(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003973249.tif 000009
（式中、Ｒ１は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す。）で表される化合物とアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムを混合した後、式（ＩＶ）
Ｒ４ＳＯ２Ｃｌ  （ＩＶ）
（式中、Ｒ４はアルキル基または置換基を有していても良いフェニル基を示す。）で表される化合物を滴下することにより、
系内で発生させた式（ＩＩ）
Ｒ４ＳＯ２Ｎ３  （ＩＩ）
（式中、Ｒ４は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物と式（Ｉ）で表される化合物とを反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ）
【化２】
0003973249.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が保護されていてもよい１−ヒドロキシエチル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２がメチル基である請求項１または請求項２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は優れた抗菌剤であるカルバペネム中間体として有用な式（III)
【化３】
0003973249.tif 000002
（式中、Ｒ1 は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキル基を示し、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ3 はカルボキシル基の保護基を示す。）で表される化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
優れた抗菌剤であるカルバペネム誘導体を製造するための中間体として、化合物（III)
【化４】
0003973249.tif 000003
が示される（特許出願公告平５−２４１５５号）。化合物（III)は化合物（Ｉ）とドデシルベンゼンスルホニルアジドまたはｐ−トルエンスルホニルアジドを反応させることにより合成を行なう事ができる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一般に、スルホニルアジド化合物は不安定で爆発危険性があるとされており、化合物（III)の大量製造には、その中でも比較的安定なドデシルベンゼンスルホニルアジドを用いることが肝要となる。ドデシルベンゼンスルホニルアジドは爆発危険性が低いが、更に安全性を考慮した製造方法が望まれる。またドデシルベンゼンスルホニルアジドは高価で入手容易ではない為、他の安価で入手容易な原料を用いた安全性を考慮した製造方法も望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、従来用いていたドデシルベンゼンスルホニルアジドまたは従来用いることができなかった不安定なスルホニルアジドを系内で発生、消費させることにより、爆発危険性物質の蓄積を回避し、カルバペネム中間体である化合物（III)の安全でより安価な製造方法を見出し本発明を完成するに至った。
【０００５】
本発明は式（Ｉ）
【化５】
0003973249.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｒ１は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す。）で表される化合物とアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムを混合した後、式（ＩＶ）
Ｒ４ＳＯ２Ｃｌ  （ＩＶ）
（式中、Ｒ４はアルキル基または置換基を有していても良いフェニル基を示す。）で表される化合物を滴下することにより、
系内で発生させた式（ＩＩ）
Ｒ４ＳＯ２Ｎ３  （ＩＩ）
（式中、Ｒ４は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物と式（Ｉ）で表される化合物とを反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ）
【化２】
0003973249.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物の製造方法である。
【０００７】
Ｒ1 の保護されていても良いヒドロキシ置換低級アルキル基の保護基としては、水酸基の保護基として常用される保護基、好適にはｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基等の置換シリル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基またはアセチル、クロロアセチルまたはメトキシアセチル等の置換していても良いアセチル基があげられる。
【０００８】
Ｒ1 の保護されていても良いヒドロキシ置換低級アルキル基の低級アルキル基としては炭素数１から３までの直鎖又は分枝アルキル基、好適にはエチル基があげられる。
【０００９】
Ｒ1 の保護されていても良いヒドロキシ置換低級アルキル基の置換位置としては１から３位、好適には１位があげられる。
【００１０】
Ｒ2 の低級アルキル基としては炭素数１から３までの直鎖又は分枝アルキル基、好適にはメチル基があげられる。
【００１１】
Ｒ3 のカルボキシル基の保護基としては、カルバペネム誘導体合成に常用されるカルボキシル基の保護基であり、好適にはメチル、エチル、ｔ−ブチル等の低級アルキル基、２−クロロアリル、クロチル、シンナミル等の置換又は非置換アリル基または４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジルまたはジフェニルメチル等の置換又は非置換ベンジル基があげられる。
【００１２】
Ｒ4 はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−オクチルまたはシクロヘキシル等の炭素数１〜８の直鎖、分枝または環状のアルキル基またはドデシルフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、３−ニトロフェニルまたは２−ニトロフェニル等の置換基を有していても良いフェニル基を示す。
【００１３】
反応は式（Ｉ）
で表される化合物と系内で発生させた１〜１０倍モルの式（II）
Ｒ4 ＳＯ2 Ｎ3     （II）
で表される化合物を０．００１〜１倍モルの塩基の存在下に反応させることで、行なわれる。
【００１４】
系内で式（II）で表される化合物を発生させる方法として例えば、式（IV）
Ｒ4 ＳＯ2 Ｃｌ    （IV）
で表される化合物に対し、１〜５倍モルのアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムが用いられる。
【００１５】
式（Ｉ）で表される化合物は公知であり、特許出願公告平５−２４１５５号に示される方法に従って容易に得ることができる。
【００１６】
反応で用いる塩基としては、ジエチルアミン、シクロヘキシルイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、トリエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリベンジルアミン等の二級または三級アミン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンまたはジフェニルメチルアミン等の二級または三級アニリン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペリジン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、キノリン、キノキサリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等複素環状の塩基または炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは燐酸１水素２ナトリウム等の無機塩基があげられる。
