(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、
Ａｒ1 は、チエニル、またはフラニルであり、
Ｂは、Ｒ置換ｐ−フェニレンであり、ここでＲはＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルであり、そして、
Ａｒ2 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前記置換チエニル、および置換フラニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、
前記に記載のアルキルという語は、炭素数が１または２であることを特徴とする抗腫瘍剤用の化合物またはその塩。
【請求項２】
化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、
Ａｒ1 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前記置換チエニルおよび置換フラニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アルデヒド、オキソアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｂは、Ｒ置換ｐ−フェニレンであり、ここでＲはＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルであり、そして、
Ａｒ2 は、
【化１】
0003985856.tif 000023
で、ここでＡは、酸素または硫黄であり、Ｘは、オキソアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、ＹおよびＺは、それぞれＨであり、
前記に記載のアルキルという語は、炭素数が１または２であることを特徴とする抗腫瘍剤用の化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項２に記載の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、
前記Ａｒ1 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒド、またはヒドロキシアルキルであることを特徴とする抗腫瘍剤用の化合物またはその塩。
【請求項４】
請求項３に記載の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、
前記Ａｒ2 が、
【化２】
0003985856.tif 000024
で、ここでＸはヒドロキシアルキルであり、ＹおよびＺは、それぞれＨであることを特徴とする抗腫瘍剤用の化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項４に記載の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、
前記Ａｒ1 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルであることを特徴とする抗腫瘍剤用の化合物またはその塩。
【請求項６】
化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有し抗腫瘍剤用のＡｒ1、Ａｒ2が同一でない非対称化合物またはその塩であって、
Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、置換フラニルまたは置換チエニルであり、前記置換フラニルおよび置換チエニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、オキソアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、そして
Ｂは、Ｒ置換ｐ−フェニレンであり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルであり、
前記に記載のアルキルという語は、炭素数が１または２であることを特徴とする抗腫瘍剤用の非対称化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項６に記載の抗腫瘍剤用の非対称化合物またはその塩であって、
前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒド、ヒドロキシアルキルであることを特徴とする抗腫瘍剤用の非対称化合物またはその塩。
【請求項８】
有効量の、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物と、医薬的に使用可能な担体とを含有する抗腫瘍剤用の医薬組成物であって、
Ａｒ1 は、チエニル、またはフラニルであり、
Ａｒ2 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前記置換チエニル、および置換フラニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、
Ｂは、Ｒ置換ｐ−フェニレンであり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルであり、
前記に記載のアルキルという語は、炭素数が１または２であることを特徴とする抗腫瘍剤用の医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の抗腫瘍剤用の医薬組成物であって、
前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルであることを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリアリール抗腫瘍剤に関し、特に、例えば、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳癌等の腫瘍の治療に有効なポリアリール化合物、およびそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
米国において、癌は、心臓病に次いで、人に死をもたらす第二の原因となっている。米国癌協会による推計によると、９０年代に入って以来、約４００万人の人が癌で死亡している。癌の治療方法として、通常、化学療法、外科手術、放射線照射、ホルモン投与、および免疫療法が行われている。化学療法は、有効な治療方法であり、特に外科手術ができない状態または転移が進んだ状態の癌に有効である。
【０００３】
多くのアリール基含有化合物が細胞毒性活性を有することが報告されており、例えば、２−アリール−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン類（Chen et al., J. of Med. Chem. 1997, 40(19), 3049-56 ）、３−アリール置換オキサトリアゾール−５−イミン誘導体（Vilpo et al., Anti-Cancer Drug Design, 1997, 12(2), 75-89 ）、および１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン類（Temple et al., J. of Med. Chem. 1987, 30(10), 1746-51 ）が挙げられる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は、アリール基含有化合物の細胞毒性活性について研究し、腫瘍に対して細胞毒性活性を示す新規なアリール基含有化合物を見い出した。
【０００５】
