(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ、
【化１】
0003871354.tif 000005
〔式中、Ｒ１は同じか又は異なって、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は置換されていないか少なくとも１個の水酸基、炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基で置換されているフェニル基或いはナフチル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはＣＨ２ＣＯＯＲ４基（ここでＲ４は水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）を表し、ｎは０〜１を表す。５位メチレン基の置換位置はＥ、Ｚの両方を表す。但し、Ｒ１が水素原子またはメチル基、Ｒ２が３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基、Ｒ３が水素原子を表し、かつ、ｎ＝０である場合を除く。〕で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、またはＲ３若しくはＲ４が水素原子の場合のその酸の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式ＩＩ、
【化２】
0003871354.tif 000006
〔式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはＣＨ２ＣＯＯＲ４基（ここでＲ４は水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）〕で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体またはその塩と、式ＩＩＩ、
【化３】
0003871354.tif 000007
〔式中、Ｒ１は同じか又は異なって、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は置換されていないか少なくとも１個の水酸基、炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基で置換されているフェニル基或いはナフチル基を表し、ｎは０〜１を表す。但し、Ｒ１が水素原子またはメチル基、Ｒ２が３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基、Ｒ３が水素原子を表し、かつ、ｎ＝０である場合を除く。〕で示されるアルデヒドまたはケトンとを反応させることを特徴とする、式Ｉ、
【化１】
0003871354.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは上記と同じ。但し、Ｒ１が水素原子またはメチル基、Ｒ２が３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基、Ｒ３が水素原子を表し、かつ、ｎ＝０である場合を除く。〕で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体またはその塩の製造法。
【請求項３】
式ＩＶ、
【化４】
0003871354.tif 000009
〔式中、Ｒ１は同じか又は異なって、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は置換されていないか少なくとも１個の水酸基、炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基で置換されているフェニル基或いはナフチル基を表し、ｎは０〜１を表す。５位メチレン基の置換位置はＥ、Ｚの両方を表す。但し、Ｒ１が水素原子またはメチル基、Ｒ２が３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基、Ｒ３が水素原子を表し、かつ、ｎ＝０である場合を除く〕で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体をアルカリ存在下、またはその塩をＲ３Ｘ〔ここでＲ３は炭素数１〜４のアルキル基またはＣＨ２ＣＯＯＲ４基（ここでＲ４は水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）を表す。〕で示されるハロゲン化物と反応させることを特徴とする、式Ｉ、
【化１】
0003871354.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは上記と同じ。但し、Ｒ１が水素原子またはメチル基、Ｒ２が３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基、Ｒ３が水素原子を表し、かつ、ｎ＝０である場合を除く〕で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体の製造法。
【請求項４】
化合物が２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）−４−オキソ−３−チアゾリジンアセティックアシッド、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛２−（６−メトキシナフチル）メチレン｝チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛３−（２−メトキシフェニル）プロペニリデン｝チアゾリジン−４−オン、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（１−フェニルエチリデン）チアゾリジン−４−オン
カリウム塩、２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛１−（２−ナフチル）エチリデン｝チアゾリジン−４−オンのうち１つから選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は一般式Ｉ、
【０００２】
【化１】
