(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬上許容される担体を含む、胃腸障害の治療もしくは予防において、またはヒトにおける心房性不整脈および発作の治療もしくは予防において、または、尿失禁の治療において５−ＨＴ4レセプター拮抗薬として使用するための医薬組成物：
Ｘ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｚ            （Ｉ）
［式中、
Ｘは、式（ａ）で示される基であり：
0003981406.tif 000008
（式中、
Ｌは、ＮまたはＣＲsであり（ここで、Ｒsは、水素、Ｃ1アルコキシ、フルオロ、クロロ、またはＣ1アルキルである）；
式（ａ）におけるＱは、ＮＲ1aであり；
Ｒ1aは、水素、またはＣ1、Ｃ2またはＣ3の直鎖状アルキルであり；
Ｒ3aは、水素であり；
Ｒ4aは、水素またはハロである）；
Ｚは、式（ｈ）で示される基であるか：
0003981406.tif 000009
（式中、
ｎ1は、１、２または３であり（ここで、式（ｈ）におけるアザ環が窒素原子にて結合されている場合にはｎ1は２または３であり；式（ｈ）におけるアザ環が炭素原子にて結合されている場合にはｎ1は１である）；
ｑは、２または３であり；
Ｒ5は、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7またはＣ8の枝分れまたは直鎖状アルキルであるか；または、
Ｒ5は、アラルキルであるか（ここで、該アラルキルにおけるアルキル含有基はＣ1、Ｃ2またはＣ3の直鎖状アルキルであり、該アラルキルにおけるアリール基は、フルオロ、Ｃ1アルキルおよびＣ1アルコキシから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルである）；または
Ｒ5は、（ＣＨ2）z−Ｒ10であり（ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ10は、ヒドロキシル、Ｃ1アルコキシ、フェノキシ、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12またはＮＲ11ＳＯ2Ｒ12であり、ここで、Ｒ11およびＲ12は、水素またはＣ1もしくはＣ2直鎖状アルキルである）；
Ｒ6は、水素である）または
Ｚは、
0003981406.tif 000010
である］。
【請求項２】
式（ａ）におけるＬがＣ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ3、Ｃ−ＣlまたはＣ−ＯＣＨ3であり；
Ｒ1aが水素またはメチルもしくはエチル基であり；
Ｒ4aが水素である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ5がＣ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6またはＣ7の枝分れまたは直鎖状アルキルであるか；または
Ｒ5がアラルキルであるか（ここで、該アラルキルにおけるアルキル含有基は、Ｃ1、Ｃ2またはＣ3の直鎖状アルキルであり、該アラルキルにおけるアリールは、フルオロ、Ｃ1アルキルおよびＣ1アルコキシから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルである）；または
Ｒ5が（ＣＨ2）z−Ｒ10であり、ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ10は、ＮＲ11ＣＯＲ12またはＮＲ11ＳＯ2Ｒ12であり、ここで、Ｒ11およびＲ12が水素またはＣ1アルキルである請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
Ｚが式（ｈ）で示される基であり、ｎ1が２または３であり、式（ｈ）におけるアザ環が窒素原子にて結合している請求項１、２または３記載の組成物。
【請求項５】
Ｚが
0003981406.tif 000011
である請求項４記載の組成物。
【請求項６】
Ｚが式（ｈ）で示される基であり、ｎ1が１であり、式（ｈ）におけるアザ環が炭素原子にて結合している請求項１〜５いずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
ＺがＮ−置換４−ピペリジニルメチルであり、Ｎ−置換基Ｒ5がＣ2以上のアルキル、または置換されていてもよいベンジルである請求項６記載の組成物。
【請求項８】
Ｚが
0003981406.tif 000012
である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
式（ＩＡ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩：
Ｘ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｚ            （ＩＡ）
［式中、
Ｘは、式（ｇ）で示される基であり：
0003981406.tif 000013
（式中、
Ｘgは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＲであり、ここで、Ｒは、水素またはＣ1アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ2−（ＣＨ2）r−ＣＨ2−（ここで、ｒは０、１または２である）であり；
Ｒ1gおよびＲ2gは、水素であり；
Ｒ3gは、水素であり；
Ｒ4gは、水素またはフルオロである）；
Ｚは、式（ｈ）で示される基であるか：
0003981406.tif 000014
（式中、
ｎ1は、１、２または３であり（ここで、式（ｈ）におけるアザ環が窒素原子にて結合されている場合にはｎ1は２または３であり；式（ｈ）におけるアザ環が炭素原子にて結合されている場合にはｎ1は１である）；
ｑは、２または３であり；
Ｒ5は、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7またはＣ8の枝分れまたは直鎖状アルキルであるか；または、
Ｒ5は、アラルキルであるか（ここで、該アラルキルにおけるアルキル含有基はＣ1、Ｃ2またはＣ3の直鎖状アルキルであり、該アラルキルにおけるアリール基は、フルオロ、Ｃ1アルキルおよびＣ1アルコキシから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルである）；または
Ｒ5は、（ＣＨ2）z−Ｒ10であり（ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ10は、ヒドロキシル、Ｃ1アルコキシ、フェノキシ、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12またはＮＲ11ＳＯ2Ｒ12であり、ここで、Ｒ11およびＲ12は、水素またはＣ1もしくはＣ2直鎖状アルキルである）；
Ｒ6は、水素である）または
Ｚは、
0003981406.tif 000015
である］。
【請求項１０】
ＸgがＯであり、Ａが−ＣＨ2−（ＣＨ2）r−ＣＨ2−（ここで、ｒは１である）である請求項９記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ5がＣ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6またはＣ7の枝分れまたは直鎖状アルキルであるか；または
Ｒ5がアラルキルであるか（ここで、該アラルキルにおけるアルキル含有基はＣ1、Ｃ2またはＣ3の直鎖状アルキルであり、該アラルキルにおけるアリール基は、フルオロ、Ｃ1アルキルおよびＣ1アルコキシから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルである）；または
