(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ′）又は（Ｉ″）：
【化１】
0004024343.tif 000041
（式中、
Ａは、一価の、場合によりメチル−置換の、共役ポリエン基を表し、
Ｂは、二価の、場合によりメチル−置換の、共役ポリエン基を表し、
Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ、水素又はメチルを表し、そして
Ｒ3 は、水素又はＣ1-6 −アルキルを表し、同時に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＯＯＲ3 基は、それぞれの場合に、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置している）で示される、ポリエンエステル又はポリエン酸を製造する方法であって、
一般式（II′）又は（II″）：
【化２】
0004024343.tif 000042
（式中、
Ａ及びＢは、上記と同義であり、同時に、この場合に、−ＣＨ（ＯＲ4)2 基は、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置しており、
Ｒ4 は、Ｃ1-6 −アルキルを表す）で示されるポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールと、一般式（III)：
【化３】
0004024343.tif 000043
（式中、
Ｒ1 及びＲ2 は、上記と同義であり、
Ｒ5 は、Ｃ1-6 −アルキルを表し、
Ｒ6 は、Ｃ1-6 −アルキル若しくはトリ（Ｃ1-6 −アルキル）シリルを表すか、又はＲ5 とＲ6 は、両方トリ（Ｃ1-6 −アルキル）シリルを表すか、又はＲ5 とＲ6 は、一緒になって、１，２−エチレン若しくは１，３−トリメチレンを形成する）で示されるビニルケテンアセタール又はその類似体を、ルイス酸の存在下に反応させ、式（III)（ここで、Ｒ5 とＲ6 は、共にＣ1-6 −アルキル若しくは共にトリ（Ｃ1-6 −アルキル）シリルを表すか、又はＲ5 とＲ6 が、一緒になって、１，２−エチレン若しくは１，３−トリメチレンを形成する）のビニルケテンアセタールを用いた場合には、その反応混合物を加水分解し、次いで（すべての場合に）、このようにして得た、一般式（IV′）又は（IV″）：
【化４】
0004024343.tif 000044
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記と同義であり、同時に、この場合に、−ＣＨ（ＯＲ4)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)ＣＯＯＲ7 基は、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置しており、そして
Ｒ7 は、Ｃ1-6 −アルキル、水素、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルを表す）で示される化合物から、強塩基性条件下に、アルコール：Ｒ4 ＯＨを開裂し、ここで、基：−ＣＯＯＲ7 と−ＣＯＯＲ3 の間に差があれば、前者を後者に変換することを特徴とする方法。
【請求項２】
一般式（IV′）又は（IV″）：
【化５】
0004024343.tif 000045
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素又はメチルを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−６−アルキルを表し、そして
Ｒ７は、Ｃ１−６−アルキル、水素、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルを表し、同時に、−ＣＨ（ＯＲ４)−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１)＝Ｃ（Ｒ２)ＣＯＯＲ７基は、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置しており、
Ａが、式：（ａ）又は（ｂ）：
【化６】
0004024343.tif 000046
の基であり、Ｂが、下記式：
【化７】
0004024343.tif 000047
（上記式中、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、場合により保護されたヒドロキシ基又は場合により保護されたオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、
ｎは、０又は１を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、
ｑは、０、１、２又は３を表し、そして
ｒは、０、１又は２を表す）の基である、一般式（IV′）又は（IV″）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アセチル化ポリエンアルデヒドからビニルケテンアセタールとの酸−触媒縮合反応により、ポリエンエステル及びポリエン酸を製造するための新規な方法に関する。
【０００２】
アセタールへのα，β−不飽和エーテル（エノールエーテル）のルイス酸−触媒付加は、長年知られており、mueller-Cunradi 及びPieroh (USP 2,165,962 参照）の仕事に帰することができる。Hoaglin 及びHirsch〔J.A.C.S. 71, 3468 (1948)〕は、更にこの反応を検討し、可能な適用を広げ、lsler らも同様に、β−カロテン、クロセチン、ジアルデヒド、リコペン及びβ−アポカロテノイドの合成に関して、１９５０年代に検討した〔Helv. Chim. Acta 39, 249 and 469 (1956), ibid. 42, 854 (1959) 及びUSP 2,827,481 and 2,827,482 〕。後に、Mukaiyama 〔Angew. Chem. 89, 858 (1977) and Org. Reactions 28, 203 (1982) 〕は、容易に得られるトリメチルシリルエノールエーテルを用いて、この反応を拡張した。
【０００３】
１−アルコキシ−１，３−ジエン（ジエノールエーテル）と、α，β−不飽和アセタールとの初めてのルイス酸−触媒縮合は、Nazarov and Krasnaya〔J. Gen. Chem. USSR 28, 2477 (1958)〕及びMakin 〔Pure & Appl. Chem. 47, 173 (1976), J. Gen. Chem. USSR 31, 3096 (1961) and 32, 3112 (1962) 〕により報告された。ここで、アセタールのジエノールエーテルへのカップリングは、γ−位で排他的に見られる限り、鎖−延長されたα，β−不飽和アセタールなどの形成を伴って起こるが、しかしながら、初めのアセタールとの競争において、それは更にジエノールエーテルと反応し、更に鎖−延長されたα，β−不飽和アセタールなどの形成を伴う〔telomer formation: Chemla et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 130, 200 (1993)〕。この理由のために、このような縮合は、合成目的、特にアポカロテノイドの合成〔lsler et al., Adv. Org. Chem. 4, 115 (1963) 〕には用い得ないことが見い出されている。
【０００４】
１−アルコキシ−１，３−ジエンばかりでなく、〔ＣＨ2 ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＳｉ（ＣＨ3)3 タイプの〕トリメチルシリルオキシジエンは、Mukaiyama et al. Chem. Lett. 1975, 319に開示されているように、ルイス酸の存在下で、α，β−不飽和アセタールと縮合させることができる。このカップリングにおいても、攻撃は、ジエン系の末端（γ−）炭素原子で排他的に起こり、「γ−生成物」を生成させるように見える〔Mukaiyama et al., Bull. Chem. Soc. Jap 50, 1161 (1977)及び日本特許（公開）公報36,645/1977 参照〕。１−アルコキシ−１，３−ジエンとの反応と対照的に、アセタールとトリメチルシリルオキシジエンとの反応の場合には、ジエンと更に反応できないアルデヒドを与える（テロマーを形成しない）。この方法を用いて、Mukaiyama らは、ビタミンＡを合成することができ〔公開36,645/1977, Chem. Lett. 1975, 1201 and Bull. Chem. Soc. Japan 51, 2077 (1978)参照〕、Rhone-Poulene の研究者は、カロテノイドとビタミンＡへの新規なルートを開拓した〔DOS 2,701,489 and A.E.C. Societe de Chimie Organique et Biologique No.7824350 参照〕。
【０００５】
〔ＣＨ2 ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（Ｏアルキル）（ＯＳｉ（ＣＨ3)3)タイプの〕シリル化ビニルケテンアセタールは、また前述のトリメチルシリルオキシジエンと類似にアセタールと反応させることができる〔Tetr. Lett. 20, 3209 (1979) and Chimia 34, 265 (1980) 参照〕。とりわけ、Tetr. Lett. 22, 2833 (1981), ibid. 26, 397 (1985), DOS 3,244,273 and USP 4,937,308から明らかであるように、この反応では、２種のあり得るγ−及びα−カップリング生成物〔「γ−生成物」……ＣＨ（Ｏアルキル1)−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯアルキル2 ；「α−生成物」……ＣＨ（Ｏアルキル1)−Ｃ（ＣＨ3)（ＣＨ＝ＣＨ2)−ＣＯＯアルキル2 〕の（容易に分離し得ない）混合物がこれまで常に形成していた。したがって、この反応は、またカロテノイド分野での合成目的にはほとんど役立たないように見える。この反応は、γ−生成物からアルコール：アルキル1 ＯＨの脱離により、所望ならば生成物……ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯアルキル2 の形成により更なる（共役）二重結合を形成することは可能であるので、完全なγ−選択性が達成できるときのみ、例えばポリエン、すなわちアポエステル、クロセチンエステルなどの合成に重要であり、有用である。
【０００６】
したがって、このようなポリエンを、この目的のためにこれまでに用いられていたWittig又はHorner反応を用いることなく、製造することができる。
【０００７】
本発明の目的は、ポリエン（ジ）アセタールとビニルケテンアセタール又はそのシリル化類似体から出発し、この技術の前述の欠点を可能な限り避け、この目的のためにこれまでに用いられていた、Wittig又はHorner反応を置き換えて、相当する鎖−延長されたポリエン（ジ）エステル又は酸を製造することである。
【０００８】
この目的は、本発明の方法により、ポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールと、ビニル−Ｏ，Ｏ−ジアルキル−若しくはＯ，Ｏ−アルキレン−ケテンアセタール又はそのＯ−モノ−若しくはＯ，Ｏ−ジシリル化類似体を、ルイス酸の存在下に反応させ、相当する鎖−延長された（ビス）δ−アルコキシ−γ，δ−飽和ポリエンエステル又は相当する（ジ）酸を得、次いでこのようにして得た（ジ）エステル又相当する（ジ）酸から、所望の（共役）ポリエン（ジ）エステル又は相当する（ジ）酸を得るために、塩基条件下でδ−位アルカノールを脱離させることにより達成される。ポリエンＯ，Ｏ−ジアセタールと、ビニル−Ｏ，Ｏ−ジアルキル−若しくはビニル−Ｏ，Ｏ−アルキレン−ケテンアセタール又はＯ−モノ−若しくはＯ，Ｏ−ジシリル化類似体の反応は、新規であるばかりでなく、驚くべきことに、それは、（見ることできるかぎり）、ビニルケテンアセタール誘導体のγ−位で排他的に起こる。引き続くアルカノールの塩基誘導脱離反応により、（共役）Ｃ−Ｃ二重結合は、リン−含有又はシリコン−含有試薬の必要なしに、形成され、それは、この分野でこれまで通常用いられている方法とは対照的である。
【０００９】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ′）又は（Ｉ″）：
【００１０】
【化８】
0004024343.tif 000002
【００１１】
（式中、
Ａは、一価の、場合によりメチル−置換の、共役ポリエン基を表し、
Ｂは、二価の、場合によりメチル−置換の、共役ポリエン基を表し、
Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ、水素又はメチルを表し、
Ｒ3 は、水素又はＣ1-6 −アルキルを表し、同時に、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＯＯＲ3 基は、それぞれの場合に、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置している）で示される、ポリエンエステル及びポリエン酸を製造する方法であって、
一般式（II′）又は（II″）：
【００１２】
【化９】
0004024343.tif 000003
【００１３】
（式中、
Ａ及びＢは、上記と同義であり、同時に、この場合に、−ＣＨ（ＯＲ4)2 基は、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置しており、
Ｒ4 は、Ｃ1-6 −アルキルを表す）で示されるポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールと、一般式（III)：
【００１４】
【化１０】
0004024343.tif 000004
【００１５】
（式中、
Ｒ1 及びＲ2 は、上記と同義であり、
Ｒ5 は、Ｃ1-6 −アルキルを表し、
Ｒ6 は、Ｃ1-6 −アルキル若しくはトリ（Ｃ1-6 −アルキル）シリルを表すか、又はＲ5 とＲ6 は、両方トリ（Ｃ1-6 −アルキル）シリルを表すか、又はＲ5 とＲ6 は、一緒になって、１，２−エチレン若しくは１，３−トリメチレンを形成する）のビニルケテンアセタール又はその類似体を、ルイス酸の存在下に反応させ、式（III)（ここで、Ｒ5 とＲ6 は、共にＣ1-6 アルキル若しくは共にトリ（Ｃ1-6 アルキル）シリルを表すか、又はＲ5 とＲ6 が、一緒になって、１，２−エチレン若しくは１，３−トリメチレンを形成する）のビニルケテンアセタールを用いた場合には、その反応混合物を加水分解し、次いで（すべての場合に）、このようにして得た、一般式（IV′）又は（IV″）：
【００１６】
【化１１】
0004024343.tif 000005
【００１７】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記と同義であり、同時に、この場合に、−ＣＨ（ＯＲ4)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)ＣＯＯＲ7 基は、基：Ａ又はＢの共役鎖の末端に位置しており、
Ｒ7 は、Ｃ1-6 −アルキル、水素、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルを表す）で示される化合物から、強塩基性条件下に、アルコール：Ｒ4 ＯＨを開裂し、ここで、基：−ＣＯＯＲ7 と−ＣＯＯＲ3 の間に差があれば、前者を後者に変換する方法に関する。
【００１８】
本発明の方法は、原則として、ポリエン鎖の末端又は両末端でアセタール基−ＣＨ（ＯＲ4)を有する式（II′）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又は式（II″）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）の場合に用いることができる。そのような生成物の中で、とりわけ〔構造式に用いられている（単純線を用いて）カロテノイド化学で通常である表現の省略形での〕以下のサブ−クラスのものが見い出されている。
【００１９】
〔６員（シクロヘキセン）環を有する非対称カロテノイドアルデヒドのアセタールとして〕、主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIａ）：
【００２０】
【化１２】
0004024343.tif 000006
【００２１】
（式中、
Ｒ4 は、上記と同義であり、
Ｒ8 及びＲ9 は、それぞれ独立して、水素、場合により保護されたヒドロキシ基又は場合により保護されたオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、そして
ｎは、０又は１を表す）で示される非環式−脂肪族ポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタールは、本発明の多段階工程を実施した後、一般式（Ｉａ）：
【００２２】
【化１３】
0004024343.tif 000007
【００２３】
の相当する非環式−脂肪族ポリエンエステル又は酸へ変換され；
【００２４】
（開鎖の非対称カロテノイドアルデヒドのアセタールとして）、主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIｂ）：
【００２５】
【化１４】
0004024343.tif 000008
【００２６】
（式中、
Ｒ4 は、上記と同義であり、
ｐは、０、１又は２を表し、
ｑは、０、１、２又は３を表し、そして
ｎは、０又は１を表す）で示されるポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタールは、本発明の多段階工程を実施した後、一般式（Ｉｂ）：
【００２７】
【化１５】
0004024343.tif 000009
【００２８】
の相当する脂肪族ポリエンエステル又は酸へ変換され；
【００２９】
（非対称カロテノイドジアルデヒドのアセタールとして）、主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIｃ）：
【００３０】
【化１６】
0004024343.tif 000010
【００３１】
（式中、
Ｒ4 は、上記と同義であり、
ｒは、０、１又は２を表し、そして
ｎは、０又は１を表す）で示されるポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）は、本発明の多段階工程を実施した後、一般式（Ｉｃ）：
【００３２】
【化１７】
0004024343.tif 000011
【００３３】
の相当する脂肪族ポリエンエステル又は酸へ変換される。
【００３４】
一般式（IIａ) 、（IIｂ）及び（IIｃ）の生成物は、一般式（II）：
【００３５】
【化１８】
0004024343.tif 000012
【００３６】
（式中、
