(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
2,5-ジヒドロキシ-1,4-ベンゾキノンを含有する、皮膚に適用するクリーム、乳液、ローション又はパックの形態の化粧料。
【請求項２】
2,5-ジヒドロキシ-1,4-ベンゾキノンを０．０１〜５０重量％含有する、請求項１記載の皮膚に適用するクリーム、乳液、ローション又はパックの形態の化粧料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はメイラード反応抑制剤に関し、さらに該メイラード反応抑制剤を含有する化粧料、食品添加物、食品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚の美白や老化は、古くより種々の方面から研究されている。アミノ酸の一種、チロシンの酸化重合体であるメラニンが、美白では中心的な役割をしているため、メラニン生成抑制剤とメラニン生成酵素のチロシナーゼ阻害剤が注目され、そのような作用を有する物質が見出されている。また紫外線により、メラノサイト内のチロシナーゼが活性化されることにより、結果としてメラニン色素が産生されることが知られているため、ＵＶカット剤も開発されている。また、皮膚の老化については、保湿剤が見出されている。
このように、従来は、チロシンの酸化重合体であるメラニンの研究が美白として、また、老化については保湿剤の研究が中心であった。
しかしながら、最近になり、メイラード反応が、皮膚の褐変、老化現象に深く関係していることが次第に明らかになってきた。メイラード（Ｍａｉｌｌａｒｄ）反応は、アミノ酸、ペプチド、蛋白質のアミノ基とケトン、アルデヒド、特に還元糖が反応して褐色色素が生成するもので、食品領域では数多くの研究があり、本反応が好ましくない場合も知られている。
【０００３】
このメイラード反応は、皮膚コラーゲン蛋白でもおこり、特に、加齢に伴い、コラーゲンが変性し、皮膚の弾性や“ツヤ”がなくなる。更に、メイラード反応によって、褐変した色素の生成、蓄積が皮膚に起こることが知られている（D.G. Dyer 等、Z. Ernaehrungswiss、30巻、pp. 29-45 、1991；Monnier, V. M.等、Science, 211巻、No.4481 、pp. 491-493 、1981) 。
以上述べてきたように、皮膚の美白や老化現象において、従来から良く知られているメラニン、チロシナーゼ、保湿だけではなく、メイラード反応も重要な要因として関与している。
一方、皮膚以外でもメイラード反応の存在が明らかとなってきて、グルコースや果糖が種々の組織蛋白と反応し、糖尿病・老化・動脈硬化などの病因との関連が示唆されている。
また食品に予め、このような望ましくない反応に対する阻害剤を配合しておくことが考えられる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、メイラード反応に対して優れた阻害活性を示し、かつ安全性の高いメイラード反応抑制剤を提供することである。本発明の目的はまた、上記メイラード反応抑制剤を含有する化粧料、食品添加物又は食品を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、メイラード反応抑制物質を探索したところ、ある種の環状α−ヒドロキシケトン化合物が、メイラード反応に対して優れた抑制効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
従って本発明は、下記一般式で示される化合物の少なくとも１種を有効成分として含有するメイラード反応抑制剤に関する。
【０００６】
【化２】
0003988838.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ1 〜Ｒ3 は各々、水素原子、−ＯＨ、炭素原子数１〜３のヒドロキシアルキル基又は炭素原子数１〜３のアルキル基を表す。）
上記式中、アルキル基は、飽和でも不飽和でもよく、また直鎖でも分岐していてもよい。
本発明はまた、上記のメイラード反応抑制剤を含む化粧料、食品添加物、さらに食品に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明のメイラード反応抑制剤の有効成分として具体的には、マルトール、コウジ酸、ヒノキチオール、トロポロン、テトラヒドロキシ−１，４−ベンゾキノン及び２，５−ジヒドロキシ−１，４−ベンゾキノンなどが挙げられる。
本発明のより好ましい実施態様として、マルトール、トロポロン、テトラヒドロキシ−１，４−ベンゾキノン及び２，５−ジヒドロキシ−１，４−ベンゾキノンからなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分とするメイラード反応抑制剤が挙げられる。
