(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の製造法であって：
ａ）  ２’，３’，５’−トリス（Ｏ−メタンスルホニル）−５−メチルウリジン２：
【化１】
0003914279.tif 000005
をアルカリ金属ヒドロキシドで処理してエポキシ化合物３：
【化２】
0003914279.tif 000006
とし；
ｂ）  エポキシド化合物３をハロゲン化水素で処理して化合物４ａ及び４ｂ：
【化３】
0003914279.tif 000007
（式中、Ｘは塩素、臭素、又はヨウ素である）
の混合物とし；
ｃ）  化合物４ａ及び４ｂの混合物をハロゲン化アシルで処理して化合物５ａ及び５ｂ：
【化４】
0003914279.tif 000008
（式中、ＲはＣ1-6 アルキル基である）
の混合物とし；
ｄ）  化合物５ａ及び５ｂの混合物を還元金属で処理して化合物６：
【化５】
0003914279.tif 000009
とする；
工程よりなることを特徴とする２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の製造法。
【請求項２】
工程（ａ）のアルカリ金属ヒドロキシドがナトリウムヒドロキシドであることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
工程（ｂ）のハロゲン化水素が臭化水素であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項４】
工程（ｃ）のハロゲン化アシルが臭化アセチルであることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項５】
工程（ｄ）の還元金属が亜鉛であることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項６】
化合物５ａ又は５ｂ；
【化６】
0003914279.tif 000010
（式中、Ｘは塩素、臭素、又はヨウ素であり；ＲはＣ1-6 アルキル基である）
又はそれらの混合物を金属還元剤と反応させて式６の化合物：
【化７】
0003914279.tif 000011
とする反応よりなることを特徴とする２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の製造法。
【請求項７】
Ｒがメチル基であり、Ｘが臭素であり、金属還元剤が亜鉛であることを特徴とする請求項６記載の製造法。
【請求項８】
式３の化合物：
【化８】
0003914279.tif 000012
【請求項９】
Ｘが塩素、臭素、又はヨウ素である式４ａ又は４ｂの化合物：
【化９】
0003914279.tif 000013
又はそれらの混合物。
【請求項１０】
Ｘが臭素であることを特徴とする請求項９記載の化合物又は混合物。
【請求項１１】
Ｘが塩素、臭素、又はヨウ素であり；ＲがＣ1-6 アルキル基であることを特徴とする式５ａ又は５ｂで示される化合物：
【化１０】
0003914279.tif 000014
又はそれらの混合物。
【請求項１２】
Ｘが臭素であり；Ｒがメチル基であることを特徴とする請求項１１記載の化合物、又は混合物。
【請求項１３】
２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の製造法であって：
ａ）  ２’，３’，５’−トリス（Ｏ−メタンスルホニル）−５−メチルウリジン２：
【化１１】
0003914279.tif 000015
をアルカリ金属ヒドロキシドで処理してエポキシ化合物３：
【化１２】
0003914279.tif 000016
とし；
ｂ）  エポキシド化合物３をハロゲン化水素で処理して化合物４ａ及び４ｂ：
【化１３】
0003914279.tif 000017
（式中、Ｘは塩素、臭素、又はヨウ素である）
の混合物とし；
ｃ）  化合物４ａ及び４ｂの混合物をハロゲン化アシルで処理して化合物５ａ及び５ｂ：
【化１４】
0003914279.tif 000018
（式中、ＲはＣ1-6 アルキル基である）
の混合物とし；
ｄ）  化合物５ａ及び５ｂの混合物を還元金属で処理して化合物６：
【化１５】
0003914279.tif 000019
とし；
