(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
0003881038.tif 000011
（式中ＡはＣａ，Ｍｇ，ＺｎまたはＦｅから成るシリーズからの二価の陽イオンまたはカリウムまたはナトリウムから成るシリーズの１価の陽イオンのそれぞれであり、ｎは陽イオンの型により数字の１または２を示す）
のフマル酸モノアルキルエステルのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩および鉄塩から成る部類から選ばれる１つまたはいくつかの化合物を
任意に下記式：
【化２】
0003881038.tif 000012
のフマル酸ジアルキルと組み合わせるか、または
一般式：
【化３】
0003881038.tif 000013
のフマル酸水素アルキルから成るシリーズの１つまたはいくつかの化合物を
任意に下記式：
【化４】
0003881038.tif 000014
のフマル酸ジアルキルと組み合わせ、および任意に通常使用される製薬賦形剤および担体を含有する、対宿主性移植片反応の処置のための医薬組成物。
【請求項２】
フマル酸モノメチルエステルまたはフマル酸モノエチルエステルのカルシウム塩が使用されることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
フマル酸モノエチルエステルのカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩から選ばれる１つまたはいくかの化合物がフマル酸ジメチルと混合して使用されることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩の使用量が１０〜３００ｍｇであり、活性成分の合計重量が１０〜３００ｍｇであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与のための請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩１０〜２９０重量部およびフマル酸ジメチル２９０〜１０重量部が使用され、活性成分の全重量が２０〜３００ｍｇであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与のための請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩１０〜２５０重量部、フマル酸ジメチル１〜５０重量部およびフマル酸モノアルキルエステルの亜鉛塩１〜５０重量部が使用され、活性成分の全重量が２０〜３００ｍｇであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与のための請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩１０〜２５０重量部、フマル酸ジメチル２５０〜１０重量部、フマル酸モノアルキルエステルのマグネシウム塩１〜５０重量部、およびフマル酸モノアルキルエステルの亜鉛塩１〜５０重量部が使用され、活性成分の全重量が３０〜３００ｍｇであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与のための請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
ペレットまたはミクロ錠剤の粒径または平均直径がそれぞれ３００〜２，０００μｍの範囲であることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物の投与量単位が腸溶コーティングを施されていることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
一般式：
【化５】
0003881038.tif 000015
（式中ＡはＣａ，Ｍｇ，ＺｎまたはＦｅから成るシリーズからの二価の陽イオンまたはカリウムまたはナトリウムから成るシリーズの１価の陽イオンのそれぞれであり、ｎは陽イオンの型により数字の１または２を示す）
のフマル酸モノアルキルエステルのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩および鉄塩から成る部類から選ばれる１つまたはいくつかの化合物を
任意に下記式：
【化６】
0003881038.tif 000016
のフマル酸ジアルキルと組み合わせるか、または
一般式：
【化７】
0003881038.tif 000017
のフマル酸水素アルキルから成るシリーズの１つまたはいくつかの化合物を
任意に下記式：
【化８】
0003881038.tif 000018
のフマル酸ジアルキルと組み合わせ、および任意に通常使用される製薬賦形剤および担体を含有する、対宿主性移植片反応の処置に用いるミクロペレットまたはミクロ錠剤形状の医薬組成物。
【請求項１１】
フマル酸モノメチルエステルまたはフマル酸モノエチルエステルのカルシウム塩が使用されることを特徴とする請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
