(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体表面の角質層に穿孔して、薬剤を導入することができ、又は、薬剤を回収することができる通路を形成するための装置であって、前記通路の一部を構成する少なくとも１つの開口部を有したシートと、前記シートから曲げられて下方に延在した複数個のシート状ブレードとを有しており、複数個のシート状ブレードの少なくとも一つは、前記装置を前記体表面に係留するためのアンカーを有しており、シートと複数個のシート状ブレードが薬剤の通過に対して不透過性であることを特徴とする、装置。
【請求項２】
請求項１の装置において、前記シートは複数個の開口部を有し、前記複数の開口部のうちの少なくとも一つは、それの周囲に沿って置かれた複数個のシート状ブレードを有している、装置。
【請求項３】
請求項１の装置において、前記アンカーは：
（ｉ）前記少なくとも１つのシート状ブレードから外に延在している突起と；
（ｉｉ）さかとげと；
（ｉｉｉ）少なくとも１つのシート状ブレードを通って延在している少なくとも１つの開口部と；
（ｉｖ）前記シートの体接触面上で、且つ、前記複数個のシート状ブレードのうちの少なくとも１つの少なくとも一面上の接着剤と；
（ｖ）前記シート状ブレードの各々は軸線を有しており、該複数個のシート状ブレードは、該複数個のシート状ブレードの軸線が平行をなし、且つ、該軸線が前記シートに相対して１°から８９°の角度を形成するよう指向されていることと；
（ｖｉ）前記複数個のシート状ブレードの各々１つが基本的に平面を画定しており、また、前記アンカーが該複数個のシート状ブレードの残りの部分に対して９０°の角度で指向されている該複数個のシート状ブレードの一部分を有していることと；
（ｖｉｉ）前記複数個のシート状ブレードの各々１つが基本的に平面を画定しており、また、前記アンカーが該複数個のシート状ブレードの残りの部分に対して１°から８９°の範囲内の角度で指向されている該複数個のシート状ブレードの一部を有していることと；
からなるグループより選定されている、装置。
【請求項４】
請求項３の装置において、前記突起は、前記少なくとも１つのシート状ブレードにより画定されている平面から外に延在している、装置。
【請求項５】
請求項４の装置において、前記突起はとがった先（４）である、装置。
【請求項６】
請求項３の装置において、前記突起は前記少なくとも１つのシート状ブレードの縁部と一体をなしているとともに該少なくとも１つのシート状ブレードにより画定されている平面内にある、装置。
【請求項７】
請求項１の装置にして、前記穿孔用装置に接続され且つ前記開口部を介して治療薬剤を前記体表面に放出するよう位置決めされた治療薬剤放出装置を更に有しており、該薬剤放出装置は、エレクトロトランスポート装置、受動拡散装置、浸透装置、及び、圧力被動装置からなるグループより選定されている、装置。
【請求項８】
請求項７の装置において、前記薬剤はポリペプチド又はタンパク質を有している、装置。
【請求項９】
請求項１の装置にして、前記穿孔用装置に接続され且つ前記開口部を介して物質を前記体表面から物質をサンプルとして取るよう位置決めされたサンプリング装置を更に有しており、該サンプリング装置は、リバースエレクトロトランスポート装置、受動拡散装置、浸透装置、及び、負圧被動装置からなるグループより選定されている、装置。
【請求項１０】
請求項９の装置において、前記サンプルとして取られる物質は体電界液、違法の医薬品及びグルコースからなるグループより選定されている、装置。
【請求項１１】
請求項１の装置において、前記複数個のシート状ブレードの一部分は前記はシートを通る開口部の周囲に沿って置かれている、装置。
【請求項１２】
請求項１の装置にして、前記複数個の開口部間に離隔されたシートを通る複数個の第２の開口部を更に有している、装置。
【請求項１３】
請求項１の装置において、前記装置は６００個／ｃｍ2から１０００個／ｃｍ2のシート状ブレンドを有している、装置。
【請求項１４】
請求項１の装置において、前記装置は少なくとも８００個／ｃｍ2のシート状ブレードを有している、装置。
【請求項１５】
請求項１の装置において、前記複数個のシート状ブレードの少なくとも一部分は、前記体表面の前記角質層に、少なくとも２５μｍの深さまで穿孔するのに充分な長さを有している、装置。
【請求項１６】
請求項１の装置において、前記複数個のシート状ブレードの各々は前記シートに対してほぼ垂直に指向されている、装置。
【請求項１７】
請求項１の装置において、前記複数個のシート状ブレードの各々は前記シートに対して１°から８９°の範囲内の角度で指向されている、装置。
【請求項１８】
請求項１の装置において、前記複数個のシート状ブレードの各々は前記シートに対して１０°から６０°の範囲内の角度で指向されている、装置。
【請求項１９】
請求項１の装置において、前記複数個のシート状ブレードの少なくとも一部分は、７μｍから１００μｍ範囲内の厚みを有している、装置。
【請求項２０】
請求項１の装置において、前記複数個のシート状ブレードの少なくとも一部分は、２５μｍから５０μｍの範囲内の厚みを有している、装置。
【請求項２１】
請求項１の装置において、前記複数個のシート状ブレードは金属及び金属合金、ガラス、セラミックス、及び、剛体ポリマーからなるグループより選定された材料でなっている、装置。
【請求項２２】
請求項１の装置において、前記複数個のシート状ブレードは光エッチングされた金属である、装置。
【請求項２３】
請求項１の装置において、前記複数個のシート状ブレードは前記シートよりも薄い、装置。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか１項に記載の体表面の角質層に穿孔するための装置を作り出すための方法にして、該方法が、
シートの第１の側部に湿潤レジスト及び乾燥レジストからなるグループから選定されたフォトレジストの層を塗布することと；
マスクパターンを介して前記フォトレジストの層を露出させて複数個のシート状ブレードを作り出すことと；
前記フォトレジスト及び前記シートの露出された複数部分をエッチングして前記複数個のシート状ブレード前記シートを通る開口部とを作り出すことと；
前記複数個のシート状ブレードが前記シートから下側に延在するように前記開口部を通して該複数個のシート状ブレードとを曲げることと；
前記角質層を穿孔するための前記装置を放出装置又はサンプリング装置に組み込むことと、
を有している方法。
【請求項２５】
請求項２４の方法において、前記エッチング工程がスプレーエッチングすることを有している、方法。
【請求項２６】
請求項２４の方法において、前記曲げ工程が、
前記複数個のシート状ブレードに対応する複数個の開口部と前記シートの開口部を有するダイスに該シートを置くことと；
前記シートに対して実質的に垂直であるように前記開口部を介して前記複数個のシート状ブレードを、前記ダイスの該複数個の開口部及び前記シートの前記複数個の開口部に対応する複数個の突起をポンチで曲げること；
を有している、方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は薬剤の経皮放出及びサンプリングに係わる。より具体的には、この発明は、ペプチド及びタンパク質のごとき薬剤の経皮放出に、並びに、これらに限定されるわけではないが、アルコール及び違法医薬品のごときグルコース、体電界液、及び、乱用物質のような薬剤の経皮サンプリングに係わる。本発明は、経皮放出又はサンプリング中、薬剤の経皮流動を高めるための皮膚穿孔用マイクロブレードと、皮膚内に放出又はサンプリング装置を保持するのを助けるアンカー素子とを用いている。
発明の背景
人体に対するペプチド及びタンパク質の皮膚を通じての、即ち、経皮放出における関心は、医療的に有用な高まりつつある数のペプチド及びタンパク質が多量に且つ純粋な形態で利用可能になりつつあることと共に、成長し続けている。ペプチド及びタンパク質の経皮放出は主要な問題に尚直面している。多くの場合、皮膚を通るポリペプチドの放出即ち流動の割合は、皮膚への該ポリペプチドの結合のため、所望とされる治療効果を作り出すのには不十分である。加えて、ポリペプチド及びタンパク質は、目標とされる細胞に達する前に、皮膚への穿通中及び穿通後、容易に分解してしまう。同様に、塩のごとき水に可溶性の小さな分子の受動流動は限られてしまう。
