(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェンもしくはその異性体、またはその薬学的に許容される塩の粒状化微細結晶に基づく被覆粒子であって、
Ａ）前記イブプロフェンに基づいて、５乃至５０重量％のエチルセルロース、
Ｂ）前記エチルセルロースに基づいて、１０乃至６０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
Ｃ）前記エチルセルロースに基づいて、０．１乃至４０重量％の、帯電防止及び透過特性を備えたシリカ、
を含む混合物からなる被覆を有し、前記被覆（その少なくとも一の構成成分は、前記粒子を製造するために前記イブプロフェン微細結晶の粒状化に使用される）が、イブプロフェンの不快な味をマスクし、嚥下後の喉に対するその刺激性作用を著しく低減し、さらに前記粒子が水性媒質中におかれた際、実質的に直ちにイブプロフェンを放出するものであることを特徴とする粒子。
【請求項２】
帯電防止及び透過特性を備えたシリカ（Ｃ）が、沈降シリカであることを特徴とする、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
イブプロフェンの溶解に有利に作用する剤（Ｄ）を更に含有し、前記剤が、マンニトール、デンプン、薬学的に許容される自己乳化ベース、ポリビニルピロリドン、ステアリンマクロゴルグリセリド、有機由来のアルカリ金属塩、界面活性剤、これらの混合物を含む群より選択され、前記剤を、結晶性イブプロフェンの粒状化のために使用することも可能であることを特徴とする、請求項１または２に記載の粒子。
【請求項４】
粒子のサイズ分布が、前記粒子の少なくとも８０％が１００乃至５００μm、前記粒子の１５％未満が１００μmより小であることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の粒子。
【請求項５】
ｐＨ７．２の緩衝液中に、８０％のイブプロフェンが、３０分間で放出されることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の粒子。
【請求項６】
イブプロフェンもしくはその異性体、またはその薬学的に許容される塩の粒状化微細結晶に基づく被覆粒子の調製方法であって、イブプロフェン微細結晶を粒状化する工程と、これを、
Ａ）前記イブプロフェンに基づいて、５乃至５０重量％のエチルセルロース、
Ｂ）前記エチルセルロースに基づいて、１０乃至６０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
Ｃ）前記エチルセルロースに基づいて、０．１乃至４０重量％の、帯電防止及び透過特性を備えたシリカ、
を含む混合物を用いて被覆する工程とを、同時または連続的に含み；
前記被覆のために使用される混合物の少なくとも一の構成成分が、前記イブプロフェン微細結晶の粒状化のために使用可能であることを特徴とする方法。
【請求項７】
粒状化及び被覆の工程が、同時に行われることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
イブプロフェンの温度が常に４５℃未満であるような条件下にて、水−アルコール性分散物を用い、流動床装置において行われることを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
粒状化及び／又は被覆の工程において、イブプロフェンの溶解に有利に作用する剤（Ｄ）が更に使用され、前記剤が、マンニトール、デンプン、薬学的に許容される自己乳化ベース、ポリビニルピロリドン、ステアリンマクロゴルグリセリド、有機由来のアルカリ金属塩、界面活性剤、これらの混合物を含む群より選択されることを特徴とする、請求項６乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
イブプロフェンもしくはその異性体、またはその薬学的に許容される塩の粒状化微細結晶に基づく請求項１に記載の被覆粒子であって、
Ａ）前記イブプロフェンに基づいて、１０乃至３０重量％のエチルセルロース、
