(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
【化１】
0003864672.tif 000021
（式中、Ｒ１  は、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルキルチオもしくはアリールチオ、または置換もしくは無置換のアリール基を意味し、Ｐ１  およびＰ２  は、同一であっても異なっていてもよく、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、または置換もしくは無置換のアリールスルホニル基を意味する。）
で表される２−アミノアルデヒド誘導体に、酸塩化物および／または酸無水物の存在下、エステル系溶媒と水からなる二相系溶媒中で金属シアン化物を反応させるか、または、ルイス酸の存在下、アシルシアニドを反応させて、
一般式［II］
【化２】
0003864672.tif 000022
（式中、Ｒ１  、Ｐ１  およびＰ２  は前記と同じものを意味する。Ｒ２  は上記酸塩化物、酸無水物またはアシルシアニドに由来するアシル基を意味する。）
で表されるエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体を立体選択的に得、ついで同ニトリル誘導体を水もしくは含水溶媒中で酸処理して、
一般式［III ］
【化３】
0003864672.tif 000023
（式中、Ｒ１  は前記と同じものを意味し、Ｒ３  は水素原子を意味し、Ｑ１  およびＱ２  は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリールスルホニル基を意味する。）
で表されるエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸誘導体へ導くか、または、同ニトリル誘導体を一般式Ｒ３  ＯＨで表されるアルコール系溶媒中で酸処理し
て上記一般式［III ］
（各式中、Ｒ１  、Ｑ１  およびＱ２  は前記と同じものを意味する。Ｒ３  は炭素数１〜６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を意味する。）
で表される同酪酸のエステルへ導くことを特徴とする、エリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式［Ｉ］
【化４】
0003864672.tif 000024
（式中、Ｒ１  は、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルキルチオもしくはアリールチオ、または置換もしくは無置換のアリール基を意味し、Ｐ１  およびＰ２  は、同一であっても異なっていてもよく、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、または置換もしくは無置換のアリールスルホニル基を意味する。）
で表される２−アミノアルデヒド誘導体に、酸塩化物および／または酸無水物の存在下、エステル系溶媒と水からなる二相系溶媒中で金属シアン化物を反応させるか、または、ルイス酸の存在下、アシルシアニドを反応させて、
一般式［II］
【化５】
0003864672.tif 000025
（式中、Ｒ１  、Ｐ１  およびＰ２  は前記と同じものを意味する。Ｒ２  は上記酸塩化物、酸無水物またはアシルシアニドに由来するアシル基を意味する。）
で表されるエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体を立体選択的に得ることを特徴とする、エリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体の製造方法。
【請求項３】
金属シアン化物によるシアノ化反応を、相間移動触媒を含む二相系溶媒中で行うことを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
金属シアン化物が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはこれらの混合物である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
酸塩化物が、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド、、またはこれらの混合物であり、酸無水物が、無水酢酸、無水安息香酸、またはこれらの混合物である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
相間移動触媒が４級アンモニウム塩である請求項３〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
二相系溶媒が酢酸エチルと水とからなる請求項３〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
アシルシアニドによるシアノ化反応を非プロトン性溶媒中で行うことを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項９】
アシルシアニドがアセチルシアニド、ベンゾイルシアニド、またはこれらの混合物である請求項１、２、８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
ルイス酸が塩化亜鉛、臭化亜鉛、またはこれらの混合物である請求項１、２、８、９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物である請求項８〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
アルコールが、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、１−メチルブチルアルコール、３−メチルブチルアルコール、１，２−ジメチルプロピルアルコール、２，２−ジメチルプロピルアルコール、１−エチルプロピルアルコールまたはベンジルアルコールである請求項１に記載の製造方法。
【請求項１３】
２−アミノアルデヒド誘導体が光学活性体であり、製造されるエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体が光学活性体である請求項１〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
エリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体が光学活性体であり、製造されるエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸またはそのエステルが光学活性体である請求項１、３〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の製造に有用なエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸誘導体およびそのエステルの製造方法に関し、またその合成中間体であるエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体およびこれから導かれる３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸誘導体は医薬、農薬等の合成中間体として用いられており、その製法は数多く報告されている。そのうち、α−アミノアルデヒド誘導体のエリスロ選択的シアノ化による対応ニトリル誘導体の製法として、(1) Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−Ｌ−フェニルアラニナールに三フッ化ホウ素エーテルあるいは塩化亜鉛存在下、塩化メチレン溶媒中でトリメチルシリルシアニドを反応させる方法（Tetrahedron Lett., 29, 3295, (1988)、 WO 95/14653）、(2) アミノアルデヒド誘導体に金属化合物、塩基あるいは酸存在下、シアノヒドリン誘導体を反応させる方法（特開平１０−２３１２８０）等が挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの合成法は工業化を考慮すると次のような問題点がある。すなわち、方法(1) は、シアノ化剤として使用するトリメチルシリルシアニドが高価であること、高選択性を得るには反応温度を−１０℃以下に制御する必要があることから、大量合成には不向きである。方法(2) は、高いエリスロ選択性で反応を行うにはジクロロエチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム等の高価なアルミニウム系試剤を必要とするため、やはり大量合成には不向きである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、２−アミノアルデヒド誘導体を原料に用い所望の立体配置のエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸誘導体を簡便かつ選択的に得ることができる方法を見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明により、一般式［Ｉ］
【化８】
0003864672.tif 000002
（式中、Ｒ１  は、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基、炭素数１〜８のアルキルチオもしくはアリールチオ、または置換もしくは無置換のアリール基を意味し、Ｐ１  およびＰ２  は、同一であっても異なっていてもよく、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、または置換もしくは無置換のアリールスルホニル基を意味する。）
で表される２−アミノアルデヒド誘導体に、酸塩化物および／または酸無水物の存在下、エステル系溶媒と水からなる二相系溶媒中で金属シアン化物を反応させるか、または、ルイス酸の存在下、アシルシアニドを反応させて、
一般式［II］
【化９】
0003864672.tif 000003
（式中、Ｒ１  、Ｐ１  およびＰ２  は前記と同じものを意味する。Ｒ２  は上記酸塩化物、酸無水物またはアシルシアニドに由来するアシル基を意味する。）
で表されるエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体を立体選択的に得、ついで同ニトリル誘導体を水もしくは含水溶媒中で酸処理して、
一般式［III ］
【化１０】
0003864672.tif 000004
（式中、Ｒ１  は前記と同じものを意味し、Ｒ３  は水素原子を意味し、Ｑ１  およびＱ２  は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリールスルホニル基を意味する。）
で表されるエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸誘導体へ導くか、または、同ニトリル誘導体を一般式Ｒ３  ＯＨで表されるアルコール系溶媒中で酸処理して上記一般式［III ］（各式中、Ｒ１  、Ｑ１  およびＱ２  は前記と同じものを意味する。Ｒ３  は炭素数１〜６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を意味する。）
で表される同酪酸のエステルへ導くことを特徴とする、エリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造方法が提供される。
【０００６】
本発明の反応工程は下記反応式で示される。
【０００７】
【化１１】
0003864672.tif 000005
【０００８】
まず、第Ｉ工程すなわちシアノ化について説明をする。
【０００９】
［Ｉ］で表されるように、アミノ基が嵩高い置換基で保護された２−アミノアルデヒド誘導体をシアノ化すると、エリスロ配置の３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体［II］が立体選択的に得られる。このシアノ化反応は、用いるシアノ化剤の種類により次の２つの方法に大別される。
【００１０】
(a) シアノ化剤が金属シアン化物である場合、酸塩化物および／または酸無水物の存在下、エステル系溶媒と水からなる二相系溶媒中で反応を行う。
(b) シアノ化剤がアシルシアニドである場合、ルイス酸存在下、非プロトン性溶媒中で反応を行う。
【００１１】
(b) シアノ化剤が有機シアン化物の場合、ルイス酸存在下、非プロトン性溶媒中で反応を行う。
【００１２】
方法(a) で用いる金属シアン化物の例としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化マグネシウム、シアン化銀、シアン化銅等が挙げられ、好ましくはシアン化ナトリウム、シアン化カリウムが用いられる。金属シアン化物の使用量は基質（すなわち２−アミノアルデヒド誘導体［Ｉ］、以下同意義）に対して好ましくは１〜３当量、より好ましくは１〜２当量である。金属シアン化物を過剰に使用しても収率に影響はないが経済的に不利である。
【００１３】
方法(a) で溶媒中に存在させる酸塩化物および／または酸無水物は、後述する反応式（Ａ）に示すように、金属シアン化物がアルデヒドへ付加した際に生じるアルコキシド酸素の捕捉剤として作用する。酸塩化物の例としては、アセチルクロリド、アセチルブロミド、プロピオニルクロリド、プロピオニルブロミド、バレリルクロリド、ｔ−ブチルアセチルクロリド、トリメチルアセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミド、ｐ−トルイルクロリド、ｐ−アニソイルクロリド等が挙げられ、好ましくはアセチルクロリド、ベンゾイルクロリドが用いられる。酸無水物の例としては、無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、吉草酸無水物、イソ吉草酸無水物、トリメチル酢酸無水物、安息香酸無水物、ｐ−トルイル酸無水物、ｐ−アニス酸無水物等が挙げられ、好ましくは無水酢酸、安息香酸無水物が用いられる。酸塩化物および／または酸無水物の使用量は基質に対して好ましくは１〜３当量、より好ましくは１〜２当量である。
