(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
常温で液状の植物油脂、高級脂肪酸エステル、高級アルコール、油状炭化水素、クロタミトンから選ばれる１種または２種以上の流動性油状物質、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、グリセリンよりなる群から選ばれる１種または２種以上の多価アルコール類、非イオン性界面活性剤の１種または２種以上、カルボキシビニルポリマー水溶液および水溶性塩基物質の１種または２種以上を含有するクリーム基剤に、活性成分としてエノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシンおよびオルビフロキサシンより選ばれる１種の抗菌剤と抗真菌剤の2剤またはさらにステロイド剤を加えた3剤の組み合せを配合してなり、カルボキシビニルポリマーの含量が0.1〜3.0重量％で、ｐＨが4〜8であり、粘度が20℃で5,000〜50,000センチポイズの範囲にあるペット動物用の外耳炎治療用点耳クリーム剤。
【請求項２】
抗菌剤がオルビフロキサシンである請求項１に記載の点耳クリーム剤。
【請求項３】
抗真菌剤がクロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、塩酸クロコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、チオコナゾール、ビフォナゾール、トリコマイシン、ナイスタチンおよびバリオチンから選ばれる１種または２種以上である請求項１に記載の点耳クリーム剤。
【請求項４】
抗菌剤がオルビフロキサシン、抗真菌剤が硝酸ミコナゾール、ステロイド剤がトリアムシノロンアセトニドである請求項１に記載の点耳クリーム剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、各種動物における外耳炎の治療に有用な動物用点耳クリーム製剤に関する。さらに詳しくは、流動性油状物質、多価アルコール類、非イオン性界面活性剤、カルボキシビニルポリマー水溶液および水溶性塩基物質を含有するクリーム基剤に、活性成分として抗菌剤、抗真菌剤およびステロイド剤の１剤または２剤以上の組合せを配合してなる動物用点耳クリーム剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
動物においては、菌感染で起こる外耳道の炎症が多く見られる。しかしながら、そのような動物における外耳炎の治療のための動物用製剤はこれまで全く知られておらず、外耳炎の症状があってもそのまま放置されるか、ヒト用に販売されている軟膏や、クリームを手指で塗布する程度の手段が講じられているに過ぎない。
近年のペットブームに伴い、そのような動物における外耳炎の治療に適した製剤の開発が強く望まれている。その目的のためには、耳に挿入して用い得るように細いノズルを装着したチューブに治療用製剤を充填し、これを動物の耳内の炎症部位に注入塗布することが考えられるが、動物の耳介内面および外耳道には多くの被毛があり塗布の障害になる。したがって、そのような耳介内面や外耳道の余分な被毛を除毛しなくても、注入する薬剤が入口で止まることなく外耳道まで達することが必要である。また、チューブから細いノズルを通して注入するためには、その製剤は大きな力を加えることなく容易に絞り出すことが可能な程度の粘度であることが必要であると共に、その反面、外耳道内の局所に注入、塗布した後にその製剤が流れ出さないように比較的高い粘度を有することも要求される。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる要求を満足する動物用点耳製剤を得るべく、種々研究を重ねた結果、特定の組成からなる基剤に活性成分として抗菌剤、抗真菌剤およびステロイド剤を配合することにより、動物の外耳炎に対して極めて優れた治療薬となることを発見して本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、流動性油状物質、多価アルコール類、非イオン性界面活性剤、カルボキシビニルポリマー水溶液および水溶性塩基物質を含有するクリーム剤に、活性成分として抗菌剤、抗真菌剤およびステロイド剤の１剤または２剤以上の組合せを配合することを特徴とする動物の外耳炎の治療に適した動物用点耳クリーム剤を提供するものである。
【０００４】
【発明の実施の態様】
本発明の動物用点耳クリーム剤は、流動性油状物質の１種または２種以上、多価アルコール類の１種または２種以上、非イオン性界面活性剤の１種または２種以上、カルボキシビニルポリマー水溶液およびカルボキシビニルポリマー水溶液の中和用水溶性塩基物質の１種または２種以上を含有するクリーム基剤に、外耳炎を治療するための活性成分として、抗菌剤、抗真菌剤およびステロイド剤の１剤または２剤以上、好ましくは３剤の組合せを配合した製剤である。
【０００５】
