(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0003914276.tif 000007
「式中、Ｒ１は、保護されていてもよいアミノ基を；Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基を；Ｒ３は、保護されていてもよいカルボキシル基またはカルボキシラト基を；Ｒ４は、ハロゲン原子、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ハロゲノアルキルスルホニル、アミノアルキルカルボニルもしくはイミドイル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアミノ基、トリアルキルアンモニオ基、アルキルカルバモイル基、アジド基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノアルキルチオ基、アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基、ハロゲノアルキル基を；Ａは、アルキレンまたはアルケニレン基を；Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＣＸ（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す）を；〜は、シンもしくはアンチ異性体またはそれらの混合物を示す。」
で表されるセファロスポリン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なセファロスポリン誘導体またはその塩、さらに詳しくは、一般式［１］
【化２】
0003914276.tif 000002
「式中、Ｒ1は、保護されていてもよいアミノ基を；Ｒ2は、水素原子または置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基を；Ｒ3は、保護されていてもよいカルボキシル基またはカルボキシラト基を；Ｒ4は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ハロゲノアルキルスルホニル、アミノアルキルカルボニルもしくはイミドイル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアミノ基、トリアルキルアンモニオ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、アジド基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノアルキルチオ基、アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基、ハロゲノアルキル基、アルキルもしくはオキソ基で置換されていてもよい複素環式基またはカルバモイルもしくはアルキルカルバモイル基で置換されていてもよい複素環式チオ基を；Ａは、アルキレンもしくはアルケニレン基または結合手を；Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＣＸ（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す）を；〜は、シンもしくはアンチ異性体またはそれらの混合物を示す。ただし、Ａが、結合手の場合、Ｒ4は、チエニル、ピロリジニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル基またはＮ−アルキルピリジニオ基である。」
で表されるセファロスポリン誘導体またはその塩に関する。
本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有しているとともに、低毒性で人および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】
従来、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有する種々のセファロスポリン系抗生物質が開発されている。しかし、抗菌活性についてはいまだ不十分である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況下において、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有するセファロスポリン誘導体の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った結果、セフェム環の３位に置換基を有するスルホニルメチル基が結合する一般式［１］で表される新規なセファロスポリン誘導体またはその塩が、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらないかぎり、ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびウンデシルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1〜12アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1〜6アルキル基を；アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンおよびデカメチレンなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜12アルキレン基を；低級アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜6アルキレン基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2〜6アルケニル基を；アルケニレン基とは、たとえば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、オクテニレンおよびデカテニレンなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ2〜12アルケニレン基を；低級アルケニレン基とは、たとえば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ2〜6アルケニレン基を；低級アルキニル基とは、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2〜6アルキニル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3〜6シクロアルキル基を；シクロアルケニル基とは、たとえば、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどのＣ4〜6シクロアルケニル基を；
【０００６】
アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイルもしくはドデカノイルなどのＣ2-12アルカノイル基、ベンゾイルもしくはナフトイルなどのアロイル基およびニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルもしくはフロイル基などの複素環カルボニル基などを；低級アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルまたはヘキサノイルなどのＣ2-6アルカノイル基などを；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシおよびウンデシルオキシなどのＣ1-12アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシ基を；アリール基とは、たとえば、フェニルおよびナフチル基を；アルアルキル基とは、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチル基を；ハロゲノアルキル基とは、ハロゲン原子で置換されたアルキル基（ハロゲン原子およびアルキルは、上記したハロゲン原子およびアルキル基を示す。）を；ハロゲノ低級アルキル基とは、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基（ハロゲン原子および低級アルキルは、上記したハロゲン原子および低級アルキル基を示す。）を；アミノ低級アルキル基とは、ＮＨ2−低級アルキル基（低級アルキルは、上記した低級アルキル基を示す。）を；
【０００７】
低級アルキルチオ基とは、低級アルキル−Ｓ−基（低級アルキルは、上記した低級アルキル基を示す。）を；低級アルケニルチオ基とは、低級アルケニル−Ｓ−基（低級アルケニルは、上記した低級アルケニル基を示す。）を；シクロアルキルチオ基とは、シクロアルキル−Ｓ−基（シクロアルキルは、上記したシクロアルキル基を示す。）を；シクロアルケニルチオ基とは、シクロアルケニル−Ｓ−基（シクロアルケニルは、上記したシクロアルケニル基を示す。）を；アリールチオ基とは、アリール−Ｓ−基（アリールは、上記したアリール基を示す。）を；アミノアルキルチオ基とは、アミノ基で置換されたアルキル−Ｓ−基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）を；アミノ低級アルキルチオ基とは、アミノ基で置換された低級アルキル−Ｓ−基（低級アルキルは、上記した低級アルキル基を示す。）を；アルキルスルフィニル基とは、アルキル−ＳＯ−基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）を；低級アルキルスルフィニル基とは、低級アルキル−ＳＯ−基（低級アルキルは 、上記した低級アルキル基を示す。）を；アルキルスルホニル基とは、アルキル−ＳＯ2−基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）を；低級アルキルスルホニル基とは、低級アルキル−ＳＯ2−基（低級アルキルは、上記した低級アルキル基を示す。）を；ハロゲノアルキルスルホニル基とは、ハロゲン原子で置換されたアルキル−ＳＯ2−基（ハロゲン原子およびアルキルは、上記したハロゲン原子およびアルキル基を示す。）を；ハロゲノ低級アルキルスルホニル基とは、ハロゲン原子で置換された低級アルキル−ＳＯ2−基（ハロゲン原子および低級アルキルは、上記したハロゲン原子および低級アルキル基を示す。）を；
【０００８】
アリールオキシ基とは、アリール−Ｏ−基（アリールは、上記したアリール基を示す。）を；アシルオキシ基とは、アシル−Ｏ−基（アシルは、上記したアシル基を示す。）を；低級アルキルスルホニルオキシ基とは、低級アルキル−ＳＯ2−Ｏ−基（低級アルキルは、上記した低級アルキル基を示す。）を；ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基とは、ハロゲン原子で置換された低級アルキル−ＳＯ2−Ｏ−基（ハロゲン原子および低級アルキルは、上記したハロゲン原子および低級アルキル基を示す。）を；アリールスルホニルオキシ基とは、アリール−ＳＯ2−Ｏ−基（アリールは、上記したアリール基を示す。）を；
【０００９】
アルコキシカルボニル基とは、アルコキシ−ＣＯ−基（アルコキシは、上記したアルコキシ基を示す。）を；低級アルコキシカルボニル基とは、低級アルコキシ−ＣＯ−基（低級アルコキシは、上記した低級アルコキシ基を示す。）を；アミノアルキルカルボニル基とは、アミノ基で置換されたアルキル−ＣＯ−（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）を；アミノ低級アルキルカルボニル基とは、アミノ基で置換された低級アルキル−ＣＯ−基（低級アルキルは、上記した低級アルキル基を示す。）を；アルキルカルバモイル基とは、モノまたはジアルキル基で置換されたカルバモイル基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）を；低級アルキルカルバモイル基とは、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基（低級アルキルは、上記した低級アルキル基を示す。）を；アルアルキルオキシカルボニルとは、アルアルキル−Ｏ−ＣＯ−基（アルアルキルは、上記したアルアルキル基を示す。）を；低級アルコキシカルボニルオキシ基とは、低級アルコキシ−ＣＯ−Ｏ−基（低級アルコキシは、上記した低級アルコキシ基を示す。）を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、ＯＨ−低級アルキル基（低級アルキルは、上記した低級アルキル基を示す。）を；
【００１０】
トリアルキルアンモニオ基とは、トリ−アルキル−Ｎ−基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）を；トリ低級アルキルアンモニオ基とは、トリ−低級アルキル−Ｎ−基（低級アルキルは、上記した低級アルキル基を示す。）を；イミドイル基とは、ホルムイミドイルおよびアルキル−Ｃ（＝ＮＨ）−基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）を；Ｎ−アルキルピリジニオ基とは、アルキル基で４級化されたピリジル基（アルキルは、上記したアルキル基を示す。）を；Ｎ−低級アルキルピリジニオ基とは、低級アルキル基で４級化されたピリジル基（低級アルキルは、上記したアルキル基を示す。）を；
【００１１】
複素環式基とは、たとえば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プルニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環式基を；複素環式チオ基とは、複素環式−Ｓ−基（複素環式基は、上記した複素環式基を示す。）を；それぞれ意味する。
【００１２】
以下、一般式［１］の化合物を詳細に説明する。
Ｒ1におけるアミノ基の保護基、Ｒ3におけるカルボキシル基の保護基および製造中間体において用いられるヒドロキシル基の保護基としては、従来、セフェム系化合物の分野で通常知られているアミノ保護基、ヒドロキシル保護基およびカルボキシル保護基が挙げられ、具体的には、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups in Organic Synthesis セオドラ・ダブリュー・グリーン（Theodora.W.Green）著、（1981年）ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, Inc.）］および特公昭60-52755号などに記載されている以下のような各保護基が挙げられる。
【００１３】
(1)アミノ基の保護基。
トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp−トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基並びにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基。
