(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003957424.tif 000076
｛式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ3基（式中、Ｒ3は水素原子、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表し、
Ｚは、隣接する炭素原子に結合する結合が単結合（−）である場合には窒素原子を表すか、隣接する炭素原子に結合する結合が単結合（−）または二重結合（‥）であるかによって、炭素原子またはＣＨ基を表し、
Ａは、単結合、１個以上の、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、または複素環基で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基、アリーレン基、シクロアルキレン基、複素環、またはＳＯ2部分がＺに結合される−ＳＯ2−Ｒ4−基（式中、Ｒ4は、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基、アリーレン基、アルキレン部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基、シクロアルキレン基または複素環を表す）を表し、
Ｗは、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシ部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、酸素原子に結合した複素環、各々が他と独立して、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびシクロアルキルから選ばれる、１または２個の同一または異なる基によって置換されていてもよいアミノ基、またはヒドロキシアミノ基を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、同一または異なり、各々が他と独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、カルボキシ基、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル基、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル基、各々が他と独立して、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールおよびアルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる、１または２個の、同一または異なる基によって置換されていてもよいアミノ基、アリールオキシ基、アルコキシ部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基、またはアルコキシ部分が直鎖または分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表すが、ただし、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、同時に水素原子を表し得ず、
Ｒ1は：
−各々が他と独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（式中、アルキル部分は直鎖または分岐状であり、ヒドロキシ基によって置換されてもよい）、アルコキシ部分が直鎖もしくは分岐状であるトリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１または２個の、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されていてもよいアミノ基〔これらのアルキル基の一つは、アミノ基、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（式中、各々のアルキル部分は直鎖もしくは分岐状である）によって置換されていてもよい〕、アルコキシ部分が直鎖もしくは分岐状であるアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（そのアミノ部分は、１または２個の、同一または異なる、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよい）、アルコキシおよびアルキル部分の各々が直鎖もしくは分岐状である（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、アルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールオキシ、アルコキシ部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールアミノ、アルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アリールスルファニル、アルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニル、ヘテロアリール、アルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ部分が直鎖もしくは分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、アルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヘテロアリールスルファニルおよびアルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニルから選ばれる、１〜５個の、同一または異なる置換基で置換されたアリール基、
−式：
【化３】
0003957424.tif 000077
（式中、ｒは１または２の整数である）のアリール基、
−１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン基、あるいは
−置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ2は、水素原子、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環または直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基に結合した複素環を表す｝の化合物、それらの幾何もしくは光学異性体あるいはそれらの薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項２】
Ｘは硫黄原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの幾何もしくは光学異性体あるいはそれらの薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項３】
Ｙは酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの幾何もしくは光学異性体あるいはそれらの薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項４】
Ｘは硫黄原子を表し、Ｙは酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜３の何れか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、それらの幾何もしくは光学異性体あるいはそれらの薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項５】
Ｒ1は、式（Ｉ）に対して定義された一つの基で置換されたフェニル基、置換されていてもよいピリジニル基または置換されていてもよいキノリル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの幾何もしくは光学異性体あるいはそれらの薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項６】
Ｒ2はアリール基または置換されていてもよい複素環を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの幾何もしくは光学異性体あるいはそれらの薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項７】
Ｒ2はピリジニル基を表すことを特徴とする、請求項１〜６の何れか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、それらの幾何もしくは光学異性体あるいはそれらの薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項８】
−Ｘは硫黄原子を表し、
−Ｙは酸素原子を表し、
−Ｒ1は、式（Ｉ）に対して定義された一つの基で置換されたフェニル基または置換されていてもよいピリジニル基を表し、
−Ａは、Ｚが炭素原子またはＣＨ基を表す場合に単結合を表す、
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの幾何もしくは光学異性体あるいはそれらの薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項９】
−Ｘは硫黄原子を表し、
−Ｙは酸素原子を表し、
−Ｒ1は、式（Ｉ）に対して定義された一つの基で置換されたフェニル基を表し、
−Ａは、直鎖もしくは分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基またはアルキル部分が直鎖もしくは分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表すか、あるいはＺが窒素原子を表す場合にアリーレン基を表す、
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの幾何もしくは光学異性体あるいはそれらの薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項１０】
（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項１１】
（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項１２】
（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項１３】
（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（３−ピリジニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項１４】
（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項１５】
（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔（６−メチル−３−ピリジニル）オキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項１６】
（Ｅ）−３−｛５−（ベンジルオキシ）−３−〔４−（ベンジルオキシ）フェノキシ〕−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項１７】
（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（６−キノリニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項１８】
（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔（６−メトキシ−３−ピリジニル）オキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項１９】
（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔４−（４−ピリジニル）フェノキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項２０】
