(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシム
0004014138.tif 000004
を、パラジウム炭素、蟻酸、およびアルキルアミンの存在下で還元することによる、4-（4-フルオロフェノキシ）ベンジルアミン塩酸塩の工業的に有用な製造方法。
【請求項２】
パラジウム炭素が湿潤品である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
アルキルアミンがトリエチルアミンである請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
請求項１記載のオキシムに対して蟻酸が4等量であり、かつアルキルアミンが4等量である請求項１から３までのいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
反応溶媒が2-プロパノールである請求項１から４までのいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして脂質代謝異常の治療に有用な置換フェニルプロピオン酸誘導体を製造するにあたり、製造用中間体である新規な4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシムとその製造方法及びその用途に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
置換フェニルプロピオン酸誘導体は、優れた脂質低下作用を有する化合物として公知である（特開2000-55367）。この中でも、(S)-2-[ [3-[N-[4-[（4-フルオロフェノキシ）フェニル]メチル]カルバモイル]-4-メトキシフェニル]メチル]ブタン酸（化合物(I)と言う）は、有望な医薬として開発が進められている。
これら化合物(I)を初めとする一連の置換フェニルプロピオン酸誘導体の製造には出発原料として4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩が用いられている。4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミンは、公知の化合物であるが、これを安全で安価かつ大量に供給できる優れた工業的製造法は知られていなかった。
【０００３】
4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミンは、例えば次のような方法によって得られることが知られている。
4-フルオロベンゾニトリルと4-フルオロフェノールから4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリルを得、次いでシアノ基を還元する方法（ WO96/10559、A. Tanakaら J. Med. Chem.,1998, 41, 4408-4420）である。
この方法は、還元に際し、水素化リチウムアルミニウムを使用するため発火及び湿度等に対する注意が必要で、安全性及び操作性に難があり、大量生産には不向きである。
4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミンを工業的スケールで製造するには上記のような公知の方法をそのまま用いることはできず、安全性に優れ、操作性の良い方法に改良する必要があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
代謝性疾患の治療に有用な置換フェニルプロピオン酸誘導体を工業的に製造するに当たり、その原料である4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩を工業的スケールで製造するためには、実生産レベルに適う製造工程の操作性や安全性と言った課題を解決する新たな製造用中間体やそれを用いた製造方法の開発が必要である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、その製造中間体として、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシムを見出し、次いでこれを還元することにより4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩が簡便な操作で、収率良く製造できることを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は公知であり、公知の方法で得られる4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドとヒドロキシアミン塩酸塩を反応させ、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシムを得、これをパラジウム炭素の存在下還元することにより、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩を工業的に有利に製造するものである。
本発明の製造用中間体である4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシムは具体的開示の無い新規化合物であり、かつその有用性についても知られていなかった。
【０００６】
本発明によれば、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシムを製造中間体とすることによって、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩を工業的に有利に製造でき、ひいては代謝性疾患の治療に有効な置換フェニルプロピオン酸誘導体(化合物(１)等)を工業的有利に製造することができるものである。
4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシムは、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドをアルコール等の溶媒の存在下、ヒドロキシアミン塩酸塩を作用させることにより製造することができる。アルコールは、通常の低級アルコールが使用されるが、メタノール、エタノールが好ましく、温度は加熱還流が好ましい。更に、反応には酢酸ナトリウムの添加が好ましい。4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシムは、シン形（Syn form）及びアンチ形（Anti form）の二種類の立体異性体が存在するが、主に一方のみの異性体（シンかアンチか不明）が得られる。必要ならばこれらを分けることは可能であるが、そのまま次工程に使用できる。次いで、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシムの還元による4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩の合成は、酸化白金、パラジウム炭素等の金属触媒存在下での水素化、もしくはラネーニッケル、水素化リチウムアルミニウム等によって行うことができるがパラジウム炭素触媒の存在下、蟻酸、アルキルアミンによる還元が好ましい。反応溶媒としては、アルコール、酢酸エチル、ジメチルフォルムアミド等が使用されるが、低級アルコール、特に２−プロパノールが好ましい。反応温度は、氷水冷下〜５０℃であるが、好ましくは２５℃〜３０℃である。また4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩は、還元後処理する際、塩酸を用いることにより容易に得ることができる。
