(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉで表わされる化合物またはそれらの塩：
【化１】
0003996656.tif 000012
式中、
Ｒ1は、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個を有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として１〜３個のアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ａ−ＣＯ−、カルボキシ、ＡＯ−、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（この基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）、Ａ−Ｏ−ＣＯ−、Ａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＡ−、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、ＨＳＯ3−、Ａ−ＳＯ2−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−ＳＯ2−、Ａ−ＳＯ2−ＮＨ−、Ａ−ＳＯ2−ＮＡ−、（Ａ−ＳＯ2−）2Ｎ−、テトラゾリルまたはホスホを有するフェニル、あるいはピリジルであり；
Ｒ2は、Ｃ原子１〜５個を有するアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ3は、Ｈであるか、またはＣ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フッ素または塩素置換されているアルキル、アミノアルキル、アミノアルカノイルあるいはスルファモイル（ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5で表わされる、この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）であり；
Ａは、Ｃ原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、あるいはフッ素−または塩素−置換されている、Ｃ原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルであり、
ここで、Ｒ3がＨである場合、
Ｒ1は、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個を有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として１〜３個のアミノ、ハロゲン、ニトロ、ＨＳＯ3−、シアノ、カルボキシル、Ａ−Ｏ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（この基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）、Ａ−ＳＯ2−ＮＨ−、Ａ−ＳＯ2−ＮＡ−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−ＳＯ2−、アシルスルホンアミド、テトラゾリルまたはホスホを有するフェニル、あるいはピリジルであり、かつ
Ｒ2は、ヒドロキシアルキルであり、あるいは
Ｒ3が、アミノアルキル、アミノアルカノイルまたはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）である場合、
Ｒ1は、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個を有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として１〜３個のＡ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（この基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−ＳＯ2−、ＨＳＯ3−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）、テトラゾリルまたはホスホニルを有するフェニル、あるいはピリジルであり、かつ
Ｒ2は、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−であり、あるいは
Ｒ3が、Ｃ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フッ素または塩素置換されているアルキルである場合、
Ｒ3はオルト位にあるか、または、
Ｒ1は、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個を有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として１〜３個のアミノ、ハロゲン、ニトロ、ＨＳＯ3−、シアノ、カルボキシル、Ａ−Ｏ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（この基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）、Ａ−ＳＯ2−ＮＨ−、Ａ−ＳＯ2−ＮＡ−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−ＳＯ2−、アシルスルホンアミド、テトラゾリルまたはホスホを有するフェニル、あるいはピリジルであり、かつ
Ｒ2は、ヒドロキシアルキルである
（但し、５−メチル−２−フェニル−４−（ｏ−トリルアミノメチレン）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オンおよび４−［［（２−エトキシフェニル）アミノ］メチレン］−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを除く）。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式Ｉにおいて、
Ｒ1は、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個を有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として１〜３個のアミノ、ハロゲン、ニトロ、ＨＳＯ3−、シアノ、カルボキシル、Ａ−Ｏ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（この基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）、Ａ−ＳＯ2−ＮＨ−、Ａ−ＳＯ2−ＮＡ−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−ＳＯ2−、アシルスルホンアミド、テトラゾリルまたはホスホを有するフェニル、あるいはピリジルであり；
Ｒ2は、ヒドロキシアルキルであり；そして
Ｒ3は、Ｈであるか、またはＣ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フッ素または塩素置換されているアルキルであり；
Ａは、請求項１に定義されているとおりである、
で表わされる化合物またはそれらの塩。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式Ｉにおいて、
Ｒ1は、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個を有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として１〜３個のＡ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（この基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−ＳＯ2−、ＨＳＯ3−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）、テトラゾリルまたはホスホニルを有するフェニル、あるいはピリジルであり；
Ｒ2は、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−であり；そして
Ｒ3は、アミノアルキル、アミノアルカノイルあるいはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）であり；
Ａは、請求項１に定義されているとおりである、
で表わされる化合物またはそれらの塩。
【請求項４】
メチル  Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カルバメート；
４−（（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
エチル  ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）−４−（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（１−（４−アセトアミドフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−エトキシアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−エトキシアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−メトキシアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン酸；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン酸；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヘキシルベンズアミド；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヘキシルベンズアミド；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（２−トリフルオロメチルアニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−３−エトキシカルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（２−プロポキシアニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−イソプロピルアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
３−（４−（２−エチルアニリノメチレンアミノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（１−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸；
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；
