(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003924028.tif 000013
〔式中、３個の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のうち少なくとも１個は未置換またはフェニル部分が１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＣＦ3またはＲ(22)ＳＯ2−からなる群より選択される１個の基により置換されるベンゾイルグアニジン
【化２】
0003924028.tif 000014
であり；
Ｒ(22)は１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
他の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合において互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＦにより置換されるフェニルであり；あるいは
他の基Ｒ(１)およびＲ(３)はそれぞれの場合において水素であり、
Ｒ(４)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである〕
のスルホンイミダミドまたはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のうち１個は未置換またはフェニル部分が１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＦ3またはＲ(22)ＳＯ2−からなる群より選択される１個の置換基により置換されるベンゾイルグアニジン
【化３】
0003924028.tif 000015
であり；
Ｒ(22)はメチルであり；そして
他の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合において互いに独立して１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたはＦにより置換されるフェニルであり；あるいは
他の基Ｒ(１)およびＲ(３)はそれぞれの場合において水素であり、
Ｒ(４)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のうち１個は未置換またはフェニル部分が１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＦ3またはＲ(22)ＳＯ2−からなる群より選択される１個の置換基により置換されるベンゾイルグアニジン
【化４】
0003924028.tif 000016
であり；
Ｒ(22)はメチルであり；そして
他の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合において互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＦにより置換されるフェニルであり；あるいは
Ｒ(１)は水素であり；
Ｒ(３)は水素であり；
Ｒ(４)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
化合物IV
【化５】
0003924028.tif 000017
（式中、置換基Ｒ(１)″、Ｒ(２)″またはＲ(３)″の少なくとも１個はＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のように定義されるが、グアニジン基の代わりに容易に除去できる脱離基Ｌを有する）の容易に求核的に除去できる脱離基Ｌをグアニジンと置換する、請求項１記載の化合物Ｉの製造法。
【請求項５】
不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血症状、末梢および中枢神経系の虚血症状並びに卒中、末梢器官および四肢の虚血症状、ショック状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性後期合併症、ガン疾患、線維形成疾患または前立腺過形成の治療または予防のための薬剤；外科手術および臓器移植に使用される薬剤；または外科的に処置される移植組織の保存および貯蔵のための薬剤の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項６】
Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害剤、並びに高血圧および増殖性疾患の診断剤の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項７】
有効量の、請求項１〜３の何れか一項に記載の式Ｉの化合物を含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化６】
0003924028.tif 000002
〔式中、３個の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のうち少なくとも１個は未置換またはフェニル部分が１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケニル、−(ＣＨ2)m−Ｒ(14)、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、ＣＦ3、Ｒ(22)ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(25)−ＣＯ−、Ｒ(26)Ｒ(27)Ｎ−ＳＯ2−、−ＯＲ(35)、−ＳＲ(35)または−ＮＲ(35)Ｒ(36)からなる群より選択される１〜４個の基により置換されるベンゾイルグアニジン
【０００２】
【化７】
0003924028.tif 000003
であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ(14)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(15)Ｒ(16)からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換される−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ(15)およびＲ(16)は互いに独立して水素または−ＣＨ3であり；
