(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸を必須成分とすることを特徴とする皮膚の炎症の予防・治療のための皮膚外用剤。
【請求項２】
２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸と他の皮膚炎症抑制作用が知られている成分であるインドメタシン、グリチルリチン酸、グリチルレチン又はアスピリンのいずれか一つ以上を複合してなることを特徴とする請求項１記載の皮膚の炎症の予防・治療のための皮膚外用剤。
【請求項３】
２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸と過酸化脂質抑制作用があることが知られている成分であるビタミンＥ、β−カロチン、ラクトフェリン、オウゴン抽出物、サボテン抽出物、アロエ抽出物、デフェロキサミン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、トランスフェリンのいずれかを一つ以上を複合してなることを特徴とする請求項１記載の皮膚の炎症の予防・治療のための皮膚外用剤。
【請求項４】
皮膚の炎症が、紫外線照射による紅斑であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
皮膚の炎症が、紫外線・赤外線連続照射に起因する皮膚肥厚であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＣ誘導体であるＬ−アスコルビン酸  ２−リン酸のアルカリ金属又はアルカリ土金属塩、Ｌ−アスコルビン酸のグルコース配糖体、又はＬ−アスコルビン酸のオリゴ配糖体を含有した皮膚外用剤に関するもので、ビタミンＣ及びその誘導体は従来よりしばしば化粧料などにメラニン色素の生合成酵素であるチロジナーゼの活性阻害による美白作用（シミ・ソバカスの予防・治療）の成分として配合されているが、本発明はこの目的に加え、付加価値の高い異なった配合目的である皮膚の炎症の予防・治療及び皮膚の老化防止の予防・改善作用（線状皮膚萎縮の防止と改善、シワの防止の改善）をもつ皮膚外用剤が得られ得ることを見いだしたものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、皮膚の外用剤、ことに皮膚の炎症の防止、治療や老化防止・改善又は各種薬効成分を有する物質を処方し、その有効性の優れたものを開発すべく、数多くの試みがなされている。しかし、皮膚の炎症の防止・治療についての薬物には、副腎皮質ホルモン剤のように効果は高い反面、その強い副作用について多くの問題点が指摘されている。
また、副腎皮質ホルモン剤以外の炎症剤についても、高い有効性をもつ成分ほど、そのアレルギー作用等の多くの皮膚毒性に関する副作用が報告され、安全性の高い有効性の優れた外用剤が望まれている。これまで美容効果の優れた皮膚の老化防止・改善皮膚外用剤についても、種々の薬効成分について、多くの研究が行われてきたが、皮膚老化のメカニズムは外因的、内因的な要因が複雑に組み合わされ発症するものであり、安全性が優れて、かつ有効性の高い皮膚外用剤は見つかっていないのが現状である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記課題を解決するためのもので、安全性が優れて、かつ有効性の高い皮膚外用剤を提供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は長年にわたる基礎研究と応用開発により、皮膚の美白作用が公知であり、その高い安全性が知られているビタミンＣの誘導体の中に優れた皮膚の炎症の防止・治療作用と併せて老化防止・改善作用をもつことを発見し、またその作用は他の皮膚炎症抑制作用が知られている成分、また過酸化脂質抑制作用が知られている成分と複合することにより、より高い相乗効果と低い副作用発現性を示すことから優れた皮膚外用剤となり得ることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
したがって、本発明の皮膚外用剤は、ビタミンＣ誘導体であるＬ−アスコルビン酸のグルコース配糖体を必須成分とすることを特徴とするものである。
Ｌ−アスコルビン酸のグルコース配糖体としては、特に２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸が好ましい。
【０００６】
また本発明は、上記ビタミンＣ誘導体と他の皮膚炎症抑制作用が知られている成分であるインドメタシン、グリチルリチン酸、グリチルレチン又はアスピリンのいずれか一つ以上を複合してなることを特徴とする皮膚外用剤に関する。
【０００７】
更に本発明は、上記ビタミンＣ誘導体と過酸化脂質抑制作用があることが知られている成分であるビタミンＥ、β−カロチン、ラクトフェリン、オウゴン抽出物、サボテン抽出物、アロエ抽出物、デフェロキサミン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、トランスフェリンのいずれかを一つ以上複合してなることを特徴とするものである。