本発明の目的は、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳癌等の腫瘍の治療に有効なポリアリール化合物、およびそれを有効成分として含有する医薬組成物を提供することにある。
【０００６】
本発明の前記ならびにその他の目的と新規な特徴は、本明細書の記述から明らかになるであろう。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本願において開示される発明のうち、代表的なものの概要を簡単に説明すれば、下記の通りである。
【０００８】
本発明の態様は、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 （化学式中、Ａｒ1 は、フェニル、チエニル、フラニル、またはピロリルであり、Ｂは、Ｒ置換フェニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルまたはそのエステル、アルコキシ、アルデヒド、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシルまたはそのエステル、−ＣＨ（ＯＲ1 ）2 、またはＮＲ2 Ｒ3 であり、ここでＲ1 は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、またはアシルであり、そしてＲ2 およびＲ3 は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルであり、そしてＡｒ2 は、置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、または置換ピロリルであり、当該置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アミド、ニトリル、ニトロ、シアノ、アセタール、ケタール、オキソアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルキルイミノアルキル、カルボキシアルキル、酸ハライド、アミノアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルである。）で示されるポリアリール化合物（すなわち、少なくとも二つのアリール基を有する化合物）またはその塩に関する。ポリアリール化合物の塩とは、上記化学式のポリアリール化合物のイオン化可能な基のカウンターイオンとの間に形成されるものである。例えば、ポリアリール化合物のナトリウム塩とは、ナトリウムイオンと当該化合物のカルボキシル基との間に形成されるものである。また、ポリアリール化合物の塩基酸塩とは、医薬的に使用可能な酸と当該化合物のアミノ誘導体との間に形成されるものである。
【０００９】
上記化学式によりカバーされる化合物の一つの好ましい態様は、ＢがＲ置換フェニレンであるものである。好ましくは、当該置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルである。本明細書において、“置換”という語は、言及された構造に一つ以上の置換基を有すると定義される。
【００１０】
上記化学式によりカバーされる化合物の他の一つの好ましい態様は、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であるものである。好ましくは、当該置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルである。
【００１１】
上記化学式によりカバーされる化合物の更に他の一つの好ましい態様は、Ｂが−Ｃ≡Ｃ−であるものである。好ましくは、当該置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルである。
【００１２】
本発明の更なる態様は、上記と同一の化学式によりカバーされるポリアリール化合物であって、Ａｒ1 は、置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、または置換ピロリルであり、当該置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アルデヒド、アシル、カルボキシルまたはそのエステル、アミド、ニトリル、ニトロ、シアノ、アセタール、ケタール、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルイミノアルキル、カルボキシアルキル、酸ハライド、アミノアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、Ｂは、Ｒ置換フェニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルまたはそのエステル、アルコキシ、アルデヒド、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシルまたはそのエステル、−ＣＨ（ＯＲ1 ）2 、またはＮＲ2 Ｒ3 であり、ここでＲ1 は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり、そしてＲ2 およびＲ3 は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルであり、そしてＡｒ2 は、
【００１３】
【化５】
0003985856.tif 000002
【００１４】
または１〜３個の置換基を有するフェニルであり、ここでＡは、窒素、酸素、または硫黄であり、Ｘは、Ｈ、カルボキシルまたはそのエステル、アミド、ニトリル、ニトロ、シアノ、アセタール、ケタール、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、酸ハライド、アミノアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、Ｙは、Ｈ、アルデヒド、アシル、カルボキシルまたはそのエステル、アミド、ニトリル、ニトロ、シアノ、アセタール、ケタール、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルイミノアルキル、カルボキシアルキル、酸ハライド、アミノアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、Ｚは、Ｈ、アシル、カルボキシルまたはそのエステル、アミド、ニトリル、ニトロ、シアノ、アセタール、ケタール、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルイミノアルキル、カルボキシアルキル、酸ハライド、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、当該置換フェニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アルデヒド、アシル、カルボキシルまたはそのエステル、アミド、ニトリル、ニトロ、シアノ、アセタール、ケタール、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルイミノアルキル、カルボキシアルキル、酸ハライド、アミノアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルである、ポリアリール化合物またはその塩に関する。
【００１５】
上記化合物の一つの好ましい態様は、ＢがＲ置換フェニレンであるものである。好ましくは、Ａｒ1 で示される当該置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルである。より好ましくは、Ａｒ2 が、
【００１６】
