(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマー、コモノマーおよび架橋剤に由来するモノマー単位を含んでなる架橋ポリマーのハイドロゲルであって、
該マクロモノマーが、一般式（Ｉ）
【化１】
0003985087.tif 000017
［上式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素原子またはメチル基を表し、Ｌは式
−ＣＯＮＨ−で表される連結基であり、そしてｎは５〜１,０００のいずれかの整数である。］で表され、
該コモノマーがメタクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、ビニルアルコール、メタクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸アルキル、アクリル酸アルキルおよびＮ−ビニルピロリドンからなる群より選ばれ、そして
該マクロモノマーに由来する反復単位が該コモノマーに由来する反復単位１００重量部に対して１０〜２０重量部の割合で含まれている、
ことを特徴とするハイドロゲル。
【請求項２】
コモノマーがメタクリル酸２−ヒドロキシエチルである請求項１記載のハイドロゲル。
【請求項３】
架橋剤が、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、エチレングリコールビスアクリレート、エチレンビスメタクリレート、ジエチレングリコールビスアクリレート、ジエチレングリコールビスメタクリレート、トリエチレングリコールビスアクリレート、トリエチレングリコールビスメタクリレート、テトラエチレンビスアクリレート、テトラエチレンビスメタクリレート、ネオペンチルグリコールビスアクリレート、ネオペンチルグリコールビスメタクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、ジビニルスルホンおよびジビニルエーテルからなる群より選ばれる１種以上である請求項１または２記載のハイドロゲル。
【請求項４】
架橋剤が、親水性ポリマー鎖を有するマクロマーが、テトラエチレンビスメタクリレートである、請求項１〜３のいずれかに記載のハイドロゲル。
で表される請求項１〜７のいずれかに記載のハイドロゲル。
【請求項５】
親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマー、コモノマーおよび架橋剤を含んでなるハイドロゲルを製造するための組成物であって、
該マクロモノマーが、一般式（Ｉ）
【化２】
0003985087.tif 000018
［上式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素原子またはメチル基を表し、Ｌは式
−ＣＯＮＨ−で表される連結基であり、そしてｎは５〜１,０００のいずれかの整数である。］で表され、
該コモノマーがメタクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、ビニルアルコール、メタクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸アルキル、アクリル酸アルキルおよびＮ−ビニルピロリドンからなる群より選ばれ、そして
該マクロモノマーに由来する反復単位が該コモノマーに由来する反復単位１００重量部に対して１０〜２０重量部の割合で含まれており、かつ、
架橋剤が全モノマー当り０．２〜５モル％含まれる、ことを特徴とする上記組成物。
【請求項６】
コンタクトレンズ形成用の鋳型内で硬化するために使用される請求項５記載の組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載のハイドロゲルそれ自体から本質的に成るか、或いは該ハイドロゲルを表面に担持するコンタクトレンズ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、親水性ポリマー鎖を有する架橋ポリマーのハイドロゲルに関し、具体的には生体適合性材料、特にコンタクトレンズへの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ハイドロゲルは９０％までの、また、場合によっては９０％を超える水分含有量を示すことができ、水性環境下での界面自由エネルギーを低下できる等の理由から、生体適合性表面を形成するのに用いられてきた。例えば、血液適合性人工器官用材料としてポリマー架橋ハイドロゲルの使用が検討されている。他方、ハイドロゲルは、一般に、機械的性質に劣り、また、調製も困難であることが知られている。そこで、機械的に強い、基材上にハイドロゲルを共有結合せしめる表面グラフト化法が提案された（Ratner et．al.，ACS Symp．Ser，３１，１（１９７６））。かような表面グラフト化法に準じて、コンタクトレンズ基材の表面にアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ピロリドン等をグラフト重合させ、コンタクトレンズ表面の濡れ性を向上させてコンタクトレンズ装用時の異物感を減少させることが図られている（例えば、特開平３−２８８８１７号、特開平２−２７８２２４号公報参照）。さらに、グラフトさせるモノマーに架橋剤を加えて、コンタクトレンズの耐久性を付与することも提案されている（特開平６−４９２５１号公報参照）。しかし、グラフト鎖の導入率、グラフト鎖の鎖長、等を制御するのは必ずしも容易でなく、所望の特性を均質に有する表面を提供することは困難である。
