(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003985117.tif 000023
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ6 はそれぞれ水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ3 及びＲ4 はそれぞれ低級アルキル基、オキソ低級アルキル基又はヒドロキシフェニル基を示すか或いは互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に１，４−チオキサン環を形成する基を示し、Ｒ5 は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基の１〜３個を有することのあるフェニル基を示す。〕
で表されるジヒドロキノリン誘導体。
【請求項２】
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ6 の置換位置がそれぞれ６位、７位及び８位である請求項１に記載の一般式（１）で表わされるジヒドロキノリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ3 が低級アルキル基或いはＲ4 と互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に１，４−チオキサン環を形成する基である請求項１に記載の一般式（１）で表わされる、請求項２に記載のジヒドロキノリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ3 及びＲ4 がそれぞれ低級アルキル基である請求項１に記載の一般式（１）で表わされる、請求項３に記載のジヒドロキノリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ5 が置換基として低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するフェニル基である請求項１に記載の一般式（１）で表わされる、請求項３又は４に記載のジヒドロキノリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ6 が水素原子で、Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれ低級アルコキシ基であるか又はＲ1 及びＲ2 の一方が水素原子で他方がハロゲン原子である請求項１に記載の一般式（１）で表わされる、請求項３〜５のいずれかに記載のジヒドロキノリン誘導体。
【請求項７】
Ｒ3 がメチル基で且つＲ4 がプロピル基である請求項１に記載の一般式（１）で表わされる、請求項４〜６のいずれかに記載のジヒドロキノリン誘導体。
【請求項８】
Ｒ6 が水素原子で、Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれメトキシ基であるか又はＲ1 が水素原子で且つＲ2 が塩素原子である請求項１に記載の一般式（１）で表わされる、請求項４〜７のいずれかに記載のジヒドロキノリン誘導体。
【請求項９】
Ｒ5 が４−メトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基又は２，３−ジクロロフェニル基である請求項１に記載の一般式（１）で表わされる、請求項４〜８のいずれかに記載のジヒドロキノリン誘導体。
【請求項１０】
７−クロロ−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート、７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート、６，７−ジメトキシ−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート、６，７−ジメトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート及び１−（２，３−ジクロロベンジル）−６，７−ジメトキシ−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラートから選ばれる請求項９に記載のジヒドロキノリン誘導体。
【請求項１１】
請求項１に記載のジヒドロキノリン誘導体及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載のジヒドロキノリン誘導体を有効成分として含有する鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なジヒドロキノリン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明誘導体は、文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬品、特に鎮痛作用を有し鎮痛剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
本発明者らは、従来より、医薬品として有用な薬理活性を有する化合物の研究、開発を進めてきており、その課程で先に血糖降下作用を有し血糖降下剤として糖尿病の治療及び予防に有効な一連のジヒドロキノリン化合物の合成に成功し、該化合物に係る発明を特許出願した（特開平９−２５５６５８号公報参照）。
【０００５】
引き続く研究の結果、本発明者らは、上記化合物と共通するジヒドロキノリン骨格を有するが、特にその１位置換基において明確に区別される他の一連の新規なジヒドロキノリン誘導体の合成に成功すると共に、之等の新規な誘導体が上記先の化合物の有する血糖降下作用とは本質的に異なり、しかも該作用からは予測できない鎮痛作用を有することを見い出し、ここに上記目的に合致する本発明を完成するに至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記一般式（１）で表される新規なジヒドロキノリン誘導体が提供される。
一般式（１）：
【０００７】
【化２】
0003985117.tif 000002
【０００８】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ6 はそれぞれ水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ3 及びＲ4 はそれぞれ低級アルキル基、オキソ低級アルキル基又はヒドロキシフェニル基を示すか或いは互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に１，４−チオキサン環を形成する基を示し、Ｒ5 は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基の１〜３個を有することのあるフェニル基を示す。〕
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明誘導体を表わす上記一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ6 で示される各基としては、次のものを例示することができる。
即ち、Ｒ3 〜Ｒ4 で示される低級アルキル基、或いはＲ5 におけるフェニル置換基としての低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００１０】
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ6 で示される低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
【００１１】
