(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内の苦痛状態の部位を治療するための投与形態の製剤であって：
長期投与時間にわたり非麻酔性有効薬剤を投与するように適合されている非麻酔性有効薬剤のコアであって、局所性麻酔剤の即時放出表面被膜を供えたコアを含む、苦痛状態の部位に適用できる経口腔粘膜製剤を含み、
当該経口腔粘膜製剤が、局所性麻酔剤を速やかに放出することによって当該状態の部位を麻痺させるのに有効であり；かつ、当該経口腔粘膜製剤が、該麻痺部位に非麻酔性有効薬剤を連続的に適用するのに有効である製剤。
【請求項２】
該非麻酔性有効薬剤を、該麻酔部位に１．０ないし３時間のＴ90以内で投与する請求項１記載の製剤。
【請求項３】
該状態の部位が０．１ないし１０分間で痛みの軽減を生じる請求項１記載の製剤。
【請求項４】
前記局所性麻酔剤の表面被膜が１５ないし３０分以内に溶解される請求項１記載の製剤。
【請求項５】
長期投与時間にわたり該有効薬剤を投与するように適合されている有効薬剤のコアによって、該非麻酔性有効薬剤が連続的に適用される請求項１記載の製剤。
【請求項６】
前記コアが、有効薬剤と膨張可能な駆動部材とを包囲する半透性壁を含む浸透投与形態の製剤をさらに含む請求項５記載の製剤。
【請求項７】
該有効薬剤が、投与時間中５０ないし１００μｇ／時の速度で絶えず適用される請求項５記載の製剤。
【請求項８】
該有効薬剤が抗炎症性薬剤である請求項１記載の製剤。
【請求項９】
動物の口腔への約１ないし３時間の投与時間にわたる制御された迅速な有効薬剤の投与によってアフタ性口内炎を治療するための経口腔粘膜投与形態の製剤であって、該浸透投与形態の製剤が、
抗炎症性有効薬剤製剤であって、フロックおよび治療に役立つ量のジプロピオン酸ベクロメサゾンを含み、該フロック中に該有効薬剤が分散している抗炎症性有効薬剤製剤；
膨張可能な駆動部材であって、該有効薬剤製剤と該膨張可能な駆動部材とが１．２７ないし１．３０cmの長軸の長さおよび０．７０ないし０．７３cmの短軸の長さを有するように構成されている膨張可能な駆動部材；
該薬剤製剤と該膨張可能な駆動部材とを包囲する半透性壁；
該有効薬剤層を動物の口腔と連結する出口通路；および
該半透性壁を包囲する即時放出性麻酔剤層
を含む製剤。
【請求項１０】
該有効薬剤製剤が１００ないし２５０μｇの抗炎症性薬剤を含む請求項９記載の経口腔粘膜投与形態の製剤。
【請求項１１】
該半透性壁が７０％の酢酸セルロースと３０％のポリエチレングリコールとのブレンドを２４ないし３０ｍｇ含む請求項１０記載の経口腔粘膜投与形態の製剤。
【請求項１２】
該フロック中に有効薬剤を分散させた該フロックが親水性コポリマーおよび脱水剤を含む請求項１０記載の経口腔粘膜投与形態の製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は口腔の苦痛状態の治療に関する。より詳細には、本発明は、口部の投与部位に、即時放出するための麻酔剤保護被膜および苦痛状態を治療するのに効果的な有効薬剤の持続放出性製剤を含む改良経口投与形態に関する。
背景技術
通常アフタ性口内炎と呼ぶ再発性アフタ性潰瘍（ＲＡＵ）は最も一般的な口内粘膜疾患の１つである。ひどい患者が口内粘膜および舌下部に多くの傷を有することは珍しいことではない。これらの傷は１ないし４週間持続し、極度に痛みを伴う。偏平苔せんは口内に感染部位を有する他のかなり一般的な慢性炎症性皮膚疾患である。この後者の疾患については、場合により上皮が潰瘍化して局部的な痛みを生じることがある。口腔におけるこれら一般的な苦痛状態の典型的な治療法には、麻酔剤および／またはコルチコステロイドを含有する軟膏、ゲル、ペースト、およびうがい液／洗口液がある。
患者の唾液やのみ下す作用は、口腔の口内膜に沿って薬物中の有効薬剤の濃度を実際上低下させ、さらに多量の有効薬剤がのみ込まれて必要とする部位から有効薬剤が持ち去られる。これは有効薬剤の絶え間ない局部投与を必要とする口腔の苦痛状態を治療する場合の特有の問題であった。このように、抗アフタ性口内炎有効薬剤を前記のように投与する場合にはほぼ数分間の内に薬剤は口腔から持ち去られる。徐々に溶解するトローチや錠剤を用いると有効薬剤の投与時間は幾分増大するけれども、典型的にはこれらの投与形態は有効薬剤を僅か約１５ないし２０分間放出させるにすぎない。従って、これらの投与形態が、該状態を効果的に治療するには頻繁な反復投与（たとえば５分毎のうがいかまたは１時間に３−４回のトローチの服用）が必要である。その結果、長い治療期間にわたり口腔の苦痛状態を絶えず治療する手段の必要がある。
うがい、トローチや錠剤による短時間の有効薬剤投与の問題に対して提唱される解決策は、有効薬剤を中に分散させた親水性ポリマーから成る経口投与形態であった。親水性ポリマーを、患者のほほと歯肉との間に置くと、口内膜から水分を吸収して、最後に該膜の表面に付着する。患者の心地よさと便利さとの点からいえば、投与プラットホーム（platoform）を直接口内膜に付着させることが望ましいが、刺激を生じる有効薬剤を投与する場合には、問題の起ることがある。刺激をもたらす有効薬剤を投与する場合には、該薬剤が口内膜に付着して、個々の膜部位に高濃度の刺激を生じさせる有効薬剤が保持されるので、これら投与形態は刺激を増大させる傾向がある。治療部位が、ＲＡＵのように痛みを伴う傷である場合には、傷に投与形態を接触させると患者の経験する痛みが激しくなるので、この問題はさらに大きなものとなる。従って口腔の苦痛状態の治療に付随する不快感を低減させる投与形態に対する要望がある。
