(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ
【化１】
0003892667.tif 000013
（式中、ＸはＯであり、
Ｒ1 −Ｒ2 は相互に独立して水素及びＣ1-6 アルキルから選ばれるか又はＲ1 及びＲ2 は一緒になってＣ2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形成し、Ｒ3 は水素及びＣ1-6 アルキルから選ばれ、Ｒ4 は水素、Ｃ1-6 アルキル、カルボキシ基又はそのための前駆体基から選ばれるか又はＲ3 及びＲ4 は一緒になってＣ2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形成する。）
で表わされる化合物を脱水剤で処理して、式Ｉ
【化２】
0003892667.tif 000014
で表わされるシタロプラムとし、その後得られたその遊離塩基又はその酸付加塩を場合によりその薬学的に容認された塩に変えることを特徴とする、シタロプラム又はそのすべての対掌体又はその酸付加塩の製造方法。
【請求項２】
（ａ）式Ｖ
【化３】
0003892667.tif 000015
で表わされる５−カルボキシフタリドの官能誘導体を式ＶＩ
【化４】
0003892667.tif 000016
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は上記に定義した通りである。）
で表わされる２−ヒドロキシエタンアミンと反応させ、
（ｂ）得られた式ＶＩＩ
【化５】
0003892667.tif 000017
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は上記に定義した通りである。）
で表わされるアミドを脱水によって閉環し、
（ｃ）得られた式ＶＩＩＩ
【化６】
0003892667.tif 000018
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は上記に定義した通りである。）
で表される２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキサゾリンを２つの連続グリニヤール反応に、すなわち第一反応としてフルオロフェニルマグネシウムハライドと、そして第二反応としてその場で［３−（ジメチルアミノ）プロピル］マグネシウムハライドと反応させ、（ｄ）得られた式ＩＸ
【化７】
0003892667.tif 000019
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は上記に定義した通りである。）
で表わされる２−［３−ヒドロキシメチル−４−［（1-(4- フルオロフエニル)-1 −ヒドロキシ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル］オキサゾリンを脱水によって閉環し、
（ｅ）式ＩＶ
【化８】
0003892667.tif 000020
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は上記に定義した通りである。）
で表される２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−(4- フルオロフエニル)-1 ，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリンを脱水剤と反応させ、得られたシタロプラムをその遊離塩基又はその塩の形で単離し、ついで
（ｆ）得られた化合物を場合によりその薬学的に容認された塩に変える
ことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式ＩＶで表わされる化合物をオキシ三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、ＰＰＡ（ポリリン酸）及びＰ4 Ｏ10又はビルスマイヤー試薬から選ばれた脱水剤で処理する、請求項１又は２記載のシタロプラムの製造方法。
【請求項４】
ビルスマイヤー試薬が塩素化剤と第三アミドとの反応によって生成される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
塩素化剤がホスゲン、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン及びクロロギ酸トリクロロメチルから選ばれ、そして第三アミドがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選ばれる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ビルスマイヤー試薬が、塩素化剤を式ＩＶで表わされる出発オキサゾリン誘導体及び第三アミドを有する混合物に添加することによってその場で製造される、請求項３〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）が式ＶＩＩで表わされるアミドを脱水によって、−１０℃〜１０℃の温度で、塩化チオニルを用いて処理して閉環反応させ、その後温度を２０℃に上昇させ、そして上記閉環反応を２０〜４０℃の温度で終了させることによって行われる、請求項２記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶで表わされる化合物がＳ−対掌体の形にある、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式ＩＸで表わされる化合物がＳ−対掌体の形にある、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩ
【化９】
0003892667.tif 000021
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は請求項１に定義した通りである。）