0003871354.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ｒ１は同じか又は異なって、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は置換されていないか少なくとも１個の水酸基、炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基で置換されているフェニル基或いはナフチル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはＣＨ２ＣＯＯＲ４基（ここでＲ４は水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）を表し、ｎは０〜１を表す。５位メチレン基の置換位置はＥ、Ｚの両方を表す。但し、Ｒ１が水素原子またはメチル基、Ｒ２が３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル基、Ｒ３が水素原子を表し、かつ、ｎ＝０である場合を除く〕で示される２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体、またはＲ３若しくはＲ４が水素原子の場合のその酸の薬理学的に許容しうる塩に関するものである。
【０００４】
ここで、炭素数１〜４のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。また、塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩等が具体例として挙げられる。
【０００５】
【従来の技術】
従来、膵臓から分泌されるインシュリンの不足により血糖値が増大し、その結果起こる糖尿病を治療する種々の化合物が提唱されてきた（血糖降下薬）。しかしながら、慢性糖尿病の合併症でアルドース還元酵素に起因する合併症、例えば網膜症、糖尿病性白内障、神経障害、アテローム性動脈硬化症及び腎障害等を予防する又は治療するために医薬として充分満足できる化合物はあまり知られていない。
【０００６】
アルドース還元酵素は、人間その他の動物におけるアルドース、例えばグルコースやガラクトースを、対応するポリオール、例えばソルビトール、ガラクチトールに還元する酵素であり、この酵素の働きにより生じたソルビトールやガラクチトールが糖尿病患者及びガラクトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その結果前述の合併症が起こることが知られている［バイオキム．バイオフィジクス  アクタ．（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）１５，８４７２（１９６８），ジャパン  ジャーナル  オフタルモロジー（Ｊａｐ．Ｊ，Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．），２０，３９９（１９７６），インター．コング．サー．エキセルプタ  メプ．（Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｅｒ．ＥｘｃｅｒｐｔａＭｅｐ．）４０３，５９４（１９４４）及びメタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ），２８，４５６（１９７９）］。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
我々は、アルドース還元酵素の働きを阻害することにより、前述の慢性糖尿病の合併症を予防又は治療するのに有用な化合物について幅広い研究を行った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
その結果、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体で、アルドース還元酵素阻害作用がある上記一般式Ｉで表される新規な化合物を見いだし、本発明を完成した。尚、ジャーナル  メディカル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３７，３２２（１９９４）．に、本願発明化合物と類似構造をもち、当該文献では３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン誘導体として記載されている化合物が報告されているが、これは、５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼの阻害作用をもつものの、この化合物にアルドース還元酵素阻害作用はない。
【０００９】
上記一般式Ｉで表される化合物は文献未載の化合物であり、我々によって初めて製造された。製造方法の例を下記の反応式に示して説明する。
【００１０】
【化５】
0003871354.tif 000003
【００１１】
すなわち、上記（ＩＩＩ）で表されるアルデヒド或いはケトン化合物（Ｒ１、Ｒ２及びｎは前述のとおりである。）を、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、トルエン、キシレンの如き溶媒中、または無溶媒で、上記（ＩＩ）であらわされる２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン化合物（Ｒ３は前述のとおり。）と酢酸アンモニウム存在下、室温〜２００℃、好ましくは７０℃〜１５０℃で、１０分〜１０時間、通常２０分〜５時間混合撹拌することによって化合物（Ｉ）は製造することが出来る。本反応で、アルデヒド或いはケトン類の量は化合物（ＩＩ）より過剰量（１．１〜５当量）が好ましい。
【００１２】
また、化合物（Ｉ）で、Ｒ３がＣＨ２ＣＯＯＲ４基（Ｒ４は前述のとおりである。）で置換した化合物は、対応する非置換化合物（Ｒ３が水素原子）をアルカリ存在下、または非置換化合物の塩を種々のハロゲン化酢酸又はそのエステル類と反応させることでも得られる。ここで、アルカリとしてはナトリウム、カリウム、リチウム等の金属アルカリが、また、塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩等が用いられる。尚、得られる化合物には幾何異性体が考えられるが、溶液中では、光、熱により交互に変換することが可能である。
【００１３】
かくして得られる目的化合物及びその塩は、アルドースを対応するポリオールに還元するアルドース還元酵素を阻害する活性を有する。このことは慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿病性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿病性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の予防や治療に有用であることを意味する。
【００１４】
以下、実施例を挙げて本発明化合物を更に具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１５】