Ｒ5が（ＣＨ2）z−Ｒ10（ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ10は、ＮＲ11ＣＯＲ12またはＮＲ11ＳＯ2Ｒ12であり、ここで、Ｒ11およびＲ12は、水素またはＣ1アルキルである）である請求項９または１０記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｚが式（ｈ）で示される基であり、ｎ1が１であり、式（ｈ）におけるアザ環が炭素原子にて結合されている請求項９、１０または１１記載の化合物または塩。
【請求項１３】
ＺがＮ−置換４−ピペリジニルメチルであり、Ｎ−置換基Ｒ5がＣ2以上のアルキル、または置換されていてもよいベンジルである請求項１２記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｚが
0003981406.tif 000016
である請求項１３記載の化合物または塩。
【請求項１５】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］インドール−１０−イル）−３−（１−ブチル−４−ピペリジニル）プロパン−１−オンもしくはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
化合物または塩が１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（１−ブチルピペリジン−４−イル）プロパン−１−オンもしくはその医薬上許容される塩である請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
ヒトにおける過敏性腸症候群の治療において使用するための請求項１〜８いずれか１項または請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
尿失禁の治療において使用するための請求項１〜８いずれか１項または請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
ヒトにおける心房性不整脈および発作の治療または予防において使用するための請求項１〜８いずれか１項または請求項１６記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬理活性を有する新規化合物、それらの製造方法およびそれらの薬物としての使用に関する。
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー１４６（１９８８）、１８７−１８８およびノイニン−シュミーデバーグズ・アーカイブズ・ファーマコロジー（Ｎaunyn−Ｓchmiedeberg's Ａrch.Ｐharmacol.）（１９８９）３４０：４０３−４１０には、現在、５−ＨＴ4レセプターと称される非古典的５−ヒドロキシトリプタミンレセプターが開示されており、５−ＨＴ3レセプター拮抗薬でもあるＩＣＳ ２０５−９３０がこのレセプターで拮抗薬として作用することが開示されている。
ＷＯ ９１／１６０４５［スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ・リミテッド（ＳmithＫline and Ｆrench Ｌaboratories Ｌimited）］には、心房性不整脈および発作の治療における心臓５−ＨＴ4レセプター拮抗薬の使用が開示されている。
ＥＰ−Ａ−５０１３２２［グラクソ・グループ・リミテッド（Ｇlaxo Ｇroup Ｌimited）］、ＷＯ ９３／０２６７７、ＷＯ ９３／０３７２５、ＷＯ ９３／０５０３８、ＷＯ ９３／０５０４０、ＷＯ ９３／１８０３６、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０３０５４、ＰＣＴ／ＧＢ９３／０１８９５、ＰＣＴ／ＧＢ９３／０２０２８、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２８０８、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２７７５、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２８０９、ＰＣＴ−ＧＢ９３／０２１３０、ＰＣＴ／ＥＰ９３／００３０５４、ＰＣＴ／ＧＢ９４／０００１７２［スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（ＳmithＫline Ｂeecham plc）］には、５−ＨＴ4レセプター拮抗活性を有する化合物が開示されている。
ＥＰ ０１７３５８５Ａ１およびＵＳ ４６６５０７６（出願人／譲受人：ローン−プーラン・サンテ（Ｒhone-Ｐoulenc Ｓante））には、心臓調律障害、特に、心室性不整脈の治療および／または予防において用いるための、一般式：（４−ピペリジル）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−Ａrで示される化合物、すなわち、１−アリール−３−（４−ピペリジル）−１−プロパノン［ここで、アリール基は、１−もしくは２−ナフチル、または置換されていてもよい１−イソキノリルもしくは４−キナゾリニルである］が開示されている。
ＤＥ−Ａ−２６１８５２およびＵＳ ４０６４２５５（出願人／譲受人：マー−ファ（Ｍar-Ｐha））には、式：（４−ピペリジル）−（ＣＨ2）n−ＣＯ−Ａr［ここで、Ａrは、置換されていてもよい３−インドリルである］で示される化合物を用いる鬱病の治療方法が開示されている。
ここで、ある新規化合物も５−ＨＴ4レセプター拮抗特性を有すること、すなわち、５−ＨＴ4レセプター拮抗活性を有することが見出された。
したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬上許容される担体を含む、５−ＨＴ4レセプター拮抗薬として使用するための医薬組成物を提供するものである：
Ｘ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｚ                （Ｉ）
［式中、Ｘは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）で示される単環式または多環式芳香族基であり：
0003981406.tif 000002
0003981406.tif 000003
（式中、
Ｌは、ＮまたはＣＲsであり、ここで、Ｒsは、水素、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはシアノであり；
Ｑは、ＮＲ1a、ＣＨ2、ＯまたはＳであり；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ1−（ＣＨ2）x−Ｘ2は、５〜７員環を形成し、ここで、Ｘ1は、ＯまたはＳであり；Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ2−、ＮＲまたはＮＲＣＯであり、ここで、
Ｒは、水素またはＣ1-6アルキルであり、
ｘは、１、２または３であり；
Ｘ3およびＸ4のうち一方は、Ｎであり、他方は、Ｃであり；
Ｘ5は、ＮまたはＣＲ1であり、ここで、Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはシアノであり；
Ｒ1aは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アラルキル、Ｃ2-6アルカノイルまたはＣ2-6アルカノイルＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3aは、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ4aは、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ1bは、Ｃ1-6アルコキシであり；