で表わされる化合物又はそのすべての対掌体又はその酸付加塩。
【請求項１１】
式ＩＸ
【化１０】
0003892667.tif 000022
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は請求項１に定義した通りである。）
で表わされる化合物又はそのすべての対掌体又はその酸付加塩。
【請求項１２】
式ＩＶ
【化１１】
0003892667.tif 000023
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は請求項１に定義した通りである。）
で表わされる化合物又はそのすべての対掌体又はその酸付加塩。
【請求項１３】
工程（ａ）及び（ｂ）がワンポット法として行われる、請求項２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジメチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。
発明の背景
シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、次式Ｉの構造を有する：
【０００１】
【化１２】
0003892667.tif 000002
【０００２】
これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いくつかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75, 478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第4,74,580号公報に開示されている。
【０００３】
シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193 号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要が述べられている。
【０００４】
これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニルメチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から製造する。
【０００５】
一般的にしか概要が述べられていない第二方法によれば、シタロプラムは下記式ＩＩで表わされる化合物：
【０００６】
【化１３】
0003892667.tif 000003
【０００７】
を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅を用いてシアンと交換することによって得られる。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びＮ，Ｎ- ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタリドから得られる。
【０００８】
シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用される中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれば、式ＩＩＩ
【０００９】
【化１４】
0003892667.tif 000004
【００１０】
で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって閉環反応させる。式IIIで表される中間体は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造される。
【００１１】
別の処理は国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号、第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載されている。国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載された発明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−アミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反応させて、得られた１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号明細書には、（４−置換された−２−ヒドロキシメチルフェニル−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチルアミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラムの製造方法が開示されている。
【００１２】
最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,590 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【００１３】
本発明者は、場合により置換された２−［１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−１−(4- フルオロフエニル)-1 ，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン又は−チアゾリンを実質上望ましくない副反応の発生がなく一工程でシタロプラムに変える新規の方法によれば、シタロプラムを極めて純粋な生成物として高収率で得ることができることを見出した。
【００１４】
