(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004009251.tif 000374
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙは次の一般式（II）の基
【化２】
0004009251.tif 000375
または一般式（II−ａ）
【化３】
0004009251.tif 000376
または次の一般式（III）の基であり、
【化４】
0004009251.tif 000377
ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数であり、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳ、ＴはＯまたはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、
Ｒ1はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または次の一般式（IV）の基であり、
【化５】
0004009251.tif 000378
ここでｄは０〜６の整数であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ6、または−(ＣＨ2)fＣＯＮＲ7Ｒ8であり、ｅ、ｆは０〜６の整数であり、
Ｒ6は水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、カルボキシフェノキシ基、ジカルボキシフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基、ベンゼンスルホンアミド基、ｐ−トルエンスルホンアミド基、ｐ−ハロベンゼンスルホンアミド基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボヒドロキサム酸基、カルボヒドロキサム酸Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル基、Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル基、Ｎ1−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル基、２Ｈ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、２Ｈ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、グアニジノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルグアニジノ基、モルホリノカルボニル基であり、
Ｒ7、Ｒ8は同一または異なりＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、ビス（ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、トリス（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、トリス（ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｎ,Ｎ−ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｎ,Ｎ−ビス（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、カルボキシフェニル基、ピラジニル基であり、
Ｒ2はＨまたは上記一般式（IV）の基である]
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙは一般式（II）の基であり、ここで、ａは０〜４の整数、ｂは２〜５の整数であり、
Ｒ1はＨ、メトキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または一般式（IV）の基であり、ここで、ｄは０〜２の整数であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ6であり、ｅは０〜３の整数であり、Ｒ6は水酸基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、メトキシメトキシ基、アミノ基、tert−ブトキシカルバモイル基、メタンスルホンアミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボヒドロキサム酸基、カルボヒドロキサム酸tert−ブチルエステル基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙは一般式（II）の基であり、ここで、ａは２、ｂは２〜３であり、
Ｒ1は一般式（IV）の基であり、ここで、ｄは０であり、Ｒ4、Ｒ5はＨであり、Ｒ3は−(ＣＨ2)fＣＯＮＲ7Ｒ8であり、ここで、ｆは０であり、Ｒ7、Ｒ8は同一または異なりＨ、トリス（アセトキシメチル）メチル基、トリス（ヒドロキシメチル）メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−カルボキシエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、３−カルボキシプロピル基、Ｎ,Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ,Ｎ−ビス（カルボキシメチル）カルバモイルメチル基である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙは一般式（III）の基であり、ここで、ａは０〜２の整数、ｂは３、ｃは１〜３の整数、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳであり、
Ｒ1はＨ、メトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基であり、
Ｒ2はＨ、一般式（IV）の基であり、ここで、ｄは０〜２の整数であり、Ｒ4、Ｒ5はＨであり、Ｒ3は−(ＣＨ2)eＲ6であり、ここで、ｅは０であり、Ｒ6はカルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙは一般式（II）の基であり、ここで、ａは２、ｂは３であり、
Ｒ1はカルボキシメチル基、３,３−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル基、５−ヒドロキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル基、アセトヒドロキサム酸基、２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル基である請求項２記載化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸、Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エ
チル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸、Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸およびＮ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドから選ばれる請求項２記載化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
一般式（Ｖ）
【化６】
0004009251.tif 000379
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙａは次の一般式（VI）の基、
【化７】
0004009251.tif 000380
または一般式（VI−ａ）、
【化８】
0004009251.tif 000381
または一般式（VII）の基
【化９】
0004009251.tif 000382
または一般式（VIII）の基
【化１０】
0004009251.tif 000383
ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳであり、ＴはＯまたはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ9はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または一般式（IX）であり、Ｒ10はＨまたは一般式（IX）であり、
【化１１】
0004009251.tif 000384
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ14であり、ｅは０〜６であり、Ｒ14はＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルジアリールシロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基である］で表される化合物。
【請求項８】
一般式（Ｖ）で表される化合物を、２−フランカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させることからなる、一般式（Ｘ）
【化１２】
0004009251.tif 000385
［式中、Ｘ、Ｙａは、一般式（Ｖ）と同一である］で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
請求項１ないし６に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に、必要によって製剤上許容される医薬賦形剤を配合してなる医薬。
【請求項１０】
オピオイドμ受容体拮抗薬である請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
便秘、悪心・嘔吐もしくは掻痒感から選択されるμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群または慢性掻痒症の予防および／または治療薬である、請求項９記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン類とその製造方法、その合成中間体とその製造方法、その生体内代謝物質、およびその医薬、より具体的にはオピオイドμ拮抗薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体はモルヒネ様作用をもつ薬物が特異的に結合する受容体で、中枢や腸管神経などに存在している。オピオイド受容体には、μ、δおよびκの３タイプが知られており、各受容体の1次構造はｃＤＮＡのクローニングにより明らかになっている（Wang J-B, FEBS Lett, 338: 217-222, 1994, Simonin F, Mol Pharmacol, 46: 1015-1021, 1994, Simonin F, Proc Natl Acad Sci USA, 92: 7006-7010, 1995）。これらのオピオイド受容体の薬理作用は、受容体タイプにより異なる（Martin WR, J Pharmacol Exp Ther, 197: 517-532,1976）。μ受容体は、鎮痛、呼吸抑制、多幸感、精神・身体依存、耐性、消化管運動抑制、除脈、便秘、縮瞳作用などに関与している。これに対して、δ受容体は、鎮痛、精神・身体依存、情動作用などに、κ受容体は、鎮痛、鎮静、徐脈、利尿、嫌悪感、縮瞳作用などに関与している。
【０００３】
モルヒネは代表的なμ受容体作動薬であり（Wood PL, Neuropharmacology, 20: 1215-1220, 1981）、強力な鎮痛剤として癌性疼痛患者や術後疼痛患者に用いられる。しかし、モルヒネは鎮痛作用を示す一方で副作用として、便秘、悪心・嘔吐、眠気、幻覚・錯乱、呼吸抑制、口内乾燥・口渇、発汗、掻痒感、排尿障害、ふらつき・めまい、ミオクローヌスなどを引き起こす。このうち便秘、悪心・嘔吐などは発生頻度が高く、また、くも膜下・硬膜外投与で掻痒感は高頻度に認められている（がん疼痛治療ガイドライン，日本緩和医療学会「がん疼痛治療ガイドライン作成委員会」編，真興交易(株)医書出版部，68-78，2000）。
【０００４】
オピオイドペプチドはモルヒネ様作用をもちオピオイド受容体に結合するペプチド群の総称であり、中枢神経および末梢組織（腸管、副腎など）から発見されたものを内在性オピオイドペプチドと呼ぶ。内在性オピオイドペプチドとしてβ―エンドルフィン、エンケファリンおよびダイノルフィンなどが知られており、このうちβ−エンドルフィンやエンケファリンはμ受容体に親和性をもっている（オピオイドペプチド，井村裕夫編，中外医学社，240-250, 1985）。また、これらの内因性オピオイドペプチドの産生と遊離は、多くのストレス環境下で促進されることが報告されている（in Enkephalins and Endorphins，ed. by Plotnikoff NP, Plenum, 1986）。このことから、特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群および慢性掻痒症などの病因として内因性オピオイドペプチドが指摘されている（Orwoll ES, Endocrinology, 107: 438-442,1980, Konturek SJ, Am J Physiol, 238: G384-G389, 1980, Yamaguchi T, Jpn J Pharmacol, 78: 337-343, 1998）。
【０００５】
したがって、μ受容体拮抗薬は便秘、悪心・嘔吐および掻痒感などのμ受容体作動薬の副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群および慢性掻痒症などの疾患に対して有効であると考えられる。
【０００６】
特開昭６３−２６４４６０によればオピオイドμ受容体作動薬であるフェンタニルを起点とした類縁化合物、式（XI）
【化１】
0004009251.tif 000002
にモルヒネの副作用のひとつである呼吸抑制を反転する作用を有する薬物、即ちオピオイドμ受容体拮抗薬が見出された。しかしながらこの薬物のオピオイドμ受容体拮抗作用は便秘症および過敏性腸症候群などの消化管運動不全のための治療薬としては弱く、十分なものではないため、より強力なオピオイドμ受容体拮抗薬が望まれた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らはかかる課題解明のために鋭意研究した結果、次の特開昭６３−２６４４６０に開示されているフェンタニル類縁化合物である、式（XI）、
【化２】
0004009251.tif 000003
の化合物における４−メチルピリジン−２−イル基を５−メチルピリジン−２−イル基、
またはｐ−トルイル基へと構造変換させ、ピペリジン環の１位に結合した適当なスペーサー部分を介してシクロアルキル基を結合させた化合物に相当する、一般式（Ｉ）
【化３】
0004009251.tif 000004
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙは一般式（II）
【化４】
0004009251.tif 000005
または一般式（II−ａ）
【化５】
0004009251.tif 000006
または一般式（III）であり、
【化６】
0004009251.tif 000007
【０００８】
ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳ、ＴはＯまたはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ1はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または一般式（IV）であり、Ｒ2はＨまたは一般式（IV）であり、
【化７】
0004009251.tif 000008
【０００９】
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なりＨ、または−(Ｃ
Ｈ2)eＲ6、または−(ＣＨ2)fＣＯＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、ｅ、ｆは０〜６であり、Ｒ6は水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、カルボキシフェノキシ基、ジカルボキシフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基、ベンゼンスルホンアミド基、ｐ−トルエンスルホンアミド基、ｐ−ハロベンゼンスルホンアミド基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボヒドロキサム酸基、カルボヒドロキサム酸Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル基、シアノ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル基、Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル基、Ｎ1−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル−Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル基、２Ｈ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、２Ｈ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、グアニジノ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルグアニジノ基、モルホリノカルボニル基であり、Ｒ7、Ｒ8は同一または異なりＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、ビス（ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、トリス（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、トリス（ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル）メチル基、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｎ,Ｎ−ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｎ,Ｎ−ビス（カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、カルボキシフェニル基、ピラジニル基である］
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩に強力なオピオイドμ受容体拮抗作用を見出した。
【００１０】
更にその化合物群が末梢選択性を有し、中枢への作用が少ない消化管選択性の高い薬物であった。従って本発明の４−（２−フロイル）アミノピペリジン類は便秘、悪心・嘔吐および掻痒感などのμ受容体作動薬によって惹起される副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群および慢性掻痒症などの疾患に対して有効であると考えられる。
【００１１】
一般式（Ｉ）記載化合物の置換基Ｙ は、一般式（II）、（II−ａ）、（III）に記載したように、かならずシクロアルキル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基から選択される基を有している。一般式（II）、（III）のｂは０〜６の整数であり、このシクロアルキル基としては具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基があげられる。
【００１２】
このシクロアルキル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基と一般式（Ｉ）記載化合物のピペリジニル基とは、一般式（II）、（II−ａ）、（III）に記載した構造を介して結合している。また、シクロアルキル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基は、Ｒ1で定義した置換基を有する。
【００１３】
Ｒ1の具体例としては、水素、カルボキシル基、カルボキシメチル基、３−カルボキシプロピル基、３,３−ビス（カルボキシ）プロピル基、Ｎ,Ｎ−ビス（カルボキシメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイルメチル基、Ｎ,Ｎ−ビス［Ｎ,Ｎ−ビス(カルボキシメチル)カルバモイルメチル］カルバモイルメチル、メトキシカルボニル基、メトキシカルボニル
メチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、３,３−ビス（メトキシカルボニル）プロピル基、３,３,３−トリス（エトキシカルボニル）プロピル基、Ｎ,Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）カルバモイルメチル基、Ｎ,Ｎ−ビス［Ｎ,Ｎ−ビス（エトキシカルボニルメチル）カルバモイルメチル］カルバモイルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３,３−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル基、５−ヒドロキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル基、１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル基、６−カルボキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル基、６−メトキシカルボニル−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル基、トリス（ヒドロキシメチル）メチルカルバモイルメチル基、Ｎ,Ｎ−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチルカルバモイルメチル］カルバモイルメチル基、３−アセトキシプロピル基、３,３−ビス（アセトキシメチル）プロピル基、３,３−ビス（メトキシメトキシメチル）プロピル基、５−アセトキシ−３,３−ビス（アセトキシメチル）ペンチル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基、６−メトキシカルボニル−３,３−ビス（ベンゾイルオキシメチル）ヘキシル基、２−（２−フロイルオキシ）エチル基、トリス（アセトキシメチル）メチルカルバモイルメチル基、カルバモイルメチル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、２−（テトラゾリル）エチル基、アセトヒドロキサム酸基、Ｎ−（ｔ−ブトキシ）カルバモイルメチル基、２−アミノエチル基、２−（ｔ−ブトキシカルボキサミド）エチル基、２−（メタンスルホンアミド）エチル基、２−（ｐ−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル基、２−（２−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル基、２−（２−カルボキシフェノキシ）エチル基、２−（３，５−ジカルボキシフェノキシ）エチル基、２−（３，５−ジメトキシカルボニルフェノキシ）エチル基、２−（３，５−ジヒドロキシメチルフェノキシ）エチル基、２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル基、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル基、２−（Ｎ1−メトキシカルボニル−Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル基、２−（１，２−ジメトキシカルボニルグアニジノ）エチル基、メタンスルホニルカルバモイルメチル基、カルボキシフェニルカルバモイルメチル基、ピラジニルカルバモイルメチル基などがあげられる。
【００１４】
一般式（II）の基における−(ＣＨ2)ａ−の具体例としては、単結合、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
【００１５】
一般式（II−ａ）の基の具体例としては、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラン−４−イル］エチル基、２−［１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エチル基などがあげられる。
【００１６】
一般式（III）の基の具体例としては、２−（シクロヘキシルアセタミド）ベンジル基、２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）カルボキシメチルアミノ］フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）−tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ］フェニル］エチル基、３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル基、３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル基、３−［２−［Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）カルボキシメチルアミノ］フェニル］プロピル基、３−［２−［Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ］フェニル］プロピル基、３−［２−［Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）−３−カルボキシプロピルアミノ］フェニル］プロピル基、２−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）カルボキシメチルアミノ］フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）エトキシカルボニルメチルアミノ］フェニル］エチル基、３−［２−（４−シクロヘキシルブチラミド）フェニル］プロピル基、２−［２−［Ｎ−［１−（カルボキシメチル）シクロヘキシルアセチル］カルボキシメチルアミノ］フェニル］エチル基、２−［２−［Ｎ−［１−（カルボキシメチル）シクロヘキシルアセチル］エトキシカルボニルメチルアミノ］フェニル］エチル基、２−［２−［１−（カルボキシメチル）シクロヘキシルアセタミド］フェニル］エチル基、２−［２−［１−（メトキシカルボニルメチル）シクロヘキシルアセタミド］フェニル］エチル基、３−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］プロピル基、３−［２−［Ｎ−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェニル］プロピル基などがあげられる。
【００１７】
本発明の一般式（Ｘ）
【化８】
0004009251.tif 000009
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙａは一般式（VI）、
【化９】
0004009251.tif 000010
または一般式（VI−ａ）、
【化１０】
0004009251.tif 000011
または一般式（VII）、
【化１１】
0004009251.tif 000012
または一般式（VIII）、
【化１２】
0004009251.tif 000013
【００１８】
ここで、式中、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳ、ＴはＯまたはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ9はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または一般式（IX）であり、Ｒ10はＨまたは一般式（IX）であり、
【化１３】
0004009251.tif 000014
【００１９】
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ14であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ14はＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基、である］で表される化合物は、例えば、一般式（Ｖ）
【化１４】
0004009251.tif 000015
［式中、Ｘ、Ｙａは、一般式（Ｘ）と同一である］で表される化合物を２−フランカルボン酸または２−フロイルクロリド等の反応性誘導体と反応させて得ることが出来る。
【００２０】
この反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、氷冷〜還流温度で行われる。
２−フロイルクロリドを塩基存在下に反応させる時の、塩基の具体例としては、トリエチルアミン等があげられる。
【００２１】
一般式（Ｘ）で示される化合物の具体例としては、
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（４−シクロヘキシルブチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（２−シクロオクチルエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸メチル、１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル、１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル、酢酸３−［１−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン、Ｎ−［１−［２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチ��）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン、Ｎ−［１−［２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４］−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、５，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン、２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル、Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸tert−ブチル、Ｎ−［１−［２−［１−（２−メタンスルホンアミドエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−（シクロヘキシルアセタミド）ベンジル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、［２−［３−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル、［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル、Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、２−（アセトキシメチル）−２−［��−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸tert−ブチル、５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル、２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル、４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチルなどが挙げられる。
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれる次の一般式（XII）
【化１５】
0004009251.tif 000016
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙｂは一般式（II）、
【化１６】
0004009251.tif 000017
ここで、ａ、ｂは０〜６であり、Ｒ1はカルボキシル基または一般式（IV）
【化１７】
0004009251.tif 000018
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ3はＨまたは−(ＣＨ2)eＣＯＯＨであり、Ｒ4、Ｒ5は同一、または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ6であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ6はカルボキシル基、水酸基、カルボキシフェノキシ基、ジカルボキシフェノキシ基である］で表される化合物は、対応するメチルエステル体、エチルエステル体等を塩基（たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）で加水分解するか、ベンジルエステル体を触媒（たとえば、パラジウム−炭素等）存在下、水素雰囲気下に脱ベンジル化することで、得ることが出来る。
【００２３】
この反応は、水または有機溶媒例えばメタノール、エタノール、１,４−ジオキサン、
酢酸、酢酸エチル中で、室温〜還流温度で行われる。
【００２４】
一般式（XII）で示される化合物の具体例としては、
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸、４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸、３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸、５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸、５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸、５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸、４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸などが挙げられる。
【００２５】
さらに一般式（XII）で示される化合物に、カルボキシル基活性化剤で活性化後、アミノ酸エステル類、アミノアルコール酢酸エステル類を反応させることにより、もしくは縮
合剤存在下にアミノ酸エステル類、アミノアルコール酢酸エステル類を反応させることにより、対応するアミノ酸エステル誘導体、アミノアルコール酢酸エステル誘導体を得ることができる。さらにこれらアミノ酸エステル誘導体、アミノアルコール酢酸エステル誘導体を酸もしくは塩基で加水分解することにより対応するアミノ酸、アミノアルコール誘導体を得ることが出来る。このようにして得られる化合物もまた、本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
【００２６】
カルボキシル基活性化剤の具体例としてはオキザリルクロリド、塩化チオニル等があげられ、縮合剤の具体例としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート、２−フルオロ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート等があげられ、アミノ酸エステルの具体例としては、アミノ酢酸エチル、３−アミノプロピオン酸エチル、４−アミノ酪酸エチル、イミノジ酢酸ジエチル、トリス（アセトキシメチル）アミノメタン等があげられる。加水分解に用いる塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。
【００２７】
得られたアミノ酸エステル誘導体、アミノアルコール酢酸エステル誘導体、アミノ酸誘導体、アミノアルコール誘導体の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、２−アセトキシメチル−２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド−１,３−ジアセトキシプロパン、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸ジエチル、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸、４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸エチル、［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸エチル、［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸、３−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］プロピオン酸エチル、３−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］プロピオン酸、４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］アセタミド］酪酸エチル、Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ,Ｎ−ビス［Ｎ−［トリス（アセトキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ,Ｎ−ビス［Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸、４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ,Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）テトラエチル、２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ,Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）などが挙げられる。
【００２８】
また、カルボキサミド誘導体は、一般式（XII）で示される化合物に縮合剤存在下にアンモニア、アンモニウム塩、アミン類、アミン塩類、スルホンアミド類等を反応させることにより、得ることが出来る。アミン類の具体例としては、モルホリン、２−メトキシカルボニルアニリン、ピラジニルアミンなどがあげられる。スルホンアミド類の具体例としては、メタンスルホンアミドなどがあげられる。さらにこれらのうちのエステル誘導体を、酸もしくは塩基で加水分解することにより対応するカルボン酸を得ることができる。そしてこのカルボキサミド誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
【００２９】
縮合剤の具体例としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、２−ブロモ−１−エチルピリジミウムテトラフルオロボラート、２−フルオロ−１−エチルピリジミウムテトラフルオロボラート等があげられる。
【００３０】
この反応は、有機溶媒例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で室温〜還流温度で行われる。
【００３１】
加水分解に用いる塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。
【００３２】
カルボキサミド誘導体の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１−メタンスルホニルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸、Ｎ−［１−［２−［１−［１−（ピラジン−２−イル）カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸、Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどが挙げられる。
【００３３】
カルボキサミド誘導体は、さらにスルホニルクロリド（たとえばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド）およびトリエチルアミン存在下にニトリル誘導体へと変換することが出来る。そしてこのニトリル誘導体も本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎジメチルホルムアシド中で、室温〜還流温度で行われる。
【００３４】
ニトリル誘導体の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
【００３５】
ニトリル誘導体はさらにトリメチルシリルアジドと反応させることで、テトラゾール誘導体へと変換することが出来る。そしてこのテトラゾール誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物にふくまれるものである。
この反応は有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロファラン、１,４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
テトラゾール誘導体をトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることで、別のテトラゾール誘導体へと変換することができる。そしてこのテトラゾール誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
【００３６】
テトラゾール誘導体の具体例としては、
Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
【００３７】
ニトリル誘導体はさらに例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基存在下、ヒドロキシルアミンと反応させることで、ヒドロキシカルバミミドイル誘導体へと変換することが出来る。そしてこのヒドロキシカルバミミドイル誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
【００３８】
ヒドロキシカルバミミドイル誘導体の具体例としては、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
【００３９】
ヒドロキシカルバミミドイル誘導体は例えば１，１−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることで、チオキソオキサジアゾール誘導体へと変換することができる。そしてこのチオキソオキサジアゾール誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶剤、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
【００４０】
チオキソオキサジアゾール誘導体の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２Ｈ−５−チオキソ− １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
【００４１】
ヒドロキシカルバミミドイル誘導体は例えばピリジンなどの塩基存在下クロロギ酸メチルなどと反応させることで、ヒドロキシメトキシカルボニルカルバミミドイル誘導体へと変換することができる。そしてこのヒドロキシメトキシカルボニルカルバミミドイル誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
【００４２】
ヒドロキシメトキシカルバミミドイル誘導体の具体例としては、
１−［１−ヒドロキシイミノ−３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］プロピル］カルバミン酸メチルなどがあげられる。
【００４３】
ヒドロキシメトキシカルバミミドイル誘導体は例えば１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの塩基と反応させることで、オキソオキサジアゾール誘導体へと変換することができる。そしてこのオキソオキサジアゾール誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
この反応は有機溶剤、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン中で氷冷〜還流温度で行われる。
【００４４】
オキソオキサジアゾール誘導体の具体例としては、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２Ｈ−５−オキソ− １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどがあげられる。
【００４５】
ヒドロキサム酸誘導体は、一般式（XII）で示される化合物と、塩酸ヒドロキシルアミン、Ｏ−（tert−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩等を反応させることにより、得ることが出来る。さらにtert−ブチル基は酸（たとえば塩酸、トリフルオロ酢酸等）により脱保護することが出来る。そしてこのヒドロキサム酸誘導体もまた本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれるものである。
【００４６】
ヒドロキサム酸誘導体の具体例としては、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸tert−ブチル、［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチル
ピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸tert−ブチル、［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸などがあげられる。
【００４７】
本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれる次の  一般式（XIII）
【化１８】
0004009251.tif 000019
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙｃは一般式（II）、
【化１９】
0004009251.tif 000020
または一般式（II−ａ）
【化２０】
0004009251.tif 000021
ここで、ａ、ｂは０〜６の整数であり、ＴはＯまたはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ1は一般式（IV）
【化２１】
0004009251.tif 000022
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ3は−(ＣＨ2)eＯＨ であり、Ｒ4、Ｒ5は同一、または異なりＨ、または−(ＣＨ2) eＲ6であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ6はカルボキシル基、水酸基、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基である］で表される化合物は、対応する酢酸エステル体、ベンゾイルエステル体、２−フロイルエステル体を塩基（たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）で加水分解するか、対応するアセタール体（たとえば２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル体、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル体、メトキシメチル体）を酸
（たとえば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）で加水分解するか、対応するシリルエーテル体を酸（たとえば塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）で加水分解するかフッ素化剤（たとえばテトラｎ−ブチルアンモニウムフロリド等）で処理することで、得ることが出来る。
この加水分解反応は、水、または有機溶媒例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール中で、室温〜還流温度で行われる。フッ素化剤による処理は、有機溶剤例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、氷冷〜還流温度で行われる。
【００４８】
一般式（XIII）で示される化合物の具体例としては、
Ｎ−［１−［１−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシルメチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸、５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸、Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロブチル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロオクチル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリ���ン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドなどが挙げられる。
【００４９】
本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物に含まれる次の  一般式（XIV）
【化２２】
0004009251.tif 000023
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙｄは一般式（XV）、
【化２３】
0004009251.tif 000024
または一般式（XV−ａ）、
【化２４】
0004009251.tif 000025
または一般式（XVI）、
【化２５】
0004009251.tif 000026
（ここで、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄは０〜６の整数である）である］で表されるアミン誘導体は、対応するtert−ブトキシカルボニル体を酸（たとえば塩酸、トリフルオロ酢酸）存在下に脱保護して得ることが出来る。
この反応は、水または有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、１,４−ジオキサン、酢酸エチル中で室温〜還流温度で行われる。
【００５０】
一般式（XIV）で示される化合物の具体例としては、Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−グアニジノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドなどが挙げられる。
【００５１】
さらに一般式（XIV）で表されるアミン誘導体のうちＹｄとして一般式（XVI）を有するものを常法によりアルキル誘導体化、アシル誘導体化することができる。また、一般式（XIV）で表されるアミン誘導体のうちＹｄとして一般式（XV）を有するものをスルホニル誘導体化することが出来る。得られた化合物の具体例としては、Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸、Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸tert−ブチル、Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酢酸、Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酢酸tert−ブチル、Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酪酸、３−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−５−シクロヘキシルヒダントイン酸エチル、３−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−５−シクロヘキシルヒダントイン酸、Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸エチル、Ｎ−［（１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸エチル、Ｎ−［（１−カルボキシメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸、Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−［２−（４−シクロヘキシルブチラミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド、１−［Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル酢酸メチル、１−［Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イ��）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル酢酸、Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−（２−メタンスルホニルアミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１，２−ジtert−ブトキシカルボニルグアニジノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドなどが挙げられる。
【００５２】
本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物を合成するための中間体化合物である、本発明の次の一般式（Ｖ）
【化２６】
0004009251.tif 000027
［式中、ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙａは一般式（VI）、
【化２７】
0004009251.tif 000028
または一般式（VI−ａ）、
【化２８】
0004009251.tif 000029
【００５３】
ここでＴはＯまたはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、
または一般式（VII）、
【化２９】
0004009251.tif 000030
または一般式（VIII）、
【化３０】
0004009251.tif 000031
ここで、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ9はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または一般式（IX）であり、Ｒ10はＨまたは一般式（IX）であり、
【化３１】
0004009251.tif 000032
【００５４】
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ14であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ14はＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルジアリールシロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基である］
で表される化合物は、一般式（XVII）
【化３２】
0004009251.tif 000033
［式中、ＸはＣＨまたはＮ］で表される化合物と一般式（XVIII）
【化３３】
0004009251.tif 000034
または一般式（XIX）、
【化３４】
0004009251.tif 000035
【００５５】
ここで、Ｐはハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等であらわされる水酸基を活性化した誘導体であり、ａ、ｂ、ｃは０〜６の整数、ＺはＣＨ2またはＮＨ、ＷはＯまたはＳであり、Ｒ9はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル基、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル基または一般式（IX）であり、
【化３５】
0004009251.tif 000036
