(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，５−二置換アニリンまたは３，３’−二置換−５，５’−結合ビスアニリンを水性の酸性溶媒中でヨウ素源を用いてヨウ素化することによる、２，４，６−三ヨウ素化または２，４，６，２’，４’，６’−六ヨウ素化された３，５−二置換アニリンまたは３，３’−二置換−５，５’−結合ビスアニリンであって、前記置換基が、親水基である前記２，４，６−三ヨウ素化または２，４，６，２’，４’，６’−六ヨウ素化された３，５−二置換アニリンまたは３，３’−二置換−５，５’−結合ビスアニリンの製造方法。
【請求項２】
前記酸性溶媒が少なくとも一種の水混和性有機溶媒を含む請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式IIIの化合物を電気化学的にヨウ素化する工程を含む式Ｉの化合物を製造する請求項１に記載の製造方法。
0003985034.tif 000007
（ここで、Ｒ1は、それぞれ独立の親水基であり、または一方のＲ1が親水基である場合には他方のＲ1は式IIで示される基であってもよい。
0003985034.tif 000008
ここで、Ｒ2は、式IIの基を除いてＲ1として定められるものと同様であり、Ｘは、基ＣＯＮＲ6であり（式中、Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル，またはヒドロキシ、アルコキシ、オキサもしくはオキソ基で置換されたＣ1-6アルキルを意味する））
0003985034.tif 000009
（ここで、Ｒ3は、それぞれ独立の親水基であり、または一方のＲ3が親水基である場合には他方のＲ3が式IVで示される基であってもよい。
0003985034.tif 000010
ここで、Ｒ4は、式IVの基を除いてＲ3として定められるものと同様である。）
【請求項４】
式Ｉ、II、IIIおよびIVにおいて、親水基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4が、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルまたはヒドロキシアルキル基である請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
式IIIで示される化合物において、各アミノフェニル環が少なくとも一つのポリヒドロキシＣ1-4アルキル基で置換されている請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
式IIIで示される化合物において、Ｘが、CONR6基である請求項３に記載の製造方法。
ここで、Ｒ6は、水素、または、ヒドロキシ、アルコキシ、オキサもしくはオキソ基で置換されたＣ1-6アルキル基である。
【請求項７】
式IIIで示される化合物が、３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル−アミノカルボニル）アニリンである請求項３に記載の製造方法。
【請求項８】
式IIIで示される化合物が、３−ヒドロキシメチル−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）アニリンである請求項３に記載の製造方法。
【請求項９】
式IIIで示される化合物が、３−（２，３−ジヒドロキシプロピル−アミノカルボニル）５−（３'−アミノ−５'−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−ベンゾイルアミノ）アニリンである請求項３に記載の製造方法。
【請求項１０】
電気的ヨウ素化が、多区画反応容器において行なわれ、この反応容器が、多孔性の内部区画壁と、前記容器中の分割された区画に配置された陽極および陰極とを備えている請求項１の製造方法。
【請求項１１】
電気的ヨウ素化を、炭素、二酸化チタン、白金および白金合金の陽極を用いて実施される請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記有機溶媒が、極性またはプロトン性溶媒である請求項２に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒が、アルカノール、エーテル、ケトン、カルボン酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルからなる群より選ばれる請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記酸性溶媒が、フルオロホウ酸塩、硫酸塩または過塩素酸塩の電解質を含む請求項１に記載の製造方法。
【請求項１５】
ヨウ素化物を単離する工程をさらに含む請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、電気化学的ヨウ素化による単量体および二量体のトリヨードフェニル化合物の製造方法に関するものである。
背景技術
Ｘ線映像診断においては、ヨウ素化合物が造影強化剤としてよく用いられる。この目的に用いられる化合物は、大部分が１または２のトリヨードフェニル基を含む化合物であり、したがって単量体および二量体と、区別して呼ばれることがある。
