(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003967411.tif 000019
〔式中、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素原子を、
ｍが１を、
Ｒ３が式−ＣＯＲ４（式中、Ｒ４はハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基またはモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を示す。）で表されるアシル基を、
Ｘは（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは１または２を示す。）を、
環ＡがＣ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキル基で置換されたベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩を、
式［Ｒｕ−（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）Ｙｋ］ｔＺｊ
〔式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは
【化２】
0003967411.tif 000020
（式中、Ｒは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される光学活性三級ホスフィンを、
Ｙはハロゲン原子を、
ＺはＮ（Ｃ２Ｈ５）３またはＣＨ３ＣＯ２を示し、
ＺがＮ（Ｃ２Ｈ５）３である場合、ｋは２、ｔは２、ｊは１を示し、ＺがＣＨ３ＣＯ２である場合、ｋは０、ｔは１、ｊは２を示す。〕で表される遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素化反応に付すことを特徴とする、
式
【化３】
0003967411.tif 000021
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項２】
（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミドを、式［Ｒｕ−（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）Ｙｋ］ｔＺｊ
〔式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは
【化４】
0003967411.tif 000022
（式中、Ｒは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される光学活性三級ホスフィンを、
Ｙはハロゲン原子を、
ＺはＮ（Ｃ２Ｈ５）３またはＣＨ３ＣＯ２を示し、
ＺがＮ（Ｃ２Ｈ５）３である場合、ｋは２、ｔは２、ｊは１を示し、ＺがＣＨ３ＣＯ２である場合、ｋは０、ｔは１、ｊは２を示す〕で表される遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素化反応に付すことを特徴とする、（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造法。
【請求項３】
（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミドを、Ｒｕ（ＯＣＯＣＨ３）２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］の存在下で不斉水素化反応に付すことを特徴とする（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラトニン受容体親和性を有し、医薬または医薬の合成原料として有用な光学活性アミン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
メラトニン受容体親和性などの生理作用を有するベンゾシクロアルケン誘導体として、例えば特開平8-134030号公報（大川ら、WO 96/08466）に開示の化合物が挙げられ、該公報には実施例６５〜６８および７０として光学活性化合物が開示されている。しかし、該光学活性化合物の製造法については、実施例中に高速液体クロマトグラフィーを用いる方法が開示されているが、９９〜１１９mg程度の極少量の光学活性化合物を得ているに過ぎない。
メラトニン様作用特性を有するエチルアミド誘導体として、例えば特開平8-268987号公報（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ、EP-0728738）に開示の化合物が挙げられ、該公報には実施例３６〜３９にＤ−またはＬ−酒石酸を用いる光学分割法が記載されている。
メラトニン受容体親和性を有する三環式アミド化合物として、例えば特開平8-239377号公報（アディール・エ・カンパニー、EP-0708099）に開示の化合物が挙げられているが、該公報には光学活性化合物についての具体的記載はない。
その他、メラトニン様作用特性を有する化合物として、
例えば特開平8-239353号公報（アディール・エ・カンパニー、EP-0721938）、特開平8-231530号公報（アディール・エ・カンパニー、EP-0721497）、WO95/29173に開示の化合物が挙げられるが、光学活性化合物についての具体的記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる光学分割により光学異性体を得る方法では、大量処理は困難であり、製造コストも高く、工業的製造法としては適していない。
また、Ｄ−またはＬ−酒石酸を用いる光学分割法では、理論収率が最大でも５０％止まり、即ち最大でも５０％の原料しか利用できず、また操作も繁雑であるため工業的製造法としては好ましくない。
従って、メラトニン受容体親和性などの生理作用を有する医薬または医薬の合成原料として有用な光学活性アミン誘導体の製造法として、収率、純度、簡便性などの条件を満たす工業的大量規模での生産に適した効率良い製造法の確立が切望されていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体を用いる不斉還元を用いて光学活性アミン誘導体の不斉合成方法を検討したところ、触媒量のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いた場合、効率的に目的とする光学活性体が得られることを見出し、さらに鋭意努力した結果、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、（１）式
【化４】
0003967411.tif 000002
〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ1とＲ2は隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ環を形成していてもよく、Ｒ3は水素原子またはアシル基を示し、Ｘは(CH2)n（ｎは１ないし４の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、ｍは１ないし５の整数を示す。環Ａは置換基を有していてもよく、またはさらに１個の５ないし６員環と縮合環を形成していてもよい。ただし、ｍが１のときＲ3はアシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩を、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素化反応に付すことを特徴とする式
