(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸を含有している水性媒体中で４−ビニルピリジンとチオ尿素を反応させてイソチウロニウム塩を含む溶液を生成させ、次いでこの溶液をアルカリ性にしてイソチウロニウム塩を２−（４−ピリジル）エタンチオールに転化させることを特徴とする２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法。
【請求項２】
酸がパラトルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項１記載の２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法。
【請求項３】
水性媒体中におけるパラトルエンスルホン酸の濃度が２０〜４０重量％であることを特徴とする請求項２記載の２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法。
【請求項４】
酸が硫酸であることを特徴とする請求項１記載の２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法。
【請求項５】
イソチウロニウム塩を含む溶液にアンモニア水を添加してアルカリ性にすることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法。
【請求項６】
イソチウロニウム塩を含む溶液をアルカリ性にするに際し、溶液の温度を５０℃以下に保持することを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載の２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法。
【請求項７】
イソチウロニウム塩を含む溶液をアルカリ性にするに際し、少なくとも中和点に達するまで溶液の温度を５０℃未満に保持し、次いで５０℃以上に昇温させることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載の２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−ビニルピリジン及びチオ尿素とから２−（４−ピリジル）エタンチオールを製造する方法の改良に関するものである。２−（４−ピリジル）エタンチオールは、医薬や農薬等の合成中間体として有用な化合物であり、またフェノールとアセトンとの縮合によりビスフェノールＡを製造する際の触媒の変性剤としても有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
ピリジルアルキルチオール類の合成については従来から多くの報文が公表されているが、２−（４−ピリジル）エタンチオールの合成に関してはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２６，８２（１９６１）に記載されている、エタノール溶媒中でパラトルエンスルホン酸の存在下に４−ビニルピリジンとチオ尿素とを反応させてイソチウロニウム塩を生成させ、次いでこれをアンモニア水中で２−（４−ピリジル）エタンチオールに転化させる方法が実用的であると考えられており、この方法の改良が進められている（特開平１１−２２８５４０号公報及び特開平１１−２５５７４８号公報参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上述の４−ビニルピリジンとチオ尿素とをエタノール中で反応させる方法の問題点の一つは、反応中に生成したイソチウロニウム塩が析出して反応液がスラリー状となるため、反応装置に強力な撹拌手段を設ける必要があることである。また他の問題点は反応液から固液分離によりイソチウロニウム塩を回収し、洗浄及び乾燥してから次工程であるアンモニア水による２−（４−ピリジル）エタンチオールへの転化を行わなければならず、操作が煩雑で、かつ長時間を要することである。更に、反応溶媒としてエタノール等のアルコール系の有機溶剤を用いるため、多量の有機廃棄物が発生し、環境に対する負荷も大きい。
【０００４】
