(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0003985050.tif 000021
（式中、R3およびR4はそれぞれ水素、低級アルキル基または低級アルカノイル基；モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ベンゾイル基、トルオイル基またはナフトイル基；フェニルアセチル基またはフェニルプロピオニル基；フェノキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基；フェノキシアセチル基またはフェノキシプロピオニル基；フェニルグリオキシロイル基またはナフチルグリオキシロイル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基；ベンジリデン基またはヒドロキシベンジリデン基；モノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキル基からなる群から選択されるアミノ保護基であって、R3、R4のうち少なくともどちらか一方が低級アルカノイル基；モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ベンゾイル基、トルオイル基またはナフトイル基；フェニルアセチル基またはフェニルプロピオニル基；フェノキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基；フェノキシアセチル基またはフェノキシプロピオニル基、フェニルグリオキシロイル基またはナフチルグリオキシロイル基；ベンジルオキシカルボニル基；フェネチルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基；ベンジリデン基またはヒドロキシベンジリデン基；モノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキル基からなる群から選択されるアミノ保護基であるものとする。）で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
R3が水素、R4が低級アルコキシカルボニル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
R3が水素、R4がメトキシカルボニル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式：
0003985050.tif 000022
（式中、R1は水素または低級アルカノイル基；モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ベンゾイル基、トルオイル基またはナフトイル基；フェニルアセチル基またはフェニルプロピオニル基；フェノキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基；フェノキシアセチル基またはフェノキシプロピオニル基；フェニルグリオキシロイル基またはナフチルグリオキシロイル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基；ベンジリデン基またはヒドロキシベンジリデン基；モノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキル基からなる群から選択されるアミノ保護基、R2はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基；低級アルカノイルオキシ低級アルコキシカルボニル基；モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルコキシカルボニル基；低級アルケニルオキシカルボニル基；ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエスチル、トリチルエスチル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert−ブチルベンジルエステルからなる群から選択されるアル低級アルコキシカルボニル基からなる群から選択されるエステル化されたカルボキシル基、R3およびR4はそれぞれ水素、低級アルキル基または低級アルカノイル基；モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ベンゾイル基、トルオイル基またはナフトイル基；フェニルアセチル基またはフェニルプロピオニル基；フェノキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基；フェノキシアセチル基またはフェノキシプロピオニル基；フェニルグリオキシロイル基またはナフチルグリオキシロイル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基；ベンジリデン基またはヒドロキシベンジリデン基；モノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキル基からなる群から選択されるアミノ保護基であって、R3、R4のうち少なくともどちらか一方が低級アルカノイル基；モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ベンゾイル基、トルオイル基またはナフトイル基；フェニルアセチル基またはフェニルプロピオニル基；フェノキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基；フェノキシアセチル基またはフェノキシプロピオニル基；フェニルグリオキシロイル基またはナフチルグリオキシロイル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基；ベンジリデン基またはヒドロキシベンジリデン基；モノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキル基からなる群から選択されるアミノ保護基であるものとする。）で示される化合物またはその塩。
【請求項５】
R1が低級アルコキシカルボニル基、R2がベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert−ブチルベンジルエステルからなる群から選択されるアル低級アルコキシカルボニル基で、R3が水素、R4が低級アルコキシカルボニル基である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
R1がt-ブトキシカルボニル基、R2がベンジルオキシカルボニル基で、R3が水素、R4がメトキシカルボニル基である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
R1がt-ブトキシカルボニル基、R2がカルボキシル基で、R3が水素、R4がメトキシカルボニル基である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
R1が水素、R2がカルボキシル基で、R3が水素、R4がメトキシカルボニル基である請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
式：
0003985050.tif 000023
