(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003957795.tif 000144
〔式中、Ａはナフチル基又は次の式（２）
【化２】
0003957795.tif 000145
（式（２）中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｂは-CH=CH-、-CH=N-、-N(R7)-（Ｒ7 はＣ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を示す）、-O-又は-S-を示す）で表される基を示し、Ｗは単結合、-CH2O-又は-CH=CH-を示し、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3 及びＲ4 のうち少なくとも一つはカルボキシル基、シアノ基、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基又は-CONHR8（Ｒ8 は水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はフェニルスルホニル基を示す）を示し、残余は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、Ｒ5 は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、-O(CH2)mNR9R10（Ｒ9 及びＲ10は同一又は異なって水素原子若しくはＣ1-6アルキル基を示すか又は隣接する窒素原子と一緒になってフタルイミド基を形成し、ｍは１〜５の数を示す）又は次の式（３）
【化３】
0003957795.tif 000146
（式（３）中、ｎは１〜５の数を示し、ｌは２〜３の数を示し、Ｂ及びＸは前記と同じ）で表される基を示し、Ｒ6 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示す〕
で表されるフラボン誘導体又はその塩。
【請求項２】
請求項１記載のフラボン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として有用なフラボン誘導体又はその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一群のアラキドン酸の代謝産物であるペプチドロイコトリエン類ＬＴＣ4 、ＬＴＤ4 、ＬＴＥ4 はin vitro、in vivo いずれにおいても気管支喘息の重要な原因物質であることが知られている（Henderson,W.R.,Jr.Ann.Intern.Med.,1994,121,684-697）。ロイコトリエンが原因の病態としては気道収縮・粘膜過分泌・肺浮腫があり、これらが結果として喘息の特徴である気道障害を引き起こす。吸入した場合のＬＴＣ4 及びＬＴＤ4 の気道収縮に及ぼす効果は、ヒスタミンのそれと比較して千倍にも達する。ＬＴＥ4 は他のロイコトリエン類と比較して低活性であるが、しかしながらそれによって引き起こされる気道収縮は、他のものと比較してより持続性がある（Larsen,J.S.;Acosta,E.P.Ann.Pharmacother,1993,27,898-903）。
【０００３】
ロイコトリエン類の生合成経路や疾病における役割などが明らかになるにつれて、それらを抑制する目的でロイコトリエンの合成阻害剤や、ｃｙｓ−ＬＴ1 レセプターに対する拮抗剤などの開発が活発となってきた（Metters,K.M.J.Lipid Mediators Cell Signalling,1995,12,413-427）。最近の臨床面でのいくつかの知見によれば、いろいろなタイプの喘息に対してもｃｙｓ−ＬＴ1 拮抗剤はきわめて有効であることが示されている（Taylor,I.K.Thorax,1995,50,1005-1010.Pauwels,R.A.;Joos,G.F.J.C.Allergy,1995,30,615-622）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、充分満足する化合物はこれまでに見出されていないのが現状である。従って、本発明の目的は、新規で高い阻害活性を有するｃｙｓ−ＬＴ1 レセプター拮抗剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
かかる実情に鑑み、本発明者らは新規で高い阻害活性を有するｃｙｓ−ＬＴ1 レセプター拮抗剤を得るべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される化合物が有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【０００７】
【化４】
0003957795.tif 000002
【０００８】
〔式中、Ａは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基又は次の式（２）
【０００９】
【化５】
0003957795.tif 000003
【００１０】
（式（２）中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｂは-CH=CH-、-CH=N-、-N(R7)-（Ｒ7 は低級アルキル基、アルコキシアルキル基を示す）、-O-又は-S-を示す）で表される基を示し、Ｗは単結合、-CH2O-又は-CH=CH-を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のうち少なくとも一つはカルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基又は-CONHR8（Ｒ8 は水素原子、低級アルキル基又はフェニルスルホニル基を示す）を示し、残余は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ5 は水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、-O(CH2)mNR9R10（Ｒ9 及びＲ10は同一又は異なって水素原子若しくは低級アルキル基を示すか又は隣接する窒素原子と一緒になってフタルイミド基を形成し、ｍは１〜５の数を示す）又は次の式（３）
【００１１】
【化６】
0003957795.tif 000004
【００１２】
（式（３）中、ｎは１〜５の数を示し、ｌは２〜３の数を示し、Ｂ及びＸは前記と同じ）で表される基を示し、Ｒ6 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す（但し、Ａが水素原子又はハロゲン原子であり、Ｗが単結合であり、かつＲ5 が水素原子の場合を除く）〕
で表されるフラボン誘導体又はその塩、及びこれらを有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
上記一般式で表される化合物（１）において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。好ましいアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられるが、特にメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基が好ましい。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げられ、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられるが、特にメトキシ基が好ましい。アルコキシアルキル基としては、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシブチル基等が挙げられるが、特にエトキシエチル基が好ましい。また、アルキルオキシカルボニル基としてはＣ1-6アルキルオキシカルボニル基、例えばメチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等が挙げられるが、特にエチルオキシカルボニル基が好ましい。
【００１４】
一般式（１）中のＡで示される置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基が置換していてもよいフェニル基、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基が置換していてもよいナフチル基が挙げられるが、フェニル基及びナフチル基が特に好ましい。
【００１５】
また置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基としては、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、フタルイミド基が置換していてもよいアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。置換基を有していてもよい低級アルコキシ基としてはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はハロゲン原子が置換していてもよい低級アルコキシ基が挙げられる。
【００１６】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のうち少なくとも一つはカルボキシル基、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基又は基-CONHR8を示し、残余は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の一つがカルボキシル基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラゾリル基又は基-CONHR8であり、残余が同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であるのがより好ましい。
