(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
0003881516.tif 000107
で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで：
点線は任意の二重結合を表わし、かつ上記式のピペリジニル環に該任意の二重結合が存在する場合には、Ｘ１およびＸ２のうちの１つは３位の炭素と結合を形成し；
Ｘ１はＲ５−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ７−アリール、Ｒ８−ヘテロアリールまたはＲ１０−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ２は−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＲ２６）ＮＨＲ２６、−ＣＨ（＝ＮＯＲ２６）、−ＮＨＯＲ２６、Ｒ７−アリール、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｖＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｖＣＯＯＲ２７、−（ＣＨ２）ｖＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｖＮＲ２１Ｒ２２または−（ＣＨ２）ｖＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２１であり、ここでｖは０、１、２または３であり；
あるいはＸ１は
【化２】
0003881516.tif 000108
であり、
かつＸ２は水素であり；
あるいはＸ１およびＸ２は一緒に次式：
【化３】
0003881516.tif 000109
のスピロ基を形成し；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３であり、ただしｎが１の場合、Ｒ１６およびＲ１７のうちのひとつは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８であり；
ｐは０または１であり；
Ｑは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ１７−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、あるいは（Ｒ１およびＲ４）または（Ｒ２およびＲ３）または（Ｒ１およびＲ３）または（Ｒ２およびＲ４）は一緒に１個から３個の炭素原子のアルキレン架橋を形成し得；
Ｒ５は１個から３個の置換基であり、独立して、Ｈ、Ｒ７−アリール、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ８−ヘテロアリール、Ｒ１０−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＲ１３および−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１３からなる群から選択され；
Ｒ６は１個から３個の置換基であり、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＲ１３および−ＳＲ１３からなる群から選択され；
Ｒ７は１個から３個の置換基であり、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）２、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＲ１９、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ２０ＣＯＲ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯＣＦ３、−ＯＣＯＲ１９、−ＯＣＯ２Ｒ１９、−ＣＯＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは
【化４】
0003881516.tif 000110
からなる群から選択され、ここでｆは０から６であり；あるいは隣接する環炭素原子上のＲ７置換基は一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成し得；
Ｒ８は１個から３個の置換基であり、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ２０ＣＯＲ１９、−ＣＯＲ１９、−ＯＣＯＲ１９、−ＯＣＯ２Ｒ１９および−ＣＯＯＲ１９からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＯＲ１９、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＨＣＮ、−ＳＲ１９または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０であり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−ＮＲ１９Ｒ２０または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０であり；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、および
【化５】
0003881516.tif 000111
からなる群から選択され、ここでｑは１から３であり、ａは１または２であり；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−ＮＲ１９Ｒ２０または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０であり；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ１９であり；
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、Ｈ、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリールおよび
【化６】
0003881516.tif 000112
からなる群から選択され、ここでｑおよびａは上記定義の通りであり；
Ｒ１６およびＲ１７は独立して、水素、Ｒ５−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ８−ヘテロアリール、Ｒ８−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ１９からなる群から選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、Ｒ７−アリール、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ１９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１８−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１８−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１８−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｚ１はＲ７−アリールであり；Ｚ２はＲ７−アリールであり；Ｚ３は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２５は１個から３個の置換基であり、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ２６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＲ２５−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ２７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ７−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり；
Ｒ２８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ７−アリール、Ｒ７−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ１９または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ１９であり；
ただし、Ｘ１が
【化７】
0003881516.tif 000113
であるか、あるいはＸ１およびＸ２が一緒に
【化８】
0003881516.tif 000114
であり、かつＺ１がＲ７−フェニルであり、そしてＺ２がＲ７−フェニルである場合、Ｒ７は−ＯＣＨ２アリールではなく、少なくとも１個のＲ７はハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールはピリジル、フリルおよびチエニルからなる群から選択され、そしてヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
以下からなる群から選択される選択される化合物：
【化９−１】
0003881516.tif 000115
【化９−２】
0003881516.tif 000116
【請求項３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項４】
ノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストとしての治療有効量の請求項１に記載の化合物；治療有効量の：抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ３インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニスト、およびＧＡＢＡＢアゴニストからなる群から選択される第２の薬剤；ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項５】
疼痛の処置のための請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項６】
疼痛の処置のための製剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
不安の処置のための請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項８】
喘息の処置のための請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項９】
抑鬱の処置のための請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１０】
アルコール中毒の処置のための請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１１】
咳の処置のための製剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
不安の処置のための製剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
喘息の処置のための製剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
抑鬱の処置のための製剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
アルコール中毒の処置のための製剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
