(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003916871.tif 000030
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、
上記式において、
ｎとｍは１、２及び３から独立的に選択され；
Ｒ１とＲ２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから独立的に選択され；
Ｒ３とＲ４は水素と、１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルとから独立的に選択され；
各Ｘは水素、ハロ（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立的に選択され、この場合、Ｒ５とＲ６は水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立的に選択され、ｐは０、１又は２である；
各Ｙは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びハロから独立的に選択される；但し、（ｂ）（ｉ）Ｒ３とＲ４が両方とも水素であり、そして（ｉｉ）Ｒ１とＲ２が水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立的に選択されるときには、少なくとも１個のＸは水素以外でなければならない。
【請求項２】
ｎが１であり、Ｘがフルオロであり、Ｒ３とＲ４が水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、ｍが２であり、Ｙが３，４−ジクロロである、請求項１記載の化合物又は塩。
【請求項３】
ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ３とＲ４が水素であり、Ｘがクロロ、ブロモ、ヨード又はメチルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである、請求項１記載の化合物又は塩。
【請求項４】
下記化合物とそれらの製薬的に受容される塩から選択される、請求項１記載の化合物又は塩、
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−ジメチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルベンジル］−ジメチルアミン；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−ジメチルアミノメチルフェニル］−アセトアミド；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−エチル｝−ジメチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−ジメチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−メチルアミン；
［４−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−エチル｝−メチルアミン；
｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メトキシベンジル］−メチルアミン；
［２−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルベンジル］−ジメチルアミン；
［４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４，５−ジメトキシベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−メトキシベンジル］−ジメチルアミン；
４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４，５−ジメチルベンジル］−メチルアミン；
３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル；
（＋）−｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
（−）−｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−メトキシベンジル］−メチルアミン；
［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
（＋／−）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピロリジン；
（−）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピロリジン；
（＋）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピロリジン；及び
２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−Ｎ−メチルピロリジン。
【請求項５】
式：
【化２】
0003916871.tif 000031
［式中、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１とＲ２は水素と（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立的に選択されるか、又はＲ１とＲ２はそれらが結合する窒素と共に、それらが結合する窒素を含めて１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員〜８員飽和環を形成し、存在する場合の第２ヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄から選択される］
で示される化合物。
【請求項６】
式：
【化３】
0003916871.tif 000032
を有する化合物又はその製薬的に受容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
セロトニン選択性再吸収阻害剤（ＳＳＲＩｓ）は現在、重症型抑うつ性障害(major depressive disorder)（ＭＤＤ）の治療に効力を発揮しており、精神科医及び一次ケア医師(primary care physicians)によって一般に有効で、良好に耐えられ、容易に投与されるものとして受け入れられている。しかし、これらは例えば性的不全の高い発生率、遅い作用開始及び３０％程度の高さであると推定される無反応性レベルのような、好ましくない特徴を付随している（Ｍ．Ｊ．Ｇｉｔｌｉｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９４，５５，４０６−４１３及びＲ．Ｔ．Ｓｅｇｒａｖｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９２，１０（２），４−１０参照）。症状発現前及び臨床徴候は、ＳＳＲＩ療法に付随した性的不全が例えばブプロピオンのようなドーパミン再吸収阻害剤（ＤＲＩｓ）の使用によって軽減されうることを示している（Ａ．Ｋ．Ａｓｈｔｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８，５９（３），１１２−１１５参照）。さらに、ＳＲＩとＤＲＩとの組み合わせは、恐らくは相乗機構によって、作用開始を促進し、そのうえ、難治性患者に緩解を与えることもできる（Ｒ．Ｄ．Ｍａｒｓｈａｌｌ等，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，９（３），２８４−２８６参照）。
【０００２】
本発明は、モノアミン（例えば、ドーパミン、セロトニン）再吸収阻害剤としての活性を示す、新規なビアリールエーテル誘導体、このような化合物を含有する薬剤組成物、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）及び他の障害を治療するためのこのような化合物の使用方法に関する。
【０００３】
米国特許４，０１８，８３０、１９９７年４月１９日発行は、抗不整脈薬として作用するフェニルチオアラルキルアミン類及び２−フェニルチオベンジルアミン類に関する。
ＰＣＴ公開９７／１７３２５、１９９７年５月１５日発行は、中枢神経系におけるセロトニン輸送に選択的に影響を及ぼし、抗うつ薬として有用であるＮ，Ｎ−ジメチル−２−（アリールチオ）ベンジルアミンの誘導体に関する。
【０００４】
米国特許５，１９０，９６５、１９９３年３月２日発行と米国特許５，４３０，０６３、１９９５年７月４日発行とは、うつ病の治療に有用性を有するフェノキシフェニル誘導体に関する。
米国特許４，１６１，５２９、１９７９年７月１７日発行は、抗コレステロール血症及び血中脂質低下活性(hypolipemic activity)を有するピロリジン誘導体に関する。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、式：
【化４】
0003916871.tif 000002
で示される化合物及びその製薬的に受容される塩に関する、上記式において、フェニル環Ａとフェニル環Ｂとはそれぞれ、独立的にナフチル基によって取り替えられることができ、フェニル環Ａがナフチル基によって取り替えられる場合には、構造式Ｉのエーテル性酸素と、Ｒ3、Ｒ4及びＮＲ1Ｒ2が結合した炭素とはナフチル基の隣接環炭素原子に結合し、さらに前記隣接環炭素原子のいずれも前記ナフチル基の縮合環炭素原子に隣接しない；
【０００６】
ｎとｍは１、２及び３から独立的に選択される；
Ｒ1とＲ2は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル及び（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルから独立的に選択される、又はＲ1とＲ2は、それらが結合した窒素と共に、Ｒ1とＲ2が結合する窒素を含めて、１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員〜８員飽和環を形成する、存在する場合の第２ヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄から選択される、但し前記環は２個の隣接酸素原子若しくは２個の隣接硫黄原子を含有せず、前記環は有効な結合部位においてヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されることができる；
【０００７】
Ｒ3とＲ4は水素と、１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキルとから独立的に選択される、又はＲ3とＲ4は、それらが結合した炭素と共に、４員〜８員飽和炭素環を形成し、前記環は有効な結合部位においてヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されることができる；
【０００８】
又はＲ2とＲ3は、Ｒ2が結合する窒素と、Ｒ3が結合する炭素と共に、Ｒ2が結合する窒素を含めて、１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員〜８員飽和環を形成する、存在する場合の第２ヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄から選択される、但し前記環は２個の隣接酸素原子若しくは２個の隣接硫黄原子を含有せず、前記環は有効な結合部位においてヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されることができる；
【０００９】
各Ｘは水素、ハロ（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6及びＳＯp（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立的に選択され、この場合、Ｒ5とＲ6は水素及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立的に選択され、ｐは０、１又は２である；
【００１０】
各Ｙは水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロから独立的に選択される；但し、（ａ）ＮＲ1Ｒ2、ＣＲ3Ｒ4及びＲ2ＮＣＲ3の１つ以下は環を形成することができ、（ｂ）（ｉ）Ｒ3とＲ4が両方とも水素であり、（ｉｉ）Ｒ1とＲ2が水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立的に選択され、（ｉｉｉ）環Ｂがそれぞれ１若しくは２個のハロ基によって一置換若しくは二置換されるときに、少なくとも１個のＸは水素以外でなければならない。
