(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケトン化合物を、下記一般式（ａ）で表される光学活性金属化合物、およびテトラヒドロフルフリルアルコールまたはフルフリルアルコールを含む１種または２種以上のアルコール化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、光学活性アルコールの製造方法。
【化１】
0003957346.tif 000025
〔式中、Ｒ1とＲ2は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖または分岐状のア
ルキル基もしくはアリール基であり、置換基を有していてもよく、２個のＲ1同
士または２個のＲ2同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、Ｒ3、Ｒ4
およびＲ5は同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアル
キル基もしくはアリール基、アシル基またはアルコキシカルボニル基であり、置
換基を有していてもよい〕
【請求項２】
前記ヒドリド試薬が、金属水素化物である請求項１に記載の光学活性アルコールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性アルコールの製造方法に関し、特に、医薬品、農薬等の生理活性化合物の合成中間体、または液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用な光学活性アルコールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、アルコールは、対応するケトンから合成され、その合成方法として各種の方法が知られている。これらの方法の中でも、ケトンから光学活性アルコールを製造する方法として、従来、
１）酵素を利用する方法、
２）化学反応を利用する方法
等がある。１）酵素を利用する方法は、パン酵母（Saccharomyces cerevisiae）を活用し、ケトンから光学活性アルコールを得る方法である。一般に、ケトンのパン酵母による還元においては、プレローグ則に従い、ヒドリドがカルボニル基のre面を攻撃し、Ｓ体の光学活性第二級アルコールが生成するとされている。しかし、その選択性は、基質に大きく依存し、２つのエナンチオマーの内の一方しか合成できないという問題も抱えている。また、２）化学反応を利用する方法として、ＢＩＮＡＰルテニウム錯体を用いる水素添加による方法があるが、２０〜１００気圧という高圧の水素雰囲気下で反応させる必要がある、触媒の調製が煩雑である等の問題がある。
【０００３】
一方、水素化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、あるいはジボラン等に代表される金属水素化物を光学活性プロトン性化合物で修飾してなる光学活性金属水素化物を用いて、ケトンを還元するヒドリド還元法がある。しかし、このヒドリド還元法では、当量以上の光学活性プロトン性化合物を必要とする。最近、伊津野、Corey らにより、天然物であるＬ−プロリンから誘導されるアミノアルコールとボラン−スルフィド錯体を用いる触媒的不斉ヒドリド還元法が提案されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、前記方法でも、ボラン−スルフィド錯体を還元剤として用いているため、取扱い、価格等の面での改善が望まれている。
【０００５】
そこで本発明の目的は、医薬品、農薬等の生理活性化合物の合成中間体、または液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用な光学活性アルコールを、取扱いが容易なヒドリド還元剤を用いて製造することができる新規な方法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、前記課題を解決するために、還元剤として取扱いが容易なヒドリド還元剤を用いて、ケトンから光学活性アルコールを合成できる方法について鋭意検討を重ねてきた。その結果、光学活性金属化合物に特定のアルコール化合物を共存させると目的の達成に有効なことを見出し、本発明に到達した。
【０００７】
すなわち、本発明は、前記課題を解決するために、ケトン化合物を、光学活性金属化合物および特定のアルコール化合物の存在下、ヒドリド試薬と反応させる工程を含む、光学活性アルコールの製造方法を提供するものである。
【０００８】
本発明の方法において、触媒である光学活性金属化合物は、下記一般式（ａ）：
【化２】
0003957346.tif 000002
〔式中、Ｒ1とＲ2は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖または分岐状のア
ルキル基もしくはアリール基であり、置換基を有していてもよく、２個のＲ1同
士または２個のＲ2同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、Ｒ3、Ｒ4
およびＲ5は同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐
状のアル
キル基もしくはアリール基、アシル基またはアルコキシカルボニル基であり、置
換基を有していてもよい〕
で表される化合物である。
【０００９】
共存させるアルコール化合物は、テトラヒドロフルフリルアルコールまたはフルフリルアルコール、およびそれらと他の１種以上のアルコール化合物との混合系である。
【００１０】
以下、本発明の光学活性アルコールの製造方法（以下、「本発明の方法」という）および触媒である光学活性コバルト（II）錯体について、詳細に説明する。
本発明の方法において、出発原料として用いられるケトン化合物は、分子内にカルボニル基を有するプロキラルな化合物であれば、特に制限されず、目的の光学活性アルコールに対応して適宜選択することができる。
