(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクリル及び／又はメタクリル酸エステルポリマーを主成分とする固体成分と、アクリル及び／又はメタクリル酸エステルポリマーを主成分とする液体成分とがそれぞれ固体状態と液体状態とで存在するＰＭＭＡ系医療用インプラント材に、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、水酸化カルシウムの一又は複数からなる水溶性カルシウム化合物とアルコキシシラン化合物とが存在成分中に混入されていることを特徴とする医療用インプラント材。
【請求項２】
水溶性カルシウム化合物が固定成分全量に対して５〜５０重量％混入される請求項１の医療用インプラント材。
【請求項３】
アルコキシシラン化合物が液体成分全量に対して５〜７０重量％混入される請求項１の医療用インプラント材。
【請求項４】
セラミックス、有機高分子、金属等の補強剤が添加される請求項１〜３いずれかの医療用インプラント材。
【請求項５】
生理的活性を高める薬剤が添加される請求項１〜４いずれかの医療用インプラント材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、歯科、整形外科及び形成外科等の分野で使用される生体活性に優れた医療用インプラント材に関するものである。具体的には、生体内で、表面にアパタイトを自発的に生成する性質を利用して生体活性を発現する医療用インプラント材に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
人工股関節、人工膝関節、骨接合材等、人工材料で生体組織修復を行う場合、その固定には、手術室で混合後、数分間は任意の形状に成形でき、約１０分後には凝固して硬化する骨セメントを始めとする医療用インプラント材が用いられている。これら骨セメントを代表とする医療用インプラント材（以下、簡単のために単に骨セメントと称す）として、現在最も普及しているものは、アクリル及び／又はメタクリル酸エステルの微細分割ポリマーに重合化触媒、Ｘ線造影剤、充填剤及び染料等の他の添加剤を適宜に添加した約５０〜７５重量％の固体成分と、アクリル及び／又はメタクリル酸エステルモノマーに重合促進剤及び安定剤等の他の添加剤を適宜に添加した約２５〜５０重量％の液体成分とからなるものである（以下、これをＰＭＭＡ系骨セメントと称す）。
【０００３】
具体的には、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）粉末を主成分としてこれに造影剤、触媒又は反応誘発剤、必要なら抗生物質等を混合したものに、メチルメタクリレートモノマー（ＭＭＡ）を主成分とする液体を混合して重合硬化させるものである。ところが、このようなＰＭＭＡ系骨セメントは、異物反応によって比較的厚い線維性皮膜でカプセル化される生体親和性の低い材料であり、組織との結合は機械的な噛み合わせだけによっていたものである。従って、長期間の埋入においてずれや緩みが生じ、再手術を余儀なくされる場合があった。このため、生体親和性の改善若しくは骨組織や軟組織と直接結合する生体活性の付与が要望されていた。
【０００４】
一方、生体活性ガラスやヒドロキシアパタイト等の無機物質のあるものは、骨組織を伝導する等、骨組織と一体化することが知られている。これらの中でも生体活性ガラスは、生体内やカルシウム及びリン酸イオンを含む擬似体液中でその表面にアパタイト層を形成する性質を有しており、このアパタイト層を介して骨や軟組織と結合して生体組織と一体化するから、このような性質を要求されるインプラント材料に好適である。そこで、骨結合性を有して生体活性を示すセラミックスの粉末をＰＭＭＡ系骨セメントへ混合する手法が提案されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、この手法でＰＭＭＡ系骨セメントに生体活性を発現させるには多量のセラミックス粉末を添加する必要があり、そうすると、セメント本来の力学的性質を損なうおそれがある。これに対して、ＰＭＭＡ系骨セメントと骨との間にヒドロキシアパタイト顆粒を介在させる手法もあるが、この手法は、先ず、骨組織をヒドロキシアパタイト顆粒で覆い、次いで、適当な硬さのＰＭＭＡ系骨セメントを詰めることになるため、形成時間がかかりすぎ、手術室における操作の簡便性を失うおそれがある。
【０００６】
更に、生体活性セラミックスのみからなる骨セメントも提案されている。α型リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）と酸を混合するセメント（特開２０００−２９５号公報）や生体活性ガラスとリン酸アンモニウム水溶液を混合するセメントがその代表的な例である。しかし、これらのセメントでは、凝固後の機械的特性が脆くなり、医用材料として必要な機械的強度、靱性、柔軟性等の点が不足するという問題がある。
