(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003888393.tif 000013
｛式中、Ｘは酸素原子またはイミノ基を示し、Ｙは式
【化２】
0003888393.tif 000014
（式中、ｍは２〜６の整数を示し、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基または「ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基または水酸基」により置換されたフェニル基により置換された炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化３】
0003888393.tif 000015
（式中、ｎは２または３を示し、ｐは０または１を示し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基または「ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基または水酸基」により置換されたフェニル基により置換された炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化４】
0003888393.tif 000016
で示される基、または式
【化５】
0003888393.tif 000017
（式中ｒは０または１を示し、Ｒ4は水素原子、炭素数１から６までのアルキル基、フェニル基または「ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基または水酸基」により置換されたフェニル基により置換された炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で示される基である。｝で示されるキノロン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
式
【化６】
0003888393.tif 000018
｛式中、Ｙは式
【化７】
0003888393.tif 000019
で示される基、式
【化８】
0003888393.tif 000020
（式中、ｎは２または３を示す。）で示される基、または式
【化９】
0003888393.tif 000021
で示される基である。｝で示されるキノロン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野】
本発明はキノロン誘導体に関し、更に詳しくはセロトニン４受容体拮抗物としての作用を有するキノロン誘導体およびそれを製造するための製造中間体に関する。
【従来の技術】
セロトニンは生体内に広く分布する神経伝達物質であり、極めて多彩な生理活性を有している。セロトニンの受容体としては、従来のセロトニン１、セロトニン２およびセロトニン３のサブタイプに加えてセロトニン４受容体という新しいサブタイプが報告された（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３４巻、第８８０頁、１９８８年）。セロトニン４受容体は、中枢、消化管、心臓、肺静脈、膀胱、副腎などに分布しており、その生理機能を調節している。
セロトニン４受容体拮抗剤は、消化管においては胃腸管運動及び分泌の抑制により下痢、過敏性腸症候群（下痢型）、悪心、嘔吐などの消化器症状に、心臓においては心脈数の抑制により心房性細動および不整脈に、中枢神経系においてはパーキンソン病、精神分裂病、アルツハイマー病、不安などの神経科学的障害に有効であると考えられている（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１３巻、第６３３頁、１９９３年）。
セロトニン受容体の拮抗作用又は刺激作用を有する複素環化合物としては特開平４−２２６９８０号にセロトニン３受容体の拮抗作用を有するキノロン誘導体が開示されている。また、ＷＯ  ９４／１２４９７号公報明細書ではセロトニン４受容体刺激作用を有するキノロン誘導体が開示されている。
また、胃腸障害などの治療剤として有効な複素環化合物として特開平３−１９７４６２号にキノリンカルボン酸誘導体が開示されている。しかしこの複素環化合物はムスカリン受容体に対する親和性を有する化合物であり、セロトニン受容体に対する作用は不明である。
上述した通り、セロトニン４受容体拮抗作用を有するキノロン誘導体については報告されていない。
【発明の解決しようとする課題】
本発明の目的は、セロトニン４受容体拮抗作用を有する化合物およびその製造中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、セロトニン４受容体拮抗作用を有する化合物について鋭意検討を重ねた結果、ある種のキノロン誘導体が、強いセロトニン４受容体拮抗作用を有することを見い出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、式
【化１１】
0003888393.tif 000002
｛式中、Ｘは酸素原子またはイミノ基を示し、Ｙは式
【化１２】
0003888393.tif 000003
（式中、ｍは２〜６の整数を表し、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基または「ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基または水酸基」により置換されたフェニル基により置換された炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化１３】
0003888393.tif 000004
（式中、ｎは２または３を示し、ｐは０または１を示し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基または「ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基または水酸基」により置換されたフェニル基により置換された炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で示される基、式
【化１４】
0003888393.tif 000005
で示される基、または式
【化１５】
0003888393.tif 000006
（式中、ｒは０または１を示し、Ｒ4は水素原子、炭素数１〜６までのアルキル基、またはフェニル基もしくはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基または水酸基により置換されたフェニル基により置換された炭素数１〜３のアルキル基を示す。）で示される基である。｝で示される化合物（以下、化合物（１）と略称する。）、またはその薬理学的に許容される塩である。
また、本願におけるもう一つの発明は、化合物（１）の製造に有用な中間体である、式
【化１６】
0003888393.tif 000007
（式中、Ｌは脱離基を示す。）
で示される化合物である。
【発明の実施の形態】
本発明において薬理学的に許容される塩とは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの鉱酸または酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマール酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を意味し、さらに化合物（１）と、低級アルキル基などの置換基のハロゲン化物、トシレートまたはメシレートなどとの反応により得られる化合物（１）の四級塩誘導体も包含する。
