(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１,３−ジシクロヘキシル尿素とオキシ塩化リンとの反応を、非塩基性有機溶媒に溶解したオキシ塩化リン溶液に１,３−ジシクロヘキシル尿素が加えられて、オキシ塩化リンが常に１,３−ジシクロヘキシル尿素に対して化学量論的に過剰量で存在する状況下に行ない、 次いでこの1,3−ジシクロヘキシル尿素とオキシ塩化リンとの反応によって得られた中間反応生成物をアルカリ水溶液で分解して１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを製造する方法。
【請求項２】
非塩基性有機溶媒が、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、脂環式炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、またはこれらの混合物である、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと呼ぶ）の製造方法に関する。
より具体的には、１,３−ジシクロヘキシル尿素（以下ＤＣＵと呼ぶ）を脱水してＤＣＣを製造する方法の改良に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＤＣＣはペプチド、核酸などの合成における脱水縮合剤、有機合成中間体、酸化反応の助剤、合成樹脂の改質剤などとして広く用いられている化学薬品である。
ＤＣＣの製造方法として、次のような諸方法が先行技術文献中に開示されている。
【０００３】
(１)  ジシクロヘキシルチオ尿素と塩化シアヌルとの反応物に、アルカリ液を加えて反応させるＤＣＣの製造方法（特開昭５０−１３２４８号公報）。
(２)  ジシクロヘキシルチオ尿素とＮ−置換アミンハライドとを不活性溶媒の存在下に反応させるＤＣＣの製造方法（特開昭５９−７１４８号公報）。
(３)  シクロヘキシルイソシアネートをタングステン又はバナジンの酸化物又は塩化物を触媒として脱炭酸してＤＣＣを得る方法（特開昭５４−６６６５６号公報）。
(４)  シクロヘキシルイソシアネートの脱炭酸法によりＤＣＣを得る場合に、未反応のシクロヘキシルイソシアネートをブロッキング剤でブロックして蒸留する方法（特開平７−１００２６４号公報）
(５)  ＤＣＵとフォスゲンとを反応させてＮ，Ｎ´−ジシクロヘキシルクロルフォルムアミジニウムクロライドを得、これを脱塩酸してＤＣＣを製造する方法（特開昭５４−７６５５９号公報）。
(６)  ＤＣＵを５酸化リンとピリジンで処理するＤＣＣの製造方法（J. Org. Chem., 32, 2895(1967)。
(７)  ＤＣＵとオキシ塩化リンとピリジンとを反応させ、氷で処理するＤＣＣの製造方法（東独特許第２２４３７号）。
(８)  ＤＣＵとオキシ塩化リンとピリジンとを反応させ、反応生成物を撹拌冷却し、固液分離して液相部を蒸留するか、反応生成物を熱時に静置して上層を蒸留する、ＤＣＣの製造方法（特開昭６０−１６６６５２号公報、特開昭６０−１６６６５３号公報）。
(９)  ＤＣＵとオキシ塩化リンとを非塩基性溶媒中で反応させ、ついで中間反応生成物をアルカリ水溶液で分解するＤＣＣの製造方法（特開平８−２３１４９１号公報）。
【０００４】
これらの方法のうち、(１)及び(２)の方法はジシクロヘキシルチオ尿素を出発原料とするが、その合成には取り扱いに困難な二硫化炭素を必要とし、また副生するメルカプタン化合物の処理にも環境保護の観点からの配慮が必要であるなど、多くの問題を抱えている。
(３)及び(４)の方法は原料のシクロヘキシルイソシアネートの入手が容易ではない事情があるほかに、シクロヘキシルイソシアネートはきわめて反応性が高く有毒であることから取り扱いに困難がある。
これに対して、(５)〜(９)の方法で用いる原料物質のＤＣＵは、シクロヘキシルアミンと尿素とから容易に合成することが出来るほかに、生成したＤＣＣを脱水縮合剤として用いる場合にＤＣＵを再生し、このＤＣＵを回収することによりＤＣＣの合成原料として循環利用することが出来ることから、このＤＣＵを原料とする方法は原料入手面で上記したジシクロヘキシルチオ尿素またはシクロヘキシルイソシアネートを用いる方法に比較して、格段に有利な方法と言うことが出来るのである。
【０００５】
上記したＤＣＵを原料として用いるＤＣＣの製造方法のうち、(５)の方法は毒性の強いホスゲンを使用するため、作業環境上に深刻な問題を抱えており、また(６)〜(８)の方法は高価なピリジンを多量に使用することを要し、コスト面で不利であるばかりか、ピリジンの臭気および毒性による作業環境上の問題をも有している。