薬剤の経皮放出を増加させる１つの方法は、体表面を横切って電流を適用することに、即ち、「電気輸送」即ち「エレクトロトランスポート」に依存している。「エレクトロトランスポート」は、一般に、皮膚、粘膜、爪等のごとき体表面を通る利益のある薬剤、例えば、医薬品又は医薬品前駆物質の通過を言及している。薬剤の輸送は電気ポテンシャルの適用によって引き起こされ、又は、高められ、その結果、電流の適用となり、それにより、薬剤を放出し、又は、該薬剤の放出を強める。体表面を通る薬剤のエレクトロトランスポートは様々な態様で達成してもよい。１つの広く用いられているエレクトロトランスポート方法、即ち、イオントフォレーゼには、充電されたイオンの電気的に引き起こされる輸送が伴う。エレクトロトランスポート方法の別の形式である電気浸透には、電界の影響の下で薬剤を備えた溶媒の膜を通しての移動が伴う。エレクトロトランスポートの尚別の形式であるエレクトロポレーション（electroporation）には、膜に高電圧電気パルスを適用することにより形成される気孔を通る薬剤の通過が伴う。多くの場合、これらの方法の１つ以上が異なる範囲で同時に生じてもかまわない。一般に、エレクトロトランスポート放出は、受動的な又は非電気的に援助された経皮放出に対して、薬剤の放出、特にペプチド放出割合を増加している。しかし、経皮放出中の経皮放出割合の更なる増加及びポリペプチドの分解の減少は大いに望ましい。
薬剤経皮放出割合を増加させる１つの方法には、益する薬剤で皮膚を処理することが、又は、該益する薬剤で皮膚透過エンハンサーを共に放出することが伴う。用語「透過エンハンサー」は、薬剤が放出される体表面に施される際、それのエレクトロトランスポート流動を強める物質を述べるべくここでは広く用いられている。該機構には、薬剤の通過に対する体表面の電気抵抗の低下、体表面の透過性の増加、体表面を通る親水性通路の生成、及び／又は、エレクトロトランスポート中の薬剤の分解（言い換えれば、皮膚酵素による分解）の減少が含まれるかも知れない。
グロス（Gross）その他に発行された米国特許第５，２７９，５４４号、リー（Lee）その他に発行された米国特許第５，２５０，０２３号、ガーステル（Gerstel）その他に発行された米国特許第３，９６４，４８２号及び１９９６年６月１３日発行のＷＯ９６／１７６４８のような経皮流動を高める多くの機械的試みが存在している。ガーステル及びＷＯ９６／１７６４８は皮膚の外層を穿孔することに他の形状を使用することを開示しているが、一般に、これらの装置は筒状又は円筒状の構造体を利用している。これらの装置の各々は、製造への挑戦、皮膚への構造体の制限された機械的取り付け、及び／又は、皮膚の所望とされない炎症を与えている。
述べたごとく、経皮流動を高めるために様々な化学薬品及び機械的手段が調査されてきた。しかしながら、低価格で、且つ、再現可能に（言い換えれば、装置毎に重大なバラツキなく）大量生産性で製造することができる経皮流動を高めるのに適した装置を提供する必要性及び皮膚に対する装置の取り付けを改良する必要性は尚存在する。
発明の記載
本発明は、経皮流動を高めるのに、また、皮膚の炎症を最小にしつつ該皮膚への取り付けを改良するのに適した再現できる高生産量で低価格の装置を提供することである。一般に、該装置は、従来技術の装置よりもより効果的に皮膚に取り付けられる構造体を有している。本発明は皮膚を穿孔し、また、係留するための複数個のマイクロブレードを有している。代表的には、該ブレードは約０．４mmよりも短い長さと一層小さな厚み及び幅とを有している。それらの小さな寸法にも係わらず、ブレードは、極めて再生可能な寸法及び形で作ることができ、それにより、皮膚に孔をあけるブレードにより形成されるマイクロスリットも非常に再生可能な寸法及び深さを有している。ブレードが小さな厚さ（言い換えれば、ブレードの幅及び長さに相対して小さい）を有しているので、該ブレードは、所与の断面に対して、円形断面を有している皮膚穿孔用マイクロニードルよりも少ない組織損傷を作り出す。本発明の装置は体表面の角質層に穿孔して通路を形成し、その通路を介して、物質（例えば、医薬品）を導入（言い換えれば、放出）することができ、又は、その通路を介して、物質（例えば、体電界液）を回収することができる（言い換えれば、サンプリングすることができる）。
本発明の一局面において、装置は、それを通る複数個の開口部を有しているシートと、それと一体であるとともにそれから下方に延在している複数個のマイクロブレードと、前記装置を体表面に係留するための手段とを有している。本発明の多くの異なる局面においては、装置は、これらに限定されるわけではないが、マイクロブレードの少なくともあるものから延在しているとがった先又はさかとげのごとき延長部を有することと、前記マイクロブレードの少なくともあるものを通って垂直に延在している開口部を有することと、前記マイクロブレードの一側を除いて装置の皮膚接触面の表面積全体を接着剤で基本的に覆うことと、複数個のマイクロブレードの残部に対して９０°の角度で該複数個のマイクロブレードのうちの少なくともあるものを指向させることと、該複数個のマイクロブレードの残部に対して約１°から約８９°の範囲内の角度で該複数個のマイクロブレードのうちの少なくともあるものを指向させることと、装置を体表面に対してより形がなじむようにするシートを介して複数個の第２の開口部を提供することとを含む複数個のやり方のうちのいずれかで体表面に係留されている。本発明の装置は、医薬品放出、体検体（analyte）、又は、医薬品サンプリング、又は、それの双方に関連して用いることができる。本発明とともに用いるための放出装置は、これらに限定されるわけではないが、エレクトロトランスポート装置、受動装置、浸透装置、及び、圧力被動装置を含んでいる。本発明とともに用いるためのサンプリング装置は、これらに限定されるわけではないが、グリクフェルドその他の米国特許第５，２７９，５４３号に開示されているごとき「リバース」エレクトロトランスポート装置、受動装置、浸透装置、及び、負圧被動装置を含んでいる。
本発明は、本発明の装置を、極めて再現可能な態様で、局い歩留まりで低価格で製造するための方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の一実施例に従ったブレードアレー装置を備えたエレクトロトランスポート薬剤放出システムの一実施例の斜視分解図；
図２は、本発明の一実施例に従ったブレードアレー装置の皮膚近位側の拡大斜視図；
図３は、係留素子を備えたブレードを形成するための、本発明の一実施例に従ったブレードアレーパターンの部分頂部平面図；
図４は、図３のブレードアレーパターンの尚別の実施例の部分頂部平面図；
図５は、図３のブレードアレーパターンのブレードの一部分の拡大図；
図６は、本発明の一実施例に従ったブレード尖端の拡大図；
図７は、本発明の別の実施例に従ったブレード尖端の拡大図；
図８は、本発明のブレードを、図３のブレードアレーパターンから作り出すための方法の概略図；
図９は、本発明の一実施例に従った角度の付されたブレードの拡大断面図；
図１０、図１１及び図１２は、本発明の係留素子を備えたブレードの尚別の実施例；
図１３は、係留素子を備えたブレードの別の実施例の右側面図；
図１４は、図１３のブレードの端面図：
図１５及び図１６は、ブレード及び係留素子の別の実施例；
図１７は、本発明の一実施例に従った係留素子を備えているブレードの右側面図；
図１８は、図１７の線１８−１８に沿って取られた断面図；
図１９は、係留素子を備えているブレードの別の実施例の右側面図；
図２０は、ブレードアレーパターンの尚別の実施例の拡大部分頂面図；
図２１は、ブレードアレーパターンの更に別の実施例の拡大部分頂面図；
図２２は、図１のエレクトロトランスポート薬剤放出システムの底部平面図；
図２３は、図１のエレクトロトランスポート薬剤放出システムの右側面図；
図２４は、図１のエレクトロトランスポート薬剤放出システムの後面図；
図２５は、図２３の組み立てられたエレクトロトランスポート薬剤放出システムの線２５−２５に沿って取られた断面図；
図２６は、本発明の一実施例に従った受動薬剤放出システムの概略断面図；
図２７は、本発明に従った受動薬剤放出システムの別の実施例の概略断面図；
図２８は、本発明の一実施例に従ったサンプリングシステムの概略断面図；
図２９は、本発明のブレードの別の実施例の概略断面図。
発明を実施するための形態
さて、図面を詳細に参照して、エレクトロトランスポート放出装置１０とともに用いるための本発明の装置２の一実施例が図１に概ね示されている。装置２は、薬剤の経皮投与又は薬剤のサンプリングに用いられている。用語「物質」、「薬剤」及び「医薬品」はここでは交換可能に用いられており、また、人間及び霊長目、鳥類、価値ある家財、スポーツ又は家畜を含む動物の局限化された、又は、系統的な効果を作り出すための、又は、二十日鼠、鼠、テンジクネズミ等のごとき実験室動物に役立つ生理的又は薬理学的に活性の物質を広く含んでいる。これらの用語は、皮膚を介してサンプルとして取ることができるグルコース、電界液、アルコール、違法な医薬品、等のごとき物質も含んでいる。医薬品の穿通に対する抵抗のごとき皮膚の重大なバリヤー特性は角質層に存在する。表皮の内方分割部は、顆粒層、マルピーギ層（stratum malpighii）、及び、ゲルミナティバム（geminativum）層として通常識別されている３つの層を一般に有している。医薬品が角質層の下に穿通すると、医薬品を体に吸収し且つ循環させるための下に位置している顆粒層、マルピーギ層、ゲルミナティバム層を通る透過に対する抵抗は実質的に少ない。本発明の装置は、角質層にマイクロスリットを形成するのに用いられ、また、薬剤の改良された経皮放出又はサンプリングのための皮膚における浸透面積を作り出す。
