(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉ
0003981153.tif 000006
で表わされ、かつ式中において
Ｒ1が非置換もしくは置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールを意味し、
Ｒ2、Ｒ3が水素、シアノ、ハロゲンまたは非置換もしくは置換アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを意味する場合のＮ−置換３−ヒドロキシピラゾールを製造するために、下式ＩＩ
0003981153.tif 000007
で表わされるピラゾリジン−３−オンを、実質的にｐＨ中性媒体中、この化合物ＩＩに対して０．０１から２０モル％の金属塩の存在下に、酸化剤として雰囲気酸素を使用して酸化することを特徴とする方法。
【請求項２】
使用される金属塩が、鉄塩であることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項３】
使用される金属塩が、銅塩であることを特徴とする、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、下式Ｉ
0003981153.tif 000002
で表わされ、かつ式中において
Ｒ1が非置換もしくは置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールを意味し、
Ｒ2、Ｒ3が水素、シアノ、ハロゲンまたは非置換もしくは置換アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを意味する場合のＮ−置換３−ヒドロキシピラゾールを製造するために、下式ＩＩ
0003981153.tif 000003
で表わされるピラゾリジン−３−オンを酸化することにより製造する方法に関する。
各種文献から、Ｎ−置換３−ヒドロキシピラゾールが、対応するピラゾリジノンを酸化することにより得られることは公知である（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓ．３１、１７７０（１９６１）、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐ．５、５２７（１９６９）、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３１３、１１５（１９７１）、同３１８、２５３（１９７６）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４、１５６０（１９９１）、同上Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３１３、１１１８（１９７１）、西独特願公開３４１５３８５号公報参照）。
これらの方法で使用される酸化剤は、以下の通りである。
元素硫黄（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓ．３１、１７７０（１９６１））
元素ハロゲン（Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐ．５、５２７（１９６９）、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３１３、１１５（１９７１）、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３１３、１１１８（１９７１））
過酸化物（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４、１５６０（１９９１）、西独特願公開３４１５３８５号公報）
雰囲気酸素（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３１３、１１５（１９７１）、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３１３、１１１８（１９７１））
しかしながら、３−ヒドロキシピラゾールを工業的に製造するために、元素の硫黄を使用する方法は、硫黄の還元生成物が大量に形成され、これに複雑な処理と廃棄を必要とする欠点がある。
元素ハロゲンの使用も、３−ヒドロキシピラゾールの工業的製造のためには適当でない。収率の点で不満足であるからである。さらに、酸化剤として大量の元素ハロゲン使用することは、環境問題およびコストの両観点から好ましくない。
また過酸化物を使用する公知の酸化方法は、一方において複雑な精製処理が必要であり、他方において高価な試薬を使用して不満足な収率をもたらし得るに過ぎず、工業的合成には不適当である。
酸化剤として雰囲気酸素を使用する方法のみは、有用な代案と言えるが、この種の方法は周知の通り強酸媒体中において行われねばならない。後処理において多量の塩基を費消し、多量の塩を形成するので環境破壊の観点から好ましくない。これに関する文献によれば、雰囲気酸素を使用する酸化は、２倍モル量の鉄イオンの存在下に、あるいは触媒的量の銅塩の存在下において行われるが、後者において、鉄イオンは触媒的条件下において、銅塩に劣るとされている。
そこで本発明の目的は、経済的および工業的に、３−ヒドロキシピラゾールを安全かつ簡単に製造する方法を提供することである。
しかるに、この目的は、下式Ｉ
0003981153.tif 000004
で表わされ、かつ式中において
Ｒ1が非置換もしくは置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールを意味し、
Ｒ2、Ｒ3が水素、シアノ、ハロゲンまたは非置換もしくは置換アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを意味する場合のＮ−置換３−ヒドロキジピラゾールを製造するために、下式ＩＩ