（ｅ）  化合物６をＲ’ＣＯＯＴ（式中、Ｔはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、又はマグネシウムから選ばれたアルカリ金属又はアルカリ土類金属であり；Ｒ’はアリール基、又はＣ1-6 アルキル基である）と反応させて式７の化合物：
【化１６】
0003914279.tif 000020
とし；
（ｆ）  式７の化合物中のＲ’ＣＯＯ−基をＣ1-6 アルキルアミンを使用してヒドロキシ基に変換する；
工程よりなることを特徴とする２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の製造法。
【請求項１４】
工程（ａ）のアルカリ金属ヒドロキシドがナトリウムヒドロキシドであり；工程（ｂ）のハロゲン化水素が臭化水素であり；工程（ｃ）のハロゲン化アシルが臭化アセチルであり；工程（ｄ）の還元金属が亜鉛であり；工程（ｅ）のＲ’ＣＯＯＴが安息香酸ナトリウムであり；そして工程（ｆ）のＣ1-6 アルキルアミンがｎ−ブチルアミンであることを特徴とする請求項１３記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なｄ４Ｔ（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン）の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化合物ｄ４Ｔ（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン）は最近ＡＩＤＳの治療の為に承認された新しい抗ウイルス剤である。この薬剤はＵＳＡＮ（ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ａｄｏｐｔｅｄ  Ｎａｍｅ）によってスタブジン（Ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）と名付けられ、ＺＥＲＩＴTMなる商品名で市販されている。ｄ４Ｔを製造する為の最近の方法は高価な原料であるチミジンが使用されている。（主な参考文献として：ジョシ（Ｊｏｓｈｉ），Ｂ．Ｖ．；ラオ（Ｒａｏ），Ｔ．；スダカル（Ｓｕｄｈａｋａｒ），Ｒ．；リース（Ｒｅｅｓｅ），Ｃ．Ｂ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，２５３７（１９９２）を参照。）  ｄ４Ｔ製造の別法として比較的安価なリボヌクレオシド：５−メチルウリジン（５−ＭＵ）が使用される。（概説として：ハリン（Ｈｕｒｙｎ），Ｄ．Ｍ．，オカベ（Ｏｋａｂｅ），Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９２，１７４５（１９９２）；デュホルム（Ｄｕｅｈｏｌｍ），Ｋ．Ｌ．，ペダーセン（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ），Ｅ．Ｂ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１，（１９９２）；ヘルデウィジン（Ｈｅｒｄｅｗｉｊｉｎ），Ｐ．，バルザリニ（Ｂａｌｚａｒｉｎｉ），Ｊ．，デクレルク（ＤｅＣｌｅｒｃｑ），Ｅ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｖｏｌ．１中，デクレルク  Ｅ  編集，ＪＡＩプレス社出版，英国，１９９３年，２３３頁参照。）例えば５−ＭＵのシス−３’α−アセチルオキシ−２’α−ブロモ誘導体の亜鉛還元は約５０％の収量でｄ４Ｔを与える。（マンスリ（Ｍａｎｓｕｒｉ），Ｍ．Ｍ．，スターレット（Ｓｔａｒｒｅｔｔ），Ｊ．Ｅ．，Ｊｒ．，ウオス（Ｗｏｓ），Ｊ．Ａ．，トルトラニ（Ｔｏｒｔｏｌａｎｉ），Ｄ．Ｒ．，ブロッドヒューラー（Ｂｒｏｄｆｕｅｈｒｅｒ），Ｐ．Ｒ．，ハウエル（Ｈｏｗｅｌｌ），Ｈ．Ｇ．，マーチン（Ｍａｒｔｉｎ），Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，４７８０，（１９８９）参照。）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし上記の５−ＭＵ誘導体を使用する方法は競争脱離反応によって多量のチミン副生成物が生じ、これらをｄ４Ｔから分離する為には高価なクロマトグラフ分離操作を用いなければならない欠点がある。