(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
工程ａ  アセトン中にイソバレラールとアルカリ水溶液とをそれぞれ連続的に添加しながら、イソバレラールとアセトンとを交差アルドール縮合させて６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを形成する工程；
工程ｂ  工程ａで得られた６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを水素添加して、６−メチル−２−ヘプタノンを形成する工程；
工程ｃ  工程ｂで得られた６−メチル−２−ヘプタノンにビニルグリニヤール試薬を反応させてビニル化することにより、又は該６−メチル−２−ヘプタノンをエチニル化した後に部分水素添加することにより３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールを形成する工程；
工程ｄ  工程ｃで得られた３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールの水酸基にジケテンもしくはアセト酢酸エステルを反応させて３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールのアセト酢酸エステルとし、得られたエステルをキャロル転位させることにより、又は該３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールの水酸基にイソプロペニルエーテルを反応させて３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールのイソプロペニルエーテルとし、得られたエーテルをクライゼン転位させることにより６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンを形成する工程；
工程ｅ  工程ｄで得られた６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンにビニルグリニヤール試薬を反応させてビニル化することにより、又は該６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンをエチニル化した後に部分水素添加することにより３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールを形成する工程；
工程ｆ  工程ｅで得られた３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールの水酸基にジケテンもしくはアセト酢酸エステルを反応させることにより３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールのアセト酢酸エステルとし、得られたエステルをキャロル転位させることにより、又は該３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールの水酸基にイソプロペニルエーテルを反応させて３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールのイソプロペニルエーテルとし、得られたエーテルをクライゼン転位させることにより６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンを形成する工程；  及び
工程ｇ  工程ｆで得られた６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンを水素添加してフィトンを形成する工程
を含んでなることを特徴とするフィトンの製造方法。
【請求項２】
工程ａにおいて、アルカリ水溶液が、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物からなる群より選択される少なくとも一種の水酸化物の水溶液である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の製造方法により得られるフィトンにビニルグリニヤール試薬を反応させてビニル化するか、又は該フィトンをエチニル化した後に部分水素添加してイソフィトールを形成する工程
を含むことを特徴とするイソフィトールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、工業的に生産されており且つ安価に入手できるイソバレラール及びアセトンから効率的且つ工業的に簡便に６−メチル−２−ヘプタノンを製造し、それを原料としてフィトンおよびイソフィトールを工業的に有利に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＥなどの生理活性物質の合成原料として有用なフィトン及びイソフィトールは種々の経路で製造し得ることが知られているが、工業的実施の観点から、下記の式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
0003882245.tif 000002
で表される炭素原子を８個含有するケトン（式中の点線は、これによって示された位置に炭素の原子価を満たすように二重結合が一つあるいは二つ存在するか、あるいは存在しないことを示す。）を中間体として用いる合成法が評価されている（以降、式（Ｉ）で示されるケトンをＣ８テルペンケトンと表す）。
【０００４】
ここで、Ｃ８テルペンケトンとして６−メチル−５−ヘプテン−２−オンを使用した場合のフィトン及びイソフィトールの全合成プロセスの概略を以下のスキームに示す。
【０００５】
【化２】
0003882245.tif 000003
このようにＣ８テルペンケトンからフィトン又はイソフィトールを製造するプロセスにおいては、Ｃ８テルペンケトンのカルボニル基を利用してイソプレンユニットに対応する５炭素の伸長を繰り返して行い、次いで分子内の二重結合の水素添加を行うことが基本的な流れとなっており、原料のＣ８テルペンケトン中の不飽和結合の有無並びにその位置がどのようなものであっても、この基本的な流れは同じである。してみれば、Ｃ８テルペンケトンからフィトン又はイソフィトールを製造するプロセスにあっては、中間体であるＣ８テルペンケトンを如何にして容易且つ安価に製造するかが、そのプロセスの優位性を左右する重要因子の一つとなる。
【０００６】
この点に関連して、従来のフィトン及びイソフィトールの製造方法におけるＣ８テルペンケトンの骨格形成法としては、例えば、以下に示すものが知られている。
【０００７】
方法▲１▼  アセトンを出発物質とし、アルカリ触媒の存在下、アセチレンによるエチニル化反応を行って３−メチル−１−ブチン−３−オ−ルとし、リンドラー触媒により部分水添を行い、続いてジケテンによりアセト酢酸エステル化した後、得られたエステルを更にキャロル転位させて６−メチル−５−ヘプテン−２−オンを製造する方法（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２３，１５３（１９５８）；Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈ．Ｃｈｉｍ．，２８，１４４４（１９５８）参照）。
【０００８】
方法▲２▼  イソブテンとアセトンとホルマリンとを高温高圧下で反応させることにより６−メチル−６−ヘプテン−２−オンを製造する方法（例えば、独国特許第１２５９８７６号明細書、同１２６８１３５号明細書、同１６１８０９８号明細書参照）。
【０００９】
方法▲３▼  イソプレンと塩化水素との反応より得られるプレニルクロリドを、等モル量のアルカリの存在下でアセトンと反応させることにより６−メチル−５−ヘプテン−２−オンを製造する方法（例えば、米国特許第３９８３１７５号明細書、同第３９８４４７５号明細書参照）。
【００１０】
方法▲４▼  イソアミルハライドとアセト酢酸エステルとをアルカリ条件下に縮合させ、次いで加水分解及び脱炭酸することにより６−メチル−２−ヘプタノンを製造する方法（例えば、ＷＡＧＮＥＲ著「ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、３２７頁、ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ、ＩＮＣ．参照）。
【００１１】
方法▲５▼  希土類金属の酸化物およびVIII族金属をγ−アルミナのような担体に担持させた触媒を用いて、水素気流下にイソバレラールとアセトンとを反応させることにより６−メチル−２−ヘプタノンを製造する方法（特公昭６１−４１６１２号公報参照）。
【００１２】
しかしながら、これらのＣ８テルペンケトンの骨格形成法には、以下に述べるような問題点がある。
【００１３】
例えば、方法▲１▼の場合には、他の方法に比べ反応の工程が長く、製造コストが高くなるという問題がある。方法▲２▼の場合には、高温、高圧条件下で反応させるために特殊な製造設備が必要となるという問題がある。方法▲３▼の場合には、アルカリをプレニルクロライドに対して等モル量用いるために大量の塩が生成し、その処理に多大な労力を要するという問題がある。方法▲４▼の場合にも、アセト酢酸エステルに対して等モル量の塩基が必要であるため、生成する多量の塩の処理に多大な労力を要し、製造コストが高くなるという問題がある。そして方法▲５▼の場合には、方法▲２▼の場合と同様に、高温、高圧条件下で反応を実施するために特殊な製造設備が必要となるという問題がある。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明者らは、以上の方法▲１▼〜▲５▼で得られるＣ８テルペンケトン以外の化合物であって、フィトンやイソフィトールの合成原料となりうるものとして６−メチル−３−ヘプテン−２−オンに着目した。この化合物は、カルボニル基に対してα，β−位に不飽和結合を有しているため、イソプレンユニットに対応する５炭素の伸長を高い選択率で行うことが困難であるが、水素添加反応することにより、フィトンおよびイソフィトール製造の原料となるＣ８テルペンケトンの一種である６−メチル−２−ヘプタノンに変換できる。
