(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアステレオマーの混合物から一のジアステレオマーを精製する方法であって、
（ａ）式：
0003978229.tif 000025
［式中、Ｒ1は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し、そしてこれらは場合により、アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ9またはＳＲ9基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ9は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表し；
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表し、ここで、該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル基であるか、あるいはジ置換アミノアルキル基の場合には、該置換基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；そして
Ｐ1およびＰ2は、各々独立に、水素、アシル、アラルキル、シリル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはシクロアルケニルアルキル基であるか；あるいはＰ1およびＰ2は、これらが結合している窒素と共に、複素環系を形成する］のアミノ化合物の有機酸または無機酸塩を調製し；そして
（ｂ）溶液から該塩を沈殿または結晶化させることを含んでなる、上記方法。
【請求項２】
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し、そしてこれらは場合により、アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ9またはＳＲ9基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ9は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表し；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し；
Ｐ1は、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基を表し；そして
Ｐ2は、アラルキル基を表すか；またはＰ1が、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニルもしくはアリールカルボニル基であるとき、Ｐ2は、水素またはアラルキル基を表すか；あるいはＰ1およびＰ2は、これらが結合している窒素と共に、２−イソインドリニル、フタルイミジル、スクシンイミジルまたはマレイミジル基を形成する、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1は、２−（メチルチオ）エチル、フェニルチオメチル、ベンジル、（４−フルオロフェニル）メチル、２−ナフチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基であり；
Ｒ3は、水素、プロピル、ブチル、イソブチル、イソアミル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、フェニルエチルまたはベンジル基を表し；
Ｐ1は、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニルまたはベンジル基を表し；そして
Ｐ2は、水素またはベンジルを表す（但し、Ｐ1が、ベンジルであるとき、Ｐ2は、ベンジルである）、請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
該有機酸は、酢酸、樟脳スルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸またはシュウ酸であり；そして該無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硫酸または硫酸である、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項５】
該有機酸は、酢酸、シュウ酸または酒石酸であり；そして該無機酸は、塩酸である、請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】
該溶液は、該塩と、メタノール、エタノール、トルエン、キシレン、塩化メチレン、四塩化炭素、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ジメチルエーテル、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランよりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒との混合物を含んでなる、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項７】
ジアステレオマーの精製方法であって、
（ａ）式：
0003978229.tif 000026
［式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し、そしてこれらは場合により、アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ9またはＳＲ9基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ9は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表し；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し；
Ｐ1は、ベンジル基を表し；そして
Ｐ2は、ベンジル基を表すか；あるいはＰ1およびＰ2は、これらが結合している窒素と共に、２−イソインドリニル基を形成する］のアミノ化合物の酢酸、シュウ酸または塩酸塩を調製し；そして
（ｂ）溶液から該塩を沈殿または結晶化させることを含んでなる、上記方法。
【請求項８】
Ｒ1は、２−（メチルチオ）エチル、フェニルチオメチル、ベンジル、（４−フルオロフェニル）メチル、２−ナフチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基であり；そして
Ｒ3は、水素、プロピル、ブチル、イソブチル、イソアミル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、フェニルエチルまたはベンジル基を表し；そして
該溶液は、該塩と、メタノール、エタノール、トルエン、キシレン、塩化メチレン、四塩化炭素、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ジメチルエーテル、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランよりなる群から選択される少なくとも１つの溶媒との混合物を含んでなる、請求の範囲第７項に記載の方法。
【請求項９】
式：
0003978229.tif 000027
［式中、Ｒ1は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し、そしてこれらは場合により、アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ9またはＳＲ9基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ9は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表し；
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表し、ここで、該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル基であるか、あるいはジ置換アミノアルキル基の場合には、該置換基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；そして
Ｐ1およびＰ2は、各々独立に、アシル、アラルキル、シリル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはシクロアルケニルアルキル基であるか；あるいはＰ1およびＰ2は、これらが結合している窒素と共に、複素環系を形成する］の化合物の有機酸塩又は無機酸塩。
【請求項１０】
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し、そしてこれらは場合により、アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ9またはＳＲ9基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ9は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキル基を表し；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し；
Ｐ1は、アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基を表し；そして
Ｐ2は、アラルキル基を表すか；Ｐ1およびＰ2は、これらが結合している窒素と共に、２−イソインドリニル、フタルイミジル、スクシンイミジルまたはマレイミジル基を形成し；そして
該塩は、酢酸、樟脳スルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硫酸または硫酸塩である、請求の範囲第９項に記載の化合物の有機酸塩又は無機酸塩。
【請求項１１】
Ｒ1は、２−（メチルチオ）エチル、フェニルチオメチル、ベンジル、（４−フルオロフェニル）メチル、２−ナフチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基であり；
Ｒ3は、水素、プロピル、ブチル、イソブチル、イソアミル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、フェニルエチルまたはベンジル基を表し；
Ｐ1は、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニルまたはベンジル基を表し；そして
Ｐ2は、ベンジルを表し、そして
該塩は、酢酸、シュウ酸、酒石酸または塩酸塩である、請求の範囲第１０項に記載の化合物の有機酸塩又は無機酸塩。
【請求項１２】
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩；
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・Ｌ−酒石酸塩；
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・二塩酸塩；
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・トルエンスルホン酸塩；
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・酢酸塩；または
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・メタンスルホン酸塩である、請求の範囲第９項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
ヒドロキシエチルアミン、ヒドロキシエチル尿素またはヒドロキシエチルスルホンアミド同配体を含有する多くのレトロウイルスプロテアーゼおよびレニンインヒビターの合成は、重要なキラルアミン中間体の調製を含む。重要なキラルアミンの合成は、Ｌ−フェニルアラニンのようなキラルアミノ酸から出発する多段階合成を必要とする。重要なキラルアミン中間体は、中間体アミノクロロメチルケトンのジアステレオ選択的還元、またはキラルエポキシド中間体のアミン開裂により調製することができる。本発明は、エナンチオマーとして、ジアステレオマーとしてかつ化学的に純粋なキラルアミン中間体を得るための費用効果の高い方法に関する。本方法は、大規模な（数キログラム）製造に適用可能である。
ロバーツ（Roberts）ら（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４８，３５８（１９９０））、クローン（Krohn）ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３４４，３３４０（１９９１））およびゲットマン（Getman）ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４６，２８８（１９９３））は、アミノ酸から出発する多段階合成において生成されるエポキシドの開環を含む、ヒドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチル尿素同配体を含有するプロテアーゼインヒビターの合成を開示した。これらの方法はまた、エポキシドの形成の前に、ジアゾメタンを含む工程、およびアミノアルコールへのアミノクロロメチルケトン中間体の還元も含有する。これらの合成の全収率は低く、かつ爆発性ジアゾメタンの使用はさらに、市場がこの方法を受け入れ難いものにしている。
ティンカー（Tinker）ら（米国特許第４，２６８，６８８号）は、不飽和オレフィンから光学活性アルデヒドを調製するための不斉ヒドロホルミル化のための触媒方法を開示した。同様に、リーツ（Reetz）ら（米国特許第４，９９０，６６９号）は、水素化リチウムアルミニウムでのアルファアミノカルボン酸またはこれらのエステルの還元、これに続くジメチルスルホキシド／塩化オキサリルまたは三酸化クロム／ピリジンによる生じた保護ベータアミノアルコールの酸化による、光学活性アルファアミノアルデヒドの形成を開示した。あるいは、保護アルファアミノカルボン酸またはそのエステルは、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、保護アミノアルデヒドを形成することができる。
リーツ（Reetz）ら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３０，５４２５（１９８９））は、スルホニウムおよびアルソニウムイリドの使用、およびアミノアルキルエポキシドを形成するこれらの保護α−アミノアルデヒドとの反応を開示した。この方法は、非常に毒性の高いアルソニウム化合物、または大規模では極めて有害な、水素化ナトリウムとジメチルスルホキシドとの組合せを使用することが欠点である。水素化ナトリウムとＤＭＳＯは、相いれない（サックス，エヌ・アイ（Sax, N.I.）、「工業材料の危険な性質」（"Dangerous Properties of Industrial Materials"）、第６版、ファン・ノストランド・ラインホールド社（Van Nostrand Reinhold Co.）、１９８４年、４３３頁）。水素化ナトリウムと過剰のＤＭＳＯの反応について激しい爆発が報告されている（「反応性有害化学物質のハンドブック」（"Handbook of Reactive Chemical Hazards"）、第３版、バターワース（Butterworths）、１９８５年、２９５頁）。
マテソン（Matteson）ら（Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９１，６３１）は、ラセミアルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムの添加を報告した。ジェイ・ウング（J. Ng）ら（ＷＯ９３／２３３８８およびＰＣＴ／ＵＳ９４／１２２０１、両方ともその全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、レトロウイルスプロテアーゼインヒビターの調製に有用なキラルエポキシド、キラルシアノヒドリン、キラルアミンおよび他のキラル中間体を調製する方法を開示している。
上述の方法またはその変法を使用して、レニンインヒビターおよびＨＩＶプロテアーゼインヒビターのような種々の酵素インヒビターが調製されている。ＥＰ４６８６４１、ＥＰ２２３４３７、ＥＰ３８９８９８およびＵＳ４，５９９，１９８は、例えば、レニンインヒビターを含有するヒドロキシエチルアミン同配体の調製法を記載している。ＵＳ５，１５７，０４１、ＷＯ９４／０４４９２およびＷＯ９２／０８７０１（各々その全体が参照により本発明に組み込まれる）は、例えば、レトロウイルスプロテアーゼインヒビターを含有する、ヒドロキシエチルアミン、ヒドロキシエチル尿素またはヒドロキシエチルスルホンアミド同配体を記載している。
発明の要約
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、アスパラギン酸プロテイナーゼファミリーに属する十分に性状解析されたプロテイナーゼ、ＨＩＶプロテアーゼを含む、３つの酵素をコードする。この酵素の阻害は、ＡＩＤＳを治療するための有望なアプローチと考えられている。インヒビターの設計のための１つの可能性ある方策は、ヒドロキシエチレン遷移状態類似体をインヒビターに導入することである。ヒドロキシエチルアミン、ヒドロキシエチル尿素またはヒドロキシエチルスルホンアミド同配体を適合させるインヒビターは、ＨＩＶプロテアーゼの非常に強力なインヒビターであることが見い出されている。これらの化合物の潜在的な臨床上の重要性にもかかわらず、これらの化合物の合成は、キラル中心の数のために、困難であり費用がかかる。このようなインヒビターの大規模（数キログラムの量）な製造のための効率的な方法が、開発、臨床試験および費用効果の高い製剤のために、必要とされている。
本発明は、キラルヒドロキシエチルアミン、ヒドロキシエチル尿素またはヒドロキシエチルスルホンアミドの、レトロウイルスプロテアーゼ、レニンまたは他のアスパラギン酸プロテアーゼのインヒビターの大規模製造に容易に使用できる中間体の合成を改良する。具体的には、本方法は、目的のキラルアミン中間体の塩を、沈殿させ、結晶化するかまたは再結晶することを含む。
発明の詳細な説明
本発明は、商業的な量の式：
0003978229.tif 000002
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｐ1およびＰ2は、下記と同義である］の中間体の製造を可能にするレトロウイルスプロテアーゼインヒビターの製造方法に関する。本明細書およびその他に記載される方法を使用する、Ｌ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルアラニンのようなエナンチオマーとして純粋な出発物質からの、１つのジアステレオマーの典型的な調製法により、約５０：５０〜約９０：１０の範囲のアルコール含有炭素（−ＣＨＯＨ−）のエナンチオマー混合物が生じる。目的のエナンチオマーの単離は、通常クロマトグラフィーによる分離である。あるいは、エナンチオマー混合物を分離することなく使用して、インヒビターの合成における後の工程でエナンチオマーとして純粋な物質を得る。これらのアプローチは、製剤の生産にかかわる時間と費用を上昇させる。クロマトグラフィーによる分離は、製造の費用を上昇させる。不純な物質の使用は、インヒビター合成の後の工程で使用される他の反応物の量を増大させ、後の工程において生成する副生成物および廃棄物の量を増大させる。さらには、これらの化合物はしばしば安定性の低い兆候を示し、長期間大量（数キログラム）に保存したりまたは出荷するのに適さない。このような化合物の保存時および出荷時の安定性は、製剤の製造が異なる場所および／または異なる環境で行われるときには特に重要である。あるいは、アミンは、以下に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどのようなアミン保護基で保護して、クロマトグラフィー、結晶化などにより精製し、次にアミンの脱保護を行うことができる。この代替法は、インヒビターの全合成にさらに工程を加えて、製造コストを増大させる。
