(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0004024149.tif 000016
［式中、
Aは、式(a)または(b)
【化２】
0004024149.tif 000017
［ここで、
Rは水素もしくはハロゲン原子、-S(O)z(C1-C4)アルキル基、-NHSO2(C1-C4)アルキル基、-NHSO2フェニル-(C1-C4)アルキル基または-NHSO2フェニル基を表し、該フェニルはハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基または(C1-C4)アルコキシ基で置換されていてもよく；
R1は水素原子または(C1-C4)アルキル基、-CO(C1-C4)アルキル基、フェニル-(C1-C4)アルキル基または-CO-フェニル基を表し、該フェニルはハロゲン原子または(C1-C4)アルコキシ基で置換されていてもよく；
R2は-SO2(C1-C4)アルキル基であり；
Xは5〜8原子の環を完結し、該環は飽和または不飽和であり、１つまたは２つの(C1-C4)アルキル基で置換されていてもよく、１つまたは２つのカルボニル基を有していてもよく；
n、mおよびzは独立して0、1または2であり；
R3は水素もしくはハロゲン原子、(C1-C6)アルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、-COO(C1-C4)アルキル基、-CO-(C1-C4)アルキル基、-NO2、-CN、-CONR4R5、-COOHまたは4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イルまたは4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル基を表し；
R4およびR5は、独立して水素原子、(C1-C4)アルキル基を表すか；あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に、全部で5〜7原子の環を形成してもよい］
の基である］
の化合物、およびその塩または溶媒和物。
【請求項２】
nおよびmがそれぞれ０である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素原子である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Rが-NHSO2(C1-C4)アルキル基、-NHSO2フェニル-(C1-C4)アルキル基または-NHSO2フェニル基から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R3が-CN、-COOH、-COO(C1-C4)アルキルまたは-CO(C1-C4)アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
zが2である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩または溶媒和物。
【請求項８】
エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(フェニルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩または溶媒和物。
【請求項９】
(a) 式(II)：
【化３】
0004024149.tif 000018
［式中、Aは請求項１で示したとおりである］
の化合物を、式(III)：
【化４】
0004024149.tif 000019
［式中、n、mおよびR3は請求項１で定義したとおりである］
のアミンと反応させ、このようにして得られる式(Ｉ)の化合物を、任意にその塩または溶媒和物に変換することを特徴とする、請求項１の化合物の製造方法。
【請求項１０】
化合物が、
−  エチル 4-[4-((2S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート、
−  エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(n-ブチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート、
−  エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(ベンジルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート、
−  エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート、
−  N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ]-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、
−  4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]-N,N-ジエチルベンズアミド、
−  4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)-フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]-N-n-ブチルベンズアミド、
−  4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゼン、
−  4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]安息香酸、
−  4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾニトリル、
−  4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノフェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド、
−  エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート、
−  エチル 4-[4-(((2S)-2-ヒドロキシ-3-[(3-(メチルスルホニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ)プロピル)アミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート、
−  エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-((5-メチルスルホニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンズオキサゼピン-7-イル)オキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート、
−  エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-クロロフェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート、
−  N-[4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチルスルホニルアミノフェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾイル]ピロリジン、
−  エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート、
−  4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]-1-エチルカルボニルベンゼン、
−  tert-ブチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート、または
−  4-[4-(((2S)-2-ヒドロキシ-3-[(3-(メチルスルホニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-オキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド
である請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なシクロヘキシル(アルキル)プロパノールアミン、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法および該方法における合成中間体に関する。
【０００２】
WO 99/65895は、アミンが置換されたピペリジンを有するフェノキシプロパノールアミン類を記載しており、これらの化合物はβ-３アドレナリン性レセプターに関してアゴニスト活性を示す。
β-３アドレナリン性レセプターは、このレセプターに関してアゴニストである化合物を合成することを目的とする多くの研究の主題であり、これらの化合物は、例えばWeyer、Cらにより、Diabetes Metab., 1999, 25(1)：11-21に記載されているように、かなりの抗肥満および抗糖尿病効果をヒトに及ぼす。
【０００３】
今回、アミンにシクロヘキシル(アルキル)基を有する、ある種のプロパノールアミンが、β-３アドレナリン性レセプターに関して強力なアゴニスト活性を有することが見出された。
したがって、本発明はその観点の一つによれば、式(Ｉ)：
【化５】
0004024149.tif 000002
［式中、
Aは、式(a)または(b)
【０００４】
【化６】
0004024149.tif 000003
［ここで、
Rは水素またはハロゲン原子、-S(O)z(C1-C4)アルキル基、-NHSO2(C1-C4)アルキル基、-SO2NH(C1-C4)アルキル基、-NHSO2フェニル-(C1-C4)アルキル基または-NHSO2フェニル基を表し、該フェニルはハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基または(C1-C4)アルコキシ基で置換されていてもよく；
【０００５】
R1は水素原子または(C1-C4)アルキル基、-CO(C1-C4)アルキル基、フェニル-(C1-C4)アルキル基または-CO-フェニル基を表し、該フェニルはハロゲン原子または(C1-C4)アルコキシ基で置換されていてもよく；
R2は水素原子、-SO2(C1-C4)アルキル基、-SO2フェニル-(C1-C4)アルキル基または-SO2フェニル基であり；
Xは5〜8原子の環を完結し、、該環は飽和または不飽和であり、１つまたは２つの(C1-C4)アルキル基で置換されていてもよく、１つまたは２つのカルボニル基を有していてもよく；
n、mおよびzは独立して0、1または2であり；
【０００６】
