(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004013361.tif 000007
［式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ2はハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を示す。］で表わされる２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（１）においてＲ1が低級アルコキシ基である請求項１に記載の２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（１）においてＲ2及びＲ3が同一又は異なってハロゲン原子である請求項１に記載の２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
Ｎａ+／Ｃａ2+交換系阻害剤である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚血性腎疾患に対する治療剤又は予防剤である請求項４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用を有する２−フェノキシアニリン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系を選択的に阻害し、虚血・再潅流後の細胞障害の機序として重要視されている細胞内のＣａ2+の過剰蓄積を抑制する化合物としては特開平７−４１４６５又は国際公開番号ＷＯ９７／０９３０６記載の化合物等が知られているが、フェノキシアニリン骨格を有する化合物にＮａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用を有することは知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系を阻害する化合物を提供し、ひいては心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳疾患あるいは虚血性腎疾患に対する有用な治療若しくは予防、又は血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術、臓器移植施等の外科的処置行時の細胞保護に役立てることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種のフェノキシアニリン骨格を有する化合物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見に基づき本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、式（１）
【０００６】
【化２】
0004013361.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ2はハロゲン原子又はニトロ基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を示す。］で表わされる２−フェノキシアニリン誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
本発明において低級アルコキシ基とは、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を意味し、具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、ネオペンチロキシ基、tert-ペンチロキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、イソヘキシロキシ基等が挙げられる。
【０００９】
また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
【００１０】
本発明においてＮａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用の点で好ましい２−フェノキシアニリン誘導体は、式（１）においてＲ1がエトキシ基又はプロポキシ基である化合物である。
【００１１】
また、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なってハロゲン原子である場合が好ましく、更に好ましくはＲ2及びＲ3がフッ素原子を示す場合である。
【００１２】
本発明の化合物は、例えば下記反応式に示す製造スキームにより製造することができる。
【００１３】
【化３】
0004013361.tif 000003
【００１４】
［反応式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同意義であり、Ｘはフッ素原子又は塩素原子を示し、Ｙは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。］
すなわち、塩基存在下、式（２）で表わされる化合物と４−ヒドロキシアセトフェノンと反応させ、式（３）で表わされる化合物を得る。
ここで、塩基としてはカリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。また、反応温度としては室温から還流温度である。
【００１５】
次いで、式（３）で表わされる化合物を過酸と反応させることにより、式（４）で表わされる化合物を得る。
ここで、過酸としてはm-クロロ過安息香酸や過酢酸等を用いることができ、反応溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン等を用いることができる。また、反応温度としては０℃から室温である。
【００１６】
次に式（４）で表わされる化合物を塩基存在下、脱アセチル化して式（５）で表わされる化合物を得る。
ここで、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等を用いることができ、反応溶媒としては水、メタノール、エタノール等の溶媒を単独又は混合して用いることができる。また、反応温度としては０℃から還流温度が好ましい。
【００１７】
次に式（５）で表わされる化合物と式（６）で表わされる化合物を塩基存在下、反応させて、式（７）で表わされる化合物を得る。
ここで、塩基としてはカリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。また、反応温度としては室温から還流温度である。
【００１８】
次いで、式（７）で表わされる化合物を還元することにより本発明化合物（８）を得ることができる。
ここで、還元剤としては鉄−塩化アンモニウム、鉄−酢酸、パラジウム炭素−水素、水素化リチウムアルミニウム、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒を単独又は混合して用いることができる。また、反応温度としては０℃から還流温度が好ましい。