装置２は複数個のマイクロブレード４（言い換えれば、ブレードアレー）を有しており、該複数個のマイクロブレード４はシート６の一面から下方に延在している（図２参照。その図２において、装置２は逆にされた位置にあってマイクロブレードを示している）。マイクロブレード４は、装置に圧力が付加される際、表皮の角質層に穿通して体表面を通る物質の投与又はサンプリングを増進させている。ここで用いられている用語「体表面」は、動物又は人間の皮膚、粘膜、及び、爪及び植物の外方表面を一般に指している。
更に、本発明の装置２は、浸透面積及び連続通路が体表面の移動中保存されるように、皮膚に対する装置の取り付けを改良している。図２に示された実施例においては、ブレード４のうちの少なくとも１つに配備されているさかとげ５０の形をした突起が皮膚への、装置２の及びそれと組み合わせて用いられる何らかの対応する装置又は構造体の係留を助けている。さかとげ５０は１つのブレードから全てのブレードまでいずれの数のブレードに配備することができる。皮膚への装置の係留を助ける他の実施例を以下に記載する。
一般に、マイクロブレード４は一片の材料から形成されており、また、皮膚の角質層に孔をあけるのに充分な鋭さ及び長さのものである。一実施例において、マイクロブレード４及びシート６は本質的に不透過性のものであり、又は、薬剤の通過に対して不透過性である。シート６はマイクロブレード４間に開口部８を形成していてそれを通る薬剤の移動を高めている。治療薬剤（例えば、医薬品）放出の場合、医薬品は、角質層を介して切断するマイクロブレード４により形成されているマイクロスリットを介して医薬品含有溜め（図２には示されていない）から放出され、マイクロブレードの外面に移動し、また、角質層を通って移動して局部的又は全身的治療を達成する。薬剤（例えば、体検体）サンプリングの場合、検体は、マイクロブレード４により切断された角質層のマイクロスリットを通って体から移動する。一実施例において、開口部８は、ブレードが外方に垂れ下がる位置に転位される前にマイクロブレード４の各々によって占められるシート６の一部分に対応している。開口部当たりのマイクロブレード４の数はいずれの数でもあり得るが、しかしながら、好ましくは、開口部当たり１ブレードと約３０ブレードとの間である。更に、装置当たりの開口部の数、及び、装置当たりのブレードの数は無関係である。装置はたった１つの開口部と１つのマイクロブレードとを有していてもよい。薬剤は、開口部８を覆う薬剤放出割合制御材料（図示せず）を介して溜めから制御された放出割合で投与されることができる。
図２に最も良く示されているごとく、マイクロブレード４は、ベース近くの、言い換えれば、ブレードがシート６に取り付けられている点近くの該ブレードの幅よりもかなり小さい厚みを有している。このブレードの幾何学的形状により、最小のブレード穿通面積で最大の医薬品浸透面積が、従って、より少ない組織損傷が得られる。医薬品浸透面積は、皮膚での医薬品穿通を提供するブレードと接触する皮膚面積である。マイクロブレードは、最小の断面積で最も大きな考えられ得る表面積を備えて形成されていて最も大きな考えられ得る浸透面積を与えるようになっている。薄いマイクロブレードは、この目的で、丸い突起よりもより優れている。何故なら、同じ断面の場合、薄いマイクロブレードが丸い突起よりも多くの浸透面積を、また、より少ない組織損傷を作り出すからである。このことは、針及びチューブのごとき従来技術の丸い素子を越える決定的な利点である。薄いマイクロブレードも丸い突起よりも少ない挿入力を必要としている。各ブレードの幅は幅の範囲のいずれでもあり得る。幅はアレーパターンにおいてブレード毎に異なることができる。同様に、幅は、以下により詳細に述べるごとく、ブレードの長さに沿って可変であることができる。好ましくは、ブレードアレーが挿入された後、ブレードと体表面との交点のところでの該ブレードの幅は約２５μｍから約５００μｍの範囲内であり、より好ましくは、約５０μｍから約４００μｍであり、より好ましくは、１００μｍから約３００μｍの範囲内である。
一実施例において、マイクロブレード４（図５）も傾斜の付された（言い換えれば、角度の付された）前縁６４を備えていて、該マイクロブレードを皮膚組織に押し入れるのに必要とされる挿入力を更に低減させている。前縁の角度はαとして示されている。傾斜の付された前縁は、皮膚組織内の金属の量を低減させつつブレード４の全幅に等しい皮膚組織を通してのカット（切断部）を作り出している。言い換えれば、平坦な前縁（言い換えれば、αが９０°である）は、傾斜の付された前縁を有しているブレードによって作り出されるよりも、皮膚組織中に多量のブレード材料が入ったブレードを作り出す。各ブレードの前縁は、図５に示されているごとく、全て同じ角度で有り得、又は、異なる角度で有り得る。各前縁の角度αは約１０°と９０°との間、好ましくは、約１０°と６０°との間、より好ましくは、約１０°と４０°との間の角度のいずれでもあり得る。前縁は、また、異なる角度で２つのセクションにセグメント化することができる。例えば、第１のセグメントは約１０°と４０°との間の角度αを有することができ、次いで、２０°と６０°との間の角度を有する第２のセグメントに遷移する。又は、各ブレードの前縁は、形状が、例えば、凸状、又は、凹状の形を有している円弧形（言い換えれば、湾曲したもの）であり得る。一実施例においては、前縁はブレードの全幅を横切る湾曲した尖端である。
マイクロブレード４は、以後に詳細に記載するフォトエッチング方法を用いて形成されている。この方法により、マイクロブレード４は極めて小さな（言い換えれば、ミクロンの１０の位の）規模で再現可能に形成されるのが可能になっている。この方法によっても、マイクロブレード４は、皮膚へ装置２の係留を助ける形状に形成されるのが可能になっている。装置２及びそれに取り付けられたいかなる対応する装置も、圧力が付加された後皮膚に取り付けられた状態に留まるように、一実施例において、マイクロブレード４はある態様をなしてさかとげ５０（図２、図３及び図５）を備えている。取り付けの程度及びさかとげの数及び寸法は、身に付けている人の通常の活動中、放出又はサンプリング装置を保持するようになっているが、取り外しの際、痛みを生じさせないようになっている。マイクロブレードが使用のために皮膚組織内に押し入れられる際、各マイクロブレードの前縁６４は該皮膚組織を切断し且つ該皮膚組織を押し退ける。マイクロブレードが皮膚内で休止状態になった後、弾性の性質により皮膚は少なくとも部分的にマイクロブレードの縁部のまわりで一体となって戻り、このようにして、さかとげ５０を有している各マイクロブレード上の表面６６は皮膚組織に係合し、そして、装置を皮膚内に係留する。ブレードが延長された時間間隔の間（例えば、２４時間）皮膚内にそのままにして置かれたら、皮膚組織は、さかとげの表面６６の後方の区域で一体に直り始め、かくして、装置の係留を改良している。ブレード当たりたった１つのさかとげが図に示されているが、各ブレードがそれから延在する複数個のさかとげを有することができることは本発明の範囲内である。一実施例において、マイクロブレードは、皮膚近位端の面積よりもブレードの皮膚遠位端の面積の方が幅広い断面を有していて、かくして、該皮膚に遠位端の付加的な係留作用を与えている。例えば、ブレードは「矢じり」の形状を有することができる。更に、図に示されたさかとげ５０はブレードと同じ平面内にあるが、さかとげは、例えば、別個の曲げ工程により、又は、形作られたパンチ及びダイスを用いることにより、その平面の外側に指向されてブレード及びさかとげに湾曲部を作り出すことができる。一般に、ブレードの尖端を、ブレードの平面の外側に湾曲させることにより、よりよい係留が提供される。かようなブレードの挿入により、さかとげは湾曲方向に湾曲されるが、撤回即ち取り消しによりそれらさかとげはそれらの先の位置へ戻らされる。ブレードの結果としての湾曲した断面は、これに限定されるわけではないが、角状、半円形状、Ｃ−字形、又は、バナナのような形状とすることができて、皮膚内で開口部のより大きな断面を生じている。
角質層に孔をあけるための複数個のブレード４が、任意所定の構成をなして、例えば、何らかの所望の数を有する列をなして、又は、互いに１つのブレードに対して何らかの離隔された関係をなして互いに離隔されたブレードの房として、装置２の１つの正面表面４８に存在している。図１及び図２に示されている実施例の装置２は、図３に示されているパターンによって作り出されている。各ブレードは、曲がることなく角質層の穿通を容易ならしめる厚さ及び幅を有している。図３の実施例では、シート６の各開口部８には６個のブレード４が存在する。この実施例における各開口部８は長さが１mmで、幅が３００μｍである。対応して、各ブレードの幅は約１３７．５μｍと約１７５μｍとの間であり、また、長さは約２５０μｍである。ブレードの必要とされる長さは穿通されるべき体表面のバラツキを受け、また、角質層の自然の厚さに対応しており、本発明の原理特徴のうちの１つに対しては、該ブレードは角質層を表皮まで穿通するようになっている。通常、ブレードは長さが約２５μｍから約４００μｍであり、多くの応用例の場合、長さは約５０μｍから約２００μｍである。
