(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソカンフィルシクロヘキサノール、レボサンドール、バクダノール、サンタリノール、メチルアトラレート、２−メチルウンデカナール、サンダロール、ブラマノール、o-メソキシシンナミックアルデヒド、メチルサンデフロール、９−デセノール、３−ドデセナール、アセチルセドレン、シンナミックアルデヒドジメチルアセタール（DMA）、リリアール、２−メチルデカナール、ウンデカナール、ジヒドロオイゲノール、ヘリオナール、イソブチルキノリン、3−メンソキシプロパン−1,2−ジオール、カシュメラン、シクロヘキサデセノン、アンブロキサン、セドロール、酢酸セドリル、エチレンドデカンジオエート、ファントリド、トナリドから選ばれた少なくとも一種の香料からなる口腔用組成物用抗菌剤。
【請求項２】
イソカンフィルシクロヘキサノール、レボサンドール、バクダノール、サンタリノール、メチルアトラレート、サンダロール、ブラマノール、メチルサンデフロール、９−デセノール、３−ドデセナール、アセチルセドレン、シンナミックアルデヒドジメチルアセタール（DMA）、リリアール、ジヒドロオイゲノール、ヘリオナール、イソブチルキノリン、3−メンソキシプロパン−1,2−ジオール、シクロヘキサデセノン、アンブロキサン、酢酸セドリル、エチレンドデカンジオエートから選ばれた少なくとも一種の香料からなる口腔用組成物用抗菌剤。
【請求項３】
請求項２記載の抗菌剤を含むことを特徴とする口腔用組成物。
【請求項４】
抗菌剤を０．００５〜１０重量％含有する請求項３記載の口腔用組成物。
【請求項５】
口腔用組成物が歯磨き剤である請求項３または４記載の口腔用組成物。
【請求項６】
口腔用組成物が洗口剤または液体歯磨き剤である請求項３または４記載の口腔用組成物。
【請求項７】
請求項２記載の抗菌剤を含むことを特徴とする食品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は安全性に優れた歯周病原因菌又はう触原因菌に有効に抑制作用を示す抗菌剤を提供することにある。また本発明は上記の歯周病原因菌又はう触原因菌に有効に抑制作用を示す抗菌剤を含有する口腔用組成物および食品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
口腔内には数百種類にもおよぶ細菌、真菌等の微生物類が棲息しており口腔内疾患と関わっている。これらの中の病原性微生物の増殖はなんらかの要因により引き起こされ、う蝕（虫歯）、歯周病、口内炎、口臭などの各種疾患を誘発する。特にう蝕と歯周病は口腔内の二大疾患であり、これらの予防と治療には重大な関心が持たれている。う蝕の原因菌としてはストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans）、アクチノマイセス・ネスランディイ（Actinomyces naeslundii）、アクチノマイセス・ビスコーサス（Actinomyces viscosus）などが知られており、また歯周病の原因菌としてはフソバクテリウム・ヌクレアタムFusobacterium nucleatum）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）、プリボテラ・インターメディア（Prevotella intermedia）などが知られている。
【０００３】
従来、これらの疾患の予防、あるいは治療にはこれらの細菌の口腔内からの排除を目的として合成抗菌剤や抗生物質が使われてきているが、耐性菌の出現や長期的利用による毒性、さらにはその強い活性により腸内細菌のバランスを崩す等の問題点が指摘されている。そのため毒性が少なく腸内細菌に対して影響の少ない抗菌剤が望まれている。
【０００４】
一方、古くより精油やその成分である香料に抗菌、抗カビ活性があることは広く知られており（浅越亨、日本化粧品技術者会誌、34巻、P25〜46、（2000）およびその中の引用文献）、その活性は直接試験菌に接触する方法だけでなく、蒸気状態に於いてもその活性を発現することが知られている。しかし、これらの活性が調べられているのは、多くは好気性のグラム陽性、陰性菌などと酵母、糸状菌などのカビ類に対してであり、嫌気性細菌に対してはニキビの原因菌であるプロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）に対する活性の報告は多いものの、同じ嫌気性に属する口腔由来細菌に対する活性の報告例は少ない。
【０００５】
Saeki等は精油やその成分のこれらの菌に対する活性を調べてヒノキチオール、シンナミックアルデヒド、チモール、オイゲノールなどに活性のあることを報告している(Bull. Tokyo Dent. Coll., 30(3), 129-135（1989)）。特公昭62-58327（1987）にはオールスパイスなど香辛料抽出物のフソバクテリウム・ヌクレアタムに対する活性が、また特公平4-32047 (1992)にはヒノキチオールとクレジルアセテート、シクラメンアルデヒド、イソオイゲノール、へリオトロピン、n−デカナール、シトラール、デルタ−ドデカラクトンなどの香料の他にカルボン酸類などのストレプトコッカス・ミュータンスに対する活性が記載されているが他の菌に対する活性は記載されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明は毒性が少なく、腸内細菌に対して影響の少ない香料を有効成分とする、口腔用組成物に使用できる抗菌剤およびそれを用いる口腔用組成物を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記の知見に鑑み、香料の歯周病やう蝕の原因菌に対する活性について鋭意研究した結果、香料の中に強い活性を示すものがあることを見いだし、もって本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は