【化５】
0003967411.tif 000003
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法、
（２）Ｒ1およびＲ2がともに水素原子で、Ｒ3で示されるアシル基が式
−COR4〔R4はＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、
Ｃ6-10アリール基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ6-10アリールアミノ基、Ｃ1-6アルコキシ基または５ないし６員含窒素複素環基を示し、これらの基はハロゲン原子で置換基を有していてもよい。〕で表される基であり、Ｘが(CH2)n（ｎは１または２を示す）であり、環Ａの置換基が置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基である前記（１）記載の製造法、
（３）Ｒ4が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルキルアミノ基である前記（２）記載の製造法、
（４）遷移金属−光学活性ホスフィン錯体が、式（III）［Ru-(R-BINAP)Yk］tZj〔式中、R-BINAPは光学活性三級ホスフィンを、Ｙはハロゲン原子を、ＺはN(C2H5)3またはCH3CO2を示し、
ＺがN(C2H5)3である場合、ｋは２、ｔは２、ｊは１を示し、
ＺがCH3CO2である場合、ｋは０、ｔは１、ｊは２を示す〕である前記（１）記載の製造法、
（５）R-BINAPで示される光学活性三級ホスフィンが式
【化６】
0003967411.tif 000004
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す〕で表される化合物の光学活性体である前記（４）記載の製造法、
（６）(Ｅ)−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミドを、Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP]の存在下で不斉水素化反応に付すことを特徴とする(Ｓ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造法に関する。
以下の説明において、低級アルキル基、低級アルケニル基などにおける「低級」とは、特に断らない限り炭素数６以下の基（Ｃ1-6、Ｃ2-6またはＣ3-6）を意味するものとする。
【０００５】
本発明において、式（I）で表される化合物の光学活性体は、下記の式（Ia）または（Ib）で表される。
【化７】
0003967411.tif 000005
上記式中、Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などが挙げられ、具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などが挙げられる。
該「アルキル基」としては、Ｃ1-16アルキル基などが挙げられ、なかでもＣ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびへキシルなど）、より好ましくはＣ1-4アルキル基が挙げられる。
該「アルケニル基」としては、Ｃ2-16アルケニル基などが挙げられ、なかでもＣ2-6アルケニル基（例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニルなど）、より好ましくはＣ2-4アルケニル基が挙げられる。
該「アルキニル基」としては、Ｃ2-16アルキニル基などが挙げられ、なかでもＣ2-6アルキニル基（例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニルなど）、より好ましくはＣ2-4アルキニル基が挙げられる。
該「シクロアルキル基」としては、Ｃ3-16シクロアルキル基などが挙げられ、なかでもＣ3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなど）、より好ましくはＣ3-4シクロアルキル基が挙げられる。
該「アリール基」としては、Ｃ6-14アリール基（例えばフェニル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、１−インデニルおよび１−アンスリルなど）、より好ましくはフェニル基などが挙げられる。
【０００６】
Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、４.４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、カルボキシル基、低級アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルキル−カルボニル基など）、低級アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ1-6アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基など）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基など）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのＣ6-10アリール−カルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ6-10アリールオキシ基）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基など）などが挙げられる。
【０００７】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な任意の位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のへテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５または６員）の単環式ないし３環式（好ましくは単環式または２環式）の複素環基などが挙げられる。
【０００８】
該「複素環基」としては例えば、（i）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等）、
（ii）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたへテロ原子を１ないし４個含む６員環基（例、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等）、
（iii）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記（i）の５員環基または上記（ii）の６員環基が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１個ないし４個含んでいてもよい５または６員環基１個ないし２個と縮合して形成される縮合環基）（例、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フエナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）等が挙げられる。
