(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
0004024992.tif 000004
（式中、ｎは２〜４の整数であり；そしてＲは１〜２０の炭素原子を有するヒドロカルビル基である）
を有するポリナルブフィン誘導体。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物は、ナルブフィンを、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、ドコサン二酸、３，３−ジメチルグルタル酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、イソフタル酸、フタル酸、トリメシン酸、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸、及びピロメリト酸からなる群から選択される多塩基カルボン酸と反応させることにより得られる生成物である、請求項１に記載のポリナルブフィン誘導体。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物は、ナルブフィンを、アジピン酸無水物、スベリン酸無水物、セバシン酸無水物、ドデカン二酸無水物、ドコサン二酸無水物、３，３−ジメチルグルタル酸無水物、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸無水物、イソフタル酸無水物、フタル酸無水物、トリメシン酸無水物、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸無水物、及びピロメリト酸無水物からなる群から選択される多塩基カルボン酸無水物と反応させることにより得られる生成物である、請求項１に記載のポリナルブフィン誘導体。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物は、ナルブフィンを、アジポイルクロライド、スベロイルクロライド、セバコイルクロライド、ドデカンジオイルクロライド、ドコサンジオイルクロライド、３，３−ジメチルグルタル酸クロライド、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸クロライド、イソフタロイルクロライド、フタロイルクロライド、トリメソイルクロライド、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸クロライド、及びピロメリトイルクロライドからなる群から選択されるカルボニル基含有化合物と反応させることにより得られる生成物である、請求項１に記載のポリナルブフィン誘導体。
【請求項５】
次式（Ｉ）：
【化２】
0004024992.tif 000005
（式中、ｎは２〜４の整数であり；そしてＲは１〜２０炭素原子を有するヒドロカルビル基である）
を有する化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ナルブフィン又はナルブフィン塩を、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、ドコサン二酸、３，３−ジメチルグルタル酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、イソフタル酸、フタル酸、トリメシン酸、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸、ピロメリト酸、アジピン酸無水物、スベリン酸無水物、セバシン酸無水物、ドデカン二酸無水物、ドコサン二酸無水物、３，３−ジメチルグルタル酸無水物、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸無水物、イソフタル酸無水物、フタル酸無水物、トリメシン酸無水物、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸無水物、ピロメリト酸無水物、アジポイルクロライド、スベロイルクロライド、セバコイルクロライド、ドデカンジオイルクロライド、ドコサンジオイルクロライド、３，３−ジメチルグルタル酸クロライド、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸クロライド、イソフタロイルクロライド、フタロイルクロライド、トリメソイルクロライド、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸クロライド、及びピロメリトイルクロライドからなる群から選択されるカルボニル基含有化合物と反応させる、
を含む、前記方法。
【請求項６】
前記ナルブフィン又はナルブフィン塩と前記カルボニル基含有化合物との反応が有機溶媒の存在下で行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記有機溶媒がメチレンクロライド及びエチレンクロライドからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒がメチレンクロライドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ナルブフィン塩がナルブフィンヒドロクロライドである、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記ナルブフィンヒドロクロライドと前記カルボニル基含有化合物との反応が、反応混合物中の前記ナルブフィンヒドロクロライドから解離したヒドロクロライドを中和するための中和剤の存在下で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記中和剤が、ジメチルアミン、トリメチルアミン、２−ピリジンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ′−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジン、及びピリジンからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応が８〜１０のpH値で行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応が−１０℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記温度が室温未満かつ−１０℃超である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ナルブフィン対前記カルボニル基含有化合物のモル比が、ｎが２である場合に１：１より大きい、請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
前記ナルブフィン対前記カルボニル基含有化合物のモル比が、ｎが３である場合に２：１より大きい、請求項５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ナルブフィン対前記カルボニル基含有化合物のモル比が、ｎが４である場合に３：１より大きい、請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
次式（Ｉ）：
【化３】
0004024992.tif 000006
（式中、ｎは２〜４の整数であり、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するヒドロカルビル基である）
を有する化合物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
前記担体が希釈剤又は油である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記担体が油に懸濁され又は溶解されている、請求項１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、長期間、作用する鎮痛性ポリナルブフィン誘導体、それを製造するための方法、及びポリナルブフィン誘導体を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
新しい型のオピオイド剤、例えばブプレノルフィン、ナルブフィン、ブトルファノール、いわゆる麻酔性アゴニスト−アンタゴニスト鎮痛剤が開発されている。これらの薬剤は、Schmidt, W.K. ら（Drug Alcohol Depend. 14, 339, 1985）により報告される通り、オピオイド−レセプターに対してアゴニスト及びアンタゴニストの２重の作用を示す。その報告においては、これら二重作用薬剤はオピウムレセプターに対して高いアフィニティーを有するばかりでなくアンタゴニストとしても機能することが指摘されている。例えば、ナルブフィンはＭｕレセプターのためのアンタゴニストであり、かつカッパレセプターのためのアゴニストである。これらのアゴニスト／アンタゴニスト薬剤は、オピオイド剤の都合の悪い効果、例えば嗜癖及び呼吸抑制に対して改善されている。
【０００３】
Shafer, S.L.らは麻酔性アゴニスト−アンタゴニスト鎮痛剤の鎮痛能力を研究した。彼らは、モルフィン及びナルブフィンについて同じ鎮痛効果を導くのに必要な投与量は１０mgであり；ブプレノルフィンについては０．３mgであり；そしてブトルファノールについては２mgであることを見い出した（Anesthesiology, 74, 53, 1991）。Schmidt, W.K. ら、前掲（1985）による出版物によれば、それらの中でナルブフィンは最も広く用いられており、優れた治療効能を有する。６ケ月間のナルブフィンの連続的使用の後、大きな嗜癖及び共同的効果は見られなかったが、わずかな呼吸阻害が見られた。臨床的使用において、ナルブフィンは伝統的な麻酔性鎮痛剤より安全である。
【０００４】
理想的な鎮痛剤は、Bovill, J.G.ら（Drugs, 33, 520, 1987）により示唆されるように、短い発現時間、長い作用、能力を示し、副作用、例えば嗜癖、心臓又は心臓脈管系の阻害、及び呼吸阻害を示さないべきである。痛みの緩和のために、キシロカイン又はブピバカインのような局所的麻酔剤は制限された領域にのみ適用できる。更に、局所的麻酔剤は短期間しか作用せず、それらを脳室内に与えた場合でさえ、作用の持続時間はほとんど６時間を超えない。それゆえ、心臓、肺、腹、骨障害、及び産科の手術、激しい火傷及び癌の末期により引きおこされる激しく急性の痛みのために、局所的麻酔は満足いかない。
【０００５】
非麻酔性鎮痛剤、例えばアセトアミノフェン及びアスピリンは弱い程度の痛み、例えば頭痛又は歯痛による痛みのみを緩和することができるが、深刻な痛みの場合には役立たない。Bovill, J.G.らは、Drugs volume 33 、ページ520 において、強力な麻酔性鎮痛剤は中枢神経系においてＭｕレセプターに作用するべきであることを報告している。Hayes, A.G. ら（Br. J.Pharmacol. Vol.79, 731, 1983）は、全ての麻酔性鎮痛剤は嗜癖、協力効果、及び呼吸阻害に関して同じ欠点を示すことを報告している。更に、麻酔性鎮痛剤の作用の持続時間はいくらか短い。通常、鎮痛効果を維持するために、投与間隔を３〜５時間に設定することが必要である。その剤を脊髄に投与した場合でさえ、作用の持続時間は４８時間以下であり得る。
