(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
0003973685.tif 000005
［式中、ＡおよびＤは独立して、ハロ、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、チオ（Ｃ1〜4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜4）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、およびＣ1〜4アルキルカルボニルオキシを含む群から選択されるか、ＤはＣ1〜4アルキルであり、ｍは０または１〜３の整数である］の製造のための方法であって、式（ＩＩ）の化合物：
0003973685.tif 000006
（式中、Ａ、Ｄおよびｍは前記に定めたものであり、Ｍは金属原子である）を式（ＩＩＩ）の化合物：
0003973685.tif 000007
（式中、Ｌは脱離基である）で処理することを含む方法。
【請求項２】
ＡおよびＤが独立して、ハロ、ハロ（Ｃ1〜4）アルキルおよびＣ1〜4アルコキシを含む群から選択されるか、ＤはＣ1〜4アルキルであり、ｍは０または１であり、ｍが１である場合、Ｄはピリジン環の４−位に結合している、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｍがアルカリ金属原子である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
Ｌがハライド、ＣＨ3ＳＯ4またはスルホニルオキシアニオンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物を６０〜９０℃の温度において式（ＩＩＩ）の化合物で処理する、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において式（ＩＩＩ）の化合物で処理する、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
６−置換−２−ピリジンを炭酸カリウムと共に溶剤中で高温で加熱し、こうして形成された式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｍはカリウムである）を式（ＩＩＩ）の化合物で処理することを含み、２−ピリジン環の６−位の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、チオ（Ｃ1〜4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜4）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、又はＣ1〜4アルキルカルボニルオキシである、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、化学的方法、より詳細には２−（６−置換ピリド−２−イルオキシメチル）フェニルアセテートの製造方法に関する。これらの化合物は農業用殺菌薬（fungicides）の製造用中間体として有用である。
幾つかの新規な農業用殺菌薬、すなわち２−［２−（アリール−およびヘテロアリールオキシメチル）フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチルが、それらの多様な製造方法と共に欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号に記載されている。製造方法のひとつは、２−ハロメチルフェニル酢酸メチルをフェノールまたは適切なヒドロキシヘテロ芳香族化合物のアルカリ金属塩で処理し、次いで酢酸メチル基をメトキシアクリル酸メチル基に変換することにより、２−アリール−または２−ヘテロアリールオキシメチルフェニル酢酸メチルに変換するものである。
この方法の欠点は、２−ブロモメチルフェニルアセテートをアルカリ金属水酸化物の存在下に２−ピリドンで処理することによる化合物メチル２−（ピリド−２−イルオキシメチル）フェニルアセテートの製造にそれを用いる際に、実質量の目的外Ｎ−アルキル化物が得られることである。
ピリドンのＮ−およびＯ−アルキル化並びにそれらの形成に影響する因子は、「Pyridine and Its Derivatives，Part Three」，E Klingsberg編，1962，John Wiley & Sons，630-633頁並びに「Pyridine and Its Derivatives，Supplement Part Three」，R A Abramovitch編，John Wiley & Sons，745-749頁に議論されている。特に、２−ヒドロキシピリジン中に６−メチル置換基を導入するとＮ−ベンジル化の量が５０％から１６％へ減少することが注目される。
不運なことに、ベンジル化剤の２位にアセテート基が存在すると、２分子のベンジル化剤の相互作用の結果として目的外の二量体物質の形成が生じる可能性がある。Ｎ−ベンジル化は６−メチル置換基の存在によって減少するが、二量体化が優勢を占め、目的とするＯ−ベンジル化生成物はほとんど得られない。
今回、ピリジン環の６−位にアルキル以外の置換基を含有させることにより、Ｎ−アルキル化と二量体化の両方を実質的に少なくし、またあらゆる実用的目的にとってはＮ−アルキル化を排除すらできることが見出された。
したがって本発明は、式（Ｉ）（本明細書の末尾の化学式を参照）の化合物［式中、ＡおよびＤは独立して、ハロ（特にフルオロ、クロロまたはブロモ）、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル（特にメチルまたはエチル）、ハロＣ1〜4アルキル（特にハロメチル、殊にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルまたはトリクロロメチル）、Ｃ1〜4アルコキシ（特にメトキシ）、チオＣ1〜4アルコキシ（特にチオメトキシ）、ハロＣ1〜4アルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、フェニル、フェノキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ（特にホルムアミドまたはアセチルアミノ）、シアノ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（特にメトキシカルボニル）、およびＣ1〜4アルキルカルボニルオキシ（特にアセトキシ）を含む群から選択され、ｍは０または１〜３の整数である］の製造方法であって、式（II）の化合物（式中、Ａ、Ｄおよびｍは前記に定めたものであり、Ｍは金属原子である）を式（III）の化合物（式中、Ｌは脱離基である）で処理することを含む方法を提供する。ｍが２または３であってＤが２または３個の置換基を表す場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい
