(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブドウ糖および１０ｐｐｍ〜５００ｐｐｍの乳酸ナトリウムを含有する第１液（但し、乳酸と乳酸ナトリウムからなる乳酸緩衝液を含むものを除く）と、アルカリ性ｐＨ調整剤を含有する第２液とからなり、前記第２液のｐＨが６．７〜７．４であり、混合後のｐＨが６．０〜７．５である腹膜透析液。
【請求項２】
前記第１液が５０〜２００ｐｐｍの乳酸ナトリウムを含有する請求項１に記載の腹膜透析液。
【請求項３】
前記第２液のアルカリ性ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの少なくとも一方を含む請求項１または２に記載の腹膜透析液。
【請求項４】
前記第１液のｐＨが４．５〜６．５である請求項１ないし３のいずれかに記載の腹膜透析液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腹膜透析液の技術分野に属し、詳しくは、腹膜透析液に含有されるブドウ糖の安定性を向上させた腹膜透析液に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腎不全の対症療法の１つである腹膜透析療法は、人工腎臓によって行われる透析療法に比して装置や器具が大がかりとならず、時間的な拘束も少ないことから在宅医療の一つとして注目されている。
【０００３】
しかし、腹膜透析療法は腹膜炎の危険性を常に伴っている。そのことが腹膜透析療法の継続を妨げる最大の原因と考えられてきたが、カテーテルや無菌接続法の改良等により、腹膜炎の発症率は年々減少しており、そのため長期にわたる腹膜透析継続例が増加しつつある。
ところが、腹膜炎の既往歴がないにも関わらず、腹膜の透析膜としての機能が次第に低下して、除水量の減少や老廃物の除去効果が低下してしまい、腹膜透析の継続が困難になる例が出てきた。
【０００４】
この原因は未だ確定されてはいないが、一般的には、チューブと腹膜が直接接触することや薬液の注排液による腹膜への物理的なストレス、さらには薬液のｐＨや浸透圧が生理的範囲から逸脱していることなどに由来する刺激が、腹膜中皮細胞の損傷・剥離、腹膜の繊維化（肥厚）など一連の組織反応を起こし、それによって腹膜の機能が低下して引き起こされると考えられている。
【０００５】
例えば、従来使用されている腹膜透析液は、ブドウ糖（グルコース）の分解・着色を防止するために、薬液のｐＨが５．０〜５．５の範囲になるように処方されているが、最近の研究によると、このようなｐＨの腹膜透析液は、腹腔マクロファージの免疫防御機構を実質的に低下させてしまい、細菌の進入に対して腹膜炎の危険性を増大させることが報告されている。
さらに、ｐＨが５．０〜５．５の腹膜透析液は、培養腹膜中皮細胞への障害性が著しく高く、障害性を軽減するためには、腹膜透析液のｐＨを６．５以上にすることが有効であることが報告されている。
【０００６】
しかしながら、腹膜透析液のｐＨは、現在使用されている腹膜透析液に配合されているブドウ糖の安定性に大きな影響を与えており、そのままｐＨを高くすると、製造時や保管時にブドウ糖が分解して薬液が着色してしまい、製品価値が著しく低下してしまうことになる。
そこで、ブドウ糖の分解・着色を抑制したまま、腹膜透析液のｐＨを高くする方法として、ブドウ糖を含む薬液成分と、ｐＨの高い薬液成分とを使用時まで別々に収容し、使用直前に無菌的に混合する製剤が開発されている。
【０００７】
このように、薬液成分を分離することにより、高ｐＨで、かつブドウ糖の分解・着色を抑制した腹膜透析液として、例えば、特表平７−５００９９２号公報には、１０〜５０％以上の高濃度ブドウ糖液を、それ以外の電解質およびアルカリ剤と分離した腹膜透析液が開示されている。
この腹膜透析液によれば、ブドウ糖の分解生成物に起因する２２８ｎｍの吸光度は減少するものの、ブドウ糖の主たる分解生成物である５−ヒドロキシメチルフルフラール（５−ＨＭＦ）の指標である２８４ｎｍの吸光度は、経時的に増加してしまい、すなわち、ブドウ糖の分解を十分に抑制することはできない。
【０００８】
さらに、特開平８−１３１５４２公報には、ブドウ糖を含有し、かつ、乳酸イオンを含有しないｐＨ４〜５の第１液と、乳酸ナトリウムを含有し、かつ、ブドウ糖を含有しない第２液とからなることにより、ブドウ糖の分解を抑制して、すなわち５−ＨＭＦの指標である２８４ｎｍの吸光度を低減した腹膜透析液が開示されている。