フマル酸モノエチルエステルのカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩から選ばれる１つまたはいくつかの化合物がフマル酸ジメチルと混合して使用されることを特徴とする請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩の使用量が１０〜３００ｍｇであり、活性成分の合計重量が１０〜３００ｍｇであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与のための請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１４】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩１０〜２９０重量部およびフマル酸ジメチル２９０〜１０重量部が使用され、活性成分の全重量が２０〜３００ｍｇであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与のための請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１５】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩１０〜２５０重量部、フマル酸ジメチル１〜５０重量部およびフマル酸モノアルキルエステルの亜鉛塩１〜５０重量部が使用され、活性成分の全重量が２０〜３００ｍｇであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与のための請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１６】
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩１０〜２５０重量部、フマル酸ジメチル２５０〜１０重量部、フマル酸モノアルキルエステルのマグネシウム塩１〜５０重量部、およびフマル酸モノアルキルエステルの亜鉛塩１〜５０重量部が使用され、活性成分の全重量が３０〜３００ｍｇであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与のための請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ペレットまたはミクロ錠剤の粒径または平均直径がそれぞれ３００〜２，０００μｍの範囲であることを特徴とする請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ミクロ錠剤またはペレットに腸溶コーティングが施されていることを特徴とする請求項１０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は一定のフマル酸モノアルキルエステルを塩として単独でまたはジアルキルフマル酸塩と組み合わせて多発関節炎、多発硬化症および対宿主性移植片反応の処置のための製薬組成物を調製するために使用することに関する。本発明はまた１つまたは複数のフマル酸モノアルキルエステルを遊離酸の形で、任意にジアルキルフマル酸塩と組み合わせて、多発関節炎、多発硬化症、対宿主性移植片反応および他の自己免疫疾患を処置するための活性成分として含有する薬剤に関するものである。これらの組成物はフマル酸自体を含有しない。本発明による用途はまた若年型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーングレン症候群、悪性貧血および慢性活性（狼瘡様）肝炎の処置に及ぶものである。本発明の主題はその特徴が請求の範囲に詳細に明らかにされている。
投与した後で分解されるとクエン酸サイクルで終了するまたはクエン酸サイクルに所属する製薬組成物は特に高投与量の場合益々治療価値を高めるが、これは原因不明の疾患を楽にするまたは癒やす助けをするからである。
フマル酸は、例えばマウスのエーリッヒ腹水腸瘍の成長を阻害し、マイトマイシンＣおよびアフラトキシンの毒性効果を減少させ[K.クロダ、M.赤尾、Biochem. Pharmacol. 29, 2839-2944(1980)/Gann. 72, 777-782 1981)/Cancer Res. 36, 1900-1903, (1976)]、抗乾癬性および抗菌性活性を示す[C.H.Huhtsnen, J. Food Sci. 48, 1574 (1983)/M.N. Islam, US-A-4,346,118、1982年8月24日/C.A.97, 161317b (1982)]。
ジヒドロキシフマル酸、フマルアミドおよびフマロニトリルなどのこれまで公知のフマル酸またはその誘導体の高投与量が、非経口的、経皮的および特に経口的に投与さると、ほとんどの場合このような治療は過去には破棄されなければならなかったほどの容認できない激しい副作用と高い毒性を示す[P.Holland, R.G.White、Brit. Dermatol. 85, 259-263 (1971)/M.Hagedorn, K.W. Kalkoff, G. Kiefer, D.Baron. J. Hug, J. Petres, Arch. Derm. Res. 254, 67-73 (1975)]。
欧州特許出願18 87 49はすでにフマル酸誘導体およびフマル酸誘導体を含有する乾癬処置用製薬組成物について記載している。フマル酸および他のフマル酸誘導体の混合物を含有する乾癬処置用製薬組成物はDE-A-25 30 372から公知である。遊離フマル酸の含有量はこれらの薬剤にとって必須である。
DE-A-26 21 214はフマル酸モノエチルエステルおよびその鉱物塩を乾癬処置用活性成分として含有する薬剤について記載している。出版物"Hautarzt（皮膚科医）（1987）279-285"はフマル酸モノエチルエステル塩（Ca，Zn，Mg）およびフマル酸ジメチルエステルの乾癬処置用の使用について考察している。フマル酸モノアルキルエステル塩とフマル酸ジエステルとの混合物を含有する乾癬、乾癬関節炎、神経皮膚炎および局限性腸炎クローン病の処置用製薬組成物はEP 0 312 697 B1から公知である。驚くべきことに、試験管内（in vitro）試験および動物実験において、我々は多発関節炎、多発硬化症および対宿主性移植片反応を下記一般式：