本発明は、実質的にエナンチオマーとして、および／またはジアステレオマーとして純粋な式（Ｉ）の形を単離する簡便で経済的な方法に関する。本方法は、粗反応混合物から式（Ｉ）の塩を形成して単離する。この塩は、これが沈殿する反応混合物中で形成することができる。次に沈殿物を、エタノール、メタノール、ヘプタン、ヘキサン、ジメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチルなどまたはその混合物のような、適切な溶媒系から結晶化または再結晶することができる。あるいは、例えば真空下で、反応混合物の溶媒を除去して、メタノール、エタノール、トルエン、キシレン、塩化メチレン、四塩化炭素、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ジメチルエーテル、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなどまたはその混合物のような、さらに適切な溶媒または溶媒の混合物に溶解することができる。これはまた例えば濾過または抽出により、塩、副生成物などのような不要な物質を反応混合物から除去することができる。粗反応混合物を溶解後、式（Ｉ）の塩は、沈殿または結晶化し、そして望ましいかまたは必要ならば再結晶することができる。このような塩の形成、沈殿、結晶化および／または再結晶はまた、水、および水／メタノール、水／エタノールなどのような、水混和性または水溶性有機溶媒を使用して達成することができる。
式（Ｉ）の塩は、上述の溶液中の反応混合物または粗反応混合物へ、好ましくは少なくとも等量、そしてさらに好ましくは等量より多い、有機または無機酸を直接添加することにより調製される。このような塩は、一価、二価または三価の酸の塩であってよく、一塩基酸、二塩基酸、または三塩基酸であってよく、混合塩または複合塩、あるいはその組合せであってよくい。式（Ｉ）の塩を形成するために使用することができる好ましい有機酸は、以下のものを含むが、これらに限定されない：酢酸、アコニット酸（aconitatoc acid）、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ジグルコン酸、イソクエン酸、シクロペンチルプロピオン酸、ウンデカン酸、マレイン酸（malaic acid）、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、グルコヘプタン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、オキサロ酢酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルミチン酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、グリセロリン酸、タンニン酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルイル酒石酸など。さらに好ましい有機酸は、酢酸、樟脳スルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸およびシュウ酸を含む。最も好ましい有機酸は、酢酸、シュウ酸および酒石酸を含む。Ｄ、Ｌ、ＤＬ、メソ、エリトロ、トレオ、などの異性体のような、有機酸のラセミ混合物または光学的に純粋な異性体を使用することができる。式（Ｉ）の塩を形成するために使用することができる好ましい無機酸は、以下のものを含むが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硫酸、硫酸など。さらに好ましい無機酸は塩酸である。
式（Ｉ）の塩、とりわけ本発明の式（Ｉ）の結晶性塩は、通常の保存および出荷条件下で典型的には式（Ｉ）よりも安定性である。
本発明の式（Ｉ）は、式（Ｉ）：
0003978229.tif 000003
［式中、Ｒ1は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し、そしてこれらは場合により、アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ9またはＳＲ9で置換されていてもよく、ここで、Ｒ9は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルを表す］を意味する。好ましくは、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基であり、そして場合により、アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＯＲ9またはＳＲ9で置換されていてもよく、ここで、Ｒ9は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルを表す。最も好ましくは、Ｒ1は、２−（メチルチオ）エチル、フェニルチオメチル、ベンジル、（４−フルオロフェニル）メチル、２−ナフチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基である。
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基を表し、ここで、該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル基であるか、あるいはジ置換アミノアルキル基の場合には、該置換基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する。好ましくは、Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表す。さらに好ましくは、Ｒ3は、水素、プロピル、ブチル、イソブチル、イソアミル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、フェニルエチルまたはベンジル基を表す。最も好ましくは、Ｒ3は、アルファ分岐鎖（例えば、イソプロピル基またはｔ−ブチル基）を含有しない上記と同義の基を表す。好ましい基は、窒素と基の残りの部分の間に−ＣＨ2−部分を含有する基である。このような好ましい基は、ベンジル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソアミル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルなどを含むが、これらに限定されない。
Ｐ1およびＰ2は、各々独立に、水素またはアミン保護基（アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルおよびシリルを含むが、これらに限定されない）である。アラルキルの例は、ベンジル、１−フェニルエチル、オルト−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル（これらは、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキレン、アシルアミノおよびアシルで置換されていてもよい）を含むが、これらに限定されない。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、インダニル、アントラセニル、ジュレニル、９−（９−フェニルフルオレニル）およびフェナントレニル（これらは、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキレン、アシルアミノおよびアシルで置換されていてもよい）を含むが、これらに限定されない。適切なアシル基は、カルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル（例えば、２−メチルベンゾイル、２，６−ジメチルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイルおよび２，４，６−トリイソプロピルベンゾイル）、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイルなどを含む。
さらに、Ｐ1およびＰ2保護基は、これらが結合している窒素と共に、複素環系（例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン（すなわち、２−イソインドリニル）、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなど）を形成することができ、そしてこれらの複素環基は、さらに隣接するアリールおよびシクロアルキル環を含んでもよい。さらに、この複素環基は、モノ−、ジ−またはトリ−置換（例えば、ニトロフタルイミジル）であってもよい。
適切なカルバミン酸保護基は、カルバミン酸メチルおよびエチル；カルバミン酸９−フルオレニルメチル；カルバミン酸９−（２−スルホ）フルオレニルメチル；カルバミン酸９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル；カルバミン酸２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）メチル；カルバミン酸４−メトキシフェナシル；カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル；カルバミン酸２−トリメチルシリルエチル；カルバミン酸２−フェニルエチル；カルバミン酸１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル；カルバミン酸１，ｆ−ジメチル−２−ハロエチル；カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル；カルバミン酸１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル；カルバミン酸１−メチル−１−（４−ビフェニリル）−エチル；カルバミン酸１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル；カルバミン酸２−（２’−および４’−ピリジル）エチル；カルバミン酸２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル；カルバミン酸ｔ−ブチル；カルバミン酸１−アダマンチル；カルバミン酸ビニル；カルバミン酸アリル；カルバミン酸イソプロピルアリル；カルバミン酸シナミル；カルバミン酸４−ニトロシンナミル；カルバミン酸８−キノリル；カルバミン酸Ｎ−ヒドロキシピペリジニル；カルバミン酸アルキルジチオ；カルバミン酸ベンジル；カルバミン酸ｐ−メトキシベンジル；カルバミン酸ｐ−ニトロベンジル；カルバミン酸ｐ−ブロモベンジル；カルバミン酸ｐ−クロロベンジル；カルバミン酸２，４−ジクロロベンジル；カルバミン酸４−メチルスルフィニルベンジル；カルバミン酸９−アントリルメチル；カルバミン酸ジフェニルメチル；カルバミン酸２−メチルチオエチル；カルバミン酸２−メチルスルホニルエチル；カルバミン酸２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル；カルバミン酸［２−（１，３−ジチアニル）メチル；カルバミン酸４−メチルチオフェニル−２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオメチル；カルバミン酸２−トリフェニルホスホニオイソプロピル；カルバミン酸１，１−ジメチル−２−シアノエチル；カルバミン酸ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル；カルバミン酸ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル；カルバミン酸５−ベンゾイソオキサゾリルメチル；カルバミン酸２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル；カルバミン酸ｍ−ニトロフェニル；カルバミン酸３，５−ジメトキシベンジル；カルバミン酸ｏ−ニトロベンジル；カルバミン酸３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル；カルバミン酸フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル；フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体；Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体；Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体；カルバミン酸ｔ−アミル；チオカルバミン酸Ｓ−ベンジル；カルバミン酸ｐ−シアノベンジル；カルバミン酸シクロブチル；カルバミン酸シクロヘキシル；カルバミン酸シクロペンチル；カルバミン酸シクロプロピルメチル；カルバミン酸ｐ−デシルオキシベンジル；カルバミン酸ジイソプロピルメチル；カルバミン酸２，２−ジメトキシカルボニルビニル；カルバミン酸ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル；カルバミン酸１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル；カルバミン酸１，１−ジメチルプロピニル；カルバミン酸ジ（２−ピリジル）メチル；カルバミン酸２−フラニルメチル；カルバミン酸２−インドエチル；カルバミン酸イソボルニル；カルバミン酸イソブチル；カルバミン酸イソニコチニル；カルバミン酸ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル；カルバミン酸１−メチルシクロブチル；カルバミン酸１−メチルシクロヘキシル；カルバミン酸１−メチル−１−シクロプロピルメチル；カルバミン酸１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル；カルバミン酸１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル；およびカルバミン酸１−メチル−１−フェニルエチルを含むが、これらに限定されない。ティー・グリーン（T. Greene）およびピー・ワッツ（P. Wuts）（「有機合成における保護基」（"Protective Groups In Organic Synthesis"）、第２版、ジョンワイリー＆サンズ社（John Wiley & Sons, Inc.）（１９９１年））は、このようなカルバミン酸保護基の調製と開裂を記載している。
シリルという用語は、１つまたはそれ以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基により置換されているケイ素原子を意味する。適切なシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルを含むが、これらに限定されない。モノ−またはビス−ジシリルアミンが得られるアミン官能基のシリル化により、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの誘導体を得ることができる。アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸アミドの場合には、カルボニル官能基の還元により必要なモノ−またはビス−シリルアミノアルコールが得られる。アミノ−アルコールのシリル化により、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体を得ることができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の脱離は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬による、別の反応工程として、またはアミノアルデヒド試薬の調製中にその場で処理することにより、容易に達成される。適切なシリル化試薬は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、あるいはイミダゾールまたはＤＭＦとのこれらの組合せ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の脱離の方法は、当業者にはよく知られている。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドあるいはアミノ酸エステルからの、これらのアミン誘導体の調製方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコールの化学を含む有機化学の当業者にはよく知られている。
好ましくはＰ1は、アラルキル、置換アラルキル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルであり、そしてＰ2は、アラルキルまたは置換アラルキルである。あるいは、Ｐ1が、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルであるとき、Ｐ2は、水素であってもよい。さらに好ましくは、Ｐ1は、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニルまたはベンジルであり、そしてＰ2は、水素またはベンジルである。
適切なキラルアミノ酸出発物質を使用するならば、式（Ｉ）の４つの可能なジアステレオマーの各々の調製に、同じ合成および精製法を適用することができるため、式（Ｉ）は、１つの立体配置で示されるが、４つ全てのジアステレオマーを個々に包含すると解釈される。したがって、本明細書に記載される調製法並びにＲ1、Ｒ3、Ｐ1およびＰ2の定義は、他の３つの立体配置の異性体：
0003978229.tif 000004
にも適用される。
式（IV）：
0003978229.tif 000005
の保護アミノエポキシド、保護アミノアルファ−ヒドロキシシアン化物および式：
0003978229.tif 000006
［式中、Ｘは、−ＣＮ、−ＣＨ2ＮＯ2または−ＣＯＯＨである］の酸、式（III）：
0003978229.tif 000007
の保護アルファ−アミノアルデヒド中間体、および式（II）：
0003978229.tif 000008
［式中、Ｐ1、Ｐ2およびＲ1は、上記と同義である］の保護キラルアルファ−アミノアルコールも、本明細書に記載される。