R3は水素またはハロゲン原子、(C1-C6)アルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、-COO(C1-C4)アルキル基、-CO-(C1-C4)アルキル基、-NHSO2(C1-C4)アルキル基、-NHSO2フェニル-(C1-C4)アルキル基、-NO2、-CN、-CONR4R5、-COOH、または4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イルもしくは4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル基を表し；
R4およびR5は独立して水素原子、フェニル、(C1-C4)アルキル基またはフェニル-(C1-C4)アルキル基を表し；あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に、全部で5〜7原子の環を形成してもよい］
の基である］
のシクロヘキシル(アルキル)プロパノールアミン、およびその塩または溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明において、用語「(C1-C4)アルキル」および「(C1-C6)アルキル」は、それぞれ飽和の直鎖または分枝鎖を含む、C1-C4およびC1-C6 炭化水素から形成される一価の基を表す。
本発明において、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素から選択される原子を表す。
好ましい化合物は、nおよびmがそれぞれ０であるものである。
他の好ましい化合物は、R1が水素原子であるものである。
他の好ましい化合物は、Rが-NHSO2(C1-C4)アルキル基、-NHSO2フェニル-(C1-C4)アルキル基または-NHSO2フェニル基から選択されるものである。
【０００８】
他の好ましい化合物は、R3が-COO(C1-C4)アルキルまたは-CO(C1-C4)アルキルまたはCONR4R5であるものである。
他の好ましい化合物は、R4がベンゼンの４位にあるものである。
他の好ましい化合物は、zが2であるものである。
他の好ましい化合物は、Xがメチレン、エチレンまたはプロピレンであるものである。
他の好ましい化合物は、Xがカルボニル、-CO-CO-基、-CO-C((C1-C4)アルキル)2-CO-基、(C1-C4)アルキルまたは-COCH2-基でモノ置換したもしくはジ置換したメチレンであるものである。
好ましい-NHSO2フェニル-(C1-C4)アルキルおよび-SO2フェニル-(C1-C4)アルキル基は、それぞれベンジルスルホニルアミノおよびベンジルスルホニルである。
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と共に5〜7原子の環を形成しているとき、好ましい環はピペリジンおよびピロリジンである。
【０００９】
本発明による式(Ｉ)の化合物の塩は、ハイドロクロレート、ハイドロブロメート、サルフェート、ハイドロジェンサルフェート、ジハイドロジェンホスフェート、シトレート、マレエート、タートレート、フマレート、グルコネート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネートなどのような、医薬的に許容される無機または有機酸との付加塩、およびピクレートまたはオキサレートのような式(Ｉ)の化合物の分離または結晶化を好適にさせる付加塩との両方からなるか、あるいは光学的に活性な酸、例えばカンファースルホン酸およびマンデル酸または置換したマンデル酸との付加塩からなる。
式(Ｉ)の化合物が遊離のカルボキシ基を有するときは、塩は無機塩基、好ましくはナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属との塩、または有機塩基との塩も含む。
【００１０】
光学的に純粋なステレオ異性体、および非対称の炭素による式(Ｉ)の化合物の異性体のいかなる割合の混合物も、本発明の一部である。
好ましい式(Ｉ)の化合物は、OH基を有するプロパノールアミンの炭素の立体配置が(S)である化合物である。
式(Ｉ)の化合物は、(星印で印された)シクロヘキシル環の1および4位における置換基の相対位置によって、「シス」または「トランス」幾何異性体の形態にあってもよい。これらの純粋な異性体、およびいかなる割合のそれらの混合物も、本発明の一部である。
上記の光学および幾何ステレオ異性体の混合物は、いかなる割合でも本発明の一部である。
【００１１】
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化７】
0004024149.tif 000004
［式中、Aは上記で定義したとおりである］
の化合物を、式(III)：
【化８】
0004024149.tif 000005
［式中、n、mおよびR3は上記で定義したとおりである］
のアミンで処理することにより製造してもよく、このようにして得られる式(Ｉ)の化合物を、任意にそれらの塩または溶媒和物に変換する。
【００１２】
より具体的には、式(II)および(III)の化合物の間の反応は、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびtert-ブタノール；ジメチルスルホキサイド；直鎖状または環状エーテル；ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドのようなアミドまたはこれらの溶媒の混合物のような有機溶媒中で、好ましくは少なくとも等モルの反応剤を用いて行われる。
反応温度は、室温と選択した溶媒の還流温度の間である。
R1が水素を表すときは、反応の収率を増加させるために、官能基を保護基で保護することが好ましい。保護基としては、周知技術に従って、例えばメトキシエトキシメチル(MEM)、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、任意に置換したベンジルまたはベンゾイルのような、フェノール基にとって常用の保護基の使用が挙げられる。
【００１３】
任意に存在するその他の官能基(例えばアミノ基)は、それ自体が周知の従来技術に従って好適な保護基により保護されていてもよい。
式(II)の化合物は、文献で公知である化合物であるか、あるいはそれらは記載された方法と類似の方法を用いて製造されてもよい。
式(III)の化合物は、次のスキーム１に従って得られる式(IX)の中間体を用いて製造してもよい。
スキーム １
【００１４】
【化９】
0004024149.tif 000006
【００１５】
スキーム１の式において、mは上記で定義したとおりであり、Halはハロゲン、好ましくは臭素を表し、R'3は4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル、4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル、(C1-C4)アルキルまたは(C1-C4)アルコキシ基である。
【００１６】
これらは当業者にとって周知の反応である；例えば、縮合工程は、MeyersらによりJ. Org. Chem.、1974、39：2787に記載されているのに類似の方法で行なわれてもよい。中間体アルコール(VI)は、例えばA.M. Gonzales-Camenoら、Tetrahedron、1994、50：10971に記載されている方法に従って誘導体(VII)に変換されるか、またはOrg. Prep. Proced. Int.、1995、27：122に記載されているようにPOCl3で変換し、次いで従来の還元反応によって、飽和の誘導体(VIII)に変換される。アセタール基の加水分解は、C. SzantayらによりTetrahedron、1996、52(33)：11053に記載されている反応と類似の方法で行なわれてもよい。
【００１７】
式(IX)の中間体は、周知の反応に従って、例えばシクロヘキサンのカルボニル基を、対応するオキシムの還元によりアミノ基に変換することにより、またはシアニドもしくはニトロメタンでの反応により、あるいは所望のホスホネートを用いるウィッティッヒ反応によりアミノアルキル基に変換することにより、式(III)の化合物を製造するために用いられ得る。
R'3が4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イルまたは4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル基であるときは、式(III)の化合物(ここで、R3は-COOHである)は加水分解により容易に得られる。
例えば、R3が-CN、-CO(C1-C4)アルキル、-COO(C1-C4)アルキル、スルホンアミド基、ハロゲン原子または-NO2であるような、式(III)の化合物のほとんどは、当業者に周知の反応に従って、例えばBOC基および/またはベンジルのような保護基でNH2基の保護の後に、次いで式(III)の化合物(ここで、R3は-COOHである)の変換により、得ることができる。
【００１８】
代わりに出発物質として、式(V)の化合物(ここで、R'3は-CNで、m = 0、1である)の使用が挙げられる；この場合、工程(a)の縮合は、例えばJ. Med. Chem.、1992、35：320に記載されているように行われ、上記の製法の最後で得られる物質(III)は、例えばBOC (tert-ブトキシカルボニル)基および/またはベンジルのような保護基でのNH2基の保護の後に、誘導体(ここで、R3は-COOH、-CO(C1-C4)アルキルまたは-CONR4R5である)に容易に変換される。
「シス」および「トランス」異性体は、従来の方法に従って、例えばクロマトグラフィーによりまたは選択的結晶化による混合物の分離により得ることができる。
【００１９】
本発明の化合物の活性は、T. Croci ら、(Br. J. Pharmacol.、1997、122：139P)、L. Manarら、(Gut、2000、47：337-342)によりおよびEP-B-436435に記載されている方法に従って、ヒト結腸に対するインビトロ試験を用いて、β-3活性に関して実証された。
より具体的には、式(Ｉ)の化合物が、心房および気管に対するよりも分離された結腸に対して、はるかに活性であることが注目された。
これらの驚くべき式(Ｉ)の化合物の特性は、β-3アゴニスト作用を有する医薬としてのそれらの用途を想定することを可能にする。
【００２０】
さらに、式(Ｉ)の化合物は比較的に無毒性である；とりわけそれらの急性毒性は、β-3レセプターに対して親和性を有する化合物、とりわけβ-3アゴニストが使用される疾患の治療用医薬としてのそれらの用途に適合する。そのような疾患は文献に記載されている。したがって、式(Ｉ)の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩も、例えば腸管の炎症性疾患、例えば過敏性腸疾患(IBD)のような、腸運動性の調節のような胃腸疾患の治療において、脂肪分解薬、抗肥満薬、抗糖尿病薬、向精神薬、抗緑内障薬、瘢痕形成薬および抗うつ剤として、子宮収縮の阻害剤として、早期出産の予防または遅延用の早産防止薬として、および月経困難症の治療および/または予防用に示され得る。さらに、式(Ｉ)の化合物は、例えば鬱病のような中枢神経系のある種の疾患、および尿失禁のような泌尿器系のある種の障害の治療に用いられ得る。
【００２１】
上記の医薬製造用の、上記の式(Ｉ)の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物の使用は、本発明の次の観点を構成する。
