(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジル)メチル]アミンと式(Ａ)：
0003911297.tif 000007
(式中、Ｒはアルキルである)
の化合物との反応を含む、Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジル)メチル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミド(ＳＢ２０７２６６)またはその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項２】
Ｒがメチルまたはエチルである請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応がアルミニウムまたはリチウムをベースとする触媒により触媒される請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
触媒がトリメチルアルミニウム、ＮａＨ2Ｅｔ2ＡｌまたはＢｕＬｉである請求項３記載の方法。
【請求項５】
触媒がトリメチルアルミニウムまたはＮａＨ2Ｅｔ2Ａｌである請求項３記載の方法。
【請求項６】
触媒がトリメチルアルミニウムである請求項３記載の方法。
【請求項７】
トルエン溶媒中のＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジル)メチル]アミンと式(Ａ)の化合物の混合物を、トルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液で、周囲温度にて処理し；
ついで、得られた溶液を、反応が完了するまで４時間加熱還流(１１２℃)し；
反応物を７０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を注意して添加してクエンチし；
水層を分離し、温度を７０℃に保ちながら、混合物を苛性水酸化ナトリウム水溶液で１回以上、水で２回以上洗浄し；
生成物Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジル)メチル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミドを下記
(ａ)または(ｂ)の１つ：
(ａ)トルエン層を冷却し、これをヘキサン分画で希釈して、生成物を結晶化し、混合物を２℃に一晩冷却し、ついで、濾過により生成物を回収し、フィルター上の生成物をヘキサンで洗浄し、生成物を真空下４０℃にて一晩乾燥させて、Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジル)メチル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミドを得る；
(ｂ)トルエンを添加し、得られた溶液を、５５℃にて減圧下、トルエンの共沸蒸留により乾燥し、ヘキサンを添加し、得られたスラリーを０〜５℃に１時間冷却し、得られた固体を濾過により単離して、固体を真空下で乾燥させて、Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジル)メチル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミドを得る；
により単離する請求項６記載の方法。
【請求項８】
式(Ａ)：
0003911297.tif 000008
(式中、Ｒはアルキルである)
の化合物。
【請求項９】
Ｒがメチルまたはエチルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
メチル−３，４ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]−オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシレートである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
式(Ｂ)：
0003911297.tif 000009
の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬理学的活性を有する化合物の新規合成方法に関する。
ＷＯ９３／１８０３６(スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー)には、５−ＨＴ4レセプターアンタゴニスト活性を有する式(Ｉ)：
0003911297.tif 000002
{式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2、ＣＨまたはＮＲ(ここでＲは水素またはＣ1-6アルキルである)であり；
Ａは、２〜４個の炭素原子の飽和または不飽和のポリメチレン鎖であり；
Ｒ1およびＲ2は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｙは、ＯまたはＮＨであり；
Ｚは、式(ａ)、(ｂ)または(ｃ)：
0003911297.tif 000003
[式中、
ｎ1は、１、２、３または４であり；ｎ2は、０、１、２、３または４であり；ｎ3は、２、３、４または５であり；
ｑは、０、１、２または３であり；ｐは、０、１または２であり；ｍは、０、１または２であり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-12アルキル、アラルキルであるか、または、Ｒ5は、(ＣＨ2)z−Ｒ10であり、ここで、ｚは２または３であり、Ｒ10はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ＣＯＣ6Ｈ5、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12または
ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12(ここで、Ｒ11およびＲ12は水素またはＣ1-6アルキルである)から選択され；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、水素またはＣ1-10アルキルである｝
で示される化合物、もしくは、ＣＯ−Ｙ連結基が複素環生物等量式により置き換えられた式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩が記載される。
