(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キメラＣＤ２５結合分子であるバシリキシマブ（basiliximab）と薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、関節リウマチまたは炎症性もしくは過増殖性皮膚疾患の処置用医薬組成物。
【請求項２】
バシリキシマブが関節リュウマチまたは炎症性もしくは過増殖性皮膚疾患の処置に有効な少なくとも１種の他の医薬物質と組合わされている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
バシリキシマブがシクロスポリン、ラパマイシン、アスコマイシン、またはそれらの免疫抑制性アナログ、コルチコステロイド、免疫抑制性モノクローナル抗体、白血球レセプターに対するモノクローナル抗体および免疫調節性化合物から選択された少なくとも１種の他の医薬物質と組合わされている、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
バシリキシマブが下記のものから選択された少なくとも１種の他の医薬物質と組み合わされている、請求項３に記載の医薬組成物：シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナール、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、CTLA4Ig およびＭＨＣレセプター、ＣＤ２レセプター、ＣＤ３レセプター、ＣＤ４レセプター、ＣＤ７レセプター、ＣＤ２８レセプター、Ｂ７レセプター、ＣＤ４０レセプター、ＣＤ４５レセプターならびにＣＤ５６レセプターから選択されたレセプターに対するモノクローナル抗体。
【請求項５】
バシリキシマブと当該他の医薬物質が一緒に製剤化されている、請求項２〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
バシリキシマブと当該他の医薬物質が個別に製剤化されている、請求項２〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
炎症性または過増殖性皮膚疾患が乾癬である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
バシリキシマブを有効成分とする、関節リウマチまたは炎症性もしくは過増殖性皮膚疾患の処置剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、関節リウマチまたは炎症性および過増殖性皮膚疾患の処置におけるＣＤ２５結合性分子の使用に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、最初の態様において、超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３(該ＣＤＲ１は、アミノ酸配列Arg−Tyr−Trp−Met−Hisを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ala−Ile−Tyr−Pro−Gly−Asn−Ser−Asp−Thr−Ser−Tyr−Asn−Gln−Lys−Phe−Glu−Glyを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Asp−Tyr−Gly−Tyr−Tyr−Phe−Asp−Pheを有する)を順次含む少なくとも一つのドメインを含む少なくとも一つの抗原結合部位を含むＣＤ２５結合性分子、またはその直接相同物の、関節リウマチまたは炎症性もしくは過増殖性皮膚疾患の処置における使用を提供する。
【０００３】
関節リウマチの処置は、疾患および／またはその続発症、例えば、柔および腫脹関節の数、柔らかいおよび腫脹の程度、または疼痛のような症状のコントロールまたは軽減、ならびに病因因子のコントロールまたは軽減を含む。
【０００４】
炎症性および過増殖性皮膚疾患の処置は、疾患および／またはその続発症、例えば、症状のコントロールまたは軽減、ならびに病因因子のコントロールまたは軽減を含む。例えば、乾癬の処置はまた更なる臨床的再発の抑制を含む。
【０００５】
炎症性および過増殖性皮膚疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎(atopical dermatitis)、接触性皮膚炎および更に湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、Lichen planus、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚性好酸球増加症、紅斑性狼瘡およびアクネを含む。
【０００６】
“ＣＤ２５結合性分子”(CD25 binding molecule)なる用語により、単独でまたは他の分子と関連して、ＣＤ２５抗原に結合し、高親和性ＩＬ−２レセプターを形成することができる分子を意味する。
【０００７】