Ｒ2bは、水素、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ3bは、水素、Ｃ1-6アルキル、所望によりＣ1-6アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ4bは、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ1-6アルキルチオであり；
Ｒ5bは、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはアミノであり；
Ｒcは、水素、Ｃ1-6アルコキシ、ハロまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1dは、水素、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2dは、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ1-6アルキルチオであり；
Ｒ3dは、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ4dおよびＲ5dは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1eは、水素、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-7アシル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-7アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、あるいは、所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびＣ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキルから選択される１または２個の基によってＮ−置換されていてもよいか、または、Ｃ4もしくはＣ5ポリメチレンによって二置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであるか、あるいは、所望によりフェニル環においてハロゲン、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルキル基の１または２個によって置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ1-4アルキル基であり；
Ｒ3eは、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4eは、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｘ6−Ｘ7は、ＮＲz−ＣＯまたはＣＲ1fＲ2f−ＣＲ3fＲ4fであり、ここで、
ＲzおよびＲ1f〜Ｒ4fは、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；および／または
Ｒ1f／Ｒ2fおよびＲ3f／Ｒ4fは、一緒になって、結合を表し、および／または、Ｒ1f／Ｒ2f／Ｒ3f／Ｒ4fは、結合してＣ3-6ポリメチレンを形成し；
Ｒafは、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒbfは、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｘgは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2、ＣＨ、ＮまたはＮＲであり、ここで、Ｒは、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ａは、炭素原子２〜４個の飽和または不飽和ポリメチレン鎖であり；
Ｒ1gおよびＲ2gは、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3gは、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ4gは、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシである）；
Ｚは、式（ｈ）、（ｊ）または（ｋ）で示される基である：
0003981406.tif 000004
（式中、
ｎ1は、１、２、３または４であり；ｎ2は、０、１、２、３または４であり；ｎ3は、２、３、４または５であり；
ｑは、０、１、２または３であり；ｐは、０、１または２であり；ｍは、０、１または２であり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-12アルキル、アラルキルであるか、または、Ｒ5は、（ＣＨ2）z−Ｒ10であるか（ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ10は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＣ6Ｈ5、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12またはＮＲ11ＳＯ2Ｒ12から選択され、ここで、Ｒ11およびＲ12は、水素またはＣ1-6アルキルである）、または、Ｒ5は、末端で、炭素、Ｃ2-7アルコキシカルボニル、または第２級もしくは第３級ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキルを介して結合した、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されている炭素原子１〜６個の鎖長の直鎖状または分枝鎖状アルキレンであり；ここで、３〜８員ヘテロシクリルは、ＣまたはＮを介して結合された、１または２個のＮ、ＯまたはＳを途中に含む環状ポリメチレンであり；５または６員単環式ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり；９または１０員縮合二環式ヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、キノリルまたはイソキノリルであり；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、水素またはＣ1-10アルキルである）］。
また、（Ａ）Ｚが式（ｈ）で示される基であり、アザ環が炭素原子に結合しており、Ｒ5がＣ1-12アルキル、アラルキルであるか、またはＲ5が（ＣＨ2）z−Ｒ10であり、ここで、ｚが２または３であり、Ｒ10がシアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ＣＯＣ6Ｈ5、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12またはＮＲ11ＳＯ2Ｒ12から選択され、ここで、Ｒ11およびＲ12が水素またはＣ1-6アルキルであるか；または、Ｒ5が末端で、炭素、Ｃ2-7アルコキシカルボニル、または第２級もしくは第３級ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキルを介して結合した、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員縮合二環式ヘテロアリールによって置換されている炭素原子１〜６個の鎖長の直鎖状または分枝鎖状アルキレンであり；ここで、３〜８員ヘテロシクリルがＣまたはＮを介して結合された、１または２個のＮ、ＯまたはＳを途中に含む環状ポリメチレンであり；５または６員単環式ヘテロアリールがピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり；９または１０員縮合二環式ヘテロアリールがベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、キノリルまたはイソキノリルであるか；または