Ｒは、式：（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
【００３７】
【化１９】
0004024343.tif 000013
【００３８】
（式中、
Ｒ4 、Ｒ8 、Ｒ9 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒは、上記と同義である）の基を表す）で示すことができる。
【００３９】
本発明の多段階工程を実施した後、一般式（II）の生成物は、一般式（Ｉ）：
【００４０】
【化２０】
0004024343.tif 000014
【００４１】
（式中、Ｒ′は、上記のＲの意味を表す）で示される相当する化合物に変換され、同時にジアルコキシメチル基：（Ｒ4 Ｏ)2ＨＣ−は、Ｒ′が基：（ｃ）を表す基：Ｒ3 ＯＯＣ−Ｃ（Ｒ2)＝Ｃ（Ｒ1)−ＨＣ＝ＨＣ−により置き換えられる。
【００４２】
したがって、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を含む。
【００４３】
式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）の生成物が、シクロヘキセン環に１個又は２個の保護された基（Ｒ8 、Ｒ9)を有する場合、所望ならば存在するその保護基は、開裂することができ、これは本発明の更なる特徴を表す。
【００４４】
本発明の範囲において、用語「Ｃ1-6 −アルキル」は、例えばメチル、エチル及びイソプロピルのような直鎖及び分岐鎖の基を含む。これは、例えばトリ（Ｃ1-6 −アルキル）シリルを含む基のＣ1-6 −アルキル基に適用される。
【００４５】
用語「保護されたヒドロキシル基」は、通常の保護されたヒドロキシ基（特にカロテノイド分野から知られているそれら）、特にエーテル化ヒドロキシ基及びアシルオキシ基を含む。この「エーテル化ヒドロキシ基」は、例えばＣ1-5 −アルコキシ基、好適にはメトキシ及びエトキシ；Ｃ2-16−アルコキシアルコキシ基、好適には１−メトキシ−１−メチルエトキシ；アリールアルコキシ基、好適にはベンジルオキシ；テトラヒドロピラニルオキシ；及びトリ（Ｃ1-5 −アルキル）シリルオキシ基、好適にはトリメチルシリルオキシを含む。このアシルオキシ基は、特に８個までの炭素原子を含むアルカノイルオキシ及びアロイルオキシ基、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ及びベンゾイルオキシを含む。
【００４６】
用語「保護されたオキソ基」は、また通常の保護されたオキソ基（特にカロテノイド分野から知られているそれら）を含む。アセタール化オキソ基は、特に用語、保護されたオキソが、２個のＣ1-5 −アルコキシ基（例えば、２個のメトキシ基）又はＣ2-6 アルキレンジオキシ基（例えば、エチレンジオキシ又は２，３−ブチレンジオキシ）意味するそれらが、好適である。更に、オキソ基は、エノールエーテルとして保護することができ、特にα−ヒドロキシケトン（例えば、Ｒ8 及びＲ9 が、ヒドロキシ若しくはオキソ、又はその逆を意味する）であることができ、これにより、エンジオールのエーテル化は、好適には環状アセタール又はケタール（例えば、アセトナイドに対するアセトンで）の形成により実施することができる。オキソ基は、例えばイミンとして保護することができる。
【００４７】
本発明の範囲に開示されているポリエンの式は、それぞれの場合に、異性体の形態、逆に断らない限り、例えば光学的に活性な異性体、及びシス／トランス又はＥ／Ｚ異性体、及びそれらの混合物を含む。Ｒ8 又はＲ9 が場合により保護されたヒドロキシ基（式（Ｉａ）及び（IIａ）を参照）を意味するＲ8 又はＲ9 を有する炭素原子を、キラル（光学的に活性）中心の例として述べることができる。Ｅ／Ｚ異性に関して、本発明の方法の生成物の（すべてのＥ）異性体が、一般的に好適である。
【００４８】
本発明の方法の最初の工程は、好都合には、式（II′）又は（II″）のポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールと、式（III)のビニルケテンアセタール（類似体）を、有機溶媒中、約−４０℃〜約＋１００℃の範囲の温度、好適には約−２０℃〜室温で、かつルイス酸の存在下に反応させることにより実施される。適切な有機溶媒は、一般に、すべての非プロトン性の極性又は非−極性溶媒である。そのような溶媒の中で特に好適なものは、低級脂肪族及び環状炭化水素、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン及びシクロヘキサン；低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばメチレンクロリド及びクロロホルム；低級脂肪族及び環状エーテル、例えばジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン；低級脂肪族ニトリル、例えばアセトニトリル；及び芳香族、例えばトルエンである。用いることのできるルイス酸の例は、塩化亜鉛、臭化亜鉛、四塩化チタン、過塩素酸リチウム、三フッ化ホウ素エーテラート及び塩化鉄（III)であり；それらは、一般に触媒量、好都合には用いられるポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールの量に基づいて、約０．１〜１０モル％、好適には１モル％〜３モル％で用いられる。更に、好都合にはポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールの当量当たり，ビニルケテンアセタール（類似体）約１．１〜約１．６当量，好適には約１．３〜約１．４当量で用いられる。更に、この反応は、一般に圧力は重要ではないが、好都合には常圧で実施される。
【００４９】
式（III)（ここで、Ｒ5 及びＲ6 は、両方Ｃ1-6 −アルキルを表すか、又は一緒になって、１，２−エチレン若しくは１，３−トリメチレンを形成する）のビニルケテンアセタールが、用いられる場合、式（IV′）又は（IV″）の化合物は、式（II′）又は（II″）のポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールをこのビニルケテンアセタールと反応させた後に、生成せず、そのかわりに一般式（Ｖ′）又は（Ｖ″）：
【００５０】
【化２１】
0004024343.tif 000015
【００５１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記と同義であり、そしてＲ5 ′及びＲ6 ′は、両方Ｃ1-6 −アルキルを表すか、又は一緒になって、１，２−エチレン若しくは１，３−トリメチレンを形成する）で示される中間体を生成する。
【００５２】
また、式（III)（ここで、Ｒ5 及びＲ6 は、両方トリ（Ｃ1-6 −アルキル）シリルを表す）のビニルケテンアセタールが用いられる場合、式（IV′）又は（IV″）の化合物は、式（II′）又は（II″）のポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールをこのビニルケテンアセタールと反応させた後には、生成せず、そのかわりに一般式（Ｖ"'）又は（Ｖ""）：
【００５３】
【化２２】
0004024343.tif 000016
【００５４】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は、上記と同義である）で示される中間体を生成する。
【００５５】
所望ならば、それぞれの中間体は、反応混合物から単離することができ、続いて式（IV′）又は（IV″）〔ここで、Ｒ7 は、それぞれの場合に、Ｃ1-6 −アルキル（Ｒ5 ′及びＲ6 ′は、両方Ｃ1-6 アルキルを表す）、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル（Ｒ5 ′及びＲ6 ′は、一緒になって、１，２−エチレン又は１，３−トリメチレンを形成する）又は水素（式（Ｖ"'）又は（Ｖ""）の中間体から出発）を表す〕の相当する化合物に加水分解することができる。しかしながら、これらの場合に、反応II′／II″＋III →Ｖ′／Ｖ″／Ｖ"'／Ｖ""の反応が完結した後、式（IV′）又は（IV″）（これ以後、（IV′）／（IV″）と省略する）の化合物へ進行させるために、そのような単離及び引き続く加水分解をせずに、反応混合物自体を直ちに加水分解するのが好都合であることが見い出されている。式（Ｖ′）又は（Ｖ″）の中間体から出発して、この加水分解は、反応混合物を弱酸の水性溶液、好適にはやや希釈された水性の酢酸に加え、次いである時間、例えば約３０分〜約２時間、約０℃〜室温で、その混合物を攪拌することにより適切に実施される。他の場合に、例えば式（Ｖ"'）又は（Ｖ""）から出発して、この加水分解は、より容易に、すなわち水のみで起こり、加水分解は、通常の処理工程で起こり、それにより水は、主として精製剤として用いられる。
【００５６】
用いられている式（III)のビニルケテンアセタールに従い、上記に詳細に記載したように、第一工程及び必要であるかも知れないすべての加水分解を実施した後、式（IV′）／（IV″）の相当する化合物は、以下のように得ることができる：
【００５７】
−式（III)（ここで、Ｒ5 はＣ1-6 −アルキルを表し、Ｒ6 はＣ1-6 −アルキル又はトリ（Ｃ1-6 −アルキル）シリルを表す）のビニルケテンアセタール（類似体）を用いて、式（IV′）／（IV″）（ここで、Ｒ7 はＣ1-6 −アルキル（Ｒ6 が、トリ（Ｃ1-6 −アルキル）シリルを表す場合、この基は脱離される）の化合物を得；
【００５８】
−式（III)（ここで、Ｒ5 及びＲ6 は、両方トリ（Ｃ1-6 −アルキル）シリルを表す）のビニルケテンアセタール（類似体）を用いて、式（IV′）／（IV″）（ここで、Ｒ7 は水素（両方のトリ（Ｃ1-6 −アルキル）シリル基は脱離され、生成物は、１個又は２個の末端４−カルボキシ−１−（Ｃ1-6 −アルコキシ）−３−ブテニル基又は相当する３−及び／又は４−メチル置換（Ｒ1 及び／又はＲ2 ＝メチル）基：−ＣＨ（ＯＲ4)−ＣＨ2 −Ｃ（Ｒ1)＝Ｃ（Ｒ2)−ＣＯＯＨを有する）を表す）の化合物を得；そして
【００５９】
−式（III)（ここで、Ｒ5 及びＲ6 は、一緒になって、１，２−エチレン又は１，３−トリメチレンを表す）のビニルケテンアセタールを用いて、式（IV′）／（IV″）（ここで、Ｒ7 は２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルを表す）の化合物を得た。
【００６０】
それぞれの生成物は、反応混合物から単離することができ、所望ならば、それ自体既知の方法により精製することができる。典型的には、この混合物を水と混合し、それを水−不混和性有機溶媒、例えば低級アルカン又はジアルキルエーテル、例えばｎ−ヘキサン若しくはtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、その有機相を水及び／又は飽和食塩水及び／又は重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮する。このように単離され、少なくともいくらか洗浄された粗生成物は、所望ならば、例えばｎ−ヘキサン、酢酸エチル、トルエン又はそれらの混合物のような溶離剤を用いる、例えばカラムクロマトグラフィーによるか、又は例えばアルコール、例えばメタノール又はエタノールからの再結晶により更に精製することができる。別の方法として、しばしば好適には、低級アルカノール中にとったこの粗生物は、「全工程」II′／II″＋III →IV′／IV″→Ｉ′／Ｉ″の意味において、本発明の最終工程（アルコール：Ｒ4 ＯＨの開裂）で直接に反応させることができる。
【００６１】
最終工程は、好都合には適切な有機溶媒に溶解した式（IV′）又は（IV″）の化合物を、強塩基条件に、例えば塩基の存在下にアルコール：Ｒ4 ＯＨの開裂により、相当するポリエンエステル又は酸へ変換することで実施される。適切な有機溶媒は、一般に極性又は非極性溶媒、例えばアルコール、脂肪族若しくは環式エーテル、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン、及び脂肪族エステル、例えば酢酸エチル；又はそれぞれ芳香族、例えばトルエン、脂肪族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、及び低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばメチレンクロリド、クロロホルム及び四塩化炭素；又はアルコールと上記の他の溶媒の混合物である。式：Ｒ3 ＯＨ（ここで、Ｒ3 は、式（IV′）／（IV″）の化合物（Ｃ1-6 −アルキル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルとして）でのＲ7 と異なる）のアルコールが溶媒として用いられる場合、式（Ｉ′）又は（Ｉ″）の最終生成物は、この中間体に対してアルコール：Ｒ3 ＯＨの過剰量の結果として、それぞれのエステル基：−ＣＯＯＲ3 を有する：この（まったく簡単な）方法で、例えばエステル交換により、エステル基：−ＣＯＯＲ7 は、それから異なるエステル基：−ＣＯＯＲ3 に変換される。一方、別の処理、例えばエステル基：−ＣＯＯＲ7 を有する単離された生成物のエステル交換は、エステル基：−ＣＯＯＲ7 を、それから異なる所望のエステル基：−ＣＯＯＲ3 へ変換するために、それ自体既知の方法により行われる。
【００６２】
用いられる塩基は、無機又は有機であることができ、例えばアルカリ金属アルコラート、特にナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート及びカリウムtert−ブチラート、並びにアルカリ金属水酸化物、特にナトリウム水酸化物が一般に強塩基として適切である。
【００６３】
好都合には、式（IV′）又は（IV″）の化合物１当量当たり、塩基の少なくとも１当量、好適には約１．５〜２当量が用いられる。この反応は、適切には、約０℃〜約１００℃の温度範囲、好適には約室温〜約５０℃の温度で行われる。更に、この反応は、一般に圧力は重要ではないけれども、好都合には常圧で行われる。
【００６４】
塩基としてナトリウムアルコキシド、かつ溶媒として相当するアルカノールを用いて、室温〜それぞれの反応混合物の還流温度、好適には約４０℃〜約６０℃の温度範囲で最終工程を行うのが特に好都合であることが見い出されている。好都合には、アルコール中のナトリウムアルコキシドの溶液が、前もって調製されるか、又はこの溶液が、金属ナトリウムとそのアルカノールから新たに調製される。ナトリウムアルコキシドのアルコール性溶液を、その（同じ）アルコール中の式（IV′）又は（IV″）の化合物の溶液（好適には同様に前もって調製されている）と一緒にすることが、どのような順序においてもよく、かつ好適には室温で実施することができる。次いで、反応混合物を数時間攪拌し、この反応は通常少なくとも２４時間で終了する。
【００６５】
最終工程のための選択された方法にかかわりなく、生成物を、反応混合物から単離し、それ自体知られている方法で精製することができる。それぞれの処理は、有機又は無機酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸又は水性鉱酸、例えば希硫酸の添加による残留塩基の中和を含む。
【００６６】
塩基としてナトリウムアルコキシドを用いて上記に記載した方法の特定の実施態様において、反応の終了後、混合物を、好都合には室温まで、又は０℃までも冷却し、その後好適には水性酢酸で中和し、通常、式（Ｉ′）又は（Ｉ″）の生成物の（多分更に）結晶化に導く。結晶化は、更なる冷却により促進される。その単離、適切には濾過による単離の後、生成物を例えば水及び／又は水性アルコールで洗浄し、最後に場合により減圧で乾燥することができる。所望ならば、例えばカラムクロマトグラフィー及び再結晶のような別の方法を、更に純粋な精製物を得るために用いることができる。
【００６７】
式（IV′）又は（IV″）の化合物からアルコール：Ｒ4 ＯＨの開裂は、別の方法として強塩基条件下に行われる本発明の方法の最終工程に付するために、酸条件下で実施することができる。触媒量の強酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸を用いてこの開裂をもたらす適切な実験の後に、この開裂は、実際に比較的容易に進行することが確かめられている。例えば、１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステルを触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と共に用いて、メチレンクロリド中で約０℃でのメタノールの開裂は、約３０分後に行われ、粗生の８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステルをほぼ定量的収率（重量）で与える。ＨＰＬＣにより、この粗生物は、約７１．５％の（すべてＥ）異性体及び付加的な〔多分（Ｚ）〕異性体の範囲にある。この粗生物の絶対含量は、ＨＰＬＣにより、しかしながら単に約３７．５％であった。多分、ポリエン系の部分的重合が、強酸条件下で起こっている。この酸−触媒開裂を更に最適化する試みは、改良された結果を得ることはできなかった。驚くべきことに、塩基条件下で行われる開裂は、ほとんど（Ｚ）異性体なしに、ほぼ排他的に所望の（すべてＥ）異性体を得たが、更に所望ではない異性体も生成した。
【００６８】
式（IV′）又は（IV″）の化合物及び用いられる溶媒（アルコール性又は他の溶媒）に従い、最終工程を行った後、残基：Ｒ3 に対してそれぞれ適切な、式（Ｉ′）又は（Ｉ″）の生成物（以下、（Ｉ′）／（Ｉ″）と省略する）が得られる。溶媒がアルコールでない場合には（したがって、エステル交換は、起こらない）以下のように得られる：
【００６９】
−式（IV′）又は（IV″）の化合物（ここで、Ｒ7 はＣ1-6 −アルキルを表す）を用いて、式（Ｉ′）／（Ｉ″）（ここで、Ｒ3 は相当するＣ1-6 −アルキルを表す）のポリエンエステル／ジエステルを得；
【００７０】
−式（IV′）又は（IV″）の化合物（ここで、Ｒ7 は水素を表す）を用いて、式（Ｉ′）／（Ｉ″）（ここで、Ｒ3 は水素を表す）のポリエン酸／二酸を得；そして
【００７１】
−式（IV′）又は（IV″）の化合物（ここで、Ｒ7 は２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルを表す）を用いて、式（Ｉ′）／（Ｉ″）（ここで、Ｒ3 はこれまでに与えられた意味を表さず、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルを表す）のポリエンエステル／ジエステルを得た。
【００７２】
上記の３つの場合のそれぞれにおいて、残基：Ｒ3 は、最終工程で変わらずに残る。
【００７３】