本発明において用いられる流動性油状物質としては、常温で液体の植物油脂、高級脂肪酸エステル、高級アルコール、油状炭化水素、クロタミトンを挙げることができる。これらの具体例としては、植物油脂として、オリーブ油、ゴマ油、ナタネ油、ヒマシ油等、高級脂肪酸エステルとしてアジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸オクチルドデシル等、高級アルコールとして２−ヘキシルデカノール、２−オクチルドデカノール等、油状炭化水素として流動パラフィン、スクワラン、プリスタン等を例示することができる。
この流動性油状物質は、活性成分を溶解・分散させる油相成分として配合され、その配合量は、クリーム基剤全量当たり１〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。配合量が１重量％以下では所望の溶解・分散の効果が充分に達成されず、一方３０重量％以上では、油ぎったクリームとなり、クリーム基剤の乳化安定性も悪くなるため好ましくない。
【０００６】
本発明において用いられる多価アルコール類としてはエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、グリセリンが挙げられる。この多価アルコール類を添加することによりクリーム基剤の乳化安定性が向上し、展着性もよくなるので、上記流動性油状物質と併用して用いることにより本発明の製剤の使用性を一層向上することができる。この多価アルコール類の配合量は、クリーム基剤全量当たり３〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％である。配合量が３重量％以下では、所望の効果が充分に達成されず、一方２０重量％以上では刺激性の原因となって好ましくない。
【０００７】
本発明に使用されるカルボキシビニルポリマーは、アクリル酸を主成分として重合せしめて得られる親水性ポリマーであり、例えば米国グッドリッチ・ケミカル社からカーボポール９３４、同９４０、同９４１等の名称で市販されているものを使用することができる。このカルボキシビニルポリマーは水溶液の形で用いられ、例えば、１〜４重量％濃度の水溶液として用いられる。カルボキシビニルポリマー水溶液は、後述するように塩基性物質で中和することにより増粘し、粘稠なゲルとなって本発明のクリーム剤に所望の粘度を与える。本発明のクリーム剤は、後述するように、最終的に、２０℃にて約５,０００〜５０,０００センチポイズの粘度を有するように調製され、その粘度は、基本的にカルボキシビニルポリマーの配合量および中和の程度により決定されるものであって、その目的のために、カルボキシビニルポリマーの配合量はクリーム基剤全量当たり０.１〜３.０重量％とする。
【０００８】
上記カルボキシビニルポリマーは遊離のカルボキシ基を有し、その水溶液は酸性を呈し、これを塩基で中和すると粘稠なゲルとなる。このカルボキシビニルポリマー水溶液を中和するための水溶性塩基物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア等の無機塩基；メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン等のアルキルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン等のジアルキルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等のトリアルキルアミン、メタノールアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン等のアルカノールアミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン等のジアルカノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、トリプロパノールアミン等のトリアルカノールアミン、アルギニン、リジン、オルニチン等のアミノ酸等の有機塩基を挙げることができる。これらの水溶性塩基物質はカルボキシビニルポリマーを中和して所望のｐＨ範囲、通常ｐＨ４〜８、に調製するのに必要な量を添加して用いる。
【０００９】
本発明において、クリーム状製剤を得るために非イオン性界面活性剤が使用される。かかる非イオン性界面活性剤としては、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ポリオキシル４０、モノステアリン酸ポリエチレングリコールまたは、これらの混合物を例示することができる。この非イオン性界面活性剤は、通常クリーム基剤全量当たり０.５〜６.０重量％。好ましくは１.０〜３.０重量％の範囲で用いられる。
【００１０】
