(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドナー電極（２２）、反対電極（２４）ならびに該ドナー電極および該反対電極に電気的に連結されるように適合された電源（３２）を備え、該ドナー電極（２２）が、所定の容量（Ｖ）を有し、かつ、投与すべき治療剤の所定量（ｑ）を含有する重合体マトリックスを含むドナー貯留部（２６，２８）に電気的に接続されている、エレクトロトランスポート薬剤投与装置（１０）であって、
該重合体マトリックスが、該治療剤と結合、吸収、吸着または化学的に反応する傾向を有しない不活性充てん材料をも含有し、
該不活性充てん材料が、該重合体マトリックス中に、該貯留部を介して該貯留部から患者体表への該治療剤のエレクトロトランスポートを可能にする形態で存在する、
上記装置において、
該貯留部中の該治療剤装てん量が、全貯留系混合物の０．００１重量％から１０重量％であり、かつ、
該不活性充てん材料が、該重合体マトリックス中においてq／Ｖを超える治療剤濃度（ρ）を達成する約６０容量％までの量で該重合体マトリックス中に存左することを特徴とする、
上記装置。
【請求項２】
前記重合体マトリックスが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース系重合体、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリアンヒドリド、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ならびにこれらの混合物および共重合体からなる群から選ばれる水膨潤性重合体を含む、請求項１記載の装置。
【請求項３】
前記不活性充てん材料が、前記重合体マトリックスの約５容量％から６０容量％を占める、請求項１記載の装置。
【請求項４】
前記不活性充てん材料が、前記重合体マトリックスの約２０容量％から６０容量％を占める、請求項１記載の装置。
【請求項５】
前記不活性充てん材料が、前記重合体マトリックスの約４０容量％から６０容量％を占める、請求項１記載の装置。
【請求項６】
前記不活性充てん材料が、前記重合体マトリックス中に分散した固体粒子または繊維の形態にある、請求項１記載の装置。
【請求項７】
前記不活性充てん材料が、ガラスビーズ、重合体粉末、重合体ビーズ、重合体固体、セルロース重合体、無機質充てん材、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項６記載の装置。
【請求項８】
前記不活性充てん材料が重合体網を含む、請求項１記載の装置。
【請求項９】
前記重合体網がポリプロピレンを含む、請求項８記載の装置。
【請求項１０】
前記不活性充てん材料が重合体粉末を含む、請求項７記載の装置。
【請求項１１】
前記重合体粉末が約１μmから約５０μmの粒径をもつ超微粉砕された重合体を含む、請求項１０記載の装置。
【請求項１２】
前記超微粉砕重合体が、ポリエチレンワックス、ポリプロピレンワックス、ポリテトラフルオロエチレンワックス、フィッシャー−トロプシュワックス、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
前記不活性充てん材料が、橋かけ重合体材料のビーズを含む、請求項７記載の装置。
【請求項１４】
前記橋かけ重合体材料が、アクリル／ジビニルベンゼン共重合体、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１３記載の装置。
【請求項１５】
前記不活性充てん材料が重合体固体を含む、請求項７記載の装置。
【請求項１６】
前記重合体固体が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１５記載の装置。
【請求項１７】
前記不活性充てん材料が無機質充てん材料を含む、請求項７記載の装置。
【請求項１８】
前記無機質充てん材料が、二酸化チタン、雲母、石英粉、タルク、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１７記載の装置。
【請求項１９】
前記治療剤装てん量が約０．０１重量％〜３重量％の範囲内にある、請求項１記載の装置。
【請求項２０】
前記治療剤装てん量が約０．１重量％〜２重量％の範囲内にある、請求項１記載の装置。
【請求項２１】
前記貯留部内の前記治療剤濃度が約１×１０-4Ｍから１．０Ｍの範囲内にある、請求項１記載の装置。
【請求項２２】
エレクトロトランスポート薬剤投与装置（１０）用ドナー貯留部（２６，２８）であって、
該貯留部は所定の容量（Ｖ）を有し、かつ、投与すべき治療剤の所定量（ｑ）を含有する重合体マトリックスを含み、
該重合体マトリックスが、該治療剤と結合、吸収、吸着または化学的に反応する傾向を有しない不活性充てん材料をも含有し、
該不活性充てん材料が、該重合体マトリックス中に、該貯留部を介して該貯留部から患者体表への該治療剤のエレクトロトランスポートを可能にする形態で存在する、
上記ドナー貯留部において、
該貯留部中の該治療剤装てん量が、全貯留系混合物の０．００１重量％から１０重量％であり、かつ、
該不活性充てん材料が、該重合体マトリックス中においてｑ／Ｖを超える治療剤濃度（ρ）を達成する約６０容量％までの量で該重合体マトリックス中に存在する、
