(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0003981996.tif 000012
［式中、オキサゾリジノン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい。］
で表わされるシス−ケトオキサゾリジノン。
【請求項２】
式（２）
【化２】
0003981996.tif 000013
［式中、オキサゾリジノン環はシス配置であり、＊は不斉炭素原子を示し、炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。］
で表わされる請求項１記載のシス−ケトオキサゾリジノン。
【請求項３】
式（３）
【化３】
0003981996.tif 000014
［式中、オキサゾリジノン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい。］
で表わされるシス−オキサゾリジノンと
式（４）
【化４】
0003981996.tif 000015
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。］
で表される３−フェニルプロパノイルハライドを反応させることを特徴とする
式（１）
【化５】
0003981996.tif 000016
〔式中、オキサゾリジノン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい。〕
で表わされるシス−ケトオキサゾリジノンの製造法。
【請求項４】
シス−オキサゾリジノンが式（５）
【化６】
0003981996.tif 000017
［式中、オキサゾリジノン環はシス配置であり、＊は不斉炭素原子を示し、炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。］
で表わされる光学活性化合物である請求項３記載のシス−ケトオキサゾリジノンの製造法。
【請求項５】
式（１）
【化７】
0003981996.tif 000018
［式中、オキサゾリジノン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい。］
で表わされるシス−ケトオキサゾリジノンを加水分解することを特徴とする
式（６）
【化８】
0003981996.tif 000019
［式中、ＮＨ基とＯＨ基はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい。］
で表わされるシス−アミドインダノールの製造法。
【請求項６】
シス−ケトオキサゾリジノンが式（２）
【化９】
0003981996.tif 000020
［式中、オキサゾリジノン環はシス配置であり、＊は不斉炭素原子を示し、炭素原子の絶対配置はＲかＳを意味する。］
で表わされる光学活性化合物である請求項５記載のシス−アミドインダノールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬及び農薬等の中間体として有用なシス−アミドインダノールの製造法、該中間体である新規なシス−ケトオキサゾリジノン及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シス−アミドインダノールは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２５２５（１９９２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１７０２（１９９２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１６８５（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３５，６７３（１９９４）等に抗ＨＩＶ薬の中間体として有用であることが開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３５，６７３（１９９４）の製造法は、シス−１−アミノ−２−インダノールとプロピオン酸クロライドを製造原料としているが、更に、効率的なシス−アミドインダノールの製造法が要求されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、シス−アミドインダノールの製造法について鋭意検討を重ねた結果、新規なシス−ケトオキサゾリジノン及びその製造法並びに該化合物の加水分解反応によるシス−アミドインダノールの製造法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は、式（１）
【０００６】
【化１０】
0003981996.tif 000002
【０００７】
［式中、オキサゾリジノン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい。］
で表わされるシス−ケトオキサゾリジノン、
式（３）
【０００８】
【化１１】
0003981996.tif 000003
【０００９】
［式中、オキサゾリジノン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい。］
で表わされるシス−オキサゾリジノンと
式（４）
【００１０】
【化１２】
0003981996.tif 000004
【００１１】
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。］
で表される３−フェニルプロパノイルハライドを反応させることを特徴とする
式（１）
【００１２】
【化１３】
0003981996.tif 000005
【００１３】
〔式中、オキサゾリジノン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい。〕
で表わされるシス−ケトオキサゾリジノンの製造法及び
式（１）
【００１４】
【化１４】
0003981996.tif 000006
【００１５】
［式中、オキサゾリジノン環はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい。］
で表わされるシス−ケトオキサゾリジノンを加水分解することを特徴とする
式（６）
【００１６】
【化１５】
0003981996.tif 000007
【００１７】
［式中、ＮＨ基とＯＨ基はシス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい。］
で表わされるシス−アミドインダノールの製造法に関するものである。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
先ず、式（１）のシス−ケトオキサゾリジノンの製造法について説明する。
式（３）のシス−オキサゾリジノンとしては、ラセミ−体並びに（＋）−体及び（−）−体の光学活性体が挙げられる。
【００１９】
式（４）の３−フェニルプロパノイルハライドとしては、３−フェニルプロパノイルクロライド、３−フェニルプロパノイルブロマイド、３−フェニルプロパノイルアイオダイドが挙げられる。
３−フェニルプロパノイルハライドの使用量としては、シス−オキサゾリジノンに対して０．１〜１０倍モルの範囲、好ましくは０．５〜５倍モルの範囲、より好ましくは１．０〜１．２倍モルの範囲がよい。
【００２０】
反応温度は、特に制限はなく、通常−２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、２０〜１００℃の範囲が好ましい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応は、生成するハロゲン化水素の除去のために塩基を存在させると容易に進行する。
【００２１】
