(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
加硫性ゴム組成物を用いて医薬品及び医療品用ゴム栓を製造するに際し、成形工程、洗浄工程、クリーンルーム内における洗浄容器からの取り出し工程及びクリーンルーム内における乾燥工程を経て製造された上記ゴム栓をクリーンルーム内において除電処理することを特徴とする医薬品及び医療品用ゴム栓の製造方法。
【請求項２】
除電処理を最終検査直前又は最終検査前後に行う請求項１に記載の医薬品及び医療品用ゴム栓の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品及び医療品用ゴム栓の製造方法及び該栓の外観検査方法に関し、更に詳しくは、製造された該ゴム栓を除電処理する医薬品及び医療品用ゴム栓の製造方法及び該ゴム栓の外観検査方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、ブチルゴムやジエン系合成ゴム等をゴム成分として製造されたゴム栓が、輸液ボトル、バイアルや注射器等の医薬品容器及び注射器や容器兼用注射器等の医療品用具の口部封止具として使用されている。
医薬品及び医療品用の各種ゴム栓は、通常、原料ゴムに加硫剤及びその他の配合剤を添加、混練して得られる加硫性ゴム組成物を、圧縮成形や射出成形等によって所定形状のゴム栓に成形し、一度目の外観検査後、ゴム栓のトリミング等の分離処理工程、浄水等による洗浄工程、乾燥工程を順に経て、日本薬局方第１３改正の輸液用ゴム栓の試験法や外国の薬局方試験法に規定の衛生性試験や不溶性微粒子試験並びに最終外観検査等の各種試験に全て適合（合格）したもののみが出荷されている。
【０００３】
本発明が対象とする医薬品及び医療品用ゴム栓は、各種ゴム状重合体を主材料として製造されるが、ゴム状重合体は高分子物質の特性として摩擦により静電気を帯び易く、摩擦による帯電は種々の問題の原因となっている。
医薬品及び医療品用ゴム栓はその製造過程において、成形された該ゴム栓がコンベヤーベルト等で逐次、次工程に移送されるが、移送中に輸送用容器内で相互に接触することから静電気を帯び、空気中の浮遊物等が該ゴム栓表面に付着するという問題がある。
本発明では、付着物の内の繊維くず、毛髪等の直径あるいは長さが５０μｍ以上の肉眼で判別可能なもの（これは以下に説明する本発明の最終外観検査でも検査される）及び５０μｍ未満の肉眼では判別できないが、本発明の最終外観検査で検査されるものを異物と称し、上記以外の最終外観検査では検査不能で、他の検査法によって検査される直径あるいは長さが２μｍ以上のものを微粒子と称する。
【０００４】
量の多少によらず微粒子（不溶性の）が混入した注射剤が人体に投与されると生命に関わる事態を生じる危険性があることから、各国の薬局方には、注射剤の容量による注射剤中の不溶性微粒子の大きさ及び個数の規格限度値が設けられている。日本では薬局方第１３改正（第一追補）で注射剤の不溶性異物検査法及び注射剤の不溶性微粒子試験法が、それぞれ一般試験法として規定されており、これらの試験法に上記の規格限度値が設けられている。
【０００５】
一方、医薬品及び医療品用ゴム栓に関しては、前記の日本薬局方の輸液用ゴム栓の試験法においては、ゴム栓に付着した不溶性微粒子に関する項目は設けられておらず、従って医薬品及び医療品用ゴム栓に付着した不溶性微粒子の規格限度値は設定められていないが、上記の事情に鑑みて本発明の出願人はゴム栓の不溶性微粒子の検査を独自に実施している。