本明細書において記載するアルキルまたはアルキル含有基の例には、適宜、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11またはＣ12の分岐、直鎖または環状アルキルが包含される。Ｃ1-4アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルが包含される。環状アルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。
式(Ｉ)の化合物の医薬上許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸などの慣用の塩、および、酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸などの医薬上許容される有機酸などとの酸付加塩が包含される。
医薬上許容される塩の例には、化合物Ｒx−Ｔ(ここで、Ｒxは、Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-6アルキルまたはＣ5-7シクロアルキルであり、Ｔは、酸のアニオンに対応する基である)により４級化される化合物などの式(Ｉ)の化合物の第４誘導体が包含される。Ｒxの適当な例には、メチル、エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル；ベンジルおよびフェネチルが包含される。Ｔの適当な例には、塩化物、臭化物およびヨー化物などのハロゲン化物が包含される。
医薬上許容される塩の例にはまた、Ｎ−オキシドなどの内部塩が包含される。
式(Ｉ)の化合物、その医薬上許容される塩(第４誘導体およびＮ−オキシドを含む)はまた、水和物などの医薬上許容される溶媒和物を形成してもよく、これらは式(Ｉ)の化合物またはその塩と称するものに包含される。
実施例３は、
Ａが−ＣＨ2−(ＣＨ2)r−ＣＨ2−(ここに、ｒは１である)であり；
Ｒ1およびＲ2が水素であり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ｚが式(ａ)、構造式(ｉ)：
0003911297.tif 000004
である式(Ｉ)の化合物の塩酸塩を記載する。
この化合物は、Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジル)メチル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミドＳＢ２０７２６６(塩酸塩はＳＢ２０７２６６−Ａ)であり、過敏性大腸症候群の治療用の医薬における活性成分としてスミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニーにより開発されている。
ＷＯ９３／１８０３６の実施例３には、Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジル)メチル]インドール−３−カルボキシアミド(すなわち、オキサジノ基を有さない、ＳＢ２０７２６６に対応する化合物)から、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび３−ブロモ−１−プロパノールと反応させ、ついで、炭酸ナトリウムと処理することによる、ＳＢ２０７２６６−Ａの製造方法が記載される。Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジル)メチル]インドール−３−カルボキシアミドをＮ−(１−nブチル−４−ピペリジル)メチルアミンをインドール−３−カルボン酸と結合させることにより製造する。
Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジル)メチル]アミンを工程のより遅い段階にて用いることを含み、それにより、方法に対して比較的高価であるこの中間体の量に関して高収率のＳＢ２０７２６６−Ａが得られる、ＳＢ２０７２６６−Ａの製造の別法が開発された。
したがって、本発明は、ＳＢ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジル)メチル]アミンと式(Ａ)：
0003911297.tif 000005
(式中、Ｒは、メチルまたはエチルなどのアルキルである)
の化合物との反応を含む方法を提供する。
Ｒがメチルである式(Ａ)の化合物は、メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]−オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシレートである。
この反応の条件および試薬は、文献中に記載されるものと同様である。
該反応はアルミニウムまたはリチウムをベースとする触媒によって触媒作用に付すことが好ましい。より好ましくは、該触媒がトリメチルアルミニウムである。
適当な溶媒(例えば、トルエン)中のアミンおよびエステルの混合物を、トルエンまたはヘキサン中のトリメチルアルミニウムの溶液と、周囲温度にて反応させる。ついで、得られる溶液を加熱し、好ましくは反応が完了するまで約４時間還流する(１１２℃)。反応を約７０℃に冷却し、水性水酸化ナトリウム溶液を注意して添加してクエンチする。水層を分離し、温度を約７０℃に保ちながら、混合物を苛性物で１回以上、水で２回洗浄する。生成物を添付する実施例において記載するように単離する。
別の触媒には、ＡｌＭｅ3と同様な方法で用いる、ＮａＨ2Ｅｔ2Ａｌが包含される。
ＢｕＬｉもまた適当であるが、低い温度にて用い、２当量の塩基および２当量のアミンを必要とする。
反応機構およびアルミニウムまたはリチウムをベースとする触媒の役割は、以下に挙げた参考文献中に記載される：
ＡｌＭｅ3の使用：  Anwer Basha, Michael Lipton and Steven M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 48, 4171, 1977.
ＮａＨ2Ｅｔ2Ａｌの使用:  Tae Bo Sim and Nung Min Yoon, Synlett., 1994, 827.
ＢｕＬｉの使用:  Kim-Wenn Yang, Joseph, G. Cannon and John G. Rose, Tetrahedron Letters, 21, 1791, 1970.
