(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
0003957023.tif 000117
〔式中、Ｒ１  はＣ１  〜Ｃ４  のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し；Ｒ２  はテトラヒドロフラニル基、Ｃ３  〜Ｃ７  のアルキル基、Ｃ１  〜Ｃ７  のハロアルキル基、Ｃ２  〜Ｃ７  のアルケニル基、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル基、又はＣ３  〜Ｃ８  のシクロアルキル基を表し；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を表し；Ａは下記の式：
【化２】
0003957023.tif 000118
［式中、Ｒ３  は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキル基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキルアミノ基、又はＣ２  〜Ｃ８  のジアルキルアミノ基を表し；Ｒ４  及びＲ５  はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキル基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ２  〜Ｃ８  のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（ＣＨ２  ）ｎ  −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ６  ）−（Ｒ６  は水素原子又はＣ１  〜Ｃ４  のアルキル基を表す）を表し、n は０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表す｝で示される基を表す］で示される基を表すが、ただし、Ｘが水素原子を表す場合、Ｒ４  又はＲ５  のいずれかは−Ｙ−（ＣＨ２  ）ｎ  −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ６  ）−（Ｒ６  は水素原子又はＣ１  〜Ｃ４  のアルキル基を表す）を表し、
（i ）Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−を表す場合には、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表し（但し、Ｙが、−Ｓ−を表す場合には、
【化３】
0003957023.tif 000119
である化合物を除く。）
（ii）Ｙが−Ｎ（Ｒ６  ）−を表す場合には、ｎは１〜４の整数を表し、Ｂは複素環残基を表す｝で示される基を表す〕で表されるプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２  がテトラヒドロフラニル基、Ｃ１  〜Ｃ７  のハロアルキル基、Ｃ２  〜Ｃ７  のアルケニル基、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル基、又はＣ３  〜Ｃ８  のシクロアルキル基を表し；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基である請求項１に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２  がテトラヒドロフラニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はＣ３  〜Ｃ８  のシクロアルキル基を表し；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基である請求項１に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ａが下記の式：
【化４】
0003957023.tif 000120
［Ｒ３  は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキル基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキルアミノ基、又はＣ２  〜Ｃ８  のジアルキルアミノ基であり；Ｒ４  及びＲ５  の一方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキル基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、又はＣ２  〜Ｃ８  のジアルキルアミノ基であり、他方が−Ｙ−（ＣＨ２  ）ｎ  −Ｂ（Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ６  ）−（Ｒ６  は水素原子又はＣ１  〜Ｃ４  のアルキル基を表す）であり、ｎが０〜４の整数であり、Ｂがそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基である］で示される基である請求項１ないし３のいずれか一項に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１  がＣ１  〜Ｃ４  のアルキル基であり、Ｒ２  がテトラヒドロフラニル基、Ｃ３  〜Ｃ６  のアルキル基、Ｃ１  〜Ｃ３  のハロアルキル基、又はＣ３  〜Ｃ８  のシクロアルキル基であり、Ａが下記の式：
【化５】
0003957023.tif 000121
｛Ｒ３  が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキル基、又はＣ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基であり；Ｒ４  が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキル基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキルアミノ基、又はＣ２  〜Ｃ８  のジアルキルアミノ基であり、Ｒ５  が−Ｙ−（ＣＨ２  ）ｎ  −Ｂ（Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり、ｎが１〜４の整数であり、Ｂが置換基を有していてもよい複素環残基である）で表される基である｝で表される基である請求項１に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１  がＣ１  〜Ｃ３  のアルキル基であり、Ｒ２  がＣ３  〜Ｃ８  のシクロアルキル基であり、Ａが下記の式：
【化６】
0003957023.tif 000122
｛Ｒ３  が水素原子、Ｃ１  〜Ｃ３  のアルキル基、又はＣ１  〜Ｃ３  のアルコキシ基であり；Ｒ４  はＣ１  〜Ｃ３  のアルキル基、Ｃ１  〜Ｃ３  のアルコキシ基、Ｃ１  〜Ｃ３  のアルキルアミノ基であり；Ｒ５  が−Ｙ−（ＣＨ２  ）ｎ  −Ｂ（Ｙが−Ｏ−であり、ｎは１〜４の整数であり、Ｂが置換基を有していてもよい複素環残基である）で表される基である｝で表される基である請求項１ないし５のいずれか一項に記載のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
下記いずれかの化合物、若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチルプリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−メトキシ−プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−（３−ピリダジニルメチルオキシ）プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−［４−ピリジルメチルオキシ］プリン；
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチルプリン］−２−イル−オキシメチル］ピリジンＮ−オキシド；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−［２−（４−ピリジル）エチルオキシ］プリン；
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチルプリン］−２−イル−２−オキシエチル］ピリジンＮ−オキシド；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノ−２−（３−ピリダジニルメチルオキシ）プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−［（４−ピリジル）メチルアミノ］プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］プリン
【請求項８】
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシド若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載のプリン誘導体、その塩、及びそのＮ−オキシド体、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬、但し、４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６, ８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドを有効成分として含む液状の剤形の医薬を除く。
【請求項１０】
抗喘息薬である請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
下記の一般式（Ａ）：
【化７】
0003957023.tif 000123
〔式中、Ｒ１  はＣ１  〜Ｃ４  のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し；Ｒ２  はテトラヒドロフラニル基、Ｃ３  〜Ｃ７  のアルキル基、Ｃ１  〜Ｃ７  のハロアルキル基、Ｃ２  〜Ｃ７  のアルケニル基、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ３  〜Ｃ８  のシクロアルキル基を表し；Ｒ４  は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキル基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ２  〜Ｃ８  のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（ＣＨ２  ）ｎ  −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−ＮＲ６  −（Ｒ６  は水素原子又はＣ１  〜Ｃ４  のアルキル基を表す）を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表す｝を表し、Ｘ２  はハロゲン原子を表す〕で示される化合物。
【請求項１２】
下記の一般式（Ｂ）：
【化８】
0003957023.tif 000124