口腔の苦痛状態を治療する他の提唱される解決策は、治療部位に有効薬剤を持続的に投与する浸透投与形態の使用である。Barclayらに付与された米国特許第５，０２１，０５３号、Barclayらに付与された同第５，２４８，３１０号、およびDongらに付与された同第５，２００，１９５号を参照されたい。これらはいずれも本明細書に援用される。これら投与形態は、有効薬剤製剤および膨張可能な駆動部材（driving member）を包囲する半透膜を包含し、該半透膜は出口通路を有する。駆動部材は水分を吸収し、一定容積の半透膜内に膨張して、有効薬剤を出口通路から押出す親水性ポリマーを含む。Edgrenらに付与された米国特許第５，２００，１９４号は、脆弱な浸透膜とはいえ大きな流出を示す経口浸透投与形態を開示している。該膜は口腔の使用条件に耐えることができるように繊維状保持体を備えている。しかし、このような投与形態を口内で用いる場合には、投与される高濃度の有効薬剤によって治療部位が刺激を受けることがある。さらに、治療部位が潰瘍またはアフタ性口内炎であれば、傷に対する投与形態の位置の設定が極度に傷を悪化させるかまたは痛みを与えることがある。従って持続性放出投与形態を付与する前に、治療部位を麻痺させる必要がある。
発明の開示
従って、本発明の１つの態様は、口腔内治療部位を麻痺させて、持続放出性有効薬剤を該部位に投与することができる投与形態を提供することにある。
本発明の別の態様は、口内治療部位に局部麻酔剤の即時放出をもたらし、同時に同じ部位を治療する有効薬剤の持続放出をもたらすことにある。
本発明の他の態様は、局部麻酔剤の効果に見合う時間の間、動物、とくにヒトの口腔に有効薬剤を制御投与するための持続放出投与形態を提供することにある。
本発明の前記および他の態様は麻酔剤保護被膜および持続放出性有効薬剤コアを有する経口投与形態によって提供される。コアは持続放出性投与量を包含し、半透膜は有効薬剤および膨張可能な駆動部材を包囲する。駆動部材は、膨張して、有効薬剤が占める容積を減少させ、それによって該部位を麻痺させながら一定時間にわたり有効薬剤をデバイス（device）から制御速度で投与する親水性ポリマー層を包含する。
本発明の他の態様、特徴および利点は、図面および添付クレームを参照すれば次の詳細な説明から当業者には一層明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
図１は動物の口腔内に有効薬剤を投与するための浸透投与形態の好ましい実施態様の側面図である。
図２は図１の投与形態の断面図である。
図３は、経口投与形態が動作モードにあって、下部臨界溶解温度よりも高い温度にある凝集した親水性ポリマーを示す図１の投与形態の断面図である。
図４は、本発明によるデバイスの表面被膜層から放出されたベンゾカインの累積量を示すグラフである。
図５は、本発明によるデバイスから放出された有効薬剤の累積量を示すグラフである。
図６は、本発明によるデバイスから、放出されたベンゾカインの累積量を示すグラフである。
発明の実施形態
本発明は、ヒトのような動物の口腔の苦痛状態を治療するために有効薬剤の規制された持続放出を行う改良口内投与形態に関する。即時放出性麻酔剤表面被膜は疾患に付随する苦痛部位の初期の痛みを軽減させ、治療の間に生じる不快感を減少させる。好ましくは、持続放出性コアは浸透性駆動投与形態を含み、もっとも好ましくは、膨張可能な駆動部材および非麻酔性有効薬剤の層を含む。
本発明は、また、治療部位に、即時放出性局部麻酔剤を適用し、かつ傷を治療するために選択した部位に持続放出性経口投与形態を適用することによる口内疾患治療法をも包含する。
経口投与形態の持続放出部分は当該業界では公知の持続放出性組成物からつくることができるけれども、投与速度および時間を正確に制御するためには浸透投与形態が好ましい。ところで図面に立ち戻って説明すると、好ましい経口浸透デバイスの一例が図１−３に示されており、数字１０で表示される。図１および２でもっともよくわかるように、経口投与形態１０は口腔内の苦痛状態の部位を麻痺させるための表面被膜８中に分散された即時放出性局部麻酔剤より成る。表面被膜８は、有効薬剤の持続放出投与をもたらすために持続放出性コア９（図２および３参照）を包囲する。持続放出性コアの放出開始は麻酔剤によってもたらされる麻痺時間の間に起る。
即時放出性麻酔剤表面被膜８は、局部的な特定部位の麻酔剤および麻酔剤を持続放出性コアに付着させる結合剤を含む。麻酔剤表面被膜８は口腔内の傷部位に置くと患者に迅速に投与される麻酔剤の即時放出投与をもたらす。患者ののみ込みにより表面被膜は概して１５ないし３０分以内に完全に溶解され、麻酔時間の間治療部位を即時および経続的に麻痺させる。「即時」麻酔では口内に入れてから０.１分ないし１０分間で痛みを軽減させることと定義する。痛みの軽減は好ましくは１−８分内に、もっとも好ましくは１−５分以内にもたらされる。軽減開始および持続時間は使用する麻酔剤の種類および表面被膜８中に付与される麻酔剤の濃度によって異なる。好ましくは、持続放出性コア９から薬剤を放出する時間の間麻酔を持続させるのに十分な麻酔剤を供給する。より好ましくは、少なくとも１５分ないし９０分間麻酔を持続させるのに十分な麻酔剤を供給する。もっとも好ましくは、持続放出性デバイスの少なくとも立上り時間の間麻酔を持続させるのに十分な麻酔剤を供給する。
