(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
肛門裂傷に伴う疼痛を遠位肛門管内の該肛門裂傷に医薬を塗布することにより処置するためのニトログリセリンを含有する医薬の製造方法であって、遠位肛門管内の該肛門裂傷への投与のためにニトログリセリンを処方物とする工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記医薬は軟膏の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記軟膏が肛門外部および遠位肛門管に塗布される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬が１日３回またはそれより多い回数塗布される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬が疼痛の迅速な軽減のためのものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記疼痛が腸移動に伴うものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
肛門裂傷に伴う疼痛を遠位肛門管内の該肛門裂傷に薬学的組成物を塗布することにより処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、ニトログリセリンを含み、遠位肛門管内の該肛門裂傷への投与のために処方される、薬学的組成物。
【請求項８】
前記医薬は軟膏の形態である、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記ニトログリセリンが０．０１〜約５重量％の量で存在する、請求項７〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
コルチコステロイドをさらに含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾および挙筋痙縮のような肛門疾患を冒された部分またはその近傍に局所塗布することによって治療する組成物及び方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、肛門裂傷（肛門内裂傷）、肛門潰瘍、急性痔疾および挙筋痙縮（一過性直腸瘤）は、全ての年令、人種および性のヒトに影響を与える肛門管の良性状態である。しかしながら、これらの状態は治療するには問題があり得、我慢できない痛みの場合は不便であリ得る。肛門裂傷または潰瘍は末端肛門管の粘膜または内層組織の裂傷または潰瘍である。肛門裂傷／潰瘍は他の全身性または局部的疾患と関係し得るが、しばしば孤立したものとして存在する。代表的な特発性の裂傷または潰瘍は肛門粘膜に限定され、一般に後部正中線の鋸歯状線の末端に存在する。肛門裂傷または潰瘍をもった人はしばしば肛門痛と出血を経験する。そしてその痛みは通じの時およびその後に著しい。
【０００３】
痔疾は肛門粘膜の下の特定の血管領域である。徴候的な痔疾患は出血、血栓および／または痔組織の脱出症を特徴とする。一般に、痔内部組織が排便中に肛門管に張り出て、出血と痛みをもたらす。その組織が大きくなるに伴い、出血と痛みが強くなり、脱出症と血栓が起こり得る。痔の血栓は出血と痛みの別の原因である。
【０００４】
挙筋痙縮は、男性より女性に多く影響を与える状態である。この症候群は肛門挙筋、肛門括約筋錯体の一部の痙性を特徴とする。挙筋痙縮を受ける患者は激しい偶発的な直腸痛を感じ得る。身体検査は恥骨直腸筋の痙縮を示し得、その痛みはこの筋を直接圧迫すると再生し得る。この状態に出血は伴わない。
【０００５】
これら肛門疾患の根本的原因は殆んどわかっていないが、これらの状態の全てが括約筋高張性の相対度または絶体度に関係する。肛門裂傷／潰瘍の場合、その異常性は肛門内部括約筋の未不詳問題にあると思われる。その内部括約筋は直腸の内円形筋肉層から生じる特殊な不随意筋である。典型的な肛門裂傷／潰瘍疾患に苦しむ人から得た肛門内圧測定は種々の刺激に対応して拡大された圧力を示す。その異常に高い肛門内圧は内部括約筋によって生じ、裂傷または潰瘍の非治癒およびそれに伴う痛みの原因となる。
【０００６】
肛門管における異常圧レスポンスは症候性痔疾患に苦しむ人にも見られる。高い肛門内圧はこの状態の発生の主要因であり得る。急性の痔疾に伴う痛みは一部肛門内部括約筋の痙縮に起因するといわれている。同様に、挙筋痙縮に伴う痛みは筋痙縮身体により誘導される。
【０００７】
これらの肛門疾患の治療に種々の治療法が工案されている。典型的な非手術治療はバルク緩下薬および坐浴を含む。坐浴は肛門括約筋機構の弛緩を誘導するので有用である。これに関しては、Ｓｈａｆｉｋ，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｗａｒｍ−ｗａｔｅｒ  ｂａｔｈ  ｉｎ  ａｎｏｒｅｃｔａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：Ｔｈｅｔｈｅｒｍｏｓｐｈｉｎｃｔｅｒｉｃ  ｒｅｆｌｅｘ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１６：３０４−３０８，１９９３を参照されたい。
【０００８】
肛門局部治療も治癒の促進、痛みの軽減、および腫脹並びに炎症の低減に用いられている。局部麻酔薬、コルチコステロイド、収れん薬、等を含む多くの製剤が研究されてきた。しかしながら、これらの製剤はいずれも治癒の時間を短縮したり、伴う痛みを信頼性高く改善したことを確証的に示していない。
【０００９】
場合によって、手術によって肛門疾患を治療することができる。薬剤治療ができない肛門裂傷／潰瘍または痔疾の場合はしばしば外科治療と呼ぶ。肛門裂傷／潰瘍の提案された病因と一致して、それに対する最近の標準外科処置は側方内部肛門括約筋切開である。この処置において、肛門内部括約筋は部分的に切断され、それによって肛門内圧を下げる。低下した圧力によって裂傷／潰瘍を治癒させると共に伴う痛みを除去する。痔の外科手術は余分の痔組織を除去し、多くの外科医は肛門管圧を下げるために付随する制限された肛門内部括約筋切除を行なうが、挙筋痙縮の外科治療は成功していない。