本明細書で使用される、「アミノエポキシド」という用語は、単独または組合せで、アミノ置換アルキルエポキシド［ここで、アミノ基は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シクロアルケニル、シリル、シクロアルキルアルケニル基などから選択される置換基を含有する、第一級、または第二級アミノ基であってよく、そしてエポキシドは、アミンに対してアルファであってよい］を意味する。「アミノアルデヒド」という用語は、単独または組合せで、アミノ置換アルキルアルデヒド［ここで、アミノ基は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルケニル、シリル、シクロアルキルアルケニル基などから選択される置換基を含有する、第一級、または第二級アミノ基であってよく、そしてアルデヒドは、アミンに対してアルファであってよい］を意味する。「アルキル」という用語は、単独または組合せで、１〜１０個、好ましくは１〜８個、さらに好ましくは１〜５個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルなどを含む。「アルケニル」という用語は、単独または組合せで、１つまたはそれ以上の二重結合を有し、かつ２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜８個、さらに好ましくは２〜５個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。適切なアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、アリル、１，４−ブタジエニルなどを含む。「アルキニル」という用語は、単独または組合せで、１つまたはそれ以上の三重結合を有し、かつ２〜約１０個、好ましくは２〜８個、さらに好ましくは２〜５個の炭素原子を含有する、直鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、（プロパルギル）、ブチニルなどを含む。「アルコキシ」という用語は、単独または組合せで、アルキルという用語が、上記と同義である、アルキルエーテル基を意味する。適切なアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。「シクロアルケニル」という用語は、単独または組合せで、５〜８個、好ましくは５〜６個の炭素原子を含有し、環状であり、かつ非芳香族性であるその環に少なくとも１つの二重結合を含有する、アルキル基を意味する。このようなシクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジヒドロフェニルなどを含む。「シクロアルケニルアルキル」という用語は、上記と同義のアルキル基に結合している、上記と同義のシクロアルケニル基を意味する。「シクロアルキル」という用語は、単独または組合せで、約３〜約８個、好ましくは３〜６個、さらに好ましくは５または６個の炭素原子を含有する、環状アルキル基を意味する。「シクロアルキルアルキル」という用語は、上記と同義のシクロアルキル基により置換されている、上記と同義のアルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「アリール」という用語は、単独または組合せで、フェニルまたはナフチル基（これらのいずれもが、場合により１つまたはそれ以上の、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロなどにより置換されていてもよい）、さらには、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどを意味する。「アラルキル」という用語は、単独または組合せで、ベンジル、１−フェニルエチルなどのような、上記と同義のアリール基により置換されている、上記と同義のアルキル基を意味する。置換アラルキルの例は、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、４−ニトロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、４−（クロロメチル）ベンジル、２−（ブロモメチル）ベンジル、３−（クロロメチル）ベンジル、４−クロロベンジル、３−クロロベンジル、２−（クロロメチル）ベンジル、６−クロロピペロニル、２−クロロベンジル、４−クロロ−２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−（クロロメチル）−４，５−ジメチルベンジル、６−（クロロメチル）ジュレン−３−イルメチル、１０−（クロロメチル）アントラセン−９−イルメチル、４−（クロロメチル）−２，５−ジメチルベンジル、４−（クロロメチル）−２，５−ジメトキシベンジル、４−（クロロメチル）アニソール−２−イルメチル、５−（クロロメチル）−２，４−ジメチルベンジル、４−（クロロメチル）メシチレン−２−イルメチル、４−アセチル−２，６−ジクロロベンジル、２−クロロ−４−メチルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、６−クロロベンゾ−１，３−ジオキサン−８−イルメチル、４−（２，６−ジクロロベンジルスルホニル）ベンジル、４−クロロ−３−ニトロベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、２−ヒドロキシ−３−（クロロメチル）−５−メチルベンジルなどを含む。アラルコキシカルボニルという用語は、カルボニルに結合しているアラルコキシ基を意味する。カルボベンゾキシは、アラルコキシカルボニルの一例である。「複素環式」という用語は、各環に５〜６個の環構成原子を有し；環原子として、窒素、酸素、ケイ素および硫黄から選択される、１つまたはそれ以上の複素原子を含有し；場合により、１つまたはそれ以上の炭素原子上で、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソなどにより置換されているか、かつ／または第二級窒素原子（すなわち、−ＮＨ−）上で、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルまたはフェニルアルキルにより置換されているか、または第三級窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）上でオキシドにより置換されている、飽和または部分不飽和の単環、二環または三環式複素環を意味する。「ヘテロアリール」は、複素原子を含有し、かつ場合により、アリールの定義に関する上記と同様に置換されていてもよい、芳香族単環、二環、または三環式複素環を意味する。このような複素環基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミドなどがある。また、同時に窒素に結合し、炭素原子により結合している、２個のケイ素原子を含有する複素環も含まれる。「アルキルアミノ」という用語は、単独または組合せで、アミノ置換アルキル基［ここで、アミノ基は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基などから選択される置換基を含有する、第一級、または第二級アミノ基であってよい］を意味する。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ジハロアルキルという用語は、同じ炭素原子上に置換されている、同一のまたは異なる２個のハロゲン原子を意味する。「酸化剤」という用語は、単一の物質または酸化試薬の混合物を含む。酸化試薬の混合物の例は、三酸化硫黄−ピリジン／ジメチルスルホキシド、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド、塩化アセチル／ジメチルスルホキシド、無水酢酸／ジメチルスルホキシド、塩化トリフルオロアセチル／ジメチルスルホキシド、臭化トルエンスルホニル／ジメチルスルホキシド、五塩化リン／ジメチルスルホキシドおよびクロロギ酸イソブチル／ジメチルスルホキシドを含む。
ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの合成における中間体として有用な、アミノエポキシドの調製のための一般的な反応工程を以下の反応工程図１に示す。
0003978229.tif 000009
本発明のプロテアーゼインヒビターの経済的で安全な大規模調製法は、あるいは式（II）：
0003978229.tif 000010
［式中、Ｐ1、Ｐ2およびＲ1は、上記と同義である］のＮ，Ｎ−保護アルファアミノアルコールを形成するために、アミノ酸またはアミノアルコールを利用することができる。
式（II）の化合物がアミノ酸から形成されようが、アミノアルコールから形成されようが、このような化合物は、前述と同一のＰ1およびＰ2基で保護されているアミンを有する。窒素原子は、例えば、塩基の存在下で適切な溶媒中で、適切なアルキル化剤を添加して、アルキル化することができる。
アルキル化に使用される代替可能な塩基は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムまたは酸化カルシウム、あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ジメチルアミノピリジンおよびアザビシクロノナンのような第三級アミン塩基を含む。反応は均一系または不均一系であってよい。適切な溶媒は、水およびプロトン性溶媒、または水を添加したか、もしくは添加していない、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランなどのような水混和性溶媒である。双極性非プロトン性溶媒も、水を含むプロトン性溶媒を添加するか、または添加せずに、使用することができる。双極性非プロトン性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチル尿素およびその環状類似体、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ニトロメタンなどを含む。反応温度は、約−２０°〜１００℃の間の範囲であってよく、好ましい温度は約２５〜８５℃である。反応は、窒素もしくはアルゴンのような不活性雰囲気、または通常もしくは乾燥した空気下で、大気圧下で、または陽圧下の密閉反応容器中で行うことができる。最も好ましいアルキル化剤は、臭化ベンジルまたは塩化ベンジルあるいはモノ置換アラルキルハロゲン化物またはポリ置換アラルキルハロゲン化物である。硫酸またはスルホン酸エステルも、対応するベンジル類似体を得るために適切な試薬であり、これらは、対応するベンジルアルコールから前もって形成するか、または当業者には周知の方法によりその場で形成することができる。トリチル、ベンズヒドリル、置換トリチルおよび置換ベンズヒドリル基も、独立に、アリルおよび置換アリル保護基と同様に、有効なアミン保護基［Ｐ1、Ｐ2］である。これらのハロゲン化物誘導体も、塩化または臭化チオニルによる処理、あるいは三塩化、臭化もしくはヨウ化、または五塩化、臭化もしくはヨウ化リン、または対応するホスホリル三ハロゲン化物による処理のような、当業者には周知の方法により、対応するアルコールから調製することができる。アリール環上で置換することができる基の例は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロおよびアルキレン、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノおよびアシルアミノ、アシル、並びにホスホニウム塩およびアンモニウム塩のような水可溶化基を含む。アリール環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、アントラセン、９−フェニルフルオレニル、ジュレン、フェナントレンなどから誘導することができる。さらに、窒素含有アリールまたは非芳香族複素環誘導体［Ｐ1およびＰ2を有する］またはビス−複素環を形成するために、１，２−ビス（置換アキレン）アリールハロゲン化物またはスルホン酸エステルを使用することができる。６〜１０個の炭素原子を含有する、シクロアルキレンアルキルまたは置換シクロアルキレン基、およびアルキレン基は、例えば、シクロヘキシレンメチレンを含む、上に略述したように調製される、窒素上の置換基のさらなる許容しうるクラスを構成する。
式（II）の化合物はまた、例えば、アルデヒドとアミンとの付加により生成する化合物および中間体と還元剤による還元的アルキル化、シッフ塩基、カルビノールアミンまたはエナミンの還元あるいはアシル化アミン誘導体の還元により調製することができる。還元剤は、水素ガス、またはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンのような水素移動分子を伴う金属［プラチナ、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム担持炭素、酸化プラチナ、ロジウムなど］、あるいは水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムのような水素化物を含む。
臭化ナトリウムまたはカリウム、ヨウ化ナトリウムまたはカリウムのような添加剤は、特に窒素アルキル化剤として塩化ベンジルを使用するとき、アミンアルキル化の速度を触媒または加速しうる。
保護すべきアミンと窒素アルキル化剤が、相間移動試薬、触媒または促進剤の存在下で溶媒混合物中で塩基と反応する相間移動触媒作用。この混合物は、水またはＴＨＦのような水混和性有機溶媒の水溶液を伴う、例えば、トルエン、ベンゼン、二塩化エチレン、シクロヘキサン、塩化メチレンなどよりなる。相間移動触媒または試薬の例は、塩化またはヨウ化または臭化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、塩化トリブチルオクチルアンモニウム、水酸化ドデシルトリヘキシルアンモニウム、塩化メチルトリヘキシルアンモニウムなどを含む。
置換アミンを形成する好ましい方法は、アミノ酸への約３モルの有機ハロゲン化物の水溶液添加、またはアミノアルコールへの約２モルの添加である。保護アミノアルコールを形成するさらに好ましい方法において、塩基性水溶液中の約２モルのベンジルハロゲン化物が使用される。さらに好ましい方法において、アルキル化は、水、エタノール／水または変性エタノール／水中の炭酸カリウムにより、５０℃〜８０℃で起こる。保護アミノ酸エステルを形成するさらに好ましい方法において、約３モルのベンジルハロゲン化物が、アミノ酸を含有する溶液に添加される。
保護アミノ酸エステルは、さらに有機溶媒中で保護アミノアルコールまで還元される。好ましい還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、ボラン・ＴＨＦ複合体を含む。最も好ましくは、還元剤は、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤｉＢＡＬ−Ｈ）である。これらの還元条件は、水素化リチウムアルミニウム還元の代替法を提供する。
クロマトグラフィーによる精製が可能である。好ましい精製方法において、アルファアミノアルコールは、例えば塩酸による反応の酸クエンチにより精製することができ、そして生じた塩は、固体として濾過することができ、アミノアルコールは、例えば酸／塩基抽出により遊離させることができる。
保護アルファアミノアルコールを酸化して式：
0003978229.tif 000011
のキラルアミノアルデヒドを形成する。許容しうる酸化試薬は、例えば、三酸化硫黄−ピリジン複合体とＤＭＳＯ、塩化オキサリルとＤＭＳＯ、塩化アセチルまたは無水酢酸とＤＭＳＯ、塩化トリフルオロアセチルまたはトリフルオロ酢酸無水物とＤＭＳＯ、塩化メタンスルホン酸とＤＭＳＯまたはテトラヒドロチオフェン−Ｓ−オキシド、臭化トルエンスルホニルとＤＭＳＯ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（トリフル酸無水物（triflic anhydride））とＤＭＳＯ、五塩化リンとＤＭＳＯ、塩化ジメチルホスホリルとＤＭＳＯおよびクロロギ酸イソブチルとＤＭＳＯを含む。リーツ（Reetz）ら［Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．，９９，ｐ．１１８６（１９８７）；Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２６，ｐ．１１４１，１９８７］により報告された酸化条件では、塩化オキサリルとＤＭＳＯを−７８℃で使用した。
本発明に記載される好ましい酸化方法は、三酸化硫黄ピリジン複合体、トリエチルアミンおよびＤＭＳＯを室温で使用する。この系では、精製の必要なく（すなわち、キログラム単位の中間体をクロマトグラフィーにより精製する必要が排除されて、大規模な操作が危険性少なく行われる）使用可能な目的のキラル保護アミノアルデヒドが非常に高い収量で得られる。また、室温での反応により、低温反応器を使用する必要がなくなり、このため本方法は商業的生産にさらに適したものとなっている。
反応は、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気、または通常または乾燥した空気下で、大気圧下で、または陽圧下の密閉反応容器中で行うことができる。窒素雰囲気が好ましい。代替のアミン塩基は、例えば、トリ−ブチルアミン、トリ−イソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アザビシクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、またはこれらの塩基の混合物を含む。トリエチルアミンは好ましい塩基である。溶媒として純粋なＤＭＳＯに代わるものとしては、ＤＭＳＯと非プロトン性またはハロゲン化溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、二塩化エチレンなど）との混合物を含む。双極性非プロトン性共溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチル尿素およびその環状類似体、Ｎ−メチルピロリドン、スルホランなどを含む。アルデヒド前駆体としてＮ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニノールよりはむしろ、上述のフェニルアラニノール誘導体を使用して、対応するＮ−モノ置換［Ｐ1またはＰ2のいずれか＝Ｈ］またはＮ，Ｎ−ジ置換アルデヒドを得ることができる。
さらに、対応するアルキル、ベンジルまたはシクロアルケニル窒素保護フェニルアラニン、置換フェニルアラニンまたはフェニルアラニン誘導体のシクロアルキル類似体の、アミドまたはエステル誘導体を水素化物還元して、式（III）の化合物を得ることができる。水素化物イオン移動は、アルデヒド縮合が回避される条件下のアルデヒド合成の別の方法である（例えば、オッペナウアー酸化）。
本方法のアルデヒドはまた、保護フェニルアラニンおよびフェニルアラニン類似体またはこれらのアミドもしくはエステル誘導体を、例えば、エタノール中でＨＣｌを伴うナトリウムアマルガムにより、またはアンモニア中のリチウムもしくはナトリウムもしくはカリウムもしくはカルシウムにより還元する方法により調製することができる。反応温度は、約−２０℃〜約４５℃、そして好ましくは約５℃〜約２５℃である。窒素保護アルデヒドを得る２つの別の方法は、触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピリジルオキシフリーラジカルの存在下での漂白剤による対応するアルコールの酸化を含む。第２の方法において、アルデヒドへのアルコールの酸化は、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下の触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムにより達成される。