【００１１】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける高血圧、うつ病（例えば、癌患者におけるうつ病、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、軽症状症候性(subsyndromal symptomatic)うつ病、不妊症の女性におけるうつ病、小児うつ病、重症型うつ病(major dression)、単独偶発的(single episode)うつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発(child abuse indused)うつ病及び分娩後うつ病）、全身性不安障害、恐怖（例えば、広所恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早発射精、摂食障害（例えば神経性食欲不振及び神経性大食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ病、強迫障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害及び年齢関連性認識力減退（ＡＲＣＤ））、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ病（例えば、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血管系における）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動及び分泌の変化を包含）、精神分裂病の陰性症候群(negative symptoms)、月経前症候群、線維筋肉痛(fibromyalgia)症候群、緊張性尿失禁、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛及び頭痛（脈管障害に関連した）から選択された障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、このような障害又は状態の治療に有効である量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。
【００１２】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収を阻害することによって治療することができる障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、このような障害又は状態の治療に有効である量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。このような障害又は状態の例は、すぐ前のパラグラフに挙げたような例である。
【００１３】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける高血圧、うつ病（例えば、癌患者におけるうつ病、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、軽症状症候性うつ病、不妊症の女性におけるうつ病、小児うつ病、重症型うつ病、単独偶発的うつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発うつ病及び分娩後うつ病）、全身性不安障害、恐怖（例えば、広所恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早発射精、摂食障害（例えば神経性食欲不振及び神経性大食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ病、強迫障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害及び年齢関連性認識力減退（ＡＲＣＤ））、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ病（例えば、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血管系における）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動及び分泌の変化を包含）、精神分裂病の陰性症候群、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛及び頭痛（脈管障害に関連した）から選択された障害又は状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物にこのような障害又は状態の治療に有効である量の式I化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法にも関する。
【００１４】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収を阻害することによって治療することができる障害又は状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物にこのような障害又は状態の治療に有効である量の式I化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法にも関する。
【００１５】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける高血圧、うつ病（例えば、癌患者におけるうつ病、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、軽症状症候性うつ病、不妊症の女性におけるうつ病、小児うつ病、重症型うつ病、単独偶発的うつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発うつ病及び分娩後うつ病）、全身性不安障害、恐怖（例えば、広所恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早発射精、摂食障害（例えば神経性食欲不振及び神経性大食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ病、強迫障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害及び年齢関連性認識力減退（ＡＲＣＤ））、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ病（例えば、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血管系における）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動及び分泌の変化を包含）、精神分裂病の陰性症候群、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛及び頭痛（脈管障害に関連した）から選択された障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、セロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリン再吸収阻害有効量の式I化合物又はその製薬的に受容される塩と製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。
【００１６】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収を阻害することによって治療することができる障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、セロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収阻害有効量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物にも関する。
【００１７】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける高血圧、うつ病（例えば、癌患者におけるうつ病、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、軽症状症候性うつ病、不妊症の女性におけるうつ病、小児うつ病、重症型うつ病、単独偶発的うつ病、再発性うつ病、小児虐待誘発うつ病及び分娩後うつ病）、全身性不安障害、恐怖（例えば、広所恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、性的不全（例えば早発射精）、摂食障害（例えば神経性食欲不振及び神経性大食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ病、強迫障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害及び年齢関連性認識力減退（ＡＲＣＤ））、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ病（例えば、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳血管系における）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動及び分泌の変化を包含）、精神分裂病の陰性症候群、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛及び頭痛（脈管障害に関連した）から選択された障害又は状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物にセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリン再吸収阻害有効量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法にも関する。
【００１８】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収を阻害することによって治療することができる障害又は状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物にセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリン再吸収阻害有効量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法にも関する。
【００１９】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収を阻害することによって治療することができる障害又は状態を治療するための薬剤組成物であって、
（ａ）製薬的に受容されるキャリヤー；
（ｂ）請求項１記載化合物又はその製薬的に受容される塩；及び
（ｃ）ＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は５ＨＴ1D受容体アンタゴニスト、又はそれらの製薬的に受容される塩
を含み、活性物質（即ち、式Ｉ化合物及びＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は５ＨＴ1D受容体アンタゴニスト）の量が、組み合わせがこのような障害又は状態の治療に有効であるような量である前記薬剤組成物に関する。
【００２０】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリンの再吸収を阻害することによって治療することができる障害又は状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、
（ａ）上記で定義した式I化合物又はその製薬的に受容される塩；及び
（ｂ）ＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は５ＨＴ1D受容体アンタゴニスト、又はそれらの製薬的に受容される塩
を投与することを含み、活性物質（即ち、式Ｉ化合物及びＮＫ−１受容体アンタゴニスト又は５ＨＴ1D受容体アンタゴニスト）の量が、組み合わせがこのような障害又は状態の治療に有効であるような量である前記方法にも関する。
【００２１】
本発明はまた、式Ｉ化合物の製薬的に受容される酸付加塩にも関する。式Ｉ化合物の製薬的に受容される酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸及びマンデル酸の塩である。
【００２２】
他に指示しない限り、本明細書で用いる“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
他に指示しない限り、本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、直鎖、分枝鎖又は環状であることができ、直鎖及び環状部分と、さらに分枝鎖及び環状部分とを包含しうる。
【００２３】
本明細書で用いる“治療”なる用語は、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態の１つ以上の症状の進行を逆転、軽減、抑制する又は予防することを意味する。本明細書で用いる“治療”なる用語は、“治療する”をすぐ上で定義したように、治療する行為を意味する。
【００２４】
式Ｉ化合物は光学的中心を有することができるので、種々なエナンチオマー形態で出現しうる。本発明は、このような式Ｉ化合物のあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体と、さらにそれらのラセミ混合物及び他の混合物を包含する。
【００２５】
本発明はまた、式Ｉ化合物の総ての放射性標識形(radiolabelled forms)にも関する。好ましい放射性標識式Ｉ化合物は、放射性標識が3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉ及び125Ｉとしてから選択されるような放射性標識化合物である。このような放射性標識化合物は、動物とヒトの両方における、代謝薬物動力学研究及び結合アッセイにおいて研究及び診断用ツールとして有用である。
【００２６】