メチル  Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カルバメート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート。
【請求項５】
請求項１〜４に記載の化合物の製造方法であって、一般式ＩＩ
【化２】
0003996656.tif 000013
式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１〜３に記載の意味を有する、で表わされる化合物を、トリアジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ゴールド（Ｇｏｌｄ´ｓ）の試薬、ホルミルクロライド、ホルムアミドまたはそのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有するホルムアミドのアルキル誘導体の群からのホルムアルデヒド供与化合物、あるいはトリアルキルオルトホーメート類の群からのホルムアルデヒド供与化合物、好ましくはトリメチルオルトホーメートと反応させて、一般式ＩＩａ
【化３】
0003996656.tif 000014
式中、Ｘは、アミノまたはＯ−アルキル基（この基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）である、
で表わされる化合物を生成させ、この生成物を次いで、場合によりその場で、式ＩＩＩ
【化４】
0003996656.tif 000015
式中、Ｒ3は、請求項１〜３に記載の意味を有する、
で表わされる適当なアニリン誘導体またはそれらの塩と反応させて、式Ｉで表わされる化合物を生成させ、
そして（または）式Ｉで表わされる化合物中に存在する１個または２個以上の基を別の１個または２個以上の基に変換し、あるいは式ＩＩで表わされる化合物を、ブチルリチウムまたはメチルリチウムの群からの塩基の存在の下に、アリールイソシアネートと反応させることを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な５−ピラゾリノン誘導体およびその生理学的に許容される塩、これらの化合物の製造方法、これらの化合物の医薬としての使用、特にｃＧＭＰ−特異性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）の選択的抑制薬としての使用、およびまたこれらの化合物を活性化合物として含有する医薬製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ｃＧＭＰ  ＰＤエステラーゼ類に対して抑制作用を有する多数の化合物が刊行物に記載されている。
すなわち、EP-A1-0201188には、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンが、心不全または心臓機能不全を付随する心臓の冠状血管障害の処置に使用することができる、アデノシンレセプター拮抗薬としておよびまたＰＤＥ抑制薬として記載されている。しかしながら、この刊行物は、これらの化合物の具体例を開示しておらず、これらの化合物がＰＤＥ抑制薬として、特にｃＧＭＰ  ＰＤＥに対して特別の効果を有することも開示していない。
【０００３】
WO-A1 93/06104には、上記刊行物に記載の種類の化合物に比較して、改良されているｃＧＭＰ  ＰＤエステラーゼに対して特異性の抑制効果を有する置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物が開示されている。しかしながら、この刊行物には、これらの化合物の別のホスホジエステラーゼＩ、ＩＩおよびＩＩＩに対する選択性は開示されていない。
しかしながら、これら別のホスホジエステラーゼに対する化合物の同時的抑制作用は、格別に重要である。この理由は、これらの化合物を医薬として使用した場合に、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ  Ｖ）以外の別のエステラーゼに対する同時的抑制作用が存在する場合には、全般的な望ましくない副作用が発現するからである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医薬の製造に使用することができる新規化合物を見出すことにあった。
本発明の課題はまた、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ  Ｖ）に対しては特に際立った抑制作用を示すが、別種のホスホジエステラーゼに対しては、同時的抑制作用を示さないか、または示したとしても少ない程度であり、これによりＰＤエステラーゼＩ〜ＩＶの抑制により生じる検知できる副作用を示さない化合物を見出すことにあった。
【０００５】
同時に、本発明の課題は、相当する化合物をできるだけ高い収率およびできるだけ高い純度で製造することができる方法を提供することにある。
本発明の課題はまた、特に際立った血小板凝集抑制作用を示す化合物を見出すことにあった。
【０００６】
【課題を解決するための手段と発明の開示】
本発明によって、下記式Ｉで表わされる５−ピラゾリノン誘導体およびその生理学的に許容される塩が、上記課題の解決に有用であることが見出された。
【０００７】
【化５】
0003996656.tif 000002
【０００８】
式中、
Ｒ1は、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個を有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として１〜３個のアミノ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、アシル、ＡＯ−、ＨＳＯ3−、ＣＯ2Ｈ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（この基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）、Ａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＡ−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−ＳＯ2−、Ａ−ＳＯ2−ＮＨ−、Ａ−ＳＯ2−ＮＡ−、（Ａ−ＳＯ2−）2Ｎ−、テトラゾリルまたはホスホを有するフェニル、あるいはピリジルであり；
【０００９】
Ｒ2は、Ｃ原子１〜５個を有するアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ3は、Ｈであるか、またはＣ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フッ素または塩素置換されているアルキル、アミノアルカノイル、アミノアルキル、カルバモイルあるいはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）であり；
【００１０】
Ａは、Ｃ原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、あるいはフッ素−または塩素−置換されている、Ｃ原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルである。
従って、本発明は、上記式Ｉで表わされる５−ピラゾリノン誘導体およびその生理学的に許容される塩に関する。
【００１１】
本発明はまた、これらの化合物の製造方法を包含し、さらに特にこれらの化合物のｃＧＭＰ−特異性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）の選択的抑制薬としての使用、従ってまた医薬活性化合物としての使用を包含する。
【００１２】
これらの化合物は、一部が別の目的に係わり公知であり、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ抑制薬として活性である。これらの化合物は種々の医療分野で治療に使用することができる。しかしながら、これらの化合物は、心臓血管系の障害、心不全、動脈硬化症およびその他の心臓の冠状血管機能不全により発症する疾患の処置に特に使用することができる。
【００１３】
本発明はまた、一般式（Ｉ）において、
Ｒ1がさらにまた、フェニルまたは置換基として１〜３個のハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシルまたはアミノを有するフェニルであることができ、かつまた
Ｒ2が、ヒドロキシアルキルであり、かつまた
Ｒ3が、Ｈであるか、またはＣ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フッ素または塩素置換されているアルキルである、
化合物に対応する新規化合物またはそれらの塩に関する。
【００１４】
好適化合物は、一般式（Ｉ）において、
Ｒ1が、上記意味を有し、そして
Ｒ2が、Ｈ5Ｃ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−であり；そして
Ｒ3が、アミノアルカノイル、アルカノイルアミノ、カルバモイルあるいはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）である、
化合物またはそれらの塩である。
【００１５】
本発明は特に、下記化合物およびそれらの生理学的に許容される塩に関する：メチル  Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カルバメート；
４−（（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
エチル  ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
【００１６】
エチル  ２−（１−（４−アセトアミドフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（１−（４−エトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
【００１７】
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−エトキシアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
【００１８】
４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミド；
【００１９】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−エトキシアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−メトキシアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン酸；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン酸；
【００２０】
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヘキシルベンズアミド；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
【００２１】
４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヘキシルベンズアミド；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
