(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003881174.tif 000011
〔式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示し、
Ｙは、置換メチル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す〕
で表される２−アルキニルアデノシン誘導体を有効成分とする緑内障または高眼圧症治療用医薬組成物。
【請求項２】
Ｘにおける炭化水素基が、炭素数１〜２０の炭化水素基であって、該炭化水素置換基がヒドロキシ基、アジド基、シアノ基、酸素置換炭化水素（炭化水素−オキシ）基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、または次の式（Ａ）〜（Ｃ）
【化２】
0003881174.tif 000012
（式中、Ｒ1はアルキル基、アリール基、アラルキル基またはハロゲン化アルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ3及びＲ4は同一または異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す）
で表される基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｙにおけるメチル基の置換基が、ヒドロキシル基、アジド基、または次の式（Ｄ）
【化３】
0003881174.tif 000013
Ｒ6は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ7は水素原子、アルキル基、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し、Ｒ8はアルキル基またはアリール基を示す。）
で表される基であり；
Ｙにおける置換基を有していてもよいカルバモイル基が、式（Ｅ）
【化４】
0003881174.tif 000014
（式中、Ｒ9およびＲ10は同一または異なって水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を示す）
で表される基である請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（１）中、Ｘが、シクロアルキル、フタルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールから選ばれる基が置換していてもよいアルキル基であって、Ｙが、ヒドロキシメチルまたはアルキル置換カルバモイル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（１）の化合物が、以下の化合物よりなる群より選択されたものである請求項１記載の医薬組成物。
２−（１−ヘキシニル）アデノシン、
２−（１−オクチニル）アデノシン、
２−（６−フタルイミジル−１−ヘキシニル）アデノシン、
２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アデノシン、
２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピニル）アデノシン、
２−（３−エトキシ−１−プロピニル）アデノシン、
２−（４−プロポキシ−１−ブチニル）アデノシン、
２−（４−オクトキシ−１−ブチニル）アデノシン、
２−（５−エトキシ−１−ペンチニル）アデノシン、
２−（３−シクロヘキシルオキシ−１−プロピニル）アデノシン、
２−（２−シクロペンチル−１−エチニル）アデノシン、
２−（２−シクロヘキシル−１−エチニル）アデノシン、
２−（３−シクロペンチル−１−プロピニル）アデノシン、
２−（３−シクロヘキシル−１−プロピニル）アデノシン、
２−（４−シクロペンチル−１−ブチニル）アデノシン、
２−（１−ヘキシニル）アデノシン−４'−メチルカルボキサミド
【請求項６】
点眼剤である請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
眼軟膏剤である請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、眼圧亢進および／または視神経障害に伴う疾患、例えば緑内障及び高眼圧症等の治療に有用な眼疾患治療用医薬組成物に関するものである。
背景技術
緑内障及び高眼圧症は、霊長類を始めとして哺乳類全般が罹患する目の病気であり、眼内圧の上昇（眼圧の亢進）や房水及び眼内循環血流の自動調節能障害による視神経障害を特徴とする難治性眼疾患である。緑内障の症状としては、眼痛、頭痛、虹（輪）視、霧視、視力低下、眼充血、悪心、嘔吐、徐脈、発汗、視野異常等が認められる。また、無自覚のまま晩期にまで至ることもある。
眼圧の亢進は、毛様上皮から後眼房内に分泌される房水の分泌速度と前房から主としてシュレム管を介して排出除去される房水の排出速度とのバランスが崩れた結果として起こり、このバランスの崩れは、主として隅角部で循環不全を起こして房水の流出抵抗の増加に起因するものと考えられる。