また、本発明者は、場合により置換された２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−(4- フルオロフエニル)-1 ，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン又は−チアゾリン中間体を５−カルボキシフタリドから直接出発して、これと場合により置換された２−ヒドロキシ−エチルアミン又は２−メルカプト−エチルアミンとのアミドを形成させ、ついで閉環させることによって製造することができることを見出した。中間体オキサゾリン及びチアゾリンは、グリニャール反応条件下で安定である。
発明の要旨
したがって、本発明は、式ＩＶ
【００１５】
【化１５】
0003892667.tif 000005
【００１６】
（式中、ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ1 −Ｒ2 は相互に独立して水素及びＣ1-6 アルキルから選ばれるか又はＲ1 及びＲ2 は一緒になってＣ2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形成し、Ｒ3 は水素及びＣ1-6 アルキルから選ばれ、Ｒ4 は水素、Ｃ1-6 アルキル、カルボキシ基又はそのための前駆体基から選ばれるか又はＲ3 及びＲ4 は一緒になってＣ2-5 アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形成する。）
で表わされる化合物を脱水剤で処理するか、又はその代わりにＸがＳである上記式ＩＶで表わされる化合物の場合、チアゾリン環を熱開裂させるか、又はラジカル開始剤、たとえば過酸化物又は光線を用いて処理して、その塩基又はその酸付加塩として式Ｉ
【００１７】
【化１６】
0003892667.tif 000006
【００１８】
で表わされるシタロプラムとし、その後得られたその遊離塩基又はその酸付加塩を場合によりその薬学的に容認された塩に変えることを特徴とする、シタロプラム又はその対掌体及びその酸付加塩の新規製造方法に関する。
【００１９】
脱水剤は、慣用的に技術上使用される適当なすべての脱水剤、たとえばオキシ三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、ＰＰＡ（ポリリン酸）及びＰ4 Ｏ10であることができる。反応は有機塩基、たとえばピリジンの存在下で行うことができる。
【００２０】
あるいは脱水剤はビルスマイヤー試薬（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒａｇｅｎｔ），すなわち塩素化剤、好ましくは酸クロライド、たとえばホスゲン、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン及びクロロギ酸トリクロロメチル（“ジホスゲン”とも略称される）、又はビス（トリクロロメチル）炭酸塩（“トリホスゲン”とも略称される）と第三アミド、たとえば、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジアルキルアルカンアミド、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとの反応によって生成される化合物であることができる。このビルスマイヤー試薬は、塩素化剤を式ＩＶで表わされる出発オキサゾリン−又はチアゾリン誘導体及び第三アミドを有する混合物に添加することによってその場で製造されるのが好ましい。
【００２１】
ＸがＳであり、チアゾリン基のシアノ基への変換を熱変換によって行う場合、化合物ＩＶの熱分解を無水有機溶剤、更に好ましくは非プロトン性溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル中で実施するのが好ましい。熱分解が２−チアゾリル基をシアノ基へ変換する温度は６０℃〜１４０℃である。熱分解は適当な溶剤、好ましくはアセトニトリル中で還流によって慣用的に実施されてよい。熱開裂は、酸素又は酸化剤の存在下に慣用的に実施されてよい。式ＩＶで表わされる化合物（式中、ＸはＳであり、Ｒ4 はカルボキシ基又はカルボキシ基の前駆体基である。）は、ラジカル開始剤、たとえば光線又は過酸化物を用いて処理することによってシタロプラムに変えることもできる。
【００２２】
別の観点において、本発明は式ＩＶで表わされる化合物がＳ−対掌体の形である上記方法に関する。
【００２３】
もう一つの観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラム又はＳ−シタロプラム及び本発明の方法によって製造されたシタロプラム又はＳ−シタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
【００２４】
本発明によれば、驚くべきことにオキサゾリン基又はチアゾリン基をフタリドの５−位に導入することができ、かつ続いて起こる反応の間安定を維持することができることが見出された。
【００２５】
更に、本発明者は、式ＩＶで表わされる中間体中の１，１−置換されたイソベンゾフランカルボニル基が驚異的に安定であり、そして２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−(4- フルオロフエニル)-1 ，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン又は−チアゾリンと脱水剤、特にビルスマイヤー試薬とを反応させて対応するニトリル、すなわちシタロプラムを生じさせることが、文献にこのような脱水反応に関連して記載された温度よりも高い温度で行うことができることを見出した。
【００２６】
本発明者はまた、場合により置換された２−オキサゾリニル−又は２−チアゾリニル基と１，１−ジ置換されたイソベンゾフラニル基との組み合わせ安定性の故に、２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−(4- フルオロフエニル)-1 ，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン又は−チアゾリン中間体ＩＶを製造することができ、したがって５−カルボキシフタリドから直ちに出発して純粋な形でシタロプラム及びその塩を製造することができることを見出した。