（Ｅ）−３−〔５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（３−ピリジニル）オキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項２１】
活性成分として、少なくとも一つの、請求項１〜２０の何れか一つに記載の式（Ｉ）の化合物をそれ自体または一つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容される賦形剤または担体と組合せて含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインドール化合物、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物に関する。これらの新規な化合物は、ＰＡＩ−１の活性を阻害する性質に基づいて、繊維素溶解および血栓症の分野における治療に有用である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ＰＡＩ−１は、プラスミノゲン活性剤（組織プラスミノゲンアクチベーターおよびウロキナーゼ）の強力な阻害剤である。生体外および生体内において、ＰＡＩ−１は、繊維素原にトロンビンが作用して形成される繊維素クロットの崩壊阻害を起こす。多くの疫学研究は、ヒトにおいて、高レベルのＰＡＩ−１が血栓塞栓症の比較的頻繁な発生と関連があることを示している。さらに、血栓症および血栓崩壊の実験モデルにおいて、抗−ＰＡＬ−１モノクロナル抗体によるＰＡＬ−１活性の阻害は、血栓症または再閉塞の発生率を低下する。形成されたまたは形成される過程にある繊維素クロットにおいて、ＰＡＬ−１活性を阻害する性質を有する分子の治療価値は、XIIIａ因子と複合化する前の初期段階において繊維素クロットが崩壊され、高レベルのＰＡＬ−１を有する患者での血栓塞栓症発作の発生率低下を可能にすることである。このような化合物は、原因が血栓症である総ての病理（例えば、心筋梗塞、アンギナ、間欠跛行、脳血管発作、深部静脈血栓症または肺塞栓症）および血栓症の危険性が増加する病理〔例えば、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、肥満、遺伝性凝固異常（Ｖライデン因子、蛋白ＣおよびＳにおける欠損）または後天性凝固異常〕に治療的な価値がある。
【０００３】
本発明の化合物は、新規であることに加えて、文献に記載された化合物よりも強力なＰＡＬ−１阻害剤であることが証明され、血栓症、または原因が血栓症である病理の治療に有用な可能性が高い。
【０００４】
多くの抗血栓症薬剤は文献に記載されている。就中、ＷＯ第９７／４５４２４号、ＷＯ第９４／０８９６２号、ＥＰ第５４０，０５１号およびＧＢ第２，２２５，０１２号の特許明細書に記載されている化合物が該当する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
より特定には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化３０】
0003957424.tif 000002
【０００７】
｛式中、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ3基（式中、Ｒ3は、水素原子、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、アリール基、アルキル部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、あるいはアルキル部分が直鎖または分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ3基（式中、Ｒ3は上記と同義である）を表すか、またはＸがＮＲ′3基（式中、Ｒ′3は、アルキル部分が直鎖または分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表す場合には単結合を表し得、
Ｚは、隣接する炭素原子に結合する結合が単結合（−）である場合には窒素原子を表すか、あるいは隣接する炭素原子に結合する結合が単結合（−）または二重結合（‥）であるかによって、炭素原子またはＣＨ基を表し、
Ａは、単結合、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基（これは１個以上の、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、あるいは複素環基で置換されていてもよい）、アリーレン基、シクロアルキレン基、複素環、または（ＳＯ2部分がＺに結合される）−ＳＯ2−Ｒ4−基（式中、Ｒ4は直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基、アリーレン基、アルキレン部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基、シクロアルキレン基または複素環を表す）を表し、
Ｗは、ヒドロキシ基、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシ部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、酸素原子に結合した複素環、〔各々が他と独立して、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アルキル部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびシクロアルキルから選ばれる、１または２個の、同一または異なる基によって置換されていてもよい〕アミノ基、またはヒドロキシアミノ基を表し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、同一または異なってよく、各々が他と独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、カルボキシ基、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル基、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル基、〔各々が他と独立して、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、およびアルキル部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる、１または２個の、同一または異なる基によって置換されてもよい〕アミノ基、アリールオキシ基、アルコキシ部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基、あるいはアルコキシ部分が直鎖または分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、
あるいは、Ｒａ＋Ｒｂ、Ｒｂ＋ＲｃまたはＲｃ＋Ｒｄは、式：−Ｕ1−Ｖ−Ｕ2の基（この場合、残りの基：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄの各々は、上記の定義の一つを取る）
〔式中、
＊Ｕ1およびＵ2は、同一または異なってよく、酸素原子、硫黄原子、またはＮＨまたはＣＨ2基を表し、
＊Ｖは、直鎖状の（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン基（これは１個以上の、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリール基、あるいはアルキル部分が直鎖または分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換されていてもよい）を表す、あるいはＶは式：
【０００８】
【化３１】
0003957424.tif 000003
【０００９】
の基を表すが、ただし、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、同時に水素原子であり得ない〕を表し、
Ｒ1は：
−各々が他と独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、トリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（式中、アルキル部分は直鎖または分岐状であり、かつヒドロキシ基によって置換されてもよい）、アルコキシ部分が直鎖または分岐状であるトリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ〔これは１または２個の直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく、これらのアルキル基の一つは、アミノ基、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、あるいはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基（式中、各々のアルキル部分は直鎖または分岐状である）によって置換されていてもよい〕、アルコキシ部分が直鎖または分岐状であるアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（そのアミノ部分は、１または２個の、同一または異なる直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換されていてもよい）、アルコキシおよびアルキル部分の各々が、直鎖または分岐状である（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、アルキル部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールオキシ、アルコキシ部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールアミノ、アルキル部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アリールスルファニル、アルキル部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニル、ヘテロアリール、アルキル部分が直鎖または分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ部分が直鎖または分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、アルキル部分が直鎖または分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヘテロアリールスルファニルおよびアルキル部分が直鎖または分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニルから選ばれる、１〜５個の、同一または異なる置換基で置換されたアリール基、
−式：
【００１０】
【化３２】
0003957424.tif 000004
【００１１】
（式中、ｒは１または２の整数である）のアリール基、
−１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノン基、または
−置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ2は、水素原子、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環あるいは直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基に結合した複素環を表す｝の化合物、それらの異性体およびそれらの薬学的に許容される酸または塩基の付加塩に関する。
【００１２】
薬学的に許容される酸としては、これらに限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられる。
【００１３】
薬学的に許容される塩基としては、これらに限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどが挙げられる。
【００１４】
