(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるＮ−アルキルピペリジン類に下記一般式（２）で表されるハロギ酸エステル類を塩基の存在下で反応させて下記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルピペリジン類を製造し、ついでアルカリ性の条件下で加水分解することを特徴とする下記式（４）で表されるパロキセチンの製造方法。
【化１】
0003882224.tif 000007
【化２】
0003882224.tif 000008
【化３】
0003882224.tif 000009
【化４】
0003882224.tif 000010
ただし、Ｒ1はメチル基、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｘは塩素原子を表す。
【請求項２】
Ｒ2がエチル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
塩基が金属水素化物類である、請求項１または２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）に阻害作用を有し、鬱病、パーキンソン病など多種の疾病の治療薬として有効であるパロキセチンの製造方法である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
パロキセチンは後記式（４）で表される（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジンである。
【０００３】
これまで、パロキセチンの製造方法としてChristensen らの方法（米国特許第４００７１９６号明細書）、およびBarnesらの方法（特公平６−４７５８７号公報）などが知られていた。
【０００４】
前者は後記一般式（１）で表される（ただし、Ｒ1 はメチル基）Ｎ−メチルピペリジン誘導体にクロロギ酸フェニルを反応させてフェニルカルバメートとし、ついでアルカリ性条件下で加水分解する方法である。このフェニルカルバメートはＲ2 がフェニル基である点が相違する以外は後記式（３）で表される化合物である。この方法は、フェニルカルバメートが生成する工程の転化率が低く、生成物から原料を除去するのに余分な手間がかかるだけではなく、工程全体を通しての収率も低いという欠点がある。
【０００５】
後者の方法は一般式（１）で表されるＮ−メチルピペリジン誘導体を下記式（５）で表される１−クロロエチルカルバメートに変換し、ついで酸性条件下で加水分解する方法である。この方法は酸性条件下で加熱または長時間の撹拌が必要とされるので、このような条件下では目的物に含まれるアセタールの部分構造が分解する恐れがある。これによって生ずる副生成物が最終製品に混入することを防ぐために多くの労力とコストがかかるので、医薬品の製造において大きな不利益が生ずる。
【０００６】
【化６】
0003882224.tif 000002
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記各方法の問題点を解決する下記発明である。
下記一般式（１）で表されるＮ−アルキルピペリジン類に下記一般式（２）で表されるハロギ酸エステル類を塩基の存在下で反応させて下記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルピペリジン類を製造し、ついでアルカリ性の条件下で加水分解することを特徴とする下記式（４）で表されるパロキセチンの製造方法。
【０００８】
【化７】
0003882224.tif 000003
【０００９】
【化８】
0003882224.tif 000004
【００１０】
【化９】
0003882224.tif 000005
【００１１】
【化１０】
0003882224.tif 000006
【００１２】
ただし、Ｒ1はメチル基、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｘは塩素原子を表す。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本明細書の以上の説明および以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素数が１〜６個であることを意味する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００１６】
本発明方法で原料として用いる一般式（１）で表されるＮ−アルキルピペリジン類は、米国特許第４００７１９６号明細書に記載の方法で製造できる。また一般式（２）で表されるハロギ酸エステル類は市販品より簡単に入手でき、また炭酸の誘導体として合成できる。
【００１７】
本発明方法を実施するにはまず、一般式（１）で表されるＮ−アルキルピペリジン類［以下化合物（１）と記す］を、適当な溶媒中で適当な塩基の存在下に、一般式（２）で表されるハロギ酸エステル類［以下化合物（２）と記す］を加えて適当な温度下で撹拌し、一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルピペリジン類［以下化合物（３）と記す］を製造する。
【００１８】
また化合物（２）のアルキル基部分（Ｒ2）はメチル基またはエチル基が特に好ましい。
【００１９】
反応温度は１０〜１５０℃が好ましく、２０〜１２０℃が最も好ましい。化合物（２）の用量は化合物（１）の等当量以上が好ましく、１〜１０倍当量が最も好ましい。また十分な反応を行うためには塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。
【００２０】
