(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003911124.tif 000008
で表される化合物のジアステレオ異性体混合物のジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで、２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］を０．５から０．６までに調節するためのプロセスであって、該ジアステレオ異性体は式Ｉにおいて星印が付された炭素原子に関するものであり、式Ｉで表される化合物のジアステレオ異性体混合物をアルコール／水の比が１：１から１：６までのアルコールと水との混合物に接触させるステップを含むプロセス。
【請求項２】
添加剤中における式Ｉで表される化合物のジアステレオ異性体混合物をアルコールと水との混合物に接触させるステップを含む、請求項１によるプロセス。
【請求項３】
有機アミド、尿素、イミダゾリジノン、またはピリミジノンから選択される化合物中における式Ｉで表される化合物のジアステレオ異性体混合物をアルコールと水との混合物に接触させるステップを含む、先行する請求項のいずれか一項によるプロセス。
【請求項４】
該アルコールを（Ｃ１−６）アルコールから選択することを含む、先行する請求項のいずれか一項によるプロセス。
【請求項５】
添加剤中における式Ｉで表される化合物のジアステレオ異性体混合物の１０から５０％（ｗ／ｗ）溶液をアルコール／水の比が１：１から１：６までのアルコールと水との混合物に接触させるプロセス。
【請求項６】
式Ｉで表される化合物のジアステレオ異性体混合物を、１グラムの式Ｉの化合物当たり３ｍｌから１０ｍｌまでのアルコールと１０ｍｌから３０ｍｌまでの水とに接触させるステップを含む、先行する請求項のいずれか一項によるプロセス。
【請求項７】
ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで、２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］が０．５から０．６までの、式：
【化２】
0003911124.tif 000009
で表されるセフポドキシムプロクセチルのジアステレオ異性体混合物を製造するためのプロセスであって、該ジアステレオ異性体は式ＩＩにおいて星印が付された炭素原子に関するものであって、式：
【化３】
0003911124.tif 000010
で表される化合物を、活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸でアシル化することにより、式：
【化４】
0003911124.tif 000011
で表される化合物のジアステレオ異性体混合物を生成するステップと、得られた式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物を、請求項１から５までのいずれか一項によりアルコールと水との混合物に接触させるステップと、そして、チアゾリル基に付着しているアミノ基からホルミル基を分裂させるステップを含むプロセス。
【請求項８】
式ＩＩＩの化合物が、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式：
Ｘ−ＣＨ−（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２
［式中、Ｘは脱離基を表す］の化合物でエステル化することにより生成されたものであることを特徴とする、請求項７によるプロセス。
【請求項９】
ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで、２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］が０．５から０．６までの、請求項７で定義した通りの式ＩＩのセフポドキシムプロクセチルのジアステレオ異性体混合物を製造するためのプロセスであって、該ジアステレオ異性体は式ＩＩにおいて星印が付された炭素原子に関するものであり、以下のステップ：
ｉ）７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式：
Ｘ−ＣＨ−（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２
［式中、Ｘは脱離基を表す］の化合物でエステル化するステップ；
ｉｉ）ステップｉ）で得られた式ＩＩＩで表される化合物の環系の７位置にあるアミン基を、活性化（２−Ｎ−ホルミルアミノ−チアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸でアシル化するステップ；
ｉｉｉ）ステップｉｉ）で得られた反応混合物に、有機アミド、尿素、イミダゾリジノン、またはピリミジノンから選択される化合物を加え、そして、該アシル化ステップで使用した溶媒を蒸発させて取り除くステップ；及び
ｉｖ）ステップｉｉｉ）で得られた蒸発残渣をアルコール／水の比が１：１から１：６までのアルコールと水との混合物に接触させるステップ
を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項１０】
溶媒中において、式：
【化５】
0003911124.tif 000012
で表される化合物を、活性化Ｚ−２−（メトキシイミノ）−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−酢酸と反応させた後に、式：
【化６】
0003911124.tif 000013