Ｂ）前記エチルセルロースに基づいて、１５乃至５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
Ｃ）前記エチルセルロースに基づいて、３乃至２５重量％の、帯電防止及び透過特性を備えたシリカ、
を含む混合物からなる被覆を有し、前記被覆（その少なくとも一の構成成分は、前記粒子を製造するために前記イブプロフェン微細結晶の粒状化に使用される）が、イブプロフェンの不快な味をマスクし、嚥下後の喉に対するその刺激性作用を著しく低減し、さらに前記粒子が水性媒質中におかれた際、実質的に直ちにイブプロフェンを放出するものであることを特徴とする粒子。
【請求項１１】
ｐＨ７．２の緩衝液中に、８０％のイブプロフェンが、１５分間で放出されることを特徴とする、請求項５に記載の粒子。
【請求項１２】
イブプロフェンもしくはその異性体、またはその薬学的に許容される塩の粒状化微細結晶に基づく請求項６に記載の被覆粒子の調製方法であって、イブプロフェン微細結晶を粒状化する工程と、これを、
Ａ）前記イブプロフェンに基づいて、１０乃至３０重量％のエチルセルロース、
Ｂ）前記エチルセルロースに基づいて、１５乃至５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
Ｃ）前記エチルセルロースに基づいて、３乃至２５重量％の、帯電防止及び透過特性を備えたシリカ、
を含む混合物を用いて被覆する工程とを、同時または連続的に含み；
前記被覆のために使用される混合物の少なくとも一の構成成分が、前記イブプロフェン微細結晶の粒状化のために使用可能であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
イブプロフェンの温度が、常に３０℃未満であるような条件下にて、水−アルコール性分散物を用い、流動床装置において行われることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、粒状結晶性イブプロフェンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに基づく被覆粒子に関し、これは、水−アルコール性分散物を用いる流動床装置において得られる被覆を有しており、前記被覆がイブプロフェンの不快な味をマスクし、嚥下後の喉に対するその刺激性作用を著しく低減し、さらに前記粒子が胃の媒質に達した際、本質的に即時に前記イブプロフェンを放出するものである。
本発明は、さらに、前記粒子の調製方法にも関する。
懸かる被覆粒子は、イブプロフェンの粒状化微細結晶からなる。
【０００２】
【従来の技術】
米国特許第５，２１５，７５５号には、イブプロフェンが、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物を主成分とする被覆を有する顆粒の形態で存在する錠剤が記載されている。この被覆は、味のマスキングと生物学的利用能との間によりよい折衷をもたらすが、これは、エチルセルロース単独で、または他の既知の被覆ポリマーと混合しての使用によっては達成され得なかったことである。
【０００３】
米国特許第５，８１４，３３２号には、有効成分をセルロース性ポリマー及びゼラチンとコアセルべートすることによってカプセル化されるイブプロフェン粒子が記載されている。
米国特許第４，８３５，１８６号及び同４，８３５，１８７号には、有機溶媒中に溶解したコロイダルシリカ、イブプロフェン及び、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はセルロースアセトフタレートなどのセルロース性物質の懸濁液を、噴霧によって乾燥させる方法によって得られるイブプロフェン粉末が記載されており、前記方法は、噴霧化としてよりよく知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、中性の嗜好性を有し、味が無く、有効成分の刺激作用をマスクする、結晶性イブプロフェンに基づく新規な粒子を提供することである。仏国特許第２６７９４５１号によれば、該粒子は、その粒子サイズ分布及び物理特性により、特に口の中において唾液の作用の下、迅速に分解する多粒子錠剤の製造において使用することができ、これらは、有効成分が本質的に即時に放出されるようなものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
