(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨の無機メッシュワーク構造を模倣した骨代替物であって、
（１）任意の補轍部位に応じた内部構造が生体材料で構築されている、
（２）補轍部位に応じた自家骨様の無機メッシュワーク構造及び形状が付与されている、
（３）上記無機メッシュワーク構造及び形状が、ＣＴ、ＭＲＩ又は薄片画像積層による計測方法により計測、データ化された硬組織断層像の集合体の３次元形状データを左右反転し、ネガ型に変換したネガ型データに基づいて造形されている、
（４）補轍部位の構造及び形状が骨格の左右対称性に基づいて左又は右半身から左右反転した構造及び形状のものである、
ことを特徴とする骨代替物。
【請求項２】
骨の無機メッシュワーク構造を模倣した骨代替物であって、以下のステップ；
海綿骨又は海綿骨が分布する生体硬組織の無機メッシュワーク構造を計測・データ化する、
そのデータから無機メッシュワーク構造のネガ型を作製する、
そのネガ型を用いて生体材料を無機メッシュワーク構造に成形する、
により作製したことを特徴とする、請求項１に記載の骨代替物。
【請求項３】
ＣＴ、ＭＲＩ又は薄片画像積層による計測方法により計測・データ化された硬組織断層像が、断層間が補完され、３次元形状データとされる、請求項１に記載の骨代替物。
【請求項４】
計測・データ化した３次元形状データをネガ型に変換し、そのネガ型データに基づいて樹脂で造形し、樹脂製ネガ型を作製し、該樹脂製ネガ型を利用して、生体硬組織の無機メッシュワーク構造をコピーした生体材料とする、請求項２に記載の骨代替物。
【請求項５】
樹脂製ネガ型に所望の生体材料を充填し、樹脂製ネガ型入り生体材料ケーキを作製し、樹脂製ネガ型を除いて、生体材料で生体硬組織の無機メッシュワーク構造をコピーする、請求項４に記載の骨代替物。
【請求項６】
生体材料が、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト、リン酸二カルシウム、リン酸八カルシウム、ＣＰＣセメント、コラーゲン、ポリ乳酸から選択される１種以上からなる材料である、請求項２から５のいずれかに記載の骨代替物。
【請求項７】
骨の無機メッシュワーク構造を模倣した骨代替物を製造する方法であって、
生体硬組織の無機メッシュワーク構造を計測・データ化する工程、
そのデータから無機メッシュワーク構造のネガ型を作製する工程、
そのネガ型を用いて生体材料を無機メッシュワーク構造に成形する工程、
からなることを特徴とする、骨代替物の製造方法。
【請求項８】
無機メッシュワーク構造を、ＣＴ、ＭＲＩ又は薄片画像積層による計測方法により計測・データ化する、請求項７に記載の骨代替物の製造方法。
【請求項９】
計測・データ化した３次元形状データをネガ型に変換し、そのネガ型データに基づいて樹脂で造形し、樹脂製ネガ型を作製し、該樹脂製ネガ型に所望の生体材料を充填し、樹脂製ネガ型入り生体材料ケーキを作製し、樹脂製ネガ型を除いて、生体材料で生体硬組織無機メッシュワーク構造をコピーする、請求項７に記載の骨代替物の製造方法。
【請求項１０】
樹脂製ネガ型入り生体材料ケーキを脱脂・焼結するか、あるいは樹脂製ネガ型を有機溶剤で溶解除去する、請求項９に記載の骨代替物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体硬組織の無機メッシュワーク構造を模倣した骨代替物及びその製造方法に関するものであり、更に詳しくは、生体硬組織の無機メッシュワーク構造をＣＴ等により精密に計測・データ化し、そのデータから無機メッシュ構造のネガ型を作製し、該ネガ型を利用して生体材料を無機メッシュワーク構造に成形することにより作製してなる、目的の生体硬組織の無機メッシュワーク構造を持ち、多孔質構造が最適化された、正常組織・機能を有する自家骨を誘導することが可能な新しい骨代替物、及びその製造方法に関するものである。
本発明の骨代替物は、整形外科、形成外科及び口腔外科の治療だけでなく、骨組織培養用の担体として好適に利用し得るものである。
【０００２】
【従来の技術】
事故や変形性骨疾患等によって形成された骨欠損部の補綴には、骨と結合することが期待できるアパタイト等のリン酸カルシウム系セラミックス緻密体、及びリン酸カルシウム系セラミックス多孔体が用いられる。これらのうち、リン酸カルシウム系セラミックス緻密体の場合、補轍部位の血行が阻害され骨代謝に関わる物質輸送が妨げられるため、リン酸カルシウム系セラミックスが骨代謝のサイクルに取り込まれて自家骨に置換することは期待できない。そのため、この材料からなる骨代替物には、生涯の使用に耐える十分な強度・耐久性が求められるが、リン酸カルシウム系セラミックスにそのような特性を持たせることは技術的に困難である。また、リン酸カルシウム系セラミックス多孔体の場合、自家骨への置換は期待できるものの、多孔質構造が最適化されていないため、補轍部位が正常組織・機能を有する自家骨に置換されることはない。