しかしながら、腹膜透析液の安定性や、腹膜透析液の安全性に対する要求は、近年、ますます高次元になっており、人体に悪影響を与えない生理的なｐＨで、かつ、よりブドウ糖の分解や着色を好適に抑制した、安定な腹膜透析液の出現が望まれている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、前記従来技術の問題点を解決することにあり、加熱滅菌およびその後の保管中のブドウ糖の安定性を最大限に向上し、かつ、ｐＨが生理的な領域に近い腹膜透析液を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するために、鋭意検討を重ねた結果、ブドウ糖を含む薬液成分と、ｐＨの高い薬液成分とを分離して保管する腹膜透析液（以下、便宜的に、２液型の腹膜透析液という）において、ブドウ糖を含む溶液に、特定の濃度範囲で微量の乳酸ナトリウムを含有させることにより、腹膜透析液の経時的な２８４ｎｍの吸光度の増加を抑制できること、すなわち、加熱滅菌およびその後の保管中のブドウ糖の分解を大幅に抑制した、安定性に優れた腹膜透析液が得られることを見出して、本発明を成すに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、ブドウ糖および１０ｐｐｍ〜５００ｐｐｍの乳酸ナトリウムを含有する第１液と、アルカリ性ｐＨ調整剤を含有する第２液とからなり、前記第２液のｐＨが６．７〜７．４であり、混合後のｐＨが６．０〜７．５である腹膜透析液を提供する。
【００１２】
また、前記第２液のアルカリ性ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの少なくとも一方を含むのが好ましく、さらに、前記第１液のｐＨが４．５〜６．５であるのが好ましい。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の腹膜透析液について、詳細に説明する。
【００１４】
本発明の腹膜透析液は、ブドウ糖を含有する第１液と、ブドウ糖を含まずアルカリ性ｐＨ調整剤を含む第２液とからなり、使用直前に第１液および第２液を混合する２液型（２コンパートメント）の腹膜透析液で、ブドウ糖を含む第１液が１０ｐｐｍ〜５００ｐｐｍの乳酸ナトリウムを含有し、かつ、混合後のｐＨが６．０〜７．５の腹膜透析液である。
【００１５】
図１に、ブドウ糖および乳酸ナトリウムを含有する溶液の、２８４ｎｍの吸光度の経時変化と乳酸ナトリウム濃度との関係を示す。
図１に示される例は、２５０ｍＬ（リットル）の注射用水に、１２．５ｇのブドウ糖と、０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、１７５ｍｇおよび２５０ｍｇの５０％乳酸ナトリウム液（局外規品）とを溶解した水溶液を作製し、各水溶液を共栓付き試験管に１４ｍＬずつ充填し、加熱滅菌（１１０℃、１２分）したものを、６０℃の恒温槽に入れて保管し、５、１０、１５日後の２８４ｎｍの吸光度を測定したものである。
すなわち、乳酸ナトリウム濃度が、０ｐｐｍ、５ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、３５０ｐｐｍおよび５００ｐｐｍのブドウ糖溶液の２８４ｎｍの吸光度の経時変化を示す。
【００１６】
図１に示されるように、ブドウ糖溶液に乳酸ナトリウムを微量添加することにより、その溶液の２８４ｎｍの吸光度の経時的な増加を抑制、すなわちブドウ糖の分解を抑制することができる。また、乳酸ナトリウムの添加量が多くなると、逆に吸光度の増加が大きくなる。
【００１７】
本発明者らの検討によれば、２液型の腹膜透析液において、ブドウ糖を含む第１液に１０ｐｐｍ〜５００ｐｐｍ、好ましくは、１０ｐｐｍ〜３５０ｐｐｍの乳酸ナトリウムを含有することにより、加熱滅菌およびその後の保管中のブドウ糖の分解を好適に抑制することができ、安定で保存性に優れる腹膜透析液が実現できる。
【００１８】
第１液に含まれるブドウ糖の含有量には特に限定はなく、通常の腹膜透析液と同様でよく、０．５g/dl〜１０g/dlが好ましい。
また、第１液のｐＨにも特に限定はないが、ｐＨ４．５〜６．５の範囲が好ましい。なお、本発明の腹膜透析液の第１液においては、大きなｐＨ変化を引き起こす成分が配合されなければ、特にｐＨ調整を行う必要はないが、必要があれば、例えば、塩酸や乳酸等を用いてｐＨ調整を行えばよい。
【００１９】
