(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する化合物：
0003969737.tif 000276
式中、R1はＮＨ2又はHであり；
R2はH、C1-6アルキル、又はメチルフェニルであり；
R3はH又はC1-3アルキルであり；
R4は、
0003969737.tif 000277
0003969737.tif 000278
であるか、又はR5（CH-）（C=O）R6、R5（CH-）（C=S）R6、R5（CH-）（CH2）R6、又はR5（CH2-）であり、ここでR5はC1-6アルキル、ヒドロキシメチル、-（CH2）n-A-（CH2）m-CH3、-（CH2）n（C=O）NH2、又は-（CH2）n（C=O）NH（CH2）mCH3（ここでAはS又はSO2であり、nは2であり、そしてmは0である）、又はフェニルアラニン側鎖であり；
そしてR6はH、NH2、NHOH、NHR10、NR10R11、OR12、NR10OR11、又はNHOR13であり、ここでR10及びR11の各々は独立にC1-6アルキルであり、R12はH又はC1-6アルキルであり；
Xは=O、又は二つの単結合Hであり；
Yは、
0003969737.tif 000279
であるか、又は次の式（i）、（iv）、又は（v）から選ばれる：
0003969737.tif 000280
ここでR14は、
0003969737.tif 000281
であるか、又はH、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C1-3アルコキシ、C6-10アリール、又はC6-41アリールオキシであり；
0003969737.tif 000282
ここでR17はH、C1-6アルキル、又は（C6-10アリール）（C1-3アルキル）であり；及び
0003969737.tif 000283
ここでR18はH、C1-6アルキル、又は（C6-10アリール）（C1-3アルキル）であり、そしてZはO、S、又はNR19であり、ここでR19はH又はC1-3アルキルであり；そして
R7はH又は結合である；
又は薬として受容し得るその塩。
【請求項２】
次式を有する、請求項１の化合物：
0003969737.tif 000284
ここでR1はNH2又はHであり；
R7はH又は結合であり、ここで前記結合は、前記化合物と前記式の他の化合物との間で二量体を形成する；
又はそれらの薬理的に受容可能な塩。
【請求項３】
以下の群から選択される、請求項１又は２の化合物：
0003969737.tif 000285
0003969737.tif 000286
0003969737.tif 000287
0003969737.tif 000288
0003969737.tif 000289
0003969737.tif 000290
0003969737.tif 000291
0003969737.tif 000292
0003969737.tif 000293
0003969737.tif 000294
0003969737.tif 000295
0003969737.tif 000296
0003969737.tif 000297
0003969737.tif 000298
0003969737.tif 000299
0003969737.tif 000300
0003969737.tif 000301
0003969737.tif 000302
0003969737.tif 000303
0003969737.tif 000304
0003969737.tif 000305
0003969737.tif 000306
0003969737.tif 000307
0003969737.tif 000308
又はそれらの薬理的に受容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は人間の癌の治療に有用なペプチド類似物（peptidomimetics）に関する。
ラス（ras）は凡ての人間の癌の20％中に広く存在する腫瘍遺伝子である。特にラス腫瘍遺伝子は凡ての肺癌中の約30％、凡ての骨髄白血病の30％、凡ての結腸直腸癌の50％、及び凡ての膵臓癌の90％中に見出される。
Barbacid, M., Ann. Rev. Biochem., 56 ; 779（1987）, Bos, J. L., CancerRes. 49 : 4682（1989）。ラスの突然変異の例はＨ-ras、Ｋ-ras及びＮ-rasを含む。
小さなＧＴＰ加水分解蛋白の上科（superfamily）の他のメンバーと同様に、ラスコード化（ras-encoded）蛋白は膜連合（association）及び生物学的機能のために翻訳後プロセッシングを必要とする。Maltese, W.A.,FASEB Journal, 4 : 3319（1990）, Hancock, J.F.他，Cell, 57 : 1167（1989）。
ラス蛋白の翻訳後プロセッシングは、短いカルボキシ末端コンセンサス配列、即ちＣＡＡＸボックスにより信号を送られ、どのイソプレニル基（ファルネシル（farnesyl）又はゲラニルゲラニル（geranyl geranyl））が付着さるべきかを指示する。ラス（Ras）、ラミンＢ（lamin B）及びγ−トランスデューシン（γ-transducin）の如きファルネシル化された（farnesylated）蛋白に対してはＣはシステイン、Ａは脂肪族アミノ酸、そしてＸはメチオニン、セリン又はグルタミンである。Ｒａｐ、Ｒａｂ、Ｒｈｏ及び他の小さなＧＴＰ結合蛋白の如きゲラニルゲラニル化された蛋白は、同様なＣＡＡＸ配列を有し、そこではＸは通常のロイシンであり、又は時にはフェニルアラニンである。
ラスコード化蛋白の翻訳後プロセッシングは少なくとも三つのステップを含む。第１に、ファルネシルピロホスフェートとの反応はＣｙｓ186残基にファルネシル基を付着させる。第２に、特定のプロテアーゼが三つのカルボキシ末端アミノ酸を分割（cleave）する。第３に、カルボン酸末端はメチルエステルへとメチル化される。ファルネシルトランスフェラーゼ酵素（ＦＴase）は蛋白へのファルネシル基の付着を媒介する。ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩ酵素（ＧＧＴase）は蛋白へのゲラニルゲラニル基の付着を媒介する。
ラス蛋白の翻訳後のプロセッシング、特にファルネシル化（farnesylation）は生体内のラス蛋白機能に対して臨界的である。ＦＴaseの上流で、ラス蛋白のファルネシル化は、ＨＭＧ−Ｃｏａレダクターゼ阻害剤であるロバスタチン（lovastatin）又はコンパクチン（compactin）の如きメヴァロネート（mevalonate）合成阻害剤により阻害され得る。短かいペプチド又はペプチド類似基剤によるＦＴaseの直接の阻害も又開示されている。
発明の概要
本発明はラス連合（ras-associated）の人間の癌の治療に有用なペプチド類似物を特徴とする。本発明の化合物はＦＴaseによるラス蛋白の翻訳後変性（post-translational modification）を阻害し、それによりラス蛋白の機能をダウンレギュレートする。R7、R2、R4又はR5位置（例えば、下記の式Ｉ参照）における置換は、ＦＴase及びＧＧＴaseに対する本発明の化合物の特異性及び選択性を変調する（modulate）。本発明の化合物は関連するＧＧＴaseによるラス蛋白の翻訳後変性を阻害し、これは又ラス蛋白機能のダウンレギュレーション（down-regulation）を生ずる。本発明のある化合物は、ＧＧＴaseよりもむしろ、ＦＴaseに対し選択的乃至特異的である。
一般に、本発明は次式の化合物を特徴とする：
0003969737.tif 000002
式中、R1はＨ、NHR8又はNR8R9であり、ここで、R8はＨ、C1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキロキシカルボニル又は任意の他のアミノ保護基であり、又R9はC1-6アルキル、C1-6アシル、又はC2-14アルキロキシカルボニルであり；又はR7と一緒にする時50炭素原子より少ない二官能性有機部分；R2はＨ、C1-8アルキル、（C6-40アリール）（C0-6アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）；R3はＨ、C1-6アルキル、又は（C6-40アリール）（C0-6アルキル）；R4はC3-16シクロアルキル、（C3-16ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、（C6-12アリール）−（C0-6アルキル）、（C3-16ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、C2-14アルコキシカルボニル（又はＸが２つの単結合Ｈである時、任意の他のアミノ保護基）、R5（CH-）（C=0）R6、R5（CH-）（C=S）R6、R5（CH-）（CH2）R6、又はR5（CH2-）、ここでR5はC1-6アルキル、（C3-10ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、（C3-10ヘテロアリール）（C1-6アルキル）、ヒドロキシメチル、-（CH2）n-A-（CH2）m-CH3、-（CH2）n（C=O）NH2、又は-（CH2）n（C=O）NH（CH2）mCH3（ここでＡはO、S、SO又はSO2、ｎは０、１、２又は３、そしてｍは０、１又は２）、又は天然に生成するアミノ酸の任意の他の側鎖；そしてR6はＨ、NH2、NHOH、C3-16ヘテロ環状基、C3-16ヘテロアリール、NR10R11、OR12、NH10OR11、NHOR13、又は任意の他のカルボキシル保護基（例えば、ここでR4はR5（CH-）（C=O）R6、そしてR6は例えばOR12）又は任意の他のヒドロキシル保護基（例えば、ここでR4はR5（CH-）（CH2）OR12）；ここでR10及びR11の各々は独立にＨ、C1-6アルキル、（C3-16ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、又は（C3-16ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、R12はＨ、C1-6アルキル、（C1-12アシル）オキシ（C1-12アルキル）、（C1-12アルキル）オキシ（C1-12アルキル）、C2-14アルキロキシカルボニル、又はR4がR5（CH-）（CH2）R6の場合、任意の他のアミノ保護基であり、そしてR13はＨ、C1-6アルキル、又は（C6-40アリール）（C0-6アルキル）；Ｘは＝O、＝S、又は二つの単結合Ｈ；Ｙは次の５個の式から選ばれる：
0003969737.tif 000003
ここでR14はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-12アルコキシ、C1-6アシルオキシ、C1-6アシル、C6-41アリール、C3-40ヘテロ環状基、C3-40ヘテロアリール、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C1-12ハロアルキルスルホニルオキシ、C6-40アリールスルホニルオキシ、又はC6-41アリールオキシ；
0003969737.tif 000004
ここでR15はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-12アルコキシ、C1-6アシルオキシ、C1-6アシル、C6-41アリール、C3-40ヘテロ環状基、C3-40ヘテロアリール、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C1-12ハロアルキルスルホニルオキシ、C6-40アリールスルホニルオキシ、又はC6-41アリールオキシ；
0003969737.tif 000005
ここでR16はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-12アルコキシ、C1-6アシルオキシ、C1-6アシル、C6-41アリール、C3-40ヘテロ環状基、C3-40ヘテロアリール、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C1-12ハロアルキルスルホニルオキシ、C6-40アリールスルホニルオキシ、又はC6-41アリールオキシ；
0003969737.tif 000006
ここでR17はＨ、C1-8アルキル、（C6-40アリール）（C0-6アルキル）、（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、又は（C3-10ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）；及び
0003969737.tif 000007
ここでR18はＨ、C1-8アルキル、、（C6-40アリール）（C0-6アルキル）、（C3-10ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、及びＺはO、S、SO、SO2、又はNR19であり、ここでR19はＨ、C1-6アルキル、C1-6アシル、（C6-40アリール）−（C0-6アルキル）、C3-10ヘテロ環状基、（C3-10ヘテロアリール）−（C0-6アルキル）、又はC2-14アルキルオキシカルボニル；又はR18及びNR19を一緒にして二官能性のC6-40アリールを形成する場合、二官能性のC3-12ヘテロ環状基、又は二官能性のC3-12ヘテロアリール；そしてR7は50炭素原子より少ない有機部分であるか、又はR1と一緒にする時は50炭素原子より少ない二官能性有機部分であり；又は薬として受容し得るその塩である。
本発明の化合物は、例えば化合物PD301、PD311、PD321、PD331、PD341、PD351、PD361、PD371、PD381、PD391、PD401、PD411、PD421、PD431、PD441、PD451、PD461、PD012、PD022、PD032、PD042、PD052、PD062、PD072、PD082、PD092、PD102、PD112、PD132、PD142、PD152、PD162、PD172、PD182、PD192、PD202、PD212、PD222、PA011、PA021、PA031、PA041、PA051、PA061、PA071、PA081、PA091、PA101、PA111、PA121、PA131、PA141、PE011、PE021、PE031、PE041、PE051、PE061、PT011、PM011、PM021、PM031、PM041、PM051、PM061、PM071、PM081、PM091、PM101、PM111、PM121、PM131、PM141、PM151、PM161、PM012、PM022、PM032、PM042、PM052、PM062、PM072、PM082、PM092、PM102、PMl12、PM122、PM132、PM142、PM152、PM162、PM172、PM182、PM192、PM202、PM212及びPM222を包含する。
本発明の一つの観点において、発明の化合物はＦＴase、ＧＧＴase又は両者による腫瘍形成ラス蛋白の翻訳後変性を阻害する。かかる阻害はラス蛋白の正常細胞を癌細胞へ変換するラス蛋白の能力を減少又は閉塞する。式Ｉ−VIおよびVIII−XIの化合物はそれ故医薬において使用される（例えば、哺乳動物類、例えば人間におけるｒａｓ−連合腫瘍の治療の如き、ファルネシル化又はゲラニルゲラニル化蛋白により媒介された状態の治療）。
ｒａｓ−連合腫瘍の例は次のものを含む；膀胱、胸、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓及び胃の腫瘍；リンパ球起源の造血腫瘍（急性リンパ球系白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、ブルキツツ（Burkitt's）リンパ腫）及び骨髄起源の造血腫瘍（急性及び慢性の骨髄性白血病、前骨髄球白血病）；間葉織起源の腫瘍において（線維肉腫及び横紋筋腫の如き）；及び黒色腫、奇形がん腫、神経芽細胞腫、グリオーム及び角化棘細胞腫（上記Barbacid, 1987参照）
他の観点において、本発明は患者内のラス連合腫瘍を本発明の一又はより多くの化合物の医薬配合の有効量を患者に投与することにより治療する方法を包含する。
他の観点において、本発明は化合物R007D、R011D、R019D、R020D、R029D、R003E、R005E、R004T、R003M-R006M、R025M、R027M、R023D、R017M、R006A、R004A、R003A、R012A、R014D、R023M、R024D、R007E、R001A、R007T、R013D、R018M及びWittig試薬R012Mの如き開示された阻害剤化合物の合成中間体を包含する。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の図面及び詳細な説明、及び添付の請求項から明らかであろう。
詳細な説明
Ａ．略  語
ここに使用された略語は別に特定しなければ次のものである：ＢＯＣ又はt-ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＢＯＣ2Ｏ又はｔＢＯＣ2Ｏ（ジ−ｔ−ブチルジカーボネート）；ＣＭＣ（１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ−リノエチル）カルボジイミド  メト−ｐ−トルエンスルホネート）；ＤＣＣ（ジクロロヘキシルカルボジイミド）；ＤＩＢＡＬ（ジイソブチルアルミナムヒドライド）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノ−ピリジン）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）；ＦＣ（シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー）；ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザイド、又ビス（トリメチル−シリル）アミドとして知られる）；ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアドールヒドレート）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＭＴＴ（〔３（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド〕）；ＸＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＰＮＢ（ｐ−ニトロベンジル）；ＲＰ（逆相）；ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；Ｔｆ（トリフルオロメタンスルホニル）；Ｔｆ2Ｏ（トリフルオロメタン−スルホン酸無水物）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴｓＣｌ（ｐ−トルエン−スルホニルクロリド）；及びＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート）。
Ｂ．用  語
アルキル基は分岐又は非分岐炭化水素で、置換されても置換されなくてもよい。分岐アルキル基の例はイソプロピル、二級−ブチル、イソブチル、三級−ブチル、二級−ペンチル、イソペンチル、三級−ペンチル、二級−ヘキシル、イソヘキシル及び三級−ヘキシルを包含する。置換アルキル基は一つ、二つ、三つ又はより多くの置換基を有してよく、それらは同一又は異なっていてよく、各々水素原子を置換える。置換基はハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、カルボキシ、保護カルボキシル、シアノ、メチルスルホニルアミノ、アルコキシ、アシルオキシ、ニトロ及び低級ハロアルキルである。
同様に、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキロアリール、ヘテロアリール及びヘテロ環状基群は上記置換基の一又はより多くで置換され得る。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルである。アリール基はC6-40芳香環であり、ここで環は炭素原子で作られている（例えば、C6-20又はC6-12アリール基）。
ヘテロ環状基は炭素原子はＮ、Ｏ又はＳの如き少なくとも一つのヘテロ原子を含む少なくとも一つの環構造を含む。ヘテロアリールは芳香族ヘテロ環状基である。ヘテロ環状基の例は次のものを含む；チアゾリル、２−チエニル（thienyl）、３−チエニル、３−フリル、フラザニル（furazanyl）、２Ｈ−ピラン−３−イル、１−イソベンゾフラニル、２Ｈ−クロメン（chromen）−３−イル、２Ｈ−ピロリル、Ｎ−ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソ−オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ピュリニル（purinyl）、フタラジニル、シンノリニル（cinnolinyl）及びプテリジニル（pteridinyl）。
ヘテロ環状基は他の部分（moiety）に、ヘテロ環状基の炭素原子又はヘテロ原子を経由して付着され得る。R6がヘテロ環状基又はヘテロアリールである式Ｉ−IIIにおいて、R6は好ましくはR6ヘテロ原子を経てR4のチオニル又はカルボニルに付着される。この好みは、R26がヘテロ環状基又はヘテロアリールである式IV-VIへ類似的に延長し、R26は好ましくはR26のヘテロ原子を経て、R24のチオニル又はカルボニルに付着される。この好みは類似的に式VII−XIへと延長する。
ある態様においては、R4（及びR24の如き類似基）はラクトン又はラクタム（又はチオカルボニル又はチオエステル均等物）であり得る。例えば、R4はホモセリンラクトン及びホモシステインラクトンの基を含む。
アシル基は式R（C=O）-を有し、アシルオキシ基は式R（C=O）-O-を有し、ここでＲはＨ、C1-12アルキル、C6-20アリール又はC7-20アリールアルキルである。かくしてC1-14アシルはＲが例えばＨ、C1-6アルキル、C6-12アルキル及びC7-13アリールアルキルであるＲを含む。アルキルオキシアルキル基は式R-O-R'-を有し、ここでＲ及びR'の各々は独立にC1-12アルキルである（例えば、RはC1-8又はC1-6である）。アシルオキシアルキル基は式R-（C=O）-O-R'を有し、ここでＲ及びR'の各々は独立に、C1-12アルキル、C6-20アリール又はC7-20アリールアルキルである（例えばC1-8又はC1-6である）。アルキルオキシカルボニル基は式R-O-（C=O）-を有し、ここでＲはC2-14アルキル（例えばC2-6）である。好ましいアルキルオキシカルボニル基はｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。カルバモイル基は式RR'-N-（C=O）-を有し、ここでＲ及びR'の各々は独立にＨ、C1-12アルキル、又はC6-20アリールである。
活性化された離脱基（leaving group）（Ｌ，Ｌn）は離脱基及び基体（substrate）の間の共有結合の電子対と共に基体からはずれる；好ましい離脱基はそれらの電子を、電子引込基（electron-withdrawing group）の存在、芳香族性、共鳴構造又はそれらの組み合わせを経て安定化する。活性化された（又は電子引込の）離脱基の例はハロゲン化物（沃化物及び臭化物が好ましい）；ヒドロキシ；メシレート（mesylate）及びトリフルオロメタンスルホネートの如きC1-12アルキルスルホニルオキシ；ｐ−トルエンスルホネート、ｐ−ニトロベンゼンスルホネートの如きC6-20アリールスルホニルオキシ；ベンゾエート及びｐ−ニトロベンゾエートの如きベンゾエート誘導体；ｐ−ニトロベンジルの如きC7-40アリールアルキル；C7-20アリールアルキルオキシ；C1-12アルコキシ；ＢＯＣの如きC2-12アルキルオキシカルボニル；C1-12アシルオキシ、C1-12カルバモイル、及びトリフルオロアセテートの如きC2-5ハロアルキルカルボニルオキシを含む。電子引込基の例はハロゲン化物、ハロゲン化アルキル、カルボキシレート及びニトロ基を含む。
多数のチオール−、アミノ−及びカルボニル−保護基（protecting group）は当業者に周知である。一般に、保護基の種類はそれが化合物の他の位置における任意の後続の反応の条件に対し安定であるならば臨界的ではなく、分子の残余に悪影響することなしに適当な点において除去され得る。ある態様においては、R1及びR7を一緒にすると、好ましくは二官能性のチオール保護基であり、-（C=O）-及びイソプロピリデン（-C（CH3）2-）の如く、１個の代わりに２個の付着点を有し、特に安定な生成物を形成する。
同様に、ある態様においては、R18及びNR19を一緒にすると、二官能性のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロ環状基である。好ましいチオール保護基の例は、チオエーテル、スルフェニル（sulfeny1）誘導体、ジスルフィド、及びジチオール、アミノチオール、チオアミナール（thioaminals）及びチアゾリジン及びチアゾリジノンの如きチオアセタールの如き二官能性保護基を包含する。ジスルフィドの如き好ましいチオール保護基は、温和な還元性条件下で分割されるであろう。
ジスルフィドの例はＳ−エチル、Ｓ−ｔ−ブチル及び置換されたＳ−フェニルを含む。加うるに、対称及び非対称ジスルフィドが更に以下に論ぜられる。