0003881038.tif 000002
のフマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩および鉄塩から成る部類から選ばれる１つまたはいくつかの化合物を任意に下記式：
0003881038.tif 000003
（式中AはCa，Mg，ZnまたはFeから成るシリーズからの二価の陽イオンまたはカリウムまたはナトリウムから成るシリーズからの１価の陽イオンのそれぞれであり、ｎは陽イオンの型により数字の１または２を示す）
のジアルキルフマル酸塩と混合して、任意に通常使用される製薬賦形剤と共に使用する製薬組成物で処置することが可能であることを今我々は発見した。
我々はまた多発関節炎、多発硬化症および対宿主性移植片反応が下記一般式：
0003881038.tif 000004
のアルキル水素フマル酸の１つまたはいくつかの化合物を任意に下記式：
0003881038.tif 000005
のジアルキルフマル酸塩および任意に通常使用される製薬賦形剤および担体と共に混合して使用する製薬組成物で処置した場合に効果を発見した。
本発明による好ましい組成物はフマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩、フマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩とフマル酸ジメチルとの混合物、またはフマル酸モノエチルエステルの関連塩類を含有する。
フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩または遊離酸の状態のフマル酸アルキルエステルを10〜300mgの量で含有する製剤は特に投与に適しており、活性成分の合計重量は10〜300mgである。
他の好ましい経口投与形状はフマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩10〜290重量部およびフマル酸ジメチル290〜10重量部ばかりでなく、フマル酸モノアルキルエステルの亜鉛塩1〜50重量部またはフマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩1〜250重量部、フマル酸ジメチル250〜10重量部、フマル酸モノアルキルエステルのマグネシウム塩1〜50重量部およびフマル酸モノアルキルエステルまたはモノメチルエステルの亜鉛塩1〜50重量部をそれぞれ含有し、活性成分の合計重量は30〜300mgである。
本発明による好ましい組成物はまたメチル水素フマル酸塩を10〜300mg含有する。
全身の治療の開始、また逆に徐々に投薬量を減らして治療を終了することについて、例えば、30.0mgのフマル酸ジメチル、20.0mgのフマル酸モノエチルのカルシウム塩および3.0mgのフマル酸モノエチルまたはモノメチルフマル酸塩の亜鉛塩をそれぞれ含有する低投与量が有利である。
最初の段階の後の治療投与量について、例えばフマル酸ジメチル120.0mg、フマル酸モノエチルのカルシウム塩87.0mgおよびフマル酸モノエチルまたはフマル酸モノメチルの亜鉛塩3.0mgが使用されてもよい。
本発明による組成物に含まれるフマル酸誘導体は、
（ａ）下記式：
0003881038.tif 000006
の化合物をアルキルアルコール(ROH)２モルで公知の方法により縮合し、ジエステルを得た後、加水分解を制御してモノエステルを得る、または
（ｂ）関連のアルキルアルコール(ROH)１モルを通常の方法で縮合し、その後でこのようにして得られた１酸塩化物を加水分解して酸を得る、または
（ｃ）フマル酸をアルキルアルコール(ROH)２モルで公知の方法により直接縮合し、関連のジエステルを得た後、加水分解を制御してモノエステルを得る、または
（ｄ）マレイン酸またはマレイン酸無水物を関連のアルキルアルコール(ROH)1〜2モルで公知の方法により直接縮合してモノエステルまたはジエステルを得た後、触媒異性化によりそれぞれのフマル酸誘導体を得る
ことにより得られる。
フマル酸モノアルキルエステルの塩はまた下記の一般式：
0003881038.tif 000007
（式中Rはモル当量のNa、K、Fe、Ca、MgまたはZnの水酸化物または酸化物を有するC1-C5基である）
の化合物をトルエン中で反応させ、反応中に生成された水を除去することにより得られる。
特に好ましい応用について、前記投与量および割合で下記の活性成分を含有する製剤は：
フマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩の含有量が10〜300mgであり、活性成分の合計重量は10〜300mgであることを特徴とする請求項１による錠剤またはカプセルの形状の経口投与用製薬組成物として；または
フマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩10〜290重量部およびフマル酸ジメチル290〜10重量部を含有し、活性成分の合計重量は20〜300mgであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与用製薬組成物として；または
さらに、フマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩10〜250重量部、フマル酸ジメチル1〜50重量部、およびフマル酸モノメチルエステルの亜鉛塩1〜50重量部を含有し、活性成分の全重量が20〜300mgであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与用製薬組成物として、または
フマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩10〜250重量部、フマル酸ジメチル250〜10重量部、フマル酸モノメチルエステルのマグネシウム塩1〜50重量部およびフマル酸モノメチルエステルの亜鉛塩1〜50重量部を含有し、活性成分の全重量が30〜300mgであることを特徴とする錠剤またはカプセルの形状の経口投与用製薬組成物として、または、
さもなければ、胃酸に耐えるコーティングを施してもよい経口投与用製薬組成物として、
多発関節炎、多発硬化症または対宿主性移植片反応の処置のための経口投与用のペレット、ミクロ錠剤、カプセル、顆粒および錠剤の形状；皮膚および経皮的投与用軟膏、膏薬または外用水薬の形状；非経口投与用の水性ミクロ分散液、水中油エマルジョンまたは油性溶液の形状；または直腸投与用座薬またはミクロ浣腸の形状の製薬組成物として、および
下記一般式：
0003881038.tif 000008
のフマル酸モノアルキルエステルの遊離酸から成る部類から選ばれる１つまたはいくつかの化合物を任意に下記式：
0003881038.tif 000009
のフマル酸ジアルキルおよび担体と組み合わせて含有し、遊離酸をその遊離の状態で含有していないことを特徴とする、多発関節炎、多発硬化症および対宿主性移植片反応の処置のための製薬組成物として、または
フマル酸水素アルキルの含有量が10〜300mgであり、活性成分の合計重量が10〜300mgであることを特徴とする、錠剤、カプセルまたはミクロ錠剤の経口投与用製薬組成物として、または
フマル酸水素アルキル10〜290重量部およびフマル酸ジアルキル290〜10重量部を含有し、活性成分の全重量が20〜300mgであることを特徴とする錠剤、カプセルまたはミクロ錠剤の形状の経口投与用製薬組成物として、またはフマル酸モノメチルエステル（フマル酸水素メチル）の遊離酸を含有する製薬組成物として、または
それぞれがフマル酸水素メチルを10〜300mg含有し、活性成分の合計重量が10〜300mgであることを特徴とする、錠剤、カプセルまたはミクロ錠の形状の経口投与用製薬組成物として、または
フマル酸水素メチル10〜290重量部とフマル酸ジメチル290〜10重量部を含有し、活性成分の合計重量が20〜300mgである、錠剤、カプセルまたはミクロ錠剤の形状の経口投与用製薬組成物として、または最後に
多発関節炎、多発硬化症または対宿主性移植片反応の処置のための経口投与用のミクロペレット、ミクロ錠剤、カプセル、顆粒および錠剤の形状；皮膚および経皮的投与用軟膏、膏薬、外用水薬またはシャワー製剤の形状；非経口投与用の水性ミクロ分散液、水中油エマルジョンまたは油性溶液の形状；または直腸投与用座薬またはミクロ浣腸の形状の製薬組成物として使用される。
好ましい投与形状により、ペレットまたはミクロ錠剤の粒径または平均直径は300〜2,000μｍの範囲であり、特に500μｍから1,500μｍまでの範囲または1,000μｍである。
本発明による使用の別の特別な利点は、シクロスポリンでの治療法に続いて上記のフマル酸誘導体の投与を行うことである。言い換えると、１週間または数週間の上記定義によるフマル酸誘導体の適用は１週間または数週間にわたるシクロスポリン治療の後に続くことができるはずである。結局、長期間のシクロスポリン治療の周知の激しい副作用は劇的に、予想外に減少することができる。
本発明による使用を説明するために、好ましい薬剤調製に関する様々な実施例を下記に示す。
製造実施例
実施例１
フマル酸71mgに相当するモノエチルフマル酸-Ca塩100.0mgを含有する腸用コーティングフィルム錠剤の製造
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服）をしてから、フマル酸モノエチル-Ca塩10.000kgを粉砕し、激しく混合し、800ふるいにより均一化する。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：
澱粉誘導体（STA-RX1500▲Ｒ▼）21.000kg、微晶質セルロース（Avicel PH 101▲Ｒ▼）2.000kg、ポリビニルピロリドン（PVP、Kollidon▲Ｒ▼25）0.600kg、プリモゲル（Primogel▲Ｒ▼）4.000kg、コロイド状珪酸（Aerosil▲Ｒ▼）0.300kg。
活性成分は全粉末混合物に添加され、混合され、200ふるいにより均一化され、ポリビニルピロリドン（PVP、Kollidon▲Ｒ▼25）の2%水溶液で通常の方法で処理し結合剤顆粒状にして、次に乾燥状態で外側相と混合する。外側相は80%のタルク、10%の珪酸および10%のステアリン酸マグネシウムを含有するいわゆるFST錯体2.000kgから成る。
後でその混合物を通常の方法により重量400mgで直径10.0mmの凸状の錠剤に圧縮する。これらの古典的な圧縮方法に代わりに、例えば直接圧縮する方法または融解噴霧乾燥方法による固体分散体などの他の方法も錠剤を調製するために使用される。
腸用コーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP、Pharmacoat HP▲Ｒ▼50）2.250kgの溶液が、脱塩水2.50リットル、アセトン13.0リットル(Ph.Helv.VII)およびエタノール13.00リットル（94重量％）から成る溶剤混合物に溶解し、次にこの溶液にひまし油(Ph. Eur. II)0.240kgを添加する。得られた溶液は従来の方法で被覆用鍋の中の錠剤の芯に少しずつ注がれるまたは噴霧されるか、または適当な構造の流動床装置により塗布される。