〔式中、Ｒ１  はＣ１  〜Ｃ４  のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し；Ｒ２  はテトラヒドロフラニル基、Ｃ３ 〜Ｃ７  のアルキル基、Ｃ１  〜Ｃ７  のハロアルキル基、Ｃ２  〜Ｃ７  のアルケニル基、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ３  〜Ｃ８  のシクロアルキル基を表し；Ｒ４  は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキル基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ１  〜Ｃ４  のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ２  〜Ｃ８  のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（ＣＨ２  ）ｎ  −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ６  ）−（Ｒ６  は水素原子又はＣ１  〜Ｃ４  のアルキル基を表す）を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表す｝を表し、Ｘ２  はハロゲン原子を表す〕で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なプリン誘導体に関し、より詳細にはホスホジエステラーゼIV阻害作用を有するプリン誘導体に関する。また、本発明は、これら新規プリン誘導体の製造用中間体にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は気道平滑筋の弛緩および炎症細胞の調節に関与する重要なセカンドメッセンジャーであり、ホスホジエステラーぜ（以下、本明細書において「ＰＤＥ」と略す）によって分解されて不活性な５' −ＡＭＰとなる。従って、ＰＤＥによるｃＡＭＰの分解を抑制して、ｃＡＭＰの濃度を増加させることにより、気管支拡張作用および抗炎症作用が達成できると考えられる。この理由から、喘息の治療薬としてｃＡＭＰの分解を抑制する作用を有するＰＤＥ阻害薬に対する関心が高まっている。また、近年、５種類のＰＤＥアイソザイム（ＰＤＥI 、II、III 、IV、V ）が単離され、それらの特異的な組織分布が明かになってきた（Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res., 22, 1(1988); Trends Pharm., Sci., 11, 150(1990)）。
【０００３】
これらのアイソザイムに対する阻害剤の中で、特にＰＤＥ IV に対する特異的阻害剤が喘息治療において有用である可能性が示唆されている（Thorax , 46, 512(1991)）。ＰＤＥ IV に特異的な阻害作用を有する化合物として、例えば、特開昭５０−１５７３６０号公報に記載の化合物（ロリプラム）が知られている。
【０００４】
【化８】
0003957023.tif 000002
【０００５】
ＰＤＥ IV 阻害剤としては種々の化合物が知られているが（例えば、特開平４−２５３９４５号公報、特表平６−５０４７８２号公報、特表平７−５０４４４２号公報、特表平８−５０１３１８号公報、特表平９−５００３７６号公報に記載の化合物など）、現在までに臨床上適用されるには至っておらず、ＰＤＥ IV 阻害作用を有する新たな化合物の開発が望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、喘息治療において有用である可能性が示唆されているＰＤＥ IV に対して特異的な阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。また、本発明の別な課題は、上記の特徴を有する化合物を有効成分として含む医薬を提供することにある。本発明のさらに別の課題は、上記の化合物を効率的に製造するための製造用中間体を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の式で表される特定のプリン誘導体がＰＤＥ IV に対して優れた阻害作用を有していることを見出した。また、これらの化合物が医薬の有効成分として有用であり、例えば、抗喘息薬の有効成分として極めて有用であることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）：
【化９】
0003957023.tif 000003
〔式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し；Ｒ2 はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1 〜Ｃ7 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ7 のハロアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルケニル基、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表し；Ｘは水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を表し；Ａは下記の式：
【化１０】
0003957023.tif 000004
[ 式中、Ｒ3 は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基、又はＣ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基を表し；Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す）を表し、n は０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表す｝で示される基を表す] で示される基を表すが、
ただし、Ｘが水素原子を表す場合、Ｒ4 又はＲ5 のいずれかは−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す）を表し、
（i ）Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−を表す場合には、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表し、
（ii）Ｙが−Ｎ（Ｒ6 ）−を表す場合には、ｎは１〜４の整数を表し、Ｂは複素環残基を表す｝で示される基を表す〕で表されるプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を提供するものである。
【０００９】
上記発明の好ましい態様によれば、Ａが下記の式：
【化１１】
0003957023.tif 000005
［Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基、又はＣ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基であり；Ｒ4 及びＲ5 の一方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、又はＣ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基であり、他方が−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ（Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す）であり、ｎが０〜４の整数であり、Ｂがそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基である］で示される基である上記プリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物；
【００１０】
Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基であり、Ｒ2 がテトラヒドロフラニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のハロアルキル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基であり、Ａが下記の式：
【化１２】
0003957023.tif 000006
｛Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、又はＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基であり；Ｒ4 が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基、又はＣ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基であり、Ｒ5 が−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ（Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり、ｎが１〜４の整数であり、Ｂが置換基を有していてもよい複素環残基を表す）で表される基である｝で表される基である上記のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物；
【００１１】
Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基であり、Ｒ2 がＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基であり、Ａが下記の式：
【化１３】
0003957023.tif 000007
｛Ｒ3 が水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、又はＣ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基であり；Ｒ4 がＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキルアミノ基であり；Ｒ5 が−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ（Ｙが−Ｏ−であり、ｎが１〜４の整数を表し、Ｂが置換基を有していてもよい複素環残基である）で表される基である｝で表される基である上記のプリン誘導体、その塩、若しくはそのＮ−オキシド体、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物が提供される。
【００１２】
別の観点からは、本発明により、上記のプリン誘導体、その塩、及びそのＮ−オキシド体、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、好ましくは上記有効成分と製剤用添加物とを含む医薬組成物として提供され、例えば、喘息の予防及び／又は治療のための抗喘息薬として用いることができる。
【００１３】
さらに別の観点からは、本発明により、下記の一般式（Ａ）：
【化１４】
0003957023.tif 000008
〔式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し；Ｒ2 はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1 〜Ｃ7 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ7 のハロアルキル基Ｃ2 〜Ｃ7 のアルケニル基、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表し；Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−ＮＲ6 −（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す）を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基又は複素環残基を表す｝を表し、Ｘ2 はハロゲン原子を表す〕で示される化合物；及び
