(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなり、所望により、錠剤全重量に対し、０．１〜５．０重量％の非糖質の甘味剤、矯味剤、香料、滑沢剤、流動化剤、着色剤、コーティング剤からなる群から選択される添加剤を含んでいてもよく、結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、８：２〜２：８であり、錠剤全重量に対し、５０〜９９．９重量％の結晶セルロース及び無機賦形剤を含み、錠剤全重量に対し、０．１〜５０重量％の活性成分を含む、口腔内速崩壊錠。
【請求項２】
結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、５：５〜３：７である請求の範囲第１項記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項３】
活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなり、所望により、錠剤全重量に対し、０．１〜５．０重量％の非糖質の甘味剤、矯味剤、香料、滑沢剤、流動化剤、着色剤、コーティング剤からなる群から選択される添加剤を含んでいてもよく、結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、８：２〜２：８であり、錠剤全重量に対し、５０〜９９．９重量％の結晶セルロース及び無機賦形剤を含み、錠剤全重量に対し、０．１〜５０重量％の活性成分を含む粉末を直接圧縮成形することにより得られる口腔内速崩壊錠。
【請求項４】
無機賦形剤が、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム及び／又は炭酸マグネシウムである請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項５】
無機賦形剤が、無水リン酸水素カルシウムである請求の範囲第４項記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項６】
外部滑沢打錠法により圧縮成形されたものである、請求の範囲第１項記載の口腔内速崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内速崩壊錠に関する。詳しくは、実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなり、結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、８：２〜２：８である口腔内速崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢者や小児は嚥下能力が低いため、錠剤の服用が困難である。このような高齢者や小児が容易に服用でき、嚥下の能力のある成人においても口腔内で速やかに崩壊し、ざらつきを残さずに滑らかに服用可能な製剤の開発が望まれており、既に幾つかの製剤が知られている。【０００３】
口腔内速崩壊錠を製造するにあたっては、崩壊性を担保するため、一般的に崩壊剤が用いられる。崩壊剤を含有する口腔内速崩壊錠等を開示する文献として、例えば、以下の文献が挙げられる。
特許文献１（特開平１０−１８２４３６）には、医薬成分、エリスリトール、結晶セルロース及び崩壊剤を含有する口腔内速崩壊錠が記載されている。比較例１において、崩壊剤を含まない製剤の口腔内崩壊時間が悪いことが開示されている。さらに比較例２において錠剤崩壊成分として結晶セルロースのみを用いた場合も製剤の口腔内崩壊時間が悪いことが開示されている。
特許文献２（特開２００１−５８９４４）には、医薬成分、Ｄ−マンニトール、セルロース類及び崩壊剤を含有する口腔内速崩壊錠が記載されている。本文献は、平均粒子径が３０〜３００μｍのＤ−マンニトールが好ましいことを開示している文献である。
特許文献３（特開２０００−８６５３７）には、無機物と糖類を均一に分散させた懸濁液を噴霧乾燥した粉体物を、結晶セルロースや崩壊剤と共に打錠することにより、口腔内速崩壊錠を得ることができることが記載されている。一方、同様の組成からなる単純混合物を直接打錠した錠剤については、硬度が悪いことが記載されている。
特許文献４（ＷＯ００／５４７５２）には、薬効成分に軽質無水ケイ酸等の表面改質基剤を混合し、高速攪拌造粒機等を用いて表面改質し、そのようにして得られた表面改質粉体に崩壊剤を加えて直接打錠することにより、口腔内速崩壊錠を得ることができることが記載されている。崩壊剤は部分アルファー化デンプン及びクロスポピドンが最も適していることが記載されている。
特許文献５（特開２００２−２８４６７９）には、０．１〜５．０重量％の無機安定化剤が配合された、結晶セルロースを実質的に配合しない甲状腺ホルモン含有固形製剤が記載されている。なお、この製剤は、口腔内速崩壊錠ではないと思われる。無機安定化剤の添加により、甲状腺ホルモンの安定化を行うというものであり、無機化合物を賦形剤として用いるものではない。また、製剤例は、いずれも崩壊剤を含んでいる。
特許文献６（特開２０００−２７３０３８）には、有効成分、乳糖、結晶セルロース及び軽質無水ケイ酸を含有する製剤が記載されているが、すべての製剤に崩壊剤が含まれている。
特許文献７（特開２００２−１２５４０）には、水易溶性薬物を含有する顆粒に崩壊剤を配合し、さらにセルロース粉末及び／又は無機系添加物を添加後、打錠して崩壊性の良好な錠剤を得ることができることが記載されている。この文献には、「セルロース粉末及び／又は無機系添加物だけで、崩壊剤がないと、錠剤硬度は出るものの崩壊性は改善されない。」と記載されている。
また、非特許文献１（協和化学工業株式会社のパンフレット（直打用賦形剤 無水リン酸水素カルシウムＧＳ））には、結晶セルロース及び無水リン酸水素カルシウムを配合した製剤のデータが記載されているが、いずれも崩壊剤を含む製剤である。【０００４】
崩壊剤を含まない口腔内速崩壊錠としては、以下のものが挙げられる。