【０００７】
本発明は、手術室で混合後に成形可能な可変形性を発揮し、しかも、２〜２０分間で凝固して硬化するとともに、硬化後は、有機高分子と同等の力学的性質と柔軟性を発揮し、加えて、高い生体親和性や生体活性を発現する骨セメントの開発に成功したものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
則ち、本発明は、請求項１に記載した、アクリル及び／又はメタクリル酸エステルポリマーを主成分とする固体成分と、アクリル及び／又はメタクリル酸エステルポリマーを主成分とする液体成分とがそれぞれ固体状態と液体状態とで存在するＰＭＭＡ系医療用インプラント材に、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、水酸化カルシウムのの一又は複数からなる水溶性カルシウム化合物とアルコキシシラン化合物とが存在成分中に混入されていることを特徴とする医療用インプラント材を要旨とするものである。本発明は、骨セメントにカルシウム化合物を混入するのであるが、只、水溶性であることが生体活性等を引き出す点で条件とされる。尚、ここでの骨セメントには、一般的なＰＭＭＡ系骨セメントで十分であり、その種類等は問わない。骨セメントに水溶性カルシウム化合物を混入すれば、水溶性カルシウム化合物が生体活性を誘因する物質としての働きをし、セメントに求められる力学的強度を維持しつつも、高い生体活性を発揮するものと思われる。この場合の水溶性カルシウム化合物としては、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウム、水酸化カルシウムがあり、これらの単一又は複合したものが添加される。
【０００９】
又、本発明の骨セメントには、アルコキシシラン化合物も混入される。このアルコキシシラン化合物の添加は、材料表面でのアパタイト沈着を促進する作用を発揮して生体活性を飛躍的に増大させるものと推測される。この場合のアルコキシシラン化合物には、アルキルシロキサン結合（Ｒ−Ｏ−Ｓi ）を有し、加水分解してシラノール基（Ｓi −ＯＨ）を生成するものであれば何でもよい。具体的には、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−グリシロキシプロピルトリメトキシシラン、３−クロロプロピルトリメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、テトラエトキシシラン、テトラメトキシシラン等があり、これらの単一又は複合したものが添加される。
【００１０】
アクリラート／メタクリラート及びこれらの通常の出発物質を基礎とする通常のＰＭＭＡ系骨セメントのすべてが本発明に適用可能であることは上述したとおりである。尚、この種の骨セメントは市販されており、入手が可能である。従って、これらの組成及びその加工上の性質は当業者に広く知られている。本発明に係る水溶性カルシウム化合物を混入した骨セメントは、アクリル及び／又はメタクリル酸エステルの微細分割ポリマーに重合化触媒、Ｘ線造影剤、充填剤及び染料等の他の添加剤を適宜に添加した混合粉末に上記した水溶性カルシウム化合物を固体成分全量に対して５〜５０重量％添加して得られる。
【００１１】
加えて、水溶性カルシウム化合物を混入した骨セメントにアルコキシシラン化合物を添加したことで、生体活性に一層優れた骨セメントとなる。この場合、上記した水溶性カルシウム化合物を５〜５０重量％添加した骨セメントのうちの液体成分であるアクリル及び／又はメタクリル酸エステルモノマーに重合促進剤及び安定剤等の他の添加剤を適宜に添加したものにアルコキシシラン化合物を液体成分全量に対して５〜７０重量％添加するのである。但し、アルコキシシラン化合物の添加は固体成分に添加してもよい。このように固体成分と液体成分とを混合したセメントペーストは４０〜７５重量％の固体成分と２５〜６０％の液体成分から構成される。
【００１２】
更に、本発明は、以上の骨セメントに、アルミナ、シリカ、ジルコニア、チタニア、カーボン等のセラミックスの粉末や繊維又はナイロンやＰＥＴ等の有機高分子の粉末や繊維或いはチタンやチタン合金等の金属粉末や繊維が添加されることがある。これらは、骨セメントの固体成分に加えることになるが、いずれも補強剤として作用し、骨セメントの強度の向上に貢献する。この他、骨セメントの固体成分又は液体成分に、抗生物質、抗ガン剤、骨形成因子等の生理的活性を高める薬剤が添加されることもある。
【００１３】
ところで、以上の骨セメントの硬化体は、高い生体親和性や生体活性を発現する生体修復材や組織補填材としても利用できるが、その形態は、板状、ブロック状、シート状、繊維状、ペレット状等、任意のものが採択できる。又、適用対象としても、人工関節、骨補填材、人工椎体、人工椎間板、骨プレート、骨スクリュー、人工顔面補綴材、人工乳房等、あらゆるものが可能である。更に、金属やセラミックスに被覆して利用することもできる。
