(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003914282.tif 000010
「式中、Ｒ1は、tert−ブトキシカルボニル基で保護されていてもよいアミジノ基を；Ｒ2は、水素原子、C１−６アルキル基、ベンジル基またはジフェニルメチル基を；Ａは、C１−６アルキレン基を；Ｂは、−ＮＨ−または式
【化２】
0003914282.tif 000011
（式中、Ｚは、窒素原子または炭素原子を；ｎは、１〜３の整数を示す。）で表される基を；Ｙは、C１−６アルキル、C２−６アルケニル、C２−６アルキニル、フェニルまたはピリジル基で置換されていてもよいC１−６アルキレン基を；破線は、単結合を、それぞれ示す。」
で表される２，３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。
【請求項２】
Ｂが、−ＮＨ−である請求項１に記載の２，３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、アミジノ基である請求項２に記載の２，３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。
【請求項４】
Ｙが、C２−６アルキニル、フェニルまたはピリジル基で置換されたC１−６アルキレン基である請求項３に記載の２，３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、次の一般式
【化４】
0003914282.tif 000002
「式中、Ｒ1は、保護されていてもよいアミジノ基を；Ｒ2は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ａは、置換されていてもよい低級アルキレン基を；Ｂは、−ＮＨ−または式
【化５】
0003914282.tif 000003
（式中、Ｚは、窒素原子または炭素原子を；ｎは、１〜３の整数を示す。）で表される基を；Ｙは、置換されていてもよい低級アルキレン基を；破線は、単結合または二重結合を、それぞれ示す。」
で表される新規な２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血栓形成および血液凝固に血小板の凝集は、重要な役割をしている。血管が障害を受けると血管内皮下のコラーゲンなどで血小板が活性化され、血小板へのフィブリノーゲンの結合すなわち血小板凝集が生じ、血栓が形成される。血小板の凝集過程の最終段階に、血小板表面上のグリコプロテイン IIb/IIIa受容体を活性化し、ついでその受容体がフィブリノーゲンと結合する過程がある。従って、グリコプロテイン IIb/IIIa 受容体とフィブリノーゲンのような接着蛋白質との結合を防止する阻害剤は、血栓形成および血液凝固を防止する上で有用であると考えられている。
【０００３】
グリコプロテイン IIb/IIIa 受容体にフィブリノーゲンが結合する時に、フィブリノーゲン上のアミノ酸配列 Arg-Gly-Asp-Ser（以下、RGDSと称する。）部分がその活性部位であるとされている。そのために、グリコプロテイン IIb/IIIa 受容体の拮抗物質として、RGDS類縁体が開発されている。また、このものは、癌細胞の転移の抑制のための薬剤としても期待されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記、拮抗物質としてArg-Gly-Aspのアミノ酸配列を含むペプチド誘導体が知られている。しかし、これらは、経口吸収性などの点で医薬品として用いるには不十分である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］で表される新規な２,３−ジケトピペラジン誘導体またはその塩が、グリコプロテイン IIb/IIIa 受容体拮抗作用に基づく血小板凝集抑制作用を有し、抗血栓剤などの血小板凝集が関与する疾患の予防および治療剤として有用な化合物であることを見いだし本発明を完成した。次に、本発明を詳細に説明する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本明細書において、特に断わらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1-6アルキル基を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニルなどのＣ1-6アルケニル基を；低級アルキニル基とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどのＣ1-6アルキニル基を；低級アルキレン基とは、例えば、メチレン 、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１−メチルトリメチレン、１−エチルトリエチレン、１−イソプロピルトリエチレン、１,１− ジメチルトリメチレンおよび１,２−ジメチルトリメチレンなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1-6アルキレン基を；低級アルキレンジオキシ基とは、例えば、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシなどのＣ1-6アルキレンジオキシ基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3-8シクロアルキル基を；アリール基とは、例えば、フェニル、トリルおよびナフチル基などの基を；低級アルコキシ基とは、低級アルキル−Ｏ−基（低級アルキルは、上記した低級アルキル基を示す。）を；アルアルキル基とは、例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルおよびフェネチルなどの基を；複素環式基とは、例えば、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、モルホニリル、フラニル、チエニル、ピラニル、チオピラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサニル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ナフチリジニルおよびクロマニルなどの該環を構成する異項原子として酸素、硫黄および窒素原子から選択された１つ以上の異項原子を含有する５員、６員または縮合環の複素環式基を意味する。
【０００７】
Ｙの低級アルキレン基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル基、複素環式基、カルバモイル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
また、上記したＹの置換基は、さらに、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、低級アルキレンジオキシ基およびアルアルキル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Ａの低級アルキレン基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル基、複素環式基、保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