【化６】
0003985856.tif 000003
【００１７】
または１〜３個の置換基を有するフェニルであり、ここでＸおよびＺは、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルであり、当該置換フェニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アルデヒド、またはヒドロキシアルキルである。
【００１８】
上記化合物の他の一つの好ましい態様は、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であるものである。好ましくは、Ａｒ1 で示される当該置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルである。より好ましくは、Ａｒ2 が、
【００１９】
【化７】
0003985856.tif 000004
【００２０】
または１〜３個の置換基を有するフェニルであり、ここでＸおよびＺは、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルであり、当該置換フェニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、アルデヒド、またはヒドロキシアルキルである。
【００２１】
上記化合物の更に他の一つの好ましい態様は、Ｂが−Ｃ≡Ｃ−であるものである。好ましくは、Ａｒ1 で示される当該置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換ピロリルのそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルである。より好ましくは、Ａｒ2 が、
【００２２】
【化８】
0003985856.tif 000005
【００２３】
または１〜３個の置換基を有するフェニルであり、ここでＸおよびＺは、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシアルキルであり、Ｙは、Ｈ、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルであり、当該置換フェニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、ヒドロキシル、アルコキシル、アルデヒド、またはヒドロキシアルキルである。
【００２４】
本発明の更に他の一つの態様は、上記に記載した非対称化合物であって、Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、１〜３個の置換基を有するフェニル、１〜２個の置換基を有するピロリル、１〜２個の置換基を有するフラニル、または１〜２個の置換基を有するチエニルであり、当該置換フェニル、置換ピロリル、置換フラニル、および置換チエニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アセタール、ケタール、オキソアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルイミノアルキル、アシル、カルボキシルまたはそのエステル、アミド、酸ハライド、ニトリル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、そしてＢは、Ｒ置換フェニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルまたはそのエステル、アルコキシ、アルデヒド、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシルまたはそのエステル、−ＣＨ（ＯＲ1 ）2 、またはＮＲ2 Ｒ3 であり、ここでＲ1 は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり、そしてＲ2 およびＲ3 は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルである、非対称化合物またはその塩に関する。
【００２５】
上記化合物の一つの好ましい態様は、Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒド、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボキシルまたはそのエステルである化合物またはその塩である。
【００２６】
上記化合物の他の一つの好ましい態様は、Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルである化合物またはその塩である。
【００２７】
本発明の更に他の一つの態様は、医薬的に使用可能な担体と、有効量の上記化学式のポリアリール化合物であって、Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、ピロリル、１〜２個の置換基を有するピロリル、フラニル、１〜２個の置換基を有するフラニル、チエニル、１〜２個の置換基を有するチエニル、フェニル、または１〜３個の置換基を有するフェニルであり、当該置換ピロリル、置換フラニル、置換チエニル、および置換フェニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アルデヒド、アシル、カルボキシルまたはそのエステル、アミド、ニトリル、ニトロ、シアノ、アセタール、ケタール、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルイミノアルキル、カルボキシアルキル、酸ハライド、アミノアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、Ｂは、Ｒ置換フェニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルまたはそのエステル、アルコキシ、アルデヒド、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシルまたはそのエステル、−ＣＨ（ＯＲ1 ）2 、またはＮＲ2 Ｒ3 であり、ここでＲ1 は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり、そしてＲ2 およびＲ3 は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルである、ポリアリール化合物の少なくとも一種とを含有する医薬組成物に関する。
【００２８】
上記医薬組成物に使用可能な化合物の好ましいものとして、Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルであるものが挙げられる。
【００２９】
本明細書において、“アルキル”という語は、１〜８の炭素数を有する直鎖または分岐鎖式炭化水素鎖、または３〜８の炭素数を有する環式炭化水素基を意味する。アルキルの例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、アミル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、イソボルニル、シクロヘキシルメチル、1 −または2 −シクロヘキシルエチル、および1 −, 2 −, または3 −シクロヘキシルプロピルが挙げられる。本明細書中の“ハロ”または“ハロゲン化物”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。アミド、エステル、およびシアノ基の何れかの末端が、ポリアリール化合物に結合していてもよい。例えば、アミド基は窒素末端（−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’）または炭素末端（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ’）（ここで、Ｒ’はアルキル基である。）を介して化合物の残りの部分に結合することができる。ここで、フェニレンとしてのＢの置換パターンは、パラ、メタ、またはオルトである。本明細書において、“置換”という語は、一置換として定義される。ここで使用される“非対称”ポリアリール化合物とは、当該化合物のＡｒ1 の置換基が、Ａｒ2 の置換基とは同一たり得ないことを意味する。