マルトールは別名をラリキシン酸（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン）といい、カラメル臭のある昇華性の結晶で、水蒸気蒸留される。ヨーロッパカラマツ（Larix decidua MILL.)やヨーロッパモミ(Abies alba MILL.)などのマツ科カラマツ属、モミ属植物の樹皮、カツラ科カツラ属植物などに含まれる。工業的には、シュウ酸ジエチルとアセトンから合成する方法、コウジ酸を用いる方法などがある。一般的な用途としては、パンやケーキなどの風味増強（着香料）に利用される。
【０００９】
コウジ酸は、コウジカビ（Aspergillus oryzae、A. flavus)などのアルペルギルス属菌によって各種炭水化物から生産されるほか、ペニシリウム属菌、グルコバクター属細菌にもこれを生産するものがある。弱い抗菌作用を持ち、チロシナーゼ阻害効果が高いことが知られている。
ヒノキチオールは、ツヤプリシンとも呼ばれ、天然品と合成品がある。天然品は青森ヒバが原料で、この青森ヒバを水蒸気処理し、ヒバ油を得、これからヒノキチオール粗結晶が得られる。このようにして得られたヒノキチオール粗結晶はβ−ドラブリンとの混晶（ほぼ１：１）であるが、β−ドラブリンは水素添加処理によってヒノキチオールとすることができる。古くから広範囲の抗菌スペクトルを持つ天然物として知られ、さらに褐変に関係する酵素に対する阻害作用（チロシンヒドロキシラーゼ阻害、チロシナーゼ阻害）が知られている。
トロポロンはPseudomonas lindbergiiの培養液から得られる弱い臭気を有する天然物で抗菌作用を有することが知られている。
【００１０】
上記のような環状α−ヒドロキシケトン化合物が、メイラード反応を抑制するという事実は知られていなかった。
本発明のメイラード反応抑制剤の有効成分は、常法に従って合成することができ、また市場で一般に入手することができる。本発明ではそのような市販品を使用することができる。
本発明のメイラード反応抑制剤の有効成分の具体例は、上記一般式において、次のように示される。
【００１１】
【表１】
0003988838.tif 000003
【００１２】
本発明のメイラード反応抑制剤の有効成分としては、上記の化合物を１種、あるいは２種以上を併用することができる。本発明のメイラード反応抑制剤は上記有効成分の他に、添加剤を含んでもよい。
本発明のメイラード反応抑制剤は、皮膚の美白及び皮膚の老化防止・予防に、さらには、種々の糖尿病合併症、老化に起因する動脈硬化・白内障の治療及び予防に有用である。
【００１３】
本発明のメイラード反応抑制剤は、化粧料に配合することができ、通常の化粧料の形態に配合することができる。
本発明の好ましい実施態様として、マルトール、テトラヒドロキシ-1,4- ベンゾキノン及び2,5-ジヒドロキシ-1,4- ベンゾキノンからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する化粧料が挙げられる。
特に皮膚に適用するには、クリーム、乳液、ローション、パックなどの形態で用いることが好ましく、このような化粧料は常法に従って製造することができる。
化粧料において、本発明のメイラード反応抑制剤の他に、他の有効成分を含有させてもよい。
本発明の化粧料におけるメイラード反応抑制剤の配合量は、有効成分として、化粧料全量に対して0.０００１〜９０重量％が適当であって、好ましくは0.０１〜５０重量％を配合する。0.０００１重量％未満の添加では、満足のいく効果が得られない可能性があり、また、９０重量％以上では、通常の化粧料の形態をとることが困難となる場合がある。
【００１４】
本発明のメイラード反応抑制剤の有効成分はまた、適当な助剤ととも任意の形態に製剤化して経口または非経口投与が可能なメイラード反応抑制剤とすることができる。
製剤化に際して、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤または賦形剤を用いることができる。また医薬製剤としては各種形態が選択でき、例えばカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、注射剤、軟膏剤などが挙げられる。
賦形剤としては、例えば蔗糖、乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミン酸マグネシルム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、合成珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の１種又は２種以上を組み合わせて添加することができる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等を１種または２種以上添加することができる。
