(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の反応式に従って、式（I）で表される（Ｓ）−カルニチン分子内塩の直接的変換反応によって式（II）で表される（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを製造する方法であって、下記の工程（i）〜（iii）を含む該方法：
（i）（Ｓ）−カルニチン分子内塩を、該変換反応に対して不活性な溶剤であって、ＤＭＳＯおよびＤＭＦから選択される双極性非プロトン性溶剤に溶解させ、
（ii）得られた溶液を１００〜１９０℃で０．５〜５時間保持した後、
（iii）該溶剤を蒸発させることによって（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを単離する。
【化１】
0004012588.tif 000006
【請求項２】
下記の反応式に従って、式（III）（式中、Ｘ−はアニオンを示す）で表される（Ｓ）−カルニチン塩の直接的変換反応によって式（II）で表される（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを製造する方法であって、下記の工程（i）〜（iii）を含む該方法：
（i）（Ｓ）−カルニチン塩および等モル量のＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨまたは（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｎを、該変換反応に対して不活性な溶剤であって、ＤＭＳＯおよびＤＭＦから選択される双極性非プロトン性溶剤に溶解させ、
（ii）得られた溶液を１００〜１９０℃で０．５〜５時間保持した後、
（iii）該溶剤を蒸発させることによって（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを単離する。
【化２】
0004012588.tif 000007
【請求項３】
下記の反応式に従って、式（I）で表される（Ｓ）−カルニチン分子内塩の直接的変換反応によって式（II）で表される（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを製造する方法であって、下記の工程（i）〜（iii）を含む該方法：
（i）（Ｓ）−カルニチン分子内塩を、該変換反応に対して不活性なＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合溶剤（１００／０．１〜１００／１０）に溶解させ、
（ii）得られた溶液を８０℃〜該溶液の還流温度で１〜７日間保持した後、
（iii）該溶剤を蒸発させることによって（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを単離する。
【化３】
0004012588.tif 000008
【請求項４】
下記の反応式に従って、式（III）（式中、Ｘ−はアニオンを示す）で表される（Ｓ）−カルニチン塩の直接的変換反応によって式（II）で表される（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを製造する方法であって、下記の工程（i）〜（iii）を含む該方法：
（i）（Ｓ）−カルニチン塩および等モル量のＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨまたは（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｎを、該変換反応に対して不活性なＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合溶剤（１００／０．１〜１００／１０）に溶解させ、
（ii）得られた溶液を８０℃〜該溶液の還流温度で１〜７日間保持した後、
（iii）該溶剤を蒸発させることによって（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを単離する。
【化４】
0004012588.tif 000009
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
次式(II)：
【化５】
0004012588.tif 000002
で表される(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンは多用性のキラル中間体である。例えば、該化合物(II)は次の化合物の工業的合成法において利用されている：
(i)Ｓ−オキシラセタム[ＰＣＴ  ＷＯ９３／０６８２６(スミス−クライン・ビーチャム)；Ｃ．Ａ．、第１１９巻(１９９３年)、１３９０８３ｙ]、
(ii)５，６−ヒドロキシ−３−ケト−ヘキサン酸のエステル[日本国特許公報４−１７３７６７号；Ｃ．Ａ．、第１１８巻(１９９３年)、２１９４５ｇ(カネガフチ)]、および
(iii)マルチストリアチン等の天然物[テトラヘドロン、第４３巻(第１０号)、第２３０３頁(１９８７年)；Ｃ．Ａ．、第１０８巻、９４２３６ｅ]。
(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの既知の合成法は数工程を必要とし、収率も低い。低コストのアスコルビン酸を出発原料とする合成法によれば、Ｒ形のみが低収率で得られるにすぎない。
【０００３】
高価な製品として市販されているジメチル−Ｓ−マレートを出発原料とする合成法[ケミストリー・レターズ、第１３８９頁〜第１３９２頁(１９８４年)参照]によれば、２工程で目的物を８０％の全収率で得ることができるが、この方法はホウ素−ジメチルスルフィド錯体、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸等の試薬を必要とする。この種の試薬の使用は工業的規模での実施においてはかなりの難点となる。
【０００４】
日本国特許公報４−２６６８８１号に記載の合成法は３工程、即ち、Ｔｉ(ＯＣＨＭｅ2)4とジイソプロピル−Ｄ−タートレートを用いる非対称エポキシ化、Ｐｄ／Ｃを用いる接触水素化およひオゾン分解から成り、収率は６６％である。しかしながら、これらの反応を工業的規模の合成に適用するのは極めて困難である。さらに、出発原料の入手は容易ではない。
【０００５】