本発明においてハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示し、好ましいものとしてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などがあげられる。アルコキシ基とは炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を示し、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などがあげられる。
フェニル基もしくはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基または水酸基により置換されたフェニル基により置換された炭素数１〜３のアルキル基とは、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基などの置換基により置換されるか、または無置換のベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などから選ばれる置換基を示す。
また、本発明において脱離能を有する置換基とは製造中間体を合成的に活性化する置換基で有ればよく、具体的には水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アシルオキシ基、イミダゾリル基、アジド基などをあげることができる。
本発明化合物は例えば次の方法により製造することができる（スキーム１）。
【化１７】
スキーム１
0003888393.tif 000008
（スキーム１中Ｒ5はアルキル基を示す。）
（２）の化合物は縮合剤の存在下または非存在下、マロン酸またはマロン酸エステルと縮合することにより（３）または（４）の化合物に変換することができる。縮合剤として例えばアンモニア、ピペリジンなどのアミン類、酢酸、無水酢酸、塩化亜鉛などの酸類、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートまたはアミドなどの試薬の１種または２種以上を用いて反応を行うことができる。溶媒としてはベンゼン、トルエンなどを用いるかあるいは無溶媒で上記試薬と反応させて製造することも可能である。反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点である。反応時間は通常３０分〜２４時間である。
（３）の化合物から（４）の化合物への加水分解は通常の加水分解条件、すなわち塩酸や酢酸などを用いた酸性加水分解、水酸化ナトリウムなどを用いたアルカリ性加水分解などで行える。反応温度は通常０℃〜溶媒の沸点である。反応時間は通常３０分〜２４時間である。
化合物（１）は式
Ｙ−Ｘ−Ｈ        式（ＩＩ）
［式中、ＸおよびＹは前述と同義］（以下、式（ＩＩ）と略称する）で示される化合物と、（３）の化合物、（４）の化合物または（４）の化合物の反応性誘導体のいずれかを反応させて得ることができる。
（４）の化合物の反応性誘導体は、式
【化１８】
0003888393.tif 000009
（式中、Ｌは前述と同義）で示される化合物である。ここでＬが水酸基の時は（４）の化合物そのものであるが、Ｌをハロゲン原子、アルコキシ基、アリルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アシルオキシ基、イミダゾリル基、アジド基などの置換基に変換すると合成的な活性の面から好ましい。
アリルオキシ基としては、フェノキシ基、ｐ−ニトロフェノキシ基、ペンタクロロフェノキシ基などがあげられる。アルコキシカルボニルオキシ基としては、エトキシカルボニルオキシ基などがあげられる。アシルオキシ基としてはターシャリブチルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などがあげられる。
（４）の化合物の反応性誘導体は例えば次の方法により製造することができる。
Ｌがハロゲン原子の場合、（４）の化合物を例えばオキザリルクロリド、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなどのハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。溶媒としてジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いるか、または無溶媒で反応を行うことができる。反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点である。
Ｌがアルコキシ基の場合、（４）の化合物とアルコールとを反応させることにより得ることができる。反応は適当な溶媒中あるいは場合により無溶媒で行うことができる。溶媒を用いる場合、トルエン、キシレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いることができる。触媒を用いても良く、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒あるいはナトリウムメトキシド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムなどの塩基触媒などがある。反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点である。
またさらにＬがアルコキシ基の場合、（４）の化合物と、ハロゲン化アルキルまたはアルキル基の硫酸エステルなどと反応させることにより得ることができる。溶媒としてはトルエン、キシレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン、クロロホルムなどを用いることができる。好ましくは塩基の存在下反応を行うのが良い。用いる塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点である。
Ｌが活性あるいは不安定な、アリルオキシ基、アシルオキシ基などの活性エステル、アルコキシカルボニルオキシ基などの混合酸無水物、イミダゾリル基などの活性アミド、アジド基などの酸アジドなどの場合、反応は活性物を単離せずそのまま化合物（１）に導くのが好ましい。
化合物（１）の製造において、（４）の化合物または（４）の化合物の反応性誘導体を用いたエステル化反応またはアミド化反応は、それ自体公知の方法で行うことができる。例えば、（４）の化合物の酸ハライド、低級アルキルエステル、活性エステル、イミダゾリドまたは混合酸無水物などと式（ＩＩ）の化合物を反応させる方法、または（４）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を縮合剤を用いて直接結合する方法などにより化合物（１）が合成できる。
酸ハライドを用いる場合、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、通常０℃〜溶媒の沸点までの温度で、（４）の化合物のハライドと式（ＩＩ）の化合物を反応させることができる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水またはこれらの混合物などがあげられる。塩基としては、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどがあげられる。反応時間は通常３０分〜２４時間が適当である。
縮合剤を用いて直接結合する場合、反応に不活性な溶媒中、縮合剤の存在下、通常０℃〜溶媒の沸点までの反応温度で、（４）の化合物と式（ＩＩ）の化合物を反応させることにより行える。反応に不活性な溶媒としてエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水またはこれらの混合物などをあげることができる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム  ヨーダイド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチル  シアノホスホネートなどをあげることができる。
本発明化合物を製造するための（２）の化合物は、例えば次の方法により製造することができる（スキーム２）。
