(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式を有する化合物であって、
【化１】
0003913475.tif 000026
式中、Ｒ1とＲ2は、水素、及び炭素数１〜６の低級アルキル基の中から独立して選択され、
Ｒ3は、化２で表される基の群から選択され、
【化２】
0003913475.tif 000027
Ｒ4とＲ5は、水素、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基の中から独立して選択され(但し、Ｒ4とＲ5は一方が水素であるとき、他方は炭素数４〜１４の直鎖アルキル基ではない)、
Ｒ6は、水素、及び炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
Ｒ7は、化３で表される基、及び -ＯＲ14の中から選択され、
【化３】
0003913475.tif 000028
ここで、Ｒ12とＲ13は、水素、炭素数１〜１４のアルキル基、及び炭素数１〜６のアルコキシ基の中から選択され、Ｒ14は、水素、及び炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され(但し、Ｒ7が化４で表される基であり、Ｒ12とＲ13の一方が水素である場合、Ｒ12とＲ13の他方は炭素数４〜１４の直鎖アルキル基ではない)、
【化４】
0003913475.tif 000029
Ｒ8は、水素、及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
Ｒ9は、炭素数１〜１５の分岐鎖アルカノイル基、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、及びＣＯ(ＣＨ2)mＣＨ3の中から選択され、ｍは０〜２であり、
ＸとＹは両方とも炭素であり、ＸとＹの間の結合は単結合又は二重結合である(但し、Ｒ3が化５で表される基であるとき、ＸとＹの間の結合は単結合である)、化合物。
【化５】
0003913475.tif 000030
【請求項２】
Ｒ1とＲ2は両方とも水素である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ3は化６で表される式で示され、ｍは２である請求項２の化合物。
【化６】
0003913475.tif 000031
【請求項４】
ＸとＹの間の結合は二重結合であり、Ｒ3は化７で表される式で示され、
【化７】
0003913475.tif 000032
Ｒ4は、Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択され、Ｒ5は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、イソペンチル基、ヘキシル基及びエトキシ基からなる群から選択される請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ3は化８で表される式で示され、
【化８】
0003913475.tif 000033
Ｒ4は炭素数１〜５のアルキル基であり、Ｒ5は炭素数１〜６のアルキル基である請求項２の化合物。
【請求項６】
ＸとＹの間の結合は二重結合であり、Ｒ3は化９で表される式で示され、
【化９】
0003913475.tif 000034
Ｒ4とＲ5は、両方とも、メチル基又はプロピル基又はイソプロピル基である請求項２の化合物。
【請求項７】
ＸとＹの間の結合は単結合であり、Ｒ3は化１０で表される式で示され、
【化１０】
0003913475.tif 000035
Ｒ4は、Ｈ及びメチル基からなる群から選択され、Ｒ5は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基及びtert-ブチル基からなる群から選択される請求項２の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は化１１で表される式で示され、
【化１１】
0003913475.tif 000036
Ｒ6は、炭素数１〜８のアルキル基である請求項２の化合物。
【請求項９】
Ｒ6はＣＨ2ＣＨ3である請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3は化１３で表される式で示され、
【化１３】
0003913475.tif 000037
Ｒ4はＨであり、Ｒ5は、炭素数３〜１４の分岐鎖アルキル基である請求項２の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5は、炭素数３〜８の分岐鎖アルキル基である請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5はイソプロピルである請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3は化１４で表される式で示され、
【化１４】
0003913475.tif 000038
Ｒ8は水素であり、Ｒ9は、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルカノイル基である請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ9はＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である請求項１３の化合物。
【請求項１５】
次の式を有する化合物であって、
【化１５】
0003913475.tif 000039
式中、Ｒ3は、化１６で表される基の中から選択され、
【化１６】
0003913475.tif 000040
Ｒ4とＲ5は、水素、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基の中から独立して選択され、
Ｒ6は、水素、及び炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
Ｒ7は、化１７で表される基、-ＯＲ14、水素及び炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
【化１７】
0003913475.tif 000041
ここで、Ｒ12とＲ13は、水素、炭素数１〜１４のアルキル基、及び炭素数１〜６のアルコキシ基の中から独立して選択され、Ｒ14は、水素、及び炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
Ｒ8は、水素及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
Ｒ9は、炭素数１〜１５の直鎖又は分岐鎖アルカノイル基、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、ＣＯ(ＣＨ2)mＣＨ3、及びＣＯＲ10の中から選択され、ここで、Ｒ10は、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり(但し、アルキル基がＣ1又はＣ2アルキル基であるとき、アルキル基は分岐鎖ではない)、ｍは０〜２であり、
ＸとＹは両方とも炭素であり、ＸとＹの間の結合は単結合又は二重結合であり(但し、Ｒ3が化１８で表される式であるとき、ＸとＹの間の結合は単結合である)、
【化１８】
0003913475.tif 000042
Ｋは窒素であり、Ｌは炭素であり、ＫとＬの間の結合は単結合又は二重結合である、化合物。
【請求項１６】
Ｒ1とＲ2は両方とも水素である請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3は化１９で表される式で示され、
【化１９】
0003913475.tif 000043
Ｒ4はＨであり、Ｒ5は炭素数３〜１４の分岐鎖アルキル基である請求項１６の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連出願の記載】
本願は、１９９９年１月２５日に出願された米国特許出願第０９/２３６８４２号の一部継続出願である。
【０００２】
【発明の分野】
本発明は、スルファターゼ阻害剤並びに該阻害剤を製造及び使用する方法に関する。これらの方法には、これら化合物をエストロゲン依存型疾患の治療処理及び予防処理に用いることが含まれる。
【０００３】
【発明の背景】
閉経後の女性の場合、乳房腫瘍中のエストロゲン値は、血漿中のエストロゲン値よりも１０倍以上高い。これら腫瘍中のエストロゲン値が高い理由は、おそらくは酵素エストロンスルファターゼによるエストロンスルフェートからエストロンへの変換を通じて、エストロゲンがインサイチューで生成されるためである。それゆえ、エストロンスルファターゼの阻害剤は、エストロゲン依存型乳癌の治療剤となる可能性を有するものである。エストロンスルファターゼ阻害剤の多くは、ステロイドの性質を有している。エストロン-３-Ｏ-スルファマート(ＥＭＡＴＥ)はエストロンスルファターゼ阻害剤の中で最も強力なものと考えられているけれども、最近では、この化合物は強力なエストロゲンであることが明らかにされている。それゆえ、この化合物は、エストロゲン依存型疾患の治療に有用でない。
【０００４】
リード(Reed)らは、エストロン-３-Ｏ-メチルチオホスホナート、エストロン-３-Ｏ-アルキルスルホナート、エストロン-３-Ｏ-アリールスルホナート、エストロン-３-Ｏ-ホスホナート、エストロン-３-Ｏ-チオホスホナート及びエストロンスルファマートのスルファターゼ阻害活性について報告している［Duncan et al., "Inhibition of Estrone Sulfatase Activity by Estrone-3-methylthiophosphonate", Cancer Res. 53:298-303(1993); Howarth et al., "Phosphonates and Thiophosphonates as Sulfate Surrogates: Synthesis of Estrone-3-methylthiophosphonate, a Potent Inhibitor of Estrone Sulfatase", Bioorg. Med. Chem. Lett. 3:313-318(1993); Howarth et al., "Estrone Sulfamates: Potent Inhibitors of Estrone Sulfatase with Therapeutic Potential", J. Med. Chem. 37:219-221(1994); 及び Purohit et al., "In vivo Inhibition of Oestrone Sulphatase and Dehydroepiandrosterone Sulphatase by Oestrone-3-O-sulphamate", Int. J. Cancer, 63:106-111(1995)］。
【０００５】
リー(Li)らは、エストロン核を含むスルホナート及びそのアナローグ、メチレンスルホナート並びにメチレンホスファートについて、その合成とスルファターゼ阻害活性について報告している［Li et al., "Synthesis and Biochemical Studies of Estrone Sulfatase Inhibitors", Steroids, 58:106-111(1993); Dibbelt et al., "Inhibition of Human Placental Sterylsulfatase by Synthetic Analogs of Estrone Sulfate", J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 50(5/6):261-266(1994); 及び Li et al., "Estrone Sulfate Analogs as Estrone Sulfatase Inhibitors", Steroids 60:299-306(1995)］。
エストロン-３-アミノ誘導体については、セルサー(Selcer)らによって報告されている［"Inhibition of Placental Estrone Sulfatase Activity and MCF-7 Breast Cancer Cell Proliferation by Estrone-3-amino Derivatives", J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 59(1):83-91(1996)］。
【０００６】
米国特許第５５６７８３１号は、非ステロイド系スルファターゼ阻害剤化合物を、エストロン依存型疾患の治療に用いることを開示している。
米国特許第５５７１９３３号は、エストラ１,３,５(１０)トリエン-１７-オン,３-アミノ化合物の誘導体、及びこれら化合物をエストロゲン依存型疾患の治療に用いる方法を開示している。