これに対して(９)の方法はＤＣＵとオキシ塩化リンとを非塩基性溶媒中で反応させ、ついで中間反応生成物をアルカリ水溶液で分解するもので、出発原料の入手の容易性や、ホスゲンやピリジンを用いない作業環境上の安全性の面から有利な方法である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記したように、ＤＣＵとオキシ塩化リンとを非塩基性溶媒中で反応させ、ついで中間反応生成物をアルカリ水溶液で分解する、特開平８−２３１４９１号公報に記載のＤＣＣの製造方法は、製造コストの観点からもまた作業環境上の問題点がないことからも極めて優れた方法ではあるが、同公報の記載によれば出発原料のＤＣＵに対する生成物のＤＣＣの収率が７５〜８９％であるとされており、なお一段の収率の改善が求められる所である。
【０００７】
実際に本発明者はこの公報記載の方法の実施例である、塩化メチレン、シクロヘキサン、またはヘキサンにＤＣＵを撹拌分散させ、これにオキシ塩化リンを滴下して反応させ、中間反応生成物を塩化メチレン中で水酸化ナトリウム水溶液と処理してＤＣＣを得る方法を追試した結果も上記した程度かそれ以下のＤＣＣの収率を得ることしか出来なかった。
【０００８】
そこで本発明者は、このＤＣＵとオキシ塩化リンとを非塩基性溶媒中で反応させ、ついでアルカリ水溶液で分解するＤＣＣ製造方法についてさらに詳細に研究した結果、非塩基性溶媒中で、ＤＣＵとオキシ塩化リンとを反応させると、ＤＣＵ／オキシ塩化リン＝１（モル比）の次の構造(Ｉ)の塩と、ＤＣＵ／オキシ塩化リン＝２（モル比）の次の構造(II)の塩と推定される２種類の塩が生成することを見出したのである。
【０００９】
【化１】
0004014179.tif 000002
そして構造(Ｉ)および構造(II)の塩のそれぞれを単離してその物性値を測定したところ、次の表１に示す結果を得た。
【００１０】
【表１】
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【００１１】
そしてこれらの塩のアルカリ水溶液に対する挙動についてさらに研究したところ、構造(Ｉ)の塩は、アルカリ水溶液で分解されてＤＣＣが収率良く得られるけれども、構造(II)の塩は、アルカリ水溶液により一部ＤＣＵへの分解が起こり、これがＤＣＣの収率を低下させる原因をなすことを見出したのである。したがって、 構造(II)の塩の生成を抑制しながら、構造(Ｉ)の塩の生成を図ることにより、目的のＤＣＣの収率の向上が達成できることが明らかになったのである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、ＤＣＵとオキシ塩化リンとを非塩基性溶媒中で反応させ、ついで中間反応生成物をアルカリ水溶液で分解する、ＤＣＣの製造方法において、中間反応生成物において構造(II)の塩の生成を抑制しながら、構造(Ｉ)の塩の生成を図ることにより、目的のＤＣＣの収率の向上の目的を達成しようというものである。
【００１３】
そしてこの構造(II)の塩の化学構造からも明らかな通り、構造(II)の塩の生成は化学量論的にＤＣＵがオキシ塩化リンよりも過剰な系において起こるのであるから、反応工程の全てにわたってオキシ塩化リンがＤＣＵよりも過剰に存在する条件が保たれた系において反応させることにより、構造(Ｉ)の塩を主要な中間反応生成物とすることができ、ついでこの中間反応生成物をアルカリ水溶液で分解する２段階の反応でＤＣＣを高収率で合成することが出来たのである。
【００１４】
すなわち本発明は、１,３−ジシクロヘキシル尿素とオキシ塩化リンとの反応を、非塩基性有機溶媒に溶解したオキシ塩化リン溶液に１,３−ジシクロヘキシル尿素が加られて、オキシ塩化リンが常に1,3−ジシクロヘキシル尿素に対して化学量論的に過剰量で存在する状況下に行ない、 次いでこの１,３−ジシクロヘキシル尿素と オキシ塩化リンとの反応によって生成した中間反応生成物をアルカリ水溶液で分解して１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを製造する方法に関するものである。
【００１５】
本発明によれば、１,３−ジシクロヘキシル尿素とオキシ塩化リンとの反応は、オキシ塩化リンを溶解した非塩基性有機溶液に、１,３−ジシクロヘキシル尿素が加えられて、オキシ塩化リンが常に１,３−ジシクロヘキシル尿素に対して化学量論的に過剰量で存在する状況を実現させるものであるので、構造(II)の塩の生成は格段に抑制され、構造(Ｉ)の塩、すなわちＯ−ジクロロホスホリル−Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルウロニウムを主要成分とする中間反応生成物とし、これをアルカリ水溶液で分解することにより原料のＤＣＵに対して例えば８０〜９７％の高収率でＤＣＣを得ることが出来るのである。
【００１６】