緑内障の成因は、眼圧の亢進による機械的視神経障害と従来考えられていたが、毛様体での房水の産生や隅角線維柱帯からシュレム管への房水流出、視神経乳頭における循環血流の自動調節能の障害による神経・血管説が最近有力視されている。したがって、眼圧の亢進は最大の障害因子であるものの、視神経乳頭の脆弱化や乳頭部の血行障害に関与する因子全てが危険因子とみなされている。
さらに最近、正常眼圧緑内障の存在が広く知られるようになり、眼圧が診断の絶対的なものではなくなってきているものの、高眼圧及び正常眼圧に係わらず、緑内障の治療において最大の危険因子である眼圧のコントロールが最も重要であることは依然として変わりがない。
緑内障は超高齢化社会を迎えている先進諸国においては年々患者数が増加している重要な疾患であり、緑内障治療剤の社会的重要性は今後益々増大するものと考えられている。
現在、緑内障治療薬としてはβ遮断薬、プロスタグランジン誘導体、炭酸脱水素酵素阻害薬などが知られており、これら薬物は房水の産生または排出を調節することにより眼圧低下作用を示すことが知られている。
最近、アデノシンＡ２受容体アゴニストであるアデノシン誘導体：ＣＧＳ−２１６８０〔２−（（４−（２−カルボキシエチル）フェニルエチル）アミノ）アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロナミド〕が眼圧低下作用を有することが報告されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７３，３２０−３２６（１９９５））。しかしながら、その作用は十分なものではなく、より有効な薬物の創製が切望されていた。
発明の開示
一般に、アデノシン受容体に対する親和性の強度と降圧作用の強度はよい相関を示すことから、アデノシン誘導体はアデノシン受容体を介した血管拡張作用によって血圧降下作用を示すと考えられている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４７，８８２−８８８．１９８８、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６，６９−７６，１９９１）。たとえば、ＣＧＳ−２１６８０はアデノシンＡ２受容体に親和性を有し、血圧降下作用を示すことが報告されており、２−オクチニルアデノシンもアデノシンＡ２受容体に親和性を有し、血圧降下作用を示し、降圧剤、心臓または脳の虚血性疾患の予防治療剤、動脈硬化症予防治療剤等として有用であることが既に報告されている（特公平１−３３４７７号、特公平２−１７５２６号、特許２７７４１６９号、特開平３−２８７５３７号参照）。
そこで、本発明者らは、眼疾患に対しては全く検討されていないもの、ＣＧＳ−２１６８０と同様に、アデノシン受容体に親和性を有する他のアデノシン誘導体も眼圧低下作用を示すのではないかと予想し、アデノシン受容体親和性と眼圧低下作用の関係に関し種々検討した結果、意外にも他のアデノシン誘導体のアデノシン受容体に対する親和性の強度と眼圧低下作用の強度とは比例せず、化合物の物性などの違いが吸収分布などに大きな影響を与えることが考えられ、アデノシン受容体親和性を基準に眼圧低下作用を有する化合物はスクリーニングすることはできないことが判明した。このため、本発明者らは、眼圧低下作用に基づき種々のアデノシン誘導体のランダムスクリーニングを行った結果、アデニン塩基の２位の位置にアセチレン結合を有する２−アルキニルアデノシン誘導体がＣＧＳ−２１６８０に比べて優れた眼圧低下作用を有し、しかもその作用が持続的であり、緑内障、高眼圧症などに代表される眼疾患用治療薬として有用であることを見いだし、本発明を完成させた。
したがって、本発明は、アデニン塩基の２位の位置にアセチレン結合を有する２−アルキニルアデノシン誘導体を有効成分とする眼疾患治療用医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、アデニン塩基の２位の位置にアセチレン結合を有する２−アルキニルアデノシン誘導体を有効成分とする眼疾患治療用医薬組成物製造のための使用を提供するものである。
さらに、本発明は、アデニン塩基の２位の位置にアセチレン結合を有する２−アルキニルアデノシン誘導体を投与することを特徴とする眼疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の眼疾患治療用医薬組成物に用いられる２−アルキニルアデノシン誘導体としては、アデニン塩基の２位の位置にアセチレン結合を有するアデノシン誘導体であれば特に制限されるものではない。
当該２−アルキニルアデノシン誘導体としては、より具体的には次の一般式（１）
0003881174.tif 000002
〔式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示し、
Ｙは、置換メチル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す〕
で表される化合物が挙げられる。