【００１４】
なお、アルデヒドへのシアニドの立体選択的付加により生じる反応中間体すなわちエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体のアルコキシド酸素を発生後順次捕捉しないと、下記反応式（Ｂ）に示すように、アルデヒドへのシアニドの付加と、生じた付加体である上記反応中間体からのシアニドの脱離が可逆的に起こり、顕著にラセミ化が進行する。それゆえ、生成物を高いエリスロ配置選択性で得るには、本捕捉剤の添加が効果的である。
【００１５】
【化１２】
0003864672.tif 000006
【００１６】
【化１３】
0003864672.tif 000007
【００１７】
方法(a) の好ましい反応溶媒は、エステル系溶媒と水からなる二相系溶媒である。エステル系溶媒の例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルが用いられる。
【００１８】
方法(a) の反応温度は好ましくは０℃から５０℃、より好ましくは０℃から２５℃である。方法(a) の反応は通常は常圧で行われるが、加圧下で行うこともできる。
【００１９】
方法(a) の反応は無触媒でも進行するが、相間移動触媒を添加すると反応が促進される。相間移動触媒の例としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、Ｎ−ベンジルキニウムクロリド等の４級アンモニウム塩、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド、ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド等の４級ホスホニウム塩；１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエーテルが挙げられ、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリドが用いられる。相間移動触媒の添加量は基質に対して好ましくは０．０５〜１．１当量である。
【００２０】
つぎに、上記方法(b) について説明をする。
【００２１】
方法(b) で用いるアシルシアニドの例としては、アセチルシアニド、ベンゾイルシアニド、４−メチル−２−オキソペンタンニトリル等が挙げられる。アシルシアニドの使用量は基質に対して好ましくは１〜３当量、より好ましくは１〜２当量である。アシルシアニドを過剰に使用しても収率に影響はないが経済的に不利である。
【００２２】
方法(b) では、アシルシアニドが、アルデヒドに付加した際に生じるアルコキシド酸素の捕捉剤としての役割も兼ねるため、酸塩化物、酸無水物のような捕捉剤の添加は必要でない。
【００２３】
ルイス酸は方法(b) の本反応を触媒するものである。ルイス酸の例としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテル、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン等が挙げられ、好ましくは塩化亜鉛、臭化亜鉛が用いられる。ルイス酸の添加量は基質に対して好ましくは０．０５〜１．１当量である。
【００２４】
方法(b) の反応溶媒は、好ましくは非プロトン性溶媒であり、その例としてはｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましくは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが用いられる。
【００２５】
方法(b) の反応温度は好ましくは−２０℃から５０℃、より好ましくは０℃から２５℃である。方法(b) の反応は通常は常圧で行われるが、加圧下で行うこともできる。
【００２６】
方法(a) および方法(b) の原料として光学活性な２−アミノアルデヒド誘導体を用いると、光学活性なエリスロ配置の３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体が得られる。
【００２７】
つぎに、第１工程における化合物［Ｉ］および化合物［II］の置換基Ｐ１  、Ｐ２  、Ｒ１  およびＲ２  について説明をする。
【００２８】
アミノ基の保護基である基Ｐ１  およびＰ２  は、同一であっても異なっていてもよく、ベンジル、トリフェニルメチル、ジ−（４−メトキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基等の置換もしくは無置換のアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニル基：ベンゾイル、ｐ−トルイル、ｐ−アニソイル、ｐ−フェニルベンゾイル基等の置換もしくは無置換のアリールカルボニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、４ーメトキシベンゼンスルホニル、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル基等の置換もしくは無置換のアリールスルホニル基が例示される。
【００２９】
置換基Ｒ１  の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基；メチルチオ、エチルチオ基、フェニルチオ基等のアルキルもしくはアリールチオ基；フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル基等の置換もしくは無置換のアリール基が挙げられる。
【００３０】
置換基Ｒ２  は、方法(a) で捕捉剤として用いる酸塩化物もしくは酸無水物のアルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基、あるいは方法(b) で用いるアシルシアニドのアルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基に相当する。
【００３１】
第１工程で得られた中間体［II］は、これを精製してから第２工程に供してもよいし、未精製のまま第２工程に供してもよい。
【００３２】
つぎに、第２工程すなわち酸処理について説明をする。
【００３３】
まず、中間体［II］からカルボン酸への誘導について説明をする。
【００３４】
中間体エリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体［II］を対応するカルボン酸（式［III ］中のＲ３  が水素原子である化合物に相当する）に導くには、酸として、０．５〜１２Ｎの塩酸あるいは０．５〜３６Ｎの硫酸を用い、水もしくは含水溶媒中で上記反応を行う。また、中間体［II］を水もしくは含水溶媒に溶解、懸濁あるいは乳濁し、ついで液中に塩化水素ガスを通じるか、または予め水もしくは含水溶媒に塩化水素ガスを吹き込んで飽和させておき、この液中に中間体［II］を加えることによって、上記反応を行うこともできる。ここで含水溶媒とは水と有機溶媒の混合物であって、水の割合は限定されないが例えば２０重量％以上、好ましくは３０重量％以上であるものをいう。有機溶媒は中間体［II］が水不溶性のものである場合にこれを溶解して上記反応を進行させる働きをするものであり、この働きが可能になるような割合を少なくとも有する。
