(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射針が、皮内注射用の針の長さ及び太さと同等かそれ以下のものであって、該注射針の針管中空部に吸湿性及び吸水性を有する公定水分率が５％以上の繊維によって均一に引き揃えられた繊維部材を挿入又は充填した薬物移動部を設け、針基部に有効成分を保有する薬物貯留部を設けた持続注入型皮内投与医療用具。
【請求項２】
前記注射針の長さが３〜１３ｍｍ、太さが２６〜３０ゲージであり、かつ前記薬物移動部の長さが前記薬物貯留部から前記注射針の斜面部分まで若しくは斜面先端部より１〜２ｍｍ長いものである請求項１記載の持続注入型皮内投与医療用具。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、薬物が持続的に皮内へ投与され、薬理作用を十分に発揮せしめる持続注入型皮内投与医療用具に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚は、大別して表皮、真皮及び皮下組織からなり、表皮の最外側は角質層といわれるケラチン化した細胞で覆われている。この角質層は、水の蒸発、薬物等の化学物質の流入や流出に対して制御バリヤーとして働いている。角質層は疎水性等の性質を有するため、水溶性の高い薬物、あるいは分子量の大きい薬物を有効量に達するまで経皮から吸収させることが難しく、これらの薬物を経皮吸収型製剤にすることは極めて困難であった。これらの薬物の皮膚からの吸収性を高めるために、経皮吸収促進剤の添加、超音波を利用したフォノフォレシス、電流を利用したイオントフォレシス等の利用がある。例えばイオントフォレシスに関しては、特開昭60-156475号公報、特開昭60-188176号公報、特開昭61-31169号公報に、導電性電極層と薬物含有導電性ゲル層を積層させてなるプラスター構造体を有するイオントフォレシス用デバイスが報告されている。また、特開昭63-102768号公報には、電極層と薬物含有層とからなるカップ型のプラスター構造体が報告されている。更に、耳適用外用剤として特公平３-67041公報に、耳垂の皮内に投与する製剤が記載されているが、この製剤は中に合計40本の針を保有し、この針が表皮角質層に穴を空けて薬物を投与するものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
イオントフォレシスは、薬物を有効量までに十分に経皮吸収させようとするとやけど様の皮膚刺激性を起こすことがあり、製剤として大規模の装置を必要とするため、コスト面で問題があるなどの理由から実用に耐え得るものではなかった。また、耳適用外用剤は、40本の針を保有した製剤を耳垂という局所に繰り返し適用することにより、皮膚表面を損傷させることから使用性の面で実用に耐え得るものではなかった。こうしたことから、皮膚から難吸収性の薬物を持続的に皮内投与し、かつ使用性を改善させた製剤又は医療用具は今までに実用に供されることが少なかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような事情に鑑み、通常、ツベルクリン反応、アレルギー反応等の診断の目的で注射され、わずかの痛みしか感じないとされる皮内を投与経路として着目し、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成した。
本発明は、注射針の針管中空部に吸湿性及び吸水性を有する部材を挿入又は充填して薬物移動部を設け、針基部に有効成分を保有する薬物貯留部を設けた持続注入型皮内投与医療用具である。
本発明の医療用具を用い、薬液を持続的に皮内に投与することにより、以下のごとき利点が得られる。
１．従来まで経皮吸収が困難であった薬物の吸収量を高め、薬理効果を十分に発揮させ、しかも長時間持続させることができる。
２．注射針は、皮内注射用の針の長さ及び太さが同等かそれ以下であるため、皮下組織に到達することがないので患者に対して痛みを与えることがない。
３．医療用具として大規模な装置を必要とせず、安価に提供可能である。
４．種々の薬物に対して利用範囲が拡大できる。
５．吸湿性及び吸水性の異なる薬物移動部を使用することにより、注入速度を自由に調節できる。
【０００５】
本発明の医療用具は、針基部に薬物貯留部のほかに支持体を設け、支持体表面に粘着層を形成し、皮膚に貼り付けて固定する貼付型とすることにより、次の利点が得られる。
１．貼付することにより、患者が意識することなく投与と同時に表皮あるいは真皮に穴が空くために、患者に与える恐怖感を軽減できる。
２．留置した針がしっかりと固定される。
