(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水との接触により、投与量の６５から９５％が３ないし４時間以内に放出されるリバスチグミン投与量を含む第１成分、および、
リバスチグミン投与量、水溶性浸透誘導剤および水膨張可能（swellable）賦形剤を含む第２成分を含み、該第２成分が、使用に際し水性液体との接触により一定の遅延後に破裂しリバスチグミンを放出するコーティングを有する、
経口投与用医薬組成物：
前記水溶性浸透誘導剤は、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、硝酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マンニトール、グルコース、フルクトース、ラクトースおよびデキストランからなる群から選択され、
前記水膨張可能賦形剤は、アルギン酸およびその誘導体、寒天、微結晶性セルロース、ミクロファインセルロース、メチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉、修飾澱粉、架橋ポリビニルポリピロリドン、コロイド状二酸化珪素、酸化エチレン含有高分子量ポリマー、ベントナイト、ビーガム、モンモリロナイト、乾燥柑橘類パルプ、キシランおよびまたコレスチルアミンからなる群から選択される。
【請求項２】
第２成分のコーティングが半透膜である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
第１成分がセルロース誘導体コーティングを有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
セルロース誘導体コーティングが、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
第１成分がリバスチグミンをマトリックス中に含む、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
第１成分において、リバスチグミンが親水性ゲル形成物質中にある、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
親水性ゲル形成物質が、第１成分の１０から５０重量％で存在する、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
親水性ゲル形成物質がヒドロキシメチルセルロースを含む、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
リバスチグミンの第１治療的有効量が摂取後３ないし４時間以内に放出され、その後、リバスチグミンの第２治療的有効量が摂取後６から１２時間に放出される請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
第１成分が被覆粒子を含む、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
カプセルまたは錠剤の形である、請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、制御放出経口医薬組成物、およびより具体的には、投与後に、活性剤の放出が時間的に制御された形態である単位投与量に関する。
【０００２】
制御放出製剤は、以下の態様を意識して製剤し得る：
ａ)活性剤が放出されるまでの時間(ラグタイムまたは遅延時間)
ｂ)活性剤の放出速度(速いまたは遅い)
ｃ)活性剤の放出期間(長いまたは短い)。
このような態様は、例えば、水中の、または所望により体液、例えば人工胃液中の、標準インビトロ溶解試験で観察し得る。
【０００３】
活性剤の単回または反復投与の予め決定された時間での放出を可能にする、信頼できる時間制御放出製剤に関する刊行物はほとんどない。商品として許容できるこのような製剤の必要性がある。
【０００４】
詳細な試験の後、我々は、特異的な時間で、即ち、時間遅延またはラグタイムを有して、薬学的活性剤または活性剤混合物を、例えば、胃腸環境に存在するイオン、例えば水素イオンおよびヒドロキシルイオンの濃度およびタイプに実質上無関係に、即ち、ｐＨ、リン酸イオンに無関係に、およびまた周りの体液に存在する酵素に無関係に放出できる、医薬組成物を製剤することが可能であることを発見した。
【０００５】
本発明は、一つの態様で、水(または体液)との接触により、投与量の７０から９５％が水中に３から４時間以内に放出される第１活性剤投与量を含む第１成分、および、第２活性剤投与量、水溶性浸透誘導剤および水膨張可能賦形剤を含む第２成分を含み、該第２成分が、使用に際し水の浸透により一定の遅延時間後に、例えば、膨張可能賦形剤の膨張のために破壊され、(予定した時間に)活性剤を放出する、水(または体液)浸透可能コーティングを有する、医薬組成物を提供する(以後、これを加えて本発明の医薬組成物と呼ぶ)。
【０００６】
本発明はまた、第１成分内の活性剤の７０から９５％が水中に３から４時間以内に放出される活性剤を含む第１成分、および
活性剤、水溶性浸透誘導剤および水中で膨張可能な賦形剤を含む第２成分を含み、該第２成分が、水性液体の浸透により、膨張可能賦形剤の膨張のために一定時間後に破壊し、予定した時間に活性剤を放出するコーティングを有する、医薬組成物を提供する。
【０００７】
“３から４時間以内”は、３から４時間の期間の最後に、活性剤の特定した用量、例えば＞８０％または＞８５％が放出されていることを意味する。
【０００８】
活性剤は一活性剤であり得または混合物であり得る。活性剤は、第１および第２投与において同じであり得、または投与量毎に異なり得る。好ましくは、活性剤は同じである。
【０００９】
一つの態様において、第２成分のコーティングはフィルム、例えば、半透膜である。膨張可能賦形剤は、コーティングを通して浸透し、機械的圧を第２成分内で作る水または体液の存在下で膨張し、それによりコーティングを破裂または破壊させ、システムを、例えば、箱の蓋のように開放させる。また、膨張可能賦形剤は、第２成分中に水を排出させる浸透剤として作用し得る。コーティングの厚さは時間遅延を制御するパラメーターの一つであり、よりコーティングすると、長い時間遅延である。
【００１０】
“破裂”なる用語は、好ましくは、破ることを意味するが、また急速に(例えば、３０分またはそれ以下にわたり)溶解するか、消えるフィルムシステム、または活性剤が外に出ることを可能にするその特性の変化も意味し得る。
【００１１】
他の態様において、活性剤が摂取後６から１２時間、例えば８時間で放出される、ラグタイムの後に活性剤投与量を放出するために、制御された放出の製剤、例えば、第２成分を提供する。
【００１２】
第２成分は二つのフィルムでコートし得る。第１フィルムは第２成分と直接接触し、好ましくは半透膜である。第２フィルムは半透性(例えば、水または活性剤の一方向での通過を、例えば可能にする)または透過性であり得る。本態様で使用するフィルムは、例えば、一フィルム態様で使用するものより、例えば、２から５倍薄い可能性がある。このような組成物は、活性剤の第２成分の良好な放出を伴って、第２成分に関して長い遅延時間が望ましい場合、提供し得る。例えば、使用するコーティングの量の減少のようなある利点を更に提供する。
【００１３】
“第１成分”は、第１成分を水または体液と接触させたときに、直ぐに、または制御された方法で、例えば、徐放性で、活性剤の第１治療的有効量を放出できる成分を意味する。
【００１４】
“第２成分”は、第２成分を水または体液と接触させたときに、直ぐに、または制御された方法で、例えば、徐放性で、活性剤の第２治療的有効量を放出できる成分を意味する。
【００１５】
“半透膜”は、該膜でコートされた活性剤含有コアへの水(または体液)の通過に適し、溶解活性剤がコアの外に出るのを妨げる膜を意味する。
“フィルム”、“フィルムコーティング゛または“膜”は、特記しない限り、コア成分、例えば第１または第２成分上に適用させたコーティングを意味する。
【００１６】
“遅延時間またはラグタイム”は、組成物の投与と有効量の活性剤の第１または第２成分からの放出の間の時間を意味する。
【００１７】
当業者は、種々の血漿プロフィールが、例えば：
−第１および／または第２成分の組成、例えば、賦形剤および／または活性剤の性質および量
