(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の性ホルモン及びシクロデキストリンを含む経鼻スプレー溶液の製造方法であって、
−  該シクロデキストリンが、１００〜１０００mg/mlの濃度で精製水に溶解され、
−  該ホルモンが、７０〜９０℃の温度に溶液を加熱している間に添加され、
−  直ちにか又は前述の溶液の凍結乾燥後のいずれかに、所望の最終濃度のホルモンが得られるまで精製水が加えられることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
該シクロデキストリンが、４００〜５００mg/mlの濃度で精製水に溶解される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該シクロデキストリンが、部分的にメチル化されているシクロデキストリンである、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
該シクロデキストリンが、無作為に部分的にメチル化されている、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
無作為に部分的にメチル化されたシクロデキストリンが、約１．７のメチル基による平均置換度を有する、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
用いる該性ホルモンがエストラジオールである、請求項１〜５いずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
用いる該性ホルモンがエストラジオール及び／又はプロゲストゲンである、請求項１〜５いずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】
該プロゲストゲンが、１９−ノルテストステロンの誘導物である、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
該プロゲストゲンが、ノルエチステロンアセタートである、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
該ホルモンが、テストステロンである、請求項１〜５いずれか１項記載の製造方法。
【請求項１１】
−  ４００〜５００mg/mlの濃度の無作為部分的メチル化β−シクロデキストリンの水性溶液が調製され、
−  この溶液にエストラジオールを加え、次いで８０℃に加熱した全体を完全に溶解するまで攪拌し、
−  容量が、精製水の添加によって満たされ、約２．１４mg/mlの最終濃度のエストラジオールを得る、請求項１〜６いずれか１項記載の製造方法。
【請求項１２】
溶液が、塩化ナトリウムも含み、そしてそのｐＨが、６に調整されている、請求項１１記載の水性経鼻エストラジオール溶液の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１種以上の性ホルモン及びシクロデキストリンを含有する経鼻スプレー溶液を製造するための方法に関する。
【０００２】
鼻経路による性ホルモンの投与は、従来用いられる他の投与に対して多くの有利な点を有する。
【０００３】
女性において、エストロゲン欠乏は、短期的には、７０％の女性の更年期障害の原因であり、長期的には、３０％の女性の骨粗鬆症の原因であり、心血管リスクを増加させる。閉経の代償処置は、現在入手可能な医薬形態によって部分的にのみ改善されているが、服薬基準に伴う困難さが依然としてつきまとう。
【０００４】
広く用いられている錠剤は、十分に確立されておりかつ簡単である利点を有するが、その投与量は、適用する投与量の自由度に欠ける。また、腸及び肝臓における初回通過効果が、その代謝の不利益の原因である。経皮的システムは、初回通過効果を避けることを可能にするが、局所許容度不足、送達される用量の変動性、及び用量を適応させることの困難さのようなかなりの不利益を有する。経鼻の経路は、活性成分の全身投与を可能にし、そして肝臓における初回通過効果を回避し、同時に、多くのスプレーの単純な改変によって、投与される用量の即座の適応を可能にする。
【０００５】