【００３０】
上記構成の発明において、特に、特許請求の範囲の各請求項に記載の発明は以下の構成を有している。
【００３１】
請求項１記載の発明は、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、Ａｒ1 は、フェニル、チエニル、またはフラニルであり、Ｂは、Ｒ置換ｐ−フェニレンであり、ここでＲはＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルであり、そして、Ａｒ2 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前記置換チエニル、および置換フラニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アルキル、オキソアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、前記に記載のアルキルという語は、炭素数が１または２であることを特徴とする。
【００３２】
請求項２記載の発明は、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、Ａｒ1 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前記置換チエニルおよび置換フラニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アルデヒド、オキソアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、Ｂは、Ｒ置換ｐ−フェニレンであり、ここでＲはＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルであり、そしてＡｒ2 は、
【００３３】
【化９】
0003985856.tif 000006
【００３４】
で、ここでＡは、酸素または硫黄であり、Ｘは、オキソアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、ＹおよびＺは、それぞれＨであり、前記に記載のアルキルという語は、炭素数が１または２であることを特徴とする。
ることを特徴とする。
【００３５】
請求項３に記載の発明は、請求項２に記載の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、前記Ａｒ1 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒド、またはヒドロキシアルキルであることを特徴とする。
【００３６】
請求項４に記載の発明は、請求項３に記載の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、前記Ａｒ2 が、
【００３７】
【化１０】
0003985856.tif 000007
【００３８】
で、ここでＸはヒドロキシアルキルであり、ＹおよびＺは、それぞれＨであることを特徴とする。
【００３９】
請求項５に記載の発明は、請求項４に記載の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、前記Ａｒ1 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルであることを特徴とする。
【００４０】
請求項６に記載の発明は、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有し抗腫瘍剤用のＡｒ1、Ａｒ2が同一でない非対称化合物またはその塩であって、Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、置換フラニルまたは置換チエニルであり、前記置換フラニルおよび置換チエニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、オキソアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、そしてＢは、Ｒ置換p-フェニレンであり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルであり、前記に記載のアルキルという語は、炭素数が１または２であることを特徴とする。
【００４１】
請求項７に記載の発明は、請求項６に記載の抗腫瘍剤用の非対称化合物またはその塩であって、前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒド、ヒドロキシアルキルであることを特徴とする。
【００４３】
請求項８に記載の発明は、有効量の、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物と、医薬的に使用可能な担体とを含有する抗腫瘍剤用の医薬組成物であって、Ａｒ1 は、フェニル、チエニル、またはフラニルであり、Ａｒ2 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前記置換チエニル、および置換フラニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アルキル、オキソアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、Ｂは、Ｒ置換ｐ−フェニレンであり、ここでＲは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルであり、前記に記載のアルキルという語は、炭素数が１または２であることを特徴とする。
【００４４】
請求項９記載の発明は、請求項８に記載の抗腫瘍剤用の医薬組成物であって、前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルであることを特徴とする。
【００５７】
また、他の本発明は次の構成を有する発明である。化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物またはその塩であって、Ａｒ1 は、チエニルまたはフラニルであり、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａｒ2 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前記置換チエニルおよび置換フラニルの置換基は、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであることを特徴とする抗腫瘍剤用の化合物またはその塩である。
【００５８】
上記記載の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、前記置換チエニルおよび置換フラニルの置換基が、それぞれ独立に、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであることを特徴とする。
【００５９】