【００１５】
また矯味剤及び矯臭剤として、食塩、サッカリン、糖、マンニット、オレンジ油、カンゾウエキス、クエン酸、ブドウ糖、メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の甘味剤、香料、着色剤、保存料等を含有させてもよい。
懸濁剤、湿潤剤のような佐剤としては、例えばココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができる。
界面活性剤としては、例えばアルコール、エステル類、ポリエチレングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類、硫酸化脂肪アルコール類等の１種又は２種以上を添加することができる。
また、有効成分に長時間の保存に耐える安定性及び耐酸性を付与して薬効を完全に持続させるために、更に医薬的に許容し得る被膜を施して製剤化すれば、優れた安定性を有するメイラード反応抑制剤とすることができる。被膜形成物質としては、例えばセルロース、糖類等の炭水化物誘導体として酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、またアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類等のポリビニル誘導体としてアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体が挙げられる。また、上記被膜形成物質をコーティングするに際し、通常使用されるコーティング剤、例えば可塑剤の他、コーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各種添加剤を添加することによって被膜形成剤の性質を改良したり、コーティング操作をより容易にすることができる。
【００１６】
注射剤として調製する際には、液剤、乳剤及び懸濁剤を適宜殺菌し、血液と等張にすることが好ましい。稀釈剤としては通常使用できるものが挙げられ、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコールなどが使用できる。血液と等張にするために食塩、ブドウ糖などを含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
ペースト、クリーム及びゲル等の形態に製剤化することもでき、脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、ロウ、樹脂、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤などを添加剤として使用することができる。
【００１７】
本発明のメイラード反応抑制剤の有効成分の割合は、剤形によって変更され得るが、通常0.０１〜１5.０重量％が適当である。本発明のメイラード反応抑制剤の投与方法は特に限定されるものではなく、患者の年齢、その他の条件、疾患の状態、各種製剤形態に応じて適宜選択され得る。全身的に又は局所的に、経口あるいは非経口投与される。例えばカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、懸濁剤及び乳剤の形態で経口投与され、注射剤の形態で静脈内、筋肉内、皮内、皮下または腹腔内投与され、また坐剤として直腸内投与され、または軟膏剤として局所へ塗布、その他の外用剤として噴霧することもできる。
投与量は、投与方法、患者の年齢、症状などによって変化し得るが、一日当たり有効成分として0.５〜5,000 mgが適当である。
【００１８】
本発明のメイラード反応抑制剤はまた、食品、健康食品に配合することができ、また食品添加物の成分とすることもできる。
本発明の好ましい実施態様として、トロポロン、テトラヒドロキシ-1,4- ベンゾキノン及び2,5-ジヒドロキシ-1,4- ベンゾキノンからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する食品添加物が挙げられる。また本発明の好ましい実施態様として、トロポロン、テトラヒドロキシ-1,4- ベンゾキノン及び2,5-ジヒドロキシ-1,4- ベンゾキノンからなる群から選ばれる少なくとも１種を配合した食品がある。
本発明のメイラード反応抑制剤あるいは食品添加物を配合する食品は、特に限定されるものではなく、その種類はいかなるものであってもよい。例えば、パン、麺、ビスケット、ホットケーキ、錠菓等の澱粉や小麦粉等の穀粉を主体とする食品、ハム、ソーセージなどの畜肉食品、魚肉食品、魚介類食品、ドレッシング、ドリンクなどが挙げられる。