そのような使用のためには、式(Ｉ)の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物の有効量が、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与される。
【００２２】
上記の式(Ｉ)の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物は、治療されるべき哺乳動物の体重キロ当たり0.01〜20 mgの１日投与量で、好ましくは0.1〜10 mg/kgの１日投与量で用いられ得る。ヒトにおいて投与量は、治療されるべきそれぞれの年齢、治療のタイプ、予防か治療か、および障害の深刻さによって、好ましくは１日あたり0.5 mg〜1500 mg、とりわけ2.5〜500 mgを変化し得る。一般に、式(Ｉ)の化合物は、活性成分の0.1〜500 mg、好ましくは0.5〜100 mgの単位投与量として、１日１〜５回投与投与される。
この単位投与量は、好ましくは有効成分を医薬賦形剤と混合した医薬組成物に製剤化される。
したがって、本名発明のもう一つの観点によれば、本発明は、上記の式(Ｉ)の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
【００２３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮内または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式(Ｉ)の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物の活性成分は、従来の医薬支持体と混合した単位投与形態で、上記の障害を治療するために動物およびヒトに投与され得る。好適な単位投与形態は、錠剤、ゲルカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下およびバッカル投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、局所投与形態および直腸内投与形態を含む。
【００２４】
固体成分が錠剤の形態に調製されるとき、主要な活性成分はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどのような賦形薬と混合される。錠剤はショ糖またはその他の適当な物質で被覆されてもよく、もしくはそれが持続性または遅延性活性を有し、それが予め決定した有効成分の量を、持続的手法で放出するように処理されてもよい。
ゲルカプセルの調製は、活性成分を希釈剤と混合し、得られる混合物を軟または硬ゲルカプセル中に注ぎ込むことにより得られる。
【００２５】
シロップまたはエリキシルの形態の調製は、活性成分を、甘味剤、好ましくはカロリーフリー甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに矯味剤および着色剤と一緒に含んでもよい。
水分散性散剤または顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤、および甘味料または香味修正剤と混合した活性成分を含んでもよい。
局所投与用としては、有効成分は、クリームまたは軟膏調製用の賦形剤中に混入されるか、あるいは眼内投与用、例えば洗眼薬の形態に溶剤に溶解される。
直腸内投与用としては、直腸温度で溶解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと共に調製された坐薬の使用が挙げられる。
【００２６】
非経口投与としては、医薬的に相容される分散剤および/または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む水性懸濁液、食塩水または無菌注射溶液が用いられる。
有効成分は、任意に一以上の支持体または添加剤と共にマイクロカプセルの形態に製剤化してもよい。
もう一つの見地によれば、本発明は、β-3アゴニスト作用により改善される症状の治療法に関しており、それは式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与からなる。
【００２７】
式(Ｉ)の化合物、とりわけ放射性同位元素で標識化された化合物(Ｉ)は、生化学的アッセイにおける実験室の道具としても用ることができる。
式(Ｉ)の化合物はβ-３アドレナリン性レセプターに結合する。したがって、これらの化合物は従来のバインディングアッセイで用いることができ、そこではこのレセプターが特に豊富な器官組織が用いられ、特にこのレセプターのバインディングサイトに関する該化合物の親和性を評価するために、試験化合物により置換された化合物(Ｉ)の量が測定される。
したがって、本発明のもう一つの主題は生化学アッセイにおいて用いられ得る試剤であり、それは式(Ｉ)の好適に標識された化合物を少なくとも一つを含む。
【００２８】
次の実施例は、本発明をより明確に説明する。これらの実施例において、次の略語が用いられ得る：
Ph = フェニル； Bn = ベンジル； Me = メチル； Et = エチル； Bu = ブチル； Ox = 4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル。
【００２９】
製造例 1
エチル 4-(4-オキソシクロヘキシル)ベンゾエート
(i)  8-[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-オール
2-(4-ブロモフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール8 g (31.5 mmol)の無水THF (15 ml)溶液を、還流温度で混合物を維持するようにMg 956 mg (39.3 mmol)に滴下し、混合物を2.5時間還流する。混合物を室温に冷却し、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール5.41 g (34.65 mmol)の無水THF (20 ml)溶液をそれに滴下する。混合物を室温で1.5時間、次いで還流温度で1時間撹拌する。混合物を10％NH4Cl溶液500 mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル中で結晶化させる。白色固体の形態にある標記の化合物を得る。
M.p. 146-148℃。
【００３０】
(ii)  2-[4-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デセ-7-エン-8-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
ピリジン73.5を、前記の工程の物質34 g (102.6 mmol)のメチレンクロライド(250 ml)溶液に加える； 混合物を0℃に冷却し、それに塩化チオニル15 ml (205 mmol)を、15分間にわたり滴下する。1時間後に、冷却浴を取り除き、1時間後に、混合物を1時間還流する。溶媒を留去し、水400 mlおよび酢酸エチル250 mlを加える。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し、溜めた有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。酢酸エチル/ヘキサン混液中で結晶化させた白色固体の形態にある標記の化合物を得る。
M.p. 109-111℃。
【００３１】
(iii)  2-[4-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デシ-8-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
前記の工程の物質33.1 g (105.6 mmol)の無水エタノール(350 ml)溶液を、10％ Pd/C 4.0 gの存在下、1大気圧の圧力下で、30℃で5時間水素添加する。触媒をろ別し、溶媒を留去する。残渣をヘキサン中に採取し、白色固体をろ取する。標記の化合物をこのようにして得らる。
M.p. 128-140℃。
【００３２】
(iv)  エチル 4-(4-オキソシクロヘキシル)ベンゾエート
工程(iii)の生成物3 g (9.51 mmol)をエタノール60 mlに溶解し、96％硫酸4.0 mlを加え、混合物22時間還流する。溶媒を部分的に留去し、残留混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液300 mlおよび酢酸エチル150 mlの混液で採取する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を、ヘキサン-酢酸エチル混液(8/2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を固体の形態で得る。
M.p. 60-62℃。
【００３３】
製造例 2
4-[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]シクロヘキサノン
製造例 1の工程(iii)の生成物2 g (6.34 mmol)をアセトン70 mlに溶解し、これに6N塩酸4 mlを加える。混合物を室温で20時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を5％炭酸水素ナトリウム溶液250 mlおよび酢酸エチル200 mlの混液で採取する。有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル混液(6/4)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体の形態にある標記の化合物を得る。
M.p. 118-120℃。
【００３４】
製造例 3
エチル 4-(4-アミノシクロヘキシル)ベンゾエート(シスおよびトランス)およびトランス異性体の塩酸塩
(i)  エチル 4-[4-(メトキシイミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
製造例 1の生成物2.88 g (11.7 mmol)をエタノール25 mlに溶解し、これにO-メチル-ヒドロキシルアミン1.17 g (14 mmol)およびピリジン5 mlを加える。混合物を50℃で4時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を水50 mlおよび酢酸エチル50 mlの混液で採取する。有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル混液(90/10)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体の形態にある標記の化合物を得る。
M.p. 74-76℃。
【００３５】
(ii)  エチル 4-(4-アミノシクロヘキシル)ベンゾエート(シスおよびトランス)およびトランス異性体の塩酸塩