で表され、ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで、２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］が０．５から０．６までの（ジアステレオ異性体混合物としての）７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシ−カルボニルオキシ）−エチルエステルを単離するためのプロセスであって、式Ｉで表される化合物の溶液に、有機アミド、尿素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を加え、その後、該溶媒を蒸発により除去し、その蒸発残渣をアルコール／水の比が１：１から１：６までのアルコールと水との混合物と混合することを特徴とするプロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、例えばＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、Ｔｗｅｌｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｉｔｅｍ  １９９１に記載されている、式：
【０００２】
【化７】
0003911124.tif 000002
のセフポドキシムプロクセチルに関するものであり、より詳細には、環系の４位置におけるカルボキシエステル基に含まれるエステル基の酸素に付着した炭素原子（式ＩＩにおいて、星印（＊）が付されている）に関して存在する２つのジアステレオ異性体のジアステレオ異性体比を調節するためのプロセス、例えば変化させるためのプロセスに関するものである。現在市場に出回っているセフポドキシムプロクセチルのジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）は０．５３の近辺にあるものと思われる。２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である。これらの個々のジアステレオ異性体は生体内利用率が異なっているため、経口用セフポドキシムプロクセチルの商品形態は、限られた比率（Ｂ／Ａ＋Ｂ）内になければならない；さもなければ、そのような形態の薬剤は生物学的同等性を持たないであろう。０．５から０．６までのジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が商品形態と生物学的同等性を有することが明らかになった。セフポドキシムプロクセチルにおけるジアステレオ異性体Ａ及びＢのジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｉｓｏｍｅｒｉｃ）含量の決定は、例えば、本明細書にその含量が参照として組み込まれているＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｆｏｒｕｍ、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．４、ｐ．４３８８ｆｆ（１９９７年）に記載されているようなＨＰＬＣにより実施することができ、その含量からジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）及び（Ａ／Ａ＋Ｂ）を算出することができる。
【０００３】
セフポドキシムプロクセチルの製造における１つのプロセスは、活性化Ｚ−２−（メトキシイミノ）−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−酢酸を用いる、式：
【０００４】
【化８】
0003911124.tif 000003
の７−アミノ−３−メトキシ−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルのアシル化を介して、式：
【０００５】
【化９】
0003911124.tif 000004
のＮ−ホルミルセフポドキシムプロクセチルを得ることにより実施することができる。
【０００６】
式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物は、０．４８から０．５０以下までのジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）で得られることが判明した。得られた式Ｉの化合物におけるホルミル基を分裂させて式ＩＩのセフポドキシムプロクセチルを得るための反応は、ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）に好適な影響を及ぼさないことがあり、その結果として、得られるセフポドキシムプロクセチルの（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．５から０．６までの範囲外になることがある。驚くべきことに、今や、式Ｉの化合物のジアステレオ異性体の適切なジアステレオ異性体比が得られる簡単なプロセスが明らかになり、このプロセスでは、ホルミル基を分裂させることにより、ジアステレオ異性体比が０．５から０．６までのセフポドキシムプロクセチルを得られることが判明した。
【０００７】
１つの態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物のジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで、２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］を調節するためのプロセス、例えば変化させるためのプロセス、例えば、ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）を０．５から０．６までに調節するためのプロセスを提供し；該ジアステレオ異性体は式Ｉにおいて星印が付された炭素原子に関するものであり、該プロセスは、例えば添加剤、例えば有機アミド、尿素、イミダゾリジノン、またはピリミジノンから選択される化合物中における式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物、例えば、添加剤中における式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物の１０から５０％（ｗ／ｗ）溶液を、アルコール、例えば（Ｃ１−６）アルコールから選択されるアルコールと水で処理、例えば、式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物を、１グラムの式Ｉの化合物当たり３ｍｌから１０ｍｌまでのアルコールと１０ｍｌから３０ｍｌまでの水で処理することを含む。