（Ｂ）Ｚが式（ｈ）で示される基であり、ｎ1が２、３または４であり、アザ環が窒素に結合しており、例えば、Ｚが
0003981406.tif 000005
であるか；または
（Ｃ）Ｚが式（ｈ）で示される基であり、ｎ1が１であり、アザ環が炭素原子に結合しており、ＺがＮ−置換４−ピペリジニルメチルであり、Ｎ−置換Ｒ5がＣ2以上のアルキル、または置換されていてもよいベンジルであり、例えば、Ｚが
0003981406.tif 000006
である、
式（Ｉ）で示される化合物自体もしくはその医薬上許容される塩、または式（Ｉ）で示される化合物自体もしくはその医薬上許容される塩を含む５ＨＴ4レセプター拮抗薬として使用するための医薬組成物を提供する。
また、上記（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で定義される化合物またはその医薬上許容される塩を含む活性な治療物質として使用するためおよび／または５−ＨＴ4レセプター拮抗薬として使用するための医薬組成物を提供する。好ましくは、上記（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で定義される化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、胃腸障害、心臓血管障害、またはＣＮＳ障害の治療において使用するものであり、および／または過敏性腸症候群、尿失禁、または心房性不整脈および発作の治療において使用するものである。
アルキルまたはアルキル含有基の例としては、所望に応じて、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11またはＣ12の分枝鎖状、直鎖状または環状アルキルが挙げられる。Ｃ1-4アルキル基としては、メチル、エチル、n−およびiso−プロピル、n−、iso−、sec−およびtert−ブチルが挙げられる。環状アルキルとしては、所望により４個までの炭素原子のアルキル１個以上によって置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
アリールとしては、所望によりハロ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。
単環式ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾールまたはチアゾール（全ての可能な異性体）が挙げられる。二環式ヘテロアリールとしては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルおよびインダゾリル、キノリルおよびイソキノリル（全ての可能な異性体）が挙げられる。
３〜８員ヘテロシクリルとしては、ＣまたはＮを介して結合された、１または２個のＮ、ＯまたはＳを途中に含む環状ポリメチレンが挙げられ、例えば、Ｎ−結合ピペリジニルまたはピロリジニルである。
ハロとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられ、好ましくは、クロロである。
式（ａ）におけるＬは、好ましくは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ3、Ｃ−ＣlまたはＣ−ＯＣＨ3である。
式（ａ）におけるＱは、好ましくは、ＮＲ1aである。
Ｒ1aは、好ましくは、水素またはメチルもしくはエチル基である。
Ｒ1bは、好ましくは、メトキシである。
Ｒ3bは、好ましくは、アミノである。
Ｒ4bは、好ましくは、ハロである。
Ｒ5bは、好ましくは、水素である。
置換基は、ハロである場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。Ｒ4aは、ハロである場合、好ましくは、ヨードである。
Ｘ1−（ＣＨ2）x−Ｘ2の好適な例としては、Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＲ、Ｏ−（ＣＨ2）2−ＳまたはＯ−ＣＨ2−ＣＯＮＲが挙げられ、ここで、メチレン結合は、所望により、メチルなどのＣ1-6アルキル基によって一置換または二置換されていてもよい。好ましくは、Ｘ1−（ＣＨ2）2−Ｘ2は、Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏである。
Ｘ1−（ＣＨ2）x−Ｘ2のさらに好適な例としては、Ｏ−（ＣＨ2）2−ＣＨ2、Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＨ2、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2または対応する基が挙げられ、ここで、Ｘ1＝Ｘ2＝ＣＨ2であり、メチレン結合は、所望により、メチルなどのＣ1-6アルキル基によって一置換または二置換されていてもよい。好ましくは、かかるＸ1−（ＣＨ2）2−Ｘ2は、Ｏ−（ＣＨ2）2−ＣＨ2である。
Ｒ1dは、好ましくは、水素またはアミノである。
Ｒ2dは、好ましくは、水素またはハロである。
Ｒ3dは、好ましくは、水素またはハロである。
Ｒ4dおよびＲ5dは、しばしば、水素である。Ｒ4dまたはＲ5dがＣ1-6アルキルである場合、それは、しばしば、メチルである。
Ｒ1eは、好ましくは、ＣＦ3またはエチル基である。
Ｘ5は、好ましくは、Ｎ、Ｃ−ＨまたはＣ−ＯＣＨ3である。
Ｒ3eは、好ましくは、水素である。
Ｒ4eは、好ましくは、水素またはヨードなどのハロである。
Ｘ6−Ｘ7の好適な例としては、ＣＲ1fＲ2f−ＣＲ3fＲ4fである場合、ＣＨ2−ＣＨ2およびＣＨ＝ＣＨが挙げられる。しかしながら、Ｘ6−Ｘ7は、ＮＨ−ＣＯまたはＮＥt−ＣＯなどのＮＲ2−ＣＯであるのが好ましい。
Ｒafは、好ましくは、水素である。
Ｒbfは、好ましくは、水素またはヨードなどのハロである。
Ａとしては、−ＣＨ2−（ＣＨ2）r−ＣＨ2−［ここで、ｒは、０、１または２である］；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−が挙げられるか、または、ＸgがＣＨまたはＮである場合、Ａは、−（ＣＨ2）2−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であってもよい。Ａの他の例は、前記特許文献に開示されているとおりである。
Ｒ1gおよびＲ2gは、しばしば、水素であるか、または、Ｒ1gおよびＲ2gは、gem−ジメチルである。
ｒは、しばしば、１である。
Ｒ3gは、好ましくは、水素である。
Ｒ4gは、好ましくは、水素またはフルオロなどのハロである。
Ｘの他の好適な例は、ＰＣＴ／ＧＢ９３／０２０２０８、ＰＣＴ／ＥＰ９３／−０２８０８、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２７７５、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２８０９、ＰＣＴ／ＧＢ９３／０２１３０、ＰＣＴ／ＧＢ９４／００１７２［全て、出願人は、スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（ＳmithＫline Ｂeecham plc）である］に開示されているとおりである。
Ｚが式（ｈ）で示される基である場合において、アザ環が窒素原子に結合している場合、ｎ1は、好ましくは、２、３または４であり、アザ環が炭素原子（例えば、ｑが２である場合の４位）に結合している場合、ｎ1は、好ましくは、１である。ｎ1が１である場合、Ｚは、好ましくは、４−ピペリジニルメチルおよび４−ピロリジニルメチルである（Ｒ5によりＮ置換されている）。Ｚは、好ましくは、Ｎ−置換４−ピペリジニルメチルであり、より好ましくは、Ｚは、Ｎ−置換基Ｒ5がＣ2以上のアルキル、または置換されていてもよいベンジルであるＮ−置換４−ピペリジニルメチルである。
Ｚが式（ｊ）で示される基である場合、ｎ2は、好ましくは、エステルまたはアミド結合間の炭素原子の数が２〜４個の炭素原子となるような数である。
