(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔I〕
【化１】
0003982829.tif 000043
〔上式中、Ｒはエチル基またはエテニル基を表し、そして
Ｌはベンゼン、ナフタレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ｓ−トリアジン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジン、アクリジン、フェナジン及びこれらのハロゲンあるいはアルキル置換誘導体からなる群より選ばれる芳香族化合物に由来するスペーサー基を表す。〕
で表されるビス−ジヒドロキニジン誘導体およびビス−ジヒドロキニーネ誘導体からなる群より選ばれる化合物。
【請求項２】
平面状芳香族スペーサー基がピリダジン又はフタラジンに由来する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１，４−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニジル）−フタラジン又は１，４−ビス−（９’−Ｏ−キニジル）−フタラジンである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
３，６−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニジル）−ピリダジン又は３，６−ビス−（９’−Ｏ−キニジル）−ピリダジンである請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
１，４−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニル）−フタラジン又は１，４−ビス−（９’−Ｏ−キニル）−フタラジンである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
３，６−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニル）−ピリダジン又は３，６−ビス−（９’−Ｏ−キニル）−ピリダジンである請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
キラル助剤としての一般式〔I〕
【化２】
0003982829.tif 000044
〔上式中、Ｒはエチル基またはエテニル基を表し、そして
Ｌはベンゼン、ナフタレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ｓ−トリアジン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジン、アクリジン、フェナジン及びこれらのハロゲンあるいはアルキル置換誘導体からなる群より選ばれる芳香族化合物に由来するスペーサー基を表す。〕
で表されるビス−ジヒドロキニジン誘導体およびビス−ジヒドロキニーネ誘導体からなる群より選ばれる化合物、有機溶媒、水溶液、塩基、オスミウム−含有触媒及びフェリシアニド塩の組み合わせ物を含んで成る不整ジヒドロキシル化オレフィンの製造用キット。
【請求項８】
平面状芳香族スペーサー基がピリダジン又はフタラジンに由来する請求項７に記載のキット。
【請求項９】
一般式〔I〕で表される化合物が、
１，４−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニジル）−フタラジン、
１，４−ビス−（９’−Ｏ−キニジル）−フタラジン、
３，６−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニジル）−ピリダジン
３，６−ビス−（９’−Ｏ−キニジル）−ピリダジン、
１，４−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニル）−フタラジン
１，４−ビス−（９’−Ｏ−キニル）−フタラジン、
３，６−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニル）−ピリダジン、及び
３，６−ビス−（９’−Ｏ−キニル）−ピリダジンから成る群より選ばれる請求項７または８に記載のキット。
【請求項１０】
ａ）キラル助剤としての一般式〔I〕
【化３】
0003982829.tif 000045
〔上式中、Ｒはエチル基またはエテニル基を表し、そして
Ｌはベンゼン、ナフタレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ｓ−トリアジン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジン、アクリジン、フェナジン及びこれらのハロゲンあるいはアルキル置換誘導体からなる群より選ばれる芳香族化合物に由来するスペーサー基を表す。〕
で表されるビス−ジヒドロキニジン誘導体およびビス−ジヒドロキニーネ誘導体からなる群より選ばれる化合物、有機溶媒、水溶液、塩基、フェリシアニド塩及び触媒量のオスミウム−含有触媒を組み合わせる工程；
ｂ）オレフィンを加える工程；
ｃ）得られた組成物をオレフィンの不整ジヒドロキシル化が起こるのに適した条件下に保つ工程、
を含むことを特徴とする、オスミウム触媒法による不整ジヒドロキシル化オレフィンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
背景
自然において、動物、微生物及び植物の有機成分はキラル分子、又は片手きき（ｈａｎｄｅｄｎｅｓｓ）を示す分子から作られている。エナンチオマーはその立体配置（成分原子の配置）が重ねられない互いの鏡像である立体異性体又はキラル分子であり、キラル中心における絶対立体配置は１組の規則により決定され、その規則により各置換基の優先順位が割り当てられ、Ｒ及びＳと称せられる。エナンチオマーの物理的性質は、それらが偏光面を回転する方向を除いて同一であり、１つのエナンチオマーが面−偏光を右に回転し、他のエナンチオマーがそれを左に回転する。しかしそれぞれによる回転の大きさは同一である。
エナンチオマーの化学的性質も、光学活性試薬とのそれらの相互作用を除いて同一である。光学活性試薬は異なる速度でエナンチオマーと相互作用し、その結果反応速度が非常に異なり、ある場合には１つのエナンチオマー又は異性体との反応が起こらない程である。これは生物系において特に明らかであり、生物系では酵素（生物学的触媒）及びそれが作用するほとんどの基質が光学活性なので立体化学的特異性が常である。
同量の両エナンチオマーを含む混合物はラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）（又はラセミ変性体（ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ））である。１つの異性体に分子による偏光の回転は、そのエナンチオマーの分子による回転と等しく方向が反対であるという事実の結果として、ラセミ体は光学的に不活性である。光学的に活性でない化合物であるラセミ体がほとんどの合成法の生成物である。エナンチオマーのほとんどの物理的特性が同一であるために、それらは分別蒸留（沸点が同一であるため）、分別結晶（溶媒が光学活性でなければ溶媒への溶解度が等しいため）及びクロマトグラフィー（吸着剤が光学活性でなければ与えられた吸着剤に同様に強く保持されるため）などの通常用いられる方法で分離することはできない。その結果ラセミ混合物のエナンチオマーへの分割は容易に行うことができず、経費がかかり、時間を浪費する。
最近、昆虫ホルモン及びフェロモン、プロスタグランディン、抗腫瘍化合物及び他の薬剤などの光学純度の高い複雑な有機分子の要求が増しているので、キラル化合物の合成に興味が増している。例えば薬剤の場合、生物系では１つのエナンチオマーが有効に機能し、他のエナンチオマーが生物学的活性がない、及び／又は最初のエナンチオマーの生物学的機能と抵触することがしばしば起こるので、これは特に重要な考慮事項である。
自然においては、ある化学反応に含まれる酵素触媒が反応が不整的に進むことを保証し、正しいエナンチオマー（すなわち生物学的又は生理学的に機能性であるエナンチオマー）のみを生産する。しかし実験室の合成ではこうはいかず、所望のキラル分子（例えば選ばれたエナンチオマー）の不整製造を行うことができる方法に対する興味及び費やされるエネルギーがなければ、成功は単に限られたものであった。
２つのエナンチオマーのラセミ体からの所望の分子の分割の他に、例えばキラルプール又は鋳型法により選ばれた不整分子を製造することができ、その場合選ばれた不整分子があらかじめ存在する天然にある不整分子から“構成”される。不整均一水添及び不整エポキシ化もキラル分子の製造に用いることができる。不整水添は天然に起こる不整反応を模した最初の人工の反応とされている。Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｉｎ  Ｂｒｉｔａｉｎ，１９８６年１月，ｐｐ３８−４４；Ｍｏｓｈｅｒ，Ｈ．Ｓ．ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２１：１０１３−１０１９（１９８３）；Ｍａｕｇｈ，Ｔ．Ｈ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２１：３５１−３５４（１９８３）；Ｓｔｉｎｓｏｎ，Ｓ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ，： ２４（６／２／８６）。しかし現在利用できる不整合成の方法はその用途が限られている。有効な接触不整合成反応は非常に僅かであり、それらは通常方向づけ基（ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を必要とし、従って基質が限られる。そのような反応が僅かであり、キラリティーは薬剤、フェロモン及び他の生物学的機能性組成物において特別に重要であるので、不整ジヒドロキシル化の触媒法は非常に価値がある。さらに、多くの天然に存在する生成物がジヒドロキシル化されているか、又は対応する近接ジオール誘導体から容易に誘導することとができる。
発明の概略
近接複素原子−含有官能基を含む、又は含まないオレフィンあるいはアルケンを、本発明の主題であるオスミウム−触媒法を用いて不整的にジヒドロキシル化、オキシアミノ化又はジアミノ化する。本発明の方法において有用な新規アルカロイド誘導体、特にキニジン誘導体、ジヒドロキニジン誘導体、キニン誘導体、ジヒドロキニン誘導体、又はそれらの塩も本発明の主題である。
本発明の１つの実施態様は、オレフィンの不整ジヒドロキシル化におけるキラルリガンドとして用いることができる組成物に関する。これらの組成物は規定された立体配置で共有結合した３つの部分を有する。１つの部分はアルカロイド又はアルカロイド誘導体である。第２の部分は分子量が少なくとも３００ダルトンの有機置換基である。好ましい実施態様において有機置換基は、多くの場合第１の部分を構成する物質と同一のアルカロイド又はアルカロイド誘導体である。第１及び第２の部分は平面状芳香族スペーサー基を介して互いに結合している。このスペーサー基はアルカロイド又はアルカロイド誘導体と有機置換基の両方に共有結合している。さらにスペーサー基は第１及び第２部分を互いから分離している。
本発明の他の実施態様は、前節で記載したキラルリガンドを用いる反応によるオレフィンの不整ジヒドロキシル化に関する。これらの反応ではオレフィン、有機溶媒、水溶液、塩基、オスミウム−含有触媒、フェリシアニド塩及びキラルリガンドを、不整付加が起こるために適した条件下で合わせる。キラルリガンド（キラル助剤と名付ける）は、平面状芳香族スペーサー基を介して結合したアルカロイド又はアルカロイド誘導体及び分子量が少なくとも３００ダルトンの有機置換基である。好ましい実施態様の場合、キラル助剤、有機溶媒、水溶液、塩基、オスミウム−含有触媒及びフェリシアニド塩を合わせ、オレフィンを加え、得られた組成物をオレフィンの不整ジヒドロキシル化が起こるために適した条件下に保持する。
【図面の簡単な説明】
図１は本発明の方法により行われる、リガンド−促進触媒作用を介した不整ジヒドロキシル化の略図である。
図２は本発明の方法により行われる、スチルベンの不整接触オキシアミノ化の略図である。
図３はスチレンの接触ｃｉｓ−ジヒドロキシル化の場合の２次速度定数ｋに対するアミン濃度のプロットである。点ａにおいてアミンは加えられなかった。従って点ａはアミンリガンドを加えない場合の触媒法の速度を示す。線ｂは、触媒作用を実質的に妨害するキヌクリジンが異なる量で存在する場合の触媒法の速度を示す。線ｃは、図１で示したジヒドロキニジンベンゾエート誘導体１の存在下における触媒法の速度を示す。ＫはＫobs／［ＯｓＯ4］ｏとして定義され、ここで速度＝−ｄ［スチレン］／ｄｔ＝Ｋobs［スチレン］である。条件：２５℃、［ＯｓＯ4］o＝４ｘ１０-4Ｍ、［ＮＭＯ］o＝０．２Ｍ、［スチレン］o＝０．１Ｍ。
図４は提案された接触オレフィンジヒドロキシル化の機構の略図である。この略図は本発明のリガンド−促進触媒作用に含まれると思われる２つのジオール−製造サイクルを示す。式１はアルカロイド−オスミウム錯体を示し、式２はモノグリコレートエステルを示し、式３はオスミウム（ＶＩＩＩ）トリオキソグリコレート錯体を示し、式４はビスグリコレートオスミウムエステルを示し、式５はジオキソビスグリコレートを示す。
発明の詳細な説明
１０年以上の間、不整エポキシ化は多くの研究の主題であった。初期の研究はチタン−酒石酸塩エポキシ化触媒が実際は互いに力学的平衡にあるエポキシ化触媒の複雑な混合物であり、存在する主な種（すなわち２：２構造）が最良の触媒（酒石酸塩を含まないチタンイソプロポキシドより約６倍活性）であることを示した。この研究は、この比率の利点がキラルリガント−含有種を介して触媒作用が進むのを保証するので、それが方法の成功に必須であることも示した。
四酸化オスミウム（ＯｓＯ4）のオレフィンとの反応は選択性が高く、信頼性の高い有機変換である。この反応は求核性リガンドにより促進されることが昔から知られてきた。Ｃｒｉｅｇｅｅ，Ｒ．Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．５２２：７５（１９３６）；Ｃｒｉｅｇｅｅ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，５５０：９９（１９４２）；ＶａｎＲｈｅｅｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７３（１９７６）。ここで、化学量論的不整オスミウム化法（ｏｓｍｙｌａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）などの既知の方法に取って代わるために高度に有効なオスミウム−触媒法を用いることができることが示された。Ｈｅｎｔｇｅｓ，Ｓ．Ｇ．ａｎｄ  Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０２：４２６３（１９８０）。本発明の方法は、選ばれたリガンドの結合により不整誘導及び反応速度の向上を与える。本発明のリガンド−促進触媒法を用いることにより、不整ジヒドロキシル化、不整ジアミノ化又は不整オキシアミノ化を行うことができる。
本方法の結果として２個のヒドロキシル基が炭化水素骨格中に立体特異的に導入され（埋め込まれ）、ｃｉｓ近接ジヒドロキシル化が起こる。本発明の新規触媒法は（以前に利用できた方法と比較して）実質的に速度及び回転数、ならびに有用なレベルの不整誘導を増加させる。さらに反応速度及び回転数の増加により本発明の方法では必要なオスミウム触媒の量が既知の方法より少い。その結果、既知の方法の場合に伴った経費及び起こり得る毒性の問題が軽減する。さらに本発明はオスミウムの回収及び再利用を可能にし、方法の経費を安くする。
本発明の方法を、特にＥ−スチルベンン（Ｃ6Ｈ5ＣＨ：ＣＨＣ6Ｈ5）及びトランス−３−ヘキセン（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ：ＣＨＣＨ2ＣＨ3）の不整ジヒドロキシル化におけるその利用に言及して下記に例示する。方法は一般的に下記に示す通りに説明することができ、その説明及びその後の例示はリガンド−促進触媒作用の劇的で予想に反した結果を示すのみでなく、方法が簡単で有効であることも明らかにする。
本発明の不整ジヒドロキシル化法を図１に概示する略図により示す。本発明の方法に従い、リガンド−促進触媒作用の結果として選ばれたオレフィンの不整ジヒドロキシル化を行う。すなわち方法に従い、選ばれたオレフィンを適した条件下で、選ばれたキラルリガンド（一般にキラル置換キヌクリジン）、有機溶媒、水、酸化剤及び四酸化オスミウム及び場合によりオスミウムからの生成物の加水分解を促進する化合物と合わせる。この目的に酸又は塩基を用いることができる。１つの実施態様の場合、選ばれたオレフィン、キラルリガンド、有機溶媒、水及び酸化剤を合わせ、オレフィンと他の成分を合わせた後にＯｓＯ4を加える。得られる組成物をオレフィンのジヒドロキシル化が起こるように導く条件下（例えば温度、撹拌など）に保つ。別の場合オレフィン、有機溶媒、キラルリガンド、水及びＯｓＯ4を合わせ、得られた組成物に酸化剤を加える。これらの添加は非常に近接した時間で行うことができる（すなわち続いて、又は同時に）。
