(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性及び油性の溶液を収容する軟または硬カプセル製造用の粘性水性組成物において、
水性媒体の５％以上の濃度を有するイオタ カラゲニンからなる単一のゲル化剤と、上記カラゲニンの分解を助長するためのアルカリイオンまたはアルカリ土類イオンとを含んで構成されることを特徴とする、軟または硬カプセル製造用の粘性水性組成物。
【請求項２】
上記ゲル化剤の上記濃度は、５〜８０％の範囲にあることを特徴とする、請求項１に記載の粘性水性組成物。
【請求項３】
上記水性媒体は、多価アルコールを含むことを特徴とする請求項１に記載の粘性水性組成物。
【請求項４】
上記カラゲニンの溶解媒体中における水溶過程は、中和溶解からなることを特徴とする請求項１に記載の粘性水性組成物。
【請求項５】
上記中和溶解の水溶過程のＰＨ値は、５〜１２の間にあることを特徴とする、請求項４に記載の粘性水性組成物。
【請求項６】
上記中和溶解の水溶過程は、クエン酸／クエン酸塩、またはリン酸モノナトリウム／リン酸ジナトリウム、またはリン酸モノカリウム／リン酸ジカリウム、または重炭酸塩／炭酸塩、または重フタル酸カリウム／塩酸、またはホウ酸／ホウ酸ナトリウムの組によって構成されることを特徴とする、請求項５に記載の粘性水性組成物。
【請求項７】
上記アルカリイオンまたはアルカリ土類イオンは、ナトリウム、カルシウム、カリウムから選択されることを特徴とする請求項１に記載の粘性水性組成物。
【請求項８】
上記アルカリイオンまたはアルカリ土類イオンは、水酸化物、または塩酸塩、または硫酸塩、または硝酸塩、またはリン酸塩、またはクエン酸塩及びそれらの誘導体の形で導入されることを特徴とする請求項１に記載の粘性水性組成物。
【請求項９】
ソルビトール、グリセリン、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、ポリオキシエチレン  グリコール及びこれらの誘導体及びグリセリド半合成品及びこれらの誘導体から選択された柔軟剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の粘性水性組成物。
【請求項１０】
上記柔軟剤の混入比率は、最終容積の０〜３０％の範囲にあることを特徴とする請求項９に記載の粘性水性組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の粘性水性組成物から得られた上記軟または硬カプセル製造用フィルムの分解性を制御する界面活性剤を含み、
上記界面活性剤は、イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および両性界面活性剤から選択されることを特徴とする粘性水性組成物。
【請求項１２】
上記界面活性剤の混入比率は、最終容積の０〜２０％の範囲にあることを特徴とする請求項１１に記載の粘性水性組成物。
【請求項１３】
上記界面活性剤は、デンプン及びその誘導体から選択された分解剤と組み合わせられることを特徴とする請求項１１または１２に記載の粘性水性組成物。
【請求項１４】
上記デンプン及びその誘導体の含有率は、最終容積の０〜２０％であることを特徴とする請求項１３に記載の粘性水性組成物。
【請求項１５】
防腐剤及び着色剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の粘性水性組成物。
【請求項１６】
上記防腐剤の含有量は、最終容積の０〜１０％の範囲であることを特徴とする請求項１５に記載の粘性水性組成物。
【請求項１７】
上記着色剤の含有量は、最終容積の０．０１〜５％の範囲であることを特徴とする請求項１５に記載の水性または多価アルコール粘性組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の粘性水性組成物から得られた上記軟または硬カプセル製造用フィルムは、従来の油、またはグリセリンのエステル、ポリオキシエチレングリコールのエステル、トリグリセリド、プロピレングリコールのエステル、及びこれらの誘導体から選択された潤滑剤を含むことを特徴とする粘性水性組成物。
【請求項１９】
請求項１０に記載の粘性水性組成物から形成されたことを特徴とする軟または硬カプセル。
【請求項２０】
請求項１９に記載の軟または硬カプセルは、水性の物質または油で満たされているゲル化カプセルであることを特徴とする軟または硬カプセル。
【請求項２１】
粘性水性組成物から軟または硬カプセルを製造する方法において、
上記カラゲニンの分解を助長するためのアルカリイオンまたはアルカリ土類イオン、柔軟剤及び界面活性剤を含む水性媒体の５％以上の濃度のイオタ カラゲニンを、過度に高めた温度下及び真空状態下で水性媒体の中に拡散させる工程と、