−遅延時間
−半透性および／または非半透性膜のタイプ
−膜の破壊の速度に依存し得る、活性剤放出開始の速度および性質(例えば、速い、遅い、指数関数的、対数的、直線的)
を変えることにより得られ得ることを認める。
【００１８】
本発明の組成物は、広範囲の活性剤の投与に使用し得る。
【００１９】
本発明の組成物は、無機または特に有機活性物質である、例えば水溶性およびまた水不溶性、固体、医薬活性成分に適し、B. Helwig (Moderne Arzneimittel), 1980にしたがって、鎮痛剤、解熱剤、抗リウマチ剤、鎮静剤、催眠剤、抗癲癇剤、抑制剤および興奮剤、麻酔剤、神経弛緩性鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗凝血剤、抗血栓剤、精神薬理学的薬剤、精神安定剤、化学療法剤、例えば抗生物質、スルホンアミド、抗結核剤(鎮結核剤(tuberculostatic agent))、または局所感染に対する化学療法剤、利尿剤、鎮痙剤、心臓血管剤、例えば、交感神経興奮剤、抗高血圧剤、心臓刺激剤、例えば、強心配糖体およびジギタロイド(digitaloids)、非経口糖治療、中枢神経系で作用する強心剤(analeptic)、老人病学的薬剤、(横紋筋の)トノリティック(tonolytics)、抗パーキンソン剤、細胞成長抑止剤、免疫抑制剤、強壮剤(tonics)およびビタミンとしてのそれらの適応症にしたがって使用する。
【００２０】
本発明のプレゼンテーションのための固体活性剤として、抗生物質として、ペニシリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、バシトラシン、ナイスタチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、リファンピシン、セファゾリン、セフォキシチン、セフスロジン、セフォチアムおよびメフォキシンを使用し得、化学療法剤として、スルファメタジン、スルファメラジン、スルファメチゾールおよびスルフイソキサゾールを使用し得る。加えて、例えば、鎮静剤および催眠剤として、抱水クロラール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、コデインおよびカーブロマール(carbromal)を使用し得、強心配糖体およびジギタロイドとして、ジギトキシンおよびジゴキシンを使用し得、交感神経興奮剤として、エピネフリンを、水溶性形または水不溶性形で固体活性物質として使用し得る。
【００２１】
特に、適当な水溶性形または水不溶性形で、本発明のプレゼンテーションにおいて、固体活性成分として使用し得る解熱剤、鎮痛剤および抗リウマチ剤は、例えば、プロピフェナゾン、アミノフェナゾン、アスピリン(ASA)、アンチピリン、メチルニフェナジン、メラミンスルホン、スルフェナゾン、フェナセチン、ペンタゾシン、ラクトフェニン、パラセタモール、キニン、フルフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸、トルフェナム酸、メクロフェナム酸、ニフルミックアシッド(niflumic acid)、クロニキシンまたはクロニキシジン、フルニキシン、イブプロフェン、スプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ピプロフェン、ジクロフェナック、イブフェナック、プロクチシックアシッド(procticic acid)、ナプロキセン、シクロプロフェン、トルメチン、クロピラック、チアプロフェン酸、オキサプロジン、フェンクロジックアシッド(fenclozic acid)、フェンチアザック、クリンダナック、フェンクロナック、フェノプロフェン、フルロビオプロフェン、カプロフェン、スリンダック、シンメタシン、フェンブテン、エトドラック、ブチフフェンである。
【００２２】
最も有利には、精神薬理学的薬剤、例えば、水溶性形または水不溶性形の、チオリダジン、イミプラミン、デシミプラミン、クロミプラミン、ケチミプラミン、オピプラモール、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、レゼルピン、アロメジン、クロルプロマジン、フルオプロマジン、メトプロマジン、トリメプラジン、ジエタジン、プロメタジン、アミノプロマジン、メパジン、ピパマジンおよびマプロチリンのような神経弛緩剤、抗鬱剤、感情安定剤、thymerethical医薬およびトランキライザーは、本発明のプレゼンテーションにおいて、固体活性成分として使用し得る。
【００２３】
加えて、オクスプレノロールおよびメトプロロールのような抗高血圧剤は、プレゼンテーションにおいて固体活性成分として使用し得る。
【００２４】
好ましい態様において、本発明の組成物は、軽度から中程度のアルツハイマー病としても既知のアルツハイマー型痴呆患症の患者の処置に有用であるリバスチグミン(Exelon(登録商標))の投与に使用する。
【００２５】
リバスチグミンは、酒石酸水素塩(hta)として、１日２回０.５mgから６mgの単位投与形、例えば、即時放出カプセルとして投与し得る。
【００２６】
ヒトにおけるリバスチグミンの生物薬剤学的特性の詳細に関する刊行物はほとんどない。それは急速にそして完全に吸収される。我々は、それが主にエステラーゼ、例えばアセチルおよびブチリルコリンエステラーゼによる加水分解により代謝され、血漿半減期が１時間であることを発見した。それはプレシステミックおよび全身代謝に付される。我々は、リバスチグミンの徐放性製剤を、有利な特性、例えば、良好な耐容性を備えて製造し得ることを発見した。適当な試験を、絶食させたビーグル犬で行い得る。
【００２７】
本発明に従い、リバスチグミンを、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形で使用し得る。好ましくは、酒石酸水素塩(hta)を使用する。
【００２８】
本発明の化合物は、例えば、活性剤を１日当たり１回投与以上、例えば、特定の時間に服用している患者に１日１回の薬学的経口形の製造を可能にし、治療を単純にする。このような組成物の耐容性は、例えば、リバスチグミンで改善され得、これは高い出発投与量および投与力価測定段階の数を減少し得る。
【００２９】
更なる態様において、本発明は、経口投与において、リバスチグミンの治療的有効量が６時間後にのみ放出されるように適合させた、リバスチグミンを含む医薬組成物に関する(以後、これを加えて本発明の医薬組成物と呼ぶ)。
【００３０】
更なる態様において、本発明は経口投与により異なる間隔でリバスチグミンの治療的有効量を、投与により２回放出できる医薬組成物に関する(以後、これを加えて本発明の医薬組成物と呼ぶ)。
【００３１】
本発明の好ましい医薬組成物において、リバスチグミンの第１治療的有効量が摂取後３から４時間以内に放出され、続いて、リバスチグミンの第２治療的有効量が摂取後６から１２時間、好ましくは８から１０時間に放出される。
【００３２】
第１成分は、例えば、所望の制御放出特性を提供するための慣用法により製造し得る。固体形、例えば錠剤(例えば、マトリックス錠剤)、被覆粒子(例えば、ノンパレイユ)またはペレット、例えば被覆ペレットに製造し得る。
【００３３】
該第１成分の一つの態様において、例えば、制御放出錠剤製剤、例えばマトリックス錠剤の形で、活性剤を、例えば、第１成分の１０から５０重量％、例えば１５から４５重量％で存在し得る水との接触により、ゲル物質を形成する親水性物質中に挿入する。
【００３４】
錠剤製剤で一般に使用される親水性ゲル形成物質を使用し得、適当な物質の詳細な文献を参照する、特にその内容を引用して本明細書に包含させるFiedler's “Lexicon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および“Handbook of Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed. (1994)参照。
【００３５】