乾燥後に、フィルムコーティングが塗布される。前記コーティングは、Eudragit E 12.5%▲Ｒ▼4.800kg、タクル（Ph. Eur. II）0.340kg、酸化チタン（VI）Cronus RN 56▲Ｒ▼0.52kg、着色ラッカーZLT-2ブルー（Siegle）0.210kg、およびポリエチレングリコール6000（Ph. Helv. VII）0.120kgを、2-プロパノール（Ph. Helv. VII）8.200kg、グリセリントリアセテート（Triacetin▲Ｒ▼）0.060kgおよび脱塩水0.200kgから成る溶剤混合物中に溶解した溶液から成る。コーティング鍋または流動床に均一に分配した後、その混合物を乾燥させ、通常の方法で磨く。
実施例２
フマル酸モノエチル-Ca塩86.5mgおよびフマル酸ジメチル110.0mgを含有し、フマル酸の合計が150mgとなる腸用コーティングカプセルの調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服）をしてから、フマル酸モノエチル-Ca塩8.650gおよびフマル酸ジメチル11.000kgを、澱粉15.000kg、ラクトース（Ph. Helv. VII）6.000kg、微晶質セルロース（Avicel▲Ｒ▼）2.000kg、ポリビニルピロリドン（Kollidon▲Ｒ▼25）1.000kgおよびPrimogel▲Ｒ▼4.000kgから成る混合物と激しく混合し、800ふるいにより均一化する。
ポリビニルピロリドン（Kollidon▲Ｒ▼25）の2%水溶液と共に全粉末混合物が通常の方法で処理されて結合剤顆粒状になり、次に乾燥状態で外側相と混合される。前記外側相はコロイド状珪酸（Aerosil▲Ｒ▼）0.350kg、ステアリン酸マグネシウム0.500kgおよびタルク（Ph. Helv. VII）1.500kgから成る。次に、均一な混合物は500.0mgずつに分けて適当なカプセルに充填され、該カプセルには次にヒドロキシプロピルメチルセルロースステアリン酸塩および軟化剤としてのひまし油から成る腸被覆コーティングが公知の方法により施される。硬いゼラチンカプセルの代わりに、混合物はまた適当な胃酸に耐えるカプセルに充填されるが、このカプセルはセルロースアセテートフタレート(CAP)およびヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート(HPMCP)の混合物から成る。
実施例３
フマル酸モノエチル-Ca塩203.0mg、フマル酸モノエチル-Mg塩5.0mgおよびフマル酸モノエチル-Zn塩3.0mgを含有し、フマル酸の合計が150mgとなる腸用コーティングカプセルの調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服）をしてから、フマル酸モノエチル-Ca塩20.300kg、フマル酸モノエチル-Mg塩0.500kgおよびフマル酸モノエチル-Zn塩0.300kgを粉砕し、激しく混合し、800ふるいを使って均一化する。この活性成分混合物中に下記の組成の均一な粉末混合物を混合する：すなわち、噴霧乾燥したラクトース12.900kg、コロイド状珪酸1.000kg、微晶質セルロース（Avicel▲Ｒ▼）2.000kg、ステアリン酸マグネシウム（Ph. Helv. VII）1.000kgおよびタルク（Ph. Helv. VII）2.000kg。全粉末混合物を200ふるいによりもう一度均一化してから、正味400mgの硬いゼラチンカプセルに充填し、シールする。耐胃酸性コーティングの塗布を実施例２に従って実施する。
実施例４
フマル酸モノエチル-Ca塩87.0mg、フマル酸ジメチル120.0mg、フマル酸モノエチル-Mg塩5.0mgおよびフマル酸モノエチル-Zn塩3.0mgを含有し、フマル酸の合計が164mgとなる腸用コーティングミクロ錠剤のカプセル入り（"強化"錠剤）の調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸モノエチル-Ca塩8.700kg、フマル酸ジメチル12.000kg、フマル酸モノエチル-Mg塩0.500kgおよびフマル酸モノエチル-Zn塩0.300kgを粉砕し、激しく混合し、800ふるいを使って均一化する。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：
澱粉誘導体（STA-RX1500▲Ｒ▼）18.00kg、微晶質セルロース（Avicel PH 101▲Ｒ▼）0.30kg、ポリビニルピロリドン（PVP、Kollidon▲Ｒ▼120）0.75kg、プリモゲル（Primogel▲Ｒ▼）4.00kg、コロイド状珪酸（Aerosil▲Ｒ▼）0.25kg。全粉末混合物を活性成分混合物に加え、200ふるいにより均一化し、ポリビニルピロリドン（Kollidon K25）の２％水溶液で通常の方法で処理し、結合剤顆粒を得てから乾燥状態でステアリン酸Mg0.50kgとタルク1.50kgから成る外側相と混合する。次に、粉末混合物を従来の方法により圧縮して総質量10.0mgで直径2.0mmの凸状ミクロ錠剤を形成する。この古典的な錠剤形成方法の代わりに、他の錠剤形成方法、例えば融解方法および噴霧乾燥方法による直接的な錠剤形成または固体分散体なども使用してよい。
耐胃酸性コーティングは古典的な被覆用鍋の中で上から注ぎ込まれるまたは噴霧されるか、または流動床装置で塗布される。胃酸に対する耐性を得るために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP、Pharmacoat HP 50）2.250kgの溶液を少しずつ分けて、アセトン13.0リットル、２％ケトンで変性されたエタノール94重量％13.50リットルおよび脱塩水2.50リットルから成る溶剤の混合物に溶解する。ひまし油0.240kgを仕上げ溶液に軟化剤として添加し、通常の方法で少しずつ分けて錠剤の芯に塗布する。
