(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0003916093.tif 000029
（式中Ｒ、Ｒ１は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基を表し、ｎは１〜４を表す）で表される光学活性なイミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩。
【請求項２】
一般式（１）のＲが水素原子であり、Ｒ１がハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基のいずれかであり、ｎが１である請求項１記載の化合物又はその酸付加塩。
【請求項３】
一般式（１）のＲ１がハロゲン原子であり、Ｒがハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基のいずれかであり、ｎが１である請求項１記載の化合物又はその酸付加塩。
【請求項４】
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（１−フェニルメチルピペリジル）］−２−イミダゾリジノンである請求項１記載の化合物又はそれらの酸付加塩。
【請求項５】
（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（１−フェニルメチルピペリジル）］−２−イミダゾリジノンである請求項１記載の化合物又はそれらの酸付加塩。
【請求項６】
（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［３−（１−フェニルメチルピペリジル）］−２−イミダゾリジノンである請求項１記載の化合物又はそれらの酸付加塩。
【請求項７】
（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［３−（１−フェニルメチルピペリジル）］−２−イミダゾリジノンである請求項１記載の化合物又はそれらの酸付加塩。
【請求項８】
一般式
0003916093.tif 000030
（式中Ｒ、Ｒ１は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基を表し、ｎは１〜４を表す）で表される光学活性なイミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗痴呆薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、コリン機能活性（ムスカリンＭ1 活性）を有する光学活性なイミダゾリジノン誘導体又は薬理的に許容できる酸付加塩及びその製造方法並びにそれらを有効成分とする老年性痴呆症の治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、平均寿命の長期化に伴い、アルツハイマー型老人性痴呆症などの老人性痴呆症が、医学的にも社会的にも大きな問題となってきている。
痴呆患者は、知的能力の喪失、記憶障害、抽象的思考の障害、失語、失行、見当識障害などの症状を示し、その基本的機能の障害は、記憶の形成あるいは、保持された記憶の発現能力の障害にある。しかしながら、現在までのところこれを有効に治療できる薬剤は皆無に等しく、早急な治療薬の開発が望まれている。
【０００３】
痴呆患者（特に、老人性痴呆症やアルツハイマー型老人性痴呆）における学習や記憶障害は、中枢コリン機能の低下と特に関連があるとされている。したがって、この中枢コリン機能、即ち、神経伝達物質であるアセチルコリンの機能活性を有する化合物が痴呆患者の治療に使用することができる（Science, 217, 408 (1982)：R.I. Bartus et al.）。
【０００４】
中枢コリン機能の低下による神経変性疾患のうち、特に記憶・認識障害などに関する中核症状が中枢アセチルコリン神経の機能低下によるものとされており、従来この中核症状の改善には、フィゾスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与、コリンやレシチンなどのアセチルコリン前駆物質の投与、アレコリンなどのアセチルコリン受容体に作用する薬剤の投与が試みられてきた（例えば、Dementia, 1, 188 (1987) など）。しかしながら、これらの試みはいずれも治療効果を有しないか、効果がわずかに発現したとしても副作用が強かったり、治療範囲が狭いなど多くの問題点を持っている。
【０００５】
また、本発明光学活性イミダゾリジノン誘導体は文献未記載であるが、ラセミ体に関わる化合物としては下記一般式で表されるU.S. Patent 3,459,757 (Aug. 5, 1969)がある。
【０００６】
0003916093.tif 000002
（式中Ｒ、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基を表し、Ａ、Ｂは水素原子、低級アルキル基を表し、Ｙは酸素原子、硫黄原子を表し、ｍは０〜１を表し、ｎは０〜２を表す）
【０００７】
しかしながら、この中には非毒性量でＣＮＳ（中枢）抑制作用、筋弛緩作用等に有効であるとの記載はあるが、ムスカリン（Ｍ1 ）活性を有することは全く記載されていない。
【０００８】
更に、実施例中下記式
0003916093.tif 000003
で表される化合物が記載されているが、この化合物はラセミ体であり、また医薬品として開発された形跡は全くない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記のような痴呆患者の現状を考慮し、痴呆患者（特に、老人性痴呆症やアルツハイマー型老人性痴呆）の中枢コリン機能を活性化し、かつ記憶障害の治療に有効で、しかも安全性の高い老年性痴呆症の治療薬を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新規の老年性痴呆症の治療薬の開発を目的として、痴呆の諸症状のうち特に、記憶障害の治療薬を求めて、鋭意研究を重ねた結果、本発明の光学活性イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩が優れたコリン機能活性（ムスカリンＭ1 活性）を有することを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明によれば、一般式（１）
0003916093.tif 000004
（式中Ｒ、Ｒ1 は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基を表し、ｎは１〜４を表す）で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩が、驚くべき優れたコリン機能活性（ムスカリンＭ1 活性）を有することを見出し、本発明を完成するにいたったものである。
【００１２】
本発明の化合物（Ｒ体）の薬効を、対応するラセミ体及び対掌体（Ｓ体）と比較すると、後述するように、インビトロのムスカリン（Ｍ1 ）活性において、Ｒ体は、Ｓ体に比べ約 120倍、ラセミ体に比べ約３倍の優れた活性を有することがわかり、その上、インビボにおける学習障害改善作用はＲ体のみに有意差をもって認められることがわかった。
【００１３】
また、所見的にみるとラセミ体及びＳ体の投与群では一般症状、痙攣性の作用がみられ、更に毒性においては、ラセミ体投与群では全例（４／４）が死亡する投与量、すなわち1200mg/kg p.o.であっても、Ｒ体投与群には何等問題が生じなかった。このことから、ラセミ体が有する望ましくない作用（痙攣性の一般症状、毒性）は、Ｓ体に依存しているものと判明した。
【００１４】