【００１４】
(2)カルボキシル保護基
メチル、エチル、n-プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジルおよびビス（p−メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−ブロモベンゾイルメチルおよびp−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアルキルカルボニルオキシアルキル基；メトキシカルボニルオキシメチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルなどのアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルなどのシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基。
【００１５】
(3)ヒドロキシル保護基
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニルなどの置換もしくは無置換のアル低級アルキルオキシカルボニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニルおよび２−フルフリルオキシカルボニルなどの置換もしくは無置換の低級アルキルオキシカルボニル基；１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなど複素環式オキシカルボニル基；アリルオキシカルボニルなどの低級アルケニルオキシカルボニル基；Ｓ−ベンジルチオカルボニル基；アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリフェニルメチルなどのアル低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp−トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ2のアルキルおよびシクロアルキル基は、オキシム基にアルキル基あるいはシクロアルキル基を有するセファロスポリン分野で通常知られている該基の置換基、たとえば、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、カルボキシル基、イミノ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、スルホ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、アリールチオ基、アルアルキルオキシカルボニル基、アミジノ基、ホルムアミジノ基、カルバモイル基、ウレイド基、アジド基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、複素環式チオ基および複素環式基などから選ばれる一種以上の基で置換されていてもよい。
また、Ｒ2のアルキルおよびシクロアルキル基の置換基は、さらにヒドロキシル基、低級アルキル基、イミノ基、ハロゲノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アシル基、カルボキシル基、複素環式チオ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルオキシ基およびシクロアルキル基などから選ばれる一種以上の基で置換されていてもよい。
【００１７】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基のような塩基性基またはカルボキシル、スルホもしくはヒドロキシル基などの酸性基における塩または分子内塩が挙げられる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ酢酸もしくはトルフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸もしくはナフタレン−１,５−ジスルホン酸などのスルホン酸類との塩；またはグルタミン酸もしくはアスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩などが、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジンもしくはＮ−メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基との塩；またはリジンもしくはアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられ、特に薬理学的に許容される塩が好ましい。
また、一般式［１］の化合物およびその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、すべての水和物、溶媒和物および種々の結晶形をも包含するものである。
【００１８】
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。本発明化合物は、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって合成することができる。
【００１９】
【化３】
0003914276.tif 000003
【００２０】
【化４】
0003914276.tif 000004
【００２１】
【化５】
0003914276.tif 000005
【００２２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｙおよび波線は、それぞれ、前記したと同様の意味を有し、Ｒ3aは、Ｒ3と同様の保護されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ5は、水素原子またはアミノ保護基を；並びにＢは、脱離基を、それぞれ示す。］
Ｒ5のアミノ保護基としては、Ｒ1で説明したと同様のアミノ保護基が挙げられる。さらにまた、Ｂの脱離基としては、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００２３】
一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］および［７］は、塩を用いることもでき、それらの塩としては、一般式［１］と同様の塩が挙げられる。
また、一般式［４］および［５］の化合物およびそれらの塩は、反応性誘導体を用いることができる。
【００２４】
一般式［４］の化合物またはその塩の反応性誘導体しては、たとえば、トリメチルシラニル、ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチルシラニル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニル、ジメチルメトキシシラニルもしくはジメトキシシランジイルなどの有機シリル基またはジメトキシホスフィニル、１，３,２−ジオキソホスホラン−２−イル、４−メチル−１,３,２−ジオキソホスホラン−２−イルもしくは１,３,２−ジオキソホスホリナン−２−イルなどの有機リン基が反応部位であるアミノ基に結合した化合物などが挙げられる。
また、一般式［５］の化合物またはその塩の反応性誘導体としては、たとえば、特開昭59-93085号などに記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステル、活性チオロエステルもしくは酸アジドまたは一般式［５］の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
【００２５】
つぎに、一般式［１］の化合物またはその塩の製造法を、前述の製造ルートにしたがって、さらに詳細に説明する。
製造法１
一般式［２］の化合物またはその塩を、一般式［３］の化合物またはその塩と反応させることによって、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。具体的には、脱離基Ｂが、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である一般式［２］の化合物またはその塩を、塩基もしくは脱酸剤の存在下または不存在下、一般式［３］の化合物またはその塩と反応させることによって、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシド；１,３−ジメチルイミダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリアミド；並びにアセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、ナトリウムメトキシド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネンまたはメチルマグネシウムブロミドなどが挙げられる。
また、必要に応じて用いられる脱酸剤としては、たとえば、モレキュラーシーブスおよびプロピレンオキシドなどが挙げられる。
一般式［３］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、等モル以上である。
また、必要に応じて用いられる塩基または脱酸剤の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、0.5〜２倍モルまたは等モル以上である。
反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、−20℃〜100℃で、５分〜50時間実施すればよい。
【００２６】
製造法２
一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体を、塩基の存在下または不存在下、一般式［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体と反応させることにより、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応に用いられる溶媒としては、製造法１で説明したと同様の溶媒が挙げられる。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、ジシクロヘキシルアミン、２,６−ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
一般式［５］の化合物を遊離酸またはその塩の状態で使用するには、適切な縮合剤を用いる。このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミドが挙げられる。
一般式［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体の使用量は、一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体に対して、0.9倍モル以上、好ましくは、0.9〜1.5倍モルである。
反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、−50〜80℃で、５分〜30時間実施すればよい。
【００２７】
製造法３
（１）異性化
一般式［６］の化合物またはその塩を、塩基と反応させることにより、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。この反応は、たとえば、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー［J.Amer.Chem.Soc.］第88巻、第852〜853頁（1966年）に記載の方法またはそれに準じた方法によって実施することができる。
（２）酸化・還元
また、別法として、一般式［６］の化合物またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている酸化反応に付すことによって、一般式［７］の化合物またはその塩に誘導し、ついで一般式［７］の化合物またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている還元反応に付すことにより、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることもできる。これらの酸化・還元反応は、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー［J.Org.Chem］第35巻、第2430〜2433頁（1970年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー［J.Chem.Soc.(C)］第1142〜1151頁（1966年）および特開昭52-48683号などに記載の方法またはそれらに準じた方法によって実施することができる。
【００２８】
上で述べた製造法における一般式［４］もしくは［５］の化合物またはそれらの塩あるいはそれらの反応性誘導体；および一般式［２］、［３］、［６］または［７］の化合物もしくはそれらの塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また、すべての水和物、溶媒和物および種々の結晶形を使用することができる。
また、各方法で得られた一般式［１］の化合物またはその塩を、たとえば、エステル化、加水分解、脱離、アシル化、酸化、還元、ハロゲン化、アルキル化、四級化もしくは置換など有機合成化学上、通常知られた方法に付すことによって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することもできる。
このようにして得られた本発明の一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
【００２９】
ついで、本発明の化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物またはその塩；一般式［３］の化合物またはその塩；一般式［４］の化合物またはその塩；および一般式［６］の化合物またはその塩の製造法について説明する。