ハロは一般にフッ素、塩素または臭素である。
アルキル、ならびにアルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシのアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を、直鎖または分枝鎖の形で含む。一例はメチル、エチル、ｎ−およびイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソおよびｔ−ブチルである。ハロ置換アルキル基の例は、ハロメチルおよびハロエチルであり、これにはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。ハロアルコキシの例は、トリフルオロ−およびトリクロロメトキシである。アルコキシカルボニルおよびアルキルカルボニルオキシの例は、メトキシカルボニルおよびアセトキシである。
アシルアミノには、特にＣ1〜4アルカノイルアミノ、たとえばホルムアミドおよびアセチルアミノが含まれる。
フェニルおよびフェノキシ基自体が１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。好適な置換基には、たとえばハロ、Ｃ1〜6アルキル、ハロ（Ｃ1〜4）アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、チオ（Ｃ1〜4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜4）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜4）アルキルアミノ、Ｃ1〜4アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルまたはＣ1〜4アルキルカルボニルオキシが含まれる。
脱離基Ｌは、ピリドンとエーテルを形成するいずれか好適な脱離基である。その例にはハライド（塩化物、臭化物またはヨウ化物）、ＣＨ3ＳＯ4アニオンおよびスルホニルオキシアニオンが含まれる。臭化物が特に好適である。典型的にはそれは臭化物または塩化物であろう。
金属原子Ｍは通常はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の原子、または銀などの金属原子である。典型的にはそれはナトリウム、カリウムまたは銀であろう。
一つの態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ＡおよびＤは前記に定めたものであり、ｍは０または１である）の製造方法であって、式（II）の化合物（式中、Ａ、Ｄおよびｍは前記に定めたものである）を式（III）の化合物（式中、Ｌは前記に定めたものである）で処理することを含む方法を提供する。
ｍが１である場合、Ｄはたとえばピリジン環の４−位に結合している。
さらに他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、ＡおよびＤは独立して、ハロ（特にクロロまたはブロモ）、Ｃ1〜4アルキル（特にメチル）、ハロＣ1〜4アルキル（特にトリフルオロメチル）、およびＣ1〜4アルコキシ（特にメトキシ）を含む群から選択され、ｍは０または１であり、ｍが１である場合、Ｄはピリジン環の４−位に結合している］の製造方法であって、式（II）の化合物（式中、ＡおよびＤは前記に定めたものであり、Ｍは金属原子である）を式（III）の化合物（式中、Ｌは脱離基である）で処理することを含む方法を提供する。好ましくはＡはＣ1〜4アルキル以外のものである。
本発明方法は、好適な６−置換−２−ピリドンを、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に好適な溶剤中において、式（III）の化合物で処理することにより実施するのが好都合である。あるいは予め形成した６−置換−２−ピリドンの金属塩を、好適な溶剤中において塩基の存在下または不存下に、式（ＩＩＩ）の化合物で処理してもよい。好適な溶剤には、芳香族炭化水素系溶剤、たとえばトルエン、キシレンまたはベンゼン、ならびに極性非プロトン性溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびブタノンが含まれる。６−置換−２−ピリドンを水で湿潤させたペーストの形で用いる場合、水は好適な混合相手、たとえばトルエンとの共沸蒸留により除去できる。
６−置換−２−ピリドンの金属塩は、ピリドンを好適な溶剤（たとえばトルエンまたはブタノン）中で、高温（たとえば溶剤の還流温度）において、アルカリ金属塩基（たとえばアルカリ金属水酸化物または炭酸塩）で処理することによって製造するのが好都合である。金属塩の形成は、たとえばクラウンエーテルの使用によって助成できる。所望によりこの塩を減圧下での溶剤の除去により単離することができる。
この金属塩、または上記ピリドンと塩基を、好適な溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはブタノンに溶解またはスラリー化させ、式（ＩＩＩ）の化合物（これも同一または相溶性の溶剤に溶解させてもよい）を段階的に添加するのが好都合である。反応体を、通常は１０〜１００℃の温度、たとえば周囲温度（２０℃付近）、または６０〜９０℃、一般に７０〜８０℃の温度で、所望により反応助剤、たとえばヨウ化ナトリウムもしくは臭化ナトリウム、または相間移動触媒、たとえばヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下に、一緒に撹拌する。たとえば反応混合物から定期的に採取した試料のＴＬＣまたはＧＣ分析により判断して反応が完了した時点で、混合物を水に注入するか、または混合物に水を添加し、好適な溶剤、たとえばジエチルエーテルまたはトルエンでそれを抽出することによって生成物を単離できる。次いで溶剤抽出液を洗浄し、乾燥させ、減圧下での溶剤の除去により生成物を単離できる。反応溶剤を生成物の単離前に蒸留により除去するのが有利であるかもしれない。