大量のｄ４Ｔをより経済的に製造する方法を見つけ出す為に、これに変わるこの抗ウイルス剤の製造方法が現在絶えず探索されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は５−メチルウリジン（１）からｄ４Ｔを製造する新規な改良された製造法に関する（反応式１）。本発明の鍵になる工程は５−ＭＵの新規な誘導体であるトランス−３’α−ハロ−２’β−アシルオキシ／トランス−３’β−アシルオキシ−２’α−ハロ誘導体５ａ及び５ｂの混合物の金属による還元脱離反応によって５’−メシル−ｄ４Ｔ（６）を得る工程である。これまでの５−ＭＵのシス−３’α−アセチルオキシ−２’α−ブロモ誘導体の亜鉛還元は約４０％のチミン副産物が形成する（マンスリ（Ｍａｎｓｕｒｉ），Ｍ．Ｍ．，スターレット（Ｓｔａｒｒｅｔｔ），Ｊ．Ｅ．，Ｊｒ．，ウオス（Ｗｏｓ），Ｊ．Ａ．，トルトラニ（Ｔｏｒｔｏｌａｎｉ），Ｄ．Ｒ．，ブロッドヒューラー（Ｂｒｏｄｆｕｅｈｒｅｒ），Ｐ．Ｒ．，ハウエル（Ｈｏｗｅｌｌ），Ｈ．Ｇ．，マーチン（Ｍａｒｔｉｎ），Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，４７８０，（１９８９）のに厳密に対照的に、５−ＭＵのトランス−アシルオキシハロ誘導体５ａ及び５ｂ（式中、Ｘは臭素であり、Ｒはメチル基である）の亜鉛還元はチミン副産物が殆ど混合しないｄ４Ｔを与える。
【０００５】
本発明は５−ＭＵからｄ４Ｔを製造する改良された製造法に関する。本発明のもう一つの観点はこの製造工程中の有用な中間体に関する。
【０００６】
本明細書中に於いては、特に説明を加えない限り以下に示すような表現が使用されている。記号“Ｃ”の後の下付きの数字は基に含まれている炭素原子の数を表している。例えば“Ｃ1-6 アルキル基”は１個から６個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝した鎖のアルキル基を意味し、これらの基は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、３−メチルペンチル基等のようなアルキル基が含まれる。“アリール基”は６個から１０個の炭素原子を持つ芳香族炭化水素を意味し、例えばフェニル基、及びナフチル基を含み、これらは１個から５個のハロゲン原子、Ｃ1-6 アルキル基、及び／又はアリール基で任意に置換されていてもよい。“アシル基”はＲＣＯ−ラジカルを意味し、ＲはＣ1-6 アルキル基である。“ハロゲン”、“ハライド”、又は“ハロ”は塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。アルカリ金属は周期律表のＩａ群の金属を意味し、好ましくはリチウム、ナトリウム、及びカリウムを意味する。アルカリ土類金属は周期律表のＩＩａ群の金属であり、好ましくはカルシウム及びマグネシウムである。
【０００７】
本明細書に使用されている略語は本分野で通常広く使用されているものであり例えば：
Ｍｓ：  メタンスルホニル基
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
である。
【０００８】
本発明の改良されたｄ４Ｔ製造法は反応式１に示されており、次のような化学反応を包含している：
【０００９】
工程（ａ）：
５−ＭＵから２’，３’，５’−トリ−Ｏ−メシル−５−メチルウリジン（２）の製造については，我々の同時係属出願ＵＳＳＮ０８／３０９，６３７号（１９９４年９月２３日出願）中に記載されてをり、これは本明細書中にその全体が参照として掲げられている。更に特別には、この工程は好適にはアセトンのような極性溶媒が使用され、またピリジンよりは強い、しかしトリエチルアミンよりは弱い有機塩基約３当量から５当量が使用されている。有用な有機塩基はピコリン類、ルチジン類、又好ましくはＮ−メチルモルホリンであり、ｐＫａ値が５．５と８．０の間である効果のよい塩基である。反応は室温から約６５°Ｃの温かい温度で進行し、０．５時間から２．０時間以内で完了する。典型的な反応条件は実施例１に掲げてある。
【００１０】
工程（ｂ）：
