(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
中核錠または顆粒のコーティング層を形成するコーティング用二酸化チタンの製造方法であって、
リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩により処理することを特徴とするコーティング用二酸化チタンの製造方法。
【請求項２】
二酸化チタンにおける前記リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩の合計濃度が０．０５〜１．０ｗｔ％であることを特徴とする請求項１に記載のコーティング用二酸化チタンの製造方法。
【請求項３】
二酸化チタンに含まれる前記リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩の重量比が１：４〜４：１であることを特徴とする請求項１に記載のコーティング用二酸化チタンの製造方法。
【請求項４】
二酸化チタンの粒径が０．１〜０．８μｍであることを特徴とする請求項１に記載のコーティング用二酸化チタンの製造方法。
【請求項５】
前記リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩により処理される前の二酸化チタンに含まれるＦｅ、Ａｌ、ＳｉおよびＮａがそれぞれ１００ｐｐｍ未満であり、かつ、Ｃｌが１０００ｐｐｍ未満であることを特徴とする請求項１に記載のコーティング用二酸化チタンの製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５に記載のコーティング用二酸化チタンの製造方法により製造されたコーティング用二酸化チタンを水溶媒に分散させたものであることを特徴とする二酸化チタンコーティング層形成用コーティング液。
【請求項７】
請求項６に記載のコーティング液により二酸化チタンコーティング層が形成されていることを特徴とするコーティング錠。
【請求項８】
請求項６に記載のコーティング液により二酸化チタンコーティング層が形成されていることを特徴とするコーティング顆粒。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、タブレット状あるいは顆粒状の薬剤や食品等の表面を被覆するコーティング層を白色とする二酸化チタンおよびこれを用いたコーティング液、ならびに二酸化チタンをコーティングしたコーティング錠および顆粒に係り、特に、光および熱による耐変色性を向上させて白色を長寿命化させる改良に関する。
【０００２】
【従来の技術】
例えば、錠剤の形態をなす薬剤は、薬剤自体の苦みや色を隠蔽して服用しやすくするために、中核錠にコーティング層が被覆された錠剤が多い。このようなコーティング層は、主として、砂糖もしくはセルロースと結合剤および水から構成されるコーティング液を固化させたものが一般的である。なお、以下の説明で、砂糖や白糖含有と特定する場合のコーティング層を糖衣層と称し、セルロース含有と特定する場合のコーティング層をフィルム層と称する。
【０００３】
結合剤は、薬剤や食品素材である中核錠との結合力を高めるもので、特開平９−２５２４５号公報に開示されているように、ゼラチン、寒天あるいはアラビアガム等が使用されている。また、コーティング層は、使用目的に応じて様々な色に着色され、そのために着色剤も添加されている。特に薬剤の場合は白色が多く、コーティング層を白色にする着色剤としては、特開平９−２５２４５号公報に開示されているように、馬鈴薯、とうもろこし、小麦粉、米等の澱粉類、炭酸カルシウム、タルク、二酸化チタン等がある。これらの中でも、無機白色顔料である二酸化チタンは、白色度、隠蔽力、着色力などの光学的性質に優れている。この二酸化チタンは、結晶構造の違いからルチル形とアナタース形とに大別され、特にルチル形二酸化チタンは耐候性に富むことから、薬剤用コーティング層の着色剤として広く使用されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ところが、本発明者によれば、白糖もしくはセルロースと二酸化チタンを水に混合して調製したコーティング液を薬剤等の中核錠に被覆してコーティング錠とし、このコーティング錠を自然光下あるいは紫外線下に放置したところ、経時変化により表面が青灰色に変色する（以下、この青灰色に変色することを単に変色と称する）ものがあることが確認された。この変色は、自然光に含まれる紫外線が二酸化チタンに照射されて二酸化チタンから酸素が脱離し、コーティング層中の二酸化チタンの一部が亜酸化物に変化したためと推定される。すなわち、光学的性質に優れた二酸化チタンをコーティング層の着色剤としても、経時的に変色が生じる場合があり、商品価値の低下を招くおそれがあることが判明した。この問題を解決するため、特開平１１−２２２４４２号公報では、リン酸塩で処理したコーティング用二酸化チタンが開示されている。
【０００５】
しかしながら上記従来技術は、光による変色（耐光安定性）はある程度改善されたものの、５０℃程度の高温雰囲気下に置いた場合に変色が生じてしまうといった問題が判明し、このため耐熱性の改善が望まれていた。
【０００６】