（イ）製造法１における原料化合物である一般式［２］の化合物またはその塩は、公知方法またはそれらに準じた方法にしたがって製造することができるが、具体的には、たとえば、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、第22巻、第3915-3918頁（1981年）、特開昭57-165393号およびザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（The Journal of Antibiotics）、第38巻、第1738-1751頁（1985年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法にしたがって得ることができる。また、製造法１における原料化合物である一般式［３］の化合物またはその塩は、公知方法またはそれらに準じた方法にしたがって製造することができるが、具体的には、たとえば、ケミストリー・レターズ（Chemistry Letters）、第2125〜2128頁（1984年）およびシンセシス（Synthesis）、第794〜796頁（1979年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法にしたがって得ることができる。また、これらの文献に記載の反応の他に、さらに、通常のアルキル化反応、置換反応、アシル化反応、酸化反応、還元反応などを応用し、さらに他の目的の原料化合物へ誘導することができる。
（ロ）製造法２および製造法３における原料化合物である一般式［４］および一般式［６］の化合物並びにそれらの塩は、製造法１および自体公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００３０】
以上、説明した本発明化合物の製造法および原料化合物の製造法において、反応部位以外に、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびメルカプト基などの活性基を有する場合、予めこれらの基を常法にしたがって保護しておき、反応後に常法にしたがって脱離してもよい。また、反応終了後、反応目的物は単離することなく、そのままつぎの反応に用いることもでき、また、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製してもよい。
【００３１】
本発明の代表的化合物としては、たとえば、以下の化合物が挙げられる。
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・３−（２−アミノエチル）スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【００３２】
・７−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ジフルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−エトキシカルボニルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・３−［（Ｚ）−（４−アミノブタ−２−エン−１−イル)スルホニルメチル］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−カルバモイルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【００３３】
・３−（２−アミノアセチルアミノエチル)スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−（２−アミノアセチルアミノエチル）スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ヒドロキシエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ヒドロキシエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
【００３４】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ホルミルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ホルミルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルスルホニルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルスルホニルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【００３５】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−トリフルオロメチルスルホニルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−アジドメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・３−［２−［（２−アミノエチル）チオ］エチル］スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・３−［２−［（２−アミノエチル）チオ］エチル］スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・（２'Ｓ，４'Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［２−［（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルピロリジン−４−イル）チオ］エチル］スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
【００３６】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ヒドロキシイミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ヒドロキシイミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキシメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−ヒドロキシプロピル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−メトキシカルボニルエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【００３７】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−ピリジル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−チエニル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（イミダゾール−４−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（ベンゾトリアゾール−５−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［２−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］エチル］スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【００３８】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−シアノメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−メチルスルホニルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ホルムイミドイルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニオエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
【００３９】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニオエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ピロリドン−１−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ピロリドン−１−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−メトキシカルボニルアミノメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メトキシカルボニルアミノメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【００４０】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−トリフルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−カルバモイルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−シクロプロピルオキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−カルバモイルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・３−（２−Ｎ−メチルアミノアセチルアミノエチル)スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
【００４１】
・３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチルアミノエチル）スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−アセチルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルスルホニルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アジドメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・３−［２−［（２−アミノエチル）チオ］エチル］スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・（２'Ｓ，４'Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［２−［（２−カルバモイルピロリジン−４−イル）チオ］エチル］スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
【００４２】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メトキシイミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−カルバモイルエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・３−（３−アミノプロピル）スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−カルボキシエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ベンゾチアゾリル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ピリジル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−（２−チエニル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【００４３】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−シアノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−メチルスルフィニルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−アセトイミドイルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリエチルアンモニオエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−エトキシカルボニルアミノメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【００４４】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ベンゾチアゾリル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−ピリジル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−３−ピリジニオ）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ピリジル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−チエニル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
・７−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−ピリジル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【００４５】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、筋肉、静脈内もしくは点滴注射剤などの形態で経口または非経口投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴または直腸部位への投与など）投与により、１日当たり0.1〜100mg/kgを １回から数回に分割して投与すればよい。
【００４６】
つぎに、本発明の代表的化合物の抗菌作用について説明する。
試験方法
日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERAPY）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）に準じ、増殖用培地で一夜培養した試験菌を106cell/mlに調整し、その１白金耳を、薬剤を含むミュラー ヒントン アガー（Mueller Hinton agar）培地（Difco社製）に接種し、37℃で18〜20時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小限度の薬剤濃度をもってＭＩＣ（μg/ml）とした。その結果を表１に示す。
【００４７】
被験化合物：
Ａ．７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
Ｂ．７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−メチルスルホニルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
