(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0003911012.tif 000011
｛式中、Ｑは、式Ｑａ又はＱｂ；
0003911012.tif 000012
〔式中、Ｒ1は、水素、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ若しくはジ（Ｃ1-6）アルキルアミノを表し；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル若しくはジ（Ｃ1-6）アルキルアミノを表すか；又は
Ｒ1及びＲ2が一緒になってメチレンジオキシを表し：但し、Ｒ1及びＲ2はともに同時に水素であることはなく；
Ａは、式（ｉ）、（ii）又は（iii）
0003911012.tif 000013
（ここで、Ｖは、酸素、硫黄又はＮ−Ｒ5を表し；
Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシを表し；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシを表し；
Ｒ5は、水素又はＣ1-6アルキルを表す）
の基を表す〕
の部分を表す｝
の化合物又はその塩。
【請求項２】
式IIＡ：
0003911012.tif 000014
〔式中、Ｒ11は、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はジ（Ｃ1-6）アルキルアミノを表す〕
によって表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
式IIＢ：
0003911012.tif 000015
〔式中、Ｒ12は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル又はジ（Ｃ1-6）アルキルアミノを表す〕
によって表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
式IIＣ：
0003911012.tif 000016
〔式中、Ｒ11は、請求項２に定義の通りであり；
Ｒ22は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はＣ1-6アルキルを表す〕
によって表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
式IIＤ：
0003911012.tif 000017
〔式中、Ｒ3は請求項１に定義の通りである〕
によって表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｑが、式Ｑｂ（式中、Ａは、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル又はチエン−３−イル基を表す）の部分を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
３−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（ピリジン−３−イル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（４−メトキシフェニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（４−メチルフェニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（４−フルオロフェニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（４−クロロフェニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ビリジン；
３−［４−（チエン−３−イル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（チエン−２−イル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（４−メトキシフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（４−メチルフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（４−シアノフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（４−フルオロフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（３−クロロフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
から選択される化合物又はその塩。
【請求項８】
（Ｅ）−３−［４−（２−（３−フルオロフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（３−メチルフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（３−シアノフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
から選択される化合物又はその塩。
【請求項９】
（Ｅ）−３−［４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
又はその塩。
【発明の詳細な説明】
本発明は、特定種の複素環式芳香族化合物に関する。より具体的に言えば、本発明はピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの特定の置換テトラヒドロピリジニルメチル誘導体に関する。これらの化合物は、体内のドーパミン受容体サブタイプ、特にドーパミンＤ4受容体サブタイプのリガンドである。従って、該化合物は、精神分裂病、うつ病、不安、悪心、パーキンソン病、慣用的な神経弛緩薬による治療に関わる遅発性ジスキネジア及び錐体外路副作用、神経弛緩薬性悪性症候群、視床下部下垂体機能障害（例えば、高プロラクチン血症及び無月経）並びに妄想障害（Ｃａｔａｌａｎｏら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９３，３４，４５９参照）を含むドーパミン系障害の治療及び／又は予防に有用である。
上部胃腸管の運動性はドーパミン系の制御下にあると考えられる。従って、本発明の化合物は、胃腸障害の予防及び／又は治療並びに胃内容物の排出の促進に有用であり得る。
コカインやアンフェタミンのような依存誘発物質は、ドーパミン系と相互作用することが示された。従って、この作用に拮抗し得る本発明の化合物を含む化合物は、依存誘発物質に対する依存の予防又は低減に有効であり得る。
ドーパミンが末梢血管拡張薬であることは公知であり、例えば腎性血管床に対して血管拡張作用を及ぼすことが示された。これは、本発明の化合物が血管の血流の調節に有用であり得ることを示唆している。
ラットの心臓及び大血管にドーパミン受容体のｍＲＮＡが局在化することが知見された。これは、ドーパミン受容体のリガンドが、心臓及び平滑筋を収縮させるか又は血管活性物質の分泌を調節することにより心血管機能の調節に関与していることを示唆している。従って、本発明の化合物は、高血圧症及び鬱血性心不全のような症状の予防及び／又は治療に役立つであろう。
本発明の化合物は、体内のドーパミン受容体サブタイプのリガンドとしての作用により、認識作用の増強並びに（それぞれアルツハイマー病及びアルツハイマー性老年期痴呆としても知られている）初老期痴呆及び老年期痴呆を含む認識障害の治療及び／又は予防にも有用であり得る。
分子生物学的方法により、ドーパミン受容体のいくつかのサブタイプの存在が明らかにされた。ドーパミンＤ1受容体サブタイプは、少なくとも２つの別個の形態で発生することが示された。２つの形態のＤ2受容体サブタイプ及び少なくとも１つの形態のＤ3受容体サブタイプも見出された。極く最近になって、Ｄ4（Ｖａｎ  Ｔｏｌら，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９１，３５０，６２０）及びＤ5（Ｓｕｎａｈａｒａら，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９１，３５０，６１４）受容体サブタイプが記載された。
従って、体内のドーパミン受容体サブタイプ、特にＤ4受容体サブタイプのリガンドである本発明の化合物は、精神分裂病を含むドーパミン系障害の治療及び／又は予防に有用であり得る。
本発明は、式Ｉ：
0003911012.tif 000002
｛式中、Ｑは、式Ｑａ又はＱｂ：
0003911012.tif 000003
〔式中、Ｒ1は、水素、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ若しくはジ（Ｃ1-6）アルキルアミノを表し；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル若しくはジ（Ｃ1-6）アルキルアミノを表すか；又は
Ｒ1及びＲ2が一緒になってメチレンジオキシを表し：但し、Ｒ1及びＲ2はともに同時に水素であることはなく；
Ａは、式（ｉ）、（ii）又は（iii）：
0003911012.tif 000004
（ここで、Ｖは、酸素、硫黄又はＮ−Ｒ5を表し；
Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシを表し；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシを表し；
Ｒ5は、水素又はＣ1-6アルキルを表す）
の基を表す〕の部分を表す｝
の化合物又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。
本発明の化合物は、同時係属国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９４／００３８４（ＷＯ９４／２０４５９号として１９９４年９月１５日に公開）の包括的範囲内に包含される。しかし、該出願には上記式Ｉ（Ｑが上記定義の通りである）に対応する具体的な化合物は開示されていない。
