(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003926284.tif 000008
（式中、
Ｒ1とＲ2とがいっしょになって、場合によってはハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはトリフルオロメチル基によって置換されているベンゾ環を形成し、Ｒ3が水素原子を表すか、あるいは、
Ｒ1が水素原子を表し、Ｒ2とＲ3とがいっしょになって、場合によってはハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはトリフルオロメチル基によって置換されているベンゾ環を形成する）
の化合物、それらのエナンチオマー若しくはジアステレオマー又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩
（「アルキル」とは、炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基をいい、
「アルコキシ」とは、炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分岐鎖状のアルキルオキシ基をいうものと理解される）。
【請求項２】
Ｒ1とＲ2とがいっしょになって、非置換であるか、メトキシ及びシアノから選択される基によって置換されているベンゾ環を形成し、Ｒ3が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
Ｎ−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−３−カルボキサミドである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
７−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−３−カルボキサミドである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
６−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−３−カルボキサミドである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項６】
Ｎ−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕インドール−１−カルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、出発原料として式（II）
【化２】
0003926284.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
のベンゾインドール化合物を使用し、これを、熱の作用の下、式（III）
【化３】
0003926284.tif 000010
（式中、Ｙは、基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ3を表す）
の化合物と縮合させて式（Ｉ）の化合物を得、これを、
必要ならば、従来の精製技術にしたがって精製し、
従来の分割技術によってその異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマー）に分割し、
望むならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に転換することを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも一つの化合物を有効成分として単独で又は一以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる添加物又は担体と合わせて含む医薬組成物。
【請求項９】
５−ＨＴ2Cアンタゴニスト剤の製造に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも一つの有効成分を含む、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
うつ症、不安、衝動性障害、精神分裂病、パーキンソン病、片頭痛、認識障害、性機能不全、睡眠障害ならびに食欲障害の処置に使用するための医薬の製造で使用するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも一つの有効成分を含む、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
過食症及び食欲不振の処置に使用するための医薬の製造で使用するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも一つの有効成分を含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−ＨＴ2Cアンタゴニスト特性を有する新規なインドリン化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
