(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
検査室（２）を有する、生理学的パラメータの測定装置であって、
前記検査室（２）は少なくとも１つの入口開口部と少なくとも１つの出口開口部を除いて閉鎖され、壁によって制限されており、
検査室（２）の少なくとも１つの壁は半導体チップ（３）として構成されており、
該半導体チップは、検査室（２）に向いた側にプレーナセンサ（５）を有するアクティブ側を有し、
該アクティブ側には培養媒体に存在する生物学的細胞（６）が、生理学的パラメータを直接細胞（６）で測定するために粘着性に堆積可能であり、
半導体チップ（３）に対向する壁には少なくとも１つの付加センサが全体的生理学的パラメータの測定のために配属されている形式の装置において、
半導体チップ（３）に対向する検査室（２）の壁は第２の半導体チップ（４）により形成されており、
該第２の半導体チップは、検査室（２）に向いたそのアクティブ側に少なくとも１つの付加センサを有し、
スペーサとして半導体チップ（３，４）の間に、検査室（２）を取り囲むパッキン（７）が配置されており、
半導体チップ（３，４）はこれらを外側で把持するホルダ（８）によって気密状態に保持され、
半導体チップ（３，４）は検査室（２）の外側にそれぞれ電気接続接点を有し、
該電気接続接点はホルダ（８）の対向接点と接触接続しており、
ホルダ（８）は、少なくとも２つのクランプ部材を備えた少なくとも１つの保持クランプ（１２）または保持クリップを有し、
前記少なくとも２つのクランプ部材は初期状態で、当該クランプ部材間に装填され、パッキン（７）により相互に間隔をおかれる半導体チップ（３，４）の全体厚よりも小さい内法間隔を有し、
クランプ部材は復元力に抗して相互に離間可能である、
ことを特徴とする装置。
【請求項２】
入口開口部を有する少なくとも１つの入口チャネル（１０）および／または出口開口部を有する少なくとも１つの出口チャネル（１１）はパッキン（７）を貫通している、請求項１記載の装置。
【請求項３】
パッキン（７）はエラスティックな材料からなり、有利にはＯリングである、請求項１または２記載の装置。
【請求項４】
クランプ部材はクランプ脚部（１３）として構成されており、
該クランプ脚部はその材料の復元力に抗してエラスティックに相互に離間変形可能である、請求項１から３までのいずれか１項記載の装置。
【請求項５】
対向接点はクランプ部材に固定されている、請求項１から４までのいずれか１項記載の装置。
【請求項６】
生物学的細胞が粘着性に堆積するために設けられた第１の半導体チップ（３）は、相互に間隔をおいた複数のプレーナセンサ（５）を備えたアレイを有する、請求項１から５までのいずれか１項記載の装置。
【請求項７】
少なくとも１つの半導体チップ（３，４）は少なくとも１つのマイクロポンプを有し、
該マイクロポンプは、検査室（２）の入口チャネル（１０）または出口チャネル（１１）と接続されたポンプ接続部を有する、請求項１から６までのいずれか１項記載の装置。
【請求項８】
少なくとも１つの半導体チップ（３，４）は、検査室（２）の温度を調整するために、検査室（２）とは反対の外側に電子ヒータを有し、
該電子ヒータは半導体チップ（３，４）に組み込まれているか、またはそれに固定されている、請求項１から７までのいずれか１項記載の装置。
【請求項９】
測定データを外部の評価装置に伝送するためトランスポンダを有する、請求項１から８までのいずれか１項記載の装置。
【請求項１０】
相互に対向して配置された２つの半導体チップ（３，４）は同じに構成されている、請求項１から９までのいずれか１項記載の装置。
【請求項１１】
第１の半導体チップ（４）は光学的ウインドウ（１５）を有し、
該光学的ウインドウの検査室（２）に向いた内側に生物学的細胞（７）が粘着性に堆積可能である、請求項１から１０までのいずれか１項記載の装置。
【請求項１２】
第２の半導体チップ（４）は少なくとも１つの光学的ウインドウ（１６）を有する、請求項１から１１までのいずれか１項記載の装置。
