(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水酸化カルシウムを１〜２０重量％含む懸濁液にｐＨ値が９〜１２となるようにリン酸水溶液を添加し、前記懸濁液の温度が５０℃を越えないようにコントロールしながら非晶質リン酸カルシウムを合成し、次いで、得られた非晶質リン酸カルシウムスラリーを造粒乾燥し、一旦平均粒径が０．５〜２００μｍの非晶質リン酸カルシウム球状粒子を得た後、前記球状粒子を８００〜１３００℃で焼成して得た骨形成能力に優れたハイドロキシアパタイト球状粒子であって、平均粒径が０．５〜２００μｍであり、かつ前記球状粒子１ｇを水２５ｇに撹拌したときのｐＨ値が８〜１２であることを特徴とするハイドロキシアパタイト球状粒子。
【請求項２】
Ｃａ／Ｐモル比が１．６０〜２．００であることを特徴とする請求項１に記載のハイドロキシアパタイト球状粒子。
【請求項３】
水酸化カルシウムを１〜２０重量％含む懸濁液にｐＨ値が９〜１２となるようにリン酸水溶液を添加し、前記懸濁液の温度が５０℃を越えないようにコントロールしながら非晶質リン酸カルシウムを合成し、次いで、得られた非晶質リン酸カルシウムスラリーを造粒乾燥し、一旦平均粒径が０．５〜２００μｍの非晶質リン酸カルシウム球状粒子を得た後、前記球状粒子を８００〜１３００℃で焼成することを特徴とするハイドロキシアパタイト球状粒子の製造方法。
【請求項４】
前記非晶質リン酸カルシウムスラリーの合成時に、水酸化カルシウム懸濁液に中性または弱アルカリ性の水溶性高分子分散剤を添加して混合溶液とした後、その混合溶液を撹拌しながらリン酸水溶液を滴下してｐＨを９〜１２に調整する請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１または２に記載のハイドロキシアパタイト球状粒子を含むことを特徴とする生体材料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトや動物の歯牙根管内の充填、抜歯窩への充填および顎堤再建などに使用可能なハイドロキシアパタイト球状粒子とその製造方法及びこれを用いた生体材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、生体材料、とくに骨代替材料に関する報告が認められる。
外科あるいは整形外科の分野において、骨折や骨腫瘍に対する手術により、骨欠損あるいは空隙が生じる。また、歯科の分野においても、歯槽膿漏による顎骨の消耗が起こる。現在、これらの問題に対して、患者の腸骨等より骨片を採取し、骨欠損部に充填し当該組織の回復治癒を早めるという方法が取られている。しかしながら、この術式は患者の正常部位から骨移植片を採取するため、肉体的、精神的負担が大きいことが指摘されている。また、患部が広範囲に及ぶ場合には、移植骨片の採取が量的に困難な症例にも遭遇する。そのため、骨代替材料の利用が求められているが、移植部位における拒絶ならびに排出反応がみられ、予後は必ずしも良好とは言えない。したがって、骨代替材料の臨床応用は未だ実験段階を脱していないのが実情である。
【０００３】
このような背景から、良好な生体適合性を示し、かつ、修復が望まれる骨欠損部位の形態的・機能的回復を促進する人工の骨代替材料の開発が期待されている。