特許文献８（特開平５−３１０５５８）には、マンニトール及び／又は乳糖を含有し、嵩比重が６０ｇ／ｍｌ未満のソルビトール粉状体が配合された製剤が記載されている。この文献には、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤を含まない製剤も記載されている。この文献においては、嵩比重が６０ｇ／ｍｌ未満のソルビトール粉状体を用いることにより、他の添加剤（例えば、セルロース系化合物、アクリル酸系化合物、ゼラチンなど）の配合量低減を図ることができ、口中に含んだ時の不快感を改善することができる旨記載されている。結晶セルロース及び無機賦形剤を含み、崩壊剤を含まない錠剤が記載されているが、マンニトール、乳糖、ソルビトールを含むものであり、ソルビトールを含まない比較例は、打錠障害が生じることや口当たりが悪いことが記載されている。
特許文献９（特開平１１−１９９５１７）には、薬物、結晶セルロース、糖アルコールを含み、崩壊剤を含まない口腔内速崩壊錠が記載されている。結晶セルロース、糖アルコールを特定の割合で混合したものを圧縮成形することにより、崩壊剤を加えなくても十分な崩壊性を有する口腔内速崩壊錠を得ることができることが開示されている。
特許文献１０（特開２０００−１４２８）には、酸化マグネシウム、賦形剤、及びタルク、並びにステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムを直接打錠することにより、黒ずみが防止された酸化マグネシウム錠剤を得ることができることが記載されている。この製剤は、酸化マグネシウムを活性成分として用いるものであり、また崩壊時間の記載がない。崩壊時間１分以内と記載している製剤（実施例２、３、４）は全て崩壊剤を含んでいる。
特許文献１１（ＷＯ９８／０２１８５）には、賦形剤とエリスリトールを含有する口腔内速崩壊錠が記載されている。崩壊剤を含まない製剤として、エリスリトール及び結晶セルロースからなる製剤（実施例２）、エリスリトール及び沈降炭酸カルシウムからなる製剤（実施例１０）が開示されている。本発明には、エリスリトールが必須であり、エリスリトールを含まない製剤については記載がない。また、主薬を含んだ製剤例としては、崩壊剤を含むものが記載されている（実施例１３）。
特許文献１２（特開平８−１４３４６３）には、腸内有用細菌及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含み、さらにクエン酸カルシウム又は無水リン酸水素カルシウムを含むことを特徴とする腸内有用細菌含有製剤が記載されている。錠剤中の生菌数を高めるためには、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが必須であることが記載されている。この製剤は、崩壊剤を含んでいないが、結晶セルロースを使用した製剤については、記載されていない。
特許文献１３（特許２７０２３２５）には、カルシウム化合物とポリビニルピロリドンからなる顆粒を得、その後、当該顆粒を崩壊剤、滑沢剤、着香料、矯味剤と共に打錠して錠剤を得ることができることが開示されている。結合剤としてポリビニルピロリドンを使うことにより、他の結合剤を用いた場合に感じる粉っぽさを減少することができることを開示している。実施例5において崩壊剤を含まない製剤組成が記載されているが、結晶セルロースは使用されていない。また、崩壊時間に関する記載がない。
以上の文献には、糖類及び／又は糖アルコールを賦形剤として使用する口腔内速崩壊錠、崩壊剤を使用する口腔内速崩壊錠が記載されているが、実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる粉末を直接圧縮成形することにより、良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された、口当たりのよい口腔内速崩壊錠を得ることができることは記載及び示唆されていない。【０００５】
【特許文献１】特開平１０−１８２４３６
【特許文献２】特開２００１−５８９４４
【特許文献３】特開２０００−８６５３７
【特許文献４】ＷＯ００／５４７５２
【特許文献５】特開２００２−２８４６７９
【特許文献６】特開２０００−２７３０３８
【特許文献７】特開２００２−１２５４０
【特許文献８】特開平５−３１０５５８
【特許文献９】特開平１１−１９９５１７
【特許文献１０】特開２０００−１４２８
【特許文献１１】ＷＯ９８／０２１８５
【特許文献１２】特開平８−１４３４６３
【特許文献１３】特許２７０２３２５
【非特許文献１】協和化学工業株式会社のパンフレット（直打用賦形剤 無水リン酸水素カルシウムＧＳ）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された、口当たりのよい口腔内速崩壊錠を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる粉末を直接圧縮成形することにより、良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された、口当たりのよい口腔内速崩壊錠を得ることができることを見出した。すなわち、賦形剤として糖類、糖アルコールを使用せずに、また崩壊剤も使用せずに、良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された、口当たりのよい口腔内速崩壊錠を得ることができた。
すなわち、本発明は、以下の発明に関する。【０００８】
（１）  実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなり、結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、８：２〜２：８である口腔内速崩壊錠。
（２）  錠剤全重量に対し、３０〜９９.９重量％の結晶セルロース及び無機賦形剤を含むものである（１）記載の口腔内速崩壊錠。
（３）  錠剤全重量に対し、０．１〜３０重量％の添加剤を含むものである（１）記載の口腔内速崩壊錠。
（４）  結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、５：５〜３：７である（１）記載の口腔内速崩壊錠。