ここで、ｄは０〜６の整数であり、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なりＨ、または−(ＣＨ2)eＲ14であり、ｅは０〜６の整数であり、Ｒ14はＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−フロイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルフェノキシ基、ジＣ１〜Ｃ６アルカノイルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルジアリールシロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド基である］で表される化合物を塩基の存在下に反応させるか、一般式（XX）
【化３６】
0004009251.tif 000037
または一般式（XX−ａ）
【化３７】
0004009251.tif 000038
【００５６】
ここでＴはＮ−Ｒ15であり、Ｒ15はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェネチル基であり、
または一般式（XXI）、
【化３８】
0004009251.tif 000039
で表されるアルデヒド化合物、または一般式（XXII）、
【化３９】
0004009251.tif 000040
で表されるケトン化合物、または一般式（XXIII）、
【化４０】
0004009251.tif 000041
または一般式（XXIII−ａ）
【化４１】
0004009251.tif 000042
で表されるヘミアセタール化合物を用いて、還元剤存在下に還元的アミノ化を行なうことによって得ることが出来る。
【００５７】
これらの反応は水または有機溶媒例えば１,２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１,４−ジオキサン、メタノール中で氷冷下〜還流温度で行われる。
【００５８】
一般式（Ｖ）の化合物の具体例としては、
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−（４−シクロヘキシルブチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−（２−シクロオクチルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、１−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン、２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン、２−［１−［３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル、［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸メチル、１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル、１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル、３−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル、［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル、酢酸３−［１−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル、２−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン、２−［１−［２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン、２−［１−［２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、１−［２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン、５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン、２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル、２−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン、［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸tert−ブチル、Ｎ−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド、Ｎ−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド、Ｎ−［２−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド、Ｎ−［２−［３−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド、［２−［３−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル、［２−［３−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル、１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン、５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル、１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン、１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン、２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エタノール、４−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル、２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロブチル］エタノール、２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロオクチル］エタノール、２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］テトラヒドロピラン−４−イル］エタノール、１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］−４−トルイジノピペリジンなどが挙げられる。
【００５９】
一般式（XVII）の化合物の具体例としては、
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン、４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン等があげられる。
【００６０】
一般式（XVIII）の化合物の具体例としては、（ブロモメチル）シクロヘキサン、（２−ブロモエチル）シクロヘキサン、（３−ブロモプロピル）シクロヘキサン、（４−ブロモブチル）シクロヘキサン、１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル酢酸メチル、１−（２−ブロモエチル）シクロペンチル酢酸メチル、酢酸３−［１−（トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキシル］プロピル、３−［１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル］プロピオニトリル等があげられる。
【００６１】
一般式（XIX）の化合物の具体例としては、Ｎ−［２−（２−ブロモエチル）フェニル］シクロヘキシルアセタミド、２−ニトロベンジルブロミド、（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン、（３−ブロモプロピル）−２−ニトロベンゼン、［２−（３−ブロモプロピル）フェニル］カルバミン酸tert−ブチル等があげられる。
【００６２】
一般式（XX）の化合物の具体例としては、シクロオクチルアセトアルデヒド、１−（ホルミルメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル、１−（ホルミルメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル、４−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］酪酸メチル、３−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル、３−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル、２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン、１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシルアセトアルデヒド、１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシルアセトアルデヒド、１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシルアセトアルデヒド、２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン、５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル、Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド、１−（２−フタルイミドエチル）シクロヘキシルアセトアルデヒド等があげられる。
【００６３】
一般式（XX−ａ）の化合物の具体例としては、［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］アセトアルデヒド等があげられる。
【００６４】
一般式（XXI）の化合物の具体例としては、Ｎ−［２−（２−ホルミルエチル）フェニル］シクロヘキシルアセタミド等があげられる。
一般式（XXII）の化合物の具体例としては、シクロヘキサノン等があげられる。
一般式（XXIII）の化合物の具体例としては、３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オール、７−オキサスピロ[３.５]ノナン−６−オール、３−オキサスピロ[５.７]トリデカン−２−オール等があげられる。塩基の具体例としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。還元剤の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。
【００６５】
一般式（Ｖ）の化合物は、反応スキーム１に示すように、フタルイミド誘導体（XXIV）
、ニトロ誘導体（XXV）を経由して合成することも出来る。
【化４２】
0004009251.tif 000043
【００６６】
一般式（XVIII）
【化４３】
0004009251.tif 000044
［式中、ＸはＣＨまたはＮ］で表される化合物は、反応スキーム２に示す方法により合成することが出来る。
【００６７】
【化４４】
0004009251.tif 000045
【化４５】
0004009251.tif 000046
【００６８】
上記した本発明の化合物は、下記する実施例で示されるように、オピオイドμ受容体を阻害することによって、便秘、悪心・嘔吐および掻痒感などのμ受容体作動薬の副作用や
特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群および慢性掻痒症などの治療剤および予防薬として有用である。
【００６９】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の一部はプロドラッグであり、生体内で代謝され、新規なオピオイドμ受容体拮抗薬へと変換される。主な代謝部位を一般式（Ｉ）〜（IV）上に示す。
1）メチル基の水酸基化
2）芳香環の水酸基化
3）窒素原子のＮ−オキシド化
4）ピペリジン環の水酸基化
5）メチレン鎖の水酸基化
6）シクロアルキル基の水酸基化
7）エステル基の加水分解、アルキル鎖の水酸基化
8）上記化合物の、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン抱合体
【００７０】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は所望によって薬理学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換することができ、これらの酸または塩基付加塩も本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、スベリン酸、フタル酸、テレフタル酸等の有機酸との塩類が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、各種アンモニウム塩等の無機または有機塩基との塩類が挙げられる。
【００７１】
この一般式（Ｉ）で表される化合物を医薬として使用する場合には種々の投与形態の製剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、腸溶製剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与することができる。また、非経口投与の場合には注射剤、坐剤、注腸剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与される。
【００７２】
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化することができる。
本発明のオピオイドμ受容体の投与方法、投与量は各種製剤形態、患者の性別、疾患の程度により適宣選択されるが、有効成分の一日あたりの投与量は１〜１０００mgである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７３】
以下に処方例を示す。
〔処方例１〕
【表１】
0004009251.tif 000047
各成分を均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量４６０mgのゼラチン硬カプセル剤とする。
【００７４】
〔処方例２〕
【表２】
0004009251.tif 000048
各成分を均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量２００mgのゼラチン硬カプセル剤とする。
【００７５】
〔処方例３〕
【表３】
0004009251.tif 000049
ロータリー式軟カプセル製造機で、加熱溶解しておいた皮膜溶液で皮膜を製し、これに予め均一に溶解しておいた薬液成分を被包して成型した後、十分乾燥させる。
【００７６】
〔処方例４〕
【表４】
0004009251.tif 000050
【００７７】
主薬、澱粉、セルロースをふるいに通し、完全に混合した。ポリビニルピロリドン水溶液をこの粉末に混合し、次いでＮｏ.１４メッシュふるいに通した。このようにして製造した粒状物を、５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュのふるいに通した。続いてＮｏ.６０メッシュのふるいに前もって通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒状物に加え、混合した後、打錠機にかけて、各重量が１００mgのである錠剤を製造する。
【００７８】
〔処方例５〕
【表５】
0004009251.tif 000051
各成分を均一に混合した後、打錠機にかけて、各重量が６６５mgのである錠剤を製造する。
【００７９】
〔処方例６〕
投与量５mLあたりに活性成分５mgを含有する懸濁液は、以下の通り製造する。
【表６】
0004009251.tif 000052
【００８０】
主薬をＮｏ.４５メッシュふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび単シロップと混合し、ペーストを製する。安息香酸水溶液、芳香剤をいくらかの精製水で希釈し、攪拌下に得られたペーストに加える。続いて精製水を加え、所要の容量にする。
本発明化合物のμ拮抗活性（pA2値）は，モルモット回腸縦走筋標本の電場刺激法により測定した。
【００８１】
縦走筋標本はモルモット（Hartley系，雄）を放血致死後、回腸を摘出して作製した。 標本は２０mlの栄養液（Krebs-Henselite液，37℃，95％O2 -5％CO2通気）を満たしたマグヌス装置に、０.５gの負荷で懸垂して等尺性の収縮を記録した。標本を栄養液中で１時間以上平衡化した後、最大収縮が得られる電圧で電場刺激（0.1Hz，1msec duration）した。収縮安定後にμ受容体作動薬のモルヒネを累積的に添加して、洗浄後、１時間休止した。再び電場刺激して収縮安定後に本発明化合物を添加して、添加後１５分にモルヒネを累積的に添加した。電場刺激収縮を記録したチャートから、モルヒネの添加前後の収縮高（mm）を測定して収縮抑制率（％）を数式１より算出した。
数式１
収縮抑制率（％）＝ [(ａ−ｂ)／ａ] ×１００
ａ：モルヒネ添加前の収縮高（mm）
ｂ：モルヒネ添加後の収縮高（mm）
【００８２】
横軸にモルヒネの対数濃度をとり、縦軸に収縮抑制率（％）をプロットして、本発明化合物の非存在下および存在下でのモルヒネ濃度反応曲線を作成した。モルヒネ濃度反応曲線の収縮抑制率５０%のところで、本発明化合物の非存在下から存在下までのモルヒネ濃度反応曲線の距離（mm）を測定した。この距離をもとに、数式２のLog(CR-1)の値をvan Rossum 簡便表から求めてｐＡ2値を算出した。
数式２
Log（CR-1）= Log［Ｂ］+ pA2
［Ｂ］：本発明化合物の濃度
【００８３】
本発明化合物のμ受容体に対する拮抗活性（pA2値）を表１に示す。
【表７】
0004009251.tif 000053
【００８４】
本発明化合物の中枢性μ受容体に対する拮抗活性は、マウスの圧刺激による鎮痛検定法により測定した。
本検定法は、マウス（ddY系，5週齢，雄）の尾根部をRandall-Selitto式加圧装置により加圧し、マウスの仮性疼痛反応を指標に疼痛閾値圧を測定する方法である。仮性疼痛反応とは振り返り、かみつき、もがき、啼鳴などである。
【００８５】
はじめに本発明化合物の投与前に閾値圧を測定した。つぎに本発明化合物を皮下投与し、投与後１５分に塩酸モルヒネ１０mg／kgを皮下投与した。モルヒネ投与後４５分に閾値圧を測定した。組織への損傷を防ぐために最大加圧を７５０g（cutoff圧）として、本発
明化合物投与群と溶媒投与対照群の閾値圧を測定した。それぞれのモルヒネ鎮痛効果（％）は数式３より算出した。
数式３
鎮痛効果（％）=[(Pt−Po)／(cutoff圧750g−Po)]×100
Po ： 本発明化合物あるいは溶媒投与前の疼痛閾値（ｇ）
Pt ： モルヒネ投与後の疼痛閾値（ｇ）
【００８６】
各投与群の鎮痛効果の平均値（各例数は５〜９例）から、本発明化合物のモルヒネ鎮痛効果に対する抑制率（％）を数式４に従って算出した。
数式４
抑制率（％）= [(Ao−At)／Ao]×100
Ao ： 溶媒投与コントロール群の鎮痛効果平均値（％）
At ： 本発明化合物投与群の鎮痛効果平均値（％）
【００８７】
横軸に本発明化合物の対数用量をとり、縦軸に抑制率（％）をプロットして用量反応曲線を作成した。これより、モルヒネの鎮痛効果を５０％抑制する本発明化合物の用量（AD50値）を計算した。
本発明化合物の末梢性μ受容体に対する拮抗活性は，マウスの炭末輸送能により測定した。
【００８８】
１晩絶食させたマウス（ddY系，５週齢，雄）に本発明化合物を皮下投与した。投与後３０分に塩酸モルヒネ１０mg／kgを皮下投与した。モルヒネ投与後３０分に５％炭素末を経口投与した。炭素末投与後３０分にマウスを致死させ、ただちに胃から盲腸までを摘出した。摘出した腸管の幽門輪より炭末の先端までの距離と小腸の全長（幽門輪から回盲輪）を測定した。本発明化合物投与群および対照群の炭末移動率を数式５より算出した。
数式５
移動率（％）= (Mt／Mo)×100
Mo ： 小腸の全長（cm）
Mt ： 幽門輪より炭末の先端までの距離（cm）
【００８９】
各投与群（各例数は３〜６例）の移動率（％）の平均値から、モルヒネによる炭末輸送能低下作用に対する本発明化合物の改善率（％）を数式６から算出した。
数式６
改善率（％）= [(Et-Em)／(En-Em)]×100
En ： 溶媒投与およびモルヒネ非投与群の移動率（％）の平均値
Em ： 溶媒投与およびモルヒネ投与コントロール群の移動率（％）の平均値
Et ： 本発明化合物投与およびモルヒネ投与群の移動率（％）の平均値
【００９０】
横軸に本発明化合物の対数用量をとり、縦軸に改善率（％）をプロットして用量反応曲線を作成した。これより、モルヒネの炭末輸送能低下作用を５０％改善する本発明化合物の用量（ED50値）を計算した。
【００９１】
本発明化合物の末梢選択性の程度は、中枢性μ受容体に対する拮抗活性のAD50値と末梢性μ受容体に対する拮抗活性のED50値の比率（AD50／ED50）から評価できる。この比率が
高いほど、末梢選択性は高くなる。
【００９２】
本発明化合物の末梢選択性（AD50／ED50）を表２に示す。
【表８】
0004009251.tif 000054
【００９３】
以下に本発明を実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を単に説明するだけのものであって、本発明を限定するものではない。
〔製造例１Ａ−１〕
シクロオクチリデン酢酸エチルエステル
【化４６】
0004009251.tif 000055
【００９４】
６０％水素化ナトリウム／鉱油（960 mg）のテトラヒドロフラン（50 mL）懸濁液に、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸エチル（5.48 mL）を滴下した。この溶液を氷冷下３０分撹拌した後、シクロオクタノン（2.52 g）のテトラヒドロフラン（70 mL）溶液を氷冷下滴下した。この溶液を氷冷下２時間、室温で４０時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸 を加えジエチルエーテルで抽出した。油層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を行い、標題化合物を得た（1.96 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40-1.56 (m, 6H), 1.71-1.84 (m, 4H), 2.72-2.79 (m, 2H), 4.13 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.72 (brs, 1H).
【００９５】
〔製造例１Ａ−２〕
２−シクロオクチルエタノール
【化４７】
0004009251.tif 000056
【００９６】
シクロオクチリデン酢酸エチルエステル（960 mg）のエタノール（40 mL）溶液に、１０％パラジウムカーボン（60 mg）を加えた。この溶液を水素雰囲気下室温で６４時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物（920 mg）のジエチルエーテル（40 mL）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（132 mg）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下３０分撹拌した後、水（0.13 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.13 mL）を順次加えた。この溶液を室温で１５分撹拌した後、水（0.39 mL）を加え、更に３０分撹拌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を得た（680 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.36 (m, 3H), 1.38-1.74 (m, 14H), 3.67 (t, 2H, J = 7.2
Hz).
【００９７】
〔製造例１Ａ−３〕
シクロオクチルアセトアルデヒド
【化４８】
0004009251.tif 000057
【００９８】
１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（490 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、ピリジン（0.25 mL）を加えた。この溶液に２−シクロオクチルエタノール（120 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液を氷冷下加え、室温で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
【００９９】
〔製造例１Ｂ−１〕
１,１−シクロヘキサン二酢酸無水物
【化４９】
0004009251.tif 000058
【０１００】
１,１−シクロヘキサン二酢酸（20.0 g）の無水酢酸（20 mL）溶液を５時間加熱還流した。この溶液を減圧濃縮し、さらに残留物をベンゼンで３回共沸濃縮した。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）により精製し、標題化合物を得た（20.1 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.57 (m, 10H), 2.65 (s, 4H).
【０１０１】
〔製造例１Ｂ−２〕
３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン
【化５０】
0004009251.tif 000059
【０１０２】
１,１−シクロヘキサン二酢酸無水物（20.1 g）のＴＨＦ（150 mL）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム (3.78 g, 100 mmol) を加え、さらに室温で３時間撹拌した。溶液に水を加え、濃塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た（17.07 g）。本品は精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.59 (m, 10H), 1.73 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.37 (s, 2H),
4.32 (t, 2H, J = 6.1 Hz).
【０１０３】
〔製造例１Ｂ−３〕
１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル酢酸
【化５１】
0004009251.tif 000060
【０１０４】
３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン（16.9 g）に３０％臭化水素／酢酸溶液（75 mL）を加え、室温で４８時間撹拌した。この溶液に水を加え、析出した結晶を濾取し、水洗した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶化し、標題化合物を得た（20.0 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.35-1.54 (m, 10H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H).
【０１０５】
〔製造例１Ｂ−４〕
１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル酢酸メチル
【化５２】
0004009251.tif 000061
【０１０６】
１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル酢酸（4.98 g）のメタノール（50 mL）溶液に氷冷下、塩化チオニル（1.76 mL）を滴下した。滴下後、成り行き室温で18時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルを加え飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た（5.41 g）。本品は精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.34-1.52 (m, 10H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.67 (s, 3H).
【０１０７】
〔製造例１Ｃ−１〕
８−オキサスピロ［４.５］デカン−7−オン
【化５３】
0004009251.tif 000062
【０１０８】
８−オキサスピロ［４.５］デカン−７、９−ジオン（10.8 g）を用いて、製造例１Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（12.6 g）。本品は精製することなく次工程へ供した。
【０１０９】
〔製造例１Ｃ−２〕
１−（２−ブロモエチル）シクロペンチル酢酸
【化５４】
0004009251.tif 000063
８−オキサスピロ［４.５］デカン−７−オン（3.57 g）を用いて、製造例１Ｂ−３と同様にして標題化合物を得た（0.87 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.51-1.67 (m, 8H), 2.08-2.12 (m, 2H), 2.34 (s, 2H),
3.41-3.46 (m, 2H).
【０１１０】
〔製造例１Ｃ−３〕
１−（２−ブロモエチル）シクロペンチル酢酸メチル
【化５５】
0004009251.tif 000064
１−（２−ブロモエチル）シクロペンチル酢酸（2.20 g）を用いて、製造例１Ｂ−４と同様にして標題化合物を得た（2.26 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47-1.65 (m, 8H), 2.05 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.30 (s, 3H), 3.43 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.67 (s, 3H).
【０１１１】
〔製造例１Ｄ−１〕
１−アリルシクロヘキサンカルボン酸メチル
【化５６】
0004009251.tif 000065
シクロヘキシルカルボン酸メチル（1.42 g）とアリルブロミド（3.02 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に氷冷下、tert−ブトキシカリウム（1.68 g, 15.0 mmol）を加えた。この溶液を室温で１６時間、５０℃で８時間、更に室温で６４時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝97：3）により精製し、標題化合物を得た（340 mg）。
【０１１２】
〔製造例１Ｄ−２〕
１−（ホルミルメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
【化５７】
0004009251.tif 000066
１−アリルシクロヘキサンカルボン酸メチル（340 mg）のテトラヒドロフラン（7 mL）溶液に氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム（3.4 g, 16.0 mmol）の水（14 mL）溶液と四酸化オスミウム（100 mg）を順次加えた。この溶液を室温で20時間撹拌後、水を加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、水、チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（250 mg）を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
【０１１３】
〔製造例１Ｅ−１〕
シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
【化５８】
0004009251.tif 000067
シクロヘキサンカルボン酸（2.56 g）、ジクロロメタン（50 mL）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に、氷冷下オギザリルクロリド（1.92 mL）を加えた。この溶液を室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残留物のジクロロメタン（30 mL）溶液を、ベンジルアルコール（2.4 g）とトリエチルアミン（8.4 mL）のジクロロメタン（30 mL）溶液に氷冷下、加えた。この溶液を氷冷下1時間撹拌した後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、標題化合物を得た（3.44 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.17-1.34 (m, 3H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.60-1.68 (m,
1H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.35 (tt, 1H, J = 3.6 Hz, 11.2 Hz), 5.11 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H).
【０１１４】
〔製造例１Ｅ−２〕
１−アリルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル
【化５９】
0004009251.tif 000068
シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（1.44 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液に １Ｍ リチウムヘキサメチルジシラザンテトラヒドロフラン溶液（9.9 mL）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下１時間撹拌した後、ヘキサメチルホスホラミド（2.3 mL）を加え、更に１０分間撹拌した。この溶液にアリルブロミド（1.4 mL）を加え、氷冷下１時間撹拌した後、アリルブロミド（1.4 mL）を更に加え、室温で18時間撹拌した。水、３Ｎ塩酸 を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝99：1）により精製し、標題化合物を得た（550 mg）。本品はこれ以上精製せずに次工程に供した。
【０１１５】
〔製造例１Ｅ−３〕
１−（ホルミルメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
【化６０】
0004009251.tif 000069
１−アリルシクロヘキサンカルボン酸ベンジル（1.52 g）を用いて、製造例１Ｄ−２と同様にして標題化合物を得た（360 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.05-1.71 (m, 8H), 1.96-2.17 (m, 2H), 2.65 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 5.15 (s, 2H), 7.27-7.43 (m, 5H), 9.68 (t, 1H, J = 2.0 Hz).
【０１１６】
〔製造例１Ｆ−１〕
３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オール
【化６１】
0004009251.tif 000070
３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オン（1.68 g）のジエチルエーテル（50 mL）溶液に、氷冷下 １ＭM水素化ジイソブチルアルミニウムジエチルエーテル溶液（15.0
mL）を加えた。この溶液を氷冷下15分撹拌した後、ジエチルエーテル（100 mL）を加え
、水（0.6 mL）、15%水酸化ナトリウム水溶液（0.6mL）を順次加えた。この溶液を室温で30分撹拌した後、水（1.8 mL）を加え、更に１５分撹拌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、標題化合物を得た（1.36 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.18-1.27 (m, 1H), 1.33-1.52 (m, 11H), 1.73-1.81 (m, 1H), 3.15 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H).
【０１１７】
〔製造例１Ｆ−２〕
４−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］酪酸メチル
【化６２】
0004009251.tif 000071
３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オール（460 mg）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（1.36 g）を加えた。この溶液を還流下３時間撹拌した後、更にトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（1.36 g）を追加し、還流下14時間撹拌した。減圧濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、不飽和エステル体と３−オキサスピロ［５.５］ウンデカン−２−オールの混合物（520 mg）を得た。得られた混合物のエタノール（30 mL）溶液に、１０％パラジウムカーボン（60 mg）を加え、水素雰囲気下室温で６３時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（210 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.48 (m, 12H), 1.52-1.68 (m, 4H), 2.29 (t, 2H, J = 7.2
Hz), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.67 (s, 3H).
【０１１８】
〔製造例１Ｆ−３〕
４−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］酪酸メチル
【化６３】
0004009251.tif 000072
４−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］酪酸メチル（210 mg）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た（220 mg）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.69 (m, 14H), 2.26-2.37 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 9.85 (t, 1H, J = 3.2 Hz).
【０１１９】
〔製造例１Ｇ−１〕
（１−アリルシクロヘキシル）メタノール
【化６４】
0004009251.tif 000073
シクロヘキサンカルボアルデヒド（2.24 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液に tert−ブトキシカリウム（2.70 g）とアリルブロミド（4.33 mL）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下３０分間撹拌後、水、１Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール（60 mL）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（567 mg）を加えた。この溶液を室温で16時間撹拌後、酢酸を加え減圧濃縮した。得られた残留物に飽和重曹水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を行い、標題化合物を得た（1.47 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.55 (m, 10H), 2.01-2.24 (m, 2H), 3.31-3.54 (m, 2H), 5.02-5.12 (m, 2H), 5.81-5.93 (m, 1H).
【０１２０】
〔製造例１Ｇ−２〕
［（１−アリルシクロヘキシル）メトキシ］トリエチルシラン
【化６５】
0004009251.tif 000074
（１−アリルシクロヘキシル）メタノール（1.0 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（7 mL）溶液に、イミダゾール（661 mg）と トリエチルクロロシラン（1.41 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で3時間撹拌後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、ヘキサンで抽出した。合わせたヘキサン層をアセトニトリルで洗浄後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（1.70 g）。本品は精製することなく次工程に供した。
【０１２１】
〔製造例１Ｇ−３〕
３−［１−（トリエチルシロキシメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オール
【化６６】
0004009251.tif 000075
［（１−アリルシクロヘキシル）メトキシ］トリエチルシラン（1.70 g）のテトラヒドロフラン（35 mL）溶液に氷冷下、２Ｍボラン−硫化メチル錯塩／テトラヒドロフラン溶液（6.48 mL, 12.96 mmol）を加えた。この溶液を氷冷下２時間撹拌した後、水、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（6.5 mL）、３０％過酸化水素水（6.5 mL）を加え、室温で16時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）を行い、標題化合物を得た（810 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.58 (q, 6H, J = 8.0 Hz), 0.95 (t, 9H, J = 8.0 Hz), 1.22-1.
61 (m, 15H), 3.35 (s, 2H), 3.56-3.66 (m, 2H).
【０１２２】
〔製造例１Ｇ−４〕
［１−（３−アセトキシプロピル）シクロヘキシルメトキシ］トリエチルシラン
【化６７】
0004009251.tif 000076
３−［１−（トリエチルシロキシメチル）シクロヘキシル］プロパン−１−オール（410 mg）に無水酢酸（3 mL）、ピリジン（3 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。トルエンと共沸させ標題化合物を得た（480 mg）。本品は精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.57 (q, 6H, J = 7.6 Hz), 0.95 (t, 9H, J = 7.6 Hz), 1.20-1.46 (m, 12H), 1.49-1.60 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 4.03 (t, 2H, J = 6.8 Hz).
【０１２３】
〔製造例１Ｇ−５〕
酢酸３−（１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）プロピル
【化６８】
0004009251.tif 000077
［１−（３−アセトキシプロピル）シクロヘキシルメトキシ］トリエチルシラン（480 mg）を用いて製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（310 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.50 (m, 12H), 1.53-1.71 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.05 (t, 2H, J = 7.2 Hz).
【０１２４】
〔製造例１Ｈ−１〕
［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−カルボキシメチルアミノ］酢酸
【化６９】
0004009251.tif 000078
イミノ二酢酸（10.00 g）を１,４−ジオキサン（160 mL）、水（80 mL）の混合溶液に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（160 mL）、次いでジtert−ブチル−ジカーボナート（18.04 g）を加え、室温にて22時間撹拌した。減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え pＨ３ とした後、２５％エタノール／クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をヘキサンで洗浄し、標題化合物を得た (4.25 g) 。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.37 (s, 9H), 3.88 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).
【０１２５】
〔製造例１Ｈ−２〕
［［［tert−ブトキシカルボニル−［（ジエトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル］アミノ］アセチル］エトキシカルボニルメチルアミノ］酢酸エチル
【化７０】
0004009251.tif 000079
［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−カルボキシメチルアミノ］酢酸（0.57 g）をジクロロメタン（5 mL）に溶解、イミノ二酢酸ジエチルエステル（1.40 g）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.59 g）、次いで２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（1.95 g）を加え、室温にて１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５−１０％メタノール／ジクロロメタン）を行い、標題化合物を得た（0.79 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.17-1.24 (m, 12H), 1.35 (s, 9H), 3.96-4.26 (m, 20H).
【０１２６】
〔製造例１Ｈ−３〕
［［［［（ジエトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル］アミノ］アセチル］エトキシカルボニルメチルアミノ］酢酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩
【化７１】
0004009251.tif 000080
［［［tert−ブトキシカルボニル−［（ジエトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル］アミノ］アセチル］エトキシカルボニルメチルアミノ］酢酸エチル（0.79 g）をジクロロメタン（8 mL）に溶解、室温にてトリフルオロ酢酸（8.0 mL）を加え、２時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、キシレンで共沸し、標題化合物を得た（0.81 g）。本品は精製することなく次工程へ供した。
【０１２７】
〔製造例１Ｉ−１〕
２−アセトキシメチル−２−アミノ−１,３−ジアセトキシプロパン
【化７２】
0004009251.tif 000081
２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール（10.00 g）に酢酸（40.0 mL）及び １Ｎ塩酸／ジエチルエーテル溶液（90.0 mL）、無水酢酸（30.0 mL）を順次加え、１１０°Cで６時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、キシレンを用い共沸乾固した。得られた残留物を水に希釈し、酢酸エチルで洗浄、水層を炭酸水素ナトリウムで pＨ８とした後、２５％エタノール／クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３−４％エタノール／ジクロロメタン）を行い、標題化合物を得た（4.02 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.02 (s, 9H), 3.24 (brs, 2H), 3.94 (s, 6H).
【０１２８】
〔製造例１Ｊ−１〕
酢酸  ３−アセトキシ−２−［２−［［（２−アセトキシ−１,１−ジアセトキシメチル−エチルカルバモイル）メチル］アミノ］アセチルアミノ］−２−アセトキシメチルプロピルエステル
【化７３】
0004009251.tif 000082
２−アセトキシメチル−２−アミノ−１,３−ジアセトキシプロパン（1.18 g）をジクロロメタン（8 mL）に溶解、［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−カルボキシメチル］酢酸（0.56 g）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.54 g）、次いで２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（1.96 g）を加え、室温にて１０時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５−１０％メタノール／ジクロロメタン）を行った。得られた化合物をジクロロメタン（5 mL）に溶解、室温にてトリフルオロ酢酸（5.0 mL）を加え、１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水 （90:10:0.5）］を行い、標題化合物を得た（0.47 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程へ供した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.82 (s, 6H), 2.01 (s, 12H), 3.48-3.53 (m, 4H), 4.25-4.31
(m, 8H), 4.33-4.38 (m, 4H).
【０１２９】
〔製造例１Ｋ−１〕
１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル酢酸
【化７４】
0004009251.tif 000083
１,１−シクロヘキサン二酢酸（5.0 g）の無水酢酸（8.0 mL）溶液を還流下、５時間撹拌した後、減圧濃縮し、トルエン共沸させた。得られた残留物のメタノール（15.2 mL）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（1.58 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して標題化合物を得た（4.21 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.38-1.60 (m, 10H), 2.56 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
【０１３０】
〔製造例１Ｋ−２〕
１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル酢酸クロリド
【化７５】
0004009251.tif 000084
１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル酢酸（265 mg）の塩化メチレン（10 mL）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（1滴）混合溶液に氷冷下、オギザリルクロリド（0.12
mL）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程へ供した。
【０１３１】
〔製造例２Ａ−１〕
３−（２−ニトロフェニル）アクリル酸エチル
【化７６】
0004009251.tif 000085
６０％水素化ナトリウム／鉱油（1.11 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）懸濁液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（6.29 mL）を滴下した。この溶液を氷冷下、３０分撹拌した後、２−ニトロベンズアルデヒド（3.0 g）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液を氷冷下加えた。この溶液を室温で８時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、標題化合物を得た（3.74 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.35 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 4.29 (q, 2H, J = 6.8 Hz),
6.36 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J 
= 8.8 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 16.0 Hz).
【０１３２】
〔製造例２Ａ−２〕
３−（２−アミノフェニル）プロパン−１−オール
【化７７】
0004009251.tif 000086
３−（２−ニトロフェニル）アクリル酸エチル（1.11 g）のジエチルエーテル（30 mL）溶液に、氷冷下、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムヘキサン溶液（15.0 mL）を加えた。この溶液を氷冷下、１時間撹拌した後、ジエチルエーテル、水（0.6 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.6 mL）を加えた。この溶液を室温で15分間撹拌後、水（1.8 mL）を加え、室温で15分間撹拌した。この溶液に無水硫酸マグネシウムを加え、濾過し濾液を減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール（50 mL）溶液に、１０％パラジウムカーボン（200 mg）を加え、この溶液を水素雰囲気下室温で89時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、標題化合物を得た（660 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.81-1.95 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.64 (t, 2H, J
= 5.2 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.73-6.79 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H).
【０１３３】
〔製造例２Ａ−３〕
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］アセトアミド
【化７８】
0004009251.tif 000087
３−（２−アミノフェニル）プロパン−１−オール（180 mg）とシクロヘキシル酢酸（203 mg）のジクロロメタン（12 mL）溶液に氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（193 mg）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（274 mg）を加えた。この溶液を室温で１１３時間撹拌した後、クロロホルムを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（170 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93-1.08 (m, 2H), 1.08-1.22 (m, 1H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1.56-2.06 (m, 8H), 2.22 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 7.03-7.12 (m, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.88 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.36 (brs, 1H).
