B387(完全保護化) 
Rf：0.75〔塩化メチレン：メチルアルコール，95：５ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：6.60ppm(1H,d), 5.99−5.86(7H,m), 5.70(1H,m),
5.44(1H,m), 5.42−5.21(mH), 5.12(1H,d), 4.65−4.44(mH),
4.35−4.26(mH), 4.05(mH), 3.90(mH), 2.72−2.48(mH), 2.35(mH),
2.25(mH), 2.14−1.94(mH), 1.58−1.18(mH), 0.89(15H,m)
類縁体 B388 
Rf：0.60〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：13.92 分
類縁体 B388(完全保護化) 
Rf：0.80〔塩化メチレン：メチルアルコール，19：１ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.09ppm(1H,d), 6.84(2H,m), 6.00−5.86(7H,m),
5.84(1H,dd,J＝3.0,17.0Hz), 5.69(1H,dd,J＝3.9,5.2Hz), 5.46−5.22(mH),
5.18(1H,dd), 5.01(1H,m), 4.86(1H,d,J＝7.4Hz), 4.80(1H,t,J＝9.4Hz),
4.68−4.46(mH), 4.40−4.25(2H,m), 4.20(1H,m), 3.99(1H,q),
3.87(1H,d,J＝11.5Hz), 3.75(1H,dd), 3.68(1H,m), 3.58(2H,dd),
3.34(2H,d), 2.69−2.50(4H,m), 2.45(2H,t), 2.23(2H,t), 2.12(2H,m),
2.08−1.98(4H,m), 1.67−1.16(mH), 0.88(15H,m)
類縁体 B398 
Rf：0.49〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：7.12分
1H NMR (CD3OD)δ：5.42ppm(1H,m), 5.37(1H,t), 5.38(1H,m), 5.26(1H,m),
5.18(1H,m), 4.70(1H,d,J＝8.6Hz), 4.22−3.82(mH),
3.76(1H,d,J＝11.4Hz),3.55(1H,t,J＝11.0Hz), 3.42(1H,d,J＝10.3Hz),
2.72−2.60(5H,m), 2.42(1H,dd,J＝8.6,17.1Hz), 2.31(2H,t),
2.18−2.00(6H,m), 1.77−1.58(4H,m), 1.50−1.23(mH), 0.87(15H,m)
13C NMR(CD3OD)δ：207.2ppm, 206.8, 176.0, 174.7, 173.0, 170.8, 170.2,
133.0, 130.8, 103.6, 96.2, 82.5, 82.4, 81.0, 80.8, 78.0, 77.9, 77.8,
75.7, 75.6, 75.5, 74.8, 74.7, 73.3, 72.4, 72.1, 70.4, 70.2, 69.9,
62.4, 56.8, 54.2, 44.5, 44.2, 44.0, 41.0, 39.7, 36.4, 35.6, 33.8,
33.5, 32.0, 31.7, 31.2, 30.8, 29.0, 28.5, 27.8, 27.4, 27.3, 25.3,
25.1, 24.8, 20.3, 20.0, 19.9, 15.5
類縁体 B400 
Rf：0.36〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：14.27 分
類縁体 B400(完全保護化) 
Rf：0.21〔塩化メチレン：メチルアルコール，98：２ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.43ppm(1H,d), 7.08(1H,d), 6.98(1H,ddd), 6.92(7H,m),
6.80(1H,dd), 6.70(1H,dd), 5.43−5.18(17H,m), 5.00(1H,m), 4.87(2H,m),
4.65−4.30(mH), 4.18(1H,ddd), 3.93(1H,dd), 3.82(1H,q), 3.70(2H,m),
3.33(4H,m), 2.58(2H,m), 2.46(4H,q), 2.17(2H,q), 1.64−1.20(mH),
0.85(12H,t)
類縁体 B406 
Rf：0.35〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：13.95 分
類縁体 B406(完全保護化) 
Rf：0.33〔塩化メチレン：メチルアルコール，19：１ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.32ppm(1H,d), 7.17(1H,t), 6.05−5.85(7H,m),
5.73(1H,m), 5.45−5.20(mH), 5.22(1H,m), 4.91−4.8(2H,m),
4.68−4.43(mH), 4.40−4.28(mH), 4.20(1H,m), 3.91(1H,dd),
3.82−3.75(mH), 3.59(1H,q), 3.42−3.29(mH), 2.72(2H,d),
2.35−2.20(mH), 2.25(2H,t), 2.10−1.91(mH), 1.65(2H,t), 1.50(mH),
1.25(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B410 
Rf：0.51〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：13.70 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.28ppm(1H,br.s), 5.17(1H,m),
5.09(1H,m), 5.00(1H,m), 4.95(1H,t,J＝9.6Hz), 4.46(1H,d,J＝8.1Hz),
4.09(1H,m), 3.85−3.46(mH), 3.25(3H,m), 2.45−2.25(6H,m), 2.06(2H,t),
1.80(4H,m), 0.65(15H,m)
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：1.32ppm,−1.12
類縁体 B410(完全保護化) 
Rf：0.41〔塩化メチレン：メチルアルコール，97：３ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.50ppm(2H,dd), 5.92(7H,m), 5.80(1H,m), 5.42−5.23(17H,m), 4.80(2H,m), 4.74(1H,t), 4.62−5.00(15H,m), 4.33(2H,m),
4.11(2H,m), 3.85(1H,t), 3.68(2H,m), 3.42(2H,d), 3.36(2H,s),
2.78(2H,d), 2.50(4H,q), 2.22(2H,t), 2.00(4H,m), 1.80−1.50(1H,m),
1.25(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B415 
Rf：0.50〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：12.62 分
類縁体 B415(完全保護化) 
Rf：0.20〔塩化メチレン：メチルアルコール，98：２ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.53ppm(1H,d), 7.04(1H,d), 5.94(7H,m), 5.73(1H,m),
5.43−5.20(17H,m), 5.02(1H,m), 4.88(2H,m), 4.58(15H,m), 4.37(1H,m),
4.28(1H,dd), 4.18(1H,t), 4.12(1H,t), 3.95(1H,dd), 3.86(1H,t),
3.78(1H,dd), 3.67(1H,m), 3.59(2H,m), 3.44(3H,m), 3.32(2H,q),
2.55(4H,m),2.45(2H,t),2.02(4H,m), 1.78(2H,m), 1.68−1.20(mH),
0.87(15H,m)
類縁体 B425 
Rf：0.62〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：14.05 分
1H NMR(CD3OD：CDCl3 ，２：１，v/v)δ：5.40−5.12ppm(mH),
4.18−3.70(mH), 3.45−3.19(mH), 2.60(mH), 2.25(2H,t), 2.00(mH),
1.80(mH), 1.65−1.15(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B425(完全保護化) 
Rf：0.75〔塩化メチレン：メチルアルコール，95：５ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.45ppm(1H,d), 6.84(1H,d), 5.95(7H,m), 5.80(1H,m),
5.46−5.22(mH), 5.05(1H,m), 4.85(mH), 4.67−4.48(mH), 4.30(mH),
3.95−3.80(mH), 3.75(2H,d), 3.65(1H,m), 3.25(mH), 3.15(2H,t),