式(Ａ)のオキサジノインドール化合物を、対応するインドールから、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび３−ハロ−プロパノール(３−クロロプロパノールまたは３−ブロモプロパノールなど)と反応させ、ついで、中間体(Ｂ)：
0003911297.tif 000006
を適当な溶媒中塩基との処理により環化させることにより製造する。
環化のための適当な溶媒には、アセトンおよびトルエンが包含され、適当な塩基には、炭酸カリウム、水性水酸化ナトリウムが包含される。
水性水酸化ナトリウム溶液の使用は、８０℃であっても、エステルの有意な加水分解を引き起こさない。
トルエン／水性水酸化ナトリウムの場合、相間移動触媒(例えば、テトラブチルアンモニウムブロマイド)を添加してもよく、これにより、反応を速め、低温にて反応が進行するようにできる。
中間体(Ｂ)を、粗油として用いても、または白色結晶固体として単離してもよく、ついで、定量的収率にて環化させ、アミンとの連結のために適当な溶媒(例えば、トルエン)中の(Ａ)の溶液を得てもよい。
式(Ａ)および(Ｂ)の化合物は新規であり、本発明の一態様を形成する。
以下の実施例は、本発明を説明する。以下の記載例は、式(Ａ)の中間体の製造を説明する。
実施例
ｉ)Ｎ−[(１−ブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]−オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミド[ＳＢ−２０７２６６]の製造
方法Ａ  トルエン(８５Ｌ)をアルゴンをパージした反応器中にて共沸的に乾燥させ、１０℃に冷却し、トリメチルアルミニウムのトルエン中溶液(１８．５７ｋｇ、１６．７％ｗ／ｗ、４３ｍｏｌｅ)を添加した。２０〜２４℃にて、これに１−ｎ−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミン(７．３９ｋｇ、９９．４％純度、４２．７ｍｏｌｅ)のトルエン(２２Ｌ)中溶液を４３分にわたって添加した。メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]−オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシレート(９．６５ｋｇ、９８．９％純度、４１．３ｍｏｌｅ)を一度で添加し、反応を加熱して１１２℃にて４時間還流し、この１０分後、ＨＰＬＣ分析により反応が完了していることを調べた。３２％ｗｗ水酸化ナトリウム(２４Ｌ)および水(８０Ｌ)から調製した、１０％水酸化ナトリウム溶液(５２．２Ｌ)を１６分にわたり約６０〜７０℃にて注意深く添加した。得られた混合物を７０〜８０℃に加熱し、水層を分離した。トルエン層を１０％水酸化ナトリウム(５２．２Ｌ)、ついで、水(各洗浄２９Ｌ)で２回洗浄した。トルエン層を冷却し、ヘキサン分画(１３３Ｌ)で希釈し、生成物を結晶化した。約２℃に一晩冷却後、生成物を濾過により回収し、フィルター上でヘキサン(２１Ｌ)で洗浄し、真空下４０℃にて一晩乾燥させ、ＳＢ−２０７２６６バッチ２０７２６６−ＨＰ８(１２．２６ｋｇ、９４．５％純度、７５．９％)を得た。
方法Ｂ  ヘキサン(１．４ｍｌ)中の１．６Ｍブチルリチウムをトルエン(２ｍｌ)に、−１０℃にて添加した。１−ｎ−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミン(０．３８ｇ)のトルエン(３ｍｌ)中溶液を添加し、混合物を５分間撹拌した。メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]−オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシレート(０．２３ｇ)の熱トルエン(５ｍｌ)中溶液を添加し、混合物を−１０℃にて５分間撹拌した。混合物をアセトニトリル：水で１０００ｍｌに希釈し、溶液の比較アッセイによりＳＢ−２０７２６６含量が３４３ｍｇ(９３％収率)であることが示された。
方法Ｃ  メチル２−(３−クロロプロポキシ)−インドール−３−カルボキシレート(１００ｇ、０．３７ｍｏｌ)、水性水酸化ナトリウム溶液(３８ｍｌ、１０．８Ｍ、０．４１ｍｏｌ)、水(３８ｍｌ)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(６．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ)のトルエン(１０００ｍｌ)中混合物を、５０〜６０℃にて約１時間撹拌した。水(１２０ｍｌ)を添加し、水層を除去した。有機層を水(１２０ｍｌ)で洗浄し、トルエン(２５０ｍｌ)の共沸蒸留により乾燥させ、メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]−オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシレートのトルエン中乾燥溶液を得た。この溶液を周囲温度に冷却し、１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミン(６６．