(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
0003892045.tif 000031
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、ｎは１または２の整数であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式
0003892045.tif 000032
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、ｎは１または２の整数であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される請求項１記載の３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
式
0003892045.tif 000033
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される請求項２記載の３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
式
0003892045.tif 000034
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される請求項２記載の３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式
0003892045.tif 000035
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、ｎは１または２の整数であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩からなる医薬。
【請求項６】
一般式
0003892045.tif 000036
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、ｎは１または２の整数であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩からなる請求項５記載の医薬。
【請求項７】
式
0003892045.tif 000037
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる請求項６記載の医薬。
【請求項８】
式
0003892045.tif 000038
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる請求項６記載の医薬。
【請求項９】
一般式
0003892045.tif 000039
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、ｎは１または２の整数であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、切迫流・早産防止剤。
【請求項１０】
一般式
0003892045.tif 000040
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、ｎは１または２の整数であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、請求項９記載の切迫流・早産防止剤。
【請求項１１】
式
0003892045.tif 000041
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、請求項１０記載の切迫流・早産防止剤。
【請求項１２】
式
0003892045.tif 000042
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、請求項１０記載の切迫流・早産防止剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬品として有用である新規な３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、頻脈等の心臓への負担が軽減された選択的なβ2−アドレナリン受容体刺激作用を有する、一般式
0003892045.tif 000002
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、ｎは１または２の整数であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。
技術背景
置換フェニルエタノールアミノテトラリン誘導体として、例えば、腸選択的な交感神経興奮作用および抗頻尿作用を有する、一般式
0003892045.tif 000003
（式中のＲaは水素原子またはエチル基である）で表される化合物、その塩酸塩やシュウ酸塩またはその単一光学異性体、および、式
0003892045.tif 000004
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される化合物が開示されている（日本特許公表平６−５０６６７６号、同平６−５０６９５５号）。
しかしながら、これらの化合物は顕著なβ3−アドレナリン受容体刺激作用を有するβ3−アドレナリン受容体刺激薬である。
発明の開示
本発明の化合物は、一般式
0003892045.tif 000005
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、ｎは１または２の整数であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。
本発明は当該３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる医薬に関するものである。
本発明は当該３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する切迫流・早産防止剤、気管支拡張剤、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤に関するものである。
本発明は当該３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を投与することによる切迫流・早産の防止方法、気道閉塞性障害、気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防および治療方法、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進方法に関するものである。
本発明は切迫流・早産の防止、気道閉塞性障害、気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防および治療、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進用の製剤の製造のための当該３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
更に、本発明は当該３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩の切迫流・早産防止剤、気管支拡張剤、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤としての使用に関するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、優れたβ2−アドレナリン受容体刺激薬を見出すべく鋭意研究した結果、前記一般式（Ｉ）で表されるある種の３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体が強力かつ選択的なβ2−アドレナリン受容体刺激作用を有しており、β2−アドレナリン受容体刺激薬として非常に有用であるという知見を得、本発明を成すに至った。
すなわち、本発明は、β1−アドレナリン受容体刺激作用に比し選択性の高いβ2−アドレナリン受容体刺激作用を有し、頻脈等の心臓への負担が軽減されたβ2−アドレナリン受容体刺激作用を有する、一般式
0003892045.tif 000006
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、ｎは１または２の整数であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。
ここで、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、ジ低級アルキルアミノ基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基でジ置換された、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等のアミノ基をいう。また、低級アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基の炭素数１〜３の直鎖状のアルキレン基をいい、環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基とは、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基等脂環式アミノ基をいう。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下のようにして製造することができる。
例えば、一般式
0003892045.tif 000007
（式中のＲは低級アルキル基であり、Ａおよび（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン化合物を、一般式
0003892045.tif 000008
（式中のＲ0は水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ｎは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化した後、常法に従い還元し、所望により水酸基の保護基を除去し、一般式
0003892045.tif 000009
（式中のＲ1は水素原子または水酸基の保護基であり、Ａ、Ｒ、ｎおよび（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、一般式
Ｂ−Ｈ                （Ｖ）
（式中のＢは前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン化合物を用いて、常法に従いアミド化し、必要に応じ水酸基の保護基を除去することにより製造することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式
0003892045.tif 000010
（式中のＡ、Ｂおよび（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン化合物を、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化した後、常法に従い還元し、さらに水酸基の保護基を除去することにより製造することができる。
また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式
0003892045.tif 000011
（式中のＲ0およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表されるマンデル酸誘導体と、式
0003892045.tif 000012
（式中の（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン化合物を縮合剤の存在下に反応させ、一般式
0003892045.tif 000013
（式中のＲ0、ｎおよび（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、ボランジメチルスルフィド錯体等の試薬を用いて還元し、一般式
0003892045.tif 000014
（式中のＲ0、ｎおよび（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を製造し、所望により、無水トリフルオロ酢酸等の試薬を用いてアルコール性水酸基およびアミノ基を保護した後、一般式
Ｘ−Ａ−ＣＯＢ            （ＸＩ）
（式中のＡ、ＢおよびＸは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルキル化剤を用いてＯ−アルキル化を行い、さらに保護基を除去することにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩ）で表されるアミン化合物は、文献記載の方法またはそれと類似の方法により製造することができる（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９号，２５９〜２６７ページ（１９９４年）；日本特許公開平３−１４５４８号公報）。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアルキル化剤のうち、ｎが１である化合物は、例えば、式
0003892045.tif 000015
で表されるケトン化合物を塩酸存在下ホルマリンと反応させ、式
0003892045.tif 000016
で表される化合物を製し、得られた化合物を無水酢酸および酢酸ナトリウムを用いてアセチル化およびアセトキシ化し、式
0003892045.tif 000017
（式中のＡｃはアセチル基である）で表される化合物を得た後、ハロゲン化剤を用いて常法によりハロゲン化して得られる、一般式
0003892045.tif 000018
（式中のＡｃおよびＸは前記と同じ意味をもつ）で表されるハロゲン化合物（相当する臭化物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３号，６７４〜６８０ページ（１９７０年）に記載されている）を、所望により、更に常法に従い、脱アセチル化した後、アセトンジメチルアセタール等の試薬を用いて水酸基への保護基の導入を行うことにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアルキル化剤のうち、ｎが２である化合物は、一般式
0003892045.tif 000019
（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるフェニル酢酸エステル誘導体を常法に従いベンジルブロミド等の試薬を用いて水酸基を保護し、さらに、カルボニル基をエチレングリコールを用いて保護した後、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて常法に従い還元し、一般式
0003892045.tif 000020
（式中のＲ0は前記と同じ意味をもつ）で表されるアルコール化合物とし、ベンジルブロミド等の試薬を用いて水酸基を保護した後、カルボニル基の保護基を除去することにより、一般式
0003892045.tif 000021
（式中のＲ0は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を製造した後、さらに、ハロゲン化剤を用いて常法に従いハロゲン化することにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＶＩ）で表されるアミン化合物は、一般式