前記の工程の物質1.42 g (5.16 mmol)を、窒素雰囲気中0℃でTHF 5 mlに溶解し、ボロンハイドライドの1M THF溶液11.3 ml (11.3 mmol)を10分間にわたり加える。混合物を室温で5時間、次いで還流温度で1時間撹拌する。エタノール30 mlを混合物に加え、還流温度で1時間撹拌し、次いでこれに塩酸で飽和したエタノール3 mlを加え、その後70℃で2時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液40 mlおよび酢酸エチル40 mlの混液で採取する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を、メチレンクロライド/メタノール/NH4OH混液(94/6/0.6)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体の形態にある標記の「トランス」化合物を得る。
M.p. 98-103℃。
【００３６】
この化合物の塩酸塩を塩酸のエタノール溶液で処理することにより得る。
M.p. 305-308℃。
標記の「シス」化合物を固体の形態で得る。
M.p. 46-48℃。
【００３７】
製造例 4
4-ベンジルオキシ-1-((2S)2,3-エポキシプロポキシ)-3-(N-フェニルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン
(i)  4-ベンジルオキシ-3-(フェニルスルホニルアミノ)フェニル アセテート
メチレンクロライド150 ml中の4-ベンジルオキシ-3-アミノフェニル アセテート5.0 g (0.0194 mol)、トリエチルアミン3.3 ml (0.0236 mol)およびベンゼンスルホニルクロライド3.0 ml (0.0236 mol)の混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を水洗し、有機相を乾燥し、その後シクロヘキサン/酢酸エチル混液(7/3)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得る。
M.p. 109-111℃。
【００３８】
(ii)  4-ベンジルオキシ-3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-フェニルスルホニルアミノ)フェニル アセテート
メチレンクロライド100 ml中の前記の工程の生成物5.4 g (0.0136 mol)、ジ-tert-ブチル ジカルボネート3.6 g (0.0163 mol)および4-ジメチルアミノピリジン0.33 (0.00272 mol)を室温で終夜撹拌する。次いで、溶媒を留去し、このようにして得られる標記の物質を酢酸エチル中で再結晶する。
M.p. 172-174℃。
【００３９】
(iii)  4-ベンジルオキシ-3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-フェニルスルホニルアミノ)フェノール
メタノール200 mlおよび1M NaOH溶液9.1 ml中の前記の工程の物質3.8 g (0.0076 mol)の混合物を室温で40分間撹拌する。次いで、pH 6が得られるまでクエン酸を加え、溶媒を留去する。残渣をメチレンクロライド中に採取し、水洗し、有機相を乾燥し、溶媒を留去して、生成物をイソプロピルエーテル中で処理する。標記の化合物を得る。
M.p .170-172℃。
【００４０】
(iv)  4-ベンジルオキシ-1-((2S)2,3-エポキシプロポキシ)-3-(N-フェニルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ベンゼン
アセトン150 ml中の前記の工程の生成物2.9 g (0.0063 mol)、粉砕した炭酸カリウム2.9 gおよび(2S)(+)グリシジル ノシレート2.0 g (0.0078 mol)の混合物を還流温度で終夜撹拌する。混合物をろ過し、溶媒を留去し、残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチル混液(8/2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得、それを酢酸エチル中で再結晶する。
M.p. 152-154℃。
【００４１】
製造例 5
4-ベンジルオキシ-3-(N-n-ブチルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-((2S)2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにn-ブチルスルホニルクロライドを用いて、製造例 4に記載したような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 88-90℃。
【００４２】
製造例 6
4-ベンジルオキシ-3-(N-ベンジルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-((2S)2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにベンジルスルホニルクロライドを用いて、製造例 4に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。M.p. 123-125℃。
【００４３】
製造例 7
4-ベンジルオキシ-1-((2S)2,3-エポキシプロポキシ)-3-(N-メチルスルホニル-N-ベンジルアミノ)ベンゼン
(i)  4-ベンジルオキシ-3-(N-メチルスルホニル-N-ベンジルアミノ)フェニル アセテート
無水アセトン150 ml中の4-ベンジルオキシ-3-(N-メチルスルホニルアミノ)フェニル アセテート7.7 g (0.023 mol)、粉砕した炭酸カリウム4.75 g (0.035 mol) およびベンジルブロマイド3.3 ml (0.0276 mol)を還流温度で4時間撹拌する。ろ過および蒸発の後に、標記の化合物を得、それを酢酸エチル中で再結晶する。
M.p. 143-145℃。
(ii)  4-ベンジルオキシ-3-(N-ベンジル-N-メチルスルホニルアミノ)フェノール
前記の工程の生成物を用いて、製造例 4 (iii)に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p .156-158℃。
(iii)  4-ベンジルオキシ-1-((2S)2,3-エポキシプロポキシ)-3-(N-ベンジル-N-メチルスルホニルアミノ)ベンゼン
前記の工程の生成物を用いて、製造例 4 (iv)に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p .112-113℃。
【００４４】
製造例 8
トランス-4-(4-アミノシクロヘキシル)-N,N-ジエチルベンズアミド
(i)  トランス-エチル 4-(4-(N-ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)ベンゾエート
トランス-エチル 4-(4-アミノシクロヘキシル)ベンゾエート2.0 g (0.0008 mol)、トリエチルアミン1.25 mlおよびジメチルホルムアミド40 ml中の95％ベンジル クロロホルミエート1.26 ml (0.0084 mol)の混合物を、室温で3時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル混液(8/2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得る。
M.p. 158-160℃。
【００４５】
(ii)  トランス-4-(4-(N-ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)安息香酸
前記の工程のエステルを、NaOHの存在下に、エタノール/テトラヒドロフラン溶液で加水分解する。標記の化合物を得る。
M.p. 249-251℃。
【００４６】
(iii)  トランス-4-(4-(N-ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)-N,N-ジエチルベンズアミド
メチレンクロライド30 ml中の前記の工程の生成物650 mg (1.84 mmol)、BOP 814 g (1.84 mmol)、ジエチルアミン0.190 ml (1.84 mmol) およびトリエチルアミン0.258 ml (1.84 mmol)を40℃で5時間加熱し、次いで室温で終夜放置する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル中に採取し、炭酸水素ナトリウム溶液次いで酢酸水溶液で洗浄する； 有機相を乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル混液(1/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得る。
M.p. 122-125℃。
【００４７】
(iv)  トランス-4-(4-アミノシクロヘキシル)-N,N-ジエチルベンズアミド
前記の工程の物質610 mgのエタノール(20 ml)溶液を、水素雰囲気中、10％ Pd/C 70 mgの存在下に、40℃の温度で7時間撹拌する。触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去し、生成物をエチルエーテルで処理する。標記の化合物を得る。
M.p. 180-182℃。
製造例 9
トランス-4-(4-アミノシクロヘキシル)-N-ブチルベンズアミド
ジエチルアミンの代わりにn-ブチルアミンを用いて、製造例 8 (iii)および(iv)に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 108-110℃。
【００４８】
製造例 10
トランス-(4-N-ベンジルアミノシクロヘキシル)ベンゼン
4-フェニルシクロヘキサノン5.0 g (0.028 mol)、ベンジルアミン3.32 g (0.031 mol)、NaBH3CN 2.14 g (0.034 mol) (0℃で加えた)およびエタノール100 ml中の酢酸3.75 gを混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、1N炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を室温で3時間撹拌し、エタノールを留去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去する。生成物をエタノールに溶解し、これに3N HCl/エタノール溶液を加え、混合物を3時間撹拌する。それを1N 炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性のpHに至らせ、エタノールを留去し、酢酸エチルで抽出後に、有機相を乾燥して、溶媒を留去する。シスおよびトランス異性体の混合物を得、それをメチレンクロライド/メタノール/NH4OH混液(98/2/0.2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。標記の化合物を白色固体として得る(シス異性体と比較してより低いR.f.)。
