(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0003871705.tif 000044
のエポキシドを合成するに際し：
（ａ）  式II
0003871705.tif 000045
の１当量のアリルアセトニドを、水性弱塩基と混合された溶媒中で、約−４０℃〜約１００℃の温度範囲にて約１〜２当量のハロゲン化剤と接触させて、式III
0003871705.tif 000046
のハロヒドリンを生成させ、
（ｂ）  溶媒又は溶媒系中に塩基を添加して式Ｉのエポキシドの生成を誘発させる
ことを特徴とする式Ｉのエポキシドの合成方法。
【請求項２】
式Ｉ
0003871705.tif 000047
のエポキシドを合成するに際し：
（ａ）  １当量のアセトニド
0003871705.tif 000048
を強塩基中で約１当量のハロゲン化アリルと反応させて、式II
0003871705.tif 000049
のアリルアセトニドを生成させ、
（ｂ）  これに約１〜２当量のハロゲン化剤を、水性弱塩基と混合された溶媒中で約−４０℃〜約１００℃の温度範囲で混合して、式III
0003871705.tif 000050
のハロヒドリンを生成させ、
（ｃ）  溶媒又は溶媒系中に塩基を添加して式Ｉのエポキシドの生成を誘発させる
ことを特徴とする式Ｉのエポキシドの合成方法。
【請求項３】
式Ｉ
0003871705.tif 000051
のエポキシドを合成するに際し：
（ａ）  式II
0003871705.tif 000052
の１当量のアリルアセトニドを、水性弱塩基と混合された溶媒中で、約−４０℃〜約１００℃の温度範囲にて約１〜２当量のハロゲン化剤と接触させて、式III
0003871705.tif 000053
のハロヒドリンを生成させ、前記ハロゲン化剤をＮ−ヨードスクシニミド、Ｎ−ブロモスクシニミドもしくはＮ−クロルスクシニミド（これらのうち最後の２種は沃化物塩と組合せることができる）よりなる群から選択し、前記溶媒をジクロルメタン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）よりなる群から選択し、前記弱塩基を塩基性アルミナもしくは重炭酸ナトリウムから選択し、
（ｂ）  水中に塩基を添加して式Ｉのエポキシドの生成を誘発させ、前記塩基を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム；リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのＣ1-4アルコキシド；およびＤＩＥＡよりなる群から選択する
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉ
0003871705.tif 000054
のエポキシドを合成するに際し：
（ａ）  １当量のアセトニド
0003871705.tif 000055
を、強塩基中で約１当量のハロゲン化アリル（このハロゲン化アリルは塩化アリル、臭化アリルおよび沃化アリルから選択される）と反応させて、式II
0003871705.tif 000056
のアリルアセトニドを生成させ、
（ｂ）  これに約１〜２当量のハロゲン化剤を、水性弱塩基と混合された溶媒中にて約−４０℃〜約１００℃の温度範囲で混合して、式III
0003871705.tif 000057
のハロヒドリンを生成させ、前記ハロゲン化剤をＮ−ヨードスクシニミド、Ｎ−ブロモスクシニミドもしくはＮ−クロルスクシニミド（これらのうち最後の２種は沃化物塩と組合せることができる）から選択し、前記溶媒をジクロルメタン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）よりなる群から選択し、前記弱塩基を塩基性アルミナもしくは重炭酸ナトリウムから選択し、
（ｃ）  水中に塩基を添加して式Ｉのエポキシドの生成を誘発させ、前記塩基を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム；リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのＣ1-4アルコキシド；およびＤＩＥＡよりなる群から選択する
ことを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉ
0003871705.tif 000058
のエポキシドを合成するに際し：
（ａ）  式II
0003871705.tif 000059
の１当量のアリルアセトニド（このアリルアセトニドは酢酸イソプロピルに溶解される）を、約０．５Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液中にて室温で約１〜２当量のＮ−ヨードスクシニミドと接触させて、式III
0003871705.tif 000060
のヨードヒドリンを生成させ、
（ｂ）  水中にアルカリ水酸化物を添加して式Ｉのエポキシドの生成を誘発させる
ことを特徴とする式Ｉのエポキシドの合成方法。
【請求項６】
式Ｉ
0003871705.tif 000061
のエポキシドを合成するに際し：
（ａ）  １当量のアセトニド
0003871705.tif 000062
（このアセトニドはエーテル性溶剤に溶解される）を、約１当量の臭化アリルおよび約１当量の約１．０〜２．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（エーテル性溶剤中）と反応させて、式II
0003871705.tif 000063
のアリルアセトニドを生成させ、
（ｂ）  これに約１〜２当量のＮ−ヨードスクシニミドを約０．５Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液中にて室温で混合して、式III
0003871705.tif 000064
のヨードヒドリンを生成させ、
（ｃ）  アルカリ水酸化物を水中に添加して式Ｉのエポキシドの生成を誘発させる
ことを特徴とする式Ｉのエポキシドの合成方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、ヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ）によりコードされたプロテアーゼを抑制する化合物、特に１９９３年５月１２日付け公開のＥＰＯ  ５４１，１６８号（特開平５−２７９３３７）に開示された「化合物Ｊ」と称する化合物、またはその医薬上許容しうる塩：
0003871705.tif 000002
を合成するための新規な中間体および方法に関するものである。
これら化合物はＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の処置、および発生した後天的免疫不全症症候群（ＡＩＤＳ）の処置に価値がある。
より詳細には本発明は、化合物Ｊ（すなわち上記ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤）を製造するためのエポキシド中間体の作成を含む。この方法は、中間イオドイミノラクトンを介するアリルアセトニドのヨードヒドリン生成に関する。次いでヨードヒロリンの塩基誘発環化はエポキシド中間体を生成する。ヨードヒドリン生成は高度のジアステレオ選択性と共に進行し、この方法ではアミド結合の加水分解が実質的に生じない。
ヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ）と称するレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊（後天的免疫不全症症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢および末梢神経系の退化を含む複合病の病因である。このウィルスは、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−IIIもしくはＡＲＶとも呼ばれていた。レトロウィルス複製の一般的特徴は、ウィルスにコードされたプロテアーゼにより先駆体ポリ蛋白質を広範に翻訳後処理して、ウィルス組立および機能に要する成熟ウィルス蛋白質を発生することである。この過程の抑制は通常感染性のウィルスの発生を防止する。たとえばＮ．Ｅ．コール等、プロシーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス、第８５巻、第４６８６頁（１９８８）は、ＨＩＶにコードされたプロテアーゼの遺伝子的失活が未成熟かつ非感染性のウィルス粒子の産生をもたらすことを示した。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの抑制がＡＩＤＳの処置およびＨＩＶによる感染の予防もしくは処置につき有用な方法になることを示す。
ＨＩＶのヌクレオチド配列は、単一の読取枠にｐｏｌ遺伝子があることを示す［Ｌ．ラトナー等、ネイチャー、第３１３巻、第２７７頁（１９８５）］。アミノ酸配列の相同性により、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、エンドヌクレアーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることがわかる［Ｈ．トー等、ＥＭＢＯジャーナル、第４巻、第１２６７頁（１９８５）；Ｍ．Ｄ．パワー等、サイエンス、第２３１巻、第１５６７頁（１９８６）；Ｌ．Ｈ．パール等、ネイチャー、第３２９巻、第３５１頁（１９８７）］。本発明の新規な中間体および方法により作成しうる、化合物Ｊを包含する最終生成化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの抑制剤であり、１９９３年５月１２日付け公開のＥＰＯ  ５４１，１６８号に開示されている。
従来、化合物Ｊおよび関連化合物の合成は１２段階法で行われ、この方法はヒドロキシ保護されたジヒドロ−５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（２Ｈ）フラノンを使用して、これをアルキル化すると共にアルキル化フラノンにおけるアルコール離脱基をピペリジン部分で置換することを含んだ。次いで、結合生成物を加水分解してフラノン環をオキシ酸部分に開環し、この酸を最終的に２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダンに結合させた。この手順はＥＰＯ  ５４１，１６８号に記載されている。この経路（１２段階）の極端な長さはこの方法を時間がかかりかつ労力を要するものとし、さらに多くの高価な試薬および高価な出発物質の使用を必要とする。より少ない反応工程および／またはより効率的な試薬しか必要としない経路は、経済上および時間節約上の利点を与えるので望ましい。
オレフィン系第三アミドＡをヨードラクタム化し、その後電荷ヨードイミノラクタムＢ中間体を加水分解すると、ヨードラクトンＣが唯一の分離生成物として得られることが知られている（図式α）［Ｙ．タマル等、ジャーナル・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第１０６巻、第１０７９〜１０８５頁（１９８４）；Ｂ．Ｍ．トロスト等編、コンプリヘンシブ・オーガニック・シンセシス；近代有機化学における選択性、手法および効率、第４巻、ペルガモンプレス、ニューヨーク（１９９１）、第３９８〜４２１頁参照］。この方法においては、キラル性が２−位置から４−位置に極めて効率的に移り、２，４−ｓｙｎ生成物（対応のオキシ酸Ｄにより示される）を高ジアステレオ選択性にて与えることが知られている。
0003871705.tif 000003
他の既知の方法においては、アセトニドを強塩基ＬＨＭＤＳの存在下に（Ｓ）−グリシジルトシレートと反応させてエポキシドを生成させる（図式β参照）。出発物質（Ｓ）−グリシジルトシレートと生成物がいずれもエポキシドであるため、アセトニド陰イオンは生成物エポキシドとも反応する。したがって、約２０％二重付加副生物が、７１％収率の生成物エポキシドの他に生ずる。ＭｅＯＨから結晶化させた後、ダイマーを含まないエポキシドを与えるには、さらにＭＴＢＥ再結晶化を必要とした。したがって、アセトニドからの総合分離収率は５６〜６１％の範囲となりうる。二重求核性付加生成物の形成は、求電子性グリシジルトシレートに固有の問題である。さらに（Ｓ）−グリシジルトシレートは、化合物Ｊの合成にて現在最も高価な原料である。
0003871705.tif 000004
アセトニド中間体のリチウムエノラートと求電子性物質との反応は、所望の２（Ｒ）生成物を極めて高い選択性および高い収率にて生ずることが知られている［Ｄ．アスキン等、ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第５７巻、第２７７１〜２７７３頁（１９９２）；Ｄ．アスキン等、テトラヘドロン・レタース、第３５巻、第６７３〜６７６頁（１９９４）参照］。さらに、ハロヒドリン誘導体は化合物Ｊのための所望のエポキシド中間体まで綺麗に変換されることも知られている。しかしながら、本発明の条件がアセトニド中間体から全体として７０％を越える優秀な収率にてヨードヒドリンの分離をもたらすことは予想外であった。欧州特許公開第５４１１６８号、同第５２１６８６号及びＹ．タマサ等、ジャーナル・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、第１０６巻、第１０７９頁（１９８４）も参照のこと。
発明の要点
式
0003871705.tif 000005
のエポキシドを合成するための方法につき開示し、この方法はアリルアセトニド反応体からハロヒドリンを生成させる第１工程と、それに続く塩基誘発環化の工程とを含む。追加の第１工程は、アセトニド反応体をアリル化してアリルアセトニドを生成させることを含む。これら生成物は、レニンもしくはＨＩＶプロテアーゼまたは他のプロテアーゼの抑制剤を合成するための中間体として有用である。
0003871705.tif 000006
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0003871705.tif 000009
発明の詳細な説明
本発明の方法を次の図式によって示す：
0003871705.tif 000010
上記図式は、アセトニドのアリル化から開始し、これに続きハロヒドリンの生成および次いで生成物エポキシドを生成する塩基誘発の環化の３工程を示す。
本発明において、式Ｉ
0003871705.tif 000011
のエポキシドを合成する方法は：
（ａ）  式II
0003871705.tif 000012
の１当量のアリルアセトニドを水性弱塩基と混合された溶媒中にて約−４０℃〜約１００℃の温度範囲で約１〜２当量のハロゲン化剤と接触させて式III
0003871705.tif 000013
のハロヒドリンを生成させ、
（ｂ）  溶媒又は溶媒系に塩基を添加して式Ｉのエポキシドの生成を誘発させる
工程からなっている。
アセトニド反応体から、式Ｉ
0003871705.tif 000014
のエポキシドを合成する本発明の方法は：
（ａ）  １当量のアセトニド
0003871705.tif 000015
を強塩基中で約１当量のハロゲン化アリルと反応させて式II
0003871705.tif 000016
のアリルアセトニドを生成させ、
（ｂ）  これに約１〜２当量のハロゲン化剤を水性弱塩基と混合された溶媒中にて約−４０℃〜約１００℃の温度範囲で混合して式III
0003871705.tif 000017
のハロヒドリンを生成させ、
（ｃ）  溶媒又は溶媒系に塩基を添加して式Ｉのエポキシドの生成を誘発させる
工程からなっている。
図式γによるアリルアセトニドの作成において、好適アリル化試薬はハロゲン化アリル、たとえば塩化アリル、臭化アリルもしくは沃化アリル、並びに他のアリル求電子性物質、たとえば遷移金属触媒の存在下におけるメタンスルホン酸アリルまたはアリルエステルを包含する。最も好適なアリル化試薬はハロゲン化アリル、たとえば塩化アリル、臭化アリルおよび沃化アリルを包含する。