あるいは、保護フェニルアラニンの酸塩化物誘導体または上に開示されたフェニルアラニン誘導体は、水素と、さらなる触媒調節剤（例えば、硫黄またはチオール）を伴うかまたは伴わない、Ｐｄ担持炭酸バリウムまたは硫酸バリウムのような触媒により還元することができる（ローゼンムント還元）。
本発明の重要な側面は、α−アミノアルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムの付加を含む反応である。アルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムの付加は公知であるが、式（IV）：
0003978229.tif 000012
のアミノエポキシドを生成する、ラセミまたはキラルアミノアルデヒドへのこのような種の付加は新規である。適切なアミノ保護基を有するキラルアミノアルデヒドへの、クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムの付加は、非常にジアステレオ選択的である。好ましくは、クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムは、ジハロメタンとｎーブチルリチウムとの反応からその場で生成する。許容しうるメチレン化（methyleneating）用ハロメタンはクロロヨードメタン、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、ジヨードメタン、ブロモフルオロメタンなどを含む。例えば、ホルムアルデヒドへの臭化水素の付加生成物のスルホン酸エステルも、メチレン化剤である。テトラヒドロフランは、好ましい溶媒であるが、トルエン、ジメトキシエタン、二塩化エチレン、塩化メチレンのような代替溶媒を、純粋な溶媒または混合物として使用することができる。アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンのような双極性非プロトン性溶媒は、溶媒として、または溶媒混合物の一部として有用である。この反応は、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で行うことができる。メチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、他のアミド塩基などのような、他の有機金属試薬をｎ−ブチルリチウムの代わりに使用することができる。本反応は、約−８０℃〜０℃の間の温度で行うことができるが、好ましくは約−８０℃〜−２０℃の間で行われる。最も好ましい反応温度は、−４０℃〜−１５℃の間である。試薬は、単独で添加することができるが、ある条件では複数の添加が好ましい。反応の好ましい圧力は、大気圧であるが、高湿度環境のようなある条件下では、陽圧が有用である。
本発明のエポキシドへの変換の代替法は、他の荷電したメチレン化前駆体種の置換、これに続く塩基での処理により、同様なアニオンを形成することを含む。これらの種の例は、トリメチルスルホオキソニウムトシラートまたはトリフラート、テトラメチルアンモニウムハロゲン化物、メチルジフェニルスルホオキソニウムハロゲン化物［ここで、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物またはヨウ化物である］を含む。
エポキシド誘導体への本発明のアルデヒドの変換はまた、多段階で行うことができる。例えば、保護アミノアルデヒドへの、例えば、ブチルまたはアリールリチウム試薬から調製されるチオアニソールのアニオンの付加、生じた保護アミノスルフィドアルコールの、過酸化水素、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、漂白剤または過ヨウ素酸ナトリウムのような周知の酸化剤による酸化により、スルホキシドを得る。有機または無機塩基の存在下での、例えば、ヨウ化または臭化メチル、メチルトシラート、メチルメシラート、メチルトリフラート、臭化エチル、臭化イソプロピル、塩化ベンジルなどによるスルホキシドのアルキル化。あるいは、保護アミノスルフィドアルコールは、例えば、上記アルキル化剤によりアルキル化して、スルホニウム塩を得て、続いてこれを、ｔｅｒｔ−アミンまたは無機塩基により主題のエポキシドに変換することができる。
目的エポキシドは、最も好ましい条件を用いて、少なくとも約８５：１５の比（Ｓ：Ｒ）の量比でジアステレオ選択的に生成する。生成物は、クロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーとして、およびエナンチオマーとして純粋な生成物を得ることができるが、さらに便利には、精製せずに直接ＨＩＶプロテアーゼインヒビターを調製するために使用される。
次にエポキシドは、適切な溶媒系中で、等量の、または好ましくは過剰のＲ3ＮＨ2と反応して、式（Ｉ）：
0003978229.tif 000013
［式中、Ｒ3は、上記と同義である］のアミノアルコールを形成する。
この反応は、広い範囲の温度（例えば、約１０℃〜約１００℃）にわたり行うことができるが、必ずしもではないが好ましくは、溶媒が還流しはじめる温度で行う。適切な溶媒系は、溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、およびトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物である系である。好ましい溶媒は、イソプロパノールである。式Ｒ3ＮＨ2に対応するアミンの例としては、ベンジルアミン、イソブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソペンチルアミン、イソアミルアミン、シクロヘキシルメチルアミン、シクロペンチルメチルアミン、ナフチルメチルアミンなどを含む。ある場合には、イソ−ブチルアミンのようなＲ3ＮＨ2は、溶媒として使用することができる。
あるいは、式（III）の保護アミノアルデヒドはまた、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムのようなシアン化物塩と反応して、式：
0003978229.tif 000014
のキラルなシアノヒドリンを形成することができる。好ましくは、シアノヒドリン生成速度を加速するために、重亜硫酸ナトリウムのような反応速度増強剤が使用される。あるいは、容易に加水分解してシアノヒドリンになる、トリメチルシリルオキシシアノ中間体を形成するために、トリメチルシリルニトリルを使用することができる。
本反応は、約−５℃〜５℃の間の温度で行うことができるが、好ましくは約０℃〜５℃の間で行う。シアン化ナトリウムおよび重亜硫酸ナトリウムを用いて、目的のシアノヒドリンは、少なくとも約８８：１２（Ｓ：Ｒ）の量比でジアステレオ選択的に生成する。生成物は、クロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーとしておよびエナンチオマーとして純粋な生成物を得ることができる。
このシアノ基は、式（Ｖ）：
0003978229.tif 000015
のアミンに還元することができる。この還元は、当業者には周知の、水素化物イオン移動、金属還元および接触水素化のような種々の還元試薬を用いて達成することができる。補助試薬として重金属または重金属塩を伴う、およびこれらを伴わない水素化物試薬の例は、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシ−アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、ジボラン（またはボラン）、ボラン／ＴＨＦ、ボラン／ジメチルスルフィド、ボラン／ピリジン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム／コバルト塩、水素化ホウ素ナトリウム／ラネーニッケル、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸などを含む。反応用の溶媒は、反応性の高い水素化物には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ダイグライム、トルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどを含む。水素化ホウ素ナトリウムのような試薬を用いる還元のための溶媒または溶媒混合物は、上にリストした非プロトン性溶媒に加えて、エタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコールなどを含んでよい。金属還元は、例えば、ナトリウムとエタノールを含む。反応温度は、溶媒の還流温度と−２０℃の間で変化させることができる。窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気が通常好ましく、特に引火性ガスまたは溶媒の生成／放出の可能性がある場合には好ましい。接触水素化（金属触媒＋水素ガス）は、ニッケル、塩化パラジウム、プラチナ、ロジウム、酸化プラチナまたはパラジウム担持炭素のような、金属または金属塩、あるいは当業者に公知の他の触媒により、上記と同じ溶媒中で行うことができる。これらの触媒はまた、例えば、ホスフィンリガンド、硫黄もしくは硫黄含有化合物、またはキノリンのようなアミンにより修飾することができる。水素化は、大気圧または約１５００psiまで加圧して、０°〜約２５０℃の間の温度で行うことができる。最も好ましい還元試薬は、ジボラン・テトラヒドロフランであり、好ましくは室温で窒素の雰囲気下で、大気圧で行う。
式（Ｖ）のアミンは次にＲ3Ｌ［式中、Ｌは、ハロ、トシラート、メシラートなどから選択される脱離基であり、そしてＲ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表す］と反応させる。あるいは、式（Ｖ）の第一級アミノ基は、アルデヒドにより還元的にアルキル化して、Ｒ3基を導入することができる。例えば、Ｒ3が、イソブチル基であるとき、還元的アミノ化条件下でイソブチルアルデヒドで式（Ｖ）を処理することにより、目的の式（Ｉ）が得られる。同様に、Ｒ3が、イソアミル基であるとき、還元的アミノ化条件下でイソバレルアルデヒドで式（Ｖ）を処理することにより、目的の式（Ｉ）が得られる。種々のＲ3基を導入するために、他のアルデヒドを使用することができる。還元的アミノ化は、当業者には周知の種々の反応条件を使用して行うことができる。例えば、アルデヒドによる式（Ｖ）の還元的アミノ化は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤により、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどのような適切な溶媒中で行うことができる。あるいは、この還元的アミノ化は、パラジウムもしくはプラチナ、パラジウム担持炭素もしくはプラチナ担持炭素のような触媒、または当業者に公知の種々の他の金属触媒の存在下で水素を使用して、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンなどのような適切な溶媒中で行うことができる。
あるいは、式（Ｉ）のアミンは、式：
0003978229.tif 000016
（ニッポン・カヤク（Nippon Kayaku）（日本）から市販されている）の保護アミノ酸の、式：
0003978229.tif 000017
の対応するアルコールへの還元により調製することができる。この還元は、種々の還元試薬および条件を用いて達成することができる。好ましい還元試薬は、ジボラン・テトラヒドロフランである。次にアルコールを、トシル化、メシル化、またはクロロもしくはブロモのようなハロ基への変換により、脱離基（Ｌ’）に変換する：
0003978229.tif 000018
最後に、脱離基（Ｌ’）を、上述のＲ3ＮＨ2と反応させて、式（Ｉ）のアミノアルコールを形成する。あるいは、このアルコールの塩基処理により、式（IV）のアミノエポキシドを形成することができる。
式（Ｉ）のアミノアルコールの上記調製法は、光学異性体並びに分割した化合物に適用可能である。特定の光学異性体を得ようとするならば、出発物質、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニノール、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｄ−ヘキサヒドロフェニルアラニノールなどの選択により選択することができるか、あるいは中間または最終工程で分割を行うことができる。本発明の化合物の塩、エステルまたはアミドを形成するために、１または２当量の樟脳スルホン酸、クエン酸、樟脳酸、２−メトキシフェニル酢酸などのようなキラル補助剤を使用することができる。これらの化合物または誘導体は、当業者に周知のように、結晶化するか、またはキラルもしくはアキラルカラムを用いてクロマトグラフィーにより分離することができる。
本発明の方法のさらなる利点は、中間生成物の精製なしに、材料を上記工程を通して移していくことができることである。しかし、精製が必要であれば、開示した中間体は、純粋な状態で調製して保存することができる。
本明細書に記載される実際的で効率的な合成は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの調製のための大量の中間体を調製するためスケールアップすることに成功した。本合成法は、数キログラムの調製に対する幾つかの利点を提供する：（１）ジアゾメタンのような危険な試薬の使用を必要としない、（２）クロマトグラフィーによる精製を必要としない、（３）短く効率的である、（４）安価で容易に入手可能な市販の試薬を利用する、（５）エナンチオマーとして純粋なアルファアミノエポキシドが生成する。特に、本発明の方法は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターのさらなる合成のためのエナンチオマーとして純粋な中間体の調製に必要とされる、エナンチオマーとして純粋なエポキシドを生成する。
以下の反応工程図IIに開示されるように、下記方法を用いてアミノエポキシドを調製した。
0003978229.tif 000019
反応工程図IIにおいて、エポキシドのキラルＮ，Ｎ，α−Ｓ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタン−アミンの合成が示される。この合成は、Ｌ−フェニルアラニンから出発する。Ｌ−フェニルアラニンまたはフェニルアラニノールから３工程でアルデヒドを調製する。Ｌ−フェニルアラニンは、水性条件下で臭化ベンジルを使用して、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ酸ベンジルエステルに変換される。ベンジルエステルの還元は、トルエン中で水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を使用して行われる。あるいは、水素化リチウムアルミニウムを使用してもよい。クロマトグラフィーによる精製の代わりに、生成物は反応物の酸（塩酸）クエンチにより精製し、塩酸塩は白色の固体として濾過し、次いで酸／塩基抽出により遊離する。１回の再結晶後、化学的および光学的に純粋なアルコールが得られる。あるいは、そして好ましくは、このアルコールは、水性条件下での臭化ベンジルを用いるＬ−フェニルアラニノールのベンジル化により、収率８８％で一工程で得ることができる。アルデヒドへのアルコールの酸化も、スケールアップした操作がさらに便利になるように修飾される。塩化メチレン中で低温（非常に発熱性の反応）で塩化オキサリルとＤＭＳＯを使用する標準的なスワーン（Swern）法の代わりに、三酸化硫黄−ピリジン／ＤＭＳＯが使用され（パリク，ジェイ（Parikh, J.）、ドーリング，ダブリュー（Doering, W.）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８９，ｐ．５５０５，１９６７）、この方法は、室温で便利に実施され、高い化学純度およびエナンチオマー純度（精製を必要としない）を有する目的のアルデヒドの非常に高い収量をもたらす。
重要な反応は、アルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムの付加である。アルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムの付加は、以前に報告されているが、キラル−アミノエポキシドを形成する、キラルα−アミノアルデヒドへのこのような種の付加は、新規であると考えられる。ここで、クロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムは、クロロヨードメタン（またはブロモクロロメタン）またはジブロモメタンと、ｎ−ブチルリチウムから、約−７８℃〜約−１０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ中で、アルデヒドの存在下でその場で生成する。目的のクロロヒドリンまたはブロモヒドリンの形成は、ＴＬＣ分析を証拠とする。室温に加温後、目的のエポキシドが、８５：１５の比（Ｓ：Ｒ）でジアステレオ選択的に生成する。この生成物は、クロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物としてジアステレオマーとして純粋な生成物を得ることができるが、さらに便利には精製することなく直接使用する。
反応工程図IIIは、フェニルアラニノールの混合保護アミンを用いるアミノプロピル尿素（９）の調製を示している［ここで、ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＢｎは、ベンジルである］。
0003978229.tif 000020
反応工程図IVは、硫黄イリドを用いるアミノエポキシド（５）の代替調製法を示している。
0003978229.tif 000021
アミノプロピル尿素（９）はまた、以下の反応工程図Ｖに開示されるような方法を用いて調製した。
0003978229.tif 000022
反応工程図Ｖにおいて、フェニルアラニナールの混合保護アミン［ここで、ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＢｎは、ベンジルである］は、シアン化カリウムと反応して、目的のシアノヒドリン立体異性体（１２）が高収量で生成した。シアノヒドリン反応の立体特異性に加えて、この方法は、反応の温度が−５℃未満である必要がないため、さらに容易で安価であるという追加の利点を有する。
アミノ尿素（９）はまた、以下の反応工程図VIに開示される方法を用いて調製した。
0003978229.tif 000023
反応工程図VIの方法は、ヒドロキシアミノ酸のアミンについて、唯一の保護基ＢＯＣを必要とした。この方法は、ベンジルおよびヒドロキシ基の目的の立体化学がすでに出発物質中に確立しているという利点を有する。すなわち、ジアステレオマーの調製のため、材料の結果的損失を伴うキラリティーを導入する必要がない。
例１
β−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール
方法１：Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルのＤＩＢＡＬ還元からのβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール
工程１：
水（５００mL）中のＬ−フェニルアラニン（５０．０ｇ、０．３０２mol）、水酸化ナトリウム（２４．２ｇ、０．６０５mol）および炭酸カリウム（８３．６ｇ、０．６０５mol）の溶液を９７℃に加熱した。次に臭化ベンジル（１０８．５mL、０．６０５mol）をゆっくり添加した（添加時間：２５分）。この混合物を９７℃で３０分間窒素雰囲気下で撹拌した。溶液を室温に冷却して、トルエンで抽出した（２×２５０mL）。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮して油状物とした。生成物の本体は、以下のように確認した。分析用ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）は、Ｒｆ値＝０．３２の主要な成分が、目的のトリベンジル化化合物のＮ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンフェニルメチルエステルであることを示した。この化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することができる。通常、この生成物は、さらに精製することなく次の工程で直接使用できるくらいに十分純粋である。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、刊行物に一致した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）δ、３．００および３．１４（ＡＢＸ−システム，２Ｈ，ＪAB＝１４．１Hz，ＪAX＝７．３HzおよびＪBX＝５．９Hz）、３．５４および３．９２（ＡＢ−システム，４Ｈ，ＪAB＝１３．９Hz）、３．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Hz）、５．１１および５．２３（ＡＢ−システム，２Ｈ，ＪAB＝１２．３Hz）、および７．１８（ｍ，２０Ｈ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ−１）。
工程２：
前の反応からのベンジル化フェニルアラニンフェニルメチルエステル（０．３０２mol）は、トルエン（７５０mL）に溶解して−５５℃に冷却した。トルエン中のＤＩＢＡＬの１．５Ｍ溶液（４４３．９mL、０．６６６mol）は、−５５〜−５０℃の間の温度を維持する速度で添加した（添加時間：１時間）。この混合物を窒素雰囲気下で２０分間撹拌し、次にメタノール（３７ml）をゆっくり添加することにより−５５℃でクエンチした。次にこの冷溶液を１．５Ｎ冷（５℃）ＨＣｌ溶液（１．８Ｌ）中に注ぎ入れた。沈殿した固体（約１３８ｇ）を濾過して、トルエンで洗浄した。固体物質を、トルエン（４００mL）と水（１００ml）の混合物に懸濁した。この混合物を５℃に冷却して、２．５ＮのＮａＯＨ（１８６mL）で処理して、次に室温で固体が溶解するまで撹拌した。トルエン層を水相から分離して、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して７５mLの容量まで濃縮した（８９ｇ）。酢酸エチル（２５mL）とヘキサン（２５mL）を残渣に添加すると、目的のアルコール生成物が結晶化を始めた。３０分後、さらに結晶化を促進するために、さらに５０mLヘキサンを添加した。固体を濾過して、５０mLヘキサンで洗浄して、３４．９ｇの初回回収の生成物を得た。２回目回収の生成物（５．６ｇ）は、母液を再濾過することにより単離した。２つの回収物を合わせて、酢酸エチル（２０mL）とヘキサン（３０mL）から再結晶して、４０ｇのβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールを、Ｌ−フェニルアラニンからの収率４０％で得た。濃縮母液の再結晶により、さらに７ｇ（７％）の生成物を得ることができた。生成物のＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２３（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ２．４４（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．４８および３．９２（ＡＢ−システム，４Ｈ，ＪAB＝１３．３Hz）、３．５２（ｍ，１Ｈ）および７．２３（ｍ，１５Ｈ）；［α］D25＋４２．４（ｃ  １．４５，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＤＳＣ  ７７．６７℃；元素分析：Ｃ23Ｈ25ＯＮの計算値：Ｃ，８３．３４；Ｈ，７．６０；Ｎ，４．２３。実測値：Ｃ，８３．４３；Ｈ，７．５９；Ｎ，４．２２。ＨＰＬＣ：キラル固定相：シクロボンドＩ  ＳＰ（Cyclobond I SP）カラム（内径２５０×４．６mm）、移動相：メタノール／酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液ｐＨ４．２（５８：４２、ｖ／ｖ）、流速０．５ml/分、２３０nmで検出器により検出、温度０℃。保持時間：１１．２５分、目的生成物エナンチオマーの保持時間：１２．５分。
方法２：Ｌ−フェニルアラニノールのＮ，Ｎ−ジベンジル化からのβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノールの調製
Ｌ−フェニルアラニノール（１７６．６ｇ、１．１６８mol）を、７１０mLの水中の炭酸カリウム（４８４．６ｇ、３．５０６mol）の撹拌溶液に添加した。この混合物を窒素雰囲気下で６５℃に加熱した。３Ａエタノール（３０５mL）中の臭化ベンジル（４００ｇ、２．３３９mol）の溶液を、６０〜６８℃の間の温度を維持する速度で添加した。この二相性溶液を６５℃で５５分間撹拌し、次に激しく撹拌しながら１０℃まで冷却した。油状生成物が小顆粒状に凝固した。この生成物を２．０Ｌの水道水で希釈して、５分間撹拌して無機副生成物を溶解した。生成物を減圧下の濾過により単離して、水でｐＨが７になるまで洗浄した。得られた粗生成物を一晩空気乾燥して、半乾燥固体（４０７ｇ）を得て、これを１．１Ｌの酢酸エチル／ヘプタン（容量比１：１０）から再結晶した。濾過（−８℃で）により生成物を単離し、１．６Ｌの冷（−１０℃）酢酸エチル／ヘプタン（容量比１：１０）で洗浄して、空気乾燥して、３３９ｇ（収率８８％）のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（融点＝７１．５〜７３．０℃）を得た。必要であれば、母液からさらに生成物を得ることができる。他の分析的な性状は、方法１で記載されるように調製した化合物と同一であった。
例２
αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド
方法１：
βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（２００ｇ、０．６０４mol）をトリエチルアミン（３００mL、２．１５mol）に溶解した。この混合物を１２℃に冷却して、ＤＭＳＯ（１．６Ｌ）中の三酸化硫黄／ピリジン複合体（３８０ｇ、２．３９mol）の溶液を、８〜１７℃の温度を維持する速度で添加した（添加時間：１．０時間）。溶液を周囲温度で窒素雰囲気下で１．５時間撹拌して、その時点で反応が終了したことをＴＬＣ分析（３３％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）により確認した。この反応混合物を氷水で冷却して、１．６Ｌの冷水（１０〜１５℃）で４５分間かけてクエンチした。生じた溶液を酢酸エチル（２．０Ｌ）で抽出し、５％クエン酸（２．０Ｌ）、および食塩水（２．２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4（２８０ｇ）で乾燥して濾過した。３５〜４０℃でロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、次に真空下で乾燥して、１９８．８ｇのαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを淡黄色の油状物として得た（９９．９％）。得られた粗生成物は、精製することなく次の工程で直接使用するのに十分に純粋であった。この化合物の分析データは、刊行物と一致した。［α］D25＝−９２．９°（ｃ  １．８７，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）δ、２．９４および３．１５（ＡＢＸ−システム，２Ｈ，ＪAB＝１３．９Hz，ＪAX＝７．３HzおよびＪBX＝６．２Hz）、３．５６（ｔ，１Ｈ，７．１Hz）、３．６９および３．８２（ＡＢ−システム，４Ｈ，ＪAB＝１３．７Hz）、７．２５（ｍ，１５Ｈ）および９．７２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋１）Ｃ23Ｈ24ＮＯの計算値：３３０．４５０、実測値：３３０．１８３６。元素分析：Ｃ23Ｈ23ＯＮの計算値：Ｃ，８３．８６；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５。実測値：Ｃ，８３．６４；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．１９。ＨＰＬＣ：キラル固定相：（Ｓ，Ｓ）パークル・ウェルク・Ｏ  １（Pirkle-Whelk-O 1）カラム（内径２５０×４．６mm）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５、ｖ／ｖ）、流速：１．５ml/分、２１０nmでのＵＶ検出器による検出。目的のＳ−異性体の保持時間：８．７５分、Ｒ−エナンチオマーの保持時間：１０．６２分。
方法２：
ジクロロメタン（２４０ml）中の塩化オキサリル（８．４ml、０．０９６mol）の溶液を−７４℃に冷却した。次にジクロロメタン（５０ml）中のＤＭＳＯ（１２．０ml、０．１５５mol）の溶液を、−７４℃で温度を維持する速度でゆっくり添加した（添加時間〜１．２５時間）。この混合物を５分間撹拌し、続いて１００mlのジクロロメタン中のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（０．０７４mol）の溶液を添加した（添加時間：２０分、温度−７５℃〜−６８℃）。この溶液を−７８℃で窒素雰囲気下で３５分間撹拌した。次にトリエチルアミン（４１．２ml、０．２９５mol）を１０分間で添加すると（温度−７８℃〜−６８℃）、アンモニウム塩が沈殿した。この冷混合物を３０分間撹拌し、次に水（２２５ml）を添加した。ジクロロメタン層を水相から分離して、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンで希釈して、次に濾過してさらにアンモニウム塩を除去した。濾液を濃縮して、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを得た。このアルデヒドは精製することなく、次の工程に移した。
方法３：
１．０ｇ（３．０mmol）のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール、０．５３１ｇ（４．５３mmol）のＮ−メチルモルホリン、２．２７ｇのモレキュラーシーブ（４Ａ）および９．１mLのアセトニトリルの混合物に、５３mg（０．１５mmol）の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）を添加した。この混合物を４０分間室温で撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣を１５mLの酢酸エチルに懸濁して、シリカゲルのパッドで濾過した。濾液は減圧下で濃縮して、約５０％のαＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを含有する生成物を淡黄色油状物として得た。
方法４：
９．０mLのトルエン中の１．０ｇ（３．０２mmol）のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールの溶液に、４．６９mg（０．０３mmol）の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、０．３２ｇ（３．１１mmol）の臭化ナトリウム、９．０mLの酢酸エチルおよび１．５mLの水を添加した。この混合物を０℃まで冷却して、２．８７mLの５％家庭用漂白剤の水溶液（０．７３５ｇ（８．７５mmol）の重炭酸ナトリウムを含有する）および８．５３mLの水を、ゆっくり２５分かけて添加した。この混合物を０℃で６０分間撹拌した。さらに２回漂白剤（各々１．４４mL）を添加して、続いて１０分間撹拌した。この２相混合物を分離させた。水層を２０mLの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、２５mgのヨウ化カリウムと水（４．０mL）を含有する４．０mLの溶液、２０mLの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および次に食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、少量の目的生成物のアルデヒド、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを含有する１．３４ｇの粗生成油を得た。
方法５：
３．０当量の三酸化硫黄ピリジン複合体を使用したことの他は、例２（方法１）に記載されたのと同じ方法により、αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを同等な収率で単離した。
例３
Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン
方法１：
テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）中のαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（１９１．７ｇ、０．５８mol）およびクロロヨードメタン（５６．４mL、０．７７mol）の溶液を、ステンレスの反応器中で窒素雰囲気下で−３０〜−３５℃に冷却した（−７０℃のようなさらに低い温度でも十分に作用するが、大規模な操作において高い温度の方がより容易に達成される）。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３６５mL、０．５８mol）を、温度を−２５℃未満に維持する速度で添加した。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。試薬のさらなる添加は、以下の方法で行われた：（１）さらにクロロヨードメタン（１７mL）を添加し、続いて＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（１１０mL）を添加した。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを１回繰り返した。（２）さらにクロロヨードメタン（８．５mL、０．１１mol）を添加し、続いて＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（５５mL、０．０８８mol）を添加した。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを５回繰り返した。（３）さらにクロロヨードメタン（８．５mL、０．１１mol）を添加し、続いて＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（３７mL、０．０５９mol）を添加した。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを１回繰り返した。外側からの冷却を停止して、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）が反応の終了を示すまで４〜１６時間にわたり混合物を周囲温度に加温した。反応混合物を１０℃に冷却して、温度を２３℃未満に保持しながら、１４５２ｇの１６％塩化アンモニウム溶液（１２２０mLの水に２３２ｇの塩化アンモニウムを溶解することにより調製した）でクエンチした。混合物を１０分間撹拌して、有機および水層を分離した。水相を酢酸エチル（２×５００mL）で抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と合わせた。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーターで６５℃で濃縮した。褐色の油状残渣を７０℃で真空（０．８バール）下で１時間乾燥して、２２２．８ｇの粗生成物を得た。（この粗生成物の重量は＞１００％であった。この生成物はシリカゲル上で比較的不安定であるため、粗生成物は通常精製することなく次の工程で直接使用される）。粗生成物のジアステレオマー比は、プロトンＮＭＲで測定した：（２Ｓ）／（２Ｒ）：８６：１４。少量成分および多量成分のエポキシドジアステレオマーは、この混合物でｔｌｃ分析（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により性状解析した；Ｒｆ＝各々０．２９および０．３２。各ジアステレオマーの分析用試料は、シリカゲルクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）の精製により得て、以下のように性状解析した：
Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン
1Ｈ  ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）δ  ２．４９および２．５１（ＡＢ−システム，１Ｈ，ＪAB＝２．８２）、２．７６および２．７７（ＡＢ−システム，１Ｈ，ＪAB＝４．０３）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．９９および３．０３（ＡＢ−システム，１Ｈ，ＪAB＝１０．１Hz）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７３および３．８４（ＡＢ−システム，４Ｈ，ＪAB＝１４．００）、７．２１（ｍ，１５Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）δ  １３９．５５、１２９．４５、１２８．４２、１２８．１４、１２８．０９、１２６．８４、１２５．９７、６０．３２、５４．２３、５２．１３、４５．９９、３３．７６；ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ26ＮＯ（Ｍ＋１）の計算値  ３４４．４７７、実測値  ３４４．２００３。
Ｎ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｒ−オキシランメタンアミン
1Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ  ２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ＡＢ−システム，４Ｈ）、７．２５（ｍ，１５Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラル固定相：パークル・ウェルク・Ｏ  １（Pirkle-Whelk-O 1）カラム（内径２５０×４．６mm）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５、ｖ／ｖ）、流速：１．５ml/分、２１０nmでのＵＶ検出器による検出。（８）の保持時間：９．３８分、（４）のエナンチオマーの保持時間：１３．７５分。
方法２：
テトラヒドロフラン（２８５ml）中の粗生成アルデヒド０．０７４molおよびクロロヨードメタン（７．０ml、０．０９６mol）の溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２５ml、０．０４０mol）を、−７５℃で温度を維持する速度で添加した（添加時間：１５分）。最初の添加後、さらにクロロヨードメタン（１．６ml、０．０２２mol）を再度添加し、続いて温度を−７５℃で保持しながら、ｎ−ブチルリチウム（２３ml、０．０３７mol）を添加した。この混合物を１５分間撹拌した。各試薬、クロロヨードメタン（０．７０ml、０．０１０mol）およびｎ−ブチルリチウム（５ml、０．００８mol）をさらに４回−７５℃で４５分かけて添加した。次に冷却浴を除去して、溶液を１．５時間かけて２２℃に加温した。この混合物を３００mlの飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れた。テトラヒドロフラン層を分離した。水相を酢酸エチル（１×３００ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状物（２７．４ｇ）を得た。この生成物は、精製することなく次の工程で使用することができた。目的のジアステレオマーは、これに続く工程で再結晶により精製することができる。この生成物はまた、クロマトグラフィーにより精製することができる。
方法３：
テトラヒドロフラン（１．８Ｌ）中のαＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（１７８．８４ｇ、０．５４mol）およびブロモクロロメタン（４６mL、０．７１mol）の溶液を、ステンレス反応器中で窒素雰囲気下で−３０〜−３５℃に冷却した（−７０℃のようなさらに低い温度でも十分に作用するが、大規模な操作において高い温度の方がより容易に達成される）。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３４０mL、０．５４mol）を、温度を−２５℃未満に維持する速度で添加した。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。試薬のさらなる添加は、以下の方法で行われた：（１）さらにブロモクロロメタン（１４mL）を添加し、続いて＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（１０２mL）を添加した。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを１回繰り返した。（２）さらにブロモクロロメタン（７mL、０．１１mol）を添加し、続いて＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（５１mL、０．０８２mol）を添加した。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを５回繰り返した。（３）さらにブロモクロロメタン（７mL、０．１１mol）を添加し、続いて＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（５１mL、０．０８２mol）を添加した。添加後、混合物を−３０〜−３５℃で１０分間撹拌した。これを１回繰り返した。外側からの冷却を停止して、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）が反応の終了を示すまで４〜１６時間にわたり混合物を周囲温度に加温した。反応混合物を１０℃に冷却して、温度を２３℃未満に保持しながら、１４５２ｇの１６％塩化アンモニウム溶液（１２２０mLの水に２３２ｇの塩化アンモニウムを溶解することにより調製した）でクエンチした。混合物を１０分間撹拌して、有機および水層を分離した。水相を酢酸エチル（２×５００mL）で抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と合わせた。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーターで６５℃で濃縮した。褐色の油状残渣を７０℃で真空（０．８バール）下で１時間乾燥して、２２２．８ｇの粗物質を得た。
方法４：
反応温度が−２０℃である他は、例３（方法３）に記載されたのと同じ方法による。生じたＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンは、純度が方法３よりも低いジアステレオマー混合物であった。
方法５：
反応温度が−７０〜−７８℃である他は、例３（方法３）に記載されたのと同じ方法による。生じたＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンは、ジアステレオマー混合物であり、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
方法６：
ブロモクロロメタンとｎ−ブチルリチウムの連続添加が、−３０〜−３５℃で行われた他は、例３（方法３）に記載されたのと同じ方法による。反応および例３（方法３）に記載された処理の後、目的のＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンを、同等な収率と純度で単離した。
方法７：
クロロヨードメタンの代わりにジブロモメタンを使用した他は、例３（方法２）に記載されたのと同じ方法による。反応および例３（方法２）に記載された処理の後、目的のＮ，Ｎ，αＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンを単離した。
例４
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン
イソプロパノール（２．７Ｌ）（または酢酸エチル）中の粗生成Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（３８８．５ｇ、１．１３mol）の溶液に、イソブチルアミン（１．７kg、２３．１mol）を２分間かけて添加した。温度は、２５℃から３０℃に上昇した。この溶液を８２℃に加熱して、この温度で１．５時間撹拌した。この温溶液を減圧下で６５℃で濃縮した。褐色の油状残渣を３Ｌフラスコに移して、真空（０．８mmHg）下で１６時間乾燥して、４５０ｇの３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを粗生成油として得た。
目的の多量成分のジアステレオマー生成物の分析用試料は、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により少量の粗生成物を精製することにより得た。ｔｌｃ分析：シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン；Ｒｆ＝０．２８；ＨＰＬＣ分析：ウルトラスフィアＯＤＳ（Ultrasphere ODS）カラム、２５％トリエチルアミノ−／リン酸緩衝液（ｐＨ３）−アセトニトリル、流速  １mL/分、ＵＶ検出器；保持時間７．４９分；ＨＲＭＳ：Ｃ28Ｈ27Ｎ2Ｏ（Ｍ＋１）の計算値  ４１７．６１６、実測値  ４１７．２８８７。少量成分のジアステレオマー生成物、３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールの分析用試料も、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により少量の粗生成物を精製することにより得た。
例５
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・シュウ酸塩
メタノール（７６mL）中のシュウ酸（８．０８ｇ、８９．７２mmol）の溶液に、酢酸エチル（９０mL）中の粗生成３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール｛３９．６８ｇ、約２５．４４ｇ（６１．０６mmol）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約４．４９ｇ（１０．７８mmol）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する｝の溶液を１５分間で添加した。この混合物を室温で約２時間撹拌した。固体を濾過により単離し、酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄し、真空下で約１時間乾燥して、２１．８６ｇ（異性体回収率７０．７％）の９７％ジアステレオマーとして純粋な塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。ＨＰＬＣ分析：ビデック（Vydec）−ペプチド／タンパク質Ｃ１８カラム、ＵＶ検出器２５４nm、流速２mL/分、勾配｛Ａ＝水中０．０５％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸、０分  ７５％Ａ／２５％Ｂ、３０分  １０％Ａ／９０％Ｂ、３５分  １０％Ａ／９０％Ｂ、３７分  ７５％Ａ／２５％Ｂ｝；保持時間１０．６８分（３（Ｓ），２（Ｒ）異性体）および９．７３分（３（Ｓ），２（Ｓ）異性体）。融点＝１７４．９９℃；微量分析：計算値：Ｃ７１．０５％、Ｈ７．５０％、Ｎ５．５３％；実測値：Ｃ７１．７１％、Ｈ７．７５％、Ｎ５．３９％。
あるいは、シュウ酸二水和物（１１９ｇ、０．９４mol）を、メカニカルスターラーと滴下ロートを取付けた５０００mL丸底フラスコに添加した。メタノール（１０００ml）を添加して、この混合物を溶解が終了するまで撹拌した。酢酸エチル中の粗生成３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オールの溶液（１８００ml、０．２１２ｇアミノアルコール異性体/mL、０．９１６０mol）を２０分間かけて添加した。この混合物を１８時間撹拌して、４００Ｇで遠心分離を６回に分けて行うことにより固体生成物を単離した。各回分を１２５mLの酢酸エチルで洗浄した。次に塩を回収して、１torrで一晩乾燥して、３３６．３ｇの生成物（全アミノアルコールに基づき７１％）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（エレクトロスプレー（electrospray））は目的生成物と一致した（ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］+）。
あるいは、粗生成３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール（５ｇ）をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０mL）に溶解して、メタノール（４mL）中のシュウ酸（１ｇ）を添加した。この混合物を約２時間撹拌した。生じた固体を濾過し、冷ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥して、２．１ｇの約９８．９％ジアステレオマーとして純粋な白色の固体（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。
例６
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・酢酸塩
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中の粗生成３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オールの溶液（４５mL、１．１ｇアミノアルコール異性体/mL）に、酢酸（６．９mL）を滴下により添加した。この混合物を約１時間室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去して、褐色の油状物の約８５％ジアステレオマーとして純粋な生成物（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。この褐色の油状物を以下のように結晶化した：０．２ｇの油状物を加熱しながら第１溶媒に溶解して清澄な溶液を得て、溶液が濁るまで第２溶媒を添加して、混合物を再度清澄になるまで加熱し、約９９％ジアステレオマーとして純粋な生成物を種結晶として添加し、室温に冷却して、次いで冷蔵庫で一晩保存した。結晶を濾過し、第２溶媒で洗浄して乾燥した。結晶のジアステレオマーとしての純度は、ＨＰＬＣピーク面積から計算した。結果を表１に示す。
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あるいは、粗生成３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール｛５０．０ｇ、約３０．０６ｇ（７６．９５mmol）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約５．６６ｇ（１３．５８mmol）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する｝をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５．０mL）に溶解した。この溶液に、酢酸（６．９０mL、１２０．６mmol）を約１０分間かけて添加した。この混合物を室温で約１時間撹拌して、減圧下で濃縮した。この油状残渣を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３２mL）およびヘプタン（３２０mL）からの再結晶により精製した。固体を濾過により単離し、冷ヘプタンで洗浄し、真空下で約１時間乾燥して、２１．３４ｇ（異性体回収率５８．２％）の９６％ジアステレオマーとして純粋な一酢酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。融点＝１０５〜１０６℃；微量分析：計算値：Ｃ７５．５３％、Ｈ８．３９％、Ｎ５．８７％；実測値：Ｃ７５．０５％、Ｈ８．７５％、Ｎ５．７１％。
例７
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・Ｌ−酒石酸塩
粗生成３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール｛１０．４８ｇ、約６．７２ｇ（１６．１３mmol）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約１．１９ｇ（２．８５mmol）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する｝をテトラヒドロフラン（１０．０mL）に溶解した。この溶液に、メタノール（５．０mL）中のＬ−酒石酸（２．８５ｇ、１９mmol）の溶液を約５分間かけて添加した。この混合物を室温で約１０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０．０mL）を、この油状残渣に添加して、混合物を室温で約１時間撹拌した。固体を濾過により単離して、７．５０ｇの粗生成物塩を得た。この粗生成物塩を、室温で酢酸エチルとヘプタンからの再結晶により精製して、４．１３ｇ（異性体回収率４５．２％）の９５％ジアステレオマーとして純粋なＬ−酒石酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。微量分析：計算値：Ｃ６７．７６％、Ｈ７．４１％、Ｎ４．９４％；実測値：Ｃ７０．０６％、Ｈ７．４７％、Ｎ５．０７％。
例８
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・二塩酸塩
粗生成３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール｛１０．０ｇ、約６．４１ｇ（１５．３９mmol）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約１．１３ｇ（２．７２mmol）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する｝をテトラヒドロフラン（２０．０mL）に溶解した。この溶液に、塩酸（２０mL、６．０Ｎ）を約５分間かけて添加した。この混合物を室温で約１時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣を０℃でエタノールから再結晶して、３．２０ｇ（異性体回収率４２．７％）の９８％ジアステレオマーとして純粋な二塩酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。微量分析：計算値：Ｃ６８．６４％、Ｈ７．７６％、Ｎ５．７２％；実測値：Ｃ６８．７９％、Ｈ８．０７％、Ｎ５．５５％。
例９
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・トルエンスルホン酸塩
粗生成３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール｛５．０ｇ、約３．１８ｇ（７．６３mmol）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約０．５６ｇ（１．３５mmol）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する｝をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０．０mL）に溶解した。この溶液に、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０mL）およびメタノール（２．０mL）中のトルエンスルホン酸（２．２８ｇ、１２mmol）の溶液を約５分間かけて添加した。この混合物を室温で約２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣を０℃でメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとヘプタンから再結晶し、濾過し、冷ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥して、１．８５ｇ（異性体回収率４０．０％）の９７％ジアステレオマーとして純粋な一トルエンスルホン酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。
例１０
Ｎ−［３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−イソブチルアミン・メタンスルホン酸塩