Ｒ(22)、Ｒ(23)、Ｒ(25)およびＲ(26)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケニル、(ＣＨ2)nＲ(29)または−ＣＦ3であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(29)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(30)Ｒ(31)からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換される−(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ(30)およびＲ(31)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(23)、Ｒ(25)およびＲ(26)は水素であり；
Ｒ(24)およびＲ(27)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(23)およびＲ(24)、そしてＲ(26)およびＲ(27)は一緒になって５または６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置換することができ；
Ｒ(35)およびＲ(36)は互いに独立して水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(35)およびＲ(36)は一緒になって４〜７個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置換することができ；あるいは
Ｒ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＳＯ2Ｒ(５)、ＳＯ2ＮＲ(６)Ｒ(７)および−ＮＲ(32)Ｒ(33)からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ（５)は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(32)およびＲ(33)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されるＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり；そして
他の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合において互いに独立して１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、(ＣＨ2)pＲ(10)であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(10)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシ、−ＳＯ2ＮＲ(17)Ｒ(８)および−ＳＯ2Ｒ(９)からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(17)およびＲ(８)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ（９）は１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
他の基Ｒ(１)およびＲ(３)はそれぞれの場合において水素であり、
Ｒ(４)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである〕のスルホンイミダミドおよびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
好ましい式Ｉの化合物は、置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のうち１個は未置換またはフェニル部分が１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルケニル、−(ＣＨ2)m−Ｒ(１４)、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(22)ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(25)−ＣＯ−、Ｒ(26)Ｒ(27)Ｎ−ＳＯ2−、−ＯＲ(35)、−ＳＲ(35)および−ＮＲ(35)Ｒ(36)からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されるベンゾイルグアニジン
【０００３】
【化８】
0003924028.tif 000004
であり；
Ｒ(22)およびＲ(25)は互いに独立してメチルまたは−ＣＦ3であり；
Ｒ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(26)およびＲ(27)は互いに独立して水素またはメチルであり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ(14)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１〜２個の置換基により置換される−(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ(35)およびＲ(36)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(35)およびＲ(36)は一緒になって４〜６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3により置換することができ；あるいは
Ｒ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＳＯ2Ｒ(５)およびＳＯ2ＮＲ(６)Ｒ(７)からなる群より選択される１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(５)は１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；あるいは
Ｒ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される１〜２個の置換基により置換されるＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり；そして
