(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩：
【化１】
0003880645.tif 000008
式中、
Ｘは、酸素であり、
Ｚは、−（ＣＨ2）n1−（ＣＨＡ）n2−（ＣＨ2）n3であり、ここでｎ１は０、１、２または３であり、ｎ２は０または１であり、ｎ３は０、１、２または３であり、ただしｎ１＋ｎ２＋ｎ３は４未満であり、
Ｒ0およびＲ1は一緒になって、Ｃ原子２個を有するアルキレン鎖またはＣ原子２個を有するアルケニレン鎖を形成しており、
Ｒ2は、水素、Ａ、Ａｃまたは−ＣＨ2−Ｒ4であり、
Ｒ3は、−ＣＨ2−Ｒ4または−ＣＨＡ−Ｒ4であり、
Ｒ4は、Ｐｈ、２−、３−または４−ピリジル（この基は置換基として１個のＲ5を有する）であり、
Ｒ5は、フェニル基であり、この基は未置換であるか、あるいは置換基として１個、２個、３個、４個もしくは５個のＦ、ＣＦ3、Ａ、ＯＡ、部分的にもしくは完全にフッ素化されているＡ、またはそれらの組み合わせを有し、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、フェノキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ａｃ、Ｐｈ、Ｃ原子３〜７個を有するシクロアルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＡ、−ＣＨ2ＮＡ2、−ＣＨ2ＮＨＡｃまたは−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり、
Ａは、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルであり、
Ａｃは、Ｃ原子１〜１０個を有するアルカノイルであり、そして
Ｐｈは、フェニル（この基は未置換であるか、または置換基として１個のＲ5を有する）、２−、３−または４−ピリジルあるいはフェノキシである。
【請求項２】
（ａ）Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ−２−クロマニル−メチルアミン；
（ｂ）Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−２−クロマニル−メチルアミン；
（ｃ）Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−２−クロマニル−メチルアミン。
【請求項３】
請求項１に記載の、
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物のエナンチオマー。
【請求項５】
（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジル−メチルアミノメチル］−クロマンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
0003880645.tif 000009
式中、Ｇは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨ基であるか、あるいはＧはＣ原子１〜６個を有するアルキルスルホニルオキシまたはＣ原子６〜１０個を有するアリールスルホニルオキシであり、そしてＲ0、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ＸおよびＺは上記定義のとおりである、
で表わされる化合物を式ＩＩＩ
ＨＮＲ2Ｒ3                  ＩＩＩ
式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義のとおりである、
で表わされるアミンと反応させる、あるいは
式ＩＶ
【化３】
0003880645.tif 000010
式中、Ｍは、Ｈ、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+またはＮＨ4 +であり、そしてＸ、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は上記定義のとおりである、
で表わされる化合物を式Ｖ
【化４】
0003880645.tif 000011
式中、Ｇ´は、Ｇについて上記定義の意味を有し、そしてＲ0、Ｒ2、Ｒ3およびＺは上記定義のとおりである、
で表わされる化合物と反応させる、あるいは
式ＶＩ
【化５】
0003880645.tif 000012
式中、Ｒ0およびＲ1は一緒になって、Ｃ原子１〜３個を有するアルキレン鎖を形成しており、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、Ｚ、ＭおよびＧ´は上記定義のとおりである、
で表わされる化合物を環形成させ、
式Ｉで表わされる化合物を生成させる、あるいは
式Ｉにおいて、分子中に存在するＯＡ基を場合により、開裂させてＯＨ基を生成させる、および（または）
分子中に存在するＡｒ基を別種のＡｒ基に変換する、
および（または）
生成する式Ｉで表わされる塩基または酸を、酸または塩基により処理することによって、その塩の１種に変換する、
ことを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬として有用な、新規なアミノ（チオ）エーテル誘導体およびその生理学的に許容される塩に関するものである。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医薬特に中枢神経系の障害の処置、高血圧症の処置等に使用する医薬として有用な新規化合物を提供することにあった。
【０００３】
【発明の開示】
下記式Ｉで表わされる新規アミノ（チオ）エーテル誘導体およびそれらの生体適応性塩が価値ある薬理学的性質を有することが見出だされた：
【化６】
0003880645.tif 000002
【０００４】
式中、
Ｘは、酸素、硫黄、スルフィニルまたはスルホニルであり、あるいはＲ0およびＲ1が一緒になって、Ｃ原子１〜３個を有するアルキレン鎖を形成していない場合には、Ｘはまた、ＣＨ2であることができ、
Ｚは、−（ＣＨ2）n1−（ＣＨＡ）n2−（ＣＨ2）n3であり、ここでｎ１は０、１、２または３であり、ｎ２は０または１であり、ｎ３は０、１、２または３であり、ただしｎ１＋ｎ２＋ｎ３は＜４であり、
Ｒ0は、水素またはＡであり、
Ｒ1は、水素、Ａ、ＯＡ、フェノキシ、Ｐｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｃ原子１〜４個を有するアシルオキシ、カルボキシアミド、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＡ、−ＣＨ2ＮＡ2、−ＣＨ2ＮＨＡｃまたは−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり、あるいは
Ｒ0およびＲ1は一緒になって、Ｃ原子１〜３個を有するアルキレン鎖またはＣ原子２〜３個を有するアルケニレン鎖を形成しており、
【０００５】
Ｒ2は、水素、Ａ、Ａｃまたは−ＣＨ2−Ｒ4であり、
Ｒ3は、−ＣＨ2−Ｒ4または−ＣＨＡ−Ｒ4であり、
Ｒ4は、Ｐｈ、２−、３−または４−ピリジル（この基は未置換であるか、または置換基として１個のＲ5を有する）あるいはチオフェン（この基は未置換であるか、または置換基として１個または２個のＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよび（または）ＣＦ3を有し、あるいはもう一個のチエニル基により置換されている）であり、
Ｒ5は、フェニル基であり、この基は未置換であるか、または置換基として１個、２個、３個、４個または５個のＦ、ＣＦ3、部分的にまたは完全にフッ素化されているＡ、Ａおよび（または）ＯＡを有し、
【０００６】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、フェノキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ａｃ、Ｐｈ、Ｃ原子３〜７個を有するシクロアルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＡ、−ＣＨ2ＮＡ2、−ＣＨ2ＮＨＡｃまたは−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり、あるいは隣接する２つの基が一緒になって、Ｃ原子３個または４個を有するアルキレン鎖を形成しており、そして（または）
Ｒ1およびＲ6は一緒になって、Ｃ原子３個または４個を有するアルキレン鎖を形成していてもよく、
Ａは、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルであり、
Ａｃは、Ｃ原子１〜１０個を有するアルカノイルまたはＣ原子７〜１１個を有するアロイルであり、そして
Ｐｈは、フェニル基（この基は未置換であるか、または置換基として１個のＲ5を有する）、２−、３−または４−ピリジルあるいはフェノキシである。
【０００７】
これらの化合物およびそれらの生体適応性酸付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。すなわち、これらの化合物は、特に中枢神経系に対して、特にセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとして活性である。これらの化合物は、三重水素化セロトニンリガンドの海馬レセプターに対する結合を抑制する（Cossery等によるEuropean J. Pharmacol.,140 (1987),143〜155）。これらの化合物はまた、線条体におけるＤＯＰＡの蓄積および核縫線（nuclei raphes）における５−ＨＴＰの蓄積を変更させる（Seyfried等によるEuropean J. Pharmacol.,160 (1989),31〜41）。これらの化合物はまた、鎮静および血圧降下効果を有する。すなわち、カテーテルを付けた意識のある自発性高血圧ラットにおいて（種：SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg；方法：Weeks and JonesによるProc. Soc. Exptl. Biol.Med.,104 (1960),646〜648参照）、直接測定した血圧は、本発明の化合物の経口投与の後に、降下される。これらの化合物はまた、脳梗塞（脳卒中）の続発症、例えば卒中および脳虚血などの予防および制御に有用である。
【０００８】
これらの物質は、セロトニン作用性系およびドーパミン作用性系における干渉に関連し、５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴＩＡ型）に対して大きい親和性を有する配位子１２および（または）ドーパミン（Ｄ２型）レセプターを包含する、疾患の処置に使用することができる。
これらの物質は、中枢神経系の障害、例えば不安、緊張およびうつ状態、中枢神経系により発症する性的機能不全、睡眠または食物吸収の不調などの処置に適している。さらにまた、これらの物質は、認識障害の排除に、学習力および記憶力の改善に、およびまたアルツハイマー病の処置に、適している。これらの物質はまた、精神病（精神分裂症）に対しても適している。
従って、式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生体適応性酸付加塩は不安解消剤、抗うつ剤、神経弛緩剤および（または）抗高血圧剤の活性成分として、およびまた別種の医薬活性成分を製造するための中間体として、使用することができる。
【０００９】
本発明は、式Ｉで表わされるアミノ（チオ）エーテル誘導体およびそれらの生体適応性酸付加塩に関する。
基Ａは、Ｃ原子１個、２個、３個、４個、５個または６個を有する、特にＣ原子１個または２個を有するアルキルであり、好ましくはメチルであり、またエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであることもできる。ＯＡは好ましくは、メトキシであり、またエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであることもできる。ＮＨＡは好ましくは、メチルアミノであり、またエチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノであることもできる。ＮＡ2は好ましくは、ジメチルアミノであり、またＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノまたはジ−ｎ−ブチルアミノであることもできる。
【００１０】