0003892045.tif 000022
（式中のＲ2はアミノ基の保護基であり、（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるフェノール化合物と、前記一般式（ＸＩ）で表されるアルキル化剤を用いてＯ−アルキル化した後、アミノ基の保護基を除去するか、または、前記一般式（ＩＩ）で表されるアミン化合物のアミノ基を適当な試薬を用いて保護した後、所望により、遊離カルボン酸またはその反応性官能的誘導体に誘導し、前記一般式（Ｖ）で表されるアミン化合物を用いて、縮合剤の存在下または非存在下に反応させてアミド化し、さらに、アミノ基の保護基を除去することにより製造することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において単一異性体は、例えば、前述した方法により得られたジアステレオマー混合物を常法に従い分別再結晶するか、または、一般式
0003892045.tif 000023
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子であり、Ｒ0およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表される光学活性なマンデル酸誘導体または一般式
0003892045.tif 000024
（式中のＲ0、ｎおよび（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される光学活性なマンデル酸誘導体と、前記式（ＶＩＩＩ）で表されるアミン化合物を縮合剤の存在下に反応させ、一般式
0003892045.tif 000025
（式中のＲ0、ｎ、（Ｒ）が付された炭素原子および（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される単一異性体または一般式
0003892045.tif 000026
（式中のＲ0、ｎおよび（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される単一異性体を得た後、ボランジメチルスルフィド錯体等の試薬を用いて還元し、一般式
0003892045.tif 000027
（式中のＲ0、ｎ、（Ｒ）が付された炭素原子および（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される単一異性体または一般式
0003892045.tif 000028
（式中のＲ0、ｎおよび（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される単一異性体を製造し、所望により、無水トリフルオロ酢酸等の試薬を用いてアルコール性水酸基およびアミノ基を保護した後、前記一般式（ＸＩ）で表されるアルキル化剤を用いてＯ−アルキル化を行い、さらに保護基を除去することにより製造することができる。
また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において単一異性体は、前記製造方法において製造中間体として製造されたジアステレオマー混合物を、カラムクロマトグラフィーまたは分別再結晶を行い相当する単一異性体に分離した後、当該単一異性体を用いて同様に反応させることによっても製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＸＶＩ）で表されるフェニル酢酸エステルは、文献記載の方法またはそれと類似の方法により製造することができる（例えば、日本特許公表昭６１−５００９１５号公報、日本特許公開昭５７−１３５０４９号公報）。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＶＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）で表される光学活性なマンデル酸誘導体およびそれらの混合物は、市販されている相当するジヒドロキシ化合物から誘導するか、文献記載の方法またはそれと類似の方法に従い製造することにより得られる、一般式
0003892045.tif 000029
（式中のＲ0およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表される臭素化合物をシュウ酸ジエチルと反応させ、得られたフェニルグリオキシル酸誘導体を水素化ホウ素ナトリウム等の試薬を用いて還元後、エステル化合物を加水分解して、前記一般式（ＶＩＩ）で表されるマンデル酸誘導体を得た後、所望により光学活性な１−（１−ナフチル）エチルアミン等の分割試薬を用いて常法に従い光学分割することにより製造することができる。また、一般式
0003892045.tif 000030
（式中のＲ0およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズアルデヒド誘導体を、常法に従いシアノ化および加水分解した後、所望により、上記と同様に光学分割することによっても製造することができる。
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、カラムクロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法等により容易に単離精製することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体は、常法によりその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。このようにして得られたこれらの塩もフリー体と同様の薬理活性を有するものである。
また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水酸基を有する不斉炭素においてＲ配置、Ｓ配置の２種類の異性体が存在し、本発明においてはいずれの異性体を使用してもよく、それらの異性体の混合物であっても構わないが、Ｒ配置の異性体の方が好ましい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、通常行われるラットの摘出妊娠子宮を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏのβ2−アドレナリン受容体刺激作用測定試験において、概ね５．０×１０-10〜５．０×１０-7モル濃度で子宮平滑筋の自動運動においてその収縮を５０％弛緩させる作用（ＥＣ50値）を示した。例えば、２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは５．３×１０-9モル濃度で、２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは２．６×１０-9モル濃度でそれぞれＥＣ50値を示した。このように、本発明の化合物は非常に強いβ2−アドレナリン受容体刺激作用を有するものであり、β2−アドレナリン受容体刺激薬として非常に有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、通常行われるラットの摘出心房を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏのβ1−アドレナリン受容体刺激作用測定試験において、概ね５．０×１０-7以上のモル濃度で心房平滑筋の自動運動においてその心拍数を毎分２０回増加させる作用（ＥＣ20値）を示した。例えば、２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは２．５×１０-6モル濃度で、２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは９．４×１０-7モル濃度でそれぞれＥＣ20値を示した。このように、本発明の化合物は上記β2−アドレナリン受容体刺激作用に比して非常に弱いβ1−アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物である。
このように、本発明の化合物は非常に強いβ2−アドレナリン受容体刺激作用を有し、かつβ1−アドレナリン受容体刺激作用に比し非常に選択性の高いβ2−アドレナリン受容体刺激作用を有するものであり、β1−アドレナリン受容体刺激作用が示す頻脈等の心臓に対する副作用が抑制され、心臓への負担が軽減された非常に有用性の高い選択的β2−アドレナリン受容体刺激薬である。
本発明は選択的なβ2−アドレナリン受容体刺激薬であり、切迫流・早産防止剤、気管支拡張剤（気道閉塞性障害、気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防および治療剤）、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤等として非常に有用な化合物である。
また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は非常に安定な化合物であり、保存性に優れている。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法により、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いることにより調製することができる。
その投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１０００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０１〜１００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて投与される。
実施例
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。なお、参考例および実施例記載の化合物の融点は全て未補正である。
参考例１
（Ｓ）−４−（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸アミド
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシテトラリン400mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８mlに溶かし、炭酸セシウム3.16gおよび４−ブロモ酪酸エチル650μlを加え、室温下に1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、融点96〜98℃の（Ｓ）−４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕酪酸エチル488mgを得た。
ＩＲ（KBr）：3360, 1723, 1680cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.26（3H, t, J=7.1Hz）, 1.45（9H, s）, 1.65-1.80（1H, m）, 2.00-2.15（3H, m）, 2.50（2H, t, J=7.3Hz）, 2.59（1H, dd, J=16.5, 7.9Hz）, 2.75-2.85（2H, m）, 3.07（1H, dd, J=16.5, 4.6Hz）, 3.90-4.05（3H, m）, 4.14（2H, q, J=7.1Hz）, 4.50-4.65（1H, m）, 6.58（1H, d, J=2.6Hz）, 6.68（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.99（1H, d, J=8.4Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−50.7°（c=1.03, MeOH）
（Ｓ）−４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕酪酸エチル988mgをエタノール15mlとメタノール15mlの混液に溶かし、２規定水酸化ナトリウム水溶液3.0mlを加え、室温下に２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に10％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、融点150〜153℃の（Ｓ）−４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕酪酸914mgを得た。
ＩＲ（KBr）：3252, 3365, 1691cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.45（9H, s）, 1.65-1.80（1H, m）, 2.00-2.20（3H, m）, 2.55-2.70（3H, m）, 2.75-2.85（2H, m）, 3.00-3.15（1H, m）, 3.90-4.10（3H, m）, 4.55-4.70（1H, m）, 6.58（1H, d, J=2.6Hz）, 6.68（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.99（1H, d, J=8.4Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−53.5°（c=0.52, MeOH）
（Ｓ）−４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕酪酸399mgをテトラヒドロフラン５mlに溶かし、氷冷撹拌下にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール204mgを加え２時間反応させた。反応液に氷冷撹拌下ジメチルアミン1.40gのテトラヒドロフラン２ml溶液を加え、45分間反応させた後、更に室温下に45分間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、10％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、融点97〜101℃の（Ｓ）−４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸アミド396mgを得た。
ＩＲ（KBr）：3325, 1709, 1624cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.45（9H, s）, 1.65-1.80（1H, m）, 2.00-2.15（3H, m）, 2.51（2H, t, J=7.2Hz）, 2.59（1H, dd, J=16.5, 8.1Hz）, 2.75-2.85（2H, m）, 2.95（3H, s）, 3.00-3.10（4H, m）, 3.90-4.00（3H, m）, 4.58（1H, br s）, 6.59（1H, d, J=2.6Hz）, 6.69（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.98（1H, d, J=8.4Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−50.0°（c=0.50, MeOH）