【００１５】
６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの製造方法としては、例えば、イソバレラールとアセトンとの交差アルドール反応による方法が知られている。例えば、日本化学会誌、５９巻、２２４頁（１９３８年）にはイソバレラールとアセトンを等モル量で反応させた例が開示されている。また、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１１２頁（１９５７年）には、イソバレラール１モルに対しアセトンを４モル用いる例が記載されている。
【００１６】
これらの他にも、イソバレラールとアセトンとを、触媒を使用することなく高温（３００℃）高圧（２７０気圧）下で反応させる方法（特公昭４７−６２８１号公報）や、イソバレラールとアセトンとを酸化亜鉛の存在下に高温（１８０℃）高圧（３５気圧）の条件で反応させる方法（米国特許第４００５１４７号明細書）等が知られている。
【００１７】
しかしながら、日本化学会誌、５９巻、２２４頁（１９３８年）に示された方法の場合、目的化合物である６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの収率は３５〜４０％にすぎないという問題がある。
【００１８】
また、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１１２頁（１９５７年）に記載された方法の場合、アセトンを過剰量用いるためにアセトンの回収、反応の容積効率の面で工業的に不利となるという問題がある。しかも、この条件下で主として得られる化合物は６−メチル−４−ヒドロキシヘプタン−２−オンであり、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンに変換するために脱水反応を施すことが更に必要になる。また、そのようにして得られる６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの収率もイソバレラール基準で５１％と低いという問題がある。
【００１９】
また、特公昭４７−６２８１号公報や米国特許第４００５１４７号明細書に記載されている方法の場合には、反応条件が高温、高圧であるために、実施にあたっては特殊な製造設備が必要となるという問題がある。
【００２０】
このように、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの製造方法は数多く知られているが、原料価格、生産設備などの点において解決すべき課題がある。
【００２１】
本発明は、以上の従来の技術の課題を解決しようとするものであり、効率的且つ工業的に簡便な６−メチル−２−ヘプタノンの製造工程を含むフィトン及びイソフィトールの製造方法を提供することを課題とする。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、アルカリ水溶液の存在下にイソバレラールとアセトンをアルドール縮合させて６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを形成する際に、アセトン中にイソバレラールとアルカリ水溶液とをそれぞれ連続的に添加しながら反応させることにより、効率的且つ工業的に簡便に６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを形成することができ、さらにこのようにして得られた６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを水素添加することにより、フィトンあるいはイソフィトールの製造原料となるＣ８テルペンケトンの一種である６−エチル−２−ヘプタノンを工業的に有利に製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００２３】
即ち、本発明は、以下の工程：
工程ａ  アセトン中にイソバレラールとアルカリ水溶液とをそれぞれ連続的に添加しながら、イソバレラールとアセトンとを交差アルドール縮合させて６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを形成する工程；
工程ｂ  工程ａで得られた６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを水素添加して、６−メチル−２−ヘプタノンを形成する工程；
工程ｃ  工程ｂで得られた６−メチル−２−ヘプタノンにビニルグリニヤール試薬を反応させてビニル化することにより、又は該６−メチル−２−ヘプタノンをエチニル化した後に部分水素添加することにより３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールを形成する工程；
工程ｄ  工程ｃで得られた３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールの水酸基にジケテンもしくはアセト酢酸エステルを反応させて３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールのアセト酢酸エステルとし、得られたエステルをキャロル転位させることにより、又は該３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールの水酸基にイソプロペニルエーテルを反応させて、３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールのイソプロペニルエーテルとし、得られたエーテルをクライゼン転位させることにより６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンを形成する工程；
工程ｅ  工程ｄで得られた６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンにビニルグリニヤール試薬を反応させてビニル化することにより、又は該６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンをエチニル化した後に部分水素添加することにより３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールを形成する工程；
工程ｆ  工程ｅで得られた３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールの水酸基にジケテンもしくはアセト酢酸エステルを反応させて３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールのアセト酢酸エステルとし、得られたエステルをキャロル転位させることにより、又は該３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールの水酸基にイソプロペニルエーテルを反応させて３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールのイソプロペニルエーテルとし、得られたエーテルをクライゼン転位させることにより６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンを形成する工程；  及び
工程ｇ  工程ｆで得られた６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンを水素添加してフィトン（６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン）を形成する工程
を含んでなることを特徴とするフィトンの製造方法を提供する。
【００２４】
また、本発明は、上述の工程ｇに続いて、
工程ｈ  前述の本発明のフィトンの製造方法により得られたフィトンにビニルグリニヤール試薬を反応させることにより、又は該フィトンをエチニル化した後に部分水素添加することによりイソフィトール（３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセン−３−オール）を形成する工程
を実施することを特徴とするイソフィトールの製造方法を提供する。
【００２５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２６】
本発明のフィトン及びイソフィトールの製造方法は、特に、イソバレラールとアセトンとの交差アルドール反応を行う工程ａと、その工程ａで得られる６−メチル−３−ヘプテン−２−オンに水素添加を行うことによりＣ８テルペンケトンの一種である６−メチル−２−ヘプタノンを形成する工程ｂとを有することに特徴がある。
【００２７】
一般に、アルデヒドやケトンなどのカルボニル化合物が、塩基性触媒の存在下に縮合してアルドール又はケトールを生成することはアルドール反応として古くから知られている。例えば、イソバレラールやアセトンは塩基性触媒の存在下に容易に自己アルドール縮合してそれぞれ対応するアルドール又はケトールに変化し、次いで分子内での脱水により、アルドール縮合生成物としてα，β−不飽和カルボニル化合物を与える（例えば、「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ  Ｖｏｌ．１６」、８８頁及び１１２頁、ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．参照）。このようなα，β−不飽和カルボニル化合物は、アルドール反応によってさらに高次の縮合物へと変化し易い。
【００２８】
また、異なる二種のカルボニル化合物間でのアルドール反応は、交差アルドール反応として知られている。交差アルドール反応にあっては、多岐にわたる反応生成物が生成することが多く、二種のカルボニル化合物が１対１に縮合したアルドール縮合物（以下、１対１縮合物ということがある）を選択的に得ることは一般に困難である。そのため、交差アルドール反応においては、二種類のカルボニル化合物のうちの一方を基準とした１対１縮合物の選択性を高めるために、他方のカルボニル化合物を過剰に使うことが一般に行われている。しかし、従来から行われているアルドール縮合においては、塩基性触媒が当初から反応系に仕込まれており、過剰に使用しているカルボニル化合物の自己縮合物の生成が避けられず、目的とする１対１縮合物の収率が低下したり、それを単離することが困難となったり、更に多量に不純物が混入したりするといったような問題点を抱えている。