（式中、R3およびR4はそれぞれ水素、低級アルキル基または低級アルカノイル基；モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ベンゾイル基、トルオイル基またはナフトイル基；フェニルアセチル基またはフェニルプロピオニル基；フェノキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基；フェノキシアセチル基またはフェノキシプロピオニル基；フェニルグリオキシロイル基またはナフチルグリオキシロイル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基；ベンジリデン基またはヒドロキシベンジリデン基；モノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキル基からなる群から選択されるアミノ保護基であって、R3、R4のうち少なくともどちらか一方が低級アルカノイル基；モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ベンゾイル基、トルオイル基またはナフトイル基；フェニルアセチル基またはフェニルプロピオニル基；フェノキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基；フェノキシアセチル基またはフェノキシプロピオニル基；フェニルグリオキシロイル基またはナフチルグリオキシロイル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基；ベンジリデン基またはヒドロキシベンジリデン基；モノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキル基からなる群から選択されるアミノ保護基であるものとする。）で示される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付して、
式：
0003985050.tif 000024
で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とするデプシペプチド誘導体またはその塩の製造法。
【請求項１０】
式：
0003985050.tif 000025
（式中、R3およびR4はそれぞれ水素、低級アルキル基または低級アルカノイル基；モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ベンゾイル基、トルオイル基またはナフトイル基；フェニルアセチル基またはフェニルプロピオニル基；フェノキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基；フェノキシアセチル基またはフェノキシプロピオニル基；フェニルグリオキシロイル基またはナフチルグリオキシロイル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基；ベンジリデン基またはヒドロキシベンジリデン基；モノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキル基からなる群から選択されるアミノ保護基であって、R3、R4のうち少なくともどちらか一方が低級アルカノイル基；モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；ベンゾイル基、トルオイル基またはナフトイル基；フェニルアセチル基またはフェニルプロピオニル基；フェノキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基；フェノキシアセチル基またはフェノキシプロピオニル基；フェニルグリオキシロイル基またはナフチルグリオキシロイル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基；ベンジリデン基またはヒドロキシベンジリデン基；モノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキル基からなる群から選択されるアミノ保護基であるものとする。）で示される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付して、
式：
0003985050.tif 000026
で示される化合物またはその塩を得、さらに該化合物またはその塩に式（XCH2CH2）2Oで示される化合物（式中Xはハロゲン、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルからなる群から選択される脱離基を意味する。）を反応させることにより、
式：
0003985050.tif 000027
で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とするデプシペプチド誘導体またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、駆虫活性を有するデプシペプチド誘導体の別途製造法及びこのようなデプシペプチド誘導体を合成する新規中間体に関するものである。
背景技術
下記の目的化合物（Ｉ）は、動物及び人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性をもつ化合物として公知であり、その製造方法の一つとしては、全合成による次のル−トによる方法が知られている（国際公開番号WO93／19053号公報）。
従来法のル−ト：
0003985050.tif 000002
ところがこの合成方法では、化合物（Ｂ）以降、目的化合物（Ｉ）に至る中間体はその分子内に塩基性のモルホリノ基を有するため、取り扱いに制限が加わったり、再結晶による精製が困難であり、さらに得られた化合物（Ｉ）自体の結晶性も良好ではなく、このため例えばカラムクロマトグラフィ−による精製が必要であり、従って工業的スケ−ルでの製造方法としては必ずしも適さない。
本発明は上記欠点を解消すべくなされたものであって、新規合成中間体を経由する合成法により、目的化合物（Ｉ）の収率等に優れた工業的な新規製造法を提供するものである。
発明の開示
この発明の目的化合物であるデプシペプチド誘導体は公知であり、下記の一般式（Ｉ）で表わされる。
0003985050.tif 000003
この発明によれば、目的化合物（Ｉ）またはその塩は下記の一連の工程で示される方法により製造することができる。
製造法
工程１
0003985050.tif 000004
工程２
0003985050.tif 000005
工程３
0003985050.tif 000006
工程４
0003985050.tif 000007
工程５
0003985050.tif 000008
工程６
0003985050.tif 000009
（上記式中、R1は水素またはアミノ保護基、R2はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、R3およびR4はそれぞれ水素、低級アルキル基またはアミノ保護基であって、R3、R4のうち少なくともどちらか一方がアミノ保護基であるものとし、Ｘは脱離基を意味する。）
上記工程における化合物（Ia）および化合物（IV）は新規物質である。
本明細書を通じてアミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤等は、この技術分野においては普通に使用されるIUPAC−IUB（生化学命名法委員会）による略号によって示すことにする。
さらにまた特に指示がなければ、アミノ酸及びそれらの残基がそのような略号によって示される場合には、Ｌ型配置の化合物及び残基を意味し、Ｄ型配置の化合物及び残基はＤ−なる記載によって示される。
この発明に用いる略語を以下に示す。
Boc：ｔ−ブトキシカルボニル
Bzl：ベンジル
Lac：２−ヒドロキシプロピオン酸［乳酸］
MeLeu：メチルロイシン
ｐ−CbmNHPhLac：２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）プロピオン酸［β−（ｐ−メトキシカルボニルアミノフェニル）乳酸］