【０１３４】
〔製造例２Ａ−４〕
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（２−ホルミルエチル）フェニル］アセトアミド
【化７９】
0004009251.tif 000088
製造例２Ａ−３で得た化合物より製造例１Ａ−３と同様にして合成した。
【０１３５】
〔製造例２Ｂ−１〕
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド
【化８０】
0004009251.tif 000089
２−アミノフェネチルアルコール（500 mg）を用いて、製造例２Ａ−３と同様にして標題化合物を得た（780 mg.）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94-1.09 (m, 2H), 1.10-1.36 (m, 3H), 1.52-1.96 (m, 6H), 2.22
(d, 2H, J = 8.4 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 8.78 (brs, 1H).
【０１３６】
〔製造例２Ｂ−２〕
Ｎ−［２−（２−ブロモエチル）フェニル］−２−シクロヘキシルアセトアミド
【化８１】
0004009251.tif 000090
２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド（780 mg）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（938 mg）と四臭化炭素（1.12 g）を室温で加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、クロロホルムを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）を行い、標題化合物を得た（450 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97-1.39 (m, 5H), 1.64-1.80 (m, 3H), 1.80-1.97 (m, 3H), 2.27 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.59 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.14-7.33 (m, 4H), 7.57-7.64 (m, 1H).
【０１３７】
〔製造例２Ｃ−１〕
１−（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン
【化８２】
0004009251.tif 000091
１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロベンゼン（10.11 g）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（21.46 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.46 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 7.3 Hz),
7.41-7.46 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H).
【０１３８】
〔製造例２Ｄ−１〕
１−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−２−ニトロベンゼン
【化８３】
0004009251.tif 000092
２−trans−ニトロシンナムアルデヒド（10.00 g）をエタノール（50 mL）に溶解、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（2.14 g）を加え、１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（8.00 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.64 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.38 (ddd, 2H, J = 2.0 Hz, 5.4 Hz, 5.9 Hz), 6.34 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 5.4 Hz), 7.10 (dt, 1H, J = 15.6 Hz, 2.0 Hz), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 1H).
【０１３９】
〔製造例２Ｄ−２〕
１−（３−ブロモ−１−プロぺニル）−２−ニトロベンゼン
【化８４】
0004009251.tif 000093
１−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−２−ニトロベンゼン（8.00 g）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（17.1 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
【０１４０】
〔製造例２Ｅ−１〕
２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルカルバミン酸−tert−ブチル
【化８５】
0004009251.tif 000094
３−（２−アミノフェニル）プロパン−１−オール（660 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（1.52 mL）とジ−tert−ブチルジカーボナート（1.91 g）を加えた。この溶液を室温で２０時間撹拌した後、酢酸エチル、水を加え抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝60：40）を行い、標題化合物を得た（730 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.51 (s, 9H), 1.82-19.2 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.59-3.67 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 3H), 7.75 (brd, 1H, J = 8.0 Hz).
【０１４１】
〔製造例２Ｅ−２〕
２−（３−ブロモプロピル）フェニルカルバミン酸−tert−ブチル
【化８６】
0004009251.tif 000095
２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルカルバミン酸−tert−ブチル（730 mg）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（670 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.52 (s, 9H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 6.38 (brs, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.74 (brd, 1H, J = 8.4 Hz).
【０１４２】
〔製造例２Ｆ−１〕
２−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸−tert−ブチル
【化８７】
0004009251.tif 000096
２−アミノフェネチルアルコール（1.0 g）を用いて、製造例２Ｅ−１と同様にして標題化合物を得た（1.14 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.51 (s, 9H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.84 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.88-3.94 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H).
【０１４３】
〔製造例２Ｆ−２〕
２−（２−ブロモエチル）フェニルカルバミン酸−tert−ブチル
【化８８】
0004009251.tif 000097
２−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸−tert（1.14 g）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（0.75 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.52 (s, 9H), 3.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.37 (brs, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.63 (brd, 1H, J = 8.0 Hz).
【０１４４】
〔製造例３Ａ−１〕
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール
【化８９】
0004009251.tif 000098
１,１−シクロヘキサン二酢酸（6.0 g）のテトラヒドロフラン（90 mL）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（2.28 g）を加えた。この溶液を還流下４時間撹拌した後、氷冷しジエチルエーテル（200 mL）、水（2.3 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（2.3 mL）を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、水（6.9 mL）を加え更に室温で３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加え、減圧濾過し濾液を減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）を行い、標題化合物を得た（4.83 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.50 (m, 10H), 1.64 (t, 4H, J = 7.2 Hz), 1.96-2.17 (m,
2H), 3.72 (t, 4H, J = 7.2 Hz).
【０１４５】
〔製造例３Ａ−２〕
２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール
【化９０】
0004009251.tif 000099
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（6.41 g）のジクロロメタン（170 mL）溶液に、トリエチルアミン（6.74 mL）とtert−ブチルジフェニルクロロシラン（11.1 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で１８時間撹拌した後、クロロホルムを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）を行い、標題化合物を得た（10.97 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.05 (s, 9H), 1.19-1.43 (m, 10H), 1.48-1.55 (m, 3H), 1.61 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.35-7.47 (m, 6H), 7.64-7.73 (m, 4H).
【０１４６】
〔製造例３Ａ−３〕
tert−ブチル［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン
【化９１】
0004009251.tif 000100
２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（4.0 g）のテトラヒドロフラン（60 mL）、アセトニトリル（20mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（3.3 g）、イミダゾール（993 mg）、ヨウ素（3.46 g）を室温で順次加えた。この溶液を室温で２時間撹拌後、ジエチルエーテルを加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残留物をアセトニトリルに溶解した。この溶液をヘキサンで抽出し、合わせたヘキサン層をアセトニトリルで洗浄、減圧濃縮し、標題化合物を得た（4.83 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.05 (s, 9H), 1.16-1.41 (m, 8H), 1.49-1.56 (m, 4H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.35-7.47 (m, 6H), 7.63-7.71 (m, 4H).
【０１４７】
〔製造例３Ａ−４〕
３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル
【化９２】
0004009251.tif 000101
tert−ブチル［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン（540 mg）、メタントリカルボン酸エチルエステル（727 mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、炭酸カリウム（575 mg）を室温で加えた。この溶液を１１０℃で６時間撹拌し、水、３Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）を行い、標題化合物を得た（470 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (s, 9H), 1.17-1.40 (m, 12H), 1.23 (t, 9H, J = 6.8 Hz),
1.60 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.96-2.04 (m, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.18 (q,
6H, J = 6.8 Hz), 7.73-7.45 (m, 6H), 7.64-7.70 (m, 4H).
【０１４８】
〔製造例３Ａ−５〕
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル
【化９３】
0004009251.tif 000102
３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル（470 mg）のメタノール（10 mL）／テトラヒドロフラン（5 mL）溶液に３Ｎ塩酸（2.5 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で４時間撹拌した後水を加え、減圧濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（230 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.51 (m, 12H), 1.29 (t, 9H, J = 7.2 Hz), 1.56-1.64 (m,
2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.26 (q, 6H, J = 7.2 Hz).
【０１４９】
〔製造例３Ａ−６〕
３−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル
【化９４】
0004009251.tif 000103
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル（230 mg）のジクロロメタン（6 mL）溶液に二酢酸ヨードベンゼン（213 mg）と２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（9.3 mg）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、標題化合物を得た。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
【０１５０】
〔製造例３Ｂ−１〕
３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル
【化９５】
0004009251.tif 000104
tert−ブチル［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン（1.5 g）とマロン酸ジメチル（1.90 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、tert−ブトキシカリウム（1.45 g）を室温で加えた。この溶液を６０℃で４時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮後、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を行い、標題化合物を得た（1.32 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.04 (s, 9H), 1.11-1.38 (m, 11H), 1.51-1.63 (m, 3H), 1.71-1.80 (m, 2H), 3.19 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.65 (t, 2H, J = 8.0 Hz),
3.69 (s, 6H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.64-7.71 (m, 4H).
【０１５１】
〔製造例３Ｂ−２〕
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル
【化９６】
0004009251.tif 000105
３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル（500 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（1.9 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（180 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21-1.49 (m, 12H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H),3.30 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.75 (s, 6H).
【０１５２】
〔製造例３Ｂ−３〕
２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］マロン酸ジメチル
【化９７】
0004009251.tif 000106
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル（180 mg）を用いて製造例３Ａ−６と同様にして粗標題化合物を得た。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
【０１５３】
〔製造例３Ｃ−１〕
２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］プロパン−１,３−ジオール
【化９８】
0004009251.tif 000107
３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル（1.32 g）のジエチルエーテル（30 mL）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（191 mg）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下２時間撹拌した後、水（0.2 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL）を順次加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（0.6 mL）を加え、更に３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（790 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.04 (s, 9H), 1.11-1.41 (m, 11H), 1.50-1.61 (m, 5H), 1.99-2.08 (m, 1H), 3.54 (dd, 2H, J = 7.6 Hz, 9.4 Hz), 3.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, 9.6 Hz), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.63-7.73 (m, 4H).
【０１５４】
〔製造例３Ｃ−２〕
２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン
【化９９】
0004009251.tif 000108
２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］プロパン−１,３−ジオール（190 mg）のピリジン（3.0 mL）溶液に無水酢酸（3.0 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残留物のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（0.53 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で１時間撹拌後、更に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（0.53 mL）を室温で追加した。この溶液を室温で１時間撹拌後、更にまた１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（0.53 mL）を室温で追加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を行い、標題化合物を得た（140 mg.）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.19-1.35 (m, 8H), 1.36-1.49 (m, 5H), 1.53-1.65 (m,
3H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.06 (s, 6H), 3.64 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.05 (dd, 2H, J = 6.4 Hz, 11.2 Hz), 4.09 (dd, 2H, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz).
【０１５５】
〔製造例３Ｃ−３〕
２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン
【化１００】
0004009251.tif 000109
２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン（140 mg）を用いて製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た（117 mg）。本品は精製することなく次工程に供した。
【０１５６】
〔製造例３Ｄ−１〕
２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エタノール
【化１０１】
0004009251.tif 000110
６０％水素化ナトリウム／鉱油（881 mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）懸濁液に氷冷下、２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（2.92
g）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液を加えた。この溶液に更に氷冷下ベンジルブロミド（2.83 mL）を加え、室温で63時間撹拌した。水、３Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）を行い、標題化合物を得た（2.93 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.26-1.34 (m, 4H), 1.35-1.48 (m, 6H), 1.61 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.69 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.74-1.79 (m, 1H), 3.54 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.64-3.73 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.26-7.39 (m, 5H).
【０１５７】
〔製造例３Ｄ−２〕
［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシメチル］ベンゼン
【化１０２】
0004009251.tif 000111
２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（1.63g）を用いて、製造例３Ａ−３と同様にして標題化合物を得た（1.87 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.33 (m, 4H), 1.35-1.48 (m, 6H), 1.62 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.93-2.02 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.49 (s, 2H
), 7.22-7.40 (m, 5H).
【０１５８】
〔製造例３Ｄ−３〕
２−［２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エチル］マロン酸ジメチル
【化１０３】
0004009251.tif 000112
６０％水素化ナトリウム／鉱油（613 mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）懸濁液に、マロン酸ジメチル（1.84 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌
後、［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシメチル］ベンゼン（1.5 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液を加えた。この溶液を６０℃で６時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）を行い、標題化合物を得た（1.03 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
【０１５９】
〔製造例３Ｄ−４〕
２−［２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エチル］プロパン−１,３−ジオール
【化１０４】
0004009251.tif 000113
２−［２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エチル］マロン酸ジメチル（1.03 g）のジエチルエーテル（40 mL）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（207 mg）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下２時間撹拌した後、水（0.2 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL）を順次加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（0.6 mL）を加え、更に３０分間撹拌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）を行い、標題化合物を得た（320 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.13-1,33 (m, 8H), 1.34-1.47 (m, 5H), 1.54-1.68 (m, 4H), 2.23-2.37 (m, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.24-7.39 (m, 5H).
【０１６０】
〔製造例３Ｄ−５〕
２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エタノール
【化１０５】
0004009251.tif 000114
２−［２−［１−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］エチル］プロパン−１,３−ジオール（320 mg）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.69 mL）とクロロメチルメチルエーテル（0.23 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後、クロロホルムを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物のエタノール（30 mL）溶液に、１０％パラジウムカーボン（50 mg）を加えた。この溶液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）を行い、標題化合物を得た（300 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20-1.48 (m, 14H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 3.37 (s, 6H), 3.49-3.58 (m, 4H), 3.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 4.62 (s, 4H).
【０１６１】
〔製造例３Ｄ−６〕
１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシルアセトアルデヒド
【化１０６】
0004009251.tif 000115
２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エタノール（300 mg）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
【０１６２】
〔製造例３Ｅ−１〕
１,１−シクロヘキサン二酢酸ジメチル
【化１０７】
0004009251.tif 000116
１,１−シクロヘキサン二酢酸（4.0 g）を用いて、製造例１Ｂ−４と同様にして標題化合物を得た（4.56 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.37-1.55 (m, 10H), 2.54 (s, 4H), 3.65 (s, 6H).
【０１６３】
〔製造例３Ｅ−２〕
２−（１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）マロン酸ジメチル
【化１０８】
0004009251.tif 000117
ジイソプロピルアミン（1.01 mL, 7.2 mmol）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液に−７８℃冷却下、１.５Ｍ、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（4.4 mL）を加えた。この溶液を−78℃で１時間撹拌後、１,１−シクロヘキサン二酢酸ジメチル（685 mg）のテトラヒドロフラン（7 mL）溶液を加えた。この溶液を−78℃で１時間撹拌後、クロロぎ酸メチル（0.93 mL）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。水、３Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）を行い、標題化合物を得た（490 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.68 (m, 8H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.81 (s, 2H),3.65 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.96 (s, 1H).
【０１６４】
〔製造例３Ｅ−３〕
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロパン−１,３−ジオール
【化１０９】
0004009251.tif 000118
２−（１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）マロン酸ジメチル（490 mg）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（195 mg）を加えた。この溶液を還流下１時間撹拌した後、氷冷し、ジエチルエーテルを加え、水（0.2 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL）を加えた。この溶液を室温で15分間撹拌した後、水（0.6 mL）を加え更に室温で30分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝85：15）を行い、標題化合物を得た（200 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23-1.54 (m, 10H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.77-1.96 (m, 1H), 3.69 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.96 (dd, 2H, J = 4.0 Hz, 11.2 Hz).
【０１６５】
〔製造例３Ｅ−４〕
２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エタノール
【化１１０】
0004009251.tif 000119
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロパン−１,３−ジオール（200 mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液に、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（752 mg）と ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（48 mg）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）を行い、標題化合物を得た（100 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22-1.97 (m, 12H), 2.24 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 11.6 Hz), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 11.2 Hz), 5.38 (s, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 2H).
【０１６６】
〔製造例３Ｅ−５〕
［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］アセトアルデヒド
【化１１１】
0004009251.tif 000120
２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エタノール（100 mg）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
【０１６７】
〔製造例３Ｆ−１〕
２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エタノール
【化１１２】
0004009251.tif 000121
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロパン−１,３−ジオール（200 mg）のアセトン（10 mL）溶液に、２,２−ジメトキシプロパン（206 mg）とｐ−トルエンスルホン酸（17mg）を室温で加えた。この溶液を室温で４８時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、減圧濃縮した。得られた残留物にジエチルエーテル、水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を０.５Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）を行い、標題化合物を得た（190 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24-1.56 (m, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.66 (t, 2H,
J = 7.6 Hz), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 3.68 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.80 (dd, 2H, J = 4.8 Hz, 7.2 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 7.2 Hz).
【０１６８】
〔製造例３Ｆ−２〕
２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］アセトアルデヒド
【化１１３】
0004009251.tif 000122
２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エタノール（190 mg）を用いて、製造例３Ａ−６と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
【０１６９】
〔製造例３Ｇ−１〕
２−（２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル）−2−エトキシカルボニルこはく酸ジエチル
【化１１４】
0004009251.tif 000123
tert−ブチル−［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン（1.77 g）と１,１,２−エタントリカルボン酸エチルエステル（2.51 g）を用いて、製造例３Ｂ−１と同様にして標題化合物を得た（1.43 g）。本品はこれ以上の精製することなく次工程に供した。
【０１７０】
〔製造例３Ｇ−２〕
２−（２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル）−２−ヒドロキシメチルブタン−１,４−ジオール
【化１１５】
0004009251.tif 000124
２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル
］エチル］−２−エトキシカルボニルこはく酸ジエチル（1.0 g）のジエチルエーテル（20 mL）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（178 mg）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下１.５時間撹拌した後、水（0.18 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.18 mL）を順次加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（0.54 mL）を加え、更に３０分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過をした。固体にクロロホルムを加え、室温で２時間撹拌後、濾過をした。合わせた濾液を減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）を行い、標題化合物を得た（230 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01-1.44 (m, 10H), 1.04 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 4H), 2.94-3.19 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.58-3.68 (m, 4H), 7.35-7.46 (m,
6H), 7.64-7.73 (m, 4H).
【０１７１】
〔製造例３Ｇ−３〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン
【化１１６】
0004009251.tif 000125
２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−２−ヒドロキシメチルブタン−１,４−ジオール（300 mg）のピリジン（5.0
mL）溶液に無水酢酸（5.0 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌後、減圧濃縮して標題化合物を得た（340 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (s, 9H), 1.03-1.39 (m, 12H), 1.51-1.65 (m, 6H), 1.98 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 3.64 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.87 (s, 4H), 4.04 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.35-7.46 (m, 6H), 7.64-7.71 (m, 4H).
【０１７２】
〔製造例３Ｇ−４〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン
【化１１７】
0004009251.tif 000126
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン（340 mg）のメタノール（5 mL）とテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に３Ｎ塩酸（2.0 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で５.５時間撹拌した後、水を加え、減圧濃縮しメタノールとテトラヒドロフランを留去した。酢酸エチルで抽出し有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）を行い、標題化合物を得た（110 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.17-1.50 (m, 12H), 1.52-1.64 (m, 4H), 1.70 (t, 2H, J = 7.2
Hz), 2.04 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 3.64 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.96 (s, 4H), 4.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz).
【０１７３】
〔製造例３Ｇ−５〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン
【化１１８】
0004009251.tif 000127
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン（110 mg）を用いて、製造例３Ａ−６と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
【０１７４】
〔製造例３Ｈ−１〕
２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−２−ペント−４−エニルマロン酸ジメチル
【化１１９】
0004009251.tif 000128
２−（２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル）マロン酸ジメチル（1.30 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に、５−ブロモ−１−ペンテン（813 mg）とtert−ブトキシカリウム（334 mg）を室温で順次加えた。この溶液を６０℃ で２時間撹拌した後、水、３Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝92：8）を行い、標題化合物を得た（910 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (s, 9H), 1.10-1.44 (m, 13H), 1.54-1.64 (m, 3H), 1.72-1.86 (m, 4H), 1.96-2.05 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.61 (s, 6H), 4.90-5.02 (m, 2H), 5.64-5.78 (m, 1H), 7.31-7.47 (m, 6H), 7.62-7.74 (m, 4H).
【０１７５】
〔製造例３Ｈ−２〕
２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−２−ペント−４−エニル プロパン−１、３−ジオール
【化１２０】
0004009251.tif 000129
２−[２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−２−ペント−４−エニルマロン酸ジメチル（910 mg）のジエチルエーテル（15 mL）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（117 mg）を氷冷下加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、水（0.12 mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（0.12 mL）を順次加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した後、水（0.36 mL）を加え、更に１５分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）を行い、標題化合物を得た（640 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97-1.42 (m, 16H), 1.03 (s, 9H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.94-2.05 (m, 3H), 3.38-3.52 (m, 4H), 3.65 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.89-5.00 (m, 2H), 5.66-5.80 (m, 1H), 7.33-7.49 (m, 6H), 7.63-7.77 (m, 4H).
【０１７６】
〔製造例３Ｈ−３〕
［２−［１−［３,３−ビス（ベンジルオキシメチル）オクト−７−エニル］シクロヘキシル］エトキシ］−tert−ブチルジフェニルシラン
【化１２１】
0004009251.tif 000130
２−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−２−ペント−４−エニル プロパン−１,３−ジオール（640 mg）のジクロロメタン（12 mL）溶液に、ピリジン（0.67 mL）とベンゾイルクロリド（0.55 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した後減圧濃縮し、残留物にジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウムを加え抽出した。有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝94：6）を行い、標題化合物を得た（840 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (s, 9H), 1.10-1.44 (m, 18H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.85-4.99 (m, 2H), 5.61-5.75 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 10H), 7.49-7.57
(m, 2H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.95-8.03 (m, 4H).
【０１７７】
〔製造例３Ｈ−４〕
５,５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシ
ロキシ）エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
【化１２２】
0004009251.tif 000131
［２−［１−［３,３−ビス（ベンジルオキシメチル）オクト−７−エニル］シクロヘキシル］エトキシ］−tert−ブチルジフェニルシラン（840 mg）の四塩化炭素（3 mL）、アセトニトリル（3 mL）、水（4.5 mL）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（1.98 g）と三塩化ルテニウム・一水和物（10.3 mg）を室温で加えた。この溶液を室温で４時間撹拌した後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残留物のメタノール（1.5 mL）／ベンゼン（7.5 mL）溶液に、氷冷下２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液（1.0 mL）を加えた。この溶液を氷冷下、３０分間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）を行い、標題化合物を得た（520 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (s, 9H), 1.09-1.37 (m, 14H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 4H), 2.25 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.19 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 7.31-7.44 (m, 10H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.95-8.02 (m, 4H).
【０１７８】
〔製造例３Ｈ−５〕
５,５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
【化１２３】
0004009251.tif 000132
５,５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル（520 mg）を用いて、製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（360 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20-1.62 (m, 18H), 1.65-1.79 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.55-3.67 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.30 (s, 4H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.98-8.05 (m, 4H).
【０１７９】
〔製造例３Ｈ−６〕
５,５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
【化１２４】
0004009251.tif 000133
５,５−ビス（ベンジルオキシメチル）−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル（170 mg）を用いて、製造例３Ａ−６と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
【０１８０】
〔製造例３Ｉ−１〕
３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］プロピオニトリル
【化１２５】
0004009251.tif 000134
２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（1.25 g）をベンゼン（15 mL）に溶解し、アセトンシアノヒドリン（0.40 mL）、トリ−n−ブチルホスフィン（1.08 mL）、１,１−アゾビス（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド） （754 mg）を加え、室温にて１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを加え不溶物を濾去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）を行い、標題化合物を得た（1.07 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：F1.05 (s, 9H), 1.14-1.18 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.29-1.37 (m, 6H), 1.50 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.60-1.64 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.38-7.47 (m, 6H), 7.65-7.68 (m, 4H).
【０１８１】
〔製造例３Ｉ−２〕
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロピオニトリル
【化１２６】
0004009251.tif 000135
３−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］プロピオニトリル（260 mg）を用いて、製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（80mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.26-1.45 (m, 10H), 1.55-1.59 (m, 3H), 1.72-1.72 (m, 2H), 2.28-2.32 (m, 2H), 3.69 (t, 2H, J = 7.3 Hz).
【０１８２】
〔製造例３Ｉ−３〕
３−［１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル］プロピオニトリル
【化１２７】
0004009251.tif 000136
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］プロピオニトリル（80mg）を用いて、製造例２Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（98 mg）。本品は精製することなく次工程に供した。
【０１８３】
〔製造例３Ｊ−１〕
Ｎ−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
【化１２８】
0004009251.tif 000137
２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（1.23 g）、フタルイミド（530 mg）、トリフェニルホスフィン（1.10 g）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し20分間撹拌したのち、ジエチルアゾジカルボキシラート（0.57 mL）を加え、室温で１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）を行い、標題化合物を得た（1.08 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.05 (s, 9H), 1.26-1.39 (m, 10H), 1.53 (t, 2H, J = 7.3 Hz ), 1.67 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.55 (m, 2H), 3.81 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.36-7.39 (m, 6H), 7.69-7.71 (m, 6H), 7.82-7.84 (m, 2H).
【０１８４】
〔製造例３Ｊ−２〕
２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチルアミン
【化１２９】
0004009251.tif 000138
Ｎ−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（1.52 g）をエタノール（30 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（222 mg）を加え、４時間加熱還流した。ジエチルエーテルを加え不溶物を濾過した後、減圧下溶媒を留去した。クロロホルムを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た（1.20 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.04 (s, 9H), 1.19-1.45 (m, 14H), 1.57 (t, 2H, J = 7.3 Hz ), 2.50 (t like, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.37-7.45 (m,6H), 7.67-7.69 (m, 4H).
【０１８５】
〔製造例３Ｊ−３〕
Ｎ−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド
【化１３０】
0004009251.tif 000139
２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチルアミン（409 mg）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.28 mL）を加えた。氷冷下、メタンスルホニルクロリド（0.12 mL）を加え、同温にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物についてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）を行い、標題化合物を得た（327 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.05 (s, 9H), 1.22-1.46 (m, 10H), 1.46-1.51 (m,2H), 1.53-1.61 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 6H), 7.66-7.68 (m, 4H).
【０１８６】
〔製造例３Ｊ−４〕
Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド
【化１３１】
0004009251.tif 000140
Ｎ−（２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル）メタンスルホンアミド（317 mg）を用いて、製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（153 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.26-1.32 (m, 4H), 1.42-1.45 m, 2H), 1.58-1.63 (m, 4H), 2.40 (brs, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.69 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 5.13 (brs, 1H).
【０１８７】
〔製造例３Ｊ−５〕
Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド
【化１３２】
0004009251.tif 000141
Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］メタンスルホン
アミド（153 mg）を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
【０１８８】
〔製造例３Ｋ−１〕
Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
【化１３３】
0004009251.tif 000142
Ｎ−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）］エチル］シクロヘキシル］エチルフタルイミド（1.08 g）を用いて、製造例３Ｂ−２と同様にして標題化合物を得た（340 mg）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.28-1.51 (m, 10H), 1.55 (t like, 1H), 1.62-1.67 (m, 2H), 1.71 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.67-3.71 (m,2H), 3.79-3.84 (q like, 2H), 7.71 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
【０１８９】
〔製造例３Ｋ−２〕
Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
【化１３４】
0004009251.tif 000143
Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（340 mg） を用いて、製造例１Ａ−３と同様にして標題化合物を得た。本品は精製することなく次工程に供した。
【０１９０】
〔製造例４−１〕
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン
【化１３５】
0004009251.tif 000144
２−ブロモ−５−メチルピリジン（15.5 g）に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（68.5 g）を加えた。この溶液を１８０℃で９時間、１５０℃で６時間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え、飽和重曹水を加えた。分液後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル−メタノール−アンモニア水（90:10:0.1）］を行い、標題化合物を得た（11.5 g）。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.45-1.56 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.48-3.62 (m, 1H), 4.22 (brd, 1H, J = 8.4 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.33 (m, 6H), 7.88-7.90 (m, 1H).
【０１９１】
〔製造例４−２〕
４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【化１３６】
0004009251.tif 000145
２−ブロモ−５−メチルピリジン（8.56 g）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（4.10 g）、及びtert-ブトキシナトリウム（6.69 g）をトルエン（500 mL）に懸濁、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（10.28 g） を加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（3.19 g）を加え、７０°Cにて４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）、次いで晶析（酢酸エチル／ヘキサン）を行い、標題化合物を得た（10.13 g）。
1H-NMR (DMSO-d6)δ；1.19 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.22-1.33 (m, 2H), 1.83-1.91 (m,
2H), 2.08 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.79-3.94 (m, 3H), 4.03 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
【０１９２】
〔製造例４−３〕
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン
【化１３７】
0004009251.tif 000146
【０１９３】
合成法１
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（11.3 g）のエタノール（250 mL）溶液に２０％水酸化パラジウム（4 g）を加えた。水素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した後、更に２０％水酸化パラジウム（2 g）を追加した。水素雰囲気下室温で更に９９時間撹拌した後、触媒を濾去した。減圧濃縮後、残留物についてクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、クロロホルム：メタノール= 10：１］を行った。得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンより結晶化し、標題化合物を得た（5.97 g）。
【０１９４】
合成法２
４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（10.13 g） に３０％臭化水素酸／酢酸溶液（150 mL）を加え、３時間加熱還流させた。減圧下に溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物の臭化水素塩を淡紫色固体として得た。これに飽和重曹水を加え、２５％エタノール／クロロホルムで抽出した。乾燥 (MgSO4) 後、減圧下に溶媒を留去し、再結晶（エタノール−クロロホルム−酢酸エチル）し、標題化合物をを得た（3.62g）。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.53-1.66 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 1H), 6.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
【０１９５】
〔製造例４−４〕
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１３８】
0004009251.tif 000147
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（5.01 g）とｐ−トルイジン（2.69 g）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（7.99 g）、次いで酢酸（3.0 mL）を加え、２日間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥 (MgSO4) した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）を行い、標題化合物を得た（6.49 g）。
1H-NMR (DMSO-d6)δ； 1.16-1.28 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.78-3.92 (m, 2H), 5.07 (d, 1H, J
= 8.3 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 8.3 Hz, 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz).