2.65(mH), 2.60(1H,d), 2.55(1H,d), 2.25(2H,t), 2.00(mH), 1.80(mH),
1.65−1.20(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B426 
Rf：0.44〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：14.63 分
類縁体 B426(完全保護化) 
Rf：0.50〔塩化メチレン：メチルアルコール，95：５ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.38ppm(1H,d), 7.11(1H,d), 5.95(7H,m), 5.72(1H,m),
5.65(mH), 5.42−5.18(mH), 5.05(mH), 4.95(1H,t), 4.85(1H,d),
4.68−4.25(mH), 3.95(1H,m), 3.79(mH), 3.55−3.30(mH), 2.68(2H,t),
2.58(2H,t), 2.45(mH), 2.25(2H,t), 2.00(mH), 1.69−1.45(mH),
1.30−1.15(mH),  0.85(15H,m)
類縁体 B427 
Rf：0.62〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：14.17 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.37ppm(1H,m), 5.27(1H,m),
5.17(1H,m), 4.78(1H,m), 4.53(1H,d,J＝6.3Hz), 4.04−3.20(mH),
2.43(4H,m), 2.15(2H,t), 1.95−1.83(4H,m), 1.70−0.95(mH), 0.75(15H,t)
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：1.24ppm,−1.40
類縁体 B442 
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，２：１，v/v)δ：5.20ppm(mH), 5.13(mH), 4.95(mH),
4.75(mH), 3.85−3.28(mH), 2.68(mH), 2.40(mH), 2.10(2H,t), 1.80(mH),
1.65−1.00(mH), 0.70(15H,m)
類縁体 B442(完全保護化) 
1H NMR(CDCl3) δ：7.60−7.50ppm(2H,2d), 5.95(7H,m), 4.88(1H,m),
4.70−4.45(mH), 4.35(2H,m), 4.15(mH), 3.85−3.45(mH), 2.88(mH),
2.65(2H,t), 2.25(2H,t), 2.00(mH), 1.78−1.23(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B451 
Rf：0.45〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：12.37 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.35ppm(1H,dd,J＝3.4,6.6Hz),
5.17(1H,m), 5.09(1H,m), 4.92(1H,t,J＝10.3Hz), 4.90(1H,m),
4.56(1H,J＝8.4Hz), 4.00(2H,m), 3.80−3.20(mH), 3.18(3H,s),
3.17(1H,t), 2.68(4H,m), 2.36(2H,ABX,J＝4.5,8.4,16.1Hz), 2.10(2H,t),
1.80(4H,m), 1.55−1.05(mH), 0.67(15H,m)
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：−0.51ppm,−1.41
類縁体 B451(完全保護化) 
Rf：0.19〔塩化メチレン：メチルアルコール，95：５ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.74ppm(1H,d), 7.54(1H,d), 5.92(6H,m), 5.85(1H,m),
5.44−5.20(16H,m), 4.86(2H,m), 4.70(1H,t), 4.63(9H,m), 4.50(4H,m),
4.38(1H,q), 4.17(1H,m), 4.08(1H,m), 3.82−3.46(8H,m), 3.38(3H,s),
2.96−2.73(4H,m), 2.62(2H,m), 2.26(2H,m), 2.00(4H,m), 1.80−1.18(mH),
0.85(15H,m)
類縁体 B452 
Rf：0.44〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：10.30 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.34ppm(1H,m), 5.18(1H,m),
4.95(1H,t,J＝9.6Hz), 4.93(1H,m), 4.50(1H,d,J＝8.3Hz), 4.05(1H,m),
3.92−3.60(mH), 3.50−3.20(mH), 2.65(2H,m), 2.40−2.10(mH),
1.85(4H,m), 1.55−1.00(mH), 0.70(15H,m)
13C NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：173.52ppm, 172.22, 170.24,
164.80, 164.62, 130.71, 127.87, 100.08, 94.05, 74.49, 73.09, 72.26,
71.68, 69.72, 68.01, 67.49, 66.94, 59.99, 57.58, 56.96, 55.94, 53.83,
51.80, 42.15, 38.61, 36.90, 34.07, 33.43, 32.03, 31.49, 31.40, 29.25,
29.20, 28.93, 28.83, 28.58, 28.37, 28.27, 26.81, 26.12, 25.20, 24.70,
24.54, 23.68, 22.24, 21.37, 13.52
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：1.24ppm,−1.65
類縁体 B452(完全保護化) 
Rf：0.47〔塩化メチレン：メチルアルコール，95：５ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.48ppm(1H,d), 7.03(1H,d), 5.95(7H,m), 5.79(1H,m),
5.45−5.18(mH), 5.03(1H,m), 4.85(mH), 4.75−4.50(mH), 4.30(mH),
4.25(1H,m), 3.91(1H,dd), 3.78−3.60(mH), 3.55(mH), 3.30(2H,d),
2.90−2.50(mH), 2.25(2H,t), 2.00(mH), 1.80−1.15(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B459 
Rf：0.49〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：13.37−14.13 分（複数ピーク）
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.42ppm(1H,br.s), 5.25(1H,m),
5.17(1H,m), 4.75(1H,m), 4.64(1H,d,J＝7.7Hz), 4.53(1H,m), 4.00(1H,m),
3.90−3.20(mH), 2.80(4H,m), 2.15(2H,t), 1.90−1.80(4H,m),
1.70−1.00(mH), 0.75(15H,br.s)
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：1.39ppm,−1.51
類縁体 B459(完全保護化) 
Rf：0.43〔塩化メチレン，95：５ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.68−7.50ppm(2H,m), 5.95(7H,m), 5.85(1H,m),
5.42−5.23(12H,m), 4.93(1H,m), 4.82(1H,m), 4.76(1H,m),
4.66−4.55(mH), 4.31(1H,m), 4.26(1H,q), 4.12(2H,m), 3.83−3.42(mH),
2.95−2.84(4H,m), 2.26(2H,t), 2.00(4H,m), 1.80−1.18(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B460 
Rf：0.63〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：14.52 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.34ppm(1H,m), 5.19(1H,m),
5.11(1H,m), 4.68(1H,m), 4.41(1H,d,J＝8.1Hz), 3.90(1H,m),
3.81−3.12(mH), 2.70(4H,q), 2.10(2H,t), 1.80(4H,m), 1.58−0.90(mH),
0.62(15H,t)
