(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるアミド誘導体又はその塩。
【化１】
0003913172.tif 000040
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ1、Ｒ2：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｂ、−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−低級アルキレン−ＮＲａＲｂ、−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａＳＯ2Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ2−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ2−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ2−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ2ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＳＯ2Ｒａ、−ＣＯＮＲａ−ＯＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ハロゲン、−ＣＯＲａ、−ＮＯ2、−ＣＮ又は−ハロゲノ低級アルキル、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃ：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−アリール、−５乃至６員単環ヘテロアリール、又は−低級アルキレン−アリール、
Ａ：−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよいヘテロアリール、−置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合アリール、又は−置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、但し、飽和炭素環縮合アリール及び飽和複素環縮合アリールは、芳香環のC原子を介して隣接するN原子に結合する、
Ｘ：ＣＯ又はＳＯ2、
Ｒ3：−置換基を有していてもよいアルキル、−置換基を有していてもよいアルケニル、−置換基を有していてもよいアルキニル、−置換基を有していてもよいシクロアルキル、−置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよいヘテロ環、−ＮＲａＲｂ、又は、隣接する基−Ｎ（−Ａ）−Ｘ−と一体となって下式で示される基を形成してもよい、
【化２】
0003913172.tif 000041
Ｙ：Ｏ、Ｓ、結合又はＣＨ2、
Ｒ3a：−Ｈ、−置換基を有していてもよいシクロアルキル、−置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−置換基を有していてもよいアリール又は−置換基を有していてもよいヘテロ環、及び
Ａ’、Ｂ：同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンゼン環。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、抗ウイルス剤、殊に水痘帯状疱疹ウイルス等のヘルペスウイルスが関与する疾患の予防並びに治療に有用な新規アミド誘導体又はその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヘルペスウイルス科のウイルスはヒト及び動物に対し様々な感染症を引き起こす。例えば、水痘帯状疱疹ウイルス（varicella zoster virus；VZV）は、水痘、帯状疱疹を引き起こし、単純ヘルペスウイルス-1型及び-2型（herpes simplex virus type1及び-2；HSV-1及びHSV-2）はそれぞれ口唇ヘルペス、性器ヘルペス等の感染症を引き起こすことが知られている。また近年、サイトメガロウイルス（cytomegalovirus;CMV）、EBウイルス（Epstein-Barr virus; EBV）、ヒトヘルペスウイルス6、7、8（human herpesvirus 6、7、8）などのへルペスウイルスが原因となる感染症も明らかにされてきている。
【０００３】
現在、VZVやHSVの抗ヘルペスウイルス薬として、アシクロビル（ACV）、そのプロドラッグであるバラシクロビル（VCV）及びファンシクロビル（FCV）などの核酸系の薬剤が使用されている。これら核酸系の薬剤は、VZVやHSVがコードするウイルスチミジンキナーゼによりヌクレオシドモノホスフェートにモノリン酸化された後に、細胞の酵素によりトリホスフェート体に変換される。最終的に、トリリン酸化ヌクレオシド類縁体がヘルペスウイルスDNAポリメラーゼによるウイルスゲノムの複製中に取り込まれ、ウイルスDNA鎖の伸長反応を抑制する。この様に、既存の抗ヘルペスウイルス剤の作用メカニズムは、デオキシヌクレオシドトリホスフェートに対する“競合的阻害”効果に基づいているため、抗ウイルス効果を発揮させるには高濃度の薬剤が必要になる。実際、これらの核酸系抗ヘルペス剤の臨床投与量は1日数百mgから数gもの高用量が投与されているのが現状である。さらに核酸系の薬剤は宿主のDNAポリメラーゼにより、宿主のゲノムDNAに取り込まれ得るため、その変異原性が懸念される。
【０００４】
一方、最近になって、非核酸系の薬剤で抗ヘルペスウイルス活性を示す薬剤がいくつか報告されてきた。HSVヘリカーゼ−プライマーゼ酵素複合体を抑制することにより抗HSV-1活性及び抗CMV活性を有する、下式(G)で示されるＮ原子がチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基等で置換されたアミド若しくはスルホンアミド誘導体が開示されている。しかしながら、これらの化合物の抗VZV活性については具体的に開示がない（例えば、特許文献１参照）。
【化３】
0003913172.tif 000002
（式中、Rは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ等、R2は水素又は低級アルキル、Qは不在又はメチレン、R3は水素、低級アルキル等、R4は未置換若しくは置換フェニル(低級)アルキル、1-インダニル、2-インダニル、(低級シクロアルキル)-(低級アルキル)、(Het)-(低級アルキル)等、R5は、フェニルスルホニル、1-又は2-ナフチルスルホニル、（Het)-スルホニル、(未置換若しくは置換フェニル)-Y-(CH2)nC(O)、(Het)-(CH2)nC(O)等、YはO又はS、nは0,1,2。詳細は当該公報参照。）
抗HSV-1活性及び抗CMV活性を有する下式(H)で示されるＮ原子がチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基で置換されたアミド若しくはスルホンアミド誘導体が開示されているが、これらの化合物の抗VZV活性については具体的に開示が無い（例えば、特許文献２参照）。
【化４】
0003913172.tif 000003
（式中、R1はNH2、R2はH、R3はH、R4はCH2Ph、CH2-(4-ピリジル)、CH2-シクロヘキシル等、R5は、CO-(置換フェニル)、CO-(未置換若しくは置換ヘテロ環)等。詳細は当該公報参照。）
また最近、各種のヘルペスウイルスプロテアーゼの阻害剤（例えば、非特許文献１参照）や、HSVのプライマーゼ阻害剤であるN-(カルボニルフェニル)ベンズアミド誘導体（例えば、特許文献３参照）の報告がある。しかしながら、これらの文献及び特許公報にも良好な抗VZV活性を有する化合物の開示は無い。
【０００５】
【特許文献１】
国際公開97/24343号パンフレット
【特許文献２】
国際公開00/29399号パンフレット
【特許文献３】
国際公開00/58270号パンフレット
【非特許文献１】
「Antiviral Chemistry and Chemotherapy,」、2000年、第11巻、p.1-22
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
十分な抗VZV活性を有し、かつ安全性の高い、非核酸系の抗ヘルペスウイルス剤の創製が切望されている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、抗水痘帯状疱疹ウイルス（抗VZV）作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）に示すように、Ｎ原子がチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基で置換されたアミド基に、基Ａとして芳香環基であるアリール又はヘテロアリール基がアルキレン鎖を介さずに直接置換している点に特徴を有する、新規なアミド誘導体（スルホンアミド誘導体を含む）が良好な抗VZV活性を有することを見出し本発明を完成したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規なアミド誘導体又はその塩に関する。
【化５】
0003913172.tif 000004
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ1、Ｒ2：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｂ、−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−低級アルキレン−ＮＲａＲｂ、−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａＳＯ2Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ2−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ2−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳＯ2−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ2ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＳＯ2Ｒａ、−ＣＯＮＲａ−ＯＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ハロゲン、−ＣＯＲａ、−ＮＯ2、−ＣＮ又は−ハロゲノ低級アルキル、
Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃ：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−アリール、−５乃至６員単環ヘテロアリール、又は−低級アルキレン−アリール、
Ａ：−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよいヘテロアリール、−置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合アリール、又は−置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、但し、飽和炭素環縮合アリール及び飽和複素環縮合アリールは、芳香環のC原子を介して隣接するN原子に結合する、
Ｘ：ＣＯ又はＳＯ2、
Ｒ3：−置換基を有していてもよいアルキル、−置換基を有していてもよいアルケニル、−置換基を有していてもよいアルキニル、−置換基を有していてもよいシクロアルキル、−置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよいヘテロ環、−ＮＲａＲｂ、又は、隣接する基−Ｎ（Ａ）−Ｘ−と一体となって下式で示される基を形成してもよい、
【化６】
0003913172.tif 000005
Ｙ：Ｏ、Ｓ、結合又はＣＨ2、
Ｒ3a：−Ｈ、−置換基を有していてもよいシクロアルキル、−置換基を有していてもよいシクロアルケニル、−置換基を有していてもよいアリール又は−置換基を有していてもよいヘテロ環、及び
Ａ’、Ｂ：同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンゼン環。以下同様。）
更に、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるアミド誘導体又はその塩と製薬学上許容される担体を含む医薬組成物及び抗ヘルペスウイルス剤、殊に抗VZV剤に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）の化合物をさらに説明する。