【００２７】
本発明の方法によって、良好な収率で純粋な生成物としてシタロプラムが得られ、それによって精製処理が費用の面で節約される。
【００２８】
本発明によれば、
（ａ）式Ｖ
【００２９】
【化１７】
0003892667.tif 000007
【００３０】
で表わされる５−カルボキシフタリドの官能誘導体を式ＶＩ
【００３１】
【化１８】
0003892667.tif 000008
【００３２】
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は上記に定義した通りである。）
で表わされる２−ヒドロキシ−又は２−メルカプトエタンアミンと反応させ、
（ｂ）得られた式ＶＩＩ
【００３３】
【化１９】
0003892667.tif 000009
【００３４】
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は上記に定義した通りである。）
で表わされるアミドを脱水によって閉環し、
（ｃ）得られた式ＶＩＩＩ
【００３５】
【化２０】
0003892667.tif 000010
【００３６】
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は上記に定義した通りである。）
で表される２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキサゾリン又は−チアゾリンを２つの連続グリニャール反応に、すなわち第一反応としてフルオロフェニルマグネシウムハライドと、そして第二反応として［３−（ジメチルアミノ）プロピル］マグネシウムハライドとその場で反応させ、
（ｄ）得られた式ＩＸ
【００３７】
【化２１】
0003892667.tif 000011
【００３８】
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は上記に定義した通りである。）
で表わされる２−［３−ヒドロキシメチル−４−［（1-(4- フルオロフエニル)-1 −ヒドロキシ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル］オキサゾリン又は−チアゾリンを脱水によって閉環し、
（ｅ）式ＩＶ
【００３９】
【化２２】
0003892667.tif 000012
【００４０】
（式中、Ｘ、Ｒ1 −Ｒ4 は上記に定義した通りである。）
で表される２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−(4- フルオロフエニル)-1 ，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン又は−チアゾリンを脱水剤と反応させるか、あるいはＸがＳである上記式ＩＶの化合物の場合、式ＩＶの化合物を熱分解反応させるか、又はラジカル開始剤で処理して、得られたシタロプラムをその遊離塩基又はその酸付加塩の形で単離し、ついで（ｆ）場合によりその遊離塩基又はその酸付加塩をその薬学的に容認された塩に変える、
ことからなる方法によって、式ＩＶで表わされる化合物を５−カルボキシフタリドから製造し、ついでシタロプラム及びその塩に変換することができる。
【００４１】
上記に概略を述べたように、シタロプラムの全合成は５−カルボキシフタリドを場合により置換されたエタノールアミン又はメルカプトエチルアミンと反応させ、ついで得られたアミドを閉環することによる中間体のオキサゾリン又はチアゾリンの製造に新規中間体を使用することから成る。
【００４２】
工程（ａ）で使用される５−カルボキシフタリドの官能誘導体はその酸ハライド、無水物、混合無水物、活性エステル、たとえばその４−ニトロフェニルエステル、又は遊離塩基、好ましくはたとえばジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化されたものである。好ましい官能誘導体はその酸ハライドであって、これは遊離酸とチオニルクロライドとの反応によって得ることができ、ついで直接式ＶＩで表わされる２−ヒドロキシ−エチルアミン又は２−メルカプトエチルアミンとその場で反応させることができる。この５−カルボキシフタリドは５−シアノフタリドから製造することができる。
【００４３】
その他の官能誘導体は炭酸のモノエステル、好ましくは炭酸モノエチルエステルとの混合無水物であって、これは５−カルボキシフタリドとクロロギ酸エチルから得ることができ、ついで式ＶＩで表わされる２−ヒドロキシ−エチルアミン又は２−メルカプトエチルアミンとその場で直接反応させることができる。
【００４４】
式ＶＩで表わされる出発化合物において、Ｒ1 −Ｒ4 はメチル又はエチル又はハロゲンから選ばれるかあるいはＲ1 及びＲ2 又はＲ3 及びＲ4 の対の１つがそれぞれは１，４−ブチレン基又は１，５−ブチレン基を形成するために連結する。最も好ましくはＲ1 及びＲ2 及びＲ3 及びＲ4 は同一である。好ましい試剤は２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパンジオール、２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｒ，Ｓ−セリン、Ｒ−セリン及びＳ−セリン）及びＲ，Ｓ−システイン、Ｒ−システイン及びＳ−システインである。式ＶＩで表わされる化合物は市場で入手できるか又は常法を用いて市場で入手できる化合物から製造することができる。
【００４５】