このアリル化反応につき好適な塩基は強塩基であって、たとえばジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピロリジンもしくはビストリメチルシリルアミンのようなアミン類のリチウム、ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム塩などアミド塩基；たとえばｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチルリチウムなどのＣ1-6アルキルリチウム、たとえばフェニルリチウムのようなメチル、エチルもしくはアリールリチウムなどの金属アルキル；たとえばハロゲン化メチル、エチル、プロピルもしくはブチルマグネシウムのようなグリニヤール試薬；たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウムのメトキシド、エトキシド、イソプロポキシド、ｔ−ブトキシド、ｔ−アミルオキシドのようなアルコキシドを包含する。
アルキル化反応において最も好適な塩基はリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）である。
さらにアリル化反応において、好適な溶媒はたとえばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、ジグライムもしくはジブチルエーテルのようなエーテル性溶媒；たとえばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンもしくはエチルベンゼンのような炭化水素溶媒；または塩基および有機金属試薬に適合しうる他の溶媒、たとえばＤＭＳＯ、ＤＭＰＵ、ＮＭＰ、ＴＭＵ、ＴＭＥＤＡおよびクラウンエーテル；並びにこれら溶媒の混合物を包含する。
アリル化用の最も好適な溶媒は、アリル化用のエーテル性溶媒、たとえばＴＨＦ、ＤＭＥおよびＭＴＢＥである。
アリル化に好適な温度範囲は−７８℃〜＋３０℃である。温置時間は少なくとも１５分間持続させ、典型的には３時間までである。
ハロヒドリン生成につき、好適ハロゲン化試薬はハロゲン、インターハロゲン化合物、ハロニウム塩、または次亜ハロゲン酸塩もしくはエステル、オキシハロゲン塩もしくは酸、ハロアミド、ハロ尿素、ハロカルバメート、ハロスルホンアミド、ハロアミンまたは他のハロゲン化された窒素化合物、或いはこれとハロゲン塩もしくは相転移触媒との或いはその両者との組合せ物を包含する。好適ハロゲン化試薬は次亜ハロゲン酸塩もしくはエステル、ハロアミド、尿素、カルバメート、スルホンアミド、アミン、または他のハロゲン化された窒素化合物、たとえばＮ−ヨードスクシニミド、Ｎ−ブロモスクシニミドと沃素塩、またはＮ−クロルスクシニミドと沃素塩である。最も好適なハロゲン化試薬は沃素塩と組合せたＮ−ヨードスクシニミド、Ｎ−ブロモスクシニミド、または沃素塩と組合せたＮ−クロルスクシニミドである。
ハロヒドリン生成のための反応条件はたとえば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、塩基性アルミナ、中性アルミナ、酢酸ナトリウム、二塩基性燐酸ナトリウム、二塩基性燐酸カリウム、弗化カリウムなどの塩のような弱塩基または水を一般的な有機溶剤中に含有する溶液、懸濁液または他の二相系である。好適反応条件はたとえば重炭酸ナトリウム、塩基性アルミナ、弗化カリウムのような弱塩基または水である。最も好適な反応条件は塩基性アルミナまたは重炭酸ナトリウムである。溶媒は反応条件に適合せねばならず、エーテル、芳香族塩素化炭化水素、エステル、アルコール、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＰＵまたはケトンを包含する。好適なものは塩素化炭化水素、エーテルおよびエステルである。最も好適なものはジクロルメタン、ＩＰＡＣ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＥおよびＭＴＢＥである。温度範囲は約−４０℃〜約１００℃であるが、好ましくは約０〜約３５℃である。温置は少なくとも約１０分間持続させ、典型的には約４８時間までに終わる。
エポキシドを生成せさせるための塩基誘発の環化は、ハロヒドリンを塩基で処理して行われる。この種の環化に好適な塩基はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムもしくはテトラアルキルアンモニウムの水酸化物および酸化物；たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびアルコキシドおよびテトラアルキルアンモニウムのメトキシド、エトキシド、ｎ−およびイソ−プロポキシド、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブトキシドのようなアルコキシド類を包含する。他の適する塩基は第三および立体障害アミン、たとえばトリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ビストリメチル−シリルアミンまたはテトラメチルピペリジン、並びにその金属アミド塩を包含する。最も好適な塩基はリチウム、ナトリウム、カリウムもしくはテトラアルキルアンモニウムの水酸化物；たとえばリチウム、ナトリウムおよびカリウムのメトキシド、エトキシド、イソ−プロポキシドもしくはｔ−ブトキシドのようなアルコキシド；またはＤＩＥＡのような第三アミンである。アルカリ水酸化物はＬｉＯＨ、ＫＯＨもしくはＮａＯＨまたはその混合物を意味する。
さらに塩基誘発の環化につき好適溶媒は、エーテル、エステル、炭化水素、芳香族溶媒、塩素化炭化水素、ケトン、水、アルコール、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦもしくはＤＭＰＵまたは他の極性溶媒、或いはその混合物である。最も好適な溶媒はエーテル、エステル、アルコールまたは極性の非プロトン溶媒である。
塩基誘発の環化は約−４０℃〜約１００℃の温度範囲にて行われる。温置時間は少なくとも約１０分間持続させ、典型的には約４８時間までに終る。
本発明の方法においては、特記しない限り広範な種類の溶媒を使用することができる。炭化水素溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチル−シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンを包含する。溶媒としての芳香族物質はベンゼン、トルエン、キシレンおよびエチル−ベンゼンを包含する。溶媒としての塩素化炭化水素は塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロルエタン、トリクロルエタン、テトラクロルエタン、トリクロルエチレン、テトラクロルエチレン、クロルベンゼンおよびジクロルベンゼンを包含する。溶媒としてのエーテルはジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンおよびＭＴＢＥを包含する。溶媒としてのエステルは酢酸エチル、ＩＰＡＣおよび酢酸エトキシエチルを包含する。溶媒としてのケトンはアセトン、ＭＥＫおよびＭＩＢＫを包含する。溶媒としてのアルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびメトキシエタノールを包含する。溶媒としての極性の非プロトン溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＰＵ、ＴＭＵ、ＮＭＰおよびアセトニトリルを包含する。溶媒としての第三アミンはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ペンタメチルピペリジンおよびＤＭＡＰを包含する。
本発明の１実施形態において、式Ｉ