市販されているトリヨードフェニル単量体および二量体には、単量体であるアセトリゾエート(acetrizoate)、ジアトリゾエート(diatrizoate)、ジオドン(diodone)、ヨーベンザメート(iobenzamate)、ヨーセタメート(iocetamate)、ヨーダミド(iodamide)、ヨードヒピュレート(iodohippurate)、ヨーグリケート(ioglicate)、ヨーパモエート(iopamoate)、ヨーフェンジラート(iophendylate)、イオプロネート(iopronate)、ヨータラメート(iothalamate)、ヨーキシタラメート(ioxitalamate)、イポダート(ipodate)、メトリゾエート(metrizoate)、ヨーメプロール(iomeprol)、ヨーペントール(iopentol)、ヨープロミド(iopromide)、ヨージマイド(iosimide)、ヨーバルゾール(ioversol)、ヨーグルコール(ioglucol)、ヨーグルアミド(iogluamide)、ヨーグルナイド(ioglunide)、ヨーグラマイド(iogulamide)、ヨーザルコール(iosarcol)、ヨーキシラン(ioxilan)、メトリザマイド(metrizamide)、ヨーパミドール(iopamidol)およびヨーヘクソール(iohexol)、ならびに二量体であるヨーカルメート(iocarmate)、ヨージパミド(iodipamide)、ヨードキサメート(iodoxamate)、ヨーグライケメート(ioglycamate)、ヨーキサグラート(ioxaglate)、ヨートロキセート(iotroxate)、ヨータサル(iotasul)、ヨートロラン(iotrolan)、ヨーデシモール(iodecimol)およびヨージキサノール(iodixanol)が含まれる。
例えば、WO-94/14478(Bracco)に言及されている他の単量体や二量体は文献から公知であり、本発明に従って製造されウル得る。
これらの化合物の製造のために用いられてきた従来の方法においては、一般的には、比較的高価なヨウ素化剤を最大限に活用するために、芳香族環のヨウ素化は、一般的には、最終工程あるいは最終工程の一つとされる。
従って、例えば、イオヘキソール(iohexol)またはイオジクサノール(iodixanol)の製造においては、従来、ヨウ素化工程は、３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−アニリン中間体を使用することにより為されている。
このヨウ素化反応は、芳香族環の未置換位置の全てにヨウ素を導入しようとするものであって、従来は、酸性の水性媒体中のＩＣｌ（あるいはＫＩＣｌ2やＮａＩＣｌ2のようなこれのヨウ化塩類似体）を用いて達成されている。このようなヨウ素化反応の例は、例えば、WO-92/14695(Guerbet)およびUS-A-5013865(Mallinckrodt)に見出だすことができる。
これらのＩＣｌヨウ素化剤は、貯蔵に限界がある腐食性水性溶液として市販されている。さらに、そのヨウ素化反応において、望ましくない副反応である塩素化反応が生じ得る。
電気化学的ヨウ素化として知られている方法による芳香族種の単一ヨウ素化は、例えば、Shonoらによって、Tetrahedran Letters 30 : 1649-1650 (1989)に述べられている。この方法は、標的芳香族化合物の芳香族環の置換反応を行うヨウ素カチオン（I+）のヨウ素源からのアノード生成を含んでいる。
（上述の）Shonoらおよびその他の電気化学的ヨウ素化の研究者は、標的化合物の芳香族環に単一のヨウ素を導入するために、その使用を示唆するのみであって、その導入は、通常、高いパラ特異性を有する。
しかしながら、水と、場合によっては、好ましくは極性および／またはプロトン性溶媒である、少なくとも一つの水混和性有機溶媒とを含む酸性混合溶媒における電気化学的ヨウ素化により、ヨウ素化されたＸ線造影剤とするために、高い収率で、単量体中間体の三ヨウ素化および二量体中間体の六ヨウ素化を達成できることが見出だされた。この経路によれば、安価で、非腐食性で高い安定性を有する（例えばヨウ素やヨウ化カリウムのような）ヨウ素源を用いることができる。従って、ヨウ素化されたＸ線造影剤の商業的生産に重要な利益がもたらされる。
発明の開示
従って、ある側面から見ると、本発明は、２，４，６−三ヨウ素化または２，４，６，２'，４'，６'−六ヨウ素化された３，５−二置換アニリンまたは３，３'−二置換−５，５'−結合ビスアニリンを製造する方法を提供するものであり、この方法は、３，５−二置換アニリンまたは３、３'−二置換−５，５'−結合ビスアニリンの水性の酸性溶媒中での電気化学的ヨウ素化を含むものであり、例えば、溶媒は、水と、場合によっては少なくとも一つの水混和性有機溶媒を含むものである。
発明の詳細な説明
ある実施形態においては、本発明の方法は、式IIIの化合物の電気化学的ヨウ素化による式Ｉの化合物の製造方法である。
0003985034.tif 000002
（ここで、Ｒ1は以下に定められるものであり、一つのＲ1は式IIにより示される基であってもよい。