本明細書中，「低級」なる語は，炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」としては，好ましくは炭素数１乃至４個のアルキル基であり、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル基及びtert−ブチル基である。「低級アルケニル」としては、好ましくは炭素数２乃至５個のアルケニル基であり、特に好ましくはビニル，アリル，１−プロペニル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル及び３−ブテニル基である。「低級アルキニル」としては，好ましくは炭素数２乃至５個のアルキニル基であり、特に好ましくは、エチニル，１−プロピニル，２−プロピニル，１−ブチニル，２−ブチニル，３−ブチニル及び１−メチル−２−プロピニル基である。また、「低級アルキレン」としては、好ましくは炭素数１乃至３個のアルキレン基であり、特に好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン及びジメチルメチレン基である。
【００１０】
「アルキル」としては、好ましくは炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、更に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、1,1−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2,2−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル及びｎ−デシル基が挙げられる。「アルケニル」及び「アルキニル」としては、好ましくは炭素数２〜１０個の直鎖状又は分枝状の基である。
「アリール」としては、芳香族炭化水素環基を意味し、炭素数６乃至１４個のアリール基が好ましく、より好ましくはフェニル及びナフチル基である。「シクロアルキル」としては，架橋を有していてもよい炭素数３〜１０個のシクロアルキル基であり、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル基である。「シクロアルケニル」としては，好ましくは炭素数３〜１０個のシクロアルケニル基であり、特に好ましくはシクロペンテニル及びシクロヘキセニル基である。「飽和炭素環縮合アリール」としては、ベンゼン環又はナフタレン環とＣ5-6飽和炭素環が縮合した縮合環基であり、好ましくはインダニル、テトラヒドロナフチルである。
【００１１】
「ヘテロ環」としては、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは２乃至３環式５乃至８員ヘテロ環である。好ましくは、後記の「ヘテロアリール」、「５乃至８員単環飽和複素環」及び「飽和複素環縮合アリール」である。
「５乃至６員単環ヘテロアリール」としては、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリールであり、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが好ましい。「ヘテロアリール」としては、前記５乃至６員単環ヘテロアリール、並びにベンゼン環と若しくはヘテロアリール環同士が縮合した２乃至３環式ヘテロアリールである。ここに、単環ヘテロアリールとしては、前記のものが好ましく、２乃至３環式ヘテロアリールとしては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジル、インドリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル及びジベンゾチエニル基が好ましい。
【００１２】
「５乃至８員単環飽和複素環」は、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有し、架橋を有していてもよい５乃至８員単環飽和複素環であり、好ましくは、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、チエパニル、チオカニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピペリジニル及びモルホリニル基である。更に好ましくは５乃至７員環の基である。また、「含窒素飽和複素環」は、前記「５乃至８員単環飽和複素環」のうち、少なくとも１つの環窒素原子を有する基であり、好ましくは、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル及び１−ピロリジニルが挙げられる。
「飽和複素環縮合アリール」としては、ベンゼン環又はナフタレン環と前記５乃至８員単環飽和複素環が縮合した基であり、好ましくは、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、クロマニル、イソクロマニル、3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオピラニル、3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾチオピラニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル基である。
【００１３】
A環が「飽和炭素環縮合アリール」又は「飽和複素環縮合アリール」のとき、Ａ環は芳香環のＣ原子を介して隣接するアミド基のＮ原子に結合する。一方、Ｒ3が「飽和複素環縮合アリール」のとき、Ｒ3は芳香環のＣ原子又は飽和環のＣ原子若しくはＮ原子を介して隣接する基Ｘに結合する。
「ハロゲン」としては、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩ原子が挙げられる。「ハロゲノ低級アルキル」としては、前記ハロゲンが１以上置換した前記低級アルキルであり、好ましくは−ＣＦ3である。
置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル及び置換基を有していてもよいアルキニルにおける置換基としては，好ましくは下記Ｃ群から選択される１〜４個の置換基である。
Ｃ群：−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−アリール、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−ＮＲａＲｂ、−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲｃ−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−低級アルキレン−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲａ、−Ｏ−低級アルキル−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ハロゲン、−ＣＯＲａ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｏ−（ハロゲノ低級アルキル）、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ2Ｒａ、−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲａ−ＣＯＲｂ、−ＳＯ2ＮＲａＲｂ及び＝Ｏ（オキソ）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは前記の通り）。
【００１４】
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合アリール、置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、置換基を有していてもよいヘテロ環及び置換基を有していてもよいベンゼン環における置換基としては，好ましくは下記Ｄ群から選択される１〜５個の置換基である。
Ｄ群：−（−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａ、−ＮＲａＲｂ及び−（−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＯＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル）、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキル、５乃至６員単環ヘテロアリール及び前記Ｃ群に記載の置換基。
【００１５】
更に好ましくは、下記Ｄ１群から選択される１〜４個の基である。
Ｄ１群：−低級アルキル、−フェニル、−ハロゲノ低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＨ2、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）2、−Ｏ−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、−（−低級アルキル及び−低級アルキレン−ＣＯＯＲａから選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＨＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）2、＝Ｏ（オキソ）、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル及び−ＳＯ2−低級アルキル基。
Ｓ原子を含む飽和複素環を包含する化合物において、当該Ｓ原子上に１〜２個の＝Ｏ（オキソ）が置換し、オキシド（SO）又はジオキシド（SO2）化合物を形成してもよい。
Ｒ3が隣接する基−Ｎ（Ａ）−Ｘ−と一体となって形成する基としては、好ましくは、以下の基が挙げられる。
【化７】
0003913172.tif 000006
（Ｙ＝Ｏ）      （Ｙ＝結合）    （Ｙ＝ＣＨ2）  （Ｂ＝未置換ベンゼン環）
（式中、Ｒ3aは−Ｈ、又はＤ１群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、飽和炭素環縮合アリール、飽和複素環縮合アリール、ヘテロアリール若しくは５乃至８員単環飽和複素環であり、Ｒｄ及びＲｅは同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ又は−Ｏ−低級アルキルを示す。）
【００１６】
本発明化合物（Ｉ）中、好ましい化合物を以下に示す。
１．Ｒ1、Ｒ2が、同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃ−ＮＲａＲｂ、−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）、−ＮＲｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−ＮＲｂＲｃ又は−ＮＲａＣＯ−低級アルキレン−（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和複素環）であり、
Ａが、D群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいアリール、D群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいヘテロアリール、D群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい飽和炭素環縮合アリール又はD群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリールであり、
Ｒ3が、D群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、D群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、D群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいアリール、D群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、D群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいヘテロアリール又はD群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい５乃至８員単環飽和複素環である化合物。
【００１７】