米国特許第５５５６８４７号は、ステロイド系のスルファターゼ阻害剤、米国特許第５７６３４９２号は、非ステロイド系のスルファターゼ阻害剤に関するもので、これらはまた記憶力を向上させるためにこれら阻害剤を用いる方法を開示している。しかし、これら阻害剤をエストロゲン依存型疾患の治療に用いることについては開示されていない。
【０００７】
米国特許第５６１６５７４号及び第５６０４２１５号は、ステロイドスルファターゼ阻害剤及び該阻害剤を使用する方法を開示している。開示された化合物は強力なエストロゲンであり、本発明の化合物とは異なり、代謝してエストロンを生成する。
米国特許第５７６３４３２号は、エストロンスルファターゼのステロイド阻害剤を開示している。この特許には、本発明の化合物は開示されていないし、ステロイド核のＣ１７位における置換基が脂質二重層と相互作用する化合物も開示されていない。
代謝的に安定で、より多くの選択性を有し、エストロゲン活性を示さない強力なスルファターゼ阻害剤に対する要請が依然として存在する。
【０００８】
【発明の要旨】
本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤として有用な非エストロゲン性化合物を提供することにより、前述の要請に応えるものである。
これらの化合物は、一般的に、４個の隣接した環をもつ置換ステロイド環系を含んでおり、本発明の化合物においてこの構造は、一般的に次の式(1)で表され、
【化２１】
0003913475.tif 000002
ＸとＹは両方とも炭素で、ＸとＹの間の結合は単結合又は二重結合である。
本発明の化合物は、スルファターゼ阻害剤として一般的に称されており、この阻害作用は、化２２で示される基の存在によって得られる。
【化２２】
0003913475.tif 000003
この基の中の窒素は、１又は２以上の水素原子、炭素数が１〜６の１種又は２種以上の低級アルキル基、又はその組合せによってさらに置換されることができる。
【０００９】
このように、本発明の化合物は、スルファマート基を有するか又はステロイド核のＡ環に隣接した６員環のスルファマート基を有しており、これにより、５個の隣接した環をもつ化合物となる。より具体的に述べると、前記の基はステロイド核のＡ環に隣接されることができ、その場合はステロイドのスルファマートエステルを表している。或いはまた、Ｎと、Ｓと、Ｓに単結合されたＯは、Ｎに結合された炭素と共に、ステロイド核のＡ環に隣接して第５番目の環を形成する。Ｎと炭素の間の結合が、二重結合の場合はオキサチアジンジオキシドを表し、単結合の場合はジヒドロオキサチアジンジオキシド環を表している。
【００１０】
本発明はまた、ここに記載したステロイドスルファターゼ阻害剤を合成する方法に関する。
さらに、本発明は、これら化合物をスルファターゼ阻害剤として用いる方法に関する。これらの方法は、一般的には、１又はそれ以上の化合物を適当な薬学的担体の中に取り込ませて、治療又は予防に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでいる。
本発明の目的の１つは、体内で生成されたステロイドスルファターゼ酵素を阻害する化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、抗腫瘍作用を有するか、又は抗エストロゲン及びアロマターゼ阻害剤と相乗的活性作用を有するエストロンスルファターゼ阻害剤化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、エストロゲン依存型疾患に対して抗活性作用を有するエストロンスルファターゼ阻害剤化合物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、本発明のスルファターゼ阻害剤化合物を用いて、患者の治療又は予防処理を行なう方法を提供することである。
本発明の他の目的は、エストロゲン性化合物に代謝されないスルファターゼ阻害剤化合物の誘導体を提供することである。
当該分野の専門家であれば、以下の詳細な説明及び請求の範囲の記載を参照することにより、本発明のこれら目的及びその他目的をより完全に理解できるであろう。
【００１２】
【発明の詳細な記述】
この明細書の中で用いられる「患者」なる語は、ヒトを含む動物を意味するものであるが、ヒトに限定されるものではない。
【００１３】
本発明は、次の式(2)を有する化合物に関するもので、
【化２３】
0003913475.tif 000004
式(2)中、Ｒ1とＲ2は、水素及び炭素数１〜６の低級アルキル基の中から独立して選択され、
Ｒ3は化２４で表される基の群から選択され、
【化２４】
0003913475.tif 000005
Ｒ4とＲ5は、水素、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基の中から独立して選択され、
Ｒ6は、水素、及び炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
Ｒ7は、化２５で表される基、-ＯＲ14、水素及び炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
【化２５】
0003913475.tif 000006
Ｒ12及びＲ13は、水素、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基の中から独立して選択され、Ｒ14は、水素、及び炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
Ｒ8は、水素、及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
Ｒ9は、炭素数１〜１５の直鎖又は分岐鎖アルカノイル基、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、ＣＯ(ＣＨ2)mＣＨ3、及びＣＯＲ10の中から選択され、
Ｒ10は、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり(但し、アルキル基がＣ1又はＣ2アルキル基であるとき、アルキル基は分岐鎖ではない)、ｍは０〜２であり、
Ｒ11は、炭素数３〜１４の分岐鎖アルキル基であり、ＸとＹは両方とも炭素であり、ＸとＹの間の結合は単結合又は二重結合である(但し、Ｒ3が化２６で表される基であるとき、ＸとＹの間の結合は単結合である)。
【化２６】
0003913475.tif 000007
【００１４】
当該分野の専門家であれば認識されるように、これらの化合物は、エストロンであり、より具体的に示すと、１,３,５(１０)トリエンである。適当なステロイド環系として、次のとおり、置換エストロンを挙げることができる。
２-ＯＨ-エストロン
２-メトキシ-エストロン
４-ＯＨ-エストロン
６アルファ-ＯＨ-エストロン
７アルファ-ＯＨ-エストロン
７アルファ-アルキルアミド-エストロン
１６アルファ-ＯＨ-エストロン
１６ベータ-ＯＨ-エストロン
【００１５】
本発明は、次の式(3)を有する化合物に関するもので、
【化２７】
0003913475.tif 000008
式(3)中、Ｒ3は、化２８で表される基の中から選択され、
【化２８】
0003913475.tif 000009
Ｒ4とＲ5は、水素、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基の中から独立して選択され、
Ｒ6は、水素及び炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
Ｒ7は、化２９で表される基、-ＯＲ14、水素及び炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
【化２９】
0003913475.tif 000010
Ｒ12とＲ13は、水素、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基の中から独立して選択され、Ｒ14は、水素及び炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
Ｒ8は、水素及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基の中から選択され、
Ｒ9は、炭素数１〜１５の直鎖又は分岐鎖アルカノイル基、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、ＣＯ(ＣＨ2)mＣＨ3及びＣＯＲ10の中から選択され、
Ｒ10は、炭素数１〜１４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり(但し、アルキル基がＣ1又はＣ2アルキル基であるときは、アルキル基は分岐鎖ではない)、ｍは０〜２であり、
Ｒ11は、炭素数３〜１４の分岐鎖アルキル基であり、
ＸとＹは両方とも炭素であり、ＸとＹの間の結合は単結合又は二重結合であり(但し、Ｒ3が化３０で表される基であるとき、ＸとＹの間の結合は単結合である)、
【化３０】
0003913475.tif 000011
Ｋは窒素であり、Ｌは炭素であり、ＫとＬの間の結合は単結合又は二重結合である。
【００１６】
式(2)及び式(3)で表される化合物の場合、Ｘ、Ｙ及びＬは全て炭素であり、Ｋは窒素である。また、ＸとＹを繋ぐ結合、及びＫとＬを繋ぐ結合は、一般的に単結合又は二重結合のどちらかである。結合が単結合であるとき、ＸとＫには水素が結合され、ＹとＬには２個の水素が結合されていることは理解されるであろう。
【００１７】
それゆえ、数多くのエストロンが本発明の主題である。参照を容易にするため、前記の式(2)又は式(3)のどちらかを一般に有するこれら化合物は、次の表１に示されるとおり、結合されるＲ3の種類に応じて、クラス１乃至クラス１２として表すものとする。クラス１乃至クラス６は式(2)の化合物、クラス７乃至クラス１２は式(3)の化合物である。
【００１８】
【表１】
0003913475.tif 000012
【００１９】
Ｒ1とＲ2は、両方とも、水素であることが望ましい。より望ましい態様として、ｍが２であるクラス１及びクラス７の化合物、Ｒ4とＲ5が両方ともＣＨ3であるクラス２及びクラス８の化合物、Ｒ4が水素、Ｒ5が炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又は炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ基であるクラス２及びクラス８の化合物、Ｒ4が炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｒ5が炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基であるクラス２及びクラス８の化合物、Ｒ6が炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、ＣＨ2ＣＨ3であるクラス３及びクラス９の化合物、Ｒ7が炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、炭素数３の直鎖アルキル基(プロピル)であるクラス４及びクラス１０の化合物、Ｒ7が化３１で表される式で示され、
【化３１】
0003913475.tif 000013
Ｒ12とＲ13は両方とも水素、メチル、プロピル又はイソプロピルであるか、又は、Ｒ12がエチル、Ｒ13がイソプロピルであるクラス４及びクラス１０の化合物、Ｒ11が炭素数３〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、炭素数３の分岐鎖アルキル基(イソプロピル)であるクラス５及びクラス１１の化合物、Ｒ8が水素又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基、Ｒ9が炭素数２〜８の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐鎖アルカノイル基であるクラス６及びクラス１２の化合物、Ｒ8が水素、Ｒ9が炭素数４の直鎖又は分岐鎖アルカノイルであるクラス６及びクラス１２の化合物を挙げることができる。
【００２０】
本発明の化合物は、スルファターゼ阻害剤として有用である。これらの化合物は、一般的に、置換ステロイド核を含んでいる。置換基はステロイド核のＣ１７位で結合される。これは、式(2)及び式(3)中、Ｒ3基として表される。本発明化合物のステロイド核のＣ１７位には特有の置換基が存在するため、酵素の不活性化後に放出されるステロイド分子はエストロゲン性ではない。本発明の化合物は、活性部位に特異的で不可逆的なエストロンスルファターゼ阻害剤として機能する。スルファマート基は、エストロンスルファターゼ経路においてステロイドスルファターゼ又はエストロンスルファターゼを認識し、これに結合する。これにより、エストロンスルフェートのエストロンへの変換が妨げられる。エストロンスルファターゼ経路は図１に示される。
