(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0004012245.tif 000011
〔式中、ｍは１又は２であり；
それぞれＲ１は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ又は（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
ｎは１、２又は３であり；
それぞれＲ２は独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、（２〜４Ｃ）アルカノイル又は（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシであるか、又はＲ２は、式ＩのＮＨ基に対しパラに配位した−Ｘ−Ｑの式で示される基であり、この場合Ｘは、式ＣＯ、Ｃ（Ｒ３）２、ＣＨ（ＯＲ３）、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ（ＣＮ）、Ｏ、Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２，ＣＯＮＲ３，ＳＯ２ＮＲ３，ＮＲ３ＣＯ，ＮＲ３ＳＯ２，ＯＣ（Ｒ３）２，ＳＣ（Ｒ３）２，Ｃ（Ｒ３）２Ｏ又はＣ（Ｒ３）２Ｓで示される基であり、この場合それぞれＲ３は独立に水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、並びにＱは、フェニル基、ナフチル基又は酸素、窒素及び硫黄から選択された３個までのヘテロ原子を有する単環又はベンゼン環に縮合した５又は６員のヘテロアリール部分であり、前記フェニル基又はナフチル基又はヘテロアリール部分は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択された１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されており；並びにＡｒは、４個までの窒素ヘテロ原子を有する５又は９員の窒素結合したヘテロアリール部分であり、並びに
Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（２〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜４）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１〜４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（１〜４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル−（１〜４Ｃ）アルキル及び４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択された１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されている〕で示されるキナゾリン誘導体；又はその製薬学的に認容性の塩。
【請求項２】
ｍが１又は２であり；
それぞれＲ１が独立に水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ又は（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
ｎが１、２又は３であり；
それぞれＲ２が独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、（２〜４Ｃ）アルカノイル又は（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシであり；並びに
Ａｒが、４個までの窒素ヘテロ原子を有する５又は９員の窒素結合したヘテロアリール部分であり、
並びにＡｒがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（２〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択された３個までの置換基を場合によっては有することができる、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；又はその製薬学的に認容性の塩。
【請求項３】
ｍが１であり、Ｒ１が水素、７−フルオロ、７−クロロ又は７−メトキシであり；
ｎが１又は２であり、それぞれＲ２が独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチルであるか、又は１つのＲ２が、式ＩにおけるＮＨ基に対しパラに位置する式−Ｘ−Ｑで示される基であり、この場合、Ｘは、式ＣＯ又はＯＣＨ２で示される基であり、かつＱは、フェニル又は２−ピリジルであり、並びに他のＲ２（存在する場合）が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチルから選択されており；かつ
Ａｒが、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はエチルから選択された置換基を場合によっては有する１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１−ベンズイミダゾリルである、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；又はその製薬学的に認容性の塩。
【請求項４】
ｍが１であり、Ｒ１が、水素、７−フルオロ、７−クロロ又は７−メトキシであり；
ｎが１又は２であり、それぞれＲ２が独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチルであるか、又は１つのＲ２が、式ＩにおけるＮＨ基に対しパラに位置する式−Ｘ−Ｑで示される基であり、かつＱは、フェニル又は２−ピリジルであり、この場合、Ｘは、式ＣＯ又はＯＣＨ２で示される基であり、また他のＲ２（存在する場合）が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチルから選択されている、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。
【請求項５】
（Ｒ１）ｍが、水素又は７−メトキシであり；
（Ｒ２）ｎが、３−クロロ−４−フルオロ、３，４−ジクロロ、２，４−ジフルオロ、３，４−ジフルオロ、３−メチル、２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）、３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）又は４−ベンゾイル−３−クロロであり；かつ
Ａｒが、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１−ピラゾリル又は１，２，４−トリアゾール−１−イルである、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。
【請求項６】
４−（３−メチルアニリノ）−６−（１−イミダゾリル）キナゾリン及び４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−（１−イミダゾリル）キナゾリンから選択される、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩。
【請求項７】
６−（１−イミダゾリル）−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリ及び４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−（１−イミダゾリル）キナゾリンから選択される、請求項１記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩を製造する方法において、
（ａ）式ＩＩ
0004012245.tif 000012
〔式中、Ｚは置換可能な基である〕で示されるキナゾリンを式ＩＩＩ
0004012245.tif 000013
で示されるアニリンと反応させるか、又は
（ｂ）式ＩＶ
0004012245.tif 000014
〔式中、Ｚは置換可能な基である〕で示されるキナゾリンを、式Ａｒ−Ｈ〔式中、Ａｒは請求項１に定義されたものと同じものである〕で示される基と反応させることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩の製造法。
【請求項９】
製薬学的に認容性の希釈剤又は担持剤と組み合わせて、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩を含有することを特徴とする製薬学的組成物。
【請求項１０】
温血動物において抗細胞増殖効果を生じさせる場合に使用するための医薬の製造の際の請求項１から７までのいずれか１項に記載された式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗癌活性のような抗細胞増殖活性を有しそれゆえにヒト又は動物の身体の治療法に有用である、キナゾリン誘導体、又はその製薬学的に認容性の塩に関する。また、本発明は、前記キナゾリン誘導体の製造法、前記キナゾリン誘導体を含有する製薬学的組成物、及びヒトのような温血動物における抗細胞増殖効果を有する製品向けに役立つ薬剤の製造の際の該化合物の使用に関する。
乾癬及び癌のような細胞増殖の疾病に対する現在の治療方法の多くは、ＤＮＡ合成を抑制する化合物を利用している。このような化合物は、一般に細胞毒性を有するが、しかし、腫瘍細胞のような細胞を急速に分裂させる際のこの細胞毒性効果は、有用であることができる。ＤＮＡ合成の抑制以外の機構により作用する、抗増殖活性剤の選択的な提案は、作用の高められた選択性を示す可能性を有している。
近年、細胞は、腫瘍形成遺伝子、即ち活性化の際に悪性腫瘍細胞の形成をまねく遺伝子へとＤＮＡの一部が変換されることにより癌性になる可能性のあることが、発見されている（Bradshaw,Mutagenesis,1986,第１巻,91）。このような腫瘍形成遺伝子の中には、成長因子の受容体であるペプチドの生産を起こすものもある。その後成長因子受容体の複合体では、細胞増殖が増大するようになる。例えば、幾つかの腫瘍形成遺伝子が、チロシンキナーゼ酵素をコードし、かつ一定のある成長因子受容体もまた、チロシンキナーゼ酵素であることは公知である（Yarden他,Ann.Rev.Biochem.,1988,第57巻,443;Larsen他,Ann.Reports in Med.Chem.1989,第13章）。
レセプターチロシンキナーゼは、細胞の複製を開始する生化学的信号の伝達に重要である。このレセプターは、細胞膜を連結し、成長因子、例えば、表皮成長因子（ＥＧＦ）のための細胞外結合領域及びタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化するキナーゼとして機能し、それゆえ細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分を有する大きい酵素である。種々の種類のレセプターチロシンキナーゼは、公知であり（Wilks,Advances in Cancer Research,1993,第60巻,43〜73）、異なるチロシンキナーゼに結合する成長因子の系統群を基礎にしている。分類によれば、クラスＩは、ＥＧＦ、トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦα）、ＮＥＵ、ｅｒｂＢ、Ｘｍｒｋ，ＤＥＲ及びｌｅｔ２３の受容体のようなレセプターチロシンキナーゼのＥＧＦ系統群からなるレセプターチロシンキナーゼを包含し、クラスＩＩは、インシュリン、ＩＧＦＩ及びインシュリン関連受容体（ＩＲＲ）の受容体のようなレセプターチロシンキナーゼのインシュリン系統群からなるレセプターチロシンキナーゼを包含し、かつクラスＩＩＩは、ＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβ及びコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体のようなレセプターチロシンキナーゼの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）系統群からなるレセプターチロシンキナーゼを包含する。レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦ系統群のようなクラスＩのキナーゼが、一般のヒトの癌、例えば、乳癌（Sainsbury他,Brit.J.Cancer,1988,第58巻,458;Guerin他,Oncogene Res.,1988,第3巻,21）、肺の扁平上皮癌（Hendler他,Cancer Cells,1989,第7巻,347）、膀胱癌（Neal他,Lancet,1985,366）、食道癌（Mukaida他,Cancer,1991,第68巻,142）、胃腸癌、例えば結腸癌、直腸癌又は胃癌（Bolen他,Oncogene Res.,1987,第1巻,149）、白血病（Konaka他,Cell,1984,第37巻,1035）及び卵巣癌及び気管支癌、膵臓癌（欧州特許第０４００５８６号明細書）にしばしば存在することは、公知である。さらにヒトの腫瘍組織を、レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦ系統群に関連して試験する場合には、さらに甲状腺癌及び子宮癌のような癌において腫瘍組織が広範囲にはびこることが予想される。また、ＥＧＦ型のチロシンキナーゼ活性により、正常細胞はほとんど検出されないのに対して、しばしば悪性細胞の検出は可能であることも公知である（Hunter,Cell,1987,第50巻,823）。チロシンキナーゼ活性を有するＥＧＦ受容体が、多くのヒトの癌、例えば、脳、肺の扁平上皮細胞、膀胱、胃、直腸結腸、乳房、頭、頚、食道、婦人科及び甲状腺の腫瘍において重複発現されていることは、より最近に示された（W J Gullick,Brit.Med.Bull.,1991,第47巻,87）。
従って、レセプターチロシンキナーゼの抑制剤に、哺乳類の癌細胞に対する成長の選択的な抑制剤としての価値があることは理解されてきている（Yaish他,Science,1988,第242巻,933）。この見解に対する支持は、エルブスタチン、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ抑制剤により、特に、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを発現する移植されたヒトの乳癌腫の無胸腺ヌードマウスの場合の成長は減退するが、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを発現しない別の癌腫の成長の効果はない（Toi他,Eur.J.Cancer Cli.Oncol.,1990,第26巻,722）ことを証明することによって提供される。種々のスチレン誘導体もまた、チロシンキナーゼ抑制の性質を有し（欧州特許第０２１１３６３号明細書、同第０３０４４９３号明細書及び同第０３２２７３８号明細書）かつ抗腫瘍薬剤としての使用されることが述べられている。ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ抑制剤であるかかる２つのスチレン誘導体の生体内での抑制効果は、ヌードマウスに接種されたヒトの扁平上皮細胞癌腫の成長に対して証明されている（Yoneda他,Cancer Research,1991,第51巻,4430）。従って、クラスＩのレセプターチロシンキナーゼ抑制剤は、ヒトの種々の癌の治療に有用であることが証明されるであろうことが示されている。種々の公知のチロシンキナーゼ抑制剤は、T R Burke Jr．（Drugs of the Future,1992,第17巻,119）によるごく最近の評論で明らかにされている。
