(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
0003996638.tif 000008
［式中、Ｒ1はハロアルキルであり；Ｒ3はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；Ｒ3はハロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノスルホニル、複素環及びアミノから選択される１つ以上の基によって置換可能な位置において置換されていてもよい］
で示される化合物の製造方法であって、
式
0003996638.tif 000009
［式中、Ｒ3は上記定義に同じである］
で示されるケトンを、塩基と、式
0003996638.tif 000010
［式中、Ｒ1は上記定義に同じであり、Ｒ5は低級アルキルである］
で示されるハロアルキルエステルによって処理することによって  式ＩＩＩ：
0003996638.tif 000011
［式中、Ｒ1およびＲ3は上記定義に同じである］
で示されるジケトンを形成し、該ジケトンを単離または精製することなく、次いで、アルコールおよび有機酸の混合物である水性溶媒中で、該ジケトンを４−（アミノスルホニル）フェニルヒドラジン又はその塩によって処理する、
ことを含む上記方法。
【請求項２】
４−（アミノスルホニルフェニル）ヒドラジンの塩が４−（アミノスルホニル）フェニルヒドラジン塩酸塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ハロアルキルエステルがエチルトリフルオロアセテート、メチルトリフルオロアセテート、メチルジフルオロアセテート、エチルジフルオロアセテート、エチルペンタフルオロプロピオネート、エチルヘプタフルオロブチレート及びメチル２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテートから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
塩基がアルカリ金属アルコラートである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
塩基がナトリウムメトキシドである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1がＣ1−Ｃ6ハロアルキルであり；Ｒ3がＣ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル、アリール及び五員又は六員ヘテロアリールから選択され；Ｒ3がハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−Ｎ−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、五員又は六員複素環及びアミノから選択される１つ以上の基によって置換可能な位置において置換されていてもよい；Ｒ5がＣ1−Ｃ10アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ1がフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルから選択され；Ｒ3がフェニル、ナフチル、ビフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、４−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、４−シクロペンテニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、インデニル、インダニル、インドリル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ベンゾピラン、チオクロマニル、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルから選択され；Ｒ3がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、エチレニル、プロペニル、メチルスルホニル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、アミノカルボニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ブロモジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、メチレンジオキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、及びニトロから選択される１つ以上の基によって置換可能な位置において置換されていてもよい；Ｒ5がメチル及びエチルから選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1がトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロメチル及びヘプタフルオロプロピルから選択され；Ｒ3がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基によって置換可能な位置において置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩの化合物が４−［５−（４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物が４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩ：
0003996638.tif 000012
［式中、Ｒ1はトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロメチル及びヘプタフルオロプロピルから選択され；Ｒ3はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基によって置換可能な位置において置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物の製造方法であって、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で、式
0003996638.tif 000013
［式中、Ｒ3は上記定義に同じである］
で示される置換アセトフェノンと、式
0003996638.tif 000014
［式中、Ｒ1は上記定義に同じであり、Ｒ5は低級アルキルである］
で示されるアルキルハロアセテートと、ナトリウムメトキシドとを混合し、該混合物を、塩酸水溶液およびエタノール中の４−（アミノスルホニル）フェニルヒドラジン又はその塩の溶液によって処理する工程とを含む上記方法。
【請求項１２】
置換アセトフェノンが４’−クロロアセトフェノン、４−メチルアセトフェノン、３’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノン及び４’−フルオロアセトフェノンから選択される、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