この場合において、１,３−ジシクロヘキシル尿素とオキシ塩化リンとが反応する反応系のすべての部位および時間においてオキシ塩化リンが常に１,３−ジシクロヘキシル尿素に対して化学量論的に過剰量で存在することが求められるのであるから、反応の全過程で用いられる１,３−ジシクロヘキシル尿素とオキシ塩化リンの合計量のモル比は、１：１.１〜２.０のようなオキシ塩化リンの過剰量での使用が求められるのである。しかしながら合計量で１,３−ジシクロヘキシル尿素１モルに対してオキシ塩化リンの２モル以上の過剰量は構造(Ｉ)の中間反応生成物の選択的な生成のためには必ずしも必要ではないので、反応操作の容易化の観点を離れては、かかる過剰量は経済的観点からすれば必要性はないものと言うことができる。
【００１７】
そして、１,３−ジシクロヘキシル尿素と オキシ塩化リンとが反応する反応系のすべての部位および時間においてオキシ塩化リンが常に１,３−ジシクロヘキシル尿素に対して化学量論的に過剰量で存在するための最も容易な手段は、オキシ塩化リンを溶解した非塩基性有機溶液に、１,３−ジシクロヘキシル尿素が少量ずつ加えられて反応系中のオキシ塩化リンの存在量が常に１,３−ジシクロヘキシル尿素の存在量を化学量論的に上回る様にすることである。したがって、反応の過程に於いて使用するべきオキシ塩化リンの１部を溶解した非塩基性有機溶液が用いられ、これに１,３−ジシクロヘキシル尿素が添加されて中間反応生成物が生成した結果オキシ塩化リン量が減少した場合においても、オキシ塩化リンの残りの量を追加的に添加して反応系中のオキシ塩化リンの存在量を常に１,３−ジシクロヘキシル尿素のそれを上回る様にすることが出来るのである。
【００１８】
この１,３−ジシクロヘキシル尿素と オキシ塩化リンとの反応は、使用する非塩基性有機溶媒の種類によって異なり得るが、通常０℃の温度から溶媒の沸点までの温度で実施される。また反応時間は反応温度によって相違するが、通常３０分〜１５時間で行われる。
【００１９】
この方法において使用される非塩基性有機溶媒としては、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、脂環式炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、またはこれらの混合物等の、オキシ塩化リンとは反応性のない溶媒が挙げられる。
脂肪族炭化水素溶媒の具体例としては、ブタン、ペンタン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、デカン、石油エーテル、リグロインなど
が、芳香族炭化水素溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルナフタレンなどが、脂環式炭化水素溶媒の具体例としては、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどが、ハロゲン化炭化水素溶媒の具体例としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エチレンクロリド、クロロベンゼンなどが、またエーテル溶媒の具体例としては、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、アミルエーテル、イソアミルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、メチルアミルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルイソプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、エチルイソブチルエーテル、エチルアミルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。これらの溶媒は単独でまたは２種類以上を混合して用いても良い。
【００２０】
上記した溶媒中で、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒を使用すると、中間反応生成物が溶液状で得られ、これを引き続いてアルカリ分解反応に付することが可能で、反応を円滑に進行させることが出来るので反応溶媒として好適である。
【００２１】
この方法において、中間反応生成物の分解に使用されるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水酸化アンモニウムなどの無機塩基が挙げられ、これらは水溶液の形で使用される。そして入手の容易性から水酸化ナトリウムの使用が好ましい。このアルカリ水溶液中の無機塩基は、例えば水酸化ナトリウムの場合には２０％以下の濃度、例えば１０％の濃度で用い得る。
この中間反応生成物の分解は０〜７０℃の温度で実施され得るが、２０〜４０℃の範囲の温度が好ましい。