２．Ａが、フェニル及びナフチルから選択されるアリール；ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、イミダゾピリジル及びインドリジニル基から選択されるヘテロアリール；4-インダニル、5-インダニル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル及び5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルから選択される飽和炭素環縮合アリール；又は3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、クロマニル、イソクロマニル、3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオピラニル、3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾチオピラニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル基から選択される飽和複素環縮合アリールであって、前記アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環縮合アリール若しくは飽和複素環縮合アリールは、それぞれD1群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよく、
Ｒ3が、D１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、D１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、D１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいアリール、D１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール、D１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいヘテロアリール又はD１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい５乃至８員単環飽和複素環である化合物。
３．Ａが、D１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいアリール、D１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいヘテロアリール又はD１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合フェニルであり、
Ｒ3が、D１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、D１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、D１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいアリール、D１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合フェニル、D１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよいヘテロアリール又はD１群から選択される１〜４個の置換基を有していてもよい５乃至７員単環飽和複素環である化合物。
【００１８】
４．XがＣＯである化合物。
５．Ｒ1が−ＮＨ2、かつＲ2が−Ｈである化合物。
６．Ａが、−低級アルキル、−ＣＦ3、−ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル及び−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される１乃至２個の置換基を有していてもよい、フェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリル及び5-インダニルから選択される基；又は１〜２個の＝Ｏ（オキソ）で置換されていてもよい、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル及びインドリニル基から選択される基であり、
Ｒ3が、１〜２個のハロゲンで置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル及びテトラヒドロ-2H-ピラニルから選択される基；又は１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい、テトラヒドロ-2H-チオピラニル及び3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾチオピラニルから選択される基である化合物。
【００１９】
７．以下に列記する化合物又はその塩。
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-4-フロオロN-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)ベンズアミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-4-フロオロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ベンズアミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジソキシン-6-イル)-4-フロオロベンズアミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-フロオロベンズアミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-N-ベンゾチアゾール-5-イル-4-フロオロベンズアミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-N-ベンゾチアゾール-6-イル-4-フロオロベンズアミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-4-フロオロ-N-インダン-5-イルベンズアミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-4-フロオロ-N-(3-ヒドロキシインダン-5-イル)ベンズアミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-4-フロオロ-N-(1H-インドール-5-イル)ベンズアミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-4-フロオロ-N-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)ベンズアミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-4-フロオロ-N-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)ベンズアミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-N-(1,2,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4-フロオロベンズアミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-N-(4-メトキシフェニル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキサイド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-N-ベンゾチアゾール-5-イル-4-フロオロシクロヘキサ-3-エンカルボキサミド、
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-N-ベンゾチアゾール-5-イル-4,4-ジフロオロシクロヘキサンカルボキサミド、及び
N-({[4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル]カルバモイル}メチル)-N-インダン-5-イルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキサイド。
【００２０】
本発明化合物（Ｉ）の塩としては製薬学的に許容される塩である。酸付加塩としては，具体的には塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，アスパラギン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００２１】
本発明化合物（Ｉ）は置換基の種類によっては，例えばシス−トランス等の幾何異性体やケト−エノール等の互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。更に本発明化合物は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明化合物は、置換基の種類によっては、Ｎ−オキシドを形成する場合もあり、これらのＮ−オキシド体も本発明に包含される。更に本発明は本発明化合物（Ｉ）の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物またはその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med. 5:2157-2161(1985)に記載されている基や廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻  分子設計163-198に記載されている基が挙げられる。
【００２２】
（製造法）
本発明化合物（Ｉ）の代表的な製造方法を以下に説明する。
なお、以下の製造方法において、官能基の種類によっては，当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基，すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち，必要に応じて保護基を除去し，所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ，それらの保護基としては例えば、Protective Groups in Organic Synthesis  第３版（T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts著、JOHN WILLY & SONS, INC.発行）に記載の保護基を挙げることができ，これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。保護基の導入及び脱保護は当該参考書記載の方法を適時適用できる。
【００２３】
第一製法
【化８】
0003913172.tif 000007
本発明化合物（Ｉ）はカルボン酸化合物（III）とチアゾリルフェニル誘導体（II）をアミド化反応に付すことによって容易に製造できる。
アミド化反応は常法により行うことができ、例えば、日本化学会編「実験化学講座」第４版(丸善)  22巻ｐ137〜173に記載の方法を適用できる。好ましくは、カルボン酸化合物（III）を反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物（酸クロリド等）又は酸無水物に変換した後、チアゾリルフェニル誘導体（II）に反応させることにより行うことができる。カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、塩基（水酸化ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン（TEA）、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基）を添加することが好ましい。更に、アミド化は、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WSC）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（CDI）等）やカルボン酸活性化剤の存在下に行うこともできる。その際、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等の添加剤を加えてもよい。反応温度は、原料化合物に応じて適宜選択できる。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択され、単独で、又は２種以上混合して用いられる。