８ｇ、０．３９ｍｏｌ)のトルエン(２００ｍｌ)中溶液、ついで、トリメチルアルミニウムのトルエン中溶液(１９６ｍｌ、２．０Ｍ、０．３９ｍｏｌ)で連続的に処理した。混合物を加熱して還流し、３時間撹拌した。反応を水性水酸化ナトリウム溶液(４６０ｍｌ、１０％ｗ／ｖ)を注意して添加してクエンチし、ついで、水性水酸化ナトリウム溶液(４６０ｍｌ、１０％ｗ／ｖ)で１回および水(各洗浄２７５ｍｌ)で２回、温度を約７０℃に保ちながら、洗浄した。トルエン(２００ｍｌ)を添加し、得られた溶液を約５５℃にて減圧下、トルエン(２００ｍｌ)の共沸蒸留により乾燥させた。ヘキサン(１４００ｍｌ)を添加し、得られたスラリーを約０〜５℃に約１時間冷却した。固体を濾過により単離し、真空下乾燥させ、生成物、Ｎ−[(１−ブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]−オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミド(１１４．７ｇ，８３％)を白色結晶固体として得た。
ｉｉ)Ｎ−[(１−ブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]−オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミド塩酸[ＳＢ−２０７２６６−Ａ]の製造
方法Ａ  Ｎ−[(１−ブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]−オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミド(ＳＢ−２０７２６６)(１２．２６ｋｇ、９４．５％純度、３１．３５ｍｏｌｅｓ)をアセトン(７０．５Ｌ)中に４１℃にて溶解した。プロパン−２−オール(２０Ｌ)中にＨＣｌガス(３．１ｋｇ)を溶解することにより作成した、プロパン−２−オール中の無水ＨＣｌ(８．９８Ｌ、３．８６ｍｏｌａｒ、３４．７ｍｏｌｅｓ)を、８分にわたり添加し、温度を５７℃に上げた。混合物を４℃に冷却し、２〜４℃にて２時間撹拌した。沈澱物を濾別し、冷アセトン(２５Ｌ)で洗浄し、周囲圧にて４０〜５０℃にて１７時間乾燥させ、粗生成物を白色固体として得た(１２．９４ｋｇ；９６．１％)。
粗生成物(１２．９４ｋｇ)を熱エタノール(１０７Ｌ)中に溶解し、セライトを通して濾過し、フィルターベッドをさらに熱エタノール(１８Ｌ)で洗浄した。濾液を７５℃に加熱し、熱濾過ヘキサン(６８Ｌ)を添加した。混合物を１９℃に約４時間にわたって冷却し、ついで４℃に冷却し、１℃にて一晩撹拌した。白色固体を濾別し、冷却エタノール／ヘキサン(２７Ｌ)の１：１混合物で洗浄し、真空下５０℃にて２３時間乾燥させ、ＳＢ−２０７２６６Ａ(１２．３６ｋｇ、ＳＢ−２０７２６６から９６．２％)を得た。
これを、中程度の速度にて、ハンマーの先端で、０．１２５インチｘ０．１２５インチの正方形メッシュを通してApex Comminutingミル中で粉砕した。１２．３ｋｇ(ＳＢ−２０７２６６から９５．８％)を細かな、均一の白色粉末として単離した。
方法Ｂ  Ｎ−[(１−ブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]−オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミド(ＳＢ−２０７２６６)(１００ｇ、０．２７ｍｏｌ)をエタノール(８７０ｍｌ)中に溶解し、得られた溶液を濾過して粒子を除いた。エタノール中の無水ＨＣｌ(８３ｍｌ、３．６Ｍ、０．３０ｍｏｌ)を添加し、生成物を溶液から沈析させた。スラリーを加熱して再度固体を溶解し、ヘキサン(５５０ｍｌ)添加した。室温に冷却後、混合物を０〜５℃に冷却し、室温にて約２時間撹拌した。固体を濾過により単離し、真空下約４０℃にて乾燥させ、生成物、Ｎ−[(１−ブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]−オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミド塩酸(１０２．８ｇ)を９４％の収率で得た。
記載例
メチル−３，４ジヒドロ−２Ｈ−[１，３]−オキサジノ[３，２−ａ]インドール−１０−カルボキシレートの製造
方法Ａ  ３−クロロプロパノール(１４．７４ｋｇ、９８．４％純度、１５３．４ｍｏｌｅ)のジクロロメタン(６７Ｌ)中溶液を−１７℃に冷却した。第２の容器中で、ジクロロメタン(６８Ｌ)、メチルインドール−３−カルボキシレート(１３．５ｋｇ、９９．８％純度、７６．９ｍｏｌｅ)および１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン(４．７５ｋｇ、推定１００％純度、４２．３ｍｏｌｅ)を０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド(１１．３ｋｇ、９９．５％純度、８４．２ｍｏｌｅ)を第２の容器に添加し、０℃にて１０分間撹拌した。その間に、メタンスルホン酸(０．５９Ｌ、９９．７％純度、６．１４ｍｏｌｅ)を第１の容器に添加した。