【００１７】
本発明化合物（１）の塩としては、薬理学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニウム塩のような金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩などを挙げることができる。
【００１８】
本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。また、本発明化合物（１）は、ケト−エノールの互変異性体の形態でも存在し得るが、当該異性体も本発明に包含される。
【００１９】
本発明化合物（１）のうちＷが-CH2O-の化合物（１ａ）は、例えば次に示す方法によって製造される。
【００２０】
【化７】
0003957795.tif 000005
【００２１】
（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は前記と同じものを示し、Ｙは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）
【００２２】
すなわち、化合物（４）のフェノール体とハロメチル体とを例えばアセトンあるいはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下で反応させることにより本発明化合物（１ａ）が得られる。
一般式（４）でＲ5 がＨであるヒドロキシフラボン体（４ａ）は次に示す二つの合成方法で調製される。
【００２３】
【化８】
0003957795.tif 000006
【００２４】
（式中、Ａｌｋｙｌはアルキル基を示し、Ａｒはアリール基を示し、Ｍｅはメチル基を示し、Ｒ5'は前記のＲ5 のうち水素原子以外のものを示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 及びＹは前記と同じものを示す。）
【００２５】
合成方法Ａでは、フェノール性ＯＨを例えばメチル基あるいはイソプロピル基で保護した安息香酸エステル誘導体（５）とヒドロキシアセトフェノン誘導体（６）とを例えば水素化ナトリウムのような塩基存在下に反応させ、ヒドロキシカルコン誘導体（７）とする。ヒドロキシカルコン誘導体（７）はシクロデヒドロ化によりフラボン誘導体（８）へと変換される。このものを常法により脱保護することにより、ヒドロキシフラボン体（４ａ）が得られる。
【００２６】
合成方法Ｂではフェノール性ＯＨを例えばベンジル基のような、温和な条件で除去可能な保護基で保護したベンズアルデヒド誘導体（９）とヒドロキシアセトフェノン誘導体（６）とを例えばエタノール、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、水などの溶媒中、例えば水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムのような塩基存在下で反応させることにより、ヒドロキシカルコン誘導体（１０）を得る。ヒドロキシカルコン誘導体（１０）は、例えば二酸化セレンの様な酸化剤存在下でデヒドロ化を行うことによって、あるいは、例えば臭素などを用いてジハロゲン化し、続いて得られたジハロカルコンを脱ハロゲン化水素することによって、フラボン誘導体（１１：本発明化合物）へと導くことができる。このフラボン誘導体（１１）は例えばメタノール中、ギ酸アンモニウム存在下、パラジウム触媒による接触還元によってヒドロキシフラボン誘導体（４ａ）へと変換される。
【００２７】
本発明化合物（１ａ）でＲ5 がＯＨである化合物（１ｂ）は、前記のヒドロキシカルコン誘導体（１０）を塩基存在下、過酸化水素で処理することによって得られる。更に、例えば化合物（１ｂ）をＤＭＦ中、炭酸カリウム存在下でのハロアルキルフタルイミドによるアルキル化の後、ヒドラジンにより加水分解することにより、Ｒ5'がアミノアルキル基となったものへと変換できる。得られたアミン体は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム存在下、ホルムアルデヒドと反応させることにより、Ｒ5'がジメチルアミノアルキル基である化合物へと変換できる。また化合物（１ｂ）を、アセトン中、炭酸カリウム存在下でZ-(CH2)n-Z（Ｚは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、ｎ：１〜５）との反応によるハロアルキル化の後（このときＲ1 〜Ｒ4 中でカルボキシ基を有しているときは事前に例えばエタノール中、酸触媒による一般的なエチルエステル化を行う）、Ｎ−アラルキルピペラジン（又はホモピペラジン）を反応させることにより、本発明化合物であるＲ5'がアラルキルピペラジルアルキル基又はアラルキルホモピペラジルアルキル基となったものへと変換できる。
【００２８】
また式中の化合物（５）は常法、例えば炭酸カリウム存在下、アセトンあるいはＤＭＦ中で適当なヒドロキシ安息香酸エステルとハロゲン化アルキルとの反応によって得られる。化合物（９）も、適当なヒドロキシベンズアルデヒド誘導体とハロゲン化ベンジルとの類似の反応によって得られる。
【００２９】
化合物（６）でＲ1 〜Ｒ4 のうち少なくとも一つがカルボキシル基あるいはシアノ基のものは公知の方法（Doria,G.et al.Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.,1978,13,33-39、Wurm,G.et al.Arch.Pharm.,1977,310,119-128）に従って、化合物（１２）のアセチル誘導体よりフリース転位により得ることができる。
【００３０】
【化９】
0003957795.tif 000007
【００３１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記と同じものを示す。）
【００３２】
次に、本発明化合物（１）のうちＷが-C=C-でＲ5 が水素原子である化合物（１ｃ）は前記の合成方法Ｂと類似の方法で調製される。
【００３３】
【化１０】
0003957795.tif 000008
【００３４】
（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 は前記と同じものを示す。）
【００３５】
すなわち、ベンズアルデヒド誘導体（１３）とヒドロキシアセトフェノン誘導体（６）との間のクライゼン・シュミット縮合によりヒドロキシカルコン誘導体（１４）が得られ、このものを二酸化セレンで脱水素化することにより本発明化合物（１ｃ）が得られる。ベンズアルデヒド誘導体（１３）はベンゼンジアルデヒド（フタルアルデヒドあるいはその異性体）とメチル化された芳香族化合物とをキシレン等の溶媒中、無水酢酸と共に加熱することにより得られる。
【００３６】
本発明化合物（１ａ）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、（１１）又は化合物（４）（６）、（７）、（８）、（１０）、（１２）、（１４）においてＲ1 〜Ｒ4 のうち少なくとも一つがアルキルオキシカルボニル基あるいはテトラゾリル基のものは、相当するカルボン酸誘導体あるいはニトリル誘導体から公知の方法に従って得ることができる。例えば、カルボン酸誘導体（Ｒ1 〜Ｒ4 のうち少なくとも一つがカルボキシル基を示す）をアルコール中、５％の硫酸と共に還流することにより、相当するエステル体（Ｒ1 〜Ｒ4 のうち少なくとも一つがアルキルオキシカルボニル基を示す）を得ることができる。またニトリル誘導体（Ｒ1 〜Ｒ4 のうち少なくとも一つがシアノ基を示す）をＤＭＦ中、塩化アンモニウム存在下でアジ化ナトリウムと反応させることにより、相当するテトラゾール誘導体（Ｒ1 〜Ｒ4 のうち少なくとも一つがテトラゾリル基を示す）を得ることができる。また、アミド誘導体（Ｒ1 〜Ｒ4 のうち少なくとも一つがCONHR8：Ｒ8 は前記と同じものを示す）は、例えばカルボン酸誘導体（Ｒ1 〜Ｒ4 のうち少なくとも一つがカルボキシル基を示す）とアミノ化合物とを例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤で縮合させることによって得ることができる。
【００３７】
本発明化合物（１）は、上記の方法によって得られるが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また、必要に応じて、常法によって前記した所望の塩にすることもできる。
【００３８】
かくして得られる本発明化合物（１）又はその塩は、後記実施例に示すように優れたｃｙｓ−ＬＴ1 レセプター拮抗作用を有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、じんましん、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血、脳卒中等の医薬として有用である。
【００３９】
本発明の医薬は、前記化合物（１）、その塩又は水和物を有効成分とするものであり、この投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐薬、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤形の医薬製剤を調製するにあたっては、この有効成分を単独で又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組合せて用いることができる。
【００４０】
本発明の医薬の投与量は年令、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００mgを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００４１】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