ＥＧＦ型のレセプターチロシンキナーゼの抑制剤は、（ＴＧＦαが最も重要な成長因子と考えられている）乾癬及び前立腺肥大症（ＢＰＨ）のような過度の細胞増殖の他の疾病の治療にも有用である。
４位にアニリノ置換基を有する一定のキナゾリン誘導体が、レセプターチロシンキナーゼの抑制活性を有することは、欧州特許第０５２０７２２号明細書及び同第０５６６２６６号明細書の記載から公知である。更に、４位にヘテロアリールアミノ置換基を有する一定のキナゾリン誘導体もまた、レセプターチロシンキナーゼ抑制活性を有することは、欧州特許第０６０２８５１号明細書の記載から公知である。
更に、一定のアリール化合物及びヘテロアリール化合物が、ＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼを抑制することは、国際特許出願公表第ＷＯ９２／２０６４２号明細書の記載から公知である。この国際特許出願公表明細書中には一定のキナゾリン誘導体が開示されているが、４−アニリノキナゾリン誘導体については言及されていない。
更に、キナゾリンのベンゼン環に縮合された５員環又は６員環を有する一定の３環式化合物が、レセプターチロシンキナーゼの抑制活性を有することは、欧州特許第０６３５５０７号明細書の記載から公知である。また、６位にアミノ基及び７位にハロゲン原子を有する一定のキナゾリン誘導体が、レセプターチロシンキナーゼの抑制活性を有することは、欧州特許第０６３５４９８号明細書の記載から公知である。
４−アニリノキナゾリン誘導体の試験管内抗増殖効果は、Fry他,Science,1994,第265巻,1093に開示された。４−（３−ブロモアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン化合物は、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの高度に有効な抑制剤であることが述べられた。
レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦ系統群の抑制剤である４，５−ジアニリノフタルイミド誘導体の生体内抑制効果は、ヒトの類表皮癌Ａ−４３１又はヒトの卵巣癌ＳＫＯＶ−３のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける成長について証明された（Buchdunger他,Proc.Nat.Acad.Sci.,1994,第91巻,2334）。
前記刊行物中には、４位にアニリノ置換基及び６位にヘテロアリール置換基を有するキナゾリン誘導体は開示されていない。
ところで、一定の新規６位置換の４−アニリノキナゾリン誘導体は、クラスＩのレセプターチロシンキナーゼの抑制活性から現れると考えられている抗細胞増殖の性質を有することが見出された。
本発明によれば、式Ｉ
0004012245.tif 000002
〔式中、ｍは１又は２であり；
それぞれＲ１は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ又は（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
ｎは１、２又は３であり；
それぞれＲ２は独立に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、（２〜４Ｃ）アルカノイル又は（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシであるか、もしくはＲ２は、式ＩのＮＨ基に対しパラに配位した式−Ｘ−Ｑで示される基であり、この場合Ｘは、ＣＯ、Ｃ（Ｒ３）２、ＣＨ（ＯＲ３）、Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ（ＣＮ）、Ｏ、Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２，ＣＯＮＲ３，ＳＯ２ＮＲ３，ＮＲ３ＣＯ，ＮＲ３ＳＯ２，ＯＣ（Ｒ３）２，ＳＣ（Ｒ３）２，Ｃ（Ｒ３）２Ｏ又はＣ（Ｒ３）２Ｓで示される式の基であり、この場合それぞれＲ３は独立に水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、並びにＱは、フェニル基もしくはナフチル基又は酸素、窒素及び硫黄から選択された３個までのヘテロ原子を有する単環又はベンゼン環に縮合した５又は６員のヘテロアリール部分であり、この場合前記フェニル基もしくはナフチル基又はヘテロアリール部分は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択された１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されており；並びに
Ａｒは、４個までの窒素ヘテロ原子を有する５又は９員の窒素結合したヘテロアリール部分であるか、
又はＡｒは、２−オキソ−４−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−２−イル、又は３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル又はその相応するチオキソ類似物、又は２−オキソインドリン−１−イル、２，３−ジオキソインドリン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾル−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−１−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イル、３，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシンノリン−１−イル、又は３，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシンノリン−２−イル又はその相応するチオキソ類似物であり、並びにＡｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（２〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜４）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１〜４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（１〜４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル−（１〜４Ｃ）アルキル及び４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択された１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されている〕で示されるキナゾリン誘導体；
又はその製薬学的に認容性の塩が提供される。
さらに本発明の態様によれば、ｍが１又は２であり；
それぞれＲ１が、独立した水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ又は（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
ｎは１、２又は３であり；
それぞれＲ２は独立した、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、（２〜４Ｃ）□アルカノイルアミノ、（２〜４Ｃ）アルカノイル又は（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシであり；並びに
Ａｒが、４個までの窒素ヘテロ原子を有する５又は９員の窒素結合したヘテロアリール部分であるか、
又はＡｒが、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−２−イル又は３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル又はその相応するチオキソ類似物であるか、又は２−オキソインドリン−１−イル、２，３−ジオキソインドリン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾル−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−１−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，２，３
，４−テトラジヒドロキノキサリン−１−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イル、３，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシンノリン−１−イル又は３，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシンノリン−２−イル又はその相応するチオキソ類似物であり、
並びにＡｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（２〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択された３個までの置換基で場合によっては有することができる式Ｉのキナゾリン誘導体；
又はその製薬学的に認容性の塩が提供される。
本明細書において“アルキル”の用語は、直鎖状及び分枝鎖状のアルキル基の両方とも包含しているが、“プロピル”のような直鎖型のみに特定されている個
々のアルキル基が参照される。類似の変更を、他の一般的な用語に適用される。
式Ｉのキナゾリンは、２位が置換されていない。このことは、式Ｉにおいて特に２位が水素原子で示されていることにある。Ｒ１基は、キナゾリン環のベンゼン部分にのみ位置することが分かる。
また、前記で定義した式Ｉで示される一定の化合物は、互変異性の現象を示すことできる場合には、本発明は、レセプターチロシンキナーゼの抑制活性を有する任意の互変異形を包含する。
また、式Ｉの一定のキナゾリン誘導体は、例えば、溶解形ならびに水和物のような不溶形で存在することが分かる。本発明は、レセプターチロシンキナーゼの抑制活性を有する全てのかかる溶解形を包含することが理解される。
前記で言及した一般的な基の適当なものは、下記に詳述するものを包含する。
Ｒ１又はＲ２がハロゲンである場合、Ｒ１又はＲ２に適当なものは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり；（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルである場合には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり；（１〜４Ｃ）アルキルである場合には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチルであり；（１〜４Ｃ）アルキルチオである場合には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、又はプロピルチオであり；（１〜４Ｃ）アルカリアミノである場合には、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ又はプロピルアミノであり；ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノである場合には、例えば、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ又はジプロピルアミノであり；（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノである場合には、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド又はブチルアミドであり；（１〜４Ｃ）アルコキシである場合には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシである。
Ｒ２が（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニルである場合、Ｒ２に適当なものは、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル又はプロピルスルフィニルであり；（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルである場合には、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル又はプロピルスルホニルであり；（２〜４Ｃ）アルカノイルである場合には、例えば、アセチル、プロピオニル又はブチルであり；（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシである場合には、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシである。
Ｒ２が（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシである場合には、このような基のそれぞれの酸素原子は、アニリノ環に隣接した位置を占有する。
Ｘ内に存在することができるＲ３基が（１〜４Ｃ）アルキルである場合、Ｒ３基の適当なものは、例えば、メチル、エチル又はプロピルである。
Ｑがナフチル基である場合、Ｑに適当なものは、例えば、１−ナフチル又は２−ナフチルである。
Ｑが酸素、窒素及び硫黄から選択された３個までのヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール部分である場合、Ｑに適当なものは、Ｑが単環である場合に、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル又はチアジアゾリルであり、又はベンゼン環に縮合している場合には、例えば、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル又はベンゾトリアゾリルである。前記ヘテロアリール部分は、任意の有効な位置によってＸに結合されることができる。Ｑ上の場合による置換基は、任意の有効な窒素ヘテロ原子に含まれる任意の有効な位置に位置する。
Ａｒが４個までの窒素ヘテロ原子を有する５又は９員の窒素結合したヘテロアリール部分である場合、Ａｒに適当なものは、例えば、完全な不飽和単環ヘテロアリール部分、例えば、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル及び２Ｈ−テトラゾール−２−イルであり、又は完全な不飽和二環式ベンゼン環に縮合したヘテロアリール部分、例えば、１−インドリル、２−イソインドリル、１Ｈ−インダゾル−１−イル、２Ｈ−インダゾル−２−イル、ベンズイミダゾリル−１−イル及びベンゾ−１，２，３−トリアゾール−１−イルである。
