(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ヒドロキシ酸、メルカプト酸及びこれらの組合せから成る群から選ばれる先駆物質から誘導される鎖単位を含む化合物から成る分散促進剤であって配合物の中に溶解し、この分散促進剤を含まない同一の配合物と比較してこの配合物が安定化される量で含有する分散促進剤、
（ii）噴射剤、及び
（iii）治療上効果的量の粒状の薬剤、
を含み、かつ
前記分散促進剤は、次の一般式の鎖単位を含む化合物：
0003987963.tif 000020
（式中、いずれのＲ1は−Ｘ−基をカルボニル基に結合するための、直鎖、枝分れ鎖、又は環状アルキレン若しくはアルケニレンから独立して選ばれ、そしてＸは、−Ｏ−又は−Ｓ−である）を含む肺に粒状の薬剤を投与するための医療用エーロゾル配合物。
【請求項２】
鎖は、少なくとも１つの末端部分において、イオン性基を含む成分に結合している請求項１記載の配合物。
【請求項３】
鎖は、少なくとも１つの末端部分において、水素結合を形成することのできる１個以上の水素原子を含む基を包含する成分に結合している請求項１記載の配合物。
【請求項４】
該基は、カルボン酸成分を含む請求項３記載の配合物。
【請求項５】
成分は、アミノ酸残基を含む請求項３記載の配合物。
【請求項６】
該イオン性基は硫酸塩、第四アンモニウム基又はカルボキシレート塩基である請求項２記載の配合物。
【請求項７】
分散促進剤は、１個以上のヒドロキシ酸から誘導される鎖含有単位を含む請求項１から６記載のいずれかの配合物。
【請求項８】
鎖は、グリコール酸、トリメチレンカーボネート、ポリヒドロキシブチレート、ｐ−ジオキサノン及び乳酸から成る群から選ばれる先駆物質から誘導された単位を含む請求項１から６記載のいずれかの配合物。
【請求項９】
鎖は乳酸から誘導された単位を含みそして少なくとも１つの末端部分においてアルキルカルボニル基によってキャップされている請求項８記載の配合物。
【請求項１０】
鎖は乳酸から誘導される単位を含む請求項８又は９記載のいずれかの配合物。
【請求項１１】
分散促進剤は１個以上のメルカプト酸から誘導される鎖含有単位を含む請求項１から６記載のいずれかの配合物。
【請求項１２】
配合物は、第１の分散促進剤及び第２の分散促進剤の混合物を含む請求項１から11記載のいずれかの配合物。
【請求項１３】
鎖は３から70個の該単位を含む請求項１記載の配合物。
【請求項１４】
鎖は３から14個の該単位を含む請求項13記載の配合物。
【請求項１５】
薬剤は、アルブテロール、アトロピン、ベクロメタソン、ブデソニド、クロモリン、エピネフリン、エフェドリン、フェンタニル、フルニソリド、ホルモテロール、臭化イプラトロビウム、イソプロテレノール、ピルブテロール、プレドニソロン、サルメテロール、及び医薬的に許容できる塩並びにこれらの溶媒化合物から成る群から選ばれる請求項１から14記載のいずれかの配合物。
【請求項１６】
噴射剤は１，１，１，２−テトラフルオロエタン若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン又はこれらの混合物を含む請求項１から15記載のいずれかの配合物。
【請求項１７】
鎖は、直鎖である請求項１から16記載のいずれかの配合物。
【請求項１８】
ヒドロキシ酸、又はメルカプト酸は人体に内因性である請求項１から７記載のいずれかの配合物。
【請求項１９】
計量投与バルブを有するエーロゾルキャニスターの中に存在する請求項１から18記載のいずれかの配合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明はエーロゾル薬剤配合物に関する。本発明はまたエーロゾル薬剤配合物に使用される分散促進剤に関する。他の側面として、本発明はヒドロフルオロカーボン噴射剤を含むエーロゾル配合物に関する。
従来技術の記述
吸入方法による肺への薬剤の導入は、気管支ぜん息及び慢性閉塞肺動脈病の通常行われる如きの処置に重要な手段である。ステロイド、β−２作動筋及び抗コリン作用剤は、このような目的で肺に施す薬剤の類である。このような薬剤は通常、呼吸サイズ（直径約10μｍより小さい）の粒子のエーロゾルの形態で肺に導入される。エーロゾル中好適な粒子サイズにするために、粒子は呼吸サイズとして得られ、次いで噴射剤を含む懸濁配合物に加えられる。これに対し、配合物中の粒子のサイズの懸念を避けるために、溶液の形態で製造することもできる。しかしながら、溶液の配合物は、呼吸サイズの粒子又は液体粒子を形成するように分散させなければならない。
一旦得られたエーロゾル配合物は、計量バルブを有するエーロゾルキャニスターに充填される。患者自身の手によって操作し、配合物はバルブから患者に直接分取される。計量バルブから吐出される投与量は再現性であるために、エーロゾル配合物は安定であることが重要である。攪拌後の急速なクリーム化、沈降、凝集は、懸濁配合物の投与において非再現性の一般的な原因となる。バルブの粘着も、また投与の非再現性の原因になる。このような問題を解決する方法として、十分な時間再現性のある投与を行うために、懸濁液を安定化する懸濁助剤として作用する界面活性剤を、エーロゾル配合物に加えている。また、この界面活性剤は、バルブを平滑に作動するための滑剤としての機能を呈する。多くの物質が公知であって、エーロゾル配合物の分散促進剤としての使用が知られている。しかしながら、この適合性は薬剤及び配合物中に使用される噴射剤によって異なってくる。
時として、HFC-134a及びHFC-227の如きハイドロフルオロカーボン（HFC）噴射剤に、十分な量の界面活性剤を溶解することは困難である。この問題を解決するために、補助溶剤が使用されている。他の試みは、ハイドロフルオロカーボンに可溶な物質及びエーロゾル配合物での界面活性剤又は分散促進剤といわれる物質を含めての補助溶剤の使用を断念することである。このような物質の中には、弗素化界面活性剤及びポリエトキシ界面活性剤が含まれている。医療用エーロゾル配合物に使用される物質は、肺の中に取り入れられる。それ故に、非毒性又は適当に代謝されるか若しくは除去されるものが望ましい。
発明の要旨
本発明は、
（ｉ）ヒドロキシ酸、アミノ酸、メルカプト酸及びこれら二種以上の組合せから成る群から選ばれる先駆物質から誘導される鎖単位を含む化合物を含有する分散促進剤、
（ii）噴射剤、及び
（iii）治療上効果的量の粒状の薬剤を含む医療用エーロゾル配合物
を提供するものであり、
ここでの配合物は、実質的に容易な再分散性であり、そして再分散によって、医薬の投与を阻害するような急速な凝集、クリーム化又写は沈降を生ずることがない。
鎖は、任意には一方又は両方の末端部分において、水素結合を形成することのできる水素を含まない基によってキャップされている。鎖は、また任意には一方又は両方の末端部分において、イオン性基又は水素結合を形成することのできる１個以上の水素電子を含む基（例えば、α−アミノ酸残基の如き酸官能基）を有する成分に結合している。
他の態様として、分散促進剤は次の一般式の鎖の単位を含む化合物を包含する。
0003987963.tif 000002
ここで、いづれのＲ1は−Ｘ−基をカルボニル基に結合するための有機成分から独立して選ばれ、そしていづれのＸは−Ｏ−，−Ｓ−又は鎖状窒素（catenary nitrogen）である。
発明の詳細な記述
本発明は、分散促進剤を含む懸濁エーロゾル配合物に関する。この分散促進剤は、１種以上の化合物を包含する。この分散促進剤の化合物は、少なくとも１個の鎖を包含する。この鎖は、線状、枝分れ又は環状である。化合物は、更にイオン性基、水素結合を形成す
ることのできる１個以上の水素原子を含む基、又は水素結合を形成することのできる水素を含まない基のいづれかを１個以上を任意に含むことができる。
鎖は、ヒドロキシ酸、アミノ酸又はメルカプト酸から誘導された単位を含んでいる。この鎖は、単独重合体の鎖（例えば、単一の酸から誘導されるもの）又は共重合体の鎖（例えば、上記の２種以上の酸から誘導されるランダムに分布した単位又はブロック単位を含む鎖）である。本願において用いられる用語の“誘導される”鎖とは、先駆物質が特定の先駆物質からのものである必要はなく、むしろ先駆物質の縮合によって得られる構造を有する鎖を意味するのに用いられる用語である。
先駆物質のヒドロキシ酸は、例えばヒドロキシカルボン酸又は相応するラクトン若しくは環状カルボネートの如きヒドロキシ酸である。ヒドロキシ酸は人体に内因性のヒドロキシ酸であるのが好ましい。好ましいＣ2−Ｃ6ヒドロキシアルキルカルボン酸は、ヒドロキシ酢酸、ヒドロキシプロピオン酸（例えば、２−又は３−ヒドロキシプロピオン酸）、ヒドロキシ酪酸（例えば、２−，３−又は４−ヒドロキシ酪酸）、ヒドロキシ吉草酸（例えば、２−，３−，４−又は５−ヒドロキシ吉草酸）、ヒドロキシカプロン酸（例えば、２−，３−，４−，５−又は６−ヒドロキシカプロン酸）の如き直鎖のＣ2−Ｃ6ヒドロキシアルキルカルボン酸、枝分れ鎖のＣ3−Ｃ6ヒドロキシアルキルカルボン酸（例えば、２−ヒドロキシジメチル酢酸）及びマレイン酸モノエステル等が含まれる。好ましいラクトンは、１，４−ジオキサノン、バレロラクトン及びカプロラクトンが含まれる。好ましい環状カルボネートは、トリメチレンカルボネートが含まれる。ヒドロキシカルボン酸から誘導される単位は、次の−般式によって示される。
0003987963.tif 000003
ここで、Ｒ1は、異原子の末端部（この場合、−Ｏ−）をカルボニル末端部
0003987963.tif 000004