（Ｓ）−４−〔２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸アミド396mgを塩化メチレン５mlに溶かし、氷冷撹拌下にトリフルオロ酢酸５mlの塩化メチレン５ml溶液を加え、15分間撹拌後、更に室温下に15分間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に塩化メチレン、水および炭酸水素ナトリウムを加え、室温下に30分間撹拌した後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の（Ｓ）−４−（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸アミド263mgを得た。
ＩＲ（neat）：3404, 1618cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.75-1.90（1H, m）, 2.00-2.25（3H, m）, 2.45-2.55（2H, m）, 2.65-2.90（3H, m）, 2.94（3H, s）, 3.00（3H, s）, 3.05-3.20（1H, m）, 3.30-3.50（1H, m）, 3.96（2H, t, J=5.9Hz）, 5.89（2H, br s）, 6.60（1H, d, J=2.3Hz）, 6.68（1H, dd, J=8.4, 2.3Hz）, 6.96（1H, d, J=8.4Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−46.2°（c=0.45, MeOH）
参考例２
（Ｓ）−２−（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド酢酸塩
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシテトラリン13.4gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド120mlに溶かし、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド8.27gおよび炭酸セシウム22.0gを加え、室温下に６時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、融点117〜118℃の（Ｓ）−２−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド14.0gを得た。
ＩＲ（KBr）：3465, 3284, 1704, 1667cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.70-1.85（1H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.63（1H, dd, J=16.5, 7.4Hz）, 2.75-2.85（2H, m）, 2.97（3H, s）, 3.05-3.15（4H, m）, 4.00-4.10（1H, m）, 4.64（2H, s）, 4.75-4.85（1H, m）, 5.10（2H, s）, 6.63（1H, d, J=2.7Hz）, 6.75（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.99（1H, d, J=8.4Hz）, 7.25-7.40（5H, m）
比旋光度：〔α〕D25＝−41.0°（c=1.02, MeOH）
（Ｓ）−２−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
100mgおよび10％パラジウム炭素20mgを酢酸５mlに懸濁し、室温、水素雰囲気下に３時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をエタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、融点135〜142℃の（Ｓ）−２−（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド酢酸塩72mgを得た。
ＩＲ（KBr）：3431, 2636, 2158, 1656cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.40-1.60（1H, m）, 1.81（3H, s）, 1.85-2.00（1H, m）, 2.40-2.55（1H, m）, 2.60-3.15（10H, m）, 4.71（2H, s）, 5.60-6.55（3H, m）, 6.61（1H, d, J=2.7Hz）, 6.65（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.95（1H, d, J=8.4Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−46.8°（c=0.99, AcOH）
参考例３
２−ブロモ−１−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−１−エタノン
酢酸２−アセトキシメチル−４−ブロモアセチルフェニル18.6gをメタノール90mlに溶かし、氷冷撹拌下に47％臭化水素酸100mlを加えた後、室温下に16時間反応させた。反応液に氷冷撹拌下、水を加え、析出物をろ取後、水およびヘキサンで洗浄し、融点117〜119℃の２−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３’−ヒドロキシメチルアセトフェノン9.54gを得た。
ＩＲ（KBr）：3440, 1677cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：4.50（2H, s）, 4.75（2H, s）, 5.10（1H, br s）, 6.87（1H, d, J=8.5Hz）, 7.79（1H, dd, J=8.5, 2.4Hz）, 7.99（1H, d, J=2.4Hz）, 10.52（1H, s）
２−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３’−ヒドロキシメチルアセトフェノン17.7g、p-トルエンスルホン酸一水和物124mgおよびアセトンジメチルアセタール256mlをアセトン256mlに溶かし、30分間加熱還流した。冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、融点52〜54℃の２−ブロモ−１−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−１−エタノン11.9gを得た。
ＩＲ（KBr）：1693cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.57（6H, s）, 4.37（2H, s）, 4.89（2H, s）, 6.88（1H, d, J=8.6Hz）, 7.69（1H, d, J=2.2Hz）, 7.82（1H, dd, J=8.6, 2.2Hz）
参考例４
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
６−ブロモ−２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン30.0gをテトラヒドロフラン610mlに溶かし、−80℃撹拌下に1.56モル濃度ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液136mlを加えた後、15分間反応させた。反応液をシュウ酸ジエチル21.6gのテトラヒドロフラン200ml溶液に−80℃撹拌下に加え、１時間反応させた後、エタノール100mlおよび水素化ホウ素ナトリウム1.40gのエタノール100ml溶液を順次加えた。反応液を−30℃で30分間撹拌後、酢酸8.26mlを加え、5分間撹拌後、炭酸水素カリウム14.8gの水50ml溶液を加え、反応液を減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、油状の２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル25.1gを得た。
ＩＲ（neat）：3467, 1736cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.24（3H, t, J=7.1Hz）, 1.54（6H, s）, 3.39（1H, d, J=5.6Hz）, 4.10-4.35（2H, m）, 4.84（2H, s）, 5.06（1H, d, J=5.6Hz）, 6.80（1H, d, J=8.4Hz）, 7.03（1H, d, J=1.9Hz）, 7.19（1H, dd, J=8.4, 1.9Hz）
２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル78.3gをエタノール145mlに溶かし、氷冷撹拌下に２規定水酸化ナトリウム水溶液176mlを加えた後、室温下に1.5時間反応させた。反応液に２規定硫酸水溶液174mlを氷冷撹拌下に加えた後、水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をエタノール210mlに溶かし、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン50.3gを加えて室温で放置し、析出結晶48.3gを得た。得られた結晶をエタノール88mlより再結晶し、融点164〜165℃の（−）−（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸と（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンとエタノールの１：１：１の塩43.6gを得た。
ＩＲ（KBr）：3327, 1567cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.15-1.30（9H, m）, 1.38（3H, s）, 3.70（2H, q, J=7.0Hz）, 4.15（1H, s）, 4.38（1H, d, J=15.2Hz）, 4.49（1H, d, J=15.2Hz）, 4.71（1H, q, J=6.7Hz）, 6.46（1H, d, J=8.4Hz）, 6.53（1H, d, J=1.8Hz）, 6.61（1H, dd, J=8.4, 1.8Hz）, 7.30-7.45（2H, m）, 7.50-7.65（2H, m）, 7.75（1H, d, J=8.4Hz）, 7.84（1H, d, J=7.9Hz）, 7.91（1H, d, J=8.1Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−33.7°（c=0.52, MeOH）
（−）−（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸と（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンとエタノールの１：１：１の塩43.6gを水200mlと酢酸エチル300mlの二層混液に懸濁し、氷冷撹拌下に２規定硫酸水溶液47.9mlを加え30分間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液の有機層を分取し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、融点115〜118℃（分解）の（−）−（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸22.8gを得た。
ＩＲ（KBr）：3397, 2638, 1701cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.45（6H, s）, 4.81（2H, s）, 4.92（1H, s）, 5.80（1H, br）, 6.75（1H, d, J=8.4Hz）, 7.09（1H, d, J=1.8Hz）, 7.18（1H, dd, J=8.4, 1.8Hz）, 12.50（1H, br）
比旋光度：〔α〕D25＝−113.3°（c=1.54, MeCN）
（−）−（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸130mg、（Ｓ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン臭化水素酸塩148mgおよびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート243mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.4mlに溶かし、室温撹拌下にトリエチルアミン0.15mlを加えた後、15時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／アセトン＝４／１）で精製後、酢酸エチルより再結晶し、融点169〜170℃の（−）−（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド186mgを得た。
ＩＲ（KBr）：3373, 3263, 1642cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.49（3H, s）, 1.51（3H, s）, 1.60-1.80（1H, m）, 1.90-2.00（1H, m）, 2.50（1H, dd, J=16.3, 8.3Hz）, 2.60-2.80（2H, m）, 2.92（1H, dd, J=16.3, 5.0Hz）, 3.60（1H, br）, 4.15-4.25（1H, m）, 4.73（2H, s）, 4.93（1H, s）, 6.20（1H, br）, 6.36（1H, d, J=2.5Hz）, 6.50（1H, d, J=8.0Hz）, 6.59（1H, dd, J=8.3, 2.5Hz）, 6.77（1H, d, J=8.4Hz）, 6.88（1H, d, J=8.3Hz）, 6.93（1H, d, J=2.0Hz）, 7.12（1H, dd, J=8.4, 2.0Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−101.2°（c=0.52, MeOH）
（−）−（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド686mgをテトラヒドロフラン50mlに溶かし、２モル濃度ボランジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液3.58mlを加え、３時間加熱還流した後、トリエタノールアミン1.34gのテトラヒドロフラン5.0ml溶液を加え、更に15時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルより再結晶し、融点156〜158℃の（−）−（１Ｒ）−１−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−〔（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ〕エタノール560mgを得た。