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ6 で示されるハロゲン原子、或いはＲ5 におけるフェニル置換基としてのハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が包含される。
【００１２】
Ｒ3 及びＲ4 で示されるヒドロキシフェニル基には、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル基が包含される。
【００１３】
Ｒ3 及びＲ4 で示されるオキソ低級アルキル基としては、２−オキソエチル、２−オキソプロピル、３−オキソプロピル、２−オキソブチル、３−オキソブチル、４−オキソブチル、２−オキソペンチル、３−オキソペンチル、４−オキソペンチル、５−オキソペンチル、２−オキソヘキシル、３−オキソヘキシル、４−オキソヘキシル、５−オキソヘキシル、６−オキソヘキシル基等の炭素数１〜６のオキソアルキル基を例示できる。
【００１４】
Ｒ5 で示されるフェニル置換基としての低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を例示できる。
【００１５】
Ｒ5 で示される、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基の１〜３個を有することのあるフェニル基としては、無置換のフェニル基に加えて、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−ヘキシルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，４−ジプロピルフェニル、３，４−ジブチルフェニル、３，４−ジペンチルフェニル、３，４−ジヘキシルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、３，４，５−トリエチルフェニル、３，４，５−トリプロピルフェニル、３，４，５−トリブチルフェニル、３，４，５−トリペンチルフェニル、３，４，５−トリヘキシルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３，４−ジプロポキシフェニル、３，４−ジブトキシフェニル、３，４−ジペンチルオキシフェニル、３，４−ジヘキシルオキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２，３，５−トリメトキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリエトキシフェニル、３，４，５−トリプロポキシフェニル、３，４，５−トリブトキシフェニル、３，４，５−トリペンチルオキシフェニル、３，４，５−トリヘキシルオキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，４−ジヨードフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、３−メトキシ−２−メチルフェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３，５���ジメトキシフェニル、４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル基等を例示できる。
【００１６】
本発明に係わる前記一般式（１）で表わされるジヒドロキノリン誘導体は、鎮痛作用を有しており、鎮痛剤として、特に神経因性疼痛の緩和のための鎮痛剤として有用である。また、本発明化合物は、従来の鎮痛剤有効成分にみられる如き依存性、習慣性、幻覚等の副作用を示さない特徴を有しており、之等の点でも鎮痛剤として特に有効である。
【００１７】
かかる鎮痛剤としてより有効な本発明化合物としては、前記一般式（１）中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ6 の置換位置がそれぞれ６位、７位及び８位である化合物を挙げることができる。
【００１８】
該化合物中では、Ｒ3 が低級アルキル基或いはＲ4 と互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に１，４−チオキサン環を形成する基である化合物が好適である。
【００１９】
上記好適な化合物のうちでは、Ｒ3 及びＲ4 がそれぞれ低級アルキル基であるものが好ましく、この好ましい化合物中でも、Ｒ5 が置換基として低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するフェニル基であるものはより好ましい。
【００２０】
上記好ましい化合物中では、Ｒ6 が水素原子で、Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれ低級アルコキシ基であるか又はＲ1 及びＲ2 の一方が水素原子で他方がハロゲン原子である化合物が更に好ましい。
【００２１】
上記更に好ましい化合物中では、Ｒ3 がメチル基で且つＲ4 がプロピル基であるものが一層好ましい。
【００２２】
上記一層好ましい化合物中では、Ｒ6 が水素原子で、Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれメトキシ基であるか又はＲ1 が水素原子で且つＲ2 が塩素原子であるものが更に一層好ましい。
【００２３】
最も好ましい化合物としては、前記一般式（１）中、Ｒ5 が４−メトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基又は２，３−ジクロロフェニル基であるものを例示することができる。
【００２４】
該最も好ましい化合物には、具体的には、７−クロロ−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート、７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート、６，７−ジメトキシ−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート、６，７−ジメトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート及び１−（２，３−ジクロロベンジル）−６，７−ジメトキシ−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラートが包含される。
【００２５】
本発明化合物は、種々の方法により製造することができる。その例を以下に反応工程式を挙げて説明する。
【００２６】
【化３】
0003985117.tif 000003
【００２７】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕
上記反応工程式において、化合物（２）から化合物（３）を経て化合物（５）を合成する反応は、例えば特開平９−２５５６５８号公報に記載の方法に準じて行うことができる。
【００２８】
即ち、まず公知の化合物（２）を、アルカリの存在下に、ヨードベンゼンジアセテートと反応させることにより、化合物（３）を得る。該反応においては、溶媒として水を好適に使用でき、アルカリとしては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用できる。上記アルカリ及びヨードベンゼンジアセテートの使用量は、それぞれ原料化合物を基準として等モル量〜少過剰量とするのが好ましい。反応は０℃〜室温付近の温度で約１〜１０時間を要して行われる。
【００２９】
次に、上記で得られる化合物（３）は、これをチオエーテル誘導体（４）と反応させることにより、化合物（５）に変換できる。該反応は、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール等の低級アルコールを溶媒として用い、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等の酸触媒を適量添加して行うことができる。チオエーテル誘導体（４）の使用量は、化合物（３）に対して１〜１０倍モル量程度とするのがよく、反応は室温〜溶媒の還流温度にて１０分〜２４時間程度で完了する。
