(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）［化１］
【化１】
0004014329.tif 000005
で表されるキノリン誘導体を酸を用いて造塩し、塩を分取後、脱塩することを特徴とする式（１）で表されるキノリン誘導体の精製方法。
【請求項２】
酸としてフマル酸を用いる請求項１記載の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品中間体として有用な式（１）［化２］
【化２】
0004014329.tif 000002
で表されるキノリン誘導体を精製する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
癌の治療に対する制ガン剤の研究開発は従来から活発に行われており、臨床的にも種々の制ガン剤が癌の治療に用いられている。その効果は年々着実に改善されつつあるが、多くの場合、癌の増殖を完全に抑制し、癌患者の生存を長期にわたり維持せしめるには必ずしも満足のできる効果は得られていない。
【０００３】
このような事情において、近年、既存制ガン剤の効果増強作用を持つ薬物としてキノリン環を有する化合物が見いだされている（特開平３−１０１６６２号公報）。
【０００４】
このようなキノリン誘導体の製造方法としては、特開平３−１０１６６２号公報に記載されている方法を利用し、製造することが出来る。しかしながら、これらの方法では、精製方法がシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる等煩雑であり、反応収率、品質、コストの面で問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は上記課題を解決するため鋭意検討した結果、式（１）で表されるキノリン誘導体を酸で造塩し、塩を分取後、塩基で脱塩することで、キノリン誘導体を収率よく、簡便で効率的に精製する方法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、式（１）［化３］
【化３】
0004014329.tif 000003
で表されるキノリン誘導体を酸で造塩し、塩を分取後、塩基で脱塩する精製方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、式（１）で表されるキノリン誘導体の製造方法としては、特開平３−１０１６６２号公報に記載されている方法を利用し、製造することが出来る。すなわち、５−ヒドロキシキノリンを乾燥ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）に溶解し、塩基存在下、エピクロルヒドリンと反応させる事で式（１）で表されるキノリン誘導体を製造出来る。この様にして得られたキノリン誘導体は酸で造塩し、塩を晶析分取後、塩基で脱塩し、晶析することで収率よく、簡便で効率的に精製できる。
【０００８】
造塩で用いられる酸としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸またはフマル酸、フタル酸、コハク酸、シュウ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、安息香酸、トシル酸等の有機酸が挙げられる。
【０００９】
造塩反応の溶媒としては水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。
【００１０】
造塩温度としては通常０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、造塩時間は１〜４８時間の範囲で反応すれば十分である。
このようにして得られた塩を有機溶媒または有機溶媒−水混合溶媒中で晶析する。
【００１１】
ここで挙げられる有機溶媒とはメタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類が挙げられる。
【００１２】
脱塩で用いられる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア等の無機塩基またはトリエチルアミン、ＤＢＵ、ピロール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン等の有機塩基が挙げられる。
【００１３】
脱塩反応の溶媒としては水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル類等が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。
【００１４】
脱塩温度としては通常０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、脱塩時間は１〜４８時間の範囲で反応すれば十分である。
【００１５】
このようにして得られたキノリン誘導体を有機溶媒または有機溶媒−水混合溶媒中で晶析することで精製することが出来る。
【００１６】
ここで挙げられる有機溶媒とはメタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル類が挙げられる。
【００１７】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００１８】
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：  ＹＭＣ  Ａ−５１４
カラム温度：  ４０℃
溶離液：水３７５０ｍｌにＫＨ2ＰＯ4  １０．３ｇを溶解し、Ｈ2ＰＯ4でｐＨを３．５に調整する。アセトニトリル１２５０ｍｌを追加後脱気して溶離液とする。
波長：  ２２５ｎｍ
流量：  １．２ｍｌ／ｍｉｎ
内部標準品（ＩＳ）：  ｏ−クロロフェノール
試料の調整：ＩＳ２０ｍｇ、サンプル２０ｍｇを秤採り溶離液で２０ｍｌとして３μｌを注入、測定する。
【００１９】
実施例１
ａ）５−ヒドロキシキノリン４．８５ｇをアセトン４０．６ｇに溶解し、炭酸セシウム１３．６ｇを添加した後、５８℃で３０分間加熱攪拌した。反応液にグリシジルトシレート６．５６ｇを加え、５０℃で１０時間加熱攪拌した後、濾過により塩を除去した。
反応液にＮ−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン７．６５ｇを加え、溶媒を減圧下留去した。残留物に水を加え、４０℃で６時間加熱攪拌し、メタノールを加えて活性炭で精製した。
ｂ）ａ）で得られた反応液にフマル酸９．５ｇを加え、６３℃で１時間加熱攪拌し、塩を結晶化させた後、塩を濾取した。この塩をメタノール５１．２ｇに懸濁させ、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、６０℃で１時間半加熱攪拌した。反応液に水を加えて晶析後、濾取し乾燥させると、５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリンが９ｇ得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１−２．３（ｍ，１Ｈ），２．３−２．７５（ｍ，５Ｈ），３．３−３．６（ｍ，３Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．２５（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），  ７．１−７．４５（ｍ，１１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，  １Ｈ），８．４−８．５５（ｍ，１Ｈ）
【００２０】
比較例１
ａ）５−ヒドロキシキノリン１ｇを乾燥ＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％含有）０．２８ｇを添加した後、５０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液にエピクロルヒドリン１．９２ｇを加え、９０℃で３時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液は、活性炭で脱色精製後、無水芒硝で乾燥した後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトを用い精製した。クロロホルム：メタノール＝１００：１で流出させると、目的である、５−（２，３−エポキシ−プロポキシ）キノリンが油状物として０．８８ｇ得られた。
ｂ）上記で得られたエポキシ体０．８５ｇと、Ｎ−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン１．１２ｇとをエタノール２０ｍｌに溶解し、３時間加熱環流した。反応後、エタノールを留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。クロロホルム：メタノール＝５０：１で流出し、目的物画分を合わせ、溶媒を留去した後、残渣に少量のエーテルを加え結晶化させた後、濾取し乾燥させると、５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリンが１．２ｇ得られた。
【００２１】
比較例２
比較例１−ａ）によって合成されたエポキシ体０．８５ｇとＮ−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン１．１２ｇとをエタノール２０ｍｌに溶解し、３時間加熱環流した。反応後、エタノールを留去して、残渣に少量のエーテルを加え結晶化させた後、濾取し乾燥させると、５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリンが２．７ｇ得られた。
【００２２】
比較例３
５−ヒドロキシキノリン４．８５ｇをアセトン４０．６ｇに溶解し、炭酸セシウム１３．６ｇを添加した後、５８℃で３０分間加熱攪拌した。反応液にグリシジルトシレート６．５６ｇを加え、５０℃で１０時間加熱攪拌した後、濾過により塩を除去した。反応液にＮ−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン７．６５ｇを加え、溶媒を減圧下留去した。残留物に水を加え、４０℃で６時間加熱攪拌し、イソプロピルアルコールを加え結晶化させた後、濾取し乾燥させると、５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリンが６．８ｇ得られた。
【表１】
0004014329.tif 000004
【００２３】
【発明の効果】
本発明は上記の実施例、比較例の結果からも明らかなように、キノリン誘導体を酸により造塩し、脱塩することにより、純度および収率が改善され、簡便かつ効率よくキノリン誘導体を精製する方法を提供するものである。