上記のビタミンＣ誘導体と複合させる皮膚炎症抑制作用成分及び過酸化脂質抑制作用成分は両者を併せて使用することもできる。
【０００８】
本発明に用いるビタミンＣ誘導体である、Ｌ−アスコルビン酸  ２−リン酸のアルカリ金属又はアルカリ土金属塩は、Ｌ−アスコルビン酸のグルコース配糖体である２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸と併せて含有させて皮膚外用剤とすることができる。
本発明者は上記ビタミンＣ誘導体を含む皮膚外用剤及び、上記ビタミンＣ誘導体と他の抗炎症剤又は過酸化脂質抑制作用成分との複合を種々に組み合わせて行い、実験的な検討を行った。
【０００９】
まず、実験動物モデルにて紫外線照射により発症させた炎症に対する抑制作用をコンピューター画像解析により数値的に検討して有効性の測定を行った。また紅斑発現の弱い紫外線の連続照射により慢性的に炎症を繰り返し与え、線状皮膚萎縮及び弾力線維の変性である皮膚の老化を促進、発症させた実験動物モデルに対して皮膚老化の抑制作用をコンピューターによる画像解析を含む組織学的な方法にて検討を行った。その結果、本発明のビタミンＣ誘導体を含む皮膚外用剤は、その優れた有効性を発症前に塗布する場合の予防的投与と、発症後投与する治療的投与の両実験において優れた有効性を示した。また、ヒトに対する有効性評価実験のため、最小紅斑量の紫外線照射にて皮膚炎症を起こさせる実験系により、動物実験と同じく照射前に行う予防的投与及び、紅斑発症後に行う治療的投与を行い、いずれの系にも、既知の抗炎症剤と同等以上の有効性が同じく確認された。
【００１０】
本発明に使用するビタミンＣ誘導体の濃度は、グルコース配糖体である２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸の場合は 0.001〜20重量％、アルカリ金属又はアルカリ土金属塩誘導体の場合は 0.001〜30重量％が好ましく、これらはさらに好ましくは0.01〜 5.0重量％である。いずれの誘導体も 0.001％以下の低濃度では、本発明の目的とする有効性が乏しくなる傾向にあり、逆にこれらの誘導体を各々20又は30重量％を越えて配合しても配合量の割りには効果の大きな増加は望めないことから上記範囲が好ましい。
【００１１】
本発明において使用される複合すべき皮膚炎症抑制作用成分名及びその配合濃度は、インドメタシンにあっては、好ましくは 0.001〜 5.0重量％、グリチルリチン酸及びグルチルレチン及びその誘導体にあっては、好ましくは 0.001〜15.0重量％、アスピリン及びその誘導体にあっては、好ましくは、 0.001〜 5.0重量％、アズレンにあっては、好ましくは0.01〜 5.0重量％、ビザボロールにあっては、好ましくは 0.001〜 1.0重量％、γ−オリザノールにあっては0.0001〜10重量％であるが、本発明はこれらの配合濃度に限定するものではない。
【００１２】
本発明において複合される過酸化脂質抑制作用成分名及びその配合濃度は、ビタミンＥ及びその誘導体は好ましくは0.0001〜10重量％、β−カロチンは好ましくは 0.00001〜 1.0重量％、ラクトフェリンは好ましくは 0.001〜20重量％、オウゴン抽出物の固形物換算での好ましい量は 0.00005〜 5.0重量％、デフェロキサミン及びエチレンジアミン四酢酸及びその誘導体は好ましくは0.0001〜３重量％、ウチワサボテン抽出物は固形物換算で好ましくは0.0002〜20.0重量％、アロエ抽出物は固形物換算で好ましくは0.0001〜10.0重量％、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンでは好ましくは、 0.001〜 1.0重量％であるが、本発明はこれらの配合濃度に限定するものではない。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分の他に、必要に応じ本発明の効果を損なわない範囲で、ゲル化剤、乳化剤、防腐剤、色素等の着色剤、清涼剤、殺菌剤、保湿剤などの通常皮膚外用剤に添加する任意成分を配合することができる。本発明の剤型としては、クリーム、乳液、ローション、貼付剤等、外用に用いる通常のものであれば特に限定するものではない。本発明の皮膚外用剤の調製にあたっては、前記必須成分及び任意成分を常法に従い攪拌・混合・捏和等の操作を施すことにより製造することができる。
【００１４】
【試験例及び実施例】
次に本発明の皮膚外用剤の試験例並びに実施例を挙げるか、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００１５】
試験例１
本発明の皮膚外用剤による消炎作用確認試験として、ハートレー系白色モルモットを用いて実験を行った一例を次に示す。
すなわち、モルモット背部及び腹側の毛刈及び剃毛を行い、紫外線の照射を行って発症する皮膚の紅斑の抑制作用を照射前に本発明皮膚外用剤を塗布した部位と、照射後に本発明皮膚外用剤を塗布した部位について検討を行った。抑制の判定は照射一定時間後に顕微鏡写真撮影装置にて撮影した画像の紅斑の度合いをコンピューターによる画像解析装置を用い、数値化（Δａ値）して行った。試験に用いた本発明の皮膚外用剤の処方は次の通りである。
