(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
直鎖又は分岐鎖（Ｃ7−Ｃ16）炭化水素、（Ｃ7−Ｃ8）芳香族炭化水素、１，１，１−トリクロロエタン、酢酸ｎ−ブチル及びジグリムよりなる群から選択される溶媒中、かつ触媒量の第三級アミンの存在下で、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸と塩化チオニルとを不均一相中で反応させることによる、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の製造方法。
【請求項２】
前記芳香族炭化水素が、トルエンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記芳香族炭化水素が、メタ−キシレンである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記直鎖又は分岐鎖の炭化水素が、直鎖又は分岐鎖（Ｃ8−Ｃ14）炭化水素から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記炭化水素が、ｎ−オクタンである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記炭化水素が、ｎ−デカンである、請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記炭化水素が、ｎ−ドデカンである、請求項４記載の方法。
【請求項８】
前記炭化水素が、ケロシンである、請求項４記載の方法。
【請求項９】
前記炭化水素が、リグロインである、請求項４記載の方法。
【請求項１０】
第三級アミンが、Ｎ−メチル−モルホリン、トリエチルアミン、キノリン、ジメチルアミノピリジン及び２−エチル−５−メチルピリジンよりなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
塩素化反応の中間体、即ち、５−スルフィニルアミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物を、反応混合物から濾過により単離し、続いて水で処理することにより５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物に変換する、請求項４記載の方法。
【請求項１２】
請求項１記載の方法の中間体としての、式（II）：
0004012566.tif 000008
で示される５−スルフィニルアミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物。
【請求項１３】
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸の塩素化反応の終了後、反応混合物に、出発化合物１kg当たりジグリム０．５kg以上の量のジグリムを添加し、続いて水で処理して、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物を得る、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）中性又は塩基性条件下で５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸を接触水素化して、５−アミノ，１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩の水溶液を得る工程；
ｂ）工程ａ）から得られる５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩の水溶液にＨＣｌ及びＨ2ＳＯ4を添加する工程；
ｃ）工程ｂ）から得られる溶液を、更なる精製なしに、直接ヨウ素化する工程、ｄ）５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸と塩化チオニルとを不均一相中で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ7−Ｃ16）炭化水素、（Ｃ7−Ｃ8）芳香族炭化水素、１，１，１−トリクロロエタン、酢酸ｎ−ブチル及びジグリムよりなる群から選択される溶媒中で、かつ触媒量の第三級アミンの存在下で反応させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、式（Ｉ）：
0004012566.tif 000002
で示される５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の新規な合成方法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、ヨウ素化Ｘ線造影剤の製造のための有用な中間体である。
この化合物の合成は、例えば、WO 94/05337、WO 91/09007、EP 118347、EP83964、EP 23992、CH 616403、CH 608189、DE 2710730及びDE 2547789に既に報告されている。
ある文献では、溶媒の添加なしの（DE 2547789、DE 2710730、CH 608189、CH 616403及びEP 23992）、又は触媒として少量のジメチルホルムアミドを添加する（EP 118347）、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸と塩化チオニルとの反応が記載されており、：得られる収率は満足のいくものである。
一方、溶媒なしに塩化チオニル中で行われる反応は、工業的安全性における重大な問題を引き起こす。もし一方で、固体である出発物質を熱い塩化チオニル中に段階的に充填することが困難であれば、もう一方で添加、及び２つの試薬の冷たい状態での混合及びそれに続く加熱により、予見できない影響を伴う一時的な反応が発生するかもしれない。
他の文献では、反応は酢酸エチル中で行われる（WO 94/05337、WO 9109007及びEP 83964）。この場合、公表されたところによれば、収率は急激に低下する（５０〜６０％）。
工業的な観点から、安全な操作条件で行うことができ、更なる精製（結晶化など）の必要なく良好な収率で純粋な生成物をもたらす合成方法を開発することが非常に重要である。
本発明の方法は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ7−Ｃ16）脂肪族炭化水素、（Ｃ7−Ｃ8）芳香族炭化水素、１，１，１−トリクロロエタン、ｎ−ブチルアセタート及びジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）よりなる群から選択される溶媒中の不均一相中、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸を触媒量の第三級アミンの存在下で塩素化することに関する。
本発明の方法に関連して、以下の塩素化条件が特に好適である：
−  炭化水素は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ8−Ｃ14）炭化水素群から選択され、この炭化水素は好ましくはｎ−オクタン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、リグロイン、ケロシンであり；
−  芳香族炭化水素は、メチル基で置換されているベンゼン群から選択され、好ましくはこの芳香族炭化水素は、トルエン又はキシレンである。