【００１０】
最近、腸神経系（ＥＮＳ）として知られる自立神経の第３成分が記載説明されている。それは腸神経からなり、従来の自律系の外因性輸出入神経のプロセスからなる。この神経網は、食道から肛門まで連続的に腸を神経支配する。この系は腸の運動と分泌機能を調節する。ＥＮＳの注目される特徴は、腸神経が含有し放出する種々の化学メッセンジャーであることである。アセチルクロリンおよびノルエピネフイリンの外に、種々のペプチドおよび非ペプチド物質が確認されており、それらはＥＮＳにおける神経伝達物質と考えられる。そこでは、非アドレナリン、非コリン（ＮＡＮＣ）神経抑制作用が重要であるとして機能すると考えられる。
【００１１】
さらに最近、ＮＯ（一酸化窒素）が筋肉への抑制伝達物質として確認された。ＮＯは動物および人間における肛門直腸の抑制反射を仲介することが示された。例えば、次の刊行物を参照されたい：
Ｒａｔｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｒｅｃｔｏａｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｒｅｆｌｅｘ  ｏｆ  ｏｐｏｓｓｕｍ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ａｎａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ，」Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０３：４３−５０，１９９２；Ｃｈａｋｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｎｏｎｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ａｎａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ，」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６４：Ｇ７−Ｇ１２，１９９３；Ｏ’Ｋｅｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｅｒｖｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ａｎａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ：Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ，」Ｇｕｔ，３４：６８９−６９３，１９９３。また、Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ａｎｄ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＥＤＲＦ，ａ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ，ａｎｄ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｏｎ  ｖａｓｃｕｌｅｒ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ，」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９５：１１５１−１１５６，１９８８；Ｉｇｎａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｕｐｏｎ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｆｉｅｌｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃａｕｓｅ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｐｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ，」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７０：８４３−８５０，１９９０；Ｂｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ａｓ  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｎｏｎ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｎｏｎ−ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ，」Ｎａｔｕｒｅ，３４５：３４６−３４７１９９０を参照のこと。システインの存在下で触媒される種々の有機ニトレートからの非酵素的ＮＯ放出に基づくＮＯの生成が可溶性グアニル酸シクラーゼの直接または間接活性化をもたらし、最終的に生体における脈管平滑筋の弛緩をもたらすと提案されている。例えば、次の刊行物を参照：Ｆｅｅｌｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｎｉｔｒａｔｅｓ  ａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｕａｎｙｌａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ，」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３９：１９−３０，１９８７；およびＦｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｎｉｔｒａｔｅ  ａｃｔｉｏｎ，」Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７０：４Ｂ−１０Ｂ．１９９２。
