(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）クロルヘキシジンまたは薬剤として許容されるクロルヘキシジン塩を有効量含む抗菌物質
ｂ）酸化亜鉛、および
ｃ）フェノキシエタノールを含む抗菌性相乗剤
を含む組成物。
【請求項２】
抗菌物質がグルコン酸クロルヘキシジンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
手袋に塗布するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
内部表面を有する手袋であって、その内部表面にグルコン酸クロルヘキシジン、酸化亜鉛およびフェノキシエタノールを含む組成物が塗布されている、前記手袋。
【請求項５】
哺乳動物皮、天然ゴムラテックス、塩化ポリビニル、シリコンゴム、またはポリウレタンを含んでなる、請求項４に記載の手袋。
【請求項６】
組成物がさらにポリマーを含む請求項４に記載の手袋。
【請求項７】
ポリマーがポリウレタンを含む、請求項６に記載の手袋。
【請求項８】
組成物がさらに、ポリマーマトリクスを含む、請求項４に記載の手袋。
【請求項９】
ポリマーマトリクスがシリコンを含む、請求項８に記載の手袋。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）および肝炎のような感染性微生物病原体を含有する体液との接触の危険性を最小限にするために、手袋やコンドームのような物理的なバリアーを使用することが推奨されている。しかしながら、こうした物理的バリアーの中には、もとからあった、または新たに生じたピンホールから液体がしみ出すものが有意に存在することが報告された。さらに、使用中の化学的、または機械的損傷によって手袋の表面が傷害され、ウイルスの透過性が増大する可能性がある。手袋は、物理的バリアーとして役立つほかには、特に抗菌物質でコーティングされない限り、何ら抗菌的な防御を与えない。このようなコーティングされた手袋の開発および製造は複雑であり、コストがかかると考えられる。
手袋装着前の消毒薬による手洗いの励行は、十分な防御を与えることができないが、これは、洗浄した皮膚表面に残留する消毒薬の残留量ゆえに、後から侵入する病原体を速やかに殺すために必要な消毒薬濃度が利用できないためである。HIBISTAT（70％エタノール中0.5％グルコン酸クロルヘキシジン）またはHIBICLENS（4％グルコン酸クロルヘキシジン皮膚洗浄剤）のような消毒薬を比較的大量に使用することは、はじめのうちはある程度の防御となるが、抗菌物質が皮膚に吸収されるため、侵入する病原体を完全に不活化することはできない。UNI SALVA（Smith and Nephew, Largo, Florida）のような現行のバリアークリームも迅速な不活化には有効でない。
米国特許第4,853,978号（Stockum）は、抗菌物質および架橋デンプンを含有する内部コーティングを有する手袋を記載する。しかしながら、こうした手袋は抗菌物質をゆっくりと放出するため、迅速な殺菌を行うことはできない。米国特許第5,089,205号（Huangら）は、抗菌性のある内部表面を有する手袋の製造方法を記載する。しかしながら、このような方法で得られた手袋も迅速な殺菌を与えることはできない。
米国特許第5,133,090号（Modakら）は、ＨＩＶおよびＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）のような微生物病原体を不活化する能力を有するクロルヘキシジンを含んでなる内部コーティングを有する手袋を記載する。米国特許第5,133,090号記載の手袋は、手袋の素地にクロルヘキシジンが吸収されないように前処理されなければならない。米国特許第5,133,090号記載の手袋は、迅速な微生物の不活化を与えない。
微生物病原体からの防御のための手袋の使用は、また、手袋装着者の皮膚にアレルギー反応の危険を生じることが知られている。手袋、特にラテックス手袋および内部をデンプン粉でコーティングした手袋は、装着者がアレルギー反応を起こすようなアレルゲンを放出する。
本発明は、一つには、皮膚のような表面に塗布することによって、微生物病原体を速やかに不活化するために使用することができる組成物に関する。組成物中の抗菌物質は、組成物中に抗結合物質を包含するために表面に結合せず、液体が組成物に接触したとき、抗菌物質を殺菌に必要な量放出することができる。ある態様において、組成物中の抗結合物質は、抗菌物質との相乗作用のために組成物の抗菌活性を増大させる。
本発明の組成物は、以下の利点を与えることによって、微生物病原体の不活化に伴う上記問題点の一部を克服する：
（１）皮膚に塗布したとき、組成物中の抗菌物質の皮膚への結合を最小限にし、組成物が液体と接触したとき、抗菌物質の放出および迅速な微生物の不活化を可能にする；
（２）使用する手袋のタイプに関わらず、手袋を使用する前に組成物を手に塗布することができ、したがって手袋の装着者はどのタイプの手袋を装着するかについて、より多くの選択が与えられる；および
（３）組成物中の抗アレルゲンの皮膚への結合を最小限にし、手袋から放出されるアレルゲンの迅速な不活化を可能にすることによって、そうでなければ手袋装着者がアレルギー反応を起こす可能性のある手袋を装着することが可能となる。
発明の要約
本発明は、
ａ）刺激物不活化物質、および
ｂ）刺激物不活化物質が表面に結合するのを実質的に妨げる物質、
を含んでなる、表面に塗布するための組成物を提供するものであり、組成物中の刺激物不活化物質は、組成物と接触する液体中の刺激物を不活化するのに有効な量存在する。
本発明は、また、上記組成物を塗布した外科用器具を提供する。
本発明は、また、上記組成物を塗布した物理的バリアーを提供する。
本発明は、さらに、皮膚に接触する液体中の刺激物を不活化する方法を提供するが、この方法は、刺激物不活化に有効な量の上記組成物を皮膚に塗布することを含んでなる。
本発明は、さらに、物理的バリアーで覆われた皮膚に接触する液体中の刺激物を不活化する方法を提供するが、この方法は、刺激物不活化に有効な量の上記組成物を皮膚に塗布することを含んでなる。
本発明は、さらに、皮膚に接触する液体中の刺激物を不活化する方法を提供するが、この方法は、
ａ）刺激物不活化物質；および
ｂ）界面活性剤；
を含んでなる、刺激物不活化に有効な量の上記組成物を、皮膚に塗布することを含んでなる。ここで、界面活性剤は、刺激物不活化物質が皮膚に結合しないようにするために有効な量存在し、刺激物不活化物質の量は、組成物に接触する液体中の刺激物を不活化するために有効な量である。
最後に、本発明は、物理的バリアーで覆われた皮膚に接触する液体中の刺激物を不活化する方法を提供するが、この方法は、
ａ）刺激物不活化物質；および
ｂ）界面活性剤；
を含んでなる、刺激物不活化に有効な量の上記組成物を、皮膚に塗布することを含んでなる。ここで、界面活性剤は、刺激物不活化物質が皮膚に結合しないようにするために有効な量存在し、刺激物不活化物質の量は、組成物に接触する液体中の刺激物を不活化するために有効な量である。
発明の詳細な説明
本発明は、
ａ）刺激物不活化物質、および
ｂ）刺激物不活化物質が表面に結合するのを実質的に妨げる物質、
を含んでなる、表面に塗布するための組成物を提供するものであり、組成物中の刺激物不活化物質は、組成物と接触する液体中の刺激物を不活化するために有効な量、存在する。
本文中で使用される「表面」という用語は、あらゆる表面を包含するものとする。表面の例は、台の上面、装置の表面、外科用器具の表面、傷の手当用品の表面、手袋やコンドームのような物理的バリアーの表面、および動物の表面、すなわち動物の皮膚を包含するが、それらに限定されない。動物は、どのような動物であってもよいが、は虫類、鳥類、またはほ乳類を包含する。したがって、上記組成物を、家畜または家庭用ペットの皮膚を包含するあらゆる表面に塗布することができる。また、上記組成物をヒトの皮膚に塗布することもできる。
あらゆる適当な塗布手段を用いて上記組成物を表面に塗布することができる。適当な塗布手段は当業者に公知であって、表面上へ組成物をスプレーすること、ならびに組成物を表面上に手で塗ることを包含するが、それらに限定されない。