0003871705.tif 000018
のエポキシドを合成する方法は：
（ａ）  式II
0003871705.tif 000019
の１当量のアリルアセトニドを水性弱塩基と混合された溶媒中にて約−４０℃〜約１００℃の温度範囲で約１〜２当量のハロゲン化剤と接触させて式III
0003871705.tif 000020
のハロヒドリンを生成させ、前記ハロゲン化剤をＮ−ヨードスクシニミド、Ｎ−ブロモスクシニミドおよびＮ−クロルスクシニミド（これらのうち最後の２種は沃素塩と組合せることができる）よりなる群から選択し、前記溶媒をジクロルメタン、ＩＰＡＣ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＥおよびＭＴＢＥよりなる群から選択し、前記弱塩基を塩基性アルミナもしくは重炭酸ナトリウムから選択し、
（ｂ）  水中に塩基を添加して式Ｉのエポキシドの生成を誘発させ、前記塩基を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム；リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのＣ1-4アルコキシド；並びにＤＩＥＡよりなる群から選択する
工程からなっている。
アセトニド反応体が関与する本発明の他の実施形態において、式Ｉ
0003871705.tif 000021
のエポキシドを合成する本発明の方法は：
（ａ）  １当量のアセトニド
0003871705.tif 000022
を強塩基中で約１当量のハロゲン化アリルと反応させ、前記ハロゲン化アリルを塩化アリル、臭化アリルおよび沃化アリルから選択して式II
0003871705.tif 000023
のアリルアセトニドを生成させ、
（ｂ）  これに約１〜２当量のハロゲン化剤を水性弱塩基と混合された溶媒中にて約−４０℃〜約１００℃の温度範囲で混合して式III
0003871705.tif 000024
のハロヒドリンを生成させ、前記ハロゲン化剤をＮ−ヨードスクシニミド、Ｎ−ブロモスクシニミドもしくはＮ−クロルスクシニミド（これらのうち最後の２種は沃素塩と組合せることができる）よりなる群から選択し、前記溶媒をジクロルメタン、ＩＰＡＣ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＥおよびＭＴＢＥよりなる群から選択し、前記弱塩基を塩基性アルミナもしくは重炭酸ナトリウムから選択し、
（ｃ）  水中に塩基を添加して式Ｉのエポキシドの生成を誘発させ、前記塩基を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム；リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのＣ1-4アルコキシド；並びにＤＩＥＡよりなる群から選択する
工程からなっている。
本発明の他の実施形態において、式Ｉ
0003871705.tif 000025
のエポキシドを合成する方法は：
（ａ）  式II
0003871705.tif 000026
の１当量のアリルアセトニド（このアリルアセトニドは酢酸イソプロピルに溶解される）を約０．５Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液中で室温にて約１〜２当量のＮ−ヨードスクシニミドと接触させて式III
0003871705.tif 000027
のヨードヒドリンを生成させ、
（ｂ）  水中にアルカリ水酸化物を添加して式Ｉのエポキシドの生成を誘発させる
工程からなっている。
本発明の他の実施形態において、式Ｉ
0003871705.tif 000028
のエポキシドを合成する方法は：
（ａ）  １当量のアセトニド
0003871705.tif 000029
（このアセトニドはエーテル性溶剤に溶解される）を約１当量の臭化アリルおよび約１当量の約１．０〜２．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（エーテル性溶剤中）と反応させて式II
0003871705.tif 000030
のアリルアセトニドを生成させ、
（ｂ）  これに約１〜２当量のＮ−ヨードスクシニミドを約０．５Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液にて室温で混合して式III
0003871705.tif 000031
のヨードヒドリンを生成させ、
（ｃ）  水中にアルカリ水酸化物を添加して式Ｉのエポキシドの生成を誘発させる
工程からなっている。
本発明の方法および中間体は、ＨＩＶプロテアーゼの抑制、ヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ）による感染の予防もしくは処置、およびその結果としてのたとえばＡＩＤＳのような病理学的症状の処置に有用である最終生成化合物の製造に有用である。ＡＩＤＳの処置またはＨＩＶによる感染の予防もしくは処置は限定はしないが広範囲のＨＩＶ感染の状態；すなわちＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合病）（症候性および非症候性の両者）、並びに顕在的もしくは潜在的なＨＩＶに対する露呈を包含する）と規定される。たとえば本発明の方法および中間体により作成しうる最終生成化合物は、たとえば輸血、器官移植、体液交換、咬傷、偶発的針刺または手術時の患者血液に対する露呈によりＨＩＶに露呈したと疑われた後のＨＩＶによる感染を処置するにに有用である。
最終生成物ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤はさらに、抗ウィルス性化合物のスクリーニングを準備および実施するにも有用である。たとえば最終生成化合物は酵素突然変異種を分離するにも有用であり、一層強力な抗ウィルス性化合物につき優秀なスクリーニング手段となる。さらに、これら化合物はたとえば競合抑制によるＨＩＶプロテアーゼに対する他の抗ウィルス剤の結合部位を確認もしくは決定するにも有用である。したがって、本発明の方法および中間体から作成される最終生成化合物は、これら目的で販売され得る市販製品となる。
本発明の中間体および方法により作成しうるＨＩＶプロテアーゼ抑制化合物はＥＰＯ５４１，１６４号に開示されている。これらＨＩＶプロテアーゼ抑制化合物は、処置を必要とする患者に医薬キャリヤと治療上有効量の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩とからなる医薬組成物として投与することができる。ＥＰＯ５４１，１６４号は適する医薬組成物、投与経路、塩型および化合物の投与量を開示している。
本発明の化合物は不整中心を有すると共にラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして存在することができ、これら異性体型も全て本発明に包含される。
任意の変動因子（たとえばアリール、複素環、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、Ｘなど）が任意の成分にて２回以上存在する場合、各場合につきその規定は他の場合の規定とは独立する。さらに各置換基および／または変動因子の組合せは、この種の組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容しうる。
特記しない限り、ここで用いる「アルキル」とは所定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図し（Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルであり、Ｂｕはブチルであり、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチルである）；ここで用いる「ハロ」はフルオロ、クロル、ブロモおよびヨードを意味する。ここで用いる「アリール」はフェニル（Ｐｈ）もしくはナフチルを意味することを意図する。
