(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロロアセトアルデヒド１モルに対して０．９〜２．５モルの酸存在下、クロロアセトアルデヒド溶液に、次式（１）：
【化１】
0003899626.tif 000003
（式中、Ｍはカチオンを表す。）で示されるジチオカルバミン酸塩を添加して反応させることを特徴とする２−メルカプトチアゾ−ルの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬中間体として有用な２−メルカプトチアゾ−ルに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ジチオカルバミン酸塩とクロロアセトアルデヒドとを反応させて２−メルカプトチアゾ−ルを得る方法としては、文献（１）Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９４８（１９６７）及び文献（２）Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，２８６３（１９６８）に記載された方法を挙げることができる。
文献（１）では、ジチオカルバミン酸塩溶液に、クロロアセトアルデヒド溶液を添加して、２−メルカプトチアゾ−ルを５５％の収率で得ている。
文献（２）では、酸性のジチオカルバミン酸塩溶液に、クロロアセトアルデヒドとジチオカルバミン酸アンモニウム塩とを同時に添加して、２−メルカプトチアゾ−ルを収率７０％で得ている。
しかし、これらの製法は、２−メルカプトチアゾ−ルの収率が低く、さらに本反応系は分離が難しいポリマ−状の副生成物が生成するために、２−メルカプトチアゾ−ルの工業的な製法としては満足できないものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医農薬中間体として有用な２−メルカプトチアゾ−ルを、不純物の生成を抑えて収率よく製造するための新規な製法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、２−メルカプトチアゾ−ルの新規な製法を見い出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、酸存在下、クロロアセトアルデヒド溶液に、
次式（１）：
【０００５】
【化２】
0003899626.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｍはカチオンを表す。）
で示されるジチオカルバミン酸塩を添加して反応させることを特徴とする２−メルカプトチアゾ−ルの製法に関するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
クロロアセトアルデヒド溶液の調製で使用する溶媒としては、本反応に関与しない限り特に限定されず；水，メタノール，エタノール，プロパノール，アセトニトリル，テトラヒドロフランなどの有機溶媒，それらの溶媒の混合物を使用することができるが；目的化合物を単離し易すくするためには、水を使用するのが好ましい。
クロロアセトアルデヒドを水に溶解したものとしては、市販の水に溶解されたものを購入して使用することができる。
クロロアセトアルデヒド溶液を酸性にする際に使用する酸としては、塩化水素，硫酸，臭化水素，リン酸，硝酸，ｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができるが；好ましくは、塩化水素，硫酸である。
塩化水素，臭化水素はガスとして使用してもよく、又、その水溶液として使用することもできる。
使用する酸の量は、クロロアセトアルデヒド１モルに対して、０．８〜５．０モルであり；好ましくは、０．９〜２．５モルである。
クロロアセトアルデヒド溶液への酸の添加は、クロロアセトアルデヒド溶液に前記の酸を添加するか、酸溶液にクロロアセトアルデヒド溶液を加えるか、又は、クロロアセトアルデヒド溶液に前記の式（１）で示されるジチオカルバミン酸塩を添加しながら前記の酸を適宜添加することによって行うことができる。
なお、酸溶液は前記のクロロアセトアルデヒド溶液の調製で使用する溶媒と前記の酸とを混合したものであり；目的化合物を単離し易すくするためには、溶媒として水を使用するのが好ましい。
【０００８】
ジチオカルバミン酸塩のカチオンとしては、アンモニウム，アルカリ金属を挙げることができるが；好ましくは、アンモニウムである。
ジチオカルバミン酸塩は、固体又は溶液として、酸性のクロロアセトアルデヒド溶液に添加することができる。
ジチオカルバミン酸塩を溶液とするために使用する溶媒としては、メタノ−ル，エタノ−ル，プロパノ−ル，ブタノ−ルなどの低級アルコ−ル、水、それらの混合物などを挙げることができるが；好ましくは、水である。
【０００９】