上記組成物は、組成物に接触する液体中の刺激物を不活化するために有効な量の刺激物不活化物質を含んでなる。したがって、上記組成物が刺激物を含有する液体に接触したとき、その組成物は刺激物を不活化することになる。ここで用いられる「刺激物」という用語は、動物において有害な反応を引き起こすあらゆる物質を表すものとする。刺激物は、ウイルス、細菌および真菌のような微生物病原体、およびアレルゲンを包含するが、それらに限定されない。「不活化する」という用語は、たとえば、抗−ヒスタミンのような抗−アレルゲンがアレルゲンに対する動物の反応を遮断するときのように、または刺激物が微生物病原体である場合、抗菌物質が病原体の増殖を阻害し、病原体を殺し、または病原体にその感染性を失わせるときのように、動物における物質に対する有害な反応を遮断することによって、物質の効果を打ち消すことを表すものとする。
組成物が、刺激物を含有する液体に接触するとき、すでに表面に組成物が塗ってあってもよい。したがって、組成物は、あらかじめ組成物を塗っておいた表面に接触した液体中の刺激物を不活化することができる。
刺激物を含有する液体は、組成物を塗布した表面に液体が接触した後にその液体と接触するような刺激物を含有することができる。こうした場合には、刺激物は、組成物を動物の皮膚に塗布する以前にすでに動物の皮膚に付着した微生物病原体のように、組成物を塗布した表面から生じることが考えられる。動物の皮膚にすでに付着している刺激物は、組成物を動物皮膚に塗布する以前に微生物病原体の感染を受けた動物の皮膚上の微生物病原体を包含する。あるいはまた刺激物は、表面以外、たとえば表面の周囲の空気に由来し、表面上にすでにある液体と接触することも考えられる。
さらに、刺激物を含有する液体は、組成物を塗布した表面に液体が接触する以前にその液体と接触した刺激物を含有することができる。液体が表面に接触する以前にその液体と接触した刺激物を含有する液体の例は、組成物を塗布した表面に接触する、ＨＩＶのような血液由来病原体を含有する血液である。
上記組成物は、液体で覆われた表面に塗布するときに、刺激物を含有する液体に接触することも考えられる。したがって、組成物は、組成物を表面に塗布したときにすでに表面に存在する液体中の刺激物を不活化することができる。
ここで使用する「液体」という用語は、あらゆる液体を包含するものとする。したがって、上記組成物は、組成物を塗布した皮膚から生じる汗のような、組成物を塗布してある表面から生じる液体中の刺激物を不活化することができる。また、組成物は、組成物を塗布した動物の皮膚に接触する他の動物由来の生物学的液体のような、組成物を塗布した表面以外に由来する液体中の刺激物を不活化することができる。生物学的液体の例は、当業者に公知であり、血液、尿、糞便、粘液、精液、唾液、血清、および汗を包含するがそれらに限定されない。同様に、上記組成物を液体で覆われた表面に塗布するとき、表面を覆う液体は、表面から生じることもあり、または表面以外に由来することもある。こうした液体の例は、汚染された水や上記のような生物学的液体を包含するがそれらに限定されない。
本文で用いられる「刺激物不活化物質」という用語は、刺激物を不活化するあらゆる物質を表すものとする。刺激物不活化物質は、抗アレルゲン、抗菌物質またはそれらの組み合わせを包含するが、それらに限定されない。
上記組成物のある態様において、刺激物不活化物質は、抗アレルゲンまたは複数の抗アレルゲンの組み合わせである。「抗アレルゲン」は、アレルゲンを不活化することのできるあらゆる物質である。このような物質は当業者に公知である。抗アレルゲンの例は、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ピリラミン、トリペレンナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、プロメタジン、テルフェナジン、アステミゾール、ダイメンハイドリネート、および薬剤として許容されるそれらの塩を包含する。本発明において有用な上記および他の抗アレルゲンの例は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（Goodman Gilman, A., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P., 8th ed. （Pergamon Press; Elmsford, New York: 1990））のような文献に見いだされ、その内容はこれによって引用により編入される。
別の態様において、刺激物不活化物質は抗菌物質または複数の抗菌物質の組み合わせである。本文で使用される「抗菌」物質は、微生物病原体を不活化するあらゆる物質を意味する。抗菌物質は、抗ウイルス性、抗細菌性、または抗真菌性の物質を包含するが、それらに限定されない。また、抗菌物質は、殺ウイルス性、殺細菌性、または殺真菌性の何らかの組み合わせを有する物質を包含する。抗菌物質は当業者に公知である。抗菌物質の例は、ヨードフォア、ヨウ素、安息香酸、デヒドロアセト酸、プロピオン酸、ソルビン酸、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、セトリミド、塩化ベンザルコニウム、塩化デクアリニウム、クロルヘキシジン、クロロエレゾール、クロルキシレノール、ベンジルアルコール、ブロノポール、クロロブタノール、エタノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、２、４−ジクロロベンジルアルコール、チメロサル、クリンダマイシン、エリスロマイシン、過酸化ベンゾイル、ムピロシン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、ネオマイシン、トリクロサン、パラクロロメタキシレン、フォスカルネット、ミコナゾール、フルコナゾール、イトリコナゾール、ケトコナゾール、および薬剤として許容されるそれらの塩を包含する。本発明において有用な上記およびそれ以外の抗菌物質の例は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、上記、のような文献に見いだされる。
上記組成物中の刺激物不活化物質が抗菌物質を含んでなるならば、抗菌物質はクロルヘキシジンまたは薬剤として許容されるクロルヘキシジン塩が望ましい。薬剤として許容されるクロルヘキシジン塩は、あらゆる薬剤として許容されるクロルヘキシジン塩であってよい。薬剤として許容されるクロルヘキシジン塩は当業者に公知であり、パルミチン酸クロルヘキシジン、二ホスファニル酸クロルヘキシジン、二グルコン酸クロルヘキシジン、二酢酸クロルヘキシジン、二塩酸クロルヘキシジン、二塩化クロルヘキシジン、二ヨウ化水素酸クロルヘキシジン、二過塩素酸クロルヘキシジン、二硝酸クロルヘキシジン、硫酸クロルヘキシジン、亜硫酸クロルヘキシジン、チオ硫酸クロルヘキシジン、リン酸水素クロルヘキシジン、二フルオロリン酸クロルヘキシジン、二ギ酸クロルヘキシジン、二プロピオン酸クロルヘキシジン、二ヨード酪酸クロルヘキシジン、二−ｎ−バレリアン酸クロルヘキシジン、二カプロン酸クロルヘキシジン、マロン酸クロルヘキシジン、コハク酸クロルヘキシジン、リンゴ酸クロルヘキシジン、酒石酸クロルヘキシジン、二モノグリコール酸クロルヘキシジン、ジグリコール酸クロルヘキシジン、二乳酸クロルヘキシジン、二−α−ヒドロキシイソ酪酸クロルヘキシジン、二グルコヘプトン酸クロルヘキシジン、二イソチオン酸クロルヘキシジン、二安息香酸クロルヘキシジン、二ケイ皮酸クロルヘキシジン、二マンデル酸クロルヘキシジン、二イソフタル酸クロルヘキシジン、二−２−ヒドロキシナフトエ酸クロルヘキシジン、およびクロルヘキシジンエムボネートを包含するがそれらに限定されない。
上記組成物は、刺激物不活化物質が実質的に表面に結合しないようにする物質を含んでなる（本文では、「抗結合物質」とも称する）。したがって、上記組成物中の刺激物不活化物質は、組成物を表面に塗布したとき、実質的に表面に結合しない。科学的理論によって限定されることなしに、上記組成物中の抗結合物質が刺激物不活化物質の表面に対する別のタイプの結合を実質的に妨げることができるとしても、刺激物不活化物質はイオンの相互作用によって表面に結合すると考えられる。イオン性相互作用および非イオン性相互作用の両者を包含する物質の結合は、当業者に公知である。
抗結合物質は、刺激物不活化物質と結合することによって機能することができる。したがって、抗結合物質は、刺激物不活化物質と結合する１または２以上の物質を含んでなる。ここで用いられる「刺激物不活化物質と結合する」は、刺激物不活化物質が表面に結合しないようにあらゆる方法で刺激物不活化物質を引きつけておくことを表す。