【００２４】
第二製法
【化９】
0003913172.tif 000008
（式中、halはハロゲンを示す。以下同様。）
本製法は、一般式（IV）で示されるα-ハロゲン化ケトンを化合物（V）との環化反応に付すことにより本発明化合物(I)を得る方法である。本環化反応は、常法により行うことができ、例えば、Tetrahedron Lett., 9, 24, 1959、及び、The Chemistry of Heterocyclic Compounds "Thiazole and its Derivatives 1, 2" （J.V.Metzger著：John Eiley ＆ Sons社）に記載の方法を適用できる。
好ましくは、原料化合物であるα-ハロゲン化ケトン（IV）を溶媒中あるいは溶媒を用いずに化合物（V）と冷却下乃至加熱下反応させることにより行うことができる。溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のカルボニル系溶媒、前出のエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒及びアミド系溶媒等を用いることができる。これらの溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択されるべきである。反応の際、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、TEA等）を添加することにより反応が円滑に進行することがある。
【００２５】
第三製法
【化１０】
0003913172.tif 000009
本製法は、一般式（VI）で示されるアミン化合物とカルボン酸若しくはスルホン酸化合物（VII）とをアミド化若しくはスルホンアミド化反応に付すことにより本発明化合物(I)を得る方法である。
アミド化は第一製法と同様にして行うことができる。
【００２６】
スルホンアミド化反応は常法によりアミン化合物（VI）に化合物（VII）のスルホン酸反応性誘導体を作用させることにより行うことができる。スルホン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（酸クロリド、酸ブロミド等）、酸無水物（２分子のスルホン酸より調整されるスルホン酸無水物）、酸アジド等が挙げられる。このようなスルホン酸の反応性誘導体は、通常行われる一般的方法に従って、対応するスルホン酸から容易に得ることができる。反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合には、塩基（水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、又は、ピリジン、TEA、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基）の存在下行う事が好ましい。酸無水物、酸アジド等の反応性誘導体と反応させる場合には、塩基の非存在下反応を行うことができる。場合によっては、水素化ナトリウム等の無機塩基、又は、TEA、ピリジン、2,6-ルチジン等の有機塩基の存在下反応を行っても良い。反応温度はスルホン酸反応性誘導体の種類等に従い適宜選択される。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に例示される溶媒を用いることができる。
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付して所望の本発明化合物を製造することができる。例えば、前述のアミド化及びスルホンアミド化や日本化学会編「実験化学講座」(丸善)に記載のＮ−アルキル化等の公知の反応を適宜適用できる。また、反応順序は、目的化合物、採用する反応の種類に応じて、適宜変更されてもよい。
【００２７】
原料化合物の製法
前記の各原料化合物は、公知の反応、例えば日本化学会編「実験化学講座」(丸善)に記載の反応等を用いて、容易に製造することができる。以下にその代表的な製法を示す。
化合物（II）の製法
【化１１】
0003913172.tif 000010
化合物（III）の製法
【化１２】
0003913172.tif 000011
化合物（IV）の製法
【化１３】
0003913172.tif 000012
化合物（VI）の製法
【化１４】
0003913172.tif 000013
（式中、Ｒは低級アルキル、アラルキル等のエステル残基を形成しうる基を、Ｐはフルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）等のアミノ基の保護基をそれぞれ意味する。）
【００２８】
上記反応経路図中、アミド化は前記第一製法記載の方法と同様にして、環化は第二製法記載の方法と同様にして、また、スルホンアミド化は第三製法に記載の方法と同様にして行うことができる。
化合物（X）のＮ−アルキル化は、ハロゲン化アルキル化合物（XI）を用いて、常法、例えば、前出の「実験化学講座」第４版(丸善)  20巻ｐ279〜318記載の方法により行うことができる。反応温度は冷却下乃至加熱下行うことができ、溶媒は反応に不活性な溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に例示される溶媒等が挙げられる。反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下行うことが好ましい。
【００２９】
カルボン酸化合物（III）を得るための脱保護は、エステルの種類に応じて適宜常法を適用して行うことができる。好ましくは、エチルエステル等のアルキルエステルの場合は、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基で処理することにより、ベンジルエステル等のアラルキルエステルの場合は水素雰囲気下パラジウム−炭素（Pd-C）で還元することにより行うことができる。反応は、前記Protective Groups in Organic Synthesis  第３版記載の方法に準じて行うことができる。
α-ハロゲン化ケトン化合物(IV)は、アシル化合物（XV）を常法によりハロゲン化することにより合成することができる。ハロゲン化試薬としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、臭化銅(II)、ヨウ素酸カリウム、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム、三臭化テトラブチルアンモニウム、塩化スルフリル、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミド、5,5-ジブロモバルビツール酸等を挙げることができ、溶媒としては反応に不活性な溶媒、例えば酢酸、臭化水素酸/酢酸等の酸性溶媒、前出のアルコール系溶媒、エーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度は、冷却下乃至加熱下行うことができる。
アミン化合物(VI)を得るための脱保護は、保護基の種類に応じて適宜常法を用いて実施される。例えば、前記Protective Groups in Organic Synthesis  第３版、503〜572頁記載の方法を適用できる。
【００３０】
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付して、所望の原料化合物を製造することができる。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法により［例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等］立体的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００３１】
【発明の効果】
本発明化合物（Ｉ）は良好な抗VZV作用を有しており、医薬殊に抗ヘルペスウイルス剤等のウイルス剤として、VZV感染に伴う水痘（水疱瘡）、潜伏したVZVの回帰感染に伴う帯状疱疹の予防若しくは治療に有用である。
また、本発明化合物は、他のヘルペスウイルス（HSV-1、HSV-2等）の複製抑制活性をも有することから、HSV-1感染に伴う口唇ヘルペスやヘルペス脳炎、HSV-2感染に伴う性器ヘルペス等の各種ヘルペスウイルス感染症の予防若しくは治療にも適用でき、汎用性のある抗ヘルペスウイルス剤として有用である。
【００３２】
本発明化合物の薬理作用は以下の薬理試験によって確認された。
試験例１  VZV複製抑制試験
実験は、Shigeta S. The Journal of Infectious Diseases, 147, 3, 576-584, (1983)記載の方法に従って実施した。具体的には、10,000個のHEF細胞を増殖培地を用いて96ウェル・ミクロタイター・プレートに播き、37℃、5%CO2下で4日間、monolayerとなるまで培養した。細胞を維持培地で洗浄後に、20〜30pfu／100μLとなるように維持培地で希釈したVZV（CaQu株）を100μL／ウェルずつ接種した。プレートを2000rpmで20分間室温で遠心後、37℃、5%CO2下で３時間保温し、VZVを感染させた。維持培地100μL／ウェルで３回洗浄後、維持培地で希釈された適当な濃度の試験薬剤100μLを各ウェルに添加した。細胞を37℃、5%CO2下で３〜４日間培養した後に、10％ホルマリン／PBSを100μL／ウェル加え、２〜３時間細胞を固定した。固定液と培養上清を捨てて、プレートを水洗した後、染色液（0.025% クリスタルバイオレット）を50μL／ウェルずつ添加し、２〜３分間染色後、水洗を行い37℃でプレートを乾燥させた。VZVの複製に伴い感染したHEF細胞が細胞死を起こし、monolayerのHEF細胞中に死細胞よりなるプラークが形成される。顕微鏡でプラーク数を計測し、試験薬剤のEC50値をこのプラークを50%抑制する濃度として算出した。
【００３３】
本発明化合物のEC50値(μM)を下表に示す。本発明化合物はアシクロビルや公知のチアゾリルフェニル誘導体（比較化合物a及びb）に比して、良好なVZVの複製抑制作用を有していた。
【表１】
0003913172.tif 000014
ACV：アシクロビル
比較化合物a及びb：WO97/24343号公報表１のエントリーNo.29及び34の化合物
【化１５】
0003913172.tif 000015
【００３４】
試験例２  HSV-1皮膚感染マウスモデル（in vivo試験）
H.Machidaらの方法（Antiviral Res. 1992 17 133-143）に準じたHSV-1皮膚感染マウスモデルを用いて本発明化合物のin vivo作用を試験した。HR-1無毛マウスの皮膚を注射針で縦横数回擦過した部位に、ウイルス液（HSV-1 WT-51株 1.5 x 104 PFU）を滴下し浸透させることによりHSV-1を感染させた。本願化合物（実施例49の化合物又は実施例87の化合物）をメチルセルロース懸濁液として、25mg/kgを1日2回5日間、経口投与した。HSV-1感染による皮膚病変部の症状を７段階にスコア化し21日間評価すると共に、マウスの生存日数も検討した。
その結果、プラセボ群では、感染４日後から皮膚病変部の症状の悪化によるスコアの上昇が観察され、７日後には平均病変スコアが６を越え、その生存日数は１０日以下であった。一方、本願化合物投与群は病変の出現をほぼ完全に抑え、評価期間中病変スコアは１以下であった。また、生存日数の延長が認められ、評価期間中の死亡例はみられなかった。
以上の様に、本発明化合物は、in vivoにおいて良好な抗ヘルペスウイルス作用を有することが確認された。
【００３５】
一般式（Ｉ）で示された化合物の１種又は２種以上を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は，当分野において通常用いられている薬剤用担体，賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，又は，静注，筋注等の注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，一つ又はそれ以上の活性物質が，少なくとも一つの不活性な賦形剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は，常法に従って，不活性な添加剤，例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤，溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳剤，液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な溶剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤，懸濁化剤のような補助剤，甘味剤，矯味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