【００１１】
本発明の方法は、特に、下記一般式（ｂ）：
【化３】
0003957346.tif 000003
で表されるケトン化合物を出発原料として、対応する光学活性アルコールを製造する際に好適である。
【００１２】
前記一般式（ｂ）において、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一でも異なっていてもよく、直鎖または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基または芳香族置換基であり、置換基を有していてもよい。このＲ6、Ｒ7およびＲ8の直鎖または分岐状のアルキル基の代表例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、シクロアルキル基の代表例として、シクロヘキシル基を挙げることができる。また、芳香族置換基の代表例として、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基等のアリール基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の複素環式芳香族置換基などが挙げられる。また、Ｒ6同士、あるいはＲ7とＲ8は、相互に結合して環を形成していてもよい。
【００１３】
本発明の方法において、出発原料として用いられるケトン化合物の代表例として、α−テトラロン、アセトフェノン、２，２−ジメチルクロマノン等の芳香族ケトン等が挙げられる。
【００１４】
これらの中でも、本発明の方法は、出発物質であるケトン化合物として、下記式（ｂ−１）で表されるアセトフェノン誘導体、または、下記式（ｂ−２）で表されるα−テトラロン誘導体や下記式（ｂ−３）で表されるクロマノン類を代表例とする縮環型ケトンを使用して、対応するアルコールを製造する場合に有効である。
【００１５】
【化４】
0003957346.tif 000004
【００１６】
式（ｂ−１）、（ｂ−２）および（ｂ−３）において、Ｒ6およびＲ7は、前記式（ｂ）で定義したとおりである。また、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基またはシリル基であり、置換基を有していてもよい。ハロゲン原子の代表例としては、フッ素、塩素、臭素等が挙げられる。直鎖または分岐状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、シクロアルキル基の代表例としては、シクロヘキシル基を挙げることができ、また、アリール基の代表例としては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、アルコキシ基の代表例としては、ベンジルオキシ基等を挙げることができる。
【００１７】
アシル基の代表例としては、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられ、アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ、アミノ基の代表例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。シリル基の代表例としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。ｎは０または１であり、ｍは１〜４の整数であり、ｍが２〜４の整数であるとき、複数のＲ10は、同一でも異なっていてもよい。
また、Ｒ10同士、あるいは、Ｒ11同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、例えば、−（ＣＨ2 ）4−、−（ＣＨ2 ）5−等の基を介して相互に結合して５員環、６員環等のスピロ環構造を形成していてもよい。
さらに、Ｘは、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子である。
【００１８】
本発明の方法は、ケトン化合物として、前記一般式（ｂ−１）で表されるアセトフェノン類、（ｂ−２）で表されるテトラロン類、（ｂ−３）で表されるクロマノン類またはその誘導体を使用して、下記一般式（ｃ−１）、（ｃ−２）または（ｃ−３）：
【００１９】
【化５】
0003957346.tif 000005
〔式中、Ｒ6〜Ｒ11、ｎおよびｍは前記一般式（ｂ）または（ｂ−１）〜（ｂ−３）        について定義したとおりである〕
で表される光学活性アルコールを得る方法として有用である。
【００２０】
この一般式（ｃ−１）、（ｃ−２）または（ｃ−３）で表される光学活性アルコールとして、フェネチルアルコール、α−テトラロール、２，２−ジメチル−１−テトラロール、２，２−ジメチルクロマノール、７−エトキシカルボニル−クロマノール等が挙げられる。
【００２１】
本発明の方法において、触媒として用いられる光学活性金属化合物は、下記一般式（ａ）：
【化６】
0003957346.tif 000006
で表される光学活性コバルト（II）錯体である。これを用いると、高い光学収率で光学活性アルコールが得られる。
【００２２】
この光学活性コバルト（II）錯体を表す前記一般式（ａ）において、Ｒ1とＲ2は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基であり、置換基を有していてもよい。この直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が代表的である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が代表的である。
【００２３】
また、２個のＲ1同士または２個のＲ2 同士は、相互に結合して環を形成していてもよく、例えば、−（ＣＨ2）4−等の基を介して相互に結合して６員環等の環を形成していてもよい。
【００２４】