【化１９】
スキーム２
0003888393.tif 000010
（スキーム２中、Ａはハロゲン原子を示し、Ｚはベンゾイル基、アセチル基、ホルミル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリル基、ベンジル基またはトリチル基を示す。）
（６）の化合物は（５）の化合物とシクロプロピルアミンとを触媒存在下反応させることにより得ることができる。用いる触媒は、銅、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、酸化銅、塩化パラジウムなどの遷移金属化合物、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩または炭酸水素塩、ｎ−ブチルリチウムなどの有機金属化合物、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのハロゲン化アルカリなどがあげられる。反応はジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ニトロベンゼン、ベンゼン、トルエンなどの溶媒中、あるいは無溶媒で行うことができる。
（６）の化合物から（７）の化合物への還元は、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウムなどを用いたヒドリド還元により行える。用いる溶媒としてエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどがあげられる。
（７）の化合物は、塩化ベンゾイル、塩化アセチル、無水酢酸、蟻酸、蟻酸−無水酢酸などを用いてアシル誘導体、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化  ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネートなどを用いてウレタン誘導体、臭化アリル、塩化ベンジル、塩化トリチルなどを用いてアルキル誘導体またはアリール誘導体である（８）の化合物へ変換することができる。
（８）の化合物から（９）の化合物への酸化反応は通常の酸化反応条件で良く、例えば二酸化マンガン、クロム酸等の遷移金属化合物、四酢酸鉛、二酸化セレン、ＤＭＳＯ、クロラニル、ＤＤＱなどを用いる酸化などがあげられる。用いる溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなどがあげられる。
（９）の化合物は、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸またはアンモニア、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化バリウムなどの塩基による加水分解、パラジウムなどの触媒を用いた加水素分解あるいはトリエチルシラン、ヨウ化トリメチルシリルなどを用いた反応により（２）の化合物に導くことができる。
本発明の化合物を例示すると、以下に示す化合物などをあげることができる。
１）エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル  １−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
２）エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］オクタ−３−イル  １−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
３）キヌクリジン−３−イル  １−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
４）２−（ジエチルアミノ）エチル  １−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
５）Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
６）１−エチルピペリジン−４−イル  １−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【発明の効果】
本発明の化合物は、後記試験例で明らかなようにセロトニン４受容体に対して拮抗作用を有することから、消化管においては胃腸管運動および分泌の抑制により下痢、過敏性腸症候群（下痢型）、悪心、嘔吐等の消化器症状に、心臓においては心脈数の抑制により心房性細動及び不整脈に、中枢神経系においてはパーキンソン病、精神分裂病、アルツハイマー病、不安等の神経科学的障害に有効である。
【実施例】
以下、実施例および試験例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１〜４で製造される化合物の構造式を以下表１に示す。
【表１】
0003888393.tif 000011
実施例１
エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド：化合物（ａ）
１）２−シクロプロピルアミノ安息香酸
２−クロロ安息香酸３３ｇ、シクロプロピルアミン８０ｍｌ、炭酸カリウム３４ｇおよび酸化第二銅１．５ｇの混合液を１６時間還流撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後水を加えた。活性炭を加え濾過した後、濾液に濃塩酸を加え析出物を濾取した。水洗後、乾燥して２−シクロプロピルアミノ安息香酸２３ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７（Ｍ+）、１３９
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．４０〜０．５２（２Ｈ、ｍ）、０．７４〜０．８５（２Ｈ、ｍ）、２．３９〜２．５３（１Ｈ、ｍ）、６．６２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５、０．５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．５Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５、１．５Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｂｒ）。
２）２−シクロプロピルアミノベンジルアルコール
水素化リチウムアルミニウム１４．７ｇのジエチルエーテル５００ｍｌ溶液に２−シクロプロピルアミノ安息香酸２３ｇを加え１時間還流撹拌した。反応終了後、氷冷下水３０ｍｌ次いで２Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌを加えた。セライト濾過した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマト精製（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）して２−シクロプロピルアミノベンジルアルコール１４ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３（Ｍ+）、１４４
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：０．４８〜０．５９（２Ｈ、ｍ）、０．６９〜０．８１（２Ｈ、ｍ）、１．５２（１Ｈ、ｂｒ）、２．３９〜２．５１（１Ｈ、ｍ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、５．１７（１Ｈ、ｂｒ）、６．６９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、１．０Ｈｚ）、７．００〜７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、１．０Ｈｚ）。