背  景
ピラゾールは、特に抗炎症剤及び抗糖尿病剤を包含する、薬剤学的治療剤として広範囲に述べられている。さらに最近では、［３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、このような抗炎症剤に通常付随する副作用のない、強力な抗炎症剤として同定されている。特に、一般的な出発物質と試薬を含む、商業的に有効なワン−ポット合成で、このような化合物を製造する既知方法が存在しないことが明らかになった。
ハロゲン化１−アリール−ブタン−１，３−ジオンの形成が述べられている［Ｋ．Ｊｏｓｈｉ等，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３４，６８〜９（１９７９）；Ｋ．Ｊｏｓｈｉ等，Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６０，１０７４〜６（１９８３）；Ｒ．ＹｏとＳ．Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２１，１７８１〜７（１９６８）；ＣＡ２，０４１，１３４，ＺＡ７，１０４，２２１及びＤＥ２，４２９，６７４］。
さらに、ジケトンとヒドラジンとの縮合からのピラゾール製造が述べられている［ＥＰ４１８，８４５、ＥＰ５５４，８２９、Ｔ．Ｎｉｓｈｉｗａｋｉ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，４２，３０２４〜２６（１９６９）；Ｊ．Ｗｒｉｇｈｔ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，１０２〜５（１９６３）；及びＲ．ＳｏｌｉｍａｎとＨ．Ｆｅｉｄ−Ａｌｌａｈ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７０，６０２〜５（１９８０）］。
しかし、これらの製造は計量可能な商業的プロセスを提供していない。さらに、これらは中間体ジケトンの単離を必要として、合成のコストと複雑さとを高めることになる。
発明の概要
１，３，４，５−置換ピラゾールのスケーラブルな製造方法は今までに述べられていない。このようなピラゾールは血糖降下（hypoglycemic）活性と抗炎症活性とを包含する薬剤学的活性を有すると指摘されている。
本発明は、安全な、大規模プロセスに採用するために適し、特にワン−ポット合成に適した、３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールの効果的な合成法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールの製造方法であって、４−ハロ−フェニル−ブタン−１，３−ジオン（又はそのケト−エノール互変異性体）を形成する工程と、前記ジオンをベンゼンスルホンアミドによって処理して［３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを形成する工程と含む上記製造方法に関する。詳しくは、本発明は式Ｉ：
0003996638.tif 000002
［式中、Ｒ1はハロアルキルである；
Ｒ2はヒドリド、アルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル及びハロから選択される；
Ｒ3はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；Ｒ3はハロ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、複素環（heterocyclo）及びアミノから選択される１つ以上の基によって置換可能な位置において置換されていてもよい；及び
Ｒ4はアミノスルホニルによって置換可能な位置において置換されるアリールである］で示される抗炎症性化合物の形成方法であって、
ケトンを塩基とハロアルキルエステルとによって処理することによって４−ハロ−１−フェニル−ブタン−１，３−ジオンを形成する工程と、前記ジオンを適当なアリールヒドラジン又はその塩によって処理することによって３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾールを形成する工程とを含む上記方法に関する。
好ましくは、Ｒ1は低級ハロアルキルである；Ｒ2はヒドリド、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキル、低級アルキルスルホニル及びハロから選択される；Ｒ3は低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、アリール及び低級ヘテロアリールから選択され；Ｒ3はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シクロアルキル、アミノカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、低級Ｎ−アルキルアミノ、低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、五員又は六員複素環及びアミノから選択される１つ以上の基によって置換可能な位置において置換されていてもよい；及びＲ4はアミノスルホニルによって置換可能な位置において置換されるアリールである。
さらに好ましくは、Ｒ1はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルから選択される；Ｒ2はヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、及びヒドロキシプロピルから選択される；Ｒ3はフェニル、ナフチル、ビフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、４−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、４−シクロペンテニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、インデニル、インダニル、インドリル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ベンゾピラン、チオクロマニル、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルから選択され；Ｒ3はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、メチルスルホニル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、アミノカルボニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ブロモジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、メチレンジオキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、及びニトロから選択される１つ以上の基によって置換可能な位置において置換されていてもよい；及びＲ4はアミノスルホニルによって置換可能な位置において置換されるフェニルである；又は式Ｉ化合物の製薬的に受容される塩。