貯蔵間に５０℃〜９０℃の温度に維持する工程とから、水性コロイド溶液を作成する工程と、
上記水性コロイド溶液から軟カプセル用のフィルムを形成する工程と、
事前に加熱した型を用いて５０℃〜９０℃に維持された温度で封止して、上記フィルムから上記カプセルを製造する工程と、を含むことを特徴とする軟または硬カプセルの製造方法。
【請求項２２】
上記封止の前に、上記フィルムに脱水を施し、残留水分を２０〜８０％にする工程を含むことを特徴とする請求項２１に記載の軟または硬カプセルの製造方法。
【請求項２３】
上記フィルムの上記脱水は、加熱による乾燥またはマイクロ波に曝すことによって実施されることを特徴とする請求項２１に記載の軟または硬カプセルの製造方法。
【請求項２４】
上記フィルムの上記脱水は、冷凍によって実施されることを特徴とする請求項２１に記載の軟または硬カプセルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、製薬、化粧品、食餌療法の分野に関し、硬、軟カプセルまたはゲル化カプセル製造用の純粋カラゲニン(carraghenanes)フィルムと、上記フィルム及び軟カプセルの製造方法を提供することを目的とする。
【０００２】
現在、ゲル化カプセルその他のカプセルの皮膜は、ゲル化カプセルの場合は純粋な、また軟カプセルの場合はグリセリン、ソルビトール等の他の物質と組み合わせた、基剤としてのゼラチンからなる。
【０００３】
しかしながら、ゼラチンは主に牛骨から得られるために、狂牛病またはBSF（ウシ海綿状脳炎）が懸念され、このような製品用の代用品を得ることが緊要である。
【０００４】
ゲル化特性を有するか、準コロイド状溶液を形成する、デンプン、セルロース、及び、アルギン酸塩、ペクチン、ザンサン(xanthane)ガム等の親水性コロイドのような沢山の製品がテストされている。
【０００５】
得られた結果は、ゲル化カプセルの製造用のヒドロキシプロピルメチル(hydroxypropylmethyl)セルローズのようなセルローズ副産物を別にすれば、決定的なものには至っていない。
【０００６】
多くの開発が企てられてきており、特許および特許出願されている。これらの中で、日本国特開平09-025228、特開昭62-289530、特開昭61-010508及び米国特許第5342626号は、ゼラチンの代用品としてカラゲニンに言及している。しかし、どの場合にも、これらは常にマンナン、ガラクトマンナン、寒天のような、１〜２％のオーダの低濃度のゲル化剤と組み合わされている。米国特許第5342626と日本国特開昭60-012943は、κ−カラゲニン（κ-carraghenanes）に言及しているが、このタイプのカラゲニンから得られたフィルムは、重大な収縮、すなわち硬、軟カプセルの製造の妨げとなるシネレシス(synerese、離液)現象を呈することが知られている。更にこのタイプのカラゲニンでは、熱間加工において冷間加工におけるような高濃度溶液を得ることはできない。
【０００７】
本発明の狙いは、食品産業分野で多く用いられている全く植物性の生産物に基づいた皮膜を有する硬、軟カプセル用のフィルムの代用品を作ることにあり、カラゲニンは、皮膜の組成物のただ一つの純粋なゲル化剤として用いられ、媒体における溶液中に５％以上の濃度を有するものである。それは、５０℃と１００℃との間に加熱されたカラゲニンは、冷却されたときゲル化する特性を有し、使用されたカラゲニンのタイプに依存して、多かれ少なけれ破壊し易いフィルムを生じるという事実に基づいている。本発明において好ましく採用されるイオタ（ι）タイプのカラゲニンは、シネレシス現象を呈することがなく、軟カプセルの製造に必要なある程度の弾性を示すフィルムをもたらす。幾つかの物質を加えると、弾性、フィルムの厚さ、分解時間、フィルムの接着、及び着色して種々のサイズに裁断可能な外観等、ゼラチンと類似の物理特性を呈するフィルムがもたらされる。
【０００８】
カラゲニンは、単純な加熱過程によってミルクをゲル化する本来の特性のために、製薬及び食品分野において６００年以上にわたって知られてきている。これらには多糖(polysaccharides)、多かれ少なかれ硫酸塩化されたガラクトースのポリマーがある。
【０００９】
本発明に使用可能なカラゲニンは、一般に異なる藻類からの抽出物、コンドルス クリスプス(Chondrus crispus)、ギガルチナ ステラタ(Gigartina stellata)、ギガルチナ アシクラリス(Gigartina acicularis)、ギガルチナ スコッツベルギイ(Gigartina skottsbergii)、ギガルチナ ピスチラタ(Gigartina pistillatta)、ギガルチナ カミソイ(Gigartina chamissoi)、イリデア(Iridea)、ユウシェウマ コットニ(Eucheuma cottoni)、ユウシェウマ スピノスム(Eucheuma spinosum)である。