よって本発明は、コーティング層の光および熱による経時変化が防止され、結果として変色せず、長期にわたって白色が保持され得るコーティング用二酸化チタン、またこれを用いたコーティング液、さらにはこのコーティング液を用いてコーティング層を形成した錠剤および顆粒を提供することを目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記のように、コーティング層の変色は二酸化チタンの光触媒作用に喚起されて生じるとの推定に基づき、発明者は、この光触媒作用を抑制する手段について鋭意研究を重ねた結果、２種類のリン酸塩により処理した二酸化チタンを添加したコーティング液によりコーティング層を形成したところ、自然光下あるいは紫外線下、さらには高温下に放置しても変色が生じないことを見い出した。
【０００８】
本発明はこのような知見に基づいてなされたもので、すなわち、本発明のコーティング用二酸化チタンの製造方法は、中核錠または顆粒のコーティング層を形成するコーティング用二酸化チタンの製造方法であって、リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩により処理することを特徴とする。
【０００９】
また、本発明の二酸化チタンコーティング層形成用コーティング液は、上記コーティング用二酸化チタンを水溶媒に分散させたものであることを特徴とする。
また、本発明のコーティング錠は、上記コーティング液により二酸化チタンコーティング層が形成されていることを特徴とする。
さらに、本発明のコーティング顆粒は、上記コーティング液により二酸化チタンコーティング層が形成されていることを特徴とする。
【００１０】
二酸化チタン中における上記リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩の合計濃度は変色に関わってくるので適切な規定が必要であり、０．０５〜１．０ｗｔ％の濃度が好ましく、より好ましくは０．１〜０．８ｗｔ％であり、さらに好ましくは０．２〜０．６ｗｔ％である。この範囲を下回ると二酸化チタンが変色し、また、この範囲を超えるとリン酸ナトリウム塩および／またはリン酸カリウム塩自身が変色の原因となる可能性がある。
【００１１】
また、二酸化チタンに含まれるリン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩の重量比は、好ましくは１：４〜４：１であり、より好ましくは１：３〜３：１である。このような比率で二酸化チタン中に含まれることによって、二酸化チタンの光触媒作用が抑制され、この比率の範囲を外れるとナトリウム塩とカリウム塩の組合わせ効果が減少し、光触媒作用抑制効果が薄れ、変色など経時変化が大きくなる。
【００１２】
また、使用される二酸化チタンは微粉状であり、コーティング液に分散・混合されること、着色力、隠蔽力等の顔料特性が求められること、さらには実際に口にふくんだ際の舌触りあるいは嚥下する際に不快感を覚えないことを考慮すると、その粒径は０．１〜０．８μｍ程度が確保されていれば好適であり、０．２〜０．４μｍであればより好ましい。
【００１３】
さらに、リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩により処理される前の二酸化チタンはなるべく不純物の少ない高純度のものを用いることが望ましいことから、二酸化チタンに含まれるＦｅ、Ａｌ、ＳｉおよびＮａがそれぞれ１００ｐｐｍ未満であり、かつ、Ｃｌが１０００ｐｐｍ未満であることが望ましい。
【００１４】
なお、本発明で用いられるリン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩は、具体的には、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、ピロリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸水素ナトリウム、ピロリン酸水素カリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウムまたはポリリン酸カリウムが用いられる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のより好ましい実施の形態について説明する。
（１）二酸化チタン
コーティング層を構成する二酸化チタンは、体内に摂取されるため、日本薬局方の規定を満足する高純度二酸化チタンが要求される。本発明においても、日本薬局方の基準を満足した高純度二酸化チタン粉（東邦チタニウム社製）を使用した。また、二酸化チタンの好ましい平均粒径は０．２〜０．４μｍであり、コーティング液への十分な分散・混合性や、実際に口にふくんだ際の舌触りあるいは嚥下する際に不快感を覚えないことを満足するレベルが確保されている。なお、粒径は電子顕微鏡写真に基づいて測定した。
【００１６】
（２）リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩による二酸化チタンの表面処理
二酸化チタンの表面処理用として、本実施の形態では上述したリン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩を組み合わせて用いるが、具体的にはリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムを好適な材料として用いる。これらの二酸化チタン中の合計濃度は、上述したように０．０５〜１．０ｗｔ％の範囲にあればよいが、０．１〜０．８ｗｔ％であればより好ましく、０．２〜０．６ｗｔ％であればさらに好ましい。また、二酸化チタンに含まれるリン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩の重量比は、上述したように、好ましくは１：４〜４：１であり、より好ましくは１：３〜３：１である。