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：1.38ppm,−1.30
類縁体 B460(完全保護化) 
1H NMR (CDCl3)δ：7.68ppm(1H,d), 7.53(1H,d), 5.95(7H,m), 5.83(1H,m),
5.45−5.21(mH), 4.95(1H,m), 4.82(mH), 4.72(2H,q), 4.55(mH), 4.28(mH),
4.10(mH), 3.80(1H,d), 3.70−3.55(mH), 3.51−3.45(mH), 2.95−2.81(mH),
2.25(2H,t), 2.00(mH), 1.75(mH), 1.45(mH), 1.25(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B465 
Rf：0.83〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：13.53 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，２：１，v/v)δ：5.34ppm(1H,dd,J＝3.3,6.7Hz),
5.19(1H,m), 5.11(1H,m), 4.69(1H,m), 4.54(1H,d,J＝7.9Hz), 3.92(1H,m),
3.83−3.24(mH), 2.70(4H,m), 2.10(2H,t), 1.80(4H,m), 1.60−0.95(mH),
0.65(15H,m)
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，２：１，v/v)δ：1.32ppm,−1.40
類縁体 B465(完全保護化) 
1H NMR(CDCl3) δ：7.55ppm(2H,m), 5.93(7H,m), 5.80(1H,m), 5.50−5.25(mH), 4.90(2H,m), 4.75−4.50(mH), 4.30(2H,m), 4.13(1H,m), 3.85−3.40(mH), 2.95−2.80(4H,m), 2.26(2H,t), 2.00(4H,m), 1.80−0.80(mH)
類縁体 B466 
Rf：0.51〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：14.45 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.36ppm(1H,dd,J＝3.2,6.7Hz),
5.18(1H,m), 5.09(1H,m), 4.65(1H,m), 4.48(1H,d,J＝8.3Hz), 3.90−3.24(mH), 3.17(3H,s), 2.70(4H,q), 2.10(2H,t), 1.8(4H,m), 1.55−1.00(mH),
0.65(15H,t)
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：−0.67ppm,−1.50
類縁体 B466(完全保護化) 
1H NMR(CDCl3) δ：7.67ppm(1H,d), 7.55(1H,d), 6.03−5.88(6H,m),
5.84(1H,m), 5.46−5.21(mH), 4.92(1H,m), 4.88−4.50(mH), 4.32(1H,q),
4.10(1H,m), 3.88−3.43(mH), 3.37(3H,s), 3.0−2.79(2H,m), 2.30(2H,t),
2.10−1.25(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B477 
Rf：0.53〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：13.48 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.36ppm(1H,dd,J＝3.3,6.8Hz),
5.18(1H,m), 5.10(1H,m), 4.70(1H,m), 4.57(1H,d,J＝8.2Hz), 3.90−3.25(mH), 3.20(3H,s), 2.73(4H,m), 2.10(2H,t), 1.80(4H,m), 1.65−0.90(mH),
0.70(15H,t)
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：−0.64ppm,−1.44
類縁体 B477(完全保護化) 
Rf：0.41〔塩化メチレン：メチルアルコール，95：５ (v/v)〕
1H NMR (CDCl3)δ：7.56ppm(2H,m), 5.93(6H,m), 5.82(1H,m), 5.44−5.24(12H,m), 4.90(1H,m), 4.70(1H,t), 4.66−4.53(mH), 4.32(1H,q),
4.12(1H,m), 3.85−3.42(mH), 3.38(3H,s), 2.93−2.82(mH), 2.26(2H,t),
2.00(4H,m), 1.80−1.20(mH), 0.85(15H,m)
類縁体 B479 
Rf：0.97〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
類縁体 B510 
Rf：0.47〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：6.37分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.36ppm(1H,br.s),
4.55(1H,d,J＝8.2Hz), 4.00−3.20(mH), 3.23(3H,s), 2.40(4H,br.s),
1.60−0.70(mH)
13C NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：205.96ppm, 205.80, 167.85,
167.19, 100.14, 94.74, 80.13, 78.70, 74.03, 73.61, 73.18, 70.50,
69.56, 69.16, 68.85, 67.08, 58.21, 54.45, 52.20, 52.13, 42.89, 42.76,
37.26, 37.23, 36.62, 36.36, 31.36, 30.42, 29.21, 29.09, 29.01, 28.95,
28.78, 28.57, 28.51, 25.20, 25.10, 22.79, 22.09, 13.25
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：−0.72ppm,−1.49
類縁体 B464 
Rf：0.51〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：17.62 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.29ppm(1H,m), 5.18(1H,m),
5.09(1H,m), 4.70(1H,m), 4.44(mH), 3.88(2H,m), 3.72−3.12(mH),
3.16(3H,s), 2.36(4H,m), 2.07(2H,t), 1.87−1.76(4H,m), 1.60−0.92(mH),
0.65(15H,m)
13C NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：206.07ppm, 206.00, 174.15,
167.99, 167.15, 130.69, 127.82, 100.22, 94.98, 80.12, 78.86, 74.88,
74.82, 73.72, 72.84, 71.81, 70.70, 69.74, 69.17, 67.28, 58.38, 55.12,
54.12, 52.12, 43.08, 42.98, 42.78, 37.37, 36.65, 34.47, 34.19, 33.63,
32.14, 31.48, 31.35, 29.41, 29.25, 29.22, 29.14, 29.08, 29.05, 28.93,
28.91, 28.87, 28.72, 28.62, 28.54, 26.78, 26.13, 25.32, 24.82, 24.63,
22.94, 22.88, 22.22, 13.47
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：−0.629ppm, −1.431
類縁体 B587 
Rf：0.62〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：14.80 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.26ppm(1H,m), 5.17(1H,m),
5.10(1H,m), 4.70(1H,m), 4.49(1H,d,J＝8.10Hz), 3.91−3.29(mH),
3.26(3H,s), 3.24−3.20(mH), 3.17(3H,s), 3.12(mH),
2.89(1H,t,J＝9.30Hz),2.34(4H,m), 2.08(2H,t), 1.89−1.75(4H,m),
1.62−0.92(mH), 0.64(15H,m)
13C NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：206.41ppm, 205.56, 174.17,
167.80, 167.18, 130.69, 127.83, 99.93, 94.62, 80.18, 79.50, 78.92,