また、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物またはその塩であって、Ａｒ1 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前記置換チエニルおよび置換フラニルの置換基は、それぞれ独立に、アルデヒド、アシル、オキソアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａｒ2 は、
【００６０】
【化１３】
0003985856.tif 000008
【００６１】
で、ここでＡは酸素または硫黄であり、Ｘは、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、ＹおよびＺは、Ｈであることを特徴とする抗腫瘍剤用の化合物またはその塩である。
【００６２】
上記記載の抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、前記Ａｒ1 の置換基が、それぞれ独立に、アルデヒド、アシルまたはヒドロキシアルキルであることを特徴とする。前記Ａｒ2 が、
【００６３】
【化１４】
0003985856.tif 000009
【００６４】
で、ここでＸはヒドロキシアルキルであり、ＹおよびＺは、それぞれＨであることを特徴とする。
【００６５】
上記抗腫瘍剤用の化合物またはその塩であって、前記Ａｒ1 の置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルであることを特徴とする。
【００６６】
また、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する非対称化合物またはその塩であって、Ａｒ1 およびＡｒ2 は、置換チエニルまたは置換フラニルであり、前記置換チエニルおよび置換フラニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、オキソアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、そして、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であることを特徴とする。
【００６７】
上記記載の抗腫瘍剤用の非対称化合物またはその塩であって、前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルあることを特徴とする。
【００６８】
また、有効量の、化学式：Ａｒ1 −Ｂ−Ａｒ2 を有する化合物と、医薬的に使用可能な担体とを含有する医薬組成物であって、Ａｒ1 およびＡｒ2 は、それぞれ独立に、フラニル、または１〜２個の置換フラニル、チエニル、または１〜２個の置換基を有するチエニルであり、前記置換チエニルのそれぞれの置換基は、それぞれ独立に、アルデヒド、オキソアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキルであり、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であることを特徴とする抗腫瘍剤用の医薬組成物としてもよい。
【００６９】
上記記載の抗腫瘍剤用の医薬組成物であって、前記Ａｒ1 およびＡｒ2 のそれぞれの置換基が、それぞれ独立に、アルデヒドまたはヒドロキシアルキルであることを特徴とする。
【００７０】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の好ましい実施の形態の記述から明らかになるであろう。
【００７１】
【発明の実施の形態】
上記ポリアリール抗腫瘍化合物は、公知技術による方法により製造することができる。例えば、ジハロ置換ポリアリールエチレン化合物は、例えば、ジメチルホルムアミドのようなホルミル基を有する適当な親核試薬の過剰量と、親核置換反応により反応させ、例えば、ジホルミルポリアリールエチレン化合物等の対応する生成物を製造する。他の例として、ジホルミルポリアリールアセチレン誘導体は、先ず適正に活性化されたアセチレン核、例えば、銅トリメチルシリルアセチリドと、還元脱離により、例えば、パラジウム触媒化ホルミルチオフェン等のホルミル基で置換した触媒化フラン、ピロールまたはチオフェンとを反応させることにより合成できる。この置換されたモノアリールアセチレンは、他の触媒化置換チオフェンと反応して所望のジホルミル置換生成物を与える。Sonogashira et al., Tetrahedron Lett. 1975, 4467参照。更に他の例として、ジホルミルポリアリールフェニレン誘導体は、ジハロ置換フェニレンを、２当量の適正に置換されたフラン、チオフェン、またはピロール、例えば、ホルミルトリブチルスタニルチオフェンとカップリングさせることにより、所望の生成物を合成して製造することができる。これら上記ジホルミル置換化合物は、更に、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、対応するヒドロキシアルキル誘導体を生成できる。一方、これらジホルミル置換ポリアリール誘導体は、適正に置換されたアミンおよび水素化ホウ素ナトリウムと共に還元アミノ化することにより、対応するヒドロキシアルキルアミノアルキルまたはヒドロキシアルキルアミノアルキルアミノアルキル置換ポリアリール誘導体を製造することができる。
【００７２】
腫瘍（例えば、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳癌）の治療に使用される上記種々のポリアリール化合物以外に、上記組成物を患者に投与することにより、腫瘍を治療する方法もまた、本発明の態様として考慮される。本発明の範囲内に、腫瘍治療用医薬品の製造に使用されるポリアリール化合物の用途も含まれる。
【００７３】
ここで使用される製剤の有効量とは、必要な患者に投与の上、腫瘍細胞の成長を抑制し、悪性細胞を殺し、または腫瘍を縮小させ、またさもなければ、治療患者に治療効果を与えるポリアリール化合物の量として定義される。患者に投与すべき有効量は、一般に、体表面積、体重、および病状に基づき決定される。動物および人（体表面積の平方メートル当たりのミリグラム基準）の投与量の相互関係は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 1966, 50, 219に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から大体決定される。Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticls, Ardley, New York, 1970, 537参照。本発明を実施するために使用されるポリアリール化合物の有効量は、約５mg/kg 〜約５０mg/kg の範囲とすることができる。有効投与量は、当業者により認められているように、投与方法、賦形剤量、ならびに他の抗腫瘍剤および放射線治療の使用を含む他の治療方法を併用する可能性に基づき変化する。
【００７４】
医薬組成物は、皮下、腹膜腔内、筋肉内、および静脈内を含む非経口ルートを経由して投与することができる。非経口投与製剤の形態の例として、等張塩溶液中に、５％のグルコースまたは他の公知の医薬的に使用可能な賦形剤と、活性剤の水溶液が挙げられる。シクロデキストリン等の可溶化剤、または当業者によく知られている他の可溶化剤も、治療化合物投与のための医薬的賦形剤として利用できる。
【００７５】