咳の処置のための請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
不安の処置のための請求項３に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景）
ノシセプチンレセプターＯＲＬ−１は動物モデルにおける痛覚の調節に関与することが示されている。ＯＲＬ−１（ノシセプチンレセプター）は「オーファンオピオイド様レセプター」、すなわちそのリガンドが未知であるレセプターとしてとして発見された。ノシセプチンレセプターはＧタンパク質結合レセプターである。３つの古典的オピオイドレセプター、すなわち従来のオピオイド鎮痛薬に対する標的と構造上非常に関連があるが、内因性オピオイドによっては活性化されない。同様に、内因性オピオイドはノシセプチンレセプターを活性化しない。古典的オピオイドレセプターと同じく、ノシセプチンレセプターは中枢神経系中に広範囲に分布している。
【０００２】
１９９５年後半に、ノシセプチンが発見され、これがノシセプチンレセプターを活性化する内因性ペプチドリガンドであることが示された。最初の刊行物に含まれるデータは、ノシセプチンおよびそのレセプターが痛覚刺激の知覚に関与する新たに発見された経路の一部であることを示唆した。多くの実験室でのそれに続く研究は、ノシセプチンはげっ歯類の髄腔内に投与した場合、鎮痛薬であることを示した。ノシセプチンの効力は内因性オピオイドペプチドの効力と同様である。最近のデータはノシセプチンはげっ歯類の脳内に直接投与した場合、不安緩解剤として作用することを示した。標準的な動物モデルで不安について試験した場合、ノシセプチンの効力は古典的なベンゾジアゼピン不安緩解剤で見られるのと同様である。これらのデータは、ノシセプチンレセプターの小分子アゴニストが有意な鎮痛活性または不安緩解活性を有することを示唆する。
【０００３】
さらなる近年のデータ（Ｒｉｚｚｉら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，６４，（１９９９），ｐ．１５７−１６３）は、単離したモルモットの気管支におけるノシセプチンレセプターの活性化がタキキニン作動性（ｔａｃｈｙｋｉｎｅｒｇｉｃ)の、非アドレナリン作動性−非コリン作動性収縮を阻害することを示し、これはノシセプチンレセプターアゴニストが喘息の処置に有用であり得ることを示している。また、ノシセプチンが、ｍｓＰアルコール嗜好性ラットにおけるエタノールの報酬（ｒｅｗａｒｄｉｎｇ）特性を低減することが報告されており（Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏら、Ｐｈｙｓｃｈｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４１（１９９９），ｐ.２２０−２２４）、これはノシセプチンの介入がアルコール中毒の処置に有用であり得ることを示唆している。ＥＰ８５６，５１４において、８−置換１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン誘導体が、抑鬱を含む種々の障害の処置に有用な、オルファニンＦＱ（すなわちノシセプチン）のアゴニストおよび／またはアンタゴニストとして開示された。ＷＯ  ９８／５４１６８に開示された２−オキソイミダゾール誘導体は同様の有用性を有していると記載された。それより早く、ベンズイミダゾリルピペリジンはＵ．Ｓ．３，３１８，９００において鎮痛活性を有すると開示された。
【０００４】
伝統的なオピオイド（例えばモルヒネ）のような強力な鎮痛薬は同時に顕著な副作用を有する。臨床的に問題となる副作用には、耐性、身体依存性、呼吸低下および胃腸の運動性の低下が挙げられる。多くの患者、特に長期にわたるオピオイド療法を受けている患者（すなわち癌患者）の場合、これらの副作用は投与し得るオピオイドの用量を制限する。臨床的データは癌患者の３分の１以上が疼痛を有し、これは現在の薬剤では十分に制御できない。ノシセプチンで得られるデータはオピオイドを越える利点の可能性を示唆する。長期にわたってげっ歯類に投与した場合、ノシセプチンはモルヒネとは対照的に、嗜癖の傾向を示さない。さらに、長期のモルヒネ処置はノシセプチンに対する「交差耐性」をもたらさず、これらの薬剤が異なる経路を介して作用することを示唆している。
【０００５】
疼痛の軽減における現在の関心から見て、ＯＲＬ−１に対する天然のリガンドであるノシセプチンの効果を改変するのに有用であり、従って疼痛および不安を統御するのに有用なさらなる化合物は当該分野に対する歓迎すべき寄与である。このような寄与が本発明によって提供される。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の化合物は式Ｉ：
【０００７】
【化１５】
0003881516.tif 000002
で表され、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり、ここで：
点線は任意の二重結合を表わし；
Ｘ1はＲ5−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、Ｒ6−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ7−アリール、Ｒ8−ヘテロアリールまたはＲ10−（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ2は−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＲ26）ＮＨＲ26、−ＣＨ（＝ＮＯＲ26）、−ＮＨＯＲ26、Ｒ7−アリール、Ｒ7−アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、Ｒ7−アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、−（ＣＨ2）vＯＲ13、−（ＣＨ2）vＣＯＯＲ27、−（ＣＨ2）vＣＯＮＲ14Ｒ15、−（ＣＨ2）vＮＲ21Ｒ22または−（ＣＨ2）vＮＨＣ（Ｏ）Ｒ21であり、ここでｖは０、１、２または３であり、そしてここでｑは１から３であり、ａは１または２であり；
あるいはＸ1は
【０００８】
【化１６】
0003881516.tif 000003
であり、
かつＸ2は水素であり；
あるいはＸ1およびＸ2は一緒に次式：
【０００９】
【化１７】
0003881516.tif 000004
のスピロ基を形成し；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３であり、ただしｎが１の場合、Ｒ16およびＲ17のうちのひとつは−Ｃ（Ｏ）Ｒ28であり；
ｐは０または１であり；
Ｑは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ17−であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され、あるいは（Ｒ1およびＲ4）または（Ｒ2およびＲ3）または（Ｒ1およびＲ3）または（Ｒ2およびＲ4）は一緒に１個から３個の炭素原子のアルキレン架橋を形成し得；
Ｒ5は１個から３個の置換基であり、独立して、Ｈ、Ｒ7−アリール、Ｒ6−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ8−ヘテロアリール、Ｒ10−（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ19Ｒ20、−ＯＲ13および−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ13からなる群から選択され；
Ｒ6は１個から３個の置換基であり、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリール、−ＮＲ19Ｒ20、−ＯＲ13および−ＳＲ13からなる群から選択され；
Ｒ7は１個から３個の置換基であり、独立して、水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ25−アリール、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ19、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−ＯＣＦ3、−ＮＲ19Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20、−ＮＨＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ26）2、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯＲ19、−ＳＲ19、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ20ＣＯＲ19、−ＣＯＲ19、−ＣＯＣＦ3、−ＯＣＯＲ19、−ＯＣＯ2Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）3、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは
【００１０】
【化１８】
0003881516.tif 000005
からなる群から選択され、ここでｆは０から６であり；あるいは隣接する環炭素原子上のＲ7置換基は一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成し得；
Ｒ8は１個から３個の置換基であり、独立して、水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ25−アリール、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＲ19、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−ＯＣＦ3、−ＮＲ19Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20、−ＮＨＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ26）2、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ19Ｒ20、−ＮＲ20ＣＯＲ19、−ＣＯＲ19、−ＯＣＯＲ19、−ＯＣＯ2Ｒ19および−ＣＯＯＲ19からなる群から選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−ＮＨＣＮ、−ＳＲ19または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20であり；
Ｒ10は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ19、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20であり；
Ｒ11は、独立して、Ｈ、Ｒ5−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ6−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20および
【００１１】
【化１９】
0003881516.tif 000006
からなる群から選択され、ここでｑおよびａは上記定義の通りであり；
Ｒ12は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＲ19、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20であり；