【００１０】
実行された抽出方法は、基礎フレームがα−（１−３）とβ−（１−４）とに交互に連結されたＤ−ガラクトース(D-galactoses)の鎖である、異なったタイプのカラゲニンをもたらす。
【００１１】
異なった特性は、硫酸塩の量及び位置と、１と４に連結されたガラクトース上に無水３、６ブリッジ(pont 3, 6 anhydro)が存在するか否かとに依存する。
【００１２】
本発明に使用可能な異なったタイプのカラゲニンは、
−イオタ(ι)カラゲニン、
−ラムダ(λ)カラゲニン、
−ミュー(μ)カラゲニン、
−ニュー(ν)カラゲニン、
であり、このうち下の二つは自然界における存在量は小さい。
【００１３】
異なる組成の割合は、藻類の種類に応じて変わる。
【００１４】
異なるカラゲニンは、分子の基礎フレーム上に存在する硫酸塩グループの割合によって互いに相違する。
【００１５】
ラムダ(λ)型は、カッパ(κ)型に比して、硫酸塩グループが多く存在する。イオタ(ι)型は、これらの中間である。
【００１６】
ミュー(μ)型とニュー(ν)型は量が少なく、イオタ(ι)型とカッパ(κ)型のゲル化効果を低下させる不純物とみなされる。
【００１７】
ラムダ(λ)型は、厚さを増す特性を有するが、ゲル化特性は有しない。
【００１８】
イオタ(ι)カラゲニンは、本発明のコンセプトにおいては、硬、軟カプセル用のフィルム製造の従来技術とは対照的に、他のゲル化剤を添加することなくそれ自身のみで用いられる。望ましくは、カラゲニンの濃度は媒体の５％以上とし、最高限度を８０％にする。有利には、カラゲニンの溶解液は水及び多価アルコール(hydroalcoolique)とすることができ、多価アルコールの水に対する混入比率は０〜６０％にする。
【００１９】
熱の影響下において時間の経過とともにカラゲニンが劣化することを避けるため、媒体を中和する必要がある。実際、中性環境において２４時間の間に、媒体中の酸性基を開放するカラゲニンの漸進的な加水分解により、媒体の粘性の低下が認められる。この反応は、媒体を中和したときには阻止される。PH値は５〜１２の間で変更可能である。次の種々の中和系が使用可能である。
−クエン酸塩中和剤：クエン酸／クエン酸塩、
−リン酸塩中和剤：リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、
−炭酸塩中和剤：重炭酸塩／炭酸塩、
−フタル酸塩(phtarates)中和剤：重フタル酸カリウム／塩酸(diphtarate de potassium/acid chlorhydrique)、
−ホウ酸塩中和剤：ホウ酸／ホウ酸ナトリウム(acid borique/borate de sodium)。
【００２０】
カラゲニンの分解を助長する作用体は、ナトリウム、カルシウム、カリウム等のアルカリ類及びアルカリ土類に属し、媒体中へ次の形で導入される。
−塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、及びこれらの誘導体、
−水酸化物(d'hydroxydes)。
【００２１】
媒体中へ導入可能なアルカリイオンおよびアルカリ土類の比率は、溶液の最終容積に応じて、０〜５０％の間で変わる。
【００２２】
フィルムの弾性は、以下のポリオール(polyols)類に属する柔軟剤の使用によって得られる。グリセリン、ソルビトール、麦芽デキストリン、デキストロース、マンニトール、キシリトール、ポリオキシエチレン グリコール 400〜6000、中性グリセリド及びこれらの半合成品及び誘導体等。
【００２３】
カラゲニンの溶液中へ導入されるこれらの物質の量は、フィルムの弾性係数を１〜５（もとの長さの１〜５倍）に変更可能なものとする。媒体中へ導入可能なこれらの物質の混入比率は、溶液の最終容積に応じて、０〜３０％の間で変えられる。
【００２４】
フィルムの所定の分解時間は、媒体中への界面活性剤（分解力を呈する物質と組合わせて、あるいは組合わせることなく）の導入によって制御される。本発明に用いる界面活性剤として、非イオンの以下のもの：
−ソルビタンエステル(des esters de sorbitane)：ポリソルバート(polysorbates)、スパン(spans)、ツイン(tweens)、等、
−脂肪酸ポリエトキシル(des acides gras polyethoxyles)：PEG 8 のステアリン酸塩〜PEG 100のステアリン酸塩(stearate de PEG 8 au stearate de PEG 100)、
−脂肪ポリエトキシルアルコール(des alcool gras polyethoxyles)：ポリオキシエチレン鎖(chaine polyoxyethylenique)上に４〜２３のオキシエチレングループ(groupes oxyethylenes)を有するPEGのモノラウリン酸塩(monolaurate)のエステルの混合物等、