【００２２】
４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（２−トリフルオロメチルアニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−３−エトキシカルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（２−（２−プロピニルオキシ）アニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
【００２３】
４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（２−プロポキシアニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−イソプロピルアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；
３−（４−（２−エチルアニリノメチレンアミノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
エチル  ２−（１−（４−アセトアミドフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
【００２４】
エチル  ２−（１−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）−４−（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
【００２５】
エチル  ２−（１−（４−アセトアミドフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
【００２６】
エチル  ２−（１−（４−アセトアミドフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート；
２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸；
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド；
【００２７】
メチル  Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カルバメート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート。
【００２８】
本発明は特に、一般式Ｉにおいて、
Ｒ1が、ベンジル、そのアルキル部分にＣ原子１〜３個を有するアルコキシベンジル、フェニル、置換基として１〜３個のアミノ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、アシル、ＡＯ−、ＨＳＯ3−、ＣＯ2Ｈ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（この基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）、Ａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、Ａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＡ−、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）、Ａ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2 −、Ａ−ＣＯ−ＮＡ−ＳＯ2−、Ａ−ＳＯ2−ＮＨ−、Ａ−ＳＯ2−ＮＡ−、（Ａ−ＳＯ2−）2Ｎ−、テトラゾリルまたはホスホを有するフェニル、あるいはピリジルであり；
【００２９】
Ｒ2は、Ｃ原子１〜５個を有するアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ3は、Ｈであるか、またはＣ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃ原子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、フッ素または塩素置換されているアルキル、アミノアルカノイル、アミノアルキルあるいはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5（この基において、Ｒ4およびＲ5は、Ｈであることができ、またはＣ原子１〜６個を有するアルキルであることができ、あるいはＮＲ4Ｒ5は、５−または６−員環であり、この環はＮ、Ｓ、Ｏなどの別のヘテロ原子を含有していてもよく、また置換基として、Ａを有することもできる）である、
で表わされる化合物またはそれらの生理学的に許容される塩である医薬に関する。
【００３０】
本発明の一部はまた、ｃＧＭＰ−特異性ホスホジエステラーゼの選択的抑制薬としての医薬の使用を包含し、およびまた本発明の特定の態様は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物および（または）対応する生理学的に許容される塩の、あるいはまた上記医薬の、障害の処置、特に心臓血管系障害および心不全の処置への使用、およびまた上記一般式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１種および（または）対応する生理学的に許容される塩の少なくとも１種、あるいはまた対応する医薬の少なくとも１種を含有する医薬製剤を包含する。
しかしながら、本発明はまた、上記一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有する）で表される化合物の少なくとも１種および（または）対応する生理学的に許容される塩の少なくとも１種、あるいはまた対応する医薬の少なくとも１種を含有し、抑制薬として作用することを特徴とする医薬製剤に関し、この医薬製剤は少なくとも１種の固体、液体または半液体の媒質または助剤とともに、適当な剤型の形態である。
【００３１】
本発明はまた、上記定義のとおりの置換基、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3を有する上記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法、あるいは対応する抑制薬の製造方法を包含するが、その方法は、一般式ＩＩ
【化６】
0003996656.tif 000003
式中、Ｒ1およびＲ2は、前記の意味を有する、
で表わされる化合物を、トリアジンなどの適当なホルムアルデヒド供与化合物または適当なトリアルキルオルトホーメート、特にトリメチルオルトホーメートと反応させて、一般式ＩＩａ
【００３２】
【化７】
0003996656.tif 000004
式中、Ｘは、アミノまたはＯ−アルキル基（この基は、そのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有する）である、
で表わされる化合物を生成させ、この生成物を次いで、場合によりその場で、式ＩＩＩ
【００３３】
【化８】
0003996656.tif 000005
式中、Ｒ3は、前記の意味を有する、
で表わされる適当なアニリン誘導体またはそれらの塩と、場合により適当な溶媒中で反応させて、式Ｉで表わされる化合物を生成させ、
そして（または）式Ｉで表わされる化合物中に存在する１個または２個以上の基Ｒを別の１個または２個以上の基Ｒに変換することを特徴とする方法である。
【００３４】
ほとんど相違する置換基を有する式（Ｉ）で表わされる化合物は、特許出願EP-B1 0274642に除草剤および殺カビ剤として記載されている。従って、一般式（Ｉ）で表わされる化合物がまた、ｃ−ＧＭＰ特異性ホスホジエステラーゼの選択的抑制薬として作用し、特に心臓血管系の障害および心不全の処置に使用することができることは驚くべきことである。
本発明による化合物の医薬活性物質としての使用における特別の利点は、これらの化合物がｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ  Ｖ）を非常に特異的に抑制するが、他方でホスホジエステラーゼ  ＰＤＥ  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに対する測定可能な抑制は一万分の一以下である、すなわち無視できる程度であることにある。従って、このような特異的作用性を有する化合物を医薬として使用すると、別のホスホジエステラーゼの抑制によって通常生じる副作用を排除することができる。
【００３５】
式ＩＩで表わされる化合物およびそれらの出発物質は、当業者に対して多くの刊行物に開示されている方法またはその僅かに修正された方法によって製造することができる。適当な方法はまた、特許EP-B1 0274642に、あるいはホーベン−ベイル（Houben−Weyl）によるMethoden der Organischen Chemie（有機化学の方法）、Georg−Thieme出版社、Stuttgart のような標準的学術書に記載されており、また第二の刊行物として、概観手引書であるWiley.R.H.,Wiley,P.による“Pyrazolones,Pyrazolidones,and Derivatives"；“Interscience Publishers,John.Wiley & Sons(1964) に記載されており、あるいはまた次の刊行物にも記載されている：
【００３６】
Ringel,C.,Mayer,R.,J.PraktによるChem.26(1964),333 以降；Gillespie,J.F.,Price,C.C.によるJ.Org.Chem.22(1957),780以降；Tabel,K.,Kawashima,E.,Kato,T. によるChem.Pharm.Bull(CPBTAL),29(1)(1981),244 以降；Wilson,J.D.,Fulmer,T.D.,Dasher,L.P.,Beam,C.F. によるJ.Heterocycl.Chem.,17(2)(1980),389〜3 91；Neunhoefer,H.,Koehler,G.,Degen,H.J. によるLiebigs Ann.Chem.(1985),N1,78〜89；Ege,S.,Adams,A.D.,Gess,E.J.,Ragone,K.S.,Kober,B.J.によるJ.Chem.Soc.,Perkin Trans.(1983)N2,325 以降；Pathak,R.B.,Bahel,S.C.によるJ.Indian Chem.Soc.57(1980),1108〜1111；Ali,M.I.,EI−Morsy,M.M.S.,Hammouda,H.A.,Sharaf,M.F.によるEgypt.J.Chem.22(1979),179〜188；Mcevoy F.J.,Albright J.D.によるJ.Org.Chem.,44(1979),4597〜4603。
【００３７】
後続の反応工程において、式ＩＩで表わされる化合物をさらに反応させて、本発明による式Ｉで表わされる化合物を生成させる。この生成物は、幾何学異性体または種々の組成の異性体混合物の形態であることができる。この反応は、当該ピラゾリン環の４位置がメチレン基で置換されている中間体を経て行うことができ、あるいは後続のアニリン誘導体との反応または置換反応は、対応するアニリン誘導体を用いて直接に行うことができる。この場合の製造方法の変更の選択は、当該ピラゾリノン化合物の置換基の化学的性質によって影響を受ける。