アリール基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはジヒドロナフチル基であると解され、これらの基の各々は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル、カルボキシ、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびアミノ基（このアミノは、１または２個の、同一または異なる直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよい）から選ばれる、１個以上の同一または異なる置換基によって置換されてもよい。
【００１５】
シクロアルキル基は、３ないし８個の炭素原子を含む単環性または二環性基であると解される。
【００１６】
複素環は、単環性または二環性で飽和または不飽和の、５ないし１２環員を有する芳香族または非芳香族基であって、酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含むものと解され、複素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシ部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ（アミノは１または２個の直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されてもよい）、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、ニトロおよびオキソ基から選ばれる、１個以上の、同一または異なる置換基によって置換されてもよいと解される。
【００１７】
より特に、ヘテロアリールは、不飽和で単環性または二環性の、置換されていてもよい複素環であると解され、その環の少なくとも一つは芳香族である。限定するものではないが、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロピリジン−２−オン、３Ｈ−イミダゾピリジン、１Ｈ−ピロロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロナフトピリジンまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジンのようなヘテロアリールが挙げられる。
【００１８】
この発明の好ましい化合物は、Ｘが硫黄原子またはＮＲ3基（式中、Ｒ3は式（Ｉ）のそれと同義である）を表す化合物である。
【００１９】
この発明の好ましい化合物は、Ｙが酸素原子を表す化合物である。
【００２０】
この発明の好ましいＲ1置換基は、式（Ｉ）に定義した一つの基によって置換されてもよいフェニル、置換されてもよいキノリルおよび置換されてもよいピリジニルから選ばれる基である。
【００２１】
この発明の好ましいＲ2置換基は、アリールおよび複素環から選ばれる基であり、これらの基の各々は置換されてもよい。好都合な実施態様に基づいて、好適なＲ2置換基はピリジニル基である。
【００２２】
この発明の好都合な実施態様に基づいて、好適な化合物は、Ｘが硫黄原子を表し、Ｙが酸素原子を表す化合物である。
【００２３】
この発明の他の特に好都合な実施態様に基づいて、好適な化合物は：
−Ｘは硫黄原子を表し、
−Ｙは酸素原子を表し、
−Ｒ1は、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいピリジニル基を表し、
−Ａは、Ｚが炭素原子またはＣＨ基を表す場合、単結合を表す化合物である。
【００２４】
第三の好都合な実施態様に基づいて、この発明の好適な化合物は：
−Ｘは硫黄原子を表し、
−Ｙは酸素原子を表し、
−Ｒ1は、式（Ｉ）に定義された一つの基によって置換されてもよいフェニル基を表し、
−Ａは、Ｚが窒素原子を表す場合、アルキレン基〔これは直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール基、アルキル部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよい〕またはアリーレン基を表す化合物である。
【００２５】
この発明に基づいた好適な化合物は：
−（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸、
−（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸、
−（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸、
−（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（３−ピリジニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸、
−（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸、
−（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔（６−メチル−３−ピリジニル）オキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸、
−（Ｅ）−３−｛５−（ベンジルオキシ）−３−〔４−（ベンジルオキシ）フェノキシ〕−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸、
−（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（６−キノリニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸、
−（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔（６−メトキシ−３−ピリジニル）オキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸、
−（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔４−（４−ピリジニル）フェノキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸、および
−（Ｅ）−３−〔５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（３−ピリジニル）オキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸である。
【００２６】
この発明の好適な化合物の異性体、および薬学的に許容される酸または塩基との付加塩は、この発明の欠くことのできない部分である。
【００２７】
【発明の実施の形態】
この発明はまた、原料として式（II）：
【００２８】
【化３３】
0003957424.tif 000005
【００２９】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＸは、式（Ｉ）のそれらと同義であり、Ｑはハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、そして、好適には、Ｘが硫黄原子またはＮＲ3基（式中、Ｒ3は式（Ｉ）のそれと同義である）である場合、Ｑはハロゲン原子を表し、Ｘが酸素原子を表す場合、Ｑはヒドロキシ基を表す〕の化合物を用いることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造法に関し、これは
【００３０】
式（II）の化合物を、塩基性の条件下に、
−Ｑがハロゲン原子である場合：
Ａ）式（III）：
Ｈ−Ｙ1−Ｒ1    （III）
〔式中、Ｒ1は式（Ｉ）のそれと同義であり、Ｙ1は酸素原子、硫黄原子またはＮＲ3基（式中、Ｒ3は式（Ｉ）のそれと同義である）を表す〕の化合物と反応させて、式（IV／ａ）：
【００３１】
【化３４】
0003957424.tif 000006
【００３２】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、ＸおよびＹ1は、上記と同義である）の化合物を生成するか、
【００３３】
Ｂ）または、式（Ｖ）：
（ＯＨ)2Ｂ−Ｒ1    （Ｖ）
（式中、Ｒ1は式（Ｉ）のそれと同義である）の化合物と反応させて、式（IV／ｂ）：
【００３４】
【化３５】
0003957424.tif 000007
【００３５】
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ1は、上記と同義であり、Ｘ1はＮＲ3基（式中、Ｒ3は、アルキル部分が直鎖または分岐状であるヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）を表す〕の化合物を生成する工程、
【００３６】
−あるいは、Ｑがヒドロキシ基を表す場合、
式（VI）：
Ｈａｌ−Ｒ1    （VI）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ1は上記と同義である）の化合物と反応させて、式（IV／ｃ）：
【００３７】
【化３６】
0003957424.tif 000008
【００３８】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＸおよびＲ1は、上記と同義である）の化合物を生成する工程、
式（IV／ａ）、（IV／ｂ）および（IV／ｃ）の化合物の全部は、式（IV）：
【００３９】
【化３７】
0003957424.tif 000009
【００４０】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、ＸおよびＹは、式（Ｉ）のそれらと同義である）の化合物を構成しており、
【００４１】
式（IV）の化合物は、
イ）無水酢酸の存在下、式（VII）：
【００４２】
【化３８】
0003957424.tif 000010
【００４３】
〔式中、Ｒ′2は、式（Ｉ）のＲ2と同義を有するが、ただしＲ′2は水素原子であり得ず、そしてＷ1は、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシ部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、酸素原子に結合した複素環、あるいはアミノ基（このアミノ基は、各々が他と独立して、直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アルキル部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、およびシクロアルキルから選ばれる、１または２個の、同一または異なる基によって置換されてもよい）を表す〕の化合物と縮合し、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ａ）：
【００４４】
【化３９】
0003957424.tif 000011
【００４５】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ、ＹおよびＷ1は、上記と同義である）の化合物を生成し、
【００４６】
式（Ｉ／ａ）の化合物を、所望により、
ｉ）パラジウムの存在下、接触水素化の条件にかけ、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｂ）：
【００４７】
【化４０】
0003957424.tif 000012
【００４８】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｘ、ＹおよびＷ1は、上記と同義である）の化合物を生成するか、
【００４９】
ii）または、塩基性媒体中で加水分解の条件にかけ、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｃ）：
【００５０】
【化４１】
0003957424.tif 000013
【００５１】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ′2、ＸおよびＹは、上記と同義である）の化合物を生成し、
【００５２】
式（Ｉ／ｃ）の化合物の二重結合を、所望により、接触水素化によって還元して、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｄ）：
【００５３】
【化４２】
0003957424.tif 000014