上記貯留部。
【請求項２３】
前記重合体マトリックスが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース系重合体、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリアンヒドリド、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ならびにこれらの混合物および共重合体からなる群から選ばれる水膨潤性重合体を含む、請求項２２記載の貯留部。
【請求項２４】
前記不活性充てん材料が、前記重合体マトリックスの約５容量％から６０容量％を占める、請求項２２記載の貯留部。
【請求項２５】
前記不活性充てん材料が、前記重合体マトリックスの約２０容量％から６０容量％を占める、請求項２２記載の貯留部。
【請求項２６】
前記不活性充てん材料が、前記重合体マトリックスの約４０容量％から６０容量％を占める、請求項２２記載の貯留部。
【請求項２７】
前記不活性充てん材料が、前記重合体マトリックス中に分散した固体粒子または繊維の形態にある、請求項２２記載の貯留部。
【請求項２８】
前記不活性充てん材料が、ガラスビーズ、重合体粉末、重合体ビーズ、重合体固体、セルロース重合体、無機質充てん材、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２７記載の貯留部。
【請求項２９】
前記不活性充てん材料が重合体網を含む、請求項２２記載の貯留部。
【請求項３０】
前記治療剤装てん量が約０．０１重量％〜３重量％の範囲内にある、請求項２２記載の装置。
【請求項３１】
前記治療剤装てん量が約０．１重量％〜２重量％の範囲内にある、請求項２２記載の装置。
【請求項３２】
前記貯留部内の治療剤濃度が約１×１０-4Ｍから１．０Ｍの範囲内にある、請求項２２記載の装置。
【請求項３３】
エレクトロトランスポート投与装置（１０）用重合体ドナー貯留部（２６，２８）中の治療剤濃度（ρ）を、前記貯留部の寸法あるいは容量を減少させずに、前記治療剤の濃度非依存性移動に要求されるレベルより上に維持しながら、前記貯留部の前記治療剤装てん量を最小にする方法であって、
該貯留部が、所定量（ｑ）の投与すべき治療剤を含み、
該方法が、該貯留部に０．００１重量％から１０重量％の治療剤装てん量を設ける工程および重合体マトリックス中に約６０容量％までの不活性充てん材料（治療剤と結合、吸収、吸着または化学的に反応する傾向を有しない）を入れて治療剤不活性充てん材含有重合体マトリックスを調製する工程を含む、
上記方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、一般にエレクトロトランスポート薬物供給に関する。更に具体的には、本発明は、エレクトロトランスポート薬物供給システム中に組み込むための新型の薬物貯留系の製造法に関する。更に、本発明は新規薬物貯留系ならびに、この貯留系を含むエレクトロトランスポート薬物供給システムに関する。
背景技術
皮膚を経由する薬物投与には多くの利点がある。第一に、このような投与手段は、快適、便利かつ非侵襲的な薬物投与法である。経口治療において起きる吸収および代謝の速度の変動が避けられ、また他の経口治療に特有の不都合、例えば胃腸の刺激、などもなくなる。経皮薬物投与によれば個々の薬物の血中濃度に対して高度の制御も可能になる。
しかし、多くの薬物は、それらの大きさ、イオン電荷特性、および親水性のゆえに、非能動的な経皮薬物投与には適さない。この制約を克服して、このような薬物の経皮投与を成し遂げるための一つの方法は、電流を使用して薬物を無傷の皮膚経由で体内に積極的に送り込むことである。本発明方法は、このような投与技術、即ち「エレクトロトランスポート（electrotransport）」あるいは「イオン導入法」による薬物投与に関するものである。
本明細書において「エレクトロトランスポート」、「イオン導入法」、および「イオン導入法による」という用語は、薬剤含有貯留系に対してかけられた起電力を用いて製薬上活性のある薬物を経皮供給することを指すために用いられる。薬剤は、エレクトロマイグレーション（electromigration）、エレクトロポレーション、電気浸透またはこれらの併用により提供される。電気浸透はまたエレクトロハイドロキネシス（electrohydrokinesis）、電気対流、および電気的に誘導された浸透とも呼ばれて来た。一般に、組織中への化学種の電気浸透は、治療用化学種貯留系に対して起電力を印加する結果として、その化学種を含む溶媒の移動、即ち他のイオン種のエレクトロマイグレーションにより誘導された溶媒の流れ、から起こる。エレクトロトランスポート過程の間に、ある種の皮膚修飾または変化、例えば皮膚に一時的に存在する細孔の形成が起こることがあり、これはまた「エレクトロポレーション」とも呼ばれる。体表に対する修飾あるいは変化（例えば、皮膚の細孔形成）によって促進された化学種の電気的に助長される輸送もまた本明細書で用いる用語「エレクトロトランスポート」の中に包含される。すなわち、本明細書中で使用する用語「エレクトロトランスポート」、「イオン導入法」および「イオン導入法による」は、（１）エレクトロマイグレーションによる帯電した薬物あるいは薬剤の供給（投与）、（２）電気浸透法による非帯電薬物または薬剤の供給、（３）エレクトロポレーションによる帯電または非帯電薬物の供給、（４）エレクトロマイグレーションと電気浸透の併合法による帯電薬物あるいは薬剤の供給、および（または）（５）エレクトロマイグレーションと電気浸透の併合法による、帯電および非帯電薬物あるいは薬剤の混合物の供給を指す。