上記一般式（１）中、Ｘで示される炭化水素基としては、炭素数１〜２０のものが好ましく、飽和炭化水素基及び不飽和炭化水素基のいずれでもよく、具体的にはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル置換アルキル基等が挙げられる。ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基としては、炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖のものが挙げられる。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル基等の直鎖アルキル基；イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、２−エチルヘキシル基等の分枝鎖アルキル基が挙げられる。アルケニル基の具体例としてはビニル基、プロペニル基、アリル基等が挙げられる。アルキニル基の具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、炭素数３〜１０のものが挙げられ、特に炭素数３〜８のもの、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好ましい。アリール基としては炭素数６〜１４のもの、例えばフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。アラルキル基としては、炭素数７〜１４のアラルキル基、具体的にはベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。シクロアルキル置換アルキル基としてはＣ３−Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、例えばシクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルプロピル基等が挙げられる。
また、当該炭化水素基上の置換基としては、ヒドロキシル基、アジド基、シアノ基、酵素置換炭化水素（炭化水素−オキシ）基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、及び次の式（Ａ）〜（Ｃ）
0003881174.tif 000003
（式中、Ｒ１はアルキル基、アリール基、アラルキル基またはハロゲン化アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルコキシ基または、ハロゲン原子を示し、Ｒ３及びＲ４は同一または異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す）で表される基が挙げられる。
酵素置換炭化水素（炭化水素−オキシ）基としては、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基が挙げられる。ここでアルコキシ基としては炭素数１〜１０のアルコキシ基が好ましく、シクロアルキルオキシ基としては炭素数３〜８のシクロアルキルオキシ基が好ましく、アリールオキシ基としては炭素数６〜１４のアリールオキシ基が好ましい。ここで、アリールオキシ基としては、フェノキシ基の他、ハロゲン、アルキル、アルコキシなどの置換基を有する置換フェノキシ基が挙げられる。
エステル化されていてもよいカルボキシル基としてはカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基が挙げられる。ここでアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基及びアリールオキシ基としては、上記のものと同様のものが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で示されるアルキル基としては炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。アリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ハロゲン化フェニル基、アルコキシフェニル基等が挙げられる。アラルキル基としては、炭素数７〜１４のアラルキル基、例えばフェニル置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。ハロゲン化アルキル基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が１〜３個置換したＣ１−Ｃ１０アルキル基が挙げられる。アルコキシ基としては炭素数１〜１０のアルコキシ基が、シクロアルキル基としては炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｘで示されるアシル基としては、ホルミル基、アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基、アロイル基等が挙げられる。ここでアルカノイル基としては炭素数２〜１１の直鎖または分枝鎖のアルカノイル基が好ましく、シクロアルキルカルボニル基としては炭素数４〜９のシクロアルキルカルボニル基が好ましく、アロイル基としては炭素数７〜１５のアロイル基、例えばベンゾイル基、ナフトイル基又はハロゲン、アルキル、アルコキシ等が置換したベンゾイル基が好ましい。