したがって、本発明における光学活性なイミダゾリジノン誘導体（Ｒ体）は、痴呆患者（特に、老人性痴呆症やアルツハイマー型老人性痴呆）の中枢コリン機能を活性化し、かつ記憶障害の治療に有効で、しかも安全性の高い老年性痴呆症の治療薬である。
【００１５】
本発明の一般式（１）の文中において、「低級アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 iso−プロピル等の直鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられる。
【００１６】
「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、「低級アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の直鎖若しくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げられ、「低級アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられ、「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また、１〜２個の低級アルキル基によって置換されていてもよい。
【００１７】
「アミノ基の保護基」とは、例えば、アセチル、プロピオニルのような低級アシル基、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基が挙げられる。
【００１８】
「脱離基」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００１９】
「酸付加塩」とは、例えば、塩酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等のような薬理学的に許容できる塩である。
【００２０】
一般式（１）で表される本発明化合物は、例えば、以下に示す４種類（［Ａ］〜［Ｄ］）の製法により製造することができる。
【００２１】
［Ａ］一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）
0003916093.tif 000005
（Ｒ、Ｒ1 、ｎは前述の通り）
で表される化合物にカルボニル挿入反応、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、アセトニトリル、クロロホルム等の適当な溶媒中或いは無溶媒中、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジエチル等の環化剤を用いて０〜 150℃で１〜５時間反応させて合成することができる。
【００２２】
一般式（２）で表される化合物は、下記スキームに従い合成できる。
0003916093.tif 000006
（Ｒ、Ｒ1 、ｎは前述の通り）。
【００２３】
すなわち、光学活性な３−アミノ−１−アラルキルピペリジン（８）をテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム等の適当な溶媒中にてトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の適当な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）、クロルギ酸エステル（酸無水物法）等の縮合剤を用いて、適当なＮ−フェニルグリシン（９）と０〜25℃で１〜７時間反応させてアミド体（10）とし、これをエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン等の適当な溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、ボラン錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等の還元剤の存在下、20℃〜溶媒の沸点にて１〜10時間反応させることで合成できる。
【００２４】
また、光学活性な３−アミノ−１−アラルキルピペリジン（８）と相当するアルデヒド体（11）とをトルエン、キシレン等の適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下20℃〜溶媒の沸点で２〜６時間反応させることでも合成することができる。
【００２５】
ここで言う一般式（９）及び（11）で表される化合物は公知であり、例えば、特開昭57-116003 号、J. Med. Chem., 8, 405 (1965)、J. Chem. Soc., 307(1949)、J. Org. Chem., 23, 186 (1958) 、ドイツ特許 3300004号等に従って合成することができる。
【００２６】
［Ｂ］一般式（１）で表される化合物は、一般式（３）
0003916093.tif 000007
（Ｒ、Ｒ1 、ｎは前述の通りを表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基を表す）
で表される化合物を臭化水素酸、塩酸等の酸又は塩化チオニル、三臭化リン等のハロゲン化剤中、90〜 150℃で２〜10時間反応させても合成することができる。
【００２７】
一般式（３）で表される化合物は、下記スキームに従い合成できる。
0003916093.tif 000008
（Ｚは水酸基、ハロゲン原子を表し、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3 、ｎは前述の通り）
【００２８】
すなわち、光学活性な３−アミノ−１−アラルキルピペリジン（８）と相当するカルボン酸体或いはその酸ハライド（12）とをテトラヒドロフラン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等の適当な溶媒中、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の縮合剤の存在下（クロルギ酸エステルを用いる酸無水物法でもよく）、或いはトリエチルアミン、ピリジン等の適当な塩基の存在下に０〜25℃で２〜５時間反応させ、アミド体（13）とし、これをテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベンゼン等の適当な溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、ボラン錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等の還元剤の存在下、０℃〜溶媒の沸点で１〜10時間反応させ、アミン体（14）にかえ、これを、適当なイソシアン酸エステル（15）と、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中或いは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の適当な塩基の存在下に０〜 150℃で２〜10時間反応させることで合成することができる。
【００２９】
一般式（８）で表される化合物、すなわち光学活性な３−アミノ−１−アラルキルピペリジン（８）は、新規化合物であり、以下のスキームに従い合成することができる。
0003916093.tif 000009
（Ｒ、ｎは前述の通りを表し、Ｘは脱離基を表す）
【００３０】
すなわち、公知の方法、Recueil. Trav. chim. Pays-Bas., 70, 899 (1951)、Chem. Ber., 102, 2864 (1969)に記載された方法で光学分割して得られた（Ｒ）−ニペコチン酸エチル（27）をアンモニア水と０〜30℃で２〜４日間反応させニペコチン酸アミド（28）とし、これをアラルキル体（５）とテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、エタノール等の適当な溶媒中或いはこれらの混合物中にて、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の適当な塩基の存在下、０〜20℃で２〜10時間反応させてアミド体（29）とすることができる。