本発明の腹膜透析液の第２液には、アルカリ化剤として配合される乳酸ナトリウムや乳酸に加え、第１液と第２液を混合した後の混合液のｐＨを６．０〜７．５、好ましくは、ｐＨを６．５〜７．５に調整するために、アルカリ性ｐＨ調整剤、好ましい例示として、水酸化ナトリウムや炭酸水素ナトリウム等が含有される。
本発明の腹膜透析液において、混合後のｐＨが６．０未満では、マクロファージの免疫防御機構の低下や、腹膜中皮細胞への障害性が高く、７．５を超えると、生体に対する悪影響が懸念される。
【００２０】
なお、第２液のｐＨは、第１液が所定範囲の乳酸ナトリウムを含有することを考慮すれば、通常、ｐＨ６．７以上となるが、誤使用時の安全性の点からｐＨ９以下に設定するのが望ましい。
【００２１】
本発明の腹膜透析液において、乳酸イオンの含有量は特に限定はなく、通常の腹膜透析液と同様でよいが、好ましくは、第１液と第２液とを合計して、３０mEq/L 〜４５mEq/L である。
【００２２】
本発明の腹膜透析液には、これらの成分以外にも、通常の腹膜透析液に含有される各種の成分、すなわちナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、クロルイオン等が含有される。
これらの含有量は、通常の腹膜透析液と同様で良く、第１液と第２液との合計で、ナトリウムイオンは１００mEq/L 〜２００mEq/L が、カルシウムイオンは０mEq/L 〜５mEq/L が、マグネシウムイオンは０mEq/L 〜５mEq/L が、クロルイオンは５０mEq/L 〜１８０mEq/L が、それぞれ好ましい。
【００２３】
これらの成分は、第１液および第２液のいずれに含有されてもよいが、ブドウ糖の分解抑制等の腹膜透析液の安定性の点で、ブドウ糖を含有しない第２液に配合するのが好ましい。
また、これらの成分は、通常の腹膜透析液と同様に、乳酸、乳酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム等として、本発明の腹膜透析液に配合すればよい。
ただし、第１液には、前記本発明の範囲を超える乳酸ナトリウムを配合してはいけないのは当然であり、また、第１液に配合する乳酸は、ｐＨ調整のためのみとするのが好ましい。
【００２４】
このような本発明の腹膜透析液は、第１液と第２液とが、別々に、ポリプロピレン製やポリ塩化ビニル製等の容器に充填・包装されて保管され、使用直前に、第１液と第２液とが無菌的に混合される。また、包装前または後に、滅菌が行われる。
なお、滅菌の方法には特に限定はないが、蒸気、電子線による加熱や放射線による方法、無菌濾過後に容器に充填する方法等が例示される。
【００２５】
以上、本発明の腹膜透析液について詳細に説明したが、本発明は、これに限定はされず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良および変更を行ってもよい。
【００２６】
【実施例】
以下、本発明の具体的実施例を挙げ、本発明をより詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施例に限定されないのは言うまでもない。
【００２７】
［実施例１］
ブドウ糖を２０００ｇ、５０％乳酸ナトリウム液を４．０ｇ、４０Ｌの注射用水に溶解し、第１液を調製した（乳酸ナトリウム濃度５０ｐｐｍ）。
また、５０％乳酸ナトリウム液を８８７ｇ、塩化ナトリウムを５５５ｇ、塩化カルシウム・二水塩を１８．３ｇ、塩化マグネシウム・六水塩を５．０８ｇ、それぞれ２０Ｌの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。
第１液８００ｍＬ、第２液２００ｍＬを、それぞれポリプロピレン製複室容器に充填し、ポリプロピレン／ナイロン／ポリプロピレン製の三方袋に入れて脱気包装した後に、オートクレーブを用いて加熱滅菌（１１５℃、１１分）した後、第１液、第２液、および両液の混合液のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．６、第２液のｐＨは７．２、混合液のｐＨは６．８であった。
【００２８】
得られた製品（腹膜透析液）の、２８４ｎｍの吸光度の経時的な変化を測定した。結果を、下記表１に示す。
なお、製品の保管は６０℃の恒温槽中で行い、第１液と第２液の混合は、吸光度の測定直前に行った。
【００２９】
［実施例２］
ブドウ糖を２０００ｇ、５０％乳酸ナトリウム液を８．０ｇ、４０Ｌの注射用水に溶解し、第１液を調製した（乳酸ナトリウム濃度１００ｐｐｍ）。