本発明の動物用点耳クリーム剤における活性成分の１つである抗菌剤としては、イセパマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸フラジオマイシン、エノキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン等の抗生物質および合成抗菌剤を挙げることができる。
また、抗真菌剤としては、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、塩酸クロコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、チオコナゾール、ビフォナゾール、トリコマイシン、ナイスタチン、バリオチン等を挙げることができる。なお、これら薬物のうち、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、塩酸クロコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾールはそれら塩の形で配合してもよいが、溶解性の観点から通常は配合前、または製剤中に遊離の塩基にかえて配合することが好ましい。
さらに、ステロイド剤はブレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、フルオロメソロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸デキサメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノニド等を挙げることができる。
これら活性成分の組合せは、原因菌がグラム陽性菌、グラム陰性菌、緑膿菌、トリコフィートン、カンジタ、マラセチアのいずれかにより選択されるが、それら３薬剤の各１種または２種以上を同時に配合することにより、抗菌・抗真菌スペクトルが広く、外耳炎の原因菌として知られているほとんど全ての病原菌に有効性を示すことになり、同時に混合感染症（細菌と真菌、２種以上の細菌等）およびアレルギー性の疾患にも有効性を示す。
【００１１】
本発明の動物用点耳クリーム剤を製造するには、まず流動性油状物質、多価アルコール類、非イオン性界面活性剤、カルボキシビニルポリマー水溶液および水溶性塩基物質からクリーム基剤を調製し、これに活性成分として抗菌剤、抗真菌剤、およびステロイド剤のいずれか１種、好ましくはこれら３薬剤の各１種または２種以上の組合せで配合する方法も採用され得るが、工業的に実施するに際しては、これら活性成分をクリーム基剤のいずれかの成分に予め溶解または分散し、これを常法にしたがって製剤化する方法が好都合に用いられる。以下に本発明のクリーム剤の代表的な製造方法を示す。
【００１２】
本発明のクリーム剤の製造に際しては、抗菌剤、抗真菌剤およびステロイド剤から選ばれる活性成分を予め、クリーム基剤成分のいずれかに溶解または分散しておくのが好ましいが、その際、溶解または分散するための基剤成分は活性薬剤の物性により選択され、活性成分が親油性であれば流動性油状物質および非イオン性界面活性剤を選び、親水性であれば精製水が選ばれ、通常これらの基剤成分に活性薬剤を加え、約７０〜８０℃に加温して溶解または分散させる。
親油性薬剤を用いた場合を例にとって説明すると、まず、流動性油状物質および非イオン性界面活性剤の各１種または２種以上を混合し、これに、約７０〜８０℃に加温しながら、抗菌剤、抗真菌剤およびステロイド剤を溶解、分散する。一方、カルボキシビニルポリマー水溶液に水溶性塩基物質および多価アルコール類、精製水等を加え、混合撹拌して均一なゲルとしたのち、約７０〜８０℃に加温する。これに上記の加温した活性成分混合液を加えて乳化し、均一に混合したのち、冷却してクリーム剤とする。
【００１３】
上記の方法において、活性成分を溶解・分散した流動性油状物質は多価アルコール類と混合し、この油相とカルボキシビニルポリマー水溶液の水相とは、非イオン界面活性剤の作用により、均一に混和されてクリーム状の製剤となる。本発明のクリーム製剤は２０℃において５,０００〜５０,０００センチポイズの粘度を有する製剤とされる。この粘度を有する製剤とするために、カルボキシビニルポリマーは製剤中に０.１〜３.０重量％含有するように添加される。一般に、カルボキシビニルポリマーは１〜４％水溶液として使用し、添加撹拌後、水を追加して前記の濃度になるように調製するのが好都合である。
クリーム製剤のｐＨは４〜８に調製される。ｐＨがアルカリ側ではステロイド類が不安定になり、ｐＨが４未満では酸性が強すぎて、刺激性となるほか、高粘度の製剤を得るためにカルボキシビニルポリマーを多量に使用する必要が生じるため好ましくない。このｐＨはカルボキシビニルポリマーを中和する水溶性塩基物質の添加量を加減することによって調製される。本発明による動物用点耳クリーム剤は均一なクリーム製剤であり、その粘度は高温（４０〜６０℃）においても低温（０〜１０℃）においてもほとんど変化はなく、また長期間保存してもその粘度はほとんど変化せず、極めて安定である。したがって本発明の動物用点耳クリーム剤は、夏期に軟化、液化したり、冬期には硬化、固化するような傾向はなく、また油相と水相が分離することはなく、極めて安定であり、なおかつ比較的高粘度であるにもかかわらず、細いノズルから大きな力を加えることなく、容易に絞り出すことが可能であり、使用に際して有利である。
