(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｚ：
Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ  （Ｚ）
式中、
Ａは、
0003969741.tif 000032
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5の各々は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-4アルキル、又は、ハロゲンであり、
Ｒ3は、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2、
-ＣＨ2−ＮＨＳＯ2−ＲD、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲA、
−Ｏ−ＲA、
ヒドロキシ、
アミノ、
アミノ（トルエンスルホネート）
−ＮＨＳＯ2−ＲA、
−ＮＨＳＯ2−Ｎ（ＲA）2、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ；又は
−ＣＨ2−ＮＨＳＯ2−ＲAであり、
式中、ＲAは−ＣＨ3又は−ＣＦ3；ＲDは水素、又はＣ1-4アルキルである］であり；
Ｄは、−Ｓ−であり；
Ｅは、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；及び
Ｇは構造式（ＩＩ）を有する含窒素環状部分であり［式中、ＲDは水素又はＣ1-4アルキルである］：
0003969741.tif 000033
を有する化合物又はその鏡像体、ジアステレオマー異性体又はその二種以上の混合物、或いはその製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ａは、４−ヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル又は３−フルオロ−４−メトキシフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａは２−クロロ−４−ヒドロキシフェニルであり、ＲDは水素又はメチル
である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａは３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルであり、ＲDは水素又はメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａは４−ヒドロキシフェニルであり、ＲDは水素又はメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａは２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルであり、ＲDは水素又はメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａは４−（ＮＨＳＯ2−ＲA）−フェニルであり、
ＲAは−ＣＨ3又は−ＣＦ3であり、
ＲDは水素又はメチル、
である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａは４−アミノ（トルエンスルホネート）フェニルであり、ＲDは水素又はメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａは２−メチル−４−ヒドロキシフェニルであり、ＲDは水素又はメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ａは４−メチルアセテートフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａは４−カルボキシフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａは４−（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2フェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは４−（ＣＨ2−ＮＨＳＯ2−ＲA）−フェニルであり、
式中ＲAはメチル又は−ＣＦ3、
である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ａは４−（ＮＨ−ＳＯ2−Ｎ（ＲA）2）フェニル、
式中ＲAはメチル又は−ＣＦ3、
である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物を含む、アセチルコリン受容体の活性を調節するための医薬。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物を含む、パーキンソン病の治療のための医薬。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物を含む、アルツハイマー病の治療のための医薬。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物を含む、痴呆の治療のための医薬。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物を含む、痛みを抑制するための医薬。
【発明の詳細な説明】
本発明は、神経伝達物質、例えばアセチルコリン、ドーパミンおよびノルエピネフリンの放出を促進することによって神経伝達を強化する化合物に関する。更に詳しく言えば、本発明はアセチルコリン受容体を修飾しうる化合物に関するものである。本発明化合物は、例えば、中枢および自律神経系の機能不全（例えば、痴呆、認識障害、神経変性障害、錐体外路障害、けいれん性疾患、心臓血管障害、内分泌障害、摂食障害、感情障害、薬物乱用など）の治療に有用である。更にまた、本発明はこれら化合物を含有する医薬品組成物、ならびにその種々な使用法にも関する。
発明の背景
異なる脳領域からの神経伝達物質（例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、アセチルコリンおよびセロトニン）の放出を修飾することによって、アセチルコリン受容体が、神経内分泌機能、呼吸、気分、運動制御および機能、焦点および注意力、集中力、記憶および認識、および物質乱用の機作に関与している。アセチルコリン受容体に対するリガンドは、注意力、認識力、食欲、物質乱用、記憶、錐体外路機能、心臓血管機能、痛み、および胃腸の運動性と機能に対して影響力を有することが実証された。ニコチンと結合するアセチルコリン受容体、即ちニコチン  アセチルコリン受容体、の分布は脳幹神経節、辺縁系、大脳皮質ならびに中脳と後脳核を含めて、脳内に広く行きわたっている。周辺部においては、その分布は筋肉、自律神経節、胃腸管および心臓血管系を包含する。
アセチルコリン受容体は、就中、アルツハイマー病またはパーキンソン病、痴呆、運動機能不全、および認識障害を蒙むっている患者の脳で減少することが示された。アセチルコリン受容体と神経系障害との間のこのような相関は、アセチルコリン受容体を修飾する化合物は、多くのヒト神経系障害に対して有益な治療効果をもつであろう。従って、アセチルコリン受容体の活性を修飾する能力をもつ化合物に対して絶えざる要望がある。このような要望に応えて、本発明はアセチルコリン受容体を修飾する新しい一群の化合物を提供するものである。
発明の簡単な説明
本発明によると、本発明者等は神経伝達に与かるリガンドの解放を促進する新規な一群の置換アリール化合物（エーテル、エステル、アミド、ケトンまたはチオエーテル官能基を含む）を発見した。更に詳しく言えば、本発明化合物はアセチルコリン受容体を修飾することができる。
本発明化合物は、哺乳動物の神経細胞膜の結合部位から、１個以上のアセチルコリン受容体リガント、例えば3Ｈ−ニコチンを置き換えることができる。更に、本発明化合物は、組換えアセチルコリン受容体を発現する細胞系において活性を示す。従って、本発明化合物がアセチルコリン受容体の作動体、部分作動体、拮抗体またはアロステリック修飾因子として作用しうることは容易に理解できる。アセチルコリン受容体のところで活性を有する化合物の治療適応症の例として、中枢神経系の病気、例えばアルツハイマー病および記憶喪失および（または）痴呆（エイズ痴呆を含む）を含む他の病気；認識機能不全（注意力、焦点および集中力の障害を含む）、錐体外路運動機能の障害、例えばパーキンソン病、進行性筋肉上麻痺（Supramuscular palsｙ）、ハンチントン病、Gilles de la Tourette症候群および遅発性ジスキネジア；気分および感情障害、例えばうつ病、不安および精神病；物質乱用、例えば虚脱症状および置換療法；ニューロクライン（neurocrine）障害および食物摂取の調節不全、例えば病的飢餓および食欲不振；侵害受容の障害および痛みの制御；胃腸運動性および機能の不全を含めた自律障害、例えば炎症性腸疾患、過敏腸管症候群、下痢、便秘、胃酸分泌および潰瘍；クロム親和性細胞腫、心臓血管機能不全、例えば高血圧および心臓性不整脈が挙げられ、外科的応用面における同時薬物療法への使用法がある。
図の簡単な説明
図１は、海馬におけるＡｃｈ放出に及ぼす食塩水注射の効果を示す。食塩水（１．０ｍｌ／ｋｇ）を時間＝０で皮下注射し、例７に記載のようにアセチルコリン濃度を測定した（ｎ＝４動物）。
図２は、ニコチンによって誘発された海馬におけるアセチルコリン放出を示す。ニコチン（０．４ｍｇ／ｋｇ）を０時に注射し、例７に記載のようにアセチルコリン濃度を測定した。学生ｔ−試験対食塩水対照動物を使用して統計学的意味を測定した（*Ｐ＜０．０５、ｎ＝４動物）。