徹底的な研究の結果として、出願人は、この目的が、特定の割合の、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び、帯電防止及び透過特性を備えたシリカを本質的に主成分とする混合物を用いた流動床装置における粒状化及び被覆の工程を利用することによって達成されるとの発見に成功した。
【０００６】
【発明の実施の形態】
したがって、イブプロフェン、その異性体、及びその薬学的に許容される塩の粒状化微細結晶に基づく本発明による粒子は、
Ａ）前記イブプロフェンに基づいて、５乃至５０重量％、好ましくは１０乃至３０重量％のエチルセルロース、
Ｂ）前記エチルセルロースに基づいて、１０乃至６０重量％、好ましくは１５乃至５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
Ｃ）前記エチルセルロースに基づいて、０．１乃至４０重量％、好ましくは３乃至２５重量％の、帯電防止及び透過特性を備えたシリカ、
を含む混合物からなる被覆を有し、前記被覆（その少なくとも一の構成成分は、前記粒子を製造するために前記イブプロフェン微細結晶の粒状化のために使用される）が、イブプロフェンの不快な味をマスクし、嚥下後の喉に対するその刺激性作用を著しく低減し、さらに前記粒子が水性媒質中におかれた際、実質的に直ちにイブプロフェンを放出するものであることを特徴とする。
【０００７】
前記有効成分は、結晶のイブプロフェンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの一つからなる。
前記有効成分は、平均径２０乃至８０μmの微細結晶の形態で、購入可能である。
この粒子サイズの欠点は、流動床においてこれらの微細結晶に被覆溶液を噴霧する方法による被覆が、困難且つ長いことである。
【０００８】
本発明によれば、この欠点を解消するために、イブプロフェン微細結晶を、粒状化し、被覆して、粒子を製造し、そのサイズを、該粒子の少なくとも８０％は１００乃至５００μmであり、該粒子の１５％未満が１００μmより小となるようにする。
本発明による被覆粒子においては、イブプロフェンがその物理化学的無欠性を保持し、有効成分の本来的な特性が、粒状化及び被覆によっても全く不変である。
【０００９】
帯電防止及び易透過特性を備えたシリカ（Ｃ）は、とりわけコロイダルシリカ、特にAEROSIL（登録商標）の商標の下に市販のもの、好ましくは沈降シリカ、特にSYLOID（登録商標）FP244の商標の下に市販のもの、及びこれらの混合物を含む群から選択可能である。
【００１０】
望ましくは、イブプロフェンの溶解に、直接的又は間接的に有利に作用する剤（Ｄ）を使用することもまた可能であり、前記溶解促進及び補助剤は、マンニトール、デンプン、薬学的に許容される自己乳化ベース、ポリビニルピロリドン、gelucireとしてよりよく知られたステアリンマクロゴルグリセリド、炭酸水素ナトリウムなどの有機由来のアルカリ金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤、これらの混合物を含む群より選択される。この剤（Ｄ）は、イブプロフェンに基づいて、上限５０重量％、好ましくは上限３５重量％の範囲の割合を占めることができる。
【００１１】
有利な実施態様においては、イブプロフェン粒子は、イブプロフェンの溶解に有利に作用する少なくとも一の剤と共に粒状化され、前記剤は、好ましくは、ステアリンマクロゴルグリセリド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む群より選択されるものであり、さらに、イブプロフェンの味及び刺激作用をマスクすることのできる割合のエチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物及び帯電防止及び易透過特性を有するシリカで被覆されるが、この実施態様は、イブプロフェンの生物学的利用能を最適化するものである。
【００１２】