【００３５】
含水溶媒を構成する有機溶媒の例としては、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００３６】
つぎに、中間体からエステルへの誘導について説明をする。
【００３７】
中間体エリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体［II］をそのエステルに導くには、同ニトリル誘導体［II］をアルコール系溶媒に溶解、懸濁あるいは乳濁し、液中に塩化水素ガスを通じるか、または予め塩化水素ガスで飽和したアルコール系溶媒中に同ニトリル誘導体［II］を加える。アルコール系溶媒とは、アルコール単独、もしくは大部分アルコールからなる溶媒をいう。
【００３８】
ここで用いるアルコールの例としては、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、１−メチルブチルアルコール、３−メチルブチルアルコール、１，２−ジメチルプロピルアルコール、２，２−ジメチルプロピルアルコール、１−エチルプロピルアルコール等の炭素数１〜６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキルアルコール、ベンジルアルコール等の置換もしくは無置換アラルキルアルコールが挙げられる。
【００３９】
第２工程の反応温度は特に限定はないが、通常は室温から１００℃が好ましい。第２工程の反応は通常は常圧で行われるが、加圧下で行うこともできる。
【００４０】
第２工程の終了後、目的化合物［III ］は常法に従って採取できる。例えば反応混合物より溶媒を留去すると目的化合物が塩酸塩、硫酸塩などの塩の形で得られる。続いてアルカリ水溶液等を加えて中和後、水と混和しない有機溶媒で抽出をし溶媒を留去することにより、目的化合物［III ］を脱塩した形で得ることができる。さらに、必要に応じて目的化合物［III ］を蒸留、再結晶化あるいはクロマトグラフィー等で精製することができる。
【００４１】
第２工程の原料として光学活性なエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシブチロニトリル誘導体［II］を用いると、光学活性なエリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸誘導体またはそのエステル［III ］が得られる。この場合、反応中顕著なラセミ化は起こらない。
【００４２】
エリスロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸誘導体またはそのエステル［III ］の置換基Ｑ１  、Ｑ２  およびＲ３  について説明をする。
【００４３】
置換基Ｒ３  は、水素原子であるか、または、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基である。同アルキル基またはアラルキル基は反応溶媒として用いたアルコールＲ３  ＯＨのアルキル部位またはアラルキル部位に相当するものである。
【００４４】
置換基Ｑ１  およびＱ２  は、同一であっても異なっていてもよく、上記酸処理によってもニトリル誘導体［II］の置換基Ｐ１  およびＰ２  が脱離されずにそのまま残存した場合は、ベンジル基等の置換もしくは無置換のアラルキル基；またはベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、４ーメトキシベンゼンスルホニル、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル基等の置換もしくは無置換のアリールスルホニル基である。Ｑ１  およびＱ２  は、上記酸処理によって置換基Ｐ１  およびＰ２  が脱離した場合、水素原子である。置換基Ｐ１  およびＰ２  としてのアラルキルオキシカルボニル基およびアリールカルボニル基は、上記酸処理によって脱離される。
【００４５】
【発明の実施の形態】
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例６、７および１３は本発明に対応しない参考例である。
【００４６】
実施例（１）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−アセチルオキシ−４−フェニルブチロニトリルの製造
【化１４】
0003864672.tif 000008
【００４７】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニナール（２０．０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（９．９１ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃でアセチルシアニド（５．１５ｍｌ、７２．７ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−アセチルオキシ−４−フェニルブチロニトリル２０．３ｇ（収率８４％、エリスロ体：スレオ体＝９３：７）を得た。
【００４８】
実施例（２）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの製造
【化１５】
0003864672.tif 000009
【００４９】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−アセチルオキシ−４−フェニルブチロニトリル（２０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃で塩化水素ガスを飽和になるまで通じた後、全体を２５℃で１６時間撹拌し、ついで過剰の塩化水素ガスを減圧下留去した後、水（５０ｍｌ）を加え５０℃で２時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウムにて中和し、酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル１６．８ｇ（収率８６％）を得た。
【００５０】
実施例（３）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造
【化１６】
0003864672.tif 000010
【００５１】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−アセチルオキシ−４−フェニルブチロニトリル（２０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃で６Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）を加えた後、全体を５０℃で１５時間撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液ｐＨを３付近に調整し、酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸１５．３ｇ（収率８１％）を得た。