【００５４】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ′2、ＸおよびＹは、上記と同義である）の化合物を生成する工程、
【００５５】
ロ）あるいは、式（VIII）：
【００５６】
【化４３】
0003957424.tif 000015
【００５７】
｛式中、Ｒ′は直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ2は式（Ｉ）のそれと同義であり、Ｗ1は上記と同義であり、Ａ1は、単結合、アルキレン基〔これは１個以上の直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖または分岐状であるアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、あるいは複素環によって置換されてもよい〕、アリーレン基、シクロアルキレン基または複素環である｝のホスホラスイリドの作用にかけ、式（Ｉ）の特定例である式（Ｉ／ｅ）：
【００５８】
【化４４】
0003957424.tif 000016
【００５９】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａ1およびＷ1は、上記と同義である）の化合物を生成し、
【００６０】
式（Ｉ／ｅ）の化合物を、必要に応じて、
ｉ）塩基性の条件下に加水分解の条件にかけ、式（Ｉ）の特定例である式（Ｉ／ｆ）：
【００６１】
【化４５】
0003957424.tif 000017
【００６２】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＡ1は、上記と同義である）の化合物を生成するか、
【００６３】
ii）または接触水素化にかけ、式（Ｉ）の特定例である式（Ｉ／ｇ）：
【００６４】
【化４６】
0003957424.tif 000018
【００６５】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａ1およびＷ1は、上記と同義である）の化合物を生成し、
【００６６】
式（Ｉ／ｇ）の化合物を、場合によって、塩基性の加水分解の条件下に処理して、式（Ｉ）の特定例である式（Ｉ／ｈ）：
【００６７】
【化４７】
0003957424.tif 000019
【００６８】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＡ1は、上記と同義である）の化合物を生成する工程、
【００６９】
ハ）または、式（IV）の化合物のアルデヒド官能基を、第一級アルコールに還元して、式（IX）：
【００７０】
【化４８】
0003957424.tif 000020
【００７１】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、ＸおよびＹは、式（Ｉ）のそれらと同義である）の化合物を生成し、
【００７２】
式（IX）の化合物の末端ヒドロキシを、通常の条件により、ハロゲン原子により置換して、式（Ｘ）：
【００７３】
【化４９】
0003957424.tif 000021
【００７４】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、ＸおよびＹは、上記と同義であり、Ｈａｌは塩素または臭素原子である）の化合物を生成し、
【００７５】
式（Ｘ）の化合物において、
ｉ）ハロゲン原子を、塩基性の条件下に、式（XI）：
Ｒ2−ＮＨ−Ａ1−ＣＯ−Ｗ1    （XI）
（式中、Ｒ2は式（Ｉ）のそれと同義であり、Ａ1およびＷ1は上記と同義である）のアミノ化化合物によって置換して、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｉ）：
【００７６】
【化５０】
0003957424.tif 000022
【００７７】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ａ1およびＷ1は、上記と同義である）の化合物を生成し、
【００７８】
式（Ｉ／ｉ）の化合物の末端カルボニル基を、場合によって、塩基性の条件下に加水分解し、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｊ）：
【００７９】
【化５１】
0003957424.tif 000023
【００８０】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＡ1は、上記と同義である）の化合物を生成するか、
【００８１】
ii）あるいは、式（Ｘ）の化合物を、アジ化ナトリウムで最初に処理し、得られたアジドを接触水素化の条件下に第一級アミンに還元して、式（XII）：
【００８２】
【化５２】
0003957424.tif 000024
【００８３】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、ＸおよびＹは、式（Ｉ）のそれらと同義である）の化合物を生成し、
【００８４】
式（XII）の化合物を、塩基性の条件下、式（XIII）：
Ｃｌ−ＳＯ2−Ｒ4−ＣＯ−Ｗ1    （XIII）
（式中、Ｒ4は式（Ｉ）のそれと同義であり、Ｗ1は上記と同義である）のクロロスルホニル化合物と縮合し、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｋ）：
【００８５】
【化５３】
0003957424.tif 000025
【００８６】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ4、Ｘ、ＹおよびＷ1は、上記と同義である）の化合物を生成し、
【００８７】
式（Ｉ／ｋ）の化合物を、
−所望により、塩基性の条件下で加水分解の条件にかけ、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｌ）：
【００８８】
【化５４】
0003957424.tif 000026
【００８９】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ4、ＸおよびＹは、上記と同義である）の化合物を生成するか、
【００９０】
−または、式（XIV）：
Ｈａｌ−Ｒ′2    （XIV）
（式中、Ｈａｌは、沃素のようなハロゲン原子であり、Ｒ′2は上記と同義である）の化合物と塩基性の媒体中で縮合し、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｍ）：
【００９１】
【化５５】
0003957424.tif 000027
【００９２】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ4、Ｘ、ＹおよびＷ1は、上記と同義である）の化合物を生成し、
【００９３】
式（Ｉ／ｍ）の化合物を、場合によって、塩基性媒体中で加水分解の条件によって処理して、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｎ）：
【００９４】
【化５６】
0003957424.tif 000028
【００９５】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ4、ＸおよびＹは、上記と同義である）の化合物を生成する工程、
【００９６】
式（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｆ）、（Ｉ／ｈ）、（Ｉ／ｊ）、（Ｉ／ｌ）および（Ｉ／ｎ）の化合物の全部は、式（Ｉ′）：
【００９７】
【化５７】
0003957424.tif 000029
【００９８】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは、式（Ｉ）のそれらと同義である）の化合物を構成し、
【００９９】
式（Ｉ′）の化合物を、Ｏ−置換ヒドロキシルアミンと反応し、ヒドロキシルアミン官能基の脱保護の後、式（Ｉ）の化合物の特定例である式（Ｉ／ｏ）：
【０１００】
【化５８】
0003957424.tif 000030
【０１０１】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは、上記と同義である）の化合物を生成する工程、
【０１０２】
この発明の化合物の全部を構成する化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｏ）を、必要に応じて、通常の精製法によって精製され、所望により、通常の分離法によって異なる異性体に分離され、適切な場合には、薬学的に許容される酸または塩基で付加塩に変換する工程からなる。
【０１０３】
式（II）の化合物は、有機合成の通常の方法によって得られる。例えば、式（II）（式中、Ｘは酸素原子を表し、Ｑはヒドロキシ基を表す）の化合物は、式（II／Ａ）：
【０１０４】
【化５９】
0003957424.tif 000031
【０１０５】
（この化合物の合成概要は、J. Med. Chem., 1992, 35, 958-965に記載されており、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、式（Ｉ）のそれらと同義であり、Ｒ′は直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を原料として得られ、
そのヒドロキシ官能基は、塩基性条件下、トリアルキルシリル基によって保護され、そのエステル官能基は、例えばＬｉＡｌＨ4の作用によって、第一級アルコール官能基に還元され、該アルコール官能基はアルデヒド官能基に酸化され、次いで、そのアルコール官能基は、ｎ−Ｂｕ4ＮＦの作用で脱保護され、式（II）（式中、Ｘは酸素原子を表し、Ｑはヒドロキシ基を表す）の特定な化合物を得ることができる。
【０１０６】
式（II）（式中、ＸはＮＲ3基を表す）の特定な化合物は、式（II／Ｂ）：
【０１０７】
【化６０】
0003957424.tif 000032
【０１０８】
（この化合物の合成概要は、Heterocycles, 1992, 34(12), 2349-62およびSynthesis, 1984, 862-865に記載されており、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ3は、式（Ｉ）のそれらと同義であり、Ｒ′は直鎖または分岐状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物を原料として得られ、
そのエステル官能基は、第一級アルコール官能基に還元され、次いで、アルコール官能基は二酸化マンガンの作用でアルデヒド官能基に酸化され、式（II）（式中、ＸはＮＲ3基を表し、Ｑはハロゲン原子を表す）の化合物を生成する。
【０１０９】
式（II）（式中、Ｘは硫黄原子を表す）の特定な化合物は、式（II／Ｃ）：
【０１１０】
【化６１】
0003957424.tif 000033
【０１１１】
（この化合物の合成概要は、J. Heterocyclic Chem., 1971, 8, 711-714に記載されており、式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、上記と同義である）の化合物を原料として得られ、そのカルボン酸官能基は、第一級アルコールに最初に還元され、次いで、アルデヒドに酸化されて、式（II）（式中、Ｘは硫黄原子を表し、Ｑはハロゲン原子を表す）の化合物を生成する。
【０１１２】
式（III）、（IV）、（VII）、（VIII）、（XI）、（XIII）および（XIV）は、市販の製品であるかまたは有機合成の常法によって得られる。
【０１１３】
本発明は、活性成分として、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、その光学異性体または薬学的に許容される塩基または酸との付加塩を、それ自体または一つ以上の不活性な非毒性の薬学的に許容される賦形剤または担体と組合せて含む医薬組成物にも関する。
【０１１４】
この発明の医薬組成物としては、より特定的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、経皮、鼻孔、直腸、舌下、目または呼吸器投与に適した医薬組成物、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェット、ゼラチンカプセル、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、注射用または飲料用の製剤、エアゾール、点眼薬または点鼻薬などが挙げられる。
【０１１５】