上記ポリアリール化合物も、公知の方法を利用した他の投与方法により製剤中に配合することができる。医薬組成物は、例えば、カプセル、ゲル封入剤または錠剤等の経口投与のための製剤中に配合することができる。カプセルは、ゼラチンまたはセルロース誘導体等の公知の医薬的に使用可能な材料から成る。錠剤は、活性ポリアリール化合物および固体担体、ならびに滑剤の混合物を、公知の方法で圧縮することにより配合される。固体担体の例として、デンプンおよび糖ベントナイトが挙げられる。ポリアリール化合物は、例えば、バインダーとして乳糖またはマンニトール、および公知の充填剤および錠剤化試薬を含む硬殻錠剤またはカプセルの形態で投与することができる。
【００７６】
上記ポリアリール化合物の抗腫瘍活性は、試験管内分析（in vitro assay）により予備的に評価することができ、次いで、生体内試験（in vivo testing ）により確認することができる。例えば、ポリアリール化合物は、試験管内細胞毒性について、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）[Boyd, in  Principle of Practice of Oncology,  Devita, Hellman, Rosenberg (eds.) Vol. 3, PPO Update, No. 10, 1989]を使用したミクロカルチャー分析により評価することができる。ＭＴＴ分析は、６日間薬剤にさらした後、生腫瘍細胞のミトコンドリアにおける脱水素酵素による暗青色のホルマザン生成物の産出に基づくものである [Alley, et al., Cancer Res. 1988, 48, 589] 。このようにして、生細胞のみが染色され、５７０ｎｍで測定することができる。抗腫瘍細胞毒性は、ＩＣ50として報告されており、それは、細胞の成長を腫瘍細胞の対称培養物の５０％に遅延させる効果のある薬剤投与量であることを意味する。
【００７７】
更に詳細な説明がなくとも、当業者であれば、ここでの記載に基づいて、本発明を十分な程度に利用することができるであろう。従って、以下の特定の実施例は、どのような方法であれ本明細書の残りの部分の単なる例示を意図したものであり、限定を意図するものではない。
【００７８】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。
（実施例１）
−１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニル］アセチレンの合成−
１００mlのフラスコに、２０mlのベンゼンおよび１．１２ｇ（５mmol）の２−ホルミル−５−ヨードチオフェンを入れた。この混合物を撹拌しながら、０．９８ｇ（１０mmol）の（トリメチルシリル）アセチレン、６００mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１６０mgのヨウ化第一銅、１２０mgの塩化トリエチルベンジルアンモニウム（ＴＥＢＡＣ）、および２０mlの２．５Ｎ脱酸素ＫＯＨを加えた。混合物を４０℃で４８時間撹拌した。温度を室温（r.t.）に下げた後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして混合物を０．５時間撹拌し、生成した沈澱物をろ過により除去した。ろ液をエーテルにて抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 により乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ分離（EtＯAc/n−ヘキサンで溶出）を行い、０．３４ｇ（収率：５８％）の生成物（ｍｐ：１５４℃）を得た。
◎
【表１】
0003985856.tif 000010
【００７９】
（実施例２）
−１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）−チエニル］アセチレンの合成−
１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニル］アセチレン（３mmol）を３０mlのエタノールに溶解し、１mmolの水素化ホウ素ナトリウムで処理した。室温で４時間撹拌した後、反応を停止させるために水を加えた。混合物をエーテルにて抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 により乾燥した。ろ過および濃縮を行い、ほとんど定量的収率で１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）−チエニル］アセチレンを得た。
１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）−チエニル］アセチレン（ｍｐ：１４６〜１４７℃）：
◎
【表２】
0003985856.tif 000011
【００８０】
（実施例３）
−（Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニル］エテンの合成−
２５mlのフラスコに、５mlのＤＭＦおよび０．１６ml（１．７４mmol）のオキシ塩化燐を入れた。この混合物を氷浴で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を３０３mg（１．５８mmol）の（Ｅ）−１，２−ビス（２−チエニル）エチレンで処理し、５０℃で４８時間撹拌した。温度を室温に下げた後、１０mlの１０％重炭酸ナトリウムを加え、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 にて抽出した。有機抽出物を食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 により乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ分離（EtＯAc/n−ヘキサンで溶出）を行い、０．０４ｇのビス−ホルミル誘導体を得た。ビス−ホルミル誘導体をEtＯAcから再結晶し、０．０３ｇ（収率：６％）の純粋な生成物を得た。
（Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニル］エテン（ｍｐ：２０９℃）：
◎
【表３】
0003985856.tif 000012
【００８１】
（実施例４）
−（Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）−チエニル］エテンの合成−
（Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ホルミル）−チエニル］エテン（３mmol）を３０mlのエタノールに溶解し、１mmolの水素化ホウ素ナトリウムで処理した。室温で４時間撹拌した後、反応を停止させるために水を加えた。混合物をエーテルにて抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 により乾燥した。ろ過および濃縮後、ほとんど定量的収率で対応するヒドロキシメチル誘導体を得た。
（Ｅ）−１，２−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）−チエニル］エテン（ｍｐ：１３３〜１３４℃）：
◎
【表４】
0003985856.tif 000013
【００８２】
（実施例５）
−（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−｛２−［５−（アミノメチル）］−チエニル｝エテンの合成−