に結合する有機成分を表わす。Ｒ1は、好ましくは直鎖、枝分れ鎖、又は環状アルキレン若しくはアルケニレンであって、好ましくは１から約６個の炭素原子を含む。Ｒ1がアルキレン又はアルケニレンである場合、カルボニル、オキシ、チオ又はカテナリー窒素、好ましくは全部が置換されたカテナリー窒素（ここで、置換基は水素供与体の水素結合官能基ではない）の如き異原子官能をまた含むことができる。Ｒ1は、好ましくは１から約４個のカテナリー原子を含む。Ｒ1は、またアリーレン（例えば、１，４−フェニレン）又は官能基で置換されたアリーレンであって、水素結合を形成することのできる水素を含まない（例えば、低級アルキル又は低級アルコキシ）。アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニレン又はアルキレン基に関連して、“低級”という用語を用いているが、これは１から約４個の炭素原子を有する基に関する。Ｒ1は、また１，４−キシリレンの如きアリーレン、アルケニレン及びアルキレン基と組合せることができる。
先駆物質のアミノ酸は、アミノ基、好ましくは第二アミノ基を有する化合物であって、少なくとも１個の炭素原子はカルボン酸基の如き酸基から除かれている。アミノ酸の例として、サルコシン及びプロリンの如き第二アミノ酸（時として、イミノ酸といわれる）が含まれる。ヒドロキシ酸について上で述べたように、アミノカルボン酸は人体に内因性であるのが好ましい。
アミノ酸から誘導される単位は、次の一般式によって表わすことができる。
0003987963.tif 000005
ここで、Ｒ1は上で述べた通りであり、そしてＲ′は水素又は水素以外の基であって、好ましくは水素供与体の水素結合官能基でない基である。好ましい基は、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、フェニルアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル基及び当業者において容易に選定できる基を含むイミノ窒素に結合することのできる基である。好ましくは、このような官能基のアルキル、アルコキシ又はアルケニル成分は１から約18個、より好ましくは１から約６個の炭素原子を含む。
先駆物質のメルカプト酸は、チオール基及びカルボン酸基の如き酸基を含む化合物である。例えば、メルカプト酸は、２−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸及びメルカプト酢酸が含まれる。メルカプトカルボン酸から誘導される単位は、次に示す一般式によって表わすことができる。
0003987963.tif 000006
ここで、Ｒ1は上に述べたとおりである。
新陳代謝の容易性、溶解性、結晶性、構造的均質性、分子量、枝分れの程度、鎖の中の極性部分及び非極性部分の相対的な量、分散促進剤と組合せて使用する噴射剤、並びに配合する薬剤の如きの分散促進機能又は適合性に影響を与える機能を当然に考慮して、当業者であれば、分散促進剤化合物の鎖を含めた単位を選定することができる。例えば、過剰の芳香族成分を含む単独重合体鎖は、過度の結晶性であって、そしてHFC噴射剤と共に使用することは好適でない。コモノマーの少量の使用（例えば、10から40モル％）又はキラルモノマー（chiral monomer）の鏡像混合物の使用は、物質をより無定形になるように作用する。同様に、過剰の水素結合は、分散促進剤の機能を妨害することになるが、しかし適当に鎖成分を選定することによって容易に避けることができる。
本願において用いられる“鎖の長さ”（種々の配合に関係して“ｎ”として述べている）の用語は、鎖中の単量体単位の平均数を表わす。一般には、鎖は、上に述べた単位を複数含んでいる。鎖の長さは、一般に100より少なく、好ましくは約３から約70、より好ましくは約３から約40、そして最も好ましくは約３から約14である。特に好ましい鎖の長さは、上に述べた要因に依存する。比較的短かい鎖（例えば、６から12の単位）は、より長い鎖を有する物質に比較して、より容易に新陳代謝するとされる限りにおいて、好ましいものである。また、乳酸ベースの分散促進剤では、約４又はそれより長い鎖は、HFC-227と共に使用するのが特に好ましく、一方約６又はそれより長い鎖は、HFC-134aと共に使用するのが特に好ましい。
重合体及び／又はオリゴマーは、鎖の長さが分布していることが一般に知られている。本発明において使用される分散促進剤において、３より小さい鎖の長さを有する成分は除くのが好ましい（このような短鎖の成分を除くことは、所定の分散促進剤成分の平均鎖長“ｎ”を上げることになる）。過度の結晶性が問題となる分散促進剤においては、分散促進剤成分から高分子量成分を除くのが、有用である。
化合物は、上に述べた鎖を少なくとも一つを包含する。具体的には、例えば下に述べるように２価又は多価のキャップできる基と組合せて配列した、２個又はこれより多い鎖を含む化合物である。
鎖は、水素結合を形成する水素原子を含むことのない一価、二価又は多価有機成分によって、一方の末端部分又は両末端部分で、キャップされることができる（キャップする基のいづれの原子価は、独立して鎖に結合している）。このような基は良く知られていて、当業者において容易に選定することがてきる。例えば、鎖のカルボニル末端又は異原子の末端は、どのような基によってキャップされるかどうかの如きは、合成化学上の経験に関する要因に基づいて（分散促進剤の製造と関連して後に述べる）、どのような構造の基を選ぶかは当業者であれば理解できる。鎖の末端の異原子をキャップする好ましい一価の有機成分は、次の式に示す如きの有機カルボニル基が含まれる。
0003987963.tif 000007
ここで、Ｒ2はカルボニル、オキシ、チオ又はカテナリー窒素の如き異原子官能基を任意に含む直鎖、枝分れ鎖、又は環状アルキル基であって、好ましくは１から約18個の炭素原子を含み、そしてより好ましくは、１から約６個の炭素原子、フェニル又は１個以上の低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されたフェニル基を含む。−Ｒ2の式は、また基であるのも好ましい。特に鎖のカルボニル末端部分をキャップする他の好ましい一価有機成分は、式−OR2，−SR2又は−N(R2)2（ここでＲ2はすでに述べたとおりである）が含まれる。
２個以上の鎖を含む場合、鎖をキャップする基（capping group）は、お互いに同一又は異なっても良い。更には、化合物を末端化する必要がない場合には、キャップする基は２個以上の鎖を橋かけする二価又は多価の基であることもできる。例えば、橋かけ基（亜属又はキャップする基）は、カルボニル、オキシ、チオ又はカテナリー窒素の如き異原子官能基を任意に含む直鎖枝分れ鎖又は環状アルキレン基が含まれる。ポリエチレングリコール（例えば、式
0003987963.tif 000008
の基であって、ここでのｎは１より大きい整数である）、ポリプロピレングリコール（例えば、式
0003987963.tif 000009
の基であって、ここでのｎは１より大きい整数である）の如き２価アルコールから誘導される基が好ましい。また、１，２，３−トリオキシプロパン（グリセリンから誘導）の如き多価アルコールから誘導される基、及び
0003987963.tif 000010
等の如き多価の基が好ましい。異原子末端部分の間を橋わたしする基は、次の式のものが含まれる。
〔−C(O)−R″−C(O)−〕
ここで、Ｒ″はカルボニル、オキシ、チオ又は鎖状窒素の如き異原子官能基を任意に含む直鎖、枝分れ鎖、又は環状アルキレン又はアルケニレン基であって、好ましくは１から約18個の炭素原子、フェニレン又は１個以上の低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されたフェニレンを含む。
鎖は、また一方の末端部分又は両端部分において、イオン性基又は水素結合を形成する水素原子を含んだ基を有する成分に、好ましくは結合する。このような基は良く知られ、そして当業者において容易に選定することができる。好ましいイオン性基は、第四アンモニウム基、スルホネート塩、及びカルボキシレート塩等が含まれる。鎖の異原子の末端部分に結合する場合の水素は、水素結合を形成する。水素結合を形成することのできる水素原子を含む他の好ましい基は、酸官能基、アミド、カルバメート、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、及び糖残基の如き基を含むものである。所定の基と関連して使用される基の適合性は、当然ながら所望する基と鎖の構造とに関係する。当業者においては、官能基に与える適合性の要因を考慮して、適当な組合から容易に選定できる。例えば、ヒドロキシカルボン酸から誘導した鎖の場合、アミノ基によって鎖内の求核性置換を避けるため、第一又は第二アミノ基が好ましくは陽子化（protonate）される。
好ましい酸官能基はカルボン酸が含まれ、このものは後程詳細に述べる反応式の（ｉ）又は（ii）工程に従って得られる分散促進剤の本来的なものである。酸官能基を含む他の好ましい成分は、α−アミノ酸残基又はそのエステルである。このような場合、α−アミノ酸のアミノ基は、鎖のカルボニル末端部分に結合する。この場合、好ましいα−アミノ酸残基は、次の式のものが含まれる。
0003987963.tif 000011
ここで、Ｒ3は水素、そしてＲ4は直鎖、枝分れ鎖又は環状アルキレンであって、１個のカテナリー炭素及び全体で１から約12個の炭素を含み、任意には１個以上の低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、メルカプト、ヒドロキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、グアニジニル、カルバミド（例えば、−NHC(O)NH2）、イミダゾリル若しくはアシルアミノ基（例えば、−C(O)NH2）によって置換され、又はＲ3とＲ4とで任意にはヒドロキシによって置換された直鎖ブタン−１，１，４−トリイル基を形成する。アミノ酸残基がヒドロキシ又はメルカプトの如き求核性基を含む場合には、アミノ基は例えばアセチル基によって保護され、そして鎖のカルボニル末端部分は、アミノ酸の求核性の−Ｓ−又は−Ｏ−原子を経由してアミノ酸残基に結合する。
他の場合として、α−アミノ酸残基は、鎖の異原子末端部分（例えば、−Ｏ−，−Ｓ−又は−NR′−基）に結合し、そして次の式のものである。
0003987963.tif 000012