なお、実施例１〜３及び６〜８（以上、Ａ＝フェニル基）、実施例４６、４７、４９、５０、５２、５３、５５及び５６（以上、Ａ＝水素原子）、並びに実施例４８、５１、５４及び５７（以上、Ａ＝ハロゲン原子）は参考例であり、これらの化合物は特許請求の範囲に包含されるものではない。
【００４２】
製造例１
５−ブロモ−３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンの合成：
１）５−ブロモサリチル酸１００ｇ（０．４６mol ）と無水酢酸１０５mlとを合わせ、濃硫酸０．５mlを加えた。混合物は数分で固化する。水１０００mlで懸濁後に濾取し、水洗した。得られた白色粉末を風乾後、酢酸エチル１０００mlに溶解し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後、２−アセトキシ−５−ブロモ安息香酸を白色結晶として１０５ｇ（収率８９％）得た。
【００４３】
２）２−アセトキシ−５−ブロモ安息香酸１００ｇ（０．３９mol ）と塩化アルミニウム１５９ｇ（１．２０mol ）とを合わせ１６０℃で３時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、固形物をモルタル状にまで砕き、濃塩酸２００mlに氷８００ｇを加えた中に空けた。スラリー状のものを酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。粗結晶をジクロロメタンで洗い、副生成物を除去し、風乾後、標記化合物を淡褐色粉末として３６．４ｇ（収率３６％）得た。
【００４４】
0003957795.tif 000009
【００４５】
製造例２
３−カルボキシ−５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの合成：
製造例１と同様の方法で５−クロロサリチル酸より二段階で標記化合物を得た（収率４５％）。
【００４６】
0003957795.tif 000010
【００４７】
製造例３
３−カルボキシ−５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの合成：
製造例１と同様の方法で５−フルオロサリチル酸より二段階で標記化合物を得た（収率３５％）。
【００４８】
0003957795.tif 000011
【００４９】
製造例４
３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−５−メチルアセトフェノンの合成：
製造例１と同様の方法で５−メチルサリチル酸より二段階で標記化合物を得た（収率８２％）。
【００５０】
0003957795.tif 000012
【００５１】
製造例５
３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンの合成：
５−ブロモ−３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン１０．０ｇ（３８．６mmol）をエタノール７５mlに溶解し、１０％パラジウム−炭素１．０ｇを加えた。混合物を１５ａｔｍの圧力で室温で２時間接触水素化を行った。触媒を除去後、濾液を２Ｎ  水酸化ナトリウムで中和し、減圧濃縮した。得られたわずかに灰色がかった固体を１Ｎ  水酸化ナトリウムに溶解し、３Ｎ  塩酸を加えて析出した沈澱を濾取、水洗した。風乾後、標記化合物の白色固体を６．８ｇ（収率９８％）得た。
【００５２】
0003957795.tif 000013
【００５３】
製造例６
３−シアノ−５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンの合成：
１）２−アミノ−４−クロロフェノール５０ｇ（０．３５mol ）を２．５Ｎ  塩酸５００mlに溶解し、０℃に冷却しながら亜硝酸ナトリウム２５．２５ｇ（０．３７mol ）の水溶液５０mlを徐々に滴下した。３０分間攪拌した後、反応液がヨウ素デンプン反応陽性となったことを確認し、ヨウ化ナトリウム７０ｇ（０．４２mol ）の水溶液１００mlをゆっくりと加えた。反応液を室温に戻し、一夜攪拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、４−クロロ−２−ヨードフェノール８９．７ｇ（収率９９％）を紫色固体として得た。
【００５４】
２）４−クロロ−２−ヨードフェノール８５ｇ（０．３３mol ）をＤＭＦ１５０mlに溶解し、シアン化銅３２．５ｇ（０．３６mol ）を加えた。混合物を２時間還流後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し水洗した。不溶の塩を除去後減圧濃縮し、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル４０．４ｇ（収率８０％）を得た。このものは精製することなく次のステップに用いた。
【００５５】
３）５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル３９．２５ｇ（０．２５mol ）と無水酢酸４０mlを合わせ、濃硫酸０．５mlを加えた。反応液を６０℃で１０分間攪拌し、水を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を１Ｎ  水酸化ナトリウムと飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、２−アセトキシ−５−クロロベンゾニトリル４５ｇ（収率９２％）を褐色固体として得た。このものは次のステップに直接用いた。
【００５６】
４）２−アセトキシ−５−クロロベンゾニトリル４４ｇ（０．２３mol ）と塩化アルミニウム９９ｇ（０．７５mol ）とを合わせ、１６０℃で３時間攪拌した。室温に戻した後、固化した混合物をモルタル状にまで砕き、氷を加えた濃塩酸１００mlに空けた。スラリーを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ  塩酸と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結晶性残渣に含まれる痕跡程度の副生成物を除くためにジクロロメタンで洗い、標記化合物１６．５ｇ（収率３８％）を褐色固体として得た。
【００５７】
0003957795.tif 000014
【００５８】
製造例７
３−イソプロポキシ安息香酸メチルの合成：
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１eq. ）と２−ブロモプロパン（２eq. ）をＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（２eq. ）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。混合物を水中に空け、酢酸エチルで抽出後有機層を１Ｎ  水酸化ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物を得た（収率４９％）。
【００５９】
0003957795.tif 000015
【００６０】
製造例８
４−イソプロポキシ安息香酸エチルの合成：
製造例７と同様の方法で４−ヒドロキシ安息香酸エチルより標記化合物を得た（収率３７％）。
【００６１】
0003957795.tif 000016
【００６２】
製造例９
４−（２−キノリニルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成：
２−クロロメチルキノリン塩酸塩６．４２ｇ（３０mmol）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド３．６６ｇ（３０mmol）と炭酸カリウム９．１２ｇ（６６mmol）とを合わせ、ＤＭＦ５０mlを加えて９０℃にて一夜攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮により標記化合物７．１９ｇ（収率９１％）を得た。
【００６３】
0003957795.tif 000017
【００６４】
製造例１０
３−（２−キノリニルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成：
製造例９と同様の方法で３−ヒドロキシベンズアルデヒドより標記化合物を得た（収率６１％）。
【００６５】
0003957795.tif 000018
【００６６】
製造例１１
４−〔２−（２−キノリル）エテニル〕ベンズアルデヒドの合成：
１，４−ベンゼンジアルデヒド３０ｇ（０．２２mol ）、２−メチルキノリン２１ｇ（０．１５mol ）、無水酢酸４１．５ml（０．４０mol ）とをキシレン１６０mlに溶解し、７時間還流した。室温まで冷却した後、４０〜６０℃に温めた石油エーテル２００mlを加え、析出した沈澱を濾去した。母液を濃縮し、得られた粗生成物をエタノールより二度再結晶することにより標記化合物１３．６ｇ（収率３５％）を得た。
【００６７】
0003957795.tif 000019
【００６８】
製造例１２
３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドの合成：
１，３−ベンゼンジアルデヒドを用いて製造例１１と同様の反応を行い、反応終了後、混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解、１Ｎ  水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧濃縮した。得られた褐色油状物を熱エタノールに溶解し、冷却した。析出した一番晶（副生成物）を除去後母液を濃縮し、エタノールより二度再結晶することにより純粋な標記化合物１８．６ｇ（収率４８％）を得た。
【００６９】
0003957795.tif 000020
【００７０】