【００２９】
そこで、本発明の工程ａでは、イソバレラールとアセトンとの交差アルドール反応を行うにあたり、アセトン中にイソバレラールとアルカリ水溶液とをそれぞれ連続的に添加する。これにより、高収率で６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを製造することができ、不純物の混入も抑制でき、目的化合物の単離も容易となる。このような効果が得られる理由は、アセトン中にイソバレラールを添加しながら反応させることにより、工程ａにおける反応の大部分の期間、反応系中ではイソバレラールに対してアセトンが大過剰に存在することになり、その結果、イソバレラール基準の６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの選択率が高まるためである。しかも、触媒であるアルカリ水溶液も連続的に添加していくことにより、反応系におけるアルカリ濃度を反応開始直後においては極少量にコントロールしてアセトンの自己縮合を抑制し、一方、イソバレラールの添加が進行し、イソバレラールとアセトンの反応が進み、反応系中のアセトンの濃度が減少するにつれてアルカリ濃度が高濃度となるため、反応を追い込むことが可能となるので、結果的に反応の暴走による選択率の低下を防止することができる。
【００３０】
更に、工程ａで得られる６−メチル−３−ヘプテン−２−オンは、工程ｂの水素添加反応により、定量的に６−メチル−２−ヘプタノンに変換できる。このように、工程ａ及びそれに続く工程ｂで得られるＣ８テルペンケトンの一種である６−メチル−２−ヘプタノンは、前述した従来のＣ８テルペンケトンの製造方法である方法▲１▼〜▲５▼により得られるＣ８テルペンケトンに比べて、安価で入手容易な原料から温和な製造条件下で高収率で製造できるため、結果的にフィトン及びイソフィトールを工業的に有利に製造できることになる。
【００３１】
以下に、本発明のフィトン及びイソフィトールの製造方法を工程順に説明する。
【００３２】
工程ａ
まず、本発明における工程ａでは、アセトン中にイソバレラールとアルカリ水溶液とをそれぞれ連続的に添加しながら、イソバレラールとアセトンとを交差アルドール縮合させて６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを形成する。
【００３３】
アセトンの使用量は特に限定されないが、より高価なイソバレラール基準での選択性を高める為にはイソバレラール１モルに対して好ましくは０．５〜３モルの範囲内であり、更に反応の容積効率を高めるという観点から、より好ましくはイソバレラール１モルに対して０．８〜２モルの範囲であり、特に好ましくはイソバレラール１モルに対して０．９〜１．２モルの範囲である。
【００３４】
工程ａにおいて使用する水に溶解してアルカリ水溶液を調製するためのアルカリ性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムに代表されるアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム、水酸化カルシウムに代表されるアルカリ土類金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩；１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）、ピペリジン等のアミン化合物などを使用することができるが、中でもアルカリ金属水酸化物あるいはアルカリ土類金属水酸化物を使用することが好ましい。これらのアルカリ性化合物は、単独で用いてもよいし、二種以上を併用してもよい。
【００３５】
アルカリ水溶液中のアルカリ性化合物の濃度は、通常１〜５０重量％、好ましくは１〜５重量％である。
【００３６】
アルカリ性化合物の使用量は、反応速度および製造コストの観点から、通常、イソバレラール１モルに対して０．００１〜０．２モルであり、好ましくはイソバレラール１モルに対して０．０１〜０．１モルである。
【００３７】
工程ａにおいては、有機溶媒を使用する必要性は特にないが、交差アルドール縮合反応に悪影響を及ぼさない限り、有機溶媒を使用してもよい。使用可能な有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような低級脂肪族アルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルのような環状又は鎖状のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような脂肪族又は芳香族の炭化水素類などが挙げられる。
【００３８】
また、工程ａのアルドール反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施することが望ましい。
【００３９】
工程ａにおいては、一般にアセトンを仕込んだ撹拌機付きの反応容器に、イソバレラールとアルカリ水溶液とそれぞれ別々に連続的に添加する。ここでいう「連続的に添加」とは、イソバレラールとアルカリ水溶液とをフィードすることを意味しているが、発明の趣旨を損なわない範囲であれば、イソバレラールとアルカリ水溶液とを数回に分けて添加するという態様を包含する。イソバレラールとアルカリ水溶液の添加は通常同時に開始されるが、アセトンに対して１／６モル倍程度の量であれば目的化合物の収率に大きな影響がないのでイソバレラールをアルカリ水溶液に先行してアセトンに添加してもよい。一方、アルカリ水溶液は、あまりに多くの量をイソバレラールに先行して添加すると、アセトン自身の自己アルドール縮合などによる副生物の量が増加し、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの選択性が低下してしまうが、アセトンに対して１モル％程度の量であればイソバレラールに先行してアセトンに添加してもよい。また、イソバレラールとアルカリ水溶液とを別々にではなく混合した上で添加すると、イソバレラール自身の自己アルドール縮合が起こり、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンへの選択性が低下するので好ましくない。
【００４０】
イソバレラールとアルカリ水溶液との添加に要する時間は、アルカリ性化合物の種類、濃度等により異なるが、通常０．５〜１０時間である。
【００４１】
工程ａの反応温度は、通常−２０℃から１００℃の範囲であるが、反応速度を実用的な速さにすることと、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの収率を高めるためには４０℃から８０℃の範囲に設定することが好ましい。
【００４２】
以上説明したような工程ａのアルドール反応は、イソバレラールとアルカリ水溶液の添加と同時に進行し、添加終了後、通常５時間以内に終了する。
【００４３】
反応終了後には、反応混合物から蒸留、抽出などの常法により目的化合物である６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを単離することができる。
【００４４】
工程ｂ
次に、工程ｂでは、工程ａで得られた６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを水素添加して、６−メチル−２−ヘプタノンを形成する。
【００４５】
工程ａのアルドール反応により得られる６−メチル−３−ヘプテン−２−オンはカルボニル基に対してα，β−位に炭素−炭素二重結合を有するため、そのままでは、良好な選択率で後述の工程ｃ及び工程ｄに従う炭素鎖の伸長を行うことが困難である。従って、工業的実施の点から後続する工程に先立って、上記の炭素−炭素二重結合を水素添加して６−メチル−２−ヘプタノンに変換する。
【００４６】
この水素添加は、炭素−炭素二重結合を飽和の炭素−炭素結合に変換することのできる公知の方法によって行うことができる。例えば、一般にオートクレーブ中で、パラジウム、白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の通常の水素添加触媒（好ましくは５％Ｐｄ／Ｃ）の存在下、無溶媒あるいは炭化水素、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類等の溶媒中、水素圧１〜１００ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは１〜２０ｋｇ／ｃｍ2、反応温度１５〜１５０℃、好ましくは３０〜１３０℃で６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを水素添加することができる。反応時間は、使用する触媒や水素圧などにより適宜設定することができる。
【００４７】
反応終了後、反応混合物から常法、例えば蒸留により目的化合物である６−メチル−２−ヘプタノンを単離することができる。
【００４８】
工程ｃ
本工程ｃにおいては、工程ｂで得られた６−メチル−２−ヘプタノンから、その末端のカルボニル基に対してビニル基（−ＣＨ2＝ＣＨ2）を付加して炭素鎖が伸長した３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールを形成する。その形成方法として、６−メチル−２−ヘプタノンにビニルグリニヤール試薬を反応させる方法、又は、６−メチル−２−ヘプタノンをエチニル化した後に部分水素添加する方法のいずれかの方法を選択する。工業的に実施する上では、エチニル化した後に部分水素添加する方法がより有利である。
【００４９】