【００１４】
この場合、固体成分と液体成分を混ぜ合わせて得られたペースト状セメントは、２〜２０分で凝固して硬化するが、硬化後に生体内或いはカルシウムイオン及びリン酸イオンを含む擬似体液中でその表面に生体組織との一体化にとって好ましいアパタイト層を形成する。又、予め硬化した生体修復材のバルク材料及び被覆材料であっても、同じく生体内や擬似体液中でその表面にアパタイト層を形成する。本発明に係る骨セメントは、このようにして、生体内でアパタイト層を介して生体組織と一体化し、高い生体活性を発揮する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を説明するが、先ず最初に、骨セメントの使用の一例を図１に示す人工股関節を例に挙げて説明しておく。人工股関節は、ステム１の近位端にコバルトクロム等の金属又はセラミックス等で構成するボール状の骨頭２を形成した大腿骨コンポーネント３と、骨頭２を収受する医療用ポリエチレン等で構成する凹面体の臼蓋コンポーネント４とから構成される。そして、大腿骨コンポーネント３は大腿骨５の近位端に、臼蓋コンポーネント４は骨盤６の該当部位にそれぞれ装着されるが、この場合、それぞれのコンポーネント３、４の骨への固定を増し、かつ、親和させるために、大腿骨５側ではステム１と骨組織との間に、骨盤６側では臼蓋コンポーネント４と骨組織との間に各々骨セメント７が使用される。
【００１６】
次に、実施例を挙げて説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものではない。まず、比較例１として以下の試行を行ってみた。
〔比較例１〕
水溶性カルシウム化合物として塩化カルシウム（ＣａＣｌ2 ）を用い、アルコキシシラン化合物を混合しない骨セメントの試行例である。４５μｍ以下に粉砕した化学試薬のＰＭＭＡ粉末に種々の重量比で化学試薬のＣａＣｌ2 と、重合開始剤として２５％含水過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）を混合し、これを混合粉末（固体成分）とした。一方、化学試薬のＭＭＡに重合促進剤としてＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＮＤＴ）を混合し、これを硬化液（液体成分）とした。
【００１７】
これらの混合粉末と硬化液から得られるセメントペーストの凝固特性について調べてみた。則ち、混合粉末：硬化液＝２：１又は１：１の割合で混合した試料につき、ペースト状物質を３７°Ｃの下記の擬似体液に浸漬し、凝固時間を測定した。凝固時間は、試料の混合開始から３００ｇの荷重のかかるヴィッカー針（針の断面積１ｍｍ2 ）を試料上に押し当てて跡がつかなくなった時点までとした。各々の試料について３回凝固時間を測定してその平均値を求め、その結果を図２に示した。水溶性カルシウム化合物の添加により、特に、混合粉末と硬化液の混合比が１：１のもので凝固時間は遅延するが、１３分以内に凝固することが確かめられ、実用上差し支えないことが確認できた。
【００１８】
生体活性の評価については次のような方法に依った。則ち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの水溶液と塩酸を用いてＰＨを７．２５に調整した表１に示す濃度で含有する水溶液（以下、これを擬似体液と称す）を用いたアパタイト析出反応の速さに基づいて行った。擬似体液中で短時間にアパタイトを形成する物質は高い生体親和性や生体活性を示すことが確かめられている。混合粉末：硬化液＝２：１の割合で混合したセメントを擬似体液に浸漬した後、表面のアパタイト形成を電子顕微鏡で調べた結果を水溶性カルシウムの混合割合と併記して表２に記す。ＣａＣｌ2 の添加量が大きい（重量比０．１９１越）セメントで７日経過後既にアパタイトが形成されるのが確認された。従って、ＣａＣｌ2 の添加量が大きいと、生体活性を発現するセメントが得られる。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
【表２】
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【００２１】
〔実施例１〕
水溶性カルシウム化合物としてＣａＣｌ2 を用い、アルコキシシラン化合物として３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン（ＭＰＳ）を用いたセメントの実施例である。４５μｍ以下に粉砕した化学試薬のＰＭＭＡ粉末に、種々の重量比で化学試薬のＣａＣｌ2 と重合開始剤として前記ＢＰＯを混合した。一方、化学試薬のＭＭＡに、ＭＰＳ、重合促進剤としてＮＤＴを容量比で０．４：０．１：０．００４の割合で混合し、これを硬化液とした。