【０１９６】
〔製造例４−５〕
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン
【化１３９】
0004009251.tif 000148
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（32.06 g）をジクロロメタン（200 mL）に溶解、室温にてトリフルオロ酢酸（100 mL）を加え、１日間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をイソプロピルエーテルで固化、洗浄し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（42.17 g）。定法に従い脱塩し、標題化合物を得た（18.03 g）。
1H-NMR (CDCL3)δ：1.27-1.41 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
【０１９７】
〔実施例１Ａ−１〕
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
【化１４０】
0004009251.tif 000149
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（191 mg）、ジイソプロピルアミン（202 mg）、シクロヘキシルメチルブロミド（212 mg）のエタノール（2 mL）溶液を１６時間還流した。反応液に酢酸エチルを加え不溶物を濾去後、減圧濃縮し、残留物についてシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を行い、標題化合物を得た（216 mg）。
1H-NMR (CDCl3)δ:0.80-0.93 (m, 2H), 1.08-1.28 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 3H), 1.65-1.80 (m, 5H), 1.96-2.13 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 1H), 4.23 (brd, 1H, J = 8.5 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J =2.0 Hz, 8.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
【０１９８】
〔実施例１Ａ−２〕
２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
【化１４１】
0004009251.tif 000150
製造例４−３で得た化合物と（２−ブロモエチル）シクロヘキサンより実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-0.98 (m, 2H), 1.08-1.28 (m, 4H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.60-1.79 (m, 4H), 2.00-2.17 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 1H), 4.22 (brd, 1H, J = 8.5 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
【０１９９】
〔実施例１Ａ−３〕
２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
【化１４２】
0004009251.tif 000151
製造例４−３で得た化合物と（３−ブロモプロピル）シクロヘキサンより実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.81-0.93 (m, 2H), 1.10-1.28 (m, 6H), 1.44-1.56 (m, 4H), 1.60-1.74 (m, 5H), 2.00-2.18 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 1H), 4.22 (brd, 1H, J = 8.3 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
【０２００】
〔実施例１Ａ−４〕
２−［１−（４−シクロヘキシルブチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
【化１４３】
0004009251.tif 000152
製造例４−３で得た化合物と（４−ブロモブチル）シクロヘキサンより実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.75-0.93 (m, 2H), 1.07-1.33 (m, 8H), 1.45-1.56 (m, 4H), 1.59-1.74 (m, 6H), 1.98-2.19 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.78-2.93 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 1H), 4.22 (brd, 1H, J = 8.4 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 330 (MH+).
【０２０１】
〔実施例１Ａ−５〕
２−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
【化１４４】
0004009251.tif 000153
製造例４−３で得た化合物と製造例２Ｂ−２で得られた化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96-1.40 (m, 5H), 1.49-2.03 (m, 8H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.26-2.39 (m, 4H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.61-3.75 (m, 1H), 4.20 (brd, 1H, J = 6.8 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 1H), 9.93 (brs, 1H).
【０２０２】
〔実施例１Ａ−６〕
［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル
【化１４５】
0004009251.tif 000154
製造例４−３で得た化合物と製造例１Ｂ−４で得た化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34-1.56 (m, 12H), 1.58-1.65 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.83-2.91
(m, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.22 (brd, 1H, J = 8.3 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
【０２０３】
〔実施例１Ａ−７〕
［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸メチル
【化１４６】
0004009251.tif 000155
製造例４−３で得た化合物と製造例１Ｃ−３で得た化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46-1.72 (m, 12H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 5H), 2.30
(s, 2H), 2.36-2.43 (m,2H), 2.85 (m, 2H), 3.59 (m,1H), 3.65 (s, 3H), 4.22 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 360 (MH+).
【０２０４】
〔実施例１Ａ−８〕
［２−［３−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１４７】
0004009251.tif 000156
製造例４−３で得た化合物と製造例２Ｅ−２で得た化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (s, 9H), 1.69-1.89 (m, 4H), 2.05-2.21 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.71-2.85 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 1H), 4.21-4.34 (m, 1H),
6.29 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.09-7.28 (m, 3H), 7.59 (brd, 1H, J = 8.0 Hz), 7.88-7.93 (m, 1H), 9.52 (brs, 1H).
【０２０５】
〔実施例１Ａ−９〕
［２−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１４８】
0004009251.tif 000157
製造例４−３で得た化合物と製造例２Ｆ−２で得た化合物より実施例１Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.56 (s, 9H), 1.66-1.79 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 1H), 4.22 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14-7.28 (m, 2H), 7.84 (brd, 1H, J = 6.8 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.36 (brs, 1H).
【０２０６】
〔実施例１Ｂ−１〕
１−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン
【化１４９】
0004009251.tif 000158
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン・トリフルオロ酢酸塩（0.7726 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解、（３−ブロモプロピル）シクロヘキサン（0.57 g）及び 炭酸カリウム（1.02 g）を加え、80℃で５時間加熱撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（95:5:0.3）］を行い、標題化合物を白色固体（0.4879 g）として得た。
mp 249-252℃; 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.79-0.92 (m, 2H), 1.09-1.26 (m, 6H), 1.27-1.46 (m, 4H), 1.56-1.72 (m, 5H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
【０２０７】
〔実施例１Ｂ−２〕
［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル
【化１５０】
0004009251.tif 000159
製造例４−５で得た化合物と製造例１Ｂ−４で得た化合物より実施例１Ｂ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.25-1.47 (m, 12H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.06-3,16 (m, 1H), 3.56 (S, 3H), 4.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz).
【０２０８】
〔実施例１Ｂ−３〕
２−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
【化１５１】
0004009251.tif 000160
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｉ−３で得た化合物より実施例１Ｂ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.32 (m, 4H), 1.34-1.57 (m, 10H), 1.68-1.72 (m, 2H), 2.07 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 2.16-2.18 (m, 5H), 2.24-2.31 (m, 4H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.25 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
【０２０９】
〔実施例１Ｂ−４〕
１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン
【化１５２】
0004009251.tif 000161
製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｉ−３で得た化合物より実施例１Ｂ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29-1.45 (m, 14H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 2H), 3.06-3.17 (m, 1H), 4.99 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
【０２１０】
〔実施例１Ｂ−５〕
［２−［３−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１５３】
0004009251.tif 000162
製造例４−５で得た化合物と製造例２Ｅ−２で得た化合物より実施例１Ｂ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (s, 9H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.99-2.16
(m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.72-2.87 (m, 2H), 3.22-3.39 (m, 1H),
6.44-6.54 (m, 2H), 6.91-7.22 (m, 5H), 7.51-7.64 (m, 1H), 9.46-9.57 (m, 1H).
【０２１１】
〔実施例１Ｃ−１〕
酢酸３−［１−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル
【化１５４】
0004009251.tif 000163
酢酸３−（１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）プロピル（310 mg）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、ピリジン（0.18 mL）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（0.37 mL）を氷冷下加えた。この溶液を氷冷下10分撹拌した後、水とクロロホルムを加え分液した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物に２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（416 mg）を加え、60℃で 1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、クロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を行い、標題化合物を得た（190 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.68 (m, 16H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.13 (s,
2H), 2.16 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.44-3.55 (m, 1H), 4.03 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.23 (brd, 1H, J = 8.0 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 388 (MH+).
【０２１２】
〔実施例１Ｄ−１〕
１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
【化１５５】
0004009251.tif 000164
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（191 mg）と １−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（250 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、酢酸（150 mg）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（424 mg）を室温で加え20 時間撹拌した。飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル−メタノール−アンモニア水（90:10:0.1）］を行い、標題化合物を得た（30 mg）。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.63 (m, 10H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.96-2.21 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.26 (brd, 1H, J = 8.8 Hz), 6.26-6.33 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H).
【０２１３】
〔実施例１Ｄ−２〕
２−［１−［３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
【化１５６】
0004009251.tif 000165
製造例４−３で得た化合物と製造例２Ａ−４で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
【０２１４】
〔実施例１Ｄ−３〕
２−［１−（２−シクロオクチルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピ
リジン
【化１５７】
0004009251.tif 000166
製造例４−３で得た化合物と製造例１Ａ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.73 (m, 19H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.87-2.99 (m, 2H), 3.54-3.68 (m, 1H), 4.25-4.53 (m, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.85-7.91 (m, 1H).
【０２１５】
〔実施例１Ｄ−４〕
４−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル
【化１５８】
0004009251.tif 000167
製造例４−３で得た化合物と製造例１Ｆ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.65 (m, 16H), 2.00-2.38 (m, 10H), 2.16 (s, 3H), 2.86-2.98 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.25 (brd, 1H, J = 8.8 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 402 (MH+).
【０２１６】
〔実施例１Ｄ−５〕
３−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル
【化１５９】
0004009251.tif 000168
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ａ−６で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.61 (m, 25H), 2.00-2.10 (m, 4H), 2.12-2.26 (m, 2H), 2.1
6 (s, 3H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.84-3.00 (m, 2H), 2.54-3.67 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.86-7.92 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 560 (MH+).
【０２１７】
〔実施例１Ｄ−６〕
３−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル
【化１６０】
0004009251.tif 000169
製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｂ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.55 (m, 16H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.01-2.19 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.22-2.36 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 2H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 6.53 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS（ESI）m/z: 459 (MH+).
【０２１８】
〔実施例１Ｄ−７〕
２−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−アセトキシプロパン
【化１６１】
0004009251.tif 000170
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｃ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
【０２１９】
〔実施例１Ｄ−８〕
２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン
【化１６２】
0004009251.tif 000171
製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｃ−３で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.64 (m, 19H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.01-2.23 (m, 4H), 2.06 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.91-3.06 (m, 2H), 3.24-3.36 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 4H), 6.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz); MS（ESI）m/z: 487 (MH+).
【０２２０】
〔実施例１Ｄ−９〕
２−［１−［２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ)−５−メチルピリジン
【化１６３】
0004009251.tif 000172
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｄ−６で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.98 (m, 19H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.83-2.97 (m, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.48-3.66 (m, 5H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.62 (s, 4H), 6.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.86-7.92 (m, 1H); MS (ESI) m/z:
492 (MH+).
【０２２１】
〔実施例１Ｄ−１０〕
２−［１−［２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン
【化１６４】
0004009251.tif 000173
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｅ−５で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.43 (m, 5H), 1.44-1.67 (m, 9H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.56-3.69 (m, 1H), 3.90 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 4.23-4.37 (m, 3H), 5.39 (s, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 1H).
【０２２２】
〔実施例１Ｄ−１１〕
１−［２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］
エチル］−４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン
【化１６５】
0004009251.tif 000174
製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｆ−２で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.62 (m, 14H), 1.38 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.95-2.20 (m,
5H), 2.23 (s, 3H), 2.29-2.41 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, 2H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.79 (dd, 2H, J = 5.2 Hz, 11.6 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 11.6 Hz), 6.52 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz); MS（ESI）m/z: 415 (MH+).
【０２２３】
〔実施例１Ｄ−１２〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン
【化１６６】
0004009251.tif 000175
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｇ−５で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.58 (m, 16H), 1.65-1.75 (m, 4H), 1.99-2.19 (m, 4H), 2.04 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.21-2.28 (m, 4H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 4.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.21-4.29 (m, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
【０２２４】
〔実施例１Ｄ−１３〕
５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
【化１６７】
0004009251.tif 000176
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｈ−６で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.58 (m, 20H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 4H), 2.13-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.69-2.85 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.20-4.38 (m, 1H), 4.29 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 1H), 7.99-8.05 (m, 4H).
【０２２５】
〔実施例１Ｄ−１４〕
５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
【化１６８】
0004009251.tif 000177
製造例４−５で得た化合物と製造例３Ｈ−６で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.57 (m, 20H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 4H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.35 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.67-2.79 (m, 2H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.28 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 4.33 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 6.50 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.99-8.07 (m, 4H).
【０２２６】
〔実施例１Ｄ−１５〕
Ｎ−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］メタンスルホンアミド
【化１６９】
0004009251.tif 000178
製造例４−３で得た化合物と製造例３Ｊ−５で得た化合物より実施例１Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.28 (m, 5H), 1.42-1.50 (m, 8H), 1.56-1.61 (m, 4H), 2.04
(d, 2H, J = 10.7 Hz), 2.15-2.18 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.29 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.92 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.10 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.61 (m, 1H), 4.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.5, 8.3 Hz), 7.87 (s, 1H)
【０２２７】
〔実施例１Ｅ−１〕
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン
【化１７０】
0004009251.tif 000179
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（192 mg）とシクロヘキサノン（196 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（636 mg）を加え、室温で16時間撹拌した。飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１） を行い、標題化合物を得た（170 mg）。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.03-1.34 (m, 5H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.76-1.98 (m, 4H), 2.01-2.14 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.35-2.54 (m, 3H), 2.86-3.02 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 1H), 4.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
【０２２８】
〔実施例１Ｆ−１〕
２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エタノール
【化１７１】
0004009251.tif 000180
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（191 mg）と３−オキサスピロ［５．５］ウンデカ−２−オール（255 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（636 mg）を室温で加えた。室温で87時間撹拌した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル−メタノール−アンモニア水（80:20:0.1）］を行い、標題化合物を得た（290 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.48 (m, 10H), 1.50-1.72 (m, 6H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.87-3.02 (m, 2H), 3.61-3.75 (m, 1H), 3.69 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.20 (brd, 1H, J = 8.8 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z 346 (MH+).
【０２２９】
〔実施例１Ｇ−１〕
［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１７２】
0004009251.tif 000181
４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（0.31 g）と製造例３Ｋ−２で得られたＮ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミドをジクロロメタン（10 mL）に溶解、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.71 g）を加え、３日間撹拌した。反応液に 飽和重曹水（20 mL）を加えた後、２５％エタノール／クロロホルム（20 mL）で抽出した。乾燥 (MgSO4) 後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（90:10:0.5）］を行い、黄色油状物を得た（0.63 g）。これをエタノール（15 mL）に溶解、ヒドラジン一水和物（0.15 g）を加え、２時間加熱還流させた。反応液を減圧下に溶媒を留去した後、残留物を再びジクロロメタン（20 mL）に懸濁、トリエチルアミン（0.32 g）及びジ−tert−ブチルジカーボナート（0.52 g）を加え、室温にて 17 時間撹拌した。不溶物を濾去、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97:3:0.2-95:5:0.3）］を行い、標題化合物を得た（0.42 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.30 (m, 4H), 1.31-1.48 (m, 12H), 1.38 (s, 9H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 1H), 5.64-5.72 (m, 1H), 6.20-6.40 (m, 1H), 6.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
【０２３０】
〔実施例１Ｇ−２〕
Ｎ−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド
【化１７３】
0004009251.tif 000182
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（150 mg）と２−ニトロベンジルブロミド（339 mg）のエタノール（5 mL）溶液にジイソプロピルアミン（159 mg）を室温で加えた。この溶液を還流下 20 時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル：メタノール：アンモニア水（90/10/0.1）］を行った。得られた残留物をエタノール（10 mL）に溶解し、酸化白金（10 mg）を加えた。この溶液を水素雰囲気下室温で４時間撹拌した後、触媒を濾去し、減圧濃縮した。得られた残留物とシクロヘキサン酢酸（52 mg）のジクロロメタン（5 mL）溶液に氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（49 mg）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（69 mg）を加えた。この溶液を室温で 87 時間撹拌した後、クロロホルムを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を得た（90 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.08 (m, 2H), 1.10-1.36 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 3H), 1.79-1.95 (m, 3H), 2.07-2.18 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.18-2.32 (m, 3H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H), 4.21 (brd, 1H, J = 7.6 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.94-7.02 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 2H), 7.88-7.93 (m, 1H), 8.26 (d, 1H,  J = 8.4 Hz), 10.15 (brs, 1H).
【０２３１】
〔実施例１Ｇ−３〕
Ｎ−［２−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］シクロヘキシルアセタミド
【化１７４】
0004009251.tif 000183
４−（ｐ−トリル）アミノピペリジン・トリフルオロ酢酸塩（2.21 g） 及び（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン（3.04 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解、炭酸カリウム（2.92 g）を加え、80℃で２時間加熱撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（95:5:0.3）］を行い、黄色油状物を得た（0.6906 g）。これを酢酸（20 mL）に溶解、１０％パラジウムカーボン（0.20 g）を加え、室温にて水素雰囲気下に１時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（90:10:0.5）］を行い、茶色油状物を得た（0.5041 g）。このものとシクロヘキサン酢酸（0.35 g）、４−ジメチルアミノピリジン（0.50 g）、及び、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0.62 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解、室温にて15時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥 (MgSO4)、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（95:5:0.3）］を行い、標題化合物を得た（0.4453 g）。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94-1.08 (m, 2H), 1.09-1.31 (m, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.58-1.83 (m, 6H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.12 (9s, 3H), 2.19-2.22 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 5.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.02-7.24 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 1H), 9.39 (s, 1H).
【０２３２】
〔実施例１Ｇ−４〕
３−シクロヘキシル−Ｎ−［２−［３−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］プロピオンアミド
【化１７５】
0004009251.tif 000184
４−（ｐ−トリル）アミノピペリジン・トリフルオロ酢酸塩（2.08 g）及び（３−ブロモプロペニル）−２−ニトロベンゼン（3.01 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解、炭酸カリウム（2.75 g）を加え、80℃ で２時間加熱撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（95:5:0.3）］を行い、黄色油状物を得た（1.05 g）。これを を酢酸（25 mL）に溶解、１０％パラジウムカーボン（0.50 g）を加え、室温にて水素雰囲気下に１時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（90:10:0.5）］を行い、茶色固体を得た（0.5443 g）。このものの一部（0.3870 g）とシクロヘキサン酢酸（0.28 g）、４−ジメチルアミノピリジン（0.50 g）、及び、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0.46 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解、室温にて18時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥 (MgSO4)、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィークロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97:3:0.2）］を行い、標題化合物を得た（0.4190 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82-0.97 (m, 2H), 1.08-1.30 (m, 4H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.57-1.78 (m, 7H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.25 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.08-3.19 (m, 1H), 4.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 9.23 (s, 1H).
【０２３３】
〔実施例１Ｈ−１〕
１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
【化１７６】
0004009251.tif 000185
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（277 mg）と１−（２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（360 mg）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に酢酸（207 mg）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（731 mg）を室温で加えた。18 時間撹拌した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を得た（520 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.65 (m, 8H), 1.68-1.91 (m, 4H), 1.93-2.05 (m, 6H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 1H), 4.19 (brd, 1H, J = 8.4 Hz), 5.13 (s, 2H), 6.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 436 (MH+).
【０２３４】
〔実施例１Ｈ−２〕
１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸
【化１７７】
0004009251.tif 000186
１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（160 mg, 0.37 mmol）のエタノール（16 mL）溶液に、１０％パラジウムカーボン（80 mg）を加え、水素雰囲気下室温で 24 時間撹拌した。酢酸を加えセライト濾過し、減圧濃縮した。残留物にメタノールとジエチルエーテルを加え、氷冷下 1 時間撹拌した後、結晶を濾取し、標題化合物を得た（100 mg）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.39 (m, 5H), 1.42-1.57 (m, 5H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.31-2.58 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 6.10 (brd, 1H, J = 6.8 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 8.4  Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.74-7.79 (m, 1H).
【０２３５】
〔実施例２−１〕
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化１７８】
0004009251.tif 000187
実施例１Ａ−１で製造した、２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−メチルピリジン（216 mg）、トリエチルアミン（152 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、氷冷下２−フロイルクロリド（0.11 mL）を滴下した。室温で18時間撹拌した。反応液にシリカゲル（ＮＨシリカゲル）を加え減圧濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行い、標題化合物を無色結晶として得た（271 mg）。
【０２３６】
フリー体
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.74-0.87 (m, 2H), 1.05-1.28 (m, 3H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 7H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 4.70 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.5 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.18 (dd, 1H,
J = 1.4 Hz, 3.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.47-7.53 (m,
1H), 8.38-8.41 (m, 1H).
塩酸塩
mp 220-230℃ (dec.); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.30 (m, 5H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.71-1.85 (m, 3H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.02-3.16 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 2H), 5.04-5.14 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.12-7.13 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.28 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 8.3 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 11.55 (brs, 1H); MS (ESI) m/z: 382 (MH+); Anal. Calcd for C23H31N3O2・2HCl:C,60.79;H,7.32;N,9.25.Found:C,60.66;H,7.49;N,9.08.
【０２３７】
〔実施例２−２〕
Ｎ−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化１７９】
0004009251.tif 000188
実施例１Ａ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
【０２３８】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.95 (m, 2H), 1.05-1.27 (m, 4H), 1.28-1.36 (m, 2H), 1.53-1.70 (m, 7H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.92-2.98 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.5 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz)
塩酸塩
mp 130-140℃ (dec.); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-1.00 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 7H), 2.34-2.50 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.92-3.06 (m, 4H), 3.49-3.57 (m, 2H), 4.98-5.08 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.21 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.50 (dd, 1H, J= 1.5 Hz), 12.06 (brs, 1H); MS (ESI) m/z: 396 (MH+); Anal. Calcd for C24H33N3O2・2HCl・2/3H2O: C, 59.99; H, 7.62; N, 8.75. Found: C, 59.99; H, 7.78; N, 8.63.
【０２３９】
〔実施例２−３〕
Ｎ−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化１８０】
0004009251.tif 000189
実施例１Ａ−３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
【０２４０】
フリー体
mp 90-92℃; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.90 (m, 2H), 1.08-1.24 (m, 6H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 7H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.92-2.98 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.5 Hz), 5.93 (dd, 1H, J = 0.5 Hz, 3.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 0.5 Hz, 1.5 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 410 (MH+); Anal. Calcd for C25H35N3O2: C,
73.31; H, 8.61; N, 10.26. Found: C, 73.32; H, 8.76; N, 10.34.
塩酸塩
mp 193-199℃; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80-0.93 (m, 2H), 1.05-1.28 (m, 6H), 1.60-1.73
(m, 5H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.84-2.97 (m, 4H),
3.52-3.59 (m, 2H), 4.93-5.04 (m, 1H), 6.29 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.37-6.42 (m, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.45 (s, 1H), 12.17 (brs, 1H); MS (ESI) m/z: 410 (MH+); Anal. Calcd for C25H35N3O2・HCl・4/3H2O: C, 63.88; H,8.29; N, 8.94. Found: C, 63.87; H, 8.02; N, 8.84.
【０２４１】
〔実施例２−４〕
Ｎ−［１−（４−シクロヘキシルブチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化１８１】
0004009251.tif 000190
実施例１Ａ−４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75-0.85 (m, 2H), 1.04-1.29 (m, 8H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 7H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.92-5.95 (m, 1H), 6.19 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 123-126℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.76-0.92 (m, 2H), 1.04-1.32 (m, 8H), 1.53-1.71 (m, 7H), 1.81-2.06 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.86-3.14 (m, 4H), 3.39-3.52 (m, 2H), 4.75 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 11.6 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.36-8.42 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 424 (M++1); IR (KBr) cm-1: 3444, 2880, 1651, 1637, 1556, 1470, 1322, 1189, 752; Anal. Calcd for C26H37N3O2・HCl・2H2O: C, 62.95; H, 8.53; N, 8.47. Found: C, 63.21; H, 8.52; N, 8.28.
【０２４２】
〔実施例２−５〕
Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化１８２】
0004009251.tif 000191
実施例１Ａ−５で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
【０２４３】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.97 (m, 2H), 1.06-1.34 (m, 4H), 1.59-1.88 (m, 9H), 1.91-2.03 (m, 4H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.55-2.73 (m, 4H), 2.91-3.01 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.86 (brs, 1H).
塩酸塩
mp 117-120℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.08 (m, 2H), 1.09-1.32 (m, 3H), 1.58-1.98 (m, 8H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.09-3.24 (m, 4H), 3.49-3.57 (m, 2H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.89-5.94 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.14-7.34 (m, 5H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.37-9.42 (m, 1H), 9.72-9.87 (m, 1H); MS（ESI）m/z: 529 (MH+); IR (KBr) cm-1: 3435, 2923, 2850, 1646, 1522, 1469, 1449, 1341, 1191.
【０２４４】
〔実施例２−６〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル
【化１８３】
0004009251.tif 000192
実施例１Ａ−６で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 120-130℃ (dec); 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.55 (m, 10H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.30-2.50 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.94-3.10 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.95-5.07 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 12.13 (brs, 1H).
【０２４５】
〔実施例２−７〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸メチル
【化１８４】
0004009251.tif 000193
実施例１Ａ−７で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.54 (m, 4H), 1.57-1.59 (m, 4H), 2.01-2.05 (d, 2H, J =
13.2 Hz), 2.28 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.99-3.04 (m, 4H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 2.0, 3.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.40 (s, 1H); MS(ESI) m/z: 454 (MH+).
【０２４６】
〔実施例２−８〕
［２−［３−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１８５】
0004009251.tif 000194
実施例１Ａ−８で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
mp 87-90℃; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.59 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.88-2.96 (m, 2H), 4.71 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.03-7.16 (m, 3H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 8.40 (d, 1H, J = 2.8 Hz); IR (KBr) cm-1: 3449, 2930, 1713, 1664, 1591, 1471, 1365, 1329, 1246, 1162, 1048, 1023; MS（ESI）m/z: 519 (MH+); Anal. Calcd for C30H38N4O4・2/3H2O: C, 67.90; H, 7.47; N, 10.56 Found: C, 67.77; H, 7.50; N, 10.37.
【０２４７】
〔実施例２−９〕
Ｎ−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化１８６】
0004009251.tif 000195
実施例１Ｂ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
mp 249-252℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.75-0.89 (m, 2H), 1.02-1.22 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 4H), 1.53-1.69 (m, 5H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.79-2.88 (m, 2H), 4.48 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 12.2 Hz), 5.46 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (KBr) cm-1: 2923, 1634, 1469, 1403, 1325, 769, 756, 734; MS (ESI) m/z: 409 (MH+).
【０２４８】
〔実施例２−１０〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル
【化１８７】
0004009251.tif 000196
実施例１Ｂ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 118-200℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.48 (m, 10H), 1.62-1.80 (m, 4H), 1.89-2.08 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.75-4.87 (m, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (KBr) cm-1: 3525, 3398, 2932, 2517, 2490, 1721, 1624, 1509, 1466, 1402, 1338, 1307, 1204, 1190, 767, 759; MS (ESI) 467 m/z (MH).
【０２４９】
〔実施例２−１１〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化１８８】
0004009251.tif 000197
実施例１Ｂ−４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.44 (m, 14H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 4.48 (tt, 1H, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz), 5.47 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.29 (dd,
1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
【０２５０】
〔実施例２−１２〕
酢酸３−［１−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル
【化１８９】
0004009251.tif 000198
実施例１Ｃ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.65 (m, 16H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.08 (s,
2H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.72-2.79 (m, 2H), 3.98 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.63 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
【０２５１】
〔実施例２−１３〕
１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
【化１９０】
0004009251.tif 000199
実施例１Ｄ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
【０２５２】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.39 (m, 6H), 1.45-1.72 (m, 6H), 1.84-2.12 (m, 6H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.87-2.99 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.71 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 3.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17-1.35 (m, 5H), 1.41-1.58 (m, 3H), 1.76-1.95 (m, 6H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.01-3.15 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.66-4.78 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 3.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.37-8.41 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 527 (MH+).
【０２５３】
〔実施例２−１４〕
Ｎ−［１−［３−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化１９１】
0004009251.tif 000200
実施例１Ｄ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
【０２５４】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.79-1.00 (m, 2H), 1.04-1.35 (m, 3H), 1.55-1.87 (m, 10H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.02-2.27 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.89-3.00 (m, 2H), 4.70 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.04-7.20 (m, 3H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 2H), 8.38-8.43 (m,1H), 8.99 (brs, 1H).
塩酸塩
mp 116-119℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.07 (m, 2H), 1.11-1.13 (m, 3H), 1.57-1.94 (m, 10H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.22 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.59 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 4.70-4.81 (m, 1H), 5.90 (m, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.10-7.27 (m, 4H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 8.37-8.41 (m, 1H), 9.25 (brs, 1H), 9.53-9.65 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 2923, 2849, 1644, 1523, 1469, 1449, 1340, 1322, 1189, 1031, 755; MS (ESI) m/z:
543 (MH+).
【０２５５】
〔実施例２−１５〕
Ｎ−［１−（２−シクロオクチルエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化１９２】
0004009251.tif 000201
実施例１Ｄ−３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
【０２５６】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.74 (m, 19H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 107-110℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.31 (m, 2H), 1.33-1.67 (m, 15H), 1.80-1.94 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J
= 1.6 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.65-9.77 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2922, 2854, 1633, 1574, 1557, 1470, 1320, 1189, 769; MS (ESI) m/z: 424 (MH+); Anal. Calcd for C26H37N3O2・HCl・5/2H2O: C, 61.83; H, 8.58; N, 8.32. Found: C, 61.86; H, 8.36; N, 8.16.
【０２５７】
〔実施例２−１６〕
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル
【化１９３】
0004009251.tif 000202
実施例１Ｄ−４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
【０２５８】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.29 (m, 6H), 1.31-1.44 (m, 8H), 1.46-1.72 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 123-126℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.29 (m, 6H), 1.31-1.49 (m, 8H), 1.53-1.
62 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.29 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.37
(s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.03-3.15 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.59 (s, 3H),
4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J =
1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.41-9.56 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2928, 1729, 1633, 1469, 1321, 1191, 1031, 769; MS (ESI) m/z: 496 (MH+); Anal. Calcd for C29H42ClN3O34・2H2O：C, 61.31; H, 8.16; N, 7.40 Found: C, 61.11; H, 8.06; N, 7.34.
【０２５９】
〔実施例２−１７〕
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル
【化１９４】
0004009251.tif 000203
実施例１Ｄ−５で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
【０２６０】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.46 (m, 13H), 1.28 (t, 9H, J = 7.2 Hz), 1.53-1.70 (m, 4H), 1.90-2.13 (m, 5H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.94-3.03 (m, 2H), 4.25 (q, 6H, J = 7.2 Hz), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.4 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 131-134℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.28 (m, 4H), 1.20 (t, 9H, J = 7.2 Hz), 1.29-1.47 (m, 8H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.77-1.95 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.37
(s, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 4.19 (q, 6H, J = 7.2 Hz), 4.76 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.13-9.25 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3451, 2932, 1755, 1732, 1660, 1646, 1469, 1324, 1265, 1253, 1210, 773 cm-1; MS (ESI) m/z: 654 (MH+); Anal. Calcd for C36H52ClN3O8・2H2O：C, 59.53; H, 7.77; N, 5.79 Found: C, 59.42; H, 7.50; N, 5.65.
【０２６１】
〔実施例２−１８〕
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸ジメチル
【化１９５】
0004009251.tif 000204
実施例１Ｄ−６で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.45 (m, 14H), 1.45-1.59 (m, 2H), 1.67-1.90 (m, 4H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.03 (m, 2H), 3.26 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.74 (s, 6H), 4.72-4.83 (m, 1H), 5.30-5.40 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.33-7.38 (m, 1H); MS（ESI）m/z: 553 (MH+).