一方、アルコール、特にＣ1-6 −アルカノールが溶媒として用いられ、かつ化合物IV′／IV″の３つのタイプが用いられた場合、すでに指摘したように、エステル交換が二つの場合に起こる（第一と第三の場合）。アルコール性溶媒が、アルコール：Ｒ7 ＯＨに相当するかぎり、この方法において、れぞれの場合に、式（Ｉ′）／（Ｉ″）（ここで、Ｒ3 はアルカノールのそれぞれのアルキル残基に相当する）のポリエンエステルが形成し：化合物IV′／IV″の基：−ＣＯＯＲ3 は、したがって特別の手段なしに、それから異なる基：−ＣＯＯＲ3 に変換する。それぞれのアルカノール：Ｒ3 ＯＨを使用することは、この理由のために好適であり、かつ式（Ｉ）生成物が、アルコールに難溶であり、反応中に既に溶液から析出するので、好適である。
【００７４】
所望ならば、得られた式（Ｉ′）又は（Ｉ″）の生成物に存在することができる保護基（保護されたヒドロキシル又はオキソ基としてのＲ8 及び／又はＲ9)は、それ自体既知の方法、例えば酸又は塩基での加水分解により開裂することができる。
【００７５】
本発明の方法の生成物は知られているが、他の前駆体（それは部分的に知られている）は、それ自体既知の方法で製造することができる。
【００７６】
したがって、例えば式（II′）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール及び式（II″）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）は、式：Ａ−ＣＨＯのポリエンモノアルデヒド又は式：ＯＨＣ−Ｂ−ＣＨＯのポリエンジアルデヒドを、それぞれのトリアルキルオルトホーマート、特に相当するＣ1-6 −アルカノール、例えばＯ，Ｏ−ジメチルアセタールのためにはメタノール中で、かつ触媒量の有機酸又はルイス酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸又は塩化亜鉛の存在下に、それぞれ反応させることによる、一般的に知られた方法で容易に製造することができる〔例えば、Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 6th edition, p.377 (1963) 参照〕。この反応は、懸濁液中、例えばそれぞれのポリエンモノアルデヒド又はジアルデヒドが、アルカノール中に懸濁され、次いで好都合にはそれぞれトリアルキルオルトホーマートの約２〜４モル当量を、懸濁液に加え、次いで少量の酸性触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸を添加した懸濁液中で起こる。それにより、モノアルデヒド又はジアルデヒドは、徐々に溶解し、式（II′）／（II″）のポリエンＯ，Ｏ−ジアルキルアセタール又は（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタールは、同時に徐々に析出する。この反応は、約０℃〜約４０℃の温度範囲で好都合に行われ、一般に約２〜４時間を必要とする。一般に知られたアセタール化の方法を説明している更なる文献として、ヨーロッパ公開特許２５２３８９及び３９１０３３及びJ. Mol. Cat. 79, 117 (1993) が参照される。
【００７７】
ポリエンモノアルデヒド：Ａ−ＣＨＯ及びジアルデヒド：ＯＨＣ−Ｂ−ＣＨＯは、特にカロテノイドに関連する技術文献から知られているか、又は新規である場合には、それ自体既知の方法により製造することができる。したがって、例えば種々のＣ15−Wittig塩と、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアール（いわゆる「Ｃ10−ジアルデヒド」）から相当するモノアルデヒドを得る反応、種々のＣ5 −Wittig塩と、長鎖ポリエンアルデヒドから同様にそのようなモノアルデヒドを得る反応、及びＣ10−アルデヒドと、Ｃ5 −又はＣ10−Wittigアルデヒドから種々のジアルデヒドを得る２回反応（two-fold reaction)は、この文献から知られている。テキスト「カロテノイド」（O. lsler, published by Birkhaeuser, Basel and Stuttgart, 1971)、特にそのVI章及びXII 章、並びにここに記載された更なる文献は、既知のモノアルデヒド及びジアルデヒドの製造及び存在に関連する有用な情報を与える。保護されたヒドロキシ、オキソ又はホルミル基を有する生成物が用いられる場合、そのような「保護された」生成物は、例えばそれ自体既知の方法による相当する非−保護生成物から直接に製造することができる。
【００７８】
式（III)のビニルケテンアセタール又はその類似体は、一部知られているが；それらの生成物の大部分は、しかしながら、新規である。
【００７９】
式（III)（ここで、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立して、Ｃ1-6 −アルキルを表す）の化合物は、知られており；それらは、特に１，１−ジメトキシ−１，３−ブタジエン及び１，１−ジエトキシ３−メチル−１，３−ブタジエン（Ｒ1 及びＲ2 が、両方水素を表し、そしてＲ5 及びＲ6 が両方メチルを表し、並びにそれぞれＲ1 がメチルを表し、Ｒ2 が水素を表し、そしてＲ5 及びＲ6 が両方エチルを表す）である。このサブ−クラスの残りの化合物は、新規であると考えられている。これらの化合物のすべては、一般式（VI）のニトリル（これは知られているか、又はそれ自体既知の方法により製造することができる）から出発して、以下の反応スキームに従い製造することができる：
【００８０】
【化２３】
0004024343.tif 000017
【００８１】
上記式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記と同義であり、そしてＲ5 ″及びＲ6 ″は、それぞれ独立して、Ｃ1-6 −アルキルを表す。
【００８２】
塩化水素ガス存在下での、一般式（IV）のニトリルとアルコール：Ｒ5 ″ＯＨの反応は、式（VII)の相当するイミノアルキルエステルを与え、これは、ほとんどの場合結晶形態で存在する。非プロトン性溶媒、特に低級脂肪族炭化水素、例えばｎ−ペンタン若しくはｎ−ヘキサン；低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばメチレンクロリド若しくはクロロホルム；又は芳香族、例えばベンゼン若しくはトルエンが、溶媒として適切である。アルカノール及び塩化水素の両方は、好都合にはわずかに過剰、すなわち約５０％まで、好適には約１０％まで、そしてそれぞれ２０％（ニトリルに対して、それぞれアルカノール及び塩化水素の当量）である。この反応は、約−２０℃〜約６０℃の温度範囲、好適には０℃〜室温の温度範囲で行われる。
【００８３】
一般式（VIII）のオルソエステルを与える、イミノアルキルエステルとアルカノール：Ｒ6 ″ＯＨ（これは、所望ならばアルカノール：Ｒ5 ″ＯＨとは異なる）の反応は、非プロトン性溶媒、例えば上記の溶媒の一つの中で、約０℃〜６０℃、好適には室温で行われる。
【００８４】
塩基又は溶媒として液体アンモニア中でナトリウムアミドを用いて、式（VIII）のオルソエステルからアルカノール：Ｒ6 ″ＯＨ１当量が、開裂され、式（III ａ）の所望のビニルケテンアセタールが容易に得られる。他の塩基／溶媒の組み合わせ、それぞれの場合に極性又は非極性非プロトン性溶媒、例えば低級脂肪族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、低級脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、又は芳香族、例えばベンゼン又はトルエン中の、特にアルカリ金属アミド（一般的）又はアルカリ金属アルキル、例えばブチルリチウムを、用いることができる。
【００８５】
式（III)（ここで、Ｒ5 はＣ1-6 −アルキルを表し、そしてＲ6 はトリ（Ｃ1-6 アルキル）シリルを表す）のビニルケテンアセタール類似体について、少なくとも１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（Ｒ1 が水素を表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ5 がエチルを表し、そしてＲ6 がトリメチルシリルを表す式（III)の化合物）は、知られている〔とりわけ、Tetr. Lett. 20, 3209 (1979), Chimia 34, 265 (1980) and Tetr. Lett. 26, 397 (1985) を参照〕。新規であるこれらの類似体は、相当するアルキル  ３−ブテノアートから、低温、例えば−７０℃でリチウムジイソプロピルアミドと相当するトリアルキルシリルクロリドとの反応により製造することができる〔特に、Tetrahedron 40, 3455 (1984) 参照〕。上記のアルキルブタノアート（出発物質）は、知られているか、又はそれ自体既知の方法により製造することができ：エチル  ２−メチル−３−ブタノアートは、例えば２−メチル−３−ブテンニトリル（Ｒ1 が水素を表し、Ｒ2 がメチルを表す式（IV）の化合物）、アジポニトリル合成の副生物〔Pinner反応；German Offenlegungsschrift 3,244,273, USP 4,937,308 参照〕のエタノール分解により製造することができる。
【００８６】
式（III)のビニルケテンアセタール又はその類似体のサブクラスは、既知化合物、例えば１，１−ジ（トリメチルシリルオキシ）−２−メチル−１，３−ブタジエン〔Ｒ1 が水素を表し、Ｒ2 がメチルを表し、そしてＲ5 及びＲ6 が両方トリメチルシリルを表す式（III)の化合物；J.A.C.S. 110, 5841 (1988) 参照〕を含む。全体として、このサブクラスは、Ｒ5 及びＲ6 が両方トリ（Ｃ1-6 アルキル）シリルを表す式（III)のビニルケテンアセタール類似体からなる。上記の既知の類似体は、例えば２−メチル−３−ブテン酸トリメチルシリルエステルから、−７５℃でのリチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、続いてJ. Organomet. Chem. 338, 149 (1988) に与えられている条件に従い製造することができる。このタイプの残りの類似体は、同様の方法で製造することができる。
【００８７】
式（III)の残りのビニルケテンアセタールは、３個を例外を含み新規である。例外は、２−アルキリデン−〔１，３〕ジオキソラン、２−（１−メチル−アリリデン）−〔１，３〕ジオキソラン及び２−（２−メチル−アリリデン）−〔１，３〕ジオキソラン（Ｒ1 及びＲ2 が両方水素を表すか、又はＲ1 が水素を表しそしてＲ2 がメチルを表すか、又はＲ1 がメチルを表し、Ｒ2 が水素を表し、そしてそれぞれＲ5 及びＲ6 が、それぞれの場合に、一緒になって、１，２−エチレンを形成する式（III)の化合物）である。この二番目に名付けられた化合物は、Tetrahedron 50, 5109-5118 (1994)に記載されており；このアセタールは、チグリン酸から出発してmg量で製造されるが、単離できず、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトロスコピ−（毛細管）により検出されるだけである。３個の既知のビニルケテンアセタールに関する他の関連文献は、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(5), 1582-4 (1981)及びMacromolecules  28 (12), 4319-4325 (1995) である。
【００８８】
一般に、この特定のサブクラスのビニルケテンアセタール、例えばＲ5 及びＲ6 が、一緒になって、１，２−エチレン又１，３−トリメチレンを形成する式（III)の化合物は、以下の反応スキームにより製造することができる（式（VI）のニトリルから出発するスキーム１の場合のように）：
【００８９】
【化２４】
0004024343.tif 000018
【００９０】
上記式中、Ｒ1 及びＲ2 は、上記と同義であり、そしてｓは、２又は３を表す。
【００９１】
一般式（IV）のニトリルの、一般式（IX）の相当するカルボン酸への加水分解、次いでこのカルボン酸の、一般式（Ｘ）のエステルへのエステル化は、それぞれの場合に、それ自体既知の方法〔例えば、Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 6th edition, p.411 (1967) 、及びそれぞれ、J. March, Advance d Organic Chemistry, 3rd edition, p.349 (1989)参照〕で実施することができる。次いで、このエステルの、所望の〔１，３〕ジオキソラン又は〔１，３〕ジオキサンへの環化は、好都合には非プロトン性極性又は非極性溶媒、特に低級脂肪族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、低級脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、又は芳香族、例えばベンゼン又はトルエン中で、強塩基、特にアルカリ金属アルキル、例えばメチルリチウム又はブチルリチウム、アルカリ金属水酸化物、例えばナトリウム水酸化物又はカリウム水酸化物、又はナトリウムアミド又はカリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下に、約−７０℃〜約＋１００℃の温度範囲、好適には約−３０℃〜約０℃の温度範囲で行うことができる。
【００９２】
上記のビニルケテンアセタール又はその類似体の製造において、その生成物及び中間体は、それぞれの場合にそれ自体既知の方法で単離及び精製することができる。
【００９３】
本発明の方法の中間体、例えば一般式（IV′）又は（IV″）の化合物は、新規化合物であり、本発明の更なる特徴を表す。
【００９４】
一般式（IV′）又は（IV″）のそれらの新規な化合物は、以下のものを含む：
１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−β−カロテン酸エチルエステル、
１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポカロテン酸メチルエステル、
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル、
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル、
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸２−ヒドロキシエチルエステル、
８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル、
８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル、
４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−酸エチルエステル、
４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−酸メチルエステル、
１２′−メトキシ−１１，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン−８′−酸、
１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポ−カロテン−８，８′二酸エチルエステル、
１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポ−カロテン−８，８′−二酸メチルエステル、
７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸エチルエステル、及び
７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸メチルエステル。
【００９５】
式（IV′）及び（IV″）の上記中間体及び最後に式（Ｉ′）及び（Ｉ″）のポリエンエステル及び酸の製造のために用いられる、式（III)の新規な出発物質（ビニルケテンアセタール及びその類似体）のあるものは、本発明の更なる特徴である。本発明のこれらの新規な出発物質は、１，１−ジメトキシ−１，３−ブタジエン及び１，１−ジエトキシ−３−メチル−１，３−ブタジエンを例外とする前記の一般式(IIIａ）の化合物、並びに２−アリリデン−〔１，３〕ジオソラン、２−（１−メチル−アリリデン）−〔１，３〕ジオキソラン及び２−（２−メチル−アリリデン）−〔１，３〕ジオキソランを例外とする前記の一般式(IIIｂ）の化合物である。
【００９６】
それらの新規な化合物は、
１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン、
１，１−ジメトキシ−３−メチル−１，３−ブタジエン、
１，１−ジエトキシ−１，３−ブタジエン、
１，１−ジエトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン、
２−（１，２−ジメチル−アリリデン）−〔１，３〕ジオキソラン、及び
２−（１−メチル−アリリデン）−〔１，３〕ジオキサンを含む。
【００９７】
本発明の方法の生成物、例えば一般式（Ｉ′）及び（Ｉ″）の、ポリエンエステル及びポリエン酸は、カロテノイド分野のほとんどの部分に属しており、例えば食品、卵ヨーク、外皮（特に皮膚、足及びくちばし）及び／又は家禽の皮下脂肪、魚及び甲殻類などの肉及び／又は外皮（特に皮膚、うろこ及び殻）の着色剤又は顔料として、適切に使用することができる。この使用は、例えばヨーロッパ特許公報６３０，５７８号に記載されているように、それ自体知られた方法により行うことができる。
【００９８】
新規生成物の用途は、更に本発明の特徴を表す。
【００９９】
【実施例】
本発明は、以下の実施例に基づいて説明される。
【０１００】
Ａ．ポリエン（ジ）Ｏ，Ｏー アルキルアセタール類（式（II′）及び（II″）の化合物）の製造
実施例１：
１５−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ビタミンＡアルデヒドジメチルアセタール）
磁気撹拌装置、アルゴンガス導入管及び温度計を備えた１００ml容の４頚スルホン化用フラスコ中で、メタノール３０ml及びトリメチルオルトホルマート１１ml（１００mmol、１０当量）に、ビタミンＡアルデヒド（純度＞９９％）２．８４ｇ（１０mmol）を加え、この混合物に、無水塩化亜鉛４０mg（０．３mmol、３mol ％）を０℃で加えて、反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。次いで、１時間の範囲内で−４０℃に冷却して濾過し、濾取した固形物を少量の（約−１０℃に冷却した）冷メタノールで洗い、最後に乾燥した。m.p.５３〜５６℃、ＨＰＬＣによる含量９８．４％を有する（すべてＥ）−ビタミンＡアルデヒドジメチルアセタール２．５ｇ（収率７５％）を得た。
分析用には、サンプルをメタノールから再結晶した。このサンプルは、以下の物理及び分析データを示した：m.p.５３〜５６℃、ＨＰＬＣによる含量９９．７％、ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３２４nm（log ε=4.70;  Ｅ1cm1% =1520)。
0004024343.tif 000019
【０１０１】