本明細書で用いる“化学物質依存症”とは、薬物に対する異常な欲求若しくは願望又は薬物に対する嗜癖を意味する。このような薬物は一般に、経口、非経口、鼻腔を包含する多様な投与手段のいずれかによって、又は吸入によって罹患した個体に投与される。本発明の方法によって治療可能な化学物質依存症の例は、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール及びベンゾジアゼピン類（例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））への依存症である。本明細書で用いる“化学物質依存症を治療する”とは、このような依存症を弱める又は軽減することを意味する。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様は、下記式I化合物とそれらの製薬的に受容される塩とを包含する：
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−ジメチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルベンジル］−ジメチルアミン；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−ジメチルアミノメチルフェニル］−アセトアミド；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−エチル｝−ジメチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−ジメチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−メチルアミン；
［４−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−エチル｝−メチルアミン；
｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メトキシベンジル］−メチルアミン；
［２−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルベンジル］−ジメチルアミン；
［４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４，５−ジメトキシベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−メトキシベンジル］−ジメチルアミン；
４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４，５−ジメチルベンジル］−メチルアミン；
３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル；
（＋）−｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
（−）−｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−メトキシベンジル］−メチルアミン；
［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
（＋／−）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピロリジン；
（−）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピロリジン；
（＋）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピロリジン；及び
２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−Ｎ−メチルピロリジン。
【００２８】
本発明の他の実施態様は、下記化合物とそれらの製薬的に受容される塩とを包含する：
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝−ジメチルアミン；
［４−クロロ−２−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ−４−メトキシベンジル］−メチルアミン；
［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（ジメチルアミノメチル）−フェニル］−ジメチルアミン；
［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）−ベンジル］−ジメチルアミン；
［２−（４−クロロフェノキシ）−５−イソプロピルベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］−エチル｝−メチルアミン；
［２−（４−クロロフェノキシ）−４，５−ジメチルベンジル］−メチルアミン；
｛１−［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−プロピル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルスルファニル−ベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］−エチル｝−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−メチルスルファニル−フェニル］−１−メチルエチル｝−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルスルファニル−ベンジル］−ジメチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンスルフィニル−ベンジル］−ジメチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンスルフィニル−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンスルホニル−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンスルホニル−ベンジル］−ジメチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（プロパン−２−スルホニル）−ベンジル］−メチルアミン；
２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピペリジン；
２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−１−メチル−ピペリジン；
３−［２−（３，４−ジクロル−フェノキシ）−５−フルオロフェニル］−４−メチル−モルホリン；
２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−１，２−ジメチル−ピペリジン；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−シクロプロピル｝−ジメチルアミン；
２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−１，５−ジメチル−ピロリジン；
３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−４−メチル−チオモルホリン；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−シクロペンチル｝−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−エチル｝−メチルアミン；及び
［４−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンスルホニル−ベンジル］−メチルアミン。
【００２９】
本発明の他の実施態様は、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ3とＲ4が水素であり、Ｘがクロロ、ブロモ、ヨード又はメチルであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチルである式Ｉ化合物に関する。
本発明はまた、  式：
【化５】
0003916871.tif 000003
［式中、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1とＲ2は水素と（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立的に選択されるか、又はＲ1とＲ2はそれらが結合する窒素と共に、Ｒ1とＲ2が結合する窒素を含めて１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４員〜８員飽和環を形成し、存在する場合の第２ヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄から選択される、但し、前記環は２個の隣接する酸素原子又は２個の隣接する硫黄原子のいずれも含まず、前記環は有効結合部位においてヒドロキシと（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されうる］
で示される化合物にも関する。
【００３０】
これらの化合物は、ある一定の式Ｉ化合物の合成における中間体として有用である。
本発明はまた、式：
【化６】
0003916871.tif 000004
を有する化合物及びそれらの製薬的に受容される塩にも関する。これらの化合物とそれらの製薬的に受容される塩とはまた、モノアミン再吸収阻害剤としての活性も示し、上述した障害及び状態を治療するために有用である。
【００３１】
式ＸＶＩＩＩの化合物は光学的中心を有しうるので、種々なエナンチオマー形態で出現しうる。本発明は、このような式ＸＶＩＩＩ化合物のあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体と、さらにそれらのラセミ混合物及び他の混合物とを包含する。
【００３２】
（発明の詳細な説明）
式Ｉ化合物は下記反応スキームと考察に従って製造することができる。他に指示しない限り、以下の反応スキームと考察におけるＡ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎと、構造式Ｉ及びＸＶＩＩＩとは上記で定義した通りである。
【００３３】
スキーム１
【化７】
0003916871.tif 000005
【００３４】
スキーム２
【化８】
0003916871.tif 000006
【００３５】
スキーム３
【化９】
0003916871.tif 000007
【００３６】
スキーム４
【化１０】
0003916871.tif 000008
【００３７】
スキーム５
【化１１】
0003916871.tif 000009
【００３８】
スキーム６
【化１２】
0003916871.tif 000010
【００３９】
スキーム７
【化１３】
0003916871.tif 000011
【００４０】
スキーム１は、式ＩＩと式ＩＩＩの化合物からの式Ｉ化合物の製造に関する。式ＩＩと式ＩＩＩの化合物は商業的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法によって製造することができる。例えば、Ｒ3がＨである一般式ＩＩａとＩＩｂの化合物は、当業者に周知の方法を用いて、それぞれ式ＸＶ又はＸＶＩの化合物にアルデヒド官能基（ＣＨＯ）を導入することによって製造することができる。
【００４１】
【化１４】
0003916871.tif 000012
Ｌ＝Ｆであるときに、Ａ．Ｊ．Ｂｒｉｄｇｅｓ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，３３（４９），７４９９−７５０２の方法が、置換オルト−フルオロベンズアルデヒドの合成のために特に有用である。他のこのような変換はＣ．Ｆ．Ｈ．Ａｌｌｅｎ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９５１，３１，９２；Ｔ．Ｄｅｐａｕｌｉｓ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，６１；Ｉ．Ｍ．Ｇｏｄｆｒｅｙ等，Ｊ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １，１９７４，１３５３；Ｋ．Ｍ．Ｔｒａｍｐｏｓｉｌ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６（２），１２１；及びＭ．Ｅ．Ｃｒａｃｋｎｅｌｌ等，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．，（Ｌｏｎｄｏｎ），１９８５，（９），３０９によって述べられている。
【００４２】