【００５２】
実施例（４）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−アセチルオキシ−４−フェニルブチロニトリルの製造
【化１７】
0003864672.tif 000011
【００５３】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニナール（２０．０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（８．７６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃でアセチルシアニド（４．５５ｍｌ、６４．３ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−アセチルオキシ−４−フェニルブチロニトリル１９．６ｇ（収率８３％、エリスロ体：スレオ体＝９４：６）を得た。
【００５４】
実施例（５）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステルの製造
【化１８】
0003864672.tif 000012
【００５５】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−アセチルオキシ−４−フェニルブチロニトリル（１０．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃で塩化水素ガスを飽和になるまで通じた後、全体を２５℃で１４時間撹拌し、ついで過剰の塩化水素ガスを減圧下留去した後、水（３０ｍｌ）を加え５０℃で２時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウムにて中和し、酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステル５．７ｇ（収率８０％）を得た。
【００５６】
実施例（６）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−フタロイルアミノ−２−アセチルオキシブチロニトリルの製造
【化１９】
0003864672.tif 000013
【００５７】
Ｎ−フタロイル−Ｌ−アラニナール（２０．０ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１６．１１ｇ、１１８．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃でアセチルシアニド（８．３７ｍｌ、１１８．１ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１５時間撹拌した。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−フタロイルアミノ−２−アセチルオキシブチロニトリル２３．３ｇ（収率８７％、エリスロ体：スレオ体＝９０：１０）を得た。
【００５８】
実施例（７）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−フタロイルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの製造
【化２０】
0003864672.tif 000014
【００５９】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−フタロイルアミノ−２−アセチルオキシブチロニトリル（１０．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃で塩化水素ガスを飽和になるまで通じた後、全体を２５℃で１６時間撹拌し、ついで過剰の塩化水素ガスを減圧下留去した後、水（３０ｍｌ）を加え５０℃で２時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウムにて中和し、酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−フタロイルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル８．６ｇ（収率８９％）を得た。
【００６０】
実施例（８）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ベンゾイルオキシ−４−フェニルブチロニトリルの製造
【化２１】
0003864672.tif 000015
【００６１】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニナール（２０．０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（９．９１ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃でベンゾイルシアニド（８．６２ｍｌ、７２．７ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１８時間撹拌した。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ベンゾイルオキシ−４−フェニルブチロニトリル２２．６ｇ（収率８１％、エリスロ体：スレオ体＝８５：１５）を得た。
【００６２】
実施例（９）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステルの製造
【化２２】
0003864672.tif 000016
【００６３】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ベンゾイルオキシ−４−フェニルブチロニトリル（１０．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃で塩化水素ガスを飽和になるまで通じた後、全体を２５℃で１６時間撹拌し、ついで過剰の塩化水素ガスを減圧下留去した後、水（３０ｍｌ）を加え５０℃で２時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウムにて中和し、酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステル７．２ｇ（収率８２％）を得た。
【００６４】
実施例（１０）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの製造
【化２３】
0003864672.tif 000017
【００６５】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニナール（１０．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１４．２ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃で３Ｍシアン化ナトリウム水溶液（１２．１ｍｌ、３６．４ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１５時間撹拌した。反応終了後、有機層と水層を分液し、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮して（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−アセチルオキシ−４−フェニルブチロニトリルを含む粗生成物１３．３ｇを得た。