ここで得られたアミド体（29）に対し、Hofmann 転移反応のような立体保持の転移反応を行うことで光学活性な３−アミノ−１−アラルキルピペリジン（８）が合成できる。
【００３１】
［Ｃ］一般式（１）で表される化合物は、一般式（４）
0003916093.tif 000010
（式中Ｒ1 は前述の通りを表す）
で表される化合物と一般式（５）
0003916093.tif 000011
（式中Ｒ、Ｘ、ｎは前述の通りを表す）
で表される化合物とをテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、エタノール等の適当な溶媒中或いはこれらの混合物中にて、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の適当な塩基の存在下、25〜100 ℃で２〜10時間反応させることでも合成することができる。
【００３２】
一般式（４）で表される化合物は、一般式（19）
0003916093.tif 000012
（式中Ｒ1 は前述の通りを表し、Ｒ2 はアミノ基の保護基を表す）
で表される化合物を脱保護、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール等の適当な溶媒中或いは無溶媒中にて塩酸、臭化水素酸等の酸の存在下、20〜 120℃で１〜７時間反応させることで合成することができる。
また、Ｒ2 がベンジル基である場合は接触水素添加によって合成することができる。すなわち、メタノール、エタノール、酢酸等の適当な溶媒中、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）、プラチナ炭素（Ｐｔ−Ｃ）、ロジウム炭素（Ｒｈ−Ｃ）、酸化プラチナ（ＰｔＯ2 ）、ロジウムアルミナ（Ｒｈ−Ａｌ2 Ｏ3 ）等の触媒存在下、50−70kg／cm3 の加水素圧により、20−100 ℃で１〜５時間反応させることで、また、メタノール、エタノール、水等の適当な溶媒、或いはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）、プラチナ炭素（Ｐｔ−Ｃ）、ロジウム炭素（Ｒｈ−Ｃ）、酸化プラチナ（ＰｔＯ2 ）、ロジウムアルミナ（Ｒｈ−Ａｌ2 Ｏ3 ）等の触媒存在下、化学量論量のギ酸アンモニウムと共に20℃〜溶媒の沸点で２〜10時間反応させることで合成できる。
【００３３】
一般式（19）で表される化合物は、下記スキーム（Ｉ、II、又は III）に従い合成することができる。
【００３４】
0003916093.tif 000013
（Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）
【００３５】
すなわち、アミノ基が保護された光学活性な３−アミノピペリジン（16）をテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム等の適当な溶媒中にてトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の適当な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）、クロルギ酸エステル（酸無水物法）等の適当な縮合剤を用いて、適当なＮ−フェニルグリシン（９）と０〜25℃で１〜７時間反応させてアミド体（17）とし、これをエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン等の適当な溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、ボラン錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等の還元剤の存在下、20℃〜溶媒の沸点にて１〜10時間反応させることでエチレンジアミン体（18）にかえ、これをカルボニル挿入反応、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、アセトニトリル、クロロホルム等の適当な溶媒中或いは無溶媒中、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジエチル等の環化剤を用いて０〜 150℃で１〜５時間反応させて合成することができる。
【００３６】
また、アミノ基が保護された光学活性な３−アミノピペリジン（16）と相当するアルデヒド体（11）とをトルエン、キシレン等の適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、20℃〜溶媒の沸点で２〜６時間反応させることでもエチレンジアミン体（18）が合成できる。
【００３７】
0003916093.tif 000014
（Ｚは水酸基、ハロゲン原子を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎは前述の通り）
【００３８】
すなわち、アミノ基が保護された光学活性な３−アミノピペリジン（16）と相当するカルボン酸体或いはその酸ハライド（12）とをテトラヒドロフラン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等の適当な溶媒中、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ等の縮合剤（クロルギ酸エステルを用いる酸無水物法でもよく）、或いはトリエチルアミン、ピリジン等の適当な塩基の存在下に、０〜25℃で２〜５時間反応させ、アミド体（20）とし、これをテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベンゼン等の適当な溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、ボラン錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等の還元剤の存在下、０℃〜溶媒の沸点で１〜10時間反応させ、アミン体（21）にかえ、これを、適当なイソシアン酸エステル（15）と、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中或いは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンの適当な塩基の存在下、０〜 150℃で２〜６時間反応させることでウレア体（22）とした後、Ｒ3 を選択的に脱保護してアルコール体（23）とし、これを塩化チオニル、三臭化リン等のハロゲン化剤中、90〜 150℃で２〜５時間反応させても合成することができる。
【００３９】
一般式（４）で表される化合物は、上記によって得られたウレア体（22）を臭化水素酸、塩酸等の酸中、90〜 150℃で２〜５時間反応させることで、一般式（19）を経由せずに一工程で合成することもできる。
【００４０】
0003916093.tif 000015
（式中Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通りを表し、Ｘは脱離基を表す）
【００４１】