ｐおよびｍについての好適な数としては、ｐ＝ｍ＝１；ｐ＝０、ｍ＝１、ｐ＝１、ｍ＝２、ｐ＝２、ｍ＝１が挙げられる。
Ｚが式（ｋ）で示される場合、ｎ3は、好ましくは、２、３または４である。
Ｒ8およびＲ9は、好ましくは、共にアルキルであり、特に、Ｒ8およびＲ9のうち一方は、Ｃ4以上のアルキルである。
特に重要なＺの特定の基は、以下のとおりである：
0003981406.tif 000007
本発明は、側鎖（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（vi）または（vii）を有する式（Ｉ）で示される新規化合物を提供するものでもある。さらなる態様では、（ｉ）、（ii）または（iii）におけるピペリジン環は、ピロリジニルまたはアゼチジニルに代えられてもよく、および／または、（ｉ）または（ii）におけるＮ−置換基は、Ｃ3以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルに代えられてもよい。
別の態様では、式（ｉ）または（ii）におけるＮ−置換基は、ＥＰＡ ５０１３２２の式（Ｉ）における定義と同一の、およびＥＰ−Ａ−５０１３２２の特定の実施例に関係する（ＣＨ2）nＲ4に代えられてもよいか、または、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０３０５４［スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド、カンパニー（ＳmithＫline Ｂeecham plc）］における式（Ｉ）における定義と同一の、および特定の実施例に関係する置換基に代えられてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸などの慣用酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン酸などの医薬的に許容される有機酸による酸付加塩が挙げられる。
医薬的に許容される塩の例としては、化合物Ｒx−Ｔ（ここで、Ｒxは、Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキルまたはＣ5-7シクロアルキルであり、Ｔは、酸のアニオンに相当するラジカルである）によって４級化された化合物などの式（Ｉ）で示される化合物の４級化誘導体が挙げられる。Ｒxの好適な例としては、メチル、エチルおよびn−およびiso−プロピル；ならびにフェニルおよびフェネチルが挙げられる。Ｔの好適な例としては、クロリド、ブロミドおよびヨージドなどのハライドが挙げられる。
医薬的に許容される塩の例としては、Ｎ−オキシドなどの不活性塩も挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物、それらの医薬的に許容される塩（４級誘導体およびＮ−オキシドを含む）は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が本明細書中で引用される場合はいつも含まれる水和物などの医薬的に許容される溶媒和物を形成することもできる。
式（Ｉ）で示される化合物は、ＥＰ−Ａ−２４２９７３［グラクソ・グループ・リミテッド（Ｇlaxo Ｇroup Ｌimited）］およびＥＰ−Ａ−３８７４３１［ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂeecham Ｇroup plc）］に開示されているようなケトンを形成するための慣用方法によって製造されてもよい。
ＸおよびＺ基を含有する中間体に関して、出願人がビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂeecham Ｇroup plc）である前記特許文献に言及されている。
本発明の化合物は、５−ＨＴ4レセプター拮抗薬であり、かくして、それは、一般に、胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防において使用されると思われる。
それらは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特に、ＩＢＳの下痢症状の治療において可能性のある関心を有するものである。すなわち、これらの化合物は、腸ニューロンの活性化を介する５−ＨＴの腸運動性刺激能を遮断する。ＩＢＳの動物モデルにおいて、これは、都合のよいことには、排便速度の低下として測定することができる。それらは、しばしば、ＩＢＳに関連する尿失禁の治療において有用なものでもある。
それらは、上腸運動性に関連するような他の胃腸障害において、および、制吐薬として、有用なものでもある。特に、それらは、胃−食道逆流病および消化不良の悪心および胃症状の治療に有用なものである。制吐活性は、細胞毒薬／放射線誘発性嘔吐の既知の動物モデルにおいて決定した。
５−ＨＴに関連する心房性細動および他の心房性不整脈を予防する特異的な心臓５−ＨＴ4レセプター拮抗薬は、発作の発生を減少させることも期待される［適切な動物試験法について、エイ・ジェイ・カウマン（Ａ.Ｊ.Ｋaumann）１９９０、ノイミン−シュミーデバーグズ・アーカイブズ・ファーマコロジー（Ｎaumyn−Ｓchmiedeberg's Ａrch.Ｐharmacol.）３４２、６１９−６２２を参照］。
抗不安活性は、海馬を介して影響を及ぼされると思われる［デュミュイス（Ｄumuis）ら、１９８８、モル・ファーマコロジー（Ｍol Ｐharmacol.）、３４、８８０−８８７］。活性は、標準的な動物モデル、社会的相互作用試験およびＸ−迷路検査において示すことができる。
片頭痛患者は、しばしば、頭痛の出現より先に起こる不安および情動ストレスの状況を経験する［サックス（Ｓachs）、１９８５、マイグレイン（Ｍigraine）、パン・ブックス（Ｐan Ｂooks）、ロンドン］。片頭痛発作の間および４８時間以内に環状ＡＭＰレベルが脳脊髄液中で非常に増加することも観察された［ウェルチ（Ｗelch）ら、１９７６、ヘッデイク（Ｈeadache）１６、１６０−１６７］。前駆症状期を含む片頭痛および増加したレベルの環状ＡＭＰは、５−ＨＴ4レセプターの刺激に関係しており、故に、５−ＨＴ4拮抗薬の投与は、片頭痛発作を免荷するのに有用なものであると思われる。
他の関心のあるＣＮＳ障害としては、精神分裂病、パーキンソン病およびハンティングトン舞踏病が挙げられる。
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。
かかる組成物は、混合によって調製され、通常、経口、経鼻もしくは直腸などの腸内または非経口投与に適しており、そのままで、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉末剤、経鼻スプレイ剤、坐剤、注射用および点滴用溶液剤または懸濁液剤の形態であってもよい。経口投与用組成物は、一般的な使用に便利であるので好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、単位投与形態で提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバリング剤および湿潤剤などの慣用の賦形剤を含有する。錠剤は、よく知られている方法に従って、例えば、腸溶剤皮で被覆されてもよい。
使用に適している充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な薬剤が挙げられる。適している崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルポリピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体が挙げられる。適している滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