また、上記したＡの置換基は、さらに、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基およびアルアルキル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【０００８】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス（p-メトキシフェニル）メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル基で置換された低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲン原子で置換された低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリル低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ基で置換された低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式基で置換された低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアルアルキルオキシ基で置換された低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ基で置換された低級アルキル基;１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】
アミジノ基、アミノ基およびイミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルなどのアルキルスルホニル基；p-トルエンスルホニルなどのアリールスルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノで置換された低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルなどのジ−アリールホスホリル基；ジベンジルホスホリルなどのジ−アルアルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシおよび低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基；メタンスルホニルなどのアルキルスルホニル基；p-トルエンスルホニルなどのアリールスルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ヒドラジン、キニーネおよびシンコニンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
一般式［１］の化合物の塩として、上記した塩のうち、薬理学的に許容される塩が好ましい。
一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００１２】
本発明化合物のうち、Ｂが、−ＮＨ−；Ａが、低級アルキレン基；Ｒ1が、アミ ジノ基；破線が単結合；Ｙが、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、複素環式、カルバモイルもしくはアミノ基または保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキレン基である化合物が好ましく、特に、Ｙが、低級アルキニル基または５員もしくは６員環の複素環式基で置換された低級アルキレン基である化合物が好ましい。
【００１３】
本発明化合物中、代表的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペンチン酸
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ブテン酸
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］酪酸
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（ピリジン−４−イル）プロピオン酸
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−フェニルプロピオン酸
【００１４】
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸
・３−［３−［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］−４−ペンチン酸
・３−［３−［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］−４−ブテン酸
・３−［３−［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］酪酸
・［４−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］ピペラジン−１−イル］酢酸
・［１−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］ピペリジン−４−イル］酢酸
【００１５】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、例えば、次に示すルートによって合成することができる。
【００１６】
【式１】
0003914282.tif 000004
【００１７】
「式中、Ｒ1aは、保護されたアミジノ基を；Ｒ2aは、Ｒ2と同様のカルボキシル保護基を； Ｒ3は、水素原子、低級アルキルを；Ｒ1、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、ｎおよび破線は、上記したと同様な意味を有する。」
【００１８】
（製造法）
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［３］の化合物もしくはそのアミノ基における反応性誘導体または一般式［４］の化合物もしくはそのイミノ基における反応性誘導体に、一般式［２］の化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と反応させることによって製造することができる。
【００１９】
一般式［２］の化合物のカルボキシル基における反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステルなどが挙げられる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；酸（例えば、ジメチルリン酸、ジエチルリン酸などのジアルキルリン酸；ジフェニルリン酸；オキシ塩化リン、五塩化リンなどのハロゲン化リン酸；ジメチル亜リン酸、ジエチル亜リン酸などのジアルキル亜リン酸；亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸；酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、トリクロロ酢酸などの脂肪族カルボン酸および安息香酸などの芳香族カルボン酸；モノエチル炭酸、モノイソブチル炭酸などのモノアルキル炭酸）との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールまたは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとの活性化アミド；シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p-ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、フェニルチオエステル、p-ニトロフェニルエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、８−キノリルチオエステルなどの活性化エステル；およびＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙げられる。
これらの反応性誘導体は、使用する一般式［２］の化合物の種類によってそれらの中から任意に選択することができる。
【００２０】
一般式［３］または一般式［４］の化合物のアミノ基またはイミノ基における好適な反応性誘導体としては、一般式［３］または一般式［４］の化合物とアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ塩基型のイミノ基またはそのエナミン型互変異性体；一般式［３］または一般式［４］の化合物とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素のなどのシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；一般式［３］または一般式［４］の化合物と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生成する誘導体などが挙げられる。
【００２１】
この反応に使用される溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；アセトンなどのケトン類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
【００２２】
この反応において、一般式［２］の化合物を遊離酸の形で使用する場合は、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−モルホニルエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ'−ジエチルカルボジイミド；Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ,Ｎ'−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチル；トリアルキル亜リン酸；ポリリン酸エチルエステル；ポリリン酸イソプロピルエステル；オキシ塩化リン；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチルエステルおよびクロロギ酸イソプロピルエステルなどのハロゲン化ギ酸アルキルエステル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（m-スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−（p-クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと 塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチルエステル、オキシ塩化リンおよび塩化メタンスルホニルなどの反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
【００２３】
また、この反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンおよび１,８−ジアザビシクロ−［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの無機または有機塩基の存在下に行ってもよい。
一般式［３］または［４］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、それぞれ、1〜20倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。
これらの反応は通常、−50〜150℃、好ましくは、−30〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【００２４】
上記に説明した製造法において、一般式［２］、［３］、［４］の化合物並びに一般式［２］、［３］、［４］の化合物の反応性誘導体は、それらの塩を用いることもでき、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩として説明したと同様ものが挙げられる。
また、一般式［１ａ］の化合物を塩とすることもでき、それらの塩としては、一般式［１］で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００２５】
このようにして得られた一般式［１ａ］の化合物またはその塩は、通常公知の脱離反応に付すことによって一般式［１］の化合物またはその塩とすることができる。
さらに、一般式［１］の化合物またはその塩は、例えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００２６】
つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物の製造法について説明する。
一般式［２］の化合物は、例えば、次に示す製造ル−トによって合成することができる。
【００２７】
【式２】
0003914282.tif 000005
【００２８】
「式中、Ｒ4は、イミノ保護基を；Ｒ5は、カルボキシル保護基を；Ｘは脱離基を示し；Ｒ1、Ｒ1a、Ａおよび破線は、上記したと同様の意味を有する。」
イミノ保護基としては、２,４−ジメトキシベンジル基、トリチル基、ジメチル tert-ブチルシリル基などが挙げられ、また、脱離基としては、ハロゲン原子、メタンスルホニル基およびp-トルエンスルホニル基などが挙げられる。
【００２９】
ついで、各工程について説明する。
（製法）
一般式［５］の化合物に、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウムあるいは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、一般式［６］の化合物を反応させ、一般式［７］の化合物を得、ついで、自体公知の方法、例えば、(ａ)一般式［７］の化合物をメタノールあるいはエタノールなどのアルコール中で塩化水素を反応させた後、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウムあるいはアンモニアなどを反応させる方法、(ｂ)ピリジン中、一般式［７］の化合物を硫化水素およびトリエチルアミンなどの塩基と反応させてチオアミドを得、アセトン中、ヨウ化メチルでメチル化した後、酢酸アンモニウムと反応させるなどの方法によりニトリル基をアミジノ基に変換した後、公知の保護基の脱離反応に付し、さらに、公知の方法でアミジノ基を保護することにより、一般式［９］の化合物を得ることができる。