Ａｒ又はＱを骨格とすることができる置換基に適当なものは、例えば：
ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（１〜４Ｃ）アルキル：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及び第三ブチル
（１〜４Ｃ）アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（１〜４Ｃ）アルキルアミノ：メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノ；
ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ：ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ及びジプロピルアミノ；
（１〜４Ｃ）アルキルチオ：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
（２〜４Ｃ）アルカノイル：アセチル、プロピオニル及びブチリル；
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びブトキシカルボニル；
（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ：アセトアミノ、プロピオンアミド及びブチルアミド；
Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル及びＮ−ブチルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジブチルカルバモイル；
Ｎ−［ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル：Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］カルバモイル、Ｎ−［３−ヒドロキシプロピル］カルバモイル及びＮ−［４−ヒドロキシブチル］カルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル：Ｎ，Ｎ−ジ−［２−ヒドロキシエチル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［３−ヒドロキシプロピル］カルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［４−ヒドロキシブチル］カルバモイル；
Ｎ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル：Ｎ−［２−メトキシエチル］カルバモイル、Ｎ−［２−エトキシエチル］カルバモイル、Ｎ−［３−メトキシプロピル］カルバモイル及びＮ−［４−メトキシブチル］カルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル：Ｎ，Ｎ−ジ−［２−メトキシエチル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［２−エトキシエチル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［３−メトキシプロピル］カルバモイル及びＮ，Ｎ−［４−メトキシブチル］カルバモイル；
アミノ−（１〜４Ｃ）アルキル：アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル及び４−アミノブチル；
（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル及び３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜４Ｃ）アルキル：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−ジエチルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピル；
ピロリジン−１−イル−（１〜４Ｃ）アルキル：ピロリジン−１−イルメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル及び３−（ピロリジン−１−イル）プロピル；
ピペリジノ−（１〜４Ｃ）アルキル：ピペリジノメチル、２−ピペリジノメチル及び３−ピペリジノプロピル；
モルホリノ−（１〜４Ｃ）アルキル：モルホリノメチル、２−モルホリノエチル及び３−モルホリノプロピル；
ピペラジン−１−イル−（１〜４Ｃ）アルキル：ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル及び３−ピペラジン−１−イルプロピル；
４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル（１〜４Ｃ）アルキル：４−メチルピペラジン−１−イルメチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル及び３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルを包含する。
本発明のキナゾリン誘導体の適当な製薬学的に認容性の塩は、例えば十分に塩基性である本発明のキナゾリン誘導体の酸付加塩、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸及びマレイン酸との酸付加塩である。その上、十分に酸性である本発明のキナゾリン誘導体の適当な製薬学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は製薬学的に認容性のカチオンを供与する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシルアミン）との塩である。
特に、本発明の新規化合物は、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体、又はその製薬学的に認容性の塩を包含し、この場合：
（ａ）ｍは１であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されたものであり；かつＡｒ、ｎ及びＲ２は、前記に定義されたか又は特別な新規化合物に関連する部分に定義された意味のいずれかを有し；
（ｂ）ｎは１又は２であり、それぞれＲ２は独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシであり；並びにＡｒ、ｍ及びＲ１は、前記に定義されたか又は特別な新規化合物に関連する部分に定義された意味のいずれかを有し；
（ｃ）ｎは１又は２であり、１つのＲ２は、式ＩにおいてＮＨ基に対しパラに位置する式−Ｘ−Ｑで示される基であり、この場合、Ｘは、式ＣＯ、Ｃ（Ｒ３）２、ＣＨ（ＯＲ３）、ＯＣ（Ｒ３）３又はＳＣ（Ｒ３）２で示される基であり、この場合それぞれＲ３は独立にハロゲン又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、並びにＱは、ハロゲン、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された１又は２個の置換基で場合によっては置換されているフェニル、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、また他のＲ２（存在する場合）は、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ及び（１〜４Ｃ）アルキルから選択されたものであり；並びにＡｒ、ｍ及びＲ１は、前記に定義されたか又は特別な新規化合物に関連する部分に定義された意味のいずれかを有し；
（ｄ）ｎは１又は２であり、１つのＲ２は、式Ｉ中のＮＨ基に対しパラに位置する式−Ｘ−Ｑで示される基であり、この場合、Ｘは、式ＣＯ又はＯＣＨ２で示される基であり、並びにＱは、ハロゲン及び（１〜４Ｃ）アルキルから選択された１個の置換基で場合によっては置換されているフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、また他のＲ２（存在する場合）は、ハロゲン及び（１〜４Ｃ）アルキルから選択されたものであり；並びにＡｒ、ｍ及びＲ１は、前記に定義されたか又は特別な新規化合物に関連する部分に定義された意味のいずれかを有し；
（ｅ）Ａｒは、Ａｒについて前記に定義されたものと同様の１、２個又は３個の置換基で場合によっては置換されている４個までの窒素ヘテロ原子を有する５又は９員の窒素結合したヘテロアリール部分であり；並びに、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、前記に定義されたか又は特別な新規化合物に関連する部分に定義された意味のいずれかを有し；
（ｆ）Ａｒは、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−２−イルもしくは３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル又はその相応するチオキソ類似物、又は２−オキソインドリン−１−イル、２，３−ジオキソインドリン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾル−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−１−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イル、３，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシンノリン−１−イルもしくは３，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシンノリン−２−イル又はその相応するチオキソ類似物であり、並びにＡｒは、Ａｒについて前記に定義されたものと同様の１、２又は３個の置換基で場合によっては置換されており；並びに、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、前記に定義されたか又は特別な新規化合物に関連する部分に定義された意味のいずれかを有し；
（ｇ）Ａｒは、Ａｒについて前記に定義されたものから選択された１又は２個の置換基で場合によっては置換されている４個までの窒素ヘテロ原子を有する５員の窒素結合した完全な不飽和単環ヘテロアリール部分であり；並びにｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、前記に定義されたか又は特別な新規化合物に関連する部分に定義された意味のいずれかを有し；
（ｈ）Ａｒは、Ａｒについて前記で定義されたものから選択された１又は２個の置換基で場合によっては置換されている４個までの窒素ヘテロ原子を有する、９員の窒素結合した完全な不飽和二環式ベンゼン環縮合したヘテロアリール部分である；並びに、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、前記に定義されたか又は特別な新規化合物に関連する部分に定義された意味のいずれかを有し；
（ｉ）Ａｒは、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−２−イル又は３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルであり、並びにＡｒは、Ａｒについて前記に定義されたものから選択された１又は２個の他の置換基で場合によっては置換されており；並びに、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、前記に定義されたか又は特別な新規化合物に関連する部分に定義された意味のいずれかを有しているか；又は
（ｊ）Ａｒは、２−オキソインドリン−１−イル、２，３−ジオキソインドリン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾル−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−１−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イル、３，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシンノリン−１−イル又は３，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシンノリン−２−イルであり、かつＡｒは、Ａｒについて前記に定義されたものから選択された１又は２個の他の置換基で場合によっては置換されており；並びにｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、前記に定義されたか又は特別な新規化合物に関連する部分に定義された意味のいずれかを有している。
本発明による１つの好ましい化合物は、ｍが１であり、Ｒ１が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ及びエトキシから選択されており；
ｎが１又は２であり、それぞれＲ２が独立に水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、アセチル、プロピオニル、ブチリル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシであり；
Ａｒが、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−テトラゾル−１−イル及び２Ｈ−テトラゾル−２−イル、１−インドリル、２−イソインドリル、１Ｈ−インダゾル−１−イル、２Ｈ−インダゾル−２−イル、１−ベンズイミダゾリル又はベンゾ−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり、並びにＡｒが、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］カルバモイル、Ｎ−［３−ヒドロキシプロピル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［２−ヒドロキシエチル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［３−ヒドロキシプロピル］カルバモイル、Ｎ−［２−メトキシエチル］カルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［２−メトキシエチル］カルバモイルから選択された１又は２個の置換基を有することができるような式Ｉのキナゾリン誘導体；
又はその製薬学的に認容性の塩であり；
さらに本発明による他の好ましい化合物は、ｍが１であり、それぞれＲ１が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ及びエトキシから選択されたものであり；
ｎが１又は２であり、それぞれＲ２が独立に水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、アセチル、プロピオニル、ブチリル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジオキシであり；