本発明の１つの実施態様の場合、反応混合物の成分を合わせて初期反応組成物を形成し、一般に頻繁に、又は一定に撹乱、例えば撹拌しながらオレフィンをそれにゆっくり加える。“緩添加（ｓｌｏｗ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）”法と称されるこの実施態様の場合、有機溶媒、キラルリガンド、水、ＯｓＯ4及び酸化剤を合わせる。その後オレフィンを他の反応物にゆっくり加えることができる。オレフィンの添加の間、撹乱、好ましくは撹拌するのが重要である。驚くべきことに、ほとんどではないとしても多くのオレフィンの場合に、初期組成物へのオレフィンの緩添加は上記の方法（すなわちすべてのオレフィンが反応の初期に存在する方法）より非常に高いエナンチオマー過剰（ｅｅ）及び速い反応速度を生ずる。オレフィン緩添加の有益な効果（すなわち高いｅｅ）を表５（欄６）に示す。この緩添加法の特別の利点は、不整ジヒドロキシル化法を適用できるオレフィンの種類の範囲が非常に広がることである。すなわち方法を芳香族置換基又は他の官能基をもたない単純な炭化水素に適用することができる。この目的の場合、オレフィンはｅｅを最大とするのに必要なだけゆっくり（例えば時間をかけて（ｏｖｅｒ  ｔｉｍｅ））加える。この方法は高いｅｅ及び速い反応時間を与える故に特に有用である。
本発明の他の実施態様の場合、キラルリガンドをポリマー中に固定又は挿入し、それによりリガンドを固定する。アルカロイドリガンドのモノマー及びポリマーの両方を固定することができる。固定されたリガンドはオスミウム触媒と錯体を形成し、反応の後に回収することができるオスミウム触媒錯体の形成を生ずる。ＯｓＯ4−ポリマー錯体は回収して洗浄又は他の処理を行わずに繰り返し過程で用いることができる。錯体は、例えば濾過又は遠心により回収することができる。アルカロイド誘導体を用いることにより、オレフィンのジヒドロキシル化において不均一接触不整ジヒドロキシル化が優れたエナンチオ選択性で行われる。
別の場合アルカロイドポリマーをリガンドとして用いることができる。用いることができるアルカロイドポリマーは、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１：２１６７−２１７０（１９８０）及びＰｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１３（３）：２６３−２７１（１９８１）においてＫｏｂａｙａｓｈｉ  ａｎｄ  Ｉｗａｉにより、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，６０：２２０８−２２１２（１９７７）においてｖｏｎＨｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｗｙｎｂｅｒｇにより、及びＨｏｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，（１９８３）ｐｐ．２２０５−２２０９により記載されている。アルカロイドポリマーリガント及び固定リガンドの両者はオスミウムとの錯体をその場生成する。本明細書で用いられる“ポリマー性”という用語は、ポリマー担体に化学的に結合又は付着し、反応の条件下で付着したままであるアルカロイドリガンドのモノマー又はポリマー、あるいは１種又はそれ以上のモノマー（例えばアクリロニトリル）と共重合し、アルカロイドがポリマー中に挿入されたコポリマーを形成しているリガンド、あるいは他のポリマー又は他の担体に固定又はそれと共重合していない上記のアルカロイドポリマーを含むことを意味する。
光学活性近接ジオールの工業規模合成は、ポリマーリガンドを用いて可能である。方法の簡便さ及び経済性は、アルカロイド−ＯｓＯ4錯体の再循環により増す。本方法のこの実施態様は、ポリマー性又は固定シンコナアルカロイド誘導体を用いて有効な不均一不整ジヒドロキシル化を可能にする。
本方法で有用なポリマー性シンコナアルカロイドは当該技術分野で認められた方法により製造することができる。例えばＧｒｕｂｈｏｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｉｔｈ，Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ，４０：５０８（１９５３）；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４４：３１８６（１９７１）；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍａｌ．Ｓｃｉ．Ｃｈｅｍ．，Ａ１０：９８１（１９７６）を参照されたい。ジヒドロキニジン又はジヒドロキニン誘導体を挿入した多数の異なる種類のポリマーを本方法で用いることができる。これらのポリマーには：（ａ）シンコナアルカロイド誘導体と共重合試薬、例えば塩化ビニル、スチレン、アクリルアミド、アクリロニトリル又はアクリルあるいはメタクリル酸エステルとのコポリマー；（ｂ）架橋剤、例えば１，４−ジビニルベンゼン、エチレングリコールビスメタクリレートを用いたシンコナアルカロイド誘導体の架橋ポリマー；及び（ｃ）ポリシロキサンに共有結合したシンコナアルカロイド誘導体が含まれる。アルカロイド誘導体へのポリマー主鎖の結合点は、キニジン及びキニン誘導体の両方に関して下記に示す通りＣ（１０）、Ｃ（１１）、Ｃ（９）−Ｏ、Ｎ（１’）又はＣ（６’）−Ｏであることができる。表３はポリマー系に挿入することができるモノマーアルカロイド誘導体の例を示す。
例えばアクリロニトリル（５当量）の存在下で９−（１０−ウンデセノイル）ジヒドロキニジンを共重合させることによりポリマー結合ジヒドロキニジンを製造することができ、１３％の収率が得られ、４％アルカロイド挿入を示す。このポリマー、９−（１０−ウンデセノイル）−１０，１１−ジヒドロキニジンのアクリロニトリルコポリマーは、下表１においてポリマー４として示す。他の３つのポリマー、９−（４−クロロベンゾイルオキシ）キニンのアクリロニトリルコポリマー（ポリマー１、表３）、１１−［２−アクリロイルオキシ）エチルスルフィニル］−９−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−ジヒドロキニンのアクリロニトリルコポリマー（ポリマー２、表１）及び１１−［２−アクリロイルオキシ）−エチルスルホニル］−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１０，１１−ジヒドロキニジンのアクリロニトリルコポリマー（ポリマー３、表１）をＩｎａｇｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，の方法又はこの方法をわずかに修正した方法に従って製造した。Ｉｎａｇｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６０：４１２１（１９８７）を参照されたい。これらのポリマーを用い、トランス−スチルベンの不整ジヒドロキシル化を行った。結果を表１に示す。優れた不整誘導及び合理的な反応速度が観察された。表１に示す通り、ポリマー２を用いた反応は最高度の不整誘導を示した。ＯｓＯ4−ポリマー錯体の活性は反応の後も保持され、錯体の繰り返し使用が可能である。この反応は末端及び脂肪族置換オレフィンの場合に行って高い収率及びエナンチオ選択性を示すことができ（例えばポリマー２を用いたスチレン、６０％ｅｅ、６８％収率、及びポリマー３を用いたトランス−２−オクテン酸エチル、６０％ｅｅ、８５％収率）、同方法を多様な異なるオレフィンに適用することができる。
0003982829.tif 000002
本発明の別の実施態様の場合、オスメートエステル中間体の加水分解を促進する添加剤を場合により反応組成物に加えることができる。これらの添加物は例えば酸又は塩基であることができる。この目的の場合は塩基が好ましい。例えば有機可溶化−対イオン（例えばテトラアルキルアンモニウムイオン）との可溶性カルボン酸塩が有用である。本反応で好ましいカルボキシレート塩は有機媒体及び有機／水性補助溶媒系に可溶性である。例えばテトラエチルアンモニウムアセテートはいくつかのオレフィンの反応速度及びｅｅを向上させることが示された（表５）。添加剤は反応においてアルカロイドを置換しない。用いることができる化合物にはベンジルトリメチルアンモニウムアセテート、テトラメチルアンモニウムアセテート及びテトラエチルアンモニウムアセテートが含まれる。しかし他のオキシアニオン化合物（例えばスルホネート、カーボネート、ボレート又はホスフェート）もオスメートエステル中間体の加水分解に有用である。化合物は反応容器中の有機溶媒、キラルリガンド、水及びＯｓＯ4の反応組成物に、オレフィンの添加前に加えることができる。オレフィンの添加の間、反応組成物を撹乱（例えば撹拌により）することが重要である。すべてのオレフィンが反応の初期に加えられる上記の反応組成物に添加剤を加えることもできる。１つの実施態様の場合、添加剤の量は一般に約２当量であり、一般に約１−約４当量が用いられる。
本発明の他の実施態様の場合、方法をトルエンなどの有機非極性溶媒中で行うことができる。この実施態様は緩添加法において特に有用である。オスメートエステル中間体の加水分解を促進するカルボキシレート化合物（例えばテトラエチル又はテトラメチルアンモニウムアセテート）を加えるのが好ましい。この実施態様は“相移動（ｐｈａｓｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）”法と称する。この実施態様の場合、アセトン／水又はアセトニトリル／水の混合物中に不溶性の、又は溶解度が限られているオレフィンをトルエンに溶解し、その後有機溶媒、キラルリガンド、水及びＯｓＯ4の混合物をゆっくり加える。カルボキシレート塩はアセテートイオンがオスメートエステルの加水分解を促進することができる有機相にそれを溶解し、加水分解に伴う水を有機相に運ぶという加水分解に必須の機能の二重の機能で働く。この方法を用いて多くの基質の場合に高いｅｅが得られる。
本発明のさらに別の実施態様の場合、硼酸又は硼酸誘導体（Ｒ−Ｂ（ＯＨ）2，Ｒ＝アルキル、アリール又はＯＨ）、例えば硼酸自身（すなわちＢ（ＯＨ）3）又はフェニル硼酸（すなわちＰｈ−Ｂ（ＯＨ）2）を反応混合物に加えることができる。緩添加法ではオレフィンの添加前にリガンド−有機溶媒−ＯｓＯ4混合物に硼酸を加える。硼酸の添加量は反応中に製造されるジオールのボレートエステルを形成するのに十分な量である。理論に縛られることは望まないが、硼酸がオスミウムエステルを加水分解し、反応中に生成されるジオールを捕獲すると思われる。本反応では水もテトラアルキルアンモニウムカルボキシレートなどの可溶性カルボキシレートもオスミウムエステルの加水分解に必要ではない。水の存在は水溶性ジオールの単離及び回収を困難にするので、硼酸の添加はこれらのジオールの単離を容易にする。アリール又はアルキル硼酸の場合、生成物はジオールではなく環状ボレートエステルであり、それは続いてジオールに加水分解することができるのでそれが特に容易である。Ｉｗａｓａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｐｐ．１７２１−１７２４（１９８８）。硼酸の添加は緩添加法の場合に特に有用である。
本発明の別の実施態様の場合、カリウムヘキサシアノフェレート（ＩＩＩ）（カリウムフェリシアニド、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6）などの酸化剤を再酸化剤（ｒｅｏｘｉｄａｎｔ）として反応に加える。好ましい実施態様の場合少なくとも２当量の酸化剤（オレフィン基質の量に基づいて）を反応に加える。当量の塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）を再酸化剤と共に加えるのも好ましい。再酸化剤としてＫ3Ｆｅ（ＣＮ）6を用い、接触不整ジヒドロキシル化において高いエナンチオ選択性が得られる。
オレフィンの非−不整オスミウム−触媒ジヒドロキシル化の場合の酸化剤として化学量論的量のカリウムフェリシアニドの使用は、．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５：７６６（１９９０）においてＭｉｎａｔｏ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  ａｎｄ  Ｔｓｕｊｉにより報告された。Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6を加えると（塩基と共に）、例えばＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）などの他の酸化剤を用いた場合に触媒作用を強く阻害するリガンドであるキヌクリジンの存在下でさえＴｓｕｊｉの触媒系の回転能力を向上させる。本実施態様の場合、カリウムフェリシアニド及び炭酸カリウムを本シンコナアルカロイドに基づく不整ジヒドロキシル化法に加え、結果は予想外であった（すなわちオスミウムの再酸化及び／又は困難な基質の場合のより良い回転数の達成のための単なるもう１つの方法ではなかった）。表２に示す通り、ＮＭＯの代わりにカリウムフェリシアニド／炭酸カリウムを用いると、ほとんどのオレフィンの場合に不整誘導の程度が全般的に向上する。表２に示すデータの最初の２欄は、それぞれオレフィンの“緩添加”を用い、又は用いず、ＮＭＯを用いた結果に関する。第３欄は同一の基質の場合にオレフィンの“緩添加”を用いず、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6を用いて得た結果を明らかにする。以前の結果（表２に示す）を０℃で得、フェリシアニド実験を室温で行ったという事実により証明される通り、エナンチオ選択性の向上は大きい。しかしフェリシアニド反応は基質に依存した範囲の温度で行うことができる。
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反応混合物に加える水の量は本方法において重要な因子である。加える水の最適量は実験的に決定することができ、一般に最大ｅｅを与える量でなければならない。一般に約１０−１６当量の水を加えることができ、好ましくは１３−１４当量を用いなければならない。
本発明に従い、興味深いオレフィンを不整ジヒドロキシル化することができる。例えば少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を官能基として含むいずれの炭化水素も本方法に従って不整的にジヒドロキシル化することができる。方法は興味深いいずれのオレフィンにも適用でき、プロキラルオレフィン（すなわちキラリティー又は片手ききを示す生成物に変換することができるオレフィン）の不整ジヒドロキシル化を行うのに特に適している。本発明の方法をキラルオレフィンの不整ジヒドロキシル化に用いる場合、片方のエナンチオマーが他方より反応性が高い。その結果エナンチオマーを速度論的に分離又は分割することができる。すなわち適当に選ばれた反応物を用いることにより、未反応出発材料から不整ジヒドロキシル化生成物を分離することが可能であり、生成物及び回収された出発材料の両方がエナンチオマー的に濃縮されている。
不整ジヒドロキシル化法で用いられるキラルリガンドは一般にアルカロイド又は塩基性窒素性有機化合物であり、それは一般に複素環状である。キラルリガンドは天然に存在する化合物、純粋な合成化合物又はそれらの塩、例えば塩酸塩であることができる。用いることができる最適誘導体は、各反応の場合の工程条件に基づいて決定することができる。不整ジヒドロキシル化法でキラルリガンドとして用いることができるアルカロイドの例にはシンコナアルカロイド、例えばキニン、キニジン、シンコニン及びシンコニジンが含まれる。本発明の方法で有用なアルカロイド誘導体の例を表３に示す。下記に詳細に示す通り、２つのシンコナアルカロイドであるキニン及びキニジンは図１に示す案においてジアステレオマーよりエナンチオマー様に作用する。
図１に示される通り、及び表４の結果により示される通りジヒドロキニジン誘導体（ＤＨＱＤとして示す）及びジヒドロキニン誘導体（ＤＨＱとして示す）は本方法において擬エナンチオマー関係を有する。すなわちそれらは対立するエナンチオ面選択性（ｅｎａｎｔｉｏｆａｃｉａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）を有する。そのような誘導体は例えばエステル又はエーテルであることができるが、他の形態を用いることもできる。誘導体の選択は方法に依存する。リガンドとしてジヒドロキニジンを用いる場合、２個のヒドロキシル基の配達はジヒドロキシル化されているオレフィンの上面から起こる（図１に示す通り）。すなわちこの場合、ｒｅ又はｒｅ，ｒｅ−面の直接攻撃が起こる。対照的にジヒドロキニン誘導体をリガンドとして用いると、この場合も図１に示す通り、２個のヒドロキシル基はオレフィンの底又は下面（ｓｉ又はｓｉ，ｓｉ−面）から配達される。これは表４の記１、２及び５を参照すると最も良く例示されている。わかる通り、ＤＨＱＤ（ジヒドロキニジンエステル）を用いると得られるジオールはＲ又はＲ，Ｒ立体配置を有し、リガンド２（ジヒドロキニンエステル）を用いると得られるジオールはＳ又はＳ，Ｓ立体配置を有する。
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この面選択則又は現象のために、本方法及び適したキラルリガンドを用いることによりジヒドロキシル化生成物の絶対立体配置を予備決定することができる。