Ａｃは好ましくは、Ｃ原子１〜６個、特にＣ原子１個、２個、３個または４個を有するアルカノイルであり、詳細には好ましくは、ホルミルまたはアセチルであり、さらにまた好ましくはプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイルまたはヘキサノイルであり、さらにまた好ましくはベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トルイル、１−または２−ナフトイルであることもできる。
Ｘは好ましくは、酸素または硫黄であり、一方、Ｚは主として、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨＣＨ3）−を表わし、さらにまた好ましくは、−ＣＨ2−（ＣＨＣＨ3）−、−（ＣＨ2）2−（ＣＨＣＨ3）−、−ＣＨ2 −（ＣＨＣＨ3）−ＣＨ2−または−（ＣＨＣＨ3）−（ＣＨ2）2−であることもできる。
【００１１】
基Ｒ0は好ましくは、Ｈまたはメチルであるが、大部分においてはＲ0およびＲ1は一緒になって、アルキレン鎖、好ましくはＣ原子２個を有するアルキレン鎖を表わす。Ｒ1が上記の意味と相違する場合には、Ｒ1は好ましくは、水素、Ａ、ＯＡ、ＣＯＮＨ2またはＣＮである。
Ｒ2は好ましくは、ＨまたはＡであり、そしてＲ3は好ましくは、２−、３−または４−ピリジルメチルまたは置換基としてもう一個のフェニルを有するフェニルであり、あるいはまたＲ3は、好ましくは置換基としてもう一個のチエニル基を有するチエニルである。
【００１２】
Ｒ3の意味するところは主として、２−、３−または４−ピリジルメチル、５−フェニル−３−ピリジルメチル、５−（フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル、５−（メトキシフェニル）−３−ピリジルメチル、４´−フルオロ−３−ビフェニルメチル、３−ビフェニルメチルまたは４−（チエニル）−２−チエニルメチルである。さらにまた、Ｒ3の意味は好ましくは、２−、４−、５−または６−（ｍ−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル、３−、４−、５−または６−（ｍ−フルオロフェニル）−２−ピリジルメチルあるいは２−または３−（ｍ−フルオロフェニル）−４−ピリジルメチルであり、従ってｍは好ましくは、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−を表わす。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は好ましくは、相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＦ3である。さらにまた、Ｒ1およびＲ6は好ましくは、一緒になってＣ原子４個を有するアルキレン鎖を形成しておりさらにまたもう一つの意味として、隣接しているＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9から選択される基は一緒になってＣ原子３個または４個を有するアルキレン鎖を形成している。
【００１３】
従って、本発明は式Ｉにおいて、上記基の少なくとも１つが上記の意味の一つを有する、特に上記の好ましい意味の一つを有する化合物に関する。本発明の化合物の数種の好適群は下記の付属式Ｉａ〜Ｉｉで表わされる化合物およびその塩である。これらの式Ｉａ〜Ｉｉは下記に詳細に示されている基およびパラメーターを除いて、式Ｉに相当する：
Ｉａ：Ｘは酸素であり、Ｒ0およびＲ1は一緒になって、−（ＣＨ2）2−を形成しており、Ｚはメチレンであり、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は水素である；
Ｉｂ：Ｘは酸素であり、Ｒ0およびＲ1は一緒になって、−（ＣＨ2）2−を形成しており、Ｚはメチレンであり、そしてＲ4はピリジルまたはビフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個の置換基を有する；
【００１４】
Ｉｃ：Ｘは酸素であり、Ｒ0およびＲ1は一緒になって、−（ＣＨ2）2−を形成しており、Ｚはメチレンであり、そしてＲ4は５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルである；
Ｉｄ：Ｘは酸素であり、Ｒ0およびＲ1は一緒になって、メチレンを形成しており、そしてＲ4は５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルである；
Ｉｅ：Ｘは酸素であり、Ｒ0は水素であり、Ｚはメチレンであり、そしてＲ4は５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルである；
Ｉｆ：Ｘは酸素であり、Ｒ0およびＲ1は水素であり、Ｚはメチレンであり、そしてＲ4は５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルである；
【００１５】
Ｉｇ：Ｘは酸素であり、Ｒ0は水素であり、Ｒ1は塩素、エチルまたはメトキシであり、Ｚはメチレンであり、そしてＲ4は５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルである；
Ｉｈ：Ｘは酸素であり、Ｚはメチレンであり、そしてＲ4は５−フェニル−３−ピリジルである；
Ｉｉ：Ｘは酸素であり、Ｚは−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−または−（ＣＨＣＨ3）−であり、そしてＲ4は５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルである。
特に好ましい化合物は、下記の付属式ＩｋおよびＩａｋからＩｉｋで表わされる化合物およびその塩である。これらの式ＩｋおよびＩａｋは、Ｘが硫黄、スルフィニルまたはスルホニルであることを除いて、式ＩおよびＩａ〜Ｉｉに相当する。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩の製造方法に関し、この方法は、式ＩＩ
【化７】
0003880645.tif 000003
式中、Ｇは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨであり、あるいはＧは官能性に修飾されて反応性基、特に適当な脱離性基を形成しているＯＨ基であり、そしてＲ0、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ＸおよびＺは上記定義のとおりである、
で表わされる化合物を式ＩＩＩ
ＨＮＲ2Ｒ3                   ＩＩＩ
式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義のとおりである、
で表わされるアミン化合物と反応させる、あるいは
【００１７】
式ＩＶ
【化８】
0003880645.tif 000004
式中、Ｍは、Ｈ、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+またはＮＨ4 +であり、あるいはＭは、別種の適当な金属イオンであり、そしてＸ、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は上記定義のとおりである、
で表わされる化合物を式Ｖ
【化９】
0003880645.tif 000005
式中、Ｇ´は、Ｇに関わる定義を有し、そしてＲ0、Ｒ2、Ｒ3およびＺは上記定義のとおりである、
で表わされる化合物と反応させる、あるいは
【００１８】
式ＶＩ
【化１０】
0003880645.tif 000006
式中、Ｒ0およびＲ1は一緒になって、Ｃ原子１〜３個を有するアルキレン鎖を形成しており、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、Ｚ、ＭおよびＧは上記定義のとおりである、
で表わされる化合物を環形成させ、
式Ｉで表わされるアミノエーテルまたはアミノ（チオ）エーテル誘導体を生成させ、あるいは
【００１９】
式Ｉにおいて、１個または２個以上の水素原子の代わりに１個または２個以上の還元可能な基および（または）１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ結合および（または）Ｃ−Ｎ結合を有する化合物を、還元剤により処理する、あるいは式Ｉにおいて、１個または２個以上の水素原子の代わりに１個または２個以上の加溶媒分解性基を有する化合物を、加溶媒分解剤により処理する、および（または）分子中に存在するＯＡ基を場合により、開裂させて、ＯＨ基を生成させる、
および（または）
分子中に存在するＡｒ基を別種のＡｒ基に変換する、
および（または）
生成する式Ｉで表わされる塩基または酸を、酸または塩基により処理することによって、その塩の１種に変換する、
ことを特徴とする方法である。
【００２０】
別法として、式Ｉで表わされる化合物は刊行物（例えば、Houben-WeylによるMethoden der Organishen Chemie（有機化学の方法）、Georg-Thieme出版社、Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York）に記載の方法などのそれ自体公知の方法により、すなわち当該反応に適する、公知の反応条件などの反応条件の下に製造される。それ自体公知であるが、ここでは詳細に説明されていない変法を使用することもできる。
所望により、請求の範囲に記載の方法の出発物質はまた、これらを反応混合物から単離することなく、直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を生成させるような方法により、その場で生成させることもできる。
【００２１】
式ＩＩで表わされる誘導体において、Ｇは好ましくは、ＣｌまたはＢｒであるが、Ｇはまた、Ｉ、ＯＨまたは官能性に修飾されて反応性基を形成しているＯＨ基、特にＣ原子１〜６個を有するアルキルスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキシ）またはＣ原子６〜１０個を有するアリールスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフタレン−１−または−２−スルホニルオキシ）であることもできる。
式ＩＩで表わされる化合物の中の数種、および特に式ＩＩＩで表わされる化合物は公知である；式ＩＩおよび式ＩＩＩで表わされる未知の化合物は、公知化合物と同様にして容易に製造することができる。
【００２２】
式ＩＩで表わされる一級アルコール化合物は、例えば相当するカルボン酸またはそれらのエステル化合物を還元することによって得ることができる。チオニルクロライド、臭化水素、三臭化リンまたは類似のハロゲン化合物により処理することによって、式ＩＩで表わされる化合物の相当するハロゲン化物が得られる。相当するスルホニルオキシ化合物は、式ＩＩで表わされるアルコール化合物を相当するスルホニルクロライドと反応させることによって得ることができる。
式ＩＩで表わされるヨウ素化合物は、例えば相当するｐ−トルエンスルホン酸エステルをヨウ化カリウムと反応させることによって得ることができる。
【００２３】
アミン誘導体ＩＩＩの大部分は公知であり、例えば公知アミン化合物のアルキル化またはアシル化によって得ることができる。
化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応は、アミン化合物のアルキル化に係わり刊行物から公知の方法などの方法によって進行する。これらの化合物を、必要に応じて、封鎖管またはオートクレーブ内において、溶媒の不存在の下に一緒に溶融することができる。しかしながら、これらの化合物を不活性溶媒の存在の下に反応させることもできる。適当な溶媒の例には、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類、アセトンまたはブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドンなどのアミド類、あるいはアセトニトリルなどのニトリル類があり、あるいはまた所望により、これらの溶媒の相互混合物または水との混合物がある。
【００２４】
酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはまた弱酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩の添加、あるいはまたトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の添加、あるいはまたアミン成分の過剰使用は好ましいものとして採用することができる。この反応時間は、使用条件に応じて数分〜１４日間であり、そして反応温度は、約０〜１５０゜、通常２０〜１３０゜である。