図３は、ロベリンにより誘発された海馬におけるアセチルコリン放出を示す。ロベリン（５．０ｍｇ／ｋｇ）を０時に注射し、例７に記載のようにアセチルコリン濃度を測定した。学生ｔ−試験対食塩水対照動物を使用して統計学的意味を測定した（*Ｐ＜０．０５、ｎ＝３動物）。
図４は、式Ｚ（後に定義する）（式中、Ａ＝４−ヒドロキシフェニル、Ｂは存在せず、Ｄ＝−Ｓ−、Ｅ＝−ＣＨ2ＣＨ2−、そしてＧ＝１−メチルピロリジノ）を有する化合物により誘発された海馬におけるアセチルコリン放出を示す。この化合物（４０ｍｇ／ｋｇ）を０時に注射し、例７に記載のようにアセチルコリン濃度を測定した。学生ｔ−試験対食塩水対照動物を使用して統計学的意味を測定した（*Ｐ＜０．０５、ｎ＝３動物）。
図５は、式Ｚの上記化合物（塗りつぶした四角）、メカミルアミンおよびＤ１ドーパミン拮抗対、ＳＣＨ２２３９０（ＲＢＩ、Ｉｎｃ．、Ｎａｄｉｃｋ，ＭＡ）により誘発された海馬におけるアセチルコリン放出を示す。
発明の詳細な記述
本発明によると、下記の式Ｚ：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ  （Ｚ）
を有する化合物、その鏡像体、ジアステレオマー異性体または二種以上の混合物、あるいはその製薬上容認しうる塩が提供される。
該式中：
Ａは
0003969741.tif 000002
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の各々は、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、
0003969741.tif 000003
または−ＮＨＳＯ2ＲA（式中、ＲAはＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールから選ばれる）または−ＮＲBＲB（式中、各ＲBはそれぞれ水素または低級アルキルから選ばれる）から選ばれる〕であり；
Ｂの存在は任意であるが、ただし、Ｂが存在せず、そしてＤが−Ｏ−であるときには、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5の少なくとも一つは水素でなく、そしてＢが存在するときには、Ｂは低級アルキレン、置換低級アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、または低級アルキニレンから選ばれることを条件とし；
Ｄは任意に存在し、そして存在するときには、
0003969741.tif 000004
（式中、Ｒcは水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルから選ばれる）から選ばれ；
Ｅは低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレンまたは低級アルキニレンから選ばれるが、ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5のいずれか一つがハロゲン、ニトロ、アセトアミドまたはシアノであり、そしてＤが−Ｏ−あるときには、Ｅはメチレンでないことを条件とし；
Ｇは構造＝
−Ｎ（ＲE）（ＲF）
〔式中、
ＲEは水素または低級アルキルであり、そして
ＲFは水素または低級アルキルであり、あるいは
ＲEとＲFとが一緒に結合して３−７員環（４−６員環が現在のところ特によい）を形成するが、ただし、Ｇがジアルキルアミノであり、Ｂは存在せず、Ｄは−Ｏ−であり、そしてＥはＣ1-3アルキレンであるときには、Ｒ1およびＲ5の少なくとも一つはアルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルではないことを条件とする〕
を有するジアルキルアミノ基であり、あるいは
Ｇは構造＝
0003969741.tif 000005
〔式中、
ｍは０−２であり、
ｎは０−３であり、
Ｘの存在は任意であるが、存在するときは、
0003969741.tif 000006
から選ばれ、式中、Ｘが存在してないときには、ｎは０でなく、
ＲDは水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選ばれ、あるいはＲDが付く窒素原子が二重結合の形成に関与するときには、ＲDは存在しないが、ただし
Ｂが存在せず、Ｄは−Ｏ−であり、ＥはＣ1-3アルキレンであり、そしてＧは含窒素環状部分（Ｘは存在しない）であるときには、ｍとｎの和≠１であり；そして
Ｂが存在せず、Ｄは−Ｓ−であり、Ｅは−ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｇは含窒素環状部分（Ｘは存在しない）であり、ｍはゼロ、ｎは１そしてＲDはＣＨ3、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の各々がＨであるときには、Ｒ3はＨ、Ｃｌまたはｔｅｒｔ−ブチルではなく；そして
Ｂが存在せず、Ｄは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｅは−ＣＨ2−であり、そしてＧは含窒素環状部分（Ｘは存在しない）であり、ｍはゼロ、ｎは１そしてＲDがＣＨ3であるときには、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一つはＨでなく；そしてＢが存在せず、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であり、ＥはＣ1-3アルキレンであり、Ｇがジアルキルアミノであるときには、一緒に結合したＲEとＲFとは−（ＣＨ2）5−でなく；そして
Ｂが存在せず、Ｄは−Ｃ（Ｏ）ＮＲC−であり、Ｅは−ＣＨ2ＣＨ2−であり、そしてＧは含窒素環状部分（Ｘは存在しない）であり、ｍはゼロ、ｎは３そしてＲDが水素または低級アルキルであるときには、Ｒ1はアルコキシでなく、Ｒ2およびＲ5の各々がＨであるときには、Ｒ3はＮＨ2、そしてＲ4はハロであることを条件とする］
を有する含窒素環状部分ならびにその二環式誘導体である。
上記含窒素環状部分の二環式誘導体は、後に更に一層詳しく述べるように、多種多様なアザビシクロアルカンである。
本明細中で使用した「低級アルキル」とは、約１から４炭素原子までの範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指し；「アルキル」は約１から１２個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指し；「置換アルキル」は、１個以上の置換基、例えばヒドロキシ、アルコキシ（低級アルキル基のアルコキシ）、メルカプト（低級アルキルメルカプト）、アリール、ヘテロシクリック、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミドなど、を更にもったアルキル基を指す。
「低級アルキレン」は、約１から４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基（即ち、２価のアルキル部分、例えばメチレン）を指し；「アルキレン」は、約１から１２個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を指し；「置換アルキレン」は、上記のような置換基１個以上を更に有するアルキレン基を指し；
「低級シクロアルキル」は、３個または４個の炭素原子を含む環状の基を指し、「置換低級シクロアルキル」は、上記の置換基１個以上を更に有する低級シクロアルキル基を指し、「シクロアルキル」は、約３から８個までの範囲内の炭素原子を含む環状の環を含有する基を指し、「置換シクロアルキル」は、上記の置換基１個以上を更に有するシクロアルキル基を指し；
「シクロアルキレン」は、約３から８個までの範囲内の炭素原子を含む環状の環を含む２価の基（例えば、シクロヘキシレン）を指し、置換シクロアルキレン」は１個以上の上記の置換基を更に有するシクロアルキレン基を指す。
「低級アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ約２から４個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、「置換低級アルケニル」は、１個以上の上記の置換基を更に有するアルケニル基を指し；
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ約２から１２個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基（現在のところ、約２から６炭素原子の範囲内の炭素原子を有する基が特によい）を指し、置換低級アルケニル」は、１個以上の上記の置換基を更に有するアルケニル基を指し；
「低級アルケニレン」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合と約２から４個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニレン基（即ち、２価のアルケニル部分、例えばエチリデン）を指し、そして「置換低級アルケニレン」は、１個以上の上記の置換基を更に有する２価のアルケニル基を指し；
「アルケニレン」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ約２から１２個までの範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖２価アルケニル部分（現在のところ、２価アルケニル部分は約２から６炭素原子の範囲内の炭素原子を有するのがよい）を指し、「置換低級アルケニレン」は１個以上の上記置換基を更に有する２価アルケニル基を指し；