【００３０】
上記により得られる化合物（５）は、これをベンジルハライド誘導体（６）と反応させることにより、本発明化合物（１）に変換できる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下、０℃〜室温付近の温度条件下で実施される。ベンジルハライド誘導体（６）及び塩基の使用量は、一般に化合物（５）に対しそれぞれ等モル〜５倍モル量程度とするのがよく、反応は約０．５〜１０時間を要して完了する。
【００３１】
上記のごとくして得られる本発明化合物（１）は、下記に示す共鳴構造をとると考えられ、従って、それらのいずれの構造式でも表し得る。
【００３２】
【化４】
0003985117.tif 000004
【００３３】
上記反応工程式に示した各工程における目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
【００３４】
本発明化合物の一部には、硫黄原子及び／又は炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在するものがあり、本発明は光学活性体であるＲ体及びＳ体並びにラセミ体のいずれをも包含する。上記光学活性体は、慣用の方法、例えば公知の光学分割剤を使用する方法等で分離することができる。
【００３５】
本発明医薬組成物は、上記一般式（１）で表わされる化合物を有効成分として、これを適当な薬学的に許容される担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態とされ実用される。
【００３６】
本発明医薬組成物に利用される上記担体としては、製剤の使用形態に応じて通常使用される、充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤又は賦形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００３７】
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。
【００３８】
錠剤の形態に成形するに際しては、上記担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。
【００３９】
更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００４０】
丸剤の形態に成形するに際しては、上記担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００４１】
坐剤の形態に成形するに際しては、上記担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００４２】
カプセル剤は、常法に従い、通常本発明化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
【００４３】
本発明医薬組成物が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００４４】
ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
【００４５】
更に、本発明医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。
【００４６】
本発明医薬組成物中に含有されるべき一般式（１）で表わされる本発明化合物（有効成分化合物）の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬組成物中に約０．５〜９０重量％、好ましくは約１〜８５重量％含有されるものとするのがよい。
【００４７】
上記医薬組成物の投与方法は、特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００４８】
上記医薬組成物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１日成人１人当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１回又は２〜４回に分けて投与することができる。
【００４９】
【実施例】
以下に、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。また本発明化合物の製造のための原料化合物（中間体）の製造例を参考例として挙げる。
【００５０】
各例で得られた化合物の構造、融点及び1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを第１表に記載する。尚、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて測定した。
【００５１】
【参考例１】
７−クロロ−２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラートの製造
炭酸ナトリウム８．３ｇを水４００ｍｌに溶解し、この水溶液に７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン１４．５ｇを溶かし、室温下で、更にヨードベンゼンジアセテート２４．０ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄した後、６０℃で５時間減圧乾燥して、目的化合物の結晶２８．１ｇ（融点：１６３〜１６５℃）を得た。これを化合物(1)とする。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ppm）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；7.12(1H,d,J=7.4), 7.17-7.29(2H,m), 7.36-7.61(4H,m), 7.80-7.99(3H,m), 10.80(1H,s)
上記と同様にして、下記(2)〜(5)の各化合物を製造した。
(2)２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：２４４〜２４６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ppm）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；7.01(1H,dd,J=6.9,7.4), 7.17(1H,d,J=8.4), 7.32-7.50(4H,m), 7.81(2H,d,J=7.4), 7.89(1H,d,J=6.9), 10.63(1H,s)
(3)６−クロロ−２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(4)６，７−ジメトキシ−２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(5)６，７，８−トリメトキシ−２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
【００５２】
【参考例２】
７−クロロ−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラートの製造