Ｙにおけるメチル基上の置換基としては、ヒドロキシル基、アジド基、または次の式（Ｄ）
−ＮＨＲ５    （Ｄ）
0003881174.tif 000004
原子または硫黄原子を示し、Ｒ７は水素原子、アルキル基、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し、Ｒ８はアルキル基またはアリール基を示す。）で表される基が挙げられる。
上記式（Ｄ）中、Ｒ７及びＲ８で示されるアルキル基及びアリール基は前記Ｒ１〜Ｒ４で示したものと同じものが挙げられる。アルキルアミノ基としては、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基が好ましい。
Ｙにおける置換基を有していてもよいカルバモイル基としては、式（Ｅ）
0003881174.tif 000005
（式中、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を示す）で表される基が挙げられる。ここで、アルキル基及びシクロアルキル基としては、前記Ｒ１〜Ｒ４で示したものと同じものが挙げられる。
Ｙで示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、前述と同様のカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基が挙げられる。
このような式（１）で表わされる２−アルキニルアデノシン誘導体の具体的な化合物としては、例えば以下の化合物を例示することができる。
（１）Ｘ＝炭化水素、Ｙ＝−ＣＨ２ＯＨ
２−（１−ペンチニル）アデノシン
２−（１−ヘキシニル）アデノシン（化合物１）
２−（１−ヘプチニル）アデノシン
２−（１−オクチニル）アデノシン（化合物２）
２−（１−ヘキサデシニル）アデノシン
２−（６−フェニル−１−ヘキシニル）アデノシン
２−（ブラニニル）アデノシン
２−（２−シクロブチル−１−エチニル）アデノシン
２−（２−シクロプロピル−１−エチニル）アデノシン
２−（２−シクロペンチル−１−エチニル）アデノシン（化合物１１）
２−（２−シクロヘキシル−１−エチニル）アデノシン（化合物１２）
２−（３−シクロプロピル−１−プロピニル）アデノシン
２−（３−シクロペンチル−１−プロピニル）アデノシン（化合物１３）
２−（３−シクロヘキシル−１−プロピニル）アデノシン（化合物１４）
２−（４−シクロプロピル−１−ブチニル）アデノシン
２−（４−シクロペンチル−１−ブチニル）アデノシン（化合物１５）
２−（４−シクロヘキシル−１−ブチニル）アデノシン
２−（５−シクロプロピル−１−ペンチニル）アデノシン
（２）Ｘ＝ヒドロキシ置換炭化水素、Ｙ＝−ＣＨ２ＯＨ
２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アデノシン（化合物４）
２−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）アデノシン
２−（３−ヒドロキシ−１−オクチニル）アデノシン
２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピニル）アデノシン（化合物５）
２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アデノシン
２−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチニル］アデノシン
２−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１−エチニル］アデノシン
２−［３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１−プロピニル］アデノシン
２−［４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１−ブチニル］アデノシン
２−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１−ペンチニル］アデノシン
（３）Ｘ＝（アジドまたはシアノ）置換炭化水素、Ｙ＝−ＣＨ２ＯＨ
２−（６−アジド−１−ヘキシニル）アデノシン
２−（５−シアノ−１−ペンチニル）アデノシン
（４）Ｘ＝炭化水素オキシ置換炭化水素、Ｙ＝−ＣＨ２ＯＨ
２−（３−メトキシ−１−プロピニル）アデノシン
２−（３−エトキシ−１−プロピニル）アデノシン（化合物６）
２−（３−ブトキシ−１−プロピニル）アデノシン
２−（４−プロポキシ−１−ブチニル）アデノシシ（化合物７）
２−（４−オクトキシ−１−ブチニル）アデノシン（化合物８）
２−（５−エトキシ−１−ペンチニル）アデノシン（化合物９）
２−（３−フェノキシ−１−プロピニル）アデノシン
２−（３−シクロヘキシルオキシ−１−プロピニル）アデノシン（化合物１０）
（５）Ｘ＝カルボキシ置換炭化水素、Ｙ＝−ＣＨ２ＯＨ
２−（７−カルボキシ−１−ヘプチニル）アデノシン
２−（５−カルボキシ−１−ペンチニル）アデノシン
２−（４−エトキシカルボニル−１−ブチニル）アデノシン