【００２１】
また、ステロイド核のＣ１７位における特有の置換基は、これら置換基を含まない化合物と比べて、スルファターゼ阻害を向上させる。エストロンスルファターゼは膜結合酵素であるから、前述したＣ１７位での置換基が、置換基と患者の様々な膜の脂質二重層との間で疎水的相互作用をもたらす。この相互作用により、阻害剤の酵素に対する結合親和力が高められる。図２に示されるように、Ｃ１７位の置換基(Ｒ3)は、膜の脂質二重層の２つの層(14)(16)と相互作用する。疎水的相互作用により、置換基は二重層の中に維持される。このように、結合部位が追加される結果、スルファターゼの阻害活性はより強力になる。
【００２２】
本発明はさらにまた、前述の化合物の合成に関する。種々の反応スキームを図３乃至図１２に示している。
【００２３】
図３は、式(2)で表され、Ｒ1とＲ2は両方とも水素、Ｒ3は化３２で表される基、ｍが２である化合物について、その合成の概要を示している。
【化３２】
0003913475.tif 000014
これはクラス１の化合物である。図４、図５及び図６は、クラス２の化合物の合成を示している。図４において合成される特定の化合物は、一般的に、式(2)で表され、Ｒ1とＲ2は、両方とも水素、Ｒ3は化３３で表される基、Ｒ4は水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、Ｒ5は図４、図５及び図６の化合物１１ａ乃至１１ｓに対応するＲ5基のうちどれであってもよい。
【化３３】
0003913475.tif 000015
【００２４】
図７は、クラス３の化合物を合成する方法を示しており、該化合物は一般的に前記式(2)によって表され、Ｒ3は化３４で表される基である。
【化３４】
0003913475.tif 000016
図７に示されるクラス３の化合物の特定の態様は、Ｒ1とＲ2が両方とも水素であり、Ｒ6が炭素数３の直鎖アルキル基である式(2)によって表される。
図８は、クラス４の化合物の合成を示しており、該化合物は一般的に前記式(2)によって表され、Ｒ3は化３５で表される基である。
【化３５】
0003913475.tif 000017
図８に示されるクラス４の化合物の特定の態様は、Ｒ1とＲ2が両方とも水素、Ｒ7が炭素数３の直鎖アルキル基である式(2)によって表される。当該分野の専門家であれば、図面には、式(2)で一般的に表される種々の化合物に関する具体的態様が示されていることを理解し得るであろう。式(2)で表され、Ｒ基又はｍ値が異なるその他化合物についても、当該分野の専門家であれば、一般的に概要が図示されたスキームを実行し、必要な置換を行なうことにより、容易に調製されることを認識し得るであろう。
【００２５】
図９及び図１０は、クラス１０及びクラス１２の化合物を調製するための合成スキームを示している。より具体的に説明すると、図９はクラス１０の化合物の合成を示しており、該化合物は、式(3)で表され、Ｒ3は化３６で表される基であり、
【化３６】
0003913475.tif 000018
Ｒ7は化３７で表される基であり、
【化３７】
0003913475.tif 000019
Ｒ12は水素であり、Ｒ13は炭素数３の直鎖アルキル基(プロピル)である。
図１０はクラス１２の化合物の合成を示しており、該化合物は、式(3)で表され、Ｒ3は化３８で表される基であり、
【化３８】
0003913475.tif 000020
Ｒ8は水素であり、Ｒ9は炭素数３の直鎖アルカノイル基である。
ここでまた、図９及び図１０で示された一般的な合成スキームを実行することにより、所望のスルファターゼ阻害剤を得るために、前記式(3)で一般的に表され種々の置換基を有する化合物を、必要な化合物を用いて調製することができる。
【００２６】
図１１はクラス２の化合物を調製するための合成スキームを示している。図１１において合成される具体的な化合物は、一般的に式(2)で表され、Ｒ1とＲ2は両方とも水素であり、Ｒ3は化３９で表される基であり、
【化３９】
0003913475.tif 000021
Ｒ4は水素又はメチルであり、Ｒ5は、図１１の化合物２９ｄ、２９ｅ、２９ｆ、２９ｇ、２９ｈ及び２９ｍに対応するＲ5基のうちの１つである。
【００２７】
図１２はクラス６の化合物を調製するための合成スキームを示している。図１２において合成される具体的な化合物は、一般的に式(2)で表され、Ｒ1とＲ2は両方とも水素であり、Ｒ3は化４０で表される基であり、
【化４０】
0003913475.tif 000022
Ｒ8は水素であり、Ｒ9はブチリル基である。
【００２８】
本発明はさらにまた、前述の化合物を用いて、エストロゲン依存型疾患をもった患者を治療及び／又は予防処理する方法に関するものである。このようなエストロゲン依存型疾患として、乳癌、膣癌、子宮内膜癌、卵巣癌及び子宮内膜症を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本発明の方法は、ａ）本発明の化合物の１種又は２種以上を適当な薬学的担体に取り込むステップと、ｂ）前記担体に取り込まれた化合物を、患者に対して、治療又は予防に有効な量投与するステップと、を有している。
【００３０】
「適当な薬学的担体」という語は、化合物を患者に投与するための担体として、薬学的分野で知られているいかなる担体をも意味する。薬学的担体として適合性(compatibility)の問題が起こらない限り、どんな担体でも使用することができる。望ましい薬学的担体は、生理食塩水(０.９％塩化ナトリウム)、９５％デキストロース水である。
【００３１】
患者に対するスルファターゼ阻害剤の有効服用量又は有効量の投与は、非経口的注射、例えば、静脈内、髄腔内、筋肉内又は動脈内への注射により行なうことができる。化合物の投与は、経口的又は経皮的、或いは当該分野の専門家にとって既知であるその他任意の手段により行なうこともできる。なお、経口投与が好ましい。
【００３２】
この明細書の中で用いられる「有効量」及び「有効服用量」とは、この明細書の中に開示した化合物の１種又は２種以上に関して、患者が少なくともある程度の酵素阻害作用を得るのに必要とされる量を意味する。典型的には、この量は、例えば腫瘍サイズの縮小やエストロゲン濃度の低下などのような、患者における所望の結果又は所望の処理がもたらされるのに十分な量であろう。
「治療に有効な量」とは、本発明の化合物の１種又は２種以上について、患者に治療処理を施すのに必要な量を意味する。このような処理は、エストロゲン依存型疾患をもつ患者に適している。同じように、「予防に有効な量」とは、本発明の化合物の１種又は２種以上について、患者の予防処理を施すのに必要な量を意味する。このような処理は、患者の中でも、例えばガン腫瘍の除去手術を受ける患者に適しており、本発明の化合物を投与することにより、新たに現れるいかなる腫瘍細胞の増殖も抑制されるであろう。「治療」と「予防」の処理の間には重複するものがあることは認識されるであろう。
【００３３】
化合物の投与量、投与経路及び治療期間については、処置されるべきエストロゲン依存型疾患の具体的内容、患者の体重、患者が受けている他の治療内容、患者の状態、臨床反応及び耐薬性などの要因を考慮に入れて、処置を受ける個々の患者に応じて定められべきものであることは、当該分野の専門家であれば理解されるであろう。また、当該分野の専門家であれば、これら要因及び同様な要因を考慮して、投与量、投与形態及び治療期間を決定できるであろう。患者の代表例として、閉経後の女性や、卵巣を切除した閉経前の女性が挙げられる。投与量及び投与形態は、患者によって異なるけれども、本発明の化合物の一般的な投与量は、体重１kg当たり０.００５ｍｇ〜２ｍｇであり、投与は毎日行われる。
【００３４】
【実施例】
以下に示す実施例は発明を説明するためのものであり、いかなる意味でも発明を限定するものと解すべきでない。
全ての実施例について、化学物質とシリカゲルはアルドリッチ・ケミカル・カンパニー(ウイスコンシン州ミルウォーキー)から購入した。化学物質の純度は、薄層クロマトグラフィー及びＮＭＲによって調べた。生化学物質、エストロン及びエストロンスルフェートは、シグマ・ケミカル・カンパニー(ミズーリ州セントルイス)から入手した。[６,７-3Ｈ]エストロンスルフェートは、デュポン・カンパニーから購入した。融点は、トーマス・フーバの毛細管式融点測定器に基づいて求め、補正は行なわなかった。プロトンＮＭＲスペクトルは、ブルカーの分光光度計ＷＨ-３００(３００ＭＨｚ)を用いて得られた。元素分析は、アトランチック・マイクロラブ・インコーポレイテッド(ジョージア州ノークロス)に行なってもらった。放射性サンプルは、パッカードのＴｒｉ-Ｃａｒｂ４５３０及びベックマンのＬＳ-６５００液体シンチレーションカウンタを用いて分析した。液体シンチレーションのカクテルはＥｃｏｌｕｍｅ(ＩＣＮ、カリフォルニア州コスタメサ)と、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｔｉｍａ  Ｇｏｌｄであった。
【００３５】
実施例１：クラス１の化合物の調製
引用番号は、図３に示した番号に対応している。
３-ベンジルオキシエストロン（化合物２）の合成
５ｇ(２２ｍｍｏｌ)の化合物１をアセトン(１５０ｍｌ)に含有させたエストロン(化合物１)溶液に、Ｋ2ＣＯ3(４.５６ｇ, ３３ｍｍｏｌ)とベンジルブロミド(３.９ｍｌ, ３３ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を、２日間還流し、蒸発乾固して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａ2Ｓｏ4で乾燥し、溶液を蒸発乾固して、黄色っぽい固体を得た。固体中の過剰ベンジルブロミドを石油エーテルで洗浄し、白色固体(化合物２)を得た。固体は、さらに精製することなく、次のステップのために用いた(収率約８１％)。
【００３６】
３-ベンジルオキシ-１７-(トリフルオロメタンスルフォニル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン（化合物３）の合成
４.８ｇ(１３ｍｍｏｌ)の化合物２をＣＨ2Ｃｌ2(７０ｍｌ)に含有させた化合物２の溶液に、２,６-ジ-tert-ブチル-４-メチルピリジン(３ｇ,１４ｍｍｏｌ)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)(６ｇ,２７ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、混合物を濾過し、濾液を１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を、次に、Ｎａ2Ｓｏ4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝２：１)によって分離し、黄色っぽい固体(５.２ｇ, ８４.５％)(化合物３)を得た。
【００３７】
３-ベンジルオキシ-１７-(Ｎ-プロピルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン（化合物４）の合成
トリフラート化合物３(１.４ｇ, ３.０２ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(ＩＩ) (６０ｍｇ, ０.２６ｍｍｏｌ)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(ｄｐｐｐ)(１１０ｍｇ, ０.２６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(２ｍｌ)及びｎ-プロピルアミン(７ｍｌ)の混合物をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ, ２０ｍｌ)中、７０℃で、一酸化炭素でバブリングしながら５.５時間加熱した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸水(ＨＣｌ)、１０％炭酸水素ナトリウム水(ＮａＨＣＯ3)及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム(Ｎａ2ＳＯ4)で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製(石油エーテル：酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)が４：１の溶媒で溶出)し、純粋なα,β-不飽和アミド(化合物４)(１.０４ｇ, ８０％)を得た。融点１３６-１３８℃；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ０.９２(t, ３Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), ０.９９(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ３.２２-３.２９(ｑ, ２Ｈ, ＮＨＣＨ2), ５.０(ｓ, ２Ｈ, ＣＨ2Ｐｈ), ５.６３(ｂｒｓ, １Ｈ, ＮＨ), ６.３０(ｂｒｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.７０(ｄ, １Ｈ, ＡｒＨ), ６.７４-６.７８(ｄｄ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.１７(ｄ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.２９-７.４２(ｍ, ５Ｈ, ＣＨ2Ｐｈ)。
