(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−バリンとベンジルアルコールとを、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンからなる群より選ばれた少なくとも１種の芳香族系溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、共沸脱水条件下で反応させ、得られた反応溶液からＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を晶析させることを特徴とするＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造方法。
【請求項２】
芳香族系溶媒の使用量がＬ−バリン１００重量部に対して２５０〜３０００重量部である請求項１記載のＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造方法に関する。さらに詳しくは、例えば、高血圧症剤などの医薬の中間体として有用なＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩は、Ｌ−バリンとベンジルアルコールとを、ベンゼン中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、共沸脱水条件で反応させた後、得られた反応溶液を冷却し、ベンゼンとジエチルエーテルで希釈し、晶析させることによって製造されている（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem. ）、22巻、1515−1521頁、1957年）。
【０００３】
しかしながら、かかる方法には、溶媒として発癌性を呈するとされているベンゼンが使用され、また反応溶液の希釈にベンゼンとともに引火性の高いジエチルエーテルが使用されているため、安全性に欠点がある。
【０００４】
従って、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を安全に、簡便かつ工業的に有利に製造する方法の開発が待ち望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を安全に、簡便かつ工業的に有利に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、Ｌ−バリンとベンジルアルコールとを、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンからなる群より選ばれた少なくとも１種の芳香族系溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、共沸脱水条件下で反応させ、得られた反応溶液からＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を晶析させることを特徴とするＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造方法に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法によれば、前記したように、Ｌ−バリンとベンジルアルコールとを、芳香族系溶媒（ただし、ベンゼンを除く）中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、共沸脱水条件下で反応させ、得られた反応溶液からＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を晶析させることにより、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を製造することができる。
【０００８】
本発明においては、溶媒として、ベンゼンを除く芳香族系溶媒が用いられる点に１つの大きな特徴がある。かかる芳香族系溶媒には、発癌性を呈するとされているベンゼンが含まれていないので、人体に対する安全性に優れるという利点がある。かかる芳香族系溶媒の代表例としては、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどがあげられる。これらのなかでは工業的に汎用性が高いため、トルエンが好ましい。該芳香族系溶媒の使用量は、Ｌ−バリン１００重量部に対して、結晶の濾過取得のしやすさの点から、２５０重量部以上、好ましくは５００重量部以上、また経済性の点から、３０００重量部以下、好ましくは１５００重量部以下であることが望ましい。なお、該芳香族系溶媒の使用量を、Ｌ−バリン１００重量部に対して５００重量部以上とした場合には、反応終了後に反応溶液を冷却することにより、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を晶析させることができるという利点がある。また、該芳香族系溶媒を、Ｌ−バリン１００重量部に対して５００重量部未満で使用した場合には、反応終了後、該芳香族系溶媒の総量が、Ｌ−バリン１００重量部に対して３０００重量部を超えない範囲で、得られた反応溶液に前記芳香族系溶媒を添加することにより、効率よくＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を晶析させることができる。
【０００９】
ベンジルアルコールの使用量は、Ｌ−バリン１モルに対して、十分な速度で反応を進行させるために、１モル以上、好ましくは１．５モル以上であることが望ましく、また収率および経済性の観点から、６モル以下、好ましくは５モル以下であることが望ましい。
【００１０】
ｐ−トルエンスルホン酸は、無水物であってもよく、また水和物であってもよい。ｐ−トルエンスルホン酸の使用量は、通常、Ｌ−バリン１モルに対して、十分な速度で反応を進行させるために、１モル以上、好ましくは１．１モル以上であることが望ましく、また経済性の観点から、１．５モル以下、好ましくは１．２モル以下であることが望ましい。
【００１１】
Ｌ−バリン、ベンジルアルコール、ｐ−トルエンスルホン酸および芳香族系溶媒を混合した後、得られた混合溶液を共沸脱水条件下で、１００〜１５０℃程度に加熱することにより、反応を行なうことができる。
【００１２】