【００１２】
ニトログリセリン（ＧＴＮ）、イソソルビドジニトレート（ＩＳＤＮ）、イソソルビドモノニトレート（ＩＳＭＮ）、エリトリチルテトラニトレート（ＥＴＮ）、ペンタエリトリチルテトラニトレート（ＰＥＴＮ）のような有機ニトレートは血管拡張をすることが知られ、数十年の間狭心症の治療に使用されてきた。
例えば、次の刊行物を参照：
Ｈｕｆｆ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，」４１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．，１９８７，ａｔ  ｐａｇｅｓ  ７８０，１１７６−７８，１５３３  ａｎｄ  １９８４−８５；Ｒｕｂｉｎ，Ｕ．Ｓ．ｐａｔｅｎｔ  ５，０５９，６０３（Ｏｃｔ．１９９１）；Ｂｕｄａｖａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，」１１ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９８９，ｐ．８２１（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｎｉｔｒａｔｅ）；Ｆｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｎｉｔｒａｔｅ  ａｃｔｉｏｎ，」Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７０：４Ｂ−１０Ｂ，１９９２．
ヒドロコルチゾンのようなコルチコステロイドが種々の良性肛門疾患の治療に長年使用されてきた。この治療の研究は若干の利点を示したが、再現性高い方法も有意な方法も示されていない。
【００１３】
ジブカイン、リドカイン、プラモキシン、等のような局所麻酔薬が肛門痛の治療に使用されてきたが、いずれも短時間の軽減であった。
【００１４】
種々の他の調製物が公知である。例えば、次の刊行物を参照：Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ｐａｔｅｎｔ  ４，２９２，２９９（Ｓｅｐ．１９８１），ｎｏｔｅ  ｃｏｌｕｍｎ  ５  ｌｉｎｅｓ  １８−２０＆２６−２８；Ｒｕｂｉｎ  ６０３．ｎｏｔｅ  ｃｏｌｕｍｎ  ７，ｌｉｎｅｓ  ６１−６５＆ｅｘａｍｐｌｅ  １；Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｕ．Ｓ．ｐａｔｅｎｔ  ５，１８３，６６３（Ｆｅｂ．１９９３）；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｕ．Ｓ  ｐａｔｅｎｔ  ４，１１８，４８０（Ｏｃｔ．１９７８）；Ｈｕｆｆ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，」１１ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  １９８．
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾および挙筋痙縮のような肛門疾患の有効治療並びに該疾患に伴う痛みの迅速軽減をすることである。
【００１６】
本発明の別の目的は、かかる肛門疾患の治療に使用できる有機ＮＯ供与体化合物を含有する組成物の提供にある。
【００１７】
また、本発明の目的は、冒された部分に有機ニトレートからの放出によって送出される有効量のＮＯを接触させることによって、かかる肛門疾患を治療する方法を提供することにある。
【００１８】
本発明の別の目的は、かかる肛門疾患の治療に使用できるコルチコステロイドおよび／または局所麻酔薬と共に有機ＮＯ供与体化合物を含有する組成物の提供にある。
【００１９】
さらに、本発明の目的は、冒された部分に有機ニトレートからの放出によって送出される有効量のＮＯとコルチコステロイドおよび／または局所麻酔薬を接触させることによって、かかる肛門疾患を治療する方法を提供することにある。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明のこれらおよび他の関連の目的を達成するために、本発明は、担体、任意にコルチコステロイドおよび／または局所麻酔薬と共に有機ＮＯ供与体を含み、衰弱性の副作用なしに、肛門疾患の治療に有効な製薬組成物を１つの局面において提供する。一実施態様において、有機ＮＯ供与体がニトログリセリンのみであって組成物が軟質パラフィンまたは石油をベースにした軟膏の場合には、ニトログリセリンは０．５重量％を除く量、そして任意に０．２、１および／または２重量％を除く量で存在する。ここでの重量％は全て組成物の全重量を基準にしている。別の面における本発明は、適切な肛門部分に有効量のＮＯ、望ましくは有機ＮＯ供与体からの放出により送出されるＮＯを接触させることを含む肛門疾患を治療する方法に関する。該方法は、コルチコステロイドおよび／または局所麻酔薬を肛門部分に任意に塗布することも含み得る。本発明は、肛門疾患、特に肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾および挙筋痙縮の治療に有効である。多くの患者において、衰弱性の副作用なく治療をすることができる。顕著には、およびおそらく本発明の組成物によって肛門痛が迅速かつ効果的に押えることができる。
【００２１】
1つの局面において、本発明は、担体と組み合わせた有機ＮＯ供与体からなり、粉末、エーロゾル、増粘液体を含む液体、軟膏および坐薬からなる群から選んだ形態の組成物であって、該有機ＮＯ供与体がニトログリセリンのみであって該組成物が軟質パラフィンまたは石油をベースにした軟膏の場合には、前記ニトログリセリンは２．０重量％を除いた量で存在することを特徴とする肛門の局部治療に有効な薬剤組成物に関する。１つの実施態様において、前記有機ＮＯ供与体がニトログリセリンである。別の実施態様において、前記組成物は軟膏である。別の実施態様において、前記ニトロソグリセリンは、前記軟膏に０．２５−０．４５重量％の量で存在する。別の実施態様において、前記ニトログリセリンが、前記軟膏に０．２５−０．１５重量％の量で存在する。別の実施態様において、前記組成物が坐薬である。別の実施態様において、前記有機ＮＯ供与体は、次の一般式によって表される少なくとも一つの有機ニトレートを含む：