３．自分で簡単に装着できるため在宅治療が可能である。
４．点滴静注のように患者を一定時間ベットに拘束する必要がなくなり、軽度の運動が可能である。
【０００６】
注射剤の投与法には、大別して皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与及び動脈内投与に分類される。一般的に皮内投与とは、皮膚の外層である表皮層（層の厚さ約100μm）の直下である真皮層（層の厚さ約3〜5mm）に、皮内注射用の注射針を挿入し、通常約0.1mlのツベルクリン反応診断薬、アレルギー反応診断薬等が投与される。本発明は、この真皮層へ注射針を留置し、持続的に真皮層に薬物を注入する投与方法を特徴とする。
【０００７】
図１は、本発明の医療用具の１例を示す断面図である。注射針１の針管中空部に吸湿性及び吸水性を有する部材を挿入又は充填して薬物移動部２を形成する。また針基部には薬物貯留部３を設ける。針基部と薬物貯留部３は固定されていることが好ましい。図２は、貼付型とした場合の一具体例を示す断面図である。針基部には薬物貯留部３及び支持体４を設け、支持体４の表面に粘着層５を形成する。
【０００８】
注射針の種類は、針管の外径（ゲージ）及び長さで分類される。例えば、一般的な皮内注射用の針はゲージが26〜27（外径 0.42〜0.47mm，内径0.21〜0.24mm）、長さは13〜19mmのものである。図１及び図２に示した１の注射針は、皮内注射で使用される針の長さ及び太さが同等かそれ以下のものであり、インシュリンの自己注射器として使われている細い注射針（27〜30ゲージ）でも使用可能である。図１で示した構造のものであれば、皮膚に対して水平方向に穿刺させるため長さは3〜13mmが望ましい。しかし、図２に示したような貼付剤とした場合、皮膚に対して垂直方向に穿刺させるため、皮下組織に到達しない長さ、すなわち約5mm以下のものが望ましい。また針先はできるだけ穿刺抵抗の少ない鋭いカットのものが望ましいが、一般的な針先で刃面の角度が12゜であるレギュラーベベル（ＲＢ）、及び刃面の角度が18゜でＲＢよりもやや鈍角なショートベベル（ＳＢ）のどちらでも使用可能である。
【０００９】
薬物移動部を形成する部材の吸湿性及び吸水性の指標として、温度20±2℃、相対湿度65±2％の一定環境下で、そのときの吸湿量を測定する公定水分率（石川等，三訂版  繊維  東京電機大学出版局）がある。ちなみに綿では8.5％、麻で12.0％、毛で15.0％、絹で11.0％、レーヨンで11.0％、ナイロンで4.5％、アクリルで2.0％、及びポリ塩化ビニルで0％である。薬物移動部２の部材は、公定水分率が5％以上のものが望ましく、絹、羊毛、綿、麻、レーヨン、キュプラ、あるいはそれ以上に公定水分率の高いものが望ましい。
薬物移動部２を形成する部材の形状は、糸状のものであれば針管中空部に簡単に挿入又は充填しやすい。また、糸状のものは均一に繊維が引きそろえられ、又は集合されているため、薬物貯留部から針先端部までの薬液の移動速度のバラツキが少なくなり、結果的に体内への吸収速度のバラツキが少なくなる。
【００１０】
薬物移動部２の長さは、薬物貯留部４から針先端の斜面部分まで、若しくは斜面先端部よりも1〜2mm程度長いものが望ましい。  なぜならば、薬物移動部２の先端部と、皮内の真皮層との接触面積を大きくさせた方が薬物の吸収速度が速く、高い血漿中濃度が得られる。逆に、薬物移動部２の先端部が針先端の斜面部分より短いと、針を皮内に挿入した場合に薬物移動部２の先端部と針先端部との空間に気泡ができ、薬物移動部２から皮内へ薬液を確実に注入させることができない。薬物移動部２は、針管中空部に固定されていても、固定されていなくてもどちらでも良い。薬物移動部２の太さは特に規定はないが、針管中空部を通すことが可能な太さのものであれば良い。
【００１１】
薬物貯留部３の材質は、薬液の染み出しを防止できるものであればよく、例えば合成樹脂系、ゴム系等が挙げられる。薬物貯留部３の上部には１ないし数個の空気孔を設けることが好ましい。薬液貯留部３には注射器により薬液を注入してもよく、また、薬液貯留部３に固形の薬物を入れておき、使用時に生理食塩水等を注射器により注入してもよい。
【００１２】