【０００３】
他方、本発明者等の一部は、ある表面上が高い運動性を有するポリマー鎖を有する場合には、それらの鎖のエントロピー弾性により水性媒体中でのタンパク質等の該表面への吸着を抑制しうるとの推測に基づき、ガラス転移点が約４５℃以下にあるポリマーとして、例えば、式
【０００４】
【化４】
0003985087.tif 000002
【０００５】
で表されるスチレンとポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）のマクロモノマーとのランダムコポリマーを提供した［国際公開第９８／０４６０５号（ＷＯ９８／０４６０５）］。こうして生成されるポリマーの中には、上述のガラス転移点が９℃を示し、それで処理された表面は、例えば、スチレンとメタクリル酸２−ヒドロキシエチルコポリマーに比べて血小板の粘着性が有意に低下することも示すものもある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上述のように、調製法には若干に問題があるものの、生体適合性に優れた表面の提供手段のみならず、他方、そのような表面を作製するのに適するポリマーも提案されている。しかし、さらに生体適合性に優れ、所期の設計された構造を有するハイドロゲルの提供に対する欲求は依然として存在する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上述のＷＯ ９８／０４６０５に記載されているマクロモノマーまた、同様の親水性ポリマー鎖を有するものの、エチレン性不飽和基の連結基が改変されたマクロモノマーと、一定のコモノマー、さらに架橋剤との重合によって得ることのできる架橋ポリマーが優れたタンパク質の吸着に対する抵抗性を示し、しかも、適度の水分含有量を示す安定したハイドロゲルを形成しうることを見出した。加えて、該水分含有量のうち、一部の水は、所謂、結合水（通常の融点（氷点）０℃、沸点１００℃（１気圧）を示す自由水と対立する概念で用いている。）として存在しうることも見出した。ハイドロゲル中の含有水分量のうち、結合水が一定量以上存在することは、例えば、かようなハイドロゲルをコンタクトレンズに用いた場合に、コンタクトレンズからの水分の揮散に随伴するといわれるドライアイになる傾向を低減できることが期待できる。
【０００８】
さらに本発明者らは、ＷＯ ９８／０４６０５に記載の親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマーに代え、その他の一定の親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマーも、同様の性質を有するハイドロゲルを提供する場合のあることを見出した。
【０００９】
本発明は、以上のような知見を基礎とするものである。
【００１０】
したがって、本発明は、親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマー、コモノマーおよび架橋剤に由来するモノマー単位を含んでなる架橋ポリマーのハイドロゲルであって、
（Ａ）該ハイドロゲルで形成した表面が、１ｃｍ2当たり約５μｇ以下のウシ血清アルブミン吸着量を示すか、或いは
（Ｂ）水分含有量が約３０重量％以上であり、かつ、該水分含有量のうち約１５％以上が結合水である、
ことを特徴とするハイドロゲル、
に関する。
【００１１】
また、別の態様の発明として、上記ハイドロゲルを製造するための組成物、ならびに該ハイドロゲルそれ自体から本質的に成るか、或いは該ハイドロゲルを表面に担持するコンタクトレンズが、提供される。さらには、上記ハイドロゲルおよびコンタクトレンズを作製するために、特に適する、新規なマクロモノマーも提供される。
【００１２】
【発明の具体的な態様】
本発明に従う架橋ポリマーのハイドロゲルは、記載どおり、架橋ポリマー分子から形成されるハイドロゲルを意味しており、非架橋ポリマー（例えば、非架橋ブロックコポリマー、ランダムコポリマー、もしくはグラフトコポリマー等）から形成されるハイドロゲルは除外されている。そして、該架橋ポリマーは、親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマー、コモノマーおよび架橋剤（または架橋性モノマー）の少なくとも３種のモノマーから製造される。本発明の目的上、該架橋ポリマーは、周囲条件（室温で、大気圧、通常の温度）下で、ほぼ最高の水分含有量となるように形成したハイドロゲルが、