本発明のブレードアレー装置のいずれのもの用のパターンはフォトエッチング法で作り出されている。ステンレス鋼又はチタンのごとき金属の薄いシート６はブレード状構造体を含むパターンで写真製版的にエヅチングされている。一般に、薄い積層乾燥レジスト又は湿潤レジストを、約７μｍから約１００μｍの厚さ、好ましくは、約２５μｍから約５０μｍの厚さのシートに施す。レジストは、所望のパターンを有するマスクを用いて接触した状態で露出され、その後に現像される。これらの作業は、プリント回路板の製作の場合とほとんど同じやり方で行われる。次いで、シートは酸性溶液を用いてエッチングされる。パターンがシートを介してエッチングされた後、シートは該シートの開口部８に対応する複数個の開口部５６を有する（図８で概略的に示されている）ダイス５２上に置かれる。シートの開口部及びダイスに対応する複数個の突起５８を有しているポンチ５４は、最初、シート及びダイスよりも上に置かれている。初期段階で、ブレード４はシート６の残部と同じ平面内にある。次いで、ポンチ５４に備えられている突起５８は開口部５６に押し入れられ、かくして、シートの平面に対してある角度をなして（例えば、実質的に垂直であるように）下方にブレード４を曲げる。仕上げられた構造体は、装置２が皮膚に施される際、物質を通過させるための隣接した開口部８をブレード４に提供する。矩形開口部８が図に示されているが、本発明は、四角、三角、円形及び楕円形を含む、と言ってもそれらに限定されるわけではないが、いかなる形状の開口部の使用を含むものである。
ある面積のシート６は付加的にエッチングされた開口部８０（図４）を有することができて孔をあけている間に作り出されるカールを緩和（軽減）させ、及び／又は、密なブレードアレーパターンに可撓性を与えている。何故なら、ある実施例においては、孔をあけた後、シートは非常に堅くなるからである。開口部は様々な形状（例えば、矩形、円形、楕円形、三角形、等）のいずれでもあり得る。また、開口部により、シートはより容易に湾曲されて体表面の湾曲に一致することができ、その体表面には、装置の係留を改良するものが取り付けられている。本発明はシートを介しての開口部を最大化するが、シートの充分な数の水平及び垂直の連続した部分で、該シートが余りにも可撓性（言い換えれば、脆くなる）となるのを阻止している。開口部がいずれか１つの次元で余りにも長くされると、シートは曲がってしまう（言い換えれば、うねりくねってしまう）。加えて、加熱又は可塑的変形での穴あけ後、装置を処理してシートの湾曲の半径が係留を強くするべく取り付けられている体の湾曲に等しいか、又は、その湾曲よりもわずかに小さくなるようにすることも可能である。凹面は体の凸状パターンに一致するよう形状決めすることができる。
ブレード４は、両側４８、４９上のレジストでパターン化することができ、その後、両側から同時にエッチングされて（図７）所与のシート厚みに対して最大のパターン分解を達成することができるとともに、在来のスタンプ法及びポンチ法では達成することができないナイフ状のエッジを作り出すことができる。又は、ブレード４は片側（側部４９）からのみパターン化することができ、また、エッチングすることができる（図６）。片側からのみエッチングする場合、エッチング法はブレードの長手方向に沿って（言い換えれば、ブレードの尖端のところで）板６に選定された深さだけエッチングを行うよう制御されて該ブレードのナイフ状のエッジの鋭さを最大化させる該ブレードの尖端のところで１つの角度６０を作り出すことができる。この実施例においては、平版印刷法は、ブレードの厚みの残部及びシートの厚みの残部よりもより薄いブレードの部分を作り出す。平版印刷法も、本発明の係留及び穿通局面のための非常に小さく寸法決めされた素子を作り出すことができる。
二面エッチング法の別の実施例においては、本発明の実施例のいかなるもののブレードアレーパターンはシート６の頂面４９にエッチングされている。開口部８の各々によって境界が付けられた面積に相当する第２のパターン（例えば、矩形）は底面４８にエッチングされてブレードアレーパターンにおけるブレードの各々が周囲のシート６よりも薄くなっている。その結果、シート６は強いベースを形成し、また、パンチ５４がブレード４を下方に変形させると、ブレードの各各は可塑的に変形して、より真っ直ぐで且つシートに、より真に直角なブレードを作り出すようになっている。
エッチング法の一実施例においては、ドライレジスト（例えば、カリフォルニア州、タスティン（Tustin, CA）在住のダイナケム（Dynachem）から入手可能な「ダイナケムＦＬ」）を１２．５μｍの厚みでシートの片側又は両側に施し、そして、標準の態様で露出させる。次いで、適宜のスプレーエッチャー（例えば、カリフォルニア州、アナハイム（Anaheim、CA）在住のウェスタンテクアソシエーション（Western Tech. Assoc.）から入手可能な「ダイナミルＶＲＰ１０／ＮＭ（Dynamil VRP 10/NM）」）を用いて塩化第二鉄及び塩酸の混合体を５２℃（１２５°Ｆ）で２分間レジスト及びシートにスプレーする。標準苛性ストリッパーを用いてレジストを取り除く。
エッチング法の別の実施例においては、湿潤レジスト（例えば、マサチューセッツ州マールボロ（Marlboroush, MA）在住のシップレイコーポレーション（Shipley Corporation）から入手可能な「シップレイ１１１Ｓ（Shipley 111S）」をシートの片側又は両側に約２０℃（７０°Ｆ）で７．５μｍの厚みに施し、そして、標準の態様で露出させる。次いで、適宜のエッチ液（例えば、塩化第二鉄）をレジスト及びシートに４９℃（１２０°Ｆ）でスプレーする。標準苛性ストリッパを用いてレジストを取り除く。
一般に、ブレード４は、孔があけられた後、シート６の表面４８に対して約９０°の角度をなしているが、それらブレード４は、角質層の穿通を容易ならしめ且つ該角質層への取付を容易ならしめる垂直の位置から前方に又は後方に任意の角度で配置することができる。一実施例（図９）において、ブレードは全て約１°と約８９°との間の角度、好ましくは、約１０°から約６０°の角度、より好ましくは、約２０°から４５°の角度で整合されていて、装置が皮膚に沿って且つ該皮膚に摺動されるのを容易にしている。角度の付されたブレードは２つの主な利点を有している。即ち、第１に、ブレードの穿通は、皮膚の弾性によって強く対抗されるものでない。何故なら、ブレードは、皮膚を垂直に押圧するのとは違って皮膚に平行に滑り入るからである。第２に、角度の付されたブレードは、皮膚のいずれかの運動がブレードを取り外しそうもないので、該皮膚に装置を係留するよう作用する。加えて、さかとげ、開口部等のごとき他の係留用素子を、角度の付されたブレードと一緒に用いて装置の係留を更に高めることができる。
一実施例（図２９）においては、装置の係留は、接着剤で各ブレード４の表面８２及びシート６の表面４８にコーティングを施すことにより達成される。この実施例を作り出す１つの方法は、矢印８４により示されている方向に沿って装置２に接着剤をスプレーすることを有している。この実施例においては、薬剤は開口部８を自由に通り、且つ、接着剤により邪魔されない各ブレードの表面８６に沿って自由に通る。ブレード表面８２にではなく、表面４８だけに接着剤を施すことも可能である。このことは、例えば、ブレード８２の軸線に平行な方向に接着剤をスプレーすることにより該ブレード８２に穴をあけた後、表面４８上に接着剤を塗布することによりなすことができる。装置を係留するために、ブレード表面８２だけに、シート６の表面４８ではなく、接着剤を塗布することは更に可能である。しかしながら、この最後の設計はいちばん好ましくない接着係留用手段である。
シート及びブレードは、ガラス、セラミックス、剛体ポリマー、金属及び金属合金のごときブレードを作るのに充分な強度と製造可能性とを有している材料から作ることができる。金属及び金属合金の例は、といってもこれらに限定されるわけではないが、ステンレス鋼、鉄、鋼、スズ、亜鉛、銅、プラチナ、アルミニウム、ゲルマニウム、ニッケル、ジルコニウム、チタン、及び、ニッケル、モリブデン、クロムからなるチタン合金、ニッケル、金、ロジウム、イリジウム、チタン、プラチナ等でメッキされた金属を含んでいる。ガラスの例は、ニューヨーク州コーニング（Corning）のコーニングから入手可能な「フォトセラム（Photoceram）」のごとき結晶化ガラスを含んでいる。剛体ポリマーの例は、といってもこれらに限定されるわけではないが、ポリスチレン、ポリメチル・メタクリレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、「ベークライト」、セルロースアセテート、エチルセルロース、スチレン／アクリロニトリル共重合体、スチレン／ブタジエン共重合体、アクリロニトリル／ブタジエン／スチレン（ＡＢＳ）共重合体、ポリビニルクロライド、及び、ポリアクリレート及びポリメタクリレートを含むアクリル酸ポリマーを含んでいる。
