(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004013772.tif 000006
で示される2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリル。
【請求項２】
水の存在下、一般式（２）
【化２】
0004013772.tif 000007
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式（３）
【化３】
0004013772.tif 000008
（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物にニトロソ化剤を反応させることを特徴とする、請求項１記載の2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬等の中間体として有用な、新規な2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリル及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルは、新規化合物であり、従来にその製法は全く知られていなかった。
【０００３】
【特許文献１】
特開昭６０−５６９８１号公報
【特許文献２】
特開昭６２−２７３９７９号公報
【特許文献３】
特表平７−５０２５４２号公報
【非特許文献１】
「化学大辞典」第３２版、第１巻、共立出版株式会社、１９８９年８月、ｐ．７６
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、新規な2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリル及びその製法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、式（１）
【０００６】
【化４】
0004013772.tif 000002
で示される2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルによって解決される。
【０００７】
本発明の課題は、又、水の存在下、一般式（２）
【０００８】
【化５】
0004013772.tif 000003
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式（３）
【０００９】
【化６】
0004013772.tif 000004
（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物にニトロソ化剤を反応させることを特徴とする、請求項１記載の2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルの製法によっても解決される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明における2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルは、前記の式（１）で示される。なお、該化合物はオキシム基を有するため、Ｅ体やＺ体等、幾つかの異性体が存在するが、いかなる異性体も含まれる。
【００１１】
なお、2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルは、下式（４）
【００１２】
【化７】
0004013772.tif 000005
で示される工程によって5-アミノ-1-（2-ヒドロキシエチル）-4-ニトロソピラゾールに導くことが出来（参考例１及び２参照）、導かれた5-アミノ-1-（2-ヒドロキシエチル）-4-ニトロソピラゾールは、毛髪染料や、抗腫瘍剤中間体として有用な4,5-ジアミノピラゾール誘導体の合成原料として利用出来る（例えば、特許文献１、特許文献２及び特許文献３）。
【００１３】
本発明の2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルは、前記の一般式（２）で示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式（３）で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物にニトロソ化剤を反応させることによって得られる。
【００１４】
その一般式（２）及び（３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示すが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１５】
一般式（２）で示される前記3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式（３）で示される前記3,3-ジアルコキシプロピオニトリルは市販のものを用いる事ができ、入手が容易な化合物である。
【００１６】
本発明の反応において使用する水としては、反応系内に直接添加する以外に、ニトロソ化剤を発生させる際に副生する水でも良く、その使用量は、ニトリル化合物 1molに対して、好ましくは0.8〜500mol、更に好ましくは 1.0〜250molである。
【００１７】
本発明の反応において使用するニトロソ化剤としては、例えば、亜硝酸（非特許文献１記載の方法等によって発生させることが出来る。）、ニトロシルフルオライド、ニトロシルクロライド、ニトロシルブロマイド、ニトロシルヨーダイド等のニトロシルハライド類、ニトロシルギ酸、ニトロシル酢酸等のニトロシルカルボン酸類、ニトロシル硫酸が挙げられるが、好ましくはニトロシルハライド、ニトロシル硫酸、更に好ましくはニトロシルクロライド、ニトロシル硫酸が使用される。なお、ニトロシルハライドは、市販品又は別途合成したガスをそのまま反応系内に供給しても良いが、例えば、▲１▼アルキルナイトライトとハロゲン化水素（又はその水溶液）、▲２▼亜硝酸アルカリ金属塩とハロゲン化水素（又はその水溶液）、又は、▲３▼窒素酸化物とハロゲン化水素（又はその水溶液）を反応させる等の方法によって、直接反応系内でニトロシルハライドを発生させても良い。
【００１８】
前記ニトロソ化剤の使用量は、ニトリル化合物 1molに対して、好ましくは0.5〜10mol、更に好ましくは0.8〜5molである。
【００１９】
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、溶媒を使用する場合には、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類、メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が挙げられるが、好ましくは鉱酸類、アルコール類、エーテル類が挙げられるが、更に好ましくは塩酸、ジイソプロピルエーテルが使用される。なお、これらの溶媒は単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２０】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調整するが、ニトリル化合物1gに対して、好ましくは 0〜100g、更に好ましくは 0〜50gである。
【００２１】
本発明の反応は、例えば、水の存在下、ニトリル化合物、ニトロソ化剤及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-70〜100℃、更に好ましくは-30〜50℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２２】
本発明の反応によって得られる2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルは、反応終了後、濾過、抽出、濃縮、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００２３】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２４】