５−カルボキシフタリドの官能誘導体（Ｖ）とエタノールアミン又はメルカプトエチルアミン（ＶＩ）との反応は１０〜４０℃、好ましくは１５から２５℃で非プロトン性有機溶剤、たとえばエーテル、たとえばメチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、ケトン、たとえばアセトン又はメチルイソブチルケトン、炭化水素、たとえばトルエン、又は塩素化された溶剤、たとえばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン中で行われる。官能誘導体が塩化物である場合、炭化水素、有利にはトルエンを使用するのが好ましいが、官能誘導体が混合無水物である場合、ケトン、有利にはアセトンを使用するのが好ましい。反応はアミド形成の通常の方法で行われる。しかし活性化された酸誘導体が５−カルボキシフタリド塩化物である場合、反応を無機塩基、たとえば炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下に行うのが好都合でるが、たとえば炭酸モノエチルエステルとの混合無水物を官能誘導体として使用する場合、有機塩基、たとえばトリエチルアミンを使用することができる。
【００４６】
工程（ｂ）で、式ＶＩＩで表わされるアミドを脱水によって、好ましくは塩化チオニルで処理して閉環反応させる。式Ｖで表わされるアミドを低温度で、すなわち１０℃より低い、好ましくは５℃より低い、最も好ましくは−１０〜３℃で脱水剤に添加する。塩化チオニルを使用する場合、温度は０℃より低いのが有利であり、好ましくは約−１０℃である。ついで温度を２０℃に上げ、反応を２０〜４０℃、好ましくは２５〜３５℃、最も好ましくは２８〜３０℃の温度で完了させる。
【００４７】
塩化チオニルを脱水剤として使用する場合、式ＶＩＩＩで表わされる２−（１−オキソ−１，３−ジイヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキサゾリン又は−チアゾリンが塩酸塩の形で得られ、これをエーテル性溶剤、好ましくはテトラヒドロフランを用いて希釈して単離することができる。対応する塩基をこの塩酸塩のアルカリ性水溶液から沈殿させて単離することができる。
【００４８】
上記工程（ａ）及び（ｂ）は、ワンポット（one-pot)処理として、すなわち式ＶＩＩで表わされるアミドを単離せずに行うことができる。
【００４９】
工程（ｃ）で、得られら式ＶＩＩＩで表わされる化合物に２つの連続グリニャール反応を行う。特に上記化合物を通常の条件下で４−フルオロフェニルマグネシウムハライド、有利にはその塩化物又はその臭化物、好ましくは臭化物と好ましくは溶剤としてテトラヒドロフランを用いて反応させる。ついで反応混合物を前のグリニャール反応に使用された同一の溶剤、好ましくはテトラヒドロフランに溶解された［３−（ジメチルアミノ）プロピル］マグネシウムハライド、有利にはその塩化物又はその臭化物、好ましくは塩化物でグリニヤール反応の通常の条件下に処理する。
【００５０】
得られた式ＩＸで表わされる２−［３−ヒドロキシメチル−４−［（1-(4- フルオロフエニル)-1 −ヒドロキシ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］フェニル］オキサゾリン又は−チアゾリンを従来技術にしたがって単離することができる。
【００５１】
工程（ｄ）で、化合物ＩＸの閉環を水分子の離脱によって行う。この離脱は酸によって又は不安定なエステルを介して塩基を用いて行うことができる。酸性閉環は、無機酸、たとえば硫酸又はリン酸、あるいは有機酸、たとえばメチルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸によって行われる。塩基性閉環は、不安定なエステル、たとえばメタンスルホニル- 、p-トルエンスルホニル- 、10- シヨウノウスルホニル- 、トリフルオロアセチル- 又はトリフルオロメタンスルホニル- エステルを介して塩基、たとえばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等々の添加によって行われる。反応を不活性溶剤中で、好ましくは冷却しながら、特に約０0Cに冷却しながら行い、ワンポット処理によって、すなわち塩基の存在下でエステル化と同時に行うのが好ましい。
【００５２】
工程（ｅ）で、化合物ＩＶの脱水剤での処理は上述のように行われる。その遊離塩基として又はその塩としての式ＩＶの化合物とビルスマイヤー試薬との反応は無水有機溶剤中で行われる。無水有機溶剤は、無極性溶剤、たとえば炭化水素、たとえばトルエン又はキシレン、又は極性溶剤であってよいか、あるいはビルスマイヤー試薬を生成するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであってよく、この際第三アミドが酸クロライドに対して少なくとも化学量論量で、好ましくはその過剰で、たとえば化学量論量の２倍の量で存在する。塩素化剤の添加は一般に低温で行われるが、反応それ自体は８０〜１５０℃、好ましくは９０〜１３０℃又は更に好ましくは１００〜１２０℃で行われる。これらの温度範囲は、４時間以内、好ましくは３０〜６０分以内で反応を完了させることができる。
【００５３】
工程（ｄ）における閉環及び工程（ｅ）におけるオキサゾリン又はチアゾリンをＣＮに変換するための引く続きの脱水は、式ＩＶで表わされる中間体を単離せずに、たとえば脱水剤として塩化チオニルを用いて好ましい実施態様で一工程で行うことができる。
【００５４】
上述のように、得られたシタロプラムをその遊離塩基又はその塩の形で単離し、ついで選択された最終生成物、好ましくはシタロプラム臭化水素酸塩に変換することができる。
【００５５】
本発明の方法によれば、グリニャール反応の条件下で安定である、有益かつ直接のシアノ基の前駆体を示すオキサゾリン基又はチアゾリン基を有する化合物から出発してシタロプラム及びその塩を製造することができる。式ＩＶで表わされる化合物中のオキサゾリン基又はチアゾリン基の熱分解は極めて簡単かつ有利である。
【００５６】
更に、本発明の方法は式ＩＶで表わされる化合物の対応する対掌体から出発するか、又は５−カルボキシフタリドから出発する全合成を使用した場合、式ＩＸで表わされる化合物の分割によって、シタロプラム及びその塩の２つの対掌体を製造することができる。式ＩＶ又はＩＸで表わされる化合物（式中、Ｒ3 及びＲ4 はメチルをを示し、Ｒ1 及びＲ2 は水素である。）が特に注目される。