【００３８】
３-ヒドロキシ-１７-(Ｎ-プロピルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン（化合物５）の合成
化合物４(０.９ｇ, ２.０９ｍｍｏｌ)をクロロホルム(３０ｍｌ)の中で溶解し、ヨウ化トリメチルシリル(ＴＭＳ-Ｉ, ０.９ｍｌ, ６.２８ｍｍｏｌ)を室温で反応混合物に一度に加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。溶液にメタノール(１５ｍｌ)を加え、反応を終了させた。メタノールを減圧下で蒸発させた。残りのクロロホルム溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ヨウ化物を中和させた。溶液を、硫酸ナトリウム(Ｎａ2ＳＯ4)で乾燥した。溶液を蒸発させて、グラジエント溶離を用いるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2から１０％酢酸エチルを含むＣＨ2Ｃｌ2に極性を変えながら溶出し、化合物５を６０５ｍｇ得た(収率８５.１％)。融点１６８.５-１６９℃；1ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ０.９２(ｔ, ３Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), ０.９９(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ３.２３-３.２９(ｑ, ２Ｈ, ＮＨＣＨ2), ４.６６(ｓ, １Ｈ, ＯＨ), ５.６４(ｂｒｓ, １Ｈ, ＮＨ), ６.３０(ｂｒｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.５５(ｄ, １Ｈ, ＡｒＨ), ６.５９-６.６３(ｄｄ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.１２(ｄ, １Ｈ, ＡｒＨ)。
【００３９】
化合物６の合成
４００ｍｇ(０.９３ｍｍｏｌ)の化合物５と、２,６-ジ-tert-ブチル-４-メチルピリジン(ＤＢＭＰ)(０.６ｇ, ２.７９ｍｍｏｌ)を、ＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍｌ)の中に含有させた溶液に、スルファモイルクロリド(１ｇ, ８.６ｍｍｏｌ)を少量ずつ、０℃で撹拌しながら加えた。溶液を室温で３.５時間撹拌した。溶液を中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた溶液を、クロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2:石油エーテル:酢酸エチル＝２:２:１)によって精製し、化合物６を４０４ｍｇ得た(８２.７％)。融点１８５.３-１８６℃; 1ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.８３(ｔ, ３Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), ０.９１(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ３.０４(ｔ, ２Ｈ, ＮＨＣＨ2), ６ .３４(ｂｒｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９８(ｄ,１Ｈ, ＡｒＨ), ６.９９-７.０２(ｄｄ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.３２(ｄ,１Ｈ, ＡｒＨ), ７.７４(ｂｒｓ, １Ｈ, ＮＨＣＨ2), ７.８９(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓとして分析すると、計算値は、Ｃ, ６３.１３；Ｈ, ７.２２；Ｎ, ６.６９であり、実測値は、Ｃ, ６３.３６；Ｈ, ７.２４；Ｎ, ６.６３であった。
【００４０】
１７β-(Ｎ-プロピルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３-イル スルファマート（７）の合成
１０８ｍｇの化合物６をエタノール７ｍｌ中に含有する溶液を、水素雰囲気下にて、１５ｍｇのパラジウム(活性炭上１０重量％、ウエットベースで５０％)と５時間撹拌した。触媒を、珪藻土で濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン: ＥｔＯＡｃ＝１:１)で精製し、純粋化合物７(８７ｍｇ, ８０％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.５９(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ０.８４(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.３Ｈｚ, ＣＨ2ＣＨ3), ２.９０(ｄｔ, ２Ｈ, Ｊ＝５.８, ７.３Ｈｚ, ＮＨＣＨ2), ３.０７-３.２０(ｍ, １Ｈ, １７-ＣＨ), ６.９５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.００(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.６, ８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.４６(ｂｒｔ, １Ｈ, Ｊ＝５.８Ｈｚ, ＮＨＣＨ2), ７.８３(ｂｒｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００４１】
実施例２：クラス２の化合物の調製
引用番号は、図４、図５及び図６に示した番号に対応している。
１７-(Ｎ-ブチルカルバモイル)-３-(メトキシ)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン（９ａ）の合成
２５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2の中に７５０ｍｇの化合物８(Tetrahedron Letters, 26, 1109-1112, 1985に記載)を含有する溶液に、０℃で、シュウ酸クロリド０.８４ｍｌを加えた。溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒とシュウ酸クロリドを除去した後、２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を反応混合物へ加えた。この溶液４ｍｌを、０℃で、ＴＨＦ２ｍｌに０.１９ｍｌのブチルアミンを含有する溶液に加え、溶液を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、水５ｍｌを加えた。生成した析出物を濾過し、３ｍｌのイソプロピルエーテルを加えてトリチュレートし、化合物９ａ(１２４ｍｇ, ７０％)を得た。
【００４２】
１７-(Ｎ-ブチルカルバモイル)-３-(ヒドロキシ)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン（１０ａ）の合成
２ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2の中に１１９ｍｇの化合物９ａを含有する溶液に、−１５℃、窒素雰囲気下にて、０.６４ｍｌのＢＢｒ3(１Ｍ  ＣＨ2Ｃｌ2溶液)を加えた。反応溶液を室温で１.３時間撹拌し、メタノール及び水を０℃で加えて反応を終了させた。有機層を分離し、水層をクロロホルム(ＣＨＣｌ3)で抽出した。複合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物に２.５ｍｌのＥｔＯＡｃ及び２.５ｍｌのへキサンを加えて、残留物をトリチュレートし、化合物１０ａ(８９ｍｇ, ７８％)を得た。
【００４３】
１７-(Ｎ-ブチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ａ）の合成
２ｍｌの無水ＤＭＦに７３ｍｇの化合物１０ａを含有する溶液に、０℃で水素化ナトリウム(２０ｍｇ)を加えた。溶液を２５分間撹拌し、１２６ｍｇのクロロスルフォンアミドを一度に加えた。溶液を次に室温で２時間撹拌した。反応混合物に、氷と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。生成した析出物を濾過し、水で洗浄した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨＣｌ3:メタノール＝５０:１)で精製し、化合物１１ａ(８５ｍｇ, ９６％)を得た。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４３３(Ｍ＋Ｈ)+； 1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.８８(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.５Ｈｚ, ＣＨ2ＣＨ3), ０.９１(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ３.０８(ｄｔ, ２Ｈ, Ｊ＝５.６, ６.６Ｈｚ, ＮＨＣＨ2), ６.３４(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９７(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.６, ８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.７１(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝５.６Ｈｚ, ＮＨＣＨ2), ７.８８(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００４４】
１７-(Ｎ-ペンチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｂ）の合成
スルファマート１１ａの合成について記載した方法と同様にして、化合物１１ｂを化合物８から調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４４７(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.８７(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝６.７Ｈｚ, ＣＨ2ＣＨ3), ０.９１(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ３.０７(ｄｔ, ２Ｈ, Ｊ＝５.８, ６.６Ｈｚ, ＮＨＣＨ2), ６.３４(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９７(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３, ８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.７１(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝５.８Ｈｚ, ＮＨＣＨ2), ７.８８(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００４５】
１７-(Ｎ-ヘキシルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｃ）の合成
