(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)：
【化１】
0003957742.tif 000029
[式中、ｒは２；Ｒ2およびＲ3は独立してＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5およびＣＨＯから選ばれる基；ただし、Ｒ2およびＲ3は同時にＣＨＯとなることはない；およびＲ1は
ａ)式：
【化２】
0003957742.tif 000030
(式中、Ｒ4はＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルまたはアルコキシアルキル；ｍは０〜３の整数；ＬはＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアルコキシアルキル；およびＡｄはアダマンチル(１−または２−イル)
で示されるアミノアルキルアダマンチル基；
ｂ)式：
【化３】
0003957742.tif 000031
(式中、Ｒ4、ｍおよびＬは前記と同意義；ｘおよびｙは独立して１〜４の整数；ただし、形成される環は５〜１０個の炭素原子からなる；およびＲ5、Ｒ6およびＲ7は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ4アルキルまたはアルコキシアルキルから選ばれる基)
で示されるモノ環式アミノアルキル基；
ｃ)式：
【化４】
0003957742.tif 000032
(式中、Ｒ4、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アミノスピロ基；
ｄ)式：
【化５】
0003957742.tif 000033
(式中、Ｒ4、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アミノ基(オルト縮合)；
ｅ)式：
【化６】
0003957742.tif 000034
(式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｌ、ｍ、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アミノ基；
ｆ)式：
【化７】
0003957742.tif 000035
(式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるアザシクロアルキル基；
g)式：
【化８】
0003957742.tif 000036
(式中、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるアザジ環式基(オルト縮合)；
ｈ)式：
【化９】
0003957742.tif 000037
(式中、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アザスピロ基；
ｉ)式：
【化１０】
0003957742.tif 000038
(式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるアザジ環式基；
ｌ)式：
【化１１】
0003957742.tif 000039
(式中、Ｒ7、ｘおよびｙは前記と同意義；およびＴはイオウ、酸素またＮ−Ｒ8(ここでＲ8はＨ、非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＯＣＨ3およびＣ1〜Ｃ3アルキルから選ばれる基でモノもしくはジ置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアリール))
で示されるアザシクロアルキル基
から選ばれる基]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩類[星印の付されたキラル中心の立体化学は、Ｌ(レボ(laevo),シニスター(sinister))である]。
【請求項２】
キラル中心がＬ(レボ)型で、ｒが２；Ｒ2およびＲ3がＨ；およびＲ1が
ａ)式：
【化１２】
0003957742.tif 000040
(式中、Ｒ4はＨまたはＣＨ3；ｍは０〜２の整数；ＬはＨまたはＣＨ3；およびＡｄはアダマンチル(１−または２−イル)
で示されるアミノアルキルアダマンチル基；
ｂ)式：
【化１３】
0003957742.tif 000041
(式中、Ｒ4、ｍおよびＬは前記と同意義；ｘおよびｙは独立して１〜３の整数；ただし、形成される環は５〜８個の炭素原子からなる；およびＲ5、Ｒ6およびＲ7は独立してＨおよびＣＨ3から選ばれる基)
で示されるモノ環式アミノアルキル基；
ｃ)式：
【化１４】
0003957742.tif 000042
(式中、Ｒ4、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アミノスピロ基；
ｄ)式：
【化１５】
0003957742.tif 000043
(式中、Ｒ4、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アミノ基(オルト縮合)；
ｅ)式：
【化１６】
0003957742.tif 000044
(式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｌ、ｍ、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アミノ基；
ｆ)式：
【化１７】
0003957742.tif 000045
(式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるアザシクロアルキル基；
g)式：
【化１８】
0003957742.tif 000046
(式中、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるアザジ環式基(オルト縮合)；
ｈ)式：
【化１９】
0003957742.tif 000047
(式中、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アザスピロ基；
ｉ)式：
【化２０】
0003957742.tif 000048
(式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるアザジ環式基；
ｌ)式：
【化２１】
0003957742.tif 000049