【０２６２】
〔実施例２−１９〕
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン
【化１９６】
0004009251.tif 000205
実施例１Ｄ−７で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
【０２６３】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.47 (m, 15H), 1.53-1.70 (m, 2H), 1.84-2.15 (m, 6H), 2.05 (s, 6H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.92-3.04 (m, 2H), 4.02 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 11.6 Hz), 4.07 (dd, 2H, J = 4.8 Hz, 9.8 Hz), 4.73 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.66 (m, 17H), 1.78-1.95 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.78-4.07 (m, 4H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.50-9.71 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 582 (MH+).
【０２６４】
〔実施例２−２０〕
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,３−ジアセトキシプロパン
【化１９７】
0004009251.tif 000206
実施例１Ｄ−８で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.30 (m, 8H), 1.31-1.66 (m, 10H), 1.81-1.94 (m, 3H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.00 (m, 2H), 4.01 (dd, 2H, J = 6.4 Hz, 11.2 Hz), 4.07 (dd, 2H, J = 5.2 Hz, 11.2 Hz), 4.77 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.32-5.39 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.33-7.36 (m, 1H); M (ESI) m/z: 581 (MH+).
【０２６５】
〔実施例２−２１〕
Ｎ−［１−［２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化１９８】
0004009251.tif 000207
実施例１Ｄ−９で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.46 (m, 16H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.46-3.56 (m, 4H), 4.61 (s, 4H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) m/z: 586 (MH+).
【０２６６】
〔実施例２−２２〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化１９９】
0004009251.tif 000208
実施例１Ｄ−１０で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.40 (m, 5H), 1.40-1.55 (m, 7H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.08-2.26 (m, 3H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.94-3.06 (m, 2H), 3.87 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 4.24 (dd, 2H, J = 4.4 Hz, 11.2 Hz), 4.75 (tt, 1H, J = 4.4 Hz, 12.4 Hz), 5.36 (s, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 3H), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
【０２６７】
〔実施例２−２３〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２００】
0004009251.tif 000209
実施例１Ｄ−１１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.60 (m, 14H), 1.36 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.81-1.92 (m,
2H), 1.95-2.07 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.76 (dd, 2H, J = 4.8 Hz, 11.6 Hz), 3.84 (t, 2H, J = 11.6 Hz), 4.78 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.30-5.40 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.33-7.38 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 509 (MH+).
【０２６８】
〔実施例２−２４〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１,４−ジアセトキシブタン
【化２０１】
0004009251.tif 000210
実施例１Ｄ−１２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.12-1.46 (m, 16H), 1.55-1.73 (m, 5H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.94 (s, 4H), 4.12 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.68-4.79 (m, 1H), 5.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz); MS (ESI) m/z: 668 (MH+).
【０２６９】
〔実施例２−２５〕
５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
【化２０２】
0004009251.tif 000211
実施例１Ｄ−１３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.55 (m, 19H), 1.61-1.82 (m, 7H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.26 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 4.57-4.69 (m, 1H), 5.28-5.34 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.98-8.05 (m, 4H).
【０２７０】
〔実施例２−２６〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２０３】
0004009251.tif 000212
実施例１Ｂ−３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.40 (m, 12H), 1.55-1.60 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.03 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.43 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.91 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.53 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 4.73 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.38 (dd, 1H, J = 1.9, 3.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 2.0, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (KBr) cm-1: 3431, 2928, 2638, 2528, 2244, 1623, 1593, 1469, 1400, 1339, 1229, 1190, 1030, 754; MS (ESI) m/z: 449 (MH+).
【０２７１】
〔実施例２−２７〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−メタンスルホンアミドエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２０４】
0004009251.tif 000213
実施例１Ｄ−１５で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19-1.25 (m, 4H), 1.32-1.48 (m, 8H), 1.64 (m, 2H), 1.88 (q
like, 2H), 2.03 (brd, 2H, J = 12.7 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.91-3.00 (m, 7H), 3.10 (q like, 2H), 3.53 (d, 2H, J = 11.3 Hz), 4.76 (t like, 1H), 5.86 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.36 (m, 1H), 6.88-7.00 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.41 (s, 1H), 9.78-9.87 (m, 1H).
【０２７２】
〔実施例２−２８〕
Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２０５】
0004009251.tif 000214
実施例１Ｅ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.33 (m, 5H), 1.49-1.66 (m, 2H), 1.71-1.89 (m, 3H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.18-2.53 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.93-2.96 (m, 2H), 4.71 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.4 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 8.37-8.39 (m, 1H).
塩酸塩
mp 213-216℃; 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.01-1.15 (m, 1H), 1.16-1.42 (m, 4H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.74-2.08 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 3.01-3.23 (m, 3H), 3.38-3.42 (m, 2H), 4.78 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.87-5.89 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.2 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.2 Hz), 8.38-8.41 (m, 1H); IR(KBr) cm-1: 2641, 2502, 1652, 1644, 1620, 1464, 1319, 1191, 770; MS(ESI)m/z: 368 (MH+); Anal. Calcd for C22H29N3O2・2HCl:C,60.00;H,7.09;N,9.54.Found:C,60.11;H,7.23;N,9.54.
【０２７３】
〔実施例２−２９〕
Ｎ−［１−［２−（シクロヘキシルアセタミド）ベンジル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２０６】
0004009251.tif 000215
実施例１Ｇ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
【０２７４】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-0.96 (m, 2H), 1.07-1.32 (m, 4H), 1.53-1.86 (m, 7H), 1.95-2.06 (m, 4H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.78 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.77 (brs, 1H).
塩酸塩
mp 141-144℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93-1.09 (m, 2H), 1.10-1.31 (m, 3H), 1.56-2.06 (m, 10H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.14-3.27 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 2H), 4.72-4.83 (m, 1H), 5.88 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.87 (brs, 1H), 9.95-10.05 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3444, 2923, 2849, 1651, 1470, 1454, 1336, 1322, 1189; MS (ESI) m/z: 515 (MH+); Anal. Calcd for C31H42Cl2N4O4・H2O：C, 61.48; H, 6.99; N, 9.25. Found: C, 61.63; H, 7.05; N, 9.14.
【０２７５】
〔実施例２−３０〕
５,５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸メチル
【化２０７】
0004009251.tif 000216
実施例１Ｄ−１４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.56 (m, 19H), 1.62-1.84 (m, 7H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.26 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.54-4.65 (m, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 5H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.97-8.05 (m, 4H), 8.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
【０２７６】
〔実施例２−３１〕
２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル
【化２０８】
0004009251.tif 000217
実施例１Ｆ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
【０２７７】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.52 (m, 12H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.93-3.03 (m, 2H), 4.73 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.49 (dd, 1H, 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.55-7.59 (m, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 123-126℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.48 (m, 10H), 1.61-1.72 (m, 4H), 1.77-1.95 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.95-3.16 (m, 4H), 3.47-3.60 (m, 2H), 4.28 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.68-4.79 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.33-9.47 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3440, 2929, 2507, 1717, 1673, 1621, 1556, 1471, 1303, 1174, 1122, 758; MS (ESI) m/z: 534 (MH+); Anal. Calcd for C31H41Cl2N3O5・1/2H2O：C, 60.48; H, 6.88; N, 6.83. Found: C, 60.60; H, 6.99; N, 6.79.
【０２７８】
〔実施例２−３２〕
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化２０９】
0004009251.tif 000218
実施例１Ｇ−１で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.26 (m, 4H), 1.27-1.40 (m, 10H), 1.36 (s, 9H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.80-2.91 (m, 4H), 4.43 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 12.2 Hz), 5.85 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 6.50-6.60 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
【０２７９】
〔実施例２−３３〕
Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２１０】
0004009251.tif 000219
実施例１Ｇ−３で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 201-204℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95-1.09 (m, 2H), 1.10-1.32 (m, 4H), 1.60-1.84 (m, 7H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.12-3.24 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.78-4.89 (m, 1H), 5.46-5.52 (m, 1H), 6.31-6.32 9m, 1H］, 7.16-7.33 (m, 8H), 7.62-7.63 9m, 1H］, 9.39-9.40 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 3216, 3174, 2921, 2848, 2533, 2488, 1674, 1645, 1524, 1513, 1473, 1447, 1401, 1338, 754; MS (ESI+) m/z: 528 (MH+).
【０２８０】
〔実施例２−３４〕
Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２１１】
0004009251.tif 000220
実施例１Ｇ−４で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 113-117℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.97 (m, 2H), 1.11-1.32 (m, 4H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.58-1.80 (m, 7H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.52-2.63 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 4.75-4.89 (m, 1H), 5.48-5.50 (m, 1H), 6.29-6.32 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 8H), 7.60-7.62 (m, 1H), 9.26 (s, 1H); IR (KBr) cm-1: 3432, 3246, 2932, 2849, 1686, 1635, 1519, 1467, 1449, 1392, 1330, 1246, 1184, 1157, 761; MS (ESI+)
m/z: 556 (MH+).
【０２８１】
〔実施例２−３５〕
１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキサンカルボン酸
【化２１２】
0004009251.tif 000221
実施例１Ｈ−２で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
【０２８２】
フリー体
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.35 (m, 5H), 1.38-1.57 (m, 7H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.80-2.92 (m, 2H), 4.44 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.84 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 8.33-8.37 (m, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.38 (m, 5H), 1.42-1.58 (m, 3H), 1.77-1.92 (m, 6H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.04-3.16 (m, 2H), 3.44-3.53 (m, 2H), 4.73 (tt, 1H, J = 3.6 Hz, 12.4 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.59-9.73 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3417, 2934, 2858, 1713, 1633, 1469, 1318, 1190, 1130, 1031, 769; MS (ESI) m/z: 440 (MH+).
【０２８３】
〔実施例２−３６〕
［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル
【化２１３】
0004009251.tif 000222
実施例１Ｂ−５で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.54-1.70 (m, 2H), 1.71-1.85 (m, 4H), 2.07-2.19
(m, 2H), 2.23 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.57 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.84-2.96 (m, 2H), 4.73 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.27-5.39 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz), 6.93-7.16 (m, 5H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 1H), 8.00-8.38 (m, 1H).
【０２８４】
〔実施例２−３７〕
［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル
【化２１４】
0004009251.tif 000223
実施例１Ａ−９で得た化合物より実施例２−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.21-2.32
(m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 2H),
4.71 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J =
1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.94-7.09 (m, 3H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.60-7.67 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz); IR (KBr) cm-1: 2945, 2815, 1718, 1640, 1591, 1482, 1331, 1297, 1253, 1166, 1029, 761; M (ESI) m/z: 505 (MH+);
Anal. Calcd for C29H36N4O4・1/2H2O: C, 67.81; H, 7.26; N, 10.91. Found: C, 67.57; H, 7.16; N, 10.83.
【０２８５】
〔実施例３Ａ−１〕
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸
【化２１５】
0004009251.tif 000224
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸エチル（221 mg）をメタノール（5 mL）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.1 mL）を加え、室温にて16時間撹拌した。酢酸（0.25 mL）を加え中和した（pH 6付近）。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を２０％エタノール／クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た（170 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.39 (m, 11H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.97-2.01 (d like, 2H), 2.07 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.06-3.11 (m, 4H), 3.47 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.59 (s, 2H), 4.74 (t like, 1H), 5.84 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.5, 3.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.39 (s, 1H), 9.84-9.94 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3418, 2928, 2856, 2706, 1742, 1651, 1556, 1470, 1403, 1384, 1319, 1210, 1189, 1034, 769; MS (ESI) m/z: 511 (MH+).
【０２８６】
〔実施例３Ａ−２〕
３−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］プロピオン酸
【化２１６】
0004009251.tif 000225
実施例４Ａ−３で得た化合物より実施例３Ａ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.38 (m, 10H), 1.72 (m, 2H), 1.85-1.89 (d like, 2H), 1.98-2.01 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 3H), 3.03-3.14 (m,4H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.46 (d like, 2H), 4.75 (t like, 1H), 5.85 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.11 (d like, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.16-1026 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3418, 2928, 2645, 1728, 1644, 1556, 1470, 1318, 1189, 1029, 768; MS (ESI) m/z: 525 (MH+).
【０２８７】
〔実施例３Ａ−３〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸
【化２１７】
0004009251.tif 000226
実施例２−６で得た化合物より実施例３Ａ−１と同様にして合成した。
【０２８８】
フリー体
mp 220-222℃ (dec); 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.17-1.55 (m, 14H), 1.75-1.83 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 4H), 2.28-2.36 (m, 5H), 2.93-3.00 (m, 2H), 4.43-4.53 (m, 1H), 5.79 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
塩酸塩
mp 120-130℃ (dec); 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30-1.55 (m, 10H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.00-3.14 (m, 4H), 3.53-3.63 (m, 2H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.21-6.28 (m, 2H), 7.22 (brs, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 8.45 (brs, 1H), 11.59 (brs, 1H).
【０２８９】
〔実施例３Ａ−４〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］酢酸
【化２１８】
0004009251.tif 000227
実施例２−７で得た化合物より実施例３Ａ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.38-1.57 (m, 8H), 1.72-1.82 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.18 (s,1H), 2.35 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, 4H), 3.48 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 4.70-4.77 (m,1H), 5.87 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 6.37 (dd, 1H, J = 5.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.40 (s, H); MS(ESI) m/z: 440 (MH+).
【０２９０】
〔実施例３Ｂ−１〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸
【化２１９】
0004009251.tif 000228
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸メチル（0.5241 g） 及び水酸化リチウム一水和物（0.94 g）に１,４−ジオキサン（20 mL）及び水（5 mL）を加え、得られた懸濁液を室温にて３日間撹拌した。反応液を乾固、残留物を水で希釈した後、酢酸（1.0 mL）を加え、２５％エタノール／クロロホルムで抽出した。これを乾燥（MgSO4）した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／クロロホルム）を行い、標題化合物を得た。更に塩酸塩化を行い、標題化合物を白色固体（0.3805 g）として得た（0.36 g）。
塩酸塩
mp 235-240℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ:.25-1.49 (m, 10H), 1.63-1.81 (m, 4H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.93-3.04 (m, 2H), 3.05-3.19 (m, 2H), 3.40-3.53 (m, 2H), 4.73-4.86 (m, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (KBr) cm-1: 2931, 2650, 1721, 1642, 1151, 1469, 1396, 1343, 1316, 1235, 1188, 1129, 1032, 948, 770, 757; MS (ESI) 453 m/z:(MH+).
【０２９１】
〔実施例３Ｂ−２〕
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸
【化２２０】
0004009251.tif 000229
実施例２−１８で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
【０２９２】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.66 (m, 18H), 1.72-1.87 (m, 1H), 1.97-2.21 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.75-3.03 (m, 3H), 3.48-3.69 (m, 2H), 4.79-4.99 (m, 1H), 5.88-6.02 (m, 1H), 6.14-6.29 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 1H), 7.48-7.64 (m, 1H), 8.30-8.44 (m, 1H).
塩酸塩
mp 136-139℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12-1.29 (m, 6H), 1.30-1.48 (m, 6H), 1.53-1.70 (m, 4H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.02-3.22 (m, 3H), 3.48-3.58 (m, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.38-8.42 (m, 1H), 9.35-9.51 (m, 1H), 12.29-12.85 (m, 2H); IR (KBr) cm-1: 3424, 2928, 1726, 1633, 1469, 1402, 1339, 1229, 1192, 755; MS (ESI) m/z: 526 (MH+).
【０２９３】
〔実施例３Ｂ−３〕
４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸
【化２２１】
0004009251.tif 000230
実施例４Ｂ−３で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.50 (m, 10H), 1.59-1.80 (m, 6H), 1.98-2.08 (m, 4H), 2.19-2.24 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.00-3.18 (m, 6H), 3.44-3.55 (m, 2H), 4.75-4.88 (m, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.90-7.96 (m, 1H); IR (NaCl film) cm-1: 3387, 2928, 2859, 1719, 1637, 1630, 1468, 757, 734; MS (ESI) m/z: 538 (MH+).
【０２９４】
〔実施例３Ｂ−４〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸
【化２２２】
0004009251.tif 000231
実施例４Ｃ−１で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.50 (m, 10H), 1.75-1.96 (m, 4H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.12 (m, 4H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.39-8.40 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3444, 1738, 1634, 1469, 1406; MS (ESI) 569 m/z: (MH+).
【０２９５】
〔実施例３Ｂ−５〕
Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２２３】
0004009251.tif 000232
実施例４Ｂ−５で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 83-88℃ (dec.); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.98 (m, 2H), 1.09-1.28 (m, 3H), 1.55-1.77 (m, 6H), 1.98-2.12 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 2H), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.54-3.67 9m, 2H), 4.39-4.50 (m, 2H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.9 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz), 8.18-8.26 (m, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (KBr) cm-1: 3426, 2923, 2849, 1643, 1470, 1448, 1317, 755; MS (ESI) m/z: 557 (MH+).
【０２９６】
〔実施例３Ｂ−６〕
Ｎ−［（１−カルボキシメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸
【化２２４】
0004009251.tif 000233
実施例５Ｂ−５で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 146-149℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.48 (m, 11H), 1.86-2.19 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.86-3.07 (m, 2H), 3.10-3.29 (m, 4H), 3.41-3.98 (m, 3H), 4.70-4.83 (m, 1H), 5.96 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.31-7.46 (m, 4H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 8.35-8.41 (m, 1H), 9.87-10.12 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2929, 1727, 1644, 1469, 1403, 1388, 1192, 770; MS (ESI) m/z: 645 (MH+).
【０２９７】
〔実施例３Ｂ−７〕
３−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−５−シクロヘキシルヒダントイン酸
【化２２５】
0004009251.tif 000234
実施例５Ｂ−８で得た化合物より実施例３Ｂ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92-1.37 (m, 4H), 1.46-2.15 (m, 10H), 2.37 (s, 3H), 2.87-3.04 (m, 2H), 3.10-3.60 (m, 6H), 3.76-3.94 (m, 1H), 4.29-4.46 (m, 2H), 4.71-4.86 (m, 1H), 5.87-5.95 (m, 1H), 6.33-6.39 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30-7.46 (m, 4H), 7.56 (brs, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 8.36-8.43 (m, 1H), 9.67-10.14 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3427, 2931, 2854, 1703, 1644, 1469, 1386, 1339, 1190, 756; MS（ESI）m/z: 588 (MH+); Anal. Calcd for C33H42ClN5O6・1/2H2O: C, 62.60; H, 6.85; N, 11.06. Found: C, 62.68; H, 6.89; N, 11.01.
【０２９８】
〔実施例３Ｃ−１〕
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸
【化２２６】
0004009251.tif 000235
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル（210 mg）のメタノール（10 mL）溶液に、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（1.4 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した後、更に３Ｎ水酸化カリウム水溶液（0.7 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した後、水（5 mL）と酢酸（0.36 mL）を加えた。減圧濃縮し、メタノールを留去し、２０％エタノール／クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物を得た（180 mg）。
【０２９９】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.30 (m, 6H), 1.32-1.46 (m, 8H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.82-2.01 (m, 4H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 2H), 4.74-4.87 (m, 1H), 5.96 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 134-137℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.47 (m, 14H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.36-8.42 (m, 1H), 9.65-9.79 (m, 1H) IR (KBr) cm-1: 3426, 2928, 1714, 1633, 1470, 1385,
1322, 1191, 768; MS (ESI) m/z: 482 (MH+).
【０３００】
〔実施例３Ｃ−２〕
５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸
【化２２７】
0004009251.tif 000236
実施例２−２５で得た化合物より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.28 (m, 10H), 1.30-1.61 (m, 10H), 1.77-1.93 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 2.15 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.
00-3.13 (m, 2H), 3.18 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.22 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.46-3.56
(m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.36-8.42 (m, 1H), 9.33-9.50 (m, 1H).
【０３０１】
〔実施例３Ｃ−３〕
５,５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］ヘプタン酸
【化２２８】
0004009251.tif 000237
実施例２−３０で得た化合物より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.47 (m, 18H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.74-1.98 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (t, 2H, J = 12.0 Hz), 2.69-2.85 (m, 2H), 3.30-3.55 (m, 6H), 4.82-4.94 (m, 1H), 5.36 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.15 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
【０３０２】
〔実施例３Ｃ−４〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２２９】
0004009251.tif 000238
実施例２−３１で得た化合物より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.32 (m, 4H), 1.32-1.48 (m, 8H), 1.50-1.64 (m, 4H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.72 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.35-8.40 (m, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.30 (m, 4H), 1.31-1.46 (m, 8H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.44 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.47-3.56 (m, 2H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.37-8.41 (m, 1H), 9.44-9.59 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2927, 2857, 1633, 1593, 1574, 1469, 1402, 1339, 1191, 1034, 754; MS (ESI) m/z: 440 (MH+); Anal. Calcd for C26H38ClN3O3・2H2O: C, 60.98; H, 8.27; N, 8.21. Found: C, 61.08; H, 8.39; N, 8.05.
【０３０３】
〔実施例３Ｃ−５〕
１−［Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル酢酸
【化２３０】
0004009251.tif 000239
実施例５Ｂ−４で得た化合物より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
【０３０４】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.63 (m, 10H), 1.89-2.12 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.41 (s,
2H), 2.53-2.69 (m, 4H), 3.37-3.46 (m, 2H), 4.77-4.89 (m, 1H), 5.96 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01-7.12 (m, 2H), 7.12-7.29 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.03-10.19 (m, 1H).
塩酸塩
mp 138-141℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32-1.60 (m, 10H), 1.82-1.97 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 4H), 3.49-3.60 (m, 2H), 4.72-4.85 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.14-7.41 (m, 5H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 8.36-8.44 (m, 1H), 9.37-9.46 (m, 1H), 9.68-9.83 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3444, 2929, 1714, 1633, 1470, 1454, 1403, 1342, 1192, 756;.M (ESI) m/z: 587 (MH+).
【０３０５】
〔実施例３Ｄ−１〕
Ｎ−［１−［１−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシルメチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２３１】
0004009251.tif 000240
酢酸３−［１−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］メチルシクロヘキシル］プロピル（180 mg）のメタノール（10 mL）溶液に炭酸カリウム（10 mg）を室温で加えた。この溶液を室温で16時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン： 酢酸エチル＝２：８）を行い、標題化合物を得た（180 mg）。
【０３０６】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.49 (m, 14H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.78-2.86 (m, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.64 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 113-116℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.54 (m, 14H), 1.88-2.17 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.26-3.43 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.59-4.85 (m, 1H), 5.86-5.96 (m, 1H), 6.33-6.38 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 8.29-8.43 (m, 2H); IR (KBr) cm-1: 3420, 2933, 2861, 1627, 1559, 1469, 1402, 1324, 1191, 769; MS (ESI) m/z: 440 (MH+); Anal. Calcd for C26H38ClN3O35/2H2O: C, 59.93; H, 8.32; N, 8.06. Found: C, 60.14; H, 8.32; N, 8.06.
【０３０７】
〔実施例３Ｄ−２〕
Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２３２】
0004009251.tif 000241
実施例２−２０で得た化合物より実施例３Ｄ−１と同様にして合成した。
【０３０８】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.28 (m, 8H), 1.31-1.44 (m, 8H), 1.46-1.66 (m, 3H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.62 (dd, 2H, J = 7.2 Hz, 10.8 Hz), 3.77 (dd, 2H, J = 3.2 Hz, 10.8 Hz), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.32-5.39 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.28 (m, 8H), 1.29-1.46 (m, 7H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.82-2.96 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 2H), 3.32-3.57 (m, 6H), 4.73-4.85 (m, 1H), 5.44-5.55 (m, 1H), 6.31 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.56-9.77 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3406, 2926, 2859, 1633, 1604, 1511, 1469, 1403, 1341, 1189, 1032, 757; MS (ESI) m/z: 497 (MH+); Anal. Calcd for C30H45ClN2O4・1/2H2O: C, 66.46; H, 8.55; N, 5.17. Found: C, 66.43; H, 8.71; N, 5.01.
【０３０９】
〔実施例３Ｄ−３〕
Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル
］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２３３】
0004009251.tif 000242
実施例２−２４で得た化合物より実施例３Ｄ−１と同様にして合成した。
【０３１０】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.29 (m, 8H), 1.32-1.46 (m, 8H), 1.55-1.74 (m, 4H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.47 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.51 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.63-4.75 (m, 1H), 5.93 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 102-105℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01-1.18 (m, 4H), 1.19-1.28 (m, 4H), 1.30-1.45 (m, 8H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.87-3.01 (m, 2H), 3.01-3.13 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 4H), 3.43-3.56 (m, 4H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.02-9.16 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3388, 2929, 1643, 1470, 1402, 1338, 1031, 754; MS (ESI) m/z: 542 (MH+); Anal. Calcd for C31H48ClN3O54/5H2O: C, 62.83; H, 8.44; N, 7.09. Found: C, 62.74; H, 8.45; N, 7.01.
【０３１１】
〔実施例３Ｅ−１〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ,Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）
【化２３４】
0004009251.tif 000243
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ,Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）テトラエチル（0.2597 g） を６Ｎ塩酸（20 mL）に溶解した後、減圧下に溶媒留去した。この操作を２度繰り返した。残留物を凍結乾燥し、標題化合物の塩酸塩を得た（0.2322 g）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.50 (m, 10H), 1.62-1.86 (m, 4H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2
.08 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.98-4.30 (12H), 4.74-4.84 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (NaCl film) cm-1: 2930, 2859, 1736, 1637, 1469, 1406, 1190; MS (ESI) m/z: 798 (MH+).
【０３１２】
〔実施例３Ｅ−２〕
Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ，Ｎ−ビス［Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２３５】
0004009251.tif 000244
実施例４Ｂ−６で得た化合物より実施例３Ｅ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.53 (m, 12H), 1.72-1.97 (m, 4H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.20 (m, 4H), 3.30-4.50 (brm, 16H), 4.69-4.82 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.60-7.77 (m, 3H), 8.38-8.40 (m, 1H); IR (NaCl film) cm-1: 3342, 2927, 2854, 1734, 1647, 1636, 1466, 1458, 1398, 1187, 1059, 754; MS (ESI) m/z: 775 (MH+).
【０３１３】
〔実施例３Ｅ−３〕
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酪酸
【化２３６】
0004009251.tif 000245
実施例５Ｂ−３で得た化合物より実施例３Ｅ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 105-115℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.77 (m, 2H), 0.95-2.08 (m, 21H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.94-3.22 (m, 5H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30-7.48 (m, 3H), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (KBr) cm-1: 3433, 2923, 2850, 1725, 1639, 1470, 1450, 1405, 757, 736; MS (ESI) m/z: 642(MH+).
【０３１４】
〔実施例３Ｆ−１〕
Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸
【化２３７】
0004009251.tif 000246
Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸tert−ブチル（0.1318 g） を４Ｎ塩酸／１,４−ジオキサン溶液（6.0 mL）に溶解、室温にて３日間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル中に固化し、標題化合物の塩酸塩を得た（0.0871 g）。
塩酸塩
mp 140-147℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.61-0.78 (m, 2H), 0.95-1.28 (m, 3H), 1.51-1.83 (m, 10H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.82-2.99 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 4H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.80 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 4.77-4.86 (m, 1H), 5.52 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (KBr) cm-1: 3430, 2923, 1732, 1634, 1470, 1450, 1403, 1190, 1028, 758; MS (ESI) m/z: 586 (MH+).
【０３１５】
〔実施例３Ｆ−２〕
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酢酸
【化２３８】
0004009251.tif 000247
実施例５Ｃ−２で得た化合物より実施例３Ｆ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 125-130℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.64-0.79 (m, 2H), 0.98-1.19 (m, 4H), 1.22-1.40 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 3H), 1.65-1.98 (m, 6H), 1.99-2.0 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.45-2.68 (m, 2H), 2.98-3.18 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.72 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.74-4.84 (m, 1H), 5.58 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.29 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29-7.44 (m, 4H), 7.57 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (KBr) cm-1: 3432, 2923, 2850, 1734, 1639, 1470, 1451, 1405, 1187, 1025, 757; MS (ESI) m/z: 614 (MH+).
【０３１６】
〔実施例３Ｆ−３〕
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸
【化２３９】
0004009251.tif 000248
実施例４Ｂ−２で得た化合物より実施例３Ｆ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 216-219℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.51 (m, 10H), 1.62-1.80 (m, 4H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.00-3.17 (m, 4H), 3.45-3.58 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 4.73-4.83 (m, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.18 (t, 1H, J = 5.9 Hz); IR (KBr) cm-1: 3427, 2927, 2859, 1737,
1640, 1557, 1512, 1469, 1402, 1343, 1189, 1032, 758; MS (ESI) m/z: 510 (MH+).
【０３１７】
〔実施例３Ｆ−４〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸
【化２４０】
0004009251.tif 000249
実施例４Ｂ−１で得た化合物より実施例３Ｆ−１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26-1.51 (m, 10H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.01-3.16 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.74-4.87 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz).
【０３１８】
〔実施例３Ｆ−５〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２４１】
0004009251.tif 000250
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］カルバミン酸tert−ブチル（0.4760 g）を４Ｎ塩化水素／１,４−ジオキサン溶液（10 mL）及びメタノール（5 mL）に溶解、室温にて２時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を得た（0.5036 g）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.30 (m, 4H), 1.31-1.50 (m, 6H), 1.52-1.68 (m,
4H), 1.83-2.08 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.00-3.16 (m, 4H), 3.53-3.62 (m, 2H), 4.69-4.79 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz), 7.90-8.15 (brm, 3H), 8.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.90-10.15 (brm, 1H); IR (KBr) cm-1: 3424, 2927, 2858, 1632, 1557, 1470, 1385, 1320, 1189, 768; MS (ESI) m/z: 439 (MH+).
【０３１９】
〔実施例３Ｇ−１〕
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１−プロパンジカルボン酸
【化２４２】
0004009251.tif 000251
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１,１,１−プロパントリカルボン酸トリエチル（200 mg）の１,４−ジオキサン（9 mL）と水（3 mL）溶液に水酸化リチウム（100 mg）を加えた。この溶液を室温で７ 時間撹拌した後、水を加え、減圧濃縮した。残留物に酢酸（0.14 mL）を加え、更に減圧濃縮し乾固した。残留物についてクロマトグラフィー（三菱化学製、DIAION HP 20、メタノール）を行い、標題化合物を得た（150 mg）。
【０３２０】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.66 (m, 18H), 1.72-1.87 (m, 1H), 1.97-2.21 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.75-3.03 (m, 3H), 3.48-3.69 (m, 2H), 4.79-4.99 (m, 1H), 5.88-6.02 (m, 1H), 6.14-6.29 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 1H), 7.48-7.64 (m, 1H), 8.30-8.44 (m, 1H).