0003985034.tif 000003
ここで、Ｒ2は、式IIを除いてＲ1として定められるものと同様であり、Ｘは、結合であるか、または芳香族環に結合する原子数１−７の原子鎖を提供する部分である。）
0003985034.tif 000004
（ここで、Ｒ3は以下に定められるものであり、一つのＲ3は式IVにより示される基であってもよい。
0003985034.tif 000005
ここで、Ｒ4は、式IVを除いてＲ3として定められるものと同様である。）
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、従来、水溶性を向上させるために用いられているイオン化基またはより好ましくは非イオン化基のいずれであってもよい。適切な置換基は、例えば、直鎖のまたは枝分かれした、Ｃ1-8−アルキル基、好ましくはＣ1-5−アルキル基であって、場合によっては１つまたはそれ以上のＣＨ2またはＣＨ部分が酸素または窒素原子に置き換えられ、また場合によってはオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボニル誘導体ならびにオキソ置換硫黄原子群およびリン原子群から選ばれる１つまたはそれ以上の基により置換された置換基である。特に例示すれば、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルおよびヒドロキシポリアルコキシアルキル、ならびにこれらの置換基であって、ＣＯＣＨ2ＯＨやＳＯ2ＣＨ2ＯＨのみならず、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−ヒドロキシアルキルアミノカルボニルおよびビス−ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基のような、アミド、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2結合を介してフェニル基に接続したものである。このような置換基の中で好ましいものは、１、２、３、４、５または６つ、特に１、２または３つのヒドロキシル基を有する基であって、例えば、
-CONH-CH2CH2OH
-CONH-CH2CHOHCH2OH
-CONH-CH(CH2OH)2
-CON(CH2CH2OH)2
であり、同様に他の基として、
-CONH2
-CONHCH3
-OCOCH3
-N(COCH3)H
-N(COCH3)C1-3-アルキル
-N(COCH3)-モノ、ビスまたはトリス-ヒドロキシC1-4-アルキル
-N(COCH2OH)-モノ、ビスまたはトリス-ヒドロキシC1-4-アルキル
-C(COCH3)(モノ、ビスまたはトリス-ヒドロキシC1-4-アルキル)2
-N(COCH2OH)2
-CON(CH2CHOHCH2OH)(CH2CH2OH)
-CONH-C(CH2OH)3および
-CONH-CH(CH2OH)(CHOHCH2OH)
である。
一般的には、環置換基は、好ましくは、それぞれが、１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルまたは２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イルのようなポリヒドロキシC1-4アルキル基を含むものであろう。
トリヨードフェニルＸ線造影剤の技術分野内で従来例となっているような他の環置換基も用いることができる。
ここで、Ｘは、結合であるか、または、炭素、窒素、酸素または硫黄原子を含む、例えば原子数１、２、３または４の、原子数１−７の原子鎖であり、例えば、結合、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＯ原子鎖や、ＮＣＮ、ＯＣＮ、ＣＮＣ、ＯＣＯ、ＮＳＮ、ＣＳＮ、ＣＯＣ、ＯＣＣまたはＣＣＣ原子鎖である。例には、酸素原子が含まれ、ＮＲ6、ＣＯ、ＳＯ2もしくはＣＲ62基、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ6、ＣＯＣＲ26、ＳＯＣＲ26、ＳＯ2ＮＲ6、ＣＲ62ＣＲ62、ＣＲ62ＮＲ6もしくはＣＲ62Ｏ基、ＮＲ6ＣＯＮＲ6、ＯＣＯＮＲ6、ＣＯＮＲ6ＣＯ、ＣＯＮＲ6ＣＲ62、ＯＣＣＯ、ＣＲ62ＯＣＲ62、ＯＣＲ62ＣＯ、ＣＲ62ＣＯＮＲ6、ＣＲ62ＣＲ62ＣＲ62、ＣＯＣＲ62ＣＯ、ＣＲ62ＮＲ6ＣＲ62、ＣＲ62ＳＯ2ＮＲ6、ＣＲ62ＯＣＯおよびＮＲ6ＳＯ2ＮＲ6基が含まれる（ここで、Ｒ6は、水素、または、場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、オキサもしくはオキソ基で置換された、Ｃ1-6アルキルもしくはアルコキシ基（例えば、ポリヒドロキシアルキル、ホルミル、アセチル、ヒドロキシ、アルコキシまたはヒドロキシアルキル基であり、炭素に結合している場合にはＲ6はヒドロキシ基であってもよい。）。Ｘが原子数４−７の結合を有するときには、例えば、WO-93/10078、US-A-4348377またはWO-94/14478に示されているような、従来の結合基を用いてもよい。