「低級アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約２から４個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、「置換低級アルキニル」は上記の１個以上の置換基を更に有するアルキニル基を指し；
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約２から１２個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基（現在のところ、約２から６個までの範囲の炭素原子を有する基が特によい）を指し、そして「置換アルキニル」は１個以上の上記の置換基を更に有するアルキニル基を指し；
「低級アルキニレン」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約２から４個までの範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニレン基（即ち、２価アルキニル部分、例えばエチニリデン）を指し、そして「置換低級アルキニレン」は、１個以上の上記置換基を更に有する２価アルキニル基を指す。
「アルキニレン」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約２から１２個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖２価アルキニル部分（現在のところ、２価アルキニル部分は約２から６個の範囲の炭素原子を有するのがよい）を指し；
「アリール」は、６から１４個までの範囲の炭素原子を有する芳香族基を指し、「置換アリール」は１個以上の上記置換基を更に有するアリール基を指し；
「アルキルアリール」はアルキル置換アリール基を指し、「置換アルキルアリール」は１個以上の上記置換基を更に有するアルキルアリール基を指し；
「アリールアルキル」はアリール置換アルキル基を指し、そして「置換アリールアルキル」は、１個以上の上記置換基を更に有するアリールアルキル基を指し；
「アリールアルケニル」は、アリール置換アルケニル基を指し、「置換アリールアルケニル」は１個以上の上記置換基を更に有するアリールアルケニル基を指し；
「アリールアルキニル」はアリール置換アルキニル基を指し、そして「置換アリールアルキニル」は、１個以上の上記置換基を更に有するアリールアルキニル基を指し；
「アロイル」はアリール−カルボニル基、例えばベンゾイルを指し、「置換アロイル」は１個以上の上記置換基を更に有するアロイル基を指し；
「ヘテロシクリック」とは、環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ，Ｏ，Ｓ）を含み、そして３から１４個までの範囲内の炭素原子を有する環状（即ち、環を含む）基を指し、「置換ヘテロシクリック」は、１個以上の上記置換基を更に有する複素環基を指し；
「アザビシクロアルカン」は環の位置の一つに窒素原子を有する二環式基を指す。本発明の実施に使用するために企図されたアザビシクロ部分の例として、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザビシクロ［４．２．１］、ナンなどが挙げられる。
「ハロゲン」はフルオリド、クロリド、ブロミドおよびヨーダイド基を指す。
本発明によると、Ａはフェニル環のＣ2−Ｃ6のところに任意に置換基を有するフェニルまたは置換フェニル部分である。従って、Ｒ1からＲ5の各々は、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリック、置換ヘテロシクリック、ペルフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなど）、−ＯＲA、
0003969741.tif 000007
（式中、ＲAはＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換アリールから選ばれる）、または−ＮＲBＲB（式中、各ＲBはそれぞれ水素および低級アルキルから選ばれ、そして式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5の少なくとも一つは水素でない）から選ばれる。
特に適当な化合物は、Ｒ1からＲ5の各々が水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル（ペルフルオロアルキルを含む）、アルキニル、置換アルキニル、−ＯＲAまたはＳＲA（式中、ＲAはＨ、低級アルキルまたはアリールから選ばれる）、または−ＮＲBＲB（式中、各ＲBはそれぞれ水素または低級アルキルから選ばれる）から選ばれる。更に好ましくは、Ｒ1からＲ5の各々は、それぞれ水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アルコキシ、アミノなどから選ばれる。
本発明によると、Ｂは直鎖低級アルキレンおよび置換低級アルキレン部分、またはシクロアルキレンおよび置換シクロアルキレン、または低級アルケニレンおよび置換アルケニレン部分、または低級アルキニレン部分から選ばれる。現在のところ、Ｂに対して特に適当な部分は主鎖に１から３炭素原子を含む低級アルキレン鎖である。
更に本発明によると、Ｄは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲC−（式中、ＲCは水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルから選ばれる）から選ばれる。Ｄは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）2−から選ぶのがよい。現在のところ、Ｄは−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選ぶのが特に適当である。
更に本発明によると、Ｅは直鎖低級アルキレンおよび置換低級アルキレン部分（なるべくはその主鎖中に３原子までを有することが好ましい）、あるいは低級アルケニレン部分（なるべくはその主鎖中に約３原子を有することが好ましい）、あるいは置換低級アルケニレン部分および低級アルキニレン部分（なるべくは、その主鎖中に約３原子を有することが好ましい）から選ばれる。現在のところ、Ｅに対して特に適した部分は１から３炭素原子の低級アルキレンである。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5のいずれか一つがハロゲン、ニトロ、アセトアミドまたはシアノであり、Ｄが−Ｏ−であるときには、Ｅはメチレンでないことも好ましい。
尚、更に本発明によると、Ｇは構造：
−Ｎ（ＲE）（ＲF）
式中、
ＲEは水素または低級アルキルであり、
ＲFは水素または低級アルキルであり、あるいは
ＲEとＲFとは一緒に結合して３−７員環（現在のところ４−６員環が特によい）を形成する、
を有するジアルキルアミノ基である、あるいは
Ｇは構造：
0003969741.tif 000008
式中、
ｍは０−２であり、
ｎは０−３であり、
Ｘは任意に存在し、そして存在するときには、Ｘは
−Ｏ−、−ＣＨ2Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−、−Ｓ（０）−、
−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2−または
−ＣＨ2Ｎ−から選ばれ、Ｘが存在しないときにはｎは０でなく、
ＲDは水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選ばれ、あるいはＲDが付く窒素原子が二重結合の形成に与かるときには、ＲDは存在しない、を有する含窒素環状部分ならびにその二環式誘導体である。従って、例えば、Ｇはジアルキルアミノ部分、アジリジノ部分、アゼチジノ部分、テトラヒドロオキサゾロ部分、テトラヒドロチアゾロ部分、ピロリジノ部分、ピペリジノ部分、モルホリノ部分、チオモルホリノ部分、ピペラジノ部分、アザビシクロアルカンなどでよい。現在のところ、特に適当な化合物の例として、Ｇがアゼチジノ部分、ピロリジノ部分、１−メチルピロリジノ部分、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザビシクロ［４．２．１］ノナンなどが挙げられる。
本発明に係る特に適当な化合物には、Ｄが−Ｓ−であり；Ａが４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニルまたは３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり；Ｂは存在せず；Ｅは低級アルキレンであり；そしてＧは４−、５−または６−員複素環を形成するものが包含される。特に好ましい本発明化合物の例として、Ｄが−Ｓ−、Ａが４−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニルまたは３−フルオロ−４−メトキシフェニル、Ｂは存在せず、Ｅはエチレン、そしてＧはピロリジノまたは１−メチルピロリジノである化合物が挙げられる。
これに加えて、本発明に係る特に適当な化合物には、Ｄが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；Ａはフェニル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−アミノフェニル；Ｂはエチレンまたはプロピレン；Ｅはメチレン；そしてＧはピロリジノまたは１−メチルピロリジノである化合物が包含される。
