(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬効成分として、一般式（Ｉ）
0004024852.tif 000006
（式中Ｒ1は薬理学的に許容される陽イオン，水素又は炭素数１〜１２の直鎖アルキル基を表し，Ｒ2は水素，炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数７〜１８のアロイル基を表し，Ｒ3は水素，炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数７〜１８のアロイル基を表し，Ｒ4は水素，メチル基又はエチル基を表し，ｎは０又は１〜４の整数を表し，Ｒ5は炭素数１〜５の直鎖アルキル基を表し，Ａは
i）-ＣＨ2-ＣＨ2-又はii）トランス-ＣＨ＝ＣＨ-
を表し，Ｘは
i）-ＣＨ2-ＣＨ2-又はii）トランス-ＣＨ＝ＣＨ-
を表す。）
で表される化合物，その塩あるいはエステル類である、プロスタグランジンＩ2誘導体及びカプリン酸，ラウリン酸，ミリスチン酸である飽和脂肪酸，オレイン酸，リノール酸である不飽和脂肪酸，その塩，またはこれら２種以上の混合物を含有する経皮吸収製剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表されるプロスタグランジンＩ2誘導体が（±）−（1R*，2R*，3aS*，8bS*）−2，3，3a，8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−［（E）−（3S*）−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル］−1H−シクロペンタ［b］ベンゾフラン-5−ブチリックアシッド（一般名「ベラプロスト」），その塩あるいはエステル類である請求項１記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は，プロスタグランジン（以下「ＰＧ」という）Ｉ2誘導体を有効成分として含有して成る経皮吸収製剤に関する。詳しくは皮膚透過促進剤として脂肪酸類を添加し，ＰＧＩ2誘導体の皮膚からの透過性を高めた経皮吸収製剤に関するものである。
背景技術
ＰＧは生体内の種々の臓器や体液中に広く分布し微量で強力な生理活性を示すため多方面から注目されている薬物であり，ＰＧ類の中でも，ＰＧＩ2は強力な血小板凝集抑制作用ならびに血管拡張作用を有し，各種疾病の治療薬としての可能性が期待されている。
しかしながら，このＰＧＩ2を含むＰＧ類は，化学的にきわめて不安定であるため，有効な投与方法としては静脈内投与などの限られた方法しかなく，安定な誘導体の開発，あるいは新しい投与経路投与形態の可能性についての研究が行われている。
多くの薬物について経皮吸収製剤に関する研究は盛んであり，特に水溶性薬物の皮膚透過性を高める皮膚透過促進剤に関する研究は、脂肪酸類，テルペン類などを中心に研究が行われている（J.Pharm.Pharmacol.，39，535(1987)，J.Pharm.Sci.，80，39(1991)，Drug Des.Delivery，1，245(1987)，Drug Des.Delivery，6，229(1990)，Drug Delivery System，6，5(1991)，特開平3-261721，特開平2-3613，特開昭60-36423，特表平2-503672，特表昭63-502108）。
一方、ＰＧＩ2を初めとするＰＧ類の経皮吸収製剤に関する研究も盛んに行われている（特開昭58-124778，特開平4-22808，特開平4-138187，特開平4-243827，特開平4-164034，特開昭63-211241，特開平4-312520，特表平6-509346）。しかしながら、これらＰＧＩ2誘導体を含有して成る経皮吸収剤は必ずしも満足する皮膚透過性を有していないという問題がある。
発明の開示
本発明は，薬効成分としてＰＧＩ2誘導体および脂肪酸類を含有し，ＰＧＩ2誘導体の皮膚透過性の高い経皮吸収製剤、特に、５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレンＰＧＩ2誘導体および炭素数６−２４からなる脂肪酸，その塩あるいはエステル類またはこれら２種以上を含有する，皮膚透過性の高い経皮吸収剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果，基剤および皮膚透過促進剤の組み合わせを選択することにより，ＰＧＩ2誘導体の皮膚透過性の高い経皮吸収製剤を見出し，本発明を完成するに至った。
すなわち，本発明は，薬効成分としてＰＧＩ2誘導体および脂肪酸類を含有することを特徴とする経皮吸収製剤に関する。