ここで、Ｒ4は上に述べたとおりであり、またＲ5は水素、又は上に述べた有機カルボニル（例えば、アセチル）の如きブロッキング基である。
最も好ましいアミノ酸残基は、内因性のアミノ酸、又はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、シトルリン、ヒスチジン、プロリン及びヒドロキシプロリンの如きのエステルから誘導されるものである。タウリン、β−アミノスルホン酸も、また好ましい。
上に述べたキャップする基において、イオン性基又は水素結合基を含む成分は化合物を末端化する必要はなく、むしろ鎖を橋わたしする二価又は多価の基である。例えば、この種の基は、アルキレンジイミノ基及びポリオキシアルキレンジイミノ基が含まれる。
分散促進剤は、懸濁エーロゾル配合物を安定化するのに十分な量
のHFC-134a（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）又はHFC-227（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）の如きヒドロフルオロカーボンを含む噴射組成物に可溶性であることが好ましい（しかし、本発明の配合物を製造することに関連して後程述べる如く、必ずしも必要なことではない）。効果的な量は、分散促進剤（例えば、鎖を構成するヒドロオキシ酸、末端部及びキャップする基の存在又は不存在）噴射剤、配合物中の医薬、及び医薬の物理的形成（例えば、医薬のサイズ）を含めた要因に依存する。このような効果的量は、上に述べた要因を考慮して、当業者において容易に決定することができる。
分散促進剤の好ましい態様は、乳酸、グリコール酸、トリメチレンカルボネート、ポリヒドロキシブチレート又はｐ−ジオキサノンから誘導された単位を含む鎖であるものが包含される。乳酸は、好ましいものである。乳酸の単位が鎖の唯一の成分である場合には、鎖は約３から約40個の単位の長さであるのが好ましい。鎖のより長い物質に比較して、短かい鎖のものが、より容易に新陳代謝する限りにおいては、より鎖の短い（例えば、６から12個）ものが好ましい。また、このような態様において、上に述べたように、鎖は一方の末端部分において好ましくは有機カルボニル基、そして最も好ましくはアセチル基によってキャップされている。
更に、好ましい態様として、グルコール酸（例えば式−OCH2C(O)−の単位）から誘導される単位及び乳酸から誘導される単位を含有する。このような態様において、鎖は、好ましくは全体として３から約40個の単位を含む。また、このような態様において、上に述べたように時として、鎖の一方の末端部分が好ましくは有機カルボニル基、そして最も好ましくはアセチル基によってキャップされている。
本発明の医療用エーロゾル配合物は、上で述べたように分散促進剤を含んでいる。単独の分散促進剤、例えば本質的に単一分散物質を使用することができる。また、例えば同じ成分の単量体であるが、鎖の長さの異なる二種の分散促進剤である複数の分散促進剤を組合せて使用し、二種の分子量分布を有する分散促進剤を含む配合物を提供できる。これとは対象的に異なった成分の単量体又はキャップする基を含む二種の分散促進剤を、本発明の配合物において組合せることもできる。
薬剤の再現的な投与を阻止するような、攪拌後の薬剤の急速な沈降、クリーム化又は凝集が生じないように、エーロゾル配合物は好ましくは配合物を安定化するような効果的量の分散促進剤を含む。配合物が攪拌後約２又は３秒間実質的に均一な医薬濃度を維持できれば、再現性の投与は達成されることになる。
効果的な量とされる分散促進剤の量は使用する分散促進剤、噴射剤及び配合物に使用される薬剤に基づいて変る。従って、本発明の配合剤に使用される効果的な量を数字で示すことは実際的ではないが、しかし上に述べた要因を考慮して当業者においてそのような量を容易に選定することができる。しかしながら一般に分散促進剤は、100重量部の噴射剤をベースにして、配合物中に約0.001から約１重量部、より好ましくは約0.01から約0.25重量部存在する。
本発明の配合物は、治療に効果的な量の薬剤を含み、ここでの量は薬剤をエーロゾル（例えば、局部的又は口から若しくは鼻からの吸入）として供与でき、そして通常のバルブ、例えば計量投与バルブを通して一回又は好ましくは少なくとも数回の投与を治療上効果的にする。本願において使用される“量”とは、文章との関係からして量又は濃度について用いられる。治療上効果的量といわれる薬剤の量は、使用する薬剤の効力、配合物の処理方法及び配合物を処方するのに用いた機械的システムの如き要因に従って変化する。使用する薬剤の治療上の効果的量は、このような要因を考慮して当業者において選定することができる。一般に治療上効果的量は100重量部の噴射剤をベースにして、約0.02から約２重量部である。
特に本発明の配合物を肺に吸入するためには、薬剤は好ましくは微粉末化され、すなわち治療上の粒子の効果的留分（例えば、約90％以上）は、粒子が確実に呼吸路及び／又は肺に吸入されるために、その直径は約10ミクロンより小さい。
本発明の配合物に使用される好適な薬剤は、吸入によって施療できる薬剤である。治療上のものとして、抗アレルギー薬、鎮痛剤、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、狭心症薬、抗生物質、抗炎症薬、ペプチド、蛋白質及びステロイドが含まれる。特に好ましい薬剤は、アルブテロール、アトロピン、ベクロメタソン、ブデソニド、クロモリン、エピネフリン、エフエドリン、フェンタニル、フルニソリド、ホルモテロール、臭化イプラトロビウム、イソプロテレノール、ピルブテロール、プレドニソロン、サルメテロール、及び医薬的に許容できる塩並びにこれらの溶剤化合物が含まれる。特に好ましい薬剤は、酢酸ピルブテロール（pirbuterol acetate）が含まれる。
本発明のエーロゾル配合物は、また噴射剤を含有する。好ましい噴射剤は、噴射剤11，12及び114の混合物の如き通常のクロロフルオロカーボン（CFC）噴射剤が含まれる。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（噴射剤134a）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロペン（噴射剤227）又はこれらの混合物の非−CFC噴射剤は好ましい。噴射剤は、エーロゾルキャニスターから薬剤を複数回噴射して投与できるのに十分な量で存在する。更に通常の滑剤、界面活性剤、補助溶液（例えば、エタノール）等の如き成分も、本発明のエーロゾル配合物に、当業者が容易に設定できるような量で用いることができる。
本発明の配合物に使用される或る種の好ましい分散促進剤は、下に示す反応式に従って製造することができる。ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は上で述べた通りである。この反応式は、ヒドロキシ酸誘導の化合物を明らにするものである。アミノ酸誘導の化合物及びメルカプト酸誘導の化合物の如き他の化合物も、官能基の保護方法及び説明した式を変化させた操作による公知の方法を採用して、当業者により製造することができる。従って、当業者においては、下に示す一般的な記載は反応式に使用される一般式の範囲内の化合物であるかどうかを、本発明の多くの化合物に適用できることが認識されよう。更には、反応式において説明した以外の多くの酸誘導の化合物も、当業者において製造することも、又は入手することもできる。
0003987963.tif 000013
工程（ｉ）は、式Ｉのヒドロキシ酸の縮合である。この縮合反応は、任意には非プロトン性溶剤中で、そして反応によって生成した水を除去できるような十分な温度（例えば、溶剤との共沸混合物として）において、ヒドロキシ酸を加熱する如きの一般的な反応条件のもとで行うことができる。鎖の長さは、反応時間及び温度を調節することによって調整することができる。
式IIの化合物又はオリゴマー若しくは重合体ヒドロキシ酸は、更に処理することなく分散促進剤として使用することができる。しかしながら、好ましい態様としては、更に反応を下に示すようにして、進めることができる。
工程（ii）において、式IIの化合物は、活性化アシル基を含む化合物、例えば無水酢酸の如き酸無水物又は酸塩化物とを反応させ、式IIIのキャップされた化合物を製造するように、オキシ末端部分においてキャップする。式IIIの生成部は、更に処理を行うことなく分散促進剤として使用することができる。
分散促進剤化合物にアミノ酸残基を導入するために、カルボン酸基を依然として有する式IIIのキャップした生成物は、カルボン酸を活性化しそしてアミノ酸と反応させることによって転化することができる。工程（iii）においては、カルボン酸は、エチルクロロホルメートの如きカルボキシ活性剤又は塩化オキザリル、POCl3，SOCl2等の如き通常の塩素化剤と反応させる如きの当業者の良く知られた通常の方法によって、活性化される（例えば、式IVの相応する酸ハライドに転化する）。次いで工程（iv）において、式IVの酸ハライド（又は似類の活性化されたカルボキシ化合物）をアミノ酸と反応させ、式Ｖの化合物を生成するようにして、アミノ酸基を導入することができる。
分散促進剤を得るために、これら説明した以外にこの反応の変形も容易に想定することができる。例えば、式IVの化合物を、ポリエチレングリコール又はエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体の如きポリエーテルと反応させ、キャップする基（capping group）としてポリオキシアルキレン基を導入することができる。また、式IIの化合物の末端カルボキシもエステル化を経由してキャップすることができ、及び／又は得られた化合物の末端オキシは、環状酸無水物と反応して酸基を導入することができる。反応式の工程（iii）及び（iv）と組合せることを所望するならば、得られた化合物は、更にこのような処理を行うことができる。