【００５７】
対掌体の形での式ＩＶ及びＩＸで表わされる化合物の中間体は、通常の分離技術を用いて又は米国特許第４９４３５９０号明細書に記載されているようにして得ることができる。
【００５８】
ラセミ化合物として式ＩＸで表わされる化合物を、ジアステレオマー塩混合物を分離し、そして式ＩＸで表わされる光学的に活性な化合物をその遊離塩基として又はその塩として単離するために、光学的に活性な酸、たとえば（−）−又は（＋）−酒石酸又は（−）−又は（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸で処理するのが有利である。
【００５９】
５−カルボキシフタリドから直接シタロプラム及びその塩を製造する全工程は、好ましい実施態様を表わし、そして本発明のもう一つの目的である一連の中間体を含む。
【００６０】
したがってその目的のもう一つによれば、本発明は工程（ｄ）により得られる式ＩＶで表わされる化合物及び工程（ｂ）及び（ｃ）により得られた式ＶＩＩＩ及びＩＸで表わされる化合物に関する。
【００６１】
化合物ＩＶ、ＶＩＩＩ及びＩＸの塩は薬学的に容認された酸付加塩を含むすべての酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、水素であってよい。
【００６２】
その他の反応条件、溶剤等はこのような反応に通常の条件であり、当業者によって容易に決定されることができる。
【００６３】
一般式Ｉの化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に容認された酸付加塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００６４】
この化合物の酸付加塩は当該技術において公知の方法で製造することができる。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。
【００６５】
本発明の薬学的調製物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液の形で腸管外に投与することができる。
【００６６】
本発明の薬学的調製物を、当該技術において慣用の方法によって製造することができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造することができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【００６７】
注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましくは滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当なアンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術において通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
実施例
更に、本発明を次の例によって説明する。
例１
シタロプラム臭化水素酸塩の製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に４，４−ジメチル−２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン（１９ｇ、０．０４７９モル）を有する、−２０℃に冷却された混合物に、温度を−１０℃以上に上昇させずにＰＯＣｌ3 ８．９３ｍｌ（０．０９５８モル）を添加する。添加の終了時に、温度を１０〜１５℃に上げ、ついで混合物を４５〜６０分間１１０〜１１５℃で加熱し、その後直ちに２０〜２５℃に冷却する。混合物を脱イオン水８０ｍｌで処理し、ｐＨを濃水酸化アンモニウム溶液の添加によって９に調整する。生成物をトルエンで、すなわち４回、それぞれトルエン８０ｍｌ、６０ｍｌ、５０ｍｌ、ついで４０ｍｌで操作を行うことによって十分に抽出し、ついで有機相を集め、３０分間木炭で処理して脱色する。この木炭を濾過し、溶剤を蒸発させて油状物１３．５ｇが残存する。油状残留物をアセトン８０ｍｌに取り、得られた溶液を４８％ＨＢｒ（４ｍｌ）溶液で処理する。得られた混合物を減圧で濃縮し、油状残留物をアセトン（４０ｍｌ）に取り、この溶液を４〜５℃で一晩放置する。固体を濾過し、最初トルエンで、ついでアセトンで洗浄し、乾燥する。このようにしてシタロプラム臭化水素酸塩９．４ｇが得られる。
【００６８】
母液を濃縮乾固し、残留物をアセトン２０ｍｌに取り、この溶液を４〜５℃で４時間保ち、ついで濾過し、少量のアセトンで洗浄し、ついで乾燥する。このようにして別のシタロプラム臭化水素酸塩１．４４ｇが得られる。
例２
５−カルボキシフタリドから出発するシタロプラム臭化水素酸塩の合成
（ａ）２−［［（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５イル）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−プロパノール
塩化チオニル（１８５０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍｌ）との攪拌された混合物に、５−カルボキシフタリド（５２５ｇ、２．９５モル）を添加する。攪拌された混合物を６時間還流加熱する。塩化チオニルを減圧下に蒸留し、残留物として酸クロライドを生じる。残留物をトルエン（７５０ｍｌ）中に取り、減圧下で濃縮する。残留物をトルエン（２×４５０ｍｌ）中に取り、減圧下で濃縮し、ついでテトラヒドロフラン（２５００ｍｌ）中に取る。
【００６９】