（i ）２５mlのフラスコに、２．２２ｇ（１０mmol）の（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−（５−ヒドロキシメチル）チエニル］エテン、１．６２ｇ（１１mmol）のフタルイミド、２．８９ｇ（１１mmol）のトリフェンニルホスフィン、および２０mlのテトラヒドロフランを入れた。この混合物に、ゆっくりと１．９２ｇ（１１mmol）のアゾジカルボン酸ジエチルを加え、室温で２４時間撹拌した。反応を停止させるために水を加えた。混合物をエーテルにて抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 により乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ分離（EtＯAc/n−ヘキサンで溶出）を行い、２．２２ｇ（収率：６４％）の純粋な生成物（ｍｐ：１６０℃）を得た。
◎
【表５】
0003985856.tif 000014
【００８３】
（ii）（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−｛２−［５−（Ｎ−フタルイミドメチル）］−チエニル｝エテン（０．３５ｇ，１mmol）を５mlのエタノールに溶解し、０．０５５ｇ（１．１mmol）の８０％ヒドラジンにて、加熱下、６０℃で処理した。この混合物を、４時間加熱環流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を７mlの０．５Ｎ  ＨＣｌで処理し、生成した沈澱物をろ過により除去した。ろ液にｐＨ＞１２となるまで１Ｎ  ＮａＯＨを加え、次いでクロロホルムにて抽出した。有機抽出物を食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。ろ過および濃縮後、０．１８ｇ（収率：８３％）の生成物（ｍｐ：８９〜９０℃）を得た。
◎
【表６】
0003985856.tif 000015
【００８４】
（実施例６）
−（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル］｝チエニル］エテンの合成−
１００mlのフラスコに、３０mlのメタノール、１０mmolのエタノールアミン、および数滴の酢酸を入れた。（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−（５−ホルミル）チエニル］エテン（１．１０ｇ、５mmol）を室温でゆっくりと添加した。反応を、ホルミル基含有化合物が消費されるまでＴＬＣにより監視した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、再度の反応を、イミン中間体が消失するまでＴＬＣにより監視した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０mlのEtＯAcおよび５０mlの０．１Ｎ  ＨＣｌで処理した。得られた沈澱をろ過し、ろ液をEtＯAcで洗浄した。沈澱物と合わせた後、ろ液を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＞１２となるまで処理し、次いで、 Et ＯAcで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。反応液をろ過および濃縮した後、１．３０ｇの（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル］｝チエニル］エテンを得た。n −ヘキサンで再結晶することにより、１．２２ｇの所望の製造物を得た。（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル］｝チエニル］エテン（ｍｐ：９１℃）：
◎
【表７】
0003985856.tif 000016
【００８５】
（実施例７）
−（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ−（２−アミノエチル）アミノメチル］｝チエニル］エテンの合成−
１００mlのフラスコに、３０mlのメタノール、１０mmolのエチレンジアミン、および数滴の酢酸を入れた。（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−（５−ホルミル）チエニル］エテン（１．１０ｇ、５mmol）を０℃でゆっくりと添加した。反応を、ホルミル基含有化合物が消費されるまでＴＬＣにより監視した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、再度の反応を、イミン中間体が消失するまでＴＬＣにより監視した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０mlのEtＯAcおよび５０mlの０．１Ｎ  ＨＣｌで処理した。得られた沈澱をろ過し、ろ液をEtＯAcで洗浄した。沈澱物と合わせた後、ろ液を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＞１２となるまで処理し、次いで、 Et ＯAcで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。反応液をろ過および濃縮した後、０．７４ｇの（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ−（２−アミノエチル）アミノメチル］｝チエニル］エテンを得た。n −ヘキサンで再結晶することにより、０．７２ｇの所望の製造物を得た。（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−｛５−［Ｎ−（２−アミノエチル）アミノメチル］｝チエニル］エテン（ｍｐ：１０４〜１０５℃）：
◎
【表８】
0003985856.tif 000017
【００８６】
（実施例８）
−（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−（２−［５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノエチル］アミノメチル｝］チエニル）エテンの合成−
１００mlのフラスコに、３０mlのメタノール、１０mmolの２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール、および数滴の酢酸を入れた。（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−［２−（５−ホルミル）チエニル］エテン（１．１０ｇ、５mmol）を室温でゆっくりと添加した。反応を、ホルミル基含有化合物が消費されるまでＴＬＣにより監視した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、再度の反応を、イミン中間体が消失するまでＴＬＣにより監視した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０mlのEtＯAcおよび５０mlの０．１Ｎ  ＨＣｌで処理した。得られた沈澱をろ過し、ろ液をEtＯAcで洗浄した。沈澱物と合わせた後、ろ液を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＞１２となるまで処理し、次いで、 Et ＯAcで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水により洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。反応液をろ過および濃縮した後、１．３６ｇの（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−（２−［５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノエチル］アミノメチル｝］チエニル）エテンを得た。n −ヘキサンで再結晶することにより、１．２９ｇの所望の製造物を得た。（Ｅ）−１−（２−チエニル）−２−（２−［５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノエチル］アミノメチル｝］チエニル）エテン（ｍｐ：５１〜５２℃）：