すなわち、アミノ基が保護された光学活性な３−アミノピペリジン（16）をテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等の適当な溶媒中でクロルエチルイソシアネート（24）と25〜80℃で１〜10時間反応させウレア体（25）とし、これを水素化ナトリウム等の適当な塩基の存在下、分子内環化させ（26）とし、これと一般式（７）の化合物とをテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中にて、水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の適当な塩基を用いて25〜80℃で１〜10時間反応させても合成することができる。
【００４２】
また、一般式（16）で表される化合物、すなわちアミノ基が保護された光学活性な３−アミノピペリジンも新規化合物であり、以下のスキームに従い合成することができる。
【００４３】
0003916093.tif 000016
（Ｒ2 は前述の通り）
【００４４】
すなわち、上記光学活性な３−アミノ−１−アラルキルピペリジン（８）の合成においてニペコチン酸アミド（28）にアラルキル体（５）を反応させる代わりにアミノ基の保護基、例えばクロルギ酸エチルを用いて保護基（Ｒ2 ）を導入したアミド体（32）とし、Hofmann 転移反応を用いる同様の方法で合成することができる。更に、アミノ基が保護された光学活性な３−アミノピペリジン（16）は、光学活性なニペコチン酸エチル（27）のアミノ基に保護基を導入して（33）とし、これを加水分解してカルボン酸体（34）とするか、その酸クロライド体（35）としてCurtius 転移反応を行うことでも合成できる。
【００４５】
［Ｄ］一般式（１）で表される化合物は一般式（６）
0003916093.tif 000017
（式中Ｒ、ｎは前述の通りを表す）
で表される化合物と一般式（７）
0003916093.tif 000018
（式中Ｒ1 は前述の通りを表し、Ｘは脱離基を表す）
で表される化合物とをテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中にて水素化ナトリウム等の適当な塩基を用いて、25〜80℃で１〜10時間反応させることでも合成できる。
【００４６】
一般式（６）で表される化合物は、下記スキームに従い合成できる。
0003916093.tif 000019
（式中Ｒ、ｎは前述の通り）
【００４７】
すなわち、光学活性な３−アミノ−１−アラルキルピペリジン（８）をテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等の適当な溶媒中でクロルエチルイソシアネート（24）と25〜80℃で１〜10時間反応させウレア体（30）とし、これに水素化ナトリウム等の適当な塩基の存在下に分子内環化させることで合成できる。
【００４８】
また、一般式（１）や一般式（４）で表される化合物及び一般式（８）や一般式（16）で表される化合物は、そのラセミ体自体を光学分割剤、例えば、ジベンゾイル酒石酸等により光学分割して光学活性な化合物（１）や（４）及び（８）や（16）とすることもできる。
【００４９】
一般式（１）で表される化合物の薬理的に許容できる酸付加塩が必要とされる場合、合成したイミダゾリジノン誘導体は、例えば、塩酸等の無機酸、又はマレイン酸等の有機酸と反応させて得ることができる。
【００５０】
【実施例】
本発明化合物の製造例及び実施例を記載し、本発明をさらに詳細に説明する。
【００５１】
（実施例１）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（１−フェニルメチル）ピペリジル］−２−イミダゾリジノン
【００５２】
200ml ナス型コルベン中の（Ｒ）−Ｎ−４−フルオロフェニル−Ｎ′−３−（１−フェニルメチル）ピペリジルエチレンジアミン9.70ｇ（29.6mmol）の蒸留したテトラヒドロフラン30ml溶液に、室温下Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）9.61ｇ（２eq.)を加え１時間加熱還流させた。その後、油浴 100℃にて常圧下で溶媒を留去し、残留物を得、これを約 110℃にて１時間加熱させ２日間放置した。この残渣に塩化メチレン 200mlを加えて溶かしさらに 200mlの水を加えて抽出し有機層を分取した。水層は２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを12以上とし塩化メチレン(100ml×２）で抽出した。この塩化メチレン層と先の抽出層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：５）で精製した後、再結晶して表題化合物3.56ｇ（収率34％）を得た。
【００５３】
m.p. 122− 123℃（２−プロパノール）  無色格子状晶
［α］D 25＝＋11°（ｌ＝50，c. 5.0，クロロホルム）
元素分析（％）  Ｃ21Ｈ24ＦＮ3 Ｏとして
計算値  ；  Ｃ：71.36   Ｈ：6.84  Ｎ：11.89
実測値  ；  Ｃ：71.56   Ｈ：6.89  Ｎ：11.81
【００５４】
出発原料とした（Ｒ）−Ｎ−４−フルオロフェニル−Ｎ′−３−（１−フェニルメチル）ピペリジルエチレンジアミンは以下のようにして合成した。
【００５５】
（参考例１）
（Ｒ）−２−（Ｎ−４−フルオロフェニル）アミノ−Ｎ′−３−（１−フェニルメチル）ピペリジルアセトアミド
【００５６】
300ml ナス型コルベン中の（Ｒ）−１−フェニルメチル−３−アミノピペリジン8.18ｇ（43.0mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド 100ml溶液に室温下、Ｎ−４−フルオロフェニルグリシン7.27ｇ（１eq.)を加えて溶かし、これを10℃に冷却しシアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ、95％）6.87ml（１eq.)とトリエチルアミン６ml（１eq.)を順次滴下した。滴下後、反応液を室温で２時間攪拌し、一夜放置した後反応液を減圧留去し、残留物に 150mlの水を加えて15分間攪拌し、析出した油状物を分取した。分取した油状物を塩化メチレン 100mlに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄して有機層を分取し、水層は再度塩化メチレン(100ml×３）で抽出した。更に、油状物を分取した際の濾液は、 250mlの水を加え酢酸エチル(100ml×２）で抽出し飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し有機層を分取した。先の塩化メチレン層と酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、褐色残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し褐色油状物の表題化合物13.3ｇ（収率91％）を得た。
【００５７】
［α］D 25＝−15°（ｌ＝50，c. 5.0，クロロホルム）
ＭＡＳＳ；Ｃ20Ｈ24ＦＮ3 Ｏとして
ｍ／ｅ； 341（Ｍ+ ）， 217， 173， 124，91（ｂａｓｅ）
【００５８】
（参考例２）
（Ｒ）−Ｎ−４−フルオロフェニル−Ｎ′−３−（１−フェニルメチル）ピペリジルエチレンジアミン
【００５９】