【実施例１】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン１．４１ｇ（０．０１０モル）、α−メチルシンナムアルデヒド１．６１ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、酢酸アンモニウム０．８５ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、エタノール３０ｍｌの混合液を３時間加熱還流した。放冷後、エーテルを加えて析出したアンモニウム塩を濾取し、アセトン１５ｍｌに懸濁させ、濃塩酸２ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて、析出晶を濾取した。２．０３ｇ（０．００７５モル）。収率７５％。黄色針状晶。
融点：２０２−２０３．５℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２６９（Ｍ＋），２５４，２０１，１７４，１６９，１４１，１１５
ＩＲ：３０５０，２９２０，２７６０，２１９０，１７２５，１５９０，１３５０，１３３５，１３１０，１２４０，１１８０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．３４（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ＝Ｃ），７．４７（５Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）
元素分析：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３ＯＳ＝２６９．３２２として
理論値：Ｈ ４．１２％，Ｃ ６２．４４％，Ｎ １５．６０％
実測値：Ｈ ４．２６％，Ｃ ６２．５７％，Ｎ １５．８２％
【００１６】
【実施例２】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）−４−オキソ−３−チアゾリジンアセティックアシッド  ２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩１．５０ｇ（０．００４９モル）、モノクロル酢酸０．４６ｇ（０．００４９モル）、ヨウ化カリウム０．８１ｇ（０．０４９モル）、ＤＭＦ１０ｍｌの混合液を６０−７０℃の油浴で１．５時間加熱した。水を加えて、油状析出物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−クロロホルム３：１）にて精製し、標題化合物０．９４ｇ（０．００２９モル）を得た。収率５９％。淡黄色結晶。
融点：１７４−１７５℃（分解）（酢エチ−エタノール）
質量分析：３２７（Ｍ＋），２８４，２０１，１９８，１７３，１６９，１４１，１２９，１１５
ＩＲ：３３００−２２５０，２１８０，１７２５，１５７０，１４００，１３８０，１３２５，１２５０，１１８０，１１００，７４０，６９５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．２７（３Ｈ，ｓ，Ｃ  Ｈ３），４．５４（２Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｃ  Ｈ２），７．３６（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ＝Ｃ），７．４９（５Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分解：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ＝３２７．３５８として
理論値：Ｈ  ４．００％，Ｃ  ５８．７１％，Ｎ  １２．８４％
実測値：Ｈ  ４．３１％，Ｃ  ５８．５３％，Ｎ  １２．７３％
【００１７】
【実施例３】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−メチル−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オンのアンモニウム塩２．３０ｇ（０．００８０  モル）、ヨウ化メチル  ０．５０ｍｌ（０．００８０モル）、ＤＭＦ  ２０ｍｌの混合液を室温にて終夜攪拌した。ＤＭＦを留去し、水を加えて析出晶を濾取した。２．２０ｇ（０．００７８モル）を得た。収率９７％。淡黄色針状晶。
融点：２２５−２２６℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２８３（Ｍ＋），２６８，２０１，１９８，１７４，１６９，１４１，１２９，１１５
ＩＲ：２２００，１７０５，１５８０，１４３０，１３７５，１３００，１１２５，７６５，７３５，７００（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．３２（３Ｈ，ｓ，Ｃ  Ｈ３），３．３１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｃ  Ｈ３），７．３３−７．６０（６Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｃ  Ｈ＝Ｃ，
アロマティック水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｓ，Ｃ  Ｈ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＦ−ｄ７：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ＯＳ：２８３，３４９として
理論値：Ｈ  ４．６２％，Ｃ  ６３．５８％，Ｎ  １４．８３％
実測値：Ｈ  ４．８７％，Ｃ  ６３．６９％，Ｎ  １４．８４％
【００１８】
【実施例４】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３、４−メチレンジオキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンとピペロナールより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３、４−メチレンジオキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率８９％。黄色結晶。融点：２７２℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２７３（Ｍ＋），１７８，１４８，１２０，９４