【請求項１３】
電流供給部として、電気的エネルギー蓄積器および／または太陽電池および／または電流供給のため外側に配置された電極を有する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の装置。
【請求項１４】
第１の半導体チップ（３）のアクティブ側には、作用物質を産出する生物学的細胞（６）が粘着性に堆積可能または堆積している、請求項１から１３までのいずれか１項記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、検査室を有する、生理学的パラメータの測定装置に関する。この検査室は、少なくとも１つの入口開口部と少なくとも１つの出口開口部を除いて閉鎖されており、壁により制限される。ここで検査室の少なくとも１つの壁は半導体チップとして構成されており、半導体チップは検査室に向いた側のプレーナセンサを有するアクティブ側を有し、アクティブ側には細胞で直接、生理学的パラメータを測定するために培養媒体に存在する生物学的細胞が粘着性に堆積されており、半導体チップに対向する壁には少なくとも１つの付加センサが全体的生理学的パラメータを測定するために配属されている。
【０００２】
このような装置はＤＥ４４１７０７９Ａ１から公知である。このような装置は検査室を有し、検査室では動物または植物の生物学的細胞を培養媒体で比較的長期間にわたり生かしておくことができる。ここで培養媒体は、けんっしつの入口および出口開口部を通して例えば流体処理により新しくすることができる。検査室では、細胞が半導体チップの、プレーナセンサを有するアクティブ側に粘着性に堆積している。このために半導体チップは例えばそのアクティブ側に表面構造体を有し、その表面構造体の粗度は細胞の粗度にほぼ相当する。これにより細胞は半導体チップを隣人として受け入れ、さらに良好に半導体チップに堆積する。プレーナセンサによりほとんど全体で平坦なチップ表面が得られ、これにより細胞は直接プレーナセンサに堆積することができる。このことにより、プレーナセンサにより直接、細胞で物理的、電気的または電気化学的材某パラメータ、例えばイオン濃度、ガス含有量、細胞電位または細胞温度を測定することができる。これにより種々の物理的または化学的条件の変化、例えば培養媒体に含まれる有害物質、薬物、環境毒物等に対する細胞の反応を簡単に検査することができる。ここで細胞は生物学的前置増幅器として作用し、プレーナセンサの測定感度を上昇させる。半導体チップに対向する壁に配属された付加センサによってさらに、培養媒体における全体的生理学的パラメータを検知することができる。このことにより細胞についての付加的情報を得ることができる。
【０００３】
公知の装置も実際には有益であるが、しかしこれには欠点がある。公知の装置は比較的複雑に構成されている。従ってこの装置は比較的高価であり、このことは適用可能性を制限する。
【０００４】
従って本発明の課題は、冒頭に述べた形式の装置を簡単で安価に構成できるようにすることである。
【０００５】
この課題は、半導体チップに対向する検査室の壁は第２の半導体チップにより形成されており、
該第２の半導体チップは、検査室に向いたそのアクティブ側に少なくとも１つの付加センサを有し、
スペーサとして半導体チップの間に、検査室を取り囲むパッキンが配置されており、
半導体チップはこれらを外側で把持するホルダによって気密状態に保持され、
半導体チップは検査室の外側にそれぞれ電気接続接点を有し、
該電気接続接点はホルダの対向接点と接触接続しており、
ホルダは、少なくとも２つのクランプ部材を備えた少なくとも１つの保持クランプまたは保持クリップを有し、
前記少なくとも２つのクランプ部材は初期状態で、当該クランプ部材間に装填され、パッキンにより相互に間隔をおかれる半導体チップの全体厚よりも小さい内法間隔を有し、
クランプ部材は復元力に抗して相互に離間可能であるように構成して解決される。
【０００６】