実施例２：
１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール
メタノール５００ml中の１２′−アポ−β−カロテナール５０ｇ（０．１４mol)及び新たに蒸留したトリメチルオルトホルマート３１ml（３０．１ｇ、０．２８mol)を、撹拌装置、アルゴンガス導入管及び温度計を備えた１．５l 容の４頚スルホン化用フラスコに入れ、この懸濁液に、メタノール４mlに溶解したｐ−トルエンスルホン酸１水和物１６mgの溶液を室温で加えた。その後、大部分の赤色の結晶は２０分以内に溶解し、次いで橙色の沈殿物を形成し始めた。室温で２時間撹拌して約＋５℃に冷却した後、トリエチルアミン０．５mlを加えた。この混合物を０℃で１５分撹拌して吸引濾過し（アルゴン雰囲気下に吸引フィルター）、固形物を−１０℃に冷却した少量のメタノールで洗い、室温で約１６時間、水流ポンプの減圧下に乾燥した。（酸に対して非常に不安定な）１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール５２．３ｇ（収率９０．５％）を、m.p.７７〜７８℃、ＨＰＬＣによる含量９７．５％を有する橙色粉末として得た。
ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３９３nm（log ε=4.91;  Ｅ1cm1% =2045)，３７６nm（log ε=4.91;  Ｅ1cm1% =2045)。
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【０１０２】
実施例３：
８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール
メタノール２００ml中の８′−アポ−β−カロテナール６．２５ｇ（１５mmol）及びトリメチルオルトホルマート６．６ml（６．４ｇ、６０mmol、４当量）を、撹拌装置、アルゴンガス導入管及び温度計を備えた３５０ml容の４頚スルホン化用フラスコに入れ、この懸濁液に、メタノール１０mlに溶解したｐ−トルエンスルホン酸１水和物２０mgの溶液を室温で加え、この混合物を室温で２．５時間撹拌した。この際、赤色の結晶は徐々に溶解し、橙色の結晶性物質を形成し始めた。次いで、トリエチルアミン２mlを加え、この混合物を約３０分の範囲内で０℃に冷却して吸引濾過し、濾取した固形物を少量の−１０℃に冷却したメタノールで洗い、水流ポンプの減圧下に短時間乾燥した。３０分後、ＨＰＬＣによる含量９４．８％のメタノールを含むアセタール１１．６ｇを得た。再結晶には、得られた結晶をジエチルエーテル２００mlに溶解して１．５時間の範囲内でメタノール６００mlを加え、混合液を０℃に冷却した。結晶を濾取し、室温で水流ポンプの減圧下かつ高真空下に短時間乾燥した。８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール５．９ｇ（収率８４％）を、m.p.１３１〜１３２℃の赤さび色結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量９８．４％；ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：４５０nm（log ε=5.06;  Ｅ1cm1% =2476)、４２４nm（log ε=5.07;  Ｅ1cm1% =2543)。
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【０１０３】
実施例４：
４′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール
メタノール２５０ml中の４′−アポ−β−カロテナール１０ｇ（２０．７mmol）及びトリメチルオルトホルマート３５ml（０．３１mmol、約１５当量）を、撹拌装置、アルゴンガス導入管及び温度計を備えた５００ml容の４頚スルホン化用フラスコに入れ、生成した深紅色の懸濁液に、メタノール１５mlに溶解したｐ−トルエンスルホン酸１水和物２５mgの溶液を室温で加え、この混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、３０〜３５℃で１．５時間撹拌した。深紅色の懸濁液は褐色の懸濁液に変化した。その後、トリエチルアミン２mlを加え、この混合物を０℃に冷却した。析出した粗生成物を吸引濾過し、少量の冷メタノールで洗い、室温で減圧下に短時間乾燥した。かくして得られたメタノールを含む生成物（約１７．８ｇ、ＨＰＬＣによる含量：９１％）をジエチルエーテル６００mlに僅かに加温しながら溶解し、１時間の範囲内で（２％トリエチルアミンを含む）メタノール１l を室温で加えた。次いで、この混合液を吸引濾過し、残留物を少量の冷（０℃）メタノールで洗浄した。室温で減圧下に２時間乾燥した後、４′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール９．３ｇ（収率８０．５％）を、ＨＰＬＣによる含量９４．７％を有する青紫色結晶として得た。
分析データのために、サンプルをジエチルエーテル（加温しながら溶解し、０℃に冷却）から再結晶した：ＨＰＬＣによる含量：９５．７％；m.p.１８６〜１８８℃；ＵＶ（ジオキサン）：５００nm（log ε=4.93;  Ｅ1cm1% =1623)、４６８nm（log ε=4.99;  Ｅ1cm1% =1837)、２８３nm（log ε=4.37;  Ｅ1cm1% =444) 。
【０１０４】
実施例５：
１２，１２′−ジアポカロテナールジメチルアセタール（Ｃ10−ジアルデヒドジメチルアセタール）
メタノール２５０ml中のＣ10−ジアルデヒド３２．８ｇ（０．２mol)及びトリメチルオルトホルマート６５ｇを、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた５００ml容の丸底フラスコに入れ、この懸濁液に約２０℃でｐ−トルエンスルホン酸１水和物１００mgを加えた。この際、僅かな発熱反応を起こした。この反応混合物を、冷水浴を用いて約２０〜２５℃に保持した。約５分間で懸濁液は溶解した。次いで、この混合物を室温で１時間撹拌した後、トリエチルアミンの約０．５mlを加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出した結晶のスラリーを温ｎ−ヘキサン２００mlに溶解し、綿栓を通して熱いうちに濾過して放置した。この溶液を冷凍庫中で−２０℃に約１６時間放置して生成した結晶を濾取し、−２０℃に冷やしたｎ−ヘキサンで洗浄し、水流ポンプの減圧下に恒量になるまで乾燥した。Ｃ10−ジアルデヒドジメチルアセタール４２．７ｇ（収率８０％）を、m.p.６８〜６９℃そしてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による含量約９６％を有する淡黄色結晶として得た。ＵＶ（エタノール）：２９２nm（log ε=4.61;  Ｅ1cm1% =1602)、２８０nm（log ε=4.72;  Ｅ1cm1% =2046)、２６０nm（log ε=4.57;  Ｅ1cm1% =1508)。
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【０１０５】
実施例６：
８，８′−ジアポカロテナールジメチルアセタール（クロセチンジアルデヒドジメチルアセタール）
メタノール３５０ml中のクロセチンジアルデヒド２０．０ｇ（６７．５mmol）及びトリメチルオルトホルマート４０ｇ（０．３７mol)を、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた５００ml容の丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物２００mgを室温で撹拌しながら加えた。この混合物を室温で約４５分間、次いで３５〜４０℃で約１．５時間撹拌して黄橙色の懸濁液を得た。次いで、この混合物を０℃に冷却して濾過し、残留物を冷メタノール（−１０℃）で洗浄した。クロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９７．４％）２４．７ｇ（収率９２％）を、m.p.１３６℃の橙色粉末として得た。温酢酸エチル１５０mlに溶解し、−２０℃に冷却しながらメタノール１５０mlを加えて再結晶し、濾取して乾燥（水流ポンプの減圧、次いで高真空下）した後、クロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量９７．３％）２３．３ｇ（収率８６％）を、m.p.１３８〜１３９℃の赤さび色結晶として得た。ＵＶ（エタノール）：４２２nm（log ε=5.12;  Ｅ1cm1% =3416)、３９７nm（log ε=5.11;  Ｅ1cm1% =3305)、３７７nm（log ε=4.89;  Ｅ1cm1% =1985)、２３２nm（log ε=4.20;  Ｅ1cm1% =405) 。
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【０１０６】
Ｂ．ビニルケテンアセタール類又はその類似体（式（III)の化合物）の製造
実施例７：
１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン〔３工程ａ）、ｂ）、ｃ）〕
ａ）２−メチル−３−ブテンイミン酸メチルエステル塩酸塩
撹拌装置、温度計及びガス（アルゴンガス用）導入管を備えた６l 容の４頚スルホン化用フラスコに、メタノール１７３ｇ（２２０ml、５．４mol 、１．１当量）、トルエン２．５l 及びｎ−ヘキサン２．５l を入れ、（濃硫酸で乾燥した）ガス状の塩化水素２１６ｇ（５．９２mol 、１．２当量）を、０℃（浴温−１０℃）で撹拌しながら１．５時間かけて導入した。次いで、この混合液に、２−メチル−３−ブテンニトリル（８０％）の５００ｇ（４．９mol 、１当量）を、０〜５℃の温度で４５分かけて加え、氷浴を冷（２０℃）水浴に置き換えた。反応混合物を、更に室温で約２０時間撹拌した。析出した沈殿物を氷浴で１時間冷却して吸引濾過し、ｎ−ヘキサン１l で洗浄した。水流ポンプでの減圧下に室温で１８時間乾燥して、m.p.１０６℃（分解点）を有する２−メチル−３−ブテンイミン酸メチルエステル塩酸塩５９４ｇ（収率８１％）を得た。
【０１０７】
ｂ）２−メチル−３−ブテン酸オルトメチルエステル
２−メチル−３−ブテンイミン酸メチルエステル塩酸塩２９７ｇ（２mol)を、クッチェル−ストイデル（Kutscher-Steudel）装置（２．５l 容量、ペンタン採取用の１l 容の丸底フラスコ）中でメタノール１l に室温で溶解した。メタノール相を磁気的に撹拌しながら、約２４時間かけて、この溶液をｎ−ペンタン２l で連続抽出した。このようにして、塩化アンモニウムを分離した後、丸底フラスコ中でペンタン（約６００〜７００）を濃縮し、ＧＣによる含量６６％を有する粗２−メチル−３−ブテン酸オルトメチルエステル２３４ｇを得た。
同じスケールで、この方法を繰り返し、ＧＣによる含量７０％を有する粗生成物２３６ｇを得た。二つの粗生成物を併せ（総量４７０ｇ）、ビゴロ（Vigreux ）カラム（２０cm、金属製）を用い３０mbarで分留した。ＧＣによる含量８９．５％を有し、b.p.６５〜６６℃／３０mbarの２−メチル−３−ブテン酸オルトメチルエステル３１０ｇ（収率４３％）を得た。
【０１０８】
ｃ）１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及びアルゴンガス導入管を備えた１．５l 容の４頚スルホン化用フラスコ中で、上昇方式の管を用い、−７０℃で約６００mlの液体アンモニアを凝縮した。この凝縮液に１スパテル分の硝酸鉄（III)を加えた後、金属ナトリウム２１ｇ（０．９１mol 、３．２当量）を３０分かけて加え、この混合物を−４５〜−６５℃で撹拌し、暗灰色の懸濁液を生成した。次いで、ジエチルエーテル２００mlに溶解した２−メチル−３−ブテン酸オルトメチルエステル（ＧＣによる含量８９．５％）５０．８ｇ（０．２８４mol)の溶液を、１時間かけて−４５〜−４０℃で滴下した後、反応混合物を−４５℃で１時間撹拌した。その後、冷却浴を取り除いて（２０℃の水浴を使用して）アンモニアを２時間で蒸発させた。ジエチルエーテル２００mlを加えた後、０〜２０℃の温度で水１００mlを注意しながら滴下した。水相を分離し、ｎ−ペンタン１５０mlずつで２回、計３００mlで水相を抽出した。２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾール４０mgを加えた後、抽出液を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に２５〜３０℃で注意深く濃縮し、ＧＣによる含量９５％を有する粗１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン３７．３ｇを得た。１０cmのビグロカラムを用いて２０mbarで蒸留して、４８℃の沸点を有し、ＧＣによる含量が９６％の１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン３４．２ｇ（収率９０．２％）を無色の液体として得、２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾール３５mg（１％）を加えてアルゴン雰囲気下に０℃で貯蔵した。
【０１０９】
実施例８：
（Ｅ／Ｚ）−１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン
撹拌装置、温度計、２個の滴下漏斗及びアルゴンガス導入管を備えた１．５l 容の４頚スルホン化用フラスコに、（ＬｉＡｌＨ4 を加えて蒸留した）テトラヒドロフラン１６０mlに溶解したジイソプロピルアミン２５．６ml（１８１mmol、１．１当量）を入れ、この溶液に、ブチルリチウムの１．６M ヘキサン溶液１１３ml（１８１mmol、１．１当量）を−２５℃で４５分かけて滴下した。この混合物を−７０℃に冷却し、ＧＣによる含量１００％の２−メチル−３−ブテン酸エチルエステル（参照：ドイツ特許第3,244,274 号及び米国特許第4,937,308 号）２１．２ｇ（１６５mmol）を（ＬｉＡｌＨ4 を加えて蒸留した）無水テトラヒドロフラン３０mlに溶解した溶液を３０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を２０分間−７０℃で撹拌してから、この温度でトリメチルクロロシラン２５．１ml（＝２１．６ｇ、０．１９９mol 、１．２当量）を滴下した。冷却浴を取り除き、約２．５時間かけて温度を−７０℃から室温に昇温させた。次いで、反応混合物をセライト（ケイ藻土よりなる濾過助剤；Manville Corp., USA)を助剤として吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液に少量（約１００mg）の２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾールを加えて、減圧下に４０℃で注意しながら濃縮した。残渣をｎ−ペンタンに溶解して濾過して濃縮し、高真空（０．２５mbar）下で蒸留し、２８℃の沸点を有し（その間十分な冷却を行う）、ＧＣによる含量９４％の（Ｅ／Ｚ）−１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン２５．８ｇ（収率７３％）を得た。
【０１１０】
実施例９：
２−（１−メチル−アリリデン）−〔１，３〕ジオキソラン〔２工程ａ）、ｂ）〕
ａ）２−メチル−ブタ−３−エン酸＝２−クロロエチルエステル
２−メチル−３−ブテン酸４５．１ｇ（０．４５mol)、２−クロロエタノール４５．３３ｇ（０．５６mol)及びジメチルアミノピリジン４．１ｇ（３４mmol）を、アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル４５０mlに溶解した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１０２．２ｇ（０．４９５mol)を５回に分けて０℃で３０分間に加え、更に２時間室温で撹拌し、分離した尿素を濾別した。濾液を、０．５N 塩酸水溶液２００ml、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ml及び飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、ビグロカラム（２０cm）を用いて８０〜８１℃／１０mbarで蒸留して、２−メチル−ブタ−３−エン酸＝２−クロロエチルエステル６２．３ｇ（収率８３％）をＧＣによる含量９７．５％の無色油状物質として得た。
【０１１１】
ｂ）２−（１−メチル−アリリデン）−〔１，３〕ジオキソラン
鉱油に分散された２０％水素化カリウム（比重約０．８）の９０．６ｇ（約１１３ml）を、アルゴン雰囲気下にｎ−ヘキサンで２回洗い、ジメトキシエタン７００mlに懸濁した。この懸濁液に、撹拌しながら、ジメトキシエタン１７５mlに溶解した、２−メチル−ブタ−３−エン酸＝２−クロロエチルエステル（ＧＣによる含量９７．５％）５６．５ｇ（０．３４mol)の溶液を２０℃で１．５時間かけて加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、水２５０mlを０〜５℃で注意深く滴下した。次いで、水相を分離し、ｎ−ヘキサン３００mlずつで３回、計９００mlで抽出した。有機相を併せて飽和塩化ナトリウム溶液２５０mlで洗い、乾燥して濃縮した。得られた黄色液体（５０．５ｇ；ＧＣ：８３．４％）に２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾール４０mgを加えて、ビグロカラム（２０cm）を用いて分留し、９３〜９４℃／１９mbarの沸点を有する２−（１−メチル−アリリデン）−〔１，３〕ジオキソラン２８．２２ｇ（収率６６％）を、ＧＣによる含量１００％の無色油状物質として得た。
【０１１２】
Ｃ．式（II′）及び（II″）のポリエン（ジ）Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール類から、それぞれ式（IV′）及び（IV″）の化合物、並びに式（III)のビニルケテンアセタール類又はそれらの類似体の製造
実施例１０：
１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−β−カロテン酸エチルエステル