【００１９】
また、必要に応じて、式（５）で表わされる化合物を還元し、式（９）で表わされる化合物とした後、式（６）で表わされる化合物と塩基存在下、反応させて、式（８）で表わされる本発明化合物を得ることができる。
【００２０】
ここで、塩基としてはtert-ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。また、反応温度としては室温から還流温度である。
【００２１】
ここで、本発明化合物（８）は、必要に応じて、式（９）で表わされる化合物のアミノ基をtert-ブトキシカルボニル基やアセチル基等の一般的な保護基により保護した後、式（６）で表わされる化合物と反応させ、その後、脱保護することによっても得ることができる。
【００２２】
さらに、式（７）で表わされる化合物は、式（１０）で表わされる化合物と式（２）で表わされる化合物を塩基存在下、反応させることによっても得ることができる。
ここで、塩基としてはカリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。また、反応温度としては室温から還流温度である。
【００２３】
また、式（９）で表される化合物は、例えば以下に示す製造スキームによっても製造することができる。
【００２４】
【化４】
0004013361.tif 000004
【００２５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びＹは前記と同意義である。］
すなわち、塩基存在下、式（２）で表わされる化合物と４−（ベンジルオキシ）フェノールと反応させ、式（１１）で表わされる化合物を得る。
【００２６】
ここで、塩基としてはtert-ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の有機及び無機塩基を用いることができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。また、反応温度としては室温から還流温度である。
【００２７】
次いで、式（１１）で表わされる化合物を還元することにより、式（９）で表わされる化合物を得る。
【００２８】
ここで、還元試薬としては水素ガス雰囲気下、パラジウム−炭素、酸化白金等の金属触媒を用いることができ、溶媒としてはメタノール、エタノール、酢酸等の溶媒を用いることができる他、必要に応じてテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒を混合して用いることができる。また、反応温度としては０℃から還流温度である。
【００２９】
本発明の化合物は適宜公知の担体、希釈剤等を用いて適宜の医薬組成形態（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、ドライシロップ、注射剤など）に調整して経口的又は非経口的に使用できる。
【００３０】
固形剤を製造するには種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング基剤を用い、攪拌造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法で製造できる。
【００３１】
その他必要に応じて抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を加えることができる。
【００３２】
本発明医薬の有効成分の投与量は年齢、体重、投与形態等により異なるが、通常成人に対し０．１〜１０００ｍｇ／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。
【００３３】
【発明の効果】
本発明の化合物は、Ｎａ+／Ｃａ2+交換系を有効に阻害する。従って、細胞内Ｃａ2+の過剰蓄積を抑制し、虚血・再灌流後の細胞障害を防止することができ、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳疾患、虚血性腎疾患に対する有効な治療及び予防、又は血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術、臓器移植等の外科的処置施行時の細胞保護に対して有効である。
【００３４】
【実施例】
以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。また、実施例１〜１７により製造した化合物の構造式を表１に示す。
【００３５】
【表１】
0004013361.tif 000005
【００３６】
参考例１
４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェノール
（１）３，４−ジフルオロベンジルブロマイド(7.94g,38mmol)と４−ヒドロキシアセトフェノン(5.22g,38mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、炭酸カリウム(6.00g,43mmol)を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル（４：１）］にて精製して４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノン(9.75g)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);2.54(s,3H),5.07(s,2H),6.98(d,J=9Hz,2H),7.10-7.33(m,3H),7.94(d,J=9Hz,2H)。
【００３７】
（２）４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノン(9.03g,34.5mmol)のクロロホルム(50ml)にm-クロロ過安息香酸(5.95g,34.5mmol)を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液にm-クロロ過安息香酸(1.07g,6.2mmol)を加え、さらに室温で３日間撹拌した。析出した不溶物を濾過した後、濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶をエタノールで再結晶し、酢酸４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル(6.97g)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);2.28(s,3H),5.00(s,2H),6.93(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=9Hz,2H),7.08-7.30(m,3H)。
【００３８】