Ｃ．７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ヒドロキシイミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
Ｄ．７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−カルバモイルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
Ｅ．７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−ピリジル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【００４８】
【表１】
0003914276.tif 000006
【００４９】
つぎに、本発明化合物の製造法を、具体的に参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、70〜230メッシュ（メルク社製）を、さらに逆相カラムクロマトグラフィーにおける担体は、LC-SORB SP-B-ODS（ケムコ社製）を、それぞれ用いた。また、溶離液における混合比は、すべて容量比である。
【００５０】
参考例１
２−メルカプトベンゾチアゾール3.34gおよびブロモアセトアミド2.76gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン2.00gを５分間を要して滴下した後、室温で30分間攪拌する。反応液にジエチルエーテル30mlおよび水30mlを加え、析出結晶を濾取すれば、［（２−ベンゾチアゾリル）チオ］アセトアミド4.20gを得る。
IR（KBr）cm-1；1675,1615,1455,1425,1305,1225,1010,745,720
【００５１】
同様にして以下の化合物を得る。
・２−（フルオロメチルチオ）ベンゾチアゾール
IR（ニート）cm-1；1465,1430,1320,1210,1005,970,755
・２−（ジフルオロメチルチオ）ベンゾチアゾール
IR（ニート）cm-1；1460,1425,1310,1070,995,780,755
・２−（クロロメチルチオ）ベンゾチアゾール
NMR(CDCl3）δ値；5.35(2H,s),7.20-7.60(2H,m),7.60-8.10(2H,m)
・２−［（２−クロロエチル）チオ］ベンゾチアゾール
NMR(CDCl3）δ値；3.50-4.10(4H,m),7.30-7.60(2H,m),7.70-8.00(2H,m)
・［（２−ベンゾチアゾリル）チオ］酢酸エチルエステル
NMR(CDCl3）δ値；1.26(3H,t,J=6Hz),4.15(2H,s),4.21(2H,q,J=6Hz),7.20-7.6  0(2H,m),7.60-8.10(2H,m)
・（Ｚ）−２−［［４−（ジ−t-ブトキシカルボニルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］チオ］ベンゾチアゾール
NMR(CDCl3）δ値；1.50(18H,s),4.20(2H,d,J=5Hz),4.35(2H,d,J=5Hz),5.50-6.  00(2H,m),7.10-7.60(2H,m),7.60-8.00(2H,m)・２−［（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）チオ］ベンゾチアゾール
IR（KBr）cm-1；1460,1430,995,910,755,730
・（Ｚ）−３−［（２−ベンゾチアゾリル）チオ］プロパ−２−エン酸メチルエステル
IR（KBr）cm-1；1695,1585,1575,1430,1215,1160,990
・２−（メチルチオメチルチオ）ベンゾチアゾール
NMR(CDCl3）δ値；2.27(3H,s),4.48(2H,s),7.20-7.50(2H,m),7.60-8.10(2H,m)
・２−［（２−ヒドロキシイミノエチル）チオ］ベンゾチアゾール
IR（KBr）cm-1；3250,1460,1430,1215,1000,910,760,735
・２−［（トリフェニルメチルベンゾトリアゾール−５−イル）メチルチオ］ベンゾチアゾール
IR（KBr）cm-1；1635,1490,1460,1445,1425,1095,1000,745,700
【００５２】
参考例２
２,２'−ジチオビス（ベンゾチアゾール）3.33gおよび３−ピリジルメタノール1.09gをテトラヒドロフラン20mlに懸濁させ、氷冷下トリ−n−ブチルホスフィン4.54gを５分間を要して滴下した後、室温で30分間攪拌する。反応液に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１：１）で精製すれば、２−［（３−ピリジル）メチルチオ］ベンゾチアゾール1.95gを得る。
IR（KBr）cm-1；1460,1430,995,910,735
【００５３】
同様にして以下の化合物を得る。
・２−［（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）チオ］ベンゾチアゾール
IR（KBr）cm-1；3375,1685,1525,1455,1425,1370,1270,1240,1170,1140,1005,  750,725
・２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ベンゾチアゾール
IR（KBr）cm-1；3345,1460,1425,995,785,755
・２−［（２−ピロリドン−１−イル）メチルチオ］ベンゾチアゾール
IR（KBr）cm-1；1695,1460,1425,1255,995,760,730
・２−［（２−チエニル）メチルチオ］ベンゾチアゾール
IR（KBr）cm-1；1455,1425,1310,1240,995,785,755,725,705
・２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチルチオ］ベンゾチアゾール
IR（KBr）cm-1；1545,1455,1425,1225,990,760
・２−［（トリフェニルメチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル)メチルチオ］ベンゾチアゾール
IR（KBr）cm-1；1465,1445,1430,1245,1045,1000,750,705
・２−［（トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル)メチルチオ］ベンゾチアゾール
IR（KBr）cm-1；1445,1430,1130,1005,765,750,700
【００５４】
参考例３
２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ベンゾチアゾール13.01gを塩化メチレン130mlに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン5.87gおよび塩化トリフェニルメチル16.17gを加えた後、室温で10時間攪拌する。反応液に水50mlを加え、１Ｎ塩酸でpH２に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製すれば、２−［（２−トリフェニルメトキシイミノエチル）チオ］ベンゾチアゾール20.03gを得る。
IR（KBr）cm-1；1490,1445,1430,1215,1160,1000,965,910,760,700
【００５５】
参考例４
２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルチオ］ベンゾチアゾール500mgをテトラヒドロフラン10mlに溶解させ、室温で１Ｍジフェニルジアゾメタンの酢酸エチル溶液2.0mlを加え、同温度で８時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製すれば、２−［（ジフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）メチルチオ］ベンゾチアゾール800mgを得る。
NMR(CDCl3）δ値；4.82(2H,m),7.10-8.00(15H,m)
【００５６】
参考例５
（Ｚ）−３−［（２−ベンゾチアゾリル）チオ］プロパ−２−エン酸メチルエステル1.30gをテトラヒドロフラン20mlに溶解させ、-10℃で1.5Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液を30分間を要して滴下した後、同温度で30分間攪拌する。反応液に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、１Ｎ塩酸でpH２に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にn−ヘキサンを加え、析出結晶を濾取すれば、（Ｚ）−２−［（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）チオ］ベンゾチアゾール1.10gを得る。
IR(KBr)cm-1；1465,1425,1025,1000,965,755
【００５７】
参考例６
２−（クロロメチルチオ）ベンゾチアゾール4.31gおよびヨウ化ナトリウム15.00gをアセトン64mlに溶解させ、加熱還流下１時間攪拌する。反応液に酢酸エチル150mlおよび水150mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジメチルスルホキシド66mlに溶解させ、室温でアジ化ナトリウム1.34gを加えた後、同温度で１時間攪拌する。反応液に酢酸エチル150mlおよび水200mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、２−（アジドメチルチオ）ベンゾチアゾール4.13gを得る。
IR(KBr)cm-1；2105,1465,1425,1310,1240,1000,875,755,725
【００５８】
同様にして以下の化合物を得る。
・２−［（Ｎ−t-ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチルチオ］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1795,1760,1455,1440,1430,1370,1345,1270,1220,1145,1095,    995,760
【００５９】
参考例７
２−［（２−クロロエチル）チオ］ベンゾチアゾール1.70gをジメチルスルホキシド30mlに溶解させ、カリウム−t-ブトキシド0.83gを加えた後、70℃で３時間攪拌する。反応液に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン）で精製すれば、２−（ビニルチオ）ベンゾチアゾール1.60gを得る。
IR(ニート)cm-1；1590,1460,1425,1310,1240,1075,1000,955,755
【００６０】
参考例８
２−［（トリフェニルメチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチルチオ］ベンゾチアゾール750mgを塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下55％３−クロロ過安息香酸960mgを加えた後、室温で２時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取すれば、２−［（トリフェニルメチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチルスルホニル］ベンゾチアゾール660mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1490,1465,1445,1325,1155,760,745,700
【００６１】
同様にして以下の化合物を得る。
・２−（フルオロメチルスルホニル）ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1460,1355,1330,1155,1055,1030,765
・２−（ジフルオロメチルスルホニル）ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1460,1365,1315,1160,1110,1100,765
・２−（ビニルスルホニル）ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1470,1325,1145,765,735
・２−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；3390,1475,1420,1325,1300,1145,1130,1075,1030,1010,755,725
・２−［（メチルスルホニル）メチルスルホニル］ベンゾチアゾール
NMR(CDCl3）δ値；3.32(3H,s),5.90-6.40(2H,bs),7.50-7.90(2H,m),8.20-8.60(2H,m)
・２−［（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）スルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；3340,1700,1520,1465,1330,1310,1250,1155,960,765,705
・（Ｚ）−２−［（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）スルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1470,1320,1145,855,765
・（Ｚ）−２−［［４−（ジ−t−ブトキシカルボニルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］スルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1790,1750,1735,1695,1370,1335,1225,1135,855,765
・［（２−ベンゾチアゾリル）スルホニル］酢酸エチルエステル
NMR(CDCl3）δ値；1.80(3H,t,J=6Hz),4.20(2H,q,J=6Hz),4.57(2H,s),7.50-7.9  0(2H,m),7.90-8.40(2H,m)
・（Ｚ）−３−［（２−ベンゾチアゾリル）スルホニル］プロパ−２−エン酸メチルエステル
IR(KBr)cm-1；1740,1735,1470,1350,1330,1150,760,725
・［（２−ベンゾチアゾリル）スルホニル］アセトアミド
IR(KBr)cm-1；3420,1675,1595,1470,1330,1245,1170,1140,905,765