【０００８】
本発明によるプロセスは以下のようにして実施することが可能である：式Ｉの化合物は、例えば通常のやり方で、例えば次のようにして生成することができる：既知の化合物であり、例えば通常のやり方で得られる７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（ＡＭＣＡ）の環系の４位置にあるカルボン酸基をエステル化して式ＩＩＩの化合物を得る。これは、例えば通常のやり方で、例えばＡＭＣＡを、例えば溶媒の存在下において、式：
Ｘ−ＣＨ−（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２
［式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン化物等の通常の脱離基、例えばヨウ化物を表す］の化合物と反応させることにより遂げることができる。エステル化は、例えば通常の溶媒、例えばケトン等の有機溶媒、例えばアセトン中において、例えば炭化水素、例えばトルエンの存在下において；及び塩基の存在下において；例えば１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ（ｕｎｄｅｃ）−７−エン（ｅｎｅ）（ＤＢＵ）等のアミジン；またはグアニジン、例えばテトラメチルグアニジン、ペンタメチルグアニジン、テトラエチルグアニジン、テトラメチルエチルグアニジン、及びテトラメチルベンジルグアニジン等の直鎖グアニジン、あるいは環式または二環式グアニジン、例えば１，５，７−トリアザビシクロ−（４，４，０）−デカ（ｄｅｃ）−５−エン（ｅｎｅ）及びそれらの７−メチル、７−エチル、７−ベンジル、並びに７−フェニル誘導体の存在下において遂げることができる。必要な場合には、得られた式ＩＩＩの化合物を例えば通常のやり方で単離してもよい。
【０００９】
例えば単離を伴って、もしくは伴わずに、好適には単離を伴わずに、例えば以上で説明した方法により得られた式ＩＩＩの化合物の環構造の７位置にある窒素原子を、例えば通常のやり方でアシル化する。これは、例えば、エステル化反応で得られた式ＩＩＩの化合物を、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応で得られる活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸を含む、例えば塩の形態の、例えば塩酸塩の形態の塩化Ｚ−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ−酢酸等の例えばエステル及び酸ハロゲン化物を含む活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸と反応させることにより遂げることができる。Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸は、例えば通常のやり方で、例えばその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）反応混合物において、例えばＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応条件下で、例えばＺ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸をホスホルオキシハロゲン化物、例えば塩化物と反応させることにより生成することができる。
【００１０】
アシル化は、例えばカルボン酸エステル、例えば酢酸エチル等の酢酸塩；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素を含む有機溶媒中において；例えばアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下において；例えばｐＨ調節剤の存在下において実施することができる。ｐＨ調節は、例えば、有機塩基等の塩基、例えばナトリウム及びカリウムの例えば炭酸塩または重炭酸塩を付加することにより、あるいは、例えば弱塩基性陰イオン交換樹脂を付加することにより、ｐＨを約２．５から８．０までに調節することができる。得られる式Ｉの化合物を、例えば通常のやり方で単離してもよい。式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物は、０．４７から０．５未満までのジアステレオ異性体比（Ｂ／Ｂ＋Ａ）で得ることができる。
【００１１】
例えば単離を伴って、もしくは伴わずに、好適には単離を伴わずに、例えば以上で説明した方法で得られた式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物のジアステレオ異性体比を調節するため、例えば変化させるため、例えば以上で説明したようなアシル化から得られる反応混合物を、例えば添加剤、例えばその反応条件下で液状であり、式Ｉの化合物を溶解することができる化合物であって、例えば有機アミド、例えばギ酸または酢酸のアミド、あるいは環式アミド、例えばピロリドン、またはＮ−メチルピロリドン、もしくは尿素、例えばテトラメチル尿素、またはイミダゾリジノン、例えば１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、もしくはピリミジノン、例えば１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）から選択される化合物、あるいは、例えば以上で説明したような個々の添加剤の混合物、好適には有機アミドまたは尿素の存在下において、アルコールと水で処理することができる。添加剤は、アシル化ステップで得られる反応混合物に加えることができる。例えばアシル化反応後に反応混合物に加えられた添加剤を含有するアシル化ステップで得られた反応混合物から、上記の添加剤とは異なるアシル化ステップで使用した溶媒を、例えば蒸発残渣に添加剤の主部を保持しながら蒸発させてもよい。