（Ａ）該ハイドロゲルで形成した表面が、１ｃｍ2当たり約５μｇ以下のウシ血清アルブミン吸着量を示すか、或いは
（Ｂ）水分含有量が約３０重量％以上であり、かつ、該水分含有量のうち約１５％以上が結合水である、
性質を有するものであれば、マクロモノマー、コモノマーおよび架橋剤の種類や、それらの配合割合を問うことなく、本発明の範囲内に入るものと理解されている。上記の（Ａ）および（Ｂ）に記載する性質を併せもつハイドロゲルは、殊に、涙中のタンパク質の吸着に対して強い抵抗性を示すとともに、総水分含有量のうち、一定量以上を結合水が占め、ドライアイになる傾向を低減することが期待されるので、コンタクトレンズ用材料として極めて優れていることが確認された。本発明は、ハイドロゲルがかような新たな性質を併せ持つことに技術的な意義があることを見出したものであって、該性質が発明の重要な構成要件である。なお、これらの性質は、具体的には後述する含水率試験およびタンパク吸着試験に従って決定される値が基準である。
【００１３】
該架橋ポリマーのモノマー単位の一つである。親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマーは、生体適合性材料の技術分野で親水性ポリマー鎖を提供しうるものとして既知のまたはそれらに類するものであって、本発明の目的に沿うものであれば、いかなる種類のものであってもよい。限定するものでないが、このようなポリマー鎖としては、それぞれ次のポリマーに相当する鎖（モノマー単位を併記する。）を挙げることができる：
ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）
【００１４】
【化５】
0003985087.tif 000003
【００１５】
ポリ（アクリル酸２−ヒドロキシエチル）
【００１６】
【化６】
0003985087.tif 000004
【００１７】
ポリ（エチレンオキシド）
【００１８】
【化７】
0003985087.tif 000005
【００１９】
ポリ（ビニルアルコール）
【００２０】
【化８】
0003985087.tif 000006
【００２１】
ポリ（オキサゾリン）
【００２２】
【化９】
0003985087.tif 000007
【００２３】
ポリ（アクリルアミド）
【００２４】
【化１０】
0003985087.tif 000008
【００２５】
ポリ（メタクリルアミド）
【００２６】
【化１１】
0003985087.tif 000009
【００２７】
ポリ（Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド）
【００２８】
【化１２】
0003985087.tif 000010
【００２９】
ポリ（Ｎ,Ｎ−ジメチルメタクリルアミド）
【００３０】
【化１３】
0003985087.tif 000011
【００３１】
ポリ（ビニルピロリドン）
【００３２】
【化１４】
0003985087.tif 000012
【００３３】
本発明のマクロモノマーは、上記ポリマー鎖の片末端にエチレン性不飽和基を有する。このような不飽和基は、相当するマクロモノマーがラジカル重合しうるように、必要により、適当な連結基を介して結合しているものであれば、いかなる重合性基であってもよく、限定されるものでないが、連結基と併せて次の一般式で表すことができる。
【００３４】
【化１５】
0003985087.tif 000013
【００３５】
式中、Ｒ1は、水素原子またはメチル基を表し、そして
Ｌは、式−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、
【００３６】
【化１６】
0003985087.tif 000014
【００３７】
または−ＣＨ2Ｏ−を表す。
【００３８】
以上のマクロモノマーは、それ自体公知の方法、例えば、対応するリビングポリマーの末端処理によるか、或いは、適当な上記一般式で表される基を導入できるリビングアニオン重合の開始剤を用い、上記ポリマー鎖を誘導できるモノマーをリビング重合することにより、都合よく製造することができる。一部のマクロモノマーについてＷＯ ９８／０４６０５を参照されたい。このようなマクロモノマーのうち、後の架橋反応を伴う重合を行うのに好適なものとしては、上記一般式の連結基が−ＣＯＮＨ−であるものを挙げることができる。そして、親水性ポリマー鎖がポリ（メタリル酸またはアクリル酸２−ヒドロキシエチル）であるマクロマーは、
一般式（Ｉ−ａ）：
【００３９】
【化１７】
0003985087.tif 000015
【００４０】