【０００９】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基など）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ2-6アルキニル基など）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ2-6アルケニル基など）、アラルキル基（例えばベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ7-11アラルキル基など）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基等、好ましくはフェニル基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルカノイル基など）、ベンゾイル基、ナフトイル基、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ1-6アルカノイルオキシ基など）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリールカルボニルオキシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラルキルオキシカルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基など）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基など）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基など）、アルキ���ンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基など）、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基など）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ1-6アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ基など）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリールスルフィニル基など）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10アリールスルホニル基など）などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基上の置換可能な任意の位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１０】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいスピロ環」の「スピロ環」は、例えばＲ1とＲ2が一緒になって隣接する炭素原子をスピロ原子として形成される炭素数３個ないし８個からなる環などを示し、例えば低級シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのＣ3-8シクロアルカンなど）、低級シクロアルケン（例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどのＣ3-8シクロアルケンなど）などが挙げられ、好ましくは、Ｃ3-8シクロアルカンなどが挙げられる。
該「スピロ環」が有していてもよい置換基としては、例えば前記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における置換基として例示した置換基と同様のものが、同様の個数挙げられる。さらに、該「スピロ環」は芳香環（例えば、ベンゼン環、ビリジン環などの６員の芳香環等）と縮合していてもよい。
【００１１】
上記式中、Ｒ1またはＲ2は、それぞれ例えば水素原子、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基など）またはアリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ6-10アリール基など）などである場合が好ましく、特に水素原子またはＣ1-6アルキル基などである場合がより好ましい。  またＲ1とＲ2は、隣接する炭素原子と一緒になって、
【化８】
0003967411.tif 000006
などで表されるスピロ環を形成している場合などが好ましい。
Ｒ1およびＲ2としてより好ましくは、ともに水素原子である。
【００１２】
Ｒ3で表されるアシル基としては、例えば、（i）式
−ＣＯＲ4
（式中、Ｒ4は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有する水酸基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。）で表される基、または（ii）式
−Ｓ(Ｏ)fＲ4
（式中、Ｒ4は前記と同意義、ｆは０または１を示す。）で表される基などが挙げられ、とりわけ、式−ＣＯＲ4（式中、Ｒ4は前記と同意義を示す。）で表される基が好ましく挙げられる。
【００１３】
Ｒ4で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものと同様なものが拳げられるが、好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニルなどのＣ2-6アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニルなどのＣ2-6アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基など）およびアリール基（例えば、フェニルなどのＣ6-14アリール基など）など、特にアルキル基（例えば、メチルなどのＣ1-6アルキル基など）およびシクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ3-6シクロプロピルなど）などが挙げられる。これら「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えばフッ素などのハロゲン原子などを１個ないし５個、好ましくは１個ないし３個有していてもよい。
Ｒ4で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基としては、Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものと同様な「炭化水素基」を１個または２個置換基として有していてもよいアミノ基等が拳げられる。「置換基を有していてもよいアミノ基」における１個または２個の置換基として好ましくは、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基および置換基を有していてもよいアリール基などが挙げられ、とりわけ置換基を有していてもよい低級アルキル基などが好ましく挙げられる。該「低級アルキル基」としては、Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルなど）好ましくはＣ1-4アルキル基などが挙げられる。該「低級アルキル基」は、例えばフッ素などのハロゲン原子などを１個ないし５個、好ましくは１個ないし３個有していてもよい。該「アリール基」としては、例えばフェニル基などのＣ6-10アリール基などが挙げられ、該「アリール基」は、例えばフッ素などのハロゲン原子などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００１４】