食品に配合する方法としては、各種食品に応じてその製造過程で適宜配合すればよい。例えば、食材に混合する、メイラード反応抑制剤を含む浸漬液や調味液を使用するといった態様がある。
食品への配合量は、各種食品によって、また配合させる方法により適宜変動するが、一般的に食品に対して有効成分として0.００１〜１５重量％が適当であり、0.０１〜１０重量％がより好ましい。
【００１９】
試験例
メイラード反応抑制試験
リゾチーム２５ｍｇ／ｍｌを３ｍＭのアジ化ナトリウム（sodium azide）を含む0.２Ｍリン酸緩衝液ｐＨ7.４に溶解し、果糖を１００ｍＭ及び各種濃度の検体を添加し（各種有効成分について 100μg/ml及び200 μg/ml）、７日間、３７℃にて反応させた。この反応物を脱塩処理した後、ポリアクリルアミド電気泳動にてリゾチームの二量体の生成を検定した。なお、コントロールとして、リン酸緩衝液にリゾチームと果糖のみを添加し、同様に反応、操作したものを用意した。
【００２０】
上記反応物に下記のとおりサンプルNo. を付して、ポリアクリルアミド電気泳動に供した。
サンプル１：分子量マーカー
サンプル２：コントロール
サンプル３：マルトール 100μg/ml
サンプル４：マルトール 200μg/ml
サンプル５：コウジ酸 100μg/ml
サンプル６：コウジ酸 200μg/ml
サンプル７：ヒノキチオール 100μg/ml
サンプル８：ヒノキチオール 200μg/ml
サンプル９：トロポロン 100μg/ml
サンプル10：トロポロン 200μg/ml
サンプル11：テトラヒドロキシ−1,4 −ベンゾキノン 100μg/ml
サンプル12：テトラヒドロキシ−1,4 −ベンゾキノン 200μg/ml
サンプル13：2,5 −ジヒドロキシ−1,4 −ベンゾキノン 100μg/ml
サンプル14：2,5 −ジヒドロキシ−1,4 −ベンゾキノン 200μg/ml
電気泳動は、pagel SPG-520L（アトー（株）製）のゲルを使用し、３０ｍＡで４５分間泳動した。泳動後、0.１％クーマシーブルーで染色し、バンドを観察した。
その結果、サンプル３及び５のバンドに微かにリゾチームの二量体の存在が認められたが、サンプル４、サンプル６〜14では完全にリゾチームの二量化、即ちメイラード反応が抑制されていることが判った。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載に限定されるものではない。ここで使用した有効成分マルトール、テトラヒドロキシ-1,4- ベンゾキノン、2,5-ジヒドロキシ-1,4- ベンゾキノン、トロポロンはいずれも市販品である。
【実施例１】
化粧料（クリーム）の調製
下記配合（単位：重量％）により、ホワイトニングクリームを常法に従って製造した。
0003988838.tif 000004
【００２２】
【実施例２】
化粧料（乳液）の調製
下記配合（単位：重量％）により、乳液を常法に従って製造した。
0003988838.tif 000005
【００２３】
【実施例３】
化粧料（ローション）の調製
下記配合（単位：重量％）により、ホワイトニングローションを常法に従って製造した。
0003988838.tif 000006
【００２４】
【実施例４】
化粧料（パック）の調製
下記配合（単位：重量％）により、パックを常法に従って製造した。
0003988838.tif 000007
【００２５】
【実施例５】
食品（ハム）の製造
畜肉（豚ロース肉など）１００g を下記配合（単位：重量％）のピックル液（浸漬液）に浸漬後、常法に従ってハムを製造した。
0003988838.tif 000008
【００２６】
【実施例６】
食品（乾燥調味いか）
アカイカ１００ｇを、脱皮、煮熟後、下記配合（単位：重量％）の調味液に浸漬し、乾燥後、裂いて、さきいか様食品を作った。
0003988838.tif 000009
【００２７】
【実施例７】
食品（魚肉缶詰）
原料魚（マグロ、カツオなど）から、頭部、内臓等（皮、血合肉、小骨など）を除去した魚肉をツナパッカーにて缶詰に充填した。その後、食塩と綿実油（2,5-ジヒドロキシ-1,4- ベンゾキノン  0.１％添加）を充填し密封、殺菌後魚肉缶詰を作った。
【００２８】
【発明の効果】
メイラード反応に対して優れた阻害活性を示し、かつ安全性の高いメイラード反応抑制剤を提供する。それらは皮膚の美白及び皮膚の老化防止・予防に有用であり、また、種々の糖尿病合併症、老化に起因する動脈硬化・白内障等の治療及び予防に有用である。さらにこのメイラード反応抑制剤を含有する、皮膚の美白及び皮膚の老化防止・予防に有用な化粧料を提供する。また本発明のメイラード反応抑制剤は、食品に容易に添加することができ、また、食品添加物の成分とすることができる。