Ｒ13は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリール、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＲ19；またはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ14およびＲ15は独立して、Ｈ、Ｒ5−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリールおよび
【００１２】
【化２０】
0003881516.tif 000007
からなる群から選択され、ここでｑおよびａは上記定義の通りであり；
Ｒ16およびＲ17は独立して、水素、Ｒ5−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリール、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ8−ヘテロアリール、Ｒ8−ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ28、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ7）−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ19および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＲ19からなる群から選択され；
Ｒ19およびＲ20は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ21およびＲ22は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、Ｒ7−アリール、Ｒ7−アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ8−ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＲ19、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ18−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ18−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ18−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ18は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｚ1はＲ5−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、Ｒ7−アリール、Ｒ8−ヘテロアリール、Ｒ6−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ10−（Ｃ3−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20であり；Ｚ2は水素またはＺ1であり；Ｚ3は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；あるいはＺ1、Ｚ2およびＺ3は、これらが付加している炭素と一緒になって、以下の基：
【００１３】
【化２１】
0003881516.tif 000008
を形成し、ここでｒは０から３であり；ｗおよびｕは各々０−３であり、ただし、ｗとｕとの合計は１−３であり；ｃおよびｄは独立して１または２であり；ｓは１から５であり；そして環Ａは縮合したＲ7−フェニルまたはＲ8−ヘテロアリール環であり；
Ｒ23は１個から３個の置換基であり、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ19、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20からなる群から選択され；
Ｒ24は１個から３個の置換基であり、独立して、Ｒ23、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ＮＯ2またはハロからなる群から選択され、あるいは隣接する環炭素原子上のＲ24置換基は一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成し得；
Ｒ25は１個から３個の置換基であり、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ26は、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびＲ25−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｒ27は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ7−アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキルであり；
Ｒ28は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｒ7−アリール、Ｒ7−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ8−ヘテロアリール、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ19または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＲ19であり；
ただし、Ｘ1が
【００１４】
【化２２】
0003881516.tif 000009
であるか、あるいはＸ1およびＸ2が一緒に
【００１５】
【化２３】
0003881516.tif 000010
であり、かつＺ1がＲ7−フェニルである場合、Ｚ2は水素でも（Ｃ1−Ｃ3）アルキルでもなく；
ただし、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3がこれらが付加している炭素と一緒に
【００１６】
【化２４】
0003881516.tif 000011
を形成し、かつＸ1およびＸ2が一緒に
【００１７】
【化２５】
0003881516.tif 000012
である場合、Ｒ11は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキルのいずれでもなく；
ただし、Ｒ2およびＲ4がアルキレン架橋を形成する場合、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3はこれらが付加している炭素と一緒になって、
【００１８】
【化２６】
0003881516.tif 000013
でもなく；
ただし、Ｘ1が
【００１９】
【化２７】
0003881516.tif 000014
であり、かつＺ1がＲ6−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキルの場合、Ｚ2はＨではない。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、Ｚ1およびＺ2が各々Ｒ7−アリール、特にＲ7−フェニルである化合物である。好ましいＲ7置換基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびハロであり、オルト置換がより好ましい。
【００２１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が各々水素である化合物が好ましく、Ｒ1およびＲ3が各々水素であり、かつＲ2およびＲ4が炭素２個または３個のアルキレン架橋である化合物もまた好ましい。
【００２２】
好ましくは、Ｘ1がＲ7−アリール、例えばＲ7−フェニルであり、かつＸ2がＯＨ（すなわちＸ2が−（ＣＨ2）vＯＲ13であり、ここでｖが０であり、かつＲ13がＨであるもの）であり、または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ28である化合物、Ｘ1が
【００２３】
【化２８】
0003881516.tif 000015
であり、ここでＲ12が水素であり、かつＲ11が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ19または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ20である化合物；およびＸ1およびＸ2が一緒にスピロ環式基：
【００２４】
【化２９】
0003881516.tif 000016
を形成し、ここでｍが１であり、Ｒ17がフェニルであり、かつＲ11が−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＲ19または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ19Ｒ2、または
【００２５】
【化３０】
0003881516.tif 000017
である化合物である。
【００２６】
他の局面において、本発明は式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００２７】
本発明の化合物はＯＲＬ−１レセプターのアゴニストおよび／またはアンタゴニストであり、従って、他の局面において、本発明は、疼痛、不安、咳、喘息、アルコール中毒または抑鬱を処置する方法に関し、この方法はこのような処置を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００２８】
他の局面において、本発明は咳を処置する方法に関し、この方法はこのような処置を必要とする哺乳類に：（ａ）有効量のノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニスト；および（ｂ）有効量の、咳、アレルギーまたは喘息症状の処置のための：抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ1、ＮＫ2、ＮＫ3タキキニンレセプターアンタゴニスト、およびＧＡＢＡBアゴニストからなる群から選択される第２の薬剤、を投与する工程を包含する。
【００２９】
さらに他の局面において、本発明はノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストおよび：抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ1、ＮＫ2、ＮＫ3タキキニンレセプターアンタゴニスト、およびＧＡＢＡBアゴニストからなる群から選択される第２の薬剤を含む薬学的組成物に関する。
【００３０】
換言すれば、本発明は請求項１の化合物の、疼痛、不安、咳、喘息、アルコール中毒または抑鬱の処置における使用、ならびにノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストの単独での、あるいは咳、アレルギーまたは喘息症状の処置のための第２の薬剤と組み合わせての使用に関する。
【００３１】
さらに他の局面において、本発明は式Ｉの構造に含まれない新規な化合物に関し、この化合物は
【００３２】
【化３１】
0003881516.tif 000018
である。
【００３３】
（発明の詳細な説明）
本明細書において使用される場合、以下の用語は、他に指示のない限り以下の定義のように使用される：
Ｍ+は質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表し、ＭＨ+は質量スペクトルにおける分子の分子イオンプラス水素を表す。
【００３４】
Ｂｕはブチル；Ｅｔはエチル；Ｍｅはメチル；およびＰｈはフェニルである。
【００３５】
アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む）は１個から１２個の炭素原子または１個から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝の炭素鎖を表す（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど）。
【００３６】
アルケニルは２個から６個の炭素原子のアルキル鎖で１つまたは２つの二重結合を鎖中に含むものを表す（例えば、ビニル、プロペニルまたはブテニル）。
【００３７】
アルキニルは２個から６個の炭素原子のアルキル鎖で１つの三重結合を鎖中に含むものを表す（例えば、エチニルまたはプロピニル）。
【００３８】
アルコキシは、隣接する構造要素に酸素原子を通じて共有結合するアルキル部分を表す（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ（ｈｅｘｏｘｙ）など）。
【００３９】
アリール（アリールアルキルのアリール部分を含む）は６個から１５個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの芳香環を有する炭素環式基（例えば，アリールはフェニルである）を表し、ここで該アリール基は任意に、アリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環と縮合し得；そしてここでＲ7−アリールは、該アリール基および／または該縮合環中の利用できる任意の置換可能な炭素および窒素原子が任意に、かつ独立して置換されることを意味し、そしてここでアリール環は１−３個のＲ7基で置換される。アリール基の例はフェニル、ナフチルおよびアントリルである。
【００４０】
アリールアルキルは上記定義のようなアルキル基を表し、ここでアルキル部分の１つまたはそれ以上の水素原子が１個から３個のアリール基で置換されており；ここでアリールは上記定義の通りである。
【００４１】
アリールオキシは上記定義のようなアリール基を表し、ここで該アリール基は隣接の構造要素に酸素原子を通じて共有結合している（例えばフェノキシ）。
【００４２】
シクロアルキルは３個から１２個の炭素原子、好ましくは３個から７個の炭素原子の飽和炭素環式環を表し；ここでＲ6−シクロアルキルは、該シクロアルキル基中の利用できる任意の置換可能な炭素原子が任意に、かつ独立して置換されることを意味し、そしてここでシクロアルキル環は１−３個のＲ6基で置換される。
【００４３】
シクロアルキルアルキルは上記定義のようなアルキル基を表し、ここでアルキル部分の１つまたはそれ以上の水素原子は１個から３個のシクロアルキル基で置換されており、ここでシクロアルキルは上記定義の通りである。
【００４４】
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
【００４５】
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個から３個のヘテロ原子を有する環式基を表し、このヘテロ原子は炭素環式環構造を途中で中断し、そして芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化パイ電子を有し、芳香族複素環式基は５個から１４個の炭素原子を含み、ここで該ヘテロアリール基は任意に１つまたはそれ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮合し得；そしてここで該ヘテロアリール基および／または該縮合環中の利用できる任意の置換可能な炭素および窒素原子は任意に、かつ独立して置換され得ることを意味し、そしてここでヘテロアリール環は１−３個のＲ8基で置換され得；代表的なヘテロアリール基は、例えば、フラニル、チエニル、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｙｌ）、ピリミジニル、トリアゾリル、２−、３−または４−ピリジルあるいは２−、３−または４−ピリジルＮ−オキシドを包含し得、ここでピリジルＮ−オキシドは：
【００４６】
【化３２】
0003881516.tif 000019
で表され得る。
【００４７】
ヘテロアリールアルキルは上記定義のようなアルキル基を表し、ここで１つまたはそれ以上の水素原子は１つまたはそれ以上の上記定義のようなヘテロアリール基で置換される。
【００４８】
ヘテロシクロアルキルは３個から７個の炭素原子、好ましくは４個から６個の炭素原子を含み、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ21−から選択される１個から３個のヘテロ原子で中断された飽和環を表し、ここでＲ21は上記定義の通りであり、そしてここで、任意に、該環は１つまたは２つの不飽和結合を含み得、これは環に芳香族特性を与えず；そしてここで環中の利用できる任意の置換可能な炭素原子は置換され得、そしてこの複素環式環は１−３個のＲ10基で置換され得；ヘテシクロアルキル基の代表例は、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、１−、２−または３−ピペリジニル、２−または４−ジオキサニル、モルホリニル、
【００４９】
【化３３】
0003881516.tif 000020
を包含し、ここでＲ17は上記定義の通りであり、そしてｔは０、１または２である。
【００５０】
式Ｉのピペリジニル環に任意の二重結合が存在する場合、Ｘ1およびＸ2のうちの１つは３位の炭素と結合を形成し、そして残りのＸ1またはＸ2は水素ではない。
【００５１】
Ｘ1およびＸ2が上記定義のようにスピロ基を形成する場合、定義において示される構造中の波線はピペリジニル環の４位炭素に結合する点を示し、例えば、次式の化合物が形成される：
【００５２】
【化３４】
0003881516.tif 000021
本発明の特定の化合物は異なる立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明はこのような立体異性体の全てを純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方で意図する。
【００５３】
特定の化合物は性質が酸性である。例えば、カルボキシルまたはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩が挙げられる。薬学的に受容可能なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと形成される塩もまた意図される。
【００５４】
特定の塩基性化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸と塩を形成し得、他方、アミン基のような塩基性置換基を有する化合物もまた、より弱い酸との塩を形成する。塩形成のために適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形態を十分な両の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄な水ベースの溶液、例えば希薄なＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム水溶液で処理して再生し得る。遊離塩基形態はその各々の塩形態とは特定の物理特性（例えば、極性溶媒中での溶解度）がいくぶん異なるが、酸および塩基塩はそれ以外は、本発明の目的に関してその各々の遊離塩基形態と等価である。
【００５５】
このような酸および塩基塩の全ては本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸および塩基塩が、本発明の目的に関して対応の化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００５６】
本発明の化合物は、当業者に公知であるか、または当該分野で公知の方法で調製される主発物質から公知の方法によって調製され得る。一般的手順の例および具体的な調製例を以下に述べる。
【００５７】
典型的には、Ｘ1，Ｘ2置換ピペリジンをＺ1，Ｚ2，Ｚ3置換ハロメタンで、過剰の塩基、例えばＫ2ＣＯ3およびＥｔ3Ｎの存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＣＨ3ＣＮのような溶媒中で、室温または高温で、アルキル化する。
【００５８】
Ｘ1，Ｘ2置換ピペリジンは市販されているか、あるは公知の手順で作製される。例えば、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンを、以下の反応スキームに従って、４−ｔＢｏｃ−アミノ−４−フェニルピペリジンに転化し得る。ここでＢｎはベンジルであり、Ｐｈはフェニルであり、そしてｔＢｏｃはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５９】
【化３５】
0003881516.tif 000022
市販の４−フェニル−４−ピペリジノールをベンジル基で保護し、そして得られた中間体を次にＭｅ3ＳｉＣＮで処理する。得られたアミドをＣＨ3ＯＨ中の水性ＨＣｌで加水分解して、４−アミノ化合物を生成する。アミノ基をｔＢｏｃで保護し、そしてＮ−ベンジル基を水素化分解によって除去して所望の４−アミノ−ピペリジン誘導体を生成する。
【００６０】
４−（保護）アミノ−ピペリジンを次にＺ1，Ｚ2，Ｚ3−ハロメタンと反応させ、そして保護基を除去する。アミン（すなわちＸ2が−ＮＨ2である）はアミン誘導体を得るために種々の標準的な転化を受け得る。例えば、式ＩのアミンはＲ22−カルボキシアルデヒドと、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨのような穏和な還元剤の存在下、反応し得、あるいは式Ｒ22−Ｌ（ここでＬはＣｌまたはＢｒのような脱離基である）の化合物と、Ｅｔ3Ｎのような塩基の存在下、反応し得る。
【００６１】
Ｘ1がＲ7−アリールであり、かつＸ2がＯＨである式Ｉの化合物を調製する別の方法は、４−ピペリドン塩酸塩をＺ1，Ｚ2，Ｚ3−ハロメタンでアルキル化し、次にこのケトンを、適切に置換されたＲ7−フェニルマグネシウムブロミドと、または式Ｘ1−Ｌ1（ここでＬ1はＢｒまたはＩである）の化合物およびｎ−ブチルリチウムと反応させることを伴う。
【００６２】
式ＩのＸ1，Ｘ2−置換化合物は、Ｘ1および／またはＸ2置換基上で当該分野で周知の反応を行うことによって式Ｉの他の化合物に転化し得る。例えば、カルボキシアルデヒド置換ピペリジン（すなわち、Ｘ2は−ＣＨＯである）は、置換ピペリジン（ここでＸ2はＲ13−Ｏ−ＣＨ2−である）に、Ｘ1がフェニル、Ｚ1およびＺ2が各々フェニル、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4、およびＺ3がＨである式Ｉの化合物について以下の手順で示すように転化し得る：
【００６３】
【化３６】
0003881516.tif 000023
シアノ置換ピペリジン（すなわちＸ2が−ＣＮである）は、置換ピペリジン（ここでＸ2はＲ21Ｒ22Ｎ−ＣＨ2−であり、またはＸ2はＲ28Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−である）に、Ｘ1がフェニル、Ｒ21、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4、およびＺ3がＨであり、ならびにＬがＣｌまたはＢｒのような置換基である式Ｉの化合物について以下の手順で示すように転化し得る：
【００６４】
【化３７】
0003881516.tif 000024
式Ｉの化合物（ここでＸ1はベンゾ縮合窒素含有複素環であって水素以外のＲ11置換基を有する）は、対応の化合物（ここでＲ11は水素である）を式Ｒ11Ｌの化合物（Ｒ11はＨではなく、Ｌは上記定義の通り）と反応させることによって調製される。
【００６５】