更に本発明に係る好ましい化合物には、Ｄが−Ｓ−；Ｂは存在せず；Ｅはエチレン；Ｇはピロリジノ；そしてＡは２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、４−（ＮＨＳＯ2−ＲA）−フェニル（式中、ＲAは−ＣＨ3または−ＣＦ3）、４−アミノ（トルエンスルホネート）フェニル、４−メチルアセテートフェニル、４−カルボキシフェニル、４−（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）Ｈ）フェニル、４−（ＣＨ2−ＮＨＳＯ2−ＲA）−フェニル（式中、ＲAは低級アルキル、アリールまたは−ＣＦ3）、または４−（ＮＨ−ＳＯ2−Ｎ（ＲA）2）フェニル（式中、ＲAは低級アルキル、アリールまたは−ＣＦ3である）である化合物が包含される。
更に、本発明に係る好ましい化合物には、Ｄが−Ｏ−；Ｂはメチレンまたは存在せず；Ｅはメチレン；Ｇはピロリジノ；そしてＡは４−ヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、または４−（ＮＨＳＯ2−ＲA）−フェニル（式中、ＲAは低級アルキル、アリールまたは−ＣＦ3である）である化合物が含まれる。
更に本発明に係る好ましい化合物には、Ｄが−Ｓ−；Ｂはメチレンまたは存在せず；Ｅはメチレン；そしてＡはＲ−置換フェニル（式中、ＲはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5のいずれか一つと同じく定義される、例えば４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニルなど）である化合物が含まれる。
更に本発明に係る特に適当な化合物には、Ｄが−Ｓ−；ＢもＥも存在せず；Ｇは１−メチル−４−ピペリジノ；Ａは４−ヒドロキシフェニルである化合物；ならびにＤが−Ｓ−；Ｂは存在せず；Ｅはメチレン；Ａはヒドロキシフェニル；そしてＧは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、Ｎ−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン、またはＮ−メチル−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナンである化合物が含まれる。
更に本発明に係る特に適当な化合物には、Ｄが−Ｓ−；Ｂは存在せず；Ｅは−（ＣＨ2）ｎ−（式中、ｎ＝１〜６）、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなど；Ａは４−ヒドロキシフェニル；そしてＧはジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）、ピロリジノ、ピペリジノ、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタノ、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタノ、または９−アザビシクロ［４．２．１］ノナノである化合物が包含される。
次の反応スキーム中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの各々は上で定義した通りである。ＡのＲ−基置換基（即ち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5）のいずれか一つまたはそれ以上が−ＯＨまたは−ＳＨであるとき、この官能基が、カップリング反応中にＲ基の反応性を「封鎖」するため「保護基」［例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル（ｔ−ＢＤＭＳ）、ベンジル（Ｂn）またはテトラヒドロフェニル（ＴＨＰ）など］の使用を必要とするかもしれないということは、当業者にとって容易に明らかとなろう。同様に、ＡのＲ−基が−ＮＨ2であるときは、保護基［例えば、９−フルオロメチルカルボニル（ＦＭＯＣ）、ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンゾイルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、など］が要求されるかもしれない。更にまた、Ｇ＝ピロリジン（即ち、ＲD＝Ｈ）のとき、更に一つの保護基が必要であるかもしれない。このような目的に対しては、ＢＯＣ、ＣＢＺなどを使用できる。このため、分析に先立ち後の脱保護が必要となるであろう。
前述した通り、下記の一般式Ｚ：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ  （Ｚ）
を有する化合物の製造のための別法を、Ｄが存在し、かつＤがエステル結合部［即ち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］を表わす場合について、反応スキームＩ、IIおよびIIIに示す。反応スキームＩ中、式Ｉの化合物（式中、Ｂは存在せず、あるいはメチレンまたはエチレンから選ばれる）は市販されていて、当業者にとって公知である。現在入手できない化合物は、当業者にとってよく知られた出発原料から容易に調製できる。
0003969741.tif 000009
反応スキームＩにおいては、式Ｉのアリール酸塩化物を、非プロトン溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエンなどの中で無水条件下、任意にＥを有する式IIの第一級アルコール化合物およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と効果的に接触させる。式IIの化合物は市販されているか、または当業者にとって公知の技術を用いて入手容易な出発原料から容易に調製できる。例えば、下記文献参照：
0003969741.tif 000010
同様に、式IIの化合物の代りに、ジアルキルアミンまたはアザビシクロアルカンのヒドロキシ誘導体を使用できる。反応混合物を−７８℃から室温までの範囲内の反応温度で（現在のところ、室温が特によい）、１から１６時間（４時間が特によい）かきまぜる。生じたエステル（式III）は、一般に、例えばシリカ上のクロマトグラフィーにより、精製し、最終生成物をＮＭＲにより分析する。
別法として、式IIIの化合物は、反応スキームIIに記載されたエステル交換反応により製造できる。
0003969741.tif 000011
反応スキームIIにおいては、式IVのアリールエステル（任意にＢを含む）を、非プロトン溶媒（例えば、塩化メチレンまたはベンゼン）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴSＯＨ）の存在下に、式IIの化合物（任意にＥを有する）と効果的に接触させることにより式IIIのエステル化合物を得る。同様に、式IIの化合物の代りに、ジアルキルアミンまたはアザビシクロアルカンのヒドロキシ誘導体を使用できる。反応混合物を８から１６時間（現在のところ、１２時間が特によい）の範囲で還流し（即ち、煮佛し）、生じたエステルを精製し、ＮＭＲにより分析する。
更にまた、式IIIの化合物は、反応スキームIIIに従い、アリールカルボン酸誘導体から調製できる。
0003969741.tif 000012
反応スキームIIIで用いるカルボン酸誘導体Ｖは市販されているか、あるいは公知の出発原料から容易に調製できる。式Ｖの化合物を、非プロトン溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）またはクロロホルムなどの中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下に式IIの化合物と結合させる。同様にして、式IIの化合物の代りに、ジアルキルアミンまたはアザビシクロアルカンのヒドロキシ誘導体を使用できる。反応混合物を８から１６時間（１２時間が特によい）、−７８℃から室温の範囲内の反応温度で（現在のところ、室温が特によい）かきまぜ、化合物IIIを得る。生じたエステルを、一般にシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物をＮＭＲにより分析する。
反応スキームIVは、前述した通り、下記の一般式Ｚ：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ  （Ｚ）
式中、Ｄはチオエーテルである、
を有する化合物の製造を例示するものである。
0003969741.tif 000013
反応スキームIVにおいて、Ａ、および任意にＢをもつＡ、のスルフヒドリル誘導体（化合物VI）は市販されているか（例えば、チオフェニル、４−ヒドロキシチオフェニルおよび２−フェニルエタンチオール、Aldrich Chemical CO.）、あるいは当業者により適当なＡ部分を選ぶことにより容易に調製できる。
反応スキームIVにおいて、硫黄化合物（化合物VI）を、任意にＥを有するＧのクロリド誘導体と効果的に接触させる。化合物VIIは市販されているか、あるいは当業者にとって公知の出発原料から調製できる（例えば、
0003969741.tif 000014
参照）。あるいは別法として、化合物IIのメシレート誘導体を使用できる
0003969741.tif 000015