たとえば、刺激物不活化物質を静的に吸着することによって物質が刺激物不活化物質と結合することができる。したがって、刺激物不活化物質と結合する物質は、刺激物不活化物質を静的に吸着する物質または複数の物質の組み合わせを含んでなることができる。静的吸着能を有する物質は当業者に公知であって、比較的不溶性の金属塩、たとえば、酸化亜鉛、炭酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、過酸化亜鉛、リン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、酸化チタニウム、二酸化チタニウム、炭酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、酸化銀、硫酸銀、リン酸銀、スルファジアジン銀、パルミチン酸銀、ステアリン酸銀、およびシュウ酸銀を包含するがそれらに限定されない。
また、刺激物不活化物質を物質の内部に捕捉する割り込み空間を与えることによって、物質が刺激物不活化物質と結合することもできる。したがって、刺激物不活化物質と結合する物質は、刺激物不活化物質を捕捉する割り込み空間を含んでなる１または２以上の物質を含んでなることができる。割り込み空間を含んでなる物質は当業者に公知であって、比較的不溶性の塩およびムコ多糖を包含する多糖類を包含するが、それらに限定されない。比較的不溶性の塩は、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム、およびステアリン酸マグネシウムを包含するが、それらに限定されない。多糖類は、デンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシドで置換されたカチオンヒドロキシエチルセルロース（例、Amerchol Corporation製、polyquaternium 10）、ポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテルで置換されたヒドロキシエチルセルロース（例、ノノキシノールヒドロキシエチルセルロース）、デキストラン、デキストラン硫酸、およびヒアルロン酸を包含するがそれらに限定されない。
物質は、刺激物不活化物質を組み込んだマトリクスを形成することによって、刺激物不活化物質と結合することもできる。したがって、刺激物不活化物質と結合する物質は、１または２以上の、マトリクスを形成する物質を含んでなることができる。マトリクスの例はゲルを包含するがそれに限定されない。ゲルを形成することのできる物質は当業者に公知であって、ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム水和物のような物質を包含する。ここで使用される、マトリクスを形成する物質は、その物質を含有する溶液において溶媒を蒸発させると、フィルムのようなほぼ連続した層を形成するような、あらゆる物質である。刺激物不活化物質を溶液中でマトリクス形成物質と混合し、溶液の溶媒を蒸発させると、その物質は刺激物不活化物質を組み込んだマトリクスを形成する。マトリクスを形成する物質は、当業者に公知であって、シリコン、テフロン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシドで置換されたカチオンヒドロキシエチルセルロース（例、Amerchol Corporation製、ポリクォーターニウム10）、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンエーテル、ラノリン、およびペトロラタムのようなポリマーおよび高分子を包含するがそれらに限定されない。
さらに、刺激物不活化物質が表面に結合するのを妨げる物質は、表面上の結合部位を遮断することによって機能することもできる。したがって、抗結合物質は、組成物を塗布した表面上の結合部位を遮断する１または２以上の物質を含んでなることができる。ここで使用されるように、表面上の結合部位を遮断する物質は、遮断しなければ刺激物不活化物質が結合すると考えられる表面上の部位に結合するあらゆる物質であって、そうすることによって、結合部位を遮断し、刺激物不活化物質がそうした部位に結合するのを妨げる。
たとえば、表面上の結合部位がアニオンであるならば、表面上の結合部位を遮断する物質は、カチオン物質であると考えられる。アニオン性の結合部位は、皮膚タンパク質を包含する。したがってカチオン物質が皮膚の結合部位を遮断するために使用される。
皮膚上の結合部位を遮断するために、あらゆる薬剤として許容されるカチオン物質を使用することができる。薬剤として許容されるカチオン物質は当業者に公知であって、比較的可溶性の亜鉛および銀塩に由来するカチオン、ならびに両性第４級アンモニウム化合物を包含する第４級アンモニウム化合物を包含するがそれらに限定されない。比較的可溶性の亜鉛および銀塩は、酢酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、硫酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、酢酸銀、乳酸銀、硝酸銀、スルファジアジン銀、パルミチン酸銀、ステアリン酸銀、およびシュウ酸銀を包含するがそれらに限定されない。第４級アンモニウム化合物は、アミノ酸およびペプチド；ココジモニウムヒドロキシプロピルシルクアミノ酸、フェニルチオヒダントインアラニン、およびフェニルチオヒダントイングリシンのような置換アミノ酸；エラスチン、コラーゲン、およびケラチンのようなタンパク質；ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解ケラチン、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コラーゲン、およびステアリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解コラーゲンのようなタンパク質；およびポリクォーターニウム１０のような、ポリエチレンオキシドで置換されたカチオンヒドロキシエチルセルロースを包含するがそれらに限定されない。
刺激物不活化物質と組み合わせて使用される、最良と考えられる金属塩を探す研究において、様々な亜鉛塩を評価した。驚くべきことに、亜鉛塩の一つ、すなわちグルコン酸亜鉛が、これを特に高濃度で水またはアルコールと混合するとゲルマトリクスを形成する性質を有することが判明した。グルコン酸亜鉛をグルコン酸クロルヘキシジン（ＣＨＧ）と組み合わせたとき、ＣＨＧはゲルマトリクス中に分散した。ＣＨＧ溶液を１０％以上のグルコン酸亜鉛溶液と混合したときに特にそのようになった。ＣＨＧと混合した他の亜鉛塩はゲルマトリクスを形成しなかった。このマトリクスは、水または何らかの水溶性クリームベースで希釈し、手に塗布する場合にも、保護膜を形成し、冷却および鎮静効果を与える。このマトリクスを塗布した皮膚が刺激物を含有する液体に曝されたとき、ほぼ即時に刺激物を不活化することは注目に値する。手の表面への刺激物不活化物質の結合はほとんど抑えられる。
グルコン酸亜鉛を、全く抗菌物質なしで水または水とアルコールの混合物と混合したとき、ゲルマトリクスが形成されることが明らかになった。水溶性クリームベース中のグルコン酸亜鉛ゲルマトリクスを、皮膚または他の表面上を保護するバリアー皮膜として使用することができる。たとえば、皮膚をアレルゲンのような刺激物から護るために使用することができる。さらに皮膚に鎮静効果を与える。
したがって、本発明の組成物のある態様において、物質（ｂ）は、グルコン酸亜鉛のようなグルコン酸の金属塩を含んでなる。物質（ｂ）が、グルコン酸の金属塩を含んでなる場合、ある態様において、組成物はゲル状である。
以上より、本発明はさらに、（ａ）クロルヘキシジンまたは薬剤として許容されるクロルヘキシジンの塩、たとえばグルコン酸クロルヘキシジン、および（ｂ）グルコン酸亜鉛を含んでなる、表面に塗布するためのゲルを与えるが、ここで、組成物中のクロルヘキシジンまたは薬剤として許容されるクロルヘキシジンの塩は、組成物に接触する液体中のクロルヘキシジン感受性刺激物を不活化するために有効な量存在する。
ここで使用される「クロルヘキシジン感受性刺激物」という用語は、クロルヘキシジンおよび薬剤として許容されるクロルヘキシジンの塩によって不活化される刺激物を意味する。「刺激物」および「不活化」という用語は、上記で定義されている。