−グリコールのエステル：メチルグリコールのステアリン酸塩(stearate de methylglycol)、
−グリセリンのエステル：グリセリンのモノステアリン酸、等、
−PEGのエステル、
−スクロールのエステル(esters de saccharose)、
−脂肪酸とPEGのエーテル：Bruj、
−アルキルフェノールとPEGのエーテル、
−以下のようなアミド機能を呈する表面活性剤、
・やし油の脂肪酸、ラウリン酸のモノエタノールアミド(monoethanolamide)等、
・ミスチリン酸(acide myristique)、ラウリン酸のジエタノールアミド(diethanolamide)等、
・ラウリン酸のモノ−イソプロパノールアミン(mono-isopropanolamine)、
イオンの以下のもの：
−硫酸塩誘導体(derives sulfates)：ナトリウムのラウリン酸塩及びその誘導体、
−スルホン誘導体(derives sulfones)：ナトリウムのドデシルスルホコハク酸塩(dodecylsulfosuccinate)及びその誘導体、
−４基アンモニウム(ammoniums quaternaries)：セチルトリミチルアンモニウム塩化物(chlorure de cetyltrimethylammonium)、ラウリンピリジウム(laurylpyridinium)、ジステアリルジメチルアンモニウム(distearyldimethylammonium)等、両性剤(amphoteres)：ベタイン(betainique)構造を有する脂肪酸のアミド(amides)から誘導された、やし油のアリキルジメチル(alkyldimethyle)のアンモニウムベタイン(betaine d'ammonium)、ラウリル−b−イミノジプロピオン酸(acide lauryl-b-iminodipropionique)とその誘導体、ラウリル−ミリスチル−b−アミノプロピオン酸(lauryl-myristyl-b-aminopropionique)とその誘導体等、
が使用可能である。
【００２５】
カラゲニンの溶液中へ導入されるこれらの物質の量は、分解時間を３分〜８時間の間で変更可能なものとする。これらの量は、溶液の最終容積に応じて、０〜２０％の間で変えられる。これらの界面活性剤は、小麦、米、トウモロコシ、いもの木(manioc)でん粉のような、分解時間を改善する修飾済みまたは修飾なしの物質と組み合わせて使用することができる。用いられる量は、溶液の最終容積に応じて、０〜２０％の間で変更可能である。
【００２６】
防腐剤、着色剤、不透明化剤等の製造添加物をカラゲニンの溶液中へ導入することができる。防腐剤の混入比率は、溶液の最終容積に応じて、０〜１０％の間で変更可能である。着色剤は、水に溶かしてもよいし、アルミナラッカーまたはその他の支持剤に固定してもよい。要求される最適な量は、溶液の最終容積に応じて、着色剤については０．０１〜５％の間に、不透明化剤については１〜１０％の間に位置する。
【００２７】
この方法で作られた溶液は、２００〜１，０００，０００ｍＰａの間の粘性を呈する。これらの溶液から、注入時に０．５〜４．０ｍｍの厚さを呈するフィルムが作られる。乾燥後、フィルムは０．２〜２．０ｍｍの範囲の厚さを呈する。それらの乾燥後の収縮パワーは、０〜５０％の間に位置する。
【００２８】
この方法で作られたフィルムは、ゲル化カプセルまたは軟カプセルを製造する機械のレベルに応じて作業の実施を容易にするために、潤滑を施すことができる。使用可能な潤滑剤には以下のものがある。
−従来の食用油（落花生油、ひまわり油、オリーブ油等）、
−グリセリン(glycerol)とポリオキシエチレングリコール(polyoxyethylene glycol)のエステル、トリグリセリド(triglycerids)、プロピレングリコール(propylene glycol)のエステル、及びこれらの誘導体のような乳化剤。
【００２９】
これらの潤滑剤は、純粋のまま、または１０〜７５％の希釈度に希釈して使用することができる。
【００３０】
この方法で作られたフィルムには、それがゲル化カプセルの製造用であっても軟カプセルの製造用であっても、粉末、溶液、及び以下のようなキャリヤからなる懸濁液を含むことができる。
−オイル：落花生油、ひまわり油、オリーブ油等、及びラブラフィル(labrafil)型のもの、
−ポリオキシエチレングリコール：PEG 400、600等、
−プロピレングリコール、
−乳化剤：ポリソルバート、ソーヤレシチン(lecithin de soja)、
−硬化油(hydrogenees)等の懸濁液、
−４基アンモニウムを含む水性溶液。
【００３１】