好ましくは、使用するＣＤ２５結合性分子は：
ａ)超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３(該ＣＤＲ１は、アミノ酸配列Arg−Tyr−Trp−Met−Hisを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ala−Ile−Tyr−Pro−Gly−Asn−Ser−Asp−Thr−Ser−Tyr−Asn−Gln−Lys−Phe−Glu−Glyを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Asp−Tyr−Gly−Tyr−Tyr−Phe−Asp−Pheを有する)を順次含む第１ドメイン、および
ｂ)超可変領域ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'(該ＣＤＲ１'は、アミノ酸配列Ser−Ala−Ser−Ser−Ser−Ile−Ser−Tyr−Met−Glnを有し、該ＣＤＲ２'はアミノ酸配列Asp−Thr−Ser−Lys−Leu−Ala−Serを有し、そして該ＣＤＲ３'はアミノ酸配列His−Gln−Arg−Ser−Ser−Tyr−Thrを有する)を順次含む第２ドメイン
またはこれらの直接相同物を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含む。
【０００８】
別の記載がない限り、ポリペプチド鎖は、本明細書でＮ−末端から開始し、Ｃ−末端て終了するアミノ酸配列を有するものとして記載する。
【０００９】
抗原結合部位が、第１および第２ドメインの両方を含む場合、これらは同じポリペプチド分子に位置し得るか、または好ましくは各ドメインは異なる鎖上にあり得、第１ドメインは免疫グロブリン重鎖またはそのフラグメントの一部であり、第２ドメインは免疫グロブリン軽鎖またはそのフラグメントの一部である。
【００１０】
したがって、本発明はまた、その内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769の配列番号１に示すものと同一または実質的に同一の、１位のアミノ酸で始まり、１１７位のアミノ酸で終了するアミノ酸配列を有する第１ドメイン、または上記の第１ドメインと、その内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769の配列番号２に示すものと同一または実質的に同一の、１位のアミノ酸で始まり、１０４位のアミノ酸で終了するアミノ酸配列を有する第２ドメインを含む、少なくとも一つの抗原結合部位を含むＣＤ２５結合性分子の、関節リウマチまたは炎症性および過増殖性皮膚疾患の処置への使用を提供する。
【００１１】
本発明での使用のためのより好ましいＣＤ２５結合性分子は、少なくとも
ａ)(ｉ)超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を順次含む可変ドメインおよび(ii)ヒト重鎖の定常領域またはそのフラグメント(該ＣＤＲ１は、アミノ酸配列Arg−Tyr−Trp−Met−Hisを有し、該ＣＤＲ２はアミノ酸配列Ala−Ile−Tyr−Pro−Gly−Asn−Ser−Asp−Thr−Ser−Tyr−Asn−Gln−Lys−Phe−Glu−Glyを有し、そして該ＣＤＲ３はアミノ酸配列Asp−Tyr−Gly−Tyr−Tyr−Phe−Asp−Pheを有する)を含む一つの免疫グロブリン重鎖またはそのフラグメント、および
ｂ)(ｉ)超可変領域ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を順次含む可変ドメインおよび(ii)ヒト軽鎖の定常領域またはそのフラグメント(該ＣＤＲ１'は、アミノ酸配列Ser−Ala−Ser−Ser−Ser−Ile−Ser−Tyr−Met−Glnを有し、該ＣＤＲ２'はアミノ酸配列Asp−Thr−Ser−Lys−Leu−Ala−Serを有し、そして該ＣＤＲ３'はアミノ酸配列His−Gln−Arg−Ser−Ser−Tyr−Thrを有する)を含む一つの免疫グロブリン軽鎖またはそのフラグメント
を含む、キメラ抗−ＣＤ２５抗体およびその直接相同物から選択される。
【００１２】
あるいは、本発明により使用するＣＤ２５結合性分子は、
ａ)超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を順次含む第１ドメイン(該超可変領域は、その内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769の配列番号１に示すアミノ酸配列を有する)、
ｂ)超可変領域ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を順次含む第２ドメイン(該超可変領域は、その内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769の配列番号２に示すアミノ酸配列を有する)、および
ｃ)第１ドメインのＮ−末端と第２ドメインのＣ−末端、または第１ドメインのＣ−末端と第２ドメインのＮ−末端のいずれかに結合するペプチドリンカー