この新規な方法を用いる代表的な実験手順につき以下詳細に説明する。これら手順は単に例示に過ぎず、本発明の新規な方法を決して限定するものではない。
実施例１
アセトニドからアリルアセトニドへの変換
0003871705.tif 000032
アセトニド                            ３２．１ｇ
臭化アリル                            １２．７０ｇ
リチウムヘキサメチルジシラジド        １０５ｍＬ
（ＬＨＭＤＳ）、ＴＨＦ中１．０Ｍ
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）          ２００ｍＬ
添加漏斗が装着された１００ｍＬの３つ首フラスコにおける２００ｍＬのＴＨＦにアセトニドを溶解させ、窒素を２０分間通じて脱気した。この混合物を−２５℃まで冷却し、臭化アリルを秤量ずみ注射器により添加した。窒素圧力下にカニューレを介し、ＬＨＭＤＳを添加漏斗に移した。ＬＨＭＤＳを、磁気撹拌された反応混合物に２０分かけてゆっくり滴下させた。冷却浴を−３０℃にしながら内部温度を−１４℃に達せしめた。この混合物を−２０〜−１５℃にて３０分熟成させた。水（１００ｍＬ）とＩＰＡＣ（１００ｍＬ）とを添加すると、温度は５℃に上昇した。下側の水相を捨て、有機相を１００ｍＬの３％ＮａＣｌ水溶液における０．２Ｍ  ＨＣｌと３０ｍＬのブラインと３０ｍＬの０．５Ｍ重炭酸ナトリウムとで洗浄した。有機相を油状物まで蒸発させ（５５℃、１００トール）、さらに４０ｍＬのＩＰＡＣを追加し、混合物を再び油状物まで蒸発させた。この時点で粗製アセトニドを次の工程に直接使用するか、或いは３０：１のヘキサン：ＩＰＡＣまたは３０：１のメチルシクロヘキサン：ＩＰＡＣから結晶化させることにより精製してアリルアセトニドを白色結晶固体として８７％収率で得ることができる。
主回転異性体に関するアリルアセトニド13Ｃ  ＮＭＲデータ（６２．５ＭＨｚ）
0003871705.tif 000033
実施例２
ＮＩＳによるアリルアセトニドからヨードヒドリンへの変換およびエポキシドへの環化
0003871705.tif 000034
アリルアセトニド                      約０．１モル
（上記作成からの粗製物）
Ｎ−ヨードスクシニミド（ＮＩＳ）      ２９．２４ｇ
重炭酸ナトリウム水溶液                ３５０ｍＬ
（０．５Ｍ）
酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）        ３００ｍＬ
粗製アリルアセトニドをＩＰＡＣに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液およびＮＩＳと共に１７時間にわたり撹拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液（３８〜４０％）を添加し、上側の有機相を分離した。この有機相を３００ｍＬの水と２×１００ｍＬのブラインとで洗浄した。この時点でＩＰＡＣにおける粗製ヨードヒドリン溶液を直接に次の工程で用いるか、或いは溶液を蒸発させると共にメチルシクロヘキサン−ＩＰＡＣから結晶化させてヨードヒドリンを淡黄色結晶固体（13ＣＮＭＲ、融点、旋光度）として得ることができた。
ヨードヒドリン                        約０．１モル
（上記作成からのＩＰＡＣ溶液粗製物）
水酸化リチウム一水塩                    ５０ｇ
水                                      ２００ｍＬ
主回転異性体ヨードヒドリンの13Ｃ  ＮＭＲデータ（６２．５ＭＨｚ）
0003871705.tif 000035
実施例３
ＮＣＳ／ＮａＩによるアリルアセトニドからヨードヒドリンへの変換およびエポキシドへの環化
ＩＰＡＣにおけるヨードヒドリンを水中の水酸化リチウムと共に２５〜３０℃にて３時間にわたり撹拌した。上側の有機相を２００ｍＬの水と２００ｍＬのブラインとで洗浄し、約２ｇの硫酸マグネシウムで脱水した。このＩＰＡＣ溶液を濾過すると共に約５０ｍＬまで蒸発させると（５０〜６０℃、１００トール）、エポキシドが結晶化し始めた。この混合物を２５℃まで３０分間かけて冷却し、７５ｍＬのメチルシクロヘキサンを撹拌しながら３０分かけて１０ｍＬずつ添加した。混合物を１時間にわたり熟成させ、結晶を濾別すると共に２×２０ｍＬのメチルシクロヘキサンで洗浄し、脱水して２４．１０ｇ（６４％）のエポキシドを９９．９面積％純度（ＨＰＬＣ）の白色結晶固体として得た。母液と洗液とを油状物まで蒸発させ、４０ｍＬのＩＰＡＣに溶解させた。この溶液を１０ｇのダルコＧ６０炭素で２５℃にて２時間処理し、ソルカフロックのパッドで濾過した。濾液を約２０ｍＬまで蒸発させ、４０ｍＬのメチルシクロヘキサンを添加した。結晶エポキシドを濾別し、２×１０ｍＬのメチルシクロヘキサンで洗浄して、さらに４．９６ｇ（１３％）の９６．２面積％の純度（ＨＰＬＣ）のエポキシドを得た。このヨードヒドリンからエポキシドまでの変換は、ＴＨＦにおける１．７Ｍカリウムｔ−ブトキシド（０．７０ｍＬ、１．２ミリモル）またはメタノールにおける５Ｍ水酸化カリウム（０．２４ｍＬ、１．２ミリモル）またはＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ミリモル）を、ＩＰＡＣ（２〜３ｍＬ）におけるヨードヒドリン（５０５ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に添加し、２×２ｍＬの水で洗浄すると共にメチルシクロヘキサン−ＩＰＡＣから結晶化させて行うこともできる。
アリルアセトニド                      ２６．１５ｇ
Ｎ−クロルスクシナミド（ＮＣＳ）      ２２．７ｇ
沃化ナトリウム                        ２５．５ｇ
重炭酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ）    ３５０ｍＬ
酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）          ３００ｍＬ
ＮＣＳとＮａＩとを一緒に２００ｍＬの水中で２０分間撹拌した。この混合物は暗褐色に変色し、次いで直ちに黒色固体が分離した。この固体を溶解させ、その色はさらに熟成すると鮮明な黄色に退色した。粗製アリルアセトニドをＩＰＡＣに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液および上記で作成した透明黄色溶液と一緒に１７時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液（３８〜４０％）を添加し、上側の有機相を分離した。この有機相を３００ｍＬの水と２×１００ｍＬのブラインとで洗浄した。この時点でＩＰＡＣにおける粗製ヨードヒドリン溶液を次の工程につき直接用いるが、或いは溶液を蒸発させると共にメチルシクロヘキサン−ＩＰＡＣから結晶化させて淡黄色結晶固体としてヨードヒドリンを得ることもできた。
実施例４
アミド１の作成
0003871705.tif 000036
１７．８Ｌの乾燥ＴＨＦ（ＫＦ＝５５ｍｇ／ｍＬ）（ＫＦはカール・フィッシャー滴定による水分量を示す）における（−）−ｃｉｓ−１−アミノインダン−２−オール（８８４ｇ、５．９３モル）の溶液およびトリエチルアミン（８６８ｍＬ、６．２２モル）の熱電対プローブと機械撹拌機と窒素入口アダプタとバブラーとが装着された５０Ｌの丸底フラスコにおける溶液を、１５℃まで冷却した。次いで３−フェニルプロピオニルクロライド（１０００ｇ、５．９３モル）を７５分かけて添加しながら、氷浴により内部温度を１４〜２４℃にした。添加の後、混合物を１８〜２０℃にて３０分熟成させ、（−）−ｃｉｓ−１−アミノインダン−２−オールの消失をＨＰＬＣ分析により確かめた。