式Ｉの化合物の塩は、薬剤に用いるためには医薬上許容し得る塩である。しかし、本発明の化合物又はその医薬上許容し得る塩の製造には他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の適当な医薬上許容し得る塩には、例えば、本発明の化合物の溶液と、医薬上許容し得る酸、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液とを混合して形成し得る酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、その適当な医薬上許容し得る塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）；及び適当な有機リガンドとで形成された塩（例えば、第４級アンモニウム塩）も含まれ得る。
本明細書に用いられている「Ｃ1-6アルキル」という用語は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を指す。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれる。「Ｃ1-6アルコキシ」及び「ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ」のような上記に由来する用語は、上記に従って解釈するものとする。
本明細書に用いられている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特に、フッ素及び塩素を表す。
本発明はその範囲内に上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで所要の式Ｉの化合物に容易に変換され得る式Ｉの化合物の官能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体の慣用の選択法及び製造法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
本発明の化合物が少なくとも１個の非対称中心を有している場合、該化合物は鏡像異性体として存在し得る。全てのそのような異性体及び任意の比率でのその混合物も本発明の範囲内に包含される。
上記式Ｉの化合物が式Ｑａ部分を含む場合、基Ｒ1は、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ又はジメチルアミノを表すのが適当である。Ｒ1の特定のものには、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル及びメトキシが含まれる。
Ｒ2は、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル又はジメチルアミノ、特に、フルオロ又はクロロ、より特定的にはクロロを表すのが適当である。
さらに、Ｒ1及びＲ2の一方は、Ｒ1及びＲ2の他方が水素以外の場合に水素を表し得る。Ｒ1及びＲ2の一方が水素を表し、他方が水素以外であるのが好ましい。
上記式Ｉの化合物が式Ｑｂの部分を含む場合、Ｖは硫黄を表すのが適当である。
Ｒ3は、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシを表すのが適当である。Ｒ3の特定のものには、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル及びメトキシが含まれる。
Ｒ4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシ、特に水素を表すのが適当である。
Ｒ5は、水素又はメチル、特にメチルを表すのが適当である。
置換基Ａの特定のものには、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ピリジニル及びチエニルが含まれる。
本発明の化合物の特定のサブクラスは、式IIＡ：
0003911012.tif 000005
〔式中、Ｒ11は、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はジ（Ｃ1-6）アルキルアミノを表す〕
の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。
Ｒ11は、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ又はジメチルアミノを表すのが適当である。
Ｒ11の特定のものには、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル及びメトキシが含まれる。
本発明の化合物の別のサブクラスは、式IIＢ：
0003911012.tif 000006
〔式中、Ｒ12は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル又はジ（Ｃ1-6）アルキルアミノを表す〕
の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。
Ｒ12は、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル又はジメチルアミノを表すのが適当である。
Ｒ12の特定のものには、フルオロ及びクロロ、特にクロロが含まれる。
本発明の化合物の別のサブクラスは、式IIＣ：
0003911012.tif 000007
〔式中、Ｒ11は上記式IIＡに定義の通りであり；
Ｒ22は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はＣ1-6アルキルを表す〕
の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。
Ｒ22は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又はメチルを表すのが適当である。
Ｒ11及びＲ22がともにフルオロを表すのが適当である。
本発明の化合物のさらに別のサブクラスは、式IIＤ：
0003911012.tif 000008
〔式中、Ｒ3は上記式Ｉに定義の通りである〕
の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。
本発明の化合物のさらに別のサブクラスは、上記定義の式Ｉ〔式中、Ｑは、式Ｑｂ（ここで、Ａは、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル又はチエン−３−イル基を表す）の部分を表す〕の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。
本発明の範囲内の特定の化合物には：
３−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（ピリジン−３−イル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（４−メトキシフェニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（４−メチルフェニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（４−フルオロフェニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（４−クロロフェニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（チエン−３−イル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［４−（チエン−２−イル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ビリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（４−メトキシフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（４−メチルフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（４−シアノフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（４−フルオロフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（３−クロロフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
並びにその塩及びプロドラッグが含まれる。
本発明の範囲内の追加の特定の化合物には：
（Ｅ）−３−［４−（２−（３−フルオロフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ビリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（３−メチルフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（３−シアノフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−３−［４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
並びにその塩及びプロドラッグが含まれる。
本発明の範囲内の他の特定の化合物には：
（Ｅ）−３−［４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
並びにその塩及びプロドラッグが含まれる。