第１成分に使用し得る好ましい親水性ゲル形成物質は、アラビアゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、グアールガム、カラヤゴム、寒天、ペクチン、カラゲナン、可溶性および不溶性アルギニン酸、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、ゼラチンのような１個またはそれ以上の、天然、部分的または全合成、アニオン性または好ましくは非イオン性親水性ゴム、修飾セルロース物質またはタンパク質水性物質を含む。好ましいのは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを含むセルロース、および特にヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースである。
【００３６】
第１成分に使用し得る特に好ましい親水性ゲル形成物質は、高粘性親水性膨張可能物質、例えば、１０,０００から２００,０００mPa-s、例えば、５０,０００から１５０,０００mPa-s、例えば１００,０００mPa-sの範囲の粘性を有する物質である。使用し得る好ましい膨張可能物質は、例えば、１５から３０％、例えば１９から２４％のメトキシル含量、および例えば５から１５％、例えば７から１２％のヒドロキシプロピル含量を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、Methocel、例えばK100M(１００,０００mPa-s／２０℃で水中２％溶液)である。種々の粘性の膨張可能物質は、“Handbook of Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed. (1994)に記載されている通りに製造し得る。
【００３７】
製剤中の親水性ゲル形成物質の重量比は１０から５０％、例えば２５から５０％、好ましくは４０％であり得る。
【００３８】
該第１成分は、３から２０重量％、例えば５から１５重量％、例えば６から１３重量％の活性剤、例えば、リバスチグミン酒石酸水素塩(hta)を含み得る。
【００３９】
第１成分に、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、シュークロースのような少なくとも一つの他の可溶性または不溶性薬学的賦形剤を、錠剤希釈剤として包含させることも簡便であり得る。例えば、顆粒粉末および／または微粉末中に、微結晶性セルロースを、例えば１０から５０％で包含し得る。例えば、微結晶性セルロース微粉末は、第１成分の２０から５０重量％、例えば３０から４０重量％で、微結晶性顆粒粉末は第１成分の１０から４０重量％、例えば２０から３０重量％で存在し得る。
【００４０】
少なくとも一つの滑剤(glidant)、例えば、分散二酸化珪素、タルクが、第１成分の０.１から１重量％の範囲で存在し得、少なくとも一つの錠剤滑沢剤(lubricant)、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコールがまた第１成分の０.１から１重量％、好ましくは０.５重量％の範囲で存在し得る。
【００４１】
この特異的態様における第１成分は、水または人工胃液(例えば、０.１Ｎ  ＨＣｌ)中で以下の活性剤、例えばリバスチグミン放出特性を有し得る：
0004012689.tif 000002
【００４２】
第１成分の更なる態様において、活性剤を、拡散被覆を含む被覆粒子内に包含させる。コーティングは、活性剤の制御放出を提供するように適合し得る。コーティング製剤で慣用に使用される被覆助剤を使用し得る。これらのコーティングは、更なる結合剤、滑沢剤、滑剤、安定化剤、充填剤または希釈剤、界面活性剤等を含み得る。崩壊剤として、CMC-Ca、CMC-Na、架橋PVP(クロスポビドン、Kollidon XLのPolyplasdone)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアールガム、最も好ましくは架橋PVP、クロスポビドン、架橋CMCおよびAc-Di-Solを特記できる。
【００４３】
これらのコーティングに使用し得る結合剤として、ポリサッカライド、例えばジャガイモ澱粉、小麦澱粉、トウモロコシ澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、登録商標Avicel(登録商標)、Filtrak(登録商標)、Heweten(登録商標)またはPharmacel(登録商標)として既知の製品を特記できる。
【００４４】
好ましくは、第１成分として使用し得るコアは、不活性および水溶性である。典型的に直径は約０.５から１.５ミリメートルである。
【００４５】
第１成分に使用し得るコーティングは、例えば、フィルムとして適用できる、例えばセルロース誘導体を含み得る。一般的セルロースコーティングを使用し得、適当な拡散制御物質の詳細な文献を参考にする。
【００４６】
第１成分の好ましいセルロースコーティングとして、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(以後HPMC)を含むコーティングを使用し得る。
【００４７】
エチルセルロースは、好ましくは１０,０００から１５,０００,０００、例えば、５０,０００から１,０００,０００、例えば７５,０００から８０,０００ダルトンの分子量を有する。サッカライド単位当たり約２から３のエトキシ基で置換されたセルロースが好ましい。好ましくは、４４−５１％のエトキシ含量を有する。
【００４８】
実施例で使用するエチルセルロースは、好ましくはエチルセルロースN10 Brand Aqualon(登録商標)N10(Dow Chemicals Companyから入手可能)である。
【００４９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは１から１０cps、例えば２から８cpsの粘性を有する。好ましくは、１０,０００から１,５００,０００ダルトン、例えば１００,０００から１,０００,０００、例えば３００,０００から８００,０００の分子量を有する。好ましくは、エチルおよびヒドロキシプロピル基で置換されたセルロースである。
【００５０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは３cpsから５cpsの粘性を有する。
【００５１】
粒子は、好ましくはエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースを、例えば、１５：１から１：１、例えば９：１から１：１、例えば８：１から２：１、例えば７：１から３：１の比率で含む拡散被覆を有し得る。
【００５２】
粒子は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む医薬(活性剤)コーティングを有し得る。医薬コーティングは、該活性剤、例えば、リバスチグミンの約５０から９０重量％、例えば、リバスチグミンの５０から８０重量％を成し得る。医薬の用量は、例えば、コアの３−１５％を成し得る。
典型的に、医薬コーティング対拡散コーティング比は３：１から１：１である。
【００５３】
所望により、拡散コーティングと医薬コーティングの間に保護コーティングが存在し得る。それはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはエチルセルロースを含み得る。保護コーティング／拡散コーティング比は、例えば、１：１から１：１０、例えば１：２から１：８であり得る。
シリカは、フィルムコーティングの、例えば１０から７０重量％で存在し得る。
【００５４】
例えば、この特異的態様における第１成分は、水または人工胃液(例えば、０.１Ｎ  ＨＣｌ)中で、以下の１個またはそれ以上、例えば、全ての活性剤、例えばリバスチグミン放出特性を有し得る：
0004012689.tif 000003
【００５５】
更なる例として、この特異的態様における第１成分は、水または人工胃液(例えば、０.１Ｎ  ＨＣｌ)中で以下の活性剤、例えばリバスチグミン放出特性を有し得る：
0004012689.tif 000004
【００５６】
第１成分の更なる態様において、活性剤を、先に記載のような拡散コーティングで被覆され得るペレット、例えば、押し出しペレットに包含させる。ペレットは、粒子と同じ形で活性剤、例えばリバスチグミンを含み得る。上記のような結合剤および硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトールまたはシュークロースの希釈剤を含み得る。