表面被膜８中に用いられる局部麻酔剤はリドカイン、プロカイン、ブピバカイン、メピバカイン、エチドカイン、ジブカイン、クロロプロカイン、ザイロカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、コカイン、ジクロナイン、プラモキシンやこれらの配合物を含む公知の局部麻酔剤であることができる。これらの中で、水に難溶、したがって概ね徐々に吸収される疎水性局部麻酔剤がもっとも好ましい。これら疎水性麻酔剤は傷に直接適用することができる。また、１つの好ましい実施態様では、疎水性麻酔剤が長時間局部に留まったままであって、持続性麻酔作用を生じさせることができる。１つの実施態様は、化学的に、疎水性、したがって薬剤の不溶性を増大することを特徴とするパラアミノ安息香酸エステルである。１つのもっとも好ましい局部麻酔剤はベンゾカイン（アミノ安息香酸エチル）である。パラアミノ安息香酸エステルを用いる別の利点はアレルギー反応の低減可能性である。麻酔性表面被膜中の麻酔剤の実際の量は使用する特定の麻酔剤によって異なる。
表面被膜８の適切な結合剤は当該業界では周知であり、製造プロセス中に表面被膜８をスプレーする場合に、平滑な被覆およびスプレー特性を示す能力の点から選ぶことができる。代表的な結合剤にはポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースがある。
１つの好ましい実施態様では、表面被膜が０ないし６０重量％のベンゾカイン、４０ないし９０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ６０３）、および１０ないし１２.５重量％のヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EF）を含む。さらに好ましい１つの実施態様では、表面被膜が４０ないし５０重量％のベンゾカイン、３７.５ないし４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ６０３）および１０ないし１２.５重量％のヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EF）を含む。投与形態当り２５ないし３０mgの重量の表面被膜が好ましい。好ましい浸透性経口投与形態の一例が米国特許第５，２００，１９５号（本明細書に援用される）に記載されている。該表面被膜は１ないし４ミルの好ましい厚さを有する。
経口投与形態１０は長期間麻酔させた口内治療部位に効果的な薬物量の有効薬剤１７を絶えず投与する。１つの実施態様では、経口投与形態１０は１ないし３時間のＴ90を提供する。
経口投与形態１０は、麻酔性表面被膜８に加えて、有効薬剤１７および膨張可能な駆動層１６を含有する画室１４を包囲する半透膜壁１２を含む。薬剤１７の溶液または懸濁液を使用環境、すなわち口腔に投与するために出口通路１３が設けられる。患者の口内に投与形態１０を置くと、水（たとえば唾液）が半透膜を越え内部画室１４内に浸透して膨張可能な駆動部材１６を膨潤させ、それによって投与形態から薬剤１７を押出す。
本明細書では、有効薬剤という用語は、ヒトの口腔に投与するとき、局所または全身的効果を生じる生理学的または薬理学的に活性な物質、とくに口腔の苦痛状態の治療に有効な物質を包含する。
口腔の苦痛状態を治療する場合には、治療部位が粘膜表面にあるので、不溶性または難溶性有効薬剤が好ましい。さらに該薬剤は疎水性であるほど、麻酔効果は長く続く。局所性コルチコステロイドのような無炎症性有効薬剤が好ましい。典型的なコルチコステロイドにはヒドロコルチゾン、ヒドロコルチコステロンアセテート、コルチゾンアセテート、トリアムシノロン、およびブデソニドがある。水に難溶で、本発明のデバイスによって投与することができる代表的な有効薬剤にはベクロメサゾン、類似体、同族体、アゴニスト、アンタゴニストおよびベクロメサゾンジプロピオネートに関連する他の化合物がある。多くの類似体、同族体、アゴニスト、アンタゴニスト、およびベクロメサゾンに関連する他の化合物は英国特許第９１２，３７８号および同第９０１，０９３号（いずれも本明細書に援用される）に開示されているものならびにその塩類およびエステル類を包含する。本発明の目的に対して、「不溶性薬剤」という語句は流体１ml当り０.０１−２５mgの範囲の薬剤が溶解する薬剤である。「難溶性薬剤」は流体１ml当り約２５mgから１５０mgの薬剤が溶解する薬剤である。現在好ましい実施態様を不溶性または難溶性薬剤に関連させて述べたけれども、デバイスが他の薬剤を投与するのに用いうることを理解すべきである。
溶解度の測定に用いられる典型的な方法は化学的および電気的伝導率である。溶解度の種々の測定法の詳細はUnited States Public Health Service Bulletin、No.６７ of the Hygienic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology、Vol. １２、pages ５４２−５５６、１９７１、McGraw-Hill, Inc. 出版；およびEncyclopedia Dictionary of Physics、Vol. ６、pages ５４７−５５７、１９６２、Pergamon Press, Inc.出版に記載されている。