反応の進行は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により監視される：２５ｃｍデュポンＣ８−ＲＸカラム、６０：４０アセトニトリル／１０ｍＭ（ＫＨ2ＰＯ4／Ｋ2ＨＰＯ4）、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、注入容積＝２０ｍＬ、検出＝２００ｎｍ、試料作成＝５００×希釈。大凡の保持時間：
保持時間(min)  同定
６．３              ｃｉｓ−アミノインダノール
反応物をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２４１ｇ、０．９６モル、０．１６当量）で処理し、１０分撹拌した（１ｍＬの試料を同容積の水で希釈した後の混合物のｐＨは４．３〜４．６である）。次いで２−メトキシプロペン（１．２７Ｌ、１３．２４モル、２．２当量）を添加し、反応物を３８〜４０℃まで２時間加熱した。この反応混合物を２０℃まで冷却すると共に、酢酸エチル（１２Ｌ）と５％ＮａＨＣＯ3水溶液（１０Ｌ）との間に分配させた。混合物を撹拌すると共に相を分離させた。酢酸エチル抽出物を５％ＮａＨＣＯ3水溶液（１０Ｌ）と水（４Ｌ）とで洗浄した。酢酸エチル抽出物を常圧蒸留により脱水し、溶剤をシクロヘキサンに切換えた（全容積〜３０Ｌ）。蒸留および濃縮（酢酸エチル抽出容積の２０容量％）の終了後、熱シクロヘキサン溶液をゆっくり２５℃まで冷却して生成物を結晶化させた。得られたスラリーをさらに１０℃まで冷却すると共に１時間熟成させた。生成物を濾過により単離し、湿潤ケーキを冷（１０℃）シクロヘキサン（２×８００ｍＬ）で洗浄した。洗浄ケーキを減圧下（水銀柱２６インチ）にて４０℃で乾燥させて１．６５ｋｇのアセトニド１を得た（８６．４％、９８面積％、ＨＰＬＣ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3主回転異性体）δ7.36-7.14(m,9H)，5.03(d,J=4.4,1H)，4.66(m,1H)，3.15(m,2H)，3.06(br s,2H)，2.97(m,2H)，1.62(s,3H)，1.37(s,3H)；13Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3主回転異性体）δc168.8，140.9，140.8，140.6，128.6，128.5，128.4，127.1，126.3，125.8，124.1，96.5，78.6，65.9，38.4，36.2，31.9，26.5，24.1。
分析：Ｃ21Ｈ23ＮＯ2：
計算値：Ｃ78.47；Ｈ7.21；Ｎ4.36。
実測値：Ｃ78.65；Ｈ7.24；Ｎ4.40。
実施例５
エポキシド３の作成、トシレート法
0003871705.tif 000037
１５．６ＬのＴＨＦ（ＫＦ＝２２ｍｇ／ｍＬ）におけるアセトニド１（１０００ｇ、３．１１モル）および２（Ｓ）−グリシジルトシレート２（８５３ｇ、３．７４モル、１．２当量）の熱電対と機械撹拌機と添加漏斗と窒素入口アダプタとが装着された５０Ｌの４つ首丸底フラスコにおける溶液を、窒素減圧パージにより３回脱気すると共に−５６℃まで冷却した。次いでリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＮ［（ＣＨ3）3Ｓｉ］2）（２．６Ｌ、１．３８Ｍ、１．１５当量）を２時間かけて添加しながら内部温度を−５０〜−４５℃に保った。この反応混合物を−４５〜−４０℃にて１時間撹拌し、次いで１時間かけて−２５℃まで加温した。混合物を−２５〜−２２℃にて４時間撹拌した（又は出発アセトニドが３．０面積％になるまで）。
反応の進行をＨＰＬＣにより監視した：２５ｃｍ×４．６ｎｍゾルバックス・シリカカラム、ヘキサン中の２０％酢酸エチル、２．０ｍＬ／ｍｉｎ、注入容積＝２０ｍＬ、検出＝２５４ｎｍ、試料作成＝１００×希釈。大凡の保持時間：
保持時間(min)  同定
５．５              アミド１
６．５              グリシジルトシレート２
１３．５            エポキシド３
反応混合物を脱イオン水（６．７Ｌ）により−１５℃で反応停止させると共に酢酸エチル（１０Ｌ）と分配した。この混合物を撹拌すると共に相を分離させた。酢酸エチル抽出物を１％ＮａＨＣＯ3水溶液（５Ｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（０．５Ｌ）との混液で洗浄した。酢酸エチル抽出物（２８．３Ｌ）を減圧蒸留（水銀柱２８インチ）により濃縮し、さらに酢酸エチルを追加して酢酸エチルへの溶剤切換えを完了した（最終容積＝１１．７Ｌ）。酢酸エチル濃縮液をさらにＭｅＯＨに溶剤切換して、生成物を結晶化させると共に３．２Ｌの最終容積まで濃縮した。残留酢酸エチル溶剤を１０Ｌのメタノールの添加および１０Ｌの蒸留液の回収により除去した。得られたスラリーを２２℃にて１時間撹拌し、次いで５℃まで冷却すると共に０．５時間熟成させた。生成物を濾過により単離し、湿潤ケーキを冷メタノール（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄ケーキを減圧下（水銀柱２６インチ）で２５℃にて乾燥させ、７２７ｇのエポキシド３を得た（６１．２％、主エポキシド９８．７面積％、ＨＰＬＣ）：
13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ171.1，140.6，140.5，139.6，129.6，128.8，128.2，127.2，126.8，125.6，124.1，96.8，79.2，65.8，50.5，48.0，44.8，39.2，37.4，36.2，26.6，24.1。
実施例６
最終前化合物６の作成
0003871705.tif 000038
４個の入口を備えると共に機械撹拌機と還流凝縮器と水蒸気浴とテフロン被覆の熱電対と窒素入口とが装着された７２Ｌの丸底フラスコにおけるイソプロパノール（２−プロパノール、１８．６Ｌ）中の２（Ｓ）−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン４（１９５０ｇ、６．８３モル、＞９９．５％ｅｅ）（ｅｅ＝エナンチオマー過剰）とエポキシド３（２４５６ｇ、４Ｓ／Ｒエポキシドの９７．５：２．５混合物、６．５１モル）のスラリーを加熱還流させた（内部温度は８４〜８５℃であった）。４０分間の後、均質溶液が得られた。この混合物を２８時間にわたり加熱還流させた。
還流の際の内部温度は８４〜８５℃であった。反応の進行をＨＰＬＣ分析により監視した：２５ｃｍデュポンＣ８−ＲＸカラム、６０：４０アセトニトリル／１０ｍＭ（ＫＨ2ＰＯ4／Ｋ2ＨＰＯ4）、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出＝２２０ｎｍ、試料作成＝２μＬ、反応混合物をアセトニトリルで１ｍＬまで希釈した）。大凡の保持時間：
保持時間(min)  同定
４．８              ピペラジン４
８．９              エポキシド３
１５．２            結合生成物５
２８時間の後、残留エポキシド３および結合生成物５は、それぞれ１．５面積％および９１〜９３面積％であった（ＨＰＬＣ分析による）。この混合物を０〜５℃まで冷却し、２０．９Ｌの６Ｎ  ＨＣｌを添加しながら１５℃未満の温度を保持した。添加が完了した後、混合物を２２℃まで加温した。ガスの発生がこの時点で認められた（イソブチレン）。この混合物を２０〜２２℃にて６時間熟成させた。
反応の進行をＨＰＬＣ分析により監視した：上記と同じ条件。大凡の保持時間：
保持時間(min)  同定
７．０              ｃｉｓ−アミノインダノール
１１．９            最終前化合物６
１５．１            結合生成物５