【００５７】
例えば、この特異的態様における第１成分は、水または人工胃液(例えば、０.１Ｎ  ＨＣｌ)中で、以下の１個またはそれ以上、例えば、全ての活性剤、例えばリバスチグミン放出特性を有し得る：
0004012689.tif 000005
【００５８】
それは、好ましくは、以下の放出特性を有し得る：
0004012689.tif 000006
【００５９】
本発明は、更に、治療的有効量のリバスチグミンおよび薬学的に許容される賦形剤、例えば第１成分を含む、制御放出医薬組成物に関する(以後、これを加えて本発明の医薬組成物と呼ぶ)。
【００６０】
本発明は、更に、使用に際し、リバスチグミンの５０から９５％、例えば５０から８０％、６０から９０％、７０から９５％が、水または体液、例えば人工胃液中に３時間以内に放出される、治療的有効量のリバスチグミンを含む、制御放出経口医薬組成物に関する(以後、これを加えて本発明の医薬組成物と呼ぶ)。
【００６１】
第２成分の遅延時間は、正確に、例えば：
コア中の水溶性賦形剤のタイプおよび量
第２成分上を被覆しているフィルムの水透過性および数
フィルムの機械的強度、即ち弾性および引裂き強さ、
コアに包含される膨張可能賦形剤のタイプおよび量
により決定し得る。第２成分の適当なコーティングは、使用に際し、水(使用に際し、胃腸液)のコアへの通過を可能にし、および溶解活性剤のコアの外への出口の妨害をするのに適した半透性膜であり得る。
【００６２】
水は、膜の組成により制御し得る速度で半透膜を通って誘引される。コアを浸透した水は、少なくとも活性剤の一部を溶解する。それにより浸透圧が産生される。圧力が大きいほど、正常の環境で飽和溶液が産生されるまで、多くの分子またはイオンが溶液中に入る。
【００６３】
一つの態様において、水または体液の浸透により、膨張可能賦形剤の膨張も結果として誘導する浸透圧を、活性剤、例えばリバスチグミン自体により産生し得る。しかし、水に可溶性の担体を、必要な浸透圧を産生するために添加し得る。この方法で、第２成分の作動因を誘導するのに必要な浸透圧を、膨張可能賦形剤(崩壊剤)の所望の膨張を産生する浸透圧勾配を釣り合わせるために体液を入れ、その後、一定遅延時間後、フィルムコーティングの破裂または破壊が活性剤の放出を可能にする方法により、達成できる。所望により錠剤のコア中に水溶性担体を添加することにより、第２成分は、殆どｐＨ−無関係形で、即ち、例えば、消化管の水素イオンおよびヒドロキシルイオンの濃度に無関係におよび／またはリン酸イオンのような他のイオンおよびまた酵素に無関係に、産生され得る。
【００６４】
フィルム層に適当な半透膜は、水(体液)の通過に適しているが、活性剤を溶解しない、したがって浸透圧を引き起こすのに適した、文献、例えば、米国特許第３９１６８９９号および第３９７７４０４号に記載の半透膜を含む。例えば、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、寒天酢酸、アミロース酢酸、エチルカルバミン酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルバミン酸メチル酢酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、ジメチルアミノ酢酸酢酸セルロース、炭酸エチル酢酸セルロース、クロロ酢酸酢酸セルロース、シュウ酸エチル酢酸セルロース、スルホン酸メチル酢酸セルロース、セルロースエーテル、酢酸プロピオン酸セルロース、ジエチルアミノ酢酸酢酸セルロース、酢酸オクテートセルロース、酢酸ラウリン酸エステル、メチルセルロース、酢酸セルロース−ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシル化エチレンビニル酢酸、酢酸酪酸セルロースからなる、および他の酢酸セルロース誘導体からなる、人工的に作った膜を使用し得る。他の適当な半透膜はまたヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび重合エポキシド、酸化アルキレンおよびアルキルグリシジルエーテルのコポリマー、ポリグリコールまたはポリ乳酸誘導体、および更にそれらの誘導体である。加えて、水溶性アクリル酸の混合物、例えば、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマーを使用し得る。
【００６５】
一般に、文献から既知であり、水透過性特性を有する全ての半透膜が、第２成分のフィルムの産生に適している。
【００６６】
例えば、錠剤、例えば、圧縮錠剤、コア粒子またはペレットの、例えば、所望の厚さの半透膜を含むフィルムでのコーティングは、流動床、コーティングパンで行い得、またはコーティングは、例えば、打錠機(乾燥被覆錠)を使用して行い得る。
【００６７】
第２成分は、活性剤、例えばリバスチグミン、膨張可能賦形剤、所望により水溶性担体および粉末形の滑沢剤および徐放性剤のような他の賦形剤を含む、例えば、カプセル、例えばゼラチンカプセルに含まれ、フィルムとしての半透膜で被覆し得る。
【００６８】
第２成分の第２コーティングとして使用し得る適当なフィルムは、文献に記載のような、水または体液が透過性または半透性である、例えば、徐放性膜を含む。この第２フィルムコーティングは、第１フィルムと同じ方法で適用し得る。
【００６９】
第２成分のための好ましい第２フィルムコーティングは、エチルセルロース、例えばEthylcellulose Brand Aqualon(登録商標)N10(Dow Chemicals Companyから入手可能)を含む。例えば、EthylcelluloseとHPMC 5cpsを、例えば、１５：１から１：１、例えば９：１から１：１、例えば８：１から２：１、例えば７：１から３：１の比率で含む溶液の噴霧により、適用し得る。
【００７０】
エチルセルロースは、好ましくは分子量１０,０００から１５,０００,０００、例えば５０,０００から１,０００,０００、例えば７５,０００から８０,０００ダルトンである。サッカライド単位当たり約２から３エトキシ基で置換されているセルロースが好ましい。好ましくは４４−５１％のエトキシ含量を有する。
【００７１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは１から１０cps、例えば２から８cps、好ましくは３cpsまたは５cpsの粘性を有する。好ましくは、１０,０００から１,５００,０００ダルトン、例えば、１００,０００から１,０００,０００、例えば３００,０００から８００,０００ダルトンの分子量を有する。エチルおよびヒドロキシプロピル基で置換されたセルロースが好ましい。
【００７２】
好ましい態様において、第２成分に適用された第１および第２フィルムの間の重量比は、２０：１から１：５、例えば１５：１から１：１、例えば１０：１から２：１である。
【００７３】
本発明の好ましい態様において、第２成分のフィルム厚は５０から８００マイクロメーター(μm)、例えば１００から６００μmの範囲であり得る。一つのフィルムを有する第２成分に関して、好ましい厚さは３００から５００μm、例えば３５０から４００μmの範囲である。二つのフィルムを有する第２成分に関して、好ましい厚さは１００から３００μm、例えば１５０から２００μmの範囲である。
【００７４】
第２成分の賦形剤および活性剤の性質および量は(破裂するフィルムコーティングを除く)、第２成分と同じまたは異なり得る。
【００７５】
第２成分のための適当な膨張可能賦形剤または崩壊剤は、水性液体との接触により急速に膨張する不活性物質、例えばアルギン酸および誘導体、寒天、微結晶性またはミクロファインセルロースのようなセルロース、メチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉、修飾澱粉、架橋ポリビニルポリピロリドン、コロイド状二酸化珪素、酸化エチレン含有高分子量ポリマー、ベントナイト、Veegum、モンモリロナイト、乾燥柑橘類パルプ、キシランおよびまたコレスチルアミンのようなカチオン性およびアニオン性交換体であり得る。
【００７６】