図１−３の経口投与形態１０は経口用、すなわち長時間にわたり動物、たとえばヒトの口腔に局所性有効薬剤を放出するように設計されている。デバイスは約０.５ないし３時間程度にわたり、口内に保持されるように設計されているので、デバイスは口内に楽に保持される外形をもたなければならない。具合よさの点から楕円形または長円形の経口投与形態１０の好ましいことが見出された。図１および２に示すように、経口投与形態１０は長さｌ、幅ｗおよび高さｈを有する。ｌ：ｗの比であるアスペクト比が約１.２：１ないし約３：１である経口投与形態１０がヒトの口中に保持されるのにもっとも具合のよいことが判明した。経口投与形態１０は、好ましくは約１.３：１ないし約２：１、もっとも好ましくは約１.５：１ないし約１.７：１のアスペクト比を有する。さらに、患者のほほと歯肉との間に具合よくはまるためにはデバイスが好ましくは１.０から１.５cm、もっとも好ましくは１.２７から１.３０cmの長軸および好ましくは０.５から１cmもっとも好ましくは０.７０から０.７３cmの短軸を有する。浸透投与性経口形態１０は薬剤１７（たとえば有効薬剤）およびもし存在すればオスマゲントに悪影響を与えない物質でできた壁１２を有するように製造することができる。壁１２を形成する物質は、また、患者の口内組織に悪影響を与えるべきではなく、また口腔内に本来存在する流体に不溶でなければならない。さらに、壁１２を形成する物質は、有効薬剤、オスマゲント等を含む薬剤の通過に対して実質的に不浸透性を保ちながら水性流体（すなわち水）および口腔内に本来存在する生理学的流体（たとえば唾液）の通過に対しては透過性である。
壁１２を形成する典型的な物質には、たとえばセルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、アガーアセテート、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメチルアミンアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートクロロアセテート、セルロースジパルマテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、セルロースジペンタンレート、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、メチルセルロース、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、セルロースアセテートブチレート、米国特許第３，１７３，８７６号、同第３，２７６，５８６号、同第３，５４１，００５号、同第第３，５４１，００６号および同第３，５４６，１４２号に開示されているようなポリアニオンとポリカチオンとの共沈によって生成する架橋した選択的半透性ポリマー、LoebとSourirajanとが米国特許第３，１３３，１３２号に開示したような半透性ポリマー、軽度に架橋したポリスチレン誘導体、架橋したポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、米国特許第４，１６０，０２０号に開示されているような置換度が最大１でアセチル含量が最高２１％のセルロースアセテート、置換度が１ないし２で、アセチル含量が２１ないし３５％のセルロースジアセテート、置換度が２ないし３で、アセチル含量が３５ないし４４.８％のセルローストリアセテートのような浸透膜および逆浸透膜として当該業界で公知の半透性ポリマーがある。
本発明の好ましい実施態様によれば、壁１２は比較的高流出性（flux）膜物質より成る。高流出性膜は、比較的短時間（たとえば約３時間）に有効薬剤を投与するように、経口投与形態１０を設計する場合に有用である。概して、高流出性半透膜物質は厚さが約１ないし１０ミル、気孔率が約３０ないし７０容量％、流体透過率が約２×１０-4cm mil／atm hrを上回る。高流出性半透膜物質は、膜を横切る流体の吸収、したがって、膨張可能な駆動部材による膨張速度を増大させることによって間接的に有効薬剤の投与時間を短縮する。
高流出性半透膜は、口腔内の、たとえば砕いたりかんだりする通常の投与状態に曝されると破壊発生率を増大するという難点がある。しかし、有効薬剤の粘度の低下は、高粘度の有効薬剤製剤よりも、出口通路を通過するのに低圧で済むので膜に及ぼす圧力を減少させる。膜の破壊発生率を減少させる別の要因は、長軸の長さを１.５０から１.２７、かつ短軸の長さを０.７９から０.７０に持続放出性コアの大きさを小さくすることにあることが見出された。
内部隔室１４は有効薬剤含有層１５と、膨張可能な駆動部材または親水性押込層１６とより成る二層コアを含有する。第１層１５は、層１５中に、意図する治療をもたらすための治療上有効な量で存在する有効薬剤１７（点で表わす）を含む。一般に層１５は治療効果を生じるために１０ナノグラム（ng）ないし１２００ミリグラム（mg）の有効薬剤１７を含む。
有効層１５は下部臨界溶解温度を有する１５ないし６０重量％の親水性ポリマー１８を含む。概して、本発明の目的のために実施可能な一例では、親水性ポリマーは３５ないし５０℃の下部臨界溶解温度を有するが、他の温度も本発明の範囲に入る。本発明の目的のために用いられる「下部臨界溶解温度」という語句は親水性ポリマー１８がその部位で、凝集（flocculation）してフロックを生じ有効薬剤１７をフロック中に分散させる温度を指す。本発明で用いる「凝集（flocculation）」という用語は、下部臨界溶解温度における溶液状態では、ポリマー１８がその部位で凝集または沈澱していることを意味する。「フロック（floc）」という用語も、下部臨界溶解温度において有効薬剤１７を含む凝集物または沈澱として生成した綿状塊をも指す。
分散した有効薬剤１７を有するフロックの使用は、ポリオキシエチレンポリマーを用いた投与系と比べて、有効薬剤製剤１７の粘度を低下させて、半透性壁１２に加えられる応力を減少させる。有効薬剤がベクロメサジンジプロピオネートのような疎水性有効薬剤の場合には、製剤層内への有効薬剤の沈降を低減させるために懸濁剤がとくに役立つ。