あるいは、Ｘ1，Ｘ2−置換ピペリジン出発物質は他のＸ1，Ｘ2−置換ピペリジンに、同様の手順で、Ｚ1，Ｚ2，Ｚ3−置換ハロメタンと反応させる前に転化され得る。
【００６６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が種々にアルキレン架橋を形成する式Ｉの化合物について、市販のＮ−保護４−ピペリドンをフェニルリチウムで処理し、そして得られた中間体を脱保護して、所望の化合物を生成する。例えば：
【００６７】
【化３８】
0003881516.tif 000025
ここでＰｒはＮ−保護基であり、Ｐｈはフェニルであり、そしてｚは１〜２である。
【００６８】
Ｚ1，Ｚ2，Ｚ3−ハロメチル誘導体（ここでＺ1およびＺ2はＲ7−フェニルである）は市販されているか、あるいは以下の反応スキームに示す手順を用いて調製され得る：
【００６９】
【化３９】
0003881516.tif 000026
同様の手順、または当該分野で公知の他の手順を用いて、Ｚ置換基がフェニル以外の化合物を調製し得る。
【００７０】
本発明の化合物ならびにその調製のための出発物質を以下の実施例で例示する。これは開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７１】
以下の溶媒および試薬は、本明細書において以下示す略語で呼ばれる：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；およびジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）。室温はｒｔとして略記される。
【００７２】
（実施例１）
【００７３】
【化４０】
0003881516.tif 000027
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（１．５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３．０ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ中での混合物をｒｔで攪拌した。これにα−ブロモ−ジフェニルメタン（２．５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し，ＣＨ2Ｃｌ2中に再溶解し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、表題化合物を得た（２．６ｇ、９０％）
【００７４】
【数１】
0003881516.tif 000028
（実施例２）
【００７５】
【化４１】
0003881516.tif 000029
（工程１）：４−ピペリドン一水和物塩酸塩（５ｇ．３２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液を実施例１に記載の手順を用いてアルキル化した。残渣のシリカでのクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で所望の化合物を得た。
【００７６】
（工程２）：４−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．７５ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を工程１の生成物（１９１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に０℃で滴下した。溶液を０℃で２時間攪拌し、氷−Ｈ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカでクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９３：７ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（０．０９１ｇ、３０％）。
【００７７】
【数２】
0003881516.tif 000030
（実施例３）
【００７８】
【化４２】
0003881516.tif 000031
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．３８ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を３−ブロモチオフェン（０．１５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ溶液に−７０℃で滴下し、２時間攪拌した。実施例２の工程１の生成物（２３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（４ｍｌ）溶液を反応混合物に加え、３時間かけて室温までゆっくり加温し、氷冷ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで抽出し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得た（９０ｍｇ）。
【００７９】
【数３】
0003881516.tif 000032
（実施例４）
【００８０】
【化４３】
0003881516.tif 000033
（工程１）：４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、５．２９ｍＭ）を実施例１工程１の手順を用いてアルキル化して、所望の生成物（１．６９ｇ、９０％）を得た。
【００８１】
【数４】
0003881516.tif 000034
（工程２）：工程１の生成物（３．０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ4（１．０ｇ、２６．３２ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、反応混合物を１ＮのＨＣｌで処理し、そして濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そしてエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の第一級アルコールを生成した。
【００８２】
【数５】
0003881516.tif 000035
（工程３）：工程２の生成物をDMF中０℃で０．５時間、ＮａＨで処理した。ＣＨ3Ｉを加え、反応物を室温まで加温した。終夜攪拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そしてエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を生成した。
【００８３】
【数６】
0003881516.tif 000036
（実施例５）
【００８４】
【化４４】
0003881516.tif 000037
（工程１）：４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（５．０ｇ、２２．４ｍＭ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液をＥｔ3Ｎ（７．２０ｍｌ、４７ｍＭ）およびブロモジフェニルメタン（６．３８ｇ、２５．８０ｍＭ）で処理し、室温でＮ2下、２０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、そしてＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を２回、水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、６．０ｇ（７６％）の所望の生成物を得た。
【００８５】
【数７】
0003881516.tif 000038
（工程２）：工程１の生成物（６．０ｇ、１７ｍＭ）のＥｔ2Ｏ（４０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、ＬＡＨの１Ｍ溶液（３４．１０ｍｌ、３４ｍＭ）をＮ2下０．５時間滴下して処理した。反応混合物を室温まで温め、次に４時間還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（８当量）で処理した。反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。得られた固体を濾別し、そしてＥｔ2Ｏですすぎ、そして濾液を濃縮して５．４５ｇ（９０％）の所望の生成物を得た。
【００８６】
【数８】
0003881516.tif 000039
（工程３）：工程２の生成物（０．２ｇ、０．５６ｍＭ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）溶液を塩化ベンゾイル（０．０７８ｍｌ、０．６７３ｍＭ）およびピリジン（０．０４５ｇ、０．５６８ｍＭ）で室温で１８時間、Ｎ2下で処理した。反応混合物を濃縮し、次にＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、０．２ｇ（７７％）の所望の生成物を得た。
【００８７】
【数９】
0003881516.tif 000040
（工程４）：工程３の生成物（０．０７５ｇ、０．１６ｍＭ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を攪拌しながら０℃まで冷却した。ＬＡＨ（固体、０．０２５ｇ、０．６５ｍＭ）をＮ2下で加え、そして攪拌を０．２５時間続けた。反応混合物を次に５時間還流し、次いで室温で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして水（８当量）でクエンチした。反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。得られた固体を濾別し、そしてＥｔ2Ｏですすぎ、濾液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。クロマトグラフィー（中性Ａｌ2Ｏ3、ＣＨ2Ｃｌ2、次に３：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ）にかけ、０．０１４ｇ（２０％）の表題化合物を得た。
【００８８】
【数１０】
0003881516.tif 000041
（実施例６）
【００８９】
【化４５】
0003881516.tif 000042
実施例５、工程２の生成物（０．２ｇ、０．５６１ｍＭ）、無水酢酸（３ｍｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０９６ｍｌ、０．６７ｍＭ）を合わせ、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮して、０．２１４ｇ（９５％）の表題化合物を得た。
【００９０】
【数１１】
0003881516.tif 000043
（実施例７）
【００９１】
【化４６】
0003881516.tif 000044
（工程１）：４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジン（１０．０ｇ、５６．４ｍＭ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液をＥｔ3Ｎ（８．２８ｍｌ、５９．２ｍＭ）および臭化ベンジル（７．３７ｍｌ、６２ｍＭ）で処理し、室温でＮ2下２０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨ８まで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、次にブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（中性Ａｌ2Ｏ3、ヘキサン、次に１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけ、１１．９５ｇ（８０％）の所望の生成物を得た。