他の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合において互いに独立して１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたは(ＣＨ2)pＲ(10)であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ(10)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−ＳＯ2ＮＲ(17)Ｒ(８)および−ＳＯ2Ｒ(９)からなる群より選択される１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(17)およびＲ(８)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(９)はメチルまたはエチルであり；あるいは
他の基Ｒ(１)およびＲ(３)はそれぞれの場合において水素であり、
Ｒ(４)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【０００４】
特に好ましい式Ｉの化合物は、置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のうち１個は未置換またはフェニル部分が１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｒ(14)、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(22)ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(25)−ＣＯ−、Ｒ(26)Ｒ(27)Ｎ−ＳＯ2−、−ＯＲ(35)、−ＳＲ(35)および−ＮＲ(35)Ｒ(36)からなる群より選択される１〜２個の置換基により置換されるベンゾイルグアニジン
【０００５】
【化９】
0003924028.tif 000005
であり；
Ｒ(22)およびＲ(25)は互いに独立してメチルまたはＣＦ3であり；
Ｒ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(26)およびＲ(27)は互いに独立して水素またはメチルであり；
Ｒ(14)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される１個の置換基により置換される−(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ(35)およびＲ(36)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＳＯ2ＣＨ3およびＳＯ2ＮＲ(６)Ｒ(７)からなる群より選択される１個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；あるいは
Ｒ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される１個の置換基により置換されるＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり；そして
他の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合において互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−ＳＯ2ＮＲ(17)Ｒ(８)および−ＳＯ2ＣＨ3からなる群より選択される１個の置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ(17)およびＲ(８)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；あるいは
Ｒ(１)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
Ｒ(３)は水素であり；
Ｒ(４)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【０００６】
表示したアルキル基は直鎖状または分枝状である。
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは１個以上のＣＨ基がＮにより置換され、そして／または少なくとも２個の隣接するＣＨ基が（５員の芳香環の生成を伴なって）Ｓ、ＮＨまたはＯにより置換されるフェニルまたはナフチルから誘導される基を意味する。さらに、二環式基（例えばインドリジニル）の縮合部位の一方または両方の原子もまたＮ原子でありうる。
【０００７】
ヘテロアリールは特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。
【０００８】
置換基Ｒ(１)〜Ｒ(４)のうち１つが１個以上の不斉中心を有する場合、これらは互いに独立してＳまたはＲ配置で存在しうる。本化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはその混合物として存在しうる。
表示したアルキル基は直鎖状または分枝状である。
【０００９】
本発明はさらに、式II
ＨＳ−Ｒ(２)′          (II)
（式中、Ｒ(２)′は場合により適当に保護された基Ｒ(２)である）の化合物を一般に知られている方法により現場で製造されたモノクロロ−またはモノブロモアミンと反応させることからなる化合物Ｉの製造法に関する。この反応は室温〜使用する溶媒の沸点の温度、好ましくは０℃〜４０℃においてＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3またはＣＣｌ4のような不活性溶媒中で行われる。ある場合には、ハロアミンに基づくアミンまたは水もまた溶媒として使用することができる。式III
【００１０】
【化１０】
0003924028.tif 000006
（式中、Ｒ(１)′、Ｒ(２)′、Ｒ(３)′およびＲ(４)′は場合により適当に保護された、または一時的な基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)である）のスルホンイミダミドが得られる。次に、基Ｒ(３)の導入は式IIIのスルホンイミダミドと類似のスルホンアミドに関して一般に知られている芳香族求核置換により行うことができる。
【００１１】
安息香酸官能基は一般に知られている方法で化合物IV
【化１１】
