(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003924795.tif 000009
〔式中、Ｒは、水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリールアルキル基またはアリール基である。〕
の２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドを製造する方法において、一般式
【化２】
0003924795.tif 000010
〔式中、Ｒ1はアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である。〕のグリシンエステルハロゲン化水素酸塩を、第一段階で、一般式
【化３】
0003924795.tif 000011
〔式中、Ｒは前述した意味をもち、Ｒ2はアルキル基である。〕のイミデートエステルと塩基の存在下に反応させ、一般式
【化４】
0003924795.tif 000012
〔式中、Ｒは前述の意味をもつ。〕の２−置換−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンを生成させ、これを、第二段階で、一般式
【化５】
0003924795.tif 000013
［式中、Ｒ3およびＲ4は同一または異なるものであって、アルキル基またはアリールアルキル基であり、Ｒ5およびＲ6は同一または異なるものであって、アルキル基またはアリール基である。］のＮ，Ｎ−置換ホルムアミドアセタールを用いて変換することにより、一般式
【化６】
0003924795.tif 000014
［式中、Ｒ、Ｒ5およびＲ6は前述した意味をもつ。波線は、この化合物が（Ｅ）−異性体および（Ｚ）−異性体を包含することを意味する。］のＮ，Ｎ−置換アミノメチレンイミダゾリノンを生成させ、第三段階で、塩化フォスフォリルまたはホスゲンで最終的に塩素化して、最終生成物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
一般式ＩＶおよびＶＩの中間体を、単離せずに実施することを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
第一段階において、塩基としてアルカリ金属ヒドロキシドまたはアルカリ金属アルコキシドを使用することを特徴とする請求項１または２の方法。
【請求項４】
第一段階を、反応温度−２０℃〜５０℃の間で実施することを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの方法。
【請求項５】
第二段階の反応を、所望により不活性溶媒の存在において、−５０℃〜１００℃の間の温度で実施することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかの方法。
【請求項６】
塩化フォスフォリルを用いてする塩素化を、５０℃〜１５０℃の間の温度で実施することを特徴とする請求項１ないし５のいずれかの方法。
【請求項７】
塩素化を、塩化フォスフォリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、またはホスゲンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、５０℃〜１５０℃の間の温度で実施することを特徴とする請求項１ないし５のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化８】
0003924795.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ｒは、水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリールアルキル基またはアリール基である。〕
の２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドを製造する新規な方法に関する。
【０００４】
一般式Ｉの２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドは、低血圧症薬の製造〔アメリカ特許４，３５５，０４０〕または除草活性化合物の製造〔ＤＥ−Ａ ２８０４４３５〕における重要な出発原料である。
【０００５】
一般式Ｉに従う上記の化合物の製造に関し、いくつかの方法が知られている。
【０００６】
アメリカ特許４，３５５，０４０は、２−アミノ−３，３−ジクロロアクリロニトリルをアルデヒドと反応させて対応するアゾメチン中間体を生成し、さらにハロゲン化炭化水素および水と反応させ、２−置換−５−ハロイミダゾール−４−カルブアルデヒドを生成する方法を述べている。  この特許明細書には、実験の詳細が欠けている。  この合成法の大きな不利は、初めに使用する２−アミノ−３，３−ジクロロアクリロニトリルを、ジクロロアセトニトリルから出発し、これとシアン酸／シアン化ナトリウムとの反応によって製造しなければならないことである。  これらの極度に毒性のある反応剤およびそれに伴う安全対策は、出発原料の製造に関しても必要であって、それが全工程を工業的実施にとって不適切なものにしている。
【０００７】
アメリカ特許４，３５５，０４０は、さらに少々異なった三段階の工程を開示しており、その第一段階では、アミジンヒドロクロライドをジヒドロキシアセトンと高ＮＨ3 圧の下で閉環し、イミダゾールアルコールをハロゲン化し、最後に酸化してアルデヒドにする。  ２０バールを超える圧力が閉環反応に必要であることが示されている。  アルコールの酸化は、酸化クロムの存在において行なわれる。
【０００８】
重金属酸化物を使用する酸化は、重金属が概して再利用できないことから、もはや現在のエコロジーの観点からの要求にこたえることができない。
【０００９】
従って、上記のような不利をもたないプロセスを開発することが本発明の目的である。