前者の６−メチル−２−ヘプタノンにビニルグリニヤール試薬を反応させる方法の場合、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、塩化ビニル、臭化ビニル等のビニルハライドと金属マグネシウムとを反応させて得られるビニルマグネシウムハライドに、その１モルに対し６−メチル−２−ヘプタノン０．５〜２モルを添加し、通常−１０〜５５℃の温度、好ましくは０〜４０℃の温度で反応させ、その後、希硫酸水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液等で加水分解することにより目的化合物である３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールを得ることができる。
【００５０】
また、後者のエチニル化した後に部分水素添加する方法の場合、まず、６−メチル−２−ヘプタノンを常法によりエチニル化して炭素数が１０で末端に三重結合を有する３，７−ジメチル−１−オクチン−３−オールを製造する。ここで、エチニル化は、ケトン類をエチニル化してプロパルギルアルコール構造を有する化合物を製造する方法としてそれ自体公知の方法によって行うことができる（米国特許第３０８２２６０号明細書、同３４９６２４０号明細書、特開昭５０−５９３０８号公報等参照）。小スケールでエチニル化反応を行う場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属もしくはカルシウム等のアルカリ土類金属のアセチリドを用いる方法（Org.Synth., 3, 416(1955)参照）又はエチニルグリニヤール試薬を用いる方法（Org.Synth., 4, 792(1963)参照）を利用することもできる。なお、工業的スケールでエチニル化反応を行う場合には、以下に説明するように、末端に三重結合を有するプロパルギル型アルコールを安価に製造でき且つ後処理が容易である点で、強塩基性触媒の存在下でアセチレンにより直接的にエチニル化する方法が適している。この方法は、耐圧容器内で、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属の強塩基性化合物（例えば、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド等）が触媒量存在する条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、アニソール、ジオキサン等の反応を阻害しない有機溶媒もしくは液体アンモニア又はこれらの混合溶媒中に、６−メチル−２−ヘプタノンと、その１モルに対し、通常アセチレン１〜１０モルを−３０〜３０℃で１〜２０時間反応させ、その後に耐圧容器外へアセチレンを排出し、残留物として３，７−ジメチル−１−オクチン−３−オールを得る方法である。
【００５１】
次に、上記で得られた３，７−ジメチル−１−オクチン−３−オールを、部分水素添加して３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールに変換する。この部分水素添加は、炭素−炭素三重結合を選択的に炭素−炭素二重結合に還元することを目的としており、そのための方法自体は公知である。炭素−炭素三重結合を選択的に炭素−炭素二重結合に還元する方法としては、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化剤を用いる方法（J.Chem.Soc.,1854(1954)参照）、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール等の炭化水素およびアルコールなどの溶媒中で水素添加触媒を用いてプロパルギル型アルコールを接触還元する方法（Org.Synth., 5, 880(1973)参照）等を挙げることができる。
【００５２】
工業的には後者の方法が好ましく、その水素添加は、例えば温度０〜１３０℃、好ましくは２０〜８０℃、常圧〜５０ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは２〜２０ｋｇ／ｃｍ2の圧力の水素雰囲気下で行うことができる。水素添加触媒としては、ニッケル、コバルト、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウムなどの金属あるいはこれらの化合物を使用することができる。これらは、活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどの担体に担持させて用いてもよい。中でも、本発明においては炭酸カルシウムにパラジウムを担持させたリンドラー触媒を特に好ましく使用することができる。
【００５３】
反応終了後、反応混合物から常法、例えば蒸留により目的化合物を単離することができる。
【００５４】
工程ｄ
本工程ｄにおいては、工程ｃで得られた３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールからその末端のアリル型アルコールの部分を利用して炭素数が３だけ鎖長が伸長した６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンを形成する。その形成方法として、３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールの水酸基にジケテン又はアセト酢酸エステルを反応させて３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールのアセト酢酸エステルとし、得られたエステルをキャロル転位させる方法、又は３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールの水酸基にイソプロペニルエーテルを反応させて３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールのイソプロペニルエーテルとし、得られたエーテルをクライゼン転位させる方法のいずれかの方法を選択する。
【００５５】
前者のキャロル転位を経る方法においては、まず、３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オール１モルに対し、ジケテンを通常０．８〜２モル、好ましくは０．９〜１．２モルを反応させて３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールのアセト酢酸エステルを形成する。この場合、アセト酢酸エステルの形成は、無溶媒あるいは炭化水素類やエーテル類等の反応を阻害しない有機溶媒中において、３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールとジケテンとを単に接触させることにより行うことができるが、必要に応じて５０〜１００℃に加熱してもよい。また、トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類を触媒量反応系に存在させるとエステル化反応の速度が大きくなり、目的とする３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールのアセト酢酸エステルの収率が向上する。
【００５６】
次に、得られた３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールのアセト酢酸エステルを、通常１３０〜１８０℃、好ましくは１５０〜１８０℃に加熱することによりキャロル転位反応（転位反応及び脱炭酸反応）が進行し、それにより６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンを得る。この時、アルミニウムイソプロポキシドのようなアルミニウムアルコキシド類を触媒量で反応系に存在させると、目的の６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンの収率が向上する。
【００５７】
また、上記した二段階の反応（アセト酢酸エステル化反応及びキャロル転位反応）に必要な反応剤を一度に仕込んでおけば、反応温度を調節することにより３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールとジケテンとからワンポットで６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンを得ることができる。
【００５８】
なお、上記において、ジケテンに代えてアセト酢酸エステルを用いる場合も同様の反応条件下で操作することができ、ジケテンを用いた場合と同様の結果が得られる。これらの反応および機構については、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０４頁（１９４０年）、特公昭３２−８６１６号公報、同４９−２５２５１号公報、英国特許第９０７１４２号明細書等に記述されている。
【００５９】
一方、後者のクライゼン転位を経る方法においては、３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オール１モルに対し、イソプロペニルエーテル０．５〜１０モル、好ましくは０．８〜３モルを、リン酸、硫酸、シュウ酸、トリクロル酢酸等の酸性触媒の存在下、５０〜２００℃の温度、好ましくは１００〜２００℃の温度に加熱することにより、３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールの水酸基をイソプロペニルエーテル化し、得られたエーテルをクライゼン転位させることにより６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンを得る（例えば、特公昭４０−２３３２８号公報参照）。
【００６０】
なお、反応終了後、反応混合物から常法、例えば蒸留により目的化合物を単離することができる。
【００６１】
工程ｅ
本工程ｅにおいては、工程ｄで得られた６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンから、その末端のカルボニル基に対し、ビニル基を付加させて炭素鎖が伸長した３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールを形成する。その形成方法として、６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンにビニルグリニヤール試薬を反応させる方法又は６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンをエチニル化した後に部分水素添加する方法のいずれかの方法を選択する。