さらに、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基もしくはアリール基、アシル基またはアルコキシカルボニル基であり、置換基を有していてもよい。直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が代表的である。アリール基としては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が代表的である。アシル基としては、アセチル基、パーフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が代表的であり、アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が代表的である。
【００２５】
この一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体の具体例として、下記式（ａ−１）〜（ａ−１７）で表されるもの等が挙げられる。
【００２６】
【化７】
0003957346.tif 000007
【００２７】
【化８】
0003957346.tif 000008
【００２８】
【化９】
0003957346.tif 000009
【００２９】
【化１０】
0003957346.tif 000010
【００３０】
この一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体は、公知の方法にしたがって調製することができる。例えば、Y. Nishida, et al,. Inorg. Chim. Acta,３８，213(1980); L. Claisen, Ann. Chem., 297,57(1987); E.G. Jager, Z. Chem.,８,30, 392, and 475(1968) に報告された方法にしたがって調製することができる。例えば、光学活性コバルト（II）錯体は、１，３−ジケトン誘導体をホルミル化し、不斉源となる１，２−ジフェニルジアミン誘導体（光学活性ジアミン）と脱水縮合反応させて配位子とし、続いて、水酸化ナトリウム共存下で塩化コバルト（II）水溶液を添加して加熱する方法により調製することができる。例えば、前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体は、下記式（ｅ−１）および（ｅ−２）に示す工程にしたがって調製することができる。
【００３１】
【化１１】
0003957346.tif 000011
【００３２】
この光学活性コバルト（II）錯体の製造において、１，３−ジケトンのホルミル化は、例えば、１〜５モル当量のオルトギ酸トリメチルを加え、無水酢酸溶媒中で、加熱・還流することにより行うことができる。
【００３３】
光学活性ジアミンとの脱水縮合反応は、アルコール溶媒中、前記ホルミル化体を２当量加え、室温で１〜２時間攪拌した後、さらに５０℃に加熱することにより行うことができる。濃縮して得られる粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等の通常の精製方法によって精製することができる。
【００３４】
また、配位子と塩化コバルトとの錯形成反応における水酸化ナトリウムの使用量は、配位子に対して２．０モル当量以上であり、好ましくは２．０〜３．０モル当量である。
【００３５】
さらに、塩化コバルト（II）水溶液は、塩化コバルト（II）が配位子に対して１．０モル当量以上、好ましくは１．０〜１．５モル当量となる量が使用される。
【００３６】
反応は、窒素またはアルゴンガスの流通下で行い、溶媒および添加する水は脱気したものを使用する。また、反応温度は、０℃以上であれば反応が進行するが、３０〜８０℃程度に加熱することにより、反応時間を短縮することができ、さらに、好ましくは４０〜６０℃である。
【００３７】
溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【００３８】
光学活性コバルト（II）錯体の製造において、塩化コバルト（II）水溶液の添加後、間もなく、１〜１０分程で光学活性コバルト錯体が析出を開始するが、さらに加熱および攪拌を３０分〜２時間継続して行う。その後、反応混合物を室温まで冷却し、必要に応じて水を添加して反応生成物を十分に析出させる。次に、窒素ガス下、ろ別、水洗した後、真空乾燥により目的物を得ることができる。
【００３９】
また、得られる光学活性コバルト（II）錯体は、空気中で非常に酸化されやすいものであるため、予めヨウ素を添加して、空気中で安定かつ取扱いの容易なコバルト(III) 錯体にして構造解析を行うことができる。すなわち、ジクロロメタン溶媒中で、光学活性コバルト（II）錯体にヨウ素（Ｉ2 ）０．５モル当量を加え、室温で攪拌して反応させ、濃縮して得られる生成物を、ジクロロメタン−ジエチルエーテル−ヘキサンにより再結晶させて、Ｘ線分析可能なコバルト(III) 錯体結晶を得、これを分析に供することができる。例えば、式（ａ−１０）で表される光学活性コバルト（II）錯体を上記方法によってヨウ素化して、下記式（ａ−１８）で表される光学活性コバルト（III)錯体に変えて、Ｘ線回折による構造解析を行うことができる。この式（ａ−１８）で表される光学活性コバルト（III)錯体も、本発明の方法で用いる触媒として有効である。
【００４０】
【化１２】
0003957346.tif 000012
【００４１】
本発明の方法において、触媒として、前記一般式（ａ）で表される光学活性コバルト（II）錯体を用いる場合、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アルコールを得るためには、ケトン化合物１モルに対して、０．００１〜５０モル％の割合、好ましくは０．０１〜５０モル％の割合、さらに好ましくは０．０５〜１０モル％の割合で使用するのが望ましい。
【００４２】