・２−［（トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルスルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1495,1470,1445,1315,1160,760,700
・２−［（トリフェニルメチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチルスルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1490,1465,1445,1325,1155,1050,760,745,700
【００６２】
参考例９
２−［（３−ピリジル）メチルチオ］ベンゾチアゾール360mgを酢酸５mlに溶解させ、氷冷下過マンガン酸カリウム270mgの水５ml溶液を５分間を要して滴下した後、室温で30分間攪拌する。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ついで酢酸エチル20mlおよび水20mlを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH８に調整し、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出結晶を濾取すれば、２−［（３−ピリジル）メチルスルホニル］ベンゾチアゾール310mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1475,1425,1335,1260,1155,1135,1030,885,760
【００６３】
同様にして以下の化合物を得る。
・２−［（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）スルホニル］ベンゾチアゾールIR(KBr)cm-1；1475,1460,1330,1150,1125,765
・２−［（Ｎ−t−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチルスルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1765,1720,1475,1380,1350,1330,1280,1215,1150,1095,890,765,735
・２−［（２−トリフェニルメトキシイミノエチル）スルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1490,1465,1445,1335,1315,1150,970,760,700
・２−（アジドメチルスルホニル）ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；2120,1470,1420,1335,1265,1140,1025,910,765,725
・２−［（２−ピロリドン−１−イル）メチルスルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1700,1470,1420,1330,1290,1145,880,765
・２−［（トリフェニルメチルベンゾトリアゾール−５−イル）メチルスルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1495,1445,1335,1155,755,745,700
・２−［（ジフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メチルスルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1495,1465,1455,1345,1315,1165,1130,770,725
・２−［（２−チエニル）メチルスルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1470,1330,1145,770,715
【００６４】
参考例１０
２−［（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）スルホニル］ベンゾチアゾール1.06gを塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸1.1mlを加えた後、室温で３時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン0.61gおよび塩化メタンスルホニル0.34gを加えた後、室温で１時間攪拌する。反応液に酢酸エチル30mlおよび水50mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶を濾取すれば、２−［（２−メチルスルホニルアミノエチル）スルホニル］ベンゾチアゾール0.69gを得る。
IR(KBr)cm-1；3195,1470,1310,1140,760
【００６５】
同様にして以下の化合物を得る。
・２−［（２−トリフルオロメチルスルホニルアミノエチル）スルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；3310,1470,1380,1325,1190,1150,760
・２−［（２−ホルミルアミノエチル）スルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；3400,1675,1510,1470,1395,1325,1310,1140,790,765
・２−［（２−t−ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノエチル）スルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；3305,1715,1665,1525,1470,1335,1305,1150,765
【００６６】
参考例１１
２−［（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）スルホニル］ベンゾチアゾール1.40gを塩化メチレン15mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸6.0mlを加えた後、室温で１時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、氷冷下ホルムイミド酸ベンジル塩酸塩0.76gおよびトリエチルアミン0.94gを加えた後、室温で１時間攪拌する。ついで、氷冷下二炭酸ジ−t−ブチル0.90gおよび４−ジメチルアミノピリジン0.06gを加えた後、室温で１時間撹拌する。反応液に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、１Ｎ塩酸でpH２に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製すれば、２−［（２−Ｎ−t−ブトキシカルボニルホルムイミドイルアミノエチル）スルホニル］ベンゾチアゾール0.70gを得る。
NMR(CDCl3）δ値；1.50(9H,s),3.50-4.50(4H,m),7.50-8.40(4H,m),9.08(1H,s)
【００６７】
参考例１２
２−（ビニルスルホニル）ベンゾチアゾール1.00gおよび２−（t−ブトキシカルボニルアミノ）エチルメルカプタン1.00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン0.05gを加えた後、室温で１時間攪拌する。反応液に塩化メチレン10mlおよび水10mlを加え、２Ｎ塩酸でpH２に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製すれば、２−［［２−［（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）チオ］エチル］スルホニル］ベンゾチアゾール1.13gを得る。
IR(KBr)cm-1；3360,1680,1520,1475,1335,1275,1145,760
同様にして以下の化合物を得る。
【００６８】
・２−［［２−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオ］エチル］スルホニル］ベンゾチアゾール
NMR(CDCl3）δ値；3.74(3H,s),4.23(2H,t,J=6Hz),4.88(2H,t,J=6Hz),7.50-7.80(2H,m),7.90〜8.40(2H,m)
・（２'Ｓ，４'Ｓ）−２−［［２−［（１−アリルオキシカルボニル−２−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルピロリジン−４−イル）チオ］エチル］スルホニル］ベンゾチアゾール
IR(KBr)cm-1；1700,1650,1420,1340,1150,765
【００６９】
参考例１３
ベンゾチアゾール−２−スルフィン酸ナトリウム塩500mgをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、室温でブロモアセトニトリル2.60gを加えた後、同温度で20時間攪拌する。反応液に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）で精製すれば、［（２−ベンゾチアゾリル）スルホニル］アセトニトリル90mgを得る。
IR(KBr)cm-1；2265,1465,1345,1150,770
【００７０】
実施例１
２−［（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）スルホニル］ベンゾチアゾール210mgをエタノール３mlおよびテトラヒドロフラン３mlの混合溶媒に溶解させ、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム26mgを加えた後、室温で１時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、ジエチルエーテルを加え、析出物を濾取すれば、２−t−ブトキシカルボニルアミノエチルスルフィン酸のナトリウム塩140mgを得る。このナトリウム塩を、氷冷下７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル520mgのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml溶液に加えた後、同温度で30分間攪拌する。反応液に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製すれば、３−（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル)スルホニルメチル−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル350mgを得る。
IR(KBr)cm-1；νc=o  1795,1720
【００７１】
同様にして以下の化合物を得る。
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1725,1690,1615
・３−フルオロメチルスルホニルメチル−７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1725,1685,1615
・７−［（Ｚ）−２−シクロペンチルオキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1730,1685,1615
・３−フルオロメチルスルホニルメチル−７−［２−（５−トリフェニルメチルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1725,1690,1615
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ジフルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1725,1695,1615
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−エトキシカルボニルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1725,1615
【００７２】
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｚ）−４−（ジ−t−ブトキシカルボニルアミノ）ブタ−２−エン−１−イル］スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1685
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−カルバモイルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1685
・３−（２−t−ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノエチル）スルホニルメチル−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1795,1720,1685
・３−（２−t−ブトキシカルボニルアミノアセチルアミノエチル）スルホニルメチル−７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1715,1680
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ヒドロキシエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1685
【００７３】
・３−（２−ヒドロキシエチル）スルホニルメチル−７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1720,1685
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1720,1675
・３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）スルホニルメチル−７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1735,1675
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ホルミルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1675
・３−（２−ホルミルアミノエチル）スルホニルメチル−７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1685
【００７４】