【００６２】
工業的に実施する上でエチニル化した後に部分水素添加する方法がより有利である。
【００６３】
本工程ｅは、工程ｃで説明した操作に準じて実施することができる。
【００６４】
即ち、前者の６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンにビニルグリニヤール試薬を反応させる方法の場合、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、塩化ビニル、臭化ビニル等のビニルハライドと金属マグネシウムとを反応させて得られるビニルマグネシウムハライドに、その１モルに対し６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オン０．５〜２モルを添加し、通常−１０〜５５℃の温度、好ましくは０〜４０℃の温度で反応させ、その後、希硫酸水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液等で加水分解することにより目的化合物である３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールを得ることができる。
【００６５】
また、後者のエチニル化した後に部分水素添加する方法の場合、まず、６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンを常法によりエチニル化して炭素数が１５で末端に三重結合を有する３，７，１１−トリメチル−６−ドデセン−１−イン−３−オールを製造する。ここで、エチニル化は、ケトン類をエチニル化してプロパルギルアルコール構造を有する化合物を製造する方法としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。小スケールでエチニル化反応を行う場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属もしくはカルシウム等のアルカリ土類金属のアセチリドを用いる方法又はエチニルグリニヤール試薬を用いる方法を利用することもできる。
【００６６】
なお、工業的スケールでエチニル化反応を行う場合には、以下に説明するように、末端に三重結合を有するプロパルギル型アルコールを安価に製造でき且つ後処理が容易である点で、強塩基性触媒の存在下でアセチレンにより直接的にエチニル化する方法が適している。この方法は、耐圧容器内で、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属の強塩基性化合物（例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルラート、アルカリ金属アミド等）が触媒量で存在する条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、アニソール、ジオキサン等の反応を阻害しない有機溶媒もしくは液体アンモニア又はこれらの混合溶媒中で６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンと、その１モルに対し、通常、アセチレン１〜１０モルを、−３０〜３０℃で１〜２０時間反応させ、その後に耐圧容器外へアセチレンを排出し、残留物として３，７，１１−トリメチル−６−ドデセン−１−イン−３−オールを得る方法である。
【００６７】
次に、上記で得られた３，７，１１−トリメチル−６−ドデセン−１−イン−３−オールを、部分水素添加して３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールに変換する。この部分水素添加は、炭素−炭素三重結合を選択的に炭素−炭素二重結合に還元することを目的としており、そのための方法自体は公知である。このような方法としては、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化剤を用いる方法、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール等の炭化水素およびアルコールなどの溶媒中で水素添加触媒を用いてプロパルギル型アルコールを接触還元する方法等を挙げることができる。
【００６８】
工業的には後者の方法が好ましく、その水素添加は、例えば温度０〜１３０℃、好ましくは２０〜８０℃、常圧〜５０ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは２〜２０ｋｇ／ｃｍ2の圧力の水素雰囲気下で行うことができる。水素添加触媒としては、ニッケル、コバルト、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウムなどの金属あるいはこれらの化合物を使用することができる。これらは、活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどの担体に担持させて用いてもよい。中でも、本発明においては炭酸カルシウムにパラジウムを担持させたリンドラー触媒を特に好ましく使用することができる。
【００６９】
反応終了後、反応混合物から常法、例えば蒸留により目的化合物を単離することができる。
【００７０】
工程ｆ
本工程ｆにおいては、工程ｅで得られた３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールの末端のアリル型アルコールの部分を利用して炭素数が３だけ鎖長が伸長された６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンを形成する。その形成方法として、３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールの水酸基にジケテンもしくはアセト酢酸エステルを反応させて３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールのアセト酢酸エステルとし、得られたエステルをキャロル転位させる方法、又は３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールの水酸基にイソプロペニルエーテルを反応させて３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールのイソプロペニルエーテルとし、得られたエステルをクライゼン転位させる方法のいずれかの方法を選択する。
【００７１】
本工程ｆは、工程ｄで説明した操作に準じて実施することができる。
【００７２】
即ち、前者のキャロル転位を経る方法においては、まず、３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オール１モルに対し、ジケテンを通常０．８〜２モル、好ましくは０．９〜１．２モル反応させて３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールのアセト酢酸エステルを形成する。この場合、アセト酢酸エステルの形成は、無溶媒あるいは炭化水素類やエーテル類等の反応を阻害しない有機溶媒中において、３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールとジケテンを単に接触させることにより行うことができるが、必要に応じて５０〜１００℃に加熱してもよい。また、トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類を触媒量反応系に存在させるとエステル化反応の速度が大きくなり、目的とする３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールのアセト酢酸エステルの収率が向上する。
【００７３】
次に、得られた３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールのアセト酢酸エステルを、通常１３０〜１８０℃、好ましくは１６０〜１８０℃に加熱することにより及びキャロル転位反応（転位反応及び脱炭酸反応）が進行し、それにより６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンを得る。この時、アルミニウムイソプロポキシドのようなアルミニウムアルコキシド類を触媒量で反応系に存在させると、目的の６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンの収率が向上する。
【００７４】
また、上記した二段階の反応系（アセト酢酸エステル化反応及びキャロル転位反応）に必要な反応剤を一度に仕込んでおけば反応温度を調節することにより３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールとジケテンとからワンポットで６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンを得ることができる。
【００７５】
なお、上記において、ジケテンに代えてアセト酢酸エステルを用いる場合も同様の反応条件下で操作することができ、ジケテンを用いた場合と同様の結果が得られる。
【００７６】
また、後者のクライゼン転位を経る方法においては、３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オール１モルに対し、イソプロペニルエーテル０．５〜１０モル、好ましくは０．８〜３モルを、リン酸、硫酸、シュウ酸、トリクロル酢酸等の酸性触媒の存在下、５０〜２００℃の温度、好ましくは１００〜２００℃の温度に加熱することにより、３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールの水酸基をイソプロペニルエーテル化し、得られたエーテルをクライゼン転位させることにより６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンを得る。