Ｒ4で示される「置換基を有する水酸基」が有する置換基としては、Ｒ1およびＲ2で示される「炭化水素基」で、好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基などが挙げられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルなどのＣ1-6アルキル基などが挙げられる。該「低級アルキル基」は、例えばフッ素などのハロゲン原子などを１ないし３個有していてもよい。「置換基を有する水酸基」の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）などが挙げられる。該「低級アルコキシ基」の置換基としては、例えばフッ素などのハロゲン原子などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ4で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１個ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基などが挙げられる。具体的には、例えば１−、２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−フリルまたは３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリルなどが挙げられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、ピリジル等）などが挙げられる。
Ｒ4で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、例えばフッ素などのハロゲン原子などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ4は、例えば（i）置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、（iii）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、（iv）置換基を有していてもよいアリール基、（v）置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ基、（vi）置換基を有していてもよいアリールアミノ基、（vii）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基または（viii）置換基を有していてもよい低級アルコキシ基などが好ましい。
該「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、へキシルなどのＣ1-6アルキル基などが好ましい。該「低級シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基などが好ましい。該「低級アルケニル基」としては、例えばビニル、１−プロペニル、ブテニルなどのＣ2-6アルケニル基などが好ましい。該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ6-10アリール基などが好ましい。該「低級アルキルアミノ基」としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基などが好ましい。該「アリールアミノ基」としては、例えばフェニルアミノなどのＣ6-10アリールアミノ基などが好ましい。該「５または６員含窒素複素環基」としては、例えば２−、３−または４−ピリジルなどの５または６員含窒素複素環基などが好ましい。該「低級アルコキシ基」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのＣ1-6アルコキシ基などが好ましい。 これら例示した基が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子などが挙げられ、その個数は１個ないし５個である。
【００１７】
Ｒ4としては、ハロゲン原子でそれぞれ１〜４個置換されていてもよい  i）Ｃ1-6アルキル基、ii）Ｃ3-6シクロアルキル基、iii）Ｃ2-6アルケニル基、iv）Ｃ6-10アリール基、v）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、vi）Ｃ6-10アリールアミノ基、vii）６員含窒素複素環基、またはviii）Ｃ1-6アルコキシ基などで好ましく、とりわけ、例えばハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）またはモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなど）などが好ましい。  Ｒ4としてさらに好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基またはモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基などが挙げられる。
【００１８】
上記式中、環Ａにおける置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有する水酸基（好ましくは、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）、水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミド基（例えば、アセトアミドなどのＣ1-6アシルアミノ基（好ましくは、Ｃ1-5アルカノイルアミノなど）など、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ1-6アルキレンジオキシ基など）などが挙げられる。環Ａは、これら置換基から選ばれる１ないし４個、好ましくは１ないし３個の置換基をその環上の置換可能な任意の位置に有していてもよい。
上記環Ａの置換基における「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」として例示したものと同様のものが挙げられる。
上記環Ａの置換基における「置換基を有する水酸基」は、水酸基の水素原子の代わりに、例えば上記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」として例示したものと同様の「置換基を有していてもよい炭化水素基」などで置換された水酸基を示し、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基などで置換された水酸基などが好ましい。該「低級アルキル基」としては、Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルなど）などが挙げられ、該「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいアミノ基」は、置換基として例えば前記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個ないし２個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。該「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基などが挙げられる。該「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ6-10アリール基」が有していてもよい置換基としては、前記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。これら「炭化水素基」、「水酸基」、「アミノ基」が有する置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１９】