さらに詳しくは、本発明は式ＩＩ：
0003996638.tif 000003
で示される化合物の製造方法であって、
ケトンを塩基と
0003996638.tif 000004
とによって処理することによって式ＩＩＩ：
0003996638.tif 000005
で示されるジケトンを形成する工程と、適当な溶媒中で該ジケトンを４−（アミノスルホニル）フェニルヒドラジン又はその塩によって処理する工程とを含む方法に関する；
上記式において、Ｒ1はハロアルキルである；Ｒ3はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；Ｒ3はハロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノスルホニル、複素環及びアミノから選択される１つ以上の基によって置換可能な位置において置換されていてもよい；Ｒ5は低級アルキルである。
好ましくは、式ＩＩ化合物［式中、Ｒ1は低級ハロアルキルであり；Ｒ3は低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、アリール及び五員又は六員ヘテロアリールから選択され；Ｒ3はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シクロアルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、低級アルキルチオ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、低級Ｎ−アルキルアミノ、低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、五員又は六員複素環及びアミノから選択される１つ以上の基によって置換可能な位置において置換されていてもよい；Ｒ5は低級アルキルである］を製造することができる。
さらに好ましくは、この方法は化合物［式中、Ｒ1がフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロメチル、ヘプタフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルから選択される；Ｒ3がフェニル、ナフチル、ビフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、４−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、４−シクロペンテニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、インデニル、インダニル、インドリル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ベンゾピラン、チオクロマニル、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルから選択され；Ｒ3はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、メチルスルホニル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、アミノカルボニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ブロモジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、メチレンジオキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、及びニトロから選択される１つ以上の基によって置換可能な位置において置換されていてもよい；及びＲ5はメチル及びエチルから選択される］の製造に用いることができる。
さらに好ましくは、この方法は、化合物［式中、Ｒ1がトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びヘプタフルオロプロピルから選択され；Ｒ3がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ及びヒドロキシルから選択された１つ以上の置換基によって置換可能な位置において置換されていてもよいフェニルである］を製造するために用いることができる。
“ヒドリド（hydrido）”なる用語は、単一水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリドラジカルは炭素原子に結合して、メチレン（−ＣＨ2−）ララジカルを形成することができる。“アルキル”なる用語を単独で又は例えば“ハロアルキル”及び“アルキルスルホニル”のような他の用語内で用いる場合には、この用語は１炭素原子から約２０炭素原子まで、又は好ましくは１炭素原子〜約１２炭素原子を有する線状又は分枝ラジカルを包含する。より好ましいアルキルラジカルは１炭素原子〜約１０炭素原子を有する“低級アルキル”ラジカルである。最も好ましいのは、１炭素原子〜約６炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。このようなラジカルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル等を包含する。“アルケニル”なる用語は炭素数２〜約２０、好ましくは炭素数２〜約１２の、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する線状又は分枝ラジカルを包含する。より好ましいアルキルラジカルは、２〜約６個の炭素原子を有する“低級アルケニル”ラジカルである。このようなラジカルの例はエテニル、ｎ−プロペニル、ブテニル等を包含する。“ハロ”なる用語は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。“ハロアルキル”なる用語は、１個以上のアルキル炭素原子が上記で定義したようなハロによって置換されているラジカルを包含する。詳しくは、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルが包含される。１例としてのモノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子のいずれかを有することができる。ジハロアルキル及びポリアハロアルキルラジカルは２個以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組合せを有することができる。“低級ハロアルキル”は１〜６個の炭素原子を有するラジカルを包含する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを包含する。“ヒドロキシアルキル”なる用語は、１〜約１０個の炭素原子を有し、これらの炭素原子のいずれか１つが１個以上のヒドロキシルラジカルによって置換されうる線状又は分枝アルキルラジカルを包含する。より好ましいヒドロキシアルキルラジカルは１〜６個の炭素原子と１個以上のヒドロキシルラジカルとを有する“低級ヒドロキシアルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルを包含する。