ゴム栓に付着した不溶性微粒子を減少させることは、注射剤中の不溶性微粒子を減少させることにも繋がることから、医薬品メーカー、更には医療機関からも付着微粒子の少ないゴム栓に対する要求はますます強くなっている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、医薬品及び医療品用ゴム栓の製造工程においては、洗浄工程で該ゴム栓を清浄水等で洗浄すること、洗浄容器からの洗浄済ゴム栓の取り出し及びこれ以降の工程をクリーンルーム内で行う以外には、ゴム栓に付着した異物や微粒子の除去及びゴム栓への異物や微粒子の付着を防止する有効な方法はなく、ゴム栓の最終外観検査で異物の付着したゴム栓は不適合品として選別されて廃棄処分され、又、最終外観検査で適合品とされたものも他の微粒子検査で不適合品とされたものも廃棄処分されているのが実情である。
従って、本発明の目的は表面に付着した異物や微粒子による不適合品を少なくする医薬品及び医療品用ゴム栓の製造方法及び外観検査方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記の目的は以下の本発明によって達成される。即ち、本発明は、加硫性ゴム組成物を用いて医薬品及び医療品用ゴム栓を製造するに際し、成形工程、洗浄工程、クリーンルーム内における洗浄容器からの取り出し工程及びクリーンルーム内における乾燥工程を経て製造された上記ゴム栓をクリーンルーム内において除電処理することを特徴とする医薬品及び医療品用ゴム栓の製造方法である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
次に発明の好ましい実施の形態を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
本発明の医薬品及び医療品用ゴム栓（以下では単にゴム栓と称することがある。）の製造に使用される材料は、医薬品用容器や医療具用ゴム栓の製造に従来から使用されているゴム材料及びこれを用いたゴム栓と組合わせて使用されているプラスチック材料が使用でき、特に制限されるものではない。ゴム材料としては、例えば、ブチルゴム、塩素化ブチルゴム、臭素化ブチルゴム、ジビニルベンゼン共重合ブチルゴムなどのブチル系ゴム、ポリイソプレンゴム（高〜低シス１，４結合）、ポリブタジエンゴム（高〜低シス１，４結合）、スチレン−ブタジエン共重合ゴム等の共役ジエン系ゴム、エチレン−プロピレン−ジエン三元共重合ゴム（ＥＰＤＭ）等が挙げられる。プラスチック材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエステル等が挙げられる。
【０００９】
又、本発明におけるゴム栓は、上記のゴム材料と加硫剤、加硫助剤、加硫促進剤、充填剤及び／又は補強剤、着色剤、老化防止剤などの配合剤を混練して得られる加硫性ゴム組成物を用い、圧縮成形や射出成形などのゴム栓の従来公知の成形方法を用いることによって製造される。使用する配合剤は、従来から医薬品用及び医療具用のゴム栓の製造に使用されているものを使用することができ、特に制限されない。
ゴム工業では、従来から、架橋剤として硫黄あるいは硫黄供与性化合物、有機過酸化物及びこれら以外の架橋剤を使用してゴムを架橋することを加硫、これらの架橋剤を総称して加硫剤と称しているが、本発明においても同様である。従って、本発明では、加硫剤としては硫黄あるいは硫黄供与性化合物、有機過酸化物等が用いられる。
【００１０】
本発明における医薬品及び医療品用ゴム栓は、加硫性ゴム組成物のみで製造されたもの、その少なくとも薬品等と接触する面がフッ素樹脂、ポリエチレン等のプラスチックフィルムでラミネートされたもの、輸液バッグや輸液ボトル等のプラスチック製口部に融着により接合させるための上記ゴム栓とプラスチック部材との組立て成形体（ゴム栓体と称される。）等が挙げられるが、ゴム栓の形状や構造は特に限定されない。具体的には、バイアル用ゴム栓（粉末製剤用ゴム栓、液剤用ゴム栓、凍結乾燥製剤用ゴム栓等）、輸液製剤用ゴム栓、注射器用及び容器兼用注射器のピストンやキャップ等、ゴム栓とプラスチック部材との組立成形体（例えば、プルトップ式ゴム栓体、上記の輸液バッグ用口部ゴム栓体等）等が挙げられる。
【００１１】