化合物２をＭＯＨで処理すると５’−Ｏ−メシル−２’，３’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（３）が生成する。ＭＯＨはカリウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、及びリチウムヒドロキシドのようなアルカリ金属ヒドロキシドである。好ましいＭＯＨは約１Ｎのナトリウムヒドロキシドである。（やや類似した５’−Ｏ−メシル−２’，３’−アンヒドロウリジンの製造法がコジントン（Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎ），Ｊ．Ｆ，．フェッシェル（Ｆｅｃｈｅｒ），Ｒ．，フォクス（Ｆｏｘ），Ｊ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，１６３（１９６２）に報告されている。）
【００１１】
工程（ｃ）及び（ｄ）：
エポキシ化合物３は塩化水素、臭化水素、及び沃化水素から選ばれたハロゲン化水素で開環し位置異性体４ａ及び４ｂの混合物とする。好ましいハロゲン化水素は臭化水素であり、アセチルブロミドとメタノールから反応溶液中で発生させることが出来、Ｘが臭素であるアルコール４ａ及び４ｂの混合物が生成する。４ａ及び４ｂの混合物はそれからアシルハライドで処理して位置異性体５ａ及び５ｂの混合物とする。この二段目の工程ではアセチルブロミドが好ましく、トランス−ブロモアセテートが得られる。
【００１２】
所望であればこれらの工程中に４ａ及び４ｂの混合物から、又は５ａ及び５ｂの混合物からそれぞれの位置異性体を単離することが出来、それぞれ単離された位置異性体について以下の反応を行い、最終的にｄ４Ｔとすることが出来る。
【００１３】
工程（ｅ）：
亜鉛、マグネシウム、Ｚｎ−Ｃｕのような亜鉛複合体、又はナトリウムのような還元金属を用いて５ａ及び５ｂの混合物を還元脱離すると５’−Ｏ−メシル−ｄ４Ｔ（６）が得られる。ここで好ましい還元金属は亜鉛である。前述したように、この特異的な還元脱離反応の利点は、生成物からの分離が難しいチミンの分解物が殆ど、又は全く生成しないことである。（化合物６は文献：リース（Ｒｅｅｓｅ），Ｃ．Ｂ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，４４１（１９９２）に記載されている。）（アデノシンのトランス−アセチルオキシブロム誘導体（Ｉａ及びＩｂ）の亜鉛還元は既に報告されている：ロビンス（Ｒｏｂｉｎｓ），Ｍ．Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２５，３６７（１９８４）参照。しかし核酸塩基がチミンと異なっているばかりではなくアシルオキシ基及びハロゲンが５ａ及び５ｂとは異なっている；即ち３’α−ブロモ−２’β−アセチルオキシ／３’β−アセチルオキシ−２’α−ブロモに対して３’β−ブロモ−２’α−アセチルオキシ／３’α−アセチルオキシ−２’β−ブロモである。核酸塩基がアデニンではなくチミンである場合はＩａ及びＩｂに相当する類似化合物は塩基がチミンなるが故に得られないことを理解すべきである；マンスリ（Ｍａｎｓｕｒｉ），Ｍ．Ｍ．，スターレット（Ｓｔａｒｒｅｔｔ），Ｊ．Ｅ．，Ｊｒ．，ウオス（Ｗｏｓ），Ｊ．Ａ．，トルトラニ（Ｔｏｒｔｏｌａｎｉ），Ｄ．Ｒ．，ブロッドヒューラー（Ｂｒｏｄｆｕｅｈｒｅｒ），Ｐ．Ｒ．，ハウエル（Ｈｏｗｅｌｌ），Ｈ．Ｇ．，マーチン（Ｍａｒｔｉｎ），Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，４７８０，（１９８９）参照。）
【００１４】
【化１７】
0003914279.tif 000002
【００１５】
工程（ｆ）：
化合物６を１．２当量のＲ’ＣＯＯＴとＤＭＦのような極性溶媒中、高い温度、例えば約１００°Ｃで約６時間反応させると式７である５’−アシルオキシ−ｄ４Ｔが得られる。Ｔはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどであり、Ｒ’はＣ1-6 アルキル基、又はアリール基である。好適なＲ’ＣＯＯＴは安息香酸ナトリウムである。
【００１６】
工程（ｇ）：
式７の化合物のｄ４Ｔへの変換は、エステルをアルコールに変換する通常の方法によって成就することが出来る。ｄ４Ｔ合成の先行技術は通常メタノール中のナトリウムメトキシド溶液を使用して５’−脱保護を行う。参照として引用している我々の同時係属出願ＵＳＳＮ０８／３０９，６３７号（１９９４年９月２３日出願）にはｎ−ブチルアミンによるベンゾイル基（又はその他のアシル基）のきれいな脱保護が記載されている。更に、酢酸ブチル中のＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰＯ）を加えるとｄ４Ｔ−ＮＭＰＯ複合体が生成し、濾過によって反応混合物から単離することが出来る。このＮＭＰＯ溶媒和による単離は生成物からの分離が困難である不純物を除去するのに効果的であり、特に大規模製造の場合に有効である。このｄ４Ｔ−ＮＭＰＯ複合体はイソプロパノール中で加熱することにより分解して高収量、高純度でｄ４Ｔとすることが出来る。