【０００３】
骨は、代謝によって常に生まれ変わる、自己修復機能を持った組織である。従って、骨代替物は、骨格を維持しながら可及的速やかに吸収されて自家骨に置換されることが望ましい。骨の自己修復機能によって生体材料が吸収・置換されるには血行が重要である。しかし、補轍部位の血行を確保するために、従来方法で補轍物を多孔質化した場合、骨代謝の観点からその構造が最適化されていない。更に、多孔体内に形成される骨組織の構造が周囲の自家骨の無機メッシュワーク構造の機械的特性と調和しない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかるに、海綿骨に代表される自家骨内の無機メッシュワーク構造は、機械的特性と骨分化に関して必要十分な特性を備えている。そこで、本発明者らは、この自家骨内の無機メッシュワーク構造をコピーした骨代替物を作製することで、現行の骨代替物の上記問題の解決を諮ることを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、上記無機メッシュワーク構造をＣＴ等により精密に計測・データ化し、そのデータから無機メッシュ構造のネガ型を作製し、それを利用することにより所期の目的を達成することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、補轍部位に最適な無機メッシュワーク構造を生体材料で構築することにより、自家骨の代謝及び機械的特性と調和し、更に、正常組織・機能を有する自家骨を誘導する骨代替物を提供すること目的とするものである。また、本発明は、骨の無機メッシュワーク構造を模倣した骨代替物を高い精度で作製することを可能とする、上記骨代替物の製造方法を提供することを目的とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）骨の無機メッシュワーク構造を模倣した骨代替物であって、
１）任意の補轍部位に応じた内部構造が生体材料で構築されている、
２）補轍部位に応じた自家骨様の無機メッシュワーク構造及び形状が付与されている、
３）上記無機メッシュワーク構造及び形状が、ＣＴ、ＭＲＩ又は薄片画像積層による計測方法により計測、データ化された硬組織断層像の集合体の３次元形状データを左右反転し、ネガ型に変換したネガ型データに基づいて造形されている、
４）補轍部位の構造及び形状が骨格の左右対称性に基づいて左又は右半身から左右反転した構造及び形状のものである、
ことを特徴とする骨代替物。
（２）骨の無機メッシュワーク構造を模倣した骨代替物であって、以下のステップ；
海綿骨又は海綿骨が分布する生体硬組織の無機メッシュワーク構造を計測・データ化する、
そのデータから無機メッシュワーク構造のネガ型を作製する、
そのネガ型を用いて生体材料を無機メッシュワーク構造に成形する、
により作製したことを特徴とする、前記（１）に記載の骨代替物。
（３）ＣＴ、ＭＲＩ又は薄片画像積層による計測方法により計測・データ化された硬組織断層像が、断層間が補完され、３次元形状データとされる、前記（１）に記載の骨代替物。
（４）計測・データ化した３次元形状データをネガ型に変換し、そのネガ型データに基づいて樹脂で造形し、樹脂製ネガ型を作製し、該樹脂製ネガ型を利用して、生体硬組織の無機メッシュワーク構造をコピーした生体材料とする、前記（２）に記載の骨代替物。
（５）樹脂製ネガ型に所望の生体材料を充填し、樹脂製ネガ型入り生体材料ケーキを作製し、樹脂製ネガ型を除いて、生体材料で生体硬組織の無機メッシュワーク構造をコピーする、前記（４）に記載の骨代替物。
（６）生体材料が、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト、リン酸二カルシウム、リン酸八カルシウム、ＣＰＣセメント、コラーゲン、ポリ乳酸から選択される１種以上からなる材料である、前記（２）から（５）のいずれかに記載の骨代替物。
（７）骨の無機メッシュワーク構造を模倣した骨代替物を製造する方法であって、
生体硬組織の無機メッシュワーク構造を計測・データ化する工程、
そのデータから無機メッシュワーク構造のネガ型を作製する工程、
そのネガ型を用いて生体材料を無機メッシュワーク構造に成形する工程、
からなることを特徴とする、骨代替物の製造方法。
（８）無機メッシュワーク構造を、ＣＴ、ＭＲＩ又は薄片画像積層による計測方法により計測・データ化する、前記（７）に記載の骨代替物の製造方法。
（９）計測・データ化した３次元形状データをネガ型に変換し、そのネガ型データに基づいて樹脂で造形し、樹脂製ネガ型を作製し、該樹脂製ネガ型に所望の生体材料を充填し、樹脂製ネガ型入り生体材料ケーキを作製し、樹脂製ネガ型を除いて、生体材料で生体硬組織無機メッシュワーク構造をコピーする、前記（７）に記載の骨代替物の製造方法。