【０００６】
Schmidt, W.K. ら、前掲（1985）によれば、及び臨床的な場合には、ナルブフィンがこれらの麻酔性アゴニスト−アンタゴニスト鎮痛剤において広く用いられている。ナルブフィンは心臓、肺、腹、骨障害、及び産科の手術、激しい火傷及び癌の末期の激しく強い痛みを、種々の非経口的投与経路、例えば筋内、静脈内、クモ膜下及び脳室内経路を介して制御するのに有効であることが見い出されている。しかしながら、その鎮痛作用の持続時間は短い。Wang, J.J.らは、1985, Matsui Hsueh Tsa Chi, volume 23, page 3 において、ナルブフィンのための種々の投与経路のための持続時間に関するデータを示した。静脈内非経口投与について、鎮痛効果は３〜５時間、維持された。脳室内については、鎮痛効果は６〜８時間、維持された。
【０００７】
ナルブフィンアナログ化合物が米国特許第４，６７３，６７９号において見い出されており、それは、置換基Ｒがメチル、プロピル、メチルプロピル、メチルシクロプロピル、又はシクロペンチルであり；Ｒ１及びＲ２が各々水素及びカルボキシル基であり、Ｒ２はラクトン又はメチレン基であってもよく；Ｒ３及びＲ４は水素であるか又は酸素に結合し；そしてＲ５は２〜１８炭素を含むアルカノイル基、ベンゾイル又はハライドである３−モルフィン誘導体を開示する。それは、舌下、口内、又は鼻への投与のために供される医薬投与量を開示する。
【０００８】
ＷＯ特許８２／０３，７６８は、麻酔性アンタゴニスト、麻酔性鎮痛剤及び関連化合物、例えばナルブフィンは、pH調節剤、ゼリー化剤、乳化剤、軟化剤、セルロース誘導体、及びＴｗｅｅｎ８０有形剤、例えば鼻用溶液、鼻用懸濁液、鼻用軟膏、及び鼻用ゼリーで調製されたことを示した。欧州特許Ａ１第１７０，０９０は、３−ヒドロキシモルフィナンの置換化ベンゾレートエステルプロドラッグ誘導体を示した。その化合物は鎮痛剤又は麻酔性鎮痛剤として役立ち、カプセル、錠剤、懸濁液、坐剤及び注入剤のための投与形態を供する。米国特許４，７２２，９２８は、治療効果のために役立つ３−ヒドロキシモルフィンのＮ−オキシドプロドラッグ誘導体及び部分的モルフィナン鎮痛剤、アゴニスト−アンタゴニスト、及び麻酔性鎮痛剤を示した。これらの化合物は、希釈剤、担体、例えばステアリン酸マグネシウム、セルロース誘導体、ラクトース、デンプンと共に、経口投与形態のための錠剤、粉末、カプセル、懸濁液、シロップ等のために種々の投与形態で調製された。以上の点から、これらの特許全てはナルブフィンを含むがポリナルブフィン誘導体は含まないことが明らかであり、そしてポリナルブフィン誘導体を製造するための方法を示唆する特許はない。
【０００９】
JACS volume 97、ページ3515（1975）において、Ｍｇ（ＯＣＯＣＦ3)2 及びアルカリ試薬の使用、又はナルブフィンと反応するための酸におけるノーライドの使用はナルブフィン含有エステルの形成を導き得る。１９８１年に、Synth.Comm. volume 11 、ページ121 は、ナルブフィン含有エステルを合成するための１−フルオロ−２，４，６−トリニトロベンゼン及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの使用を報告した。１９８３年のBull.Chem.Soc.Jpn. volume 56、ページ639 において、芳香族ナルブフィン含有エステルは、ピリジン、１−クロロ−２，４−ニトロピリジン及び芳香族脂肪酸を混合することによって調製された。１９８４年のTetraheder Lett. volume 25、ページ4943においては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、及びジ−２−ピリジルカーボネートのような反応物が用いられた。しかしながら、これらの方法は、モノナルブフィン含有エステルの産物を記載するだけであった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
それゆえ、本発明の目的は、痛みの緩和において長く作用する鎮痛効果を有するポリナルブフィン誘導体を供することである。
本発明の別の目的は、ポリナルブフィン誘導体を製造するための方法を供することである。
【００１１】
更に別の目的は、ポリナルブフィン誘導体を含み、上述の特性、例えば長期の作用で、短い開始時間で、嗜癖がなく、心臓又は心臓血管系の阻害がなく、呼吸阻害がない等の特性を有する医薬組成物を供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の一態様によれば、ポリナルブフィン誘導体は、次式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
0004024992.tif 000002
【００１４】
（式中、ｎは２以上の整数であり；そしてＲは置換された又は置換されない１〜４０炭素原子を有するヒドロカルビル基である）
を有する化合物を含む。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法は、多塩基カルボン酸、多塩基カルボン酸無水物、及び少くとも２のカルボニルクロライド基を含む多塩基カルボン酸誘導体からなる群から選択されるカルボニル基含有化合物に、ナルブフィン又はナルブフィン塩を反応させるステップを含む。
【００１５】
本発明の更に別の態様によれば、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容される担体を含む。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下の表及び図面は本発明の実施形態を詳述する。
表１は、本発明を具体化する式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体の物理特性を示す。
表２は、ラット及びウサギについての種々の動物血液テストにおける式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体を含むソフト・ドラッグの半減期を示す。
【００１７】
表３は、イヌ及びヒトについての種々の血液テストにおけるソフト・ドラッグの半減期を示す。
表４は、式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体を含む医薬組成物中の賦形剤を示す。
表５は、医薬組成物についての安定性テストを示す。
【００１８】
表６は、５匹のビーグル犬へのセバコイルジナルブフィン（ＳＤＮ）の注入により得られたジナルブフィンの薬力学的パラメータを示す。
表７は、同じビーグル犬へのセバコイルジナルブフィン（ＳＤＮ）の種々の投与量の注入により得られたジナルブフィンの薬力学的パラメータを示す。
表８は、いくつかのモノナルブフィンエステルを示す。
【００１９】
表９は、いくつかのポリナルブフィンエステルを示す。
発明の詳細な記載
本発明のポリナルブフィン誘導体は、次式：
【００２０】
【化５】
0004024992.tif 000003
【００２１】
（式中、ｎは２以上の整数であり；そしてＲは置換された又は置換されていない１〜４０炭素原子を有するヒドロカルビル基である）
を有する化合物を含む。
ヒドロカルビル基は、好ましくは、１〜４０炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルキレン、３〜１２炭素原子を有する置換されたもしくは置換されていない脂環式基、又は６〜４０炭素原子を有する置換されたもしくは置換されていない芳香族基からなる脂肪族基であり、そしてｎは２〜４の整数である。ヒドロカルビル基は、より好ましくは、２０〜３５炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルキレン、３〜８炭素原子を有する脂環式基であって置換されていないもしくは１〜８炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルキレンで置換されたもの、又は置換されていないもしくは１〜８炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルキレンで置換されたフェニルである。
【００２２】
式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体は、ナルブフィン又はナルブフィン塩、例えばナルブフィンヒドロクロライドを、多塩基カルボン酸、多塩基カルボン酸無水物、及び少くとも２のカルボニルクロライド基を含む多塩基カルボン酸誘導体からなる群から選択されるカルボニル基含有化合物と反応させるステップを含む方法により調製される。
【００２３】
多塩基カルボン酸は、好ましくは、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、ドコサン酸、３，３−ジメチルグルタル酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、イソフタル酸、フタル酸、トリメシン酸、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸、ピロメリト酸等からなる群から選択される。
多塩基カルボン酸無水物は、好ましくは、アジピン酸無水物、スベリン酸無水物、セバシン酸無水物、ドデカン二酸無水物、ドコサン酸無水物、３，３−ジメチルグルタル酸無水物、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸無水物、イソフタル酸無水物、フタル酸無水物、トリメシン酸無水物、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸無水物、ピロメリト酸無水物等からなる群から選択される。
【００２４】
多塩基カルボン酸誘導体は、アジポイルクロライド、スベロイルクロライド、セバコイルクロライド、ドデカンドイルクロライド、ドコサニオイルクロライド、３，３−ジメチルグルタル二酸クロライド、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸クロライド、イソフタロイルクロライド、フタロイルクロライド、トリメソイルクロライド、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸クロライド、ピロメリトイルクロライド等からなる群から選択される。
【００２５】
上述の過程における、ナルブフィン又はナルブフィン塩のカルボニル基含有化合物との反応は、好ましくは、メチレンクロライド、エチレンクロライド等からなる群から選択される有機溶媒、好ましくはスチレンクロライドの存在下で行われる。