特許明細書ＥＰ３４９０９１は、シクロデキストリンを含む、１７−β−エストラジオール又はプロゲステロンのような性ホルモンの、女性に対する、経鼻投与のための処方を記載している。
【０００６】
このような処方の開発は、経鼻スプレー溶液の製造が、製品登録を許容でき、かつ、あらゆる工業的過程に必要とされる最適な収率、信頼性、再現性及び安全性を得ることを可能にすることのような工業的制約を満たすことが必要である。
【０００７】
また、特許明細書ＥＰ３４９０９１に記載されているような経鼻溶液は、多くの場合のように、塩化ベンザルコニウムのような保存剤を含む。１７−β−エストラジオール及び部分的メチル化シクロデキストリンを含む経鼻処方における塩化ベンザルコニウムの抗菌有効性の研究において、示されているその保存剤の抗菌有効性は不十分である。
【０００８】
更に、塩化ベンザルコニウムは、アレルギー反応の原因になり得ることから、上記工業的制約を考慮し、そして滅菌溶液の製造が必要である。
【０００９】
最後に、性ホルモンの経鼻投与のための溶液は、薬理学的に許容し得、そして鼻粘膜の刺激の症状の原因とならない溶媒を用いて製造しなくてはならない。その場合には、生理学的ｐＨの液性溶液が依然として最良の代替物である。
【００１０】
殆どの性ホルモンは、水に不溶である。特許明細書ＥＰ３４９０９１に記載されているようなシクロデキストリンの使用は、この親油性化合物を封入複合物を形成させることによって水性媒体中に可溶化させることを可能にする。
【００１１】
したがって、解決すべき課題は、本発明の対象である水性溶液の工業的製造方法である。より具体的には、該方法は、１種以上の性ホルモン及びシクロデキストリンを含む水性経鼻溶液の製造に関する。
【００１２】
本発明の方法にしたがって製造される医薬組成物に用いることができる性ホルモンの中では、非制限的な例として、１７−β−プロゲステロン（エルトラジオール）、エストロン及びその誘導物のような天然ステロイド性のエストロゲン、エチニルエストラジオールのような合成ステロイド性エストロゲン、プロゲステロンのようなプロゲストゲン、ジドロゲステロンのようなプロゲステロン又は１７−α−ＯＨ−プロゲステロンに由来するプロゲナン、酢酸クロルマジノン、メドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、デメゲストンのようなノルプレグナン、プロメゲストン、ノルエチステロンのようなノメゲストール又は１９−ノルテストステロンの誘導物、エチノチオールジアセタート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デスオゲストレル、ゲストデン又はノルゲスチマート、並びに最後にテストステロン及びその誘導物のようなアンドロゲンが挙げられる。
【００１３】
より具体的には、本発明の方法によって製造される経鼻医薬組成物は、部分的にメチル化されるシクロデキストリンを含むものである。
【００１４】
本発明の方法によって製造される好ましい組成物は、エストラジオール、エストラジオール／プロゲストゲン又はアンドロゲンの混合物、及び無作為に部分的にメチル化されるシクロデキストリンを含む組成物である。
【００１５】
組成物がプロゲストゲンを含むときは、好ましいプロゲストゲンは、ノルエチステロン（アセタート）である。
【００１６】
水性媒体中のホルモンの不溶性を考えると、ホルモン／シクロデキストリンの封入複合物を、ホルモンの可溶化及び封入複合物の形成を可能にする精製エタノール性媒体中にシクロデキストリン及びホルモンを溶解することによる従来方法において製造することができる。次に、エタノールは、約４０℃で減圧下に蒸発によって除去し、そして水性溶液を得られる複合体に精製水を加えることによって得る。
【００１７】
従来方法は、工業的規模で可能でもなく勧められない。実際、無水エタノールの大規模蒸発を必要とし、そして減圧下の回収は、危険に加えて、該溶液を製造する工業的コストを相当に増加させる耐炎性工業設備の使用を必要とする。また、エタノールのような溶媒の使用は、当然に、更なる製造における制限である、残余の媒体の測定を必要とする。
【００１８】
従来方法の形式が満足できものではないため、出願人は、方法が本発明の対象である、エタノールのような溶媒を用いない、経鼻投与のための溶液を製造するための方法の開発に努めた。