0003924028.tif 000007
（式中、置換基Ｒ(１)″、Ｒ(２)″またはＲ(３)″の少なくとも１個はＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のように定義されるが、グアニジン基の代わりに容易に除去できる脱離基Ｌを有する）の容易に求核的に除去できる脱離基Ｌをグアニジンと置換することによりグアニル化される。
【００１２】
フェニル部分が硫黄、酸素または窒素求核種により置換された安息香酸誘導体の導入は文献から知られている芳香族求核置換の方法により行われる。この置換に適していることがわかっている安息香酸誘導体の脱離基はハロゲン化物およびトリフルオロメタンスルホネートである。反応は有利に０℃から溶媒の沸点までの、好ましくは８０℃から溶媒の沸点までの温度においてＤＭＦまたはＴＭＵのような双極性非プロトン溶媒中で行われる。使用される酸スカベンジャーは有利には高い塩基性および低い求核性のアニオンとのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばＫ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3である。
【００１３】
還元体として機能しうるＲ(１)〜Ｒ(４)基の官能基は有利にはスルホンイミダミド基の導入後に合成される。スルホンイミダミド官能基の製造中における保護基の必要性は反応のタイプから生じる。この場合、反応は強酸化体を使用する酸化である。窒素を含有するヘテロ芳香族炭化水素、例えばピリジニル基は相当するＮ−オキシドの形態で保護することができる。
ヘテロアリール置換基の窒素の酸化は一般に知られている方法を使用して安息香酸エステルのような適当な中間体化合物において行われる。例えば、−３０℃〜溶媒の沸点の温度における塩化メチレンのような不活性溶媒中のｍ−クロロ過安息香酸が適当である。例えばピリジンＮ−オキシドのようなヘテロアリールＮ−オキシドの還元法もまた一般に知られている。例えば、トリフェニルホスフィンまたは亜リン酸トリメチルとの反応が適当である。（C. Kaneko, A. Yamamoto, M. GomiのHeterocycles 12, 227（1979年））。
【００１４】
アルキルまたはアリール置換基はアリールハロゲン化物と例えば有機亜鉛化合物、有機スズ化合物、有機ボロン酸または有機ボランとのパラジウムが介在する架橋に関して文献から知られている方法により導入される。
一般に、スルホンイミダミドＩは弱塩基であり、酸と結合して塩を生成することができる。可能な酸付加塩はすべての薬理学的に許容しうる酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１５】
米国特許５ ０９１ ３９４（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）および欧州特許公報０５５６ ６７４（ＨＯＥ ９２／Ｆ ０３４）はベンゾイルグアニジンを開示しているが、その置換基は本発明で定義された意味を持たない。ベンゼンスルホンイミダミド誘導体は記載されていない。さらに、これらの知られているベンゾイルグアニジンの水溶性は遺憾な点が少しある。
【００１６】
それらの薬理学的特性のため、本化合物は梗塞の予防および治療、並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈剤として著しく適しており、また虚血により誘導される損傷の形成、特に虚血により誘導される心臓性不整脈の発生における病態生理学的過程を予防的に阻害し、または大きく縮少する。病理学的な低酸素および虚血状態に対して保護作用を有するため、本発明の式Ｉの化合物は細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果、虚血により生じるすべての急性または慢性損傷、あるいはそれにより一次的にまたは二次的に誘導される病気を治療するための薬剤として使用されうる。これは外科的介在、例えば臓器移植におけるそれらの薬剤としての使用に関係があり、本化合物は切除前および切除中のドナーの臓器を保護するために、そして例えば生理学的浴液での処理またはその保存中、さらに被移植者の体への移植中の切除した臓器を保護するために使用することができる。本化合物はまた、例えば心臓や末梢血管における血管形成外科手術を行う時に保護作用を示す有用な薬剤である。虚血により誘導される損傷に対して保護作用を有するため、本化合物はまた神経系、特にＣＮＳの虚血を治療するための薬剤として適しており、それらは例えば卒中または脳浮腫の治療に適している。その上、本発明の式Ｉの化合物はまた例えばアレルギー性、心原性、循環血液量減少性および細菌性ショックのようなショック状態の治療に適している。
【００１７】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は細胞増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞の増殖において強力な阻害作用を示す。したがって、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次的または二次的原因である病気のための有用な治療剤として適しており、そのため抗アテローム性動脈硬化症剤；糖尿病性後期合併症、ガン疾患、肺線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症のような線維形成疾患、臓器の肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に対する薬剤として使用することができる。
本発明の化合物は多くの疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）、さらに容易に測定可能な細胞、例えば赤血球、血小板または白血球において増加する細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な阻害剤である。したがって、本発明の化合物は例えば特定の形態の高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの測定および判別のための診断剤としての使用において、簡単ですぐれた科学手段として適している。さらに、式Ｉの化合物は高血圧、例えば本態性高血圧の発生を予防するための予防療法に適している。
【００１８】
殆どの既知化合物と比較して、本発明の化合物は有意に改善された水溶性を有する。したがって、これらは静脈内投与に非常によく適している。