【００１６】
本発明外用剤処方
白色ワセリン                    40  ｇ
セタノール                      10  ｇ
サラシミツロウ                   5  ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン       5  ｇ
ラクロマクロゴール               0.5ｇ
パラベン                         0.2ｇ
各種ビタミンＣ誘導体             0.5ｇ
ｐＨ調整剤                      適量
精製水にて              全量   100ｇとする。
【００１７】
本発明による試験結果を表１にまとめて示した。
0003911642.tif 000002
【００１８】
表１において、 No.２の被験物質は前記本発明の皮膚外用剤処方のクリームであり、No. ３は前記処方のクリームにおける各種ビタミンＣ誘導体に代えて従来より抗炎症作用（消炎作用）があることが知られている皮膚外用剤に繁用されている成分を陽性対照として試験を行ったものである。No. ４は被験物質を含有しないクリームのベースのみである。この結果からも明らかなように、本発明の皮膚外用クリーム No.２は紫外線照射前の外用塗布及び紫外線照射後の外用塗布の両方において、優れた紅斑発症抑制作用を示し、またその効果は、これまでその効果が知られている No.３の抗炎症配合クリームと比べて、２〜４倍の高い抑制率をもつことが分かる。表中のアスコルビン酸  ２−グルコシドは２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸を示す（以下同じ）。
【００１９】
試験例２
本発明の皮膚外用剤による皮膚の老化防止の予防・改善作用確認試験として、ハートレー系白色モルモットを用いて実験を行った一例を次に示す。すなわち、モルモット背部の毛刈及び剃毛を行い、紫外線及び赤外線の照射装置により各々30分と20分の照射を毎週５回、８週間連続して行った。毎回照射を直前に試験部位の剃毛を行い、本発明の皮膚外用剤を塗布投与する群と基剤のみを塗布投与する対照群の２群分から、その有効性について比較を行った。８週間連続して処理を行ったモルモットの各試験部位より皮膚片を１匹につき３ケ所採取し、ホルマリン固定、パラフィン包埋の後、薄切を行い、通常の方法により、ヘマトキシリン、エオジン染色を実施し、表皮の厚みを測定するため顕微鏡写真撮影を行いコンピューター画像解析装置により計測した。
また、皮膚真皮組織中の弾力線維増殖変性量を定量的に比較するため、同じく薄切皮膚片のワイゲルト染色を行い、顕微鏡写真像中の青黒色に染った弾力線維量をコンピューター画像解析装置により計測した。
【００２０】
試験に用いた本発明の皮膚外用剤の処方は次の通りである。
本発明外用剤処方
濃グリセリン                           2.0ｇ
エチルヘキサンジオール                 2.0ｇ
デカグリセリンモノラウレート           0.5ｇ
カルボキシビニルポリマー               1.5ｇ
トリエタノールアミン                  適量
アロエ抽出物                           0.5ｇ  （本発明の有効成分）
Ｌ−アスコルビン酸  ２−グルコシド     2.0ｇ  （本発明の有効成分）
ｐＨ調整剤                            適量
アルコール                            10.0ｇ
精製水にて                    全量   100ｇとする。
対照群は有効成分を無配合としたものを用いた。
【００２１】
本発明による試験結果を表２及び表３に示した。
0003911642.tif 000003
表２に示すように本発明皮膚外用剤塗布▲１▼群は紫外線・赤外線の連続照射により活発した皮膚の肥厚（皮膚の老化変性）に対して明らかに皮膚外用剤基剤塗布▲２▼群と比較して約30％の皮膚肥厚変性抑制作用があり、本発明が優れた皮膚老化防止作用のあることが分かる。
【００２２】
0003911642.tif 000004
表３に示すように皮膚の弾力線維の増殖変性（皮膚の老化変性）抑制作用について検討した結果、本発明皮膚外用剤塗布▲１▼群は皮膚外用剤塗布▲２▼群と比較した弾力線維の増殖変性量は約35％抑制されており、本発明が優れた皮膚老化防止作用のあることが分かる。
【００２３】
試験例３
本発明による皮膚外用剤の皮膚炎症の抑制及び皮膚老化の改善作用の確認試験として、ヒトによる実使用試験を実施した。試験皮膚外用剤は試験例１で使用した基剤クリームに配合濃度を倍増して用い、試験方法は、被験者15名の上腕内側に紫外線照射を行い発症する紅斑の抑制作用をコンピューター画像解析により測定した。また、皮膚老化改善作用の検討として、57才〜65才の被験者10名の手背部皮膚を用いて左右の別々に本発明皮膚外用剤及び基剤対照クリームの塗布を１日２回、１０日間連続で行い老化に伴い発症している皮膚表面の形態を顕微鏡ＣＣＤカメラにより撮影し、次のＳＣＯＲＥ法により、本発明の有効性の確認実験を行った。
