(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
木クレオソートよりなることを特徴とするストレス起因性下痢治療剤。
【請求項２】
病原性微生物の感染が原因で引き起こされる下痢の症状と、ストレス性下痢の如く非感染型の下痢の症状との双方を緩和あるいは消失することのできるマルチタイプの下痢治療剤であって、木クレオソートよりなることを特徴とするマルチタイプの下痢治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ストレス起因性下痢（以下、単に「ストレス性下痢」ともいう。）治療剤、及びマルチタイプ下痢治療剤に関し、詳しくは、病原性微生物の感染によって引き起こされる下痢のみならず、それ以外の、例えばストレス性下痢（ストレスによって引き起こされる下痢）の症状をも緩和あるいは消失することのできる下痢治療剤に関し、詳しくは、クレオソート又はグアヤコール、４−エチルグアヤコール、クレオゾール、オルトクレゾール、パラクレゾール等のクレゾール類、フェノールやキシレノール類等のフェノール誘導体などのクレオソート構成成分もしくはこれらを有効成分として２種以上を含有する混合物（以下、「クレオソート又はその構成成分」ともいう）からなるストレス性下痢治療剤、及びマルチタイプ下痢治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
従来、クレオソートは、いわゆる「食あたり、水あたり」に対する症状の緩和、治療の薬剤、すなわち腸内殺菌剤又は腸内殺菌に基づく止瀉薬として用いられてきた。
【０００３】
即ち、クレオソートは、医薬品製造指針（日本公定書協会編）１９８８年版第２４０頁の胃腸薬製造承認基準において、Ｖ欄の止瀉薬の区分中１項の殺菌剤として収載されている。また、伊藤宏著「薬理学」（（株）蛍光堂、１９８３年１月５日改訂第６版発行）第４１６頁にも、クレオソートは、腸内防腐に用いる旨が記載されており、日本薬局方でも、腸内異常醗酵、食中毒などに用いる旨記載されている。さらに、ザ・ユナイテッド・ステーツ・ディスペンサトリー（The United States Dispensatory）、２７th ed.（１９７３）、第３５５頁にも、クレオソートは、殺菌剤として使用されると明示されている。
【０００４】
本発明者は、上記のごとく、腸内殺菌剤または腸内殺菌作用に基づく止瀉薬、あるいは殺菌剤として使用されてきたクレオソートの新たな用途を見い出すべく、その薬理作用について研究した結果、クレオソートおよびその構成成分が、非病原性疾患である「ストレス性下痢」の症状をも緩和または解消するといった、従来の知見からは予想もつかない薬理作用を具備している事実を見い出し、そして本発明は、この知見に基づき完成されたものである。
【０００５】
なお、ストレス性下痢とは、病原性微生物（例えば、細菌やウイルスあるいはかび等）の感染によって引き起こされるような感染性の下痢ではなく、身体的に与えられたストレス、精神的に与えられたストレスによって引き起こされる下痢を意味しており、例えば、騒音や寒冷、外傷、放射線、薬の副作用、栄養不足、酸素欠乏、人間関係、不安、又は緊張などのストレッサーによって引き起こされるタイプの下痢である。従前からの、クレオソート及びその構成成分の下痢に対する効果があるのは、前述したように「殺菌剤としての作用効果」によるものであり、そのため、本発明のごとく、殺菌作用に頼る必要のないストレス性下痢に対して著効を示すことに関しては、本来の作用機序からは到底、説明することが出来ず、よって本発明の作用効果（ストレス性に対して有効性を示すという作用効果）は予測不可能と言わざるを得ない。
【０００６】
また、例えばロペラミドやリン酸コデインなど、強制的に腸の運動を抑制するタイプの下痢止め（下痢治療剤）は、ストレッサーによって引き起こされるタイプのストレス性下痢には効果がなかった。さらに、ホスホマイシンのような抗菌活性を有する薬剤は、感染型の下痢の症状を緩和、消失させる目的で使用されているものの、ロペラミドやリン酸コデインと同様、ストレス性下痢には効果がなかった。
【０００７】
下痢は、患者の体力を素早く衰えさせるものの、その症状が認められた際に、病原性微生物の感染に因るものなのか、又は非感染に因るものなのかを突き止める時間的余裕があまり無く（無い場合が多く）、とにかく、いずれのタイプでも速やかに症状を緩和、消失させる必要があるので、病原性微生物の感染が原因で引き起こされる下痢の症状と、ストレス性下痢の如く非感染型の下痢の症状との双方を緩和あるいは消失することのできるマルチタイプの下痢治療剤の登場が、現場から待ち望まれていた。