上述の過程において、ナルブフィン塩の中で、ナルブフィンヒドロクロライドが最も好ましくは試薬として用いられる。ナルブフィンヒドロクロライドから解離したヒドロクロライドを中和するため及び反応の間になお反応混合物のpH値を調節するため中和剤が反応混合物に添加される。中和剤は、ジメチルアミン、トリメチルアミン、２−ピリジンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ′−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ＨＯＢＴ等からなる群から選択され、好ましはトリメチルアミンである。反応混合物のpH値は好ましくは、８〜１０の範囲に調節される。反応温度も生成物収率に大きく作用し、好ましくは−１０℃〜１００℃に調節される。芳香族脂肪酸を用いる場合、反応温度は０℃〜８０℃に好ましくは調節され、より好ましくは室温未満で−１０℃を超える。芳香族脂肪酸ハライドを用いる場合、その反応温度は好ましくは−１０℃〜５０℃の間に調節され、より好ましくは室温未満で−１０℃を超える。
【００２６】
カルボニル基含有化合物中に含まれるカルボキシル基の数は、要求される式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体のｎ値に等しいか又はそれより大きいことが必要である。
ナルブフィン又はナルブフィン塩の上述のカルボニル基含有化合物に対するモル比は、好ましくはｎが２である場合、１：１より大きく、ｎが３である場合、２：１より大きく、又はｎが４である場合、３：１より大きい。ｎが２である式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体を製造する場合、ナルブフィンのカルボニル基含有化合物に対するモル比が２：１である場合、収率は８０％であり；ナルブフィンのカルボニル基含有化合物に対するモル比が２．２：１である場合、収率は８５％であり；そしてナルブフィンのカルボニル基含有化合物に対するモル比が２：１．１５である場合、収率は９０％にまで達し得る。
【００２７】
式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体は、要求される生成物のｎ値より小さい数のｎ値を有し、かつ少くとも１のカルボキシル基を含む式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体を、ナルブフィン又はナルブフィン塩と反応させることによって調製することもできる。例えばｎが３である式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体を調製する場合、ｎが２であり、かつ少くとも１のカルボキシル基を含む式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体を反応混合物中に用いてナルブフィン又はナルブフィン塩と反応させて要求される生成物を形成することができる。
【００２８】
溶媒、例えば水及びメタノールによる分解を防ぐため、又は環境的に好ましくない溶媒、例えばＴＨＦ、ヘキサン、エーテル等を用いるのを避けるため、又は結晶化の過程においてゆっくりとした生成速度を示すメチレンクロライド及びエチレンクロライドのような溶媒を用いるのを避けるため、本発明の方法において精製ステップにおいて複数の溶媒及び複数の段階が用いられる。例えば、本発明の方法において、２段階精製において、最初の段階でエタノール溶媒が用いられ、そして第２の段階においてエタノール／プロパノール多重溶媒が用いられる。
【００２９】
表１は、ＮＭＲ，ＩＲ，ＵＶ，ＧＣ−ＭＳにより分析した式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体のいくつか、例えばアジポイルジナルブフィンエステル、スベロイルジナルブフィンエステル、セバコイルジナルブフィンエステル、ドデカンジオイルジナルブフィンエステル、イソフタロイルジナルブフィンエステル、フタロイルジナルブフィンエステル、１，３−シクロヘキセン二酸ジナルブフィンエステル、ドコサノジックジナルブフィンエステル、３，３−ジメチルグルタリオイルジナルブフィンエステル、トリメソイルトリナルブフィンエステル、１，３，５−シクロヘキサン三酸トリナルブフィンエステル、ピロメリトイルテトラナルブフィンエステルの物理特性を示す。これらの化合物は、経口、局所経路又は非経口投与、例えば筋内、心臓血管内、静脈内、及び髄腔内投与のための種々の投与形態を形成するように調製した。
【００３０】
ポリナルブフィン誘導体ソフトドラッグのデザイン
式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体は、“ソフト・ドラッグ”に調剤することができる。用語“ソフト・ドラッグ”はプロドラッグ又はハード・ドラッグと異なる。一般に、ハード・ドラッグは出発材料からの合成により調製され、天然の産物から精製された製品である。これらのハード・ドラッグは通常、いくらかの活性を有し、ミネラル毒性と組み合わさる。プロドラッグは薬物動力学及び薬力学の研究により開発された。これらのプロドラッグは２つの部分、即ち活性部分及び未知の部分に代謝される。ナルブフィンソフト・ドラッグのためには、最初にその薬剤（ナルブフィン）の活性型を知り、次に非活性及び非毒性化合物と共にナルブフィンの活性型から非毒性プロドラッグを合成することが必要であった。図１に示す通り、ナルブフィンソフト・ドラッグの式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体は動物の体内で代謝されて生物活性ナルブフィンを遊離する。ポリナルブフィン誘導体は、代謝によりナルブフィン及び非活性及び非毒性代謝物に変換することができる。それゆえ、ナルブフィンソフト・ドラッグは一般的なナルブフィンプロドラッグ又はハード・ドラッグと異なる。それは毒性代謝物に変換されないので、ソフト・ドラッグデザインは最も安全な方法である。
【００３１】
ポリナルブフィン誘導体の特性
Ｉ．ラット実験について
（ａ）ジナルブフィンセバコイルエステル（ＳＤＮ）をアセトニトリルに溶かした。その濃度は７．７５mg／mlであった。
（ｂ）２５０mlの全血を、これにより形成されたジナルブフィンセバコイルエステルソフト・ドラッグを投与したラットから収集し、抗凝血剤を加えた。
II．ウサギ実験について
（ａ）ジナルブフィンエステルセバコイルエステルをアセトニトリルに溶かした。その濃度は５．２mg／mlであった。
【００３２】
（ｂ）１５０mlの全血を、これにより形成されたジナルブフィンセバコイルエステルソフト・ドラッグを投与したウサギから収集し、抗凝血剤を加えた。
III ．イヌ実験について
（ａ）ジナルブフィンセバコイルエステルをアセトニトリルに溶かした。その濃度は１２．５mg／mlであった。
【００３３】
（ｂ）２００mlの全血をこれにより形成されたジナルブフィンセバコイルエステルソフト・ドラッグを投与したイヌから収集し、抗凝血剤を加えた。
IV．ヒト実験について
（ａ）ジナルブフィンセバコイルエステルをアセトニトリルに溶かした。その濃度は１０mg／mlであった。
【００３４】
（ｂ）２５０mlの全血をこれにより形成されたジナルブフィンセバコイルエステルソフト・ドラッグを投与したヒトから収集し、抗凝血剤を加えた。
全ての血液収集物をＨＰＬＣにより分析した。種々の動物テスト及びヒトテストにおける半減期を表２及び表３に示す。ラットについて半減期は２．８分であり、ウサギは７．０分であり、イヌは２７．８分であり、そしてヒトは９．０分であった。９０％のジナルブフィンセバコイルエステル（ＳＤＮ）をナルブフィンに変換する変換時間は、ラットについて１０分であり、ウサギについて２５分であり、イヌについて９５分であり、そしてヒトについて３０分であった。
【００３５】
長く作用する医薬組成物
Gelders, Y.G. は、Int.Clin.Psychophacol. volume l, page 1 (1986 ）において、ハロペリドールのための長く作用するプロドラッグとしてのハロペリオドールデカノエートに関して報告した。そのプロドラッグの筋内非経口投与を与えると、鎮痛効果は１日２〜４回から月に１〜２回に広げられる。１９８７年に、Norman T.R. は、Int.Clin.Psychopharmacol Volume 2, pages 299-305において、フルフェナジンからのフルフェナジンデカノエートの調製に関して報告した。１９８８年に、Hinko, C.N. は、Neuropharmacology volume 27 、ページ475 〜483 において、ニペクチン酸のエステルの調製に関して報告した。１９８８年に、Broekkamp C.L.は、J.Pharm.Pharmacol. volume 40、ページ434 〜437 において、モルフィンからのニコチノイルモルフィンエステルの調製に関して報告した。Joshi, J.V. からは、1989, Steroids, volume 53, pages 751〜761 において、ノルチステロンエナンタートの前駆体調製に関して報告し、ここでは、投与は、２ケ月まで長く設定することができる。
【００３６】
一般に、長く作用する治療効能を維持するために、薬剤をエステル化することができる種々の投与形態が調製され、そして油ビヒクル中に懸濁されて非経口懸濁投与を形成する。動物の体に投与される場合、これらの薬剤の遊離速度はゆっくりになり、これは、脂肪における溶解度の増加又はより少い血流のような因子により引きおこされる。これらの場合において、投与間隔は、長く作用する効果に関してより長く設定できる。１９８６年に、Gelders は、Int.Clin.Psychophacol, volume 1, page 1 において、Hinko, C.N. らは、Neuropharmacology volume 27, page 475 (1998 ）において、ゴマ油又はダイズ油の前駆体ハロペリドールデカノエートへの添加が調節された投与形態を形成することを報告した。しかしながら、単に薬剤を油に懸濁することが、時折、迅速な遊離を達成することができた。例えば、Tanaka, T.は、1974, Chem.Pharm.Bull. volume 32、ページ1275〜1284において、テストステロン懸濁液の筋内投与のために、テストステロンの遊離が迅速であることが見い出された。１９９０年に、Titulaer, H.A.C.は、J.Pharm.Pharmacol. volume 42、ページ810 〜813 において、非経口油中の懸濁アルテミシニンが筋内、静脈内、経口、及び直腸投与のための種々の投与形態を作ることを報告した。その薬剤は迅速に遊離された。１９９４年に、Zuidema, Zらは、International J. of Pharmaceutics, volume 105, page 189 〜207 において、非経口投与のための投与形態の速度及び範囲が極めて不安定で可変的であることを報告した。一般に、長く作用する投与形態を得る目的のために薬剤を油ビヒクルに懸濁するいずれの試みも物理的溶解性、安定性、及びビヒクルからの遊離速度を考慮することを必要とした。