［上式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素原子またはメチル基を表し、そしてｎは５〜１,０００のいずれかの整数である。］
で表されるマクロモノマーが、本発明の目的上、特に、好ましく使用できる。
【００４１】
一般式（Ｉ−ａ）で表されるマクロモノマーは、本発明者の知る限り、文献未載の新規化合物であり、本発明の態様の一つである。かようなマクロモノマーは、Ｒ1が水素原子でＲ2がメチル基を表すものの製造について後述するが、次の反応スキームに従って都合よく製造できる。
【００４２】
反応スキーム：
【００４３】
【化１８】
0003985087.tif 000016
【００４４】
（上記各式中、Ａｌｋはアルキル基を表し、Ｒ1およびＲ2は独立して水素原子またはメチル基を表し、Ｒはメチル基を表す。）
親水性ポリマー鎖が上記ポリ［（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル］以外のポリマー鎖をもつマクロモノマーも、上記反応スキームに沿って、それぞれの相当するモノマー単位を誘導しうるモノマーを用いて、容易に製造することができる。例えば、ポリ（ビニルアルコール）は、上記反応スキームの（メタ）アクリル酸２−トリメチルシロキシエチルに代え、酢酸ビニルを用い前駆体たるポリ（酢酸ビニル）を生成した後、その加水分解を介してモノマー単位がビニルアルコール：−（ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ））−であるマクロモノマーとする。かような製造方法によれば、目的とする極めて狭い重合度を有する単分散性ポリマー鎖を得ることができ、これらのマクロモノマーを用いて得られるハイドロゲルのタンパク質吸着性や水分含有量（結合水の割合を包含する）を調整することを容易にする。
【００４５】
本発明に従う架橋ポリマーは、さらにコモマーを含む。かようなコモノマーは、前記マクロモノマーとランダムに共重合し、かつ本発明の目的に沿ったハイドロゲルを製造できるものであれば、いかなるモノマーであってもよい。限定されるものでないが、かようなモノマーの典型的なものとしては、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、ビニルアルコール、メタクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸アルキル、アクリル酸アルキル、Ｎ−ビニルピロリドン、スチレンおよびα−メチルスチレンを挙げることができ、これらの１種以上を同時に使用してもよい。好ましくは、上記マクロモノマーを構成するモノマー単位と同一のモノマー単位を誘導するコモマーを使用する。なお、上記コモマー中の「アルキル」は、炭素原子数１〜２０、好ましくは１〜６の直鎖または分岐アルキルであることができる。
【００４６】
さらに本発明に従う架橋ポリマーは、架橋剤を含む。架橋剤は、上記マクロモノマーおよびコモノマーと一緒になって、架橋ポリマーを製造できる重合性のジ−（もしくはビス−）またはポリ−エチレン性不飽和基を有するそれ自体当該技術分野で公知の架橋剤を使用することができる。限定されるものでないが、このような架橋剤の典型的なものとしては、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、エチレングリコールビスアクリレート、エチレンビスメタクリレート、ジエチレングリコールビスアクリレート、ジエチレングリコールビスメタクリレート、トリエチレングリコールビスアクリレート、トリエチレングリコールビスメタクリレート、テトラエチレンビスアクリレート、テトラエチレンビスメタクリレート、ネオペンチルグリコールビスアクリレート、ネオペンチルグリコールビスメタクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、ジビニルスルホンおよびジビニルエーテルを挙げることができる。
【００４７】
本発明に従うハイドロゲルは、架橋ポリ−を製造するのに使用するマクロモノマー、コモノマーおよび架橋剤の種類によって、所期の性質を有するものを得るための混合比が変動するので、それらの好適な混合比を限定することができない。しかし、当業者であれば、後述する実施例に示す架橋ポリマーの組成を参照し、そして必要があれば得られるハイドロゲルの性質についての後述の試験方法を実施した結果を利用して、それぞれ、好適な混合比を決定できるであろう。なお、参考までに、マクロモノマーとして、実施例２に記載の末端にアクリルアミドを導入したポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）（以下、ＰＨＥＭＡマクロモノマーという場合あり）を、コモノマーとしてメタクリル酸２−ヒドロキシエチルを、そして架橋剤としてテトラエチレングリコール−ビス−メタクリル酸エステルを用いる場合には、マクロモノマーを１〜５０モル％、コモノマーを５０〜９９モル％および架橋剤を０〜５モル％の範囲で選ぶことができる。これらの各モノマー類の重合は、通常のラジカル重合条件下で容易に行うことができ、そして目的の架橋ポリマーを得ることができる。このような重合は、特定の鋳型、例えば、それ自体公知のコンタクトレンズ作製用の鋳型内で行うこともできる。