（１０）樹脂製ネガ型入り生体材料ケーキを脱脂・焼結するか、あるいは樹脂製ネガ型を有機溶剤で溶解除去する、前記（９）に記載の骨代替物の製造方法。
【０００６】
【発明の実施の形態】
次に、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は、生体骨内の無機メッシュワーク構造をＣＴ等により精密に計測・データ化し、そのデータから無機メッシュワーク構造のネガ型を作製し、そのネガ型を用いて生体材料、例えば、水酸アパタイトやポリ乳酸を骨の無機メッシュワーク構造に成形することを特徴としている。
本発明において、無機メッシュ構造をもつ生体硬組織として、海綿骨が例示されるが、海綿骨が分布する長管骨骨幹端、大腿骨頭なども同様に利用できる。本発明において、生体硬組織の無機メッシュワーク構造は、ＣＴ等により精密に計測され、硬組織断層像の集合体としてデータ化される。本発明では、上記無機メッシュワーク構造を、例えば、ＣＴ（マイクロＸ線ＣＴを含む）、ＭＲＩ（＝ＮＭＲ、核磁気共鳴）、及び骨の所望部位のスライスを作り、それらの画像を取り込みＰＣ上で３Ｄに再構築する薄片画像積層による計測方法により計測・データ化することができるが、これらに限らず、これらと同効のものであれば同様に使用することができる。更に、計測された硬組織断層像は、断層間が補完され、３次元形状データとされる。３次元形状データは、ネガ型に変換され、光造形、ＣＮＣ加工等で造形可能なファイル形式、例えば、ＳＴＬ、ＤＡＩＣＯＭ、ＴＩＦＦ形式に変換される。図１に、３次元形状データがネガ型に変換され、造形可能なファイル形式に変換される手順を示す。
【０００７】
造形可能なファイル形式に変換された生体硬組織の無機メッシュワーク構造のネガ型データを、任意の間隔で輪郭線計算を行い、Ｎ層の輪郭線データを作成する。更に、各輪郭データを光造形、ＣＮＣ加工等により樹脂で造形し、それらを積層することにより、目的の生体硬組織無機メッシュワーク構造の樹脂製ネガ型を得る。樹脂製ネガ型は、成形対象材料の乾燥・凝固・焼結時の収縮特性を鑑み、等倍から１０倍の大きさに造形されることが望ましい。樹脂としては、例えば、エポキシ系光造形樹脂が例示される。
【０００８】
樹脂製ネガ型を所望の生体材料懸濁液に浸漬・脱泡したものを乾燥し、該樹脂製ネガ型に所望の生体材料を充填し、樹脂製ネガ型入り生体材料ケーキを作製する。この際、所望の生体材料がリン酸カルシウムの場合、所望のリン酸カルシウム粉体を溶媒に懸濁させたものでも良いし、所望のリン酸カルシウム合成過程の懸濁状態でも良い。樹脂製ネガ型入りリン酸カルシウムケーキは、樹脂及び生体材料の種類に応じて１００〜１４００℃から選択された温度で脱脂・焼結され、目的の生体硬組織無機メッシュワーク構造をコピーした骨代替物を得る。また、所望の生体材料が焼結不可能な生分解生ポリマー等である場合、もしくは焼結不要なＣＰＣセメント等である場合、樹脂製ネガ型はアセトン等有機溶剤で溶解除去される。
上記生体材料としては、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト、リン酸二カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸三カルシウム二水和物（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）、リン酸三カルシウム（ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸四カルシウム（ｔｅｔｒａｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸八カルシウム（ｏｃｔａｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＣＰＣセメント（ｃｅｍｅｎｔ）、コラーゲン、ポリ乳酸から選択された１種以上からなる混合物が例示される。
【０００９】
本発明による骨代替物の作製方法では、骨格の左右対称性を鑑みることにより、骨代替物に補轍部位に応じた自家骨様の無機メッシュワーク構造と最適形状を付与することができる。つまり、補轍対象部位が左半身の一部であれば、必要な構造は右半身から左右反転した構造として計測することができる。自家骨様の無機メッシュワーク構造は、付負荷に対する応答と骨代謝に関して最適である。また、骨代謝の活発な部位の自家骨様の無機メッシュワーク構造を持つ本発明による骨代替物は、骨細胞培養の担体として好適に用いることができる。
【００１０】
本発明の骨代替物は、以下のような特性を有する。
（１）任意の補轍部位に応じた内部構造を付与することができる。