これは、粒子調製の他の方法と同程度に充分な味及び刺激作用のマスクを達成するが、水性媒質中への有効成分の放出の速度が最適化されている。
【００１３】
別の有利な実施態様では、イブプロフェン微細結晶は、イブプロフェンの溶解に有利に作用する剤としての、有機由来のアルカリ金属塩の微細結晶、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／またはポリビニルピロリドンを含む溶液の存在下で粒状化される。このアルカリ金属塩は、好ましくは炭酸水素ナトリウムであり、これは、胃腸管流体に溶解することにより、イブプロフェン粒子の溶解に有利に作用する、アルカリ性の微小ｐＨをもたらす。
その後、この構成の粒子は、本発明による被覆混合物で被覆される。
【００１４】
本発明の別の有利な実施態様では、これも被覆の成分の少なくとも一がイブプロフェン微細結晶の粒状化のために使用される場合であるが、前記被覆は溶解に有利に作用する剤を含有し、これはマンニトール等の溶解剤またはデンプン等の膨張剤であってよい。溶解剤が使用される場合、これはイブプロフェン粒子の表面上で結晶化し、酸性媒質中において溶解して細孔を残し、これによって生理学的流体が該粒子の内部に入ることができる。膨張剤が使用される場合、補足的な粒子破裂現象が起きる。
【００１５】
本発明による粒子は、水性媒質中でのイブプロフェンの溶解を最適化する。該粒子の溶解の速度は、ｐＨ７．２の緩衝溶液中で、イブプロフェンの８０％が３０分間で、好ましくは１５分間で放出されるようなものである。
【００１６】
本発明は、さらに、イブプロフェン微細結晶に基づく被覆粒子の調製方法に関する。この方法は、イブプロフェン微細結晶の粒状化を行う工程と、これを、
Ａ）前記イブプロフェンに基づいて、５乃至５０重量％、好ましくは１０乃至３０重量％のエチルセルロース、
Ｂ）前記エチルセルロースに基づいて、１０乃至６０重量％、好ましくは１５乃至５０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
Ｃ）前記エチルセルロースに基づいて、０．１乃至４０重量％、好ましくは３乃至２５重量％の、帯電防止及び易透過特性を備えたシリカ、
を含む混合物を用いて被覆する工程とを、同時または連続的に含むものであって、前記被覆のために使用される混合物の少なくとも一の構成成分は、前記イブプロフェン微細結晶の粒状化のために使用してもよい。
【００１７】
粒状化／被覆工程において、イブプロフェンの溶解に有利に作用する剤（Ｄ）を使用することが可能であり、前記剤は、マンニトール、デンプン、薬学的に許容される自己乳化ベース、ポリビニルピロリドン、ステアリンマクロゴルグリセリド、有機由来のアルカリ金属塩、界面活性剤、これらの混合物を含む群より選択される。この場合、前記剤（Ｄ）は、イブプロフェンに基づいて、上限５０重量％、好ましくは上限３５重量％の範囲の割合を占めることができる。
【００１８】
本発明による方法は、イブプロフェンの温度が常にイブプロフェンの融点及び昇華点より低く維持される温度条件の下で、流動床にて実行される。本発明の方法の独自の実施態様において、イブプロフェンの温度は、常に４５℃未満、好ましくは３０℃未満に維持される。
【００１９】
使用される粒状化及び被覆の方法が流動床にて実行されるため、イブプロフェンは溶液とされず、よってその物理化学的無欠性は最適な状態で保持される。さらにまた、低温の採用により、状態のあらゆる変化及び有効成分の変質のあらゆる危険性を回避することができる。
【００２０】
第一の実施態様においては、特にエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及び帯電防止及び透過特性を備えたシリカを含む水性−アルコール性懸濁液で、イブプロフェン微細結晶を湿らせることにより、粒状化及び被覆の工程を同時に行う。
【００２１】
本発明による方法の別の実施態様において、第一段階または粒状化工程は、特にステアリンマクロゴルグリセリド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む群より選択される、溶解に有利に作用する少なくとも一の剤を使用して実行され、第二段階または被覆工程は、その後、帯電防止及び透過特性を備えたシリカ及び、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの、イブプロフェンの味及び刺激作用をマスクし、イブプロフェンの本質的に即時の放出を可能にする割合での混合物を用いて実行される。