上記反応に用いられる溶媒はアミン類以外の非プロトン性溶媒であればよく、塩基の存在下で反応させる場合はその塩基に耐えうる溶媒が望ましい。溶媒の適当な例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。なかでも特にトルエンのような芳香族系溶媒またはテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒が好ましい。
【００２１】
また、この反応に使用できる塩基としては、有機アミン類、アルコキシド類、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、または炭酸塩類のいずれでもよい。その適当な例としては、１，８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムフェノキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、塩基性アルミナなどが挙げられる。なかでも金属水素化物類が特に好ましい。使用する塩基の量は、用いるハロギ酸エステルの等当量以上が望ましい。
【００２２】
このようにして得られた反応混合物を濃縮し、また系内に固体がある場合では濾過してから濃縮を行うと、化合物（３）を得ることができる。
【００２３】
次に得られた化合物（３）を適当な溶媒中でアルカリ性の条件下で加水分解を行い、パロキセチンを得る。反応温度は、１０〜１５０℃が好ましく、２０〜１２０℃が最も好ましい。
【００２４】
この際に用いる溶媒としては加水分解の条件に耐えうる溶媒であればよい。その適当な例としては、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、水、またはこれらの溶媒の２種以上の混合物などが挙げられる。
【００２５】
加水分解反応においてアルカリ性を与えるアルカリとしては、アルコキシド類、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または炭酸塩類のいずれでもよい。その適当な例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。なかでもアルカリ金属水酸化物やアルカリ土類金属水酸化物などの金属水酸化物類が特に好ましい。使用するアルカリの量は、化合物（３）に対して触媒量でもよいが、等当量以上が望ましい。
【００２６】
このようにして得られた反応混合物について、たとえばトルエンのような適当な溶媒で抽出すると、パロキセチンを得ることができる。
【００２８】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２９】
［比較例］
ジクロロメタン２．５ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン３４３．４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を溶かし、これにクロロギ酸フェニル１４４μＬをジクロロメタン１．５ｍＬに溶かして得た溶液を氷冷下で滴下し、室温で６時間撹拌し、クロロギ酸フェニル１４４μＬを追加して２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物について19Ｆ−ＮＭＲを測定した結果、上記出発物質と１：１の比率でもう一種の物質が存在することがわかった。
【００３０】
上記残留物を水とトルエンに分配させて希塩酸で洗浄し、未反応の出発物を取り除いた後、トルエン溶液を乾燥、濃縮し、得られた残留物についてシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィによる分離精製を行い、その結果（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−フェノキシカルボニルピペリジン１４９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を得た。
【００３１】
1H NMR(400MHz,CDCl3)  δ 7.38(t,J=7.8Hz,2H);7.15-7.24(m,5H);7.01(t,J=8.6Hz,2H);6.64(d,J=8.3Hz,1H);6.37(s,1H);6.16(d,J=6.8Hz,1H);5.88(s,2H);4.63(br,1H);4.47(br,1H);3.65(d,J=9.0Hz,1H);3.50(dd,J=6.5,9.3Hz,1H);3.09(br,1H);2.99(br,1H);2.78(br,1H);2.15(br,1H);1.79-1.93(m,2H) 。
19F NMR(376MHz,CDCl3,CFCl3=0ppm 以下同様) δ -116.4 。
【００３２】
［実施例１］
脱水トルエン 1ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１０３．３ｍｇを溶かし、水素化カルシウム１２．６ｍｇを加え、これにクロロギ酸エチル２８７μＬを脱水トルエン１ｍＬに溶かして得た溶液を氷冷下で徐々に加えた。室温で２．５時間撹拌し、水素化カルシウム１０ｍｇを追加して一夜撹拌した後、クロロギ酸エチル２００μＬを追加して１日撹拌し、さらに水素化カルシウム１７０ｍｇを追加して一夜撹拌した。
【００３３】
反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１１１ｍｇを得た。
【００３４】
1H NMR(400MHz,CDCl3)  δ 7.11-7.18(m,2H);6.98(t,J=8.5Hz,2H);6.63(d,J=8.3Hz,1H);6.36(d,J=2.2Hz,1H);6.15(d,J=8.3Hz,1H);5.88(s,2H);4.48(br,1H);4.29(br,1H);4.18(q,J=6.8Hz,2H);3.60(m,1H);3.46(m,1H);2.86(br,2H);2.70(br,1H);2.02(br,1H);1.6-1.9(m,2H);1.29(t,J=7.1Hz,3H) 。