Ｒ（−ＣＲ’Ｒ”−Ｏ−ＮＯ”2）x
但し、式中のＲ、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ有機またはＨ成分または共有結合であり、ｘは１〜１２の整数である。
【００２２】
別の実施態様において、Ｒは、炭素原子数が２〜１２の炭化水素または酸素を置換した炭化水素であり；Ｒ’は２〜６の炭素および０〜２の酸素、Ｈ成分または共有結合であり；Ｒ”はＨ成分であり；ｘは２〜６である。別の実施態様において、ニトログリセリン；エチレングリコールジニトレート；イソプロピルニトレート；グリセリル−１−モノニトレート；グリセリル−１，２−ジニトレート；グリセリル−１，３−ジニトレート；ブタン−１，２，４−トリオール−トリニトレート；エリトリチルテトラニトレート；ベンタエリトリチルテトラニトレート；イソソルビドモノニトレート；およびイソソルビドジニトレートが除かれる。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体が、エチレングリコールジニトレート；イソプロピルニトレート；グリセリル−１−モノニトレート；グリセリル−１，２−ジニトレート；グリセリル−１，３−ジニトレート；ブタン−１，２，４−トリオール−トリニトレート；エリトリチルテトラニトレート；ペンタエリトリチルテトラニトレート；イソソルビドモノニトレート；およびイソソルビドジニトレートからなる群から選んだ少なくとも一つの有機ニトレートを軟膏または坐薬の形態で含む。有機ＮＯ供与体は、エリトリチルテトラニトレート；ペンタエリトリチルテトラニトレート；およびイソソルビドジニトレートの一つ以上からなる群から選ばれる。別の実施態様において、コルチコステロイドおよび薬剤的に許容される局所担体とを組み合わせた有機ＮＯ供与体からなる。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体がニトログリセリンである。別の実施態様において、コルチコステロイドがヒドロコルチゾンである。別の実施態様において、局所麻酔薬も存在する。別の実施態様において、局所麻酔薬および担体と組み合わせた有機ＮＯ供与体からなる。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体がニトログリセリンである。別の実施態様において、局所麻酔薬はジブカインである。
【００２３】
１つの局面において、本発明は、適当な肛門領域に有効量のＮＯを接触させることからなることを特徴をする肛門疾患の治療方法に関する。１つの実施態様において、ＮＯは有機ＮＯ供与体からの放出によって送出される。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体が次の一般式によって表される有機ニトレートである：
Ｒ（−ＣＲ’Ｒ”−Ｏ−ＮＯ”2）x
但し、式中のＲ、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ有機またはＨ成分または共有結合であり、ｘは１〜１２の整数である。
【００２４】
別の実施態様において、Ｒは、炭素原子数が２〜１２の炭化水素または酸を置換した炭化水素であり；Ｒ’は２〜６の炭素および０〜２の酸素、Ｈ成分または共有結合であり；Ｒ”はＨ成分であり；ｘは２〜６である。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体がニトログリセリンである。別の実施態様において、コルチコステロイドがヒドロコルチゾンおよび局所麻酔薬からなる群から選んだ少なくとも一つの剤が、有機ＮＯ供与体と共に使用される。別の実施態様において、コルチコステロイドおよび局所麻酔薬からなる群から選んだ少なくとも一つの剤が、有機ＮＯ供与体と共に使用される。別の実施態様において、コルチコステロイドがヒドロコルチゾンであり、局所麻酔薬がジブカインである。別の実施態様において、肛門の痛みを押さえる。別の実施態様において、肛門疾患が肛門裂傷または潰瘍である。別の実施態様において、肛門疾患が痔疾患である。別の実施態様において、肛門疾患が挙筋痙縮である。別の実施態様において、ニトログリセリンを使用する。別の実施態様において、ニトログリセリンが使用される。別の実施態様において、肛門の痛みが抑えられる。
【００２５】
【発明の実施の形態】
本明細書中に引用される全ての文献は、本明細書において参考として援用される。
【００２６】
本願明細書において概して、用語「肛門」は、肛門および／または下部腸近傍の筋系および血管系組織を含む。用語「肛門疾患」は、肛門および／または下部腸近傍の筋系および／または血管系を含む組織の障害を意味する。用語「有機ＮＯ供与体」は、生理的または肛門疾患治療条件下でＮＯを放出できる有機化合物または該化合物の少なくとも１つの化合物の混合物を意味する。
【００２７】
本発明は、例えば、肛門裂傷、肛門潰瘍、痔および／または挙筋痙縮を含む肛門疾患の根本原因の治療に関する。一般に、これら疾患の原因は肛門括約筋の不詳異常であると考えられる。
【００２８】
本発明による治療に有効な組成物は、坐剤の形態を含む適切な局所的形態にすることができる。生理的に許容される適切な担体を利用して、任意にコルチコステロイドおよび／または局所麻酔薬のような他の薬剤と共に有機ＮＯ供与体を含有させる。本発明による肛門疾患の治療法は適切な源からの任意のＮＯを利用し得る。
【００２９】
本発明は患者の治療薬に使用され得る。好ましくは、有機ＮＯ供与体は、硝酸エステルを含み、次の一般式によって表されるような非環式または環式化合物を含む少なくとも１つの有機窒化物を含む：
Ｒ（−ＣＲ’Ｒ”−Ｏ−ＮＯ2）x
但し、式中のＲは、有機またはＨ（ヒドロ）成分または共有結合、望ましくは