α−ヒドロキシ酸から誘導される酸を含む好ましい化合物の他の方法は、ラクチドを、コリン、エチル乳酸、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリン、酒石酸、リンゴ酸、プロピレングリコール、グリセロール、Ｎ−アセチルチロシン、トリエチレングリコール、モノメチルエーテル、ホスファチジルコリン又はＮ−アセチルエチレンジアミンの如き求核性物質と反応させることが含まれる。得られる化合物の鎖の長さは、化学量論的に反応を抑制することによって容易に調整でき、また生成物は、当業者において、上で述べた如き種々の任意の成分を含む化合物を得るために、更に公知の方法によって処理することもできる。
生成される分散促進剤の分子量分布は、当業者に公知の方法を用いて調整及び最適なものにすることができる。一般に分散促進剤は、蒸留又は沈殿によって所望の分布を得るために分留することができる。例えば、低分子量のオリゴマーは、分子蒸留によって容易に除去することがてきる。乳酸をベースにした分散促進剤において、低分子量のオリゴマー（ｎ＝１，２又は３）は、反応式の工程（ii）の前において水を抽出して除くことができる。
本発明の配合物は、一般に（ｉ）複数回治療上投与できるに十分な量の薬剤、（ii）分散促進剤、（iii）エーロゾルキャニスターから複数回の薬剤を噴射するのに十分な量の噴射剤及び（iv）更に任意の成分を混ぜ合せ、そして各成分を分散させることによって得られる。各成分の分散は、通常のミキサー若しくはホモジナイザーを使用し、振盪によって又は超音波エネルギーによって行うことができる。バルクの配合物は、バルブによる移送又は通常の冷却方法を用いて、個々の小さなエーロゾルバイアルに移すことがてきる。十分に溶解しないものは、適当量を医薬粒子に塗布し、そして次に塗布した粒子を上に述べた配合物に加えることができる。
バルブ、好ましくは計量化されたバルブを有するエーロゾルキャニスターは、本発明の配合物を導入するのに使用することができる。しかしながら、エーロゾル配合物に使用される好適なバルブ集成部品の選定は、使用される分散促進剤、他の補助剤（使用されるならば）、噴射剤及び使用される薬剤に依存する。通常のCFC配合物の導入用の計量バルブに使用される通常のネオプレン及びブナバルブゴムは、HFC-134a又はHFC-227を含む配合物に使用される時の任意のバルブ導入特性及び操作の容易性において劣る。それ故に、本発明の或る種の配合物は、DB-218（American Gasket and Rubber，Schiller Park，IL）の如きニトリルゴム又は08／092,001の出願に開示されているEPDMゴムから出来ているダイヤフラムであるバルブ集成部品を経由して分散させるのが好ましい。また、商品名、FLEXOMER GERS 1085 NTポリオレフィン（Union Carbide）の如き熱可塑性エラストマー物質から押出成形、射出成形又は圧縮成形によるダイアフラムが好ましい。
例えば、アルミニウム、ガラス、ステンレス鋼板、又はポリエチレンテレフタレートからのものである通常のエーロゾルキャニスターは、本発明の配合物を包含するのに使用することができる。本発明の配合物は、例えば、ぜん息又は慢性閉塞肺病の如き、気管支拡張を効果的にするために、又は吸入による感受性の状態を治療するために、経口吸入によって呼吸路及び／又は肺に導入することができる。また、本発明の配合物は、例えばアレルギー性鼻炎、鼻炎又は糖尿病の如き治療に鼻からの吸息によって導入することができ、又は例えば、狭心症又は局部感染を治療するために局部的（例えば、頬）処理によって導入することができる。
次に示す実施例及び分散促進剤の製造は本発明を説明するために示すものである。すべての部及びパーセントは、特に述べない限り重量についてである。下に示す分散促進剤の製造において、製造及び鎖の繰返し単位の平均数（ｎ）は、核磁気共鳴分光分析によって測定した。数平均分子量Mn及び重量平均分子量Mwは、ゲル透過クロマトグラフィーによって測定した。使用した装置は、254nmにセットされた紫外線検出器及び屈折計（HP 1037A）を有するHewlett-Packard 1090-LUSIである。カラムのセットは、Jordi社からの500オグストロームカラムを装備している。サンプルは、約25mg固体／10mlの濃度にテトラヒドロフランに溶解し、そして0.2ミクロンアルファセルローズ濾過紙を通して加圧濾過した。150μLの射出サイズは、Nelson AnalyticalによるソフトによるHewlett-Packard9816コンピューターによって行った。分子量のデータは、ポリスチレン標準の検量をベースにした。
分散促進剤Ａ
Ｌ−乳酸（200ｇの名目上85％水溶液、1.89モル）及びトルエン（500ml）を、Dean-Starkトラップを有する反応フラスコに加えた。この反応混合物を、46時間ゆっくりと窒素ガスを流しながら加熱して、水を共沸的に取り除いた。水（60ml）を加え、そしてすべての水が除去されるまで加熱した（２時間）。この混合物に無水酢酸（289ｇ，2.83モル）を加え、そして酢酸が蒸留して取り除かれるまで、２時間加熱を続けた。水（120ml、7.56モル）を加え、そして加熱を２時間続けた。溶剤、反応体及び副生成物を真空蒸留によって取り除き、そして残査の揮発物を高真空下回転蒸発器によって取り除いた。得られた粗生成物をクロロホルムに溶かした。このクロロホルム溶液を２回希塩酸で洗い、次いで蒸発すると149.5ｇのアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）が得られ、これはｎ＝5.6，Mn＝503そしてMw＝729と確認された。
分散促進剤Ｂ
DL−乳酸（107ｇの名目上85％水溶液、1.01モル）を、減圧用のアスピレーターを接続した反応フラスコに加え、次いで減圧下130℃に加熱した。加熱（110-130℃）は、減圧下攪拌しながら18時間行った。アスピレーターをはずし、無水酢酸（182ｇ，1.79モル）を加え、そして反応混合物にゆっくり窒素ガスを流しながら５時間加熱し、酢酸を取り除いた。反応系に水（86ｇ，4.76モル）を加え、そして更に30分間加熱を続けた。真空蒸留、続いて高真空下での回転蒸発器により、溶剤を取り除いた。この得られた粗生成物をクロロホルムに加えた。このクロロホルム溶液を３回希塩酸で洗い、次いで蒸発するとｎ＝8.2，Mn＝757そしてMw＝982を有するアセチル−オリゴ（DL−乳酸）が得られた。
分散促進剤Ｃ
DL−乳酸（387ｇの名目上85％水溶液、3.65モル）を、減圧用のアスピレーターを接続した反応フラスコに加え、次いで減圧下22時間攪拌しながら加熱した。（115-150℃）。この反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（706ml）に溶かした。500mlのヘキサンを加えて相分離が生ずるまで、ヘキサンを酢酸エチル溶液に滴下した。低部の相を無水酢酸（560ｇ，5.48モル）と混ぜ合せ、次いで95℃に加熱して溶剤を蒸発して除いた。反応混合物を次いで約16時間加熱しながら攪拌して酢酸を取り除いた。水（260ml，14.6モル）を加え、そして更に30分間加熱を続けた。揮発物をアスピレーターによる真空蒸留によって、次に回転蒸発器によって取り除いた。粗生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を３回希塩酸で洗い、次いで蒸発すると196ｇのアセチル−オリゴ（DL−乳酸）が得られた。この物質の一部を塩化メチレンに溶解した。この溶液を分液漏斗に入れ、次いでヘキサンで希釈して相分離を生じさせた。低部の相を蒸発し、そして得られたものを高真空下90℃においてKugelrohr装置で乾燥すると、ｎ＝38，Mn＝2689そしてMw＝4183を有する8.0ｇのアセチル−オリゴ（DL−乳酸）が得られた。
分散促進剤Ｄ
DL−乳酸（330ｇの名目上85％水溶液、3.11モル）を、アスピレーターを接続した反応フラスコに加え、そして減圧下22時間攪拌しながら120℃に加熱した。無水酢酸（477ｇ，4.67モル）を加え、そして得られた混合物を攪拌しながら６時間加熱して酢酸を取り除いた。水（224ml，12.46モル）を加え、そして更に30分間攪拌しながら加熱を続けた。揮発物をアスピレーターによる真空蒸留によって、次に回転蒸発器によって取り除いた。この粗生成物を酢酸エチル（400ml）に溶解した。この酢酸エチル溶液をヘキサン（430ml）の滴下によって希釈、相分離を生じさせた。この低部の相を分離し、次いで蒸発した。得られた残査をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を希塩酸で洗い、次いで蒸発するとｎ＝23，Mn＝1146及びMw＝2197を有するアセチル−オリゴ（DL−乳酸）が得られた。
分散促進剤Ｅ
DL−乳酸（150ｇの名目85％水溶液、1.42モル）及びグリコール酸（46.1ｇ，0.61モル）を混ぜ合せ、そしてアスピレーターによる真空下攪拌しながら23時間加熱した（120-140℃）。無水酢酸（310ｇ）を加え、そして得られた混合物を約150分攪拌しながら加熱し、酢酸を取り除いた。水（146ml）を加えた。アスピレーターによる真空蒸留、次いで回転蒸発器により、揮発物を取り除いた。粗生成物を高真空下週末の間乾燥した。粗生成物を次いでクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を４回希塩酸で洗い、次いで蒸発した。残査を高真空下で一晩乾燥すると、130ｇのアセチル−オリゴ（DL−ラクチオ−共−グルコール酸）が得られた。陽子核磁気共鳴分光分析によって、生成物は、ｎ＝12の全鎖の長さ、平均8.7の乳酸単位及び3.4のグルコール酸単位がランダムに分布し、そしてMn＝578及びMw＝867であると確認された。
分散促進剤Ｆ