粗生成３（Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２（Ｒ）−オール｛１０．６８ｇ、約６．８５ｇ（１６．４４mmol）の３（Ｓ），２（Ｒ）異性体および約１．２１ｇ（２．９０mmol）の３（Ｓ），２（Ｓ）異性体を含有する｝をテトラヒドロフラン（１０．０mL）に溶解した。この溶液に、メタンスルホン酸（１．２５mL、１９．２６mmol）を添加した。この混合物を室温で約２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。油状残渣を０℃でメタノールと水から再結晶し、濾過し、冷メタノール／水（１：４）で洗浄し、真空下で乾燥して、２．４０ｇ（異性体回収率２８．５％）の９８％ジアステレオマーとして純粋な一メタンスルホン酸塩（ＨＰＬＣピーク面積に基づく）を得た。
例１１
３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（３−メチルブチル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール
イソブチルアミンの代わりにイソアミルアミンを使用して例４にしたがって、例４と同等な収率で、３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（３−メチルブチル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールおよび３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（３−メチルブチル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールを調製した。この粗生成アミンは、さらに精製することなく次の工程で使用した。
例１２
Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
テトラヒドロフラン（６Ｌ）（または酢酸エチル）中の例４からの粗生成３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール（４４６．０ｇ、１．１mol）の溶液を８℃に冷却した。次にイソシアン酸ｔ−ブチル（１０９．５ｇ、１．１mol）をアミンの溶液に、添加用ロートから、１０〜１２℃の間に温度を維持する速度で添加した（添加時間は約１０分であった）。外側からの冷却を停止して、反応物を３０分後に１８℃まで加温した。真空を使用して、反応器からロータリーエバポレーターフラスコ（１０Ｌ）にテフロンチューブにより溶液を直接移し替えて、次に濃縮した。このフラスコを５０℃の水浴で、溶媒の蒸留に必要とされた２時間の間、加熱した。褐色の残渣を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解し、５％クエン酸水溶液（１×１．２Ｌ）、水（２×５００mL）、食塩水（１×４００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム（２００ｇ）で乾燥して濾過した。生成物溶液の容量を、ロータリーエバポレーターで５０℃で２時間かけて６７１mLに減少させた。この濃縮物を撹拌して、１．６Ｌのヘキサンで希釈した。混合物を１２℃に冷却して１５時間撹拌した。生成物の結晶を濾過により単離し、１０％酢酸エチル／ヘキサン（１×５００mL）、ヘキサン（１×２００mL）で洗浄して、真空（２mm）下で５０℃で１時間乾燥して、２４８ｇのＮ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を得た。母液と洗浄液を合わせて、ロータリーエバポレーターで濃縮して、２７０ｇの褐色の油状物を得た。この物質を酢酸エチル（１４０mL）に５０℃で溶解し、ヘキサン（２８０mL）で希釈して、初回回収の生成物（２０mg）の結晶を種結晶として添加した。この混合物を氷浴で冷却して、１時間撹拌した。固体を濾過により単離し、１０％酢酸エチル／ヘキサン（１×２００mL）で洗浄して、真空（２mm）下で５０℃で１時間乾燥して、５５．７ｇの１１を２回目回収物として得た（全収率４９％）。融点１２６℃；［α］D25＝−５９．０°（ｃ＝１．０、ＣＨ2Ｃｌ2）、ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）。
少量成分ジアステレオマーのＮ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素の分析用試料は、以前の実験でシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により単離して、性状解析した。
例１３
Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素
例１１からの粗生成物を、例１２の方法によりイソシアン酸ｔ−ブチルと反応させて、例１２と同等な収率で、Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素およびＮ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素を調製した。
例１４
Ｎ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
例１２からのＮ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素（１２５．７７ｇ、０．２４４mol）をエタノール（１．５Ｌ）（またはメタノール）に溶解して、２０％水酸化パラジウム担持炭素（１８．８７ｇ）（または４％パラジウム担持炭素）をこの溶液に窒素下で添加した。この混合物を周囲温度で水素雰囲気下で６０psiで約８時間撹拌した。濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮して、８５ｇのＮ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を無色の油状物として得た。
例１５
Ｎ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素
例１３からのＮ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素を、例１４の方法により水素化して、例１４と同等な収率でＮ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素を調製した。
例１６
Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール
方法１：
Ｌ−フェニルアラニノール（８９．５１ｇ、０．５９２mol）を３７５mLのメタノールに不活性雰囲気下で溶解し、３５．５２ｇ（０．５９２mol）の氷酢酸と５０mLのメタノールを添加して、続いて１００mLのメタノール中の６２．８３ｇ（０．５９２mol）のベンズアルデヒドの溶液を添加した。この混合物を約１５℃に冷却して、７００mLのメタノール中の１３４．６ｇ（２．１４mol）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液を、温度を１５℃と２５℃の間に保持しながら、約４０分で添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、１Ｌの２Ｍ水酸化アンモニウム溶液と２Ｌのエーテルに分液した。エーテル層を１Ｌの１Ｍ水酸化アンモニウム溶液、５００mLの水で２回、５００mLの食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで１時間乾燥した。エーテル層を濾過し、減圧下で濃縮して、固体の粗生成物を１１０mLの酢酸エチルと１．３Ｌのヘキサンから再結晶して、１１５ｇ（収率８１％）のＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールを白色の固体として得た。
方法２：
Ｌ−フェニルアラニノール（５ｇ、３３mmol）および３．５９ｇ（３３．８３mmol）のベンズアルデヒドを、不活性雰囲気下でパー（Parr）の振盪機中の５５mLの３Ａエタノールに溶解して、混合物を２．７時間６０℃に加温した。この混合物を約２５℃に冷却して、０．９９ｇの５％プラチナ担持炭素を添加し、混合物を、６０psiの水素で４０℃で１０時間水素化した。触媒を濾過し、生成物を減圧下で濃縮して、固体の粗生成物を１５０mLのヘプタンから再結晶して、３．８３ｇ（収率４８％）のＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールを白色の固体として得た。
例１７
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール
例１６からのＮ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール（２．９ｇ、１２mmol）を３mLのトリエチルアミンと２７mLのメタノールに溶解して、５．２５ｇ（２４．１mmol）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加した。混合物を６０℃に３５分間加温して、減圧下で濃縮した。残渣を１５０mLの酢酸エチルに溶解して、１０mLの冷（０〜５℃）希塩酸（ｐＨ２．５〜３）で２回、１５mLの水、１０mLの食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。油状の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル：ヘキサン、１２：３）により精製して、３．９８ｇ（収率９７％）の無色の油状物を得た。
例１８
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナール
方法１：
２．８mLのトルエン中の例１７からの０．３２ｇ（０．９４mmol）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの溶液に、２．４mg（０．０１５mmol）の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、０．１ｇ（０．９７mmol）の臭化ナトリウム、２．８mLの酢酸エチルおよび０．３４ｍＬの水を添加した。この混合物を０℃に冷却して、０．２３ｇ（３．０mL、２．７３８mmol）の重炭酸ナトリウムを含有する４．２mLの５％家庭用漂白剤をゆっくり３０分かけて添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。さらに３回（各０．４mL）漂白剤を添加して、各添加後１０分間撹拌して全ての出発物質を消費した。この２相混合物を分離させた。水層を８mLのトルエンで２回抽出した。合わせた有機層を、０．０７５ｇのヨウ化カリウム、重硫酸ナトリウム（０．１２５ｇ）および水（１．１mL）を含有する１．２５mLの溶液、１．２５mLの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１．２５mLのｐＨ７リン酸緩衝液および１．５mLの食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、０．３２ｇ（収率１００％）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールを得た。
方法２：
１０℃の３．８mL（２７．２mmol）のトリエチルアミン中の例１７からの２．３８ｇ（６．９８mmol）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの溶液に、１７mLのジメチルスルホキシド中の４．３３ｇ（２７．２mmol）の三酸化硫黄ピリジン複合体の溶液を添加した。この混合物を室温に加温して、１時間撹拌した。水（１６mL）を添加して、混合物を２０mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を２０mLの５％クエン酸、２０mLの水、２０mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２．３７ｇ（収率１００％）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールを得た。
例１９
Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン
方法１：
３５mLのＴＨＦ中の例１８からの２．５ｇ（７．３７mmol）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールおよび０．７２mLのクロロヨードメタンの溶液を−７８℃に冷却した。４．６４mLのｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、７．４２mmol）を、温度を−７０℃未満に保持しながらゆっくり添加した。この混合物を−７０〜−７５℃の間で１０分間撹拌した。さらに２回０．２２mLのクロロヨードメタンおよび１．４mLのｎ−ブチルリチウムをを順に添加して、各添加の後、混合物を−７０〜−７５℃の間で１０分間撹拌した。さらに４回０．１１mLのクロロヨードメタンおよび０．７mLのｎ−ブチルリチウムを順に添加して、各添加の後、混合物を−７０〜−７５℃の間で１０分間撹拌した。この混合物を室温に３．５時間加温した。生成物を５℃未満で、２４mLの氷冷水でクエンチした。二相性の層を分離して、水層を３０mLの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１０mLの水で３回、次に１０mLの食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２．８ｇの黄色の粗生成油状物を得た。この粗生成油状物（収率＞１００％）は、ジアステレオマーエポキシドの、Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンとＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物である。精製することなく次の工程でこの粗生成混合物は直接使用される。
方法２：
４５mLのアセトニトリル中の２．９２ｇ（１３．２８mmol）のヨウ化トリメチルスルホオキソニウムの懸濁液に、１．４９ｇ（１３．２８mmol）のカリウムｔ−ブトキシドを添加した。１８mLのアセトニトリル中の例１８からの３．０ｇ（８．８５mmol）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールの溶液を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を１５０mLの水で希釈して、２００mLの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、１００mLの水、５０mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３．０ｇの黄色の粗生成油状物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン＝１：８）により精製して、１．０２ｇ（収率３２．７％）の２つのジアステレオマー、Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンとＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物を得た。
方法３：
１８mLのアセトニトリル中の０．９０ｇ（４．４２mmol）のヨウ化トリメチルスルホニウムの懸濁液に、０．４９５ｇ（４．４２mmol）のカリウムｔ−ブトキシドを添加した。７mLのアセトニトリル中の例１８からの１．０ｇ（２．９５mmol）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールの溶液を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を８０mLの水で希釈して、８０mLの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、１００mLの水、３０mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．０４ｇの黄色の粗生成油状物を得た。この粗生成物は、２つのジアステレオマー、Ｎ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンとＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−オキシランメタンアミンの混合物であった。
例２０
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール
０．９８mLのイソプロパノール中の例１９からの５００mg（１．４２mmol）の粗生成エポキシドの溶液に、０．７１mL（７．１４mmol）のイソブチルアミンを添加した。混合物を還流するまで８５℃〜９０℃で１．５時間加温した。この混合物を減圧下で濃縮して、生成油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム：メタノール、１００：６）により精製して、３３０mgの３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを無色の油状物として得た（収率５４．５％）。３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｓ−オールも単離された。出発物質として精製したＮ，αＳ−ビス（フェニルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンを使用すると、クロマトグラフィーによる精製後、収率８６％で３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを単離した。
例２１
Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
５mLのＴＨＦ中の例２０からの３０９mg（０．７２６５mmol）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの溶液に、０．１７４mL（１．５mmol）のイソシアン酸ｔ−ブチルを添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。生成物を減圧下で濃縮して、３５０mg（収率９２％）の白色の固体粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン、１：４）により精製して、３２４mgのＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を白色の固体として得た（収率８５．３％）。
例２２
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