（６）Ｘ＝（Ａ）置換炭化水素、Ｙ＝−ＣＨ２ＯＨ
２−（３−Ｎ−アセチルアミノ−１−プロピニル）アデノシン
２−（３−Ｎ−ベンゾイルアミノ−１−プロピニル）アデノシン
２−（３−Ｎ−トリフルオロアセチルアミン−１−プロピニル）アデノシン
（７）Ｘ＝（Ｂ）置換炭化水素、Ｙ＝−ＣＨ２ＯＨ
２−（３−フタルイミジル−１−プロピニル）アデノシン
２−（６−フタルイミジル−１−ヘキシニル）アデノシン（化合物３）
２−［３−（３−クロロフタルイミジル）−１−プロピニル］アデノシン
２−［３−（３−メトキシフタルイミジル）−１−プロピニル］アデノシン
（８）Ｘ＝（Ｃ）置換炭化水素、Ｙ＝−ＣＨ２ＯＨ
２−（３−ジメチルアミノ−１−プロピニル）アデノシン
２−（６−アミノ−１−ヘキシニル）アデノシン
（９）Ｘ＝アシル、Ｙ＝−ＣＨ２ＯＨ
２−（３−オキソ−１−ヘキシニル）アデノシン
２−（３−オキソ−１−ヘプチニル）アデノシン
２−（３−オキソ−１−オクチニル）アデノシン
２−（３−オキソ−１−ヘキサデシニル）アデノシン
（１０）Ｘ＝炭化水素、Ｙ＝置換メチル
５’−アジド−５’−デオキシ−２−（１−ヘキシニル）アデノシン
５’−アミノ−５’−デオキシ−２−（１−ヘキシニル）アデノシン
５’−アミノ−５’−デオキシ−２−（１−オクチニル）アデノシン
５’−ホルミルアミノ−５’−デオキシ−２−（１−オクチニル）アデノシン
５’−アセチルアミノ−５’−デオキシ−２−（１−ヘキシニル）アデノシン
５’−（Ｎ’−メチルウレイド）−５’−デオキシ−２−（１−オクチニル）アデノシン
５’−（Ｎ’−メチルチオウレイド）−５’−デオキシ−２−（１−ヘキシニル）アデノシン
５’−メタンスルホニルアミノ−５’−デオキシ−２−（１−オクチニル）アデノシン
５’−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−５’−デオキシ−２−（１−オクチニル）アデノシン
（１１）Ｘ＝炭化水素、Ｙ＝カルバモイル
２−（１−オクチニル）アデノシン−４’−カルボキサミド
２−（１−ブチニル）アデノシン−４’−メチルカルボキサミド
２−（１−ヘキシニル）アデノシン−４’−メチルカルボキサミド（化合物１６）
２−（１−ヘキシニル）アデノシン−４’−プロピカルボキサミド
２−（１−オクチニル）アデノシン−４’−シクロプロピルカルボキサミド
（１２）Ｘ＝炭化水素、Ｙ＝カルボキシル
２−（１−オクチニル）アデノシン−４’−カルボン酸
２−（１−ヘキシニル）アデノシン−４’−カルボン酸メチル
２−（１−ヘキシニル）アデノシン−４’−カルボン酸エチル
上記（１）〜（１２）の群のうち、（１）、（２）、（４）、（７）および（１１）に属するものがより好ましい。特に、Ｘとしては、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、フタルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシまたはアリールから選ばれる基が置換していてもよいアルキル基、Ｙとしてはヒドロキシメチルまたはアルキル置換カルバモイル基が好ましい。
本発明組成物の有効成分である２−アルキニルアデノシン誘導体は遊離型または酸付加塩のいずれの形態であってもよく、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩のごとき無機酸塩、あるいはシュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩などを例示することができる。
このような２−アルキニルアデノシン誘導体の大部分は公知の化合物であり、すべての化合物は公知の方法で容易に調製することができる（特開昭６２−９９３３０号、特開昭６２−９９３９５号、特開平５−１６３２９４号、特開平５−９１９７号、特開平５−９１９８号、特開平５−２５１９５号、ＥＰ特許４２９６８１号、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９６，６９−７６（１９９１），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５（２），２４１−２５２（１９９２），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５（１２），２２５３−２２６０（１９９２），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５（１５），２８８１−２８９０（１９９２）など参照）。
当該２−アルキニルアデノシン誘導体は、後記試験例に示すように、前記のＣＧＳ−２１６８０よりも顕著に優れた眼圧低下作用を有し、その作用が持続的であるという特徴を有し、かつ安全性も高いので緑内障等のように眼圧を低くコントロールする必要のある眼疾患の治療薬として有用である。さらに、当該２−アルキニルアデノシン誘導体は、血管拡張作用と血小板凝集抑制作用を有することから、緑内障治療において重要とされる視神経乳頭における血流循環の改善作用が期待される。