非常に密なパターンはユニットセルで作り出すことができ、ユニットセルは、図３に示されているごとく、幅Ａと長さＢとを有している。一実施例（図示せず）においては、パターンは以下の特性、即ち、０．６３mm×３．８mmのユニットセル面積；ユニットセルにおけるカットの線状の長さがほぼ１５mmに等しいこと；及び平方センチメートル当たりのオープン皮膚長さが６２５mmであることを有している。
本発明のマイクロブレードは、皮膚の表面に細長い、薄いマイクロカット（言い換えれば、スリット）を作っている。何故なら、ブレードは（それらの幅及び長さに相対して）わずかな厚みを有していて、その結果として、皮膚中のブレード部分に対して最小のブレード断面積となるからである。マイクロブレード４の幾何学形状は、結果として、皮膚中への最大ブレード表面積を備えた、皮膚中への最小ブレード体積となる。本発明の利点は、といってもこれらに限定されるわけではないが、（１）薄いブレード幾何形状により、ブレードの所与の断面積に対して最大の医薬品浸透面積が作り出されること；（２）皮膚におけるブレード材料の量が、従って、体積負荷が最小化されるが故に、最小の組織損傷が生じること、（３）傾斜の付された前縁（又は、等価の尖った形状）により、大きな浸透面積を維持しつ体積負荷又は組織損傷の量が更に最小化されること、（４）所与の体積負荷の場合、表面積が大きくなればなるほど、皮膚における摩擦保持力は大きくなること、及び、（５）所与の所望とされる浸透面積に対しては、より少ないブレードの必要性が存在し、それ故、各チップに作用する力は皮膚の穿通をより容易にするべくより高いことを含んでいる。
別の実施例（図１０〜図１６）では、本発明では他の係留素子が用いられている。図１０〜図１４に示された実施例では、とがった先６８はブレード４のあるもの又は全ての側にエッチングが施されているとともに軽く穴があけられていて、図１０及び図１４に示されているごとく、ブレードの各々の平面から外側に突出している。とがった先に孔をあけた後、ブレードは再び孔あけされてそれらの実質的に垂直の向きを再び得てもよい。ヒンジ７２（図１３）を用いて係留のためのさかとげの保持力を制御することができる。ヒンジにより、ブレードの寸法とは独立して、即ち、ブレードの寸法とは関係なく、保持力が作られるのが可能となる。何故なら、とがった先を曲げ又はそれに孔あけするのに必要とされる力はヒンジの形状又は寸法によりブレードの寸法とは無関係に設定されるからである。言い換えれば、力は板に対するとがった先の取り付け量によって作ることができ、その取付が大きくなればなる程、力は大きくなる。
とがった先はブレードのいずれの側から、必要に応じ、両側から突出していてもよい。各とがった先の形状は、図１１及び図１２に示されているごとく、三角形、四角形等のごとき様々な形状のうちのいずれでもあり得る。別の実施例では、穴あけに続いてブレードのあるものに、又は、該ブレードの全てにスリットをエッチングすることにより湾曲した突起７０（図１５及び図１６）が作られる。とがった先及び湾曲した突起は互いに作用して以下に述べる態様と同様に皮膚に装置を係留する。
別の実施例においては別の係留素子が用いられている。図１７〜図１９の実施例においては、ブレード４は付加的な開口部７４を有しており、該付加的な開口部７４は該ブレードを通して延在していて係留を高めている。穴又は他の線形開口部を形成する縁部はブレードを通してエッチングされている。又は、それに加えて、穴よりはむしろ多数の小さなピット（言い換えれば、凹み）をブレードの表面にエッチングすることができる。上述したごとく、皮膚組織の弾性の性質により、皮膚は開口部内に又はピット内に移動される。開口部を備えた実施例では、開口部を通して皮膚組織を治し且つ再接合されてはるかに大きな係留を与えてもよい。
更なる実施例（図２０）においては、開口部８内の複数個のブレードは開口部８’内の別の複数個のブレードに対して９０°で配備されていて、２方向での係留が得られるようになっている。言い換えれば、開口部８に関連されたブレード（図示せず）は装置２の縁部７６に対して平行に指向されており、開口部８’に関連されたブレード（図示せず）は装置の縁部７８に対して平行に指向されている。各開口部８に関連されたブレードは各開口部８’に関連されたブレードに対していずれの角度でも指向させることができる。又は、各開口部内のブレードは開口部の垂直な側部に沿うことができる。同様の態様で、各開口部内のブレードは図２１に示されているごとく鋸歯状にされたパターンをなして形成することができる。このパターンにより、ブレードは、該パターンの用いられたポンチの角度及びエッチングの角度βにより形成された互いに異なる制御可能な角度を有することが可能となる。
装置２の実施例のいずれのもののブレードの数及び開口部の数は、所望とされる流動レート、サンプルとして取られるべき又は放出されるべき薬剤又は用いられる放出装置又はサンプリング装置（言い換えれば、エレクトロトランスポート、受動、浸透、圧力被動等）及び当業者には自明であろう他のファクターに関連して可変である。一般に、単位面積当たりのブレードの数（言い換えれば、ブレード密度）が大きくなればなるほど、皮膚を通る薬剤の流動はより分布される。何故なら、皮膚を通してより多くの数の薬剤搬送通路が存在するからである。従って、単位面積当たりのブレードの数が小さくなればなるほど、皮膚を通る薬剤の流動はより集中される。何故なら、より少ない数の通路が存在するからである。本発明は、少なくとも約１０ブレード／cm2の、且つ、約１０００ブレード／cm2よりも低いブレード密度を、好ましくは、少なくとも約６００ブレード／cm2のブレード密度を、より好ましくは、少なくとも約８００ブレード／cm2のブレード密度を有している。同様の態様で、薬剤が通過する単位面積当たりの開口部の数は、少なくとも約１０開口部／cm2で、約１０００開口部／cm2よりも低い。一実施例では、本発明は、体表面の約０．００５から０．０５cm2／cm2の、好ましくは、体表面の約０．０１cm2／cm2の浸透面積を作り出している。
本発明の一実施例は、体表面を横切って電流を施すことに、即ち、「エレクトロトランスポート」に依存している。エレクトロトランスポートは、一般に、皮膚、粘膜、爪等のごとき体表面を通る益する薬剤、例えば、医薬品又は医薬品前駆物質の通過を指している。薬剤の輸送は、電気ポテンシャルの適用により引き起こされ又は強められており、その結果、薬剤を放出し、又は、薬剤の放出を強める電流の適用となり、又は、「逆」のエレクトロトランスポートに対しては、薬剤をサンプルとして取り、又は、該薬剤のサンプリングを高めている。体への薬剤のエレクトロトランスポートは様々な態様で達成することができる。一つの幅広く用いられているエレクトロトランスポート法、即ち、イオントフォレーゼには充電されたイオンの電気的に誘発された輸送が伴う。電気浸透、即ち、充電されていない即ち中性に充電された分子（例えば、グルコースの経皮サンプリング）の経皮輸送に含まれるエレクトロトランスポート法の別の形式には、電界の影響の下で、膜を介する薬剤を備えた溶剤の移動が伴う。エレクトロポレーション、即ち、エレクトロトランスポートの尚別の形式には、電気パルス、高電圧パルスを膜に適用することにより形成される気孔を介しての薬剤の通過が伴う。多くの場合、これらの方法のうちの一つ以上は異なる範囲で同時に生じるかも知れない。従って、ここでは、用語「エレクトロトランスポート」には、薬剤が実際に輸送される特殊な機構に関係なく、少なくとも１つの充電された、又は、充電されていない薬剤、又は、それの混合体の電気的に誘発された又は強められた輸送を含むべくそれの最も広い、考えられ得る解釈が与えられている。
当業者には理解される通り、本発明はこれに関してどのようにも限定されていないのであるから、本発明は幅広い様々なエレクトロトランスポート医薬品放出システムに関連して用いることができる。エレクトロトランスポート医薬品放出システムの例に関しては、シーウエス（Theeuwes）その他への米国特許第５，１４７，２９６号、シーウエスその他への米国特許第５，０８０，６４６号、シーウエスその他への米国特許第５，１６９，３８２号、及び、ギョリー（Gyory）その他への米国特許第５，１６９，３８３号を参照してもよい。