【００２２】
これらの混合粉末と硬化液から得られるセメントペーストの凝固特性について調べた。混合粉末：硬化液＝２：１並びに１：１の割合で混合した試料について、比較例１と同じ方法で凝固時間を測定した。その結果を図３に示すが、両試料とも比較例１とほぼ同じ凝固時間であることが確かめられた。
【００２３】
生体活性についても比較例１と同じ方法で調べた。代表的な顕微鏡結果（下記表３のＰＣ２０）を図４に示し（この中で０ｄ〜１４ｄとあるのは、０日〜１４日経過後という意味）、生体活性の評価結果をＣａＣｌ2 の混合割合と併記して表３に示す。図４から擬似体液に浸漬後３日経過後では既に試料の表面が微細なアパタイト結晶粒子で覆われることがわかる。ＣａＣｌ2 に加えてＭＰＳを添加すると、比較例１における表２のＰＣ２０より短期間の３日でアパタイトを形成することから、アルコキシシシラン化合物の混合で生体活性がより迅速に付与されることが確認された。
【００２４】
【表３】
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【００２５】
〔実施例２〕
実施例１と同様、水溶性カルシウム化合物としてＣａＣｌ2 及びアルコキシシラン化合物としてＭＰＳを用いたセメントの実施例であるが、ＭＰＳの量を変えてみたのが本例である。凝固時間や生体活性の測定は実施例１及び２と同じ方法に依ったが、ＭＭＡとＭＰＳ及びＮＤＴの混合比を種々の容量比にしてみた。図５に凝固時間を示すが、凝固時間については実施例１及び２とほぼ同じで、すべて１４分以内に凝固することが確かめられた。生体活性については、表面のアパタイト形成を電子顕微鏡により調べた結果をＭＰＳの混合割合と併記して表４に示したが、ＣａＣｌ2 が一定であっても、ＭＰＳを増やせば生体活性がより高まることが確認できた。
【００２６】
【表４】
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【００２７】
〔実施例３〕
水溶性カルシウム化合物としてＣａＣｌ2 、アルコキシシラン化合物としてＭＰＳを添加したセメントの強度を調べたものである。組成も前記と同じであるが、粉末の混合量をＰＭＭＡ粉末：ＣａＣｌ2 ：ＢＰＯを重量比で０．７６４：０．１９１：０．０２９に、又、硬化液の混合量をＭＭＡ：ＭＰＳ：ＮＤＴを容量比で０．４：０．１：０．０４に固定した。一方、比較例として、水溶性カルシウム化合物とアルコキシシラン化合物を含まない生体活性を示さないセメントを調製してみた。則ち、重量比、ＰＭＭＡ：ＢＰＯ＝０．９５５：０．０２９で混合した混合粉末と容量比、ＭＭＡ：ＮＤＴ＝０．５：０．００４で混合した硬化液を混合粉末：硬化液＝２：１の割合で混合したものを採択した。
【００２８】
これをペースト状に練ってφ６×１２ｍｍ3 のシリコン製鋳型に詰め、凝固時間経過後取り出して円柱状の試験片を得た。混合後、室温で２４時間保持し、圧縮強度をインストロン社製万能試験機で測定した。１０ｋＮのロードセルを用い、負荷速度２０ｍｍ／ｍｉｎとして各々の試料について７回測定し、その平均値を求めたのが図６である。本発明に係る生体活性を発現する試料においても、ＩＳＯ５８３３によって骨セメントに要求されている７０ＭＰａ以上の圧縮強度を示しており、十分なる強度を有していることが確認できた。
【００２９】
【発明の効果】
以上、本発明によれば、高い力学的条件を維持しながら生体活性に優れた骨セメントを具現できた。従って、人工関節を固定するセメントや骨欠損部位を充填する生体修復材料並びに軟組織補填材料に用いて好適である。殊に、セラミックスや金属材料或いは有機高分子材料の表面に被覆することによって高い生体活性が得られることから、骨との融和性、接合性が要求される人工骨用材料として幅広い用途が期待される。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る骨セメントの人工股関節への適用の説明図である。
【図２】比較例１の水溶性カルシウム化合物を含む骨セメントの凝固時間のカルシウム化合物量依存性を測定した結果である。
【図３】実施例１の水溶性カルシウム化合物とアルコキシシラン化合物を含む骨セメントの凝固時間のカルシウム化合物量依存性を測定した結果である。
【図４】実施例２の水溶性カルシウム化合物とアルコキシシラン化合物を含む骨セメントを擬似体液に浸漬した後の電子顕微鏡写真である。
【図５】実施例２の水溶性カルシウム化合物とアルコキシシラン化合物を含む骨セメントの凝固時間のアルコキシシラン化合物依存性を測定した結果である。
【図６】実施例３の水溶性カルシウム化合物とアルコキシシラン化合物を含む骨セメントの圧縮強度を測定した結果である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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