本発明の組成物は、投与方法に応じて経口投与用あるいは非経口投与用のいずれの形態にも調製可能である。たとえば、経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製剤を例示することができ、非経口投与剤としては点眼剤、眼軟膏剤、注射剤等を例示することができる。
これらの製剤は２−アルキニルアデノシン誘導体に薬学的に許容される製剤添加剤などを加え常法により製造される。
たとえば、点眼剤を調製する場合には、２−アルキニルアデノシン誘導体に必要に応じて塩化ナトリウム、グリセリン等の等張化剤、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン類等の防腐剤、ポリソルベート８０等の溶解補助剤、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸、四ホウ酸ナトリウム（ホウ砂）、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤などを用い、常法により点眼剤とすればよい。
眼軟膏剤を調製する場合には、２−アルキニルアデノシン誘導体に必要に応じて精製ラノリン、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等の眼軟膏基剤と練合することで調製可能である。
経口投与用の固形製剤を調製する場合、２−アルキニルアデノシン誘導体に必要に応じて乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルメロースカルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤などを混合し、常法により製剤化すればよい。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤とすることもできる。
注射剤を調製する場合には、２−アルキニルアデノシン誘導体に必要に応じて塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等のｐＨ調節剤、塩化ナトリウム等の等張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、さらにマンニトール、ゼラチン等を加えて真空下凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよい。
本発明組成物の有効成分である２−アルキニルアデノシン誘導体の投与量は患者の年齢、体重、病態および剤型により適宜選択されるが、点眼剤又は眼軟膏剤であれば、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）のものを１日１回〜数回点眼又は塗布することが望ましく、経口剤又は注射剤であれば１人当たり通常１日０．００１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することが望ましい。
実施例
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これにより本発明の範囲が限定されるものではないことは明らかである。
製剤例１  点眼剤
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上記処方に従って点眼剤を調製し、ポリプロピレン製の点眼容器に５ｍＬずつ充填した。
製剤例２  眼軟膏剤
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上記成分を練合して眼軟膏剤を調製し、アルミ製の点眼チューブに３ｇずつ充填した。
製剤例３  経口剤
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上記処方に従い、２−（１−オクチニル）アデノシン、バレイショデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖を混合し、水を加えて練合、スクリーンで押し出して造粒した。顆粒を乾燥した後ステアリン酸マグネシウムを加えて製錠した。
製剤例４  注射剤
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上記処方により注射剤を調製し、無菌ろ過した後、ガラス製アンプルに２ｍＬずつ充填した。
合成例
（１）化合物５：２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピニル）アデノシン
２−ヨードアデノシンと１−フェニル−２−プロピン−１−オールを用い、パラジウム触媒を用いた公知のクロスカップリング反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，２４１−２５２（１９９２））により合成し、シリカゲルにより精製して２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピニル）アデノシンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５５−７．３２（７Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、５．１８−５．１５（２Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．１４−４．１１（１Ｈ，ｍ）、３．９６−３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．７０−３．５３（２Ｈ，ｍ）