【００６６】
続いて上記粗生成物をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した後、得られた溶液に撹拌下５℃で塩化水素ガスを飽和になるまで通じ、全体を２５℃で１５時間撹拌した。ついで過剰の塩化水素ガスを減圧下留去した後、水（３０ｍｌ）を加え５０℃で２時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウムにて中和し、酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル８．６ｇ（収率７３％、エリスロ体：スレオ体＝８７：１３）を得た。
【００６７】
実施例（１１）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造
【化２４】
0003864672.tif 000018
【００６８】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニナール（１０．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１４．２ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃で３Ｍシアン化ナトリウム水溶液（１２．１ｍｌ、３６．４ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１５時間撹拌した。反応終了後、有機層と水層を分液し、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮して（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−アセチルオキシ−４−フェニルブチロニトリルを含む粗生成物１３．５ｇを得た。
【００６９】
続いて上記粗生成物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解した後、得られた溶液に撹拌下５℃で６Ｎ塩酸水溶液（３０ｍｌ）を加え、全体を５０℃で１５時間撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液ｐＨを３付近に調整し、酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸８．３ｇ（収率７３％、エリスロ体：スレオ体＝８７：１３）を得た。
【００７０】
実施例（１２）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステルの製造
【化２５】
0003864672.tif 000019
【００７１】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニナール（２０．０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（８６３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２５．１ｇ、１８７．４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃で３Ｍシアン化ナトリウム水溶液（２１．４ｍｌ、６４．３ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、有機層と水層を分液し、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮して（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−アセチルオキシ−４−フェニルブチロニトリルを含む粗生成物２５．６ｇを得た。
【００７２】
続いて上記粗生成物をエタノール（５０ｍｌ）に溶解した後、得られた溶液に撹拌下５℃で塩化水素ガスを飽和になるまで通じ、全体を２５℃で１５時間撹拌した。ついで過剰の塩化水素ガスを減圧下留去した後、水（５０ｍｌ）を加え５０℃で２時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウムにて中和し、酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステル１２．６ｇ（収率７５％、エリスロ体：スレオ体＝８８：１２）を得た。
【００７３】
実施例（１３）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−フタロイルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの製造
【化２６】
0003864672.tif 000020
【００７４】
Ｎ−フタロイル−Ｌ−アラニナール（１０．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（７９３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２３．１ｇ、１７２．２ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の混合物に撹拌下５℃で３Ｍシアン化ナトリウム水溶液（１９．７ｍｌ、５９．１ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１７時間撹拌した。反応終了後、有機層と水層を分液し、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮して（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−フタロイルアミノ−２−アセチルオキシブチロニトリルを含む粗生成物１４．７ｇを得た。
【００７５】
続いて上記粗生成物をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した後、得られた溶液に撹拌下５℃で塩化水素ガスを飽和になるまで通じ、全体を２５℃で１７時間撹拌した。ついで過剰の塩化水素ガスを減圧下留去した後、水（３０ｍｌ）を加え５０℃で２時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウムにて中和し、酢酸エチルにて抽出をし、有機層を水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして減圧下濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ−フタロイルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル９．６ｇ（収率７４％、エリスロ体：スレオ体＝８７：１３）を得た。