（５）  実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなり、結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、８：２〜２：８である粉末を直接圧縮成形することにより得られる口腔内速崩壊錠。
（６）  無機賦形剤が、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム及び／又は炭酸マグネシウムである（１）〜（５）のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
（７）  無機賦形剤が、無水リン酸水素カルシウムである（６）記載の口腔内速崩壊錠。
（８）  外部滑沢打錠法により圧縮成形されたものである、（１）記載の口腔内速崩壊錠。
（９）  添加剤が、甘味剤、矯味剤、香料、滑沢剤、結合剤、流動化剤、着色剤及び／又はコーティング剤である（３）記載の口腔内速崩壊錠。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の錠剤は、良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された、口当たりがよい。そのため、口腔内速崩壊錠として使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる口腔内速崩壊錠を提供する。以下、本発明について説明する。
「実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる製剤」とは、活性成分に結晶セルロース及び無機賦形剤を配合することにより、本発明の効果（錠剤の良好な崩壊性、適度な硬度の確保）を発揮する製剤を意味する。結晶セルロース及び無機賦形剤を必須の構成要素とし、本発明の効果に影響を与えない範囲で、他の添加剤を含んでいてもよい。
本発明の口腔内速崩壊錠において使用される結晶セルロースの具体例としては、アビセルＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２、アビセルＰＨ３０１、アビセルＰＨ３０２、アビセルＰＨ−Ｆ２０、セオラスＫＧ８０１、セオラスＫＧ８０２（旭化成工業（株）製）、VIVAPUR（グレード１０１、３０１、１０２、１２）、ARBOCEL(グレードM80、F120、A300）、プロソルブSMCC50、プロソルブSMCC90（JRS PHARMA社製）等が挙げられる。これらの結晶セルロースは単独でもよいが、二種以上併用することもできる。【００１１】
本発明の口腔内速崩壊錠において使用される無機賦形剤としては、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸等が挙げられる。好ましくは、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムであり、特に好ましくは、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトである。これらの中から１種または２種以上を混合して用いてもよい。上記無機賦形剤は、通常、製剤の分野で使用される程度のグレードであればよく、特に限定されない。
無水リン酸水素カルシウムとしては、特に無水リン酸水素カルシウムＧＳ（協和化学工業株式会社製）が好ましい。フジカリン（富士化学工業株式会社）を使用してもよい。  メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、ノイシリン（富士化学工業株式会社）が好ましい。合成ヒドロタルサイトとしては、アルカマック（協和化学工業株式会社製）が好ましい。沈降炭酸カルシウムは平均粒径２〜３μｍのものが好ましい。炭酸マグネシウムは平均粒径９〜１２μｍのものが好ましい。【００１２】
本発明の口腔内速崩壊錠において、結晶セルロースと無機賦形剤の配合量は、容易に決定することができる。例えば、所望の量の結晶セルロース及び無機賦形剤を活性成分と適宜混合したのち、圧縮成形を行い、硬度と崩壊性を確認することにより、その適否は容易に判別することができる。
結晶セルロースと無機賦形剤の配合量は、活性成分の物理的性質にも依存するため、上記のように適宜決めることが好ましい。特に、錠剤全重量に対し３０〜９９.９重量％の結晶セルロース及び無機賦形剤を用いるのが好ましい。特に、５０〜９９.９重量％の結晶セルロース及び無機賦形剤を用いるのが好ましい。これらの配合量においては、活性成分の物理的性質による影響を受け難く、本発明製剤は特に良好な崩壊速度及び錠剤硬度を示す。
また、結晶セルロースと無機賦形剤の配合比も、上記のように適宜決めることが好ましい。結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、８：２〜２：８の範囲であればよい。上記の範囲内で、良好な崩壊速度及び錠剤硬度有する口腔内速崩壊錠を得ることができる。結晶セルロースの配合比率がこれより高いと結晶セルロースのざらつきにより食感が低下し、また結晶セルロースの配合比率がこれより低いと錠剤硬度が低下する。好ましくは、結晶セルロースと無機賦形剤を重量比５：５〜３：７の割合で配合した製剤である。
活性成分の重量は、いかなる量でもよいが、錠剤全重量に対し０.１〜７０重量％（特に好ましくは、０.１〜５０重量％）である場合、活性成分の物理的性質による影響を受け難く、本発明製剤は特に良好な崩壊速度及び錠剤硬度を示す。【００１３】
本発明の口腔内速崩壊錠において使用される活性成分は、いかなる活性成分も使用することができる。経口投与可能な活性成分であれば特に限定されない。例えば、抗生物質、化学療法剤、催眠鎮静剤、抗精神病剤、抗不安剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮けい剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管補強剤、血管収縮剤、血管拡張剤、高脂血症用剤、鎮咳去たん剤、気管支拡張剤、止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍剤、健胃消化剤、制酸剤、利胆剤、胃腸薬、ビタミン剤、滋養強壮薬、肝臓疾患用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、腫瘍用薬、抗ヒスタミン剤、生薬、骨粗鬆症用剤などが挙げられる。【００１４】