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルスルホニルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1720,1685
・７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（２−メチルスルホニルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1720,1685
・７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（２−トリフルオロメチルスルホニルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1795,1720,1665
・３−アジドメチルスルホニルメチル−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1725,1685,1615
・３−［２−［（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）チオ］エチル］スルホニルメチル−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1615
【００７５】
・３−［２−［（２−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）チオ］エチル］スルホニルメチル−７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1685,1615
・（２'Ｓ，４'Ｓ）−３−［２−［（１−アリルオキシカルボニル−２−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルピロリジン−４−イル）チオ］エチル］スルホニルメチル−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1685
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−トリフェニルメトキシイミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1685
・７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（２−トリフェニルメトキシイミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1780,1725,1675
・７−２−［（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（Ｎ−t−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1780,1720,1685
【００７６】
・３−（Ｎ−t−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチルスルホニルメチル−７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1780,1725,1685
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキシメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1725
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ヒドロキシプロピル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1725,1665,1615
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メトキシカルボニルエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1725,1615
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ピリジル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1690
【００７７】
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−チエニル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1685
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（トリフェニルメチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1720,1690
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1725
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（トリフェニルメチルベンゾトリアゾール−５−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1725,1665
【００７８】
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［２−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］エチル］スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1615
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（ジフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1720,1690
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ピロリドン−１−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1690
・７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（２−ピロリドン−１−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1720,1685
【００７９】
実施例２
［（２−ベンゾチアゾリル）スルホニル］アセトニトリル0.24gを塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下チオフェノール0.11gおよびトリエチルアミン0.10gを加えた後、室温で３時間攪拌する。ついで氷冷下７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル1.00gを加えた後、室温で２時間攪拌する。反応液を塩化メチレン20mlおよび水20mlの混合液に、１Ｎ塩酸でpH２に保持しながら加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製すれば、７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−シアノメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル0.33gを得る。
IR(KBr)cm-1；νc=o  1795,1725,1685,1615
【００８０】
同様にして以下の化合物を得る。
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−メチルスルホニルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1795,1720,1685,1610
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ−t-ブトキシカルボニルホルムイミドイルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1725,1695,1615
【００８１】
実施例３
（２'Ｓ，４'Ｓ）−３−［２−［（１−アリルオキシカルボニル−２−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルピロリジン−４−イル）チオ］エチル］スルホニルメチル−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル560mgおよび２−エチルヘキソン酸のカリウム塩９mgを塩化メチレン12mlに溶解させ、氷冷下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム48mgおよびトリフェニルホスフィン50mgを加えた後、同温度で10分間攪拌する。反応液に塩化メチレン10mlおよび水20mlを加え、１Ｎ塩酸でpH２に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝20：１）で精製すれば、（２'Ｓ，４'Ｓ）−７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［２−［（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルピロリジン−４−イル）チオ］エチル］スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル100mgを得る。
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1715,1690
【００８２】
実施例４
７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル590mgをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、ヨウ化メチル80mgを加え、室温で20時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶を濾取すれば、７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニオエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル・ヨージド610mgを得る。
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1720,1665
【００８３】
同様にして以下の化合物を得る。
・７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニオエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル・ヨージド
IR(KBr)cm-1；νc=o  1780,1735,1670
【００８４】
実施例５
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（トリフェニルメチル−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル420mgをアニソール４mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸４mlを加えた後、同温度で30分間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を塩化メチレン４mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸４mlを加えた後、室温で30分間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル10mlを加えた後、析出物を濾取する。この析出物を90％ギ酸水溶液に溶解させた後、室温で１時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル10mlを加えた後、析出物を濾取する。この析出物を10％アセトニトリル水溶液20mlに溶解させ、炭酸水素ナトリウムでpH７に調整し、減圧下に溶媒を約半量に濃縮する。濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；１％アセトニトル水溶液）で精製すれば、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩60mgを得る。
IR(KBr)cm-1；νc=o  1760,1670,1610
NMR(D2O-CD3CN)δ値；3.46(1H,d,J=18Hz),3.75(1H,d,J=18Hz),4.00-4.90(4H,m),5.24(1H,d,J=5Hz),5.81(1H,d,J=5Hz),6.94(1H,s),8.03(1H,s)
【００８５】
同様にして以下の化合物を得る。
・３−（２−アミノエチル）スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1655,1615
NMR(D2O-CD3CN)δ値；3.20-4.70(8H,m),5.22(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,d,J=5Hz),6.89(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1765,1610
NMR(D2O)δ値；3.48(1H,d,J=18Hz),3.80(1H,d,J=18Hz),4.00-5.00(2H,m),5.28(1H,d,J=5Hz),5.44(2H,d,J=46Hz),5.84(1H,d,J=5Hz),7.00(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1670,1610
NMR(D2O)δ値；3.52(1H,d,J=18Hz),3.82(1H,d,J=18Hz),4.00(3H,s),4.00-5.00(2H,m),5.30(1H,d,J=5Hz),5.50(2H,d,J=46Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),7.00(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1765,1665,1610
NMR(D2O)δ値；1.40-2.10(8H,m),3.52(1H,d,J=18Hz),3.82(1H,d,J=18Hz),4.30-5.10(3H,m),5.27(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),6.97(1H,s)