表４からも明らかな通り、本発明の方法により多様なオレフィンの不整ジヒドロキシル化に成功した。記載されている実施態様のそれぞれが不整ジヒドロキシル化を与え、“緩添加”法がこの目的に特に有用である。表に示されている絶対立体配置が確立されているそれぞれの場合に面選択“則”（図１に示されている配向と関連して説明される通り）が適用される：ＤＨＱＤの利用は上面から起こる攻撃又はジヒドロキシル化を生じ、ＤＨＱの利用はオレフィンの底又は下面から起こる攻撃又はジヒドロキシル化を生ずる。これはそれぞれＲ又はＲ，Ｒ立体配置を有する生成物及びＳ又はＳ，Ｓ立体配置を有する生成物を形成する。
本発明の好ましい実施態様の場合、種々のシンコナアルカロイドの芳香族エーテルをリガンドとして用いる。“芳香族エーテル”という用語にはアリールエーテル及び複素環状エーテルが含まれる。リガンドとしてジヒドロキニジン又はジヒドロキニンの芳香族エーテルを用い、高い不整誘導を得ることができる。例えば以下の式を有する芳香族エーテルが特に有用である：
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ここでＲはフェニル、ナフチル又はｏ−メトキシフェニルである。ジヒドロキニジンのフェニルエーテル誘導体を用い、種々のジアルキル置換オレフィンの化学量論的不整ジヒドロキシル化を行った。結果を表６に示す。
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反応は乾燥トルエン中の（０．１Ｍ）ＯｓＯ4及びリガンドの１：１混合物に１当量のオレフィンを加え、その後水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）を用いて還元的に仕上げることにより行い、高いエナンチオマー過剰を有する（Ｒ，Ｒ）−ジオールを６０−９５％の収率で得た。このリガンドを用い、α，β−不飽和エステルを用いた反応も非常に向上したエナンチオ−及びジアステレオ選択性（表６の記７及び８に示す通り≧９０％）で進行した。反応温度を−７８℃に下げることにより、直鎖ジアルキル置換オレフィンを用いた反応は非常に高いエナンチオ選択性（表６の記２、４及び６に示す通り）で進行した。温度に伴うｅｅの変動をプロットしたいくつかの場合は、アレニウス（Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ）相関性に厳密に従った。
下表７に示す通り、（Ｅ）−３−ヘキセンの不整ジヒドロキシル化の場合にキラルリガンドとしていくつかのジヒドロキシキニジン芳香族エーテル誘導体を調べた。試みたすべての芳香族エーテル誘導体を用いた反応はｐ−クロロベンゾエートジヒドロキニジンを用いた対応する反応より高いエナンチオ選択性を示した。最高のエナンチオ選択性は９−Ｏ−（２’−メトキシフェニル）−ジヒドロキニジンの場合に得られた（表７の記２）。
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本発明の１つの実施態様の場合、（Ｅ）−３−ヘキセンの接触不整ジヒドロキシル化において芳香族エーテルリガンドを用いた。この実施態様における結果を表８にまとめる。接触不整ジヒドロキシル化反応（表８の記１−３）は、アセトン−水（１０／１、ｖ／ｖ）中のフェニルエーテルジヒドロキニジン（０．２５当量）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ、１．５当量）及びＯｓＯ4（０.００４当量）の混合物に０℃で（Ｅ）−３−ヘキセン（１当量）を緩添加し、続いてＮａ2Ｓ2Ｏ5で仕上げることにより行った。反応は、反応混合物にテトラエチルアンモニウムアセテート（２当量）を加えるとより速く進行した（表８の記４）。第２酸化剤としてカリウムフェリシアニドを加えた（表８の記５及び６）。これらの場合、オレフィンの緩添加は必要でなかった。ｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（１／１、ｖ／ｖ）中の（Ｅ）−３−ヘキセン（１当量）、ジヒドロキニジンの芳香族エーテル（０．２５当量）、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6（３当量）及び炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3  ３当量）の混合物にＯｓＯ4（０．０１２５当量）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。還元的仕上げ（Ｎａ2ＳＯ3を用いた）により、化学量論的反応で得られたものと基本的に同一のｅｅのジオールを８５−９０％の収率で得た。
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以前には化学量論的試薬を用いて低温でしか可能でなかったジアルキル置換オレフィンのジヒドロキシル化のエナンチオ選択性が、ここでこれらの芳香族エーテルリガンドを用いた接触不整ジヒドロキシル化において室温で得られる。本方法に特に有用な２つのリガンド：ジヒドロキニジン（下記１ａ及び１ｂ）及びジヒドロキニン（下記２ａ及び２ｂ）の９−Ｏ−（９’フェナンスリル）エーテル及び９−Ｏ−（４’−メチル−２’−キノリル）エーテルを本明細書に開示する。
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Ｒ基は他のベンゼノイド炭化水素を含むことができる。芳香族部分は低級アルキル、アルコキシ又はハロゲン基などによる置換により修飾することもできる。
さらに別の有効な複素環状芳香族リガンドには：
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が含まれる。
これらの新規リガンドを用いて得られる改良は、表９に示す結果により最も評価される。特に重要な利点は末端オレフィン（表９の記１−７）が初めて“有用な”ｅｅの範囲に移動したことである。
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新規リガンド１ａ及び１ｂに関するデータを他のリガンド、ρ−クロロベンゾエート１ｃに関する結果と比較した（表９の最後の欄）。各基質の場合の最高のエナンチオ選択性を囲むことにより強調してあり、この囲みはリガンド１ｃの下の欄では顕著に少ないことにさらに注意されたい。明白にリガンド１ａ及び１ｂもトランス−置換オレフィン、特に芳香族置換基のないもの（記８及び９）の場合に有意なｅｅの向上を与える。
オレフィンに関する６つの考えられる置換パターンは：
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である。
これらの種類の４つを表９に示す。モノ−及びｇｅｍ−置換の種類の場合の今回の成功は、芳香族エーテルリガンド以外のリガンドを用いた場合のジオール製造と比較した場合、接触ＡＤＨの範囲を倍加する。
衝撃的なことに、ジヒドロキニンリガンド類似体（すなわぢ２ａ、２ｂ及び２ｃ）に関する結果は表９にない。これらの新規リガンドのキニジン及びキニン類似体も表９に示されている種類と同一のオレフィンの場合に非常に優れた結果を与える。原型ρ−クロロベンゾエートリガンドの比較（１ｃ対２ｃ）と同様にキニンエーテル系はそれらのジヒドロキニジン対応系よりいくらか低いｅｅを与える（１ａ対２ａ及び１ｂ対２ｂ）。例えばビニルクロロオクタン（記２）は、表９に記録されている１ａを用いた９３％ｅｅのＲ−ジオールと比較し、２ａを用いて８．８％ｅｅでＳ−ジオールを与える。
接触ＡＤＨに関する詳細な一般的方法を、リガンド１ａ及び基質としてビニルクロロオクタンを用いて実施例２０に示す。方法の実験的単純性に注意されたい。それは空気及び水の存在下で周囲温度又は氷浴温度で行われる。さらに別の利点は最も高価な成分であるリガンドを＞８０％の収率で容易に回収できることである。
固体又は不揮発性オスミウム（ＶＩ）塩であるＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4が四酸化オスミウムの代わりに用いられることにも注意されたい。この新方法は揮発性オスミウム種に暴露する危険を避けることができるのでＯｓＯ4を含むすべての接触酸化に有用である。
本発明の方法においてＤＨＱＤ又はＤＨＱリガンドのＯ−カルバモイル、ｐ−クロロベンゾエート又はＯ−フェナンスロレン−置換を用いると他の種類のオレフィンを不整ジヒドロキシル化することができる。この種類はオレフィンのシスージ置換型である。表１０はこれらのリガンドを用いた場合の多様な基質に関するｅｅ及び％収率を示す。これらのリガンドの製造法及びＡＤＨを行う方法を実施例２３及び２４に示す。
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ここでリガンドはジメチルカルバモイル（ＤＭＣ）、メチルフェニルカルバモイル（ＭＰＣ）、ジフェニルカルバモイル（ＤＰＣ）、ｐ−クロロベンゾエート（ＰＣＢ）、フェナンスリル（ＰＨＮ）及びフェニルカルバモイル（ＰｈＣ）と称せられるＤＨＱＤのエーテル結合置換基である。
Ｏ−カルバモイル−ＤＨＱＤリガンドを用いた場合に最高のｅｅが得られ、それはこの種類の化合物がシス−ジ置換型オレフィンの不整ジヒドロキシル化のための魅力的なリガンドであることを示している。これらの結果はこの種類のオレフィンの場合に合理的な高い収率及びｅｅを得ることができ、今や６種類中５種類のオレフィンの不整ジヒドロキシル化に成功することができることを示す。
用いられるキラルリガンドの濃度は一般に約０．００１Ｍかそれ以下から２．０Ｍの範囲である。下記に例示する１つの実施態様の場合、溶液は０．２６１Ｍのアルカロイド１（ジヒドロキニジン誘導体）である。室温で行われる方法の１つの実施態様の場合、図１に示される各アルカロイドの濃度は０．２５Ｍである。この方法で、用いられる条件下において得られるエナンチオマー過剰を最大にする。本発明の方法に必要なキラルリガンドの量は、反応を行う温度の変化と共に変わり得る。例えば反応を行う温度の変化と共にアルカロイド（又は他のキラルリガンド）の量を減少させることができる。例えば反応をジヒドロキニジン誘導体を用いて０℃で行う場合、アルカロイド濃度は０．１５Ｍであることができる。０℃で行う他の実施態様の場合、アルカロイド濃度は０．０６２５Ｍであった。
本方法で多くの酸化剤（すなわち基本的にいずれかの酸素源）を用いることができる。例えばアミンオキシド（例えばトリメチルアミンオキシド）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオキシド、過酸化水素、及び酸素と金属触媒（例えば銅（Ｃｕ+−Ｃｕ++／Ｏ2）、白金（Ｐｔ／Ｏ2）、パラジウム（Ｐｄ／Ｏ2））を用いることができる。別の場合、ＮａＯＣｌ、ＫＩＯ4、ＫＢｒＯ3又はＫＣｌＯ3を用いることができる。本発明の１つの実施態様の場合、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）を酸化剤として用いる。ＮＭＯは商業的に入手可能である（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，９７％ＮＭＯ無水、又は水中の６０％溶液として）。さらに上記の通りカリウムフェリシアニドをアミンオキシドの代わりに用いることができる。カリウムフェリシアニドは本方法において有効な酸化剤である。
本発明の方法においてオスミウムは一般に四酸化オスミウム（ＯｓＯ4）又はカリウムオスメートＶＩ二水和物の形態で与えられるが、他の供給源（例えば無水三塩化オスミウム、三塩化オスミウム水和物）を用いることもできる。ＯｓＯ4は固体として、又は溶液中で加えることができる。
本発明の方法で用いられるオスミウム触媒は、続く反応で再利用するために再循環することができる。これは方法の経費を低下させるのみでなく、毒性のオスミウム触媒の回収を可能にする。例えばオスミウム触媒は以下の要領で再循環することができる：還元触媒（例えばＰｄ−Ｃ）を用い、オスミウムＶＩＩＩ種を還元し、還元触媒上に吸着する。得られる固体を濾過し、再懸濁する。ＮＭＯ（又は酸化剤）、アルカロイド及び基質（オレフィン）を加え、Ｐｄ／Ｃ固体に結合したオスミウムをＯｓＯ4に再酸化し、溶液に再び入れ、所望のジオールの形成における通常の触媒としての役割を果すことになる。この方法（下記に示す）は数サイクルを介して行うことができ、かくしてオスミウム種を再利用する。パラジウム又は炭素を例えば固定床又はカートリッジ中に固定することができる。
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１つの態様の場合、再結晶したトランス−スチルベン（Ｃ6Ｈ5ＣＨ：ＣＨＣ6Ｈ5）などのオレフィンをキラルリガンド（例えばｐ−クロロベンゾイルヒドロキニジン）、アセトン、水及びＮＭＯと合わせる。成分は連続的に、又は同時に加えることができ、それらを合わせる順序は変えることができる。この実施態様では成分を合わせた後、得られた組成物を冷却し（例えばトランス−スチルベンの場合約０℃）、冷却は氷−水浴を用いて行うことができる。その後ＯｓＯ4を有機溶媒中（例えばトルエン中）の溶液の形態で加える（例えば注入により）。ＯｓＯ4の添加後、得られた組成物をジヒドロキシル化反応が起こるのに適した条件下に保つ。
他の好ましい実施態様の場合、キラルリガンド（例えばジヒドロキニジン４−クロロベンゾエート）、ＮＭＯ、アセトン、水及びＯｓＯ4（５Ｍのトルエン溶液として）を合わせる。成分は連続的に、又は同時に加えることができ、それらを合わせる順序は変えることができる。この実施態様では成分を合わせた後、得られた組成物を冷却し（例えば約０℃）、冷却は氷−水浴を用いて行うことができる。組成物を撹乱するのが特に好ましい（例えば撹拌）。十分に撹拌されたこの混合物にオレフィン（例えばトランス−３−ヘキセン）をゆっくり加える（例えば注入により）。添加の最適速度（すなわち最大ｅｅを与える）は、オレフィン性基質の性質に依存して変わる。トランス−３−ヘキセンの場合、オレフィンを約１６−２０時間かけて加える。オレフィンの添加後、混合物を低温でさらに時間を追加して撹拌することができる（トランス−３−ヘキセンの場合１時間）。緩添加法はより高いｅｅ及び速い反応時間を与えるので好ましい。
他の実施態様の場合、オスメートエステル中間体（例えばテトラエチルアンモニウムアセテートなどの可溶性カルボキシレート塩）の加水分解を促進する化合物を反応混合物に加える。化合物（約１−４当量）をキラルリガンド、水、溶媒、酸化剤及びオスミウム触媒ならびにオレフィンの混合物に、又はオレフィンの緩添加法を用いる場合、オレフィンの添加の前に加えることができる。
オレフィンの緩添加法を用いる場合に作用すると思われるジオール−製造機構案を図４に示す。提案された機構によると、少なくとも２つのジオール−製造サイクルが存在する。図４に示す通り、第１のサイクルのみが高いｅｅを与えると思われる。重要中間体は図４で式３として示すオスミウム（ＶＩＩＩ）トリオキソグリコレート錯体であり、それは以下の一般式を有し：
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ここでＬはキラルリガンドであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はオレフィンに対応する有機官能基である。例えばＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ又は反応法に適合する他の有機官能基であることができる。用いることができるオレフィン及びその官能基の例は上記の表４に示されている。
この錯体は２つのサイクルの間を連結する中枢的位置を占め、ジオール製造がサイクルの間でどのように分配されるかを決定する。
オスミウム（ＶＩＩＩ）トリオキソグリコレート錯体（図４め式３）の介在を支持する証拠は、方法を化学量論的条件下で段階的に行うことにより、図４の現象を再現することができるという発見により与えられる。これらの実験はトルエン中の無水条件下で行った。図４に示す方法において、１当量のアルカロイドオスミウム錯体（図４の式１として示す）をオレフィンと反応させ、エメラルドグリーンのモノグリコレートエステル（図４の式２）を得る。その後異なるオレフィンを加え、続いて当量の無水アミンＮ−オキシドを加え、ビスグリコレートエステル（図４の式４）の急速な生成を観察する。ビスグリコレートエステルを還元的に加水分解すると、正確に１当量の各ジオールが遊離する。これらの実験は、おそらくオスミウムトリオキソグリコレート錯体を介する第２のサイクルがオレフィンからのジオールの製造において第１のサイクルと同様に有効であることを示す。両段階で同一のオレフィンを用いてもこの直列添加順序を行うことができる。オレフィンとして１−フェニルシクロヘキセンを用いてこれを行うと、第１段階に関するｅｅは８１％であり、第２段階に関するｅｅは対立方向において７％であった（すなわち第１段階における少量のエナンチオマーを支持）。かくしてこの基質の場合、第２サイクルの侵入は特に結果を損なうものであり、原型の触媒的条件下で１−フェニルシクロヘキセンは８％ｅｅしか与えなかった（表５の記３）。
ｅｅの低下は第２サイクルに向くことの対立生産性（ｃｏｕｎｔｅｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ）の一部でしかなく、回転数の減少が他の不利益である。ビスオスメートエステル（図４の式４）は通常再酸化及び加水分解が遅く、従って触媒を固定する傾向がある。例えば１−フェニルシクロヘキセンは原型条件下で完了に達するのに７日を要する（上記で挙げた８％ｅｅ）。オレフィンの緩添加を用いると酸化は１日で完了し、収率９５％及び７８％ｅｅでジオールを与える（表５の記３）。