【００９２】
（工程２）：工程１の生成物（３０．０ｇ、０．１１２ｍｏｌ）および（ＣＨ3）3ＳｉＣＮ（５９．９４ｍｌ、０．４４８ｍｏｌ）の混合物を、−１５℃までエチレングリコール／ＣＯ2浴中Ｎ2下で冷却し、これに氷ＡｃＯＨ（４７ｍｌ）を滴下し、その間、内部温度を−１５℃に維持した。濃Ｈ2ＳＯ4（４７ｍｌ、０．３４Ｍ）を滴下しながら激しく攪拌し、その間内部温度を−１５℃に維持した。次に冷却浴を取り去り、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、５０%ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に調節し、その間、温度を２５℃に維持した。反応混合物を次にＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を水（２×）、次にブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１０）による再結晶で２２．３５ｇ（６８％）の所望の化合物を得た。
【００９３】
【数１２】
0003881516.tif 000045
（工程３）：工程２の生成物（２０ｇ、６７．９ｍＭ）および５％（ｗ／ｗ）濃ＨＣｌ（ａｑ）／ＣＨ3ＯＨ（３５０ｍｌ）をＮ2下４８時間攪拌した。混合物を濃縮して泡状物を得、これをＥｔ2Ｏ中に懸濁し、そして濃縮して過剰のＨＣｌを除去した。得られた固体をＥｔ2Ｏ中に再懸濁し、減圧濾過で収集し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の生成物（２３ｇ、１００％）を得た。
【００９４】
【数１３】
0003881516.tif 000046
（工程４）：工程３の生成物（２４．１０ｇ、７１ｍＭ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）、（ｔＢｏｃ）2Ｏ（１７．０ｇ、７８．１ｍＭ）およびＥｔ3Ｎ（１４．３７ｇ、０．１４２Ｍ）を合わせ、Ｎ2下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を水（２×）、次にブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。得られた固体をＥｔ2Ｏ中に懸濁し、そして超音波処理し、濾過そして乾燥して、所望の化合物（２１．９８ｇ、９０％）を生成した。
【００９５】
【数１４】
0003881516.tif 000047
（工程５）：工程４の生成物（５．２２ｇ、１４．２ｍＭ）、ＣＨ3ＯＨ（４３０ｍｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（３．０ｇ）およびＮＨ4ＣＯＯＨ（１８．８６ｇ、０．２９８Ｍ）を合わせ、Ｎ2下、８時間還流した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、ＣＨ3ＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して所望の生成物（３．９０ｇ、９７％）を得た。
【００９６】
【数１５】
0003881516.tif 000048
（工程６）：工程５の生成物（２．７４ｇ，９．９１ｍＭ）、ＣＨ3ＣＮ（８５ｍｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１．７５ｍｌ、１２．４０ｍＭ）およびブロモジフェニルメタン（２．７０ｇ、１０．９ｍＭ）を合わせ、室温でＮ2下、１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を水（２×）、ブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（中性Ａｌ2Ｏ3、ヘキサン、次に４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけ、２．８５ｇ（６５％）の所望の生成物を得た。
【００９７】
【数１６】
0003881516.tif 000049
（工程７）：工程６の生成物（４．６ｇ、１０ｍＭ）、１，４−ジオキサン（３８ｍｌ）および４ＭのＨＣｌを１，４−ジオキサン（２５ｍｌ、１０１ｍＭ）中で合わせ、そしてＮ2下室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏ中に懸濁し、再度濃縮した。得られた固体をＥｔ2Ｏ中に再懸濁し、超音波処理し、そして生成物を減圧濾過で収集し、そして乾燥して３．２７ｇ（８０％）の所望の生成物を得た）。
【００９８】
【数１７】
0003881516.tif 000050
（工程８）：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の工程７の生成物（０．３ｇ、０．７２２ｍＭ）の懸濁液に、Ｎ2下、室温で２−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．１３３ｍｌ、１．４４ｍＭ）を加えた。反応物のｐＨをＥｔ3Ｎで６に調節し、そして混合物を０．５時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（０．２３０ｇ、１．０８ｍＭ）を次に加え、そして反応混合物を室温でＮ2下、３時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）でクエンチし、そしてＥｔ2ＯとＨ2Ｏとの間で分配した。有機層をＨ2Ｏ（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、トルエン、次いで１：１９ＥｔＯＡｃ：トルエン）にかけ、０．１５８ｇ（５０％）の所望の生成物を得た。
【００９９】
【数１８】
0003881516.tif 000051
（実施例８）
【０１００】
【化４７】
0003881516.tif 000052
（工程１）：４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリル）−ピペリジンのＣＨ3ＣＮ溶液を実施例１の工程１に記載の手順を用いてアルキル化して、所望の化合物を生成する。
【０１０１】
（工程２）：ＮａＨを３−［１−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ−１−オン（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に加え、そして室温で１時間攪拌する。ヨウ化ｎ−ブチルをこの混合物に室温で加え、終夜攪拌する。氷−Ｈ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮する。残渣をシリカでクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、表題化合物（２．３５ｇ）を得る。表題化合物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中のＨＣｌ（８ｍｌ、１Ｍ）を加え、１時間攪拌し、そして濾過して、ＨＣｌ塩を得る。
【０１０２】
【数１９】
0003881516.tif 000053
（実施例９）
【０１０３】
【化４８】
0003881516.tif 000054
ＳＯＣｌ2（２４７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を２−（クロロフェニル）フェニルメタノール（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に室温で加え、室温で５時間攪拌し、そして濃縮する。残渣をＣＨ3ＣＮ中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンおよびＮａＩを加える。溶液を還流で終夜攪拌し、濾過、そして濃縮する。残渣をシリカでクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物を得る。
【０１０４】
【数２０】
0003881516.tif 000055
表題化合物をエーテルに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１Ｍ）を加えて、ＨＣｌ塩を得る。
【０１０５】
【数２１】
0003881516.tif 000056
（実施例１０）
【０１０６】
【化４９】
0003881516.tif 000057
（工程１）：４−ピペリドン一水和物塩酸塩（８８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液をマンデロニトリル（１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）で、実施例９に記載の手順を用いてアルキル化する。残渣をシリカでクロマトグラフィーにかけ、次いで再結晶（ＥｔＯＡｃ）で所望の化合物を得る（６３０ｍｇ）。
【０１０７】
（工程２）：２−メトキシフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２４ｍｌ、０．５Ｍ、１１．８５ｍｍｏｌ）を工程１の生成物（３３０ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に０℃で加える。氷浴を取り去り、反応混合物を還流で６時間攪拌する。反応をＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（９５：５、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、表題化合物（３３０ｍｇ）を得る。
【０１０８】
【数２２】
0003881516.tif 000058
表題化合物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中のＨＣｌを加え、１時間攪拌し、そして濾過して、ＨＣｌ塩を得る。
【０１０９】
【数２３】
0003881516.tif 000059
（実施例１１）
【０１１０】
【化５０】
0003881516.tif 000060
（工程１）：１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（０．５ｇ）のＣＨ3ＣＮ溶液を、実施例１の工程１に記載の手順を用いてアルキル化して、所望の化合物を得る。
【０１１１】
（工程２）：工程１の生成物、１，１−フェニル−８−（ジフェニルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（０．４ｇ）を、ＣＨ3Ｉで、実施例１の工程２に記載の手順を用いてアルキル化して、表題化合物（０．２５ｇ）を得る。
【０１１２】
【数２４】
0003881516.tif 000061
実施例１から１１までの手順を用いて、適切な出発物質を使用して、以下の表に示す化合物を調製する。
【０１１３】
【表１】
0003881516.tif 000062
0003881516.tif 000063
0003881516.tif 000064
0003881516.tif 000065
【０１１４】
【表２】
0003881516.tif 000066
0003881516.tif 000067
0003881516.tif 000068
0003881516.tif 000069
【０１１５】
【表３】
0003881516.tif 000070
0003881516.tif 000071
0003881516.tif 000072
【０１１６】
【表４】
0003881516.tif 000073
0003881516.tif 000074
0003881516.tif 000075
0003881516.tif 000076
0003881516.tif 000077
【０１１７】
【表５】
0003881516.tif 000078
0003881516.tif 000079