【００３６】
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の液剤，懸濁剤，乳剤を含有する。水性の溶剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は，さらに等張化剤、防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤，溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
通常、経口投与の場合，１日の投与量は，体重当たり約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇが、静脈投与される場合，１日の投与量は，体重当たり約０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇがそれぞれ適当であり，これを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００３７】
【実施例】
以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明は下記実施例に記載のものに限定されるものではない。なお、本発明化合物の原料化合物の製造例を参考例に示す。
参考例１：  アニリンのDMF溶液に炭酸カリウムとエチル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これをクロロホルムに溶解し、TEA、４−フルオロベンゾイルクロライド及びジメチルアミノピリジン(DMAP)を加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（以下SCGと略記する）にて精製し、エチル ［（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ］アセテート（無色油状物）を得た。
参考例２：  エチル （４−アミノフェノキシ）アセテートのDMF溶液に炭酸カリウム、ベンジル ブロモアセテ−トを加え加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物のジクロロメタン溶液にTEAを加え、氷冷下４−フルオロベンゾイルクロライドを滴下し、反応溶液を攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製し、エチル｛４−［ベンジルオキシカルボニルメチル−（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝アセテート（無色油状物）を得た。
【００３８】
参考例３：  ６−アミノキノリンとジ−tert−ブチル ジカーボネートとDMAPの混合物を加熱攪拌した。反応混合物に１，４−ジオキサンと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製し、６−（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノキノリンを得た。これをエタノールに溶解し、20％水酸化パラジウム炭素を加え水素雰囲気下攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒を減圧留去し、テトラヒドロキノリン化合物を得た。これを１,４−ジオキサンに溶解し、９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチル クロロホルメートと10%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、トリフルオロ酢酸を加え攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製し、９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチル ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートを得た。これをアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウムとベンゾイル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製した。これをピリジンに溶解し、ジクロロメタンと４−フルオロベンゾイルクロライドを加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製し、エチル ｛［１−(９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチルオキシカルボニル)−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］（４−フルオロベンゾイル）アミノ｝アセテート（淡黄色泡状物）を得た。
【００３９】
参考例４：  ６−アミノ−１−インダノンのDMF溶液に炭酸カリウム、エチル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後濾過し、有機層を洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去し、エステル化合物を得た。これをクロロホルムに溶解し、TEAと４−フルオロベンゾイルクロライドを加え攪拌した。次いで反応溶液にTEAと４−フルオロベンゾイルクロライドを加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え濾過した後、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製した。これをエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを加え攪拌した。次いで反応溶液に水素化ホウ素ナトリウムとメタノールを加え攪拌した。反応溶液に水とクロロホルムを加え有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をSCGにて精製し、エチル ［（４−フルオロベンゾイル）（３−ヒドロキシインダン−５−イル）アミノ］アセテート（黄色油状物）を得た。
参考例５：  ２−クロロピリジンとエチル アミノアセテート ヒドロクロライドの混合物を加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後分離し、有機層を洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製した。これをジクロロメタンに溶解し、ピリジン、４−フルオロベンゾイルクロライド、DMAPを加え攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製し、エチル ［（４−フルオロベンゾイル）（２−ピリジル）アミノ］アセテート（無色油状物）を得た。
【００４０】
参考例６：  エチル ［（４−ピペリジンカルボニル）(４−メトキシフェニル)アミノ］アセテートのクロロホルム溶液に酢酸とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと36%ホルムアルデヒド水溶液を加え攪拌した。次いで反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと36%ホルムアルデヒド水溶液を加え攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、クロロホルムを加え有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製し、エチル ｛［（１−メチル−４−ピペリジン）カルボニル］(４−メトキシフェニル)アミノ｝アセテート（無色油状物）を得た。
【００４１】
参考例７：  （１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジン）カルボン酸の１，４−ジオキサン溶液に塩化チオニルを加え攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、エチル ［（４−メトキシフェニル）アミノ］アセテートとTEAを加え攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製した。これをエタノールに溶解し、5%Pd-Cを加え、水素雰囲気下室温にて攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒を減圧留去し、エチル ［（４−ピペリジンカルボニル）(４−メトキシフェニル)アミノ］アセテートを得た。これをTHFに溶解し、ジ−tert−ブチル ジカーボネートとTEAを加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌し、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とエタノールを加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加えた後、クロロホルム−エタノール(10/1)にて抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、｛［（１−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジン）カルボニル］(４−メトキシフェニル)アミノ｝酢酸（無色アモルファス）を得た。
参考例８：  エチル［（４−メトキシフェニル）−（テトラヒドロチオピラン−４−カルボニル）アミノ］アセテートのクロロホルム溶液に、３−クロロ過安息香酸（＞65%；MCPBA）を加え攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製し、エチル［（４−メトキシフェニル）−（１−オキソ−テトラヒドロチオピラン−４−カルボニル）アミノ］アセテートを（淡茶色泡状物）得た。
【００４２】
参考例９：  エチル ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートと４−クロロベンジルブロマイドのDMF溶液にＮａＨを加え攪拌した。反応溶液に10%アンモニウムクロライドと酢酸エチルを加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製し、エチル ４−cis−（４−クロロベンジルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレートを、次いでエチル ４−trans−４−（クロロベンジルオキシ）シクロヘキサンカルボキシレートを得た。後者のエタノール溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加えて液性を酸性にした後、クロロホルムを加えて有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、４−trans−（４−クロロベンジルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸を得た。このジクロロメタン溶液にDMF１滴とオキサリルクロライドを加え攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ベンジル [（４−メトキシフェニル）アミノ]アセテートとTEAを加え攪拌し、次いでオキシ塩化リンを加え攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、有機層を分液した。得られた粗生成物をSCGにて精製した。これの酢酸エチル溶液に5%Pd-Cを加え、水素雰囲気下攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒を減圧留去し、［（４−trans−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）(４−メトキシフェニル)アミノ］酢酸（無色固形物）を得た。
【００４３】
参考例１０：  エチル［（４−メトキシフェニル）−（テトラヒドロチオピラン−４−カルボニル）アミノ］アセテートのクロロホルム溶液に、MCPBAを加え攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製し、エチル［（４−メトキシフェニル）−（１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−カルボニル）アミノ］アセテートを（白色泡状物）得た。