(式中、Ｒ7、ｘおよびｙは前記と同意義；およびＴは酸素またＮ−Ｒ8(ここでＲ8はＨ、非置換またはＣｌおよびＣ1〜Ｃ3アルキルから選ばれる基で置換されたモノもしくはジ置換のＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアリール))
で示されるアザシクロアルキル基
から選ばれる基]
である式(Ｉ)で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩類。
【請求項３】
Ｒ1が
ａ)式：
−ＮＨ−(ＣＨ2)ｍ−Ａｄ
(式中、ｍは０〜２の整数；およびＡｄはアダマンチル(１−または２−イル)
で示されるアミノアルキルアダマンチル基；
ｂ)式：
【化２２】
0003957742.tif 000050
(式中、ｍは前記と同意義；ｘおよびｙは独立して１〜３の整数；ただし、形成される環は５〜８個の炭素原子からなる；およびＲ5およびＲ6は独立してＨおよびＣＨ3から選ばれる基)
で示されるモノ環式アミノアルキル基
から選ばれる基]
である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
有効成分として、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有する、認識力の劣化または機能不全に伴う疾患の予防および治療あるいは学習力および記憶力の増強のための医薬組成物。
【請求項５】
有効成分として、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有する、精神疲労または器官劣化による精神的能力の疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項６】
有効成分として、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有する、中枢神経系の種々の病的状態および特に挙動的疾患および抑うつ症候群の治療のための医薬組成物。
【請求項７】
有効成分として、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有する、初老性および老人性痴呆の治療のための医薬組成物。
【請求項８】
担体、結合剤、香味剤、分散剤、保存剤、湿潤剤およびそれらの混合物から選ばれる医薬的に許容しうる不活性成分をさらに含有する請求項４〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が請求項１と同意義であり、そのキラル中心(星印を付した炭素原子)における置換基が(Ｌ)構造である請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、
ａ)不活性無水溶媒中、−２０°〜＋２０℃の温度範囲において、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸のγ−ベンジルエステルを、アミノ酸：Ｈ−Ｒ1(ここで、Ｒ1は前記と同意義)と混合無水物法によって反応させ、式(ＩＩＩ)で示される化合物を回収し、
【化２３】
0003957742.tif 000051
ｂ)不活性溶媒に溶解した該化合物(ＩＩＩ)を、常温常圧にて、触媒として有効量の水素添加触媒の存在下に水素と反応させることにより、脱ベンジル化および脱カルボベンゾキシル化を行い、化合物(ＩＡ)を回収し、
【化２４】
0003957742.tif 000052
ｃ)置換基Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも１つが水素以外ならば、化合物(ＩＡ)を常套の技術でアルキル化して、Ｒ2およびＲ3が独立してＣＨ3、Ｃ2Ｈ5およびＣＨＯから選ばれる基である(ただし、Ｒ2およびＲ3が同時にＣＨＯであることはない)誘導体(Ｉ)を得る
ことからなる立体保存的工程を特徴とする方法。
【請求項１０】
認識力の劣化または機能不全に伴う疾患の予防および治療あるいは学習力および記憶力の増強；精神疲労または器官劣化による精神的能力の疾患の治療；中枢神経系の種々の病的状態および特に挙動的疾患および抑うつ症候群の治療；ならびに初老性および老人性痴呆の治療に有用な医薬組成物の製造における、下記一般式(Ｉ)および(ＩＩ）：
【化２５】
0003957742.tif 000053
[式中、ｒは２；Ｒ2およびＲ3は独立してＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5およびＣＨＯから選ばれる基；ただし、Ｒ2およびＲ3は同時にＣＨＯとなることはない；およびＲ1は
ａ)式：
【化２６】
0003957742.tif 000054
(式中、Ｒ4はＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルまたはアルコキシアルキル；ｍは０〜３の整数；ＬはＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアルコキシアルキル；およびＡｄはアダマンチル(１−または２−イル)
で示されるアミノアルキルアダマンチル基；
ｂ)式：
【化２７】
0003957742.tif 000055
(式中、Ｒ4、ｍおよびＬは前記と同意義；ｘおよびｙは独立して１〜４の整数；ただし、形成される環は５〜１０個の炭素原子からなる；およびＲ5、Ｒ6およびＲ7は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ4アルキルまたはアルコキシアルキルから選ばれる基)
で示されるモノ環式アミノアルキル基；
ｃ)式：
【化２８】
0003957742.tif 000056
(式中、Ｒ4、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アミノスピロ基；
ｄ)式：
【化２９】
0003957742.tif 000057
(式中、Ｒ4、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アミノ基(オルト縮合)；
ｅ)式：
【化３０】
0003957742.tif 000058
(式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｌ、ｍ、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アミノ基；
ｆ)式：
【化３１】
0003957742.tif 000059
(式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるアザシクロアルキル基；
g)式：
【化３２】