【００４８】
したがって、本発明に従えば、さらなる別の態様の発明として、片末端にエチレン性不飽和基を有し、かつ親水性ポリマー鎖を有するマクロモノマー、エチレン性不飽和基を有するコモノマーおよびエチレン性不飽和基を２個以上有する架橋剤を含んでなる架橋ポリマーまたはハイドロゲルを製造するための組成物が提供される。各モノマーの具体例および好適例については、それぞれ上述した説明が、そのまま適用できる。
【００４９】
かような組成物は、必要により、当該技術分野で常用されている重合促進剤、その他の重合に役立ちうる成分を含めることができ、そして熱、放射線その他のエネルギーに曝露することによって、安定な機械的強度を有し、かつ生体適合性（特に、コンタクトレンズとしての使用する上で好都合な特性）を有する所定の形状のハイドロゲルを、提供することができる。
【００５０】
【実施例】
以下、説明を簡潔にする目的で、本発明の特定の例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
【００５１】
実施例１  ＰＨＥＭＡマクロモノマーの合成
Ａｒ下、１００ｍＬナスフラスコに溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ １０ｍＬ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ；３.３０ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ｎ・ＢｕＬｉ；３.３０ｍｍｏｌ）を加えて、−５０℃に保持した。その後メタクリル酸（２−トリメチルシロキシエチル）（ｐｒｏＨＥＭＡ；７６ｍｍｏｌ）を加え、１分間重合させ、蒸留水により反応を停止させた。この溶液をエバポレートした後、メタノールを加え白濁溶液とした。ここに５Ｎ ＨＣｌを加え無色透明となった時点で脱保護の完了とし、ＮＨ4ＯＨで中和した。精製するために再びエバポレートし少量のＭｅＯＨに溶解させ、この溶液を０℃の蒸留水中で撹拌し、遠心分離により回収した。これを２度繰り返し、２日間減圧乾燥して白色の粉体を得た。末端への１級アミノ基の導入は蛍光試薬で定量的に導入されていることを確認した。得られたＰＨＥＭＡの分子量及びその分布はサイズ分画クロマト（ＳＥＣ）から４,３００及び１.５と求まった。
【００５２】
次に得られたアミノ末端ＰＨＥＭＡをエタノール中で１０倍ｍｏｌ量のＮ−アクリロキシスクシイミドと５０℃、２４時間反応させることにより末端にアクリルアミド基を有するＰＨＥＭＡマクロモノマーを得た。これをエバポレートし上と同様に精製した。末端への２重結合の導入はＮＭＲにより定量的に導入されていることを確認した。
【００５３】
実施例２  自由鎖を有するＰＨＥＭＡゲルの調製
メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ ５ｇ）と先に合成したＰＨＥＭＡマクロモノマー（ＨＥＭＡの１０、２０、３０および４０ｗｔ％）のそれぞれとをエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、架橋剤としてテトラエチレングリコール２メタクリル酸エステル（０.２ｍｏｌ％）、開始剤としてα,α1−アゾビスイオソブチロニトリル（０.５ｍｏｌ％）を加え、ガラスプレートの間に注入して６０℃で１６時間反応させた。得られたゲルを水中に投入することにより溶媒交換を行い、サンプルを得た。
【００５４】
実施例３  含水率試験
得られた各ゲルの含水率をＤＳＣ及びＴＧで測定したところ結果を図１に示す。図１からＰＨＥＭＡマクロモノマー含量が３０ｗｔ％になるまで徐々に含水率が上昇した。しかしながら１０ｗｔ％では自由水含量がほとんどＰＨＥＭＡとほとんど変化なかった。
【００５５】
実施例４  タンパク吸着試験
得られたゲル表面へのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に対する吸着試験を行ったところＰＨＥＭＡマクロモノマー含量１０ｗｔ％でＰＨＥＭＡに比べて極めてＢＳＡ吸着が抑制されていることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例２で得られる各ハイドロゲルの含水率（■）、自由水含量（○）および結合水含量（●）を示すグラフである。
【図２】実施例２で得られる各ハイドロゲル表面へのウシ血清アルブミンの吸着量を示すグラフである。
【図１】
0003985087.tif 000019
【図２】
0003985087.tif 000020