(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高圧ガス容器に充填された一酸化窒素および窒素からなる医療用一酸化窒素混合ガスであって、該一酸化窒素混合ガス中に含まれる二酸化窒素濃度が一酸化窒素濃度の１／１０００以下であることを特徴とする医療用一酸化窒素混合ガス。
【請求項２】
一酸化窒素混合ガス中の二酸化窒素濃度が高次導関数紫外線吸光分光光度計により測定されたものであることを特徴とする請求項１記載の混合ガス。
【請求項３】
高圧ガス容器に充填された一酸化窒素混合ガス中に含まれる一酸化窒素濃度が１００〜３００００ｐｐｍであることを特徴とする請求項１又は２記載の混合ガス。
【請求項４】
高圧ガスの充填圧力が１０〜１５０ｋｇ／ｃｍ2 であることを特徴とする請求項１〜３いずれか記載の混合ガス。
【請求項５】
一酸化窒素ガス中に含まれる二酸化窒素濃度が２００ｐｐｍ以下、水分量が１ｐｐｍ以下である一酸化窒素ガスと、希釈ガスとして窒素ガスを用いて、一酸化窒素と窒素からなり、二酸化窒素濃度が一酸化窒素濃度の１／１０００以下である一酸化窒素混合ガスを調製することを特徴とする医療用一酸化窒素混合ガスの製造方法。
【請求項６】
希釈ガスとして使用される窒素ガスの純度が９９．９９９９％以上であり、窒素ガス中に含まれる酸素濃度が０．１ｐｐｍ以下であることを特徴とする請求項５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医療用一酸化窒素混合ガスおよびその製造方法に関する。一酸化窒素混合ガスは、新生児遷延性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）、開心術後肺高血圧症、急性呼吸不全、喘息、その他呼吸器系等を中心とした疾病の一酸化窒素吸入療法において有用である。
【０００２】
【従来の技術】
一酸化窒素混合ガスは、最近盛んに臨床研究が行われ、その効能が顕著であると認められつつある一酸化窒素吸入療法に適用されるものである。
一般に、一酸化窒素吸入療法においては、酸素含有ガスによる希釈後の一酸化窒素混合ガス中の一酸化窒素濃度は、患者の対象が新生児から成人と幅が広いため一概にはいえないが、通常１〜１００ｐｐｍの範囲で用いられる。また、吸入時間は、数分から数時間、あるいは数日、症例によっては数カ月にわたる場合もある。
この時、混合ガス中に存在する二酸化窒素の毒性が大きな問題となるため、吸入時には二酸化窒素は極めて低い濃度でなければならない。
【０００３】
従来からこの療法の研究には一酸化窒素標準ガスが使用されてきた。しかし、この一酸化窒素標準ガスは、公害計測用等の見地からガスの定量分析において基準となる標準ガスとしてＪＩＳに規格化されたものであるため、必要な最低限の項目しか規定されていない。例えば、二酸化窒素濃度については、原料である一酸化窒素及び窒素中に含まれる許容不純物としての二酸化窒素濃度について定められているに過ぎず、ガス中の水分量の指標である露点も高い。また、窒素中の酸素含有量については規定されていない。
従って、市販の一酸化窒素標準ガスの品質についても、一酸化窒素濃度とその有効期限内の偏差は記載されているが、含有される二酸化窒素の上限濃度およびその濃度の許容される変動範囲と期間保証については定められていない。
【０００４】
現在市販されている一酸化窒素標準ガスの、一酸化窒素濃度の値付け及び一酸化窒素を含む全窒素酸化物（ＮＯX ) の値付けは通常、化学発光窒素酸化物濃度計で行われており、一酸化窒素濃度は、ＮＯモードで測定されて絶対検量線法によって値付けが行われている。また、一酸化窒素以外の窒素酸化物の含有量は、ＮＯx モードで測定され、値付けされる全窒素酸化物濃度からＮＯモードで測定された一酸化窒素濃度を差し引いて求められ、その差が一酸化窒素濃度の１％（相対値）未満であることを保証することが定められており、ガスメーカーが個々で対応しているのが実状である。一般に、この方法で測定される一酸化窒素標準ガス中の一酸化窒素以外の窒素酸化物は、経験的に二酸化窒素と見倣しても良いことが知られている。
【０００５】
一方、化学発光窒素酸化物濃度計の測定限界は、通常±１．０％／Full Scaleとされている。