0003957742.tif 000060
(式中、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるアザジ環式基(オルト縮合)；
ｈ)式：
【化３３】
0003957742.tif 000061
(式中、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アザスピロ基；
ｉ)式：
【化３４】
0003957742.tif 000062
(式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるアザジ環式基；
ｌ)式：
【化３５】
0003957742.tif 000063
(式中、Ｒ7、ｘおよびｙは前記と同意義；およびＴはイオウ、酸素またＮ−Ｒ8(ここでＲ8はＨ、非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＯＣＨ3およびＣ1〜Ｃ3アルキルから選ばれる基でモノもしくはジ置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアリール))
で示されるアザシクロアルキル基；
ｍ)式:
【化３６】
0003957742.tif 000064
(式中、Ｒ4は前記と同意義；およびＲ9は３〜１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはアルコキシアルキル基)
で示される直鎖もしくは分枝鎖アミノアルキル基
から選ばれる基]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩類[星印の付されたキラル中心の立体化学は、Ｌ(レボ(laevo),シニスター(sinister))である]の使用。
【請求項１１】
１−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−Ｌ−イソグルタミン[４−アミノ−５−(４',４'−ジメチルシクロヘキシルアミン)−５−オキソペンタン酸である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩類。
【発明の詳細な説明】
本発明は、記憶力および学習力増強活性を有し、下記一般式(Ｉ)および(ＩＩ)で示すことができるグルタミン酸およびアスパラギン酸の誘導体を提供するものである。
0003957742.tif 000002
[式中、ｒは１または２；Ｒ2およびＲ3は独立してＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5およびＣＨＯから選ばれる基；ただし、Ｒ2およびＲ3は同時にＣＨＯとなることはない；Ｒ1は
１)式：
0003957742.tif 000003
(式中、Ｒ4はＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルまたはアルコキシアルキル；ｍは０〜３の整数；ＬはＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアルコキシアルキル；およびＡｄはアダマンチル(１−または２−イル)
で示されるアミノアルキルアダマンチル基；
２)式：
0003957742.tif 000004
(式中、Ｒ4、ｍおよびＬは前記と同意義；ｘおよびｙは独立して１〜４の整数；ただし、形成される環は５〜１０個の炭素原子からなる；およびＲ5、Ｒ6およびＲ7は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ4アルキルまたはアルコキシアルキルから選ばれる基)
で示されるモノ環式アミノアルキル基；
３)式：
0003957742.tif 000005
(式中、Ｒ4、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アミノスピロ基；
４)式：
0003957742.tif 000006
(式中、Ｒ4、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アミノ基(オルト縮合)；
５)式：
0003957742.tif 000007
(式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｌ、ｍ、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アミノ基；
６)式：
0003957742.tif 000008
(式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるアザシクロアルキル基；
７)式：
0003957742.tif 000009
(式中、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるアザジ環式基(オルト縮合)；
８)式：
0003957742.tif 000010
(式中、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるジ環式アザスピロ基；
９)式：
0003957742.tif 000011
(式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｒ、ｘおよびｙは前記と同意義)
で示されるアザジ環式基；
１０)式：
0003957742.tif 000012
(式中、Ｒ7、ｘおよびｙは前記と同意義；およびＴはイオウ、酸素またＮ−Ｒ8(ここでＲ8はＨ、非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＯＣＨ3およびＣ1〜Ｃ3アルキルから選ばれる基でモノもしくはジ置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアリール))
で示されるアザシクロアルキル基；
１１)式:
0003957742.tif 000013
(式中、Ｒ4は前記と同意義；およびＲ9は３〜１２個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはアルコキシアルキル基)
で示される直鎖もしくは分枝鎖アミノアルキル基
から選ばれる基]
式(Ｉ)および(ＩＩ)において星印を付したキラル中心の本発明化合物の立体化学は、ラセミ体(Ｄ,Ｌ)であってよく、Ｌ(レボ(laevo),シニスター(sinister))が好ましい。
本発明者らは、様々なインビボ実験モデルにおいて、本発明化合物が様々な種類の動物の学習力を促進し、記憶力を増強する優れた能力を有することを見出した。