製造される式Ｉで表わされる化合物の一部は互変異性体平衡で存在することができる：
【００３８】
【化９】
0003996656.tif 000006
しかしながら、式Ｉで表わされる化合物の用語の使用は、純粋な化合物および種々の割合の互変異性体化合物または異性体化合物のそれらの混合物の両方を意味するものとする。
【００３９】
特に、式Ｉで表わされる、新規化合物およびすでに開示されている化合物の両方は、一般式ＩＩａ
【化１０】
0003996656.tif 000007
式中、Ｒ1およびＲ2は前記の意味を有し、そしてＸはアミノ基またはアルコキシ基であることができる、
で表わされる化合物を式ＩＩＩ
【００４０】
【化１１】
0003996656.tif 000008
式中、Ｒ3は前記の意味を有する、
で表わされる適当なアニリン誘導体と反応させることによって製造することができる。
この反応は、場合により適当な稀釈剤を存在させて、０〜１２０℃の温度、特に上昇させた温度において行う。
【００４１】
式ＩＩａで表わされる化合物は、一般式ＩＩ
【化１２】
0003996656.tif 000009
で表わされる適当な化合物を、トリアジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ゴールド（Ｇｏｌｄ´ｓ）の試薬、ホルミルクロライド、ホルムアミドまたはそのアルキル部分にＣ原子１〜６個を有するホルムアミドのアルキル誘導体の群からのホルムアルデヒド供与化合物、あるいはトリアルキルオルトホーメート類の群からのホルムアルデヒド供与化合物、特にトリメチルオルトホーメートと反応させることによって製造することができる。
【００４２】
この反応は、必要に応じて、後続の反応における使用を干渉しない適当な稀釈剤、例えば氷酢酸などの稀釈剤中で、できれば適当な触媒を用いて行う。式ＩＩａで表わされる化合物は中間体として単離することができる。しかしながら、これらの化合物はまた、式ＩＩＩで表わされる対応するアミン化合物とその場で反応させて、式Ｉで表わされる化合物を生成させることによって、直接にさらに反応させることができる。
式Ｉで表わされる化合物のもう一つの合成経路は、式ＩＩで表わされる化合物が、特にホルムアルデヒド供与化合物との反応において、または式ＩＩＩで表わされるアニリン誘導体との反応において、反応感受性を有する置換基を有する場合に特に好適である。これらの場合には、対応するアリールイソシアネートを公知方法に従い、塩基、特にブチルリチウムまたはメチルリチウムの存在の下に、相当する式ＩＩで表わされる化合物と反応させると好ましい。
【００４３】
一般式ＩＩで表わされる化合物は通常、一般式ＩＶ
【化１３】
0003996656.tif 000010
式中、Ｒ2は上記の意味を有することができる、
で表わされるｂ−ケトエステル化合物または１，３−ジカルボニル化合物を、必要に応じて、反応生成物の後続の使用を干渉しない適当な稀釈剤、例えばエタノールなどの存在の下に、かつまた必要に応じて、トルエンスルホン酸などの適当な触媒を存在させて、０〜１２０℃の温度で一般式Ｖ
【化１４】
0003996656.tif 000011
で表わされるヒドラジン化合物またはそれらの塩、例えばそれらの塩酸塩、硫酸水素塩、シュウ酸水素塩などと反応させることによって製造される。
【００４４】
使用される式ＩＶで表わされる１，３−ジカルボニル化合物は一般に、有機化学の公知化合物であり、市販されているか、または当業者に一般に公知の方法によって合成することができる。
環形成反応の実施に必要なヒドラジン化合物は公知化合物であるか、または当業者に一般に公知の方法によって得ることができる（例えば、ホーベン−ベイル（Houben−Weyl）によるMethoden der Organischen Chemie、X 巻、2、203頁、Georg−Thieme出版社、Stuttgart 1967参照）。
【００４５】
前記したように、本発明の化合物は、ｃＧＭＰ  ＰＤエステラーゼの抑制薬として平均以上の選択性を有する。すなわち、身体内のｃＧＭＰ濃度は、これらの抑制薬の影響の下に増加される。この効果は、血小板凝集の抑制の有利な増大、およびまた顆粒球活性の増大、血管痙攣および血管拡張活性の増大、ならびに内皮由来弛緩因子の作用の強化にある。従って、これらの化合物は、種々の重篤度の高血圧症、種々の原因の心不全、動脈硬化症、血管が狭くなった結果として生じる疾患、例えば卒中、気管支炎、慢性およびアレルギー性喘息、アレルギー性枯草熱、緑内障、および消化器官の蠕動の不調を特徴とする障害を包含する各種の障害の処置に使用することができる。
【００４６】
本発明による化合物の生物学的活性は、例えば国際出願WO-A1-93/06104に記載の方法と同様の方法により証明することができる。
すなわち、化合物のｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する親和性は、それらのＩＣ50値（酵素活性を５０％抑制するのに要する抑制薬の濃度）を測定することによって決定される。この測定は、公知方法により単離された酵素を使用して行った（例えば、W.J.ThompsonらによるBiochem.,1971,10,311に記載の方法）。この試験は、W.J.ThompsonおよびM.M.Applemanのバッチ法（Biochem.,1979,18,5228 ）の変法を用いて行った。
【００４７】
これらの試験結果は、一般式Ｉで表わされる化合物がｃＧＭＰホスホジエステラーゼの効果的で、選択的な抑制薬であることを証明する。この結果は、一般式Ｉにおいて、Ｒ2がメチル、プロピル、ヒドロキシカルボニルメチルまたはアルコキシカルボニルメチル基であり、そしてＲ1が安息香酸、ベンゼンスルホン酸、Ｎ−メチル−またはＮ，Ｎ−ジアルキルベンゼンスルホンアミド、アシルアミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドまたはベンズアミドである化合物に特に当てはまる。
Ｒ2としてメチルまたはプロピル置換基を有し、かつまたＲ1として、安息香酸、ベンズアミド、Ｎ−ヘキシルベンズアミドまたはＮ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、ベンゼンスルホンアミドまたはアシルアミノフェニル置換基を有する一般式Ｉで表わされる化合物は、特に際立った血小板凝集抑制作用を示す。
【００４８】
従って、一般式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、少なくとも１種の媒質または助剤とともに、所望により１種または２種以上の別の活性物質と組合わせて適当な剤型にすることによって、医薬製剤の製造に使用することができる。この方法で得られる製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として使用することができる。適当な担体物質は、経腸（例えば経口または直腸）あるいは非経口投与、あるいはまた吸入スプレイの形態での投与に適しており、かつまた本発明の新規化合物と反応しない、有機または無機物質である。このような担体の例には、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテートおよびその他の脂肪酸、グリセライド類、ゼラチン、大豆レシチン、炭水化物（例えば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロースがある。
【００４９】
錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、溶液または滴剤は、特に経口投与に適しており、それぞれ胃液に対して耐性であるコーティングおよびカプセル殻を有する被覆錠剤およびカプセル剤は特に重要である。直腸投与には座薬が使用され、そして非経口投与には、溶液、好ましくは油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントが使用される。吸入スプレイとして投与する場合には、推進剤気体混合物（例えば、クロロフルオロカーボン）中に溶解または懸濁されている活性物質を含有するスプレイを使用することができる。この場合に、活性物質は好ましくは、微粉砕した形態で使用する。さらにまた、１種または２種以上の追加の生理学的に寛容性の溶剤、例えばエタノールを存在させることもできる。吸入溶液は、慣用の吸入器を用いて投与することができる。本発明による活性物質はまた、凍結乾燥させることができ、生成する凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することができる。
【００５０】
上記製剤は、殺菌することができ、そして（または）助剤、例えば保存剤、安定化剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝物質、着色剤および（または）風味付与剤を含有することができる。所望により、これらの製剤はまた、１種または２種以上の別の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン類、利尿剤、抗炎症剤を含有することができる。
本発明による式Ｉで表わされる化合物は一般に、別種の公知の市販医薬品と同様に投与されるが、特にUS-A 4880804に記載の化合物と同様に投与され、好ましくは投与単位あたりで約１ｍｇ〜１ｇ、特に５０〜５００ｍｇの用量で投与される。一日薬用量は、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、特に１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用量は、非常に広く種々の因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および方法、排泄速度、使用医薬の組み合わせおよび治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００５１】
【実施例】
以下の例は、本発明を説明するものであって、本発明を制限するものではない。
以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、下記の意味を有するものとする：
必要に応じて、水を添加し、必要に応じて最終生成物の構造に依存して、そのｐＨを２〜１０に調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンによる抽出を行い、この有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフイおよび（または）結晶化により精製を行う。
本明細書の全体をとおして、温度は全て、℃で示されている。
【００５２】
例
１ａ）５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン（環形成反応）
ｐ−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩１．６３ｇおよびエチルアセトアセテート１．２６ｇを、エタノール３０ｍｌ中で４５分間、加熱還流させる。この混合物を減圧の下に、幾分濃縮させる。分離した結晶を次いで、吸引濾過により採取する。
収穫：５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン１．２０ｇ（理論量の６４％）。