皮膚を経由するイオン化薬物の供給システムはしばらく前から公知である。英国特許第４１０，００９号明細書（１９３４）は、初期の装置の欠点の一つ、即ち患者を電源近くに固定する必要性、を克服したイオン導入法による投与装置を記載している。この装置は、電極および供給されるべき薬物を含有する材料から、イオン導入法による投与に必要な電流を生ずるガルヴァーニ電池を形成することによりつくられた。この装置は、薬物投与中に患者が動き回れるようにしたもので、従って以前のイオン導入法による投与システムよりも患者の日常の活動を実質的に妨げないで済む。
本発明エレクトロトランスポート装置は、少なくとも２個の電極を使用する。これらの電極は両方共、身体の皮膚の部分どこかと電気的に緊密な接触状態にあるように配置される。一つの電極は、能動電極またはドナー電極と呼ばれ、この電極から薬物が身体の中へ供給される。他の電極は反対電極または戻り電極と呼ばれ、身体を通る電気回路を閉じる働きをする。この回路は、患者の皮膚と共に、電極を電気エネルギー源（例えば電池）に、そして通常は装置を通る電流を制御できる回路要素につなぐことにより完成する。もし身体の中に運び入れようとするイオン性物質が正に帯電しているならば、正電極（陽極）か能動電極として、負電極（陰極）が反対電極として働いて回路を完成させる。もし供給しようとするイオン性物質が負に帯電しているならば、陰電極が能動電極、陽電極が反対電極となることになる。
現存のエレクトロトランスポート装置は、体内に供給すべき、あるいは導入すべき製薬上活性な薬剤の貯留系あるいは供給源を更に必要とする。このような薬物貯留系は、エレクトロトランスポート装置の陽極または陰極に接続され、一種以上の所望の化学種あるいは薬剤の固定供給源あるいは更新可能な供給源を提供する。このような装置の貯留系は、例えばＷＯ９１／１６９４４に見られるような不活性充てん材を含んでもよい。
このように、エレクトロトランスポート装置あるいはシステムは、そのドナー電極および反対電極も含めて、二つの電極（それらの間に電流が流れる）をもつ電気化学的電池（各電極は結合した半電池反応を有する）として考えることもできる。回路の伝導性（例えば、金属）部分を通って流れる電流は電子により運ばれ（電子伝導）、一方装置の液体を含む部分（即ち、ドナー電極における薬物貯留部、反対電極における電解質貯留部、および患者の身体）を通って流れる電流はイオンにより運ばれる（イオン伝導）。電流は酸化および還元電荷移動反応により金属部分から液体相へと運ばれる。前記反応は、典型的には金属部分（例えば、金属電極）と液相（例えば、薬物溶液）との間の境界面で起こる。電気的に促進される薬物輸送に含まれる型の電気化学的酸化および還元電荷移動反応の詳細な説明は、電気化学の教科書、例えば、J.S.Newman,Electrochemical Systems（Prentice Hall，１９７３）およびA.J.Bard and L.R.Faulkner,Electrochemical Methods, Fundamentals and Applications（John Wiley & Sons，１９８０）に見出すことができる。
一般に、経皮薬物投与に対しては、薬物移動量が貯留系内の薬物濃度に無関係であることが好ましい。濃度に依存しない薬物移動は、典型的には閾値濃度レベルより上で起こるので、従って薬物貯留系に高い薬物濃度を維持することが望ましい。
より高価な薬物、例えば遺伝子工学から得られる細胞系からつくり出されたペプチドおよびタンパク質、および（または）非常に低い投薬量で効験のある極めて強力な薬物に関しては、貯留系に装てんする薬物の量を最少にすることも望ましい。薬物装てん量と貯留系の容量の両方を減らすことにより、濃度に依存しない薬物移動に必要な閾値レベルより上に薬物濃度を維持することは可能であるが、薬物貯留系をどれだけ小さくしうるかということについては限界がある。例えば、皮膚接触面積を減らすことによってドナー貯留系の容量を減少させると、皮膚に対する刺激（即ちかけられた電流および（または）皮膚に供給された薬物組成物の成分により起こる刺激）の生じる可能性が増す。更にまた、貯留部の厚さを減らすことによりドナー貯留系の容量を減少させると、電極と皮膚との間の電気的短絡の可能性が高まり、また普通より薄い貯留部は精密な均一性を保って製造することがもともと困難である。
このように、エレクトロトランスポートのためのドナー貯留系における薬物充てん量を最少にする一方、貯留系の寸法あるいは容量を減らすことなく、濃度に依存しない薬物移動に要求されるレベル以上の薬物濃度を維持する方法に対し、当該技術分野の要望がある。本発明はこの要望と取り組むものであり、エレクトロトランスポート薬物投与システムと共に使用するための新規薬物貯留系ならびにこの新規貯留系の製造法を対象とするものである。エレクトロトランスポート薬物投与システムで使用するための薬物貯留系を製造する従来の方法に対し、本発明は、薬物貯留系全体にわたって不活性充てん材料を分散させることによって、システム中に充てんする薬物を少量とした貯留系を提供する。