参考例１１：  tert−ブチル[４−（４−｛２−[（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−（４−メトキシフェニル）アミノ]アセチルアミノ｝フェニル）チアゾール−２−イル]カルバメートのクロロホルム溶液にピペリジンを加え攪拌した。析出してきた沈殿物を濾過後洗浄し、tert−ブチル（４−｛４−[２−（４−メトキシフェニルアミノ）アセチルアミノ]フェニル｝チアゾール−２−イル）カルバメート（白色固体）を得た。
参考例１２：  エチル ［（４−フルオロベンゾイル）−（４−フルオロフェニル）アミノ］アセテートのエタノール溶液に３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣に１Ｍ塩酸、クロロホルムを加え有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物のジクロロメタン溶液に４−アミノアセトフェノン、WSC・HClを順次加え攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製し、Ｎ−［（４−アセチル−フェニルカルバモイル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（白色泡状物）を得た。
【００４４】
参考例１３：  メチル Ｎ−［（４−アセチルフェニルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）テレフタラメートのエタノール溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣に１Ｍ塩酸、クロロホルムを加え有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物のトルエン懸濁液に塩化チオニルと少量のDMFを加え加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、その溶液に氷冷下、28%アンモニア水を加え、同温にて攪拌した。有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCGにて精製し、Ｎ−［（４−アセチルフェニルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）テレフタラミド（淡黄色固体）を得た。
参考例１４〜９９：  参考例１と同様にして後記表２〜６に示す参考例１４〜３８、４０、及び４２〜９７の化合物を、参考例２と同様にして後記表２に示す参考例３９及び４１の化合物を、参考例４と同様にして後記表６に示す参考例９８の化合物を、また、参考例１２と同様にして、後記表７に示す参考例９９〜１００の化合物を得た。
【００４５】
実施例１：  エチル ［（４−フルオロベンゾイル）フェニルアミノ］アセテート(599mg)のエタノール(10mL)溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(2.3mL)を加えた後、室温にて５時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え液性を酸性とした後、水、クロロホルムを加え有機層を分液した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物をDMF(15mL)に溶解させた後、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド(831mg)、ピリジン(0.23mL)、HOBt(0.3g)、WSC・HCl(0.42g)を順次加え室温にて２２時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール＝97/3）にて精製し、黄色泡状物を451mg得た。これをクロロホルム−メタノール(4mL-1mL)に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル(0.38mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−フェニルベンズアミド 一塩酸塩（淡黄色結晶）を270mg得た。
【００４６】
実施例２：  Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−メタンスルファニルフェニル）ベンズアミド(445mg)のエタノール−クロロホルム(20mL-10mL)溶液にMCPBA (0.35g)を加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)、クロロホルム(10mL)を加えた後、室温にて５時間攪拌した。反応溶液にクロロホルムを加えた後、有機層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール＝95/5）にて精製し、黄色油状物を217mg得た。これをクロロホルム−メタノール(3mL-3mL)に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル(0.35mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルにて洗浄する事によりＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−メタンスルフィニルフェニル）ベンズアミド 一塩酸塩（淡黄色泡状物）を80mg得た。
【００４７】
実施例３：  エチル ４−[エトキシカルボニルメチル（４−フルオロベンゾイル）アミノ]ベンゾエート(700mg)のエチルエーテル(50mL)溶液にカリウム トリメチルシラノレート(0.29g、 90%)を加えた後、室温にて２４時間攪拌した。沈殿物を濾取し、水に溶解した後、１Ｍ塩酸を加えて液性を酸性とし、クロロホルムを加え有機層を分液した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物をDMF(10mL)に溶解させた後、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド(358mg)、ピリジン(0.09mL)、HOBt(0.16g)、WSC・HCl(0.23g)を順次加え室温にて３日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール＝98/2）にて精製し無色泡状物を130mg得た。 この化合物(62mg)のクロロホルム−エタノール(2mL-2mL)溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル(0.1mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルにて洗浄する事によりエチル ４−[（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−（４−フルオロベンゾイル）アミノ]ベンゾエート 一塩酸塩（無定型固体）を42mg得た。
【００４８】
実施例４：  エチル ｛４−[ベンジルオキシカルボニルメチル−（４−フルオロベンゾイル）アミノ]フェノキシ｝アセテート(6.4g)のエタノール(100mL)溶液に10% Pd-C(500mg)を加えた後、水素雰囲気下一晩室温で攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を濃縮した。得られたカルボン酸粗生成物をDMF(80mL)に溶解させた後、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド(5.5g)、ピリジン(1.8mL)、HOBt(2.6g)、WSC・HCl(3.7g)を順次加え室温にて３時間攪拌した。反応溶液に１０％炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を５％食塩水で２回洗浄、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール＝97/3→95/5）にて精製し、淡黄色泡状物を2.0g得た。この化合物(900mg)のクロロホルム−エタノール(20mL-5mL)溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル(0.6mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、エチル ｛４−[Ｎ−（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノ]フェノキシ｝アセテート 一塩酸塩（白色結晶）を540mg得た。
【００４９】
実施例５：  エチル ｛[４−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル]−（４−フルオロベンゾイル）アミノ｝アセテート(2.4g)のエタノール−THF(50mL-10mL)溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(9.9mL)を加え、60℃にて１時間加熱攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に１Ｍ塩酸、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物をDMF(50mL)に溶解させた後、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド(1.5g)、ピリジン(0.4mL)、HOBt(580mg)、WSC・HCl(820mg)を順次加え室温にて３時間攪拌した。反応溶液に10％炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を5％食塩水で２回洗浄、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をクロロホルム(30mL)に溶解させた後、トリフルオロ酢酸(15mL)を加え室温にて３時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に10％炭酸カリウム水溶液、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール／28％アンモニア水＝96/4/0.4→92/8/0.8）にて精製し、淡黄色泡状物を210mg得た。これをクロロホルム−エタノール(20mL-5mL)に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル(0.4mL)を加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、Ｎ−（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンズアミド 三塩酸塩(白色結晶)を170mg得た。
【００５０】
実施例６：  エチル ｛４−[Ｎ−（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノ]フェノキシ｝アセテート(1.3g)のエタノール(30mL)溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(2.4mL)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた粗生成物をエタノールにて再結晶する事によりナトリウム ｛４−[Ｎ−（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノ]フェノキシ｝アセテート（白色結晶）を680mg得た。
実施例７：  エチル ｛［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］（４−フルオロベンゾイル）アミノ｝アセテート（2.57g）のエタノール（50mL）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（12mL）を加え室温にて５時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸（12mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸誘導体をDMF(100mL)に溶解し、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド（2.24g）、ピリジン（0.47mL）、HOBt（0.78g）、WSC・HCl（1.1g）を順次加え室温にて１８時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール＝98/2）にて精製する事によりＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］ベンズアミドを得た。これをクロロホルム（20mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸を加えて室温にて２０分攪拌した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成体を酢酸エチル／ヘキサン／エタノール（12/4/1）で洗浄し、淡褐色固形物を966mg得た。この固形物（398mg）のクロロホルム−エタノール（1/1）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（1mL）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をイソプロピルアルコールで洗浄し、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド 二塩酸塩（淡褐色無定型固体）を283mg得た。