一般に、エレクトロトランスポート装置は少なくとも２つの電極を用いており、該少なくとも２つの電極は皮膚、爪、粘膜、又は、他の体表面のある部分に電気接触している。経皮薬剤放出の場合、一般に、二つの電極のうちの一方は「ドナー」又は「活性」電極のごとく呼ばれており、そして、薬剤が体に放出されるものである。経皮薬剤サンプリングの場合、二つの電極のうちの一方は「受容器」電極と呼ばれ、また、体から回収される際に薬剤（例えば、体検体）がそれの中に集められるものである。代表的には、第２の電極は「カウンター」又は「戻り」電極と名付けられており、また、体を通る電気回路を閉じるよう作用する。例えば、放出されるべき薬剤が陽イオン、言い換えれば、正に充電されたイオンの場合、アノードは活性即ちドナー電極となり、一方、カソードは回路を完成させるよう作用する。又は、放出されるべき薬剤が陰イオンの場合、言い換えれば、負に充電されたイオンの場合、カソードはドナー電極である。サンプルとして取られるべき薬剤が陽イオンの場合、カソードは受容器電極となり、一方、アノードは回路を完成させるよう作用する。サンプルとして取られるべき薬剤が陰イオンである場合、アノードは受容器電極となり、一方、カソードは回路を完成させるよう作用する。サンプルとして取られるべき薬剤が実効電荷を有していない（例えば、グルコースの）場合、その時、アノード又はカソードのいずれか、又は、双方の電極は受容器電極として作用することができる。アノード及びカソードの双方は、陰イオン的及び陽イオン的薬剤の双方が同時に放出される場合、ドナー電極であり得る。一般に、エレクトロトランスポート放出システムは体に放出されるべき薬剤の少なくとも１つの溜め又は源を必要としている。同様に、エレクトロトランスポートサンプリングシステムはサンプルとして取られるべき薬剤を回収するための少なくとも１つの溜めを必要としている。かような溜めの例は、ヤコブソン（Jacobson）その他に対する米国特許第４，２５０，８７８号に記載されているポーチ又は凹所を、ヤコブソンその他に対する米国特許第４，１４１，３５９号に記載されている多孔性のスポンジ又はパッドを、そして、ウエブスター（Webster）に対する米国特許第４，３８３，５２９号に記載されている予め形成されたゲル体を、とりわけ、含んでいる。かような溜めは、例えば、体表面とカソード又はアノードとに電気的に接続され、また、それら体表面とカソード又はアノードとの間に位置決めされていて、薬剤放出の場合、１つ又はそれ以上の医薬品の固定された又は再生可能な源を提供する。加えて、代表的には、エレクトロトランスポートシステムも電力源、例えば、１つ又はそれ以上のバッテリーと、タイミング及び適用された電流の振幅及び／又は振動数を調整するよう設計された電気制御器とを有しており、従って、薬剤の放出／サンプリングの割合及びタイミングを調整している。この動力源構成部品は２つの電極に電気接続されている。任意のエレクトロトランスポート装置構成部品にはカウンター溜め、接着性コーティング、絶縁用分離層、及び、割合制御用膜が含まれている。
図１及び図２２〜図２５は、本発明に関連して用いることができる代表的なエレクトロトランスポート放出／サンプリング装置１０を図示している。装置１０は、上方ハウジング１６と、回路板組立体１８と、下方ハウジング２０と、アノード電極２２と、カソード電極２４と、アノード溜め２６と、カソード溜め２８と、皮膚コンパチブル接着剤３０とを有している。上方ハウジング１６は横方向ウィング１５を有しており、該横方向ウィング１５は患者の皮膚上での保持装置１０を助けている。プリント回路板組立体１８は分離している構成部品４０とバッテリー３２とに結合されている集積回路１９を有している。回路板組立体１８は開口部１３ａ及び１３ｂを通っているポスト（図１には示されていない）によりハウジング１６に取り付けられており、該ポストの端部は、回路板組立体１８をハウジング１６に加熱でかしめるために加熱／溶融されている。下方ハウジング２０は接着層３０により上方ハウジング１６に取り付けられており、該接着剤層３０の上面３４は、ウィング１５の底面を含む上方ハウジング１６及び下方ハウジング２０の双方に接着されている。回路板組立体１８の下側に（部分的に）示されているのはボタンセルバッテリー３２である。他の形式のバッテリーも、必要に応じてパワー装置１０に用いることができる。
一般に、装置１０は、バッテリー３２と、電子回路１９、４０と、電極２２、２４と、医薬品／受容器溜め２６と、カウンター溜め２８と、装置２とからなり、それらの全ては自蔵式ユニットに集積されている。回路板組立体１８の出力（図１には示されていない）は、導電性接着ストリップ４２、４２’により、下方ハウジング２０に形成されたくぼみ２５、２５’の開口部２３、２３’を介して電極２４及び２２に電気接触している。翻って、電極２２及び２４は、医薬品溜め２６及び２８の頂部側４４’、４４に直接機械的に且つ電気的に接触している。医薬品溜め２８の底部側４６は接着層３０の開口部２９を介して患者の皮膚に接触している。医薬品溜め２６の底部側４６’は装置２の複数個の開口部８を介して患者の皮膚に接触している。好ましくは、溜め２６の製剤形態は粘性のあるゲルであり、該粘性のあるゲルは、ブレードが角質層を穿通する際、該溜め２６が皮膚に直接接触するように開口部８を充填している。溜めと皮膚との間の接触により、それに沿って輸送されるべき薬剤のための通路が提供される。溜め２６が、最初、皮膚に直接接触していない場合、代表的には、汗は制限された区域内に溜まり、溜２６と皮膚との間に薬剤輸送用の通路を提供する。
任意には、装置１０は、患者がエレクトロトランスポートにより医薬品の服用量を自己管理するのを、即ち、体の電界液を自分でサンプルとして取ることを可能にする特徴を有している。プッシュボタンスイッチ１２を押すと、回路板組立体１８の電子回路は、所定の長さの期間にわたり、所定のＤＣ電流を電極／溜め２２、２６及び２４、２８に放出する。プッシュボタンスイッチ１２は、在来の通り、装置１０の頂部側に置かれており、また、衣類を介して容易に作動される。好ましくは、短い時間間隔内に、例えば、３秒以内にプッシュボタンスイッチ１２を二重に押すことは、装置を作動させるのに用いられ、それにより、装置１０の不注意な作動の可能性を最小化している。好ましくは、例えば、「ビーパー（beeper）」からの音声音信号及び／又はリット（lit）となるＬＥＤ１４を介して、作動のオンセットの目視的及び／又は可聴音的確認をユーザーに装置は伝送する。薬剤は患者の皮膚、例えば、腕上の皮膚を通して、所定の期間にわたり、エレクトロトランスポートにより放出され／サンプルとして取られる。好ましくは、アノード電極２２は銀でなり、好ましくは、カソード電極２４は塩化銀でなっている。好ましくは、溜め２６、２８の双方は高分子ゲル材料でなっている。電極２２、２４及び溜め２６、２８は下方ハウジング２０により保持されている。
治療薬剤（言い換えれば、医薬品）放出の場合、液体医薬品溶液又は懸濁は溜め２６及び２８のうちの少なくとも一つに含まれている。ほぼ１×１０-4Ｍから１．０Ｍ又はそれ以上の範囲の医薬品濃度を用いることができ、該範囲の下方部分の医薬品濃度が好ましい。
プッシュボタンスイッチ１２、回路板組立体１８上の電子回路、及び、バッテリー３２は上方ハウジング１６と下方ハウジング２０との間に接着的に「密封」されている。好ましくは、上方ハウジング１６はゴム、又は、別のエラストマー材料、例えば、射出成形可能なエチレン酢酸ビニルで構成されている。好ましくは、下方ハウジング２０は、容易に成形されてくぼみ２５、２５’を形成するとともに容易に切断されて開口部２３、２３’を成形することができるプラスチック又はエラストマーシート材料（例えば、ポリエチレン）でなっている。好ましくは、組み立てられた装置１０は水に対して耐性があり（言い換えれば、防しぶき性）であり、また、最も好ましくは、防水性である。システムは、体に容易に適合する薄い形を有しており、それにより、着用現場での、及び該着用現場のまわりでの移動の自由を可能にしている。溜め２６及び２８は、装置１０の皮膚接触側に置かれており、また、充分に分離されていて、通常の取扱い及び使用中、偶然の電気ショートを阻止している。
装置１０は、（上方接着側３４及び体接触接着側３６を有している）接着層３０により患者の体表面（例えば、皮膚）に、また、上述した実施例のいかなるものの装置２に配備されている係留素子に接着されている。接着側３６は、装置２及び溜め２８が置かれているところを除いて、装置１０の下側全体を覆っている。接着側３６は、通常の使用者の活動中、装置１０が体上の所定の場所に維持され、尚且つ、所定（例えば、２４時間）の着用期間後、合理的な取り外しを許すのを確実にする接着特性を有している。上方接着側３４は下方ハウジング２０に接着しているとともに、電極及び溜めをハウジング凹み２５、２５’内に保持し、且つ、装置２を下方ハウジング２０に、また、下方ハウジング２０を上方ハウジング１６に保持している。
医薬品放出又はサンプリング装置の一実施例において、使用されていない時、装置の保全性を維持するためのバンドカバー（図示せず）が装置１０には存在している。使用時、バンドカバーは、装置が皮膚に適用される前に、該装置から取り去られる。
本発明の別の実施例では、受動経皮放出又はサンプリング装置が装置２とともに用いられている。受動経皮放出又はサンプリング装置の２つの例が図２６及び図２７に示されている。図２６において、受動経皮放出装置８８は薬剤を含んでいる溜め９０を有している。好ましくは、該溜め９０はそれに分散された薬剤を含んでいるマトリックスの形をしている。溜め９０は、好ましくは、薬剤に対して不透過性である裏当て層９２と割合制御用膜９４との間にサンドイッチ状態にされている。図２６において、溜め９０は、それの形状を維持するのに充分に粘性のあるゴムのようなポリマーのごとき材料で形成されている。より低い粘性材料を溜め９０に用いた場合、水性ゲル、裏当て層９２及び割合制御用膜９４のごときものはそれらの周囲のまわりで一体にシールされて漏れを防止する。サンプリング形態では、溜め９０は、最初、薬剤を含んでいない。膜９４の下に置かれているのはマイクロブレードアレー装置２である。装置８８は、部材２の周部のまわりの接触接着層９６により、また、先に述べた実施例のいずれのものの係留素子により体表面に接着されている。任意には、接着層９６は薬剤を含んでいてもよい。剥すことのできる剥離ライナー（図示せず）は、通常、接着層９６の露出された表面に沿って備えられており、また、装置１０を体表面に適用する前に、取り外される。