同様にして、式VIIの化合物の代りに、ジアルキルアミンまたはアザビシクロアルカンのクロロまたはメシレート誘導体を使用できる。このカップリング反応は、適当な塩基、例えば水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、１，８−ジアザトリシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、などにより促進される。本発明の実施に使用するために目下特に適した塩基は炭酸カリウムである。上記の反応は、典型的には、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などといった溶媒中で行なわれる。本発明の実施に使用するために目下特に適した溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
このカップリング反応は、典型的には広い温度範囲にわたり実施できる。現在のところ、約８０℃の範囲の温度が特によい。望むカップリング反応を行なうために要する反応時間は広く変化でき、典型的には１０分から約２４時間までの範囲内に入る。特に適当な反応時間は、約３０分から１時間の範囲に入る。生じた硫黄化合物は精製し、ＮＭＲにより分析される。
前記の通り、下記の一般式Ｚ：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ  （Ｚ）
式中、Ｄは存在し、そしてスルホキシド結合部（−Ｓ（Ｏ）−）またはスルホン結合部（−Ｓ（Ｏ）2−）を表わす、
を有する化合物の製造の別法を反応スキームＶに示す。
0003969741.tif 000016
工程Ａにおいては、例えば反応スキームIVに記載のようにしてつくられたチオエーテル誘導体（化合物VIII）を、約１から約５当量の適当な酸化剤、例えば過酸化水素、過酸（例えば、３−クロロ過安息香酸）、ハロゲン酸化物誘導体（例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウム）、Ｎ−ハロゲン化誘導体（例えば、Ｎ−ブロモまたはＮ−クロロスクシンイミド）、などを用いて対応するスルホキシド（化合物IX）に酸化できる［概説については、M. Madesclaive, Tetrahedron ４２：５４５９（１９８５）参照］。現在のところ、本発明の実施に使用するために特に適した酸化剤は（約３当量の）過酸化水素である。上記反応は、典型的には、塩化メチレン、酢酸、ジオキサン、エタノール、メタノールなどといった溶媒中で行なわれる。本発明の実施に対して使用される目下特に適した溶媒は酢酸である。
典型的には、このカップリング反応は、広い温度範囲にわたり、典型的には約−７８℃から還流までの範囲にわたり実施できる。現在のところ、約２２℃の範囲の温度が好ましい。望む酸化反応を行なうために必要な反応時間は広く変化することができ、典型的には１０分から約２４時間までの範囲に入る。特に適当な反応時間は約３０分から１時間の範囲に入る。生じたスルホキシド（化合物IX）を精製し、ＮＭＲにより分析する。
別法として、反応スキームＶの工程Ｂにおいて、チオエーテル誘導体（化合物VIII）は、スルホキシド調製のために上述した方法と同様の手順を用いて、ただし酸化剤の濃度を上げ、そして（または）反応温度を上げて、それらの対応するスルホン（化合物Ｘ）へ酸化できる。本発明においては、還流下の酢酸中過酸化水素が特に適当な条件である［R. Gaul等、J. Org. Chem. ２６：５１０３（１９６１）］。生じたスルホン（化合物Ｘ）を精製し、ＮＭＲにより分析する。
前述した通り、下記の一般式Ｚ：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ  （Ｚ）
（式中、Ｄは存在せず）を有する化合物を製造するための別法を反応スキームVIに示す。
0003969741.tif 000017
スキームVIに示されている通り、Ａのハロゲン化誘導体（化合物ＸＩ）を、非プロトン溶媒、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリルなどの中でトリフェニルホスフィンと反応させ、対応するホスホニウム塩（化合物ＸII）をつくる。典型的には、この反応は広い温度範囲にわたり実施できる。現在のところ約８０℃の範囲の温度が好ましい。望むカップリングを行なうために要する反応時間は広く変化でき、典型的には１０分から約２４時間までの範囲内に入る。特に適当な反応時間は１２時間の範囲に入る。生じた化合物を精製し、ＮＭＲにより分析する。
反応スキームVIの工程Ｂにおいては、ホスホニウム塩（化合物ＸII）を、別法として、当業者にとって良く知られたWittig反応により、適当なアルデヒド（例えば、化合物ＸIII、任意にＢを有する、あるいはアザビシクロアルカンのアルデヒド誘導体）と接触させ化合物ＸIVを得る。化合物ＸIIIは市販されているか、あるいは対応するアルコール（即ち、式IIの化合物、反応スキームＩ参照）の酸化により容易につくることができる。
反応スキームVIの工程Ｃにおいては、得られたアルケニレン−リンカー誘導体（化合物ＸIV）を、当業者にとって周知の手順を用いて、例えばＰａ／Ｃ触媒を使用して水素に暴露することにより、対応する飽和アルキレン誘導体へ還元できる。
Ｄがケトン（即ち、−Ｃ（Ｏ）−）である化合物を調製するための別法を反応スキームVIIとVIIIに示す。
0003969741.tif 000018
反応スキームVIIの工程Ａに示したように、任意にＢを有するＡのハロゲン化誘導体（化合物ＸＩ）は、市販されているか（例えば、フェニルクロリド、Aldrich Chemical Co.）、あるいは当業者により容易に調製でき、そしてこれをエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンなどといった非プロトン溶媒中でマグネシウムと反応させることにより対応するGrignard試薬（化合物ＸVI）をつくる。本発明の実施に使用するために現在特に適した溶媒はテトラヒドロフランである。典型的には、この反応は広い温度範囲にわたり実施できる。約６５℃の範囲の温度が現在特に好ましい。求める反応を行なうために要求される反応時間は広く変化することができ、典型的には１時間から約１２時間の範囲にある。特に適当な反応時間は２時間の範囲に入る。
反応スキームVIの工程Ｂにおいては、化合物ＸVII（スキームVIII参照）をGrignard試薬ＸVIと接触させてケトンＸVIIIを得る［S. Nahm and S. Weinreb, Tet. Lett ２２：３８１５（１９８１）参照］。典型的には、この反応は非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エーテルなどの中で行われる。本発明の実施に使用するために現在特に適した触媒はテトラヒドロフランである。典型的には、この反応は広い温度範囲にわたり実施できる。０℃の範囲の温度が現在特に好ましい。求めるカップリングを行なうために要求される反応時間は広く変化でき、典型的には１時間の範囲にある。生じた生成物を精製し、ＮＭＲにより分析する。
式ＸVIIの化合物の製造法をスキームVIIIに示す。
0003969741.tif 000019
反応スキームVIIIの工程Ａにおいては、不飽和エステル（化合物ＸＸＩ）を得るために、当業者にとって公知のWittig-Horner反応により、アルデヒドＸＩＸをトリエチルホスホノアセテートＸＸと接触させる。
反応スキームVIIIの工程Ｂにおいては、生じた不飽和エステル（化合物ＸＸＩ）を、当業者にとって周知の手順、例えばある圧力の水素、ＰtＯ2のような触媒および溶媒として酢酸を使用する接触水素化を用いて、対応する飽和エステル（化合物ＸVII）に還元する。
反応スキームVIIIの工程Ｃにおいては、対応するアミド（化合物ＸVII）をつくるために、ベンゼンのような非プロトン溶媒中トリメチルアルミニウムの存在下に、飽和エステル（化合物ＸＸII）をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンと接触させる［Levin等、Synt. Com.１２：９８９（１９８２）］。
上記の合成手順に加えて、当業者は本発明化合物の製造に使用することのできる多くの他の合成手順を手に入れている。事実、文献は、本発明化合物（例えば、式II、VI、IX、ＸＩ、ＸIV、ＸVII、ＸＸIIなど）の製造に役立つ出発化合物および（または）中間体化合物の製造に使用できる方法論で充実している。このような出発化合物および（または）中間体化合物を、例えば本明細書中で述べたように、式Ｉの要件を満すために必要な置換基を導入するよう修飾することができる。
本発明のもう一つの具体例によると、上記の置換アリール化合物を、製薬上容認しうる担体とのコンビネーションとして含有する医薬品組成物が提供される。本発明化合物は、その置換基により無毒性酸付加塩に任意に変換できる。従って、上記化合物は（製薬上容認しうる担体と任意にコンビネーションとして）アセチルコリン受容体の活性を修飾するための医薬剤の製造に使用できる。
本発明の実施に使用するために企図された製薬上容認しうる担体には、経口、静脈内、皮下、経皮、筋肉内、皮内、吸入、および同様な投与法に適した担体が包含される。クリーム、ローション、錠剤、分散性粉末、顆粒、シロップ、エリキシル、無菌・水溶液または非水溶液、懸濁系または乳濁系、貼布薬などの形式の投与が企図されている。また単一用量投与、徐放性投与（例えば、持効性製剤、計量投与、反復投与、連続投与など）、他の活性成分とのコンビネーションとした投与なども企図されている。
経口用液剤の調製について、適当な担体には乳濁系、溶液、懸濁系、シロップ、などが含まれ、これらは任意に湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、フレーバ剤および賦香剤などといった添加物を含む。