・７−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1670,1615
NMR(D2O)δ値；3.58(1H,d,J=18Hz),3.84(1H,d,J=18Hz),4.00-5.00(2H,m),5.40(1H,d,J=5Hz),5.48(2H,d,J=46Hz),5.80(2H,d,J=54Hz),5.85(1H,d,J=5Hz)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ジフルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1665,1615
NMR(D2O)δ値；3.50(1H,d,J=18Hz),3.82(1H,d,J=18Hz),4.40-5.60(3H,m),5.88(1H,d,J=5Hz),6.86(1H,t,J=51Hz),7.00(1H,s)
【００８６】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−エトキシカルボニルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1725
NMR(D2O)δ値；1.29(3H,t,J=7Hz),3.51(1H,d,J=18Hz),3.83(1H,d,J=18Hz),4.32(2H,q,J=7Hz),4.38(1H,d,J=14Hz),4.55(2H,s),4.90(1H,d,J=14Hz),5.31(1H,d,J=5Hz),5.85(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s)
・３−［（Ｚ）−(４−アミノブタ−２−エン−１−イル)スルホニルメチル］−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1655,1615
NMR(D2O)δ値；3.52(1H,d,J=19HZ),3.60-4.90(7H,m),5.30(1H,d,J=5Hz),5.70-6.20(3H,m),7.00(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−カルバモイルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1765,1685,1615
NMR(D2O)δ値；3.52(1H,d,J=18Hz),3.64(1H,d,J=18Hz),4.40(1H,d,J=14Hz),4.60(2H,s),4.80(1H,d,J=14Hz),5.30(1H,d,J=5Hz),5.85(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s)
・３−（２−アミノアセチルアミノエチル）スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1670,1610
NMR(D2O-CD3CN)δ値；3.30-4.40(9H,m),4.68(1H,d,J=14Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,d,J=5Hz),6.88(1H,s)
・３−（２−アミノアセチルアミノエチル）スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1665,1620
【００８７】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ヒドロキシエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1775,1655,1605
NMR(D2O)δ値；3.20-5.00(8H,m),5.33(1H,d,J=5Hz),5.84(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ヒドロキシエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1680,1610
NMR(D2O)δ値；3.30-5.00(11H,m),5.30(1H,d,J=5Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；νc=o  1760,1655,1620
NMR(D2O)δ値；2.73(6H,s),3.20-5.00(8H,m),5.30(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；νc=o  1775,1655,1620
NMR(D2O)δ値；2.74(6H,s),3.20-4.70(11H,m),5.30(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),7.02(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ホルミルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1775,1670
NMR(D2O)δ値；3.40-4.90(8H,m),5.30(1H,d,J=5Hz),5.83(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s),8.07(1H,s)
【００８８】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ホルミルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1670,1610
NMR(D2O)δ値；3.50-3.80(6H,m),3.98(3H,s),4.20-4.90(2H,m),5.30(1H,d,J=5Hz),5.84(1H,d,J=5Hz),7.02(1H,s),8.06(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルスルホニルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1775,1655,1610
NMR(D2O)δ値；3.10(3H,s),3.54(1H,d,J=18Hz),3.58(4H,bs),3.82(1H,d,J=18Hz),4.60-4.90(2H,m),5.32(1H,d,J=5Hz),5.83(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチルスルホニルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1670,1615
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−トリフルオロメチルスルホニルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1715,1615
NMR(D2O)δ値；3.20-4.90(11H,m),5.26(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−アジドメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1655,1610
NMR(D2O)δ値；3.52(1H,d,J=18Hz),3.82(1H,d,J=18Hz),4.05-4.50(2H,m),4.68(2H,s),5.30(1H,d,J=5Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),6.98(1H,s)
【００８９】
・３−［２−［（２−アミノエチル）チオ］エチル］スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；νc=o  1765,1610
NMR(D2O-CD3CN)δ値；2.60-4.90(12H,m),5.24(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,d,J=5Hz),6.90(1H,s)
・３−［２−［（２−アミノエチル）チオ］エチル］スルホニルメチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；νc=o  1760,1660,1615
NMR(D2O-CD3CN)δ値；2.60-3.80(10H,m),3.96(3H,s),4.26(1H,d,J=14Hz),4.64(1H,d,J=14Hz),5.20(1H,d,J=5Hz),5.74(1H,d,J=5Hz),6.92(1H,s)
・（２'Ｓ，４'Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［２−［（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルピロリジン−４−イル）チオ］エチル］スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1665
NMR(D2O)δ値；2.60-5.00(20H,m),5.32(1H,d,J=5Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),7.00(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ヒドロキシイミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1765,1660,1615
NMR(D2O)δ値；3.50(1H,d,J=18Hz),3.80(1H,d,J=18Hz),3.90-5.00(4H,m),5.30(1H,d,J=5Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),6.98(1H,s),7.55(1H,t,J=7Hz)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ヒドロキシイミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1665
NMR(D2O)δ値；3.52(1H,d,J=18Hz),3.82(1H,d,J=18Hz),3.96(3H,s),4.10-5.10(4H,m),5.28(1H,d,J=5Hz),5.85(1H,d,J=5Hz),7.02(1H,s),7.54(1H,t,J=7Hz)
【００９０】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキシメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1765,1610
NMR(D2O)δ値；3.50(1H,d,J=18Hz),3.82(1H,d,J=18Hz),4.32(1H,d,J=14Hz),4.50(2H,s),4.80(1H,d,J=14Hz),5.32(1H,d,J=5Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),7.00(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−ヒドロキシプロピル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1715,1655,1600；
NMR(D2O)δ値；2.00(2H,m),3.20-4.90(8H,m),5.31(1H,d,J=5Hz),5.85(1H,d,J=5Hz),7.00(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−メトキシカルボニルエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1665,1605
NMR(D2O)δ値；2.89(2H,t,J=7Hz),3.52(1H,d,J=19Hz),3.84(1H,d,J=19Hz),3.60(2H,t,J=7Hz),3.74(3H,s),4.22(1H,d,J=15Hz),4.78(1H,d,J=15Hz),5.31(1H,d,J=5Hz),5.84(1H,d,J=5Hz),7.00(1H,s)
【００９１】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−ピリジル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1665,1615
NMR(D2O-CD3CN)δ値；3.42(1H,d,J=18Hz),3.70(1H,d,J=18Hz),4.34(1H,d,J=14Hz),4.62(2H,s),4.68(1H,d,J=14Hz),5.18(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,d,J=5Hz),6.88(1H,s),7.46(1H,dd,J=8Hz,5Hz),7.80-8.00(1H,m),8.40-8.60(2H,m)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−チエニル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1765,1655,1610
NMR(D2O)δ値；3.46(1H,d,J=18Hz),3.74(1H,d,J=18Hz),4.22(1H,d,J=14Hz),4.40-5.20(3H,m),5.27(1H,d,J=5Hz),5.84(1H,d,J=5Hz),6.90-7.70(4H,m)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（イミダゾール−４−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；νc=o  1775,1620
NMR(D2O)δ値；3.40(1H,d,J=18Hz),3.85(1H,d,J=18Hz),4.22(1H,d,J=14Hz),4.47(2H,s),4.82(1H,d,J=14Hz),5.27(1H,d,J=5Hz),5.73(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s),7.32(1H,s),7.79(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（ベンゾトリアゾール−５−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1765,1660,1615
【００９２】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［２−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］エチル］スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1655,1610