そこで、特開昭５６−５４８４１号公報では骨欠損部及び空隙部充填材、並びに該充填材を用いた動物の骨の治療方法が記載されている。ここで、Ｃａm（ＰＯ4）nＯＨ（１．３３≦ｍ／ｎ≦１．９５）を有する結晶粒径が５０Å〜１０μmのアパタイト型結晶構造リン酸カルシウム化合物の粉粒体を含有せしめ、前記充填材を流動状態又は過疎状態とする骨組織と一体化させるための充填材が開示されているが骨形成が遅いという欠点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ヒトや動物の歯牙根管内の充填材、抜歯窩への充填材、顎堤再建材等として好適に使用できるハイドロキシアパタイト球状粒子を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の問題を解決すべく、歯牙根管内の充填材、抜歯窩への充填材、顎堤再建材等として有用なハイドロキシアパタイト粒子について種々検討した結果、水酸化カルシウムを１〜２０重量％含む懸濁液にリン酸水溶液を添加し、ｐＨを９〜１２に調整して非晶質リン酸カルシウムを合成するに際して、合成時の前記懸濁液の温度が５０℃を越えないようにコントロールすることによって得られた非晶質リン酸カルシウムスラリーを造粒乾燥し、一旦平均粒径が０．５〜２００μｍの非晶質リン酸カルシウム球状粒子を得た後、前記球状粒子を８００〜１３００℃で焼成することを特徴とするハイドロキシアパタイト粒子であって、かつ前記球状粒子１ｇを水２５ｇに撹拌したときのｐＨ値が８〜１２であることを特徴とするハイドロキシアパタイト球状粒子が、生体に対して安全で、かつ、骨形成能がきわめて早いという特異な作用効果を有することを見いだし、本発明を完成させるに至った。 即ち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）水酸化カルシウムを１〜２０重量％含む懸濁液にｐＨ値が９〜１２となるようにリン酸水溶液を添加し、前記懸濁液の温度が５０℃を越えないようにコントロールしながら非晶質リン酸カルシウムを合成し、次いで、得られた非晶質リン酸カルシウムスラリーを造粒乾燥し、一旦平均粒径が０．５〜２００μｍの非晶質リン酸カルシウム球状粒子を得た後、前記球状粒子を８００〜１３００℃で焼成して得た骨形成能力に優れたハイドロキシアパタイト球状粒子であって、平均粒径が０．５〜２００μｍであり、かつ前記球状粒子１ｇを水２５ｇに撹拌したときのｐＨ値が８〜１２であることを特徴とするハイドロキシアパタイト球状粒子。
（２） Cａ／Ｐモル比が１．６０〜２．００であることを特徴とする（１）項に記載のハイドロキシアパタイト球状粒子。
（３） 水酸化カルシウムを１〜２０重量％含む懸濁液にｐＨ値が９〜１２となるようにリン酸水溶液を添加し、前記懸濁液の温度が５０℃を越えないようにコントロールしながら非晶質リン酸カルシウムを合成し、次いで、得られた非晶質リン酸カルシウムスラリーを造粒乾燥し、一旦平均粒径が０．５〜２００μｍの非晶質リン酸カルシウム球状粒子を得た後、前記球状粒子を８００〜１３００℃で焼成することを特徴とするハイドロキシアパタイト球状粒子の製造方法。
（４） 前記非晶質リン酸カルシウムスラリーの合成時に、水酸化カルシウム懸濁液に中性または弱アルカリ性の水溶性高分子分散剤を添加して混合溶液とした後、その混合溶液を撹拌しながらリン酸水溶液を滴下してｐＨを９〜１２に調整する（３）項に記載の方法。
（５） 上記（１）項または（２）項に記載のハイドロキシアパタイト球状粒子を含むことを特徴とする生体材料。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明でいうハイドロキシアパタイト（Hydroxyapatite：以下ＨＡｐと略すことがある）とは、式Ｃａ10(ＰＯ4)6（ＯＨ）2で表されるリン酸カルシウム系化合物を代表とするものであって、その結晶構造中のＣａがたとえばチタン、亜鉛、セリウム、バリウム、ストロンチウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、鉄またはアルミニウムに、ＰＯ4がたとえばＶＯ4、ＳｉＯ4またはＣＯ3に、ＯＨがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、ＯまたはＣＯ3に置換されていてもかまわない。