式ＩＶで表わされる化合物と式Ｇ´（ＣＨＲ0）−Ｚ−ＮＲ2Ｒ3（Ｖ）で表わされる化合物とを反応させることによって式Ｉで表わされる化合物を得ることもできる。
【００２５】
式Ｖで表わされる化合物の中の数種、および特に式ＩＶで表わされる化合物は公知であり、未知の化合物は公知化合物と同様にして容易に製造することができる。従って、式ＩＶで表わされる化合物は、フェノールまたはチオフェノール化合物を、例えばＮａＨ、ＫＨなどの水素化物により、あるいはフェニルリチウムまたはメチルリチウムにより、金属付加することによって容易に製造することができる。式ＩＶで表わされる化合物はまた、チオフェノール化合物を酸化して、スルフィニルまたはスルホニル化合物を生成させることによって得ることもできる。
式Ｖで表わされるアミン化合物は、一級アミンから出発して、このアミンをそれ自体公知のアルキル化またはアシル化による可能な誘導体化を用いて、製造することができる。相当して置換されているニトロ化合物を、還元し、引き続いてアルキル化することによって、式Ｖで表わされるアミン化合物に変換することもできる。
【００２６】
化合物ＩＶと化合物Ｖとの反応は、エーテル化合物、チオエーテル化合物またはエステル化合物の生成に係わり、刊行物から公知の方法に従い進行する。これらの成分は、相互に直接に、溶媒を存在させることなく、必要に応じて封鎖管またはオートクレーブ内において、常圧または上昇させた圧力の下に、溶融することができる。この圧力の上昇には、不活性気体、例えばＮ2 を添加することができる。しかしながら、これらの化合物を不活性溶媒の存在の下に反応させることもできる。適当な溶媒は、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応について上記に挙げた溶媒である。この反応混合物に酸結合剤を添加するとまた、好ましい効果が得られる。化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応について上記した塩基と同一の塩基もまた適当である。
【００２７】
選択された反応条件に応じて、最適反応時間は、数分〜１４日間であり、そして反応温度は、約０〜１５０゜、通常２０〜１３０゜である。
さらにまた、式Ｉで表わされる化合物は、式ＶＩにおいて、Ｒ0およびＲ1が一緒になって、Ｃ原子１〜３個を有するアルキレン鎖を形成している化合物の環化により得ることもできる。
式ＶＩで表わされる化合物は、例えば化合物ＶＩに類似しているが、ＣＨＧ基の代わりにカルボニル基を有するケトン化合物の還元によって得ることもできる。
式ＶＩで表わされる化合物の環化反応は、化合物ＩＶと化合物Ｖとの反応について上記した方法にしたがい、同等の反応条件の下に進行する。
【００２８】
式Ｉで表わされる化合物はまた、前駆化合物、すなわち式Ｉにおいて、水素原子の代わりに１個または２個以上の還元性基および（または）１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ結合および（または）Ｃ−Ｎ結合を有する化合物を、好ましくは−８０〜＋２５０゜の温度において、少なくとも１種の不活性溶媒の存在の下に、還元剤により処理することによって得ることもできる。
還元性基（水素により置き換えることができる基）は、特にカルボニル基中の酸素、ヒドロキシル、アリールスルホニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルまたはＯ−ベンジルである。
【００２９】
原則的に、一個のみの前記基または追加の結合を有する化合物あるいは相互に隣接している２個または３個以上の前記基または追加の結合を有する化合物は、還元により式Ｉで表わされる化合物に変換することができる。この還元によって、出発化合物中に存在する置換基を同時に還元することができる。この還元は、例えば発生機の水素または複合金属水素化物を使用して、あるいはウオルフ−キッシュナー（Wolff-Kishner）還元によって、あるいは遷移金属触媒の存在の下に、水素ガスを用いる還元によって行うことができる。
【００３０】
この還元に好適な出発物質は、式ＶＩＩを有する：
【化１１】
0003880645.tif 000007
式中、Ｚ´は基Ｚに相当するが、１個または２個以上の−ＣＨ2基が−ＣＯ−により置き換えられている鎖であるか、および（または）１個または２個以上の水素原子がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＳＨまたはＯＨ基により置き換えられている鎖である。
【００３１】
式ＶＩＩで表わされる化合物は、酸化合物、酸ハライド化合物、酸無水物またはエステル化合物を一級または二級アミンによりアミド化することによって得ることができる。遊離カルボン酸化合物を、ペプチド合成の条件の下に、アミンと反応させると好ましい。この反応は好ましくは、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドあるいはまたＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド、あるいは無水プロパンホスホン酸（Angew.Chem.92,129(1980)参照）、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在の下に、不活性溶媒、例えばメチレンクロライドなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、あるいはアセトニトリルなどのニトリル中で、約−１０〜４０゜、好ましくは０〜３０゜の温度において行う。
【００３２】
還元剤として発生機の水素を使用する場合には、この水素は、例えば金属を弱酸によりまたは塩基により処理することによって、生成させることができる。この場合には、例えばアエンとアルカリ金属水酸化物溶液との混合物あるいは鉄と酢酸との混合物を使用することができる。エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アミルアルコールまたはイソアミルアルコールなどのアルコール類あるいはフェノール中でナトリウムまたは別種のアルカリ金属を使用することも適している。アルミニウム−ニッケル合金を水性−アルカリ性溶液中で使用することもでき、この場合には、必要に応じてエタノールを添加する。発生機の水素の生成にはまた、水性−アルコール性溶液または水性溶液中のナトリウムアマルガムまたはアルミニウムアマルガムの使用も適している。この反応はまた、不均質相中で行うこともでき、この場合には、水性相とベンゼンまたはトルエン相とを使用すると好ましい。
【００３３】
特に有利に使用することができるその他の還元剤には、複合金属水素化物、例えばＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはＮａＡｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2Ｈ2などおよびまたジボランがあり、所望により、例えばＢＦ3、ＡｌＣｌ3またはＬｉＢｒなどの触媒を添加することができる。この目的に適する溶媒は、特にエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリムまたは１，２−ジメトキシエタン、および炭化水素類、例えばベンゼンである。ＮａＢＨ4 を用いる還元に適する溶媒は、メタノールまたはエタノールなどの一級アルコール類、およびまた水および水性アルコールである。これらの方法による還元は好ましくは、−８０〜＋１５０゜、特に約０〜約１００゜の温度において行う。
【００３４】
酸アミド中の−ＣＯ基（例えば、式ＶＩにおいて、Ｚ´が−（ＣＨ2）n1（ＣＨＡ）n2−ＣＯ基である場合）のＣＨ2への還元は、約０〜６６゜の温度において、ＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ4を使用して特に有利に行うことができる。ウオルフ−キッシュナー法に従い、例えば約１５０〜２５０゜の温度において加圧の下に、無水エタノール中で無水ヒドラジンにより処理することによって、１個または２個以上のカルボニル基をＣＨ2基に還元することもできる。触媒として、ナトリウムアルコレートを有利に使用することができる。この還元はまた、ハング−ミンロン（Huang-Minlon）法に従い、水酸化ナトリウムなどのアルカリの存在の下に、ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコールなどの高沸点水混和性溶媒中でヒドラジンヒドレートとの反応を行うことによる変法を行うこともできる。
【００３５】
この反応混合物を通常、約３〜４時間沸騰させる。次いで、水を留去し、生成されたヒドラゾンを約２００゜までの温度で分解させる。このウオルフ−キッシュナー還元はまた、室温においてジメチルスルホキシド中でヒドラジンを用いて行うこともできる。
さらにまた、Ｈ2ガスを遷移金属、例えばラネイＮｉまたはＰｄなどの触媒作用の下に使用することによって、或る種の還元を行うこともできる。この方法により、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨまたは或る場合には、ＯＨ基でさえも、水素により置き換えることができる。ニトロ基はまた、メタノール中でＰｄ／Ｈ2を用いる接触水素添加により、ＮＨ2基に変換することもできる。
【００３６】
式Ｉを有するが、１個または２個以上のＨ原子の代わりに１個または２個以上の加溶媒分解性基を有する化合物は、加溶媒分解、特に加水分解することによって、式Ｉで表わされる化合物を生成させることができる。
この加溶媒分解に適する出発物質は、例えば化合物ＩＩＩを式ＩＩにおいて、１個または２個以上のＨ原子の代わりに１個または２個以上の加溶媒分解性基を有する化合物と反応させることによって得ることができる。この場合には、特に１−アシルアミン誘導体（この化合物は、式Ｉを有するが、この基の１−位置に、これらはアシル基、好ましくはそれぞれ１０個までのＣ原子を有する、アルカノイル、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル基を有する化合物である）を、例えば酸媒質中で、あるいは好ましくは、中性またはアルカリ性媒質中で、０〜２００゜の温度において加水分解することができ、相当する二級アミン誘導体を生成させることができる。
【００３７】
ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸化物、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩、あるいはアンモニアを塩基として使用すると好ましい。選択される溶媒は好ましくは、水、低級アルコール類、例えばメタノールまたはエタノール、エーテル類、例えばＴＨＦまたはジオキサン、スルホン類、例えばテトラメチレンスルホン、あるいはその混合物、特に水含有混合物である。加水分解はまた、水のみを用いて、特に沸点で処理することによって簡単に行うこともできる。式Ｉで表わされる化合物はまた、それ自体公知の方法により別種の式Ｉで表わされる化合物に変換することができる。
【００３８】
式Ｉにおいて、例えばＲ2が水素である化合物は、不活性溶媒、例えばメチレンクロライドなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、あるいはアセトニトリルなどのニトリル中で、約−１０゜から溶媒の沸騰温度までの温度、好ましくは０〜７０゜の温度において、その二級アミノ残基をアルキル化またはアシル化することによって、三級アミノ基を有する化合物に変換することができる。さらにまた、その他の一級アミノ基を、公知のアルキル化反応によって二級アミノ基または三級アミノ基に変換することもできる。
【００３９】
式Ｉで表わされる化合物はまた、基Ａｒの部位で変換を行うことによって、式Ｉで表わされる別種の誘導体に変換することもできる。
式Ｉにおいて、基Ｐｈが置換基として１個または２個のＯ−アルキルを有するエーテル化合物は、開裂させることができ、相当するヒドロキシ誘導体を生成させることができる。例えば、エーテルを、例えばトルエン、ＴＨＦなどのエーテルまたはジメチルスルホキシド中で、ジメチルスルフィド−三臭素化ホウ素錯体により処理することによって、あるいは約１５０〜２５０゜においてピリジンまたはアニリンのハロゲン化水素塩、好ましくはピリジン塩酸塩とともに溶融することによって、開裂させることができる。
【００４０】