好適な医薬的に許容される湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前の水または他の好適な賦形剤との再構成のための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性賦形剤（食用油を含んでもよい）、例えば、アーモンド油、分留ココナッツ油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、ならびに、所望により、フレーバリング剤または着色剤などの慣用の添加剤を含有してもよい。
経口液体調製物は、通常、水性または油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であるか、または、使用前の水または他の好適な賦形剤との再構成のための乾燥製品として提供される。かかる液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤（食用油を含有してもよい）、保存剤、およびフレーバリングまたは着色剤などの慣用の添加剤を含有してもよい。
経口組成物は、結合、充填または錠剤化の慣用方法によって調製してもよい。反復配合操作を使用して、多量の充填剤を使用してこれらの組成物の全体にわたって活性薬剤を分布させてもよい。かかる操作は、もちろん、当該技術分野において慣用である。
非経口投与については、流体単位投与形態は、本発明化合物および無菌賦形剤を含有するように調製される。当該化合物は、賦形剤および濃度に依存して、懸濁または溶解され得る。非経口溶液剤は、通常、賦形剤に当該化合物を溶解させ、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することによって調製される。好ましくは、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤などの補助剤を賦形剤に溶解させる。安定性を増大させるために、当該組成物は、バイアル中に充填した後、冷凍され、水分を真空除去することができる。
非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりに賦形剤に懸濁させ、無菌賦形剤に懸濁させる前に酸化エチレンの暴露によって滅菌すること以外は、実質的には同様の方法で調製される。好都合には、本発明化合物の均一な分布を容易にするために、組成物中に界面活性剤または湿潤剤が含まれる。
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量の投与からなる、ヒトなどの哺乳動物における過敏性腸症候群、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛の治療または予防方法を提供するものである。
前記障害を治療するのに有効な量は、本発明化合物の相対的な効力、治療される障害の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７０kgの成人のための単位投与は、通常、本発明化合物を０．０５〜１０００mg、例えば、０．５〜５００mg含有する。単位投与は、１日１回以上、例えば、１日２、３または４回、通常、１日１〜３回、すなわち、約０．０００１〜５０mg／kg／日、通常、０．０００２〜２５mg／kg／日の範囲で投与される。
有毒な毒物学的影響は、前記投与範囲内では示されなかった。
本発明は、また、活性治療物質として有用な、特に、過敏性腸症候群、胃−食道逆流病、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛の治療に有用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものでもある。
以下の実施例は、式（Ｉ）で示される化合物の製造例を説明しており、以下の説明は、中間体の製造に関する。
好ましい化合物は、式（Ｉ）で示される安息香酸核の４位にアミノ置換基および５位にクロロ置換基があるいずれかの実施例に相当する。
実施例１［Ｘ＝ａ）、Ｌ＝ＣＨ、Ｑ−ＮＣＨ3、Ｒ3aおよびＲ4a＝Ｈ、Ｚ＝（ｉ）］
ａ）１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（４−ピリジル）−プロパン−１−オン
説明１からの生成物（０．１９０g、０．５４０mmol）をトリフルオロ酢酸（７ml）に溶解させ、攪拌しつつ加熱還流した。４時間後、反応混合物を冷却させ、水で希釈し、塩基性になるまで炭酸カリウム水溶液で処理した。次いで、水性懸濁液をＣＨＣl3（２Ｘ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、橙色の固体を得、これを、真空乾燥させた（０．１０１g）。次いで、該固体をＥtＯＨ（１５ml）に溶解させ、１０％ＰdＣで処理し、大気圧で水素添加した。１６時間後、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、減圧下で蒸発させ、真空乾燥させて、無色油として標記化合物を得た（０．１００g、６９％）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ８．５０（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．１０（ｍ，５Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）。
ｂ）１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（１−ブチルピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン
前記ａ）からの生成物（０．１００g、０．３７９mmol）をアセトン（４ml）に溶解させ、１−ブロモブタン（０．１２２ml、１．１３７mmol）で処理し、混合物を攪拌しつつ加熱還流させた。３時間後、さらに１−ブロモブタン（０．１２２ml、１．１３７mmol）を添加し、一晩還流し続けた。次いで、さらに１−ブロモブタン（０．２４４ml、２．２７４mmol）を添加し、さらに８時間還流し続けた。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をエタノール（１０ml）および酢酸（０．５ml）に溶解させた。次いで、酸化白金（IV）（０．０３g）を添加し、混合物を大気圧で水素添加した。１６時間後、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空乾燥させた。次いで、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ2Ｃl2／１０％ＭeＯＨ）に付して精製して、薄黄色油として標記化合物（０．０５２g、４３％）を得、これを、そのシュウ酸塩に転換させた。
融点１２４−１２６℃（シュウ酸塩）
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）−遊離塩基−δ８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．２８（ｔ，２Ｈ）、１．９０−１．５０（ｍ，８Ｈ）、１．３５（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
実施例２［Ｘ＝（ｇ）、Ｘg＝Ｏ、Ａ＝（ＣＨ2）3、Ｒ1g、Ｒ2g、Ｒ3g、Ｒ4g＝Ｈ；Ｚ＝（ｉ）］
ａ）１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］インドール−１０−イル）−３−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロパン−１−オン