発明の説明
従って、本発明は、一面において、当該技術分野における前述の限界を克服したエレクトロトランスポート装置である。
本発明のもう一つの面は、装置内に含まれる治療剤の量を最少化しつつ、動物体表を経由して治療剤を投与するためのエレクトロトランスポート装置を提供することである。
本発明の更に一つの面は、治療剤と不活性充てん材料を含む重合体マトリックスを含む治療剤含有重合体貯留系を組み入れたエレクトロトランスポート装置を提供することである。
本発明の更にもう一つの面は、ペプチド、タンパク質、あるいはその分解物といった治療剤を費用効率よく供給できるエレクトロトランスポート薬物投与装置を提供することである。
本発明の更にもう一つの面は、貯留系内に含まれる治療剤の量を最少にすると同時に、動物体表を経由して治療剤を効果的に投与するためのエレクトロトランスポート装置の中に組み込むための治療剤含有重合体貯留系を提供することである。
本発明の更に一つの面は、エレクトロトランスポート装置の中に組み込むための治療剤含有重合体貯留系中の治療剤の量を最少にする方法を提供することである。
本発明の他の面、利点および新規な構成要件については、一部は下記の記述中で説明されるであろうし、また一部は下記の記述を調べれば当業者にとって明白となるか、あるいは本発明の実施により理解できるであろう。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明方法を用いてつくられた、薬物製剤と共に使用できるエレクトロトランスポート薬物投与システムの実施態様の分解斜視図である。
発明の実施の態様
本発明を詳細に説明する前に、本発明が、具体的な薬物、担体、エレクトロトランスポート投与システムなど（これらは変更し得るものである）に限定されないことは理解しておくべきである。
本明細書本文および請求の範囲の中で用いた単数形は、特にその前後関係から単数形と明確にわかる場合を除き、複数の指示対象を包含するものとする。すなわち、例えば「薬物」あるいは「治療剤」と言えば二種以上の薬物あるいは薬剤の混合物を含み、「不活性充てん材（料）」と言えば二種以上のこのような充てん材を包含する、等である。
特に定義しない限り、本明細書中で用いたあらゆる技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者によって共通に理解されている意味と同じ意味を持つ。本明細書中に記載されたものと同一または均等の方法および材料を本発明の試験的な実施に使用できるが、ここでは好ましい材料および方法について述べる。
本発明を記載し、特許を請求するに当り、以下に述べる定義に従って次の特別な用語を用いることにする。
本明細書中で使用している「治療剤」、「薬物」あるいは「製薬上活性な薬剤」という用語は、所望の局所的あるいは全身的な治療効果を誘発し、かつエレクトロトランスポートにより投与できる化学物質または化合物を意味する。このような物質の例は後に述べることにする。
「不活性充てん材料」という用語は、治療剤と相互作用する傾向を実質的にもたない材料を指し、そしてこれは、かかる不活性充てん材料が有意な量の治療剤と結合、吸収、吸着あるいは化学的な反応をしないということを意味するものとする。材料は、一般に粒子状あるいは繊維状であり、後に詳細に説明するように、それはガラスビーズ、重合体の網などを構成してもよい。
「重合体マトリックス」とは適当な溶媒中の重合体溶液、溶媒の吸収または吸着によって膨潤した溶媒含有重合体、粘稠なコロイド組成物を形成するように連続した溶媒相に分散した溶媒含有重合体相を含む組成物、あるいは中に薬物を添加でき、かつエレクトロトランスポート薬物投与システムにおける貯留系として役立つ化学的および（または）物理的特性（例えば、粘性、界面活性剤特性など）を有する重合体マトリックスの他の形態を指すものとする。
「ヒドロゲル」は前記重合体マトリックスの形成に有用で、かつ少なくとも約２０重量％の水を吸収できる重合体である。
従って、第一の実施態様においては、新規エレクトロトランスポート薬物投与装置が提供されるが、本装置は、装置の薬物貯留系内に含まれる治療剤の量を最少にすると同時に、動物体表を経由して治療剤を効果的に供給する。更に具体的に述べれば、本エレクトロトランスポート装置は、所定の容量（Ｖ）を有する治療剤含有重合体貯留部を組み込んでいて、この貯留部は所定量（ｑ）の治療剤をその内部に分散させた重合体マトリックスと、重合体マトリックス中ｑ/Ｖを超す治療剤濃度（ρ）を達成するために有効な量の不活性充てん材料とを含む。この治療剤含有重合体貯留系も新規であり、本願で特許を請求している発明のもう一つの面を代表するものである。
このように、不活性充てん材料は薬物貯留系中の治療剤濃度を所望の濃度になし、その結果、治療剤の移動量を維持する。薬物の濃度は、薬物貯留部の寸法を落さずに減らすことができる。