【０００８】
なお、特開平８−４８６３５号公報において、グラム陰性菌（チフス菌、サルモネラ菌、赤痢菌、コレラ菌など）の死菌体が、非感染症に起因する下痢（ストレス性下痢）の予防もしくは治療に有効である旨、開示されている。
【０００９】
しかしながら、生菌体を不活性化して死菌体を調製する際の取り扱い上の危険性は否めず、またこのグラム陰性菌の死菌体は、感染症に起因する下痢の予防、治療には効果がなく、やはり、上述したように、病原微生物の感染が原因で引き起こされる下痢の症状と、ストレス性下痢の如く非感染型の下痢の症状との双方を緩和、消失することのできるマルチタイプの下痢治療剤の登場が待たれていた。
【００１０】
さらに、特開平６−１４５１５２号公報において、特定の化学式によって示されるベンズイミダゾール誘導体が、５−ＨＴ３受容体拮抗作用に基づき、ストレス誘発の下痢およびセロトニン誘発の下痢に有効である旨の記載がある。
【００１１】
しかしながら、これに関しても上記と同様、前記ベンズイミダゾール誘導体はストレス性下痢に対して有効であるものの、感染症に起因する下痢の予防、治療には効果がなく、やはりマルチタイプの下痢治療剤としてはなり得なかった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明のストレス起因性下痢治療剤は、木クレオソートよりなる。
【００１３】
本発明のマルチタイプの下痢治療剤は、病原性微生物の感染が原因で引き起こされる下痢の症状と、ストレス性下痢の如く非感染型の下痢の症状との双方を緩和あるいは消失することのできるマルチタイプの下痢治療剤であって、木クレオソートよりなる。
【００１４】
【発明の実施の形態】
クレオソート（木クレオソート、ウッドクレオソート）
クレオソートそのものは、従来から公知であり、グアヤコール、４−エチルグアヤコール、クレオゾール、オルトクレゾール、パラクレゾール等のクレゾール類、フェノールやキシレノール類等のフェノール誘導体などを含有する。クレオソートは、日本薬局方（第１３改正）、米国のナショナル  フォーミュラリー（National Formulary）ＸＩＩ等に収載されている。当該クレオソートは、ブナ、カシ、モミジ、マツ等の樹木、特に広葉樹から得られる木タールを蒸留し、分留により２００〜２３０℃程度（７６０ｍｍＨｇ）の留分を集めて得られるいわゆるウッドクレオソートで（木クレオソート）あり、石炭タールから得られるクレオソートとは明確に区別されているものである（緒方規男、馬場達也著、リサーチ  コミュニケーションズ  イン  ケミカル  パソロジー  アンド  ファーマコロジー、６６刊、４１１頁〜４２３頁、１９８９(N. Ogata and T. Baba, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 66, 411423, 1989)）。上記文献等にも記載されているように、本発明の薬剤の有効成分であるクレオソートは、前述したようにグアヤコール（約２０〜３５％）、クレオゾール（約１５〜２５％）のほか、フェノール、クレゾール類、キシレノール類等の各種フェノール誘導体を含有する混合物であり、特徴的な煙臭及び舌を焼くような味を有する無色〜淡黄色の液体で、比重１．０６４以上を有する。
【００１５】
形態、及びその他（添加剤など）
本発明においては、上記クレオソート又はその構成成分が一般的な医薬製剤の形態で用いられる。すなわち、薬学的に許容され、通常使用される賦形剤ないし希釈剤を用いて常法に従い調製され、治療目的に応じて各種の形態とすることができる。その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、内服液剤等の経口投与に適した剤形、注射剤等の血管内投与、筋肉内投与、皮下又は皮内投与等に適した剤形及び坐剤等の直腸内投与に適した剤形等を挙げることができる。
【００１６】