チオエーテルの例は（i）Ｓ−ベンジル及びＳ−４−メチル−の如きその誘導体、及びＳ−３，４−ジメチル−ベンジル、Ｓ−ｐ−メトキシベンジル、Ｓ−ｏ−又はｐ−ヒドロキシベンジル（又はアセトキシベンジル）、Ｓ−ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−４−ピコリル、Ｓ−２−ピコリルＮ−オキシド、及びＳ−９−アンスリルメチル；（ii）Ｓ−ジフェニルメチル、置換されたＳ−ジフェニルメチル及びＳ−ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｓ−５−ジベンゾスベリル、及びＳ−ビス（４−メトキシフェニルメチルの如きＳ−トリフェニルメチル（Ｓ−トリチル）チオエーテル；及び（iii）Ｓ−メトキシ−メチル、Ｓ−イソブトキシメチル、Ｓ−２−テトラヒドロピラニル、Ｓ−ベンジルチオメチル、チオゾリジン、Ｓ−アセタミドメチル、Ｓ−ベンザミドメチル、Ｓ−アセチル−、Ｓ−カルボキシル及びＳ−シアノメチルの如き置換されたＳ−メチル誘導体及び（iv）Ｓ−２−ニトロ−１−フェニルエチル、Ｓ−ｔ−ブチル、Ｓ−２，２−ビス（カーボエトキシ）エチル、及びＳ−１−ｍ−ニトロフェニル−２−ベンゾイルエチルの如き置換されたＳ−エチル誘導体を含む。
Ｓ−アセチル、Ｓ−ベンゾイルを含むチオエステル、チオカーボネート（例えば、Ｓ−ベンジルオキシカルボニル、Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニル）及びチオカーバメート（例えばＳ（Ｎ−エチル））及びＳ−（Ｎ−メトキシメチル）は開示した合成経路における使用に対しより好ましくない。例えばこれらのチオエステル及びチオカーバメートは図式（Scheme）VIIIにおけるLiOH/MeOH/H2O加水分解に対し抵抗性でないかも知れない。併しながら通常の知識をもつ有機化学者はメチルより他のエステルを用いるという如き適当な修正を合成経路に対し行い、これらのチオール保護基の適合性を改良し得る。
加うるに、保護基は合成変換が完了後、他のものに置換され得る。明らかに、化合物がここに開示された化合物とは開示された化合物の一又はより多くの保護基が異なる保護基（例えば、カーバメート）で置換されているということにおいてのみ異なる場合は、その化合物は本発明内である。チオール−、アミノ−、及びカルボキシル−保護基の化学の他の例及び条件はT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis（１版1981年、２版1991年）中に見出される。
本発明は又ここに開示された化合物の同位元素と標札をつけられた（isotopically labelled）対応物を包括する。本発明の同位元素と標札をつけられた化合物は一又はより多くの原子が探知しうる粒子発射（放射性）核又は磁力核（magnetogyric nucleus）を有する同位元素で置換されている。かかる核の例は2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｎ、19Ｆ、29Ｓｉ、31Ｐ及び32Ｐを含むが、しかしこれらに限定されない。本発明の同位元素と標識をつけられた化合物は分光分析、放射性免疫測定、γ−又はβ−シンチレーションに基づく結合分析（binding assay）、オートラジオグラフィー及び一次及び二次の同位元素効果の如き力学的研究のためのプローブ又は研究ツール（tool）として特に有用である。
Ｃ．実施態様
当業者には式Ｉ及びIVが、類似の置換基を有して、密接に関連していることが明らかであろう。例えば、式Ｉ中のR1、R5及びR7は夫々式IV中のR21、R25及びR27と類似である。かくして、この説明においては、R1に対して述べられる一般的案内及び好ましい態様はR21に対し適用され、R7に対してのものはR27に対して適用され、以下同様であることが理解される。加うるに、当業者は式Ｉが式II及びIIIと密接に関連していること；式（i）−（v）は式（vi）−（x）に密接に関連していること；及び式VII−XIが式Ｉ及びIVと関連していることの様な他の関係も認識するであろう。
一つの観点において、本発明は式Ｉ−III（又はIV−VI）から選ばれた式を有する化合物であり、ここでR7（又は式IV中のR27の様な類似基）は化合物の意図される用途と親和性の任意の成分（moiety）である。一つの観点において、親和性成分は100より少ない炭素原子、即ち50、35、30又は20より少ない様な炭素原子を有する有機成分である。他の観点においては、親和性成分は、薬の放出又は投与のためのポリマー骨格又はマトリックスであり、それらはそのポリマー性により、100、150又はより多くの炭素原子を含み得る。
親和性有機成分は化合物の意図された用途に干渉してはならない。例えば、用途がインプレニルトランスフェラーゼ酵素の阻害である場合には、残りの成分は阻害を増大する；補助的ラス（ras）−連合機能を行う；補完的な異なる機能を行う；又は基体中の化合物の阻害剤成分からの化学的分割を経ることを含めて、何ら特別な機能を行わない、ことが出来る。
有機成分の例は一又は二官能性チオール保護基；検知し得る又はビオイメージ剤（bioimaging agent）；全身の又は特定の抗癌剤；本発明の化合物の選択されたクラスの細胞、組織又は器官への投与を局所化することを意図した標的剤（targeting agents）；本発明の化合物の選択されたクラスの細胞、組織又は器官による取り込みを選択的に妨げることを意図した指向剤（directing agents）；イソプレニルトランスフェラーゼ阻害剤の他の競合的阻害、非競合的阻害又は競合的でないか又は混合の阻害の阻害剤を含む。かかる阻害剤はラス連合（ras-associated）酵素の阻害剤を含み、これらラス連合酵素の自己不活化（suicide）基質を含む。
一つの観点において本発明の化合物はジスルフィドである。非対称的ジスルフィドは式Ｉ−IIIから選択された式中に述べられた成分（moiety）であり、ここでR7（又は式IV−VI中のR27の如き類似基）は削除され、フリーの硫黄原子が第二の反応性硫黄原子を有する任意の成分と結合され、ジスルフィドを形成する。好ましくは、「任意の成分」は100より少ない炭素原子、即ち50、40、30又は20より少ないような炭素原子を有する有機成分である。かかる有機成分の例は前記の節で挙げられた様な他の成分（検知し得る又はビオイメージ剤、抗癌剤及び薬標的剤のような）及びR7又はR7及びR1を一緒にした成分を含むが、これに限定されない。
この観点の他の実施態様は、非対称的ジスルフィドで、有機成分のそれ自体式Ｉ−VIから選ばれた式中に規定された一つの（異なる）成分であり、式中R7（又は式IV中のR27の様な類似基）が削除されているものである。他の実施態様においては、本発明は対称的ジスルフィド二量体に関し、式中R7はPD212、PE041、PE051、PM141、及びPM022のような、削除されたR7と同じ式の成分である。保護されないチオール成分の反応性により、本発明の化合物を対称的ジスルフィド二量体又は非対称的ジスルフィドの形で貯蔵又は取り扱うことが望ましいかも知れない。
本発明の二つの異なる化合物の、化学的に結合した（例えば、ジスルフィド）又は配合された（混合物）組み合わせが患者中の未熟な滞留（seqceestration）を防止するのみならず、二重作用薬を調合し、投与するためにも有用である。例えば第一の化合物は第二の化合物よりもより潜在的（potent）なＦＴase阻害剤であり、且つ第二の化合物は第一のものよりもより潜在的なＧＧＴase阻害剤であり得る。かくしてあるファルネシル化蛋白が代わりにゲラニルゲラニル化され得る程度まで、ＧＧＴase阻害剤は同じ薬服用量（dose）により患者に又利用し得るであろう。
本発明のある化合物は二重作用の化合物であり、ここでは化合物はＧＧＴase及びＦＴaseの両者に対しある程度の活性を有する。相対的選択性及び特定性（specificity）は置換（例えば、R7、R2、R4、R5及びＹ位置における）により変調され得る。それ故あるファルネシル化蛋白が代わりにゲラニルゲラニル化され得る程度まで、ＧＧＴase阻害剤は又患者において同じ化合物を経由して利用し得るであろう。
一般に、-CH2-S-R7成分に対する、及びR2及びR5の各々に対し独立に（及びR22、R52及びR76の様な類似基；及びR25の夫々に対する）好ましい立体化学が下記に示される。好ましい種類はR2及びR5の位置の一つ又は両者において指示された好ましい立体化学を有し得るし、又はどちらの位置にも有しない。更に、本発明はシス及びトランスの幾何学の両者を包括するが、トランスが下記に示した炭素−炭素二重結合において好ましい。
0003969737.tif 000008
R14、R15及びR16（及びR34、R35及びR36の如き類似基は夫々）は付着のフェニレン点に関してオルソ、メタ又はパラであり得る。
本発明の阻害剤化合物の酵素特異性（specificity）は、一部は、置換基R5（又はR25の様な類似基）の側鎖により規定されたアミノ酸により決定される。一般に、アミノ酸が好ましいアミノ酸（メチオニン、グルタミン又はセリン）の一つである場合、阻害剤はＦＴaseに対し特異的である。置換基R5の側鎖により規定されるアミノ酸が他のアミノ酸、特にロイシン及びフェニルアラニンである場合は、阻害剤は一般にＧＧＴaseを阻害するであろう。ＦＴaseを阻害する化合物はそれらの特異性のため好ましい。ＦＴase及びＧＧＴaseに対する潜在性及び特異性は、下記の例Ａ中の生体外阻害分析（アッセイ）の様な、ここに開示されたものを含め、当該分野に周知の方法により測定され得る。
好ましい実施態様は式Ｉ−III（又はIV−VI）の化合物を含み、ここでR1（又はR21）はNH2又はNHR8（又はNHR28）；R8（又はR28）はC1-6アシル、C1-6アルキル、又はC2-8アルキルオキシカルボニル；R2（又はR22）はＨ、C1-8アルキル、（C6-10アリール）（C0-3アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-3アルキル）；R17（又はR37）はＨ、C1-8アルキル、（C6-20アリール）（C0-3アルキル）、（C3-10ヘテロアリール）（C0-3アルキル）、又は（C3-10ヘテロ環状基）（C0-3アルキル）；R3（又はR23）はＨ、C1-6アルキル、又は（C6-12アリール）（C0-3アルキル）；R4（又はR24）はC3-8シクロアルキル、（C3-9ヘテロ環状基）（C0-3アルキル）、（C6-12アリール）−（C0-3アルキル）、又は（C3-9ヘテロアリール）（C0-3アルキル）、R5（CH-）（C=O）R6（又はR25（CH-）（C=O）R26）；ここでR5（又はR25）はC1-6アルキル、（C3-9ヘテロ環状基）（C0-3アルキル）、（C3-9ヘテロアリール）（C0-3アルキル）、（C0-3アルキル）スルホニル（C0-3アルキル）、（C0-3アルキル）スルホキシド（C0-3アルキル）又はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン及びプロリンの群から選ばれたアミノ酸の側鎖である；R6（又はR26）はＨ、NH2、NHOH、NHR10（又はNHR30）、OR12（又はOR32）、C3-9ヘテロ環状基、C3-9ヘテロアリール；ここでR10（又はR30）はC1-6アルキル；R12（又はR32）はＨ、C1-6アルキル、又は（C1-6アシル）オキシ（C1-6アルキル）；R14（又はR34）はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、（C6-10アリール）（C0-3アルキル）、（C3-9ヘテロ環状基）（C0-3アルキル）、（C3-9ヘテロアリール）−（C0-3アルキル）；R18（又はR38）はＨ、C1-6アルキル、（C3-9ヘテロ環状基）（C0-3アルキル）、（C3-9ヘテロアリール）（C0-3アルキル）又は（C6-12アリール）（C0-3アルキル）；R7（又はR27）は30より少ない炭素原子を有する有機成分であり、より好ましくはＨ、チオール保護基、又はR7（又はR37）が削除された式Ｉ−III（又はIV−VI）の一つにおいて述べられた成分；又は上記の組み合わせである。
ある実施態様は式Ｉ−III（又はIV−VI）の化合物を含み、ここでR1（又はR21）はNH2又はNH-（C1-6アシル）；R2（又はR22）はＨ、２−ブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル）又はベンジル；R3（又はR23）はＨ又はメチル；R17（又はR37）はイソプロピル又はベンジル；R4（又はR24）は２−ブタノリジル、２−ピリジニル、４−オキサ−ピラジン−Ｎ−イル、又はR5（CH-）（C=O）R6（又はR25（CH-）（C=O）R26）；ここでR5（又はR25）は（２−チオフェニル）メチル、メチルスルホニルエチル、又はメチオニン（２−（メチルメルカプト）エチル）、グルタミン（-CH-CH2-（C=O）-NH2）、セリン（ヒドロキシメチル）又はロイシン（イソブチル）の側鎖であり、又R6（又はR26）はNHR10（又はNHR30）、OR12（又はOR32）；R10（又はR30）はｔ−ブチル；R12（又はR32）はＨ、メチル、エチル、又はイソブチル；R14（又はR34）はメチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、プロペニル、ベンジル、２−フリル、３−フリル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル、ｍ−又はｐ−（トリフルオロ−メチル）フェニル、２−チエニル、３−チエニル；R18（又はR38）は２−チエニルエチル、２−ブチル又はベンジル；R7（又はR27）は30より少ない炭素原子を有する有機成分であり、より好ましくはＨ、チオール保護基、又はR7（又はR37）が削除された式Ｉ−III（又はIV−VI）の一つに記載された成分；又は上記の組み合わせである。
ある実施態様においては、離脱する基Ｌnはハロゲン（沃素及び臭素が好ましい）；ヒドロキシ；C1-12アルキル−スルホニルオキシ、例えばメシレート及びトリフルオロメタンスルホネート；C6-20アリールスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホネート、ｐ−ニトロベンゼンスルホネート；ベンゾエート及びｐ−ニトロベンゾエートの様なべンゾエート誘導体；C1-12カルバモイル；C1-12アシルオキシ；C7-40アリールアルキル、例えばｐ−ニトロベンジル；C7-20アリールアルキルオキシ；C1-12アルコキシ；C2-12アルキルオキシカルボニル、例えばＢＯＣ；及びC2-5ハロアルキルカルボニルオキシ、例えばトリフルオロアセテートである。一つの態様は式IIの化合物である：
0003969737.tif 000009
ここでR1はＨ、NHR8、又はNR8R9であり、ここでR8はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル又は任意の他のアミノ保護基であり、R9はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル、又はR7と一緒にする時、二官能性チオール保護基であり；R7はＨ、チオール保護基、又はR9と一緒にする時、二官能性チオール保護基であり；又はR7が削除された上記一般式（II）中に記載の成分であり、上記化合物は対称的ジスルフィド二量体又は非対称的ジスルフィドであり；又はそれらの薬理的に受容可能な塩である。
他の態様は式IIIの化合物である：
0003969737.tif 000010
ここでR1はNHR8又はNR8R9であり、ここでR8はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル、又は任意の他のアミノ保護基、R9はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル、又はR7と一緒にする時、二官能性チオール保護基；R6はＨ、NH2、NHOH、C3-10ヘテロ環状基、C3-10ヘテロアリール、NHR10、NR10R11、OR12、NR10OR11、又はNHOR13（ここでR10及びR11の各々は独立に、C1-6アルキル、（C3-16ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、C2-14アルキルオキシカルボニル、又は（C3-16ヘテロアリール）（C1-6アルキル）、R12はC1-6アルキル、（C1-12アシル）オキシ（C1-12アルキル）、（C1-12アルキル）オキシ（C1-12アルキル）、（C1-12アルキル）オキシ（C1-12アルキル）、C2-14アルキルオキシカルボニル、又はR4がR5（CH-）（C=O）OR12である時、任意のカルボキシル保護基であり、又はR4がR5（CH-）（CH2）OR12である時、任意のヒドロキシル保護基であり、R13はＨ、C1-6アルキル、又は（C6-40アリール）（C0-6アルキル）；R7はチオール保護基、又はR9と一緒にする時、二官能性チオール保護基；又はR7が削除された上記一般式（III）で記載された成分であり、上記化合物は対称的ジスルフィド二量体又は非対称的ジスルフィドである。
他の実施態様は式IVの化合物である：
0003969737.tif 000011
ここでR21はＨ、NH2、NHR28又はNR28R29であり、ここで各R28及びR29は独立してC1-6アルキル、C1-6アシル又はC2-12アルキルオキシカルボニル；R22はＨ、C1-8アルキル、（C6-40アリール）−（C0-6アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）；R23はＨ、C1-8アルキル、又は（C6-40アリール）（C0-6アルキル）；R24はC3-16シクロアルキル、（C6-12アリール）（C0-6アルキル）、（C3-16ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、（C3-10ヘテロアリール）−（C0-6アルキル）、R25（CH-）（C=O）R16、R25（CH-）（C=S）R26、R25（CH-）（CH2）R26、又はR25（CH2-）、ここでR25はC1-6アルキル、（C6-12アリール）（C0-6アルキル）、（C3-10ヘテロ環状基）-（C0-6アルキル）、（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、ヒドロキシメチル、-（CH2）nA4-（CH2）m-CH3、-（CH2）n（C=O）NH2又は-（CH2）n（C=O）NH-（CH2）mCH3（ここでA4はO、S、SO又はSO2、ｎは０、１、２又は３、そしてｍは０、１又は２）、又は天然に生ずるアミノ酸の任意の他の側鎖；そしてR26はＨ、NH2、NHOH、C3-16ヘテロ環状基、C3-16ヘテロアリール、NHR30、NR30R31、OR32、NR30OR33又はNHOR33、ここでR30及びR31の各々は、独立にC1-6アルキル、（C6-12アリール）（C0-6アルキル）、（C3-16ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、（C3-16ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、C2-14アルキルオキシカルボニル、又はR24がR25（CH-）（CH2）R26である時任意のアミノ保護基、R32はＨ、C1-6アルキル、（C1-12アシル）オキシ（C1-12アルキル）、又は（C1-12アルキル）オキシ（C1-12アルキル）、R33はＨ、C1-6アルキル、又は（C6-40アリール）（C0-6アルキル）；X4は＝O、＝S、又は二つの単結合Ｈ；
Y4は次の５つの式から選ばれる：
0003969737.tif 000012
ここでR34はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-12アルコキシ、C1-6アシルオキシ、C1-6アシル、C6-41アリール、C3-40ヘテロ環状基、C3-40ヘテロアリール、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C1-12ハロアルキルスルホニルオキシ、C6-40アリールスルホニルオキシ、又はC6-41アリールオキシ；
0003969737.tif 000013
ここでR35はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-12アルコキシ、C1-6アシルオキシ、C1-6アシル、C6-41アリール、C3-40ヘテロ環状基、C3-40ヘテロアリール、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C1-12ハロアルキルスルホニルオキシ、C6-40アリールスルホニルオキシ、又はC6-41アリールオキシ；
0003969737.tif 000014
ここでR36はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-12アルコキシ、C1-6アシルオキシ、C1-6アシル、C6-41アリール、C3-40ヘテロ環状基、C3-40ヘテロアリール、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C1-12ハロアルキルスルホニルオキシ、C6-40アリールスルホニルオキシ、又はC6-41アリールオキシ；
0003969737.tif 000015
ここでR37はＨ、C1-8アルキル、（C6-40アリール）（C0-6アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、（C3-10ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）；及び
0003969737.tif 000016
ここでR38はＨ、C1-8アルキル、、（C6-40アリール）（C0-6アルキル）、（C3-10ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、そしてZ4はO、S、SO、SO2、又はNR39であり、ここでR39はＨ、C1-6アルキル、C1-6アシル、（C6-40アリール）−（C0-6アルキル）、（C3-10ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、又はC2-14アルキロキシカルボニル；又はR38とNR39を一緒にして、二官能性C6-40アリール、二官能性C3-12ヘテロ環状基、又は二官能性C3-12ヘテロアリールを形成する；そしてR27はＨ；チオール保護基；又はR27が削除された上記一般式（IV）に記載の成分で、上記化合物は対称的ジスルフィド二量体又は非対称的ジスルフィドであり；又はそれらの薬理的に受容可能な塩である。
本発明の他の実施態様は式Ｖの化合物である：
0003969737.tif 000017
ここで、R21はＨ、NH2、又はNHR28、ここでR28はC1-6アルキル、C1-6アシル、又はC2-14アルキロキシカルボニル；R23はＨ又はメチル；R24はR25（CH-）（C=O）R26、R25（CH-）（C=S）R26、又はR25（CH2-）；そしてY4は次の三つの式から選ばれる：
0003969737.tif 000018
ここでZ4はO、S、又はNR39であり、ここでR39はＨ、C1-6アルキル、又はC1-6アシル；又はR38とNR39を一緒にすると、二官能性C6-40アリール、二官能性C3-12ヘテロ環状基、又は二官能性C3-12ヘテロアリールを形成する。
他の実施態様は式VIの化合物である：
0003969737.tif 000019
ここでR21はNH2又はNHR28であり、ここで、R28はC1-6アルキル、C1-6アシル、又はC2-14アルキルオキシカルボニル；R22はＨ又はC1-8アルキル；R24はC3-16ヘテロ環状基、C3-16ヘテロアリール、R25（CH-）（C=O）R26、又はR25（CH-）（C=S）R26、ここでR25はC1-6アルキル、ヒドロキシメチル、-（CH2）n-A4-（CH2）m-CH3、-（CH2）n（C=O）NH2、又は-（CH2）n（C=O）NH（CH2）mCH3（ここでA4はO、S、SO又はSO2、ｎは０、１又は２、そしてｍは０又は１）、又は天然に生成するアミノ酸の任意の他の側鎖であり、そしてR32はＨ、C1-6アルキル、又は（C1-12アシル）オキシ（C1-12アルキル）；そしてY4は次の三つの式から選ばれる。
0003969737.tif 000020
ここでZ4はO、S、又はNR39であり、ここでR39はＨ、C1-6アルキル、又はC1-6アシル；又はR38とNR39を一緒にすると、二官能性C6-40アリール、二官能性C3-12ヘテロ環状基、又は二官能性C3-12ヘテロアリールを形成する。
他の実施態様は式VIIの化合物である：
0003969737.tif 000021
ここでX7はO又はS；RwはＨ、C1-8アルキル、C1-8アシル、又はC2-14アルキルオキシカルボニル；Rx、Ry及びRzの各々は、独立にC1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、C6-20アリール、（C6-20アリール）（C1-12アルキル）、又は（C1-12アルキル）（C6-20アリール）；そしてA-は対イオンである。ある態様においては、A-は臭素、沃素又は塩素である；X7はO；RwはＨ又はメチル；そしてRx、Ry及びRzの各々は、独立に（C6-10アリール）（C0-6アルキル）、そして好ましくはRx、Ry及びRzはフェニルである。
他の実施態様は式VIIIの化合物である：
0003969737.tif 000022