【００３７】
上述の研究によれば、油ビヒクル中に懸濁され又は溶解されたエステル化投与形態を含む医薬組成物は、確かに、長い持続的治療効果を達成しなっかた。それは、更なる証拠及び研究を必要とした。これらの先行技術は、ホルモン又は抗精神病性薬剤のための活性成分を含むいくらか長く作用する医薬組成物を開示した。先行技術に言及される活性成分のこれらの化学構造は、麻酔性アゴニスト−アンタゴニストとして機能するポリナルブフィン誘導体と異なる。それゆえ、先行技術は本発明についていずれの教示も有さない。本発明はこれらの要因を考慮に入れ、作用の持続時間を伸ばす目的を達成するため多くの障害を克服した。
【００３８】
本発明は、ポリナルブフィン誘導体のための長く作用する投与形態も供する。それは、ポリナルブフィン誘導体を注入用油ビヒクルに、又はリン酸緩衝液に、一般的な賦形剤の添加と共に加えて制御放出投与形態を形成する。本発明において、注入用油ビヒクルは、ゴマ油、ラッカセイ油のエチルエステル、又はダイズ油から選択される。一般的賦形剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＢＨＡ，ＢＨＴ、クレモフォアＥＬ、プルロニック、ソルトール、又はＳｐａｎから選択された。
【００３９】
長く作用する投与形態のプロセッシングについてのいくつかの問題が克服される必要があった。それら問題の１つは油ビヒクル中のポリナルブフィン誘導体の分散が沈殿、結晶化の混濁を引きおこし得ることに関する。別の問題は、溶けた活性成分の全量が低いことがあった。賦形剤を加える場合でさえ、溶けたポリナルブフィン誘導体の全量は少く、例えば８．５％〜１６．８％であり、まだ理想的と認められる濃度９５％よりかなり遠い。それゆえ、複数の賦形剤を用いるストラテジー、又は温度上昇はその過程に適合した。その結果は満足いかなかった。ポリナルブフィン誘導体の全量は増加するが、いくらかは９５％に遠く、他のものは９５％を超えたが非経口投与に適合しなかった。
【００４０】
表４に示す通り、ポリナルブフィン誘導体の長く作用する投与形態を形成する好ましい賦形剤を列記する。メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール及びスパンから１又は複数の賦形剤を選択した。これらの賦形剤はポリナルブフィン誘導体と油ビヒクルとの間の問題、例えば沈殿、結晶化混濁を解決し得る。表５は、添加された賦形剤の量が０．０１〜４６％の間であり、溶けたポリナルブフィン誘導体の全量が９５％超であったことを示す。
各々の油及びリン酸緩衝液に懸濁し又は溶解したポリナルブフィン誘導体を含む医薬組成物を筋内、静脈内、非経口投与により鎮痛効果についてイヌ及びSprague Dawleyラットのような動物においてテストした。
【００４１】
制御放出投与形態のための注入用油ビヒクルの選択
（１）材料
ゴマ油（Sigma, MO, USA）、ダイズ油（Sigma, MO, USA）、及びラッカセイ油（Chun Siu, Taipei, Taiwan）を本発明においてポリナルブフィン誘導体のための油ビヒクルとしてテストした。リン酸緩衝液は、１．９ｇの一塩基リン酸カリウム、８．１ｇの二塩基リン酸カルシウム、及び４．１ｇの塩化ナトリウムを１リッターの水に加えてpH７．４の等張緩衝液を作った。
【００４２】
（２）実験
各々の実験グループは６のサンプルを有する。透析バッグに５０mg（０．１２７mmol）のナルブフィンヒドロクロライド、又は４５mgのナルブフィン遊離塩基（０．１２７mol ）を入れた。１mlの上述の油ビヒクル又はリン酸緩衝液を加えた。次にその溶液を透析バッグに満たした。その透析バッグのためのカット・オフは１２，０００〜１４，０００分子量であった。１５０mlのリン酸緩衝液を含むヨウ素フラスコ２５０mlを透析バッグに入れた。そのフラスコ内に磁石撹拌棒（Fargo, Taipei, ROC）を入れた。透析は５００rpm の撹拌速度で行い、各々の沈殿からのナルブフィンの遊離速度を測定した。各々の沈殿から遊離されたナルブフィン成分を検出するためにＵＶ分光光度計（Shimadzu, Kyoto, Japan）を用いた。
【００４３】
（３）結果
各々の調製物（油ビヒクル及びリン酸緩衝液）からのナルブフィンの放出プロフィールを図２及び３に列記する。図２に示す通り、ビヒクルとしてのゴマ油での調製物は最もゆっくりした遊離速度（ｐ＜０．０５）を有し、１〜１１時間の期間の後に他の３つの調製物に大きな差はなかった。図２は、遊離したナルブフィン遊離塩基の量は、１７〜２８時間の期間の後、ラッカセイ油及びリン酸緩衝液でよりゴマ油での調製物においてより少いことも示す（ｐ＜０．０５）。
【００４４】
図３は、調製物（Ａ）ゴマ油に溶かしたナルブフィンヒドロクロライド、調製物（Ｂ）リン酸緩衝液に溶かしたナルブフィンヒドロクロライド、及び調製物（Ｃ）ゴマ油に溶かしたナルブフィン遊離塩基から放出されたナルブフィンの量を示す。最初の３時間において、（Ｂ）の放出は（Ａ）より大きく、（Ａ）の放出は（Ｃ）より大きい。３〜２８時間の期間の後、（Ａ）の放出は（Ｃ）より大きい。
【００４５】
モノナルブフィン誘導体の長く作用する調製物についての薬力学的研究
（１）動物
Sprague Dawleyラット（１７５〜２２５ｇ）を用いた。各々のグループは６匹のラットからなり、各々のラットに後ろの脚に筋内に１回、注入した。
（２）材料
Ａ．鎮痛効果についての投与量応答曲線
（ａ）ナルブフィンヒドロクロライド、投与量：１００mg／kg、１０mg／kg、１mg／kg、０．５mg／kg、０．１mg／kg、０．０５mg／kg、０．０１mg／kgを用いた。
【００４６】
（ｂ）モルフィンヒドロクロライド、投与量：１０mg／kg、５mg／kg、１mg／kg、０．５mg／kg、０．１mg／kg、０．０５mg／kg、０．０１mg／kgを用いた。（ｃ）ブプレノルフィンヒドロクロライド、投与量：１００mg／kg、１０mg／kg、５mg／kg、１mg／kg、０．５mg／kg、０．１mg／kg、０．０１mg／kgを用いた。
Ｂ．モノナルブフィン誘導体についての薬力学的研究
（ａ）塩類溶液中２５マイクロモル／２．８mlのナルブフィンヒドロクロライド及びゴマ油中２５マイクロモル／２．８mlのナルブフィン塩基を対照グループとして用いた。各々のラットについての投与量はkg当り筋内に２５マイクロモルであった。
【００４７】
（ｂ）２５マイクロモル／２．８mlのモノナルブフィン誘導体、例えばプロピオニルモノナルブフィンエステル、エナンチルモノナルブフィンエステル、ピバリルモノナルブフィンエステル、ベンゾイルモノナルブフィンエステル、デカノイルモノナルブフィンエステルを溶解して制御放出投与形態を形成するために用いた。各々のラットについての投与量は筋内にkg当り２５マイクロモルであった。
【００４８】
（３）実験
本実験において、−２０℃に維持した温度での循環冷エタノール浴をセットした。投与後、ラットの尾（先端から１／３）をその浴に浸した。ラットがその浴からその尾を動かす（ｆｌｉｃｋ）潜伏時間を測定して鎮痛いき値とした。種々のオピウムアルカロイド調製物の効果をこのテストで測定した。
【００４９】
鎮痛効果は次の通り計算することができる：
鎮痛効果（％）＝（投与後のフリッキング（ｆｌｉｃｋｉｎｇ）時間−投与前のフリッキング時間）／（テスト終了時間−投与前のフリッキング時間）×１００％
投与前３５，２５，１５分に、雄のSprague Dawleyラット（１７５〜２２５ｇ）を基本的応答能力を測定するようテストした。コールド・ソア（cold sore ）から尾を守るため実験を停止する時間を４０秒に設定した。４０秒以内にコールド・ソアは見られなかった。５分後に、薬剤をラットに与え、フリックテストを１０分又はそれ超ごとに行った。
【００５０】
（４）結果
Ａ．投与量応答曲線
筋内注入についての最大鎮痛効果はモルフィンヒドロクロライドについて１０mg／kg、ナルブフィンヒドロクロライドについて１００mg／kg、及びブプレノルフィンについて１００μｇ／kgにおいて見い出された。その投与量応答曲線を図４に示す。
【００５１】
Ｂ．薬力学研究
図５は、ナルブフィン遊離塩基の鎮痛持続時間がモノナルブフィン誘導体の各々の調製物からのものよりかなり短いことを示す。
ポリナルブフィン誘導体の長く作用する調製物についての薬力学的研究
（１）動物
６匹の雄のSprague Dawleyラット（１７５〜２２５ｇ）、及び６匹のモルモット（２００〜２５０ｇ）を用いた。
【００５２】
（２）材料
（ａ）ナルブフィンヒドロクロライド、ラットについての投与量は１５．６２５μＭ／kg、６２．５μＭ／kg、２５０μＭ／kgである。モルモットについての投与量は５００μＭ／kg、２５０μＭ／kgであった。
（ｂ）ナルブフィンヒドロクロライド非経口投与形態、ナルブフィンヒドロクロライドを０．９％の通常の塩類溶液に溶かした。
【００５３】
（ｃ）ジナルブフィンセバコイルエステル、投与量は７．８１２５μＭ／kg、３１．２５μＭ／kg、１２５μＭ／kgであった。
（ｄ）５０mg／mlジナルブフィンセバコイルエステル非経口投与形態、ジナルブフィンセバコイルエステルをゴマ油に溶かした。
（３）結果
図６及び７に示す通り、筋内注入についての大きな鎮痛効果が、ナルブフィンヒドロクロライドについて、ラットについて１５．６２５，６２．５，２５０μＭ／kgで、モルモットについて５００μＭ／kg及び２５０μＭ／kgで見られた。図８に示すように、セバコイルジナルブフィンについて、その大きな鎮痛効果は、筋内注入のために投与した投与量に比例し、７．８１２５μＭ／kg、３１．２５μＭ／kg、１２５μＭ／kgで見い出された。その鎮痛効果は、投与量が１２５μＭ／kg未満である場合、４〜５日まで伸びた。臨床的実験において、筋内注入について４〜５日、維持される鎮痛効果が、Schmidt, W.K. ら（Drug Alohol Depend 14, 339, 1985）により報告されたナルブフィンヒドロクロライドの２０mg／６５kg（０．３０８mg／kg）で見い出された。ラットへの筋内注入のための鎮痛効果の同じレベルが１５．６２５μＭ／kg（６．１６５mg／kg）で要求された。
【００５４】
５０％鎮痛効果は、（図９に示すナルブフィン遊離塩基２５０μＭ／kgに等価な）セバコイルジナルブフィン１２５μＭ／kgの筋内注入について８８時間に伸びた。セバコイルジナルブフィンの鎮痛効果は、ナルブフィンヒドロクロライドの８．８倍であった。それゆえ、その鎮痛効果は１２５μＭ／kgのセバコイルジナルブフィンエステルの１２５μＭ／kgをヒトの体に投与する場合、４〜５日と見積もられる。
【００５５】