本発明の方法において、使用されるアルコール化合物は、テトラヒドロフルフリルアルコールまたはフルフリルアルコールである。テトラヒドロフルフリルアルコールまたはフルフリルアルコールは、他のアルコール化合物の１種または２種以上と共用することができる。
他のアルコール化合物の代表例として、下記式（ｄ）：
【化１３】
0003957346.tif 000013
で表される化合物が挙げられる。
【００４３】
式（ｄ）において、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロ原子を含む直鎖または分岐状のエーテル基であり、水酸基、アミノ基、エステル基またはカルボニル基等の置換基を有していてもよい。式（ｄ）における直鎖または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が代表的である。シクロアルキル基の代表例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ナフチル基等が代表的である。ヘテロ原子を含む直鎖または分岐状のエーテル基としては、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、２−テトラヒドロピラニル基等が代表的である。また、Ｒ12、Ｒ13は、相互に結合して環を形成していてもよく、例えば、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−等の基を介して相互に結合して５員環、６員環等の環を形成していてもよい。
【００４４】
このアルコール化合物の具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール等の脂肪族または脂環式アルコール、フェノール、レゾルシン等の芳香族アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のポリアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、テトラヒドロピレン−２−メタノール、テトラヒドロ−３−フラン−メタノール等の鎖状または環状エーテルアルコール、２−（メチルアミノ）エタノール、２−（エチルアミノ）エタノール、２−ピリジンメタノール、２−ペパリジンメタノール等の鎖状または環状アミノアルコールなどが挙げられる。これらの中でも、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アルコールが得られる点で、脂肪族アルコールが好ましい。
【００４５】
本発明の方法において、前記一般式（ｄ）で表されるアルコール化合物は、１種単独でも２種以上を組み合わせても用いられる。２種以上の組み合わせの具体例としては、エタノール／エチレングリコール、エタノール／プロピレングリコール、エタノール／エチレングリコールモノメチルエーテル、エタノール／プロピレングリコールモノメチルエーテル、エタノール／テトラヒドロピレン−２−メタノール、エタノール／テトラヒドロ−３−フラン−メタノール、エタノール／５−メチルテトラヒドロフラン−２−メタノール等の組合せ、および上記の組合せにおけるエタノールの代わりに、メタノール、プロパノール、ブタノール、２−プロパノール、２，２−ジメチルエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等を、それぞれ用いた組合せが代表的である。
【００４６】
本発明の方法において、アルコール化合物の使用量は、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アルコールを得るためには、ケトン化合物１モルに対して、０．０１〜５０モルの割合で使用するのが好ましく、さらに１〜３０モルの割合で使用するのが好ましい。
【００４７】
本発明の方法において、ヒドリド試薬として用いられる金属水素化物は、特に限定されず、例えば、水素化アルミニウムリチウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素アンモニウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が代表的である。また、トリ（メトキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（エトキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（イソプロポキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化ホウ素ナトリウム、トリ（イソプロポキシ）水素化ホウ素カリウム、トリ（ｔ−ブトキシ）水素化ホウ素カリウム等のトリアルコキシ金属水素錯化合物を用いる場合は、前記一般式（ｄ）で表されるアルコール化合物を用いなくても高い化学収率および高い光学収率で光学活性アルコールを得ることができる。
【００４８】
また、本発明の方法において、前記反応は、好ましくは液相中で行われる。このとき、必要に応じて、溶媒を使用することができる。用いられる溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、およびハロゲン系溶媒が有効である。特に、四塩化炭素、クロロホルム、フロン１１３等のハロゲン系溶媒、あるいはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
【００４９】
溶媒を用いる場合、溶媒の使用量は、通常、ケトン化合物１ミリモルに対して、１ｍｌ〜１ｌ程度の割合であり、５〜１００ｍｌ程度の使用量が、高い光学収率および高い化学収率で光学活性アルコールを得ることができるため、有効である。
【００５０】
反応温度は、通常、−１００〜５０℃の範囲が好ましく、さらに好ましくは−８０〜３０℃の範囲、特に好ましくは−６０〜０℃の範囲である。また、反応圧力は、溶媒が気化しないかぎり、常圧で十分である。