スキーム１に関して、Ｌが例えばフルオロ、クロロ、ニトロ又はトリフラート(triflate)のような適当な脱離基である式ＩＩａ化合物（即ち、アルデヒド又はケトン）を式ＩＩＩａ化合物（即ち、フェノール）と塩基の存在下で反応させて、対応する式ＩＶ化合物を形成する。この反応は一般に、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）のような極性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中で、約０℃〜約１５０℃の温度において約１時間〜約３日間、好ましくは約９０〜９５℃において約１８時間行われる。適当な塩基は無水炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）及び例えばピロリジン、トリエチルアミン及びピリジンのようなアミン類を包含し、無水Ｋ2ＣＯ3が好ましい。この方法の実施に関する詳細は、Ｇ．Ｗ．Ｙｅａｇｅｒ等，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９５，２８−３０；Ｊ．Ｒ．Ｄｉｍｍｏｃｋ等，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，３９（２０），３９８４−３９９７に見出すことができる。或いは、式ＩＩｂフェノールと式ＩＩＩｂ化合物とを、Ｋ．Ｔｏｍｉｓａｗａ等，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９８４，３２（８），３０６６−３０７４によって述べられている方法に従って、一般式ＩＶのアルデヒド又はケトンに転化させることができる。
【００４３】
式ＩＶ化合物は、それらを還元性アミノ化条件にさらすことによって、式Ｉ化合物に転化させることができる。例えば、式ＩＶ化合物を式ＨＮＲ1Ｒ2の化合物と反応させて、式ＸＶＩＩの中間体を形成することができる：
【００４４】
【化１５】
0003916871.tif 000013
これは単離することができるか、又は同じ反応工程で直接式I化合物に転化させることができる。この転化は、その場(in situ)であろうと、式ＸＶＩＩの単離化合物から出発しようと、当業者に知られた１つ以上の方法を用いて行うことができる。
【００４５】
例えば、式ＩＶ化合物と式ＨＮＲ1Ｒ2の適当な化合物とを、Ｂｈａｔｔａｒｃｈａｒｙｙａの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，６０（１５），４９２８−４９２９）に従って、例えばベンゼン、トルエン、エタノール又は同様な溶媒のような反応に不活性な溶媒中、例えば四塩化チタン（ＩＶ）又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドのような脱水試薬の存在下で、反応が完成したと判定されるまで化合させる(combine)ことができる。或いは、式ＩＶ化合物と式ＨＮＲ1Ｒ2の化合物とを、例えばベンゼン又はトルエンのような不活性な溶媒中、例えばモレキュラーシーブのような水スキャベンジャー(water scavenger)の存在下又は不存在下で化合させ、式ＸＶＩＩの中間体の形成中に発生した水を除去するために加熱することができる。式ＩＶ化合物から式ＸＶＩＩの上記中間体（単数又は複数）への転化の完成度は1Ｈ−ＮＭＲ分光法を含めた１つ以上の既知分析方法を用いて評価することができる。
【００４６】
場合によっては、式ＸＶＩＩ中間体（単数又は複数）を単離することが可能である若しくは望ましいと考えられる、又はこれらを、該中間体の所望の式Ｉ化合物への還元に選択的である還元剤とさらに反応させることができる。このような還元剤は当業者に広く知られており、例えば、Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ等によってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，３１，５５９５に述べられているように、ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ4）、シアノホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）及びトリアセトキシ−ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3）を包含する。この還元は一般に例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は同様な溶媒のような極性溶媒中、約０℃〜約１００℃の温度、好ましくは室温において行われる。Ｂｈａｔｔａｒｃｈａｒｙｙａによって述べられた方法では、式ＸＶＩＩ中間体がエタノール溶媒中で形成され、単離せずに、ＮａＢＨ4を用いて式Ｉ生成物に還元される。式ＩＶのアルデヒド又はケトン中間体に代わるものとして、当業者はスキーム１に述べた方法と同様なジフェニルエーテル形成方法を用いて、所望の式Ｉ化合物の合成における中間体として用いるために、スキーム２に例示したように式ＶＩ化合物（即ち、ニトリル）を製造することもできる。式ＶＩ化合物の製造方法は文献に見出される方法から適応させる(adapted)ことができる（例えば、Ｄ．Ｃ．Ｒｅｍｙ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１８（２），１４２−１４８；Ｅ．Ａ．Ｓｃｈｍｉｔｔｌｉｎｇ等，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，５８（１２），３２２９−３２３０参照）。
【００４７】
このようにして得られた式ＶＩニトリルの、所望の式Ｉ生成物への転化は、スキーム２に示したような、幾つかのルートによって達成することができる。例えば、ＶＩのニトリル基を当業者に周知の方法を用いて、酸性条件下で加水分解して、式ＶＩＩのカルボン酸誘導体を製造することができる（例えば、Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８４，２５（２８），２９４１；及びＲ．Ｗ．Ｈｉｇｇｉｎｓ等，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５１，１６，１２７５参照）。このカルボン酸誘導体を次に、化学文献に開示されている１つ以上の標準方法を用いて、例えば式ＶＩＩ化合物から製造された酸ハライドと一般式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンとの反応によって、式ＶＩＩＩを有するカルボキサミド誘導体に転化させることができる（Ｒ．Ｅ．Ｋｅｎｔ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ，１９５５，４９０；及びＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎ反応の考察に関して、Ｒ．Ｍ．Ｈｅｒｂｓｔ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ，１９４３，１１参照）。得られる式ＶＩＩＩカルボキサミド［式中、Ｒ1とＲ2が水素である］はまた、対応する式ＶＩニトリルから直接、例えば過酸化水素又は強アルカリ金属塩水溶液を用いる特定の加水分解方法によって製造することもできる（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１９６１，１９８７；Ｃ．Ｒ．Ｎｏｌｌｅｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ，１９４３，５８６；及びＪ．Ｈ．ＨａｌｌとＭ．Ｇｉｓｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，４１，３７６９参照）。続いて、式ＶＩＩＩのカルボキサミド誘導体を、このような転化のために利用可能な多様な還元剤のうちの１種類を用いて還元して、所望の式Ｉ化合物を製造することができる（例えば、ジエチルエーテル又はＴＨＦ溶媒中の水素化アルミニウムリチウムの使用に関して、Ａ．Ｃ．Ｃｏｐｅ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ，１９６３，３３９参照）。或いは、この変換に対して選択的である、化学文献に開示された多様な還元剤（Ｊ．Ａ．Ｓｅｃｒｉｓｔ，ＩＩＩ及びＭ．Ｗ．ＬｏｇｕｅによってＪ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７２，３７，３３５に述べられたような、水素ガスと酸化白金（ＩＩ）を用いる触媒水素化；Ｗ．Ｗ．Ｚａｊａｃ，Ｊｒ等によってＪ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７１，３６，３５３９に述べられたようなエタノール中のヒドラジン水和物とラネーニッケル；及びＮ．Ｕｍｉｎｏ等によってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７６，２８７５に述べられたようなＴＨＦ中でのトリフルオロアセトキシホウ水素化ナトリウムを包含する）のうちの１種類を用いて、式ＶＩのニトリルを還元して、所望の一般式Ｉ化合物［式中、Ｒ1とＲ2とは水素である］を形成することができる。このような還元剤は例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような不反応性溶媒中の水素化アルミニウムリチウムをも包含しうる。
【００４８】
最後に、Ｈ．Ｃ．ＢｒｏｗｎとＣ．Ｐ．ＧａｒｇによってＪ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９６４，８６，１０８５に、及びＪ．ＭａｌｅｋとＭ．ＣｅｒｎｙによってＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，２１７に述べられたように、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテルのような溶媒中で水素化トリエトキシアルミニウムリチウム(lithium triethoxyaluminium hydride)のようなこの変換に対して特異的な反応条件を用いて、式ＶＩのニトリルを対応する一般式ＩＶアルデヒド［式中、Ｒ3は水素である］に転化させることができる。
【００４９】
代替え合成経路を用いて、式ＶＩＩの中間体カルボン酸（又はそれらのメチル又はエチルエステル誘導体）をそれらの対応する式ＩＸのベンジルアルコールに還元することができる。このプロセスは文献において充分に先例によって支持されており、例えばホウ水素化ナトリウム（例えば、Ｊ．Ｖ．Ｂ．Ｋａｎｔｈ等，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，５６，５９６４参照）、ＴＨＦ中ジボラン（例えば、Ｍ．Ｎ．Ｍｏｏｎ等，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７３，３８，２７８６参照）及び同様な還元剤のような、選択的還元剤を用いて達成することができる。
【００５０】
このようにして得られた式ＩＸアルコールを次に、例えば、Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７５，３１，２６４７−２６５０又はＣ．−Ｇ．Ｈｕａｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，５６（１６），４８４６−４８５３の方法に従って、塩化メチレン中クロロクロム酸ピリジニウムを用いて、選択的に再酸化して、対応する式ＩＶアルデヒド（Ｒ3＝Ｈ）を形成することができる。式ＩＸ化合物のヒドロキシル基を、化学文献に述べられているように（例えば、Ｍ．Ｓ．Ｎｅｗｍａｎ等，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７４，３９，１０３６；及びＥ．Ｋ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ等，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，６６５）、より大きく反応性の脱離基Ｌ2（例えば、メシラート、トリフラート）に転化させて、式Ｘの中間体を形成することができ、次に、これを式ＨＮＲ1Ｒ2の適当なアミンと反応させて、対応する所望の式Ｉ化合物を製造することができる。
【００５１】
スキーム３と４は、ベンジルアミン側鎖のα位置に置換基（Ｒ3、Ｒ4）を導入するために用いることができるプロセスを例示する。スキーム３では、Ｄ．Ｊ．Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ等の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，３８（７），１２４１−１２４４）に従って、式ＶＩのニトリル又は式ＶＩＩＩのアミドを式Ｒ3ＭＪ2［式中、Ｍは例えばセリウムのような金属であり、Ｊは例えばＣｌ又はＢｒのようなハロゲンである］の試薬で処理して、Ｒ1＝Ｒ2＝水素である式Ｉ化合物を製造することができる。このような化合物を次に、例えば、本明細書に述べる還元アミノ化方法によって、Ｒ1とＲ2が水素以外である式I化合物に転化させることができる。
【００５２】
或いは、スキーム４に従って、式ＩＶの中間体を例えばＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（即ち、Ｒ4ＭｇＪ）と充分に確立された条件下で反応させて、式ＸＩの中間体アルコールを形成することができる。このような式ＸＩアルコールは幾つかの方法の１つで転化させることができる。例えば、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７（１９），３２１９−３２２２の方法に従って、このアルコールをＮａＮ3と水性ＤＭＦ中で反応させて、式ＸＩのＯＨをＮ3と取り替えさせることができる。このようにして形成されたアジド誘導体を次に、多様な条件下で、例えばエタノール中で水素と硫酸バリウムを用いて（Ａ．Ｇｕｙ等，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８８，１１，９００−９０４）、又はエーテル中で水素化アルミニウムリチウムを用いて（Ｍ．Ｓａｉｔｏ等，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８０，２３（１２），１３６４）、又はベンゼン中で水素化トリブチルスズを用いて（Ｊ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎ等，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９８５，１０７（２），５１９）式Ｉの第１級アミン（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）に還元することができる。このようにして得られた式Ｉの第１級アミン（−ＮＨ2）を、Ｒ1とＲ2が水素以外である式Ｉ化合物に、既述したように、転化させることができる。