74.78, 73.84, 72.31, 71.83, 70.77, 69.84, 69.06, 68.27, 67.88, 66.93,
64.48, 61.86, 59.96, 58.49, 54.98, 52.53, 50.60, 43.15, 42.89, 37.30,
36.99, 34.44, 34.17, 33.64, 31.48, 31.40, 31.35, 29.34, 29.22, 29.13,
29.08, 28.93, 28.84, 28.70, 28.61, 28.54, 26.79, 26.14, 25.29, 24.81,
24.62, 22.92, 22.86, 22.22, 13.49
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：−0.673ppm, −1.509
類縁体 B718 
Rf：0.40〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：13.65 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.34ppm(1H,br.s), 5.20(1H,m),
5.12(1H,m), 4.70(2H,m), 4.32(1H,d,J＝8.0Hz), 4.0−3.85(mH),
3.70−3.20(mH), 3.18(3H,s), 3.22−3.13(mH), 2.35(mH), 2.08(2H,t),
1.90(2H,s), 1.90−1.77(4H,m), 1.63−1.00(mH), 0.67(mH,t)
13C NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：206.35ppm, 205.88, 174.23,
169.94, 168.25, 167.20, 130.80, 127.94, 100.45, 94.44, 80.48, 74.68,
74.38, 73.93, 71.89, 70.65, 69.70, 69.28, 69.20, 68.39, 67.02, 58.59,
54.85, 52.19, 43.23, 43.07, 37.31, 36.97, 34.50, 34.26, 33.74, 31.50,
31.45, 31.08, 29.43, 29.37, 29.32, 29.28, 29.20, 29.17, 29.14, 29.04,
29.01, 28.94, 28.84, 28.71, 28.64, 26.89, 26.25, 25.37, 24.89, 24.72,
23.03, 22.97, 22.33, 22.30, 20.43, 13.78, 11.98
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：−0.63ppm,−1.59
類縁体 B725 
Rf：0.58〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：17.58 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.32ppm(1H,br.s), 5.24(1H,m),
5.12(1H,m), 4.78(1H,m), 4.36(1H,d), 4.04−3.00(mH), 3.34(3H,s),
2.36(4H,m), 2.10(2H,t), 1.85(4H,m), 1.60−1.10(mH), 0.67(15H,t)
13C NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：206.06ppm, 205.94, 174.02,
167.82, 167.20, 130.87, 127.82, 101.11, 94.88, 81.24, 79.45, 78.93,
77.30, 73.69, 72.58, 71.53, 70.04, 69.82, 69.40, 69.01, 68.02, 64.72,
59.95, 55.31, 52.30, 49.00, 48.78, 48.57, 48.36, 48.14, 47.93, 47.72,
43.15, 43.07, 37.39, 36.67, 34.89, 34.21, 33.75, 31.54, 31.45, 31.42,
29.41, 29.27, 29.20, 29.15, 28.99, 28.88, 28.77, 28.70, 28.61, 26.87,
26.22, 25.37, 24.89, 24.74, 23.03, 22.96, 22.29, 22.26, 13.57
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：0.74ppm,−1.27
類縁体 B736 
Rf：0.57〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：12.57 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.20ppm(1H,m), 5.10(1H,m),
4.70(1H,m), 4.53(1H,d,J＝3.5Hz), 4.40(1H,d,J＝7.7Hz),
3.90−3.20(mH), 3.18(3H,s), 2.34(4H,q), 2.10(2H,t), 1.85(4H,m),
1.70−0.90(mH), 0.65(15H,m)
13C NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：206.00ppm, 205.81, 174.05,
167.52, 167.01, 130.62, 127.71, 100.47, 97.33, 80.00, 79.66, 74.71,
73.69, 71.67, 70.67, 70.56, 69.64, 69.42, 69.24, 69.12, 67.84, 66.51,
65.00, 58.35, 58.34, 55.21, 52.02, 43.05, 42.88, 37.23, 36.60, 34.42,
34.10, 33.55, 31.39, 31.37, 31.30, 31.25, 29.26, 29.17, 29.12, 29.08,
29.03, 28.99, 28.95, 28.86, 28.84, 28.81, 28.74, 28.63, 28.55, 28.45,
26.70, 26.04, 25.23, 24.74, 22.88, 22.80, 22.13, 22.10, 13.38
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：0.99ppm,−0.48
類縁体 B737 
Rf：0.71〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：12.45 分
1H NMR(CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：5.31ppm(1H,m), 5.29(1H,m),
5.10(1H,m), 4.71(1H,m), 4.46(1H,d,J＝8.0Hz), 4.20(1H,t),
4.07(1H,t,J＝4.14Hz), 3.98−3.81(mH), 3.72−3.27(mH), 3.17(3H,s),
3.12(mH), 2.33(4H,m), 2.07(2H,t), 1.90−1.78(mH), 1.60−0.98(mH),
0.65(15H,m)
13C NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：206.1ppm, 179.7, 174.1, 168.0,
167.2, 130.7, 127.8, 100.3, 94.2, 90.3, 84.0, 80.1, 74.8, 73.8, 71.8,
70.6, 70.4, 70.1, 69.5, 69.1, 68.1, 66.9, 66.7, 64.7, 58.2, 55.1,
51.9, 43.0, 42.9, 37.3, 36.7, 34.4, 34.2, 33.6, 32.5, 31.5, 31.4,
31.3, 29.3, 29.2, 29.1, 29.0, 28.9, 28.8, 28.7, 28.6, 28.5, 28.4,
26.8, 26.1, 25.3, 24.8, 24.6, 22.9, 22.2, 13.5
31P NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：−0.635ppm, −1.634
19F NMR (CDCl3：CD3OD ，３：１，v/v)δ：1.62ppm
類縁体 B763 
Rf：0.92〔クロロホルム：メチルアルコール：酢酸：水， 125：75：10：20(v/v/v/v) 〕
保持時間(HPLC)：13.70 分
化合物92
Rf：0.26〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１(v/v) 〕
1H NMR(CDCl3) δ：5.95ppm(1H,m), 5.32(1H,d,J＝17.2Hz),
5.28(1H,d,J＝10.4Hz), 4.80(mH), 4.58(2H,d), 4.50(1H,d,J＝7.40Hz),
4.08(1H,q), 3.78−3.49(mH), 3.30−3.13(mH), 2.30(1HOH,s), 2.06(3H,s),
1.80(mH), 1.55(mH), 1.25(mH), 0.89(9H,s), 0.83(3H,t), 0.11(6H,s)
化合物93
1H NMR(CDCl3) δ：5.92ppm(1H,m), 5.36(1H,dd,J＝1.4,17.3Hz),