不活性充てん材としての使用に適した材料として、ガラスビーズ、鉱物質充てん材料（例えば二酸化チタン、タルク、石英粉、あるいは雲母）および重合体充てん材料が挙げられるが、これらに限定されない。重合体充てん材料の例は、重合体網、例えばＳａａｔｉポリプロピレン網；約１μmから約１５０μmの粒径を有する重合体粉末、例えばポリエチレン（例えば、Ａｑｕａ Ｐｏｌｙ２５０）の、ポリプロピレン（例えば、Propyltex▲Ｒ▼１４０Ｓ）の、ポリテトラフルオロエチレン（例えば、Ｆｌｕｏ３００）の超微粉砕した重合体ワックス、Fischer-Tropschワックス（例えば、Micro Powders,Inc.から入手可能なＭＰ−２２Ｃ）、およびこれらの混合物；橋かけ重合体ビーズ、例えばスチレン/ジビニルベンゼン（例えば、Amberlite▲Ｒ▼ＸＡＤ−４１０９０またはAmberlite▲Ｒ▼ＸＡＤ  １６−１０９０）、アクリル／ジビニルベンゼン（例えば、Amberlite▲Ｒ▼ＸＡＤ−７）（Rohm and Haasから入手可能）、など；セルロース系重合体、例えば橋かけデキストラン（例えば、Sephadex▲Ｒ▼）（Pharmacia Laboratoriesから入手可能）；約２０，０００から約２２５，０００の重量平均分子量を有する重合体固形物、例えばポリビニルアルコール（例えば、Airvol▲Ｒ▼１０３，Air Productsから入手可能；Mowiol▲Ｒ▼４−９８およびMowiol▲Ｒ▼６６−１００，Hoechstから入手可能）、ポリビニルピロリドン（例えば、Povidone ＰＶＰ  Ｋ−２９／３２；International Specialty Products）、ポリエチレンオキシド（Union Carbide）、ヒドロキシプロピルセルロース（Aqualon）、ヒドロキシエチルセルロース（Union Carbide）、およびこれらの混合物である。
薬物貯留系は一般にヒドロゲルを含む重合体マトリックスであるが、これは必ずしも必要でない。ヒドロゲル貯留系の形成に有用な好適な重合体としては、ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；セルロース系重合体、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど；ポリウレタン；ポリエチレンオキシド；ポリアンヒドリド；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体など；およびこれらの混合物と共重合体が挙げられる。
本発明に係る新規貯留系および投与装置と協働する有用な治療剤としては、エレクトロトランスポートにより投与できるあらゆる医薬化合物あるいは化学薬品が挙げられる。一般に、このような治療剤としては、主要な治療領域のすべてに入る薬剤、例えば抗感染症薬（例えば抗生物質および抗ウィルス剤）、鎮痛剤、例えばフェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィンおよび鎮痛薬コンビネーション、麻酔剤、食欲増進薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、例えばテルブタリン、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、抗片頭痛製剤、乗物酔治療製剤、例えばスコポラミンおよびオンダンセトロン、制吐薬、抗新生物剤、抗パーキンソン病薬、痒み止め剤、抗精神病薬、解熱剤、鎮痙剤、例えば胃腸系および尿路抗コリン作動薬、交感神経作用薬、（Sympathomimetrics）、キサンチン誘導体、心臓血管製剤、例えばカルシウムチャンネル遮断剤（例えば、ニフェジピン）、ベーター遮断剤、ベーター作動薬、例えばドブタミンおよびリトドリン、抗不整脈薬、抗高血圧薬、例えばアテノロール、ＡＣＥ阻害剤、例えばリニチジン、利尿剤、血管拡張剤（例えば全身血管、冠状動脈、末梢血管および脳血管）、中枢神経系刺激剤、咳止め剤および風邪薬、充血除去薬、診断薬、ホルモン剤、例えば上皮小体ホルモン、ビスホスホリエート、催眠薬、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経遮断薬、副交感神経性作動薬（parasympathomimetrics）、プロスタグランジン、精神興奮薬、鎮静剤およびトランキライザーが挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、天然に存在するものであろうと、化学的に合成されたものであろうと、あるいは遺伝子組換えによってつくり出されたものであろうと、タンパク質、ペプチドおよびその分解物のエレクトロトランスポート投与と関連して特に有用である。