【００１４】
下記の一般式（Ｂ）：
【化１５】
0003957023.tif 000009
〔式中、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基又はジフルオロメチル基を表し；Ｒ2 はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1 〜Ｃ7 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ7 のハロアルキル基Ｃ2 〜Ｃ7 のアルケニル基、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表し；Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基、又は−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す）を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表す｝を表し、Ｘ2 はハロゲン原子を表す〕で示される化合物が提供される。これらの化合物は、上記の式（Ｉ）で表される化合物を製造するための製造用中間体として有用である。
【００１５】
【発明の実施の形態】
Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基等）、又はジフルオロメチル基を表し、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、さらに好ましくはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基、さらに好ましくはメチル基又はエチル基、特に好ましくはメチル基を表す。
【００１６】
Ｒ2 はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基、ｎ−ペンチル基、１, ２−ジメチルプロピル基、１, １−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１, １−ジメチルブチル基、２, ２−ジメチルブチル基、３, ３−ジメチルブチル基、１, ２−ジメチルブチル基、１, ３−ジメチルブチル基、１, ２, ２−トリメチルプロピル基、ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、２, ２−ジメチルペンチル基、３, ３−ジメチルペンチル基、４, ４−ジメチルペンチル基、１, ２−ジメチルペンチル基、１, ３−ジメチルペンチル基、１, ４−ジメチルペンチル基、１, ２, ３−トリメチルブチル基、１, １, ２−トリメチルブチル基、１, １, ３−トリメチルブチル基など）、Ｃ1 〜Ｃ7 のハロアルキル基（クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、３−クロロブチル基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基など）、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルケニル基（ビニル基、アリル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基など）、ビシクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基など）を表し、好ましくは、テトラヒドロフラニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のハロアルキル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基であり、さらに好ましくはＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、さらに好ましくはＣ4 〜Ｃ6 のシクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロペンチル基を表す。
【００１７】
Ｘは水素原子、ハロゲン原子（本明細書においてハロゲンという場合には、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれでもよい）、又はニトロ基を表し、好ましくは水素原子である。Ａとしては、下記の式：
【化１６】
0003957023.tif 000010
で示される基が好ましい。
【００１８】
上記式中、Ｒ3 は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基など）、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基（メトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等）、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルアミノ基（メチルアミノ基、n −プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基など）、又はＣ2 〜Ｃ8 の直鎖若しくは分岐鎖のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等）を表し、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又はＣ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基を表し、さらに好ましくは、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基を表す。
【００１９】
上記式中、Ｒ4,Ｒ5 はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基など）、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基（メトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基など）、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキルアミノ基（メチルアミノ基、n −プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等）、ピロリジニル基、モルホリノ基、Ｃ2 〜Ｃ8 の直鎖若しくは分岐鎖のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等）、又は−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ｛Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 の直鎖又は分岐鎖アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基等）を表し、好ましくは−Ｏ−を表す。 nは０〜４の整数を示し、好ましくは１〜３の整数を表す。
【００２０】
Ｂはフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を示す。これらの基は、それぞれその環上に、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、t −ブチル基等）、Ｃ1 〜Ｃ4 のハロアルキル基（クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基）、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基（メトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等）、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖又は分岐鎖のハロアルコキシ基（トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２, ２, ２−トリフルオロエトキシ基、３−クロロプロポキシ等）、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等）、Ｃ2 〜Ｃ4 のアルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）、Ｃ1 〜Ｃ4 の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基（メチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等）、及びＣ2 〜Ｃ6 の直鎖又は分岐鎖のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）からなる群から選ばれる１以上の置換基、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のハロアルコキシ基、カルボキシ基、及びＣ2 〜Ｃ4 のアルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。
【００２１】
複素環残基としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリジニル基ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基等の酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する原子が５〜１０のもの、好ましくはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基さらに好ましくはピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジニル基等ヘテロ原子として窒素原子を１又は２個有する６員環の複素環残基を用いることができる。Ｂは好ましくは置換基を有していてもよい複素環残基を表し、特に好ましくは無置換の複素環残基を表す。
【００２２】
Ｒ4 、Ｒ5 において、好ましくは、Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基又はＣ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基を表し、さらに好ましくは、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキルアミノ基を表し、Ｒ5 は−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂ（Ｙ、ｎ、及びＢは既に定義したとおりである）を表す。
【００２３】
ただし、Ｘが水素原子を表す場合には、Ｒ4 又はＲ5 のいずれかは−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂを表す。この場合、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ6 ）−（Ｒ6 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す）を表し、（i ）Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−を表す場合には、ｎは０〜４の整数を表し、Ｂはそれぞれが置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又は複素環残基を表し、（ii）Ｙが−Ｎ（Ｒ6 ）−を表す場合には、ｎは１〜４の整数を表し、Ｂは複素環残基を表す｝で示される基を表す