フィルム被覆：乾燥が完了した後、下記の組成物の懸濁液が同じ装置でフィルム被覆として塗布される：すなわち、タルク=0.340kg;酸化チタン(VI)Cronus RN 56=0.400kg;着色ラッカーL赤色ラッカー86837=0.324kg;Eudragit E 12.5%=4.800kgおよびポリエチレングリコール6000 pH 11 XI=0.120kgが下記の組成の溶剤混合物：すなわち2-プロパノール=8.170kg、アクア脱塩水＝0.200kgおよびグリセリントリアセテート(Triacetin)=0.600kgから成る組成の溶剤混合物に溶解されて成る懸濁液。
次に、耐胃酸性ミクロ錠剤が硬いゼラチンカプセルに正味重量500.0mgで充填され、シールされる。
実施例５
フマル酸75mgに相当する、フマル酸モノエチル-Ca塩67.0mg、フマル酸ジメチル30.0mg、フマル酸モノエチル-Mg塩5.0mgおよびフマル酸モノエチル-Zn塩3.0mgを含有する腸用コーティングフィルム錠剤（"少量"）の調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸ジメチル3.000kg、フマル酸モノエチル-Ca塩6.700kg、フマル酸モノエチル-Mg塩0.500kgおよびフマル酸モノエチル-Zn塩0.300kgを800ふるいを使って均一化する。下記の組成の賦形剤混合物を実施例４と同様の方法で調製する：すなわち、
澱粉誘導体（STA-RX1500▲Ｒ▼）30.00kg、微晶質セルロース（Avicel PH 101▲Ｒ▼）3.00kg、ポリビニルピロリドン（PVP、Kollidon▲Ｒ▼25）0.75kg、プリモゲル（Primogel▲Ｒ▼）4.00kg、コロイド状珪酸（Aerosil▲Ｒ▼）0.250kg。賦形剤および活性成分混合物を激しく混合し、200ふるいにより均一化する。ポリビニルピロリドン（Kollidon▲Ｒ▼K25）の２％水溶液の助けで塊を通常の方法で処理し、結合剤顆粒を得る。ステアリン酸Mg（Ph. Eur.）0.500kgとタルク（Ph. Eur.II）0.800kgの賦形剤の粉末混合物を外側相として乾燥顆粒に添加する。
均一な粉末混合物を従来の方法により圧縮して、重量500.0mgで直径11.5mmの凸状錠剤芯を形成する。結合剤方法の他に、実施例１と４による錠剤形成方法も使用できる。耐胃酸性コーティングおよびフィルムコーティングを錠剤の芯に塗布することは実施例１と４に同様に記載されている。
本発明による組成物は好ましくは錠剤またはカプセルの形状で経口的に投与される。これらの固形の単一投与量薬剤は好ましくは耐胃酸性コーティングが施されており、胃を通過したら、小腸にある液により二三分以内に溶解され、その薬剤から活性成分を放出する。全身治療の始めと終わりに投薬量を少なくすることが要求されるが（少量錠剤）、さらに高い投与量（強化錠剤）は最初の段階の後で養生のために被覆することができる。
カプセル、顆粒および錠剤の形状で経口投与される組成物の他に、軟膏、膏薬、外用水薬およびシャワー組成物の形状の皮膚および経皮投与用製剤、水性ミクロ分散体、水中油エマルジョンまたは油性溶液の形状の非経口投与用製剤、座薬または微小浣腸の形状の直腸投与用製剤および毛髪、指の爪および足の爪の治療用製剤も本発明の主題である。
実施例６
フマル酸78mgに相当する、フマル酸モノメチル-Ca塩100.0mgを含有する腸用コーティングフィルム錠剤の製造
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服）をしてから、フマル酸モノメチル-Ca塩10.000kgを粉砕し、混合し、800ふるいにより均一化する。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：
澱粉誘導体（STA-RX1500▲Ｒ▼）21.000kg、微晶質セルロース（Avicel PH 101▲Ｒ▼）2.000kg、ポリビニルピロリドン（PVP、Kollidon▲Ｒ▼25）0.600kg、プリモゲル（Primogel▲Ｒ▼）4.000kg、コロイド状珪酸（Aerosil▲Ｒ▼）0.300kg。活性成分は混合物に添加され、混合され、200ふるいにより均一化され、ポリビニルピロリドン（PVP、Kollidon▲Ｒ▼K30）の2%水溶液で通常の方法で処理し、結合剤顆粒を得る。次にこの顆粒を乾燥状態で外側相と混合する。前記外側相は80%のタルク、10%の珪酸および10%のステアリン酸マグネシウムを含有するいわゆるFST錯体2.000kgから成る。次に、その混合物を通常の方法により圧縮して重量400mgで直径10.0mmの凸状の錠剤を得る。これらの古典的な圧縮方法の代わりに、例えば直接タブレット化または融解噴霧乾燥方法による固体分散体などの他の錠剤調製方法も使用される。錠剤の芯に対する耐胃酸性コーティングおよびフィルムコーティングの塗布は実施例１および４と同様に実施される。
実施例７
フマル酸85mgに相当する、フマル酸モノメチル-Ca塩50.0mg、フマル酸ジメチル50.0mg、フマル酸モノメチル-Mg塩5.0mgおよびフマル酸モノメチル-Zn塩3.0mgを含有する腸用コーティングフィルム錠剤の調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸ジメチル5.000kg、フマル酸モノメチル-Ca塩5.000kg、フマル酸モノメチル-Mg塩0.500kgおよびフマル酸モノメチル-Zn塩0.300kgを粉砕し、混合し、800ふるいを使って均一化する。次に、下記の組成の賦形剤混合物を実施例４と同様の方法で調製する：すなわち、
澱粉誘導体（STA-RX1500▲Ｒ▼）19.000kg、微晶質セルロース（Avicel PH 101▲Ｒ▼）3.000kg、ポリビニルピロリドン（PVP、Kollidon▲Ｒ▼120）0.750kg、プリモゲル（Primogel▲Ｒ▼）4.000kg、コロイド状珪酸（Aerosil▲Ｒ▼）0.250kg。