融点：２２３℃。
【００５３】
１ｂ）４−（２−エチルフェニルアミノメチレン）−５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン
（１工程反応：ホルムアミドおよびアニリンの付加）
５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン１ｇ、１，３，５−トリアジン１９０ｍｇおよび２−エチルアニリン０．７４ｍｌを、エタノール５０ｍｌ中で４日間、加熱還流させる。溶媒を減圧で蒸発させ、この方法で得られた粗製反応生成物を、シリカゲル上で、溶出剤として９７：３の割合で混合されたジクロロメタンおよびメタノールからなる溶剤混合物を用いるクロマトグラフイにより精製する。
収穫：４−（２−エチルフェニルアミノメチレン）−５−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン１．３３ｇ（理論量の８３％）。
融点：２２０℃。
【００５４】
１ｃ）３−メチル−４−アミノメチレン−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−５−ピラゾロン
（ホルムアミドの付加）
エタノール８００ｍｌ中の３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリノン５２．３ｇ（０．３モル）の撹拌懸濁液に、１，３，５−トリアジン８．１１ｇ（０．１モル）を添加し、この混合物を１時間、沸騰還流させる。この溶液を次いで、回転蒸発器で少量にまで蒸発させる。この期間中に分離する結晶を冷時、吸引濾過により採取する。これにより、結晶２４．５ｇが得られる。この生成物からシリカゲル上で、溶出剤として４：１の割合のジクロロメタンおよびアセトンからなる溶剤混合物を用いるクロマトグラフイにより、３−メチル−４−アミノメチレン−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−５−ピラゾロンを分離する。
この母液を回転蒸発器で蒸発させることにより、樹脂状物３６ｇが得られる。この樹脂状物から、同一方法によるクロマトグラフイにより、二量体化合物（融点：１８０．６℃）１４．１ｇが得られる。この生成物を、アセトンから再結晶させる。
【００５５】
１ｄ）３−メチル−４−（２−プロポキシフェニルアミノメチレン）−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−５−ピラゾロン
（アニリンの付加）
３−メチル−４−アミノメチレン−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−５−ピラゾロン２ｇおよび２−プロポキシアニリン  トリフルオロアセテート１．６ｇを、エタノールに添加し、次いで１．５時間、沸騰還流させる。この反応溶液を次いで、濃縮する。この反応生成物を次いで、シリカゲル上で、溶出剤として４：１の割合のメチルブチルケトン／ヘキサンからなる溶剤混合物を用いるクロマトグラフイにより分離し、次いでメチルブチルケトン／ヘキサン混合物から再結晶させる。
収穫：３−メチル−４−（２−プロポキシフェニルアミノメチレン）−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−５−ピラゾロン１．５ｇ（理論量の４５．５％）。
二量体生成物は検出することができない。
【００５６】
１ｅ）４−（２−メトキシフェニルアミノメチレン）−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン
５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン２ｇ、トリメチルオルトホーメート１８８ｍｌおよびｏ−アニシジン１．２９ｍｌを、氷酢酸５ｍｌ中で７０℃において２時間、撹拌しながら加熱する。この反応混合物を、冷却させ、次いでメタノール１０ｍｌを添加する。分離した沈殿を吸引濾過により採取し、次いで酢酸エチルから再結晶させる。
収穫：４−（２−メトキシフェニルアミノメチレン）−５−メチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン１．１ｇ（理論量の３１％）。
融点：１４３℃。
【００５７】
２ａ）４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−エチルアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヘキシルベンズアミド
（１−置換基の後続の誘導体化）
４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−エチルアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸０．５ｇ（１．４３ミリモル）およびヘキシルアミン０．１９ｍｌ（１．４３ミリモル）およびＤＭＦ２０ｍｌを、反応フラスコ内で一緒に混合し、室温で約５分間撹拌する。次いで、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ´−エチルカルボジイミドＨＣｌ  ０．２７ｇ（１．４３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１９ｇ（１．４３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン０．１８ｍｌ（１．４３ミリモル）を順次添加し、この混合物を室温で３時間撹拌する。薄層クロマトグラフイ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１（ニンヒドリン霧噴試薬）中のＴＬＣ）により反応の完了を確認する。
【００５８】
この反応混合物を次いで、水２００ｍｌ中に取り（沈殿は生じない）、次いでエチルエーテルにより２回抽出する。このエーテル相を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、エーテルを減圧蒸留により除去し、この方法で得られた残留物をクロマトグラフイ（カラム：シリカゲルＳｉ６０、溶出剤：メチルブチルエーテル）により仕上げる。
収穫：４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−エチルアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヘキシルベンズアミド２５０ｍｇ（理論量の４１．６％）。
【００５９】
２ｂ）４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オン
（１−置換基の後続の誘導体化）
３−（４，５−ジヒドロ−４−（２−エチルアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル２００ｍｇ（０．６ミリモル）、トリメチルスズアジド４８０ｍｇ（２．４ミリモル）およびトルエン２０ｍｌを、一緒に混合し、撹拌しながら２日間、加熱還流させる。この反応時間の後に、少量の前駆化合物がクロマトグラフイにより依然として検出される。以下の方法により仕上げ処理を行う：
反応期間中に生成された沈殿を吸引濾過により採取する。これは、Ｓｎ塩によってのみ汚染されている生成物からなる。従って、この生成物をクロマトグラフイ（カラム：シリカゲルＳｉ６０、溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１）により精製する。
収穫：４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オン１００ｍｇ（理論量の４５．５％）。
【００６０】
製造例１および２に記載の化合物以外に、下記の式Ｉで表わされる特定の３−ピラゾロン誘導体を、トリアジンまたはトリメチルオルトホーメートを使用する前記方法により製造した：
３．  ４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニルヒドラジンおよびエチルアセトアセテートから、５−メチル−２−（４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（２−エメルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、融点：２７５℃。
【００６１】
４．  ３−アセトアミドフェニルヒドラジンおよびエチルアセトアセテートからＮ−（３−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミドを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミドを得る；融点：２６３℃。
【００６２】
５．  Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドおよびエチルアセトアセテートから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを得る；融点：１９４℃。
【００６３】
６．  Ｎ−エチル−４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドおよびエチルアセトアセテートから、Ｎ−エチル−４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、Ｎ−エチル−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを得る；融点：２６０℃。
【００６４】
７．  ４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニルヒドラジンおよびエチルアセトアセテートから、５−メチル−２−（４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンを生成させ、この生成物および２−ブトキシアニリンから、４−（２−ブトキシアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る；融点：１７１℃。
【００６５】
８．  ４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニルヒドラジンおよびエチルアセトアセテートから、５−メチル−２−（４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンを生成させ、この生成物および２−エトキシアニリンから、４−（２−エトキシアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る；融点：２６５℃。
【００６６】
９．  ４−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニルヒドラジンおよびエチルアセトアセテートから、５−メチル−２−（４−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る；融点：２５４℃。
【００６７】
１０ａ）２−（３−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン
（置換基の水素添加）