（２）自家骨同様、骨代謝のサイクルの中で吸収され、自家骨に置換される。
（３）骨代替物が自家骨に置換された結果できる無機メッシュワーク構造は、周囲の自家骨の無機メッシュワーク構造の機械的特性と調和する。
（４）骨代替物内に作り込まれた自家骨様の無機メッシュワーク構造は、効率のよい骨芽細胞の分化・増殖を促進する。
上記により、本発明による材料は、代替する生体骨の内部構造を模倣した構造を有するので、その内部構造に基づく生体骨本来の機能を発揮することが可能となる。
【００１１】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。
実施例
マイクロＸ線ＣＴスキャンにより、海綿骨が分布するラット長管骨骨幹端を伸長方向に垂直な１００枚の断層データとして記録した。このとき、スキャン条件は、管電圧５５ｋＶ、管電流１００μＡ、スキャンピッチ１００μｍとした。
この１００枚の断層データに関して、ノイズ除去、二値化、二値化画像反転、断層間補完を行い、長管骨骨幹端のネガ型コンピュータ３Ｄモデルとした。このとき、ネガ型で成形する後述の材料の乾燥及び焼結時の収縮を考慮して、３Ｄモデルには１．５倍のスケールが定義された。これは、更に、その３Ｄモデルを光造形可能なＳＴＬ形式で出力し、５０μｍ間隔で輪郭計算を行い、２９８枚の輪郭データとした。
【００１２】
３Ｄモデルの造形は光造形法により行った。光硬化性樹脂の５０μｍの未硬化薄層に対し、作成した輪郭データの輪郭線に囲まれる領域を塗りつぶすようにレーザ光を走査させることで、薄い硬化層を形成した。この薄い硬化層形成操作を、作成した１９９枚の輪郭データに関して繰り返し行い、積み重ねることにより、長管骨骨幹端のネガ型光硬化樹脂製モデルを作製した。
【００１３】
作製した長管骨骨幹端のネガ型光硬化樹脂製モデルを、水酸アパタイトゾルにバインダー溶液を水酸アパタイトゾルの１／４重量混合したものに浸漬し、１００％湿度、１００℃で１時間加熱することにより脱泡し、樹脂内の空隙にバインダー含有水酸アパタイトゾルを充填した後、凍結乾燥した。上記により、長管骨骨幹端のネガ型光硬化樹脂製モデルを内部に持つ水酸アパタイトケーキを作製した。水酸アパタイトゾルは、０．３ｍｏｌ／ｌのＣａ（ＯＨ）懸濁液に、０．５ｍｏｌ／ｌのリン酸水溶液を滴下して、２４時間撹拌した後、傾斜濾過することによって作製した。バインダー混合溶液は、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールがそれぞれ３ｗｔ％、１ｗｔ％になるように混合されたものである。作製した水酸アパタイトケーキを、脱脂炉装置で、５００℃で脱脂し、更に１０００℃で焼結した。
このような手法により、長管骨骨幹端の外形及び内部メッシュワーク構造をコピーした形状を持つ水酸アパタイトセラミックスを得た。
得られた水酸アパタイトセラミックスを上記ＣＴ撮像及び画像処理によりコンピューター３Ｄモデルとし、そこから計算した体積、骨梁間隙、骨梁連結性等の骨組組織形態に関するパラメータは、ラット長管骨骨幹端の骨組組織形態に関するパラメータと同等であり、得られた水酸アパタイトセラミックスが、骨代替物及び骨組織培養用の担体として好適に用いることができることがわかった。
【００１４】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明は、骨の無機メッシュワーク構造を模倣した骨代替物であって、以下のステップ；生体硬組織の無機メッシュワーク構造を計測・データ化する、そのデータから無機メッシュワーク構造のネガ型を作製する、そのネガ型を用いて生体材料を無機メッシュワーク構造に成形する、により作製したことを特徴とする、骨代替物及びその製造方法に係るものであり、本発明により、１）任意の補轍部位に応じた内部構造を持つ骨代替物を作製することができる、２）得られた骨代替物は自家骨同様、骨代謝のサイクルの中で吸収され、自家骨に置換される、３）骨代替物が自家骨に置換された結果できる無機メッシュワーク構造は、周囲の自家骨の無機メッシュワーク構造の機械的特性と調和する、４）骨代替物内に作り込まれた自家骨様の無機メッシュワーク構造は、効率のよい骨芽細胞の分化・増殖を促進する、５）本発明の骨代替物は、整形外科、形成外科及び口腔外科の治療だけでなく、骨組織培養用の担体として好適に利用し得る、６）本発明のバルク中に複雑な内部構造を構築する新規な方法は、他分野の技術、例えば、電子回路の３次元的な集積技術等としてその利用が期待できる、という格別の効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】３次元形状データがネガ型に変換され、造形可能なファイル形式に変換される手順を示す。
【図１】
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