上記の如きゴム栓は、混練工程でゴム材料と加硫剤等の各種配合剤を混練して製造される加硫性ゴム組成物を、成形工程において圧縮成形、射出成形等によって所定の形状及び構造のゴム栓に成形（加硫も同時に行われる）し、ゴム栓の種類によっては、バリ取り、一連の成形シートからのゴム栓の分離（トリミング）等を行い、目視による一度目の外観検査を行った後、洗浄工程及び乾燥工程に運ばれる。洗浄工程では浄水による洗浄等を行い、洗浄されたゴム栓は洗浄容器から取り出され、引き続き乾燥される。乾燥は乾燥機を用いる場合と洗浄されたゴム栓を検査工程へ移送させながら赤外線、高周波加熱等で乾燥させる場合とがあるが、これらを総称して本発明では乾燥工程と称する。
【００１２】
コンベヤーベルト等によって成形工程から洗浄・乾燥工程に移送されてくるまでに、ゴム栓は輸送用容器中で相互に接触すること等によって摩擦帯電し、成形工程や移送経路の空気中の異物や微粒子をその表面に引き寄せ、付着させる。各ゴム栓が帯びた静電気は、洗浄工程でゴム栓が水と接触することで除去され、表面に付着した異物や微粒子はほぼ全て洗い流される。
【００１３】
洗浄後、帯電が除去され、付着物もほとんど除去されたゴム栓は洗浄容器から取り出され、乾燥される。乾燥機を用いてゴム栓を乾燥する場合には、乾燥したゴム栓を乾燥機から取り出す過程等で、ゴム栓は相互に接触して再び帯電し、周囲の空気中の異物や微粒子がゴム栓表面に付着する。また、ゴム栓の乾燥に乾燥機を使用しない場合にも、ゴム栓はコンベヤーベルト等で最終検査工程に運ばれる過程で更に摩擦により帯電し、周囲の雰囲気中の異物や微粒子が更に付着する。洗浄容器からゴム栓の取り出し及びこれ以降の工程は全てクリーンルーム内で行われる。クリーンルームの清浄度（クリーン度）はクラス１００００（Ｍ５．５：０．５μｍ以上の微粒子が３５３０００個／ｍ3以下）以上である。
【００１４】
本発明の特徴は、洗浄・乾燥工程を経て最終検査工程に運ばれた帯電しているとともに表面に異物や微粒子が付着したゴム栓を除電処理をし、これらの付着物を除去することにある。
本発明における除電処理は、イオン化された空気と帯電したゴム栓とを接触させ、帯電物体であるゴム栓の電荷を逆極性のイオン化空気で中和することで帯電が除去される。その結果、ゴム栓表面から脱離した異物や微粒子は検査室の空気流によって検査室外に流去される。場合によっては、強制的に吸引により検査室外に排出される。
【００１５】
ゴム栓の最終検査は、クリーンルームで行なわれるが、清浄度は最低でもクラス１０，０００（Ｍ５．５：０．５μｍ以上の微粒子が３５３０００個／ｍ3以下）である。
また、ゴム栓の最終検査は、一般的に自動化されており、本発明においては、ゴム栓供給部、除電処理部及び外観検査部から構成される外観検査装置を用いて人の手に触れることなく外観検査が行われる。
【００１６】
ゴム栓供給部は、ゴム栓を外観検査装置の外観検査部に送り出すための装置であり、例えば、ゴム栓フィーダー部、ゴム栓自動整列部及びゴム栓調整部とからなり、ゴム栓フィーダー部には、洗浄・乾燥工程を経て運ばれたゴム栓が直接、あるいは検査待ちのために一時的に滞留させてから、連続的又はバッチ式に投入され、フィーダー部からのゴム栓をゴム栓整列部において振動やエアーブロー等によって自動的に一列に整列させ、ゴム栓調整部で一列に整列したゴム栓を前のゴム栓の外観検査が終了すると次のゴム栓が直ちに検査できるように、ゴム栓を所定の検査態勢に保持し乃至検査用治具に取り付けて待機させる。
【００１７】
外観検査部は、例えば、外観検査部と検査適合品及び不適合品排出部から構成される。
検査部は、所定位置に設けられた外観検査台に供給されたゴム栓の外観を撮影するためのデジタルカメラ（ＣＣＤカメラ）、画像処理用コンピューター及び画像処理された映像を表示するディスプレイから構成される。
【００１８】