第２成分の膨張工程における浸透圧を作るまたは誘導するのに使用し得る更なる賦形剤は、水溶性担体(浸透誘導物質)、例えば、胃または腸粘膜を刺激しない物質、例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、硝酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムのような無機または有機塩、または酒石酸、クエン酸またはコハク酸およびまた糖、特にマンニトール、グルコース、フルクトース、ラクトースおよび異なる分子量のデキストラン化合物でもある。担体の量は、少量から用いるリバスチグミンの量の数倍まで変化し得る。
【００７７】
第２成分の任意の更なる賦形剤であり得る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、シリコンエーロゲル、タルク、ステアリン酸、水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール(PEG)であり得る。
【００７８】
第２成分の任意の添加剤は、例えば、抗酸化剤、例えばａ−トコフェロールまたはブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)であり得る。
【００７９】
第２成分のフィルムコーティングへの任意の添加剤は、例えば、着色酸化鉄または二酸化チタンのような色素および／または、例えば、甘味剤、例えばサッカリン、シクラメートナトリウムまたは糖のような香味剤であり得る。
【００８０】
好ましい第２成分は、例えば(重量％)：
0004012689.tif 000007
を含む。
【００８１】
本発明は、更に二つのフィルム、酢酸セルロース、例えば酢酸セルロースE320または398-10を含む、コアに直接適用された水または体液が半透性である第１内部フィルム、エチルセルロース、例えばEthylcellulose N10を含む、水または体液が透過性の第２外部フィルムで被覆されたコアを含む、医薬組成物に関する。
【００８２】
活性剤、例えばリバスチグミン、および賦形剤を含む当該コアは、例えば、ガレヌスで通常であり、既知の方法で製造し得る圧縮錠剤、カプセルおよびペレットであり得る。例えば、錠剤原体は、活性剤崩壊剤および、担体、滑沢剤および所望によりまた必要に応じた徐放性賦形剤のような任意の更なる賦形剤の混合により製造し得る。圧縮錠剤およびペレットの製造は、例えば、丸型および棒状圧縮錠剤およびペレットの製造で既知の打錠機を使用して行い、カプセルは既知のカプセル充填機を使用して充填し得る。
【００８３】
使用する徐放性賦形剤は、本質的に水不溶性賦形剤またはその混合物、例えば脂質、とりわけ脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコール；グリセリド、例えばグリセリンモノステアレート、または植物油のモノ、ジおよびトリグリセリドの混合物；水素化ヒマシ油または水素化綿実油のような水素化油；蝋、例えば蜜蝋またはカルナウバ蝋；固体炭化水素、例えばパラフィンまたは鉱物蝋；脂肪酸、例えばステアリン酸；あるセルロース誘導体、例えばエチルセルロースまたはアセチルセルロース；ポリアルキレン、例えばポリエチレン、ポリビニル化合物、例えば塩化ポリビニルまたは酢酸ポリビニル、ならびに塩化ビニル−ビニル酢酸コポリマーおよびクロトン酸とのコポリマーまたはポリマーおよびアクリレートおよびメタクリレートのコポリマー、例えばアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマーのようなポリマーまたはコポリマーであり得る。
【００８４】
当業者は、所望の効果を得るために、上記以外の他の賦形剤を使用し得る。当分野で提供される適当な賦形剤の詳細な文献、特に、その内容を引用して本明細書に包含させるFiedler's “Lexicon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および“Handbook of Pharmaceutical Excipients” Wade and Weller Ed. (1994)を参照。
【００８５】
既に最初に記載のように、異なる時間間隔で成すべき放出を、第２成分に使用するコーティング(フィルム)の組成および層の厚さ、機械的強度および弾性により、および所望により膨張または崩壊剤の量および膨張特性を介して正確に制御し得る。
【００８６】
本発明の、例えば、一つのフィルムを有する第２成分は、水中で以下の１個またはそれ以上の、例えば、全ての放出特性を有する：
0004012689.tif 000008
【００８７】
本発明の、例えば、二つのフィルムを有する第２成分は、水中で以下の１個またはそれ以上の、例えば全ての放出特性を有する：
0004012689.tif 000009
【００８８】
破裂時間は、第２成分中の活性剤の８５％またはそれ以上、例えば９０％の３０分以内の放出を導く。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、好ましくは全組成物の０.５から２５重量％、例えば１から１０重量％、例えば２から５重量％のリバスチグミンを含む。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、その中に包含される特定の活性剤の既知の適応症に有用である。
【００９１】
１回分の活性剤のおよび投与する製剤の正確な用量は、多くの因子、例えば、処置すべき状態、所望の処置の期間および活性剤の放出速度に依存する。
【００９２】
例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、特定の活性剤濃度がどの程度長く血漿中に治療的に許容できるレベルで残るかを決定する、既知のインビトロまたはインビボ法を基にして決定し得る。
【００９３】
例えば、リバスチグミンに関して、７０または７５kgの哺乳類、例えばヒト、および標準動物モデルで、１日あたり１mgから１２mgの範囲の活性剤の投与を使用し得る。本組成物により提供される驚くほど増加した耐容性が、標準動物試験および臨床試験で観察され得る。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、例えば、二つの活性剤量が存在する場合、経口で１日１回、第２活性剤投与量が存在する場合１日２回、例えば、投与する。
【００９５】
更なる態様において、本発明は活性剤、例えばリバスチグミン、および上記で定義の賦形剤の、例えば、軽度から中程度の重症度のアルツハイマー型痴呆症の患者の、経口投与による１日１回処置のための医薬の製造における使用を提供する。
【００９６】
以下の非限定的実施例において、本発明をより詳細に明確化する。特記しない限り、部は重量部である。温度は摂氏で示す。
【００９７】
第１成分の製造
第１成分は、成分の混合による慣用法で製造し得る。下記は、その中の活性成分の種々の放出プロフィールを可能にする第１成分の具体的形の例である。
【００９８】
実施例１：マトリックス錠剤の形の第１成分
得られる混合物は、慣用の打錠機で、例えば２０００から１６０００lbs／sq.inの圧縮圧力で錠剤の形に圧縮し得る粉末形であり得る。
【００９９】
Ａ．顆粒の製造：
成分
−リバスチグミン、例えばhta
−微結晶性セルロース、例えば微粉末
−医薬物質を溶解するための精製水
リバスチグミンhtaを、全顆粒の１０から２０重量％、例えば１６.３重量％の精製水に溶解し、溶液を透明になるまで撹拌する。クロスバースターラーを、例えば、１５０−２００rpm、例えば１８０rpmで１０−２０分、例えば１５分使用し得る。
【０１００】
微結晶セルロース微粉末を、例えば、網で覆われ、例えば１６００マイクロメーターのメッシュ幅を有し、例えば、５００マイクロメーターのワイヤー直径の手動または振動ふるいを通して、例えば、Collette Gral(登録商標)１０高速剪断ミキサーの容器中にふるう。
【０１０１】
ミキサーセッティングＩおよびチョッパーセッティングＩで、粉末は高速剪断ミキサー中で、０.５から１ｌ／分、例えば０.７５ｌ／分の速度で添加する水性医薬物質溶液(顆粒化溶液)と湿潤顆粒化する。
【０１０２】
溶解容器(顆粒化液の製造に使用した)を精製水で濯ぎ、濯ぎ液をミキサーセッティングＩおよびチョッパーセッティングＩで、０.５から１ｌ／分、例えば０.７５ｌ／分の速度で添加する。
【０１０３】