ペプチド、ポリペプチド、タンパク質および他のこのような化学種の投与に関して言えば、これら物質は、典型的には少なくとも約３００ダルトンの重量平均分子量を有し、更に典型的には約３００から４０，０００ダルトンの範囲内の分子量を有する。この分子量範囲に入るペプチドおよびタンパク質の具体例として、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＦ、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＨ、ＮＴ−３６（Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えば、ＨＧＨ、ＨＭＧ、デスモプレッシンアセテートなど）、濾胞ルテオイド、αＡＮＦ、成長因子、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、βＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板誘導成長因子、アスパラギナーゼ、ブレオマイシンサルフェート、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性性腺刺激ホルモン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エリトロポイエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害物質）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化物質、ウロキナーゼ、バソプレッシン、デスモプレッシン、ＡＣＴＨ類縁体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害物質、アンギオテンシンII拮抗物質、抗利尿剤ホルモン作動薬、ブラジキニン拮抗物質、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳＩ類、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、ニューロトロフィック（neurotrophic）因子、コロニー刺激因子、上皮小体ホルモンおよび作動薬、上皮小体ホルモン拮抗物質、プロスタグランジン拮抗物質、ペンチゲチド、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、レニン阻害剤、チモシンアルファ−１、血栓溶解剤、ＴＮＦ、ワクチン類、バソプレッシン拮抗物質縁類体、アルファ−１抗トリプシン（組換え）、およびＴＧＦ−ベーターが挙げられる。
黄体形成ホルモン−放出ホルモン（「ＬＨＲＨ」）およびＬＨＲＨ類縁体、例えばゴセレリン、ブセレリン、ゴナドレリン、ナファレリンおよびロイプロリドは、本発明に関して有用な、上記分子量範囲内の他の一群のペプチドおよびタンパク質を代表するものである。好ましいＬＨＲＨ類縁体の一つはゴセレリンである。ゴセレリンは化学構造ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ2を有するＬＨＲＨの合成デカペプチド類縁体である。この薬物は前立腺癌および乳癌の治癌に、またある種の婦人科疾患の治療に有用である。
治療剤含有重合体貯留系は、所定量の治療剤のおよび不活性充てん材料を重合体マトリックス中に添加することによりつくられる。この重合体マトリックスは、必ずしも必要と言うわけではないが、典型的には水溶液であり、好ましくは、約１重量％から５０重量％の重合体を含有する水溶液である。不活性充てん材は、典型的には、重合体貯留系の約６０容量％まで、好ましくは５から６０容量％、より好ましくは２０から６０容量％、そして最も好ましくは４０から６０容量％を占める。比較的少量の、即ち全混合物の約０．００１重量％から約１０重量％、好ましくは０．０１重量％から約３重量％、より好ましくは約０．１重量％から約２重量％、の治療剤が本発明に典型的に使用されるすべてである。
治療剤および不活性充てん材料の重合体マトリックス中への混入は、当該技術分野で公知のいかなる方法により、例えばオーバーヘッド撹拌、二重遊星型混合、ブラベンダー混合、容積計量ポンプ、押出計量分配などにより行ってもよい。
先ず治療剤を重合体マトリックス中に混入し、次いでこの治療剤含有重合体マトリックス中に不活性充てん材料を混入して治療剤含有重合体貯留系をつくり、次にこれをエレクトロトランスポート薬物投与システムで使用してもよい。別法として、最初に不活性充てん材料を重合体マトリックス中に混入し、次いでこの不活性充てん材含有重合体マトリックス中に治療剤を添加してもよい。本発明方法は、その別法において、治療剤および不活性充てん材料を重合体マトリックス中に同時に添加することを包含してもよい。
図１は、本発明薬物貯留系と共に使用できる、代表的なエレクトロトランスポート投与装置を例示するものである。装置１０は、上方ハウジング１６、サーキットボード部材１８、下方ハウジング２０、陽極２２、陰極２４、陽極貯留部２６、陰極貯留部２８、および皮膚適合性接着剤３０を備えている。上方ハウジング１６には側部ウィング１５があり、これが装置１０を患者の皮膚上に保持しやすくしている。上方ハウジング１６は射出成形可能なエラストマー（例えば、エチレンビニルアセテート）から構成するのが好ましい。プリントされたサーキットボード部材１８は、別個の部品４０と電池３２とに結合した集積回路１９を備えている。サーキットボード部材１８は、開口部１３ａと１３ｂを通るポスト（図１に示されていない）によってハウジング１６に付けられる。これらポストの両端は、サーキットボード部材１８をハウジング１６に熱固定するために加熱／融解されている。下方ハウジング２０は接着剤３０により上方ハウジング１６に付けられている。接着剤３０の上面３４は、下方ハウジング２０およびウィング１５の底面を含む上方ハウジング１６の両方に接着されている。