ＩＲ（KBr）：3400cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.70（7H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.55（1H, dd, J=17.5, 10.4Hz）, 2.65-2.85（3H, m）, 2.90-3.10（3H, m）, 4.61（1H, dd, J=9.1, 3.5Hz）, 4.84（2H, s）, 6.53（1H, d, J=2.3Hz）, 6.60（1H, dd, J=8.2, 2.3Hz）, 6.80（1H, d, J=8.4Hz）, 6.94（1H, d, J=8.2Hz）, 7.02（1H, s）, 7.14（1H, d, J=8.4Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−59.0°（c=1.02, MeOH）
（−）−（１Ｒ）−１−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−〔（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ〕エタノール5.15gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン11.3mlを塩化メチレン125mlに加えた懸濁液に−15℃撹拌下に無水トリフルオロ酢酸5.51mlの塩化メチレン16ml溶液を加えた後、30分間反応させた。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド63mlに溶かし、粉末モレキュラーシーブス４Ａ5.0g、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド3.24gおよび炭酸セシウム19.0gを加え、室温下に２時間撹拌後、更にジエチルアミン2.02mlを加え、室温下に20分間反応させた。反応液に氷冷下、水90ml、メタノール180mlを加えた後、室温で1.5時間撹拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、油状の（−）−（２Ｒ）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド3.22gを得た。
ＩＲ（neat）：3401, 1656cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.70（7H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.56（1H, dd, J=15.2, 8.0Hz）, 2.65-3.10（12H, m）, 4.59（1H, dd, J=9.1, 3.5Hz）, 4.64（2H, s）, 4.84（2H, s）, 6.65（1H, d, J=2.6Hz）, 6.73（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.79（1H, d, J=8.4Hz）, 6.99（1H, d, J=8.4Hz）, 7.02（1H, d, J=2.0Hz）, 7.14（1H, dd, J=8.4, 2.0Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−46.0°（c=1.23, MeOH）
参考例５
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに１−ブロモアセチルピロリジンを用い、参考例４と同様に反応および処理を行い、アモルファスの（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジンを得た。
ＩＲ（film）：3401, 1649cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.45-1.70（7H, m）, 1.80-2.10（5H, m）, 2.56（1H, dd, J=15.4, 8.3Hz）, 2.70-3.05（6H, m）, 3.45-3.60（4H, m）, 4.55-4.65（3H, m）, 4.85（2H, s）, 6.65（1H, d, J=2.7Hz）, 6.73（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.79（1H, d, J=8.4Hz）, 6.99（1H, d, J=8.4Hz）, 7.02（1H, d, J=1.9Hz）, 7.14（1H, dd, J=8.4, 1.9Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−47.0°（c=1.13, MeOH）
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジン
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに１−ブロモアセチルピペリジンを用い、参考例４と同様に反応および処理を行い、アモルファスの（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジンを得た。
ＩＲ（film）：3402, 1649cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.40-1.70（13H, m）, 1.95-2.10（1H, m）, 2.50-3.10（7H, m）, 3.40-3.60（4H, m）, 4.55-4.65（3H, m）, 4.85（2H, s）, 6.65（1H, d, J=2.7Hz）, 6.73（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.80（1H, d, J=8.4Hz）, 6.99（1H, d, J=8.4Hz）, 7.02（1H, d, J=1.8Hz）, 7.14（1H, dd, J=8.4, 1.8Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−45.6°（c=1.00, MeOH）
（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに４−ブロモアセチルモルホリンを用い、参考例４と同様に反応および処理を行い、アモルファスの（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリンを得た。
ＩＲ（KBr）：3438, 1652cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.45-1.70（7H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.50-3.10（7H, m）, 3.55-3.75（8H, m）, 4.59（1H, dd, J=9.1, 3.4Hz）, 4.65（2H, s）, 4.85（2H, s）, 6.65（1H, d, J=2.6Hz）, 6.72（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.80（1H, d, J=8.4Hz）, 7.00（1H, d, J=8.4Hz）, 7.03（1H, d, J=1.8Hz）, 7.14（1H, dd, J=8.4, 1.8Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−52.2°（c=0.54, MeOH）
参考例６
参考例４で示した反応中、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンの代わりに（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを用いて参考例４と同様にして（＋）−（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシ酢酸を得た後、下記の化合物を得た。
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
融点：130〜131℃（再結晶溶媒：酢酸エチル）
ＩＲ（KBr）：3432, 1652cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.45-1.65（7H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.58（1H, dd, J=16.0, 8.9Hz）, 2.65-3.10（12H, m）, 3.65（1H, br）, 4.60（1H, dd, J=9.2, 3.5Hz）, 4.64（2H, s）, 4.85（2H, s）, 6.65（1H, d, J=2.6Hz）, 6.73（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.80（1H, d, J=8.4Hz）, 6.99（1H, d, J=8.4Hz）, 7.02（1H, d, J=1.9Hz）, 7.14（1H, dd, J=8.4, 1.9Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−25.6°（c=1.20, MeOH）
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン
アモルファス
ＩＲ（KBr）：3415, 1649cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.70（7H, m）, 1.80-2.10（5H, m）, 2.55-3.10（7H, m）, 3.52（4H, t, J=6.6Hz）, 4.55-4.65（1H, m）, 4.58（2H, s）, 4.85（2H, s）, 6.65（1H, d, J=2.6Hz）, 6.74（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.80（1H, d, J=8.4Hz）, 6.95-7.05（2H, m）, 7.10-7.15（1H, m）
比旋光度：〔α〕D25＝−26.9°（c=1.00, MeOH）
参考例７
２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−（５−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル8.0gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド120mlに溶かし、ベンジルブロミド５mlおよび炭酸カリウム5.8gを加え、室温下に16時間撹拌した。反応液に氷約100gとヘキサン200mlを加え激しく撹拌させながら水200mlを加えた。析出した結晶をろ取後、塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、融点85〜87℃の２−（５−アセチル−２−ベンジルオキシフェニル）酢酸メチル10.1gを得た。
ＩＲ（KBr）：1747, 1682cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：2.55（3H, s）, 3.64（3H, s）, 3.71（2H, s）, 5.16（2H, s）, 6.96（1H, d, J=8.6Hz）, 7.30-7.40（5H, m）, 7.85（1H, d, J=2.3Hz）, 7.89（1H, dd, J=8.6, 2.3Hz）
２−（５−アセチル−２−ベンジルオキシフェニル）酢酸メチル9.0g、オルトギ酸メチル18ml及びエチレングリコール18mlを塩化メチレン300mlに溶かし、p-トルエンスルホン酸一水和物60mgを加えて12時間加熱還流した。冷後、反応液にトリエチルアミン0.14mlを加え、15分間撹拌した後、この反応液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で粗精製し、更にシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝３／２）で精製し、油状の２−〔２−ベンジルオキシ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル〕酢酸メチル9.2gを得た。
ＩＲ（neat）：1742cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.65（3H, s）, 3.63（3H, s）, 3.68（2H, s）, 3.80-3.85（2H, m）, 4.00-4.05（2H, m）, 5.07（2H, s）, 6.88（1H, d, J=8.4Hz）, 7.30-7.45（7H, m）
２−〔２−ベンジルオキシ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル〕酢酸メチル9.0gをジエチルエーテル130mlに溶かし、氷冷撹拌下に水素化リチウムアルミニウム1.0gを少量ずつ加えた後、１時間反応させた。反応液に氷冷撹拌下、水を少量ずつ加えた後、生じた沈殿をろ去した。ろ液を減圧下に濃縮し、油状の２−〔２−ベンジルオキシ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル〕エタノール9.0gを得た。
ＩＲ（neat）：3442cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.60-1.70（4H, m）, 2.96（2H, t, J=6.5Hz）, 3.75-3.90（4H, m）, 3.95-4.10（2H, m）, 5.08（2H, s）, 6.89（1H, dd, J=7.0, 2.0Hz）, 7.30-7.45（7H, m）
２−〔２−ベンジルオキシ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル〕エタノール9.0gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに溶かし、氷冷撹拌下に60％油中水素化ナトリウム1.26gを加え、室温下に１時間反応させた後、氷冷撹拌下にベンジルブロミド3.75mlを加え、室温下に16時間反応させた。反応液に氷100gと水100mlを加え、ジエチルエーテルで抽出し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を１，２−ジメトキシエタン50mlに溶かし、１規定塩酸10mlを加え、室温下に30分間撹拌した後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝２／１）で精製し、油状の４’−ベンジルオキシ−３’−（２−ベンジルオキシエチル）アセトフェノン8.5gを得た。
ＩＲ（neat）：1677cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：2.54（3H, s）, 3.05（2H, t, J=7.0Hz）, 3.73（2H, t, J=7.0Hz）, 4.52（2H, s）, 5.13（2H, s）, 6.92（1H, d, J=8.5Hz）, 7.20-7.40（10H, m）, 7.83（1H, dd, J=8.5, 2.3Hz）, 7.86（1H, d, J=2.3Hz）