非経口投与に適した液剤の調製については、適当な担体の例として、無菌水溶液または非水性溶液、懸濁液、または乳濁液が挙げられる。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油およびトウモロコシ油、ゼラチン、および注射用有機エステル、例えばエチルオレエートである。このような剤形は、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤をも含みうる。これらは、例えば細菌保留濾過器に通して濾過することにより、滅菌剤を組成物中に添加することにより、組成物を照射することにより、あるいは組成物を加熱することにより滅菌できる。これらはまた使用直前に無菌水または何か他の無菌注射用媒質の形で製造することもできる。
本発明化合物は、無毒性酸付加塩に任意に変換できる。このような塩は一般に本発明化合物を適当な有機または無機酸と反応させることによりつくられる。代表的な塩の例として塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシレート（napsylate）などが挙げられる。このような塩はこの分野でよく知られた方法を用いることにより容易に調製できる。
本発明のなおもう一つの具体例によると、アセチルコリン受容体の活性を修飾する方法が提供され、前記方法は細胞内アセチルコリン受容体と、前記アセチルコリン受容体の活性を修飾するのに十分な濃度の上記ピリジン化合物とを接触させることからなる。
本明細書中で用いた語句「アセチルコリン受容体の活性を修飾する」は、種々な治療上の応用、例えばアルツハイマー病、および記憶喪失および（または）痴呆（エイズ痴呆を含む）；認識機能不全（注意力、焦点および集中力の障害を含む）、錐体外路の運動機能の障害、例えばパーキンソン病、進行性筋肉上麻痺、ハンチントン病、Gilles de la Tourette症候群および遅発性ジスキネジア；気分および感情障害、例えばうつ病、パニック、不安および精神病；物質乱用、例えば虚脱症候群および置換療法；神経内分泌障害および食物摂取の調節不全、例えば病的飢餓および食欲不振；侵害受容の障害および痛みの制御；胃腸の運動性および機能の不全を含めた自律障害、例えば炎症性腸疾患、過敏腸管症候群、下痢、便秘、胃酸分泌および潰瘍；クロム親和性細胞腫；心臓血管機能不全、例えば高血圧および心臓性不整脈、ならびに外科手順における同時投薬の処置を指す。
本発明化合物は、アルツハイマー病ならびに他の型の痴呆（エイズに関連した痴呆を含む）、パーキンソン病、認識機能不全（注意力、焦点および集中力障害を含む）、注意力欠損症候群、感情障害の治療に、また痛みの制御にとりわけ有用である。従って、上記諸疾患のいずれかを蒙むっている患者の細胞上または細胞内に存在するアセチルコリン受容体の活性の修飾は治療効果を与えるであろう。
本明細書中で用いた語句「有効な量」は、本発明化合物に関して用いている場合、受薬者に対して有益な効果を与えるのに十分高い循環濃度を提供するだけの化合物用量を指す。このような濃度は、典型的には約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲内に入るが、約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲内の濃度が特によい。
ここで本発明を下記の実施例（制限ではない）に関して一層詳細に説明することにする。本明細書中に引用されたあらゆる参考文献は参考として取り入れている。
例１
合成スキームＩによる本発明エスエル化合物の合成エステルの生成、方法Ａ：
滴下ロートと冷却器を取り付け、アルゴンで掃気した三頚丸底フラスコ中に、化合物II、２ｍｌ／ミリモルの乾燥塩化メチレン、トリエチルアミン（１．１当量）および触媒量のジメチルアミノピリジンを入れた。この混合物へ；アシルクロリドＩ（１．０５当量）を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温まで温め、反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。完了後、反応混合物を水中に注いだ。水層を炭酸ナトリウムで塩基性にし、３−４ｍｌ／ミリモルの塩化メチレンで三回抽出した。有機層を合わせ、４−５ｍｌ／ミリモルの食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で（１５ｍｍＨｇ）で濃縮して油状物を得た。溶離剤としてクロロホルムとメタノールの匂配を用いるシリカ上のクロマトグラフィーによりこの油を精製した。
１−メチル−２−ピロリジンメチル  フェネチルアセテート（方法Ａ）：
（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（２．００ｇ、１７．４ミリモル）、トリエチルアミン（１．９３ｇ、２．６６ｍｌ、１９．１ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ）およびフェニルアセチルクロリド（２．８１ｇ、２．４ｍｌ、１８．２ミリモル）を室温で１０分かきまぜ、求める化合物１．０１ｇ（４．３２ミリモル、２４％）を得た。
0003969741.tif 000020
１−メチル−２−ピロリジンメチル  ３−フェニルプロピオネート（方法Ａ）：
（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（２．００ｇ、１７．４ミリモル）、トリエチルアミン（１．９３ｇ、２．６６ｍｌ、１９．１ミリモル）、ジメチル−アミノピリジン（０．０１ｇ）およびヒドロシンナモイルクロリド（３．０６ｇ、２．７ｍｌ、１８．２ミリモル）を室温で１０分かきまぜて、２．１６ｇ（８．７３ミリモル、５０％）の求めるエステルを得た。
１−メチル−２−ピロリジンメチル  ３−フェニルプロピオネートをフマル酸塩に変えた（１．１ｇ、３．０３ミリモル、７５％）。
0003969741.tif 000021
例２
合成スキームIIによる本発明エステル化合物の合成
１−メチル−２−ピロリジンメチル  ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート
冷却器を取り付け、窒素で掃気した二頚丸底フラスコ中に、（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（１０．４ｇ、３．５ミリモル）、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシフェニルプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド  エステル（１．２ｇ、３．１８ミリモル）、触媒量のｂ−トルエンスルホン酸（０．０２ｇ）および無水塩化メチレン（１０ｍｌ）を入れた。混合物を１２時間還流し、水（２０ｍｌ）で加水分解し、塩化メチレン（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、約５０ｍｌの食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下（１５ｍｍＨｇ）で濃縮した。粗製品を、溶離剤としてクロロホルムを用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、１．１３ｇ（３．０１ミリモル、９１％）の純粋物質を得た。このアルコールをＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウム１．１当量を使用して室温で３０分脱保護した。水による仕上げ処理後、粗製品を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９９：１）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、０．３３ｇ（１．２５ミリモル、９５％）の求めるエステルを得た。
0003969741.tif 000022
例３
合成スキームIIIによる本発明エステル化合物の合成
１−メチル−２−ピロリジンメチル  ３−（４−アミノフェニル）ブタノエート：
冷却器を取り付け、アルゴンで掃気した二頚、丸底フラスコ中に、（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（０．１６ｇ、１．４３ミリモル）、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−カルボニルアミノフェニル）酪酸（０．４０ｇ、１．４３ミリモル）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（そのＨＣｌ塩として）（０．２８ｇ、１．４３ミリモル）、トリエチルアミン（０．１５ｇ、０．２０ｍｌ、１．４３ミリモル）、および塩化メチレン（１５ｍｌ）入れた。反応混合物を室温で１２時間かきまぜ、水（２０ｍｌ）で加水分解し、塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水５０ｍｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下（１５ｍｍＨｇ）で濃縮した。粗製品を溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９９：１）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、０．２６ｇの保護化合物（４８％）を得た。化合物をトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）中室温で１時間かきまぜることによりこのアミンを脱保護した。溶媒を真空下で除き、粗製品を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９６：４）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、０．８０ｇ（０．２９ミリモル、４０％）の求めるエステルを得た。