本発明はさらに、医薬上許容し得る担体と組み合わせて本発明の１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの化合物は、経口、非経口、経鼻、舌下若しくは直腸内投与用又は吸入若しくは通気法により投与するための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤若しくは懸濁剤、計量エアゾール若しくは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、オートインジェクター装置又は座薬のような単位剤形であるのが好ましい。あるいは、該組成物は、週１回又は月１回投与するのに適当な形態で提供し得る。例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を筋肉内注射用のデポー製剤とするように適合させ得る。該有効成分を含む侵食性ポリマーを用いてもよい。錠剤のような固体組成物を製造するためには、主要有効成分を医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような慣用のタブレット成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその医薬上許容し得る塩の均質混合物を含む固体の予調剤組成物を形成する。これらの予調剤組成物を均質と称する場合、それは、該有効成分が該組成物全体に均等に分散され、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に分割され得ることを意味する。次いで、該固体の予調剤組成物を、０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含む上記タイプの単位剤形に分割する。好まし単位剤形は、１〜１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの有効成分を含む。該新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は持続性作用という利点を与える剤形を形成するように製剤し得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含み得、外部投与成分は、内部投与成分を被覆する皮膜の形態をとる。この２つの成分は、胃内での崩壊を防ぐ役割を果たし、内部投与成分をそのまま十二指腸に送り込むか又は放出を遅延させる腸溶層で分離することができる。そのような腸溶層又はコーティングには、多くのポリマー酸や、ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を含む多様な物質を用い得る。
経口又は注射により投与するために本発明の新規な組成物を混和し得る液体形態には、水溶液、適当に着香したシロップ、水性若しくは油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油若しくは落花生油のような食用油で着香したエマルジョン、並びにエリキシール及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤用に適当な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ゴムが含まれる。
精神分裂病の治療に適当な用量レベルは、１日当たり、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特には約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、１日に１〜４回の投与計画で投与し得る。
鎮静又は錐体外路副作用を発生させずに精神分裂病の症状を軽減させるための有効成分の用量レベルは、投与された用量が、ドーパミンＤ2受容体サブタイプの占有を全く有さないか又は極くわずかしか有さずにヒト脳におけるドーパミンＤ4サブタイプをほぼ完全に遮断するのに有効であるように選択する必要があると考えられる。
この点で適当な用量レベルは、１日当たり、約０．００１〜５．０ｍｇ／ｋｇ、より特定的には、約０．００５〜１．０ｍｇ／ｋｇ、特に、約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇである。
所望なら、本発明の化合物と、別の薬剤、例えば、ドーパミンＤ2及び／又は５−ＨＴ2受容体遮断を介してその作用を及ぼす公知の抗精神分裂病剤とを同時投与してもよい。そのような同時投与は、患者が既に確立した治療計画、例えば、ハロペリドール又はクロルプロマジンのような慣用の抗精神分裂病薬を含む治療計画に従って治療を受けている場合に望ましいであろう。
本発明の化合物は、実質的に等モル量のホルムアルデヒドの存在下に、式IIIの化合物と式IVの化合物：
0003911012.tif 000009
〔式中、Ｑ1は、上記定義の式Ｑａ又はＱｂの部分の残基を表し、Ｒpは、水素原子又は適当な保護基を表す〕を反応させ、必要ならその後で保護基Ｒpを除去するステップを含む方法により製造し得る。
該反応は、慣用的には、水性酢酸中、理想的には酢酸ナトリウム三水和物のような緩衝剤の存在下に、適当には室温で反応物を攪拌して行う。
ホルムアルデヒドは、パラホルムアルデヒドの形態、又は不活性溶媒中のホルムアルデヒド溶液、例えば、３７％水性ホルムアルデヒドとして用い得る。
保護基Ｒpが存在する場合、該基は、必要に応じて強塩基性条件下に、例えばメタノール中のナトリウムメトキシド下に処理して便宜的に除去し得るアセチルのようなアシル部分であるのが適当である。あるいは、保護基Ｒpは、必要に応じて穏やかな酸性条件下に便宜的に除去し得るｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）のようなカルバモイル部分であってもよい。
代替え手順においては、本発明の化合物は、上記定義の式IVの化合物と式Ｖの化合物：
0003911012.tif 000010
〔式中、Ｒpは上記定義の通りであり、Ｌは適当な脱離基を表す〕とを反応させ、必要ならその後で保護基Ｒpを除去するステップを含む方法によって製造し得る。
脱離基Ｌは、ハロゲン原子（例えば、塩素若しくは臭素）又はジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ）を表すのが適当である。
Ｌがハロゲン原子を表す場合、化合物IVと化合物Ｖとの反応は、慣用的には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウム又はテトラヒドロフラン若しくはアセトニトリル中のトリエチルアミンのような適当な溶媒中の塩基性条件下に反応物を攪拌して行う。Ｌがジアルキルアミノ基を表す場合、該反応は、慣用的には、トルエンのような不活性溶媒中、典型的には該溶媒の還流温度で反応物を加熱して行う。
式III、式IV及び式Ｖの出発物質は、それらが市販されていない場合、添付実施例に記載のものと類似の手順又は当業界において周知の標準法により製造し得る。
本発明の化合物の上記製造法により立体異性体混合物が生じる場合、該異性体は、分取クロマトグラフィーのような慣用法により分離し得る。該化合物は、ラセミ形態で製造してもよいし、個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成又は光学分割により製造してもよい。該化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣのような標準法によりその構成鏡像異性体に分割してもよいし、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸のような光学的に活性な酸との塩を形成し、次いで、分別結晶化し、遊離塩基を再生させてジアステレオマーペアを形成してもよい。該化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、次いで、クロマトグラフィーにより分離し、キラル助剤を除去して分割することもできる。
上記合成順序のいずれのステップにおいても、全ての関係分子上の感受性基又は反応性基を保護することが必要且つ／又は望ましいであろう。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもののような慣用の保護基を用いて達成し得る。保護基は、当業界において公知の方法を用い、都合の良い後続段階で除去し得る。
以下の実施例は本発明の化合物の製造を示す。
本発明に有用な化合物は、クローン細胞系中で発現したヒトドーパミンＤ4受容体サブタイプに結合する［3Ｈ］−スピペロンを強力に阻害する。
［3Ｈ］−スピペロン結合実験
ヒトドーパミンＤ4受容体サブタイプを発現するクローン細胞系をＰＢＳ中で収穫し、次いで、５ｍＭ  ＭｇＳＯ4を含む１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中で２０分間氷上で溶菌した。膜を５０，０００ｇで１５分間４℃で遠心し、得られたペレットをアッセイ緩衝液〔５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５ｍＭ  ＫＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ及び０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）〕に２０ｍｇ／ｍｌ湿潤重量で再懸濁した。インキュべーションは、０．０５〜２ｎＭ又は置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）実験用に０．２ｎＭの［3Ｈ］−スピペロンの存在下に室温（２２℃）で６０分間行い、０．５ｍｌの最終アッセイ容量中２０〜１００μｇのタンパク質を添加して開始した。０．３％  ＰＥＩ中で前もってすすいでおいたＧＦ／Ｂフィルター上で急速濾過してインキュベーションを停止し、１０ｍｌの氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で洗浄した。１０μＭ  アポモルフィンで特異的結合を測定し、ＬＫＢβ−カウンターで計測して放射能を測定した。非線形最小二乗回帰分析により結合パラメーターを決定し、その値から各テスト化合物についての阻害定数Ｋiを計算することができた。
添付実施例の化合物を上記アッセイでテストしたが、いずれもヒトドーパミンＤ4受容体サブタイプからの［3Ｈ］−スピペロンの置換のＫi値が１．５μＭ以下であることが判明した。
実施例１
３−［４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−［２，３−ｂ］ピリジン
ステップ１：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン
窒素雰囲気下に、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の４−ピペリドンヒドロクロリドモノヒドレート（１００ｇ，０．６５ｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１４２ｇ，０．６５ｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液に、トリエチルアミン（９２ｍｌ，０．６６ｍｏｌ）を滴下した。トリエチルアミンを約４分の１加えたところで冷却浴を除去した。