炭素原子数が２〜約１２の炭化水素または酸素置換炭化水素、特に２〜６の炭素と０〜２の酸素を有するもの；
Ｒ’は、有機またはＨ成分または共有結合、望ましくはメチル；エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む低級アルキル；メトキシ；低級アルコキシ；またはヒドロ（Ｈ）である；
Ｒ”は、有機またはヒドロ成分または共有結合、望ましくはメチル、低級アルキル、メトキシ、低級アルコキシ、またはヒドロ、特にヒドロ；およびｘは、１〜約１２の整数で、２〜６が望ましい。
【００３０】
例えば、有機硝酸エステルはエチレングリコールジニトレート；イソプロピルニトレート；グリセリル−１−モノニトレート；グリセリル−１，２−ジニトレート；グリセリル−１，３−ジニトレート；ニトログリセリン（ＧＴＮ）；ブタン−１，２，４−トリオール−トリニトレート；エリトリチルテトラニトレート（ＥＴＮ）；ペンタエリトリチルテトラニトレート（ＰＥＴＮ）；イソソルビドモノニトレート（ＩＳＭＮ）（これはイソソルビド−２−モノニトレート（ＩＳ２Ｎ）および／またはイソソルビド−５−モノニトレート（ＩＳ５Ｎ）を含む；および／またはイソソルビドジニトレート（ＩＳＤＮ）、等にすることができる。望ましい有機硝酸エステルはＧＴＮ、および有利な他の硝酸塩エステルはＩＳＤＮ、ＥＴＮ、ＰＥＴＮ、等であって、それらは他のヒト用薬剤の分野における治療用に規制認可されている。
【００３１】
一般に、有機硝酸エステルを含む有機ＮＯ供与体は肛門疾患の治療に有効な量で存在する。本発明の典型的な実施における有機ＮＯ供与体は約０．０１〜１０重量％の濃度で存在し得る。本明細書における重量％は全て組成物の全重量を基準にしている。ＧＴＮが有機硝酸エステルの場合、望ましい濃度は約０．０１〜５重量％の範囲である。次の表は、本発明の組成物における他の有機硝酸エステルのより特定の一般的範囲のいくつかを示す。
【００３２】
0003866906.tif 000002
任意に、コルチコステロイドを本発明の組成物に存在させることができる。例えば、そのコルチコステロイドはヒドロコルチゾン、すなわち、１１−１７−２１−トリヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン、または、コルチゾール、コルチゾールアセテート、ヒドロコルチゾンホスフェート、ヒドロコルチゾン２１−ナトリウムサクシネート、ヒドロコルチゾンテブテート、コスチコステロン、コルチコステロンアセテート、コルチゾン、コルチゾンアセテート、コルチゾン２１Ｂ−シクロペンタンプロピオネート、コルチゾンホスフェート、トリアミノロンヘキサアセトニド、デキサメタゾンホスフェート、デソニド、ベータメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフラート、等を含み得る。
【００３３】
一般に、コルチコステロイドは肛門疾患の治療の実施において任意の有効な量存在し得る。本発明の典型的な実施において、コルチコステロイドは約０．００１〜１０重量％、望ましくは約０．１〜５重量％の濃度で存在し得る。コルチゾールがそのコルチコステロイドの場合の望ましい濃度は約０．５〜２．５重量％の範囲にある。ヒドロコルチゾンがそのコルチコステロイドである場合の所望の濃度は約０．５〜５重量％の範囲にある。デキサメタゾンがコルチコステロイドの場合の所望の濃度は約０．００５〜０．０３重量％の範囲にある。
【００３４】
任意に、本発明の組成物に局所麻酔薬を存在させることができる。例えば、その局部麻酔薬はジブカイン、リドカイン、プラモキシン、ベンゾカイン、テトラカイン等を含み得る。一般に、局部麻酔薬は肛門疾患の治療の実施に有効な任意の量で存在し得る。本発明の代表的な実施における局部麻酔薬は、組成物の全重量を基準にして約０．１〜５重量％、そして望ましくは約０．５〜４重量％の濃度で存在し得る。局部麻酔薬がジブカインの場合の好適濃度は約０．２５〜２重量％の範囲にある。ベンゾカインが局所麻酔薬である場合の望ましい濃度は約１０〜２０重量％の範囲にある。テトラカインが局所麻酔薬である場合の好適な濃度は約１〜２重量％の範囲にある。
【００３５】
コルチコステロイドおよび局部麻酔薬は本発明の実施に一緒に使用され得る。当業者は、本発明の組成物が局部投与に適切な調剤状態、例えば液体、エーロゾル、増粘液体、エマルジョン、半固体、粉末、および錠剤またはカプセル（それは肛門に挿入するためになめらかにされ得る）等の状態で処方され得ることを理解し得る。本発明の方法は、特定の場合の治療に適切にし得るような任意のこのような処方を使用し得る。組成物は非常に便利な投与形態、例えば増粘溶液またはローションを含む増粘剤、クリームおよびゲルを含む軟膏等中に処方することができる。
【００３６】
増粘溶液またはローションおよび軟膏は、活性成分と種々のゲル化剤や他の濃圧剤（増粘剤）を混和することによって生成され得る、そしてそれらは塗布時または塗布後に活性成分を皮膚や組織に放出させる。これらの形態は、さらに流動性（低粘度）の処方物の場合に生じ得る皮膚または組織からの流出を少なくするために使用するのに有利である。重要なことに、それらはまた活性成分および浸透促進剤の処理表面とのより長期に接触をさせ、従って活性成分の皮下への送出速度を高めてより正確かつ制御自在の投与をすることを可能にする。かかるタイプの処方物によって溢流および組成物との望ましくない接触も最少限にすることができる。
【００３７】
水分散性増粘剤、すなわち、ポリエチレングリコールおよび類似剤のような水に分散して均一な分散液または溶液を生成する剤（それらは組成物に処方され得る水または他の希釈剤と容易に相容性である）を使用することが有利である。あるいは、エマルジョン基剤を用いて、そのエマルジョン基剤のそのリポイド相の柔軟化作用と共に所望の増粘作用を与えることができる。
【００３８】
水溶性または水分散性増粘用基剤または物質は、組成物に混和され得る活性剤の所望の稠度および濃度に依存して種々の粘度のポリエチレングリコール、等を使用する。本明細書中で使用に適し得る他の増粘剤は、水分散性ガム、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびアルギン酸塩を含むがこれらに限定されない。