刺激物不活化物質が表面に結合しないようにすることによって、抗結合物質は、液体に接触したとき刺激物不活化物質を放出する能力、低濃度の刺激物不活化物質の含有が可能であること、および刺激物不活化物質の吸収に伴うあらゆる有害な副作用から表面を保護する能力を包含する、幾つかの有利な性質を組成物に与える。しかしながら、刺激物不活化物質に対する抗結合物質の相対量は、液体が組成物に接したときに刺激物不活化物質が放出されるのを妨げるほど多くてはならない。
なるべくならば、組成物において刺激物不活化物質が表面に結合しないようにする物質の量に対する刺激物不活化物質の量の比は、少なくとも約１：５であることが望ましい。ただし、刺激物不活化物質が表面に結合しないようにする物質の中には、より詳細に下記に説明するように、相対的にかなり少ない量の刺激物不活化物質を許容するものもある。組成物において刺激物不活化物質が表面に結合しないようにする物質の量に対する刺激物不活化物質の量の比は、約１：５から約２：１までがさらに望ましい。
上記組成物中の刺激物不活化物質は、組成物と接する液体中の刺激物を不活化するために有効な量存在する。なるべくなら、組成物中に存在する刺激物不活化物質の量は、液体が組成物に接触したときから約２分以内に刺激物を不活化するために有効な量であることが望ましい。さらに、その量は、液体が組成物に接触したときから約１分以内に刺激物を不活化するために有効であることが望ましい。
組成物と接する液体中の刺激物を不活化するために有効な、組成物中の刺激物不活化物質の量は、液体が組成物に接したときに刺激物を不活化する量の刺激物不活化物質を放出するような量である。刺激物不活化物質の量は、当業者に公知の様々なファクターに依存する。こうしたファクターは、刺激物不活化物質の強さ、および組成物と接触すると予想される液体中の刺激物の予想される数を包含するがそれらに限定されない。こうしたファクターを考慮して最適な量を決定することは、当業者の能力の範囲内であって、過度の実験を必要としない。刺激物不活化物質が抗アレルゲンを含んでなる場合、抗アレルゲンは組成物中に約０．０５％から約５％までの量存在することが望ましい。刺激物不活化物質が抗菌物質を含んでなる場合には、抗菌物質は組成物中に約０．５％から約１０％までの量存在することが望ましく、約０．５％から約５％までの量がさらに非常に望ましい。
本発明者らは、亜鉛および銀の塩、および抗菌物質が、上記組成物中で混合されたとき、殺菌性について相乗的であることを発見した。すなわち、それ自体では抗菌性を示さない量の亜鉛または銀の塩を含んでなる上記組成物が、亜鉛または銀塩を含有せず、それ以外は同じである組成物よりも多くの微生物病原体を不活化する。したがって、上記組成物中の刺激物不活化物質が抗菌物質であって、抗結合物質が亜鉛または銀塩を含んでなる場合、抗結合物質量に対する相対的な刺激物不活化物質の量は、亜鉛または銀塩を使用しない場合よりも少なくすることができる。刺激物不活化物質が抗菌物質であって、抗結合物質が亜鉛または銀の金属塩を含んでなる場合、抗結合物質の量に対する抗菌物質の量比は約１：１３から約２：１までが望ましい。
刺激物不活化物質が抗菌物質を含んでなるような、ある態様において、上記組成物は、抗菌物質、および抗菌物質が表面に結合しないようにする物質に加えて、さらに抗菌性相乗剤を含んでなることができる。
ここで用いられる「抗菌性相乗剤」という用語は、ある物質と抗菌物質を別々に使用したときの相加的な抗菌効果よりも、その物質を抗菌剤と組み合わせるともっと大きな抗菌効果を生じるような物質を表すものとする。上記組成物において使用の意図される抗菌性相乗剤は、当業者に公知の抗菌性相乗剤をすべて包含する。本発明に使用できる公知の抗菌性相乗剤は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、上記、のような文献に見いだされる。抗菌物質がクロルヘキシジンまたは薬剤として許容されるクロルヘキシジン塩である場合、抗菌物質とともに使用することのできる抗菌性相乗剤の例は、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、エチレンジアミンテトラ酢酸、塩酸ベンザルコニウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、ポリエチレンオキシド界面活性剤、インターフェロン、リパーゼ、プロテアーゼ、およびグルコシダーゼを包含するがそれらに限定されない。
ここで用いられる「ポリエチレンオキシド界面活性剤」という用語は、エチレンオキシドユニットを含んでなるあらゆる物質を表すものとし、アルキルフェノールのような疎水性物質、脂肪族アルコール、脂肪酸、またはソルビトールと結合したエチレンオキシドユニット含んでなる物質を包含する。ポリエチレンオキシド界面活性剤の例は、エチレンオキシド／プロピレンオキシド／ブチレンオキシドブロック共重合体またはヘテロ重合体、ポリエチレングリコールノニルフェニルエーテル（たとえばノノキシノール−９）、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル、およびソルビタンエステル（たとえば、ポリソルベート−８０）を包含するがそれらに限定されない。
「リパーゼ」という用語は、微生物病原体の被覆物中の脂質を分解するあらゆる物質を表す。「プロテアーゼ」という用語は、微生物病原体の被覆物中のタンパク質を分解するあらゆる物質を表す。「グルコシダーゼ」という用語は、微生物病原体の被覆物中の多糖を分解するあらゆる物質を包含する。
上記組成物は、表面に塗布するのに適したあらゆる形態をとることができる。表面に塗布するのに適した形態は、当業者に公知である。組成物を表面に塗布するために選ばれた手段のようなファクターを考慮に入れて形態を選択することができる。ある態様において、上記組成物は水性の形態をとる。水性の形態は、クリーム、ローション、スプレー、および膜形成ベースを包含するがそれらに限定されない。「膜形成ベース」という用語は、表面に塗布した後に乾燥膜を形成するような、あらゆる水性の形態を表し、膜はたとえば、水性の形態において溶媒を蒸発させることによって得られる。別の態様において、組成物は水性でない形態をとる。水性でない形態は、粉末および非−水性スプレーを包含するがそれらに限定されない。
別の態様において、上記組成物は、刺激物不活化物質および刺激物不活化物質が表面に結合しないようにする物質に加えてさらに、抗炎症剤または複数の抗炎症剤の組み合わせを含んでなる。ここで用いられる「抗炎症剤」という用語は、動物の皮膚において炎症を防ぎ、または抑制すると考えられるあらゆる物質を表すものとする。このような物質は当業者に公知である。抗炎症剤の例は、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、サリチル酸、メサルアミン、メチルサリチル酸、安息香酸ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸メチルプレドニゾロン、トリアムシノクロン、トリアムシノクロンアセトニド、二プロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、プロピオン酸クロベタゾル、ピバル酸クロコルトロン、デソニド、デソキシメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハルシノニド、フロ酸モメタゾン、および薬剤として許容されるそれらの塩を包含するがそれらに限定されない。本発明に有用な上記の、およびその他の抗炎症剤は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、上記、のような文献に見いだされる。
別の態様において、上記組成物はさらに、刺激物不活化物質および抗結合物質に加えて殺精子剤を含んでなる。「殺精子剤」という用語は、精子を不活化するあらゆる物質を表すものとする。本発明において有用であると考えられる殺精子剤は当業者に公知である。
本発明の組成物を調合する際に、上記の成分のような活性はないが、製剤において助けとなり、組成物全体としての使用に役立つような成分を、その製剤がさらに含んでなることが予想される。こうした成分の例は、生物学的な目的で製剤を製造する当業者に公知である。こうした成分の例は、結着剤、軟化剤、防腐剤（例、メチルパラベン）、潤滑剤、着色剤、香料、などの物質を包含する。したがって、想定される表面が皮膚である場合、本発明の組成物は、公知のローションまたは医薬品に添加される成分を含有することができる。こうした成分は生理的に皮膚に受け入れられるものであり、刺激物不活化物質の作用を逆転させたり遅延させるような成分を含有しない。