（３）酢酸４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル(6.77g,24.4mmol)のメタノール(100ml)溶液に炭酸カリウム(3.36g,24.3mmol)を加え、３時間還流した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にしてクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留去し、表題化合物(5.68g)を得た。このものは精製することなしに次の反応に用いた。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);4.54(s,1H),4.94(s,2H),6.75(d,J=9Hz,2H),6.84(d,J=9Hz,2H),7.06-7.29(m,3H)。
【００３９】
参考例１と同様にして以下の参考例２〜６の化合物を合成した。
【００４０】
参考例２
４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノール
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);4.45(s,1H),4.99(s,2H),6.68-6.88(m,5H),6.95(dd,J=2,9Hz,2H)。
【００４１】
参考例３
４−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）フェノール
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);4.45(bs,1H),5.09(s,2H),6.76(d,J=9Hz,2H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.03-7.33(m,3H)。
【００４２】
参考例４
４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノール
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);4.58(bs,1H),5.05(s,2H),6.76(d,J=9Hz,2H),6.87(d,J=9Hz,2H),6.93-7.10(m,2H),7.18-7.28(m,1H)。
【００４３】
参考例５
４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェノール
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);4.62(bs,1H),5.06(s,2H),6.76(d,J=9Hz,2H),6.85-7.00(m,4H),7.25-7.40(m,1H)。
【００４４】
参考例６
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェノール
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);4.51(s,1H),5.01(s,2H),6.72-6.95(m,6H),7.46(dt,J=6,9Hz,1H)。
【００４５】
参考例７
４−（２−ニトロフェノキシ）フェノール
（１）４−ヒドロキシアセトフェノン(5.44g,40mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(70ml)溶液にカリウムtert-ブトキシド(4.48g,40mmol)を加え、３０分間撹拌した。次いで、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン(5.64g,40mmol)を加え、１５０℃で８時間撹拌した。一晩放置後、さらに１５０℃で６時間撹拌した後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［溶出溶媒；クロロホルム］にて精製して４−（２−ニトロフェノキシ）アセトフェノン(7.41g)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);2.59(s,3H),7.04(d,J=9Hz,2H),7.18(d,J=8Hz,1H),7.35(t,J=8Hz,1H),7.63(t,J=8Hz,1H),7.99(d,J=9Hz,2H),8.04(d,J=8Hz,1H)。
【００４６】
（２）４−（２−ニトロフェノキシ）アセトフェノン(7.14g,27.8mmol)の塩化メチレン(100ml)溶液にm-クロロ過安息香酸(5.27g,30.6mmol)を加え、室温で４８時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（１：９）］にて精製して酢酸４−（２−ニトロフェノキシ）フェニル(6.37g)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);2.31(s,3H),7.03-7.25(m,6H),7.53(t,J=8Hz,1H),7.96(d,J=8Hz,1H)。
【００４７】
（３）酢酸４−（２−ニトロフェノキシ）フェニル(6.32g,23.2mmol)のメタノール(100ml)溶液に炭酸カリウム(6.39g,46.3mmol)を加え、３時間還流した。反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にしてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物(5.35g)を得た。
【００４８】
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);4.98(bs,1H),6.85(d,J=9Hz,2H),6.89(d,J=8Hz,1H),6.97(d,J=9Hz,2H),7.14(t,J=8Hz,1H),7.47(t,J=8Hz,1H),7.93(d,J=8Hz,1H)。
【００４９】
参考例８
１−クロロ−４−エトキシ−２−ニトロベンゼン
４−クロロ−３−ニトロフェノール(5.21g,30mmol)のアセトン(60ml)溶液にヨウ化エチル(5.94g,38mmol)と炭酸カリウム(4.53g,33mmol)を加え、５０℃で５時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥して、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（１：４）］にて精製して表題化合物(5.72g)を得た。
ｍｐ．48〜49.5℃。
【００５０】
参考例９
１−クロロ−４−イソプロポキシ−２−ニトロベンゼン
実施例８と同様にして４−クロロ−３−ニトロフェノールと２−ヨードプロパンとから表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);1.35(d,J=6Hz,6H),4.56(sext,J=6Hz,1H),7.03(dd,J=3,9Hz,1H),7.36(d,J=3Hz,1H),7.41(d,J=9Hz,1H)。
【００５１】
参考例１０