６−置換−２−ピリドンの金属塩の形成のための塩基として炭酸カリウムを用いると、生成物の収率に関して有利であることが認められた。
本発明方法に用いる６−置換−２−ピリドンは、既に市販されているか、または化学文献に十分に記載されている方法で市販物質から製造できる。１つの有用な製造方法では、対応する２−クロロピリジンを、ジメチルスルホキシドおよび水などの好都合な溶剤中で水酸化ナトリウムを用いて加水分解して、２−ピリドンにする。
Ｌがハロゲン、たとえば臭素または塩素である式（ＩＩＩ）の化合物は、対応するメチルフェニルアセテートを、たとえばＮ−ブロモスクシンイミドまたは塩化スルフリルを用いて文献記載の方法でハロゲン化することにより製造できる（たとえばModern Sythetic Reactions，ハーバート・ハウス、第２版、Benjamin/Cummings, p. 478およびそこに含まれる参考文献、ならびにH. Matsumoto et al., Chemistry Letters, 1978, pp. 223-226参照）。Ｌがスルホニルオキシ基である式（ＩＩＩ）のフェニルアセテートは、対応するヒドロキシメチルフェニルアセテートから、ハロゲン化スルホニルを用いて文献記載の方法で製造できる。ベンジルアルコールを塩基の存在下にハロゲン化スルホニルで処理すると、スルホニルオキシ誘導体を経てハロゲン化ベンジルになる場合があり、これはＬがハロゲンである式（ＩＩＩ）の化合物を得るための別法となる。
あるいは、３−イソクロマノン類をメタノール中でＨＬを用いて、Ｌがハロゲン原子（たとえば臭素）である式（ＩＩＩ）のフェニルアセテートに変換することができる。この変換は、イソクロマノンを非アルコール溶剤中においてＨＬで処理し、得られたフェニル酢酸を次いで標準法によりエステル化する場合、２工程で行うこともできる（たとえばＩ  マツモトおよびＪ  ヨシザワ、特開昭５４−１３８５３６号、１９７９年１０月２７日、Chem. Abs., 1980, 92, 180829h；ならびにG M F Lim, Y G PerronおよびR D Droghini, Res. Disc1., 1979, 188, 672, Chem. Abs., 1980, 92, 128526t参照）。
本発明方法の生成物は、たとえば欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９８号に記載される農業用殺菌薬の製造に用いる有用な中間体である。これらの中間体からホルミル化およびメチル化によりこれらの殺菌薬を製造する方法は、そこに十分に記載されている。
本発明方法により製造される式（Ｉ）の化合物の例を表１に示す。
0003973685.tif 000002
これらのフェニルアセテート（Ｉ）を、ホルミル化およびメチル化により表２に示す農業用殺菌薬（ＩＶ）に変換した。
0003973685.tif 000003
下記の実施例により本発明を説明する。別途明記しない限り、溶液の乾燥には硫酸マグネシウムを用い、溶液は減圧下で濃縮され、水感受性試薬を用いる反応は窒素雰囲気下で実施され、溶剤を使用前に適宜乾燥させた。クロマトグラフィーは固定相としてのシリカゲルのカラム上で実施され、ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ3溶液を用いて記録された。全体において下記の略号を用いる。
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド                ｓ＝一重線
ｍｐ＝融点                                          ｄ＝二重線
ＮＭＲ＝核磁気共鳴                                  ｍ＝多重線
ｐｐｍ＝百万分率
実施例１
この実施例には２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．１）の製造、および対応する３−メトキシアクリレート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の化合物Ｎｏ．２４４）への変換を示す。
２−ヒドロキシ−６−クロロピリジン（０．８４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．２７５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１滴）の、乾燥トルエン（１５ｍｌ）中における混合物を、１．５時間還流撹拌した。トルエンを減圧下で除去し、白色の残留塩を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモメチルフェニル酢酸メチル（１．５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）と共に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエーテルを除去すると黄色の油が残留し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（１．１１ｇ，６１％）（表１の化合物Ｎｏ．１）を淡黄色の油として得た。1H NMR（270MHz）δ：3.67（3H，s），3.82（2H，s），5.39（2H，s），6.65（1H，d），6.90（1H，d），7.25-7.55（5H，m）ppm
ナトリウムメトキシド（０．３９ｇ，６．９ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル（１ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を、２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（１５ｍｌ）中における溶液に、撹拌下で窒素雰囲気下に室温で少量ずつ添加した。室温で３時間後に、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、酢酸エチルを除去して、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアクリレート（１．０４ｇ，９５％）を褐色のガムとして得た。これをさらに精製せずに最終工程に用いた。1H NMR（270MHz）δ：3.75（3H，s），5.29（2H，s），6.65（1H，d），6.90（1H，d），7.15-7.60（6H，m），11.98（1H，d）ppm