有効薬剤層１５は脱水剤１９（波状線で示す）を含む。脱水剤１９は、さもなければ３７℃で可溶となるポリマーがその温度で不溶になるように、親水性ポリーマーの可溶化温度を変える。脱水剤１９は、下部臨界溶解温度の親水性ポリマー１８と比べて水に対する親和力が大きい。ポリマー１８を脱水し、その結果ポリマー・ポリマーの相互作用およびその部位での凝集を高めることによってポリマー１８の下部臨界溶解温度を３２℃という体温よりも降下させる凝集剤１９を、電解質および非電解質より成る群から選ぶことができる。電解質の降下性能は、水の存在下で水和するイオンの能力により、水に対する親和力が大きいほど電解質の降下効果が大きくなる。たとえば、D. J. ShowがIntroduction to Colloid Surface Chemistry、第３版、Butterworths、London（１９８０）に報じたようにカチオンおよびアニオンを、次のように、脱水能力を低下させる離液順列に並べることができる：Ｍｇ++＞Ｃａ++＞Ｓｒ++＞Ｂａ++＞Ｌｉ+＞Ｎａ+＞Ｋ+＞ＮＨ4+＞Ｒｂ+＞Ｃｓ+＞シトレート-3＞ＳＯ4-2＞Ｃｌ-＞ＮＯ3-＞Ｉ-＞ＣＮＳ-。CRC Handbook of Chemistry and Physics、第６９版（１９８８−１９８９）、CRC Press, Inc. 出版；およびChemical Technician's Ready Reference Handbook、第２版、４１３−４１５頁（１９８１）、McGraw-Hill, Inc.出版に報じられているように、脱水剤の水に対する親和力は溶解パラメーターの測定によって確めることができる。下部臨界溶解温度を降下させる非電解質はポリヒドロキシ化合物および糖類を含む。代表的なポリヒドロキシ化合物はマンニトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチゾール、マルトトリトール、マルトレトレイトール、マルトペンタイトール、マルトヘキサイトール、マルトヘプタイトール、１，２，６−ヘキサントリオール、ペンタエリトリトール、１，２，５−ペンタントリオール、および１，２，４−ブタントリオールを含む。ポリヒドロキシ化合物はジオール、トリオール、テトラオール、ペンタンオール、ヘキサンオール、ヘプタンオール、およびオクタンオールを含む。代表的な糖類はペントースおよびヘキソース、たとえばグルコース、フルクトース、アンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルドペントース、アロース、アルトロース、タロース、グロース、イドース、およびグルコソンを含む。第１組成物１５は概して１０ないし４５重量％、今のところ好ましい実施態様では２５ないし４０重量％の脱水剤を含む。
層１５は好ましくは０.１ないし１０重量％の界面活性剤２０を含む。界面活性剤は乳化剤または懸濁剤として働く。界面活性剤はプロピレングリコールアルギネート、プロピレングリコールアガロース、プロピレングリコールガッチ、プロピレングリコールトラガカント、プロピレングリコールペクチン、プロピレングリコールパルミテート、プロピレングリコールオレエート、プロピレングリコールステアレート、プロピレングリコールラクテート、プロピレングリコールアレエート、プロピレングリコールマレートおよびプロピレングリコールタータレートを含む。第１層１５は、デキストリン、ポリビニルピロリドン、スターチペーストまたはゼラチンを含む０.０１ないし２２重量％の結合剤を包含する。層１５は、さらに好ましくは、組成物のダイヤパンチの表面に対する付着力を低下させるために潤滑剤を含む。潤滑剤はステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸オレイン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルベヘン酸塩、ステアリルフマル酸カリウムおよび／またはステアリルフマル酸ナトリウムから選ぶことができる。
層１６は親水性ポリマー２３を含む。親水性ポリマーは、吸収した水および生理学的流体の存在下で膨潤して２ないし６０倍に膨張し、これによって投与形態１０から層１５内に物質を押し込む能力を示す。親水性ポリマーは、ポリマー構造中に著しい量の水または生理学的流体を保有する。親水性ポリマーは無架橋であるか、または軽度に架橋していることができる。架橋は共有結合、物理的（微結晶）結合、水素結合またはイオン結合であることができ、ポリマーは流体の存在下で膨張する能力を有し、架橋している場合にはポリマーは流体に溶解しない。ポリマーは植物、動物または合成の起原を有することができる。本目的に有用な高分子物質には、分子量が5,000から5,000,000のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；分子量が10,000ないし360,000のポリ（ビニルピロリドン）；アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル；ポリ電解質複合体；残留アセテート分が少ないポリ（ビニルアルコール）；無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、またはイソブチレンとの微細コポリマーの懸濁液から生成させた水に膨張可能なコポリマー；Ｎ−ビニルラクタムの水に膨潤可能なポリマー；グリオキザール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで架橋させたポリ（ビニルアルコール）；インデン無水マレイン酸で架橋させたCyanamer▲Ｒ▼ポリアクリルアミド；Carbopol▲Ｒ▼酸性カルボキシポリマーおよびその塩類誘導体；ポリアクリルアミド；水に膨潤可能なインゲン無水マレイン酸ポリマー；分子量が80,000から200,000のGood-rite▲Ｒ▼ポリアクリル酸；分子量が100,000ないし7,000,000およびそれ以上のPolyox▲Ｒ▼ポリエチレンオキシドポリマー；スターチグラフトコポリマー；ポリアニオン交換ポリマーおよびポリカチオン交換ポリマー；スターチポリアクリロニトリルコポリマー；始めの重量の約４００倍の水吸収性を有するAqua-Keep▲Ｒ▼アクリレートポリマー；ポリグルカンジエステル；架橋ポリビニルアルコールとポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）との混合物；プロラミンとして用いうるゼイン；分子量が4,000から100,000のポリ（エチレングリコール）；Ｎ−ビニルラクタムとＮ−ビニルピペリジオンとのコポリマー；Water-Lock▲Ｒ▼スターチグラフトポリ（ヨージンアクリレートコアクリルアミド）；カルボキシメチルセルロースナトリウム等がある。