【００５３】
式ＩＶの中間体アルデヒドとケトンの製造に関してスキーム１と２に上述した方法の他に、式ＩＶ化合物を生成することができる他の方法が存在する。例えば、基Ｚが水素原子である式ＸＩＩ化合物をＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化条件（例えば、ＡｌＣｌ3／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｒ3ＣＯＣｌ）下で反応させて、Ｒ3が水素ではない式ＩＶケトンを製造することができる。この方法はスキーム５に示され、科学文献において充分に先例によって支持されており、当業者に周知である。アシル基（ＣＯＲ3）の位置は、存在するＸ及び／又はＹ置換基の性質(nature)と位置、並びに反応に用いる条件によって決定することができる。ＸＩＩ（Ｚ＝Ｈ）から式ＩＶ化合物（Ｒ3＝Ｈ）を製造することが望ましい場合には、スキーム１において中間体ＩＩａとＩＩｂの製造に関して上述した条件を用いて、アルデヒド官能基（ＣＨＯ）の導入を達成することができる。
【００５４】
Ｒ3＝Ｈである式ＩＶ化合物（即ち、アルデヒド）の製造は、Ｍ．Ｌ．Ｍａｎｃｉｎｉ等，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８９，２００１−２００７，又はＨ．Ｃｈｉｋａｓｈｉｔａ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，５６，１６９２によって述べられた方法に従って、塩化メチレン中でジクロロメチルメチルエーテルと四塩化チタン（ＩＶ）とを反応させることを含めて、芳香環の形成のための１つ以上の既知方法を用いて達成することができる。
【００５５】
或いは、Ｚがハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｉ）である式ＸＩＩ化合物の、例えばヘキサン又はＴＨＦのような不活性溶媒中での強塩基（例えば、ｎ−ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド）との反応と、その後の例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような試薬との反応は、式ＩＶのアルデヒドのようなアルデヒドを生じる（Ｇ．Ｖｏｓｓ等，Ｃｈｅｍｉｓｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９８９，１２２，１１９９；Ｍ．Ｐ．Ｈｏｙｅｒ等，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，５１（２６），５１０６；及びＮ．Ｅｉｓｅｎ等，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８６，２５（１１），１０２６参照）。
【００５６】
式ＩＶ化合物の他の製造方法は、式ＸＩＩ化合物のＺ位置におけるアルキル基（例えば、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5）の酸化に依存する。この酸化は進行して、Ｒ3＝Ｈである式ＩＶアルデヒドを形成することができる（例えば、Ｆ．Ｍ．Ｈａｕｓｅｒ等，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７，７２３；Ｓ．Ｄ．Ｃａｒｔｅｒ等，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，（１２），１０００；ヨーロッパ特許４５１６５０，１９９１、Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、又はより厳しい条件下で、進行して、式ＶＩＩのカルボン酸化合物を形成して、これを、スキーム２に述べたように、式Ｉ化合物に転化させることができる。この酸化方法の成功は、もちろん、式ＸＩＩ化合物上の任意の付加的な置換基ＸとＹの性質及び位置に依存する。
【００５７】
式ＩＶの中間体の製造のためのさらに他の代替え手段をスキーム６によって例示する。ニトロ基を含有し、Ｒ．Ｂｅｕｇｅｌｍａｎｓ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５（３１），５６４９−５６５２）、Ｊ．Ｈ．Ｃｌａｒｋ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８７，２８（３１），３６２７）及びＥ．Ｒｏｂｅｒｔｓ等（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９２５，１２７，２００４）によって述べられた方法によって製造された式ＸＩＩＩ化合物を、化学文献に開示された条件下で、式ＸＩＶの対応アミン化合物に還元することができる。この場合、還元はガス状水素（Ｈ2）と触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｒａｎｅｙニッケル）とを用いて、例えばエタノールのようなアルコール溶媒中で、約１〜約５気圧のＨ2圧力において、又は鉄／酢酸若しくはスズ／塩酸系を用いるｉｎ  ｓｉｔｕ還元を用いて達成して、対応する式ＸＩＶ化合物を製造することができる。これらの後者の式ＸＩＶ中間体を次に、それらのジアゾニウム塩（例えば、ＮａＮＯ2とＨＣｌ水溶液を用いて製造）を介して、式ＶＩニトリルに転化させることができ（即ち、Ｈ．Ｔ．ＣｌａｒｋｅとＲ．Ｒ．Ｒｅａｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９４１，５１４参照）、次に、これをスキーム２に示すように、対応する式ＶＩＩカルボン酸を介して、Ｒ3＝Ｈである一般式ＩＶのアルデヒドに転化させることができる。
【００５８】
Ｒ．Ｂ．Ｗｏｏｄｗａｒｄ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９５８，２，１とＷ．Ｆ．Ｂｅｅｃｈ，Ｊ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９５４，１２９７によって述べられているように、式ＸＩＶの中間体をホルムアルドオキシムと反応させた後に、酸加水分解を行って、式ＸＩＶの中間体を式ＩＶの対応アルデヒドを直接転化させることもできる。
【００５９】
Ｒ2とＲ3が、Ｒ2が結合する窒素及びＲ3が結合する炭素と一緒になって、窒素含有環を形成する一般式Ｉ化合物を製造するために、Ｌ．Ｓ．Ｂｌｅｉｃｈｅｒ等（Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，６３，１１０９）によって述べられている方法を、スキーム７に示すように、適応することができる。したがって、一般式ＩＶ（Ｒ3＝Ｏ−アルキル）のエステルを一般式ＸＸＸ：
【化１６】
0003916871.tif 000014
［式中、Ｌ4は例えば−ＣＨ＝ＣＨ2のような反応に不安定な基である］
で示される環状ラクタムと、例えばナトリウムメトキシドのような強塩基の存在下で反応させて、一般式ＸＸＩの中間体を製造する。この中間体を次に例えば塩酸のような強酸の存在下、通常は還流条件下で、式ＸＸＩＩの対応環状イミンに転化させることができる。続いて、例えば、前述したようにメタノール中のホウ水素化ナトリウムを用いて、式ＸＸＩＩ化合物を還元して、式ＸＸＩＩＩの環状アミン（式中、Ｒ1＝Ｈ）を形成することができる。このような式ＸＸＩＩＩ化合物をさらに、前述したように、式ＸＸＩＩＩ化合物（式中、Ｒ1は式Ｉ化合物に関して定義した通りである）に転化させることができる。
【００６０】
個別のモノアミン再吸収部位における本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、Ｓ．Ｓｎｙｄｅｒ等（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７１，７，６６−８０）、Ｄ．Ｔ．Ｗｏｎｇ等（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，３１１−３２２）、Ｈ．Ｆ．Ｂｒａｄｆｏｒｄ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６９，１６，６７５−６８４）及びＤ．Ｊ．Ｋ．Ｂａｌｆｏｕｒ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２３，１９−２６）によって述べられている方法から改造された下記方法に従って、ラットシナプトソーム又は、ヒトセロトニン、ドーパミン又はノルエピネフリン輸送体をトランスフェクションされたＨＥＫ−２９３細胞を用いて測定することができる。
【００６１】
シナプトソーム：雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを断頭して、脳を迅速に取り出す。皮質、海馬及び線条体を摘出して、氷冷スクロース緩衝液中に、２０ｍｌの緩衝液中１ｇで入れる（緩衝液は１ｍｇ／ｍｌのグルコースを含有する３２０ｍＭ  スクロースと、０．１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）から調製、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩基によってｐＨ７．４に調節）。これらの組織をガラス・ホモジナイジング管中でＴｅｆｌｏｎTM乳棒によって３５０ｒｐｍでＰｏｔｔｅｒｓホモジナイザーを用いて均質化する。このホモジネートを４℃において１０００ｘｇで１０分間遠心分離する。生じた上澄み液を４℃において１７，０００ｘｇで２０分間再遠心分離する。最終ペレットを適当量のスクロース緩衝液中に再懸濁させる、これは１０％未満の吸収を生じた。
【００６２】
細胞調製：ヒトセロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）又はドーパミン（ＤＡ）輸送体をトランスフェクションされたＨＥＫ−２９３細胞を、１０％透析済みＦＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログＮｏ．２６３００−０５３からのウシ胎児血清）と、５−ＨＴ及びＮＥ輸送体に対しては２ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び２５０μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、又はＤＡ輸送体に対しては２μｇ／ｍｌ  プロマイシンとを補充したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．９８００  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｄｒ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，カタログＮｏ．１１９９５−０６５）中で、選択圧力に対して、増殖させる。細胞をＧｉｂｃｏトリプルフラスコ中で増殖させ、リン酸緩衝化生理食塩水（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログＮｏ．１４１９０−１３６）によって回収し、１０％未満の吸収を生じるように適当量に希釈する。
【００６３】
神経伝達物質吸収アッセイ：５０μｌの溶媒と、阻害剤又は、５−ＨＴ、ＮＥ若しくはＤＡアッセイ非特異的吸収に対して、それぞれ、１０μＭのセルトラリン、デシプラミン若しくはノミフェンシンを含有するガラス管において吸収アッセイを行う。各管は、１００μＭパルギリンとグルコース（１ｍｇ／ｍｌ）を含有する改変Ｋｒｅｂｓ溶液中で構成した、［３Ｈ］５−ＨＴ（５ｎＭ最終）、［３Ｈ］ＮＥ（１０ｎＭ最終）又は［３Ｈ］ＤＡ（５ｎＭ最終）４００μｌを含有する。これらの管を氷上に置き、５０μｌのシナプトソーム又は細胞を各管に加える。次に、これらの管を３７℃において７分間（５−ＨＴ、ＤＡ）又は１０分間（ＮＥ）インキュベートする。９６穴Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いる濾過（ＧＦ／Ｂフィルター）によってインキュベーションを停止し、フィルターを改変Ｋｒｅｂｓ緩衝液によって洗浄し、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｏｄｅｌ  １２１４又はＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａ  Ｍｏｄｅｌ  １２０５  シンチレーションカウンターを用いて計測する。
【００６４】
実験実施例
調製例１
２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