ｐ−MorPhLac：２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリノフェニル）プロピオン酸［β−（ｐ−モルホリノフェニル）乳酸］
ｐ−NH2PhLac：３−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸［β−（ｐ−アミノフェニル）乳酸］
Ms：メタンスルホン酸
化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の好適な塩類は、慣用の無毒性の塩すなわち各種塩基との塩ならびに酸付加塩を挙げることができる。より具体的には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩のような無機塩基との塩；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ−ルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等のような有機塩基との塩；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）；塩基性または酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等が挙げられる。
本明細書の以上の記載および以下の記載において、本発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例と説明とを以下に詳細に説明する。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個の範囲を意味する。
好適な「脱離基」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等のハロゲン、メタンスルホン酸エステル等のアルキルスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等のアリ−ルスルホン酸エステル等が挙げられる。
好適な「保護されたカルボキシル基」としては、「エステル化されたカルボキシル基」が下記のものであるようなエステル化されたカルボキシル基が挙げられる。エステル化されたカルボキシル基のエステル部分の好適な例としては、適当な置換基を少なくとも１個有していてもよい低級アルキルエステルが挙げられる。その例として、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、tert−ブチルエステル、ペンチルエステル、tert−ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル（低級アルコキシカルボニル）；例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエテル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等の低級アルカノイルオキシ低級アルキルエステル（低級アルカノイルオキシ低級アルコキシカルボニル）；例えば２−ヨ−ドエチルエステル、2,2,2−トリクロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニル）；例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル（低級アルケニルオキシカルボニル）；例えば、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、3,4−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ−tert−ブチルベンジルエステル等のような１またはそれ以上の置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル（アル（低級）アルコキシカルボニル）等のようなものが挙げられ、これらの中でより好ましいものとしては、低級アルキルエステル（低級アルコキシカルボニル）およびアル（低級）アルキルエステル（アル（低級）アルコキシカルボニル）が挙げられ、最も好ましいものとしては、ブチルエステル（ブトキシカルボニル）およびベンジルエステル（ベンジルオキシカルボニル）が挙げられる。
保護されたカルボキシル基における保護基には、アミノ酸やペプチド化学の分野で通常使用されるカルボキシル基を一時的に保護する目的で用いられる保護基が含まれる。
好適な「アミノ保護基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基；例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基；例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、tert−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイル基；例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基；例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリ−ルオキシカルボニル基；例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のアリ−ルオキシ（低級）アルカノイル基；例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等のアリ−ルグリオキシロイル基；例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等の、適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルコキシカルボニル基等のアシル基、例えばベンジリデン、ヒドロキシベンジリデン等の置換されたまたは非置換アル（低級）アルキリデン基；例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙げられ、これらのなかでより好ましいものとしては低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、前出式中のR1に対して最も好ましいものとしてはｔ−ブトキシカルボニル基、前出式中のR3またはR4に対して最も好ましいものとしてはメトキシカルボニル基が挙げられる。
上記アミノ保護基には、アミノ酸やペプチド化学の分野で通常使用されるアミノ基を一時的に保護する作用をもつ保護基が含まれる。
【0020】
目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。
製造法
工程１
化合物（IV）またはその塩は、化合物（II）もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（III）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、カルボキシル基をアミド結合
0003985050.tif 000010
に変える常法により行うことができる。