４’−ベンジルオキシ−３’−（２−ベンジルオキシエチル）アセトフェノン8.0gと30％臭化水素酢酸溶液0.4mlをクロロホルム80mlに溶かし、臭素1.1mlのクロロホルム30ml溶液を室温撹拌下に２時間かけて滴下した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝２／１）で精製し、融点53〜56℃の４’−ベンジルオキシ−３’−（２−ベンジルオキシエチル）−２−ブロモアセトフェノン3.9gを得た。
ＩＲ（KBr）：1684cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：3.04（2H, t, J=6.9Hz）, 3.73（2H, t, J=6.9Hz）, 4.38（2H, s）, 4.51（2H, s）, 5.14（2H, s）, 6.95（1H, d, J=8.4Hz）, 7.20-7.45（10H, m）, 7.85-7.90（2H, m）
（Ｓ）−２−（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ）酢酸エチル塩酸塩600mgに水20mlおよび塩化メチレン20mlを加え、氷冷撹拌下に炭酸水素ナトリウム300mgを加え30分間撹拌した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.5mlに溶かし、−10℃撹拌下に４’−ベンジルオキシ−３’−（２−ベンジルオキシエチル）−２−ブロモアセトフェノン440mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml溶液を加えた後、０℃で20分間反応させた。再び、反応液を−10℃に冷却し撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム190mgを加えた後、エタノール４mlを加え、０℃で10分間反応させた。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン10mlに溶かし、トリエタノールアミン0.7mlを加えた後、16時間加熱還流した。冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／エタノール＝３０／１）で精製し、油状の２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕酢酸エチル540mgを得た。
ＩＲ（neat）：3297, 1759, 1736cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.30（3H, t, J=7.1Hz）, 1.50-1.65（1H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.50-2.85（4H, m）, 2.90-3.10（5H, m）, 3.72（2H, t, J=7.3Hz）, 4.27（2H, q, J=7.1Hz）, 4.51（2H, s）, 4.57（2H, s）, 4.62（1H, dd, J=9.0, 3.4Hz）, 5.06（2H, s）, 6.60（1H, s）, 6.69（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.88（1H, d, J=8.4Hz）, 6.99（1H, d, J=8.4Hz）, 7.15-7.45（12H, m）
２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕酢酸エチル256mgおよびジメチルアミン2.2mlをテトラヒドロフラン2.2mlに溶かし、封管中60℃で39時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール＝１／１）で精製し、アモルファスの２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド230mgを得た。
ＩＲ（neat）：3381, 1655, 1649cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.60-1.75（1H, m）, 2.05-3.15（18H, m）, 3.71（2H, t, J=7.2Hz）, 4.50（2H, s）, 4.63（2H, s）, 4.75（1H, d, J=7.4Hz）, 5.05（2H, s）, 6.63（1H, s）, 6.74（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.87（1H, d, J=8.4Hz）, 6.99（1H, d, J=8.4Hz）, 7.15-7.45（12H, m）
参考例８
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ベンジル＝２−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル＝エーテル159mgおよび酢酸ナトリウム123mgを酢酸２mlに懸濁し、室温撹拌下に臭素29μlを加えた後、１時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウム七水和物100mgの水20ml溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／塩化メチレン＝２／１）で精製し、油状のベンジル＝２−（２−ベンジルオキシエチル）−４−ブロモフェニル＝エーテル173mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：2.97（2H, t, J=7.0Hz）, 3.68（2H, t, J=7.0Hz）, 4.50（2H, s）, 5.02（2H, s）, 6.75（1H, d, J=8.7Hz）, 7.20-7.40（12H, m）
ベンジル＝２−（２−ベンジルオキシエチル）−４−ブロモフェニル＝エーテル24.0gをテトラヒドロフラン200mlに溶かし、1.57モル濃度ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液47.0mlを−95℃撹拌下に加えた後、15分間反応させた。反応液をシュウ酸ジエチル10.8gのテトラヒドロフラン300ml溶液に−95℃撹拌下に加え、１時間反応させた後、エタノール200mlおよび水素化ホウ素ナトリウム755mgを順次加えた。反応液を−35℃で45分間撹拌後、酢酸4.70mlを加え、15分間撹拌後、炭酸水素ナトリウム6.9gの水300ml溶液を加えて、反応液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、油状の２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ酢酸エチル19.9gを得た。
ＩＲ（neat）：3456, 1735cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.21（3H, t, J=7.1Hz）, 3.02（2H, t, J=7.3Hz）, 3.34（1H, d, J=5.9Hz）, 3.70（2H, t, J=7.3Hz）, 4.10-4.30（2H, m）, 4.51（2H, s）, 5.05（2H, s）, 5.08（1H, d, J=5.9Hz）, 6.87（1H, d, J=8.4Hz）, 7.20-7.40（12H, m）
２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ酢酸エチル39.7gをエタノール40mlに懸濁し、氷冷撹拌下に２規定水酸化ナトリウム水溶液57mlを加えた後、室温下に１時間反応させた。反応液に２規定硫酸水溶液57mlを氷冷撹拌下に加えた後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ酢酸35.1gを得た。
ＩＲ（neat）：3399, 1734, 1719cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：3.01（2H, t, J=7.1Hz）, 3.71（2H, t, J=7.1Hz）, 4.50（2H, s）, 5.06（2H, s）, 5.16（1H, s）, 6.89（1H, d, J=8.4Hz）, 7.20-7.40（12H, m）
２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ酢酸1.73g、（Ｓ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン臭化水素酸塩1.18gおよびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート1.95gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド11mlに溶かし、室温撹拌下にトリエチルアミン1.23mlを加えた後、３時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で粗精製し、２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（ジアステレオマー混合物）を得た。この混合物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル）で分離し、アモルファスの（−）−（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（低極性異性体）1.08g及びアモルファスの（−）−（２Ｓ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（高極性異性体）0.94gを得た。
低極性異性体
ＩＲ（film）：3382, 1650cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.60-1.75（1H, m）, 1.85-2.00（1H, m）, 2.51（1H, dd, J=16.3, 7.7Hz）, 2.55-2.80（2H, m）, 2.85-3.05（3H, m）, 3.49（1H, d, J=3.3Hz）, 3.66（2H, t, J=7.4Hz）, 4.15-4.25（1H, m）, 4.47（2H, s）, 4.89（1H, d, J=3.3Hz）, 5.00（2H, s）, 6.32（1H, br s）, 6.37（1H, d, J=2.5Hz）, 6.49（1H, d, J=8.0Hz）, 6.56（1H, dd, J=8.3, 2.5Hz）, 6.81（1H, d, J=8.4Hz）, 6.85（1H, d, J=8.3Hz）, 7.10（1H, d, J=2.2Hz）, 7.14（1H, dd, J=8.4, 2.2Hz）, 7.20-7.40（10H, m）
比旋光度：〔α〕D31＝−59.5°（c=1.08, MeOH）
高極性異性体
ＩＲ（film）：3387, 1655cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.60-1.75（1H, m）, 1.90-2.00（1H, m）, 2.49（1H, dd, J=16.3, 8.3Hz）, 2.65-2.80（2H, m）, 2.90-3.05（3H, m）, 3.57（1H, br s）, 3.69（2H, t, J=7.1Hz）, 4.15-4.25（1H, m）, 4.49（2H, s）, 4.91（1H, d, J=3.4Hz）, 5.02（2H, s）, 6.02（1H, br s）, 6.35-6.45（2H, m）, 6.59（1H, dd, J=8.3, 2.6Hz）, 6.84（1H, d, J=8.4Hz）, 6.88（1H, d, J=8.3Hz）, 7.10-7.40（12H, m）
比旋光度：〔α〕D31＝−4.8°（c=1.05, MeOH）
（−）−（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（低極性異性体）1.08gをテトラヒドロフラン20mlに溶かし、ボランジメチルスルフィド錯体438μlを加え、３時間加熱還流した後、トリエタノールアミン1.14gのテトラヒドロフラン１ml溶液を加え、更に６時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルより再結晶し、融点147〜150℃の（−）−（１Ｒ）−１−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）エタノール687gを得た。
ＩＲ（KBr）：3430, 3290, 3190cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.65（1H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.54（1H, dd, J=17.7, 10.6Hz）, 2.65-2.85（3H, m）, 2.90-3.10（5H, m）, 3.72（2H, t, J=7.2Hz）, 4.51（2H, s）, 4.62（1H, dd, J=9.0, 3.4Hz）, 5.05（2H, s）, 6.52（1H, d, J=2.6Hz）, 6.60（1H, dd, J=8.2, 2.6Hz）, 6.87（1H, d, J=8.3Hz）, 6.94（1H, d, J=8.2Hz）, 7.15-7.40（12H, m）
比旋光度：〔α〕D31＝−47.9°（c=1.10, テトラヒドロフラン）
（−）−（１Ｒ）−１−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）エタノール450mgを塩化メチレン４mlに溶かし、室温撹拌下５規定水酸化ナトリウム水溶液860μlおよび２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド143mgを順次加えた後、室温下に３時間反応させた。反応液に２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド143mgを追加し、更に室温下に１時間反応させた後、ジエチルアミン267μlを加え、30分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、油状の（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド410mgを得た。
ＩＲ（neat）：3410, 1656cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.65（1H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.56（1H, dd, J=15.7, 8.4Hz）, 2.65-3.10（14H, m）, 3.72（2H, t, J=7.5Hz）, 4.51（2H, s）, 4.60-4.70（3H, m）, 5.06（2H, s）, 6.58（1H, d, J=2.7Hz）, 6.74（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.88（1H, d, J=8.4Hz）, 6.99（1H, d, J=8.4Hz）, 7.15-7.45（12H, m）
比旋光度：〔α〕D25＝−41.1°（c=1.00, MeOH）
参考例９
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