製造例１３
６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−ヒドロキシフラボンの合成：
１）水素化ナトリウム（６eq. ) をジオキサンに懸濁し、３−イソプロポキシ安息香酸メチル（３eq. ）と５−ブロモ−３−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシアセトフェノン（１eq. ）のジオキサン溶液を徐々に滴下した。混合物を７時間還流し、室温まで冷却後、石油エーテルを加えた。沈澱を濾取し、水に溶解、酸性化することにより１−（５−ブロモ−３−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−イソプロポキシ）フェニル−１，３−プロパンジオンを得た（収率５０％）。このものはさらなる精製をすることなく次の反応に用いた。
【００７１】
m.p.：65.9-66.3℃
【００７２】
２）１−（５−ブロモ−３−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−イソプロポキシ）フェニル−１，３−プロパンジオンを９９％ギ酸に溶解し、１〜２時間還流した。混合物を放冷後氷水を加え、生じた沈澱を濾取した。この粗生成物をエタノールより再結晶することにより、６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−イソプロポキシフラボンの白色結晶を得た（収率８０％）。
【００７３】
0003957795.tif 000021
【００７４】
３）６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−イソプロポキシフラボンを３％硫酸を含む酢酸中で０．５〜１時間加熱還流した。混合物を氷水中に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と４％炭酸水素ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、標記化合物を得た（収率８０％）。
【００７５】
0003957795.tif 000022
【００７６】
製造例１４
３’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンの合成：
３’−ベンジルオキシ−８−エトキシカルボニルフラボン（１eq. ）をメタノールに溶解し、ギ酸アンモニウム（８eq. ）と１０％ｗ／ｗパラジウム炭素を加え、還流した。反応終了後、触媒を熱時濾過し、室温に冷却して析出した結晶を濾取し、水で洗いＤＭＦ−エタノールより再結晶し、標記化合物を得た（収率５１％）。
【００７７】
0003957795.tif 000023
【００７８】
製造例１５
４’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンの合成：
製造例１４と同様の方法で４’−ベンジルオキシ−８−エトキシカルボニルフラボンより標記化合物を得た（収率６２％）。
【００７９】
0003957795.tif 000024
【００８０】
実施例１
４’−ベンジルオキシ−６−カルボキシフラボンの合成：
１）等モルの４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンズアルデヒドと５−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンとをエタノールに溶解し、２５％水酸化カリウム溶液を加えた。反応液を室温で１週間攪拌し氷水中に空けた。３Ｎ  塩酸を加えて酸性化した後、生じた黄色沈澱を濾取、風乾。この粗結晶をエタノール−ＤＭＦより再結晶し、４−ベンジルオキシ−３’−カルボキシ−２’−ヒドロキシカルコンを得た（収率４５％）。
【００８１】
0003957795.tif 000025
【００８２】
２）４−ベンジルオキシ−３’−カルボキシ−２’−ヒドロキシカルコン（１eq. ）と二酸化セレン（２．２eq. ）にジオキサンを加え８時間還流した。混合物を熱時にショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記式で示す標記化合物を得た（収率４９％）。
【００８３】
【化１１】
0003957795.tif 000026
【００８４】
0003957795.tif 000027
【００８５】
実施例２
３’−ベンジルオキシ−８−カルボキシフラボンの合成：
実施例１と同様の方法で３−（ベンジルオキシカルボニル）ベンズアルデヒドと３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率５０％）。
【００８６】
【化１２】
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【００８７】
0003957795.tif 000029
【００８８】
実施例３
４’−ベンジルオキシ−８−カルボキシフラボンの合成：
実施例１と同様の方法で４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンズアルデヒドと３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率８０％）。
【００８９】
【化１３】
0003957795.tif 000030
【００９０】
0003957795.tif 000031
【００９１】
実施例４
８−ブロモ−６−カルボキシ−４’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボンの合成：
１）４−（２−キノリニルメトキシ）ベンズアルデヒド（１０mmol）と５−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１０mmol）混合物をエタノールに溶解し、２５％ＫＯＨ水溶液を加え、室温で１週間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、３Ｎ  ＨＣｌを加え酸性にし、析出物を濾取し、水洗後、エタノール−ＤＭＦより再結晶し標記化合物を黄色粉末として５’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ−４−（２−キノリニルメトキシ）カルコン１．２８ｇを得た（収率３０％）。
【００９２】
0003957795.tif 000032
【００９３】
２）５’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ−４−（２−キノリニルメトキシ）カルコン（１mmol）氷酢酸１０ml溶液に臭素０．０６mlを徐々に滴下した。反応液を室温で３時間攪拌し、生じた黄色沈澱を集め水洗した。続いてこの沈澱をエタノール８mlと６％ＫＯＨ  １５mlの混合溶媒に溶解し、更に４時間攪拌した。反応液を酸性化後沈澱を濾取し、ＤＭＦより再結晶し、下記式で示す標記化合物を得た（収率２５％）。
【００９４】
【化１４】
0003957795.tif 000033
【００９５】
0003957795.tif 000034
【００９６】
実施例５
６−ブロモ−８−カルボキシ−４’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボンの合成：
実施例４と同様の方法で４−（２−キノリニルメトキシ）ベンズアルデヒドと５−ブロモ−３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率３８％）。
【００９７】
【化１５】
0003957795.tif 000035
【００９８】
0003957795.tif 000036
【００９９】
実施例６
４’−ベンジルオキシ−６−エトキシカルボニルフラボンの合成：
４’−ベンジルオキシ−６−カルボキシフラボン（１eq. ）をＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）に溶解し、水素化ナトリウム（１．１eq. ）を加えた。３０分後、ヨウ化エチル（２eq. ）を加え、混合物を更に２時間室温で攪拌した。混合物を水中に空け、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、下記式で示す標記化合物を得た（収率２５％）。
【０１００】
【化１６】
0003957795.tif 000037
【０１０１】
0003957795.tif 000038
【０１０２】
実施例７
３’−ベンジルオキシ−８−エトキシカルボニルフラボンの合成：
実施例６と同様の方法で３’−ベンジルオキシ−８−カルボキシフラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率４７％）。
【０１０３】
【化１７】
0003957795.tif 000039
【０１０４】
0003957795.tif 000040
【０１０５】
実施例８
４’−ベンジルオキシ−８−エトキシカルボニルフラボンの合成：
実施例６と同様の方法で４’−ベンジルオキシ−８−カルボキシフラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率７６％）。
【０１０６】
【化１８】
0003957795.tif 000041
【０１０７】
0003957795.tif 000042
【０１０８】
実施例９
８−エトキシカルボニル−４’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボンの合成：
４’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボン（１eq. ）と２−クロロメチルキノリン（１．１eq. ）とをＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（１．２eq. ）を加えた。混合物を１００℃で攪拌し、反応終了後、反応液を水中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、ＤＭＦ−エタノールより再結晶し、下記式で示す標記化合物を得た（収率６４％）。