また、調合品の成分が請求の組成物の活性を妨げたり遅延させたりしないならば、組成物をすでに存在する調合品に添加することができる。望ましい態様において、請求の組成物を市販のクリームまたはローションに添加することができる。市販のローションの例は、”SOFT-SENSE”，”LOTION SOFT”，および”CUREL”といった商標で販売されるローションを包含する。SOFT-SENSE（Johnson & Son, Inc., Racine, Wisconsin）は、精製水、グリセリンUSP、塩化ジステアリルジモニウム、ペトロラタムUSP、パルミチン酸イソプロピル、1-ヘキサデカノール、トコフェリルアセタート（ビタミンＥ USP）、ジメチコーン、二酸化チタンUSP、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ナトリウム、および芳香剤を含有することが知られている。LOTION SOFT（Calgon Vestal, St. Louise, Missouri）は、ムコ多糖を含有することが知られている非イオン系湿潤ローションである。CUREL（Bausch & Lomb Inc., Rochester, New York）は、脱イオン水、グリセリン、クォーターニウム−５、ペトロラタム、パルミチン酸イソプロピル、1-ヘキサデカノール、ジメチコーン、塩化ナトリウム、芳香剤、メチルパラベン、およびプロピルパラベンを含有することが知られている。
したがって、想定される表面が皮膚である場合の組成物のある態様において、組成物は以下の組成を有することができる：
２％  グルコン酸クロルヘキシジン
２％  酸化亜鉛
０．２％  ポリクォーターニウム１０
０．３％  メチルパラベン
０．５％  フェノキシエタノール
９５％  SOFT-SENSE
想定される表面が皮膚である場合の別の態様において、組成物は以下の組成を有することができる：
２％  グルコン酸クロルヘキシジン
１％  酸化亜鉛
０．２％  ポリクォーターニウム１０
０．３％  メチルパラベン
０．５％  フェノキシエタノール
９６％  LOTION SOFT
想定される表面が皮膚である場合のさらに別の態様において、組成物は以下の組成を有することができる：
２％  グルコン酸クロルヘキシジン
２％  酸化亜鉛
０．２％  ポリクォーターニウム１０
０．３％  メチルパラベン
０．５％  フェノキシエタノール
９５％  CUREL
本発明は、また、上記組成物を塗布した外科用器具に関する。上記組成物中の抗結合物質は、外科用器具に塗布した組成物中の刺激物不活化物質が外科用器具の表面に実質的に結合しないようにする。ここで使用される「外科用器具」という用語は、外科的処置において、または被検者の健康診断または治療時に使用されるあらゆる器具を表すものとする。外科用器具の例は、メス、カテーテル、鋏、鉗子、および針、ならびに、歯科で使用される器具、たとえばデンタルピックおよびデンタルミラーを包含するがそれらに限定されない。
また、本発明は、上記組成物を塗布した物理的バリアーに関する。上記組成物中の抗結合物質は、物理的バリアーに塗布した組成物中の刺激物不活化物質が物理的バリアーの表面に実質的に結合しないようにする。ここで使用される「物理的バリアー」という用語は、表面を覆うために使用されるあらゆる切れ目のない装置を表すものとする。
ある態様において、上記物理的バリアーは傷の手当用品の形をとる。別の態様において、上記物理的バリアーは、哺乳動物皮、天然ゴムラテックス、塩化ポリビニル、シリコンゴム、またはポリウレタンを含んでなる。物理的バリアーが、哺乳動物皮、天然ゴムラテックス、塩化ポリビニル、シリコンゴム、またはポリウレタンを含んでなる場合、物理的バリアーは手袋またはコンドームの形態をとる。
本発明はまた、皮膚に接触する液体中の刺激物を不活化する方法に関するが、その方法は、刺激物不活化に有効な量の上記組成物を皮膚に塗布することを含んでなる。
ある態様において、上記方法は、液体が皮膚に接触する以前にすでに皮膚に存在する、微生物病原体およびアレルゲンを包含する刺激物を不活化する。すでに皮膚に存在する刺激物は、液体が動物皮膚に接触する以前に微生物病原体で汚染された動物皮膚上の微生物病原体を包含する。液体が皮膚に接触したとき、皮膚上の刺激物は液体と接触する。皮膚に接触する液体は、外部起源であってもよく、皮膚から生じる汗のように皮膚それ自体に由来するものであってもよい。この態様において、組成物は液体が皮膚に接触する前または後のいずれでも皮膚に塗布することができる。
別の態様において、上記方法は、外部起源に由来する、微生物病原体およびアレルゲンを包含する刺激物を不活化する。外部起源に由来する刺激物は、皮膚に接触する、血液のような液体中に生じた刺激物を包含する。血液中に存在する刺激物の例は、ＨＩＶおよび肝炎ウイルスを包含する。この態様において、組成物は液体が皮膚に接触する前または後のいずれでも皮膚に塗布することができる。
また、本発明は物理的バリアーで覆われた皮膚に接触した液体中の刺激物を不活化する方法に関するが、その方法は、刺激物不活化に有効な量の上記組成物を皮膚に塗布することを含んでなる。
上記方法のある態様において、物理的バリアーは傷の手当用品の形をとる。別の態様において、上記物理的バリアーは、哺乳動物皮、天然ゴムラテックス、塩化ポリビニル、またはポリウレタンを含んでなる。物理的バリアーが、哺乳動物皮、天然ゴムラテックス、塩化ポリビニル、またはポリウレタンを含んでなる場合、物理的バリアーは手袋またはコンドームの形態をとる。
物理的バリアーで覆われた皮膚と接触する液体は、物理的バリアーを透過する外部起源に由来してもよいし、または皮膚に由来する汗のように皮膚それ自体に由来してもよい。上記方法は、液体が皮膚に接触する以前にすでに皮膚に存在する、微生物病原体およびアレルゲンを包含する刺激物を不活化する。すでに皮膚に存在する刺激物は、液体が動物皮膚に接触する以前に微生物病原体で汚染された動物皮膚上の微生物病原体を包含する。液体が皮膚に接触したとき、皮膚上の刺激物は液体と接触する。また、上記方法は、外部起源に由来する、微生物病原体およびアレルゲンを包含する刺激物を不活化する。外部起源に由来する刺激物は、物理的バリアーを透過し、皮膚に接触する、血液のような液体中に生じた刺激物を包含する。血液中に存在する刺激物の例は、ＨＩＶおよび肝炎ウイルスを包含する。外部起源に由来する刺激物は、また、皮膚に接触する物理的バリアーから放出されるアレルゲンも包含する。
また、本発明は、皮膚に接触する液体中の刺激物を不活化する方法に関するが、その方法は、刺激物不活化に有効な量の
ａ）刺激物不活化物質、および
ｂ）界面活性剤、
を含んでなる組成物を皮膚に塗布することを含んでなる。ここで、界面活性剤は、刺激物不活化物質が皮膚に実質的に結合しないようにするために有効な量存在し、刺激物不活化物質の量は、組成物と接触する液体中の刺激物を不活化するために有効な量である。
界面活性剤は、刺激物不活化物質と複合体をつくることによって、刺激物不活化物質が皮膚に実質的に結合しないようにすることができる。ここで用いられる「複合体をつくる」という用語は、水素結合またはイオン相互作用によって刺激物不活化物質を引きつけておくことを表すものとする。界面活性剤が刺激物不活化物質と「複合体をつくる」ことができる方法の例は、界面活性剤が水素結合またはイオン相互作用によってその表面に刺激物不活化物質を吸着したミセルを形成すること、またはミセルの成分として刺激物不活化物質を有するミセルを形成することを包含するが、それらに限定されない。刺激物不活化物質と複合体を形成する界面活性剤は、当業者に公知である。刺激物不活化物質と複合体を形成し、それゆえ本発明において有用である界面活性剤の例は、米国特許第5,164,107号（Khanら）；米国特許第3,960,745号（Billanyら）；Heard, D. D.,およびAshworth, R. W., The Colloidal Properties of Chlorhexidine and its Interaction with Some Macromolecules（J. Pharm. Pharmac., 20: 505-512, 1968）；およびSchmolka, I. R., The Synergistic Effects of Nonionic Surfactants Upon Cationic Germicidal Agents（J. Soc. Cosmet. Chem., 24: 577-592, 1971）に見いだすことができる。上記特許および出版物の内容は、引用により編入される。