ゴム栓の撮影は、ゴム栓の種類によって違いはあるが、例えば、その表面及び裏面を幾つかの部分に区分けし、各区分け部分を撮影する。撮影に際しては、カメラは固定してゴム栓を移動させて撮影する方法、ゴム栓は固定してカメラを移動させて撮影する方法及びゴム栓とカメラの両方を移動させて撮影する方法があるが、いずれの撮影方法であっても構わない。ゴム栓の全表面又は全裏面を１台のカメラで撮影することができない場合には複数のカメラを用いて撮影する。
又、ＣＣＤカメラの画素配置には、エリア型とライン型があり、いずれも使用可能であるが、パターンを記憶させることにより形状の識別が可能であることからエリア型が好ましい。
画素の処理法としては、明度を検出するグレー法と白黒を判別する二値化法とがあり、いずれも使用可能であるが、後者の方が成形不良箇所や付着物の検出が容易であり好ましい。
【００１９】
ゴム栓の外観検査は、撮影されたゴム栓の画像をコンピューターで処理し、得られた処理画像に基づき、予めプログラムされた検査適合（合格）要件（どの部分にも成形不良や焼き込み異物等の異物混入がなく、異物の付着がない）を満たすものは適合品として選別され、不適格品は除去、廃棄される。この外観検査では検査不能の付着微粒子の検査は、外観検査で適合品として選別されたゴム栓について日本薬局方第１３改正の注射剤の不溶性微粒子の試験法に準じて行われ、この試験に適合したゴム栓だけが出荷される。
【００２０】
除電処理部は、除電処理された状態でゴム栓が外観検査に付されるようにするためのものであり、ゴム栓の帯電を中和除去し、付着物を除去するための装置である。
従って、外観検査されるゴム栓が除電処理された状態となっておれば、除電処理部の設置場所は特に制限されず、例えば、ゴム栓供給部、ゴム栓供給部と外観検査部の間の任意の箇所あるいはゴム栓供給部と外観検査部の全域をカバーする箇所等のゴム栓の除電処理が行える箇所に配置される。具体的には、例えば、フィーダー部、ゴム栓整列部、あるいはゴム栓調整部にあるゴム栓が除電処理される箇所等が挙げられる。ゴム栓はこれらの箇所の１箇所又は２箇所あるいは全箇所で除電処理することができる。又、必要により、外観検査で適合品となったゴム栓を除電処理するために、更に除電処理部を適合品排出部等に配置することもできる。ゴム栓除電処理部は、除電処理を行う箇所毎に複数設けることもできるし、又、すべての除電処理箇所をカバー可能なように１箇所に設けることもできる。
【００２１】
本発明の除電処理部で使用する除電処理装置は、非接触で静電気の除去が可能な装置であれば特に制限されない。各種の除電装置のなかでは、コロナ放電でイオン化された空気を使用する装置が好ましい。
コロナ放電を用いる装置は、コロナ放電を起こさせる高電圧の印加方式によって、▲１▼交流の高電圧を用いる方式、▲２▼正と負の一対の電極に、正と負の直流高電圧を一定時間間隔で、交互に別々に印加する方式（Pulsed DCシステム）、▲３▼正と負の電極に、正と負の直流高電圧を常時、別々に印加する方式（ＤＣシステム）等があるが、いずれの方式による除電装置も使用でき、特に制限されない。印加電圧は、通常、１〜１０ＫＶ程度であり、イオン化する空気の量、除電対象物の大きさや量、帯電量等によって適宜好ましい電圧が選定される。
又、印加方式以外に、除電対象物の存在する雰囲気の空気をイオン化する標準型、イオン化した空気を除電対象物に吹き付ける（ブローする）送風型等があるが、送風型が除電効率の点から好ましい。
【００２２】
除電処理によりゴム栓の帯電は除去され、ゴム栓から脱離した異物や微粒子は、クリーンルーム内の空気排出口からクリーンルーム内の空気に随伴されて検査室から排出されるので、これらを集塵する特別な付帯設備は特に必要としないが、必要により、吸引等による集塵装置を設置することができる。
送風型除電機を用い、例えば、整列したゴム栓から、例えば、３０ｃｍ程度の距離（水平方向、垂直方向のいずれでもよい）に除電機を設置し、供給空気速度を２〜４ｍ／ｓｅｃとしてイオン化空気をゴム栓にブローすれば、ゴム栓に付着した異物は、その付着のほぼ全量が除去され、最終外観検査で異物付着による不適合品となるゴム栓を実質的に０とすることが可能となる。