を含む抗原結合部位を含む一本鎖結合性分子、およびその直接相同物から選択し得る。
【００１３】
既知のように、数個のアミノ酸の欠失、付加または置換のようなアミノ酸配列の小さい変化が、同一のまたは実質的に同一の特性を有する、元のタンパク質のアレリック形を導き得る。このように、“その直接相同物”なる用語は、
１ドメインＣＤ２５結合性分子(分子Ｘ)であり
(ｉ)超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３が、その内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769の配列番号１に示すものと、全体として少なくとも８０％相同、好ましくは少なくとも９０％相同、より好ましくは少なくとも９５％相同である、および
(ii)インターロイキン２(ＩＬ−２)のそのレセプターへの結合を、分子Ｘと同じフレームワーク領域を有するが、その内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769の配列番号１に示すものと同一である超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を有する対照分子と同程度阻害できるもの；
または結合部位あたり少なくとも２つのドメインを有するＣＤ２５結合性分子(分子Ｘ')であり
(ｉ)超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'が、その内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769の配列番号１および２に示すものと、全体として少なくとも８０％相同、好ましくは少なくとも９０％相同、より好ましくは少なくとも９５％相同である、および
(ii)ＩＬ−２のそのレセプターへの結合を、分子Ｘ'と同じフレームワーク領域を有するが、その内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769の配列番号１および２に示すものと同一である超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１'、ＣＤＲ２'およびＣＤＲ３'を有する対照分子と同程度阻害できるものを意味する。
【００１４】
この最後の基準は、簡便にはその内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769に記載のように種々のアッセイで試験し得る。
【００１５】
本発明で使用するために最も好ましいＣＤ２５結合性分子は、キメラＣＤ２５抗体、特に、少なくとも
ａ)その内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769の配列番号１に示すものと同一または実質的に同一の、１位のアミノ酸で始まり、１１７位のアミノ酸で終了するアミノ酸配列を有する可変ドメインとヒト重鎖の定常領域を含む一つの重鎖；および
ｂ)上記の第１ドメインと、その内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769の配列番号２に示すものと同一または実質的に同一の、１位のアミノ酸で始まり、１０４位のアミノ酸で終了するアミノ酸配列を有する可変ドメインとヒト軽鎖定常領域を含む一つの軽鎖
を含むキメラＣＤ２５抗体である。
【００１６】
ヒト重鎖の定常部分は、γ１、γ２、γ３、γ４、μ、α１、α２、δまたはεタイプであり得、好ましくはγタイプ、より好ましくはγ１タイプであり、一方ヒト軽鎖の定常部分はκまたはλタイプ(λ１、λ２およびλ３サブタイプを含む)であり得るが、好ましくはκタイプである。これら全ての定常部分はKabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, NIHに記載されている。
【００１７】
最も好ましいＣＤ２５結合部分は、Novartis AGからSIMULECT(登録商標)として商品として入手可能なバシリキシマブである。
本発明において使用するのに適したＣＤ２５結合性分子は、例えば、その内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769に、特にEP449,769の実施例１から５に記載の方法により製造し得る。
【００１８】
EP-B-449,769に記載のように、ＣＤ２５結合性分子は、例えば、混合リンパ球培養反応アッセイにおいて観察される活性を基本にして、移植片拒絶エピソードの予防または処置に有用であることが判明している。
本発明により、ここで、ＣＤ２５結合性分子が関節リウマチまたは炎症性もしくは過増殖性皮膚疾患の処置に有用であることが驚くべきことに判明した。
【００１９】
本発明はしたがってまた