第２の容器の溶液を第１の容器に−１５〜３℃にて４９分にわたって添加し、得られた混合物をさらに３１分間−５〜０℃にて撹拌した。炭酸ナトリウム(４２．２ｋｇ、３９８ｍｏｌｅ)およびプロセス水(４２２Ｌ)から作成した、１０％炭酸ナトリウム溶液(１４７Ｌ)を１４分にわたって添加し、撹拌した。有機層を分離し、１０％炭酸ナトリウム溶液(各洗浄１４７Ｌ)で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下３０℃以下で濃縮した。濃縮物をアセトン(１０１Ｌ)中に約１８℃にて溶解し、炭酸カリウム(１４．９ｋｇ)を添加した。混合物を１８〜２８℃にて１８時間撹拌した。反応の分析により反応が完了したことが示された。無機塩を濾別し、濾液を３０℃以下で減圧下濃縮し、ジクロロメタン(１０１Ｌ)中に溶解した。ジクロロメタン溶液を重炭酸ナトリウム(８．３ｋｇ)および水(１６７Ｌ)から作成した５％重炭酸ナトリウム溶液(各洗浄８５Ｌ)で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下約９５℃のベース温度にまで濃縮し、トルエン(１２Ｌ)で希釈した。トルエン溶液を冷却し、生成物を結晶化し、約０℃に一晩冷却を続けた。生成物を濾過により回収し、フィルターを冷却(０℃)トルエン(７Ｌ)で洗浄し、真空下３０℃にて２１時間乾燥させ、標記化合物(９．６５４ｋｇ、９８．９％純度、５３．７％)を得た。
方法Ｂ  ３−クロロプロパノール(１４２．４７ｇ、１．５１ｍｏｌｅ)のジクロロメタン(１２００ｍｌ)中溶液を−２０℃に冷却した。第２の容器中、ジクロロメタン(１３００ｍｌ)、メチルインドール−３−カルボキシレート(２４０．０ｇ、１．３７ｍｏｌｅ)および１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン(８４．５２ｇ、０．７５ｍｏｌｅ)を０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド(２０１．２２ｇ、１．５１ｍｏｌｅ)を第２の容器に添加し、０℃にて１０分間撹拌した。この間にメタンスルホン酸(１０．５６ｍｌ)を第１の容器に添加した。第２の容器中の溶液を約０℃以下の温度を保ちながら第１の容器に添加し、得られた混合物をさらに２．５時間、−５〜０℃にて撹拌した。１０％炭酸ナトリウム溶液(２５００ｍｌ)を添加して撹拌した。有機層を分離し、１０％炭酸ナトリウム溶液(各洗浄２５００ｍｌ)で洗浄した。有機層を無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。濃縮物を酢酸エチル(１２０ｍｌ)トリチユレートし、混合物を０℃にて約１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し、真空下乾燥させ、メチル２−(３−クロロプロポキシ)−インドール−３−カルボキシレート(２０２．５ｇ)を白色結晶固体として、５５％の収率で得た。
メチル２−(３−クロロプロポキシ)−インドール−３−カルボキシレート(８１．５ｇ、０．３０４ｍｏｌｅ)、水性水酸化ナトリウム溶液(３１ｍｌ、１０．８Ｍ、０．３３５ｍｏｌｅ)、水(３１ｍｌ)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(４．９ｇ、０．０１５ｍｏｌｅ)のトルエン(８１５ｍｌ)中混合物を５０〜６０℃にて約４５分間撹拌した。水層を除去し、有機層を水(各洗浄１００ｍｌ)で２回洗浄した。得られたトルエン溶液を減圧下(６０℃、１６０ｍｂａｒ)溶媒(２６５ｍｌ)の共沸蒸留により乾燥させ、標記化合物のトルエン中乾燥溶液を得た。
方法Ｃ  ３−クロロプロパノール(１４２．４７ｇ、１．５１ｍｏｌ)のジクロロメタン(１２００ｍｌ)中溶液を−２０℃に冷却した。第２の容器中で、ジクロロメタン(１３００ｍｌ)、メチルインドール−３−カルボキシレート(２４０．０ｇ、１．３７ｍｏｌ)および１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン(８４．５２ｇ、０．７５ｍｏｌ)を０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド(２０１．２２ｇ、１．５１ｍｏｌｅ)を第２の容器に添加し、０℃にて１０分間撹拌した。この間に、メタンスルホン酸(１０．５６ｍｌ)を第１の容器に添加した。第２の容器中の溶液を、温度を約０℃以下に保ちながら、第１の容器に添加し、得られた混合物をさらに２．５時間、−５〜０℃にて撹拌した。１０％炭酸ナトリウム溶液(１２５０ｍｌ)を添加し、混合物を約３０分間撹拌した。有機層を分離し、１０％炭酸ナトリウム溶液(１２５０ｍｌ)で１回以上、水(１２５０ｍｌ)で１回、洗浄した。有機層を無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。濃縮物をトルエン(４００ｍｌ)でトリチユレートし、混合物を０℃にて約１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、トルエンで洗浄し、真空下乾燥させ、メチル２−(３−クロロプロポキシ)−インドール−３−カルボキシレート(２４５．５ｇ)を白色結晶固体として６７％の収率で得た。