(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水混和性有機溶剤媒質中でブピバカインと酒石酸分割剤との反応をおこなうことを含む光学的に濃縮されたブピバカインを製造する方法において、媒質が水を１〜２０％含有することを特徴とする光学的に濃縮されたブピバカインの製造方法。
【請求項２】
ブピバカイン１モル当量あたり０．５モル当量よりも少量の該分割剤を用いておこなうことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
ブピバカイン１モル当量あたり０．２〜０．５モル当量の該分割剤を使用する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
分割剤が（Ｓ，Ｓ）−酒石酸である、請求項１〜３いずれかに記載の方法。
【請求項５】
溶剤がＣ1-6アルカノールを含有するものである、請求項１〜４いずれかに記載の方法。
【請求項６】
媒質が水を１〜５％含有することを特徴とする請求項１〜５いずれかに記載の方法。
【請求項７】
光学的に濃縮されたブピバカインをヒドロクロリド塩に変換することをさらに含む、請求項１〜６いずれかに記載の方法。
【請求項８】
レボブピバカインを製造するための、請求項１〜７いずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
この発明は、鎮痛剤、例えばレボブピバカイン（実質上単一の鏡像体）およびその類似体の製造法に関する。
発明の背景
レボブピバカインおよびその類似体（例えば、ロピバカイン等）は局部麻酔剤として有用である。これらの（Ｓ）−鏡像体は対応するラセミ体よりも高い治療係数を有する鎮痛剤として増々注目されるようになっているが、これらの化合物の既知の合成法には種々の難点がある。
ツラーらは、レボブピバカインとその鏡像体を分離するための分割剤として天然の（Ｒ，Ｒ）−酒石酸を用いる方法を開示している［J. Med. Chem.、第１４巻（９）、第８９１頁〜第８９２頁（１９７１年）および米国特許ＵＳ−Ａ−４１８０７１２号明細書参照］。該酸分割剤１モル当量あたり塩基を２モル当量使用する。レボブピバカインを工業的規模で製造するためには、このような方法は実用的ではない。何故ならば、（Ｒ）−ブピバカイン（Ｒ，Ｒ）−酒石酸塩は最初に晶出するので付加的な後処理が必要となるので全操作効率が低下するからである。
さらに、レボブピバカインをその鏡像体から分離するための従来法の場合には、酒石酸塩が再現性のある収率で得られず、また、鏡像体過剰率も変化する。
この従来法は安定した再現性のある方法として記載されていない。既知の条件を使用する合成実験はしばしば失敗している。
フェデルセルらは、式（Ｉ）においてＲがＨのときの（Ｓ）−鏡像体を合成する途中でジベンゾイルタータレート分割剤を０．５２当量使用する方法を開示している［Acta. Chem. Scand.Ｂ４１巻、第７５７頁〜第７６１頁（１９８７年）参照］。結晶水のみが存在する。この分割剤はコスト高である。
発明の概要
この発明は次の驚くべき知見（１）〜（４）に基づくものである。
（１）アルコール性分割媒体に低濃度、例えば、０．１〜２０％の水を添加することによって再現性のより高い分割が可能となり、また、これによって反応をより高濃度（一般的には２０％ｗ／ｖ）でおこなうことができ、しかもレボブピバカイン（Ｓ，Ｓ）−酒石酸塩もしくはその鏡像体はより高い光学純度（一般的には９８％よりも高い鏡像体過剰率）で得られる。
（２）分割剤の使用量を０．５モル当量よりも少量、好ましくは０．２５モル当量にすることによってレボブピバカイン（Ｓ，Ｓ）−酒石酸塩もしくはその鏡像体より高い光学純度（一般的には９８％よりも高い鏡像体過剰率）で得られ、また、分割剤の利用効率をより高くすることができる。
（３）（Ｓ，Ｓ）−酒石酸を用いてレボブピバカイン（Ｓ，Ｓ）−酒石酸塩を最初に晶出させることにより、レボブピバカインの製造効率をより高くすることができる。
（４）レボブピバカイン（Ｓ，Ｓ）−酒石酸塩またはその鏡像体は塩酸塩に直接変換することができる。このことは、遊離の塩基から所望の塩酸塩を効率的に形成させることができない従来法とは著しく相違する。
これらの知見は請求項１記載の式で表される全ての化合物、即ち、ピペコール酸２，６−ジメチルアニリドまたはＮ−アルキル誘導体に応用できる。これらの化合物には光学的に濃縮されたブピバカイン、特にレボブピバカインおよびロピバカインが含まれる。