【００１０】
この目的は、請求項１に記載の新規な方法を用いて達成される。
【００１１】
一般式ＩないしVIの中の置換基、すなわちＲ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6の基に関する一般的な語は、以下の意味をもつ。
【００１２】
「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基、とくにメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec.−ブチル、tert．−ブチル、ペンチルおよびその異性体、またはヘキシルおよびその異性体を意味すると理解すべきである。  Ｒにとって好ましいアルキル基はｎ−ブチル基である。  Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6にとって好ましいアルキル基は、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基である。  「アルケニル基」は直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル基で、たとえば、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニルおよびその異性体、またはヘキセニルおよびその異性体を意味すると理解すべきである。  好ましいアルケニル基は２−または３−ブテニル基である。
【００１３】
代表的なものとして挙げることのできる「シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
【００１４】
「アリールアルキル基」は、好ましくは、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、好ましくはベンジル基を意味すると理解すべきである。  「アリール基」は、好ましくは、フェニルの意味をもつ。
【００１５】
アリールアルキル基およびアリール基はともに、一または二以上の置換基、たとえば、アルキル、ハロゲン、ニトロまたはアミノなどを、それらの芳香族環上にもつことができる。
【００１６】
「ハロゲン」は、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素を意味すると理解すべきである。
【００１７】
本発明の方法の第一段階においては、一般式
【００１８】
【化９】
0003924795.tif 000003
【００１９】
〔式中、Ｒ1はアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である。〕
のグリシンエステルハロゲン化水素酸塩を、一般式
【００２０】
【化１０】
0003924795.tif 000004
【００２１】
〔式中、Ｒは前述した意味をもち、Ｒ2はアルキル基である。〕
のイミデートエステルと塩基の存在下に反応させ、一般式
【００２２】
【化１１】
0003924795.tif 000005
【００２３】
〔式中、Ｒは前述した意味をもつ。〕
の２−置換−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オンを生成させる。
【００２４】
一般式IIのグリシンエステルハロゲン化水素酸塩を、一般式III のイミデートエステルと、塩基の存在下に、好ましくはｐＨ７〜１２、より好ましくは９〜１１で反応させる手順を採用する。  一般式IIのグリシンエステルハロゲン化水素酸塩は、市場でも入手可能な、安定な化合物である。  好適な塩基は、アルカリ金属ヒドロキシド、たとえば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなど、またはアルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムもしくはカリウムのメトキシド、エトキシドもしくは tert.−ブトキシドである。
【００２５】
塩基は、適当な溶媒の中に溶解して存在させるのが有利である。  とくに適切な溶媒は、メタノールまたはエタノールなどの脂肪族アルコールである。  イミデートエステルも便宜上、不活性溶媒に溶解した状態で添加する。  概して、芳香族溶媒、たとえばトルエンまたはクロロベンゼン、または前述の脂肪族アルコールなどが、とくにすぐれてこの目的に適している。
【００２６】
反応剤であるグリシンエステルハロゲン化水素酸塩、イミデートエステルおよび塩基の反応は、化学量論比１：１：１で起こる。
【００２７】
反応温度は−２０℃〜５０℃の範囲にわたることができ、好ましくは０℃〜２５℃である。
【００２８】
２〜３時間の反応時間の後、対応する一般式IVの２−置換−３，５ジヒドロイミダゾール−４−オンを、適宜の方法、一般には単純な濾過によって、９５％以上の収率で単離できる。
【００２９】
しかしながら、上記した一般式IVのイミダゾリノンを単離せず、結果として生じた反応混合物に対し、第二段階の反応剤、一般式
【００３０】
【化１２】
0003924795.tif 000006
【００３１】
〔式中、Ｒ3およびＲ4は同一または異なるものであって、アルキル基またはアリールアルキル基であり、Ｒ5およびＲ6は同一または異なるものであって、アルキル基、アリールアルキル基またはアリール基である。〕
のＮ，Ｎ−置換ホルムアミドアセタールを直接添加するのが有利である。
【００３２】
一般式ＶのＮ,Ｎ−置換ホルムアミドアセタールの適切なものは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールである。  その中でも、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6がメチルであるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールがとくに好ましい。