一般に、このような結合は、場合によってはアザまたはオキサ置換アルキレン鎖を含むであろうし、この基は、場合によってはＲ6基を伴い、特にイミン窒素原子、より好ましくはカルボニル炭素原子で終わる基を伴い、このような原子は好ましくは、鎖中のイミノカルボニル官能単位に属するであろう。イオジクサノール(iodixanol)において見られるようなヒドロキシル化された鎖は、特に好ましい。
このような鎖の例は、ＮＣＣＮ、ＮＣＣＣＮ、ＣＮＣＣＣＮＣおよびＣＮＣＣＮであり、例えば、
-NR6COCONR6-
-NR6COCR62CONR6-
-NR6CR62CR6OHCR62NR6-
-CONR6CR62CONR6-および
-N(COR6)CR62CR6OHN(COR6)-であり、
また例えば、ヨートロラン(iotrolan)、ヨーフラトール(iofratol)、ヨーキサグル酸(ioxaglic acid)およびヨージクサノール(iodixanol)、あるいはWO-94/14478に示されているようなものである。
本発明の方法は、好ましくは、例えばガラスフリットやナフィオン(Nafion)のような浸透性膜材料の多孔性の内部区画壁を備えた複数の区画を有する（例えば２または３の区画を有する）反応容器中で行われることが好ましい。そして、陽極と陰極は、好ましくは分離された区画に配置され、こうして陽極の区画が反応室として使用され得る。ヨウ素化が意図されている芳香族化合物が反応容器全体にまたは陽極室のみに加えられ得るが、添加は、I+種の電気化学的生成の前、最中または後に実施され得る。
作用電極である陽極それ自体は、好ましくは炭素（例えば、グラファイトまたはガラス質炭素）、導電性二酸化チタン、白金または白金合金（例えば、Pt/Ir/Ti）である。金属または合金陽極としては、シート状、板状または金網状の陽極が便利である。白金網およびグラファイト炭素陽極が好ましい。
陰極の特性の重要性は劣るので、炭素、白金、パラジウム、鉛、銅およびステンレス、またはこれらの混合体のような、従来の陰極材料を使用し得る。
用いられる溶媒は、水であって、水は場合によっては１またはそれ以上の水混和性有機共溶媒、好ましくは、アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノール）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテル）、（アセトンのような）ケトン、（酢酸、トリフルオロ酢酸のような）カルボン酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはアセトニトリルのような極性および／またはプロトン性の溶媒とともに用いられる。アセトニトリルまたはメタノールのようなアルカノールが一般には好ましい。トルエンのような芳香族有機溶媒は、勿論、一般には用いるべきではない。
有機共溶媒に対する水の比率は、好ましくは、重量比で１：３〜３：１である。
溶媒系は、酢酸やトリフルオロ酢酸のような酸性有機共溶媒を選択することにより、または硫酸やホウフッ化水素酸のような有機もしくは無機強酸を含ませることにより、酸性とすることができる。
溶媒系のｐＨは、７未満、特に０〜３、さらには１〜２が好ましい。
溶媒系が、溶媒の導電性を向上させるために電解質を含むことは、I+の電気化学的生成の達成にとっては好ましい。用いられる電解質の濃度は、適当な導電性を付与するに足りればよく、例えば非イオン性溶媒に対して重量比で１〜１００％であり、特に１〜１０％である。電解質は、勿論、陽極区画中において競合種を提供してはならず、一般には、フルオロホウ酸塩、硫酸塩および過塩素酸塩が好ましく、例えば、過塩素酸リチウム、過塩素酸テトラエチルアンモニウム、フルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム、フルオロホウ酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、ＮａＢＦ4、ＮａＢＦ4、（ＣＨ3）4ＮＢＦ4、Ｎａ2ＳＯ4および（Ｂｕ）4ＮＢＦ4、特に過塩素酸リチウム、ＮａＢＦ4、（ＣＨ3）4ＮＢＦ4、（Ｂｕ）4ＮＢＦ4が好ましい。
本発明の方法において用いられるヨウ素源は、反応混合物へ、区画分けされた反応容器の全体または陰極区画へと導入すればよい。この目的のために、ヨウ素または（ＮａＩ、ＫＩ、ＨＩまたはアルキルアンモニウムヨウ化物のような）ヨウ化物を用いることができる。ヨウ素、ＫＩおよびＮａＩが好ましい。
ヨウ素源は、好ましくは、標的芳香族の未置換リング位置に対して、１００〜１５０％のヨウ素原子を供給するに足りる濃度で用いられる。一般には、標的化合物は約０．１〜１Ｍで用いられるため、好ましいヨウ素の濃度は０．１５〜２．２５Ｍである。
反応中は、I+種を生成させるために、陽極と陰極との間に電圧が負荷される。この電圧は、１−５０Ｖ、特に５−３０Ｖが好ましい。
本発明の方法の間は、反応混合物を冷却することが好ましく、例えば溶媒温度を２５℃未満に維持するために、反応容器を水浴したり、反応容器にウォータージャケットが備えられる。
本発明の方法に引き続き、ヨウ素化物を、ろ過またはクロマトグラフィーにより有機溶剤を除いて分離してもよい。
本発明の方法を、以下の非限定的実施例によりさらに説明する。