本発明の口腔内速崩壊錠は、さらに必要であれば錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含んでいてもよい。例えば、錠剤全重量に対し、０．１〜３０重量％（好ましくは、０．１〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜５．０重量％）の添加剤を含んでいてもよい。またこれらの物質は、単独または任意の割合で混合して使用してもよい。添加剤としては、例えば、甘味剤、矯味剤、香料、滑沢剤、結合剤、流動化剤、着色剤、コーティング剤などが挙げられる。
甘味剤とは、糖類および糖アルコールを含む糖質およびそれ以外の非糖質を意味する。本発明製剤は賦形剤としての糖類および糖アルコールを含まないので、糖類および糖アルコールを使用して十分な甘みを出すことは困難である。そのため、本発明の口腔内速崩壊錠においては、糖類、糖アルコールと比較し少量で強い甘味を感じる物が好ましく、非糖質の天然甘味料や合成甘味料が好ましい。。例えばアセスルファムカリウム、アスパルテーム、、サッカリン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、ステビア又はその塩、スクラロース、ソーマチンなどが挙げられる。
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸およびその塩、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩、無水クエン酸、L−グルタミン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、酢酸、酒石酸およびその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、、ハチミツが挙げられる。
香料とは、着香剤といわれるものを含み、例えばオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、部分アルファー化デンプン、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、黄色三二化鉄、三二化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末などが挙げられる。
コーティング剤としては、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、セラック、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、2−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーなどが挙げられる。
これらの成分は本発明の口腔内速崩壊錠における崩壊性、成形性を損なわない範囲であれば、通常、任意の量を単独あるいは混合して使用することができ、例えば、
結晶セルロース／無水リン酸水素カルシウム／ステアリン酸マグネシウム、
結晶セルロース／無水リン酸水素カルシウム／アセスルファムカリウム及び／又はステビア、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、ソーマチン、グリチルリチン酸二カリウム／ステアリン酸マグネシウム、
結晶セルロース／無水リン酸水素カルシウム／アセスルファムカリウム及び／又はステビア／クエン酸及び／又はバニラフレーバー、オレンジ油、レモンパウダー、ペパーミントパウダー、フルーツフレーバー／ステアリン酸マグネシウム、
結晶セルロース／無水リン酸水素カルシウム及び／又は合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム／アセスルファムカリウム及び／又はステビア／無水クエン酸／カープレックス／ステアリン酸マグネシウム
などを挙げることができる。【００１５】
口腔内速崩壊錠においては、一般的に、賦形剤として糖類、糖アルコールが使用されている。また、崩壊剤が使用されている。
一方、本発明の口腔内速崩壊錠は、実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる口腔内速崩壊錠である。すなわち、口腔内速崩壊錠においては一般的に使用されている賦形剤としての糖類を含まないことを特徴とする。本発明の口腔内速崩壊錠において、ショ糖、ブドウ糖、果糖、水飴、乳糖等の糖類は、賦形剤として使用しない。
また、本発明の口腔内速崩壊錠は、口腔内速崩壊錠においては一般的に使用されている賦形剤としての糖アルコールを含まないことを特徴とする。本発明の口腔内速崩壊錠において、エリスリトール、D−ソルビトール、キシリトール、D−マンニトール、マルチトール等の糖アルコールは、賦形剤として使用しない。
さらに、本発明の口腔内速崩壊錠は、口腔内速崩壊錠においては一般的に使用されている崩壊剤を含まないことを特徴とする。通常の口腔内速崩壊錠では、希望する崩壊性を持たせるため、崩壊剤が必要不可欠である。しかし、本発明者らは意外にも、結晶セルロースと無機賦形剤を特定の割合で混合したものを圧縮成形することより、崩壊剤を加えなくても充分な崩壊性を示す錠剤が得られることを見出した。崩壊剤は吸湿によって錠剤硬度の低下や錠剤表面の荒れを引き起こしたり、唾液を吸収してぱさつき感を与えて口当たりを悪くするなど錠剤の品質を悪化させる側面があるため、崩壊剤を含まない本発明は優位である。
クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分アルファー化デンプン、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、トラガント末、カンテン末等の崩壊剤は、本発明の口腔内速崩壊錠に含まれない。【００１６】
以下に本発明の口腔内速崩壊錠の調製法を記載する。