【００１９】
より特別には、この方法は、シクロデキストリンが、１００〜１０００mg／mLの濃度で精製水に溶解されていることを特徴とする。次に、４０〜９０℃の温度でこの溶液を加熱する間に、ホルモンはこの溶液に加えらる。このように封入複合物が、形成される。次に、直ちにか又は前述の溶液の凍結乾燥後のいずれかに、所望の最終濃度が得られるまで精製水が加えられる。
【００２０】
次に、場合により、生理学的溶液を得るためにこの最終溶液に塩化ナトリウムが加えられ、そのｐＨは鼻のｐＨと合わせるために調整される。
【００２１】
この製造方法において、シクロデキストリンは、好ましくは、４００〜５００mg/mlの濃度で精製水に溶解される。
【００２２】
次に、ホルモンが、好ましくは、７０〜９０℃の温度でシクロデキストリン溶液に加えられる。
【００２３】
この方法は、水性溶液が、複合物が安定でありそして経時的に再分離しないという直接得られる本質的な有利を有する。これは、温度及び水中のシクロデキストリンの濃度を調整することの結果として得られる。
【００２４】
実際、この溶液を室温で製造するとき、シクロデキストリンは溶解するが、どんな水中のシクロデキストリンの濃度でも、ホルモンの添加は懸濁となり、数時間攪拌後においてさえも溶解しない：複合物は形成されない。
【００２５】
４０〜９０℃の温度で溶液を製造することを試みるとき及びシクロデキストリンが１００mg/ml未満の濃度で精製水に溶解されているときには、複合物は、数時間攪拌後でさえも形成されない。
【００２６】
１００mg/ml〜１０００mg/mlのシクロデキストリンの濃度について、複合物は、形成されないか、又はもし温度が４０℃未満であれば少なく形成される。
【００２７】
当業者の知識は、本発明の対象である製造方法を予測するか又は想像することを、いかなる方法においても、可能にすることはできない。
【００２８】
シクロデキストリン及びホルモンの相対的濃度は、当然に、シクロデキストリン自体及びホルモンの本質の機能である。
【００２９】
β−シクロデキストリンは、エストラジオールのようなホルモンの可溶化のために最も適している。例として、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１０molが、エストラジオール１molを複合するために必要であるのに対し、メチル−β−シクロデキストリン２molはエストジオール１molを複合するのに十分である。好ましくは本発明によるシクロデキストリンは、無作為に部分的にメチル化されたシクロデキストリンである。無作為に部分的にメチル化されたシクロデキストリンは、好ましくは、メチル基による平均置換度が約１．７であるシクロデキストリンである。
【００３０】
したがって、本発明の行う特定の方法は、約４００mg/mlの濃度での、精製水中の部分的にメチル化シクロデキストリンの溶解、及び約８０℃の温度でのエストラジオールの必要量の添加からなる。
【００３１】
したがって、複合物が形成され、そして水性経鼻処方のためのエストラジオールの所望する濃度が得られるまで精製水を添加することによって最終溶液が得られる。
【００３２】
下記の実施例は本発明を説明するがいかなる限定もしない。
【００３３】
【実施例】
実施例１：
エストラジオール及び無作為部分的メチル化シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）を含む経鼻溶液の製造方法
（ＲＡＭＥＢ−メチル基による平均置換度が約１．７であるシクロデキストリン）
エストラジオールの最終濃度は、約２．１４mg/mlの溶液でなければならない。
２０リットルの最終水性溶液の成分：
エストラジオール半水化物      ４２．８６ｇ
ＲＡＭＥＢ                  ４１８．９２ｇ
【００３４】
工程Ａ：エストラジール／ＲＡＭＥＢ複合物の調製 ＲＡＭＥＢを精製水１リットルに加え、次いで全体を完全に溶解するまで攪拌した。
次に、エストラジオールをこの溶液に加え、次いで８０℃に加熱した全体を完全に溶解するまで攪拌した。
【００３５】
工程Ｂ：最終溶液の調製