“アルコキシ”なる用語は、それぞれ炭素数１〜約１０のアルキル部分を有する線状又は分枝オキシ含有ラジカルを包含する。より好ましいアルコキシラジカルは１〜６個の炭素原子を有する“低級アルコキシ”ラジカルである。このようなラジカルの例はメトキシ、エトキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを包含する。“���ルコキシ”ラジカルは例えばフルオロ、クロロ又はブロモのような１個以上のハロ原子によってさらに置換されて、“ハロアルコキシ”ラジカルを形成することができる。このようなラジカルの例はフルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシを包含する。単独又は組合せの“アリール”なる用語は、１、２又は３環を含有し、このような環がペンダント式に結合することができる又は縮合することができる炭素環状芳香族系を意味する。“アリール”なる用語は例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルのような芳香族ラジカルを包含する。“複素環”なる用語は、飽和、部分的飽和及び不飽和ヘテロ原子含有環状ラジカルを包含し、この場合にヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択されうる。飽和複素環ラジカルは１〜４個の窒素原子を含有する飽和三員〜六員ヘテロ単環基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等］；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和三員〜六員ヘテロ単環基［例えば、モルホリニル等］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和三員〜六員ヘテロ単環基［例えば、チアゾリジニル等］を包含する。部分的飽和複素環ラジカルの例はジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールを包含する。“ヘテロアリール”なる用語は不飽和複素環ラジカルを含む。“ヘテロアリール”ラジカルとも呼ばれる不飽和複素環ラジカルの例は、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和五員〜六員ヘテロ単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等］、テトラゾリル［例えば、１Ｈ−トリアゾリル、２Ｈ−トリアゾリル等］等；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等］等；酸素原子を含有する不飽和三員〜六員ヘテロ単環基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリル等；硫黄原子を含有する不飽和五員〜六員ヘテロ単環基、例えば２−チエニル、３−チエニル等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和五員〜六員ヘテロ単環基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等］等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル等］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和五員〜六員ヘテロ単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等］等；１���２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等］等を包含する。この用語はまた、複素環ラジカルがアリールラジカルと縮合したラジカルも包含する。このような縮合二環状ラジカルの例はベンズフラン、ベンゾチオフェン等を包含する。前記“複素環基”は例えば低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ及び低級アルキルアミノのような１〜３個の置換基を有することができる。好ましい複素環ラジカルは五員〜十員縮合又は非縮合ラジカルを含有する。ヘテロアリールラジカルのより好ましい例はベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ベンゾピラン、チオクロマニル、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルを包含する。“スルホニル”なる用語は、単独で用いられるか又は例えばアルキルスルホニルのように他の用語に結合して用いられるかいずれにしても、それぞれ二価ラジカル−ＳＯ2−を意味する。“アルキルスルホニル”は、アルキルが上記で定義した通りである、スルホニルラジカルに結合したアルキルラジカルを包含する。より好ましいアルキルスルホニルラジカルは１〜６個の炭素原子を有する“低級アルキルスルホニル”ラジカルである。このような低級アルキルスルホニルラジカルの例はメチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルを包含する。“アリールスルホニル”なる用語は、スルホニルラジカルに結合した、上記で定義した通りのアリールラジカルを包含する。このようなラジカルの例はフェニルスルホニルを包含する。“スルファミル”、“アミノスルホニル”及び“スルホンアミジル”なる用語は、単独で用いられるか又は例えば“Ｎ−アルキルアミノスルホニル”、“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル”のように他の用語と共に用いられるかいずれにしても、アミンラジカルによって置換されて、スルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）を形成するスルホニルラジカルを意味する。“カルボキシ”及び“カルボキシルル”なる用語は、単独で用いられるか又は例えば“カルボキシアルキル”のように他の用語と共に用いられるかいずれにしても、−ＣＯ2Ｈを意味する。“アルカノイル”又は“カルボキシアルキル”なる用語は、アルキルラジカルに結合した、上記で定義した通りのカルボキシラジカルを包含する。アルカノイルラジカルは、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル（プロパノイル）、ブタノイル（ブチリル）、イソブタノイル（イソブチリル）、バレリル（ペンタノイル）、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等のように、置換されることも置換されないことも可能である。“カルボニル”なる用語は、単独で用いられるか又は例えば“アルキルカルボニル”のように他の用語と共に用いられるかいずれにしても、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。“アルキルカルボニル”なる用語は、アルキルラジカルによって置換されたカルボニルラジカルを意味する。より好ましいアルキルカルボニルラジカルは、１〜６個の炭素原子を有する“低級アルキルカルボニル”である。