NMR(D2O)δ値；3.52(1H,d,J=18Hz),3.80(1H,d,J=18Hz),3.89(3H,s),4.02(2H,t,J=7Hz),4.36(1H,d,J=15Hz),4.88(2H,t,J=7Hz),4.96(1H,d,J=15Hz),5.32(1H,d,J=5Hz),5.84(1H,d,J=5Hz),7.00(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1635
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−シアノメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1765,1665,1610
NMR(D2O)δ値；3.63(1H,d,J=18Hz),3.82(1H,d,J=18Hz),4.40-4.80(4H,m),5.30(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,d,J=5Hz),6.98(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−メチルスルホニルメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1775,1655,1615
NMR(D2O)δ値；3.36(3H,m),3.56(1H,d,J=18Hz),3.84(1H,d,J=18Hz,)4.00-5.20(4H,m),5.32(1H,d,J=5Hz),5.88(1H,d,J=5Hz),7.00(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ホルムイミドイルアミノエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
IR(KBr)cm-1；νc=o  1765,1670,1615
NMR(D2O)δ値；3.20-5.20(8H,m),5.32(1H,d,J=5Hz),5.86(1H,d,J=5Hz),7.00(1H,s),8.04(1H,s)
【００９３】
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニオエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1665,1615
NMR(D2O)δ値；3.14(6H,s),3.50-4.80(10H,m),5.12(1H,d,J=14Hz),5.30(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルアンモニオエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
IR(KBr)cm-1；νc=o  1760,1670,1615
NMR(D2O)δ値；3.18(9H,s),3.60-4.70(10H,m),5.06(1H,d,J=14Hz),5.28(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,d,J=5Hz),7.04(1H,s)
【００９４】
実施例６
７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ピロリドン−１−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル320mgを90％ギ酸水溶液に溶解させ、室温で３時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取する。析出物を20％アセトニトリル水溶液20mlに溶解させ、炭酸水素ナトリウムでpH７に調整した後、減圧下に溶媒を約半量に濃縮する。濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；４％アセトニトリル水溶液）で精製すれば、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ピロリドン−１−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩80mgを得る。
IR(KBr)cm-1；νc=o  1775,1670,1620
NMR(D2O)δ値；1.80-2.60(4H,m),3.20-3.80(4H,m),3.90-5.00(4H,m),5.30(1H,d,J=5Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),6.99(1H,s)
【００９５】
同様にして以下の化合物を得る。
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ピロリドン−１−イル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1670,1620
NMR(D2O)δ値；2.00-2.70(4H,m),3.50(1H,d,J=18Hz),3.68(2H,t,J=7Hz),3.80(1H,d,J=18Hz),3.98(3H,s),4.20-4.80(2H,m),4.89(2H,s),5.28(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),7.02(1H,s)
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−メトキシカルボニルアミノメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1765,1720,1665,1615
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メトキシカルボニルアミノメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1720,1660
NMR(D2O)δ値；3.52(1H,d,J=17Hz),3.73(3H,s),3.82(1H,d,J=17Hz),3.99(3H,s),4.20-4.80(4H,m),5.28(1H,d,J=5Hz),5.82(1H,d,J=5Hz),7.02(1H,s)
【００９６】
実施例７
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−チエニル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩100mgをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに溶解させ、−15℃でヨウ化ピバロイルオキシメチル64mgを加え、同温度で30分間攪拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に、１Ｎ塩酸でpH２に維持しながら加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル）で精製すれば、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−チエニル）メチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル55mgを得る。
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1750,1675,1620
【００９７】
同様にして以下の化合物を得る。
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1750,1675,1620
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−フルオロメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1750,1675,1620
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−アジドメチルスルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1750,1685,1620
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−ヒドロキシプロピル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1785,1750,1680,1620
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−メトキシカルボニルエチル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1750,1685,1620
【００９８】
実施例８
７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル600mgのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml溶液に、氷冷下ピリジン−３−スルフィン酸ナトリウム塩100mgを加えた後、同温度で30分間攪拌する。反応液に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製すれば、７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ピリジル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル400mgを得る。
IR(KBr)cm-1；νc=o  1790,1720,1685
【００９９】
同様にして以下の化合物を得る。
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（２−ベンゾチアゾリル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル
IR(KBr)cm-1；νc=o  1795,1720,1685
【０１００】
実施例９
・７−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ピリジル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル400mgをアニソール３mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸３mlを加えた後、同温度で１時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を塩化メチレン2.5mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸2.5mlを加えた後、室温で30分間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を90％ギ酸水溶液に溶解させた後、室温で1.5時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル10mlを加えた後、析出物を濾取する。この析出物を水10mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムでpH７に調整した後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；５％アセトニトル水溶液）で精製すれば、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−ピリジル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩120mgを得る。
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1660,1615
NMR(D2O)δ値；3.52(1H,d,J=18Hz),3.84(1H,d,J=18Hz),4.35(1H,d,J=14Hz),5.16(1H,d,J=14Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,d,J=5Hz),6.97(1H,s),7.68(1H,dd,J=8Hz,J=5Hz),8.30(1H,dt,J=8Hz,J=2Hz),8.70-9.00(2H,m)
【０１０１】
同様にして以下の化合物を得る。
・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（２−ベンゾチアゾリル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
IR(KBr)cm-1；νc=o  1765,1665,1610
NMR(D2O)δ値；3.46(1H,d,J=18Hz),3.78(1H,d,J=18Hz),4.56(1H,d,J=14Hz),5.22(1H,d,J=5Hz),5.40(1H,d,J=14Hz),5.78(1H,d,J=5Hz),6.93(1H,s),7.60-7.90(2H,m),8.00-8.30(2H,m)
【０１０２】
実施例１０
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（３−ピリジル）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩70mgを水１mlに溶解させ、１Ｎ塩酸0.13mlを加えた後、析出結晶を濾取する。この結晶をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlに溶解させ、ヨウ化メチル１mlを加え、室温で20時間放置する。減圧下に反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、析出物を濾取し、20％アセトニトリル水溶液に溶解させ、炭酸水素ナトリウムでpH７に調整した後、減圧下に溶媒を約半量に濃縮する。濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；15％アセトニトリル水溶液）で精製すれば、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−３−ピリジニオ）スルホニルメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート４mgを得る。
IR(KBr)cm-1；νc=o  1770,1635
【０１０３】
【発明の効果】
本発明のセファロスポリン誘導体またはその塩は、広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有し、抗菌剤として有用である。