ＩＲ：３０７０，２９２０，２７６０，２１９０，１７２０，１５８０，１４９５，１４８５，１４４５，１３６０，１２７０，１２３０，１１８０，１１００，１０３５，９２０，４８５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝６．１７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ２−Ｏ），６．９５−７．３５（３Ｈ，ｍ，２’−，５’−，６’−Ｈ），７．８１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１２Ｈ７Ｎ３Ｏ３Ｓ＝２７３．２６６として
理論値：Ｈ  ２．５８％，Ｃ  ５２．７４％，Ｎ  １５．３８％
実測値：Ｈ  ２．５５％，Ｃ  ５２．９８％，Ｎ  １５．３４％
【００１９】
【実施例５】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−ナフチルメチレン）チアゾリジン−４−オン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンと２−ナフトアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（２−ナフチルメチレン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率６６％。淡黄色結晶。
融点：２４３℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２７９（Ｍ＋），１８４，１５２，１３９
ＩＲ：３０７０，２９３０，２７６０，２１９０，１７２０，１６００，１５８０，１４８０，１３６０，１３４０，１３３０，１３００，１２７０，１２３０，１２１０，１１７５，８０５，７４０，７３０，４７０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝７．４５−７．８７（３Ｈ，ｍ，３’−，６’−，７’−Ｈ），７．８７−８．３５（５Ｈ，ｍ，１’−，４’−，５’−，８’−Ｈ，Ｃ  Ｈ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１５Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２７９．３１７として
理論値：Ｈ  ３．２５％，Ｃ  ６４．５０％，Ｎ  １５．０４％
実測値：Ｈ  ３．１１％，Ｃ  ６４．４７％，Ｎ  １４．９１％
【００２０】
【実施例６】
５−ベンジリデン−２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−オキソチアゾリジン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンとベンズアルデヒドより５−ベンジリデン−２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンを得た。収率８５％。淡黄色結晶。
融点：２２６℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２２９（Ｍ＋），１３４，９０
ＩＲ：３０３０，２９２０，２７６０，２２２０，１７２５，１６０５，１４９０，１４４５，１３５０，１２９０，１２４０，１１９０，１１８０，５２５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝７．４５−７．８０（５Ｈ，ｍ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．８８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１１Ｈ７Ｎ３ＯＳ＝２２９．２５７として
理論値：Ｈ  ３．３２％，Ｃ  ５７．７２％，Ｎ  １８．１９％
実測値：Ｈ  ３．０８％，Ｃ  ５７．６３％，Ｎ  １８．３３％
【００２１】
【実施例７】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンとｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−フェニルプロペニリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率６９％。明黄色結晶。
融点：２５０℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２５５（Ｍ＋），１６０，１５５，１３４，１２８，１１５
ＩＲ：３０２５，２９４０，２７５０，２１９０，１７２０，１５９５，１４８０，１４４５，１４００，１３５０，１３３０，１３２０，１２６０，１１８５，１１５０，９８０，９６０，８１５，７５５，７１５（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝６．８９−７．９７（８Ｈ，ｍ，Ｃ  Ｈ＝Ｃ  Ｈ−Ｃ  Ｈ＝Ｃ−Ｃ−Ｃ＝Ｏ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ））（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１８Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２５５．２９５として
理論値：Ｈ  ３．５５％，Ｃ  ６１．０６％，Ｎ  １６．４６％
実測値：Ｈ  ３．４０％，Ｃ  ６１．２２％，Ｎ  １６．３４％
【００２２】
【実施例８】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛２−（６−メトキシナフチル）メチレン｝チアゾリジン−４−オン
実施例１と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンと６−メトキシナフトアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛２−（６−メトキシナフチル）メチレン｝チアゾリジン−４−オンを得た。収率９１％。黄色結晶。
融点：２５６℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：３０９（Ｍ＋），２１４，１９９，１７１，１４１
ＩＲ：３０５０，２９２０，２７５０，２１９０，１７２０，１５８５，１４９０，１４８０，１３９０，１３５０，１３３０，１３００，１２７０，１１９５，１１７０，１０３５，８６０，８４０，８００，７１０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．９４（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ３），７．２５−８．３３（６Ｈ，ｍ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．９８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ＝３０９．３４３として