５−ＨＴ2C受容体は、ドパミン作用性及びノルアドレナリン作用性伝達に対して抑止的制御を及ぼす（Neuropharmacology, 1997, 36, 609, J. Psychopharmacol. 2000, 14 (2), 114-138）。したがって、５−ＨＴ2Cアンタゴニストは、数多くの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の処置に有用であると考えられている。非限定的に、不安（Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 427）、うつ症（Pharmacol. Biochem. Behav., 1988, 29, 819-820）、衝動性障害（Biol. Psych., 1993, 33, 3-14）、性機能不全（J. Pharmacol., 1997, 11, 72）、パーキンソン病（Drug News Perspect., 1999, 12, 477）、片頭痛（Life Sci., 1994, 54, 641-644）、認識障害（Neurosci. Biobehav. Rev., 1999, 23, 1111-1125）、睡眠障害（Neuropharmacology, 1994, 33, (3/4), 467-471）、精神分裂病（Neurosci. Lett., 1996, 181, 65）ならびに食欲障害、たとえば過食症及び食欲不振（British J. Pharmacol., 1998, 123, 1707-1715）のような障害を挙げることができる。
【０００３】
本発明は、出願ＷＯ９５２９１７７及びＷＯ９７４８６９９の化合物とは、インドリンの３−ピリジルアミノカルボニル基におけるピリジルオキシ置換基の不在だけでなく、特に、インドリン基に縮合したベンゾ基の存在においても異なる新規なインドリン化合物に関する。
【０００４】
驚くことに、これらの構造的変化が、出願ＷＯ９５２９１７７及びＷＯ９７４８６９９の化合物の薬理活性よりも明らかに優れる薬理活性を本発明の化合物にもたらした。本発明の化合物は、特に、経口経路によって非常に活性であることがわかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の化合物におけるベンゾインドリン基の使用が、薬理的特性における顕著な改善を可能にした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化４】
0003926284.tif 000002
【０００８】
（式中、
Ｒ1とＲ2とがいっしょになって、場合によってはハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはトリフルオロメチル基によって置換されているベンゾ環を形成し、Ｒ3が水素原子を表すか、あるいは、
Ｒ1が水素原子を表し、Ｒ2とＲ3とがいっしょになって、場合によってはハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはトリフルオロメチル基によって置換されているベンゾ環を形成する）
の化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオマーならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する
（「アルキル」とは、炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基をいい、
「アルコキシ」とは、炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分岐鎖状のアルキルオキシ基をいうものと理解される）。
【０００９】
薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
【００１０】
薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができる。
【００１１】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1とＲ2とがいっしょになって、非置換であるか、メトキシ及びシアノから選択される基によって置換されているベンゾ環を形成し、Ｒ3が水素原子を表す化合物である。
【００１２】
本発明の好ましい化合物として、より具体的には、Ｎ−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−３−カルボキサミド、７−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−３−カルボキサミド、６−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−３−カルボキサミド及びＮ−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕インドール−１−カルボキサミドを挙げることができる。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、出発原料として式（II）
【００１４】
【化５】
0003926284.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
のベンゾインドール化合物を使用し、これを、熱の作用の下、式（III）
【００１６】
【化６】
0003926284.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｙは、基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ3を表す）
の化合物と縮合させて式（Ｉ）の化合物を得、これを、
必要ならば、従来の精製技術にしたがって精製し、
望むならば、従来の分割技術によってその異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマー）に分割し、
望むならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に転換することを特徴とする方法
（式（II）のインドリンは、公知の手法にしたがって、例えば対応するニトロナフチルアセトニトリル化合物から出発して調製されるものと理解される）