【００２２】
本発明による方法の別の有利な実施態様では、第一段階または粒状化工程において、イブプロフェン微細結晶を、イブプロフェンの溶解に有利に作用する剤としての有機由来のアルカリ金属塩の微細結晶と混合し、得られた混合物をヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／またはポリビニルピロリドンを含む水性−アルコール性分散物と共に粒状化する。その後、被覆工程を、本発明による被覆混合物で実行する。
【００２３】
【実施例】
（実施例：被覆イブプロフェン粒剤の調製）
（実施例１）
被覆粒剤の単位処方は、下記の通りである。
0003987282.tif 000002
【００２４】
これらの粒剤は、下記の操作によって調製した。
第一段階として、390gの純水に24gのヒドロキシプロピルメチルセルロースを導入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが完全に溶解するまで攪拌することにより、被覆分散物を調製した。別個の操作にて、9gのコロイダルシリカ及び120gのエチルセルロースＮ７を110gのアルコールに導入し、混合物を均一な分散物が得られるまで攪拌した。
上記のように得られた溶液及び分散物を混合し、僅かでも沈殿が起こらないように攪拌を続けた。このようにして被覆分散物が得られた。
【００２５】
第二段階として、600gのイブプロフェンをGLATT GPCG1流動床装置のセルに導入し、イブプロフェンを、その温度が２０乃至４０℃に維持されるような条件下で流動化することにより、被覆粒剤を調製した。予め調製した被覆分散物を、生成物の温度が１５乃至３０℃の温度に維持されるような方法で、上記のように得られたイブプロフェンの床上に噴霧した。
【００２６】
50%の被覆分散物を、約１時間噴霧し、これに次いで２乃至５分間乾燥させた。得られた粒剤を孔口サイズ400μmのスクリーンで等級分けした。その後、等級分けした粒剤を、残りの被覆分散物でおよそ１時間３０分間被覆し、その後被覆粒剤を約５分間乾燥させた。
該被覆粒剤は、79.7重量%のイブプロフェンを含有していた。
【００２７】
ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ第1794頁に記載されたタイプ４の装置を使用して、得られた粒剤の溶解の動態を、ｐＨ７．２の緩衝媒質中、900mlの溶解体積で測定した。得られた結果を、以下に示す。
【表１】
0003987282.tif 000003
【００２８】
（実施例２）
被覆粒剤の単位処方は、下記の通りである。
0003987282.tif 000004
【００２９】
これらの粒剤は、下記の通り調製した。
第一段階として、459gの純水に24gのＨＰＭＣを導入し、ＨＰＭＣが完全に溶解するまで攪拌することにより、被覆分散物を調製した。別個の操作にて、Syloid(登録商標)FP244の名で市販の沈降シリカ41.9g及び120gのエチルセルロースＮ７を1362gのアルコールに導入し、混合物を均一な分散物が得られるまで攪拌した。
上記のように得られた溶液及び分散物を混合し、僅かでも沈殿が起こらないように攪拌を続けた。こうして被覆分散物が得られた。
【００３０】
第二段階として、600gのイブプロフェンをGlatt GPCG1流動床装置のセルに導入し、イブプロフェンを、その温度が２０乃至４０℃に維持されるような条件下で流動化することにより、被覆粒剤を調製した。予め調製した被覆分散物を、生成物の温度が１５乃至３０℃の温度に維持されるような方法で、上記のように得られたイブプロフェンの床上に噴霧した。
【００３１】
50%の被覆分散物を、約１時間噴霧し、これに次いで２乃至５分間乾燥させた。得られた粒剤を孔口サイズ400μmのスクリーンで等級分けした。その後、等級分けした粒剤を、残りの被覆分散物でおよそ１時間３０分間被覆し、その後被覆粒剤を約５分間乾燥させた。
