(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの第一級アミノ基を持つピリジン−２，６−ジアミン化合物を調製する方法において、３−ヒドロキシペンタン１，５−ジニトリルが、アンモニア、第一級アミン又は第二級アミンの形態のアンモニウム供与体と反応され、但しここで、アンモニウム供与体が第一級アミン又は第二級アミンであるなら、触媒としてハロゲン化水素を用いないところの方法。
【請求項２】
３−ヒドロキシペンタン１，５−ジニトリルをアンモニアと反応させることを含むところの請求項１記載のピリジン−２，６−ジアミンを調製する方法。
【請求項３】
反応が１００〜２００℃の温度で適切な溶媒中で実行されることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
反応が遷移金属又は遷移金属イオンを含むニトリル活性化触媒の存在下において実行されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
使用される触媒が、金属銅、銅（Ｉ）又は銅（II）化合物であることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
３−ヒドロキシペンタン１，５−ジニトリルを第一級アミン又は第二級アミンと接触させることにより３−ヒドロキシペンタン１，５−ジニトリルを閉環させることによって、置換されたピリジン−２，６−ジアミンを調製する方法において、閉環がハロゲン化水素の不存在下において行われることを特徴とする方法。
【請求項７】
アミンが、脂肪族第一級アミン、脂肪族第二級アミン、脂環式アミン、及びそれらの混合物から成る群から選ばれることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
反応が、遷移金属又は遷移金属イオンを含むニトリル活性化触媒の存在下において実行されることを特徴とする請求項６又は７記載の方法。
【請求項９】
使用される触媒が金属銅、銅（Ｉ）又は銅（II）化合物であることを特徴とする請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、少なくとも一つの第一級アミノ（−ＮＨ2）基を持つピリジン−２，６−ジアミン、即ち、２，６−ジアミノピリジン（ＤＡＰ）及びアミノ基の一つが、置換されたアミン（第二級又は第三級）であるところの誘導体化合物を調製するための方法に関する。
ＤＡＰは、国際特許出願公開９４／２５５０６号公報に述べられたような剛直なロッド（ｒｏｄ）ポリマーのためのモノマーを調製するため、染料、金属配位子、医薬、及び殺虫剤のための適切な出発原料である。ピリジンがナトリウムアミドと反応されるところのチチバビン反応によりＤＡＰを調製することは周知である。これは、かなり厳しい条件（例えば、高められた圧力下で２００℃）を要求する複雑な反応である。更に、比較的高価なナトリウムアミドが、二量化を妨げるために過剰量で使用されなければならない故に、該反応は経済的でない。更に、（一つの第二級アミノ基を持っている）モノ置換ＤＡＰを合成することは知られておらず、そしてそれは、もしチチバビン反応が使用されるなら、どんな場合においても複雑なプロセスであろう。
両方のアミノ基が第二級又は第三級アミンであるところの２，６−ジアミノピリジンを調製することは、米国特許第３，２２５，０４１号明細書から公知である。この反応は、ハロゲン酸（ハロゲン化水素）の存在下に、３−ヒドロキシグルタロニトリルを過剰の第一級又は第二級アミンと接触させることを含む。この明細書は、少なくとも一つの第一級アミノ基を持つピリジン−２，６−ジアミンの合成に関係しない。
本発明はその目的として、非置換のＤＡＰを調製するための簡便な、経済的に有利な方法を提供する。アミノ基の一つが置換されたアミンであるところのＤＡＰの誘導体が作られ得るところの方法を提供することが更に企図される。
この目的で、本発明は、少なくとも一つの第一級アミノ基を有するピリジン−２，６−ジアミンを調製する方法において、３−ヒドロキシペンタン１，５−ジニトリル（３−ヒドロキシグルタロニトリル）が、アンモニア、第一級アミン又は第二級アミンの形態のアンモニウム供与体と反応させられ、但し、もしアンモニウム供与体が第一級又は第二級アミンであるなら、触媒としてハロゲン化水素を用いないところの方法である。