５−エトキシ−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アニリン
（１）４−（ベンジルオキシ）フェノール(5.68g,28.4mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液にカリウムtert-ブトキシド(3.50g,31.2mmol)を加え、１０分間撹拌した後、反応溶液に１−クロロ−４−エトキシ−２−ニトロベンゼン(5.73g,28.4mmol)を加え、１５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をメタノールで再結晶して４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロフェネトール(7.18g)を得た。
【００５２】
ｍｐ．96〜96.5℃。
【００５３】
（２）４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−ニトロフェネトール(4.26g,11.7mmol)のエタノール(70ml)−テトラヒドロフラン(50ml)混合溶液に、１０％パラジウム−炭素(430mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン（１：９）混合溶液で再結晶して表題化合物(2.63g)を得た。
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ;1.30(t,J=6Hz,3H),3.90(q,J=6Hz,2H),4.80(bs,2H),6.05(dd,J=2,8Hz,1H),6.35(d,J=2Hz,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.65-6.77(m,4H),9.05(s,1H)。
【００５５】
参考例１１
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−５−メトキシアニリン
参考例１０と同様の方法により、４−（ベンジルオキシ）フェノールと４−クロロ−３−ニトロアニソールとから表題化合物を得た。
【００５６】
ｍｐ．105〜106℃。
【００５７】
参考例１２
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アニリン
参考例１０と同様の方法により、４−（ベンジルオキシ）フェノールと１−フルオロ−２−ニトロベンゼンとから表題化合物を得た。
【００５８】
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ;4.84(s,2H),6.48(dt,J=2,8Hz,1H),6.63(dd,J=2,8Hz,1H),6.67-6.87(m,6H),9.16(s,1H)。
【００５９】
実施例１
２−［４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン塩酸塩
（１）４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェノール(1.00g,4.2mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液にカリウムtert-ブトキシド(0.47g,4.2mmol)を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に１−フルオロ−２−ニトロベンゼン(0.60g,4.3mmol)を加え、１５０℃で５時間撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［溶出溶媒；クロロホルム］にて精製して１−［４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ニトロベンゼン(1.41g)を得た。
ｍｐ．74〜75℃。
【００６０】
（２）１−［４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ニトロベンゼン(0.96g,2.7mmol)のエタノール(50ml)溶液に、鉄粉(0.75g,13.4mg-atom)と塩化アンモニウム(0.09g,1.7mmol)の水(10ml)溶液を加え、３時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を除去した後、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液(2ml)を加え、３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して表題化合物(0.92g)を得た。
ｍｐ．195〜196℃。
【００６１】
実施例１と同様にして以下の実施例２〜１４の化合物を合成した。
【００６２】
実施例２
２−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン塩酸塩
ｍｐ．174.5〜176.5℃。
【００６３】
実施例３
２−［４−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン塩酸塩
ｍｐ．178.5〜179.5℃。
【００６４】
実施例４
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);5.13(s,2H),6.78(dd,J=2,8Hz,1H),7.03-7.18(m,6H),7.25-7.50(m,4H)。
【００６５】
実施例５
２−［４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン塩酸塩
ｍｐ．163.6〜166.4℃。
【００６６】
実施例６
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);1.31(t,J=7.0Hz,3H),3.96(q,J=7.0Hz,2H),5.10(s,2H),6.38-7.50(m,10H)。
【００６７】
実施例７
２−［４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩
ｍｐ．199〜200.5℃。
【００６８】
実施例８
２−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン塩酸塩
ｍｐ．181.5〜183℃。
【００６９】
実施例９
５−エトキシ−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);1.39(t,J=7.0Hz,3H),3.77(brs,2H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),5.02(s,2H),6.25(dd,J=2.9,8.8Hz,1H),6.37(d,J=2.9Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),6.95-7.06(m,1H),7.11-7.22(m,2H),7.35(dt,J=5.9,7.9Hz,1H)。