ジチオカルバミン酸塩溶液の調製では、ジチオカルバミン酸塩に対する溶媒の量は、ジチオカルバミン酸塩が溶ける限りにおいては、特に限定されず、１〜６０重量％，好ましくは３〜５５重量％であり；生産性を考慮すると、使用する溶媒の量が少ない方がよく、好ましくは３０〜５５重量％である。
酸存在下、クロロアセトアルデヒド溶液にジチオカルバミン酸塩を添加するときの温度は、０℃〜約５０℃であり；好ましくは、約２０〜約３５℃である。
ジチオカルバミン酸塩とクロロアセトアルデヒドとの使用割合は、クロロアセトアルデヒド１モルに対して、０．７〜５．０モルであるが；経済性の観点から、好ましくは、０．９〜３．０である。
【００１０】
２−メルカプトチアゾ−ルを得るためには、前記の混合溶液をさらに同温度（２０〜３５℃）で反応を続けることで行うことができるが；生成時間の短縮や収率向上を計るためにも、反応温度は好ましくは約４０〜約９０℃、さらに好ましくは５０〜８０℃である。なお、この時、過剰のジチオカルバミン酸を使用していれば、酸で分解されて二硫炭を生成して反応温度が上がらないこともあるが、系外に二硫炭を溜去させながら反応させることによって、反応温度を上げることができる。
２−メルカプトチアゾ−ルを得るための反応時間は、通常、ジチオカルバミン酸塩を添加してから、２〜１０時間である。
生成した２−メルカプトチアゾ−ルを反応系から単離・精製する方法としては、特に限定されず；例えば、溶媒としてアルコ−ル，アセトニトリル，テトラヒドロフランなどの有機溶媒を使用している場合には、そのまま水に不溶の溶媒で抽出するか、一旦これらの有機溶媒を除去して、水との混合物から水に不溶の溶媒で抽出することができ；これらの有機溶媒を使用しない場合には、直接水に不溶の溶媒で抽出することができる。
そして、濃縮後にカラム精製や再結晶法でさらに精製することもできる。
【００１１】
【実施例】
以下に本発明を実施例及び比較例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範囲を限定する物ではない。
実施例１
４５重量％のクロロアセトアルデヒド水溶液１７．４４ｇ（１００ミリモル）に濃塩酸１０．１４ｇ（１００ミリモル）を室温下に添加した。
さらに、室温でジチオカルバミン酸アンモニウム塩１２．１２ｇ（１１０ミリモル）を水１２．１２ｇに溶解した溶液を水浴下、５０分かけて滴下した。
滴下終了後、同温度でさらに６０分撹拌した。
撹拌終了後、反応温度を７４℃に上げ、同温度で２．５時間加熱撹拌を続けた。
室温まで冷却後、酢エチ５０ｍｌで３回抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた固体を液体クロマトグラフィーで定量した。
・収量  １０．５８ｇ
・純度  ９８．４％
・収率  ８８．８％
【００１２】
実施例２
使用するジチオカルバミン酸アンモニウム塩の量を１１．０２ｇ（１００ミリモル）、ジチオカルバミン酸アンモニウム塩を溶解する水の量を水１１．０２ｇとした他は、実施例１と同様に行い、液体クロマトグラフィーで定量した。
・収量    ９．５８ｇ
・純度  ９５．７％
・収率  ７８．２％
【００１３】
実施例３
４５重量％のクロロアセトアルデヒド水溶液１３．９６ｇ（８０ミリモル）に濃塩酸８．１１ｇ（８０ミリモル）を室温下に添加した。
さらに、室温でジチオカルバミン酸アンモニウム塩１３．２２ｇ（１２０ミリモル）を水１３．２２ｇに溶解した溶液を水浴下、５０分かけて滴下した。
滴下終了後、同温度でさらに撹拌した。
撹拌終了後、反応温度を７４℃に上げ、同温度で反応を完結させた。
室温まで冷却後、酢エチ５０ｍｌで３回抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた固体を液体クロマトグラフィーで定量した。
・収量    ８．８６ｇ
・純度  ９１．９％
・収率  ８６．９％
【００１４】
実施例４
４５重量％のクロロアセトアルデヒド水溶液１７．４４ｇ（１００ミリモル）に濃塩酸１５．２１ｇ（１５０ミリモル）を室温下に添加した。
さらに、室温でジチオカルバミン酸アンモニウム塩１２．１２ｇ（１１０ミリモル）を水１２．１２ｇに溶解した溶液を水浴下、５０分かけて滴下した。
滴下終了後、同温度でさらに撹拌した。
撹拌終了後、反応温度を７４℃に上げ、同温度で反応を完結させた。
室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた固体を液体クロマトグラフィーで定量した。
・収量  １１．１１ｇ
・純度  ９８．９％
・収率  ９３．８％
【００１５】
実施例５
４５重量％のクロロアセトアルデヒド水溶液１０．４７ｇ（６０ミリモル）に２Ｎ−塩酸３０ｍｌ（６０ミリモル）を室温下に添加した。
さらに、室温でジチオカルバミン酸アンモニウム塩９．９２ｇ（９０ミリモル）を水９．９２ｇに溶解した溶液を水浴下、４０分かけて滴下した。
滴下終了後、同温度でさらに３０分撹拌した。
撹拌終了後、反応温度を６０℃に上げ、同温度で反応を完結させた。