塩酸塩
mp 136-139℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12-1.29 (m, 6H), 1.30-1.48 (m, 6H), 1.53-1.70 (m, 4H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.02-3.22 (m, 3H), 3.48-3.58 (m, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.38-8.42 (m, 1H), 9.35-9.51 (m, 1H), 12.29-12.85 (m, 2H); IR (KBr) cm-1: 3424, 2928, 1726, 1633, 1469, 1402, 1339, 1229, 1192, 755; MS (ESI) m/z: 526 (MH+).
【０３２１】
〔実施例３Ｇ−２〕
Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２４３】
0004009251.tif 000252
Ｎ−［１−［２−［１−［４−（メトキシメトキシ）−３−（メトキシメトキシメチル）ブチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（300 mg）のメタノール（10 mL）溶液に濃塩酸（0.34 mL）を室温で加えた。室温で16時間撹拌し、更に濃塩酸（0.17 mL）を加え、50℃で６時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール−アンモニア水（90:10:0.1）］を行い、標題化合物を得た（260 mg）。
【０３２２】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.30 (m, 9H), 1.31-1.46 (m, 7H), 1.55-1.72 (m, 3H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.93-3.04 (m, 2H), 3.64 (dd, 2H, J = 7.2 Hz, 10.8 Hz), 3.78 (dd, 2H, J = 3.6 Hz, 10.8 Hz), 4.71 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 112-115℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05-1.46 (m, 15H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.82-2.97 (m, 2h), 3.01-3.17 (m, 2H), 3.27-3.43 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 2H), 4.68-4.80 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.2 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.36-8.42 (m, 1H), 9.29-9.46 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3406, 2928, 1651, 1633, 1556, 1470, 1323, 1191, 1032, 768; MS (ESI) m/z: 498 (MH+); Anal.Calcd for C29H44ClN3O45/2H2O: C, 60.14; H, 8.53; N, 7.26. Found: C, 60.06; H, 8.36; N, 6.98.
【０３２３】
〔実施例３Ｇ−３〕
Ｎ−［１−［２−［１−［１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２４４】
0004009251.tif 000253
Ｎ−［１−［２−［１−（２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（110 mg）のメタノール（5 mL）溶液に、４Ｎ塩酸（0.5 mL）を加え、室温で２ 時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物を得た。残留物の酢酸エチル（10 mL）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（0.15 mL）を加え、室温で１時間撹拌した後、析出した結晶を濾過し、塩酸塩を得た（60 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.32 (m, 3H), 1.35-1.49 (m, 8H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.77-1.91 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.91-3.02 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 4H), 3.59 (dd, 2H, J = 4.0 Hz, 11.2 Hz), 4.69-4.79 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.07-9.21 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 470 (MH+).
【０３２４】
〔実施例３Ｇ−４〕
Ｎ−［１−［２−［１−［１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２４５】
0004009251.tif 000254
Ｎ−［１−［２−［１−（２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（340 mg）のメタノール（5 mL）溶液に、３Ｎ塩酸（1.1 mL）を室温で加え、１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物のクロロホルム／ジエチルエーテル溶液を氷冷下で１時間撹拌した後、析出した結晶を濾過し、標題化合物の塩酸塩を得た（240 mg）。
塩酸塩
m.p. 118-121℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14-1.50 (m, 12H), 1.62-1.79 (m, 4H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.88-3.03 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.40-3.64 (m, 6H), 4.24-4.42 (m, 1H), 4.72-4.86 (m, 1H), 5.44-5.54 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 7.09-7.20 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 1H), 7.57-7.67 (m, 1H), 9.24-9.40 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3396, 2929, 2863, 1636, 1604, 1511, 1470, 1402, 1340, 1312, 1189, 1022, 954, 757, 735; MS (ESI) m/z: 469 (MH+); Anal. Calcd for C28H41ClN2O4・3/7H2O: C, 66.58; H, 8.23; N, 5.46. Found: C, 65.64; H, 8.42; N, 5.32.
【０３２５】
〔実施例４Ａ−１〕
４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸エチル
【化２４６】
0004009251.tif 000255
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（133 mg）、トリエチルアミン（0.04 mL）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に懸濁させ、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（69 mg） を加えた。氷冷下にて塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド (78 mg, 0.41 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（63 mg）を加え、同温度で30分間撹拌した。室温に昇温して15時間撹拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：メタノール= 10：１）を行い、標題化合物を得た（142 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.27-1.42 (m, 10H), 1.64 (t like,
2H), 1.75-1.91 (m, 5H), 2.01-2.04 (m, 4H), 2.26-2.28 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.03-3.15 (m, 5H), 3.58 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.04 (q like, 2H), 4.77 (t like, 1H), 5.86 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.55 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2928, 2644, 1727, 1644, 1557, 1470, 1319, 1188, 1030, 769; MS (ESI) m/z: 567 (MH+).
【０３２６】
〔実施例４Ａ−２〕
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸エチル
【化２４７】
0004009251.tif 000256
実施例３Ａ−３で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様、但し４−アミノ酪酸エチルに代えてアミノ酢酸エチルを用いて合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.30-1.39 (m, 10H), 1.70-1.74 (m,
2H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.97 (d like, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.05-3.08 (m, 4H), 3.71 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.01 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.84 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.37 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.28 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.39 (s, 1H), 9.47-9.57 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3418, 3317, 2926, 2855, 1738, 1673, 1635, 1469, 1398, 1343, 1329, 1192, 1177, 1164, 757; MS (ESI) m/z: 511 ([M-Et]+).
【０３２７】
〔実施例４Ａ−３〕
３−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］プロピオン酸エチル
【化２４８】
0004009251.tif 000257
実施例３Ａ−３で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様、但し４−アミノ酪酸エチルに代えて３−アミノプロピオン酸エチルを用いて合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.08 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.27-1.40 (m, 10H), 1.71-1.75 (m,
2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.42-2.44 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 4H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 4H), 4.05 (q like, 2H), 4.77 (t like, 1H), 5.86 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.37 (dd, 1H, J = 2.0, 3.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.0, 5.8 Hz), 8.07 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.51-9.61 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3440, 2927, 1731, 1651, 1644, 1633, 1557, 1470, 1190, 1031; MS (ESI) m/z: 553 (MH+).
【０３２８】
〔実施例４Ａ−４〕
４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロペンチル］アセタミド］酪酸エチル
【化２４９】
0004009251.tif 000258
実施例３Ａ−４で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.30-1.33 (m, 3H), 1.51-1.60 (m, 11H), 1.70-1.86 (m, 5H), 2.00 (m, 5H), 2.20-2.35 (m, 7H), 3.00-3.12 (m, 8H), 3.46 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 4.03 (q, 2H, J = 6.8, 10.2 Hz), 4.74 (m, 1H), 5.83 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.9, 3.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.9 H),8.02 (m, 1H), 8.39 (s, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 2950, 1728, 1643, 1470, 1338, 1190, 1030, 755; MS (ESI) m/z: 553 (MH+).
【０３２９】
〔実施例４Ｂ−１〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸ジtertブチル
【化２５０】
0004009251.tif 000259
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（0.2144 g）とイミノジ酢酸ジ−tert−ブチル（0.2389 g）をジクロロメタン（5 mL）に溶解、室温にてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.18 g）次いで２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（0.26 g）を加え、20時間撹拌した。酢酸エチル（60 mL）を加えた後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥 (MgSO4)、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97:3:0.2-95:5:0.3）］を行い、標題化合物を得た（0.2722 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.50 (m, 12H),1.38 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.80-2.93 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.43-4.54 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1.5 Hz).
【０３３０】
〔実施例４Ｂ−２〕
［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酢酸  tertブチル
【化２５１】
0004009251.tif 000260
実施例３Ｂ−１で得た化合物より実施例４Ｂ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
【０３３１】
〔実施例４Ｂ−３〕
４−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド］酪酸  エチル
【化２５２】
0004009251.tif 000261
実施例３Ｂ−１で得た化合物より実施例４Ｂ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.16-1.52 (m, 12H), 1.56-1.64 (m,
2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.90-2.10 (brm, 2H), 1.98 (s, 2H), 2.16-2.34 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.84-3.02 (m, 4H), 3.10-3.35 (brm, 2H), 4.04 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.44-4.56 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.70-7.76 (m, 1H).
【０３３２】
〔実施例４Ｂ−４〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノ−Ｎ,Ｎ−ビス（アセチルイミノジ酢酸）テトラエチル
【化２５３】
0004009251.tif 000262
実施例３Ｂ−１で得た化合物より実施例４Ｂ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.24 (m, 12H), 1.25-1.39 (brm, 10H), 1.40-1.48 (brm, 2H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.66-1.82 (brm, 2H), 1.83-2.00 (brm, 2H), 2.07 (s, 2H), 2.07-2.22 (brm, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.80-2.95 (brm, 2H), 4.04-4.31 (m, 20H), 4.41-4.55 (brm, 1H), 5.46 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.29 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (NaCl film) cm-1: 2928, 1744, 1676, 1643, 1470, 1405, 1189, 1025, 757, 736; MS (ESI) m/z: 910 (MH+).
【０３３３】
〔実施例４Ｂ−５〕
２−アセトキシメチル−２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセタミド−１,３−ジアセトキシプロパン
【化２５４】
0004009251.tif 000263
実施例３Ａ−３で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
【０３３４】
〔実施例４Ｂ−６〕
Ｎ−［１−［２−［１−［Ｎ,Ｎ−ビス［Ｎ−［トリス（アセトキシメチル）メチル］カルバモイルメチル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２５５】
0004009251.tif 000264
実施例３Ａ−３で得た化合物より実施例４Ａ−１と同様にして合成した。
本品は精製することなく次工程へ供した。
【０３３５】
〔実施例４Ｃ−１〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルイミノジ酢酸ジエチル
【化２５６】
0004009251.tif 000265
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（0.2527 g）をジクロロメタン（5 mL）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）に溶解、氷冷下にオギザリルクロリド（0.10 mL）を滴下し、室温に戻して１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、氷冷下に再びジクロロメタン（3 mL）を加えて溶解、イミノジ酢酸ジエチル（0.21 g）とトリエチルアミン（0.23 g）のジクロロメタン（2 mL）溶液を加え、室温にて２日間撹拌
した。反応液を前処理することなくクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（95:5:0.3）］に付し、標題化合物を得た（0.1702 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.25-1.50 (m, 12H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.06 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.13 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.25 (s, 2H), 4.42 (tt, 1H, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz), 5.84 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz); IR (NaCl, film) cm-1: 2927, 1746, 1650, 1645, 1470, 1189, 1028, 754; MS (ESI) m/z: 625 (MH+).
【０３３６】
〔実施例４Ｄ−１〕
Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２５７】
0004009251.tif 000266
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（909 mg）、塩化アンモニウム（216 mg）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（1.56 g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（470 mg）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（1.4 mL）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（8 mL）に溶解させ、室温にて22時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール= 10：１）を行い、標題化合物を得た（652 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29-1.42 (m, 10H), 1.73-1.87 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.06-3.11 (m,4H), 3.52 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.77 (t like, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.5, 2.9 Hz), 6.85 (s,1H), 7.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.38 (s,1H), 7.59 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.40 (s, 1H); IR (KBr) cm-1: 3417, 2927, 1651, 1469, 1402, 1338, 1230, 1191, 1031, 754; MS (ESI): m/z 453 (MH+).
【０３３７】
〔実施例４Ｄ−２〕
Ｎ−［１−［２−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２５８】
0004009251.tif 000267
Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（154 mg）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.10 mL）を加えた。氷冷下にてメタンスルホン酸クロリド（0.038 mL）を加え、室温に昇温して24時間撹拌した。さらに氷冷下、トリエチルアミン（0.14 mL）、メタンスルホン酸クロリド（0.063 mL）を加え、室温にて24時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝20：１）により精製し、標題化合物を得た（133 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.40 (m, 10H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.01 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.35 (s, 3H), 2.54 (s., 2H), 2.97 (m, 2H), 3.09 (q like, 2H), 4.75 (t like, 1H), 5.84 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.9, 3.9 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 2.0, 7.8 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 9.87 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 2927, 2855, 2639, 2239, 1643, 1470, 1401, 1336, 1190, 1031, 754; MS (ESI) m/z: 435 (MH+).
【０３３８】
〔実施例４Ｄ−３〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸 tert−ブチル
【化２５９】
0004009251.tif 000268
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（366 mg）、Ｏ−（tert−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（304 mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（187 mg）、トリエチルアミン（0.56 mL）をジクロロメタン（15 mL）に溶解した。氷冷下、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（239 mg）を加え１時間撹拌した。徐々に室温に昇温し44時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール= 95：5）により精製し、標題化合物を得た（390 mg）。
フリー体
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (s, 9H), 1.24-1.27 (m, 3H), 1.35-1.65 (m, 12H), 1.96 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 2.07 (s, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.06 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 4.72 (tt, 1H, J = 3.9, 7.8, 12.2 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 1.9, 3.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 2.5, 7.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.60 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3443, 3239, 2926, 2857, 1651, 1592, 1573, 1470, 1365, 1329, 1249, 1233, 1189, 1029, 754; MS (ESI) m/z: 525 (MH+).
【０３３９】
〔実施例４Ｄ−４〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸
【化２６０】
0004009251.tif 000269
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸tert−ブチル（266 mg）にトリフルオロ酢酸（3.0 mL）を加え、室温にて23時間撹拌した。その後40℃にて２時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（2.0 mL）を追加し、50 ℃にて３時間撹拌した。キシレンと共沸させて減圧下、トリフルオロ酢酸を留去した。水、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、２０％エタノール／クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール= 85：15）により精製し、標題化合物を得た（75 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.41 (m, 10H), 1.72-1.85 (m, 4H), 1.91 (s, 2H), 2.03 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.37 (s, 3H), 3.06-3.12 (m, 3H), 3.52 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 4.78 (t like, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.37 (dd, 1H, J = 1.5, 3.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.32 (m, 1H), 10.46 (s, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 3191, 2928, 1644, 1469, 1400, 1341, 1911, 1034, 755; MS (ESI) m/z: 469 (MH+).
【０３４０】
〔実施例４Ｄ−５〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸tert−ブチル
【化２６１】
0004009251.tif 000270
実施例３Ｂ−１で得た化合物より実施例４Ｄ−３と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.24 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 1.33-1.50 (m, 12H), 
1.87 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.06 (s, 2H), 2.15 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.05 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.79 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 5.34 (s, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 9.61-9.71 (m, 1H).
【０３４１】
〔実施例４Ｄ−６〕
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセトヒドロキサム酸
【化２６２】
0004009251.tif 000271
実施例４Ｄ−５で得た化合物より実施例４Ｄ−４と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.39 (m, 10H), 1.65-1.73 (m, 4H), 1.88 (brs, 2H), 2.01
(d, 2H, J = 13.7 Hz), 2.37 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.08-3.14 （m, 2H）, 3.39-3.51 (m, 4H), 4.80 (t like, 1H), 5.41 (brs, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 3.9 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 9.40-9.51 (m, 1H), 10.47 (s, 1H).
【０３４２】
〔実施例４Ｄ−７〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２６３】
0004009251.tif 000272
Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（355 mg）をトルエン（2 mL）に溶解し、トリメチルシリルアジド（0.21 mL）、ジ−ｎ−ブチルすずオキシド（19.7 mg）を加え、11時間加熱還流させた。さらにトリメチルシリルアジド（0.42 mL）、ジ−ｎ−ブチルすずオキシド（98.0 mg）を追加し、４時間加熱還流させた。減圧下溶媒を留去した（メタノール共沸）。得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール= 80：20）を行い、標題化合物を得た（385 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25-1.42 (m, 10H), 1.60-1.68 (m, 4H), 1.78-1.91 (m, 3H), 2.03 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.80 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.01 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.59 (d, 2H, J = 10.7 Hz), 4.74 (m, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (d like, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.75 (d like, 1H), 8.41 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 492 (MH+).
【０３４３】
〔実施例４Ｄ−８〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２６４】
0004009251.tif 000273
実施例２−１１で得た化合物より実施例４Ｄ−７と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 90-92℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22-1.51 (m, 10H), 1.59-1.80 (m, 6H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 4.72-4.84 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz ; IR (KBr) cm-1: 3431, 2926, 2855, 1633, 1557, 1512, 1470, 1404, 1044, 757, 735; MS (ESI) m/z: 491 (MH+).
【０３４４】
〔実施例５Ａ−１〕
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２６５】
0004009251.tif 000274
［２−［３−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］カルバミン酸tert−ブチル（790 mg）のメタノール（15 mL）溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（2.3 mL）を室温で加えた。この溶液を室温で16時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、標題化合物を得た（700 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.67 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.90-3.02 (m, 2H), 4.73 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 6.58-6.64 (m, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 3H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz), 8.38-8.43 (m, 1H).
【０３４５】
〔実施例５Ａ−２〕
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−
メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２６６】
0004009251.tif 000275
実施例２−３７で得た化合物より実施例５Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85-2.01 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.08-3.25 (m, 6H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 4.72-4.83 (m, 1H), 5.91 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.24-7.43 (m, 5H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz); IR (KBr) cm-1: 3426, 2927, 1624, 1572, 1559, 1469, 1320, 1190, 767; MS (ESI) m/z: 405 (MH+); Anal. Calcd for C24H31Cl3N4O2・1/3H2O：C, 55.45; H, 6.14; N, 10.78. Found:C, 55.32; H, 6.31; N. 10.55.
【０３４６】
〔実施例５Ａ−３〕
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２６７】
0004009251.tif 000276
実施例２−３６で得た化合物より実施例５Ａ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.59 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.83-1.92 (ｍ, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.49 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.89-3.05 (m, 2H), 3.84-4.29 (m, 2H), 4.77 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.29-5.41 (m, 1H), 6.09-6.17 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.97-7.04 (m, 4H), 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31-7.38 (m, 1H).
【０３４７】
〔実施例５Ｂ−１〕
Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルプロピオンアミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２６８】
0004009251.tif 000277
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（100 mg）とシクロヘキシルプロピオン酸（49 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（42 mg）と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（60 mg）を加えた。室温で64時間撹拌した後、クロロホルムを加え、水、飽和重曹水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を行い、標題化合物を得た（120 mg）。
【０３４８】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-0.93 (m, 2H), 1.08-1.33 (m, 5H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.55-1.76 (m, 6H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.03-2.20 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 2H), 4.66-4.80 (m, 1H), 5.96-6.01 (m, 1H), 6.18-6.23 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 8.39-8.45 (m, 1H), 9.10-9.15 (m, 1H).
塩酸塩
mp 99-102℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82-0.97 (m, 2H), 1.08-1.31 (m, 4H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.56-1.77 (m, 5H), 1.79-1.96 (m, 4H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 4.70-4.81 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 7.10-7.33 (m, 5H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.26 (brs, 1H), 9.38-9.78 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2922, 2849, 1651, 1520, 1470, 1453, 1322, 1189, 1131, 756; MS (ESI) m/z: 557 (MH+); Anal. Calcd for C34H45ClN4O3・2H2O: C, 64.90; H, 7.85; N, 8.90. Found: C, 65.07; H, 7.77; N, 8.69.
【０３４９】
〔実施例５Ｂ−２〕
Ｎ−［１−［３−［２−（４−シクロヘキシルブチラミド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２６９】
0004009251.tif 000278
実施例５Ａ−１で得た化合物より実施例５Ｂ−１と同様にして合成した。
【０３５０】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78-0.93 (m, 2H), 1.08-1.29 (m, 6H), 1.52-1.75 (m, 9H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 2H), 4.68-4.79 (m, 1H), 5.98 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.04-7.20 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 8.39-8.44 (m, 1H), 9.22 (brs, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6,) δ: 0.80-0.94 (m, 2H), 1.06-1.29 (m, 6H), 1.53-1.74 (m, 7H), 1.80-1.95 (m, 4H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 4.75 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.6 Hz), 7.09-7.26 (m, 4H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.36-8.41 (m, 1H), 9.27 (brs, 1H), 9.63-9.77 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 2922, 2848, 1642, 1523, 1470, 1449, 1401, 1340, 1190, 1133, 1030, 754; MS (ESI) m/z: 571 (MH+); Anal. Calcd for C35H47ClN4O3・1/2H2O: C, 68.22; H, 7.85; N, 9.09. Found: C, 68.17; H, 8.11; N, 8.93.
【０３５１】
〔実施例５Ｂ−３〕
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酪酸エチル
【化２７０】
0004009251.tif 000279
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］アミノ酪酸エチル（0.2552 g）をジクロロメタン（10
mL）に溶解、３−シクロヘキサンプロピオン酸（0.11 g）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.31 g）、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート（0.39 g）を順次加え、室温にて５日間撹拌した。酢酸エチル（50 mL）を加えた後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥 (MgSO4)、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97:3:0.2）］を行い、標題化合物を得た。
本品は精製することなく次工程へ供した。
【０３５２】
〔実施例５Ｂ−４〕
１−［Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］カルバモイルメチル］シクロヘキシル酢酸メチル
【化２７１】
0004009251.tif 000280
１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル酢酸（265 mg）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（一滴）を加えた後、氷冷下、オギザリルクロリド（0.12 mL）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌後、減圧濃縮した。このもののジクロロメタン（5 mL）溶液を、Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（250 mg）のジクロロメタン（5 mL）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（0.29 mL）の添加後、加えた。氷冷下１時間撹拌後、飽和重曹水とクロロホルムを加え分液した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン： 酢酸エチル＝６：４）を行い、標題化合物を得た（320 mg）。
【０３５３】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.59 (m, 8H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 4H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.74 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 7.82-7.89 (m, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.30 (brs, 1H).
塩酸塩
mp 104-107℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.60 (m, 10H), .1.79-1.98 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.50-3.61 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J
= 3.6 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.14-7.32 (m, 5H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.35-9.40 (m, 1H), 9.50-9.61 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 2928, 2856, 1727, 1642, 1516, 1469,
1452, 1340, 1191, 755; MS (ESI) m/z: 601 (MH+); Anal. Calcd for C35H45ClN4O5・2/3H2O: C, 64.75; H, 7.19; N, 8.63. Found: C, 64.76; H, 7.38; N, 8.59.
【０３５４】
〔実施例５Ｂ−５〕
Ｎ−［（１−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸エチル
【化２７２】
0004009251.tif 000281
実施例５Ｄ−２で得た化合物より実施例５Ｂ−４と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.53 (m, 11H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.46-2.79 (m, 6H), 2.93-3.05 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.15-4.24 (m, 2H), 4.69-4.83 (m, 2H), 5.96 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J
= 2.4 Hz).
【０３５５】
〔実施例５Ｂ−６〕
Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３,３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化２７３】
0004009251.tif 000282
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（82 mg）の１,２−ジクロロエタン（2 mL）溶液に、イソシアン酸シクロヘキシル（38 mg）を室温で加えた。この溶液を50℃で５時間撹拌後、減圧濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）を行い、標題化合物を得た（70 mg）。
【０３５６】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.19 (m, 3H), 1.20-1.43 (m, 2H), 1.56-1.74 (m, 3H), 1.85-2.11 (m, 6H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.54 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 1H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.74-4.88 (m, 1H), 6.02 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 8.20 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
塩酸塩
mp 99-102℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82-0.97 (m, 2H), 1.08-1.31 (m, 4H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.56-1.77 (m, 5H), 1.79-1.96 (m, 4H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 4.70-4.81 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.2 Hz), 7.10-7.33 (m, 5H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.26 (brs, 1H), 9.38-9.78 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3425, 2922, 2849, 1651, 1520, 1470, 1453, 1322, 1189, 1131, 756; MS (ESI) m/z: 557 (MH+); H); Anal. Calcd for C34H45ClN4O3・2H2O: C, 64.90; H, 7.85; N, 8.90. Found: C, 65.07; H, 7.77; N, 8.69.
【０３５７】
〔実施例５Ｂ−７〕
Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルウレイド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２７４】
0004009251.tif 000283
実施例５Ａ−１で得た化合物より実施例５Ｂ−６と同様にして合成した。
塩酸塩
mp 112-115℃; 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.05-1.38 (m, 5H), 1.47-1.60 (m, 1H), 1.63-1.93 (m, 8H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 2H), 3.00-3.21 (m, 4H), 3.41-3.56 (m, 3H), 4.75-4.89 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.79-6.86 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 7.05-7.21 (m, 4H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 9.34-9.49 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3426, 2929, 1694, 1635, 1544, 1471, 1449, 1404, 1339, 1316, 1226, 1186, 759;
Anal. Calcd for C33H43ClN4O3・1/3H2O: C, 67.73; H, 7.52; N, 9.57. Found: C, 67.75; H, 7.67; N, 9.29.
【０３５８】
〔実施例５Ｂ−８〕
３−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−５−シクロヘキシルヒダントイン酸エチル
【化２７５】
0004009251.tif 000284
実施例５Ｄ−２で得た化合物より実施例５Ｂ−６と同様にして合成した。
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.81-1.10 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.47-1.77 (m, 5H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H), 3.53-3.69 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 1H), 4.10-4.28 (m, 2H), 4.69-4.83 (m, 2H), 5.94 (d, 1H, J
= 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21-7.33 (m, 4H), 7.49-7.57 (m, 2H), 8.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz); MS (ESI) m/z: 616 (MH+).
【０３５９】
〔実施例５Ｂ−９〕
Ｎ−［１−［３−［２−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェニル］プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２７６】
0004009251.tif 000285
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（0.42 g）を１,２−ジクロロエタン（5 mL）に溶解、イソチオシアン酸シクロヘキシル（0.42 g）を加えた後、８時間加熱還流させた。反応液についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97:3:0.2-95:5:0.3）］を行い、標題化合物を得た（0.2458 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.43 (m, 7H), 1.50-1.68 (m, 5H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H), 3.98-4.12 (m, 1H), 4.48 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 12.2 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.10-7.20 (m, 5H), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.85 (s, 1H); IR (NaCl film) cm-1: 2927, 2852, 1636, 1515, 1471, 1327, 1305, 756, 735; MS (ESI) m/z: 559 (MH+).
【０３６０】
〔実施例５Ｃ−１〕
Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルアセチル）アミノ酢酸tert−ブチル
【化２７７】
0004009251.tif 000286
Ｎ−［１−［２−［２−（シクロヘキシルアセタミド）フェニル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（0.3464 g）とブロモ酢酸
tert−ブチル（0.38 g）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解、６０％水素化ナトリウム／鉱油（0.0622 g）を加え、室温にて17時間撹拌した。酢酸エチル（50 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO4)、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）を行い、標題化合物を得た（0.1318 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.62-1.88 (m, 17H), 1.40 (s, 9H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.44-2.54 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.60 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.46-4.54 (m, 1H), 5.46 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26-7.48 (m, 4H), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz).
【０３６１】
〔実施例５Ｃ−２〕
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピオニル）アミノ酢酸tert−ブチル
【化２７８】
0004009251.tif 000287
実施例２−３４で得た化合物より実施例５Ｃ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60-0.75 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.20-1.48 (m, 7H), 1.49-1.69 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 3H), 1.84-2.01 (m, 3H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.40-2.52 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.60 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 4.42-4.53 (m, 1H), 5.46 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.08 9d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.21-7.37 (m, 4H), 7.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
【０３６２】
〔実施例５Ｄ−１〕
Ｎ−［２−［３−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］プロピル］フェニル］アミノ酪酸エチル
【化２７９】
0004009251.tif 000288
Ｎ−［１−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−N−（ｐ
−トリル）−２−フランカルボキサミド（03211 g）をエタノール（3 mLに溶解、４−ブロモ酪酸エチル（0.23 g）、次いでジイソプロピルアミン（0.16
g）を加え、５時間加熱還流させた。酢酸エチル（10 mL）を加えた後、飽和食塩水で洗浄、乾燥 (MgSO4)、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97：3：0.2）］を行い、標題化合物を得た（0.2552 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.39-1.42 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.19-2.33 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.43 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 4.05 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.86-4.92 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 3.4 Hz) , 6.29 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.46-6.51 (m, 2H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz).
【０３６３】
〔実施例５Ｄ−２〕
Ｎ−［２−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］フェニル］アミノ酢酸エチル
【化２８０】
0004009251.tif 000289
実施例５Ａ−２で得た化合物より実施例５Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.70 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.02-3.13 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.76 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.63-6.70 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
【０３６４】
〔実施例６〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２８１】
0004009251.tif 000290
Ｎ−［１−［２−［１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例２−１１で合成）（1.75 g）をエタノール（15 mL）に溶解、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.82 g）の水溶液（5 mL）、次いで炭酸カリウム（1.62 g）の水溶液（10 mL）を加え、24時間、90℃ に加熱した。反応液にシリカゲル（15 g）を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（0:10:0.5）］を行い、標題化合物を得た(1.4660 g)。
塩酸塩
mp 185-195℃ (dec.); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17-1.48 (m, 10H), 1.49-1.66 (m, 4H),
1.67-1.81 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.04-3.26 (m, 4H), 3.56-3.68 (m, 2H), 4.71-4.84 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (KBr) cm-1: 3426, 2929, 2857, 1681, 1620, 1556, 1511, 1469, 1409, 1190, 1034, 757, 735; MS（ESI）m/z: 481 (MH+).
【０３６５】
〔実施例７〕
１−［１−ヒドロキシイミノ−３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］プロピル］カルバミン酸メチル
【化２８２】
0004009251.tif 000291
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例６で合成）（0.4740 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びピリジン（0.12 g）に溶解、氷冷下にクロロギ酸メチル（0.092 g）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、25%エタノール−クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（95:5:0.3）］を行い、標題化合物を得た（0.4535 g）。
塩酸塩
mp 150-160℃ (dec.); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.52 (m, 12H), 1.54-1.64 (m, 2H),
1.65-1.77 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.04-3.19 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.73-4.83 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (KBr) cm-1: 3426, 2928, 2855, 1760, 1644, 1557, 1511, 1469, 1405, 1254, 1190, 1033, 952, 885, 757; MS (ESI) m/z: 539
(MH+).