参考例８で得た（−）−（２Ｓ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（高極性異性体）を用い、参考例８と同様に反応および処理を行い、油状の（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。
ＩＲ（neat）：3409, 1655cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.65（1H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.57（1H, dd, J=16.0, 8.8Hz）, 2.65-3.10（14H, m）, 3.71（2H, t, J=7.2Hz）, 4.50（2H, s）, 4.55-4.65（3H, m）, 5.05（2H, s）, 6.64（1H, d, J=2.7Hz）, 6.73（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.87（1H, d, J=8.4Hz）, 6.98（1H, d, J=8.4Hz）, 7.15-7.45（12H, m）
比旋光度：〔α〕D31＝−24.2°（c=1.08, MeOH）
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン
参考例８で得た（−）−（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル〕アセトアミド（低極性異性体）と１−ブロモアセチルピロリジンを用い、参考例８と同様に反応および処理を行い、油状の（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジンを得た。
ＩＲ（neat）：3401, 1652cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.40-1.75（1H, m）, 1.80-2.10（5H, m）, 2.50-2.60（1H, m）, 2.65-3.10（8H, m）, 3.45-3.55（4H, m）, 3.72（2H, t, J=7.3Hz）, 4.51（2H, s）, 4.55-4.65（3H, m）, 5.06（2H, s）, 6.65（1H, d, J=2.7Hz）, 6.74（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.88（1H, d, J=8.4Hz）, 6.99（1H, d, J=8.4Hz）, 7.15-7.45（12H, m）
比旋光度：〔α〕D25＝−41.4°（c=0.59, MeOH）
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジン
参考例８で得た（−）−（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）アセトアミド（低極性異性体）と１−ブロモアセチルピペリジンを用い、参考例８と同様に反応および処理を行い、油状の（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジンを得た。
ＩＲ（neat）：3395, 1649cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.30-1.70（9H, m）, 1.95-2.05（1H, m）, 2.50-3.10（9H, m）, 3.45-3.60（4H, m）, 3.72（2H, t, J=7.2Hz）, 4.51（2H, s）, 4.55-4.65（3H, m）, 5.06（2H, s）, 6.65（1H, d, J=2.7Hz）, 6.73（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.88（1H, d, J=8.4Hz）, 6.95-7.05（1H, m）, 7.15-7.45（12H, m）
比旋光度：〔α〕D30＝−78.1°（c=0.52, CHCl3）
（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン
参考例８で得た（−）−（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル）アセトアミド（低極性異性体）と４−ブロモアセチルモルホリンを用い、参考例８と同様に反応および処理を行い、油状の（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリンを得た。
ＩＲ（neat）：3403, 1655, 1649cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.40-1.80（4H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.50-3.10（9H, m）, 3.40-3.75（9H, m）, 4.51（2H, s）, 4.55-4.65（3H, m）, 5.06（2H, s）, 6.64（1H, d, J=2.7Hz）, 6.72（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.88（1H, d, J=8.4Hz）, 6.95-7.05（1H, m）, 7.15-7.45（12H, m）
比旋光度：〔α〕D30＝−46.9°（c=0.52, CHCl3）
参考例１０
２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕酢酸エチル
（Ｓ）−２−（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ）酢酸エチル塩酸塩42.5gに水500ml及び塩化メチレン1000mlを加え、氷冷撹拌下に炭酸水素ナトリウム19.0gを加え１時間撹拌した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド370mlに溶かし、−10℃撹拌下に２−ブロモ−１−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−１−エタノン21.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド220ml溶液を加えた後、０℃で１時間反応させた。反応液を−10℃に冷却し、撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム14.0gを加え、更に、エタノール180mlを加えた後、０℃で１時間反応させた。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン350mlに溶かし、トリエタノールアミン22gを加えた後、12時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール＝７／１）で精製し、アモルファスの２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−〔２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕酢酸エチル12.7gを得た。
ＩＲ（KBr）：3304, 1758, 1737cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.30（3H, t, J=7.1Hz）, 1.45-1.70（7H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.50-3.10（7H, m）, 4.27（2H, q, J=7.1Hz）, 4.55-4.65（3H, m）, 4.84（2H, s）, 6.61（1H, s）, 6.69（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.79（1H, d, J=8.4Hz）, 6.99（1H, d, J=8.4Hz）, 7.02（1H, s）, 7.13（1H, d, J=8.4Hz）
２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−〔２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕酢酸エチル11.5gを1,2-ジメトキシエタン75mlに懸濁し、20℃以下に保ちながら１規定塩酸252mlを滴下後、室温で30分間反応させた。反応液に０℃撹拌下炭酸水素ナトリウム23.3gを加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール＝５／１）で精製し、アモルファスの２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕酢酸エチル7.2gを得た。
ＩＲ（KBr）：3191, 1763, 1752, 1738cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.15-1.25（3H, m）, 1.35-1.55（1H, m）, 1.70（1H, br s）, 1.85-2.00（1H, m）, 2.35-2.50（1H, m）, 2.55-3.00（6H, m）, 4.10-4.20（2H, m）, 4.40-4.55（3H, m）, 4.65-4.70（2H, m）, 4.94（1H, br s）, 5.08（1H, br s）, 6.55-6.70（2H, m）, 6.69（1H, d, J=8.2Hz）, 6.95（1H, d, J=8.2Hz）, 7.01（1H, d, J=8.2Hz）, 7.25-7.30（1H, m）, 9.17（1H, br s）
参考例１１
４−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−〔２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸アミド
（Ｓ）−４−（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸アミド263mgおよびトリエチルアミン360μlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶かし、２−ブロモ−１−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−１−エタノン245mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液を氷冷撹拌下に加え、25分間反応させた。更に反応液に氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム220mgおよびエタノール５mlを加え、1.5時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物にトリエタノールアミン260mgのテトラヒドロフラン７ml溶液を加え、12時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール＝６／１）で精製し、アモルファスの４−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−〔２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸アミド165mgを得た。
ＩＲ（KBr）：3445, 1631cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.53-1.70（7H, m）, 2.00-2.20（3H, m）, 2.45-3.10（15H, m）, 3.95-4.05（2H, m）, 4.60-4.65（1H, m）, 4.85（2H, s）, 6.60（1H, s）, 6.65-6.75（1H, m）, 6.80（1H, d, J=8.4Hz）, 6.98（1H, d, J=8.4Hz）, 7.03（1H, s）, 7.10-7.20（1H, m）
実施例１
２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１）
２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕酢酸エチル2.00gをジメチルアミン17.9gのテトラヒドロフラン10ml溶液に溶かし、封管中65℃で36時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、アモルファスの２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１）1.58gを得た。
ＩＲ（KBr）：3395, 1652cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.65（1H, m）, 1.95-2.10（1H, m）, 2.45-2.60（1H, m）, 2.65-2.85（3H, m）, 2.85-3.00（6H, m）, 3.05-3.10（3H, m）, 4.55-4.70（3H, m）, 4.75-4.85（2H, m）, 6.55-6.65（1H, m）, 6.65-6.75（1H, m）, 6.80-6.85（1H, m）, 6.90-7.05（2H, m）, 7.10-7.20（1H, m）
実施例２
実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセトアミド（化合物２）
アモルファス
ＩＲ（KBr）：3410, 1666cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.40-1.75（2H, m）, 1.85-2.00（1H, m）, 2.40-3.00（7H, m）, 4.30-4.35（2H, m）, 4.40-4.55（3H, m）, 4.93（1H, br s）, 5.08（1H, br s）, 6.60-6.75（3H, m）, 6.90-7.05（2H, m）, 7.25-7.30（1H, m）, 7.35（1H, br s）, 7.44（1H, br s）, 9.15（1H, br s）
４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン（化合物３）
アモルファス
ＩＲ（KBr）：3400, 1645cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.35-1.80（2H, m）, 1.85-2.00（1H, m）, 2.35-2.95（7H, m）, 3.35-3.65（8H, m）, 4.40-4.55（3H, m）, 4.70-4.75（2H, m）, 4.89（1H, br s）, 5.03（1H, br）, 6.55-6.75（3H, m）, 6.90-7.05（2H, m）, 7.25-7.30（1H, m）, 9.13（1H, br s）
１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジン（化合物４）
アモルファス