又は、図２７に示されているごとく、経皮治療用装置９８を、可撓性接着上敷き１００及び装置２に用いられている係留素子により体表面に取り付けてもかまわない。装置９８は、好ましくは、それに分散された薬剤を含有しているマトリックスの形をした（放出形態用の）薬剤含有溜め９０でなっている。サンプリング形態では、溜め９０は、最初、薬剤を含有していない。不透過性の裏当て層１０２は溜め９０の一面に隣接して備えられている。接着上敷き１００は、装置２のために先に記載された実施例のいかなるものの係留素子と組み合わされて装置９８を体表面に維持している。接着上敷き１００は、装置９８の残りの素子と一体に作ることができ、又は、それらと別々に備えることができるようになっている。ある種の製剤形態でもってした場合、接着上敷き１００は、図２６に示された接触接着剤９６に対するのが好ましいかもしれない。このことは、例えば、薬剤溜めが、接触接着層９６の接着特性に悪影響を及ぼす（例えば、油性の表面活性剤透過エンハンサーのごとき）材料を含んでいる場合本当である。好ましくは、不透過性裏当て層１０２は溜め９０よりもわずかに大きく、また、このようにして、該溜め９０内の薬剤が上敷き１００の接着剤と逆に作用するのを阻止している。任意には、装置８８（図２６）の膜９４と同様の（図２７では示されていない）割合制御膜は溜め９０の皮膚／粘膜側に備えることができる。剥すことのできる剥離ライナー（図示せず）も、通常、装置９８を備えており、また、該装置９８を体表面に適用する直前に取り外される。
受動経皮装置のための製剤形態は水性又は非水性をベースにしたものであってよい。製剤形態は、必要な流動で医薬品を放出するよう設計されている。代表的には、水性製剤形態はゲル化剤としてヒドロキシエチルセルロース（hydroxyethylcellusose）又はヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropylcellulose）のごとき親水ポリマーの約１重量パーセントから約２重量パーセントと水とを有している。代表的な非水性ゲルはシリコン流体又は鉱油（石油）でなっている。鉱油の石油をペースにしたゲルも、代表的には、コロイドシリコン二酸化物のごときゲル化剤の１から２重量％を含んでいる。
溜めマトリックスは放出される薬剤、何らかの付形剤（例えば、流動エンハンサー、炎症阻止薬剤）及び／又は何らかの担体と両立可能であるべきである。水性をベースにしたシステムを用いる場合、好ましくは、溜めマトリックスは、例えば、ヒドロゲルのごとき親水ポリマーである。非水性をベースにしたシステムを用いる場合、好ましくは、溜めマトリックスは、疎水ポリマーでなっている。適宜のポリマーマトリックスは、経皮薬剤放出業界ではよく知られている。
一定の医薬品放出割合を望む場合、該医薬品は飽和を越える濃度でマトリックス又はキャリア内に存在しており、余分な量はシステムの医薬品放出期間の所望とされる長さの関数である。しかし、医薬品は、この発明から逸脱することなく、飽和よりも下のレベルで存在していてもよい。
医薬品に加えて、マトリックス又はキャリアも、染料、顔料、不活性フィラー、透過エンハンサー、付形剤、及び、業界では知られている薬学製品又は経皮装置の他の在来の構成要素を含んでいてもよい。
一般に、溜めに存在している医薬品の量及び該溜めの寸法は非限定的なものであり、また、解放された形態では、医薬品生理的又は薬理学的な局部的な又はシステマティックな効果をもたらすのに有効である医薬品の量に等しいか、又は、その量よりも大きな量である。
薬剤が放出され又はサンプルとして取られる好適形態は、一般に、用いられるべき放出又はサンプリングシステムの、又は、その逆の形式を決定する。即ち、エレクトロトランスポートにより薬剤を放出し、又は、サンプルとして取る電気的に動力の付されたシステム又は拡散によって薬剤を放出し、又は、サンプルとして取る「受動」システムの選定は、薬剤の形態によって概ね決定される。例えば、受動放出システムでもってした場合、好ましくは、水可溶性塩の形をしたものよりもむしろ自由なベースの又は酸性形態のいずれかをなして薬剤が放出されることが一般に認められていた。他方、エレクトロトランスポート放出装置でもってした場合、認められていることだが、好ましくは、医薬品はイオン化されるべきであり、また、医薬品塩は水に可溶性であるべきである。一般に信じられていることだが、不活性の皮膚を通る受動及びエレクトロトランスポートされた医薬品経皮放出のための通路は異なっており、受動放出は皮膚の液体区域（言い換えれば、疎水区域）を介して生じ、エレクトロトランスポート放出は髪の毛の卵胞及び汗腺に関連されたもののごとき親水性通路又は気孔を介して生じる。穿孔された皮膚の場合には、角質層に穿孔するマイクロブレードにより作り出されるマイクロスリットを介してのかなりの受動流動が存在する。受動放出のための医薬品は、一般に、疎水性であり、言い換えれば、自由なベース形態をしており、それに対し、エレクトロトランスポート放出のための医薬品の好適形態は親水性であり、例えば、水可溶性塩の形である。溶剤により担持される接続流れにより医薬品を送出し、又は、サンプルとして取る浸透及び圧力被動システムに対しては、好ましくは、医薬品は担持溶剤の充分な可溶性を有している。当業者には理解される通り、本発明は、これに関して特定の装置に制限されるわけではないので、幅広い様々な浸透放出又はサンプリングシステムに関連して用いることができる。本発明で使用のために利用可能な浸透装置は、例えば、エッケンホフ（Eckenhoff）に対する米国特許第４，３４０，４８０号、シイーウェス（Theeuwes）その他に対する米国特許第４，６５５，７６６号、及び、エッケンホフに対する米国特許第４，７５３，６５１号に開示されている。
この発明は、皮膚を含む体表面及び膜を通して通常放出される広いクラスの医薬品のいずれにおける医薬品の放出に関連しての有用性を有している。一般に、このことは、といってもこれに限定されるわけではないが、抗生物質及び抗ウイルス性の薬剤のごとき抗伝染性物質、フェンタニル、サフェンタニル（sufentanil）、ブプレノルフィン、及び、鎮痛剤組み合わせ体を含む鎮痛剤、麻酔剤、食欲不振剤、関節炎治療薬、テルブタリンのごとき抗嘆息薬剤、抗痙攣薬、抗うつ薬、経口血糖降下薬剤、止痢薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、抗片頭痛製剤、アンチミグレイン（antimigraine）調剤、スコポラミ及びオンダンセットロン（ondansetron）のごときアンチモーション（antimotion）病気調剤、アンチナウシーント（antinauseant）、アンチネオプラスチック、パーキンソン病医薬品、止痒剤、神経安定薬、解熱剤、鎮痙剤、胃腸及び尿抗コリン作働性薬を含む鎮痙剤、交感神経刺激性剤、キサンチン誘導体、ドブタミン及びリドドリンのようなベータアゴニスト、ベータブロッカー、ニフェジピンのごときカルシウム拮抗薬を含む心臓・血管系の薬剤、アンティアリスミック（antiarrythmic）、アテノロールのごとき抗高血薬、一般の冠状動脈末梢及び脳の中枢神経系興奮剤を含むラニチジン、利尿剤、血管拡張剤のごときＡＣＥ抑制剤、咳及び風邪調剤、デコンゲスタント（decongestant）、特殊症状薬、副甲状腺ホルモンのごとき、ホルモン、ビスホスホリエーテ（bisphosphoriate）、催眠薬、免疫抑制剤、筋弛緩薬、副交感神経麻痺剤、副交感神経作用薬、プロスタグランジン、覚醒薬、鎮痛剤及び精神安定剤のような嘆息治療医薬品を含んでいる主要な治療区域の全てにおける医薬品を含んでいる。自然に生じ、化学的に合成され、又は、組変え的に作り出されようとも、タンパク質、ペプチド及びそれの断片部のエレクトロトランスポートの放出の結果として生ずる増感を減少させ、又は、阻止することに関連して本発明は、また、有用である。本発明は、オリゴヌクレオチド医薬品、ポリヌクレオチド医薬品、及び、遺伝子を含むヌクレオチド医薬品の放出に関連して、付加的に、用いることができる。