臨床上で、その鎮痛効果はナルブフィンヒドロクロライドの２０mg／６５kg（０．３０８mg／kg）での筋内注入の一回の投与について４〜５時間、伸びた。上述の注入の量は約１０mlであった。しかしながら、鎮痛効果は、代謝により、８８mlのナルブフィンヒドロクロライドの投与でさえ４〜５日維持することができなかった。その上、このような非経口容量は一回の投与のために理想的でなかった。本発明は改良を行った。７．１５mlゴマ油形態におけるセバコイルジナルブフィンの一回の投与量を希釈することにより、非経口投与は、４〜５日の鎮痛効果を維持することができた。これは、ポリナルブフィン誘導体からのナルブフィンの遊離の多重の段階のためであり、このような効果は急性及び慢性の痛みの治療のために適当に十分であった。
【００５６】
ビーグル犬におけるポリナルブフィン誘導体の長く作用する調製物についての薬力学的研究
（ａ）方法
６匹のビーグル犬を用いた。５匹のビーグル犬に３０mg／kgの長く作用するセバコイルジナルブフィンエステル油状非経口投与を各々筋内注入し、他の１匹に１００mg／kgの長く作用するセバコイルジナルブフィンエステル油状非経口投与を注入した。１，２，６，２４，３０，４８，５４，７２，７８，９６，１０２，１２０，１６８，１９２時間、イヌの前足に静脈を介して血液サンプルを収集した。血漿中のナルブフィン及びセバコイルジナルブフィンエステルの濃度を測定した。時間と濃度との関係をＰＣＮＯＮＬＩＮコンピュータープログラムにより分析した。２−コンパートメントモデル及び薬力学パラメータを計算してイヌにおける薬剤の吸収、分解、代謝、及び排出を示した。
【００５７】
（ｂ）結果
図１０及び図１１に示す通り、注入用油ビヒクル中のセバコイルジナルブフィンエステルの吸収は、ゼロオーダーで示した。投与量が増加するにつれて、吸収時間も増加し、鎮痛治療効能はより長い持続時間を示す。動物におけるセバコイルジナルブフィンエステルの分解は２−コンパートメントモデルに最も適合した。表６に示す通り、排出の半減期は約３０時間であった。それは約１時間であるナルブフィンヒドロクロライドのものよりかなり長かった。これは、ポリナルブフィン誘導体の調製がナルブフィンヒドロクロライドの伝統的な調製物より長い鎮痛効果を有するからである。
【００５８】
その上、セバコイルジナルブフィンエステルのバイオアベイラビリティーは約６３％であった。表７のデータを表６のものと比較した。結果は、２つの異なる投与について類似したＡＵＣ／Ｄｏｓｅ及び類似した全クリアランス（Ｃｌｔ）を示した。これにより、セバコイルジナルブフィンエステルは、直線的な速度を示し、セバコイルジナルブフィンエステルの投与量は増加し、ゼロオーダー吸収速度定数（Ｋ0 ）も比例して増加し、そしてゼロオーダー吸収の持続時間（吸収時間）も比例して増加した。
【００５９】
ポリナルブフィン誘導体は、医薬として許容される長く作用する非経口投与形態又は経口、油状非経口投与及び他の投与のための種々の医薬投与形態に調剤することができ、それらは１日１回、又は数日に１回、投与することができる。多くの量を投与した場合でさえ、都合の悪い効果の発生は最小であった。本発明の利点は先に記載され、例えば治療の質を改善するはずである、長い持続時間、都合の悪い効果の排除、及び安全性である。投与間隔は術後患者について３〜５時間のかわりに２４時間より長く設定することができる。末期の癌段階の患者について、入院のかわりの投与形態での本発明の投与は同じ治療効能を作り出し得る。
【００６０】
ポリナルブフィンは、動物の体内で生物活性ナルブフィンを放出するであろうソフトドラッグとしてデザインすることができる。一般に、薬剤は活性形態及び不活性形態に代謝される。ポリナルブフィン誘導体ソフトドラッグは動物の体内で生物活性ナルブフィンを放出するのみであろう。新しく列記した塩の型、立体異性体型及びプロドラッグはUS FDA及び他の国によりまとめられる。新しい薬剤は薬理学的及び毒物学的テストを通過しなければならないので、Ｒ＆Ｄ過程における７，０００の新しい薬剤のうちの通常、１つだけが市場向きの薬剤である。ポリナルブフィン誘導体ソフトドラッグは生物活性ナルブフィンのみを放出するので、それは短い期間で市場向きの薬剤を作るであろう。
【００６１】
【実施例】
＜実施例１＞  プロピオニルナルブフィンエステルの調製
７５mlのメチレンクロライド及び３．５７ｇ（０．０１モル）のナルブフィンを２５０mlの丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れて冷やし続けた。その内容物を撹拌し、０．１６モルのトリエチルアミンを徐々に加えた。迅速に撹拌しながら別に０．０１１モルの無水プロピオン酸を含む２０mlのメチレンクロライド溶液を滴下して加えた。次にその混合物を室温で１時間、撹拌した。２０mlの１０％炭酸ナトリウム溶液を加えてその残留酸を中和し、水溶性不純物を除去した。硫酸ナトリウムを加えてその溶液を脱水した。真空乾燥した後、プロピオニルモノナルブフィンエステル固体を得た。その産物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製した。
【００６２】
＜実施例２〜８＞  ナルブフィンエステルの調製
表８に列記した異なるモノナルブフィンエステルを調製するために実施例１の手順を行った。
＜実施例９＞  アジポイルジナルブフィンエステルの調製
５ｇのナルブフィンヒドロクロライド及び２０mlの乾燥ジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れた。５分後に、その内容物を５分、撹拌し、４．４mlのトリエチルアミンを徐々に加えた。アジポイルクロライドを含む更に５mlのジクロロメタン溶液を滴下して加えた。その反応混合物を３０分、撹拌した。次に、そのフラスコを氷浴から除去し、室温下で更に３０分、撹拌を続け、次にろ過して塩を除去した。そのろ液を１０mlのジクロロメタンに加え、次に１０mlの飽和塩類溶液で洗い、次に１０mlの５％クエン酸溶液を加えた。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、その有機相を濃縮した。その有機相についての酢酸エチル及びプロパノール中の結晶化ステップを用いて４．２ｇのアジポイルジナルブフィンエステルを得た。その融点は生成物について７８〜７９℃であると決定された。
【００６３】
＜実施例１０〜１４＞  他のジナルブフィンエステルの調製
実施例９の手順を表９に列記される異なるポリナルブフィンエステルを調製するために行った。
＜実施例１５＞  セバコイルジナルブフィンエステルの調製（方法Ｉ）
２０．２ｇのセバコイル酸及び２００mlのジメチルアミンを丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れた。５分後に、その内容物を３０分、撹拌し、３２．４ｇの２−ジピリジンカーボネートを徐々に加えた。５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルピリジン及び７８．８ｇのナルブフィンヒドロクロライドを加え、その反応混合物を３０分、更に撹拌した。次に、そのフラスコを氷浴から除去し、温度を室温に上げて、更に１８時間、撹拌し、次にろ過して塩を除去した。反応を完了した時に酢酸を加えて中和し、ろ液のpH値を約７に調節した。次にその溶液をエバポレーションにかけてジメチルアミンを除去した。除去により５００mlのメチレンクロライドを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で３回、２０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、有機相を濃縮した。５０．２ｇのセバコイルジナルブフィンエステルの５０．２ｇの黄色がかった固体を有機相についての酢酸エチル及びｎ−ヘキサンにおける結晶化により得た。
【００６４】
＜実施例１６＞  セバコイルジナルブフィンエステルの調製（方法II）
１．８４ｇのオクタン酸及び５mlのメチレンクロライドを丸底フラスコにかえた。３．９３ｇのナルブフィンヒドロクロライド及びトリエチルアミンをフラスコに入れた。室温での反応のために撹拌を３０分、行った。その反応の後、フラスコを５分、氷浴に入れた。塩の形成により、混合物をろ過して濃縮した。５mlの１０％重炭酸ナトリウムを加えて油状物を溶かした。次にその溶液のpHを５ＮＨＣｌで２．０に調節してセバコイルジナルブフィンエステルを沈殿させた。その沈殿を丸底フラスコに入れ、５mlのジメチルアミンで溶かした。そのフラスコを氷浴に入れた。次に、２．１６ｇの２−ジピリジンカーボネート、３．９３ｇのナルブフィンヒドロクロライド、及び１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルピリジンを氷浴中で混合し、３０分、撹拌を続けた。次に、その反応を室温で１８時間、行った。次に反応溶液を氷浴条件下で５分、ろ過して塩を形成した。その溶液を乾燥させ、次に２０mlのジクロロメタンを加え、１０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で３回、洗い、次に１０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、有機相を濃縮した。その有機相についてのアセチルアセテート及びイソプロパノールにおける再結晶化により黄色がかった固体（セバコイルジナルブフィンエステル）を得た。
【００６５】
＜実施例１７＞  １，３−シクロヘキサン二酸ジナルブフィンエステルの調製２ｇのナルブフィンヒドロクロライド及び１０mlのジクロロメタンと丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れた。５分後に、その内容物を撹拌し、１．７６mlのトリエチルアミンを徐々に加えた。迅速に撹拌しながら、０．５３ｇの１，３シクロヘキサン二酸クロライドを含むジクロロメタン溶液５mlを滴下して加えた。３０分の反応の後、そのフラスコを氷浴から除いてその反応を更に３０分、続けた。その反応が終了した後、溶液を５分、氷浴に入れて塩を形成した。その溶液をろ過して塩を除去し、そのろ液に２０mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで３回、２０mlのクエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、その有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより白色固体（１，３シクロヘキサン二酸ジナルブフィンエステル）を得た。その分子式はその生成物についてＣ50Ｈ62Ｎ2 Ｏ10であると決定された。
【００６６】
＜実施例１８＞  ドコサノジックジナルブフィンエステルの調製