３）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−シクロプロピルアミノベンジルアルコール
２−シクロプロピルアミノベンジルアルコール８．２ｇ、塩化ベンジルオキシカルボニル１０．３ｇおよび炭酸水素ナトリウム５．１ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液を１．５時間還流撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト精製（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）してＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−シクロプロピルアミノベンジルアルコール１３．１ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７、９１
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：０．１８〜０．４４（１Ｈ、ｍ）、０．５３〜０．９８（３Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｂｒ）、３．０４〜３．１８（１Ｈ、ｍ）、４．２６〜４．５７（２Ｈ、ｍ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０６〜７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．４２（７Ｈ、ｍ）、７．４２〜７．６１（１Ｈ、ｍ）。
４）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−シクロプロピルアミノベンズアルデヒド
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−シクロプロピルアミノベンジルアルコール１３ｇの塩化メチレン３００ｍｌ溶液にクロロクロム酸ピリジニウム９．４ｇを加え室温で４０分間撹拌した。ジエチルエーテルを加え不溶物を濾去した。溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマト精製（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）しＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−シクロプロピルアミノベンズアルデヒド９．５６ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ+）、９１
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：０．３６〜０．７１（２Ｈ、ｍ）、０．７１〜１．０５（２Ｈ、ｍ）、３．１０〜３．２４（１Ｈ、ｍ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、７．１４〜７．５０（７Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５、１．７Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ）、９．９７（１Ｈ、ｓ）。
５）２−シクロプロピルアミノベンズアルデヒド
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−シクロプロピルアミノベンズアルデヒド３．０ｇの塩化メチレン２５ｍｌ溶液に室温下ヨウ化トリメチルシリル１．８ｍｌを加え２０分間撹拌した。メタノール１．５ｍｌを加えた後、減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマト精製（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）して２−シクロプロピルアミノベンズアルデヒド６４０ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６１（Ｍ+）、１３２
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：０．５４〜０．６８（２Ｈ、ｍ）、０．７６〜０．９０（２Ｈ、ｍ）、２．４２〜２．５７（１Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５、１．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｂｒ）、９．８１（１Ｈ、ｓ）。
６）エチル  １−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
２−シクロプロピルアミノベンズアルデヒド７００ｍｇ、マロン酸ジエチル９６０ｍｇ、炭酸水素ナトリウム１．１ｇ、無水酢酸１０ｍｌの混合液を１１０℃で７時間加熱撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマト精製（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）し、エチル  １−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート６００ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ+）
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：０．８７〜０．９９（２Ｈ、ｍ）、１．３４〜１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８９〜３．０２（１Ｈ、ｍ）、４．４２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５Ｈｚ）、７．５７〜７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）。
７）１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
エチル  １−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート６００ｍｇ、水酸化ナトリウム２２ｍｇ、エタノール３ｍｌおよび水３ｍｌの混合液を室温で一昼夜撹拌した。反応液に濃塩酸を加え酸性にし、得られた析出物を濾取、水洗乾燥して１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸３７０ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ+）
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８６〜０．９９（２Ｈ、ｍ）、１．３２〜１．４５（２Ｈ、ｍ）、３．１２〜３．２６（１Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、１．５Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、１．５Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、１．０Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、１、４．６１（１Ｈ、ｓ）。