【００７０】
実施例１０
２−［４−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);1.31(t,J=7Hz,3H),3.97(q,J=7Hz,2H),5.17(s,2H),6.65(dd,J=3,9Hz,1H),6.79(d,J=9Hz,1H),6.91(d,J=3Hz,1H),6.98(d,J=9Hz,2H),7.07(d,J=9Hz,2H),7.21-7.53(m,3H)。
【００７１】
実施例１１
２−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);1.30(t,J=7Hz,3H),3.96(q,J=7Hz,2H),5.07(s,2H),6.60(dd,J=3,9Hz,1H),6.77(d,J=9Hz,1H),6.83(d,J=3Hz,1H),6.95(d,J=9Hz,2H),7.05(d,J=9Hz,2H),7.14(dt,J=3,7Hz,1H),7.32(dt,J=3,9Hz,1H),7.63(dt,J=7,9Hz,1H)。
【００７２】
実施例１２
２−［４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);1.30(t,J=6Hz,3H),3.96(q,J=6Hz,2H),5.04(s,1H),6.47-6.56(m,1H),6.70-6.78(m,2H),6.97(d,J=7Hz,2H),7.02(d,J=7Hz,2H),7.26-7.36(m,1H),7.39-7.59(m,2H)。
【００７３】
実施例１３
２−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−エトキシアニリン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);1.29(t,J=7Hz,3H),3.95(q,J=7Hz,2H),5.11(s,2H),6.42-6.58(m,1H),6.65-6.83(m,2H),6.95(d,J=7Hz,2H),7.00-7.05(m,3H),7.15-7.28(m,3H)。
【００７４】
実施例１４
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−イソプロポキシアニリン塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);1.24(d,J=6Hz,6H),4.48(sext,J=6Hz,1H),5.10(s,2H),6.58(dd,J=3,9Hz,1H),6.76(d,J=9Hz,1H),6.81(d,J=3Hz,1H),6.96(d,J=9Hz,2H),7.07(d,J=9Hz,2H),7.20-7.47(m,3H)。
【００７５】
実施例１５
２−［４−（３−ニトロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン塩酸塩
（１）４−（２−ニトロフェノキシ）フェノール(1.00g,4.3mmol)のエタノール(50ml)溶液に鉄粉(1.21g,0.022g-atom)と塩化アンモニウム(0.14g,2.6mmol)の水(10ml)溶液を加え、２時間還流した。不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、乾燥後、溶媒を減圧留去して４−（２−アミノフェノキシ）フェノール(0.85g)を得た。
【００７６】
（２）４−（２−アミノフェノキシ）フェノール(0.85g,4.2mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、３−ニトロベンジルクロライド(0.87g,5.1mmol)、ヨウ化カリウム(0.70g,4.2mmol)及び炭酸カリウム(0.88g,6.4mmol)を加えて、５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；クロロホルム］にて精製して２−［４−（３−ニトロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン(0.64g)を得た。
【００７７】
（３）２−［４−（３−ニトロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン(0.64g,1.9mmol)を酢酸エチル(10ml)に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液(1ml)を加え、３０分撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物をジエチルエーテルで結晶化させ、表題化合物(0.55g)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);4.52(s,2H),6.50-6.67(m,3H),6.75-6.87(m,5H),7.63(t,J=8Hz,1H),7.65(br,3H),7.83(d,J=8Hz,1H),8.11(d,J=8Hz,1H),8.24(s,1H)。
【００７８】
実施例１６
２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン塩酸塩
（１）４−（２−ニトロフェノキシ）フェノール(462mg,2.0mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)に、２−フルオロベンジルブロマイド(400mg,2.1mmol)、ヨウ化カリウム(40mg,0.24mmol)及び炭酸カリウム(300mg,2.2mmol)を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去して１−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ニトロベンゼン(0.65g)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3,200MHz)δ(ppm);5.13(s,2H),6.93(d,J=9Hz,1H),7.01(s,4H),7.05-7.55(m,6H),7.93(d,J=8Hz,1H)。
【００７９】
（２）１−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ニトロベンゼン(0.65g,1.9mmol)のエタノール(50ml)溶液に鉄粉(0.53g,9.5mg-atom)と塩化アンモニウム(0.06g,1.1mmol)の水(10ml)溶液を加え、３時間還流した。不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。乾燥後、再び溶媒を減圧留去して残留物を少量の酢酸エチルに溶解して、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル(2ml)を加えて、３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルで結晶化させ、表題化合物(0.62g)を得た。