に関する。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を有効成分として単独で又は一以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる添加物又は担体と合わせて含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の医薬組成物としては、特に、経口、非経口、経鼻又は経皮投与に適したもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、座剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲルなどを挙げることができる。
【００２０】
有用な投与量は、患者の年齢及び体重、障害の性質及び重度ならびに経口、経鼻、直腸又は非経口であることができる投与経路にしたがって異なる。１回の服用量は一般に、処置２４時間あたり１〜３回の投与で０．０５〜５００mgの範囲である。
【００２１】
【実施例】
以下の例が本発明を説明するが、それを限定しない。
【００２２】
記載される化合物の構造は、従来の分光分析又は分光測光技術によって測定した。
【００２３】
使用される出発原料は、公知の生成物であるか、公知の手法にしたがって調製される生成物である。
【００２４】
調製例１
工程Ａ：（２−ニトロ−１−ナフチル）アセトニトリル
ジメチルホルムアミド４００ml中カリウムtert−ブタノレート５３．５g（０．４７７mol）の溶液を調製した。得られた溶液を−１０℃に冷却し、これに、ジメチルホルムアミド２００ml中４−クロロフェノキシアセトニトリル４０g（０．２４mol）及び２−ニトロナフタレン３７g（０．２１３mol）の溶液を約１時間かけて加えた。−５℃で２時間ののち、この混合物を、濃塩酸１リットルを含む水４リットルに注加し、水相を３×５００mlのジクロロメタンで抽出した。有機相を水３００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過したのち、溶媒を蒸発させた。生成物６５gが得られた。この６５gをシクロヘキサン／酢酸エチル：５０／５０から再結晶させた。
【００２５】
工程Ｂ：３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール
周囲温度及び４バールの水素下で、１０％パラジウム担持炭１９gを使用して、水１０％及び高純度酢酸６．３mlを含有するエタノール６３０mlに溶解した（２−ニトロ−１−ナフチル）アセトニトリル３３g（０．１５５mol）を水素化した。吸収が停止したのち、触媒をろ別し、溶媒を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン２５０mlにとり、有機相を０．１Ｎ水酸化カリウム溶液１００mlで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した。溶離剤はシクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０であった。
【００２６】
工程Ｃ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール
直前の工程で調製した化合物１０g（０．０６mol）をテトラヒドロフラン５０mlに溶解した。得られた溶液に、０℃で、ボラン／ＴＨＦ複合体１２０mlをテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液として加えたのち、トリフルオロ酢酸１２０mlを加えた。３０分後、０℃で、水６mlを加え、１５分間攪拌し、混合物を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン２００mlにとり、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
【００２７】
調製例２：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕インドール
１Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕インドールを還元するための実験プロトコルは、調製例１の工程Ｃと同じであった。出発原料１Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕インドールの合成は文献に記載されている〔Tetrahedron, 49, 33, 7353 (1993); Heterocycles, 24, 7, 1845, (1986)〕。
【００２８】
調製例３：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−６−カルボニトリリル
工程Ａ：Ｎ−（５−シアノ−２−ナフチル）アセトアミド
０℃に冷却したＮ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）アセトアミド２５gに、高純度シアン化トリメチルシリル７０ml及びジクロロメタン７０ml中ジクロロジシアノキノン３０gを順に加えた。周囲温度で３時間ののち、再び、ジクロロメタン１４０ml中ジクロロジシアノキノン６０gの溶液を加えた。２０℃で１２時間攪拌したのち、６０℃で８時間加熱した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和したのち、有機相を分別し、水洗した。濃縮ののち得られた残渣を、シリカゲル上、シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製した。
【００２９】
工程Ｂ：Ｎ−（１−ブロモ−５−シアノ−２−ナフチル）アセトアミド
ジクロロメタン５００ml及びピリジン２５ml中、直前の工程で合成した生成物５０g（０．２３８mol）の−５℃に冷却した溶液に、ジクロロメタン２００ml中に溶解した臭素３９．８gを加えた。次いで、周囲温度で４時間激しく攪拌し、続いてジクロロメタン５００mlで希釈し、有機相を水３００mlで二回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール：５０／５０の混合物から再結晶させた。