(ｉ)患者に有効量の上記のＣＤ２５結合性分子を投与することを含む、処置を必要とする患者の関節リウマチまたは炎症性もしくは過増殖性皮膚疾患の処置法。(ii)患者に、例えば、同時にまたは連続して、有効量のａ)上記のＣＤ２５分子およびｂ)関節リウマチまたは炎症性もしくは過増殖性皮膚疾患の処置に有効な医薬物質を投与することを含む、処置を必要とする患者の関節リウマチまたは炎症性もしくは過増殖性皮膚疾患の処置法。
(iii)患者に有効量の上記のＣＤ２５結合性分子を投与し、非薬剤炎症性または過増殖性皮膚疾患治療、例えば、ＵＶ光治療を適用することを含む、処置を必要とする患者の炎症性または過増殖性皮膚疾患の処置法。
(iv)(iii)に記載の方法と組合わせた、(ii)に記載の方法。
(ｖ)上記のＣＤ２５結合性分子と薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、(ｉ)から(iv)のいずれかに記載の方法に使用するための医薬組成物。
(vi)(ｉ)から(iv)のいずれかに記載の方法に使用するための医薬の製造に使用するための、上記のＣＤ２５結合性分子。
(vii)上記のＣＤ２５結合性分子、および更に少なくとも一つの関節リウマチまたは炎症性もしくは過増殖性皮膚疾患の処置に有効な医薬物質を含む、(ｉ)から(iv)のいずれかに記載の方法に使用するための治療的組合わせ、例えばキットまたはパッケージ。
を提供する。
【００２０】
本発明に従った使用に関して、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる特定のＣＤ２５結合性分子、宿主、投与形態および処置する疾病の重症度および望ましい効果に依存して変化する。一般に、約０.１mgから約１００mgの投与量で十分な結果が得られることが示される。投与は、疾患が臨床的に顕性であり、または更なる臨床的再発を抑制するための予防的な時期に関して指示される限り１回、または一定時間に複数回であり得、例えば、１０から１００mgの投与量を１週間から５週間の期間を置いて、例えば、４週間毎に、疾患のコントロールまたは軽減が達成されるときまで投与し得る。ＣＤ２５結合性分子は、簡便には非経腸的、例えば、静脈内、例えば、前腕前部または他の末端静脈に投与する。例示的投与レジメは、疾患のコントロールまたは軽減が達成されるまでの、２８日毎の４０mgの静脈内投与である。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、例えば、その内容を引用して本明細書に包含させるEP449,769に記載の慣用法で製剤し得る。
【００２２】
ＣＤ２５結合性分子は、単一活性成分として、または免疫調節レジメにおける他の医薬と共にまたは他の抗炎症剤と共に投与し得る。例えば、ＣＤ２５結合性分子は、本発明にしたがって、シクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシン、または他の免疫抑制性アナログ、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン等；コルチコステロイド、例えばプレドニゾン；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナール；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；他の免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球レセプター、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５またはＣＤ５６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；または他の免疫調節性化合物、例えば、CTLA4Igと組合わせて使用し得る。
【００２３】
ＣＤ２５結合性分子を更なる医薬物質と共投与する場合、両方とも同じ容器内に、混合または同時投与の指示書と共に別々に包装し得る。キットの例は、例えば、別々の単位投与形を含む多バレルシリンジまたはツインパックを含む。
【００２４】
静脈内輸液は、下記のように製造し得る：凍結乾燥抗体を一緒に混合し、４.５％重量％のヒトアルブミンを含む１００ml滅菌緩衝食塩水中に分散させる。この食塩水分散物を、患者に静脈内ボラス注射としてまたは静脈内輸液として１５分にわたり投与し得る。
【００２５】
これまでの実験は、ＣＤ２５結合性分子の投与が用いる投与レベルで許容できない副作用がないことを示す。特に、好ましいものであるバシリキシマブは、安全であり、米国のFederal Drug administration(FDA)により認可され、商品として入手可能である。
【００２６】
関節リウマチの処置のためのＣＤ２５結合性分子の利用性は、以下の臨床的実施例に示す。
【００２７】
活動性関節リウマチであり、メトトレキサート単独に部分的に反応する６０名の患者を登録する。メトトレキサート単独への部分的反応は、安定な、最大耐用性メトトレキサート投与量(２０mg／週を超えない)を、スクリーニング通院(週−２)前に少なくとも３ヶ月投与されている患者において、少なくとも６個の腫脹および９個の柔関節の存在および＞２０mg／ｌのレベルのＣ−反応性タンパク質として定義される。