理論値：Ｈ  ３．５８％，Ｃ  ６２．１２％，Ｎ  １３．５８％
実測値：Ｈ  ３．５３％，Ｃ  ６１．８９％，Ｎ  １３．６９％
【００２３】
【実施例９】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（１−ナフチルメチレン）チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩１．７９ｇ（０．０１０モル）、α−ナフトアルデヒド１．７２ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、酢酸アンモニウム０．８５ｇ（０．０１１モル，１．１当量）、エタノール３０ｍｌの混合液を２時間加熱還流した。放冷後、エーテルを加えて析出したカリウム塩を濾取し、アセトン１５ｍｌに懸濁させ、濃塩酸２ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて、析出晶を瀘取した。２．３２ｇ（０．００８３モル）。収率８３％。黄色結晶。
融点：２３０℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２７９（Ｍ＋），１８４，１７９，１５２，１３９
ＩＲ：３１２０，３０３０，２９４０，２７７０，２１９０，１７０５，１６００，１５８５，１３５０，１２１５，７９５，７７０，７２０，５５０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝７．５０−７．９０（４Ｈ，ｍ，２’−，３’−，６’−，７’−Ｈ），７．９０−８．３５（３Ｈ，ｍ，４’−，５’−，８’−Ｈ），８．５４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１５Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２７９．３１７として
理論値：Ｈ  ３．２５％，Ｃ  ６４．５０％，Ｎ  １５．０４％
実測値：Ｈ  ３．６４％，Ｃ  ６４．７３％，Ｎ  １５．１６％
【００２４】
【実施例１０】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン
実施例９と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩とバニリンより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率９１％。黄橙色結晶。
融点：２３８℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２７５（Ｍ＋），１８０，１６５，１３７，１０９
ＩＲ：３３３０，３０３０，２９２０，２７６０，２１９０，１７２０（ｓｈ），１６９５，１５７５，１５０５，１３７０，１３５０，１２９５，１２２０，１１８０，１１２５，１０２０，８１０，７２０，６２０，５３０，４８０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．８７（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ３），６．８０−７．３５（３Ｈ，ｍ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．８２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ３Ｓ＝２７５．２８２として
理論値：Ｈ  ３．３０％，Ｃ  ５２．３６％，Ｎ  １５．２６％
実測値：Ｈ  ３．５２％，Ｃ  ５２．４１％，Ｎ  １５．１９％
【００２５】
【実施例１１】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−メチルベンジリデン）チアゾリジン−４−オン
実施例９と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩とｍ−トルアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（３−メチルベンジリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。収率９０％。淡黄色結晶。
融点：２１４−２１４．５℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２４３（Ｍ＋），１４８，１１５
ＩＲ：３０４０，２９４０，２７６０，２１９０，１７３０，１６１０，１５８０，１３５０，１２９５，１２５５，１２１５，１１６０，７８０，７２０，５４０，５２０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３，７．４５（４Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）），７．８４（１Ｈ，ｓ，Ｃ  Ｈ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１２Ｈ９Ｎ３ＯＳ＝２４３．２８４として
理論値：Ｈ  ３．７３％，Ｃ  ５９．２４％，Ｎ  １７．２７％
実測値：Ｈ  ４．０７％，Ｃ  ５９．７３％，Ｎ  １７．４９％
【００２６】
【実施例１２】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛３−（２−メトキシフェニル）プロペニリデン｝チアゾリジン−４−オン
実施例９と同様の方法により、２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オンのカリウム塩と２−メトキシシンナムアルデヒドより２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛３−（２−メトキシフェニル）プロペニリデン｝チアゾリジン−４−オンを得た。収率８０％。黄橙色針状晶。
融点：２２０℃（分解）（エタノール−ＤＭＦ）
質量分析：２８５（Ｍ＋），２０１，１９０，１８５，１７５，１４７，１３１，１１５