環Ａにおける置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、ハロゲン原子などで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチルなど）、Ｃ6-10アリール基などで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基など）、水酸基およびモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基が好ましく、環Ａは、これら置換基から選ばれた１個ないし３個（とりわけ１個）の置換基で置換されていることが好ましい。
前記式中、「置換基を有していてもよい環Ａ」として好ましくは、例えば
【化９】
0003967411.tif 000007
〔式中、Ｒ5は前述の環Ａにおける置換基を示す。〕が挙げられ、さらに好ましい例としては
【化１０】
0003967411.tif 000008
〔式中、Ｒ5は前記と同意義を示す。〕などが挙げられる。
前述の環Ａにおける置換基Ｒ5としては、Ｃ6-10アリール基などで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、または、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基などが好ましく、とりわけＣ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基など）、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチルなど）などがより好ましい。
【００２０】
環Ａは、さらに１個の５または６員環と縮合環を形成していてもよい。該「５または６員環」としては、環Ａと縮合することにより環Ａ上の炭素原子と共に形成される、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１個含んでいてもよい５または６員ヘテロ環、好ましくは酸素原子を１個含む５または６員ヘテロ環が挙げられる。
上記式中、ｍは１ないし５、好ましくは１ないし４の整数を示す（ただし、ｍが１のときＲ3はアシル基を示す。）。より好ましくは、ｍは１または２であり、さらに好ましくはｍは１（Ｒ3はアシル基）である。
上記式中、Ｘは (ＣＨ2)n 〔ｎは、１ないし４の整数を示す。〕、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示すが、好ましくは(ＣＨ2)n 〔ｎは、１ないし４の整数を示す。〕である。
【００２１】
式（IIa）または（IIb）で表される化合物として好ましくは、Ｘが (ＣＨ2)n 〔ｎは、１ないし４の整数を示す。〕の場合である。
式（IIa）で表される化合物としてより好ましくは、
【化１１】
0003967411.tif 000009
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕などであり、
式（IIb）で表される化合物としてより好ましくは、
【化１２】
0003967411.tif 000010
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕などである。
これら式中、ｎは、好ましくは１ないし３の整数であり、ｎが１である場合が特に好ましい。
【００２２】
本発明の（IIa）または（IIb）は、例えば次に示す構造式を有するものなどが好ましく挙げられる。
【化１３】
0003967411.tif 000011
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（IIa）または（IIb）のさらに好ましい例としては、例えば、式
【化１４】
0003967411.tif 000012
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物などが挙げられる。
【００２３】
化合物（IIa）または（IIb）として特に好ましくは、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素原子、ｍが１、Ｒ3がアシル基（この場合、Ｒ4がハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基またはモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、より好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基））、環ＡがＣ1-3アルコキシ基またはＣ1-3アルキル基で置換されたベンゼン環、およびＸが（ＣＨ2）n（この場合、ｎが１または２、好ましくはｎが１）である化合物などである。
【００２４】
化合物（ＩＩａ）として具体的には例えば、
（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド、（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−エトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド、（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−［２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデン）エチル］アセトアミド、
（Ｅ）−Ｎ−［２−（１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト〔２，１−ｂ〕フラン−９−イリデン）エチル］アセトアミド、
（Ｅ）−Ｎ−［２−（２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロナフト〔２，１−ｂ〕ピラン−１０−イリデン）エチル］アセトアミド、
などが挙げられ、更に好ましくは、
（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド、（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−エトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド、（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミドなどが挙げられる。
【００２５】
また、化合物（Ｉｌｂ）として具体的には例えば、
（Ｚ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド、（Ｚ）−Ｎ−［２−（６−エトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド、（Ｚ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド、
（Ｚ）−Ｎ−［２−（７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデン）エチル］アセトアミド、
（Ｚ）−Ｎ−［２−（１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロナフト〔２，１−ｂ〕フラン−９−イリデン）エチル］アセトアミド、