硫酸ジメチル（０．４ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアクリレート（１．０４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．７８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中における混合物に滴加した。室温で３時間撹拌したのち、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると油が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−クロロピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の化合物Ｎｏ．２４４）（０．７２ｇ，７４％）をクリーム色固体として得た。融点９１〜９２℃。1H NMR（270MHz）δ：3.69（3H，s），3.83（3H，s），5.26（2H，s），6.63（1H，d），6.90（1H，s），7.15-7.55（5H，m），7.56（1H，s）ppm
実施例２
この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）の製造、および対応する３−メトキシアクリレート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の化合物Ｎｏ．１７７）への変換を示す。
２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジン（２．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．５２ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１滴）の、乾燥トルエン（２５ｍｌ）中における混合物を、２時間還流撹拌した。トルエンを減圧下で除去し、白色の残留塩を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（２．４４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）と共に滴加した。混合物を７５℃で２時間撹拌し、水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエーテルを除去すると油が残留し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（３．３ｇ，８３％）（表１の化合物Ｎｏ．５）を黄色の油として得た。1H NMR（270MHz）δ：3.68（3H，s），3.84（2H，s），5.46（2H，s），6.89（1H，d），7.20-7.70（6H，m）ppm
ナトリウムメトキシド（０．７２５ｇ，１３ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル（０．８ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を、２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（２．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（１５ｍｌ）中における溶液に、撹拌下で窒素雰囲気下に室温で少量ずつ添加した。室温で６時間後に、混合物を水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、エーテルを除去して、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアクリレート（２．０１ｇ，９５％）を黄色のガムとして得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。1H NMR（270MHz）δ：3.75（3H，s），5.34（2H，s），6.90（1H，d），7.15-7.75（7H，m），11.95（1H，d）ppm
硫酸ジメチル（０．６５ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアクリレート（２．１２ｇ，６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中における混合物に滴加した。室温で６時間撹拌したのち、混合物を水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の化合物Ｎｏ．１７７）（１．０１ｇ，４６％）をクリーム色固体として得た。融点７３〜７４℃。1H NMR（270MHz）δ：3.68（3H，s），3.82（3H，s），5.34（2H，s），6.87（1H，d），7.15-7.70（6H，m），7.55（1H，s）ppm
実施例３
この実施例には２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．２）の製造、および対応する３−メトキシアクリレート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の化合物Ｎｏ．１７６）への変換を示す。
２−ヒドロキシ−６−ブロモピリジン（１．３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．３６ｇ，９．０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１滴）の、乾燥トルエン（２０ｍｌ）中における混合物を、１．５時間還流撹拌した。トルエンを減圧下で除去し、白色の残留塩を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）と共に滴加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。このエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエーテルを除去するとオレンジ色の油が残留し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（０．８６ｇ，５１％）（表１の化合物Ｎｏ．２）をオレンジ色の油として得た。1H NMR（270MHz）δ：3.68（3H，s），3.73（2H，s），5.38（2H，s），6.68（1H，d），7.06（1H，d），7.25-7.50（5H，m）ppm