化合物（II）のカルボキシル基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。その好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、低級アルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）もしくは芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ルもしくはテトラゾ−ルとの活性化アミド；活性化エステル（例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（CH3）2N-＝CH−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等）；もしくはＮ−ヒドロキシ化合物（例えばN,N−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾ−ル等）とのエステル等を挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（II）の種類に応じてこれらの中から適宜選択することができる。
化合物（III）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（III）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（III）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（III）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体等を挙げることができる。
反応は通常、水、アルコ−ル（例えばメタノ−ル、エタノ−ル等）、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物として使用することもできる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は行われる。
本反応において、化合物（II）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で行なうことが好ましく、縮合剤の例としては、カルボジイミド類またはその塩（例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、N,N'−ジエチルカルボジイミド、N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ジフェニル燐酸アジド、ジエチル燐酸シアニド、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン等）；トリアゾ−ル類（例えば１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾ−ル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等）；イミダゾ−ル類（例えばN,N'−カルボニルジイミダゾ−ル、N,N'−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾ−ル等）；ケテンイミン化合物（例えばペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等）；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；ジフェニル燐酸クロリド；トリフェニルホスフィン；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロピリジニウム塩（例えばヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム等）；塩化シアヌル；ハロ蟻酸低級アルキル（例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等）；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド・分子内塩；N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって調製されるいわゆるビルスマイヤ−試薬；等を挙げることができる。
本反応は、またアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うこともできる。
工程２
化合物（Ｖ）またはその塩は、化合物（IV）またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
本反応はカルボキシ保護基を脱離させることができる加水分解、還元等の慣用の方法に従って行われる。
加水分解は、塩基または酸（ルイス酸も含む）の存在下で行うのが好ましい。
好適な塩基としては、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、それらの金属の水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、アルカリ金属アルコキサイド（例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等）、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類金属燐酸塩、アルカリ金属燐酸水素塩（例えば燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えばピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例えばＮ−メチルモルホリン等）、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５エン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2.］オクタン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン、キノリン等の無機および有機の塩基を挙げることができる。
好適な酸としては、有機酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等）を挙げることができる。トリハロゲン化酢酸（例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）等を使用した脱離反応は、陽イオン捕捉剤（例えばフェノ−ル、アニソ−ル等）の添加によって加速される。
この加水分解は通常、水、アルコ−ル（例えばメタノ−ル、エタノ−ル等）、ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸等の慣用の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。上記の塩基または酸が液体である場合には、そららもまた溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。
この脱離反応に適用できる還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げられる。
化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等）または金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機または無機の酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せを挙げることができる。