容易に水に溶解しうる既知化合物と比較して、本発明の化合物はすぐれた生物学的利用可能性および薬物動態を示す。
化合物Ｉを含有する薬剤は経口的に、非経口的に、静脈内的に、経腸的に、または吸入により投与することができ、好ましい投与経路は疾患の特定の臨床像に依存する。化合物Ｉは例えば獣医学および人間学において単独でまたは薬用補助剤と一緒に使用することができる。
当業者は専門的知識に基づいて、所望の製剤に適している補助剤をよく知っている。溶媒、ゲル化剤、座剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物用賦形剤だけでなく、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することもできる。
【００１９】
経口投与用形態の場合、活性化合物をこの用途に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、慣用の方法により適当な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性または油性の液剤とする。使用される不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチである。この場合、製造は乾いたまたは湿った顆粒として行うことができる。適当な油性の賦形剤または溶媒は例えば植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【００２０】
皮下または静脈内投与の場合、活性化合物を所望によりこの用途で慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳剤とする。可能な溶媒は例えば水、生理的食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにグルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液、あるいは上記の種々の溶媒の混合物である。
エアゾル剤または噴霧剤の形態で投与するのに適した製剤は例えば薬学的に許容しうる溶媒、特にエタノール、水またはこのような溶媒の混合物中における式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。必要に応じて、製剤はさらに他の薬用補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤、安定剤および噴射剤を含有することができる。このような製剤は慣用的に活性化合物を約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で含有する。
【００２１】
式Ｉの活性化合物の投与量および投与回数は使用する化合物の効能および作用時間、さらに治療する病気の性質および深刻さ、治療する哺乳動物の性別、年令、体重および個々の反応性に依存する。
体重が約７５kgの患者の場合、式Ｉの化合物の１日量は平均して少なくとも０.００１mg／kg体重、好ましくは少なくとも０.０１mg／kg体重、多くて１０mg／kg体重まで、好ましくは多くて１mg／kg体重までである。急性エピソードの病気の場合、例えば心筋梗塞の直後、高めの投与量、特により多くの投与回数が必要であり、例えば１日あたり４回まで投与する。特に静脈内投与する場合、例えば集中治療病棟の梗塞患者には、１日あたり１００mgまで投与する必要がある。
【００２２】
略語表：
ＡＩＢＮ    α,α−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｎ        ベンジル
ブライン    飽和ＮａＣｌ水溶液
ＣＨ2Ｃｌ2  ジクロロメタン
ＤＣｌ      脱着化学イオン化
ＤＩＰ      ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡ      ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ      ジメトキシエタン
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ        酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＥＩ        電子衝撃
ｅｑ        当量
ＥＳ        エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ        エチル
ＦＡＢ      高速原子衝撃
ＨＥＰ      ｎ−ヘプタン
ＨＯＡｃ    酢酸
Ｍｅ        メチル
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｐ        融点
ＭＴＢ      メチル第３ブチルエーテル
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリドン
ＲＴ        室温
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＭＵ      Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素
Ｔｏｌ      トルエン
ＣＮＳ      中枢神経系
【００２３】
【実施例】
実験部分
ベンゾイルグアニジン(Ｉ)の製造の一般手順
変法Ａ：安息香酸（II,Ｌ＝ＯＨ）から
０.０１Ｍの式IIの安息香酸誘導体を６０mlの無水ＴＨＦに溶解または懸濁し、１.７８ｇ（０.０１１Ｍ）のカルボニルジイミダゾールで処理した。室温で２時間撹拌した後、２.９５ｇ（０.０５Ｍ）のグアニジンを反応溶液に入れた。一晩撹拌した後、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発器）で留去し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調整し、そして相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾過した。このようにして得たベンゾイルグアニジンは水性、メタノール性またはエーテル性塩酸、あるいは他の薬理学的に許容しうる塩で処理することにより相当する塩に変換することができる。
【００２４】
ベンゾイルグアニジン(Ｉ)の製造の一般手順