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｉ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−オクチルアミン、トリ−ｎ−デシルアミン、ヘキサメチレンテトラミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の第３級アミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、キノリン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルピラゾール等の複素環式アミン類、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウム等の第４級アンモニウムヒドロキシド類等の有機塩基類、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属化合物が挙げられ、アルカリ金属化合物が好ましい。
【００２２】
塩基の使用量としては、３−フェニルプロパノイルハライドに対して０．８〜２０倍モルの範囲、好ましくは１．０〜１０倍モルの範囲がよい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、テトラメチル尿素等の尿素類等が挙げられ、トルエン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン等が好ましい。
【００２３】
更に、上記溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもできる。
反応生成物の後処理法としては、例えば、反応終了後、反応液に水を加えて適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗製物を得たり、或いは適当な溶媒から目的物を固体として析出させて粗製物を得ることができる。
更に、粗製物を再結晶叉はシリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製し純粋なシス−ケトオキサゾリジノンを得ることができる。
【００２４】
次に、式（１）のシス−ケトオキサゾリジノンの加水分解反応による式（６）のシス−アミドインダノールの製造法について説明する。
反応は、酸叉はアルカリの存在で進行する。
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸等の無機酸類、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。
【００２５】
アルカリとしては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩等が挙げられる。
【００２６】
酸叉はアルカリは水溶液の形態で通常使用される。
酸叉はアルカリの使用量としては、シス−ケトオキサゾリジノンに対して通常等モル以上を使用するが、加水分解反応を短時間に完結させるには通常２０倍モル程度の大過剰を使用する。
加水分解温度としては、特に制限はなく、通常０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、２０℃から１００℃の範囲で好ましい。
【００２７】
反応時間としては、通常０．１〜１０００時間である。
本反応は、水溶液中で行なうことも、有機溶媒中で行なうこともできる。
有機溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール類等が挙げられ、テトラヒドロフラン0、エタノール、ジオキサンが好ましい。
【００２８】
更に、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもできる。
反応生成物の後処理法としては、例えば、加水分解反応終了後、反応液に水及び適当な溶媒を加えて、目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗製物を得たり、或いは適当な溶媒から目的物を固体として析出させて粗製物を得ることができる。  更に、粗製物物を再結晶叉ははシリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製することにより純粋なシス−アミドインダノールを得ることができる。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例を挙げて更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
シス−Ｎ−（３−フェニルカルボニル）インダノ［１，２−ｄ］オキサゾリジン−２−オン（ｂ）の合成
【００３０】
【化１６】
0003981996.tif 000008
【００３１】
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン１２ｍｌにシス−オキサゾリジノン（ａ）１．２４ｇ（７．０８ｍｍｏｌ、光学純度１００％ｅｅ）を加え、０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液５．０ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ、１．５６Ｍ／ｎ−ヘキサン）を加え０℃で１時間撹拌した。
次に、３−フェニルプロパノイルクロライド１．２ｍｌ（７．９ｍｍｏｌ、純度９８％）を加え、０℃で１時間撹拌した後、更に２５℃で２０時間撹拌した。
【００３２】
反応液に、飽和重曹水１０ｍｌを２５℃で加えて１時間撹拌し、トルエンを加えて抽出後、トルエン層を分液し、更に活性炭処理を行い、減圧下トルエンを除去し目的の粗製物２．６３ｇを得た。
得られた粗製物を、液体クロマトグラフィー（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  ＯＤＳ−２、４．６Φ×２５０ｍｍ、カラム温度：４０℃、溶離液：アセトニトリル/水＝６／４、流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ２５４ｎｍ）で内標定量したところ、シス−Ｎ−（３−フェニルカルボニル）インダノ［１，２−ｄ］オキサゾリジン−２−オン（ｂ）１．９６ｇ（収率９０％）が含まれていた。
【００３３】
光学純度は、１００％ｅｅであった（ＨＰＬＣ、カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｒ、４．６φ×２５０ｍｍ、カラム温度：３５℃、溶離液：アセトニトリル／水＝５０／５０、流量：０．５ｍｌ／ｍｉｎ．、検出：ＵＶ２５４ｎｍ）
分析値を以下に示す。
0003981996.tif 000009
実施例２
シス−１−（３−フェニルプロパノイル）アミド−２−インダノール（ｃ）の合成
【００３４】
【化１７】
0003981996.tif 000010
【００３５】
シス−Ｎ−（３−フェニルカルボニル）インダノ［１，２−ｄ］オキサゾリジン−２−オン（ｂ）２．１７ｇ（７．１ｍｍｏｌ、光学純度１００％ｅｅ）に、水１ｍｌ、水酸化ナトリウム０．３１ｇ（７．７５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン５ｍｌを加えて、４０℃で１．５時間攪拌した。
反応終了後、クロロホルムを加えて抽出し、有機層を減圧下濃縮し、液体クロマトグラフィー（実施例１と同一条件で分析した。）で内標定量したところ、シス−１−（３−フェニルプロパノイル）アミド−２−インダノール（ｃ）０．９９ｇ（収率５０％）が含まれていた。
【００３６】
光学純度（実施例１と同一条件で分析した。）は１００％ｅｅであった。
分析値を以下に示す。
0003981996.tif 000011
【００３７】
【発明の効果】
本発明の新規なシス−ケトオキサゾリジノンを使用することにより、医薬及び農薬等の中間体として有用なシス−アミドインダノールを容易に製造することができる。