従って、一酸化窒素標準ガスにおける一酸化窒素濃度が１０００ｐｐｍの場合、二酸化窒素濃度は１０ｐｐｍ未満との表現となる。
【０００６】
一酸化窒素標準ガスを患者への治療に適用する場合は、さらに１００倍程度に希釈する必要があり、上記の一酸化窒素標準ガスの場合、希釈された一酸化窒素中には最大０．１ｐｐｍの二酸化窒素が存在していてもおかしくないことになる（但し、酸素との接触で生成する二酸化窒素を除く）。これは、国の環境基準（０．０４〜０．０６ｐｐｍ未満）を大きく上回っており、患者にとって好ましいことではない。
【０００７】
そのため、希釈装置（一酸化窒素吸入療法では、吸入装置と呼称されている）に導入するガス回路中に、例えばソーダライム、ゼオライト（特開平８−５７２４２号公報）等の吸着剤を充填した吸着筒を装着することで、二酸化窒素を吸着することが常識的に行われており、装置構成上の大きなポイントと言われている。
【０００８】
しかしながら、吸着筒を装備することは、臨床を想定した場合、交換等を含めた操作の煩わしさを招く。また、吸着筒の破過が起こると二酸化窒素は吸着されず、混合ガス中の二酸化窒素の毒性の問題がクローズアップされる。
【０００９】
また、吸入装置を稼働する場合、必ず水分を補給するので配管内に結露水を生ずる。この水の存在で二酸化窒素は硝酸、亜硝酸を生成し、これが吸入されることによって肺水腫等の症例を招来するという事態が起こる可能性が高くなる。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、二酸化窒素濃度が極めて低く、これを長期間保証することのできる医療用一酸化窒素混合ガスおよびその製造方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題に鑑み鋭意検討を行った結果、一酸化窒素混合ガス中の二酸化窒素濃度を少なくとも一酸化窒素濃度の１／１０００以下とすることにより、治療の際の吸着筒の装備を必要としなくなること、高次導関数型紫外線吸光分光光度計を用い、長光路セルに試料を導入し、吸収波長を適切に選択することによって大過剰の一酸化窒素中の二酸化窒素濃度を精度よく測定することができること、等を見出した。本発明はかかる発見に基づき、さらに研究を進めて完成するに至ったものである。
【００１２】
即ち、本発明の要旨は、
（１）  高圧ガス容器に充填された一酸化窒素および窒素からなる医療用一酸化窒素混合ガスであって、該一酸化窒素混合ガス中に含まれる二酸化窒素濃度が一酸化窒素濃度の１／１０００以下であることを特徴とする医療用一酸化窒素混合ガス、
（２）  一酸化窒素混合ガス中の二酸化窒素濃度が高次導関数紫外線吸光分光光度計により測定されたものであることを特徴とする前記（１）記載の混合ガス、
（３）  高圧ガス容器に充填された一酸化窒素混合ガス中に含まれる一酸化窒素濃度が１００〜３００００ｐｐｍであることを特徴とする前記（１）又は（２）記載の混合ガス、
（４）  高圧ガスの充填圧力が１０〜１５０ｋｇ／ｃｍ2 であることを特徴とする前記（１）〜（３）いずれか記載の混合ガス、
（５）  一酸化窒素ガス中に含まれる二酸化窒素濃度が２００ｐｐｍ以下、水分量が１ｐｐｍ以下である一酸化窒素ガスと、希釈ガスとして窒素ガスを用いて、一酸化窒素と窒素からなり、二酸化窒素濃度が一酸化窒素濃度の１／１０００以下である一酸化窒素混合ガスを調製することを特徴とする医療用一酸化窒素混合ガスの製造方法、
（６）  希釈ガスとして使用される窒素ガスの純度が９９．９９９９％以上であり、窒素ガス中に含まれる酸素濃度が０．１ｐｐｍ以下であることを特徴とする前記（５）記載の製造方法、に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明の医療用一酸化窒素混合ガスは高圧ガス容器に充填された一酸化窒素および窒素からなるものである。
本発明において使用される原料の一酸化窒素ガスとしては、長期間保管されたものの使用を避けるのが好ましい。これは、一酸化窒素は、高圧状態で長期間保存すると、次式に示すような不均一化反応を起こして不純物が増加すると考えられ、一酸化窒素混合ガスの調製に好ましい結果を与えないためである。
【００１４】
【化１】
0003880103.tif 000002
【００１５】