【００１７】
【化１８】
0003914279.tif 000003
【００１８】
【化１９】
0003914279.tif 000004
【００１９】
以下の実施例は本発明を説明する為のものであり、決して本発明の範囲又は展望を限定する為のものではない。本発明に包含される化合物を製造する為に、又本発明の主旨から外れることなく本製造法を変化させることが出来る。更に、幾らか異なった方法で同じ化合物を製造するそのような変法は本分野に精通したものにとっては自明のことであろう。
【００２０】
以下の実施例に於いては、温度は特別な場合以外は全て摂氏（°Ｃ）で示されている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、測定標準試薬テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分比（ｐｐｍ）で表した化学シフト（δ）で示されている。プロトンＮＭＲスペクトルでの化学シフトの相対面積は、これに対応した分子中の官能基の水素の数に相当している。化学シフトの多重性は、幅広シングレット（ｂｓ又はｂｒｓ）、幅広ダブレット（ｂｄ又はｂｒｄ）、幅広トリプレット（ｂｔ又はｂｒｔ）、幅広カルテット（ｂｑ又はｂｒｑ）、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、二重のダブレット（ｄｄ）、二重のトリプレット（ｄｔ）、二重のカルテット（ｄｑ）で示されている。ＮＭＲ測定溶媒は、アセトン−ｄ6 （重アセトン）、ＤＭＳＯ−ｄ6 （重ジメチルスルホキシド）、Ｄ2 Ｏ（重水）、ＣＤＣｌ3 （重クロロホルム）、及び他の重水素化溶媒である。
【００２１】
【実施例】
実施例  １：  ２’，３’，５’−トリス（Ｏ−メタンスルホニル）−５−メチルウリジン（２）：
ピリジン法：
攪拌したピリジン（７５ｍＬ）中の５−メチルウリジン（１２．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）の混合物に０°Ｃでメタンスルホニルクロリド（１７．４ｍＬ，２２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで５時間攪拌した後，氷水（５００ｍＬ）に攪拌しながら注いだ。トリス（Ｏ−メタンスルホニル）−５−メチルウリジン２が沈殿し、この混合溶液を５分攪拌した。固体は濾過し、水洗（３×２００ｍＬ）し、乾燥した。収量２１．６ｇ（８９％）。
【００２２】
1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．７７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），４．４７−４．６０（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）．
【００２３】
Ｎ−メチルモルホリン法：
Ｎ−メチルモルホリン（２９．６ｍＬ，２６６ｍｍｏｌ）をアセトン（６８ｍＬ）中の５−メチルウリジンヘミ水和物（１５．６４ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、この混合物を５°Ｃに冷却した。アセトン（３０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２０．１ｍＬ，２５５ｍｍｏｌ）の溶液を４５分で加えると反応溶液は４５−５０°Ｃに上昇した。更に１．４時間攪拌した後、Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過して除き、濾過ケーキはアセトン（２×３０ｍＬ）で洗った。合わせた濾液と洗液は１０−１５°Ｃで水１Ｌに加えた。１．１時間攪拌した後、白色沈殿は濾過し、水洗（２×７５ｍＬ）し、減圧下乾燥した。収量２７．９５ｇ（９７％）。
【００２４】
実施例  ２：  ５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（３）：