【００３０】
工程Ｃ：６−アミノ−５−ブロモ−１−ナフトニトリル
直前の工程で合成した生成物１２．５g（０．０４３mol）、水酸化ナトリウム３．６g、メタノール１９５ml及び水６５mlの混合物を８０℃で６時間加熱した。メタノールを蒸発させたのち、水相をジクロロメタンで二回抽出した。続いて後者を乾燥させ、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール混合物から結晶化させた。
【００３１】
工程Ｄ：エチル１−ブロモ−５−シアノ−２−ナフチルカルバメート
０℃で、エチルクロロホルメート１９mlを、ピリジン２００ml中、直前の工程で合成した生成物３３g（０．１３３mol）の溶液に加えた。５℃で１時間ののち、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン５００mlにとり、有機相を０．１Ｎ塩酸１００mlで三回洗浄し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液２００mlで洗浄し、最後に水で一回洗浄した。蒸発によって得られた残渣をジクロロメタン／メタノール混合物から再結晶させた。
【００３２】
工程Ｅ：エチル５−シアノ−１−〔（トリメチルシリル）エチニル〕−２−ナフチルカルバメート
スチール製反応器中、直前の工程で合成した生成物１４．１g（０．０４４mol）、トリメチルシリルアセチレン１１ml、トリエチルアミン１３ml、ヨウ化第一銅６７０mg及びジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．５４gを混合した。次いで、反応器を閉じ、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。ジクロロメタン２００ml及び水１００mlで希釈し、混合物をろ過し、有機相を分別し、乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲル上、シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製したのち、同溶媒から結晶化させた。
【００３３】
工程Ｆ：３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−６−カルボニトリル
乾燥エタノール２８０ml中ナトリウム２．７４gの溶液に、直前の工程で合成した生成物１０g（０．０２９７mol）を加え、この混合物を環流させながら１時間加熱した。溶媒を蒸発させたのち、残渣をジクロロメタン２００mlにとり、有機相を水２００mlで洗浄した。蒸発させたのち、残渣を、シリカゲル上、シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製した。
【００３４】
工程Ｇ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−６−カルボニトリル
３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−６−カルボニトリルを還元するための実験プロトコルは、調製例１の工程Ｃと同じであった。
【００３５】
調製例４：７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール
工程Ａ：６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンオキシム
６−メトキシ−１−テトラロン１００g（０．５７mol）をエタノール／水：８０／２０混合物２．５リットルに溶解した。次いで、周囲温度で、酢酸ナトリウム８５g（１．０４mol）及び塩酸ヒドロキシルアミン４３g（０．６２mol）を加えた。懸濁液を環流させながら４時間加熱した。混合物を水５リットルで希釈し、エチルエーテルで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。溶媒を蒸発させたのち、ベージュ色の固体９９gを得た。
【００３６】
工程Ｂ：２−アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
直前の工程で合成した生成物５０g（０．２６mol）をピリジン１８５mlに溶解したのち、周囲温度で、パラ−トルエンスルホニルクロリド５４．９g（０．２９mol）を加えた。２４時間後、氷に注加し、沈殿物をろ別した。その沈殿物をジクロロメタンにとり、水洗し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。溶媒を蒸発させたのち、黄色の固体（中間体生成物１）８９gを得た。
【００３７】
ナトリウム７．４８g（０．３２mol）をトルエン／エタノール：７２０／１４８mlの混合物に加えた。溶解したのち、トルエン９４０mlで希釈し、中間体生成物１  １１７g（０．３４mol）を素早く加えた。周囲温度で２４時間ののち、パラ−トルエンスルホン酸ナトリウムをろ別し、トルエンですすぎ、有機溶液を１０％塩酸溶液（１．１リットル）に注加した。分別し、水で一回抽出したのち、水相を蒸発させた。残渣をエタノールにとったのち、沈殿物をろ別した。ベージュ色の固体４６．５gが塩酸塩の形態で得られた。
【００３８】
工程Ｃ：Ｎ−エチル−Ｎ′−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）尿素
エチルクロロホルメート４．７７g（０．０４４mol）を、０℃で、ピリジンに溶解した２−アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン５g（０．０２２mol）に注加した。周囲温度で２時間ののち、ピリジンを濃縮し、ジクロロメタンにとり、有機相を０．１Ｎ塩酸溶液で洗浄し、さらに炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。オレンジ色の固体５．４８gが得られた。