このようにして装置のセンサ全体を半導体チップに集積することができる。ここで半導体チップは同時に検査室の制限壁を形成する。有利には、半導体チップの間に配置されたパッキンを同時にスペーサとしても使用する。これにより半導体チップ間に所定の室容積が形成され、その際に半導体チップに空洞を設ける必要がない。従って半導体チップは安価なプレーナチップとして構成することができる。有利には、半導体チップ間の内法間隔、すなわち検査室の高さをパッキンの厚さにより定める。このようにして高さの異なる検査室を同じ半導体チップにより実現することができ、それぞれパッキンの寸法だけを場合によりホルダに相応に適合すればよい。このようにして簡単に、寸法の異なる多数の検査室を準備することができる。ホルダに設けられ、半導体チップの接続接点と共働する対向接点により、簡単に検査室を制限する半導体チップおよび／または半導体チップと外部の評価ユニットまたは電流供給ユニットとの間の電気接続を行うことができる。全体として簡単に構成され、安価に製造されるバイオメータが得られる。
【０００７】
入口開口部を有する少なくとも１つの入口チャネルおよび／または出口開口部を有する少なくとも１つの出口チャネルがパッキンを貫通すると有利である。従って検査室の入口および出口チャネルはパッキン内に配置され、これにより半導体チップにおける壁面突破口を省略することができる。
【０００８】
有利にはパッキンはエラスティックな材料からなり、有利にはＯリングとして構成されている。入口チャネルまたは出口チャネルとして例えば中空針を設けることができ、この中空針はパッキンを貫通する。このように構成すれば装置を特にフレキシブルに取り扱うことができる。
【０００９】
本発明の有利な実施例では、ホルダが少なくとも２つのクランプ部材を備えた少なくとも１つの保持クランプまたは保持クリップを有する。このクランプ部材は初期状態において、クランプ部材間に装填され、パッキンにより相互に間隔をおかれた半導体チップの全体厚よりも小さい内法間隔を有する。そしてクランプ部材は復元力に抗して相互に離間することができる。ホルダは、厚さの異なるパッキンと組み合わせることができる。ここでクランプ部材間の内法間隔は、パッキンのそれぞれの厚さに応じて異なる、クランプ部材間に装填すべき部材の全体厚に適合される。このようにして簡単に、室高さの異なる、すなわち半導体チップ間の間隔の異なる多数の検査室を準備することができる。場合によっては装置の室高さを、後からパッキンを比較的に厚いまたは薄いパッキンに交換することにより変更することができる。例えば細胞の代謝活動をｐｈ値または酸素濃度の測定により検出するような所定の実験技術では、高い細胞数対室容積比ないし非常に小さい室高さが要求される。これに対して別の適用では比較的に大きな室高さが有利な場合もある。これは例えば、培養液体流により細胞に及ぼされる流体剪断力を低減するためである。
【００１０】
クランプ部材をクランプ脚部として構成し、これがその材料の復元力に抗して弾性エラスティックに相互に離間変形可能であると有利である。このようにすると、保持クランプまたは保持クリップは特に簡単に構成され、例えば横断面がＵ字状のクランプおよび／またはクリップ片として構成することができる。クランプ脚部は一体として相互に結合することができる。
【００１１】
特に有利には、対向接点をクランプ部材に固定する。このようにすれば保持クランプまたは保持クリップの復元力を、対向接点を半導体チップの接続接点に押圧するためにも、半導体チップをその間にあるパッキンに押圧するためにも使用できる。場合によりホルダのクランプ部材に導電性ゴムを設けることができ、この導電性ゴムが半導体チップに存在する端子接点への電気接点を形成する。
【００１２】
本発明の特に有利な実施例では、生物学的細胞を粘着性に堆積するために設けられた第１の半導体チップが、相互に間隔をおいた複数のプレーナセンサを備えたアレイを有する。この装置により、半導体チップのアクティブ側に粘着性に堆積した細胞カルチャーの個々の細胞において位置分解的測定を行うことができる。
【００１３】