500ml ナス型コルベン中の水素化リチウムアルミニウム5.14ｇ（3.5eq.）のジオキサン 100ml懸濁液に室温下、（Ｒ）−２−（Ｎ−４−フルオロフェニル）アミノ−Ｎ′−３−（１−フェニルメチル）ピペリジルアセトアミド13.2ｇ（38.7mmol）のジオキサン 180ml溶液を少しずつ滴下した。滴下後、室温に戻して１時間、更に６時間加熱還流させ、一夜放置した後、氷水約 200ml中に注意しながら加え、反応混合物を30分間攪拌し、これに濃塩酸を加えてｐＨを１以上とし、酢酸エチル(200ml）で抽出した。水層を分取し、有機層を２Ｎ−塩酸(200ml×３）で抽出し、先の水層と合わせて氷冷下に、水酸化カリウムを用いてｐＨを12以上とした。これに酢酸エチル(300ml）を加え、30分間攪拌し更にセライトを加えて濾去した。濾去した残渣を酢酸エチルでよく洗浄し、濾液の有機層を分取した。水層は酢酸エチル(300ml×３）で抽出し、先の有機層と合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し褐色残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アルミナ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：５）で精製して褐色油状物の表題化合物9.70ｇ（収率77％）を得た。
【００６０】
［α］D 25＝− 9.2°（ｌ＝50，c.8.7 ，酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ＣＤＣｌ3 ，90MHz)
δ．1.15−2.28（６Ｈ，ｍ），2.42−2.94（５Ｈ，ｍ），2.97−3.23（２Ｈ，ｍ），3.49（２Ｈ，ｓ），6.45−6.61（２Ｈ，ｍ），6.77−6.97（２Ｈ，ｍ），7.28（５Ｈ，ｓ）
【００６１】
（実施例２）
（Ｒ）−１−（４−クロルフェニル）−３−［３−（１−フェニルメチル）ピペリジル］−２−イミダゾリジノン
【００６２】
実施例１と同様の方法により表題化合物を合成した。
【００６３】
m.p. 158− 160℃（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）  無色格子状晶
［α］D 26＝＋15°（ｌ＝50，c. 3.0，クロロホルム）
元素分析（％）  Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3 Ｏとして
計算値  ；  Ｃ：68.19   Ｈ：6.54  Ｎ：11.36
実測値  ；  Ｃ：68.23   Ｈ：6.64  Ｎ：11.41
【００６４】
出発原料とした（Ｒ）−Ｎ−４−クロルフェニル−Ｎ′−３−（１−フェニルメチル）ピペリジルエチレンジアミンは以下のようにして合成した。
【００６５】
（参考例３）
（Ｒ）−２−（Ｎ−４−クロルフェニル）アミノ−Ｎ′−３−（１−フェニルメチル）ピペリジルアセトアミド
【００６６】
参考例１と同様の方法により表題化合物を合成した。
【００６７】
［α］D 28＝−19°（ｌ＝50，c.4.9 ，クロロホルム）
ＭＡＳＳ；Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3 Ｏとして
ｍ／ｅ； 357（Ｍ+ ）， 217， 173，91（ｂａｓｅ）
【００６８】
（参考例４）
（Ｒ）−Ｎ−４−クロルフェニル−Ｎ′−３−（１−フェニルメチル）ピペリジルエチレンジアミン
【００６９】
参考例２と同様の方法により表題化合物を合成した。
【００７０】
［α］D 27＝− 8.4°（ｌ＝50，c.8.6 ，酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ＣＤＣｌ3 ，90MHz)
δ．1.05−2.27（７Ｈ，ｍ），2.39−2.87（５Ｈ，ｍ），2.93−3.21（２Ｈ，ｍ），3.48（２Ｈ，ｓ），6.51（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.2Hz)，7.08（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.27（５Ｈ，ｓ）
【００７１】
光学活性な（Ｒ）−１−フェニルメチル−３−アミノピペリジンは以下のようにして合成した。
【００７２】
（参考例５）
（Ｒ）−ニペコチン酸エチル
【００７３】
（±）−ニペコチン酸エチルからRecueil. Trav. chim. Pays-Bas., 70, 899 (1951)に記載された方法により無色鱗片状晶の（Ｒ）−ニペコチン酸エチル  （Ｌ）−酒石酸塩を合成した。
【００７４】
m.p. 154− 155℃（エタノール）
［α］D 25＝＋53°（ｌ＝50，c. 2.0， 0.2％モリブデン酸アンモニウム）
【００７５】
更に、得られた酒石酸塩を同様の方法で加水分解して淡黄褐色油状物の表題化合物を合成した。
【００７６】
b.p. 110− 120℃／0.5 mmＨｇ
［α］D 28＝−1.1 °（ｌ＝50，c.9.9 ，水）
ＭＡＳＳ；Ｃ8 Ｈ15ＮＯ2 として
ｍ／ｅ； 157（Ｍ+ ）， 128， 112，84（ｂａｓｅ）
【００７７】
（参考例６）
（Ｒ）−３−（１−フェニルメチル）ニペコチン酸アミド
【００７８】
300ml ナス型コルベン中の（Ｒ）−ニペコチン酸エチル14.7ｇ（93.5mmol）に濃アンモニア水 200mlを室温下で加え、３日間室温放置した。反応液を水温40℃以下で減圧留去し淡黄色油状物の（Ｒ）−ニペコチン酸アミドを得、これに、室温下で塩化メチレン 100mlとエタノール50mlを加えて溶解させ氷冷下で冷却しながらトリエチルアミン15.6ml（1.2eq.）を加えた。この反応混合物に、氷冷下で臭化ベンジル11.1ml（１eq.)を徐々に滴下し、滴下後氷冷下で10分間、更に室温に戻して４時間攪拌し一夜放置した。反応液を減圧留去し、得られた残渣を塩化メチレン 200mlに溶かし、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。水層は塩化メチレン（50ml×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後先の有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を再結晶して表題化合物8.61ｇ（収率42％）を得た。
【００７９】
m.p. 112− 113℃（アセトニトリル）  無色格子状晶
［α］D 26＝−18°（ｌ＝50，c.10，エタノール）
ＭＡＳＳ；Ｃ13Ｈ18Ｎ2 Ｏとして
ｍ／ｅ； 218（Ｍ+ ）， 174， 127，91（ｂａｓｅ）
【００８０】
（参考例７）
（Ｒ）−１−フェニルメチル−３−アミノピペリジン
【００８１】
500ml ナス型コルベン中の水酸化ナトリウム16.8ｇ（8.2eq.）の 120ml水溶液を氷冷下で冷却し、これに（Ｒ）−３−（１−フェニルメチル）ニペコチン酸アミド11.2ｇ（51.3mmol）のジオキサン 120ml溶液を加え、その後、臭素3.28ml（1.24eq.)を滴下した。滴下後、反応液を65〜70℃で35分間反応させ、一夜放置した後、有機層を分取した。水層は酢酸エチル(100ml×３）で抽出し、先の有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して淡黄色の残留物を得た。これを減圧蒸留して表題化合物8.18ｇ（収率84％）を得た。
【００８２】
b.p. 200− 220℃／0.5 mmＨｇ
［α］D 22＝−13°（ｌ＝50，c.10，エタノール）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ＣＤＣｌ3 ，90MHz)
δ．0.84−1.26（１Ｈ，ｍ），1.26（２Ｈ，ｓ），1.42−2.18（５Ｈ，ｍ），      2.42−3.00（３Ｈ，ｍ），3.48（２Ｈ，ｓ），7.28（５Ｈ，ｓ）
【００８３】
（参考例８）
（±）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（１−フェニルメチル）ピペリジル］−２−イミダゾリジノン
【００８４】
（±）−１−フェニルメチル−３−アミノピペリジンを原料とし、参考例１〜２及び実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