室温で２時間攪拌し、激しい泡立ちが終わった後、混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、相を分離、水性相をジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、真空下に蒸発させて、薄茶色の固体を得た。固体を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、シリカゲル（１５０ｇ）で処理した。濾過、蒸発させて、白色のろう状固体として標記化合物（１１１．７ｇ，３６％）を得た。δH（ＣＤＣｌ3）１．４９（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（ＣＨ3）3），２．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ６．１Ｈｚ，２×ピペリドン  ＣＨ2ＣＯ）及び３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ６．１Ｈｚ，２×ピペリドン  ＣＨ2−Ｎ）。
ステップ２：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリメチルシリルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
窒素雰囲気下に−７０℃で、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中のトリメチルシリルアセチレン（４０ｍｌ，２７６ｍｍｏｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１１０ｍｌ，２７６ｍｍｏｌ）を、温度が−６０℃を超えないような速度でカニューレ装入した。添加完了後、溶液を−７０℃で１時間攪拌した。冷却浴を除去し、窒素雰囲気下に−７０℃で、溶液をＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ビペリドン溶液に、温度が−６５℃を超えないような速度でカニューレ装入した。添加完了後、混合物を−７０℃で１０分間攪拌した後、室温に温めた。室温で１時間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（５００ｍｌ）を加えた。真空下に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機相を脱水（ＭｇＳＯ4）し、真空下に蒸発させて、オレンジ色の残渣（８９ｇ）を得た。残渣を窒素雰囲気下にジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５２．５ｍｌ，３７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１０℃に冷却した。次いで、温度が０℃を超えないような速度で塩化メシルを加えた。添加完了後、混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温に温め、２０時間攪拌した。
溶液を重炭酸ナトリウム（飽和，４００ｍｌ）で処理、相を分離し、水性相をジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）で処理した。合わせた有機相をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、真空下に蒸発させて、青白い油状物を得、これを、６０／８０（１：１）の酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、淡黄色の油状物として標記化合物（５１ｇ，７２％）を得た。δH（ＣＤＣｌ3）１．４６（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（ＣＨ3）3），２．２４（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2）及び６．０６（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ）。
ステップ３：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
窒素雰囲気下に、メタノール（２５０ｍｌ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリメチルシリルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４４．９ｇ，１６１ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を加熱せずに真空下に蒸発させた。残渣をエーテル（２５０ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（飽和，１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）、真空下に蒸発させて、白色のろう状固体として標記化合物（３０．０ｇ，９０％）を得た。δH（ＣＤＣｌ3）１．４６（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（ＣＨ3）3），２．２４−２．２６（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．８９（１Ｈ，ｓ，エチニル  ＣＨ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．９５−３．９７（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2）及び６．１０（１Ｈ，ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ）。
ステップ４：１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（４−トリフルオロメチル）−フェニルエチニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
窒素雰囲気下に、ジエチルアミン中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）及び４−ヨードベンゾトリフルオリド（３．１５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（６１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、真空下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水性相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ4）、真空下に蒸発させて、赤茶色の油状物を得、これを放置して固化した。酢酸エチル／石油（６０〜８０℃）（１：９）で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、ベージュ色の固体として標記化合物（２．５８ｇ，７６％）を得た。δH（ＣＤＣｌ3）２．２４−２．３０（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），６．２３−６．２６（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ）及び７．４９−７．５８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
ステップ５：４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
窒素雰囲気下に、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．４０ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物を真空下に蒸発させ、残渣をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（ＩＮ，４０ｍｌ）で洗浄した。水性相をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄、脱水（Ｋ2ＣＯ3）、真空下に蒸発させて、黄茶色固体として標記化合物（１．６９ｇ，９９％）を得た。δH（ＣＤＣｌ3）２．２４−２．３０（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．４６−３．５０（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），６．２４−６．２６（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ）及び７．４９−７．５８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
ステップ６：３−［（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
窒素雰囲気下に、無水トルエン（３０ｍｌ）中の４−（４−トリフルオロメチル）フェニルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（８００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）と３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６１３ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）との混合物を２０時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、固体沈殿物を濾過して回収し、トルエンで洗浄、真空下に乾燥した。固体をトルエンから再結晶し、白色固体として標記化合物（６１５ｍｇ，５１％）を得た。融点：１９１−１９３℃（トルエン）。（Ｃ22Ｈ18Ｆ3Ｎ3の元素分析：計算値：Ｃ，６９．２８；Ｈ，４．７６；Ｎ，１１．０２％；実測値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．９８％）；δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２７−２．３０（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０５（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），６．２４（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８及び４．６Ｈｚ，５−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，２−Ｈ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８＆１．４Ｈｚ，４−Ｈ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６＆１．５Ｈｚ，７−Ｈ）及び１１．４８（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３８２（Ｍ＋１）+。