式Ｉで表わされる化合物中における他の副反応が排除されるべき場合には、基Ｐｈは、フリーデル−クラフツ（Friedel-Crafts）反応の条件の下に、誘導体化させる式Ｉで表わされる化合物を、ルイス酸、例えばＡｌＣｌ3、ＦｅＢｒ3またはＦｅの存在の下に、３０゜〜１５０゜、好ましくは５０゜〜１５０゜の温度において不活性溶媒、例えば炭化水素、ＴＨＦまたは四塩化炭素中で、相当するハロゲンあるいはアルキルクロライドまたはアルキルブロマイドと反応させることによって、塩素化、臭素化またはアルキル化することができる。さらにまた、例えば、それ自体公知の反応によって、ニトロ基をアミノ基に還元することができる。
【００４１】
式Ｉで表される化合物は、１個または２個以上の不斉中心を有することができる。従って、このような化合物が製造された場合に、これらの化合物はラセミ体として、あるいはまた光学活性出発物質を使用した場合には、光学活性形態で得ることができる。２個または３個以上の不斉中心を有する化合物が合成された場合には、これらの化合物は一般に、ラセミ体の混合物として得られる。各ラセミ体は純粋な形態で、この混合物から、例えば不活性溶剤から再結晶させることによって単離することができる。所望により、得られたラセミ体は、それ自体公知の方法によって、化学的に、または集成体の結晶化により、それらの光学対掌体に分割することができる。好ましくは、このラセミ体から、光学活性分割剤との反応によって、ジアステレオマーを形成することができる。
【００４２】
適当な分割剤の例には、光学活性酸、例えばＤ形またはＬ形の保護アミノ酸誘導体、例えばトシルプロリン、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、カンファー−スルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸がある。相違する形態のジアステレオマーは、それ自体公知の方法によって、例えば分別結晶化により分割することができる。式Ｉで表される光学活性化合物はまた、それ自体公知の方法によって、ジアステレオマーから遊離させることができる。
【００４３】
式Ｉで表される塩基は、酸によって、相当する酸付加塩に変換することができる。生体適応性塩を生成する酸は、この反応に適している。従って、無機酸、例えば硫酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、硝酸およびスルファミン酸、およびまた有機酸、すなわち詳細には、脂肪族、脂環族、芳香族−脂肪族、芳香族またはヘテロ環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸またはスルホン酸あるいはまた硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルピン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸ならびにラウリル硫酸を使用することができる。
【００４４】
所望により、式Ｉで表される遊離塩基は、分子中に別の酸基が存在していない、強塩基、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、あるいはナトリウムまたはカリウムの炭酸塩により処理することによって、それらの塩から遊離させることができる。式Ｉで表される化合物が遊離酸基を有する場合には、塩形成はまた、塩基により処理することによって達成することができる。適当な塩基には、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または一級、二級または三級アミンの形態の有機塩基がある。
【００４５】
本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生体適応性塩を医薬製剤の製造に、特に非化学的経路により使用することに関する。この目的には、これらの化合物を、少なくとも１種の賦形剤または助剤とともに、所望により１種または２種以上の追加の活性成分と組み合わせて、適当な剤型に変えることができる。
本発明はさらにまた、組成物、特に式Ｉで表される化合物および（または）それらの生体適応性塩の１種の少なくとも１種を含有する医薬組成物に関する。これらの製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として使用することができる。使用できる賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に適しており、かつまた本発明の新規化合物と反応しない、有機または無機物質である。このような賦形剤の例には、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび石油ゼリーがある。
【００４６】
錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、ジュース、滴剤または座薬は、特に経腸投与に適しており、溶液、好ましくは油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは非経口投与に適しており、そして軟膏、クリームまたは粉末は局所投与に適している。本発明の新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、生成する凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することができる。
上記製剤は、殺菌することができ、そして（または）助剤、例えば滑剤、保存剤、安定化剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝物質、着色剤、味覚調整剤および（または）風味付与剤を含有することができる。所望により、これらの製剤はまた、１種または２種以上の追加の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。
【００４７】
式Ｉで表される化合物およびそれらの生体適応性塩は、ヒトまたは動物身体の治療的処置におよび病気の制御に使用することができる。これらは、中枢神経系の障害、例えば緊張、うつ症および（または）精神病などの処置に、およびまた高血圧症の処置における副作用（例えばａ−メチルドーパによる処置における副作用）の処置に使用することができる。これらの化合物はまた、内分泌系疾患および婦人科疾患において、例えば先端巨大症、性機能低下症、続発性無月経症、月経前症候群および望ましくない産じょく期乳汁分泌の治療的処置に、およびまた脳疾患（例えば偏頭痛）の予防および処置に、特にある種の麦角アルカロイド類に類似した様相で老人疾患の予防および処置に、さらにまた脳梗塞（脳卒中）の続発症、例えば卒中および脳虚血などの制御に使用することができる。
さらにまた、これらの化合物は、認識障害の排除に、学習力および記憶力の改善に、およびまたアルツハイマー病の処置に、適している。
【００４８】
これらの処置において、本発明による式Ｉで表される物質は通常、公知で市販されている薬剤［例えば、ブロモクリプチン（bromocriptine、ジヒドロエルゴコミン（dihydroergocomin）］と同様に、好ましくは投薬単位あたりで約０．２〜５００ｍｇ、特に０．２〜５０ｍｇの薬用量で投与される。一日薬用量は好ましくは、約０．００１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。抗偏頭痛剤として使用する場合には、低用量（投薬単位あたりで約０．２〜１ｍｇ、約０．００１〜０．００５ｍｇ／体重ｋｇ）が特に適している。その他の指示用途には、投薬単位あたりで１０〜５０ｍｇの薬用量が好適である。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用量は、非常に広く種々の因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および方法、排泄速度、医薬の組み合わせおよび治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００４９】
【実施例】
以下の例において、「慣用の方法で仕上げ処理する」の用語は、「必要に応じて水を添加し、メチレンクロライドにより抽出を行い、この有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、この濾液を蒸発させ、この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイに付すか、および（または）結晶化により精製する」ことを意味する。温度は、℃で示されている。
【００５０】
例１
ＤＭＦ２５０ｍｌ中の２−アミノメチル−クロマン２．８ｇ［この化合物は、３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−プロパナールをＫＣＮと反応させ、次いでこの２−シアノ−クロマンを接触還元することによって得られる］および３−（クロロメチル）−ピリジン２．２ｇの溶液を、２０゜で１２時間、Ｎ−メチル−モルホリン１ｇとともに撹拌し、次いで慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミンを生成させる。この生成物を、エタノール１００ｍｌ中のマレイン酸０．５当量とともに撹拌することによって、マレイン酸塩が得られる、融点：１６３〜１６４゜。
【００５１】
同様にして、下記の化合物が得られる：
２−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリジンから、Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１７７〜１７８゜；
２−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−フェニル−ピリジンから、Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１８４゜；
２−アミノエチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−ビフェニルから、Ｎ−３−ビフェニルメチル−Ｎ−（２−クロマニル−エチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１６２゜；
【００５２】
２−アミノメチル−６−フェニル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（６−フェニル−２−クロマニル−メチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：２２２〜２２４゜；
２−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１８２〜１８３゜；
２−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−ビフェニルから、Ｎ−３−ビフェニルメチル−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１７４〜１７５゜；
【００５３】
２−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−４´−フルオロビフェニルから、Ｎ−（４´−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１８３〜１８４゜；
２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１６０〜１６５゜；
２−アミノメチル−７−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（７−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１７０．５〜１７２゜；
【００５４】
２−アミノメチル−６−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−メトキシ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−５−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（５−メトキシ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１８１〜１８３゜；
２−アミノメチル−８−ニトロ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（８−ニトロ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
【００５５】