スルファマート１１ａの合成について記載した方法と同様にして、化合物１１ｃを化合物８から調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４６１(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.８６(ｔ, ３Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), ０.９１(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ３.０７(ｄｔ, ２Ｈ, ＮＨＣＨ2), ６.３４(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９７(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.７１(ｂｒｔ, １Ｈ, ＮＨＣＨ2), ７.８８(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００４６】
１７-(Ｎ-イソブチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｄ）の合成
スルファマート１１ａの合成について記載した方法と同様にして、化合物１１ｄを化合物８から調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４３３(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.８５(ｄ, ６Ｈ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ＣＨ(ＣＨ3)2), ０.９２(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.７３(ｍ, １Ｈ, ＣＨ(ＣＨ3)2), ２.７８-３.００(ｍ, ２Ｈ, ＮＨＣＨ2), ６.３６(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.０１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３, ８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.７４(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝６.３Ｈｚ, ＮＨＣＨ2), ７.８８(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００４７】
１７-(Ｎ-tert-ブチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｅ）の合成
スルファマート１１ａの合成について記載した方法と同様にして、化合物１１ｅを化合物８から調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４３３(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.９２(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.２９(ｓ, ９Ｈ, Ｃ(ＣＨ3)3), ６.３０(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.０１(ｍ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０３(ｓ, １Ｈ, ＮＨＣ(ＣＨ3)3), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.８９(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００４８】
１７-(Ｎ-メチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｆ）の合成
スルファマート１１ａの合成について記載した方法と同様にして、化合物１１ｆを化合物８から調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ３９１(Ｍ＋Ｈ)+;1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.９１(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ２.６２(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝４.６Ｈｚ, ＮＨＣＨ3), ６.３５(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９７(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.６９(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝４.６Ｈｚ, ＮＨＣＨ3), ７.８８(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００４９】
１７-(Ｎ-エチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｇ）の合成
スルファマート１１ａの合成について記載した方法と同様にして、化合物１１ｇを化合物８から調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４０５(Ｍ＋Ｈ)+;1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.９１(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.０３(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.１Ｈｚ, ＣＨ2ＣＨ3), ３.１２(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), ６.３６(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.０１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３, ８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.７５(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝５.７Ｈｚ, ＮＨＣＨ2), ７.８９(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００５０】
１７-(Ｎ-イソプロピルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｈ）の合成
スルファマート１１ａの合成について記載した方法と同様にして、化合物１１ｈを化合物８から調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４１９(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.９１(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.０７２(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝５.６Ｈｚ, ＣＨ(ＣＨ3)2), １.０７４(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, ＣＨ(ＣＨ3)2), ３.９３(ｍ, １Ｈ, ＣＨ(ＣＨ3)2), ６.３６(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９７(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.５２(ｍ, １Ｈ, ＮＨＣＨ), ７.８８(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００５１】
１７-(Ｎ-ｓｅｃ-ブチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｉ）の合成
スルファマート１１ａの合成について記載した方法と同様にして、化合物１１ｉを化合物８から調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４３３(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.８２(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.５Ｈｚ, ＣＨ2ＣＨ3), ０.９２(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.０４(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, ＣＨＣＨ3), ３.７５(ｍ, １Ｈ, ＣＨＣＨ3), ６.３４(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９８(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈ, ＡｒＨ), ７.４４(ｍ, １Ｈ, ＮＨＣＨ), ７.８８(s, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００５２】
１７-(Ｎ-ｔｅｒｔ-アミルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｊ）の合成
スルファマート１１ａの合成について記載した方法と同様にして、化合物１１ｊを化合物８から調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４４７(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.７６(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.４Ｈｚ, ＣＨ2ＣＨ3), ０.９２(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.２２(ｓ, ３Ｈ, Ｃ(ＣＨ3)2), １.２３(ｓ, ３Ｈ, Ｃ(ＣＨ3)2), ６.２９(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.８５(ｍ, １Ｈ, ＮＨ), ６.９８(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.８７(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００５３】
１７-(Ｎ-イソアミルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｋ）の合成
スルファマート１１ａの合成について記載した方法と同様にして、化合物１１ｋを化合物８から調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４４７(Ｍ＋Ｈ)+;1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.８８(ｄ, ６Ｈ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, ＣＨ(ＣＨ3)2), ０.９１(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ３.１０(ｍ, ２Ｈ, ＮＨＣＨ2), ６.３３(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９７(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.６９(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝５.６Ｈｚ, ＮＨＣＨ2), ７.８８(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００５４】
１７-(Ｎ,Ｎ-ジエチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｌ）の合成