温度計、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた５０ml容の４頚スルホン化用フラスコに、tert−ブチルメチルエーテル２０ml中のビタミンＡアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：９８％）１．７５ｇ（５mmol）及び（Ｅ／Ｚ）−１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：８７％）を入れ、この懸濁液に、−３０℃で２０分かけて三フッ化ホウ素エーテラート７滴（＝約８０mg、１０mol ％）を加えた。１時間後〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕、トリメチルアミン１mlを−３０℃で加え、反応混合物の温度を室温まで昇温させ、水２０ml中に注加した。分離した水相をｎ−ヘキサン２０mlずつで２回、計４０mlで抽出した。有機相を併せ、飽和塩化ナトリウム溶液２０mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。黄色油状の粗生成物（２．７ｇ）をシリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）１００ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出して精製し、１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−β−カロテン酸エチルエステル１．６８ｇ（収率７４％）を、粘稠な黄色油状物質として得た（ＨＰＬＣによる含量：９７％）。ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３２５nm（log ε=4.63;  Ｅ1cm1% =989) 。
【０１１３】
実施例１１：
１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポカロテン酸メチルエステル
tert−ブチルメチルエーテル２０ml中のビタミンＡアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：９８％）１．７５ｇ（５mmol）及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９９％）０．８ｇ（６．５mmol、１．３当量）を、アルゴン雰囲気下、５０ml容のフラスコに入れ、この懸濁液に、撹拌しながら−３０℃で三フッ化ホウ素エーテラート５滴（約６０mg、８mol ％）を加えた。この混合物を約−３０℃で、更に撹拌した（最初に非常に黒ずんだ色の溶液は、約１０分後には橙色溶液となった）：ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１）。
加水分解のためには、酢酸／水（９：１）混液５mlを−３０℃で加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、水２０mlを加え、混合物をｎ−ヘキサン２０mlずつで２回、計４０mlで抽出した。有機相を併せ、飽和重炭酸ナトリウム溶液２０mlで１回そして塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。粗生成物（２．５ｇ）をシリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）１２５ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出し、１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポカロテン酸メチルエステル１．５０ｇ（収率６９％）を黄色油状物質として得た。ＨＰＬＣによる含量：９５．２％；ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３２５nm（log ε=4.67;  Ｅ1cm1% =1132)。
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【０１１４】
このクロマトグラフィーにおいて、速く溶出する画分から（１３−シス）−１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポカロテン酸メチルエステル１３０mg（約６％）を黄色油状物質として単離した。ＨＰＬＣによる含量：９５．３％；ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３２９nm（log ε=4.58;  Ｅ1cm1% =926) 。
【０１１５】
実施例１２：
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル
tert−ブチルメチルエーテル中の１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール４９５mg（１．２５mmol）及び（Ｅ／Ｚ）−１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９２％）３２５mg（１．５mmol）を、アルゴン雰囲気下に１０ml容の丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、無水塩化亜鉛１７mg（１０mol ％）を０℃で加えた。この混合物を＋５℃で２時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．２；トルエン〕。橙赤色の反応混合物を水２０ml中に注加し、ｎ−ヘキサン２０mlずつで２回、計４０mlで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物（７６０mg）をシリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）３０ｇを用いたクロマトグラフィーに付してトルエンで溶出し、（すべて−Ｅ）−１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル６０９mg（収率９３％）を、粘稠な橙色油状物質として得た。ＨＰＬＣによる含量：９４％。分光学的データは、類似のバッチより得た。ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３９５nm（log ε=4.81;  Ｅ1cm1% =1300)；３７６nm（log ε=4.82;  Ｅ1cm1% =1339)。
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【０１１６】
実施例１３：
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル
tert−ブチルメチルエーテル６０ml中の１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール６．２ｇ（１５mmol）及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：１００％）３．１ｇ（２４mmol、１．６当量）を、−２５℃でアルゴン雰囲気下、１００ml容の丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、撹拌しながら、三フッ化ホウ素エーテラート８０mg（約６滴、４mol ％）を−２５℃で加えた。この混合物を１時間−２５℃で撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．２５；トルエン〕。次いで、酢酸／水（９：１）混液１５mlを加えて室温で３０分間撹拌した後、tert−ブチルメチルエーテル１００ml中に注加した。反応混合物を水１００mlずつ４回、計４００mlで洗い、水相をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで抽出した。有機相を併せ、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ml及び飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。分離した暗黒色の油状物質（９．２ｇ）をシリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）２５０ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、トルエン／酢酸エチル（１９：１）で溶出し、１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル６．９ｇ（収率８９％）を、ＨＰＬＣによる含量９３．１％を有する赤橙色の粘稠な油状物質として得た。ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：３９８nm（log ε=4.77;  Ｅ1cm1% =1225)；３８０nm（log ε=4.78;  Ｅ1cm1% =1257)。
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【０１１７】
実施例１４：
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸＝２−ヒドロキシエチルエステル
tert−ブチルメチルエーテル３０ml中の１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：約９７％）２．９８ｇ（７．３mmol）及び２−（１−メチル−アリリデン）−〔１，３〕ジオキソラン（ＧＣ：１００％）１．４２ｇ（１１．２５mmol）を、アルゴンガスを通気しながら、１００ml容の丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、撹拌しながら、−２５℃で三フッ化ホウ素エーテラート２滴（約２５mg、２mol ％）を加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌した後、酢酸／水（９：１）混液８mlを加え、冷却浴を取り除き、３０分かけて室温まで昇温させた〔Ｒｆ＝約０．４、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）〕。次いで、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル１００ml中に注加し、水１５０mlずつで２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００mlで１回そして飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで１回洗浄した。その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物（４．１ｇ）をシリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）１２０ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出し、ｎ−ヘキサンから結晶化した後、１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸＝２−ヒドロキシエチルエステル（ＨＰＬＣによる含量９７．６％）１．８５ｇ（４９％）を、m.p.９８〜１００℃の淡黄色結晶として得た。ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３９５nm（log ε=4.92;  Ｅ1cm1% =1634)；３７７nm（log ε=4.93;  Ｅ1cm1% =1669)。
（ 1Ｈ−ＮＭＲと質量スペクトルの解析により）、多分、次式を有する樹脂状の副生成物（６５mg）は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（溶出液：トルエン／酢酸エチル＝８：２）に付した後の結晶化の母液から単離した。
【０１１８】
【化２５】
0004024343.tif 000027
【０１１９】
実施例１５：
８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル
tert−ブチルメチルエーテル１００ml中の８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９８％）４．７３ｇ（１０mmol）及び（Ｅ／Ｚ）−１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９４％）２．５６ｇ（１２mmol、１．２当量）を、アルゴンガスを通気しながら、２５０ml容の丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、無水塩化亜鉛６６mg（０．５mmol、５mol ％）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．２；トルエン〕。次いで、水５０mlを加え、分液後、水相をｎ−ヘキサン５０mlで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、溶媒を留去して、分離した赤色油状物質（５ｇ）をエタノール１００mlに加熱して溶解し、徐々に０℃に冷却した。分離した結晶を吸引して濾取し、少量の冷メタノールで洗い、水流ポンプの減圧下に室温で乾燥し、８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル３．８ｇ（収率６５％）を、m.p.１０７〜１０８℃の赤色結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量：９６．４％；ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：４５１nm（log ε=5.04;  Ｅ1cm1% =1955)；４２５nm（log ε=5.08;  Ｅ1cm1% =2146)。
【０１２０】
実施例１６：
８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル
tert−ブチルメチルエーテル１００ml中の８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９７％）４．８０ｇ（１０mmol）及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９９％）２．２０ｇ（１７mmol）を、アルゴンガスを通気しながら、５０ml容の丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、三フッ化ホウ素エーテラートの１滴、次いで３０分後、更に１滴、計２滴（２４mg、約２mol ％）を０℃で撹拌しながら加え、混合物を０℃で全体として１時間撹拌した。
加水分解のために、上記の混合物に酢酸／水（９：１）混液２０mlを０℃で加え、室温で約５０分撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．２；トルエン〕。次いで、この溶液を分液漏斗に入れ、水１００mlずつ２回、計２００ml、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液１００mlで洗浄した。各々の水相をｎ−ヘキサン１００mlで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下に濃縮し、半固体の油状物質８．６ｇを得、僅かに加温してエタノール２５０mlに溶解して０℃〜−２０℃に冷却した。析出した結晶を濾取して乾燥し、８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル３．０ｇ（収率５３％）を、ＨＰＬＣによる含量９６．２％を有し、m.p.８４〜８６℃の橙色結晶として得た。ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４５６nm（log ε=4.77;  Ｅ1cm1% =1087)，４３０nm（log ε=4.82;  Ｅ1cm1% =1225)，４０７nm（log ε=4.67;  Ｅ1cm1% =855) 。
【０１２１】
実施例１７：
中間体として生成するオルトエステル体、８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸オルトメチルエステルの単離／確認（実施例１６参照：酸触媒加水分解は省略された）
【０１２２】
【化２６】
0004024343.tif 000028
【０１２３】
tert−ブチルメチルエーテル７５ml中の８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９７％）４．６０ｇ（９．６mmol）及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９９％）１．９５ｇ（１５mmol）を、アルゴンガスを通気しながら、１５０ml容の丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、三フッ化ホウ素エーテラートの１滴（１２mg、約１mol ％）を０℃で分散液面の下に加えた。短時間後に、暗赤色の反応溶液を形成し、それから橙色結晶が析出した。０℃で１０分間撹拌して吸引濾過し、固形物を少量の冷メタノール／水（９：１）混液で洗い、水流ポンプの減圧下次いで高真空下に室温で乾燥し、８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸オルトメチルエステル３．５０ｇ（収率６１％）を、m.p.１３１〜１３２℃の橙色結晶として得た。ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４５６nm（log ε=5.04;  Ｅ1cm1% =1855)，４３０nm（log ε=5.08;  Ｅ1cm1% =2047)，４１０nm（log ε=4.91;  Ｅ1cm1% =1362)。
0004024343.tif 000029
【０１２４】
実施例１８：
４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−酸エチルエステル
tert−ブチルメチルエーテル５０ml中の４′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９１％）２．９１ｇ（５mmol）及び１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９９％）１．２１ｇ（６mmol）を、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた１５０ml容の丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、０℃で無水塩化亜鉛７０mg（０．５mmol、１０mol ％）を加えた。次いで、反応混合物を室温で約１８時間撹拌し〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．２；トルエン〕、水中に注加して、常法により後処理を行った（実施例１０参照）。得られた粘稠な深紅色残渣（５．４ｇ）を、シリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）２５０ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、トルエンで溶出して粘稠な生成物（１．９ｇ、ＨＰＬＣによる含量：約７０％）を得た。この残渣を、エタノール４０ml中で１回そして温（５０℃）エタノール２５ml中で１回、温浸し、０℃に冷却して乾燥し、４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−酸エチルエステル（ＨＰＬＣによる含量９５．４％）０．８６ｇ（収率２６％）を、m.p.１２４〜１２５℃の深紅色結晶として得た。ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４９６nm（log ε=4.98;  Ｅ1cm1% =1530)，４６４nm（log ε=5.05;  Ｅ1cm1% =1790)，４３９nm（log ε=4.91;  Ｅ1cm1% =1290)。