【００２４】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ4 又はＲ5 が−Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｂを表し、Ｂがヘテロ原子として窒素原子を１つ以上有する複素環残基である場合には、Ｎ−オキシド体として存在することもあるが、Ｎ−オキシド体も本発明の範囲に包含される。
【００２５】
本発明の化合物の具体例を下記表１に示す。表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、n −Ｐｒはノルマルプロピル基を表す。
【００２６】
【表１】
0003957023.tif 000011
【００２７】
【表２】
0003957023.tif 000012
【００２８】
【表３】
0003957023.tif 000013
【００２９】
【表４】
0003957023.tif 000014
【００３０】
【表５】
0003957023.tif 000015
【００３１】
【表６】
0003957023.tif 000016
【００３２】
【表７】
0003957023.tif 000017
【００３３】
【表８】
0003957023.tif 000018
【００３４】
【表９】
0003957023.tif 000019
【００３５】
【表１０】
0003957023.tif 000020
【００３６】
【表１１】
0003957023.tif 000021
【００３７】
【表１２】
0003957023.tif 000022
【００３８】
【表１３】
0003957023.tif 000023
【００３９】
【表１４】
0003957023.tif 000024
【００４０】
【表１５】
0003957023.tif 000025
【００４１】
【表１６】
0003957023.tif 000026
【００４２】
【表１７】
0003957023.tif 000027
【００４３】
【表１８】
0003957023.tif 000028
【００４４】
【表１９】
0003957023.tif 000029
【００４５】
【表２０】
0003957023.tif 000030
【００４６】
【表２１】
0003957023.tif 000031
【００４７】
【表２２】
0003957023.tif 000032
【００４８】
【表２３】
0003957023.tif 000033
【００４９】
【表２４】
0003957023.tif 000034
【００５０】
【表２５】
0003957023.tif 000035
【００５１】
【表２６】
0003957023.tif 000036
【００５２】
【表２７】
0003957023.tif 000037
【００５３】
【表２８】
0003957023.tif 000038
【００５４】
【表２９】
0003957023.tif 000039
【００５５】
【表３０】
0003957023.tif 000040
【００５６】
【表３１】
0003957023.tif 000041
【００５７】
【表３２】
0003957023.tif 000042
【００５８】
【表３３】
0003957023.tif 000043
【００５９】
【表３４】
0003957023.tif 000044
【００６０】
【表３５】
0003957023.tif 000045
【００６１】
【表３６】
0003957023.tif 000046
【００６２】
【表３７】
0003957023.tif 000047
【００６３】
【表３８】
0003957023.tif 000048
【００６４】
【表３９】
0003957023.tif 000049
【００６５】
【表４０】
0003957023.tif 000050
【００６６】
【表４１】
0003957023.tif 000051
【００６７】
【表４２】
0003957023.tif 000052
【００６８】
【表４３】
0003957023.tif 000053
【００６９】
【表４４】
0003957023.tif 000054
【００７０】
【表４５】
0003957023.tif 000055
【００７１】
【表４６】
0003957023.tif 000056
【００７２】
【表４７】
0003957023.tif 000057
【００７３】
【表４８】
0003957023.tif 000058
【００７４】
【表４９】
0003957023.tif 000059
【００７５】
【表５０】
0003957023.tif 000060
【００７６】
【表５１】
0003957023.tif 000061
【００７７】
【表５２】
0003957023.tif 000062
【００７８】
【表５３】
0003957023.tif 000063
【００７９】
【表５４】
0003957023.tif 000064
【００８０】
【表５５】
0003957023.tif 000065
【００８１】
【表５６】
0003957023.tif 000066
【００８２】
【表５７】
0003957023.tif 000067
【００８３】
【表５８】
0003957023.tif 000068
【００８４】
【表５９】
0003957023.tif 000069
【００８５】
【表６０】
0003957023.tif 000070
【００８６】
【表６１】
0003957023.tif 000071
【００８７】
【表６２】
0003957023.tif 000072
【００８８】
【表６３】
0003957023.tif 000073
【００８９】
【表６４】
0003957023.tif 000074
【００９０】
【表６５】
0003957023.tif 000075
【００９１】
【表６６】
0003957023.tif 000076
【００９２】
【表６７】
0003957023.tif 000077
【００９３】
【表６８】
0003957023.tif 000078
【００９４】
【表６９】
0003957023.tif 000079
【００９５】
【表７０】
0003957023.tif 000080
【００９６】
【表７１】
0003957023.tif 000081
【００９７】
【表７２】
0003957023.tif 000082
【００９８】
【表７３】
0003957023.tif 000083
【００９９】
【表７４】
0003957023.tif 000084
【０１００】
【表７５】
0003957023.tif 000085
【０１０１】
【表７６】
0003957023.tif 000086
【０１０２】
【表７７】
0003957023.tif 000087
【０１０３】
【表７８】
0003957023.tif 000088
【０１０４】
【表７９】
0003957023.tif 000089
【０１０５】
【表８０】
0003957023.tif 000090
【０１０６】
【表８１】
0003957023.tif 000091
【０１０７】
【表８２】
0003957023.tif 000092
【０１０８】
【表８３】
0003957023.tif 000093
【０１０９】
【表８４】
0003957023.tif 000094
【０１１０】
【表８５】
0003957023.tif 000095
【０１１１】
【表８６】
0003957023.tif 000096
【０１１２】
本発明の化合物の特に好ましい例として、以下の化合物が挙げられるが、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−メトキシ−プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−（ピリダジニルメチルオキシ）プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［４−ピリジルメチルオキシ］プリン；
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−オキシメチル］ピリジンＮ−オキシド；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［２−（４−ピリジル）エチルオキシ］プリン；
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−２−オキシエチル］ピリジンＮ−オキシド；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノ−２−（３−ピリダニルメチルオキシ）プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［（４−ピリジル）メチルアミノ］プリン；
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］プリン；及び
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシド．
【０１１３】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の塩類としては、生理的に許容される塩類が好ましく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p −トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物、Ｎ−オキシド誘導体、又はその塩は水和物又は溶媒和物の形で存在する場合もあるが、これらの水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、又は塩化メチレンなどが挙げられる。
【０１１４】
なお、本発明のうち、Ｒ2 がテトラヒドロフラニル基又はビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル基を表す場合は光学対掌体が存在する。また、置換基の種類によっては、１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があり、不斉炭素に基づく光学対掌体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、それらの混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
【０１１５】
本発明により、上記一般式（Ａ）及び（Ｂ）で表される化合物が提供されるが、これらの化合物は式（Ｉ）で表される前記プリン誘導体の製造用中間体として有用である。一般式（Ａ）及び（Ｂ）で表される化合物において、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ4 は、前記一般式（Ｉ）の化合物について説明したＲ1 、Ｒ2 、及びＲ4 と同義である。Ｒ1 は好ましくはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基であり、さらに好ましくはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好ましくはメチル基である。Ｒ2 は好ましくはテトラヒドロフラニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のハロアルキル基、又はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基であり、より好ましくはＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、さらに好ましくはＣ4 〜Ｃ6 のシクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロペンチル基である。Ｒ4 は好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキルアミノ基、又はＣ2 〜Ｃ8 のジアルキルアミノ基であり、さらに好ましくはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、又はＣ1 〜Ｃ3 のアルキルアミノ基である。Ｘ2 はハロゲン原子を表すが、好ましくは塩素原子である。