これらの効果は、ラットにおける受動回避や能動回避などの“基本”動作の増加が予測される実験的環境モデル、およびコリン作動性神経網を非活性化することによって健忘を引き起こすスコポラミン(中枢抗コリン活性をもつ薬物である)の使用による認識活動妨害もしくは大脳への電気ショックによる健忘の誘発などの認識活動妨害モデルの両者おいて現れた。
後記のインビトロでの結合性試験で示されるように、本発明化合物の記憶力および学習力増強活性は、中枢神経系(ＣＮＳ)の興奮性物質であるアミノ酸(Ｌ−グルタミン酸系物質など)の受容体と相互作用をするという本発明化合物の能力と、少なからず相互関係があると考えられる。
また本発明者らは、マウスにおける薬物の抗うつ活性を評価するためのモデルとして企画された実験モデルにおいて、幾つかの本発明化合物が顕著な抗うつ活性を有することも見出した。
したがって、これまでに述べたように、本発明化合物は、認識能力の劣化もしくは機能不全に関連する様々な疾患(たとえば、精神疲労による精神的能力における疾患、器官性および老人性認識衰退、アルツハイマー病、挙動的疾患および抑うつ症候群など)の治療および予防において有効に利用することができる。
式(Ｉ)で示され、Ｌ体(レボ,シニスター)にてそのキラル中心を有する本発明化合物の製造方法は、下記に示す工程を特徴とする。すなわち、
ａ)不活性無水溶媒中、−２０°〜＋２０°の温度範囲において、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸のγ−ベンジルエステルを、アミノ酸：Ｈ−Ｒ1(ここで、Ｒ1は前記と同意義)と混合無水物法によって反応させ、式(ＩＩＩ)で示される化合物[工程図１を参照]を得、
ｂ)不活性溶媒に溶解した該化合物(ＩＩＩ)を、常温常圧にて、触媒として有効量の水素添加触媒の存在下に水素と反応させることにより、一段階で脱ベンジル化および脱カルボベンゾキシル化を行い、Ｒ2およびＲ3の両方が水素である誘導体(Ｉ)(化合物(ＩＡ))を得る。
本発明化合物の製造方法の一連の工程を下記の工程図１に示す。
0003957742.tif 000014
置換基Ｒ2およびＲ3のうちの少なくとも１つが水素以外ならば、上述の方法で得られた化合物(ＩＡ)を常套の技術でアルキル化して、誘導体(Ｉ)が得られるが、この時、Ｒ2およびＲ3は独立してＣＨ3、Ｃ2Ｈ5およびＣＨＯから選ばれる。ただし、Ｒ2およびＲ3が同時にＣＨＯであることはない。
アミド化工程(ａ)は、−１０°〜＋５℃の温度範囲で、１〜２４時間(好ましくは６時間)、各試薬を化学量論的な比率で用いて行うのが好ましい。該反応を行うのに好ましい溶媒は、クロロホルム、ジオキサンおよびテトラヒドロフランから選ばれる。
水素添加工程(ｂ)は、化合物(ＩＩＩ)１モル当たり０.０２〜０.００１アトムの量のパラジウム(炭素上に保持されたもの)の存在下、常温常圧にて、水素気流中で１〜１２時間(好ましくは６時間)行うのが好ましい。
アミン(Ｈ−Ｒ1)は市販のものを用いるかまたは文献に記載の常套の方法で製造する。
ラセミ体(Ｄ,Ｌ)にてキラル中心を有する誘導体(Ｉ)の製造方法は、出発物質が対応するＮ−カルボベンゾキシ−Ｄ−グルタミン酸のγ−ベンジルエステルである以外は上記の方法と同様である。
ｒが２でありＲ2およびＲ3の両方が水素である本発明誘導体(ＩＩ)の製造方法は、下記に示す工程からなる(工程図２)。
ａ)バーグマン(Bergmann)らの方法[Berichte,１９３２年,ｐ１１９６〜１１９７]に準じて製造したＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−グルタミン酸無水物を、０°〜３０℃の温度範囲(好ましくは２０℃)で、１〜４８時間、不活性水性または非水溶媒(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなど)中、適当なアミン：Ｈ−Ｒ1(ここで、Ｒ1は前記と同意義)と、アミンをモル過剰(好ましくは２.５：１)で用いて反応させる。異性体(ＩＶ)(工程図２を参照)は通常やや酸性であるため、塩基性溶媒で選択的に抽出することによって、異性体(ＩＩＩ)から容易に分離することができる。
ｂ)Ｒ2およびＲ3の両方が水素であり、ｒが２である化合物(ＩＩ)を得るために、化合物(ＩＶ)を前述の方法で脱カルボベンゾキシ化することにより、化合物(Ｉ)を得る。
ｒ＝２である本発明誘導体(ＩＩ−Ａ)の製造方法の一連の工程を下記工程図２に示す。
0003957742.tif 000015
化合物(ＩＩ−Ａ)を常套の技術でアルキル化して、前記化合物(ＩＩ)を得ることができる。
ラセミ体(Ｄ,Ｌ)にてキラル中心を有する誘導体(ＩＩＩ−Ａ)の製造方法は、出発物質が対応するＮ−カルボベンゾキシ−ＤＬ−グルタミン酸無水物である以外は上記の方法と同様である。
次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１
１−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−Ｌ−イソグルタミン−Ｎ−カルボベンジルオキシ−５−ベンジルエステルの製造
Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシグルタミン酸−５−ベンジルエステル(１００g、０.２６９モル)をＡｃＯＥｔに溶解し、溶液を−５℃に冷却する。トリエチルアミン(３８ml、０.２７５モル)を加え、得られる溶液を−１５℃に冷却する。この温度で、クロロギ酸エチル(２６ml、０.２７５モル)を滴下する。完了後、混合物を−１５℃で１時間放置して反応させる。この期間の後、温度を−１０℃に昇温し、４,４−ジメチルシクロヘキシルアミンのトルエン溶液(３４.３g、０.２９６モル)を滴下する。滴下完了後、混合物を−１０℃で１時間、次いで周囲温度で一夜放置して反応させる。有機相を未反応アミンがなくなるまで２Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、次いでｐＨが塩基性になるまで１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。次いで、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、得られた油状物を石油エーテルで処理して固体を出現させる。得られた固体を濾別し、生成物(１０６g)を得る。
化学式：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ5、収率８２％。