【００１７】
上記濃度範囲となるようにリン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩で二酸化チタンを処理するが、その処理の形態としては、リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩の各水溶液を調製して別々に処理してもよいが、各リン酸塩の量比を制御するためにリン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩の混合溶液を調製し、処理することが望ましい。このとき、リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩の混合水溶液の濃度は、５〜１０ｗｔ％が好ましい。この範囲を下回ると二酸化チタン粒子へのリン酸塩コーティングの歩留まりが悪く、逆にこの範囲を超えると二酸化チタン粒子の凝集が起こる。本実施の形態では、二酸化チタンに対する混合リン酸塩の濃度が０．０５〜１．０ｗｔ％の含有率になるよう処理回数を調製した。
【００１８】
二酸化チタンをリン酸塩で表面処理するには、撹拌槽の中で二酸化チタン粉を３００〜３５０℃まで加熱し、撹拌状態にある二酸化チタン粉にリン酸塩の混合水溶液をスプレー処理する。３００〜３５０℃の温度域では、二酸化チタン粒子にスプレー処理されたリン酸塩中の水分は短時間で揮発除去され、リン酸塩のみが二酸化チタンの表面に吸着し、表面処理が完了する。
【００１９】
二酸化チタンに前記のリン酸塩を表面処理するに際し、本実施の形態では撹拌槽を用いたが、二酸化チタンが十分に分散可能であれば、本装置に限るものではなく、例えば流動槽を用いてもよい。また、二酸化チタンの加熱温度は、特に制限はないが、水分の揮発除去性と経済性を考慮すると、１１０〜４００℃の範囲に設定することが好ましい。
【００２０】
二酸化チタンに対するリン酸塩処理は、以上の方法で行ったが、二酸化チタンへのリン酸塩処理を水溶液中で行ってもよい。例えば二酸化チタンを分散させた水溶液中に、前記のリン酸塩混合水溶液を直接添加した後、乾燥することでも二酸化チタンへのリン酸塩処理を行うことができる。
【００２１】
（３）コーティング液の調製
コーティング液は、糖衣層用の白糖の水溶液に、上記のようにしてリン酸塩により表面処理された二酸化チタンを混合して得られる。白糖水溶液における白糖の濃度は５０〜８０ｗｔ％の範囲が好ましい。この範囲を下回ると粘度が低くて中核錠への付着性が悪く、逆にこの範囲を超えると粘度が高まり中核錠への分散性が低下する。また、コーティング液がフィルム層用の場合、セルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）の水溶液に上記のリン酸塩処理した二酸化チタンを混合して得られる。セルロースの水溶液におけるセルロースの濃度は、中核錠への歩留まりと分散性の点で５〜２０ｗｔ％の範囲が好ましい。
上記コーティング液に、リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩で表面処理された二酸化チタンを混合し、コーティング液とする。上記のリン酸塩処理した二酸化チタンの濃度は、１〜１０ｗｔ％の範囲が好ましく、中核錠の色調に応じて濃度を適宜に変更すればよい。
【００２２】
（４）コーティング錠の製造
上記のようにして調製されたコーティング液を、中核錠の表面に吹き付けてコーティング層を形成し、コーティング錠を得る。本実施の形態においては、コーティング液を中核錠の表面にスプレー噴射して中核錠を被覆し、この後、１１０℃で大気乾燥することによりコーティング液を固化させ、コーティング層を形成してコーティング錠を得る。コーティング液のスプレー噴射と大気乾燥は、中核錠の固有の色に応じて適宜回数繰り返し行い、中核錠の色調を完全に隠蔽する。
【００２３】
（５）コーティング顆粒の製造
上記のようにして調製されたコーティング液を、平均粒径０．１〜５ｍｍの顆粒の表面に吹き付けてコーティング層を形成し、コーティング顆粒を得る。本実施の形態においては、顆粒をコーティング液に添加することにより顆粒にコーティング液を含浸させ、この後、１１０℃で大気乾燥することにより顆粒の表面にコーティング層を形成してコーティング顆粒を得る。コーティング液の含浸と大気乾燥は、顆粒の固有の色に応じて適宜回数繰り返し行い、顆粒の色調を完全に隠蔽する。
【００２４】
このようにして得られたコーティング錠あるいはコーティング顆粒は、耐光安定性および耐熱性に優れ、経時変化によっても変色せず、長期にわたって白色が保持される。
本発明の二酸化チタンは、薬剤を被覆するコーティング層のみならず、チョコレート等のタブレット状の食品のコーティング層などの着色剤としても使用可能である。
【００２５】
【実施例】
次に、本発明をより明らかにした実施例を説明する。
［実施例１］