従って本発明はこのような問題のない２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法を提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこの反応の中間体であるイソチウロニウム塩が水溶性であることに着目し、水性媒体中で４−ビニルピリジンとチオ尿素とを反応させたところ、途中でイソチクロニウム塩を単離・精製することなく、しかもエタノール中で反応させた場合と同等の収率で、２−（４−ピリジル）エタンチオールを製造し得ることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明によれば、酸を含有している水性媒体中で４−ビニルピリジンとチオ尿素を反応させてイソチウロニウム塩を含む溶液を生成させ、次いでこの溶液をアルカリ性にしてイソチウロニウム塩を２−（４−ピリジル）エタンチオールに転化させることにより、簡単な操作で且つ収率よく２−（４−ピリジル）エタンチオールを製造することができる。また、反応媒体が水性媒体を用いているため有機廃棄物も少なくできる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明では、水性媒体中で、酸の存在下に、４−ビニルピリジンとチオ尿素とを反応させてイソチウロニウム塩を生成させる。反応は下記のように進行する。
【０００８】
【化１】
0003899834.tif 000002
【０００９】
酸としてはパラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸や、硫酸、塩酸、硝酸などの一般的な無機酸を用いればよい。好ましくは取り扱いの容易なパラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの芳香族スルホン酸や硫酸を用いる。中でもパラトルエンスルホン酸又は硫酸を用いるのが好ましい。
【００１０】
酸は４−ビニルピリジンに対し上記式で示される化学量論量以上となるように用いるが、大過剰に用いると副反応を起す可能性があるので、４−ビニルピリジンに対し４当量以下、特に３当量以下となるように用いるのが好ましい。なお、水性媒体中における酸の濃度は、反応操作の容易性が損われない限度で高い方が好ましく、パラトルエンスルホン酸であれば５〜５０重量％、特に２０〜４０重量％程度が好ましい。
【００１１】
また、チオ尿素は化学量論量ないしこれより若干過剰に用いるが、通常は４−ビニルピリジンに対して１．５当量以下、特に１．３当量以下が好ましい。
反応は水性媒体中に酸とチオ尿素を加えて溶解させたのち、撹拌下に４−ビニルピリジンを滴下して実施すればよく、好ましくは窒素などの不活性ガス雰囲気下、３０〜１００℃、特に５０〜１００℃の加温条件下で１〜１０時間程度行えばよい。
【００１２】
イソチウロニウム塩の生成反応が完了したならば、反応液を５０℃以下に冷却し、これにアルカリを加えて液性をアルカリ性とし、イソチウロニウム塩を２−（４−ピリジル）エタンチオールに転化させる。アルカリとしては水酸化ナトリウムなどを用いることもできるが、アンモニアを用いるのが好ましい。アンモニアを用いると反応は下記のように進行する。
【００１３】
【化２】
0003899834.tif 000003
【００１４】
アンモニアの所要量はイソチウロニウム塩に対して化学量論上は２倍モルであるが反応を十分に進行させるにはアンモニアを過剰に、通常はイソチウロニウム塩の３倍モル以上用いるのが好ましい。なお、イソチウロニウム塩溶液中には前工程で過剰に用いた酸も存在しているので、過剰に用いた酸を中和するのに要する量に加えて、原料として用いた４−ビニルピリジンの３〜１５倍モル、特に３〜５倍モルのアンモニアを用いるのが好ましい。アンモニアの使用量が多過ぎると一般に収率が低下するが、これは生成した２−（４−ピリジル）エタンチオールが副反応を起すためと思われる。なお、アンモニアは通常は取扱いの容易なアンモニア水として用いるが、その濃度は後続する濾過及び抽出工程での操作性を考慮して決定すればよい。
【００１５】
イソチウロニウム塩から２−（４−ピリジル）エタンチオールへの転化反応は、撹拌下３０〜７０℃で０．５〜１０時間程度で完了する。しかし、アルカリ添加時の液温が高いと副反応が起きて収率が低下する傾向があるので、アルカリ添加に際しては液温を５０℃未満に保持するのが好ましい。ただし液温が低いと転化反応速度は遅くなる。収率の低下を避け、かつ転化反応を促進するには、少なくとも中和点に達するまでは液温を５０℃未満に保持し、次いで５０℃以上に昇温するのが好ましい。
反応終了後は、酸として芳香族スルホン酸を用いた場合は、反応生成液を１０℃程度まで冷却して、副生したグアニジニウム塩を析出させ、更にクロロホルム等の抽出溶媒を加えて濾過し、不溶物を除去する。濾滓はさらに抽出溶媒で洗浄し、洗浄液は濾液と合体させる。次いで濾液を分液し、抽出溶媒相を回収する。酸として硫酸等の無機酸を用いた場合は冷却によってグアニジウム塩は析出しないので、この場合は濾過を省略して、直接有機溶媒による抽出操作を行えばよい。