【００５１】
また、反応時間は、通常、１分〜１０日程度である。さらに、逐次、反応混合物のサンプルを採取して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等により分析して、反応の進行状況を確認することができる。
【００５２】
本発明の方法において、以上の反応によって得られる反応混合物から、目的の光学活性アルコールの回収、精製は、公知の方法、例えば、蒸留、吸着による方法、抽出、再結晶等の方法を組み合わせて行うことができる。
【００５３】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【００５４】
光学活性コバルト（II）錯体の調製
（参考例１）
配位子の合成
（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン１．０６ｇ（５ｍｍｏｌ）を、エタノール７０ｍｌに溶解し、室温、窒素雰囲気下、２−ホルミル−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，３−ジオキソブタン２．３２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液３０ｍｌを加えた後、室温で２時間攪拌した。さらに、５０℃に昇温して２時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。この粗生成物を、ジクロロメタン／エーテル／ヘキサンで再結晶させると、光学活性配位子（Ｎ，Ｎ’−ビス〔３−オキソ−２−（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ブチリデン〕−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン）２．２８ｇ（単離収率：７１％）が白色結晶として得られた。得られた光学活性配位子について、 1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ、元素分析、ならびに融点および比旋光度の測定を行った。結果を下記に示す。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ＝1.92(6H,s), 1.97(6H, s), 2.26(6H, s),
2.62(6H, br), 4,41(2H, d, J=8.2Hz), 6.70-7.25(16H, m)
ＩＲ（ＫＢｒ法）：3028, 2968, 2916, 2856, 1614, 1589, 1454, 1404, 1352, 1299
, 1251 cm-1
元素分析：測定値：Ｃ, 78.72;Ｈ, 6.92; Ｎ，4.37 %
計算値：Ｃ42Ｈ44Ｎ2 Ｏ4 ：Ｃ, 77.76;Ｈ, 6.85; Ｎ, 4.27 %
融点：２０６〜２１０℃
比旋光度〔α〕D 28＋７２．３°（ｃ０．５０７，ＣＨＣｌ3）
【００５６】
コバルト（II）錯体の合成
上記に得られた光学活性配位子６．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、メタノール１８０ｍｌを加え、窒素流通下、攪拌を行って溶解させた。３０分間攪拌した後、水酸化ナトリウム０．８８ｇ（２２ｍｍｏｌ）の水溶液１０ｍｌを加え、５０℃で攪拌した。３０分後、塩化コバルト・６水和物２．６ｇ（１１ｍｍｏｌ）の水溶液１４ｍｌを滴下すると、橙色の沈澱が析出した。この沈澱を室温に冷却して水１００ｍｌを加えて反応懸濁液を得、窒素雰囲気下でこの反応懸濁液をろ過し、析出物を水１２０ｍｌで洗浄した。窒素流通により析出物を乾燥させた後、窒素ボックス内で析出物を取出し、１２０℃で２時間減圧乾燥を行って、前記式（ａ−７）で表される橙色のコバルト（II）錯体６．５ｇ（収率：９３％）を得た。得られたコバルト（II）錯体について、融点、ＥＩＭＳおよびＩＲの分析または測定を行った。その結果を下記に示す。
【００５７】
融点：２９２〜２９６℃（ＤＳＣ：２９３〜２９９℃）
ＥＩＭＳ：測定値： 697.2474;
計算値：Ｃ42Ｈ42Ｎ2 Ｏ4 Ｃｏ：697.2477
ＩＲ（ＫＢｒ法）：3050, 3010, 2990, 2900, 1640, 1560, 1470, 1400, 1340, 1280
,1260, 1025, 1020, 990, 880, 840, 760, 740, 700, 595, 540
cm-1
【００５８】
（参考例２〜８）
各例において、表１に示す１，３−ジケトン化合物および１，２−ジフェニルジアミン化合物を用いて参考例１と同様にして光学活性配位子の調製を行い、さらに、光学活性コバルト（II）錯体の調製を行った。その結果、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−８）〜（ａ−１２）で表される光学活性コバルト（II）錯体を得た。得られた光学活性コバルト（II）錯体について、その融点を測定し、さらに、（ａ−９）および（ａ−１０）で表される光学活性コバルト（II）錯体については、質量分析（ＥＩＭＳ）により元素分析を行った。その結果を表１に示す。
【００５９】
【表１】
0003957346.tif 000014
【００６０】
【表２】
0003957346.tif 000015
【００６１】
（参考例９）
式（ａ−１０）で表される光学活性コバルト（II）錯体６９７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ヨウ素（Ｉ2）１２７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温、窒素雰囲気下で２時間攪拌して反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去して、式（ａ−１８）で表される光学活性コバルト（III)錯体を調製した。得られた光学活性コバルト（III)錯体について、Ｘ線回折により、構造を調べた。このＸ線回折データの解析結果に基づいて、式（ａ−１８）で表される光学活性コバルト（III)錯体の立体構造を、図１に模式的に示す。