ここで：R41はＨ、NH2、NHR42、又はNR42R43、ここでR42はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル、又は任意の他のアミノ保護基、そしてR43はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル又はR47と一緒にする時、二官能性チオール保護基；L8はハロゲン、ヒドロキシ、C1-12アルコキシ、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C6-20アリルスルホニルオキシ、C1-12アシルオキシ、C1-12カルバモイル、又は任意の他の活性化離脱基；A8は＝O、＝S、又は二つの単結合Ｈ；R46はＨ、NH2、NHOH、C3-10ヘテロ環状基、C3-10ヘテロアリール、NHR44、NR44R45、OR48、NR44OR45、NHOR49、又は任意の他のカルボキシ保護基、ここでR44及びR45の各々は、独立にC1-6アルキル、（C6-12アリール）（C0-6アルキル）、（C3-16ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、（C3-16ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、又はC2-14アルキルオキシカルボニル、R48はＨ、C1-6アルキル、（C1-12アシル）オキシ（C1-12アルキル）、（C1-12アルキル）オキシ（C1-12アルキル）、又は任意の他のカルボキシル−又はヒドロキシル−保護基、そしてR49はＨ、又はC1-6アルキルで、その場合A8が二つの単結合Ｈである場合、R46はA8及びR46の両者に結合するＣ原子がR46のＮ又はＯ原子の何れかに結合される様にする；そしてR47はＨ；チオール保護基又は、R43と一緒にする時、二官能性チオール保護基；又はR47が削除される上記の一般式（VIII）に記載の成分であり、上記化合物は対称的ジスルフィド二量対又は非対称的ジスルフィドである。
他の態様は式IXの化合物である：
0003969737.tif 000023
ここで：R51はＨ、NHR53、又はNR53R54、ここでR53はＨ、C1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル、又は任意の他のアミノ保護基、そしてR54はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル又は、R57と一緒にする時、二官能性チオール保護基；R52はＨ、C1-8アルキル、（C6-40アリール）（C0-6アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）；T9は次の４つの式から選ばれる：
0003969737.tif 000024
ここでL9はハロゲン、ヒドロキシ、C1-12アルコキシ、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C6-20アリールスルホニルオキシ、C1-12アシルオキシ、C1-12カルバモイル、又は任意の他の活性化された離脱基；A9は＝O、＝S、又は二つの単結合Ｈ；R56はＨ、NH2、NHOH、C3-10ヘテロ環状基、C3-10ヘテロアリール、NHR55、NR55R58、OR59、NR55OR58、NHOR60、又は任意の他のカルボキシル保護基、ここで各R55及びR58は、独立にC1-6アルキル、（C6-12アリール）（C0-6アルキル）、（C3-16ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、（C3-16ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、又はC2-14アルキルオキシカルボニル、R59はＨ、C1-6アルキル、（C1-12アシル）オキシ（C1-12アルキル）、又は（C1-12アルキル）オキシ（C1-12アルキル）、そしてR60はＨ又はC1-6アルキル；もしA9が二つの単結合Ｈの場合、R56はA9及びR56の両者に結合された炭素原子がR56の窒素又は酸素原子の何れかに結合される様に選ばれる；R61はＨ、C1-8アルキル、（C6-40アリール）（C0-6アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）；そしてR57はＨ；チオール保護基又は、R54と一緒にして、二官能性チオール保護基；又はR57が削除された上記一般式（IX）に記載された成分であり、上記化合物は対称的ジスルフィド二量体又は非対称的ジスルフィドである。
他の実施態様は式Ｘの化合物である：
0003969737.tif 000025
ここで：T10は次の三つの式から選ばれる：
0003969737.tif 000026
ここでL10はハロゲン、C1-12アルコキシ、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C6-20アリールスルホニルオキシ、C1-12アシルオキシ、C1-12カルバモイル、又は任意の他の活性化された離脱基；R65はＨ、NH2、NHR67、又はNR67R68、ここでR67はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル又は任意の他のアミノ保護基、そしてR68はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル又は、R64と一緒にする時、二官能性チオール保護基；R64はＨ；チオール保護基又は、R68と一緒にする時、二官能性チオール保護基；又はR64が削除された上記一般式（X）に記載の成分であり、上記化合物は対称的ジスルフィド二量体又は非対称的ジスルフィドである；R66はＨ、C1-8アルキル、（C6-40アリール）（C0-6アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）；R63はＨ、NH2、NHOH、C3-10ヘテロ環状基、C3-10ヘテロアリール、NHR69、NR69R70、OR71、NR69OR70、NHOR72、又は任意の他のカルボキシル保護基であり、ここで各R69及びR70は、独立にC1-6アルキル、（C3-16ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、又は（C3-16ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、R71はＨ、C1-6アルキル、（C1-12アシル）オキシ（C1-12アルキル）、又は（C1-12アルキル）オキシ（C1-12アルキル）、そしてR72はＨ又はC1-6アルキル；もしA10が二つの単結合Ｈの場合、R63はA10及びR63の両者に結合された炭素原子がR63の窒素又は酸素原子の何れかに結合される様に選ばれる；A10はO、S、又は二つの単結合Ｈ；そしてR62はＨ、C1-8アルキル、（C6-40アリール）（C0-6アルキル）、（C3-10ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）；そしてZ10はO、S、SO、SO2、又はNR73、ここでR73はＨ、C1-6アルキル、C1-6アシル、（C6-40アリール）（C0-6アルキル）、（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、又はC2-14アルキルオキシカルボニルである。
他の実施態様は式XIの化合物である：
0003969737.tif 000027
ここで：T11はH-（C=O）-、H-（C=O）-CH（R76）-、
0003969737.tif 000028
から選ばれ、
ここでR75はH、NH2、NHOH、C3-16ヘテロ環状基、C3-16ヘテロアリール、NHR81、NR81R82、OR83、NR81OR82、NHOR84又は任意の他のカルボキシル保護基、ここで各R81及びR82は、独立にC1-6アルキル、（C6-12アリール）（C0-6アルキル）、（C3-16ヘテロ環状基）（C0-6アルキル）、又は（C3-16ヘテロアリール）（C0-6アルキル）、R83はＨ、C1-6アルキル、（C1-12アシル）オキシ（C1-12アルキル）、又は（C1-12アルキル）オキシ（C1-12アルキル）、そしてR84はＨ、又はC1-6アルキル；R76はＨ、C1-8アルキル、（C6-40アリール）（C0-6アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-6アルキル）；R77はＨ；チオール保護基又は、R80と一緒にする時、二官能性チオール保護基；又はR77が削除された上記一般式（XI）に記載の成分であり、上記化合物は対称的ジスルフィド二量体又は非対称的ジスルフィドである；R78はＨ、NH2、NHR79、又はNR79R80、ここでR79はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル又は任意の他のアミノ保護基、そしてR80はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル又は、R77と一緒にする時、二官能性チオール保護基；L11は、ハロゲン、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C6-20アリールスルホニルオキシ、C2-12アルキルカルボニルオキシ、又は任意の他の活性化された離脱基；Y11は次の三つの式から選ばれる：
0003969737.tif 000029
ここでR85はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-12アルコキシ、C1-6アシルオキシ、C1-6アシル、C6-41アリール、C3-40ヘテロ環状基、C3-40ヘテロアリール、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C1-12ハロアルキルスルホニルオキシ、C6-40アリールスルホニルオキシ、又はC6-41アリールオキシ；
0003969737.tif 000030
ここでR86はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-12アルコキシ、C1-6アシルオキシ、C1-6アシル、C6-41アリール、C3-40ヘテロ環状基、C3-40ヘテロアリール、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C1-12ハロアルキルスルホニルオキシ、C6-40アリールスルホニルオキシ、又はC6-41アリールオキシ；及び
0003969737.tif 000031
ここでR87はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-12アルコキシ、C1-6アシルオキシ、C1-6アシル、C6-41アリール、C3-40ヘテロ環状基、C3-40ヘテロアリール、C1-12アルキルスルホニルオキシ、C1-12ハロアルキルスルホニルオキシ、C6-40アリールスルホニルオキシ、又はC6-41アリールオキシ；そしてA11はO、S、又は二つの単結合Ｈである。
他の実施態様は式VIIIの化合物であり、ここでR41はＨ、NH2、NHR42又はNR42R43であり、ここでR42はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル、又は任意の他のアミノ保護基、そしてR43はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル又は、R47と一緒にする時、二官能性チオール保護基；L8はハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、C1-7アルキルスルホニルオキシ、C6-12アリールスルホニルオキシ、C1-12アシルオキシ、C1-12カルバモイル、又は任意の他の活性化離脱基；A8は＝O、＝S、又は二つの単結合Ｈ；R46はＨ、NH2、NHOH、C3-10ヘテロ環状基、C3-10ヘテロアリール、NHR44、NR44R45、OR48、NR44OR45、NHOR49、又は任意の他のカルボキシル保護基、ここでR44及びR45の各々は、独立にC1-6アルキル、（C6-10アリール）（C0-3アルキル）、（C3-10ヘテロ環状基）（C0-3アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-3アルキル）、R48はＨ、C1-6アルキル、（C1-7アシル）オキシ（C1-6アルキル）、（C1-6アルキル）オキシ（C1-6アルキル）、又は任意の他のカルボキシル−又はヒドロキシル−保護基、及びR49はＨ、又はC1-6アルキルで、その場合A8が二つの単結合Ｈである場合、R46はA8及びR46の両者に結合するＣ原子がR46のＮ又はＯ原子の何れかに結合される様にする；そしてR47はＨ；チオール保護基又は、R43と一緒にする時、二官能性チオール保護基；又はR47が削除された上記一般式（VIII）に記載の成分であり、上記化合物は対称的ジスルフィド二量体又は非対称的ジスルフィドである。
他の実施態様は式IXの化合物であり、ここでR51はＨ、NHR53、又はNR53R54であり、ここでR53はＨ、C1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル、又は任意の他のアミノ保護基、そしてR54はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル又は、R57と一緒にする時、二官能性チオール保護基；R52はＨ、C1-8アルキル、（C6-10アリール）（C0-3アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-3アルキル）；ここでL9はハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C6-10アリールスルホニルオキシ、C1-7アシルオキシ、C1-7カルバモイル、又は任意の他の活性化離脱基；A9は＝O、＝S、又は二つの単結合Ｈ；R56はＨ、NH2、NHOH、C3-8ヘテロ環状基、C3-8ヘテロアリール、NHR55、NR55R58、OR59、NR55OR58、NHOR60、又は任意の他のカルボキシル保護基、ここでR55及びR58の各々は、独立にC1-6アルキル、（C6-10アリール）（C0-3アルキル）、（C3-10ヘテロ環状基）（C0-3アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-3アルキル）、R59はＨ、C1-6アルキル、（C1-7アシル）オキシ（C1-7アルキル）、又は（C1-7アルキル）オキシ（C1-7アルキル）、そしてR60はＨ又はC1-6アルキル；もしA9が二つの単結合Ｈの場合、R56はA9及びR56の両者に結合された炭素原子がR56の窒素又は酸素原子の何れかに結合される様に選ばれる；そしてR61はＨ、C1-8アルキル、（C6-20アリール）−（C0-3アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）−（C0-3アルキル）；R57はＨ、チオール保護基又は、R54と一緒にする時、二官能性チオール保護基；又はR57が削除された上記一般式（IX）に記載の成分であり、上記化合物は対称的ジスルフィド二量体又は非対称的ジスルフィドである。
他の実施態様は式Ｘの化合物であり、L10はハロゲン、C1-7アルコキシ、C1-7アルキルスルホニルオキシ、C6-10アリールスルホニルオキシ、C1-7アシルオキシ、C1-7カルバモイル、又は任意の他の活性化離脱基；R65はＨ、NH2、NHR67、又はNR67R68、ここでR67はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル、又は任意の他のアミノ保護基、そしてR68はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル又は、R64と一緒にする時、二官能性チオール保護基；R64はＨ；チオール保護基又は、R68と一緒にする時、二官能性チオール保護基；又はR64が削除された上記一般式（X）に記載の成分であり、上記化合物は対称的ジスルフィド二量体又は非対称的ジスルフィドである；R66はＨ、C1-8アルキル、（C6-20アリール）（C0-3アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-3アルキル）；R63はＨ、NH2、NHOH、C3-10ヘテロ環状基、C3-10ヘテロアリール、NHR69、NR69R70、OR71、NR69OR70、NHOR72、又は任意の他のカルボキシル保護基、ここでR69及びR70の各々は、独立にC1-6アルキル、（C3-10ヘテロ環状基）（C0-3アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-3アルキル）、R71はＨ、C1-6アルキル、（C1-7アシル）オキシ（C1-6アルキル）、又は（C1-6アルキル）オキシ（C1-6アルキル）、そしてR72はＨ又はC1-6アルキル；もしA10が二つの単結合Ｈの場合、R63はA10及びR63の両者に結合された炭素原子がR63の窒素又は酸素原子の何れかに結合される様に選ばれる；そしてR62はＨ、C1-8アルキル、（C6-20アリール）（C0-3アルキル）、（C3-10ヘテロ環状基）（C0-3アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-3アルキル）；そしてZ10はO、S、SO、SO2、又はNR73であり、ここでR73はＨ、C1-6アルキル、C1-6アシル、（C6-20アリール）（C0-3アルキル）、（C3-10ヘテロアリール）（C0-3アルキル）、又はC2-14アルキルオキシカルボニルである。
他の実施態様は式XIの化合物であり、ここでR75はＨ、NH2、NHOH、C3-10ヘテロ環状基、C3-10ヘテロアリール、NHR81、NR81R82、OR83、NR81OR82、NHOR84、又は任意の他のカルボキシル保護基、ここでR81及びR82の各々は、独立にC1-6アルキル、（C6-10アリール）（C0-3アルキル）、（C3-10ヘテロ環状基）（C0-3アルキル）、又は（C3-10ヘテロアリール）（C0-3アルキル）、R83はＨ、C1-6アルキル、（C1-7アシル）オキシ（C1-6アルキル）、又は（C1-6アルキル）オキシ（C1-6アルキル）、そしてR84はＨ、又はC1-6アルキル；R76はＨ、又はC1-8アルキル、（C6-20アリール）（C0-3アルキル）、（C3-10ヘテロアリール）（C0-3アルキル）；R77はＨ；チオール保護基、又はR80と一緒にする時、二官能性チオール保護基；又はR77が削除された上記一般式（XI）に記載の成分であり、上記化合物は対称的ジスルフィド二量体又は非対称的ジスルフィドである；R78はＨ、NH2、NHR79又はNR79R80であり、ここでR79はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル、又は任意の他のアミノ保護基、そしてR80はC1-6アルキル、C1-6アシル、C2-14アルキルオキシカルボニル又は、R77と一緒にする時、二官能性チオール保護基；L11はハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C6-10アリールスルホニルオキシ、C1-7アシルオキシ、C1-7カルバモイル、又は任意の他の活性化離脱基；そしてR85はハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-7アルコキシ、C1-6アシルオキシ、C1-6アシル、C6-20アリール、C3-16ヘテロ環状基、C3-16ヘテロアリール、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6ハロアルキルスルホニルオキシ、C6-20アリールスルホニルオキシ、又はC6-20アリールオキシである。
任意の他のアミノ保護基、任意の他のヒドロキシル保護基、任意の他のカルボキシル保護基、又は任意の他のチオール保護基という、任意の用語が用いられる場合、その用語は指定されたアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、又はチオール基が自明である場合にのみ適用する。例えば、式（Ｉ）において、R4がR5（CH-）（C=O）R6で、R6がOR12である場合、R12は任意の他のカルボキシル保護基であり得る。R4がR5（CH-）（C2）R6である場合、カルボキシル基は可能ではない。但し、もしR6がNR10R11であるならば、その時はR10はアミノ保護基であり得るけれども。
本発明の一部は、ここに開示された構造−機能に基づく。それ故、本発明の他の観点は、本発明の阻害剤化合物の代謝前駆体を含んで、ここで開示された必須の認識成分（moiety）及び必須の阻害成分を含む凡ての化合物を包括する。これらの必須の成分（moieties）は又患者への投与後に代謝又は他のプロセスにより放出される所のマスクされた形であり得る。代謝されるか又はマスクがとられる時、これらの化合物はＦＴase、ＧＧＴase、又は両者によるラス蛋白の翻訳後プロセッシングを阻害する。
Ｄ．合成
本発明は又ここに開示された化合物をつくる方法に係わる。図式（scheme）Ｉ−XIは夫々化合物PD331；PD331；P030D；PA041；PA091；PEO21；PT011；PM061；R012M；PM031及びPM121；及びR031Mを作るのに用いられた合成経路である。これらの合成経路は容易に通常の技能の有機化学者によりここに開示された他の関連化合物をつくるために修正され得る。
本発明の一つの観点は、開示された中間体の任意のものを経て開示された化合物をつくる方法である。これらの中間体は合成中間体（例えば、R007D、R011D、RO19D、R020D、R023D、R029D、R003E、R005E、R004T、R003M-R006M、R017M、R025M、及びR027M）；部分的に保護された医薬化合物（例えば、R006A、R004A、R003A、R012A、RO14D、及びR023M）；及び完全に保護された医薬化合物（例えば、R024D、R007E、R001A、R007T、R013D、及びR018M）；及び開示されたウィッティヒ（wittig）試薬（例えばR012M）を含む。本発明の中間体及び阻害剤化合物又は当業者に知られた又は容易に展開される他の方法により作られ得る。
本発明の他の観点においては、ここに開示された中間体（例えば、ウィッティヒ試薬R012M及び関連化合物）はここに開示されない化合物（特にしかしイソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤に限定されない）をつくる方法に使用される。
合成実験の詳細及び／又は400MHz 1H NMRデータは下記に例１−175において調製された95を超える阻害剤化合物に対し提供される。阻害剤化合物の数は本発明の多くの対応する部分的に及び完全に保護された中間体化合物を包含しない。
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Ｅ．有用性を証明する生体外及び生体内データ
ラス蛋白は多くの人間の癌において正常細胞の癌細胞への形質転換（transformation）を媒介する。膜が連合され且つ完全に機能的になる前に、ラス蛋白は翻訳後プロセッシングを必要とする。プレニル化（prenylation）を阻害する化合物はそれ故ラス関連の癌の成長を阻害する。
本発明の化合物は４つの当該分野で受容された生体外アッセイでスクリーンされた。第１に、60以上のテストされた阻害剤化合物の各々はＦＴase媒介のプレニル化を阻害することが示された（表１）。第２に、60以上のテストされた化合物がＧＧＴase媒介のプレニル化を阻害することが示された（表１）。第３に、60以上のテストされた化合物が全細胞中のラス蛋白プロセッシングを阻害することが示された（表２）。明らかに、本発明の化合物はＦＴase、ＧＧＴase、又は大抵の場合において両方の酵素のプレニル化活性を、異なる効力（potency）を以て阻害する。
更に、本発明の化合物はラス関連の腫瘍細胞株（line）の足場−非依存性（anchorage-independent）の成長を阻害する。例えば、PD331は５つの腫瘍細胞株の成長を阻害することが示された（表３）。HT1080はＮ−ラス突然変異をもつ神経繊維肉腫である。MIApaca-2は膵臓癌腫であり、Sw620は結腸癌腫である；これらの夫々はＫ−ラス突然変異を有する。Ｔ24はＨ−ラス突然変異をもつ膀胱癌腫であり；そしてzHｌはＨ−ラス−転換されたＮＩＨ／3Ｔ3マウス繊維芽細胞である。追加の化合物がテストされ、これらの器官特異性又はラス蛋白特異性の足場非依存在の腫瘍細胞モデルにおいて積極的結果を獲得した。
より重要なことは、生体内実験は化合物PD331が有効にマウスにおけるラス関連腫瘍の成長を阻害したことを証明した（表４）。第２の生体内実験は他の化合物（PM061）は有効にマウスにおいてラス関連の腫瘍の成長を阻害したことを証明した（表５）。
かくして本発明の化合物の蛋白プロセッシングを阻害する能力は３つの別個の生体外アッセイにおいて証明された。本発明の化合物のラス関連の癌成長を阻害する能力は一つの生体外アッセイ及び二つの別個の生体内実験において証明された。本発明の化合物はラス関連の癌の有効な阻害剤である。
Ａ．ＦＴase及びＧＧＴaseプレニル化の阻害
開示された阻害剤化合物のＦＴaseを阻害する能力は刊行されたプレニル化アッセイ（Moores et al., J. Biol. Chem. 266; 14603（1991））により測定された。３μＭ組換えＨ−ラス及び440nＭ［3Ｈ］ＦＰＰ（ＦＴase）をもつ部分的に精製されたＦＴaseが用いられた。阻害剤はアッセイの緩衝液で希釈され、各アッセイ混合物は15分37℃において培養された。ＧＧＴaseの阻害が測定された場合は、５μＭ組換えＨ−ラス（61Ｌ、ＣＡＩＬ）及びμＭ［3Ｈ］ゲラニルゲラニルジホスフェートをもつ部分的に精製されたＧＴＴａｓｅが用いられた。
ＩＣ50（50％阻害を惹起するに要した化合物の濃度）値は表１に提示される。指示された化合物のナノモル（nanomolar）濃度は生体外でラス蛋白のファルネシル（famesylation）を阻害するのに十分であった。ラス関連腫瘍の治療のための候補化合物をスクリーニングするためには、ＦＴaseアッセイが好ましい。本発明の一実施態様は選択的にＦＴaseを阻害する。ここに教示された如きＧＧＴase特異性を授ける置換は又ＧＧＴaseの有効な阻害剤を生成した。
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Ｂ．全細胞（whole cell）中のプレニル化の阻害