有効な用量は、患者の年令および体重、投与経路、疾患の性質および重篤度および他の関連処置が取られているかどうかにより異なり、１日当り０．１ないし１ｇの範囲で一回ないし数回投与される。
【０１１６】
【実施例】
本発明を以下の実施例により説明するが、決してこれを限定するものではない。
【０１１７】
使用する原料は公知の製品であるか、または公知の方法によって作られる。
【０１１８】
複数の異なる合成工程は、この発明の化合物の製造に用いられる複数の合成中間体を生成する。
【０１１９】
実施例および合成工程に記載した化合物の構造は、通常の分光分析法（赤外、ＮＭＲ、質量分析法など）によって決定した。
【０１２０】
実施例１：
エチル（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
工程Ａ：３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロリド
３，４−ジメトキシケイ皮酸０．２５mlをクロロベンゼン３５０mlに懸濁し、これにピリジン０．０２５molおよびＳＯＣｌ2の１．２７molを連続して室温で滴下した。次いで、反応混合物を２日間還流した。室温に戻した後、析出した沈殿物を濾取し、ヘキサンで洗浄して乾燥し、所望の生成物５３．７ｇを得た。
融点：２０２℃。
【０１２１】
工程Ｂ：３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸
工程Ａの化合物７０mmolをジオキサン２５０mlに溶解し、この溶液に水４０mlを加えて２０時間還流した後、室温に戻した。析出した沈殿物を濾取し、中性になるまで水洗し、減圧下にＰ2Ｏ5上で乾燥して所望の生成物１８．６ｇを単離した。
融点：＞２６０℃。
【０１２２】
工程Ｃ：（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）メタノール
ＬｉＡｌＨ4の０．１molをテトラヒドロフラン６０mlに溶解し、この溶液にテトラヒドロフラン１５０ml中の工程Ｂで得られた化合物６８mmolの懸濁液を、不活性ガスの雰囲気下に５℃で加え、室温で４時間反応させた。反応混合物に水、次いで２N水酸化ナトリウム水溶液を加えて加水分解した。１２時間室温に放置した後、反応混合物をセライト上で濾過した。有機相を減圧下に濃縮し、濃縮物をジクロロメタンに溶解し、水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸カルシウムで乾燥した後、溶液を減圧下に濃縮し、所望の生成物１５．７ｇを得た。
融点：１６４℃。
【０１２３】
工程Ｄ：３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルバルデヒド
工程Ｃで得られた化合物６０．４mmolをトルエン３６０mlに懸濁し、この懸濁液にＭｎＯ2の９６mmol（１．６当量）を不活性雰囲気下室温で加え、８０℃に６時間反応した後、反応混合物に０．６当量のＭｎＯ2を加え、６時間後、０．６当量のＭｎＯ2を加えた。熱い間に反応混合物をセライト上で濾過し、トルエンで洗浄した。室温で１２時間放置した後、濾液から析出した沈殿物を濾取してトルエン、次いでペンタンで洗浄し、所望の生成物８．６５ｇを単離した。
融点：２８０℃。
【０１２４】
工程Ｅ：５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルバルデヒド
４−メトキシフェノール０．０３６molをジメチルホルアミド２５０mlに溶解し、この溶液に、不活性ガスの雰囲気下、水素化ナトリウム１．１当量、次いで工程Ｄで得られた生成物０．０３３molを室温で加えた。１２時間反応させた後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、次いでＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー〔溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル（９８：２）〕に付し、所望の生成物８．６ｇを単離した。
融点：１３８℃。
【０１２５】
工程Ｆ：エチル（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
工程Ｅで得られた生成物６mmol、エチル４−ピリジルアセタート３０mmolおよび無水酢酸５mlを含む溶液を１００℃に１８時間加熱した。室温に戻した後、反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和溶液で加水分解して、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水、ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー〔溶出溶媒：ジクロロメタン／エタノール（９８：２）〕に付し、所望の生成物を単離した。
融点：１６４℃。
【０１２６】
実施例２：
（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の生成物３mmol、１N水酸化ナトリウム水溶液６mlおよびエタノール２０mlを含む溶液を２時間還流した。室温に戻した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水で希釈してからジエチルエーテル中にとった。有機相に１NＨＣｌ溶液６mlを加えて酸性にして析出した沈殿物を濾取し、水洗して減圧下に乾燥して、所望の生成物１．３ｇを得た。
融点：２０８℃。
【０１２７】
実施例３：
ナトリウム（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例２の生成物１．１６ｇを１N水酸化ナトリウム溶液２．５mlに懸濁し、この懸濁液に完全に溶解するまで水を加えた。凍結乾燥して、所望の生成物１．２２ｇを単離した。
ＩＲ: 1630-1575cm-1 (νs(C=O); νs(C=C); νs(C=N)）
【０１２８】
実施例４：
ナトリウム（Ｅ）−３−｛３−〔４−（ベンジルオキシ）フェノキシ〕−５，６−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
工程Ｅにおいて試薬として４−ベンジルフェノールを用い、実施例１と同様の手順、次いで実施例２および３と同様の手順を行なった。
ＭＳ: FAB:〔M+H〕+: m/z=562;〔M+Na〕+: m/z=584。
【０１２９】
実施例５：
ナトリウム（Ｅ）−３−｛５，６−ジメトキシ−３−〔（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例４の方法に準じ、工程Ｅにおいて試薬として６−メトキシ−２−ナフトールを用いた。
【０１３０】
【表１】
0003957424.tif 000034
【０１３１】
実施例６：
ナトリウム（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−フェニル−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｆにおける試薬としてフェニルエタン酸を用い、次いで実施例３の方法を行なった。
【０１３２】
【表２】
0003957424.tif 000035
【０１３３】
実施例７：
（Ｅ）−３−｛５，６−ジメトキシ−３−〔（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−フェニル−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおいて実施例５の試薬、そして工程Ｆにおいて実施例６の試薬を用いた。
融点：２７４℃。
【０１３４】
【表３】
0003957424.tif 000036
【０１３５】
実施例８：
３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−フェニル−２−プロパン酸
工程Ｆの後、実施例６で得られた化合物を基質として用い、これをメタノール中で１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、水素気流中で２４時間処理した。反応終了後、濾過して濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し所望の生成物を単離した。
【０１３６】
【表４】
0003957424.tif 000037
【０１３７】
実施例９：
エチル（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕プロペノアート
（エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド０．０２molをテトラヒドロフラン９０mlに懸濁し、この懸濁液に、不活性ガスの雰囲気下、カリウムtert−ブチラートの１Mテトラヒドロフラン溶液２０mlを０℃で滴下した。滴下の終了後に混合物を室温まで昇温させ、実施例１の工程Ｅで得られた化合物０．０１molをテトラヒドロフラン３０mlで希釈して加えた。１２時間後、反応混合物に１NＨＣｌ溶液１００mlを加えて加水分解を行なってから酢酸エチルで抽出した。有機相を併せ、水、ＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー〔溶出溶媒：ペンタン／酢酸エチル（９０：１０）〕に付し、所望の生成物２．７８ｇを単離した。
融点：１１０℃。
【０１３８】
【表５】
0003957424.tif 000038
【０１３９】
実施例１０：
（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−プロペン酸
実施例２の方法に準じ、基質として実施例９で得られた生成物を用いた。
【０１４０】
【表６】
0003957424.tif 000039
【０１４１】
実施例１１：
ナトリウム（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕プロペノアート
実施例３の方法に準じ、基質として実施例１０で得られた生成物を用いた。
【０１４２】
【表７】
0003957424.tif 000040
【０１４３】
実施例１２：
エチル３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕プロパノアート
実施例９で得られた生成物０．８mmolをメタノール２０mlに溶解し、この溶液と１０％Ｐｄ／Ｃの０．２ｇを、水素気流中、４０℃で２４時間保持した。反応混合物を濾過して濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー〔溶出溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）〕に付し、所望の生成物を単離した。
【０１４４】
実施例１３：
ナトリウム３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕プロパノアート
実施例２の方法に準じ、次いで基質として実施例１２で得られた生成物を用いて実施例３の方法を行なった。
【０１４５】
【表８】
0003957424.tif 000041
【０１４６】
エチル２−（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アニリノ）アセタート
工程Ｇ：〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メタノール
実施例１の工程Ｅで得られた化合物２４mmolをメタノール１００mlに溶解し、この溶液にＮａＢＨ4の２６mmolを室温で加えた。２時間反応後、ＮａＢＨ4の１当量を反応混合物に加えた。１２時間反応させた後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を、１NＨＣｌ溶液、水、ＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄し、次いで硫酸カルシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー〔溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル（９５：５）〕に付し、所望の生成物６．０７ｇを単離した。
融点：１３２℃。
【０１４７】
工程Ｈ：〔２−クロロメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