２−アミノメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピニル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１９４〜１９５゜；
２−アミノエチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−クロマニルエチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１６０゜；
３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピニル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１７９〜１８０゜；
【００５６】
２−アミノメチル−８−ヒドロキシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（８−ヒドロキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１７３゜；
２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−４´−フルオロビフェニルから、Ｎ−（４´−フルオロ−３−ビフェニリルメチル）−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１７６゜；
２−アミノメチル−６−フルオロクロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル）−Ｎ−［（６−フルオロ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１６９〜１７０゜；
【００５７】
２−アミノメチル−クロマンおよび３−（２−ピリジル）−クロロメチル−ベンゼンから、Ｎ−［３−（２−ピリジル）−フェニルメチル］−Ｎ−２−クロマニル−メチル−アミン、マレイン酸塩、融点：２０１゜；
２−アミノメチル−クロマンおよび３−（３−ピリジル）−クロロメチル−ベンゼンから、Ｎ−［３−（３−ピリジル）−フェニルメチル］−Ｎ−２−クロマニル−メチル−アミン、２マレイン酸塩、融点：１２０゜；
２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（３−ピリジル）−クロロメチル−ベンゼンから、Ｎ−［３−（３−ピリジル）−フェニルメチル］−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：８５゜；
２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（２−ピリジル）−クロロメチル−ベンゼンから、Ｎ−［３−（２−ピリジル）−フェニルメチル］−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１６７゜。
【００５８】
同様にして、下記の化合物が得られる（ただし、マレイン酸の代わりに、化合物を０．１ｎＨＣｌ溶液により処理して、塩酸塩を得る）：
２−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−４´−メチル−ビフェニルから、Ｎ−（４´−メチル−３−ビフェニリルメチル）−Ｎ−２−クロマニル−メチル−アミン、塩酸塩、融点：２０６〜２０７゜；
２−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−４´−メトキシ−ビフェニルから、Ｎ−（４´−メトキシ−３−ビフェニリルメチル）−Ｎ−２−クロマニル−メチル−アミン、塩酸塩、融点：１９１〜１９２゜；
２−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−４´−トリフルオロメチル−ビフェニルから、Ｎ−（４´−トリフルオロメチル−３−ビフェニリルメチル）−Ｎ−２−クロマニル−メチル−アミン、塩酸塩、融点：１８１〜１８２゜；
【００５９】
２−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−３´−トリフルオロメチル−ビフェニルから、Ｎ−（３´−トリフルオロメチル−３−ビフェニリルメチル）−Ｎ−２−クロマニル−メチル−アミン、塩酸塩、融点：１６１〜１６２゜；
２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−４´−トリフルオロメチル−ビフェニルから、Ｎ−（４´−トリフルオロメチル−３−ビフェニリルメチル）−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、塩酸塩、融点：２０６〜２０７゜；
２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−３´−トリフルオロメチル−ビフェニルから、Ｎ−（３´−トリフルオロメチル−３−ビフェニリルメチル）−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、塩酸塩、融点：２０６゜；
【００６０】
２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−４´−メチル−ビフェニルから、Ｎ−（４´−メチル−３−ビフェニリルメチル）−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、塩酸塩、融点：１８８〜１８９゜；
２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−４´−メトキシ−ビフェニルから、Ｎ−（４´−メトキシ−３−ビフェニリルメチル）−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、塩酸塩、融点：１８６〜１８７゜；
２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−ビフェニルから、Ｎ−（３−ビフェニリルメチル）−Ｎ−［（８−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミン、塩酸塩、融点：２１１〜２１２゜；
【００６１】
２−アミノメチル−６−ニトロ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−ニトロ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−７−ニトロ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（７−ニトロ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−８−クロロ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（８−クロロ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
【００６２】
２−アミノメチル−６−クロロ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−クロロ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、融点：７８〜８０゜；
２−アミノメチル−７−クロロ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（７−クロロ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−８−シアノ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（８−シアノ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
【００６３】
２−アミノメチル−６−シアノ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−シアノ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−５−シアノ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（５−シアノ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−５−フルオロ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（５−フルオロ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
【００６４】
２−アミノメチル−６−フルオロ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−フルオロ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−クロマン−メチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１７５〜１７７゜；
２−アミノメチル−クロマンおよび３−フェノキシ−ベンジルクロライドから、Ｎ−（３−フェノキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−クロマン−メチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１５０〜１５２゜；
【００６５】
２−アミノメチル−クロマンおよび２−（クロロメチル）−４−フェニル−ピリジンから、Ｎ−（４−フェニル−２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−クロマン−メチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１５６〜１５８゜；
２−アミノメチル−６−ブロモ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［２−（６−ブロモ−クロマン）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−ベンゾフランおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−ベンゾフラン−メチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１４７゜；
２−アミノメチル−７−フルオロ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（７−フルオロ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
【００６６】
２−アミノメチル−８−フルオロ−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（８−フルオロ−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−６−トリフルオロメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−トリフルオロメチル−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−８−トリフルオロメチル−クロマンおよび３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（８−トリフルオロメチル−クロマン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩。
【００６７】
例２
例１と同様にして、２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランを３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンと反応させることによって、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−メチル］−アミンを得る、マレイン酸塩、融点：１７８〜１８０゜。
同様にして、下記の化合物が得られる：
２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランおよび３−（クロロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランおよび３−（クロロメチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