具体的な製造方法としては、活性成分と製剤原料を量り取り、V型混合機などの適当な混合機で混合した錠剤用混合末を後述する打錠機を用いて直接圧縮打錠して製造する方法などが挙げられる。また、錠剤用混合末を得るために撹拌造粒機により強力に混合する方法や粉砕機により混合粉砕する方法、乾式造粒機により圧縮造粒する方法や、必要により結合剤を分散または溶解させた水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール又はこれらの混合液を用いて湿式造粒を行う方法、さらには２つ以上の別群に分けて錠剤用混合末を製造する方法などを用いてもよい。錠剤用混合末を製造する際には必要に応じ、結合剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、甘味剤、着色剤などを混合してもよい。
上記のうち、特に、実質的に、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる粉末を直接圧縮成形する場合が好ましい。特に、結晶セルロースと無機賦形剤の重量比が、８：２〜２：８である粉末を直接圧縮成形する場合が好ましい。
なお、本発明において活性成分および添加物の粒子径は特に限定されないが、粒子径が小さい方が服用感に優れている。【００１７】
このようにして得られた錠剤用混合末を例えば単発打錠機、ロータリー式打錠機などを用いて２００ｋｇ〜１５００ｋｇ／杵、の圧力を加え圧縮成形する。これより圧力が低いと錠剤硬度が不足し取扱上十分な硬度を確保できず、圧力が高いと崩壊が遅延するため好ましくない。
圧縮成形については、通常の打錠法を用いることができるが、外部滑沢打錠法を使用することもできる。外部滑沢打錠法により、滑沢剤の添加量を減らし、さらに崩壊速度を早くし、かつ錠剤硬度を向上させることができる。錠剤用混合末に滑沢剤を混合する通常の手法では１００ｍｇの錠剤に対して１〜１０ｍｇの滑沢剤が必要であるが、外部滑沢打錠法では0.1mg以下での打錠が可能である。外部滑沢打錠を行う装置としては（株）菊水製作所製のＥＬＳＰ１−タイプIIIなどがある。
本発明の口腔内速崩壊錠の成形に関しては、どのような形状も採用することができ、例えば丸形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状および積層錠、有核錠などであってもよく、さらにはコーティングによって被膜することもできる。また、識別性向上のためのマーク、文字などの刻印さらには分割用の割線を付けても良い。
本発明の口腔内速崩壊錠は、唾液により、口腔内で速やかに崩壊し、ざらつきを残さずに滑らかに服用可能である。本発明の口腔内速崩壊錠の口溶けは、通常１〜６０秒、好ましくは１〜４０秒、さらに好ましくは１〜２０秒程度である。
また硬度（錠剤硬度計による測定値）は、通常３５〜７０N程度であれば問題の無い値であることが知られているが、本発明の口腔内速崩壊錠は１０〜２００N、好ましくは３０〜１５０N程度である。
なお、この製剤は口腔内で崩壊させることなく服用することや水と一緒に服用することもできる。
【実施例】
【００１８】
以下、実施例と比較例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例及び比較例で得られた錠剤は下記試験法によって、錠剤硬度及び崩壊時間、官能試験を行った。
（１）硬度試験
硬度測定専用機（ERWEKA International AG製）を用いて測定した。試験は１０錠で行い、その平均値を示す。（３０N以上を基準とする）
（２）崩壊試験  第十四改正日本薬局方崩壊試験法に準処し、6錠の崩壊時間を測定し、その平均値を示す。（60秒以内を基準とする）
（３）官能試験
錠剤の口腔内での結晶セルロースによるざらつき感や崩壊剤によるぱさつき感を健康な成人5名により測定し、以下の判定基準で評価し、その平均値を示す。
【表１】
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【００１９】
（結晶セルロースと無機賦形剤の配合比率）
実施例１〜７において本発明の結晶セルロースと無機賦形剤の配合比率の範囲を実施し、比較例１〜４において本発明の配合比率の範囲外を実施した。
【表２】
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（実施例１〜７）
実施例１〜７では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表２の配合量に従って量り取りV型混合機（株式会社ダルトン製）を用いて混合した混合末にさらにステアリン酸マグネシウムを添加した後に再度V型混合機で混合した粉末を1錠あたり100mgで単式打錠機（富士薬品機械（株））を用いて打錠した。このときの杵の形状は丸型、直径は6.5mmを用い、打錠圧は３kNであった。エテンザミドは、サンプルミル（株式会社ダルトン製）により粉砕したエテンザミド（平均粒子径１１μm）を用いた。
（比較例１〜４）
比較例１〜４では、表２の配合量に従い、実施例１〜７と同様の条件で打錠した。【００２０】
【表３】
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実施例１〜７および比較例１〜４の錠剤の硬度、崩壊時間、ざらつき感、ぱさつき感について本発明における試験法により評価した結果を表３に示す。実施例１〜７の結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムの比率が8：2〜2：8において硬度、崩壊時間ともに良好であった。結晶セルロース添加量が多い比較例1、2では崩壊時間が遅延し、口腔内でのざらつきを強く感じた。無水リン酸水素カルシウムの添加量が多い比較例3、4では錠剤硬度が低かった。実施例１〜７の中でも崩壊時間が20秒以下である結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムの比率が5：5〜3：7が好ましかった。さらに最適比率として 4：6が良好であった。【００２１】
（崩壊剤の有無）
（比較例５〜９）
比較例５〜９では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を表４の配合量に従って量り取り、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。【００２２】
