(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式で表されるＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニルベンジル）−４−ターシャリーブチル安息香酸アミド（化合物１）、Ｎ−（４−ターシャリーブチルベンジル）−Ｎ−メチル−４−フェニル安息香酸アミド（化合物２）及びＮ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−ターシャリーブチル安息香酸アミド（化合物３）から選ばれるＮ−ベンジルベンズアミド誘導体。
【化１】
0003866323.tif 000013
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗真菌剤の合成原料として有用な、新規Ｎ−ベンジルベンズアミド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水虫に代表される表在性真菌症は、生活が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこともあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化合物がスクリーニングにかけられた。しかしながら、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見いだされた物質でも、実際の臨床段階においてはドロップアウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用を有する母核の発見が待たれていた。この様な状況下本発明者等は一般式（ＩＩ）に示される化合物が優れた抗真菌作用を有することを見いだした。例えば、一般式（ＩＩ）に表される化合物の内、４−ターシャリーブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルベンジル）ベンジルアミン（抗真菌剤１）、４−ターシャリーブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルベンジル）ベンジルアミン（抗真菌剤２）、４−ターシャリーブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルベンジル）ベンジルアミン（抗真菌剤３）、４−ターシャリーブチル−Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メチルベンジルアミン（抗真菌剤４）は、表１に示す様にトリコフィトン・メンタグラファイトに対して優れた抗真菌作用を示す。一般式（ＩＩ）に表される化合物は新規化合物であり、従ってその製造方法は知られていない。又、本発明の化合物である、一般式（Ｉ）に表される化合物も文献未記載の新規化合物である。
【０００３】
【化５】
0003866323.tif 000002
一般式（ＩＩ）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していても良い炭素数６〜１８の芳香族炭化水素を表し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｍ、ｎはそれぞれ独立に１〜４の整数を表す。）
【０００４】
【化６】
0003866323.tif 000003
（抗真菌剤１）
【０００５】
【化７】
0003866323.tif 000004
（抗真菌剤２）
【０００６】
【化８】
0003866323.tif 000005
（抗真菌剤３）
【０００７】
【化９】
0003866323.tif 000006
（抗真菌剤４）
【０００８】
【表１】
0003866323.tif 000007
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、抗真菌剤である、一般式（ＩＩ）の化合物を合成するのに有用な原料を提供することを課題とする。。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑み、一般式（ＩＩ）の合成原料の開発研究について鋭意努力を重ねた結果、一般式（Ｉ）に示す化合物群が有用な原料になりうることを見いだし、発明を完成させるに至った。以下、本発明について詳細に説明する。
【００１１】
【化１０】
0003866323.tif 000008
一般式（Ｉ）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表し、且つ、これらの置換の少なくとも１個はフェニル基であるものとする。）
【００１２】
一般式（Ｉ）に示す化合物は、リチウムアルミニウムハイドライド等で還元することにより、一般式（ＩＩ）の化合物へと導くことが出来る。一般式（Ｉ）の化合物はアミンと酸クロライドの反応により、市販の試薬より容易に得ることが出来る。従って、一般式（Ｉ）の化合物は一般式（ＩＩ）の化合物の有用な合成原料であるといえる。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に表されるＮ−ベンジルベンズアミド誘導体である。一般式（Ｉ）に表される化合物は、次に示す反応式１に従って合成できる。即ち、安息香酸誘導体から導いた、Ｎ−メチルベンジルアミン誘導体に、対応するハロゲン化物をトリエチルアミン等の塩基存在下反応させればよい。かくして得られた化合物は、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶などの通常の精製手段で精製することが出来る。この様な一般式（Ｉ）に表される化合物としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルベンジル）−４−ターシ
ャリーブチル安息香酸アミド（化合物１）、Ｎ−（４−ターシャリーブチルベンジル）−Ｎ−メチル−４−フェニル安息香酸アミド（化合物２）、Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−ターシャリーブチル安息香酸アミド（化合物３）等が好適に例示できる。これらの一般式（Ｉ）に表される化合物は、リチウムアルミニウムハイドライドの様な還元剤をエーテル等の溶媒中で反応させることにより容易に一般式（ＩＩ）に表される化合物へと導くことが可能である。
【００１４】
【化１１】
0003866323.tif 000009
反応式１
【００１５】
【化１２】
0003866323.tif 000010
化合物１
【００１６】
【化１３】
0003866323.tif 000011
化合物２
【００１７】
【化１４】
0003866323.tif 000012
化合物３
【００１８】
【実施例】
実施例１
製造例
クロロホルム１００ｍｌにｏ−フェニル安息香酸１０ｇ、塩化チオニル１８．７ｇを混合し４時間加熱還流した。反応物を減圧濃縮し、これを氷冷下４０％メチルアミン水溶液４０ｍｌに滴下した。混合物を室温まで戻し、４日間攪拌し反応させた。２Ｎ塩酸を加え反応を止め、クロロホルムで抽出し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を取り溶媒を溜去し、Ｎ−メチル−２−フェニル安息香酸アミドを得た。これをエーテル中０．５４ｇのリチウムアルムニウムハイドライドで還元し、１．４６ｇのＮ−メチル−２−フェニルベンジルアミンを得た。これと１．４５ｇのｐ−ターシャリーブチル安息香酸から誘導した酸クロライドをベンゼン中でトリエチルアミンの存在下反応させ、反応液に水とクロロホルムを加え抽出し、有機層を取り、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。溶媒を溜去し黄色結晶として、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルベンジル）−４−ターシャリーブチル安息香酸アミド（化合物１）を２．４２ｇ得た。ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）は次の通りであった。
１Ｈ−δｐｐｍ；１．３１（９Ｈ，ｓ）、２．８１（３Ｈ，ｄ）、４．６３（２Ｈ，ｄ）７．００〜７．４１（１３Ｈ，ｍ）
【００１９】
（例２）製造例
例１と同様にｐ−フェニル安息香酸２．４７ｇより、４−ターシャリーブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルベンジル）安息香酸アミド（化合物２）を白色結晶として１．５８ｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重クロロホルム）は次に示すとおり。
（ＮＭＲ）
１．２６（９Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｄ）、４．６５（２Ｈ，ｄ）、７．１４〜７．５９（１３Ｈ，ｍ）
【００２０】
（例３）製造例
例１と同様に、４．０６ｇのクロロジフェニルメタンより、４−ターシャリーブチル−Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メチル安息香酸アミド（化合物３）を白色結晶として１．４８ｇ得た。（収率：４８．９％）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重クロロホルム）は次に示す通り。
（ＮＭＲ）
１．１６（９Ｈ，ｓ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、７．０１〜７．２５（１４Ｈ，ｍ）
【発明の効果】
本発明によれば、抗真菌剤の原料として好適な新規Ｎ−ベンジルアミド誘導体が提供できる。