上記方法のある態様において、刺激物不活化物質はクロルヘキシジンであり、界面活性剤は非イオン系、またはアニオン界面活性剤である。刺激物不活化物質がクロルヘキシジンである場合、界面活性剤は、ポリエチレンオキシド界面活性剤のような非イオン系界面活性剤が望ましい。
刺激物不活化物質が皮膚に実質的に結合しないようにすることによって、上記方法の組成物中の界面活性剤は、液体に接触したとき刺激物不活化物質を放出する能力、組成物中に低濃度の刺激物不活化物質を含有することが可能であること、および刺激物不活化物質の吸収に伴うあらゆる有害な副作用から皮膚を保護する能力を包含する、幾つかの有利な性質を組成物に与える。しかしながら、刺激物不活化物質の量に対する界面活性剤の相対量は、液体が組成物に接したときに刺激物不活化物質が放出されるのを妨げるほど多くてはならない。なるべくならば、界面活性剤に対する刺激物不活化物質の量の比は、約１０：１から約１：５であることが望ましい。
ある態様において、上記方法は、液体が皮膚に接触する以前にすでに皮膚に存在する、微生物病原体およびアレルゲンを包含する刺激物を不活化する。すでに皮膚に存在する刺激物は、液体が皮膚に接触する以前に微生物病原体で汚染された動物皮膚上の微生物病原体を包含する。液体が皮膚に接触したとき、皮膚上の刺激物は液体と接触する。皮膚に接触する液体は、外部起源であってもよく、皮膚から生じる汗のように皮膚それ自体に由来するものであってもよい。この態様において、組成物は液体が皮膚に接触する前または後のいずれでも皮膚に塗布することができる。
別の態様において、上記方法は、外部起源に由来する、微生物病原体およびアレルゲンを包含する刺激物を不活化する。外部起源に由来する刺激物は、皮膚に接触する、血液のような液体中に生じた刺激物を包含する。血液中に存在する刺激物の例は、ＨＩＶおよび肝炎ウイルスを包含する。この態様において、組成物は液体が皮膚に接触する前または後のいずれでも皮膚に塗布することができる。
最後に、本発明は物理的バリアーで覆われた皮膚に接触した液体中の刺激物を不活化する方法に関するが、その方法は、刺激物不活化に有効な量の
ａ）刺激物不活化物質、および
ｂ）界面活性剤、
含んでなる組成物を皮膚に塗布することを含んでなる。ここで、界面活性剤は、刺激物不活化物質が皮膚に実質的に結合しないようにするために有効な量存在し、刺激物不活化物質の量は、組成物と接触する液体中の刺激物を不活化するために有効な量である。
上記方法のある態様において、刺激物不活化物質はクロルヘキシジンであり、界面活性剤は非イオン系、またはアニオン界面活性剤である。刺激物不活化物質がクロルヘキシジンである場合、界面活性剤は、ポリエチレンオキシド界面活性剤のような非イオン系界面活性剤が望ましい。
刺激物不活化物質が皮膚に実質的に結合しないようにすることによって、上記方法の組成物中の界面活性剤は、液体に接触したとき刺激物不活化物質を放出する能力、組成物中に低濃度の刺激物不活化物質を含有することが可能であること、および刺激物不活化物質の吸収に伴うあらゆる有害な副作用から皮膚を保護する能力を包含する、幾つかの有利な性質を組成物に与える。しかしながら、刺激物不活化物質の量に対する界面活性剤の相対量は、液体が組成物に接したときに刺激物不活化物質が放出されるのを妨げるほど多くてはならない。なるべくならば、界面活性剤に対する刺激物不活化物質の量の比は、約１０：１から約１：５であることが望ましい。
上記方法のある態様において、物理的バリアーは傷の手当用品の形をとる。別の態様において、上記物理的バリアーは、哺乳動物皮、天然ゴムラテックス、塩化ポリビニル、またはポリウレタンを含んでなる。物理的バリアーが、哺乳動物皮、天然ゴムラテックス、塩化ポリビニル、またはポリウレタンを含んでなる場合、物理的バリアーは手袋またはコンドームの形態をとる。
物理的バリアーで覆われた皮膚と接触する液体は、物理的バリアーを透過する外部起源に由来してもよいし、または皮膚に由来する汗のように皮膚それ自体に由来してもよい。上記方法は、液体が皮膚に接触する以前にすでに皮膚に存在する、微生物病原体およびアレルゲンを包含する刺激物を不活化する。すでに皮膚に存在する刺激物は、液体が動物皮膚に接触する以前に微生物病原体で汚染された動物皮膚上の微生物病原体を包含する。液体が皮膚に接触したとき、皮膚上の刺激物は液体と接触する。また、上記方法は、外部起源に由来する、微生物病原体およびアレルゲンを包含する刺激物を不活化する。外部起源に由来する刺激物は、物理的バリアーを透過し、皮膚に接触する、血液のような液体中に生じた刺激物を包含する。血液中に存在する刺激物の例は、ＨＩＶおよび肝炎ウイルスを包含する。外部起源に由来する刺激物は、また、皮膚に接触する物理的バリアーから放出されるアレルゲンも包含する。
本発明は、以下の「実験の詳細な説明」項の実施例によってよりよく理解されるであろう。しかしながら、論じられる特定の方法および結果は単に説明であり、そのあとの請求項でより完全に記載されるように、発明を限定することを意図するものではないし、そう解釈されるべきではないことが、当業者に容易に理解されるであろう。
実験の詳細な説明
この項で用いられる略号は：CHX（クロルヘキシジン）、CHG（グルコン酸クロルヘキシジン）、CHA（酢酸クロルヘキシジン）、CHC（塩酸クロルヘキシジン）、PXE（フェノキシエタノール）、HIV（ヒト免疫不全ウイルス）、HBV（Ｂ型肝炎ウイルス）、CFU（コロニー形成単位）、ATCC（American Type Culture Collection（Bethesda, Maryland））、LTSB（レシチン含有トリプチケース大豆肉汁培地）、HEC（ヒドロキシエチルセルロース）、およびCPRM（マレイン酸クロルフェニラミン）である。
組成物を調製するための混合物
実施例１
１２％コーンスターチに４％ＣＨＧを加えた懸濁液を調製し、２８−３０℃で２４時間ゆっくりと攪拌した。懸濁液を遠心分離し、水で洗浄し、１００℃で２時間乾燥させた。
実施例２
１２％コーンスターチに４％ＣＨＡを加えた懸濁液を調製し、２８−３０℃で２４時間ゆっくりと攪拌した。懸濁液を遠心分離し、水で洗浄し、１００℃で２時間乾燥させた。
実施例３
１２％酸化亜鉛に４％ＣＨＧを加えた懸濁液を調製し、２８−３０℃で２４時間ゆっくりと攪拌した。懸濁液を遠心分離し、水で洗浄し、１００℃で２時間乾燥させた。
実施例４
１２％酸化亜鉛に４％ＣＨＡを加えた懸濁液を調製し、２８−３０℃で２４時間ゆっくりと攪拌した。懸濁液を遠心分離し、水で洗浄し、１００℃で２時間乾燥させた。
実施例５
６％酸化亜鉛に６％コーンスターチと４％ＣＨＧを加えた懸濁液を調製し、２８−３０℃で２４時間ゆっくりと攪拌した。懸濁液を遠心分離し、水で洗浄し、１００℃で２時間乾燥させた。
組成物の調製
実施例６Ａ−６Ｅ
実施例１−５の混合物を２０％の濃度で水に懸濁し、それぞれが実施例６Ａ−６Ｅを与えた。
実施例７
７％の実施例１記載の混合物、１３％酸化亜鉛８０％水を含有する組成物を調製した。
実施例８
７％の実施例１記載の混合物、１３％酸化亜鉛、１％フェノキシエタノール、および７９％水を含有する組成物を調製した。
実施例９Ａ−９Ｅ
７％の実施例１−５記載の混合物、１３％酸化亜鉛、１％フェノキシエタノール、１％ヒドロキシエチルセルロースおよび７８％水を含有する組成物を調製し、それぞれが実施例９Ａ−９Ｅを与えた。
実施例１０
CHXを不活化する物質をまったく含有しない、あらゆる水混和性クリーム、ローション、または皮膜形成ベースを水の代わりに用いて、実施例６−９の組成物を調製することができる。
抗菌物質評価検討
ＣＨＧのＨＩＶおよびＨＢＶに対する殺ウイルス濃度が、Staphylococcus aureusに対する殺菌濃度と同様であるので、発明者らは感染性病原体の検査モデルとしてStaphylococcus aureusを用いた。
実施例１１
組成物のインビトロの有効性