０℃で、アルゴン下、攪拌しつつ、ジイソプロピルアミン（０．３７４ml、２．６７mmol）を含有する乾燥ＴＨＦ（１２ml）に１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１．６７ml、２．６７mmol）を添加した。１５分後、混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（８ml）中の説明２からの生成物（０．４２０g、２．４３mmol）をゆっくりと添加した。次いで、得られた混合物を−７８℃で１時間放置した後、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．２３２ml、２．４３mmol）を添加した。さらに−７８℃で１時間後、反応混合物を室温に加温し、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で冷却した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。次いで、水性層を酢酸エチル（１Ｘ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、薄褐色の固体を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ2Ｃl2／５％ＭeＯＨ）に付して精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（０．２４６g、３１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ８．５４（ｄ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ，５Ｈ）、５．３０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）。
ｂ）Ｅ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］インドール−３−イル）−３（４−ピリジル）−プロパ−２−エン−１−オン
ａ）からの生成物（０．２２０g、６．８３mmol）をトリフルオロ酢酸（２０ml）に溶解させ、攪拌しつつ加熱還流した。４時間後、反応混合物を冷却させ、減圧下で蒸発させた。次いで、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、得られた黄色懸濁液をＣＨＣl3（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、黄色固体を得た。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ2Ｃl2／５％ＭeＯＨ）によって精製して、黄色固体として標記化合物（０．１９０g、９２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ８．６０（ｄ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．３５−７．００（ｍ，３Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，２Ｈ）、２．４８−２．３０（ｍ，２Ｈ）。
ｃ）１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］インドール−１０−イル）−３（４−ピリジル）プロパン−１−オン
エタノール（４０ml）にｂ）からの生成物（０．１９０g、０．６２５mmol）を溶解させ、１０％ＰdＣ（０．０５g）の存在下、大気圧で水素添加した。１７時間後、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空乾燥させて、無色油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ2Ｃl2／５％ＭeＯＨ）に付して精製して、薄黄色固体として標記化合物（０．１３０g、６８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ８．４８（ｄ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．３２−７．０５（ｍ，５Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．２０−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）。
ｄ）１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］インドール−１０−イル）−３（１−ブチル−４−ピペリジニル）プロパン−１−オン
アセトン（４ml）にｃ）からの生成物（０．１２０g、０．３９２mmol）を溶解させ、１−ブロモブタン（０．１２７ml、１．１８mmol）で処理し、攪拌しつつ加熱還流した。２時間後および５時間後、各々、さらに１−ブロモブタン（０．１２７ml、１．１８mmol）および（０．２５４ml、２．３６mmol）を添加した。さらに１５時間、還流を続けた。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、真空乾燥させた。次いで、得られたオフホワイト色の固体を、酢酸（０．５ml）を含有するエタノール（２０ml）に溶解させ、次いで、酸化白金（IV）（０．０３g）を添加し、該混合物を大気圧で水素添加した。２４時間後、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空乾燥させた。次いで、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ2Ｃl2／１０％ＭeＯＨ）に付して精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（０．０５３g、３７％）を得、これを、そのシュウ酸塩に転換させた。
融点１５６−１５９℃（シュウ酸塩）
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）−遊離塩基−δ８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．３０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｔ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．２０（ｄ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．４５−２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．５０（ｍ，９Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ）。
説明１（実施例１の中間体）
ａ）３−アセチル−１−メチル−１Ｈ−インドール
乾燥ＴＨＦ（１００ml）に３−アセチル−１Ｈ−インドール（４．００g、０．０２５mol）を溶解させ、Ａr下で攪拌しつつ８０％水素化ナトリウム（０．７９４g、０．０２６３mol）で処理した。０．５時間後、ヨウ化メチル（２．３６ml、０．０３８mol）を添加した。２０時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、薄褐色油として標記化合物を得、これを放置して結晶化させた（４．２０g、９７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（４−ピリジル）−３−トリメチルシリルオキシプロパン−１−オン