【００２８】
これらの６０名の患者を無作為に２つの処置群の１つに分類する；メトトレキサート＋バシリキシマブを投与されるものおよびメトトレキサート＋プラセボを投与されるもの。メトトレキサート投与量および投与の経路は、一連の実験中、安定なままである。患者は、また非ステロイド性抗炎症性医薬およびプレドニゾロンの安定な投与をされている。
【００２９】
実施例１：
バシリキシマブを、０日目に６０mg、２８日目に４０mgおよび５６日目に４０mgの投与量で静脈内投与する。患者を２、４、６、８、１０および１２週目に安全性、効果および疾患結果に関して評価する。
【００３０】
主な効果結果測定は、１２週目の関節リウマチの改善に関して、ACR(American College of Rheumatology)基準への到達である。ACR(20)基準は、柔および腫脹関節の数の２０％改善、加えて５つの可変値(疾患の程度、ＨＡＱ(Health Activity Questionnaire)；患者全身的評価；医者全身的評価；疼痛およびＣ−反応性タンパク質)のうち少なくとも３つの２０％改善として改善を定義する。
【００３１】
バシリキシマブを投与された患者は、プラセボを投与された患者と比べて、症状の軽減を示す。
【００３２】
実施例２：
バシリキシマブを、０日目に０.０２mg、４日目に０.２mg、８日目に２mg、１２日目に２０mg、１９日目に４０mgおよび２６日目に６０mg静脈内投与する。患者を、実施例１のように、２、４、６、８、１０および１２週目に安全性、効果および疾患結果に関して評価する。
【００３３】
バシリキシマブを投与された患者は、プラセボを投与された患者と比べて、症状の軽減を示す。
【００３４】
ＣＤ２５結合性分子の炎症性または過増殖性皮膚疾患、例えば乾癬の処置における利用性は、下記の臨床的実施例により示される。
【００３５】
領域的または全PASI＞１０を有し、ＢＳＡ(体表面積)＞５％が罹患していると定義された１８−７０歳の間の中程度から重症の局面状乾癬(plaque psoriasis)の(男性および女性両方の)２４名の患者を、スクリーニング期間(通院１、週−２)に入れ、無作為に２つのＣＤ２５結合性分子投与量群の１つに分ける(４０mgまたは６０mg)。
【００３６】
ＣＤ２５結合性分子、例えば、バシリキシマブを４０mgまたは６０mg(最初の無作為化に依存して)投与し、全て４０mgまたは６０mgの１５分のiv輸液投与の４８時間以内に各血流血球計算測定を受け、１２週処置期間内の不飽和末梢血リンパ球ＩＬ−２レセプターを証明する。血流血球計算測定のための採血は、末梢血リンパ球ＩＬ−２レセプター飽和の割合を測定するために各々予定された患者通院時に２週間毎に行う。飽和は、完全ＩＬ−２レセプター飽和のＣＤ２５細胞＞９５％減少と定義され、報告され、不飽和は完全ＩＬ−２レセプター飽和のＣＤ２５細胞の＜９５％であると定義され、報告される。各患者を２週間毎に効果(PASI、罹患ＢＳＡ％、全身的および全体的乾癬評価)を評価し、標準写真撮影法を使用して写真撮影する。
【００３７】
ＰＡＳＩの計算法：頭(０.１)、胴体(０.３)、上肢(０.２)および下肢(０.４)を、紅斑、浸潤、鱗化に関して別々に評価する。体の各４つの部分の各症状の重症度の平均程度を、０−４の得点で評価する。各体の部分における病変により覆われた領域を、特定の体の部分の全領域の割合として評価し、次いで０−６の得点を付ける。この評価は、影響を受けた実質の領域を考慮し、影響を受けた“機能的”領域は考慮しない。更に実施の詳細は、評価を助ける：臀部は足の領域として数える；腋窩および股間は胴体の部分として数える；首は頭の部分として数える；紅班の重症度の採点の時、得点は除く。
【００３８】
【表１】
0003973360.tif 000002
【表２】
0003973360.tif 000003
【００３９】
各体の部分の全得点を、領域得点による３つの基本的病変の重症度の得点の合計の掛け算により得、次いで結果を体の部分で決められた一定重量値と掛ける(頭＝０.１、胴体＝０.３、上肢＝０.２、下肢＝０.４)。個々の体の部分の得点の合計によりＰＡＳＩを得る。
【００４０】
罹患表面の測定(規定９')：乾癬に罹患したＢＳＡの割合を概算する。各体の部分をそれが示す全ＢＳＡの割合でラベルする。
全体的乾癬評価：患者および医者による全体的評価は、処理前状態と関連させたときの、投薬中の改善の印象の比較により行う。以下の得点を使用する：１＝非常によい；２＝よい；３＝中程度；４＝わずか；５＝無し。
【００４１】
医者および患者の全体乾癬評価を、通院６(６週目)、通院７(８週目)、通院８(１０週目)、通院９(１２週目)、通院１０(１６週目)および通院１１(２０週目)に行う。
【００４２】
全身的乾癬評価：疾患の現状の全身的評価は、以下の得点を使用して、医者が評価する：１＝完治；２＝殆ど完治；３＝軽い；４＝軽いから中程度；５＝中程度；６＝中程度から重症；７＝重症。
【００４３】
バシリキシマブを投与された患者は、ＰＡＳＩ、全身的乾癬評価、ＢＳＡおよび全体的乾癬評価に関して、プラセボを投与された患者と比較して著しく改善された。