工程Ｇの化合物４mmolをジクロロメタン１０mlで希釈し、この希釈液にＳＯＣｌ2の０．６３mlを０℃で滴下した。室温まで昇温させ、次いで６時間ジクロロメタン中で還流加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、所望の生成物１．６ｇを油状物質として得た。
【０１４８】
【表９】
0003957424.tif 000042
【０１４９】
工程Ｉ：エチル２−（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アニリノ）アセタート
工程Ｈで得られた化合物６．５mmolをジメチルホルアミド１６mlに溶解した溶液、Ｎ−フェニルグリシンエチルエステル１．５当量およびＫ2ＣＯ3の１．５当量を、８０℃に１８時間加熱した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、有機相を、水、ＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル：９８／２）に付し、所望の生成物２．５６ｇを油状物質として単離した。
【０１５０】
実施例１５：
２−（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アニリノ）エタン酸
実施例２の方法に準じ、基質として実施例１４の工程Ｉで得られた生成物を用いた。
【０１５１】
【表１０】
0003957424.tif 000043
【０１５２】
実施例１６：
ナトリウム＝２−（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アニリノ）アセタート
実施例３の方法に準じ、基質として実施例１５で得られた化合物を用いた。
【０１５３】
【表１１】
0003957424.tif 000044
【０１５４】
実施例１７：
２−（ベンジル｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕アミノ）酢酸
実施例１４の方法に準じ、工程Ｉにおける試薬としてＮ−ベンジルグリシンエチルエステルを用い、次いで実施例１５の方法を行なった。
【０１５５】
実施例１８：
ナトリウム＝２−（ベンジル｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕｝アミノ）アセタート
実施例１６の方法に準じ、基質として実施例１７で得られた生成物を用いた。
【０１５６】
【表１２】
0003957424.tif 000045
【０１５７】
実施例１９：
ナトリウム＝２−（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アミノ）アセタート
実施例１４の方法に準じ、工程Ｉにおける試薬としてグリシンベンジラートを用い、次いで実施例１５そして次に実施例１６のプロトコールを行なった。
【０１５８】
【表１３】
0003957424.tif 000046
【０１５９】
実施例２０：
ナトリウム＝２−（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アミノ）ベンゾアート
実施例１９の方法に準じ、工程Ｉにおける試薬としてエチルアントラニラートを用いた。
融点：２５０℃
ＭＳ: ESI±:〔M+H〕+=488;〔M+Na〕+=510。
【０１６０】
実施例２１：
ナトリウム＝４−（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アミノ）ベンゾアート
実施例１９の方法に準じ、工程Ｉにおける試薬としてエチル＝４−アミノベンゾアートを用いた。
【０１６１】
【表１４】
0003957424.tif 000047
【０１６２】
実施例２２：
ナトリウム＝３−（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アミノ）ベンゾアート
実施例１９の方法に準じ、工程Ｉにおける試薬としてメチル＝３−アミノベンゾアートを用いた。
【０１６３】
【表１５】
0003957424.tif 000048
【０１６４】
実施例２３：
ナトリウム＝２（Ｓ）−（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アミノ）−３−フェニルプロピオナート
実施例１９の方法に準じ、工程Ｉにおける試薬としてベンジル（Ｓ）−フェニルアラニンを用いた。
【０１６５】
【表１６】
0003957424.tif 000049
【０１６６】
実施例２４：
メチル＝２−〔（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アミノ）スルホニル〕ベンゾアート工程Ｊ：〔２−アジドメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
実施例１４の工程Ｊで得られた化合物４１mmolおよびアジ化ナトリウム７８mmolをジメチルホルムアミド８０mlに溶解した溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸カルシウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物１５．４ｇを油状物質として得た。
【０１６７】
工程Ｋ：〔２−アミノメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
工程Ｊで得られた化合物４１mmol、クロロホルム６．５ml中のＰｄ／Ｃの１ｇおよび無水メタノール３００mlを含む溶液を、水素気流中、室温で１２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して所望の生成物１４．５ｇを得た。
融点：２４５℃。
【０１６８】
工程Ｌ：メチル＝２−〔（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アミノ）スルホニル〕ベンゾアート
工程Ｋで得られた化合物６．５mmol、メチル＝２−（クロロスルホニル）ベンゾアート６．５mmolおよびＮ−メチルモルホリン１５．７mmolをジクロロメタン５０mlに溶解した溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、水、ＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー〔溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル（９８：２）〕に付し、所望の生成物１．１ｇを単離した。
【０１６９】
実施例２５：
２−〔（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アミノ）スルホニル〕安息香酸
実施例２の方法に準じ、基質として実施例２４の工程Ｌで得られた化合物を用いた。
【０１７０】
【表１７】
0003957424.tif 000050
【０１７１】
実施例２６：
アンモニウム＝２−〔（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アミノ）スルホニル〕ベンゾアート
ＨＰＬＣカラムに実施例２５で得られた化合物を通過させ、次いで凍結乾燥して標題の塩２６を得た。
【０１７２】
【表１８】
0003957424.tif 000051
【０１７３】
実施例２７：
メチル＝２−｛〔｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝（メチル）アミノ〕スルホニル｝ベンゾアート
実施例２４の工程Ｎで得られた化合物０．３８ｇをジメチルホルムアミド５mlに溶解し、この溶液に、不活性ガスの雰囲気下、水素化ナトリウム２４mgを室温で加えて１５分間撹拌し、ジメチルホルムアミド２mlで希釈した沃化メチル０．１５ｇを加えた。室温で１８時間反応させた後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を、ＮａＨＣＯ3飽和溶液、水、ＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、濃縮物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を単離した。
【０１７４】
実施例２８：
エチル＝２−〔（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アミノ〕スルホニル〕アセタート
実施例２４の方法に準じ、工程Ｌにおいて試薬としてエチル＝２−（クロロスルホニル）エタノアートを用いた。
【０１７５】
実施例２９：
ナトリウム＝２−〔（｛〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕メチル｝アミノ〕スルホニル〕アセタート
実施例３の方法に準じ、水をエタノールで置き換え、基質として実施例２８で得られた化合物を用いた。
【０１７６】
【表１９】
0003957424.tif 000052
【０１７７】
実施例３０：
エチル＝３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロパノアート
実施例１の工程Ｆで得られた化合物に、実施例１２に記載した水素化法を行なった。
【０１７８】
実施例３１：
ナトリウム＝３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジル）−２−プロパノアート実施例２、次いで実施例３の方法に準じ、基質として実施例３０の生成物を用いた。
【０１７９】
実施例３２：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（３−ペンチルフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロぺノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として３−ペンチルフェノールを用い、次いで実施例２および実施例３の方法を行なった。
【０１８０】
【表２０】
0003957424.tif 000053
【０１８１】
実施例３３：
（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける原料として３，４−ジベンジルオキシケイ皮酸を用い、次いで実施例２の方法を行なった。
【０１８２】
実施例３４：
（Ｅ）−３−〔５，６−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例３３の方法に準じ、ただし、工程Ｅと工程Ｆとの間に、以下の中間の工程Ｅ′を行なった：５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルバルデヒド（工程Ｅで得られた）をメタノール中、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、室温で２０時間水素化分解した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して所望の生成物を単離し、次いで工程Ｆに記載の方法を行なった。この方法は実施例２のプロトコールと同一である。
【０１８３】
実施例３５：
（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例３３の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として４−ベンジルフェノールを用い、次いで実施例２の方法を行なった。
【０１８４】
実施例３６：
（Ｅ）−３−〔５−クロロ−４，７−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける原料として３−クロロ−２，５−ジメトキシケイ皮酸を用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０１８５】
実施例３７：
（Ｅ）−３−〔６，７−ジクロロ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける原料として４，５−ジクロロケイ皮酸を用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０１８６】
実施例３８：
（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として２，４−ジフルオロフェノールを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０１８７】