【００３９】
エマルジョン基剤を混合するローションおよび軟膏は、普通の成分を含んで、アセチルアルコールのような脂肪アルコール、例えば、硫酸ラウリルのような乳化剤、および水を含む基剤を提供し得る。また、局部配合剤の残部は、一種以上の通常の軟膏成分、例えばホワイトペトロラタム、ラノリン、蒸留水、および鉱物油を通常の量含有する。坐薬の残部は、例えば、酸化亜鉛および／またはココアバターのような既知坐薬成分を通常の量含有し得る。
【００４０】
注入できる調剤投与量を用意して目盛容器または一定の容積、例えば５または１０ｃｃ等の容器に分配し得る。さらに大きい容積、例えば、２０ｃｃ以上の容器は便利な多重回投与形態を与えることができる。典型的に１回の投与量、例えば約０．５〜１０ｇの活性成分を含有する容器は便利な投与形態を与えることができる。ローションおよび軟膏の絞り出しチューブおよび綿棒塗布体を用いて、水状の粘度からさらに粘性の増粘処方物に及ぶ液体および粉末などの組成物の局部塗布をすることができる。
【００４１】
微粉も使用できる。例えば、デンプンおよび／またはタルクのような不活性成分を用いて活性成分を粉末状に希釈することができる。
【００４２】
本発明の組成物および方法における成分はまた、シエーカー、ダスチング装置、ミスチング装置およびエーロゾルボトルからのようにダスチング、噴霧またはミスチングによって投与できる。組成物の容器は適切な量および濃度の成分を装てんし得る。前記のように、容器は水性希釈剤、任意の増粘剤、生理的食塩水、等と共に活性剤の混合体の少なくとも約１０重量％を含有する流体処方物を装てんし得る。液体組成物は、例えばゲル化剤および／または界面活性剤の任意の量に依存して低粘度物質の半固体ゲルまたはムースとして投与され得る。このような組成物は、その容器からの噴霧またはミスト形成によるそれらの分配を可能にするに十分流動性であり得、そしてまた浸透性の基準を満たし得る。
【００４３】
本発明による治療において、本発明の活性成分または組成物の所定量が、望ましくは有機ＮＯ供与体からの放出により送出される有効量のＮＯが投与されるように、冒された肛門部分またはその近傍に接触または塗布される。使用される活性成分または組成物の量は、肛門疾患の回復、管理および／または治癒、およびその疾患またはそれに伴う痛みの迅速かつ劇的な制御または軽減に有効でなければならない。例えば、本発明の軟膏組成物は外部肛門および末端の肛門管の各々の適用において指または塗布体で局部的に塗布することができる。あるいは、例えば、その薬剤を坐薬として直腸内に送出させることができる。該薬剤は、このように、例えば軟膏の場合に日に３回以上、または坐薬の場合に日に１回以上投与することができる。
【００４４】
本発明の実施に任意のコルチコステロイドおよび／または局部麻酔薬の使用は決定的に有利な結果を与え得る。活性治療剤として有機硝酸エステル単独での治療が痛みの軽減および／または治癒に失敗する場合には、しばしば有機硝酸エステルと共にコルチコステロイドおよび／または局部麻酔薬の使用によって痛みの完全軽減がない場合に効果を提供し得、そして完全治癒がない場合に効果を提供することが特に注目される。
【００４５】
本発明による痛みの軽減は迅速かつしばしば劇的である。
【００４６】
【実施例】
次の実施例は本発明をさらに説明する。実施例における全ての部およびパーセント（％）は特にことわらない限り重量表示である。
【００４７】
（実施例１）
ホワイト・ペトロラタム、ラノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリセリン（Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ＆Ｃｏ．Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ製のニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％）１５．５ｇと、ホワイト・ペトロラタム３７．５ｇ（ＵＳＰ．ワセリン，Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ  ＵＳＡ  Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ  Ｃｏｎｎ．製）を研究室の混合容器内で室温において混合することによって軟膏を調製した。得られた混合物は０．５％ニトログリセリン軟膏５０ｇであった。
【００４８】
（実施例２）
ホワイト・ペテロラタム、ラノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリセリン（Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ＆Ｃｏ．Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ製のニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％）１２．５ｇの軟膏を、ホワイト・ペトロラタムおよび軽鉱物油中の濃度が２．５％のヒドロコルチゾン（Ｃｌａｙ−Ｐａｒｋ  Ｌａｂｓ．、Ｂｒｏｎｘ、Ｎ．Ｙ．製のヒドロコルチゾン軟膏、ＵＳＰ  ２％）２０ｇおよびホワイト・ペトロラタム（ＵＳＰ，ワセリン、Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ  ＵＳＡ  Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ  Ｃｏｎｎ．製）１７．５ｇとを研究室の混合容器内で室温において混合した。得られた混合物は０．５％ニトログリセリンおよび１％ヒドロコルチゾン軟膏５０ｇであった。
【００４９】
（実施例３）