１−メチル−２−ピロリジンジメチル  ３−（４−アミノフェニル）ブタノエート（０．８０ｇ、０．２９ミリモル）をフマレート塩（０．５０ｇ、０．１ミリモル、３４％）に変換した。
0003969741.tif 000023
例４
合成スキームIVによる本発明チオエーテル化合物の合成
チオエーテルの生成（方法Ｂ）：
冷却器、温度計を取り付け、アルゴンで掃気した二頚フラスコ中に、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン（１当量）、炭酸カリウム（１０当量）および乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ／ミリモル）を入れた。反応混合物を７０℃で３０分加熱し、室温まで冷却し、３ｍｌ／ミリモルの飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｍｌ／ミリモル）中に注いだ。生じた混合物を４ｍｌ／ミリモルの酢酸エチルで三回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で（０．０１ｍｍＨｇ）濃縮して油状物を得た。粗製品を、溶離剤としてクロロホルムとメタノールの勾配を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。
２−（２−フェニルチオエチル）−１−メチルピロリジン（方法Ｂ）：
２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン（１．３０ｇ、０．０８ミリモル）、チオフェノール（１．００ｇ、９．０８ミリモル）、炭酸カリウム（１２．５６ｇ、９０．８ミリモル）およびＤＭＦ（１８ｍｌ）を化合させ、１．５７７ｇ（８．０１ミリモル、８９％）の求める化合物を得た。
２−（２−フェニルチオエチル）−１−メチルピロリジン（０．１２ｇ、０．５４ミリモル）をフマル酸塩（０．１７ｇ、０．５１ミリモル、９４％）に変換した。
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２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）チオエチル］−１−メチルピロリジン（方法Ｂ）：
２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン（２．０ｇ、１３．５ミリモル）、４−ヒドロキシチオフェノール（１．７ｇ、１３．５ミリモル）、炭酸カリウム（１８．７ｇ、１３５．４ミリモル）およびＤＭＦ（２６ｍｌ）を化合させ、１．４２ｇ（５．９８ミリモル、４４％）の求める化合物を得た。
２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）チオエチル］−１−メチルピロリジン（０．２０ｇ、０．８４ミリモル）を塩酸塩（０．１３ｇ、０．４７ミリモル、５６％）に変換した。
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２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）チオエチル］−１−メチルピロリジン（方法Ｂ）：
２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン（１．５０ｇ、１０．２６ミリモル）、３，４−ジクロロベンゼンチオール（１．８２ｇ、１０．１ミリモル）、炭酸カリウム（１４．０３ｇ、１０１．６ミリモル）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を化合させ、０．４６ｇ（４．３４ミリモル、４３％）の求める化合物を得た。
２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）チオエチル］−１−メチルピロリジン（０．４６ｇ、１．５８ミリモル）を塩酸塩０．３６ｇ（１．１０ミリモル、６９％）に変換した。
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２−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）チオエチル］−１−メチルピロリジン（方法Ｂ）：
２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン（１．４ｇ、９．４８ミリモル）、３−フルオロ−４−メチオキシチオフェノール（１．５ｇ、９．４８ミリモル）、炭酸カリウム（１３．１ｇ、９４．８ミリモル）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を化合させ、１．９０ｇ（７．０３ミリモル、７４％）の求める化合物を得た。
２−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオエチル］−１−メチルピロリジン（０．９０５ｇ、３．３６ミリモル）をフマル酸塩１．１８ｇ（３．０６ミリモル、９１％）に変換した。
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２−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）チオエチル］−１−メチルピロリジン（方法Ｂ）：
２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン（２．８５ｇ、１９．２９ミリモル）、２−クロロ−４−ヒドロキシチオフェノール（３．１ｇ、１９．２９ミリモル）、炭酸カリウム（２６．７ｇ、１９２．９ミリモル）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）を化合させ、３．２ｇ（１１．７７ミリモル、６１％）を得た。
２−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−チオエチル］−１−メチルピロリジン（０．５７５ｇ、２．１２ミリモル）をフマル酸塩（０．３４ｇ、０．７８ミリモル、３７％）に変換した。
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例５
放射性リガンドの結合
FlynおよびMash（J. Neuro Chem. ４７：１９４８（１９８６））の方法の変法に従って、ラット脳膜への3Ｈ−ニコチンの結合を行なった。ニコチンのアセチルコリン受容体結合検定法に対するリガンドとして、3Ｈ−ニコチン（８０ｃｉ／ミリモル；New England Nuclear Corporation, Boston, MA）を使用した。他のすべての試薬はSigma Chemical Co.（セントルイス，ＭＯ）から購入した。
雄Sprague-Dawleyラット（２５０−４００グラム）を、断頭により殺し、脳を取り出し、氷上で脳皮質を切り裂いた。皮質組織を、２０容の氷冷修飾Ｔｖｉｓ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４，１２０ｍＭ  Ｎａｃｅ，５ｍＭ  ＫＣｌ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中で、ポリトロン（５−６セットで２０秒）で均質化し、次いで４℃で遠心する（２５，０００×ｇで１５分）ことによりシナプス膜を調製した。生じたペレットを再び均質化し、二回遠心した。最終ペレットを氷冷検定緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．４，１２０ｍＭ  Ｎａｃｅ，５ｍＭ  ＫＣｌ，２ｍＭ  ＣａＣｌ2，１ｍＭ  ＭｇＣｌ2）中に、緩衝液１０ｍｌ当り皮質１グラム湿重量と等価の膜濃度で再浮遊させた。タンパク質定量後、最終膜調製物を緩衝液でタンパク質３ｍｇ／ｍｌに希釈した。この膜調製物は新鮮な状態で、あるいは冷凍し（−７０℃）次に融解して使用した。
結合検定法は９６−穴プレートを使用するか、またはBiomek自動化ワークステーション（Beckman Instrument Co.）を使用して人手によって実行した。3Ｈ−ニコチンを検定緩衝液で希釈して１．９ｎＭの最終濃度とした。Biomek自動化ワークステーションは、3Ｈ−ニコチンを含む検定緩衝液７５０μｌ、膜調製物２３０μｌ、検定緩衝液中に、関心のある化合物を含有する溶液２０μｌ、ＤＭＳＯ、エタノール：ＤＭＳＯ（１：１）あるいは適当なビヒクルを、９６−穴プレートへ自動的に送るようにプログラムに組み込まれている。アトロピンをインキュベーション緩衝液へ最終濃度３μＭで添加することによりムスカリン性アセチルコリン受容体部位への結合を遮断した。プレートを氷上に６０分保ち、０．５％ポリエチレンイミン中に少なくとも２時間あらかじめ浸したＧＦ／Ｃフィルター上へ、Brandel Harvesterで迅速に濾過することにより、組織に結合した放射能を遊離放射能から分離した。フィルターを４×２ｍｌの氷冷検定緩衝液で洗浄し、シンチレーションカクテル４ｍｌを添加したびんへフィルターを移した。ＬＳ−６５００Beckman Liquid Scintillation Counterで、オート−ｄｐｍモードで放射能を測定した。データをｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ変換により、あるいは非直線回帰分析（例えば、GraphPad Prism, Graphpad Software, San Diego, CAから入手可能）により分析し、ＩＣ50値を得た。非特異的結合は１０μＭシチシンにより明らかにされた。