0003881516.tif 000080
0003881516.tif 000081
【０１１８】
【表６】
0003881516.tif 000082
0003881516.tif 000083
0003881516.tif 000084
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0003881516.tif 000091
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0003881516.tif 000093
0003881516.tif 000094
【０１１９】
【表７】
0003881516.tif 000095
0003881516.tif 000096
0003881516.tif 000097
0003881516.tif 000098
0003881516.tif 000099
【０１２０】
【表８】
0003881516.tif 000100
（アッセイ）
（ノシセプチン結合アッセイ）
ＯＲＬ−１レセプターを発現するＣＨＯ細胞膜の調製物（２ｍｇ）を種々の濃度の［125Ｉ］［Ｔｙｒ14｝ノシセプチン（３〜５００ｐＭ）と共に、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、２．５ｍＭのＣａＣｌ2、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンおよび０．０２５％のバシトラシンを含む緩衝液中でインキュベートした。多数の研究の中で、アッセイを、緩衝液（５０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンおよび０．０２５％のバシトラシン）中で実施した。試料を室温（２２℃）で１時間インキュベートした。膜に結合した放射性標識したリガンドを、予め０．１％ポリエチレンイミンに浸漬したＧＦ／Ｂフィルタで、Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞ハーベスターで収集し、５ｍｌの冷蒸留水で５回洗浄した。非特異的結合は並行して、１μＭノシセプチンの存在下で行われる同様のアッセイによって測定された。全てのアッセイポイントは、２連のトータルおよび非特異的結合を行った。
【０１２１】
Ｋｉの計算を当該分野で周知の方法を用いて行った。
【０１２２】
本発明の化合物について、Ｋｉ値は０．６から３０００ｎＭの範囲であることが測定され、１０ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物が好ましい。本発明の代表的化合物についてのＫｉ値は以下の通りである：
【０１２３】
【表９】
0003881516.tif 000101
Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３６（１９９７）、ｐ．２３３〜２４２に記載の手順を用いて、本発明の化合物のアゴニスト活性を測定した：
【０１２４】
【表１０】
0003881516.tif 000102
0003881516.tif 000103
（実施例１２）
（咳の研究）
ノシセプチンアゴニスト化合物Ａ（０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）および化合物Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）
【０１２５】
【化５１】
0003881516.tif 000104
の効果を、Ｂｏｌｓｅｒら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９５）１１４，７３５〜７３８の方法に従って、モルモットにおいて、カプサイシンで誘導される咳に対して評価した。このモデルは潜在的な鎮咳薬の活性を評価するために広く用いられている方法である。終夜絶食させた雄のＨａｒｔｌｅｙモルモット（３５０〜４５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）を１２”×１４”の透明チャンバーに入れた。この動物を、ジェット噴霧器（Ｐｕｒｔａｎ Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ、ＵＳＡ）で生成したエーロゾル化されたカプサイシン（３００μＭ、４分間）に曝露して、咳反射を誘発させた。各モルモットを１回だけカプサイシンに曝露した。咳の数をチャンバーに入れたマイクロホンで検出し、かつ訓練を受けた観察者によって確かめた。マイクロホンからの信号をポリグラフに中継し、これにより咳の数の記録を提供する。ビヒクル（メチルセルロース、１ｍｌ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）あるいは化合物Ａまたは化合物Ｂのいずれかをエーロゾル化カプサイシンの２時間前に与えた。バクロフェン（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の鎮咳活性もまた、ポジティブコントロールとして試験した。結果を図１の棒グラフにまとめる。
【０１２６】
（実施例１３）
（呼吸測定）
体重４５０ｇから５５０ｇの範囲の雄のＨａｒｔｌｅｙモルモットで研究を行った。動物を終夜絶食させ、ただし水およびｌｉｂｉｔｕｍは与えた。モルモットを、全身の、頭部を出すプレチスモグラフ中に置き、ゴムのカラーを動物の頭のまわりに配置して、モルモットとプレチスモグラフとの間が気密シールされるようにする。プレチスモグラフの壁の１インチの孔を覆うワイヤメッシュスクリーンを通過する気流を、圧力差として測定した。気流信号をプリアンプル回路および肺機能コンピュータ（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｓｈａｒｏｎ、ＣＴ．，モデルＸＡ）を用いて、容積に比例する信号に対して積分した。ヘッドチャンバーをプレチスモグラフに取付け、そして継続時間の研究のために、圧縮ガス源（２１％Ｏ2、残りＮ2）からの空気をヘッドチャンバーを通して循環させた。モルモットがこの循環空気を呼吸している間、全ての呼吸測定が行われた。
【０１２７】
各動物からの容積信号をデータ獲得／分析システム（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、モデルＸＡ）に送り、このシステムにより一回呼吸気量および呼吸速度を呼吸ごとの基準で計算した。これらの信号をモニターに視覚的に表示した。一回呼吸気量および呼吸速度を毎分の平均値として記録した。
【０１２８】
モルモットをプレチスモグラフ中で３０分間平衡させた。ベースラインの測定値をこの３０分間の最後に得た。次にモルモットをプレチスモグラフから取り出し、そして実施例１２の化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、バクロフェン（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）またはメチルセルロースビヒクルプラシーボ（２ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を経口投与した。投与の直後に、モルモットをプレチスモグラフに入れ、ヘッドチャンバーおよび循環空気を再度つなぎ、そして呼吸変数を処置の３０、６０、９０および１２０分後に測定した。この研究はＡＣＵＣプロトコル＃９６０１０３に従って行った。
【０１２９】
（データ分析）
一回呼吸気量（ＶT）、呼吸速度（ｆ）および分容量（ＭＶ＝ＶT×ｆ）についてのデータを、ベースライン条件に対して、薬物またはビヒクルの投与後の各時点で作製した。結果を平均±ＳＥＭとして表した。結果を、図２Ａ、２Ｂおよび２Ｃに示す。図２Ａは一回呼吸気量の変化を示し、図２Ｂは一回呼吸気量の変化を示し、そして図２Ｃは呼吸の頻度の変化を示す。
【０１３０】
本発明者らは驚くべきことに、ノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストが鎮咳活性を示すことを発見し、それによりこれらは哺乳類の咳の抑制に有用となる。ノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストの非限定的な例は、本明細書に記載のノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニスト化合物を包含する。咳に対して処置される哺乳類に対して、ノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストは、抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、マスト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3タキキニンレセプターアンタゴニスト、およびＧＡＢＡBアゴニストから選択される、咳、アレルギーまたは喘息症状の処置のための１つまたはそれ以上のさらなる薬剤と共に投与され得る。
【０１３１】
抗ヒスタミン薬の非限定的な例は：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セルチリジン（ｃｅｒｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、セレバスチン（ｃｅｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）（ＳＣＨ−３４１１７としても知られる）、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、エクイタジン（ｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ）、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、およびテルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン、およびトリプロリジンを包含する。
【０１３２】
ヒスタミンＨ3レセプターアンタゴニストの非限定的な例は：チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、インプロミジン、ブリマミド（ｂｕｒｉｍａｍｉｄｅ）、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、インペンタミン（ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ミフェチジン（ｍｉｆｅｔｉｄｉｎｅ）、Ｓ−ソプロミジン（Ｓ−ｓｏｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、Ｒ−ソプロミジン（Ｒ−ｓｏｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＵＣＬ−１１９９およびクロザピンを包含する。他の化合物は、Ｈ3レセプターにおける活性を決定するために公知の方法で容易に評価され得る。この方法には、モルモット脳膜アッセイおよびモルモット神経回腸収縮アッセイが包含され、これらは両方とも米国特許第５，３５２，７０７号に記載されている。他の有用なアッセイはラット脳膜を使用し、これはＷｅｓｔら、「２つのＨ3−ヒスタミンレセプターサブタイプの同定」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８巻、６１０−６１３頁（１９９０）に記載されている。
【０１３３】