Ｌ−乳酸（200ｇの名目上85％水溶液、1.89モル）及びトルエン（1200ml）を混ぜ合せ、そして24時間加熱して共沸的に水を取り除いた。水（50ml）を加え、そして反応混合物を更に１時間加熱し、この間300mlの溶剤を取り除いた。無水酢酸（289ｇ，2.84モル）を加え、そして更に２時間加熱した。アスピレーターによる真空下の蒸留、続いての回転蒸発器によって、揮発物を取り除いた。この粗生成物をクロロホルム（80ml）に溶かした。このクロロホルム溶液を希塩酸で洗い、次いで蒸発すると、アセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）が得られた。この物質の一部分を、下記に示すようにして塩素化した。
塩化オキザリル（32.7ml，0.375モル）を、１，２−ジクロロエタン（400ml）中にアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）を含む冷却した溶液（０℃）に滴下した。加え終った後、反応混合物を０℃において１時間攪拌した。反応混合物をゆっくりと45℃に加熱し、そしてこの温度において一晩攪拌して殆んどの１，２，−ジクロロエタンを蒸発させた。塩化オキザリル（10.9ml）及び１，２−ジクロロエタン（250ml）を加え、そして反応混合物を１時間50℃に加熱した。この反応混合物をアスピレーターによる真空下加熱して揮発物を取り除いた。残査を回転蒸発器によって乾燥し、次いで真空下で蒸発しｎ＝4.7のアセチル−オリゴ（Ｌ−ラクトニル）塩化物が33.7ｇ得られた。アセチル−オリゴ（Ｌ−ラクトニル）塩化物（33.7ｇ，0.081モル）を、クロロホルム（200ml）に溶解した。グリシン（15.8ｇ，0.211モル）及び水酸化ナトリウム（8.42ｇ，0.211モル）を、水（45ml）に溶かした。この２つの溶液を混ぜ合せ、そして周囲温度において４時間攪拌した。塩酸（25ml）を加えたpHを２に調節し、次いで反応混合物をクロロホルム（80ml）で希釈した。相を分離し、そして有機相を蒸発して粗生成物を得た。この粗生成部はクロロホルム及び水に分配した。このクロロホルム相に蒸発すると、陽子核磁気共鳴分光分析によって、ｎ＝4.0，Mn＝491及びMw＝565を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−ラクトニル）Ｎ−グリシン並びにアセチル−オリゴ（Ｌ一乳酸）の70：30の混合物と確認された物質が得られた。
分散促進剤Ｇ
乳酸（441ｇ，4.90モル）を、蒸留ヘッドを有する反応フラスコに入れた。窒素雰囲気下、エチレンジアミン（147ｇ，2.45モル）を攪拌しながらゆっくりと反応フラスコに加えた。この添加過程で、反応混合物は深オレンジ色に変り、そして140℃の温度に達した。次いで、蒸留によって水を除きながら、反応混合物を一晩150℃に加熱した。この反応混合物を125℃に冷却し、次いでアルミニウムの皿に注ぎ、そして周囲温度に冷却して468ｇの粗生成物を得た。この物質をメタノール（1.91）から再結晶すると、融点188℃のＮ，Ｎ′−１，２−エタニジルビスラクトアミドが得られた。
Ｌ−ラクチッド（12.55ｇ，0.087モル）、Ｎ，Ｎ′−１，２−エタニジルビスラクトアミド（2.96ｇ，0.0145モル）及びトルエン（20ml）を混ぜ合せ、そして徐々に180℃に加熱し、トルエン及び反応混合物の一部を蒸留させた。錫オクトエート（トルエン中0.34Ｍの14μｌ）を加え、そして反応混合物を窒素雰囲気下３時間180℃に加熱した。温度を130℃に下げ、無水酢酸（4.72ｇ，0.0462モル）を加え、そして反応混合物を150分、130℃に加熱して酢酸を取り除いた。水（3.3ml）を加え、そして更に30分間130℃に加熱を続けた。この反応混合物をクロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出物を水で２回洗い、次いで蒸発するとｎ＝7.0，Mn＝1056そしてMw＝1379を有するジ〔アセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）〕Ｎ，Ｎ′−エチレンジアミンが8.61ｇ得られた。
分散促進剤Ｈ
Ｌ−ラクチッド（12.23ｇ，0.0849モル）及びＮ，Ｎ′−１，２−エタニジルビスラクトアミド（1.44ｇ、0.00707モル）を混ぜ合せ、そして窒素雰囲気下180℃に加熱した。透明な溶融物が形成した後、錫（II）オタトエート（トルエン中0.3Ｍの13μｌ）を加え、そして反応混合物を３時間180℃に加熱した。この反応混合物を高真空下80℃に加熱して残ったラクチッドを取り除いた。無水酢酸（5.22ｇ、0.0511モル）を加え、そして反応混合物を90分間130℃に加熱した。水（４ml）を加え、そして反応混合物を更に30分間130℃に加熱し、次いでクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を希塩酸で３回洗い、次いで蒸発して13.59ｇの粗生成物を得た。この物質を塩化メチレンに溶かし、次いで相分離が生ずるまでヘキサンで希釈した。低部の相を回転蒸発器で蒸発し、次いで残査をKugelrohr装置で48時間90℃に乾燥すると、ｎ＝11，Mn＝1164そしてMw＝2093を有するジ〔アセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）〕Ｎ，Ｎ′−エチレンジアミンが4.46ｇ得られた。
分散促進剤Ｉ
Ｌ−ラクチッド（10.70ｇ，0.0742モル）、コリン塩化物（3.46ｇ，0.0247モル）及びトルエン（20ml）を混ぜ合せ、次いで加熱してトルエンを蒸発させ、そして反応混合物から水を取り除いた。錫オクトエート（トルエン中0.34モルの１３μｌ）を加え、そして反応混合物を窒素雰囲気下５時間130℃に加熱した。反応混合物をクロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出物を希塩酸で１回洗い、次いで蒸発した。この残査を高真空下80℃において16時間乾燥した。窒素雰囲気下、この乾燥した残査を無水酢酸（7.59ｇ，0.0743モル）と混ぜ合せ、そして４時間130℃に加熱した。水（5.5ml）を加え、そして更に30分間この反応混合物を130℃に加熱し、次いでクロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出物を希塩酸で１回洗い、次いで蒸発すると1.66ｇの物質が得られ、この物質は、陽子核磁気共鳴分光分析によって、ｎ＝8.0，Mn＝750及びMw＝1482を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−ラクトイル）−Ｏ−コリン並びにアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）の80：20の混合物であることが確認された。
分散促進剤Ｊ
窒素雰囲気下、オキザリル塩化物（50ml，0.569モル）を、１，２−ジクロロエタン（350ml）中のアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）（140ｇ，0.285モル、ｎ＝6.3，例１）の冷却溶液（０℃）に、90分間にわたって滴下して加えた。この反応混合物を更に20分間０℃において攪拌し、次いで周囲温度に暖め、次いで約16時間45℃に加熱した。この反応混合物を80℃に加熱して溶剤及び過剰のオキザリル塩化物を留出した。この残査を回転蒸発器で、次いで高真空下で一晩乾燥して、139ｇのアセチル−オリゴ（Ｌ−ラクトイル）塩化物を得た。この物質の10ｇをクロロホルム（50ml）に溶かし、次いでエチルアルコール（1.87ｇ）に混合した。この反応混合物を周囲温度において210分間攪拌し、次いで回転蒸発器によってクロロホルムを取り除いた。この残査を高真空下で乾燥して、ｎ＝６，Mn＝700そしてMw＝830を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−ラクトニル）−Ｏ−ヒドロキシエタンを得た。
分散促進剤Ｋ
Ｌ−ラクチッド（16.31ｇ，0.113モル）及びプロピレングリコール（0.72ｇ，0.0095モル）を混ぜ合せ、次いで徐々に180℃に加熱しこの間錫オクトエート（トルエン中0.34Ｍの16μｌ）を加えた。この反応混合物を90分間180℃に加熱した。この反応混合物を80℃に下げ、そして高真空下に一晩放置した。真空を解除し、無水酢酸（3.95ｇ）を加え、そして窒素雰囲気下６時間加熱して酢酸を取り除いた。水（３ml）を加え、反応混合物を更に30分間加熱し、次いでクロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出物を希塩酸で３回洗い、次いで蒸発した。この得られた残査を高真空下で週末の間乾燥して14.37ｇの物質が得られ、この物は陽子核磁気共鳴分光分析によると、ｎ＝8.1，Mn＝1297そしてMw＝1850を有するジ〔アセチル−オリゴ（Ｌ−ラクトイル）〕−０，０−１，２−ヒドロキシプロパン及びアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）との67：33の混合物と確認された。
分散促進剤Ｌ
トリエチレングリコールモノメチルエーテル（12.00ｇ，0.073モル）を反応フラスコに入れ、次いで最初高真空下で８時間40℃に加熱し、そして８時間密閉系にした。Ｌ−ラクチッド（52.71ｇ，0.366モル）及び錫オクトエート（トルエン中0.34Ｍの60μｌ）をフラスコに加えた。このフラスコを、高真空下周囲温度において23時間放置した。窒素雰囲気下、反応混合物を攪拌しながら６時間180℃に加熱した。反応混合物の温度を80℃に下げ、次いでこの混合物をクロロホルムに溶かした。このクロロホルム溶液を希塩酸で１回洗い、次いでこれを蒸発して得た残査を高真空下で14時間80℃において乾燥した。この乾燥した残査を無水酢酸（14.93ｇ、0.1463）と混ぜ合せ、そして窒素雰囲気下４時間130℃に加熱した。水（30ml）を加え、反応混合物を更に30分間130℃に加熱し、次いでクロロホルムに溶かした。このクロロホルム溶液を希塩酸で３回洗い、次いで蒸発して、ｎ＝11.6，Mn＝1240及びMw＝1970を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−ラクトイル）−０−エチレングリコールを得た。