実施例１
電気化学的ヨウ素化のための工程  Ａ
白金陽極（４×５ｃｍ）、磁石撹拌棒、ガラスフリットによって分離された陰極区画およびステンレス鋼陰極（５ｃｍ2）を備えたウォータージャケット付きセルに、ＮａＢＦ4の０．１５Ｍメタノール／水（１／１）溶液８０ｍｌを導入した。ヨウ素（０．７６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を陽極液に溶かして、ＨＢＦ4水溶液でｐＨを１．５に調整した後、温度を２０℃に保ちながら２００ｍＡの定電流を溶液中に流した。３Ｆ／ｍｏｌのＩ2の通過の後、陽極液をヨウ素化に用いることとした。
実施例２
３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード−アニリン
電気化学的ヨウ素化のための工程  Ｂ
（基質の存在）
白金陽極（４×５ｃｍ）、磁石撹拌棒、ガラスフリットによって分離された陰極区画およびステンレス鋼陰極（５ｃｍ2）を備えたウォータージャケット付きセルに、０．１５ＭであるＮａＢＦ4のメタノール／水（１／１）溶液８０ｍｌを入れた。ヨウ素（０．７６ｇ，０．３ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）アニリン（０．３３ｇ，１ｍｍｏｌ）を陽極液に溶かし、ＨＢＦ4水溶液でｐＨを１．５に調整した後、温度を２０℃に保ちながら２００ｍＡの定電流を溶液中に流した。３Ｆ／ｍｏｌのＩ2の通過の後、陽極液を６０℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣによる分析によると、基質の３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードアニリンへの定量的転換が示されていた。
実施例３
３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードアニリン
工程Ａ（実施例１）により得られた溶液に、水（４０ｍｌ）に溶かした３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−アニリン（０．３３ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＢＦ4水溶液でｐＨを１．１に調整した後、溶液を８０℃にまで熱した。２．５時間経過後のＨＰＬＣ分析によると、三ヨウ素化化合物への９９．８％の転換が示された。分取ＨＰＬＣによる精製により、白色結晶として題記化合物が得られた（単離収率７２％）。
実施例４
３−ヒドロキシメチル−５（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードアニリン
４００ｍｌ溶媒中の９．９ｇのＩ2から工程Ａ（実施例１）により調整されたヨウ素化溶液に、水（１００ｍｌ）に溶かした３−ヒドロキシメチル−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−アニリン（５ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６０℃で８時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液でｐＨを５に調整した後、メタノールを蒸発させて除去し、残留物を凍結乾燥した。次いでその固体粗製物を再びＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（７：３，体積比）に溶解させ、シリカゲルパッドを通してろ過した。蒸発により、白色結晶として１０ｇ（７８％）の題記化合物が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９０−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．７７（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）。
実施例５
３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードアニリン
電気化学的ヨウ素化のための工程  Ｃ
（ＫＩからの出発）
白金陽極（４×５ｃｍ）、磁石撹拌棒、ガラスフリットによって分離された陰極区画およびステンレス鋼陰極（５ｃｍ2）を備えたウォータージャケット付きセルに、ＫＩ（０．４９８ｇ、３ｍｍｏｌ）を含む、ＮａＰＦ6の０．２５Ｍメタノール／水（１／１）溶液４０ｍｌを導入した。ＨＰＦ6によりｐＨを約１．６に調整した後、２００ｍＡの定電流を溶液中に流し、６Ｆ／ｍｏｌのＩ-を消費させた。３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−アニリン（０．１６４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え、この混合物を４０℃で９６時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析によると、出発物質の３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードアニリンへの６５％の転換が示された。