◎
【表９】
0003985856.tif 000018
【００８７】
（実施例９）
−１−（２−（５−ホルミルフリル））−４−（２−（５−ホルミルチエニル））ベンゼンの合成−
（i ）二口フラスコに、１，４−ジブロモベンゼン（１３．５ｇ，５７mmol）を触媒のPd（ＰPh3 ）4 と共に入れ、３０mlのベンゼンおよび６mlの２Ｍ  Na2 ＣＯ3 水溶液を加えた。混合物にジヒドロキシ−（２−（５−ホルミルフリル））ボラン（２ｇ，１４mmol）のメタノール溶液を加え、１２時間加熱環流した。ＴＬＣは二つの蛍光スポットを示した。より極性が小さいスポットは、所望のダイマー生成物であると同定した。混合物をエーテルにて抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフにより、３０％の１−ブロモ−４−（２−ホルミルフリル）ベンゼンを得た。
◎
【表１０】
0003985856.tif 000019
【００８８】
（ii）二口フラスコに、１−ブロモ−４−（２−（５−ホルミルフリル））ベンゼン（０．２５ｇ，１mmol）、２−（ジエトキシメチル）−５−（トリブチルスタニル）チオフェン（０．９５ｇ，２mmol）、および５モル％の触媒Pd（ＰPh3 ）2Cl2を入れた。５０mlのＴＨＦを加えた後、混合物を１２時間加熱環流した。反応を水酸化アンモニウム水溶液を加えることにより停止させ、エーテルにて抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮して、５０％の収率で所望の製造物を得た。
◎
【表１１】
0003985856.tif 000020
【００８９】
（実施例１０）
−１，４−ビス［２−（５−ホルミル）チエニル］ベンゼンの合成−
二口フラスコに、１，４−ジブロモベンゼン０．２３６ｇ（１mmol）、２−（ジエトキシメチル）−５−（トリブチルスタニル）チオフェン０．９５ｇ（２mmol）、および５モル％の触媒Pd（ＰPh3 ）2Cl2を入れた。５０mlのＴＨＦを加えた後、混合物を１２時間加熱環流した。反応を水酸化アンモニウム水溶液を加えることにより停止させ、エーテルにて抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮して、０．２４ｇ（収率：８０％）の収量で所望の製造物（ｍｐ＞２６８℃、分解）を得た。
◎
【表１２】
0003985856.tif 000021
【００９０】
（実施例１１）
−１，４−ビス［２−（５−ヒドロキシメチル）チエニル］ベンゼンの合成−
１，４−ビス［２−（５−ホルミル）チエニル］ベンゼン（１００ml）のエタノール（５０ml）溶液に窒素雰囲気下、室温で、過剰のＮａＢＨ4 を加えた。反応は、４時間撹拌して行い、水酸化アンモニウム水溶液を加えることにより停止させ、その後、エーテルにて抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮して、９０％（収量：９１mg）の収率で所望の製造物（ｍｐ＞３００℃）を得た。
◎
【表１３】
0003985856.tif 000022
【００９１】
（実施例１２）
−抗腫瘍活性についての化合物のスクリーニング−
ポリアリール化合物の細胞毒性活性を、６１種類の異なるＮＣＩヒト腫瘍セルラインのパネルに対する細胞毒性を利用して測定した。
【００９２】
上記ポリアリール化合物の抗腫瘍活性試験に使用した６１種類の腫瘍セルラインを以下に記載する。
白血病
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６、およびＳＲ。
肺癌
Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、およびＮＣＩ−Ｈ５２２。
結腸癌
ＣＯＬＯ  ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９、ＫＭ−１２、およびＳＷ−６２０。
ＣＮＳ癌
ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、およびＵ−２５１。
黒色腫
ＬＯＸ−ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ−１４、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、およびＵＡＣＣ−６２。
卵巣癌
ＩＧＲ−ＯＶＩ、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、およびＳＫ−ＯＶ−３。
腎臓癌
７８６−０、Ａ−４９８、ＳＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＲＸＦ−３９３、ＲＸＦ−６３１、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、およびＵ０−３１。
前立腺癌
ＰＣ−３およびＤＵ−１４５。
乳癌
ＭＣＦ  ７、ＭＣＦ７／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−Ｎ、ＢＴ−５４９、およびＴ−４７Ｄ。
【００９３】
このＮＣＩ抗腫瘍活性スクリーニング分析は、個々の化合物の一般的細胞毒性に関するデータを与える。特にこのタイプの分析は、白血病腫瘍セルライン等の成長の速い腫瘍細胞と比較して成長の遅い腫瘍に対する有効な細胞毒性活性を示す化合物を同定するのに有用である。このような化合物の同定は重要である。何故なら、従来同定された抗腫瘍剤は、成長の遅い腫瘍に対して低い細胞毒性活性を示すからである。
【００９４】
試験管内分析で試験したポリアリール化合物の抗腫瘍細胞毒性を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の何れかを使用したミクロカルチャー分析により測定した。当該分析は、結果が１週間以内に得られるので、数カ月かかる生体内分析と比較すると有利である。この分析は、９６−ウェル・ミクロタイタープレートにより行った。ＭＴＴ分析は、６日間薬剤にさらした後、生腫瘍細胞のミトコンドリアにおける脱水素酵素による暗青色のホルマザン生成物の産出に基づくものである [M. C. Alley, D.A. Scudiero, A. Monks, M.L. Hursey, M.J. Czerwinski, D.L. Fine, B.J. Abbout, J.G. Mayo, R.H. Shoemaker and M.R. Boyd, Cancer Res., 48, 589, 1988]。このようにして、生細胞のみが染色され、５７０ｎｍで測定することができる。抗腫瘍細胞毒性は、ＩＣ50として報告されており、それは、細胞の成長を腫瘍細胞の対称培養物の５０％に遅延させる効果のある薬剤投与量であることを意味する。
【００９５】
以上、本発明者によってなされた発明を実施例に基づき具体的に説明したが、本発明は前記実施例に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で種々変更可能であることはいうまでもない。
【００９６】
【発明の効果】
本願において開示される発明のうち、代表的なものによって得られる効果を簡単に説明すれば、下記の通りである。
【００９７】
すなわち、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳癌等の腫瘍を有効に治療することができる。