(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
0003900243.tif 000007
で表されるアントラサイクリン抗生物質の結晶質であって、Ｘ線粉末回折法により測定した場合の特徴的な２θ値（°）として、少なくとも
６.１８、７.８８、９.８２、１１.６０、１３.３０、１５.８０、２０.８８  および２３.１２
を有する結晶質。
【請求項２】
次式（Ｉ）
【化２】
0003900243.tif 000008
で表されるアントラサイクリン抗生物質の含有溶液から、Ｘ線粉末回折法により測定した場合の特徴的な２θ値（°）として、少なくとも
６.１８、７.８８、９.８２、１１.６０、１３.３０、１５.８０、２０.８８  および２３.１２
を有する該抗生物質の結晶質を製造する方法であって、
前記含有溶液が前記抗生物質の貧溶媒と該貧溶媒に相溶性であり、かつ該抗生物質を溶解しうる溶媒との組み合わせからなる溶媒系を用いて調製される工程であって、前記貧溶媒が少なくとも１−ブタノールを含むものであり、そして該貧溶媒に相溶性であり、かつ該抗生物質を溶解しうる溶媒が水、メタノール、エタノール及びこれらのいずれか２種以上の混合物からなる群より選ばれる工程、ならびにこうして調製された該溶液が晶析処理に供される段階を含んでなる方法。
【請求項３】
前記貧溶媒が１−ブタノール、１−ブタノール／アセトン、１−ブタノール／ヘキサン及び１−ブタノール／ジイソプロピルエーテルからなる群より選ばれる請求項２記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される抗生物質を５〜２０倍重量部のメタノールに溶解し、次いで、こうして得られた溶液に該メタノールに対して１〜２０倍容量部の１−ブタノールまたは１−ブタノール／アセトン、１−ブタノール／ヘキサンもしくは１−ブタノール／ジイソプロピルエーテルの混合液（混合液中、アセトン、ヘキサンもしくはジイソプロピルエーテルは、６０容量％まで占めることができる）を加え、５〜３５℃の範囲内の温度下で晶析する、工程を含んでなる請求項２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、アントラサイクリン抗生物質、殊に、ダウノマイシン（また、ダウノルビシンとも称されている）の新規な結晶質およびその製造方法に関する。
背景技術
次式（Ｉ）
0003900243.tif 000002
で表されるアントラサイクリン抗生物質であるダウノマイシン（また、ダウノルビシンとも称されている）（以下、ＤＭと略記する）は、放線菌の培養液から得られることが知られており、実験動物腫瘍に対して広域抗癌スペクトルを有する。そして、現に、癌化学療法剤として臨床的にも広く利用されている。
しかし、提供されているＤＭの原薬（塩酸ＤＭ）は、非晶質粉末であるか、あるいは一応結晶質に分類されるとしても吸湿性が高くしかも安定性に劣るものにすぎない。ＤＭを医薬品として製剤化するとの観点に立てば、その最終原末であるか否かを問わず、中間製品であっても、それらが備える物理または化学的性質は重要な意義をもつことになる。例えば、化学的安定性に劣る場合には保存に厳重な注意を要することになり、吸湿性が高いと取り扱いが困難となり、また残留溶媒が認められる場合には、医薬品としての用途を考慮すると、致命的な短所にもなりかねないからである。
したがって、本発明の目的は少なくとも化学的安定性に優れ、好ましくは、さらに吸湿性が低くしかも残留溶媒が許容量である塩酸ＤＭの固形製品を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決すべく検討を重ねてきたところ、ある一定の溶媒系を用いて塩酸ＤＭを晶析させたときに得られる塩酸ＤＭの特定の結晶形態が優れた化学的安定性を示し、またその中の一種は吸湿性が低く、残留溶媒の問題も解消できることを見い出した。
したがって、本発明によれば、塩酸ＤＭの結晶質であって、Ｘ線粉末回折法により測定した場合の特徴的な２θ値（°）として、少なくとも
６．１８、７．８８、９．８２、１１．６０、１３．３０、１５．８０、２０．８８  および２３．１２
を有する結晶質が提供される。
また本発明によれば、塩酸ＤＭの含有溶液から上記結晶質を製造する方法であって、
前記含有溶液が前記抗生物質の貧溶媒と該貧溶媒に相溶性であり、かつ該抗生物質を溶解しうる溶媒との組み合わせからなる溶媒系を用いて調製される工程、ならびにこうして調製された該溶液が晶析処理に供される段階を含んでなる方法、も提供される。
発明の具体的な記述
本発明による塩酸ＤＭの結晶質は、具体的には、Ｘ線粉末回折法（デバイ−シェラー法）により測定した場合に、特徴的２θ値（°）として、少なくとも
６．１８、７．８８、９．８２、１１．６０、１３．３０、１５．８０、２０．８８  および２３．１２
を有する点に特徴がある（図１のｂ）参照）。なお、本発明にいう「結晶質」とは、単一の結晶またはそれらの集合物をいい、上記Ｘ線粉末回折法の結果は、該集合物について得られるものである。
本発明に従う結晶質は、無定形粉末（図１のａ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）に相当）および一応結晶質と認められるもの（図１のｃ）、ｇ）、ｈ）に相当）と、それらの結晶形態が明確に区別される。そして後述するように、ｂ）の結晶質は、吸湿性、残留溶媒および化学的安定性の両方において、極めて優れた特性を有する。