図４に示す機構案から生ずる最も重要な予測は、オレフィンをゆっくり加えると第２サイクルが最少になることである。おそらくオレフィンの緩添加は加水分解に十分な時間をオスミウム（ＶＩＩＩ）トリオキソグリコレート中間体に与え、オスミウム触媒がオレフィンと反応することによる第２サイクル中への捕獲がない。繰り返すと、含まれる錯体のいくつかが再酸化及び／又は加水分解が遅いので第２サイクルはｅｅを台なしにするばかりでなく、回転数も妨げる。最適供給速度はオレフィンに依存し、本明細書に記載の通り実験的に決定することができる。
触媒法で得られる最大ｅｅは、オレフィンへのアルカロイドオスミウム錯体（図４の式１）の添加により決定される（すなわち表５の第１欄）。かくして３（図４）の加水分解が４（図４）を与えるオレフィンの第２分子との別の反応を威圧するようにできる場合に触媒法において達する又は近付くことができるｅｅ−最高限界を決定できるようにするために化学量論的添加を用いることができる。末端オレフィンであるスチレンの場合（表５）、緩添加又はオスメートエステル加水分解用添加剤の効果がｅｅにおけるわずかな向上しか与えないので、トリオキソグリコレートエステルは迅速に加水分解する。しかしほとんどのオレフィンはオスメートエステル中間体（図４の式３）の加水分解を促進するいずれの修正からも大きな利益を受け（表５の記２−５）、極端な場合にはオスメートエステル−加水分解用添加剤の効果も緩添加も単独では十分でない。ジイソプロピルエチレン（表５の記４）は、両方の効果を併せて用い、緩添加をアセテートの存在下で行った場合のみにその最高限界−ｅｅに達する。表中の他の記は緩添加のみにより最適ｅｅに達するが、これらの場合でさえテトラアルキルアンモニウムアセテートなどの化合物が存在すると添加時間を実質的に短縮することができる。
多くの場合温度もｅｅに影響する。第２サイクルによりｅｅが低下した場合、温度を上げることにより多くの場合それを向上させることができる。これは特に第２酸化剤としてＮＭＯを用いた場合に起こる。例えばジイソプロピルエチレンは０℃で４６％ｅｅを与え、２５℃で５９％ｅｅを与える（両方の場合に２４時間の緩添加時間）。オスミウムトリオキソグリコレート中間体の加水分解速度はオレフィンとのその反応の速度より温度依存性であると思われる。この温度効果は、水を結合して加水分解を開始するのにオスミウム錯体（３）からのキラルリガンドの解離が必要であることが予想されるが、オレフィンの付加が起こるためにはリガンドが解離する必要がないことにより容易に理論的に説明される（実際にこの第２サイクルオレフィン付加段階もリガンド−促進性であると思われる）。
第２酸化剤としてＫ3Ｆｅ（ＣＮ）6を用いた場合、ｅｅに対する温度の効果はＮＭＯが第２酸化剤の場合の効果と反対である。すなわちカリウムフェリシアニドが第２酸化剤の場合、温度を下げることが多くの場合ｅｅを向上させることができる。又、カリウムフェリシアニドが第２酸化剤の場合、オレフィンを混合物にゆっくり添加する必要はなく、代わりに一度に加えることができる。これらの効果及び条件は、この第２酸化剤を用いた場合に第２サイクルが抑制されるために起こると思われる。第２酸化剤がカリウムフェリシアニドの場合、第２サイクルの反応はジオールの形成に認識される程寄与しない。
以下は、いかにして特定のオレフィンの場合の最適条件を決定できるかの説明である。オスミウム−触媒不整ジヒドロキシル化を最適化するために：１）既知の例から最高限界−ｅｅであると思われる値に疑問がある場合、１当量のＯｓＯ4−アルカロイド錯体を用い、０℃のアセトン／水中で化学量論的オスミウム化を行うことによりそれを決定することができる；２）０℃における緩添加：示されている温度で各オレフィンはそれ自身の“最速”添加速度を有し、それを越えると第２サイクルが回転するためにｅｅが悪くなるということを考慮しながら表３の最後の欄を、添加速度を選ぶための指針として用いることができる。オレフィンの添加速度が十分に遅い場合、反応混合物は黄−オレンジ（図４の１の色）のままであり；速度が速すぎる場合、溶液は黒っぽい色合いを帯び、暗茶−黒のビスグリコレート錯体（図４の４）が生成されつつあることを示す；３）段階１及び２の後に最高限界ｅｅに達しない場合、緩添加とテトラアルキルアンモニウムアセテート（又はオスメートエステル中間体の加水分解を助ける他の化合物）を０℃で用いることができる；４）緩添加と可溶性カルボキシレート塩、例えばテトラアルキルアンモニウムアセテートを室温で用いることもできる。これらの変法のすべての場合に、全反応期間中混合物を撹乱（例えば撹拌）するのが好ましい。
本発明の方法は広い温度範囲で行うことができ、その範囲の限界は例えば用いる有機溶媒の限界により決定される。方法は例えば約４０℃から約−４０℃の温度範囲で行うことができる。各成分（例えばキラルリガンド、酸化剤など）の濃度は本発明の方法を行う温度と共に変えることができる。飽和点（例えば結果が最大であるキラルリガンドの濃度）は温度依存性である。前記で説明した通り、例えば方法を低温で行うと用いるアルカロイドの量を減少させることができる。
本方法で用いる有機溶媒は例えばアセトン、アクリロニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、シクロヘキサン、ヘキサン、ピナコロン、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエン又は２種又はそれ以上の有機溶媒の混合物であることができる。これらの溶媒はＮＭＯが第２酸化剤の場合に特に適している。
カリウムフェリシアニド（Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6）が第２酸化剤の場合、有機相及び水相に分離する溶媒の組み合わせを用いるのが有利である。第２酸化剤としてカリウムフェリシアニドを用い、前節の有機溶媒を用いて本発明の方法を行うこともでき、不整ジヒドロキシル化が起こるが、ｅｅは分離可能な有機及び水性溶媒相を用いた場合より低い。
水及び多様な基質と組み合わせた多様な有機溶媒の場合の収率及びｅｅを表１１−１２に示す。表１１は特定の基質に関するいくつかの有機溶媒（水と共に）の場合の収率及びｅｅを示す。リガンドはＤＨＱＤ−ｐ−クロロベンゾエート（ＰＣＢ）又はＤＨＱＤ−ナフチルエーテルである。表１２は有機相としてｔ−ブタノール又はシクロヘキサンを用いた場合の多様な基質に関するｅｅを示す。これらの表から好ましい有機相溶媒にはシクロヘキサン、ヘキサン、エチルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテルが含まれることが明らかである。好ましい水性溶媒は水である。
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本発明の他の実施態様において、スチレンをキラルリガンド（ＤＨＱＤ）、アセトン、水及びＮＭＯならびにＯｓＯ4と合わせた。スチレンの接触シス−ジヒドロキシル化に関する二次速度定数Ｋに対するアミン濃度のプロットを図２に示す。図２の速度論的データは本発明の方法を用いることによって得られるリガンド−促進触媒作用の劇的な効果を明確に示す。図２における点ａはアミンリガンドの不在下における触媒法の速度を示す（ｔ１／２＝１０８分）。線ｂは実質的に触媒作用を妨害するリガンドであるキヌクリジンが種々の量で存在する場合の方法の速度を示す（０．１Ｍ以上のキヌクリジンの場合ｔ１／２は３０時間以上）。観察されたキヌクリジンの妨害効果の故に（リガンド−減速触媒作用）、線Ｃにより示される結果は予測できないものであった。すなわちジヒドロキニジンベンゾエート誘導体１の存在下で方法を行うと（図１を参照）、その構造中にキヌクリジン部分が存在するにもかかわらずアルカロイド部分がすべての濃度において触媒法を強く促進する（リガンド１＝０．４Ｍの場合ｔ１／２＝４．５分）。
スチレンと四酸化オスミウムの化学量論的反応の速度及び対応する触媒法の速度を比較した。比較により両者が同一の速度定数［Ｋstoic＝（５．１±０．１）ｘ１０2Ｍ-1ｍｉｎ-1及びＫcat＝（４．９±０．４）ｘ１０2Ｍ-1ｍｉｎ-1］を有し、リガンド１を添加すると同一の速度促進を受けることが示される。触媒の回転を行う段階である還元オスミウム種の加水分解及び再酸化はスチレンを用いた触媒法では速度論的に重要でない。両方法の律速段階は同一であり、オスメートエステル（図１の２）を形成する初期付加反応を含むと結論することができる。詳細な機構に関する研究により、リガンド１の添加により観察される速度の促進は、スチレンの場合に遊離の四酸化オスミウムより２３倍反応性が高い四酸化オスミウム−アルカロイド錯体の形成のためであることが明らかになる。リガンド１の濃度が約０．２５Ｍを越えると速度は最大及び一定の値に達する。この速度の飽和への到達は、幾分弱い結合定数（Ｋeq＝１８±２Ｍ-1）を有するＤＨＱＤと四酸化オスミウムの間の予備−平衡に対応する。ＤＨＱＤの濃度を約０．２５Ｍ以上に増加させても生成ジオールのエナンチオマー過剰を対応して増加させない。実際にリガンド−促進効果のために、方法のｅｅは最大速度に達するよりずっと速くその最大値に達し、それは最適ｅｅが比較的低いアルカロイド濃度で得られることを意味する。
少なくともスチレンの場合、アルカロイドの存在下における速度の促進は初期オスミウム化段階の促進により説明される。触媒作用に対するキヌクリジン及びＤＨＱＤの驚くべき反対の効果は、キヌクリジンも四酸化オスミウムのオレフィンへの付加を促進するが、それは得られるオスミウム（ＶＩ）エステル中間体に非常に強く結合し、サイクルの加水分解／再酸化段階を妨害することにより触媒の回転を阻害するという事実と関連付けることができる。対照的にアルカロイドは均衡作用を達成し、それがアルカロイドをジヒドロキシル化触媒作用の促進剤としてのその役割に関して完全に近いものとすると思われる。それはオレフィンへの付加の促進に十分な強さで結合するが、触媒サイクルのその後の段階と抵触する程（キヌクリジンのように）堅く結合はしない。０．２Ｍのキレート化第３アミン［例えば２，２’−ビピリジン及び（−）−（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン）は触媒作用を完全に阻害する。０．２Ｍのピリジンは同一の効果を有する。
表４に示す通り、本発明の方法を多様なオレフィンに適用した。それぞれの場合に上記の面選択則が適用されることが示された（図１に示されているオレフィンの配向と関連して）。すなわちジヒドロキニジン誘導体がキラルリガンドである不整ジヒドロキシル化反応の場合、攻撃はｒｅ−又はｒｅ，ｒｅ−面で起こり、ジヒドロキニン誘導体がキラルリガンドの場合攻撃はｓｉ−又はｓｉ，ｓｉ−面で起こる。かくして表２に示すデータにより示される通り、本発明の方法は接触不整ジヒドロキシル化を行うのに有効であり、すべての場合にジオールの収率は８０−９５％であり、緩添加修正法を用いてほとんどのオレフィンは４０−９０％の範囲のｅｅを与える。
本方法は生物学的活性キラル分子、例えば薬剤の重要な構成単位であるキラル中間体の合成に用いることができる。１つの実施態様の場合、本発明を用い、薬剤ジルチアゼム（ガルジゼムとしても既知）の合成で用いられる光学的に純粋な中間体を製造した。反応を以下の案に示す：
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本発明の方法はオレフィンの不整近接オキシアミノ化を行うためにも有用であり、不整近接ジアミノ化にも有用であることができる。２つの窒素又は窒素と酸素の置換の場合、アミノ移動剤（ａｍｉｎｏ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｇｅｎｔ）及び酸化剤としてアミノ誘導体を用いる。例えば修飾するべきオレフィン、有機溶媒、水、キラルリガンド、アミノ誘導体及びオスミウム−含有化合物を合わせ、反応が起こるのに適した条件下に組成物を保つ。アミノ誘導体は例えばＮ−クロロカルバメート又はクロロアミンＴであることができる。本発明の方法に従う、再結晶されたトランススチルベンの不整接触オキシアミノ化を図２に示す。
他の実施態様において本発明を用い、ブラシノリドと同一の生物学的活性を示すことが知られているホモブラシノリド及び２４−エピブラシノリドの合成のための中間体を製造した。これらのブラシノステロイドはホルモン的量で有力な植物成長活性を示し、これらの化合物を大量に得ることは合成の手段により達成できるのみである。
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本発明の他の実施態様において、トランス−２−オクテン酸エチルの不整ジヒドロキシル化から高度に光学活性なジオールを製造した。このジオールは、その抗生物質活性により周知の光学的に純粋なβ−ラクタム構造に変換された：
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本発明の実施態様は、不整ジヒドロキシル化反応におけるキラルリガンドとして有用な組成物に関する。これらの組成物は３つの部分から成るとすることができる。
組成物の１つの部分はアルカロイド又はアルカロイド誘導体である。そのようなアルカロイドの例はシンコナアルカロイドである。キニジン、ジヒドロキニジン、キニン及びジヒドロキニンは特にこれらのアルカロイドの例となるものである。
本発明の組成物の第２の部分は中程度の大きさの有機基又は置換基である。この有機置換基は比較的嵩高く、多くの場合分子量が３００ダルトン以上である。この有機置換基の原子成分は、通常炭素、水素、酸素及び窒素であるが、リン及び硫黄を含むいずれの種類であることもできる。有機置換基は芳香族又は非芳香族、複素環状又は非複素環状であることができ、副次的有機基の組み合わせを含むことができる。有機置換基は多くの場合線状又は平面状ではなく３次元空間を占めるが、線状又は平面状立体配置を用いることもできる。有機置換基の好ましい実施態様はアルカロイド又はアルカロイド誘導体である。この場合もシンコナアルカロイド、例えばキニジン、ジヒドロキニジン、キニン及びジヒドロキニンを用いることができる。これらのシンコナアルカロイドを用いる場合、本発明の組成物は２つのシンコナアルカロイドを含む。多くの場合２つのシンコナアルカロイドは同一である。本発明の組成物に類似の、又は同一の立体配置の２つのアルカロイド又はアルカロイド誘導体を挿入する場合、組成物は置換基がアルカロイド又はアルカロイド誘導体でない場合に起こらない対称性（ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ）を有する。組成物が２つのアルカロイド又はアルカロイド誘導体を含むことは本発明の実施態様において必須ではないが、２つのアルカロイド部分が存在すると組成物は１つのアルカロイド部分が存在する場合と幾分異なる性質を有する。２つのアルカロイド又はアルカロイド誘導体を本発明の組成物に挿入すると、どちらか１つが図１に示す反応案に関与することができる。組成物のこの性質は、２つのアルカロイド又はアルカロイド誘導体が同一である場合に特に有益であり、それはそれらが図１に示す反応案に同一の方法で関与するからである。
本発明の組成物の第３の部分はアルカロイド又はアルカロイド誘導体と有機置換基の間にあるスペーサー基である。このスペーサー基はアルカロイド又はアルカロイド誘導体及び有機置換基をこれらの２つの成分とスペーサー基の間の共有結合を介して結合する。すなわちスペーサー基はアルカロイド又はアルカロイド誘導体に、及びもう１つのアルカロイド又はアルカロイド誘導体であることができる有機置換基と共有結合する。アルカロイド又はアルカロイド誘導体（及び有機置換基がアルカロイド又はアルカロイド誘導体の場合は有機置換基）がシンコナアルカロイド、例えばジヒドロキニジン、キニジン、ジヒドロキニン又はキニンである場合、共有結合は通常シンコナアルカロイドの９’−酸素におけるエーテル結合である。
スペーサー基は平面状芳香族炭化水素である。多くの場合平面状芳香族炭化水素は１つか又はそれ以上の環構造を含むが、この性質は必要ではない。環構造が芳香族スペーサー基を形成する場合、それは複素環状であることができる。窒素複素環は特に好ましい。そのような平面状芳香族スペーサー基の例はベンゼン、ナフタレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ｓ−トリアジン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジン、アクリジン、フェナジン及びこれらの給物のハロゲンあるいはアルキル置換誘導体である。本発明の好ましい実施態様の場合、ピリダジン又はフタラジンがスペーサー基である。
従って本発明の組成物は平面状芳香族スペーサー基に共有結合したシンコナアルカロイドなどのアルカロイド又はアルカロイド誘導体であり、芳香族スペーサー基が今度は分子量が少なくとも３００ダルトンの有機置換基に共有結合している。これらの有機置換基は多くの場合シンコナアルカロイドなどのアルカロイド又はアルカロイド誘導体である。多くの場合、有機置換基はやはりスペーサー基に共有結合しているアルカロイド又はアルカロイド誘導体と同一である。このような場合、本発明の組成物は平面状芳香族スペーサー基を介して互いに共有結合した２つの同一のシンコナアルカロイドなどのアルカロイド又はアルカロイド誘導体である。本発明のこの特徴の特に好ましい実施態様は、ジヒドロキニジン、キニジン、ジヒドロキニン又はキニンによりジ置換されたフタラジン又はピリダジンである。これらの実施態様は１，４−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニジル）−フタラジン、１，４−ビス−（９’−Ｏ−キニジル）−フタラジン、３，６−ビスー（９’−Ｏ−ジヒドロキニジル）−ピリダジン、３，６−ビスー（９’−Ｏ−キニジル）−ピリダジン、１，４−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニル）−フタラジン、１，４−ビス−（９’−Ｏ−キニル）−フタラジン、３，６−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニル）−ピリダジン及び３，６−ビス−（９’−Ｏ−キニル）−ピリダジンである。