5.28(1H,dd,J＝1.2,10.5Hz), 4.88(1H,m), 4.62(2H,m),
4.48(1H,d,J＝7.6Hz), 3.87−3.67(mH), 3.50(3H,s), 3.22−3.13(3H,m),
3.07(1H,dd,J＝8.3,9.7Hz), 1.90(3H,m), 1.60(2H,m), 1.23(mH),
0.90(9H,s), 0.85(3H,t), 0.12(6H,2s)
化合物94
Rf：0.69〔ヘキサン：酢酸エチル，２：１(v/v) 〕
1H NMR(CDCl3) δ：5.94ppm(1H,m), 5.35(1H,d,J＝15.5Hz),
5.25(1H,d,J＝9.3Hz), 4.89(1H,m), 4.62(2H,m), 4.54(1H,d,J＝7.4Hz),
4.46−4.28(1H,ddd,J＝7.7,10.1,50.0Hz), 3.90−3.68(mH), 3.43(1H,m),
3.33−3.19(2H,m), 1.88(2H,m), 1.77(1H,t), 1.26(mH,br.s), 0.88(9H,s),
0.86(3H,t), 0.15(6H,2s)
化合物95
Rf：0.06〔ヘキサン：酢酸エチル，１：１(v/v) 〕
1H NMR(CDCl3) δ：5.93ppm(4H,m), 5.27(8H,m), 4.92(1H,d,J＝3.5Hz),
4.78(1H,m), 4.70−4.55(8H,m), 4.21(1H,m), 3.88−3.60(mH),
3.59(1H,dd,J＝4.6,13.0Hz), 3.30(1H,dd,J＝3.5,10.1Hz), 1.83(2H,m),
1.54(2H,m), 1.26(mH), 0.85(3H,m)
化合物96
Rfα：0.52〔ヘキサン：酢酸エチル，１：１(v/v) 〕
Rfβ：0.30〔ヘキサン：酢酸エチル，１：１(v/v) 〕
1H NMR(CDCl3) δ：8.69ppm(1H,s), 6.33(1Hα,d,J＝3.4Hz), 5.92(2H,m),
5.56(1Hβ,d,J＝8.5Hz), 5.30(6H,m), 5.02(1H,m), 4.53(4H,m),
4.31(1H,m), 4.22(2H,m), 3.82(3H,m), 3.71(1H,t,J＝8.5Hz),
3.57(3Hα,s),3.56(3Hβ,s), 3.49(2H,m), 3.25(3H,m), 2.10(2H,m),
2.04(4H,m), 1.88(2H,m), 1.65(2H,m), 1.56(1H,s), 1.25(mH), 0.86(6H,m)
化合物97
1H NMR(CDCl3) δ：8.74ppm(1H,s), 6.40(1H 1α,d),
5.59(1Hβ,d,J＝8.5Hz), 5.40−5.23(6H,m), 5.0(1H,m), 4.57(4H,m),
4.50(1H 4α,q), 4.36(1H 4β,q),3.80(3H,m), 3.63(3H,m), 3.42(2H,m),
3.30(1H,t,J＝9.3Hz), 2.28(2H,t), 2.08−1.82(mH), 1.70−1.20(mH),
0.83(9H,m)
化合物 A1 
1H NMR(CDCl3) δ：4.96ppm(1Hエノン-H,s), 4.19(2H,q), 3.74(2H,s),
3.43(2H,s), 2.52(2H,t), 2.17(2H エノン型,t), 1.68−1.51(2H,m),
1.37−1.18(9H,m), 0.88(3H,t)
化合物 A2 
1H NMR(CDCl3) δ：4.16ppm(2H,q), 3.98(1H,m), 2.95(1H,d),
2.52(1H,dd,J＝2.9,5.8Hz), 2.49(2H,dd), 1.55−1.51(2H,m),
1.47−1.37(2H,m), 1.30−1.11(10H,m), 0.87(3H,t)
化合物 A3 
融点：105.6−106.2 ℃
1H NMR(CDCl3) δ：3.86−3.78ppm(1H,m), 2.96−2.86(2H,m), 2.33,2.16 (2H,ABX,J＝2.4,9.5,15.6Hz), 2.03−1.94(4H,br.d),
1.83−1.74(4H,br.d),1.66−1.60(2H,br.d), 1.54−1.10(22H,m),
0.86(3H,t)
化合物 A4 
1H NMR(CDCl3) δ：7.92ppm(2H,dd,J＝1.1,7.7Hz),
7.63(1H,td,Jt＝7.6Hz, Jd＝1.2Hz), 7.50(2H,t,J＝7.7Hz), 5.49,5.38 (2H,AB,J＝16.5Hz), 4.14(1H,m), 3.50(1H,br.s),
2.69−2.58(2H,ABX,J＝2.9,9.4,15.1Hz), 1.65−1.45(2H,m), 1.4−1.2
(10H,m), 0.88(3H,t)
化合物 A5 
1H NMR(CDCl3) δ：7.91ppm(2H,dd,J＝1.2,6.4Hz),
7.61(1H,td,Jt＝7.6Hz, Jd＝1.2Hz), 7.50(2H,t,J＝7.8Hz), 5.99−5.89(1H,m), 5.42,5.38(2H,AB,J＝15.1Hz), 5.27(2H,d), 5.24(1H,m),
4.6(2H,dd),2.83,2.76(2H,ABX,J＝5.37,7.56,21.7Hz), 1.75−1.65(2H,m),
1.41−1.26(10H,m), 0.87(3H,t)
化合物 A6 
1H NMR(CDCl3：CD3OD,15：１）δ：5.90ppm(1H,m), 5.32(2H,dd), 5.19−5.01(1H,m), 4.57(2H,dt), 2.61−2.56(2H,ABX,J＝5.37,7.57,19.7Hz),
1.65−1.55(2H,m), 1.31−1.21(10H,m), 0.82(3H,t)
化合物 A7 
1H NMR(CDCl3) δ：4.90ppm(1Hエノン-H,s), 3.74(3H,s), 3.45(2H,s),
2.52(2H,t), 2.18(2H エノン型,t), 1.62−1.52(2H,m), 1.35−1.20(8H,m),
0.88(3H,t)
化合物 A8 
1H NMR(CDCl3) δ：4.08ppm(1H,m), 3.71(3H,s), 2.88(1H,d,J＝3.8Hz),
2.49(1H,dd,J＝3.1,16.4Hz), 2.41(1H,dd,J＝9.1,16.5Hz),
1.58−1.47(2H,m), 1.44−1.38(2H,m), 1.37−1.23(10H,m), 0.87(3H,t)
化合物 A9 
1H NMR(CDCl3) δ：3.91−3.75ppm(3H,m), 2.62−2.38(2HOH,m),
1.75−1.61(2H,m), 1.55−1.36(2H,m), 1.35−1.23(10H,m), 0.87(3H,t)
化合物 A10
1H NMR(CDCl3) δ：7.86ppm(2H,d,J＝8.3Hz), 7.34(2H,d,J＝8.1Hz),
4.27(1H,m), 4.13(1H,m), 3.72(1H,m), 2.44(3H,s), 1.89−1.81(1H,m),
1.68−1.62(2H,m), 1.39−1.25(12H,m), 0.87(3H,t)
13C NMR(CDCl3)δ：144.44ppm, 132.59, 129.49, 127.49, 67.60, 37.14,
35.86, 31.39, 29.11, 28.83, 25.11, 22.25, 21.26, 13.70
化合物 A11
1H NMR(CDCl3) δ：3.21ppm(2H,t), 2.20−2.10(4H,m), 1.93(2H,m),
1.58(2H,m), 1.46(2H,m), 1.40−1.22(6H,m), 0.88(3H,t)
化合物 A12
1H NMR(CDCl3) δ：7.43ppm(2H,d), 7.33−7.20(10H,m), 6.84(2H,d),
3.79(3H,s), 3.74(1H,br.s), 3.38(1H,m), 3.22(1H,m), 2.98(1H,d,J＝2.9Hz),
1.72(1H,m), 1.56−1.24(10H,m), 0.87(3H,t)
化合物 A13
1H NMR(CDCl3) δ：7.44ppm(2H,d), 7.33−7.19(10H,m), 6.82(2H,d),
3.79(3H,s), 3.40(2H,m), 3.28(1H,m), 3.15(2H,t), 2.11(4H,q),
1.75(2H,q), 1.55−1.25(29H,m), 0.88(6H,t)
化合物 A14
1H NMR(CDCl3) δ：3.80ppm(2H,m), 3.52(2H,m), 3.42(1H,m), 2.72(1H,m),
2.17(4H,m), 1.80−1.25(26H,m), 0.88(6H,t)
化合物 A16
1H NMR(CDCl3) δ：3.68ppm(1H,m), 3.48(2H,t), 2.52(2H,m), 2.14(4H,m),
1.68−1.26(24H,m), 0.87(6H,t)
化合物 A17
1H NMR(CDCl3) δ：5.33ppm(2H,m), 3.68(1H,m), 3.52(2H,m), 2.56(2H,m),
2.02(2H,m), 1.98−1.27(27H,m), 0.88(6H,t)
化合物 A18
1H NMR(CDCl3) δ：7.80ppm(2H,d), 7.34(2H,d), 4.05(2H,t), 2.51(2H,m),
2.45(3H,s), 2.06(2H,m), 1.41(2H,m), 1.27(6H,m), 0.88(3H,t)
化合物 A19
1H NMR(CDCl3) δ：7.84ppm(2H,m), 7.22(2H,m), 3.83(2H,t), 2.56(2H,m),