メタノール４００ｍｌ中の５−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン１５ｇからなる溶液を、ラネイニッケル１０ｇの存在の下に水素添加する。触媒を濾別し、この溶液を減圧の下に濃縮した後に得られる残留物をイソプロパノールから再結晶させる。
収穫：２−（３−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン８．０ｇ（理論量の６２％）、融点：２６５℃。
同様にして、対応するニトロ化合物から下記の化合物が得られる：
２−（４−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン（無定形）；
２−（２−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン（無定形）。
【００６８】
１０ｂ）ピラゾールのＮ置換基のアミノ基の反応
ジクロロメタン３０ｍｌおよびピリジン２ｍｌ中の２−（３−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン４．０ｇの撹拌溶液に、氷冷却しながら、メタンスルホニルクロライド２．２ｍｌを添加し、この混合物を次いで、２時間撹拌する。この溶液を次いで、稀塩酸および水で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧の下に濃縮する。生成するＮ−（３−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンスルホンアミドおよび２−エチルアニリンから、Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを得る、融点：１９２℃。
【００６９】
１１．ピラゾールのＮ置換基のアミノ基とメチルクロロホーメートまたはメタンスルホニルクロライドとの反応
ジクロロメタン３０ｍｌおよびピリジン２ｍｌ中の２−（３−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン４．０ｇの撹拌溶液に、氷冷却しながら、メチルクロロホーメート２．２ｍｌを添加し、この混合物を次いで、２時間撹拌する。この溶液を次いで、稀塩酸および水で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧の下に濃縮する。
収穫：メチル  Ｎ−（３−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カルバメート４．２ｇ（理論量の７６％）、油状物。
【００７０】
この化合物を２−エチルアニリンとさらに反応させ、メチル  Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カルバメートを得る、融点：２２９℃。
同様にして、２−（４−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよびメタンスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンスルホンアミドが得られ、およびまた
２−（４−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよびメチルクロロホーメートから、メチル  Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カルバメートが得られる。
【００７１】
１２．Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド
（ピラゾールのＮ置換基のアミノ基と酢酸誘導体との反応）
テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の２−（４−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン１．９ｇに、撹拌しかつまた氷で冷却しながら、無水酢酸１．０ｍｌを添加し、この混合物を次いで、２時間撹拌する。この溶液を減圧の下に濃縮し、残留物を慣用の仕上げ処理に付す。
収穫：Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド１．５ｇ（理論量の６５％）、油状物。
【００７２】
同様にして、２−（４−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよび無水トリフルオロ酢酸から、Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）トリフルオロアセトアミドが得られる；
２−（３−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよび無水トリフルオロ酢酸から、Ｎ−（３−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）トリフルオロアセトアミドが得られる；
２−（３−アミノフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよび無水酢酸から、Ｎ−（３−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミドが得られる；
【００７３】
５−メチル−２−（４−アミノフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロン（この化合物は、例１０と同様にして製造される）および無水酢酸から、Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミドが得られ、
次いで２−エチルアニリンとの反応によって、
Ｎ−（４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミドを得る、融点：２３０℃。
【００７４】
１３．５−メチル−２−（４−アミノフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよびメタンスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミドを生成させ（この反応は、製造例１１と同様に、メタンスルホニルクロライドを対応するモル量で使用して行う）、この生成物および２−エチルアニリンから、Ｎ−（４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンスルホンアミドを得る、融点：２６８℃。
【００７５】
１４．５−メチル−２−（２−アミノフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよびメタンスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを生成させ（この反応は、製造例１１と同様にして行う）、この生成物および２−エチルアニリンから、Ｎ−（２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを得る、融点：２３１℃。
【００７６】
１５．５−メチル−２−（３−アミノフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよび無水トリフルオロ酢酸から、Ｎ−（３−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）トリフルオロアセトアミドを生成させ（この反応は、製造例１２と同様にして行う）、この生成物および２−エチルアニリンから、Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）トリフルオロアセトアミドを得る、融点：２４０℃。
【００７７】
１６．Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドおよびエチルアセトアセテートから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを生成させ、この生成物および２−エトキシアニリンから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−エトキシアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを得る、融点：１７０℃。
【００７８】
１７．Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドおよびエチルアセトアセテートから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを生成させ、この生成物および２−メトキシアニリンから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−メトキシアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを得る、融点：１９１℃。
【００７９】
１８．Ｎ−エチル−４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドおよびエチルアセトアセテートから、Ｎ−エチル−４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを生成させ、この生成物および２−エトキシアニリンから、４−（（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミドを得る、融点：２３８℃。
【００８０】
１９．５−メチル−２−（４−アミノフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよびエチルクロロホーメートから、エチル  Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カルバメートを生成させ（製造例１１に従う）、この生成物および２−メトキシアニリンから、エチル  Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−メトキシアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カルバメートを得る、融点：２１２℃。
【００８１】
２０．５−メチル−２−（４−アミノフェニル）−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンおよびプロピオニルクロライドから、Ｎ−（４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）プロピオンアミドを生成させ（製造例１１に従う）、この生成物および２−エトキシアニリンから、Ｎ−（４−（４−（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）プロピオンアミドを得る、融点：２０８℃。
【００８２】
２１．４−（１−ピペリジルスルホニル）フェニルヒドラジンおよびエチルアセトアセテートから、５−メチル−２−（４−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および２−エトキシアニリンから、４−（２−エトキシアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（４−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、融点：２５２℃。
【００８３】