【００４９】
製造例 11
トランス-1-(4-N-ベンジルアミノシクロヘキシル)ベンゾニトリル
4-フェニルシクロヘキサノンの代わりに4-(4-シアノフェニル)シクロヘキサノンを用い、製造例 10に記載の方法を実施することによりシスおよびトランス異性体の混合物を得、クロロホルム/メタノール混液(9/1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによりその混合物を分離する。標記の化合物を白色固体として得る(シス異性体-半固体と比較してより低いR.f.)。
M.p.117-119℃。
【００５０】
製造例 12
トランス-4-(4-N-ベンジルアミノシクロヘキシル)ベンズアミド
製造例 11の生成物1.1 g (3.90 mmol)、20％NaOH 1 mlおよび30％H2O2 1 mlを混合する。混合物を室温で15分間撹拌し、次いでメタノール5 mlをゆっくり加える。黄色溶液が得られ、それを5時間激しく撹拌する。このようにして得られる白色溶液を水50 mlで希釈し、混合物をメチレンクロライドで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。生成物をジエチルエーテル中で処理する。標記の物質を得る。
M.p. 207-210℃。
【００５１】
製造例 13
4-メトキシ-3-[(N-メチルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-((2S)2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン
4-ベンジルオキシ-3-(フェニルスルホニルアミノ)フェニル アセテートの代わりに4-メトキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェニル アセテートを用いて、製造例 4 (ii)、(iii) および(iv)に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 133-135℃。
【００５２】
製造例 14
トランス-エチル 1-(4-N-ベンジルアミノシクロヘキシル)ベンゾエート
4-フェニルシクロヘキサノンの代わりに4-(4-エトキシカルボニルフェニル)シクロヘキサノンを用いて、製造例 10に記載の方法を実施することによりシスおよびトランス異性体の混合物を得、その混合物をシクロヘキサン/酢酸エチル混液(7/3)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。標記の化合物を白色固体として得る(シス異性体と比較してより低いR.f.、それは半固体である)。
M.p. 74-76℃。
【００５３】
製造例 15
3-(メチルスルホニル)-5-[(2S)-オキシラニルメトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
(i)  5-メチルカルボニル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
トリエチルアミン7.8 mlおよびトリホスゲン2.75 g (0.0093 mol)を、THF 100 ml中の2-アミノ-4-メチルカルボニルフェノール4.2 g (0.0277 mol)の混合物に0℃で加える。混合物を室温で1時間撹拌し、0.5N HCl溶液100 ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を留去する。標記の化合物を得る。
M.p. 231-234℃。
【００５４】
(ii)  3-メチルスルホニル-5-メチルカルボニル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
前記の工程の物質1.7 g (0.0096 mol)を無水メチレンクロライド60 mlに溶解し、これにトリエチルアミン1.35 mlを加え、その後0℃で窒素気流下に、メシルクロライド0.75 ml (0.0096 mol)を加える。混合物を室温で終夜撹拌する。それを水に注ぎ、有機相を乾燥し、溶媒を留去する。生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル混液(6/4)で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得る。
M.p. 140-143℃。
【００５５】
(iii)  3-メチルスルホニル-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン-5-イル アセテート
メチレンクロライド200 ml中の前記の工程の物質3.3 g (0.013 mol) および3-クロロ安息香酸 (MCPBA) 16.1 g (0.065 mol)を48時間還流する。混合物を冷却し、次いで20％ Na2S2O5溶液、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ヨウ化ナトリウム溶液および水で洗浄する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル混液(75/25)で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を白色固体として得る。
M.p. 159-162℃。
【００５６】
(iv)  5-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
前記の工程の物質735 mg (2.71 mmol)をエタノール50 mlに溶解し、これにp-トルエンスルホン酸2.06 g (10.84 mmol)を加える。混合物を3時間撹拌し、次いでメチレンクロライド100 mlで希釈する。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、溶媒を留去する。標記の化合物を得る。
M.p. 129-130℃。
【００５７】
(v)  3-(メチルスルホニル)-5-[(2S)-オキシラニルメトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
4-ベンジルオキシ-3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-フェニルスルホニルアミノ)フェノールの代わりに前記の工程の物質を用いて、製造例 4 (iv)に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 100-102℃。
製造例 16
5-(メチルスルホニル)-7-[(2S)-オキシラニルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン
(i)  7-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン
DMF 20 ml中の(対応するベンジルオキシ誘導体の水素添加により得られる)4-ヒドロキシ-3-メチルスルホニルアミノフェニル アセテート0.568 g (2.32 mmol)、炭酸カリウム0.672 gを窒素気流下に混合し、次いでこれに1,3-ジブロモプロパン0.259 mlを加える。混合物を室温で終夜撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。紫色の油状物が得られ、それをメタノール8 mlおよび1M NaOH 1.88 ml中に採取する。次いで、水、引き続き中性のpHが得られるまでピクリン酸を加える。メタノールを留去し、残留する混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル混液(7/3)で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得る。
【００５８】
(ii)  5-(メチルスルホニル)-7-[(2S)-オキシラニルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾオキサゼピン
工程4 (iii)の生成物の代わりに前記の工程の物質を用いて、製造例 4 (iv)に記載の方法を実施することにより標記の化合物を白色固体として得る。
【００５９】
製造例 17
4-(2-トリメチルシリルエトキシメトキシ)-3-クロロ-1-((2S)2,3-エポキシプロポキシ)フェノール
(i)  3-クロロ-4-(2-トリメチルシリルエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
5-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド5 g (31.93 mmol)をメチレンクロライド300 mlに溶解し、これにN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン6.7 ml (38.3 mmol)および2-トリメチルシリルエトキシメチルクロライド(SEMCl) 5.9 ml (33.52 mmol)を0℃で加える。混合物を室温に戻し、終夜撹拌する。次いで水を加え、混合物をメチレンクロライドで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。標記の物質を得、それをヘプタン/酢酸エチル混液(95/5次いで9/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００６０】
(ii)  3-クロロ-4-(2-トリメチルシリルエトキシメトキシ)フェノール
70％メタ-クロロ過安息香酸10.6 gを、メチレンクロライド260 ml中の前記の工程の物質7.5 g (26.14 mmol)の混合物に0℃で加える。混合物を室温に戻し、終夜撹拌する。次いで、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をメチレンクロライドで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。標記の化合物を得、それをシクロヘキサン/酢酸エチル混液(9/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００６１】
(iii)  4-(2-トリメチルシリルエトキシメトキシ)-3-クロロ-1-((2S)2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン
工程4 (iii)の生成物の代わりに前記の工程の物質を用いて、製造例 4 (iv)に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００６２】
製造例 18
トランス-N-[4-(4-アミノシクロヘキシル)ベンゾイル]ピロリジン
ジエチルアミンの代わりにピロリジンを用いて、製造例 8 (iii)および(iv)に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００６３】