錠剤、顆粒剤、散剤の形態に調製する際には、従来公知の担体を広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、澱粉、結晶セルロース等の賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等の結合剤、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム等の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸等の滑沢剤が使用できる。錠剤には、必要に応じて、通常の剤皮を施すこともでき、例えば、糖衣錠、フィルムコーティング錠等とすることができ、さらに二層錠、多層錠としてもよい。また、顆粒剤や散剤も通常の剤皮を施すことができる。
【００１７】
丸剤の形態に調製するには、やはりこの分野で従来から公知の各種担体を用いることができ、例えば、甘草末、ブドウ糖、小麦粉等の賦形剤、例えば、グリセリン、水シロップ、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン等の結合剤、薬用酵母、アロールート、ラミナリア末等の崩壊剤等が使用される。
【００１８】
カプセル剤の形態に調製するには、この分野で従来から公知の各種担体、例えば、乳糖、オリーブ油、大豆油等の賦形剤が使用される。
【００１９】
内用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、シロップ、その他の形態であってもよい。このような液体製剤には、普通に用いられる添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビットシロップ、メチルセルロース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレフィン酸ソルビタン、アラビアゴム等が使用できる。
【００２０】
注射剤の形態に調製するには、組成物は、懸濁液、溶液、油性又は水性ビヒクル中の乳液のような形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤及び分散剤のような処方剤を含んでいてもよい。
【００２１】
坐剤の形態に調製するには、従来公知の担体を広く使用できる。例えば、カカオ脂、グリセロゼラチン、マクロゴール等の基剤が使用できる。坐剤には必要に応じて乳化剤、懸濁化剤が使用できる。更に本発明の薬剤には、必要に応じて着色剤、香味剤等を添加することもできる。
【００２２】
本発明の薬剤中に有効成分として含有されるクレオソート又はその構成成分の量は特に制限されず、製剤の形態等に応じて適宜選択すればよいが、一般には、製剤全重量の０．２〜６０％程度が好ましい。
【００２３】
本発明のストレス性下痢治療剤（クレオソート又はその構成成分）の投薬量は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度等により適宜選択されるが、一般に、経口投与及び直腸内投与の場合には、成人に対し、有効成分であるクレオソート又はその構成成分を１日当たり体重１ｋｇに対して１〜５００ｍｇ程度、好ましくは２〜１００ｍｇ程度、より好ましくは２〜２５ｍｇ程度とすればよい。注射剤として非経口的に投与する場合は、同じく成人に対し、有効成分であるクレオソート又はその構成成分を１日当たり体重１ｋｇに対して０．２〜３００ｍｇ程度、好ましくは０．２〜５０ｍｇ程度、より好ましくは０．５〜５ｍｇ程度とすればよい。なお、これらを１日２〜４回程度に分けて投薬してもよい。
【００２４】
【実施例】
本発明の一実施例を以下に説明する。
【００２５】
１．ラットの馴化
雄ウイスターキョウトラット（Wistar-Kyoto、２７０−３３０ｇ）を１ケースに２匹ずつ入れ、１２時間の明暗サイクル、２１℃で飼育し、標準の餌と水を与えた。不必要なストレスをさけるため、同じ実験者が毎日１０分間ラットをハンドリングし馴化させた。なお、実験に使用するすべてのラットは、実験開始前に絶食用ケージに移し、１５時間絶食させた。
【００２６】
２．コールド・リストレイン・ストレス（cold restraint stress, CRS）
ラットを拘束器具で固定し、２−７℃の冷蔵室に２時間置き、その後、拘束器具をはずして絶食用ケージに戻し、２２℃で２時間放置した（ＣＲＳラット）。サーカディアンリズムの影響を最小限にするため、実験は、８時から１０時の間に開始した。なお、非ＣＲＳコントロールラットは、絶食用ケージに入れたまま、２２℃で４時間放置した（図１参照）。
【００２７】
３．ウッシングチャンバー実験