【０３６６】
〔実施例８〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２Ｈ−５−チオキソ− １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２８３】
0004009251.tif 000292
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（Ｎ2−ヒドロキシカルバミミドイル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例６で合成）（0.3097 g）をアセトニトリル（10 mL）に溶解、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（0.17 g）を加えた。反応液はオレンジ色溶液から黄色懸濁液に変化した。ここに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（0.39 g）を加え、4時間加熱還流させた。反応液に水を加えた後、25%エタノール−クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（90:10:0.5）］を行い、標題化合物を得た(0.2810 g)。
塩酸塩
mp 201-206℃ (dec.); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.48 (m, 10H), 1.53-1.77 (m, 6H),
2.00-2.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.49-3.61 (m, 2H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 3.4Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz); IR (KBr) cm-1: 3444, 2925, 2853, 2674, 2644, 1635, 1598, 1470, 1401, 1167, 758; MS (ESI) m/z: 523 (MH+).
【０３６７】
〔実施例９〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２Ｈ−５−オキソ− １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２８４】
0004009251.tif 000293
１−［１−ヒドロキシイミノ−３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］プロピル］カルバミン酸メチル塩酸塩（実施例７で合成）（0.3565 g）をアセトニトリル（10 mL）に溶解
、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（0.50 g）を加え、1時間加熱還流させた。反応液に水（30 mL）を加えた後、25%エタノール−クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（90:10:0.5）］を行い、標題化合物を得た（0.2818 g）。
塩酸塩
mp 162-168℃ (dec.); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19-1.48 (m, 10H), 1.49-1.81 (m, 6H),
1.98-2.09 (m, 2H), 2.30-2.48 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.05-3.2
1 (m, 2H), 3.50-3.68 (m, 2H), 4.72-4.84 (m, 1H), 5.47-5.53 (m, 1H), 6.29-6.33 (m, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.59-7.63 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 3431, 2927, 2857, 1775, 1621, 1602, 1557, 1511, 1470, 1408, 1344, 1190, 1033, 953, 757, 735.
【０３６８】
〔実施例１０〕
Ｎ−［１−［２−［１−（１−メタンスルホニルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２８５】
0004009251.tif 000294
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（203 mg）、メタンスルホンアミド（84 mg）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（101 mg）、４−ジメチルアミノピリジン（59 mg）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、室温にて4日間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー ［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10：1）］により精製し、標題化合物を得た（233 mg）。
【０３６９】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (d, 2H, J = 10.3 Hz ), 1.32-1.62 (m, 10H), 1.68 (d like,
2H), 1.92-1.99 (m, 4H), 2.17 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.99 (s,
3H), 3.21 (d, 2H, J = 12.2 Hz ), 4.74 (t like, 1H), 5.41 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.15 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 0.9 Hz).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.49 (m, 10H), 1.67-1.84 (m, 4H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.45-3.53 (m, 2H), 4.77-4.87 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.65 (s, 1H), 9.70-9.98 (m, 1H), 11.71-11.81 (m, 1H).
【０３７０】
〔実施例１１〕
Ｎ−［１−［２−［１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２８６】
0004009251.tif 000295
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（678mg）のジクロロ
メタン（15 mL）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2滴）を滴下後、氷冷下オキサリルクロリド（0.16 mL）を滴下した。氷冷下2時間攪拌後、反応液5 mLを取り、氷冷下50%ジメチルアミン水溶液（5 mL）に滴下した。反応液を成り行き室温で48時間攪拌した後、ＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1：1）］により精製し、標題化合物を得た（164 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ:1.20-1.80 (m, 12H), 2.00-2.25 (m, 6H), 2.22 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.50-3.60
(m, 2H), 4.83-4.93 (m, 1H), 5.30-5.45 (m, 1H), 6.14-6.17 (m, 1H), 7.04 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.38 (s, 1H)
【０３７１】
〔実施例１２〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２８７】
0004009251.tif 000296
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（200 mg）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1滴）を加えた。氷冷下にてオキサリルクロリド（0.050 mL）を滴下し、1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酸塩化物を得た。
モルホリン（61 mg）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.13 mL）を滴下した。氷冷下、酸塩化物のジクロロメタン（3 mL）溶液を滴下し、1時間撹拌した後、室温に昇温し19時間撹拌した。酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、先程の有機層と共に減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（2:1）］により精製し、標題化合物を得た（116 mg）。
【０３７２】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.53 (m, 12H), 1.64-1.68 (m, 2H), 1.85 (brd, 2H, J = 11.7 Hz), 2.10 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.25-2.30 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.97 (brd, 2H, J = 10.2 Hz ), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.54-3.67 (m, 6H), 4.73-4.79 (t like, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (s, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.49 (m, 10H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.02-2.09 (brd, 2H, J = 12.7 Hz), 2.23 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 10H), 4.78-4.90 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz ), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.63 (s, 1H), 9.19-9.32 (m, 1H).
【０３７３】
〔実施例１３〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン
【化２８８】
0004009251.tif 000297
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン（製造例３Ｇ−５で合成）（280 mg）と４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（356 mg）を１，２−ジクロロエタン（5 mL）に懸濁させた。室温にてトリエチルアミン（0.23 mL）を加え、均一溶液とした後、酢酸（0.048 mL）を加え15 分間撹拌した。氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（377 mg）を加えた後、室温に昇温し16 時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、33%酢酸エチル／ヘキサン］により精製し、標題化合物を得た（334 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.28 (m, 10H), 1.35-1.48 (m, 10H), 2.02-2.14 (m, 13H), 2.23-2.29 (m, 5H), 2.82-2.92 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 4.11-4.16 (m, 3H), 6.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
【０３７４】
〔実施例１４〕
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン
【化２８９】
0004009251.tif 000298
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン（実施例１３で合成）（324 mg）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.16
mL）を加えた。氷冷下２−フロイルクロリド（0.084 mL）を加えた後、室温に昇温して17時間撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］により精製し、標題化合物を得た（356 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.28 (m, 6H), 1.29-1.47 (m, 8H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.86
(d, 2H, J = 10.3 Hz), 2.04-2.11 (m, 12H), 2.17-2.21 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.96
(d, 2H, J =11.7 Hz), 3.94 (s, 4H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.74-4.79 (t like, 1H), 5.35 (brs, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.35 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 667 (MH+).
【０３７５】
〔実施例１５〕
Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２９０】
0004009251.tif 000299
２−（アセトキシメチル）−２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−１，４−ジアセトキシブタン（実施例１４で合成）（313 mg）をメタノール（5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（39 mg）を室温で加え、20時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた後、クロロホルム−エタノール（80:20）混合溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（252 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05-1.12 (m, 4H), 1.12-1.23 (m, 5H), 1.23-1.39 (m, 8H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 4H), 3.45-3.57 (m, 5H), 4.77-4.81 (t like, 1H), 5.40 (brs, 1H), 6.32 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.2 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (s, 1H), 9.77-9.93 (brm, 1H); IR (KBr) cm-1: 3388, 2926, 2860, 1633, 1512, 1470, 1403, 1342, 1243, 1189, 1032, 757; MS (ESI) m/z: 541 (MH+).
【０３７６】
〔実施例１６〕
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸tert−ブチル
【化２９１】
0004009251.tif 000300
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン（製造例４−５で合成）（0.73 g）、Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（製造例３Ｋ−２で合成）（0.77 g）、酢酸（0.30 mL）の１，２−ジクロロエタン（10 mL）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.82 g）を加え、室温で1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム-エタノール（10:1）で抽出した。無水硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィー ［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（20:1）］により精製し、無色油状物（1.32 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.63 (m, 16H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 6.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H).
【０３７７】
得られた油状物（1.32 g）のエタノール（20 mL）溶液に、ヒドラジン一水和物（0.37 mL）を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮（トルエン共沸）し、得られた残渣にジクロロメタン（20 mL）、トリエチルアミン（1.0 mL）、ジ-tert-ブチル ジカーボネート（1.00 g）を順次加え、室温で13時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（100:1）］により精製し、標題化合物を得た（1.08 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.22-1.51 (m, 16H), 1.44 (s, 9H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.28-2.33 (m, 2H), 2.87-2.90 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H),
4.62 (br, 1H), 6.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz).
【０３７８】
〔実施例１７〕
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸tert−ブチル
【化２９２】
0004009251.tif 000301
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸tert−ブチル（実施例１６で合成）（1.08 g）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.68 mL）、２−フロイルクロリド（0.31 mL）を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液にＮＨシリカゲルを加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィー ［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（4:1）］により精製し、標題化合物を得た（1.14 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.59 (m, 16H), 1.43 (s, 9H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 4H), 4.50 (br, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (s, 1H).
【０３７９】
〔実施例１８〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２９３】
0004009251.tif 000302
２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチルカルバミン酸tert−ブチル（実施例１７で合成）（1.14 g）のメタノール（4 mL）溶液に、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（3 mL）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［
ＮＨシリカゲル、クロロホルム−メタノール（20:1）］により精製し、標題化合物を得た（1.01 g）。
【０３８０】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ:1.23-1.57 (m, 16H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 4.72-4.81 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.73 (m, 16H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.67-2.78 (m, 2H), 3.00-3.16 (m, 4H), 3.56-3.59 (m, 2H), 4.76-4.83 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.95 (br, 2H), 9.69 (br, 1H); MS (ESI) m/z: 438 (MH+).
【０３８１】
〔実施例１９〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−メタンスルホニルアミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２９４】
0004009251.tif 000303
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例１８で合成）（260 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.15 mL）、メタンスルホン酸クロリド（56 μL）を順次加え、室温で6時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（7:3〜1:1〜1:2）］により精製し、標題化合物を得た（213 mg）。
【０３８２】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.27 (m, 4H), 1.34-1.43 (m, 8H), 1.51-1.60 (m, 4H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.85-2.99 (m, 2H), 3.03-3.08 (m, 2H), 4.71-4.79 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.9 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (s, 1H).
塩酸塩
mp 235-238℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.44 (m, 12H), 1.58-1.73 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.85-2.97 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 4.76-4.85 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.32-6.33 (m, 1H), 6.91 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.66 (s, 1H), 9.54 (br, 1H); IR (KBr) cm-1: 3445, 3113, 2931, 2858, 2641, 1642, 1557, 1511, 1471, 1398, 1313, 1187, 1153, 772, 523; MS (ESI) m/z: 516 (MH+).
【０３８３】
〔実施例２０〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２９５】
0004009251.tif 000304
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例１８で合成）（228 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（108 mg）、p−トルエンスルホン酸クロリド（120 mg）を順次加え、室温で6時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（7:3〜1:2）］により精製し、標題化合物を得た（265 mg）。
【０３８４】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.44 (m, 14H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 4H), 4.70-4.79 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
塩酸塩
mp 230-235℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.39 (m, 12H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.57-2.72 (m, 2H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 4.76-4.83 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.57 (br, 1H); IR (KBr) cm-1: 3443, 3142, 2928, 2855, 2633, 2534, 1638, 1510, 1473, 1448, 1408, 1325, 1188, 1158, 1091, 1057, 807, 766, 726, 616; MS (ESI) m/z: 592 (MH+).
【０３８５】
〔実施例２１〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２９６】
0004009251.tif 000305
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例１８で合成）（199 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（100 mg）、p-クロロベンゼンスルホン酸クロリド（100 mg）を順次加え、室温で2時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィー
［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（7:3）］により精製し、標題化合物を得た（181 mg）。
【０３８６】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.64 (m, 16H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.91-2.95 (m, 2H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
塩酸塩
mp 235-241℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.40 (m, 12H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 4.77-4.83 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.45 (br, 1H); IR (KBr) cm-1: 3450, 3131, 2927, 2855, 2634, 2543, 1638, 1474, 1335, 1161, 1092, 1083, 758, 615, 563; MS (ESI) m/z: 612 (MH+).
【０３８７】
〔実施例２２〕
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸
【化２９７】
0004009251.tif 000306
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（678 mg）のジクロロメタン（15 mL）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 滴）を加えた。氷冷下、オキサリルクロリド（228 mg）を滴下した。氷冷下2時間攪拌後、反応液 5 mLを取り氷冷下アントラニル酸メチル（99 mg）とトリエチルアミン（182 mg）のジクロロメタン（5 mL）溶液に滴下した。反応液を成り行き室温で18時間攪拌した後、ＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー (シリカゲル、クロロホルム−エタノール（20:1）］により精製し、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸メチルを得た（150 mg）。
これのメタノール（5 mL）溶液に室温下、水酸化ナトリウム（51 mg）の水溶液（3 mL）を滴下し、室温で18時間攪拌した。2N塩酸で中和した後、シリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー ［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（148 mg）。
【０３８８】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.55 (m, 10H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 4.85-4.96 (m, 1H), 5.32-5.37 (m, 1H), 6.12-6.15 (m, 1H), 6.95 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.82 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 8.54 (brd, 1H, J = 8.3 Hz), 12.68 (brs, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.55 (m, 10H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.11-2.26 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00-3.14 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.88-4.98 (m, 1H), 5.32-5.36 (m, 1H), 6.18 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.24 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 8.57-8.60 (m, 1H), 11.10 (brs, 1H).
【０３８９】
〔実施例２３〕
Ｎ−［１−［２−［１−［１−（ピラジン−２−イル）カルバモイルメチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化２９８】
0004009251.tif 000307
［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ｂ−１で合成）（201 mg）をジクロロメタン（6 mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 滴）を加えた。氷冷下にてオキサリルクロリド（0.060 mL）を滴下し、1.5時間撹拌した。同温度にてトリエチルア
ミン（0.12 mL）を加え20分間撹拌した後、２−アミノピラジン（128 mg）を加えた。同温度にて1時間撹拌した後、室温に昇温し、16時間撹拌した。反応溶液にＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［一回目 ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（2:1）  二回目 シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（116 mg）。
【０３９０】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.65 (m, 10H), 1.71-1.84 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 9H), 3.10 (brd, 2H, J = 11.7 Hz ), 4.75-4.81 (t like, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.12 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.38 (s, 1H), 10.27 (brs, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.56 (m, 12H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.02 (d, 2H, J = 16.1 Hz), 2.38-2.41 (m, 5H), 3.11-3.17 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.65 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.54-9.66 (m, 1H), 10.77 (s, 1H).
【０３９１】
〔実施例２４〕
５−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
【化２９９】
0004009251.tif 000308
２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノ
ール（製造例３Ａ−２で合成）（2.03 g）と５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（1.26g）をベンゼン（50 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.56 g）を加えた。そこへ室温にてジエチルアゾジカルボキシラート（0.95 mL）を滴下し、3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー ［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（4:1）］により精製し、標題化合物を得た（1.84 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (s, 9H), 1.31-1.45 (m, 10H), 1.65 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.77 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.74 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.94 (s, 6H), 7.33-7.40 (m, 6H), 7.65-7.69 (m, 6H), 8.27 (d, 1H, J = 1.5 Hz).
【０３９２】
〔実施例２５〕
５−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
【化３００】
0004009251.tif 000309
５−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２４で合成）（0.53 g）をテトラヒドロフラン（6 mL）に溶解し、室温にて１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（1.32 mL）を滴下し、3時間撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］により精製し、標題化合物を得た（255 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.55 (m, 11H), 1.69 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.86 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 4.12 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 0.9 Hz ), 8.27 (s, 1H).
【０３９３】
〔実施例２６〕
５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
【化３０１】
0004009251.tif 000310
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（444 mg）をジクロロメタン（4 mL）に懸濁させた。そこにピリジン（196 mg）を加えほぼ均一溶液とした。氷冷下にて５−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２５で合成）（253 mg）をジクロロメタン（4 mL）に溶解したものを滴下し、同温度にて1.5時間撹拌した。室温に昇温後、ジエチルエーテル (50 mL)を加え、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液（15 mL）、１Ｎ塩酸（20 mL）、飽和重曹水（20 mL）、飽和食塩水（30 mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して標題化合物を得た（253 mg）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
【０３９４】
〔実施例２７〕
５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
【化３０２】
0004009251.tif 000311
５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２６で合成）（253 mg）と４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（356 mg）を１，２−ジクロロエタン（8 mL）に懸濁させた。室温にてトリエチルアミン（170 mg）を加え、均一溶液とした後、酢酸（51 mg）を加え10分間撹拌した。氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（371 mg）を加えた後、室温に昇温して3時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（296 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.48 (m, 12H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.81-1.85 (t like, 2H), 2.05-2.12 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 4.06-4.10 (t like, 2H), 6.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.74 (s, 2H), 8.27 (s, 1H).; MS (ESI) m/z 537 (MH+).
【０３９５】
〔実施例２８〕
５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル
【化３０３】
0004009251.tif 000312
５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２７で合成）（280 mg）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.14 mL）を加えた。氷冷下２−フロイルクロリド（0.077 mL）を加えた後、室温に昇温して15時間撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］により精製し、標題化合物を得た（288 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.56 (m, 14H), 1.79 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.87 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.12 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 2.33 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.99 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.94 (s, 6H), 4.03 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.78 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 5.35 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 1.0 Hz), 8.26 (s, 1H).; MS (ESI) m/z 631 (MH+).
【０３９６】
〔実施例２９〕
５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸
【化３０４】
0004009251.tif 000313
５−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２８で合成）（255 mg）をメタノール（5 mL）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.0 mL）を加え、室温で24時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸（0.23 mL）で中和し、クロロホルム−エタノール（80:20）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（243 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.48 (m, 10H), 1.61-1.75 (m, 6H), 1.99-2.01 (brd, 2H, J = 12.7 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.04-3.19 (m, 3H), 4.72-4.83 (t like, 1H), 5.40 (s, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.28+2 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.63-7.64 (d like, 3H), 8.06 (s, 1H).; IR (KBr) cm-1: 3426, 2928, 1713, 1621, 1596, 1469, 1469, 1403, 1298, 1231, 1192, 1119, 1041, 760.; MS (ESI) m/z: 603 (MH+).
【０３９７】
〔実施例３０〕
１−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］−３，５−ジヒドロキシメチルベンゼン
【化３０５】
0004009251.tif 000314
水素化アルミニウムリチウム（172 mg）をテトラヒドロフラン（10 mL）に懸濁させ、室温にて５−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］イソフタル酸ジメチル（実施例２４で合成）（1.30 g）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液を滴下し、3時間撹拌した。水（0.16 mL）を加え、10分撹拌した後、15%水酸化ナトリウム水溶液（0.16 mL）を加え、15分間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、さらに水（0.48 mL）を加え30分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル］により精製し、標題化合物を得た（1.04 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.26-1.30 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 8H), 1.66 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.73-1.77 (t like, 2H), 3.74 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.93 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.3 Hz ), 4.65 (s, 4H), 6.78 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 6H), 7.66-7.71 (m, 4H).
【０３９８】
〔実施例３１〕
２−［１−［２−（３，５−ジアセトキシメチルフェノキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール
【化３０６】
0004009251.tif 000315
１−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］−３，５−ジヒドロキシメチルベンゼン（実施例３０で合成）（1.04 g）をピリジン（5.0 mL）に溶解し、氷冷下にて無水酢酸（5 mL）を加えて1時間撹拌し、室温に昇温してさらに1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮 (トルエン共沸)し、１−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］−３，５−ジアセトキシメチルベンゼンを得た（1.13 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
１−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エトキシ］−３，５−ジアセトキシメチルベンゼン（1.13 g）をテトラヒドロフラン（7 mL）に溶解し、室温にて１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（2.8 mL）を滴下し、15時間撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1：1）］により精製し、標題化合物を得た（439 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.54 (m, 11H), 1.68 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.83 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.12 (s, 6H), 3.75 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 5.07 (s, 4H), 6.85 (s, 2H), 6.92 (s, 1H).
【０３９９】
〔実施例３２〕
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン
【化３０７】
0004009251.tif 000316
２−［１−［２−（３，５−ジアセトキシメチルフェノキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（実施例３１で合成）（430 mg）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、室温にて二酢酸ヨードベンゼン（388 mg）と２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（18.5 mg）を順次加えた。この溶液を15時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して標題化合物を得た（479 mg）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
【０４００】
〔実施例３３〕
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン
【化３０８】
0004009251.tif 000317
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン（実施例３２で合成）（215 mg）と４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン（製造例４−５で合成）（127 mg）を１，２−ジクロロエタン（5 mL）に溶解させた。室温にて酢酸（0.04 mL）を加え45分間撹拌した。室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（294 mg）を加え、3時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（334 mg）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27-1.48 (m, 14H), 1.49-1.82 (m, 7H), 2.11 (s, 6H), 2.22 (s,
3H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 5.07 (s, 4H), 6.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.84 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 7.8 Hz).
【０４０１】
〔実施例３４〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化３０９】
0004009251.tif 000318
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン（実施例３３で合成）（222 mg）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.11 mL）を加えた。氷冷下２−フロイルクロリド（0.06 mL）を加えた後、室温に昇温して1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（アセトキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドを得た（276 mg）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（アセトキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（276 mg）をメタノール（4 mL）に溶解し、炭酸カリウム（11 mg）を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、クロロホルム−エタノール（80:20）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（228 mg）。
【０４０２】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.32 (m, 4H), 1.32-1.58 (m, 10H), 1.73-1.77 (m, 4H), 1.85 (brd, 2H, J = 11.2 Hz), 2.12 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J = 11.2 Hz ), 3.99 (t, 2H, J = 7.3 Hz ), 4.63 (s, 4H), 4.71-4.77 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz), 6.82 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (s, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26-1.50 (m, 10H), 1.55-1.72 (m, 6H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.54 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.97-4.01 (m, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.77-4.83 (t like, 1H), 5.07-5.20 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 6.75 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.64 (s, 1H).; IR (KBr) cm-1 3388, 2926, 1731, 1616, 1511, 1467, 1404, 1340, 1294, 1245, 1165, 1031, 954, 842, 766.; MS (ESI) m/z 575 (MH+).
【０４０３】
〔実施例３５〕
２−［２−［１−［２−(tert−ブチルジフェニルシロキシ)エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
【化３１０】
0004009251.tif 000319
サリチル酸メチル（456mg）、炭酸カリウム（498 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液にtert−ブチル［２−［１−（２−ヨードエチル）シクロヘキシル］エトキシ］ジフェニルシラン（製造例３Ａ−３で合成）（1.7 g）を加え、80 ℃で24時間加熱攪拌した。反応液に水を加えエーテルで抽出した。エーテル層を水、飽和食塩水で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（547 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (s, 9H), 1.27-1.48 (m, 10H), 1.65 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.80 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.96 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 7H), 7.63-7.69 (m, 4H), 7.75 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz).
【０４０４】
〔実施例３６〕
２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
【化３１１】
0004009251.tif 000320
２−［２−［１−［２−(tert−ブチルジフェニルシロキシ)エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３５で合成）（547mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）の溶液に室温下、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（1 mL）を加えた後、さらに2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（2:1）］により精製し、標題化合物を得た（226 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.52 (m, 10H), 1.75 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.90 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.30 (brs, 1H), 3.74 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.88 (s, 3H), 4.12 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8
Hz).
【０４０５】
〔実施例３７〕
２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
【化３１２】
0004009251.tif 000321
２−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３６で合成）（226 mg）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（23 mg）のジクロロメタン（4 mL）溶液に室温下二酢酸ヨードベンゼン（261 mg）を加え、室温で48時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（5:1）］により精製し、標題化合物を得た（118 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.60 (m, 10H), 2.05 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.51 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 4.15 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 7.8 Hz), 9.90 (t, 1H, J = 2.9 Hz).
【０４０６】
〔実施例３８〕
２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
【化３１３】
0004009251.tif 000322
２−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３７で合成）（118 mg）、 ４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（194 mg）、１，２−ジクロロエタン（2 mL）、トリエチルアミン（94 mg）の溶液中に室温下、酢酸（28 mg）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（115 mg）を加えた。添加後、室温で2時間攪拌した。反応液をクロマトグラフィー［上層ＮＨシリカゲル下層シリカゲル、クロロホルム−エタノール（20:1）］により精製し、標題化合物を得た（205 mg）。
【０４０７】
〔実施例３９〕
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル
【化３１４】
0004009251.tif 000323
２−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３８で合成）（186 mg），トリエチルアミン（0.081 mL）のジクロロメタン（2 mL）溶液に氷冷下２−フロイルクロリド（0.046 mL）を滴下した。滴下後、成り行き室温で18時間攪拌した。反応液にＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣を クロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（3:1）］により精製し、標題化合物を得た（223 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.58 (m, 14 H), 1.80-1.90 (m, 4H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.00-4.06 (m, 2H), 4.72-4.82 (m, 1H), 5.33-5.37 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.9 Hz), 6.91-7.05 (m, 4H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz)
【０４０８】
〔実施例４０〕
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸
【化３１５】
0004009251.tif 000324
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］安息香酸メチル（実施例３９で合成）（221 mg）のメタノール（5 mL）溶液に室温下、水酸化ナトリウム（77 mg）の水（3 mL）溶液を滴下し、室温で18時間攪拌した。２Ｎ塩酸で中和した後、シリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（172 mg）。
塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.52 (m, 10H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 6H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.00-3.12 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.98-5.08 (m, 1H), 5.32-5.36 (m, 1H), 6.16-6.18 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 3H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 11.81 (brs, 1H).
【０４０９】
〔実施例４１〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３１６】
0004009251.tif 000325
【０４１０】
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３１７】
0004009251.tif 000326
Ｎ−［１−［２−［１−（２−テトラゾリルエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（実施例４Ｄ−７で合成）（228 mg）をメタノール（0.65 mL）、ベンゼン（3.25 mL）に溶解し、そこに氷冷下トリメチルシリルジアゾメタン（0.30 mL）を加えた。室温に昇温後、19時間撹拌した。さらに室温にてトリメチルシリルジアゾメタン（0.60 mL）を加え75時間撹拌した。さらに室温にてトリメチルシリルジアゾメタン（1.12 mL）を加え24時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）〜酢酸エチル）］を行った。低極性流分として標題化合物（Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド）を得た（151 mg）。高極性流分として標題化合物（Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド）を得た（55 mg）。
【０４１１】
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.51 (m, 14H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.95 (d, 2H, J = 11.7
Hz), 2.10 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.74-2.79 (m, 2H), 2.99 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.29 (s, 3H), 4.74 (t like, 1H), 5.93 (d, 1H, J = 3.4
Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.0 Hz) 7.50 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 8.8 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 1.9 Hz).
【０４１２】
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.52 (m, 14H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.95 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 2.10 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.70-2.74 (m, 2H), 2
.99 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.98 (s, 3H), 4.72 (t like, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J
= 1.0 Hz) 7.51 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.4 Hz).
【０４１３】
〔実施例４２〕
Ｎ−［１−［２−［１−（１，１−ジメチルカルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３１８】
0004009251.tif 000327
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ａ−３で合成）（300mg）のジクロロメタン（4 mL）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 滴）を滴下後、氷冷下オキサリルクロリド（0.087 mL）を滴下した。氷冷下2時間攪拌後、反応液 (2 mL)を取り、50%ジメチルアミン水溶液（2 mL）中に滴下した。成り行き室温で18時間攪拌した後、反応液にＮＨシリカゲル加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］により精製し、標題化合物を得た（90mg）。
塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.56 (m, 10H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.25-2.46 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.85-3.15 (m, 10H), 3.52-3.60 (m, 2H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.34 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H), 8.51-8.54 (m, 1H), 11.81 (brs, 1H)
【０４１４】
〔実施例４３〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３１９】
0004009251.tif 000328
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ａ−３で合成）（300 mg）のジクロロメタン（4 mL）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 滴）を滴下後、氷冷下オキサリルクロリド（0.087 mL）を滴下した。氷冷下2時間攪拌後、反応液2 mLを取り、氷冷下モルホリン（288 mg）のジクロロメタン（4 mL）溶液に滴下した。氷冷下1.5時間攪拌した後、反応液にＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をクロマトグ
ラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］により精製し、標題化合物を得た（60mg）。
塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.60 (m, 10 H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 3.05-3.20 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 4H), 3.50-3.75 (m, 4H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.92-5.08 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 6.52-6.56 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 11.59 (brs, 1H)
【０４１５】
〔実施例４４〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１，２−ジtert−ブトキシカルボニルグアニジノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３２０】
0004009251.tif 000329
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−4−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（実施例３Ｆ−５で合成）（104 mg）、 １，３−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（85 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.12 g）、次いで塩化水銀（II）（113 mg）を加え、室温にて3日間撹拌した。ジクロロメタンを加え、不溶物を Celite で濾去、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水（97:3:0.2）］により精製し、標題化合物を得た（0.1049 g）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14-1.54 (m, 18H), 1.39 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.88-2.94 (m, 2H), 4.39-4.48 (m, 1H), 5.84 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.9 Hz), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 11.20-11.22 (m, 1H).
【０４１６】
〔実施例４５〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−グアニジノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３２１】
0004009251.tif 000330
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１，２−ジtert−ブトキシカルボニルグアニジノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（実施例４４で合成）（105 mg）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（12 mL）及びメタノール（5 mL）に溶解し、室温にて2日間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し，得られた残渣を結晶化（メタノール−酢酸エチル)し、標題化合物を得た（69 mg）。
塩酸塩
mp 156-160℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.51 (m, 12H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 4H), 3.49-3.59 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.8 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz); IR (KBr) cm-1 : 3365, 3178, 2927, 2855, 2714, 1651, 1469, 1403, 1386, 1340, 1321, 1191, 1032, 768, 754; MS (ESI) m/z: 481 (MH+).
【０４１７】
〔実施例４６〕
２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸
【化３２２】
0004009251.tif 000331
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（実施例３Ａ−３で合成）（210 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 滴）を加えた。氷冷下、オキサリルクロリド（0.038 mL）を滴下した。氷冷下2時間攪拌後、アントラニル酸メチル（242 mg）を滴下した。反応液を成り行き室温で18時間攪拌した後、ＮＨシリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−エタノール（20:1）］により精製し、２−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］アセチルアミノ］安息香酸メチルを得た（150 mg）。
これのメタノール（5 mL）溶液に室温下、水酸化ナトリウム（77 mg）の水（3 mL）溶液を滴下し、室温で18時間攪拌した。２Ｎ塩酸で中和した後、シリカゲルを加え減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（8:1）］により精製し、標題化合物を得た（60 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.60 (m, 10H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.82-4.92 (m, 1H), 5.87-5.90 (m, 1H), 6.18 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.16-8.19 (m, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 12.71 (brs, 1H).