比較例５〜９は、４０℃７５％RHガラス瓶開栓の条件下で４日間放置した後、錠剤の硬度、崩壊時間、ざらつき感、ぱさつき感について本発明における試験法により評価した。さらに実施例５についても錠剤を同じ条件下に置いた後、同様の評価を実施した。評価の結果を表５に示す。
打錠直後に評価したところ比較例５〜９は崩壊剤が口腔内の唾液を吸収したため強くぱさつきを感じた。また、比較例５〜９は本発明である実施例５と比較して硬度が低かった。さらに比較例５〜９では口腔内では水分すなわち唾液の量が限られているため崩壊剤が水分を先に吸収し、かえって崩壊時間が延長した。
４０℃７５％RHの条件において、比較例５〜９は崩壊剤が水分を吸収して錠剤表面に荒れが発生するとともに硬度が大幅に低下し、さらに崩壊時間も大幅に延長した。本発明である実施例５は、４０℃７５％RHの条件下においても外観、硬度、崩壊時間ともに良好であった。【００２３】
【表４】
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【００２４】
【表５】
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【００２５】
（糖アルコールの有無）
（比較例１０、１１）
比較例１０、１１では、実施例５の結晶セルロースの部分を糖アルコールであるD-マンニトールまたはD-ソルビトールに置き換え、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。【００２６】
（比較例１２、１３）
比較例１２、１３では、糖アルコールであるエリスリトールまたはキシリトールを表６の配合量に従って量り取り、流動層造粒機（大川原製作所）に仕込み、エテンザミドを懸濁させた水を使って造粒し、十分に乾燥した。つぎに、造粒物に無水リン酸水素カルシウムを表６の配合量に従って量り取ったものを添加し、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。【００２７】
比較例１０〜１３は、４０℃７５％RHガラス瓶開栓の条件下で4日間放置した後、錠剤の硬度、崩壊時間、ざらつき感、ぱさつき感について本発明における試験法により評価した。また、６０℃ガラス瓶密栓の条件下で４日間放置した後、、同様の評価を実施した。さらに実施例５についても錠剤を同じ条件下に置いた後、同様の評価を実施した。評価の結果を表７に示す。
４０℃７５％RHの条件において、比較例１０〜１３は、若干崩壊時間が延長するものがあった。また、６０℃の条件下においては硬度が大幅に低下し、崩壊時間も大幅に延長した。これに対して本発明である実施例５は、４０℃７５％RH および６０℃の条件下においても硬度、崩壊時間ともに良好であった。
【表６】
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【００２８】
【表７】
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【００２９】
（甘味剤の添加）
甘味剤として非糖質の甘味料を添加した実施例を示す。
（実施例１４〜２０）
実施例１４〜２０では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、非糖質甘味料（アセスルファムカリウム、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、サッカリンナトリウム、ソーマチン、グリチルリチン酸二カリウム）を表８の配合量に従って量り取り、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
【表８】
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【００３０】
【表９】
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実施例１４〜２０および比較として実施例５の錠剤の硬度、崩壊時間、ざらつき感、ぱさつき感について本発明における試験法により評価した結果を表９に示す。非糖質甘味料を添加した実施例１４〜２０は、添加しない実施例５とほぼ同じ評価結果であった。なお、甘味を加えたことで口当たりが改善され、実施例５と比較して官能試験における評点が若干高くなった。【００３１】
（香料および矯味剤の添加）
香料としてバニラフレーバー、オレンジ油、レモンパウダー、ペパーミントパウダーまたはフルーツフレーバーを矯味剤としてクエン酸を添加した実施例を示す。
（実施例２１）
実施例２１では、香料が液体のため前処理として香料と含水二酸化ケイ素を１：２の割合で配合し、ビニール袋内で混合することにより含水二酸化ケイ素に液体香料を吸着させた。さらに、篩過（８０メッシュ）を行い、バニラフレーバー分散末を作製した。
つぎに、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、アセスルファムカリウム、バニラフレーバー分散末を表１０の配合量に従って量り取り、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。【００３２】
（実施例２２）
オレンジ油を用いて実施例２１と同様の分散末を作製し、さらにクエン酸を表１０の配合量に従って添加し、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。【００３３】
（実施例２３、２４）
分散末の作製を行わず、レモンパウダーまたはペパーミントパウダーとクエン酸を表１０の配合量に従って添加し、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。【００３４】
（実施例２５）
フルーツフレーバーを用いて実施例２１と同様の分散末を作製し、さらにクエン酸を表１０の配合量に従って添加し、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
【表１０】
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【００３５】
【表１１】