本発明に用いられるＰＧＩ2誘導体は安定性に優れており，血小板凝集抑制作用ならびに血管拡張作用を有するものが選択される。例えば，特開昭58-124778号に記載されている方法により製造することができる，一般式（Ｉ）
0004024852.tif 000002
（式中Ｒ1は薬理学的に許容される陽イオン，水素又は炭素数１〜１２の直鎖アルキル基を表し，Ｒ2は水素，炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数７〜１８のアロイル基を表し，Ｒ3は水素，炭素数２〜１０のアシル基又は炭素数７〜１８のアロイル基を表し，Ｒ4は水素，メチル基又はエチル基を表し，ｎは０又は１〜４の整数を表し，Ｒ5は炭素数１〜５の直鎖アルキル基を表し，Ａは
ｉ）-ＣＨ2-ＣＨ2-又はii）トランス-ＣＨ＝ＣＨ-
を表し，Ｘは
ｉ）-ＣＨ2-ＣＨ2-又はii）トランス-ＣＨ＝ＣＨ-
を表す。）
で表される化合物，その塩あるいはエステル類である。
好ましくは、（±）−（1R*，2R*，3aS*，8bS*）−2，3，3a，8b−テトラヒドロ−2−ヒドロキシ−1−［（E）−（3S*）−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテン−6−イニル］−1H−シクロペンタ［b］ベンゾフラン−5−ブチリックアシッド（以下「ベラプロスト」という），その塩あるいはエステル類が挙げられる。
薬効成分の配合量としては，製剤に占める薬効成分濃度は治療効果のある濃度であればいくらでも良いが，例えば0.00005〜0.1％の範囲が挙げられるが，好ましい範囲としては，0.0001〜0.05％が挙げられる。
皮膚透過促進剤としては，脂肪酸類としてカプリン酸，ラウリン酸，ミリスチン酸などの炭素数１０〜１４の飽和脂肪酸，オレイン酸，リノール酸などの炭素数１８の不飽和脂肪酸，その塩，またはこれら２種以上の混合物が挙げられる。皮膚透過促進剤の配合量としては，例えば，製剤全量の0.01〜10％の範囲で使用される。好ましい配合量としては，1〜5％が挙げられ，特に1〜3％が好ましい。
基剤としては，経皮吸収製剤に用いられる基剤であればよく，例えば，シリコンオイル，白色ワセリン，プラスチベース，流動パラフィン，アルコール系，グリコール系基剤，感圧性シリコン粘着剤，シリコンゴム，スチレン-イソブチレン-スチレンブロック共重合体ゴム，ポリイソプレンゴム，ポリイソブチレンゴム，スチレン-ブタジエンゴム，ブチルゴム，天然ゴム，ポリビニルアルキルエーテル，ポリ（メタ）アクリレート，ポリウレタン，ポリアミド，エチレン酢酸ビニル共重合体，アクリル酸アルキルエステル-アクリル酸共重合体，ヒドロキシプロピルセルロースあるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。好ましくは，シリコンオイル，感圧性シリコン粘着剤，シリコンゴム，天然ゴム，ポリ（メタ）アクリル酸系粘着剤あるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。
本発明の製剤には必要に応じて，使用可能な防腐剤，粘着付与剤，可溶化剤，吸収促進補助剤および、安定化剤等の添加剤を加えても良い。
本発明の製剤の形態は，経皮投与可能な形態，例えば，軟膏剤，外用液剤，テープ剤等に通常の工程を経て加工できる。
本発明の製剤は，製剤的に安定な持続性の製剤であり，腕，胸などに塗布あるいは貼付し，一日に一回ないし数回ある胃は一週間に１回ないし数回貼り替えることにより，投与が容易で安全性が高く安定した薬効が得られる。
本発明の製剤は，局所及び全身作用を目的とし，胃潰瘍，十二指腸潰瘍などに対する抗潰瘍剤，褥瘡，熱傷性潰瘍，血管障害性潰瘍，糖尿病性潰瘍，末梢循環障害に伴う潰瘍，痔疾患などに対する創傷治療剤，脳梗塞，末梢循環障害，心筋梗塞，狭心症などに対する抗血栓剤，降圧剤，糖尿病性神経症，動脈硬化症，抗高脂血症剤，肝疾患治療剤，悪性癌転移抑制剤などとして使用される。
実施例
以下，配合例を揚げて，本発明を詳しく説明するが，本発明はこれにより制限を受けるものではない。
参考例１ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
カプロン酸              2.5g
シリコンオイル          500g
参考例２ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
カプリル酸              2.5g
シリコンオイル          500g
配合例１ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
カプリン酸              2.5g
シリコンオイル          500g
配合例２ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