【００３９】
工程Ｄ：Ｎ−エチル−Ｎ′−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）尿素
６０℃及び大気圧下で、工程Ｃで先に調製し、エタノール１．５リットルに溶解しておいた生成物９８g（０．３７mol）を、５％パラジウム担持炭を使用して水素化した。吸収が停止したのち、触媒をろ別し、溶媒を真空中で濃縮した。油状物８８．２gが得られた。
【００４０】
工程Ｅ：Ｎ−エチル−Ｎ′−（６−メトキシ−２−ナフチル）尿素
直前の工程で合成した生成物７．４２g（０．０２９８mol）をトルエン１００mlに溶解した。ジクロロジシアノキノン１３．５１g（０．０５９５mol）を加え、環流させながら３０分間加熱した。周囲温度で沈殿物をろ別し、トルエンですすいだのち、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上、高純度ジクロロメタンを溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製した。灰色の固体４gが得られた。
【００４１】
工程Ｆ：６−メトキシ−２−ナフチルアミン
直前の工程で合成した生成物３．５gをエタノール６５mlに溶解したのち、水６５ml中、水酸化カリウムの溶液を加えた。４時間環流させたのち、形成した沈殿物を周囲温度でろ別した。粗生成物をジクロロメタンにとり、中性になるまで水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、沈殿物をろ別したのち、溶媒を蒸発させた。オレンジ色の固体２．０２gが得られた。
【００４２】
工程Ｇ：１−ヨード−６−メトキシ−２−ナフチルアミン
直前の工程で合成した生成物２８．２g（０．１６mol）をジクロロメタン／メタノール：１５００／６２０mlの混合物に溶解した。得られた溶液に、周囲温度で、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム５６．７g（０．１６mol）及び炭酸カルシウム２１．２g（０．２１２mol）を加えた。３０分後、不溶性物質をろ別し、有機相を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液にとり、エチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル上、シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０の混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって精製した。
【００４３】
工程Ｈ：エチル１−ヨード−６−メトキシ−２−ナフチルカルバメート
調製例３の工程Ｄに記載した方法を適用することにより、１−ヨード−６−メトキシ−２−ナフチルアミンの転換を実施した。
【００４４】
工程Ｉ：エチル６−メトキシ−１−〔（トリメチルシリル）エチニル〕−２−ナフチルカルバメート
調製例３の工程Ｅに記載した方法を適用することにより、エチル１−ヨード−６−メトキシ−２−ナフチルカルバメートの転換を実施した。
【００４５】
工程Ｊ：７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール
調製例３の工程Ｆに記載した方法を適用することにより、直前の工程の化合物の転換を実施した。
【００４６】
工程Ｋ：７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール
７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドールを還元するための実験プロトコルは、調製例１の工程Ｃと同じであった。
【００４７】
例１：Ｎ−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕インドール−３−カルボキサミド
アジ化ニコチノイル１．９２g（０．０１３mol）をトルエン２５０mlに溶解し、環流させながら３０分間加熱した。次いで、１５℃に冷却し、調製例１で合成した生成物２．４g（０．０１３mol）の溶液を素早く加えた。数分後、形成した沈殿物をろ別し、エチルエーテルとでペースト状物に形成し、残渣をエタノール１３０mlから再結晶化させた。結晶をろ過した。
融点：１８３〜１８６℃
【００４８】
例２：Ｎ−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕インドール−１−カルボキサミドヒドロクロリド
調製例２の生成物から出発して、実験プロトコルは例１と同じであった。
融点：２３５〜２４０℃
【００４９】
例３：６−シアノ−Ｎ−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕−インドール−３−カルボキサミドヒドロクロリド
調製例３の生成物から出発して、実験プロトコルは例１と同じであった。
融点：２６５℃（分解）
【００５０】
例４：７−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕−インドール−３−カルボキサミドヒドロクロリド
調製例４の生成物から出発して、実験プロトコルは例１と同じであった。
融点：＞２７０℃（分解）
【００５１】
薬理学的研究
例５：意識のあるラットの前頭皮質におけるドパミン及びノルアドレナリンの細胞外濃度の計測
方法
透析