0003981153.tif 000005
で表わされるピラゾリジン−３−オンを、酸化剤として雰囲気酸素を使用し、金属塩の存在下に酸化することを特徴とする方法により達成されることが本発明者らにより見出された。
ピラゾリジノンＩＩの酸化における処理として、一般的に、まず化合物ＩＩの実質上中性の溶液を、触媒的量の金属塩と混合し、次いで空気をこの混合物中に導通する。
適当な金属塩として、ことに酸化状態ＩＩもしくはＩＩＩの鉄塩（例えば塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ））、酸化状態ＩもしくはＩＩの銅塩（例えば塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、硫酸銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ））ならびに主族ないし遷移金属の対応する塩が使用される。
金属塩は、ＩＶ（ママ）に対して、一般的に０．０１から２０モル％、好ましくは０から１０モル％、ことに１から５モル％の量割合で使用される。
酸化温度は、０℃から使用される溶媒の沸点温度まで、ことに２０℃から１００℃までの範囲である。
適当な溶媒は、水、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素、トルエン、ｏ−、ｍ−、ｐ−キシレンのような芳香族炭化水素、メチレンクロリド、クロロホルム、クロロベンゼンのような炭化水素ハロゲン化物、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのようなアルコール、エチルアセタートのようなカルボン酸エステル、さらにはＮ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ことにジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンである、これらの混合溶媒も使用され得る。
生成反応混合物は、慣用の態様で、例えば水との混合、各相の分離、必要に応じてクロマトグラフィーによる粗生成の精製により後処理される。中間生成物および最終生成物は、場合により無色もしくは淡褐色の油状体として得られるが、これは減圧下、わずかな加熱下において、精製され、または揮発性成分が蒸散除去される。中間および最終生成物が固体状で得られる場合、精製は、再結晶または温浸によっても行われ得る。
本発明により得られる３−ヒドロキシピラゾールは、染料または医薬ないし栽培植物保護剤の有効化合物を製造するための中間生成物として適当である。
対比例
（１）ＦｅＣｌ3を使用するピラゾリジノンの酸化（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３１３、１１１８（１９７１））
水４０ミリリットル中、２３ｇ（０．１４２モル）ＦｅＣｌ3溶液を、室温において、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン１４ｇ（０．０７１モル）と、１Ｎ塩酸１００ミリリットルの混合物中に滴下、添加した。１夜攪拌した後、２４ｇのＮａＯＨを少しずつ添加し、この混合物を９０℃に加熱し、高温のまま吸引濾別し、沈殿物を沸騰水で洗浄した。
濾液をｐＨ５−６に酸性化した後、ＣＨＣｌ3で抽出し、有機相から少量の暗色残渣を得たが、この残渣には目的生成物は検出されなかった。
また水性相から濾別して得られた固体からも、定量もしくは定性分析のための充分な純度の生成物を単離することはできなかった。
（２）ＣｕＣｌ2を使用するピラゾリジノンの酸化（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３１３、１１５（１９７１））
（２．１）１９．６ｇ（０．１モル）の１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、２００ミリリットルの１Ｎ塩酸および０．０５ｇのＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（０．２９３ミリモル）の混合物中に、５０℃において８時間酸素を導通した。次いでこの混合物を１夜攪拌し、形成された褐色固体を吸引濾別した。これによりピラゾリノンとピラゾリジノンの４：１の混合物１７．７ｇが得られた。算出収率７３％。
（２．２）５０℃において２４時間酸素を導通する同様の実験を行なって、上記（２．１）で得られたと同様の物性、分光分析データを示す混合物１７．８ｇが得られた。反応の間に行なわれた薄層クロマトグラフィー分析の結果、副生成物量は時間の経過に従って確実に増大した。従って反応時間をそれ以上延長することはしなかった。
実施例
（１）本発明方法による１−置換ピラゾリジン−３−オンの合成
（１．１）１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン
９０ｇ（０．９モル）のエチルアクリラートを、４０−４５℃において、１５．９ｇ（２３４ミリモル）のナトリウムエトキシド、１１０ミリリットルのトルエンおよび２５．７ｇ（１８０ミリモル）の４−クロロフェニルヒドアジンの混合物に滴下、添加し、次いでこの混合物を４０℃において１時間攪拌した。反応混合物が１００ミリリットルになるまで蒸発処理し、残渣を水中に投入した。この混合物をトルエンで複数回洗浄し、合併有機相を５％濃度のＮａＯＨで抽出し、合併水性相をｐＨ６．５に調整し、１０℃に冷却した。形成された固体を吸引濾別し、水で洗浄し、減圧下に乾燥した。収量２６．４ｇ（理論量の７５％）、融点１１７−１２０℃（分解）。
（１．２）１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン
１０５．０ｇ（１．０５モル）のエチルアクリラートを、３７．３ｇ（２１１ミリモル）の２，４−ジクロロフェニルヒドラジン、１８．６ｇ（２７３ミルモル）のナトリウムエトキシド、１５０ミリリットルのエタノールおよび１５０ミリリットルのトルエンから成る混合物に滴下、添加し、次いでこの混合物を１時間攪拌した。反応混合物が１００ミリリットルになるまで蒸発処理し、残渣を水中に投入した。有機相を分離し、５％濃度のＮａＯＨで抽出した。合併水性相をｐＨ６．５に調整し、形成された固体分を吸引濾別し、水で洗浄し、減圧下に乾燥した。収量３９．１ｇ（理論量の８１％）、融点１９７−１９９℃（分解）。
（１．３）１−（６−クロロ−２−ピリジル）ピラゾリジン−３−オン
２０．１ｇ（１４０ミリモル）の６−クロロ−２−ピリジルヒドラジンの溶液（合成：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０３、（１９７０）１９６０）を、１２．４ｇ（１８２ミリモル）のナトリウムエトキシド、１００ミリリットルのエタノールおよび１００ミリリットルのトルエンの混合物に、１５−２０℃にて滴下した。２５℃にて２時間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に取り込み、ＭＴＢＥで抽出した。水相のｐＨを６．５に調整し、５℃に冷却した。形成した沈殿を濾過し、減圧下、４０℃にて乾燥した。収量２１．６ｇ（理論量の７８％）、融点１１６−１１８℃（分解）。
（２）ＦｅＣｌ3を使用するピラゾリジノンの酸化
（２．１）１−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾリン−３−オン
２９．５ｇ（１５０ミリモル）の１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンを、１００ミリリットルのジメチルホルムアミドに溶解させ、２．４ｇ（１５ミリモル）のＦｅＣｌ3と混合した。空気中を導通させながら、混合物を８０℃に加熱し、この温度を１時間維持し、次いで加熱することなく、さらに１２時間攪拌した。
反応混合物を１リットルの水中に注下し、形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下に乾燥した。収量２７．０ｇ（理論量の９２％）、融点１８１−１８２℃（分解）。
（２．２）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾリン−３−オン
３９．０ｇ（１６９ミリモル）の１−（２、４−ジクロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンと、１．４ｇ（８．６ミリモル）のＦｅＣｌ3を、２２０ミリリットルのＮ−メチルピロリドンに溶解させ、８０℃に加熱し、１８時間にわたって、反応混合物中に空気を導通させた。次いで、反応混合物を氷水中に注下した。形成された固体分を吸引濾別し、水で洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥した。収量３３．５ｇ（理論量の８７％）、融点２３６−２３７℃。
（２．３）１−（６−クロロ−２−ピリジル）−２Ｈ−ピラゾリン−３−オン
１０．１ｇ（５１ミリモル）の１−（６−クロロ−２−ピリジル）ピラゾリジン−３−オンと、０．４１ｇ（２．５ミリモル）のＦｅＣｌ3を、５０ミリリットルのジメチルホルムアミドに溶解させた。空気中を導通させながら、混合物を２０℃において１時間攪拌し、次いで５０℃において３時間攪拌した。反応混合物を３００ミリリットルの氷水中に注下し、形成沈殿物を濾別し、水で洗浄し、４０℃で減圧下に乾燥した。収量９．６ｇ（理論量の９６％）、融点１９６−１９９℃。
（３）ＣｕＣｌを使用するピラゾリジノンの酸化
（３．１）１−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾリン−３−オン
９．８ｇ（５０ミリモル）の１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンと、０．２５ｇ（２．５ミリモル）のＣｕＣｌの、５０ミリリットルのジメチルホルムアミド溶液に、２５℃において、２時間にわたり、空気を導通した。次いでこの反応混合物を水中に注下し、１時間攪拌した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、５０℃、減圧下において乾燥した。融点、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、この生成物が上記（２．１）における生成物と同じであることが確認された。収率、理論量の８６％。
（３．２）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾリン−３−オン
２３．１ｇ（１００ミリモル）の１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンと、０．５ｇ（５ミリモル）のＣｕＣｌを、２３０ミリリットルのジメチルホルムアミドに溶解させ、８０℃に加熱し、この反応混合物に９時間にわたって空気を導通させた。次いで、加熱することなく、また空気中を導通することなく１５時間攪拌した後、空気中を導通させながら８０℃で２時間、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発処理して、残渣を５００ミリリットルの水と共に攪拌した。固体分を吸引濾別し、ｎ−ヘキサンと水で洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥した。融点および1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、この生成物が上記（２．２）における生成物と同一であることが確認された。収率、理論量の８５％。