この混合物を０℃まで冷却し、７．５Ｌの５０％ＮａＯＨをゆっくり添加して混合物のｐＨをｐＨ＝１１．６に調整し、その間２５℃未満の温度を保持した。この混合物を酢酸エチル（４０Ｌ）と水（３Ｌ）との間に分配させた。混合物を撹拌すると共に相を分離させた。有機相（６０Ｌ）を減圧下（水銀柱２９インチ）で濃縮し、溶媒をＤＭＦに切換えて１０．５Ｌの最終容積まで濃縮した（ＫＦ＝１．８ｍｇ／ｍＬ）。酢酸エチルにおける最終前化合物６のＨＰＬＣ分析収率は８６．５％であった。ＤＭＦにおける最終前化合物６を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。分離された最終前化合物６：13Ｃ  ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ175.2，170.5，140.8，140.5，139.9，129.1，128.5，127.9，126.8，126.5，125.2，124.2，73.0，66.0，64.8，62.2，57.5，49.5，47.9，46.4，45.3，39.6，39.3，38.2，28.9。
実施例７
化合物Ｊの一水塩の作成
0003871705.tif 000039
上記工程からのＤＭＦ（１０．５Ｌ、ＫＦ＝１０ｍｇ／ｍＬ）における化合物６の溶液に、８Ｌの篩乾燥されたＤＭＦ（ＫＦ＜３０ｍｇ／Ｌ）を充填し、混合物を水蒸気浴により水銀柱３０インチの減圧下で加熱して、主として水および／または残留イソプロパノールもしくは酢酸エチル溶媒を留去した。最終濃縮物容積は１３．５Ｌ（ＫＦ＝１．８ｍｇ／ｍＬ）であり、次いでトリエチルアミン（２．８６Ｌ、２０．５１モル）を２５℃の溶液に添加し、次いで塩化３−ピコリル塩酸塩（９６％、１２８７ｇ、７．８４モル）を添加した。得られたスラリーを６８℃まで加熱した。
反応の進行を先の工程と同じ条件下で、ＨＰＬＣ分析により追跡した：大凡の保持時間：
保持時間(min)  同定
２．７              ＤＭＦ
４．２              塩化３−ピコリル
４．８              化合物Ｊ
９．１              最終前化合物６
混合物を、残留最終前化合物６がＨＰＬＣ分析により＜０．３面積％にまるまで６８℃にて熟成させた。
この混合物を６８℃にて４時間撹拌し、次いで２５℃まで冷却し、さらに酢酸エチル（８０Ｌ）と２４Ｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および蒸留水（１４Ｌ）の混液との間に分配させた。この混合物を５５℃にて撹拌すると共に相を分離させた。酢酸エチル相を水（２０Ｌ）により５５℃にて３回洗浄した。洗浄した酢酸エチル相を常圧にて３０Ｌの最終ポット容積まで濃縮した。常圧濃縮の終了後、水（５６０ｍＬ）を熱溶液に添加し、混合物を５５℃まで冷却し、これに化合物Ｊ一水塩を種晶した。混合物を４℃まで冷却し、濾過して生成物を回収した。この生成物を冷酢酸エチル（２×３Ｌ）で洗浄し、実験室真空下に２５℃で乾燥させて２９０５ｇ（７０．７％）の化合物Ｊ一水塩を白色固体として得た。
実施例８
ピラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド９
0003871705.tif 000040
２−ピラジンカルボン酸（８）    3.35kg（27モル）
塩化オキサリル                  3.46kg(27.2モル）
ｔ−ブチルアミン                9.36L(89モル）
（ＫＦ＝４６０μｇ／ｍＬ）
ＥｔＯＡｃ                      27L
（ＫＦ＝５６μｇ／ｍＬ）
ＤＭＦ                          120mL
１−プロパノール                30L
カルボン酸８を７２Ｌの３つ首フラスコにおける２７ＬのＥｔＯＡｃおよび１２０ｍＬのＤＭＦに機械撹拌によりＮ2下で懸濁させ、懸濁物を２℃まで冷却した。塩化オキサリルを添加し、５〜８℃の温度を維持した。
添加は５時間で完了した。発熱を伴う添加に際し、ＣＯおよびＣＯ2が発生した。生成したＨＣｌは主として溶液中に残留した。沈殿物が存在し、これは恐らくピラジン酸塩化物のＨＣｌ塩である。酸塩化物生成の分析を、反応の無水試料をｔ−ブチルアミンで停止させて行った。完結時に＜０．７％の酸８が残留していた。
酸塩化物生成の完了に関する分析は、不完全な反応がビス−ｔ−ブチルオキサミド不純物の生成をもたらすため重要である。
反応をＨＰＬＣにより監視することができる：２５ｃｍデュポン・ゾルバックスＲＸＣ８カラム、１ｍＬ／ｍｉｎ流量、検出２５０ｎｍ；９８％の０．１％Ｈ3ＰＯ4および２％ＣＨ3ＣＮ水溶液から５０％Ｈ3ＰＯ4および５０％ＣＨ3ＣＮ水溶液までの３０分間の線状濃度勾配。保持時間：酸８＝１０．７ｍｉｎ、アミド９＝２８．１ｍｉｎ。
この反応混合物を５℃にて１時間熟成させた。得られたスラリーを０℃まで冷却し、ｔ−ブチルアミンを２０℃未満の内部温度を保つような速度で添加した。
反応が極めて発熱性であったので、添加には６時間を要した。発生したｔ−ブチルアンモニウム塩酸塩の小部分を反応物から綿毛状の白色固体として除去した。
混合物を１８℃にてさらに３０分熟成させた。沈澱したアンモニウム塩を濾過により除去した。濾過ケーキを１２ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を合して６Ｌの３％ＮａＨＣＯ3および２×２Ｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を２００ｇのダルコＧ６０炭素で処理し、ソルカフロックで濾過し、次いでケーキを４ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。
炭素処理は生成物における若干の紫色を効率的に除去した。
化合物９のＥｔＯＡｃ溶液を１０ミリバールにて初期容積の２５％まで濃縮した。３０Ｌの１−プロパノールを添加し、２０Ｌの最終容積に達するまで蒸留を続けた。
この時点でＥｔＯＡｃは1Ｈ  ＮＭＲの検出限界未満（＜１％）であった。この溶剤変更における内部温度は＜３０℃であった。化合物３の１−プロパノール／ＥｔＯＡｃ溶液は、常圧還流に対し数日間にわたり安定であった。
１部分の蒸発によりトビ色固体（融点８７〜８８℃）を得た。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）161.8，146.8，145.0，143.8，142.1，51.0，28.5。
実施例９
ラセミ２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジン１０
0003871705.tif 000041
材料
１−プロパノール溶液１２Ｌにおけるピラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド９の２．４ｋｇ（１３．４モル）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ１６重量％、水１４４ｇ。
ピラジン−２−ｔ−ブチルカルボキサミド９／１−プロパノール溶液を５ガロンのオートクレーブに入れた。触媒を添加し、混合物を６５℃にて４０ｐｓｉ（３気圧）のＨ2で水素化した。
２４時間の後、反応は理論量の水素を吸収し、ＧＣは＜１％の化合物９を示した。混合物を冷却し、Ｎ2でパージし、触媒をソルカフロックでの濾過により除去した。触媒を２Ｌの温１−プロパノールで洗浄した。
濾過ケーキの洗浄に際し温１−プロパノールの使用は、濾過を向上させると共に、濾過ケーキにおける生成物の損失を減少させることが判明した。
反応をＧＣにより監視した：３０ｍメガボアカラム、１０℃／ｍｉｎにて１００℃から１６０℃まで、５ｍｉｎ保持、次いで１０℃／ｍｉｎにて２５０℃まで。保持時間：９＝７．０ｍｉｎ、１０＝９．４ｍｉｎ。さらに反応を、溶剤としてのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０：５０）を用いると共に発色剤としてニンヒドリンを用いることにより監視した。
１部分の蒸発は、アミド化および水素化にわたる収率が８８％であると共に、化合物１０の濃度が１３３ｇ／Ｌであることを示した。