【００３３】
第二段階の反応は、不活性溶媒、たとえば脂肪族アルコール、ハロゲン化炭化水素または芳香族の存在において実施することができる。  それゆえ、メタノール、メチレンクロライドまたはトルエンを使用して、よい結果を得ることが可能であった。  しかしながら、溶媒を加えずに、つまり、溶媒としてのアセタールの存在において実施することも可能である。  反応は、−５０℃〜１００℃の温度で好都合に進むが、好ましくは室温で行なう。
【００３４】
反応生成物である一般式
【００３５】
【化１３】
0003924795.tif 000007
【００３６】
［式中、Ｒ，Ｒ５およびＲ６は前記した意味をもつ。波線は、この化合物が（Ｅ）−異性体および（Ｚ）−異性体を包含することを意味する。］
のＮ，Ｎ−置換アミノメチレンイミダゾリノンは、文献未載の化合物で、本発明の合成法における重要な中間体として、本発明の一部をなす。
【００３７】
前述のＮ，Ｎ−置換アミノメチレンイミダゾリノンは、Ｅ−またはＺ−異性体として生成し得る。
【００３８】
とくに好ましい一般式VIのイミダゾリノンは、Ｒ＝ｎ−ブチル、Ｒ5およびＲ6＝メチルの（Ｚ）−２−ブチル誘導体である。
【００３９】
一般式VIのＮ，Ｎ−置換アミノメチレンイミダゾリノンは、技術的に常用の方法により、反応混合物から単離できる。
【００４０】
しかしながら、この中間体を単離せずに、塩化フォスフォリルまたはホスゲンを用い、第三段階であり最終の段階で、塩素化を行なうこともまた可能である。
【００４１】
この塩素化はここでは、塩化フォスフォリルそれ自体またはいわゆるフィルスマイアー試薬の存在において、塩化フォスフォリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはホスゲンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの、好ましくはモル比１：１ないし４：１からなるものの存在において、実施することができる。
【００４２】
上記の塩素化剤は過剰量を使用し、同時に溶媒としても役立たせることが好都合である。
【００４３】
しかしながら、添加した不活性溶媒の存在下に操作することも可能である。
【００４４】
この塩素化は、５０℃〜１５０℃の温度で実施するのがよい。  反応時間０．５〜４時間後、対応する一般式Ｉの２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドを、高い収率および純度で、適宜の方法、好適には反応混合物の水を用いた処理および適当な溶媒を用いた抽出により、得ることができる。
【００４５】
〔実施例１〕
２−ブチル−２−イミダソリン−５−オンIVからの（Ｚ）−２−ブチル−４−ジメチルアミノメチレン−２−イミダゾリン−５−オンVIの製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．８５ｇ、含有量およそ９２％、２２ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）中の２−ブチル−２−イミダゾリン−５−オン（２．８０ｇ、２０ミリモル）の溶液に添加した（温度は１８℃から２６℃に上昇した）。  ４５分後、その溶液を濃縮し、高真空下で乾燥した。  ２−ブチル−４−ジメチルアミノメチレン−２−イミダゾリン−５−オン３．８８ｇを、Ｈ−ＮＭＲによる含有量９０％以上で得た。  これは、２−ブチル−２−イミダゾリン−５−オン基準で、およそ９０％の収率に相当する。  この生成物をエチルアセテートから再結晶することが可能であった。
【００４６】
融点：１１４−１１６．５℃
0003924795.tif 000008
【００４７】
〔実施例２〕
メチルペンタンイミデートIIIからの（Ｚ)−２−ブチル−４−ジメチルアミノメチレン−２−イミダゾリン−５−オンの製造
グリシンメチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、３９．４２ミリモル）を、メタノール（１３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム溶液（１．５９ｇ、３９．４２ミリモル）に、０℃で一挙に添加したところ、温度は−１０℃まで下がった。  その混合物を１５分間撹拌すると、その間に温度は０℃までふたたび上昇した。  メチルペンタンイミデート（４．７３ｇ、３９．４２ミリモル）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。  続いて５分間かけて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．６２ｇ、４３．３９ミリモル）を添加し、その反応混合物をさらに３時間撹拌した。  その溶媒を回転蒸発機で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で処理した。  相分離した後、有機相を水(１０ｍｌ）で洗浄し、一体にしたＨ2Ｏ相を２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2でそれぞれ二度洗浄した。  一体にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4)、濾過し、回転蒸発機で濃縮して、高真空下で乾燥した。  ２−ブチル−４−ジメチルアミノメチレン−２−イミダゾリン−５−オン６．７０ｇを、1Ｈ−ＮＭＲによる含有量およそ９０％で得た。  これは、メチルペンタンイミデート基準で、およそ７８％の収率に相当する。
【００４８】
〔実施例３〕
（Ｚ）−２−ブチル−４−ジメチルアミノメチレン−２−イミダゾリン−５−オンIVからの２−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドＩの製造