接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えば白金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、コロイドパラジウム、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケル等）、コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネ−鉄等）、銅触媒（例えば還元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等）等を挙げることができる。
還元は通常、水、アルコ−ル（例えばメタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等）、N,N−ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中またはそれらの混合物中で行われる。また化学的還元に使用する上記の酸が液体である場合には、そららもまた溶媒として使用することができる。さらに、接触還元に使用される好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒またはそれらの混合物を挙げることができる。
この還元の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は行われる。
工程３
化合物（VI）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
この反応は実質的に工程２と同様にして行われる。従ってこの反応の条件等については、前記工程２の説明を参照すればよい。
工程４
化合物（Ia）またはその塩は、化合物（VI）またはアミノ基もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を閉環反応に付すことによって製造することができる。
化合物（VI）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、工程１で例示したものと同じでよい。
化合物（VI）のカルボキシル基における好適な反応性誘導体としては、工程１で例示したものと同じでよい。
この反応は通常の閉環反応に用いられる方法、例えば加熱または縮合剤の存在下で行われる。好ましい縮合剤は、工程１で例示したものと同じでよい。
本反応は、またアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うこともできる。
この縮合剤の存在下の反応は、通常、アルコ−ル（例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等）、アセトニトリル、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、４−メチル−２−ペンタノン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の慣用の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は行われる。
加熱下における閉環反応は、上記のような有機溶媒中で、使用した溶媒の沸点以下に加熱して行うことができる。
工程５
化合物（Ib）またはその塩は、化合物（Ia）またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
本反応は、適当な酸と溶媒として用いうる液状の酸との組み合わせにより行うことができる。
好適な酸としては、例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等が挙げられる。
好適な液状の酸としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。
最も好ましくは臭化水素と酢酸の存在下に、反応温度は35℃前後で行う事ができる。臭化水素の濃度は通常５％〜飽和濃度、最も好ましくは30％前後で行う。
工程６
目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ib）またはその塩を化合物（VII）と反応させることによって製造することができる。
この反応は公知の方法、例えば、国際公開WO093／19053号公報に記載されている環化方法、即ち２つの脱離基（この場合クロル基）を持つ化合物（VII）と適当な塩基及び添加物の組み合わせて使用する方法により行うことができる。
好適な塩基としては炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができる。
好適な添加物としてはヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。
溶媒としては通常の有機溶媒、あるいは水と有機溶媒の混合物を用いる事ができる。
反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。
最も好ましくは化合物（VII）（Ｘ＝塩素）、炭酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、アセトニトリルの組み合わせでアセトニトリル還流下に行うことができる。
上記の各工程で得られた化合物は、抽出、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィ−、再晶出等の慣用の方法で単離、精製することができる。
本発明により、動物及び人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性をもつ化合物として公知である目的化合物（Ｉ）の合成において、従来の合成中間体に比較して精製が容易な新規合成中間体を得ることができる。さらに該新規合成中間体を経由する合成法により、化合物（Ｉ）の結晶性が良好で収率等に優れた工業的な新規製造法を得ることができる。
以下、製造例および実施例に従って、この発明をさらに詳細に説明する。
製造例１
アセトニトリル（1.7l）に氷冷下カンファ−スルホン酸（23.8g）とジメチルアミノピリジン（24.9g）を加え完全に溶解した後、氷冷下Boc−MeLeu−OH（125.6g）及びＨ−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−OBzl（182g）を加え、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（126.8g）を添加し、同温で４時間攪拌する。析出したジシクロヘキシルウレアを濾去したのち、溶媒を留去する。残渣にジイソプロピルエ−テル（5l）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（1.7l）、水（0.9l）、５％クエン酸水溶液（1.7l）、水（0.9l）及び飽和食塩水（1.0l）で順次洗浄し、酢酸（20ml）及びメタノ−ル（15ml）を加え、室温で15時間攪拌する。析出したジシクロヘキシルウレアを濾去したのち、ジイソプロピルエ−テル溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（1.7l）、水（0.9l）及び飽和食塩水（1.0l）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（700g）で乾燥後、溶媒を留去してBoc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−OBzl（282.05g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：0.90（6H,d）,1.4−1.65（12H,m）,2.63（s）及び2.65（s）（3H）,3.05−3.15（2H,m）,3.76（3H,s）,4.65−4.75（m）及び4.95−5.25（m）（4H）,6.73（1H,br.s）,7.08（2H,d）,7.2−7.4（7H,m）