室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた固体を液体クロマトグラフィーで定量した。
・収量    ６．３１ｇ
・純度  ８８．５％
・収率  ７９．４％
【００１６】
実施例６
４５重量％のクロロアセトアルデヒド水溶液１０．４７ｇ（６０ミリモル）に６Ｎ−塩酸１０ｍｌ（６０ミリモル）を室温下に添加した。
さらに、室温でジチオカルバミン酸アンモニウム塩９．９２ｇ（９０ミリモル）を水９．９２ｇに溶解した溶液を水浴下、４５分かけて滴下した。
滴下終了後、同温度でさらに３０分撹拌した。
撹拌終了後、反応温度を６０℃に上げ、同温度で反応を完結させた。
室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた固体を液体クロマトグラフィーで定量した。
・収量    ６．２４ｇ
・純度  ９４．５％
・収率  ８３．８％
【００１７】
実施例７
４５重量％のクロロアセトアルデヒド水溶液１７．４４ｇ（１００ミリモル）に濃塩酸１０．１４ｇ（１００ミリモル）を室温下に添加した。
該混合物を０℃に冷却後、同温度でジチオカルバミン酸アンモニウム塩１２．１２ｇ（１１０ミリモル）を水１２．１２ｇに溶解した溶液を水浴下、５０分かけて滴下した。
滴下終了後、０℃でさらに６０分撹拌した。
撹拌終了後、反応温度を７４℃に上げ、同温度で反応を完結させた。
室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた固体を液体クロマトグラフィーで定量した。
・収量  １０．３３ｇ
・純度  ９５．９％
・収率  ８４．５％
【００１８】
比較例１
４５重量％のクロロアセトアルデヒド水溶液１３．９６ｇ（８０ミリモル）に濃塩酸２４．３３ｇ（２４０ミリモル）を室温下に添加した。さらに、室温でジチオカルバミン酸アンモニウム塩９．７０ｇ（８８ミリモル）を水９．７０ｇに溶解した溶液を水浴下、５０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度でさらに６０分撹拌した。撹拌終了後、反応温度を７５℃に上げ、同温度で７時間加熱撹拌を続けた。室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた固体を液体クロマトグラフィーで定量した。
・収量７．８５ｇ
・純度８７．７％
・収率７３．４％
【００１９】
比較例２
４５重量％のクロロアセトアルデヒド水溶液１５．７０ｇ（９０ミリモル）に濃塩酸７．３０ｇ（７２ミリモル）を室温下に添加した。さらに、室温でジチオカルバミン酸アンモニウム塩１０．９１ｇ（９９ミリモル）を水１０．９１ｇに溶解した溶液を水浴下、５０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度でさらに６０分撹拌した。撹拌終了後、反応温度を７５℃に上げ、同温度で反応を完結させた。室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた固体を液体クロマトグラフィーで定量した。
・収量７．２９ｇ
・純度９１．６％
・収率６３．３％
【００２０】
実施例８
４５重量％のクロロアセトアルデヒド水溶液１５．７０ｇ（９０ミリモル）に、濃塩酸９．１３ｇ（９０ミリモル）とジチオカルバミン酸アンモニウム塩１０．９１ｇ（９９ミリモル）とを水１０．９１ｇに溶解した溶液を、大体等モルづつ同時に室温下、３０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度でさらに６０分撹拌した。撹拌終了後、反応温度を７５℃に上げ、同温度で反応を完結させた。室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた固体を液体クロマトグラフィーで定量した。
・収量９．１６ｇ
・純度９３．９％
・収率８１．５％
【００２１】
比較例３
４５重量％のクロロアセトアルデヒド水溶液１７．４４ｇ（１００ミリモル）に濃塩酸５．０７ｇ（５０ミリモル）を室温下に添加した。さらに、室温でジチオカルバミン酸アンモニウム塩１２．１２ｇ（１１０ミリモル）を水１２．１２ｇに溶解した溶液を水浴下、６０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度でさらに６０分撹拌した。撹拌終了後、反応温度を７５℃に上げ、同温度で反応を完結させた。室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた固体を液体クロマトグラフィーで定量した。
・収量６．７５ｇ
・純度７８．１％
・収率４５．０％
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、医農薬中間体として有用な２−メルカプトチアゾ−ルを、不純物の生成を抑えて収率よく製造することができる。