また、酸化チタン、アルミナ、ジルコニアのような金属酸化物を１種もしくは２種以上複合していてもよく、金属酸化物の種類については特に限定されない。さらに、天然物、セラミックス、無機物、有機物、カーボン等で生体親和性があるものが複合されていてもかまわない。
【０００７】
前記のように、本発明のＨＡｐ球状粒子は、平均粒径が０．５〜２００μｍであり、かつ前記球状粒子１ｇを水２５ｇに撹拌したときのｐＨ値が８〜１２であることを特徴とするものであり、かかるハイドロキシアパタイト球状粒子を用いて、動物実験を行うと、理由は定かではないが骨形成が非常に早く、これに比較して上記ｐＨ値が８未満のＨＡｐ粒子を用いるとき、骨形成が遅いことがわかった。
【０００８】
本発明のＨＡｐ球状粒子は、水酸化カルシウムを１〜２０重量％含む懸濁液にリン酸水溶液を添加してｐＨを９〜１２に調整することにより合成される非晶質リン酸カルシウムスラリーを造粒乾燥し、一旦平均粒径が０．５〜２００μｍの非晶質リン酸カルシウム球状粒子を得た後、前記球状粒子を８００〜１３００℃で焼成することにより得られるものである。
【０００９】
造粒乾燥法を採用することにより、平均粒径０．５〜２００μｍのＨＡｐ球状粒子が得られやすく、この方法では平均粒径２００μｍ以上のＨＡｐ球状粒子は得られにくく、また０．５μm以下の球状粒子もその回収率がきわめて低い。
上記の製造方法において、非晶質リン酸カルシウムの合成時のｐＨが９未満になると、得られたＨＡｐ球状粒子は、その１ｇを水２５ｇに撹拌したときのｐＨ値が８未満となり、本発明で目的とする性状のものが得られない。また、合成時の温度は、５０℃を越えないように調整されるが、この温度を越えると第２リン酸カルシウムが生成する場合があり、このものは数十μmの板状粒子であるために、均一な球状粒子にはなりにくい。上記温度が５０℃を越えないようにするためには、水酸化カルシウムを含む懸濁液等を、例えば、２０℃以下に予め冷却してから合成に供してもよいし、冷却設備を備えた反応器を使用してコントロールしてもよい。
【００１０】
本発明のＨＡｐ球状粒子が大きな比表面積を獲得するように、その製造工程においてスラリー中含まれる非晶質リン酸カルシウム（以下、ＡＣＰ粒子と称すことがある）の一次粒子の平均粒子径は０．１μｍ未満であるのが望ましい。なお、本明細書における球状粒子の粒径は、レーザー回折法により測定したものである。
【００１１】
また、非晶質リン酸カルシウムスラリーの合成時に、水酸化カルシウム懸濁液に、攪拌下、中性または弱アルカリ性の水溶性高分子分散剤を添加して混合溶液とした後、その混合溶液を撹拌しながらリン酸水溶液を滴下してｐＨを９〜１２に調整してもよい。この場合にも、懸濁液の温度が５０℃を超えないようにコントロールすることが必要である。
【００１２】
前記水溶性高分子分散剤は、スラリー中に含まれる粒径約０．１μｍ未満の一次ＡＣＰ粒子の凝集を回避するために添加されるものであり、ハイドロキシアパタイトの合成を阻害せずに、この目的を達するものを任意に選択し得る。その好ましい具体例としては、弱アルカリ性のトリアクリル酸アンモニウム塩，ポリアクリル酸塩、ニトロフミン酸塩、リグニンスルホン酸塩またはスチレンー無水マレイン酸共重合体等あげられる。水溶性高分子分散剤添加量は水酸化カルシウム懸濁液量に対して０．１〜１０重量％、好ましくは０．１〜３重量％である。
【００１３】