本発明に従う、前記結晶質の製造方法は、限定されるものでないが、一般的に相対純度が９０％を超える塩酸ＤＭ粉末を、該ＤＭを溶解しうる溶媒に溶解して溶液を形成した後、該溶媒と相溶性であるが、ＤＭに対しては貧溶媒である溶媒を前記溶液に添加して晶析させる工程を含んでなる。
前記貧溶媒としては、少なくとも１−ブタノールを含む溶媒を用いることが重要であり、かような溶媒の典型的な例として、１−ブタノール単独または１−ブタノールと他の有機溶媒（例、アセトン、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、等）との混合溶媒が挙げられる。一方、ＤＭを溶解しうる溶媒としては、ＤＭを溶解することができ、そして前記貧溶媒と相溶性であって、本発明の目的に沿うものであれば、いずれの溶媒も使用できる。限定されるものでないが、かような溶媒の典型例としては、水、メタノール、エタノール及びこれらの２種以上の混合物が挙げられる。
以下、本発明の製造方法の好ましい態様を引用すれば、相対純度が９０％を超える塩酸ＤＭ粉末をメタノールに溶解して溶液を形成（例えば、前記塩酸ＤＭ粉末対メタノールを重量比で、１：５〜１：２０にて用いる）した後、１−ブタノールまたは１−ブタノールとアセトン、ヘキサンもしくはジイソプロピルエーテルとの混合液（例えば、アセトン、ヘキサンもしくはジイソプロピルエーテルの比率が約６０％まで）をメタノールに対して約１〜２０倍量の割合で前記溶液に添加して晶析させる工程を含んでなる。
なお、本発明に関して用いるところの、例えば、１−ブタノール／アセトンの表示は、１−ブタノールとアセトンが組み合わさって使用されることを意味する。したがって、本発明によれば、塩酸ＤＭ粉末を溶解される溶媒として、メタノール単独または塩酸ＤＭ粉末を溶解できる範囲内で、メタノールと１−ブタノールの混合液、メタノールと１−ブタノールとアセトン、ヘキサンもしくはジイソプロピルエーテルとの混合液を用いることができる。こうして得られる塩酸ＤＭ溶液は、次いで、晶析用の溶媒として、１−ブタノールまたは１−ブタノールとアセトン、ヘキサンもしくはジイソプロピルエーテルが添加され、結晶質塩酸ＤＭが形成される。この晶析段階は、前記の晶析用の溶媒が添加された後、約５℃〜３５℃、好ましくは、室温（１８〜２７℃）で、また必要により冷却（約５℃）して、静置または緩和な撹拌下に行うことができる。こうして析出してくる結晶質塩酸ＤＭは、それ自体既知の濾過または遠心処理にかけて採取することができる。
塩酸ＤＭは市販品として入手できるし、また特開昭５９−２１３９４号公報（米国特許第４５９２９９９号明細書に対応する）に記載の方法に従って調製できる。本発明方法の出発原料としては、本発明の目的に沿う限りどのような方法によって得たものでも用いることができるが、その純度は一般的に、９０％以上、好ましくは９５％以上のものを用いるのが好適である。
以下、例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明をこれらの例のいずれかに限定することを意図するものでない。
例１（比較例）
２ｇの塩酸ＤＭをメタノール２０ｍＬに溶解した。室温下、この溶液にアセトン２００ｍＬを添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、１６時間、減圧下）することにより赤褐色の粉末１．２ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は、図１のａ）のとおりであった。なお、測定条件は、ステップ角度０．０２°、計数時間１．０秒、管電圧４０．０ｋＶ、管電流２０．０ｍＡによる（以下同じ）。
例２（本発明）
２ｇの塩酸ＤＭをメタノール２０ｍＬに溶解した。室温下、この溶液に１−ブタノール２００ｍＬを添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、１６時間、減圧下）することにより赤褐色の結晶性粉末１．４ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は、図１のｂ）のとおりであった。
例３（比較例）
２ｇの塩酸ＤＭをメタノール２０ｍＬに溶解した。室温下、この溶液にエタノール２００ｍＬを添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、１６時間、減圧下）することにより赤褐色の結晶性粉末０．９ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は、図１のｃ）のとおりであった。
例４（比較例）
２ｇの塩酸ＤＭをメタノール２０ｍＬに溶解した。室温下、この溶液にジエチルエーテル２００ｍＬを添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、１６時間、減圧下）することにより赤褐色の粉末１．５ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は、図１のｄ）のとおりであった。
例５（比較例）