製造例２
Boc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−OBzl（223.25g）のメタノ−ル（1.26l）溶液に窒素雰囲気下室温で10％パラジウム−炭素（含水品、41.5g）及び蟻酸アンモニウム（52.8g）を加え45分間攪拌する。反応液からパラジウム−炭素をセライトを通して濾去し、さらにセライトをメタノ−ル（1.2l）で洗浄した後、溶媒を留去する。残渣に５％硫酸水素カリウム水溶液（1.7l）及び酢酸エチル（1.7l）を加え分液後、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル（0.87l）そして酢酸エチル（0.7l）で抽出する。得られた有機層を合わせ、５％硫酸水素カリウム水溶液（1.0l）、水（1.0l）及び飽和食塩水（0.7l）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（700g）で乾燥後、溶媒を留去してBoc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−OH（208.15g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：0.81−0.95（6H,m）,1.19−1.80（12H,m）,2.72（s）及び2.77（s）（3H）,3.05−3.28（2H,m）,3.77（3H,s）,4.60−4.75（1H,m）,5.18−5.35（1H,m）,5.45−5.75（1H,m）,6.82−7.03（1H,m）,7.14（2H,d）,7.30（2H,d）
製造例３
温度計とディ−ン・スタ−ク装置を有し減圧可能な３頚フラスコに85％乳酸水溶液（127.12g）、ベンジルアルコ−ル（260.8ml）、トルエン（1.2l）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（45.65g）を加え、反応液が内温60−65℃で還流するように減圧（＞200mmHg）しつつ、80℃に加熱したオイルバスで３時間半脱水しつつ加熱する。反応液を室温まで冷却し、注意深く５％炭酸水素ナトリウム水溶液（400ml）を加え、有機層を分取し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（400ml）、５％クエン酸水溶液（400ml）及び飽和食塩水（400ml）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機溶媒を留去する。残渣にキノリン（190ml）を加え蒸留を行い、94−112℃／1.5mmHgの留分（177.92g）を得る。留分にジイソプロピルエ−テル（0.5l）を加え、５％クエン酸水溶液（200ml）で２回及び飽和食塩水（200ml）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機溶媒を留去してＨ−Ｌ−Lac−OBzl（153.27g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：1.44（3H,d）,2.75−2.90（1H,m）,4.23−4.40（1H,m）,5.21（2H,s）,7.3−7.45（5H,m）
製造例４
Ｈ−Ｌ−Lac−OBzl（153.27g）のN,N−ジメチルホルムアミド（1.27l）溶液にトリエチルアミン（177ml）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロリド（145.48g）を100分で滴下する。反応液を水（6.4l）に注ぎジイソプロピルエ−テル（1.8l）で抽出し、さらにジイソプロピルエ−テル（0.6l）で２回抽出する。得られた有機層を合わせ５％炭酸水素ナトリウム水溶液（850ml）で２回、５％クエン酸水溶液（850ml）及び飽和食塩水（850ml）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機溶媒を留去しMs−Ｌ−Lac−OBzl（171.8g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：1.64（3H,d）,3.09（3H,s）,5.10−5.28（3H,m）,7.30−7.45（5H,m）
製造例５
Boc−MeLeu−OH（108.52g）のN,N−ジメチルホルムアミド（331ml）溶液に炭酸セシウム（79.2g）を加え、１時間半室温で攪拌した後、懸濁液にMs−Ｌ−Lac−OBzl（171.4g）のN,N−ジメチルホルムアミド（111ml）溶液を加え、室温で20時間攪拌する。反応液に水（2.2l）を加え、ジイソプロピルエ−テル（1.1l）で抽出し、さらにジイソプロピルエ−テル（0.55l）で２回抽出する。得られた有機層を合わせ５％炭酸水素ナトリウム水溶液（1.1l）、５％クエン酸水溶液（1.1l）及び飽和食塩水（1.1l）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機溶媒を留去する。
残渣（エステル化物）に調製した4N塩酸−酢酸エチル溶液（1.66l）を氷冷下に加え、同温で１時間半攪拌した後、溶媒を留去する。残渣に0.1N塩酸水溶液（4.4l）を加え、ジイソプロピルエ−テル（2.2l）で洗浄し、さらにジイソプロピルエ−テル（1.1l）で２回洗浄する。水層にジイソプロピルエ−テル（2.2l）を加えた後、攪拌しながら炭酸水素ナトリウムをpHが８〜９になるまで加え、有機層を分取する。さらに水層をジイソプロピルエ−テル（2.2l）で２回抽出する。得られた有機層を合わせ５％炭酸水素ナトリウム水溶液（1.1l）で２回、飽和食塩水（1.1l）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機溶媒を留去しＨ−MeLeu−Ｄ−Lac−OBzl（130.5g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：0.90（3H,d）,0.94（3H,d）,1.30−1.58（5H,m）,1.62−1.82（1H,m）,2.34（3H,s）,3.26（1H,t）,5.10−5.22（3H,m）,7.28−7.45（5H,m）
製造例６
Boc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−OH（179.4g）及びＨ−MeLeu−Ｄ−Lac−OBzl（124.3g）のアセトニトリル（1.93l）溶液に氷冷下Ｎ−メチルモルホリン（101.6ml）を加え、ジフェニルリン酸クロリド（（PhO）2P（O）Cl,95.8ml）を内温４〜５℃で約１時間かけて滴下し、同温で２時間40分攪拌する。析出した結晶を濾去した後、溶媒を留去する。残渣に水（2.7l）及び酢酸エチル（2.7l）を加え分液後、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル（2.0l）そして酢酸エチル（1.6l）で抽出する。得られた有機層を合わせ、５％硫酸水素カリウム水溶液（1.6l）、水（1.1l）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（1.6l）、水（1.1l）及び飽和食塩水（1.1l）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（1kg）で乾燥後、溶媒を留去してBoc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OBzl（306.7g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：0.82−1.00（12H,m）,1.40−1.80（18H,m）,2.72−2.95（6H,m）,3.05−3.15（2H,m）,3.77（3H,s）,4.60−4.80（m）及び4.90−5.45（m）（6H）,6.60（1H,br.s）,7.13−7.40（9H,m）