ラウリン酸              2.5g
シリコンオイル          500g
配合例３ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
ミリスチン酸            2.5g
シリコンオイル          500g
参考例３ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
パルミチン酸            2.5g
シリコンオイル          500g
参考例４ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
ステアリン酸            2.5g
シリコンオイル          500g
参考例５ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
アラキドン酸            2.5g
シリコンオイル          500g
配合例４ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
オレイン酸              2.5g
シリコンオイル          500g
配合例５ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
リノール酸              2.5g
シリコンオイル          500g
参考例６ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
リノレイン酸            2.5g
シリコンオイル          500g
配合例６ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
オレイン酸              1.5g
シリコンオイル          500g
配合例７ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
カプリン酸              1.5g
シリコンオイル          500g
上記液剤は，ベラプロストナトリウム塩0.5gを1.5gあるいは2.5gの各種脂肪酸に溶かしたものを500gのシリコンオイルに均一に混合し配合した。
配合例８ 軟膏剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
カプリン酸              2.5g
白色ワセリン            450g
流動パラフィン          50g
配合例９ 軟膏剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
オレイン酸              2.5g
白色ワセリン            450g
流動パラフィン          50g
参考例７ 軟膏剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
リノレイン酸            2.5g
白色ワセリン            450g
流動パラフィン          50g
上記軟膏剤は，ベラプロストナトリウム塩0.5gを2.5gのカプリン酸に溶かしたものを50gの流動パラフィンに混合し，最後に加温した450gの白色ワセリンと均一に混合し，冷却して配合した。
配合例１０ テープ剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
カプリン酸              2.5g
粘着性シリコン基剤      250g
ヘプタン                250g
配合例１１ テープ剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
オレイン酸              2.5g
粘着性シリコン基剤      250g
ヘプタン                250g
配合例１２ テープ剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
オレイン酸              2.5g
アクリル酸系基剤        250g
配合例１３ テープ剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
オレイン酸              2.5g
スチレンイソブチレン基剤250g
上記テープ剤は，ベラプロストナトリウム塩0.5gを2.5gのオレイン酸に溶かしたものを適量の溶剤に混合する。最後に250gの粘着性基剤と混合し，溶剤により粘度を調製する。本混合液をPETフィルム上にキャスティング後，風乾して配合した。