発明の説明
本発明による新規な製法は上述の全てのパラメーターに従っておこなわれる。場合によっては常套の晶出法を利用してもよい。反応は一次反応溶剤としてイソプロパノールのようなＣ1-6アルカノールを用いておこなうことが好ましいが、いずれかの適当な水混和性有機溶剤を用いておこなってもよい。
本発明はラセミ化法を併用することによって有利におこなうことができる。遊離塩基または塩の形態のレボブピバカインとその鏡像体およびこれらの類似体は国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２２４７号明細書に記載のようにしてラセミ化することができる。
以下の実施例は本発明を例示的に説明するものである。
実施例１
ブピバカインヒドロクロリド１水和物１ｋｇ（２．９１６mol）を水（５リットル）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５リットル）を保有するセパレーター内に入れた。１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ（３ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５分間撹拌して全ての固形分を溶解させた。撹拌を停止させ、３０分間放置して層分離させた。水性層を分離し、有機層を水（２リットル）を用いて洗浄した。有機層を大気圧下での蒸留用容器に移し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．５リットル）を留出させた。イソプロパノールを添加し、全てのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが留出するまで蒸留を続行した。残存するイソプロパノールの全体積は４２００ｍｌとした（ブピバカインとイソプロパノールの割合は１部：５部である）。これに８０℃で水１０５ｍｌを添加し、さらに（Ｓ，Ｓ）−（−）−酒石酸１０９ｇ（０．７３ｍｏｌ；０．２５当量）を添加し、混合物を８０℃で撹拌して全ての固形分を溶解させた。
反応溶液を低速撹拌下で２０℃まで冷却した。この場合、この溶液の温度が６５℃に達したときに晶出が開始しないときは種晶を添加する。結晶を濾取し、イソプロパノールを用いて２回洗浄した後（２×５００ｍｌ）、真空下で乾燥させることによってレボブピバカイン（Ｓ，Ｓ）−酒石酸塩を４３０ｇ得た［所望の鏡像体（鏡像体過剰率９８％）の収率：８０％］。
実施例２
レボブピバカイン（Ｓ，Ｓ）−酒石酸塩５０ｇ（０．０６９ｍｏｌ）をイソプロパノール１５０ｍｌに懸濁させ、該懸濁液を５０℃まで加熱し、ＨＣｌを５ｇ（０．１４ｍｏｌ）添加した後、６５℃まで昇温させて固形分を溶解させた。この混合物を８０℃まで加熱することによって固形分を完全に溶解させた後、５℃まで冷却させて固体を晶出させた。この固体を濾取し、イソプロパノールを用いて洗浄した後（２×５０ｍｌ）、真空下で乾燥させることによってレボブピバカイン塩酸塩を２１．９ｇ得た（収率：４０％）
実施例３〜１４および比較例Ａ
臨界的な水の存在量および式（Ｉ）で表される化合物と分割剤との相対的使用量を検討するために種々の比較実験をおこなった。各々の実験においては、遊離塩基形態のブピバカインラセミ体２０ｇにＩＰＡ（イソプロパノール）５容量と所定量の水を添加した。この懸濁液を撹拌下で加熱し、約７５℃になったときに所定量の酒石酸を添加した後、撹拌下で加熱還流させた。全ての固形分が溶解した後、反応溶液を室温までゆっくりと冷却して得られた懸濁液を濾過処理に付し、得られたケーキの試料を採取した。この試料をＮａＯＨ水溶液を用いて処理し、生成した遊離塩基の鏡像体過剰率（ｅｅ）をキラルＨＰＬＣによって測定した。ケーキはＩＰＡ（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、得られた固体を真空下、４０〜５０℃において恒量になるまで乾燥させた。
得られた結果を以下の表に示す。各々の実験群においては、５種と４種の実験（各々の実験は水の量を変化させた効果を示す）および４種と３種の実験（各々の実験は分割剤の量を変化させた効果を示す）をおこなった。
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