このようなラジカルの例はメチルカルボニルとエチルカルボニルとを包含する。“アルキルカルボニルアルキル”なる用語は、“アルキルカルボニル”ラジカルによって置換されたアルキルラジカルを意味する。“アルコキシカルボニル”なる用語は、カルボニルラジカルに酸素原子を介して結合した、上記で定義した通りのアルコキシラジカルを含有するラジカルを意味する。好ましくは、“低級アルコキシカルボニル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシラジカルを含む。このような“低級アルコキシカルボニル”エステルラジカルの例は、置換又は非置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルである。それだけで用いられるか又は例えば“アミノカルボニルアルキル”、“Ｎ−アルキルアミノカルボニル”、“Ｎ−アリールアミノカルボニル”、“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”、“Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル”、“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル”及び“Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルアルキル”のように他の用語と共に用いられる場合に、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2のアミド基を意味する。“アミノアルキル”なる用語は、アミノラジカルによって置換されたアルキルラジカルを含む。“アルキルアミノアルキル”なる用語は、アルキルラジカルによって置換された窒素原子を有するアミノアルキルラジカルを含む。“アラルキル”なる用語は、アリール置換アルキルラジカルを含む。好ましいアラルキルラジカルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したアリールラジカルを有する“低級アラルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル及びジフェニルエチルを包含する。前記アラルキル中のアリールはさらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル（halkoalkyl）、及びハロアルコキシによって置換されることもできる。ベンジルとフェニルメチルなる用語は相互交換可能である。“シクロアルキル”なる用語は３〜１０個の炭素原子を有するラジカルを含む。より好ましいシクロアルキルラジカルは、３〜７個の炭素原子を有する“低級シクロアルキル”である。例は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのようなラジカルを包含する。“シクロアルケニル”なる用語は、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキセニルのような、３〜１０個の炭素原子を有する不飽和環状ラジカルを含む。“アルキルチオ”なる用語は、二価硫黄原子に結合した、炭素数１〜１０の線状又は分枝アルキルラジカルを含有するラジカルを含む。“アルキルチオ”の例は、メチルチオ（ＣＨ3−Ｓ−）である。“アルキルスルフィニル”なる用語は、二価−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した炭素数１〜１０の線状又は分枝アルキルラジカルを含有するラジカルを含む。“Ｎ−アルキルアミノ”及び“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ”なる用語は、それぞれ、１個及び２個のアルキルラジカルによって置換されているアミノ基を意味する。より好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合した炭素数１〜６の１個又は２個のアルキルラジカルを有する“低級アルキルアミノ”ラジカルである。適当な“アルキルアミノ”は、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等のようなモノ又はジアルキルアミノでありうる。“アリールアミノ”なる用語は、例えばＮ−フェニルアミノのような、１個又は２個のアリールラジカルによって置換されているアミノ基を意味する。“アリールアミノ”ラジカルはさらに、ラジカルのアリール環部分で置換されることができる。“アラルキルアミノ”なる用語は、例えばＮ−ベンジルアミノのような、１個又は２個のアラルキルラジカルによって置換されているアミノ基を意味する。“アシル”なる用語は、単独で用いられるか又は例えば“アシルアミノ”のような用語内で用いられるかいずれにしても、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基によって形成されるラジカルを意味する。“エステル”なる用語はアルキル化カルボン酸又はそれらの同等物、例えば（ＲＣＯ−イミダゾール）を包含する。
一般的合成方法
式Ｉ〜ＩＩの抗炎症性ピラゾールを製造するための一般的方法を下記スキームに示す、スキームにおいてＲ1〜Ｒ5は前記で定義した通りである。
0003996638.tif 000006
合成スキームＩは本発明の方法の２工程を示す。工程１では、例えばケトン１を適当な溶媒中で塩基及びエステル２によって処理することによってジケトン３を形成する。工程２では、ジケトン３をヒドラジンと縮合させて、ピラゾール４を形成する。
適当な塩基はアルカリ金属アルコラートとアルカリ土類金属アルコラートを包含する。アルカリ金属アルコラートの例はリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムブトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、リチウムイソブトキシド、ナトリウムイソブトキシド、カリウムイソブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムペントキシド、ナトリウムペントキシド及びカリウムペントキシドを包含する。アルカリ土類金属アルコキシドの例は、カルシウムジメトキシド、マグネシウムジメトキシド、カルシウムジエトキシド、マグネシウムジエトキシド、カルシウムジプロポキシド、マグネシウムジプロポキシド、カルシウムジ（イソプロポキシド）、マグネシウムジ（イソプロポキシド）、カルシウムジブトキシド、マグネシウムジブトキシド、カルシウムジ（イソブトキシド）及びマグネシウムジ（イソブトキシド）を包含する。
アルカリ金属アルコラートを用いるのが好ましく、ナトリウムメトキシドを用いるのがさらに好ましい。
適当な溶媒は、反応条件下で不活性である有機溶媒、例えば、エーテル、脂肪族又は芳香族炭化水素、環状又は線状アミド及びアルコールを包含する。このようなエーテルの例はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を包含する。環状エーテル及び高分子量線状エーテルが好ましく、ＭＴＢＥがさらに好ましい。これらの溶媒の混合物も使用可能である。このような炭化水素の例はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンを包含する。環状又は線状アミドの例はＮ−メチル−ピロリドンである。このようなアルコールの例はエタノール及びイソプロパノールを包含する。