【００６２】
光学活性アルコールの製造
（比較例１）
反応器に、水素化ホウ素ナトリウム０．５５ｍｍｏｌを入れ、アルゴン雰囲気下でクロロホルム２．０ｍｌを加え、エタノール１００μｌ（１．７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。次に、−２０℃に冷却し、前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体（０．０１２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）のクロロホルム溶液１．５ｍｌを滴下した。−２０℃で１５分間攪拌した後、２，２−ジメチルクロマノン（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液１．５ｍｌをゆっくりと滴下した。引き続き−２０℃で攪拌を続け、反応は３日で完結した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を分離精製したところ、定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。生成物の光学純度（収率）を高速液体クロマトグラフィー（光学活性カラム：ダイセル社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ）により分析した結果、８５％eeであった。
【００６３】
（比較例２〜６）
各例において、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに、表２に示す金属水素化物を使用した以外は、比較例１と同様にして反応を行った。反応は、２〜６日間で完結し、いずれの例においても定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。得られた生成物の光学純度（収率）を分析した結果を表２に示す。
【００６４】
0003957346.tif 000016
【００６５】
（比較例７）
水素化ホウ素ナトリウムの代わりにトリ（メトキシ）水素化ホウ素ナトリウム［ＮａＢＨ（ＯＭｅ）3］を使用し、エタノールを添加せずに反応を行った。反応は、４日間で完結し、定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。生成物の光学純度（収率）は、５４％ｅｅであった。
【００６６】
（比較例８〜１５）
各例において、反応器に、水素化ホウ素ナトリウム０．７５ｍｍｏｌを入れ、アルゴン雰囲気下でクロロホルム５．０ｍｌを加え、表３に示すアルコール４．３ｍｍｏｌを添加した後、室温で１時間攪拌した。次に、前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体（０．０２５ｍｍｏｌ、５．０モル％）のクロロホルム溶液２．０ｍｌを滴下した。室温で１５分間攪拌した後、−２０℃に冷却した。さらに、２０分間攪拌した後、２，２−ジメチルクロマノン（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液２．０ｍｌをゆっくりと滴下した。反応混合物を−２０℃で６日間攪拌したところ、いずれの例においても定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。得られた生成物の光学純度（収率）を分析した。結果を表３に示す。
【００６７】
0003957346.tif 000017
【００６８】
（比較例１６〜２３）
各例において、クロロホルムの代わりに、表３に示す溶媒を使用した以外は、比較例９と同様にして反応を行った。反応は、２〜６日間で完結し、いずれの例においても、定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。得られた生成物の光学純度（収率）を分析した。結果を表４に示す。
【００６９】
0003957346.tif 000018
【００７０】
（比較例２４〜２７）
前記式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体の代わりに、表５に示す光学活性コバルト（II）錯体を用いた以外は、比較例９と同様にして反応を行った。反応は、３〜６日間で完結し、いずれの例においても、定量的に２，２−ジメチルクロマノールが得られた。得られた生成物の光学純度（収率）を分析した。結果を表５に示す。
【００７１】
【表３】
0003957346.tif 000019
【００７２】
（比較例２８〜４４）
２，２−ジメチルクロマノンの代わりに、表６に示すケトンを用いた以外は、比較例９と同様にして反応を行った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して、得られた光学活性アルコールの光学純度（収率）を分析した。結果を表６に示す。
【００７３】
【表４】
0003957346.tif 000020
【００７４】
【表５】
0003957346.tif 000021
【００７５】
（実施例１）
反応器に、水素化ホウ素ナトリウム０．７５ｍｍｏｌを入れ、アルゴン雰囲気下でクロロホルム５．０ｍｌを加え、エタノール１ｍｌおよびテトラヒドロフルフリルアルコール１ｍｌを添加した後、室温で０．５時間攪拌した。次に、−２０℃に冷却し、前記式（ａ−９）で表される光学活性コバルト（II）錯体（０．０２５ｍｍｏｌ、５モル％）のクロロホルム溶液２ｍｌを滴下した。−２０℃で１５分間攪拌した後、６−メトキシテトラロン（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液２ｍｌをゆっくりと滴下した。引き続き−２０℃で攪拌を続け、反応は３日で完結した。得られた反応混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を分離精製したところ、定量的に６−メトキシテトラロールが得られた。生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィー（光学活性カラム：ダイセル社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ）により分析した結果、９１％eeであった。