【００１２】
アシル化ステップで得られる反応混合物、または、以降、例えば上記のようにして得ることができると称される蒸発残渣は、例えば水、例えばアシル化ステップに由来する例えば少量の水を含有し、そして、例えば蒸発ステップを用いたかどうか、あるいは蒸発ステップの程度に応じて、式Ｉの化合物に関して例えば痕跡量から３０％（ｗ／ｗ）までの量の、例えば添加剤以外の有機溶媒、例えばエステル化及び／又はアシル化ステップで使用した有機溶媒を含有する、添加剤中における式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物の溶液、例えば１０から５０％（ｗ／ｗ）溶液であってよい。
【００１３】
アシル化ステップで得られる反応混合物、または上記のようにして得られる蒸発残渣は、例えば水とアルコールを加えることにより、例えば滴下させながら加えることにより、あるいは：
−蒸発残渣またはアシル化ステップで得られた反応混合物を、例えばアルコール／水の混合液中に流すことにより、もしくは
−アルコール／水の混合液を、例えば蒸発残渣またはアシル化ステップで得られた反応混合物中に流すことにより、もしくは
−蒸発残渣またはアシル化ステップで得られた反応混合物をアルコール中に流すか；あるいはアルコールを例えば蒸発残渣またはアシル化ステップで得られた反応混合物中に流し；水を、例えば滴下させながら、その得られた混合液に加えるか；あるいは、その得られた混合液を例えば水に加えることにより、水とアルコールで処理することができる。
【００１４】
適当なアルコールは、例えば（Ｃ１−６）アルコール、好適にはメタノール及びエタノール、並びに個々のアルコールの混合物を含む。アルコールの適当な量は、１グラムの式Ｉの化合物当たり、好適には３から１０ｍｌまでの量、例えば５から６ｍｌまでの量のアルコールを含む。水の適当な量は、１グラムの式Ｉの化合物当たり、５ｍｌより多い量、例えば１０から３０ｍｌまでの量を含む。
【００１５】
式Ｉの化合物は、例えば非晶質の例えば濾過可能な形態で沈殿させることができる。得られる式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物のジアステレオ異性体比（Ｂ／Ｂ＋Ａ）は、その混合物中におけるアルコール／水の比に依存し、水に関してアルコールの量を増大させることによりジアステレオ異性体比を高くすることができる。ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ｂ＋Ａ）が少なくとも０．５かそれ以上のジアステレオ異性体混合物を得るためには、約１：１から１：６まで、好適には１：１．５から１：５までのアルコール／水の比を都合よく使用することができる。
【００１６】
別の態様によれば、本発明は、ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで、２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］が０．５から０．６までの式ＩＩのセフポドキシムプロクセチルのジアステレオ異性体混合物を製造するためのプロセスを提供し、該ジアステレオ異性体は式ＩＩにおいて星印が付された炭素原子に関するものであり、該プロセスは、式ＩＩＩの化合物、例えば式ＩＩＩの化合物のジアステレオ異性体混合物、例えば７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式：
Ｘ−ＣＨ−（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２
［式中、Ｘは脱離基を表す］の化合物でエステル化することにより生成される式ＩＩＩの化合物のジアステレオ異性体混合物を、活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸でアシル化することにより、例えば０．５以下のジアステレオ異性体比で式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物を生成するステップ；添加剤、例えば有機アミド、尿素、イミダゾリジノン、またはピリミジノンから選択される化合物中における式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物、例えば、添加剤中における式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物の１０から５０％（ｗ／ｗ）溶液を、アルコール、例えば（Ｃ１−６）アルコールから選択されるアルコールと水で処理、例えば、式Ｉの化合物のジアステレオ異性体混合物を、１グラムの式Ｉの化合物当たり３ｍｌから１０ｍｌまでのアルコールと１０ｍｌから３０ｍｌまでの水で処理するステップ；そして、チアゾリル基に付着しているアミノ基からホルミル基を分裂させるステップを含む。
【００１７】
別の態様によれば、本発明は、ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで、２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］が０．５から０．６までの式ＩＩのセフポドキシムプロクセチルのジアステレオ異性体混合物を製造するためのプロセスを提供し、該ジアステレオ異性体は式ＩＩにおいて星印が付された炭素原子に関するものであり、該プロセスは、以下のステップ：
ｉ）溶媒の存在下において、そして例えば塩基の存在下において、７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式：