用語「ロイコトリエンインヒビター」は、ロイコトリエンの作用または活性を阻害、抑制、遅延、または他の方法で相互作用する任意の薬剤または化合物を包含する。ロイコトリエンインヒビターの非限定的な例は、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）［Ｒ−（Ｅ）］−１［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル］フェニル］−３［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩、ＥＰ  ０４８０  ７１７に記載；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸、およびそのナトリウム塩、ＷＯ  ９７／２８７９７および米国特許５，２７０，３２４号に記載；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸、およびそのナトリウム塩、ＷＯ  ９７／２８７９７及び米国特許第５，４７２，９６４号に記載；プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ），Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド）、ＷＯ  ９７／２８７９７およびＥＰ  １７３，５１６に記載；ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、（シクロペンチル−３−［２−メトキシ−４−［（ｏ−トリルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチルインドール−５−カルバメート）、ＷＯ  ９７／２８７９７およびＥＰ  １９９，５４３に記載；および［２−［［２（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸、米国特許第５，２９６，４９５号および日本国特許ＪＰ０８３２５２６５Ａに記載、を包含する。
【０１３４】
用語「５−リポキシゲナーゼインヒビター」または「５−ＬＯインヒビター」は、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を、阻害、抑制、遅延または他の方法で相互作用する任意の薬剤または化合物を包含する。５−リポキシゲナーゼインヒビターの非限定的な例は、ジロイトン、ドセベノン、ピリポスト（ｐｉｒｉｐｏｓｔ）、ＩＣＩ−Ｄ２３１８、およびＡＢＴ７６１を包含する。
【０１３５】
β−アドレナリン作動性レセプターアゴニストの非限定的な例は：アルブテロール、ビトルテロール、イソエタリン、マタプロテレノール（ｍａｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）、ペルブテロール（ｐｅｒｂｕｔｅｒｏｌ）、サルメテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、エフェドリンおよびエピネフリンを包含する。
【０１３６】
キサンチン誘導体の非限定的な例はテオフェリンである。
【０１３７】
α−アドレナリン作動性レセプターアゴニストの非限定的な例は、アリールアルキルアミン（例えば、フェニルプロパノールアミンおよびシュードエフェドリン）、イミダゾール（例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、およびキシロメタゾリン）、およびシクロアルキルアミン（例えば、プロピルヘキセドリン（ｐｒｏｐｙｌｈｅｘｅｄｒｉｎｅ））を包含する。
【０１３８】
マスト細胞安定剤の非限定的な例は、ネドクロミルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）である。
【０１３９】
鎮咳薬の非限定的な例は、コデイン、デキストロメトルファン、ベンゾナテート、クロフェジアノール、およびノスカピンを包含する。
【０１４０】
去痰薬の非限定的な例はグアイフェネシンである。
【０１４１】
ＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3タキキニンレセプターアンタゴニストの非限定的な例は、ＣＰ−９９，９９４およびＳＲ  ４８９６８を包含する。
【０１４２】
ＧＡＢＡBアゴニストの非限定的な例は、バクロフェンおよび３−アミノプロピル−ホスフィン酸を包含する。
【０１４３】
本発明で記載の化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を包含する。散剤および錠剤は、約５から約７０パーセントの活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知である。例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。
【０１４４】
坐剤の調製のためには、脂肪酸グリセリド混合物またはカカオバターのような低融点のワックスを最初に溶融し、攪拌によりその中に活性成分を均一に分散する。次に、溶融した均一混合物を便利な大きさの型に注ぎ、冷却させて、それにより固化させる。
【０１４５】
液体形態の製剤は、液剤、懸濁剤および乳剤を包含する。例として、水または水−プロピレングリコール液剤が、非経口注射のために挙げられる。
【０１４６】
液体形態製剤はまた、経鼻投与のための液剤を包含する。
【０１４７】
吸入に適したエーロゾル製剤は、液剤および散剤形態の固体を包含し得、これらは薬学的に受容可能なキャリア、例えば、不活性圧縮ガスと組み合わせ得る。
【０１４８】
使用の直前に経口または非経口投与のための液体形態の製剤に転化することを意図した固体形態の製剤もまた包含される。このような液体形態は、液剤、懸濁剤および乳剤を包含する。
【０１４９】
本発明の化合物はまた経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／または乳剤の形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野で一般的なマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含まれ得る。
【０１５０】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０１５１】
好ましくは、薬剤製剤は単位剤形である。このような剤形において、製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含む単位用量に細分される。
【０１５２】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に応じて、約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから３００ｍｇまで変化または調節され得る。
【０１５３】
用いられる実際の用量は、処置される患者および症状の重篤度の必要性に応じて変化し得る。特定の状況に対する適切な用量の決定は、当該分野の技術の範囲内である。一般に、処置は化合物の至適用量未満の少な目の用量から開始される。その後、その状況下で達成される至適効果になるまで用量を少量ずつ増やす。利便のために、所望であれば、一日当たりの総用量を分割して、一日にわたって、一部ずつ投与され得る。
【０１５４】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、担当医師の、患者の年齢、状態および大きさならびに、処置される症状の重篤度のような因子を考慮した判断に従って調節される。典型的な推奨用量養生法は、疼痛、不安、抑鬱、喘息またはアルコール中毒の軽減のために、経口投与で、１０ｍｇから２０００ｍｇ／日、好ましくは１０から１０００ｍｇ／日を、２回から４回に分けて服用する。この用量範囲内で投与された場合、これらの化合物は、無毒である。
【０１５５】
咳の処置のためには、ノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストの量は、好ましくは約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから３００ｍｇの単位用量である。典型的な推奨用量養生法は、経口投与で１ｍｇから２０００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇから１０００ｍｇ／日を２回から４回に分けて服用する。咳を処置する場合、ノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストは、咳、アレルギーまたは喘息症状を処置するための、抗ヒスタミン薬、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ロイコトリエンインヒビター、Ｈ3インヒビター、β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリンレセプター作動性アゴニスト、マスト細胞安定剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3タキキニンレセプターアンタゴニスト、およびＧＡＢＡBアゴニストからなる群から選択される１つまたはそれ以上の追加の薬剤と共に投与され得る。ノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストおよび追加薬剤は好ましくは組み合わせた剤形（例えば、単独の錠剤）で投与されるが、別々に投与されてもよい。追加薬剤は、咳、アレルギーまたは喘息症状からの軽減を提供する有効量で投与され、好ましくは単位用量当たり約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから３００ｍｇで投与される。追加薬剤の典型的な推奨用量養生法は、１ｍｇから２０００ｍｇ／日、好ましくは１から１０００ｍｇ／日を、２回から４回に分けて投与する。
【０１５６】
以下は本発明の化合物を含む薬剤剤形の例である。本発明の薬学的組成物の局面の範囲は、提供される実施例に限定されない。
【０１５７】
【表１１】
0003881516.tif 000105
（製造方法）
番号１および２の成分を適切なミキサー中で１０−１５分間混合する。混合物を番号３の成分と共に造粒する。必要であれば、湿った顆粒を粗いふるい（例えば１／４”、０．６３ｃｍ）を通して、粉砕する。湿った顆粒を乾燥する。必要であれば乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして番号４の成分と混合し、１０−１５分間混合する。成分番号５を加え、１−３分間混合する。適切な製錠機で混合物を圧縮して適切な大きさおよび重量とする。
【０１５８】
【表１２】
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（製造方法）
番号１、２および３の成分を適切なブレンダー中で１０〜１５分間混合する。番号４の成分を加え、１〜３分間混合する。適切なカプセル化装置で混合物を適切な２ピースの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１５９】
本発明を上記の特定の実施態様と共に記載してきたが、多くの、別法、改変およびバリエーションが当業者には明らかである。これらの別法、改変およびバリエーションは本発明の精神および範囲内に入ることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１はモルモットにおける、カプサイシンで誘導された咳に対する化合物ＡおよびＢ（実施例１２参照）の効果とバクロフェンの効果との比較を示す。
【図２Ａ】  図２Ａは、化合物Ａまたはバクロフェンを投与した後の一回呼吸気量の変化を示す。
【図２Ｂ】  ２Ｂは、化合物Ａまたはバクロフェンを投与した後の一回呼吸気量の変化を示す。
【図２Ｃ】  図２Ｃは、化合物Ａまたはバクロフェンを投与した後の呼吸の頻度の変化を示す。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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