本発明の他の実施態様は直前の節に記載の組成物を不整ジヒドロキシル化反応におけるキラルリガンドとして用いたオレフィンの不整ジヒドロキシル化の方法に関する。これらの方法において、平面状芳香族スペーサー基に共有結合したアルカロイド又はアルカロイド誘導体でありスペーサー基が今度は分子量が少なくとも３００ダルトンの有機置換基に共有結合しているキラルリガンドは、キラル助剤と呼ばれる。キラル助剤、有機溶媒、水溶液、塩基、フェリシアニド塩及びオスミウム−含有触媒を前記の通りにして合わせる。オレフィンはこの組成物が形成される時に存在することができ、又は上記の組成物が形成された後に加えることができる。前記の通り、得られた組成物をオレフィンへの不整付加が起こる条件下に保つ。本実施態様の方法と他の実施態様の前記の方法の間の差は不整ジヒドロキシル化反応で用いられるキラルリガンド（ここではキラル助剤）である。
本発明のこれらの方法の好ましい実施態様において、キラル助剤のアルカロイドはシンコナアルカロイド、例えばジヒドロキニジン、キニジン、ジヒドロキニン及びキニンである。これらの方法のさらに好ましい実施態様において、有機置換基はシンコナアルカロイド又はアルカロイド誘導体などのアルカロイドである。これらの方法のさらに好ましい実施態様において、平面状芳香族スペーサー基はピリダジン又はフタラジンなどの窒素複素環である。これらの方法の特に好ましい実施態様においてキラル助剤は、上記のビス−（シンコナアルカロイド）−ピリダジン又はビス−（シンコナアルカロイド）−フタラジンである。
本発明のこれらの方法において、フェリシアニド塩が第２酸化剤として用いられる。塩の重要な部分はフェリシアニドアニオンである。塩の特定のカチオンは重要ではなく、例えばカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム又は有機カチオンであることができる。これらの方法の特別な実施態様の場合、選ばれる塩はカリウムフェリシアニドである。
キラル助剤を用いた本発明のこれらの方法により、前記のキラルリガンドを用いた場合より高いｅｅ値で不整ジヒドロキシル化オレフィンが製造される。これは末端モノ−及び１，１−ジ置換オレフィンから、０℃−２５℃の温度範囲で合成される１，２−ジオールの場合に特に明らかである。この特徴は実施例２６の表１６に示す。
さらに本発明のこれらの方法の場合、高い収率及びｅｅ値で不整ジヒドロキシル化オレフィンを製造するために必要なのは少量のキラル助剤のみである。これは実施例２６の表１７に示す。
実施例１ スチルベンの不整ジヒドロキシル化
２Ｌのびん（又はフラスコ）に以下を連続して入れた：１８０．２ｇ（１．０Ｍ）の再結晶したトランススチルベン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ９６％）、６２．４ｇ（０．１３４モル；０．１３４当量）のｐ−クロロベンゾエート又はヒドロキニジン（１）、４５０ｍＬのアセトン、８６ｍＬの水（溶液はアルカロイド１が０．２６１Ｍ）及び１８７．２ｇ（０．６モル、１．６当量）の固体Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ９７％）。びんに蓋をし、３０秒間振り、氷−水浴を用いて０−４℃に冷却した。ＯｓＯ4（０．１２０ｇのＯｓＯ4／ｍＬトルエンを用いて調製した４．２５ｍＬの溶液；０．００２モル％；０．００２当量）を注入した。びんを振り、４℃の冷蔵庫に時々振りながら入れた。暗紫色が現れ、ゆっくり深いオレンジ色に変わった。不均一な反応混合物は徐々に均一になり、反応の最後に透明なオレンジ色の溶液が得られた。反応はＴＬＣ（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2；限定されたＲｆにおける出発材料の消失）により簡単に監視することができる。１７時間後、１００ｇの固体ナトリウムメタビサルファイト（Ｎａ2Ｓ2Ｏ5）を加え、反応混合物を振り（１分）、２０℃に１５分間放置した。その後反応混合物を当量のＣＨ2Ｃｌ2により希釈し、無水Ｎａ2ＳＯ4（１００ｇ）を加えた。さらに１５分後、固体をセライトのパッドを通した濾過により除去し、２５０ｍＬづつのＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄し、真空下で溶媒を蒸発させた（回転蒸発器、浴温度＝３０−３５℃）。
粗油を酢酸エチル（７５０ｍＬ）中に溶解し、５００ｍｌづつの２０Ｍ  ＨＣｌで３回、２．０Ｍ  ＮａＯＨで１回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して１９０ｇ（８９％）の粗ジオールを淡黄色固体として残した。粗Ｒ，Ｒ−ジオールのエナンチオマー過剰は、誘導ビス−アセテートのＨＰＬＣ分析により７８％であることが決定された（溶離剤として５％イソプロパノール／ヘキサン混合物を用いたＰｉｒｋｌｅ  １Ａカラム）。保持時間は：ｔ１＝１８．９分；ｔ２＝１９．７分である。約１０００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2からの再結晶により１５０ｇ（７０％）の純粋なジオール（ｅｅ＝９０％）が得られた。２回目の再結晶により９９％ｅｅのジオールを１１５ｇ（収率５５％）得た。ｅｅ（エナンチオマー過剰）は関連式（例えばＲエナンチオマーの場合）：
パーセントｅｅ＝［（Ｒ）−（Ｓ）／［（Ｒ）＋（Ｓ）］ｘ１００
から算出する。
水層を０℃に冷却し、２．０Ｍ  ＮａＯＨ（約５００ｍＬ）でｐＨ＝７まで処理した。メチレンクロリドを加え（５００ｍＬ）、さらに２．０Ｍ  ＮａＯＨ（約５００ｍＬ）を用いてｐＨを１０−１１に調節した。水層を分離し、メチレンクロリド（２ｘ３００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、アルカロイドを黄色の泡として得た。粗アルカロイドをエーテル（１０００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し（氷−浴）、酸性ｐＨ（約１−２）となるまで乾燥ＨＣｌで処理した。わずかに黄色のｐ−クロロベンゾイルヒドロキニジンヒドロクロリドの沈澱を濾過により集め、高真空下（０．０１ｍｍＨｇ）で乾燥した。
塩を酢酸エチル（５００ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、ｐＨ＝１１に達するまで２８％ＮＨ4ＯＨを加えることにより遊離の塩基が放出された。分離の後、水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去し、遊離の塩基を白色の泡として得た。
実施例２ スチルベンの不整ジヒドロキシル化
機械撹拌機及び２つのガラス栓を備えた３Ｌの３つ口丸底フラスコに、室温でＥ−１，２−ジフェニルエテン（トランス−スチルベン）（１８０．２５ｇ、１．０モル、１．０当量）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２６０ｍＬの６０重量％水溶液、１．５モル、１．５当量）、ジヒドロキニジン４−クロロベンゾエート（２３．２５ｇ、０．０５モル、０．０５当量）、３７５ｍＬのアセトン及び７．５ｍＬのＨ2Ｏを加えた。溶液はアルカロイド０．１Ｍ、オレフィン  Ｍであり、溶媒は２５％水／７５％アセトン（ｖ／ｖ）であった。フラスコを０℃の冷却浴に浸し、１時間撹拌した。四酸化オスミウム（１．０ｇ、４．０ミリモル、４．０ｘ１０-3当量）を一度に加えて乳茶−黄色懸濁液を形成した。その後反応混合物を０℃で２４時間撹拌し、シリカＴＬＣ（３：１  ＣＨ2Ｃｌ2：Ｅｔ2Ｏ  ｖ／ｖ）により監視した。この時点でナトリウムメタビサルファイト（２８５ｇ、１．５モル）を加え、混合物を５００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、室温に温め、室温で１時間撹拌した。無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。懸濁液を２０ｃｍのブフナー漏斗を通して濾過し、濾過物をアセトンで十分に濯ぎ（３ｘ２５０ｍＬ）、濾液を少し加熱しながら（浴温度３０−４０℃）回転蒸発器で茶色のペーストに濃縮した。ペーストを３．５ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、６Ｌの分液漏斗に移し、Ｈ2Ｏ（２ｘ５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で連続して洗浄した。最初の洗浄水を、アルカロイド回収のために保存するその後の酸洗浄液と別にした。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、定量的収率（２２２．７ｇ、１．０４モル、１０４％）で粗ジオールを得た。粗生成物のｅｅは誘導ビス−Ｍｏｓｈｅｒエステルの1Ｈ  ＮＭＲ分析により９０％であることが決定された。９５％熱エタノール水溶液からの１回の再結晶により１７２−１８０ｇ（８０−８４％）のエナンチオマー的に純粋なスチルベンジオールが白色固体、融点１４５．５−１４６．５℃として得られた。
［α］D25＝９１．１°（ｃ＝１．２０９、無水ＥｔＯＨ）。
実施例３ スチルベンの不整ジヒドロキシル化
１．２当量のＮＭＯを用いる以外は実施例１に記載の通りにスチルベンの不整ジヒドロキシル化を行った。
実施例４ スチルベンの不整ジヒドロキシル化
水中の６２重量％の溶液として１．２当量のＮＭＯを用いる以外は実施例１に記載の通りにスチルベンの不整ジヒドロキシル化を行った。
実施例５ ジヒドロキニジン誘導体の製造
キニジンの接触還元によるジヒドロキニジンの製造
１５０ｍＬの１０％  Ｈ2ＳＯ4（１５０ｍＬのＨ2Ｏ中１５ｇの濃Ｈ2ＳＯ4）中の１６．２ｇのキニジン（０．０５モル）の溶液に、０．２ｇのＰｄＣｌ2（０．０２２当量；０．００１１モル）を加えた。反応混合物をＰａｒｒ震盪機中５０ｐｓｉで水添した。２時間後、セライトのパッドを通して濾過することにより触媒を除去し、１５０ｍｌの水で洗浄した。そのようにして得たわずかに黄色の溶液を撹拌ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬの水中１５ｇのＮａＯＨ）にゆっくり加えた。白色の沈澱が直後に形成され、過剰の１５％ＮａＯＨ水溶液を加えることにより溶液のｐＨを１０−１１とした。沈澱を濾過により集め、乾燥圧縮し（ｐｒｅｓｓｅｄ  ｄｒｙ）、エタノール（１７５ｍＬ）中に懸濁した。沸騰溶液を迅速に濾過し、室温に冷却すると白色の針状結晶が析出した。結晶を集め、真空中（９０℃；０．０５ｍｍＨｇ）で終夜乾燥した。これにより８．６ｇ（５２．７％）の純粋なジヒドロキニジン、融点＝１６９．５−１７０℃を得た。母液を−１５℃の冷凍機に終夜入れた。結晶の濾過及び乾燥の後、さらに４．２ｇ（２１．４％）の純粋な材料が得られ、ジヒドロキニジンの合計量は１２．８ｇ（７４．１）に上昇した。
ジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエート（リガンド１）の製造
ジヒドロキニジンヒドロクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から
３００ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の１００ｇのジヒドロキニジンヒドロクロリド（０．２７５モル）の冷却（０℃）懸濁液に、５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した１１５ｍＬのＥｔ3Ｎ（０．８２６当量；３当量）を、有効に撹拌しながら３０分かけて加えた。滴下漏斗をさらに２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で濯いだ。０℃で３０分間撹拌した後、１２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した４２ｍＬのｐ−クロロベンゾイルクロリド（０．３３モル；５７．８ｇ；１．２当量）を２時間かけて滴下した。不均一な反応混合物をその後０℃で３０分間、室温で１時間撹拌し、その後７００ｍＬの３．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液をｐＨ＝１０−１１が得られるまでゆっくり加えた。分配の後、水層を１００ｍＬづつのＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した（回転蒸発器）。粗油を１Ｌのエーテルに溶解し、０℃に冷却し、エーテル溶液が湿潤したｐＨ紙で約２のｐＨを与えるまでＨＣｌガスで処理した。わずかに黄色の沈澱を集め、真空下で乾燥し、１２６ｇ（９１．５％）のジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエートヒドロクロリドを得た。
塩を５００ｍＬの酢酸エチルに懸濁し、０℃に冷却し、ｐＨ＝１１になるまで２８％  ＮＨ4ＯＨで処理した。分離の後、水層を２００ｍＬづつの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、遊離の塩基１を白色の泡として残した（１１２ｇ；合計８８％）。この材料は、さらに精製せずに用いることができるか、あるいは最小量の熱アセトニトリルから再結晶して無色の結晶を約７０−８０％回収することができる：融点：１０２−１０４℃、［ａ］25D−７６．５°［ｃ１．１１、ＥｔＯＨ）；ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）２９４０，２８６０，１７２０，１６２０，１５９５，１５２０，１１１５，１１０５，１０９５，１０２０ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．０５（ｂｒ  ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．４（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１９．５Ｈｚ），２．９−２．７（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．６−１．４５（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），元素分析  Ｃ27Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ3の計算値：Ｃ，６９．７４；Ｈ，６．２８；Ｃｌ，７．６２；Ｎ，６．０２。測定値：Ｃ，６９．９５＝Ｈ，６．２３；Ｃｌ，７．８１；Ｎ，５．９５。
ジヒドロキニジンから
３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１．２２ｇのジヒドロキニジン（０．００３７モル）の０℃の溶液に、０．７８ｍＬのＥｔ3Ｎ（０．００５６モル；１．５当量）、続いて１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の０．７１ｍＬのｐ−クロロベンゾイルクロリド（０．００５モル；１．２当量）を加えた。０℃で３０分間、及び室温で１時間撹拌した後、反応を１０％  Ｎａ2ＳＯ3（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。分離の後、水層を１０ｍＬづつのＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。粗生成物を上記の通りに精製した。ジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエート（１）が白色の泡として９１％の収率で得られた。
ジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエートの回収
水性酸性抽出物（実施例１を参照）を合わせ、０℃に冷却し、ｐＨ＝７が得られるまで２．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）で処理した。メチレンクロリド（５００ｍＬ）を加え、さらに２．０Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨを１０−１１に調節した。水層を分離し、３００ｍＬづつのＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して粗アルカロイドを黄色の泡として残した。粗ジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエート（１）を１Ｌのエーテルに溶解し、０℃に冷却し、湿潤したｐＨ紙を用いて１−２のｐＨが得られるまでＨＣｌガスを溶液中に吹き込んだ。淡黄色の塩酸塩としての１の沈澱を濾過により集め、高真空下（０．０１ｍｍＨｇ）で乾燥した。塩を５００ｍＬの酢酸エチルに懸濁し、不均一な混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝１１が得られるまで２８％  ＮＨ4ＯＨ（又は１５％  ＮａＯＨ）を加えることにより遊離の塩基を放出した。分離の後、水層を１００ｍＬづつの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で溶媒を除去し、５６ｇ（９１％回収）の純粋なジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエート（１）を白色の泡として得た。