本発明のクリーム製剤を点耳すると、表面に付着した汚れ、分泌物等に含まれる電解質によって液化して外耳道の奥へ移動していくことになる。
【００１４】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明の動物用点耳クリーム剤をさらに具体的に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
0003892085.tif 000002
オルビフロキサシンを２％水酸化ナトリウム溶液と精製水の一部、硝酸ミコナゾールとトリアムシノロンアセトニドをクロタミトン、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロマクロゴールに約７０〜８０℃に加温して溶解もしくは分散する。
一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶液に残余の２％水酸化ナトリウム溶液と精製水およびプロピレングリコールを加えてかき混ぜ均一なゲルとしたのち、約７０〜８０℃に加温する。これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、均一にしたのち、冷却してクリーム剤を得る。
【００１５】
0003892085.tif 000003
オルビフロキサシンを２％水酸化ナトリウム溶液と精製水の一部、硝酸ミコナゾールとトリアムシノロンアセトニドをクロタミトン、２−オクチルドデカノール、モノステアリン酸グリセリンおよびモノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５Ｅ.Ｏ.）に約７０〜８０℃に加温して溶解もしくは分散する。
一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶液に残余の２％水酸化ナトリウム溶液と精製水およびグリセリンを加えてかき混ぜ均一なゲルとしたのち、約７０〜８０℃に加温する。これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、均一に混合したのち、冷却してクリーム剤を得る。
【００１６】
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硫酸フラジオマイシンを精製水の一部、硝酸エコナゾールとプレドニゾロンをヒマシ油、アジピン酸ジイソプロピル、モノステアリン酸グリセリンおよびモノステアリン酸ポリオキシル４０に約７０〜８０℃に加温して溶解もしくは分散する。
一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶液に２％水酸化ナトリウム溶液と残余の精製水およびポリエチレングリコール４００を加えてかき混ぜ均一なゲルとしたのち、約７０〜８０℃に加温する。これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、均一に混合したのち冷却してクリーム剤を得る。
【００１７】
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硫酸ゲンタマイシンを精製水の一部、クロトリマゾールと酢酸ヒドロコルチゾンをクロタミトン、スクワラン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ラウロマクロゴールに約７０〜８０℃に加温して溶解する。
一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶液に２％水酸化ナトリウム溶液と残余の精製水および１,３−ブチレングリコールを加えてかき混ぜ均一なゲルとしたのち、約７０〜８０℃に加温する。これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、均一に混合したのち、冷却してクリーム剤を得る。
【００１８】
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オフロキサシンを精製水の一部、ビホナゾールと酢酸デキサメタゾンをセバシン酸ジエチル、２−オクチルドデカノール、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５Ｅ.Ｏ.）に約７０〜８０℃に加温して溶解もしくは分散する。
一方、４％カルボキシビニルポリマー水溶液にトリエタノールアミンと残余の精製水および１,３−ブチレングリコールを加えてかき混ぜ均一なゲルとしたのち、約７０〜８０℃に加温する。これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、均一に混合したのち、冷却してクリーム剤を得る。