Ｘ−ＣＨ−（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２
［式中、Ｘは脱離基を表す］の化合物でエステル化するステップ；
ｉｉ）例えば塩基の存在下において、ステップｉ）で得られた式ＩＩＩの化合物の環系の７位置にあるアミン基を、活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ酢酸、例えばハロゲン化物でアシル化するステップ；
ｉｉｉ）ステップｉｉ）で得られた反応混合物に、有機アミド、尿素、イミダゾリジノン、またはピリミジノンから選択される化合物を加え、そして、該アシル化ステップで使用した溶媒を蒸発させて取り除くステップ；及び
ｉｖ）ステップｉｉｉ）で得られた蒸発残渣をアルコールと水で処理するステップ
を含むことを特徴としている。
【００１８】
更なる態様によれば、本発明は、例えば溶媒中において式ＩＩＩの化合物をＺ−２−（メトキシイミノ）−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−酢酸の活性化誘導体と反応させた後、式Ｉの（ジアステレオ異性体混合物としての）７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシ−カルボニルオキシ）−エチルエステルを単離するためのプロセスを提供し、該プロセスは、式Ｉの化合物の溶液に、有機アミド、尿素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を加え、その後、該溶媒を蒸発により除去し、その蒸発残渣を水／アルコールと混合することを特徴としている。
【００１９】
本発明によるプロセスは、ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）［ここで、２つのジアステレオ異性体のうち、Ｂの方がより無極性である］が０．５から０．６までのセフポドキシムプロクセチルの製造に有用である。ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．５から０．６までの例えば薬剤組成物におけるセフポドキシムプロクセチルは、現在市場に出回っている例えば薬剤組成物としてのセフポドキシムプロクセチルと生物学的同等性を持っている。従って、本発明により製造されるセフポドキシムプロクセチルは、現在市販されているセフポドキシムプロクセチルと同じ用量で、並びに同じ適応症で使用することができる。
【００２０】
以下の実施例で本発明を更に詳細に例証するが、それらは決して本発明の範囲を制限するものではなく、また、実施例中の温度はすべて摂氏温度で示されている。
実施例では以下の略号が使用される：
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン。
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
ＴＭＧ＝テトラメチルグアニジン。
ＡＭＣＡ＝７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸。
式ＩＩＩ及びＩの化合物並びにセフポドキシムプロクセチルにおけるジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｉｓｏｍｅｒｉｃ）の含量Ａ及びＢの決定は、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｆｏｒｕｍ、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．４、ｐ．４３８８ｆｆ（１９９７年）に記載されているようなＨＰＬＣ、例えばその類似法により実施することができ、その含量からジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）及び（Ａ／Ａ＋Ｂ）を算出することができる。
【００２１】
実施例１
ａ）７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル
３００ｍｌのアセトン中における３０ｇのＡＭＣＡ懸濁液を１８．６ｇのＤＢＵと混合し、室温で１５分間攪拌する。得られた溶液を約０゜に冷却し、約１５分かけて、２６１ｇの炭酸１−ヨードエチルイソプロピルの１４％トルエン溶液と混合する。約０゜で約４時間攪拌し続け、得られた溶液を、６００ｍｌの水と２１ｍｌの濃ＨＣｌの混合液に注ぐ。得られた混合液のｐＨを約１．０に調節する。その水性相を２００ｍｌのヘキサンで抽出し、７００ｍｌの酢酸エチルと混合した後、５ＮのＮａＯＨを加えてｐＨを約８．２に調節する。２相系が得られ、その有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。酢酸エチル中における７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの溶液が得られる。ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）＝０．４９。
【００２２】
ｂ）７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル
６８９ｍｌの酢酸エチル中における、ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）が０．４９の、３７．４ｇの７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの溶液を氷水で冷却する。約２〜３゜の温度で、０．１０５ｍｏｌの塩酸塩化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ−アセチルを約２５分かけて小分けにして加え、得られた混合液を更に約１０分間攪拌する。同時に、３４５ｍｌの水中における１８．４８ｇの重炭酸ナトリウムを加えて、そのｐＨを約６．５から７．３に調節する。約１時間攪拌し続ける。２相系が形成され、それらの相を分離する；その有機相を３５０ｍｌの水と混合し、得られた混合液のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることにより、約７．４に調節する。形成された相を分離し、その有機相を３５０ｍｌの水で洗浄した後、１１７ｍｌのＤＭＦと混合し、それ以上酢酸エチルが蒸留されなくなるまで、回転減圧蒸発器を用いて４０゜／１００ｍｂａｒで蒸発させることにより、濃縮する。ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．４９の７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルを含有する蒸発残渣が得られる。その蒸発残渣を小分けにする。７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルを以下のようにして沈殿させる：
それぞれが３７ｇからなる蒸発残渣の各小分け部分を、以下の表１の「エタノール（ｍｌ）」の欄に記載されている量のエタノールで処理し、そして、以下の表１の「水（ｍｌ）」の欄に記載されている量の水を、約１時間かけて、攪拌しながら滴下して加える。７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルが沈殿する。得られた懸濁液を室温で更に約３０分間攪拌し、その沈殿物を下方への吸引濾過で単離し（表１に記載されている単離能力特性；「非常に良好」は沈殿物を非常に容易に濾過できることを意味しており、「良好」は沈殿物を容易に濾過できることを意味しており、「平均的」は沈殿物を濾過できることを意味しており、「不良」は沈殿物の濾過状態が芳しくないことを意味している）、水で洗浄し、そして、乾燥室において、４０〜４５゜の温度で夜通し五酸化リンで乾燥させる。以下の表１に記載されているジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）の７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルが得られる：
【００２３】
【表１】
0003911124.tif 000005
【００２４】
ｃ）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル
上記表１に記載されている通りの実験ＡからＥまでと比較実験により得られた、それぞれ５ｇの化合物を、３５ｍｌのメタノールと０．６ｍｌの濃硫酸の混合液に加える。その混合液を約９０分間攪拌し、２．１ｇの重炭酸ナトリウムと４００ｍｌの水の混合物に、約２５分かけてゆっくり加える。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルが沈殿する。得られた懸濁液を約１時間攪拌し、その沈殿物を吸引濾過で単離し、水で洗浄し、そして、真空下において、約３５゜の温度で夜通し五酸化リンで乾燥させる。以下の表２に記載されているジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル（セフポドキシムプロクセチル）が得られる：
【００２５】
【表２】
0003911124.tif 000006
【００２６】
実施例２
ａ）Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ）−酢酸のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ活性化
２００ｍｌの酢酸エチルと５４ｍｌのＤＭＦの混合液を約−１０゜に冷却し、１０．０６ｍｌのオキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．１１ｍｏｌ）で処理し、約−１０゜で約１時間攪拌する。得られた混合液を約−１５゜に冷却し、２６．３６ｇ（０．１１５ｍｏｌ）のＺ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ）−酢酸を加える。得られた混合液を約−１０゜で約１時間攪拌し、約−２５゜に冷却することにより、（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ）−酢酸を含有する混合物が得られる。
【００２７】
ｂ）７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル
７４８ｍｌの水中における３３．６ｇの重炭酸ナトリウムを、ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．５未満の、実施例１のａ）で説明したのと類似な方法で得られる、５５８ｍｌの０．１０５ｍｏｌの７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソ−プロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの溶液に、約５゜未満の温度で加え、更に、得られた混合液に２２８ｍｌの酢酸エチルを加える。得られた混合液に、ステップａ）で得られる混合液を、５゜未満の温度で約１時間以内に滴下させながら加える。その温度を４゜未満に保持する。得られた混合液（ｐＨ６．２）を約３０分間攪拌する。２相系が得られ、それらの相を分離し、その有機相を３７０ｍｌの水で洗う。重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、その有機相のｐＨを７．１に調節する。得られた混合液を約１５分間攪拌し、２相系を得る。それらの相を分離し、その有機相を１８８ｍｌの水と１０ｍｌの５Ｍの硫酸水溶液で処理する。得られた混合液を約１５分間攪拌し、得られた相を分離する。その有機相を約２００ｍｌの水で洗浄し、１１７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと混合する。得られた混合液を、それ以上酢酸エチルが蒸留されなくなるまで、減圧下（回転減圧蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）、４０゜／１００ｍｂａｒ）で濃縮する。ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．４９の７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルが得られる。