製造例 19
シス-およびトランス-4-[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]シクロヘキサンアミン
4-[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]シクロヘキサノンを用い、塩酸で飽和したエタノール混液を添加せずに製造例 3に記載の方法を実施することにより、標記の物質のシスおよびトランス混合物を約3/7の比で得る。
【００６４】
これらの異性体を次の条件下にHPLCにより分離する：
0004024149.tif 000007
【００６５】
製造例 20
トランス-1-(4-N-ベンジルアミノシクロヘキシル)-4-エチルカルボニルベンゼン(Ｉ)  トランス-1-(4-(N-ベンジルアミノ-N-tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル)ベンゾニトリル
製造例 11の生成物380 mg (1.3 mmol)をTHF 4.5 mlに溶解し、これにジ-tert-ブチル ジカルボネート343 mg (1.5 mmol)およびトリエチルアミン0.220 mlを加える。混合物を室温で終夜撹拌し、水40 mlを加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥して、溶媒を留去する。標記の化合物がこのようにして得られる。
【００６６】
(ii)  トランス-1-(4-N-ベンジルアミノ-N-tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル-4-エチルカルボニルベンゼン
前記の工程の物質1.06 g (2.72 mmol)を無水トルエン40 mlに溶解し、これにエチルマグネシウムブロマイド(EtMgBr) 5.4 ml (5.43 mmol)を0〜5℃の温度で、窒素気流下に加える。混合物を室温で終夜撹拌し、水50 mlを加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を留去する。標記の化合物がこのようにして得られる。
【００６７】
(iii)  トランス-1-(4-N-ベンジルアミノシクロヘキシル)-4-エチルカルボニルベンゼン
前記の工程の物質1.17 g (2.77 mol)およびトリフルオロ酢酸の15％メチレンクロライド溶液30.7 mlの混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、酢酸エチルを加え、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。標記の化合物がこのようにして得られる。
【００６８】
製造例 21
トランス-tert-ブチル 1-(4-N-ベンジルアミノシクロヘキシル)ベンゾエート
標記の物質をJ.O.C.、1997、62：8240に記載の方法に従って、製造例 14の生成物のエステル交換により調製する。
【００６９】
実施例1
トランス-エチル 4-[4-((2S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
式(Ｉ)：A=(a)； R1=Bn； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-COOEt
無水エタノール15 ml中の4-ベンジルオキシ-3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルスルホニルアミノ)-1-((2S)2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン818 mg (1.82 mmol)および製造例 3により得られ塩基の形態にある「トランス」生成物450 mg (1.82 mmol)の混合物を16時間還流する。混合物を冷却し、これに塩酸で飽和したエタノール溶液3 mlを加え、混合物を50℃で6時間加熱する。溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液50 mlおよび酢酸エチル50 mlの混液で採取する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物をメチレンクロライド/メタノール/NH4OH混液(95/5/0.5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体の形態にある標記の化合物を得る。
M.p. 132-134℃。
【００７０】
実施例2
トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート 塩酸塩式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-COOEt
エタノールおよびTHFの混液25 ml中の実施例1の生成物500 mg (838 mmol)の溶液を、水素雰囲気下、10％ Pd/C 400 mgの存在下に、室温で7時間撹拌する。触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をメチレンクロライド/メタノール/NH4OH混液(95/5/0.5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。塩基の形態にある標記の化合物を得る。それをエタノール中、塩酸溶液で処理することにより、この塩基の塩酸塩を得る。
M.p. 183-185℃。
このようにして得られる物質を、引き続きイソプロパノール中での結晶化により精製する。
M.p. 188-190℃。
【００７１】
実施例3
シス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-COOEt
3a.  シス-エチル 4-[4-((2S)-3-(4-ベンジルオキシ-3-(N-メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
製造例 3のシス物質を用いて、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物をガラス質の白色固体として得る。
【００７２】
3b.  シス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩酸塩
実施例1の生成物の代わりに前記の工程の物質を用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 135-138℃ (塩酸塩)
【００７３】
実施例4
トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(フェニルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩酸塩
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Ph； n, m=0； R3=4-COOEt
4a.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシ-3-(フェニルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
製造例 4のエポキサイドを用いて、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 113-115℃。
【００７４】
4b.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(フェニルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩酸塩
実施例1の生成物の代わりに実施例4aの生成物を用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 172-174℃ (塩酸塩)。
【００７５】
実施例5
トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(n-ブチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩酸塩
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-nBu； n, m=0； R3=4-COOEt
5a.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシ-3-(n-ブチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
製造例 5のエポキサイドを用いて、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 108-110℃。
【００７６】
5b.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(n-ブチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩酸塩
実施例1の生成物の代わりに実施例5aの生成物を用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 149-151℃ (塩酸塩)。
【００７７】
実施例6
トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(ベンジルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩酸塩
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Bn； n, m=0； R3=4-COOEt
6a.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシ-3-(ベンジルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
製造例 6のエポキサイドを用いて、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物をガラス質の白色固体の形態で得る。
【００７８】
6b.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(ベンジルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩酸塩
前記の工程の物質430 mgをトリフルオロ酢酸7.5 mlに溶解し、混合物を60℃で3時間加熱する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの混液中に採取する。炭酸カリウム300 mgを加え、２相を分離する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をCH2Cl2/MeOH/NH3混液(95/5/05)で溶出するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物がこのようにして得られる。その塩酸塩を酢酸エチル中で塩酸溶液を用いて調製する。