水溶性の高い薬物、分子量の大きい薬物、高い融点をもつ薬物等は、一般に経皮吸収性の低い薬物であり、例えば狭心症治療薬の一硝酸イソソルビド、血管拡張剤のニフェジピン、ニカルジピン、ジルチアゼム、不整脈用剤のベラパミル、アジマリン、ジソピラミド、抗不安薬のジアゼパム、エチゾラム、トリアゾラム、クロチアゼパム、抗血栓治療剤のアスピリン、ワーファリン、心不全治療剤のデノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、癌性疼痛薬のモルヒネ、ペプチド系薬物のインシュリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、セクレチン、オキシトシン、グルカゴン、アンギオテンシン、ソマトスタチン、バソプレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、成長ホルモン、インターフェロン、インターロイキン、エンドセリン等が挙げられる。
薬物貯留部３中に有効成分として上記のような薬物を含有した薬液を貯留しておき、皮内投与することができる。なお、皮内への注入量に限度があるため、１日の投与量の少ない薬物であれば上記以外のものでも投与可能である。
【００１３】
皮内投与は痛みを感じない投与経路であるが、注射針を皮内に留置させるため、投与中に違和感を感じることは否めない。このため、この違和感を解消させるため、薬液に無痛化剤として局所麻酔剤を配合することもできる。局所麻酔剤としては、例えば塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸メピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸テトラカイン、オキセサゼイン、アミノ安息香酸エチル等が挙げられる。
【００１４】
図２は、貼付型とした場合の一具体例を示す断面図である。支持体４の上部に薬物貯留部３を、支持体４の下部には粘着層５を設けている。薬物貯留部３と注射針部分は連結されており、支持体４及び粘着層５の平面に対して注射針が垂直に貫通されている。注射針と支持体４の接触部分は、注射針が上下左右に動かないようにしっかりと固定されてある。支持体４は、貼りやすさ、剥しやすさなど取り扱い性を向上させるため、また注射針を固定させるため、適度に厚く腰の強いものが望ましい。支持体４としては、例えばシリコン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム状又は板状のものが挙げられる。
【００１５】
粘着層５は、貼付剤を皮膚に貼付したときに、真皮層に挿入した注射針が軽度な運動でもずれないように固定するなど、使用性を改善させるためのものである。粘着層５に使用される粘着剤としては、例えばアクリル酸アルキルエステル重合体、メタクリル酸アルキルエステル重合体等のアクリル酸系粘着剤、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体等のゴム系粘着剤、ポリオルガノシロキサンなどのシリコン系粘着剤等のいずれもが使用可能である。
【００１６】
以下、本発明を実施例で詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
本発明に従って、図１に示す装置を製造した。長さが13mm、太さが26ゲージ（外径約0.45mm）、針先の刃面がＳＢタイプの針管１の針管中空部に、長さ16mmの東大式絹製縫合糸０号を針管１の刃先先端部から約１mm出るように通し、薬物移動部２とした。この薬物移動部２を通した針管１を、厚さ５mm、径５mmの円柱状のシリコン板の中心部に、シリコン板に対して垂直方向に刺し貫通させた。針管１の針先からシリコン板までの距離を６mmとして、針管１とシリコン板の接合部を接着剤で固定した。シリコン板上部に、径４mm、厚さ８mmの円形のプラスチック製のキャップをのせ、両者の接合部から液漏れがないように十分に接着させた。この径４mm、厚さ８mmの円形部分の空間を薬物貯留部３とし、以下の試験例１、２及び５に使用した。
【００１７】
実施例２
ポリエチレンテレフタレートフィルム（以下ＰＥＴフィルム）の片面に、アクリル系粘着剤を90μmの厚さで塗工後、60℃で約20分間乾燥した。粘着層の面にポリエステル製セパレーターを貼り合わせた。ＰＥＴフィルムの反対面にはシリコン系粘着剤を90μmの厚さで塗工し、60℃で約20分間乾燥し、両面テープを作成した。厚さ1.0mmのシリコン板を両面テープのシリコン系粘着剤側に張り付け、直径19mmの円形に打ち抜いた。シリコン板部分を支持体４、アクリル系粘着剤部分を粘着層５とした。長さ約５mm、太さ26ゲージ（外径約0.45mm）、針先の刃面がＳＢタイプの針管１の針管中空部に、長さ約８mmの東大式絹製縫合糸０号を刃先先端部から約１mm出るように通し、薬物移動部２とした。シリコン板の粘着層５側の反対面から、シリコン板に対して垂直方向に円形の中心部に針管１を刺し、粘着層５と針管１の接点から針管１の刃先先端部までの長さを2.0mmとした。針管１と支持体４の接合部を接着剤で固定した。別に厚さ１mm、直径19mmのシリコン板に直径８mmの穴を空けドーナツ型のシリコン板を作成した。支持体４の粘着層５と反対面にこのドーナツ型のシリコン板を重ね合わせ、両者をシリコン系粘着剤で接合させた。これにより、ドーナツ型のシリコン板の中心部に、厚さ１mm、直径８mmの空間ができ、この部分に、深さ３mm、内径８mmの円形のプラスチック製のキャップを取り付けた。この厚さ４mm、内径８mmの空間部分を薬物貯留部３とし、以下の試験例３、４及び５に使用した。