原料の（±）−１−フェニルメチル−３−アミノピペリジンは（±）−ニペコチン酸エチルから参考例６及び７と同様にして合成した。
【００８５】
m.p. 118− 119℃（２−プロパノール−ｎ−ヘキサン）  無色格子状晶
元素分析（％）  Ｃ21Ｈ24ＦＮ3 Ｏとして
計算値  ；  Ｃ：71.36   Ｈ：6.84  Ｎ：11.89
実測値  ；  Ｃ：71.56   Ｈ：6.89  Ｎ：11.89
【００８６】
（参考例９）
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（１−フェニルメチル）ピペリジル］−２−イミダゾリジノン
【００８７】
（Ｓ）−１−フェニルメチル−３−アミノピペリジンを原料とし、参考例１〜２及び実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
原料の（Ｓ）−１−フェニルメチル−３−アミノピペリジンは（±）−ニペコチン酸エチルからRecueil. Trav. chim. Pays-Bas, 70, 899 (1951) に記載された方法で（Ｓ）−ニペコチン酸エチルを合成し、これを参考例６及び７と同様にして合成した。
【００８８】
m.p. 121.5− 122.5℃（２−プロパノール）  無色格子状晶
［α］D 26＝−11°（ｌ＝50，c.4.9 ，ＣＨＣｌ3 ）
元素分析（％）  Ｃ21Ｈ24ＦＮ3 Ｏとして
計算値  ；  Ｃ：71.36   Ｈ：6.84  Ｎ：11.89
実測値  ；  Ｃ：71.47   Ｈ：6.88  Ｎ：11.69
【００８９】
（実施例３）
（Ｒ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［３−（１−フェニルメチル）ピペリジル］−２−イミダゾリジノン
【００９０】
200ml ナス型コルベン中の（Ｒ）−Ｎ−３，４−ジメトキシフェニル−Ｎ′−３−（１−フェニルメチル）ピペリジルエチレンジアミン3.02ｇ（8.17mmol）の無水テトラヒドロフラン30ml溶液に、室温下Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）2.65ｇ（２eq.)を加え２時間加熱還流させた。その後、油浴 100℃にて常圧下で溶媒を留去し、残留物を得、一夜放置した。この残留物を室温に戻し、氷を少しずつ加え、さらに塩化メチレン 200mlを加えて抽出し有機層を分取した。水層は２Ｎ−水酸化カリウム水溶液でｐＨを12以上とし塩化メチレン(100ml×２）で抽出した。この塩化メチレン層と先の抽出層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製した後、再結晶して表題化合物1.94ｇ（収率60％）を得た。
【００９１】
m.p. 131− 132℃（２−プロパノール）  無色針状晶
［α］D 30＝＋14°（ｌ＝50，c. 3.2，クロロホルム）
元素分析（％）  Ｃ23Ｈ29Ｎ3 Ｏ3 として
計算値  ；  Ｃ：69.85   Ｈ：7.39  Ｎ：10.62
実測値  ；  Ｃ：69.66   Ｈ：7.58  Ｎ：10.56
【００９２】
出発原料とした（Ｒ）−Ｎ−３，４−ジメトキシフェニル−Ｎ′−３−（１−フェニルメチル）ピペリジルエチレンジアミンは参考例１及び参考例２と同様にして合成した。
【００９３】
（実施例４）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−［１−（４−クロルフェニルメチル）］ピペリジル］−２−イミダゾリジノン
【００９４】
50mlナス型コルベン中の（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ピペリジル）−２−イミダゾリジノン0.55ｇ（2.09mmol）の乾燥アセトニトリル20ml溶液に、室温攪拌下、炭酸カリウム0.31ｇ（1.07eq.)と４−クロルベンジルブロミド0.45ｇ（1.05eq.)を順次加え３時間加熱還流させた。その後、反応液に塩化メチレンを加え、無機物を濾取し濾液を減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を再結晶して表題化合物0.55ｇ（収率68％）を得た。
【００９５】
m.p. 151− 152℃（２−プロパノール）  淡黄色針状晶
［α］D 31＝−2.0 °（ｌ＝50，c. 2.3，クロロホルム）
元素分析（％）  Ｃ21Ｈ23ＣｌＦＮ3 Ｏとして
計算値  ；  Ｃ：65.03   Ｈ：5.98  Ｎ：10.83
実測値  ；  Ｃ：64.91   Ｈ：6.05  Ｎ：10.68
【００９６】
（実施例５）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−［１−（２−フルオロフェニルメチル）］ピペリジル］−２−イミダゾリジノン
【００９７】
200ml ナス型コルベン中の（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ピペリジル）−２−イミダゾリジノン0.50ｇ（1.90mmol）、ｏ−フルオロフェニルベンジルクロリド0.28ｇ（1.02eq.)、トリエチルアミン0.29ｇ（1.51eq.)とエタノール10mlの混合物を1.75時間加熱還流させた。その後、反応液を減圧下留去し、残渣に水を注ぎ、アンモニア水でアルカリ性として酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製した後、再結晶して表題化合物0.45ｇ（収率64％）を得た。
【００９８】
m.p.96−97℃（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン）  白色板状晶
［α］D 27＝＋20°（ｌ＝50，c. 2.1，クロロホルム）
元素分析（％）  Ｃ21Ｈ23Ｆ2 Ｎ3 Ｏとして
計算値  ；  Ｃ：67.91   Ｈ：6.24  Ｎ：11.31
実測値  ；  Ｃ：67.88   Ｈ：6.43  Ｎ：11.32
【００９９】
（実施例６）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）］ピペリジル］−２−イミダゾリジノン
【０１００】
50mlナス型コルベン中の３，４−メチレンジオキシベンジルアルコール0.35ｇ（1.10eq.)に室温下で塩化チオニル1.68ml（11eq.)を少しずつ加え、そのまま室温下で３時間反応させた。反応液に四塩化炭素を加え減圧下留去した後、再度、四塩化炭素とトルエンで共沸した。得られた残留物を室温下で乾燥アセトニトリル20mlに溶かし、これに（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ピペリジル）−２−イミダゾリジノン0.55ｇ（2.09mmol）、炭酸カリウム0.31ｇ（1.07eq.)を順次加え２時間加熱還流させた。その後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を再結晶して表題化合物0.30ｇ（収率36％）を得た。
【０１０１】
m.p. 155−156 ℃（アセトニトリル）  無色格子状晶
［α］D 30＝−1.5 °（ｌ＝50，c. 2.6，クロロホルム）
元素分析（％）  Ｃ22Ｈ24ＦＮ3 Ｏ3 として
計算値  ；  Ｃ：66.48   Ｈ：6.09  Ｎ：10.57
実測値  ；  Ｃ：66.43   Ｈ：6.19  Ｎ：10.73
【０１０２】
（実施例７）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−［１−（２−メトキシフェニルメチル）］ピペリジル］−２−イミダゾリジノン
【０１０３】
200ml ナス型コルベン中の２−メトキシベンジルアルコール0.26ｇ（0.99eq.)に室温下で塩化チオニル2.00ml（過剰量）を少しずつ加え、そのまま室温下で１時間反応させた後、反応液を減圧留去した。