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実施例２１〜２５および比較として実施例５の錠剤の硬度、崩壊時間、ざらつき感、ぱさつき感について本発明における試験法により評価した結果を表１１に示す。香料と矯味剤を添加した実施例２１〜２５は、添加しない実施例５とほぼ同じ評価結果であった。なお、唾液の分泌が促進され、さらにざらつき感、ぱさつき感が抑制され、実施例５と比較して官能試験における評点が若干高くなった。【００３６】
（無水リン酸水素カルシウム以外の無機賦形剤の添加）
（実施例２６〜２９）
実施例２６〜２９では、表１２に示すように実施例５の無水リン酸水素カルシウムの部分を他の無機賦形剤である合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は重質炭酸マグネシウムに置き換え、実施例５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
【表１２】
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【００３７】
【表１３】
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実施例２６〜２９および比較として実施例５の錠剤の硬度、崩壊時間、ざらつき感、ぱさつき感について本発明における試験法により評価した結果を表１３に示す。無水リン酸水素カルシウム以外の無機賦形剤を添加した実施例２６〜２９においても良好な錠剤が得られた。【００３８】
（他の製造法による錠剤の作製）
実施例５に示した製造法以外の製造法を用いた実施例を示す。【００３９】
（１）主薬、添加剤を混合した粉末を粉砕し、打錠する方法
（実施例３０）
実施例３０では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表１４の配合量に従って量り取りビニール袋中でゆるく混合した後、サンプルミルにより粉砕することにより混合粉砕を行った。これにステアリン酸マグネシウムを添加し、実施例５と同様の条件で打錠を実施した。【００４０】
（２）乾式顆粒圧縮法
（実施例３１）
実施例３１では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表１４の配合量に従って量り取りV型混合機（株式会社ダルトン製）を用いて混合した混合末をローラーコンパクタ（栗本鉄工所製）で乾式造粒し、パワーミル（１６メッシュ）により調粒した。これにステアリン酸マグネシウムを添加し、実施例５と同様の条件で打錠を実施した。【００４１】
（３）湿式顆粒圧縮法
（実施例３２）
実施例３２では、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表１４の配合量に従って量り取り流動層造粒乾燥機（大川原製作所製）に仕込み、エテンザミドを懸濁させた水を使って造粒し、十分乾燥した。つぎに、造粒物にステアリン酸マグネシウムを添加し、実施例５と同様の条件で打錠を実施した。
【表１４】
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【００４２】
【表１５】
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実施例３０〜３２および比較として実施例５の錠剤の硬度、崩壊時間、ざらつき感、ぱさつき感について本発明における試験法により評価した結果を表１５に示す。実施例５に示した製造法以外の製造法を用いても良好な錠剤が得られた。【００４３】
（外部滑沢打錠法による錠剤の作製）
ステアリン酸マグネシウムを粉末と混合し、内部に含む場合と打錠時にステアリン酸マグネシウムを杵臼に付着させ、錠剤表面のみ付着する場合の実施例を示す。
（実施例３３）
実施例３３では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表１６の配合量に従って量り取り、V型混合機（株式会社ダルトン製）で混合して錠剤用粉末を作製した。つぎに、外部滑沢装置（菊水製作所製）を装備したロータリー打錠機（菊水製作所製）を用い、錠剤１錠あたり０.１mgのステアリン酸マグネシウムが付着する条件で１錠あたり１００ｍｇの錠剤を作製した。このときの杵の形状は丸型、直径は6.5mmを用い、打錠圧は３kNであった。
【表１６】
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【００４４】
【表１７】
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実施例３３および比較例として実施例５の錠剤の硬度、崩壊時間、ざらつき感、ぱさつき感について本発明における試験法により評価した結果を表１７に示す。外部滑沢打錠法を用いた実施例３３は、実施例５と比較し、硬度が大幅に上昇するとともに崩壊時間も速くなった。【００４５】
（活性成分の重量比率）
活性成分の重量比率を０．１％、１０％、３０％、５０％、７０％に変化させた実施例を示す。活性成分は、エテンザミド、アセトアミノフェン、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸リルマザホン、フマル酸ケチフェンを用いた。
（実施例３４〜３６、比較例１４、１５）
実施例３４〜３６、比較例１４、１５では、エテンザミド、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを表１８の配合量に従って量り取り、V型混合機（株式会社ダルトン製）で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、再度、V型混合機で混合した粉末を1錠あたり100mgで静的圧縮試験機（東京衝機製造所製）を用いて打錠した。このときの杵の形状は丸型、直径は6.5mmを用い、打錠圧は６kNであった。
【表１８】
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【００４６】
【表１９】
0003996626.tif 000020
【００４７】
（実施例３９〜４１、比較例１６、１７）