本発明のＨＡｐ球状粒子は、ヒトや動物の歯牙根管内の充填材、抜歯窩への充填材、顎堤再建材等として使用することにより、きわめて早い骨形成作用を有する。したがって、生体材料、とくに骨代替材料として有利に使用できる。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
本発明のＨＡｐ球状粒子を次にようにして製造した。
水酸化カルシウム１０％懸濁液１０リットルを、攪拌下、約１０℃に冷却した後、水溶性高分子分散剤として弱アルカリ性のトリアクリル酸アンモニウム塩を５０ｇ（０．５重量％）添加して、混合溶液を得た。得られた混合溶液を撹拌しながら、８５％リン酸溶液を水で１０倍に希釈したリン酸水溶液を滴下し、ｐＨを１０．５に調整することにより、ＡＣＰスラリーを合成した。この合成反応中、懸濁液の温度は最高３７℃であって、５０℃を越えることはなかった。このようにして、粒径約０．１μｍ未満の一次ＡＣＰ粒子を含むスラリーを得た。
【００１５】
上記スラリーを用いて、噴霧乾燥造粒法により、ＨＡｐ球状粒子を製造した。このときに用いた噴霧乾燥造粒装置の概略図を図１に示す。この図１において、９はエアフィルター、１０は電気ヒータであり、エアフィルター９を通り電気ヒータ１０によって加温された熱空気は、熱ガス室１１からスプレードライヤー５内に入り、スプレードライヤー５のアトマイザー６により噴霧されるスラリー３を乾燥造粒しつつ、排出孔１２からサイクロン８に向けて流出するようになっている。
【００１６】
得られた一次ＡＣＰ粒子１を含むスラリー３を、定量ポンプ４によりスプレードライヤー（大川原化工機械社製ＯＤＢ−２５Ｇ）５のアトマイザー６に供給した。そのアトマイザー６を高速回転させて、スプレードライヤー５内の乾燥用の熱空気流中に上記混合物スラリー３を噴霧し、噴霧乾燥造粒法により造粒した。この造粒によって、ＡＣＰ多孔質な球状粒子７を得た。
【００１７】
得られた上記ＡＣＰ多孔質粒子７は、サイクロン８によって採取した。このとき、サイクロン８により採取しきれない超微粉体はバグフィルター（図示せず）により別に採取した。
なお、上記造粒における操作条件は次の通りであった。定量ポンプ４による混合物スラリー３の供給量は１〜３kg/hであり、エアフィルター９を介して電気ヒーター１０によって加温された熱空気の温度は、熱ガス室１１の入口温度が１５０〜３５０℃に、サイクロン８に繁がる排出孔１２における出口温度が８０℃を常に超えるように制御し、また、アトマイザー６の回転数は１００００〜３００００rpmの範囲内に設定した。
【００１８】
このようにして得られたＡＣＰ多孔質粒子７は、噴霧乾燥造粒法を用いたことにより多孔質な球状となり、平均粒子径は３５μｍであった。
上記、ＡＣＰ粒子をアルミナ坩堝に入れ、１２００℃で１時間焼成し，ＨＡｐ球状粒子を得た。このＨＡｐ球状粒子を１ｇとり、イオン交換水２５ｇ中に入れ、スターラーで１０分間撹拌した後、ろ過し、ろ液のｐＨを測定したところ、９．６であった。
【００１９】
比較例１
水酸化カルシウム１０％懸濁液を、攪拌下、約１０℃に冷却した後、水溶性高分子分散剤として弱アルカリ性のトリアクリル酸アンモニウム塩を０．５重量％添加して、混合溶液を得た。得られた混合溶液を撹拌しながら、８５％リン酸溶液を水で１０倍に希釈したリン酸水溶液を滴下し、ｐＨを８．５に調整することにより、ＡＣＰスラリーを合成した。この合成反応中、懸濁液の温度は最高３７℃であって、５０℃を越えることはなかった。このようにして、粒径約０．１μｍ未満の一次ＡＣＰ粒子を含むスラリーを得た。これを、実施例１と同様な条件下において、乾燥造粒、焼成を行って得られたＨＡｐ粒子を１ｇとり、イオン交換水２５ｇ中に入れ、スターラーで１０分間撹拌した後、ろ過し、ろ液のｐＨを測定したところ、７．５であった。