スルファマート１１ａの合成について記載した方法と同様にして、化合物１１ｌを化合物８から調製した。ＴＯＦ-ＭＳ ｍ/ｚ ４３３(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.９９(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.０５(ｔ, ６Ｈ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ＣＨ2ＣＨ3), ３.２０-３.４８(ｍ, ４Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), ５.７６-５.８２(ｍ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.０１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３, ８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.８４(ｂｒｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００５５】
１７-(Ｎ-メチル-Ｎ-プロピルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｍ）の合成
スルファマート１１ａの合成について記載した方法と同様にして、化合物１１ｍを化合物８から調製した。ＴＯＦ-ＭＳ ｍ/ｚ ４３３(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.８１(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.６Ｈｚ, ＣＨ2ＣＨ3), ０.９９(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ２.７４-３.０４(ｍ, ３Ｈ, ＮＣＨ3), ３.２０-３.４０(ｍ, ２Ｈ, ＮＣＨ2), ５.８１(ｂｒｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ ), ６.９６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.００(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３, ８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.８４(ｂｒｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００５６】
１７-(Ｎ-エトキシカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｎ）の合成
図４に示した４つの工程に基づいて、化合物１１ｎを化合物８から調製した。なお、化合物８は、公知の方法(例えば、Tetraherdron Letters 26, 1109-1112, 1985を参照)に基づいてエストロンアセテートから調製した。ＴＯＦ-ＭＳ ｍ/ｚ ４２１(Ｍ＋Ｈ)+;1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.９２(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.１５(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ＣＨ2ＣＨ3), ３.８２(ｑ, ２Ｈ, Ｊ＝７.２Ｈｚ, ＣＨ2ＣＨ3), ６.２９(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９８(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.８８(ｂｒｓ, ２Ｈ, ＮＨ2), １０.９３(ｓ, １Ｈ, ＣＯＮＨ)。
【００５７】
１７-カルバモイルエストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｏ）の合成
化合物１１ｏを、１１ａと同様の方法(但し、ＢＢｒ3の代わりにＴＭＳ-Ｉを用いた)にて合成した。化合物１１ｏは化合物１２から調製した。ＥＩ-ＭＳ ｍ/ｚ ３７６Ｍ+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.８８(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ６.４４(ｂｒｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ ), ６.７４(ｂｒｓ, ２Ｈ, ＣＯＮＨ2), ６.９７(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝９Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝９Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.８９(ｓ, ２Ｈ, ＳＯ2ＮＨ2)。
【００５８】
１７-(Ｎ,Ｎ-ジメチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（１１ｐ）の合成
化合物１１ｐを、１１ａと同様の方法(但し、ＢＢｒ3の代わりにＴＭＳ-Ｉを用いた)にて合成した。化合物１１ｐは化合物１２から調製した。ＥＩ-Ｍｓ ｍ/ｚ ４０４Ｍ+；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ｄＭＳＯ-ｄ6)δ０.９８(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ２.９３(ｂｒｓ, ６Ｈ, Ｎ(ＣＨ3)2), ５.８６(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９７(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝９Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝９Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.８９(ｓ, ２Ｈ, ＳＯ2ＮＨ2)。
【００５９】
１７-(Ｎ-メチル-Ｎ-メトキシカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（化合物１１ｔ）の合成
化合物１１ｔを、１１ａと同様の方法(但し、ＢＢｒ3の代わりにＴＭＳ-Ｉを用いた)にて合成した。化合物１１ｔは化合物１２から調製した。1ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.８０(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ２.９８(ｓ, ３Ｈ, ＮＣＨ3), ３.４０(ｓ, ３Ｈ, ＯＣＨ3), ６.１０(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９５(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.１５(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.９５(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００６０】
１７-(Ｎ,Ｎ-ジ-ｎ-プロピルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（化合物１１ｑ）の合成
化合物１６ｑを、化合物１５から、カルボニルの挿入−アミド化を経て得た。化合物１１ｑは、１１ａと同様の方法(但し、ＢＢｒ3の代わりにＴＭＳ-Ｉを用いた)にて合成した。ＥＩ-Ｍｓ ｍ/ｚ ４６０Ｍ+；1Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.９０(t, ６Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), １.０９(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ３.３０-３.４５(ｍ, ４Ｈ, ＮＣＨ2), ５.８５(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９７(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.９５(ｓ, ２Ｈ, ＳＯ2ＮＨ2)。
【００６１】
１７-(Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（化合物１１ｒ）の合成
化合物１６ｒを、化合物１５から、カルボニルの挿入−アミド化を経て得た。化合物１１ｒは、１１ａと同様の方法(但し、ＢＢｒ3の代わりにＴＭＳ-Ｉを用いた)にて合成した。ＥＩ-Ｍｓ ｍ/ｚ ４６０Ｍ+；1Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.９０(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.３０(ｂｒｓ, １２Ｈ, ＣＨ(ＣＨ3)2), ３.９０(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ(ＣＨ3)2), ５.４５(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.７５(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ６.８５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.１０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.７０(ｓ, ２Ｈ, ＳＯ2ＮＨ2)。
【００６２】
１７-(Ｎ-エチル-Ｎ-イソプロピルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル スルファマート（化合物１１ｓ）の合成
化合物１６ｓを、化合物１５から、カルボニルの挿入−アミド化を経て得た。化合物１１ｓは、１１ａと同様の方法(但し、ＢＢｒ3の代わりにＴＭＳ-Ｉを用いた)にて合成した。ＥＩ-Ｍｓ ｍ/ｚ  ４４６Ｍ+；1Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１.２０(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ３.４０(ｍ, ２Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), ４.４５(ｂｒｓ, １Ｈ, ＣＨ(ＣＨ3)2), ５.９０(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ７.１５(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.３０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.５０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ８.０５(ｓ, ２Ｈ, ＳＯ2ＮＨ2)。
【００６３】
実施例３：クラス３の化合物の調製
引用番号は、図７に示した番号に対応している。
３-ベンジルオキシ-１７-(プロピルカルボキシル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン（化合物１８）の合成
トリフラート(化合物１５)(１.１ｇ, ２.３７ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(ＩＩ) (４５ｍｇ, ０.２０ｍｍｏｌ)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(ｄｐｐｐ)(６６ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ)及びｎ-プロパノール(８ｍｌ)をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ, １０ｍｌ)の中で混合した混合物を、６０℃で、一酸化炭素でバブリングしながら５.５時間加熱した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム(Ｎａ2ＳＯ4)で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製(メチレンクロリド(ＣＨ2Ｃｌ2)で溶出)し、純粋なα,β-不飽和エステル(化合物１８)(８７５ｍｇ, ８９.１％)を得た。融点８４-８５℃；1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3)δ０.９７(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.００(t, ３Ｈ, Ｊ＝７.５Ｈｚ, ＣＨ3), ４.１３(t, ２Ｈ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, ＯＣＨ2), ５.０５(ｓ, ２Ｈ, ＣＨ2ＰＨ), ６.７-７.４(ｍ, ９Ｈ, １６-Ｈ及びＡｒＨ)。