19F NMR(376MHz,CDCl3) δ -116.6 。
【００３５】
得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１１１ｍｇをトルエン２ｍＬに溶かし、水酸化カリウム１０２ｍｇとエタノール１ｍＬを加えて、２日間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈してトルエンで抽出し、抽出液を乾燥、濃縮してパロキセチン６２ｍｇを得た。
【００３６】
1H NMR(400MHz,CDCl3)  δ 7.16(dd,J=5.6,8.3Hz,2H);6.98(t,J=8.7Hz,2H);6.61(d,J=8.3Hz,1H);6.33(d,J=2.4,1H);6.12(dd,J=2.4,8.3Hz,1H);5.87(s,2H);3.56(dd,J=2.9,9.5Hz,1H);3.40-3.45(m,2H);3.18(d,J=12.0Hz,1H);2.64-2.77(m,2H);2.58(dt,J=3.9,11.7Hz,1H);2.05(m,1H);1.92(br,1H);1.66-1.83(m,2H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3) δ -117.1 。
【００３７】
［実施例２］
脱水トルエン２ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１４２ｍｇを溶かし、これにクロロギ酸メチル３２０μＬを脱水トルエン１ｍＬに溶かして得た溶液を氷冷下で徐々に加えた。室温で一夜撹拌し、水素化カルシウム２６５ｍｇと脱水トルエン２ｍＬを加え、４時間撹拌を続けた後、クロロギ酸メチル１６０μＬを追加して一夜撹拌した。
【００３８】
反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メトキシカルボニルピペリジン６９ｍｇを得た。
【００３９】
1H NMR(400MHz,CDCl3)  δ 7.11-7.184(m,2H);6.97(t,J=8.7Hz,2H);6.62(d,J=8.5Hz,1H);6.35(d,J=2.5Hz,1H);6.14(dd,J=2.4,8.5Hz,1H);5.87(s,2H);4.46(br,1H);4.29(br,1H);3.74(s,3H);3.58-3.61(m,1H);3.43-3.47(m,1H);2.6-2.9(br,3H);2.01(br,1H);1.66-1.85(m,2H) 。
19F NMR(376MHz,CDCl3) δ -116.5 。
【００４０】
得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メトキシカルボニルピペリジン６９ｍｇを用いて実施例１と同様に加水分解し、パロキセチン３０ｍｇを得た。
【００４１】
［実施例３］
脱水テトラヒドロフラン２ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１１０ｍｇを溶かし、水素化カルシウム１９２ｍｇを加え、クロロギ酸エチル３０６μＬを氷冷下で徐々に加えた。室温で一夜撹拌した後、７０℃の油浴で７時間加熱した。エタノールを徐々に加えた後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、オイル状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１７２ｍｇを得た。
【００４２】
得られたオイル状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１７２ｍｇをエタノール４ｍＬに溶かし、水酸化カリウム３３０ｍｇと水１ｍＬを加えて、９０℃の油浴で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈してトルエンで抽出し、抽出液を乾燥、濃縮してパロキセチン７０ｍｇを得た。
【００４３】
［実施例４］
脱水テトラヒドロフラン２０ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１ｇを溶かし、クロロギ酸エチル２．８７ｍＬを氷冷下で徐々に加えた。７０℃の油浴で一夜加熱した後、炭酸カリウム４．４ｇを加え、２日間加熱を続けた。反応混合物にエタノールを加えて濾過し、濾液を濃縮して、オイル状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１．２２ｇを得た。
【００４４】
得られたオイル状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１．２２ｇを用いて実施例３と同様に加水分解し、パロキセチン７８０ｍｇを得た。
【００４５】
［例５］（比較例）
脱水トルエン２ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１０２．６ｍｇを溶かし、クロロギ酸エチル８６μＬを氷冷下で加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、オイル状の残留物１１６ｍｇを得、残留物を水とトルエンに分配させて希塩酸で洗浄した後、トルエン溶液を乾燥、濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン６９ｍｇを得た。
【００４６】
得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン６９ｍｇを用いて実施例３と同様に加水分解し、パロキセチン２７ｍｇを得た。
【００４７】
【発明の効果】
医薬品として有用なパロキセチンを効率よくかつ分解副生成物を生じさせることなく製造できる。