（２）化合物６：２−（３−エトキシ−１−プロピニル）アデノシン
プロパルギルアルコールをＤＭＦに溶解し、この溶液に６０％水素化ナトリウムを加え、室温で１時間攪拌反応後、臭化エチルを加え、室温で一晩反応させ、３−エトキシプロピンを得た。
この３−エトキシプロピンを含有する反応液に６−クロロ−２’，３’，５’−トリアセチル−２−ヨードプリンリボシドを添加し、公知のパラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応および濃アンモニアを用いたアミノ化と脱アシル化反応（ＥＰ特許４２９６８１号）により合成し、シリカゲルにより精製して２−（３−エトキシ−１−プロピニル）アデノシンを得た。
ｍｐ  １２０−１２７℃
（３）化合物１０：２−（３−シクロヘキシルオキシ−１−プロピニル）アデノシン
シクロヘキサノールをＴＨＦに溶解し、この溶液に６０％水素化ナトリウムを加え、室温で１時間攪拌反応後、ＤＭＦおよび臭化プロパルギルを加え、室温で１時間、８０℃で２時間反応させ、３−シクロヘキシルオキシプロピンを得た。
この３−シクロヘキシルオキシプロピンを含有する反応液に６−クロロ−２’，３’，５’−トリアセチル−２−ヨードプリンリボシドを添加し、公知のパラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応および濃アンモニアを用いたアミノ化と脱アシル化反応（ＥＰ特許４２９６８１号）により合成し、シリカゲルにより精製して２−（３−シクロヘキシルオキシ−１−プロピニル）アデノシンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ６，ｐｐｍ）：８．４２（１Ｈ，ｍ）、７．４７（２Ｈ，ｓ）、５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．１９−５．１６（２Ｈ，ｍ）、４．５６−４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．３８（２Ｈ，ｓ）、４．１５−４．１１（１Ｈ，ｍ）、３．９７−３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．６９−３．３５（３Ｈ，ｍ）、１．９０−１．１８（９Ｈ，ｍ）
試験例１
（実験方法）
被験化合物は２−（１−オクチニル）アデノシン，２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アデノシン、ＣＧＳ−２１６８０〔２−（（４−（２−カルボキシエチル）フェニルエチル）アミノ）アデノシン−５’−Ｎ−エチルウロナミド〕を使用した。２−（１−オクチニル）アデノシンと２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アデノシンは０．０３，０．１％（Ｗ／Ｖ）濃度溶液、ＣＧＳ−２１６８０は０．１％（Ｗ／Ｖ）濃度溶液となるようにジメチルスルフォキシドの１５％水溶液（以下「点眼基剤」という）に溶解した。また、対照には点眼基剤を使用した。
試験には体重２．２〜３．１ｋｇのＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ系雄性白色ウサギ（東京実験動物）を用い眼圧測定を行った。ウサギは箱型固定器で保定し、試験に使用した。
眼圧の測定はａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ  ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒ（Ａｌｃｏｎ，ＰＴＧ）を用いて無麻酔下にて測定した。また、眼圧測定の前には０．４％オキシブプロカイン塩酸塩（ベノキシール０．４％点眼液、参天製薬製）の点眼により角膜の表面麻酔を行なった。薬物投与前に、一定した眼圧が測定できるまで１５分間隔で数回眼圧の測定を行い、安定後に３回測定した値を平常眼圧とした。
その後、被験薬液を左右どちらか片眼に５０μＬを一回点眼処置した。眼圧の測定は被験化合物点眼後１５，３０，４５，６０，９０，１２０，１５０および１８０分に眼圧を測定した。薬液点眼を行ったのと反対側の眼の眼圧も同時に測定を行った。いずれも６匹のウサギを用いて実験した。なお、対照として点眼基剤を点眼して同様に眼圧を測定した。
実験結果は平均値±標準誤差で表した。有意差検定はＤｕｎｎｅｔｔ法による多重比較により行った。
（実験結果）
結果を図１及び２に示す。点眼基剤による眼圧の変動はほとんど認められなかったが、各被験化合物は正常ウサギ眼圧を用量依存的に低下させた。また２−（１−オクチニル）アデノシン，２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アデノシンの眼圧低下作用はＣＧＳ−２１６８０の作用より強く、本被験化合物は優れた持続的な眼圧低下作用を有することが明らかとなった。