過剰量の試薬、特にエステル及びアリールヒドラジンを用いることができるが、等モル量が好ましい。
反応は比較的低い反応温度においておこなわれる。例えば、約１５〜７０℃の温度範囲においてジケトンを形成することができる。好ましくは、約２０〜約６０℃の温度においてジケトンを形成することができる。好ましくは、還流温度においてピラゾールが形成される。より好ましくは、約５０〜約６０℃の温度においてピラゾールが形成される。
好ましくは、ヒドラジンを添加する前の反応混合物のｐＨは７未満である。より好ましくは、ヒドラジンを添加する前にＨＣｌ水溶液を添加する。
0003996638.tif 000007
合成スキームＩＩは４−［３−ハロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの形成方法を示す。工程１では、例えばケトン５を適当な溶媒中で塩基及びエステル２によって処理することによってジケトン３を形成する。単離又はさらに精製することなく、ジケトン３をヒドラジンと縮合させて、ピラゾール６を形成する。
適当な塩基はアルカリ金属アルコラートを包含する。アルカリ金属アルコラートの例はリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド及びリチウムプロポキシドを包含する。好ましくは、ナトリウムメトキシドが用いられる。
ジケトン形成工程のための適当な溶媒は、反応条件下で不活性である有機溶媒、例えば、エーテルを包含する。このようなエーテルの例はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を包含する。環状エーテル及び高分子量線状エーテルが好ましく、ＭＴＢＥがさらに好ましい。これらの溶媒の混合物も使用可能である。ピラゾール形成工程のための適当な溶媒は、例えばアルコール及び有機酸のような、水混和性（aqueous-miscible）溶媒を包含する。このようなアルコールの例はエタノール及びイソプロパノールを包含する。
過剰量の試薬、特にエステル及びアリールヒドラジンを用いることができるが、等モル量が好ましい。
反応は比較的低い反応温度においておこなわれる。例えば、約１５〜７０℃の温度範囲においてジケトンを形成することができる。好ましくは、約２０〜約６０℃の温度においてジケトンを形成することができる。好ましくは、還流温度においてピラゾールが形成される。より好ましくは、約５０〜約６０℃の温度においてピラゾールが形成される。
好ましくは、ヒドラジンを添加する前の反応混合物のｐＨは７未満である。より好ましくは、ヒドラジンを添加する前にＨＣｌ水溶液を添加する。
本発明の他の利点は、中間体化合物を精製せずに、上記工程を通して物質を扱うことができることである。しかし、精製が望ましい場合には、開示した中間体を単離することができる。
下記実施例は式Ｉ〜ＩＩのピラゾールの製造方法の詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は、本発明の一部を成す上記一般的合成方法の範囲内に入り、この合成方法を例示するために役立つ。これらの詳細な説明は例示のための提示するものであり、本発明の範囲に対する制限と解釈すべきではない。他に指定しないかぎり、全ての部は重量によるものであり、温度は摂氏度である。
実施例１
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
７ｍｌのＭＴＢＥ中のエチルトリフルオロアセテート（１．９０ｍｌ，１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５％ＮａＯＭｅ（３．６２ｍｌ，１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２ｍｌのＭＴＢＥ中の４’−クロロアセトフェノン（２．０８ｍｌ，１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において一晩撹拌した。上記溶液に、１００ｍｌの９０％ＥｔＯＨを加えた後に、４Ｎ  ＨＣｌ（４．０ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）と４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸（３．５８ｇ，１６ｍｍｏｌ）とを加えた。この混合物を３時間還流加熱した。混合物を濃縮した。３０ｍｌの水を加えたときに、固体が形成された。この固体を濾過し、２０ｍｌの６０％ＥｔＯＨで洗浄して、４．５０ｇの白色固体を得た。濾液を蒸発させて、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3とブラインとによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて、濃縮した。混合物の沸点においてヘプタンを加えた。０℃に冷却した後に、さらに１．０１ｇの生成物が得られた。最初の２回の生成物（crop）の一緒にした収率は８６％であった。
実施例２
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
１３７ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中の４’−メトキシ−３’−フルオロアセトフェノン（２１．５ｇ，１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃においてエチルジフルオロアセテート（１６．６ｍｌ，１６６ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（３５．０ｍｌ，１５４ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシド（２５重量％）を加えた。この混合物を３時間還流加熱した（ポット温度は１５分間内に５４℃に達した）。２００ｍｌのＥｔＯＨ中の４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸（２８．６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のスラリーを調製する。上記溶液に、水（２４６ｍｌ）と、３７％ＨＣｌ（１２．８ｍｌ，１５４ｍｍｏｌ）と、２００ｍｌのＥｔＯＨ中の４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸（３．５８ｇ，１６ｍｍｏｌ）とを加えた。この混合物を３時間還流加熱した（ポット温度は６２℃に達した）。この溶液を５±５℃に冷却して、生成物を沈殿させ、これを濾過して、水で洗浄した。生成物を酢酸エチルと水とから再結晶させ、白色固体（３９．９５ｇ，ｍｐ．１６２〜１６３℃）を得た。
上記詳細な説明から、当業者は本発明の重要な特徴を容易に確認することができ、本発明の要旨及び範囲から逸脱せずに、本発明を種々な用途及び条件に適合させるために、本発明の種々な変化及び変更をおこなうことができる。