１つの好ましい製造では、親水性ポリマー２３は分子量が15,000から7,500,000のヒドロゲル、より好ましくは多糖類を含む。膨張可能な押出し（push）第２をつくるのに有用な多糖類ヒドロゲルは、天然ゴム、海草抽出物、植物滲出物、藻、アガロース、アルギン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、カラギーナン、カッパカラギーナン、ラムダカラギーナン、フコイダン、フルセララン、ラミナリン、ヒプニア、ユーチューマ（eucheuma）、アラビアゴム、グッタゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、グアーゴム、イナゴマメゴム、クインスプシリウム（quince psyllium）、アマの種子、オクラゴム、アラビノガラクチン、ペクチン、キサンタン、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリン、アカシア、カラヤ、グアー、寒天とカルボキシメチルセルロースとの膨潤可能な混合物；僅かに架橋した寒天を混合したメチルセルロースを含む膨潤可能な組成物；アルギン酸ナトリウムとイナゴマメゴムとの混合物等を含む。ヒドロゲルを含む親水性ポリマー２３は米国特許第３，８６５，１０８号；同第４，００２，１７３号；同第４，１６９，０６６号；同第４，２０７，８９３号；同第４，２１１，６８１号；同第４，２７１，１４３号；同第４，２７７，３６６号；同第４，３２７，７２５号；同第４，４４９，９８３号；および同第４，８００，０５６号；ならびにScottおよびRoffのHandbook of Common Polymers、Chemical Rubber Company、Cleveland、Ohio出版において従来技術で公知である。第２組成物中に存在する親水性ポリマー２３の量は２０ないし８５重量％である。
層１６は場合により、浸透的に効果的な溶質または浸透的に効果的な化合物とも呼ばれるオスマゲント（osmagent）２４を含む。オスマゲント２４は膨潤可能なポリマー２３と均一または不均一に混合されて、押出部材をつくることができる。浸透的に効果的な溶質は、膨潤可能なポリマー中に吸収された流体に可溶であって、外部流体に対して、半透壁の両側で浸透圧勾配を示す。本目的に有用な浸透的に効果的なオスマゲントには硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、アンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、スクロース、グルコース等より成る群から選ばれる固体化合物がある。本発明に適するオスマゲントの大気中の浸透圧（ＡＴＭ）はゼロＡＴＭよりも大きく、一般にゼロＡＴＭから５００ＡＴＭまたはそれ以上である。親水性ポリマー２３に混合されるオスマゲントの量は０ないし６５重量％で、１つの製造では７.５ないし３５重量％である。
層１６は、ステアリン酸等のような潤滑剤２５を０ないし４.５重量％、好ましくは０.０１ないし４.５重量％；ＦＤ＆ＣエローNo.１０のような染料２６０ないし１重量％；および／またはＦＤ＆ＣブルーNo.１のような別の染料を０ないし１重量％；ならびにポリビニルピロリドン、澱粉、ゼラチン、デクストロース、ラクトース、糖密、粘質物、ワックスやポリエチレングリコールのような結合剤２７を２.５ないし３０重量％含むのが好ましい。
ポート（または出口手段）１３を有効薬剤含有層１５に接する壁に設けて、投与形態１０中の薬剤を口中に投与する。本明細書で使用する「出口手段」という表現は投与形態１０の隔室１４から有効薬剤１７の制御され、計量された放出に適する装置および方法を含む。出口手段は隔室１４と連通する壁１２を貫通する少なくとも１個の通路等を含む。「少なくとも１個の通路」という表現は開口部、アリフィス、ボア、ポア、多孔性要素、中空繊維、毛細管、多孔性オーバーレイ、多孔性インサート等を含む。該表現は、また、流体使用環境内の壁から浸食されまたは浸出されて、壁の中に少なくとも１個の通路を生じる物質をも含む。少なくとも１個の通路または多重通路をつくるのに適する代表的な物質は、ポリグリコール酸または壁の中のポリ乳酸（polyactic acid）部材のような浸食可能なポリマー、ゼラチン状フィラメント、ポリビニルアルコール、たとえば流体を除去できるポアを形成する多糖類、塩類、酸化物等のような浸出可能な物質を含む。複数の通路は、壁から、たとえばソルビトール、ラクトース等のような物質を浸出させることによって形成させることができる。通路は、たとえば円形、三角形、正方形、楕円形、スリット等のような形状を有することができる。投与形態１０は、相互に離間した１個以上の通路、または相互に離間した２個以上の通路、または投与形態１０の単一表面にある２個以上の通路を有するようにつくることができる。