５℃でテトラヒドロフラン（１３００ｍｌ）中に２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（８００ｇ、８．９７モル）を有する溶液に、酸クロライドの溶液を滴加し、温度を５〜１０℃に保つ。ついで混合物を約２０℃で２時間攪拌する。混合物はアルカリ性であるように調節され、ついで溶剤を５０℃で減圧蒸発させる。残留物を脱イオン水（２４００ｍｌ）中に取り、１時間攪拌する。固体生成物を濾過によって単離し、脱イオン水で洗浄する。生成物を５０℃で減圧乾燥する。収量：５７０ｇ（７７％）。これは融点１５６−１５８℃及び純度（ＨＰＬＣ、ピーク面積）≧９０％を有する。
（ｂ）４，４−ジメチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキサゾリン
０℃で攪拌された塩化チオニル（８００ｍｌ）に、１０℃以下に温度を保ちながら、２−［［（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５イル）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−プロパノール（５６０ｇ、２．２５モル）を滴加する。温度を上昇させ、ついで混合物を２８〜３０℃で５時間加熱する。塩化チオニルを６０℃で減圧下に蒸留する。残留物をトルエン（２×７００ｍｌ）に取り、６０℃で減圧下に濃縮する。固体を濾過し、トルエン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、減圧で乾燥する。生成物を脱イオン水（３０００ｍｌ）に懸濁させる。懸濁液を冷却し、ｐＨを２８％アンモニア水（１０００ｍｌ）の添加によって塩基性ｐＨに調整する。生成物を濾過し、脱イオン水で洗浄し、５０℃で減圧乾燥する。収量：４０７ｇ（７８％）。これは融点１０９−１１１℃及び純度（ＨＰＬＣ、ピーク面積）≧９５％を有する。
（ｃ）４，４−ジメチル−２−［３−ヒドロキシメチル−４−「４−フルオロ−α−ヒドロキシ−α−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンジル］フェニル］オキサゾリン
窒素雰囲気下に、テトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中に４，４−ジメチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキサゾリン（１３５ｇ、０．５８モル）（工程（ｂ）で得られた）を有する溶液を−１５℃で攪拌する。ついでテトラヒドロフラン（１１３０ｇ）中の２０％ｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド溶液を−１５〜−１０℃に温度を保ちながら徐々に添加する。温度を５〜１０℃に上げ、１時間５〜１０℃で保つ。ＨＰＬＣによるコントロールは、出発化合物の量が１％（面積）より少ないことを証明する。ついで攪拌された溶液を−５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（４３０ｇ）中の３０％（３−（ジメチルアミノ）プロピル）マグネシウムクロライド溶液を−５〜−２℃に温度を保ちながら徐々に添加する。温度を５〜１０℃に上げ、１時間５〜１０℃で保つ。ＨＰＬＣによるコントロールの後、反応中間体の残留物は５％より少ない（面積）を示し、１５％塩化アンモニウム溶液（約１０００ｇ）を徐々に添加し、混合物を３０分間攪拌する。相を分離し、下相をトルエン（１０００＋７００ｍｌ）で抽出する。ついで脱イオン水（１０５０ｍｌ）を上相に添加し、ｐＨを酢酸の添加で５〜６に調整する。溶剤を５０℃で減圧蒸発させて、残留水相にトルエン抽出物を添加する。冷却後、混合物のｐＨを３０％アンモニア水で９〜１０に調整する。相を分離し、水相をトルエン（３００ｍｌ）で抽出する。有機相を一緒にし、酢酸（６６０ｍｌ）と脱イオン水（１０５０ｍｌ）の混合物をこれに添加する（最終ｐＨ約４．２）。相を分離し、水相を回収し、脱色する木炭を用いて処理し、濾過する。この濾過されたトルエン溶液（１２００ｍｌ）を１０〜１５℃に冷却し、懸濁液のｐＨを３０％アンモニア水の添加によってｐＨ１０に調整する。相を分離し、水相をトルエン（３００ｍｌ）で抽出する。トルエン相を一緒にし、脱イオン水（１５０ｍｌ）で洗浄する。生成物を３時間環境温度で、その後５℃で１５時間結晶化させる。生成物を濾過し、無水トルエンで洗浄する。収量：１５４ｇ
生成物の別の量１８ｇが母液から回収される。
【００７０】
全収量：１５４＋１８ｇ（７１％）。これは純度（ＨＰＬＣ、ピーク面積）≧９５％を有する。
（ｄ）４，４−ジメチル−２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン
塩化メチレン（２２００ｍｌ）中に４，４−ジメチル−２−［３−ヒドロキシメチル−４−「４−フルオロ−α−ヒドロキシ−α−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンジル］フェニル］オキサゾリン（１４１ｇ，０．３４モル）（工程（ｃ）の最後に得られた）を有する攪拌された溶液に、トリエチルアミン（２００ｍｌ）を添加する。攪拌された混合物を５℃に冷却し、５〜７℃の温度を保ちながら塩化メチレン（４００ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（４０ｍｌ、０．５１５モル）を有する溶液を添加する。温度を２５℃にし、混合物を２時間この条件下で維持する。混合物を冷却し、０．１ＮＮａＯＨ溶液（１０００ｍｌ）を添加する。相を分離し、有機相を脱イオン水（３×１０００ｍｌ）で洗浄する。有機相を５０℃で減圧下に濃縮して、油状残留物が生じる。収量：１３０ｇ（９６％）。これは純度（ＨＰＬＣ、ピーク面積）≧８５％を有する。
（ｅ）シタロプラム臭化水素酸塩