【００１６】
どちらの場合も、水相は更に抽出溶媒で抽出し、得られた抽出溶媒相を先に得られた抽出溶媒相と合体する。これから抽出溶媒を留去したのち残液を減圧蒸留すると、目的とする２−（４−ピリジル）エタンチオールを得ることができる。
【００１７】
【実施例】
以下に実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例によって限定されるものではない。
＜実施例１＞
温度計、ジムロート冷却管及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌの四つ口フラスコに、パラトルエンスルホン酸−水和物（キシダ化学製）１５．７６ｇ（０．０８２８モル）、チオ尿素（和光純薬製）３．００ｇ（０．０３９５モル）及び水３０ｍｌを仕込んで溶解させた。窒素雰囲気下で７０℃まで加熱し、この温度を維持しながら４−ビニルピリジン（東京化成製）４．１３ｇ（０．０３９２モル）を約３０分間かけて滴下した。引続き８０℃まで昇温させ、この温度で３時間反応させた。
【００１８】
反応終了後、反応生成液を２０℃まで冷却した。固体は析出しなかった。この反応生成液に、２８％アンモニア水１２．４１ｇ（アンモニアとして０．２２９モル）を発熱に注意しながら約３０分間かけて滴下した。次いで６０℃まで昇温させ、この温度で１時間反応させた。５℃まで冷却してクロロホルム１０ｍｌを加え、濾過して固体を除去した。濾液を分液し、水相にクロロホルム１０ｍｌを加えて抽出する操作を４回反復した。全てのクロロホルム相を一緒にし、その一部をガスクロマトグラフを用いて分析したところ、２−（４−ピリジル）エタンチオールの収量が４．４２ｇ（０．０３１７モル）であることが判明した。この時の４−ビニルピリジンに対する収率は８０．９％であった。このクロロホルム溶液から、減圧下クロロホルムを留去したのち、残液を減圧蒸留した。沸点８７〜８８℃／２．２ｍｍＨｇで２−（４−ピリジル）エタンチオール３．８４ｇ（０．０２７５モル）が得られた。４−ビニルピリジンに対する収率は７０．３％であった。
＜実施例２＞
温度計、ジムロート冷却管及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌの四つ口フラスコに、チオ尿素６．００ｇ（０．０７８９モル）及び水１９．２ｍｌを仕込んだ。窒素雰囲気下で内温を室温に保ちながら攪拌下で９５％硫酸１７．１ｇを約３０分間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃まで加熱し、この温度を維持しながら４−ビニルピリジン８．３８ｇ（０．０７８９モル）を発熱に注意しながら約３０分間で滴下し、引続き６０℃で３時間反応させた。
【００１９】
反応終了後、反応生成液を２０℃まで冷却し、１時間保持した。この反応生成液に、１４％アンモニア水４８．０ｇ（アンモニアとして０．３９５モル）を発熱に注意しながら添加した。滴下終了後、反応液を６０℃まで昇温し、１時間反応させた。所定時間反応後、室温まで放冷したところ、反応液は２層に分離した（上層：２−（４−ピリジル）エタンチオール、下層：水）が、結晶は見られなかった。この液を分液して上層を採取し、更に水層をトルエン各２０ｇで３回抽出を行った。得られた抽出液と上層液とを合わせた溶液をガスクロマトグラフにより分析したところ、２−（４−ピリジル）エタンチオールの収量は８．７４ｇ（０．０６２８モル）であった。４−ビニルピリジンに対する収率は７９．６％であった。
【００２０】
実施例３
実施例１と全く同様にして、パラトルエンスルホン酸を含む水溶液中でチオ尿素と４−ビニルピリジンとを反応させた。反応生成液を４０℃に冷却したのち、液温を４０〜４２℃に保持しながらこれに２８％アンモニア水１２．４１ｇ（アンモニアとして０．２２９モル）を３０分間かけて滴下し、次いで６０℃に昇温してこの温度で１時間反応させた。以後は実施例１と全く同様にしてクロロホルムで抽出し、得られたクロロホルム相を分析したところ、２−（４−ピリジル）エタンチオールの収量は４．３２ｇ（０．０３１０モル）で、４−ビニルピリジンに対する収率は７９．１％であった。
【００２１】
実施例４