必要に応じ遊離塩基である4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミンは、塩酸塩から通常の方法で遊離させれば得られるが、遊離体よりも4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩の方が取り扱い並びに安定性において優れていることから工業生産における原料としてはより好ましい。また、最終的に塩酸塩として取り出すことは、還元中僅かに副成する、ビス(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル)アミン塩酸塩を除去できる利点があり、実生産上一層優れている。
【０００７】
【実施例】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０００８】
[実施例１]  4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシム
0004014138.tif 000002
エタノール(EtOH) 391mLに 4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド78.4g（0.363mol）、酢酸ナトリウム 32.7g（0.399mol）  及びヒドロキシルアミン塩酸塩 27.7g（0.399mol）を加え、撹拌下 30分間加熱還流した。放令後、水 391mLを加えた(懸濁から均一溶液)。続いて氷水にて冷却し、EtOH 78.0mLを追加した(濁りが均一溶液となる)。更に、水 391mLを滴下、析出した結晶を 内温 5℃でろ過、15％EtOH水 626mLで洗浄した。得られた結晶を50℃で 4時間送風乾燥し，4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシムを 80.3g（収率 95.8％）得た．得られた結晶は、薄層クロマトグラフィー（TLC）(シリカゲル，ヘキサン・酢酸エチル(10:3)混液)で 立体異性体(シン形またはアンチ形)の混入がみられたが、そのまま次工程に使用した。
融点：72〜78℃(熱板法)
質量分析（EI-MS(m/z)）：231(M+,base peak)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ：6.94-7.09(6H, m, Ar-H), 7.52-7.55(2H, m, Ar-H), 7.73(1H, br, OH), 8.11(1H, s, C(N=OH)H).
【０００９】
[実施例２]  4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩
0004014138.tif 000003
2-プロパノール(IPA) 545mLに4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシム109g(0.471mol)、トリエチルアミン（Et3N） 191g(1.89mol) 及び 10％Pd/C(湿潤品) 21.7gを混合した。混合液を氷水にて冷却、撹拌下ギ酸 86.8g(1.89mol)を内温 25〜30℃で滴下した後、同温度で 更に1時間攪拌した。反応液にメタノール(MeOH) 545mLを添加して10分間攪拌後、セルロースパウダーベッドで触媒をろ過、MeOH 227mLで洗浄した。ろ液 及び洗浄液を合一し、溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチル（AcOEt） 1.36Lを加え溶解し、更に冷却した 0.5mol/L水酸化ナトリウム溶液(NaOH aq.) 1.82Lを加え、有機層を分取した。水層を更にAcOEt 300mLにて再度抽出、有機層を合わせ飽和食塩水(sat.NaCl aq.) 454mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をMeOH 1.36Lに溶解し、塩酸 40.0mLを添加後、氷水冷した。析出結晶(ビス(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル)アミン塩酸塩)をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物にIPA 818mLを加え，懸濁状態で還流し始めるまで加熱攪拌した。氷水冷却後、内温 5℃で結晶をろ過し、冷却したIPA 130mLで洗浄した。得られた結晶を一晩風乾後、60℃で 3時間送風乾燥し、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩を 103g(収率 86.1％)得た。
融点：240℃(分解、熱板法)
質量分析（CI-MS(m/z)）：218[M+H]+, 201(base peak).
1H-NMR(DMSO-d6,  400MHz)δ：3.97(2H, s, CH2), 6.99-7.08(4H, m, Ar-H), 7.21-7.27(2H, m, Ar-H), 7.48-7.51(2H, m, Ar-H), 8.42(3H, br s, N+H3).
純度試験：99.0％[210nm, Inertsil ODS-3(4.6×250mm), プレカラムInertsil ODS-3(4.0×10mm), A=アセトニトリル(MeCN), B=薄めたリン酸(1→1000), 0→60min(A：B=20：80→80：20へリニアグラジエント), 30℃, 1.0mL/min].
【００１０】
【発明の効果】
本発明によれば、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド  オキシムを製造用中間体とすることによって、4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩を安全に工業的に有利に製造することができ、ひいては代謝性疾患の治療に有効な置換フェニルプロピオン酸誘導体(化合物(１)等)を工業的有利に製造し、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能となった。