Ａｒが、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−２−イル及び３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルであり、又は２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イルのようなその相応するチオキソ類似物、又は２−オキソインドリン−１−イル、２，３−ジオキソインドリン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾル−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾル−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−１−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−１−イル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−１−イル、３，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシンノリン−１−イル及び３，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシンノリン−２−イルであり、又は２−チオキソインドリン−１−イルのようなその相応するチオキソ類似物、並びに
Ａｒが、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］カルバモイル、Ｎ−［３−ヒドロキシプロピル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［２−ヒドロキシエチル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［３−ヒドロキシプロピル］カルバモイル、Ｎ−［２−メトキシエチル］カルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ−［２−メトキシエチル］カルバモイル選択された１又は２個の置換基を有することができる式Ｉのキナゾリン誘導体；又はその製薬学的に認容性の塩であり；
さらに本発明による好ましい化合物は、ｍが１であり、Ｒ１が水素、７−フルオロ、７−クロロ又は７−メトキシであり；
ｎが１又は２であり、それぞれＲ２が独立にフルオロ、クロロ又はメチルである；並びに
Ａｒが、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチルから選択された１又は２個の置換基を場合によっては有する１−ピロリル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−インドリル、１Ｈ−インダゾリル−１−イル、１−ベンズイミダゾリル又は１，２，３−トリアゾール−１−イルであるような式Ｉのキナゾリン誘導体；又はその製薬学的に認容性の塩である。
更に、本発明の好ましい化合物は、ｍが１であり、Ｒ１が、水素、７−フルオロ、７−クロロ又は７−メトキシであり；
ｎが１又は２であり、それぞれＲ２が、独立にフルオロ、クロロ又はメチルであり；並びに
Ａｒが、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチルから選択された１又は２個の置換基を場合によっては有する２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソ−ジヒドロピリミジン−１−イル、２、４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、２−オキソインドリン−１−イル、２，３−ジオキソインドリン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾル−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、２、４−テトラヒドロキナゾリン−１−イル又は２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルであるような式Ｉのキナゾリン誘導体；
又はその製薬学的に認容性の塩である。
更に、本発明の好ましい化合物は、（Ｒ１）ｍが水素であり；
（Ｒ２）ｎが、３−クロロ−４−フルオロ、３，４−ジクロロ、３，４−ジフルオロ、３−クロロ、３−フルオロ又は３−メチルであり；並びに
Ａｒが、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル又は１−ベンズイミダゾリルであるような式Ｉのキナゾリン誘導体；
又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
更に、本発明の好ましい化合物は、（Ｒ１）ｍが水素であり；
（Ｒ２）ｎが、３−クロロ−４−フルオロ、３，４−ジクロロ、３，４−ジフルオロ、３−クロロ、３−フルオロ又は３−メチルであり；Ａｒが、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２−オキソインドリン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾル−１−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−１−イル又は２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルのような式Ｉのキナゾリン誘導体；又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
更に、本発明の好ましい化合物は、（Ｒ１）ｍが水素であり；
（Ｒ２）ｎが、３−クロロ−４−フルオロ、３，４−ジクロロ又は３−メチルであり；並びにＡｒが、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イルのような式Ｉのキナゾリン誘導体；又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明の特に好ましい化合物は、式Ｉの次のキナゾリン誘導体：
４−（３−メチルアニリノ）−６−（１−イミダゾリル）キナゾリン又は４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−（１−イミダゾリル）キナゾリン、又はその製薬学的に認容性の塩である。
更に、本発明の好ましい化合物は、ｍが１であり、Ｒ１が、水素、７−フルオロ、７−クロロ又は７−メトキシであり；
ｎが１又は２であり、それぞれＲ２が独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチルであるか、又は１つのＲ２が、式ＩにおけるＮＨ基に対しパラに位置する式−Ｘ−Ｑで示される基であり、この場合、Ｘが、式ＣＯ又はＯＣＨ２で示される基であり、並びにＱは、フェニル、２−ピリジルであり、並びに他のＲ２（存在する場合）が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチルから選択され；並びに
Ａｒが、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル又は１−ベンズイミダゾリルであり、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はエチルから選択された置換基を場合によっては有するような式Ｉのキナゾリン誘導体；
又はその製薬学的に認容性の塩である。
更に、本発明の好ましい化合物は、ｍが１であり、Ｒ１が、水素、７−フルオロ、７−クロロ又は７−メトキシであり；
ｎが１又は２であり、それぞれＲ２が独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチルであるか、又は１つのＲ２が、式ＩにおけるＮＨ基に対しパラに位置する式−Ｘ−Ｑで示される基であり、この場合、Ｘが、式ＣＯ又はＯＣＨ２で示される基であり、並びにＱが、フェニル、２−ピリジルであり、また他のＲ２（存在する場合）が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチルから選択され；並びに
Ａｒが、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イルであるような式Ｉのキナゾリン誘導体；
又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明のもう１つの好ましい化合物は、（Ｒ１）ｍが、水素又は７−メトキシであり；
（Ｒ２）ｎが、３−クロロ−４−フルオロ、３，４−ジクロロ、２，４−ジフルオロ、３，４−ジフルオロ、３−メチル、２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）、３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）又は４−ベンゾイル−３−クロロであり；並びに
Ａｒが、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、又は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イルであるような式Ｉのキナゾリン誘導体；
又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
本発明の特に好ましい化合物は、式Ｉの次のキナゾリン誘導体：
６−（１−イミダゾリル）−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリン又は４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−（１−イミダゾリル）キナゾリン；
又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である。
式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩は、公知方法により化学的に関連した化合物の調製に適用することができる。適当な方法は、例えば、欧州特許第０５２０７２２号明細書、同第０５６６２２６号明細書、同第０６０２８５１号明細書、同第０６３５５０７号明細書及び同第０６３５４９８号明細書に開示されているものを含有する。
式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩の調製に使用する場合、このような方法は、本発明の他の特徴として提供されており、かつ次の代表的な例によって詳説され、この場合には別記しない限り、Ａｒ、Ｒ１、ｍ、ｎ及びＲ２は、式Ｉのキナゾリン誘導体について前記に定義したいずれかの意味を有する。必要な出発材料は、有機化学の標準の方法により得ることができる。このような出発材料の調製は、記載された限定のない例の範囲内で記載される。選択的に必要とされる出発材料は、有機化学者の通常の技術内で示されたものと類似の方法により得ることができる。
（ａ）式ＩＩ
0004012245.tif 000003
〔式中、Ｚは、置換可能な基である〕で示されるキナゾリン、と式ＩＩＩ
0004012245.tif 000004
で示されるアニリンとの有利に適当な塩基の存在下での反応。
適当な塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、又は例えばアルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
適当な置換可能な基Ｚは、例えば、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。反応は、有利に適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルカノール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶剤、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶剤、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン溶剤の存在下で実施される。反応は、有利に例えば、１０〜２５０℃の範囲内、有利に４０〜８０℃の範囲内の温度で実施される。
式Ｉのキナゾリン誘導体は、遊離塩基の形で前記方法により得ることができるか、又は式Ｈ−Ｚ〔式中、Ｚは、前記で定義した意味を有する〕で示される酸との塩の形で選択的に得ることができる。塩から遊離塩基を得ることが望ましい場合、塩は、適当な塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理されることができる。
（ｂ）式ＩＶ
0004012245.tif 000005
〔式中、Ｚは、前記で定義したような置換可能な基である〕で示されるキナゾリンと式Ａｒ−Ｈ〔式中、Ａｒは前記の定義と同様である〕で示される基との有利に前記で定義したような適当な塩基の存在下での反応。
この反応は、例えば、１０〜２５０℃の範囲内、有利に１００〜２００℃の範囲内の温度で、前記で定義したような適当な不活性溶剤又は希釈剤の存在下で有利に実施される。
式Ｉのキナゾリン誘導体の製薬学的に認容性の塩、例えば酸付加塩が必要とされる場合には、この酸付加塩は、例えば常法を使用することにより、前記化合物と例えば適当な酸とを反応させることによって得ることができる。
本明細書で定義された多くの中間体、例えば式ＩＩのものは新規であり、これは、本発明のもう１つの特徴として提供される。
前記で述べたように、本発明において定義されたキナゾリン誘導体は、化合物のクラスＩのレセプターチロシンキナーゼ抑制活性から現れると考えられている、抗癌活性のような抗細胞増殖活性を有する。この性質は、例えば以下に述べられた１つまたはそれ以上の方法を使用することにより評価することができる：
（ａ）酵素ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを抑制するための試験化合物の能力を定める試験管内アッセイ。レセプターチロシンキナーゼは、Carpenter他,J.Boil.Chem.,1979,第254巻,4884、Cohen他,Biol.Chem.,1982,第257巻,1523及びBraun他,J.Boil.Chem.,1984,第259巻,2051に記載されたものに関する以下に記載の方法によって、Ａ−４３１細胞（ヒトの外陰癌より誘導された）から一部精製された形で得られた。Ａ−４３１細胞は、５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有するダルベッコ（Dulbecco）の変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）を使用することにより集密するように成長させた。得られた細胞は、ｐＨ１０．１で低張なホウ酸塩／ＥＤＴＡ緩衝液中で均質化された。この均質化されたホモジェネートは、０〜４℃で１０分間４００ｇが遠心分離された。上澄み液は、０〜４℃で３０分間２５０００ｇが遠心分離された。ペレット状物質は、５％グリセロール、ベンズアミジン４ｍＭ及び１％トリトン（Triton）Ｘ−１００を含有するｐＨ７．４のヘペス（Hepes）緩衝液３０ｍＭ中に懸濁され、０〜４℃で１時間撹拌され、かつ０〜４℃で１時間１０００００ｇが再び遠心分離された。可溶化されたレセプターチロシンキナーゼを含有する上澄み液は、液体窒素中に貯蔵された。