【００２８】
その蒸発残渣を小分けにし、実施例１のｂ）で説明したのと類似の方法で７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルを沈殿させるが、但し、３７ｇの代わりに３３．８ｇの蒸発残渣の小分けした部分を用い、また、上記表１に記載されている量の代わりに、以下の表３に記載されている量のエタノールと、以下の表３に記載されている量の水を用いる。以下の表３に記載されているジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）及び（Ａ／Ａ＋Ｂ）の７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルが得られる：
【００２９】
【表３】
0003911124.tif 000007
【００３０】
実施例３
ａ）７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル
３００ｍｌのアセトン中における３０ｇのＡＭＣＡ懸濁液を１４．２ｇのＴＭＧと混合し、室温で２０分間攪拌する。得られた溶液を約０゜に冷却し、約５分かけて、２５０ｍｌのトルエン中における３８．０ｇの炭酸１−ヨードエチルイソプロピル溶液と混合する。約０゜で約４時間攪拌し続け、得られた溶液を、６００ｍｌの水と２０ｍｌの濃ＨＣｌの混合液に注ぐ。得られた混合液のｐＨを１．０に調節する。その水性相を２００ｍｌのトルエンで抽出し、５００ｍｌの塩化メチレンと混合した後、５ＮのＮａＯＨを加えてｐＨを約８．２に調節する。２相系が得られ；その有機相を水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。ＭｇＳＯ４を濾過して取り除き、５０ｍｌの塩化メチレンで洗う。塩化メチレン中における５９０ｍｌの７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの溶液が得られる（含量：６２ｇ／ｌ）。ジアステレオ異性体比Ｂ／（Ａ＋Ｂ）＝０．４８；及び（Ａ／Ａ＋Ｂ）＝０．５２。
【００３１】
ｂ）Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ）−酢酸のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ活性化
実施例２のａ）で説明したのと類似の方法で実施するが、但し、２００ｍｌの酢酸エチルの代わりに１００ｍｌの塩化メチレンを使用し、５４ｍｌの代わりに２７ｍｌのＤＭＦを使用し、そして、２６．３６ｇの代わりに１３．１８ｇの（２−Ｎ−ホルミルアミノ−チアゾール−４−イル）−メトキシイミノ）−酢酸を使用する。（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）活性化Ｚ−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ）−酢酸が得られる。
【００３２】
ｃ）７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル
実施例２のｂ）で説明したのと類似の方法で実施するが、但し：
−７４８ｍｌの水中における３３．６ｇの重炭酸ナトリウムの代わりに、３７４ｍｌの水中における１６．８ｇの重炭酸ナトリウムを使用し、その混合液を、０．０５２５ｍｏｌの７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソ−プロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルを含有する、実施例３のａ）により得られた３１７ｍｌの溶液に加え；そして
−２２８ｍｌの酢酸エチルの代わりに、７３ｍｌの塩化メチレンを加え；
−そして、得られた混合液を、実施例２のａ）により得られた混合液の代わりに、実施例３のｂ）により得られた（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）活性化（２−Ｎ−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−メトキシイミノ）−酢酸を含有する混合液に加え；そして
−第一相の分離後の実施例２のｂ）に記載されている量の半分の量の溶媒、水、酸、及び塩基を第一相の分離後に使用し、但し、ジメチルアセトアミドの代わりにＤＭＦ使用する。
ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．４７の７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルが得られる。
【００３３】
３２．９ｇの蒸発残渣に５８．５ｍｌのエタノールを加える。得られた混合液に、１０５ｍｌの水を滴下しながら加える。ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．５０の７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルが得られる。
【００３４】
３２．９ｇの蒸発残渣に３７０ｍｌの水を滴下しながら加える。ジアステレオ異性体比（Ｂ／Ａ＋Ｂ）が０．４７５の７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルが得られる。