比較例１ 液剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
シリコンオイル          500g
エタノール              適量
上記液剤は，ベラプロストナトリウム塩0.5gを少量のエタノールに溶解し，500gのシリコンオイルに均一に混合する。最後にエタノールを減圧下留去し配合した。
比較例２ 軟膏剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
白色ワセリン            450g
流動パラフィン          50g
エタノール              適量
上記軟膏剤は，ベラプロストナトリウム塩0.5gを少量のエタノールに溶かしたものを50gの流動パラフィンに混合し，最後に加温した450gの白色ワセリンと均一に混合し，冷却して配合した。
比較例３ テープ剤
ベラプロストナトリウム塩0.5g
粘着性シリコン基剤      250g
ヘプタン                250g
エタノール              適量
上記テープ剤は，ベラプロストナトリウム塩0.5gを少量のエタノールに溶解し，250gのヘプタンに混合する。最後に250gの粘着性シリコン基剤と混合する。本混合液をPETフィルム上にキャスティング後，風乾して配合した。
実施例１ ヘアレスマウス背部皮膚を用いたベラプロストナトリウム塩のin vitro皮膚透過試験
本処方の皮膚におけるベラプロストナトリウムの経皮吸収促進効果を確認するために，皮膚透過試験を行った。
摘出したヘアレスマウス背部皮膚をLoveday型拡散セルに装着し，配合例１〜５，参考例１〜６および比較例１の各処方を皮膚上部に塗布した。レセプター相には生理食塩水を用い，25℃で皮膚透過試験を行った。その結果を表１に示す。
試験結果より，配合例１〜５の処方は比較例１の促進剤無添加の系に比べ高い皮膚透過性を示し，脂肪酸によりその皮膚透過促進効果は異なることが判明した。
0004024852.tif 000003
実施例２ ラットを用いたベラプロストナトリウム塩のin vivo経皮吸収試験
in vivoにおけるベラプロストナトリウム塩の皮膚から血液循環系への移行性を評価するため，ラットを用いた経皮吸収試験を行い，促進剤の有効性を確認した。
ラット背部皮膚を傷つけないように除毛し，配合例１０〜１２および比較例３の各処方テープ剤１ｘ１cm2−を除毛部に貼付した。貼付後，経時的に尾静脈より採血し血液中薬物濃度を測定した。
表２．の試験結果より，比較例３の場合，血液中にはほとんど薬物は検出されないのに対して，配合例１０〜１２は顕著に高い血中濃度を示し，吸収の持続化も確認された。
0004024852.tif 000004
実施例３ ラウリン酸誘発性ウサギ末梢動脈閉塞モデルに対するベラプロストナトリウム塩の治癒効果
本発明のin vivo薬理的有効性を確認するため，ラウリン酸誘発性ウサギ末梢動脈閉塞モデルを用いて促進剤の有効性を評価した。
雄性日本白色家兎（2.5−3.0kg）を用い，両耳をアニマルクリッパーで除毛した。5mgラウリン酸ナトリウム（ｐＨ7.4，10mM等張リン酸緩衝液）をウサギの右耳後耳介動脈から注入し末梢動脈閉塞を誘発させた。
被験薬剤として配合例６，７および比較例１それぞれ0.1mlをパッチテスト用絆創膏（2.25cm2）に染み込ませ１日１回左耳に貼付し、右耳の病変の進行状態を以下の基準に従い肉眼的にスコアー付けして経日変化を観察した。
右耳病変部スコアー：０；正常，１；耳先端部の変色，２；耳全体の変色，３；耳先端部の壊死，４；耳全体の壊死，５；耳の壊死部脱落開始。
表３．の試験結果より，シリコンオイル基剤投与群は，ラウリン酸ナトリウム処置により強度の血管閉塞が起こり，投与７日後には右耳先端の広範囲にわたり変色や組織壊死が認められた。また，吸収促進剤を含有しない比較例１投与群は，基剤のみの投与群に比べ連日投与によりわずかに病変の進行が抑制された。
一方，吸収促進剤としてオレイン酸およびカプリン酸を含有した配合例６，７投与群は実施例１，２において認められた皮膚透過促進効果により，顕著な病変部の進行抑制が観察された。特に、配合例６投与群は貼付後３日目以降に治癒傾向を示し，７日後にはほぼ正常な状態まで回復した。
0004024852.tif 000005
産業上の利用可能性
本発明によって、皮膚透過促進剤の添加により皮膚から体内にＰＧＩ2誘導体類を速やかに吸収させ、高い血中濃度を長時間持続されることが可能であることが確認され、ＰＧＩ2誘導体類の皮膚透過性の高い経皮吸収製剤を提供することができた。
このことは薬効の持続化ならびに副作用の軽減にもつながる可能性を示唆しており，局所および全身作用を目的とした製剤として，様々な疾患治療への使用が期待できるものである。