試験を行う目的で、こうして得られた酵素溶液４０μｌは、ｐＨ７．４のヘペス（Hepes）緩衝液１５０ｍＭ、オルトバナジン酸ナトリウム５００μＭ、０．１％トリトン（Triton）Ｘ−１００、１０％グリセロールの混合物の４００μｌと、水２００μｌと、２５ｍＭのＤＴＴ８０μｌと、塩化マグネシウム１２．５ｍＭ、塩化マグネシウム１２５ｍＭおよび蒸留水の混合物８０μｌとの混合物に添加された。こうして試験酵素溶液が得られた。
試験化合物はそれぞれ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解され、５０ｍＭ溶液が生じ、これは、０．１％トリトン（Triton）Ｘ−１００、１０％グリセロール及び１０％ＤＭＳＯを含有するヘペス（Hepes）緩衝液４０ｍＭで希釈され、溶液５００μＭが生じた。この溶液と表皮成長因子（ＥＧＦ；２０μｇ／ｍｌ）溶液とは等容量で混合された。
［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍＭ，２５０μＣｉ）は、蒸留水中のＡＴＰ（１００μＭ）溶液の添加によって２ｍｌの容量に希釈された。等容量のｐＨ７．４のヘペス（Hepes）緩衝液４０ｍＭ、０．１％トリトン（Triton）Ｘ−１００及び１０％グリセロールの混合物中のペプチドＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙの溶液４ｍｇ／ｍｌが添加された。
試験化合物／ＥＧＦ混合溶液（５μｌ）は、試験酵素溶液（１０μｌ）に添加され、この混合物は、０〜４℃で３０分間恒温保持された。ＡＴＰ／ペプチド混合物（１０μｌ）は添加され、この混合物は、２５℃で１０分間恒温保持された。リン酸化反応は、５％トリクロロ酢酸（４０μｌ）及びウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；１ｍｇ／ｍｌ，５μｌ）の添加によって終結された。この混合物は、４℃で３０分間放置され、その後に遠心分離された。上澄み液のアリコート（４０μｌ）は、ワットマン（Whatman）ｐ８１ホスホセルロース紙の細片の上に配置された。この細片は、７５ｍＭのリン酸（４×１０ｍｌ）で洗浄され、ブロットして乾燥された。ろ紙中に存在する放射能は、液体シンチレーションカウンター（配列Ａ）を使用することにより測定された。反応の配列は、ＥＧＦ（配列Ｂ）の不在下で繰り返され、かつ再び試験化合物（配列Ｃ）の不在下で繰り返された。
レセプターチロシンキナーゼ抑制率については、次のように計算された：
0004012245.tif 000006
この場合、抑制の程度は、試験化合物の濃度の範囲で測定され、ＩＣ５０値として得られた。
（ｂ）ヒトの鼻咽頭の癌細胞系統ＫＢのＥＧＦ刺激成長を抑制するための試験化合物の能力を定める試験管内アッセイ。
ＫＢ細胞は、ウェル１個あたり１×１０４〜１．５×１０４の細胞の密度で種付けされ、５％ＦＣＳ（チャコールにより細片化した）で補なわれたＤＭＥＭ中で２４時間成長させた。細胞の成長は、３日間の恒温保持後に、青みを帯びた色をもたらすＭＴＴテトラゾリウム染料の代謝の程度によって測定された。次に、細胞成長は、ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下又はＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）及び１つの濃度の範囲の試験化合物の存在下で測定された。次いで、ＩＣ５０値は計算することができた。
（ｃ）成長因子ＴＧＦα（皮下に４００μｇ／ｋｇ、通常２回、試験化合物を投与してからそれぞれ３時間後及び７時間後に投与した）の投与によって引き起こされる肝細胞成長の刺激を抑制するための試験化合物（通常、０．５％ポリソルベート中のボールミル粉砕された懸濁液として経口投与した）の能力を定めるオスのラット群における生体内アッセイ。
ラットの対照群において、ＴＧＦαの投与により、肝細胞成長の平均５倍の刺激が起こる。
対照及び試験動物における細胞成長は、次のように測定される：
試験化合物（又は対照群の場合に０．５％ポリソルベート）の投与後の翌朝に、試験動物に、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ；腹膜内１００ｍｇ／ｋｇ）が投与される。この動物は、４時間後に殺され、肝臓が切除される。組織細片は、それぞれの肝臓から切り出され、ＢｒｄＵの取り込み量は、Goldsworthy他著による刊行物、Chemically Induced Cell Proliferation:Implications for Risk Assessment, Wiley-Liss Inc.,1991,253〜284ページ中の２６７および２６８ページの記載と類似の常用の免疫組織化学的技術によって測定される。更に、試験は、試験化合物の投与量の範囲を使用することにより実施され、ＢｒｄＵの取り込み量の抑制によって定められるような肝細胞増殖の抑制率についての凡そのＥＤ５０値を計算することができた。
（ｄ）ヒトの表皮性外陰癌細胞系統Ａ４３１の異性移植片の成長を抑制するための試験化合物（通常、０．５％ポリソルベート中のボールミル粉砕された懸濁液として経口投与した）の能力を定める無胸腺症のヌードマウス群（ＯＮＵ系；Ａｌｐｋ）における生体内アッセイ。
Ａ４３１細胞は、５％ＦＣＳ及び２ｍＭグルタミンで補なわれたＤＭＥＭ中での培養に維持された。新たに培養された細胞は、トリプシン処理され、多数のドナーヌードマウスの両側腹部に皮下注入（１０００万細胞／０．１ｍｌ／マウス）された。十分な腫瘍物質が入手可能である場合（約９〜１４日後）、腫瘍組織の断片は、受容ヌードマウスの側腹部に移植された（試験０日目）。移植してから８日後（試験７日）に同様の大きさの腫瘍を有する８〜１０匹のマウス群が選択され、試験化合物の投与が開始された。試験化合物の１日１回の投与は、合計で１３日間継続された（試験日の７日目及び１９日目を含む）。研究の中には、試験化合物の投与が、試験日１９日目を超えて、例えば試験日２６日目へと継続されたものもある。そのつど、翌日に動物は殺され、最終的な腫瘍の容量は、腫瘍の長さ及び幅の測定から計算された。結果は、未処置の対照に対する腫瘍容量の百分率での抑制率として計算された。
式Ｉの化合物の薬理学的な性質は、予想されるように構造的変化を伴なって変化するが、一般に、式Ｉの化合物が有する活性は、次の濃度又は投与量で上記試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の１つ又はそれ以上で証明されることができる：
試験（ａ）：例えば０．０１〜１μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば０．１〜１０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内のＥＤ５０；
試験（ｄ）：例えば５０〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲内の日用量による腫瘍容量の抑制率２０〜７０％。
従って、例示的に、化合物４−（３−メチルアニリノ）−６−（１−インダゾリル）キナゾリンは、試験（ａ）で０．０２６μＭのＩＣ５０、試験（ｂ）で０．５１μＭのＩＣ５０、試験（ｃ）で１２．５ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有し、かつ試験（ｄ）の場合には、２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で６３％の抑制率を生じる。
更に、本発明の他の態様によれば、製薬学的に認容性の希釈剤又は担持剤に関連して前記に定義されたような式Ｉのキナゾリン誘導体又はその製薬学的に認容性の塩からなる製薬学的組成物が提供される。
この組成物は、経口投与に適した形、例えば錠剤又はカプセル剤であることができるか、腸管外の注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含めて）のためには、滅菌された溶液、懸濁液または乳濁液であることができるか、局所投与のためには、軟膏またはクリーム剤であることができるか、または直腸投与のためには、座薬であることができる。
一般に、前記組成物は、常用の賦形剤を使用することにより常法で調製されることができる。
キナゾリン誘導体は、通常、温血動物の体表面積１平方メートルあたり５〜５０００ｍｇ、即ち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物に投与され、このことにより、通常、治療に有効な投与量が提供される。錠剤又はカプセル剤のような単位用量形は、通常、例えば活性成分１〜２５０ｍｇを含有する。好ましくは、１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の日用量が使用される。しかしながら、日用量は、必然的に治療されるホスト、投与の特別の経路および治療される疾病の重さに依存して変化する。従って、最適な投与法は、いずれも特に患者を治療している現場の人間によって決定され得る。
更に、本発明の態様によれば、治療によって人体又は動物の体を処置する方法への使用のために前記で定義されたような式Ｉのキナゾリン誘導体が提供される。
ところで、本発明の化合物は、クラスＩのレセプターチロシンキナーゼ抑制活性により現れると考えられている抗細胞増殖の性質を有することが見出された。従って、本発明の化合物は、クラスＩのレセプターチロシンキナーゼ酵素によって単独又は部分的に媒介される疾病又は医学的な症状の処置に有用であることが期待され、即ち、この化合物は、このような処置が必要とされる温血動物にクラスＩのレセプターチロシンキナーゼの抑制効果を生じさせるために使用することができる。こうして本発明の化合物により、クラスＩのレセプターチロシンキナーゼ酵素の抑制によって特徴付けられる悪性細胞の増殖を処置する方法が供給され、即ち、この化合物は、クラスＩのレセプターチロシンキナーゼの抑制によって単独又は部分的に媒介される抗増殖効果を生じさせるために使用されることができる。従って、本発明の化合物は、抗増殖効果の処置による癌の治療、特にクラスＩのレセプターチロシンキナーゼの感受性の癌、例えば乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌及び卵巣癌の治療に有用であることが期待される。また、本発明の化合物は、乾癬のような他の細胞増殖疾病の治療に有用であることも期待される。
こうして本発明の前記態様によれば、ヒトのような温血動物において抗細胞増殖効果の産生に使用するための医薬の製造に前記に定義したような式Ｉのキナゾリン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩の使用が提供される。
更に、本発明の前記態様の特徴によれば、直前に定義されたようにキナゾリン誘導体の有効量を温血動物に投与することをよりなるような治療が必要とされる場合に、温血動物、例えばヒトにおいて抗細胞増殖効果を生じさせる方法が提供される。
上記に述べたように、特に細胞増殖の疾病の治療的又は予防的処置に必要とされる投与量の大きさは、処置されるホスト、投与の経路及び処置される疾病の重さに依存して必然的に変化する。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、有利に１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられる。
前記で定義された抗細胞増殖は、唯一の治療法として適用されることができるか、又は本発明のキナゾリン誘導体に加えて、常用の放射線治療法又は１つ又はそれ以上の他の抗腫瘍物質、例えば有糸分裂抑制剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びシクロフォスファミド；抗代謝剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素、又は例えば欧州特許第２３９３６２号明細書に開示された好ましい抗代謝剤の１つ、例えばＮ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸；介在している抗生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ抑制剤、例えばエトポシド；生物学的応答修飾因子、例えばインターフェロン；および抗ホルモン剤、例えば、‘ノルヴァデックス（NOLVADEX）’（タモキシフェン）のような抗エストロゲン、又は例えば、‘カソデックス（CASODEX）’（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような抗男性ホルモンから選択されたものを含有することができる。このような合同の治療法は、治療における個々の成分を同時にか、連続的にか、又は別々に投与することにより達成させることができる。本発明の前記態様によれば、癌の合同の治療のために前記で定義されたような式Ｉのキナゾリン誘導体及び前記で定義したような付加的な抗腫瘍物質からなる製薬学的製品が提供される。
前記で述べたように、本発明で定義されたキナゾリン誘導体は、クラスＩのレセプターチロシンキナーゼ抑制の性質から現れると考えられている効果的な抗癌剤である。本発明のこのようなキナゾリン誘導体は、クラスＩのレセプターチロシンキナーゼが多くの一般的なヒトの癌、例えば白血病並びに乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌及び卵巣癌に影響を及ぼすように抗癌の性質を広範囲に有することが期待される。こうして本発明のキナゾリン誘導体は、前記の癌に対して抗癌活性を有することが期待される。その上、本発明のキナゾリン誘導体は、白血病、リンパ性悪性腫瘍及び組織内、例えば、肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓の癌腫及び肉腫のような固体腫瘍の範囲に対して活性を有する。
更に、本発明のキナゾリン誘導体は、他の細胞増殖疾病、例えば乾癬及び前立腺肥大症（ＢＰＨ）に対して活性を有することが期待される。
また、本発明のキナゾリン誘導体は、依然として確認されていないレセプターチロシンキナーゼ酵素を含めてレセプターチロシンキナーゼ酵素によりシグナルを生じる異常細胞が含まれるような細胞成長の付加的な疾患の治療に有用であることも期待される。このような疾患は、例えば肉芽腫生成、血管形成、血管の再狭窄、免疫学的疾患、膵臓炎、腎臓炎及び未分化胚芽細胞の成熟及び体内移植を包含する。
本発明は、別記しない限り、次の限定されない例で詳説される：
（ｉ）蒸発は、真空下でロータリーエバポレーターにより実施され、後処理は、濾過による乾燥剤のような残留固体の除去後に実施され；
（ｉｉ）操作は、周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲内でアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下に実施され；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ方法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、E.Merck社、Darmstadt在、ドイツから得られたメルク  キーゼルゲル（Merck Kieselgel）シリカ（製品番号Art.9385）又は逆相シリカのメルク  リクロ  プレップ（Merck Lichroprep）ＲＰ−１８（製品番号Art.9303）で実施され；