ＣＲＳラット又は非ＣＳＲコントロールラットをイソフルランで麻酔後、断頭して安楽死させた。空腸または結腸を摘出し氷中で冷やしたクレプス緩衝液中に浸け、この時に５％ＣＯ２／Ｏ２でバブリングした。消化管を適当な大きさに切断後、筋肉層をはがし、ウッシングチャンバー（ World Precision Instruments）に装着し、チャンバー内にクレブス緩衝液を入れ、３７℃に加温し、５％ＣＯ２／Ｏ２でバブリングした。消化管上皮細胞の漿膜側（ serosal side）から粘膜側（ mucosal side）へのイオン分泌の指標として、短絡電流（ short-circuit current, ｌsc）を測定した（図１参照）。
【００２８】
（結果）
ＣＲＳにより、ラット空腸および結腸のｌscは、非ＣＲＳコントロールラットに比べて上昇した。このことは、ＣＲＳが空腸、結腸においてイオン分泌を亢進することを示している（図２および図３参照）。
【００２９】
４．クレオソート累積添加
ＣＲＳ処理したラットから摘出した消化管を装着したウッシングチャンバーにクレオソートを累積添加した（図４参照）。
【００３０】
（結果）
ＣＲＳ処理したラットから摘出した空腸または結腸の粘膜側または漿膜側に直接累積添加したクレオソートは、最大で非ＣＲＳコントロールラットのｌscとほぼ同じレベルまで下げた。このことは、ＣＲＳによるイオン分泌亢進をクレオソートが抑えることを示している（図５〜図１０参照）。
【００３１】
５．クレオソート経口投与
ＣＲＳの３０分前とＣＲＳ直後にクレオソートを１５ｍｇ／ｋｇ経口投与した。コントロールとして生理食塩水を経口投与した（図１１参照）。
【００３２】
（結果）
クレオソートを経口投与し、ＣＲＳ処理をしたラットから摘出した空腸また結腸のｌscは、生理食塩水を経口投与したラットの空腸または結腸のｌscに比べて低くなった。このことは、経口投与したクレオソートは、ＣＲＳによるイオン分泌亢進を抑えることを示している（図１２参照）。
【００３３】
クレオソート構成成分
なお、上記の通り、クレオソートはストレス性の下痢の症状をも抑えたが、この作用は、当該クレオソートの構成成分である４−エチルグアヤコール、オルトクレゾール、及びフェノールでも確認済みである。
【００３４】
【発明の効果】
本発明により、病原性微生物の感染による下痢の症状とストレス性下痢の如く非感染型の下痢の症状との双方を緩和あるいは消失することのできるマルチタイプの下痢治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ウッシングチャンバー実験の実験デザインの説明図である。
【図２】図１の説明図にて示した実験の結果であって、コントロールおよびストレスラットの空腸における短絡電流の経時的変化を示すグラフ図である。
【図３】図１の説明図にて示した実験の結果であって、コントロールおよびストレスラットの結腸における短絡電流の経時的変化を示すグラフ図である。
【図４】クレオソート累積添加実験の実験デザインの説明図である。
【図５】図４の説明図にて示した実験の結果であって、粘膜側に添加したクレオソートのストレス誘発短絡電流への影響（空腸）を示したグラフ図である。
【図６】図４の説明図にて示した実験の結果であって、粘膜側に添加したクレオソートのストレス誘発短絡電流への影響（結腸）を示したグラフ図である。
【図７】図４の説明図にて示した実験の結果であって、漿膜側に添加したクレオソートのストレス誘発短絡電流への影響（空腸）を示したグラフ図である。
【図８】図４の説明図にて示した実験の結果であって、漿膜側に添加したクレオソートのストレス誘発短絡電流への影響（結腸）を示したグラフ図である。
【図９】図４の説明図にて示した実験の結果であって、クレオソート処理をした空腸ならびに結腸の短絡電流を示した表図である。
【図１０】図４の説明図にて示した実験の結果であって、インビトロでのクレオソートの５０％抑制濃度を示した表図である。
【図１１】クレオソート経口投与実験の実験デザインの説明図である。
【図１２】図１１の説明図にて示した実験の結果であって、経口クレオソートのストレス誘発短絡電流への影響（空腸、結腸）を示したグラフ図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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