１部分の蒸発は化合物１０を白色固体（融点１５０〜１５１℃）として与えた。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）173.5，59.8，52.0，48.7，45.0，44.8，28.7。
実施例１０
（Ｓ）−２−ｔ−ブチル−カルボキサミド−ピペラジン  ビス（Ｓ）−カンファースルホン酸塩（Ｓ）  １１
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材料
ラセミ２−ｔ−ブチル−カルボ    4.10kg(22.12モル）
キサミド−ピペラジン１０
（１−プロパノール溶液中）      （25.5kg溶媒中）
（Ｓ）−（＋）−１０−          10.0kg(43.2モル）
カンファースルホン酸
１−プロパノール                12L
アセトニトリル                  39L
水                               2.4L
１−プロパノールにおけるアミン１０の溶液を、バッチ濃縮器が装着された１００Ｌのフラスコに充填した。この溶液を１００ミリバールおよび＜２５℃の温度にて約１２Ｌの容積まで濃縮した。
この時点で生成物は溶液から沈澱したが、混合物を５０℃まで加熱すると溶液に戻った。
均質部分の分析は、化合物１０の濃度が３４１ｇ／Ｌであることを示した。濃度をＨＰＬＣにより測定した：２５ｃｍデュポン・ゾルバックスＲＸＣ８カラム、１．５ｍＬ／ｍｉｎ流量、検出２１０ｎｍ、アイソクラチック（９８／２）ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4水溶液。化合物１０の保持時間：２．５ｍｉｎ。
アセトニトリル（３９Ｌ）および水（２．４Ｌ）を添加して、僅かに褐色の透明溶液を得た。
このＫＦ滴定による水含有量および1Ｈ  ＮＭＲ解析によるＣＨ3ＣＮ／１−プロパノール比の測定は、ＣＨ3ＣＮ／１−プロパノール／Ｈ2Ｏ比が２６／８／１．６であることを示した。溶液における濃度は７２．２ｇ／Ｌであった。
（Ｓ）−１０−カンファースルホン酸を３０分間かけて４分割で２０℃にて充填した。温度はＣＳＡを添加した後に４０℃まで上昇した。数分間の後、濃厚な白色沈澱が生成した。この白色スラリーを７６℃まで加熱して全固体を溶解させ、次いで淡褐色溶液を８時間かけて２１℃まで冷却した。
生成物が６２℃にて沈澱した。この生成物を２１℃で熟成することなく濾過し、濾過ケーキを５ＬのＣＨ3ＣＮ／１−プロパノール／Ｈ2Ｏ（２６／８／１．６）溶媒混液で洗浄した。これを３５℃にて減圧オーブン内でＮ2を吹込みながら乾燥させて５．６ｋｇ（３９％）の化合物１１を白色結晶固体（融点２８８〜２９０℃）として得た。
［α］D25＝18.9°（ｃ＝0.37，Ｈ2Ｏ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）222.0，164.0，59.3，54.9，53.3，49.0，48.1，43.6，43.5，43.1，40.6，40.4，28.5，27.2，25.4，19.9，19.8。
この物質のｅｅは以下のキラルＨＰＬＣ分析により９５％であった：化合物１１の１部（３３ｍｇ）を４ｍＬのＥｔＯＨおよび１ｍＬのＥｔ3Ｎに懸濁させた。Ｂｏｃ2Ｏ（１１ｍｇ）を添加し、反応混合物を１時間熟成させた。溶剤を減圧下で完全除去し、残留物を約１ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、ＳｉＯ2を詰めたパスツールピペットにより、溶出剤としてのＥｔＯＡｃを用いて濾過した。蒸発させた生成物フラクションをヘキサン中に約１ｍｇ／ｍＬの濃度で再溶解させた。エナンチオマーをダイセル・キラセルＡＳカラムにてヘキサン／ＩＰＡ（９７：３）溶媒系により１ｍＬ／ｍｉｎの流速で分離し、２２８ｎｍで検出した。保持時間：Ｓアンチポード＝７．４ｍｉｎ、Ｒ＝９．７ｍｉｎ。
実施例１１
塩１１からの（Ｓ）−２−ｔ−ブチルカルボキサミド−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン４
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材料
（Ｓ）−２−ｔ−ブチル−カルボ    5.54kg(8.53モル）
キサミド−ピペラジン  ビス
（Ｓ）−（＋）−ＣＳＡ塩１１、
９５％ｅｅ
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート      1.86kg(8.53モル）
Ｅｔ3Ｎ                  5.95L(42.6モル）
ＥｔＯＨ、保証２００プルーフ      55L
ＥｔＯＡｃ                        2L
Ｎ2下に添加漏斗を備えた１００Ｌの３つ首フラスコにおける（Ｓ）−ＣＳＡ塩１１にＥｔＯＨを添加し、次いで２５℃にてトリエチルアミンを添加した。この固体はＥｔ3Ｎの添加に際し容易に溶解した。Ｂｏｃ2ＯをＥｔＯＡｃに溶解させ、添加漏斗に充填した。ＥｔＯＡｃにおけるＢｏｃ2Ｏの溶液を、２５℃未満の温度を保持するような速度で添加した。添加には３時間を要した。この反応混合物を、Ｂｏｃ2Ｏ溶液の添加が完了してから１時間熟成させた。
反応をＨＰＬＣにより監視することができる：２５ｃｍデュポン・ゾルバックスＲＸＣ８カラム、１ｍＬ／ｍｉｎ流量、検出２２８ｎｍ、アイソクラチック（５０／５０）ＣＨ3ＣＮ／０．１Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4（ＮａＯＨによりｐＨ６．８に調整）。化合物４の保持時間＝７．２ｍｉｎ。先の工程におけると同じ系を用いてキラル分析を行った。同様に反応を、溶媒として１００％ＥｔＯＡｃを用いるＴＬＣにより監視することができる（Ｒｆ＝０．７）。
次いで溶液を＜２０℃の内部温度にて１０ミリバールの減圧下にバッチ式濃縮器にて約１０Ｌまで濃縮した。溶媒切換えを、２０ＬのＥｔＯＡｃにゆっくり放出すると共に約１０Ｌまで再濃縮することにより完結した。この反応混合物を抽出器中へ６０ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を１６Ｌの５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液と２×１０Ｌの脱イオン水と２×６Ｌの飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄した。洗浄水を合して２０ＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機相を２×３Ｌの水と２×４Ｌの飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合して１０ミリバールの減圧下に＜２０℃の内部温度にて１００Ｌのバッチ式濃縮器により約８Ｌまで濃縮した。シクロヘキサンへの溶媒切換えは、約２０Ｌのシクロヘキサンにゆっくり放出すると共に約８Ｌまで再濃縮して行った。このスラリーに５Ｌのシクロヘキサンと２８０ｍＬのＥｔＯＡｃとを添加し、混合物を加熱還流すると全てが溶液となった。溶液を冷却すると共に種晶（１０ｇ）を５８℃にて添加した。スラリーを４時間にて２２℃まで冷却し、生成物を２２℃にて１時間の熟成後に濾過して単離した。濾過ケーキを１．８Ｌのシクロヘキサンで洗浄し、減圧オーブンにて３５℃でＮ2吹込下に乾燥させて１．８７ｋｇの化合物４（７７％、ＨＰＬＣによると＞９９．９面積％、検出レベル未満のＲ−異性体）を淡いトビ色粉末として得た。
［α］D25＝22.0°（ｃ＝0.20，ＭｅＯＨ），融点107℃；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）170.1，154.5，79.8，58.7，50.6，46.6，43.6，43.4，28.6，28.3。
以上、例示の目的で実施例により本発明を詳細に説明したが、本発明はこれら例示のみに限定されるず、本発明の範囲内で種々の改変削除、追加をなしうることが当業者には了解されよう。