【００６８】
２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランおよび３−（クロロメチル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランおよび３−（クロロメチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩；
２−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランおよび３−（クロロメチル）−５−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−ピリジンから、Ｎ−［５−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−メチル］−アミン、マレイン酸塩。
【００６９】
例３
アセトニトリル５０ｍｌ中の３−メチル−フェノール２．２ｇ、好ましくはそのナトリウム塩およびＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン（「Ａ」）５．６ｇ［この化合物は、フタルイミドカリウム塩と５−（４−フルオロフェニル）−３−クロロメチル−ピリジンとを反応させ、この生成物をヒドラジンにより分解させ、次いで１，２−ジクロロエタンと反応させることによって得られる］の混合物を、５０゜において５時間撹拌し、次いで慣用の方法で仕上げ処理する。
Ｎ−［２−（３−メチルフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンが得られる。この生成物を、エタノール１００ｍｌ中の０．５当量のマレイン酸とともに撹拌し、マレイン酸塩を得る、融点：１５２〜１５４゜。
【００７０】
同様にして、下記の化合物が得られる：
２，４−ジクロロフェノールナトリウム塩および「Ａ」から、Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１４８〜１５０゜；
３−メトキシフェノールナトリウム塩および「Ａ」から、Ｎ−［２−（３−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１２２〜１２４゜；
４−メトキシフェノールナトリウム塩および「Ａ」から、Ｎ−［２−（４−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、融点：９４〜９６゜；
【００７１】
３−クロロフェノールナトリウム塩および「Ａ」から、Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１５０〜１５２゜；
２−クロロフェノールナトリウム塩および「Ａ」から、Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１５３〜１５５゜；
２−メトキシフェノールナトリウム塩および「Ａ」から、Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１３４〜１３６゜；
【００７２】
４−クロロフェノールナトリウム塩および「Ａ」から、Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１６３〜１６４゜；
２−エチルフェノールナトリウム塩および「Ａ」から、Ｎ−［２−（２−エチルフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１２８〜１３０゜；
３−シアノフェノールナトリウム塩および「Ａ」から、Ｎ−［２−（３−シアノフェノール）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、シュウ酸塩、融点：２４５゜；
【００７３】
４−シアノフェノールナトリウム塩および「Ａ」から、Ｎ−［２−（４−シアノフェノール）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、シュウ酸塩、融点：２５０゜；
フェノールナトリウム塩およびＮ−（３−フェノキシ−ベンジル）−アミンから、Ｎ−（２−フェノキシ−エチル）−Ｎ−（３−フェノキシ−ベンジル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１６６〜１６８゜；
フェノールナトリウム塩および「Ａ」から、Ｎ−（２−フェノキシ−エチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、融点：８４〜８６゜。
【００７４】
例４
例１と同様にして、２−アミノメチル−６−メトキシ−クロマンと３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンとを反応させることによって、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［（６−メトキシ−２−クロマニル）−メチル］−アミンが得られる。この生成物を、塩酸とともに撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：２０５〜２０６゜。
【００７５】
例５
例１と同様にして、２−アミノメチル−クロマンと３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンとを反応させることによって、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミンが得られる。この生成物を、塩酸とともに撹拌し、２塩酸塩−半水和物を得る、融点：２１０〜２１３゜。
【００７６】
例６
アセトニトリル２００ｍｌ中の３−アミノメチル−ビフェニル１．８ｇ［この化合物は、３−シアノ−ビフェニルを還元することによって得られる］および２−クロロエチル−フェニルエーテル１．６ｇ［この化合物は、ナトリウムフェノレートとジクロロエタンとの反応によって得られる］の溶液を、室温で８時間撹拌し、次いで慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−（３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミンを得る。この生成物を、エタノール１００ｍｌ中の０．５当量のマレイン酸とともに撹拌し、マレイン酸塩を得る、融点：１７８〜１８０゜。
【００７７】
同様にして、下記の化合物が得られる：
３−アミノメチル−４´−フルオロ−ビフェニルおよび２−クロロエチル−フェニルエーテルから、Ｎ−（４´−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミン、マレイン酸塩、融点：１９４〜１９６゜；
３−アミノメチル−２´，４´−ジフルオロ−ビフェニルおよび２−クロロエチル−フェニルエーテルから、Ｎ−（２´，４´−ジフルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミン；
３−アミノメチル−５−フェニルピリジンおよび２−クロロエチル−フェニルエーテルから、Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミン、融点：７７〜７９゜；
２−アミノメチル−４−（３−チエニル）−チオフェンおよび２−クロロエチル−フェニルエーテルから、Ｎ−［４−（３−チエニル）−２−チエニルメチル］−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミン、融点：９６〜９８゜；
【００７８】
２−アミノメチル−４−メチル−チオフェンおよび２−クロロエチル−フェニルエーテルから、Ｎ−（４−メチル−２−チエニルメチル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミン；
２−アミノメチル−４−メトキシ−チオフェンおよび２−クロロエチル−フェニルエーテルから、Ｎ−（４−メトキシ−２−チエニルメチル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミン；
２−アミノメチル−４−エチル−チオフェンおよび２−クロロエチル−フェニルエーテルから、Ｎ−（４−エチル−２−チエニルメチル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミン；
２−アミノメチル−４−クロロ−チオフェンおよび２−クロロエチル−フェニルエーテルから、Ｎ−（４−クロロ−２−チエニルメチル）−Ｎ−２−フェノキシエチル−アミン；
【００７９】
３−アミノメチル−４´−フルオロ−ビフェニルおよび２−クロロエチル−（３−シアノ−フェニル）−エーテルから、Ｎ−（４´−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミン、マレイン酸塩、融点：１５８〜１６０゜；
３−アミノメチル−ビフェニルおよび２−クロロエチル−（２−メトキシ−フェニル）−エーテルから、Ｎ−（３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル−アミン、融点：７２〜７４゜；
３−アミノメチル−ビフェニルおよび２−クロロエチル−２−ビフェニリル−エーテルから、Ｎ−（３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（２−ビフェニルオキシ）−エチルアミン、マレイン酸塩、融点：１４６〜１４８゜；
【００８０】
３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジンおよび２−クロロエチル−（２−ビフェニリル）−エーテルから、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル−３−ピリジルメチル）］−Ｎ−２−（２−ビフェニルオキシ）−エチル−アミン、融点：１３４〜１３６゜；
３−アミノメチル−ビフェニルおよび２−クロロエチル−（２−ヒドロキシフェニル）−エーテルから、Ｎ−（３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（２−ヒドロキシフェノキシ）−エチルアミン、融点：８８〜９０゜。
【００８１】
例７
アセトニトリル２００ｍｌ中の２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル１．２ｇおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン２．５ｇ［この化合物は、２−ヒドロキシ−エチルアミンを３−クロロメチル−５−フェニル−ピリジンと反応させ、引き続いてこの生成物をＰＣｌ3との反応によって２−クロロエチル化合物に変換することによって得られる］の溶液を、室温で５時間撹拌し、次いで慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−［２−（２−シアノフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンを得る。この生成物を、エタノール１００ｍｌ中の０．５当量のシュウ酸とともに撹拌し、シュウ酸塩を得る、融点：２０８゜。
【００８２】
同様にして、下記の化合物が得られる：
２−クロロ−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
２−メチル−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（２−メチルフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
４−クロロ−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
【００８３】
４−シアノ−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
３−エチル−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（３−エチルフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
４−トリフルオロメチル−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
【００８４】
２−ブロモ−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（２−ブロモフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