実施例３９：
（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（３−ピリジニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として３−ヒドロキシピリジンを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０１８８】
実施例４０：
（Ｅ）−３−｛３−〔（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ〕−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
工程１：３−〔（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ〕−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
実施例１の工程Ｅの方法に準じ、基質として３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド、試薬として２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いた。
【０１８９】
工程２：
（Ｅ）−３−｛３−〔（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）オキシ〕−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の工程Ｆの方法に準じ、基質として工程１で得られた生成物を用い、次いで実施例２の工程Ｇに記載したプロトコールを行なった。
【０１９０】
実施例４１：
（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−２−インドリル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の工程Ｅないし工程Ｆの方法に準じ、工程Ｅにおける基質として３−ブロモ−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−２−インドールカルバルデヒドを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０１９１】
実施例４２：
（Ｅ）−３−｛５，６−ジメトキシ−３−〔（４−メトキシフェニル）スルファニル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として４−メトキシベンゼンチオールを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０１９２】
実施例４３：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例３の方法に準じ、基質として実施例３３の生成物を用いた。
融点：＞２６０℃。
【０１９３】
【表２１】
0003957424.tif 000054
【０１９４】
実施例４４：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例３の方法に準じ、基質として実施例３５の生成物を用いた。
融点：＞２６０℃。
【０１９５】
【表２２】
0003957424.tif 000055
【０１９６】
実施例４５：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔６，７−ジクロロ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例３の方法に準じ、基質として実施例３７の生成物を用いた。
【０１９７】
【表２３】
0003957424.tif 000056
【０１９８】
実施例４６：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔３−（４−クロロフェノキシ）−５，６−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として４−クロロフェノールを用い、次いで実施例２そして次に実施例３に記載したプロトコールを行なった。
【０１９９】
【表２４】
0003957424.tif 000057
【０２００】
実施例４７：
ナトリウム＝４−（｛２−〔（Ｅ）−２−ナトリウムカルボキシ−２−（４−ピリジニル）エテニル〕−５，６−ジメトキシ−１−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル｝オキシ）ベンゾアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬としてメチル＝４−ヒドロキシベンゾアートを用い、次いで実施例２そして次に実施例３に記載したプロトコールを行なった。
【０２０１】
【表２５】
0003957424.tif 000058
【０２０２】
実施例４８：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔５−クロロ−４，７−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例３の方法に準じ、基質として実施例３６の生成物を用いた。
【０２０３】
【表２６】
0003957424.tif 000059
【０２０４】
実施例４９：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例３の方法に準じ、基質として実施例３８の生成物を用いた。
【０２０５】
【表２７】
0003957424.tif 000060
【０２０６】
実施例５０：
（Ｅ）−３−｛３−〔４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェノキシ〕−５，６−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−フェニル−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として２−（ジメチルアミノ）エトキシフェノール、工程Ｆにおける試薬としてフェニルエタン酸を用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０２０７】
【表２８】
0003957424.tif 000061
【０２０８】
実施例５１：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として３−メトキシフェノールを用い、次いで実施例２そして次に実施例３に記載したプロトコールを行なった。
【０２０９】
【表２９】
0003957424.tif 000062
【０２１０】
実施例５２：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として４−トリフルオロメチルフェノールを用い、次いで実施例２そして次に実施例３に記載したプロトコールを行なった。
【０２１１】
【表３０】
0003957424.tif 000063
【０２１２】
実施例５３：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として２−メトキシフェノールを用い、次いで実施例２そして次に実施例３に記載したプロトコールを行なった。
ＭＳ: FAB:〔M+H」+: m/z=486; 〔M-Na+2H〕+: m/z=464; 〔M-H+2Na〕+: m/z=508。
【０２１３】
実施例５４：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−｛３−〔４−（ナトリウムカルボキシメチル）フェノキシ）−５，６−ジメトキシ−１−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬としてエチル＝４−ヒドロキシフェニルエタノアートを用い、次いで実施例２そして次に実施例３に記載したプロトコールを行なった。
【０２１４】
【表３１】
0003957424.tif 000064
【０２１５】
実施例５５：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを用い、次いで実施例２そして次に実施例３に記載したプロトコールを行なった。
【０２１６】
【表３２】
0003957424.tif 000065
【０２１７】
実施例５６：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−｛３−〔４−（アセチルアミノ）フェノキシ〕−５，６−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として４−（アセチルアミノ）フェノールを用い、次いで実施例２そして次に実施例３に記載したプロトコールを行なった。
ＭＳ: FAB:〔M+H〕+: m/z=513;〔M+Na〕+: m/z=535。
【０２１８】
実施例５７：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（４−ピリジニルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル〕−２−プロペノアート
実施例１の工程ＢないしＤそして次に工程Ｆの方法に準じ、工程Ｂにおける基質としてエチル＝５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（４−ピリジニルメチル）−２−インドリンカルボキシラートを用い、工程Ｆにおける試薬としてエチル＝２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセタートを用いた。次いで、実施例２および実施例３に記載したプロトコールを行なった。
【０２１９】
【表３３】
0003957424.tif 000066
【０２２０】
実施例５８：
（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（３−ピリジニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける基質として３，４−ビス（ベンジルオキシ）ケイ皮酸、工程Ｅにおける試薬として３−ヒドロキシピリジンを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
融点：２５６℃。
【０２２１】
【表３４】
0003957424.tif 000067
【０２２２】
実施例５９：
（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔４−（ヒドロキシ）フェノキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
工程１：５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔４−（４−ピリジニルオキシ）フェノキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルバルデヒド
実施例１の工程ＡないしＥの方法に準じ、工程Ａにおける基質として３，４−ビス（ベンジルオキシ）ケイ皮酸、工程Ｅにおける試薬として４−（４−ピリジニルオキシ）フェノールを用いた。
【０２２３】
工程２：エチル＝（Ｅ）−３−｛３−〔４−（アセチルオキシ）フェノキシ〕−５，６−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の工程Ｆの方法に準じ、原料として上記の工程１で得られた生成物を用いた。
【０２２４】
工程３：３−（Ｅ）−｛５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔４−（ヒドロキシ）フェノキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例２の方法に準じ、上記の工程２で得られた生成物を用いた。
融点：２５６℃。
【０２２５】
【表３５】
0003957424.tif 000068
【０２２６】
実施例６０：
（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔６−（メチル）ピリジニル−３−オキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける基質として３，４−ビス（ベンジルオキシ）ケイ皮酸、工程Ｅにおける試薬として２−メチル−５−ヒドロキシピリジンを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