試験例２
（実験方法）
被験化合物は化合物（表１）を使用した。これらの化合物は０．１％（Ｗ／Ｖ）濃度溶液となるようにポリソルベート８０含有生理食塩液又はポリソルベート８０含有ホウ酸緩衝液（ｐＨ７．０）（ポリソルベート８０の濃度：５ｍｇ／ｍＬ、以下それぞれを「点眼基剤Ａ」又は「点眼基剤Ｂ」という）の水溶液に溶解した。また、対照には点眼基剤を使用した。
試験には体重２．１〜３．２ｋｇの日本白色種雄性ウサギ（北山ラベス株式会社）を用い眼圧測定を行った。ウサギは箱型固定器で保定し、試験に使用した。
眼圧の測定はメンター社製のＭｏｄｅｌ  ３０  Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒを用いて無麻酔下にて測定した。また、眼圧測定の前には０．４％オキシブプロカイン塩酸塩（ベノキシール０．４％点眼液、参天製薬製）の点眼により角膜の表面麻酔を行なった。眼圧は一定の間隔で数回測定し、一定になった３回の眼圧の平均値とした。
被験化合物０．１％溶液をそれぞれ片眼に５０μＬ点眼し、同時に、反対眼にそれぞれ点眼基剤を５０μＬ点眼処置した。眼圧の測定は被験化合物点眼前６０分、被験化合物点眼直前０分、被験化合物点眼後３０，６０，９０，１２０，１５０，１８０，２４０，３００，３６０，４２０及び４８０分に両眼の眼圧を経時的に測定した。いずれも２〜６匹のウサギを用いて実験した。なお、対照として両眼に点眼基剤を点眼して同様に眼圧を測定した。
眼圧低下作用は、各群ごとに「被験化合物を点眼した眼と点眼基剤を点眼した眼の眼圧差の変化−時間曲線下面積」（以下ＡＵＣ（ｍｍＨｇ・ｍｉｎ）と略す）及び「被験化合物を点眼した眼と点眼基剤を点眼した眼の眼圧差の最高変化値」（以下Ｅｍａｘ（ｍｍＨｇ）と略す）を指標に評価した。
（実験結果）
被験化合物のＡＵＣ及ひＥｍａｘを表１に示す。各被験化合物０．１％点眼は正常ウザギ眼圧に対して明らかな眼圧低下作用を示し、その作用は持続的であった。なお、点眼基剤を点眼した眼の眼圧はほとんど変動が認められなかった。これらの結果より本被験化合物は優れた持続的な眼圧低下作用を有することが明らかとなった。
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化合物１：２−（１−ヘキシニル）アデノシン
化合物２：２−（１−オクチニル）アデノシン
化合物３：２−（６−フタルイミジル−１−ヘキシニル）アデノシン
化合物４：２−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アデノシン
化合物５：２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−１−プロピニル）アデノシン
化合物６：２−（３−エトキシ−１−プロピニル）アデノシン
化合物７：２−（４−プロポキシ−１−ブチニル）アデノシン
化合物８：２−（４−オクトキシ−１−ブチニル）アデノシン
化合物９：２−（５−エトキシ−１−ペンチニル）アデノシン
化合物１０：２−（３−シクロヘキシルオキシ−１−プロピニル）アデノシン
化合物１１：２−（２−シクロペンチル−１−エチニル）アデノシン
化合物１２：２−（２−シクロヘキシル−１−エチニル）アデノシン
化合物１３：２−（３−シクロペンチル−１−プロピニル）アデノシン
化合物１４：２−（３−シクロヘキシル−１−プロピニル）アデノシン
化合物１５：２−（４−シクロペンチル−１−ブチニル）アデノシン
化合物１６：２−（１−ヘキシニル）アデノシン−４’−メチルカルボキサミド
試験例３
実験方法
６週齢の雌雄ＳＤラット（各群６例）に２−（１−オクチニル）アデノシン５２１、７２９、１０２０、１４２９及び２０００ｍｇ／ｋｇを単回経口投与し、溶媒投与対照群と共に２週間観察した。
９ヶ月齢の雌雄ビーグル犬（各群２例）に２−（１−オクチニル）アデノシン５０、１５０及び４５０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与し、空カプセル投与対照群と共に２週間観察した。
実験結果
ラット及びイヌのＬＤ５０値は、それぞれ最高用量である２０００及び４５０ｍｇ／ｋｇ以上と推定された。
産業上の利用可能性
本発明の組成物は持続性のある顕著な眼圧低下作用を有し、緑内障及び高眼圧症等の眼疾患治療用医薬組成物として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、２−（１−オクチニル）アデノシン（●、■）およびＣＧＳ−２１６８０（◆）を投与した時のウザギ眼圧に及ぼす影響を示した図である。縦軸は眼圧の変化（ΔＩＯＰ）、横軸は投与後の経過時間（分）を示す。
図２は、２−（２−ヒドロキシ−１−プロピニル）アデノシン（●、■）を投与した時のウサギ眼圧に及ぼす影響を示した図である。縦軸は眼圧の変化（ΔＩＯＰ）、横軸は投与後の経過時間（分）を示す。
【図１】
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【図２】
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