また最終外観検査で適合品に選別されたゴム栓では、日本薬局方第１３改正（第一追補）の注射剤の不溶性微粒子の検査法に準じて測定した不溶性微粒子の個数は半分以下と減少する。
【００２３】
本発明においては、ゴム栓の除電処理は、上記のように最終外観検査前に実施することが好ましいが、最終外観検査の前及び後にそれぞれ少なくとも１回、少なくとも２回以上除電処理することはさらに効果的である。
【００２４】
【実施例】
次に実施例及び比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
実施例１、比較例１
ブチルゴムをゴム材料とするバイアル用汎用ゴム栓（天面部（フランジ）の外径（笠径）が１９ｍｍ、笠厚が３．２ｍｍ、足径が１３ｍｍ、足高が５ｍｍ、全高が８．２ｍｍ）を圧縮成形によって１万個製造し、洗浄工程で清浄水等で洗浄を行った。清浄度クラス１０００のクリーンルーム内で洗浄後のゴム栓を洗浄容器から取り出し、ゴム栓を２分して、それぞれ検査室までコンベアーベルトで２ｍ移送させながら高周波加熱により６０〜７０℃で乾燥させた。洗浄後のゴム栓の取り出しから以下の検査までの工程はクリーンルーム内で行った。
【００２５】
図１に概略図を示す外観検査装置を用いて上記のゴム栓の全てを検査した。ゴム栓の半分は除電処理し、残りは除電処理しなかった。除電処理装置は、市販の送風型除電器（印加電圧交流５ＫＶ）を使用し、ゴム検体調整部から水平距離で３０ｃｍの位置に設置した。空気の供給速度は３ｍ／ｓｅｃとした。
【００２６】
又、検査終了後の除電処理有り及び無しの２種のゴム栓から、それぞれ１０個のゴム栓を採取し、日本薬局方第１３改正（第一追補）の一般試験法６４．注射剤の不溶性微粒子試験法に準じて、光遮蔽型自動微粒子測定装置（リオン社製自動微粒子計測器（ＲＩＯＮ  ＫＬ−０１））を用いて不溶性微粒子の個数を測定した（測定レンジ：２μｍ以上、５μｍ以上、１０μｍ以上、２０μｍ以上、３０μｍ以上）。
測定のために、各ゴム栓１０個をピンセットを用いて５００ｍｌ用特注硬質ガラス製バイアルに入れ、０．４μｍ及び０．２μｍのフィルターを通した無塵水を３００ｍｌを加えシーロンフィルム（富士フィルム社製）でシールした後、手でゴム栓がおよそ１秒間に２回転する速度で２０秒間振とうした。１時間静置後、内容液の採取量を１０ｍｌとして３回測定し、その平均値を求めた。
以上の検査結果及び試験結果を表１及び表２に示す。
【００２７】
0003982733.tif 000002
0003982733.tif 000003
【００２８】
0003982733.tif 000004
0003982733.tif 000005
【００２９】
表１の結果から除電処理により付着物不適合品の割合が０．０４％と除電処理なしの０．２％より著しく減少する。この例では検査したゴム栓は各５０００個であり、不適合品は実施例で２個、比較例では１０個である。
現実の医薬品及び医療品用ゴム栓の製造における製造個数はゴム栓の種類によって差異があり、数万〜数十万程度である。例えば製造個数が５万のときには除電処理すると不適合品は２０個、除電処理なしでは１００個、製造個数が１０万ではそれぞれ４０個と２００個となり、製造個数が増加するほど本発明の効果は顕著となる。
又、表２に示す微粒子の個数も除電処理により著しく減少していることが分かる。
【００３０】
【発明の効果】
以上の本発明によれば、ゴム栓に付着した異物や微粒子を極めて効果的に除去することができ、表面に異物や微粒子が実質的に付着していない医薬品及び医療品用ゴム栓体が供給される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の外観検査装置の一例を説明する概略平面図である。
【図１】
0003982733.tif 000006