実施例２
３−［４−（４−メトキシ）フェニルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
融点：２０７−２０９℃（トルエン）；（Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７６．９４；Ｈ，６．１６；Ｎ，１２．２４％；実測値：Ｃ，７６．６５；Ｈ，６．０８；Ｎ，１２．０８％）；δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２３（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．５Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ２．９Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），６．０８（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ），６．９０−６．９３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８＆４．６Ｈｚ，５−Ｈ），７．３３−７．３８（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８＆１．３Ｈｚ，４−Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６＆１．５Ｈｚ，６−Ｈ）及び１１．４７（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３４４（Ｍ＋１）+。
実施例３
３−［４−（３−ピリジニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
標記化合物は、実施例１と類似の化学を用い３−ヨードピリジン（Ｌ．Ｏ．Ｓｈｎａｉｄｍａｎｎら，Ｔｒ．Ｉｎｓｔ．Ｅｋｓｐｅｒｉｍ．Ｋｌｉｎｉｓｃｈ．Ｍｅｄ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ  Ｌａｔｖ．ＳＳＲ，１９６２，２７，１−１４の手順を用いて調製）から合成した。
融点：１７０−１７２℃（トルエン）；（Ｃ20Ｈ18Ｎ4・０．０２５（Ｃ7Ｈ8）の元素分析：計算値：Ｃ，７６．５２；Ｈ，５．７９；Ｎ，１７．６９％；実測値：Ｃ，７６．２８；Ｈ，５．６９；Ｎ，１７．３４％）；δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２６−２．２９（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ３．２Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），６．２１（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８＆４．７Ｈｚ，５−Ｈ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８＆１．３Ｈｚ，４−Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６＆１．５Ｈｚ，６−Ｈ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８＆１．６Ｈｚ，ＡｒＨ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１＆０．６Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１１．４８（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３１５（Ｍ＋１）+。
実施例４
３−［４−（３−チエニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
融点：２０３−２０５℃（メタノール）；（Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｓ・０．２５（Ｈ2Ｏ）の元素分析：計算値：Ｃ，７０．４５；Ｈ，５．４５；Ｎ，１２．９７％；実測値：Ｃ，７０．４５；Ｈ，５．２３；Ｎ，１２．８３％）；δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２８（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０２−３．０３（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），６．１０（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８＆４．６Ｈｚ，５−Ｈ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．０＆１．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３７（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．０＆２．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．９＆１．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８＆１．４Ｈｚ，４−Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６＆１．５Ｈｚ，６−Ｈ）及び１１．４７（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３２０（Ｍ＋１）+。
実施例５
３−［４−（４−クロロ）フェニルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
融点：１１４−１１６℃（メタノール）；（Ｃ21Ｈ18Ｎ3Ｃｌの元素分析：計算値：Ｃ，７２．５１；Ｈ，５．２２；Ｎ，１２．０８％；実測値：Ｃ，７２．１９；Ｈ，５．２９；Ｎ，１１．８５％）；δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２４（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．５Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ３．２Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），６．１６（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８＆４．６Ｈｚ，５−Ｈ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，２−Ｈ），７．４２（４Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．９＆１．４Ｈｚ，４−Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７＆１．６Ｈｚ，６−Ｈ）及び１１．４７（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３４８（Ｍ＋１）+。
実施例６
３−［４−（４−メチル）フェニルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
融点：２１９−２２１℃（メタノール）；（Ｃ22Ｈ21Ｎ3．０．２（Ｈ2Ｏ）の元素分析：計算値：Ｃ，７９．８２；Ｈ，６．５２；Ｎ，１２．６９％；実測値：Ｃ，７９．８０；Ｈ，６．３９；Ｎ，１２．６４％）；δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２３（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．３０（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ3），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ３．２Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），６．１０（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８＆４．７Ｈｚ，５−Ｈ），７．１７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，２−Ｈ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８＆１．４Ｈｚ，４−Ｈ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７＆１．５Ｈｚ，６−Ｈ）及び１１．４７（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３２８（Ｍ＋１）+。
実施例７
３−［４−（４−フルオロ）フェニルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
融点：１９１−１９２℃（メタノール）；（Ｃ21Ｈ18ＦＮ3の元素分析：計算値：Ｃ，７６．１１；Ｈ，５．４８；Ｎ，１２．６８％；実測値：Ｃ，７５．９８；Ｈ，５．３７；Ｎ，１２．５４％）；δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２４（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．５Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ３．０Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），６．１４（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８＆４．６Ｈｚ，５−Ｈ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３８（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８＆１．５Ｈｚ，４−Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７＆１．５Ｈｚ，６−Ｈ）及び１１．４７（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３３２（Ｍ＋１）+。