得られた残留物に室温下でエタノール10ml、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ピペリジル）−２−イミダゾリジノン0.50ｇ（1.90mmol）、トリエチルアミン0.29ｇ（1.51eq.)を順次加え４時間加熱還流させた。その後、反応液を減圧下留去し、残渣に水を注ぎ、アンモニア水でアルカリ性として酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、減圧蒸留して表題化合物を0.11ｇ（収率35％）を得た。
【０１０４】
b.p. 310℃／0.8mmHg   黄色油状物
［α］D 22＝＋23°（ｌ＝50，c. 1.1，クロロホルム）
元素分析（％）  Ｃ22Ｈ26ＦＮ3 Ｏ2 として
計算値  ；  Ｃ：68.91   Ｈ：6.83  Ｎ：10.96
実測値  ；  Ｃ：68.72   Ｈ：6.86  Ｎ：10.98
【０１０５】
出発原料とした（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ピペリジル）−２−イミダゾリジノンは以下のようにして合成した。
【０１０６】
（参考例10）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ピペリジル）−２−イミダゾリジノン
【０１０７】
300ml ナス型コルベン中の（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（１−フェニルメチル）ピペリジル］−２−イミダゾリジノン（実施例１）5.50ｇ（15.6mmol）のメタノール 150ml溶液に室温下、ギ酸アンモニウム1.96ｇ（２eq.)と10％Ｐｄ−Ｃ0.83ｇ（15％amounts)の30ml水懸濁液を順次加え、この反応混合物を４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、触媒を濾取し、濾液を減圧留去した。得られた残渣を再結晶し、表題化合物2.23ｇ（収率54％）を得た。
【０１０８】
m.p. 167−168 ℃（アセトニトリル）  無色格子状晶
［α］D 24＝＋13°（ｌ＝50，c. 5.5，クロロホルム）
元素分析（％）  Ｃ14Ｈ18ＦＮ3 Ｏ・ 0.2Ｈ2 Ｏとして
計算値  ；  Ｃ：63.00   Ｈ：6.95  Ｎ：15.74
実測値  ；  Ｃ：62.92   Ｈ：6.85  Ｎ：15.86
【０１０９】
（実施例８〜27）
実施例４〜７と同様の方法で（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ピペリジル）−２−イミダゾリジノン（参考例10）を原料として以下の化合物を合成した。
【０１１０】
0003916093.tif 000020
【０１１１】
【表１】
0003916093.tif 000021
【０１１２】
【表２】
0003916093.tif 000022
【０１１３】
【表３】
0003916093.tif 000023
【０１１４】
（実施例28）
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−［３−（１−フェニルメチル）ピペリジル］−２−イミダゾリジノン
【０１１５】
（Ｒ）−Ｎ−３−（１−フェニルメチル）ピペリジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ′−２−フルオロフェニルウレア0.76ｇ（1.97mmol）に氷冷攪拌下、48％臭化水素酸20mlを滴下し、その後、８時間加熱還流させた。反応液を氷水中に注ぎ、これに氷冷下で水酸化カリウムを加えてｐＨ12以上とし、塩化メチレン20mlで３回抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製後、５℃で結晶化させ、再結晶して表題化合物0.37ｇ（収率53％）を得た。
【０１１６】
m.p.90−92℃（ｎ−ヘキサン）  無色粉末状晶
［α］D 25＝＋9.8 °（ｌ＝50，c. 1.0，クロロホルム）
元素分析（％）  Ｃ21Ｈ24ＦＮ3 Ｏとして
計算値  ；  Ｃ：71.36   Ｈ：6.84  Ｎ：11.89
実測値  ；  Ｃ：71.21   Ｈ：6.84  Ｎ：12.03
【０１１７】
出発原料とした（Ｒ）−Ｎ−３−（１−フェニルメチル）ピペリジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ′−２−フルオロフェニルウレアは以下のようにして合成した。
【０１１８】
（参考例11）
（Ｒ）−３−（メトキシアセチルアミノ）−１−フェニルメチルピペリジン
【０１１９】
300ml の３頸フラスコ中の（Ｒ）−１−フェニルメチル−３−アミノピペリジン（参考例７）5.00ｇ（26.3mmol）の無水テトラヒドロフラン50ml溶液に、トリエチルアミン3.20ｇ（1.2eq.）の無水テトラヒドロフラン50ml溶液を加え、この反応混合物に氷冷攪拌下、メトキシアセチルクロリド2.85ｇ（1.0eq.）の無水テトラヒドロフラン50ml溶液を滴下した。室温下で５時間反応させた後、塩化メチレンと少量の水を加えて抽出した（20ml×６）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、淡黄色油状物の表題化合物6.67ｇ（収率97％）を得た。
【０１２０】
［α］D 20＝＋6.4 °（ｌ＝50，c. 2.0，エタノール）
ＭＡＳＳ；Ｃ15Ｈ22Ｎ2 Ｏ2 として
ｍ／ｅ； 262（Ｍ+ ，ｂａｓｅ）， 217， 173
【０１２１】
（参考例12）
（Ｒ）−３−（２−メトキシエチルアミノ）−１−フェニルメチルピペリジン
【０１２２】
300ml ナス型コルベン中の水素化リチウムアルミニウム0.87ｇ（2.0eq.）の無水テトラヒドロフラン50ml懸濁液に、（Ｒ）−３−（２−メトキシアセチルアミノ）−１−フェニルメチルピペリジン3.00ｇ（11.4mmol）の無水テトラヒドロフラン20ml溶液を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した後、３時間加熱還流し、更に水素化リチウムアルミニウム0.87ｇ（2.0eq.）を加えて３時間加熱還流した。反応液を氷冷下で攪拌し、これに酢酸エチル 180mlと水酸化ナトリウム（1.82ｇ，4.0eq.）の10ml水溶液を順次加え、30分間攪拌した後、無水硫酸マグネシウムを加えセライト濾過した。濾液を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、褐色油状物の表題化合物2.03ｇ（収率72％）を得た。
【０１２３】
［α］D 25＝−10°（ｌ＝50，c. 1.0，酢酸エチル）
ＭＡＳＳ；Ｃ15Ｈ24Ｎ2 Ｏとして
ｍ／ｅ； 248（Ｍ+ ）， 216， 173， 147（ｂａｓｅ）， 134
【０１２４】
（参考例13）
（Ｒ）−Ｎ−３−（１−フェニルメチル）ピペリジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ′−２−フルオロフェニルウレア
【０１２５】
100ml ナス型コルベン中の（Ｒ）−３−（２−メトキシエチルアミノ）−１−フェニルメチルピペリジン1.00ｇ（4.03mmol）の乾燥塩化メチレン20ml溶液に、氷冷攪拌下、イソシアン酸２−フルオロフェニル0.55ｇ（1.0eq.）の塩化メチレン５ml溶液を滴下した。反応液を室温で８時間攪拌した後溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩化メチレン30mlに溶かし、２Ｎ−塩酸20ml（×４）で抽出した。この塩酸層を氷冷下、希釈した水酸化カリウム水溶液でｐＨ12以上とし、塩化メチレン20ml（×４）で抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、淡黄色油状物の表題化合物を0.85ｇ（収率55％）得た。