【０４１８】
〔実施例４７〕
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン
【化３２３】
0004009251.tif 000332
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン（実施例３２で合成）（215 mg）と２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−メチルピリジン（製造例４−３で合成）（126 mg）を１，２−ジクロロエタン（5 mL）に溶解させた。室温にて酢酸（0.04 mL）を加え45分間撹拌した。室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（295 mg）を加え、3時間撹拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー ［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、標題化合物を得た（258 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.54 (m, 10H), 1.57-1.61 (m, 4H), 1.80 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.05-2.10 (brd, 2H, J = 7.3 Hz), 2.11 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.40 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.92-3.00 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 1H), 4.01 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.27 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 5.07 (s, 4H), 6.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.84 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 8.3 Hz), 7.88 (s, 1H).
【０４１９】
〔実施例４８〕
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３２４】
0004009251.tif 000333
１，３−ジアセトキシメチル−５−［２−［１−［２−［４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エトキシ］ベンゼン（実施例４７で合成）（249 mg）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.13 mL）を加えた。氷冷下２−フロイルクロリド（0.065 mL）を加えた後、室温に昇温して1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（10:1）］により精製し、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［３，５−ビス（アセトキシメチル）フェノキシ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドを得た（303 mg）。
これをメタノール（4 mL）に溶解し、炭酸カリウム（12 mg）を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、クロロホルム−エタノール（80:20）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た（248 mg）。
【０４２０】
フリー体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.51 (m, 14H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.92 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.07-2.12 (t like, 2H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J = 11.2 Hz ), 3.97-4.00 (t like, 2Hz), 4.60 (s, 4H), 4.65-4.73 (m, 1H), 5.94 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 6.80 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz), 8.36 (s, 1H).
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32-1.44 (m, 10H), 1.63-1.71 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.46-3.70 (m, 4H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.76 (t like, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 6.75 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz), 8.40 (s, 1H), 9.50-9.60 (brm, 1H).; IR (KBr) cm-1 3388, 2927, 1731, 1633, 1595, 1469, 1401, 1324, 1294, 1161, 1031, 754.; MS (ESI) m/z 576 (MH+).
【０４２１】
〔実施例４９〕
Ｎ−［１−［２−［１−［５−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３２５】
0004009251.tif 000334
mp 122-125℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04-1.15 (m, 4H), 1.15-1.23 (m, 4H), 1.34-1.39 (m, 8H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.02 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 4H), 3.44-3.49 (m, 4H), 4.75 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 9.54-9.71 (brs, 1H); IR (KBr) cm-1 : 3417, 2926, 1633, 1557, 1469, 1385, 1319, 1190, 1017; Anal. Calcd for C31H49Cl2N3O5・1/2H2O: C, 59.70; H, 8.08; N, 6.74 Found: C, 59.50; H, 8.33; N, 6.95.
【０４２２】
〔実施例５０〕
Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【化３２６】
0004009251.tif 000335
mp 115-117℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.24 (m, 8H), 1.24-1.39 (m, 8H), 1.51-1.
66 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 4H), 3.49 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.75 (t-like, 1H), 5.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 8.3 Hz), 8.40 (s, 1H), 9.83-9.94 (m, 1H); IR (KBr) cm-1 : 3417, 2927, 2645, 1651, 1633, 1557, 1470, 1385, 1320, 1190, 1032, 768; Anal. Calcd for C29H45Cl2N3O4: C, 60.95; H, 7.95; N, 7.35 Found: C, 61.75; H, 8.56; N, 7.43.
【０４２３】
〔実施例５１〕
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エタノール
【化３２７】
0004009251.tif 000336
製造例１Ｆ−１で得た化合物と製造例４−５で得た化合物より実施例１Ｆ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.32 (m, 4H), 1.32-1.52 (m, 10H), 1.53 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.58 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.03 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.13 (t, 2H, J = 10.7 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.32 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.91 (d, 2H, J = 10.3 Hz), 3.28 (t, 1H, J = 10.3 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz); MS（ESI）m/z: 346 (MH+).
【０４２４】
〔実施例５２〕
２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル  
【化３２８】
0004009251.tif 000337
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エタノール（実施例５１で合成）より実施例２−３１と同様にして合成した。
塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.42 (m, 11H), 1.60-1.66 (m, 6H), 2.02 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 2H), 4.27 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.76 (t, 1H, J = 12.2 Hz), 5.49 (s, 1H), 6.32 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 3.4 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.26 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.40-9.60 (brs, 1H).
【０４２５】
〔実施例５３〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化３２９】
0004009251.tif 000338
２−フランカルボン酸２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル（実施例５２で合成）より実施例３Ｃ−４と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.29 (m, 4H), 1.30-1.48 (m, 9H), 1.51-1.55 (m, 4H), 1.85
(d, 2H, J = 12.7 Hz), 2.11 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.26 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.39
(s, 3H), 2.98 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.75 (tt, 1H, J =
3.9 Hz, 12.2 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.34 (d, 1H, J = 1.0 Hz); MS (ESI) m/z: 439 (MH+).
【０４２６】
〔実施例５４〕
Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化３３０】
0004009251.tif 000339
実施例３Ｂ−１で合成した化合物より実施例４Ｄ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.28 (t-like, 2H), 1.31-1.53 (m, 10H), 1.56 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.88 (d, 2H, J = 13.1 Hz), 2.12 (s, 2H), 2.17 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 2.33 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.42 (s, 3H), 3.00 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.77 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 8.3 Hz), 5.01-5.07 (m, 1H), 5.35 (s, 3H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.67-7.75 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 452 (MH+).
【０４２７】
〔実施例５５〕
Ｎ−［１−［２−［１−（シアノメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化３３１】
0004009251.tif 000340
Ｎ−［１−［２−［１−（カルバモイルメチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−
４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例５４で合成）より実施例４Ｄ−２と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.57 (m, 14H), 1.87 (d, 2H, J = 12.2 Hz), 2.12 (t, 2H, J
= 10.7 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.34 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.77 (tt, 1H, J = 3.9 Hz, 12.2 Hz), 5.35 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.5 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.4 Hz); MS (ESI) m/z: 434 (MH+).
【０４２８】
〔実施例５６〕
４−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル
【化３３２】
0004009251.tif 000341
製造例１Ｆ−３で得た化合物と製造例４−５で得た化合物より実施例１Ｄ−４と同様にして合成した。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
【０４２９】
〔実施例５７〕
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル
【化３３３】
0004009251.tif 000342
４−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル（実施例５６で合成）より実施例２−１６と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.28 (m, 6H), 1.30-1.48 (m, 10H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.85 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 2.10 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.22-2.29 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.67 (s, 3H), 4.77 (t, 1H, J = 11.8 Hz), 5.35 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.35 (s, 1H).
【０４３０】
〔実施例５８〕
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸
【化３３４】
0004009251.tif 000343
４−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酪酸メチル（実施例５７で合成）より実施例３Ｃ−１と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.15-1.26 (m, 6H), 1.26-1.44 (m, 8H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.88 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 1.98 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.34-2.46 (m,
5H), 2.50-2.54 (m, 2H), 3.34 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.83 (t, 1H, J = 12.7 Hz), 5.36 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.3
Hz), 7.19 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 1.4 Hz).
【０４３１】
〔実施例５９〕
３−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル
【化３３５】
0004009251.tif 000344
製造例３Ａ−６と製造例４−５で得た化合物より実施例１Ｄ−５と同様にして合成した。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
【０４３２】
〔実施例６０〕
３−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル
【化３３６】
0004009251.tif 000345
３−［１−［２−［４−（ｐ−トリル）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］−１，１，１−プロパントリカルボン酸トリエチル（実施例５９で合成）より実施例２−１７と同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.32 (m, 13H), 1.32-1.43 (m, 10H), 1.47-1.66 (m, 2H), 1.85 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.10 (t, 2H, J = 10.7 Hz), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.98 (d, 2H, J = 11.8 Hz ), 4.24 (q, 6H, J = 7.3 Hz), 4.77 (t, 1H, J = 3.4 Hz), 5.36 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.4 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.35 (s, 1H).
【０４３３】
〔実施例６１〕
シクロブチリデン酢酸エチルエステル
【化３３７】
0004009251.tif 000346
氷冷した60％水素化ナトリウム（0.68 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）懸濁液に、トリエチル ホスホノアセテート（3.4 mL）を5分間かけて滴下した。氷冷下で30分間攪拌した後、シクロブタノン（1.1 mL）を５分間かけて滴下し、氷冷下でさらに１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（20:1）］で精製し、標題化合物を得た（1.27 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.82-2.85 (m, 2H), 3.10-3.15（m, 2H), 4.14 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 5.56-5.59 (m, 1H).
【０４３４】
〔実施例６２〕
酢酸２−（シクロブチリデン）エチル
【化３３８】
0004009251.tif 000347
氷冷したシクロブチリデン酢酸エチルエステル（1.27 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン（27 mL）を10分間かけて滴下した。氷冷下で1時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（30 mL）を加えた後、室温まで昇温させ、さらに30分間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。得られた残渣にピリジン（2 mL）、無水酢酸（2 mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（110 mg）を順次加え、室温で14時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、３Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（50:1）］で精製し、標題化合物を得た（0.98 g）。
1H NMR (CDCl3) δ:1.94-2.02 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 4H), 4.44 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 5.25-5.30 (m, 1H).
【０４３５】
〔実施例６３〕
（１−ビニルシクロブチル）酢酸メチル
【化３３９】
0004009251.tif 000348
氷冷したジイソプロピルアミン（1.07 mL）のTHF（10 mL）溶液に、1.57Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（4.47 mL）を5分間かけて滴下した。氷冷下でさらに30分間攪拌した後、反応液を-78℃に冷却し、酢酸２−シクロブチリデンエチル（0.89 g）のテトラヒドロフラン（0.8 mL）溶液を5分間かけて滴下した。同温度で1時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（0.97 mL）を5分間かけて滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した後、4時間30分加熱還流した。反応液を氷冷し、メタノール（2 mL）と３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、30分間攪拌した後、濃塩酸（2 mL）を加え、さらに30分間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣（1.77 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、炭酸カリウム（2.82 g）とヨウ化メチル（0.62 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、セライト上の不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（20:1）］で精製し、標題化合物を得た（0.67 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.01-2.13 (m, 6H), 2.55 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 5.03 (d, 1H,  J
= 11.2 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 5.99 (dd, 1H, J = 10.7 Hz, 17.6 Hz).
【０４３６】
〔実施例６４〕
７−オキサスピロ[３．５]ノナン−６−オン
【化３４０】
0004009251.tif 000349
氷冷した（１−ビニルシクロブチル）酢酸メチル（0.67 g）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、0.5Ｍ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン／テトラヒドロフラン（17.5 mL）を10分間かけて滴下した後、反応液を室温まで昇温し、さらに9時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、エタノール（4 mL）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（8 mL）、30%過酸化水素水（8 mL）を順次加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに30分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、濃塩酸（5 mL）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに1時間攪拌した。反応液をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（9:1）］で精製し、標題化合物を得た（0.31 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.88-1.98 (m, 8H), 2.61 (s, 2H), 4.33 (t, 2H, J = 5.9 Hz).
【０４３７】
〔実施例６５〕
７−オキサスピロ[３．５]ノナン−６−オール
【化３４１】
0004009251.tif 000350
-78℃に冷却した７−オキサスピロ[３．５]ノナン−６−オン（0.67 g）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン（1.0 mL）を5分間かけて滴下した後、同温で1時間30分攪拌した。反応液に水（40 μL）を加え、室温まで昇温した後、15%水酸化ナトリウム水溶液（40 μL）、水（120 μL）を順次加えた。室温で10分間攪拌した後、ジエチルエーテル（2 mL）、無水硫酸マグネシウム（0.17 g）を加え、さらに30分間攪拌した後、反応液をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を得た（230 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 13.2 Hz), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 7H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.8 Hz).
【０４３８】
〔実施例６６〕
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロブチル］エタノール
【化３４２】
0004009251.tif 000351
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（418 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（0.28 mL）を加え、室温で5分間攪拌した後、７−オキサスピロ[３．５]ノナン−６−オール（実施例６５で合成）（104 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液を加え、さらに室温で10分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（424 mg）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに4時間30分攪拌した。反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、tert-ブチルメチルエーテルで抽出し、得られた有機層を４Ｎ塩酸（6 mL）で抽出した。水層を氷冷し、50%水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（7:3）］で精製し、標題化合物を得た（175 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.50 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 6H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.64 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 6.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
【０４３９】
〔実施例６７〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロブチル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化３４３】
0004009251.tif 000352
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロブチル］エタノール（実施例６６で合成）（175 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.46 mL）、２−フロイルクロリド（0.16 mL）を順次加え、室温で40分間攪拌した。反応液にメタノール（4 mL）、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（2 mL）を加え、さらに室温で30分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］で精製し、標題化合物を得た（159 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.86 (m, 14H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.10 (brs, 1H), 4.71-4.78 (m, 1H), 5.37 (brs, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.5 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (brs, 1H).
【０４４０】
〔実施例６８〕
シクロオクチリデン酢酸エチルエステル
【化３４４】
0004009251.tif 000353
氷冷した60％水素化ナトリウム（0.88 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（4.8 mL）を5分間かけて滴下した。氷冷下で1時間攪拌した後、シクロオクタノン（2.52 g）を加え、氷冷下でさらに１時間、室温で87時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−イソプロピルエーテル（97:3）］で精製し、標題化合物を得た（2.67 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.40-1.56 (m, 6H), 1.71-1.84 (m, 4H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 2H), 4.13 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.72 (s, 1H).
【０４４１】
〔実施例６９〕
酢酸２−（シクロオクチリデン）エチル
【化３４５】
0004009251.tif 000354
氷冷したシクロオクチリデン酢酸エチルエステル（4.82 g）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン（73.8 mL）を15分間かけて滴下した。氷冷下で30分間攪拌した後、反応液に２Ｎ塩酸（50 mL）を加えた、室温まで昇温させ、さらに30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。得られた残渣にピリジン（22 mL）、無水酢酸（10.1 mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（0.26 g）を順次加え、室温で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（97:3）］で精製し、標題化合物を得た（3.41 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.56 (m, 6H), 1.58-1.70 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.18-2.23
(m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H), 4.60 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 5.37 (t, 1H, J = 7.0 Hz).
【０４４２】
〔実施例７０〕
（１−ビニルシクロオクチル）酢酸メチル
【化３４６】
0004009251.tif 000355
氷冷したジイソプロピルアミン（1.68 mL）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、1.57Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（7.0 mL）を10分間かけて滴下した。氷冷下でさらに30分間攪拌した後、反応液を-78℃に冷却し、酢酸２−（シクロオクチリデン）エチル（1.96 g）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を10分間かけて滴下した。同温度で1時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（1.52 mL）を5分間かけて滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した後、4時間30分加熱還流した。反応液を氷冷し、メタノール（5 mL）と３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（8 mL）を加え、30分間攪拌した後、濃塩酸（4 mL）を加え、さらに30分間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解し、炭酸カリウム（8.29 g）とヨウ化メチル（1.87 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、セライト上の不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、２Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（97:3）］で精製し、標題化合物を得た（1.33 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.73 (m, 14H), 2.31 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.96 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 5.77 (dd, 1H, J = 10.5 Hz, 17.5 Hz).
【０４４３】
〔実施例７１〕
３−オキサスピロ[５．７]トリデカン−２−オン
【化３４７】
0004009251.tif 000356
氷冷した（１−ビニルシクロオクチル）酢酸メチル（1.33 g）のテトラヒドロフラン（6 mL）溶液に、0.5Ｍ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン／テトラヒドロフラン（25.3 mL）を15分間かけて滴下した後、反応液を室温まで昇温し、さらに2時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、エタノール（8 mL）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）、30%過酸化水素水（11 mL）を順次加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに75分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、濃塩酸（8 mL）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（9:1）］で精製し、標題化合物を得た（0.74 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.49-1.63 (m, 14H), 1.71 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.32 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 6.0 Hz).
【０４４４】
〔実施例７２〕
３−オキサスピロ[５．７]トリデカン−２−オール
【化３４８】
0004009251.tif 000357
-78℃に冷却した３−オキサスピロ[５．７]トリデカン−２−オン（0.74 g）のテトラヒドロフラン（9 mL）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン（4.9 mL）を5分間かけて滴下した後、同温で30分間攪拌した。反応液に水（0.18 mL）を加え、室温まで昇温した後、15%水酸化ナトリウム水溶液（0.18 mL）、水（0.54 mL）を順次加えた。室温で10分間攪拌した後、ジエチルエーテル（9 mL）、無水硫酸マグネシウム（0.17 g）を加え、さらに15分間攪拌した後、反応液をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（3:1→2:1→1:1）］で精製し、標題化合物を得た（0.62 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 13.0 Hz), 1.35-1.61 (m, 16H), 1.76 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 2.80 (brt, 1H, J = 5.5 Hz), 3.66 (ddd, 1H, J = 4.0 Hz, 9.5
Hz, 13.5 Hz), 3.89 (ddd, 1H, J = 4.0 Hz, 4.0 Hz, 11.5 Hz), 4.93 (ddd, 1H, J = 3.0 Hz, 5.5 Hz, 8.0 Hz).
【０４４５】
〔実施例７３〕
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロオクチル］エタノール
【化３４９】
0004009251.tif 000358
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（1.31
g）の１，２−ジクロロエタン（6 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（0.96 mL）を加え
、室温で5分間攪拌した後、３−オキサスピロ[５．７]トリデカン−２−オール（実施例７２で合成）（0.62 g）の１，２−ジクロロエタン（3 mL）溶液を加え、さらに室温で10分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（0.70 g）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに4時間30分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール−クロロホルム（3:97→1:9）］で精製し、標題化合物を得た（0.53 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.56 (m, 20H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.86-3.00 (m, 2H), 3.23-3.34 (m, 1H), 3.67 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 6.51 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz).
【０４４６】
〔実施例７４〕
Ｎ−［１−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロオクチル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化３５０】
0004009251.tif 000359
２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロオクチル］エタノール（実施例７３で合成）（0.53 g）のテトラヒドロフラン（7 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.79 mL）、２−フロイルクロリド（0.35 mL）を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液にメタノール（7 mL）、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（4.7 mL）を加え、さらに室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール−クロロホルム（5:95）］で精製し、標題化合物を得た（0.55 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.55 (m, 20H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.23-2.29 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.76 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.32 (brs, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35 (brs, 1H).
【０４４７】
〔実施例７５〕
（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸エチルエステル
【化３５１】
0004009251.tif 000360
氷冷した60％水素化ナトリウム（0.72 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）懸濁液に、トリエチル ホスホノアセテート（3.6 mL）を5分間かけて滴下した。氷冷下で45分間攪拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（1.4 mL）を3分間かけて滴下し、氷冷下でさらに35分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し標題化合物を得た（3.31 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.32 (t, 3H, J = 5.6 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.73（t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 5.68 (s, 1H).
【０４４８】
〔実施例７６〕
酢酸２−（テトラヒドロピラン−４−イリデン）エチル
【化３５２】
0004009251.tif 000361
氷冷した（テトラヒドロピラン−４−イリデン）酢酸エチルエステル（3.31 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン（45 mL）を25分間かけて滴下した。氷冷下で1時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（100 mL）を加えた後、室温まで昇温させ、さらに30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した。得られた残渣にピリジン（3 mL）、無水酢酸（3 mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（0.18 g）を順次加え、室温で19時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（20:1→7:3）］で精製し、標題化合物を得た（2.50 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.06 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.34-2.37 (m, 2H), 3.66-3.72 (m, 4H), 4.59 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 5.38-5.42 (m, 1H).
【０４４９】
〔実施例７７〕
（４−ビニルテトラヒドロピラン−４−イル）酢酸メチル
【化３５３】
0004009251.tif 000362
氷冷したジイソプロピルアミン（1.00 mL）のテトラヒドロピラン（10 mL）溶液に、1.57Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（4.17 mL）を5分間かけて滴下した。氷冷下でさらに30分間攪拌した後、反応液を-78℃に冷却し、酢酸２−（テトラヒドロピラン−４−イリデ
ン）エチル（1.00 g）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液を5分間かけて滴下した。同温度で80分間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（0.90 mL）を5分間かけて滴下した。反応液を室温で1時間攪拌した後、4時間30分加熱還流した。反応液を氷冷し、メタノール（3 mL）と３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、15分間攪拌した後、濃塩酸（2 mL）を加え、さらに5分間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣（1.27 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.38 g）とヨウ化メチル（0.37 mL）を加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（9:1→7:3）］で精製し、標題化合物を得た（455 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.68-1.80 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.71-3.76 (m, 2H), 5.05 (d, 1H,  J = 17.6 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 5.79 (dd, 1H, J = 11.2 Hz, 17.6 Hz).
【０４５０】
〔実施例７８〕
３，９−ジオキサスピロ[５．５]ウンデカン−２−オン
【化３５４】
0004009251.tif 000363
氷冷した（４−ビニルテトラヒドロピラン−４−イル）酢酸メチル（455 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、0.5Ｍ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン／テトラヒドロフラン（10.0 mL）を10分間かけて滴下した後、反応液を室温まで昇温し、さらに17時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、エタノール（2 mL）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）、30%過酸化水素水（4 mL）を順次加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに30分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、濃塩酸（2.5 mL）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに1時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（7:3→6:4）］で精製し、標題化合物を得た（271 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.57 (t, 4H, J = 5.4 Hz), 1.82-1.86 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.64-3.74 (m, 4H), 4.34-4.37(m, 2H).
【０４５１】
〔実施例７９〕
３，９−ジオキサスピロ[５．５]ウンデカン−２−オール
【化３５５】
0004009251.tif 000364
-78℃に冷却した３，９−ジオキサスピロ[５．５]ウンデカン−２−オン（134 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン（1.0 mL）を5分間かけて滴下した後、同温で1時間攪拌した。反応液に水（40 μL）を加え、室温まで昇温した後、15%水酸化ナトリウム水溶液（40 μL）、水（120 μL）を順次加えた。室温で15分間攪拌した後、ジエチルエーテル（2 mL）、無水硫酸マグネシウム（0.17 g）を加え、さらに30分間攪拌した後、反応液をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を得た（136 mg）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 13.2 Hz), 1.48-1.68 (m, 6H), 1.80 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 13.2 Hz), 3.45 (brs, 1H), 3.61-3.73 (m, 5H), 3.93-3.99 (m, 1H), 5.01 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 6.8 Hz).
【０４５２】
〔実施例８０〕
２−［４−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］テトラヒドロピラン−４−イル］エタノール
【化３５６】
0004009251.tif 000365
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（656 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（0.44 mL）を加え、室温で25分間攪拌した後、３，９−ジオキサスピロ[５．５]ウンデカン−２−オール（実施例７９で合成）（135 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液を加え、さらに室温で5分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（333 mg）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに26時間攪拌した。反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（20:1）］で精製し、標題化合物を得た（240 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.53 (m, 6H), 1.67-1.70 (m, 4H), 2.05 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.91 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 6H), 6.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
【０４５３】
〔実施例８１〕
Ｎ−［１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化３５７】
0004009251.tif 000366
２−［４−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］テトラヒドロピラン−４−イル］エタノール（実施例８０で合成）（239 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.29 mL）、２−フロイルクロリド（0.17 mL）を順次加え、室温で30分間攪拌した。反応液にメタノール（4 mL）、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（2 mL）を加え、さらに室温で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（30:1）］で精製し、標題化合物を得た（210 mg）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.45 (m, 6H), 1.49 (dd, 2H, J = 3.4 Hz, 12.2 Hz), 1.56 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.64 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.86 (brd, 2H, J = 12.7 Hz), 2.14 (t, 2H, J = 12.2 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.98 (brd, 2H, J =
11.7 Hz), 3.61-3.64 (m, 6H), 4.71-4.79 (m, 1H), 5.34 (brs, 1H), 6.13 (dd, 1H, J
= 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (s,
1H).
【０４５４】
〔実施例８２〕
１−ベンジルピペリジン−４，４−二酢酸ジエチル
【化３５８】
0004009251.tif 000367
氷冷した７Ｍアンモニア／メタノール（28 mL）に１−ベンジル−４−ピペリドン（9.27 mL）、シアノ酢酸エチル（10.6 mL）を加え、冷蔵庫（0℃）に5日間放置した。析出した結晶をろ取した（9.14 g）。
得られた結晶（8.64 g）に水（8.81 mL）、濃硫酸（10.3 mL）を加え、100℃の油浴中で2日間加熱した。室温に戻し、エタノール（100 mL）を加え、エバポレータで濃縮し、水を共沸した。この操作を4回行った。エタノール（73 mL）を加え、24時間加熱還流した。氷冷し、炭酸ナトリウム（20 g）を加え、減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール−クロロホルム（3:97）］で精製し、標題化合物を得た（6.25 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (t, 6H, J = 6.5 Hz), 1.68 (brt, 4H, J = 5.5 Hz), 2.44 (brt, 4H, J = 5.5 Hz), 2.56 (s, 4H), 3.50（s, 2H), 4.11 (q, 4H, J = 6.5 Hz), 7.21-7.32 (m, 5H).
【０４５５】
〔実施例８３〕
１−ベンジル−４，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン
【化３５９】
0004009251.tif 000368
氷冷した水素化アルミニウムリチウム（0.76 g）のテトラヒドロフラン（120 mL）溶液に、１−ベンジルピペリジン−４，４−二酢酸ジエチル（3.47 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を滴下した。氷浴を外し室温で1時間攪拌した。再び氷冷し、水（0.76 mL）、15％水酸化ナトリウム水溶液（0.76 mL）、水（2.28 mL）を順次加え、析出物をセライトろ去した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物を得た（約2.63 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (brt, 4H, J = 5.0 Hz), 1.68 (t, 4H, J = 6.5 Hz), 2.42 (brt, 4H, J = 5.0 Hz), 3.51 (s, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 6.5 Hz), 7.22-7.35 (m, 5H).
【０４５６】
〔実施例８４〕
２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エタノール
【化３６０】
0004009251.tif 000369
１−ベンジル−４，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（約2.63 g）のジクロロメタン（50 mL）溶液に、トリエチルアミン（1.81 mL）、tert−ブチルジフェニルクロロシラン（2.86 mL）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、メタノール−クロロホルム（3:97）］で精製し、標題化合物を得た（2.61 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (s, 9H), 1.43 (brt, 4H, J = 5.5 Hz), 1.57 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.64 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.27-2.42 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.36-7.46 (m, 6H), 7.65-7.69 (m, 4H).
【０４５７】
〔実施例８５〕
［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］アセトアルデヒド
【化３６１】
0004009251.tif 000370
オキサリルクロリド（0.26 mL）のジクロロメタン（3 mL）溶液を-78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（0.43 mL）のジクロロメタン（1 mL）溶液を10分かけて滴下した。-78℃で30分間攪拌した。２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エタノール（0.75 g）のジクロロメタン（2 mL）を10分かけて滴下し、-78℃で30分間攪拌した。トリエチルアミン（2.1 mL）を加え、10分間攪拌し、室温に昇温して30分間攪拌した。ジクロロメタンを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物を得た（0.75 g）。本品はこれ以上精製することなく次工程に供した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.54-1.61 (m, 6H), 1.79 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.34-2.44 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 7.22-7.33 (m, 5H), 7.36-7.46 (m, 6H), 7.63-7.67 (m, 4H), 9.78 (t, 1H, J = 2.5 Hz).
【０４５８】
〔実施例８６〕
１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］−４−トルイジノピペリジン
【化３６２】
0004009251.tif 000371
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン二トリフルオロ酢酸塩（製造例４−５で合成）（0.63
g）の１，２−ジクロロエタン（3 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（0.42 mL）を加え、室温で25分間攪拌した後、［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］アセトアルデヒド（実施例８５で合成）（0.75 g）の１，２−ジクロロエタン（1.5 mL）溶液を加え、さらに室温で5分間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（0.50 g）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、さらに15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、酢酸エチル−クロロホルム（5:95）］で精製し、標題化合物を得た（0.87 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (s, 9H), 1.34-1.47 (m, 6H), 1.62 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 4H), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.27-2.40 (m, 4H), 2.68-2.79 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 6.52 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.35-7.45 (m, 6H), 7.64-7.69 (m, 4H).
【０４５９】
〔実施例８７〕
Ｎ−［１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化３６３】
0004009251.tif 000372
１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］−４−トルイジノピペリジン（実施例８６で合成）（0.87
g）のテトラヒドロフラン（7 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.35 mL）、２−フロイルクロリド（0.19 mL）を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、クロロホルム−メタノール（95:5）］で精製し、標題化合物を得た（0.73 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (s, 9H), 1.27-1.51 (m, 6H), 1.58 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.77-2.84 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 4.73 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.35 (brs, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.5 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.34-7.47 (m, 7H), 7.63-7.67 (m, 4H).
【０４６０】
〔実施例８８〕
Ｎ−［１−［２−［１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
【化３６４】
0004009251.tif 000373
Ｎ−［１−［２−［１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（実施例８７で合成）（0.73 g）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、１Ｍテトラｎ−ブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（1.9 mL）を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［ＮＨシリカゲル、クロロホルム−メタノール（98:2）］で精製し、標題化合物を得た（0.32 g）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.51 (m, 8H), 1.56 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.26 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.33-2.40 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.75 (tt, 1H, J = 4.0 Hz, 12.0 Hz), 5.32 (brs, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21-7.32 (m, 5H), 7.35 (d, 1H, J = 1.0 Hz).
【産業上の利用可能性】
【０４６１】
本発明によって得られる新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体は、オピオイドμ拮抗作用を有し、便秘、悪心、嘔吐もしくは掻痒感から選択されるオピオイドμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防または治療に有用である。