【０１２５】
実施例１９：
４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−酸メチルエステル
磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた１５０ml容のフラスコ中で、４′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９１％）２．９１ｇ（５mmol）及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９８％）１．１０ｇ（８．５mmol）を、tert−ブチルメチルエーテル５０mlに懸濁し、この懸濁液に、０℃で三フッ化ホウ素エーテラートの１滴（１２mg、２mol ％）を加えた。次いで、この混合物を室温で１時間撹拌した後、酢酸／水（９：１）混液２０mlを加えて室温で２時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．２；トルエン〕。常法により後処理を行い（実施例１１参照）、残渣をシリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）２５０ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、トルエンで溶出した。得られた粘稠な深紅色残渣（２．２ｇ）は、温（５０℃）エタノール６０mlで温浸した。０℃に冷却後、析出物を濾取して乾燥し、４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−酸メチルエステル（ＨＰＬＣによる含量９８．０％）０．９０ｇ（収率２８％）を、m.p.１２０〜１２３℃の深紅色の結晶として得た。ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４６９nm（log ε=5.10;  Ｅ1cm1% =2058)，４６５nm（log ε=5.16;  Ｅ1cm1% =2220)，４４０nm（log ε=4.99;  Ｅ1cm1% =1610)。
【０１２６】
実施例２０：
１２′−メトキシ−１１，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン−８′−酸
tert−ブチルメチルエーテル３０ml中の１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：約９７％）２．９７ｇ（７．３mmol）及び１，１−ビス（トリメチルシリルオキシ）−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣによる含量：９０．５％）２．６３ｇ（９．７mmol）を、アルゴンガスを通気しながら、磁気撹拌装置を備えた１００ml容の丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、０℃で無水塩化亜鉛１００mg（０．７mmol、１０mol ％）を加えた。この混合物を、更に５時間同温度で撹拌した後、水中に注加して式（Ｖ′）の中間体を直接に加水分解した。常法により抽出し（実施例１２参照）、赤色樹脂状物質（４．５ｇ）を得、シリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）２００ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、トルエン／酢酸エチル（３：１）で溶出し、１２′−メトキシ−１１，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン−８′−酸１．９３ｇ（収率５０％）を、粘稠な橙赤色の泡状物質（ジアゾメタンでメチル化した後、ＨＰＬＣによる含量：８８．６％）として得た。ＵＶ（５％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：３９８nm（log ε=4.71;  Ｅ1cm1% =1100)，３７９nm（log ε=4.72;  Ｅ1cm1% =1340)。
【０１２７】
実施例２１：
１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポカロテン−８，８′−二酸エチルエステル
tert−ブチルメチルエーテル６０ml中の１２，１２′−ジアポカロテナールジメチルアセタール（m.p.６８〜６９℃、ＧＣ：９６％）３．８５ｇ（１４．４mmol）及び１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣによる含量：９４％）７．８４ｇ（３６mmol）を、アルゴンガスを通気しながら、温度計を備えた１００ml容の２頚丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、０℃で無水塩化亜鉛１００mg（０．７mmol、５mol ％）を加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．２−０．３；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）〕。得られた黄色の反応混合物に、２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾール２００mg、次いで水２５mlを加え、室温で５分間撹拌した。水相を分離し、tert−ブチルメチルエーテル５０mlずつ２回、計１００mlで抽出した。有機相を併せ、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ml及び飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。分離した油状物質（約１０ｇ）を、シリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）２５０ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出し、１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポカロテン−８，８′−二酸エチルエステルを、黄色油状物質（異性体混合物：２種のジアステレオマーの対掌体混合物；ＨＰＬＣによる含量：９６．１％）として得た。ＵＶ（エタノール）：２９８nm（log ε=4.61;  Ｅ1cm1% =904) ，２８９nm（log ε=4.72;  Ｅ1cm1% =1170)，２７６nm（log ε=4.59;  Ｅ1cm1% =876) 。
0004024343.tif 000030
【０１２８】
実施例２２：
１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポカロテン−８，８′−二酸メチルエステル
tert−ブチルメチルエーテル７５ml中の１２，１２′−ジアポカロテナールジメチルアセタール（m.p.６８〜６９℃、ＧＣ：９６％）３．８５ｇ（１４．４mmol）及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣによる含量：９４．５％）５．３７ｇ（４０mmol、２．７当量）を、温度計を備えた１００ml容の２頚丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、三フッ化ホウ素エーテラートの６滴を２回、計１２滴（約１４０mg、７mol ％）を、−２０℃で１時間かけて加えた。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．２；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）〕。次いで、酢酸／水（９：１）混液２０mlを加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、水５０ml中に注加して実施例２１と同様に後処理を行った。分離した黄色油状物質（７．１ｇ）を、シリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）２５０ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出し、１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８，８′−ジアポカロテン−８，８′−二酸メチルエステル（２種のジアステレオマーの対掌体混合物）５．１５ｇ（収率８５％）を、ＨＰＬＣによる含量９９．６％を有する黄色油状物質として得た。ｎ−ヘキサンから結晶化したサンプルを分析用に使用した：m.p.６８〜７１℃；ＨＰＬＣによる含量：９９．７％；ＵＶ（クロロホルム）：３０１nm（log ε=4.58;  Ｅ1cm1% =901) ，２８９nm（log ε=4.69;  Ｅ1cm1% =1157)。
0004024343.tif 000031
【０１２９】
実施例２３：
７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸エチルエステル
tert−ブチルメチルエーテル６０ml中のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９７．３％）２．５４ｇ（７．５mmol）及び１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９４％）４．７９ｇ（２２．５mmol、３当量）を、アルゴンガスを通気しながら、１５０ml容の丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、無水塩化亜鉛１０５mg（０．７５mmol、１０mol ％）を０℃で加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３；シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）〕。実施例２１と同様に後処理を行い、溶媒を留去した後、粗７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸エチルエステル（２種のジアステレオマーの対掌体混合物）３．８３ｇを、橙色油状物質として得た。精製のために、この粗生成物を温メタノール１０mlに溶解し、約１６時間０℃に冷やして結晶化し、生成物（２種のジアステレオマーの対掌体混合物）２．２０ｇ（収率４９．４％）を、m.p.６１〜６５℃；ＨＰＬＣによる含量：９７．８％を有する橙色結晶として得た。同様に、合成してクロマトグラフィーに付し、そして結晶化したm.p.６３〜８０℃の生成物について分析を実施した。ＨＰＬＣによる含量：９８．４％；ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４２８nm（log ε=5.02;  Ｅ1cm1% =1811)，４０２nm（log ε=5.01;  Ｅ1cm1% =1779)，３８１nm（log ε=4.79;  Ｅ1cm1% =1074)。
【０１３０】
実施例２４：
７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸メチルエステル
tert−ブチルメチルエーテル６０ml中のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９７．３％）２．９１ｇ（８．４mmol）及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９８％）３．９２ｇ（３０mmol、３当量）を、アルゴンガスを通気しながら、温度計を備えた１００ml容のフラスコに入れ、この懸濁液に、１０分の間隔で三フッ化ホウ素エーテラートの４滴（計約５０mg、４mol ％）を個々に０℃で加えた。更に３０分間０℃に保持した後、更に２滴（約２５mg、２mol ％）の三フッ化ホウ素エーテラートを加えた。更に１時間０℃に保持した後、酢酸／水（９：１）混液２０mlを加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌してから、水５０ml中に注加し、実施例２１と同様に後処理した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３（生成物）；Ｒｆ＝約０．２５（遊離体）；シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）〕。得られた粗生成物６．５ｇを、シリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）２００ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出し、７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸メチルエステル３．０５ｇを、m.p.７３〜７７℃；ＨＰＬＣによる含量：８４．７％を有する橙色固体として得た。更に精製するため、温メタノール１５mlに溶解し、０〜−２０℃に冷却して再結晶を行い、７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸メチルエステル（２種のジアステレオマーの対掌体混合物）２．４ｇ（収率５１％）を、m.p.８３〜８４℃；ＨＰＬＣによる含量：９８．７％を有する橙色結晶として得た。ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４２８nm（log ε=5.05;  Ｅ1cm1% =2045)，４０２nm（log ε=5.04;  Ｅ1cm1% =1996)，３８１nm（log ε=4.82;  Ｅ1cm1% =1209)。
【０１３１】
実施例２５：
中間体として生成するビスオルトエステル、７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸オルトメチルエステルの単離／確認（実施例２４参照：酸触媒加水分解を除外した）
【０１３２】
【化２７】
0004024343.tif 000032
【０１３３】
tert−ブチルメチルエーテル４０ml中のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９７．３％）１．９４ｇ（５．６mmol）及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９９．５％）２．０ｇ（１５．５mmol）に、アルゴンガスを通気しながら、１００ml容の丸底フラスコ中、０℃で無水塩化亜鉛１４０mg（１mmol）を加えた。この混合物を室温で約１６時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．１５（生成物）；Ｒｆ＝０．２５（生成物）；シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）〕。後処理には、反応混合物を水中に注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下に濃縮して粗生成物（４．８ｇ）を得た。粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６：１）に溶解して０℃に冷却後、分離した黄色の生成物（０．９ｇ）を濾取し、温メタノール４５mlに溶解して０°〜−２０℃に冷却し、７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸オルトメチルエステル０．５９ｇ（収率約１６％）を、m.p.１４３〜１４７℃の黄色結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量：９６．８％；ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４２８nm（log ε=5.09;  Ｅ1cm1% =1920)，４０２nm（log ε=5.08;  Ｅ1cm1% =1864)，３８１nm（log ε=4.86;  Ｅ1cm1% =1116)。
0004024343.tif 000033
【０１３４】
Ｄ．式（IV′）及び（IV″）の化合物から、それぞれ式（Ｉ′）及び（Ｉ″）のポリエンエステル類又はポリエン酸類の製造
実施例２６：
１２′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル
エタノール１５mlに溶解した１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポカロテン酸メチルエステル３．８０ｇ（８．７５mmol）を、アルゴンガスを通気しながら、１５０ml容の丸底フラスコに入れ、この溶液に、ナトリウム０．６４ｇ（２７mmol、３当量）をエタノール３５mlに溶解することによって調製したナトリウムエチラート溶液を室温で加えた。この混合物を４０℃で２時間撹拌し、暗褐色溶液を生成した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．５；シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕。次いで、酢酸１．２ml（１．３ｇ、２１mmol）を室温で加え、形成された黄色の懸濁液を−４０℃に冷却して１．５時間撹拌し、固形物を吸引して濾取した。固形物を−２０℃に冷やしたメタノール２０mlで１回、室温の水５０mlずつ２回、計１００mlで洗い、そして再度、−２０℃に冷やしたメタノール５０mlで１回洗い、最後に３０℃で水流ポンプの減圧下、次いで室温で高真空下に乾燥し、１２′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル２．３０ｇ（収率６３％）を、m.p.８０〜８１℃の橙色粉末として得た。ＨＰＬＣによる含量：９５％；ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３９８nm（log ε=4.90;  Ｅ1cm1% =2028)。
0004024343.tif 000034
【０１３５】
実施例２７：
１２′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル
メタノール２０mlに溶解した１５−メトキシ−１５，１５′−ジヒドロ−１２′−アポカロテン酸メチルエステル１．３６ｇ（３．２５mmol）を、アルゴンガスを通気しながら、１００ml容の丸底フラスコに入れ、この溶液に、ナトリウムメチラートの１M メタノール溶液１０ml（１０mmol）を室温で加えた。この混合物を５０℃で３時間撹拌して、黒ずんだ反応溶液を生成した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．４−０．５；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕。次いで、反応混合物を０℃に冷却して酢酸１．２ｇ（２０mmol）を加え、更に水２０mlを加えて橙色の粘着性の沈殿を生じた。この懸濁液を、水５０mlを含む分液漏斗に酢酸エチル７５mlで洗い込み、水相を分離して酢酸エチル７５mlで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣（１．８ｇ）を、シリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）５０ｇを用いたクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１４：１）で溶出し、橙色油状物質１．３ｇを得た。油状物質をエタノール１０mlに溶解して０°〜−２０℃に１６時間冷却して結晶化させ、１２′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル０．５５ｇ（収率４４％）を、m.p.７３〜８３℃の赤色結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量：９８％；ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：３９８nm（log ε=4.90;  Ｅ1cm1% =2100)。
0004024343.tif 000035
【０１３６】
実施例２８：
８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル（１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール及び１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステルを経由する工程による）
tert−ブチルメチルエーテル１２０mlに溶解した１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（m.p.７８〜７９℃；ＨＰＬＣ：９６．５％）１２．４０ｇ（３０mmol）及び１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣ：９５％）７．６ｇ（３６mmol、１．２当量）の溶液に、磁気撹拌装置及びアルゴンガス導入管を備えた３００ml容の丸底フラスコ中、０℃で無水塩化亜鉛８０mg（０．６mmol）を加え、室温で約１６時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ（アセタール）＝約０．３；Ｒｆ（生成物）＝約０．２；トルエン〕。次いで、２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾール２００mgを加え、反応混合物を水５０ml中に注加した。水相を分離し、tert−ブチルメチルエーテル５０mlで抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ml及び飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。残留する有機溶媒及び水を除去するため、油状の残渣を無水エタノール２００mlに溶解して減圧下に濃縮し、粗１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル１７．４ｇを、エタノールを含む粘性の赤橙色油状物質として得た（ＨＰＬＣによる含量：８９．７％）。
【０１３７】
上記の油状物質を無水エタノール２５０mlに溶解して、撹拌装置、アルゴンガス導入管、温度計及び分液漏斗を備えた５００ml容の４頚スルホン化用フラスコに入れ、この溶液に、ナトリウム１．４０ｇ（６０mmol、２当量）を無水エタノール７０mlに溶解して調製したナトリウムエチラート溶液を室温で加えた。この混合物を室温で約１６時間撹拌した。約１〜２時間後には沈殿の形成が始まった。反応を完結するため、半固体の沈殿を４０℃で４時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．４；痕跡程度の中間体；トルエン〕。次いで、この混合物を２５℃に冷却し、エタノール１０ml中の酢酸４．２ｇ（７０mmol）の溶液を滴下し、更に約１時間かけてエタノール４０ml及び水４２mlの混液を滴下した。次いで、この混合物を氷浴で＋５℃に冷やしてから濾過し、濾取した物質を、０℃に冷やしたエタノール／水（９：１）混液５０ml及び室温の水５０mlずつ３回、計１５０mlで洗い、室温で高真空下に１６時間乾燥した。かくして、粗８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル１２．５０ｇを、m.p.１３６〜１３７℃の赤れんが色の粉末として得た。ＨＰＬＣによる含量：９９．１％（すべてＥ）。  更に精製するため、上記の生成物１２．４０ｇをアセトン１００mlに懸濁し、撹拌しながら、この懸濁液を還流した。４分の１時間還流した後、生成物は完全な溶液にならなかった。この還流している懸濁液に、撹拌しながら約１分間に、還流冷却器を経て水５mlを滴下した。この混合物を徐々に０℃に冷やして濾過し、冷アセトン／水（９：１）混液２０mlずつ２回、計４０ml及び−２０℃に冷やした水２５mlずつ２回、計５０mlで洗浄した。恒量になるまで４５℃で水流ポンプの減圧下、そして室温で高真空（０．０５mmHg）下に乾燥した後、８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル１１．００ｇ（収率８０％）を、m.p.１３９℃の光沢がある深紅色結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量：９９．６％；ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４７３nm（log ε=4.98;  Ｅ1cm1% =2065)，４４７nm（log ε=5.06;  Ｅ1cm1% =2481)，２６２nm（log ε=4.25;  Ｅ1cm1% =385) 。
【０１３８】
実施例２９：
８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル（１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸メチルエステルを経由する工程による）
tert−ブチルメチルエーテル６０mlに溶解した１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（m.p.７８〜７９℃；ＨＰＬＣ：９６．５％）６．２０ｇ（１５mmol）及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣによる含量：９５％）３．０４ｇ（２２．５mmol）の溶液に、磁気撹拌装置を備えた１００ml容の丸底フラスコ中、−２５℃でアルゴンガスを通気しながら、三フッ化ホウ素エーテラート８０mg（約６滴、約０．６mmol、４mol ％）を加えた。触媒を添加することによって、溶液の色は濃青色に変化した。この溶液を約１時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．２（トルエン）〕。加水分解のために、酢酸／水（９：１）混液１５mlを−２５℃で加え、この混合物を０℃まで昇温させ、室温で約３０分間撹拌した。実施例２１の方法と同様に後処理を行い、粗１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル１０．０ｇを、エタノールを含む粘性の赤色油状物質として得た。この油状物質を、撹拌装置、温度計及びアルゴンガス導入管を備えた３５０ml容の４頚スルホン化用フラスコ中、エタノール１３０mlに溶解した。ナトリウム７００mg（３０mmol）を無水エタノール３５mlに溶解して調製したナトリウムエチラートを加えた後、混合物を室温で約１６時間、そして５０℃で１．５時間撹拌した。実施例２８の方法と同様に後処理を行い、８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル６．１ｇ（８６％）を、m.p.１４０℃そしてＨＰＬＣによる含量９７．５％を有する赤紫色粉末として得た。実施例２８の方法と同様に、アセトン／水混液から再結晶を行い、８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル５．８１ｇ（収率８３％）を、m.p.１４１℃；ＨＰＬＣによる含量９８．３％を有する金属光沢のある紫色結晶として得た。
【０１３９】
実施例３０：
８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル（１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール及び２−（１−メチル−エチリデン）−〔１，３〕ジオキソランから１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸２−ヒドロキシエチルエステルを経由する工程による）
酢酸エチル１６０mlに溶解した１２′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９６．８％）１６．４ｇ（４０mmol）及び２−（１−メチル−エチリデン）−〔１，３〕ジオキソラン（ＧＣによる含量：１００％）７．５７ｇ（６０mmol）を、アルゴンガスを通気しながら、３５０ml容の４頚スルホン化用フラスコに入れ、この溶液に、−２５℃で三フッ化ホウ素エーテラート２１０mg（４mol ％）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、酢酸／水（９：１）混液４０mlを加え、冷却浴を取り除き、混合物を約１７℃で、更に４０分間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３５；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）〕。後処理には、反応混合物を酢酸エチル５００ml中に注加し、水４００mlずつ２回、計８００ml、飽和重炭酸ナトリウム溶液３００mlで１回そして飽和塩化ナトリウム溶液１５０mlで１回洗った。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。油状の残渣に、エタノール２５０mlずつ２回、計５００mlを加え、その都度、３５℃で減圧下に濃縮し、粘稠な橙赤色油状物質（２４ｇ）を得た。この油状物質を、撹拌装置を備えた７５０ml容の４頚スルホン化用フラスコ中でエタノール３５０mlに溶解し、アルゴンガスを通気しながら、この溶液に、ナトリウム１．８４ｇ（８０mmol）をエタノール９０mlに溶解することによって調製したナトリウムエチラートで室温で加えた。ｔｌｃによって遊離体が検出されなくなるまで、反応混合物を室温で１６時間、続いて４８℃で６時間撹拌した。エタノール１５mlで希釈した酢酸５．３ｇ（９３mmol）を、撹拌下に室温で滴下し、次いでエタノール／水（１：１）混液１２０mlを滴下した。その後、赤色の結晶性懸濁液を吸引濾過し、０℃に冷やしたエタノール／水（９：１）混液６０ml、室温の水１８０mlそして０℃に冷やしたエタノール／水（９：１）混液５０mlで洗浄した。室温で２５mbarの減圧下に１５時間そして４５℃で約０．１６mbarの高真空下に乾燥した後、８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル１２．６ｇ（収率６８．５％）を、m.p.１３５℃の赤れんが色結晶として得た。実施例２８の方法と同様に、アセトン／水から再結晶を行い、８′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル１１．５ｇ（収率６２％）を、m.p.１３９．５℃そしてＨＰＬＣによる含量９９．５％を有する光沢を有する紫色結晶として得た。
【０１４０】
実施例３１：
８′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル
磁気撹拌装置、凝縮器及びアルゴンガス導入管を備えた５００ml容の丸底フラスコ中で、ナトリウム９５０mg（４１mmol）をメタノール６０mlに溶解した。この溶液に、メタノール２５０mlとtert−ブチルメチルエーテル２０mlの混液に溶解した１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル（ＬＣ：９３％）６．５ｇ（１２．６mmol）の溶液を室温で加えた。この混合物を６０℃で約１６時間撹拌し、赤色の懸濁液を形成した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝０．４５；トルエン〕。この懸濁液を０℃に冷やし、これに酢酸５mlを加え、沈殿物を吸引濾過した。濾取した物質を、０℃に冷やしたメタノール３０ml、室温の水５０mlずつ２回、計１００ml、そして再度、０℃に冷やしたメタノール３０mlで洗浄し、４０℃で１２mbarの減圧下に乾燥して、８′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル４．３ｇ（収率７６％）を、m.p.１４５〜１４６℃の赤色粉末として得た。ＨＰＬＣによる含量：９９．７％；ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４７３nm（log ε=4.97;  Ｅ1cm1% =2096)，４４８nm（log ε=5.05;  Ｅ1cm1% =2515)。
0004024343.tif 000036
【０１４１】
実施例３２：
４′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル（ノイロスポラキサンチンエチルエステル）
アルゴンガス雰囲気下、エタノール８０mlに溶解した８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル（ＨＰＬＣ：９６％）１．１６ｇ（２mmol）の溶液を、１５０ml容の丸底フラスコに入れ、この溶液に、ナトリウム１４０mg（６mmol）をエタノール１０mlに溶解することによって調製したナトリウムエチラート溶液を室温で加え、得られた赤色の懸濁液を４０℃で約１６時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．４−０．５；トルエン〕。次いで、この混合物を室温に冷やし、酢酸１ml（１６mmol）を加えてから０℃に冷却した。この懸濁液を０℃で２時間撹拌した後に吸引濾過した。濾取した物質を、−２０℃に冷やしたエタノール１００ml、室温の水１００ml、そして再度、−２０℃に冷やしたエタノール１００mlで洗浄した。水流ポンプでの減圧下に室温で恒量になるまで乾燥し、m.p.１４４〜１４５℃のノイロスポラキサンチンエチルエステル（ＨＰＬＣによる含量：９８．７％）８００mg（収率７５％）を得た。ＵＶ（ｎ−ヘキサン）：５０２nm（log ε=5.09;  Ｅ1cm1% =2173)，４７１nm（log ε=5.18;  Ｅ1cm1% =2857)，４５０nm（log ε=5.06;  Ｅ1cm1% =2173)，２９０nm（log ε=4.47;  Ｅ1cm1% =563) 。
0004024343.tif 000037
【０１４２】
実施例３３：
４′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル（８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール及び１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸エチルエステルを経由する工程による）
磁気撹拌装置を備えた２５０ml容の丸底フラスコ中のtert−ブチルメチルエーテル１００mlに、アルゴンガス雰囲気下、８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣによる含量：９７％）４．８０ｇ（１０mmol）及び１−トリメチルシリルオキシ−１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣによる含量：９４％）２．６０ｇ（１２mmol）を懸濁し、この懸濁液に、無水塩化亜鉛７０mg（０．５mmol、５mol ％）を０℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、深紅色の溶液を生成した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝０．２−０．３；トルエン〕。次いで、この溶液を水１００ml中に注加し、tert−ブチルメチルエーテル１００mlずつで２回、計２００mlで抽出した。抽出液を水１００mlで１回そして飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで１回洗浄した。有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、粗８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル７．３ｇを粘稠な深紅色油状物質として得た。この残渣を無水エタノール２５０mlに溶解し、撹拌装置、温度計及びアルゴンガス導入管を備えた３５０ml容の４頚スルホン化用フラスコに入れ、ナトリウム６００mg（２６mmol）を無水エタノール４０mlに溶解することによって調製したナトリウムエチラート溶液を室温で加えた。この混合物を４５℃で約１６時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．４；トルエン〕。室温に冷却した後、酢酸２．４ｇ（４０mmol）を加え、混合物を０℃に冷却して吸引濾過した。濾取した物質を、エタノール／水（１９：１）混液１０mlずつ２回、計２０ml、水５０mlで１回、そして再度、エタノール／水（１９：１）混液１０mlずつ２回、計２０mlで洗浄した。４５℃で水流ポンプの減圧下、次に室温で高真空下に乾燥し、４′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル４．２ｇ（収率７７％）を、m.p.１４４℃そしてＨＰＬＣによる含量９７．６％を有する赤れんが色結晶として得た。更に精製するため、粗生成物（４．２ｇ）を、アルゴンガス雰囲気下、アセトン１２０ml中で約１０分間還流撹拌しながら温浸した。次いで、水４mlを約５分間に還流冷却管を通して滴下し、この混合液を徐々に０℃に冷やして濾過した。濾取した物質を、０℃に冷やしたアセトン／水（９：１）混液の約２０ml、室温の水５０ml、そして再度、０℃に冷やしたアセトン／水（９：１）混液の約１０mlで洗浄した後、５０℃で減圧下そして室温で高真空下に乾燥し、ノイロスポラキサチンエチルエステル４．０３ｇ（収率７５％）を、m.p.１４６℃そしてＨＰＬＣによる含量９９．４％を有する紫色結晶として得た。