ｍｐ．154〜154.6℃。
【００８０】
実施例１７
２−［４−（２，５−ジクロロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン塩酸塩実施例１６と同様の方法により、４−（２−ニトロフェノキシ）フェノールと２，５−ジクロロベンジルブロマイドとから表題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6,200MHz)δ(ppm);5.14(s,2H),6.80(d,J=9Hz,1H),7.05-7.19(m,6H),7.40(dd,J=2,8Hz,1H),7.49(dd,J=2,8Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),7.70(d,J=2Hz,1H)。
【００８１】
実施例１８
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−エトキシアニリン
５−エトキシ−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アニリン(3.68g,15mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液にカリウムtert-ブトキシド(2.02g,18mmol)と２，５−ジフルオロベンジルブロミド(3.11g,15mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（１：４）］で精製して表題化合物(4.29g)を得た。
【００８２】
ｍｐ．72〜73.5℃。
【００８３】
実施例１９
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン
実施例１８と同様にして２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アニリンと２，５−ジフルオロベンジルブロミドとから表題化合物を得た。
【００８４】
ｍｐ．59.5〜60.5℃。
【００８５】
実施例２０
２−［４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−エトキシアニリン
実施例１８と同様にして５−エトキシ−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アニリンと２，６−ジフルオロベンジルブロミドとから表題化合物を得た。
【００８６】
ｍｐ．245〜246℃。
【００８７】
実施例２１
２−［４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］アニリン
実施例１８と同様にして２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アニリンと２，６−ジフルオロベンジルブロミドとから表題化合物を得た。
【００８８】
ｍｐ．88〜89℃。
【００８９】
実施例２２
２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−メトキシアニリン塩酸塩
実施例１８と同様にして２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−５−メトキシアニリンと２，５−ジフルオロベンジルブロミドとから得られる２−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−メトキシアニリンを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液で塩酸塩化することにより表題化合物を得た。
【００９０】
ｍｐ．203〜204℃。
【００９１】
実施例２３
２−［４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−メトキシアニリン塩酸塩
実施例１８と同様にして２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−５−メトキシアニリンと２，６−ジフルオロベンジルブロミドとから得られる２−［４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェノキシ］−５−メトキシアニリンを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液で塩酸塩化することにより表題化合物を得た。
【００９２】
ｍｐ．193〜194℃。
【００９３】
試験例１
心筋膜小胞体を用いたＮａ+／Ｃａ2+交換系阻害作用
文献記載の方法（L.R.Jones,Methods Enzymol.,1988,157,pp85.）に準じて摘出イヌ心室筋より調製した膜小胞を用いた。
【００９４】
膜小胞を用いたＮａ+／Ｃａ2+交換活性の測定は文献記載の方法（K.D.Philipson,et al.,J.Biol.Chem.,1980,255,pp6880.）に準じて行った。まず、膜小胞をナトリウム含有溶液［160mM塩化ナトリウム、20mMＴｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］にタンパク質濃度が1.5mg/mlとなるように懸濁し、１時間放置することにより膜小胞内にＮａ+を負荷した。次に、この膜小胞2.5μlに［45Ｃａ］−塩化カルシウム溶液［20μM［45Ｃａ］−塩化カルシウム、160mM塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ−Ｔｒｉｓ（pH.7.4）］１２５μlを添加し、１０秒後、氷冷した塩化ランタン溶液［10mM塩化ランタン、160mM塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ−Ｔｒｉｓ（pH.7.4）］900μlを加え、吸引濾過法にてニトロセルロースフィルター上に膜小胞を回収し、塩化ランタン溶液900μlで３回洗浄した。膜小胞内に取り込まれたＣａ2+濃度は、液体シンチレーターにて45Ｃａ放射活性を測定することにより求めた。また、Ｎａ+／Ｃａ2+交換活性非依存性の膜小胞内へのＣａ2+の取り込みはナトリウム含有溶液の代わりにカリウム含有溶液［160mM塩化カリウム、20mMＴｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］を用い、同様の操作を行うことで求めた。
【００９５】
被験化合物はジメチルスルホキシド溶液とし、その抑制効果は溶媒処置群と比較することにより評価した。結果を表２に示す。
【００９６】
【表２】
0004013361.tif 000006