融点：２２８℃。
【０２２７】
【表３６】
0003957424.tif 000069
【０２２８】
実施例６１：
（Ｅ）−３−｛６−ベンジルオキシ−３−〔４−（ベンジルオキシ）フェノキシ〕−５−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける基質として４−ベンジルオキシ−３−メトキシケイ皮酸、工程Ｅにおける試薬として４−（ベンジルオキシ）フェノールを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
融点：２１６℃。
【０２２９】
【表３７】
0003957424.tif 000070
【０２３０】
実施例６２：
（Ｅ）−３−｛５−ベンジルオキシ−３−〔４−（ベンジルオキシ）フェノキシ〕−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例６１の方法に準じ、原料として３−ベンジルオキシ−４−メトキシケイ皮酸を用いた。
融点：２１０℃。
【０２３１】
実施例６３：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（６−キノリニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
工程１：（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（６−キノリニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける基質として３，４−ビス（ベンジルオキシ）ケイ皮酸、工程Ｅにおける試薬として６−ヒドロキシキノリンを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０２３２】
工程２：ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（６−キノリニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例３の方法に準じ、基質として工程１で得られた生成物を用いた。
【０２３３】
【表３８】
0003957424.tif 000071
【０２３４】
実施例６４：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける基質として３，４−ビス（ベンジルオキシ）ケイ皮酸、工程Ｅにおける試薬として４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノールを用い、次いで実施例２そして次に実施例３に記載したプロトコールを行なった。
【０２３５】
【表３９】
0003957424.tif 000072
【０２３６】
実施例６５：
（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔（６−メトキシ−３−ピリジニル）オキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける基質として３，４−ビス（ベンジルオキシ）ケイ皮酸、工程Ｅにおける試薬として６−メトキシ−３−ピリジノールを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
融点：１８８℃。
【０２３７】
【表４０】
0003957424.tif 000073
【０２３８】
実施例６６：
（Ｅ）−３−｛５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−〔４−（４−ピリジニル）フェノキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例６５の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として４−（４−ピリジニル）フェノールを用いた。
ＭＳ: FAB:〔M+H〕+: m/z=663。
【０２３９】
実施例６７：
ナトリウム＝（Ｅ）−３−〔５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（３−ピリジニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
工程１：（Ｅ）−３−〔５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（３−ピリジニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける基質として３−ベンジルオキシ−４−メトキシケイ皮酸、工程Ｅにおける試薬として３−ピリジノールを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０２４０】
工程２：（Ｅ）−３−〔５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（３−ピリジニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例３の方法に準じ、基質として工程１で得られた生成物を用いた。
【０２４１】
【表４１】
0003957424.tif 000074
【０２４２】
実施例６８：
（Ｅ）−３−｛３−〔（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニルオキシ〕−５，６−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として１，４−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジンを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０２４３】
実施例６９：
３−（Ｅ）−｛５，６−ジメトキシ−３−〔（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル｝−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として５−ヒドロキシ−１，３−ヒヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを用いた。
【０２４４】
実施例７０：
３−（Ｅ）−〔３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０２４５】
実施例７１：
３−（Ｅ）−〔３−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５，６−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０２４６】
実施例７２：
３−（Ｅ）−〔５，６−ジメトキシ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン酸
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬として１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリノールを用い、次いで実施例２に記載したプロトコールを行なった。
【０２４７】
実施例７３：
エチル＝（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｅにおける試薬としてｐ−アニシジンを用いた。
【０２４８】
実施例７４：
エチル＝（Ｅ）−３−〔５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−（４−メトキシアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける基質として３，４−ビス（ベンジルオキシ）ケイ皮酸、工程Ｅにおける試薬としてｐ−アニシジンを用いた。
【０２４９】
実施例７５：
エチル＝（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−メチルフェニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｆにおける試薬としてエチル＝４−メチルフェニルアセタートを用いた。
【０２５０】
実施例７６：
エチル＝（Ｅ）−３−〔５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（３−チエニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ｆにおける試薬としてエチル＝３−チオフェンアセタートを用いた。
【０２５１】
実施例７７：
エチル＝（Ｅ）−３−〔５，６−（１，３，４，６−テトラヒドロ−２，５−ベンゾジオキシン−３，４−ジイル）−３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける基質として、３，４−ジヒドロキシケイ皮酸にジブロモ−ｏ−キシレンを付加することによって得られる３，４−（１，３，４，６−テトラヒドロ−２，５−ベンゾジオキシン−３，４−ジイル）ケイ皮酸を用いた。
【０２５２】
実施例７８：
エチル＝（Ｅ）−３−〔３−フェニル−９−（４−メトキシフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ〔２，３−ｈ〕〔１，５〕ベンゾジオキセピン−８−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける基質として（Ｅ）−３−（３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）−２−プロペン酸を用いた。
【０２５３】
実施例７９：
エチル＝（Ｅ）−３−〔８−（４−メトキシフェノキシ）−２，３−ジフェニル−２，３−ジヒドロチエノ〔２，３−ｇ〕〔１，４〕ベンゾジオキシン−７−イル〕−２−（４−ピリジニル）−２−プロペノアート
実施例１の方法に準じ、工程Ａにおける基質として（Ｅ）−３−（２，３−ジフェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−プロペン酸を用いた。
【０２５４】
本発明の化合物の薬理学的検討
実施例８０：
ＰＡＩ−１活性の阻害
ＰＡＩ−１活性の阻害試験は、生体外でミクロプレートの穴を利用して実施し、分光光度計を用いて混濁度を連続的に測定することによって、繊維素クロットの形成および次の崩壊をモニターした。そのため、希釈液としてウシ血清アルブミンの０．０５％を含む５０mMリン酸緩衝液（pH７．４）を用い、組換え型の活性なヒトＰＡＩ−１の２nM溶液５０μの存在下、阻害剤５０μlを加えて室温で５分間放置した。次いで、組織プラスミノゲン活性化剤の０．４２nM溶液５０μl、ヒトプラスミノゲンの８００nM溶液５０μlおよび繊維素原の２g/l溶液５０μlを加え、精製した１４nMヒトトロンビン５０μlを添加することによって繊維素形成を誘発した。本化合物不在の場合、繊維素形成の開始２時間後に崩壊の阻害は、クロットの吸光度によって測定され、１００％のＰＡＩ−１活性を示した。本化合物およびＰＡＩ−１不在の場合、崩壊は、崩壊したクロットの吸光度によって測定され、０％のＰＡＩ−１活性を示した。ＰＡＩ−１活性を５０％阻害する化合物濃度は、ＰＡＩ−１の存在下、本化合物の濃度を増加しながら加えて繊維素形成の２時間後のクロットの吸光度を測定することによって決定された。この発明の化合物および対照薬剤（ＸＲ5082）のＩＣ50を表１に示す。結果は、本発明の化合物が優れた繊維素溶解活性を示すことを表す。
【０２５５】
【表４２】
0003957424.tif 000075
【０２５６】
実施例８１：
医薬組成物
１０mg用量を含む錠剤１，０００錠の製造のための調剤処方：
実施例の化合物                    １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ２ｇ
ポリビニルピロリドン                ２ｇ
コムギ澱粉                        １０ｇ
ラクトース                      １００ｇ
ステアレイン酸マグネシウム          ３ｇ