【０１１６】
一般式（Ａ）で表される化合物の特に好ましい例として、以下の化合物が挙げられる。
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−フルオロ−５−ニトロ−６−メチルピリミジン；
２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−ニトロ−６−メチルピリミジン；
２−ブロモ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−ニトロ−６−メチルピリミジン；及び
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−イオジド−５−ニトロ−６−メチルピリミジン．
【０１１７】
一般式（Ｂ）で表される化合物の特に好ましい例として、以下の化合物が挙げられる。
５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−フルオロ−６−メチルピリミジン；
５−アミノ−２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルピリミジン；
５−アミノ−２−ブロモ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルピリミジン；及び
５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−イオジド−６−メチルピリミジン．
【０１１８】
本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば、以下の方法により製造することができる。
Ａが下記の式：
【化１７】
0003957023.tif 000097
で表される基である場合、下記一般式（III ）の化合物は以下の製造方法１又は２の方法により製造することができる。
【０１１９】
＜製造方法１＞
【０１２０】
【化１８】
0003957023.tif 000098
（スキーム中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 、及びＸは既に定義したとおりであり、Ｘ1 はハロゲン原子を表す。）
【０１２１】
上記反応は、無溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下０〜１５０℃の範囲で行なわれる。
【０１２２】
また、上記反応の原料である上記一般式（II）の化合物は、以下のスキームに従って製造することができる。
【化１９】
0003957023.tif 000099
（スキーム中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘ、及びＸ1 は既に定義したとおりである。）
【０１２３】
＜製造方法２＞
【化２０】
0003957023.tif 000100
（スキーム中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 、及びＸは既に定義したとおりであり、Ｘ2 はハロゲン原子を表す。）
【０１２４】
上記反応に従って化合物（VII ）と化合物Ｒ5 −Ｈとを縮合することにより、化合物（III ）を調製することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の適当な溶媒、あるいはこれら溶媒を組み合わせた混合溶媒に化合物Ｒ5 −Ｈを加えた後、１等量〜５等量のトリエチルアミンあるいはピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を加えた後、化合物（VII ）を反応させ、目的の化合物（III ）を得ることができる。この反応は、通常、窒素あるいはアルゴン気流下、−２０〜１５０℃の範囲で行なわれる。また、上記反応の原料である上記一般式（VII ）の化合物は以下の３つの方法で製造することができる。
【０１２５】
製造方法▲１▼
【化２１】
0003957023.tif 000101
（スキーム中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘ、及びＸ2 は既に定義したとおりである。）
【０１２６】
製造方法▲２▼
【化２２】
0003957023.tif 000102
（スキーム中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘ，Ｘ1 、及びＸ2 は既に定義したとおりである。）
【０１２７】
製造方法▲３▼
Ｘ2 がハロゲン原子の場合には、一般式（VII ）の化合物は以下の反応式に従って製造することもできる。
【化２３】
0003957023.tif 000103
（スキーム中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 、及びＸは既に定義したとおりであり、Ｘ2 はハロゲン原子を表す。）
【０１２８】
上記反応においては、最初に化合物（ＸI ）と化合物（ＸII）とを縮合して化合物（ＸIII ）を調製する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、又は水等の適当な溶媒、あるいはこれらの溶媒を組み合わせた混合溶媒に化合物（ＸI ）と化合物（ＸII）とを加えた後、１等量〜５等量のトリエチルアミン、ピリジン、若しくはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を加えて反応させ目的の化合物（ＸIII ）を得る。この反応は、通常、窒素あるいはアルゴン気流下、−２０〜１５０℃の範囲で行なわれる。
【０１２９】
次に、化合物（XIII）を還元して化合物（ＸIV）を得ることができる。この還元反応は、化合物（ＸIII ）をメタノール、エタノール、又はテトラヒドロフラン等の溶媒、あるいはこれら溶媒を組み合わせた混合溶媒に溶解させた後、１０重量％〜１００重量％のラネーニッケル、パラジウムカーボン、水酸化パラジウムカーボン、又は白金などの触媒を添加し、水素気流下又は加圧下に室温〜６０℃で反応させることにより行うことができる。化合物（VII ）は化合物（ＸIV）を無溶媒で、あるいは１等量〜５等量の酢酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトシル酸等の有機酸又は塩酸などの無機酸の存在下で、１等量〜５等量オルト蟻酸トリエチル又はオルト酢酸トリエチル等の反応剤を反応させることにより行われる。この反応は、通常、室温〜２５０℃の範囲で行うことができる。なお、一般式（Ｉ）の化合物の製造中間体として有用な一般式（Ａ）又は一般式（Ｂ）の化合物は、各々、上記スキーム中の一般式（ＸIII ）又は（ＸIV）においてＸが水素原子の化合物に相当する。
【０１３０】
＜製造方法３＞
Ａが下記の式：
【化２４】
0003957023.tif 000104
で表される基である場合には、下記一般式 (XV) の化合物は、前記の一般式（VI）又は（IX）の化合物を用いて、製造方法１又は２と同様な方法により製造することができる。
【０１３１】
【化２５】
0003957023.tif 000105
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 、及びＸは既に定義したとおりである。）
なお、Ｎ−オキシド体は、原料を一般に用いられる方法で酸化することによって製造することができる。
【０１３２】
本発明の化合物を医薬の有効成分として用いる場合、化合物自体を投与するか、又は薬学的に許容される製剤用添加物を用いて製造された医薬組成物として投与することができる。医薬組成物の組成は、有効成分である上記化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画によって決定される。例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして、経口投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。
【０１３３】
経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適した医薬用組成物の製造には、有機又は無機の製剤用添加物を用いることができる。これらは、固体又は液体のいずれでもよく、製剤用担体又は希釈などを包含する。固形の医薬組成物を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン等が用いられる。経口投与のための液体の医薬組成物、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、又は液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油などを用いることができる。上記の医薬組成物には、不活性な希釈剤以外に補助剤として、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味料、芳香剤、着色剤、又は保存剤などを配合することができる。液体製剤を調製してゼラチンのような体内で崩壊されうる物質のカプセル中に封入してもよい。非経口投与用の医薬組成物、例えば、注射剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。これらの医薬組成物の製造方法は特に限定されず、当業界で利用可能な製剤の調製はすべて利用可能である。
【０１３４】
本発明の医薬は、例えば、喘息の治療及び／又は予防のための抗喘息薬として用いることができる。本発明の医薬の投与量は、経口投与により用いる場合には、、一般には成人一日あたり０. ０１〜１０００ｍｇ（有効成分重量）であり、好ましくは０. ０１〜１００ｍｇである。もっとも、上記投与量は、患者の年齢、病状、若しくは症状、又は同時投与の医薬の有無などの種々の条件に応じて適宜増減することがさらに好ましい。また、前記の一日投与量は、１日に１回、又は適当な間隔において１日に２から３回に分けて投与してもよく、数日ごとに間欠投与してもよい。注射剤又は点滴剤として用いる場合には、成人一日あたり０. ００１〜１００ｍｇ（有効成分重量）を連続投与又は間欠投与することが好ましい。
【０１３５】
【実施例】
以下に、本発明を実施例及び試験例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例及び試験例に限定されるものではない。
実施例１：２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−ニトロ−６−メチルピリミジンの合成
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−６−メチルピリミジン２. ０ｇをテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、塩氷浴にて冷却（−１０℃）しながら、攪拌下に３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミン２. ２５ｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解した溶液を添加した。引き続き、トリエチルアミン１. ４ｍｌを滴下し塩氷浴（−１０℃）にて３０分攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加注した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し得られた残渣をエーテル・ヘキサン、５０：５０の混合溶媒にて懸洗し、表記の化合物３. １１ｇを得た。