８）エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸３７０ｍｇの塩化チオニル３．５ｍｌ溶液を８０℃で３．５時間加熱撹拌した。塩化チオニルを減圧下留去しベンゼンを加え再度減圧留去した後、ベンゼン１５ｍｌを加えた。エンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン３２１ｍｇのベンゼン２ｍｌ溶液を室温で上記ベンゼン溶液に滴下して１時間撹拌した。飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナカラムクロマト精製（クロロホルム）し酢酸エチルから再結晶してエンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド３２３ｍｇを得た。
ｍｐ：２０１．５〜３．０℃（酢酸エチル）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ+）、８４
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：０．８９〜１．０１（２Ｈ、ｍ）、１．４０〜１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．００〜２．３９（６Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．９９〜３．１３（１Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．５、１．０Ｈｚ）７．６５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５、１．５Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、１０．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例１と同様の方法を用いて以下の化合物（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の化合物を製造した。
実施例２
エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド：化合物（ｂ）
ｍｐ：１９５．５〜６．５℃（酢酸エチル）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ+）、３２０
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：０．９０〜１．１２（４Ｈ、ｍ）、１．３２〜１．６３（５Ｈ、ｍ）、１．８６〜２．１３（３Ｈ、ｍ）、２．４２〜２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．９８〜３．１７（３Ｈ、ｍ）、４．３９〜４．６２（１Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．５、１．０Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５、１．５Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．０Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ、ｓ）、９．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
実施例３
Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド：化合物（ｃ）
ｍｐ：２１３．５〜４．５℃（酢酸エチル）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ+）、１０９
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：０．９０〜１．０４（２Ｈ、ｍ）、１．４１〜１．６２（３Ｈ、ｍ）、１．６３〜１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．８１〜２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６４〜３．１１（６Ｈ、ｍ）、３．４４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．５、２．０Ｈｚ）、４．０９〜４．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５、１．５Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５、１．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）、１０．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例４
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩：化合物（ｄ）
ｍｐ：１９５．０〜６．５℃（クロロホルム−酢酸エチル）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ+）、８６
ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）：０．８９〜１．００（２Ｈ、ｍ）、１．３９〜１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．４７（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９８〜３．１１（１Ｈ、ｍ）、３．１１〜３．３８（６Ｈ、ｍ）、３．９０〜４．０６（２Ｈ、ｍ）７．３２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．５、０．５Ｈｚ）、７．６４〜７．７９（２Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．５Ｈｚ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０９〜１０．２６（１Ｈ、ｍ）、１２．４７（１Ｈ、ｂｒ）。
試験例
セロトニン４受容体拮抗作用は以下に示す方法により測定した。
（試験方法）
ザ  ジャーナル  オブ  ファルマコロジー  アンド  エクスペリメンタル  セラプーチクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第２５２巻、第１３７８頁、１９９０年）に記載の方法に準じ、モルモット回腸縦走筋標本におけるセロトニンによる電気刺激収縮増強作用に対する作用を検討した。
ハートレー系モルモットより、回盲部から近位１０〜２５ｃｍの回腸から得られた約４ｃｍの縦走筋を実験に用いた。縦走筋の標本はＫｒｅｂｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（３２〜３４℃）中に懸垂し、約０．８ｇの負荷をかけ、９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2を通気した。
反応は、ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒを介して記録した。電気刺激条件は、０．２Ｈｚ、１ｍｓｅｃ  ｄｕｒａｔｉｏｎとし、ｓｕｐｒａｍａｘｉｍａｌ  ｖｏｌｔａｇｅにして約２〜３時間放置した後、ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ  ｖｏｌｔａｇｅにて更に３０〜６０分間安定化させた。１０-8Ｍ濃度の５−ＨＴがｔｗｉｔｃｈ  ｒｅｓｐｏｎｓｅを増強することを確認した標本を試験に用いた。１回目のセロトニンの用量反応曲線をコントロールとし、その後検体処理下にて１〜３回の用量反応曲線を作成した。
セロトニンの用量反応は４５分毎にとり、また検体は反応の１０分前に添加した。
検体の効力はｐＡ2値により表し、試験化合物及び試験結果を表２に示す。
【表２】
0003888393.tif 000012