(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0003982645.tif 000015
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸基、又はハロゲン原子を、Ｒ2 は水素、炭素数１〜３の低級アルキル基を、ｎは０又は１を示す］で表される安息香酸誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病及び高脂血症を改善するＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造原料及び医薬品中間体として用途が期待される新規な安息香酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血糖低下及び脂質低下作用を有する下記一般式（Ａ）で表される化合物を先に出願した（特願平７−１５９７８１号）。また特開平１−３５８３１号公報及びケミカル・ファーマシューティカル・ブリテン（Chem.Pharm.Bull.）30巻3580頁（1992年）等にチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体が開示されているが、本発明化合物である安息香酸誘導体とは構造を異にするものである。
0003982645.tif 000002
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は糖尿病及び高脂血症治療薬として期待されるＮ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の製造中間体である新規な安息香酸誘導体を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、容易に本発明化合物である安息香酸誘導体を提供できることを見出し本発明を完成した。
即ち本発明は一般式（１）
0003982645.tif 000003
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸基、又はハロゲン原子を、Ｒ2 は水素、炭素数１〜３の低級アルキル基を、ｎは０又は１を示す］で表される安息香酸誘導体に関するものである。
また、本発明における一般式（１）には、チアゾリジン−２，４−ジオン５位の不斉炭素に基づく光学異性体が含まれることがあるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包含されるものとする。
【０００５】
本発明の一般式（１）において、「低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のものが挙げられる。
［ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のものが挙げられる。
【０００６】
本発明に関する新規化合物（１ａ〜１ｃ）は下記に示すＡ〜Ｃの合成経路により製造することができる。
0003982645.tif 000004
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸基、又はハロゲン原子を、Ｒ2 及びＲ3 は水素、炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す］
【０００７】
Ａ法において一般式（１ａ）である化合物は一般式（４）の化合物を還元することにより合成できる。
反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、室温〜加熱下、パラジウム／炭素等の触媒の存在下に常圧〜４kg／cm2 の水素加圧下で水素添加することにより行うことができる。
あるいは有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中、又は水との混合溶媒中で、室温〜加熱下にナトリウムアマルガムと処理することにより行うことができる。
また必要ならばエステル誘導体（１ａ：Ｒ2 が炭素数１〜３の低級アルキル基）は加水分解することにより相当するカルボン酸誘導体（１ａ：Ｒ2 が水素）に変換できる。
反応は塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム水溶液あるいは水酸化ナトリウム水溶液と有機触媒（エタノール等）の混合溶媒中で室温から溶媒還流温度、好ましくは60℃に加熱処理することにより行うことができる。
出発原料である一般式（４）である化合物は一般式（２）の化合物に式（３）の化合物を縮合することにより合成できる。
反応は有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、アルコール等中で、反応温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。また触媒として、二級アミン（ピペリジン等）あるいは酢酸塩類（酢酸アンモニウム等）と酢酸の添加も好適である。
また無溶媒で塩基（酢酸ナトリウム、ピペリジン等）と共に加熱することによっても行うことができる。
【０００８】
Ｂ法において一般式（１ｂ）である化合物は一般式（７）の化合物にチオ尿素を作用させた後、加水分解することにより合成できる。
一般式（７）の化合物とチオ尿素との反応は有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。必要ならば塩基（酢酸ナトリウム等）を添加しても良い。次の加水分解反応は酸性条件下で行うことができ、例えば塩酸、あるいは塩酸と有機溶媒（スルホラン等）の混合溶媒中で加熱還流することが好ましい。
出発原料である一般式（７）である化合物は一般式（５）の化合物をジアゾニウム塩とした後に一般式（６）の化合物とメイルバイン  アリレイション（Meer wein Arylation ）を行うことにより製造できる。
反応は有機溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、水およびこれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸等の存在下一般式（５）である化合物を亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩類によりジアゾ化とした後、一般式（６）である化合物の存在下に触媒量の酸化第一銅、塩化第一銅等の第一銅塩類を作用させることにより行うことができる。
【０００９】
Ｃ法において一般式（１ｃ）である化合物は一般式（９）の化合物にチオ尿素を作用させた後、加水分解することにより製造できる。
一般式（９）の化合物とチオ尿素との反応は有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。必要ならば塩基（酢酸ナトリウム等）を添加しても良い。次の加水分解反応は酸性条件下で行うことができ、例えば塩酸、あるいは塩酸と有機溶媒（エタノール等）の混合溶媒で室温〜溶媒還流温度、好ましくは溶媒還流温度で行った後、さらに塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム水溶液あるいは水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（エタノール等）の混合溶媒中で室温から溶媒還流温度、好ましくは60℃に加熱処理することにより行うことができる。