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δｐｐｍ：１. ５９−１. ６４（ｍ，２Ｈ），１. ８０−１. ９６（ｍ，６Ｈ），２. ７３（ｓ，３Ｈ），３. ８４（ｓ，３Ｈ），４. ７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５. ４Ｈz ），４. ７４−４. ７９（ｍ，１Ｈ），６. ８３−６. ９１（ｍ，３Ｈ），８. ３６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１３６】
実施例２：５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−クロロ−６−メチルピリミジンの合成
２−クロロ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−６−メチルピリミジン２. ０ｇをテトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解し、これにメタノール１４ｍｌを加えた後、窒素雰囲気下ラネーニッケル１. ８ｇを加えた後、水素ガス雰囲気下，室温にて４. ５時間攪拌した。反応終了後、反応懸濁液を、メタノールで洗い込みながら窒素雰囲気下セライト濾過した。得られた有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をエーテルから再結晶し、表記の化合物１. ６５ｇを得た。
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δｐｐｍ：１. ５７−１. ６６（ｍ，２Ｈ），１. ７８−１. ９７（ｍ，６Ｈ），２. ３１（ｓ，３Ｈ），２. ９０（ｂｓ，２Ｈ），３. ８３（ｓ，３Ｈ），４. ５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５. ４Ｈz ），４. ７１−４. ７７（ｍ，１Ｈ），５. ３０（ｂｓ，１Ｈ），６. ７９−６. ９３（ｍ，３Ｈ）
【０１３７】
実施例３：２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリンの合成（表−２の化合物Ｎｏ. １３１）
５−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−２−クロロ−６−メチルピリミジン２０. ０ｇにオルト酢酸トリエチル８. ９ｇ，酢酸３. ３ｇを加え、これを１００℃で加熱し、反応途中発生するエタノールを系外に除きながら、３時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、これに塩化メチレンを加え希釈した。この混合液を飽和重曹水で洗浄し、引き続き飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝８０: ２０）にて精製し、表記の化合物１８. ９ｇを得た。
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δｐｐｍ：１. ５９−１. ６３（ｍ，２Ｈ），１. ７６−１. ９０（ｍ，６Ｈ），２. ５８（ｓ，３Ｈ），２. ８０（ｓ，３Ｈ），３. ８１（ｓ，３Ｈ），４. ６４−４. ６８（ｍ，１Ｈ），５. ２８（ｓ，２Ｈ），６. ７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８. ２，２. ０Ｈz ），６. ７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８. ２Ｈz ），６. ８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２. ０Ｈz ）
【０１３８】
実施例４：９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］プリンの合成（表−２の化合物Ｎｏ. １００）
４−ピリジンプロパノール２９. ９１ｇをテトラヒドロフラン５６０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム８. ７２ｇを加え、室温で１５分間撹拌した。２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン５９. １０ｇを少量ずつ加えた後、２時間加熱還流した。冷却し、減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０: １０）にて精製し、表記の化合物６８. １９ｇを得た。
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δｐｐｍ：１. ５４−１. ８１（ｍ，８Ｈ），２. １５−２. ２２（ｍ，２Ｈ），２. ８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６. ９Ｈz ），３. ８０（ｓ，３Ｈ），４. ４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６. ９Ｈz ），４. ６２−４. ６４（ｍ，１Ｈ），５. ２３（ｓ，２Ｈ），６. ６７−６. ７９（ｍ，３Ｈ），７. １６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６. ７Ｈz ），８. ４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６. ７Ｈz ）
【０１３９】
実施例５：４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピリジンＮ−オキシドの合成（表−２の化合物Ｎｏ. １２０）
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロポキシ］プリン３ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解させた後、氷零下にてＭＭＰＰ（マグネシウム  モノパーオキシフタレート６水和物）３. ８５ｇを蒸留水３０ｍｌに溶解させたものを加えた後、室温下３時間攪拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、氷零下にて５％硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ込み室温にて１時間攪拌し、過剰に存在するＭＭＰＰを分解した。この反応液を塩化メチレンにて抽出した後、飽和重曹水にて洗浄し、さらに飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しこれを減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、得られた化合物をＴＨＦ−ヘプタンから再結晶し、表記の化合物２. ２２ｇを得た。
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δｐｐｍ：１. ５６−１. ８１（ｍ，８Ｈ），２. １０−２. １９（ｍ，２Ｈ），２. ５１（ｓ，３Ｈ），２. ７５（ｓ，３Ｈ），２. ８５−２. ９０（ｍ，２Ｈ），３. ８１（ｓ，３Ｈ），４. ４０−４. ４４（ｍ，２Ｈ），４. ６３−４. ６４（ｍ，１Ｈ），５. ２４（ｓ，２Ｈ），６. ６５−６. ７９（ｍ，３Ｈ），７. １４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６. ７Ｈz ），８. １３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６. ７Ｈz ）.
【０１４０】
実施例６：２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノプリンの合成（表−２の化合物Ｎｏ. １３６）
９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−２，６−ジクロロプリン８. ０７ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶かし、氷浴にて冷却しながら、攪拌下にメチルアミン（４０％メタノール溶液）８. ０ｇを滴下し、室温で１時間撹拌した。減圧下濃縮後残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、表記の化合物７. ８１ｇを得た。
【０１４１】
実施例７：９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノ−２−（３−ピリダジニルメチルオキシ）プリンの合成（表−２の化合物Ｎｏ. ７９）
３−ピリダジニルメタノール４. ４１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム１. ６０ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。２−クロロ−９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６−メチルアミノプリン７. ７６ｇを少量ずつ加えた後、８５℃で２時間加熱撹拌した。冷却し、減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記の化合物３. ２３ｇを得た。
【０１４２】
実施例８
実施例１〜８の方法に準じて、下記表−２及び表−３記載の化合物を得た（表中、融点は℃で表す）。
【０１４３】
【表８７】
0003957023.tif 000106
【０１４４】
【表８８】
0003957023.tif 000107
【０１４５】
【表８９】
0003957023.tif 000108
【０１４６】
【表９０】
0003957023.tif 000109
【０１４７】
【表９１】
0003957023.tif 000110
【０１４８】
【表９２】
0003957023.tif 000111
【０１４９】
【表９３】
0003957023.tif 000112
【０１５０】
【表９４】
0003957023.tif 000113
【０１５１】
【表９５】
0003957023.tif 000114
【０１５２】
【表９６】
0003957023.tif 000115
【０１５３】
【表９７】
0003957023.tif 000116
【０１５４】
下記化合物 (表−２、表−３の化合物Ｎｏ．で表す) については、以下にＮＭＲスペクトルを表す。
Ｎｏ．１
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５１−１．６９ (ｍ，２Ｈ) ，１．７１−１．９８ (ｍ，６Ｈ) ，３．８４ (ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７５ (ｍ，１Ｈ) ，５．３７ (ｓ，２Ｈ) ，６．７９−６．９４ (ｍ，３Ｈ) ，７．４２ (ｄｄ，１Ｈ) ，７．６４−７．７２ (ｍ，１Ｈ) ，８．０２ (ｓ，１Ｈ) ，８．５３−８．５８ (ｍ，１Ｈ) ，８．５４ (ｓ，１Ｈ) ，８．６５ (ｄ，１Ｈ)
【０１５５】
Ｎｏ．２
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：１．５０−１．６９ (ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．９５ (ｍ，６Ｈ) ，３．８２ (ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７３ (ｍ，１Ｈ) ，５．３２ (ｓ，２Ｈ) ，５．７０ (ｓ，２Ｈ) ，６．７８−６．８８ (ｍ，３Ｈ) ，７．３０ (ｄｄ，１Ｈ) ，７．８８ (ｓ，１Ｈ) ，７．８７−７．９４ (ｍ，１Ｈ) ，８．５５−８．６０ (ｍ，１Ｈ) ，８．５８ (ｓ，１Ｈ) ，８．８０ (ｄ，１Ｈ)