５℃でピリジン（１０００ｍｌ）中に４，４−ジメチル−２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン（２８７ｇ、０．７２４モル）を有する攪拌された溶液に、オキシ塩化リン（１３５ｍｌ、１．４７４モル）を温度を５〜１０℃で保ちながら徐々に添加する。混合物を３〜４時間還流加熱（１１５〜１１６℃）する。混合物を約１０℃に冷却し、脱イオン水（３２００ｍｌ）で処理し、ｐＨを２８％アンモニア水（８００ｍｌ）の添加によってｐＨ約９に調整する。生成物をトルエン（１５００＋１０００＋５００＋５００ｍｌ）で抽出し、一緒にされた有機相を木炭で脱色する。有機相を６０〜７０℃で減圧下に濃縮して、油状残留物を生じさせ、これにアセトン（３０００ｍｌ）を添加する。アセトン溶液を１０℃に冷却し、４８％ＨＢｒ６０ｍｌで処理し、ｐＨ値４〜５にする。溶剤を減圧下に蒸発させて、残留物をアセトン（８００ｍｌ）中に取る。混合物を４０〜５０℃に加熱し、その後５℃に冷却する。５℃で１５時間後、生成物を濾過し、冷アセトン（５００ｍｌ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥させる。純度（ＨＰＬＣ、ピーク面積）≧９０％を有するシタロプラム臭化水素酸塩１７５〜１８０ｇが得られる。
【００７１】
純度（ＨＰＬＣ、ピーク面積）≧９０％を有する生成物の別の量１５ｇが母液から回収される。
【００７２】
収量：１９０〜１９５ｇ（６５〜６７％）。これは純度（ＨＰＬＣ、ピーク面積）≧９０％を有する。
（ｆ）シタロプラム臭化水素酸塩の結晶化
シタロプラム臭化水素酸塩（１９０ｇ）と脱イオン水（３８０ｍｌ）の混合物を、すべての固体が溶解されるまで５０〜６０℃で加熱する。溶液を木炭（１２ｇ）で処理し、濾過し、脱イオン水（５０ｍｌ）で洗浄する。濾過された溶液を２０℃に冷却し、５時間環境温度で、ついで５℃で１５時間攪拌する。結晶を濾過し、冷水（２００ｍｌ）で洗浄し、４時間６０℃で減圧乾燥する。
例３
シュウ酸シタロプラムの製造
塩化チオニル（２０ｍｌ）中に４，４−ジメチル−２−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］オキサゾリン（２．３ｇ、０．００５８モル）を有する攪拌された溶液を３時間還流加熱する。有機相を減圧下に濃縮し、残留物をトルエン（２０ｍｌ）及び脱イオン水（２０ｍｌ）に取り、混合物のｐＨをＮａＯＨ（２Ｎ）水溶液の添加によって約９に調整する。相を分離し、有機相を集め、脱イオン水（２×１０ｍｌ）で洗浄する。
【００７３】
有機相を減圧下に濃縮し、油状残留物が残存する。１．８ｇ。そのシュウ酸塩をアセトンから沈殿させる。
例４
４，４−ジメチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキサゾリン（ワンポット法）
塩化チオニル（２５ｍｌ、０．３４４モル）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２ｍｌ）の混合物に、５−カルボキシフタリド（５ｇ、０．０２８モル）を添加する。攪拌された混合物を３０分間６０℃で加熱し、ついで還流させ（約８０℃）、６時間この条件で維持する。塩化チオニルを減圧で蒸留して、約９０℃の内部温度にする。濃縮された混合物をトルエン（２５ｍｌ）に取り、減圧で蒸留し、残留物が残存する。これを再度トルエン（１０ｍｌ）で２回取り、溶液を濃縮する。残留する酸クロライドをテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に取り、完全な溶解が得られるまで混合物を６０℃で加熱する。テトラヒドロフラン中に酸クロライドを有する溶液を微粒子化された無水炭酸カリウム（５ｇ、０．０３６モル）、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（３．０６ｍｌ，０．０３２モル）及び約０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に温度を５〜１０℃に保ちながら滴加する。この条件下で約３０分間後、完全なアミド形成を証明するためにＨＰＬＣによるコントロールが行われる。混合物を０〜３℃に冷却し、塩化チオニル（２ｍｌ、０．０２７モル）を混合物に滴加する。添加の終了後、ＨＰＬＣによるコントロールはアミドの閉環が完了したのを確認する。この混合物に脱イオン化水５０ｍｌを５〜１０℃で徐々に添加する。有機溶剤を減圧で蒸留し、ｐＨを２５％アンモニアで５に調整する。混合物を１時間５０℃で加熱し、ついでこの温度を約２０℃に下げ、２時間この値で保ち、１０〜１５℃に下げ、混合物をこの条件下で１時間維持する。混合物を攪拌によって分散させ、ついで濾過し、水洗し、４０℃で減圧乾燥する。収量：生成物３．８７ｇ。総収率：５９．８％．
例５
４，４−ジメチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキサゾリン（ワンポット法）
アセトン（４０ｍｌ）を攪拌し、５−カルボキシフタリド（２ｇ、０．０１１モル）を約２０℃で添加する。混合物を−１０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（１．１８ｇ，０．０１２モル）を添加する。添加の終了時に、アセトン（３．５０ｍｌ）中にトリエチルアミン（１．５６ｍｌ，０．０１１モル）を有する溶液を混合物の温度を−１０℃又はそれ以下に維持しながら添加する。混合物の温度を１０〜１３℃に上げ、３０分後−１０℃にし、アセトン（５ｍｌ）中に２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（３．０ｇ、０．０４３モル）を有する溶液を混合物に迅速に添加する。温度を１５〜２０℃に上げ、これによってＨＰＬＣによって確認しながら反応が終了する。−５℃に冷却され、得られた混合物に塩化チオニル（２．５ｍｌ，０．０３４モル）を添加し、温度を約２０℃に上げ、３０分後閉環が終了する。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物が残存し、これを水（２０ｍｌ）で処理する。混合物を再度濃縮し、別の量の水（１０ｍｌ）を残留物に添加し、ｐＨを２５％アンモニアの添加によって塩基性にし、混合物を５℃に冷却する。生成物を濾過し、水洗し、減圧で乾燥する。収量：１．７０ｇ．総収率：６６．８％。