【００７６】
（比較例４５〜４９、実施例２）
各例において、テトラヒドロフルフリルアルコールの代わりに、表７に示すアルコール化合物を用いた以外は、実施例１と同様にして反応を行った。反応は、０．５〜６日間で完結し、いずれの例においても、定量的に６−メトキシテトラロールが得られた。得られた生成物の光学純度（収率）を分析した。結果を表７に示す。
【００７７】
0003957346.tif 000022
【００７８】
（実施例３〜７）
各例において、エタノールの代わりに、表８に示すアルコール化合物を使用した以外は、実施例１と同様にして反応を行った。反応は、０．５〜６日間で完結し、いずれの例においても、定量的に６−メトキシテトラロールが得られた。得られた生成物の光学純度（収率）を分析した。結果を表８に示す。
【００７９】
0003957346.tif 000023
【００８０】
（実施例８）
第１反応器に、アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム２９ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液５．０ｍｌを入れた後、メタノール３０μｌおよびテトラヒドロフルフリルアルコール１ｍｌを添加し、０℃で３．０時間攪拌して混合物を調製した。次に、アルゴン雰囲気下、第２反応器に、前記式（ａ−１０）で表される光学活性コバルト（II）錯体（０．００５ｍｍｏｌ）の１ｍｏｌ％クロロホルム溶液２．０ｍｌ、メタノール３０μｌおよび２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾフェノン１０５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液２．０ｍｌを加え、０℃に冷却して１０分間攪拌した後、第１反応器で調製した混合物を、第２反応器内にゆっくり滴下し、０℃で攪拌を続けて反応させたところ、反応は１５分で完結した。得られた反応混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を分離精製したところ、定量的に光学活性アルコールが得られた。また、生成物の光学純度（収率）を高速液体クロマトグラフィー（光学活性カラム：ダイセル社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ）により分析した結果、８５％eeであった。
【００８１】
（実施例９〜１５）
各例において、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾフェノンの代わりに、表９に示すケトン化合物を用いた以外は、実施例８と同様にして反応を行った。各例における反応は、１５分〜３時間の範囲で完結し、いずれも定量的に光学活性アルコールが得られた。また、得られた生成物の光学純度（収率）を測定した。結果を表９に示す。
【００８２】
【表６】
0003957346.tif 000024
【００８３】
（実施例１６）
第１反応器に、アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム２９ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液５．０ｍｌを入れた後、メタノール３０μｌおよびテトラヒドロフルフリルアルコール１ｍｌを添加し、０℃で３．０時間攪拌して混合物を調製した。次に、アルゴン雰囲気下、第２反応器に、前記式（ａ−１８）で表される光学活性コバルト（III)錯体（０．００５ｍｍｏｌ）の１ｍｏｌ％クロロホルム溶液２．０ｍｌ、メタノール３０μｌおよびテトラロン８０１０５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液２．０ｍｌを加え、０℃に冷却して１０分間攪拌した後、第１反応器で調製した混合物を、第２反応器内にゆっくり滴下し、０℃で攪拌を続けて反応させたところ、反応は１５分で完結した。得られた反応混合物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を分離精製したところ、定量的に光学活性アルコールが得られた。また、生成物の光学純度（収率）を高速液体クロマトグラフィー（光学活性カラム：ダイセル社製、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ）により分析した結果、９２％eeであった。
【００８４】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、ヒドリド試薬として取扱いが容易な水素化ホウ素ナトリウムを用い、ケトン化合物から光学活性アルコールを製造することができる。この光学活性アルコールは、医薬品、農薬等の生理活性化合物の合成中間体、または液晶等の機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】参考例９で調製された式（ａ−１８）で表される光学活性コバルト（III)錯体のＸ線解析によって求められた構造図。
【図２】参考例１で調製された式（ａ−７）で表される光学活性コバルト（II）錯体の示差走査熱量分析測定チャート。
【図１】
0003957346.tif 000026
【図２】
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