ＴＬＣ(ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ＝５：２：２)Ｒｆ０.５７、Ｍ.Ｐ.７２〜７４℃。
中間体化合物(ＩＩＩ)はすべて、この方法を用いて合成する(工程図１参照)。
実施例２(化合物２３)
１−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−Ｌ−イソグルタミン[４−アミノ−５−(４',４'−ジメチルシクロヘキシルアミン)−５−オキソペンタン酸(Ｓ)]の製造
実施例１で製造した化合物(１６１g、０.３３５モル)をメタノール(０.７リットル)に溶解し、水に懸濁した１０％Ｐｄ／Ｃ(３.５g)を加える。周囲温度で１０時間水素を通気する。触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固する。得られた固体にアセトンを加え、一夜攪拌する。生成物を濾別し、アセトンで洗浄し、水(３００ml)を加えて３０分間沸騰させる。沈殿を濾別し、水、次いでアセトンで洗浄する。乾燥して生成物(化合物２３)(４７.２g)を得る。
化学式：Ｃ13Ｈ24Ｎ2Ｏ3(ＭＷ２５６.３５g／モル)、収率５５％、Ｍ.Ｐ.１９１〜１９２℃。
ＴＬＣ(ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ＝５：２：２)Ｒｆ０.６４、[α]D＝＋２３.２°(ｃ＝２,ＭｅＯＨ)。
実施例３(化合物４０)
１−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−Ｎ−ホルミル−Ｌ−イソグルタミンの製造
化合物２３(１２.８g、０.０５モル)をホルムアミド(１３０ml)に懸濁する。懸濁液を６０℃で４８時間加熱する。このようにして得られた透明溶液に炭素を添加して濾過し、減圧下に蒸発乾固する。油状残渣を酢酸エチルに溶解し、希ＨＣｌ、次いでＨ2Ｏで洗浄する。乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶媒を蒸発し、残留油状物に石油エーテルを加えて、固体を出現させる。得られた固体を濾過して、生成物(７.１g)を回収する。
化学式：Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ4、収率５０％、[α]D＝−２４.６°(ｃ＝２,ＭｅＯＨ)。
ＴＬＣ(ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ＝５：２：２)Ｒｆ０.９０、Ｍ.Ｐ.１２６〜１２８℃。
実施例４(化合物３９)
１−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−Ｎ−メチル−Ｌ−イソグルタミンの製造
化合物４１(５.７g、０.０２モル)をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶解し、これにＮａＢＨ4(０.７６g、０.０２モル)を少しずつ加え、温度が３０℃を越えないように注意する。４時間反応させた後、混合物を少量のＨ2Ｏで加水分解し、溶媒を蒸発し、残渣に酢酸エチルおよび希ＨＣｌを加える。酸の水相をＮａＯＨで中和してｐＨ６.５にする。低温まで冷却することにより油状沈殿が形成され、これはやがて固化する。得られた固体を濾過し、生成物(２.５g)を回収する。
化学式：Ｃ14Ｈ26Ｎ2Ｏ3、収率４７％、Ｍ.Ｐ.１５３〜１５６℃。
ＴＬＣ(ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ＝５：２：２)Ｒｆ０.８８、[α]D＝７.１°(ｃ＝２,ＮａＯＨ)。
化合物(Ｉ)はすべて、この方法を用いて合成する(工程図１を参証)。次の表Ａおよび表Ｂは、このようにして得られたそれぞれイソグルタミンおよびα−アスパラギンおよびその特性である。比較のために、同じ方法で合成したＤ系列のエナンチオマーを幾つか表中に挿入した。
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実施例５
１−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−グルタミンの製造
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−グルタミン酸無水物(１５g、０.０５７モル)をジメチルホルムアミド(１００ml)に溶解する。溶液を１０℃に冷却し、４,４−ジメチルシクロヘキシルアミン(１４.５g、０.１１４モル)のトルエン溶液を滴下する。混合物を周囲温度で一夜放置して反応させる。溶媒を減圧下に蒸発乾固し、残渣に酢酸エチルを加え、希ＨＣｌおよびＨ2Ｏで洗浄する。次いで、各画分に０.０１モルのＮａＯＨを含む希ＮａＯＨで３回選択的抽出を行う。塩基性水相を合わせ、次いで酸性化し、酢酸エチルで再抽出する。溶媒を洗浄して中和し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。結晶化しない油状残渣が得られる。ＴＬＣで精製して濃厚油状物(８.７g)を回収する。
ＴＬＣ(イソアミルアルコール／アセトン／Ｈ2Ｏ＝５：２：１)Ｒｆ０.６６。
化学式：Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ5、収率３９％。
中間体化合物(ＩＶ)はすべて、この方法を用いて合成する(工程図２参照)。
実施例６(化合物４８)
１−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−Ｌ−グルタミンの製造
実施例５で製造した化合物(７.８g、０.０２モル)をメタノール(１００ml)に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５g)を僅かのＨ2Ｏに懸濁させたものを溶液に加える。周囲温度にて水素を１０時間通気する。触媒を濾去し、溶液を蒸発乾固する。得られた固体にアセトンを加え、一夜攪拌する。生成物を濾過し、水(３０ml)を加えた３０分間煮沸する。沈殿を濾過し、水、次いでアセトンで洗浄する。乾燥して生成物(２.６g)を得る。
化学式：Ｃ13Ｈ24Ｎ2Ｏ3(ＭＷ２５６.３５g／モル)、収率５１％、Ｍ.Ｐ.２１７〜２１９℃。
ＴＬＣ(ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ＝５：２：２)Ｒｆ０.５１、[α]D＝＋７.２°(ｃ＝２,ＣＨＣｌ3)。
Ｒ2およびＲ3が両方とも水素であり、ｒが２である化合物(ＩＩ)はすべて、この方法で合成する。