2.06(2H,m), 1.34(2H,m), 1.20(6H,m), 0.84(3H,t)
化合物 A20
1H NMR(CDCl3) δ：7.82ppm(2H,m), 7.71(2H,m), 5.44(1H,m), 5.37(1H,m),
3.72(2H,t), 2.44(2H,q), 1.95(2H,m), 1.18(8H,m), 0.83(3H,t)
化合物 A21
1H NMR(CDCl3) δ：5.48ppm(1H,m), 5.34(1H,m), 2.71(2H,t), 2.18(2H,q),
2.03(2H,m), 1.27(8H,m), 0.87(3H,t)
化合物 A22
1H NMR(CDCl3) δ：7.91ppm(2H,d), 7.61(1H,t,J＝7.3Hz), 7.56(2H,t),
5.50(1H,m), 5.35(2H,s), 5.30(1H,m), 5.15(1H,t), 4.78(1H,t),
3.17(2H,m), 2.74(2H,t), 2.24(2H,t), 2.01(2H,q), 1.58(2H,m),
1.57(2H,d), 1.26(16H,m),0.87(6H,t)
化合物 A23
1H NMR(CD3OD) δ：6.85ppm(1H,m), 5.45(1H,m), 5.32(1H,m), 5.06(2H,m),
4.92(1H,d), 3.15−3.00(mH), 2.45(2H,t), 2.32(1H,d), 2.20(mH),
2.03(mH), 1.59(mH), 1.28(mH), 0.85(6H,m)
化合物 A24
1H NMR(CDCl3) δ：7.90ppm(2H,d), 7.61(1H,t), 7.49(2H,t), 5.34(2H,s),
5.30(1H,m), 2.74(2H,m), 2.31(2H,t), 1.69−1.57(4H,m),
1.37−1.20(28H,m),0.88(6H,t)
化合物 A25
1H NMR(CDCl3) δ：5.21ppm(1H,m), 2.62(2H,m), 2.29(2H,t), 1.61(4H,m),
1.36−1.18(26H,m), 0.89(6H,t)
化合物 A26
1H NMR(CDCl3) δ：3.76ppm(3H,s), 2.32(2H,t), 1.56(2H,m),
1.40−1.35(mH), 1.30−1.22(mH), 0.88(3H,t)
化合物 A27
1H NMR(CDCl3) δ：5.65ppm(1H,s), 3.67(3H,s), 2.61(2H,t), 1.88(3H,s),
1.50−1.40(mH), 1.35−1.20(mH), 0.88(3H,t)
化合物 A28
1H NMR(CDCl3) δ：5.66ppm(1H,s), 3.68(3H,s), 2.15(2H,t), 1.50−1.40(mH), 1.34−1.20(mH), 0.88(3H,t)
化合物 A29
1H NMR(CDCl3) δ：5.40ppm(1H,t,J＝7.1Hz), 4.15(2H,t), 2.00(2H,t),
1.66(3H,s), 1.40−1.20(18H,m), 0.88(3H,t)
化合物 A30
1H NMR(CD3OD) δ：5.64ppm(1H,s), 4.91(1H,br.s), 2.15(2H,t),
2.11(3H,s), 1.48(4H,m), 1.29(14H,m), 0.89(3H,t)
化合物 A31
Rf：0.79〔ヘキサン：酢酸エチル，３：２(v/v) 〕
1H NMR(CDCl3) δ：6.02ppm(1H,s), 2.19(2H,m), 2.13(3H,s), 1.48(2H,m),
1.26(16H,m), 0.88(3H,t)
化合物 B1 
1H NMR(CDCl3) δ：3.30ppm(2H,m), 2.26(2H,m), 2.13(1H,m), 1.95(1H,m),
1.47(mH), 1.28(mH), 0.88(3H,t)
化合物 B2 
1H NMR(CDCl3) δ：2.50ppm(2H,t), 2.33(2H,m), 2.13(2H,m), 1.83(2H,m),
1.45(2H,m), 1.30−1.25(6H,m), 0.89(3H,t)
化合物 B3 
1H NMR(CDCl3) δ：2.49ppm(2H,t), 2.24(2H,m), 2.13(2H,m), 1.80(2H,m),
1.45(2H,m), 1.37−1.26(6H,m), 0.88(3H,t)
化合物 B4 
1H NMR(CDCl3) δ：5.42ppm(1H,m), 5.32(1H,m), 2.37(2H,t), 2.10(2H,m),
2.01(2H,m), 1.70(2H,m), 1.28(8H,m), 0.89(3H,t)
化合物 B5 
1H NMR(CDCl3) δ：7.90ppm(2H,d), 7.61(1H,t), 7.49(2H,m), 5.38(1H,m),
5.30(2H,m), 2.75(2H,m), 2.31(2H,m), 2.06(2H,m), 1.99(2H,m),
1.68(2H,m), 1.27(mH), 0.88(6H,t)
化合物 B6 
1H NMR(CDCl3) δ：5.38ppm(1H,m), 5.21(1H,m), 2.61(2H,m), 2.29(2H,t),
2.05(2H,m), 1.99(2H,m), 1.67(2H,m), 1.62(2H,m), 1.26(15H,m),
0.87(6H,t)
化合物 C1 
1H NMR(CDCl3) δ：4.19ppm(2H,q), 3.43(2H,s), 2.52(2H,m), 1.60(3H,m),
1.29(18H,m), 0.87(3H,t)
化合物 C2 
Rf：0.35〔ヘキサン：酢酸エチル，４：１(v/v) 〕
1H NMR(CDCl3) δ：4.16ppm(2H,q), 3.97(1H,m),
2.46(1H,dd,J＝3.2,16.4Hz), 2.38(1H,dd,J＝9.0,16.4Hz),
1.54−1.10(23H,m), 0.86(3H,t)
化合物 C3 
1H NMR(CDCl3) δ：3.84ppm(1H,m), 2.96(2H,m),
2.36(1H,dd,J＝2.7,15.9Hz), 2.17(1H,dd,J＝9.3,15.6Hz), 2.02(4H,m),
1.78(4H,m), 1.66(2H,m), 1.41(mH), 1.25(mH), 0.87(3H,t)
化合物 C4 
1H NMR(CDCl3) δ：7.93ppm(2H,d), 7.63(1H,t,J＝7.3Hz), 7.50(2H,t),
5.43(2H,q), 4.14(1H,m), 2.70(1H,dd,J＝2.9,14.9Hz),
2.53(1H,dd,J＝9.3,15.1Hz), 1.40−1.20(20H,m), 0.88(3H,t)
化合物 C5 
1H NMR(CDCl3) δ：7.91ppm(2H,2d), 7.59(1H,t,J＝6.5Hz), 7.49(2H,t),
7.27(2H,d), 6.86(2H,d), 5.33(2H,q), 4.51(2H,q), 3.94(1H,m),
3.79(3H,s), 2.79(1H,dd,J＝7.0,15.2Hz), 2.66(1H,dd,J＝5.5,15.3Hz),
1.62(2H,m), 1.40−1.26(16H,m), 0.88(3H,t)
化合物 C6 
1H NMR(CDCl3) δ：6.87ppm(4H,2d), 4.50(2H,s), 3.85(1H,p,J＝5.9Hz),
3.79(3H,s), 2.60−2.55(2H,m), 1.69−1.60(1H,m), 1.59−1.50(1H,m),
1.40−1.18(18H,m), 0.88(3H,t)
化合物 C7 
1H NMR(CDCl3) δ：4.15ppm(2H,q), 3.05(4H,m), 2.70(2H,m), 2.04(3H,m),
1.87(1H,m), 1.31−1.21(21H,m), 0.87(3H,t)
化合物 C8 
1H NMR(CDCl3) δ：3.12ppm(2H,s), 3.03(2H,t), 2.76(2H,t), 2.13−2.01(mH), 1.89(mH), 1.54(mH), 1.26(mH), 0.88(3H,t)
化合物 D1 
1H NMR(CDCl3) δ：7.36ppm(5H,s), 5.17(2H,s), 3.48(2H,s), 2.50(2H,t),
1.56(6H,s), 1.24(12H,m), 0.88(3H,t)
化合物 D2 
1H NMR(CDCl3) δ：3.52ppm(2H,s), 2.56(2H,t), 1.16(2H,m), 1.25(14H,m),
0.88(3H,t)
化合物 E1 
1H NMR(CDCl3) δ：3.74ppm(3H,s), 3.22(2H,s), 2.62(2H,t), 1.59(2H,m),
1.35(2H,m), 1.25(14H,m), 0.88(3H,t)
化合物 E2 
1H NMR(CDCl3) δ：3.80ppm(3H,s), 3.68(2H,m), 2.82(2H,m), 1.77(2H,m),
1.50−1.40(2H,m), 1.26(14H,m), 0.88(3H,t)
化合物 E3 
1H NMR(CDCl3) δ：3.84ppm(1H,d,J＝14.6Hz), 3.49(1H,d,J＝14.4Hz),
3.08−3.03(1H,m), 2.89−2.81(1H,m), 1.79−1.74(2H,m),
1.51−1.40(2H,m), 1.35−1.25(14H,m), 0.88(3H,t)
化合物 E4 
1H NMR(CDCl3) δ：3.80ppm(3H,s), 3.68(2H,m), 2.84(2H,m), 1.77(2H,m),
1.50−1.40(2H,m), 1.26(14H,m), 0.88(3H,t)