【０１０９】
【化１９】
0003957795.tif 000043
【０１１０】
0003957795.tif 000044
【０１１１】
実施例１０
８−エトキシカルボニル−４’−〔（２−ナフチル）メトキシ〕フラボンの合成：
実施例９と同様の方法で４’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと２−クロロメチルナフタリンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率４１％）。
【０１１２】
【化２０】
0003957795.tif 000045
【０１１３】
m.p.：113.2-116.7℃
【０１１４】
実施例１１
８−エトキシカルボニル−４’−〔（２−キナゾリル）メトキシ〕フラボンの合成：
実施例９と同様の方法で４’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと２−クロロメチルキナゾリンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率６５％）。
【０１１５】
【化２１】
0003957795.tif 000046
【０１１６】
0003957795.tif 000047
【０１１７】
実施例１２
８−エトキシカルボニル−３’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボンの合成：
実施例９と同様の方法で３’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと２−クロロメチルキノリンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率１３％）。
【０１１８】
【化２２】
0003957795.tif 000048
【０１１９】
0003957795.tif 000049
【０１２０】
実施例１３
６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボンの合成：
実施例９と同様の方法で６−ブロモ−３’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと２−クロロメチルキノリンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率５５％）。
【０１２１】
【化２３】
0003957795.tif 000050
【０１２２】
0003957795.tif 000051
【０１２３】
実施例１４
６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔２−（７−クロロ）キノリルメトキシ〕フラボンの合成：
実施例９と同様の方法で６−ブロモ−３’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと７−クロロ−２−（クロロメチル）キノリンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率５２％）。
【０１２４】
【化２４】
0003957795.tif 000052
【０１２５】
0003957795.tif 000053
【０１２６】
実施例１５
６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔（２−キナゾリル）メトキシ〕フラボンの合成：
実施例９と同様の方法で６−ブロモ−３’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと２−クロロメチルキナゾリンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率４７％）。
【０１２７】
【化２５】
0003957795.tif 000054
【０１２８】
0003957795.tif 000055
【０１２９】
実施例１６
６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔２−ナフチルメトキシ〕フラボンの合成：
実施例９と同様の方法で６−ブロモ−３’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと２−クロロメチルナフタリンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率７０％）。
【０１３０】
【化２６】
0003957795.tif 000056
【０１３１】
0003957795.tif 000057
【０１３２】
実施例１７
６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔２−（１−メチルベンズイミダゾリル）メトキシ〕フラボンの合成：
実施例９と同様の方法で６−ブロモ−３’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと２−クロロメチル−１−メチルベンズイミダゾールより、下記式で示す標記化合物を得た（収率６５％）。
【０１３３】
【化２７】
0003957795.tif 000058
【０１３４】
0003957795.tif 000059
【０１３５】
実施例１８
６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔（２−ベンゾチアゾリニル）メトキシ〕フラボンの合成：
実施例９と同様の方法で６−ブロモ−３’−ヒドロキシ−８−エトキシカルボニルフラボンと２−クロロメチルベンゾチアゾールより、下記式で示す標記化合物を得た（収率３５％）。
【０１３６】
【化２８】
0003957795.tif 000060
【０１３７】
0003957795.tif 000061
【０１３８】
実施例１９
８−カルボキシ−４’−（２−キノリニルメトキシ）フラボンの合成：
８−エトキシカルボニル−４’−（２−キノリニルメトキシ）フラボンをメタノール：ＴＨＦ：５％水酸化リチウム（１：１：１ｖ／ｖ）の混合溶媒に溶解し、室温で２日間攪拌した。反応液を３Ｎ  塩酸で酸性化し、析出物を濾取し、水とエタノールで洗浄し、ＤＭＦより再結晶し、下記式で示す標記化合物を得た（収率８９％）。
【０１３９】
【化２９】
0003957795.tif 000062
【０１４０】
0003957795.tif 000063
【０１４１】
実施例２０
８−カルボキシ−４’−（２−ナフチルメトキシ）フラボンの合成：
実施例１９と同様の方法で８−エトキシカルボニル−４’−（２−ナフチルメトキシ）フラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率４３％）。
【０１４２】
【化３０】
0003957795.tif 000064
【０１４３】
0003957795.tif 000065
【０１４４】
実施例２１
８−カルボキシ−４’−（２−キナゾリニルメトキシ）フラボンの合成：
実施例１９と同様の方法で８−エトキシカルボニル−４’−（２−キナゾリニルメトキシ）フラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率５８％）。
【０１４５】
【化３１】
0003957795.tif 000066
【０１４６】
0003957795.tif 000067
【０１４７】
実施例２２
８−カルボキシ−３’−（２−キノリニルメトキシ）フラボンの合成：
実施例１９と同様の方法で８−エトキシカルボニル−３’−（２−キノリニルメトキシ）フラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率４０％）。
【０１４８】
【化３２】
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【０１４９】
0003957795.tif 000069
【０１５０】
実施例２３
６−ブロモ−８−カルボキシ−３’−（２−キノリニルメトキシ）フラボンの合成：
実施例１９と同様の方法で６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−（２−キノリニルメトキシ）フラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率７５％）。
【０１５１】
【化３３】
0003957795.tif 000070
【０１５２】
0003957795.tif 000071
【０１５３】
実施例２４
６−ブロモ−８−カルボキシ−３’−〔２−（７−クロロ）キノリニルメトキシ〕フラボンの合成：
実施例１９と同様の方法で６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔２−（７−クロロ）キノリニルメトキシ〕フラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率６８％）。
【０１５４】
【化３４】
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【０１５５】
0003957795.tif 000073
【０１５６】
実施例２５
６−ブロモ−８−カルボキシ−３’−（２−キナゾリルメトキシ）フラボンの合成：
実施例１９と同様の方法で６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−（２−キナゾリルメトキシ）フラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率４１％）。
【０１５７】
【化３５】