ホワイトペトロラタム、ラノリン、および蒸留水中の２％ニトログリセリン（Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ＆Ｃｏ．Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ製のニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％）１２．５ｇの軟膏を、ホワイト・ペトロラタム、軽鉱物油、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ラノリン、および蒸留水中の濃度が１％のジブカイン（ＵＳＰ，Ｃｉｂａ  Ｃｏｎｓｎｍｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社の商品名ＮＵＰＥＲＣＡＩＮＡＬ）２５ｇおよびホワイト・ペトロラタム（ＵＳＰ，ワセリン、Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ  ＵＳＡ  Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ  Ｃｏｎｎ．製）１２．５ｇとを研究室用混合容器内で室温において混合した。得られた混合物は０．５％ニトログリセリン−０．５％ジブカイン軟膏５０ｇであった。
【００５０】
（実施例４）
ホワイト・ペトロラタム、ラノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリセリン（Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ＆Ｃｏ．Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ製のニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％）の２．５ｇの軟膏を、ホワイト・ペトロラタムおよび軽鉱物油中の濃度が２．５％の２．５％ヒドロコルチゾン（Ｃｌａｙ−Ｐａｒｋ  Ｌａｂｓ．、Ｂｒｏｎｘ、Ｎ．Ｙ．製のヒドロコルチゾン軟膏、ＵＳＰ  ２％）の２０ｇ、ホワイト・ペトロラタム、軽鉱物油、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ラノリン、および蒸留水中の濃度が１％の１％のジブカイン（ＵＳＰ，ＣｉｂａＣｏｎｓｎｍｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社の商品名ＮＵＰＥＲＣＡＩＮＡＬ）の２５ｇ、および実施例１と同一のホワイト・ペトロラタム２．５ｇとを研究室用混合容器内で室温において混合した。得られた混合物は０．５％ニトログリセリン、１％ヒドロコルチゾンおよび０．５％ジブカイン軟膏の５０ｇであった。
【００５１】
（実施例５）
ある２９才の女性患者は、肛門の痛みおよび通じに伴う出血が７日間という病歴を有した。身体検査の結果、後正中線肛門裂傷であった。その患者の治療前の痛みは７／１０と診断された。その患者に実施例１で調合した軟膏約５００ｍｇを毎日３回および通じの後塗布した。患者は、痛みは最初の塗布後にとれたと報告した。２週間の治療後、その裂傷は完全に治癒した。
【００５２】
（実施例６）
ある４０才の女性患者は３ケ月間の肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。
身体検査結果は、表面の後正中線肛門裂傷であった。患者の治療前の痛みは７／１０と評価された。その患者に実施例１で調合した軟膏約５００ｍｇを毎日に３回通じの後塗布した。１週間の治療後、患者の痛みは持続したが、痛みは２／１０と評価された。３週間の治療後、その裂傷は治癒し、痛みもなくなった。
【００５３】
（実施例７）
ある３６才の男性は２年間の肛門と通じ後の出血という病歴を有した。検査は後正中線肛門潰瘍と診断された。治療前の痛みは９／１０であった。その患者をヒドロコルチゾン／プラモキシン・クリーム（商品名ＡＮＡＬＰＲＡＭ−ＨＣ，２．５％、Ｆｅｒｎｄａｌｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  社、Ｆｅｒｎｄａｌｅ、Ｍｉｃｈ．製品）で毎日に３回通じ後に治療した。１週間の治療後、患者の痛みは６／１０となったが、身体の状態は本質的に変らなかった。その患者に次に実施例２で調剤した軟膏約５００ｍｇで毎日３回通じ後に治療した。患者は塗布毎に痛みが直ちに軽減したと報告した。該治療の１週間後、潰瘍は小さくなったが、未だ完全に治癒しなかった。
【００５４】
（実施例８）
ある２３才の女性は１ケ月間の肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。検査結果は、表面後正中線肛門裂傷であった。彼女は前にヒドロコルチゾン治療コースに失敗している。治療前の痛みは９／１０であった。その患者を実施例１で調剤した約５００ｍｇの軟膏で通じ後毎日３回治療した。１週間の治療後、裂傷はなお存在したが、痛みは８／１０であった。次にその患者を実施例２で調剤した軟膏約５００ｍｇで通じ後毎日３回治療した。実施例２の軟膏で１週間治療後、患者は痛みも出血もなくなった。検査結果、裂傷は治癒していた。
【００５５】
（実施例９）
ある２７才の女性は３日間の肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。身体検査結果は表面の後正中線肛門裂傷であった。治療前の痛みは４／１０と評価された。その患者を実施例２で調剤した軟膏約５００ｍｇで毎日３回通じ後に治療した。１週間の治療後、患者の痛みは消減し、２／１０と評価された。実験は改善を示した。さらに１５日間の治療後、患者の痛みはなくなり裂傷は治癒した。
【００５６】
（実施例１０）
ある２７才の男性は５日間の肛門痛の病歴を示した。身体検査の結果、肛門の左前外側１／４円に１ｃｍの血栓のできた外痔であった。その患者を実施例３の軟膏約５００ｍｇで毎日３回通じ後に治療した。彼に３日後に肛門痛の著しい減少とずきずきを報告した。
【００５７】
（実施例１１）