（Ｚ）−Ｎ−［２−（２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロナフト〔２，１−ｂ〕ピラン−１０−イリデン）エチル］アセトアミド、
などが挙げられ、更に好ましくは、
（Ｚ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド、（Ｚ）−Ｎ−［２−（６−エトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド、（Ｚ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミドなどが挙げられる。
【００２６】
本発明で対象とする式（IIa）、（IIb）、（Ia）または（Ib）で表される化合物の塩としては、例えば薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、該化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などがあげられる。
【００２７】
本発明製造法における原料化合物である式（IIa）または（IIb）で表される化合物またはその塩は、例えば、特開平8-134030号公報（大川ら、WO 96/08466）、特開平8-268987号公報（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ、EP-0728738）、特開平8-239377号公報（アディール・エ・コンパニー、EP-0708099）、特開平8-239353号公報（アディール・エ・コンパニー、EP-0721938）、特開平8-231530号公報（アディール・エ・コンパニー、EP-0721497）、WO95/29173などに記載の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
本発明製造法において、式（IIa）または（IIb）で表される化合物またはその塩を、触媒として遷移金属−光学活性ホスフィン錯体の存在下に、不斉水素化反応に付すことにより、式（Ia）または（Ib）で表される化合物が製造される。
【００２８】
本製造法において、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体としては、例えばルテニウム−光学活性ホスフィン錯体などが挙げられる。  該ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、特開昭61-63690号公報に記載の次の式（III）
［Ru-(R-BINAP)Yk］tZj    （III）
〔式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは、次の式（III−１）
【化１５】
0003967411.tif 000013
で表される光学活性な三級ホスフィン（Ｒは水素原子またはメチル基を示す。従って、Ｒが水素原子の場合は２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルであり、Ｒがメチル基の場合は２,２'−ビス（ジ−Ｐ−トリルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルである。）を、
Ｙはハロゲン原子（例えば塩素原子などが好ましい）を、
Ｚは Ｎ(Ｃ2Ｈ5)3またはＣＨ3ＣＯ2 （ただし、ＺがＮ(Ｃ2Ｈ5)3の場合、ｋは２、ｔは２、ｊは１であり、ＺがＣＨ3ＣＯ2の場合、ｋは０、ｔは１、ｊは２である。）を示す。〕で表されるものが挙げられる。
【００２９】
また、Ｒ−ＢＩＮＡＰで表される「光学活性な三級ホスフィン」としては、特開平3-255090号公報に記載の次の式（III−２）
【化１６】
0003967411.tif 000014
〔式中、ＲはＣ1-6アルキル基を示す（Ｒがメチル基の場合、２,２'−ビス［ジ−（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１,１'−ビナフチルである）〕、または、特開平4-139140号公報に記載の次の式（III−３）
【化１７】
0003967411.tif 000015
〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す（Ｒが水素原子の場合、２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５,５'、６,６'、７,７'、８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチルである）〕で表されるものを用いることもできる。
また、式（III）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体として、以上例示したルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を適宜混合して用いることもできる。
【００３０】
式（III）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体として好ましくは、Ｒ−ＢＩＮＡＰが、式（III−１）
【化１８】
0003967411.tif 000016
で表される光学活性な三級ホスフィンであり、
Ｒが水素原子であり、
ＺがＣＨ3ＣＯ2であり、
ｋが０であり、
ｔが１であり、
ｊが２であるもの等が挙げられる。
式（III）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の好ましい具体例としては、〔２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル〕ルテニウム・ジアセテート、即ち Ｒｕ(ＢＩＮＡＰ)(ＣＨ3ＣＯ2)2 などが挙げられる。
【００３１】
式（III）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体は、例えば
〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）, 第57巻, 第6689頁（1992年）〕および〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）, 第57巻, 第4053頁（1992年）〕などに記載の方法またはそれに準ずる方法により、市販の化合物を出発原料として製造すればよい。
上記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性な三級ホスフィンには、(Ｒ)配置および(Ｓ)配置の２種の光学異性体が存在する。本発明においては、化合物（IIa）または（IIb）のどちらを出発原料として用いるかに応じて、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性三級ホスフィンの(Ｒ)配置または(Ｓ)配置のどちらかの光学異性体を適宜選択すれば、（Ia）または（Ib）のうち目的とする方の光学活性化合物を選択的（実質的に純粋に）に得ることができる。
【００３２】
即ち、例えば、(Ｓ)配置の式（Ia）で表される化合物を得るためには、（i）式（IIb）で表される(Ｚ)−体の化合物を原料として(Ｒ)配置の光学活性ホスフィンを用いて反応を行えばよく、（ii）式（IIa）で表される(Ｅ)−体の化合物を原料とする場合には(Ｓ)配置の光学活性ホスフィンを用いて反応を行えばよい。一方、(Ｒ)配置の式（Ib）で表される化合物を得るためには、（iii）式（IIb）で表される(Ｚ)−体の化合物を原料として(Ｓ)配置の光学活性ホスフィンを用いて反応を行えばよく、（iv）式（IIa）で表される(Ｅ)−体の化合物を原料とする場合には(Ｒ)配置の光学活性ホスフィンを用いて反応を行えばよい。