賦形剤および活性成分混合物を激しく混合し、200ふるいにより均一化する。ポリビニルピロリドン（Kollidon▲Ｒ▼25）の２％水溶液で通常の方法で処理し、結合剤顆粒を得た後、乾燥状態で外側相と混合する。前記外側相はステアリン酸Mg（Ph. Eur.）0.500kgとタルク（Ph. Eur.II）1.500kgのから成る。
次に、全顆粒を通常の方法で圧縮して、重量400.0mgで直径10mmの凸状錠剤芯を形成する。これらの古典的な錠剤形成方法の代わりに、他の調剤調製方法、例えば直接錠剤化および融解および噴霧乾燥法による固体分散体なども使用される。耐胃酸性コーティングおよびフィルムコーティングを錠剤の芯に塗布することは実施例１と４に同様に実施される。
実施例８
フマル酸32.8mgに相当する、フマル酸モノ-n-プロピル-Ca塩50.0mgを含有する腸用コーティングフィルム錠剤の調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸モノプロピル-Ca塩5.000kgを粉砕し、混合し、800ふるいを使って均一化する。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：すなわち、
澱粉誘導体（STA-RX1500▲Ｒ▼）25.000kg、微晶質セルロース（Avicel PH 101▲Ｒ▼）3.000kg、ポリビニルピロリドン（PVP、Kollidon▲Ｒ▼25）0.6kg、プリモゲル（Primogel▲Ｒ▼）4.000kg、コロイド状珪酸（Aerosil▲Ｒ▼）0.300kg。
活性成分を粉末混合物に添加し、混合し、200ふるいにより均一化する。ポリビニルピロリドン（Kollidon▲Ｒ▼K30）の２％水溶液で通常の方法で処理し、結合剤顆粒を得た後、乾燥状態で外側相と混合する。前記外側相はタルク80%、珪酸10%およびステアリン酸マグネシウム10%を含有するいわゆるFST-錯体2.000kgから成る。
次に、全顆粒を通常の方法で圧縮して、重量400mgで直径10mmの凸状錠剤芯を形成する。これらの古典的な錠剤形成法の代わりに、他の調剤調製方法、例えば直接錠剤化および融解および噴霧乾燥方法による固体分散体なども使用される。耐胃酸性コーティングおよびフィルムコーティングを錠剤の芯に塗布することは実施例１と４と同様に実施される。
実施例９
フマル酸45mgに相当する、フマル酸モノメチル-Ca塩50.0mg、フマル酸モノメチル-Mg塩5.0mgおよびフマル酸モノメチル-Zn塩3.0mgを含有するカプセル入り耐胃酸性ペレットの調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸モノメチル-Ca塩5.000kg、フマル酸モノメチル-Mg塩0.500kgおよびフマル酸モノメチル-Zn塩0.300kgを粉砕し、激しく混合し、400ふるいを使って均一化する。同時に、20%(m/V)ポリビニルピロリドン（KollidonK30）のエタノール溶液２リットルを調製する。被覆加工鍋に等しくないペレット7.250kgを入れて、Kollidon K30溶液の一部を噴霧して僅かに湿らせる。次に、ペレットが乾くまで活性成分混合物を少しずつ加える。この湿気を与え／乾燥する方法は活性成分混合物の全てが加えられるまで続けられる。PVP溶液の残りがEudragit E 12.5%溶液0.720kgと混合され、ペレット全体に噴霧される。最後に、ペレットは完全に乾燥するまで掻き回される。この方法の代わりに、他のペレット調製方法も使用されるが、例えば流動床被覆または押出成形球形化方法などが挙げられる。さらに、個々の活性成分を含有するペレットが調製され、次にフィルムコーティングが施された後で適当な割合で加えられる（下記参照）。
ペレットにEudragit S 12.5%溶液を被覆し、タルクで乾燥する。各噴霧−乾燥サイクルの後で活性成分の放出が測定され、放出値が明細書に一致するまでEudragit S 12.5%溶液／タルクの添加が続けられる。次に、腸用コーティングペレットがカプセルに充填される（146mgペレット／カプセル）。
実施例１０
フマル酸67mgに相当する、フマル酸モノイソプロピル-Ca塩50.0mg、フマル酸ジイソプロピル50.0mg、フマル酸モノイソプロピル-Mg塩5.0mgおよびフマル酸モノイソプロピル-Zn塩3.0mgを含有する、耐胃酸性カプセルの調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸モノイソプロピル-Ca塩5.000kg、フマル酸ジイソプロピル5.000kg、フマル酸モノイソプロピル-Mg塩0.500kgおよびフマル酸モノイソプロピル-Zn塩0.300kgを粉砕し、激しく混合し、800ふるいを使って均一化する。次に、この活性成分混合物に下記の組成の粉末混合物を混合する：
噴霧乾燥ラクトース32.200kg、微晶質セルロース（Avicel）2.000kg、およびコロイド状珪酸（Aerosil▲Ｒ▼）1.000kg、ステアリン酸マグネシウム1.000kg、およびタルク2.000kg。全粉末混合物をもう一度200ふるいにより均一化し、硬いゼラチンカプセルに正味重量500mgで充填し、密封される。
これらのカプセルは次に通常はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)および軟化剤としてのひまし油から成る腸用被覆コーティングが施される。硬いゼラチンカプセルの代わりに、活性成分はセルロースアセテートフタレート(CAP)およびヒドロキシプロピルエチルセルロースアセテートフタレート(HPMCP)から成る他の耐胃酸性カプセルに充填されてもよい。
実施例１１