【００７７】
なお、反応終了後、反応混合物から常法、例えば蒸留により目的化合物を単離することができる。
【００７８】
工程ｇ
本工程ｇにおいては、工程ｆで得られた６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンを水素添加して本発明の目的化合物であるフィトン（６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン）を形成する。
【００７９】
本工程ｇは、工程ｂで説明した操作に準じて実施することができる。
【００８０】
即ち、この水素添加は、炭素−炭素二重結合を飽和の炭素−炭素結合に変換することのできる公知の方法によって行うことができる。例えば、一般にオートクレーブ中で、パラジウム、白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の通常の水素添加触媒（好ましくは５％Ｐｄ／Ｃ）の存在下、無溶媒あるいは炭化水素、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類等の溶媒中、水素圧１〜１００ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは１〜２０ｋｇ／ｃｍ2、反応温度１５〜１５０℃、好ましくは３０〜１３０℃で６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンを水素添加することができる。反応時間は、使用する触媒や水素圧などにより適宜設定することができる。
【００８１】
反応終了後、反応混合物から常法、例えば蒸留により、目的化合物であるフィトン（６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン）を単離することができる。
【００８２】
工程ｈ
本工程ｈにおいては、工程ｇで得られたフィトンから本発明のもう一つの目的化合物であるイソフィトールを形成する。その形成方法として、フィトンにビニルグリニヤール試薬を反応させる方法、又はフィトンをエチニル化した後に部分水素添加する方法のいずれかの方法を選択する。工業的に実施する上では、エチニル化した後に部分水素添加する方法がより有利である。
【００８３】
本工程ｈは、工程ｃで説明した操作に準じて実施することができる。
【００８４】
即ち、前者のフィトンにビニルグリニヤール試薬を反応させる方法の場合、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、塩化ビニル、臭化ビニル等のビニルハライドと金属マグネシウムとを反応させて得られるビニルマグネシウムハライドに、その１モルに対しフィトン０．５〜２モルを添加し、通常−１０〜５５℃の温度、好ましくは０〜４０℃の温度で反応させ、その後、希硫酸水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液等で加水分解することにより目的化合物であるイソフィトール（３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセン−３−オール）を得る。
【００８５】
また、後者のエチニル化した後に部分水素添加する方法の場合、まず、フィトンを常法によりエチニル化して炭素数が２０で末端に三重結合を有する３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデシン−３−オールを製造する。ここで、エチニル化は、ケトン類をエチニル化してプロパルギルアルコール構造を有する化合物を製造する方法としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。、小スケールでエチニル化反応を行う場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属もしくはカルシウム等のアルカリ土類金属のアセチリドを用いる方法又はエチニルグリニヤール試薬を用いる方法を利用することもできる。
【００８６】
なお、工業的スケールでエチニル化反応を行う場合には、以下に説明するように末端に三重結合を有するプロパルギル型アルコールを安価に製造でき且つ後処理が容易である点で、強塩基性触媒の存在下でアセチレンにより直接的にエチニル化する方法が適している。この方法は、耐圧容器内で、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属の強塩基性化合物（例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド等）が触媒量で存在する条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、アニソール、ジオキサン等の反応を阻害しない有機溶媒もしくは液体アンモニア又はこれらの混合溶媒中、フィトンと、その１モルに対し通常、アセチレン１〜１０モルを、−３０〜３０℃で通常１〜２０時間反応させ、その後に耐圧容器外へアセチレンを排出し、残留物として３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデシン−３−オールを得るものである。
【００８７】
次に、得られた３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデシン−３−オールを、部分水素添加してイソフィトールを得る。この部分水素添加は、炭素−炭素三重結合を選択的に炭素−炭素二重結合に還元することを目的としており、そのための方法自体は公知である。このような方法としては、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化剤を用いる方法、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール等の炭化水素およびアルコールなどの溶媒中で水素添加触媒を用いてプロパルギル型アルコールを接触還元する方法等を挙げることができる。
【００８８】
工業的には後者の方法が好ましく、その水素添加は、例えば温度０〜１３０℃、好ましくは２０〜８０℃、常圧〜５０ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは２〜２０ｋｇ／ｃｍ2の圧力の水素雰囲気下で行うことができる。水素添加触媒としては、ニッケル、コバルト、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウムなどの金属あるいはこれらの化合物を使用することができる。これらは、活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどの担体に担持させて用いてもよい。中でも、本発明においては炭酸カルシウムにパラジウムを担持させたリンドラー触媒を特に好ましく使用することができる。
【００８９】
反応終了後、反応混合物から常法、例えば蒸留により目的化合物を単離することができる。
【００９０】
以上の説明から明らかなように、本発明は、イソバレラールとアセトンとの交差アルドール反応において、アセトン中にイソバレラールとアルカリ水溶液とをそれぞれ連続的に添加し、得られた６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを水素添加することにより、効率良くＣ８テルペンケトンの一種である６−メチル−２−ヘプタノンを製造することができ、その結果、製造コストや生産性等の点からフィトン、更にはイソフィトールを工業的に有利に製造することができる。
【００９１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明する。
【００９２】
実施例１
（工程ａ（１））
内容積が１０リットルのステンレス製オートクレーブの内部を十分に窒素で置換した後、アセトン（１４０３．１ｇ（２４．２モル））を仕込み、ジャケット温水を７２℃に設定した。オートクレーブの内温が６８．０℃で圧力が１．９Ｋｇ／ｃｍ2(ゲージ圧）になったときに、２．０％水酸化ナトリウム水溶液（添加速度７７４ｇ／ｈ）及びイソバレラール（添加速度６７９ｇ／ｈ）のオートクレーブ内のアセトンへの添加を、それぞれ開始した。添加開始後徐々に内温は上昇し、７０〜７２℃の範囲で反応させた。水酸化ナトリウム水溶液及びイソバレラールの添加は２時間５５分で終了した。２．０％水酸化ナトリウム水溶液のトータルの添加量は２２５３．７ｇ（１．１２モル）であり、イソバレラールのトータルの添加量は１９７９．４ｇ（２２．９９モル）であった。
【００９３】
その後、同温度で１．５時間撹拌を続けて反応を追込んだ後、冷却した。反応液を抜き取り、上層と下層とを分離した後、上層をガスクロマトグラフィー（カラム：シリコン  ＤＣ  ＱＦ１（ガスクロ工業（株）社製、カラム長さ：１ｍ、カラム温度：６０℃→２００℃（昇温速度：５℃／分））で分析した。その結果、上層（有機層）２９３８．８ｇ中には６−メチル−３−ヘプテン−２−オンが１９０９．０ｇ（収率：６６．０％）含まれていることがわかった。。
【００９４】
（工程ａ（２））
内容積が１０リットルのステンレス製オートクレーブの内部を十分に窒素で置換した後、アセトン（１４７０．０ｇ（２５．３モル））及びイソバレラール（の一部（２１７．８ｇ（２．５３モル））を仕込み、ジャケット温水を６０℃に設定した。オートクレーブ内温が５７．７℃で圧力が１．０Ｋｇ／ｃｍ2(ゲージ圧）になったときに、２．０％水酸化ナトリウム水溶液（添加速度７７４ｇ／ｈ）及びイソバレラール（添加速度６０５ｇ／ｈ）のオートクレーブ内のアセトンへの添加を、それぞれ開始した。添加開始後約３分で発熱が始まり、最高温度７０．６℃（添加開始から５分後）、最高圧力（ゲージ圧）１．８Ｋｇ／ｃｍ2(添加開始から４分後）に達した。その後、ジャケット温水温度を７０〜７２℃に設定し、内温６３．４〜７１．２℃で反応させた。水酸化ナトリウム水溶液及びイソバレラールの添加は２時間５５分で終了した。２．０％水酸化ナトリウム水溶液のトータルの添加量は２２５６．２ｇ（１．１２８モル）であり、イソバレラールのトータルの添加量は１７６４．１ｇ（２０．４９モル）であった。