【００３０】
ついで、一般式［９］の化合物を一般式［１０］または一般式［１１］の化合物とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより一般式［２ａ］の化合物を得る。この反応に使用される塩基としては、tert-ブトキシカリウム、ＤＢＵおよび炭酸カリウムなどが挙げられる。さらに公知の保護基の脱離反応に付せば一般式［２］の化合物を得ることができる。
【００３１】
なお、一般式［５］の化合物は、例えば、薬学雑誌、第99巻、第9号、第929-935頁（1979年）および特公平3-57913号公報などに記載の方法に準じて合成することができる。
【００３２】
以上、説明した製造法における一般式［１ａ］、［２］、［２ａ］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］および［１１］の化合物またはそれらの塩において異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用でき、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用することができる。
【００３３】
また、一般式［１ａ］、［２］、［２ａ］、［３］、［４］、［８］、［９］、［１０］および［１１］の化合物またはそれらの塩において、アミノ基、イミノ基、アミジノ基、カルボキシル基またはヒドロキシル基を有する化合物は、予め、これらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および/またはカラムクロマトグラフィーなどの常法に従って単離精製することができる。
【００３４】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（例えば、注射、点滴および直腸部位への投与など）的投与により、１日、0.1〜1000mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００３５】
次に、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
（１）ヒト血小板凝集抑制作用
血液：3.8％クエン酸ナトリウム溶液＝9:1(V/V)になるようにヒト肘静脈から採血した血液を室温で遠心分離し、多血小板血漿および乏血小板血漿を得た。ついで、多血小板血漿を乏血小板血漿で希釈し、血小板数を5×108個/mlとなるように調整した。調整された多血小板血漿150μlに、生理食塩液に溶解させた被験薬18.75μlを添加し、37℃で攪拌、保温した。3分後に、18.75μlのアデノシン−５'−ジホスフェート(ＡＤＰ)(最終濃度：3μM)を添加し、その凝集により生じた透過光強度の変化をアグリコメーターで経時的に記録した。
50%阻害濃度（IC50）は、生理食塩液のみ添加時の凝集を100%とし、その50%の凝集を示す被験薬濃度とした。その結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
0003914282.tif 000006
【００３７】
【実施例】
次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ（メルク社製）、 また逆相カラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＬＣ−ＳＯＲＢ  ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（ケムコ社製）を用いた。また参考例および実施例中で用いられる記号は、それぞれつぎの意味を有する。
ｄ1−ＴＦＡ：重トリフルオロ酢酸
ｄ6−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
Ｅｔ：エチル
t-Ｂｕ：tert-ブチル
ＤＰＭ：ジフェニルメチル
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル
Ｂｚ：ベンジル
【００３８】
参考例１
・１−（４−シアノフェニル）−４−（２,４−ジメトキシベンジル）−２,３−ジオキソピペラジン
１−（２,４−ジメトキシベンジル）−２,３−ジオキソピペラジン51.3gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド150mlに懸濁させ、この溶液に水素化ナトリウム（60%、w/w、油性）8.54gを加え50℃で30分間攪拌する。ついで、４−フルオロベンゾニトリル23.5gを加え100℃で8時間攪拌する。この反応液を室温まで冷却し、水700mlおよびトルエン100mlの混合液中に注ぎ室温で1時間攪拌する。析出した結晶を濾取し、水およびトルエンで洗浄後、乾燥すれば、無色結晶の１−（４−シアノフェニル）−４−（２,４−ジメトキシベンジル）−２,３−ジオキソピペラジン52.7gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1665
NMR(CDCl3)δ値:3.4-4.3(4H,m),3.80(3H,s),3.82(3H,s),4.66(2H,s),6.3-6.6(2H,m),7.1-7.9(5H,m)
【００３９】
参考例２
・１−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジンのトリフルオロ酢酸塩
１−（４−シアノフェニル）−４−（２,４−ジメトキシベンジル）−２,３−ジオキソピペラジン20gをエタノール60mlに懸濁させ、0-5℃で塩化水素ガスを飽和するまで吹き込む。室温で一夜放置した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエタノール120mlに溶解させ、4.4Nアンモニア/エタノール溶液40mlを加え3時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別後、減圧下にろ液を濃縮する。得られた固形物をアニソール23mlおよびトリフルオロ酢酸92mlに溶解させ、7時間加熱還流する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル200mlを加え室温で1時間攪拌する。析出晶をろ取し、乾燥すれば、淡黄色結晶の１−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジンのトリフルオロ酢酸塩19gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1685
NMR(d1-TFA)δ値:3.7-4.6(4H,m),7.73(2H,d,J=9Hz),8.01(2H,d,J=9Hz)
【００４０】
参考例３
・１−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン
１−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジンのトリフルオロ酢酸塩22gをジオキサン100mlおよび水220mlの混合液に溶解させ、炭酸カリウム17.6gおよびジ−tert−ブチルジカーボネート14.5gを加えて室温で一夜攪拌する。反応液を2N塩酸でpH7に調整し、約半量まで減圧下に濃縮した後、クロロホルム50mlを加える。室温で1時間攪拌した後、析出晶をろ取し、水およびクロロホルムで順次洗浄後、乾燥すれば、無色結晶の１−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン15.5gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1720,1685
NMR(d6-DMSO)δ値:1.47(9H,s),3.2-4.3(4H,m),7.55(2H,d,J=8Hz),8.05(2H,d,J=8Hz),8.7-9.3(3H,m)
【００４１】
参考例４
・［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸ベンジルエステル
１−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン4.0gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド40mlに懸濁させ、この溶液にtert−ブトキシカリウム2.02gおよびブロム酢酸ベンジル2.68mlを加え室温で3時間攪拌する。この反応液を水200mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に注入し、室温で1時間攪拌する。析出晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄後、乾燥すれば、無色結晶の［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸ベンジルエステル3.7gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1755,1680
NMR(d6-DMSO)δ値:1.47(9H,s),3.6-4.3(4H,m),4.40(2H,s),5.24(2H,s),7.1-7.8(7H,m),8.06(2H,d,J=8Hz),9.06(2H,brs)
【００４２】
参考例５
・３−［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオン酸ジフェニルメチルエステル
１−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン1.1gを含むＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド20ml懸濁液にアクリル酸ジフェニルメチルエステル1.2gおよび１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）0.26gを加え室温で2時間攪拌した後、酢酸エチル20mlで希釈する。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥すれば、無色結晶の３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオン酸ジフェニルメチルエステル1.3gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1730,1675
NMR(d6-DMSO)δ値:1.46(9H,s),2.7-3.0(2H,m),3.5-4.0(6H,m),6.83(1H,s),7.2-7.6(12H,m),8.00(2H,d,J=8.5Hz),9.00(2H,brs)
【００４３】
参考例６
・［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸
［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸ベンジルエステル3.14gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド63mlに溶解させ、この溶液に5%パラジウム炭素0.5gを加えて常温、常圧で2時間水素添加を行う。反応終了後、触媒をろ別し、減圧下にろ液を濃縮する。得られた残留物に酢酸エチル10mlを加え結晶をろ取すれば、淡黄色結晶の［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸2.3gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1690,1680
NMR(d6-DMSO)δ値:1.46(9H,s),3.6-4.4(6H,m),7.3-8.5(7H,m)
【００４４】
参考例７
・３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオン酸
参考例６と同様にして、３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオン酸ジフェニルメチルエステルから３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオン酸を得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1745,1675
【００４５】
実施例１
・３−［［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペンチン酸エチル
［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸2.14gおよびＮ−メチルモルホリン1.16mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド20ml溶液を-50℃に冷却し、クロロ炭酸イソブチル0.66mlを加え-30℃で30分間攪拌する。ついで、この反応液に３−アミノ−４−ペンチン酸エチル塩酸塩0.75gを加え、-30℃で30分間攪拌した後、ゆっくり室温まで昇温し、同温度で1時間攪拌する。反応終了後、反応液を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に注入する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝3:1）で精製すれば、無色結晶の３−［［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペンチン酸エチル1.62gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1675
NMR(CDCl3)δ値:1.28(3H,t,J=7Hz),1.53(9H,s),2.41(1H,d,J=2Hz),2.75(2H,d,J=7Hz),3.6-4.4(11H,m),5.09(1H,d,t,J=2Hz,J=7Hz),7.44(2H,d,J=8Hz),7.91(2H,d,J=8Hz)
【００４６】
実施例２〜６
実施例１と同様にして表２に示す化合物を得る。
【００４７】
【表２】
0003914282.tif 000007
【００４８】
以下に、表２に示す化合物名および物性を示す。
・No.2