製造例７
Boc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OBzl（146.6g）のメタノ−ル（0.58l）溶液に窒素雰囲気下室温で10％パラジウム−炭素（含水品、19.2g）及び蟻酸アンモニウム（24.5g）を加え35分間攪拌する。反応液からパラジウム−炭素をセライトを通して濾去し、さらにセライトをメタノ−ル（0.5l）で洗浄した後、溶媒を留去する。残渣に５％硫酸水素カリウム水溶液（1l）及び酢酸エチル（1l）を加え分液後、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル（0.6l）そして酢酸エチル（0.5l）で抽出する。得られた有機層を合わせ、５％硫酸水素カリウム水溶液（0.63l）、水（0.63l）及び飽和食塩水（0.5l）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（400g）で乾燥後、溶媒を留去してBoc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OH（134.41g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：0.82−1.00（12H,m）,1.39−1.80（18H,m）,2.72−3.20（8H,m）,3.77（3H,s）,4.62−5.78（4H,m）,6.25−6.45（1H,m）,6.72−6.85（1H,m）,7.16（2H,d）,7.29（2H,d）
製造例８
Boc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OBzl（160g）に調製した4N塩酸−酢酸エチル溶液（0.483l）を室温で加え、30分間攪拌した後、溶媒を留去する。残渣に水（0.965l）及び酢酸エチル（0.48l）を加えた後、炭酸ナトリウムをPH８〜９になるまで加え分液後、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル（0.24l）で抽出する。得られた有機層を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（0.48l）、水（0.48l）及び飽和食塩水（1.1l）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（500g）で乾燥した後、有機溶媒を留去しＨ−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OBzl（141.21g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：0.75−0.99（12H,m）,1.30−1.80（9H,m）,2.35（3H,s）,2.93（3H,s）,3.05（2H,d）,3.24（1H,t）,3.77（3H,s）,5.04−5.55（5H,m）,6.64（1H,br.s）,7.18（2H,d）,7.26−7.40（7H,m）
実施例１
Boc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OH（134.41g）及びＨ−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OBzl（141.21g）のアセトニトリル（0.97l）溶液に氷冷下Ｎ−メチルモルホリン（51.2ml）を加え、ジフェニルリン酸クロリド（（PhO）2P（O）Cl,62.6g）を内温３〜６℃で約35分間かけて滴下し、同温で１時間15分攪拌する。さらにＮ−メチルモルホリン（5.12ml）及びジフェニルリン酸クロリド（（PhO）2P（O）Cl,6.26g）を加え、45分間攪拌する。析出した結晶を濾去した後、溶媒を留去する。残渣に水（2.3l）及び酢酸エチル（2.3l）を加え分液後、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル（1.7l）そして酢酸エチル（1.3l）で抽出する。得られた有機層を合わせ、５％硫酸水素カリウム水溶液（1.3l）、水（0.9l）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（1.3l）、水（0.9l）及び飽和食塩水（0.9l）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（0.8kg）で乾燥後、溶媒を留去してBoc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OBzl（269.15g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：0.80−1.05（24H,m）,1.15−1.80（27H,m）,2.72−3.18（16H,m）,3.77（6H,s）,5.05−5.52（10H,m）,6.66（2H,br.s）,7.10−7.33（13H,m）
実施例２
Boc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OBzl（269g）のメタノ−ル（0.8l）溶液に窒素雰囲気下室温で10％パラジウム−炭素（含水品、19.2g）及び蟻酸アンモニウム（24.5g）を加え40分間攪拌する。反応液からパラジウム−炭素をセライトを通して濾去し、さらにセライトをメタノ−ル（0.6l）で洗浄した後、溶媒を留去する。残渣に５％硫酸水素カリウム水溶液（1.8l）及び酢酸エチル（1.8l）を加え分液後、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル（1.0l）そして酢酸エチル（0.5l）で抽出する。得られた有機層を合わせ、５％硫酸水素カリウム水溶液（1l）、水（1l）及び飽和食塩水（0.8l）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（700g）で乾燥後、溶媒を留去してBoc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OH（250.35g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：0.80−1.10（24H,m）,1.35−1.80（27H,m）,2.72−3.18（16H,m）,3.76（6H,s）,4.60−5.65（8H,m）,6.75−7.40（10H,m）
実施例３
Boc−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OH（250.3g）に調製した4N塩酸−酢酸エチル溶液（0.483l）を室温で加え、30分間攪拌した後、溶媒を留去する。残渣に酢酸エチル（0.3l）及びトルエン（0.3l）を加え溶媒を留去する。さらに再度同様の操作を行いHCl・Ｈ−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OH（270.3g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：0.72−1.00（24H,m）,1.15−1.90（18H,m）,2.50−3.20（16H,m）,3.76（6H,s）,3.70−3.85（1H,m）,4.95−5.72（7H,m）,7.00−7.55（10H,m）