１２５mLのＴＨＦ中の例１８からの７．０ｇ（２０．６５mmol）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナールの溶液を−５℃に冷却した。６８mLの水中の１２．９６ｇの重亜硫酸ナトリウムの溶液を、温度を５℃未満に保持しながら、４０分かけて添加した。混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。さらに１．４ｇの重亜硫酸ナトリウムを添加して、混合物をさらに２時間撹拌した。シアン化ナトリウム（３．３ｇ、８２．５６mmol）をこの重亜硫酸塩生成物に０〜５℃で添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。この二相性混合物を１５０mLの酢酸エチルで抽出した。水層を各回１００mLの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を３０mL水で２回、２５mL食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、７．５ｇ（両方のジアステレオマーの粗収率１００％）の粗生成油状物を得た。この粗生成油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル：ヘキサン、１：４）により精製して、５．７２５ｇ（収率７６％）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルを後から溶出する多量成分のジアステレオマーとして、そして０．７３ｇ（収率９．６％）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルを少量成分のジアステレオマーとして得た。シアノヒドリンの両方の異性体を合わせた収率は、８５．６％である。
例２３
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール
４mLのＴＨＦ中の例２２からの２０５．５mg（０．５６mmol）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの溶液に、２．４mLのＴＨＦ中のボランの溶液（１．０Ｍ、４mmol）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。さらに１．４mLのＴＨＦ中のボランを添加して、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却して、２．０mLの冷（０〜５℃）水をゆっくり添加した。混合物を室温に加温して、３０分間撹拌した。生成物を３０mLの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、４mL水、４mL食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２００mgの３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを白色の固体として得た（収率９６．４％）。
例２４
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール
４０mLのメタノール中の例２３からの２．４１ｇ（６．５２２mmol）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの溶液に、０．５９２mL（６．５２２mmol）のイソブチルアルデヒドおよび０．３７３mL（６．５２２mmol）の酢酸を添加した。この混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６３９ｇ、２６mmol）を添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。生成物の混合物を減圧下で濃縮して、１５０mLの酢酸エチルと５０mLの１．５Ｍ水酸化アンモニウムに分液した。有機層を２０mL水で２回、２０mL食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状物とした。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム：メタノール、１００：６）により精製して、２．３２６ｇの３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを無色の油状物として得た（収率８８．８％）。
例２５
Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
５mLのＴＨＦ中の例２４からの３０９mg（０．７２６５mmol）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの溶液に、０．１７４mL（１．５mmol）のイソシアン酸ｔ−ブチルを添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。生成物を減圧下で濃縮して、３５０mg（収率９２％）の白色の固体粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン、１：４）により精製して、３２４mgのＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を白色の固体として得た（収率８５．３％）。
例２６
Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
５．０mLのＴＨＦ中の例２５からの２１０mg（０．４mmol）のＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素の溶液に、５mLの４Ｎ塩酸を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、２００mg（１００％）のＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を白色の固体として得た。
例２７
Ｎ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
７mLの３Ａエタノール中の例２６からの２００mg（０．４３３mmol）のＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素の溶液に、０．０５ｇの２０％パラジウム担持炭素を添加した。この混合物を５psiで４０℃で１．８時間水素化し、続いて６０psiで室温で２２時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒および副生成物を減圧下で除去して、１５０mg（収率９３．４％）のＮ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を白色の固体として得た。
例２８
３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオール
０℃の５０mLのＴＨＦ中の１ｇ（３．３９mmol）の２Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１Ｓ−ヒドロキシ−３−フェニルブタン酸（ニッポン・カヤク（Nippon Kayaku）（日本）から市販されている）の溶液に、温度を５℃未満に保持しながら、５０mLのボラン−ＴＨＦ複合体（液体、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。反応混合物を室温に加温して１６時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却して、２０mLの水をゆっくり添加して、温度を１２℃未満に保持しながら、過剰なＢＨ3を分解し、生成物の混合物をクエンチした。クエンチした混合物を２０分間撹拌して、減圧下で濃縮した。生成物の混合物を６０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、２０mLの水、２５mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、１．１ｇの粗生成油状物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール、１０：６）により精製して、９００mg（収率９４．４％）の３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオールを白色の固体として得た。
例２９
トルエンスルホン酸３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブター１−イル
０℃の１３mLのピリジン中の例２８からの７４４．８mg（２．６５mmol）の３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン−１，２Ｒ−ジオールの溶液に、９１４mgの塩化トルエンスルホニルを一度に添加した。この混合物を０℃〜５℃で５時間撹拌した。６．５mLの酢酸エチルと１５mLの５％重炭酸ナトリウム水溶液の混合物を、この反応混合物に添加して５分間撹拌した。生成物の混合物を５０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、１５mLの水、１０mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、約１．１ｇの黄色の塊状固体を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘキサン、１：３）により精製して、８５０mg（収率７４％）のトルエンスルホン酸３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−イルを白色の固体として得た。
例３０
３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール
０．１４３mLのイソプロパノールおよび０．５mLのトルエン中の例２９からの９０mg（０．２０７mmol）のトルエンスルホン酸３Ｓ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブタ−１−イルの溶液に、０．１０３mL（１．０３４mmol）のイソブチルアミンを添加した。この混合物を８０〜８５℃に加温して、１．５時間撹拌した。生成物の混合物を４０〜５０℃で減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール、１０：１）により精製して、５４．９mg（収率７６．８％）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールを白色の固体として得た。
例３１
Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
０℃の５mLの酢酸エチル中の例３０からの０．１７３２ｇ（０．５１６mmol）の３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オールの溶液に、１．６２mL（１２．７７mmol）のイソシアン酸ｔ−ブチルを添加して、この混合物を１時間撹拌した。生成物を減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてクロロホルム／メタノール、１００：１．５）により精製して、９６mg（収率４２．９％）のＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素を白色の固体として得た。
例３２
Ｎ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素
０℃の１mLのメタノール中の例３１からの１０mg（０．０２３mmol）のＮ−［３Ｓ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素の溶液に、１．０５mLのメタノール中の４Ｍ塩酸を添加して、混合物を室温で４５分間撹拌した。生成物を減圧下で濃縮した。残渣を５mLのメタノールに溶解して減圧下で濃縮した。この操作を３回繰り返して、生成物から水を除去し、そして８．０９mg（収率９５．２％）のＮ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素塩酸塩を白色の固体として得た。
例３３
３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、Ｏ−トリメチルシリルエーテル
７４０mLの無水塩化メチレン中の２４．３３ｇ（７３．８６mmol）の２Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−３−フェニルプロパノールの溶液に、−２０℃で窒素雰囲気下で、１１．８mL（８．８ｇ、８８．６mmol）のシアン化トリメチルシリル、次に１９．９６ｇ（８８．６mmol）の無水臭化亜鉛を添加した。−１５℃で４時間、および室温で１８時間後、減圧下で溶媒を除去して、酢酸エチルを添加し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３１．３ｇの褐色の油状物を得たが、これを、各々３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、Ｏ−トリメチルシリルエーテル（ｍ／ｅ＝４２９（Ｍ＋Ｈ））と３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、Ｏ−トリメチルシリルエーテルとの９５：５混合物として同定した。
例３４
３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
４０mLのメタノール中の例３３からの１０．４ｇ（２４．３mmol）の、３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、Ｏ−トリメチルシリルエーテルと３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、Ｏ−トリメチルシリルエーテルとの９５：５粗混合物の溶液を、激しく撹拌しながら２２０mLの１Ｎ塩酸に添加した。生じた固体を集めて、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、８．０４ｇの粗生成物を得た。これを酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、純粋な３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル（ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ＋Ｈ））を得た。
例３５
３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン
方法１：
２０mLの無水ジエチルエーテル中の例３４からの２０．３ｇ（４７．３mmol）の、３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、Ｏ−トリメチルシリルエーテルと３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、Ｏ−トリメチルシリルエーテルとの９５：５粗混合物の溶液を、７１mL（７１mmol）のジエチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液に還流しながら添加した。添加後、反応物を１時間還流し、０℃に冷却して、慎重に２．７mLの水、２．７mLの１５％水酸化ナトリウム水溶液、および８．１mLの水を添加することによりクエンチした。生じた固体を濾過により除去して、濾液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１３．８ｇの粗生成物を得て、これをテトラヒドロフランとイソオクタンから再結晶して、１０．６ｇの３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン（融点＝４６〜４９℃、ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ＋Ｈ））を得たが、ここには約２％の３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンが混入していた。
方法２：
１５．６mL（６０．４mmol）のトルエン中の７０％水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムに、１５mLの無水トルエンを添加し、次に０℃に冷却後、１０mLの無水トルエン中の例３４からの２０．０ｇ（４６mmol）の、３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、Ｏ−トリメチルシリルエーテルと３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル、Ｏ−トリメチルシリルエーテルとの９５：５粗混合物の溶液を、温度が１５℃未満に維持されるような速度で添加した。室温で２．５時間後、慎重に２００mLの５％水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより反応をクエンチした。この溶液を酢酸エチルで希釈し、５％水酸化ナトリウム、酒石酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１６．６ｇの粗生成物を得て、これをＨＰＬＣにより評価すると、８７％の３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンを含有していた。
例３６
Ｎ−［３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素
工程１：
４．６mLのエタノール中の例３５からの１．０ｇ（２．７７mmol）の３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンの溶液に、０．３mL（０．２４ｇ、２．７７mmol）のイソバレルアルデヒドを添加した。室温で１時間後、減圧下でエタノールを除去し、４mLの酢酸エチルを添加して、溶液を窒素でパージした。この溶液に、３６０mgの５％プラチナ担持炭素触媒を添加し、この溶液を４０psigの水素でパージし、次いで４０psigの水素下で２０時間維持した。溶液を窒素でパージし、触媒を濾過により除去し、減圧下で溶媒を除去して、４７３mgの粗生成物を得た。
工程２：
工程Ａからの粗生成物を５．４mLの酢酸エチルに直接溶解し、１０９mg（１．１mmol）のイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルを添加した。室温で１時間後、この溶液を５％クエン酸、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４７０mgの粗生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチルとイソオクタンから再結晶して、１６０mgのＮ−［３Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）尿素（融点＝１２０．４〜１２１．７℃、ｍ／ｅ＝５３０（Ｍ＋Ｈ））を得た。
前述の詳細な説明から、当業者であれば本発明の本質的な特徴を容易につきとめることができ、そして本発明の精神と範囲から逸脱することなく、種々の使用および条件に適合させるために本発明の種々の変更および改変を行うことが可能である。