変法Ｂ：アルキルベンゾエート（II,Ｌ＝Ｏ−アルキル）から
５ミリモルの式IIのアルキルベンゾエートおよび２５ミリモルのグアニジン（遊離塩基）を１５mlのイソプロパノールに溶解し、または１５mlのＴＨＦに懸濁し、変換が完了するまで（薄層チェック）還流下で沸騰させた（典型的な反応時間：２〜５時間）。溶媒を減圧下（回転蒸発器）で留去し、残留物を３００mlのＥＡに取り、溶液をそれぞれ５０mlのＮａＨＣＯ3溶液を使用して３回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で留去し、残留物を適当な溶離剤（例えばＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。
（塩の生成に関しては変法Ａを参照）
【００２５】
〔実施例１〕
４−（４−フルオロベンゼン−Ｎ,Ｎ′−ジエチルスルフイミダモイル）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン二塩酸塩
【化１２】
0003924028.tif 000008
【００２６】
ａ．４−フルオロベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジエチルイミダミド
１４６mlの７０％エチルアミン水溶液を−３０℃で３０.８mlの臭素を用いて処理した。混合物を−５℃まで加温し、１９.２mlの４−フルオロチオフェノールを滴加し、次に混合物を室温で５時間撹拌した。反応溶液を最初に１００mlの飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液で、次に２００mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で処理し、それぞれ２００mlのＥＡで５回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、残留物をＥＡ／Ｔｏｌ／ＭｅＯＨ＝５：５：２を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。１.８ｇの無色の油状物を得た。
Ｒf（ＥＡ／Ｔｏｌ／ＭｅＯＨ ５：５：２）＝０.６８
ＭＳ（ＥＳ）：２３１(Ｍ＋Ｈ)+
【００２７】
ｂ．５−カルボキシ−２−フルオロベンゼンスルフィン酸
１５.６ｇ（０.１２４モル）の亜硫酸ナトリウムを７０℃で１２０mlの水に溶解した。温度を維持しながら、２３.８ｇ（０.１モル）の４−フルオロ−３−クロロスルホニル安息香酸および１０ＮのＮａＯＨをpHが９〜１０を保つように同時に少しずつ加えた（発熱反応）。混合物を７０℃でさらに３時間撹拌し、活性炭と一緒にさらに１５分間撹拌し、濾過した。濾液を外部冷却しながら濃塩酸でpH０〜１に調整し、結晶性５−カルボキシ−２−フルオロベンゼンスルフィン酸を濾過した。無色の結晶。融点１６７〜１７０℃。
ｃ．５−カルボキシ−２−フルオロベンゼンスルフィン酸二ナトリウム
１７.２ｇ（０.０８４モル）の５−カルボキシ−２−フルオロベンゼンスルフィン酸を１５０mlのメタノールおよび３０mlの水の混合物中における６.７２ｇ（０.１６８モル）のＮａＯＨの撹拌溶液に加え、懸濁物質を濾過した後、溶媒を留去し、残留物をアセトンで結晶化することにより得た。無色の結晶性物質。融点＞３２０℃。
【００２８】
ｄ．メチル４−フルオロ−３−メチルスルホニルベンゾエート
３０ｇ（０.２１モル）の沃化メチルを８０mlの乾燥ＤＭＦ中における１５ｇ（０.０６モル）の５−カルボキシ−２−フルオロベンゼンスルフィン酸二ナトリウムの懸濁液に加え、混合物を６０℃で６時間撹拌し、溶媒を留去し、残留物を水で処理した。混合物を氷冷しながら３０分間撹拌し、沈澱物を濾過した。無色の結晶性物質。融点１０２〜１０５℃。
ｅ．メチル４−（４−フルオロベンゼン−Ｎ,Ｎ′−ジエチルスルフイミダモイル）−３−メチルスルホニルベンゾエート
４６１mgの４−フルオロベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジエチルイミダミドおよび４６４mgのメチル４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾエートを１０mlのＮＭＰに溶解し、２.０ｇのＣｓ2ＣＯ3を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を３００mlのＥＡで希釈し、それぞれ１００mlの水で３回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、残留物をＤＩＰを使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。４４０mgの無色の油状物を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２７
ＭＳ（ＦＡＢ）：４４３(Ｍ＋Ｈ)+
【００２９】
ｆ．４−（４−フルオロベンゼン−Ｎ,Ｎ′−ジエチルスルフイミダモイル）−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン二塩酸塩
１８０mgのメチル４−（４−フルオロベンゼン−Ｎ,Ｎ′−ジエチルイミダモイル）−３−メチルスルホニルベンゾエートをベンゾイルグアニジンの製造の一般手順、変法Ｂに従って反応させた。１４０mgの無色の油状物を得、それをＨＣｌ水溶液を使用して二塩酸塩に変換した。融点（二塩酸塩）＝１９３℃（分解）。
Ｒf（ＥＡ）＝０.３１
ＭＳ（ＥＳ）：４７０(Ｍ＋Ｈ)+
実施例１と同様にしてメチル４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾエートから実施例２の表題化合物を製造した。
【００３０】
〔実施例２〕
４−（４−フルオロベンゼン−Ｎ,Ｎ′−ジエチルスルフイミダモイル）−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン二塩酸塩
【化１３】
0003924028.tif 000009
一定の融点を持たない無定形固体。
Ｒf（ＥＡ）＝０.５１
ＭＳ（ＥＳ）：４６０(Ｍ＋Ｈ)+
【００３１】
ａ．メチル４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾエート
５ｇの４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸および９mlのＳＯＣｌ2を６０℃において５０mlのＭｅＯＨ中で８時間撹拌した。次に揮発性成分を真空下で除去し、５.１ｇの無色の油状物を得、それをさらに精製することなく使用した。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.７４
ＭＳ（ＤＣＩ）：２２３(Ｍ＋Ｈ)+
【００３２】
〔実施例３〕
３−メチルスルホニル−４−（４−フルオロベンゼンスルフイミダモイル）ベンゾイルグアニジン
【化１４】
0003924028.tif 000010
ａ）  ４−フルオロベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ビス−ｔ−ブチルイミダミド１００mlのｔ−ブチルアミンおよび３０mlの水を−３０℃に冷却し、この温度で６.２mlの臭素を滴加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に、それを−５℃まで加温し、４.６ｇの４−フルオロチオフェノールを滴加した。混合物を室温まで加温し、この温度で１０時間撹拌した。反応混合物を２００mlの飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液中で撹拌し、２００mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。それをそれぞれ１５０mlのＥＡを使用して４回抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物を２００mlの１Ｎ ＨＣｌ水溶液に取り、溶液を１時間撹拌し、それをＮａ2ＣＯ3でpH＝９に調整し、それぞれ１５０mlのＥＡを使用して３回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥＡ／ＨＥＰ＝１：２を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。３.２ｇの無色の油状物を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.４０
ＭＳ（ＥＳ）：２８７(Ｍ＋Ｈ)+
【００３３】
ｂ）  ４−フルオロベンゼンスルホンイミダミド
３.１ｇの４−フルオロベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ビス−ｔ−ブチルイミダミドを氷酢酸中の３３％ＨＢｒ溶液（５５ml）に溶解し、溶液を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を４００mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液中でゆっくりと撹拌し、１５０mlのＥＡを使用して４回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＭＴＢを使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して１.４ｇの無色の結晶を得た。融点１１１℃。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.４４
ＭＳ（ＥＳ）：１７５(Ｍ＋Ｈ)+
【００３４】
ｃ）  メチル３−メチルスルホニル−４−（４−フルオロベンゼンスルフイミダモイル）ベンゾエート
３５０mgの４−フルオロベンゼンスルホンイミダミド、４６０mgのメチル４−フルオロ−３−メチルスルホニルベンゾエートおよび１.９６ｇのＣｓ2ＣＯ3を１０mlのＮＭＰに溶解し、溶液を１００℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を１００mlの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中で撹拌し、それぞれ１００mlのＥＡで３回抽出し、有機相をそれぞれ５０mlの水で３回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＭＴＢを使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して１３０mgの無色の油状物を得た。
Ｒf（ＭＴＢ）＝０.５８
ＭＳ（ＥＳ）：３８７(Ｍ＋Ｈ)+
【００３５】
ｄ）  ３−メチルスルホニル−４−（４−フルオロベンゼンスルフイミダモイル）ベンゾイルグアニジン
ベンゾイルグアニジンの製造の一般手順、変法Ｂに従って、１mlのイソプロパノール中における９０mgのグアニジンを使用して１２０mgのメチル３−メチルスルホニル−４−（４−フルオロベンゼンスルフイミダモイル）ベンゾエートをグアニル化した。還流下で反応を３時間行った。ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５：１を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して７０mgの無色の油状物を得た。二塩酸塩の融点：２４０℃。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.１４
ＭＳ（ＥＳ）：４１４(Ｍ＋Ｈ)+
【００３６】
〔実施例４〕
２−イソプロピル−５−グアニジノカルボニルベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダミド
【化１５】
0003924028.tif 000011
ａ）  ２−イソプロピルベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダミド
１１０mlの４０％メチルアミン水溶液を−３０℃で５.７mlの臭素を用いて処理した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、それを−５℃まで加温し、５.０mlの２−イソプロピルチオフェノールを滴加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、それを２００mlの飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液中で撹拌した。２００mlの飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、それをそれぞれ１５０mlのＥＡを用いて３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＥＡを使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して２.８ｇの無色の固体を得た。融点８４〜８５℃。