該反応は、オートクレーブ中などで加圧条件下、以下に述べる水素圧の下で、加熱、撹拌することにより行うことができる。
該反応は、有機溶媒中で行うことができる。該有機溶媒としては、芳香族炭化水素類（例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等）、脂肪族エステル類（酢酸エチル、酢酸ｎ-プロピル、酢酸ｎ-ブチル等）、エーテル類（イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、ジクロロエタン等）、アルコール類（メタノール、エタノール等）などが挙げられる。  これらの溶媒は単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよいが、好ましくはアルコール類、さらに好ましくはメタノールが挙げられる。
【００３３】
該反応において、原料化合物（基質）である式（IIa）または（IIb）で表される化合物の反応液中の濃度は約１〜約５００mg／ml、好ましくは約１００〜約３００mg／mlである。
該反応において用いる遷移金属−光学活性ホスフィン触媒の量は、基質１molに対して約０.１mmol〜約１mol、好ましくは約１０mmol〜約１００mmolである。
該反応における反応温度は、約１５〜約１００℃、さらに好ましくは約５０〜約８０℃である。
該反応における水素気圧は、約５〜約１００ atm、さらに好ましくは約５０〜約１００atm である。
該反応における反応時間は、約１時間〜約４８時間、さらに好ましくは約１時間〜約６時間である。
該反応においては反応液中に、所望により、ルイス酸、鉱酸などを添加してもよい。
【００３４】
本発明の反応において、化合物（IIa）または（IIb）から化合物（Ia）または（Ib）ヘの変換率は、次に示す方法により求めることができる。即ち、例えば反応後の反応液を適当量サンプリングし、自体公知の適当なキラルカラム（例えば Chiralpak AS（ダイセル化学工業株式会社製）など）を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、化合物（Ia）、（Ib）、（IIa）または（IIb）のそれぞれの量を測定することができる。
上記の反応によって得られた反応液から、自体公知の方法（例えば溶媒抽出、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなど）により、化合物（Ia）あるいは（Ib）を得ることができる。
【００３５】
本発明製造法により得られる光学活性アミン誘導体は、医薬または医薬の合成原料として有用である。即ち、該光学活性アミン誘導体として例えば
【化１９】
0003967411.tif 000017
(Ｓ)−Ｎ−[２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル]アセトアミドおよび
【化２０】
0003967411.tif 000018
(Ｓ)−Ｎ−[２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル]プロパンアミドなどは、優れたメラトニン受容体親和性、特にメラトニン受容体作動活性を示し、また毒性が低く、副作用も少ないため、医薬品として有用である。
【００３６】
本発明の式（Ia）あるいは（Ib）で表される光学活性体は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、メラトニンアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、メラトニン受容体親和性組成物、特にメラトニン受容体作動組成物またはメラトニン受容体拮抗組成物として有用であり、生体リズム調節障害などのメラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、三交替勤等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障害、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血症、緑内症、癌、不眠症、糖尿病などの予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例、避妊）に対しても有効である。式（Ia）あるいは（Ib）で表される光学活性体は、例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害治療剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化症候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）治療剤等として用いられる。
本発明の製造法によれば、各種の医薬や農薬などまたその合成中間体として有用な光学活性アミン誘導体、とりわけメラトニン受容体親和性を有する医薬またはその合成中間体として用いられる光学活性化合物を実質的に純粋に得ることができる。
【００３７】
【発明の実施の形態】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお以下の各実施例で使用した原料化合物は例えば、特開平8-134030号公報（大川ら、WO 96/08466）などに記載の方法およびそれに準ずる方法により合成すればよい。
実施例中で使用するメタノールおよびエタノールは、それぞれマグネシウムメトキシドまたはマグネシウムエトキシド存在下で、還流後、蒸留し、さらに脱気して用いた。
化学収率は、単離収率または高速液体クロマトグラフィーで得られた収率である。
光学活性体の光学純度（不斉収率）は、鏡像体過剰率（％e.e.）で評価した。該鏡像体過剰率は、以下に示す条件下での高速液体クロマトグラフィーを用い、次式により求めた。
【００３８】
鏡像体過剰率（％e.e.）＝１００×［（Ｒ）−（Ｓ）］／［（Ｒ）＋（Ｓ）］
［式中、（Ｒ）および（Ｓ）は、鏡像体の絶対配置、および各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示す］
（高速液体クロマトグラフィー条件）
カラム： CHIRALPAK AS（ダイセル化学工業株式会社製、
粒径：10μm、カラム径：4.6mm、カラム長：250mm）
移動層： n-ヘキサン／2-プロパノール／トリフルオロ酢酸＝90/10/0.1（v/v/v）
流速： 1.0 ml/min
温度： 35 ℃
検出： UV 290nm
【００３９】
【実施例】
実施例１．（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造
（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］プロパンアミド（３．５ｇ，１４．２６ｍｍｏｌ）とＲｕ（ＯＣＯＣＨ３）２［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］（１２０ｍｇ，１４２μｍｏｌ）に、脱気した無水メタノール７０ｍｌを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧９０ａｔｍ、７０℃で３時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの不斉収率は９５％ｅ．ｅ．で、化学収率は９９％であった。