トリフルオロエタノール３０ｍｌに参考例１で得られた化合物(1)７．６ｇ、メチル−ｎ−プロピルスルフィド２．１ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇを溶かし、７０℃で１時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…メタノール：クロロホルム＝１：１５）で精製し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物の結晶４．１ｇ（融点：２１９〜２２１℃）を得た。これを化合物(6)とする。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；0.97(3H,t,J=7.4), 1.43-1.70(2H,m), 3.09(3H,s), 3.20-3.33(1H,m), 3.89-4.01(1H,m), 7.04(1H,d,J=8.4), 7.16(1H,s), 7.82(1H,d,J=8.4), 10.56(1H,s)
上記と同様にして、下記(7)〜(16)の各化合物を製造した。
(7)６−クロロ−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：２１０〜２１２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ppm）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；0.97(3H,t,J=7.4), 1.41-1.70(2H,m), 3.09(3H,s), 3.22-3.37(1H,m), 3.90-4.01(1H,m), 7.14(1H,d,J=8.9), 7.45(1H,d,J=8.9), 7.75(1H,s), 10.59(1H,s)
(8)７−クロロ−３−（エチル−メチルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：２１７〜２１９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ppm）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；1.17(3H,t,J=7.4), 3.09(3H,s), 3.29-3.45(1H,m), 3.85-3.99(1H,m), 7.05(1H,d,J=8.4), 7.16(1H,s), 7.82(1H,d,J=8.4), 10.57(1H,s)
(9)６，７−ジメトキシ−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：１６１〜１６３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ppm）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；0.96(3H,t,J=7.4), 1.40-1.70(2H,m), 3.07(3H,s), 3.14-3.28(1H,m), 3.75(3H,s), 3.77(3H,s), 3.92-4.03(1H,m), 6.68(1H,s), 7.28(1H,s), 10.20(1H,s)
(10)３−（エチル−メチルスルホニオ）−６，７−ジメトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：１９２〜１９４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ppm）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；1.15(3H,t,J=7.4), 3.07(3H,s), 3.25-3.40(1H,m), 3.75(3H,s), 3.77(3H,s), 3.81-3.99(1H,m), 6.69(1H,s), 7.28(1H,s), 10.21(1H,s)
(11)３−（ｎ−ブチル−メチルスルホニオ）−６，７−ジメトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：１９８〜２００℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ppm）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；0.85(3H,t,J=7.2), 1.29-1.55(4H,m), 3.08(3H,s), 3.18-3.31(1H,m), 3.75(3H,s), 3.77(3H,s), 3.93-4.05(1H,m), 6.69(1H,s), 7.28(1H,s), 10.21(1H,s)
(12)３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：１５８〜１６０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ppm）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；0.97(3H,t,J=7.2), 1.45-1.70(2H,m), 3.09(3H,s), 3.20-3.34(1H,m), 3.92-4.04(1H,m), 7.01(1H,dd,J=7.2,7.9), 7.11(1H,d,J=7.9), 7.40(1H,dd,J=7.2,7.9), 7.82(1H,d,J=7.9), 10.43(1H,s)
(13)６，７，８−トリメトキシ−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：１９０〜１９３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ppm）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；0.96(3H,t,J=7.4), 1.40-1.70(2H,m), 3.08(3H,s), 3.15-3.30(1H,m), 3.79(3H,s), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 3.90-4.03(1H,m), 7.17(1H,s), 9.46(1H,s)
(14)６，７−ジメトキシ−３−〔メチル−（４−オキソペンチル）スルホニオ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(15)３−〔（４−ヒドロキシフェニル）−メチルスルホニオ〕−６，７−ジメトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(16)６，７−ジメトキシ−３−（１，４−チオキサン−１−イオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
更に同様にして、下記の化合物(17)〜(30)を合成することができる。