該被覆粒剤は、76.4重量%のイブプロフェンを含有していた。
【００３２】
（実施例３）
被覆粒剤の単位処方は、下記の通りである。
0003987282.tif 000005
【００３３】
粒剤の調製：
第一段階として、600mlの純水に50gのＨＰＭＣを溶解させ、3gのコロイダルシリカを添加し、僅かでも沈殿が起こらないように攪拌を続けた。
第二段階として、600gのイブプロフェン及び245gの炭酸水素ナトリウムをGlatt GPCG1流動床装置のセルに導入し、粉末の混合物を、その温度が２０乃至４０℃に維持されるような条件下で流動化することにより、被覆粒剤を調製した。予め調製した被覆分散物を、生成物の温度が１５乃至３０℃の温度に維持されるような方法で、上記のように得られた粉末の床上に噴霧した。
【００３４】
粒状化分散物を、約１時間３０分間被覆し、次いで２乃至５分間の乾燥を行った。得られた粒剤を、孔口サイズ500μmのスクリーンで等級分けした。
【００３５】
被覆粒剤の調製：
これらの粒剤は、以下の操作に従って調製された。
第一段階として、390gの純水に24gのＨＰＭＣを導入し、ＨＰＭＣが完全に溶解するまで攪拌することにより、被覆分散物を調製した。別個の操作にて、9gのコロイダルシリカ及び120gのエチルセルロースＮ７を1160gのアルコールに導入し、混合物を均一な分散物が得られるまで攪拌した。
上記のように得られた溶液及び分散物を混合し、僅かでも沈殿が起こらないように攪拌を続けた。こうして被覆分散物が得られた。
【００３６】
第二段階として、前段階で調製した、600gのイブプロフェン粒剤を、Glatt GPCG1流動床装置のセルに導入し、イブプロフェンを、その温度が２０乃至４０℃に維持されるような条件下で流動化することにより、被覆粒剤を調製した。
予め調製した被覆分散物を、生成物の温度が１５乃至３０℃の温度に維持されるような方法で、上記のように得られたイブプロフェンの床上に噴霧した。
【００３７】
50%の被覆分散物を、約１時間噴霧し、これに次いで２乃至５分間乾燥させた。得られた粒剤を孔口サイズ500μmのスクリーンで等級分けした。その後、等級分けした粒剤を、残りの被覆分散物でおよそ１時間被覆し、その後被覆粒剤を約５分間乾燥させた。
該被覆粒剤は、53.1重量%のイブプロフェンを含有していた。
【００３８】
（実施例４）
被覆粒剤の単位処方は、下記の通りである。
0003987282.tif 000006
【００３９】
粒剤の調製：
下記の操作によって粒剤を調製した。
600gのイブプロフェンと150gのコーンスターチをLodigeバッグタイプのミキサー・グラニュレーターに導入し、550gの純水で粒状化した。得られた粒剤は、オーブン中で乾燥させ、孔口サイズ500μmのスクリーンで等級分けした。
【００４０】
被覆粒剤の調製：
これらの被覆粒剤は、下記の操作によって調製した。
第一段階として、333gの純水に20gのＨＰＭＣを導入し、その後ＨＰＭＣが完全に溶解するまで攪拌し、その後50gのコーンスターチを添加し、均一な分散物が得られるまで攪拌することにより、ＨＰＭＣ及びコーンスターチを含む被覆分散物を調製した。
別個の操作にて、3.5gのコロイダルシリカ及び100gのエチルセルロースＮ７を833gのアルコールに導入し、混合物を均一な分散物が得られるまで攪拌した。
上記のように得られた二つの分散物を混合し、僅かでも沈殿が起こらないように攪拌を続けた。こうして被覆分散物が得られた。
【００４１】
第二段階として、前段階で調製した500gのイブプロフェンを、Glatt GPCG1流動床装置のセルに導入し、該粒剤を、その温度が２０乃至４０℃に維持されるような条件下で流動化することにより、被覆粒剤を調製した。予め調製した被覆分散物を、生成物の温度が１５乃至３０℃の温度に維持されるような方法で、該粒剤上に噴霧した。
50%の被覆分散物を、約１時間噴霧し、これに次いで２乃至５分間乾燥させた。得られた粒剤を孔口サイズ500μmのスクリーンで等級分けした。その後、等級分けした粒剤を、残りの被覆分散物でおよそ１時間被覆し、その後被覆粒剤を約５分間乾燥させた。
該被覆粒剤は、59.1重量%のイブプロフェンを含有していた。