分散促進剤Ｍ
Ｌ−乳酸（1.79ｇの名目上85％水溶液）、トリメチレンカルボネート（10.35ｇ，0.101モル）及びトルエン（20ml）を混ぜ合せ、そして180℃に加熱した。トルエンを留出して取り除いた後、錫オクトエート（トルエン中0.34Ｍの12μｌ）を加え、そして反応混合物を窒素雰囲気下180℃において更に90分攪拌した。反応温度を80℃に下げ、次いで反応混合物を真空下一晩放置した。真空を解除し、そして無水酢酸（15.54ｇ，0.152モル）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下６時間130℃に加熱した。水（10.96ｇ）を加え、そして反応混合物を更に30分間130℃に加熱し、次いでクロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出物を希塩酸で３回洗い、次いで蒸発した。この粗生成物を塩化メチレン（70ml）に溶解し、次いで水で洗った。塩化メチレン相を分離し、次いで相分離が生ずるまでヘキサンで希釈した。低部の相を蒸発し、そして得られた残査をKugelrohe装置中で20時間90℃において乾燥すると、ｎ＝6.5，Mn＝1664及びMw＝3344を有するオリゴトリメチレン−カルボネート−Ｏ−Ｌ−乳酸及びアセチル−オリゴ（トリメチレンカルボネート）−Ｏ−Ｌ−乳酸の３：１混合物を得た。
例１−13
次に示す一般的方法によって、分散促進剤Ａ−Ｍを使用して本発明の懸濁エーロゾル配合物を準備した。分散促進剤（25mg）を４オンス（120ml）のガラス製エーロゾルバイアルに秤量して加えた。連続バルブをバイアルに接続し、そしてバイアルを圧縮して50ｇのHFC134a又はHFC227の噴射剤を充填し、0.05重量％の分散促進剤を含む原液を得た。超微粉末の薬剤（50mg、トリアムシノロンアセトニドの場合で30mg）及びガラスビーズ（５ml）を、15mlのガラスエーロゾルバイアルに加えた。このバイアルを連続バルブで密閉し、次いで原液（10ｇ）を押圧して充填した。次いで、このバイアルを10分間塗料用振盪機で振盪して、0.05重量％の分散促進剤及び0.5重量％の薬剤（0.3重量％のトリアミシノロンアセトニド）を含むエーロゾル懸濁配合物を得た。得られた懸濁液を室温で保存し、次いで手で揺り動かしてその結果を１から５のスケールで評価した。１の評点は、揺り動かしている間凝集することを表わす。２の評点は、揺り動かしを止めた後懸濁液が直ちに凝集し始めることを表わす。３の評点は、揺り動かした後１から５秒で凝集を始め、かなり長い間薬剤の再現的な投与ができることを表わす。４の評点は揺り動かした後５から10秒で凝集が始まることを表わす。５の評点は、揺り動かしを止めた後少なくとも10秒間は凝集を始めることがないことを表わす。表１は、得られた配合物及びそれらの評点を示す。すべての配合物において、0.05重量％の界面活性剤を加えた。トリアムシノロンアセトニドを0.3重量％を用いた以外、すべての薬剤は0.5重量％用いた。表示のない部分は、配合物を準備しないことを表わす。
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表１に示された結果から、分散促進剤Ａ−Ｍを使用して製造したエーロゾル配合物は、本質的に容易に再分散し、そして再分散によって薬剤の投与での再現性を阻止するような急速の凝固を生ずることがなかった。例13の配合物は最初の評点３であったが、しかしこの配合物は不安定であって、数日後評点が２となった。このような不安定性は、反応性、配合、取扱及び貯蔵の各条件を良識的に選定して、避けることができる。
例14
例１−13の一般的方法を採用して、HFC 134a中に0.017重量％、0.024重量％、及び0.036重量％の分散促進剤Ａを含む原液を準備した。これらの原液を、0.5重量％の微粉末化したピルブテロール塩酸塩又は0.5重量％の微粉末化したピルブテロール塩酸塩を含む懸濁エーロゾル配合物を製造するために使用した。すべて６つの懸濁液は、評点が３であった。
例15
分散促進剤Ｂ（0.0374ｇ）をエーロゾルバイアルに入れ、このバイアルを連続バルブでシールした。次いで、このバイアルを24.64ｇのHFC 134a及び45.45ｇのHFC 227で圧縮充填して、0.05重量％の界面活性剤を含む原液を準備した。例１−13の一般的方法を採用し、この原液を使用して次の如きを得た。0.5重量％の微粉末化ピルブテロール酢酸塩を含む懸濁エーロゾル配合物は評点４であり、1.0重量％の微粉末化したピルブテロール酢酸塩を含む懸濁エーロゾル配合物は評点４であり、0.3重量％の微粉末化したトリアムシノロン酢酸塩を含む懸濁エーロゾル配合物は評点３であり、そして0.5重量％の微粉末化したアブテロール硫酸塩を含む懸濁エーロゾル配合物は評点が４であった。
例16
例１−13の一般的方法を採用し、分散促進剤としてポリ−Ｌ−プロリンを使用して配合物を準備した。このポリ−Ｌ−プロリンはSigma（静電モードで低角度レーザー光線散乱によって測定すると分子量6100を有するロット41H5502，Ｐ−2254）からのものである。この結果を下の表２に示す。
例17
例１−13の一般的方法を採用し、分散促進剤としてポリサルコシンを使用して配合物を準備した。このポリサルコシンはSigma（Ｐ−2379，ロット99F4813）からのものである。この結果を次の表２に示す。
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例18
異なった分子量のポリ−Ｌ−プロリンを使用して、次の如くして配合物を準備した。ポリ−Ｌ−プロリンのサンプルは、Sigma（ロット41H5502、分子量6100、ロット87F5050、分子量7800、及びロット89F5540、分子量10,100であって、すべての分子量はSigmaによって測定した）からのものである。ポリ−Ｌ−プロリン（約16.5mg）を秤量して、４オンス（120ml）のガラス製エーロゾルバイアルに加えた。このバイアルに連続バルブを取り付け、そしてこのバイアルをHFC 227（約50ｇ）で圧縮充填して、0.033重量％のポリ−Ｌ−プロリンを含む原液を得た。微粉末化したブテソニド（28mg）及びガラス玉（３ml）をこのガラス製エーロゾルバイアル（10又は15ml）に加えた。このバイアルを連続バルブで密封し、次いで原液（10ｇ）を圧縮充填した。次いで、このバイアルを塗料用振盪機で振盪して、0.28重量％のブデソニド及び0.033重量％のポリ−Ｌ−プロリンを含む懸濁エーロゾル配合物を得た。分子量6100を有するポリ−Ｌ−プロリンを用いて得た懸濁液は他の二つのポリ−Ｌ−プロリンを用いて得たものに比べより安定であった。
分散促進剤Ｎ及びＯ
蒸留ヘッド及び機械的攪拌機を有する反応フラスコに、Ｌ−乳酸（228.1ｇの名目85％水溶液、2.16モル）を加えた。この反応混合物を低真空下（アスピレーター）７時間60℃に加熱し、水を取り除いた。無水酢酸（219ｇ，2.15モル）をこの混合物に加工、続いて17時間80℃に加熱した。低真空下で過剰の無水酢酸及び酢酸を留出した。テトラヒドロフラン／水（325ml、容積割合が93／７）を攪拌しながら加え、そして1.5時間60℃に加熱した。回転蒸発器を用い減圧蒸留によって溶剤を取り除いた。この得られた粗生成物をクロロホルム（600ml）に溶かした。このクロロホルム溶液を２回ミリポア−水（millipore water，150ml）で洗い、次いで蒸発してアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）及びアセチル−Ｌ−乳酸の混合物を得た。この混合物を、高真空下Kugelrohr装置を用いて110℃に加熱して蒸留すると、アセチル−Ｌ−乳酸（ｎ＝１，Mn＝200そしてMw＝200、分散促進剤Ｎ）が得られた。次に、この温度を135℃に上げ主としてアセチル−Ｌ−ラクトニル−Ｌ−乳酸と少量の三量体及びアセチル−Ｌ−乳酸からの留分が回収された（ｎ＝1.7，Mn＝270及びMw＝280、分散促進剤Ｏ）。
分散促進剤Ｐ，Ｑ及びＲ
蒸留ヘッド及び機械的攪拌機を有する反応フラスコに、Ｌ−乳酸（316.17ｇの名目85％水溶液、2.99モル）を加えた。この反応混合物を低真空下（アスピレーター）４時間140℃に加熱した。無水酢酸（231ｇ，2.25モル）をこの混合物に加工、続いて19時間80℃に加熱した。低真空下で、過剰の無水酢酸及び酢酸を留出した。テトラヒドロフラン／水（325ml、容積割合が92／８）を攪拌しながら加え、そして1.0時間40℃に加熱した。回転蒸発器を用い減圧蒸留によって溶剤を取り除いた。この得られた粗生成物をクロロホルム（725ml）に溶かした。このクロロホルム溶液の一部分（300ml）を蒸留水（３ｌの容積）で抽出すると、ｎ＝4.3，Mn＝460及びMw＝590のアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）（分散促進剤Ｑ）を得た。この分散促進剤Ｑはアセチル乳酸を含まず、また実質的にアセチルラクトニル乳酸も含まない。残りのクロロホルム溶液を、２回ミリポア−水（250ml）で洗い、蒸発するとアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）が得られた。この混合物を高真空下Kugelrohr装置を用いて110℃に加熱してラクチッドを除き、次いで135℃で蒸留すると、主として二量体及び三量体から成るｎ＝3.2，Mn＝320及びMw＝330を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）が得られた（分散促進剤Ｐ）。残査はｎ＝5.79，Mn＝630そしてMw＝730を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）であった（分散促進剤Ｒ）。分散促進剤Ｒはアセチル−Ｌ−乳酸、アセチル−Ｌ−ラクトニル−Ｌ−乳酸を含まず、しかし実質的に少量の三量体を含んでいた。