M.p. 170-172℃ (塩酸塩)。
【００７９】
実施例7
トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-SO2-Me； n, m=0； R3=4-COOEt
7a.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
4-ベンジルオキシ-3-メチルスルホニル-1-((2S)2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン(WO 99/65895に記載されている)を用いるが、混合物に塩酸のエタノール溶液を加えずに、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 142-144℃。
【００８０】
7b.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
実施例6aの生成物の代わりに実施例7aの生成物を用いて、実施例6bに記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 173-175℃。
【００８１】
実施例8
トランス-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ]-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-Ox
8a.  トランス-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-フェニル)シクロヘキシル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ]-2-ベンジルオキシフェニル]-N-ベンジル-N-メタンスルホンアミド
混合物にHClで飽和したエタノール溶液を加えずに、製造例 7のエポキサイドおよび製造例 19の生成物を用いて、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物、遊離のシス異性体をガラス質の固体として得る。
【００８２】
8b.  トランス-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル)シクロヘキシル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ]-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド
実施例1の生成物の代わりに実施例8aの生成物を用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 75-78℃。
【００８３】
実施例9
トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]-N,N-ジエチルベンズアミド
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-CONEt2
9a.  トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]-N,N-ジエチルベンズアミド
製造例 3の生成物の代わりに製造例 8の生成物を用いて、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 48-50℃
【００８４】
9b.  トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル-アミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]-N,N-ジエチルベンズアミド
実施例1の生成物の代わりに実施例9aの生成物を用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 69-72℃。
【００８５】
実施例10
トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)-フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]-N-n-ブチルベンズアミド
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-CONHBu
10a.  トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]-N-n-ブチルベンズアミド
製造例 3の生成物の代わりに製造例 9の生成物を用いて、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 138-140℃。
【００８６】
10b.  トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]-N-n-ブチルベンズアミド
実施例1の生成物の代わりに実施例10aの生成物を用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 144-146℃。
【００８７】
実施例11
トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゼン
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=H
11a.  トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピル-(N-ベンジル)アミノ)シクロヘキシル]ベンゼン
製造例 3の生成物の代わりに製造例 10の生成物を用い、シクロヘキサン/酢酸エチル(8/2)で溶出して、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００８８】
11b.  トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゼン
実施例1の生成物の代わりに実施例11aの生成物を用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 172-175℃。
【００８９】
実施例12
トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]安息香酸
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-COOH
メタノール1.6 mLおよび1N水酸化ナトリウム溶液1.6 mLの混液中の実施例2(塩基)の生成物0.1167 g (0.33 mmol)の溶液を4時間撹拌する。次いで、反応媒体を、1N塩酸溶液1.6 mLを加えることにより酸性化し、次いで混合物をメタノールで希釈する。分取HPLC/MSでの精製および溶媒の蒸発後に、トリフルオロアセテートの形態にある標記の化合物を得る(0.08 g、収率= 5％)。
装置： PE サイエックスAPI 100質量分析計に接続した２個の島津LC8ポンプ。SCL-10コントローラー。ギルソン215インジェクター-フラクションコレクター。
0004024149.tif 000008
【００９０】
溶出勾配：
【表１】
0004024149.tif 000009
TR = 8.17 分、[M+H+] = 479.3。
精製した物質を次の条件下でHPLCにより分析した。
装置： SPD10-UV-検出器およびPEサイエックスAPI 100質量分析計に接続した２個の島津LC8ポンプ。SCL-10コントローラー。ギルソン215インジェクター-フラクションコレクター。
0004024149.tif 000010
【００９１】
溶出勾配：
【表２】
0004024149.tif 000011
TR = 4.79分、[M+H+] = 479.3
【００９２】
実施例13
トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾニトリル
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-CN
13a.  トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピル-(N-ベンジル)アミノ)シクロヘキシル]ベンゾニトリル
製造例 3の生成物の代わりに製造例 11の生成物を用い、メチレンクロライド/メタノール(9/1) で溶出して、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００９３】
13b.  トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾニトリル
実施例1の生成物の代わりに実施例13aの生成物を用い、Pd/Cの代わりにPdOH2/Cを用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
0004024149.tif 000012
【００９４】
実施例14
トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノフェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-CONH2
14a.  トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピル-(N-ベンジル)アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド
製造例 3の生成物の代わりに製造例 12の生成物を用い、シクロヘキサン/酢酸エチル(2/1)で溶出して、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００９５】
14b.  トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド
実施例1の生成物の代わりに実施例14aの生成物を用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 79-81℃。
【００９６】
実施例15
トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
式(Ｉ)：A=(a)； R1=Me； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-COOEt
15a.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピル-(N-ベンジル)アミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
製造例 14の生成物の代わりに製造例 13の生成物を用い、シクロヘキサン/酢酸エチル(1/1)で溶出して、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を、ガラス質の固体として得る。
【００９７】