通路および通路を形成する設備は、Theeuwesらに１９７４年１１月に付与された米国特許第３，８４５，７７０号；Theeuwesらに１９７５年１１月に付与された米国特許第３，９１６，８９９号；Saundersらに１９７７年１２月に付与された米国特許第４，０６３，０６４号；およびTheeuwesらに１９７８年５月に付与された米国特許第４，０８８，８６４号に開示されている。制御された放出ボアを設けるために浸出によって形成された浸透系内の通路は、Ayerらに１９８０年４月に付与された米国特許第４，２００，０９８号；Ayerらに１９８１年８月に付与された米国特許第４，２８５，９８７号；Theeuwesらに１９８２年１月に付与された米国特許第４，３０９，９９６号；およびTheeuwesらに１９８２年３月に付与された米国特許第４，３２０，７５９号に開示されている。
投与形態１０の二層錠剤１５／１６は標準製造法によって製造される。たとえば、１つの製造では、出口手段に面する有効薬剤および他の成分を含む第１層１５をブレンドして固体層に圧縮する。たとえばボールミリング、カレンダリング、攪拌またはロールミリングのような通常の方法によって、有効薬剤や他の成分を、溶剤ともブレンドして、固体または半固体状に混合した後、予め設定した形状に圧縮する。第１層は、投与形態内で該層が占めるべき領域の内のり寸法に相当する寸法を有し、また第２層と接触配置するために第２層に対応する寸法をも有する。次に、有効薬剤の第１層と接するようにオスモポリマーまたはヒドロゲルの第２層を配設する。有効薬剤層とオスモポリマー層との層状化は通常の加圧層状化法によって加工することができる。最後に、第１および第２組成物を示す２つの層状化隔室形成膜を外壁で包囲して被覆する。予め設定した表面に通路をつくるために、投与形態をレーザ設備によって自動的に光学的に配位して、有効薬剤層に接するようにレーザで壁に通路を貫通させる。
別の製造では、湿潤粒状化法によって投与形態をつくる。湿潤粒状化法では、粒状化流体として、たとえばイソプロピルアルコール−塩化メチレン８０／２０（容量／容量）のような有機または無機溶剤を用いて、有効薬剤および諸成分を含む第１層をブレンドする。たとえば水または変性アルコール１００％のような他の粒状化流体をこの目的に使用することができる。第１層を構成する諸成分は個々に４０メッシュスクリーンに通した後ミキサーで十分にブレンドする。次に、第１層を構成する他の成分を、たとえば前記の共同溶剤のような粒状化流体の一部に溶解する。次に後で調製した湿潤ブレンドを、ブレンダー中で絶えず混合しながら徐々に有効薬剤ブレンドに加える。湿潤ブレンドができるまで粒状化流体を加え、次に湿潤塊をオーブントレー上で２０メッシュスクリーンに押込む。該ブレンドを３０ないし５０℃で１２ないし２４時間乾燥する。次に乾燥粒子を２０メッシュスクリーンで分粒する。次に、潤滑剤を８０メッシュスクリーンに通して、乾燥ふるい分け粒子ブレンドに加える。粒状物をミリングジャーに入れ、ジャーミルで１０ないし１５分間混合する。組成物を、たとえばManesty（登録商標）加圧層化プレスで層状に加圧する。同様に第２層を加圧する。
隔室形成組成物を得るのに用いることができる別の製造法は流動床粗砕機内で粉状成分をブレンドすることを含む。粗砕機内で粉状成分をドライブレンドした後、粒状化流体、たとえばポリ（ビニルピロリドン）水溶液を粉末にスプレーする。次に被覆粉末を粗砕機内で乾燥する。このプロセスは、粒状化流体を加えながら中に存在する成分をすべて粒状化する。粒子を乾燥後、たとえばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を前記のようにミキサー内でブレンドする。次いで前記のように粒子を加圧する。
浸透投与形態１０の壁１２は、二層錠剤（すなわち層１５および１６より成る錠剤）上に壁１２を形成する組成物をスプレーし、それを壁１２ができるまで加熱ドライヤー中でタンブリングして静止（suspend）させることによってつくることができる。スプレーおよび静止法は米国特許第２，７９９，２４１号；J. Pharm. Assoc., Vol. ４８、pages ４５１−４５９（１９５９）；および同書、Vol. ４９、pages ８２−８４（１９６０）に記載されている。投与形態１０は、また、Wurster▲Ｒ▼エアサスペンションコーター（air suspension coater）で、壁形成組成物を、アセトン／水共同溶剤９０：１０（重量：重量）を用いて固形分２.５ないし４重量％で被覆することもできる。またAeromatic（登録商標）エアサスペンションコーターにより塩化メチレン／メタノール共同溶剤８７：１３（容量：容量）を用いて壁を適用することもできる。パンコーティング（pan coating）のような他の壁形成法を用いて、投与形態１０に付与することもできる。パンコーティング系では、回転するパンの中でタンブリングを伴う組成物の二層錠剤への連続スプレーによって壁形成組成物を付着させることができる。パンコーターを用いると厚い壁ができる。共同溶剤中に多量のメタノールを用いて薄い壁をつくることができる。最後に、壁を被覆した隔室を強制空気オーブンで３０ないし５０℃で最大１週間乾燥して投与形態から溶剤を除く。一般に、このような方法でつくった壁は２ないし２０ミルの厚さを有し、今のところ好ましい厚さは４ないし１０ミルである。