有利には少なくとも１つのは導体チップが少なくとも１つのマイクロポンプを有し、このマイクロポンプは少なくとも１つのポンプ接続部を有し、このポンプ接続部は検査室の入口チャネルまたは出口チャネルと接続されている。マイクロポンプにより例えば培養媒体を検査室に搬送することができる。
【００１４】
有利には少なくとも１つの半導体チップが、これに集積されたまたはこれに取り付けられた電子ヒータを有する。この電子ヒータは、検査室の温度を調整するためのものであり、検査室とは反対側の半導体チップ外側に配置される。この電子ヒータには、例えば半導体チップアクティブ側の温度センサ並びに場合により半導体チップに集積された制御装置を配属することができ、これらは検査室の温度を所定の値、例えば３７℃に制御する。電子ヒータは例えば半導体チップの裏面に蒸着されたプラチナとすることができる。
【００１５】
本発明の実施形態では、装置は測定データを外部の評価装置に伝送するためにトランスポンダを有する。測定データは次に無線で評価装置に伝送することができ、これにより装置をとりわけ接近するのが困難である箇所、または気密にシールドされた箇所で良好に使用することができる。装置の取り扱いも容易になる。
【００１６】
特に有利には、相互に対向して配置された２つの半導体チップを同じように構成する。そうすれば装置を安価に製造することができる。
【００１７】
本発明の有利な実施例では、第１の半導体チップが光学的ウインドウを有し、この光学的ウインドウの検査室に向いた方の内側に生物学的細胞が粘着性に堆積される。ウインドウの検査室に向いた方の内側はプレーナセンサを有する半導体チップのアクティブ領域に有利には面一で続く。これにより半導体チップのアクティブ側に堆積する細胞カルチャーが光学的ウインドウの上に伸びることができる。このことによりセンサによって測定が実行されている間、生物学的細胞を例えば顕微鏡またはカメラにより観察することができる。このことにより細胞についての付加的情報を得ることができ、これを場合によってはセンサから送出された測定値により補正することができる。ウインドウを通して細胞を光、例えばレーザ光により刺激のため照射することができる。細胞の反応を場合によってはセンサにより検査することができる。しかしもちろん、ウインドウを他の光学的探査、例えばスペクトル測定のために使用しても良い。第２の半導体チップが少なくとも１つの光学的ウインドウを有している場合でも、一方の半導体チップのウインドウにコンデンサレンズを、他方の半導体チップのウインドウに対物レンズを導くことができる。この場合検査室をさらに良好に顕微鏡観察することができる。
【００１８】
本発明の有利な実施例では、第１の半導体チップのアクティブ側に作用物質を産出する細胞を粘着性に堆積することができる。このようにして例えばインシュリンを産出する細胞が第１の半導体チップに堆積することができる。このようにすれば装置を例えば人体または動物の体に埋め込み、そこで長期間にわたってインシュリンを産出することができる。ここでインシュリンは場合により、装置に組み込まれたマイクロポンプによって制御して生体に放出することができる。有利には細胞の活力および細胞のインシュリン産出能力をセンサにより監視することができる。
【００１９】
以下本発明の実施例を図面に基づき詳細に説明する。図の一部は強調して示されている。
【００２０】
図１は、図２にＩによりマークされた長手中央面の平面図であり、プレーナセンサを有する第１の半導体チップ並びにその中で使用される光学的ウインドウが良好に図示されている。
【００２１】
図２は、図１のＩＩにより示された面の断面図であり、側方をパッキンにより、並びに上側および下側をそれぞれ半導体チップにより制限された測定室と、その中にある細胞が示されている。
【００２２】
図３は、図１に類似する平面図であり、ここではパッキンがエラスティックなＯリングであり、これを入口チャネルおよび出口チャネルを形成する中空針が貫通している。
【００２３】
図４は、図３のＩＶにより示された部分の断面図である。
【００２４】
図５は、アクティブな平坦側に生物学的細胞が粘着性に堆積された半導体チップの部分断面図である。