15b.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
実施例1の生成物の代わりに実施例15aの生成物を用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 144-146℃。
【００９８】
実施例16
トランス-エチル 4-[4-(((2S)-2-ヒドロキシ-3-[(3-(メチルスルホニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ)プロピル)アミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
式(Ｉ)：A=(b)； X=CO； R2=-SO2Me； n, m=0； R3=4-COOEt
16a.  トランス-エチル 4-[4-(ベンジル-((2S)-2-ヒドロキシ-3-[(3-(メチルスルホニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ)プロピル)アミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
製造例 15のエポキサイドおよび製造例 14の生成物を用いるが、混合物にHClで飽和したエタノール溶液を添加せずに、シクロヘキサン/酢酸エチル(1/1)で溶出して、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を、ガラス質の固体として得る。
【００９９】
16b.  トランス-エチル 4-[4-(((2S)-2-ヒドロキシ-3-[(3-(メチルスルホニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-オキシ)プロピル)アミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
実施例1の生成物の代わりに実施例16aの生成物を用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 146-148℃。
【０１００】
実施例17
トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-((5-メチルスルホニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンズオキサゼピン-7-イル)オキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩酸塩
式(Ｉ)：A=(b)； X=CH2CH2CH2； R2=-SO2Me； n, m=0； R3=4-COOEt
17a.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-((5-メチルスルホニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンズオキサゼピン-7-イル)オキシ)プロピル-(N-ベンジル)アミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
製造例 16のエポキサイドおよび製造例 14の生成物を用いるが、混合物にHClで飽和したエタノール溶液を加えずに、メチレンクロライド/エタノール(98/2)で溶出して、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【０１０１】
17b.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-((5-メチルスルホニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンズオキサゼピン-7-イル)オキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩酸塩
実施例1の生成物の代わりに実施例17aの生成物を用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 170-173℃ (塩酸塩)。
【０１０２】
実施例18
トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-クロロフェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩酸塩
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=Cl； n, m=0； R3=4-COOEt
18a.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-(2-トリメチルシリルエトキシメトキシ)-3-クロロフェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
製造例 17のエポキサイドを用いるが、混合物に塩酸溶液を加えずに、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【０１０３】
18b.  トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-クロロフェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよびその塩酸塩
THF 5 ml中の前記の工程の生成物0.34 g (0.588 mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオライド 0.46 g (1.76 mmol)およびヘキサメチルホスホルアミド0.2 mlの混合物を終夜還流する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで採取し、水洗し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を、CH2Cl2/EtOH混液(95/5次いで90/10)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得る。それを塩酸のエチルエーテル溶液で処理することにより、その塩基の塩酸塩を得る。
M.p. 223-225℃。
【０１０４】
実施例19
トランス-N-[4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチルスルホニルアミノフェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾイル]ピロリジン
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-CO-ピロリジノ
19a.  トランス-N-[4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチルスルホニルアミノフェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾイル]ピロリジン
製造例 3の生成物の代わりに製造例 18の生成物を用いて、実施例1に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【０１０５】
19b.  トランス-N-[4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチルスルホニルアミノフェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾイル]ピロリジン
実施例1の生成物の代わりに前記の工程の生成物を用いて、実施例2に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
［α］D = -1.6° (c=0.264、EtOH)
【０１０６】
実施例20
トランス-エチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=H； n, m=0； R3=4-COOEt
4-ベンジルオキシ-1-((2S)2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼンを用い、混合物に塩酸溶液を加えずに、実施例1に記載のような方法を実施し、次いで実施例2に従うことにより標記の化合物を得る。
M.p. 146℃。
【０１０７】
実施例21
トランス-4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]-1-エチルカルボニルベンゼン式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-COEt
製造例 3の生成物の代わりに製造例 20の生成物を用い、シクロヘキサン/酢酸エチル混液(7/3)で溶出して、実施例1に記載の方法を実施し、次いでPd/Cの代わりにPdOH2/Cを用いて、実施例2に従うことにより標記の化合物を、淡褐色固体の形態で得る。
0004024149.tif 000013
【０１０８】
実施例22
トランス-tert-ブチル 4-[4-((2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニルアミノ)フェノキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
式(Ｉ)：A=(a)； R1=H； R=-NHSO2-Me； n, m=0； R3=4-COO-tBu
tert-ブチルアルコール9 ml中の製造例 7のエポキサイ782.4 mg (1.78 mmol)ドおよび製造例 21の生成物650 mg (1.78 mmol)を16時間還流する。溶媒を減圧下に留去し、生成物をメチレンクロライド/酢酸エチル(1/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。このようにして調製された物質880 mgのTHF (30 ml)溶液を、10％ Pd/C 264 mgの存在下に、室温で7時間水素添加する。触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をTHFで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得、それをn-ペンタンでの処理により精製する。
0004024149.tif 000014
【０１０９】
実施例23
トランス-4-[4-(((2S)-2-ヒドロキシ-3-[(3-(メチルスルホニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-オキシ)プロピルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド
式(Ｉ)：A=(b)； X=CO； R2=-SO2Me； n, m=0； R3=4-CONH2
製造例 15のエポキサイドおよび製造例 12の生成物を用い、混合物にHClで飽和したエタノール溶液を加えずに、実施例1に記載のような、次いで実施例2に記載のような方法を実施しすることにより標記の化合物を得る。
0004024149.tif 000015