サーキットボード部材１８の下側に（部分的に）図示されているのは、ボタン電池３２である。装置１０に電力を供給するために他の型の電池も使用できる。
装置１０は一般に電池３２、電子回路要素１９、４０、電極２２、２４、および重合体薬物貯留部２６、２８を備え、これらはすべて自己完結ユニットに一体化されている。サーキットボード部材１８の出力（図１に示されていない）は、電導性接着剤片４２、４２’によって、下方ハウジング２０に形成された凹部２５、２５’中の開口部２３、２３’を経由して電極２４および２２と電気的に接触する。一方、電極２２および２４は、薬物貯留部２６および２８の上側４４’、４４と直接の機械的および電気的接触状態にある。薬物貯留部２６、２８の下側４６’、４６は接着剤３０の開口部２９’、２９を通して患者の皮膚と接触する。
装置１０は、場合によっては、患者が、ある用量の薬物をエレクトロトランスポートにより自己投与することを可能にするという特徴をもつ。押ボタンスイッチ１２を押し下げると、サーキットボード部材１８の電子回路構成要素は所定の直流電流を、電極／貯留部２２、２６および２４、２８へ、所定長さの供給時間だけ送り出す。押ボタンスイッチ１２は装置１０の最上部側に配置するのが便利であり、衣服を通して容易に操作することができる。短時間のうちに（例えば３秒間）押ボタンスイッチ１２を二回押さなければ薬物投与のために装置が作動しないことが好ましく、これによって装置１０が不注意によって始動する可能性を最少化できる。本装置は、使用者に対して、光るＬＥＤ１４および（または）例えば「ビーッという音を発する装置」からの可聴音声信号により、薬物投与時間の開始の視覚的および（または）聴覚的確認信号を伝えることが好ましい。薬物は、所定の投与時間にわたり、例えば患者の腕上のエレクトロトランスポートにより皮膚を経由して投与される。
陽極２２は、好ましくは銀を含有し、、陰極２４は、好ましくは塩化銀を含有する。両方の貯留部２６と２８は重合体材料、一般的には、前述したように、ヒドロゲルを含有する。電極２２、２４および貯留部２６、２８は下方ハウジング２０により保持される。
重合体貯留部２６および２８は、貯留部２６と２８の少なくとも一つに均一に分散された不活性充てん材料および薬物溶液を含んでいる。約１×１０-4Ｍから１．０Ｍまたはそれ以上の範囲内の薬物濃度を使用できるが、この範囲の低い方の部分の薬物濃度が好ましい。
押ボタンスイッチ１２、サーキットボード部材１８上の電子回路構成要素および電池３２は、上方ハウジング１６と下方ハウジング２０との間に接着により「シールされて」いる。上方ハウジング１６は、好ましくはゴムその他のエラストマー材料で構成される。下方ハウジング２０は、容易に凹部２５、２５’を形成するように形成でき、また開口部２３、２３’を形成するよう切断できるプラスチックあるいはエラストマーシート材料（例えば、ポリエチレン）で構成するのが好ましい。組み立てられた装置１０は耐水性（即ち、耐飛沫性）とするのがよく、防水性であるのが最も好ましい。本システムは、身体に容易に順応する下部輪郭を有し、そのため装着部位およびその周辺での、自由な運動が可能である。貯留部２６と２８は、装置１０の皮膚と接している側に位置し、通常の取り扱いおよび使用の間に、偶発的に電気ショートすることのないよう十分に離しておく。
装置１０は、外側にある接着材３０を用いて患者の体表（例えば、皮膚）に接着するが、この接着材３０は上側３４と身体に接する側３６を有する。接着側３６は、接着剤としての性質を有し、使用者の通常の活動中に装置１０を身体の適所に保持することを確保すると共に、所定の（例えば２４時間）装着時間後適宜取除けるようになっている。上方の接着側３４は下方ハウジング２０に接着し、電極と薬物貯留部をハウジングの凹部２５、２５’内に保持し、また上方ハウジング１６に付く下方ハウジング２０を保持する。
本発明をその好ましい具体的な態様に関連して記載したが、上記記載ならびに下記の例は発明の説明を意図するのであって、本発明の範囲を制限するものではないことは理解されるべきである。本発明の範囲内にある他の面、利点および修飾は、本発明の属する技術分野において通常の知識を有する者にとって明らかであろう。
例１
酢酸セルロース不活性充てん材含有ヒドロゲル重合体貯留系の製造
２５０mlジャケット付ガラスビーカーに５９．０ｇの純水、ＵＳＰを加えた。このビーカーの口に、粉末添加ロート、熱電対温度計、およびDelrin▲Ｒ▼パドルを有するステンレス鋼撹拌軸を備えたゴム栓を挿入した。７０℃に加温しつつオーバーヘッド撹拌機で水をかきまぜた。このビーカーに粉末添加ロートからヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（Methocel Ｋ−１００ＭＰ，Dow Chemical）を加え、混合物を５-１０分かきまぜて熱水中ＨＰＭＣの均一な分散液を調製した。このビーカーへ粉末添加ロートからポリ（ビニルアルコール）、１０．０ｇ、（Mowiol▲Ｒ▼６６−１００，Hoechst Celanese）を加え、混合物を約９０℃から９５℃に加温し、この温度に７０分保持した。このポリ（ビニルアルコール）溶液を７５℃に冷却し、ビーカーへ粉末添加ロートから１５．０ｇの酢酸セルロース（Aldrich Chemical）を５．０ｇずつ加え、５から１０分かきまぜた。このポリ（ビニルアルコール）溶液を６０℃に冷却し、１５．０ｇのＡＧ−３−Ｘ４（５０％ＨＣｌ形）（Bio Rad）イオン交換樹脂をこのビーカーに加え、混合物を５から１０分かきまぜた。このポリ（ビニルアルコール）溶液を、アルミニウム加熱ブロックで前以て６０℃に加温しておいたポリプロピレン注射器中に移し、このポリ（ビニルアルコール）溶液を、Multicore Solder Paste Dispenserで、２．０cm2×０．１６cm発泡成形ヒドロゲル貯留部中に分与した。満されたヒドロゲル貯留部を−２０℃のフリーザー中に１８時間置き、次にフリーザーから取出し、８時間の間４℃まで温まるに任せた。この酢酸セルロース不活性充てん材を含むヒドロゲルは、ひき続いて薬物投与研究に使用した。