【００２５】
図１に示された生理学的パラメータを測定するための装置は、培養媒体に対する入口開口部と出口開口部に接続された検査室を有し、検査室の下側は第１の半導体チップ３により、上側は第２の半導体チップ４により制限されている。下側に配置された半導体チップ３はその検査室２に向いたアクティブ側に多数のプレーナセンサ５を有する。プレーナセンサは半導体チップ３の基板に集積されている（図５）。半導体チップ３はそのアクティブ側では平坦な表面を有する。
【００２６】
図２と図４に良好に示されているように、半導体チップ３のアクティブ側では培養媒体に生物学的細胞６、例えば海藻または魚鰓が堆積することができる。半導体チップ３はこのためにその検査室２に向いた平坦側に表面構造体を有し、この表面構造体の粗度は堆積すべき細胞の粗度にほぼ相当する。これにより細胞は半導体チップを隣人として受け入れる。図５には電界効果トランジスタとして構成され、半導体チップ３の基板に集積されたプレーナセンサ５の例が示されている。細胞６はプレーナセンサ５に直接隣接して配置されている。ここで細胞とプレーナセンサのアクティブ領域との間の間隔は典型的には約２０ｎｍである。これにより、プレーナセンサ５により直接、個々の細胞における生理学的パラメータ、例えばイオン濃度を測定することができる。
【００２７】
第２の半導体チップ４も検査室２に向いたアクティブ側を有する。このアクティブ側は複数の付加センサを有し、これらの付加センサも同様にプレーナセンサとして構成することができる。付加センサにより、検査室２に含まれる培養媒体における全体的な生理学的パラメータを測定することができる。
【００２８】
半導体チップ３，４の間にはスペーサとしてパッキン７が配置されている。このパッキンは両方の半導体チップ３，４に当接し、検査室２を取り囲んでいる。半導体チップ３，４およびその間にあるパッキン７は、半導体チップ３，４を外側で把持するホルダ８によって気密状態に保持されている。
【００２９】
半導体チップ３，４はそれぞれ検査室２とは反対の外側に電気的接続接点を有する。この接続接点はホルダ８の対向接点と接触接続している。２つの半導体チップ３，４の電気接続のためにホルダ８は対向接点と接続された接続線路を有する。この接続線路はホルダに組み込まれている。半導体チップ３，４への電流供給、および測定および制御データの伝送のために、ホルダ８はその対向接点と接続された外部接続ケーブル９を有する。
【００３０】
全体として簡単に構成され、安価に製造される装置１が得られる。この装置により、細胞で直接の生理学的パラメータも、培養媒体の全体的生理学的パラメータも記録することができる。
【００３１】
図１と図２に示された実施例では、パッキン７はシリコンパッキンとして構成されており、入口チャネル１０および出口チャネル１１により貫通されている。これらのチャネルには、例えば検査室２に含まれる培養媒体を新しくするための流体処理部を接続することができる。図３と図４の実施例では、パッキンはエラスティックなＯリングとして構成されており、Ｏリングは２つの中空針により貫通されている。この中空針は入口チャネル１０と出口チャネル１１を形成する。このようにすると装置１をさらに良好に取り扱うことができる。ここで中空針は適用に応じて異なって配置することができ、および／または異なる直径を有することができる。
【００３２】
ホルダ８は、横断面がほぼＵ字型の保持クランプ１２を有し、保持クランプはそれぞれ２つのクランプ脚部１３を有する。クランプ脚部は初期状態では、クランプ脚部１３間に装填され、パッキン７により相互に間隔をおく半導体チップ３，４の全体厚よりも小さい内法間隔を有する。初期状態からクランプ脚部１３はその材料の復元力に抗して相互に離間することができる。このことにより、ホルダ８と半導体チップ３，４は厚さの異なるパッキン７と組み合わせることができる。このようにして測定課題に応じて簡単に、半導体チップ３，４との間の内法間隔を異なるように調整することができ、その際に半導体チップ３，４またはホルダ８を修正する必要がない。パッキンとして例えばＯリングを設けることができる。Ｏリングは種々異なる寸法のものが市販されている。