Ｎ2を用いながら、還流冷却管とマグネチックスターラーとを装備した５０ｍｌ丸底フラスコ中に、１０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の０．８２９ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3と０．３４２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）を入れた。この混合物を５分間撹拌した後に、０．３８４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を９０〜９５℃に一晩加熱した。反応を室温に冷却させた後に、混合物を水とＥｔＯＡｃによって希釈し、水層を付加的なＥｔＯＡｃによって抽出し、有機層を一緒にして、Ｈ2Ｏと飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、明コハク色油状物０．６８０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：ｄ  １０．４６（ｓ、１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＧＣＭＳ，ｍ／ｚ）：３３４（ｍ+）。
同じやり方で、式ＩＶの下記アルデヒドとケトン中間体を製造した：
【００６５】
【表１】
0003916871.tif 000015
【表２】
0003916871.tif 000016
【表３】
0003916871.tif 000017
【表４】
0003916871.tif 000018
【表５】
0003916871.tif 000019
【表６】
0003916871.tif 000020
【００６６】
調製例３２
５−シアノ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンズアルデヒド
Ｎ2を用いながら、還流冷却管とマグネチックスターラーとを装備した火炎乾燥した三つ口丸底フラスコ中で、無水ＤＭＦ（１４５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンズアルデヒド（３．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）と、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2によって５分間脱気しながら、室温において撹拌した。約８０℃において９０分間加熱した後に、薄層クロマトグラフィー（５０％ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン）によって反応を完成したと判定して、室温に冷却した。この反応混合物を次に、水と酢酸エチル（ＥＡ）によって希釈し、さらに１０分間撹拌した。水層を分離し、ＥＡによって２回抽出し、最初のＥＡ層と一緒にして、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩（酒石酸ナトリウムカリウム・４水和物）の水溶液によって洗浄し、次にＮａＣｌ水溶液によって洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得た。この油状物を次にシリカゲルの１５ｘ５ｃｍカラム上でフラッシュクロマトグラフィーし、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：１）によって溶出して、標題生成物を白色固体、１．５ｇ（６０％）、ｍ．ｐ．１２２−１２６℃として得た。
質量スペクトル（ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ）：２９１（ｍ+），２６２。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｄ）：１０．４７（ｓ、１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ）。
同じやり方で、４−シアノ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンズアルデヒドを対応する４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンズアルデヒドから透明な油状物、１６％として製造した。質量スペクトル（ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ）：２９１（ｍ+）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｄ）：１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ）。
【００６７】
調製例３３
４，５−ジメトキシ−２−フルオロベンズアルデヒド
マグネチックスターラーとＮ2供給口とを装備した火炎乾燥した丸底フラスコ中に、２０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の４−フルオロベラトロール(4-fluoroveratrole)（０．７８ｇ，５．０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）を入れた。０℃に冷却した後に、塩化チタン（ＩＶ）（０．９１ｍｌ，１．５７ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を加えてから、１０分間後に、ａ，ａ−ジクロロメチルメチルエーテル（０．４５ｍｌ，０．５７５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温度上昇させ、２時間後に、これを過剰な飽和ＮａＨＣＯ3水溶液によってクエンチした。この懸濁液をｄ．ｅ．（珪藻土）のパッドに通して濾過し、水相を追加量のＣＨ2Ｃｌ2によって抽出し、有機相を一緒にして、水によって洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄した。ＭｇＳＯ4によって乾燥させた後に、有機溶媒を真空下で除去して、標題化合物を白色固体、９１０ｍｇとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｄ）：１０．２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【００６８】
調製例３４
２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ベンゾニトリル
Ｎ2を用いながら、還流冷却管とマグネチックスターラーとを装備した一つ口丸底フラスコ中で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，５０ｍｌ）中の３，４−ジクロロフェノール（１．９６ｇ，１２ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（４．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）との混合物を２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１．３９ｇ，１０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）によって処理して、９５〜１００℃に１８時間加熱した。この混合物を次に室温に冷却し、水と酢酸エチル（ＥＡ）によって希釈し、水層を追加量のＥＡによって抽出し、ＥＡ層を一緒にし、水、２Ｎ  ＮａＯＨ及び最後に飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、黄褐色固体を得た。
質量スペクトル（ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８１（ｍ+）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ，ｄ）：７．４３（ｄ、１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ）。
同じやり方で、下記式ＶＩのベンゾニトリルを製造し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％ＣＨ2Ｃｌ2によって溶出）後に単離した：
【００６９】
【表７】
0003916871.tif 000021
【００７０】
調製例３８
２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
２０ｍｌの無水ベンゼン中の０．６０２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ−安息香酸の混合物を２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）によって処理した後に、０．７８５ｇ（４８１μｌ，６．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを徐々に添加した。３．５時間加熱還流させた後に、この溶液を室温において一晩撹拌し、真空下で濃縮して、黄褐色油状物を得て、これをさらに新鮮なベンゼンと共に２回共沸蒸留した。残渣を４ｍｌのベンゼン中に再溶解して、２５℃のＣＨ3ＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）中の１．０Ｍ  ＣＨ3ＮＨ2  １５ｍｌに加えた。１２時間後に、混合物を真空下で濃縮して、水とＥｔＯＡｃとに分配した。次に、水層を追加量のＥｔＯＡｃによって抽出し、一緒にした有機抽出物を水によって洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た、これは放置すると徐々に凝固した、０．６５４ｇ。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，δ）：７．８９（ｄｄ、１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，３Ｈ）。
【００７１】
調製例３９
２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ−ベンゾニトリル
Ｎ2供給口とマグネチックスターラーとを装備した火炎乾燥フラスコに、２．９ｇ（１８ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロフェノールと、６．２ｇ（４５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと、５０ｍｌの無水ＤＭＦとを装入した。撹拌しながら、２．０８ｇ（１５ｍｍｏｌ）の２，５−ジフルオロベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）を加え、混合物を一晩１０５℃において加熱し、室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃによって再抽出し、一緒にした有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液によって連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ4によって乾燥させた後に、溶媒を除去して、標題生成物を明褐色油状物として得た、これは徐々に凝固した、３．５ｇ。
質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２８１（ｍ+）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，δ）：７．４３（ｄ、１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ）。
【００７２】
調製例４０
２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ−ベンズアルデヒド
Ｎ2供給口とマグネチックスターラーとを装備した火炎乾燥フラスコに、１．２４ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと、２０ｍｌの無水ＤＭＦとを装入し、続いて０．５１３ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロフェノールを室温において撹拌しながら、装入した。５分間後に、０．４２６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）を加え、混合物を９５℃において１８時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を水によって希釈し、ＥｔＯＡｃによって２回抽出し、有機抽出物を水と飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させた。溶媒を除去して、褐色油状物  ９６３ｍｇを得て、これを２３０〜４００メッシュシリカ上でクロマトグラフィーし、５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサンによって溶出した。
標題生成物を適当な画分から白色低融点固体、０．５７２ｇとして単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，δ）：７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ）。
【００７３】
実施例１
２−フルオロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ベンジルアミン