本発明の化合物の全細胞中のＨ−ラスファルネシル化及びraplゲラニルゲラニル化を阻害する能力が決定された。Ｈ−ラス（61Ｌ）転換ＮＩＨ3Ｔ3繊維芽細胞はC. Der, Univ. N. Calorinaにより親切に提供された。これらの繊維芽細胞は24時間50μＭロバスタテイン（lovastatin）（コントロール）又は阻害剤の指示された濃度で処理された。細胞は１％ＮＰ-40, 5mM Tris-ＨＣｌ（ｐＨ8.0），５ｍＭ ＥＤＴＡ，0.1mＭ Ｎ−トシル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン，0.1mＭ Ｎ−トシル−Ｌ−リジンクロロメチルケトン及び１mＭフェニルメチルスルホニルフルオライド中に溶解された。溶解物は遠心分離され（15000xg, ５分），上澄液が細胞抽出物として用いられた。合計蛋白は15％アクリルアミドゲル中でＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離された。IMMOBILON PTM膜（Millipore）への転移後、ブロット（blot）はＬＡ069マウスモノクロナール抗体でＨ−ラス（Quality Biotech）へプローブ（probe）されるか、又はラビットポリクロナール抗体でrapl/Kerv（santa Cruz Biotechnology）へプローブされた。凡てのウェスタンブロット（Western blots）はＥＣＬケミルミネッセンス試薬（Amersham）を用いて展開された。
Ｈ−ラスに対するＩＣ50値は表２中に提示される。指示された化合物のサブ−ミクロモル濃度は全細胞中のラス蛋白のファルネシル化を阻害するに十分である。対照的に、raplのゲラニルゲラニル化の阻害は100μＭより過剰の化合物濃度を要した（データ示さず）。かくして本発明の多くの化合物はゲラニルゲラニル化よりより特異的にファルネシル化を阻害する。
0003969737.tif 000045
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Ｃ．足場−非依存在腫瘍細胞細表の阻害
５つの腫瘍細胞株が600細胞／井（well）（12−井プレート）において、底の寒天層上の培地中の0.3％Noble寒天の0.6ml中に接種された（培地中0.5％Noble寒天）。培地はDulbecco's modified Eagle's培地（Nissui Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japan）であり、10％熱不活性化子ウシ血清（ＧＩＢＣＯ, Grand Island, NY）で補足された。阻害剤化合物PD331のＤＭＳＯ中の10ｍＭ保存溶液が培地で最終濃度の３ｘに希釈され、希釈された阻害剤溶液の0.6mlが各井上に置かれた。コントロールはＤＭＳＯの同量を阻害剤サンプルとして含んだ。プレートは37℃で５％CO2中で14日間培養された。コロニーは上置培地のＰＢＳ中２mg／ml ＭＴＴの0.6mlでの置換、30分間培養、及び走査写真の定量によりカウントされた。各細胞株に対するＩＣ50濃度は表３に下記に示される。
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Ｄ．マウス中の人間腫瘍異種移植の阻害
Ｈ−ラス形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３繊維芽細胞が10％熱不活性化子ウシ血清で補足されたDulbecco's modified Eagle's培地中で生育された。100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン及び0.75mg/ml Ｇ418（ＧＩＢＣＯ、そして37℃で５％CO2中で培養された。細胞は対数相維持培地（exponential-phase maintenance cultures）（T-225 cm2培地フラスコ、Corning Inc., Corning, NY）からトリプシン−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ）で収穫され、160xgで５分間遠心分離され、10mlの冷たいHank'sのバランスされた塩溶液（ＨＢＳＳ、ＧＩＢＣＯ）で一度洗滌され、そして１×106細胞／mlの濃度で再懸濁された。
５週齢の雌の胸腺欠損マウスがＳＬＳ（3371-8, Kotoummachi, Hamamatsu-shi, Shizuoka 431-11, Japan）から得られ、病源フリーの条件下で維持された。マウスは１×10-5Ｈ−ラス形質転換細胞／マウスで横側腹部に皮下注射された。
阻害剤化合物PD311は２％Tween-80を含む塩水中に総注射容量0.2mlで懸濁された。二つの供与濃度が調製され、0.3mg／マウス又は1.0mg／マウスであった。化合物PD331は５連続日の間腫瘍細胞移植の場所に移植（０日）後約８時間で開始して毎日皮下注射された。コントロール群は溶剤のみで注射された。身体重量及び腫瘍寸法が７，10及び14日で測定された。腫瘍容量は次の計算により推定された：腫瘍容量＝（0.5）（長さ×巾×巾）。14日において各マウスはCO2（g）で安楽死させられ、各腫瘍は切開され、計量された。統計的意義（significance）はStudent's Ｔ−テストにより推定された。最後の腫瘍の容量は表４に提示される。
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化合物PD331はマウス中のＨ−ラス腫瘍生長に著しい効果を有する。凡ての濃度において処理された群からの腫瘍の重量及び容積の両者はコントロール群からの腫瘍の重量及び容積より少なかった。これらのデータは明らかに本発明の化合物がラス腫瘍遺伝子により惹起された生体内腫瘍の生成及び生長を阻害することを証明する。
Ｅ．マウス中の人間腫瘍の異種移植の阻害
上記の例Ｄと同じ生体内実験が化合物PM061を用いて実行された。0.3mg／マウス及び1.0mg/マウスの代わりに、三つの注射濃度が調製された（0.5mg／マウス、1.0mg/マウス及び2.0mg/マウス）、身体重量及び腫瘍寸法が７，10及び15日において測定された。腫瘍は15日に切開された。最終の腫瘍容積が表５に提示される。
化合物PM061はマウスの中のＨ−ラス腫瘍生長に著しい効果を有した。化合物PM061の2.0mgの注射はコントロールのマウスにおける腫瘍容積の52.3％へと腫瘍容積を減少した。これらのデータは明らかに本発明の化合物がラス腫瘍遺伝子により惹起された生体内腫瘍の生成及び生長を阻害することを証明する。
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Ｆ．用途
開示された化合物は哺乳動物、特に人間におけるラス関連の腫瘍を治療するために用いられる。開示された化合物は又（i）ラス（ras）、ラミン（lamin）Ｂ、又はγ−トランスジューシン（transducin）、（ii）ゲラニルゲラニル化蛋白、例えばＲap、Ｒab又はＲho、又は（iii）それらの組み合わせにより媒介される腫瘍又は他の状態を治療するために用いられる。
特許請求された製薬として受容可能な塩は、例えば塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸及びその他の薬処方の当業者にとって公知の他のものの１、２、３又はより多くの当量で形成され得る。本発明の化合物は製薬的に受容可能な無毒性の賦形剤及び担体との混合により製薬組成物へと処方され得る。本発明の製薬組成物は本発明の化合物の一つより多くを含むことができ、及び／又は又他の本発明により包括されない抗癌剤の如き他の治療化合物を包含し得る。本発明の他の観点は、個々の供与物（dosages）へと処方された製薬組成物と、自己投与のための印刷された指示書とを含む包装された薬である。
本発明の化合物は非経口的供与、特に溶液又は液体懸濁物の形での使用のため；特に錠剤又はカプセルの形での経口投与のため；又は粉末、ゲル、油性溶液、点鼻液、エアロゾル又はミストの形で鼻腔内での使用のため調製され得る。本発明の化合物は単位供与物形で投与され得るし、そして製薬技術においてよく知られた方法の任意のものにより、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences（Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980）に述べられた如き方法で調製され得る。
非経口投与のための処方は共通の賦形剤として無菌水又は無菌塩水、ポリエチレングリコールの様なポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレン類及び類似物を含み得る。本発明の化合物の制御された放出は、一部はラクチド生親和性（biocompatible）、生分解性のポリマー及びラクチド／グリコライド（glycolide）又はポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンの共重合物の使用により得られる。追加の非経口送出システムは、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植可能の注入（infusion）システム及びリポソームを含む。
吸入投与のための処方はラクトーズ、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩、又はデオキシコール酸塩を含む。舌下錠（buccal）投与のための処方はグリココール酸塩を含み得る；膣投与のための処方はクエン酸を含み得る。
製薬的に受容可能な混合物中の開示化合物の濃度は、投与さるべき化合物の供与量、使用される化合物の薬物動力学的特性及び投与経路を含む数個の因子に依存するであろう。一般に、本発明の化合物は、非経口投与のためには、約0.1乃至10％w/vの化合物を含む水性生理的緩衝溶液で提供され得る。典型的供与量範囲は一日当たり約0.1から約250mg／身体重量kgであり、２−４の分割供与量で与えられる。各分割投与量は本発明の同一又は異なる化合物を含み得る。投与量は癌転移のタイプ及び程度、患者の全体の健康、及び選択された化合物の投与の処方及び経路を含む数個の因子に依存する有効量であるであろう。
更に詳述することなく、当業者はこの中の説明に基づき、本発明をその完全な程度まで利用し得ると信ぜられる。以下に続く特定の例はそれ故、単に例示のためのものとして解釈さるべきであり、どの様なやり方においても開示したものの残りを限定するものではい。ここに述べられた刊行物は参照によりここに組み入れられる。
例  １
アルコール類R003Dの合成
ヘキサン中ＤＩＢＡＬの1.0Ｍ溶液（87ml, 87mmol）が、アミドROO1D（17.7g, 34.9mmol）、Ｎ−ＢＯＣ、Ｓ−トリチルシステイン及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート〔ＨＯＢＴ〕、ジシクロヘキシルカルボジイミド〔ＤＣＣ〕、及びＮ−メチルモルホリン〔ＮＭＭ〕を用いてジメチルホルムアミド〔ＤＭＦ〕中の縮合から調製）の無水トルエン（230ml）中の溶液に滴下された。反応混合物は−78℃で30分間攪拌され、メタノール（80ml）でクエンチされ（quenched）、次いで室温まで暖まる様に放置された。飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム（100ml）が添加され、得られた二相混合物は急速に室温で45時間攪拌された。CELITE▲Ｒ▼が添加され、混合物はCELITE▲Ｒ▼のパッドを通して濾過され、濾過パッドは次いで酢酸エチルで良く洗滌された。水性相は酢酸エチルで抽出された。結合された有機相は塩水で乾燥され、MgSO4上で乾燥され、濾過され、濃縮され、無水トルエンと共に２回共沸されて、保護されたシステインアルデヒドを与えた。
Ｅ−４−ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ−トリ−ｎ−ブチルスタンニル（stannyl）プロパン（65.0g, 14.09mmol）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の溶液（230ml）へ−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の2.5Ｍ溶液（58.6ml, 146.5mmol）が滴下された。添加完了後、反応混合物は追加の１時間−78℃で攪拌され、リチウム化（lithiated）オレフィンR002Dへの金属交換反応を完了した。上述の保護されたシステインアルデヒドの無水ＴＨＦ（50ml, −78℃へ予め冷却）中の溶液がオレフィンR002Dにカニューレで添加された。橙赤色の反応混合物は添加完了後、追加の15分間攪拌が許された。溶液は次いで飽和の水性NH4Clの添加によりクエンチされ、室温まで暖まる様放置された。酢酸エチルでの抽出後、有機相は塩水で乾燥され、MgSO4上で乾燥され、そして黄色液体へと濃縮された（〜90g）。粗生成物はシリカ上のクロマトグラフィーにより一部が精製され、（10−30％）酢酸エチル−ヘキサン勾配（gradient）で溶出され、アルコールR003D（9.53g, 44％）を与えた。次の特性値は核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る。
0003969737.tif 000050
例  ２
オキサゾリジノンンR004Dの合成
アルコールR003D（11.7g, 18.9mmol）がヘキサン洗滌NaH（1.03g, 42.8mmol）無水ＴＨＦ中の懸濁液に対しカニューレで添加され、得られた混合物は一晩攪拌された。反応は飽和水性NH4Clでクエンチされ、水及び酢酸エチルの両者で希釈された。相の分離後、有機相はリン酸塩緩衝液（pH 7.2）で洗滌された。結合された水相は酢酸エチルで抽出された。結合された有機相は塩水で一度乾燥され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、次いで暗色のフォーム（10.51g）へと濃縮された。暗色のフォームはシリカゲル（ＦＣ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、25％酢酸エチル−ヘキサンで溶出した。オキサゾリジノンR004D（6.59g, 64％）が黄色のフォームとして得られた。次の特性値は核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る。
0003969737.tif 000051
例  ３
オキサゾリジノンROO5Dの合成
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（3.95g, 18.1mmol）がオキサゾリジノンR004D（6.59g, 121.1mmol）及びＤＭＡＰ（300.4mg, 1.46mmol）の０℃に維持された無水ＴＨＦ（100ml）中の溶液に対し添加された。15分後、反応混合物は室温まで暖まる様放置され、追加の45分間攪拌された。酢酸エチル及び水で希釈後、相が分離され、水相は酢酸エチルで抽出された。結合された有機相は塩水で乾燥され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、そして黄色の油へと濃縮された。オキサゾリジノンの混合物は精製され、ＦＣにより分離され、15％酢酸エチル−ヘキサンで溶出され、最初にαアルコキシ異性体（2.30g, 36％）を与え、次いで目的とするオキサゾリジノンROO5D（3.71g, 47％）を与えた。次の特性値は核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000052
例  ４
オレフィンROO6Dの合成
−40℃の無水ＴＨＦ（75ml）中のCuCN（2.06, 23.0mmol）のスラリーに対し、ＴＨＦ（11.50ml, 23.0mmol）中i-PrMgClの２Ｍ溶液が添加された。反応混合物は−40℃において10分間撹伴され、次いで０℃において20分間攪拌された。得られた黒い混合物は−78℃へ冷却され、BF3・OEt2（2.80ml, 22.8mmol）が滴下された。５分間撹伴後、無水ＴＨＦ（25ml）中のオキサゾリジノンROO5D（3.71g, 5.74mmol）の溶液がカニューレにより添加され、得られた混合物は１時間−78℃で攪拌された。NH4Clの飽和水溶液（70ml）及びNH4OH（35ml）の混合物がカニューレで添加され、反応混合物は室温まで暖まる様放置された。酢酸エチルが添加され、二相性混合物は15分間激しく攪拌され、次いで酢酸エチルで抽出された。有機相は水、リン酸塩緩衝液（pH 7.2）で洗濯され、結合された水相は酢酸エチルで逆抽出された。結合された有機相は塩水で乾燥され、Na2O4上で乾燥され、濾過され、そして黄色の油へと濃縮された。粗生成物はＦＣで精製され、10％酢酸エチル−ヘキサンで溶出され、目的とするオレフィンR006Dを黄色のフォームとして得た（2.64g, 71％）。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000053
例  ５
アルコールR007Dの合成
シリル（silyl）エーテルROO6D（2.64g, 4.09mmol）及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）（2.69g, 10.28mmol）の無水ＴＨＦ（40ml）中の溶液が５時間室温で攪拌された。反応混合物は酢酸エチルで希釈され、pH 7.2のリン酸塩緩衝液で洗滌された。有機層は塩水で乾燥され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、そして濃縮されて暗色の油を得た。粗生成物はＦＣにより精製され、25％酢酸エチル−ヘキサンで溶出され、目的とするアルコールR007Dを黄色の油として得た（2.24g, ＞100％）。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000054
例  ６
アルデヒドR008Dの合成
アルコールR007D（2.24g, 4.09mmol）及びＰＣＣ（1.754g, 8.14mmol）の溶液がCH2C12（40ml）中で室温で４時間攪拌された。溶剤は真空下で除去され、残渣物質はCH2Cl2-メタノール中でスラリー化された。このスラリーはエーテル中のCELITE▲Ｒ▼の急速攪拌懸濁液中にピペットで加えられ、混合物は濾過された。濾液は濃縮され、残渣は上述の如く沈殿されたが、メタノールの使用はなかった。濾過及び濃縮後、黄緑色の油が得られ、これはＦＣにより迅速に精製され15％酢酸エチル−ヘキサンで溶出した。アルデヒドR008D（2.38g,＞100％）が淡黄色の油として得られた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000055
例  ７
アルコールR009Dの合成
アルデヒドR008D（2.39g,＜4.09mmol）及びメチルＥ−３−ヨード（iodo）−アクリレートがフラスコ中に置かれ、アルゴンでフラッシュされ（flushed）、蓋をされそして乾燥ボックス中へ移された。無水の新しく蒸留されたＴＨＦ（20ml）が添加され、続いて0.5％NiCl2:CrCl2（1.52g, 12.4mmol）のゆっくりした、一部分ずつの添加が行われた。４時間後、暗色の混合物が乾燥ボックスから除かれ、飽和の水性NH4ClとCHCH3で希釈された。得られたスラリーは急速に一晩攪拌された。相の分離後、有機相は一度水で洗滌され、一度リン酸塩緩衝液（pH7.2）で洗滌されて、エマルジョンを生じた。エマルジョンのCELITE▲Ｒ▼を通ずる濾過による除去と得られた二相の明らかな分離の後、有機相は一度塩水で乾燥され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、黄緑色の半固体へ濃縮された。ＦＣによる繰り返しの精製、15％酢酸エチル−ヘキサンでの溶出は、目的とするアルコールR009Dを無色の油として与えた（524mg, R006Dから全部で21％）。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000056
例  ８
メシレートR010Dの合成
Et3N（246μl, 77mmol）の溶液がアルコールR009D（229.6mg, 0.37mmol）の無水CH2Cl2（7.5ml）中の溶液に対し０℃でN2下で添加された。メタスルホニル塩化物（129μl, 1.68mmol）が次いで混合物に添加され、反応は室温まで暖まる様にされた。酢酸エチル（25ml）及び飽和NH4Cl水溶液による希釈後、有機相は分離され、塩水で乾燥され、MgSO4上で乾燥され、濾過され、そして黄色の油へと濃縮された。この油はＦＣにより精製され、15−25％酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出した。メシレートR010D（252mg, 98％）が無色の油として得られた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
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例  ９
ジエンR011Dの合成
ベンジル塩化マグネシウム（335μl, 2.72mmol）のＴＨＦ中の２Ｍ溶液がCuCN（256.5mg, 2.86mmol）の無水ＴＨＦ（7.5ml）の懸濁液に対し−40℃に維持されてアルゴン下に滴下された。反応混合物は20分間−40℃で攪拌され、次いで０℃へ20分間で暖められた。得られた暗色の、半透明の混合物は−78℃へ冷却され、BF3・OEt2（335μl, 2.72mmol）が滴下された。５分後、メシレートR010D（186.1mg, 0.27mmol）の無水ＴＨＦ（2ml＋2mlリンス）中の溶液が添加された。15分後反応は飽和のNH4Cl水溶液及びNH4OH（１：１v/v）でクエンチされ、室温まで暖まる様置かれた。それは次いで酢酸エチルで希釈され、激しく15分間攪拌され、更に酢酸エチル及び水の両者で希釈され、相は分離漏斗内で分離された。有機相はpH7.2のリン酸塩緩衝液で洗滌された。水相は酢酸エチルで逆抽出され、結合された有機相は塩水で乾燥され、MgSO4上で乾燥され、濾過され、黄色の油へと濃縮された。ＦＣによる精製後、10％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、ジエンR011Dのベンジル異性体混合物（157.7mg, 85％）が得られた。異性体はＨＰＬＣによりシリカ上の更なる精製後に分離され、５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、大部のβ異性体R011D（〜88mg, 43％）並びに小部のα異性体（43mg, 23％）を得た。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
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例  １０
酸R012Dの合成
LiOH（11.5mg, 480μmol）の水（5.0ml）中の溶液がメチルエステルR011D（110mg, 160μmol）のジオキサン（5.0ml）中の溶液に添加され、反応は12時間室温でN2下で攪拌された。追加のLiOH（11.5mg, 480μmol）が次いで添加され、反応は追加の３時間攪拌された。反応は1M KHSO4でpH２まで酸性化され、次いで酢酸エチルで抽出された。結合された有機相は塩水で洗滌され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、次いで酸R012D（85mg, 79％）へ濃縮され、これは透明な油として得られた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
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例  １１
アミドR013Dの合成
酸R012D（127.3mg, 190μmol）、ｐ−ニトロベンジルメチオニン塩酸塩（Ｎ−ＢＯＣ ｐ−ニトロベンジルメチオニン110mgのHCl脱保護化により得られた、290μmol）、ＨＯＢＴ（31.3mg, 230μmol）、ＤＣＣ（83.5mg, 400μmol）、及びＮＭＭ（25μl, 230μmmol）が無水ＤＭＦ（2.0ml）中に溶解され、次いで室温で一晩攪拌された。反応混合物は濾過され、固体残渣は酢酸エチルでよく洗滌された。結合された濾液は次いで水及びリン酸塩緩衝液（pH7.2）で洗滌された。水相は酢酸エチルで抽出され、結合された有機相は一度塩水で乾燥され、MgSO4上で乾燥され、黄色の油へと濃縮された。粗アミドのＦＣによる精製、20−25％酢酸エチル−ヘキサン勾配による溶出はアミドR013D（165.8mg, 93％）を無色のフォームとして与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
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例  １２
酸R014Dの合成
ｐ−ニトロベンジルエステルR103D（88.8mg, 98.9μmol）のＴＨＦ（1.5ml）中の溶液に対し、Na2S・9H2Oの水中の溶液（0.5ml）が添加された。反応混合物が室温でN2下に２時間攪拌され、そこでＴＦＡ（440μl, 5.71mmol）の添加によりクエンチされた。溶剤は減圧下に除去され、残渣はメタノール中に溶解された。未溶解の固体は濾過により除去され、濾液はＨＰＬＣによりC18逆相コラム上で精製され、５％アセトニトリル-水中0.15％ＴＦＡ乃至アセトニトリル中0.15％ＴＦＡの勾配で溶出した。酸R014D（48.8mg, 69％）が無色の油として得られた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