１．イソカンフィルシクロヘキサノール、レボサンドール、バクダノール、サンタリノール、メチルアトラレート、２−メチルウンデカナール、サンダロール、ブラマノール、o-メソキシシンナミックアルデヒド、メチルサンデフロール、９−デセノール、３−ドデセナール、アセチルセドレン、シンナミックアルデヒドジメチルアセタール（DMA）、リリアール、２−メチルデカナール、ウンデカナール、ジヒドロオイゲノール、ヘリオナール、イソブチルキノリン、3−メンソキシプロパン−1,2−ジオール、カシュメラン、シクロヘキサデセノン、アンブロキサン、セドロール、酢酸セドリル、エチレンドデカンジオエート、ファントリド、トナリドから選ばれた少なくとも一種の香料からなる口腔用組成物用抗菌剤、
２．イソカンフィルシクロヘキサノール、レボサンドール、バクダノール、サンタリノール、メチルアトラレート、サンダロール、ブラマノール、メチルサンデフロール、９−デセノール、３−ドデセナール、アセチルセドレン、シンナミックアルデヒドジメチルアセタール（DMA）、リリアール、ジヒドロオイゲノール、ヘリオナール、イソブチルキノリン、3−メンソキシプロパン−1,2−ジオール、シクロヘキサデセノン、アンブロキサン、酢酸セドリル、エチレンドデカンジオエートから選ばれた少なくとも一種の香料からなる口腔用組成物用抗菌剤、
３．前記２記載の抗菌剤を含むことを特徴とする口腔用組成物、
４．抗菌剤を０．００５〜１０重量％含有する請求項３記載の口腔用組成物、
５．口腔用組成物が歯磨き剤である前記３または４記載の口腔用組成物、
６．口腔用組成物が洗口剤または液体歯磨き剤である前記３または４記載の口腔用組成物、
７．前記２記載の抗菌剤を含むことを特徴とする食品を提供するものである。
【０００９】
本発明は、長い使用経験に基づいた安全性の高い香料成分に口腔由来の病原性微生物に対する高い抗菌活性を認め、これらを抗菌剤として口腔用組成物あるいは食品に添加することによりう蝕（虫歯）、歯周病、口内炎、口臭などの各種疾患を引き起こすそれら病原性微生物の除菌、制菌を行い、もってこれら疾患の予防、防止を可能にするものである。
【００１０】
【発明の実施例の形態】
前記１に記載した、イソカンフィルシクロヘキサノール、レボサンドール、バクダノール、サンタリノール、メチルアトラレート、２−メチルウンデカナール、サンダロール、ブラマノール、o-メソキシシンナミックアルデヒド、メチルサンデフロール、９−デセノール、３−ドデセナール、アセチルセドレン、シンナミックアルデヒドジメチルアセタール（DMA）、リリアール、２−メチルデカナール、ウンデカナール、ジヒドロオイゲノール、ヘリオナール、イソブチルキノリン、3−メンソキシプロパン−1,2−ジオール、カシュメラン、シクロヘキサデセノン、アンブロキサン、セドロール、酢酸セドリル、エチレンドデカンジオエート、ファントリド、トナリドはう蝕原因菌、歯周病原因菌など口腔内疾患原因菌に対して抗菌性を示す香料であり、長年香料として使用され、安全性の高い、腸内細菌に対する影響の少ない香料である。これらの香料は市販品または常法により調製して使用することができる。
【００１１】
これらは単独でも２種以上を組み合わせた調合香料として使用してもよい。２種以上を組み合わせると単独で使用する場合に比べ、各香料の配合量を少なくして抗菌性活性を与えることができ、例えば他の香料ベース（ボデイベース）に配合した調合香料とする場合にはボデイベースに対する影響を少なくすることができる。また、単独の場合とは異なる所望の香気を与える調合香料を調製することができる。２種以上を組み合わせる場合、その配合割合は限定されない。
【００１２】
本発明の抗菌剤は、単独で、上記抗菌剤同士を配合した抗菌調合香料として、また、他の香料ベース（ボデイベース）に配合した抗菌調合香料として、口腔組成物または食品に配合することができる。ボデイベースに配合する場合においても、抗菌剤の香料ベースに対する配合割合は特に制限されない。また、本抗菌剤の口腔組成物に対する配合割合も制限されないが、通常口腔用組生成物全体の０．００５〜１０％（重量％、以下同じ）、特に０．０２〜３％とすることが望ましい。配合量が０．００５％より少ないと抗菌効果が十分に発揮されない場合があり、１０％より多いと口腔用組成物の香味を損なう場合がある。
【００１３】
本発明において、口腔用組成物としては、歯磨き剤、洗口剤、液体歯磨き剤を挙げることができる。これらの口腔用組成物には、上述した抗菌または抗菌調合香料に加えてさらにその目的、組成物の種類等に応じた適宜な成分を配合することが出来る。
【００１４】