（ｉｖ）収率は、説明のためにのみ記載されたものであり、達成可能な最大値は、必ずしも必要なものではなく；
（ｖ）融点は、メットラー（Mettler）ＳＰ６２自動融点測定装置、油浴装置及びコフラー（Koffler）ホットプレート装置を使用することにより測定された。
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（通常プロトン）（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術により確認され；プロトン磁気共鳴の化学シフトの値は、デルタスケールで測定され、ピークの多重度は、次のように示される：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｍ、多重項；
（ｖｉｉ）中間体は、一般に特性決定されず、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、赤外分析（ＩＲ）又はＮＭＲ分析で評価され；
（ｖｉｉｉ）次の略符号が使用された：
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド。
例１
イソプロパノール（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）キナゾリン（０．３５ｇ）と３−メチルアニリン（０．１６２ｍｌ）との混合物を１時間還流させながら加熱した。この混合物を蒸発させ、残留物を塩化メチレン、メタノール及びトリエチルアミンの混合物中に懸濁させた。この懸濁液を、溶離液として純粋な塩化メチレンから塩化メチレン：メタノールの１９：１の混合物へ極性を増加させた、塩化メチレンとメタノールとの混合物を使用することによりシリカ上でクロマトグラフィー処理した。こうして４−（３−メチルアニリノ）−６−（１−イミダゾリル）キナゾリンが収率３９％で得られた、融点２１８〜２３２℃；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）２．３６（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５０．３３Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、７０．３％；Ｈ、５．１％；Ｎ、２２．５％；
計算値Ｃ、７０．２％；Ｈ、５．１％；Ｎ、２２．７％。
出発物質として使用された４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）キナゾリンは、次のようにして製造された：
ＤＭＡ（１５０ｍｌ）中の５−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル（２０．０ｇ）とイミダゾール（２２．３ｇ）との混合物を１４０℃で６時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残留物を水で擦り、５−（１−イミダゾリル）−２−ニトロベンゾニトリル（２５．３ｇ）を生じた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７．２０（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ６Ｎ４Ｏ２
実測値Ｃ、５５．５％；Ｈ、３．０％；Ｎ、２７．２％；
計算値Ｃ、５６．１％；Ｈ、２．８％；Ｎ、２６．２％。
５−（１−イミダゾリル）−２−ニトロベンゾニトリル（２．１４ｇ）、ヒドラジン水和物（２ｍｌ）、エタノール（２５ｍｌ）及びＤＭＡ（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ４０℃に加熱した。ラネーニッケルを温度４０〜５０℃に維持しながら少量ずつ添加した。この混合物を４０〜５０℃で２時間撹拌した。ラネーニッケルを濾別し、混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で擦り、２−アミノ−５−（１−イミダゾリル）ベンズアミド（２．０３ｇ）を生じた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）６．７０（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ  ＤＭＡ
実測値Ｃ、５８．４％；Ｈ、６．７％；Ｎ、２４．４％；
計算値Ｃ、５８．１％；Ｈ、６．６％；Ｎ、２４．４％。
２−アミノ−５−（１−イミダゾリル）ベンズアミド（１２．０ｇ）とホルムアミド（３０ｍｌ）との混合物を、１６０℃で３時間加熱した。この混合物を冷却し、かつ水に添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、６−（１−イミダゾリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．５ｇ）を生じた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ８Ｎ４Ｏ  １．３Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、５５．７％；Ｈ、４．１％；Ｎ、２３．６％；
計算値Ｃ、５６．０％；Ｈ、４．５％；Ｎ、２３．８％。
６−（イミダゾリル）−３，４−（ジヒドロキナゾリン）−４−オン（１．０ｇ）を、オキシ塩化リン（１５ｍｌ）に溶解させた。ＤＭＦ（２滴）を添加し、この混合物を還流しながら１時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を（ＭｇＳＯ４により）乾燥し、かつ蒸発させ、４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）キナゾリン（０．３６ｇ）を生じさせ、これを後精製なしに使用した。
例２
イソプロパノール（５０ｍｌ）中の４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）キナゾリン（３．８ｇ）と３−クロロ−４−フルオロアニリン（２．６４ｇ）との混合物を、還流しながら３時間加熱した。こうして得られた固体生成物を濾別し、イソプロパノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして得られた固体を水（４０ｍｌ）中に懸濁させ、水酸化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、固体を濾別し、２０％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、アセトンで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させ、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−（１−イミダゾリル）キナゾリン（１．１０ｇ）を生じた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１７Ｈ１１Ｎ５ＣｌＦ０．７５Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、５８．０％；Ｈ、３．２％；Ｎ、１９．４％；
計算値Ｃ、５７．７％；Ｈ、３．５％；Ｎ、１９．８％。
例３
水素化ナトリウム（０．２４ｇ）をＮＭＰ（１０ｍｌ）中の２−ヒドロキシピリジン（０．９５ｇ）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。生じる溶液の一部（３ｍｌ）と４−（３，４−ジクロロアニリノ）−６−フルオロキナゾリン塩酸塩（０．１７２ｇ）との混合物を２１５℃で１０時間加熱した。この反応混合物を氷酢酸で酸性化し、高真空下に９０℃で蒸発させた。残留物を溶離液として純粋な塩化メチレンから塩化メチレン：メタノールの１９：１の混合物へ極性を増加させた塩化メチレンとメタノールとの混合物を使用することによりシリカ上でクロマトグラフィー処理した。こうして得られた生成物をイソプロパノールと酢酸エチルとの１：１の混合物で擦った。固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、かつ高真空下に乾燥させ、４−（３，４−ジクロロアニリノ）−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）キナゾリン（０．０９９ｇ）を生じた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．７５〜８．００（ｍ，４Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ
実測値Ｃ、５９．７％；Ｈ、３．２％；Ｎ、１４．４％；
計算値Ｃ、５９．７％；Ｈ、３．２％；Ｎ、１４．６％。
出発物質として使用された４−（３，４−ジヒドロアニリノ）−６−フルオロキナゾリン塩酸塩は、次のようにして製造された：
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（２．０７ｇ）とホルムアミド（４ｍｌ）との混合物を１６０℃で２時間加熱し、さらに１８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、水を添加した。反応生成物を濾別し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを収率７８％で生じた；融点２６９〜２７１℃；
元素分析：Ｃ８Ｈ４Ｎ２ＯＦ
実測値Ｃ、５８．２％；Ｈ、３．０％；Ｎ、１６．９％；
計算値Ｃ、５８．９％；Ｈ、２．５％；Ｎ、１７．２％。
６−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．０ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）とＤＭＦ（１〜２滴）との混合物中に懸濁させた。この混合物を還流しながら２〜３時間加熱し、冷却させた。溶剤を蒸発により除去し、残留物を真空下に乾燥させ、４−クロロ−６−フルオロキナゾリンを生じさせ、これを後精製なしに使用した。
４−クロロ−６−フルオロキナゾリン（２ｇ）、３，４−ジクロロアニリン（１．７８ｇ）及びイソプロパノール（３０ｍｌ）の混合物を還流しながら２時間加熱した。生じる固体を濾別し、イソプロパノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、４−（３，４−ジクロロアニリノ）−６−フルオロキナゾリン塩酸塩（３．２ｇ）、融点３００℃を上廻る、を生じた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７．７４（ｄ．１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．９７（ｍ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ２ＦＮ３１．０ＨＣｌ
実測値Ｃ、４８．７％；Ｈ、２．６％；Ｎ、１２．１％；
計算値Ｃ、４８．６％；Ｈ、２．６％；Ｎ、１２．２％。
例４
４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）キナゾリン（０．７４ｇ）、２，４−ジフルオロアニリン（０．６１ｇ）及びイソプロパノール（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流しながら４時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、固体を分離し、イソプロパノール、ジエチルエーテルの順で洗浄した。こうして得られた固体を水（１０ｍｌ）中に懸濁させ、濃厚な水酸化アンモニウム水溶液（４ｍｌ）を添加した。この混合物を濾過し、こうして得られた固体を水、ジエチルエーテルの順で洗浄した。固体を溶離液として塩化メチレンとメタノールと希薄な水酸化アンモニウム水溶液との１００：８：１の混合物を使用することによりカラムクロマトグラフィーで精製した。こうして４−（２，４−ジフルオロアニリノ）−６−（１−イミダゾリル）キナゾリン（０．０７ｇ）、融点２３２〜２３４℃、が得られた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｄ，１Ｈ）、９．８（幅広ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ２Ｎ５０．２Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、６２．６％；Ｈ、３．４％；Ｎ、２１．２％；
計算値Ｃ、６２．５％；Ｈ、３．５％；Ｎ、２１．４％。
例５
例４の記載と同様の方法を使用することにより、４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）キナゾリンを３，４−ジフルオロアニリンと反応させ、４−（３，４−ジフルオロアニリノ）−６−（１−インダゾリル）キナゾリンを収率３５％で生じた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７．２（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．７（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｄ，１Ｈ）、９．７（幅広ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ２Ｎ５０．４Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、６２．２％；Ｈ、３．６％；Ｎ、２０．６％；
計算値Ｃ、６１．７％；Ｈ、３．６％；Ｎ、２１．２％。
例６
例４の記載と同様の方法を使用することにより、４−クロロ−６−（２−メチルイミダゾル−１−イル）キナゾリンを３−クロロ−４−フルオロアニリンと反応させ、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−（２−メチルイミダゾル−１−イル）キナゾリンを収率１０％で生じた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）２．４（ｓ，３Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、９．７（幅広ｓ，１Ｈ）であった。
出発物質として使用された４−クロロ−６−（２−メチルイミダゾル−１−イル）キナゾリンは、次のようにして得られた：
３−フルオロベンゾニトリル（２５ｇ）を、塩と氷との混合物中で冷却させた硝酸カリウム（２１．１ｇ）と濃硫酸（１５０ｍｌ）との撹拌した混合物に滴加した。この混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。この混合物を氷（８００ｍｌ）の上に流し込み、沈殿物を分離した。こうして得られた固体を塩化メチレンに溶解させ、（ＭｇＳＯ４により）乾燥させ、溶液を蒸発させ、５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（１９ｇ）を生じた。
こうして得られた物質の一部（５ｇ）を出発物質の製造に関連する例１の部分の第１段落の記載と同様の方法をすることにより、２−メチルイミダゾールと反応させた。こうして５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニトロベンゾニトリルが収率７５％で得られた。