平均粒径が０．２μｍの高純度二酸化チタン（東邦チタニウム社製）３００ｇを撹拌槽中において３５０℃に加熱しながら撹拌し、撹拌状態の該二酸化チタンに、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムの混合水溶液を一様にスプレー噴射して表面処理を施した。二酸化チタンの平均粒径は電子顕微鏡写真に基づいて測定した。混合水溶液におけるリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムの合計濃度は、８ｗｔ％とした。また、二酸化チタン中のリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムの合計濃度が０．４ｗｔ％になるよう処理した。また、二酸化チタン中のリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムの重量比は、表１に示すように比率を変えて処理した。
【００２６】
次に、上記リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムの混合水溶液で表面処理した二酸化チタンと６５ｗｔ％の白糖水溶液を、５０：１０００の重量割合で混合して糖衣液（コーティング液）を製造した。続いて、このコーティング液を、表面が灰色の１０錠の薬剤にスプレーして平均厚さ０．５ｍｍの糖衣層をそれぞれ形成し、１０錠の糖衣錠を得た。
【００２７】
［実施例２］
二酸化チタン中のリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムの合計濃度を０．７ｗｔ％になるように処理した以外は、実施例１と同様にして糖衣錠のサンプルを製造した。表２に、二酸化チタン中のリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムの重量比を示す。
【００２８】
［実施例３］
実施例１で使用したリン酸二水素ナトリウムとリン酸二水素カリウムの水溶液（５０：５０）で表面処理した二酸化チタンと白糖液とからなるコーティング液を用い、平均粒径１．５ｍｍの灰色の顆粒にこのコーティング液をスプレーして顆粒表面に塗布し、その後大気中で１１０℃で乾燥し平均厚さ０．２ｍｍの糖衣層を形成して二酸化チタンコーティング顆粒を製造した。
【００２９】
［比較例１］
リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムによる二酸化チタンの表面処理を行わず、これ以外は実施例１と同様にして、糖衣錠のサンプルを製造した。
［比較例２］
二酸化チタンの８ｗｔ％のリン酸二水素ナトリウム水溶液を用い、二酸化チタン中のリン酸二水素ナトリウム含有量が０．４ｗｔ％になるように表面処理を行った以外は実施例１と同様にして、糖衣錠のサンプルを製造した。
［比較例３］
二酸化チタンの８ｗｔ％のリン酸二水素カリウム水溶液を用い、二酸化チタン中のリン酸二水素カリウム含有量が０．４ｗｔ％になるように表面処理を行った以外は実施例１と同様にして、糖衣錠のサンプルを製造した。
【００３０】
［比較例４］
二酸化チタンの８ｗｔ％のリン酸二水素ナトリウム水溶液を用い、二酸化チタン中のリン酸二水素ナトリウム含有量が０．７ｗｔ％になるように表面処理を行った以外は実施例２と同様にして、糖衣錠のサンプルを製造した。
［比較例５］
二酸化チタンの８ｗｔ％のリン酸二水素カリウム水溶液を用い、二酸化チタン中のリン酸二水素カリウム含有量が０．７ｗｔ％になるように表面処理を行った以外は実施例２と同様にして、糖衣錠のサンプルを製造した。
【００３１】
上記実施例および比較例のサンプルにつき、次の評価を行った。評価の結果を表１および表２に併記する。
１．耐光安定性
出力２０Ｗの紫外線ランプの下に４００時間連続して置く曝露試験を行い、変色の度合いを目視により調べ、実用に供することができるか否かの評価を行った。変色の評価は次の通りである。
0003866028.tif 000002
【００３２】
２．耐熱性
５０℃の環境下に４００時間連続して置く曝露試験を行い、変色の度合いを目視により調べ、実用に供することができるか否かの評価を行った。変色の評価は上記と同様である。
【００３３】
３．水可溶分
日本薬局方（１３版）にしたがって水可溶分の評価を行った。水可溶分は日本薬局方で規定されている数値であり、数値が高いほど薬剤として体に摂取した際に早く錠剤中の薬成分が吸収されやすく好ましい。
【００３４】
【表１】
0003866028.tif 000003
【００３５】
【表２】
0003866028.tif 000004
【００３６】
表１および表２から明らかなように、二酸化チタンをリン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩により表面処理した実施例１〜３は、耐光安定性および耐熱性のいずれに関しても実用上問題がないことが確かめられた。一方、二酸化チタンをリン酸塩により表面処理しない比較例１と、１種類のみのリン酸塩で表面処理した比較例２〜５とは、特に耐熱性評価でいずれも実用上問題のあるレベルまで変色が生じており、リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩による表面処理の効果が確かめられた。
【００３７】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、リン酸ナトリウム塩およびリン酸カリウム塩により処理した二酸化チタンで白色のコーティング層が形成されるので、経時変化によるコーティング層の変色が長期にわたって防止され、また、このようなコーティング層を有するコーティング錠およびコーティング顆粒は、商品価値が長期にわたって維持される。