【００１７】
反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されず、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピルまたはプロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリルまたはベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルムまたは水があげられ、これらを混合して用いても良い。
【００１８】
反応温度の範囲は−２０℃から８０℃までで、好適には０℃から５０℃までである。反応時間は１０分から数日間である。
【００１９】
【実施例】
実施例１
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造方法−１
【化７】
0003973249.tif 000006
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（７．２９ｇ）、アジ化ナトリウム（１．５６ｇ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を混合し、２０℃にて、酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させたドデシルベンゼンスルホニルクロライド（８．２８ｇ）を１０分間で滴下した。滴下中は２８％水酸化ナトリウム水添加によりＰＨを８から９の間に保った。同温度にて、６時間攪拌の後に、反応液を分液し、有機層を水（２０ｍｌ）にて、洗浄し、分液した。有機層をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物（７．０１ｇ）を含有していた。このものは、シリカゲルカラムにて単離し 1Ｈ−ＮＭＲより標記化合物であることを確認した。
【００２０】
実施例２
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造方法−２
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（１８．２２ｇ）、アジ化ナトリウム（３．９０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．１０ｇ）、メチルイソブチルケトン（２５ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を混合し、１６℃〜２０℃にて、メチルイソブチルケトン（２５ｍｌ）に溶解させたｐ−トルエンスルホニルクロライド（１１．４４ｇ）を１５分間で滴下した。同温度にて、１．６時間攪拌の後に、反応液を分液し、有機層を水（２５ｍｌ）にて、洗浄、分液した。有機層をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物（１９．２６ｇ）を含有していた。このものは、シリカゲルカラムにて単離し 1Ｈ−ＮＭＲより標記化合物であることを確認した。
【００２１】
実施例３
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造方法−３
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（１８．２２ｇ）、アジ化ナトリウム（３．５８ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．１０ｇ）、メチルイソブチルケトン（４０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を混合し、１０℃にて、メタンスルホニルクロライド（６．１３ｇ）を３０分間で滴下した。３０℃にて、１．６時間攪拌の後に、メチルイソブチルケトン（１００ｍｌ）を加え、反応液を分液し、有機層を水（２５ｍｌ）にて、洗浄し、分液した。有機層をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物（１９．４０ｇ）を含有していた。このものは、シリカゲルカラムにて単離し 1Ｈ−ＮＭＲより標記化合物であることを確認した。
【００２２】
実施例４
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジン−２−オンの製造方法
【化８】
0003973249.tif 000007
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン（４．３１ｇ）、アジ化ナトリウム（０．７４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．３７ｇ）、アセトニトリル（２２ｍｌ）および水（５ｍｌ）を混合し、２５℃にて、メタンスルホニルクロライド（１．３１ｇ）を１分間で滴下した。滴下中３０℃まで発熱した。６時間攪拌の後に、反応液をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物（４．２６ｇ）を含有していた。このものは、シリカゲルカラムにて単離し、 1Ｈ−ＮＭＲより標記化合物であることを確認した。
【００２３】
実施例５
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−アリロキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼジン−２−オンの製造方法
【化９】
0003973249.tif 000008
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−３−アリロキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼジン−２−オン（６１．４０ｇ）が溶解しているメチルイソブチルケトン溶液（２０６．９ｇ）、アジ化ナトリウム（１１．４４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（６．７２ｇ）、メタノール（３２ｍｌ）および水（８０ｍｌ）を混合し、１８℃から２２℃の間でメタンスルホニルクロライド（２０．１６ｇ）  を３０分間で滴下した。３０℃にて，１３時間、更に４０℃にて３時間攪拌した後、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ）及びメタンスルホニルクロライド（１．８３ｇ）を添加した。４０℃にて１時間３０分攪拌した後、メタノールを減圧留去し、メチルイソブチルケトン（４８０ｍｌ）を添加した。メチルイソブチルケトン溶液を水（１６０ｍｌ）で水洗し分液した。更に水（１６０ｍｌ）の洗浄、分液を２回繰り返し、得られた有機層を減圧下に濃縮した。濃縮液をＨＰＬＣにて分析した結果、標記化合物（６４．６４ｇ）を含有していた。また、濃縮液を一部採取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 1Ｈ−ＮＭＲ測定により標記化合物であることを確認した。
【００２４】
【発明の効果】
式（III)で表される化合物はカルバペネム抗生物質合成の有用な中間体であり、本発明の製造方法では、爆発危険性が有り得る式（II）で表される化合物を系内で発生、消費させることにより、安全に反応を行ない、かつ、より安価に得ることができる。