こうして得られた物質を、出発物質の製造に関連する例１の部分の第２〜４段落に記載の反応の順序における出発物質として５−（１−イミダゾリル）−２−ニトロベンゾニトリルの代わりに使用した。こうして４−クロロ−６−（２−メチルイミダゾル−１−イル）キナゾリンが収率５４％で得られた。
例７
２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．２ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を順に、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−イソチオシアナト−７−メトキシキナゾリン（０．３ｇ）とエタノール（５ｍｌ）との撹拌した混合物に添加した。この混合物を還流しながら１時間加熱した。この混合物を蒸発させ、３Ｎ塩酸水溶液（５ｍｌ）を添加し、生じる混合物を還流しながら１時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、沈殿物を分離し、かつ乾燥させた。こうして４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２−チオキソ−４−イミダゾリン−１−イル）キナゾリン塩酸塩（０．３２ｇ）、融点２２６〜２２８℃、が得られた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）４．０（ｓ，３Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｔ．１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、１１．３（幅広ｓ，１Ｈ）、１２．５（幅広ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦＮ５ＯＳ１．５ＨＣｌ２Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、４３．８％；Ｈ、４．１％；Ｎ、１３．８％；
計算値Ｃ、４３．９％；Ｈ、３．８％；Ｎ、１４．２％。
こうして得られた出発物質として使用された４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−イソチオシアナト−７−メトキシキナゾリン塩酸塩は、次のようにして得られた：
例１の記載と同様の方法を使用することにより、４，７−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン（欧州特許第０６３５４９８号明細書、実施例９内）を３−クロロ−４−フルオロアニリンと反応させ、７−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−ニトロキナゾリンを収率４５％で生じた。
ナトリウムメトキシド（３．８ｇ）を、氷浴中で冷却させた７−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−ニトロキナゾリン（３．５ｇ）とＤＭＳＯ（５０ｍｌ）との撹拌した混合物に少量ずつ添加した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を氷酢酸の添加により酸性化し、次いで蒸発させた。残留物を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの極性混合物を次第に増加させて使用することによりカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン（２．９ｇ）が得られた。
こうして得られた物質の一部（２．６ｇ）と、炭素上の１０％パラジウム触媒（０．３５ｇ）と、エタノール（１２０ｍｌ）と、ＤＭＡ（１００ｍｌ）との混合物を水素ガス雰囲気下で周囲温度で１時間撹拌し、次いで４０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を溶離液として塩化メチレンとメタノールとの１９：１の混合物を使用することによりカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（０．３４ｇ）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）３．９６（ｓ，３Ｈ）、５．４８（幅広ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、９．４（幅広ｓ，１Ｈ）であった。
前記工程を繰り返した後、二塩化チオカルボニル（０．５ｍｌ）を、２Ｎ塩酸水溶液（４５ｍｌ）中の６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（１．６５ｇ）の撹拌した溶液に滴加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。沈殿物を分離し、かつ乾燥させ、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−イソチオシアナト−７−メトキシキナゾリンを生じさせ、これを後精製なしに使用した。
例８
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２−チオキソ−４−イミダゾリン−１−イル）キナゾリン（０．８４ｇ）と硝酸水溶液（２０％，２０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ二酸化窒素の発生に気付くまで加熱した。この混合物を、さらに１５分間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、水（２０ｍｌ）を添加した。混合物を濃厚な水酸化アンモニウム水溶液の添加により塩基性化した。生じる混合物を氷浴中で冷却し、生じる沈殿物を分離し、かつ乾燥させた。こうして、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−（１−イミダゾリル）−７−メトキシキナゾリン（０．４６ｇ）、融点２３３〜２３７℃、が得られた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）４．０５（ｓ，３Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、９．９（幅広ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ０．５ＨＮＯ３１．５Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、５０．２％；Ｈ、４．２％；Ｎ、１８．１％；
計算値Ｃ、５０．５％；Ｈ、３．９％；Ｎ、１８．０％。
例９
例４の記載と同様の方法をすることにより、４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）キナゾリンを４−アミノ−３−フルオロフェニル  ２−ピリジルメチルエーテルと反応させ、４−［２−フルオロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−６−（１−イミダゾリル）キナゾリンを収率７％で生じた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）５．２３（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．８３〜７．９５（ｍ，３Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，１Ｈ）、９．７２（幅広ｓ，１Ｈ）であり；
元素分析：Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ６Ｏ０．７５Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、６５．１％；Ｈ、４．１％；Ｎ、１９．８％；
計算値Ｃ、６４．９％；Ｈ、４．４％；Ｎ、１９．７％。
出発物質として使用された４−アミノ−３−フルオロフェニル  ２−ピリジルメチルエーテルは、次のように得られた：
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（３．１４ｇ）、２−塩化ピリジルメチル（３．２８ｇ）、炭酸カリウム（５．５２ｇ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。この化合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４により）乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサンと酢酸エチルとの極性混合物を次第に増加させて使用することによりカラムクロマトグラフイーによって精製し、３−フルオロ−４−ニトロフェニル  ２−ピリジルメチルエーテル（０．８６ｇ）を生じた。
こうして得られた物質と、酢酸エチル（２５ｍｌ）と、炭素上の１０％パラジウム触媒（０．０８ｇ）との混合物を、水素ガス雰囲気下で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、かつ蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサンと酢酸エチルとの極性混合物を次第に増加させて使用することによりカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、４−アミノ−３−フルオロフェニル  ２−ピリジルメチルエーテル（０．３２ｇ）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）４．６（幅広いｓ，２Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．７（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）であった。
例１０
例４の記載と同様の方法を使用することにより、４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）キナゾリンを５−アミノ−２−トリル  ２−ピリジルメトキシエーテルと反応させ、６−（１−イミダゾリル）−４−［３−メチル−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］キナゾリンを収率１４％で生じた；融点２０８〜２１１℃；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）２．３（ｓ，３Ｈ）、５．２（Ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｍ，３Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，１Ｈ）、９．６５（幅広ｓ，１Ｈ）である；
元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ０．２５Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、６９．７％；Ｈ、４．８％；Ｎ、２０．２％；
計算値Ｃ、６９．８％；Ｈ、５．０％；Ｎ、２０．４％。
出発物質として使用された５−アミノ−２−トリル  ２−ピリジルメチルエーテルは、次のようにして得られた：
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１．２４ｇ）をＮＭＰ（１００ｍｌ）中の２−ピリジルメタノール（２．４９ｍｌ）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で１５分間加熱した。２−フルオロ−５−ニトロトルエンを添加し、この混合物を２．５時間１４０℃に加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、水（３００ｍｌ）中に流し込み、かつ３０分間加熱した。沈殿物を分離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして得られた物質を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの極性混合物を次第に増加させて使用することによりカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、５−ニトロ−２−トリル  ２−ピリジルメチルエーテル（１．６１，２６％）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）２．３２（ｓ，３Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）。
前記工程を繰り返した後、５−ニトロ−２−トリル  ２−ピリジルメチルエーテル（２ｇ）と、鉄粉（１ｇ）と、濃塩酸（１ｍｌ）と、水（１ｍｌ）と、エタノール（５０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流しながら４時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、かつ塩化メチレンで抽出した。有機相を（ＭｇＳＯ４により）乾燥させ、かつ蒸発させた。こうして、５−アミノ−２−トリル  ２−ピリジルメトキシエーテルが収率９７％で得られた。
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）２．０９（ｓ，３Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）。
例１１
反応生成物は濃厚な水酸化アンモニウム水溶液を用いるよりもむしろ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いての処理によって塩基性化されることを除き、例４の記載と同様の方法を使用し、４−クロロ−６−（１−イミダゾリル）キナゾリンを４−アミノ−２−クロロベンゾフェノンと反応させ、４−（４−ベンゾイル−３−クロロアニリノ）−６−（１−イミダゾリル）キナゾリンを収率１１％で生じた；融点２２０〜２２３℃；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７．２（ｓ，１Ｈ）、７．５〜７．８（ｍ，６Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、１０．０（幅広ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ０．５Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、６６．６％；Ｈ、３．８％；Ｎ、１６．１％；
計算値Ｃ、６６．６％；Ｈ、３．９％；Ｎ、１６．１％。
出発物質として使用された４−アミノ−２−クロロベンゾフェノンは、次のようにして得られた：
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（２０ｇ）と、塩化チオニル（４０ｍｌ）と、ＤＭＦ（５滴）との混合物を撹拌し、かつ還流しながら１時間加熱した。この混合物を蒸発させ、２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドを生じさせ、これを後精製なしに使用した。