【００３３】
対向接点は内側でクランプ脚部１３に固定されており、クランプ脚部１３の締め付け位置では接続接点に当接している。接続接点は、半導体チップ３，４の相互に離反する外側の平坦側に配置されており、接触接続によりプレーナセンサ５ないし付加センサと接続されている。ホルダ８の締め付け力が、対向接点を接続接点に押圧し、かつ半導体チップ３，４をパッキン７に押圧する。
【００３４】
図１と図３からわかるように、生物学的細胞６の粘着性堆積のために設けられた第１の半導体チップ３は相互に間隔をおいた多数のプレーナセンサ５を備えたアレイを有する。種々の生理学的パラメータを測定するためにアレイはそれぞれ複数の異なるプレーナセンサ５を有する。これにより装置１は生物学的細胞６において位置分解的測定を行うことができ、複数の種々異なるパラメータを同時に記録することができる。
【００３５】
図１からわかるように、第１の半導体チップ３はプレーナセンサ５を有するそのアクティブ領域に隣接して光学的ウインドウ１５を有する。光学的ウインドウは半導体チップ３の基板の孔部に嵌め込まれている。ウインドウ１５の検査室２に向いた内側は半導体チップ３のアクティブな内側と共に平面を形成し、この平面に生物学的細胞６が粘着性に堆積することができる。図２と図４には、半導体チップ３に堆積した細胞カルチャーが半導体チップ３のアクティブ領域にもウインドウ１５にも堆積している様子が明りょうに示されている。第２の半導体チップ４も光学的ウインドウ１６を有する。ウインドウ１５，１６によって検査室２にある細胞を顕微鏡観察することができる。これは例えばウインドウ１５，１６の一方に対物レンズ２を、他方のウインドウ１６，１５にコンデンサレンズを導くことにより行う。
【００３６】
このようにして、検査室２を有し、検査室が第１の半導体チップ３と第２の半導体チップ４により制限され、それら半導体チップの間にスペーサとして検査室２を取り囲むパッキン７が配置された、生理学的パラメータを測定するための装置１が得られる。第１の半導体チップ３は、検査室２に向いた側にプレーナセンサを有するアクティブ側を有し、このアクティブ側には培養媒体に存在する生物学的細胞６が粘着性に堆積する。これにより生理学的パラメータを直接、細胞６で測定することができる。第２の半導体チップ４は、検査室２に向いたアクティブ側に少なくとも１つの付加センサを有し、この付加センサにより全体的生理学的パラメータを測定することができる。半導体チップ３，４は、これらを外側で把持するホルダ８によって気密状態に保持される。半導体チップ３，４は、検査室２の他にそれぞれ電気接続接点を有し、これらの接続接点はホルダの対向接点と接触接続している。この装置は簡単で安価に製造できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、図２にＩによりマークされた長手中央面の平面図であり、プレーナセンサを有する第１の半導体チップ並びにその中で使用される光学的ウインドウが良好に図示されている。
【図２】  図２は、図１のＩＩにより示された面の断面図であり、側方をパッキンにより、並びに上側および下側をそれぞれ半導体チップにより制限された測定室と、その中にある細胞が示されている。
【図３】  図３は、図１に類似する平面図であり、ここではパッキンがエラスティックなＯリングであり、これを入口チャネルおよび出口チャネルを形成する中空針が貫通している。
【図４】  図４は、図３のＩＶにより示された部分の断面図である。
【図５】  図５は、アクティブな平坦側に生物学的細胞が粘着性に堆積された半導体チップの部分断面図である。
【図１】
0003914708.tif 000002
【図２】
0003914708.tif 000003
【図３】
0003914708.tif 000004
【図４】
0003914708.tif 000005
【図５】
0003914708.tif 000006