実施例１と全く同様にして、パラトルエンスルホン酸を含む水溶液中でチオ尿素と４−ビニルピリジンとを反応させた。この反応生成液を６０℃に冷却したのち、液温を６０〜６３℃に保持しながらこれに２８％アンモニア水１２．４１ｇ（アンモニアとして０．２２９モル）を３０分間かけて滴下し、更にこの温度で１時間反応させた。以後は実施例１と全く同様にしてクロロホルムで抽出し、得られたクロロホルム相を分析したところ、２−（４−ピリジル）エタンチオールの収量は２．６９ｇ（０．０１９３モル）で、４−ビニルピリジンに対する収率は４９．３％であった。
＜比較例１＞
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，８２（１９６１）の記載に準じて、４−ビニルピリジンとチオ尿素とから２−（４−ピリジル）エタンチオールを製造した。
【００２２】
温度計、ジムロート冷却管及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌの四つ口フラスコに、パラトルエンスルホン酸−水和物２０．９ｇ（０．１１モル）、チオ尿素３．８ｇ（０．０５モル）及びエタノール５０ｍｌを仕込んだ。窒素雰囲気下、撹拌しながら昇温してパラトルエンスルホン酸及びチオ尿素を溶解させた。引続き７０℃まで昇温させ、この温度を維持しながら４−ビニルピリジン５．２５ｇ（０．０５モル）を約３０分間かけて滴下した。還流下に３時間反応させたのち反応生成液を５℃まで冷却した。濾過して生成したイソチウロニウム塩を回収し、室温のエーテル３０ｍｌで洗浄し、更にエーテル／エタノール混合液（１：１）６０ｍｌで洗浄したのち、減圧乾燥した。イソチウロニウム塩の収量は２３．５ｇ（０．０４５モル）で、収率８９．６％であった。
【００２３】
２５％アンモニア水１２．２ｇ（アンモニアとして０．１７９モル）と水１８．３ｍｌの混合溶液に上記のイソチウロニウム塩を加えて溶解し、６０℃で３０分間反応させた。冷却したのちクロロホルム１２．１ｍｌを加え、濾過して固体を除去した。濾液を分液し、水相にクロロホルム１０ｍｌを加えて抽出する操作を８回反復した。全てのクロロホルム相を一緒にし、減圧下にクロロホルムを留去したのち、残液を減圧蒸留した。沸点８７−８８℃／２．２ｍｍＨｇで２−（４−ピリジル）エタンチオール４．５ｇ（０．０３２モル）が得られた。４−ビニルピリジンに対する収率は６４％であり、文献記載の６４．８％とほぼ一致していた。
＜比較例２＞
温度計、ジムロート冷却管及び滴下漏斗を備えた内容積５００ｍｌの四つ口フラスコに、パラトルエンスルホン酸−水和物１１９．８ｇ（０．６３モル）、チオ尿素２２．８ｇ（０．３０モル）及び２−プロパノール３３６ｍｌを仕込んだ。窒素雰囲気下、撹拌しながら７０℃に昇温して、４−ビニルピリジン３１．５ｇ（０．３０モル）を発熱に注意しながら約３０分間かけて滴下した。滴下中に反応液中に結晶が生成した。滴下終了後、還流下に３時間反応させたのち反応生成液を５℃まで冷却した。析出したイソチウロニウム塩を濾過して回収し、２−プロパノール各６５ｍｌを用いて２回洗浄を行い、過剰のパラトルエンスルホン酸を除去した。得られた塩は減圧乾燥して、１４８．６ｇ（０．２８３モル）のイソチウロニウム塩を得た。収率は９４．２％であった。
【００２４】
このイソチウロニウム塩３４．７ｇ（０．０６６モル）を、２８％アンモニア水２２．３１ｇ（アンモニアとして０．３６７モル）と水３３．７ｍｌの混合液に溶解し、６０℃で１時間反応させた。冷却した後、トルエン２０ｍｌを加え、濾過して生成塩を分離除去した。２層になった濾液を分液し、水相をトルエン各２０ｍｌで５回抽出を繰り返した。全てのトルエン相を一緒にし、この溶液をガスクロマトグラフで分析したところ、２−（４−ピリジル）エタンチオールの収量は７．５１ｇ（０．０５４モル）であった。４−ビニルピリジンに対する収率は７６．９％となった。
＜結果の評価＞
上記の実施例と比較例を対比することにより、以下の諸点が判明する。
（１）比較例においてはイソチウロニウム塩が析出するため、その分離や洗浄の操作が必要であるが、実施例では溶解した状態で、そのまま次の分解工程へ進むことができる。
（２）比較例においてはエタノールやイソプロパノールが反応媒体として用いられるため、反応後にはこれらが有機廃棄物となるが、実施例では水系での反応となり、有機廃棄物とはならない。
【００２５】
【発明の効果】
本発明により、操作が簡便で、かつ有機性の廃棄物発生量の少ない、２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法が提供される。特にイソチウロニウム塩を含む溶液にアルカリを添加してイソチウロニウム塩を２−（４−ピリジル）エタンチオールに転換する際に、アルカリの添加を低温で行うことにより、副反応を抑制して高収率で２−（４−ピリジル）エタンチオールを生成させることができる。