例19−23
例１−13の方法を採用して、分散促進剤Ｎ−Ｏを使用した配合物を準備し、そして評価した。表３には、準備した配合物及びいづれの評点を示した。すべての配合物において、分散促進剤は0.05重量％を用いた。薬剤は、トリアムシノロンアセトニドを0.3重量％用いた以外は、0.5重量％用いた。表示のないものは、配合物を準備しなかったものである。
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分散促進剤Ｓ
機械的攪拌機、蒸留ヘッド及び温度計を有する１ｌの三口フラスコに、Ｌ−ラクチッド（200ｇ，1.39モル）及び水（200ml，millipore）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下80℃に加温し、そして一晩攪拌した。次いで、このフラスコを真空下（７mmHg）に維持し、そして温度を140℃に上げて水を留出した。４時間後、反応を80℃に冷却し、そして無水酢酸（200ml）を加えた。この溶液を、ゆっくりと窒素を流しながら80℃において一晩攪拌した。12時間又はそれ以上経過後、残った無水酢酸及び酢酸を真空下取り除いた。酢酸／無水酢酸の蒸留が完了した後、180mlのテトラヒドロフラン／水（容積比、85／15）を攪拌しながら加え、そしてフラスコの温度を60℃に下げた。15分後、反応混合物を丸底フラスコに移し、そして真空下回転蒸発器によってテトラヒドロフランを取り除いた。クロロホルム（600ml）を加え、そして得られた溶液を分液漏斗中でミルポア−水（200ml）で３回抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を“ｄ”フリットガラス漏斗を通して濾過し、そして回転蒸発器によってオリゴマーから溶剤を留出した。Kugelrohr装置を用い、高真空下ですべての溶剤を90℃で取り除くと、ｎ＝4.35，Mn＝530及びMw＝670を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）が得られた。
分散促進剤  Ｔ，Ｕ及びＶ
機械攪拌機、蒸留ヘッド及び温度計を有する１ｌ三口フラスコに、DL−乳酸（300ｇの名目上85％溶液、2.38モル）を加えた。この反応混合物を低真空下（アスピレーター、７mmHg）４時間140℃に加熱した。無水酢酸（270ｇ，2.65モル）を混合物に加え、続いて19時間80℃に加熱した。過剰の無水酢酸及び酢酸を低真空下留出させた。テトラヒドロフラン／水（200ml、容積比85／15）を攪拌しながら加え、そしてフラスコの温度を60℃に下げた。15分後、反応混合物を丸底フラスコに移し、そして真空下回転蒸発器によってテトラヒドロフランを取り除いた。クロロホルム（600ml）を加え、そして得られた溶液を分液漏斗中でミルポア−水（200ml）で２回抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を“ｄ”フリットガラス漏斗を通して濾過し、そして回転蒸発器によってオリゴマーから溶剤を留出した。Kugelrohr装置を用い、高真空下（0.4mmHg）ですべての溶剤を90℃で取り除くと、アセチル−オリゴ（DL−乳酸）が得られた。この生成物を0.4mmHg及び156℃において蒸留して
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のオリゴマーを取り除くと、二量体及びモノエステルを実質的に含まないｎ＝7.69，Mn＝627及びMw＝882（分散促進剤Ｔ）を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）が得られた。次いで、温度を190℃に上げ、そしてｎ＝３から６のオリゴマーを留出した。この得られたアセチル−オリゴ（DL−乳酸）は、ｎ＝3.8，Mn＝418そしてMw＝433を有し、GPC分析によってｎ＝３が25.2％、ｎ＝４が40％、ｎ＝５が22.6％そしてｎ＝６が9.9％の分布と確認された（分散促進剤Ｕ）、残査は、ｎ＝9.38，Mn＝827そしてMw＝1072を有するアセチル−オリゴ（DL−乳酸）からのものであった（分散促進剤Ｖ）。分散促進剤Ｖは、ｎ＝１又は２の物質が１％より少なく、ｎ＝３の物質が2.3％より少ない、そしてｎ＝４の物質が6.14％より少ない物質を含有していた。
分散促進剤Ｗ
蒸留ヘッド及び磁気回転羽根を有する小さな反応フラスコ（５ml）に、DL−２−ヒドロキシカプロン酸（1.00ｇ，0.0076モル）を加えた。このフラスコを低真空下（アスピレーター）24時間110℃に加熱した。無水酢酸（１ｇ，0.0098モル）をオリゴマーに加え、続いて18時間110℃に加熱した。過剰の無水酢酸及び酢酸を低真空下留出させた。テトラヒドロフラン／水（１ml、容積比85／15）を攪拌しながら加え、そして0.5時間60℃で加熱した。溶剤を回転蒸発器によって真空蒸留して取り除いた。得られた粗生成物をクロロホルム（10ml）に溶かした。このクロロホルム溶液をミルポア−水（５ml）で２回洗い、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を“ｄ”フリットガラス漏斗を通して濾過し、そして回転蒸発器によってオリゴマーから溶剤を留出した。Kugelrohr装置を用い、高真空下（0.4mmHg）ですべての溶剤を90℃で取り除くと、ｎ＝7.4，Mn＝830及びMw＝1214を有するアセチル−オリゴ（Ｄ，Ｌ−ヒドロキシカプロン酸）が得られた。
分散促進剤Ｘ
機械攪拌機及び蒸留ヘッドを有する反応フラスコに、DL−２−ヒドロキシカプロン酸（1.00ｇ，0.076モル）及びＬ−乳酸（4.5ｇの名目上85％溶液、0.043モル）を加えた。このフラスコを低真空下（アスピレーター）６時間110℃に加熱しながら水を除いた。次いで、この温度を６時間140℃に上げた。無水酢酸（5.16ｇ，0.0506モル）をオリゴマーに加え、続いて14時間80℃に加熱した。過剰の無水酢酸及び酢酸を低真空下留出させた。テトラヒドロフラン／水（15ml、容積比85／15）を攪拌しながら加え、そしてフラスコの温度を60℃にして0.5時間加熱した。真空下回転蒸発器によって溶剤を取り除いた。得られた粗生成物をクロロホルム（20ml）に溶かした。得られたクロロホルム溶液をミルポア−水（５ml）で２回洗い、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を“ｄ”フリットガラス漏斗を通して濾過し、そして回転蒸発器によってオリゴマーから溶剤を留出した。Kugelrohr装置を用い、高真空下（0.4mmHg）ですべての溶剤を90℃で取り除くと、乳酸についてｎ＝7.5、ヒドロキシカプロン酸についてｎ＝1.4そしてMn＝763及びMw＝1044を有するアセチル−オリゴ（Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシカプロイック−共−Ｌ−乳酸）が得られた。
分散促進剤Ｙ
機械攪拌機及び蒸留ヘッドを有する反応フラスコに、Ｌ−乳酸（4.03ｇの名目上85％水溶液、0.038モル）を加えた。この反応混合物を低真空下（アスピレーター、７mmHg）２時間140℃に加熱した。トリメチレンカルボネート（15.52ｇ，0.1522モル）及び50μｌの錫オクタノエート溶液（トリエン中0.33Ｍ）を加え、そしてこの混合物を更に４時間反応させた。無水酢酸（19.4ｇ，0.19モル）を混合物に加え、続いて18時間80℃に加熱した。過剰の無水酢酸及び酢酸を低真空下留出させた。テトラヒドロフラン／水（50ml、容積比93／７）を攪拌しながら加え、そして0.25時間40℃に加熱した。回転蒸発器によって真空蒸留を行い溶剤を取り除いた。得られた粗生成物をクロロホルム（75ml）に溶かし、そしてミルポア−水（50ml）によって２回洗い、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を“ｄ”フリットガラス漏斗を通して濾過し、そして回転蒸発器によってオリゴマーから溶剤を留出した。Kugelrohr装置を用い、高真空下（0.4mmHg）ですべての溶剤を120℃で取り除くと、アセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸−共−トリメチレンカルボネート）が得られた。トリメチレンカルボネートについてはｎ＝15.9、乳酸についてはｎ＝２、そしてMn＝2037及びMw＝3442と測定された。
分散促進剤Ｚ
機械的攪拌機、蒸留ヘッド及び温度計を有する１ｌ三口フラスコに、Ｌ−ラクチッド（85.07ｇ，0.945モル）及び水（100ml、ミルポアー）を加えた。この反応混合物を80℃に加熱し、そして窒素雰囲気下一晩攪拌した。次いで、このフラスコを減圧（アスピレーター、７mmHg）にし、そして温度を140℃に上げて水を留出した。
２時間後、トリメチレンカルボネート（8.51ｇ，0.083モル）を加えた。２時間後、トリメチレンカルボネート（8.52ｇ，0.083モル）を再度加え、そして反応を更に３時間続けた。この反応を80℃に冷しそして120mlの無水酢酸を加えた。この溶液をゆっくりした窒素気流中80℃において一晩攪拌した。18時間後、残った無水酢酸及び酢酸を真空下取り除いた。酢酸及び無水酢酸の蒸留が終了した後、攪拌しながら180mlのテトラヒドロフラン／水（容積比、85／15）を加え、そしてフラスコの温度を60℃に下げた。15分後、反応混合物を丸底フラスコに移し、そして真空下回転蒸発器によってテトラヒドロフランを取り除いた。クロロホルム（300ml）を加え、そして得られた溶液を分液漏斗中で２回150μｌのミルポア−水で抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。