【００６４】
３-ヒドロキシ-１７-(プロピルカルボキシル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン（化合物１９）の合成
化合物１８(７８０ｍｇ, １.８１ｍｍｏｌ)をＣＨ2Ｃｌ2(１６ｍｌ)の中で溶解し、ヨウ化トリメチルシリル(ＴＭＳ-Ｉ, ０.９ｍｌ, ６.２８ｍｍｏｌ)を室温で反応混合物に一度に加えた。溶液を室温で１５分間撹拌した。次に、水を溶液に加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を分離し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、ヨウ化物を中和させた。溶液を、硫酸ナトリウム(Ｎａ2ＳＯ4)で乾燥した。溶液を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製(メチレンクロリド(ＣＨ2Ｃｌ2)：酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)が４：１の溶媒で溶出)し、融点１３９.７-１４０.７℃の化合物１９(５９０ｍｇ, ９５.７％)を得た。
【００６５】
１７-(ｎ-プロピルカルボキシル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン（化合物２０ａ）の合成
２５０ｍｇ(０.７３ｍｍｏｌ)の化合物１９と、２,６-ジ-tert-ブチル-４-メチルピリジン(ＤＢＭＰ)(０.６ｇ, ３.２３ｍｍｏｌ)を、ＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍｌ)の中に溶解した溶液に、スルファモイルクロリド(１ｇ, ８.６ｍｍｏｌ)を少量ずつ、０℃で撹拌しながら加えた。溶液を室温で３.５時間撹拌した。溶液を中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、クロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2/ＥｔＯＡｃが、４:１)によって精製し、２９３ｍｇの化合物２０(９５％)を得た。融点１１３.９-１１５.２℃;1ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.８９(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ０.９２(t, ３Ｈ, Ｊ＝７.５Ｈｚ, ＣＨ3), ４.０４(t, ２Ｈ, Ｊ＝６.３Ｈｚ, ＯＣＨ2), ６.７８(ｂｒｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.８Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.０２(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.８, ８.４Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.９１(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。Ｃ22Ｈ29ＮＯ5Ｓをとして分析すると、計算値は、Ｃ, ６２.９８；Ｈ, ６.９７；Ｎ, ３.３４であり、実測値は、Ｃ, ６２.８６；Ｈ, ６.９０；Ｎ, ３.３２であった。
【００６６】
１７-(エチルカルボキシル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル-スルファマート（化合物２０ｂ）の合成
化合物２０ｂを、化合物２０ａと同様にして合成した。1Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.９５(ｓ, ３Ｈ, １８-ＣＨ3), １.２０(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.２Ｈｚ, ＣＨ3), ４.１０(ｑ, ２Ｈ, Ｊ＝７.２Ｈｚ, ＣＨ2), ３.７０(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ６.７０(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９２(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ６.９８(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.８２(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００６７】
１７-(メチルカルボキシル)エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-３-イル-スルファマート（化合物２０ｃ）の合成
化合物２０ｃを、化合物２０ａと同様にして合成した。1Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.９２(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ３.７０(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ６.８０(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.９８(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝１.８, ８.４Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.９０(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００６８】
実施例４：クラス２の化合物の調製
引用番号は、図１１に示した番号に対応している。
１７β-(Ｎ-イソブチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３-イル スルファマート（化合物２９ｄ）の合成
化合物７の合成について記載した方法と同様にして、化合物２９ｄを化合物１１ｄから調製した。ＴＯＦ-ＭＳ ｍ/ｚ ４３５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.６０(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ０.８４(ｄ, ６Ｈ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ＣＨ(ＣＨ3)2), ２.６０-３.１６(ｍ, ２Ｈ, ＮＨＣＨ2), ６.９５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.００(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３, ８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.４９(ｂｒｔ, １Ｈ, Ｊ＝５.６Ｈｚ, ＮＨＣＨ2), ７.８４(ｂｒｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００６９】
１７β-(Ｎ-ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３-イル スルファマート（化合物２９ｅ）の合成
化合物７の合成について記載した方法と同様にして、化合物２９ｅを化合物１１ｅから調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４３５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.５９(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.２６(ｓ, ９Ｈ, Ｃ(ＣＨ3)3), ６.８９(ｓ, １Ｈ, ＮＨ), ６.９６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.０１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３, ８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.８７(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００７０】
１７β-(Ｎ-メチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３-イル スルファマート（化合物２９ｆ）の合成
化合物７の合成について記載した方法と同様にして、化合物２９ｆを化合物１１ｆから調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ３９３(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.６０(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ２.５９(ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝３.６Ｈｚ, ＮＨＣＨ3), ６.９６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.０１(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３, ８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.２９(ｍ, １Ｈ, ＮＨＣＨ3), ７.８７(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００７１】
１７β-(Ｎ-エチルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３-イル スルファマート（化合物２９ｇ）の合成
化合物７の合成について記載した方法と同様にして、化合物２９ｇを化合物１１ｇから調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４０７(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.６０(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.０１(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.３Ｈｚ, ＣＨ2ＣＨ3), ３.０２(ｍ, １Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), ３.１６(ｍ, １Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), ６.９６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.０Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.０１(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３４(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.４７(ｔ, １Ｈ, Ｊ＝５.６Ｈｚ, ＮＨＣＨ2), ７.８７(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００７２】
１７β-(Ｎ-イソプロピルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３-イル スルファマート（化合物２９ｈ）の合成