２ｇのナルブフィンヒドロクロライド及び１０mlのジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れた。５分後に、１．０３ｇのドコサン二酸クロライドを含む１．７６mlのトリエチルアミン及び５mlのジクロロメタン溶液を滴下して加えた。３０分の反応の後、そのフラスコを氷浴から除去し、その反応を更に３０分、維持した。その反応を終えた後、溶液を５分、氷浴に入れて塩を形成した。その溶液をろ過して塩を除去し、そのろ液に２０mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで３回、２０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水してその有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより白色固体（ドコサンイジックジナルブフィンエステル）を得た。その分子式はＣ64Ｈ92Ｎ2 Ｏ10であり、分子量はその生成物について１０４８．９２であると決定された。
【００６７】
＜実施例１９＞  ３，３−ジメチルグルタル二酸ジナルブフィンエステルの調製
２ｇのナルブフィンヒドロクロライド及び１０mlのジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴内に入れた。５分後に、０．５ｇの３，３−ジメチルグルタル酸クロライドを含む１．７６mlのトリエチルアミン及び５mlのジクロロメタン溶液を滴下して加えた。３０分の反応の後、フラスコを氷浴から除き、その反応を更に３０分、続けた。反応を終えた後、その溶液を５分、氷浴に入れて塩を検出させた。その溶液をろ過して塩を除去し、そのろ液に２０mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで３回、２０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水して有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより白色固体（３，３−ジメチルグルタルジナルブフィンエステル）を得た。その分子式はＣ49Ｈ62Ｎ2 Ｏ10と決定され、分子量は生成物について８３９．０４と決定された。
【００６８】
＜実施例２０＞  トリナルブフィントリメソイルエステルの調製（方法Ｉ）
５ｇのナルブフィンヒドロクロライド及び２０mlのジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れた。５分後、１．１２ｇのトリメソイルクロライドを含む４．４mlのトリエチルアミン及び５mlのジクロロメタン溶液を別個に加えた。３０分の反応の後、そのフラスコを氷浴から除き、溶液を更に３０分、撹拌した。反応を完了した後、溶液を５分、氷浴に入れた。溶液をろ過して塩を除き、そのろ液に２０mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで３回、１０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより白色固体（４．５ｇのトリナルブフィントリメソイルエステル）を得た。その生成物の式はＣ50Ｈ56Ｎ2 Ｏ10と決定された。
【００６９】
＜実施例２１＞  トリナルブフィントリメソイルエステルの調製（方法II）
１８．６ｇのトリメソイル酸及び１５０mlのジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。５分後に、２０．３ｇの１−クロロ−２，４−ニトロピリジン及び９．９ｇのピリジンを加え、３０分、撹拌を続けた。迅速に撹拌しながら１１８．０５ｇのナルブフィンヒドロクロライドを加えた。次にそのフラスコを氷浴から除去し、その反応を１８時間、続けた。その溶液をろ過して塩を除去し、ろ液に２００mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで４回、２０mlの５％クエン酸で３回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、有機相を濃縮した。９．１ｇのトリナルブフィントリメソイルエステルの白色固体を有機相についてのｎ−ヘキサンの再結晶化により得た。
【００７０】
＜実施例２２＞  １，３，５−シクロヘキサン三酸トリナルブフィンエステルの調製
２ｇのジナルブフィンヒドロクロライド及び１０mlのジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れた。５分後、０．４６ｇの１，３，５−シクロヘキサン三酸クロライドを含む１．７６mlのトリエチルアミン及び５mlのジクロロメタン溶液を加えた。３０分の反応の後、フラスコを氷浴から除き、更に３０分、撹拌を続けた。反応を終えた後、その溶液を５分、氷浴に入れて塩を形成した。その溶液をろ過し、そのろ液に２０mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで３回、洗い、２０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、その有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより白色固体を得た。その分子量はＣ72Ｈ87Ｎ3 Ｏ15であると決定され、分子量は、３，３−ジメチルグルタルジナルブフィンエステルについて１２３４．４９であると決定された。
【００７１】
＜実施例２３＞  ピロメリトイルテトラナルブフィンエステルの調製
２ｇのジナルブフィンヒドロクロライド及び１０mlのジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。５分後に、０．４２ｇのピロメリトイルクロライドを含む１．７６mlのトリエチルアミン及び５mlのジクロロメタン溶液を滴下して加えた。３０分の反応の後、フラスコを氷浴から除去し、その反応を更に３０分、続けた。反応を終えた後、その溶液を５分、氷浴に入れて塩を形成した。その溶液をろ過し、ろ液に２０mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで３回、２０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水してその有機相を濃縮した。３，３−ピロメリトイルテトラナルブフィンエステルの白色固体をカラムクロマトグラフィーにより得た。その分子式はＣ94Ｈ106 Ｎ4 Ｏ20であると決定され、分子量は生成物について１６１１．８８であると決定された。
【００７２】
＜実施例２４＞  注入液の調製
５０mgのセバコイルジナルブフィンエステルを１mlのゴマ油に加え、次に１．８mgのメチルパラベン、０．２mgのプロピルパラベン、及び１０mgのプルロニックＦ６８を加えた。その混合物をわずかに振とうさせて飽和注入液を作った。
＜実施例２５〜２９＞  注入液の調製
５０mgのセバコイルジナルブフィンを１mlのゴマ油に、表４に列記される種々の賦形剤と共に加えた。実施例２４の手順を飽和注入液を調製するために行った。
【００７３】
表  １
アジポイルジナルブフィンエステル
ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）：８２５（Ｉｎｔ，２９．９２％），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．０（ブロード，１Ｈ），３．０〜１．０（ブロード），
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ１７１，１４９，１３２，１３１，１３０，１２２，１１８，９１，６９，８５，６１．９，５９．９，４６，４２．９，４０．７，４０．３，３３．１，３２．８，２７．９，２６．５，２６．２，２３．７，２２．９，１８．３
ＩＲ−３６００−３１００cm-1ブロードバンド、
３０００−２８００cm-1  Ｃ−Ｈストレッチ、１７４５cm-1  Ｃ−ストレッチ。
【００７４】
３６００−３１００cm-1ブロードバンド、
３０００−２８００cm-1  Ｃ−Ｈストレッチ、１７４５cm-1  Ｃ−ストレッチ。
スベロイルジナルブフィンエステル
ＭＰ：１０４−１０５℃
ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）８５３（Ｉｎｔ，１００％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．０５（ブロード  １Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），３．２−１．０（ブロード），
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ１７１．５（２２），１４８．４（３），１３３．０（４），１３１．３（１２），１３０．７（１１），１２１．５（１），１１８．７（２），９１．５（５），７０．０（１４），６６．５（６），６２．９（９），６０．５（１７），４６．１（１３），４３．６（１６），３３．７，３３．６（２３，１８），３２．０（１５），２８．４（２５），２６．７，２６．８（１９，２１），２６．２（８），２４．６（２４），２３．９（７），２３．３（１０），１８．６（２０）
ＩＲ−３７００−３１００cm-1ブロードバンド、
３０００−２８００cm-1  ＣＨストレッチ、１７６０cm-1  Ｃ−ストレッチ
セバコイルジナルブフィンエステル
ＭＰ：１３０−１３１℃
ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）８８１（Ｉｎｔ  ８５％），
11Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），４．０（ｍ），３．１〜１．０（ブロードバンド），
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ１７１．７（２２），１４８．５（３），１３３．０（４），１３１．１（１２），１３０．８（１１），１２１．５（１），１１８．８（２），９１．６（５），７０．０（１４），６６．６（６），６２．９（９），６０．６（１７），４６．１（１３），４３．７（１６），３３．９（２３），３３．６（１８），３２．０（１５），２８．８，２８．９（２５，２６），２６．９，２６．７（１９，２１），２６．２（８），２４．８（２４），２３．９（７），２３．３（１０），１８．７（２０），
ＩＲ−３７００〜３１００cm-1（ブロードバンド）
３０００−２８００  ＣＨストレッチ、１７６０  Ｃ−ストレッチ。
ドデカンジオイルジナルブフィンエステル
ＭＰ：１０３−１０４℃
ＦＡＢ  ＭＳ  Ｍ＋１＝９０９（Ｉｎｔ  １００％），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．１７，３．７〜１．０（ブロードバンド），
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），
δ１７１．７（２２），１４８．５（３），１３３．０（４），１３１．４（１２），１３０．７（１１），１２１．５（１），１１８．（２），９１．６（５），７０．０（１４），６６．６（６），６３．０（９），６０．６（１７），４６．１（１３），４３．７（１６），３３．９（２３），３３．６（１８），３２．０（１５），２８．８，２８．９（２５，２６），２６．９，２６．７（１９，２１），２６．３（８），２４．９（２４），２４．０（７），２３．４（１０），１８．７（２０），