Ｒf（ＥＡ）＝０.４８
ＭＳ（ＥＳ）：２２７(Ｍ＋Ｈ)+
【００３７】
ｂ）  ２−イソプロピル−５−ヨードベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダミド
２.７ｇの２−イソプロピルベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダミドを１０mlのＣＦ3ＳＯ3Ｈに溶解し、２.７ｇのＮ−ヨードスクシンイミドを加え、溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および１５０mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液の混合物にゆっくりと滴加した。それをそれぞれ１５０mlのＥＡを用いて３回抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＭＴＢを使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して３.６ｇの無色の油状物を得た。
Ｒf（ＭＴＢ）＝０.５１
ＭＳ（ＥＳ）：３５３(Ｍ＋Ｈ)+
【００３８】
ｃ）  ２−イソプロピル−５−ｎ−ブトキシカルボニルベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダミド
３.６ｇの２−イソプロピル−５−ヨードベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダミド、３７.６mgの酢酸Ｐｄ(II)、６９.２mgの１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび５.１mlのトリ−ｎ−ブチルアミンを１１mlのｎ−ブタノールおよび２２mlのＤＭＦに溶解し、溶液を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を２５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に取り、１００mlの水を加え、混合物をそれぞれ１５０mlのＥＡを用いて３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ＝１：１を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して３４０mgの無色の油状物を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）＝０.２１
ＭＳ（ＥＳ）：３２７(Ｍ＋Ｈ)+
【００３９】
ｄ）  ２−イソプロピル−５−グアニジノカルボニルベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダミド
１７７mgのグアニジン塩酸塩を２.５mlのＤＭＦに溶解し、２.５mlのＤＭＦ中における１９０mgのカリウムｔ−ブトキシドの溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、５mlのＤＭＦ中における１１０mgの２−イソプロピル−５−ｎ−ブトキシカルボニルベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダミドの溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、１００mlの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中で撹拌し、それぞれ１００mlのＥＡを用いて３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１：８を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して３２mgの白色の固体を得た。融点１４８℃（分解）。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １：８）＝０.２１
ＭＳ（ＥＳ）：３１２(Ｍ＋Ｈ)+
【００４０】
〔薬理試験データ〕
ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害
ニュージーランド産のシロウサギ（Ivanovas）に２％のコレステロールを含む標準食を６週間与えてＮａ+／Ｈ+交換を活性化し、Ｎａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+の流入量を炎光分析で測定できるようにした。血液を耳の動脈から採取し、２５ＩＵのカリウムヘパリンを使用して非凝固性にした。各試料の一部を遠心分離によるヘマトクリットの二重反復測定に使用した。それぞれ１００μｌのアリコートを使用して赤血球のＮａ+出発含量を測定した。
【００４１】
アミロライド感受性ナトリウム流入量を測定するために、それぞれ１００μｌの血液試料をそれぞれ５mlの高浸透性塩−スクロース培地（１４０ミリモル／リットルのＮａＣｌ、３ミリモル／リットルのＫＣｌ、１５０ミリモル／リットルのスクロース、０.１ミリモル／リットルのウアバイン、２０ミリモル／リットルのトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン）中、pH７.４および３７℃でインキュベートした。次に、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2ウアバイン溶液（１１２ミリモル／リットルのＭｇＣｌ2、０.１ミリモル／リットルのウアバイン）で３回洗浄し、２.０mlの蒸留水で溶血させた。細胞内ナトリウム含量を炎光分析により測定した。
【００４２】
正味のＮａ+流入量をナトリウム出発含量とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との差から計算した。アミロライドで阻害可能なナトリウム流入量は３×１０-4モル／リットルのアミロライドを用いた場合と用いない場合のインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量の差から得た。この手順を本発明の化合物の場合にも使用した。
【００４３】
結果
Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害
0003924028.tif 000012