−  第三級アミンは、Ｎ−メチル−モルホリン、トリエチルアミン、キノリン、２−、３−又は４−ジメチルアミノピリジン、２−エチル−５−メチルピリジンから選択される。
塩素化反応を、直鎖又は分岐鎖（Ｃ7−Ｃ16）脂肪族炭化水素中で行うと、式（II）の中間体５−スルフィニルアミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物を単離することができる。
0004012566.tif 000003
本方法は、該中間体（II）を単離してもまたは単離せずに実施してよく、どちらの場合にも最終生成物は同様な収率及び純度で得られる。
本発明はまた、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸の塩素化反応の終了後の、反応混合物、又は単離した中間体（II）に、最終混合物が出発化合物１kg当たり少なくとも０．５kg以上ジグリムを含むような量のジグリムを添加し、更に続いて水を添加することにより、高収率及び高純度で最終生成物の単離を達成することを目的とする。
以下の実施例は、本発明の方法を実施するための実験条件を記載することを目的とする。
実施例１
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
0004012566.tif 000004
Ａ）５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸
５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸（市販の製品）３２５ｇを、水２．８リットルの入った反応器中に充填した。これを６０〜７０℃に加熱し、３０％ＮａＯＨ４１０ｇの添加により出発化合物を溶解した。次に炭１０ｇを添加し；このスラリーを濾過して、フィルターを水２００mlで洗浄した。
次にＰｄ／Ｃ５％（市販の製品）８ｇを充填して、窒素約０．０１ｍ3で調整した。３０kPaの圧力下、水素０．１ｍ3を添加した。温度が自然に５０℃に達したら、冷却によりこの温度を維持した。水素消費の停止後、溶液を圧力下に１時間維持して、次に窒素０．０２ｍ3で洗浄することにより残りの水素を除去した。この懸濁液を濾過して、フィルターを水１００mlで洗浄し、５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩を含有する溶液約３．８５kgを得た。
Ｂ）５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸
水２．７５リットルを充填した反応器に、ＨＣｌ（３４％、ｗ／ｗ）０．０８kg、前反応で得られた５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ナトリウム塩の溶液３．８５kg及びＨ2ＳＯ4（１：１水溶液）３７５ｇを順に添加した。内容物を７０℃に加熱し、３時間でＨＣｌ中のＩＣｌの溶液（ヨウ素４４．５％、ＩＣｌ：ＨＣｌ（モル比）＝１：１）（市販の製品）１．３５kgを添加した。添加終了後、溶液を９０℃に加熱して、この温度を６時間維持した。次に内容物を６０℃に冷却して、別の反応器に移し、ここで３０℃に冷却した。このスラリーを、撹拌下で重亜硫酸ナトリウム４５ｇを添加することにより脱色し、次に遠心分離して、生成物を水０．３kgで洗浄し、こうして湿った目的生成物９３５ｇを得た。乾燥後、目的生成物８３０ｇを得た。
２工程の全収率（無水生成物に基づく）：９５．０％
水含量：２％
電位差測定法：９９．３％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、赤外吸収及び質量スペクトルは構造に一致した。
Ｃ）５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
化合物Ｂ）１．２kg及びキノリン６ｇの混合物並びにメタ−キシレン９７０ｇを、撹拌下、窒素雰囲気中６５〜７０℃で加熱した。次に２時間でＳＯＣｌ2／メタ−キシレン（１０％）混合物５００〜６００ｇを添加し、次いで温度を６５〜７０℃に維持しながら４〜６時間でＳＯＣｌ2１kgを添加した。添加終了後、この混合物を２時間８０〜８５℃で加熱し、この温度を６時間維持して反応を終了させた。次にこの混合物を４０〜５０℃で冷却し、圧力を１００mbarに減じて、ＳＯＣｌ2／メタ−キシレン（１０％）混合物を留去した。
次に、窒素で圧力を１気圧に上げて、常に窒素雰囲気下、撹拌下で、温度を４０〜５０℃に維持しながらジグリム１．１kgを添加した。
次いでＮａＯＨ（１３〜１５％水溶液）２８０〜２４０ｇを添加することによりｐＨを２．５〜３に維持した。次に水３００ｇを添加し、ＮａＯＨ（１３〜１５％水溶液）６９０〜５９０ｇを添加することによりｐＨを６に維持し；次に３０℃の温度で、水１５０〜１８０ｇでスラリーを希釈した。
この懸濁液を窒素雰囲気下で濾過して、洗浄した水がpH７に達するまで、湿った生成物を洗浄した。
生成物を５０〜６５℃の温度で乾燥して、目的生成物１．１８０kgを得た。
無水生成物に基づき計算した収率：９２％
Ｈ2Ｏ含量：１％
ＨＰＬＣ：９８．５％
固定相：Column E.Merck Lichrospher（登録商標）ＲＰ−１８  ５μm
４mm×１２．５cm
0004012566.tif 000005
流速：１．２ml／分
温度：３０℃
ＵＶ検出：２４０nm
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、赤外吸収及び質量スペクトルは構造に一致した。
実施例２
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにジグリムを、キノリンと共に使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行った。更にジグリムを添加することなく、収率８２％で目的生成物を単離した。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例３
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにジグリムを、キノリンの代わりにＮ−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行った。更にジグリムを添加することなく目的生成物を単離して、収率８５．２％を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例４
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにジグリムを、キノリンの代わりにトリエチルアミンを使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行った。更にジグリムを添加することなく、収率８９％で目的生成物を単離した。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例５
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにジグリムを、キノリンの代わりに２−エチル−５−メチルピリジンを使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行った。更にジグリムを添加することなく、収率８７．７％で目的生成物を単離した。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例６