ＩＲ−３７００−３１００cm-1（ブロードバンド），
３０００−２８００  ＣＨストレッチ、１７６０  Ｃ−ストレッチ。
イソフタロイルジナルブフィンエステル
ＭＰ：１５５〜１５６℃
ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）８４．５（Ｉｎｔ  ８５％），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），３．２−１．０（ブロードバンド），
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ１６２．９（２２），１４９．４（３），１３５〜１２９（２３，２６，４，１２，１１），１２２．２（１），１１８．３（２），９１．７（５），６９．３（１４），
ＩＲ−３７００−３２００cm-1（ブロードバンド），
３０００−２７５０  Ｃ−Ｈストレッチ、１７２８  Ｃ−ストレッチ。
フタロイルジナルブフィンエステル
ＭＰ：１３７〜１３８℃
ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋１）８４５（Ｉｎｔ  ３１％），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ８．３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．１（ｓ），４．６８（ｄ，１Ｈ），３．０〜１．０（ブロードバンド），
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ１６３．３（２２），１４８．４（３），１３３．３（４），１３１．２（１２），１３０．４（１１），１２１．５（１），１１８．９（２），９１．８（５），７０．０（１４），６６．５（６），６２．９（９），６０．５（１７），４６．１（１３），４３．７（１６），３３．５（１８），３２．０（１５），２６．９，２６．７（１９，２１），２６．２（８），２３．９（７），２３．３（１０），１８．６（２０），
ＩＲ−３７００〜３２００cm-1（ブロードバンド），
３０００−２７５０  ＣＨストレッチ、１７２８  Ｃ−ストレッチ。
１，３−シクロヘキサン二酸ジナルブフィンエステル
ＦＡＢ  ＭＳ  ＭＨ＋＝８５０（Ｉｎｔ＝１００％），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ６．７６（１Ｈ），６．６４（１Ｈ），４．８４（１Ｈ），４．１７（１Ｈ），３．１５〜１．０（ブロードバンド）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ１７１．６（２２），１４８．４（３），１３３．１（４），１３１．２（１２），１３１．０（１１），１２１．４（１），１１８．８（２），９１．７（５），７０．０（１４），６６．５（６），６３．０（９），６０．６（１７），４６．１（１３），４３．７（１６），４１．７（２３），３３．６（１８），３２．０（１５），３０．２（２４），２６．９，２６．７，２６．３（１９，２１，２５），２５．３（８），２３．９，２３．４（７，１０），１８．７（２０）。
【００７５】
ＩＲ−（ＫＢｒ）３７００〜３１００cm-1（ブロードバンド），１７５０  Ｃ＝Ｏスチレッチ。
ドコサノジックジナルブフィンエステル
ＦＡＢ  ＭＳ  ＭＨ＋＝１２３４（Ｉｎｔ＝３０％）
ＦＡＢ高分解能ＭＳ＝Ｃ64Ｈ92Ｎ2 Ｏ10
３，３−ジメチルグルタル二酸ジナルブフィンエステル
ＦＡＢ  ＭＳ  ＭＨ＋＝１２３４
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ６．７９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），３．２−１．０（ブロードバンド）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ１７１．６（２２），１４８．４（３），１３３．１（４），１３１．２（１２），１３１．０（１１），１２１．４（１），１１８．８（２），９１．７（５），７０．０（１４），６６．５（６），６３．０（９），６０．６（１７），４６．１（１３），４３．７（１６），４１．７（２３），３３．６（１８），３２．０（１５），３０．２（２４），２６．９，２６．７，２６．３（１９，２１，２５），２５．３（８），２３．９，２３．４（７，１０），１８．７（２０）
ＩＲ−（ＫＢｒ）３７００〜３１００cm-1（ブロードバンド）、３０００〜２８００  Ｃ−Ｈストレッチ、１７５０  Ｃ＝Ｏストレッチ
トリメソイルトリナルブフィンエステル
ＭＰ：２３２−２３３℃
ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋）１２２８（Ｉｎｔ  ５０％），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ９．２４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），３．２〜１．０（ブロードバンド），
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ１６２．４（２２），１４８．３（３），１３６．７〜１３０．５（２３，２４，４，１１，１２），１２１．４（１），１１９．０（２），９１．９（５），７０．０（１４），６６．６（６），６２．９（９），６０．５（１７），４６．２（１３），４３．７（１６），３３．６（１８），３２．１（１５），２６．９，２６．７（１９，２１），２６．３（８），２３．９（７），２３．４（１０），１８．７（２０），
ＩＲ−３７００〜３１００cm-1（ブロードバンド、芳香族Ｃ−Ｈスケッチ），３０００〜２８００cm-1，Ｃ−Ｈストレッチ、１７４０cm-1  Ｃ＝Ｏストレッチ。
１，３，５，−シクロヘキサン三酸トリナルブフィンエステル
ＦＡＢ  ＭＳ  ＭＨ＋＝１２３４，
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ６．７９（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），３．２−１．０（ブロードバンド）
ＩＲ−（ＫＢｒ）３７００〜３１００cm-1（ブロードバンド）、３０００〜２８００  Ｃ−Ｈストレッチ、１７５０  Ｃ＝Ｏストレッチ。
ピロメリトイルテトラナルブフィンエステル
ＦＡＢ  ＭＳ  ＭＨ＋＝１２３４（Ｉｎｔ＝４８％），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ６．７９（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），３．２−１．０（ブロードバンド）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ１６３．０（２２），１４８．５（３），１３４．１（２４），１３３．２（４），１３１．４（１２），１３１．０（１１），１２１．７（１），１１８．８（２），９１．８（５），７０．０（１４），６６．５（６），６４．４（２３），６２．９（９），６０．６（１７），４６．２（１３），４３．６（１６），３３．６（１８），３２．２（１５），２７．０，２６．８（１９，２１），２５．３（８），２３．８，２３．５（７，１０），１８．７（２０）
ＩＲ−（ＫＢｒ）３７００〜３１００cm-1（ブロードバンド）、３０００〜２８００  Ｃ−Ｈストレッチ、１７５０  Ｃ＝Ｏストレッチ。
【００７６】
表  ２
─────────────────────────────────
サンプルの分析      排除半減期（分）        回帰直線の相関係数
─────────────────────────────────
ラット全血          ２．２±０．５          −０．９８±０．０３
ラット血漿          ２．８±  −          −０．９９４±  −
ラット赤血球        ２．３±０．６          −０．９５±０．０５
ウサギ全血        １４．９±１．３        −０．９８５±０．００３
ウサギ血漿        ６．９８±０．０３      −０．９９２±０．００２
ウサギ赤血球      ２６．２±４．８        −０．９５３±０．０３
─────────────────────────────────
ｎ＝３
Ｄａｔａ＝平均±Ｓ．Ｅ
表  ３
───────────────────────────────────
サンプルの分析      排除半減期（分）          回帰直線の相関係数
───────────────────────────────────
イヌ全血            ３０．５±０．８    −０．９９９４３±０．０００８
イヌ血漿            ２７．８±０．５        −０．９９５±０．００３
イヌ赤血球          ３３．４±１．４        −０．９６６±０．００７
ヒト全血              ８．８±０．４        −０．９５２±０．００３
ヒト血漿              ９．０±０．４          −０．９３±０．０２
ヒト赤血球            ７．７±０．４          −０．９４±０．０３
───────────────────────────────────
ｎ＝３
表  ４
───────────────────────────────────
実施例
──────────────────────────
成分                24       25       26       27       28       29
───────────────────────────────────
セバコイルジナル   35mg     30mg     25mg     25mg     30mg     50mg
ブフィンエステル   /0.7g    /3.0g    /2.5g    /2.5g    /3g      /5.0g
メチルパラベン                                                  1.8mg
/5.0g
プロピルパラベン                                                0.2mg
/0.02g
Pluronic F68
Pluronic HSI 5
Span 85                                       0.2mg    0.2mg    0.2mg
/0.02    /0.02    /0.02g
Cremophor EL
ゴマ油             1ml      1ml      1ml      1ml      1ml      1ml