２−アミノメチル−フェニルおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（２−アミノメチルフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
４−メトキシ−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
【００８５】
３−アミノメチル−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（３−アミノメチルフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
４−アミノメチル−フェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−アミノメチルフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン。
【００８６】
例８
Ｎ−［２−（２−シアノフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン３．１ｇ、ＮａＯＨ  ３ｇ、水５０ｍｌおよびジエチレングリコールモノエチルエーテル４０ｍｌの混合物を、１４０゜の浴温度で３時間撹拌する。冷却し、次いで慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−［２−（２−カルボキシアミドフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンを得る。この生成物を、エタノール１００ｍｌ中の０．５当量のシュウ酸とともに撹拌し、シュウ酸塩を得る、融点：２３０゜。
【００８７】
例９
例８と同様にして、Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンの部分的加水分解によって、Ｎ−［２−（４−カルボキシアミドフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンを得る。
例１０
例８と同様にして、Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから出発して、１６時間沸騰させ、次いで慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−［２−（４−カルボキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンを得る。
例１１
例８と同様にして、Ｎ−［２−（２−シアノフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから出発して、１６時間沸騰させ、次いで慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−［２−（２−カルボキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンを得る。
【００８８】
例１２
例７と同様にして、アセトニトリル２００ｍｌ中のナトリウムフェノレート２．３ｇおよびＮ−３−クロロプロピル−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン２．５ｇ［この化合物は、３−ヒドロキシプロピルアミンを３−クロロメチル−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンと反応させ、次いでこの生成物をＰＣｌ3との反応によって、３−クロロプロピル化合物に変換することによって得られる］の溶液を、室温で５時間撹拌し、次いで慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−（３−フェノキシ−プロピル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンを得る。この生成物を、エタノール／水混合物１００ｍｌ中の０．５当量のシュウ酸とともに撹拌し、シュウ酸塩−半水和物を得る、融点：２１７゜。
【００８９】
同様にして、下記の化合物が得られる：
ナトリウムフェノレートおよびＮ−４−クロロブチル−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］アミンから、Ｎ−（４−フェノキシ−ブチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１４３゜；
ナトリウムフェノレートおよびＮ−２−クロロイソピロピル−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンから、Ｎ−（２−フェノキシ−イソプロピル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１２３〜１２５゜；
【００９０】
ナトリウムチオフェノレートおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンから、Ｎ−（２−チオフェノキシ−エチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン、シュウ塩、融点：２３０゜；
ナトリウムチオフェノレートおよびＮ−４−クロロブチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−（４−チオフェノキシ−ブチル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
ナトリウムチオフェノレートおよびＮ−３−クロロプロピル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−（３−チオフェノキシ−プロピル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
ナトリウムチオフェノレートおよびＮ−２−クロロイソプロピル−Ｎ（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−（２−チオフェノキシ−イソプロピル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン。
【００９１】
例１３
例７と同様にして、下記の化合物が得られる：
２−クロロ−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（２−クロロチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
２−メチル−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（２−メチルチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
４−クロロ−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−クロロチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
【００９２】
４−シアノ−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−シアノチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
３−エチル−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（３−エチルチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
４−トリフルオロメチル−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチルチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
【００９３】
２−ブロモ−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（２−ブロモチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
２−アミノメチル−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（２−アミノメチルチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
４−メトキシ−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−メトキシチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
【００９４】
３−アミノメチル−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（３−アミノメチルチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン；
４−アミノメチル−チオフェノールおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンから、Ｎ−［２−（４−アミノメチルチオフェノキシ）−エチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミン。
【００９５】
例１４
アセトニトリル１２５ｍｌ中のＮ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン２．８ｇ［この化合物は、例３と同様にして得られる］および１当量の３−クロロメチル−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンの溶液を、４０゜で６時間撹拌し、次いで慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンを得る。融点：９０〜９２゜。
【００９６】
同様に、３−クロロメチル−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンとの反応によって、下記の化合物が得られる：
Ｎ−（４−フェノキシ−ブチル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンとの反応によって、Ｎ−（４−フェノキシ−ブチル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンを得る；
Ｎ−（２−フェノキシ−イソプロピル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンとの反応によって、Ｎ−（２−フェノキシ−イソプロピル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンを得る；
Ｎ−（２−チオフェノキシ−エチル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンとの反応によって、Ｎ−（２−チオフェノキシ−エチル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンを得る；
Ｎ−（４−チオフェノキシ−ブチル）−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−アミンとの反応によって、Ｎ−（４−チオフェノキシ−ブチル］−Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンを得る。
【００９７】
例１５
例７と同様にして、アセトニトリル２００ｍｌ中のナトリウム１−ナフトレート２．３ｇおよびＮ−２−クロロエチル−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン２．９ｇ［この化合物は、２−ヒドロキシエチルアミンを３−クロロメチル−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンと反応させ、次いでこの生成物をＰＣｌ3と反応させることにより、２−クロロエチル化合物に変換することによって得られる］の溶液を、室温で５時間撹拌し、次いで慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−［２−（１−ナフチルオキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンを得る、融点：９２〜９４゜。
【００９８】
同様にして、２−ナフトレートとの反応により、下記の化合物が得られる：