さらに反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をショートカラムクロマト（シリカゲル７ｇ）精製に付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して光学純度９９％ｅ．ｅ．以上、化学純度９９％以上の目的化合物である（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドを２．９２ｇ得た。
融点：７６−７７℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶）
ＮＭＲ（５００  ＭＨ  ｚ  ＣＤＣ  ｌ３）δｐｐｍ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５６−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝８ａｎｄ  １３Ｈｚ），２．０４（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝４，８  ａｎｄ  １３Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝４，８  ａｎｄ  １３Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  １６Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝４，８ａｎｄ  １６Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝４，８  ａｎｄ  １４Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４１（２Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２  ａｎｄ  ８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）［α］Ｄ＝−４．３９゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３，２５℃）
元素分析値：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２として
計算値：  Ｃ，７２．８４；  Ｈ，８．５６；  Ｎ，５．６６
実測値：  Ｃ，７２．５９；  Ｈ，８．５０；  Ｎ，５．８４
【００４０】
実施例２．  (Ｓ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造
(Ｅ)−Ｎ−[２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル]プロパンアミド（２４５.５mg，１mmol）と[ＲuＣl2｛(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ｝]2ＮＥt3（１６９mg, １００μmol）に脱気した無水メタノール７０mlを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧１００atm、７０℃で２時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、(Ｓ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの不斉収率は９４％e.e.で、化学収率は８５％であった。
【００４１】
実施例３．（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）アセトアミドの製造
（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド（１１９．０ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）とＲｕ（ＯＣＯＣＨ３）２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］（４０ｍｇ，５０μｍｏｌ）に脱気した無水メタノール７０ｍｌを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧１００ａｔｍ、５０℃で６時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、不斉収率は８１％ｅ．ｅ．で、化学収率は８２％であった。
【００４２】
実施例４．  (Ｓ)−Ｎ−（２−（６−エトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造
(Ｅ)−Ｎ−[２−（６−エトキシインダン−１−イリデン）エチル]プロパンアミド（２３９.５mg, ０.９２４mmol）とＲu(ＯＣＯＣＨ3)2[(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ]（７８mg, ９３μmol）に脱気した無水メタノール７０mlを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧１００atm、５０℃で６時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、(Ｓ)−Ｎ−（２−（６−エトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの不斉収率は９５％e.e.で、化学収率は８８％であった。
【００４３】
実施例５．  (Ｒ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造
(Ｚ)−Ｎ−[２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル]プロパンアミド（２５８.５mg, １.０５mmol）とＲu(ＯＣＯＣＨ3)2[(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ]（８４mg, １００μmol）に脱気した無水メタノール７０mlを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧１００atm、７０℃で３時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、(Ｒ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの不斉収率は８０％e.e. で、化学収率は９５％であった。
【００４４】
実施例６．  (Ｒ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの製造
(Ｚ)−Ｎ−[２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル]プロパンアミド（２４５.５mg, １.０mmol）とＲu2Ｃl4[(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ]2ＮＥt3（１６９mg, １００μmol）に脱気した無水メタノール７０mlを加えた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧１００atm、７０℃で６時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、(Ｒ)−Ｎ−（２−（６−メトキシインダン−１−イル）エチル）プロパンアミドの不斉収率は８６％e.e.で、化学収率は８２％であった。
【００４５】
【発明の効果】
本発明製造法によれば、式（Ia）または（Ib）で表される光学活性アミン誘導体を高純度、高収率かつ簡便な方法で効率よく工業的大量規模で製造することができる。