次いで、チョッパーセッティングをIIに上げ、約１分混合する。顆粒化を停止し、Collette Gral(登録商標)容器の壁を綺麗にする。湿潤顆粒を、更に１分、ミキサーセッティングＩおよびチョッパーセッティングIIで混合する。
【０１０４】
次いで、湿潤顆粒を、例えば、それを高速剪断ミキサーから流動床ドライヤーボールに移し、２.５−５.０％のLOD(密度損失)に到達するまで(約３１℃の生産物温度に対応)、４０から６０℃、例えば５０℃の挿入空気温度を適用することにより乾燥させる。
【０１０５】
次いで、乾燥顆粒を、例えば、それを網を有する(例えば、メッシュ幅８００マイクロメートルおよびワイヤー直径３２０マイクロメートル)振動器を通して、フリーフォールミキサー(例えば、Turbula(登録商標)T10A)の容器にふるうことにより、破壊する。
【０１０６】
Ｂ．錠剤混合物の製造：
成分
−ヒドロキシプロピルメチル−セルロースK100M
−微結晶性セルロース、例えば顆粒粉末
−高分散二酸化珪素
微結晶性−セルロース(MCC)顆粒粉末、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースおよび二酸化珪素を、ビニール袋またはフリーフォールミキサー中で、約２分、手で予備混同し得る。二酸化珪素を、続くふるい工程中の脱塵を減少させるために、HPMCおよびMCCに分散し得る。
【０１０７】
予備混合物を、ふるい(または振動ふるい)を通すことによりふるい得る。使用するメッシュ幅は、例えば８００マイクロメートルおよびワイヤー直径３２０マイクロメートルであり得る。
【０１０８】
乾燥予備混合物を、フリーフォールミキサー(例えば、Turbula(登録商標)T10A)の容器に移し、顆粒と１００回転に到達するまで、例えば、２０rpmで５分、混合する。
【０１０９】
ステアリン酸マグネシウムを、約１０部の乾燥予備混合物と、ビニール袋またはフリーフォールミキサー中で、約２分、手で予備混合し得る。ステアリン酸マグネシウムは、続くふるい工程後の再凝集を防止するために分散し得る。
【０１１０】
予備混合物を、例えば、手でふるい(または振動ふるい)を通すことによりふるい得る。使用するメッシュ幅は、例えば８００マイクロメートルおよびワイヤー直径３２０マイクロメートルであり得る。
【０１１１】
ステアリン酸マグネシウム予備混合物を、残りの予備混合物が入った、例えば、フリーフォールミキサー(例えば、Turbula(登録商標)T10A)に移し、全錠剤混合物を１００回転に到達するまで、例えば、２０rpmで５分、混合する。
【０１１２】
Ｃ．打錠
錠剤を、例えば偏心(excentic)一穴打錠機(例えば、Comprex(登録商標))または回転錠剤圧縮(例えば、Betapress(登録商標)、Korsch(登録商標)PH250)で、例えば、６mm穴(丸、凸状、斜角縁)を使用して、圧縮により製造する。
【０１１３】
上記の工程により製造し得る第１成分の非限定的例を、以下の表に提供する：
【表１】
0004012689.tif 000010
【０１１４】
組成物番号１、２および３は、水に溶解したとき以下の放出特性を提供する：
【表２】
0004012689.tif 000011
【０１１５】
実施例２：被覆粒子の形の第１成分
フィルム溶液の製造プロトコールを、以下に提供する。本プロトコールで得られる組成物の非限定的例は、本発明を説明する。
【０１１６】
Ａ／成分
フィルム溶液の製造のための成分を、以下の表に示す：
【表３】
0004012689.tif 000012
【０１１７】
Ｂ／フィルム溶液の製造
％は製造した溶液の重量により示す(qsp。１、２および３に関して精製水)。
１．水性HPMC−溶液(５％)の製造
HPMC 3 cpsを、約２分、５００rpmでクロスバースターラーで撹拌しながら、ステンレススチール容器の精製水中に分散させる。溶液を、２５０rpmの速度で透明になるまで(３０分)撹拌する。得られる溶液を、１２時間、ステンレススチール容器で静置する。
【０１１８】
２．水性リバスチグミン／HPMCフィルム溶液の製造
リバスチグミンhta(１５−２５％)を、撹拌しながらHPMC溶液(３−５％)に溶解する(リバスチグミン／HPMC溶液)。得られる溶液を、ステンレススチール容器中で透明になるまで(約１５分)撹拌する(クロスバースターラー速度：２５０rpm)。次いで、二酸化珪素(１−３％)を、ステンレススチール容器中で撹拌しながらリバスチグミン／HPMC溶液に分散させる(クロスバースターラー速度：２５０rpm)。得られる溶液を、約１０分撹拌する。必要な場合、二酸化珪素を、２部のリバスチグミン／HPMC溶液に、乳鉢と乳棒を使用して、残りの溶液を添加する前に分散し得る。
【０１１９】
３．水性HPMCフィルム溶液の製造
二酸化珪素(１.５−３％)を、ステンレススチール容器中で撹拌しながら、HPMC溶液3cps(３−７％)に分散させる(クロスバースターラー速度：２５０rpm)。溶液を約１０分撹拌する。必要な場合、二酸化珪素を２部のリバスチグミン／HPMC溶液に、乳鉢と乳棒を使用して、残りの溶液を添加する前に分散し得る。
【０１２０】
４．有機溶媒の製造
エタノール９４％(w/w)とアセトンを、ステンレススチール容器アセトン中、約２分混合する(パラグラフ５の比率参照)(クロスバースターラー速度：２５０rpm)。
【０１２１】
５．有機ポリマーフィルム溶液の製造
Ethylcellulose N10(５−１０％)およびHPMC 5cpm(０.５−２％)を、ステンレススチール容器中の有機溶媒(アセトン(４５−６５％)およびエタノール９４％(３５−４５％))中に、約１分、クロスバー速度：５００rpmで撹拌しながら分散させ、溶液をステンレススチール容器中で透明になるまで、約３０分(速度：２５０rpm)で撹拌する。溶液を１２時間静置する。
【０１２２】
Ｃ／コーティング
１．水性コーティング
流動床ドライヤーGlatt WST 5(バッチサイズ：約１.５kg)を、必要な挿入空気温度(６０℃)に、およびシリコンチューブ(内部直径４.０mm)の蠕動ポンプの変動により、１５ｇ／分(圧力：２.５bar)の噴霧速度に調節する。空気流と一緒に噴霧する基底プレートの中心に２個のスプレーノズル(直径１.０−１.２mm)が付いたWursterカラム(６インチ)を、４５℃に予備加温する。ノンパレイユを添加し、空気弁(air flap)を、ノンパレイユ挿入空気量約３２５ｍ３／ｈの穏やかな流動化に必要な空気流に調節する。段階Ａからのリバスチグミン／HPMC溶液を、次いで、非ステンレススチール容器ノンパレイユの剥離を最小にするために直ぐに噴霧する。生産物温度は約４５℃である。
【０１２３】
次いで、ステンレススチール溶液およびシリコンチューブをHPMC溶液3cps(約２５ｇ)で濯ぐ。保護コーティングのために、水性HPMC溶液を噴霧する(濯ぎ液−第１；HPMC溶液の残り−第２)。ステンレススチール容器およびシリコン管を次いで精製水(約２５ｇ)で濯ぎ、次いで濯ぎ水を噴霧する。
【０１２４】
２．有機コーティング
流動床ドライヤーGlatt WST 5(バッチサイズ：約１.５kg)を、必要な挿入空気温度(５０℃)に、およびシリコンチューブ(内部直径４.０mm)の蠕動ポンプの変動により、２５ｇ／分(圧力：２.５bar)の噴霧速度に調節する。空気流と一緒に噴霧する基底プレートの中心に２個のスプレーノズル(直径１.０−１.２mm)が付いたWursterカラム(６インチ)を使用する。有機溶媒を噴霧し、残りの精製水を管系およびノズルから除去する(エチルセルロース(有機ポリマーフィルム溶液)の管内での結晶化の防止のため)。生産物温度は約４０℃である。
【０１２５】
次いで、有機ポリマーフィルム溶液を噴霧する。ステンレススチール容器およびシリコン管系を約５０ｇの有機溶媒エタノール／アセトンで濯ぎ、濯ぎ液を噴霧する。被覆ノンパレイユを挿入空気温度５０℃で、生産物温度が２℃上昇するまで乾燥させる。
【０１２６】
被覆ノンパレイユをWaldnerトレイドライヤー(挿入空気温度：３０℃)で６時間手で乾燥させ、コーティングから有機溶媒の残りを除去し、凝集塊を除くためにふるい(ふるいサイズ１２５０mmおよびワイヤー直径４００mm)を通す。
【０１２７】
３．カプセル充填混合物の製造：