実施例４
HCl・Ｈ−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−MeLeu−Ｄ−ｐ−CbmNHPhLac−MeLeu−Ｄ−Lac−OH（270g）のテトラヒドロフラン（1l）溶液を氷冷下Ｎ−メチルモルホリン（78.4ml）及びジフェニルリン酸クロリド（（PhO）2P（O）Cl,78.2g）のテトラヒドロフラン（2.88l）溶液に室温下約4.5時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌する。水（4l）及び酢酸エチル（2l）を加え分液後、有機層を分取する。さらに水層を酢酸エチル（1.5l）そして酢酸エチル（1l）で抽出する。得られた有機層を合わせ、５％硫酸水素カリウム水溶液（2l）、水（1.6l）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（2l）、水（1.6l）及び飽和食塩水（1.6l）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（0.8kg）で乾燥後、溶媒を留去して
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の粗結晶（215.55g）を得る。得られた粗結晶をエタノ−ル（886ml）に加熱溶解し、水（564ml）を加えて結晶を析出させる。結晶を濾取しエタノ−ル／水（１：1.400ml）で洗浄した後、減圧下に乾燥し、結晶（125.44g）を得る。得られた結晶にメタノ−ル（1.25l）を加え約10分間加熱還流する。放冷後、不溶物を濾去しメタノ−ルを留去する。残渣にイソプロピルアルコ−ル（1.25l）を加え加熱溶解し、水（0.5l）を加え室温下２日間攪拌する。析出した結晶を濾取しイソプロピルアルコ−ル／水（５：２、0.18l）で洗浄した後、減圧下に乾燥し
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（66.6g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：0.80−1.10（24H,m）,1.20−1.82（18H,m）,2.70−3.20（16H,m）,3.77（6H,s）,4.40−4.55（m）及び5.05−5.70（m）（8H）,6.62−6.70（2H,m）,7.17（4H,d）,7.32（4H,d）
実施例５
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（21.22g）を調製した30％臭化水素−酢酸溶液（96.9ml）に加え、35℃で３時間加熱し、さらに室温下14.5時間攪拌する。臭化水素−酢酸溶液を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル（0.4l）及び水（0.4l）を加え、炭酸水素ナトリウムを加えてpHを８にする。有機層を分取後、さらに水層を酢酸エチル（0.2l）及び酢酸エチル（0.1l）で抽出する。得られた有機層を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（0.2l）及び飽和食塩水（0.2l）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（500g）で乾燥後、溶媒を留去して
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（19.92g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：0.7−1.15（24H,m）,1.20−1.85（18H,m）,2.60−3.10（16H,m）,3.15−3.40（4H,m）,4.40−4.57（m）及び5.0−5.70（m）（8H）,6.60（4H,d）,7.00（4H,d）
実施例６
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（19.61g）、炭酸ナトリウム（10.28g）、ヨウ化ナトリウム（7.27g）及びビス（２−クロロエチル）エ−テル（7.01ml）のアセトニトリル懸濁液を加熱還流下14時間攪拌する。さらに炭酸ナトリウム（0.41g）及びビス（２−クロロエチル）エ−テル（0.28ml）を加え、加熱還流下３時間攪拌する。反応液に水（0.4l）を加え、酢酸エチルで３回（0.4l、0.2l及び0.1l）抽出する。得られた有機層を合わせ、水（0.2l）及び飽和食塩水（0.2l）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（500g）で乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル（0.1l）に溶解した後、調製した4N塩酸−酢酸エチル溶液（50ml）を加え、溶媒を留去した後、ジイソプロピルエ−テル（0.1l）を加え室温下１時間攪拌する。生じた結晶を濾取し
２
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の塩酸塩の粗結晶（29.25g）を得る。
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の塩酸塩の粗結晶を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（0.4l）及び酢酸エチル（0.4l）に加え、室温で攪拌する。有機層を分取後、さらに水層を酢酸エチル（0.2l×２）で２回抽出する。得られた有機層を合わせ、５％食塩水（0.4l）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（500g）で乾燥後、カラムに充填したシリカゲル（38.8g）に通す。溶出液の溶媒を減圧下に留去し
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の粗結晶（20.33g）を得る。得られた
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の粗結晶をメタノ−ル（200ml）に加熱下に溶解し、水（60ml）を加えた後、放冷し約15時間攪拌する。析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥して結晶（17.18g）を得る。得られた結晶を再度メタノ−ル（170ml）に加熱下に溶解し、水（51ml）を加えた後、放冷し約15時間攪拌する。析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥して
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（15.83g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：0.70−1.20（24H,m）,1.20−1.90（18H,m）,2.62−3.20（24H,m）,3.70−3.90（8H,m）,4.4−4.58（m）及び5.0−5.70（m）（8H）,6.82（4H,d）,7.13（4H,d）
FAB−MS：1119（Ｍ＋Ｈ）-