ＩＲ（KBr）：3381, 1635cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.35-1.80（7H, m）, 1.95-2.10（1H, m）, 2.40-3.10（7H, m）, 3.40-3.65（4H, m）, 4.55-4.65（3H, m）, 4.85（2H, s）, 6.60-6.75（2H, m）, 6.80-7.90（1H, m）, 6.97（1H, d, J=8.3Hz）, 7.06（1H, d, J=2.1Hz）, 7.17（1H, d, J=8.1Hz）
１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン（化合物５）
アモルファス
ＩＲ（KBr）：3474, 3304, 1645cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.65（1H, m）, 1.80-2.10（5H, m）, 2.40-2.55（1H, m）, 2.65-3.00（6H, m）, 3.52（4H, t, J=6.9Hz）, 4.50-4.65（3H, m）, 4.75-4.85（2H, m）, 6.55-6.75（2H, m）, 6.80-6.85（1H, m）, 6.95-7.05（2H, m）, 7.10-7.15（1H, m）
実施例３
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物６）
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド192mgを１，２−ジメトキシエタン3.8mlに溶かし、氷冷撹拌下に１規定塩酸4.2mlを加え、室温下に２時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、減圧下に濃縮乾固し、残留物にテトラヒドロフラン及びエタノールを加えて不溶物をろ去した。ろ液を減圧下に濃縮し、残留物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール＝５／１）で精製後、メタノールより再結晶し、融点175〜176℃の（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物６）142mgを得た。
ＩＲ（KBr）：3363, 1648cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.40-1.50（1H, m）, 1.65（1H, br s）, 1.85-1.95（1H, m）, 2.43（1H, dd, J=15.8, 8.4Hz）, 2.55-3.00（12H, m）, 4.40-4.55（3H, m）, 4.70（2H, s）, 4.95（1H, br）, 5.05-5.15（1H, m）, 6.55-6.70（3H, m）, 6.93（1H, d, J=8.3Hz）, 7.00（1H, dd, J=8.2, 2.0Hz）, 7.27（1H, d, J=2.0Hz）, 9.20（1H, br）
比旋光度：〔α〕D25＝−80.0°（c=1.03, AcOH）
実施例４
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン（化合物７）
参考例５で得た（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジンを用い、実施例３と同様にして融点192〜195℃（再結晶溶媒：メタノール）の（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン（化合物７）を得た。
ＩＲ（KBr）：3327, 1646cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.40-2.00（7H, m）, 2.43（1H, dd, J=16.1, 8.7Hz）, 2.55-3.00（6H, m）, 3.31（2H, t, J=6.8Hz）, 3.45（2H, t, J=6.8Hz）, 4.40-4.55（3H, m）, 4.62（2H, s）, 4.93（1H, br s）, 5.08（1H, d, J=3.7Hz）, 6.55-6.75（3H, m）, 6.93（1H, d, J=8.3Hz）, 7.00（1H, dd, J=8.2, 2.0Hz）, 7.27（1H, d, J=2.0Hz）, 9.17（1H, br s）
比旋光度：〔α〕D25＝−71.3°（c=1.12, AcOH）
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン（化合物８）
参考例６で得た（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジンを用い、実施例３と同様にしてアモルファスの（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン（化合物８）を得た。
ＩＲ（KBr）：3297, 1645cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6＋D2O）
δppm：1.40-1.50（1H, m）, 1.70-2.00（5H, m）, 2.41（1H, dd, J=15.6, 8.4Hz）, 2.55-2.95（6H, m）, 3.28（2H, t, J=6.8Hz）, 3.41（2H, t, J=6.8Hz）, 4.45（2H, s）, 4.51（1H, dd, J=8.4, 4.1Hz）, 4.59（2H, s）, 6.58（1H, d, J=2.6Hz）, 6.63（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.69（1H, d, J=8.2Hz）, 6.93（1H, d, J=8.4Hz）, 7.01（1H, dd, J=8.2, 2.0Hz）, 7.25（1H, d, J=2.0Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−45.8°（c=1.00, AcOH）
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物９）
参考例６で得た（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、実施例３と同様にしてアモルファスの（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物９）を得た。
ＩＲ（film）：3297, 1650cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.65（1H, m）, 1.95-2.05（1H, m）, 2.46（1H, dd, J=15.6, 8.7Hz）, 2.65-3.00（9H, m）, 3.07（3H, s）, 4.52（1H, dd, J=8.8, 3.6Hz）, 4.62（2H, s）, 4.71（2H, s）, 6.58（1H, d, J=2.6Hz）, 6.69（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.78（1H, d, J=8.3Hz）, 6.90-7.00（2H, m）, 7.07（1H, dd, J=8.3, 1.9Hz）
比旋光度：〔α〕D25＝−25.6°（c=1.06, MeOH）
４−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸アミド（化合物１０）
参考例１１で得た４−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸アミドを用い，実施例３と同様にしてアモルファスの４−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸アミド（化合物１０）を得た。
ＩＲ（KBr）：3438, 1623cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.40-1.55（1H, m）, 1.85-2.00（3H, m）, 2.40-3.00（16H, m）, 3.85-3.95（2H, m）, 4.45-4.55（3H, m）, 4.90-5.00（1H, m）, 5.05-5.20（1H, m）, 6.60-6.75（3H, m）, 6.93（1H, d, J=8.5Hz）, 7.01（1H, d, J=6.8Hz）, 7.25-7.30（1H, m）, 9.17（1H, br s）
（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン（化合物１１）
参考例５で得た（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリンを用い、実施例３と同様にしてアモルファスの（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン（化合物１１）を得た。
ＩＲ（KBr）：3400, 1647cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.35-1.75（2H, m）, 1.85-1.95（1H, m）, 2.30-3.00（7H, m）, 3.40-3.65（8H, m）, 4.40-4.55（3H, m）, 4.73（2H, s）, 4.90-5.00（1H,m）, 5.08（1H, d, J=3.9Hz）, 6.60-6.75（3H, m）, 6.94（1H, d, J=8.2Hz）, 7.00（1H, dd, J=8.2, 1.8Hz）, 7.27（1H, d, J=1.8Hz）, 9.18（1H, br s）
比旋光度：〔α〕D25＝−53.2°（c=0.53, MeOH）
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジン（化合物１２）
参考例５で得た（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチルベンゾ〔１，２−ｄ〕−１，３−ジオキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジンを用い、実施例３と同様にして融点167〜170℃（未再結晶）の（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジン（化合物１２）を得た。
ＩＲ（KBr）：3346, 1645cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.35-1.80（8H, m）, 1.85-1.95（1H, m）, 2.35-2.95（7H, m）, 3.30-3.45（4H, m）, 4.40-4.55（3H, m）, 4.68（2H, s）, 4.93（1H, br）, 5.07（1H, br s）, 6.62（1H, d, J=2.4Hz）, 6.64（1H, dd, J=8.2, 2.7Hz）, 6.69（1H, d, J=8.2Hz）, 6.94（1H, d, J=8.3Hz）, 7.00（1H, dd, J=8.2, 2.2Hz）, 7.27（1H, d, J=2.0Hz）, 9.17（1H, br）
比旋光度：〔α〕D25＝−60.3°（c=0.50, MeOH）
実施例５
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１３）
参考例８で得た（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド390mgおよび10％パラジウム炭素30mgを酢酸３mlに懸濁し、室温、水素雰囲気下に16時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮し、残留物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール＝５／１）で精製し、アモルファスの（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１３）235mgを得た。
ＩＲ（KBr）：3310, 1654cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.65（1H, m）, 1.95-2.10（1H, m）, 2.52（1H, dd, J=17.5, 9.8Hz）, 2.65-3.05（11H, m）, 3.09（3H, s）, 3.90-4.00（2H, m）, 4.61（1H, dd, J=8.8, 3.8Hz）, 4.64（2H, s）, 6.62（1H, d, J=2.7Hz）, 6.71（1H, dd, J=8.4, 2.7Hz）, 6.87（1H, d, J=8.2Hz）, 6.98（1H, d, J=8.4Hz）, 7.05-7.15（2H, m）
比旋光度：〔α〕D25＝−59.6°（c=1.10, MeOH）
実施例６
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１４）
参考例９で得た（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、実施例５と同様にしてアモルファスの（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１４）を得た。
ＩＲ（film）：3292, 1652cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.65（1H, m）, 1.95-2.05（1H, m）, 2.43（1H, dd, J=15.7, 9.1Hz）, 2.65-2.95（8H, m）, 2.96（3H, s）, 3.06（3H, s）, 3.79（2H, br s）, 4.57（1H, dd, J=8.8, 3.6Hz）, 4.61（2H, s）, 6.57（1H, d, J=2.6Hz）, 6.68（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.78（1H, d, J=8.0Hz）, 6.95-7.05（3H, m）
比旋光度：〔α〕D31＝−28.7°（c=1.12, MeOH）
２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１５）
参考例７で得た２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、実施例５と同様にしてアモルファスの２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１５）を得た。
ＩＲ（KBr）：3416, 1649cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.55-1.70（1H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.50-3.15（18H, m）, 3.50（1H, br s）, 3.96（2H, t, J=5.3Hz）, 4.55-4.70（3H, m）, 6.61（1H, s）, 6.71（1H, dd, J=8.4, 2.5Hz）, 6.87（1H, d, J=8.1Hz）, 6.98（1H, d, J=8.4Hz）, 7.05-7.15（2H, m）
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン（化合物１６）