実施例６ ジヒドロキニン誘導体の製造
ジヒドロキニンｐ−クロロベンゾエートの製造
ジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエートに関して記載した通りに接触水添及びｐ−クロロベンゾイル化を行い、白色の非晶質固体を８５−９０％の収率で得た。この固体はさらに精製せずに用いることができるか、又は最少量の熱アセトニトリルから再結晶して無色の結晶を得ることができる：融点：１３０−１３３℃、［ａ］25D＋１５０°（ｃ１．０，ＥｔＯＨ）。再結晶前の固体（すなわち“白色の非晶質固体”）の物理的性質は以下の通りである：［ａ］25D＋１４２．１（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）；ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）２９４０，２８６０，１７２０，１６２０，１５９５，１５０８，１１１５，１１０５，１０９５，１０２０ｃｍ-1、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ  ８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ−５Ｈｚ），８．０５（ｂｒ  ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４（ｍ，５Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１５．８Ｈｚ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３，０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，１５Ｈｚ），２．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１２，１５．８Ｈｚ），２．４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１５．８Ｈｚ），１．８５−１．３（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ）。元素分析  ＣＨ27Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ3の計算値：Ｃ，６９．７４；Ｈ，６．２８；Ｃｌ，７．６２；Ｎ，６．０２。測定値：Ｃ，６９．８５；Ｈ，６．４２；Ｃｌ，７．８２；Ｎ，５．９８。
ジヒドロキニンｐ−クロロベンゾエート（２）の回収
方法は１の回収に関する上記と同様である。
実施例７ “緩添加”条件下におけるトランス−３−ヘキセンの不整ジヒドロキシル化の方法
４ｍｌのアセトン−水混合物（１０：１  ｖ／ｖ）中の０．４６５ｇ（１ミリモル、０．２５当量＝１Ｌ中０．２５Ｍ）のジヒドロキニジン４−クロロベンゾエート（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）、０．７ｇ（６ミリモル、１．５当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ、９７％）及び四酸化オスミウムの０．５Ｍトルエン溶液３２Ｌ（１６モル、４ｘｌ０-3当量）の十分に撹拌した混合物に、シリンジポンプより制御され、シリンジの針の先が反応混合物中に浸してある気密シリンジを介し、正味の０．５ｍＬ（０．３４ｇ、４ミリモル）のトランス−３−ヘキセン（Ｗｉｌｅｙ、９９．９％）を１６時間かけてゆっくり加えた。混合物は徐々に不均一から均一に変化した。添加の完了後、得られた透明のオレンジ色の溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。固体ナトリウムメタビサルファイト（Ｎａ2Ｓ2Ｏ5、１．２ｇ）を加え、混合物を５分間撹拌し、その後ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。固体を濾過により除去し、ジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留油をシリカゲル上にフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ（２５ｇ、ジエチルエーテル−ジクロロメタン、２：３  ｖ／ｖを用いて溶離、Ｒf＝０．３３）、適した画分を集め、０．３０−０．３２ｇ（８５−９２％収率）を得た。ジオールのエナンチオマー過剰を誘導ビス−ＭｏｓｈｅｒエステルのＧＬＣ分析（５％フェニル−メチルシリコン、０．２５ｍフィルム、０３１７ｍｍ直径、２９ｍ長さ）により７０％と決定した。
４ｍＬのアセトン中の１．２ｍＬ（６ミリモル、１．５当量）の６０％ＮＭＯ水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いた上記の反応を繰り返すと、７１％のｅｅが得られた。従ってこのＮＭＯ水溶液は同等の結果を与え、９７％の固体等級のほとんど２０分の１の価格である。わずか０．１Ｍ（すなわち０．１８６ｇ）のアルカロイド濃度を用い、０℃で２０時間のオレフィン添加時間でｅｅは６５％であった。かくしてｅｅを少し犠牲にしてアルカロイドを大量に節約することができる。０℃においてトランス−３−ヘキセン及びトランス−メチルスチレンの両者は０．２０−０．２５Ｍのアルカロイド濃度でその最大ｅｅ値に達する。
実施例８ Ｅｔ4ＮＯＡｃ−４Ｈ2Ｏを用いた１−フェニルシクロヘキセンの不整ジヒドロキシル化
トランス−スチルベンを１−フェニルシクロヘキセン（１．０Ｍ）に置換する以外は実施例１に示した方法に従った。３日間反応させ、その後わずか４０％のジオールへの変換しか得られなかった（８％ｅｅ）。
反応の開始時に２当量のテトラエチルアンモニウムアセテート（Ｅｔ4ＮＯＡｃ−４Ｈ2Ｏ）を反応混合物に加えるように変えて、上記の方法を繰り返した。この方法を用いて５２％ｅｅが得られ、反応は約１日で終了した。
実施例９ トルエン中の“相間移動”条件下におけるトランススチルベンの不整ジヒドロキシル化
５８．２ｍｇ（０．１２５ミリモル；０．２５当量）のヒドロキニジンのｐ−クロロベンゾエート、１ｍＬのトルエン、８８ｍｇ（０．７５ミリモル；１．５当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、１８１ｍｇ（１ミリモル；２当量）のテトラメチルアンモニウムヒドロキシド五水和物、５７μＬ（２ミリモル；２当量）の酢酸、０．１ｍＬの水及びＯｓＯ4（１２１ｍｇＯｓＯ4／ｍＬトルエンを用いて調製した溶液４．２μＬ；０．００４モル％、０．００４当量）の十分に撹拌した混合物に室温で、９０ｍｇ（０．４ミリモル）のトランススチルベンのトルエン溶液（１ｍＬ）を、シリンジポンプにより制御され、シリンジの針の先が反応混合物中に浸してある気密シリンジを介し、２４時間かけてゆっくり加えた。添加の完了後、１０％  ＮａＨＳＯ3溶液（２．５ｍＬ）を混合物に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。有機材料を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン−酢酸エチル、２：１  ｖ／ｖで溶離、Ｒf０．１７）にかけ、６７．３ｍｇ（６３％）のジオールを得た。ジオールのエナンチオマー過剰を誘導ビス−アセテートのＨＰＬＣ分析（５％イソプロパノール／ヘキサン混合物を溶離剤として用いたＰｉｒｋｌｅ  １Ａカラム。保持時間はｔ１＝２２．６分；ｔ２＝２３．４分）により９４％と決定した。
実施例１０ トルエン中の相間移動条件下におけるトランス−メチル４−メトキシシンナメートの不整ジヒドロキシル化
１１６．３ｍｇ（０．２５当量）のヒドロキニジンのｐ−クロロベンゾエート、２ｍＬのトルエン、１７５．８ｍｇ（１．５ミリモル；１．５当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、５２２ｍｇ（２ミリモル；２当量）のテトラメチルアンモニウムアセテート四水和物、０．２ｍＬの水及びＯｓＯ4（１２１ｍｇＯｓＯ4／ｍＬトルエンを用いて調製した溶液８．４μＬ；０．００４モル％、０．００４当量）の十分に撹拌した混合物に室温で、１９２ｍｇ（１ミリモル）のトランス−メチル４−メトキシシンナメートのトルエン溶液（１ｍＬ）を、シリンジポンプにより制御され、シリンジの針の先が反応混合物中に浸してある気密シリンジを介し、２４時間かけてゆっくり加えた。添加の完了後、１０％  ＮａＨＳＯ3溶液（５ｍＬ）を混合物に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。有機材料を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル、２：１  ｖ／ｖで溶離、Ｒf０．０９）にかけ、１１８．８ｍｇ（５３％）のジオールを得た。ジオールのエナンチオマー過剰を誘導ビス−アセテートのＨＰＬＣ分析（１０％イソプロパノール／ヘキサン混合物を溶離剤として用いたＰｉｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｐｈｅｎｙｌ  Ｇｌｙｃｉｎｅカラム。保持時間はｔ１＝２５．９分；ｔ２＝２６．７分）により８４％と決定した。
実施例１１ 硼酸の存在下におけるトランススチルベンの不整ジヒドロキシル化
５８．２ｍｇ（０．１２５ミリモル；０．２５当量）のヒドロキニジンのｐ−クロロベンゾエート、７０ｍｇ（０．６ミリモル；１．２当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、３７ｍｇ（０．６ミリモル；１．２当量）の硼酸、０．５ｍＬのジクロロメタン及びＯｓＯ4（１２１ｍｇＯｓＯ4／ｍＬトルエンを用いて調製した溶液４．２μＬ；０．００４モル％、０．００４当量）の十分に撹拌した混合物に室温で、９０ｍｇ（０．５ミリモル）のトランススチルベンのジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、シリンジポンプにより制御され、シリンジの針の先が反応混合物中に浸してある気密シリンジを介し、２４時間かけてゆっくり加えた。添加の完了後、１０％  ＮａＨＳＯ3溶液（２．５ｍＬ）を混合物に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。有機材料を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン−酢酸エチル、２：１  ｖ／ｖで溶離、Ｒf０．１７）にかけ、７８．３ｍｇ（７３％）のジオールを得た。ジオールのエナンチオマー過剰を誘導ビス−Ｍｏｓｈｅｒエステルの1Ｈ  ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ3）分析により９４％と決定した。
実施例１２ 硼酸の存在下におけるトランス−メチル４−メトキシシンナメートの不整ジヒドロキシル化
１１６．３ｍｇ（０．２５ミリモル；０．２５当量）のヒドロキニジンのｐ−クロロベンゾエート、１７５．８ｍｇ（１．５ミリモル；１．５当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、７４．４ｍｇ（１．２ミリモル；１．２当量）の硼酸、１ｍＬのジクロロメタン及びＯｓＯ4（１２１ｍｇＯｓＯ4／ｍＬトルエンを用いて調製した溶液８．４μＬ；０．００４モル％、０．００４当量）の十分に撹拌した混合物に室温で、１９２ｍｇ（１ミリモル）のトランス−メチル４−メトキシシンナメートのジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、シリンジポンプにより制御され、シリンジの針の先が反応混合物中に浸してある気密シリンジを介し、２４時間かけてゆっくり加えた。添加の完了後、１０％  ＮａＨＳＯ3溶液（５ｍＬ）を混合物に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。有機材料を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル、２：１  ｖ／ｖで溶離、Ｒf０．０９）にかけ、１５１．１ｍｇ（６７％）のジオールを得た。ジオールのエナンチオマー過剰を誘導ビス−アセテートのＨＰＬＣ分析（１０％イソプロパノール／ヘキサン混合物を溶離剤として用いたＰｉｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｐｈｅｎｙｌ  Ｇｌｙｃｉｎｅカラム。保持時間はｔ１＝２４．０分；ｔ２＝２４．７分）により７６％と決定した。
実施例１３ 硼酸の存在下におけるトランス−β−メチルスチレンの不整ジヒドロキシル化
５８．２ｍｇ（０．１２５ミリモル；０．２５当量）のヒドロキニジンのｐ−クロロベンゾエート、７０ｍｇ（０．６ミリモル；１．２当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、７２ｍｇ（０．６ミリモル；１．２当量）のフェニル硼酸、０．５ｍＬのジクロロメタン及びＯｓＯ4（１２１ｍｇＯｓＯ4／ｍＬトルエンを用いて調製した溶液４．２μＬ；０．００４モル％、０．００４当量）の十分に撹拌した混合物に０℃で、６５μＬ（０．５ミリモル）のトランス−β−メチルスチレンのジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）を、シリンジポンプにより制御され、シリンジの針の先が反応混合物中に浸してある気密シリンジを介し、２４時間かけてゆっくり加えた。添加の完了後、１０％  ＮａＨＳＯ3溶液（２．５ｍＬ）を混合物に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。有機材料を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン−酢酸エチル、２：１  ｖ／ｖで溶離、Ｒf０．６２）にかけ、１０９ｍｇ（９１％）のフェニルボレートを得た。フェニルボレートをアセトン（３ｍＬ）及び１，３−プロパンジオール（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で２時間放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン−酢酸エチル、２：１  ｖ／ｖで溶離、Ｒf０．１０）にかけ、４８．６ｍｇ（７０％）のジオールを得た。ジオールのエナンチオマー過剰を誘導ビス−アセテートのＨＰＬＣ分析（０．５％イソプロパノール／ヘキサン混合物を溶離剤として用いたＰｉｒｋｌｅ  １Ａカラム。保持時間はｔ1＝１７．１分；Ｔ2＝１８．１分）により７３％と決定した。
実施例１４ ポリマー性アルカロイドリガンドを用いたトランススチルベンの不整ジヒドロキシル化の一般的方法
アセトン−水（１０／１、ｖ／ｖ）中のアルカロイドコポリマー（例えばポリマー２−４、表１；挿入されているアルカロイドに基づいて０．２５当量）、ＮＭＯ（１．５当量）、及びテトラエチルアンモニウムアセテート四水和物（１．０当量）の磁気撹拌懸濁液に、トルエン又はアセトニトリル中のＯｓＯ4（０．０１当量）の溶液を加えた。１０−３０分間撹拌した後、トランススチルベン（１．０当量）を加え、反応混合物を与えられた時間撹拌し、シリカゲルＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２／１、ｖ／ｖ）により監視した。反応混合物中のオレフィンの濃度は０．３−０．４Ｍであった。反応の完了後、混合物をアセトン、水、ヘキサン又はエーテルで希釈し、遠心又は濾過してポリマーを反応混合物から分離した。その後上澄み液をＪａｃｏｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０：１９６８（１９８８）により記載されている通りに仕上げた。
実施例１５ ポリマー−結合アルカロイドリガンド及びカリウムフェリシアニドを用いたトランススチルベンの不整ヒドロキシル化
ｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のアルカロイドポリマー（０．０５ミリモル、挿入されているアルカロイドに基づいて）、カリウムフェリシアニド（０．１９８ｇ、０．６ミリモル）及び炭酸カリウム（０．８３ｇ、０．６ミリモル）の十分に撹拌した混合物に、アセトニトリル中のＯｓＯ4の溶液（０．０２５ミリモル）を加えた。１０分間撹拌した後、トランススチルベン（３６ｍｇ、０．２ミリモル）を加え、混合物を与えられた時間撹拌し、シリカゲルＴＬＣにより監視した。反応が完了したら水（３．０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液をジクロロメタン（５ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を過剰のナトリウムメタビサルファイト及び硫酸ナトリウムと共に１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、粗油を得、それをシリカゲルカラム上で精製した.