壁（積層および単層）を製造するのに適する典型的な溶剤には、物質および最終的な積層壁の最後の壁を不都合に損うことがない不活性の無機および有機溶剤がある。溶剤には、概して、水性溶剤、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶剤、脂環式溶剤、芳香族溶剤、複素環式溶剤、およびこれらの混合物より成る群から選ばれる成員がある。典型的な溶剤にはアセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、四塩化炭素、クロロホルム、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン，ジグリム（diglyme）、たとえばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、メチレンジクロリドとメタノール、およびエチレンジクロリドとメタノールのような水性および非水性混合物がある。
口腔内の苦痛状態を治療する１つの実施態様では、ベクロメサゾンジプロピオネートが経口投与形態１０に用いられる薬剤１７である。この実施形態では、経口投与形態１０は２００ないし２５０μｇのべクロメサゾンジプロピオネート（有効薬剤製剤の０.１５重量％）を含有することができる。口腔内の苦痛状態を治療する場合に、好ましくはデバイスが長期投与時間にわたり約０.１mg／時ないし約１mg／時の速度でベクロメサゾンを放出する。もっとも好ましくは、デバイスが３時間の間に５０−１００μｇ／時でベクロメサゾンを放出する。ベクロメサゾンジプロピオネートを含有するデバイスは約７から１４日間に１日当り１ないし３回投与することができる。
有効薬剤製剤層および膨張可能な駆動部材は長軸に沿う長さが１.２７ないし１.３０cmで、短軸に沿う長さが０.７０ないし０.７３cmであるのがもっとも好ましい。前記よりも大きいサイズ、たとえば１.５８cmは、適当な流出を示すが、十分な構造的健全性を有しないので破壊を生じる膜壁をもたらす傾向がある。前記よりも小さいサイズはのみ込まれやすい。圧縮成形物を成形、スプレー、ディッピング、またはエアサスペンディングして壁形成物質とすることによって壁を適用することができる。
本明細書で使用する「長時間」および「長期投与時間」という語句は、概して約０.５時間よりも長い時間、好ましくは約１−３時間、もっとも好ましくは約３時間を指す。
下記の実施例は本発明を説明するだけのものであって、いずれにしても本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
実施例１
口腔の苦痛状態、たとえばアフタ性口内炎を治療するために、口腔内にベクロメサゾンジプロピオネートを投与する経口投与デバイスとして製造する経口投与形態を次のようにつくった。まず、０.１５％のベクロメサゾンジプロピオネート、４３.７５％のヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EF）、４０.６９％のマンニトール、５.００％のポリビニルピロリドンＫ２９−３２、５.００％のプロピレングリコールアルギネート（ＰＧＡ）、および０.５０％のステアリン酸マグネシウムを含む１５０mgの組成物を、標準の湿潤粒状化により、諸成分を均質ブレンドにブレンドした後、市販のManesty▲Ｒ▼錠剤成形機でブレンドを軽く圧縮して固形塊にすることによって調製した。
次に、５５.０％のカッパカラギーナン、１５％のポリビニルピロリドンＫ２９−３２、２８.０％のソルビトール、０.３％のＦＤ＆Ｃブルー＃１、０.０７％のＦＤ＆Ｃエロー＃１０、および１.０％のステアリン酸を含有する１００mgの組成物を一緒にブレンドして、錠剤成形機に加えた。駆動部材とベクロメサゾンジプロピオネートとを層に分け、分粒して、２トンの圧力ヘッドを有する１／２インチオーバルパンチの中に収めた後パンチで相互に圧縮して錠剤をつくった。
次に、該二層塊に、Freud Hi−コーターパンコーターで、３９.８％のアセチル含量を有する酢酸セルロース７０重量％と分子量が３.３５０のポリエチレングリコール３０重量％とより成り、９５％のアセトンと５％の水とより成る溶剤中の固形分４０％溶液をスプレーコートして半透性高分子膜壁とした。生成した半透性壁の厚さは３ミル（０.０７６mm）であった。直径が２０ミルの１つの浸透性通路を、ベクロメサゾンジプロピオネート含有層に面する壁に穴を貫通させて、デバイスからベクロメサゾンジプロピオネートを投与した。コア当りの膜の重量は約２７mgである。
エタノール／水（６７／３３％、重量／重量）を混合溶剤として用い、重量％で４０％のベンゾカイン、４５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ６０３）および１０％のヒドロキシプロピルセルロース（Klucel EF）を含む組成物をデバイスにオーバーコートした。系当りのオーバーコート重量は約３７.５mgで厚さは概して約３ミルであった。
系は生体外で迅速にベンゾカインを投与し、約１５分間で１５mgのベンゾカインを放出する（図４）。３７℃の水中に置いたときの約４時間にわたるベクロメサゾンの放出速度を図５に示すが、６６μｇ／時の平均速度で、３時間以内に概して有効薬剤の９０％を投与する。
実施例２
本実施例では実施例１の方法を繰返して、下記の分配経口投与形態１０を設ける。
送出経口投与形態１０は実施例１について述べた持続放出性コア９より成る。さらに本実施例では表面皮膜８は、ベンゾカイン５０％、ＨＰＭＣ６０６  ３７.５％、およびＨＰＣ（Klucel EF）１２.５％の組成を有する。表面皮膜の重量は３０mgであった。表面皮膜からのベンゾカインの放出曲線を図６に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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