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例  １３
PD331の合成
ＴＦＡ（〜3ml）が酸R014D（48.8mg, 88.2μmol）のEt3SiH（1ml）中のスラリーに対し室温で添加され、溶液は５分間攪拌された。PD331（27mg, 68％）が、溶剤の除去、残渣のＨＰＬＣによるC18逆相コラム上の精製（溶出勾配は５％アセトニトリル−水中0.15％ＴＦＡ乃至アセトニトリル中0.15％ＴＦＡであった）及びアセトニトリル−水からの凍結乾燥の後に白色固体として得られた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
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例  １４
アクリレートエステルR016Dの合成
CrCl2（17g, 141mmol）及び次いでNi（COD）2（193mg, 0.7mmol）のＴＨＦ中の溶液は、アルデヒドR015D（21.1g, 86mmol）及びＥ−３−ヨード（iodo）アクリレート（30g, 141mmol）のＴＨＦ（250ml）中の溶液に対し不活性ガスで維持された乾燥ボックス中で添加された。添加に引き続き、温和な発熱が起こり、混合物の温度は約50−60℃に増加した。反応混合物は追加の14時間攪拌され、その時に追加のCrCl2（5.28g, 43mmol）及びＥ−３−ヨードアクリレート（10g, 47mmol）が添加された。追加の16時間後、CrCl2（5.28g, 43mmol）及びNi（COD）2（63mg, 0.23mmol）が再び添加された。12時間後、ＴＬＣモニターリング（20％酢酸エチル−ヘキサン）は出発物質が消費されたことを指示した。
反応は次いで飽和のNH4Cl水溶液（300ml）及びCHCl3（300ml）で希釈され、得られた二相混合物は急速に一晩攪拌された。層が分離され、有機相は飽和NH4Cl水溶液（300ml）と共に２時間攪拌された。結合された水相はCHCl3（２×200ml）で抽出された。結合された有機相は一度塩水で乾燥され、更にNa2SO4上で乾燥され、濾過され、粗油へと濃縮された。この油は更に数回シリカゲルのＦＣ'sで精製された。当初のコラムに対しては、溶出は10−30％酢酸エチル−ヘキサン勾配で実行された；後のコラムに対しては10−20％エーテル：CH2Cl2勾配が用いられた。アクリレートエステルR016D（17.4g, 61％）がC.4アルコール類の化合物として僅かに不純の黄色の油として得られた。1H NMRスペクトルの検査から、α：β比は約１：２であることが判った。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000064
例  １５
メシレートR017Dの合成
トリエチルアミン（13.4ml, 96.3mmol）がアルコールR016D（19.1g, 57.6mmol）のCH2Cl2（150ml, 於０℃）中の溶液に添加された。メタンスルホニル塩化物（7ml, 90mmol）が引き続き滴下された。混合物は20分間０℃で攪拌され、次いで氷浴が除去され、混合物は追加の30分間室温で攪拌された。反応は飽和NH4Cl水溶液（400ml）の添加によりクエンチされ、酢酸エチルで希釈され、そして振盪された。層が次いで分離され、有機層は一度塩水で乾燥され、次いでNa2SO4上で更に乾燥され、濾過され、次いで濃縮された。粗メシレートがＦＣにより精製され、０−30％酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出し、メシレートR017D（22.0g, 93％）を黄色の油として得た。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000065
例  １６
オレフィン性エステルR018Dの合成
ＴＨＦ（111ml, 222mmol）中のi-PrMgClの２Ｍ溶液がCuCN（20g, 222mmol）のＴＨＦ（200ml, 於−40℃）中の懸濁液に対し滴下された。反応混合物は黒色に変わり粘稠になった。添加完了後、混合物は０℃へ暖められ、追加の30分間攪拌され、次いで−78℃へ再冷却された。次いで、BF3・OEt2（31.5g, 222mmol）が添加され、反応混合物は５時間攪拌され、メシレートR018D（22g, 53.7mmol）のＴＨＦ（40ml）中の溶液が次でカニューレで添加された。15分後、ＴＬＣ（20％酢酸エチル−ヘキサン）は出発物質が完全に消失したことを指示した。反応は１：１飽和NH4Cl水溶液：NH40H水溶液（50ml）でクエンチされ、混合物は室温まで暖まる様置かれた。追加の飽和水性NH4Cl（400ml）、NH4OH（50ml）及び酢酸エチル（１ｌ）が添加され、混合物は激しく１時間攪拌された。層はCELITE▲Ｒ▼を通して濾過、分離され、水相は酢酸エチル（300ml）で抽出された。結合された有機相は水（400ml）で洗滌され、一度塩水（１ｌ）で乾燥され、Na2SO4上で乾燥され、MgSO4を通して濾過され、次いで濃縮された。粗生成物はＦＣで精製され、5−10％酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出された。エステルR018D（13.8g, 71％）が無色の油として、C.2異性体の混合物として得られた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000066
例  １７
アルコールR019Dの合成
ＤＩＢＡＬのシクロヘキサン（76ml, 76mmol）中の１Ｍ溶液がエステルR018D（13.6g, 38.0mmol）のトルエン（250ml）中の溶液に室温で攪拌して添加された。反応は15分間攪拌され、次いで飽和酒石酸ナトリウムカリウム（250ml）の添加によりクエンチされた。得られた不均質混合物は激しく２時間室温で攪拌され、酢酸エチル（500ml）で希釈され、有機層は次いで分離され、塩水で乾燥され、Na2SO4上で乾燥され、MgSO4を通して濾過され、濃縮された。得られたアルコールの粗混合物は分離され、ＦＣで精製され、５−25％酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出して、αC.2アルコールR019D（8.5g, 68％）及びβC.2アルコール異性体（3.6g, 29％）を得た。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000067
例  １８
アルデヒドR020Dの合成
デス−マルタンペリオジナン（Dess-Martin Periodinane）, 1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンツヨードゾール（benziodoxol）−３−（１Ｈ）−オン（5.4g, 12.9mmol）がジエチルエーテル（25ml）中にアルゴン下に懸濁され、５分間攪拌された。エーテルはデカントされ、試薬はアルゴン流下で10分間乾燥された。得られた固体はCH2Cl2（25ml）中に懸濁され、次いで４Å分子篩（１ｇ）及びｔ−ブタノール（956mg, 12.9mmol）が添加された。混合物は30分間乾燥され、その後アルコールR019D（1.42g, 4.31mmol）が添加された。４時間後、ＴＬＣモニターリング（20％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）は反応が完了したことを指示した。ジエチルエーテル（50ml）が添加され、得られた懸濁液はCELITE▲Ｒ▼を通して濾過された。濾液は10％Na2S2O3（30ml）、飽和NaHCO3水溶液（30ml）及び水で洗滌され、次いで塩水で乾燥され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、油へと濃縮された。粗アルデヒドはＦＣで精製され、10％酢酸エチルヘキサンで溶出して、アルデヒドR020D（1.3g, 92％）を無色の油として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000068
例  １９
アクリレートエステルR021Dの合成
CrCl2（1.5g, 11.9mmol）及びNi（COD）2（7.3mg, 0.026mmol）が引き続いてアルデヒドR020D（1.3g, 3.97mmol）及びＥ−３−ヨードアクリレート（2.5g, 11.9mmol）のＴＨＦ（250ml）中の溶液に対して不活性雰囲気で維持された乾燥ボックス中で添加された。反応混合物は14時間攪拌され、その時においてＴＬＣモニターリング（20％酢酸エチル−ヘキサン）は出発物質が消費されていることを指示した。
反応は飽和NH4Cl水溶液（100ml）で希釈され、１時間室温で攪拌された。CHCl3（100ml）での希釈と、続いての激しい混合の後、得られたエマルジョンはCELITE▲Ｒ▼を通して濾過された。層が分離され、有機相は一度塩水で乾燥され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、粗油へと濃縮された。粗油はＦＣにより精製され、20％酢酸エチル−ヘキサンで溶出した。アクリレートエステルR021D（1.13g, 68％）がC.4エピマー（epimeric）アルコールの混合物として得られた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000069
例  ２０
ジエンエステルR022Dの合成
トリエチルアミン（604μl, 4.34mmol）がアルコールR021D（1.12g, 2.71mmol）のCH2Cl2（15ml, 於０℃）中の溶液に対し添加された。メタンスルホニル塩化物（314μl, 4.06mmol）が次いで滴下された。混合物は20分間０℃で攪拌され、氷浴は次いで除去され、混合物は室温で約30分間攪拌された。その点において、ＴＬＣ（20％ジエチルエーテル−CH2Cl2で溶出）は出発物質の完全な消失を指示した。反応は飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチされ、次いで酢酸エチルで希釈され、振盪された。層が分離され、有機層は一度塩水で乾燥され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、次いで濃縮された。粗メシレートは直ちに次のSN2'変位（displacement）のため用いられた。
ベンジル塩化マグネシウムのＴＨＦ（5.4ml, 10.8mmol）中の2.0Ｍ溶液がCuCNのＴＨＦ中の懸濁液に対し−40℃で攪拌して滴下された。添加が完了後、淡黄色溶液が０℃に暖められ、追加の30分攪拌された。その点において溶液は灰色であった。次いでそれは−78℃へ冷却され、BF3・OEt2（1.3ml, 10.8mmol）が添加され、溶液は追加の10分攪拌された。次に粗メシレート（上述、≦2.71mmol）のＴＨＦ（5ml）中に溶解された溶液が添加された。この添加に続いてＴＨＦ（5ml）でのリンスを行い、得られた反応混合物は１時間−78℃で攪拌された。反応は次いでNH4OH（10ml）と飽和NH4Cl水溶液（10ml）の混合物の添加によりクエンチされた。混合物は室温まで暖められ、酢酸エチル及びより多くのNH4Cl溶液（50ml）で希釈された。水相は分離され、酢酸エチルで抽出され、結合された有機層は水で洗滌され、塩水で乾燥され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、粗油へ濃縮された。ＦＣによる精製、3−10％酢酸エチル−ヘキサンでの溶出は大部のβジエンエステルR022D（478mg, 36％, 異性体）及びそのC.2小部異性体（333mg, 25％）を与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000070
0003969737.tif 000071
例  ２１
酸R023Dの合成
エステルR022D（316mg, 0.651mmol）及びLiOH（78mg, 3.25mmol）のジオキサン（2ml）及び水の混合物中の懸濁液が室温で一晩攪拌された。混合物のpHはpH２へ0.1N HClで減少され、混合物は次いで数回酢酸エチルで抽出された。結合された有機層はNa2SO4上で乾燥され、濾過され、そして酸R023D（301mg, 98％）へと濃縮され、それは透明な油として得られた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000072
例  ２２
ＰＮＢエステルR024Dの合成
ＮＭＭ（60μl, 0.54mmol）の溶液が酸R023D（245mg, 0.517mmol）、ＥＤＣ（119mg, 0.62mmol）、ＨＯＢＴ（73mg, 0.54mmol）及びメチオニン ｐ−ニトロベンジルエステル塩酸塩（199mg, 0.62mmol）のＤＭＦ（4ml）中の溶液に添加された。得られた溶液は一晩室温で攪拌された。反応混合物は酢酸エチルで希釈され、水（50ml）で洗滌され、二度塩水で乾燥され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、粗油へと濃縮された。ＦＣによる精製、20−30％酢酸エチル−ヘキサンでの溶出は純粋なＰＮＢエステルR024D（340mg, 98％）を無色の油として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000073
例  ２３
酸R025Dの合成
Na2S・9H2O（1.67g, 6.95mmol）の水（5ml）の溶液のＰＮＢエステルR024D（1.03g, 1.39mmol）のＴＨＦ（10ml）中の溶液に対する得られた混合物は１時間45分室温で攪拌された。反応は1.2ml ＴＦＡの添加によりクエンチされ、15分間攪拌され、溶剤は真空下除去された。残渣はメタノール中に溶解され、逆相ＨＰＬＣにより精製され、５％アセトニトリル−水中0.15％ＴＦＡ乃至アセトニトリル中0.15％ＴＦＡで溶出し、酸R025D（797mg, 95％）を産出した。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000074
0003969737.tif 000075
例  ２４
ジスルフィドR026Dの合成
チアゾリジンR025D（250mg, 0.411mmol）の酢酸（0.6ml）中の溶液、ＤＭＦ（2,0ml）及び水（1.0ml）が０℃へ15分間で冷却され、MeO2CSCl（45μl, 0.493mmol）がこの混合物に滴下された。更に０℃で30分間攪拌後、逆相ＨＰＬＣ（５％アセトニトリル−水中0.15％ＴＦＡ乃至アセトニトリル中0.15％ＴＦＡで30分にわたり溶出）による分析は出発物質の完全な消費を指示した。溶剤が真空下除去され、残渣は逆相ＨＰＬＣにより精製された。ジスルフィドR026D（244mg, 91％）が無色の油として得られた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000076
例  ２５
チオールR027Dの合成
n-Bu3P（0.97ml, 3.94mmol）の溶液がジスルフィドR026D（863mg, 1.32mmol）の水（3ml, 〜166mmol）を含むＴＨＦ（30ml）中の溶液に対し０℃において滴下された。18分後、分析逆相ＨＰＬＣ（５％アセトニトリル水中0.15％ＴＦＡ乃至アセトニトリル中の0.15％ＴＦＡで30分にわたり溶出）は出発物質の完全な消費を指示した。反応混合物は予備逆相ＨＰＬＣコラムへと直接負荷され、次いで精製された。チオールR027D（681mg, 92％）が透明な油として得られた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000077
例  ２６
化合物PD331の合成
Ｎ−ＢＯＣ保護のチオールR027D（681mg, 1.2mmol）のCH2Cl2（10ml）中の溶液及びＴＦＡ（10ml）が０℃で55分間攪拌された。混合物は上述の如く作業され精製され、純粋なアナログ（analog）PD331（354mg, 80％）を与えた。
例  ２７
アミドR028Dの合成
酸R023D（80mg, 0.169mmol）、HCl・MeNHOMe（20mg, 0.203mmol）、ＥＤＣ（49mg, 0.254mmol）及びＮＭＭ（19ml, 0.169mmol）の３ml CH2Cl2中の混合物は室温で16時間攪拌された。得られた混合物は酢酸エチル（30ml）及び水で希釈され、分離漏斗に移され、次いで振盪された。有機層は水で洗滌され、塩水で乾燥され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、そして濃縮された。粗油はＦＣで精製され、15％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して目的とするアミドR028D（68mg, 78％）を無色の油として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000078
例  ２８
アルデヒドR029Dの合成
リチウムアルミニウムヒドライド（6mg, 0.16mmol）がアミドR028D（68mg, 0.13mmol）の０℃に保持されたジエチルエーテル中の溶液に添加された。30分間攪拌後、得られた反応混合物は飽和の酒石酸カリウム水溶液でクエンチされ、追加の30分攪拌された。層が分離され、水相は酢酸エチルで抽出された。結合された有機層は塩水で乾燥、Na2SO4上で乾燥、濾過され、粗アルデヒドR029Dへ濃縮され、直接次の反応に用いられた。
例  ２９
アミンR030Dの合成
シアノボロヒドライドナトリウム塩（41mg, 0.195mmol）はメチオニンｐ−ニトロベンジルエステルの塩酸塩（64mg, 0.195mmol）及び粗アルデヒドR029D（≦0,13mmol）のエタノール（5ml）中の溶液に添加された。得られた混合物は室温で一晩攪拌され、次いで酢酸エチル及び水で希釈された。有機層は塩水で乾燥、Na2SO4上で乾燥濾過され、粗油へと濃縮された。ＦＣによる精製後、20％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、アミンR030D（45mg, 47％）が白色固体として得られた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000079
例  ３０
エステルR031Dの合成
0003969737.tif 000080
上記のＰＮＢエステルR024Dの調製に用いたものと同様な手順で酸T023D（93mg, 0.203mmol）及びＮ−メチルメチオニンメチルエステル塩酸塩（36mg, 0.203mmol）が結合され、エステルR031Dが黄色の油として得られた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000081
例  ３１
化合物PD012
0003969737.tif 000082
例  ３２
化合物PD022
0003969737.tif 000083
例  ３３
化合物PD032
0003969737.tif 000084
例  ３４
化合物PD042
0003969737.tif 000085
例  ３５
化合物PD052
0003969737.tif 000086
例  ３６
化合物PD062
0003969737.tif 000087
例  ３７
化合物PD072
0003969737.tif 000088
例  ３８
化合物PD082
0003969737.tif 000089
例  ３９
化合物PD092
0003969737.tif 000090
例  ４０
化合物PD102
0003969737.tif 000091
例  ４１
化合物PD112
0003969737.tif 000092
例  ４２
化合物PD12
0003969737.tif 000093
例  ４３
化合物PD132
0003969737.tif 000094
例  ４４
化合物PD142
0003969737.tif 000095
例  ４５
化合物PD152
0003969737.tif 000096
例  ４６
化合物PD162
0003969737.tif 000097
例  ４７
化合物PD172
0003969737.tif 000098
例  ４８
化合物PD182
0003969737.tif 000099
例  ４９
化合物PD192
0003969737.tif 000100
例  ５０
化合物PD202
0003969737.tif 000101
例  ５１
化合物PD212
0003969737.tif 000102
例  ５２
化合物PD222
0003969737.tif 000103
例  ５３
化合物PD301
0003969737.tif 000104
例  ５４
化合物PD311
0003969737.tif 000105
例  ５５
化合物PD321
0003969737.tif 000106
例  ５６
化合物PD341
0003969737.tif 000107
例  ５７
化合物PD351
0003969737.tif 000108
例  ５８
化合物PD361
0003969737.tif 000109
例  ５９
化合物PD371
0003969737.tif 000110
例  ６０
化合物PD381
0003969737.tif 000111
例  ６１
化合物PD391
0003969737.tif 000112
例  ６２
化合物PD401
0003969737.tif 000113
例  ６３
化合物PD411
0003969737.tif 000114
例  ６４
化合物PD421
0003969737.tif 000115
例  ６５
化合物PD431の合成
0003969737.tif 000116
アミンR030DはアナログPD431へと、エステルR024DのアナログPD331への変換に対し上記に用いられた同じ方法を用いて変換された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000117
例  ６６
化合物PD441
0003969737.tif 000118
0003969737.tif 000119
例  ６７
化合物PD451の合成
0003969737.tif 000120
エステルR031DはエステルR025DのアナログPD331への変換のため上記に用いたと同じ方法を用いてアナログPD451へ変換された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られ得る：
0003969737.tif 000121
例  ６８
アミンR001A
フェニルアラニンメチオニンメチルエステルの固体の塩酸塩がアルデヒドR020D（488mg, 1.492mmol）のＴＨＦ（20ml）中の溶液に対し添加された。混合物は室温で15分間均質になるまで攪拌された。トリアセトキシソジウムボロヒドライド（1.392g, 6.565mmol）が添加され、溶液は室温で16時間攪拌された。反応混合物は次いで酢酸エチル（100ml）及び水（50ml）で希釈され、二相はが分離された。水相二度酢酸エチル（20ml）で抽出された。酢酸エチル抽出液は結合され、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌され、次いで塩水で洗滌された。粗生成物はＦＣ（20g SiO2）（１：３酢酸エチル：ヘキサンで溶出）精製された。アミンR001Aが無色の油として得られた（677mg, 73％）。
0003969737.tif 000122
例  ６９
酸R002A
水酸化リチウム（95mg, 3.95mmol）の水（3ml）中の溶液がアミンR001A（245mg, 0.395mmol）のジオキサン（3ml）中の溶液に添加された。得られた曇った混合物は室温で15分間攪拌され、その時間内に均質になった。反応は0.1NHCl（40ml）の滴下によりクエンチされ、5.7のpHが得られた。この水溶液は４回クロロホルム（40ml）で抽出された。有機抽出液は結合され、塩水で洗滌され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発された。得られた残渣は逆相ＨＰＬＣにより精製され、酸R002Aを白色固体（332mg, ＞100％）として与えた。
0003969737.tif 000123
例  ７０
ジスルフィドR003A
メトキシカルボニルスルフェニルクロリド（63mg, 0.494mmol）が酸R002A（285mg, 0.395mmol）のＨＯＡｃ（10ml）、ＤＭＦ（1.25ml）及び水（0.625ml）中の０℃に維持された溶液に添加された。溶液は４時間攪拌され、その間に徐々に室温へ暖まる様にされた。凡ての揮発物は減圧下に蒸発され、残渣は逆相ＨＰＬＣにより精製され、ジスルフィドR003A（237mg, 78％）を白色固体として与えた。
0003969737.tif 000124
例  ７１
チオールR004A
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（310mg, 1.535mmol）がジスルフィドR003A（237mg, 0.307mmol）のＴＨＦ（10ml）及びH2O（1ml）中の溶液に対し添加された。溶液は室温で２時間攪拌された。揮発物は減圧下に除去され、残渣は逆相ＨＰＬＣにより精製され、チオールR004Aを不純な黄色の油（338mg, ＞100％；トリ−ｎ−ブチルホスフィンにより汚染）として与えた。
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例  ７２
化合物PA041
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ＴＦＡ（5ml）が粗−ＢＯＣ−保護チオールR004A（338mg, 0.037mmol）の氷水浴中で冷却されたジクロロメタン（0.5ml）及びトリエチルシラン（0.5ml）中の溶液に添加された。添加完了後、冷却浴は除去され、溶液は室温で１時間攪拌された。凡ての揮発物は減圧下で除去され、残渣は逆相ＨＰＬＣにより精製された。凍結乾燥後、アナログPA041が白色粉末（109mg, 51％）として得られた。