ナトリウムメトキシド（０．３４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル（１ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を、２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（０．８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（１０ｍｌ）中における溶液に、撹拌下で窒素雰囲気下に室温で少量ずつ添加した。室温で８時間後に、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、酢酸エチルを除去して、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアクリレート（０．８２ｇ，８０％）を褐色のガムとして得た。これをさらに精製せずに最終工程に用いた。1H NMR（270MHz）δ：3.74（3H，s），5.28（2H，s），6.66（1H，d），7.06（1H，d），7.15-7.55（6H，m），11.95（1H，d）ppm
硫酸ジメチル（０．５ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシアクリレート（０．８２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．７５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中における混合物に滴加した。室温で３時間撹拌したのち、混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると油が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−ブロモピリド−２−イルオキシメチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート（欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０２７８５９５号の表１の化合物Ｎｏ．１７６）（０．６７ｇ，９８％）をオレンジ色固体として得た。融点６４〜６５℃。1H NMR（270MHz）δ：3.69（3H，s），3.84（3H，s），5.26（2H，s），6.66（1H，d），7.05（1H，d），7.15-7.55（5H，m），7.56（1H，s）ppm
実施例４
この実施例には実施例２で用いた２−クロロメチルフェニル酢酸メチルの製造を示す。
塩化水素ガスをメタノール（３０ｍｌ）中における３−イソクロマノン（２．０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で０．５時間吹き込み、反応物をさらに２時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥させた。溶剤を除去すると２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（２．６２ｇ，９８％）が油として得られ、これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR（270MHz）δ：3.70（3H，s），3.81（2H，s），4.68（2H，s），7.22-7.40（4H，m）ppm
実施例５
この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）を、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび２−クロロメチルフェニル酢酸メチルから炭酸カリウムの存在下で製造することを示す。
水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト（濃度７１．８％、１６．７ｇ，０．０７３ｍｏｌ）およびトルエン（９０ｇ）を、蒸留ヘッドおよび撹拌機を備えた５００ｍｌのフラスコに装入し、加熱して、水を共沸蒸留により除去した。ヘッド温度が１１０℃に達し、約３／４のトルエンが除去されるまで加熱を続けた。残留するスラリーを周囲温度に冷却し、ＤＭＦ（４０ｇ）および炭酸カリウム（１５．５ｇ）を添加した。反応混合物を６０〜７０℃に加熱した。ＤＭＦ（４０ｇ）に溶解した２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（濃度８０．３％、１７．４ｇ，０．０７ｍｏｌ）を３時間かけてフラスコに滴加し、その間、温度を７０℃に維持した。次いで反応混合物を８０℃に加熱し、１時間保持したのち周囲温度に冷却した。水（２００ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌を続けた。トルエン（６１ｇ）を添加し、水層とトルエン層を分離した。水層をトルエン（６１ｇ）で２回抽出した。トルエン層を合わせて水で洗浄した（１００ｍｌで２回）。最高温度６０℃までの真空蒸留（４０ｍｍＨｇ）によりトルエンを除去した。すべてのトルエンが除去される前に蒸留を停止すると、濃度４８．８％の表題生成物約４０ｇ（収率８６％）が残渣した。
実施例６
この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）を、２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのカリウム塩および２−クロロメチルフェニル酢酸メチルから水の存在下で製造することを示す。
水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト（濃度６０．２５％、８３ｇ，０．０３０７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０ｇ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）を、撹拌機付きの２５０ｍｌのフラスコに装入し、７０℃に加熱した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（濃度８５．０％、６．８ｇ，０．０２９２ｍｏｌ）を５０分間かけて一部滴加し、反応混合物を一夜放冷した。反応混合物を再度７０℃に加熱し、残りのフェニルアセテート／ＤＭＦ溶液を１ 1/4時間かけて装入した。次いで反応混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌したのち、試料をガスクロマトグラフィーで反応の完了につき調べた。反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）を添加したのちトルエン（３３ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌を続けた。次いで水層とトルエン層を分離した。水層をトルエンで抽出した（３３ｍｌで２回）。抽出液をトルエン層と合わせて水で洗浄し（５０ｍｌで２回）、大部分のトルエンを真空蒸留により除去して、濃度６０．１３％の表題生成物１２．４ｇ（収率７８．６％）を得た。