例えば、歯磨き剤には第２リン酸カルシウム・２水和物、炭酸カルシウム、無水ケイ酸などの研磨剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩などの界面活性剤、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、ラウロイルサルコシンナトリウムなどの発泡剤、グリセリン、ソルビット、プロピレングリコールなどの湿潤剤、カルボキシメチルセルローズ、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガムなどの粘結剤などを配合できる。
【００１５】
さらに、歯磨き剤には抗炎症剤としてトラネキサム酸、グリチルリチン酸ジカリウム、酢酸dl-アルファ−トコフェロールなど、収斂剤として乳酸アルミニウムなど、甘味料としてサッカリンナトリウム、ステビオサイド、グリチルリチン、キシリトールなどを、香味料としてペパーミント油、スペアミント油、レモン油、セージ油などの天然香料素材、メントール、オイゲノール、リモネンなどの香料を配合できるほか、保存剤として安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸ブチルなどの安息香酸誘導体、サリチル酸ナトリウムなども配合できる。
【００１６】
なお、本発明の抗菌剤のほかに、有効成分としてクロルヘキシジン、ベンザルコニウムクロライドなどの陽イオン性殺菌剤、トリクロサン、ヒノキチオールなどのフェノール性化合物、デキストラナーゼ、リゾチーム、溶菌酵素、スーパーオキサイドデスムターゼなどの酵素類、フッ化ナトリウムなどのフッ化物等を配合することが出来る。
【００１７】
洗口剤および液体歯磨き剤には、本発明の抗菌香料を含有する抗菌調合香料を歯磨き剤に用いた同じような界面活性剤、香味料、甘味料と一緒に配合することにより作成できる。
【００１８】
また、本発明において、食品としては一般的に一定時間口中に滞在することのできるチューイングガム、キャンディー、トローチ、グミゼリー、飴などに０．００５〜５％、より好ましくは０．０２〜２％配合することができる。
【００１９】
【実施例】
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【００２０】
抗菌活性（最小阻止濃度）の測定方法
本発明の抗菌剤の口腔由来の嫌気性菌に対する活性の測定は寒天平板希釈法によるMIC（最小阻止濃度；Minimum Inhibitory Concentration）の測定法で行った。
【００２１】
試験に用いた菌株は全て理化学研究所より入手した。略号（以下本文中では略号で記載する）と菌株名を表１に示す。
【表１】
略号            菌株名                      
Su-1    Streptococcus mutans JCM 5175
Aa-1    Actinomyces naeslundii JCM 8350
Av-1    Actinomyces viscosus JCM 8352
Fn-1    Fusobacterium nucleatum JCM 6328
Pg-1    Porphyromonas gingivalis JCM 8525
Pt-1 Prevotella intermedia JCM 6322 
【００２２】
実施例１
（１）試験菌液の調製
各試験菌の菌液は以下のようにして調整した。すなわち、凍結保存（−８０℃）してある各試験菌の２５％グリセリン懸濁液を解凍し、その１００μlをSu-1とFn-1はGAM 培地(日水製薬)に Hemin (東京化成)と Menadione (Sigma)を添加した液体培地に、その他の菌はSchaedler Broth (BBL) に Heminと Menadione を添加した液体培地１０ｍｌに接種し、３７℃で７２時間嫌気培養（BBLのガスパック嫌気システムを使用、以下同様）した。培養後得られた菌液を滅菌生理食塩水でSu-1は１０倍に希釈したもの、Fn-1とPg-1はそのまま、またPt-1、Aa-1およびAv-1は遠心分離を行い上澄みの培地を捨て、得られた菌体を２ｍｌの滅菌生理食塩水に懸濁したものをそれぞれ試験菌液として用いた。
【００２３】
（２）最小阻止濃度の測定
寒天培地はTrypticase Soy Broth（BBL）に寒天（Difco）２％とさらにHeminと Menadione を添加したものを用いた。サンプル（抗菌香料）をエタノールに溶解して系列２倍希釈段階を作り、その100μlを10mlの寒天培地に加え、良く撹拌した後直径９cmのシャーレに移し室温で固化させた。このシャーレにミクロプランターMIT−P２７（佐久間製作所）を用い、上述した試験菌液を５μlずつ接種し、３７度、７２時間嫌気条件下で培養した。培養終了後アルコールのみ100μlを加えたシャーレ（ブランク）とそれぞれの試験菌の生育を比較し、菌の生育の見られないサンプルの濃度を最小阻止濃度（単位ppm）とした。得られた結果を表２、３に示す。
【００２４】
【表２】
0003877537.tif 000002
【００２５】
【表３】
0003877537.tif 000003
【００２６】
表２および３に示すとおり各香料はう蝕菌および歯周病菌に対して強い活性を示している。なお表中のNGはテストした試験菌が成育せず結果が得られなかったこと、＞は記載した濃度では菌の生育を阻止していないことを、＜は記載した濃度以下ではテストをしていないことを示す。