化合物７の合成について記載した方法と同様にして、化合物２９ｈを化合物１１ｈから調製した。ＴＯＦ-ＭＳ ｍ/ｚ ４２１(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.５８(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), １.００-１.１０(ｍ, ６Ｈ, ＣＨ(ＣＨ3)2), ３.３８-３.５０(ｍ, １Ｈ, ＣＨ(ＣＨ3)2), ６.９５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.００(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３, ８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.２７(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝７.９Ｈｚ, ＮＨＣＨ), ７.３３(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.８５(ｂｒｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００７３】
１７β-(Ｎ-メチル-Ｎ-プロピルカルバモイル)エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３-イル スルファマート（化合物２９ｍ）の合成
化合物７の合成について記載した方法と同様にして、化合物２９ｍを化合物１１ｍから調製した。ＴＯＦ-ＭＳ ｍ/ｚ ４３５(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.６０-０.６８(ｍ, ３Ｈ, ＣＨ3), ０.７６-０.８８(ｍ, ３Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), ２.７０-３.７０(ｍ, ５Ｈ, Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2), ６.９５(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.００(ｄｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.６, ８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.８３(ｂｒｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００７４】
実施例５：クラス１０の化合物の調製
引用番号は、図９に示した番号に対応している。
１７-(Ｎ-ｎ-プロピルカルバモイル)-エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-[３,２,ｅ]-１'２'３'-オキサチアジン-２,２'-ジオキシド（化合物２２）の合成
化合物２１(０.３７ｇ, １.０ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)の中に溶解した溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(０.１１５ｇ, ５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、クロロスルフォンアミド(０.７３ｇ, ５ｍｍｏｌ)を加えた。溶液をさらに６時間撹拌した。反応混合物を、氷で冷却された飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ＝１５:１)によって精製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４２８(Ｍ＋Ｈ)+；ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.６５(ｔ, ３Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), ０.７０(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ６.１５(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ７.０１(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.５５(ｍ, １Ｈ, ＮＨ), ７.７０(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ８.９０(ｓ, １Ｈ-ＣＨ＝Ｎ-)。
【００７５】
１７-(Ｎ-ｎ-プロピルカルバモイル)-エストラ-１,３,５(１０),１６-テトラエン-[３,２,ｅ]-３'４'-ジヒドロ-１'２'３'-オキサチアジン-２,２'-ジオキシド（化合物２３）の合成
化合物２２(０.４２８ｇ, １ｍｍｏｌ)をメタノール(４ｍｌ)の中に溶解した溶液に、０℃で、ＮａＢＨ4(０.０３７ｇ, ０.９６ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌの中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１:１)によって精製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４３０(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.６５(ｔ, ３Ｈ, ＣＨ2ＣＨ3), ０.７５(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ４.３０(ｓ, ２Ｈ, ＣＨ2ＮＨＳＯ2), ６.２０(ｓ, １Ｈ, １６-ＣＨ), ６.５５(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.０５(ｓ, １Ｈ, ＡｒＨ), ７.６０(ｍ, １Ｈ, アミドＮＨ), ８.２５(ｍ, １Ｈ, ＣＨ2ＮＨＳＯ2)。
【００７６】
実施例６：クラス６の化合物の調製
引用番号は、図１２に示した番号に対応している。
１７β-(ブチリルアミノ)エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３-イル スルファマート（化合物３０）の合成
化合物３０は、リー(Li)らが開示した方法[Steroids, 63:425-32(1998)]による３つの工程(アミド化、脱保護及びスルファモイル化)で化合物２４から調製した。ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ４２１(Ｍ＋Ｈ)+；1Ｈ ＮＭＲ(２７０ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6)δ０.６５(ｓ, ３Ｈ, ＣＨ3), ０.８６(ｔ, ３Ｈ, Ｊ＝７.６Ｈｚ, ＣＨ2ＣＨ3), ２.０７(ｍ, ２Ｈ, ＣＯＣＨ2), ３.８１(ｍ, １Ｈ, １７-ＣＨ), ６.９６(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝２.３Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.００(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.３２(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.６Ｈｚ, ＡｒＨ), ７.４８(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝８.９Ｈｚ, ＮＨＣＯ), ７.８７(ｓ, ２Ｈ, ＮＨ2)。
【００７７】
実施例７
上記実施例の方法により調製した化合物について、インビトロでの変換アッセイ法(conversion assay procedue)により、スルファターゼ活性を阻害する生物活性を調べた。試験した具体的な化合物は、後で掲げる表２に示している。当該分野の専門家であれば理解されるように、このアッセイは、酵素エストロンスルファターゼによる3Ｈエストロンスルフェートから3Ｈエストロンへの変換の阻害に基づいている。酵素アッセイの最終体積は０.１５ｍｌであった。[６.７-3Ｈ]エストロンスルフェート(最終濃度３.３ｎｍｏｌ/Ｌ；３０００００ｄｐｍ/チューブ)、ＤＭＳＯに種々濃度で溶かした阻害剤、及びリン酸緩衝生理食塩水(０.２５Ｍスクロース及び０.０４Ｍニコチンアミドを含み、ｐＨ７)に溶かした組換え型ヒトエストロンスルファターゼ(３３ｎｇ/チューブ)を、１.５ｍｌの微細管に加えた。組換え型ヒトエストロンスルファターゼは、ヒトエストロンスルファターゼｃＤＮＡがトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞から、部分的に精製した。
アッセイは、基質のエストロンスルフェートへの添加により開始した。３７℃で６０分間培養した後、０.５ｍｌのトルエンを加えて、培養を終了させた。阻害剤を含まない対照サンプルを同時に培養した。対照サンプルの培養は、エストロンスルフェートなしで行なった。培養終了後のサンプルは、３０秒間渦流状に撹拌し、遠心分離した(９０００ｒｐｍで５分間)。培養終了後の各サンプルから２５０μｌのトルエンを採取し、目的物生成の量を求めた。阻害剤が入ったサンプルの目的物生成を、同時に培養した対照サンプル(阻害剤なし)の目的物生成と比較した。これは、対照サンプルに対する阻害率(パーセント)として記している。阻害率は次の式で表される。
【数１】
0003913475.tif 000023
【００７８】
各化合物の濃度範囲(０.０２５〜２.５ｎＭ)について、用量応答性を求め、ＩＣ50値を計算した。各濃度は、３種類の別々の実験において、２回ずつ試験した。両化合物は、インビトロ変換アッセイにより求められたエストロンスルファターゼ活性について、用量依存性阻害を示した。ＩＣ50値を表２に示している。なお、ＩＣ50値は、このアッセイでエストロンスルファターゼ活性を５０％阻害した濃度を表している。ＩＣ50値は、濃度(ｌｏｇ１０)と対照に対するパーセントについて、線形回帰分析を行なうことによって求め、得られた式を用いて、５０％阻害をもたらす濃度を求めた。
【００７９】
【表２】
0003913475.tif 000024
【００８０】
実施例８
化合物７、２９ｄ、２９ｈ及び２９ｍについて、実施例７で記載した方法で試験した。結果を表３に示している。
【００８１】
【表３】
0003913475.tif 000025
【００８２】
本発明の具体的態様を例示のために説明したが、当該分野の専門家であれば、特許請求の範囲に規定された発明から逸脱することなく、本発明の詳細について種々の変形をなし得るであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】  エストロンスルファターゼ経路の概要を示す図である。
【図２】  図中、Ｒ3で表されるＣ１７位の置換基と脂質二重層との相互作用を説明する図である。
【図３】  実施例１の方法により、クラス１の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図４】  実施例２の方法により、クラス２の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図５】  実施例２の方法により、クラス２の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図６】  実施例２の方法により、クラス２の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図７】  実施例３の方法により、クラス３の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図８】  クラス４の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図９】  実施例５の方法により、クラス１０の化合物を調製する反応スキームを示す図である。
【図１０】  クラス１２の化合物を調製する反応スキームを示す図である。
【図１１】  実施例４の方法により、クラス２の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図１２】  実施例６の方法により、クラス６の化合物を調製するスキームを示す図である。
【図１】
0003913475.tif 000044
【図２】
0003913475.tif 000045
【図３】
0003913475.tif 000046
【図４】
0003913475.tif 000047
【図５】
0003913475.tif 000048
【図６】
0003913475.tif 000049
【図７】
0003913475.tif 000050
【図８】
0003913475.tif 000051
【図９】
0003913475.tif 000052
【図１０】
0003913475.tif 000053
【図１１】
0003913475.tif 000054
【図１２】
0003913475.tif 000055