Ｎ2供給口とマグネチックスターラーとを装備した火炎乾燥フラスコに、室温においてＴＨＦ中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム  ６．０ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）を装入し、続いて追加の１０ｍｌの無水ＴＨＦを装入した。撹拌しながら、０．３４１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ベンゾニトリル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ，Ｔｉｎｔａｇｅｌ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）を注射器から徐々に加えて、若干の軽度な発泡を生じさせた。４時間後に、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ，９５；５）は出発物質を示さず、２つの新しい非常に極性のスポットを示した。氷浴で冷却しながら、２３０ｍｌのＨ2Ｏ、２３０ｍｌの１５％ＮａＯＨ及び次に６９０ｍｌのＨ2Ｏを用いて、反応をクエンチした。室温において１５分間撹拌した後に、混合物をｄ．ｅ．パッドに通して濾過し、パッドを少量のＣＨ2Ｃｌ2によってさらに洗浄し、一緒にした有機濾液を真空下で濃縮して、黄色油状物、０．２８７ｇを得た。この油状物を１０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でクロマトグラフィーして、最初にＣＨ2Ｃｌ2によって、次にＣＨ3ＯＨの割合を高めて加えて溶出した。２スポットのうちの低極性スポット、２−フルオロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ベンジルアミンを黄色油状物、０．１２０ｇとして溶出した。
質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２３２（ｍ+），２１５（ｍ+−ＮＨ3）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：ｄ  ７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2）。
【００７４】
クロマトグラフィーをさらに溶出して、高極性成分、２−（ｐ−トリルオキシ）ベンジルアミンを黄色油状物、０．０８２ｇとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：ｄ  ７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2）。
同じ方法によって、下記式Ｉのベンジルアミノ化合物（式中、Ｒ1-4＝Ｈ）を対応するベンゾニトリルＶＩから製造した：
【００７５】
【表８】
0003916871.tif 000022
【００７６】
実施例６
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチルベンジル］−ジメチルアミン・マレイン酸塩
マグネチックスターラーとＮ2供給口とを装備した丸底フラスコに、２５ｍｌのエタノール中の０．３３１ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）のジメチルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）と０．４１０ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、溶液が透明になるまで撹拌しながら、入れた。室温において、１．１５ｇのチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．２ｍｌ，４．０６ｍｍｏｌ）を注射器から加え、続いて０．６８０ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを加えて、黄褐色溶液を得て、これを一晩撹拌した。生じた濁った溶液に、０．１１５ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを加え、撹拌を２４時間続けた。次に、反応を６Ｎ  ＨＣｌによってクエンチし（〜ｐＨ＝１０）、さらに２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃによって希釈した。水層を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液によって塩基性にして、さらなるＥｔＯＡｃによって層状にして、この２層状混合物を珪藻土（ｄ．ｅ．）のパッドに通して濾過し、このｄ．ｅ．パッドをＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとによって充分に洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を水層のさらなる抽出物と一緒にして、一緒にした有機層(organics)を飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色油状物、０．６２６ｇを得た。
質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３６６，３６４（ｍ+）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：ｄ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）。
【００７７】
無水ジエチルエーテル中に溶解した前記油状物を２ｍｌのアセトン中の０．１９９ｇのマレイン酸によって処理した。混合物をｄ．ｅ．の薄いパッドに通して濾過して、溶液を透明にしてから、室温において８時間撹拌した。生じた固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏによって洗浄し、真空下で乾燥させた、ｍ．ｐ．１２７−１２８℃。
Ｃ16Ｈ14Ｃｌ2Ｆ3ＮＯ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の元素分析：計算値：Ｃ，５０．０１，Ｈ，３．７７，Ｎ，２．９２．実測値：Ｃ，４９．９３，Ｈ，３．８５，Ｎ，３．０４．
同じやり方で、Ｒ4が水素である下記式Ｉ化合物を製造した：
【００７８】
【表９】
0003916871.tif 000023
【表１０】
0003916871.tif 000024
【表１１】
0003916871.tif 000025
【表１２】
0003916871.tif 000026
【表１３】
0003916871.tif 000027
【表１４】
0003916871.tif 000028
【表１５】
0003916871.tif 000029
【００７９】
実施例５２
（２−フルオロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル）−ジメチルアミン・マレイン酸塩（Ｉ，Ｒ1,2＝ＣＨ3）
Ｎ2下で、２ｍｌのＣＨ3ＯＨ中の０．１２０ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−６−（ｐ−トリルオキシ）ベンジルアミン（実施例３から）の溶液を２１５ｍｌ（２．８６ｍｍｏｌ）の３７％ホルムアルデヒド水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）によって処理して、固体沈殿物を得た。次に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３１９ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた、透明な溶液になる前に若干の発泡が生じた。室温において一晩撹拌した後に、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃを加え、水層をＥｔＯＡｃによってさらに抽出し、有機層を一緒にして、Ｈ2Ｏと飽和ＮａＣｌとによって洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥させた後に、溶媒を真空下で除去して、明黄色フィルム、０．１１０ｇを得た。
質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６０（ｍ+1）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：ｄ  ７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【００８０】
粗アミン（８４ｍｇ）をＥｔ2Ｏ中に溶解し、２ｍｌのアセトン中の３８ｍｇ（１当量）のマレイン酸によって処理した。室温において１８時間撹拌した後に、白色固体塩を濾過し、少量のＥｔ2Ｏによって洗浄し、高真空下で乾燥させて、０．０４８ｇの標題生成物、ｍ．ｐ．１４７−１４８℃を得た。
Ｃ16Ｈ18ＦＮＯ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4の元素分析：計算値：Ｃ，６３．９９，Ｈ，５．９０，Ｎ，３．７３．実測値：Ｃ，６３．９７，Ｈ，５．９１，Ｎ，３．６７．
【００８１】
実施例５３
４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（ジメチルアミノメチル）−フェニルアミン・塩酸塩
Ｎ2下で、２５０ｍｌ  Ｐａｒｒ装置ボトル中において、０．２６５ｇの炭素付き１０％Ｐｄを３０ｍｌのＥｔＯＡｃと、０．５３ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロベンジル］−ジメチルアミン（調製例１において製造）によって処理し、続いて２滴の酢酸によって処理した。この混合物を４０〜４５ｐｓｉの水素において９０分間水素化した、この時点で出発物質はｔｌｃ（９０：１０  ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ）によって見られなかった。飽和ＮａＨＣＯ3を加えて、ｐＨ＞７に調節して、溶液をｄ．ｅ．のパッドに通して濾過し、このパッドをＨ2ＯとＥｔＯＡｃによって洗浄した。有機層を一緒にして、Ｈ2Ｏと飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄褐色油状物、０．３２５ｇを得た。
質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３１３，３１１。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：ｄ  ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）。
この油状物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）  ２．１ｍｌによって処理し、室温において２時間撹拌し、濾過した。真空下で乾燥させた後に、標題生成物は０．２８６ｇの重量であった、ｍ．ｐ．２２８℃。
【００８２】
実施例５４
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−ジメチルアミノメチルフェニル］−アセトアミド・塩酸塩
Ｎ2下、室温において、３ｍｌのトルエン中の０．１３０ｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）の４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（ジメチルアミノメチル）−フェニルアミン・塩酸塩（実施例５３から）の懸濁液に、１１０ｍｌのトリエチルアミンを加えた。２時間後に、２８ｍｌ（０．３９４ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを加え、混合物をさらに１時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とによって希釈した。水層をＥｔＯＡｃによってさらに抽出し、有機層を一緒にして、Ｈ2Ｏと飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、濃縮して、黄褐色油状物、０．１１６ｇを得た。
質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３５５，３５３。
【００８３】
粗生成物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ  ３３０ｍｌによって処理した。室温において撹拌した後に、固体を濾過して、少量のＥｔ2Ｏによって洗浄し、次に真空下で乾燥して、標題生成物、８８ｍｇ、ｍ．ｐ．１９９−２０２℃を得た。
Ｃ17Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・３／４Ｈ2Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５０．６４，Ｈ，５．１２，Ｎ，６．９５．実測値：Ｃ，５０．５１，Ｈ，５．１９，Ｎ，６．６６．
【００８４】
実施例５５
２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピロリジン・塩酸塩
Ａ．２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ安息香酸