また、５０％乳酸ナトリウム液を８８７ｇ、塩化ナトリウムを５５５ｇ、塩化カルシウム・二水塩を１８．３ｇ、塩化マグネシウム・六水塩を５．０８ｇ、２０Ｌの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。
第１液１６００mL、第２液４００ｍＬを、それぞれ、実施例１と同様に包装し、その後、オートクレーブを用いて加熱滅菌（１１５℃、１２分）した後、第１液、第２液、および両液の混合液のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．６、第２液のｐＨは７．４、混合液のｐＨは６．９であった。
得られた製品について、実施例１と同様にして２８４ｎｍの吸光度の経時的な変化を測定した。結果を表１に併記する。
【００３０】
［実施例３］
ブドウ糖を２０００ｇ、５０％乳酸ナトリウム液を１６．０ｇ、４０Ｌの注射用水に溶解し、第１液を調製した（乳酸ナトリウム濃度２００ｐｐｍ）。
また、５０％乳酸ナトリウム液を８８７ｇ、塩化ナトリウムを５５５ｇ、塩化カルシウム・二水塩を１８．３ｇ、塩化マグネシウム・六水塩を５．０８ｇ、注射用水に２０Ｌに溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。
第１液８００ｍＬ、第２液２００ｍＬを、それぞれ、実施例１と同様に包装し、その後、オートクレーブを用いて加熱滅菌（１１５℃、１１分）した後、第１液、第２液、および両液の混合液のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．７、第２液のｐＨは７．４、混合液のｐＨは６．８であった。
得られた製品について、実施例１と同様にして２８４ｎｍの吸光度の経時的な変化を測定した。結果を表１に併記する。
【００３１】
［比較例１］
ブドウ糖を２０００ｇ、４０Ｌの注射用水に溶解し、第１液を調製した。
また、５０％乳酸ナトリウム液を８８７ｇ、塩化ナトリウムを５５５ｇ、塩化カルシウム・二水塩を１８．３ｇ、塩化マグネシウム・六水塩を５．０８ｇ、２０Ｌの注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、第２液を調製した。
第１液１６００ｍＬ、第２液４００ｍＬを、それぞれ、実施例１と同様に包装し、その後、オートクレーブを用いて加熱滅菌（１１５℃、１２分）した後、第１液、第２液、および両液の混合液のｐＨを測定した。第１液のｐＨは５．５、第２液のｐＨは７．２、混合液のｐＨは６．７であった。
得られた製品について、実施例１と同様にして２８４ｎｍの吸光度の経時的な変化を測定した。結果を表１に併記する。
【００３２】
［比較例２］
ブドウ糖を２０００ｇを４０Ｌの注射用水に溶解し、希塩酸を用いてｐＨを４．５に調整して、第１液を調製した。
また、５０％乳酸ナトリウム液を８８７ｇ、塩化ナトリウムを５５５ｇ、塩化カルシウム・二水塩を１８．３ｇ、塩化マグネシウム・六水塩を５．０８ｇ、２０Ｌの注射用水に溶解し、第２液を調製した。
第１液１６００ｍＬ、第２液４００ｍＬを、それぞれ、実施例１と同様に包装し、その後、オートクレーブを用いて加熱滅菌（１１５℃、１１分）した後、第１液、第２液、および両液の混合後のｐＨを測定した。第１液のｐＨは４．３、第２液のｐＨは７．２、混合液のｐＨは６．２であった。
得られた製品について、実施例１と同様にして２８４ｎｍの吸光度の経時的な変化を測定した。結果を表１に併記する。
【００３３】
0003871442.tif 000002
【００３４】
上記表１に示されるように、本発明に従って薬液処方を設定し、適切な加熱滅菌を行うことによって、加熱滅菌後、あるいは６０℃で１０日経過後も２８４ｎｍの吸光度において０．１以下の腹膜透析液を実現することができる。この事は従来技術からは予測なし得なかった事である。
以上の結果より、本発明の効果は明らかである。
【００３５】
【発明の効果】
以上、詳細に説明したように、本発明によれば、ｐＨを生理的な領域にできると共に、加熱滅菌およびその後の保管中のブドウ糖の分解を最大限に抑制し、非常に安定性に優れた腹膜透析液を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ブドウ糖溶液の乳酸ナトリウム含有量に対する２８４ｎｍの吸光度の経時的な変化を示すグラフである。
【図１】
0003871442.tif 000003