実施例７(化合物５０)
１−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−Ｌ−(β)−アスパラギンの製造
Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル塩酸塩(８g、０.０４４モル)を無水エタノール(１００ml)に懸濁し、懸濁液に４,４−ジメチルシクロヘキシルアミン(１６.５g、０.１３モル)を加える。混合物を攪拌しながら一夜還流する。溶媒を減圧下に蒸発乾固し、残渣に僅かのエタノールを加え、濾過し、エタノールで洗浄する。水から結晶化する。生成物(５.５g)を回収する。
化学式：Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ3、収率５２％、Ｍ.Ｐ.２２８〜２２９℃。
ＴＬＣ(ＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ＝５：２：２)Ｒｆ０.４４、[α]D＝＋８.９°(ｃ＝２,ＮａＯＨ)。
次の表Ｃは、このようにして得られたそれぞれイソグルタミンおよびβ−アスパラギンおよびその特性である。比較のために、Ｄ系列のエナンチオマー(化合物４９)も合成して表中に挿入した。
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薬理作用
１)マウスにおける抗健忘活性(降下受動回避)
適当な強度の電気ショックなどの強烈に不快な感覚刺激は、刺激に関する短期記憶の形成を引き起こし、これは引き続いて起こる２,３分〜２,３時間の記憶強化過程によって、長期記憶といわれる長い記憶あるいは半永久的な記憶に変換される。もし、適当な強度の有害な刺激を受けさせる訓練の後すぐに、電気痙攣性ショック(ＥＣＳ)を実験動物に与えると、それによって実験動物に逆行性健忘が誘発される。
この実験の目的は、短期記憶の強化過程において本発明化合物がＥＣＳの健忘誘発活性を抑制するかどうかについて、本発明化合物の効果を研究することである。
方法：体重約３０〜３５ｇのＣＤ１雄性マウスで、絶食させていないマウスを用いた。使用した装置は、直方体のプレキシガラスケージ(２１×２１×４０cm)であり、このケージの床は通電可能な格子状の床で、ケージの中央には木製の立方体(キューブ)(４×４×４cm)を固定して設置した。訓練の６０分前に、実験動物に試験化合物を経口で投与した。
ａ)訓練：木製キューブの上にマウスを慎重に乗せ、格子床へ降下を始めるまでの時間(降下潜伏期間：ＳＤＬ＝step-down latency)を測定した。実験動物の４本の足すべてが床に着いた時に、連続的な０.２mＡの電気ショックを開始し、マウスが再び木製キューブ上に昇るのに要する時間(回避潜伏期間：ＥＬ＝escape latency)を測定した。
ＳＤＬが３〜３０秒で、ＥＬが３〜６０秒の実験動物を再試験に用いた。
一回目の試験後すぐに、経角膜ＥＣＳを次の条件で与えた：電流１５mＡ、周波数５０Ｈｚ、連続パルスの持続期間０.４秒、各個々のパルスの持続期間１ミリ秒、パルス間の間隔２０ミリ秒。ＥＣＳ処置を行ったグループとともに、ＥＣＳ処置なしの対照グループおよびＥＣＳ処置ありの対照グループを用いて再試験を行った。ＥＣＳ処置なしの対照グループとＥＣＳ処置ありの対照グループを比較した場合、ＥＣＳが誘発した健忘によって、後者のＳＤＬが減少した。
再試験は２４時間後に行った。再試験のために、マウスを再び木製キューブに置いてＳＤＬを測定した(測定中止時間は１２０秒とした)。
結果は、対照グループと比較した場合の試験化合物投与グループのＳＤＬの変動を下記数式で算出した百分率で表した。
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ＩＤ50、すなわちＥＣＳの健忘誘発活性を５０％抑制しうる投与量(mg/kg/ＯＳ))を、回帰直線を用いて計算しうるように、被検化合物の投与量を変化させて投与した。得られた結果を下記表１に示す。
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この試験において、Ｒ2およびＲ3がＨであって、Ｒ1がそれぞれ[２−(１−アダマンチル)エチル]アミノ基(化合物１６)、(４,４−ジメチルシクロヘキシル)アミノ基(化合物２３)あるいは４−メチル−１−ピペラジニル基(化合物３６)である式(Ｉ)のイソグルタミン類の抗健忘活性が特に優れていた。
対応するグルタミン類(式(ＩＩ)の化合物)(化合物４５など)や対応するアスパラギン類(化合物４３など)の活性がやや低いことが興味深い点である。比較の目的で合成し、錠剤化した対応するＤ−イソグルタミン類(化合物１７および２４を参照)は、完全に不活性であった。
“親化合物”であるＬ−グルタミン酸およびＬ−グルタミンは、投与量１００mg/kgで試験を行ったが、このモデルにおいては不活性であり、老人性痴呆症の治療用に用いられる抗コリンエステラーゼ剤であるタクリンも同様に不活性であった。もし、その低毒性を考慮するならば、幾つかの本発明化合物は、その活性がよりいっそう優れていると思われる。たとえば化合物２３のマウスにおけるＬＤ50は２９０mg/kg/ＩＶおよび１３００mg/kg/ＯＳである。
２)マウスにおける“受動回避”試験での記憶力増強活性
単一“通り抜け”条件および訓練の７２時間後での“保持記憶”を必要とする“受動回避”モデルを用いた。
絶食させていない体重約２００gの雄性ウィスターラットを用いた。この試験の目的は、次に述べるような訓練を行った実験動物の記憶の度合を評価することである。
使用した装置は、次のように改装したシャトルボックスである。一方の仕切り部屋は黒い厚紙を用いて黒い壁面にし、上から覆いをした。他方の仕切り部屋には格子状の床から約４０cm上に６０Ｗの照明を配置した。２つの部屋は自動落下式ドアで仕切った。落下式ドアを開放し、照明をつけた部屋に各実験動物を入れた。この時点から、ラットが黒い壁面の部屋(暗室)に到達するのに要した時間(通り抜け潜伏期間：ＳＴＬ=step-through latency)を測定した。暗室へ到達するのに３０秒以上かかった実験動物は実験から棄却した。動物が暗室に入るとすぐに、ドアが自動的に閉まり、５秒間持続する０.１mＡの電気ショック(脚部ショック：ＦＳ＝foot shock)を開始した。１０秒後、動物をシャトルボックスから移動した。
訓練完了後、均質なグループからそれぞれ動物をランダムに選択し、薬物を投与した。
再試験を７２時間後に行った。薬物は予め選択した処方で１日２回継続的に投与し、最後の投与は再試験の３０分前に行った(全投与回数は６回である)。