【００１８】
試験例１  （薬物注入速度の測定）
通常では水溶性が高く、経皮吸収がほとんど不可能な薬物である一硝酸イソソルビド（以下ＩＳＭＮ）をモデル薬物として以下の試験を実施した。実施例１で製造した医療用具の薬物貯蔵部３にＩＳＭＮの1.0mg/ml水溶液約100μl を入れ、図３に示すＦｒａｎｚ型の２−チャンバー拡散セルを用いて試験を行った。図３中の６はドナー相、７はレセプター相、８はサンプリング口である。塩化ビニール製のフィルム９をドナー相６とレセプター相７の間に挟み、実施例１で製造した医療用具の針部分をドナー相６からレセプター相７へ貫通させた。レセプター相７の液には水を使用し、適用後20、40及び60分にサンプリング口８からレセプター相７の試料溶液1mlをそれぞれ採取した。なお、試料溶液の採取後は1mlの水をレセプター相７へ補充した。試料溶液中のＩＳＭＮを高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、レセプター相７内の試料溶液中のＩＳＭＮ濃度を求め、その値により薬物貯留部３からレセプター相７への薬物の注入速度を算出した。試験結果を表１に示す。
【００１９】
【表１】
レセプター相内のＩＳＭＮ濃度の測定結果
0003996684.tif 000002
【００２０】
試験結果から、レセプター相内のＩＳＭＮ濃度は時間に対してほぼ比例して上昇し、薬物貯留部３からレセプター相７への薬物の注入速度は、３回の平均値から約40μl/hrと求められた。
【００２１】
試験例２  （ラットにおける血漿中濃度測定）
実施例１で製造した医療用具の薬物貯留部３にＩＳＭＮの50mg/ml水溶液約600μlを入れ、これを使用して以下の実験を行った。実験動物として雄性ラット（ＳＤ系８週齢）を用いた。ラットをウレタン麻酔し、腹部をバリカンにより除毛した。本医療用具の針先端部分の斜面を上に向け、その斜面が真皮中に見えなくなるまで皮膚内に水平に挿入し、動かないように本医療用具の側面をサージカルテープで軽く固定した。適用前、適用後１、２、３及び６時間にそれぞれ頚静脈から採血し、血漿中ＩＳＭＮ濃度を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量した。なお、対照例としてＩＳＭＮの経皮吸収性を確認するため、別のラットの腹部を除毛した後、直径約1cmの円の範囲内に同濃度のＩＳＭＮ水溶液を約1ml垂らし、蒸散しないように塩化ビニール製のフィルムで上部を覆った。以下、同様の条件で血漿中濃度を測定した。その結果を図４に示す。対照例では各測定時の血漿中ＩＳＭＮ濃度は０μg/mlであった。一方、本医療用具では、ラット２匹の平均血漿中濃度が投与後１時間後に0.5 μg/ml、２時間後に0.8 μg/ml、３時間後には1.5μg/mlに達し、その後６時間までほぼ一定の値を維持した。
【００２２】
試験例３  （ミニブタの摘出皮膚を用いた膜透過性試験）
図３に示したＦｒａｎｚ型の２−チャンバー拡散セルを用いて試験を行った。フィルム９に代えてミニブタ（Ｙｕｃａｔａｎ  Ｍｉｃｒｏｐｉｇ）の胸部摘出皮膚を用い、表皮層側をドナー相６、真皮層側をレセプター相７として挟んだ。レセプター相７を等張リン酸緩衝液ｐＨ7.0で満たし、セル温度を34℃に保温した。  実施例２で製造した医療用具の薬物貯留部３にＩＳＭＮの50mg/ml水溶液約500μlを注入し、粘着層５のセパレーターを剥がし、ドナー相６側である摘出皮膚の表皮面に貼付した。粘着層５から針先端部までの長さが約2.0mmであり、使用したミニブタ皮膚の真皮層の厚さが約4.0mm（実測値）であるため、針先端部が真皮層内に留置されていることを確認した。適用後、０、１、２、３、４、５、６、24及び48時間後にサンプリング口８からレセプター相７の試料溶液500μlを採取した。なお、試料溶液の採取後は500μlの等張リン酸緩衝液ｐＨ7.0をレセプター相７へ補充した。試料溶液中のＩＳＭＮを高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、レセプター相７内の試料溶液中のＩＳＭＮ濃度から累積透過量を求め、膜透過速度を算出した。試験結果を表２に示す。
【００２３】