ステアリン酸マグネシウムを、８００mmのメッシュ幅および３２０mmのワイヤー直径を有するふるいを、手で通す。ふるったステアリン酸マグネシウムを、次いでフリーフォールミキサー(Turbula 10l)中の被覆ペレットと、２０rmpで５分、即ち、１００回転混合する。
【０１２８】
４．カプセル充填
カプセル充填混合物を、空の硬ゼラチンカプセル殻(CONI-SNAP 6 dimple、サイズ３)に自動カプセル充填機(Zanasi LZ5)で充填する。数字上の充填重量は上記の通りである。
加工パラメーターは下記の通りである：
0004012689.tif 000013
【０１２９】
Ｄ／EXELON MR BID 4.5 MG HKPの組成物の製造
本組成物は、上記の方法にしたがって製造する。成分は下記の表に示す：
【表４】
0004012689.tif 000014
１  ５％HPMC溶液
２  １０％ポリマー溶液／有機溶媒(６０％アセトン、４０％エタノール９４％(w/w))
３  ５％過剰(噴霧による損失)
【０１３０】
Exelon MR BID 4.5 mg HKPのカプセルの組成
【表５】
0004012689.tif 000015
【０１３１】
以下の放出プロフィールが得られる
【表６】
0004012689.tif 000016
【０１３２】
Ｅ／有効性分含量(dosage strength)
全ての有効性分含量に関して、同じ被覆ノンパレイユ(同じ医薬充填の)を使用する。異なる有効性分含量(１.５mg−９mg)を、下記の表に概略のようにカプセル充填重量を変えることにより得る。
【表７】
0004012689.tif 000017
有効性分含量６.０mg、３.０mgおよび１.５mgに関して、プラセボノンパレイユを添加し、必要な場合、カプセルの充填度を最適化する。
【０１３３】
実施例３：被覆ペレットの形の第１成分
Ａ／成分
−リバスチグミン酒石酸水素
−微結晶性セルロースAvicel(登録商標)PH-101(FMC Corporation, Philadelphia, USA)
−ラクトース２００メッシュ(DMV, Vehgel, Netherlands)
−Ethylcellulose N10(Dow Chemicals Company, USA)
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース５cps(Dow Chemicals Company, USA)
−ステアリン酸マグネシウム
−硬ゼラチンカプセル：サイズ３、キャップ＋本体：濃黄色不透明、CONISAP(登録商標)dimple(Capsulgel N.V.)。
使用する成分の量は、プロトコール記載または下記Ｇに記載である。
【０１３４】
Ｂ／医薬およびフィルム溶液の製造
１、２および３で下記の％は、製造する溶液の重量で示す：
１．水性リバスチグミン溶液の製造
リバスチグミンを、例えば、ステンレススチール容器中、撹拌しながら水に溶解し、透明になるまで、約１５分、２５０rpmで、例えばクロスバースターラーで撹拌する。水の量は、下記のように製造する乾燥コアの重量の約３９％である。
【０１３５】
２．有機溶媒の製造
エタノール９４％(w/w)とアセトンを(アセトン(６０％)／エタノール９４％(４０％))、約２分間、ステンレススチール容器で混合する(クロスバースターラー速度：２５０rpm)。
３．有機ポリマーフィルム溶液の製造
Ethylcellulose N10(８％)およびHPMC 5cps(２％)を、約１分、クロスバースターラー(速度：５００rpm)で撹拌しながら、ステンレススチール容器中の有機溶媒(９０％)に分散する。溶液を透明になるまで、例えば、約３０分、例えばステンレススチール容器中で撹拌する(速度：２５０rpm)。溶液を１２時間静置する。
【０１３６】
Ｃ／ペレットの製造
ラクトースおよびAcivel(登録商標)を、Collette Gral(登録商標)(１０または２５Ｌ)に充填し、２時間混合する(プラウ−遅い、チョッパー−遅い)。リバスチグミン溶液を、遅い速度でプラウを有するCollette Gral(登録商標)(１０または２５Ｌ)中のAvicel(登録商標)とラクトースの混合物に、添加する(チョッパー−オフ)。医薬溶液をCollette Gral(登録商標)にポンプ輸送した後、付加的水を濯ぎのために同じ容器に添加する。付加的水の量は、コアの乾燥重量の１８.５％である。この付加的水を、上記の混合物に、遅い速度のプラウでポンプ輸送する(チョッパー−オフ)。
【０１３７】
上記からの混合物を、Collette Gral(登録商標)で、約１５分(プラウ−遅い、チョッパー−オフ)で顆粒化する。機械を５分感覚で停止させ、容器の壁を削る。チョッパーを最後の２〜３分は遅い速度で作動させる。上記の湿った塊を、細い鎖に押し出し成形する(パラメーター：Gabler(登録商標)からのTwin screw extruder、スクリーンサイズ１mm、スクリュー速度：５０rpm、ドーセイジ・マシン・ポジション：１.８、塊圧力：１０bar)。
【０１３８】
押し出し成形した塊を、１回に３kgの負荷により、球状化する、即ち、ペレットに作る(パラメーター：Wyss Pharmex(登録商標)のSpheronizer、スフェロナイザーのチャージ：３kg、回転速度８７０rpm、球状化速度：６分)。
【０１３９】
湿ったペレットを乾燥させ(パラメーター：Aeromatic(登録商標)流動床ドライヤー、挿入空気温度：６０℃、排気空気温度：４７から４９℃、２.５から３.０％のLOD(乾燥の損失)までの乾燥)。乾燥したペレットを、手でふるって凝集塊を除く。ふるいを通る全てをコーティングのために集める(ふるいサイズ：１６００マイクロメートル)。
【０１４０】
Ｄ／コーティング
１．有機コーティング
流動床ドライヤーGratt(登録商標)WST5(バッチサイズ：約１.５kg)を、シリコン管(内部直径４.０mm)を備えた蠕動ポンプの変化の手段により、内部空気温度(５０℃−３２５ｍ３／ｈ)および噴霧速度を２５ｇ／分(圧力：２.５bar)に調節する。空気流と一緒に噴霧する基底プレートの中心に２個のスプレーノズル(直径１.０−１.２mm)が付いたWursterカラム(６インチ)を、４５℃に予備加温する。有機溶媒を噴霧し、残りの精製水を管系およびノズルから除去する(エチルセルロース(有機ポリマーフィルム溶液)の管内での結晶化の防止のため)。生産物温度は約４０℃である。
【０１４１】
次いで、有機ポリマーフィルム溶液を噴霧する。ステンレススチール容器およびシリコン管を約５０ｇの有機溶媒エタノール／アセトンで濯ぎ、濯ぎ液を噴霧する。被覆ペレットを、５０℃の内部温度で、生産物温度が２℃上昇するまで後乾燥させる。
【０１４２】
被覆ペレットを、手で、タイプHW 15/2NのWaldner(登録商標)トレイドライヤー(挿入空気温度：３０℃)で６時間乾燥させ、残りの有機溶媒をコーティングから除き、ふるいを通して(ふるいサイズ１６００マイクロメートルおよびワイヤー直径４００マイクロメートル)凝集塊を除く。
【０１４３】
Ｅ／カプセル充填混合物の製造：
ステアリン酸マグネシウムを、８００マイクロメートルのメッシュ幅および３２０マイクロメートルのワイヤー直径のふるいを通す。次いで、ふるったステアリン酸マグネシウムを被覆ペレットと、フリーフォールミキサー(Turbula(登録商標)10l)中で、２０rpmで５分、即ち、１００回転、混合する。
【０１４４】
Ｅ／カプセル充填
カプセル充填混合物を、空の硬ゼラチンカプセル殻(CONISNAP 6 dimple、サイズ３)に自動カプセル充填機(Zanasi LZ5)で充填する。数字上の充填重量は上記の通りである(加工パラメーター：速度：３０００HK/h、dosator／位置：サイズ：＃４および高さ：１２−１４mm、真空：０.７bar、供給ホッパー：なし)。
【０１４５】
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【表８】
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【０１４６】
以下の放出プロフィールが得られる：
【表９】
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【０１４７】
Ｈ／有効性分含量(dosage strength)
全ての有効性分含量に関して、同じ被覆ペレット(同じ医薬充填の)を使用する。異なる有効性分含量(１.５mg−９mg)を、下記の表に概略のようにカプセル充填重量を変えることにより得る。