３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］プロピオン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1:νC=O 1740,1680
NMR(d6-DMSO)δ値:1.46(9H,s),2.4-2.8(4H,m),3.2-4.2(6H,m),6.83(1H,s),7.2-8.4(16H,m),8.9-9.2(1H,m)
・No.3
３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−フェニルプロピオン酸エチル
IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1675
NMR(CDCl3)δ値:1.20(3H,t,J=7Hz),1.55(9H,s),2.85(2H,d,J=7Hz),3.4-4.4(8H,m),5.2-5.7(1H,m),7.0-9.0(12H,m)
・No.4
３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペンテン酸エチル
IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1685
NMR(d6-DMSO)δ値:1.19(3H,t,J=7Hz),1.47(9H,s),2.60(2H,d,J=6Hz),3.6-4.3(8H,m),4.6-6.3(4H,m),7.60(2H,d,J=9Hz),8.10(2H,d,J=9Hz),9.10(3H,brs)
・No.5
３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］酪酸エチル
IR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1685
NMR(d6-DMSO)δ値:0.9-1.7(7H,m),1.53(9H,s),2.2-2.7(2H,m),3.5-4.6(8H,m),6.2-6.5(1H,m),7.4-8.5(4H,m),8.8-9.3(2H,brs)
・No.6
３−（Ｓ）−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペンチン酸エチルIR(KBr)cm-1:νC=O 1735,1675
【００４９】
実施例７
・３−［［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル
［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸0.5gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させる。これにＮ−ヒドロキシスクシンイミド0.18gおよびＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.66gを加え、室温で3時間攪拌する。この反応液に３−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル0.25gを加え、室温で一夜放置した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にクロロホルム20mlを加え不溶物をろ別した後、ろ液に水10mlを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝10:1）で精製すれば、無色油状物の３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル0.37gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1730,1680
NMR(d6-DMSO)δ値:1.14(3H,t,J=6Hz),1.46(9H,s),2.4-2.6(2H,m),3.3-4.5(8H,m),5.1-5.6(1H,m),7.3-8.2(6H,m),8.4-9.3(5H,m)
【００５０】
実施例８〜１０
実施例７と同様にして表３に示す化合物を得る。
【００５１】
【表３】
0003914282.tif 000008
【００５２】
以下に、表３に示す化合物名および物性を示す。
・No.8
３−［３−［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル
IR(KBr)cm-1:νC=O 1740,1685,1670
NMR(d6-DMSO-D2O)δ値:1.22(3H,t,J=7Hz),1.46(9H,s),2.4-2.6(2H,m),2.91(2H,d,J=8Hz),3.2-4.4(8H,m),5.1-5.4(1H,m),7.2-8.2(6H,m),8.4-8.7(2H,m)
・No.9
１−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］−４−ピペリジン酢酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1:νC=O 1740,1675,1655
・No.10
４−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］−１−ピペラジン酢酸ベンジルエステル
IR(KBr)cm-1:νC=O 1750,1675,1655
【００５３】
実施例１１
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペンチン酸
３−［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペンチン酸エチル1.2gをクロロホルム12mlに溶解させ、4.4N塩化水素/ジオキサン溶液5.7mlを加え室温で1時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮した後、得られた残留物をエタノール10mlに溶解し、2N水酸化リチウム水溶液2.6mlを加え室温で30分間攪拌する。この反応液を2N塩酸でpH4に調整し、逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；10%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、無色結晶の３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペンチン酸0.75gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1655
NMR(d1-TFA-CDCl3)δ値:2.45(1H,d,J=2Hz),3.00(2H,d,J=6Hz),3.9-4.5(4H,m),4.50(2H,s),5.0-5.4(1H,m),7.72(2H,d,J=8Hz),7.96(2H,d,J=8Hz)
【００５４】
実施例１１と同様にして表４に示す化合物を得る。
【００５５】
【表４】
0003914282.tif 000009
【００５６】
以下に、表４に示す化合物名および物性を示す。
・No.12
３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−フェニルプロピオン酸
IR(KBr)cm-1:νC=O 1685,1655