【００９５】
その後、同温度で１．５時間撹拌を続けて反応を追込んだ後、冷却した。反応液を抜き取り、上層と下層を分離した後に上層をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、上層（有機層）２９９３．８ｇ中には６−メチル−３−ヘプテン−２−オンが１９２６．１ｇ（収率：６６．５％）含まれていることがわかった。
【００９６】
（工程ｂ）
内容積が５リットルのオートクレーブに、工程ａ（２）で得られた、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンを１８１６．４ｇ（１４．４モル）含有するアルドール反応上層液２８２３．３ｇと５％パラジウム／カーボン触媒（１．９３ｇ）とを仕込み、水素加圧下（５〜９Ｋｇ／ｃｍ2)、反応温度１２０℃で７時間反応させた。
【００９７】
その後、触媒を濾別し、得られた濾液をガスクロマトグラフィー（キャピラリーカラム：ＣＢＰ−１０（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：５０ｍ、カラム温度：７０→２４０℃、昇温速度５℃／分）で分析したところ、６−メチル−２−ヘプタノンが１８９０．４ｇ（収率：１００％）含まれていることがわかった。
【００９８】
次に、この濾液から常圧下でアセトンを留去した後、３００ｍｍＨｇの圧力下で３３〜１３２℃の沸点の成分を留去した。得られた残留物を精製蒸留（沸点１０３℃／１００ｍｍＨｇ）することにより高純度（９９％以上）の６−メチル−２−ヘプタノン（１６２８．９ｇ）を得た。
【００９９】
（工程ｃ）
内容積が３リットルのオートクレーブに、４０％水酸化カリウム水溶液（３１．０ｇ（２２１．４ミリモル））を仕込み、更に，液体アンモニア（１．１Ｋｇ（６４．７モル））とアセチレン（０．１８Ｋｇ（６．９２モル））とをオートクレーブ中に導入した。その後、内温を４〜６℃に保ち、工程ｂで得られた６−メチル−２−ヘプタノン（４３５．９ｇ（３．３６６モル））をオートクレーブ中に導入し、反応を開始させた。
【０１００】
４〜６℃で２時間反応させた後、２５％硫酸アンモニウム水溶液（６９．８ｇ）をオートクレーブ中に導入して反応を停止させた。その後、内温を室温まで徐々に上げながら、アンモニアをオートクレーブの外部へ排出した。
【０１０１】
次に、ヘキサン（２２０ｇ）及び水（４４０ｇ）を反応容器に加え、抽出処理、続いて水洗処理を行うことにより３，７−ジメチル−１−オクチン−３−オールを含むヘキサン溶液を得た。同様の反応を、更に２回（合計で３回）行い、３回分のヘキサン溶液として合計２２８０ｇの３，７−ジメチル−１−オクチン−３−オールを含むヘキサン溶液（内ヘキサン６８０ｇ）を得た。３回の反応における６−メチル−２−ヘプタノンの転化率は、ガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＰＥＧ−２０Ｍ（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：１４０℃）の結果、それぞれ９４．７％、９８．０％及び９７．２％であることがわかった。
【０１０２】
上記で得られた３，７−ジメチル−１−オクチン−３−オールを含むヘキサン溶液（１１４０ｇ）及びパラジウム／リンドラー触媒（０．２７ｇ）を、内容積が３リットルのオートクレーブに仕込み、水素加圧下（５〜８Ｋｇ／ｃｍ2（ゲージ圧））、反応温度２５〜４３℃で４時間反応させた。その後、触媒を濾別し、得られた濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、粗３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールを得た。同様の反応をもう一度行い、２回分合わせて粗３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールを１５９０ｇ得た。ガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＤＣ−５５０（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：１００℃及びカラム：ＰＥＧ−ＨＴ（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：１３０℃）の結果、２回の反応における３，７−ジメチル−１−オクチン−３−オールの転化率はそれぞれ９９．７％及び９７．３％であり、３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールへの選択率はそれぞれ９５．０％及び９５．８％であることがわかった。
【０１０３】
得られた粗３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オール（１５９０ｇ）に、ナトリウムメチラートのメタノール溶液（濃度：２８％、０．４１ｇ）を加え、１５０℃で１時間加熱し、未反応の３，７−ジメチル−１−オクチン−３−オールを分解した後に、溶液を約５０ｍｍＨｇの圧力下に単蒸発して、沸点が１１５℃付近のフラクションを１４４０ｇ得た。更に、このフラクションを、減圧下で加熱しながら低沸点成分（沸点約８０℃／約２０ｍｍＨｇ）を留去し、残留物を１３６０ｇ得た。ガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＤＣ−５５０（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：１２０→１９０℃、昇温速度：５℃／分）の結果、この残留物は、３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールを９３．１％（６−メチル−２−ヘプタノンからの単離収率８０．２％）含有していることがわかった。
【０１０４】
（工程ｄ）
還流冷却管を装着した内容積が２リットルのガラス製三つ口フラスコに、工程ｃで得られた３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オール（６８０ｇ（４．０５モル））、トリエチルアミン（２．２３ｇ（２２ミリモル））及びアルミニウムイソプロポキシド（５．２１ｇ（２６ミリモル））を仕込み、７０〜８０℃に加温しながら、その中へジケテン（３２８ｇ（３．９０５モル））を１．５時間かけて滴下し、更に１時間反応させた。その後、１７０℃まで昇温し、３時間反応させた。同様の反応をもう一度を行い、２回分合わせて反応混合物（粗６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オン）を１６５０ｇ取得した。ガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＤＣ−５５０（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：１２０→１９０℃、昇温速度：５℃／分）の結果、２回の反応における３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オールの転化率はそれぞれ９３．１％及び９２．７％であることがわかった。
【０１０５】
得られた反応混合物（粗６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オン）１６５０ｇを７ｍｍＨｇ圧力下に単蒸発して、沸点が８５〜１１０℃のフラクションを１３５０ｇを得た。更に、得られたフラクションを精製蒸留（沸点：約１２０℃、６ｍｍＨｇ）することにより、純度９９．４％の６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンを１１００ｇ得た（単離収率：６９．２％）。
【０１０６】
（工程ｅ）
内容積が３リットルのオートクレーブに、４０％水酸化カリウム水溶液（２３．６ｇ（１６９ミリモル））を仕込み、更に、液体アンモニア（１．０Ｋｇ（５８．８モル））及びアセチレン（０．１８Ｋｇ（６．９２モル））をオートクレーブ中に導入した。その後、内温を４〜６℃に保ち、工程ｄで得られた６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オン（５５０．０ｇ（２．７８４モル））をオートクレーブ中に導入し、反応を開始させた。
【０１０７】
４〜６℃で１．７５時間反応させた後、２５％硫酸アンモニウム水溶液（５３．３ｇ）をオートクレーブ中に導入して反応を停止させた。その後、内温を室温まで徐々に上げながら、アンモニアをオートクレーブの外部へ排出した。
【０１０８】
次に、ヘキサン（２８０ｇ）及び水（５５０ｇ）を反応容器に加え、抽出処理、続いて水洗処理を行うことにより３，７，１１−トリメチル−６−ドデセン−１−イン−３−オールを含むヘキサン溶液を得た。この溶液からヘキサンをロータリーエバポレーターで除去することにより、粗３，７，１１−トリメチル−６−ドデセン−１−イン−３−オール（６３０ｇ）を得た。ガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＰＥＧ−２０Ｍ（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：１９０℃）の結果、６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンの転化率は９８．０％であることがわかった。
【０１０９】