【００１０】
一般式（９）である化合物は一般式（８）の化合物をハロゲン化することにより製造できる
反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等中、あるいは無溶媒で、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭化チオニル等で処理することにより行うことができる。また必要ならばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加しても良い。反応温度としては室温から溶媒還流温度で行うことができる。
一般式（８）である化合物は一般式（２）である化合物にシアン化物を作用させることにより製造できる。
反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等中、触媒量のルイス酸、例えばヨウ化亜鉛の存在下にトリメチルシリルシアニドを氷冷〜室温で作用させた後、酸性条件下、例えば塩酸あるいは塩酸と有機溶媒（１，３−ジオキソラン等）の混合溶媒中、氷冷〜室温で処理することにより行うことができる。
また一般式（２）の化合物を重亜硫酸付加物とした後、二相系、すなわち水性−有機溶媒系においてシアン化物（シアン化カリウム等）と作用させることによっても製造できる。
【００１１】
【実施例】
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。実施例で使用する略号は以下の意味を表す。
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
1Ｈ  ＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴スペクトル
ＭＳ            質量スペクトル
ＣＤＣｌ3       重水素化クロロホルム
ｄ6 −ＤＭＳＯ  重水素化ジメチルスルホキシド
【００１２】
実施例１
５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル−２−メトキシ安息香酸メチル
５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル（490mg)、チアゾリジン−２，４−ジオン（358mg)、酢酸アンモニウム（401mg)、酢酸（0.8ml)、ベンゼン（10ml）の混合物をディーンスターク脱水装置を付して４時間加熱還流した。冷後、析出した結晶を濾取し、ベンゼン、20％アセトン水溶液で洗浄した後、乾燥し、目的化合物を結晶として 634mg（86％）得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ），δ：  3.83（３Ｈ，ｓ）、3.90（３Ｈ，ｓ）、7.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 9.3Ｈｚ）、7.79（１Ｈ，ｓ）、7.76−7.83（１Ｈ，ｍ）、7.87−7.92（１Ｈ，ｍ）、12.59 （１Ｈ，ｓ）
【００１３】
実施例２
５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル−２−メトキシ安息香酸メチル（9.52ｇ）をＤＭＦ（250ml)に懸濁し、室温、3.5kg/cm2 に水素加圧下10％パラジウム／炭素（10.0ｇ）で水素化した。反応後、溶液を濾過、濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：アセトン＝50：１）で精製し、目的化合物をアモルファスとして5.88ｇ（61％）得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 295（Ｍ+ ）
【００１４】
実施例３
５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシ安息香酸
５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシ安息香酸メチル（6.39ｇ）のメタノール（120ml ）懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム  5.47ｇ，水 30ml ）を加え60℃に加熱下１時間撹拌した。冷後、反応液に水（100ml)を加え酢酸エチルで抽出した。水層を２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、析出した結晶を濾取、乾燥し、目的化合物を無色結晶として3.93ｇ（65％）得た。融点  182.0 〜184.0 ℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ），δ：  3.06−3.56（２Ｈ，ｍ）、3.80（３Ｈ，ｓ）、4.90（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.1， 4.8Ｈｚ）、7.07（１Ｈ，Ｊ＝ 8.6Ｈｚ）、7.38（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.6， 2.4Ｈｚ）、7.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 2.4Ｈｚ）、11.50 −13.00 （２Ｈ，Ｂｒ）
【００１５】
実施例４
２−ブロモ−３−（３−メトキシカルボニル−４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル
５−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル（4.12ｇ）の47％臭化水素酸（11.4ml）、メタノール（20ml）、アセトン（50ml）溶液に塩−氷冷却撹拌下、亜硝酸ナトリウム（1.18ｇ）を水（３ml）に溶解して、内温−５℃以下を保つようにゆっくり滴下した。そのまま30分間撹拌した後、氷浴をはずし、アクリル酸メチル（13.3ml）を加え、激しく撹拌しながら酸化第一銅（225mg)を少量ずつ加えた。窒素が発生しなくなった後、反応液を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的化合物を油状物として3.48ｇ（45％）得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），δ：  3.25（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 7.3，14.6Ｈｚ）、3.46（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 7.8，14.2Ｈｚ）、3.75（３Ｈ，ｓ）、3.93（３Ｈ，ｓ）、4.38（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、7.09（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.8，10.8Ｈｚ）、7.38（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝ 2.4， 4.4， 8.8Ｈｚ）、7.80（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 2.4， 6.3Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 318， 320（Ｍ+ ）