NMR(d1-TFA)δ値:3.13(2H,d,J=7Hz),4.20(4H,brs),4.50(2H,s),5.60(1H,t,J=7Hz),7.40(5H,s),7.68(2H,d,J=8Hz),7.96(2H,d,J=8Hz)
・No.13
３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペンテン酸
IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1670
NMR(d1-TFA)δ値:2.92(2H,d,J=6Hz),3.9-4.8(6H,m),4.9-6.1(4H,m),7.85(2H,d,J=8Hz),8.00(2H,d,J=8Hz)
・No.14
３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］酪酸
IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1655
NMR(d1-TFA)δ値:1.40(3H,d,J=6Hz),2.6-3.0(2H,m),3.9-5.0(7H,m),7.5-8.2(4H,m)
・No.15
３−（Ｓ）−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−４−ペンチン酸
IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1655
[α]D(25℃)=-44°(c=0.21,1N-HCl)
【００５７】
実施例１６
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸
３−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル0.48gを50%エタノール水溶液9.6mlに溶解させ、水酸化リチウム・１水和物0.053gを加え、室温で30分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に6N塩酸4.8mlを加え、室温で2時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4に調整する。この溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；20%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、無色結晶の３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸0.35gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1695,1680
NMR(d6-DMSO)δ値:2.3-3.0(2H,m),3.3-4.6(6H,m),5.1-5.4(1H,m),7.2-9.6(13H,m)
【００５８】
実施例１７
実施例１６と同様にして次の化合物を得る。
・３−［３−［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］プロピオンアミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸
IR(KBr)cm-1:νC=O 1685
NMR(d1-TFA-D2O)δ値:2.7-3.1(2H,m),3.30(2H,d,J=8Hz),3.7-4.3(6H,m),5.73(1H,t,J=8Hz),7.3-8.3(5H,m),8.7-8.9(2H,m),9.01(1H,brs)
【００５９】
実施例１８
・３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］プロピオン酸
３−［［４−（４−tertーブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］プロピオン酸ジフェニルメチルエステル0.15g、アニソール1.5mlおよびトリフルオロ酢酸3mlの混合液を室温で2時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸エチル10mlおよび水5mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5.5に調整した後、水層を分取する。減圧下にこの水層を約半量まで濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；10%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、無定形固体の３−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド］プロピオン酸0.07gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1675,1665
NMR(d1-TFA)δ値:2.5-3.2(2H,m),3.5-4.7(8H,m),7.5-8.2(4H,m)
【００６０】
実施例１９
実施例１８と同様にして次の化合物を得る。
・１−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］−４−ピペリジン酢酸
IR(KBr)cm-1:νC=O 1685
【００６１】
実施例２０
・４−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］−１−ピペラジン酢酸
４−［［４−（４−tert−ブトキシカルボニルアミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］−１−ピペラジン酢酸ベンジルエステル0.26g、5%-パラジウム炭素0.1gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlの混合物を常温、常圧で2時間水素添加を行う。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に塩化メチレン3mlおよびトリフルオロ酢酸1mlを加え、室温で2時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に水5mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整した後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；10%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、無定形固体の４−［［４−（４−アミジノフェニル）−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］−１−ピペラジン酢酸0.08gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O 1685
NMR(d1-TFA-D2O)δ値:3.4-4.4(14H,m),4.61(2H,s),7.68(2H,d,J=9Hz),7.92(2H,d,J=9Hz)
【００６２】
【発明の効果】
本発明化合物は、血小板凝集抑制作用を有しており、血小板の凝集が関与する疾患の予防および治療剤として有用である。