また、本発明の医療用一酸化窒素混合ガス中に含まれる二酸化窒素濃度は、一酸化窒素濃度の１／１０００以下であるのが好ましい。そのため、本発明において原料として使用される一酸化窒素ガス中の二酸化窒素濃度は２００ｐｐｍ以下であることが重要である。
【００１６】
さらに、水の存在により二酸化窒素から硝酸、亜硝酸が生成するため、一酸化窒素ガス中の水分量は、徹底的に低減され、１ｐｐｍ以下であることが望ましい。
【００１７】
本発明においては、希釈ガスとして窒素ガスを用いる。これは前記の一酸化窒素の不均一化反応の式から、窒素を希釈ガスとして採用することにより不均一化反応の進行を避けることができると考えられるためである。
希釈ガスとして不活性ガスであるアルゴンを用いた場合は、一酸化窒素の不均一化反応が進行することが観察されているが、希釈ガスとして窒素を用いた場合は、一酸化窒素の不均一化反応を抑制し、このことによって、長期間の保管中においても二酸化窒素濃度の増加を抑制することができる。
【００１８】
本発明において希釈ガスとして使用される窒素ガスは、純度が９９．９９９９％以上であり、窒素ガス中に含まれる酸素濃度が０．１ｐｐｍ以下のものが好ましい。特に酸素は、一酸化窒素との反応で二酸化窒素を生成させるため、極力低減させるのが好ましい。例えば、１０００ｐｐｍの一酸化窒素濃度の混合ガスを調製する場合、酸素濃度０．１ｐｐｍは計算上０．２ｐｐｍの二酸化窒素濃度に匹敵する。本発明の医療用一酸化窒素混合ガスは、二酸化窒素濃度が一酸化窒素濃度の１／１０００以下であることを特徴としているため、１０００ｐｐｍの一酸化窒素濃度の混合ガス中の二酸化窒素濃度は最大１ｐｐｍとなるが、この値と比較すると、上記の二酸化窒素濃度０．２ｐｐｍはその約５分の１に相当する。また、前記と同様の根拠により、窒素ガス中の水分量は１ｐｐｍ以下が好ましい。
【００１９】
本発明の一酸化窒素と窒素からなる医療用一酸化窒素混合ガスは、以上のような一酸化窒素と窒素を用いて調製し、高圧ガス容器に充填する。その充填圧力は１０〜１５０ｋｇ／ｃｍ2 である。
【００２０】
本発明の製造方法により得られる医療用一酸化窒素混合ガスは、特に新生児遷延性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）、開心術後肺高血圧症、急性呼吸不全、喘息、その他呼吸器系を中心とした疾病の治療分野（一酸化窒素吸入療法）において有用である。
【００２１】
一酸化窒素混合ガス中に含まれる一酸化窒素濃度は１００〜３００００ｐｐｍ、好ましくは２００〜２００００ｐｐｍである。１００ｐｐｍ未満であると、一酸化窒素吸入療法に用いる際、希釈に要する酸素含有ガスの量が少なくなるため所定の酸素濃度を保つことが困難となる。また、３００００ｐｐｍを超えると、万一患者が高濃度の一酸化窒素ガスを吸入した場合危険であり安全面での見地から好ましくない。
【００２２】
また、一酸化窒素混合ガス中の二酸化窒素濃度は、一酸化窒素濃度の１／１０００以下が好ましい。これは、患者への投与時に一酸化窒素混合ガスの希釈を１００倍以上にすることにより、吸入装置への二酸化窒素吸着筒の装備を不要とし、また、これによって吸着筒の交換等を含めたメインテナンスおよびそれに伴う経済的負担を大幅に軽減することができるためである。
【００２３】
本発明において一酸化窒素混合ガス中の二酸化窒素濃度は、高次導関数紫外線吸光分光光度計を用いて測定する。長光路セルに試料を導入し、吸収波長を適切に選択することによって大過剰の一酸化窒素（二酸化窒素濃度の１０００倍以上）の存在の影響を受けることなく、精度良く二酸化窒素濃度をを測定することができる。
【００２４】
また、本発明により得られる医療用一酸化窒素混合ガスは、一酸化窒素吸入療法に用いる際、酸素含有ガスにより希釈して用いられるが、酸素気流中にあっても一酸化窒素混合ガスと希釈用の酸素含有ガスとの混合ポイントから１０ｍのところですら生成する二酸化窒素濃度は０．０４ｐｐｍ程度にとどまる。これは臨床的に考えると十分すぎる距離であり、実態は約１ｍ程度の距離があればよいので、本発明の一酸化窒素混合ガスを一酸化窒素吸入療法に使用した場合、二酸化窒素濃度の問題は回避できる。なお、ここで使用される希釈用の酸素含有ガスとしては、医療用酸素ガスを純窒素ガスにより所定の酸素濃度にしたものが用いられる。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例、比較例および治療例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