【００２４】
ｓｃｏｒｅ５：皮膚は一定の深さで分布し、皮丘の頂部は明瞭でその三角皮丘も一定した直線に囲まれている。
ｓｃｏｒｅ４：皮溝はほぼ一定の深さで分布しているが、三角皮丘の頂部に部分的に円形化が見られる。
ｓｃｏｒｅ３：皮溝の深さは不揃いで、頂部は不明瞭で皮丘の表面に多数の円形化も見られ、三角皮丘の部分的な消失がある。
ｓｃｏｒｅ２：皮溝と皮丘の区別は剃毛は不明瞭な部分が多く見られ、割線方向に走る多数の溝があり、整った三角皮丘はほとんどない。
ｓｃｏｒｅ１：皮溝と皮丘の判別が不能であり割線方向に走る、多数の深さの異なる陥凹した溝があり、角層の剥離が見られる。
【００２５】
0003911642.tif 000005
表４に示す通り、No. ▲１▼の本発明皮膚外用クリームは紫外線照射前の外用塗布及び紫外線照射後の外用塗布の両方において、優れた紅斑発症抑制作用を示し、またその効果は、これまで紅斑抑制作用が知られているNo. ▲３▼の抗炎症成分配合クリームと比較しても、より高い有効性をもつことが分かる。
【００２６】
0003911642.tif 000006
表５に示すように本発明皮膚外用剤を２１日間塗布した部位は被験者10名の中の８例に明らかにｓｃｏｒｅ値の上昇が見られ、本発明が皮膚の老化現象に対して優れた有効性をもつことが分かる。
【００２７】
実施例１
次の処方により、常法にて皮膚の炎症の予防・治療及び皮膚の老化防止・改善効果の優れた皮膚用クリームを調製した。
（単位：ｇ）
ミツロウ                                          6.0
セタノール                                        5.0
還元ラノリン                                      8.0
スクワラン                                       37.5
脂肪酸グリセリン                                  4.0
モノステアリン酸グリセリル                        2.0
ポリオキシエチレンソルビタン
モノラウリン酸エステル(20E.O.)                    2.0
Ｌ−アスコルビン酸  ２−グルコシド                2.0
防腐剤、酸化防止剤                              適量
プロピレングリコール                              5.0
精製水  にて                                全量 100.0ml  とする。
【００２８】
実施例２
次の処方により、常法にて皮膚の炎症の予防・治療及び皮膚の老化防止・改善効果の優れた皮膚用ローションを調製した。
（単位：ｇ）
グリセリン                                        5.0
プロピレングリコール                              4.0
オレイルアルコール                                0.1
ポリオキシエチレンソルビタン
モノラウリン酸エステル(20E.O.)                    1.5
ポリオキシエチレンラウリルエーテル                0.5
Ｌ−アスコルビン酸  ２−リン酸マグネシウム        3.0
オウゴン抽出液                                    0.2
エタノール                                       10.0
防腐剤、酸化防止剤                              適量
精製水  にて                                全量 100.0ml  とする。
【００２９】
実施例３
次の処方により、常法にて皮膚の炎症の予防・治療及び皮膚の老化防止、改善効果のすぐれを皮膚用乳液を調製した。
（単位：ｇ）
モノステアリン酸グリセリン                        1.0
ポリオキシエチレンソルビタン
モノラウリン酸エステル(20E.O.)                    1.5
ステアリン酸                                      0.5
トリオクタン酸グリセリン                          3.0
Ｌ−アスコルビン酸  ２−グルコシド                4.0
インドメタシン                                    0.1
１，３−ブチレングリコール                        5.0
防腐剤、酸化防止剤                              適量
精製水  にて                                全量 100.0ml  とする。