実施例８
３−［４−（２−チエニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ステツプ１：４−（２−チエニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
窒素雰囲気下に室温で、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−チエニル）エチニル−１，２，３．６−テトラヒドロピリジン（５３０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）（実施例１に類似の方法で調製）溶液を過剰なエーテル性塩化水素で処理した。室温で３時間攪拌した後、暗色混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出した。水性相を炭酸カリウム溶液（飽和）で塩基性にし、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を脱水（Ｋ2ＣＯ3）、真空下に蒸発させて、茶色の油状物として標記化合物（２６７ｍｇ，７７％）を得た。δH（ＣＤＣｌ3）２．２４−２．２９（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．００（２Ｈ，Ｊ５．７Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．４５−３．４７（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），６．１７−６．１９（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ），６．９４−６．９７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１６−７．１７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
ステップ２：３−［４−（２−チエニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
標記化合物は、実施例１に類似の化学を用い、４−（２−チエニル）エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから調製した。
融点：１９１−１９３℃（メタノール）；（Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，７１．４４；Ｈ，５．３６；Ｎ，１３．１６％；実測値：Ｃ，７１．３８；Ｈ，５．２４；Ｎ，１３．０１％）；δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．３６（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ３．１Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），６．１５（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．６＆１．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，２−Ｈ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．１＆１．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，４−Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６＆１．５Ｈｚ，６−Ｈ）及び１１．４７（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３２０（Ｍ＋１）+。
実施例９
（Ｅ）−３−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ステツプ１：（Ｅ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］ピリジン
無水酢酸（１２５ｍｌ）中の４−ピコリン（１５．６ｍｌ，１６１ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（２０ｇ，１６１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣に水（１００ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、飽和炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、さらに３０分間攪拌を継続した。２相を分離し、水性相を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を脱水（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残渣を、５０％酢酸エチル／石油（６０−８０℃）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、ベージュ色の固体として（Ｅ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］ピリジン（１９ｇ，６０％）を得た。δH（ＣＤＣｌ3）６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨ），７．０５−７．１３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２６（１Ｈ，ｄ、Ｊ１６．３Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨ），７．３４−７．３６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び８．５６−８．６０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
ステップ２：（Ｅ）−１−ベンジル−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の（Ｅ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］ピリジン（１８．７５ｇ，９４．２ｍｍｏｌ）溶液に９０℃で臭化ベンジル（１１．９ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、エタノール（４００ｍｌ）で希釈し、ホウ水素化ナトリウム（４ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させてスラリーとした。メタノールを加え、得られた固体を濾過、乾燥して、白色固体として（Ｅ）−１−ベンジル−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１２ｇ，４４％）を得た。δH（ＣＤＣｌ3）２．４１（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．８Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．１４（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．６３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），５．８０（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び７．２５−７．３９（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。
ステップ３：（Ｅ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド
ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の（Ｅ）−１−ベンジル−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１１．６ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）溶液に０℃で１−クロロエチルクロロホルメート（４．８５ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。先ず、反応物を０℃で攪拌し、２時間かけて室温に温めた。溶媒を蒸発させ、メタノール（５００ｍｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却、溶媒を蒸発させてスラリーとした。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿物を濾過、乾燥して、白色固体として（Ｅ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（６．２ｇ，６９％）を得た。δH（ＤＥＭＳＯ−ｄ6）２．４９−２．５３（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．１Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．６９（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），５．９０（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５５−７．５９（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び９．４５（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）。