１Ｎナトリウムヒドロキシド４９ｍＬの溶液に２’，３’，５’−トリス（Ｏ−メタンスルホニル）−５−メチルウリジン（２，６．０ｇ）を加えた。この混合物を７０−７２°Ｃで１５分間攪拌し、それから０°Ｃに冷却した。ｐＨを濃塩酸で４に調節した。得られたスラリーは濾過し、水洗（２×１０ｍＬ）し、乾燥して５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（３）３．１ｇ（８４％）を得た。
【００２５】
1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．７９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）．
【００２６】
実施例  ３：  １β−（５’β−Ｏ−メタンスルホニル−２’β−ヒドロキシ−３’α−ブロモフラノシル）チミン及び１β−（５’β−Ｏ−メタンスルホニル−２’α−ブロモ−３’β−ヒドロキシフラノシル）チミン（４ａ’及び４ｂ’）：
メタノール１２０ｍＬ中の５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−アンヒドロ−５−メチルウリジン（３，２．４ｇ）の混合溶液にアセチルブロミド（６．０ｍＬ）を加えた。反応混合溶液は７時間加熱還流した。溶媒を除去して油状物質を得、この油状物質を減圧下乾燥して化合物４ａ’及び４ｂ’の混合物を２．９ｇ（９６％）得た。
【００２７】
二つの異性体の比は２．５３：１であった。
主成分の1 ＨＮＭＲ：
1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．７９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，５Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ）．
マイナー成分の1 ＨＮＭＲ：
1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．７９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），４．４−４．７（ｍ，５Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）．
【００２８】
実施例  ４：  １β−（５’β−Ｏ−メタンスルホニル−２’β−アセトキシ−３’α−ブロモフラノシル）チミン及び１β−（５’β−Ｏ−メタンスルホニル−２’α−ブロモ−３’β−アセトキシフラノシル）チミン（５ａ’及び５ｂ’）：
酢酸エチル２０ｍＬ中のヒドロキシブロミド４ａ’及び４ｂ’（１．２ｇ）の混合物にアセチルブロミド（２．０ｍＬ）を加えた。この反応溶液を２時間加熱還流した。冷却した後、反応溶液は４０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を除去してブロモアセテート化合物５ａ’及び５ｂ’の混合物１．２５ｇ（９５％）を得た。
【００２９】
二つの異性体の比は２．６：１であった。
主成分の1 ＨＮＭＲ：
1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．７９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．７０（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），１１．４２（ｓ，１Ｈ）．
マイナー成分の1 ＨＮＭＲ：
1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．７９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．７０（ｍ，４Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）．
【００３０】
実施例  ５：  ５’−Ｏ−メタンスルホニル−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（６）：
メタノール２５ｍＬ中の活性化亜鉛ダスト１ｇの混合物中にブロモアセテート化合物５ａ’及び５ｂ’（１．０ｇ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。過剰の亜鉛末を濾過し、メタノール（２×１０ｍＬ）で洗った。溶媒を除去して５’−Ｏ−メシル−ｄ４Ｔ（６）を０．６０ｇ（８８％）得た。