ある５７才の男性が２年前に下部脊髄手術の後に生じた挙筋痙縮治療について述べた。その患者を実施例１の軟膏約５００ｍｇで肛門内を毎日３回通じ後に治療した。彼は１日以内に肛門直腸痙縮の改善を報告した。次に治療を実施例３の調剤に切替えて、約５００ｍｇで肛門内を毎日３回通じ後に治療した。痛みの軽減は余り大きくなかったので、実施例１の調剤での治療を再開した。
【００５８】
（実施例１２−グループ研究）
方法
ＴＥＨグループ：５人の患者（女性３名、男性２名）を募って急性血栓外痔（ＴＥＨ）の局所ニトログリセリン治療の実験に参加させた。彼等の年齢は２３〜５１才であった。彼等の症状の持続期間は２〜４日であった。これらの患者全ての肛門および直腸の検査は、肛門の１／４区（３人の患者）および肛門の２／４区（２人の患者）に、ＴＥＨを示した。これらの患者はいずれも内痔血栓、裂傷、膿瘍またはフィステルの形跡を示さなかった。これらの患者の全てに１種以上の局所調剤（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ社の商品名ＡＮＵＳＯＬまたはＡＮＵＳＯＬ−ＨＣ；Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの商品名ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  Ｈ：Ｒｅｅｄ＆Ｃａｒｎｒｉｃｋ社の商品名ＰＲＯＣＴＯＣＲＥＡＭ−ＨＣ）を使用したが症状の軽減は見られなかった。
裂傷グループ：１５人の患者（女性１０人と男性５人）を募集して肛門裂傷または潰瘍の局所ニトログリセリン治療の実験に参加させた。彼等の年令は２３〜６１才であった。彼等の症状の持続期間は２日〜２年に及んだ。３人の患者は後正中線肛門潰瘍；１１人の患者は急性の後正中線裂傷し；１人の患者は急性の前正中線肛門裂傷であった。２人の患者はクローン回腸炎の病歴を有した。これらの患者はいずれも最近の肛門手術の病歴をもたなかった。
【００５９】
それぞれの参加者から告知承認を得た後で治療のプログラムを開始した。治療は車前子（毎日１２ｇ）と必要な坐浴を含んだ。実施例１の０．５％ニトログリセリン軟膏約５００〜１０００ｍｇを指で外肛門部と遠位肛門管に毎日４回以上通じ後に塗布した。その治療開始後、全ての患者と面接して１週間検査した。裂傷グループの患者は治療開始後３週間再検査し、その後裂傷が治癒するまでまたは８週間の治療が終る１週間または２週間毎に再検査した。
【００６０】
（結果）
ＴＥＨグループ：全ての患者がニトログリセリンの塗布後２〜３分以内に肛門痛の完全またはほゞ完全除去を報告した。ニトログリセリンは特に排便後に典型的に生じる痛みの除去に有効である。ニトログリセリンの軟膏の各塗布は全ての患者に４〜６時間で肛門の痛を除去した。全ての患者が少しの坐浴の必要性を報告した。ニトログリセリン軟膏を平均して３日間（２〜６日間）使用した。通常の時間経過に従って血栓の消散が見られた。副作用は２人の患者（グループ母集団の４０％）一時間頭痛に限定された。
【００６１】
裂傷グループ：全ての患者がニトログリセリン軟膏の塗布の３〜４分以内に肛門痛の劇的軽減を報告し、痛み軽減の効果は２〜６時間持続した。大部分の患者が、排便後の痛みの軽減に特にニトログリセリン軟膏が有効であると報告した。１４人の患者は起きている間４〜６時間毎に軟膏を塗布した。１人の患者は満足な痛みを押さえるのに２〜３時間毎の塗布を要した。表面の肛門裂傷の１２人の中１０人（この組の８３％）は２週間以内に治癒した。そしてこの組はクローン病の２人の患者を含んだ。２週間で完全治癒後に治療を中断した２人の患者は裂傷が再発した。さらに２週間の治療に応じた２人は再発の症状を示さなかった。肛門裂傷をもった残りの２人の患者は４週間の連続治療後に治癒した。後部肛門潰瘍の１人の患者は改善されたが、２週間の治療後に完全治癒しなかった。彼女は括約筋切開を求めた、その結果さらに１ケ月以内に完治した。後部肛門潰瘍の２人の患者は改善されたが、２ケ月の治療後にも完全治癒しなかった、両方の場合に括約切開を拒否した。副作用は５人の患者（グループ母集団の３３％）に一時的な軽い頭痛に限定された。
【００６２】
この研究で２０人の患者が局所塗布のニトログリセリン軟膏の初投与後に痛みの劇的軽減を経験した、そして治癒が顕著であった。肛門および直腸部分に局所的に塗布したニトログリセリン軟膏は、この研究において大部分の患者によって許容された。２０人の患者の中の７人（グループ母集団の３５％）が、ニトログリセリン軟膏の局所塗布後に頭痛を経験した。その頭痛は一般に自己限定性であって約１５分後に軽減された。
【００６３】
（実施例１３）
ホワイト・ペテロラタム、ラノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリセリン（実施例１と同じもの）８．７５ｇとホワイト・ペトロラタム４１．２５ｇ（実施例１と同じもの）を研究室用混合容器で室温において混合することによって軟膏を調製する。得られた混合物は０．３５％ニトログリセリン軟膏５０ｇである。
【００６４】
その軟膏は、冒された部分またはその近傍に局所的に塗布したとき肛門疾患の治療に有効である。それによる痛みの軽減および治癒は顕著であり、頭痛のような副作用は少ないまたは弱い。その軟膏はヒトに使用できる。
【００６５】
（結論）
以上のことから、本発明は前記発明の目的を達成するのに適していることがわかる。
【００６６】
発明の範囲を逸脱することなく発明の多くの実施態様が可能であるから、ここに記載した全ての事柄は説明のためであって限定を意味するものではない。
【００６７】
（発明の要旨）
本発明の薬剤組成物は、ＮＯ供与体と、望ましくは、任意成分のコルチコステロイドおよび／または局所麻酔剤を含有する。該組成物は、肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾患、挙筋痙縮、等のような肛門疾患をその疾患部分またはその近傍に局所塗布することによって治療する方法に有効である。
【００６８】
【発明の効果】
本発明の組成物は、従来は投与することが回避されていた領域にＮＯ供与体を投与することによって、従来技術から予想外に、容易に肛門疾患およびそれに伴う疼痛を処置することが可能であることを初めて達成する。