本発明化合物が、ラット脳膜で3Ｈ−ＱＮＢ（キヌクリジニルベンジレート）；４３Ｃｉ／ミリモル）をムスカリン性アセチルコリン受容体から置き換える能力を、上記の方法（3Ｈ−ニコチンを６０ｐＭ3Ｈ−ＱＮＢと置き換え、アトロピンをインキュベーション緩衝液から除外した）を用いて試験した。
幾つかの本発明化合物の3Ｈ−ニコチン、3Ｈ−シチシンおよび3Ｈ−ＱＮＢ結合／置換検定の結果を表Ｉに要約する。
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表中のＩＣ50値から明らかな通り、試験した各化合物は、ラット脳膜においてアセチルコリン受容体リガンドをそれらの結合部位から置き換えることができた。
例６
神経伝達物質の放出
Sacaan等（J. Pharamacol. Comp. Ther ２２４：２２４−２３０（１９９５））の方法に従い、ラットの線条薄片からの3Ｈ−ドーパミン（3Ｈ−ＤＡ）の測定を行なった。雄Sprague-Dawleyラット（２５０−３００ｇ）を断頭し、線条または嗅結節を冷いガラス表面上でいそいで切り裂いた。組織をMcIlwain組織チョッパーで切り刻んで厚さ３００μｍとした。直角に再び切り刻んだ後、組織を酸素化したクレブス緩衝液中に分散し、３７℃で１０分インキュベートした。3Ｈ−ドーパミン（４０Ｃｉ／ミリモル，ＮＥＮ−Dupont，ボストン，Ｍａ）（５０ｎＭ）を加え、１０μＭのパルジリンおよび０．５ｍＭアスコルビン酸を含むクレブス緩衝液中で３０分インキュベートした。次に、細かく切り刻んだ組織の一定部分をBrandel Superfusionシステムのチャンバーに移し、ここで組織をホワットマンＧＦ／Ｂフィルターディスクの上に支持した。次に組織に、Brandel蠕動ポンプを用いて０．３ｍｌ／分の一定流速で緩衝液を注いだ。潅液をプラスチックのシンチレーションびんに３−分画分ずつ集め、シンチレーション分光光度法により放射能を測定した。最初の１２０分の潅注液は捨てた。ベースラインの二画分を集めた後、潅注緩衝液を、被検化合物を含有する新しい緩衝液あるいは含まない緩衝液に切り換えた。実験の終りに、フィルターと組織を取り出し、シンチレーション液体中に抽出後、放射能標識された神経伝達物質含量を測定した。放射能標識された神経伝達物質の分画流出量を、組織中の全量と比較した潅流液画分中の放射能の量として算出した。
前記パラグラフ中で説明した方法と本質的に同じ手順に従い、対象化合物を含有する（あるいは欠く）緩衝液で潅流したラットの海馬、視床および前頭葉前部皮質スライスから放出された3Ｈ−ノルエピネフリン3Ｈ−ＮＥ）の量も測定した。
ラット脳スライスからの神経伝達物質の放出に及ぼす本発明化合物の効果（ニコチンの効果と比較したとき）の研究結果を表IIに提出する。表に示された結果は、パーセント分画放出量として表わしてある。
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表IIに示した通り、本発明化合物は、種々な脳領域において選択的にカテコールアミンの放出を誘発する。
例７
ラット海馬におけるアセチルコリン放出の測定
雄Sprague Dawleyラット（２３０−２９０ｇ）を、イソフルオランで飽和したチャンバー内で麻酔した。動かなくなったとき、門歯バーを−３．３ｍｍにセットしたＫｏｐｔ定位固定装置にラットを取り付けた（Praxinos and Watson, １９８６）。頭骨に中線切開を行なって下にある筋膜を露出させた。ヨウ素を含む抗菌調整物で頭骨をきれいにし、頭蓋骨の次の座標のところに孔をあけた：ＡＰ，−３．５ｍｍおよびＭＬ，＋２．０ｍｍ（Praxinos and Watson, １９８６）。ステンレス鋼のガイドカニューレ（Small Parts, Inc., Stillwater, FL）を長さ２．０ｍｍに切り、孔に挿入した。前記のガイドカニューレを取り囲んで更に３個の孔を頭骨に穿ち、これらの孔の中に小ねじを入れた。ガイドカニューレおよびねじを歯科用セメントで固定した。ガイドカニューレの中にダミーカニューレを挿入して詰まりを防いだ。動物を定位固定枠から出して３−７日間単独飼育し、食物と水を自由に摂らせた。
実験日に、ラットをイソフルオランで短時間麻酔し、ダミーカニューレを取り除いた。長さ約２ｍｍのかたい軸と分子量カットオフ６０００（ESA Inc, Chelmsfold, MA）を有するループ形プローブを含む微量透析カニューレをガイドカニューレ中に挿入した。これら条件下で、微量透析プローブはガイドカニューレの下２ｍｍに達した。動物の首の周りに装備を付けて、これをプラスチックボール（ＣＭＡ１２０；ＣＭＡ Microdialysis，アクトン，ＭＡ，ＵＳＡ）に入れた。微量透析プローブを注射器ポンプに連結し、それを通して髄液のイオン濃度に相当する、１００ｎＭネオスチグミン含有塩溶液（人工ＣＳＦ；１４５ｍＭ  ＮａＣｌ；２７ｍＭ  ＫＣｌ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2および１２ｍＭ  ＣａＣｌ2；ｐＨ７．４；Moghaddam and Bunney, J. Neurochem，５３，６５２−６５４，１９８９）を１．５μｌ／分の速度でポンプ送りした。
２０分画分を集め、試料ループおよびオートインジェクターを経て自動的に注入した。オン−ライン微量透析は次の成分からなる：ＣＭＡ／１１１シリンジセクレターに連結されたＣＭＡ／１００マイクロシリンジポンプ。移動相［１００ｍＭリン酸水素二ナトリウム；２．０ｍＭ  １−オクタンスルホン酸ナトリウム塩；０．００５％試薬ＭＢ（ESA Inc., Chelmeford, MA）リン酸でｐＨ８．００］を、モデル５８０ＥＳＡポンプを使用して集合体の逆相カラム（ＡＣＨ−３，ESA Inc., ３μＭ球状粒子；３．２ｍｍ×１５ｃｍ）に通してポンプ送りした。カラムからの流出液を、固定化されたアセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼ（ＡＣＨ−ＳＰＲ，ESA Inc.）を含む酵素反応器に通過させた。ＨＰＬＣカラムと酵素反応器を３５℃の定温に保ったハウジングに入れた。微量透析試料中のアセチルコリンおよびコリンを過酸化水素に変換し、これをガラス状炭素ターゲット電極およびパラジウム参照電極を含むＥＳＡモデル５０４１分析用セルで、電流測定法の酸化により検出した。酸化電位は２５０ｍＶであり、信号はＥＳＡモデル５２００Ａ Coulochem検知器により検知した。これら条件下でのコリンおよびアセチルコリンに対する保持時間は、それぞれ４分および６分であった。アセチルコリンに対する検出限界はカラム上で１００ｆｍｏｌ未満であった。
実験日に１０−１２画分を集め、ベースラインのアセチルコリン放出量を確定した。ベースラインの確立後、ラットに試験化合物を注射し、透析液試料中のアセチルコリン濃度がベースライン濃度に戻るまで（３−５時間）、試料を集めた。化合物を典型的には食塩水に溶かし、ＮａＯＨの添加により溶液のｐＨを調節した。得られる結果の一例を下記のデータで実証する。これらデータにおいては、ラットに式Ｚ（式中、Ａ＝４−ヒドロキシフェニル、Ｂは存在せず、Ｄ＝−Ｓ−、Ｅ＝−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｇ＝１−メチルピロリジノ）に一致する化合物を０．２ｃｃ／ラットの体積で４０ｍｇ／ｋｇの用量で注射した。
海馬のアセチルコリン受容体に及ぼす種々な処置の効果を表１および図１−図５に示す。式Ｚ（式中Ａ＝４−ヒドロキシフェニル、Ｂは存在せず、Ｄ＝−Ｓ−、Ｅ＝−ＣＨ2ＣＨ2−、Ｇ＝１−メチルピロリジノ）を有する化合物により誘発されたメカミルアミンによるアセチルコリン放出の減衰は、この応答にニコチン性アセチルコリン受容体が関与することを実証している。
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ラットの歩行活動に及ぼす本発明化合物の効果を、Ｏ’Ｎｅｉｌｌ等、Psychopharmacology  １０４：３４３−３５０（１９９１）の手順を用いて評価した。この検定法を用いて一般的運動活動に及ぼす化合物の主要な効果を評価できる。歩行活動の減少は動物に及ぼす可能な鎮静効果の指標であるのに対して、歩行活動の増加は動物に及ぼす刺激効果の表われである。
ラット［雄Sprague-Dawley（Harlan），体重２００−２５０ｇ］の歩行活動を、本発明化合物の投与直後に光電池ケージ中で２時間測定した。試験日に先立ち、動物を活動ケージに３時間入れて動物を実験環境に慣熟させた。試験日に動物を光電池ケージに入れてから１．５時間後に化合物を注射した。
光電池ケージは標準の齧歯類用ケージ（３０ｃｍ×２０ｃｍ×４０ｃｍ）で、４本の赤外線ビームが長軸を横切っている。動物は動機づけの拘束がなく、自由に動き回った。一つの赤外線ビームから他のビームへの運動（移動）を「クロスオーバー」と呼び、同じビームを続けて遮断すること（垂直および他の運動、例えば身づくろい）を「一般的活動」と呼んだ。
一つのこのような研究の結果を表IVに示す。結果は、二つの注射後期間、それぞれ０−６０分および６０−１２０分、に対する対照値（即ち、食塩水注射）からの変化のパーセントとして報告する。
本発明を幾つかの特に適当な具体例に関して詳細に説明して来たが、修飾および変化は記述され請求された主旨および範囲内にあることは理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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