この混合物を“ｄ”フリットガラス漏斗を通して濾過し、そして回転蒸発器によってオリゴマーから溶剤を留出した。Kugelrohr装置を用い、高真空下ですべての溶剤を90℃で取り除くと、トリメチレンカルボネートについてｎ＝1.6、乳酸についてｎ＝7.6、そしてMn＝974及びMw＝1684を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸−共−トリメチレンカルボネート）が得られた。
分散促進剤  AA
機械攪拌機及び蒸留ヘッドを有する反応フラスコに、チオ乳酸（4.16ｇ，0.039モル）Ｌ−乳酸（23.5ｇの名目上85％溶液、0.22モル）及び50μｌの錫オクタノエート溶液（トルエン中0.33Ｍ）を加えた。この反応混合物を低真空下（アスピレーター）１時間110℃に加熱した。次いで反応温度を９時間140℃に上げた。無水酢酸（30ｇ，0.29モル）をオリゴマーに加え、続いて14時間80℃に加熱した。過剰の無水酢酸及び酢酸を低真空下留出させた。テトラヒドロフラン／水（15ml、容積比85／15）を攪拌しながら加え、そして0.25時間60℃に加熱した。真空下回転蒸発器によって溶剤を取り除いた。得られた粗生成物をクロロホルム（40ml）に溶かした。この得られた溶液をミルポア−水（25ml）で２回抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして回転蒸発器によってオリゴマーから溶剤を留出した。Kugelrohr装置を用い、高真空下（0.4mmHg）ですべての溶剤を90℃で取り除くと、ｎ＝4.6，Mn＝473そしてMw＝695を有するアセチル−オリゴ（Ｄ，Ｌ−チオラクチック−共−Ｌ−乳酸）が得られた。
分散促進剤BB
機械攪拌機、蒸留ヘッド及び温度計を有する（50ml三口フラスコに、Ｌ−ラクチッド（8.72ｇ，0.061モル）、ｐ−ジオキサン（1.34ｇ，0.013モル）及び水（10ml、ミルポアー）を加えた。この反応混合物を80℃に加熱し、そして窒素雰囲気下一晩攪拌した。このフラスコを真空下（アスピレーター、７mmHg）に維持し、そして温度を110℃に上げて水を留出した。１時間後、200μｌの錫オクタノエート（トルエン中0.33Ｍ）を加え、そして反応を16時間進めた。フラスコを80℃に冷却し、そして10mlの無水酢酸を加えた。この溶液をゆるい窒素気流中80℃において一晩攪拌した。６時間後、残った無水酢酸及び酢酸を真空下取り除いた。酢酸及び無水酢酸の蒸留が終了した後、攪拌しながら25mlのテトラヒドロフラン／水（容積比、85／15）を加え、そしてフラスコの温度を60℃に下げた。15分後、反応混合物を丸底フラスコに移し、そして真空下回転蒸発器によってテトラヒドロフランを取り除いた。クロロホルム（50ml）を加え、そして得られた溶液を分液漏斗中で２回150μｌのミルポアー水で抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を“ｄ”フリットガラス漏斗を通して濾過し、そして回転蒸発器によってオリゴマーから溶剤を留出した。Kugelrohr装置を用い、高
真空下（0.4mmHg）ですべての溶剤を90℃で取り除くと、ジオキサノンについてｎ＝0.6そして乳酸についてｎ＝7.5を有するアセチル−オリゴ（ジオキサノン−共−Ｌ−乳酸）が得られた。
分散促進剤CC
蒸留ヘッド及び攪拌棒を有する反応フラスコにｐ−ジオキサノン（5.29ｇ，0.0518モル）及びＬ−乳酸（5.48ｇの名目上85％水溶液、0.052モル）を加えた。この反応混合物を100℃に加熱し、そして窒素雰囲気下２時間攪拌した。温度を140℃に上げ、200μｌの錫オクタノエート（トルエン中0.33Ｍ）を加え、そして反応を８時間進めた。この間単量体の半分が留出した。フラスコを80℃に冷却し、そして10mlの無水酢酸を加えた。この溶液をゆるい窒素気流中80℃において一晩攪拌した。残った無水酢酸及び酢酸を真空下取り除いた。攪拌しながら28mlのテトラヒドロフラン／水（容積比、25／75）を加えた。10分後、真空下回転蒸発器によってテトラヒドロフランを取り除いた。クロロホルム（５×20ml）を加え、そして得られた溶液を分液漏斗中で20mlのミルポアー水で１回抽出した。回転蒸発器によってオリゴマーから溶剤を留出した。Kugelrohr装置を用い、高真空下（0.4mmHg）ですべての溶剤を110℃で取り除くと、ジオキサノンについてｎ＝1.9、乳酸についてｎ＝3.6そしてMn＝998及びMw＝1922を有するアセチル−オリゴ（ジオキサノン−共−Ｌ−乳酸）が得られた。
例24−34
例１−13の方法を用い、分散促進剤Ｓ−CCを使用して配合物を準備し、そして評価を行った。準備した配合物及びそのいづれについて評価を表４に示す。すべての配合物において、分散促進剤は0.05重量％使用した。薬剤は0.3重量％使用した。
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分散促進剤DD
分散促進剤Ｓを落下式フイルム分子蒸留単位で110℃で更に蒸留して低分子量のオリゴマーを除くと、ｎ＝5.8，Mn＝656そしてMw＝756を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）が得られ、ここでアセチル−Ｌ−乳酸及びアセチル−Ｌ−ラクトイル−Ｌ−乳酸は存在していなかった。
分散促進剤EE
機械的攪拌機、蒸留ヘッド及び温度計を有する１ｌ三口フラスコに、Ｌ−ラクチッド（200ｇ，1.38モル）及び水（200ml、ミルポアー）を加えた。この反応混合物を80℃に加熱し、そして窒素雰囲気下一晩攪拌した。次いで、このフラスコを減圧（アスピレーター、７mmHg）し、そして温度を140℃に上げて水を留出した。６時間後、この反応を80℃に冷しそして200mlの無水酢酸を加えた。この溶液をゆっくりした窒素気流中80℃において一晩攪拌した。12時間後、残った無水酢酸及び酢酸を真空下で取り除いた。酢酸及び無水酢酸の蒸留が終了した後、攪拌しながら180mlのテトラヒドロフラン／水（容積比、85／15）を加え、そしてフラスコの温度を60℃に下げた。15分後、反応混合物を丸底フラスコに移し、そして真空下回転蒸発器によってテトラヒドロフランを取り除いた。クロロホルム（600ml）を加え、そして得られた溶液を分液漏斗中で２回200mlのミルポアー水で抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を“ｄ”フリットガラス漏斗を通して濾過し、そして回転蒸発器によってオリゴマーから溶剤を留出した。Kugelrohr装置を用い、高真空下（0.4mmHg）90℃において溶剤及び単量体を取り除いた。更に、落下式フイルム分子蒸留単位で110℃において蒸留して低分子量のオリゴマーを取り除くと、ｎ＝7.56，Mn＝776及びMw＝994を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）が得られ、ここでは実質的にアセチル−Ｌ−乳酸及びアセチル−Ｌ−ラクトニル−Ｌ−乳酸は存在していなかった。
分散促進剤FF及びGG
機械的攪拌機、蒸留ヘッド及び温度計を有する１ｌ三口フラスコに、Ｌ−ラクチッド（200ｇ，1.38モル）及び水（200ml、ミルポアー）を加えた。この反応混合物を80℃に加熱し、そして窒素雰囲気下一晩攪拌した。次いで、このフラスコを減圧（アスピレーター、７mmHg）にし、そして温度を140℃に上げて水を留出した。８時間後、反応を80℃に冷却し、そして攪拌しながら600mlのクロロホルムを加えた。分離漏斗中で２回水で有機相を抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を“ｄ”フリットガラス漏斗を通して濾過し、そして回転蒸発器によってオリゴマーから溶剤を留出した。このオリゴマーを、上で述べたと同様に設備された1000mlの三口フラスコに移し、そして200mlの無水酢酸を加えた。この溶液を、窒素雰囲気下80℃において一晩攪拌した。12時間又はそれ以上経過後、残った無水酢酸及び酢酸を真空下で除去した。酢酸及び無水酢酸を蒸留した後、攪拌しながらテトラヒドロフラン／水（容積比、85／15）を加え、そしてフラスコの温度を60℃に下げた。15分後、反応混合物を丸底フラスコに移し、そして真空下回転蒸発器によってテトラヒドロフランを取り除いた。クロロホルム（600ml）を加え、そして得られた溶液を分液漏斗中で２回200mlのミルポアー水で抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を“ｄ”フリットガラス漏斗を通して濾過し、そして回転蒸発器によってオリゴマーから溶剤を留出した。Kugelrohr装置を用い、高真空下（0.4mmHg）ですべての溶剤及び単量体を90℃で取り除いた。落下式フイルム分子蒸留単位で110℃において蒸留して低分子量のオリゴマーを取り除くと、ｎ＝9.9，Mn＝740及びMw＝1350を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）（分散促進剤FF）が得られた。分散促進剤FFは、アセチル−Ｌ−乳酸及びアセチル−Ｌ−ラクトイル−Ｌ−乳酸を含んでいなかった。更に、落下式フイルム分子蒸留単位で110℃において蒸留して低分子量のオリゴマーを取り除くと、ｎ＝11.0，Mn＝1090及びMw＝1520を有するアセチル−オリゴ（Ｌ−乳酸）（分散促進剤GG）が得られた。この分散促進剤GGは、実質的にアセチル−Ｌ−乳酸、アセチル−Ｌ−ラクトニル−Ｌ−乳酸及び三量体は含んでいなかった。
例35−38
例１−13の一般的方法を採用して（ガラス玉を存在させて振動することに代えて、超音波を用いて配合物を攪拌した点を除いて）、分散促進剤DD−GGを用い配合物を準備し、そして評価した。表５は、準備した配合物及びいづれの評価を示すものである。すべての配合物では、分散促進剤を0.05重量％用いた。薬剤は0.03重量％用いた。
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