【００５１】
実施例８：  エチル ｛［１−(９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチルオキシカルボニル)−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］（４−フルオロベンゾイル）アミノ｝アセテート(2.21g)の酢酸エチル(70mL)溶液に5%Pd-C(0.22g)を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸誘導体をDMF(50mL)に溶解し、４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド(1.34g)、ピリジン(0.27mL)、HOBt（0.47g）、WSC・HCl（0.67g）を順次加え室温にて５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール＝98.5/1.5）にて精製する事によりＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−[1-(９Ｈ−フルオレニル−９−イルメチルオキシカルボニル)−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］ベンズアミドを得た。これをピロリジン(12mL)に溶解し、室温にて2.5時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去し、残渣をSCG（クロロホルム／メタノール＝98/2）にて精製し、クロロホルム−酢酸エチル−ヘキサン−エタノール（24/12/12/1）で洗浄し無色固体を得た。 この固体(277mg)のクロロホルム−エタノール（4mL-4mL）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル(0.5mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド 二塩酸塩（淡黄色結晶）を229mg得た。
【００５２】
実施例９：  イソニコチン酸(0.12g)のDMF(30mL)溶液にCDI(0.16g)を加え、室温にて１０分攪拌した。反応溶液にＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド 二塩酸塩(390mg)のDMF(50mL)溶液を０℃にて加え、攪拌しながら１時間で緩やかに室温に昇温し、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)−0.16Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(50mL)混液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール＝95/5）にて精製する事により無色泡状物を293mg得た。これをクロロホルム−メタノール(10mL-10mL)に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル(1mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコールから再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］ベンズアミド 二塩酸塩（淡黄色結晶）を253mg得た。
【００５３】
実施例１０：  Ｎ−[（４−アセチルフェニルカルバモイル）メチル]−Ｎ−（４−フルオロフェニル）テレフタラミド(1.1g)のTHF(40mL)溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム (1.1g)を加え、室温にて２時間攪拌した。析出してきた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をエタノール−THF(20mL-10mL)に溶解させ、チオウレア(200mg)を加えた後、３時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後、残渣に５%炭酸カリウム水溶液、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール／28%アンモニア水＝90/10/1→85/15/1.5）にて精製し、淡黄色無定形固体を380mg得た。これを４Ｍ塩化水素−酢酸エチルにて造塩反応に付し、Ｎ−（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）テレフタラミド 一塩酸塩（淡黄色無定形固体）を220mg得た。
【００５４】
実施例１１：  メチル Ｎ−（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）テレフタラメート(800mg)のメタノール(20mL)溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、４時間加熱還流した。反応溶液を濃縮して得られた残渣にエタノール(20mL)、ジイソプロピルエーテル(10mL)を加え結晶を析出させた。この結晶を濾過後、ジイソプロピルエーテルにて洗浄する事によりナトリウム Ｎ−（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）テレフタラメート（白色結晶）を530mg得た。
実施例１２：  Ｎ−（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−４−メトキシメトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド(1.1g)のDMF(20mL)溶液に６Ｍ塩酸(2mL)を加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液に１０%炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を５％食塩水で２回洗浄、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール＝97/3→95/5）にて精製し、白色結晶を630mg得た。この結晶のクロロホルム−エタノール(20mL-5mL)溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル(0.5mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶して、Ｎ−（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド 一塩酸塩（白色結晶）を470mg得た。
【００５５】
実施例１３：｛［（１−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジン）カルボニル］(４−メトキシフェニル)アミノ｝酢酸(1.20g)のDMF(50mL)溶液に４−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イルアミン ジヒドロヨーダイド(1.03g)、ピリジン(0.20mL)、HOBt(0.39g)、WSC・HCl(0.58g)を順次加え室温にて３日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール＝98.5/1.5）にて精製した。得られたアミド誘導体のクロロホルム(20mL)溶液にトリフルオロ酢酸(20mL)を加え、室温にて10分攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄時の析出物をクロロホルム−メタノール(9/1)に溶解させたのち水洗した。有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール−酢酸エチルから再結晶し、無色結晶を160mg得た。この結晶をクロロホルム−エタノール(20mL-20mL)に溶解し４Ｍ塩化水素−酢酸エチル(0.3mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた泡状物をエタノールにて共沸した後、乾燥する事によりＮ−（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド 二塩酸塩（淡黄色泡状物）を150mg得た。
実施例１４：  Ｎ−[（４−アセチルフェニルカルバモイル）メチル]−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド(2.0g)のTHF(40mL)溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(2.4g)を加え、室温にて２時間攪拌した。析出してきた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をエタノール(40mL)に溶解させ、チオアセタミド(480mg)を加えた後、１時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後、残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、クロロホルムを加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（ヘキサン／酢酸エチル＝2/3）にて精製し、４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛[４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）ベンズアミド（白色結晶）を1.1g得た。
【００５６】
実施例１５：  Ｎ−（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド(480mg)のクロロホルム(20mL)溶液にピリジン(0.32mL)、無水酢酸(0.28mL)を加えた後、室温にて１４時間攪拌した。更に、反応液にピリジン(0.32mL)、無水酢酸(0.28mL)、DMAP(5mg)を加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸、水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をクロロホルム−メタノール(1/1)、次いでエタノールにて洗浄する事によりＮ−（｛[４−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド（無色固体）を190mg得た。
【００５７】
実施例１６：  Ｎ−（｛[４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド(750mg)とＮ−（tert−ブトキシカルボニル）グリシン(0.35g)のDMF(10mL)溶液にHOBt(0.27g)、WSC・HCl(0.38g)を順次加え室温にて５５時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル、水を加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（ヘキサン／酢酸エチル＝60/40→40/60）にて精製し、tert−ブチル（｛[４−（４−｛２−[（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−（４−フルオロベンゾイル）アミノ]アセチルアミノ｝フェニル）チアゾール−２−イル]カルバモイル｝メチル）カルバメート（黄色泡状物）を670mg得た。この化合物(640mg)をトリフルオロ酢酸−クロロホルム(8mL-8mL)に溶解し、室温にて１０分攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム−メタノール(10/1)に溶解し、0.1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール＝98/2）にて精製し、淡黄色泡状物を330mg得た。これをクロロホルム−メタノール(8mL-8mL)に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル(0.45mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をメタノールから再結晶して、Ｎ−［（｛４−[２−（２−アミノアセチルアミノ）チアゾール−４−イル]フェニル｝カルバモイル）メチル］−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド 一塩酸塩（無色結晶）を196mg得た。