実施例６
３−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード−５−（３'−アミノ−２'，４'，６'−トリヨード−５'（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−ベンゾイルアミノ）−アニリン
ＮａＢＦ4（０．２Ｍ）を含み、メタノール３０ｍｌと水１０ｍｌとの混合体中のＩ2（０．９９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）から工程Ａ（実施例１）により調製されたヨウ素化溶液に、メタノールと水との混合体（５ｍｌ、３：１）に溶かした３−（２，３−ジヒドロキシプロピル−アミノカルボニル）−５−（３'−アミノ−５'（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−ベンゾイルアミノ）−アニリン（０．６６ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４０℃で４８時間攪拌した。ＮａＨＳＯ3水溶液を添加し、ＮａＨＣＯ3水溶液により中和した後、溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ分析したところ、９０％超の目的物への転換が示された。
実施例７
３−ヒドロキシメチル−５−［１，３，４−トリヒドロキシブタ−２−イルアミノカルボニル］−２，４，６−トリヨードアニリン
６２５ｍｌの溶媒（メタノール／水３：１中にＮａＢＦ4０．２Ｍ）中の１０．６ｇのＩ2から工程Ａ（実施例１）により調製されたヨウ素化溶液に、水（２５ｍｌ）に溶かした、３−ヒドロキシメチル−５−［１，３，４−トリヒドロキシブタ−２−イルアミノ−カルボニル］−２，４，６−アニリン（５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６０℃で５〜６時間撹拌した。冷却した後、溶液を重硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍｌ）を加えて脱色した。ＮａＯＨ水溶液によりｐＨを５に調整した後、メタノールを蒸発させて除去し、残留物を凍結乾燥させた。次いでその固体粗製物を再びＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（４：１，体積比）に溶解させ、シリカゲルパッドを通してろ過した。蒸発により、白色結晶として８．９ｇ（７４％）の生成物が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．６１−７．６９（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄ  Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、１Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１７０．６、１４９．７、１４８．３、１４５．１、１０１．６、１００．５、９６．７、８７．６、８２．２、８１．７、８０．０、７９．８、７５．０、６９．５、６３．９、５９．２、５３．３、４９．０。
実施例８（比較例）
実施例４の題記化合物を以下の従来の三ヨウ素化法により作製した。
３−ヒドロキシメチル−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−アニリン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を水（１７５ｍｌ）に溶解させ、ＫＩＣｌ2（７０％重量比）水溶液を８時間にわたって０．１ｍｌずつ加え、合計して１．０ｍｌのＫＩＣｌ2溶液を加えた。計６時間の反応時間の後、溶液をエチルアセテート（１０００ｍｌ）で抽出し、分離してＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（０．２Ｍ、１００ｍｌ）により洗浄した。蒸発の後、分取ＨＰＬＣにより精製して純粋な生成物が得られた。
実施例９（比較例）
実施例６の題記化合物を以下の従来の三ヨウ素化法により作製した。
３−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（３'−アミノ−５'−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−ベンゾイルアミノ）−アニリン（２．０ｇ）をメタノールと水の混合体（１：３、１２００ｍｌ）に溶解させ、ＫＩＣｌ2（５．３４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応混合物を４０℃で３０時間攪拌した後、０．５ＭのＮａＨＳＯ3水溶液（１ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
実施例１０
従来の方法と本発明の方法の収率の比較
0003985034.tif 000006