ペントバルビタール誘発麻酔（６０mg/kg、腹腔内）下、手術を実施した。ラットをKopf定位固定装置に配置し、カニューレガイド（CMA Microdialysis社、スウェーデン、ストックホルム）を、座標：前後偏位＋２．２、側方偏位±０．６、腹側偏位−０．２で前頭皮質に埋設した。ラットを別々のケージに入れ、５日かけて麻酔から回復させた。透析当日、Cuprophan  CMA/11プローブ（長さ４mm、外径０．２４mm）をガイドに導入し、ＮａＣｌ  １４７．２mM、ＫＣｌ  ４mM及びＣａＣｌ2  ２．３mMの、リン酸緩衝剤でｐＨ７．３に調節した溶液を１μl/minで灌流した。埋設後２時間で、透析物のサンプルを２０分ごとに４時間収集した。薬物を投与する前に三つのベースラインサンプルを収集した。
【００５２】
クロマトグラフィー
次のようにして、ドパミン（ＤＡ）及びノルアドレナリン（ＮＡ）を同時に計測した。透析物サンプル２０μlを移動相２０μl（ＮａＨ2ＰＯ4７５mM、ＥＤＴＡ２０μM、デカンスルホン酸ナトリウム１mM、１７．５％メタノール、０．０１％トリエチルアミン、ｐＨ５．７０）で稀釈し、３３μlを、４３℃にサーモスタット制御された逆相カラム（Hypersil C18、１５０×４．６mm、粒度５μm）を分離のために使用し、比色検出器（ESA5014、Coulochem II、ESA、米、Chelmsford）を定量のために使用するＨＰＬＣによって分析した。第一の電極の電位は−９０mV（還元）であり、第二の電極の電位は＋２８０mV（酸化）であった。移動相流量は２ml/minであった。ＤＡ及びＮＡの感度限界は、それぞれ０．１及び０．２pgであった。
【００５３】
結果
例１の化合物（４０．０mg/kg、経口）は、意識のあるラットの前頭皮質から収集した透析物中のＤＡ及びＮＡの細胞外濃度の実質的な増大を生じさせた。データを平均±ＳＥＭとして表した。ＤＡ及びＮＡの濃度を薬物投与の前の平均値に対して表した。投与後３０分で、薬物の効果を、溶媒で処理したラットで得られた効果と比較した（不対スチューデントｔ検定）。
ＤＡ：溶媒＝＋３．９±９．８対薬物＝＋９５．０±１２．９及びＮＡ：溶媒＝＋８．７±１１．９対薬物＝＋１１８．２±１６．７
【００５４】
例６：ラットにおけるＲｏ６０−０１７５（１．２５mg/kg、皮下）の投与後の陰茎勃起試験
方法
この試験は、選択的５−ＨＴ2CアゴニストＲｏ６０−０１７５の投与によって生じる陰茎勃起を抑止する薬理学的薬剤の能力の評価を可能にする。したがって、抑止は、５−ＨＴ2C受容体に関するアンタゴニスト活性を予想させる。実験当日、本化合物又は担体を投与した直後、体重１２０〜１４０gのWistar系統の雄ラット（Iffa-Credo、フランス、L'Arbresle）をプレキシガラス観察箱（７．５×１８×３０cm）に個別に入れた。３０分後、Ｒｏ６０−０１７５（１．２５mg/kg、皮下）をラットに投与し、次の３０分間に発生した勃起回数をカウントした。
【００５５】
【表１】
0003926284.tif 000005
【００５６】
例７：ラットにおける社交試験（social interaction test）
方法
この試験は、本化合物の潜在的な抗不安活性の評価を可能にする。到着時に体重２４０〜２６０gのSprague-Dawley系統の雄ラット（Charles  River、フランス、Saint-Aubin-les-Elbeuf）を個別のケージに入れて、照明を弱めた（３〜１０ルクス）飼育舎の中で５日間隔絶した。最終日に試験を実施し、試験は、ラットを体重（±５g）で合わせたペアにして明るい照明（３００ルクス）の囲いの中に１０分間配置することからなるものであった。ラットが互いに交わる（毛づくろい、追っかけ合い等）のに費やす時間を計測した。各ペアが同じ処理を受けるよう、試験の１時間前に本化合物又は担体をラットに投与した。担体を投与したラットの場合に比較した社交期間の増大により、本化合物の抗不安効果が反映された。
【００５７】
【表２】
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【００５８】
例８：Vogel葛藤試験
方法
防音され、通気された囲いの中に入れた透明なプラスチックケージ（３２×２５×３０cm）の中で試験を実施した。ケージはクロム鋼製の床を有するものであった。飲み物を入れたボトルの金属端を金属製の床から６cmの高さでケージに入れた。床及びボトル先端を、電気ケーブルにより、ラットのなめる動作の回数を記録し、電気ショックの印加を制御する「不安計」（Anxiometer）装置（Columbus  Instruments、米、オハイオ州）に接続した。
【００５９】
試験前の４日間、ラット（体重２５０〜２７０gの雄Wistarラット）（ケージあたり３匹）には、１日１時間だけ飲み物をとらせた。試験前日、最後に飲み物をとらせた１時間の直後、ラットをケージの中でグリルに載せて隔絶し、餌も飲み物も与えなかった。５日目に試験を実施した。試験当日、胃管栄養法（経口）によってラットに溶媒（蒸留水＋Tween  80の懸濁液）（対照）又は本化合物を与え、３０分後、試験ケージに入れた。ラットがなめる動作を２０回行い、最初の電気ショック（金属端と金属製床との間）（定電流、０．５秒間、強さ０．３mA）を受けると、ただちにセッションを開始した。続いて、３分間、ラットがなめる動作を２０回行うたびに電気ショックを加えた。５分終了までにセッションの最初の２０回のなめる動作を行わなかったラットを試験から除いた。結果は、３分間の試験中にラットが行ったなめる動作の回数である。
【００６０】
【表３】
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【００６１】
例９：医薬組成物
それぞれ有効成分１０mgを含有する錠剤１０００個を調製するための処方
例１の化合物                      １０g
ヒドロキシプロピルセルロース        ２g
小麦デンプン                      １０g
ラクトース                      １００g
ステアリン酸マグネシウム            ３g
タルク                              ３g