【００１６】
実施例５〜６
実施例４と同様にして表１の化合物を得た。
【００１７】
【表１】
0003982645.tif 000005
0003982645.tif 000006
【００１８】
実施例７
５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−フルオロ安息香酸
２−ブロモ−３−（３−メトキシカルボニル−４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（1.22ｇ）のエタノール（40ml）溶液にチオ尿素（356mg)を加え、11時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に水（50ml）を加え、撹拌下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８程度とした後、エーテル（20ml）、ｎ−ヘキサン（40ml）を加えてそのまま10分間撹拌した。結晶を濾取し、水洗後乾燥した。得られた固体をスルホラン（10ml）に溶解し、６Ｎ塩酸（20ml）を加えて８時間加熱還流した。冷後、氷水に注ぎ析出した結晶を濾取、水洗後乾燥し、目的化合物を結晶として 403mg（39％）得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ），δ：  3.22（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈ，14.2Ｈｚ）、3.51（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 4.4，14.2Ｈｚ）、4.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 4.4， 8.3Ｈｚ）、7.27（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 8.3，10.8Ｈｚ）、7.51（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝ 2.5， 4.9， 8.3Ｈｚ）、7.74（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 2.5， 6.8Ｈｚ）、12.05 （１Ｈ，ｓ）、13.28 （１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 269（Ｍ+ ）
【００１９】
実施例８〜９
実施例７と同様にして表２の化合物を得た。
【００２０】
【表２】
0003982645.tif 000007
0003982645.tif 000008
【００２１】
実施例10
５−（１−シアノ−１−ヒドロキシメチル）−２−メトキシ安息香酸メチル
５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル(55.61ｇ）、ヨウ化亜鉛（996mg)の塩化メチレン（560ml)液にアルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下トリメチルシリルシアニド（48ml）を加え、そのまま 6.5時間撹拌した。反応液を水に注ぎ塩化メチレン層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を１，３−ジオキソラン（400ml)に溶解し、２Ｎ塩酸（200ml)を加え、室温で 1.5時間放置した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下約 200mlに濃縮し析出した結晶を濾取後乾燥し、目的化合物を淡黄色結晶として 39.41ｇ（62％）得た。
融点  145.0 〜148.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  221 （Ｍ+ ）
【００２２】
実施例11〜13
実施例10と同様にして表３の化合物を得た。
【００２３】
【表３】
0003982645.tif 000009
0003982645.tif 000010
【００２４】
実施例14
５−（１−クロロ−１−シアノメチル）−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（１−シアノ−１−ヒドロキシメチル）−２−メトキシ安息香酸メチル（2.15ｇ）のクロロホルム（40ml）懸濁液に塩化チオニル（2.0ml)、ＤＭＦ（２滴）を加え30分間加熱還流した。冷後、反応液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し目的化合物を油状物として2.37ｇ得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 239， 241（Ｍ+ ）
【００２５】
実施例15〜17
実施例14と同様にして表４の化合物を得た。
【００２６】
【表４】
0003982645.tif 000011
0003982645.tif 000012
【００２７】
実施例18
５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）−２−メトキシ安息香酸
５−（１−クロロ−１−シアノメチル）−２−メトキシ安息香酸メチル（2.37ｇ）のエタノール（30ml）溶液にチオ尿素（910mg)を加え３時間加熱還流した。冷後、３Ｎ塩酸（30ml）を加え16時間加熱還流した。冷後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下濃縮し残留物をメタノール（50ml）に溶解し水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム：2.50ｇ，水：15ml）を加え60℃に加熱下１時間撹拌した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。２Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し得られた固体を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し目的化合物を淡黄色結晶として1.10ｇ（42％）得た。融点 168.5〜169.5 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 267（Ｍ+ ）
【００２８】
実施例19〜21
実施例18と同様にして表５の化合物を得た。
【００２９】
【表５】
0003982645.tif 000013
0003982645.tif 000014