Ｌ−バリンとベンジルアルコールとの反応の終了は、例えば、共沸水が出なくなる時点で、または液体クロマトグラフィーで生成率が飽和に達したことにより、確認することができる。
【００１３】
反応終了後、得られた反応溶液を０〜７０℃、好ましくは０〜１０℃程度に冷却することにより、得られたＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を晶析させることができる。
【００１４】
なお、本発明においては、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の晶析を効率よく行なうためには、前記したように、反応終了後に得られた反応溶液に前記芳香族系溶媒を添加してもよい。かかる芳香族系溶媒は、反応の際に用いた芳香族系溶媒と同一であってもよく、また異なっていてもよい。また、該芳香族系溶媒は、反応終了直後の反応溶液に添加しても、冷却した反応溶液に添加してもよい。
【００１５】
得られたＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を晶析させる際には、該Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の溶解度をさらに小さくすることにより容易に晶析させるために、ヘキサン、ヘプタンなどの飽和炭化水素類を前記芳香族溶媒とともに用いてもよい。かかる飽和炭化水素類の使用量は、特に限定されないが、用いた芳香族系溶媒の総量１００容量部に対して、通常、５０〜２００容量部程度であることが好ましい。
【００１６】
なお、本発明においては、得られた反応溶液からＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩が容易に晶析するようにするために、例えば、あらかじめ用意したＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の種晶を、例えば、６０〜９０℃程度の温度にまで反応溶液を冷却した後、接種してもよい。
【００１７】
晶析したＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩は、濾過などの操作により、単離することができる。
【００１８】
このようにして得られたＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩は、例えば、高血圧症剤などの医薬中間体として好適に使用することができる。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例によりなんら限定されるものではない。
【００２０】
実施例１
温度計、攪拌装置および共沸脱水装置を取り付けた５００ｍｌ容の四ツ口フラスコに、Ｌ−バリン２０．０ｇ（１７１ミリモル）、ベンジルアルコール７３．８ｇ（６８２ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３５．７ｇ（１８８ミリモル）およびトルエン５７ｍｌを仕込み、混合した後加熱した。反応液の内温が１１０℃付近で水を含むトルエンが留出し始め、１２３℃まで加熱した。
【００２１】
反応を５時間続けた後、トルエン２３５ｍｌを添加し、７３℃まで冷却したところで、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の種晶を接種し、０℃まで冷却した。得られた結晶を濾取し、０℃のトルエン１５０ｍｌで洗浄し、乾燥して、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩５７．１ｇを得た（Ｌ−バリンに対する見かけ収率：８８．１％、含量８２．７％、純収率７２．９％）。
【００２２】
実施例２
温度計、攪拌装置および共沸脱水装置を取り付けた２リットル容の四ツ口フラスコに、Ｌ−バリン７０．０ｇ（５９８ミリモル）、ベンジルアルコール２５８．５ｇ（２３９０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１２５．０ｇ（６５７ミリモル）およびトルエン１リットルを仕込み、混合した後加熱した。反応液の内温が１０１℃付近で水を含むトルエンが留出し始め、１１８℃まで加熱した。
【００２３】
反応を５時間続けた後、６５℃まで冷却したところで、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の種晶を接種し、０℃まで冷却した。得られた結晶を濾取し、０℃のトルエン３００ｍｌで洗浄し、乾燥して、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩１８６．２ｇを得た（Ｌ−バリンに対する見かけ収率：８２．１％、含量８８．８％、純収率７２．９％）。
【００２４】
実施例３
温度計、攪拌装置および共沸脱水装置を取り付けた１リットル容の四ツ口フラスコに、Ｌ−バリン３５．０ｇ（２９９ミリモル）、ベンジルアルコール１２９．２ｇ（１１９５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物６２．５ｇ（３２９ミリモル）およびトルエン１００ｍｌを仕込み、混合した後加熱した。反応液の内温が１１０℃付近で水を含むトルエンが留出し始め、１２２℃まで加熱した。
【００２５】
反応を５時間続けた後、ヘプタン２００ｍｌおよびトルエン３００ｍｌを添加し、８５℃まで冷却したところで、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の種晶を接種し、５℃まで冷却した。得られた結晶を濾取し、５℃のトルエン１５０ｍｌで洗浄し、乾燥して、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩１００．０ｇを得た（Ｌ−バリンに対する見かけ収率：８８．２％、含量８２．３％、純収率７３．４％）。
【００２６】
以上の結果より、実施例１の方法によれば、従来使用されていたベンジルを使用することなく、安全に、簡便かつ工業的に有利にＬ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を製造することがわかる。
【００２７】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩を安全に、簡便かつ工業的に有利に製造することができるという効果が奏される。