本発明は、皮膚のごとき体表面を通してのペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ヌクレオチド医薬品、及び、他のかような種の放出に特定の有用性を有している。代表的には、これらの物質は少なくとも約３００ダルトンの分子重量を有しており、より代表的には、少なくとも約３００から４０，０００ダルトンの分子重量を有している。この寸法範囲におけるペプチド及びタンパク質の特定の例は、限定するものではないが、ＬＨＲＨ、ゴセレリン（goserelin）、ブセレリン（buserelin）、ゴナドレリン、ナファレリン（napharelin）及びルプロライド（leuprolide）のごときＬＨＲＨアナログ、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＦ、インシュリン、インサルトロピン（insultropin）、カルシトニン、オクトレオタイド（octreotide）、エンドルフィン、ＴＲＨ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オクソ−２−アゼチディニル］カーボニル］−Ｌ−ヒステデル−Ｌ−プロリンアミド（N−［［（s）−4−oxo−2−azetidinyl］carbonyl］−Ｌ−histidyl−Ｌ−prolinamide）、リプレシン（liprecin）、脳下垂体ホルモン（例えば、ＨＧＨ、ＨＭＧ、デスモプレシンアセタート等）、卵胞ルテオイド（follicle luteoids）、αＡＮＦ、グロースファクターリリースファクター（ＧＦＲＦ）のごときグロースファクター、βＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板誘発グロースファクター、アスパラギナーゼ、硫酸塩ブレオマイシン、キモパパイン（chymopapain）、コレシストキニン、絨毛性性線刺激ホルモン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エリスロポイエチン、エポプロステノール（epoprostenol）（血小板凝集抑制剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ（hirulog）、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン、メノトロピン（menotropins）（ウロフォリトロピン（urofollitropin）（ＦＨＳ）及びＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化剤、ウロキナーゼ、バソプレシン、デスモプレシン、ＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ間隙抑制剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗筋、抗利尿ホルモンアゴニスト（agonist）、ブラジキニン拮抗筋、セレダーセ（ceredase）、ＣＳＩ’ｓ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢ断片部、ＩｇＥペプチドサプレッサ、ＩＧＦ−１、神経組織栄養ファクター、コロニー刺激ファクター、副甲状腺ホルモン及びさかとげニスト、副甲状腺ホルモン拮抗筋、プロスタグランジン拮抗筋、ペンチゲタイド（pentigetide）、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、レニン抑制剤、サイモシンα−１、血栓溶解剤、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレシン拮抗筋アナログ、α−１アンチトリプシン（組換型）及びＴＧＦ−ベータを含んでいる。
上述したごとく、本発明の装置２は、リバースイオントフォレーゼ、浸透、受動拡散、微音泳動及び吸引（言い換えれば、負圧）を含む、といってもこれらに限定されるわけではないが、既知のサンプリング装置と一緒に用いることもできる。図２８は、装置２のための先に述べた実施例のいかなるものと組み合わせた浸透サンプリング装置１０４を示している。浸透サンプリング装置は、これらに限定されるものではないが、グルコース、体電界液、アルコール、血液ガス、乱用医薬品のごとき違法な物質を広く含む体表面を通しての様々な薬剤（例えば、体検体、合法の及び違法の医薬品）のいずれかをサンプルとして取るのに用いることができる。浸透サンプリング装置１０４は、可撓性接着上敷き１００及び装置２の係留素子により体表面に取り付けられている。装置１０４は、半透過膜又は浸透膜９４と任意の薬剤感知用素子１０８との間に置かれた塩層１０６からなっている。任意の薬剤感知用素子は、様々な化学的に反応性のセンサー及びインジケータ、例えば、グルコース試験に関連せしめられた色指示用テスト帯状体のいずれかであり得る。接着上敷き１００はインジケータの面積内に切り欠き又は透明窓を有することができて該インジケータを容易に目視することができるようになっている。代替実施例では、薬剤感知用素子は、装置２と塩の層との間に置くことができる。
以下の例は本発明の単なる例示であり、本発明の範囲をどのようにも限定しているものと考えるべきでない。何故なら、この例及びそれの他の等価物は、当業者には、また、この開示内容、図面及び添付請求項に照らして明かであるからである。
例
本デザインの効果を、毛のないモルモットの皮膚抵抗について評価した。２平方センチメートルのブレードアレーを５平方センチメートルのＥＣＧ電極に適用した。次いで、ブレードアレーと電極とを動物の皮膚に適用した。動物の皮膚に電極を適用した後、２分間抵抗測定を行った。皮膚へのブレードの穿通が生じたことを示す抵抗の減少を認めた。
毛のないモルモットにおけるデキャペプタイド（decapeptide）のエレクトロトランスポートの流動についてそれの効果に関し装置を評価した。以下のものはその装置の明細であり、装置は、各開口部に対して０．２２mm2の開口面積に結果としてなる８６０μｍ×２５０μｍの矩形の各長い方の側部に３つ、計６個のブレードを有する複数個の矩形開口部を有しているシートでなっていた。各組の３つのブレードは、対向する組のブレードとして矩形の反対側の端部のところで出発していた。ブレードの全ては長さ約２００μｍであった。６個のブレード全ては傾斜の付された前縁を有しており、また、各端部でのブレードには、その上、さかとげが付されていた。グループをなす６個のブレードを、シート上で各列に１０グループの状態でわずかにオフセットされた２列をなして配備した。各装置は、８対のオフセットされた列で、即ち、合計９６０ブレードの場合、６個のブレードの１６０グループでエッチングが行われ且つ穴があけられた厚さ２５μｍステンレス鋼の２cm2の片体であった。cm2当たり２４０ブレードで、且つ、cm2当たり４０ボイド（空隙）の面積であった。
調査研究のため、１つのコンパートメントエレクトロトランスポートシステムを用いた。該エレクトロトランスポートシステムは、ｐＨ７．５でデキャペプタイド緩衝された２ミリモル、１０％のコレスチラミン塩化物、及び、３％のヒドロキシエチルセルロースを含んでいるドナーアノードコンパートメント及びダルベルコ（Dulbelco）燐酸塩で緩衝された塩浸透ゲルを含有しているカソードコンパートメントからなっていた。システムにゲルを負荷した後、エレクトロトランスポートシステムの接着発泡体底部から剥離ライナーを取り去った。マイクロブレードがゲルから離れる方向に面した状態で、ドナーゲルを含む１．６cmの直径の穴上に注意深く装置を適用した。次いで、軽く麻酔のかけられた毛のないモルモットの皮膚上にエレクトロトランスポートシステムを置いた。同時に、技術者の親指でシステムの底側を押しつつ、穏やかな下向きの圧力を用いて動物の背にシステムを適用した。（親指は、装置のマイクロブレードに接した皮膚の底側に、ある上方の圧力が直接適用されるのを可能にするロール状の動物の皮膚をトラップした）。２分後、電流及び抵抗測定を観察し、且つ、記録した。エレクトロトランスポートシステムはベトラップ（Vetrap）で包まれていたし、また、動物はエレクトロトランスポートの間（５時間及び２４時間）彼らのゲージに戻された。このペプチドの尿排泄を測定することによりデキャペプタイド流動を評価した。デキャペプタイド流動に対する装置の穏当な効果のみを輸送の最初の５時間において観察した。５時間と２４時間との間、通常のエレクトロトランスポート装置のエレクトロトランスポート流動は、たぶん通路の崩壊の故に、又は、たぶん通路内でのペプチドの集合により、かなり低下した（５時間と２４時間との間の流動の低下は再生可能であった）。ブレードアレー装置の使用により、この流動の低下は完全に阻止され、その結果、２４時間の輸送期間にわたって、デキャペプタイド流動の、全体として、１０倍の増加になった。
本発明を、好適な特定の実施例に関連して述べたけれども、理解される通り、前述した記載並びに例は本発明を例示するように意図されていて本発明の範囲を限定するようには意図されていない。本発明の範囲内の他の局面、利点及び変形は、本発明が関係する当業者には明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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