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【０１５８】
0003957795.tif 000075
【０１５９】
実施例２６
６−ブロモ−８−カルボキシ−３’−（２−ナフチルメトキシ）フラボンの合成：
実施例１９と同様の方法で６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−（２−ナフチルメトキシ）フラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率７０％）。
【０１６０】
【化３６】
0003957795.tif 000076
【０１６１】
0003957795.tif 000077
【０１６２】
実施例２７
６−ブロモ−８−カルボキシ−３’−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フラボンの合成：
実施例１９と同様の方法で６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−（２−ベンゾチアゾリルメトキシ）フラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率５２％）。
【０１６３】
【化３７】
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【０１６４】
0003957795.tif 000079
【０１６５】
実施例２８
６−ブロモ−８−カルボキシ−３’−〔２−（１−メチル）ベンズイミダゾリルメトキシ〕フラボンの合成：
実施例１９と同様の方法で６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３’−〔２−（１−メチル）ベンズイミダゾリルメトキシ〕フラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率８２％）。
【０１６６】
【化３８】
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【０１６７】
0003957795.tif 000081
【０１６８】
実施例２９
８−カルボキシ−３−ヒドロキシ−４’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボンの合成：
１）４−（２−キノリニル）ベンズアルデヒド（５mmol）と３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン（５mmol）をエタノール５０mlに溶解し、２５％水酸化カリウム水溶液３０mlを加え、室温で１週間攪拌した後、反応液を氷水中に空け、３Ｎ  塩酸を加えて酸性化した。析出した沈澱を濾取し、水洗し、風乾の後、ＤＭＦ−エタノールより再結晶し、３’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ−４−（２−キノリニルメトキシ）カルコンを得た（収率３８％）。
【０１６９】
0003957795.tif 000082
【０１７０】
２）３’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ−４−〔（２−キノリニル）メトキシ〕カルコン（１．２mmol）をメタノール３５mlに溶解し、１６％水酸化カリウム２mlを加えた。混合物を氷浴中で攪拌しながら１５％過酸化水素水２．０mlを徐々に滴下し、４℃で２４時間放置した。反応液を１Ｎ  塩酸で酸性化し、析出物を濾取し、ＤＭＦより再結晶し、下記式で示す標記化合物を得た（収率４９％）。
【０１７１】
【化３９】
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【０１７２】
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【０１７３】
実施例３０
３−〔２−（フタルイミド）エトキシ〕−８−〔２−（フタルイミド）エトキシカルボニル〕４’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボンの合成：
８−カルボキシ−３−ヒドロキシ−４’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボン２．５０ｇ（５．７mmol）、２−ブロモエチルフタルイミド３．１８ｇ（１２．５mmol）、炭酸カリウム１．７３ｇ（１２．５mmol）にＤＭＦ２０mlを加え、７０℃で一夜攪拌した。反応液を水中に注ぎ、析出物を濾取し、エタノールより再結晶し白色固体として、下記式で示す標記化合物２．８５ｇ（収率６２％）を得た。
【０１７４】
【化４０】
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【０１７５】
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【０１７６】
実施例３１
８−カルボキシ−３−（２−フタルイミド）エトキシ−４’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボンの合成：
３−〔２−（フタルイミド）エトキシ〕−８−〔２−（フタルイミド）エトキシカルボニル〕４’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボンを常法によりアルカリ加水分解し、下記式で示す標記化合物を得た（収率８９％）。
【０１７７】
【化４１】
0003957795.tif 000087
【０１７８】
0003957795.tif 000088
【０１７９】
実施例３２
８−カルボキシ−３−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ〕−４’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボン塩酸塩の合成：
８−カルボキシ−３−（２−フタルイミド）エトキシ−４’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボン０．１８ｇ（０．２９mmol）をエタノール６０mlに懸濁し、ヒドラジン１０μｌを加えた。１時間還流し、生じた沈澱を濾取した。この粗アミン７０mgを３７％ホルムアルデヒド０．５mlに懸濁し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１０mgを加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をエタノールに溶解し、１Ｎ  塩酸を数滴加え、下記式で示す標記化合物３５mg（収率２１％）を得た。
【０１８０】
【化４２】
0003957795.tif 000089
【０１８１】
0003957795.tif 000090
【０１８２】
実施例３３
８−ベンゼンスルホニルアミドカルボニル−６−ブロモ−４’−（２−キノリニルメトキシ）フラボンの合成：
６−ブロモ−８−カルボキシ−４’−〔（２−キノリニル）メトキシ〕フラボン０．５０ｇ（１．０mmol）、ベンゼンスルホンアミド０．１９ｇ（１．２mmol）、ＤＭＡＰ０．１５ｇ（１．２mmol）をＤＭＦ１０mlに溶解し、水溶性カルボジイミド０．２３ｇ（１．２mmol）を加えた。室温で一夜攪拌し、反応液を水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｍ  塩酸と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ−ＥｔＯＨで再結晶し、下記式で示す標記化合物を得た（収率１６％）。
【０１８３】
【化４３】
0003957795.tif 000091
【０１８４】
0003957795.tif 000092
【０１８５】
実施例３４
６−カルボキシ−４’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕フラボンの合成：
１）４−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒド（５mmol）と５−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン（５mmol）をエタノール５０mlに溶解し、２５％水酸化カリウム水溶液３０mlを加え、室温で１週間攪拌した後、反応液を氷水中に空け、３Ｎ  塩酸を加えて酸性化した。析出した沈澱を濾取し、水洗し、風乾の後、ＤＭＦ−エタノールより再結晶し、５’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ−４−〔（２−キノリニル）メトキシ〕カルコンを得た（収率２６％）。
【０１８６】
0003957795.tif 000093
【０１８７】
２）５’−カルボキシ−２’−ヒドロキシ−４−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕カルコン（１eq. ）と二酸化セレン（２．２eq. ）をジオキサン中で８時間還流した。反応液を室温に戻し、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶をＤＭＦより再結晶し、下記式で示す標記化合物を得た（収率２８％）。
【０１８８】
【化４４】
0003957795.tif 000094
【０１８９】
0003957795.tif 000095
【０１９０】
実施例３５
６−カルボキシ−３’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕フラボンの合成：
実施例３４と同様の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドと５−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率５％）。
【０１９１】
【化４５】