２２．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドおよびエチルブチリルアセテートから、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，５−ジヒドロ−３−プロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを生成させ、この生成物および２−エトキシアニリンから、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−プロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを得る、融点：２５４℃。
【００８４】
２３．Ｎ−アセチル−４−（４−（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
（そこにアニリン誘導体を縮合させた後の、そのピラゾールのＮ置換基の誘導体化）
ピリジン３０ｍｌ中の４−（４−（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド１．０ｇおよびジメチルアミノピリジン０．９ｇの溶液に、氷冷却しながら、無水酢酸０．１７ｍｌを滴下して添加し、この混合物を次いで１０時間撹拌する。減圧で濃縮させた後に得られた残留物を稀塩酸と混合し、分離した結晶を吸引濾過により採取し、次いでエタノールとすり混ぜる。
収穫：Ｎ−アセチル−４−（４−（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド０．４７ｇ（理論量の４２．５％）。
融点：２８２℃。
【００８５】
２４．４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドおよびエチルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを生成させ、この生成物および２−エトキシアニリンから、４−（４−（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを得る、融点：２４１℃。
【００８６】
２５．フェニルヒドラジンおよびメチル  ５−ヒドロキシ−３−オキソ−ペンタノエートから、５−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３−ピラゾロンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る。
【００８７】
２６．４−メトキシベンジルヒドラジンおよびエチルブチリルアセテートから、２，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、油状物。
【００８８】
２７．２−プロポキシベンジルヒドラジンおよびエチルブチリルアセテートから、２，４−ジヒドロ−２−（２−プロポキシベンジル）−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−２−（２−プロポキシベンジル）−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、融点：７５．２℃。
【００８９】
２８．４−ブロモフェニルヒドラジンおよびエチルブチリルアセテートから、２−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、２−（４−ブロモフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、融点：１２６．９℃。
【００９０】
２９．４−ニトロフェニルヒドラジンおよびエチルブチリルアセテートから、２，４−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、融点：２１１℃。
【００９１】
３０，３−ヒドラジノベンゼンスルホン酸およびエチルブチリルアセテートから、３−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン酸を生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン酸を得る、融点：２５８．６℃。
【００９２】
３１．４−ヒドラジノベンゼンスルホン酸およびエチルブチリルアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン酸を生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホン酸を得る、融点：２０５．２℃。
【００９３】
３２．４−ニトロフェニルヒドラジンおよびジエチル３−オキソグルタレートから、エチル  ２−（４，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートを得る、融点：２２４．５℃。
【００９４】
３３．４−ヒドラジノ安息香酸およびエチルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：２９１℃。
【００９５】
３４．２−ピリジルヒドラジンおよびエチルブチリルアセテートから、２，４−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）−５−プロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、融点：１５１℃。
【００９６】
３５．２−ピリジルヒドラジンおよびエチルアセトアセテートから、２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（２−ピリジル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（２−ピリジル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、融点：１８２．９℃。
【００９７】
３６．４−ヒドラジノ安息香酸およびエチルブチリルアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：２５４．５℃。
【００９８】
３７．４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびヘキシルアミンから、４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヘキシルベンズアミドを得る、融点：６２．１℃。
【００９９】
３８．４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびアンモニア水溶液から、４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドを得る、融点：２２５．２℃。
【０１００】
３９．４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびＮ，Ｎ−ジエチルアミン水溶液から、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドを得る、融点：１１２℃。
【０１０１】
４０．４−ピリジルヒドラジンおよびエチルブチリルアセテートから２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、融点：１５９．２℃。
【０１０２】
４１．４−クロロフェニルヒドラジンおよびエチルアセトアセテートから、２−（４−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、２−（４−クロロフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る。
【０１０３】
４２．４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびジエチルアミン水溶液から、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドを得る、融点：１２３℃。
【０１０４】
４３．４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびヘキシルアミンから、４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ヘキシルベンズアミドを得る、融点：４６．７℃。
【０１０５】
４４．４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸およびアンモニア水溶液から、４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドを得る、融点：１７０℃。
【０１０６】
４５．４−ヒドラジノベンゾニトリルおよびエチルブチリルアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルを得る、融点：１９６．７℃。
【０１０７】
４６．Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドラジノ−４−メトキシベンゼンスルホンアミドおよびエチルブチリルアセテートから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを得る、油状物。
【０１０８】
４７．３−ヒドラジノベンゾニトリルおよびエチルアセトアセテートから、３−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルを得る、融点：２１０．８℃。
【０１０９】
４８．Ｎ−ヘキシル−３−ヒドラジノ−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドおよびエチルアセトアセテートから、３−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−Ｎ−ヘキシル−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−Ｎ−ヘキシル−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドを得る、樹脂状物。
【０１１０】
４９．２−ヒドラジノ安息香酸およびエチルブチリルアセテートから、２−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：１２６．９℃。
【０１１１】
５０．４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルおよびトリメチルスズアジドから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る；融点：２４８．５℃。
【０１１２】
５１．３−ピリジルヒドラジンおよびエチルブチリルアセテートから、２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−（３−ピリジル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−プロピル−２−（３−ピリジル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る、融点：１４３．９℃。
【０１１３】