従って、一つの実施態様において、本発明は、３−ヒドロキシペンタン１，５−ジニトリルがアンモニアと反応されるところのピリジン−２，６−ジアミンを調製する方法である。他の実施態様において、本発明は、３−ヒドロキシペンタン１，５−ジニトリルがハロゲン化水素の実質的不存在下において第一級又は第二級アミンと反応されるところの、一つの第一級及び一つの第二級又は第三級アミノ基を持つピリジン−２，６−ジアミンを調製する方法である。
出発原料の３−ヒドロキシペンタン１，５−ジニトリルが、ｐＨ８〜１０における水性溶液中でエピクロロヒドリンをナトリウムシアニドと反応させることにより合成され得る。このｐＨは、例えば、公知の方法において硫酸マグネシウム７水和物（ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ）で緩衝することにより設定され得る。所望のジニトリルは、この方法により約６０％の収率で得られる。本発明によれば、もし、硫酸マグネシウム緩衝剤に代って、オートマチックビューレットに結合されたｐＨ電極が使用されてかつ塩酸（又は場合によりカセイソーダ）がこの方法における反応の間に加えられ、かつ反応温度が２０〜３５℃の範囲に注意深く制御されるなら、より高い収率である８０％が得られ得ることが分かった。塩酸に代えて、硫酸が使用され得る。この反応を実行するための好ましい方法において、エピクロロヒドリン、ナトリウムシアニド溶液及び硫酸が、同時に滴下添加される。反応器におけるナトリウムシアニドの全量の存在をこのようにして避けることにより、より少量のＨＣＮが反応の間に存在し、そしてそれはより安全であり、かつＨＣＮが引起こす副生成物の形成を避けることをもたらす。更に、反応がより良好に制御され得る。
３−ヒドロキシペンタン１，５−ジニトリルとアンモニアとの閉環反応によるＤＡＰの調製は、下記のように描かれ得る。
0003990449.tif 000002
該反応は、室温又はそれ以上、及び好ましくは高められた温度（１００〜２００℃、最も好ましくは１４０〜１６０℃）で溶媒中で実行される。アンモニウム供与体対３−ヒドロキシペンタン１，５−ジニトリルのモル比は、少なくとも１：１、好ましくは１：１と３：１の間、最も好ましくは約２：１である。適切な溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、及びグリコールを含む。本発明に従う方法における反応収率は、驚くべきほど高い、即ち９５％であることが分かった。
あるいは、該閉環反応は、アンモニア以外のアンモニウム供与体を使用して実行され得る。アンモニウム供与体は、一般式＞ＮＨを持ち、ここで、窒素原子上の置換基は、水素、並びに任意的に反応条件に耐え得る他の置換基を持ち得る、脂肪族又は芳香族又は複素環式炭化水素基を表し得る。また、窒素原子は環状アミンの一部であり得る。適切なアンモニウム供与体の例は、アンモニア、脂肪族アミン例えばｎ−ブチルアミン、置換された脂肪族アミン例えばベンジルアミン、環状アミン例えばピペラジン、及び芳香族アミン例えばアニリンである。
もし、アンモニウム供与体が第一級又は第二級アミンであるなら、アミノ基の一つが第一級アミンであると同時に、他が、使用された第一級又は第二級アミンアンモニウム供与体に対応する第二級又は第三級アミンであるところの、新規な非対称のピリジン−２，６−ジアミンが得られる。通常、これらの化合物は式
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を満足する。ここでＲ1は水素又はＲ3を示し、かつここでＲ2及びＲ3は互いに同一であっても異なっていてもよく、かつ各々は独立した脂肪族又は芳香族炭化水素基を示し、又は一緒になって脂環式又は複素環式炭化水素環を形成する。Ｒ2、及びもし存在するならＲ3は、脂肪族炭化水素基、例えばＣ1〜Ｃ6アルキル、又はフェニルであることがことが好ましい。例として、もし、閉環がｎ−ブチルアミンの存在下に行われるなら、次の化合物が得られる。