0003957795.tif 000096
【０１９２】
0003957795.tif 000097
【０１９３】
実施例３６
６−シアノ−３’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕フラボンの合成：
実施例３５と同様の方法で３〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドと５−シアノ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率３９％）。
【０１９４】
【化４６】
0003957795.tif 000098
【０１９５】
0003957795.tif 000099
【０１９６】
実施例３７
３’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕−６−（５−テトラゾリル）フラボンの合成：
実施例３４と同様の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドと２−ヒドロキシ−５−（５−テトラゾリル）アセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率１０％）。
【０１９７】
【化４７】
0003957795.tif 000100
【０１９８】
0003957795.tif 000101
【０１９９】
実施例３８
８−カルボキシ−４’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕フラボンの合成：
実施例３４と同様の方法で４−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドと３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率４４％）。
【０２００】
【化４８】
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【０２０１】
0003957795.tif 000103
【０２０２】
実施例３９
８−カルボキシ−３’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕フラボンの合成：
実施例３４と同様の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドと３−カルボキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率５２％）。
【０２０３】
【化４９】
0003957795.tif 000104
【０２０４】
0003957795.tif 000105
【０２０５】
実施例４０
８−カルボキシ−６−フルオロ−３’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕フラボンの合成：
実施例３４と同様の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドと３−カルボキシ−５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率３０％）。
【０２０６】
【化５０】
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【０２０７】
0003957795.tif 000107
【０２０８】
実施例４１
８−カルボキシ−６−クロロ−３’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕フラボンの合成：
実施例３４と同様の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドと３−カルボキシ−５−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率８％）。
【０２０９】
【化５１】
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【０２１０】
0003957795.tif 000109
【０２１１】
実施例４２
８−カルボキシ−６−ブロモ−３’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕フラボンの合成：
実施例３４と同様の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドと３−カルボキシ−５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率５６％）。
【０２１２】
【化５２】
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【０２１３】
0003957795.tif 000111
【０２１４】
実施例４３
８−カルボキシ−６−メチル−３’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕フラボンの合成：
実施例３４と同様の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドと３−カルボキシ−５−メチル−２−ヒドロキシアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率３５％）。
【０２１５】
【化５３】
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【０２１６】
0003957795.tif 000113
【０２１７】
実施例４４
６−クロロ−８−シアノ−３’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕フラボンの合成：
実施例３４と同様の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドと５−クロロ−３−シアノ−２−ヒドロシキアセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率５３％）。
【０２１８】
【化５４】
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【０２１９】
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【０２２０】
実施例４５
６−クロロ−３’−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕−８−（５−テトラゾリル）フラボンの合成：
実施例３４と同様の方法で３−〔２−（２−キノリニル）エテニル〕ベンズアルデヒドと５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（５−テトラゾリル）アセトフェノンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率９％）。
【０２２１】
【化５５】
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【０２２２】
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【０２２３】
実施例４６
６−カルボキシ−３−ヒドロキシフラボンの合成：
５’−カルボキシ−２’−ヒドロキシカルコン（３０mmol）、水酸化ナトリウム５．２ｇ（１３０mmol）をエタノール２００mlに溶解し、氷冷下３０％過酸化水素１１．４ml（１００mmol）を加えた。反応液を０℃で２時間、続いて室温にて１６時間攪拌した。反応液に２Ｎ  塩酸を加えて酸性化し、析出物を濾取した後、水洗し、風乾し、ＴＨＦ−ＥｔＯＨより再結晶し、下記式で示す標記化合物を得た（収率８３％）。
【０２２４】
【化５６】
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【０２２５】
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【０２２６】
実施例４７
６−ブロモ−８−カルボキシ−３−ヒドロキシフラボンの合成：
実施例４６と同様の方法で５’−ブロモ−３’−カルボキシ−２’−ヒドロキシカルコンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率５６％）。
【０２２７】
【化５７】
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【０２２８】
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【０２２９】
実施例４８
６−カルボキシ−３’，４’−ジクロロ−３−ヒドロキシフラボンの合成：
実施例４６と同様の方法で３’−カルボキシ−３，４−ジクロロ−２’−ヒドロキシカルコンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率４４％）。
【０２３０】
【化５８】
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【０２３１】
0003957795.tif 000123
【０２３２】
実施例４９
３−（３−クロロプロポキシ）−６−エトキシカルボニルフラボンの合成：
１）６−カルボキシ−３−ヒドロキシフラボン（１０mol ）のエタノール溶液２００mlに濃硫酸１mlを加え、２４時間還流した。放冷後、不溶物を取り除き、反応液を室温で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。このようにして得た６−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシフラボンは、精製することなく次の反応に用いた。