２−ブチル−４−ジメチルアミノメチレン−２−イミダゾリン−５−オン（１.００ｇ、５．１２ミリモル）およびＰＯＣｌ3（３．２０ｇ、２０．４８ミリモル）の混合物を１００℃で４５分間加熱した。  ＰＯＣｌ3１．７６ｇを回転蒸発機で蒸留除去し、残渣をエチルアセテート（６ｍｌ）で処理した。  こうして生成した混合物を水（２０ｍｌ）に加え、室温で５分間撹拌した。  ３０％濃度の水酸化ナトリウム溶液でｐＨを０．３４〜７に調節し、その混合物を、エチルアセテートを１０ｍｌずつ用いて、二回抽出した。  一体にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。
【００４９】
２−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒド（Ｈ−ＮＭＲによる純度９５％以上)０.８９ｇを得た。  これは、２−ブチル−４−ジメチルアミノメチレン−２−イミダゾリン−５−オン基準で、９３％の収率に相当する。
【００５０】
〔実施例４〕
２−ブチル−２−イミダゾリン−５−オンIVからの（Ｚ）−２−ブチル−４−ジメチルアミノメチレン−２−イミダゾリン−５−オンVIの製造
メチレンクロライド（２５ｍｌ）中の２−ブチル−２−イミダゾリン−５−オン（５．００ｇ、３５．６７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（７．０２ｇ、３９．２４ミリモル）の溶液を、室温で２．５時間撹拌した。  溶媒を回転蒸発機で除去し、その残渣をメチレンクロライド(４０ｍｌ)で処理した。  こうして得た溶液を、１０ｍｌの水でそれぞれ二度洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4）および濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。２−ブチル−４−ジメチルアミノメチレン−２−イミダゾリン−５−オン５．３７ｇを、Ｈ−ＮＭＲによる含有量９０％以上で得た。  これは、２−ブチル−２−イミダゾリン−５−オン基準で、およそ７１％の収率に相当する。
【００５１】
〔実施例５〕
メチルペンタンイミデートIIIからの（Ｚ)−２−ブチル−４−ジメチルアミノメチレン−２−イミダゾリン−５−オンVIの製造
グリシンメチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、３９．４２ミリモル）を、メタノール（１３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム溶液（１．５９ｇ、３９．４２ミリモル）に、０℃で一挙に加えると、温度は−１０℃まで下がった。  その混合物を１５分間撹拌すると、その間に温度は０℃までふたたび上昇した。  メチルペンタンイミデート（４．７３ｇ、３９．４２ミリモル）を添加し、その混合物を、室温で３時間撹拌した。  続いて５分間かけて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジブチルアセタール（９．００ｇ、４３．３６ミリモル）を添加し、その反応混合物をさらに３時間撹拌した。  溶媒を回転蒸発機で除去し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2(４０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で処理した。  相分離した後、有機相を水(１０ｍｌ）で洗浄した。  有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。  ２−ブチル−４−ジメチルアミノメチレン−２−イミダゾリン−５−オン６．９２ｇを、Ｈ−ＮＭＲによる含有量およそ８０％で得た。  これは、メチルペンタンイミデート基準で、およそ７２％の収率に相当する。
【００５２】
〔実施例６〕
メチルペンタンイミデートIIIからの２−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドの製造
グリシンメチルエステル塩酸塩（３１．７２ｇ、２５０ミリモル）を、メタノール（８０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム溶液（１０．１３ｇ、２５０ミリモル）に、０℃で一挙に加えると、温度は−１０℃まで下がった。  その混合物を１０分間撹拌すると、この間に温度は０℃までふたたび上昇した。  メチルペンタンイミデート（トルエン中の濃度２６．６％の溶液１０８．２５ｇ、２５０ミリモル）を添加し、その混合物を、室温で３時間撹拌した。  続いて５分間かけて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３５．６４ｇ、濃度およそ９２％、２７５ミリモル）を添加し、その反応混合物をさらに３時間撹拌した。トルエン（２００ｍｌ）を添加し、メタノールおよび水をその混合物から真空下で蒸留により除去した。  残留物２０３．５ｇのうち、まず９１．６８ｇ（メチルペンタンイミデート１１２ミリモルに対応）を室温で取り出し、ＰＯＣｌ3（６５．０９ｇ、４１６ミリモル）で処理した。  その混合物を１００℃で１．５時間加熱し、続いて、ＰＯＣｌ3／トルエン１１８．５ｇを蒸留除去し、その残渣をエチルアセテート（１２１ｍｌ）および水（４０８ｍｌ）で処理した。  ３０％濃度の水酸化ナトリウム溶液１８ｍｌを添加することによって、ｐＨを１に調節し、相分離をした。  水相を２００ｍｌのエチルアセテートでそれぞれ２回抽出し、一体にした有機相を水２００ｍｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。  ２−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒド（ＨＰＬＣ含有量７９．９％）１４．０７ｇを得た。  これは、メチルペンタンイミデート基準で、およそ５６％の収率に相当する。