【００５８】
実施例１７：  Ｎ−{［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニルカルバモイル］メチル}−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド 一塩酸塩(200mg)を酢酸(10mL)、水(5mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下臭素(20μL)を加えた後、室温で５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)−飽和炭酸水素ナトリウム水(20mL)に溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(5mL)に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液(0.15mL)を加えて析出した固体を濾取、乾燥後メタノール−エーテルから再結晶して、Ｎ−{［４−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）フェニルカルバモイル］メチル}−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド一塩酸塩（無色粉末）を184mg得た。
実施例１８：  Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−4−オキソシクロヘキサンカルボキシアミド(430mg)のメタノール−クロロホルム(40mL-20mL)溶液に０℃にて水素化ホウ素ナトリウム(0.19g)を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をSCG（クロロホルム／メタノール／27%アンモニア水＝94.8/5/0.2）にて精製した。これををクロロホルム−メタノール(10mL-10mL)に溶解し４Ｍ塩化水素−酢酸エチル(1mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコール−酢酸エチル(3/1)から再結晶して、Ｎ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシアミド一塩酸塩（淡黄色結晶）を259mg得た。
【００５９】
実施例１９〜１２１：  実施例１と同様にして、後記表８〜１８に示す、実施例１９〜４６、４９〜６２、６４〜１０３及び１０５〜１２１の化合物を得た。また、実施例４と同様にして実施例４７〜４８の化合物を、実施例７と同様にして実施例６３の化合物を、実施例１６と同様にして実施例１０４の化合物をそれぞれ得た。
実施例１２１：<コンビナトリアルケミストリーによる合成  ：  一般合成法>  tert−ブチル（４−｛４−[２−（４−メトキシフェニルアミノアセチルアミノ）フェニル]チアゾール−２−イル｝カルバメート(13.8mg、 30μmol)のピリジン(1.0mL)溶液に、各種酸クロリドあるいはスルホニルクロリドを40から90μmol加え，室温から７０oＣにて1時間から12時間攪拌した。PS-トリスアミン（アルゴノート社製スカヴェンジャー・レジン、担持量3.0-5.0mmol/g）を30〜50mg加えて室温で2-5時間攪拌し、過剰量の酸クロリドあるいはスルホニルクロリドと塩化物イオンを捕獲した。PS-トリスアミンを濾過によって除き、濾過した溶液からピリジンを減圧下留去した。ピリジン塩をほとんど含まないＮ−（｛[４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）フェニル]カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミド又はスルホンアミド誘導体を10〜50mg得た。
【００６０】
これに４Ｍ塩化水素−酢酸エチルまたは50%トリフルオロ酢酸−塩化メチレンを0.5〜2mL加え、氷冷下から室温で１から４時間攪拌した。溶媒を留去してＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミド 又はスルホンアミド誘導体を塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩として10〜50mg得た。
純度を高速液体クロマトグラフィーにて確認し、純度の低い生成物は高速液体クロマトグラフィー（メタノール／5mMトリフルオロ酢酸水溶液）に付した。カラムからの溶出時に同時に質量分析を行い望む分子量を有する化合物を含む溶出液のみを集めた。溶媒を留去して純度を向上させた目的化合物を得た。
【００６１】
＜化合物の合成例：ａ−１＞
tert−ブチル（４−｛４−[２−（４−メトキシフェニルアミノアセチルアミノ）フェニル]チアゾール−２−イル｝カルバメート(13.8mg)のピリジン(1.0mL)溶液にo-トルオイルクロライド(10μL)を加え，60oＣにて1.5時間攪拌した。PS-トリスアミン（担持量4.61mmol/g）を33mg加えて室温で3時間攪拌し、過剰量のo-トルオイルクロライドと塩化物イオンを捕獲した。PS-トリスアミンを濾過によって除き、濾過した溶液からピリジンを減圧下留去した。ピリジン塩をほとんど含まないＮ−（｛［４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチルベンズアミド16.4mgを得た。これに４Ｍ塩化水素−酢酸エチル(1.0mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。溶媒を留去してＮ−（｛［４−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］カルバモイル｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチルベンズアミド 塩酸塩17.5mgを得た。
【００６２】
同様にして、後記表１９に示すａ−２〜ａ−２８の化合物、及び表２０及び２１に示すｂ−１〜ｂ−７０の化合物を塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩として得た。
参考例化合物の物理化学的性状を表２〜７に、実施例化合物の構造並びに物理化学的性状を表８〜２１に示す。また，表２２〜２５には本発明に含まれる他の化合物を具体的に示した。これらの化合物は前記実施例若しくは製造法に記載の方法と同様にして、又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。
【００６３】
表中の略号は、  Ref：参考例；  Ex：実施例；  Co：化合物番号；  Str：構造式；  Sal：塩；  Dat：物理化学的性状｛F：FAB-MS (M+ )；  F+：FAB-MS [(M+H)+]；  F-：FAB-MS [(M-H)-]；  A+：APCI(Atmosphere Chemical ionization)-MS [(M+H)+ ] ；  E+：ESI(Electrospray ionization)-MS[(M+H)+] ；  N1：1H-NMR(DMSO-d6，TMS内部標準）の特徴的ピークδppm；  N2：1H-NMR(CDCl3，TMS内部標準）の特徴的ピークδppm｝；  Ph：フェニル；  Pr：ｎ−プロピル；  iPr：イソプロピル；  Ac：アセチル；  Bn：ベンジル；  tBu：tert-ブチル；  iBu：イソブチル；  Bu：n-ブチル；  cBu：シクロブチル；  Py2：２−ピリジル；  Py3：３−ピリジル；  Py4：  ４−ピリジル；  Th2：２−チエニル  Th3：３−チエニル；；  Fu：２−フリル；  Pyr：２−ピラジニル；  Naph1：１−ナフチル；  Naph2：２−ナフチル；  cPen：シクロペンチル；  cHex：シクロヘキシル；  Hep4：４−ヘプチル；  Pipe：４−ピペリジニル；  Pyrr：２−ピロリル；  Pyra：３−ピラゾリル；  Ind3：３−インドリル；及び  Ind5：５−インドリルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば、3,4-Cl2-5-F-Ph は、３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル基を示す。
【００６４】
【表２】
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【００６５】
【表３】
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【００６６】
【表４】
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【００６７】
【表５】
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【００６８】
【表６】
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【００６９】
【表７】
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【００７０】
【表８】
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【００７１】
【表９】
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【００７２】
【表１０】
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【００７３】
【表１１】
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【００７４】
【表１２】
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【００７５】
【表１３】
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【００７６】
【表１４】
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【００７７】
【表１５】
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【００７８】
【表１６】
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【００７９】
【表１７】
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【００８０】
【表１８】
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【００８１】
【表１９】
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【００８２】
【表２０】
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【００８３】
【表２１】
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【００８４】
【表２２】
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【００８５】
【表２３】
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【００８６】
【表２４】
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【００８７】
【表２５】
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