実施例７
この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）の製造をさらに示す。
トルエン（１３０ｋｇ）および水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト（濃度１００％、１７．３ｋｇ）を２５０ｌの反応器に装入した。水を共沸蒸留により除去した。合計９９．５ｋｇの留出物が除去された。このスラリーを３０℃に冷却し、ＤＭＦ（５８ｋｇ）を添加した。この溶液を７５０ｌの反応器に移したのち、ＤＭＦ（１０ｋｇ）でライン洗浄した。炭酸カリウム（２２．５ｋｇ）を反応器に装入し、混合物を６０℃に加熱した。２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（濃度１００％、２０．２ｋｇ）をＤＭＦ（５８ｋｇ）と共に２５０ｌの反応器に装入し、反応混合物中へ６０〜７０℃で４時間かけて移した。この反応混合物を８０℃に加熱し、２時間保持し、次いで３０℃に冷却した。トルエン（９２ｋｇ）および水（２８９ｋｇ）を反応器に添加し、層を分離した。水層をトルエンで２回抽出し（９２ｋｇで２回）、抽出液を合わせた。これらの抽出液を水で洗浄した（１４４ｋｇで２回）。大部分のトルエンを真空蒸留により除去すると、生成物（２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル）のトルエン溶液が残留した。濃度５１．７％、６１ｋｇ、収率９５．３％。
実施例８
この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）の製造をさらに示す。
水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト（濃度６０．２％、４．９９ｇ，０．０１８ｍｏｌ）およびトルエン（２２．５ｇ）を２５０ｍｌの丸底フラスコに装入し、蒸留ヘッド温度１１０℃になるまで水を共沸蒸留により除去した（１９ｇのトルエン／水を採集）。混合物を室温にまで放冷し、トルエン（１０ｇ）を添加したのち、炭酸カリウム（３．９１ｇ，０．０２８ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３３ｇ，８．８５×１０-4ｍｏｌ）を添加した。さらにトルエン（２０ｇ）を添加すると流動性混合物が得られ、次いでトルエン（１０ｇ）中の２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（濃度８７．１５％、４．０２ｇ，０．０１８ｍｏｌ）を８０℃で３．５時間かけて滴加し、次いでこの温度に１時間保持した。この溶液を室温に冷却し、水（２５ｍｌ）を添加した。２分間撹拌を続け、そして水を分離した。トルエンを水（１０ｍｌ）で再度洗浄した。トルエンと水を共沸蒸留（浴温６５℃；蒸留ヘッド温度４７℃；８５ｍｍＨｇ）により除去して、トルエン中の表題生成物の溶液を得た。濃度２４．０２％、１８．９９ｇ（ＧＣによる収率７９．３％）。
実施例９
この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）の製造をさらに示す。
水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト（濃度７１．８％、４．１７ｇ，０．０１８ｍｏｌ）およびトルエン（２２．５ｇ）を三つ口丸底フラスコに装入し、すべての水およびトルエンが除去されるまで蒸留した。２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（濃度８７．１５％、４．０２ｇ，０．０１７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８７ｇ，０．０２８ｍｏｌ）、ブタノン（２５ｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３３ｇ，８．７６×１０-4ｍｏｌ）を添加し、室温に一夜放置し、次いで６時間加熱還流した。ブタノンを蒸留により除去し、残留するスラリーを水（２５ｇ）とトルエン（２２．５ｇ）の間で分配した。トルエン層を水で洗浄し、次いで真空下で蒸留して（浴温６５℃；１００ｍｍＨｇ）、トルエン中の表題生成物の溶液を得た。濃度３６．１４％、１３．４８ｇ（ＧＣによる収率８５．７％）。
実施例１０
この実施例には２−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチル（表１の化合物Ｎｏ．３）の製造をさらに示す。
水で湿潤させた２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンのペースト（濃度７１．８％、１６．７ｇ，０．０７３ｍｏｌ）およびトルエン（９０ｇ）を５００ｍｌの丸底フラスコに装入し、蒸留ヘッド温度１００℃になるまで共沸蒸留を行った（浴温１４５℃；採集したトルエン／水の重量８４ｇ）。混合物を室温にまで冷却し、ＤＭＦ（４０ｇ）および炭酸カリウム（１５．５ｇ，０．１１２ｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を撹拌しながら７０〜７５℃に加熱し、ＤＭＦ（４０ｇ）中における２−クロロメチルフェニル酢酸メチル（濃度８７．１５％、１６．０６ｇ，０．０７ｍｏｌ）の溶液を３時間かけて添加した。反応混合物を８０℃に１時間保持したのち、室温に冷却し、次いで真空下で蒸留してＤＭＦを除去した（浴温８５℃；５ｍｍＨｇ；３９．３５ｇのＤＭＦを除去）。トルエン（９０ｇ）および水（１００ｇ）を添加し、２分間撹拌を続けた。水を分離し、トルエン抽出液を水（４０ｇ）で洗浄した。有機抽出液を蒸留して（８５℃；１００ｍｍＨｇ；６０ｇのトルエン／水を採集）、トルエン中の表題生成物の溶液を得た。濃度３５．１８％、６２．０２ｇ（ＧＣによる収率９７．７％）。
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