Ｎ2下で、還流冷却管とマグネチックスターラーとを装備した丸底フラスコに、６０ｍｌの無水トルエン中の６．３７ｇ（１９．５５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと３．２ｇ（１９．５５ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロフェノール（両方ともＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから）を入れた。混合物を５分間撹拌した後に、８９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（銅トリフラート）と０．２６ｇ（９．７８ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−ヨード安息香酸（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９７５，４０巻，７２８頁の方法によって製造）とを加え、混合物を一晩加熱還流させた。薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）を用いて、ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：ＡｃＯＨ（９：１：０．５）によって溶出して、この反応の進行をモニターした。反応を室温に冷却させた後に、混合物を水とＥｔＯＡｃによって希釈して、水層を６Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、追加のＥｔＯＡｃによって再抽出した。有機層を一緒にし、Ｈ2Ｏと飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、暗褐色油状物、２．６ｇを標題生成物と未反応５−フルオロ−２−ヨード安息香酸との混合物として得た。
【００８５】
或いは、２５ｍｌのアセトン中の４．２８ｇ（１５ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロベンズアルデヒド（調製例５）の溶液を５〜１０℃に冷却し、５．８ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）の２．６７Ｍ  Ｊｏｎｅｓ試薬*によって注射器を介して処理した。この温度における１時間後に、反応を８ｍｌのイソプロパノールによってクエンチし、２５℃に温度上昇させ、ｄ．ｅ．パッドに通して濾過した。濾液を真空下で約１／４量に濃縮して、水によって希釈し、ＣＨＣｌ3によって数回抽出した。有機層を水によって、次に飽和ＮａＣｌによって洗浄し、最後にＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ安息香酸を黄褐色固体、４．１９ｇとして得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，δ）：７．７８（ｄｄ、１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ）。
*Ｊｏｎｅｓ試薬は１３．４ｇの三酸化クロムと１１．５ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4とから製造し、Ｈ2Ｏによって５０ｍｌの最終量に希釈した。
【００８６】
Ｂ．２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ−安息香酸エチルエステル
７５ｍｌのエタノール中の前記混合物を１ｍｌのＨ2ＳＯ4によって処理し、７時間加熱還流させ、次に室温において一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液及び次に水によって処理した。ＭｇＳＯ4によって乾燥させた後に、溶媒を除去して、褐色油状物、２．１ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，δ）：７．６４（ｄｄ、１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。
【００８７】
Ｃ．３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロベンゾイル］−１−ビニル−ピロリジン−２−オン
Ｎ2下で、ＴＨＦ中１．０Ｍリチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）１２．２ｍｌ（１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、７８１μｌ（０．８１２ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）の１−ビニル−２−ピロリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）を注射器から加えながら、−３０℃に冷却した。この温度において１時間撹拌した後に、２０ｍｌのＴＨＦ中の上記エチルエステルを加えて、ほぼ黒色の溶液を得た。この混合物を室温において７２時間撹拌してから、水とＥｔＯＡｃによって希釈した。水層をＥｔＯＡｃによってさらに抽出し、有機層を一緒にして、水と飽和ＮａＣｌによって洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄褐色泡状物、２．１８ｇを得た。この物質を精製せずに次の工程に用いた。
【００８８】
Ｄ．５−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
上記物質を４０ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌと一緒にして、３０分間還流させて、ガム状沈殿を生じさせた。１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）を加え、生じた溶液をさらに３０時間還流させて、黒色溶液を得た。反応を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液によって塩基性にして、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。一緒にした有機抽出物を水と飽和ＮａＣｌとによって洗浄し、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、活性炭（Ｄａｒｃｏ  Ｇ６０）によって処理した。ｄ．ｅ．に通して濾過し、このパッドをＥｔＯＡｃによって充分洗浄し、濾液を濃縮して、黄褐色油状物、０．８０３ｇを得て、さらに精製せずに次の工程に用いた。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３２５，３２３（ｍ+）。
【００８９】
Ｅ．２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピロリジン・塩酸塩
１５ｍｌの無水エタノール中の０．３００ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の上記物質に、７０ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムをＮ2雰囲気下、室温において加えた（注意：発泡）。２４時間後に、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ，９５：５）は新規な極性生成物が形成されていることを示した。水を加えて、残留ホウ水素化ナトリウムをクエンチして、混合物を蒸発させて、透明な油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ中に再溶解して、水によって洗浄した。有機層を水、飽和ＮａＣｌによってさらに洗浄してから、ＭｇＳＯ4によって乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、透明なフィルム、０．２０２ｇを得た。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３２８，３２６（ｍ+1）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，δ）：７．３５（ｄｄ、１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【００９０】
該遊離塩基を５ｍｌのＥｔ2Ｏ中に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ  ６２２ｍｌによって処理してから、１．５時間撹拌して、標題化合物塩酸塩を淡黄色固体、１６５ｍｇ、ｍ．ｐ．１７１−１７３℃として得た。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３２８，３２６（ｍ+1）。
元素分析：Ｃ16Ｈ14Ｃｌ2ＦＮＯ・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，５２．９９；Ｈ，４．１７；Ｎ，３．８６．実測値：Ｃ，５３．２３；Ｈ，４．２５；Ｎ，３．８９．
【００９１】
実施例５６
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン
Ｎ2下、５．０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の０．３１３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの混合物をＴＨＦ中１．０Ｍ  ＢＨ3（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）４．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）によって注射器から処理して、混合物を全体で４８時間、加熱還流させた。この反応を２５ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌの添加によってクエンチし、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：ＴＥＡ，（９５：５：１））によって遊離アミンが検出されうるまで、加熱還流させた。冷却した混合物を次に水によって希釈し、Ｋ2ＣＯ3によって塩基性化し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。一緒にした有機層を水と飽和ＮａＣｌとによって洗浄してから、ＭｇＳＯ4によって乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、遊離塩基を明褐色油状物、０．１６４ｇ、５４％として得た。この化合物を前述したように塩酸塩に転化させた、ｍ．ｐ．２００−２０２℃。
【００９２】
実施例５７
２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ−ベンジルアミン
Ｎ2供給口とマグネチックスターラーとを装備した火炎乾燥フラスコに、ＴＨＦ中の２．０Ｍボラン  メチルスルフィド錯体３．０ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）を装入し、続いて、追加の１０ｍｌの無水ＴＨＦを室温において加えた。撹拌しながら、０．５６２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ−ベンゾニトリル（調製例３７の標題化合物）を注射器から徐々に加えた、このとき若干の軽度な発泡が生じた。添加後に、反応を還流下で全体で３時間加熱したところ、ｔｌｃ（ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ：濃ＮＨ4ＯＨ，（９５：５：１））は残留する出発物質を示さなかった。氷浴冷却しながら、反応を１０ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌを用いてクエンチし、さらに１時間加熱還流させて、ホウ素錯体を分解させ、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液によって徐々に塩基性にした。混合物を水とＥｔＯＡｃによって希釈し、有機層を、水層の第２ＥｔＯＡｃ抽出物と一緒にして、次に、水と飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄した。ＭｇＳＯ4によって乾燥させた後に、溶媒を真空下で除去して、黄色黄褐色油状物、０．６７６ｇを得た。この油状物をＥｔ2Ｏと６Ｎ  ＨＣｌとに分配して、Ｅｔ2Ｏ層を６Ｎ  ＨＣｌによって再抽出して、水層を一緒にして、Ｎａ2ＣＯ3水溶液によって塩基性にして、Ｅｔ2Ｏによって再抽出した。これらの後者の有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して、黄褐色油状物、０．５３８ｇを得た。
質量スペクトル（ＡＰＣｌ，ｍ／ｚ）：２８６（ｍ+），２８８。
【００９３】
該油状物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌ、２．０ｍｌによって処理した。生じた固体を室温において２時間撹拌し、濾過し、Ｅｔ2Ｏによって洗浄し、真空下で乾燥させて、標題生成物の塩酸塩、０．４３４ｇ、ｍ．ｐ．１９０−１９４℃を得た。
元素分析：Ｃ13Ｈ10Ｃｌ2ＦＮＯ・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ，４８．４０；Ｈ，３．４３；Ｎ，４．３４．実測値：Ｃ，４８．２２；Ｈ，３．８０；Ｎ，４．２８．