(Ｒ)−カルニチンの従来の製造法はラセミ混合物の分割に基づくものである。カルニチンは単一の不斉中心を有するので、２種の鏡像体、即ち、(Ｓ)−カルニチンと(Ｒ)−カルニチンとして存在する。このうち、生存生物には(Ｒ)−カルニチンのみが存在し、該化合物はミトコンドリア膜を通して脂肪酸を輸送する媒体として作用する。(Ｒ)−カルニチンは生理学的に活性な鏡像体であり、数年ほど前からカルニチンのラセミ混合物は治療剤として使用されている。しかしながら、現在では、(Ｓ)−カルニチンはカルニチンアシルトランスフェラーゼの競合的阻害剤であって、心筋層と骨格筋中の(Ｒ)−カルニチンの濃度を低減させることが知られている。
【０００６】
従って、血液透析治療または心臓もしくは脂質の代謝障害治療を受ける患者には(Ｒ)−カルニチンのみを投与することが非常に重要である。カルニチンのアシル誘導体を治療的に利用する場合にも同様のことが要請される。
【０００７】
(Ｒ)−カルニチンを工業的規模で製造するための種々の化学的方法が提案されている。しかしながら、これらの方法は立体特異的ではないためにカルニチンのラセミ混合物をもたらす。従って、ラセミ体の鏡像体を分離するための分割工程が必要となる。一般的には、Ｒ，Ｓ−ラセミ混合物を光学的に活性な酸、例えば、Ｓ−（−）−酒石酸、（Ｓ）−（＋）−カンフォールスルフォン酸、(＋)−ジベンゾイルＳ（−）−酒石酸、Ｎ−アセチル−Ｒ（＋）−グルタミン酸および（Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸から選択される化合物と反応させ、得られる２種のジアステレオ異性体を相互に分離させる。米国特許第４２５４０５３号明細書に開示されている常套の方法においては、Ｒ，Ｓ−カルニチンアミドのラセミ混合物の分割剤として(Ｓ)−(＋)−ショウノウ酸を使用し、得られる(Ｒ)−(−)−カルニチンアミドを加水分解によってＲ(−)−カルニチンに変換させる。この場合、副生物として生成する(Ｓ)−(＋)−カルニチンアミドも容易に(Ｓ)−(＋)−カルニチンに変換させることが可能である。最近、この種の面倒な廃棄物を有効利用することが、種々の研究の対象となっている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
この発明は、ラセミ混合物の分割による(Ｒ)−カルニチンの製造において副生廃棄物として得られる(Ｓ)−カルニチンを出発原料として有効利用すると共に、(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの従来の合成法に係る上記問題点を解決するためになされたものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
即ちこの発明は、
(ｉ)次式(Ｉ)：
【化６】
0004012588.tif 000003
で表される（Ｓ）−カルニチン分子内塩を不活性溶剤に溶解させ、
(ii)得られる溶液を１００〜１９０℃で０．５〜５時間保持した後、
(iii)該溶剤を蒸発させることによって次式(II)：
【化７】
0004012588.tif 000004
で表される(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを単離することを含む該γ−ブチロラクトンの製法に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明においては該γ−ブチロラクトンを(Ｓ)−カルニチン分子内塩から上記条件下で実質上一工程によって調製する。
上記の直接的変換反応は、(Ｓ)−カルニチン分子内塩の代わりに、次式(III)：
【化８】
0004012588.tif 000005
(式中、Ｘ-はアニオンを示す)
で表される(Ｓ)−カルニチン塩を用いておこなってもよい。但し、この態様の場合には、不活性溶剤中に等モル量の塩基、例えば、ＮａＨＣＯ3、ＮａＯＨまたは(ＣＨ3ＣＨ2)3Ｎ等を含有させる。
【００１１】
不活性溶剤としてはＤＭＳＯやＤＭＦのような双極性非プロトン性溶剤を使用する。
あるいは、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合溶剤（１００／０．１〜１００／１０）を使用してもよく、この場合には得られる溶液を８０℃から該溶液の還流温度までの温度に１〜７日間保持する。
【００１２】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって説明する。
実施例１
(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの調製
Ｓ−カルニチン分子内塩５ｇ(０.０３１モル)をＤＭＳＯ１００ｍｌに溶解させた溶液を撹拌下、１５０℃で１時間保持した後、溶剤を真空下で蒸発させ、残渣を溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製処理に付した。残留溶剤を蒸発させることによって油状の生成物を２．６ｇ得た(収率：８２％)。
該生成物の物性等を以下に示す。
[α]D20：−８８.２°(ｃ＝０.８；ＭｅＯＨ)
ＴＬＣ：シリカゲル、溶離液：酢酸エチル、Ｒf：０.６４
元素分析(Ｃ4Ｈ6Ｏ3)
計算値(Ｃ：４７.０６％、Ｈ：５.９２％)
実測値(Ｃ：４６.８４％、Ｈ：５.７６％)
1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)＝δ４.６５(ｍ,１Ｈ,−ＣＨＯＨ),４,４(ｄｄ,１Ｈ,−ＣＨＨＯＣＯ−,Ｊ＝１０.５ Ｈｚ,Ｊ＝４.５ Ｈｚ);４.２８(ｄｍ,１Ｈ,−ＣＨＨＯＣＯ−,Ｊ＝１０.５ Ｈｚ);３.５(ｂｒ,１Ｈ,ＯＨ),２.７２(ｄｄ,１Ｈ,−ＣＨＨＣＯＯ−,Ｊ＝５.５ Ｈｚ,Ｊ＝１８ Ｈｚ),２.５(ｄｍ,１Ｈ,−ＣＨＨＣＯＯ−,Ｊ＝１８ Ｈｚ)
ＨＰＬＣ
カラム；μボンデパック−Ｃ１８(１０μｍ)(直径３.９ｍｍ、長さ３００ｍｍ)
溶離液；ＫＨ2ＰＯ4  ５０ｍＭ(１００％)
流速；１.０ｍｌ／分
保持時間；４．２２分
検出器；Ｕ.Ｖ.２０５ｎｍウォーターズ４８１
【００１３】
【発明の効果】
本発明によれば、ラセミ混合物の分割による治療上有用な(Ｒ)−カルニチンの製造において該化合物と等モル量で副生廃棄物として得られる(Ｓ)−カルニチンを出発原料として、多用性の(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを一工程で高収率で得ることができる。