化合物 E5 
1H NMR(CDCl3) δ：3.82−3.68ppm(2H,m), 3.07−2.86(2H,m), 1.75(2H,m),
1.45(2H,m), 1.29(mH), 0.87(3H,t)
化合物 E6 
1H NMR(CDCl3) δ：3.96ppm(2H,s), 3.82(3H,s), 3.24(2H,m), 1.86(2H,m),
1.44(mH), 1.25(mH), 0.87(3H,t)
化合物 E7 
Rf：0.33〔塩化メチレン：メチルアルコール，19：１ (v/v)〕
1H NMR(CDCl3) δ：4.01ppm(2H,s), 3.27(2H,m), 1.87(2H,m), 1.47−1.26(16H,m), 0.88(3H,t)
化合物 G1 
1H NMR(CDCl3) δ：4.19ppm(2H,q), 3.45(2H,s), 2.67(2H,t), 2.20(2H,m),
2.12(2H,m), 1.76(2H,m), 1.45(2H,m), 1.35−1.25(9H,m), 0.88(3H,t)
化合物 G2 
1H NMR(CDCl3) δ：4.21ppm(2H,m), 3.06(2H,m), 2.94(2H,q), 2.20−2.01(mH), 1.80−1.50(mH), 1.48−1.43(mH), 1.39−1.22(mH), 0.88(3H,t)
実施例３
腫瘍壊死因子（TNF)とIL− 1βとのLPS 誘導産生のインビトロ(in vitro)阻害
細菌LPS と細菌リピドＡはいずれも培養ヒト単球(monocyte)において腫瘍壊死因子(TNF) とIL− 1βの産生を刺激する（ジェイ．イムノル. (J. Immunol.),139 ：429 ，1987) 。ここに述べるリピドＡ類縁体は下記実験が実証するように、このような LPS−及び／又はリピドＡを介する誘導(lipid A-mediated induction)を阻害する。
【０６５６】
単球をヒト血液からPercoll 密度勾配遠心分離(density gradient centrifugation) によって単離し、48孔プレート上に、10％ヒト血清（シグマ  ケミカル社，ミズリー州セントルイス）を含むRPMI 1640 培地（GIBCO , ニューヨーク州グランドアイランド）中、約１×106 細胞／孔を入れ、２〜３時間培養した。RPMI 1640 培地中の10ng／mlの細菌性LPS （すなわち大腸菌（E.coli）0111：B4から；シグマ  ケミカルス、ミズリー州セントルイス）又は 1.0ng／mlのリピドＡ（ダイイチケミカルズ，日本，東京）に、１％ヒト血清を含むRPMI 1640 培地0.45mlを混合し、培養単球に加えた。リピドＡ類縁体に関する実験では、種々な濃度（例えば、50μl 部分標品中０〜100 μM)でLPS 又はリピドＡの添加直前にこの類縁体を加えた。３時間のインキュベーション期間後に、培養上清液 0.1ml部分標品をTNF とIL− 1βとの存在に関して測定した。TNF とIL− 1βとは R＆D システムズ（ R＆D Systems)（ミネソタ州  ミネアポリス）のELISA アッセイと製造者の使用説明書とを用いて測定したが、他の如何なる標準ELISA キットをも用いることができ、例えばゲンザイム（Genzyme)（マサチュセッツ州ケンブリッジ）から入手されるキットを用いることができる。実験は各３例で実施した。
【０６５７】
リピドＡ類縁体はヒト単球において濃度依存的にTNF のLPS 誘導産生を抑制した。試験に用いたリピドＡ類縁体中で、リピドＡ類縁体B531−35（６−Ｏ−〔２−デオキシ−６−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−〔（Ｒ）−３−Ｚ−ドデカ−５−エノイルオキシデシル〕−２−〔３−オキソ−テトラデカノイルアミド〕−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−２−デオキシ−３−Ｏ−（Ｒ）−３−ヒドロキシデシル−２−〔３−オキソ−テトラデカノイルアミド〕−１−Ｏ−ホスホノ−α−Ｄ−グルコピラノース  ４ナトリウム塩）はTNF のLPS 誘導産生を阻害するために最も効果的な化合物の１つであることが判明しており、約0.02nMのED50を示した。LPS により誘導されるTNF 産生を阻害することが判明した他のリピドＡ類縁体には、B214−32、B410−32、B442−32、B451−32、B452−32、B427−32、B459−32、B460−32、B464−32、B464−34、B464−35、B465−32、B466−32、B477−32、B477−35、B718−35、B587−35、B737−35、B736−35、B725−35及びB763−35がある；これらの化合物は0.03nM〜129nM のED50を示した。
リピドＡ類縁体は同様に、ヒト単球におけるIL− 1βのLPS 誘導産生を示した。LPS は10ng／mlで加え、リピドＡ類縁体は０〜10μM の濃度で加えた。IL− 1β産生の阻害も濃度依存性であることが判明した。
【０６５８】
別のセットの実験では、モルモットとマウスとから単離したマクロファージにおける、LPS により誘導されるTNF 産生がリピドＡ類縁体によって阻害されることが示された。ハートレイ（Hartley)白色モルモット（エルム  ヒル  ブリーダー，マサチュセッツ州チェルムスフォード）とC57BL ／６マウス（ジャクソンラブス，メリーランド州バーハーバー）のマクロファージは感作（プライム）させた（primed) 動物の腹部から単離した。感作（priming)は、マウスに対しは生理的食塩水中10mg／mlの濃度のバチルス カルメッテ ギーリン（Bacillus calmette guerin）（BCG ；RIBI  イムノケミカル  リサーチ社、モンタナ州ハミルトン）２mgの腹腔内注入によって、モルモットに対しては鉱油中２mg／７mlの濃度のBCG ２mgの腹腔内注入によって行った。注入の３日後に、腹腔マクロファージを動物の腹部から標準的な方法によって単離した。細胞を培養プレートに２〜３時間付着させ、次に10％ウシ胎仔血清とLPS （10ng／ml）とを含むRPMI 1640 培地と接触させた。阻害を試験するために、リピドＡ類縁体（０〜100 μM の濃度) をLPS 添加の直前に培養培地に加えた。３時間のインキュベーション期間後に、モルモットとマウスとのTNF レベルをリンホカインズ（Lymphokines)２：235 、1981に述べられている細胞溶解バイオアッセイによって測定した。上記リピドＡ類縁体B214−32、B410−32、B442−32、B451−32、B452−32、B427−32、B459−32、B460−32、B464−32、B464−34、B464−35、B465−32、B466−32、B477−32、B477−35及びB718−35（現在までに全ての類縁体を試験した）も同様に、モルモットとマウスの両方におけるLPS 誘導TNF 産生を阻害した。類縁体B464−34とB531−35とはモルモットにおいて最も効果的な阻害を示した（それぞれ、ED50＝0.04nMと0.66nM）；類縁体B477−32とB531−35とはマウスにおいて効果的な阻害を示した（それぞれ、ED50＝1.3nM と2.26nM）。リピドＡ類縁体B214−32、B410−32、B442−32、B451−32、B452−32、B427−32、B459−32、B460−32、B464−32、B464−34、B464−35、B465−32、B466−32、B477−32、B477−35及びB718−35（現在までに全ての類縁体を試験した）はLPS により誘導されるTNF 産生を阻害した。モルモット  マクロファージに関する実験では測定されたED50は約0.04nM〜18.5nMの範囲であった。マウス  マクロファージに関する実験で測定されたED50は約1.0nM 〜1.0 μM の範囲であった。
【０６５９】
実施例４
in vivo 評価（動物実験）
BCG 感作マウス（上述）を(1) LPS 誘導TNF 産生及び(2) LPS 誘導致死率に対するリピドＡ類縁体の阻害効果を調べるためのin vivo 評価系として、下記のように、用いた。
【０６６０】
生後５週間の雄C57BL ／６マウス（上記）をBCG ２mg尾静脈内注入によって感作させた。注入の10日間後に、パイロジェン（発熱物質）を含まない５％グルコース溶液（大塚製薬、日本、東京）に溶解した大腸菌 LPS（上記）を BCG感作マウスの尾静脈を通して静脈内投与した。TNF 産生と致死率試験との両方のために１〜３μg ／マウスまたは１〜６μg ／マウスの濃度において、LPS を投与した。リピドＡ類縁体に関する実験では、類縁体を10〜300 μg ／マウスの投与量において注入LPS 溶液と混合して投与した。LPS 注入の１時間後に、血漿を採取し、ELISA アッセイによって分析した。敗血症性ショックに起因する致死率はLPS 注入後の36時間にわたって記録した。
【０６６１】
リピドＡ類縁体はLPS 投与後の TNF産生を効果的に抑制した。類縁体B318−32とB531−35はマウスにおけるインビボのTNF 産生を効果的に抑制した（それぞれ、ED50＝5.4 μg ／マウスと16.2μg ／マウス）。類縁体B214−31、B214−32、B214−33、B218−32、B231−32、B235−32、B262−32、B274−32、B278−32、B286−32、B294−32、B313−32、B314−32、B318−32、B379−32、B380−32、B398−32、B399−32、B400−32、B406−32、B410−32、B415−32、B425−32及びB426−32もTNF 産生を阻害した。
【０６６２】