【００３１】
1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．７３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ）．
【００３２】
実施例  ６：  ５’−Ｏ−ベンゾイル−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（７’）：
ＤＭＦ６ｍＬ中の５’−Ｏ−メシル−ｄ４Ｔ（６，０．４ｇ）の混合物に粉末状にした安息香酸ナトリウム（０．２４ｇ）を加えた。反応は１００°Ｃで６時間行った。冷却後、水（３０ｍＬ）を加えた。生じた沈殿を濾過し、水洗（２×５ｍＬ）し、乾燥して５’−Ｏ−ベンゾイル−ｄ４Ｔ（７’）０．０４ｇ（９１％）を得た。
【００３３】
1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．３５（ｓ，３Ｈ），４．４１−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．９５（ｍ，５Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ）．
【００３４】
実施例  ７：  ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン−Ｎ−メチルピロリジノン複合体：
ｎ−ブチルアミン（１３３ｍＬ）に５’−Ｏ−ベンゾイル−ｄ４Ｔ（７’，７０．０ｇ）を加えた。反応は７０°Ｃに加熱して６時間おこなった。２０−２５°Ｃに冷却した後、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰＯ，４１．３ｍＬ），及び酢酸ｎ−ブチル（３５０ｍＬ）を加えた。過剰のｎ−ブチルアミン（〜１１２．４ｍＬ）を酢酸ｎ−ブチル（１７５ｍＬ）と共に減圧下５０°Ｃで蒸留して除去した。得られたスラリーは、１時間２０−２５°Ｃに冷却し、それから３０分攪拌した。それからスラリーを−１０°Ｃから−１５°Ｃに冷却し、１．５時間攪拌した。ケーキを濾過し、冷却した酢酸ｎ−ブチル（−１０〜−１５°Ｃ，２×５０ｍＬ）で洗い、乾燥してｄ４Ｔ−ＮＭＰＯ複合体５９．０ｇ（８５．６％）を収得した。
【００３５】
実施例  ８：  ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）：メトキシド法：
メタノール（２４ｍＬ）中の５’−Ｏ−ベンゾイル−ｄ４Ｔ（７’）（２．４ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）のスラリーにナトリウムメトキシド溶液（４．８ｍＬ，２５％，２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。この反応混合溶液を強酸性レジン（Ｄｏｗｅｘ  ５０×８−２００，メタノールで前洗浄）でｐＨ４とした。レジンは濾過し、ケーキはメタノール（２×１０ｍＬ）で洗った。メタノールを除去すると湿った固体が残り、この残渣に塩化メチレン（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分攪拌し、ｄ４Ｔ生成物を濾過して集め、塩化メチレン（２×５ｍＬ）で洗い、乾燥した。収量１．２９ｇ（７９％）。
【００３６】
1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．７１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ）．
【００３７】
ｄ４Ｔ−ＮＭＰＯ複合体法：
イソプロパノール（５００ｍＬ）にｄ４Ｔ−ＮＭＰＯ（５０．０ｇ）、ダイカライト（５．０ｇ）、ダルコＫＢ（５．０ｇ）を加えた。この混合物を加熱還流し、それから熱時ダイカライトのベッドを通して濾過した。濾過ケーキは１５０ｍＬの熱イソプロパノール（１５０ｍＬ）で洗った。濾液及び洗液は合わせ、最終容量が２００ｍＬになるまで減圧濃縮した。この濃縮した混合物は加熱還流して溶液とし、それからゆっくり冷却し、５０°Ｃでスラリーとした。このスラリーを０°Ｃに冷却しその温度で３０分間維持した。ケーキを濾過し、冷イソプロパノール（０°Ｃ）で洗い、乾燥するとｄ４Ｔが３０．５ｇ（８７．９％）得られた。