実施例１６ カリウムフェリシアニドの存在下におけるオレフィンの不整ジヒドロキシル化
カリウムフェリシアニドを用いたオレフィンの不整ジヒドロキシル化の一般的方法：
３０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水混合物（１：１、ｖ／ｖ）中の０．４６５ｇ（１ミリモル、０．５当量＝リガンド０．０３３Ｍ）のジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエート（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）、１．９８０ｇ（６ミリモル、３．０当量）のカリウムフェリシアニド、０．８３０ｇ（６ミリモル、３．０当量）の炭酸カリウム、及び四酸化オスミウム（０．０２５ミリモル、０．０１２５当量）の０．０５Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液０．５ｍＬの十分に撹拌した混合物に、室温でオレフィン（２ミリモル）を一度に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。固体亜硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ3、１．５当量）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−エーテル）により精製した。
実施例１７ ９−Ｏ−フェニルジヒドロキニジンの製造
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジヒドロキニジン（４．０ｇ）の懸濁液にη−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、４．９５ｍＬ）を０℃で加えた。氷−浴を除去し、反応混合物を室温で１０分間放置した。得られた黄色溶液に固体塩化第１銅（１．２ｇ）を加えた。３０分間撹拌した後、ピリジン（３０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（１ｍＬ）を加えた。５分間撹拌した後、ヨー化フェニル（１．３７ｍＬ）を加え、混合物を３６時間撹拌還流した。得られた混合物にＮＨ4ＯＨ水溶液を加え、混合物をエチルエーテルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル−エタノール、９：１  ｖ／ｖで溶離、Ｒｆ０．２３）にかけ、１．７７ｇ（収率３６％）の９−Ｏ−フェニルジヒドロキニジンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ８／６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．７−３．３（５Ｈ，ｍ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），１．４−１．９（６Ｈ，ｍ），１．１−１．３（１Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
実施例１８ ９−Ｏ−フェニルジヒドロキニジン及びカリウムフェリシアニドを用いたトランス−３−ヘキセンの不整ジヒドロキシル化
６ｍＬのｔ−ブチルアルコール−水（１：１、ｖ／ｖ）中の４６ｍｇの９−Ｏ−フェニルジヒドロキニジン、３９６ｍｇのカリウムフェリシアニド、１６６ｍｇの炭酸カリウム及び四酸化オスミウムの０．６３Ｍトルエン溶液８μＬの十分に撹拌した混合物に室温で５０μＬのトランス−３−ヘキセンを一度に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。固体亜硫酸ナトリウムを加え、混合物を３時間撹拌した。濾過により固体を除去し、濾液をエチルエーテルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１  ｖ／ｖで溶離）にかけ、４０．５ｍｇ（収率８５％）のジオールを得た。ジオールのエナンチオマー過剰を誘導ビス−ＭｏｓｈｅｒエステルのＧＬＣ分析により８３％と決定した（５％フェニル−メチルシリコン、０．２５ｍフィルム、０３１７ｍｍ直径、２９ｍ長さ。保持時間はｔ1＝１５．６分；ｔ2＝１６．０分であった）。
実施例１９ Ｎ−クロロ−Ｎ−ナトリウム−ｔ−ブチルカルバメートを用いたトランススチルベンの不整ジヒドロキシル化
８１ｍｇのトランススチルベン、１２２ｍｇのＮ−クロロ−Ｎ−ナトリウム−ｔ−ブチルカルバメート、９５ｍｇの塩化水銀、２０９ｍｇのジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエート及び３７０μＬの水、アセトニトリル（５ｍＬ）の十分に撹拌した混合物に、四酸化オスミウムの０．５Ｍトルエン溶液９μＬを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。固体亜硫酸ナトリウム及び水を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１  ｖ／ｖで溶離、Ｒｆ０．１３）にかけ、１３１ｍｇ（収率９３％）のアミノアルコールを得た。アミノアルコールのエナンチオマー過剰をＨＰＬＣ分析（１０％イソプロパノール／ヘキサン混合物を溶離剤として用いたＰｉｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｐｈｅｎｙｌ  Ｇｌｙｃｉｎｅカラム。保持時間はｔ１＝１２．７分；ｔ２＝１５．２分）により６５％と決定した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ），５．３−５．４（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，）。
実施例２０ 複素環状キラルリガンドを用いた不整ジヒドロキシル化リガンド製造及び性質
１ａ：乾燥ＤＭＳＯ（６００ｍｌ）中のＤＨＱＤ（４８．９ｇ、０．１５モル）の室温の懸濁液に、ＮａＨ（４．０ｇ、０．１７ミリモル）、続いてピリジン（１２．１ｍｌ、０．１５モル）、ＣｕＩ（２８．６ｇ、０．１５モル）及びその後９−フェナンスリルヨーダイド（４５.６ｇ、０．１５モル）をアルゴン下で加えた。１２０℃で７０時間の反応の後、１ａを７３％（５５．０ｇ）の収率で得る。Ｌｉｎｄｌｅｙ，Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８４，４０，１４３３及びその中の参照文献も参照されたい。
融点９８−１００℃、1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝８．７（ｍ，２），８．３８（ｄ，１），８．０７（ｄ，１），７．７５（ｍ，２），７．５７（ｄ，１），７．４（ｍ，６），６．６３（ｓ，１），６．６３（ｄ，１），４．０３（ｓ，３），３．３８（ｍ，１），３．１６（ｍ，１），２．９７（ｍ，２），２．７８（ｍ，１），２．２５（ｓ，ｂｒ．，１），２．３９（ｔ，１），１．８１（ｓ，１），１．６（ｍ，６），０．９８（ｔ，３）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１５８．２．１５０．４，１４７．５，１４４．６，１４３．７，１３２．３，１３２．０，１３１．５，１２７．４，１２７．２，１２６．７，１２６．６，１２６．４，１２４．５，１２２．８，１２２．２，１２１．９，１１８．１，１０４．８，１００．９，７８．８，６０．３，５５．８，５１．０，５０．１，３７．４，２７．１，２６．６，２５．２，２１．７，１１．８。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１６２２，１５０８，１４５２及び１２２７ｃｍ-1。［ａ］D23＝−２８１．３（ＣＨＣｌ3、ｃ＝１．１２ｇｍｌ-1）。
１ｂ：ＤＭＦ（３００ｍｌ）中のＤＨＱＤ（６５．２ｇ、０．２０モル）の室温の懸濁液にＮａＨ（６．０６ｇ、０．２４モル）、続いて２−クロロ−４−メチルキノリン（４２．６ｇ、０．２４モル）を加える。室温で２４時間撹拌した後、２ａが８２％の収率で得られる（７６．３ｇ）。融点１５１−１５３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４−１．７（６Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．７−３．０（４Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（６Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１１．８，１８．４，２２．９，２５．２，２５．８，２７．１，３７．２，４９．８，５０．６，１２３．７，１２５．２，１２７．５，１２９．０，１３１．３，１４４．５，１４５．８，１４７．３，１５７．４，１６０．４。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６０８，１５７３，１５０８，１４６６，１２２８，１１８２，１０３９，８４８，７５８ｃｍ-1。［δ］D21＝−１９４．７°（ＥｔＯＨ、ｃ＝１.０）。２ａ及び２ｂは同様の方法で合成することができる。ｐ−クロロベンゾエート誘導体と同様にこれらの新規な２種類のリガンドは現在Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である。
接触ＡＤＨに関する典型的方法（ビニルシクロオクタン）
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ2Ｏ混合物（１００ｍｌ、１／１、ｖ／ｖ）中のＤＨＱＤ−ＰＨＮ  １ａ（１００ｍｇ、０．２ミリモル、０．０２当量）、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6（９．８８ｇ、３０ミリモル、３当量）、及びＫ2ＣＯ3（４．１５ｇ、３０ミリモル、３当量）の十分に撹拌した混合物にカリウムオスメート（ＶＩ）二水和物（７．４ｍｇ、０．０２ミリモル、０．００２当量）を加えた。得られた黄色溶液を０℃に冷却し、ビニルシクロオクタン（１．６５ｍｌ、１０ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１８時間撹拌した。Ｎａ2ＳＯ3（７．５ｇ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。２相を分離し、その後水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  Ｈ2ＳＯ4、ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥した。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィーにより１．６３ｇ（９５％）のシクロオクチルエタンジオールを無色の油として得た；［α］D22＝−４．１°（ＥｔＯＨ、ｃ＝１．０）。ジオールのｅｅを誘導ビス−ＭＴＰＡエステルのＨＰＬＣ分析により９３％と決定した。アルカロイドリガンドは、Ｎａ2ＣＯ3を用いて酸性洗浄水をｐＨ１１に調節し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出することにより８２％の収率で回収した。
実施例２１ ９−Ｏ-フェナンスリル及び９−Ｏ−ナフチルジヒドロキニジンリガンドを用いたオレフィンの不整ジヒドロキシル化
この実施例は９−Ｏ−アリールＤＨＱＤリガンドのエナンチオ選択性−リガンド構造関連性を記載し、それはこれらの新規リガンドの利点を説明するものである。
９−Ｏ−アリールＤＨＱＤを用いた種々のオレフィンの接触ＡＤＨ反応で得られたエナンチオマー過剰を表１３にまとめる。これらの９−Ｏ−アリールＤＨＱＤリガンドは商業的に入手可能なヒドロキニジン、ＮａＨ、ＣｕＩ及び対応するアリールハライドから１段階で、下記に示す通り中から高い収率（５２−７０％）で容易に製造することができる。ＤＨＱＤρ−クロロベンゾエート１と比較して９−Ｏ−フェニルＤＨＱＤ２は脂肪族オレフィンの場合に明らかに優れたリガンドであるが、芳香族オレフィンの場合は異なる。対照的に９−Ｏ−ナフチル３及び特に９−Ｏ−フェナンスリルＤＨＱＤ４は芳香族及び脂肪族オレフィンの両方の場合にさらに高いエナンチオ選択性を示す。
リガンド構造とＡＤＨにおけるエナンチオ選択性の関連性に関する情報を得るために、次に種々の９−Ｏ−置換ＤＨＱＤ誘導体を調べた。
0003982829.tif 000032
ＤＨＱＤ誘導体の９−Ｏ−置換基の構造及び典型的脂肪族及び芳香族オレフィンであるトランス−５−デセン及びトランススチルベンの場合のそれらのエナンチオ選択性を表１４に示す。表１４の各構造は、反応中間体、オスメートエステルにおける予想空間配向を、より立体障害の大きい６−メトキシキノリン部分が構造の左にあるようにして描いた11。
Ａ群では、右側に第２ベンゼン環がある誘導体（１、３及び４）はすべて第２ベンゼン環のないもの（２）（９４％）よりスチルベンの場合に高いｅｅ（９９％）を与える。さらにナフチル誘導体（３）はデセンの場合にフェニル誘導体（２）（８８％）より高いｅｅ（９４％）を与える。これらの２つの結果は右側のベンゼン環が脂肪族及び芳香族オレフィンの両方の場合に高いエナンチオ選択性のために重要であることを示唆している。他方、誘導体（２−４）がデセンの場合にρ−クロロベンゾエート誘導体（１）（７９％）よりｅｅが非常に高い（８８−９６％）という事実は、脂肪族オレフィンの場合の左側の芳香環の重要性を示している。
次にフェニル誘導体のｏ−位を調べた（２、５−７、Ｂ群）。フェニル誘導体（２）及び２−メチルフェニル誘導体（６）はデセンの場合に非常に高いｅｅ（８８、９１％）を与えるが、２−ピリジル（５）及び２，６−ジメチルフェニル（７）誘導体は満足できるエナンチオ選択性を与えない（７１、５０％）。これは高いエナンチオ選択性のためにフェニル誘導体の左のｏ−位が正にＣ−Ｈであることが必要であることを示している。ｍ−及びｐ−位における効果は、Ｃ群及びＤ群の誘導体の比較により理解することができる。これらの結果は、脂肪族オレフィンの場合の高いｅｅのために、ｍ−及びｐ−位の両方がＣ−Ｈであることが必要なことを示している。
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９−Ｏ−アリールＤＨＱＤ（３）及び（４）の製造法
１００ｍｌの３つ口丸底フラスコ中で、２．００ｇ（６．１２ミリモル）のジヒドロキニジン（注：試薬の添加及び反応はすべてアルゴン下で行った）及び０．１６０ｇ（６．７３ミリモル）のＮａＨを２０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解した。約１０分間撹拌した後、反応混合物は透明なオレンジ−黄色溶液となった。この時点で１．１７ｇ（６．１２ミリモル）のヨー化銅（Ｉ）及び０．５０ｍｌ（６．１２ミリモル）のピリジンならびに６．１２ミリモルのそれぞれ１−ナフチルヨーダイド又はフェナンスリルブロミドを加え、反応混合物を１２０℃で３日間加熱した。その後反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を加えた。次に１０ｍｌの濃水酸化アンモニウムを反応混合物にゆっくり加えた。１５分間撹拌した後、２相を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍｌ）で３回洗浄し、蒸発させた。得られた残留物をその後カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％エタノール／酢酸エチルを溶離溶媒として使用）により精製し、それぞれ９−Ｏ−ナフチルＤＨＱＤ（３）（収率：７０％）又は９−Ｏ−フェナンスリルＤＨＱＤ（４）（収率：５２％）のわずかに黄色の結晶を得た。