塩化アルミニウム（１４ｇ）をこのようにして得られた５℃に冷却されている２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドとベンゼンとの撹拌した混合物（５０ｍｌ）に少量ずつ添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで還流しながら１時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、かつ氷と水との挙力に撹拌した混合物に添加した。撹拌を継続させ、濃厚な塩酸水溶液（３０ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過によって分離し、かつ塩化メチレン（２５０ｍｌ）に溶解させた。有機溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２×２００ｍｌ）で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。こうして、２−クロロ−４−ニトロベンゾフェノンが固体（２０ｇ，７７％）として得られた。
こうして得られた物質の一部（１０ｇ）と、塩化第一錫二水和物（２０ｇ）と、濃厚な塩酸水溶液（１００ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流しながら５時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、氷と水との混合物上に流し込み、かつ濃厚な水酸化ナトリウム水溶液（３０％）の添加により塩基性化した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサンと酢酸エチルとの極性化合物を次第に増加させて使用することによりカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じる生成物をヘキサンと塩化メチレンとの混合物から再結晶化させた。こうして４−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（２ｇ）が得られた；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）６．０（ｓ，２Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，３Ｈ）。
例１２
６−（１−ピラゾリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．３２ｇ）、ＤＭＦ（４滴）及び塩化チオニル（８ｍｌ）の混合物を、撹拌し、かつ還流しながら４時間加熱した。この混合物を蒸発させた。塩化メチレンを残留物に添加し、この混合物を再び蒸発させた。
こうして得られた物質と、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．２２ｇ）と、イソプロパノール（２０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流しながら３時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、アセトン（１５ｍｌ）を添加し、沈殿物を分離した。こうして得られた物質原料を、溶離液として塩化メチレン：酢酸エチルの３：２の混合物を使用することによりカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、次のものが順番に得られた：
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−（４−クロロピラゾル−１−イル）キナゾリン（０．０４７ｇ）、融点２２５〜２２６℃；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，１Ｈ）、９．９９（幅広ｓ，１Ｈ）である；
元素分析：Ｃ１７Ｈ１０Ｃｌ２ＦＮ５
実測値Ｃ、５４．５％；Ｈ、２．７％；Ｎ、１８．３％；
計算値Ｃ、５４．６％；Ｈ、２．７％；Ｎ、１８．７％；及び
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−（１−ピラゾリル）キナゾリン（０．０９３ｇ）、融点２４３〜２４４℃；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）６．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，１Ｈ）、１０．０（幅広ｓ，１Ｈ）である；
元素分析：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦＮ５
実測値Ｃ、５９．９％；Ｈ、３．２％；Ｎ、２０．１％；
計算値Ｃ、６０．１％；Ｈ、３．３％；Ｎ、２０．６％。
出発物質として使用された６−（１−ピラゾリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンは次のようにして得られた：
５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（０．１６６ｇ）、ピラゾール（０．２７２ｇ）、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ８５℃で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、水を添加した。沈殿物を分離し、かつ溶離液として塩化メチレンを使用することによりカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、２−ニトロ−５−（１−ピラゾリル）ベンゾニトリル（０．０９７ｇ）、融点１６６〜１６８℃、が得られた。
出発物質の製造に関連する例１の部分の第２段落の記載と同様の方法を使用することにより、２−ニトロ−５−（１−ピラゾリル）ベンゾニトリルをラネーニッケルで還元し、２−アミノ−５−（１−ピラゾリル）ベンゾニトリルを収率６１％で生じた；融点１４７〜１４９℃。
こうして得られた物質（１．６２ｇ）とホルムアミド（５ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ１６０℃で１６時間加熱した。この化合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル下で擦った。生じる固体をアセトン、エタノールの順で洗浄した。こうして、６−（１−ピラゾリル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．３５ｇ）が得られ、これを後精製なしに使用した。
例１３
４−クロロ−６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）キナゾリン（０．５４ｇ）と、３−クロロ−４−フルオロアニリン（０．３４ｇ）と、イソプロパノール（２５ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流しながら２時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、アセトン（２０ｍｌ）を添加し、この混合物を濾過した。こうして得られた固体をアセトンで洗浄し、乾燥させ、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）キナゾリン塩酸塩（０．６１ｇ）が得られた；融点２５０℃を上廻る；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、８．０３〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｍ，２Ｈ）；
元素分析：Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦＮ６１ＨＣ１０．５Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、４９．７％；Ｈ、２．８％；Ｎ、２１．９１％；
計算値Ｃ、４９．８％；Ｈ、３．１％；Ｎ、２１．８％。
出発物質として使用される４−クロロ−６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）キナゾリンは、次のようにして得られた：
５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（３ｇ）、１，２，４−トリアゾール（４．９２ｇ）、トリエチルアミン（９．９ｍｌ）及びＤＭＳＯ（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ８５℃で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、かつ水を添加した。沈殿物を分離し、乾燥させ、２−ニトロ−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．９ｇ）を生じさせ、これを後精製なしに使用した。出発物質に関連する例１の部分の第２段落の記載と同様の方法を使用することにより、２−ニトロ−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルをラネーニッケルで還元し、２−アミノ−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルを収率８３％で生じた；融点２１６〜２１８℃。
こうして得られた物質（１．６２ｇ）とホルムアミド（７ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ１６０℃で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、アセトンを添加した。固体を分離し、乾燥させ、６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジ−ヒドロキナゾリン−４−オン（１．４４ｇ）を生じた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７．８７（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、９．５（ｓ，１Ｈ）、１２．４５（幅広ｓ，１Ｈ）。
こうして得られた物質の一部（０．５ｇ）と、ＤＭＦ（４滴）と、塩化チオニル（１０ｍｌ）との混合物を撹拌し、かつ還流しながら３時間加熱した。この混合物を蒸発させ、塩化メチレンを残留物に添加し、この混合物を再び蒸発させた。こうして、４−クロロ−６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）キナゾリン（０．５４ｇ）が得られ、これを後精製なしに使用した。
例１４
反応生成物を、塩化メチレンと、メタノールと、希薄な水酸化アンモニウム水溶液との１００：８：１の混合物を使用することによりカラムクロマトグラフィーによって精製することを除いて例１３の記載と同様の方法を使用することにより、４−クロロ−６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）キナゾリンを２，４−ジフルオロアニリンと反応させ、４−（２，４−ジフルオロアニリノ）−６−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）キナゾリンを収率３０％で生じさせた；融点２５０℃を上廻る；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｄ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、１０．０（幅広ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ２Ｎ６０．３Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、５８．３％；Ｈ、３．２％；Ｎ、２５．２％；
計算値Ｃ、５８．３％；Ｈ、３．２％；Ｎ、２５．５％。
例１５
６−フルオロ−４−（３−メチルアニリノ）キナゾリン塩酸塩（０．３４７ｇ）、ベンズイミダゾール（０．３３ｇ）、炭酸カリウム（０．７８ｇ）及びＤＭＦ（７ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ１５０℃で２４時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残留物を塩化メチレンとメタノールとの混合物中に懸濁させた。この懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、固体を生じさせ、これを酢酸エチルで洗浄し、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの２４：１の混合物を使用することにより精製した。生じる固体を塩化メチレンで擦り、濾過し、かつ乾燥させ、６−（１−ベンズイミダゾリル）−４−（３−メチルアニリノ）キナゾリン（０．２ｇ）を生じさせた；融点２４５〜２４６℃；
ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）２．３５（ｓ，３Ｈ）、６．９６〜６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．２７〜７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．８２〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．９９〜８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．１５〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，２Ｈ）、８．９０（ｄ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）；
元素分析：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５０．６Ｈ２Ｏ
実測値Ｃ、７２．８％；Ｈ、５．０％；Ｎ、１９．３％；
計算値Ｃ、７３．０％；Ｈ、５．１％；Ｎ、１９．３％。
出発物質として使用された６−フルオロ−４−（３−メチルアニリノ）キナゾリンは、次のようにして得られた：
４−クロロ−６−フルオロキナゾリン（１．１ｇ）をイソプロパノール（２０ｍｌ）中に懸濁させ、３−メチルアニリン（０．６５ｍｌ）を添加した。この混合物を還流しながら２時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、沈殿物を濾別した。こうして得られた固体を２Ｎ塩酸水溶液中に懸濁させ、かつ数分間撹拌した。この混合物を濾過し、６−フルオロ−４−（３−メチルアニリノ）キナゾリン塩酸塩を収率４３％で生じさせた；融点２５５〜２６０℃；
元素分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｆ１．６７ＨＣｌ
実測値Ｃ、５７．１％；Ｈ、４．６％；Ｎ、１３．２％；
計算値Ｃ、５７．４％；Ｈ、４．７％；Ｎ、１３．４％。
例１６
次に、ヒトにおける治療学的又は予防的使用のための式Ｉの化合物又はその製薬学的に認容性の塩（以下化合物Ｘ）を含有する代表的な製薬学的投薬形を詳説する：
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