モルモットにおいて実施した同様の実験では、これらの類縁体もインビボにおけるLPS −誘導TNF 産生の有効な阻害体であった（類縁体B214−32に対して測定された最適ED50＝7.5 μg ／モルモットと５μg ／モルモット）。
【０６６３】
実施例５
リピドＡ類縁体のLPS 刺激ウィルス産生の抑制
LPS は（これらの潜伏期において）単球中又はマクロファージ中に存在するウィルスの産生を強力に刺激する〔例えば、ポメランツ等、ジェイ．イクスプ. メド.(J. Exp. Med.), 172：253, 1990 ；マシヒ等、ジェイ．オブ  アクアイヤード  イム．デフィシィエンシィ  シンドロームス(J. of Acquired Imm. Deficiency Syndromes), ３：200 、1990〕。 HIV−1 の場合には、ウィルス産生の増加はLPS による直接の活性化と、TNF−αレベルのLPS を介する上昇(LPS-mediatedelevation)との両方による細胞の活性化に起因すると思われる。細胞活性化はHIV −1 NF−κB 結合部位への作用因子（trans-acting factor)の結合増加を促進し；これは、次に、ウィルス転写と複製とを増加させる（例えば、ドー等、プロク．ナトル．アカド．サイ．ユーエスエイ.(Proc. Natl. Acad. Sci.), USA, 86：5974、1989を参照）。
【０６６４】
ここに述べるリピドＡ類縁体は HIV−1 複製のLPS を介する増加を阻害した。これは HIV−1 長末端反復配列（LTR)転写を監視するインビトロモデル系を用いて実証された。 HIV−1 長末端反復配列（LTR)の転写エンハンサーの活性化はウィルス複製と相関するので（コールマン等、AIDS 2：185 ，1988；ナベルとパルチモア、ネイチャー, 326 ：711, 1987)、このアッセイはウィルス複製の、それ故フィルス産生の信頼できる尺度を与える。
【０６６５】
クロラムフェニコール  アセチルトランスフェラーゼ（CAT)遺伝子に、フレームとして、融合した HIV−1 LTR を含む構造体である、プラスミド HIV−1−LTR−CAT （ポメランツ等、1990、上記文献) を、HB−101 細胞ギブコー BRL、ニューヨーク州グランドアイランド）中に増殖させた。キアゲン（Qiagen) アフィニティカラムと製造者の使用説明書（キアゲン社、カルフォルニア州チャトスワース）とを用いて、ホスト細胞抽出物からプラスミドを精製し、一時的にU937細胞（ATCC受け入れ番号No. CRL1593 ；アメリカン  タイプ  カルチャー  コレクション；メリーランド州ロックヴィル）中へ一般的にポメランツ等の方法（1990、上記文献）によって感染させた（transfected)。
【０６６６】
但し80μM クロロキノン（プロメガ  バイオテク．ウィスコンシン州マジソン）がトランスフェクション操作を通して存在し、106U937 細胞は HIV−1−LTR−CAT 20μg 又はpCAT（すなわち、CAT 遺伝子のみを有する対照プラスミド；プロメガ  バイオテク．ウィスコンシン州マジソン）10μg のいずれかを感染させた。
【０６６７】
トランスフェクションの24時間後に、細胞をリピドＡ類縁体（典型的には0.0 〜1.0 μM の濃度において）を用いて又は用いないでインキュベートした。インキューベーションの30分後に、ホルボル  ミリステート  アセテート（PMA ；シグマ  ケミカル社、ミズリー州セントルイス）を50ng／mlで、大腸菌0111：B4LPS （上記）を100ng ／mlで細胞に加え、インキューベーションをさらに24時間進行させた。次に、細胞を回収し、アウスベル等のカレント  プロトコールス  イン  モレキュラー  バイオロジー、ジョン  ウィリーアンドサンズ、ニューヨーク州ニューヨーク，1987に述べられているように、溶解し、抽出物蛋白質濃度をピアス  ケミカル社（イリノイ州ロックフォード）のミクロBCA プロティン  アッセイ系（Micrs BCA Protein Assay System) を用いて測定し、CAT 活性をバイオテク  アップデート５(2) ：28（ノーベル  フルオール  ディフュージョン CAT  アッセイ  ファシリテートス  サンプル  プロセッシング  アンド  アナリシス. デュポン社発行、バイオテクノロジー  システムス、デラウェア州ウィルミントン）に述べられているように、クロラムフェニコールのアセチル化率(DPM/min) として分析した。リピドＡ類縁体B398−32は LTR−CAT 転写のLPS を介する誘導を85nMの平均IC50によって阻害した。
【０６６８】
HIV −1  LTR−CAT 融合遺伝子を安定に移入させたU937細胞系を用いて、同様な結果が得られた。このような安定移入した細胞系の１つ、すなわちラタム等（セル．イムノル.(Cell. Immunol.), 129：513 ，1990）のU938細胞系を用いて、実験を実施した。ラタム等（1990、上記文献) に述べられているように細胞を培養し、106 細胞をリピドＡ類縁体（0.0 〜1.0 μM の濃度）によって処理した。類縁体添加の30分後に、細胞をホルボル  ミリステート  アセテート（0.33ng／mlの濃度、上記）と大腸菌0111：B4LPS （33ng／mlの濃度、上記）とによって処理した。細胞をさらに24時間培養し、回収し、CAT 活性に関して上述のように分析した。結果は、B477が15nMのIC50において HIV  LTR の LPS刺激活性化を抑制することを実証する。類縁体B398−32、B400−32、B427−32、B464−32及びB466−32も同様に、15〜260nM の範囲のIC50によってLPS 刺激HIV LTR 活性化を抑制した。B464−32も同様に、他のグラム陰性菌〔例えば、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium) のLPS によって仲介される HIV−LTR 活性化を阻害した。
【０６６９】
NF−κB 調節される転写制御は HIV−1 に特有ではない。アカゲザル  ウィルス−40（SV−40）のゲノムを含めた、他のウィルスゲノムはその初期プロモーターのエンハンサー要素内にNF−κB 結合部位を含む（ナカムラ等、ジェイ．バイオル．ケム.(J. Biol. Chem.), 264：20189 、1989）。pCATと名付けられた、SV−40プロモーターエンハンサーCAT 融合遺伝子を含むプラスミド構造体（プロメガ  バイオテク）を上記のように、U937細胞に一時的に感染させた。106 細胞／プレートをリピドＡ類縁体（0.0 、0.1 又は1.0 μM の濃度）によって処理した。類縁体添加の30分後に、細胞をホルボルミリステート  アセテート（50ng／mlの濃度）と大腸菌0111：B4LPS （100ng ／mlの濃度）とによって処理した。細胞をさらに24時間培養し、回収し、上述のように、CAT 活性に関して分析した。LPS 刺激CAT 表出はリピドＡ類縁体B398−32によって阻害又は完全にブロックされた。もう１つの“実験５”では、LPS 刺激CAT 表出がリピドＡ類縁体B466−32によって阻害又は完全ブロックされた。これらの結果は、ここに述べるリピドＡ類縁体がSV−40複製の LPSを介する増加を効果的に抑制することを実証した。
【０６７０】
ここに述べるリピドＡ類縁体は、その複製が直接又は間接的にNF−κB 調節領域によって調節されるウィルスの活性化を同様に抑制するかもしれない。このようなウィルスには、サイトメガロウィルス又はヘルペスウィルス（例えば、単純ヘルペス）があるが、これらに限定される訳ではない。さらに、インフルエンザウィルス活性化（単球及びマクロファージ中における）は LPSによって強化され（ナイン等、ジェイ．イムノル.(J. Immunol.), 145 ：1921、1990）、TNF −αの強化された放出がインフルエンザＡと細菌感染症との組み合わせの観察された合併症に関係しているので、本発明のリピドＡ類縁体はインフルエンザウィルス活性化をも抑制するであろう。
【０６７１】
治療法
ここに述べるリピドＡ類縁体は LPSを介する疾病の治療又は予防のための治療法および治療・予防剤を提供する。このような疾病としては、グラム陰性菌血症（発熱、全身化炎症、散在性脈管内凝固(DIC) 、低血圧、急性腎不全、成人呼吸促迫症候群、肝細胞破壊、劇症肝炎及び／又は心不全のその付随症候群を伴う）に起因する内毒素血症、敗血症症候群（敗血症性ショックを含む）；ならびに潜在性又は活性ウィルス感染症（例えば、 HIV−1 、サイトメガロウィルス、単純ヘルペスウィルス及びインフルエンザウィルスによる感染）のLPS を介する増悪等があるが、これらに限定される訳ではない。
【０６７２】
リピドＡ類縁体は典型的に、薬剤学的に受容される製剤として、例えば生理的食塩水又は５％グルコースを含む（類縁体の溶解性を高めるために）生理的食塩水中に溶解して、投与される。投与は適当な経路で行われるが、通常は静脈内注射又は輸液によって静脈内投与される。リピドＡ類縁体をウィルス感染症の治療のために製造する場合には、適当な殺ウィルス剤と組み合わせて投与することができる。リピドＡ類縁体は凍結乾燥の状態で保存される。
【０６７３】
リピドＡ類縁体は標的細胞のLPS 活性化を適切に阻害する用量で投与される；一般に、このような用量は、好ましくは 0.001〜 500mg／患者、より好ましくは0.01〜 300mg／患者、最も好ましくは0.01〜 100mg／患者の範囲内である。
【０６７４】
尚、本発明の代表的化合物の一つであるリピドＡ類縁体B531-35 （５％グルコース溶液）について、雄C57BL/6 マウスに 100μg 及び 300μg ／マウスを用い、尾静脈より注入したところ、臨床症状、血液及び血液生化学値、臓器重量に何ら変化は見られなかった。