【００２０】
試験例１
（動物実験）
材料
実施例１において作製したＨＡｐ球状粒子と比較例１にて作製したＨＡｐ粒子を用いた。また、Sprague-Dawley系ラット（７週齢、雄）を実験動物として使用した。
【００２１】
実験方法
歯科用ラウンドバーを用いて、全身麻酔を施したラットの頭蓋骨に直径約２.５ｍｍの欠損部を作製した。この欠損部に肉眼的に十分な量のＨＡｐをそれぞれ充填した。充填後、２および４週間後に頭蓋骨を採取し、１０％中性ホルマリン溶液で固定した。病理組織学的観察に際し、頭蓋骨を１０％ＥＤＴＡ溶液で脱灰した後、ＨＡｐ充填部を切り出し、アルコール脱水およびキシレン透徹を行い、パラフィンに包埋した。その後、約４μｍの組織標本を作製し、これにヘマトキシリン・エオジン染色を施し、光学顕微鏡による観察、撮影を行った。
【００２２】
成績
実施例１のＨＡｐ球状粒子を補填し、２週間後の顕微鏡写真を図２に、比較例１のＨＡｐを充填し、2週間後の顕微鏡写真を図３に示す。これらの顕微鏡写真において、Ｂは頭蓋骨（既存の骨）、矢印は欠損部の断端を示す。両ＨＡｐ粒子充填例はともに骨伝導所見が観察されるが、実施例１のＨＡｐ充填剤では欠損部内に新生骨組織がみられる。このことから、実施例１のＨＡｐ粒子は比較例１のＨＡｐ粒子に比べ、骨組織に対してより適切な環境を提供していることがうかがわれる。
【００２３】
実施例１のＨＡｐ球状粒子を補填し、４週間後の顕微鏡写真を図４に、比較例１のＨＡｐを補填し、４週間後の顕微鏡写真を図５に示す。これらの顕微鏡写真において、Ｂは頭蓋骨（既存の骨）、ｂは新生骨、ｃは結合組織、ＨはＨＡｐ粒子、矢印は欠損部の断端を示す。図４が示すように、実施例１のＨＡｐ粒子充填例では新生骨内に多数のＨＡｐ粒子が取り込まれている。これに対し、比較例１のＨＡｐ粒子充填例では、骨の新生程度が悪く、ＨＡｐ粒子が結合組織に囲まれたままである。また、実施例１のＨＡｐ粒子充填例の顕微鏡写真（図４）では、筋状の傷が多数認められる。これは、脱灰処理を施しているにもかかわらず新生した骨組織があまりにも硬いため、病理組織標本作製時にできたものであり、新生骨が非常に強いことを示唆している。
【００２４】
【発明の効果】
本発明のハイドロキシアパタイト粒子は、骨形成能力に優れており、骨補填材、歯牙根管内の充填材、抜歯窩への充填材および顎堤再建材として好適に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の非晶質リン酸カルシウム粒子の製造に用いる造粒乾燥装置を示す図である。
【図２】実施例１で得られたＨＡｐ球状粒子をラット頭蓋骨の欠損部に補填し、２週間経過後の顕微鏡写真を示す。
【図３】比較例１で得られたＨＡｐ粒子をラット頭蓋骨の欠損部に補填し、２週間経過後の顕微鏡写真を示す。
【図４】実施例１で得られたＨＡｐ球状粒子をラット頭蓋骨の欠損部に補填し、４週間経過後の顕微鏡写真を示す。
【図５】比較例１で得られたＨＡｐ粒子をラット頭蓋骨の欠損部に補填し、４週間経過後の顕微鏡写真を示す。
【符号の説明】
１：一次ＡＣＰ粒子
３：一次ＡＣＰ粒子を含むスラリー
４：定量ポンプ
５：スプレードライヤー
６：アトマイザー
７：ＡＣＰ多孔質粒子
８：サイクロン
９：エアフィルター
１０：電気ヒータ
１１：熱ガス室
１２：排出孔
Ｂ：頭蓋骨（もともとあった骨）
ｂ：新生骨（新しくできた骨）
ｃ：結合組織
Ｈ：アパタイト粒子
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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