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例  ７３
ジスルフィドR005A
メトキシカルボニルスルフェニルクロリド（77mg, 0.605mmol）がアミンR001A（250mg, 0.403mmol）のＨＯＡｃ（8ml）、ＤＭＦ（1ml）及び水（0.5ml）の溶液に０℃において添加された。溶液は２時間攪拌され、その時間内に次第に室温へ暖まる様にされた。凡ての揮発物が減圧下に除去され、残渣は逆相ＨＰＬＣにより精製された。ジスルフィドR005Aは油（244mg, 77％）として得られた。
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例  ７４
チオールR006A
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（251mg, 1.243mmol）がジスルフィドR005A（244mg, 0.311mmol）のＴＨＦ（10ml）及び水（1ml）中の溶液に添加された。溶液は室温で２時間攪拌された。揮発物は減圧下で除去され、残渣は逆相ＨＰＬＣにより精製され、チオールR006Aを不純な無色の油（235mg, ＞100％、トリ−ｎ−ブチルホスフィンにより汚染）として得た。
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例  ７５
化合物PA091
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ＴＦＡ（10ml）が粗ＢＯＣ−保護R006A（235mg, 0.311mmol）のジクロロメタン（1ml）及びトリエチルシラン（1ml）中の溶液に氷水浴中で冷却して添加された。添加完了後冷却浴は除去され、溶液は室温で追加の３時間攪拌された。凡ての揮発物は減圧下に除去され、残渣は逆相ＨＰＬＣにより精製された。凍結乾燥後、化合物PA091は白色粉末（115mg, 52％）として得られた。
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例  ７６
メチルアミンR007A
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沃化メチル（54mg, 0.377mmol）はアミンR008A（226mg, 0.343mmol）のＤＭＦ（5ml）中の溶液に対して添加された。得られた混合物は１時間室温で攪拌された。重炭酸ナトリウム（32mg, 0.377mmol）が添加され、得られた懸濁液は室温で24時間攪拌された。２％の重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）が添加され、混合物は４回酢酸エチル（20ml）で抽出された。酢酸エステル抽出液は結合され、塩水で洗滌され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。揮発物は減圧下で除去され、黄色っぽい油残渣が得られた。それはＦＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により精製された。目的とするメチルアミンR007A（109mg, 47％）が無色の油として得られた。
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例  ７７
化合物PA011
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例  ７８
化合物PA021
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例  ７９
化合物PA031
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例  ８０
化合物PA051
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例  ８１
化合物PA061
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例  ８２
化合物PA071
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例  ８３
化合物PA081
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例  ８４
化合物PA101
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例  ８５
化合物PA111
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例  ８６
化合物PA121
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例  ８７
化合物PA131
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例  ８８
化合物PA141
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例  ８９
臭素化（Bromo）オレフィンR002E
水素化ナトリウム（250mg, 10.4mmol）がＬ−（−）−メチル  α−ヒドロキシ−β−フェニルプロピオネート（3.6g, 20mmol）及び1,3−ジブロモプロペン（8.24g, 41mmol）のCH3CN（60ml）中の溶液にアルゴン下室温において添加された。追加量の水素化ナトリウム（650mg, 27mmol）がバッチとして２，６及び20時間に添加された。ＴＬＣ（１：４酢酸エチル：ヘキサン）は最終水素化ナトリウム添加後５時間で出発物質の完全な消費を示した。得られた褐色の混合物は塩水でクエンチされ、酢酸エチルで抽出された。抽出物は塩水で乾燥され、MgSO4で乾燥され、蒸発されて粗生成物5.7ｇを与えた。ＦＣ（１：９酢酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製は目的とする臭素化オレフィンR002E（3.68g, 62％）を約１：１の比におけるシス：トランスオレフィンの混合物として与えた。オレフィン異性体の分離はより徹底的なクロマトグラフィーにより達成され得た。目的とする臭素化オレフィン生成物の除去から引き出された小量のアルキン（alkyne）も又単離された（136mg, ３％）。
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例  ９０
アルコールR003E
トランス異性体が僅かに多い（シス：トランス比＝２：３）臭素化オレフィンR002E（2.533g, 4.7mmol）、アルデヒドR015D（3.9g, 15.9mmol）及び攪拌棒の250mlフラスコ中の混合物が真空ライン上で２時間室温で乾燥され、次いでアルゴン雰囲気下に置かれた。新たにCaH2から蒸留されたＤＭＳＯ（130ml）がカニューレによりアルゴン圧力下に添加された。混合物は乾燥ボックス中におかれ、次いでCrCl2（9g, 73mmol）及びNi（COD）2（90mg, 0.32mmol）が攪拌添加された。得られた混合物は追加の３時間攪拌され、次いで塩化アンモニウム溶液でクエンチ（急冷）され、酢酸エチル（６×150ml）で抽出された。抽出物は塩化アンモニウム溶液で洗滌され、MgSO4で乾燥され、蒸発されて粗生成物の5.95gを与えた。ＦＣによる精製（１：３酢酸エチル：ヘキサンで溶出）は目的とするアルコールR003E（2.51g, 64％）をジアステレオマーの１：2.3混合物として与えた。
両者のジアステレオマーはトランスオレフィンを含有するらしい。更にトランス生成物の同様な混合物が原料臭素化オレフィンの構造如何に拘らず得られた。
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例  ９１
トリフルオロアセテートR004E
トリフルオロ酢酸無水物（5.56g, 26.5mmol）及びトリエチルアミン（3.96g, 39.2mmol）が室温においてアルコールR003E（2.40g, 5.16mmol）のCH2Cl2（80ml）中に攪拌する溶液に対し添加された。混合物は３−４時間攪拌され、次いで塩水でクエンチされ、蒸発されてCH2Cl2を除き、酢酸エチル及び水の間に分割された。有機層は分離され、MgSO4で乾燥され、濾過され、蒸発されて粗生成物（5.6g）を与えた。ＦＣによる精製（１：３酢酸エチル：ヘキサンで溶出）はトリフルオロアセテート（2.53g, 87％）をアルコールジアステレオマーの混合物として与えた。
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例  ９２
エステルR005E
シアン化第１銅（1.84g, 20.5mmol）及び攪拌棒が加熱銃（heat gun）で真空下で10分間加熱された。新しく蒸留されたＴＨＦ（150ml）がシリンジにより添加され、得られた懸濁液は−60℃に冷却された。i-PrMgClのエーテル（18ml, 36mmol）中の２Ｍ溶液が注入され、混合物は10分間攪拌された。乾いた氷浴は次いで氷／水浴で置換された。攪拌は追加の1.5時間続けられ、その時に反応混合物は非常に暗色になった。
上記に調製された混合物は−78℃に冷却され、新しく蒸留されたＴＨＦ（20ml）中に溶解されたトリフルオロアセテートR004E（2.26g, 4.03mmol）は６分にわたって滴下され、後に反応混合物は飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチされ、酢酸エチルで抽出された。有機抽出物をMgSO4で乾燥、濾過及び溶剤の蒸発の後に粗生成物が得られた（2.1g）。ＦＣによる精製（８％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）は、目的とするエステルR005E（1.638g, 50％）をＨＰＬＣで決定して93：７の比のジアステレオマーの混合物として与えた。
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例  ９３
酸R006E
LiOHの0.78Ｍ溶液（19ml, 14.4mmol）がメチルエステルR005E（694mg, 1.41mmol）のジオキサン（20ml）中に攪拌した溶液に対し室温で添加された。混合物はＴＬＣが出発物質の消失を確認するまで一晩攪拌された。溶液は0.5N HClで酸性化され、酢酸エチルで抽出された。有機層はMgSO4で乾燥され、濾過され、粗生成物へと濃縮された。目的とする酸R006E（646mg, 96％）がＦＣによる精製（１：４メタノール：酢酸エチルで溶出）後に得られた。
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例  ９４
ターシャリーブチルエステルR007E
酸R006E（66mg, 0.14mmol）、ターシャリーブチルメチオニン塩酸塩（40.6mg, 0.17mmol）、ＥＤＣ（45mg, O.23mmol）、ＨＯＢＴ（21.7mg, 0.16mmol）及び攪拌棒がフラスコ中に置かれ、真空下に15分間乾燥され、次いでＤＭＦ（4.5ml）及びＮ−メチルモルホリン（19.2mg, 0.19mmol）がシリンジにより添加された。得られた混合物は18時間攪拌され、次いで酢酸エチルと塩水間に分割された。有機層は塩水、pH2リン酸塩緩衝液、次いで水で順次洗滌された。有機抽出物はMgSO4で乾燥され、濾過され、そして濃縮されて、淡黄色の油（110mg）を与えた。ＦＣによる精製（３：７酢酸エチル：ヘキサンで溶出）は目的とするターシャリーブチルエステルR007Eを定量的に与えた。
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例  ９５
ジスルフィドR008E
メトキシカルボニルスルフェニル塩化物（11.7mg, 0.093mmol）がターシャリーブチルエステルR007E（47.2mg, 0.071mmol）の20：２：１ ＨＯＡｃ：ＤＭＦ：水（1.2ml）中の溶液に対し０℃で添加された。混合物は室温に暖められ、次いで１時間攪拌された。凡ての溶剤の真空下での除去後、粗残渣は予備（preparative）逆相ＨＰＬＣにより精製され、目的とするジスルフィドR008E（41.5mg, 81％）を与えた。
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例  ９６
チオールR009E
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（81.2mg, 0.040mmol）がジスルフィドR008E（33mg, 0.046mmol）のＴＨＦ（0.8ml）及び水（27mg, 1.48mmol）中に溶解された溶液に添加された。２時間室温で攪拌後、混合物は乾燥状態まで蒸発され、CH3CN（2.5ml）中に溶解され、予備逆相ＨＰＬＣにより精製され、目的とするチオールR009E（25.7mg, 89％）を与えた。
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例  ９７
化合物PE011
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例  ９８
化合物PE021
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チオールR009E（13mg, 0.0208mmol）は真空下で乾燥され、次いでＴＦＡ（0.76ml）及びEt3SiH（0.24ml）は０℃でアルゴン下で添加された。混合物は３時間攪拌され、次いで蒸発乾燥され、CH3CN（2ml）中に溶解され、そして予備逆相ＨＰＬＣにより精製されて純粋なアナログPE021（10.6mg, 84％）を得た。
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例  ９９
化合物PE031
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例  １００
化合物PE041
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PE201（3.0mg, 0.0051mmol）のCD3OD中の小さなサンプルが室温でベンチ上に放置され、周囲の酸素で酸化された。溶液は蒸発され、そして予備逆相ＨＰＬＣにより精製されてアナログPE041（1.18mg, 40％）を得た。
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MS（FAB；M/Z, 相対強度）：937（P+1, 100）
例  １０１
化合物PE051
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例  １０２
化合物PE061
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例  １０３
臭化物R001T
トリフェニルホスフィン（2.30g, 8.78mmol）が四臭化炭素（2.96g, 8.92mmol）のCHCl2（25ml）中の溶液に対し５℃で添加された。反応は10分間攪拌され、その間に暗黄色になった。アルコールR019D（1.281g, 3.89mmol）のCH2Cl2（15ml）中の溶液が次いで滴下され、反応混合物は色がずっとより明るくなった。反応は室温で追加の30分間攪拌され、その時にＴＬＣ（30％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）は生成物への不完全な変換を指示した。追加量のトリフェニルホスフィン（1.08mg, 4.12mmol）及び四臭化炭素（1.41g, 4.25mmol）が完全な変換を保証するため添加され、混合物の色は暗黄色に戻った。一晩攪拌後、反応混合物は水で洗滌され、MgSO4上で乾燥され、濾過され、真空濃縮され、ＦＣにより精製（５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）されて、臭化物R001T（1.438mg, 92％）を無色の油として与えた。
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例  １０４
チオアセテートR002T
チオ酢酸カリウム（146mg, 1.28mmol）が臭化物R001T（251mg, 0.64mmol）のＤＭＦ（1ml）中の溶液に添加された。室温で１時間攪拌後、生成物への完全な変換がＴＬＣ（30％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により観察された。反応は真空で濃縮され、ＦＣ（５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により精製され、チオアセテートR002T（272mg, 100％）を黄色の油として得た。
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例  １０５
チオールR003T
火炎乾燥した炭酸カリウム（170mg, 0.6mmol）がチオアセテートR002T（124mg, 0.3mmol）のアルゴンで脱ガスしたメタノール（2ml）中の溶液に添加され、反応は室温で10分攪拌された。反応はpH2.0へ0.1N HClで酸性化され、酢酸エチルで抽出された。ＴＬＣ（20％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）はジスルフィド生成を示さなかった。結合された有機抽出物は塩水で洗滌され、Na2SO4上で乾燥され、真空で乾燥された。粗生成物はＦＣ（２％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により精製され、フリーのチオールR003T（79mg, 72％）を無色の油として与えた。
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例  １０６
メシレートR008T
トリエチルアミン（0.616ml, 4.42mmol）がメチル  ２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（0.5g, 2.76mmol）のCH2Cl2（10ml）中の溶液に０℃で添加され、続いて塩化メシル（0.32ml, 4.14mmol）が滴下された。10分後、反応は室温に暖められた。ＴＬＣ（10％ジエチルエーテル：CH2Cl2で溶出）は生成物への完全な転換を指示した。反応は飽和NH4Cl水溶液（100ml）とCH2Cl2（100ml）の間に分配され、次いでCH2Cl2で抽出された。結合された有機抽出物は塩水で洗滌され、Na2SO4上で乾燥され、真空で濃縮された。粗生成物はＦＣ（10％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）により精製され、目的とするメシレートR008T（614mg, 86％）を無色の油として与えた。
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例  １０７
メチルエステルR004T
火炎乾燥した炭酸カリウム（138mg, 1.0mmol）がチオールR003T（168mg, 0.502mmol）とメシレートR008T（260mg, 1.0mmol）のアルゴン脱ガス化メタノール（5ml）中の溶液に対し添加され、反応は室温で0.5時間攪拌された。ＴＬＣ（30％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）は原料チオールR003Tの完全な消失を示した。反応は0.1N HCl溶液の添加によりクエンチされ、酢酸エチルで抽出された。結合された有機抽出物は塩水で洗滌され、Na2SO4上で乾燥され、真空乾燥された。得られた粗生成物はＦＣ（５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により精製され、メチルエステルR004T（96mg, 39％）を無色の油として与えた。
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例  １０８
酸R005T
水酸化リチウム（45mg, 1.89mmol）の水（1ml）中の溶液がメチルエステルR004T（96mg, 0.189mmol）のジオキサン（1ml）中の溶液に対し添加され、反応は激しく一晩攪拌された。ＴＬＣ（30％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）は原料メチルエステルR004Tの完全な消失を指示した。反応はpH2.0へ0.1N HClで酸性化され、酢酸エチルで抽出された。結合された有機抽出物はNa2SO4上で乾燥され、真空濃縮されて、酸R005T（98mg, 100％）を透明な油として与えた。粗生成物は次の反応に直接更に精製することなく用いられた。
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例  １０９
メチルエステルR006T
酸R005T（98mg, 198μmol）、メチオニンメチルエステル塩酸塩（48mg, 238μmol）、ＥＤＣ（57mg, 297mmol）、ＨＯＢＴ（28mg, 208μmol）及びＮＭＭ（23μl, 208μmol）のＤＭＦ（2ml）中の溶液が室温で一晩攪拌された。反応混合物は酢酸エチル（50ml）で希釈され、２回水（50ml）、pH7.2リン酸塩緩衝液（50ml）及び塩水（50ml）で洗滌された。結合された有機抽出物はNa2SO4上で乾燥され、真空で濃縮されて、メチルエステルR006T（106g, 78％）を無色の油として与えた。粗生成物は次の反応に直接更に精製することなく用いられた。
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例  １１０
ジスルフィドR007T
メトキシカルボニルスルフェニル塩化物（8.4μl, 93.56μmol）がチアゾリジンR006T（61mg, 95.47μmol）の酢酸（1ml）、ＤＭＦ（0.1ml）及び水（0.05ml）中の溶液に０℃で滴下された。０℃で25分間、そして室温で５分間攪拌後、逆相ＨＰＬＣ（５％アセトニトリル−水中0.15％ＴＦＡ乃至アセトニトリル中0.15％ＴＦＡで30分にわたり溶出）は原料R006Tの完全な消失を指示した。反応は真空で濃縮され、予備逆相ＨＰＬＣにより精製された。ジスルフィドR007T（59mg, 90％）が無色の油として得られた。
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例  １１１
化合物PT001
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トリ−ｎ−ブチルホスフィン（0.107ml, 0.428mmol）がジスルフィドR007T（59mg, 85.63μmol）のＴＨＦ（2ml）及び水（0.1ml）中の溶液に添加され、反応は室温で0.5時間攪拌された。逆相ＨＰＬＣ（５％アセトニトリル−水中0.15％ＴＦＡ乃至アセトニトリル中0.15％ＴＦＡで30分にわたり溶出）は生成物への完全な変換を指示した。反応は真空で濃縮され、粗生成物はEt3SiH（1ml）中に溶解された。ＴＦＡ（3ml）が添加され、反応は室温で0.5時間攪拌された。逆相ＨＰＬＣ（５％アセトニトリル−水中0.15％ＴＦＡ乃至アセトニトリル中0.15％ＴＦＡで30分にわたり溶出）は生成物への完全な変換を指示した。反応は真空で濃縮され、予備逆相ＨＰＬＣにより精製された。一つのクロマトグラフィーの後、最終生成別は尚トリ−Ｎ−ブチルホスフィンの残留量を含み、第２の精製が必要であった。化合物PT011（8.1mg, 15％）がアセトニトリル：H2O（2：1）からの凍結乾燥後、白色固体のジアステレオマーとして得られた。
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例  １１２
メチルエステルR002M
５−ホルミルサリチル酸（50.67g, 305.0mmol）がMeOH（1.0ｌ）中に室温で溶解され、濃H2SO4（10ml）が添加され、反応溶液は窒素下24時間還流加熱された。溶液は室温に放冷され、次いで濃縮され、湿った固体を与えた。この固体にH2O（200ml）、MeOH（10ml）及びEtOAc（600ml）が添加された。相が分離され、EtOAc相はH2O（200ml）、飽和NaHCO3（3×200ml）、H2O（200ml）及び飽和NaCl（2×200ml）で順次洗滌された。EtOAcは次いでNa2SO4上で乾燥され、K2CO3を通して濾過され、濃縮されて固体を与えた。この固体は熱MeOH/H2O（１：１容量：容量，各1.0ｌ）は明るい褐色の針状物を与え、これは濾過により集められ、真空下で乾燥され、冬緑油の強い臭いをもつ黄褐色の針状物としてエステルR002Mの35.31g（64％）を与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １１３
トリフレート（Triflate）R003M