/20ml    /100m    /100ml   /100m    /100m    /100ml
ラッカセイ油
───────────────────────────────────
※セバコイルジナブフィンエステル lot No. A9611501 
表  ５
I.M.注入のためのセバコイルジナルブフィンエステル油溶液のテスト結果
──────────────────────────────────
実施例        外観          同定  アッセイ            注意
──────────────────────────────────
24    うすい黄色の油性液  通過    99.5％  結晶沈殿を伴う２／８容器
25    うすい黄色の油性液  通過   105.2％  結晶沈殿を伴う２／８容器
26    うすい黄色の油性液  通過    97.0％
97.3％
27    白色粒状沈殿を伴う  通過   101.2％  45℃テスト
うすい黄色の油状液         101.9％  結晶沈殿
28    結晶沈殿を伴ううす  通過   103.0％  45℃、１Ｍ、１／２容器
い黄色の油状液             103.6％  結晶沈殿
29    うすい黄色の油性液  通過    96.8％  RT  １Ｍ
95.7％  tubid 溶液
30    結晶沈殿を伴ううす  通過   107.0％
い黄色の油状液             106.7％
31    結晶沈殿を伴ううす  通過   102.2％  温度↑
い黄色の油状液                      結晶沈殿↑
32    うすい黄色の油性液  通過   101.4％
101.3％
33    うすい黄色の油性液  通過   101.5％
34    うすい黄色の油性液  通過   106.1％
35    うすい黄色の油性液  通過   109.6％  SPAN 85 0.02％
──────────────────────────────────
表  ６
───────────────────────────────────
パラメータ      イヌ１  イヌ２  イヌ３  イヌ４  イヌ５  平均    SD
───────────────────────────────────
Ａ（μｇ／ml）    20.9    14.1     9.5    14.1    16.5   15.0    4.2
Ｂ（μｇ／ml）     0.46    0.22    0.32    0.36    0.21   0.32   0.10
α（１／ｈ）       8.54    6.85   23.02    4.76    6.74   9.98   7.41
β（１／ｈ）       0.063   0.023   0.024   0.022   0.019  0.030  0.019
k0（μｇ／kgfh） 129.9   149.9   199.1   249.5   174.9  180.6   46.4
t1/2, α.(ｈ）     0.08    0.10    0.03    0.15    0.10   0.09   0.04
t1/2, β.(ｈ）    10.94   30.61   28.64   30.99   37.26  27.69   9.91
Abs. time(ｈ）   164.5    95.6    49.3    58.0    95.6   92.6   45.4
Vc  （１／kg）    13.88   10.21   14.95   10.65   24.50  14.84   5.77
Vss （１／kg）   360.9   450.1   428.1   303.6  1325    573.5  424
k21 （１／ｈ）     0.25    0.13    0.78    0.14    0.10   0.28   0.29
k10 （１／ｈ）     2.20    1.21    0.71    0.75    1.23   1.22   0.60
k12 （１／ｈ）     6.16    5.53   21.55    3.89    5.43   8.51   7.34
Cmax（ng／ml）    59     112     197     255     123    149     77
AUC(h-μｇ／ml)    9.73   11.88   13.75   19.23   13.64  13.65   3.52
Ｆ  （％）        87.9    59.0    40.4    59.6    68.8   63.1   17.3
AUMC (h2μｇ／ml)934.4   915.0   886.2  1217.4  1063.0  983.2  156.1
MRT （Ｈ）        84.3    78.8    61.1    62.7    79.1   73.2   10.6
CLt(ml／ｈ／kg）   2.195   1.207   0.714   0.753   1.225  1.219  0.597
───────────────────────────────────
表  ７
───────────────────────
パラメータ              イヌ１        イヌ２
───────────────────────
投与量（mg／kg）         24.3          81.0
Ａ（μｇ／ml）           14.1          59.0
Ｂ（μｇ／ml）            0.22          0.51
α（１／ｈ）              6.85         10.73
β（１／ｈ）              0.023         0.017
k0（μｇ／kgfh）        149.9         354.2
t1/2, α.(ｈ）            0.10          0.07
t1/2, β.(ｈ）           30.6          41.9
Abs. time(ｈ）           95.6         168.0
Vc  （１／kg）           10.21         10.21
Vss （１／kg）          450.1         860.6
k21 （１／ｈ）            0.13          0.11
k10 （１／ｈ）            1.21          1.64
k12 （１／ｈ）            5.53          8.99
Cmax（ng／ml）          112           204
AUC(h-μｇ／ml)          11.88         36.23
AUC ／D(h-μｇ／ml)       0.478         0.488
Ｆ  （％）               59.0          73.4
AUMC (h2μｇ／ml)       915          5026
MRT （Ｈ）               78.8         127.2
CLt(ml／ｈ／kg）          1.207         1.641
───────────────────────
表  ８
───────────────────────────────
実施例          出発材料                      生成物
───────────────────────────────
２      ピバロイルクロライド      ナルブフィンピバレート
３      ベンゾイルクロライド      ナルブフィンベンゾエート
４      ヘプタノイルクロライド    ナルブフィンヘプタノエート
５      デカノイルクロライド      ナルブフィンデカノエート
６      無水ベヘン酸              ナルブフィンベヘネート
７      無水エルカ酸              ナルブフィンエルシケート
８      無水アラキジン酸          ナルブフィンアラキデート
───────────────────────────────
表  ９
───────────────────────────────────
実施例        出発材料                          生成物
───────────────────────────────────
10  スベロイルクロライド        スベロイルジナルブフィンエステル
11  セバコイルクロライド        セバコイルジナルブフィンエステル
12  ドデカンジオイルクロライド  ドデカンジオイルジナルブフィンエステ
ル
13  イソフタロイルクロライド    イソフタロイルジナルブフィンエステル
14  フタロイルクロライド        フタロイルジナルブフィンエステル
───────────────────────────────────
【図面の簡単な説明】
【図１】式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体の代謝を示す。
【図２】ビヒクルからのナルブフィンヒドロクロライドの試験管内遊離を示す（平均±標準偏差、Ｎ＝６）。
【図３】ビヒクルからのナルブフィン遊離塩基の試験管内遊離を示す（平均±標準偏差、Ｎ＝６）。
【図４】ナルブフィンＨＣｌ、モルフィンＨＣｌ及びブプレノルフィンＨＣｌの鎮痛効果を示す。
【図５】いくつかのナルブフィンモノエステルのラット（Ｎ＝６）への筋内注入の後の鎮痛効果を示す。
【図６】ナルブフィンＨＣｌのラットへの筋内注入の後の鎮痛効果を示す。
【図７】ナルブフィンＨＣｌのモルモットへの筋内注入の後の鎮痛効果を示す。
【図８】セバコイルジナルブフィン（ＳＤＮ）のラットへの筋内注入の後の鎮痛効果を示す。
【図９】セバコイルジナルブフィン（ＳＤＮ）及びナルブフィン塩についてのラットへの筋内注入の後のナルブフィンの持続時間の比較を示す。
【図１０】セバコイルジナルブフィン（ＳＤＮ）及びナルブフィン塩についてのイヌへの筋内注入の後のナルブフィンの血漿濃度の比較を示す。
【図１１】セバコイルジナルブフィン（ＳＤＮ）及びナルブフィン塩についてのイヌへの筋内注入の後のナルブフィンの血漿濃度の比較を示す。
【図１】
0004024992.tif 000007
【図２】
0004024992.tif 000008
【図３】
0004024992.tif 000009
【図４】
0004024992.tif 000010
【図５】
0004024992.tif 000011
【図６】
0004024992.tif 000012
【図７】
0004024992.tif 000013
【図８】
0004024992.tif 000014
【図９】
0004024992.tif 000015
【図１０】
0004024992.tif 000016
【図１１】
0004024992.tif 000017