記憶保持試験(再試験)では、まず、再試験の３０分前に生理的溶液または試験化合物を投与した各実験動物を黒い壁面ではない方の仕切り部屋に３０秒間入れた。この後、照明のスイッチを入れ、その５秒後に落下式ドアを上げ、実験動物が暗室に入るまでの時間を測定した。最大測定時間(測定中止時間)は１２０秒とした。
暗室で受けたショックを覚えていた実験動物は、不快な刺激であるにも拘らず、強烈な照明の下から動こうとしなかった。実験動物が罰を回避するために何ら行動を起こさなくてもよいということが、この試験の定義として、“受動回避”という語句を用いた理由である。結果は、対照グループと比較した場合の試験化合物投与グループのＳＴＬの変動を下記数式で算出した百分率として表した。
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ＥＤ30、すなわち対照グループよりも投与グループのＳＴＬを３０％増加しうる投与量(mg/kg/ＩＰ)が、回帰直線を用いて計算できるように、被検化合物の投与量を変化させて投与した。得られた結果を下記表２に示す。
記録されたデータから注目すべきことは、本発明化合物の幾つか(化合物１６、２０および２３)は、訓練の４日後の再試験において、対照グループと比較した場合に回避時間を増加することに関して優れた活性を有することである。対応するＤ系列の誘導体(たとえば、化合物１７および２４)は、このモデルにおいても不活性であり、比較用化合物、すなわちタクリンおよびピラセタム[マーチンデール(Martindale),１９８９年,ｐ１６０２にヌートロピック(nootropic)として記載されている薬物]も同様に不活性であった。
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３)ラットにおける“能動回避”試験での記憶力増強活性
体重約２００gの絶食させていない雄性ウィスターラットを用いた。この試験では、ショックを回避するためには、使用した装置(シャトルボックス)のひとつの仕切り部屋からもう一つの仕切り部屋へ移動しなければならないということを実験動物に理解させることを訓練した。罰を回避するために、実験動物が行動を起こす必要があるということが、“能動回避”という語句でこの試験モデルを定義する理由である。
したがって、実験動物が罰を回避するために何ら行動を起こさなくてもよい受動回避試験とは異なるものである。
この試験においては、２つの異なるパラメーター、すなわち記憶力と学習力を区別することも可能である。
装置は、床の高さに開口部を有する隔壁によって２つの区画に分けられたケージであり、実験動物は１つの区画から他方の区画へ移動することができる。
ケージには、実験動物への条件付けのために、音刺激および光刺激(条件刺激)を与えるための照明を蓋に取り付けた。
ラットを音や光に対して条件付けされた状態にするのは、ケージの格子状の床から来る電気的刺激(非条件刺激)に対する応答を訓練するためである。ケージの床は電流を通すように金属製の格子とし、またラットが隔壁の開口部を通過するごとにその体重のために揺れて床が傾き、電流を遮断することができるようにした。
試験は５日間行った。第１日目、３０秒毎に繰り返す４０回の刺激サイクルからなる訓練を初めて実験動物に行った(この訓練は２０分間である)。
３０秒毎のサイクルにおいて、３秒間継続する光刺激および音刺激を与え、続いて、これもまた３秒間継続する０.４mＡの電気ショックを与えた。
もし、条件刺激(光および音)を与えている最初の３秒間のうちにラットが他方の部屋に移動したならば、ラットは電気ショックを受けずに済むが、この応答を回避応答と定義した。
そうでない場合、ラットは電気ショックを受けることになるが、ここで２つの評価パラメーターに区別される：ショックの一部のみを受ける脱出応答および最初の部屋から移動せずにショックの継続期間中ショックを受け続けることになるショック応答である。
第１日目の終わりに、ラットを均質なグループからランダムに選択し、試験化合物あるいは生理的溶液(対照)を投与した。
翌日から、授業の１５分前にラットに第１目の投与を行い、その日の終わりに第２回目の投与を行った。したがって、実験動物には５日間で８回の投与を行った。
この５日間継続試験について、４０回のサイクルを４つに分割して評価を行った。
各実験動物の行動として：ショック応答％、脱出応答％、全回避応答％(これらは、各試験日毎の４０サイクルすべてを対象とする)；記憶力として：各試験日の第１訓練(最初の１０サイクル)における回避応答の％；学習力として：各試験日の第４訓練(最後の１０サイクル)における回避応答の％を評価した。
すべての上記％は、実験の第５日目(最終日)に、毎日得られた応答に基づき、各パラメーターについて回帰直線から算出した。
結果は、対照グループと比較した場合の処置グループにおいて得られた個々の応答の変動パーセントの平均値として表した。このようにして算出した結果を下記表３に示す。この表の結果について、５日間の全結果に関して相対分散分析を行うことにより、対照グループと処置グループ間の統計的分析結果が得られる。
表３に示された結果から、化合物２３は、その投与量に応じて、全回避応答を非常に増加させる一方、ショック応答を大きく減少させていることがわかる。
該化合物は、記憶力(最初の１０サイクルの試行における回避応答％)および学習力(各授業の最後の１０サイクルの試行における回避応答％)の両方を等しく効果的に増強すると考えられる。
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４)ラットにおける“受動回避”試験でのスコポラミンが誘発する健忘に対する拮抗作用
アセチルコリンは、学習や記憶の過程において重要な役割を果す神経伝達物質であることが知られている。したがって、採用された種々の実験モデルにおいて、コリン作動性中枢神経系を操作することによって、試験対象の動物の能力に重大な変化を引き起こすことができる。
事実、スコポラミンおよび他の抗コリン性物質が、認識能力を悪化させることが種々の認識モデルにおいて発見されている[ハイエス(Heiese G.A.)の「Med. Res. Rev.」,４(１９８４年),５３５〜５３８]。
したがって、これまでの実験モデルでかなりの有効性が認められた本発明化合物である化合物２３が、学習および記憶過程において、スコポラミンなどの大脳のムスカリン性アンタゴニストの作用に拮抗しうるかどうかを試験することが望ましい。