【表１０】
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有効性分含量６.０mg、３.０mgおよび１.５mgに関して、プラセボペレットを添加し、必要な場合、カプセルの充填度を最適化する。
【０１４８】
第２成分の製造
第２成分を、例えば、第１成分に関するように被覆粒子またはペレットを得るために、成分を慣用の方法で混ぜ、次いで上記のように１個またはそれ以上のフィルムコーティングを適用することにより製造し得る。
【０１４９】
実施例４：一つのフィルムで被覆されたマトリックス錠剤の形の第２成分
４.８mgリバスチグミンhtaを圧縮コア、例えば、圧縮錠剤中に含む第２成分を、適当なフィルムで被覆する。水性液体中に置いたときにリバスチグミンを予定した時間に放出するこのシステムは、下記のように製造し得る：
【０１５０】
Ａ．コアの製造
５０００コアの塊を下記のように製造する。２４ｇのリバスチグミンhtaを、１０００ｇの精製水に溶解する。４００ｇのポリプラスドン(架橋ポリビニルピロリドン)および２２１ｇの塩化ナトリウムを、造粒機付きミキサー、例えばDiosana(登録商標)中に入れる。この混合物を５分混合し、リバスチグミンhtaの溶液をこれにゆっくり添加し、湿潤造粒する。湿った塊を、２ミリメートルふるいを通し、６０℃の流動床ドライヤーを使用して乾燥させる。乾燥後、顆粒を１ミリメートルのふるいを通す。顆粒を秤量し、適量のシリカゲル、例えばAerosil 200(登録商標)および微結晶性セルロースと２０分、転動式ミキサー(Turbula(登録商標)ミキサー)中で混合し、上記のように各１７８mg総量のコアに圧縮する。一つのパンチのみを有する錠剤プレスおける８mm凹面パンチ(Ｒ＝１２)、例えば、Kilian EKO(登録商標)を使用し得る。
【０１５１】
Ｂ．フィルムラッカーの製造
４０００個の圧縮コアを、以下の組成の半透フィルム(または膜)で、空気流の中、流動床工程を使用して、例えば、Glatt-wursterで被覆する
３２％アセチル含有酢酸セルロース                          １３９.５ｇ
３９.８％アセチル含有酢酸セルロース           １４５.５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)    １５.０ｇ
塩化メチレン                                              ６７５０ｇ
メタノール                                                  ７５０ｇ
【０１５２】
フィルムコーティング(半透膜コーティング)を、４％固体フィルム成分を、塩化メチレンメタノールの溶媒混合物中に含む、上記の有機ラッカーで行う。しかし、塩化メチレン／メタノールの代わりに、アセトン／アルコール／水のような他の有機混合物も使用し得る。
【０１５３】
コアを、例えば、３−４、５−６または７−８時間のラグタイムを得るために、異なる厚さ、即ち、異なる重量、例えば、約５５mg、７０mg、８０mg／コアまたはそれ以上のフィルムの層で被覆し、空気流の中、流動床で４８時間、４０℃で乾燥させる。
【０１５４】
Ｃ．組成
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【０１５５】
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【０１５６】
Ｄ．リバスチグミンの放出の測定：
二つの異なるフィルム厚(異なる重量のフィルムで被覆)を有する上記のフィルム被覆錠剤を、３７℃の２００mlの脱イオン(脱塩)水を含むビーカーに入れ、二つの錠剤のフィルム(半透膜)の破壊に要する時間を測定する。詳細を表１および２に示す：
表１：水中、５０rpm、フィルム厚：５５mgの医薬放出DR(%)
【表１１】
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【０１５７】
表２：水中、５０rpm、フィルム厚：７０mgの医薬放出DR(%)
【表１２】
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【０１５８】
実施例５：二つのフィルムで被覆されたマトリックス錠剤の形の第２成分
Ａ．コアの製造：
７０,０００コアの塊を下記のように製造する。３３６ｇのリバスチグミンhtaを、約６４００ｇの精製水に溶解し、１２ｇのアルファ−トコフェロールを約３８８ｇエタノールに溶解する(BHTの場合、類似溶液を作る)。６９３８ｇのPolyplasdone-XL、１６６０ｇの微結晶性セルロース、３０９４ｇの塩化ナトリウム(予め製粉した)、および３５０ｇのコロイド状二酸化珪素(Aerosil 200)を、１６００μmふるいを通してふるい、７５Ｌ  Collette Gral High Shear Mixerに移す。Collette Gral中で、乾燥粉末を１分、遅い速度のプラウおよびチョッパー  オフで混合する。その後、アルファ−トコフェロール溶液およびリバスチグミンを、両方とも遅い速度で操作するプラウおよびチョッパーで、ゆっくり添加する。更なる精製水を添加し、顆粒を作る。その後、Collette Gralを、早い速度のプラウおよびチョッパーで、２分操作する。次いで、顆粒を、挿入空気温度約７０℃の流動床ドライヤーで、４％以下の乾燥の損失が達成されるまで、乾燥する。その後、乾燥顆粒を８００μmふるいを通してふるい、ステアリン酸マグネシウム(予めふるった)と、フリーフォールブレンダー中で５分混合する。この混合物を、次いで、適当な錠剤圧縮を使用して、１０×５.２mmのサイズの長方形ツーリング(tooling)を使用して、１７８mgの錠剤に圧縮する。
【０１５９】
Ｂ．フィルムコーティング：
最初に、二つのフィルムのための二つの溶液を製造する。４９９ｇの酢酸セルロース398-10、４９９ｇの酢酸セルロース320Sおよび５３ｇの3cps HPMCを、７０％アセトン、２０％エタノールおよび１０％精製水の溶媒混合物に溶解し、固体成分の重量の７.５％溶液を作る。４４１ｇのEthylcellusose N10および４９ｇの5cps HPMCを、６０％アセトンおよび４０％エタノールの溶媒混合物に溶解し、固体成分の重量の５％溶液を作る。コーティング工程中の噴霧乾燥による損失を補うために、５％までの余分の溶液を製造し得る。上記のように製造した錠剤を、適当なPerforated Coating Pan中で、最初に第１酢酸セルロース溶液を、次いでエチルセルロース溶液を標的フィルム重量まで噴霧することにより被覆する。塩化メチレン／メタノールのような他の溶媒系も使用し得る。
【０１６０】
Ｃ．組成
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【０１６１】
更なる組成物において、ａ−トコフェロールをBHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)に置き換え得る：
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【０１６２】
Ｄ．リバスチグミンの放出の測定：
表１：水中、５０rpm、長方形錠剤(サイズ約１０.２５mm(ミリメートル)×５.５mm×４.８０−４.８５mm)の医薬放出DR(%)
【表１３】
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【０１６３】
表２：水中、５０rpm、円形錠剤(サイズ約８.５７×５.５８ミリメートル)の医薬放出DR(%)
【表１４】
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【０１６４】
実施例５：カプセル充填
第１および第２成分を一緒に(または所望の場合単独で)含むカプセル充填混合物を、空の硬ゼラチンカプセル殻(CONI-SNAP 6 dimple、サイズ３)に自動カプセル充填機(Zanasi LZ5)で充填する。数字上の充填重量は上記の通りである。加工パラメーターは下記の通りである：
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