【表２】
ミニブタの摘出皮膚を用いた膜透過性試験結果
0003996684.tif 000003
【００２４】
試験結果から、貼付２時間後から吸収が認められ、２回の平均値から、48時間までの累積透過量が1325.4μg、膜透過速度が30.2μg/hrと求められ、in vitroの実験において極めて高い薬物吸収が確認された。ミニブタの皮膚（表皮層及び真皮層）はヒトの皮膚の厚さとかなり類似しており、ヒトへの投与においても同様な膜透過性が得られると予想できる。
【００２５】
試験例４  （実施例２で製造した医療用具を用いたラット血漿中濃度測定）
実施例２で製造した貼付型医療用具の薬物貯留部３にＩＳＭＮの50mg/ml水溶液約500μlを注入し、これを使用して以下の実験を行った。実験動物として雄性ラット（ＳＤ系８週齢）を用い、ウレタン麻酔し、腹部をバリカンで除毛した。医療用具の粘着層５のセパレーターを剥がしてラットの腹部に貼付し、上部を数秒間軽く押さえた。粘着層５から針先端部までの長さが2.0mmであり、ラットの腹部の真皮層の厚さが2.5mm（試験終了時に実測）であったため、針先が皮下組織に到達していないことを確認した。ラットに貼付前、貼付後１、２、３及び６時間後にそれぞれ頚静脈から採血し、血漿中ＩＳＭＮ濃度を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量した。その結果を図４に示す。ラット２匹の平均血漿中濃度が、投与後１時間に0.5μg/ml、２時間後に1.0μg/ml、３時間後に1.8μg/mlに達し、その後６時間まで約1.5μg/mlと一定の値を示し、in vivoの試験においても高い吸収性が認められた。
【００２６】
試験例５  （ヒトにおける試験）
薬物の吸収性、皮膚刺激性及び使用性について検討するため、ヒトへ実際に実施例１及び２で製造した医療用具を適用した。なお、医療用具はあらかじめエチレンオキサイドガスで滅菌されたものを使用した。以下に示す処方により無菌下で調製したＩＳＭＮ溶液約100μlをそれぞれ薬物貯留部３へ注入し、実施例１の医療用具については、前腕の前方表面に、針の先端斜面を上に向け、斜面が真皮中に見えなくなるまで皮膚内に水平に挿入し、動かないように医療用具の側面をサージカルテープで軽く固定した。また、実施例２の医療用具については、粘着層５のセパレーターを剥がして胸部に貼着した。なお、被験者はそれぞれ２名で行った。
【００２７】
ヒトに投与したＩＳＭＮ水溶液の処方
ＩＳＭＮ原末                    1500mg
クエン酸一水和物                16.8mg
クエン酸ナトリウム二水和物     123.5mg
塩化ナトリウム                 193.8mg
注射用水                        適量
（全量を50mlとした）
【００２８】
本医療用具の装着時、試験途中及び本医療用具の取り外し時のいずれの場合においても、針の穿刺による痛さは感じなかった。ＩＳＭＮは、薬理作用として強力な血管拡張作用を有しているため、体内に吸収されると血圧が低下するとともに、頭痛又は頭重感が自覚症状として現れる。装着開始から約１時間後に、ＩＳＭＮ特有の自覚症状である頭痛又は頭重感が起こり、薬物が体内に吸収されたことを間接的に確認した。本医療用具を皮膚から取り外した数時間後、これらの自覚症状は完全に消失した。また、本医療用具を取り外した時点で、皮膚に蚊に刺されたような針の跡が残ったが、次の日には完全に消失していた。
【００２９】
【発明の効果】
以上の試験例から明らかなように、本発明の医療用具を使用し、経皮吸収されにくい薬物を持続的に皮内へ投与することにより、高い薬物吸収性及び血漿中濃度の持続性が認められた。また、投与経路は皮内でしかも局所であるため皮膚刺激性は認められず、本発明の医療用具は極めて有用性の高いものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の医療用具の断面図である。
【図２】  本発明の医療用具の断面図である。
【図３】  試験例１及び３で使用したFranz 型の２−チャンバー拡散セルの横断面図である。
【図４】  試験例２及び４の薬物の血漿中濃度のグラフである。
【記号の説明】
１：針管
２：薬物移動部
３：薬物貯留部
４：支持体
５：粘着層
６：ドナー相
７：レセプター相
８：サンプリング口
９：フイルム
１０：攪拌子
【図１】
0003996684.tif 000004
【図２】
0003996684.tif 000005
【図３】
0003996684.tif 000006
【図４】
0003996684.tif 000007