【００２７】
参考例１
（１）抗菌香料ベースの調製
以下の処方で抗菌香料を配合して抗菌香料ベース（Aromahygene Base：以下AHBと略す）を調製した。その処方（重量％）を表４に示す。
【００２８】
【表４】
0003877537.tif 000004
【００２９】
（２）抗菌調合香料の作製
（１）で作製したAHBを香料ベース3種に加え抗菌調合香料を作製した。用いた香料ベースはペパーミントボディベース−１（ZX-4693と略す、以下同じ）、ペパーミントボディベース−２（ZX-4917）とスペアミントボディベース（ZX-4980）で、比較例にはAHBと等量のエタノールを加えた。その処方（重量％）を表５に示す。
【００３０】
【表５】
ZX-4693 ZX-4917 ZX-4980 AHB    エタノール  
参考例1-1    85       −       −      15        −
比較例1-1    85       −       −      −        15
参考例1-2    −       75       −      25        −
比較例1-2    −       75       −      −        25
参考例1-3    −       −       85      15        −
比較例1-3    −       −       85      −        15 
【００３１】
（３）抗菌香料ベースと抗菌調合香料の抗菌活性
（１）で得られた抗菌剤ベース（AHB）、（２）で得られた参考例１−１〜３、および比較例１−１〜３の抗菌調合香料の抗菌活性（MIC,単位ppm）を実施例１（２）の方法で調べた。その結果を表６に示す。
【００３２】
【表６】
0003877537.tif 000005
【００３３】
表６に示すとおり（１）で作製した抗菌香料ベース（AHB）と（２）で作製した抗菌香料ベース入り抗菌調合香料（参考例１−１〜１−３）はそれぞれに対応する比較例１−１〜１−３に比べて強い抗菌活性を示した。
【００３４】
参考例２
常法により下記の処方で歯磨きを製造した。
配合成分                        重量％    
リン酸カルシウム                      30
グリセリン                            10
ソルビトール                          20
ラウリル硫酸ナトリウム                 1.5
カルボキシメチルセルローズナトリウム   1.0
カラギーナン                           0.1
サッカリンナトリウム                   0.1
抗菌調合香料（参考例１−１）           1.0
安息香酸ナトリウム                     0.3
水                                    残量    
【００３５】
参考例３
常法により、下記の処方で洗口剤を製造した。
配合成分                      重量％  
エタノール                      10.0
グリセリン                       5.0
クエン酸                          0.01
クエン酸ナトリウム                0.1
ポリオキシエチレン硬化ひまし油    0.5
パラオキシ安息香酸メチル          0.1
抗菌調合香料（参考例１−３）      0.5
水                                残量  
【００３６】
参考例４
常法により、下記の処方でペパーミントタイプのチュウインガム（板ガム）を製造した。
配合成分                    重量％
板ガムベース                  24.0
水飴                          13.0
粉糖                          62.0
抗菌調合香料（参考例１−２）   1.0
色素                          適量  
【００３７】
参考例５
常法により、下記の処方でスペアミントタイプのキャンディーを製造した。
配合成分                    重量％
グラニュー糖                  44.5
水飴                          41.0
水                            14.0
抗菌調合香料（参考例１−３）   0.5
色素                          適量  
【００３８】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明によれば口腔由来病原微生物であるう蝕菌および歯周病菌に対して高い活性を示す、安全性に優れ、腸内細菌に影響の少ない口腔用組成物に添加するための抗菌剤およびそれらを含有する抗菌調合香料を提供することができる。また本発明は上記の歯周病原因菌又はう触原因菌に有効に抑制作用を示す抗菌剤または抗菌調合香料を含有する歯磨き剤やマウスウオッシュなどの口腔用組成物および食品を提供することができる。