分解反応の終了後、溶媒中に移行したＤＣＣを溶媒を留去して粗製物の形で取り出し、これを通常の減圧蒸留によって精製物として取り出すことができる。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
〔実施例１〕
塩化メチレン２４０ｇにオキシ塩化リン７１.２ｇを加え、これに撹拌しながらＤＣＵ８０.０ｇを０℃の温度において１時間を要して徐々に添加し、同温度で２時間反応を行い、さらに４０℃で４時間反応を継続し、ついで反応混合物を２５℃に冷却した。ＤＣＵの添加および反応の全ての時間にわたって反応系中のＤＣＵのモル量はオキシ塩化リンのモル量を越えることはなかった。得られた反応生成物を含む塩化メチレン溶液を１０％苛性ソーダ水溶液１,１１４ｇの中に、３５℃の温度で２時間を要して滴下して加え、滴下後５時間撹拌した後静置し、下層の塩化メチレン層を分離した。上層の水層に塩化メチレン１００ｇを加えて撹拌した後静置し、分離した塩化メチレン層を先に分離した塩化メチレン層と合体した。合体した塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗ＤＣＣを得た。この粗ＤＣＣを減圧下に蒸留して無色透明なＤＣＣ６９.６ｇを得た。純度９９.８％で、収率は原料ＤＣＵに対して９４.６％であった。
【００２３】
〔比較例１〕
塩化メチレン２４０ｇにＤＣＵ８０.０ｇを撹拌しながら加えて分散させ、分散液にオキシ塩化リン７１.２ｇを２０℃で３０分で滴下して加え、滴下終了後４０℃で４時間反応を行い、次いで２５℃に冷却した。得られた反応生成物を含む塩化メチレン溶液を１０％苛性ソーダ水溶液１,１１４ｇの中に、３５℃の温度で２時間を要して滴下して加え、滴下後５時間撹拌した後静置し、下層の塩化メチレン層を分離した。上層の水層に塩化メチレン１００ｇを加えて撹拌した後静置し、分離した塩化メチレン層を先に分離した塩化メチレン層と合体した。合体した塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗ＤＣＣを得た。この粗ＤＣＣを減圧下に蒸留して無色透明なＤＣＣ６４.２ｇを得た。純度９９.３％で、収率は原料ＤＣＵに対して８７.３％であった。
【００２４】
〔比較例２〕
塩化メチレン２４０ｇにＤＣＵ８０.０ｇを撹拌しながら加えて分散させ、分散液にオキシ塩化リン２７.４ｇ（ＤＣＵ／オキシ塩化リン＝２モル比）を２０℃で３０分で滴下して加え、滴下終了後４０℃で４時間反応を行い、次いで２５℃に冷却した。得られた反応生成物を含む塩化メチレン溶液を１０％苛性ソーダ水溶液４２８ｇの中に、３５℃の温度で２時間を要して滴下して加え、滴下後５時間撹拌した後静置し、下層の塩化メチレン層を分離した。上層の水層に塩化メチレン１００ｇを加えて撹拌した後静置し、分離した塩化メチレン層を先に分離した塩化メチレン層と合体した。合体した塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗ＤＣＣを得た。この粗ＤＣＣを減圧下に蒸留して白濁したＤＣＣ３３.０ｇを得た。純度８７.９％で、収率は原料ＤＣＵに対して３９.４％であった。
【００２５】
〔実施例２〕
実施例１において塩化メチレンの代わりにクロロホルムを用いた以外は実施例１と同様にしてＤＣＣを製造した。無色透明なＤＣＣ６８.２ｇを得た。純度９９.４％で、収率は原料ＤＣＵに対して９２.７％であった。
【００２６】
〔実施例３〕
シクロヘキサン４００ｇ及びテトラヒドロフラン８０ｇの混合物にオキシ塩化リン７１.２ｇを加え、これに撹拌しながらＤＣＵ８０.０ｇを０℃の温度において１時間を要して徐々に添加し、同温度で２時間反応を行い、さらに４０℃で４時間反応を継続し、ついで反応混合物を２５℃に冷却した。ＤＣＵの添加および反応の全ての時間にわたって反応系中のＤＣＵのモル量はオキシ塩化リンのモル量を越えることはなかった。反応混合物中の固体分を濾過して取り出した。このものは生成したＯ−ジクロロホスホリル−Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルウロニウム（構造(Ｉ)の塩）を主要成分とし、外に未反応のオキシ塩化リンなどからなる固体分であった。この全量を塩化メチレン２４０ｇに溶解し、えられた溶液を１０％苛性ソーダ水溶液１,１１４ｇの中に、３５℃の温度で２時間を要して滴下して加え、滴下後５時間撹拌した後静置し、下層の塩化メチレン層を分離した。上層の水層に塩化メチレン１００ｇを加えて撹拌した後静置し、分離した塩化メチレン層を先に分離した塩化メチレン層と合体した。合体した塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗ＤＣＣを得た。この粗ＤＣＣを減圧下に蒸留して無色透明なＤＣＣ５９.８ｇを得た。純度９９.６％で、収率は原料ＤＣＵに対して８１.３％であった。