２ｇの塩酸ＤＭをメタノール２０ｍＬに溶解した。室温下、この溶液に１−プロパノール２００ｍＬを添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、１６時間、減圧下）することにより赤褐色の粉末０．９ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は、図１のｅ）のとおりであった。
例６（比較例）
２ｇの塩酸ＤＭをメタノール２０ｍＬに溶解した。室温下、この溶液に２−プロパノール２００ｍＬを添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、１６時間、減圧下）することにより赤褐色の粉末１．３ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は、図１のｆ）のとおりであった。
例７（比較例）
２ｇの塩酸ＤＭをメタノール２０ｍＬに溶解した。室温下、この溶液にｎ−ヘキサン２００ｍＬを添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、１６時間、減圧下）することにより赤褐色の結晶性粉末１．３ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は、図１０ｇ）のとおりであった。
例８（比較例）
２ｇの塩酸ＤＭをメタノール２０ｍＬに溶解した。室温下、この溶液にイソプロピルエーテル２００ｍＬを添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、１６時間、減圧下）することにより赤褐色の結晶性粉末１．６ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は，図１のｈ）のとおりであった。
例９（本発明）
０．５ｇの塩酸ＤＭをメタノール５ｍＬに溶解した。室温下、この溶液に１−ブタノールとアセトンの混液（２：３）５０ｍＬを添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、１６時間、減圧下）することにより赤褐色の結晶性粉末０．２８ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は、図１のｂ）と同じパターンであった。
例１０（本発明）
０．５ｇの塩酸ＤＭをメタノール５ｍＬに溶解した。室温下、この溶液に１−ブタノールとヘキサンの混液（３：２）５０ｍＬを添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、１６時間、減圧下）することにより赤褐色の結晶性粉末０．３８ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は，図１のｂ）と同じパターンであった。
例１１（本発明）
０．５ｇの塩酸ＤＭをメタノール５ｍＬに溶解した。室温下、この溶液に１−ブタノールとジイソプロピルエーテルの混液（３：２）５０ｍＬを添加して沈殿を生じさせた後、沈殿物を濾取、乾燥（６０℃、１６時間、減圧下）することにより赤褐色の結晶性粉末０．３８ｇを得た。この粉末のＸ線粉末回折法の測定結果は、図１のｂ）と同じパターンであった。
例１２：吸湿性試験
例１〜８で得られた粉末（または結晶）を、それぞれ３０℃、相対湿度３２〜９１％の条件下に保存し、定常になるまで水分含量を測定した。水分の増減量か
0003900243.tif 000003
上記より、例２（本発明）で得られる結晶質塩酸ＤＭは吸湿性が極めて低いことが認められる。
例１３：化学的安定性試験
例１２で使用したのと同じ試料を、それぞれ６０℃の条件下に１ケ月間気密容器中で保存し、ＨＰＬＣで分析定量し、試料中の含量を算出した。結果を下記表２に示す。
0003900243.tif 000004
上記より、例２の結晶性粉末は優れた化学的安定性を有することが認められる。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＹＭＣ  Ａ−３１２（ＯＤＳ）（ワイ・エム・シー社製）
移動相：アセトニトリル−水（３８：６２）（ｐＨ２．２、リン酸で）
流  速：約１．５ｍｌ／ｍｉｎ
検  出：２５４ｎｍ
例１４：残留溶媒
例１２で使用したのと同じ試料を、それぞれガスクロマトグラフィー（ＧＣ分析）にかけ、残留溶媒量を測定した。結果を下記に示す。
0003900243.tif 000005
上記より、例２の結晶性粉末の残留溶媒は許容できる範囲内であることが認められる。
0003900243.tif 000006
産業上の利用可能性
本発明によれば、吸湿性や残留溶媒が低減し、かつ化学的安定性の向上した塩酸ＤＭの結晶質、ならびにそれらを容易に得ることのできる製造方法が提供される。したがって、本発明は医薬品または医薬品原体の製造業等で利用できる。
【図面の簡単な説明】
図１は、塩酸ＤＭの粉末および各種結晶形態のＸ線粉末回折法による測定結果を示すチャートである。ｂ）が本発明に従う結晶質に由来するものであり、その他のａ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）は無定形の塩酸ＤＭ粉末（比較粉末）のＸ線粉末回折法の結果であり、そしてｃ）、ｇ）およびｈ）は結晶質とみなせるが、本発明に従う結晶質の特性を示さないもの（比較結晶質）のＸ線粉末回折法の結果を示すチャートである。
【図１】
0003900243.tif 000009