５２．３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルおよびトリメチルスズアジドから、４−（２−エチルアニリノメチレン）−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得る；融点：２６１．６℃。
【０１１４】
５３．ヒドラジノ安息香酸およびエチルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を生成させ、この生成物および２−トリフルオロメチルアニリンから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（２−トリフルオロメチルアニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：２８９．４℃。
【０１１５】
５４．ｐ−ヒドラジノ安息香酸およびジエチル３−オキソグルタレートから、４−（３−エトキシカルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を生成させ、この生成物および２−エチルアニリンから、４−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−３−エトキシカルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：２４６℃。
【０１１６】
５５．ｐ−ヒドラジノ安息香酸およびエチルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を生成させ、この生成物および２−（２−プロピニルオキシ）アニリンから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（２−（２−プロピニルオキシ）アニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：２６７．９℃。
【０１１７】
５６．ｐ−ヒドラジノ安息香酸およびエチルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を生成させ、この生成物および２−プロポキシアニリンから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（２−プロポキシアニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：２５９．６℃。
【０１１８】
５７．ｐ−ヒドラジノ安息香酸およびエチルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を生成させ、この生成物および２−（２−プロペニルオキシ）アニリンから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４−（２−（２−プロペニルオキシ）アニリノメチレン）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：２４０．４℃。
【０１１９】
５８．ｐ−ヒドラジノ安息香酸およびエチルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を生成させ、この生成物および２−メトキシアニリンから、４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−メトキシアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：＞３００℃。
【０１２０】
５９．ｐ−ヒドラジノ安息香酸およびエチルアセトアセテートから、４−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を生成させ、この生成物および２−イソプロピルアニリンから、４−（４，５−ジヒドロ−４−（２−イソプロピルアニリノメチレン）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を得る、融点：２６９．５℃。
【０１２１】
６０．３−（４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（この化合物は購入できる）および２−エチルアニリンから、３−（４−（２−エチルアニリノメチレンアミノメチレン）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを得る、融点：２２９．２℃。
【０１２２】
６１．エチル  ２−（１−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートおよび無水トリフルオロ酢酸から、引続いて２−エチルアニリンと反応させることにより、エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートを得る、融点：１９７℃。
【０１２３】
６２．エチル  ２−（１−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートおよびメチルクロロホーメートから、引続いて２−エチルアニリンと反応させることにより、エチル  ２−（１−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートを得る、融点：１４５℃。
【０１２４】
６３．エチル  ２−（４，５−ジヒドロ−１−（４−アミノフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートおよびメタンスルホニルクロライドから、引続いて２−エチルアニリンと反応させることにより、エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートを得る、融点：１６５℃。
【０１２５】
６４．エチル  ２−（４，５−ジヒドロ−１−（４−アミノフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートおよびアセチルクロライドから、引続いて２−エチルアニリンと反応させることにより、エチル  ２−（１−（４−アセトアミドフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテートを得る、融点：１９７℃。
【０１２６】
その他、下記の化合物を製造した：
エチル  ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート、融点：１４６℃；
エチル  ２−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル）−４−（２−エトキシアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート、融点：１２７℃；
エチル  ２−（１−（４−アセトアミドフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート、融点：１９４℃；
【０１２７】
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−（４−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート、融点：１９７℃；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート、融点：１４４℃；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート、融点：１６５℃；
【０１２８】
エチル  ２−（１−（４−アセトアミドフェニル）−４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート、融点：１６８℃；
２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシカルボニルアミノフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸、融点：１８１℃；
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、融点：２１４℃；
【０１２９】
Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド、融点：１８１℃；
メチル  Ｎ−（３−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）カルバメート、融点：２０３℃；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート、融点：１９０℃；
エチル  ２−（４−（２−エチルアニリノメチレン）−４，５−ジヒドロ−１−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセテート、融点：１７４℃。
【０１３０】
以下の例は、医薬製剤に関するものである。
例Ａ：注射バイアル
二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性物質１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸により６．５に調整し、殺菌濾過し、注射バイアルに分配し、次いで無菌条件の下に、凍結乾燥させ、これらのバイアルを、無菌条件の下にシールする。各注射バイアルは活性物質５ｍｇを含有する。
例Ｂ：座薬
式Ｉで表わされる活性物質２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を溶融し、この混合物を型中に注入し、次いで冷却させる。各座薬は活性物質２０ｍｇを含有する。
【０１３１】
例Ｃ：溶液
二重蒸留水９４０ｍｌ中で、式Ｉで表わされる活性物質１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ  ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。この溶液のｐＨを６．８に調整し、全量を１リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表わされる活性物質５００ｍｇを、無菌条件の下に、ペトロラタム９９．５ｇと混合する。
【０１３２】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表わされる活性物質１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の方法で圧縮して、各錠剤が活性物質１０ｍｇを含有する錠剤を得る。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅに記載のとおりに錠剤を圧縮成形し、次いで慣用の方法で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。
【０１３３】
例Ｇ：カプセル剤
硬質ゼラチンカプセルに、式Ｉで表わされる活性物質２ｋｇを慣用の方法で充填し、各カプセルが活性物質２０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。
例Ｈ：アンプル
二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性物質１ｋｇの溶液を、殺菌濾過し、アンプルに分配し、無菌条件の下に凍結乾燥させ、次いで無菌シールする。各アンプルは活性物質１０ｍｇを含有する。