ステップ４：（Ｅ）−３−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
トルエン（５０ｍｌ）中の３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５７ｇ、９ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２ｇ，９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。温溶液を濾過し、生成物をトルエンから再結晶して、（Ｅ）−３−［４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２ｇ，４０％）を得た。融点：２１１−２１３℃（イソプロパノール）。（Ｃ21Ｈ20ＦＮ3・０．１５Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．０４；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．５０％；実測値：Ｃ，７５．０５；Ｈ，５．９９；Ｎ，１２．２７％）；δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２９（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０６（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），５．８７（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），７．０１−７．０４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１４（２Ｈ，ｔ、Ｊ８．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１８−８．２０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び１１．４５（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ+，ＮＨ3）３３４（Ｍ＋１）+。
実施例１０
（Ｅ）−３−［４−［２−（３−クロロフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン
融点：２０８−２１０℃（イソプロパノール）（Ｃ21Ｈ20ＣｌＮ3の元素分析：計算値：Ｃ，７２．０９：Ｈ，５．７６：Ｎ，１２．０１％；実測値：Ｃ，７１．８６；Ｈ，５．７４；Ｎ，１１．６６％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２８（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．５Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０７（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），５．９３（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨＣＨＣ，ＡｒＨ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０−７．４３（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５４（１Ｈ，ｓ、ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．６Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１１．４５（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（Ｃｌ+，ＮＨ3）３５０（Ｍ＋１）+。
実施例１１
（Ｅ）−３−［４−［２−（４−シアノフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン
融点：２１３−２１５℃（トルエン）（Ｃ22Ｈ20Ｎ4・０．２５Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７６．６１：Ｈ，５．９９：Ｎ，１６．２４％；実測値：Ｃ，７６．６２；Ｈ，５．７６；Ｎ，１６．０５）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．３１（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０９（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），６．０１（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），７．０１−７．０６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨＣＨＣ，ＡｒＨ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１８−８．２０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び１１．４６（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（Ｃｌ+，ＮＨ3）３４１（Ｍ＋１）+。
実施例１２
（Ｅ）−３−［４−［２−（４−メチルフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン
融点：２０９−２１２℃（キシレン）（Ｃ23Ｈ23Ｎ3の元素分析：計算値：Ｃ，８０．２１：Ｈ，７．０４：Ｎ，１２．７６％；実測値：Ｃ，８０．１８；Ｈ，７．１３；Ｎ，１２．５７％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２７−２．２９（５Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2，ＡｒＣＨ3），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０６（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），５．８４（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），７．０１−７．０４（１Ｈ，ｍ．ＡｒＨ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３２−７．３８（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１８−８．２０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び１１．４６（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（Ｃｌ+，ＮＨ3）３３０（Ｍ＋１）+。
実施例１３
（Ｅ）−３−［４−［２−（４−メトキシフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン
融点：２０１−２０４℃（キシレン）（Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７６．４９：Ｈ，６．７１：Ｎ，１２．１６％；実測値：Ｃ，７６．２０；Ｈ，６．６２；Ｎ，１２．１２％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２５（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０５（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７２（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），５．８１（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０１−７．０５（１Ｈ，ｍ．ＡｒＨ），７．３７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１１．４５（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３４６（Ｍ＋１）+。
実施例１４
（Ｅ）−３−［４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン
融点：２０３−２０５℃（キシレン）（Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ3の元素分析：計算値：Ｃ，６８．９２：Ｈ，５．２５：Ｎ，１０．９６％；実測値：Ｃ，６８．７０；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．９８％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．３２（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．９Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０９（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），５．９９（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），７．０１−７．０９（２Ｈ，ｍ．ＡｒＣＨＣＨＣ，ＡｒＨ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６（４Ｈ，ｓ，２′−Ｈ，３′−Ｈ，５′−Ｈ，６′−Ｈ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．４，２Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．７，２．３Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１１．４９（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３８４（Ｍ＋１）+。