例２
アクリル／ジビニルベンゼン不活性充てん材含有ヒドロゲル重合体貯留系の製造
２５０mlジャケット付ガラスビーカーに３９．０ｇの純水、ＵＳＰを加え、このビーカーの口に、粉末添加ロート、熱電対温度計、およびDelrin▲Ｒ▼パドルを有するステンレス鋼撹拌軸を備えたゴム栓を挿入した。７０℃に加温しつつオーバーヘッド撹拌機で水をかきまぜた。このビーカーに粉末添加ロートからヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（Methocel Ｋ−１００ＭＰ，Dow Chemical）を加え、混合物を５-１０分かきまぜて熱水中ＨＰＭＣの均一な分散液をつくった。このビーカーへ粉末添加ロートからポリ（ビニルアルコール）１０．０ｇ（Mowiol ６６−１００，Hoechst Celanese）を加え、混合物を９０℃から９５℃に加温し、この温度に７０分保持した。このポリ（ビニルアルコール）溶液を７５℃に冷却し、このビーカーへ粉末添加ロートから３５．０ｇのアクリル／ジビニルベンゼン橋かけ重合体ビーズ（Amderlite▲Ｒ▼ＸＡＤ−７；Rohm & Haas）を加え、５から１０分かきまぜた。このポリ（ビニルアルコール）溶液を６０℃に冷却し、このビーカーへ１５．０ｇのＡＧ３−Ｘ４（５０％ＨＣｌ形）（Bio Rad）イオン交換樹脂を加え、混合物を５から１０分かきまぜた。このポリ（ビニルアルコール）溶液を、アルミニウム加熱ブロックで前以て６０℃に加温しておいたポリプロピレン注射器中に移し、このポリ（ビニルアルコール）溶液をMulticore Solder Paste Dispenserで、２．０cm2×０．１６cm発泡成形ヒドロゲル貯留系中に分与した。満されたヒドロゲル貯留部を−２０℃のフリーザー中に１８時間置いてからフリーザーより取り出し、８時間の間４℃まで温まるに任せた。このAmderlite▲Ｒ▼ＸＡＤ−７不活性充てん材を含むヒドロゲルは、ひき続いて薬物投与研究に使用した。
例３
不活性充てん材、ゴセレリンアセテート含有重合体貯留系の製造
本実験の目的は、ゴセレリンアセテート溶液と表１に掲げた各種充てん材料との混和性を求めること、およびどの材料がゴセレリンアセテートと不可逆的に結合するかを評価することである。
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不活性充てん材の試料０．１５ｇをポリプロピレンのびんに秤り採り、ＨＰＬＣ品質等級の水２．５mlを加えた。びんにふたを施し、この試料を室温で一晩平衡化させ、不活性充てん材がゴセレリンアセテート溶液の添加に先立ち完全に水和されているようにした。これらのびんを開き、ゴセレリンアセテート溶液０．５０mlを試料に添加することにより、不活性充てん材と接触したゴセレリンアセテートの１．０mg/ml溶液を得た。これらの試料を周囲温度で振盪機上に置き、２４時間、７２時間、１週間、２週間、および３週間の後試料を取り出し、溶液中のゴセレリンアセテートの濃度をＨＰＬＣ分析により定量した。ＨＰＬＣ品質等級の水２．５mlとゴセレリンアセテート溶液０．５mlを加えて、１．０mg/mlのゴセレリンアセテート溶液をつくることにより対照試料を調製した。この対照ゴセレリンアセテート溶液を４℃および２５℃で貯蔵し、各時点で試料採取した。３週間後、不活性充てん材と接触していたゴセレリンアセテート溶液のＨＰＬＣ分析を表２に示す。
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表２に与えられた結果から、試料のＨＰＬＣ検定によれば、ゴセレリンアセテートが、ポリエチレンおよびフィッシャー−トロプシュワックスといった超微粉砕重合体ワックスと許容可能に混和しうることがわかる。ポリプロピレン網および酢酸セルロースも、３週間後の試験溶液からゴセレリンアセテートの損失が殆ど検知されなかったので、許容可能な不活性充てん材である。鉱物質充てん材、例えば二酸化チタン（Spectraspray White ５０８０２）、二酸化ケイ素（Nucleosil▲Ｒ▼１００−１０）およびケイ酸マグネシウム（１２３ Talc）、はゴセレリンアセテート溶液との接触で、３週間後試験溶液からゴセレリンアセテートの約３０％から５０％の損失を起こした。Amberlite▲Ｒ▼ＸＡＤ樹脂は、ゴセレリンアセテート試験溶液との接触で２４時間後ゴセレリンアセテートの回収０％を示した。
【図１】
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