試験例２で記載したシャトルボックス装置に以下のように変更を加えて、ここでの受動回避試験に用いた：化合物は訓練の４５分前に腹膜組織内(ＩＰ)に投与し、スコポラミン(ＳＣＯＰ)は訓練の３０分前に投与した。脚部ショック(ＦＳ)は５秒間結果する０.２mＡのショックとした。
記憶力を測定するための再試験は訓練の２４時間後に実施した。実験に用いた動物は次のグループに分けられる：対照グループ(ＦＳなし)、対照グループ(ＦＳあり)、対照グループ(ＦＳ＋ＳＣＯＰ)、投与量を変化させて本発明化合物を３回投与したグループ(ＦＳ＋ＳＣＯＰ)。
結果は、対照グループと比較した場合の試験化合物投与グループのＳＴＬ(秒)の変動を下記数式で算出した百分率として表した。
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次いで、ＩＤ50、すなわちスコポラミンの健忘誘発活性を５０％抑制しうる投与量(mg/kg/ＩＰ)を、回帰直線を用いて算出した。タクリンおよび化合物２３から得られた結果を下記表４に示す。
この結果から、化合物２３は、その投与量に応じて、スコポラミンによって誘発される健忘に対して拮抗作用があると考えられる。化合物２３はコリン様作動性薬物ではないけれども、このモデルで、その活性とタクリンの活性とを比較することができる。
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５)“行動的絶望試験”における抗うつ活性
その他の興味深い本発明化合物の薬理活性のひとつは、ポーソルト(Porsolt)らの方法[「Arch. Int. Pharmacodyn.」,２２９,ｐ３２７〜３３６(１９７７年)]によってマウスにうつ状態を実験的に誘発する試験モデルで示される優れた抗うつ活性である。
方法：
体重約２０〜２５gの絶食させていない雄性ＣＤ１マウスを用いた。この試験では、実験動物を脱出不可能な円筒ガラス内で強制的に泳がせることにより、実験動物にうつ状態を誘発させた。
短期間激しく活動した後、マウスは容易に特定できる特徴的な不動の姿勢をとった。この不動の姿勢をとるマウスの数が、抗うつ剤によって減少する。
２５℃にて、水７００mlを入れた１リットルのガラスのビーカーを試験に用いた。試験の３０分前に、試験薬物を１グループ８匹のマウスに腹膜内投与した。時間０において、各動物をビーカーに投入すると、すべてのマウスが脱出しようとして激しく泳ぎながら動き回るが、１分後に、処置マウスであるかどうかを知らされていない観察者が下記の分類に該等するマウスを選んだ。
０：不動体
１：浮かんでいるために最小限の運動をしている
２：激しく泳いでいる
薬物の抗うつ活性が大きいほど、水から脱出しようとするために動き回る動物の数が多くなる。
１５秒ごとに上記分類に従ってマウスを選ぶ観察を５分間継続し、観察を合計２０回行った。抗うつ活性は、投与量を変化させて回帰直線法により算出したＥＤ50、すなわち動物が不動姿勢となるまでの時間を５０％減少しうる投与量(mg/kg)として、測定した。幾つかの本発明化合物から得られた結果を下記表５に示す。
得られたデータから、幾つかの本発明化合物(化合物１６、２３および４３など)において、使用した比較用薬物であるアミトリプチリン(薬理活性の非常に大きなトリ環式抗うつ剤)と同程度に効果的な抗うつ活性を有することが認められる。対応するＤ系列の誘導体(化合物１７および２４など)は、この試験でも不活性であった。
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６)ラット“前脳”膜に対する結合性試験
脊椎動物の中枢神経系に存在する多数の興奮性シナプスにおいて、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩およびその他の存在し得るエキサイターアミノ酸が、興奮伝達物質として機能することが示唆されており、したがって、これらは学習および記憶の過程に関与すると考えられる。エキサイターアミノ酸によって引き出されたシナプス応答は、キスカル酸塩(またはＡＭＰＡ)、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩(ＮＭＤＡ)およびカイニン酸塩として知られる少なくとも３つの異なる受容体サブタイプによって媒介される。
Ｌ−グルタミン酸塩は、非選択的に上記の３つの受容体サブタイプをすべて認識する。したがって、本発明化合物のそれぞれについて、中枢神経系のエキサイターアミノ酸受容体と相互作用する能力を評価することが望ましい。
この３つのサブタイプからなる受容体集団を作成するため、前脳、すなわち大脳皮質および海馬を受容体組織として選択し、3Ｈ−Ｌ−グルタミン酸塩をリガンドとして選択した。
このように選択したラットの大脳組織(筋組織を除いた前脳)をｐＨ７.４の冷トリス緩衝液中でホモジナイズした。洗浄および遠心分離した後、最終ペレットを５０倍容のｐＨ７.１のトリスＨＣｌ結合緩衝液に再懸濁する。次いで、このようにして得られた受容体膜０.５mlを放射性トレーサーおよび試験化合物とともに３７℃で２０分間インキュベートする。ガラス繊維フィルターで濾過することにより、結合した放射性リガンドを遊離の放射性リガンドから分離して反応を終了し、洗浄後、液体シンチレーター(β線カウンター)でカウントし、ペレットに関連した放射活性を測定した。３.６ｍＭの低温Ｌ−グルタミン酸塩が存在しない場合と存在する場合の差異として特異的結合性を測定した。
このようにして得られた結果を表６に示す。この表中に、試験した化合物のＩＣ50、すなわち受容体からリガンド(3Ｈ−Ｌ−グルタミン酸塩)の５０％を置換することができるアンタゴニストの濃度(μモル／リットル)を記載した。表６のデータから、本発明化合物の幾つか(化合物１６、２０および２３など)には、ラットの皮質膜の受容体へのグルタミン酸塩の結合を阻害する顕著な活性があることが認められる。事実、最も活性の高い化合物は、特異的アンタゴニスト(Ｌ−グルタミン酸塩)よりも約１０倍活性が低いだけであった。
既に述べたように、種々の実験モデルで用いた実験動物において本発明化合物が記憶力および学習力を増強したメカニズムのひとつは、Ｌ−グルタミン酸塩などのエキサイターアミノ酸に対する皮質受容体と相互作用しうる本発明化合物の能力であると理解することができる。これらのモデルにおいて外因性グルタミン酸が不活性であるのは、その化合物の極性の高さゆえに血液脳関門を通過することができず、したがってインビボにおける中枢神経系レベルにおいて薬理活性を発揮しうるための生体有効性が不十分であることに原因があるといえる。
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