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閉環は好ましくは、適切な触媒、例えば反応されるべきニトリルを活性化する遷移金属又は遷移金属イオンの存在下に達成される。適切な触媒の例は、金属銅、銅化合物（一価及び二価の銅塩の両方）とりわけＣｕＣｌ、Ｃｕ2Ｏ及びＣｕ（II）ＳＯ4、金属コバルト及びＣｏ（II）塩、マンガン及びＭｎ（II）塩、亜鉛及びＺｎ（II）塩、及びある程度まではＦｅ（II）及びＣａ（II）塩である。触媒は、０．１〜２０モル％の量で加えられる。回収が容易であるところの金属銅が好ましくは大量（２０重量％）に使用される。塩化銅（Ｉ）及び硫酸銅（II）は好ましくは、２〜４重量％の量で使用される。触媒は、全ての場合に、そしてとりわけ、第一級及び第二級アミンとの反応の場合に収率を改善するために役に立つ。
非置換２，６−ジアミノピリジンは、剛直なロッドポリマーの調製のための前駆体であるところの２，６−ジアミノ−３，５ジニトロピリジンの調製のための出発原料として使用されるために非常に適している。置換された、非対称のピリジン−２，６−ジアミンは、医薬（鎮痛効果、炎症抑制）、殺菌剤、及び染料工業の生産物の製造のための出発原料として使用されるために非常に適している。例えば、ピリジウム（フェナゾピリジン）は、膀胱及び尿道の問題のための治療薬として公知である。広い範囲の誘導体が、ＪＡＣＳ  ６５（１９４３年）、第２２４１〜２２４３頁に開示されている。
本発明は更に、次の限定するものでない実施例に関して説明されるであろう。
実施例１
［３−ヒドロキシグルタロニトリルの合成］
６１．７４グラムのナトリウムシアニド（１．２６モル）が、２０℃において１６０ミリリットルの水中に溶解された。ｐＨ安定装置により、ｐＨは、６Ｍの塩酸を加えることにより１０．０に設定された。塩酸の添加の終りに、５５．５グラムのエピクロロヒドリン（０．６０モル）が、２０℃で滴下添加され、ここでビューレットが、一定水準にｐＨを維持するために再度塩酸の添加を開始した。エピクロロヒドリンの添加が完結された後しばらくして、ｐＨが低下し始めた。ｐＨ安定装置は次に、６Ｍのカセイソーダを含むビューレットに接続され、そして温度は３０℃に上げられた。約９時間後、反応が終えられ、そして反応混合物は中和された。生成物は、酢酸エチルで連続的に抽出することにより単離され、その収率は約８０％であった。生成物は、真空蒸留により精製され得る。
実施例２
［３−ＨＧＮのＤＡＰへの閉環］
５．９９グラムの３−ヒドロキシグルタロニトリル（５４．５ミリモル）、３．２５グラムのＮＨ3（１９１ミリモル）、及び１５．０グラムのメタノールの混合物が、３時間オートクレーブ中で１５０℃に加熱された。該反応混合物が冷却され、そして濾過された後、溶媒が真空で蒸発され、未精製のＤＡＰが固体状で後に残った。未精製の生成物の収率は９５％を超える。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によれば、この未精製の生成物は約４２％の出発原料３−ＨＧＮ、及び５８％のＤＡＰを含んでいた。従って５５．１％の全収率を持つところの生成物が、硫酸塩として水から結晶化されることにより、又は真空蒸留により精製され得る。
実施例３
（ａ）［ＣｕＣｌを使用する３−ＨＧＮのＤＡＰへの閉環］
５．０グラムの３−ヒドロキシグルタロニトリル（４５．５ミリモル）、２．３グラムのＮＨ3（１３５ミリモル）、０．２グラムの塩化銅（Ｉ）（２．０ミリモル）、及び１５．０グラムのメタノールの混合物が、３時間オートクレーブ中で１５０℃に加熱された。該反応混合物が冷却され、そして濾過された後、溶媒が真空で蒸発され、未精製のＤＡＰが９５％を超える収率で固体状で後に残った（ＤＡＰのみで、出発原料は残存していない）。
同様に、３時間オートクレーブにおいて１５．０グラムのメタノール中で１５０℃に加熱することにより、３−ＨＧＮのＤＡＰへの閉環が、次の反応物及び触媒を使用して行われた。即ち、
（ｂ）５．５２グラムの３−ヒドロキシグルタロニトリル（５０．２ミリモル）、３．２５グラムのＮＨ3（１９１ミリモル）、及び０．１４グラムの酸化銅（Ｉ）であり、ＤＡＰの収率は９５％であった。
（ｃ）５．５４グラムの３−ヒドロキシグルタロニトリル（５０．４ミリモル）、３．２５グラムのＮＨ3（１９１ミリモル）、及び０．５０グラムの酢酸コバルト（II）４水和物、Ｃｏ（ＯＡＣ）2・４Ｈ2Ｏ（２．０ミリモル）であり、ＤＡＰの収率は９５％であった。