エステルR002M（35.31g, 196.0mmol）が乾燥ピリジン（150ml）中に室温で窒素下に溶解され、溶液は０℃へ氷水浴中で冷却された。トリフリック（Triflic）無水物（39.0ml, 232mmol）は次いで15−20分にわたり添加された。反応溶液は０℃で３時間攪拌され、浴は除去され、溶液は追加の３時間攪拌された。反応溶液はEt2O（1000ml）で希釈され、H2O（2×200ml）、10％HCl（3×150ml）、H2O（150ml）及び飽和NaCl（2×150ml）で順次洗滌された。結合された水相はEt2O（2×200ml）で逆抽出され、これらのEt2O抽出物は10％HCl（200ml）、H2O（100ml）及び飽和NaCl（100ml）で順次洗滌された。結合されたEt2O相はMgSO4／K2CO3上で乾燥され、濾過され、濃縮されて褐色の液体を与え、これはＦＣ（EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製されて、45.49g（74％）のトリフレートR003Mを僅かに黄色の液体として与え、これは放置で固化した。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １１４
アルデヒドR004M
トリフレートR003M（46.90g, 150.2mmol）、ベンゼンスルホン酸（40.42g, 331.5mmol）、K2CO3（31.34g, 226.8mmol）及びPd（CH2Ph）（Cl）（PPh3）2（3.4753g, 4.5874mmol）が乾燥トルエン（1000ml）中にアルゴン下に室温で溶解された。得られた溶液は100℃へ４時間で加熱され、次いで室温へ放冷された。反応混合物はCELITE▲Ｒ▼を通して濾過され、CELITE▲Ｒ▼はEtOAcでリンスされた。濾液は約100−200mlへ濃縮され、EtOAcの600mlが添加された。この溶液はH2O（200ml）、飽和NaHCO3（200ml）、0.01N HCl（200ml）、pH7.2リン酸塩緩衝液及び飽和NaCl（200ml）で順次洗滌され；MgSO4上で脱色炭素と共に乾燥；そして蒸発されて黄橙色のスラッジを与えた。ＦＣによる精製（EtOAc／ヘキサンで溶出）は34.80g（96％）のエステルR004Mを無色の粘稠な液体して与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000174
例  １１５
化合物R005M
1.0M KOtBu／ＴＨＦ（20.0ml, 20.0mmol）がシリンジにより（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウム塩化物（5.8071g, 6.940mmol）のＴＨＦ（80ml）中の溶液に０℃に冷却されて添加された。得られた橙色の溶液は０℃で５分間攪拌され、室温で１時間攪拌され、次いで０℃に冷却された。アルデヒドR004M（3.2413g, 13.491mmol）のＴＨＦ（10.0ml）中の溶液は一晩室温で攪拌された。溶液はEtOAc（100ml）で希釈された；pH7.2リン酸塩緩衝液（2×50ml）、H2O（50ml）及び飽和NaCl（2×50ml）で順次洗滌された；Na2SO4上で乾燥；濾過；濃縮されて液体を与えた。ＦＣによる精製は2.6216g（72％）の中間体R005Mを無色の液体（1.4：1 トランス／シス比）として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000175
例  １１６
化合物R006M
中間体R005M（0.582g, 2.168mmol）が1,4−オキサン（28ml）及び水（6ml）中に溶解され、ｐ−トルエンスルホン酸（0.081g, 0.4258mmol）が添加された。溶液は65℃に12時間加熱され、次いで75℃へ５時間、そして最後に85℃へ８時間加熱された。反応溶液は室温まで冷却する様にされた；EtOAc（150ml）で希釈され；そしてpH7.2リン酸塩緩衝液（50ml）、水（50ml）及び飽和NaCl（50ml）で順次洗滌された。溶液は次いでNa2SO4上で乾燥され、濾過され、濃縮されて粘稠な液体を与え、これはＦＣ（EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製されて、0.376g（68％）の中間体R006Mを無色の粘稠液体として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000176
例  １１７
化合物R008M
R007M（Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩）（25.7009g, 149.7372mmol）の水（200ml）中の溶液が０℃に冷却され、NaHCO3（13.01g, 154.9mmol）及びK2CO3（21.85g, 158.1mmol）が添加された。ホスゲン（トルエン中20重量％、105ml, 203mmol）が次いで滴下された。得られた溶液は激しく０℃において約２時間攪拌された。相は分離され、水相は蒸発されて白色の、粒状固体を生じた。この固体はCH2Cl2（4×100m）で抽出された。結合されたCH2Cl2抽出物はMgSO4上で乾燥され、濾過され、そして蒸発されて17.6776g（73％）の中間体R008Mを無色の液体として与え、これは−20℃で放置して固化した。代わりの合成については、E. Falb等のSynth. Commun., 23（20）2839-44（1993）参照。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000177
例  １１８
化合物R009M
中間体R008M（17.6776g, 109.68mmol）が乾燥EtOH（200ml）中に０℃で溶解された。NaBH4（6.0938g, 161.08mmol）がN2下で一部分ずつ添加された。得られた溶液は０℃で1.5時間攪拌され、次いで室温まで暖まる様放置された。反応は飽和NH4Cl水溶液（30ml）の添加によりクエンチされ、次いで30分間激しく攪拌された。混合物は濾過され、濾液は濃縮されて17.6188g（121％）の中間体R009Mをシロップとして与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000178
例  １１９
化合物R010M
中間体R009M（17.62g, 132.31mmol）が乾燥ピリジン（55ml）と０℃において結合され、TsCl（35.4g, 185.7mmol）が一部分ずつN2下で添加された。得られた溶液は０℃で４時間攪拌され、次いで室温で2.5時間攪拌された。ピリジンは真空下除去され、濃厚なスラッジを残し、これはCH2Cl2（250ml）で希釈され、2N HCl（4×50ml, 1×100ml）で洗滌された。結合された水性洗滌物はCH2Cl2（2×50ml）で逆抽出された。結合されたCH2Cl2相はH2O（100ml）及び飽和NaCl（100ml）で洗滌され、MgSO4上で乾燥され、濾過され、そして蒸発されて淡褐色の固体を与えた。この固体はCH2Cl2（約100ml）中に溶解され、そしてヘキサン（約300ml）が添加された。この溶液は約100mlまで濃縮され、固体は沈殿した。固体は濾過により集められ、ヘキサンで洗滌され、真空下で乾燥されて、28.1163g（74％、中間体R008Mから90％）の中間体R010Mを褐色（tan）固体として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000179
例  １２０
化合物R011M
中間体R010M（27.8043g, 96.761mmol）、沃化ナトリウム（64.Og, 427mmol）及びNaHCO3（0.420g, 4.99mmol）がアセトン（400ml）中で結合された。得られた溶液は還流下N2下で12時間加熱された。溶液は室温へ冷却され濾過された。濾液は蒸発され、残渣はEtOAc（300ml）及びH2O（100ml）中に溶解された。相が分離され、EtOAc相は飽和Na2SO3（2×75ml）及び飽和NaCl（100ml）で洗滌された。結合された水相はEtOAc（2×100ml）で逆抽出され、これらのEtOAc抽出物は結合され、飽和NaCl（50ml）で洗滌された。結合されたEtOAc相はMgSO4（脱色カーボン添加）上で乾燥され、濾過され、そして蒸発されて褐色の固体（22.8106g, 97％）を与え、これはＦＣ（EtOAc／ヘキサンで溶出）で精製され、17.2634g（74％）の中間体R011Mを白色の結晶性固体として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000180
例  １２１
化合物R012M
中間体R011M（16.2294g, 66.7712mmol）、トリフェニルホスフィン（88.27g, 336.5mmol）及びＤＭＦ（30ml）が結合され、100℃へ42時間加熱された。室温へ冷却後、ＤＭＦが真空下除去され、半固体の残渣を残した。この残渣は繰り返しEt2Oで洗滌され、次いでＦＣ（MeOH／CHCl3で溶出）により精製されて灰色がかった白色の固体を与え、これは80℃で真空下乾燥されて28.55g（85％）の中間体R012Mを褐色の固体として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた
0003969737.tif 000181
0003969737.tif 000182
例  １２２
化合物R013M
中間体R012M（0.7720g, 1.5277mmol）は乾燥ＴＨＦ（7ml）中に懸濁され、約−42℃へ冷却された。この溶液にヘキサン中のn-BuLi（0.600ml, 1.52mmol）がシリンジにより添加され、次いでＴＨＦ中のLiHMDS（1.52ml, 1.52mmol）が添加された。得られた赤橙色の溶液が−42℃で１時間攪拌された。中間体R006M（0.3755g, 1.4767mmol）のＴＨＦ（2ml）中の溶液がシリンジにより添加され、シリンジはＴＨＦ（2×0.5ml）でリンスされた。反応混合物は−42℃で１時間攪拌され、次いで室温で1.75時間攪拌された。反応は５mlの飽和NH4Clでクエンチされ、EtOAc（150ml）及び水（50ml）で希釈された。相は分離され、EtOAc相はpH7.2リン酸塩緩衝液（50ml）及び飽和NaCl（2×50ml）で順次洗滌され、MgSO4上で乾燥、濾過され、そして濃縮されて橙色の油を与えた。ＦＣによる精製（EtOAc／ヘキサンで溶出）は0.1589ｇの中間体R013Mシス及び0.2341gの中間体R013Mトランスを無色の油として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
化合物R013Mシス
0003969737.tif 000183
化合物R013Mトランス
0003969737.tif 000184
例  １２３
化合物R014M
中間体R013Mトランス（0.2341g, 0.6623mmol）、BOC2O（0.1765g, 0.8087mmol）及びＤＭＡＰ（0.0088g, 0.072mmol）がＴＨＦ（4.0ml）中で結合され、３時間室温で攪拌された。反応溶液はEtOAc（70ml）で希釈され、H2O（2×25ml）及び飽和NaCl（2×25ml）で順次洗滌され、MgSO4上で乾燥され、濾過され、そして蒸発されて油を与えた。ＦＣによる精製（EtOAc／ヘキサンで溶出）は0.2352gの中間体R014Mを無色の油として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000185
例  １２４
化合物R015M
中間体R014M（1.8280g, 4.030mmol）がMeOH中に溶解され、CsHCO3（0.797g, 4.110mmol）及びCsCO3（0.2638g, 0.810mmol）が添加された。得られた溶液は室温で18時間攪拌された。追加のCsCO3（0.3787g, 1.162mmol）が添加され、攪拌が27時間続けられた。反応溶液はEtOAc（350ml）で希釈；0.01N HCl（150ml）、H2O（100ml）、pH7.2リン酸緩衝液（100ml）及び飽和NaCl（2×100ml）で順次洗滌；濾過；そして濃縮されて粘稠液体を与えた。この液体はＴＨＦ（15ml）及び水（5ml）で希釈され、次いでnBu3P（2.0ml, 8.027mmol）が添加された。得られた溶液は室温で約２時間攪拌された。揮発物が真空下で除去され、残渣はＦＣ（EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製され、0.8216g（48％）の中間体R015Mを油性の泡として与えた。
0003969737.tif 000186
例  １２５
化合物R016M
中間体R015M（0.3710g, 0.8677mmol）及びトリフェニルメタノール（0.5655g, 2.1722mmol）は結合され、そして乾燥Et2O中に０℃で溶解された。BF3・OEt2（0.215ml, 1.748mmol）が添加され、溶液は０℃で１時間攪拌された。溶液はEt2O（70ml）で希釈；飽和NaHCO3（25ml）、H2O（25ml）及び飽和NaCl（2×25ml）で順次洗滌；Na2SO4上で乾燥；濾過；そして蒸発されて固体を与えた。ＦＣ（EtOAc／ヘキサンで溶出）による精製は0.4687g（81％）の中間体R016Mを固体／フォームとして与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000187
例  １２６
化合物R017M
中間体R016M（0.4687g, 0.7007mmol）がMeOH（15.0ml）中に溶解された。LiOH（0.3985g, 16.6388mmol）及び水（3.0ml）が添加され乳状溶液を与えた。この溶液が60℃へ12時間加熱され、次いで室温へ冷却する様にされた。反応溶液は約pH2へ1N KHSO4（25ml）で酸性化され、EtOAc（70ml）及び水（25ml）で希釈された。相が分離され、EtOAc相は飽和NaCl（2×30ml）で洗滌され、MgSO4上で乾燥され、濾過され、蒸発されて油を与えた。CH2Cl2／ヘキサンからの蒸発は中間体R017Mの0.4300g（93％）を与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000188
例  １２７
化合物R018M
中間体R018M（0.0740g, 0.1128mmol）、Ｌ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩（0.0436g, 0.1359mmol）、ＣＭＣ（0.0823g, 0.1943mmol）、ＨＯＢＴ（0.0156g, 0.1154mmol）、ＮＭＭ（0.013ml，0.1182mmol）、及びＤＭＦ（1.0ml）が結合され、得られた溶液は室温で72時間攪拌された。反応溶液はEtOAc（75ml）で希釈；H2O（2×25ml）、pH7.2リン酸塩緩衝液（25ml）、H2O（25ml）及び飽和NaCl（2×25ml）で順次洗滌；MgSO4上で乾燥；濾過；そして蒸発され油を与えた。CH2Cl2／ヘキサンからの蒸発は0.104g（100％）の中間体R018Mを固体として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000189
例  １２８
化合物R019M
中間体R018M（0.0140g, 0.1128mmol）がＴＨＦ（6.0ml）中に室温で溶解され、Na2S・9H2O（0.5898g, 2.4557mmol）の水（2.0ml）中の溶液が添加された。得られた溶液は激しく室温で2.5時間攪拌され、反応はＴＦＡ（0.400ml）でクエンチされ、蒸発された。残渣はメタノール中に溶解され、濾過され、ＲＰ ＨＰＬＣにより精製されて、0.0633g（71％）の中間体R019Mを無色の固体として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000190
例  １２９
化合物PM061
0003969737.tif 000191
中間体R019M（0.0633g, 0.08043mmol）及びトリイソプロピルシラン（0.400ml, 1.9525mmol）（又はトリエチルシラン）が結合され、ＴＦＡ（1.5ml）が添加された。２時間後、反応混合物は蒸発されて固体残渣を残し、これは次いでMeOH中に溶解され、濾過され、ＲＰ ＨＰＬＣにより精製されて0.371gの化合物PM061（ＴＦＡ塩）を与えた。化合物PM061はMeOH（又はCH3CN）（10ml）中に溶解され、1N HCl（0.400ml）が添加された。H2O／CH3CNからの蒸発及び凍結乾燥は0.0273g（71％）のPM061（HCl塩）を無色の固体として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000192
例  １３０
化合物R020M
中間体R017M（0.0570g, 0.0869mmol）、Ｎ−Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（0.0178g, 0.1825mmol）、ＣＭＣ（0.0588g, 0.1388mmol）、ＨＯＢＴ（0.0136g, 0.1006mmol）、ＮＭＭ（0.011ml, 0.10000mmol）及びＤＭＦ（1.0ml）が結合され、得られた溶液は室温で一晩（約16時間）攪拌された。反応溶液はEtOAc（70ml）で希釈；H2O（2×30ml）、pH7.2リン酸塩緩衝液（30ml）、H2O（30ml）、及び飽和NaCl（30ml）で順次洗滌；MgSO4上で乾燥；濾過；そして蒸発されて油を与えた。ＦＣによるEtOAc／ヘキサンで溶出する精製は中間体R020Mを白い固体として与えた。（注：この化合物は室温における1H NMRにおいて回転異性を示した。）次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000193
例  １３１
化合物R021M
中間体R020M（0.0504g, 0.07211mmol）はEt2O（4ml）中に０℃でアルゴン下に溶解され、そしてLiAlH4（0.0062g,,0.163mmol）が溶液に対し全部一度に添加された。30分後、反応はMeOH（0.5ml）の添加によりクエンチされた。この溶液に対し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム塩溶液（1ml）が添加され、得られた混合物は激しく室温で１時間攪拌された。混合物はCELITE▲Ｒ▼を通して濾過され、濾液はEtOAc（70ml）で希釈され、H2O（2×25ml）及び飽和NaCl水溶液で順次洗滌され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、そして濃縮されて0.0420g（91％）の中間体R021Mを油して与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000194
例  １３２
化合物R022M
中間体R021M（0.0420g, 0.06564mmol）、Ｌ−メチオニンメチルエステル塩酸塩（0.0436g, 0.1359mmol）、EtOH（0.5ml）及びＤＭＦ（0.5ml）が結合された。この溶液に対してNa（CN）BH3（0.0160g, 0.2546mmol）が添加され、得られた混合物は室温でアルゴン下に６時間攪拌された。反応溶液はEtOAc（70ml）で希釈；H2O（2×30ml）、pH 7.2リン酸塩緩衝液（30ml）、H2O（30ml）及び飽和NaCl（2×30ml）で順次洗滌；MgSO4上で乾燥；濾過；そして蒸発されて油を与えた。ＦＣによる精製（EtOAc／ヘキサンで溶出）は0.0400g（77％）の中間体R022Mを無色の油として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000195
例  １３３
化合物R023M
中間体R022M（0.0221g, 0.0281mmol）がMeOH（6.0ml）、1,4−ジオキサン（1.5ml）及びH2O（2.0ml）中に溶解され、LiOH（0.0212g, 0.8852mmol）が溶液に添加され、これは次いで室温で24時間攪拌された。反応溶液はＴＦＡ（0.070ml）で酸性化され、揮発物は蒸発されて、約0.0249g（100％）の中間体R023Mを固体フォームとして与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000196
例  １３４
化合物PM121
0003969737.tif 000197
中間体R023M（約0.0249g, 0.02808mmol）及びトリエチルシラン（0.140ml, 0.8765mmol）が結合され、ＴＦＡ（1.5ml）添加された。40分後、反応混合物はCH3CNで希釈され、ＲＰ ＨＰＬＣにより精製され、0.0174gの化合物PM121（2TFA塩）を与え、これは次いでCH3CN（10ml）中に溶解され、これに対して1N HCl（0.150ml）が添加された。H2O／CH3CNからの蒸発及び凍結乾燥は0.0110g（79％）の化合物PM121（2HCl塩）を無色の固体として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000198
例  １３５
化合物R0251（式１）
0003969737.tif 000199
中間体R024M（0.465g, 2.43mmol）がＴＨＦ（28ml）中にアルゴン下に溶解され、５％Pd／CaCO3（0.094g, 0.94mmol, 約0.05mmol Pd）が添加された。溶液はH2下に室温で30分攪拌された。反応溶液はEtOAcで希釈され、CELITE▲Ｒ▼を通して濾過された。蒸発は0.427gの中間体R025M（91％）を無色の油として与えた。
0003969737.tif 000200
例  １３６
化合物R027M（式２）
0003969737.tif 000201
中間体R026M（0.827g, 2.300mmol）及びTsNHNH2（6.521g, 35.018mmol）がＤＭＥ（60ml）中にN2下に溶解された。得られた溶液は80℃に加熱され、NaOAc・3H2O（6.293g, 46.246mmol）のH2O（30ml）中の溶液が6.5時間にわたり滴下された。混合物は室温まで冷却され、H2O（70ml）で希釈され、CH2Cl2（3×60ml）で抽出された。結合されたCH2Cl2層は飽和NaCl（50ml）で洗滌され、Na2SO4上で乾燥され、濾過され、そして濃縮されて油を与えた。ＦＣ（酢酸エチル／ヘキサンで溶出）による精製は0.538（65％）のR027Mを無色の油として与えた。
0003969737.tif 000202
例  １３７
ヨードオレフィンR028M
新しく蒸留されたＴＨＦ（10ml）がCrCl2（300mg, 2.43mmol）にアルゴン下で０℃において添加された。アルデヒドR004M（97.3mg, 0.405mmol）及びヨードホルム（322.5mg, 0.819mmol）の新しく蒸留されたＴＨＦ（5ml）中の溶液がCrCl2溶液に対し滴下され、得られた混合物は3.5時間０℃において攪拌された。ＴＬＣは出発物質の完全なロスと、新しい極性のより少ない生成物への変換を指示した。pH 7.0のリン酸塩緩衝液濃縮物（10ml）が添加され、混合物は室温まで暖まる様にされた。飽和NH4Cl水溶液（10ml）が添加され、混合物は10分間攪拌された。得られた懸濁液はCELITE▲Ｒ▼を通して濾過され、濾過ケーキはよく数回の酢酸エチルのリンスで洗滌された。得られた混合物は更に酢酸エチルで希釈され、振盪され、そして水相がデカントされた。有機相は更に水で洗滌され、塩水で乾燥され、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして濃縮されて褐色の残渣（200.3g）となった。ＦＣによる精製（15％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）の後、純粋なヨードオレフィンR028Mが薄黄色の固体（145.8mg, 99％）として得られた。
0003969737.tif 000203
例  １３８
アルコールR029M
CrCl2（240mg, 1.953mmol）がアルデヒドR015D（252.7mg, 1.03mmol）及びヨードオレフィンR028M（119.1mg, 0.327mmol）のＤＭＳＯ（3ml）中に攪拌している溶液に対し乾燥ボックス中で凡て一度に添加された。次にNi（COD）2（3mg, 0.011mmol）が上記混合物に添加され、得られた懸濁液は６時間室温で攪拌された。反応は乾燥ボックスから取り出され、飽和NH4Cl水溶液（30ml）の添加によりクエンチされ、CH2Cl2（50ml）が添加され、二相混合物は高速度で15分間攪拌された。得られた二つの均質な相は分離漏斗に移され、分離された。水層は二度CH2Cl2で抽出され、結合された有機抽出物は二度水で洗滌され、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして黄色の油（345.5mg）へと濃縮された。予備ＴＬＣ（20％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製後、アルコールR029Mの目的とするジアステレオマー混合物が透明な油（67.2mg, 47％）として得られた。アルコールR029Mに対するＮＭＲデータはＮＭＲタイムスケール上の広汎な回転異性により錯綜している。
0003969737.tif 000204
例  １３９
トリフルオロアセテートR030M
過剰のトリエチルアミン（0.189ml, 1.356mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物（0.096ml, 0.680mmol）がアルコールR029M（65.5mg, 0.135mmol）の新しく蒸留されたCH2Cl2（5.0ml）中の溶液に対し添加された。20分後、反応混合物はエーテルで希釈され、二度pH 7.0のリン酸塩緩衝液濃縮物で、一度0.1N HClで洗滌され、MgSO4上で乾燥され、濾過され、そして粗油（65.1mg）へと濃縮された。予備ＴＬＣ（20％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）は不純なトリフルオロアセテートR030M（Rf＝0.54, 39.6mg, 50％）を回収されたR029M（Rf＝0.12, 18.1mg, 27％）と共に与えた。