０℃でＡr下、ジイソプロピルアミン（０．２６６ml、１．９０mmol）を含有する乾燥ＴＨＦ（１０ml）に１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１．１９ml、１．９０mmol）を添加した。１５分後、該混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（５ml）中の３−アセチル−１−メチル−１Ｈ−インドール（０．３００g、１．７３mmol）をゆっくりと添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間放置した後、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．１６５ml、１．７３mmol）を添加した。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間放置した後、０℃に加温し、クロロトリメチルシラン（０．４３９ml、３．４６mmol）を添加した。次いで、混合物を室温に加温し、１時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンと水とに分配した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、薄黄色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＥtＯＡc）に付して精製して、黄色固体として標記化合物（０．３００g、５１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ８．５４（ｄ，２Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、５．４５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，１Ｈ）、０．０（ｓ，９Ｈ）。
説明２（実施例２の中間体）
ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（１Ｈ−インドール−３−イル）−カルボキサミド
ジクロロメタン（６０ml）にインドール−３−カルボン酸（２．５０g、０．０１５５mol）を懸濁させ、塩化オキサリル（１．６２ml、０．０１８６mol）で、次いで、乾燥ＤＭＦ１滴で処理した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で蒸発させ、真空乾燥させた。次いで、生成物をジクロロメタン（５０ml）に再溶解させ、アルゴン下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１．５９g、０．０１６３mol）の、トリエチルアミン（４．５３ml、０．０３２６mol）を含有するジクロロメタン（５０ml）中溶液にゆっくりと添加した。次いで、得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、水、次いで、ＮaＨＣＯ3水溶液で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、真空乾燥させて、白色固体として標記化合物（２．４６g、７８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］インドール−１０−イル］カルボキサミド
攪拌しつつクロロホルム（９５ml）にａ）からの生成物（２．４２g、０．０１１９mol）を懸濁させ、トリエチルアミン（１．６５ml、０．０１１９mol）および３−ブロモプロパノール（２．１５ml、０．０２３８mol）、次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．８５ｇ、０．０１３９mol）で処理した。次いで、混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣl（０．３３３ml、０．３３３mmol）を添加した。５分後、および１０分後、さらに１Ｍ ＨＣl（０．３３３ml）を添加した。ＨＣlの最終添加後、温度が３４℃に上昇するのが観察された。さらに０．５時間後、反応混合物を１０％Ｎa2ＣＯ3で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、真空乾燥させた後、アセトン（７０ml）に再溶解させ、攪拌しつつ無水Ｋ2ＣＯ3（３．０７g、０．０２２２mol）で処理した。次いで、反応混合物を一晩攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、褐色の油を得、これを真空乾燥させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてＥtＯＡc）に付して精製して、無色油状物として標記化合物を得、これを放置して結晶化させた（２．６０g、８４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）。
ｃ）１０−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２ａ］インドール
乾燥ＴＨＦにｂ）からの生成物（０．９９g、３．８１mmol）を溶解させ、０℃に冷却し、アルゴン下、攪拌しつつジエチルエーテル中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム（１．４１ml、４．２４mmol）で処理した。０℃で２０分後、反応混合物を室温に加温し、２時間後、さらに３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム（１．４１ml、４．２４mmol）を添加した。次いで、反応混合物をさらに２時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を添加した。次いで、反応混合物をＥtＯＡcと水とに分配した。次いで、水性層をＥtＯＡcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、赤色固体を得た。ＥtＯＡcからの固体の再結晶により、薄いピンク色の固体として標記化合物（０．２７５g、３４％）を得た。再結晶からの濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてペンタン：ＥtＯＡc、１：２）に付してさらに標記化合物を得て、クリーム色の固体として標記化合物（０．１５２g、１８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl3）δ８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．３０−７．００（ｍ，３Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）。
５−ＨＴ4レセプター拮抗活性
ａ）モルモット結腸
体重２５０−４００kgの雄性のモルモットを使用した。遠位結腸領域から長さ約３cmの縦方向の筋肉−筋層間神経叢標本を得た。これらは、Ｏ2中５％ＣＯ2で通気したクレブス溶液を含有する単離組織浴中、０．５g負荷下で懸濁され、３７℃に維持される。全ての実験において、クレブス溶液は、メチオテピン１０-7Ｍおよびグラニセトロン１０-6Ｍを含有しており、５−ＨＴ1、５−ＨＴ2および５−ＨＴ3レセプターでの効果を遮断する。
３０秒の接触時間および１５分の投与サイクルを使用して、５−ＨＴとの簡単な濃度−応答曲線の作成後、最大約４０−７０％の筋肉が収縮するように５−ＨＴの濃度を選択する（約１０-9Ｍ）。次いで、組織を別に１５分毎にこの濃度の５−ＨＴと一緒に、次いで、ほぼ同等に有効な濃度のニコチンレセプター刺激薬ジメチルフェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）と一緒に投与した。５−ＨＴおよびＤＭＰＰへの一致した応答を得た後、増加する濃度の推定の５−ＨＴ4レセプター拮抗薬を浸漬溶液に添加する。次いで、この化合物の効果は、５−ＨＴまたはＤＭＰＰによって誘発された収縮のパーセンテージ低下として測定される。このデータからpＩＣ50値を決定し、５０％まで収縮を低下させる拮抗薬の−log濃度として定義される。５−ＨＴへの応答を低下させるが、ＤＭＰＰへの応答を低下させない化合物は、５−ＨＴ4レセプター拮抗薬として作用すると思われる。
実施例１の化合物は、６．８のpＩＣ50を有した。