０．１mlのテストすべき各組成物を手袋のそれぞれの指の中に入れ、全体に広げる。それぞれの手袋の指に、１０5CFUのStaphylococcus aureus（ATCC #10390）を含有する０．１mlの血液を添加し２分間マッサージした。０．８mlのＣＨＸ不活化培地（ＬＴＳＢ）をそれぞれの手袋の指に添加し、混合し、その一部０．２mlをとり、トリプチケース大豆寒天プレートに植え継いだ。２４時間後、コロニー数を測定した。結果を第１表に示す。この結果は、本発明の組成物が、液体の接触時から２分以内に微生物病原体を不活化することができることを表す。
0003981151.tif 000002
実施例１２
志願者における抗菌性組成物の有効性；
組成物による病原体の迅速な不活化（２分）
外科用手袋を着用する前の手に関する、本発明の様々な態様に対応する組成物の防御効果を評価するために実施例１２を行った。志願者が手に組成物を塗布した後、長時間着用後の手袋の劣化をシミュレーションし、もし結合するものならば、抗菌物質を皮膚に結合させるために、テストを行う前に３時間手袋を着用した。
方法；
２．８mlのテストすべき各組成物を調剤し、均一に広げ、手袋を着用する前に乾燥させた。６人の志願者がこの検討に参加した。それぞれの志願者は別の日にテスト群ならびに対照群の評価に参加した。志願者は実験前に手を７０％イソプロパノールで消毒した。３人の志願者は、３つの異なる組成物のうちの一つを手に塗り、３時間手袋を着用した。別の３人は、手になにもつけずに３時間手袋を着用した（対照群）。志願者の間で実験群を交換して、この実験を毎日繰り返した。
３時間後、ml当たり１０5CFUのStaphylococcus aureusを含有する０．１ml血液を各手袋の指に入れた。２分後、０．９ml LTSBを添加し、混合し、その一部０．２mlをとり、トリプチケース大豆寒天プレートに植え継いで、３７℃でインキュベートした。２４時間後、コロニー数を測定した。結果を第２表に示す。第２表の結果は、本発明の組成物が、それらを皮膚に塗布したずっと後も、微生物病原体を速やかに不活化する能力を保持することを示す。
0003981151.tif 000003
実施例１３
ＣＨＣ−酸化亜鉛組成物
１．２％ＣＨＣに１３％酸化亜鉛を加える割合で、ＣＨＣを酸化亜鉛と複合体形成させた。この組成物を、実施例１２記載の方法を用いて、迅速な病原体不活化に関するその有効性について評価した。結果を第３表に示す。第３表の結果が示すように、本発明を具体化するZnO組成物は、それを皮膚に塗布してから数時間後であっても、速やかに微生物病原体を不活化する。
0003981151.tif 000004
実施例１４
酸化亜鉛およびＣＨＸの相乗活性
CHX，ZnOおよびそれらの組み合わせを各手袋の指に添加した。次に、手袋の指に１０5 CFU Staphylococcus aureus／mlを含有する血液０．１mlを接種した。２分後、０．９mlのLTSBを添加し、その混合液の０．２mlをプレートに塗布してコロニー数を測定した。結果を第４表に示す。第４表の結果は、本発明のZnO組成物が速やかに微生物病原体を不活化することを示す。
0003981151.tif 000005
実施例１５
炭酸カルシウム共存下での酸化亜鉛およびＣＨＧの相乗活性
炭酸カルシウムと複合体を形成したＣＨＧを用いてローションを調製し、実施例１１に記載のように、病原体の迅速な不活化についてその有効性を評価した。結果を第５表に示す。これらの結果は、本発明のZnO組成物が速やかに微生物病原体を不活化することを示す。
0003981151.tif 000006
実施例１６
クロルヘキシジンの抗菌効力に関する酸化亜鉛の相乗効果の評価
下記実施例１９記載の方法を用いてこの実験を行った。BRIJ58（ポリオキシエチレンエーテル）およびＨＥＣと複合体を形成したＣＨＧを、酸化亜鉛の存在および不在の条件でテストした。
(1)2%CHG+5%BRIJ58+0.5%HEC+0.3%メチルパラベン+0.5%フェノキシエタノール
(2)2%CHG+5%BRIJ58+0.5%HEC+0.3%メチルパラベン+0.5%フェノキシエタノール+2%ZnO
(3)2%ZnO+5%BRIJ58+0.5%HEC+0.3%メチルパラベン+0.5%フェノキシエタノール
(4)対照（組成物なし）
結果を第６表に示す。第６表の結果から明らかなように、このレベルのZnOはそれ自体では全く抗菌活性を示さない（実験群３、第６表）。しかしながら、本発明の組成物においてCHGと組み合わせると（実験群２、第６表）、ZnOがない以外は同一の組成物の抗菌活性（実験群１、第６表）をZnOが増加させる。こうした結果は、本発明の組成物において用いられたときのZnOの相乗的特性を表す。
0003981151.tif 000007
実施例１７
抗アレルゲン組成物
CHX-コート天然ゴムラテックス手袋に対してアレルギー反応を示す一人の志願者がこの検討に参加した。0.2%ＣＰＲＭを実施例８記載の組成物に添加した。この志願者は、内部−デンプン層を有するCHX-コート天然ゴムラテックス手袋（「ＣＨＸ手袋」）を着用し、彼女の反応を記録した。内部−デンプン層を有する非-コート天然ゴムラテックス手袋（「対照手袋」）に対する彼女の反応も記録した。この実験に用いられる抗−アレルゲンを含んでなる本発明の態様は、志願者におけるＣＨＸコート手袋に対するアレルギー反応を予防した。志願者は、内部−デンプン層を有する通常の天然ゴムラテックス手袋にも弱いアレルギー反応を示したが、この反応も本発明の組成物が止めることができた。こうした結果は、本発明の組成物において組成物中の刺激物不活化物質は抗アレルゲンを含んでなるが、このような組成物が、組成物を塗布した皮膚を覆う物理的バリアーから放出されるアレルゲンを不活化することを示す。
0003981151.tif 000008
実施例１８
抗菌相乗剤を有する組成物
実施例１４記載の方法を用いて、この実験を行った。結果を第８表に示す。第８表の結果は、本発明の組成物において刺激物不活化物質は抗菌物質を含んでなるが、そうした組成物を、組成物の抗菌活性を増強するために抗菌相乗剤と組み合わせることができることを示す。
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実施例１９
組成物の効果に関する
特定の化合物の添加の影響（１分間の不活化）
発明者はＣＨＸ複合体含有組成物の評価のための下記の方法が、実施例１２記載のインビボ法から得られる結果とほぼ同一の結果を与えることを発見した。以下の方法によって、少なくとも予備的実験においては志願者による検討の必要性がなくなる。
方法
通常の手袋を裏返しにし（組成物を内部表面と接触させるため）、次に、志願者が装着し、両方の手袋をはめた手にテスト組成物２ｍｌを広げる。乾燥後、手袋を室温で１時間放置した。次に手袋を表に返し、真ん中の３本指を手のひらのところで切断した。１０5Staphylococcus aureus／mlを含有する血液１０μｌをそれぞれの指に添加し、１分後に一部を植え継いで、コロニー数を測定した。
組成物の実験群をテストした。結果を下記の第９表に示す。一部の実験群では防腐剤として０．３％メチルパラベンを用いた。BRIJ 58はポリマーである（ポリオキシエチレンエーテル）。こうした結果は、酸化亜鉛およびフェノキシエタノールが、相乗的にも、相加的にも、ＣＨＸ複合体の有効性を増強することを示す。
0003981151.tif 000010
実施例２０
組成物による手へのCHGの結合
２mlの下記の組成物を両手に塗布し、片手だけに手袋をはめた。組成物を塗布した直後に、手袋をはめていない指を一本ずつ４０mlの０．０１N ＨＣｌですすぎ、ＨＣｌ抽出物のＣＨＧ含量を定量した（指に塗布された総ＣＨＧ）。３０分後、もう一方の手の指をそれぞれ４０mlの水ですすぎ、水抽出物のＣＨＧ含量を調べた（皮膚に結合しなかったＣＨＧ）。塗布された総ＣＨＧとすすぎ水中の量との差を、手に結合した量とみなす。結果を第１０表に示す。第１０表の結果は、本発明の様々な態様におけるＣＨＧが、ほとんど皮膚に結合しないことを示す。
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実施例２１
皮膚へのＣＨＧ結合の作用としての組成物の有効性
この有効性試験は、実施例１９のように行った。１０分後に手に結合したＣＨＧの量を、実施例２０記載のように測定した。結果を第１１表に示す。