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりに１，１，１−トリクロロエタン２．２kgを、キノリンの代わりにＮ−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行った。この混合物を水５kgで処理した。沈殿した固体を濾過し、ジグリムに溶解して、上述の条件下で再沈殿させて、９４．１％の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例７
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりに１，１，１−トリクロロエタン２．２kgを、キノリンの代わりにピリジンを使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行った。この混合物を水５kgで濾過した。沈殿した固体を濾過し、ジグリムに溶解して、上述の条件下で再沈殿させて、９３．４％の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例８
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりの１，１，１−トリクロロエタン２．２kgを、キノリンと共に使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行った。この混合物を水５kgで濾過した。沈殿した固体を濾過し、ジグリムに溶解して、上述の条件下で再沈殿させて、８６．３％の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例９
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりに酢酸ｎ−ブチルを、キノリンの代わりにＮ−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行った。反応終了後、塩化チオニル／酢酸ｎ−ブチルの混合物３００ｇを蒸留し、酢酸ｎ−ブチル１kgを添加し、この混合物を５０℃で冷却して、水５kg及びＮａ2ＣＯ3０．５kgを添加した。固体を濾過して、９１．７％の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例１０
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにケロシンを、キノリンの代わりにＮ−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行わせ、９５．２％の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例１１
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにリグロインを、キノリンの代わりにＮ−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行って、８９．４％の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例１２
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにｎ−オクタンを、キノリンの代わりにＮ−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行って、８０．１％の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例１３
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにｎ−デカンを、キノリンの代わりにＮ−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行って、９４．８％の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例１４
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにｎ−ドデカンを、キノリンの代わりにＮ−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行って、８９．７％の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例１５
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりのｎ−ドデカンを、キノリンと共に使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行って、９５．６％の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例１６
式（II）：
0004012566.tif 000006
で示される化合物の単離を伴う、直鎖又は分岐鎖（Ｃ8−Ｃ14）炭化水素を使用する、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物の別の調製法
Ａ）５−スルフィニルアミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
ＳＯＣｌ2／脂肪族炭化水素（１０％）混合物の蒸留までは実施例１３にしたがって調製を行った。ここで、固体を窒素雰囲気下で濾過し、炭化水素溶媒で洗浄し、１００Paの減圧下、５５℃で乾燥し、こうして５−スルフィニルアミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物１．２３kgを得ることができた。
収率：９２％
ＨＰＬＣ：９５％
ヨウ素滴定価（Ｉ2の溶液、０．１N、item 9910 Merck）：９４％
0004012566.tif 000007
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、赤外吸収及び質量スペクトルは構造に一致した。
Ｂ）５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
化合物Ａ）１．２３kgを４０℃でジグリム１．１kgに溶解した。次にこの溶液を実施例１Ｃに記載された方法により処理した。目的化合物１．１７kgを得た。
収率：９１％
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例１７
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりにトルエンを、キノリンの代わりにＮ−メチル−モルホリンを使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行って、９０．１％の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。
実施例１８
５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸二塩化物
メタ−キシレンの代わりのトルエンを、キノリンと共に使用して、同じ量の５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸で、実施例１に記載された方法により反応を行って、９２．３％の収率を得た。
化学的−物理的性状は、前述のものと一致した。