工程Ａで得られた溶液に精製水１８リットルを加えた。全体を数分間攪拌し、次いで塩化ナトリウム１８０ｇを上記溶液に加えた。塩化ナトリウムが完全に溶解した後、ｐＨを６に調整し、そして精製水の添加によって溶液の全容量を２０リットルとした。滅菌目的のため、全体を空隙率０．２μＭのセルロースアセタート膜によって濾過した。
【００３６】
実施例２：
エストラジオール、ノルエチステロンアセタート及び無作為部分的メチル化シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）を含む経鼻溶液の調製方法
（ＲＡＭＥＢ−メチル基による平均置換度が約１．７であるシクロデキストリン）
エストラジオールの最終濃度は、約２．１４mg/mlの溶液でなければならず、そしてノルエチルテロンアセタートの最終濃度は、約６．３９mg/mlの溶液でなければならない。
最終水性溶液２０リットルの成分：
エストラジオール半水化物            ４２．８６ｇ
ノルエチステロンアセタート        １２７．８ｇ
ＲＡＭＥＢ                      １５００ｇ
工程Ａ：エストラジール、ノルエチステロンアセタート／ＲＡＭＥＢ複合物の調製
ＲＡＭＥＢを精製水３リットルに加え、次いで全体を完全に溶解するまで攪拌した。
次に、エストラジオール及びノルエチステロンアセタートをこの溶液に加え、次いで全体を８０℃に加熱し、そして完全に溶解するまで攪拌した。
工程Ｂ：最終溶液の調製
工程Ａで得られた溶液に精製水１６リットルを加えた。全体を数分間攪拌し、次いで塩化ナトリウム１８０ｇを上記溶液に加えた。塩化ナトリウムが完全に溶解した後、ｐＨを６に調整し、そして精製水の添加によって溶液の全容量を２０リットルとした。滅菌目的のため、全体を空隙率０．２μＭのセルロースアセタート膜によって濾過した。
【００３７】
実施例３：
プロゲステロン及び無作為部分的メチル化シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）を含む経鼻溶液の調製方法
（ＲＡＭＥＢ−メチル基による平均置換度が約１．７であるシクロデキストリン）
プロゲステロンの最終濃度は、約８．８６mg/mlの溶液でなければならない。
最終水性溶液２０リットルの成分：
プロゲステロン                    １７７．２ｇ
ＲＡＭＥＢ                      １５００ｇ
工程Ａ：エストラジール／ＲＡＭＥＢ複合物の調製
ＲＡＭＥＢを精製水３リットルに加え、次いで全体を完全に溶解するまで攪拌した。
次に、プロゲステロンをこの溶液に加え、次いで全体を８０℃に加熱し、そして完全に溶解するまで攪拌した。
工程Ｂ：最終溶液の調製
工程Ａで得られた溶液に精製水１８リットルを加えた。全体を数分間攪拌し、次いで塩化ナトリウム１８０ｇを上記溶液に加えた。塩化ナトリウムが完全に溶解した後、ｐＨを６に調整し、そして精製水の添加によって溶液の全容量を２０リットルとした。滅菌目的のため、全体を空隙率０．２μＭのセルロースアセタート膜によって濾過した。
【００３８】
実施例４：
テストステロン及び無作為部分的メチル化シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）を含む経鼻溶液の調製方法
（ＲＡＭＥＢ−メチル基による平均置換度が約１．７であるシクロデキストリン）
プロゲステロンの最終濃度は、約２．２０mg/mlの溶液でなければならない。
最終水性溶液２０リットルの成分：
テストステロン                      ４３．９２ｇ
ＲＡＭＥＢ                        ４１８．９２ｇ
工程Ａ：エストラジール／ＲＡＭＥＢ複合物の調製
ＲＡＭＥＢを精製水１リットルに加え、次いで全体を完全に溶解するまで攪拌した。
次に、プロゲステロンをこの溶液に加え、次いで全体を８０℃に加熱し、そして完全に溶解するまで攪拌した。
工程Ｂ：最終溶液の調製
工程Ａで得られた溶液に精製水１８リットルを加えた。全体を数分間攪拌し、次いで塩化ナトリウム１８０ｇを上記溶液に加えた。塩化ナトリウムが完全に溶解した後、ｐＨを６に調整し、そして精製水の添加によって溶液の全容量を２０リットルとした。滅菌目的のため、全体を空隙率０．２μＭのセルロースアセタート膜によって濾過した。