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実施例２１は、検査手袋を着用する前に組成物を塗布するという条件を模して行った。結合をテストするために１０分という時間を選んだが、これは、それが検査手袋を着用する平均時間であるからである。第１１表の結果は、HIBISTAT中のＣＨＧがより多く皮膚に結合することを示しており、有害な副作用が増加し、その有効性が大きく低下する可能性がある。さらに、HIBISTATはアルコールを含有していて、手に刺激性であり、頻回に使用することができない（たとえば１０分毎に間に入る実験）。また第１１表は本発明の組成物がHIBISTATよりも優れた抗菌活性を有することを示す。
以下の追加的な実験は、ＣＨＧの皮膚への結合を防ぐためにＣＨＧとともに使用される物質を評価するために行った。これらの物質は、ＣＨＧの迅速な放出および作用を妨げない。
実施例２２
１分暴露後の組成物による血液由来病原体の不活化
ＣＨＧ複合体を含有する様々なスラリーおよびクリームを調製し、ヒト志願者における病原体の速やかな（１分）不活化に関する有効性を実施例１２のように評価した。
Ａ）スラリー１：５％炭酸カルシウム＋３％ＣＨＧ＋２％酸化亜鉛＋５％Cetomacrogel非イオン性ワックス（BRIJ 58）＋０．３％メチルパラベン
Ｂ）スラリー２：スラリー１と同様で、１％フェノキシエタノールを包含する。
Ｃ）クリーム１：４％炭酸カルシウム＋４％ＣＨＧ＋２％酸化亜鉛を水溶性クリームベースに含有する。
Ｄ）クリーム２：クリーム１と同様で、１％フェノキシエタノールを包含する。
Ｅ）スラリー３：５％硫酸カルシウム＋３％ＣＨＧ＋２％酸化亜鉛＋５％ＢＲＩＪ５８＋０．３％メチルパラベン
Ｆ）スラリー４：５％ＢＲＩＪ５８＋３％ＣＨＧ＋２％酸化亜鉛＋０．３％メチルパラベン
Ｇ）クリーム３：４％炭酸カルシウム＋４％ＣＨＧ＋２％酸化亜鉛＋５％ＢＲＩＪ５８＋０．３％メチルパラベン
Ｈ）クリーム３Ａ：クリーム３と同じ、ただしわずか１％の硫酸カルシウムを含有する。
Ｉ）クリーム４：クリーム３と同様で、１％フェノキシエタノールを包含する。
Ｊ）クリーム５：４％ＣＨＧ＋１％ヒアルロン酸＋１％硫酸カルシウム＋１％エラスチン＋２％酸化亜鉛＋０．３％メチルパラベン＋１％フェノキシエタノール。
結果を第１２表に示す。これらの結果は、上記の態様の抗菌活性を示す。
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実施例２３
抗菌性ローション
ＣＨＧの皮膚への結合に関して、および病原体不活化における有効性に関して、以下のローションをテストした：
１）２％ＣＨＧ＋２％酸化亜鉛＋０．２％ポリクォーターニウム−１０＋０．３％メチルパラベン＋０．５％フェノキシエタノール＋９５％SOFT-SENSE
２）２％ＣＨＧ＋１％酸化亜鉛＋０．２％ポリクォーターニウム−１０＋０．３％メチルパラベン＋０．５％フェノキシエタノール＋９６％LOTION SOFT
３）２％ＣＨＧ＋２％酸化亜鉛＋０．２％ポリクォーターニウム−１０＋０．３％メチルパラベン＋０．５％フェノキシエタノール＋９５％CUREL
各ローションの抗菌有効性を、２mlのローションを手に塗布して、実施例１２のようにテストしたが、手袋は、テスト前に３０分間だけ着用した。
結合を調べるために、２mlのローションを両手に塗り、３０分間手袋を着用した。手袋を外して、両手を水道水で洗浄した。それぞれの指を４０mlの０．０１ＮＨＣｌに２分間浸漬することによって指に結合したＣＨＧを定量した。結合試験において注目すべきは、メチルパラベンおよびフェノキシエタノールをローションから省いたことであるが、これはこれらの物質が結合試験を妨害するためである。
結果を第１３表に示す。これらの結果は上記ローションのＣＨＧはほとんど手に結合せず、上記ローションが微生物病原体の不活化に有効であることを示す。
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実施例２４
以下の亜鉛の塩をＣＨＧとともに１時間混合し、得られた産物を観察した。
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上記産物を１０％亜鉛塩および４％ＣＨＧの濃度にまで水で希釈し、２．０mlを手に塗布した。結果を下記第１４表に示す。
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実施例２５
様々な亜鉛塩およびＣＨＧを、下記のような水混和性クリームベースの中に混ぜ込んだ。亜鉛塩およびＣＨＧをまず最初に５０％亜鉛塩＋２０％ＣＨＧの濃度で１時間水中で混合し、次に、２４％亜鉛塩＋８％ＣＨＧの濃度まで水で希釈した。これをさらに下記のクリームベースで希釈し、１２％亜鉛塩＋４％ＣＨＧを与えた。最終的なクリームは、０．７％フェノキシエタノール＋０．３％メチルおよびエチルパラベンも含有する。
クリームベース：
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実施例２６
次のような亜鉛塩およびＣＨＧの組み合わせを上記クリームベース中で調製し、結合および抗菌効力について調べた。
結合検討：２．０gのクリームを両手に塗布し、手袋を着用した。３０分後、手袋を外し、手を１．５分間ぬるま湯で洗浄し、手を乾燥させた。次に手の指を５０mlの０．０１ＮＨＣｌに２分間浸した。酸抽出物をＣＨＧレベルの測定に使用した。
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実施例２７
迅速な不活化の検討−実施例２６のようにクリームを塗布し、手袋をはめた。３０分後、Staphylococcus aureus（CFU/ml）を含有する血液１０μｌを小さな切れ目からそれぞれの指に入れ、マッサージした。１分後、ＣＨＧ不活化培地１．０mlを各指に添加し、混合し、その一部を取り分けて、トリプチケース大豆寒天プレート上に接種して培養した。コロニー数を測定し、その割合を決定した。
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考察
ヒトの皮膚に塗布することができる、血液由来を包含する液体由来の病原体を不活化する抗菌組成物について述べてきた。病原体は、液体に曝されてから３０秒から１分以内に不活化される。こうした組成物を単独で、または手袋やコンドームのような物理的バリアーシステムとともに使用することができる。ある態様において、組成物のある成分が、抗菌物質と複合体を形成し、または結合する。上記成分は、他の製品とは異なり、組成物中の抗菌物質が皮膚に強固に結合するのを妨げる特定の化合物または材料を含んでなり、したがって、これにより、組成物が、液体由来の病原体を含有し、血液を包含する液体に曝されたときに、殺菌用量の抗菌物質を放出することが可能になる。HIBISTAT（０．５％グルコン酸クロルヘキシジン、７０％イソプロパノール溶液）またはHIBICLENS（４％グルコン酸クロルヘキシジン皮膚洗浄剤）のような現在利用できる製品は、それに含まれる抗菌物質が皮膚に結合するために、迅速な抗菌有効性を示さない。PCMXまたは第４級アンモニウム化合物を含有する他の製品も、血液の存在下では有効でない。
発明者はクロルヘキシジン塩をデンプン、金属塩、ポリオキシエチレンエーテルのようなポリマー、および場合によってはミセルを形成するポリエチレンオキシドおよびポリビニルピロリドンのようなヒドロゲルと混合した。また、クロルヘキシジン塩を相乗的性質のために亜鉛塩とも組み合わせた。多数の前記成分を含有する組成物もあり、フェノキシエタノールを含有するものもある。組成物は、適当な疎水性または親水性賦形剤、賦形クリーム、ローション、ゲル、粉末、懸濁液、または膜形成基剤において調製された。
本発明の組成物、たとえば、グルコン酸亜鉛−ＣＨＧ複合体は、（１）性感染症を予防するための膣クリームとして、（２）傷の手当用品に、（３）局所用抗菌クリームとして、（４）医療装置および外科用器具に、（５）手袋に、または（６）コンドームに使用することができる。ＣＨＧの他に、パラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）、トリクロサン（ＴＣ）、ポビドンヨード（ＰＶＩ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＺＫ）、銀塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノール（ノノキシノール）化合物および抗−アレルゲンのような他の抗菌物質をグルコン酸亜鉛ゲル−マトリクスにうまく組み込むことも可能である。