得られた３，７，１１−トリメチル−６−ドデセン−１−イン−３−オール（６３０ｇ）、ヘキサン（２７０ｇ）及びパラジウム／リンドラー触媒（０．２２ｇ）を内容積が３リットルのオートクレーブに仕込み、水素加圧下（５〜８Ｋｇ／ｃｍ2（ゲージ圧））、反応温度２５〜４３℃で４時間反応させた。その後、触媒を濾別した後、得られた濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮して、粗３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オール（６３０ｇ）を得た。ガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＤＣ−５５０（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：１６０℃及びＰＥＧ−２０Ｍ（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：１９０℃）の結果、３，７，１１−トリメチル−６−ドデセン−１−イン−３−オールの転化率は９５．５％であり、３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールへの選択率は９４．６％であることがわかった。
【０１１０】
得られた粗３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オール（６３０ｇ）に、ナトリウムメチラートのメタノール溶液（濃度：２８％、０．１６ｇ）を加え、１５０℃で１時間加熱し、未反応の３，７，１１−トリメチル−６−ドデセン−１−イン−３−オールを分解した後に、７〜１２ｍｍＨｇの圧力下に単蒸発して沸点が１２０〜１３５℃のフラクション５２０ｇを得た。ガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＤＣ−５５０（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：１６０℃）の結果、このフラクションは３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールを９３．７％（６，１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オンからの単離収率：７８．０％）含有していることがわかった。
【０１１１】
（工程ｆ）
還流冷却管を装着した内容積が２リットルのガラス製三つ口フラスコに、工程ｅで得られた３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オール（５２０ｇ（２．１７モル））、トリエチルアミン（１．５６ｇ（１５ミリモル））及びアルミニウムイソプロポキシド（３．９５ｇ（１９ミリモル））を仕込み、７０〜８０℃に加温した後、ジケテン（１８９．７ｇ（２．２５８モル））を１．１時間かけて滴下し、更に１時間反応させた。その後、１７０℃まで昇温し、３時間反応させた。このようにして反応混合物（粗６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オン）５９０ｇを得た。ガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＤＣ−５５０（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：２１０℃）の結果、３，７，１１−トリメチル−１，６−ドデカジエン−３−オールの転化率は８９．１％であることがわかった。
【０１１２】
得られた粗６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オン（５９０ｇ）を０．３ｍｍＨｇの圧力下に単蒸発して沸点が約１１０℃のフラクション４４０ｇを得た。更に、得られたフラクションを精製蒸留（沸点：１１３℃／０．１ｍｍＨｇ）することにより、純度９９．２％の６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オンを３６０ｇ得た（単離収率：６２．７％）。
【０１１３】
（工程ｇ）
内容積が３００ミリリットルのオートクレーブに、工程ｆで得られた６，１０，１４−トリメチル−５，９−ペンタデカジエン−２−オン（１２０ｇ（４５３．８ミリモル））及び１０％パラジウム／カーボン触媒（０．１ｇ）を仕込み、水素加圧下（２０Ｋｇ／ｃｍ2(ゲージ圧））、反応温度１８０℃で４時間反応させた。その後、触媒を濾別して濾液を得た。同様の反応を更に２回（合計で３回）行い、３回分の合計として３４０ｇの濾液を得た。ガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＤＣ−５５０（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：２２０℃）の結果、この濾液は純度９８．４％のフィトン（６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン）であることがわかった。
【０１１４】
実施例２
（工程ｈ）
内容積が３リットルのオートクレーブに、４０％水酸化カリウム水溶液（２４．９ｇ（１７８ミリモル））を入れ、更に、液体アンモニア（１．１Ｋｇ（６４．７モル））及びアセチレン（０．１５Ｋｇ（６．２５モル））をオートクレーブ中に導入した。その後、内温を４〜６℃に保ち、実施例１の工程ｇで得られたフィトン、即ち６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オン（３４０．０ｇ（１．２４６モル））をオートクレーブ中に導入し、反応を開始させた。
【０１１５】
４〜６℃で２．５時間反応させた後、２５％硫酸アンモニウム水溶液（５６．３ｇ）をオートクレーブ中に導入して反応を停止させた。その後、内温を室温まで徐々に上げながら、アンモニアをオートクレーブの外部へ排出した。
【０１１６】
次に、ヘキサン（３３０ｇ）及び水（５００ｇ）を反応容器に加え、抽出処理、続いて水洗処理を行うことにより３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデシン−３−オールを含むヘキサン溶液を得た。この溶液からヘキサンをロータリーエバポレーターで除去することにより、粗３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデシン−３−オール（３７０ｇ）を得た。ガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＰＥＧ−２０Ｍ（ガスクロ工業（株）社製），カラム長さ：３ｍ，カラム温度２２０℃）の結果により、フィトンの転化率は９５．４％であることがわかった。
【０１１７】
得られた粗３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデシン−３−オール（９３．４ｇ）、ヘキサン（５５．６ｇ）及びパラジウム／リンドラー触媒（０．１２ｇ）を内容積が３００ミリリットルのオートクレーブに仕込み、水素加圧下（３〜４Ｋｇ／ｃｍ2（ゲージ圧））、反応温度３０〜６０℃で８時間反応させた。同様の反応を更に２回（合計で３回）繰り返し、合計で２４６．８ｇの粗３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデシン−３−オールの水素添加を行った。
【０１１８】
得られた反応液を一つに合わせ、触媒を濾別し、得られた濾液からロータリーエバポレーターでヘキサンを除去し、粗３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセン−３−オール、即ちイソフィトール（２６２．８ｇ）を得た。ガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＤＣ−５５０（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：１６０℃及びカラム：ＰＥＧ−２０Ｍ（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：３ｍ、カラム温度：２１５℃）の結果、３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデシン−３−オールの転化率は１００％であることがわかった。
【０１１９】
得られた粗イソフィトール（２６２．８ｇ）に、ナトリウムメチラートのメタノール溶液（濃度：２８％、０．０６ｇ）を加え、１５０℃で１時間加熱し、未反応の３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデシン−３−オールを分解した後、０．５〜０．７ｍｍＨｇの圧力下に単蒸発して沸点が１０３〜１３５℃のフラクション２０８．７ｇを得た。このフラクションを、上記と同じ条件下で、ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、イソフィトールが１８６．３ｇ（フィトンからの収率：７５．７％）含まれていることがわかった。更に、このフラクションを精製蒸留（沸点：１１５〜１２０℃／０．１５〜０．２ｍｍＨｇ）することにより、イソフィトールを１２４．４ｇ得た。ガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＦＦＡＰ（ガスクロ工業（株）社製）、カラム長さ：４ｍ、カラム温度：１９５℃）の結果、得られたイソフィトールの純度が９９．０％であることがわかった。
【０１２０】
参考例
実施例１の工程ａとは異なり、アセトン、イソバレラール及び２％水酸化ナトリウム水溶液を一緒に反応容器に仕込んだ例を以下に示す。
【０１２１】
即ち、内容積が３００ミリリットルの反応器の内部を十分に窒素で置換した後、アセトン（３０．５ｇ（５２５ミリモル））、イソバレラール（４３．１ｇ（５００ミリモル））及び２％水酸化ナトリウム水溶液（５０．０ｇ（５０ミリモル））を一緒に仕込み、内温４５℃で撹拌すると、反応熱により内温が５５℃まで昇温した。その後、内温５５〜６５℃で３時間撹拌を続けた。
【０１２２】
室温まで冷却した後、反応液を抜き取り、上層と下層とを分離した後、上層をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、上層（有機層）６４．３ｇ中には６−メチル−３−ヘプテン−２−オンが３５．７ｇ（収率：５６．６％）含まれていることがわかった。このことから、アセトン、イソバレラール及び２％水酸化ナトリウム水溶液を一緒に仕込むと、６−メチル−３−ヘプテン−２−オンの収率が低下することがわかる。
【０１２３】
【発明の効果】
本発明によれば、工業的に有利にフィトン及びイソフィトールを製造することができる。