【０１５６】
Ｎｏ．７
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：３．８３ (ｓ，３Ｈ) ，３．８７ (ｓ，３Ｈ) ，５．３５ (ｓ，２Ｈ) ，５．７０ (ｓ，２Ｈ) ，６．８０−６．９０ (ｍ，３Ｈ) ，７．３０ (ｄｄ，１Ｈ) ，７．８９ (ｓ，１Ｈ) ，７．８７−７．９４ (ｍ，１Ｈ) ，８．５５−８．６０ (ｍ，１Ｈ) ，８．５９ (ｓ，１Ｈ) ，８．８０ (ｄ，１Ｈ)
【０１５７】
Ｎｏ．８
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：１．３２ (ｄ，６Ｈ) ，３．８３ (ｓ，３Ｈ) ，４．４７ (ｍ，１Ｈ) ，５．３２ (ｓ，２Ｈ) ，５．７０ (ｓ，２Ｈ) ，６．８０−６．９０ (ｍ，３Ｈ) ，７．３０ (ｄｄ，１Ｈ) ，７．８９ (ｓ，１Ｈ) ，７．８７−７．９４ (ｍ，１Ｈ) ，８．５５−８．６０ (ｍ，１Ｈ) ，８．５８ (ｓ，１Ｈ) ，８．８０ (ｄ，１Ｈ)
【０１５８】
Ｎｏ．１０
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：１．５−１．７ (ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．９５ (ｍ，６Ｈ) ，３．５０ (ｂｒ，３Ｈ) ，３．８２ (ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７５ (ｍ，１Ｈ) ，５．２８ (ｓ，２Ｈ) ，５．４０ (ｂｒ，２Ｈ) ，６．７５−６．９５ (ｍ，３Ｈ) ，７．２０−７．３０ (ｍ，１Ｈ) ，７．６０−７．７０ (ｍ，１Ｈ) ，７．７０ (ｓ，１Ｈ) ，８．４３ (ｓ，１Ｈ) ，８．５１( ｍ，１Ｈ) ，８．５９ (ｓ，１Ｈ)
【０１５９】
Ｎｏ．１４
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：１．５９ (ｍ，２Ｈ) ，１．８１−１．９３ (ｍ，６Ｈ) ，３．０２ (ｔ，２Ｈ) ，３．８３ (ｓ，３Ｈ) ，３．９７( ｍ，２Ｈ) ，４．６８−４．７１ (ｍ，１Ｈ) ，５．２７ (ｓ，２Ｈ) ，５．８４ (ｍ，１Ｈ) ，６．８０−６．９０ (ｍ，３Ｈ) ，７．２０ (ｄ，２Ｈ) ，７．６８ (ｓ，１Ｈ) ，８．４５ (ｓ，１Ｈ) ，８．５２ (ｄ，２Ｈ)
【０１６０】
Ｎｏ．１５
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：１．５０−１．７０ (ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．９５ (ｍ，６Ｈ) ，３．８３ (ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７３ (ｍ，Ｈ) ，５．３４ (ｓ，２Ｈ) ，５．８４ (ｓ，２Ｈ) ，６．８０−６．９５ (ｍ，３Ｈ) ，７．９１ (ｓ，１Ｈ) ，８．５０−８．６０( ｍ，３Ｈ) ，８．８５ (ｓ，１Ｈ)
【０１６１】
Ｎｏ．２０
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：１．５８−１．６０( ｍ，２Ｈ) ，１．８０−１．８７( ｍ，６Ｈ) ，３．８３( ｓ，３Ｈ) ，４．６５−４．７５( ｍ，１Ｈ) ，５．２２( ｓ，２Ｈ) ，６．８３−６．８４( ｍ，３Ｈ) ，７．３９( ｄｄ，１Ｈ) ，７．６０( ｄｄｄ，１Ｈ) ，７．９４( ｓ，１Ｈ) ，８．５２( ｄｄ，１Ｈ) ，８．６２( ｄ，１Ｈ) ，８．８９( ｓ，１Ｈ)
【０１６２】
Ｎｏ．２８
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6 ) δｐｐｍ：１．５１−１．７７( ｍ，８Ｈ) ，３．７０( ｓ，３Ｈ) ，４．４４( ｓ，２Ｈ) ，４．６８( ｍ，１Ｈ) ，６．５０( ｄ，１Ｈ) ，６．８６−６．９３( ｍ，４Ｈ) ，７．８４( ｓ，１Ｈ) ，８．３３( ｓ，２Ｈ)
【０１６３】
Ｎｏ．３６
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：１．５３−１．６１( ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．８１( ｍ，６Ｈ) ，２．５２( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．６１−４．６５( ｍ，１Ｈ) ，５．２７( ｓ，２Ｈ) ，５．５２( ｓ，２Ｈ) ，６．６６−６．８４( ｍ，３Ｈ) ，７．２７−７．３２( ｍ，１Ｈ) ，７．８４−７．８８( ｍ，１Ｈ) ，８．５３−８．６０( ｍ，１Ｈ) ，８．７４−８．７７( ｍ，２Ｈ)
【０１６４】
Ｎｏ．３７
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：１．５３−１．５９( ｍ，２Ｈ) ，１．７５−１．９０( ｍ，６Ｈ) ，２．４６( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．５９−４．６３( ｍ，１Ｈ) ，４．６８( ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈz)，５．１５( ｍ，２Ｈ) ，６．１５−６．２５( ｍ，１Ｈ) ，６．６２−６．７８( ｍ，３Ｈ) ，７．１９( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈz)，７．７０ (ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１．９，７．８Ｈz)，８．４５ (ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，４．６Ｈz)，８．５３( ｓ，１Ｈ) ，８．６３( ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈz)
【０１６５】
Ｎｏ．４４
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５６−１．５９( ｍ，２Ｈ) ，１．８０−１．８４( ｍ，６Ｈ) ，２．３０−２．３５( ｍ，２Ｈ) ，３．０４( ｔ，２Ｈ) ，３．８２( ｓ，３Ｈ) ，４．５２( ｔ，２Ｈ) ，４．６８−４．７０( ｍ，１Ｈ) ，５．２６( ｓ，２Ｈ) ，６．８１−６．８８( ｍ，３Ｈ) ，７．１０−７．１３( ｍ，１Ｈ) ，７．２０( ｄ，１Ｈ) ，７．５８( ｍ，１Ｈ) ，７．８６( ｓ，１Ｈ) ，８．５４( ｄｄ，１Ｈ) ，８．８６( ｓ，１Ｈ)
【０１６６】
Ｎｏ．４５
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５４−１．５６( ｍ，２Ｈ) ，１．８０−１．８１( ｍ，６Ｈ) ，３．１５( ｔ，２Ｈ) ，３．１７( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．０８( ｔ，２Ｈ) ，４．６８( ｍ，１Ｈ) ，５．１７( ｓ，２Ｈ) ，６．７９−６．８９( ｍ，３Ｈ) ，７．１０−７．１６( ｍ，２Ｈ) ，７．５５( ｍ，１Ｈ) ，７．６７( ｓ，１Ｈ) ，８．５５( ｄ，１Ｈ) ，８．７３( ｓ，１Ｈ)
【０１６７】
Ｎｏ．４６
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．４８−１．６５( ｍ，２Ｈ) ，６．９３( ｄｄ，１Ｈ) ，８．９９( ｓ，１Ｈ) ，１．６８−１．９８( ｍ，６Ｈ) ，７．００( ｄ，１Ｈ) ，３．８３( ｓ，３Ｈ) ，４．７０−４．８０( ｍ，１Ｈ) ，５．３４( ｓ，２Ｈ) ，６．８４( ｄ，１Ｈ) ，７．４８−７．６４( ｍ，３Ｈ) ，７．９４( ｓ，１Ｈ) ，７．９４−８．０１( ｍ，２Ｈ) ，８．７９( ｂｒｓ，１Ｈ)
【０１６８】
Ｎｏ．５２
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５５−１．５８( ｍ，２Ｈ) ，１．７６−１．８３( ｍ，６Ｈ) ，３．３６( ｔ，２Ｈ) ，３．８２( ｓ，３Ｈ) ，４．６８−４．７０( ｍ，１Ｈ) ，４．８５( ｔ，２Ｈ) ，５．２５( ｓ，２Ｈ) ，６．８０−６．８７( ｍ，３Ｈ) ，７．１２−７．１６( ｍ，１Ｈ) ，７．３１( ｄ，１Ｈ) ，７．６２( ｄｄｄ，１Ｈ) ，７．８４( ｓ，１Ｈ) ，８．５６( ｄ，１Ｈ) ，８．８６( ｓ，１Ｈ)
【０１６９】
Ｎｏ．５３
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５６( ｍ，２Ｈ) ，１．８１( ｍ，６Ｈ) ，２．９５( ｔ，２Ｈ) ，３．１８( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，３．９４( ｔ，２Ｈ) ，４．６８( ｍ，１Ｈ) ，５．１８( ｓ，２Ｈ) ，６．８０−６．８７( ｍ，３Ｈ) ，７．１６( ｄ，２Ｈ) ，７．６７( ｓ，１Ｈ) ，８．４９( ｄ，２Ｈ) ，８．７４( ｓ，１Ｈ)
【０１７０】
Ｎｏ．６０
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：１．４７−１．６７ (ｍ，２Ｈ) ，１．７１−２．０１ (ｍ，６Ｈ) ，３．８０ (ｓ，３Ｈ) ，４．０９ (ｓ，３Ｈ) ，４．１７ (ｓ，３Ｈ) ，４．６３−４．７５ (ｍ，１Ｈ) ，５．０３ (ｓ，２Ｈ) ，５．４７ (ｓ，２Ｈ) ，６．７０ (ｄ，１Ｈ) ，６．７５ (ｄｄ，１Ｈ) ，６．９３ (ｄ，１Ｈ) ，７．３８ (ｄ，２Ｈ) ，８．５９ (ｄ，２Ｈ)
【０１７１】
Ｎｏ．６２
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：２．００−２．１５ (ｍ，２Ｈ) ，２．４６ (ｓ，３Ｈ) ，２．９６ (ｔ，２Ｈ) ，３．７０−４．０３ (ｍ，６Ｈ) ，３．８２ (ｓ，３Ｈ) ，４．７８−４．８５ (ｍ，１Ｈ) ，５．１９ (ｓ，２Ｈ) ，５．２０ (ｂｒｓ，１Ｈ) ，６．７０−６．８５ (ｍ，３Ｈ) ，７．１７ (ｄ，２Ｈ) ，８．５１ (ｄ，２Ｈ) ，８．５７ (ｓ，１Ｈ)
【０１７２】
Ｎｏ．７４
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５６−１．５８( ｍ，２Ｈ) ，１．７６−１．８４( ｍ，６Ｈ) ，２．１７−２．２２( ｍ，２Ｈ) ，２．８５( ｔ，２Ｈ) ，３．８２( ｓ，３Ｈ) ，４．１６( ｓ，３Ｈ) ，４．４５( ｔ，２Ｈ) ，４．６７−４．６８( ｍ，１Ｈ) ，５．２０( ｓ，２Ｈ) ，６．８１−６．８２( ｍ，３Ｈ) ，７．１６( ｄ，２Ｈ) ，７．６８( ｓ，１Ｈ) ，８．５０( ｄ，２Ｈ)
【０１７３】
Ｎｏ．７５
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５６( ｍ，２Ｈ) ，１．８１( ｍ，６Ｈ) ，２．９６( ｔ，２Ｈ) ，３．７４( ｑ，２Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．０７( ｓ，３Ｈ) ，４．６６−４，６８( ｍ，１Ｈ) ，５．０７( ｔ，１Ｈ) ，５．１５( ｓ，２Ｈ) ，６．８１( ｍ，３Ｈ) ，７．１６( ｄ，２Ｈ) ，７．５４( ｓ，１Ｈ) ，８．５２( ｄ，２Ｈ)
【０１７４】
Ｎｏ．７６
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５９( ｍ，２Ｈ) ，１．８０−１．８３( ｍ，６Ｈ) ，２．７９( ｓ，３Ｈ) ，３．８３( ｓ，３Ｈ) ，４．７０( ｍ，１Ｈ) ，５．２２( ｓ，２Ｈ) ，５．８８( ｓ，２Ｈ) ，６．８２( ｍ，３Ｈ) ，７．４８( ｄｄ，１Ｈ) ，７．７９( ｄ，２Ｈ) ，７．８３( ｓ，１Ｈ) ，９．１５( ｄ，１Ｈ)