二酸化窒素濃度が２００ｐｐｍ以下、水分量が１ｐｐｍ以下の一酸化窒素ガスと、純度９９．９９９９％以上、酸素の濃度０．１ｐｐｍ以下、水分量１ｐｐｍ以下の窒素ガスを希釈ガスとして用いて、種々の濃度の一酸化窒素混合ガスを、内表面が研磨され、清浄化処理された高圧ガス容器に圧力１２０ｋｇ／ｃｍ2 で充填し、充填から１ヶ月経過後および１年経過後において二酸化窒素濃度を高次導関数紫外線吸光分光光度計により測定した。その結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
0003880103.tif 000003
【００２８】
いずれの一酸化窒素混合ガスも、二酸化窒素濃度は一酸化窒素濃度の１／１０００以下であった。
【００２９】
比較例１
希釈ガスとして純度９９．９９９９％以上、酸素の濃度０．１ｐｐｍ以下、水分量１ｐｐｍ以下のアルゴンガスを用いた以外は実施例１と同様にして、一酸化窒素濃度３０００ｐｐｍの一酸化窒素混合ガスを製造し、圧力１２０ｋｇ／ｃｍ2 で高圧ガス容器に充填した。充填から１ヶ月経過後および１年経過後における二酸化窒素濃度を高次導関数紫外線吸光分光光度計により測定した結果、１ヶ月経過後の二酸化窒素濃度は１．３ｐｐｍであったが１年後には１４ｐｐｍと約１０倍近い二酸化窒素が生成していた。
【００３０】
実施例２
図１に示す一酸化窒素吸入器の模擬回路に加湿器（２４℃）を組み込んで水蒸気を送り、酸素５０％、窒素５０％からなる酸素含有ガス気流中に、一酸化窒素濃度１０００ｐｐｍの一酸化窒素混合ガス（二酸化窒素濃度０．８ｐｐｍ）を導入した。吸入一酸化窒素濃度が１５ｐｐｍとなるように希釈率を調整し、５ｍ下流で発生する結露水（温度２２℃）を採取し、結露水中の亜硝酸イオン（ＮＯ2 - ）、硝酸イオン（ＮＯ3 - ）の濃度をイオンクロマトグラフ法で測定した。その結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
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【００３２】
表２に示されるように、例えば１２時間後における亜硝酸イオン（ＮＯ2 - ）および硝酸イオン（ＮＯ3 - ）の濃度は全体で約１．２ｍｇ／ｌであり、ｐＨは６．２となっている。水道水の基準としては、「硝酸性窒素及び亜硝酸性窒素は１０ｍｇ／ｌ以下であること」と規定されており、この基準と照合しても、これらの濃度が十分低いことが確認された。
【００３３】
治療例１
突発性肺腺維症の成人男子患者に自発呼吸下で一酸化窒素吸入療法を施した。すなわち、吸入気酸素濃度５０％において、実施例１の方法で調製した１０００ｐｐｍの一酸化窒素混合ガスを吸入装置に導入、酸素含有ガスで希釈後、一酸化窒素を５ｐｐｍで５ｃｍＨ2 Ｏの持続気道陽圧（ＣＰＡＰ）でマスクにより、３０分間患者に吸入させた。その結果、平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）は４５ｍｍＨｇから２６ｍｍＨｇに低下し、動脈血酸素分圧（ＰａＯ2 ）は５６ｍｍＨｇから１１０ｍｍＨｇに改善され、呼吸困難を軽減できた。一酸化窒素吸入の効果は２４時間以上持続した。患者が一酸化窒素混合ガスの希釈ガスを吸入した際の二酸化窒素濃度は０．００５ｐｐｍ以下と推定され、極めて微量であった。
【００３４】
【発明の効果】
本発明により、二酸化窒素濃度が極めて低く、これを長期間保証することのできる医療用一酸化窒素混合ガスを提供することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例２において用いられる一酸化窒素吸入器の模擬回路を示す図である。
【符号の説明】
１  ガスボンベ（一酸化窒素混合ガス）
２  流量計
３  ガスボンベ（酸素含有ガス）
４  流量計
５  加湿器
６  クーラー
７  結露水
【図１】
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