【０２３３】
２）６−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシフラボン（３．２mmol）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．２mmol）、炭酸カリウム（３．２mmol）をＤＭＦ２０mlに溶解し、１００℃で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加え、不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル／２：１）より精製し無色油状物として、下記式で示す標記化合物を得た（収率３８％）。
【０２３４】
【化５９】
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【０２３５】
0003957795.tif 000125
【０２３６】
実施例５０
６−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−８−エトキシカルボニルフラボンの合成：
実施例４９と同様の方法で６−ブロモ−８−カルボキシ−３−ヒドロキシフラボンより無色油状物として、下記式で示す標記化合物を得た（収率３５％）。
【０２３７】
【化６０】
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【０２３８】
0003957795.tif 000127
【０２３９】
実施例５１
３−（３−クロロプロポキシ）−３’，４’−ジクロロ−６−エトキシカルボニルフラボンの合成：
実施例４９と同様の方法で６−カルボキシ−３，４−ジクロロ−３−ヒドロキシフラボンより淡黄色油状物として、下記式で示す標記化合物を得た（収率４５％）。
【０２４０】
【化６１】
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【０２４１】
0003957795.tif 000129
【０２４２】
実施例５２
６−エトキシカルボニル−３−〔３−｛４−（２−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシ〕フラボンの合成：
３−（３−クロロプロポキシ）−６−エトキシカルボニルフラボン（１．２mmol）、１−（２−キノリニルメチル）ピペラジン０．３２ｇ（１．２mmol）、炭酸水素ナトリウム０．３１ｇ（２．９mmol）、ヨウ化ナトリウム０．４３ｇ（２．９mmol）を２−ブタノン２５mlに溶解し、一夜還流した。減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加え不溶物を除去、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール／５：１）より精製し褐色油状物として、下記式で示す標記化合物を得た（収率７５％）。
【０２４３】
【化６２】
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【０２４４】
0003957795.tif 000131
【０２４５】
実施例５３
６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３−〔３−｛４−（２−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシ〕フラボンの合成：
実施例５２と同様の方法で６−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−８−エトキシカルボニルフラボンより褐色油状物として、下記式で示す標記化合物を得た（収率６５％）。
【０２４６】
【化６３】
0003957795.tif 000132
【０２４７】
0003957795.tif 000133
【０２４８】
実施例５４
３’，４’−ジクロロ−６−エトキシカルボニル−３−〔３−｛４−（２−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシ〕フラボンの合成：
実施例５２と同様の方法で３−（３−クロロプロポキシ）−３’，４’−ジクロロ−６−エトキシカルボニルフラボンより褐色油状物として、下記式で示す標記化合物を得た（収率７２％）。
【０２４９】
【化６４】
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【０２５０】
0003957795.tif 000135
【０２５１】
実施例５５
６−カルボキシ−３−〔３−｛４−（２−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシ〕フラボンの合成：
６−エトキシカルボニル−３−〔３−｛４−（２−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシ〕フラボン（０．８mmol）をエタノール２０mlに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２mlを加えた。反応液を２時間還流し放冷、溶媒を減圧濃縮し、酢酸を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮後、ＥｔＯＨ−ｅｔｈｅｒより再結晶化し、下記式で示す標記化合物を得た（収率７４％）。
【０２５２】
【化６５】
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【０２５３】
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【０２５４】
実施例５６
６−ブロモ−８−カルボキシ−３−〔３−｛４−（２−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシ〕フラボンの合成：
実施例５５と同様の方法で６−ブロモ−８−エトキシカルボニル−３−〔３−｛４−（２−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシフラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率９０％）。
【０２５５】
【化６６】
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【０２５６】
0003957795.tif 000139
【０２５７】
実施例５７
６−カルボキシ−３’，４’−ジクロロ−３−〔３−｛４−（２−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシ〕フラボンの合成：
実施例５５と同様の方法で３’，４’−ジクロロ−６−エトキシカルボニル−３−〔３−｛４−（２−キノリニルメチル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシ〕フラボンより、下記式で示す標記化合物を得た（収率８２％）。
【０２５８】
【化６７】
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【０２５９】
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【０２６０】
試験例１
抗ロイコトリエンＤ4作用（インビトロ試験）：
モルモットの摘出回腸を約２cmに切り取り、クレブス緩衝液を満たした２０mlの容器内に懸垂し、ロイコトリエンＤ4による等張性収縮反応を記録計に記録した。クレブス緩衝液は３７℃に保温し、混合ガス（９５％Ｏ2−５％ＣＯ2）を通気した。まずロイコトリエンＤ4を器官浴槽内に添加してそれぞれの容量反応を測定した。緩衝液で数回洗浄後、一定濃度の試験化合物（実施例番号で示す。以下同じ）を添加し３０分間インキュベートした後、ロイコトリエンＤ4の用量反応を測定した。この結果を表１に示す。
【０２６１】
【表１】
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【０２６２】
試験例２
ロイコトリエンＤ4受容体結合阻害試験：
０．２nM（3Ｈ）ロイコトリエンＤ4、モルモット肺の膜タンパク質及び試験化合物を１０mMピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７．５）０．３mlで３０分間インキュベートした。氷冷したトリス塩酸／塩化ナトリウム緩衝液（１０mM／１００mM，pH７．５）を添加して反応を停止し、ただちにワットマンＣＦ／Ｃフィルターにて濾過した。フィルターを氷冷した緩衝液２０mlで二度洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物を加えないときの測定値と各種濃度の試験化合物を加えたときの測定値より、試験化合物の抑制作用の用量反応を測定し、５０％抑制濃度（ＩＣ50）を求め、ＩＣ50からチェン−プルゾフ（Cheng-Prusoff）式を用いて解離定数（ＫD）を計算した。飽和実験では２μＭのロイコトリエンＤ4の非特異的結合量（Ｂmax）が９８８fmol／mg proteinであることが判明した。また、〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4の解離定数（ＫD）は２．６１６×１０-10Ｍであり、ヒルプロットで解析したときのその傾きは０．９９であった。なお、表２の数値は解離定数ＫD（Ｍ）を示す。
【０２６３】
【表２】
0003957795.tif 000143
【０２６４】
【発明の効果】
本発明のフラボン誘導体（１）、その塩及びその溶媒和物は優れたｃｙｓ−ＬＴ1 レセプター拮抗作用を有し、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、じんましん、乾せん、リウマチ、炎症性大腸炎、脳虚血、脳卒中等の治療又は予防用の医薬として有用である。