例  １４０
エステルR031M
iPrMgClのＴＨＦ中の２Ｍ溶液（0.332ml, 0.663mmol）がゆっくりとCuCN（29.7mg, 0.332mmol）の新たに蒸留されたＴＨＦ（3.0ml）中に懸濁液中に−40℃で急速に攪拌して滴下された。添加が終了した後、混合物は０℃に暖まる様にされ、40分攪拌する。得られた暗色の溶液は次いで−78℃に再冷却された。トリフルオロアセテートR030Mのいくらかの加水分解されたアルコール（39mg, 〜0.067mmol）を含むＴＨＦ（1ml）中の不純な溶液は−78℃で上記で調製された暗色溶液に対し滴下された。得られた溶液は室温に暖められた飽和NH4Cl水溶液（2ml）、NH4OH（1ml）及びエーテル（20ml）の添加によりクエンチされた。15分間攪拌後、二つの改質な層が発生した。有機層はデカントされ、水で洗滌され、pH 7.0のリン酸塩緩衝液濃縮物で洗滌され、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして透明な油（32.5mg）へと濃縮された。予備ＴＬＣ（10％酢酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製後、純粋なエステルR031M（9.9mg, 29％）が得られた。
アルコールR029Mに対するＮＭＲデータはＮＭＲタイムスケール上の広汎な回転異性により錯綜している。回転異性体（i, ii）が明らかに−60℃で区別可能である。
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例  １４１
化合物PM011
0003969737.tif 000206
化合物PM011は図式VIIIに述べられたものと同じやり方で製造されたが、しかし４−メトキシベンゼン硼酸及びＤＭＦがベンゼン硼酸及びトルエンの代わりにステップ３において用いられ、そしてＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩がＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりにステップ11において用いられ、次のNa2S・9H2OステップがLiOH／MeOH／H2O加水分解で置換された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １４２
化合物PM0121
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化合物PM012は図式VIIIで述べられたものと同じやり方で製造されたが、しかしテトラビニル錫（ＤＭＦ中LiClと共に）がステップ３においてベンゼン硼酸の代わりに用いられ、そしてＬ−メチオニンｔ−ブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2Oステップが除外された。
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例  １４３
化合物PM021
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化合物PM021は図式VIIIにおいて述べられたものと同じやり方で製造されたが、しかし３−チオフェン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、そしてＬ−メチオニンｔ−ブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2Oステップが除外された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １４４
化合物PM022
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化合物PM022は化合物PM152から空気への曝露により製造され、ＲＰ ＨＰＬＣにより精製された。
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例  １４５
化合物PM031
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中間体R022M（約0.0176g, 0.02236mmol）及びトリエチルシラン（0.050ml, 0.3130mmol）が結合され、ＴＦＡ（1.0ml）が0℃で添加された。約２時間後、反応混合物はCH3CNで希釈され、ＲＰ ＨＰＬＣにより精製されて0.0156gの化合物PM031（2TFA塩）を与えた。化合物PM031はCH3CN（10ml）中に溶解され、1N HCl（0.150ml）が溶液に添加された。H2O／CH3CNからの蒸発及び凍結乾燥は0.0114g（98％）の化合物PM031（2HCl塩）を無色の固体として与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １４６
化合物PM032
0003969737.tif 000216
化合物PM032は図式VIIIに述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし３−チオフェン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、そしてＬ−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、又次のNa2S・9H2Oステップは除外された。更に図式VIIIにおいてステップ６及び７の間に、ジイミド水素化ステップが挿入された（式２参照）。
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例  １４７
化合物PM041
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化合物PM041は図式VIIIに述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかしR017MがＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりにＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩と結合され、そして次のNa2S・9H2Oステップが除外された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １４８
化合物PM042
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化合物PM042は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし3,5−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、Ｌ−メチオオンｔ−ブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、又次のNa2S・9H2Oステップは除外された。
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例  １４９
化合物PM051
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化合物PM051は式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかしP017MがＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりにＬ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩と結合され、次のNa2S・9H2Oステップは除外された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １５０
化合物PM052
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化合物PM052は図式VIIIにおいて述べたものと同様なやり方で調製されたが、しかし２−フラン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、そしてＬ−メチオニンｔ−ブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2Oステップが省略された。２−フラン硼酸はThompson et al., J. Org. Chem., 49 : 5237-5243（1984）により得られた。
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例  １５１
化合物PM062
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化合物PM062は例175において化合物PM212に対し述べたものと同様なやり方で製造されたが、しかしステップ12、図式VIII（Na2S・9H2O、PM212の製造において除外された）はLiOH／MeOH／H2Oが水分解により置換えられた。
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例  １５２
化合物PM071
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化合物PM071は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし４−トリフルオロメチルベンゼン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、そしてＬ−メチオニンｔ−ブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、次のNa2S・9H2Oステップは省略された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １５３
化合物PM072
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化合物PM072は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし３−チオフェン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、そしてＬ−メチオニンスルホンイソブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、又は次のNa2S・9H2Oステップは省略された。
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例  １５４
化合物PM081
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医薬化合物PM081は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかしＬ−メチオニンアミド塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2Oステップは省略された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １５５
化合物PM082
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化合物PM082は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし１−ナフタレン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、そしてＬ−メチオニンｔ−ブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2Oステップが省略された。（注：この化合物は室温において1Ｈ ＮＭＲにおいて回転異性を示す。）
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例  １５６
化合物PM091
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化合物PM091は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかしR017MがＬ−セリンｔ−ブチルエステル塩酸塩とＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに結合され、次のNa2S・9H2Oステップが省略された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000237
例  １５７
化合物PM092
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化合物PM092は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし３−チオフェン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、Ｌ−３−（２−チエニル）−アラニンメチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、次のNa2S・9H2Oステップが省略された。
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例  １５８
化合物PM101
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化合物PM101は図式VIIIによりR013Mトランスに対しR013Mシスの置換を以て調製された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １５９
化合物PM102
0003969737.tif 000242
化合物PM102は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし３−カルボキシベンズアルデヒドが５−ホルミルサリチル酸の代わりにステップ１において用いられ、ステップ２及び３が省略され、Ｌ−メチオニンｔ−ブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、次のNa2S・9H2Oステップが省略された。
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例  １６０
化合物PM111
0003969737.tif 000244
化合物PM111は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし３−トリフルオロベンゼン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、そしてＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、次のNa2S・9H2OステップがLiOH／MeOH／H2O加水分解で置換された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
0003969737.tif 000245
例  １６１
化合物PM112
0003969737.tif 000246
化合物PM112は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかしテトラメチル錫（ＤＭＦ中LiClと共に）がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、Ｌ−メチオニンｔ−ブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、次のNa2S・9H2Oステップは省略された。
0003969737.tif 000247
例  １６２
化合物PM122
0003969737.tif 000248
化合物PM122は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかしステップ２はジメチルサルフェートアルキレーションステップで置換され、ステップ３は省略され、Ｌ−メチオニンｔ−ブチルエスチル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、次のNa2S・9H2Oステップは省略された。
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例  １６３
化合物PM131
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化合物PM131は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかしR017MはＬ−ロイシンＰＮＢ塩酸塩とＬ−メチオニンＰＮＢ塩酸塩の代わりに結合され、残りのステップは図式VIIIにおいて述べられた如くであった。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １６４
化合物PM132
0003969737.tif 000252
化合物PM132は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、３−チオフェン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、Ｌ−メチオニンメチルエステル塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、次のNa2S・9H2Oステップは省略された。更に図式VIIIにおいてステップ６及び７の間に、ジイミド水素化ステップが挿入された（式２参照）。
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例  １６５
化合物PM141
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化合物PM041塩酸塩（0.0320g, 0.06464mmol）がMeOH（16ml）及びH2O（6ml）中に溶解され、そしてLiOH（0.0312g, 1.3027mmol）が添加された。得られた溶液は24時間室温で攪拌され、ＴＦＡ（0.110ml）でクエンチされ、そして蒸発された。残渣はＲＰ ＨＰＬＣにより精製され、0.0276g（78％）の医薬化合物PM141（2TFA塩）を与えた。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １６６
化合物PM142
0003969737.tif 000256
化合物PM142は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし２−メチレンベンゼン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、Ｌ−メチオニンｔ−ブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2Oステップが省略された。２−メトキシベンゼン硼酸はThompson et al.のJ. Org. Chem., 49 : 5237-5243（1984）及びEggers et al.のInorg. Chem., 6 : 160-161（1967）により得られた。
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例  １６７
化合物PM151
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化合物PM041は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかしR017MがＬ−メチオニンエチルエステル塩酸塩とＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに結合され、次のNa2S・9H2Oステップが省略された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １６８
化合物PM152
0003969737.tif 000260
化合物PM152は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし３−チオフェン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、Ｌ−３−（２−チエニル）−アラニンメチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2OステップがLiOH／MeOH／H2O加水分解により置換えられた。
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例  １６９
化合物PM161
0003969737.tif 000262
化合物PM161は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、R017MがＬ−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩とステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2OステップがLiOH／MeOH／H2O加水分解により置換された。次の特性値が核磁気共鳴スペクトロスコピーにより得られた：
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例  １７０
化合物PM162
0003969737.tif 000264
化合物PM162は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし３−チオフェン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、そしてＬ−メチオニンｔ−ブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2Oステップが省略された。更に図式VIIIにおいてステップ６及び７の間に、ジイミド水素化ステップが挿入された（式２参照）。
0003969737.tif 000265
例  １７１
化合物PM172
0003969737.tif 000266
化合物PM172は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかしＬ−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2Oステップが省略された。
0003969737.tif 000267
例  １７２
化合物PM182
0003969737.tif 000268
化合物PM182は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし２−チオフェン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、そしてＬ−メチオニンｔ−ブチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2Oステップが省略された。
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例  １７３
化合物PM192
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化合物PM192は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし３−チオフェン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、そしてＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2Oステップが省略された。
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例  １７４
化合物PM202
0003969737.tif 000272
化合物PM202は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかし３−チオフェン硼酸がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、そしてＬ−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2Oステップが省略された。
0003969737.tif 000273
例  １７５
化合物PM212
0003969737.tif 000274
化合物PM212は図式VIIIにおいて述べられたものと同様なやり方で調製されたが、しかしテトラビニル錫（ＤＭＦ中のLiClと共に）がベンゼン硼酸の代わりにステップ３において用いられ、続いて触媒的水素化ステップが行われ（式１参照）、そしてＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩がステップ11においてＬ−メチオニンＰＮＢエステル塩酸塩の代わりに用いられ、そして次のNa2S・9H2Oステップが省略された。
0003969737.tif 000275
他の実施態様
上記の記載から、当業者は容易に本発明の本質的特徴を容易に確認でき、そしてその精神及び範囲から離れることなく、本発明を種々の用途及び条件に適応させて各種の変化及び修正をなすことができる。かくして他の実施態様も又請求項の範囲内である。
次のものが特許請求される：