Ｎ−２−クロロエチル−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンとの反応により、Ｎ−［２−（２−ナフトキシ）−エチル］−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンを得る、融点：１２８〜１３０゜；
Ｎ−２−クロロエチル−Ｎ−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンとの反応により、Ｎ−［２−（２−ナフトキシ）−エチル］−Ｎ−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンを得る。
【００９９】
例１６
ＴＨＦ１００ｍｌ中のＮ−（２−フェノキシ−エチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−ピリジルメチル］−アミン２．１ｇ［この化合物は、例３にしたがい得られる］の溶液を、３時間にわたり撹拌の下に、ヨウ化メチル２ｍｌにより処理する。慣用の方法で仕上げ処理し、Ｎ−（２−フェノキシ−エチル）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−メチル−アミン、シュウ酸塩を得る、融点：１５９〜１６１゜。
【０１００】
同様に、二級アミン化合物のアルキル化によって、下記の化合物が得られる：Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−Ｎ−メチル−アミン、融点：７１゜；
Ｎ−３−ビフェニルメチル−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−Ｎ−メチル−アミン。
【０１０１】
例１７
例１と同様にして、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−アミンと１−クロロ−３−フェニルプロパンとの反応によって、Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミンを得る、融点：＜５０゜。
例１８
例３と同様にして、
フェノールナトリウム塩とＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−３−（２−ピリジル）−フェニルメチル−アミンとの反応によって、Ｎ−［３−（２−ピリジル）−フェニルメチル］−Ｎ−［２−（フェノキシ）−エチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１７０゜を得る；
フェノールナトリウム塩とＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−３−（３−ピリジル）−フェニルメチル−アミンとの反応によって、Ｎ−［３−（３−ピリジル）−フェニルメチル］−Ｎ−［２−（フェノキシ）−エチル］−アミン、マレイン酸塩、融点：１２３〜１２５゜を得る。
【０１０２】
エナンチオマー化合物の製造
例１９
エタノール１９０ｍｌ中の２−アミノメチル−クロマン４．５ｇ［この化合物は、３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−プロパナールをＫＣＮと反応させ、次いでこの２−シアノ−クロマンを接触還元することによって得られる］およびトシルプロリン３．９ｇの溶液を、１５分間還流させる。次いで、この溶液を、撹拌しながら５゜に冷却させる。この冷却処理中に、数個の純粋な（Ｒ）−２−アミノメチル−クロマンの結晶を添加する。この溶液を、撹拌の下に１８時間にわたり、５゜に維持し、次いで純粋なエナンチオマー（Ｒ）−２−アミノメチル−クロマンを分離した。この結晶化処理を、１回目の結晶化から誘導された結晶を使用して、２回反復して、９９％以上過剰のエナンチオマーを生成させた。
【０１０３】
引き続いて、この（Ｒ）−２−アミノメチル−クロマンを、例１と同様にして、３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンと反応させ、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジル−メチルアミノメチル］−クロマン［＝（Ｒ）−（−）−１Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン］を得る。この生成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：２３４〜２３５゜；［ａ20］＝−６５゜（ｃ＝１、メタノール）。
同様に、（Ｓ）−２−アミノメチル−クロマンと３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジンとを反応させ、（Ｓ）−（＋）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジル−メチルアミノメチル］−クロマン［＝（Ｓ）−（＋）−１Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン］を得る。この生成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：２２７〜２２８゜；［ａ20］＝＋６２゜（ｃ＝１、メタノール）。
【０１０４】
同様に、（Ｓ）−２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンと３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジンとを反応させ、（Ｓ）−（＋）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジル−メチルアミノメチル］−８−メトキシ−クロマン［＝（Ｓ）−（＋）−１Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［２−（８−メトキシ−クロマニル）−メチル−アミン］を得る。この生成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：２１４〜２１５゜。
同様に、（Ｒ）−２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンと３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジンとを反応させ、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジル−メチルアミノメチル］−８−メトキシ−クロマン［＝（Ｒ）−（−）−１Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル］−Ｎ−［２−（８−メトキシ−クロマニル）−メチル］−アミン］を得る。この生成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：２１４゜。
【０１０５】
例２０
（Ｒ）−２−アミノメチル−クロマン５ｇ［この化合物は、２−カルボキシ−クロマンと（＋）−フェニルエチルアミンとを反応させ、エタノールからの再結晶により主として結晶化するジアステレオマー精製物を分離し、エチルクロマネートに変換し、ＨＰＬＣキラル相［Chiracel OJ（登録商品名）］によりさらに精製し、アミドに変換し、ＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ4またはバイトライド［Vitride（登録商品名）］により還元して、（Ｒ）−２−アミノメチル−クロマンを生成させることによって得られる］の溶液を、例１と同様にして、３−（クロロメチル）−５−フェニル−ピリジンとを反応させ、（Ｒ）−（−）−２−（５−フェニル−３−ピリジル−メチルアミノメチル）−クロマン［＝（Ｒ）−（−）−１Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン］を得る。この生成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：２４３〜２４４゜。
【０１０６】
同様に、（Ｓ）−２−アミノメチル−クロマンと３−（クロロメチル）−５−フェニル−ピリジンとを反応させ、（Ｓ）−（＋）−２−（５−フェニル−３−ピリジル−メチルアミノメチル）−クロマン［＝（Ｓ）−（＋）−１Ｎ−（５−フェニル−３−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−クロマニル−メチル）−アミン］を得る。この生成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：２４４〜２４５゜。
同様に、（Ｓ）−２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンと３−（クロロメチル）−４´−フルオロ−ビフェニルとを反応させ、（Ｓ）−（＋）−２−（４´−フルオロ−３−ビフェニリル−メチルアミノメチル）−８−メトキシ−クロマン［＝（Ｓ）−（＋）−１Ｎ−（４´−フルオロ−３−ビフェニリル−メチル）−Ｎ−［２−（８−メトキシ−クロマニル）−メチル］−アミン］を得る。この生成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：１８９〜１９０゜；［ａ20］＝＋７４゜（ｃ＝１、メタノール）。
【０１０７】
同様に、（Ｒ）−２−アミノメチル−８−メトキシ−クロマンと３−（クロロメチル）−４´−フルオロ−ビフェニルとを反応させ、（Ｒ）−（−）−２−（４´−フルオロ−３−ビフェニリル−メチルアミノメチル）−８−メトキシ−クロマン［＝（Ｒ）−（−）−１Ｎ−（４´−フルオロ−３−ビフェニリル−メチル）−Ｎ−［２−（８−メトキシ−クロマニル）−メチル］−アミン］を得る。この生成物を、０．１ｎ塩酸溶液と撹拌し、２塩酸塩を得る、融点：１８９〜１９０゜；［ａ20］＝−７４．３゜（ｃ＝１、メタノール）。
【０１０８】
以下の例は、医薬組成物に関するものである。
例Ａ
注射バイアル
二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調整し、殺菌濾過し、注射バイアルに充填し、次いで無菌条件の下に、凍結乾燥させ、これらのバアイルを、無菌条件の下に、封鎖する。各注射バイアルは活性化合物５ｍｇを含有する。
例Ｂ
座薬
式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとともに溶融し、この混合物を型中に注入し、次いで冷却させる。各座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
【０１０９】
例Ｃ
溶液
二重蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ  ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。この溶液のｐＨを６．８に調整し、全量を１リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｄ
軟膏
式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の下に、石油ゼリー９９．１５ｇと混合する。
【０１１０】
例Ｅ
錠剤
式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇ、乳糖１ｋｇ、微結晶セルロース６００ｇ、マイズデンプン６００ｇ、ポリビニル−ピロリドン１００ｇ、タルク８０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇの混合物を、慣用の方法で圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有する錠剤を得る。
例Ｆ
被覆錠剤
例Ｅに記載のとおりに錠剤を圧縮成形し、次いで慣用の方法で、ショ糖、マイズデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。
【０１１１】
例Ｇ
カプセル剤
硬質ゼラチンカプセルに、式Ｉで表わされる活性化合物を慣用の方法で充填し、各カプセルが活性化合物５ｍｇを含有するカプセル剤を得る。
例Ｈ
吸入スプレイ
式Ｉで表わされる活性化合物１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、この溶液を押出し機能を有する市販スプレイ容器に充填する。この溶液は、口または鼻に噴霧することができる。このスプレイの１回の噴射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。