【０１４３】
実施例３４：
４′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル（８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸メチルエステルを経由する工程による）
tert−ブチルメチルエーテル１００ml中の８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：９７％）４．８０ｇ（１０mmol）及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（ＧＣによる含量：９９．５％）１．９５ｇ（１５mmol）を、アルゴンガスを通気しながら、磁気撹拌装置を備えた２００ml容の丸底フラスコに入れ、この懸濁液に、０℃で撹拌しながら、三フッ化ホウ素エーテラートの３滴（約３５mg、２．５mol ％）を加えた。この場合、懸濁液は約３０分間で溶解し、深紅色溶液を形成した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．１；トルエン〕。加水分解のために、酢酸／水（９：１）混液２０mlを０℃で加え、反応混合物を室温まで昇温させ、この温度で３０分間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．２５；トルエン〕。実施例３３の方法と同様に後処理を行い、粗８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル６．６ｇを、粘稠な深紅色樹脂状物質として得た。この残渣を、撹拌装置、温度計及びアルゴンガス導入管を備えた３５０ml容の４頚スルホン化用フラスコ中でエタノール２００mlと混合し、ナトリウム６００mg（２６mmol）をエタノール９０mlに溶解することによって調製したナトリウムエチラート溶液を室温で加えた。次いで、この混合物を４５℃で約１６時間撹拌し〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．５；トルエン〕、室温まで冷やした。次いで、酢酸２．４ｇ（４０mmol）、続いて水５mlを滴下した。実施例３３の方法と同様に濾過と洗浄を行い、４′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル４．８ｇ（収率８９％）を、m.p.１４４℃の赤紫色粉末として得た；ＨＰＬＣによる含量９８．１％。実施例３３の方法に準じて、アセトン／水混液を用いて更に精製を行い、４′−アポ−β−カロテン酸エチルエステル４．４４ｇ（収率８４％）を、m.p.１４６〜１４７℃そしてＨＰＬＣによる含量９９．２％を有する紫色微小結晶として得た。
【０１４４】
実施例３５：
４′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル（ノイロスポラキサンチンメチルエステル；８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸メチルエステルを経由する工程による）
磁気撹拌装置を備えた３００ml容の丸底フラスコ中のtert−ブチルメチルエーテル１００mlに、アルゴンガスを通気しながら、８′−アポ−β−カロテナールジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：９７％）４．８０ｇ（１０mmol）及び１，１−ジメトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン２．２０ｇ（１７mmol）を懸濁し、この懸濁液に、０℃で三フッ化ホウ素エーテラート２滴（約２５mg、約２mol ％）を加えた。この懸濁液が約２０〜３０分で溶解した後（ｔｌｃ対照）、酢酸／水（９：１）混液２０mlを０℃で加え、この混合物を室温で５０分撹拌した。実施例３３の方法と同様に後処理を行い、粗８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル７ｇを、高度に粘性の赤色油状物質として得た。
【０１４５】
撹拌装置を備えた３５０ml容の４頚スルホン化用フラスコ中のメタノール２５０mlとtert−ブチルメチルエーテル２０mlに、アルゴンガス雰囲気下、上記の粗生成物を懸濁した。この懸濁液に、ナトリウム７００mg（３０mmol）をメタノール５０mlに溶解することによって調製したナトリウムメチラート溶液を加え、この混合物を５０℃で約１６時間撹拌した。次いで、メタノール１５mlに溶解したナトリウム３６０mg（１５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を約６２℃で４時間還流した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．５；トルエン〕。この混合物を０℃に冷やし、酢酸３．６ｇ（６０mmol）を加えて濾過した。濾取した物質を、０℃に冷やしたメタノール３０ml、水２５mlずつ２回、計５０ml、そして再び、０℃に冷やしたメタノール４０mlで洗浄した。４５℃で水流ポンプの減圧下そして室温で高真空下に乾燥した後、４′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル４．６０ｇ（収率８８％）を、m.p.１４７〜１４８℃そしてＨＰＬＣによる含量９７．８％を有する赤紫色結晶として得た。実施例３３の方法に準じて、これらの結晶をアセトン／水混液を用いて更に精製し、４′−アポ−β−カロテン酸メチルエステル４．０６ｇ（収率７８％）を、m.p.１５０〜１５１℃そしてＨＰＬＣによる含量９９．１％を有する紫色結晶として得た。ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：５０９nm（log ε=5.07;  Ｅ1cm1% =2290)，４７９nm（log ε=5.16;  Ｅ1cm1% =2830)，２９２nm（log ε=4.47;  Ｅ1cm1% =574) 。
0004024343.tif 000038
【０１４６】
実施例３６：
３′，４′−ジデヒドロ−β，ψ−カロテン酸エチルエステル（トルラロージンエチルエステル
磁気撹拌装置、凝縮器及びアルゴンガス導入管を備えた１００ml容の丸底フラスコ中のエタノール２０mlに、４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−酸エチルエステル８００mg（１．２２mmol）を加え、この溶液に、ナトリウム８５mg（３．７mmol）をエタノール１０mlに溶解することによって調製したナトリウムエチラート溶液を室温で滴下し、この混合物を５０℃で１８時間そして７０℃で３０分間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３５；トルエン〕。次いで、この反応混合物を０℃に冷やし、酢酸０．５mlで酸性にして吸引濾過し、濾取した物質を冷水及び冷エタノールで洗浄した。高真空下に３５℃で恒量になるまで乾燥して、トルラロージンエチルエステル６４０mg（収率８８％）を、m.p.１５８〜１６０℃そしてＨＰＬＣによる含量９９．５％を有する濃紫色の結晶性粉末として得た。ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：５３７nm（log ε=5.12;  Ｅ1cm1% =2240)，５０３nm（log ε=5.22;  Ｅ1cm1% =2815)，４８０nm（log ε=5.11;  Ｅ1cm1% =2178)，３２１nm（log ε=4.58;  Ｅ1cm1% =642) 。
【０１４７】
実施例３７：
３′，４′−ジデヒドロ−β，ψ−カロテン酸メチルエステル（トルラロージンメチルエステル）
磁気撹拌装置を備えた５０ml容の丸底フラスコ中のメタノール２０mlに、アルゴンガスを通気しながら、４′−メトキシ−β，ψ−カロテン−１６′−酸メチルエステル（ＨＰＬＣによる含量：９１．３％）５３０mg（０．７９mmol）を加え、この溶液に、ナトリウム１５０mg（６．５mmol）をメタノール１５mlに溶解することによって調製したナトリウムメチラート溶液を室温で滴下し、この混合物を６０℃で２４時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．４；トルエン〕。次いで、この混合物を酢酸５mlで酸性にし、０℃に冷やして、濾取した物質を、水２０mlずつ２回、計４０ml及び氷冷したメタノール１０mlずつ２回、計２０mlで洗浄し、室温で高真空下に乾燥して、トルラロージン４３５mg（収率９１％）を、m.p.１７４〜１７７℃そしてＨＰＬＣによる含量９５．３％を有する濃紫色の結晶性粉末として得た。ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：５３７nm（log ε=5.11;  Ｅ1cm1% =2232)，５０４nm（log ε=5.21;  Ｅ1cm1% =2824)，４８０nm（log ε=5.10;  Ｅ1cm1% =2200)，３２１nm（log ε=4.57;  Ｅ1cm1% =642) 。
【０１４８】
実施例３８：
８′−アポ−β−カロテン酸
１２′−メトキシ−１１，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテン−８−酸（ＨＰＬＣ：８８．６％）１．９０ｇ（３．６mmol）を、アルゴンガスを通気しながら、磁気撹拌装置を備えた１５０ml容の丸底フラスコ中のテトラヒドロフラン８０mlに溶解した。この溶液に、カリウムtert−ブチラート１．８３ｇ（１６mmol、４．５当量）を０℃で加え、この混合物を同温度で４時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３〜０．４；トルエン／酢酸エチル（４：１）〕。次いで、反応混合物を水中に注加し、酢酸エチル５０mlで抽出した。抽出液を、水５０ml及び飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。減圧下に濃縮して残渣１．８ｇを得、温トルエン２５mlで温浸した。１８時間０℃に冷却した後、混合物を濾過し、濾取した物質を少量のトルエンで洗い乾燥し、８′−アポ−β−カロテン酸５７０mg（収率３６％）を、m.p.１９３〜１９４℃の暗赤色粉末として得、そしてジアゾメタンによるメチル化後の純度は、ＨＰＬＣにより９７．２％であった。ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：４５０nm（log ε=4.96;  Ｅ1cm1% =2100)，２６３nm（log ε=4.18;  Ｅ1cm1% =350) 。
【０１４９】
実施例３９：
８，８′−ジアポカロテン−８，８′−二酸エチルエステル（クロセチンジエチルエステル）
撹拌装置、温度計及びアルゴンガス導入管を備えた３５０ml容の４頚スルホン化用フラスコ中のエタノール１５０mlに、１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８．８′−ジアポカロテン−８，８′−二酸エチルエステル（ＨＰＬＣによる含量：９６．１％）５．９１ｇ（１２．７mmol）を加え、この溶液に、ナトリウム９２０mg（４０mmol、３．５当量）をエタノール５０mlに溶解することによって調製したナトリウムエチラート溶液を室温で滴下した。この混合物を室温で２０時間そして５０℃で２．５時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．３５；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）〕。次いで、反応混合物を室温に冷やした後、酢酸６０mlを加えた。この混合物を０℃に冷却し、沈殿物を濾取して、水１００mlずつ３回、計３００ml及び０℃に冷やしたエタノール５０mlずつ２回、計１００mlで洗浄した。乾燥（５０℃で１２mbarの減圧下そして室温で高真空下に１時間）し、クロセチンジエチルエステル４．０２ｇ（収率８０％）を、m.p.２０４〜２１０℃の橙色粉末として得た；ＨＰＬＣによる含量９６．７％。分析用には、サンプルを温トルエンから再結晶した。このサンプルは以下のデータを示した：２０８〜２１１℃の融点；ＨＰＬＣによる含量：９７．８％；ＵＶ（クロロホルム）：４６１nm（log ε=5.04;  Ｅ1cm1% =2877)，４３３nm（log ε=5.07;  Ｅ1cm1% =3037)，４１１nm（log ε=4.87;  Ｅ1cm1% =1970)。
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【０１５０】
実施例４０：
８，８′−ジアポカロテン−８，８′−二酸エチルエステル（クロセチンジエチルエステル）
撹拌装置、凝縮器及びアルゴンガス導入管を備えた２００ml容の４頚スルホン化用フラスコ中のエタノール１００mlに、１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８．８′−ジアポカロテン−８，８′−二酸メチルエステル（ＨＰＬＣによる含量：９９．７％）２．１８ｇ（５．２mmol）を加え、この溶液に、ナトリウム４１０mg（１７．８mmol、３．５当量）をエタノール６５mlに溶解することによって調製したナトリウムエチラート溶液を室温で滴下した。この混合物を室温で１６時間そして４５−５５℃で５時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．４；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）〕。次いで、反応混合物を０℃に冷やし、酢酸／水（１：９）混液２５mlを加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾取して、水５０mlずつ２回、計１００ml及び０℃に冷やしたエタノール２５mlずつ２回、計５０mlで洗浄した。１２mbar／４０℃で乾燥し、クロセチンジエチルエステル１．５５ｇ（収率７６％）を、m.p.２０６〜２１０℃の橙赤色結晶として得た；ＨＰＬＣによる含量９７．６％。
【０１５１】
実施例４１：
８，８′−ジアポカロテン−８，８′−二酸メチルエステル（クロセチンジメチルエステル）
撹拌装置、滴下漏斗、温度計及びアルゴンガス導入管を備えた２００ml容の４頚スルホン化用フラスコ中のメタノール５０mlに、１１，１２，１１′，１２′−テトラヒドロ−１２，１２′−ジメトキシ−８．８′−ジアポカロテン−８，８′−二酸メチルエステル（ＨＰＬＣによる含量：９９．７％）２．５８ｇ（６．１２mmol）を加え、この溶液に、ナトリウム４１０mg（１８mmol）をメタノール４５mlに溶解することによって調製したナトリウムメチラート溶液を滴下した。この混合物を５０℃で約１６時間撹拌した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．２；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）〕。次いで、反応混合物を０℃に冷やし、酢酸／水（１：９）混液２５mlを滴下した。この混合物を１．５時間撹拌して濾過した。濾取した固形物を、水５０mlずつ２回、計１００ml及び−１０℃に冷やしたメタノール５０mlずつ２回、計１００mlで洗浄した。１２mbar／４０℃及び室温で高真空下に乾燥した後、クロセチンジメチルエステル１．９５ｇ（収率８８％）を、m.p.２１２〜２１９℃の橙色粉末として得た；ＨＰＬＣによる含量９７．９％。分析データのためには、サンプルを温トルエンから再結晶した。このサンプルは、２１９〜２２２℃の融点；ＨＰＬＣによる含量：９８．７％を有していた。ＵＶ（クロロホルム）：４６１nm（log ε=4.98;  Ｅ1cm1% =2654)，４３４nm（log ε=5.00)，４１０nm（log ε=4.82;  Ｅ1cm1% =1851)。
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【０１５２】
実施例４２：
４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸エチルエステル
磁気撹拌装置を備えた１００ml容の丸底フラスコ中でアルゴンガスを通気しながら、ナトリウム２４０mg（１０．４mmol）をエタノール７０mlに溶解し、この溶液に、７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸エチルエステル（ＨＰＬＣによる含量：９７．８％）１．００ｇ（１．６８mmol）を室温で加えた。この混合物を約１８時間還流した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．６；トルエン／酢酸エチル（９：１）〕。次いで、反応溶液を室温に冷やし、エタノール／酢酸（９：１）混液２０mlを加えた。分離した生成物を吸引して濾取し、水２０mlずつ３回、計６０ml及び氷冷したエタノール２０mlずつ３回、計６０mlで洗浄し、室温で高真空下に乾燥して、４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸エチルエステル５６０mg（収率６１％）を、m.p.１８８〜１８９℃そしてＨＰＬＣによる含量９４．４％を有する濃紫色の粉末として得た。ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：５２５nm（log ε=5.12;  Ｅ1cm1% =2524)，４９０nm（log ε=5.21;  Ｅ1cm1% =3154)，４６１nm（log ε=5.07;  Ｅ1cm1% =2287)，３１３nm（log ε=4.56;  Ｅ1cm1% =690) 。
【０１５３】
実施例４３：
４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸メチルエステル
磁気撹拌装置を備えた２５０ml容の丸底フラスコ中で、アルゴンガスを通気しながら、ナトリウム１．００ｇ（４３mmol）をメタノール１２０mlに溶解し、この溶液に、７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸メチルエステル（ＨＰＬＣによる含量：９８．７％）１．２０ｇ（２．１７mmol）を室温で加えた。この混合物を約１６時間還流した〔ｔｌｃ（ＳｉＯ2)：Ｒｆ＝約０．６；トルエン／酢酸エチル（９：１）〕。次いで、この懸濁液を室温に冷やし、メタノール／氷酢酸（９：１）混液２０mlを加え、０℃に冷却してから濾過した。濾取した物質を、水２０mlずつ３回、計６０ml及び氷冷したメタノール２０mlずつ３回、計６０mlで洗浄し、室温で高真空下に乾燥して、４，４′−ジアポカロテン−４，４′−二酸メチルエステル０．６０ｇ（収率５５％）を、m.p.２０１℃そしてＨＰＬＣによる含量９７．９％を有する赤色粉末として得た。ＵＶ（３％クロロホルムを加えたシクロヘキサン）：５２５nm（log ε=5.18;  Ｅ1cm1% =3089)，４９１nm（log ε=5.24;  Ｅ1cm1% =3547)，４６２nm（log ε=5.08;  Ｅ1cm1% =2440)，３１３nm（log ε=4.61;  Ｅ1cm1% =834) 。