実施例１５
（Ｅ）−３−［４−［２−（３−フルオロフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン
融点：１９９−２０１℃（プロパン−２−オール）（Ｃ21Ｈ20ＦＮ3の元素分析：計算値：Ｃ，７５．６５：Ｈ，６．０５：Ｎ，１２，６０％；実測値：Ｃ，７５．４２；Ｈ，５．９５；Ｎ，１２．８６％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２９（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．５Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０７（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2Ｎ），５．９３（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．９３−７．０５（３Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨＣＨＣ，ＡｒＨ），７．２６−７．３９（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１１．４８（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３３４（Ｍ＋１）+。
実施例１６
（Ｅ）−３−［４−［２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン
融点：２０６−２０８℃（プロパン−２−オール）（Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ2の元素分析：計算値：Ｃ，７２．６１：Ｈ，５．９５：Ｎ，１１．５４％；実測値：Ｃ，７２．３９；Ｈ，５．８０；Ｎ，１１．２２％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．６５（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０５（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2Ｎ），５．８１（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），５．９９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｏ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．８２−６．８９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．０１−７．０４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．７Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１１．４５（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３６０（Ｍ＋１）+。
実施例１７
（Ｅ）−３−［４−［２−（３−メチルフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン
融点：２１０−２１２℃（プロパン−２−オール）（Ｃ22Ｈ23Ｎ3の元素分析：計算値：Ｃ，８０．２１：Ｈ，７．０４：Ｎ，１２．７６％；実測値：Ｃ，８０．３７；Ｈ，６．８９；Ｎ，１２．６４％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２８（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０７（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2Ｎ），５．８７（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．４Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），７．０１−７．０４（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１６−７．２７（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．７Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１１．４６（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３３０（Ｍ＋１）+。
実施例１８
（Ｅ）−３−［４−［２−（３−シアノフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン
融点：２１３−２１５℃（プロパン−２−オール）（Ｃ22Ｈ20Ｎ4の元素分析：計算値：Ｃ，７７．６２；Ｈ，５．９２：Ｎ，１６．４６％；実測値：Ｃ，７７．３９；Ｈ，５．７７；Ｎ，１６．２５％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２９（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０８（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2Ｎ），５．９６（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨＣＨＣ，ＡｒＨ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９４（１Ｈ，広幅ｓ，ＡｒＨ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．６Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１１．４６（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３４１（Ｍ＋１）+。
実施例１９
（Ｅ）−３−［４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン
融点：２０８−２１０℃（プロパン−２−オール）（Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ3の元素分析：計算値：Ｃ，７１．７８：Ｈ，５．４５：Ｎ，１１．９６％；実測値：Ｃ，７１．６０；Ｈ，５．３６；Ｎ，１２．１７％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２８（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０７（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７３（２Ｈ，広幅ｓ，ＡｒＣＨ2Ｎ），５．９１（１Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＡｒＣＨＣＨＣ），７．０１−７．０４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２８−７．３９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５４−７．６０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．３，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１１．４６（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３５２（Ｍ＋１）+。
実施例２０
（Ｅ）−３−［４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］メチルピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン
融点：１９９．５−２０１．５℃（ＭｅＯＨ）（Ｃ22Ｈ22ＦＮ3Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７２．７１：Ｈ，６．１０：Ｎ，１１．５６％；実測値：Ｃ，７３．１２；Ｈ，６．０３；Ｎ，１１．５３％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２８（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロビリジニル  ＣＨ2），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．０７（２Ｈ，広幅ｓ，テトラヒドロピリジニル  ＣＨ2），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2Ａｒ），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＡｒＯＣＨ3），５．８５（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル  ５−ＣＨ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＡｒ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＡｒ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，５−Ｈ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．７Ｈｚ，５′−Ｈ），７．２１（１Ｈ，ｍ，６′−Ｈ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ，２−Ｈ，２′−Ｈ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８，１．４Ｈｚ，４−Ｈ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６，１．４Ｈｚ，６−Ｈ）及び１１．４６（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳ+）３６４（Ｍ＋１）+。