（３）：融点７５−７７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝８．６０（ｄｄ，２），８．０５（ｄｄ，１），７．８０（ｄ，１），７．４（ｍ，５），７．０７（ｔ，１），６．４２（ｄ，１），６．２４（ｄ，１），３．９９（ｓ，３），３．３１（ｄｔ，１），３．１７（ｄｄ，１），２．９２（ｄｄ，２），２．７８（ｍ，１），２．３７（ｍ，２），１．７９（ｓ，ｂｒ．，１），１．６（ｍ，６），０．９（ｔ，３）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１５８．２，１５０．４，１４７．５，１３２．３，１３２．０，１３１．５，１２７．４，１２７．２，１２６．７，１２６．６，１２６．４，１２４．５，１２２．８，１２２．２，１２１．９，１１８．１，１０４．８，１００．９，７８．８，６０．３，５５．８，５１．０，５０．１，３７．４，２７．１，２６．６，２５．２，２１．７，１１．８。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１６２２，１５０８，１４５２及び１２２７ｃｍ-1。［δ］D23＝−２８１．３（ＣＨＣｌ3、ｃ＝１．１２ｇｍｌ-1）。
９−Ｏ−アリールＤＨＱＤ（３）及び（４）はＵｌｌｍａｎｎ  ｐｈｅｎｙｌ  ｅｔｈｅｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｌｉｎｄｌｅｙ，Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０：１４３３（１９８４）及びその中の参照文献に従って製造した。
これらの９−Ｏ−置換ＤＨＱＤ誘導体（５）、（９）及び（１０）はすべてヨウ化銅をもちいずに室温で合成した。
実施例２２ ジヒドロキニンアリールエーテルを用いたオレフィンの不整ジヒドロキシル化
リガンドとして９−Ｏ−アリールジヒドロキニンを用いた多様なオレフィンの不整ジヒドロキシル化において高レベルの不整誘導を達成した（Ｂ．Ｌｏｈｒａｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３０：２０４１（１９８９））。
触媒量の四酸化オスミウム及びシンコナアルカロイド誘導体を用いた不整ジヒドロキシル化は、広い範囲の基質の場合の高いエナンチオ選択性、優れた収率、簡単で穏やかな実験条件を結び付けた数例の反応の１つである。強調するべき他の点は、必要なシンコナアルカロイドの入手性である。ジヒドロキニン（ＤＨＱ）又はジヒドロキニジン（ＤＨＱＤ）誘導体を選んでジオールの両エナンチオマーを得ることができる：
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化学量論的酸化剤としてカリウムフェリシアニド、及びジヒドロキニジン及びジヒドロキニンの新規アリールならびに複素芳香族誘導体を用いた我々のグループの最近の進歩は、多くの異なる種類の基質の場合に高い収率及びエナンチオ選択性を得ることを可能にした。（Ｈ−Ｌ．Ｋｗｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３１：２９９９；Ｍ．Ｍｉｎａｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５：７６６（１９９０）；Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３１：３８１７（１９９０）。）この実施例では９−Ｏ−アリールジヒドロキニン２ａ−４ａに関する詳細を報告する。
ジヒドロキニン及びジヒドロキニジン誘導体の性質は非常に類似している（表１５を参照）。ジヒドロキニジン系の場合と同様にＤＨＱフェナンスリルエーテル誘導体４ａは広範囲の基質の場合に１ａより非常に優れている。トランスジ置換脂肪族オレフィン、例えば５−デセン（記１）ならびに末端飽和オレフィン（記６及び７）、及びアルキル置換α，β不飽和カルボニル化合物（記３）の場合に向上は特に劇的である。芳香族オレフィン（記４及び５）の場合に観察される変化はわずかであった。
0003982829.tif 000035
示されている３つの反応以外のすべての反応は室温で行った。すべての場合に単離収率は７０−９５％であった。エナンチオマー過剰は誘導ビス−ＭｏｓｈｅｒエステルのＧＣ又はＨＰＬＣ分析により決定した。
ジヒドロキニジン誘導体を用いた場合に観察された差と異なり、ナフチル−ＤＨＱ及びフェナンスリル−ＤＨＱの間のエナンチオマー選択性における差は有意であった（△ｅｅ＝ＤＨＱＤ誘導体の場合の１−４％に対して室温で２−１０％）。特に注意するべきことは、４ａ及び４ｂを用いて得た選択性の差が表１２におけるすべての例に関して非常に小さく、従ってほとんど同一の光学純度でジオールのエナンチオマーが得られることである。
反応は０℃で行って成功することができ、特に末端オレフィン（記１、３及び７）の場合にエナンチオマーが有意に向上した。
結局、ここでジヒドロキニン又はジヒドロキニジンを用い、多様なオレフィン性基質から優れた収率、両ジオールエナンチオマーに関する高いエナンチオマー濃縮で近接ジオールを得られることを指摘したい。
実施例２３ メチルフェニルカルバモイルジヒドロキニジン（ＭＰＣ−ＤＨＱＤ）の合成
ジヒドロキニジン（１．４ｇ、４．３ミリモル、１当量）を１００ｍｌの３つ口丸底フラスコ中の窒素下で１５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ２に溶解した。室温で２ｍｌのトリエチルアミン（１４．４ミリモル、３．３当量）を溶液に加え、３０分間撹拌した。Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロリド（１．６ｇ、９．４ミリモル、２．２当量）を６ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、滴下漏斗を介して反応混合物に滴下した。反応混合物をＮ2下で３日間撹拌し、反応を完了させた。５０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを加え、相を分離した。ＣＨ2Ｃｌ2相を保存し、水相を５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2相を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥してから濃縮し、ゴム状のピンク色の材料を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５．５ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ、ｖ／ｖ）により精製し、黄色の材料を得、その後それをＣＨ3ＣＮから結晶化して白色の星状結晶を得た（１．２７ｇ、収率６５％）。
特性化：
融点１１９−１２０℃。高分解能質量分析；算出分子量−４５９．２５２１７ａｍｕ、測定値−４５９．２５１９ａｍｕ。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＴＭＳを含むＣＤＣｌ3）；８．７δ（ｄ，１Ｈ），８．０δ（ｄ，１Ｈ），７．２−７．４δ（ｍ，７Ｈ），６．４δ（ｄ，１Ｈ），３．８δ（ｓ，３Ｈ），３．３δ（ｓ，３Ｈ），３．１δ（１Ｈ），２．８δ（ｑ，１Ｈ），２．６δ（ｍ，３Ｈ），１．７δ（ｓ，２Ｈ），１．３−１．４δ（ｍ，７Ｈ），０．９δ（ｔ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＴＭＳを含むＣＤＣｌ3）：１２．１δ，２３．９δ，２５．３δ，２６．２δ，２７．３δ，３７．５δ，３８.２δ，４９．８δ，５０．７δ，５５．５δ，５９．７δ，７５．６δ，７５．６δ，１０１．８δ，１１９．１δ，１２１．８δ，１２６．３δ，１２６．７δ，１２７．３δ，１２９．１δ，１３１．７δ，１４３．１δ，１４４．７δ，１４４．９δ，１４７．５δ，１５２．１δ，１５４．８δ，１５７．７。
実施例２４ ９−Ｏ−カルバモイルジヒドロキニジンリガンドを用いたオレフィンの不整ジヒドロキシル化
接触ＡＤＨの典型的方法（シス−β−メチルスチレン）：
ｔｅｒｔ−ブタノール／水溶液（６ｍｌ、１／１、ｖ／ｖ）中のＤＨＱＤ−ＭＰＣ（ジヒドロキニジンメチルフェニルカルバメート）（１０ｍｇ、０．０２ミリモル、０．１０当量）、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6（２００ｍｇ、０．６ミリモル、３当量）、Ｋ2ＣＯ3（８５ｍｇ、０．６ミリモル、３当量）の十分に撹拌した溶液に、室温で四酸化オスミウムをアセトニトリル溶液（０．５Ｍ、４μｌ、０．０１当量）として加えた。１０分間撹拌した後、シス−β−メチルスチレン（２６μｌ、０．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応が完了したら（２時間以内）、相を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ｔｅｒｔ−ブタノール及びＣＨ2Ｃｌ2画分を合わせ、過剰のナトリウムメタビサルファイト及び硫酸ナトリウムと共に１時間撹拌した。濃縮及び続くフラッシュクロマトグラフィーによりジオール（２４．４ｍｇ、収率８２％）をオフホワイトの固体として得た。ジオールのエナンチオマー過剰（ｅｅ）を、ビス−ＭＰＴＡエステル誘導体のＧＣ分析により決定した（４６％ｅｅ）。
実施例２５
0003982829.tif 000036
１，４−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニジル）フタラジン（２）の合成
有効な磁気撹拌棒及び不活性ガス入り口ならびに出口を備えた５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジヒドロキニジン（２．００ｇ、６．１２ミリモル）（乳鉢中で粉砕）を装填した。フラスコに穏やかなアルゴン流を３０分間フラッシした。無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、０．０３％含水量）を加え、反応混合物を透明な溶液が形成されるまで室温で撹拌した。水素化ナトリウム（０．１６ｇ、６．６７ミリモル）を加え、反応混合物を６０分間撹拌してジヒドロキニジンのナトリウムアルコレートのオレンジ色のわずかに曇った溶液を得、それを０．５５ｇ（２．７８ミリモル）の１，４−ジクロロフタラジンと室温で２４時間、及び１１５℃（油浴温度）で２４時間反応させた。茶色の溶液を分液漏斗に移し、５０ｍＬのメチレンクロリドで希釈し、５０ｍＬの水で洗浄した。水相を分離し、メチレンクロリドで３回抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。残った茶色の油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、メタノール／酢酸エチル、１／１、ｖ／ｖ；Ｒf＝０．２５）により精製し、１．０２ｇ（４３％）の１，４−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニジル）−フタラジン（２）を無色の粉末として得た。
物理データ：Ｃ48Ｈ54Ｎ6Ｏ4（７７９．０）、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ＝８．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．６４（ｍ，８Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），１．６１−１．４０（ｍ，１０Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；［δ］19D＝−１９７．９（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ3）；融点８１−８４℃。
0003982829.tif 000037
（Ｂ）３，６−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニジル）−ピリダジン（１）の合成：１，４−ジクロロフタラジンではなく、３，６−ジクロロピリダジンを用いて（Ａ）部に記載の方法と類似の合成を行った。
物理データ：Ｃ44Ｈ52Ｎ6Ｏ4（７２８．９）；収率：３４％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ＝８．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．５５（ｍ，８Ｈ），１．９３（１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，ｂｒ．，２Ｈ），１．５９−１．３０（ｍ，１０Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；［δ］19D＝＋５．９（ｃ  １．１，ＣＨＣｌ3）；融点＝１０９−１１０℃。
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（Ｃ）１，４−ビス−（９’−Ｏ−ジヒドロキニル）−フタラジン（３）の合成：ジヒドロキニジンではなくジヒドロキニンを用い、（Ａ）部に記載の方法と類似の合成法を行った。
物理データ：Ｃ48Ｈ54Ｎ6Ｏ4（７７９．０）；収率：４９％；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ＝８．６５（（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３４−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７，５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．４９−１．２２（ｍ，８Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；融点１１４−１１６℃。
実施例２６ キラル助剤を用いた接触不整ジヒドロキシル化の典型的方法
１５ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水（１：１、ｖ／ｖ）中のビス−１，４−（９’−Ｏ−ジヒドロキニジン）フタラジン（７．８ｍｇ、０．０１ミリモル）、カリウムフェリシアニド（０．９９ｇ、３ミリモル）、炭酸カリウム（０．４２ｇ、３ミリモル）及び四酸化オスミウム（０．１Ｍトルエン溶液０．１ｍＬ、０．０１ミリモル）の十分に撹拌した溶液に℃で、１−デセン（０．１４ｇ、０．１９ｍＬ、１ミリモル）を一度に加えた。混合物を０℃で２４時間撹拌した。固体亜硫酸ナトリウム（１．５ｇ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌し、室温に温めた。酢酸エチル（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５ｍＬ）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、デカン１，２−ジオールを白色の固体として得た（０．１４５ｇ、８３％）。この粗デカン１，２−ジオールのビス−ＭｏｓｈｅｒエステルのＨＰＬＣ分析は８４％ｅｅを与えた。
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同等例
当該技術分野における熟練者は単に日常的実験を用い、本明細書に特に記載されている本発明の特定の実施態様の多くの同等例を認識するであろうし、突き止めることができるであろう。そのような同等例は以下の請求の範囲に含まれるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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