(17)３−〔メチル−（４−オキソペンチル）スルホニオ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(18)６−クロロ−３−〔メチル−（４−オキソペンチル）スルホニオ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(19)７−クロロ−３−〔メチル−（４−オキソペンチル）スルホニオ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(20)３−（１，４−チオキサン−１−イオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(21)６−クロロ−３−（１，４−チオキサン−１−イオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(22)７−クロロ−３−（１，４−チオキサン−１−イオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(23)３−〔（４−ヒドロキシフェニル）−メチルスルホニオ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(24)６−クロロ−３−〔（４−ヒドロキシフェニル）−メチルスルホニオ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(25)７−クロロ−３−〔（４−ヒドロキシフェニル）−メチルスルホニオ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(26)３−（エチル−メチルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(27)６−クロロ−３−（エチル−メチルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(28)３−（ｎ−ブチル−メチルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(29)６−クロロ−３−（ｎ−ブチル−メチルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
(30)７−クロロ−３−（ｎ−ブチル−メチルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
【００５３】
【実施例１】
７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（メチル−ｎ−プロピルスルホニオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラートの製造
６０％水素化ナトリウム２７０ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。そこに上記参考例２で得られた化合物(5)１．３ｇを加え、０℃で１０分攪拌し、続いて４−メトキシベンジルクロリド１．４ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルム３０ｍｌで３回抽出した。有機層を集めて水洗いし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…メタノール：クロロホルム＝１：２０）で精製し、得られた結晶をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンで洗浄して、目的化合物の結晶１．４９ｇを得た。
【００５４】
【実施例２〜２４】
参考例２の(6)〜(16)の各化合物を原料として用いて、実施例１と同様にして、第１表に記載の各化合物を製造した。
【００５５】
更に同様にして、第２表に記載の各化合物を製造することができる。
【００５６】
【表１】
0003985117.tif 000005
【００５７】
【表２】
0003985117.tif 000006
【００５８】
【表３】
0003985117.tif 000007
【００５９】
【表４】
0003985117.tif 000008
【００６０】
【表５】
0003985117.tif 000009
【００６１】
【表６】
0003985117.tif 000010
【００６２】
【表７】
0003985117.tif 000011
【００６３】
【表８】
0003985117.tif 000012
【００６４】
【表９】
0003985117.tif 000013
【００６５】
【表１０】
0003985117.tif 000014
【００６６】
【表１１】
0003985117.tif 000015
【００６７】
【表１２】
0003985117.tif 000016
【００６８】
【表１３】
0003985117.tif 000017
【００６９】
【表１４】
0003985117.tif 000018
【００７０】
【表１５】
0003985117.tif 000019
【００７１】
【表１６】
0003985117.tif 000020
【００７２】
【表１７】
0003985117.tif 000021
【００７３】
以下、本発明化合物につき行なわれた薬理試験例及び本発明化合物を利用した医薬製剤の調製例を挙げる。
【００７４】
【薬理試験例１】
６週齢Ｓ．Ｄ．系雄性ラット１群７匹を用い、まず各ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ユニコム社製）を用いて、ランダール・セリット法〔Randall,L.O. and Sellitto,J.J., Arch.Int.Pharmacodyn., 111, 409 (1957)〕に準じて測定した。得られた値を「前値」とする。
【００７５】
上記前値の測定１時間後に、実験群には本発明化合物の５％アラビアゴム懸濁液を、対照群には５％アラビアゴム液（本発明化合物を含まない）を、それぞれ１０ml／ｋｇ（有効成分投与量：１０ｍｇ／ｋｇ）となるように経口投与し、更にその１時間後にサブスタンスＰの生理食塩水溶液２５ｎｇ／０．１ｍｌを、各ラットの左後肢足蹠皮下に注射した。
【００７６】
次に、サブスタンスＰ注射の所定時間後（具体的には第３表に記載）に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。
【００７７】
各群の測定値（後値と前値）より、疼痛閾値回復率（％）を、次式に従って算出した。
疼痛閾値回復率（％）＝〔（Ｔｂ−Ｃｂ）／（Ｃａ−Ｃｂ）〕×１００
Ｔｂは実験群平均後値を、Ｃｂは対照群平均後値を、Ｃａは対照群平均前値を示す。
【００７８】
得られた結果（最大の回復率）を下記第３表に示す。
【００７９】
【表１８】
0003985117.tif 000022
【００８０】
上記第３表より、本発明化合物は、優れた鎮痛作用を奏することが明らかである。
【００８１】
【製剤例１】
錠剤の調製
有効成分として実施例１０で得た本発明化合物を用いて、１錠当りその３００ｍｇを含有する錠剤（２０００錠）を、次の処方により調製した。
実施例１０で得た本発明化合物                        ６００ｇ
乳糖（日本薬局方品）                                  ６７ｇ
コーンスターチ（日本薬局方品）                        ３３ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品）  ２５ｇ
メチルセルロース（日本薬局方品）                      １２ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）                ３ｇ
即ち、上記処方に従い、実施例１０で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。
【００８２】
【製剤例２】
カプセル剤の調製
有効成分として実施例１で得た本発明化合物を用いて、１カプセル当りその２００ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル（２０００カプセル）を、次の処方により調製した。
実施例１で得た本発明化合物                ４００ｇ
結晶セルロース（日本薬局方品）              ６０ｇ
コーンスターチ（日本薬局方品）              ３４ｇ
タルク（日本薬局方品）                        ４ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）      ２ｇ
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。