（ｄ）５．５８グラムの３−ヒドロキシグルタロニトリル（５０．７ミリモル）、３．２５グラムのＮＨ3（１９１ミリモル）、及び０．５１グラムの酢酸マンガン（II）４水和物、Ｍｎ（ＯＡＣ）2・４Ｈ2Ｏ（２．１ミリモル）であり、ＤＡＰの収率は９５％であった。
（ｅ）５．６４グラムの３−ヒドロキシグルタロニトリル（５１．３ミリモル）、３．２５グラムのＮＨ3（１９１ミリモル）、及び０．２７グラムの塩化亜鉛（II）、ＺｎＣｌ2（２．０ミリモル）であり、ＤＡＰの収率は９１．２％であった。
（ｆ）５．５３グラムの３−ヒドロキシグルタロニトリル（５０．３ミリモル）、３．２５グラムのＮＨ3（１９１ミリモル）、及び０．５６グラムの硫酸鉄（II）７水和物、ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ（２．０ミリモル）であり、ＤＡＰの収率は７２．２％であった。
（ｇ）５．５２グラムの３−ヒドロキシグルタロニトリル（５０．２ミリモル）、３．２５グラムのＮＨ3（１９１ミリモル）、及び０．３０グラムの塩化カルシウム、ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏであり、ＤＡＰの収率は６６．５％であった。
実施例４
［ジメチルアミンを使用する３−ＨＧＮの閉環］
５．０５グラムの３−ヒドロキシグルタロニトリル（４５．９ミリモル）、３．４１グラムのジメチルアミン（７６ミリモル）、０．３０グラムの塩化銅（Ｉ）（３．０ミリモル）、及び１１．８グラムのメタノールの混合物が、３時間オートクレーブ中で１６０℃に加熱された。該反応混合物が冷却され、そして濾過された後、溶媒が真空で蒸発され、未精製の生成物が、９５％の収率で油状で後に残った。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によれば、該生成物は４７．４％の２−アミノ−６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含んでいた。ここで該物質は、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：２酢酸エチル／ヘキサン）を使用して、副生成物である２，６−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルジアミノピリジン及び２，６−ジアミノピリジンから純粋な形態で単離された。
実施例５
［ピペリジンを使用する３−ＨＧＮの閉環］
５．１１グラムの３−ヒドロキシグルタロニトリル（４６．５ミリモル）、４．０７グラムのピペリジン（４７．８ミリモル）、０．３０グラムのＣｕＣｌ（３．０ミリモル）、及び１５．０グラムのメタノールの混合物が、３時間オートクレーブ中で１６０℃に加熱された。該反応混合物が冷却され、そして濾過された後、溶媒が真空で蒸発され、未精製の生成物が、８８％の収率で油状の形態で後に残った。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によれば、該生成物は６３．３％の２−アミノ−６−Ｎ−ピペリジノピリジンを含んでいた。
実施例６
［ｎ−ブチルアミンを使用する３−ＨＧＮの閉環］
５．０グラムの３−ヒドロキシグルタロニトリル（４５．５ミリモル）、３．７グラムのｎ−ブチルアミン（５０．７ミリモル）、０．２グラムの塩化銅（Ｉ）（２．０ミリモル）、及び１５．０グラムのメタノールの混合物が、３時間オートクレーブ中で１５０℃に加熱された。該反応混合物が冷却され、そして濾過された後、溶媒が真空で蒸発され、（1Ｈ−ＮＭＲ分光法により確認された）未精製のＮ−ブチル−２，６−ジアミノピリジンが、油状の形態で後に残った。
実施例７
［アニリンを使用する３−ＨＧＮの閉環］
５．０６グラムの３−ヒドロキシグルタロニトリル（４６．０ミリモル）、６．３２グラムのアニリン（６８ミリモル）、０．３０グラムのＣｕＣｌ（３．０ミリモル）、及び１５．０グラムのメタノールの混合物が、３時間オートクレーブ中で１６０℃に加熱された。該反応混合物が冷却され、そして濾過された後、溶媒が真空で蒸発され、（1Ｈ−ＮＭＲ分光法により確認された）未精製の２−アミノ−６−Ｎ−アニリノピリジンが、油状の形態で後に残った。