ＩＲ：３１６０，３０７０，２９３０，２７５０，２１８０，１７２０，１５８０，１４８０，１３２０，１２４０，１１５０，１０１０，９８０，７５０，７２０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝３．９０（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ３），６．８０−８．００（７Ｈ，ｍ，ＣＨ＝Ｃ  Ｈ−Ｃ  Ｈ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ））（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ＝２８５．３２１として
理論値：Ｈ  ３．８９％，Ｃ  ５８．９４％，Ｎ  １４．７３％
実測値：Ｈ  ４．１４％，Ｃ  ５９．０９％，Ｎ  １４．６４％
【００２７】
【実施例１３】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（１−フェニルエチリデン）チアゾリジン−４−オン  カリウム塩
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン１．４１ｇ（０．０１０モル）、アセトフェノン１．８０ｇ（０．０１５モル，１．５当量）、酢酸アンモニウム０．１５ｇ（０．００２０モル）を１１０−１２０℃の油浴上で２０分間加熱した。放冷後、２Ｎ塩酸及びクロロホルムを加えて、有機相を水洗、乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−クロロホルム３：２）にて精製した。エタノールに溶解し、当量の水酸化カリウムを加えて攪拌後、エタノールを留去し得られたカリウム塩をイソプロパノールより再結晶し、標題化合物を得た。淡橙色結晶。
融点：２７３−４℃（分解）（イソプロパノール）
ＩＲ：２１７０，１６５０，１５８０，１４８０，１３２０，１２９０，１２５０，７７０，７５５，６９０，５６０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．４５（５Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ））（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
【００２８】
【実施例１４】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−（１−フェニルプロピリデン）チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン２．８２ｇ（０．０２０モル）、プロピオフェノン５．３６ｇ（０．０４０モル，２当量）、酢酸アンモニウム１．７０ｇ（０．０２２モル）をバス温１３０−１４０℃で２５分間加熱した。放冷後、２Ｎ水酸化ナトリウム及びエーテルを加えて、水相を得、濃塩酸で酸性にしてクロロホルムで抽出した。水洗、乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−クロロホルム３：２）にて精製し、標題化合物１．５２ｇ（０．００５９モル）を得た。収率３０％。淡黄色結晶。
融点：１９１−１９２℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）
質量分析：２５７（Ｍ＋），１９０，１６２，１５７，１４７，１２９，１０３ＩＲ：３０３０，２９２０，２７６０，２１８０，１７１０，１５９０，１４８０，１３３０，１２１０，１０３５，７７０，６９５，５５０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ３），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ  Ｈ２），７．４５（５Ｈ，ｓ，アロマティック−水素（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ））（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３ＯＳ＝２５７．３１１として
理論値：Ｈ  ４．３１％，Ｃ  ６０．６８％，Ｎ  １６．３３％
実測値：Ｈ  ４．４９％，Ｃ  ６０．４４％，Ｎ  １６．１０％
【００２９】
【実施例１５】
２−（Ｎ−シアノイミノ）−５−｛１−（２−ナフチル）エチリデン｝チアゾリジン−４−オン
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン１．４１ｇ（０．０１０モル）、アセトナフトン２．５５ｇ（０．０１５モル，１．５当量）、酢酸アンモニウム０．１５ｇ（０．００２０モル）を１２０−１２５℃の油浴上で２０分間加熱した。放冷後、２Ｎ塩酸及びクロロホルムを加えて、有機相を水洗、乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−クロロホルム  ３：２）にて精製し、標題化合物１．７６ｇ（０．００６０モル）を得た。収率６０％。淡黄色結晶。
融点：１９１−１９１．５℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）
質量分析：２９３（Ｍ＋），１９８，１６５，１２８
ＩＲ：３１２０，３０５０，２９４０，２７７０，２１８０，１７２０（ｓｈ），１７００，１５８０，１３３０，１２３０，１０２５，８２５，７５０，７２０，６３５，５４０，４８０（ＫＢｒ：ｃｍ−１）
ＮＭＲ：δ＝２．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．５０−７．８５（３Ｈ，ｍ，３’−，６’−，７’−Ｈ），７．８５−８．２５（４Ｈ，ｍ，１’−，４’−，５’−８’−Ｈ）（ＤＭＳＯ−ｄ６：ｐｐｍ）
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３ＯＳ＝２９３．３４４として
理論値：Ｈ  ３．７８％，Ｃ  ６５．５１％，Ｎ  １４．３３％
実測値：Ｈ  ４．０２％，Ｃ  ６５．３９％，Ｎ  １３．８９％
【００３０】
【発明の効果】
２−（Ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体のアルドース還元酵素阻害活性測定はＳ．ハイマンらの方法［ジャーナル  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２４０，８７７（１９６５）．］に準じて実施した。但し、アルドース還元酵素は、市販品（ヒューマン，レコンビナント（Ｈｕｍａｎ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ））を使用した。各化合物について１．０  １０−７モル濃度（Ｍ）での阻害活性を阻害％として表１に示す。
【００３１】
【表１】
0003871354.tif 000004