フマル酸の合計が44.6gに相当する、フマル酸水素メチル50.0mgを含有するミクロペレットのカプセル入りの調製
必要な予防措置（呼吸マスク、手袋、保護衣服など）をしてから、フマル酸水素メチル5.000kgを粉砕し、400ふるいを使って均一化する。さらに、20%(m/V)ポリビニルピロリドン（Kollidon K30）のエタノール溶液２リットルを調製する。被覆加工鍋に小粒のペレット7.250kgを入れて、Kollidon K30溶液の一部を噴霧して僅かに湿らせる。次に、ペレットが乾くまで活性成分混合物を少しずつ加える。この湿気を与え／乾燥する方法は活性成分混合物の全てが加えられるまで続けられる。最後に、ペレットは完全に乾燥するまで掻き回される。この方法の代わりに、他のペレット調製方法も使用されるが、例えば流動床被覆または押出成形／球形化方法などが挙げられる。さらに、個々の活性成分を含有するペレットが調製され、次にフィルムコーティングが施された後で適当な割合で加えられるてもよい。
次に、ペレットをカプセルに充填する（126.5gのペレット／カプセル）。
下記に本発明による使用の有効性が動物実験における血球凝集素形成の阻害の例について証明され、先行技術の認可された薬剤と比較されている。
実施例４の調合物およびフマル酸水素メチル-Ca塩が経口投与後にマウスの血液凝集素形成に及ぼす影響に関する研究
一定の物質の免疫抑制効果はマウスの血液凝集素形成を抑制することにより証明されるかもしれない。この試験は可視の赤血球凝集が赤血球の表面の抗原に対して向けられた特定の抗体により発生する直接的な血球凝集に基づいている。
マウスは羊の赤血球で免疫性とされている（０日）。次に、試験されるべき物質が５回塗布される（0-4日）。免疫化後９日目に、血球凝集レベルが測定される。血球凝集素形成の減少は免疫抑制効果を示す。
これらの試験の目的は実施例４による調合物およびフマル酸水素メチル-Ca塩をそれぞれ150mg/kg、300mg/kgおよび600mg/kg経口投与した後にマウスの血球凝集素形成に及ぼすその効果を試験することである。
この実験では、実施例４の活性成分割合に基づく調合物がマウスの血球凝集素形成に及ぼすその投与量依存抑制効果を証明することが可能であった。前記調合物の合計投与量300mg/kgの効果（ゲル状の粘稠度の水性HPMCの0.8%懸濁液）がなお正常な偏差値の範囲であるが、血球凝集素形成の再生性29%抑制を上記調合物600mg/kgを投与した後に証明することができた。
フマル酸水素メチル-Ca塩についても、マウスの血球凝集素形成に及ぼす投与量依存抑制効果を証明することができた。投与量300mg/kgのフマル酸水素メチル-Ca塩は血球凝集素形成をわずかに減少させたが、血球凝集素形成の再生性38%抑制はフマル酸水素メチル-Ca塩600mg/kgを投与した後に証明された。
比較のために、類似の実験がシクロスポリンＡ150mg/kg、200mg/kgおよび300mg/kgの投与量範囲で実施された（投与量範囲は、J.B.ボレルら、シクロスポリンAの生物学的効果：新しい抗リンパ剤、生物学的および医学的研究部門、サンドッツ社、CH-4004、バーゼル、スイス；薬剤と作用、6/4、468-475（1975）に従って選ばれた）。シクロスポリンについて、投与量150mg/kgで血球凝集素形成の37%減少を証明することができた。シクロスポリンの最大投与量300mg/kgで、血球凝集素形成の59%抑制が達成された。
これらの研究の結果、実施例４による調合物とフマル酸水素メチル-Ca塩の両方とも有意な免疫抑制効果をもたらすことが結論づけられた。
他の物のうち、シクロスポリンの免疫抑制効果は、Th-1細胞形成の阻害によりもたらされる。試験管内実験（in vitro）が示したように、フマル酸塩はTh1型からTh2型へのサイトカインのパターンの移動を引き起こす。
生体内および生体外の両方の実験の所見を考え合わせると、移植用薬剤におけるフマル酸塩の使用は意味深く、予想外の改良がなされ、特に長期間にわたる継続治療に関してはそれが言える。
実施例４の調合物およびフマル酸水素メチル-Ca塩が経口投与後にマウスの血球凝集素形成に及ぼす影響に関する研究
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血球凝集素：
血球凝集を引き起こす物質、特に抗体を凝集する物質、植物性血球凝集素、一般的にウイルスの感染（麻疹、おたふく風邪、風疹、インフルエンザ、アルボウイルス）および一定のウイルス型の表面抗原により形成される血球凝集素の名称。
血球凝集：
血球凝集素により引き起こされる赤血球の可視的凝集；特に赤血球の表面抗原に対して向けられる抗体により引き起こされる直接（活性）血球凝集、または抗原（例えば、発疹チフスVi血球凝集におけるVi抗原、抗グロブリン試験におけるグロブリン）を赤血球に入れた後で特にその関連抗原に対して向けられる抗体により引き起こされる間接的（受動的）血球凝集。血球凝集の強さ（例えば、血球凝集性抗血清の血清学滴定において）は数字（血球凝集だけが検出できる試験された血清の希釈段階）により報告される。
先行技術の物質、例えば激しい肝臓障害またはリンパ増殖系の疾患を引き起こすシクロスポリンでの治療と比較して、本発明による指示に従うフマル酸誘導体での治療は一時的な障害だけを引き起こし、激しい副作用は滅多に起こらない[DMW（ドイツ週刊医学雑誌）、121（1996）1605-1607頁参照]。特に、必要な長時間の治療および対宿主性移植片反応または多発硬化症の予防の観点から、本発明による使用の予期せぬ効果は最も高い関心の的である。シクロスポリンとフマル酸誘導体とを組み合わせて使用すると、前者化合物の毒性副作用を劇的に、予想外に減少させる。さらに、本発明による使用はまた一般に公知であるように激しい副作用を有するコルチコイド治療の代用として極めて有意である。