実施例１（2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び冷却器を備えた内容積25mlのフラスコに、97質量％の3-メトキシアクリロニトリル2.0g(23mmol)及びジイソプロピルエーテル5mlを加え、攪拌しながら-10℃まで冷却した。次いで、反応液を5℃以下に保ちながら、濃塩酸3.5mlをゆるやかに添加した。再び反応液を-10℃まで冷却後、亜硝酸ナトリウム2.0g(36mmol)と水3mlの混合液をゆるやかに滴下し、同温度で1.5時間、更に室温で2時間反応させた。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出した後に有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Micro Sphere Gel D-150-60A、展開溶媒：トルエン/酢酸エチル=1/1(容量比)）で精製して、黄色油状物として2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリル2.3gを得た(単離収率：100％)。更に、トルエンで再結晶させることで、淡黄色粉末として2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリル0.79gを得た。
なお、2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルは以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００２５】
融点；76〜78℃
EI-MS(m/z)；98，53
CI-MS(m/z)；99(MH+)
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；9.60(1H,s)、10.64(1H,s)
IR(KBr法、cm-1)；3129、2993、2831、1709、1457、1428、1273、1076、768、                 745
【００２６】
実施例２（2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルの合成）
実施例１と同様な装置に、97質量％の3-メトキシアクリロニトリル1.0g(11.7mmol)及び44.8質量％亜硝酸ナトリウム水溶液3.6g(23.4mmol)を加え、攪拌しながら-8℃まで冷却した。次いで、反応液を1℃以下に保ちながら、濃塩酸4.8gをゆるやかに添加した後、-5〜-1℃で1.5時間、更に室温で1時間反応させた。反応終了後、反応液をジイソプロピルエーテルで抽出した後に有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物を1H-NMRで分析（内部標準法）したところ、2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルが0.83g生成していた(反応収率：73％)。
【００２７】
実施例３（2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルの合成）
実施例１と同様な装置に、94質量％の3,3-ジメトキシプロピオニトリル1.0g(8.7mmol)及び44.8質量％の亜硝酸ナトリウム水溶液2.4g(15.6mmol)を加え、攪拌しながら-5℃まで冷却した。次いで、反応液を-1℃以下に保ちながら、濃塩酸3.2gをゆるやかに添加した後、-5〜-1℃で1時間、更に室温で1.5時間反応させた。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出した後に有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物を1H-NMRで分析（内部標準法）したところ、2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルが0.61g生成していた(反応収率：76％)。
【００２８】
実施例４（2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリルの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び冷却器を備えた内容積100mlのフラスコに、97質量％の3-メトキシアクリロニトリル3.0g(35mmol)及び水24mlを加え、反応液を0℃まで冷却した後、40質量％ニトロシル硫酸・硫酸溶液13.0g(41mmol)をゆるやかに添加し、同温度で1時間、更に室温で18時間反応させた。反応終了後、反応液をトルエンで洗浄した後に水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Micro Sphere Gel D-150-60A、展開溶媒：トルエン/酢酸エチル=2/1(容量比)）で精製して、黄色油状物として2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリル2.9gを得た(単離収率：82％)。
【００２９】
参考例１（3-(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾノ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリルの合成）
実施例１と同様な装置に、実施例１と同様な方法で合成した2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリル0.98g(10mmol)及びメタノール6mlを加え、攪拌しながら5℃まで冷却した。次いで、同温度で95質量％の2-ヒドロキシエチルヒドラジン0.80g(10mmol)を添加し、室温で1時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物にヘキサンを加えた後に、濾過して減圧下で乾燥させ、茶褐色固体として3-(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾノ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリル1.55gを得た(単離収率：99％)。
なお、3-(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾノ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリルは以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００３０】
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))；3.17〜3.62(4H,m)、4.42〜5.10(1H,brs)、7.33(0.2H,s)、7.53(0.8H,s)、8.33(0.8H,t)、8.91(0.2Hz,t)、11.20〜13.10(1H,br)
【００３１】
参考例２（5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積25mlのフラスコに、参考例１と同様な方法で合成した3-(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾノ-2-ヒドロキシイミノプロピオニトリル0.94g(6mmol)及びn-ブチルアルコール6mlを加え、110℃で3時間、更に5〜10℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾過物を減圧下で乾燥させて、赤橙色結晶として5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾール0.61gを得た(単離収率：64％)。
なお、5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾールの物性値は以下の通りであった。
【００３２】
融点；170.2〜171.8℃(dec.)
EI-MS(m/z)；156，125
CI-MS(m/z)；157(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))；3.60〜4.03(4H,m)、4.75〜5.03(1H,br)、7.06(0.2H,s)、7.76〜8.29(2H,br)、8.53(0.8H,s)
【００３３】
【発明の効果】
本発明により、医薬・農薬等の中間体として有用な、新規な2-ヒドロキシイミノ-3-オキソプロピオニトリル及びその製法を提供することが出来る。