本発明は、軟カプセルの製造に適用するフィルムの製造工程にも関する。フィルムの製造工程は、熱間工程で実施され、次の３工程からなる。
−異なる構成要素；溶剤、柔軟剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、で中和された溶液の準備、
−基礎溶液中におけるカラゲニンの膨潤、
−要すれば不透明化剤の分散。
【００３２】
以下の実施例は、非限定的な例として示された組成処方である。
第１例
カラゲニン………………………………………………          １５ｇ
塩化ナトリウム…………………………………………            ３ｇ
グリセリン………………………………………………          １５ｇ
水…………………………………………………………        １３２ｇ
第２例
カラゲニン………………………………………………      １５．０ｇ
水酸化ナトリウム………………………………………        １．８ｇ
グリセリン………………………………………………        ７．５ｇ
水…………………………………………………………  １４０．７０ｇ
第３例
カラゲニン………………………………………………    １５．００ｇ
水酸化ナトリウム………………………………………      １．８０ｇ
グリセリン………………………………………………      ７．５０ｇ
オレンジイエロウＳ(Jaune Orange S)………………      ０．０５ｇ
水…………………………………………………………  １４０．６５ｇ
第４例
カラゲニン………………………………………………    １５．００ｇ
水酸化ナトリウム………………………………………      １．８０ｇ
グリセリン………………………………………………      ７．５０ｇ
ポリソルバート８０……………………………………      １．５０ｇ
水…………………………………………………………  １３９．０５ｇ
第５例
カラゲニン………………………………………………    １５．００ｇ
塩化カリウム……………………………………………      ２．００ｇ
グリセリン………………………………………………      ７．５０ｇ
ポリソルバート８０……………………………………      １．５０ｇ
メチルナトリウムのパラヒドロキシベンゾエート…
(Parahydroxybenzoate de methyle sode) …………      ０．１２ｇ
プロピルナトリウムのパラヒドロキシベンゾエート
(Parahydroxybenzoate de propyle sode) …………      ０．０３ｇ
水…………………………………………………………  １３９．０５ｇ
第６例
カラゲニン………………………………………………  ３９．５００ｇ
塩化ナトリウム…………………………………………    １．９１８ｇ
グリセリン………………………………………………    ６．０００ｇ
ポリソルバート８０……………………………………    ６．０００ｇ
メチルナトリウムのパラヒドロキシベンゾエート
(Parahydroxybenzoate de methyle sode)……………   ０．３６０ｇ
プロピルナトリウムのパラヒドロキシベンゾエート
(Parahydroxybenzoate de propyle sode)……………   ０．０９０ｇ
リン酸モノナトリウム(Phosophate monosodique)…    ０．３９０ｇ
リン酸ジナトリウム(Phosophate disodique)………    ７．３２０ｇ
水…………………………………………………………  ３００．００ｇ
撹拌装置及び真空装置が取り付けられた、二重壁を有するステンレス鋼製の５００リッターの容器に、
−３００ｋｇの、水と、塩化ナトリウムと、リン酸モノナトリウムと、リン酸ジナトリウムと、ポリソルバート８０と、グリセリンと、防腐剤を導入、
−温度を９０℃〜１００℃にする、
−真空状態で、温度を９０℃〜１００℃に維持し、撹拌しつつカラゲニンを添加（撹拌速度は毎分１２００〜５０００回転のオーダで、望ましくは毎分２０００回転である。）、
−撹拌は、ある程度の粘性塊が得られるまで継続。粘性塊は、２４時間以上、９０℃で保存。
【００３３】
次いで、この方法で得られたカラゲニンの溶液は、ゲル化カプセルまたは軟カプセル製造用の機械へ移送され、そこでは貯蔵温度は８０℃〜９０℃の間に維持される。
【００３４】
軟カプセルの場合には、得られたフィルムは、−４℃で３０分間冷凍することによって脱水される。軟カプセルは、この方法において、シェラー(SCHERER)方法の適用によって潤滑した後、７０℃〜１００℃の間の温度に設定された型(moules)の熱によってフィルムを封止することによって得られる。