【０１７５】
Ｎｏ．９９
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５０−１．８５( ｍ，８Ｈ) ，２．４６−２．５２( ｍ，３Ｈ) ，２．６３−２．７５( ｍ，３Ｈ) ，２．８８−２．９７( ｍ，２Ｈ) ，３．５４−３．５８( ｍ，２Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．５４−４．５８( ｍ，１Ｈ) ，４．６３( ｂｒｓ，１Ｈ) ，５．１６−５．２４( ｍ，２Ｈ) ，６．６７−６．７９( ｍ，３Ｈ) ，７．１４−７．１８( ｍ，２Ｈ) ，８．４９−８．５２( ｍ，２Ｈ)
【０１７６】
Ｎｏ．１０１
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５０−１．６０( ｍ，２Ｈ) ，１．７５−１．９０( ｍ，６Ｈ) ，２．５４( ｓ，３Ｈ) ，２．７６( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．６０−４．７０( ｍ，１Ｈ) ，５．２３( ｓ，２Ｈ) ，５．８６( ｓ，２Ｈ) ，６．６４−６．７８( ｍ，３Ｈ) ，７．４８( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，８．５Ｈz)，７．７９( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈz)，９．１４( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈz)
【０１７７】
Ｎｏ．１０３
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５０−１．６４( ｍ，２Ｈ) ，５．８１( ｓ，２Ｈ) ，１．７０−１．９４( ｍ，６Ｈ) ，６．７０−６．９０( ｍ，３Ｈ) ，３．４０( ｂｒｓ，６Ｈ) ，３．８２( ｓ，３Ｈ) ，４．６４−４．７２( ｍ，１Ｈ) ，５．１５( ｓ，２Ｈ) ，７．４４( ｄｄ，１Ｈ) ，７．５３( ｓ，１Ｈ) ，７．７２( ｄｄ，１Ｈ) ，９．１１( ｄｄ，１Ｈ)
【０１７８】
Ｎｏ．１０９
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５０−１．６０( ｍ，２Ｈ) ，１．７０−１．９０( ｍ，６Ｈ) ，２．５２( ｓ，３Ｈ) ，２．７６( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．６０−４．７０( ｍ，１Ｈ) ，５．２２( ｓ，２Ｈ) ，５．６６( ｓ，２Ｈ) ，６．６３−６．８３( ｍ，３Ｈ) ，８．５２−８．５５( ｍ，２Ｈ) ，８．８６( ｓ，１Ｈ)
【０１７９】
Ｎｏ．１１５
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５０−１，６０( ｍ，２Ｈ) ，１．６０−１．９０( ｍ，６Ｈ) ，２．５９( ｓ，３Ｈ) ，２．８２( ｓ，３Ｈ) ，３．８１( ｓ，３Ｈ) ，４．６０−４．６５( ｍ，２Ｈ) ，４．６９( ｓ，１Ｈ) ，５．３１( ｓ，２Ｈ) ，６．７２−６．８２( ｍ，３Ｈ) ，７．９４( ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈz)，８．６５( ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈz)
【０１８０】
Ｎｏ．１２０
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)δｐｐｍ：１．５６−１．８１ (ｍ，８Ｈ) ，２．１０−２．１９ (ｍ，２Ｈ) ，２．５１ (ｓ，３Ｈ) ，２．７５ (ｓ，３Ｈ) ，２．８５−２．９０ (ｍ，２Ｈ) ，３．８１ (ｓ，３Ｈ) ，４．４０−４．４４ (ｍ，２Ｈ) ，４．６３−４．６４ (ｍ，１Ｈ) ，５．２４ (ｓ，２Ｈ) ，６．６５−６．７９ (ｍ，３Ｈ) ，７．１４ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈz)，８．１３ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈz)．
【０１８１】
Ｎｏ．１３２
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：１．５０−１．９０ (ｍ，８Ｈ) ，２．５２ (ｓ，３Ｈ) ，２．７４ (ｓ，３Ｈ) ，３．８１ (ｓ．３Ｈ) ，４．０５ (ｓ，３Ｈ) ，４．６２−４．６４ (ｍ，１Ｈ) ，５．２５ (ｓ，３Ｈ) ，６．７０−６．７９ (ｍ，３Ｈ)
【０１８２】
Ｎｏ．１４８
1 Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)  δｐｐｍ：３．８０ (ｓ，３Ｈ) ，３．９０ (ｓ，３Ｈ) ，５．４６ (ｓ，２Ｈ) ，６．７２ (ｓ，１Ｈ) ，７．１０ (ｓ，１Ｈ) ，８．２９ (ｓ，１Ｈ) ，８．８５ (ｓ，１Ｈ) ，９．１５ (ｓ，１Ｈ)
【０１８３】
実施例９：錠剤の製造
よく粉砕した９−[(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ) ベンジル] −６，８−ジメチル−２−[ ３−( ４−ピリジル) プロピルオキシ] プリン（表−２の化合物Ｎｏ．１００）１０００ｇ、乳糖５９００ｇ、結晶セルロース２０００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１００ｇをよく混合し、直接打錠法にて１錠１００ｍｇ中前記化合物１０ｍｇを含有する素錠を製造した。この素錠に糖衣またはフィルムコートを施して、糖衣錠およびフィルムコーティング錠を製造した。
【０１８４】
実施例１０：カプセル剤の製造
よく粉砕した９−[(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ) ベンジル] −６−メチルアミノ−２−[(３−ピリダジニル) メチルオキシ] プリン（表−２の化合物Ｎｏ．７９）１０００ｇ、トウモロコシデンプン３０００ｇ、乳糖６９００ｇ、結晶セルロース１０００ｇ、ステアリン酸マグネシウム１００ｇを混和して１カプセル１２０ｍｇ中前記化合物１０ｍｇを含有するカプセル剤を製造した。
【０１８５】
実施例１１：吸入剤の製造
よく粉砕した９−[(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ) ベンジル] −６−エチルアミノ−２−[(３−ピリダジニル) メチルオキシ] プリン（表−２の化合物Ｎｏ．９６）５ｇ、中鎖飽和脂肪酸トリグリセリド１０ｇ、ソルビダンモノレオート０．２ｇをよく混合し、混和物各１５．２ｍｇを５ｍｌのエアゾール用アルミ容器に秤取し、さらに、１容器当りフレオン１２/ １１４（１: １混合物）８４．８ｍｇを低温充填した後、１噴射１０．０μｌの定量アダプターをとりつけ、１容器５ｍｌ中、前記化合物５ｍｇを含有する定量噴霧の吸収剤を製造した。
【０１８６】
試験例
本発明の化合物のＰＤＥ IV 阻害作用を検討した。対照として用いたロリプラムは特開昭５０−１５７３６０号公報に記載さらた化合物であり、その構造は本明細書の従来の技術の欄に示した。この化合物がＰＤＥ IV に対して特異的な阻害作用を有することは、Adv.Second  Messenger Phosphoprotein Res., 22 ， 1 (1988) 等に記載されている。
【０１８７】
試験例１：ＩＶ型ホスホジエステラーゼ( ＰＤＥ IV)の酵素活性に対する作用
酵素はヒト単球様細胞株Ｕ９３７細胞質分画よりNicholson ら[Br. J. Pharmacol., 97, 889(1989)]の方法に準じてＱ−セファロースカラムにより粗精製し、日高ら[Biochem. Med., 10, 301(1974)]の方法に準じて０．４μＭ  3 Ｈ−ｃＡＭＰを基質として０．１ｍｇ/ ｍｌＢＳＡ、１ｍｌＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ2 、５０ｍＭトリス緩衝液( ｐＨ８．０) 中で３０℃にて１５分間反応させ、生じた3 Ｈ−５' −ＡＭＰを陽イオン交換カラムで分離、放射能量を測定することにより酵素活性を測定した。試験化合物を添加し、３０℃にて１５分間インキュベーションした後、基質を添加して、試験化合物未添加時の反応を１００％として各濃度における阻害率を求め、プロット解析を用いて５０％阻害率を示す濃度( ＩＣ50) を算出した。その結果を表４に示す。
【０１８８】
【表９８】
化合物Ｎｏ．      ＰＤＥ  ＩＶ阻害作用  ＩＣ50 (Ｍ)
２                ８．９  ×  １０-9
３２              １．２  ×  １０-9
３６              ２．６  ×  １０-9
３７              １．０  ×  １０-9
３９              １．４  ×  １０-9
４１              ４．７  ×  １０-10 
５５              ４．５  ×  １０-9
５６              １．３  ×  １０-9
５７              ４．６  ×  １０-9
６６              １．４  ×  １０-9
７２              ７．５  ×  １０-10 
７７              ８．３  ×  １０-10 
７８              １．３  ×  １０-9
７９              ４．７  ×  １０-9
８１              ３．５  ×  １０-10 
８２              ８．２  ×  １０-10 
８３              ６．９  ×  １０-10 
８４              １．９  ×  １０-9
８５              １．３  ×  １０-10 
８８              ２．０  ×  １０-10 
９３              ４．４  ×  １０-10 
９５              １．７  ×  １０-9
９６              ３．８  ×  １０-9
９８              １．０  ×  １０-9
１００            ５．５  ×  １０-10 
１０１            ６．１  ×  １０-9
１０２            １．５  ×  １０-8
１０４            １．１  ×  １０-9
１１２            ２．２  ×  １０-10 
１１３            ２．４  ×  １０-8
１１９            ６．４  ×  １０-10 
１２０            ２．０  ×  １０-9
１２２            １．５  ×  １０-8
１３１            ６．７  ×  １０-9
１３４            ４．１  ×  １０-8
１３６            ７．４  ×  １０-8
１３７            ６．４  ×  １０-8
１３９            ５．４  ×  １０-8
ロリプラム        ３．０  ×  １０-7
【０１８９】
【発明の効果】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は優れたＰＤＥ IV 阻害作用を有しており、喘息等の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用である。また、一般式（Ａ）又は（Ｂ）で表される化合物は、上記の式（Ｉ）で表される化合物の製造用中間体として有用である。