【０１２６】
［α］D 23＝＋15°（ｌ＝50，c. 1.2，酢酸エチル）
ＭＡＳＳ；Ｃ22Ｈ28ＦＮ3 Ｏ2 として
ｍ／ｅ； 385（Ｍ+ ）， 354， 248， 174（ｂａｓｅ）， 134
【０１２７】
（実施例29）
（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（１−フェニルメチル）ピペリジル］−２−イミダゾリジノン
【０１２８】
（Ｒ）−Ｎ−３−（１−フェニルメチル）ピペリジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ′−３−フルオロフェニルウレアを用いて実施例28と同様にして表題化合物を合成した。
【０１２９】
m.p.84−86℃（ｎ−ヘキサン）  無色針状晶
［α］D 26＝＋11°（ｌ＝50，c. 1.0，クロロホルム）
元素分析（％）  Ｃ21Ｈ24ＦＮ3 Ｏとして
計算値  ；  Ｃ：71.36   Ｈ：6.84  Ｎ：11.89
実測値  ；  Ｃ：71.25   Ｈ：6.96  Ｎ：11.67
【０１３０】
出発原料とした（Ｒ）−Ｎ−３−（１−フェニルメチル）ピペリジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ′−３−フルオロフェニルウレアは（Ｒ）−３−（２−メトキシエチルアミノ）−１−フェニルメチルピペリジン（参考例12）とイソシアン酸３−フルオロフェニルを用いて参考例13と同様にして合成した。
【０１３１】
（参考例14）
（Ｒ）−Ｎ−３−（１−フェニルメチル）ピペリジル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ′−３−フルオロフェニルウレア
【０１３２】
m.p.91−94℃（ｎ−ヘキサン）  無色粉末状晶
［α］D 22＝＋17°（ｌ＝50，c. 1.0，酢酸エチル）
ＭＡＳＳ；Ｃ22Ｈ28ＦＮ3 Ｏ2 として
ｍ／ｅ； 385（Ｍ+ ）， 354， 173， 147，91（ｂａｓｅ）
【０１３３】
（実験例１）
インビトロの生化学試験
【０１３４】
1)  Ｍ1 型コリン作動性ムスカリン受容体に対する結合実験
方法：ラット全脳（小脳、脳幹を除く）から調製した粗シナプス膜標品にＭ1 受容体に選択的に結合する［ 3Ｈ］ピレンゼピン（［ 3Ｈ］−ＰＺ、最終濃度：１ｎＭ）と被験化合物を加え、25℃で60分間インキュベートした。高速吸引濾過により反応停止後、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。［ 3Ｈ］−ピレンゼピンの特異的結合量はアトロピン（１μＭ）存在下での非特異的結合量を総結合量から差し引くことにより求めた。被験化合物非存在下における［ 3Ｈ］−ピレンゼピン結合を 100とし、50％低下させる化合物の濃度（ＩＣ50値）を化合物のＭ1 ムスカリン受容体への結合能の指標とした。（参照：J.A.D.M.トナーら、ライフ  サイエンス（Life Science），1987，40，1981−1987）
【０１３５】
2)  Ｍ2 型コリン作動性ムスカリン受容体に対する結合実験
方法：粗シナプス膜標品はラットの脳幹（延髄−橋）から調製し、放射性リガンドとして［ 3Ｈ］−キヌクリジルベンゾエート（［ 3Ｈ］−ＱＮＢ， 0.1ｎＭ）を使用する以外はＭ1 受容体に対する親和性に関する実験と同様の操作を行った。
【０１３６】
3)  Ｍ1 受容体に対する選択性
Ｍ1 及びＭ2 ムスカリン性受容体結合実験から得られた被験化合物のＩＣ50値の比から求めた。
【０１３７】
0003916093.tif 000024
【０１３８】
【表４】
0003916093.tif 000025
【０１３９】
結果：表４は、本発明による化合物のＭ1 とＭ2 受容体への親和性と選択性を示す。［ 3Ｈ］−ＰＺのＩＣ50値は、Ｍ1 受容体に対する親和性を、［ 3Ｈ］−ＱＮＢのＩＣ50値は、Ｍ2 受容体に対する親和性を表わす。Ｍ2 ／Ｍ1 の比が大きいほどＭ1 受容体に対する選択性が高いことを示している。
結果は、本発明による化合物が中枢性のＭ1 ムスカリン受容体に対し強力な親和性を有し、またＭ2 受容体よりもＭ1 受容体に対しはるかに高い選択性を有することを示している。なお、Ｍ1 受容体に対する親和性において、本発明化合物（Ｒ異性体）は参考例８（ラセミ体）の約３倍、参考例９（Ｓ異性体）の約 120倍優れている。
【０１４０】
（実験例２）
インビボの薬理試験
【０１４１】
ピレンゼピン誘発健忘に関する試験
実験動物は体重24〜34ｇ（５〜６週齢）のＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー）を使用した。装置は明暗２室からなるステップスルー式受動的回避反応装置（小原医科製）を用いた。獲得試行においては、マウスを明室に入れ、10秒後に仕切りのギロチンドアを開け、マウスが暗室に移動すると同時にギロチンドアを閉じ、床グリッドから41〜45Ｖの電気ショックを１秒間与えた。再生試行はその24時間後に行った。再生試行においては、マウスを再び明室に入れ、暗室に移動するまでの時間を反応潜時として最大 300秒まで測定し、それ以上の潜時を示したマウスは 300秒とした。健忘の誘発は、学習獲得試行の20分前にマウスを無麻酔下で腹位に固定し、ピレンゼピン（10μｇ／２μｌ／マウス）をマイクロシリンジを使用して脳室内に両側性に注入することによって行った。また、獲得試行前にピレンゼピンを投与しない群（非健忘対照群）も設けた。マウスは１群12〜21匹とし、被験化合物は獲得試行の30分又は60分前に経口投与した。改善率を以下の式により計算し、結果を表５に示した。（参照：M.P.コールフィールドら、ジャーナル  オブ  ファーマーシー  アンド  ファーマコロジー（J. Pharm. Pharmacol.)1983, 35, 131−132)
【０１４２】
0003916093.tif 000026
【０１４３】
【表５】
0003916093.tif 000027
【０１４４】
結果：表５は、本発明化合物のピレンゼピン誘発健忘に対する改善効果を示す。
無処置群に対してピレンゼピン処理マウスにおける反応潜時の短縮は電気ショックによる学習効果の減弱、すなわち健忘が生じていることを示している。従って、化合物による反応潜時の延長は健忘が改善されたことを意味する。
結果は、本発明化合物（Ｒ異性体）及び参考例８（ラセミ体）が中枢コリン作動性神経の障害によって引き起こされた健忘に対して極めて優れた改善効果を有することを示している。これに反し、参考例９（Ｓ異性体）はピレンゼピンにより誘発される健忘を改善できなかった。
【０１４５】
（実験例３）
インビボの毒性試験
【０１４６】
実験動物は体重26〜30ｇ（５週齢）のＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー）を一群４匹使用した。被験化合物は５％アラビアゴム溶液に懸濁し経口投与した。化合物によって惹起された一般症状と死亡例は投薬後３日間記録した。
【０１４７】
【表６】
0003916093.tif 000028
【０１４８】
結果：表６は本発明による化合物投与した時に現れる一般症状と死亡例を示す。
参考例８（ラセミ体）は 600mg／kgで痙攣、1200mg／kgで死亡例が観察され、参考例９（Ｓ異性体）は 300mg／kg以上の投与において痙攣と死亡例が観察されたが、本発明化合物では1200mg／kgでもそのような症状が惹起されなかった。ラセミ体で示された毒性作用はＳ異性体に依存していることが示唆された。