実施例３９〜４１、比較例１６、１７では、表２０に示すように実施例３４〜３６、比較例１４、１５のエテンザミド部分をアセトアミノフェン（平均粒子径１１μm）に置き換え、実施例３４〜３６、比較例１４、１５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
【表２０】
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【００４８】
【表２１】
0003996626.tif 000022
【００４９】
（実施例４４〜４６、比較例１８、１９）
実施例４４〜４６、比較例１８、１９では、表２２に示すように実施例３４〜３６、比較例１４、１５のエテンザミド部分を塩酸セフカペンピボキシルに置き換え、実施例３４〜３６、比較例１４、１５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
【表２２】
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【００５０】
【表２３】
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【００５１】
（実施例４９〜５１、比較例２０、２１）
実施例４９〜５１、比較例２０、２１では、表２４に示すように実施例３４〜３６、比較例１４、１５のエテンザミド部分を塩酸リルマザホンに置き換え、実施例３４〜３６、比較例１４、１５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
【表２４】
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【００５２】
【表２５】
0003996626.tif 000026
【００５３】
（実施例５４〜５６、比較例２２、２３）
実施例５４〜５６、比較例２２、２３では、表２６に示すように実施例３４〜３６、比較例１４、１５のエテンザミド部分をフマル酸ケトチフェンに置き換え、実施例３４〜３６、比較例１４、１５と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
【表２６】
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【００５４】
【表２７】
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【００５５】
実施例３４〜３６、３９〜４１、４４〜４６、４９〜５１、５４〜５６、比較例１４〜２３の錠剤の硬度、崩壊時間について、本発明における試験法により評価した結果を表１９、２１、２３、２５、２７に示す。活性成分の重量比率は圧縮成形性が良好なエテンザミド（実施例３４〜３６、比較例１４、１５）および塩酸セフカペンピボキシル（実施例４４〜４６、比較例１８、１９）では活性成分の重量比率が７０％であっても良好な錠剤が得られた。しかし、活性成分の重量比率が高くなると活性成分の物性が錠剤の性質に大きく影響するためアセトアミノフェン（実施例３９〜４１、比較例１６、１７）、塩酸リルマザホン（実施例４９〜５１、比較例２０、２１）、フマル酸ケトチフェン（実施例５４〜５６、比較例２２、２３）では良好な錠剤が得られる活性成分の重量比率は５０％までであった。
【００５６】
（活性成分の苦味マスキング）
活性成分が苦味を有する場合、主薬含量が増加すると苦味のため服用が困難である。塩酸セフカペンピボキシルは苦味を有する薬物でありこれの、苦味を抑制した実施例を示す。
（実施例５９）
実施例５９では、表２８に示す配合量で塩酸セフカペンピボキシルを複合型流動層造粒コーティング装置（フロイント産業株式会社製）に仕込み、エチルセルロース水分散液により３０％コーティングを行った。これに結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを添加し、実施例３４〜３８と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。【００５７】
（実施例６０）
実施例６０では、表２８に示す配合量で塩酸セフカペンピボキシル、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、香料（レモンパウダー）及びクエン酸を添加し、実施例５９と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。【００５８】
（実施例６１）
実施例６１では、表２８に示す配合量で実施例５９と同じにコーティングを施した塩酸セフカペンピボキシル、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、香料（レモンパウダー）及びクエン酸を添加し、実施例５９と同様の条件で混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠を実施した。
【表２８】
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【００５９】
苦味マスキングの評価を成人５人よる平均で評価を行った。（活性成分のコーティングを実施せず甘味剤や矯味剤を使用していない実施例２７を比較として用いた）。その結果を表２９に示す。主薬にコーティングした実施例５９及びアセスルファムカリウム、アスパルテーム、クエン酸、香料を添加した実施例６０では苦味を軽減し、服用感を向上させることができた。主薬にコーティングしたコーティング末にアセスルファムカリウム、アスパルテーム、クエン酸、香料を添加した実施例６１ではさらに苦味を抑制することができた。
【表２９】
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【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明の口腔内速崩壊錠は製造工程が容易で、かつ製造時および保存時の強度を兼ね備えており、しかも長期間の保存、安定性に優れている。また、口腔内で速やかに崩壊することから、高齢者、小児用の服用し易い製剤として、また一般人用の安全な製剤として、同一の薬物を含有する従来の経口剤と同様に種々の病気の治療、予防に用いることができる。