参考例９で得た（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジンを用い、実施例５と同様にしてアモルファスの（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン（化合物１６）を得た。
ＩＲ（KBr）：3409, 1643cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.65（1H, m）, 1.80-2.05（5H, m）, 2.45-2.60（1H, m）, 2.65-3.05（8H, m）, 3.45-3.55（4H, m）, 3.90-4.00（2H, m）, 4.55-4.65（3H, m）, 6.62（1H, d, J=2.6Hz）, 6.71（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.87（1H, d, J=8.1Hz）, 6.98（1H, d, J=8.4Hz）, 7.05-7.15（2H, m）
比旋光度：〔α〕D25＝−54.7°（c=0.57, MeOH）
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジン（化合物１７）
参考例９で得た（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジンを用い、実施例５と同様にしてアモルファスの（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジン（化合物１７）を得た（このアモルファスは、溶媒としてテトラヒドロフランを用いて再結晶を行うことにより、融点１６２〜１６５℃の結晶物質となる）。
ＩＲ（KBr）：3388, 1640cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.30-1.90（9H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.45-2.60（1H, m）, 2.65-3.10（9H, m）, 3.40-3.65（4H, m）, 3.98（2H, dd, J=5.8, 4.8Hz）, 4.55-4.65（3H, m）, 6.63（1H, d, J=2.8Hz）, 6.71（1H, dd, J=8.5, 2.8Hz）, 6.89（1H, d, J=8.1Hz）, 6.95-7.15（3H, m）
比旋光度：〔α〕D30＝−39.2°（c=0.50, CHCl3）
（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン（化合物１８）
参考例９で得た（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−〔４−ベンジルオキシ−３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリンを用い、実施例５と同様にしてアモルファスの（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン（化合物１８）を得た（このアモルファスは、溶媒としてアセトンを用いて再結晶を行うことにより、融点１１９〜１２２℃の結晶物質となる）。
ＩＲ（KBr）：3353, 1651cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）
δppm：1.50-1.70（2H, m）, 2.00-2.10（1H, m）, 2.50-3.10（10H, m）, 3.50-3.75（8H, m）, 3.95-4.00（2H, m）, 4.55-4.70（3H, m）, 6.63（1H, d, J=2.8Hz）, 6.71（1H, dd, J=8.3, 2.8Hz）, 6.89（1H, d, J=8.2Hz）, 6.95-7.15（3H, m）
比旋光度：〔α〕D29＝−60.8°（c=0.50, CHCl3）
実施例７
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．５硫酸塩（化合物１９）
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物６）600mgをエタノール70mlに懸濁し、１規定硫酸水溶液1.45mlを加えた後、加熱して溶解させた。冷後、析出した結晶をろ取し、融点195〜199℃の（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．５硫酸塩（化合物１９）649mgを得た。
ＩＲ（KBr）：3420, 1640cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.55-1.70（1H, m）, 2.00-2.15（1H, m）, 2.55-3.25（13H, m）, 4.48（2H, s）, 4.65-4.80（3H, m）, 5.00（1H, br）, 6.63（1H, d, J=2.6Hz）, 6.67（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.73（1H, d, J=8.2Hz）, 6.96（1H, d, J=8.4Hz）, 7.06（1H, dd, J=8.2, 2.0Hz）, 7.33（1H, d, J=2.0Hz）, 9.30（1H, br）
比旋光度：〔α〕D28＝−69.8°（c=0.52, H2O）
実施例８
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物６）とＬ−酒石酸またはＤ−酒石酸を用い、実施例７と同様にして下記の塩を得た。
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．５Ｌ−酒石酸塩（化合物２０）
融点：109〜115℃（再結晶溶媒：エタノール）
ＩＲ（KBr）：3350, 1646, 1614cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.55-1.70（1H, m）, 2.00-2.15（1H, m）, 2.60-3.25（13H, m）, 3.85（1H, s）, 4.48（2H, s）, 4.65-4.80（3H, m）, 6.64（1H, d, J=2.6Hz）, 6.67（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.73（1H, d, J=8.2Hz）, 6.96（1H, d, J=8.4Hz）, 7.06（1H, dd, J=8.2, 2.0Hz）, 7.33（1H, d, J=2.0Hz）
比旋光度：〔α〕D28＝−56.4°（c=0.50, H2O）
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．５Ｄ−酒石酸塩（化合物２１）
融点：123〜124℃（再結晶溶媒：エタノール）
ＩＲ（KBr）：3400, 1645, 1613cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.55-1.70（1H, m）, 2.00-2.15（1H, m）, 2.60-3.25（13H, m）, 3.84（1H, s）, 4.48（2H, s）, 4.65-4.80（3H, m）, 6.64（1H, d, J=2.6Hz）, 6.67（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.73（1H, d, J=8.2Hz）, 6.96（1H, d, J=8.4Hz）, 7.06（1H, dd, J=8.2, 2.0Hz）, 7.33（1H, d, J=2.0Hz）
比旋光度：〔α〕D28＝−68.5°（c=0.52, H2O）
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン（化合物７）と硫酸、Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸を用い、実施例７と同様にして下記の塩を得た。
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン０．５硫酸塩（化合物２２）
融点：169〜172℃（再結晶溶媒：エタノール）
ＩＲ（KBr）：3400, 1640cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.55-1.95（5H, m）, 2.00-2.15（1H, m）, 2.55-3.50（11H, m）, 4.48（2H, s）, 4.63（2H, s）, 4.72（1H, dd, J=9.6, 3.1Hz）, 4.99（1H, br）, 6.64（1H, d, J=2.6Hz）, 6.68（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.73（1H, d, J=8.2Hz）, 6.96（1H, d, J=8.4Hz）, 7.06（1H, dd, J=8.2, 2.0Hz）, 7.33（1H, d, J=2.0Hz）, 9.31（1H, br）
比旋光度：〔α〕D28＝−67.7°（c=0.52, H2O）
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン０．５Ｌ−酒石酸塩（化合物２３）
融点：130〜134℃（再結晶溶媒：エタノール）
ＩＲ（KBr）：3400, 1635, 1614cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.55-1.95（5H, m）, 2.00-2.15（1H, m）, 2.55-3.25（7H, m）, 3.30（2H, t, J=6.9Hz）, 3.40-3.50（2H, m）, 3.86（1H, s）, 4.48（2H, s）, 4.63（2H, s）, 4.65-4.75（1H, m）, 6.64（1H, d, J=2.5Hz）, 6.68（1H, dd, J=8.4, 2.5Hz）, 6.73（1H, d, J=8.2Hz）, 6.97（1H, d, J=8.4Hz）, 7.06（1H, dd, J=8.2, 2.0Hz）, 7.33（1H, d, J=2.0Hz）
比旋光度：〔α〕D28＝−53.4°（c=0.55, H2O）
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン０．５Ｄ−酒石酸塩（化合物２４）
融点：130〜134℃（再結晶溶媒：エタノール）
ＩＲ（KBr）：3400, 1635, 1614cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.55-1.95（5H, m）, 2.00-2.20（1H, m）, 2.55-3.25（7H, m）, 3.30（2H, t, J=6.8Hz）, 3.44（2H, t, J=6.8Hz）, 3.85（1H, s）, 4.48（2H, s）, 4.63（2H, s）, 4.70（1H, dd, J=9.2, 2.8Hz）, 6.64（1H, d, J=2.6Hz）, 6.68（1H, dd, J=8.3, 2.6Hz）, 6.73（1H, d, J=8.2Hz）, 6.97（1H, d, J=8.3Hz）, 7.06（1H, dd, J=8.2, 2.0Hz）, 7.33（1H, d, J=2.0Hz）
比旋光度：〔α〕D28＝−66.2°（c=0.53, H2O）
実施例９
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１３）と硫酸を用い、実施例７と同様にして下記の塩を得た。
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．５硫酸塩（化合物２５）
融点：211〜215℃（分解）（再結晶溶媒：水）
ＩＲ（KBr）：3418, 1636cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.55-1.75（1H, m）, 2.05-2.15（1H, m）, 2.60-3.25（15H, m）, 3.56（2H, t, J=7.3Hz）, 4.60-4.80（3H, m）, 6.62（1H, d, J=2.6Hz）, 6.67（1H, dd, J=8.4, 2.6Hz）, 6.75（1H, d, J=8.2Hz）, 6.96（1H, d, J=8.4Hz）, 7.03（1H, dd, J=8.2, 2.1Hz）, 7.09（1H, d, J=2.1Hz）, 9.25（1H, br）
比旋光度：〔α〕D25＝−70.8°（c=1.0, H2O）
（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン（化合物１８）と硫酸を用い、実施例７と同様にして下記の塩を得た。
（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン０．５硫酸塩（化合物２６）
融点：129〜134℃（分解）（再結晶溶媒：イソプロパノール−エタノール）
ＩＲ（KBr）：3394, 1648cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）
δppm：1.50-1.75（1H, m）, 2.00-2.15（1H, m）, 2.40-3.90（19H, m）, 4.60-4.85（3H, m）, 6.60-6.80（3H, m）, 6.97（1H, d, J=7.9Hz）, 7.03（1H, dd, J=8.4, 2.0Hz）, 7.08（1H, d, J=1.5Hz）, 9.25（1H, br）
比旋光度：〔α〕D25＝−58.3°（c=0.60, MeOH）
試験例１
摘出妊娠子宮自動運動に対する薬物の作用
ＳＤ系妊娠ラット（妊娠21日目）の子宮を摘出し、胎盤付着部を避けて、縦走筋方向に約幅５mm、長さ15mmの標本を作製し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は37℃で95％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ液中に懸垂し、１ｇの負荷をかけた。子宮自動運動は、圧トランスデューサーを介して等尺性に導出し、レクチグラム上に記録した。薬効評価は、薬物の添加前５分間の子宮収縮高の和と薬物の添加後５分間の子宮収縮高の和とを比較し、５０％抑制する薬物濃度をＥＣ50値として評価した。
試験例２
摘出心房の心収縮力に対する薬物の作用
ＳＤ系雄性ラット（体重350〜400ｇ）の心房を摘出し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は37℃で95％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に懸垂し、１ｇの負荷をかけた。心収縮力は、圧トランスデューサーを介して等尺性に導出し、レクチグラム上に記録した。薬物を添加し、心拍数を毎分２０回増加させるときの薬物濃度をＥＣ20値として評価した。
試験例３
急性毒性試験
４週齢ＩＣＲ系雄性マウス５例を用いて、２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．５硫酸塩を体重１ｋｇ当たり２０ｍｇの用量で生理食塩水に溶解して静脈内に単回投与した。その結果、投与後２４時間において死亡例は観察されなかった。